(57)【要約】【課題】  ２,４,５-トリアルコキシ安息香酸及び安息香酸エステルの、高収率でかつ安定的な製造方法を提供すること。【解決手段】  一般式（１）で表される化合物を塩基存在下、二酸化炭素と反応させて、カルボキシル基を導入した後、フェノール性水酸基をアルキル化することにより一般式（２）で表される２,４,５-トリアルコキシ安息香酸エステルを得る製造方法。一般式（１）    【化８】2006028139.tif 000009  （式中、R1、R2はそれぞれ独立にアルキル基を表す。）一般式（２）【化９】2006028139.tif 000010  （式中、R1、R2、R3、Rはそれぞれ独立にアルキル基を表す。）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表される化合物を塩基存在下、二酸化炭素と反応させて、カルボキシル基を導入した後、フェノール性水酸基をアルキル化することにより一般式（２）で表される２,４,５-トリアルコキシ安息香酸エステルを得る製造方法。
一般式（１）
【化１】
2006028139.tif 000006
（式中、R1、R2はそれぞれ独立にアルキル基を表す。）
一般式（２）
【化２】
2006028139.tif 000007
（式中、R1、R2、R3、Rはそれぞれ独立にアルキル基を表す。）
【請求項２】
請求項１記載の製造法により得られた一般式（２）で表される２,４,５-トリアルコキシ安息香酸エステルを加水分解することにより一般式（３）で表される２,４,５-トリアルコキシ安息香酸を製造する方法。
一般式（３）
【化３】
2006028139.tif 000008
（式中、R1、R2、R3はそれぞれ一般式（２）におけるそれらと同義である。）
【請求項３】
上記一般式（２）のR1、R2、R3、およびRがすべてメチル基であることを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高収率な２,４,５-トリアルコキシ安息香酸及び安息香酸エステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２,４,５-トリアルコキシ安息香酸の製造法に関して種々検討されているが、代表的な製造法として、近年、３,４-ジアルコキシ安息香酸の６位を臭素化した後、アルコキシ基を導入する方法（特許文献１）、２,４,５-トリアルコキシベンズアルヒドを亜塩素酸ナトリウムで酸化する方法（特許文献２）が開示されている。
しかしながら、前者では単離収率が低く、また、臭素含有水溶液の排水処理の負荷が大きいという問題点があった。後者では反応の再現性が低いと言う問題点、および用いる亜塩素酸ナトリウムの製造メ―カーによって、収率が大きく異なったり、安定的に製造することが困難であるという問題があった。
【特許文献１】特開２００３−２５２８２６号公報
【特許文献２】特開２００３−２７７３１３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は高収率でかつ安定的に２,４,５-トリアルコキシ安息香酸及び安息香酸エステルを製造することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の目的は、下記手段により達成された。
［１］一般式（１）で表される化合物を塩基存在下、二酸化炭素と反応させて、カルボキシル基を導入した後、フェノール性水酸基をアルキル化することにより一般式（２）で表される２,４,５-トリアルコキシ安息香酸エステルを得る製造方法。
一般式（１）
【０００５】
【化４】
2006028139.tif 000002
【０００６】
（式中、R1、R2はそれぞれ独立にアルキル基を表す。）
一般式（２）
【０００７】
【化５】
2006028139.tif 000003
【０００８】
（式中、R1、R2、R3、Rはそれぞれ独立にアルキル基を表す。）
［２］  上記［１］記載の製造法により得られた一般式（２）で表される２,４,５-トリアルコキシ安息香酸エステルを加水分解により一般式（３）で表される２,４,５-トリアルコキシ安息香酸を製造する方法。
一般式（３）
【０００９】
【化６】
2006028139.tif 000004
【００１０】
［３］  上記一般式（２）のR1、R2、R3、およびRがすべてメチル基であることを特徴とする上記[１]または[２]に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の製造法を用いることにより高収率で２,４,５-トリアルコキシ安息香酸及び安息香酸エステルを製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
まず本発明の原料である一般式（１）に関して詳細に説明する。
一般式（１）中、R1、R2はそれぞれ独立にアルキル基を表す。
R1、R2で表されるアルキル基は、直鎖でも分岐があってもよく、また更に置換基を有してもよい。また可能な場合にはお互いが連結して環を形成してもよい。
R1、R2として好ましくは炭素数１〜２０のアルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基であり、更に好ましくは炭素数１〜８のアルキル基であり（例えば、２−エチルヘキシル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ブチル基、ｎ−プロピル基、エチル基、メチル基、ベンジル基、メトキシエトキシメチル基等が挙げられる）、特に好ましくは炭素数１〜４のアルキル基であり、最も好ましくはメチル基である。
【００１３】
次に本発明の目的化合物である一般式（２）に関して詳細に説明する
一般式（２）中、R1、R2はそれぞれ独立にアルキル基を表し、一般式（１）におけるそれらと同義であり、また、好ましい範囲も同様である。
一般式（２）中、R3、Ｒで表されるアルキル基は、直鎖でも分岐があってもよく、また更に置換基を有してもよい。また可能な場合にはお互いが連結して環を形成してもよい。R3、Rとして好ましくは炭素数１〜２０のアルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基であり、更に好ましくは炭素数１〜８のアルキル基であり、特に好ましくは炭素数１〜４のアルキル基であり、最も好ましくはメチル基である。
【００１４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲの置換基としては、後述の置換基Ｔが挙げられ、好ましくはアルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基であり、より好ましくはアリール基である。
【００１５】
以下置換基Ｔについて詳細に説明する。
置換基Ｔとしては例えば、アルキル基（好ましくは炭素数１〜２０、より好ましくは炭素数１〜１２、特に好ましくは炭素数１〜８であり、例えばメチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ヘキサデシル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。）、アルケニル基（好ましくは炭素数２〜２０、より好ましくは炭素数２〜１２、特に好ましくは炭素数２〜８であり、例えばビニル、アリル、２−ブテニル、３−ペンテニルなどが挙げられる。）、アルキニル基（好ましくは炭素数２〜２０、より好ましくは炭素数２〜１２、特に好ましくは炭素数２〜８であり、例えばプロパルギル、３−ペンチニルなどが挙げられる。）、
【００１６】
アリール基（好ましくは炭素数６〜３０、より好ましくは炭素数６〜２０、特に好ましくは炭素数６〜１２であり、例えばフェニル、ｐ−メチルフェニル、ナフチルなどが挙げられる。）、置換又は未置換のアミノ基（好ましくは炭素数０〜２０、より好ましくは炭素数０〜１０、特に好ましくは炭素数０〜６であり、例えばアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジベンジルアミノなどが挙げられる。）、アルコキシ基（好ましくは炭素数１〜２０、より好ましくは炭素数１〜１２、特に好ましくは炭素数１〜８であり、例えばメトキシ、エトキシ、ブトキシなどが挙げられる。）、アリールオキシ基（好ましくは炭素数６〜２０、より好ましくは炭素数６〜１６、特に好ましくは炭素数６〜１２であり、例えばフェニルオキシ、２−ナフチルオキシなどが挙げられる。）、アシル基（好ましくは炭素数１〜２０、より好ましくは炭素数１〜１６、特に好ましくは炭素数１〜１２であり、例えばアセチル、ベンゾイル、ホルミル、ピバロイルなどが挙げられる。）、
【００１７】
アルコキシカルボニル基（好ましくは炭素数２〜２０、より好ましくは炭素数２〜１６、特に好ましくは炭素数２〜１２であり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどが挙げられる。）、アリールオキシカルボニル基（好ましくは炭素数７〜２０、より好ましくは炭素数７〜１６、特に好ましくは炭素数７〜１０であり、例えばフェニルオキシカルボニルなどが挙げられる。）、アシルオキシ基（好ましくは炭素数２〜２０、より好ましくは炭素数２〜１６、特に好ましくは炭素数２〜１０であり、例えばアセトキシ、ベンゾイルオキシなどが挙げられる。）、アシルアミノ基（好ましくは炭素数２〜２０、より好ましくは炭素数２〜１６、特に好ましくは炭素数２〜１０であり、例えばアセチルアミノ、ベンゾイルアミノなどが挙げられる。）、アルコキシカルボニルアミノ基（好ましくは炭素数２〜２０、より好ましくは炭素数２〜１６、特に好ましくは炭素数２〜１２であり、例えばメトキシカルボニルアミノなどが挙げられる。）、アリールオキシカルボニルアミノ基（好ましくは炭素数７〜２０、より好ましくは炭素数７〜１６、特に好ましくは炭素数７〜１２であり、例えばフェニルオキシカルボニルアミノなどが挙げられる。）、
【００１８】
スルホニルアミノ基（好ましくは炭素数１〜２０、より好ましくは炭素数１〜１６、特に好ましくは炭素数１〜１２であり、例えばメタンスルホニルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノなどが挙げられる。）、スルファモイル基（好ましくは炭素数０〜２０、より好ましくは炭素数０〜１６、特に好ましくは炭素数０〜１２であり、例えばスルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、フェニルスルファモイルなどが挙げられる。）、カルバモイル基（好ましくは炭素数１〜２０、より好ましくは炭素数１〜１６、特に好ましくは炭素数１〜１２であり、例えばカルバモイル、メチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、フェニルカルバモイルなどが挙げられる。）、アルキルチオ基（好ましくは炭素数１〜２０、より好ましくは炭素数１〜１６、特に好ましくは炭素数１〜１２であり、例えばメチルチオ、エチルチオなどが挙げられる。）、アリールチオ基（好ましくは炭素数６〜２０、より好ましくは炭素数６〜１６、特に好ましくは炭素数６〜１２であり、例えばフェニルチオなどが挙げられる。）、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基（好ましくは炭素数１〜２０、より好ましくは炭素数１〜１６、特に好ましくは炭素数１〜１２であり、例えばメシル、トシルなどが挙げられる。）、
【００１９】
アルキルスルフィニル基又はアリールスルフィニル基（好ましくは炭素数１〜２０、より好ましくは炭素数１〜１６、特に好ましくは炭素数１〜１２であり、例えばメタンスルフィニル、ベンゼンスルフィニルなどが挙げられる。）、ウレイド基（好ましくは炭素数１〜２０、より好ましくは炭素数１〜１６、特に好ましくは炭素数１〜１２であり、例えばウレイド、メチルウレイド、フェニルウレイドなどが挙げられる。）、リン酸アミド基（好ましくは炭素数１〜２０、より好ましくは炭素数１〜１６、特に好ましくは炭素数１〜１２であり、例えばジエチルリン酸アミド、フェニルリン酸アミドなどが挙げられる。）、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、シアノ基、スルホ基、カルボキシル基、ニトロ基、ヒドロキサム酸基、スルフィノ基、ヒドラジノ基、イミノ基、ヘテロ環基（好ましくは炭素数１〜３０、より好ましくは１〜１２であり、ヘテロ原子としては、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子、具体的には例えばイミダゾリル、ピリジル、キノリル、フリル、ピペリジル、モルホリノ、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリルなどが挙げられる。）、シリル基（好ましくは、炭素数３〜４０、より好ましくは炭素数３〜３０、特に好ましくは、炭素数３〜２４であり、例えば、トリメチルシリル、トリフェニルシリルなどが挙げられる）などが挙げられる。これらの置換基は更に置換されてもよい。
【００２０】
次に本発明一般式（２）で表される化合物を製造する方法について詳細に述べる。
まずは一般式（１）で表される化合物を塩基存在下、二酸化炭素と反応させてカルボキシル基を導入し、下記の一般式（１−Ａ）を製造する工程に関して詳細に説明する。
【００２１】
【化７】
2006028139.tif 000005
【００２２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立にアルキル基を表す。）
【００２３】
原料である一般式（１）で表される３，４−ジアルコキシフェノールは例えば３，４−ジアルコキシベンズアルデヒドを過酸（過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸など）を用いてアルデヒド基をバイヤービリガー反応によりホルミルエステルに変換し、ホルミルエステルを加水分解しフェノール性水酸基にする方法などによって製造できる。
【００２４】
次に一般式（１）で表される原料から一般式（１−Ａ）を製造する工程に関して説明する。一般式（１−Ａ）を製造する工程に使用する塩基は有機塩基、無機塩基でもよいが好ましくは無機塩基である。無機塩基の中でも、炭酸カリウム、t-ブトキシカリウム、t-ブトキシナトリウムが好ましく、溶媒への溶解性の点からt-ブトキシナトリウムがより好ましい。
t-ブトキシナトリウムの一般式（１）で表される化合物に対するモル比は１〜１０であり、好ましくは１〜６である。また、t-ブトキシナトリウムに炭酸カリウムを添加し、混合塩基として使用しても良い。この場合の炭酸カリウムのt-ブトキシナトリウムに対するモル比は０．１〜１０であり、好ましくは０．１〜２である。
【００２５】
一般式（１−Ａ）を製造する工程に使用する有機溶媒としては有機溶媒であればなんでもよいが、好ましくは非プロトン性有機溶媒である。非プロトン性極性溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、 N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N,N’-ジメチルイミダゾリドン等で、これらは単独でまたは混合溶媒として使用される。好ましくはN,N-ジメチルアセトアミドまたはN-メチルピロリドンである。
有機溶媒の使用量は特に制限はなく、少なくとも反応原料を十分に溶解しうる量存在すればよいが、好ましくは、一般式（１）で表される化合物に対して質量比で、１倍以上であり、好ましくは２〜１０倍である。
【００２６】
一般式（１−Ａ）を製造する工程における反応の好ましい反応温度は、２０℃〜２００℃であり、より好ましくは２０℃〜１５０℃である。一般式（１）で表される化合物と二酸化炭素との反応の好ましい二酸化炭素の圧力は５０ｋＰａ〜５ＭＰａであり、より好ましくは０．５ＭＰａ〜２ＭＰａである。一般式（１）で表される化合物と二酸化炭素との反応の好ましい反応時間は１時間から１２時間であり、好ましくは１時間から６時間である。
【００２７】
一般式（１−Ａ）を製造する工程における反応手順としては、窒素雰囲気下、有機溶媒中、塩基存在下、一般式（１）で表される化合物を加熱攪拌し、昇温後に二酸化炭素と反応させてもよいし、あるいは二酸化炭素雰囲気下、加熱攪拌し、昇温後に二酸化炭素を加圧してもよいし、あるいは二酸化炭素加圧下、加熱昇温してもよい。好ましくは窒素雰囲気下、有機溶媒中、塩基存在下、一般式（１）で表される化合物を加熱攪拌し、昇温後に二酸化炭素と反応させる方法である。
【００２８】
次にフェノール性水酸基をアルキル化する工程（一般式（１−Ｂ）で表される化合物を製造する工程）に関して詳細に説明する。
一般式（１）で表される化合物を二酸化炭素と反応させてカルボキシル基を導入することによって得られた一般式（１−Ａ）で表される化合物を塩基存在下、アルキル化剤と反応させ、エステル体（１−Ｂ）に変換することができる。
一般式（１−Ｂ）で表される化合物を製造する工程で使用する塩基としては有機塩基、無機塩基でもよく、有機塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ（１,８ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデカ−７−エン）が好ましく、無機塩基であれば、金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、t-ブトキシカリウム、t-ブトキシナトリウム等）、炭酸カリウムなどが好ましい。
【００２９】
一般式（１−Ｂ）で表される化合物を製造する工程で使用するアルキル化剤としてはフェノール性水酸基をアルキル化できるものであれば何でもかまわないが、アルキルハライド、ジアルキル硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸アルキル、ジアゾメタン等が挙げられ、好ましくはアルキルハライド、ジアルキル硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸アルキルであり、具体的にはヨードメタン、ベンジルブロミド、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、p−トルエンスルホン酸エチルなどが挙げられる。
アルキル化剤の原料のフェノールに対するモル比は１〜５が好ましく、より好ましくは２〜３であり、更に好ましくは２．２〜３．０である。
【００３０】
一般式（１−Ｂ）で表される化合物を製造する工程で使用する溶媒の種類は、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、アミド等特に限定されず、これらの溶媒を２種以上混合して用いても良く、また、水との混合溶媒でもよい。溶媒の使用量は特に制限はなく、少なくとも原料を十分に溶解しうる量存在すればよいが、好ましくは質量比で０．５以上であり、より好ましくは１以上である。
アルキル化剤としてアルキルハライドを用いる場合は、アセトン、ジメチルホルムアミド等が好ましく、ジアルキル硫酸を用いる場合はアセトンが好ましく、p−トルエンスルホン酸アルキルを用いる場合はアルコールが好ましい。
一般式（１−Ｂ）で表される化合物を製造する工程における反応温度としては、０℃〜２００℃が好ましく、より好ましくは０℃〜１５０℃、更に好ましくは０℃〜１００℃、特に好ましくは１０℃〜８０℃である。
【００３１】
次に、一般式（１−Ｂ）で表される化合物の安息香酸エステルを加水分解して一般式（２）で表される安息香酸を得る工程に関して詳細に説明する。
一般式（１−Ｂ）を原料に水存在下、酸加水分解でもアルカリ加水分解でもよいが、好ましくはアルカリ加水分解である。
一般式（２）で表される安息香酸を得る工程で使用するアルカリとしては水溶液がｐＨ１０以上のアルカリ性を示すものであればなんでもよいが、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。
一般式（２）で表される安息香酸を得る工程で使用する溶媒の種類としては加水分解を阻害しなければなんでもよいが水と５０％以上混和する有機溶媒が好ましく、より好ましくはアルコールであり、更に好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールである。溶媒の使用量は特に制限はなく、場合によっては有機溶媒はなくてもよい。用いる溶媒の一般式（１−Ｂ）に対する質量比は好ましく０〜１０であり、より好ましくは０〜５である。
一般式（２）で表される安息香酸を得る工程における反応温度は０〜１００℃が好ましく、より好ましくは１０〜９０℃であり、更に好ましくは１５℃〜８５℃である。
【実施例】
【００３２】
次に、本発明を実施例に基づき、更に詳細に説明するが、本発明は下記実施例によって何ら限定されることはない。
【００３３】
［実施例１：  ２,４,５-トリメトキシ安息香酸の合成］
＜１−１：  ３，４−ジメトキシフェノールの合成＞
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（東京化成製ベラトルアルデヒド）８．３ｇ（５０ミリモル）をアセトニトリル１６．６ｍＬに溶解させ、４０℃に加熱した後、あらかじめｍ−クロロ過安息香酸（和光純薬製 純度約７０％）を１６．３ｇ（７５ミリモル）アセトニトリル８３ｍＬに溶解した溶液を２０分間滴下した後、４０℃で１０時間攪拌した。その後、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液９５ｇ（７５ミリモル）を滴下し、４０℃で１時間攪拌し、１０％水酸化カリウム水溶液８４ｇ（１５０ミリモル）を滴下し、４０℃〜室温で３時間攪拌した。その後、濃塩酸４．４ｍＬ添加し、ｐＨ６．５に調整し、酢酸エチル１００ｍＬを添加し、分液操作を行い、有機相を回収した。回収した有機相に硫酸ナトリウムを加え水分を除去した後、ろ過により硫酸ナトリウムを除いた。得られた溶液を減圧濃縮し、茶色の結晶として目的化合物を６．８ｇ（収率８８％）得た。
【００３４】
＜１−２：  ２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ安息香酸の合成＞
５００ｍＬのオートクレーブに３，４−ジメトキシフェノール１５．４ｇ（０．１モル）、Ｎ―メチルピロリドン１１５ｍＬ、ｔert−ブトキシナトリウム２８．８ｇ（０．３モル）を添加した後、室温で二酸化炭素ガスを圧力が３．５ＭＰaになるまで添加した後、１２０℃に加熱し、８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、二酸化炭素ガスをオートクレーブより追い出した。反応液に氷水を添加し、攪拌下に濃塩酸３１ｍＬを添加した。得られた結晶をろ過し、水で洗浄した。得られた結晶を十分に乾燥させ、白色粉体として目的化合物を１９．０ｇ（収率９６％）得た。
【００３５】
＜１−３：  ２，４，５−トリメトキシ安息香酸の合成＞
２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ安息香酸４．９５ｇ（２５ミリモル）、炭酸カリウム１０．３６ｇ（７５ミリモル）、アセトン８０ｍＬを室温で攪拌し、ジメチル硫酸９．４６ｇ（７５ミリモル）を１０分間かけて滴下した後、１０時間加熱還流を行った。その後反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル８０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ希塩酸６０ｍＬを加え、分液操作を行い、飽和食塩水２０ｍＬで有機相を洗浄した。その後有機相を回収、減圧濃縮し、２，４，５−トリメトキシ安息香酸メチル５．５４ｇ（収率９８％）を得た。次に１０％水酸化カリウム水溶液４２ｍＬ、メタノール４２ｍＬを添加し、８０℃で１時間加熱還流を行った。その後、室温まで冷却し、１ｍｏｌ／Ｌ希塩酸を８０ｍＬ加え、１０℃まで冷却し、析出した結晶をろ過回収し、乾燥を行い、白色結晶として目的化合物を４．８０ｇ（収率９０％）を得た。また、３，４−ジメトキシベンスアルデヒドからの単離収率は７５％であった。
構造は1Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｂｒ，１Ｈ）
【００３６】
［比較例１：  ２,４,５-トリメトキシ安息香酸の合成］
特開２００３−２７７３１３号公報に従って２,４,５−トリメトキシベンズアルデヒド１９．６ｇ（０．１０モル）をトルエン９０ｇに溶解し、水５０ｇとＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５５ｇを添加後、５℃に冷却し、アミノ硫酸（スルファミン酸）１９．４ｇ（０．２０モル）を添加し、純度８０％和光純薬製、亜塩素酸ナトリウム１２．４ｇ（０．２２モル）を水４５ｍＬに溶解させた水溶液を発熱が激しい為２時間かけて滴下した。滴下後５℃以下で３時間攪拌した。その後、亜硫酸ナトリウム１２．６ｇ（０．２０モル）を水４５ｍＬに溶かして滴下し、その後、５０％水酸化ナトリウム水溶液１２．５ｇを滴下した。その後５０℃に加熱後、分液し水相を回収した。水相をトルエンで洗浄した。次いで、水２００ｍＬを添加し、９８％硫酸８．６ｇを添加し、１０℃に冷却後１時間攪拌し、得られた結晶をろ過回収し、乾燥し、白色の固体として目的化合物を１２．０ｇ（５７％）得ることができた。
本処方にて２,４,５−トリメトキシベンズアルデヒド１.９６ｋｇスケールで反応を実施した結果、亜塩素酸ナトリウムの滴下の際の発熱が非常に大きく、滴下に８時間を要した。それ以外はまったく同様の操作を行ったが、目的化合物を６０１ｇ（収率２８％）しか得ることができなかった。
【００３７】
このように比較例１の合成法では亜塩素酸ナトリウムの滴下の際の発熱が非常に大きく、スケールにより反応再現性が乏しいことがわかる。
それに比べ本発明の合成法を用いると本発明の２，４，５−トリメトキシ安息香酸およびそのメチルエステルを大きな発熱もなく安定的に製造できる。
また比較例１と比較しても高収率で２，４，５−トリメトキシ安息香酸を得ることができることが分かる。
【００３８】
［実施例２：  ２,５-ジメトキシ-４-ベンジルオキシ安息香酸の合成］
＜２−１：  ３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェノールの合成＞
３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド１２．１ｇ（５０ミリモル）をアセトニトリル１６．３ｍＬに溶解させ、４０℃に加熱した後、あらかじめｍ−クロロ過安息香酸（和光純薬製純度約７０％）を１６．３ｇ（７５ミリモル）アセトニトリル８０ｍＬに溶解した溶液を４５分間滴下した後、４０℃で５時間攪拌した。
その後、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液９５ｇ（７５ミリモル）を３０分間で滴下し、滴下後、４０℃で３０分間攪拌し、１０％水酸化カリウム水溶液４２ｇ（７５ミリモル）を３０分間で滴下し、４０℃〜室温で１時間攪拌した。その後、酢酸エチル１００ｍＬを添加し、分液操作を行い、有機相を回収した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、回収した有機相にトルエン１００ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液６０ｍＬを添加し、分液操作を行い水相を回収した。再び、トルエン１００ｍＬで水相を洗浄した後、水相を回収し、１ｍｏｌ／Ｌ希塩酸でｐＨ３以下に調整すると結晶が析出した。析出した結晶をろ別、乾燥し、茶色の結晶として目的化合物を９．９ｇ（収率８６％）得た。
【００３９】
＜２−２：  ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸の合成＞
２００ｍLのオートクレーブに３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェノール１１．５ｇ（５０ミリモル）、Ｎ―メチルピロリドン７２ｍＬ、ｔert−ブトキシナトリウム１４．４ｇ（５０ミリモル）を添加した後、室温で二酸化炭素ガスを４．０ＭＰa添加した後、１２０℃に加熱し、8時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、二酸化炭素ガスをオートクレーブより追い出した。反応液に７０ｍＬの水を添加し、オートクレーブより反応液を１Ｌのビーカーに移し変えた。反応液を氷水で冷却しながら、濃塩酸をｐＨ４になるまで添加した後、酢酸エチル５００ｍＬを添加し、分液操作を行った。得られた有機相を回収し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬで洗浄し、水相を回収した。得られた水相に攪拌しながら濃塩酸をｐＨ４になるまで添加し、１０℃以下に冷却し、析出した結晶を回収した。得られた結晶をメタノール５００ｍＬに添加し、２０分間加熱攪拌した後、１０℃以下に冷却し析出した結晶をろ別、乾燥し、白色の結晶として目的化合物１０ｇ（７４％）を得た。
【００４０】
＜２−３：  ２,５-ジメトキシ-４-ベンジルオキシ安息香酸の合成＞
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸１０．０ｇ（３６ミリモル）、炭酸カリウム１８．８ｇ（１３６ミリモル）、アセトン２５０ｍＬを室温で攪拌し、ジメチル硫酸１７．１ｇ（１３６ミリモル）を１０分間かけて滴下した後、５０℃で１０時間加熱還流を行った。その後反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル５００ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ希塩酸を加え、分液操作を行い、有機相を回収、減圧濃縮し、１０％水酸化カリウム水溶液６０ｍＬ、メタノール６０ｍＬを添加し、８０℃で１時間加熱還流を行った。その後、室温まで冷却し、１ｍｏｌ／Ｌ希塩酸を１２０ｍＬ加え、１０℃まで冷却し、析出した結晶をろ過回収した。更に得られた結晶をメタノール１５０ｍＬで加熱後、１０℃に冷却し、析出した結晶をろ過回収、乾燥を行い、白色結晶として目的化合物を９.０ｇ（収率８６％）を得た。３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドからの単離収率は５５％であった。
構造は1Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｂｒ，１Ｈ）
【００４１】
上記のように、２，４，５−トリメトキシ安息香酸以外でも同様の合成法で合成できる。