(57)【要約】【課題】  本発明は、ブロモフェノール類とアクリル酸エステルからヒドロキシ桂皮酸エステル類を製造するに際して、工業的に入手容易な酢酸パラジウムのみを触媒とし、極めて低触媒量で短時間に反応を完結させる、工業的に有利な方法を提供する。【手段】  溶媒として少なくとも２０の誘電率を示す非プロトン性有機溶媒を用い、酢酸パラジウム及び無機塩基の存在下、有機リン化合物を用いることなくブロモフェノール類とアクリル酸エステルを反応させる一般式（Ｉ）で表されるヒドロキシ桂皮酸エステル類の製造方法。    【化１】2006219402.tif 000010[式中、Ｒ1は炭素数１〜１２の直鎖または分岐のアルキル基を表し、Ｒ2は置換基を表し、ｎは０〜４の整数を表す。]【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒として少なくとも２０の誘電率を示す非プロトン性有機溶媒を用い、酢酸パラジウム及び無機塩基の存在下、ブロモフェノール類とアクリル酸エステルを反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）で表されるヒドロキシ桂皮酸エステル類の製造方法。
一般式（Ｉ）
【化１】
2006219402.tif 000009
[式中、Ｒ1は炭素数１〜１２の直鎖または分岐のアルキル基を表し、Ｒ2は置換基を表し、ｎは０〜４の整数を表す。]
【請求項２】
前記非プロトン性有機溶媒がジアルキルスルホキシド類、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド類またはアルキル化ラクタム類である、請求項１に記載のヒドロキシ桂皮酸エステル類の製造方法。
【請求項３】
前記無機塩基がリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、カルシウム、もしくはマグネシウムの炭酸塩、炭酸水素塩、またはリン酸塩である、請求項１または２に記載のヒドロキシ桂皮酸エステル類の製造方法。
【請求項４】
前記ブロモフェノール類がｐ−ブロモフェノール類である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のヒドロキシ桂皮酸エステル類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒドロキシ桂皮酸エステル類の製造方法に関する。詳しくは、ブロモフェノール類とアクリル酸エステルを反応させて、安価かつ効率的にヒドロキシ桂皮酸エステル類の製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロキシ桂皮酸類は、紫外線吸収能，ラジカル捕捉能，酸化防止能，活性酸素消去能などを有しており、食品、抗酸化剤、農産物鮮度保持剤、抗菌剤、色素の褪色防止剤、サンスクリーン剤など用途に有用である（例えば特許文献１参照）。
【０００３】
アクリル酸誘導体をパラジウム触媒及び塩基の存在下に、ハロゲン化芳香族化合物と反応させるヘック（Heck）反応による桂皮酸誘導体の合成が試みられている。
【０００４】
例えば、ブロモフェノール類は電子供与基であるヒドロキシル基を有するため、ヘック反応に対する活性は、ブロモ芳香族化合物の中でも低い部類に入る。実際、パラジウム化合物の存在下、ブロモフェノールとアクリル酸エステルを反応させてヒドロキシ桂皮酸エステル類を合成している例は少なく、その結果も低触媒量かつ短時間で反応が完結するものは無く、満足の行くものではなかった。例えば特許文献２では、パラジウム化合物を担持した触媒を用いているが、該文献２の実施例ではハロゲン化フェノール類１００モルに対して、パラジウムとして０．２〜１モル用いており、しかも反応時間は１４０℃、または１７０℃で１０時間を要しており、工業的に満足出来るものではない。
【特許文献１】特開平５−３３１１０１号公報
【特許文献２】特開２００４-１４９４３８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ブロモフェノール類とアクリル酸エステルからヒドロキシ桂皮酸エステル類を製造するに際して、工業的に入手容易な酢酸パラジウムのみを触媒とし、極めて低触媒量で短時間に反応を完結させる、工業的に有利な方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決するための手段は、以下のとおりである。
[1] 溶媒として少なくとも２０の誘電率を示す非プロトン性有機溶媒を用い、酢酸パラジウム及び無機塩基の存在下、ブロモフェノール類とアクリル酸エステルを反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）で表されるヒドロキシ桂皮酸エステル類の製造方法。反応には有機リン化合物を用いないことが好ましい。
一般式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2006219402.tif 000002
【０００８】
[式中、Ｒ1は炭素数１〜１２の直鎖または分岐のアルキル基を表し、Ｒ2は置換基を表し、ｎは０〜４の整数を表す。]
[2] 前記非プロトン性有機溶媒がジアルキルスルホキシド類、N,N-ジアルキルアミド類またはアルキル化ラクタム類である、[1]に記載のヒドロキシ桂皮酸エステル類の製造方法。
[3] 前記無機塩基がリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、カルシウム、もしくはマグネシウムの炭酸塩、炭酸水素塩、またはリン酸塩である、[1]または[2]に記載のヒドロキシ桂皮酸エステル類の製造方法。
[4] 前記無機塩基がナトリウム、カリウム、もしくはセシウムの炭酸塩、炭酸水素塩、またはリン酸塩である、[1]〜[3]のいずれか一項に記載のヒドロキシ桂皮酸エステル類の製造方法。
[5] 前記ブロモフェノール類がｐ−ブロモフェノール類である、[1]〜[4]のいずれか一項に記載のヒドロキシ桂皮酸エステル類の製造方法。
[6]前記酢酸パラジウムをブロモフェノール類１００モルに対して０．０１〜０．１モルの量用いる[1]〜[5]のいずれか一項に記載のヒドロキシ桂皮酸エステル類の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の製造方法を用いれば、経済的に有利なブロモフェノール類とアクリル酸エステルを原料として、工業的に入手容易な触媒を用い、低触媒量、短時間でヒドロキシ桂皮酸エステル類を製造することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本明細書及び特許請求の範囲では、数値が物性値、特性値等を表す場合に、「（数値）〜（数値）」という記載は「（数値）以上（数値）以下」の意味を表す。
本発明の製造方法において、原料として用いるブロモフェノール類は下記一般式（II）で表される。
一般式（II）
【００１１】
【化２】
2006219402.tif 000003
【００１２】
前記一般式（II）中のＲ2及びｎは一般式（Ｉ）におけると同義である。
Ｒ2で表される置換基としては、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、シアノ基、ニトロ基、炭素原子数が１〜１６のアルキル基、炭素原子数が１〜１６のハロゲン置換アルキル基、炭素原子数が１〜１６のアルコキシ基、炭素原子数が２〜１６のアシル基、炭素原子数が１〜１６のアルキルチオ基、炭素原子数が２〜１６のアシルオキシ基、炭素原子数が２〜１６のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子数が２〜１６のアルキル置換カルバモイル基および炭素原子数が２〜１６のアシルアミノ基が挙げられる。これらの置換基はさらにこれらの置換基によって可能な形で置換されていてもよい。また、ｎ＝２以上の場合、それぞれのＲ2は、同じでも異なってもよい。また、可能な場合には互いに結合して環を形成していてもよい。
Ｒ2として好ましくはフッ素原子である。
【００１３】
上記一般式（II）で表されるブロモフェノール類の中でも、下記一般式（IIａ）で表されるｐ−ブロモフェノール類を本発明の方法に対して好適に用いることができ、有用な４−ヒドロキシ桂皮酸エステル類を得ることが出来る。
一般式（IIａ）
【００１４】
【化３】
2006219402.tif 000004
【００１５】
一般式（IIａ）中、Ｒ2 、ｎは一般式（II）におけると同義である。
次に、もう一つの原料であるアクリル酸エステルは下記一般式（III）で表されるものが好ましい。
一般式（III）
【００１６】
【化４】
2006219402.tif 000005
【００１７】
前記一般式（III）中のＲ1は一般式（Ｉ）におけると同義である。
Ｒ1で表されるアルキル基は環状構造を有していても良く、また、このアルキル基はさらに置換基を有していても良い。
アクリル酸エステルの具体例としてはアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ｎ−プロピル、アクリル酸イソプロピル、アクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸ｔ−ブチル、アクリル酸ｔ−アミル、アクリル酸シクロヘキシル、アクリル酸アダマンチルなどが挙げられる。
【００１８】
本発明の製造方法においては、アクリル酸エステルをブロモフェノール類に対して小過剰量用いることが効率的であり、、アクリル酸エステルをブロモフェノール類に対して１当量以上１．５当量以下用いることが収率およびコストの面で好ましい。
【００１９】
本発明で用いるパラジウム化合物は酢酸パラジウム（Pd(OAc)2）である。本発明において用いる酢酸パラジウムの量は、特に制限は無いが、コスト及び反応効率を鑑みると、例えば原料であるブロモフェノール類１００モルに対して、酢酸パラジウム０．０００１〜０．１モル、好ましくは０．００１〜０．１モル、より好ましくは０．０１〜０．１である。また、一般的に、ヘック反応においてしばしばパラジウム触媒と共に用いられるトリアリールホスフィンなどの有機リン化合物は、廃棄物の毒物学的及び生態学的観点から、本発明の方法には使用しないことが好ましい。
【００２０】
本発明に用いる無機塩基としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、カルシウム、もしくはマグネシウムの炭酸塩、炭酸水素塩、またはリン酸塩などが好ましく、ナトリウム、カリウムもしくはセシウムの炭酸塩、またはリン酸塩がより好ましく、カリウムの炭酸塩、またはリン酸塩がさらに好ましい。その使用量は１モルのブロモフェノール類に対して１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルの範囲が適している。これ以上添加しても差し支えないが、収率およびコストの面で無機塩基を増量してもその利益が無い。
【００２１】
本発明に用いる溶媒としては、少なくとも２０の誘電率を示す非プロトン性有機溶媒を用いる。中でも、ジアルキルスルホキシド類、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド類またはアルキル化ラクタム類などが好ましく用いられ、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の溶媒を挙げることができる。
【００２２】
この反応は２０〜２００℃で進行し、多くの場合に６０〜１８０℃、好ましくは１００〜１６０℃の温度で反応を行うのが有用である。反応圧力は常圧で行うことが好ましく、本発明における反応は、不活性ガス、特に窒素ガス中で行うことが好ましい。反応時間については特に制限は無いが、５分〜８時間程度が経済的に好ましく、５分〜５時間がより好ましい。このようにして上記一般式（Ｉ）で表されるヒドロキシ桂皮酸エステル類が効率よく得られる。本発明における反応は、窒素ガス中で反応温度が１００〜１６０℃の範囲で、かつ反応時間が５分〜５時間であることが好ましい。
【００２３】
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、蒸留、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）ような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【００２４】
［実施例］
本発明のヒドロキシ桂皮酸エステル類の製造例を実施例を挙げて説明する。もちろん、本発明は以下の例によって限定されるものではない。
【実施例１】
【００２５】
４−ヒドロキシ桂皮酸ｔ−ブチルの製造
【００２６】
【化５】
2006219402.tif 000006
【００２７】
ｐ−ブロモフェノール３４．６ｇ（０．２ｍｏｌ）、アクリル酸ｔ−ブチル３５ｍｌ（０．２４ｍｏｌ）、炭酸カリウム３３．２ｇ（０．２４ｍｏｌ）、酢酸パラジウム４．５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１００ｍｌを含む混合物を窒素雰囲気下、１４０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル３００ｍｌを加え、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄した後、有機層を回収した。有機溶媒を減圧蒸留し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：４／１（体積比））で精製操作を行い、４−ヒドロキシ桂皮酸ｔ−ブチル４３．０ｇ（収率９８％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．５（ｓ，９Ｈ），６．２（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），９．１（ｂｒ，１Ｈ）。
【実施例２】
【００２８】
４−ヒドロキシ桂皮酸ｔ−ブチルの製造
ｐ−ブロモフェノール３４．６ｇ（０．２ｍｏｌ）、アクリル酸ｔ−ブチル３５ｍｌ（０．２４ｍｏｌ）、炭酸カリウム３３．２ｇ（０．２４ｍｏｌ）、酢酸パラジウム４５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１００ｍｌを含む混合物を窒素雰囲気下、１４０℃で１０分間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル３００ｍｌを加え、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄した後、有機層を回収した。有機溶媒を減圧蒸留し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：４／１（体積比））で精製操作を行い、４−ヒドロキシ桂皮酸ｔ−ブチル４１．４ｇ（収率９４％）を得た。
【実施例３】
【００２９】
４−ヒドロキシ桂皮酸ｔ−ブチルの製造
ｐ−ブロモフェノール３４．６ｇ（０．２ｍｏｌ）、アクリル酸ｔ−ブチル３５ｍｌ（０．２４ｍｏｌ）、炭酸カリウム３３．２ｇ（０．２４ｍｏｌ）、酢酸パラジウム０．４５ｍｇ（０．００２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１００ｍｌを含む混合物を窒素雰囲気下、１４０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル３００ｍｌを加え、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄した後、有機層を回収した。有機溶媒を減圧蒸留し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：４／１（体積比））で精製操作を行い、４−ヒドロキシ桂皮酸ｔ−ブチル３７．０ｇ（収率８４％）を得た。
【実施例４】
【００３０】
４−ヒドロキシ桂皮酸ｔ−ブチルの製造
ｐ−ブロモフェノール３４．６ｇ（０．２ｍｏｌ）、アクリル酸ｔ−ブチル３５ｍｌ（０．２４ｍｏｌ）、リン酸カリウム５０．９ｇ（０．２４ｍｏｌ）、酢酸パラジウム４５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１００ｍｌを含む混合物を窒素雰囲気下、１４０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル３００ｍｌを加え、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄した後、有機層を回収した。有機溶媒を減圧蒸留し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：４／１（体積比））で精製操作を行い、４−ヒドロキシ桂皮酸ｔ−ブチル４１．２ｇ（収率９４％）を得た。
【実施例５】
【００３１】
４−ヒドロキシ桂皮酸ｔ−ブチルの製造
ｐ−ブロモフェノール３４．６ｇ（０．２ｍｏｌ）、アクリル酸ｔ−ブチル３５ｍｌ（０．２４ｍｏｌ）、リン酸カリウム５０．９ｇ（０．２４ｍｏｌ）、酢酸パラジウム４５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン１００ｍｌを含む混合物を窒素雰囲気下、１４０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル３００ｍｌを加え、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄した後、有機層を回収した。有機溶媒を減圧蒸留し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：４／１（体積比））で精製操作を行い、４−ヒドロキシ桂皮酸ｔ−ブチル４１．９ｇ（収率９５％）を得た。
【実施例６】
【００３２】
２−フルオロ−４−ヒドロキシ桂皮酸ｔ−ブチルの製造
【００３３】
【化６】
2006219402.tif 000007
【００３４】
４−ブロモ−３−フルオロフェノール１９．１ｇ（０．１ｍｏｌ）、アクリル酸ｔ−ブチル１７ｍｌ（０．１２ｍｏｌ）、炭酸カリウム１６．６ｇ（０．１２ｍｏｌ）、酢酸パラジウム２．２ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５０ｍｌを含む混合物を窒素雰囲気下、１４０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル１５０ｍｌを加え、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄した後、有機層を回収した。有機溶媒を減圧蒸留し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：４／１（体積比））で精製操作を行い、４−ヒドロキシ桂皮酸ｔ−ブチル２１．７ｇ（収率９１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．５（ｓ，９Ｈ），６．３（ｄ，１Ｈ），６．６−６．７（ｍ，３Ｈ），７．４（ｔ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ）。
【実施例７】
【００３５】
３−フルオロ−４−ヒドロキシ桂皮酸ｔ−ブチルの製造
【００３６】
【化７】
2006219402.tif 000008
【００３７】
４−ブロモ−２−フルオロフェノール１９．１ｇ（０．１ｍｏｌ）、アクリル酸ｔ−ブチル１７ｍｌ（０．１２ｍｏｌ）、炭酸カリウム１６．６ｇ（０．１２ｍｏｌ）、酢酸パラジウム２．２ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５０ｍｌを含む混合物を窒素雰囲気下、１４０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル１５０ｍｌを加え、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄した後、有機層を回収した。有機溶媒を減圧蒸留し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：４／１（体積比））で精製操作を行い、４−ヒドロキシ桂皮酸ｔ−ブチル２２．４ｇ（収率９４％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．５（ｓ，９Ｈ），５．７（ｄ，１Ｈ），６．２（ｄ，１Ｈ），７．０（ｔ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，２Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ）。
【００３８】
［参考例１］
ｐ−ブロモフェノール３４．６ｇ（０．２ｍｏｌ）、アクリル酸ｔ−ブチル３５ｍｌ（０．２４ｍｏｌ）、酢酸パラジウム４５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１００ｍｌを含む混合物を窒素雰囲気下、加熱還流にて２時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル３００ｍｌを加え、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄した後、有機層を回収した。有機溶媒を減圧蒸留し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：４／１（体積比））で精製操作を行い、４−ヒドロキシ桂皮酸ｔ−ブチル１９．８ｇ（収率４５％）を得た。
【００３９】
［参考例２］
ｐ−ブロモフェノール３４．６ｇ（０．２ｍｏｌ）、アクリル酸ｔ−ブチル３５ｍｌ（０．２４ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム１９．７ｇ（０．２４ｍｏｌ）、酢酸パラジウム４５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン１００ｍｌを含む混合物を窒素雰囲気下、１４０℃で８時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル３００ｍｌを加え、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄した後、有機層を回収した。有機溶媒を減圧蒸留し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：４／１（体積比））で精製操作を行い、４−ヒドロキシ桂皮酸ｔ−ブチル１３．９ｇ（収率３２％）を得た。
実施例２、参考例１、２より、無機塩基として炭酸塩を用いた場合が、トリエチルアミンまたは酢酸ナトリウムを用いた場合より収率が高いことがわかる。