(57)【要約】【課題】  環境負荷が小さく、安全かつ簡便な、５−フタランカルボニトリル化合物の製造方法、その中間体およびその製造方法を提供する。【解決手段】  式［ＩＩ］で表される新規な化合物を鍵中間体として経由することにより、シタロプラムの中間体として有用な５−フタランカルボニトリル化合物を製造する。    【化１】2006008617.tif 000041（式中、Ｘ1およびＸ２は、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］
【化１】
2006008617.tif 000024
（式中、Ｘ1およびＸ２は、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）
で表される化合物。
【請求項２】
Ｘ1が塩素原子であり、Ｘ２が臭素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式［ＩＩ］
【化２】
2006008617.tif 000025
（式中、Ｘ２は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）
で表される化合物。
【請求項４】
Ｘ２が臭素原子である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式［ＩＩＩ］
【化３】
2006008617.tif 000026
で表される化合物。
【請求項６】
式［Ａ］
【化４】
2006008617.tif 000027
（式中、Ｘ1は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）
で表される化合物を、塩素化、臭素化またはヨウ素化のいずれかに付すことを特徴とする、式［Ｉ］
【化５】
2006008617.tif 000028
（式中、Ｘ1およびＸ２は、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項７】
式［１］
【化６】
2006008617.tif 000029
（式中、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）
で表される化合物を、ｔ−ブトキシドと反応させることを特徴とする、式［ＩＩ］
【化７】
2006008617.tif 000030
（式中、Ｘ２は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項８】
式［ＩＩ］
【化８】
2006008617.tif 000031
（式中、Ｘ２は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）
で表される化合物を、（ｉ）グリニャール試薬またはリチウム化合物に変換後、（ｉｉ）これをパラフルオロベンズアルデヒドと反応させることを特徴とする、式［ＩＩＩ］
【化９】
2006008617.tif 000032
で表される化合物の製造方法。
【請求項９】
Ｘ２が臭素原子である、請求項６〜８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
式［ＩＩＩ］
【化１０】
2006008617.tif 000033
で表される化合物を、脱ｔ−ブチル化反応および環化反応に付することを特徴とする、式［ＩＶ］
【化１１】
2006008617.tif 000034
で表される化合物の製造方法。
【請求項１１】
前記脱ｔ−ブチル化反応および環化反応は、酸触媒反応である、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
式［Ａ］
【化１２】
2006008617.tif 000035
（式中、Ｘ1は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）
で表される化合物を、塩素化、臭素化またはヨウ素化のいずれかに付して、式［Ｉ］
【化１３】
2006008617.tif 000036
（式中、Ｘ1およびＸ２は、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）
で表される化合物を合成する第一工程と、
該第一工程で得られた式［Ｉ］で表される化合物を、ｔ−ブトキシドと反応させて、式［ＩＩ］
【化１４】
2006008617.tif 000037
（式中、Ｘ２は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）
で表される化合物を合成する第二工程と、
該第二工程で得られた式［ＩＩ］で表される化合物を、（ｉ）グリニャール試薬またはリチウム化合物に変換後、（ｉｉ）これをパラフルオロベンズアルデヒドと反応させて、式［ＩＩＩ］
【化１５】
2006008617.tif 000038
で表される化合物を合成する第三工程と、
該第三工程で得られた式［ＩＩＩ］で表される化合物を、脱ｔ−ブチル化反応および環化反応させて、式［ＩＶ］
【化１６】
2006008617.tif 000039
で表される化合物を合成する第四工程と、
該第四工程で得られた式［ＩＶ］で表される化合物のヒドロキシルメチル基をシアノ基に変換して、式［Ｖ］
【化１７】
2006008617.tif 000040
で表される５−フタランカルボニトリル化合物を合成する第五工程と
を有する、式[Ｖ]で表される５−フタランカルボニトリル化合物の製造方法。
【請求項１３】
前記第五工程は、
式［ＩＶ］で表される化合物のヒドロキシメチル基を酸化してアルデヒド体にする酸化工程と、
該アルデヒド体を、ヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩と反応させてオキシム体にするオキシム化工程と、
該オキシム化工程にて得られたオキシム体を単離することなくそのまま、または単離した後、脱水反応に付して、カルボニトリル化合物にする脱水工程と
を有する、請求項１２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗うつ剤であるシタロプラムの中間体として有用である５−フタランカルボニトリル化合物の製造方法、その中間体およびその製造方法に関する。詳細には、新規な後述する式[I]で表される化合物を経由する５−フタランカルボニトリル化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式[V]
【０００３】
【化１】
2006008617.tif 000002
【０００４】
で表される５−フタランカルボニトリル化合物は、式[VI]
【０００５】
【化２】
2006008617.tif 000003
【０００６】
で表される抗うつ剤であるシタロプラムの合成中間体として有用な化合物である。５−フタランカルボニトリル化合物の製造方法としては、下記スキームのような方法が知られている（特許文献１参照）。
【０００７】
【化３】
2006008617.tif 000004
【０００８】
（式中、Ｒはシアノ基、炭素数２〜６のアルキルオキシカルボニル基、または炭素数２〜６のアルキルアミノカルボニル基を示し、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。）
【０００９】
当該方法において、Ｒがシアノ基以外である場合には、還元および閉環反応後、シアノ化を行なう必要がある。例えば、Ｒがアルキルオキシカルボニル基である場合には、加水分解、アミド化、クロロスルホニルイソシアネートとの反応の３ステップでシアノ化を行なっており、Ｒがアルキルアミノカルボニル基である場合には、塩化チオニルまたは五塩化リンとの反応によりシアノ化を行なっている。これらの方法では、クロロスルホニルイソシアネート、塩化チオニルや五塩化リンといった環境面で好ましくない試薬を使用しており、また、Ｒがアルキルオキシカルボニル基である場合にはシアノ化を３ステップで行っており、簡便な方法とはいえない。
【００１０】
Ｒがシアノ基である場合には、出発原料である５−シアノフタリドの製造方法に改良すべき点が存在している。つまり、５−シアノフタリドは、硫酸銅の存在下、５−アミノフタリドから誘導されるジアゾニウム塩にシアン化カリウムを作用させることにより得られることが知られている（非特許文献１参照）。この反応では、シアン化カリウムや硫酸銅を使用しており、毒物や重金属塩を使用する点で、好ましい方法とは言えない。また、５−アミノフタリドを合成するにあたっては、フタルイミドのニトロ化という危険な反応（非特許文献２参照）を行う必要があり、さらに塩化錫によるアミノ基への還元及び亜鉛によるフタルイミドの半還元反応（非特許文献３参照）を行う必要があり、廃重金属が発生する観点からも工業的には好ましいとはいえない。
【００１１】
また、特許文献２には、式［Ｂ］
【００１２】
【化４】
2006008617.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｒ2は炭素数２から５であるアルカノイル基を示す）
で表される化合物を出発原料とし、式［ＩＩ−ｂ］
【００１４】
【化５】
2006008617.tif 000006
【００１５】
（式中、Ｒ1bは炭素数１から５であるアルキル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、アルコキシル基の炭素数が１から５であるアルコキシメチル基、アルコキシル基の炭素数が１から１０である１−アルコキシエチル基、または各アルキル基の炭素数が１から５であるトリアルキルシリル基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す）
【００１６】
で表される化合物を中間体として経由することにより、５−フタランカルボニトリルを製造する方法が開示されている。
【特許文献１】ＷＯ９８／１９５１１号パンフレット
【特許文献２】特開２００１−１２１１６１号公報
【非特許文献１】Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｓｃｉ．Ｂｒｅｔａｇｎｅ，２６，１９５１，３５
【非特許文献２】Ｏｒｇａｎｉｎｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＩＩ，４５９
【非特許文献３】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３１，８６７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
特許文献１及び非特許文献１〜３に開示されている、５−シアノフタリド等を出発原料とする５−フタランカルボニトリルの製造方法は、毒物や重金属を排出する等により工業上好ましい方法とはいえない。
【００１８】
また、特許文献２に開示されている、５−フタランカルボニトリルの製造方法は、上記の５−シアノフタリド等を出発原料とする製造方法と比較すると、安全で、かつ、環境負荷が小さい方法であり工業上好ましい方法である。
【００１９】
しかしながら、この方法は、式[Ｂ]の化合物を式[ＩＩ−ｂ]の化合物にするために、Ｒ2を脱保護した後に、Ｒ１ｂに付け替える必要があるため、工程数が長くなる。このため、本方法を改良して、工程数を低減することができれば、工業的により好ましい製造方法となる。
【００２０】
本発明の目的は、環境負荷が小さく、安全かつ簡便な、５−フタランカルボニトリル化合物の製造方法、その中間体およびその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明者らは、環境負担が小さく、安全かつ簡便な５−フタランカルボニトリル化合物を製造できる方法について鋭意検討した結果、後記式［Ａ］で表される化合物（以下、化合物［Ａ］ともいう）を出発原料とし、後記式［ＩＩ］で表される新規な化合物（以下、化合物［ＩＩ］ともいう）を鍵中間体として経由することにより、シタロプラムの中間体として有用な５−フタランカルボニトリル化合物（後記式［Ｖ］で表される化合物）を塩化チオニルなどを使用せずに安全で、かつ環境負荷が小さい方法で、さらには、短い工程で製造することができることを見出し、また本発明の５−フタランカルボニトリル化合物の製造方法において用いることができる、式［Ｉ］、［ＩＩＩ］で表される新規な化合物（以下、それぞれ化合物［Ｉ］、［ＩＩＩ］ともいう）およびそれらの製造方法を考案し、本発明を完成するに至った。
【００２２】
即ち、本発明は、以下の通りである。
（１）式［Ｉ］
【００２３】
【化６】
2006008617.tif 000007
【００２４】
（式中、Ｘ1およびＸ２は、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）
で表される化合物。
（２）Ｘ1が塩素原子であり、Ｘ２が臭素原子である、（１）に記載の化合物。
（３）式［ＩＩ］
【００２５】
【化７】
2006008617.tif 000008
【００２６】
（式中、Ｘ２は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）
で表される化合物。
（４）Ｘ２が臭素原子である、（３）に記載の化合物。
（５）式［ＩＩＩ］
【００２７】
【化８】
2006008617.tif 000009
【００２８】
で表される化合物。
（６）式［Ａ］
【００２９】
【化９】
2006008617.tif 000010
【００３０】
（式中、Ｘ1は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）
で表される化合物を、塩素化、臭素化またはヨウ素化のいずれかに付すことを特徴とする、式［Ｉ］
【００３１】
【化１０】
2006008617.tif 000011
【００３２】
（式中、Ｘ1およびＸ２は、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）
で表される化合物の製造方法。
（７）式［１］
【００３３】
【化１１】
2006008617.tif 000012
【００３４】
（式中、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）
で表される化合物を、ｔ−ブトキシドと反応させることを特徴とする、式［ＩＩ］
【００３５】
【化１２】
2006008617.tif 000013
【００３６】
（式中、Ｘ２は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）
で表される化合物の製造方法。
（８）式［ＩＩ］
【００３７】
【化１３】
2006008617.tif 000014
【００３８】
（式中、Ｘ２は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）
で表される化合物を、（ｉ）グリニャール試薬またはリチウム化合物に変換後、（ｉｉ）これをパラフルオロベンズアルデヒドと反応させることを特徴とする、式［ＩＩＩ］
【００３９】
【化１４】
2006008617.tif 000015
【００４０】
で表される化合物の製造方法。
（９）Ｘ２が臭素原子である、（６）〜（８）のいずれかに記載の製造方法。
（１０）式［ＩＩＩ］
【００４１】
【化１５】
2006008617.tif 000016
【００４２】
で表される化合物を、脱ｔ−ブチル化反応および環化反応に付することを特徴とする、式［ＩＶ］
【００４３】
【化１６】
2006008617.tif 000017
【００４４】
で表される化合物の製造方法。
（１１）前記脱ｔ−ブチル化反応および環化反応は、酸触媒反応である、（１０）に記載の製造方法。
（１２）式［Ａ］
【００４５】
【化１７】
2006008617.tif 000018
【００４６】
（式中、Ｘ1は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）
で表される化合物を、塩素化、臭素化またはヨウ素化のいずれかに付して、式［Ｉ］
【００４７】
【化１８】
2006008617.tif 000019
【００４８】
（式中、Ｘ1およびＸ２は、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）
で表される化合物を合成する第一工程と、
該第一工程で得られた式［Ｉ］で表される化合物を、ｔ−ブトキシドと反応させて、式［ＩＩ］
【００４９】
【化１９】
2006008617.tif 000020
【００５０】
（式中、Ｘ２は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）
で表される化合物を合成する第二工程と、
該第二工程で得られた式［ＩＩ］で表される化合物を、（ｉ）グリニャール試薬またはリチウム化合物に変換後、（ｉｉ）これをパラフルオロベンズアルデヒドと反応させて、式［ＩＩＩ］
【００５１】
【化２０】
2006008617.tif 000021
【００５２】
で表される化合物を合成する第三工程と、
該第三工程で得られた式［ＩＩＩ］で表される化合物を、脱ｔ−ブチル化反応および環化反応させて、式［ＩＶ］
【００５３】
【化２１】
2006008617.tif 000022
【００５４】
で表される化合物を合成する第四工程と、
該第四工程で得られた式［ＩＶ］で表される化合物のヒドロキシルメチル基をシアノ基に変換して、式［Ｖ］
【００５５】
【化２２】
2006008617.tif 000023
【００５６】
で表される５−フタランカルボニトリル化合物を合成する第五工程と
を有する、式[Ｖ]で表される５−フタランカルボニトリル化合物の製造方法。
（１３）前記第五工程は、
式［ＩＶ］で表される化合物のヒドロキシメチル基を酸化してアルデヒド体にする酸化工程と、
該アルデヒド体を、ヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩と反応させてオキシム体にするオキシム化工程と、
該オキシム化工程にて得られたオキシム体を単離することなくそのまま、または単離した後、脱水反応に付して、カルボニトリル化合物にする脱水工程と
を有する、（１２）に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００５７】
本発明により、重金属、金属シアン化物、または塩化チオニルのような環境に対して負荷の大きな試剤を使用しない（環境負荷が小さい）、収率のよい、工業的にも有利な５−フタランカルボニトリル化合物の製造方法を提供することができる。このようにして得られた５−フタランカルボニトリル化合物より、抗うつ剤として有用なシタロプラムを提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５８】
以下、本発明について詳細に説明する。
化合物［Ｉ］の製造方法
新規な化合物［Ｉ］は、化合物［Ａ］を塩素化、臭素化またはヨウ素化のいずれかに付することにより得ることができ、この反応は好ましくは塩基の存在下で行う。ここで、化合物［Ａ］におけるＸ１は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のいずれかである。Ｘ１は、後の工程にてｔ−ブトキシ基に置換されるので、脱離し易さの点からすると、これらのハロゲン原子のいずれであってもよいが、安価な原料を用いる観点からすると、Ｘ１は、塩素原子または臭素原子であることが好ましく、分子量からすると、Ｘ１は、塩素原子であることがさらに好ましい。
【００５９】
化合物［Ａ］から化合物［Ｉ］への変換である、塩素化、臭素化またはヨウ素化、好ましくは、臭素化は、反応溶媒中、化合物［Ａ］をハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。ここで、Ｘ２としては、後の工程（リチウム化合物またはグリニャール試薬への変換）を考慮すると、臭素原子が好ましい。
【００６０】
塩素化、臭素化およびヨウ素化に使用する反応溶媒としては、氷酢酸、酢酸水溶液（濃度：４０〜１００重量％、好ましくは６０〜１００重量％）、水、モノクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；水を含んでいてもよい、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、アセトニトリルなどが挙げられ、好ましくは氷酢酸、酢酸水溶液、メタノール、オルトジクロロベンゼン、酢酸エチルが挙げられる。該反応溶媒の使用量は、化合物［Ａ］１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜２０Ｌ、好ましくは３Ｌ〜１０Ｌである。
【００６１】
塩素化、臭素化およびヨウ素化に使用する塩基としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどが挙げられ、好ましくは酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが挙げられる。該塩基の使用量は、化合物［Ａ］に対して、通常０．１当量〜１０当量、好ましくは０．８当量〜６当量である。
【００６２】
塩素化、臭素化およびヨウ素化に使用するハロゲン化剤としては、臭素、塩素、ヨウ素、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ヨードこはく酸イミド、塩化スルフリルなどが挙げられる。上記に説明したように、Ｘ２として臭素原子が好ましい点からすると、これらの中では、臭素、Ｎ−ブロモこはく酸イミドが好ましいが、より安価な試薬の使用、廃棄物の発生等の大量合成への適用性の点から考慮すると、臭素であることがより好ましい。
【００６３】
また、塩素化、臭素化またはヨウ素化を行う際、反応を促進するために触媒を加えてもよい。該触媒としては、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムなどの単体金属；塩化第一鉄、塩化第二鉄、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化第一銅、塩化第二銅、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、四塩化チタン、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛が挙げられる。該触媒の使用量は、化合物［Ａ］１モルに対して、通常０．０００１モル〜０．５モル、好ましくは０．００１モル〜０．２モルである。
【００６４】
塩素化、臭素化およびヨウ素化における反応温度は、通常−３０℃〜８０℃である。しかし、工業的な大量合成の観点から、冷却または加熱に要する費用を勘案すると、１０℃〜５０℃であることが好ましい。また、反応時間は通常３０分〜２４時間、好ましくは２時間〜１８時間である。しかし、反応に長時間を要するのは効率の点で好ましくないので、反応温度を２０℃〜４０℃とし、反応時間を４〜１０時間とするのが好ましい。
【００６５】
化合物［Ａ］を塩素化、臭素化またはヨウ素化に付すと、ハロゲン化物として２，４−ジ置換体である化合物［Ｉ］以外に、２，６−ジ置換体が副生することが考えられ、このような副生物を除く操作として、例えば、氷冷下、還元性水溶液（例えば、亜硫酸ナトリウム水溶液やチオ硫酸ナトリウム水溶液など）に反応液を注ぐか、または上記還元性水溶液を反応液に注入し、次にこれに有機溶媒を添加して、抽出し、溶媒を留去することにより行うことが挙げられる。該操作を行っても副生物が残留する場合には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により、混合物から目的物を単離することができる。このシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等を用いた単離操作は、この段階で行ってもよいが、混合物のまま反応を進め、最終物に至るまでのいずれかの段階で単離操作を行ってもよい。
【００６６】
化合物［ＩＩ］の製造方法
化合物［ＩＩ］は、反応溶媒であるｔ−ブタノール中、化合物［Ｉ］をｔ−ブトキシドと反応させることにより得ることができる。
【００６７】
反応溶媒であるｔ−ブタノールの使用量は、化合物［Ｉ］１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜２０Ｌ、好ましくは、３Ｌ〜１０Ｌである。
ｔ−ブトキシドとの反応に用いられる試剤としては、ｔ−ブトキシカリウムまたはｔ−ブトキシナトリウム等が用いられる。このｔ−ブトキシ化試剤の使用量は、化合物［Ｉ］に対して、通常０．９当量〜２．５当量、好ましくは、１当量〜１．６当量である。
【００６８】
ｔ−ブトキシ化における反応温度は、通常４０℃〜還流温度（８５℃）であり、好ましくは、６０℃〜８５℃である。また、反応時間は、通常１〜２４時間であり、好ましくは、２〜１０時間である。
【００６９】
反応終了後は、所定量の水を加えた後、ｔ−ブタノールを留去し、有機溶媒を加え、塩酸水溶液等を添加して中和し、有機層を洗浄し、その後、有機層を減圧条件により除去すれば、化合物［ＩＩ］が得られる。得られた化合物［ＩＩ］は、原料である化合物［Ｉ］が前反応の副生物である２，６−ジ置換体を含んでいなければ、単離操作を行うことなく、そのまま次反応に用いることができる。あるいは、前反応の副生物である２，６−ジ置換体を混在するものを原料として用いた場合には、２，６−ジ置換体に由来する副生物が存在するので、この段階で、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等を用いた単離操作を行うか、または、２，６−ジ置換体に由来する副生物を含んだまま、次反応に進む。
【００７０】
化合物［ＩＩＩ］の製造方法
化合物［ＩＩＩ］は、前工程で得られた化合物［ＩＩ］を
（ｉ）グリニャール試薬またはリチウム化合物に変換後、
（ｉｉ）これをパラフルオロベンズアルデヒドと反応させる
ことにより得ることができる。
【００７１】
以下に、上記（ｉ）および（ｉｉ）を順に説明する。
（ｉ）について、化合物［ＩＩ］をグリニャール試薬またはリチウム試薬に変換する方法は、ハロゲン化物からグリニャール試薬またはリチウム化合物を得る従来公知の方法でよく、例えば有機溶媒中、化合物［ＩＩ］に、金属マグネシウムを作用させるか、または有機リチウム化合物の有機溶媒溶液を滴下すればよい。金属マグネシウムまたは有機リチウム化合物は、通常、ハロゲン化物をグリニャール試薬またはリチウム化合物に変換するのに必要とする量を添加すればよく、例えば化合物［ＩＩ］１モルに対して、金属マグネシウムは、通常０．９モル〜３モル、好ましくは１モル〜１．５モル添加すればよく、有機リチウム化合物は、通常０．９モル〜１．５モル、好ましくは１モル〜１．３モル添加すればよい。また該有機リチウム化合物としては、例えばｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、メチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムが挙げられ、好ましくは、ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウムが挙げられる。また、化合物［ＩＩ］をグリニャール試薬に変換する場合、金属マグネシウムを活性化させるために、ヨウ素、２−ブロモプロパン、ブロモエタン等を添加してもよい。
【００７２】
該有機溶媒としては、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジブチルエーテル、エチルエーテルなど）、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレンなどが挙げられ、好ましくはヘキサン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタンが挙げられる。該有機溶媒の使用量は、化合物［ＩＩ］１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜３０Ｌ、好ましくは５Ｌ〜２０Ｌである。
【００７３】
（ｉ）における反応温度は、通常−７８℃〜６０℃、好ましくは、２０℃〜５０℃であり、反応時間は、通常１０分〜６時間、好ましくは１０分〜２時間である。（ｉ）で得られた反応液は常法により単離および精製することができるが、得られたまま次の反応に付してもよい。
【００７４】
（ｉｉ）について：（ｉ）の反応液に、パラフルオロベンズアルデヒドを滴下することにより反応を行うことができる。該パラフルオロベンズアルデヒドの使用量は、化合物［ＩＩ］１モルに対して、通常０．８モル〜３モル、好ましくは１モル〜１．５モルである。パラフルオロベンズアルデヒドは、有機溶媒の溶液として添加してもよく、この時の有機溶媒としては特に限定はなく、例えばテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、ヘプタンなどが挙げられる。
【００７５】
（ｉｉ）における反応温度は、通常−７８℃〜６０℃、好ましくは、−１０℃〜３０℃である。反応時間は、通常１０分〜６時間、好ましくは１０分〜２時間である。
【００７６】
反応終了後、塩基性水溶液（例えば、塩化アンモニウム水溶液など）、酸性水溶液（例えば、酢酸水溶液など）を添加することにより、反応物を加水分解する。加水分解後の化合物は、例えば分液し、溶媒を留去することにより単離することができる。
【００７７】
化合物［ＩＶ］の製造方法
化合物［ＩＶ］は、化合物［ＩＩＩ］を、脱ｔ−ブチル反応および環化反応に付することにより得ることができる。この脱ｔ−ブチル反応および環化反応は、別々の工程にて順次行ってもよいが、例えば、酸触媒条件で反応させることにより、脱ｔ−ブチル反応およびそれに引き続く環化反応をほぼ同時に行うことができ工程数を省くことができ好都合である。
【００７８】
この酸触媒反応に用いられる酸触媒の添加方法は特に限定されず、例えば、化合物［ＩＩＩ］の反応溶媒溶液に酸触媒を添加すればよい。また、反応は、通常５０℃〜沸点、好ましくは６０〜８０℃の温度条件にすることにより、酸触媒反応により脱離したｔ−ブチル基に由来する２−メチルプロペンを除きながら反応させることが副生成物の生成を抑える意味でより好ましい。
【００７９】
反応溶媒としては、水単独でも十分進行し、更に適当な有機溶媒を加えてもよい。加える有機溶媒としては水と混和するものであっても、水と分離するものであってもよく、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレンが挙げられる。反応溶媒の使用量は、化合物［ＩＩＩ］１ｋｇに対して、通常、０．５Ｌ〜２０Ｌ、好ましくは、１Ｌ〜１０Ｌである。
【００８０】
酸触媒としては、例えば、一般的な鉱酸、酸性イオン交換樹脂、ルイス酸が挙げられ、好ましくは、リン酸、硫酸、塩酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。該酸触媒は、化合物［ＩＩＩ］１モルに対して、通常０．１ミリモル〜３０モル、好ましくは０．１モル〜２０モルである。該酸触媒は水溶液の形態としても使用することができる。
【００８１】
目的物である化合物［ＩＶ］の単離は、通常の方法（例えば、濾過、再結晶など）を行うことができる。
【００８２】
化合物［Ｖ］の製造方法
化合物［Ｖ］は、化合物［ＩＶ］を酸化してアルデヒド体を得、このアルデヒド体を、オキシム化および脱水反応に付すことによって得ることができる。以下、化合物［Ｖ］の製造方法について、酸化工程と、オキシム化および脱水工程とに分けて説明する。
【００８３】
酸化工程
化合物［ＩＶ］には易酸化部位として、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン環の５位にあるヒドロキシメチル基の他に、１位と３位の炭素が存在する。このため、化合物［ＩＶ］の酸化により１位と３位の炭素の酸化が副反応として生じることが懸念される。しかしながら、例えばＮ−オキシルラジカル触媒存在下、次亜塩素酸塩を用いて化合物[ＩＶ]を酸化することにより、選択的にヒドロキシメチル基が酸化される。具体的には、例えば、塩基、触媒およびＮ−オキシルラジカル触媒の存在下、化合物[ＩＶ]の有機溶媒溶液に、次亜塩素酸塩を添加、好ましくは水溶液として滴下することにより、目的とするアルデヒド体を得ることができる。
【００８４】
該酸化に使用する次亜塩素酸塩としては、例えば次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウムなどが挙げられ、好ましくは次亜塩素酸ナトリウムが挙げられる。該次亜塩素酸塩の使用量は、化合物[ＩＶ]１モルに対して、通常０．８モル〜２モル、好ましくは０．８５モル〜１．３モルである。次亜塩素酸ナトリウムは水溶液の形態で用いるのが好ましく、該水溶液の濃度は、通常８重量％〜１５重量％が適当であり、好ましくは１１重量％〜１４重量％である。
【００８５】
該酸化に使用するＮ−オキシルラジカル触媒としては、４−置換−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシを例示することができ、該触媒の使用量は、化合物[ＩＶ]１モルに対して、通常０．０００１モル〜０．１モル、好ましくは０．０００１モル〜０．０１モルである。４位の置換基としては、例えば水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１から１０であるアルコキシル基、炭素数１から１０である脂肪族炭化水素残基を有するアシルオキシ基、炭素数１から１０である脂肪族炭化水素残基を有するカルボニルアミノ基等が挙げられ、収率の観点から、特に好ましくはヒドロキシル基が挙げられる。
【００８６】
該「炭素数１から１０であるアルコキシル基」は、好ましくは炭素数１〜５である、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシル基であり、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキシルオキシ、へプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシが挙げられ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシが挙げられる。
【００８７】
該「炭素数１から１０である脂肪族炭化水素残基を有するアシルオキシ基」は、好ましくは炭素数１〜６である、直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化水素残基を有するアシルオキシ基であり、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、へプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシ、デカノイルオキシ、ウンデカノイルオキシ、アクリロイルオキシ、メタクリロイルオキシが挙げられ、好ましくはアセチルオキシ、メタクリロイルオキシが挙げられる。
【００８８】
該「炭素数１から１０である脂肪族炭化水素残基を有するカルボニルアミノ基」は、好ましくは炭素数１〜６である、直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化水素残基を有するカルボニルアミノ基であり、例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、へプタノイルアミノ、オクタノイルアミノ、ノナノイルアミノ、デカノイルアミノ、ウンデカノイルアミノ、アクリロイルアミノ、メタクリロイルアミノが挙げられ、好ましくはアセチルアミノが挙げられる。
【００８９】
４−置換−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシとしては、好ましくは４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、４−メタクリロイルオキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、４−アセチルオキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、４−アセチルアミノ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシが挙げられ、特に好ましくは、収率の観点から、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシが挙げられる。
【００９０】
塩基としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなどが挙げられ、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムである。該塩基の使用量は、化合物[ＩＶ]１モルに対して、通常０．０１モル〜２モル、好ましくは０．１モル〜０．９モルである。
【００９１】
触媒としては、例えばテトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムサルフェート、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリドなどの相間移動触媒、ヨウ化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウムなどのハロゲン化金属触媒などが挙げられ、好ましくはテトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ヨウ化カリウム、臭化カリウムが挙げられる。該触媒の使用量は、化合物[ＩＶ]１モルに対して、通常０．０００１モル〜０．３モル、好ましくは０．０１モル〜０．２モルである。
【００９２】
有機溶媒としては、特に限定はなく、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトン、エチルメチルケトン、イソブチルメチルケトン、トルエン、キシレン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどが挙げられ、好ましくは酢酸エチル、アセトン、エチルメチルケトン、イソブチルメチルケトン、トルエンが挙げられる。該溶媒の使用量は、化合物[ＩＶ]１ｋｇに対して、１Ｌ〜２０Ｌ、好ましくは３Ｌ〜１０Ｌである。
【００９３】
反応温度は、通常−３０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃であり、反応時間は、通常１０分〜１０時間、好ましくは１０分〜２時間である。
【００９４】
目的物の単離は、例えば抽出、結晶化などの常法により行うことができる。
【００９５】
オキシム化および脱水工程
本工程では、前工程で得られたアルデヒド体をヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩と反応させることによりオキシム化した後、脱水反応を経て、目的とする化合物［Ｖ］を得る。
【００９６】
操作の簡便性からは、ａ）オキシム体を単離することなく直接脱水反応に付すのが好ましく、例えば、有機溶媒中、アルデヒド体およびヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩を添加後、そのまま加熱することによって、化合物[Ｖ]を得ることができる。
【００９７】
また、化合物[Ｖ]の純度向上の観点からは、ｂ）オキシム体を単離した後、脱水反応に付すのが好ましい。オキシム体は、アルデヒド体をヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩と反応させることによって得られ、当該オキシム体を脱水することによって、化合物[Ｖ]を製造することができる。具体的には、有機溶媒中、アルデヒド体およびヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩を添加後、攪拌することによってオキシム体を得、得られたオキシム体を単離後、加熱することによって化合物[Ｖ]を得ることができる。オキシム体の単離は、常法で行うことができる。
【００９８】
ヒドロキシルアミン鉱酸塩としては、例えば、ヒドロキシルアミンと塩酸、硫酸、燐酸、硝酸などとの塩が挙げられ、好ましくはヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩が挙げられる。
【００９９】
ヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩の使用量は、アルデヒド体に対して、通常０．８当量〜５当量、好ましくは０．９当量〜２当量である。ヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩は、そのまま、好ましくは溶液（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水など）として用いる。反応規模にもよるが、特に、ヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩のメタノール溶液を、２０℃〜５０℃で滴下するのが好ましい。
【０１００】
また、特にヒドロキシルアミン鉱酸塩を用いる場合には、ヒドロキシルアミン鉱酸塩に対して、適当な塩基を１当量〜５当量添加するのが好ましい。該塩基としては、シアノ基への影響が少ないものであれば特に制限はなく、例えば、有機塩基類（例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド等）、無機塩基類（例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化カリウム等）などが挙げられ、好ましくはトリエチルアミンが挙げられる。塩基の添加はヒドロキシルアミン鉱酸塩の添加前に行うのが、工業的に好ましい。
【０１０１】
オキシム体の脱水反応を温和な条件下で行うため、更に脱水剤を作用させてもよい。脱水剤としては、例えば酸無水物（例えば、無水酢酸、無水フタル酸等）、メタンスルホニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロリド等が使用でき、無水酢酸を使用するのが環境面および収率の点から好ましい。脱水剤の使用量は、上記ａ）の場合、ヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩に対して、好ましくは０．８当量〜５当量であり、上記ｂ）の場合、オキシム体に対して、通常１当量〜１０当量、好ましくは１当量〜５当量である。上記ａ）においては、脱水剤はヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩と同時に添加してもよいが、ヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩の添加後に加えるのが好ましい。
【０１０２】
有機溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタンなど；これらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはアセトニトリル、トルエン、キシレン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロエタン、酢酸エチル、酢酸エチルとメタノールとの混合溶媒、酢酸エチルとエタノールとの混合溶媒、酢酸エチルとイソプロピルアルコールとの混合溶媒、トルエンとメタノールとの混合溶媒が挙げられる。該有機溶媒の使用量は上記ａ）の場合、アルデヒド体１ｋｇに対して、通常０．５Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは１Ｌ〜２０Ｌであり、上記ｂ）の場合、オキシム体１ｋｇに対して、通常０．５Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは１Ｌ〜２０Ｌである。
【０１０３】
上記ａ）における反応温度は、通常５０℃〜２２０℃、好ましくは８０℃〜１５０℃であり、反応時間は、通常１時間〜２０時間、好ましくは２時間〜８時間である。
【０１０４】
上記ｂ）においては、オキシム化を通常２０℃〜１２０℃、好ましくは４０℃〜１００℃で、通常１０分〜４時間、好ましくは３０分〜２時間行い、脱水反応を通常６０℃〜１６０℃、好ましくは１２０℃〜１５０℃、より好ましくは１２５℃〜１５０℃で、通常３０分〜８時間、好ましくは９０分〜６時間行う。
【０１０５】
目的物の単離は、例えば反応液を中和後、抽出、結晶化などの常法により、行うことができる。
【０１０６】
出発原料である化合物[Ａ]は、例えば、キシレンの塩素化、特公昭６３−７９８４３号公報記載の方法に準じて製造することができ、また、市販品として得ることもできる。
【０１０７】
以上のように、本発明の方法においては、重金属、金属シアン化物、塩化チオニルなどの環境に対して負荷の大きな試剤を使用することなく、５−フタランカルボニトリル化合物を製造することができる。更に、全工程において収率良く、反応が進行する。
【０１０８】
５−フタランカルボニトリル化合物は、ＷＯ９８／１９５１１に記載の方法によって、シタロプラムに誘導することができる。これにより、抗うつ薬として有用なシタロプラムを製造することができる。
【０１０９】
以下、実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、実施例中の試薬に対する％単位は、全て重量％を意味している。
【実施例】
【０１１０】
実施例１
２，４−ビス（クロロメチル）ブロモベンゼンの合成
20%水酸化ナトリウム水溶液80.0g、水8.8g、酢酸144mLおよびm-キシリレンジクロリド70.0gを混合し、臭素320gを25〜35℃で滴下後、25〜35℃で8時間攪拌した。反応液を28%亜硫酸ナトリウム水溶液776.8gに滴下し反応を停止した。これを酢酸エチル140mLで3回抽出し、得られた有機層を14.3%炭酸ナトリウム水溶液490gで2回洗浄した。有機層から溶媒を減圧留去することにより、2,4-ビス（クロロメチル）ブロモベンゼン100.7g（GC面百74.9%）を淡黄色油状物として得た。見かけ収率99.1%。
【０１１１】
1H-NMR（CDCl3, 400MHz）δ=4.54（2H, s）、4.69（2H, s）、7.21（1H, dd, J=8Hz, J=2Hz）、7.51（1H, d, J=2Hz）、7.57（1H, d, J=8Hz）ppm
【０１１２】
実施例２
２，４−ビス（ｔ−ブトキシメチル）ブロモベンゼンの合成
t-ブチルアルコール127mLおよびt-ブトキシカリウム28.1gを混合し、2,4-ビス（クロロメチル）ブロモベンゼン25.4gを75〜83℃で滴下後、75〜83℃で10時間攪拌した。反応液に水100gを加えて、大部分のt-ブチルアルコールを減圧留去した。これにトルエン50mLおよび35%塩酸水溶液5.8gを加え中和分液後、有機層を水で洗浄した。有機層から溶媒を減圧留去することにより2,4-ビス（t-ブトキシメチル）ブロモベンゼン30.9g（LC面百71.7%）を淡褐色油状物として得た。見かけ収率93.9%。
【０１１３】
1H-NMR（CDCl3, 400MHz）δ=1.28（9H, s）、1.31（9H, s）、4.41（2H, s）、4.48（2H, s）、7.12（1H, dd, J=8Hz, J=2Hz）、7.45（1H, d, J=8Hz）、7.49（1H, d, J=2Hz）ppm
【０１１４】
実施例３
２，４−ビス（ｔ−ブトキシメチル）フェニル−（４’−フルオロフェニル）メタノールの合成
削状マグネシウム1.7gをTHF20mLに分散させ、ヨウ素15mgを加えた後、2-ブロモプロパン0.3gを流入した。その後、2,4-ビス（t-ブトキシメチル）ブロモベンゼン20.0gのTHF（40mL）溶液を40〜50℃で滴下後、40〜50℃で2時間攪拌した。得られたグリニャール試薬の混合液を冷却し、これにパラフルオロベンズアルデヒド8.7gを0〜4℃で滴下した。滴下後、反応液を0〜4℃で1時間攪拌し、その後9.8%塩化アンモニウム水溶液66.5gで反応を停止させた後、27.3%クエン酸水溶液17.1gで中和した。分液後、有機層を10%食塩水で洗浄した。有機層から溶媒を減圧留去することにより、2,4-ビス（t-ブトキシメチル）フェニル-（4’-フルオロフェニル）メタノール22.9g（LC面百68.7%）を淡褐色油状物として得た。見かけ収率100.7%。
【０１１５】
1H-NMR（CDCl3, 400MHz）δ=1.29（9H, s）、1.29（9H, s）、4.26（1H, d, J=8Hz）、4.42（2H, s）、4.51（1H, d, J=8Hz）、4.60（1H, d, J=5Hz）、5.96（1H, d, J=5Hz）、6.98−7.06（3H, m）、7.23（1H, dd, J=8Hz, J=2Hz）、7.28（1H, d, J=2Hz）、7.36（2H, dd, J=8Hz, 5Hz）ppm
【０１１６】
実施例４
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノールの合成
2,4-ビス（t-ブトキシメチル）フェニル-（4’-フルオロフェニル）メタノール20.0g、イソプロピルアルコール100mLおよび35%塩酸水溶液16.7gを混合し、70℃で12時間攪拌した。反応液を20%水酸化ナトリウム水溶液33.7gに注ぎ、酢酸エチル100mLで抽出し、有機層を17%食塩水で3回洗浄した。有機層から溶媒を減圧留去することにより、粗1-（4’-フルオロフェニル）-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イルメタノールを得た。このものを酢酸エチル-ヘプタン（3:8）混合溶媒から再結晶することにより、ほぼ純粋な1-（4’-フルオロフェニル）-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イルメタノール5.64g（LC面百95.1%）を得た。見かけ収率43.3%。
【０１１７】
融点１０１−１０４℃；
IR（KBr）ν=3214（br）、2848（w）、1606（s）、1511（s）、1225（s）、1157（m）、1135（m）、1046（s）、1015（s）、824（s）、810（s）、783（m）cm-1；
1H-NMR（CDCl3，400MHz）δ=4.72（2H，s）、5.19（1H，d，J=12Hz）、5.31（1H，d，J=12Hz）、6.14（1H，s）、6.98（1H，d，J=8Hz）、7.03（2H，t，J=9Hz）、7.24（1H，d，J=8Hz）、7.29（2H，dd，J=9Hz，J=6Hz）、7.32（1H，s）ppm
【０１１８】
実施例５
１−（４'−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒドの合成
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノール ２０．６ｇを酢酸エチル１６０ｍｌに溶解させた溶液に、炭酸水素ナトリウム２．９ｇ、テトラブチルアンモニウムブロミド１．６ｇおよび４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシド０．１３ｇを加え５℃まで冷却した後、５−１０℃で１２．９％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液５２．７ｇを滴下し１時間攪拌した。反応液に水１００ｍｌを加えた後、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出し、抽出液は５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、シリカゲル３ｇを加えてから濾過、溶媒を留去することにより、１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒド１７．２ｇ（８４．２％）を得た。
【０１１９】
ｎD24  １．５８２３；
IR（neat）ν=3071（w）、2857（m）、2743（w）、1697（s）、1605（s）、1509（s）、1225（s）、1157（m）、1144（m）、1045（s）、832（s）、816（s）、786（m）cm-1；
1H-NMR（CDCl3，400MHz）δ=5.25（1H，d，J=13Hz）、5.38（1H，d，J=13Hz）、6.18（1H，s）、7.06（2H，t，J=9Hz）、7.16（1H，d，J=8Hz）、7.30（2H，d，J=9Hz，J=5Hz）、7.77（1H，J=8Hz）、7.83（1H，s）、10.03（1H，s）ppm
【０１２０】
実施例６
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒドオキシムの合成
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒド５．９６ｇをトルエン３０ｍｌに溶解させ、トリエチルアミン２．７５ｇを流入した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩１．８８ｇを添加し、８０〜９０℃で１時間反応させた。反応液に熱水３０ｍｌを加え、９０℃で熱時分液した。有機層を０〜５℃まで冷却することによって生じた結晶を濾取することによって、標題化合物５．０２ｇ（収率：７９．２％）を得た。
【０１２１】
融点１５８−１５９℃；
1H-NMR（CDCl3，400MHz）δ=5.19（1H，d，J=13Hz）、5.32（1H，d，J=13Hz）、6.14（1H，s）、7.01（1H，d，J=8Hz）、7.04（2H，t，J=9Hz）、7.29（2H，dd，J=9Hz，J=5Hz）、7.43（1H，d，J=8Hz）、7.53（1H，s）、7.82（1H，br）、8.16（1H，s）ppm
【０１２２】
実施例７
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリルの合成
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒド１７．００ｇをトルエン２００ｍｌに溶解させ、これにヒドロキシルアミン塩酸塩５．５ｇおよびトリエチルアミン８．０ｇを加え、８０〜１００℃で２時間攪拌した。生じたトリエチルアミン塩酸塩を濾過した後、溶媒を留去し、更に無水酢酸 ３６．５ｇ を加え、１２５〜１３０℃で５時間攪拌した。反応液を１０％水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌ中にあけ、トルエン２００ｍｌで２回抽出した。トルエン層は５％水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水した後、シリカゲル５ｇを加え、よく攪拌した後、濾過し、溶媒を留去することにより、粗１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル１４．２ｇを得た。このものはエタノール／へキサン混合溶媒から再結晶し、１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル９．５２ｇ（５９．８％）を得た。
【０１２３】
融点９６−９８℃；
IR（KBr）ν=3050（w）、2867（m）、2228（s）、1603（s）、1510（s）、1224（s）、1157（m）、1048（s）、1031（s）、832（s）cm-1；
1H-NMR（CDCl3，400MHz）δ=5.21（1H，d，J=13Hz）、5.34（1H，d，J=13Hz）、6.16（1H，s）、7.06（2H，t，J=9Hz）、7.10（1H，d，J=8Hz）、7.27（2H，dd，J=9Hz，J=5Hz）、7.55（1H，d，J=8Hz）、7.60（1H，s）ppm
【産業上の利用可能性】
【０１２４】
本発明は、抗うつ剤であるシタロプラムの中間体として有用である５−フタランカルボニトリル化合物の製造方法、その中間体およびその製造方法に関し、環境負荷が小さく、安全な、５−フタランカルボニトリル化合物の製造方法、その中間体およびその製造方法を提供することができる。