(57)【要約】    【課題】  金属を含有せず、エナンチオ選択性のみならずジアステレオ選択性に優れた炭素−炭素結合形成反応の不斉合成触媒として使用でき、簡便かつ安価に得られる安定な光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体、及びそれを用いた不斉合成方法を提供する。    【解決手段】  下記化学式（I）【化１】2006028105.tif 000016（式（I）中、−Ｒ１、−Ｒ２は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又は互いに連結されたアルキレン基若しくはアルケニレン基；  ｎは、０〜２；  ＊は、光学活性炭素の表示）で示されるものである。不斉合成方法は、少なくとも前記式（Ｉ）で示される不斉合成触媒存在下、求核試薬と求電子試薬とによる炭素−炭素結合形成反応を行わせるというものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式（Ｉ）
【化１】
2006028105.tif 000015
（Ｉ）
（式（Ｉ）中、−Ｒ１、−Ｒ２は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又は互いに連結されたアルキレン基若しくはアルケニレン基；  ｎは、０〜２；  ＊は、光学活性炭素の表示）
で示されることを特徴とする光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体。
【請求項２】
少なくとも、請求項１に記載の光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体が含まれていることを特徴とする不斉合成触媒。
【請求項３】
有機酸が含まれていることを特徴とする請求項２に記載の不斉合成触媒。
【請求項４】
請求項２又は３に記載の不斉合成触媒存在下、求核試薬と求電子試薬とによる炭素−炭素結合形成反応を行わせることを特徴とする不斉合成方法。
【請求項５】
前記炭素−炭素結合形成反応が、マイケル付加反応であることを特徴とする請求項４に記載の不斉合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性化合物を光学収率よく不斉合成する際に、触媒として使用される光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体、及びそれを用いた不斉合成方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
化成品・医薬品には、光学活性化合物を原料にして製造されるものが数多くある。
【０００３】
このような光学活性化合物をマイケル付加反応、アルドール縮合反応等の炭素−炭素結合形成反応により合成する際に、固体の金属含有不斉合成触媒が用いられていた。金属含有不斉合成触媒は、水や酸素に不安定である。またこの触媒を用いると、反応の生成物の精製過程で固体の触媒の除去処理や金属汚染防止処置等の煩雑で面倒な操作が必要となる。
【０００４】
そこで最近では、金属不含有の不斉合成触媒が用いられている。例えば、非特許文献１及び２には、下記化学反応式
【０００５】
【化１】
2006028105.tif 000002
【０００６】
で示されるように、Ｌ−プロリンを不斉合成触媒として用いたアルドール縮合反応やマイケル付加反応により、光学活性ケトン化合物を合成する方法が記載されている。
【０００７】
【非特許文献１】B. Listら, J. Am. Chem. Soc., 122, 2395 (2000)
【非特許文献２】D. Ender, A. Seki, Synlett, 2002, No.1, 26.
【０００８】
また、非特許文献３には、光学活性ピロリジン環含有アミン化合物を不斉合成触媒として用いたマイケル付加反応により、光学活性ケトン化合物を合成する方法が記載されている。
【０００９】
【非特許文献３】O. Andrey, A. Alexakis, G. Bernardinelli, Org. Lett., 5, 2559 (2003)
【００１０】
しかし従来の金属不含有の不斉合成触媒をマイケル付加反応等の炭素−炭素結合形成反応に用いても、反応生成物のエナンチオ選択性及び／又はジアステレオ選択性がさほど高くないという問題があった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、金属を含有せず、エナンチオ選択性のみならずジアステレオ選択性に優れた炭素−炭素結合形成反応の不斉合成触媒として使用でき、簡便かつ安価に得られる安定な光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体、及びそれを用いた不斉合成方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
前記の課題を解決するためになされた本発明の光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体は、下記化学式（Ｉ）の構造を有する。
【００１３】
【化２】
2006028105.tif 000003
（Ｉ）
【００１４】
（式（Ｉ）中、−Ｒ１、−Ｒ２は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、又は互いに連結されたアルキレン基若しくはアルケニレン基；  ｎは、０〜２；  ＊は、光学活性炭素の表示）
で示されるものである。
【００１５】
式（Ｉ）中、−Ｒ１、−Ｒ２は、各々同一若しくは異なり、例えば、炭素数１〜６であって直鎖状、分岐鎖状、又は環状のアルキル基；フェニル基のようなアリール基；ベンジル基のようなアラルキル基が挙げられる。また、−Ｒ１、−Ｒ２は、互いに連結されており、アルキル基やアリーレン基が置換していてもよいアルキレン基例えばブチレン基；アルキル基やアリーレン基が置換していてもよく、主鎖の一部にアリーレン基を含んでいてもよいアルケニレン基が挙げられる。
【００１６】
光学活性炭素は、Ｓ型であってもＲ型であってもよい。
【００１７】
光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体は、ピリジン環の２位に−（ＣＨ２）ｎ−基を介してピロリジン環が結合していることが好ましい。下記化学式（ＩＩ）
【００１８】
【化３】
2006028105.tif 000004
（ＩＩ）
【００１９】
（式（ＩＩ）中、−Ｒ１、−Ｒ２、及び＊は、前記と同じ）で示されるものであることが好ましい。その中でも、下記化学式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）
【００２０】
【化４】
2006028105.tif 000005
（ＩＩＩ）              （ＩＶ）
【００２１】
で示されるものであるとなお一層好ましい。
【００２２】
本発明の不斉合成触媒は、前記式（Ｉ）で示される光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体を含有するというものである。
【００２３】
不斉合成触媒は、さらに有機酸を含有していることが好ましい。有機酸は、例えば２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸のような有機スルホン酸が挙げられる。
【００２４】
本発明の不斉合成方法は、前記の不斉合成触媒存在下、求核試薬と求電子試薬とによる炭素−炭素結合形成反応を行わせるというものである。
【００２５】
不斉合成触媒は、求核試薬又は求電子試薬１モル当量に対して、例えば０．０５〜０．２モル当量用いられる。
【００２６】
炭素−炭素結合形成反応は、マイケル付加反応であることが好ましい。
【００２７】
求核試薬として、例えばシクロヘキサノンやテトラヒドロチオピラノンのようなケトン誘導体、アルデヒド誘導体が挙げられる。求電子試薬として、β−ニトロスチレンのようなα，β−不飽和ニトロ誘導体、α，β−不飽和ニトリル誘導体；ケイ皮酸のようなα，β−不飽和カルボン酸誘導体、それの酸アミド誘導体やエステル誘導体で例示される求核試薬受容体が挙げられる。
【発明の効果】
【００２８】
本発明の光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体は、マイケル付加反応等の炭素−炭素結合形成反応を行う際に、不斉合成触媒として用いられる。このピロリジン誘導体は、有害な金属を含有しておらず、環境汚染を引起こさない。このピロリジン誘導体を用いて炭素−炭素結合形成反応を行うと、ジアステレオ選択的かつエナンチオ選択的に、高い光学純度の生成物を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
以下に、本発明を適用する光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体、及びそれを用いた不斉合成方法の詳細について説明する。
【００３０】
光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体は、次のようにして合成される。
【００３１】
D. Alker, K. J. Doyle, L. M. Harwood  及び  A. McCregor, Tetrahedron: Asymmetry, 1, 877 (1990)に記載された方法により、下記化学反応式で示すとおり、第３級アミン存在下、光学活性なＬ−プロリノール（Ｖ）に塩化スルフリルを反応させると、Ｓ型の環状スルファマート（ＶＩ）が誘導される。
【００３２】
【化５】
2006028105.tif 000006
（Ｖ）                          （ＶＩ）
【００３３】
次いで、下記化学反応式に示すように、この環状スルファマート（ＶＩ）と、４位に−ＮＲ１Ｒ２基を有した２−ブロモピリジン誘導体がリチオ化した２−リチオピリジン誘導体とを、反応させた後、酸性条件下で加水分解させる。すると、（Ｓ）−２−（２−ピリジルメチル）ピロリジン骨格を有する所望の光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体（ＩＩｓ）が得られる。
【００３４】
【化６】
2006028105.tif 000007
【００３５】
また、Ｌ−プロリノールに代えてＤ−プロリノールから誘導した環状スルファマートを用いると、Ｒ型の光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体を合成できる。
【００３６】
得られた光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体を不斉合成触媒として共存させて、マイケル付加反応のような炭素−炭素結合形成反応が行われる。
【００３７】
不斉合成触媒（ｃａｔ．）として、（Ｓ）−２−（２−ピリジルメチル）ピロリジン骨格を有するＳ型の光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体（ＩＩｓ）を用い、下記化学反応式で示されるように、求核試薬であるシクロヘキサノンと、求電子試薬であるβ−ニトロスチレンとのマイケル付加反応を行った例について、説明する。
【００３８】
【化７】
2006028105.tif 000008
【００３９】
過剰量のシクロヘキサノンと、β−ニトロスチレン１モル当量と、光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体（ＩＩｓ）の０．０５〜０．２モル当量とを混合して撹拌すると、主生成物としてｓｙｎ型の（２Ｓ，１’Ｒ）−（２−ニトロ−１−フェニル）エチルシクロヘキサノン（ＶＩＩ）が、ジアステレオ選択的かつエナンチオ選択的に、高い光学純度で得られた。
【００４０】
光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体が、マイケル付加反応を行う際に、このような優れたジアステレオ選択性とエナンチオ選択性とを発現させる反応機構は、次の化学反応式に示すとおりであると考えられる。
【００４１】
【化８】
2006028105.tif 000009
【００４２】
まず、シクロヘキサノンのカルボニル基のα位のプロトンが、光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体（ＩＩｓ）のピリジン環に引き抜かれる結果、速やかにエナミン中間体（ＶＩＩＩ）が形成される。これによって形成されたピリジニウム環は、エナミン中間体（ＶＩＩＩ）の二重結合の一方の面を立体的に遮蔽している。次いでβ−ニトロスチレンがそれの非遮蔽面側から接近し、遷移状態（ＩＸ）を経て、マイケル付加反応が進行する結果、（２Ｓ，１’Ｒ）型の生成物（ＶＩＩ）がジアステレオ選択的かつエナンチオ選択的に、高い光学純度で得られる。一方、光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体（ＩＩｓ）は、遊離し再びマイケル付加反応の触媒として働く。
【実施例】
【００４３】
次に、光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体の合成例、及びそれを用いてマイケル付加反応を行った実施例について、説明する。
【００４４】
（合成例１）  
ｎ−ブチルリチウムの１．５９Ｍヘキサン溶液７ｍｌ（ｎ−ブチルリチウム：１１ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて、乾燥したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の１２ｍｌに溶解させた２−ブロモ−４−ジメチルアミノ−ピリジン１．０５ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）に加え、一時間撹拌した。次いで、−７８℃にてＴＨＦ１０ｍｌに溶解させたＳ型の環状スルファマート（ＶＩ）の１．３７ｇ（８．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に戻して一夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、ベージュ色の泡状物を得た。これに、２Ｎ塩酸１６ｍｌとエタノール１６ｍｌを加え、一晩撹拌した。反応混合物を５０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／イソプロピルアミン＝１９／１）にかけると、下記化学式で示される淡黄色油状物の（Ｓ）−２−[４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イルメチル]ピロリジン（ＩＩＩｓ）を収率８０％で得た。それについて、薄層クロマトグラフ分析、施光度測定、赤外分光分析（ＦＴ−ＩＲ）、核磁気共鳴分析（ＮＭＲ）を行った。その分析結果を以下に示す。分光学的データはこの構造を支持している。
【００４５】
【化９】
2006028105.tif 000010
（ＩＩＩｓ）
【００４６】
Rf 0.19 (CHCl3/i-PrNH2 = 9 : 1).
[α]D22 −7.9 (c 0.76, CHCl3).
FTIR (neat)ν 3327, 1602, 1542, 1507, 1374, 995, 805, 750 cm-1.
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (1H, ddt, J = 12.0, 9.3, 7.6 Hz), 1.67-1.93 (3H, m), 2.47 (1H, br), 2.74 (1H, dd, J = 13.2, 8.0 Hz), 2.81-2.86 (1H, m), 2.85 (1H, dd, J = 13.2, 5.6 Hz), 2.98 (6H, s), 2.95-3.06 (1H, m), 3.46 (1H, quintet, J = 6.6 Hz), 6.35 (1H, dd, J = 6.1, 2.7 Hz), 6.40 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.15 (1H, d, J = 6.1 Hz).
１３C NMR(100 MHz, CDCl３) δ24.82, 31.18, 39.02 (×2), 44.80, 46.11, 58.92, 104.53, 105.93, 149.19, 154.71, 159.98.
【００４７】
（合成例２）
２−ブロモ−４−ジメチルアミノピリジンに代えて２−ブロモ−４−ピロリジノピリジンを用いたこと以外は、合成例１と同様にして、下記化学式で示される淡黄色油状物の（Ｓ）−２−[４−（ピロリジノ）ピリジン−２−イルメチル]ピロリジン（ＩＶｓ）を収率５０％で得た。
【００４８】
【化１０】
2006028105.tif 000011
（ＩＶｓ）
【００４９】
この化合物のその分析結果を以下に示す。分光学的データはこの構造を支持している。
Rf 0.50 (CHCl3/i-PrNH2 = 9 : 1).
[α]D24 −12.5 (c 0.56, CHCl3).
FTIR (neat) ν 3330, 1602, 1541, 1502, 1485, 1457, 1389 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (1H, ddt, J = 12.0, 9.5, 7.6 Hz), 1.67-1.92 (3H, m), 2.00 (4H, m), 2.37 (1H, br), 2.72 (1H, dd, J = 13.2, 8.0 Hz), 2.80-2.84 (1H, m), 2.83 (1H, dd, J = 13.2, 5.6 Hz), 3.03 (1H, ddd, J = 10.0, 7.6, 5.1 Hz), 3.29 (4H, m), 3.45 (1H, quintet, J = 6.4 Hz), 6.23 (1H, dd, J = 5.9, 2.4 Hz), 6.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 5.9 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 24.87, 25.26 (×2), 31.22, 44.80, 46.15, 46.87 (×2), 58.97, 104.89, 106.21, 149.11, 152.16, 159.86.
【００５０】
次に、シクロヘキサンとβ−ニトロスチレンとのマイケル付加反応について、本発明を適用する光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体を不斉合成触媒として用いた実施例と、本発明を適用外の光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体を触媒として用いた比較例とについて説明する。
【００５１】
（実施例１）
シクロヘキサノン０．５ｍｌと、β−ニトロスチレン３８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ；１モル当量）と、不斉合成触媒として合成例１で得た光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体（ＩＩＩｓ）４ｍｇ（０．０２５ｍｍｌ；０．１モル当量）とを、クロロホルム２ｍｌに加えた。これを、薄層クロマトグラフィーにより反応が完結したかを確認しながら、２４時間室温で撹拌した。次いで、反応液を０℃にて１Ｎ塩酸２ｍｌでクエンチし、ジクロロメタン３ｍｌで２回抽出を行った。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。炉液から溶媒を減圧留去し、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にかけ、前記式（ＶＩＩ）で示す主生成物とその異性体混合物である白色固形物を、単離収率７８％で得た。
【００５２】
異性体混合物のｓｙｎ体とａｎｔｉ体とのジアステレオ比（ｄｒ）を、１Ｈ−ＮＭＲにより測定したところ、９５：５であった。ｓｙｎ体の光学純度（ｅｅ）を、分析用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム０．４６×２５ｃｍ；ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０；０．５ｃｍ３／分）により測定し、Ｒｔ[（２Ｒ，１'Ｓ）]１３．５分；Ｒｔ[（２Ｓ，１'Ｒ）]１５．４分のピークの面積比から算出したところ、８８ｅｅ（％）であった。それらの結果をまとめて表１に示す。
【００５３】
（実施例２〜５）
不斉合成触媒、反応時間、反応温度を表１に記載の条件としたこと以外は、実施例１と同様にして、マイケル付加反応を行った。得られた生成物について、単離収率、ｓｙｎ体とａｎｔｉ体とのジアステレオ比（ｄｒ）、ｓｙｎ体の光学純度（ｅｅ）を実施例１と同様にして求めた。それらの結果をまとめて表１に示す。
【００５４】
〔比較例１〜３〕
比較例１〜３は、各々下記化学式（Ｘ）〜（ＸＩＩ）
【００５５】
【化１１】
2006028105.tif 000012
（Ｘ）              （ＸＩ）        （ＸＩＩ）
【００５６】
を用い、反応時間、反応温度を表１に記載の条件としたこと以外は、実施例１と同様にして、マイケル付加反応を行った。得られた生成物について、単離収率、ｓｙｎ体とａｎｔｉ体とのジアステレオ比（ｄｒ）、ｓｙｎ体の光学純度（ｅｅ）を実施例１と同様にして求めた。それらの結果をまとめて表１に示す。
【００５７】
【表１】
2006028105.tif 000013
【００５８】
表１から明らかなとおり、実施例１〜５のマイケル付加反応のように、ピリジン環の４位にジメチルアミノ基、又はピロリジノ基を有する光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体を不斉合成触媒として用いた場合、その生成物は、単離収率が７８〜９９％で、ｓｙｎ体とａｎｔｉ体とのジアスレテオ選択性が９５：５〜９８：２と優れているうえ、ｓｙｎ体の光学純度が８８〜９９ｅｅ（％）と高いものであった。中でも実施例５は、０℃で有機酸を共存させた場合に、９５％の単離収率で、ｓｙｎ体とａｎｔｉ体とのジアスレテオ選択性が９８：２であり、ｓｙｎ体の光学純度が99ｅｅ（％）と、特に優れている。
【００５９】
それに対し、比較例１〜３のようにピリジン環にジメチルアミノ基もピロリジノ基も有しない光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体を触媒として用いた場合、生成物は、単離収率、ジアスレテオ比、光学純度の全てがさほど高くないものであった。
【００６０】
次に、種々のケトン誘導体又はアルデヒド誘導体と、種々のα、β−不飽和ニトロ化合物とのマイケル付加反応について、本発明を適用する光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体を不斉合成触媒として用いた実施例について説明する。
【００６１】
（実施例６〜１９）
クロロホルム２ｍｌに、種々のα、β−不飽和ニトロ化合物の０．２５ｍｍｏｌと、それの表２に記載の光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体１０ｍｏｌ％、及び２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸５ｍｏｌ％と、種々のケトン誘導体又はアルデヒド誘導体２０容量％とを加え０℃で、表２に記載の時間、反応させたこと以外は、実施例１と同様にして、マイケル付加反応を行った。得られた生成物について、単離収率、ｓｙｎ体とａｎｔｉ体とのジアステレオ比（ｄｒ）、ｓｙｎ体の光学純度（ｅｅ）を実施例１と同様にして求めた。それらの結果をまとめて表２に示す。
【００６２】
なお、主生成物の絶対構造は、前記非特許文献２に記載の方法と同様にして推定した。
【００６３】
【表２】
2006028105.tif 000014
【００６４】
表２から明らかなとおり、実施例６〜１５のようにシクロヘキサノンを求核試薬とし種々のβ−ニトロスチレンタイプ誘導体を求電子試薬とするマイケル付加反応では、単離収率がほぼ定量的であり、ｓｙｎ体とａｎｔｉ体とのジアステレオ比が最高で９９：１、光学純度が最高で９８ｅｅ（％）であって優れたエナンチオ選択性のみならずジアステレオ選択性を示していた。また、実施例１６〜１７のようにテトラヒドロチオピラン−４−オンを求核試薬としβ−ニトロスチレンを求電子試薬とするマイケル付加反応でも、同様に優れたエナンチオ選択性のみならずジアステレオ選択性を示した。さらに、実施例１８〜１９のようにイソバレルアルデヒドを求核試薬としβ−ニトロスチレンを求電子試薬とするマイケル付加反応では優れたジアステレオ選択性を示した。
【産業上の利用可能性】
【００６５】
本発明の光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体は、マイケル付加反応等の炭素−炭素結合形成反応を行う際に、不斉合成触媒として用いられる。これを用いて炭素−炭素結合形成反応を行わせる不斉合成方法によれば、化成品・医薬品の原料として有用な光学活性化合物を高い単離収率で、ジアステレオ選択的かつエナンチオ選択的に、高い光学純度で合成することができる。さらに、光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体自体は、化成品・医薬品の原料として使用することも可能である。
【手続補正書】
【提出日】平成16年12月6日(2004.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
2006028105.tif 000017
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
2006028105.tif 000018
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
2006028105.tif 000019
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
2006028105.tif 000020