(57)【要約】【課題】  エピ化晶出法の適用範囲を従来より大きく広げることにより、効率的かつ高収率に光学活性アミド化合物または光学活性カルボン酸化合物を得る方法を提供すること。【解決手段】  カルボン酸エステル化合物を光学活性一級アミンと反応させて得られるアミド化合物のジアステレオマー混合物（Ｉ）を塩基の存在下にカルボニル基α位の炭素原子を平衡エピメリ化させながら、同一反応系内で光学活性化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）を結晶化させる工程（エピ化晶出工程）を包含することを特徴とする、光学活性化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）の製造方法。    【化１】2006028154.tif 000041 （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ有機基を示し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれカルボニル基α位の炭素原子と炭素−炭素結合でつながれており、かつ塩基の存在下で安定な基等を示す。但し、Ｒ１とＲ２またはＲ３とＲ４が同時に同じ基を意味することはない。）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（II）：
【化１】
2006028154.tif 000022
［式中、Ｒ５は低級アルキル基を示し、Ｒ３はカルボニル基α位の炭素原子と炭素−炭素結合でつながれており、かつ塩基の存在下で安定な基を示し、Ｒ４はカルボニル基α位の炭素原子と炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合（但し、炭素−ハロゲン原子結合を除く。）でつながれており、かつ塩基の存在下で安定な基を示し、Ｒ３およびＲ４はつながって、結合する炭素原子と一緒に環を形成してもよい（但し、Ｒ３とＲ４が同時に同じ基を意味することはない。）。］で表される化合物を塩基の存在下に、一般式（III）：
【化２】
2006028154.tif 000023
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して有機基を示す。但し、Ｒ１とＲ２が同時に同じ基を意味することはない。）で表される化合物と反応させて、一般式（Ｉ）：
【化３】
2006028154.tif 000024
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表されるジアステレオマー混合物を得る工程と、
該ジアステレオマー混合物を塩基の存在下にカルボニル基α位の炭素原子上の水素原子を平衡エピメリ化させながら、同一反応系内で一般式（Ｉａ）：
【化４】
2006028154.tif 000025
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される光学活性化合物または一般式（Ｉｂ）：
【化５】
2006028154.tif 000026
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される光学活性化合物を結晶化させる工程と
を包含することを特徴とする、前記一般式（Ｉａ）で表される光学活性化合物または前記一般式（Ｉｂ）で表される光学活性化合物の製造方法。
【請求項２】
ワンポット反応で行うことを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
請求項１または２記載の製造方法により得られる一般式（Ｉａ）：
【化６】
2006028154.tif 000027
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して有機基を示し（但し、Ｒ１とＲ２が同時に同じ基を意味することはない。）、Ｒ３はカルボニル基α位の炭素原子と炭素−炭素結合でつながれており、かつ塩基の存在下で安定な基を示し、Ｒ４はカルボニル基α位の炭素原子と炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合（但し、炭素−ハロゲン原子結合を除く。）でつながれており、かつ塩基の存在下で安定な基を示し、Ｒ３およびＲ４は結合する炭素原子と一緒になって環を形成してもよい（但し、Ｒ３とＲ４が同時に同じ基を意味することはない。）。］で表される光学活性化合物または一般式（Ｉｂ）：
【化７】
2006028154.tif 000028
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される光学活性化合物を酸性条件下に加水分解することを特徴とする、一般式（IVａ）：
【化８】
2006028154.tif 000029
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される光学活性化合物または一般式（IVｂ）：
【化９】
2006028154.tif 000030
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される光学活性化合物の製造方法。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が結合する炭素原子と一緒に、一般式（Ｖ）：
【化１０】
2006028154.tif 000031
（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示し、Ｒ６は低級アルキル基を示す。）で表される複素環を形成する、請求項１または２記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ５およびＲ６がＲ６’（Ｒ６’は低級アルキル基を示す。）である、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
一般式（VI）：
【化１１】
2006028154.tif 000032
（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示す。）で表される化合物を酸の存在下に、一般式（VII）：
【化１２】
2006028154.tif 000033
（式中、Ｒ７は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ６’は低級アルキル基を示す。）で表されるオルソエステルと反応させて、一般式（II’）：
【化１３】
2006028154.tif 000034
（式中、ＸおよびＲ６’は前記と同義を示す。）で表される化合物を得る工程を包含することを特徴とする、前記一般式（II’）で表される化合物の製造方法。
【請求項７】
請求項６記載の工程をさらに包含する、請求項５記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ６’がメチル基またはエチル基である、請求項５〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
請求項４、５、７および８のいずれか一項に記載の製造方法によって得られる一般式（Ｉａ’）：
【化１４】
2006028154.tif 000035
［式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して有機基を示し（但し、Ｒ１とＲ２が同時に同じ基を意味することはない。）、Ｒ６は低級アルキル基を示す。］で表される光学活性化合物または一般式（Ｉｂ’）：
【化１５】
2006028154.tif 000036
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される光学活性化合物を、酸性条件下で脱保護および加水分解することを特徴とする、一般式（IVａ’）：
【化１６】
2006028154.tif 000037
（式中、Ｘは前記と同義を示す。）で表される光学活性化合物または一般式（IVｂ’）：
【化１７】
2006028154.tif 000038
（式中、Ｘは前記と同義を示す。）で表される光学活性化合物の製造方法。
【請求項１０】
Ｘがフッ素原子であり、Ｒ１がフェニル基であり、かつＲ２がメチル基である請求項４、５および７〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１１】
一般式（II’）：
【化１８】
2006028154.tif 000039
（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示し、Ｒ６’は低級アルキル基を示す。）で表される化合物。
【請求項１２】
Ｘがフッ素原子であり、かつＲ６’がメチル基である請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜２個含み、置換基を有してもよい５〜８員の飽和複素環基または５〜６員の不飽和複素環基もしくはその縮合環基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１４】
Ｒ４が一般式（VIII）：
【化１９】
2006028154.tif 000040
（式中、Ｙはそれぞれ独立して水素原子、水酸基、オキソ、低級アルコキシ基または低級アルキル基を示し、ｍおよびｎはそれぞれ独立して１〜３の整数を示す。）で表される複素環基である、請求項１３記載の製造方法
【請求項１５】
Ｒ３が置換基を有していてもよい低級アルキル基である、請求項１４記載の製造方法。
【請求項１６】
Ｙが水素原子であり、Ｒ３がエチル基であり、かつｍが１である、請求項１４または１５記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性アミド化合物または光学活性カルボン酸化合物などの光学活性化合物を効率的に収率よく製造する方法に関する。本発明の目的化合物である光学活性化合物は医薬、農薬などの種々の生物活性化合物として、または生物活性化合物の合成中間体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
光学活性化合物を実用的に得る方法としては、（１）入手容易な光学活性な原料（例えば、天然物）から誘導していく方法、（２）不斉合成法、（３）光学分割法などが挙げられる。このうち（１）は、入手可能な光学活性化合物が限られるため、目的化合物に導くために複雑な工程を要する場合が多々ある。また、不斉合成法は、工業的に適用可能な反応は未だ限られている。したがって、確実に光学活性化合物が得られる光学分割法が、最も広く利用されているのが現状である。
【０００３】
光学分割法としては、ラセミ体を光学活性化合物と処理することによりジアステレオマーの混合物とし、分別再結晶等により所望のジアステレオマーのみを得た後に、分解して所望の光学活性体のみを得る、いわゆるジアステレオマー法が一般的に行われている。この方法では、ラセミ体には所望の光学活性体は半分しか含まれておらず、原料からの収率は最大でも５０％までしか得ることができないため、アトムエコノミーが低く、無駄が多くなるという問題がある。したがって、アトムエコノミーを向上させるため、回収される不要の立体異性体を異性化して、再利用することが必要となる。
【０００４】
不要の立体異性体を再利用するためには、異性化（ラセミ化、平衡エピメリ化等）と結晶化の工程がさらに必要となり、工業的に実施するには相当の労力と時間を要するものとなり、この際に化合物として化学的に変化させる工程（例えば、加水分解等）を要する場合は、さらに労力は大きいものとなる。さらにこの回収操作を１サイクル行ったとしても、分割収率は理論的に最大１５０％（ラセミ体からの収率７５％）までしか達成できず、さらにアトムエコノミーを向上させるためには回収操作を繰り返さなければならない。
【０００５】
このような問題点を解決するために、平衡エピメリ化と結晶化を同一反応系内で組み合わせる方法（本明細書において、「エピ化晶出法」という。）が報告されている（例えば、非特許文献１〜５および特許文献１参照）。この方法は、ジアステレオマー混合物を平衡エピメリ化させながら、所望のジアステレオマーのみを晶出させることにより、理論的にラセミ体から１００％の収率で光学活性体を得ようとするものであり、一工程で分割効率１００％以上（ラセミ体からの収率５０％以上）が達成できるため、非常に実用性が高い方法である。
【０００６】
従来のエピ化晶出法は、目的化合物の特異性として、緩やかな条件で平衡エピメリ化が達成できるものを利用した例がほとんどであった。例えば、ジアステレオマー塩混合物で平衡エピメリ化を行うような場合は、塩が解離しない比較的狭いｐＨ領域や緩和な反応条件で平衡エピメリ化を行わなければならないため、適用可能な例は限られたものであった（非特許文献１〜３および特許文献１参照）。
【０００７】
一方、カルボン酸化合物と光学活性一級アミンとのアミド化合物のジアステレオマー混合物を利用したエピ化晶出法として、Ｎ−（Ｓ）−（１−フェニルエチル)−α−クロロ−α−フェニルアセトアミドを有機溶媒中、アンモニア水と室温で処理する方法が報告されており（非特許文献５参照）、カルボニル基α位の炭素原子に電子吸引性のフェニル基とハロゲン原子が結合して、カルボニル基α位の水素原子の酸性が非常に強くなっているため、アンモニア水のような弱塩基でも平衡エピメリ化が進行していると考えられる。
【非特許文献１】「ジャーナルオブザケミカルソサイアティーパーキントランスアクションズ１（Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1）」，（英国），１９７６年，ｐ．４７５
【非特許文献２】「ケミストリーレターズ（Chemistry Letters）」，１９８３年，ｐ．６６１
【非特許文献３】「ジャーナルオブオルガニックケミストリー（Journal of OrganicChemistry）」，２００２年，第６７巻，ｐ．７７４１−７７４９
【非特許文献４】「ケミカルソサイアティーレビューズ（Chemical Society Reviews）」，１９９６年，第２５巻，ｐ．４４７−４５６
【非特許文献５】「シンレット（Synlett)」,２００１年，ｐ．１９４１−１９４３
【特許文献１】特開昭５８−５２２５４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
Ｎ−（Ｓ）−（１−フェニルエチル)−α−クロロ−α−フェニルアセトアミドにおいては、カルボニル基α位に結合するハロゲン原子は非常に反応性が高く、比較的強い塩基の存在下では副反応が起こるため、アンモニア水等の緩和な条件で平衡エピメリ化が可能である態様に限定されると考えられる。
また、アミド化合物のＮ−Ｈの酸性度は比較的高く、カルボニル基α位水素原子の酸性度の方が低い場合は、平衡エピメリ化が起こりにくいと考えられるため、Ｎ−（Ｓ）−（１−フェニルエチル)−α−クロロ−α−フェニルアセトアミドのようにカルボニル基α位の水素原子の酸性が非常に高い態様のみが試みられていたものと想定される。
【０００９】
本発明は、アミド化合物全般にエピ化晶出法を適用することを可能とすることにより、エピ化晶出法の適用範囲を従来より大きく広げ、効率的かつ高収率に光学活性アミド化合物またはその光学活性カルボン酸化合物を得る方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らはかかる目的を達成するために、鋭意検討を行ったところ、カルボニル基α位の水素原子の酸性が低いアミド化合物であっても、比較的強い塩基の存在下であれば、一級アミンのアミド化合物のカルボニル基α位水素原子を平衡エピメリ化できること、すなわち、アミド化合物全般にエピ化晶出法を適用できることを見出した。また、当該エピ化晶出法と原料のジアステレオマー混合物を得る工程において、当該エピ化晶出に使用される比較的強い塩基がカルボン酸エステル化合物と光学活性一級アミンとのアミド化反応を促進することを見出して、当該アミド化反応とエピ化晶出を合わせてワンポット反応で行うことができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は以下のとおりである。
（１）一般式（II）：
【００１１】
【化１】
2006028154.tif 000002
【００１２】
［式中、Ｒ５は低級アルキル基を示し、Ｒ３はカルボニル基α位の炭素原子と炭素−炭素結合でつながれており、かつ塩基の存在下で安定な基を示し、Ｒ４はカルボニル基α位の炭素原子と炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合（但し、炭素−ハロゲン原子結合を除く。）でつながれており、かつ塩基の存在下で安定な基を示し、Ｒ３およびＲ４はつながって、結合する炭素原子と一緒に環を形成してもよい（但し、Ｒ３とＲ４が同時に同じ基を意味することはない。）。］で表される化合物（以下、化合物（II）ともいう。）を塩基の存在下に、一般式（III）：
【００１３】
【化２】
2006028154.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して有機基を示す。但し、Ｒ１とＲ２が同時に同じ基を意味することはない。）で表される化合物（以下、化合物（III）ともいう。）と反応させて、一般式（Ｉ）：
【００１５】
【化３】
2006028154.tif 000004
【００１６】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表されるジアステレオマー混合物（以下、ジアステレオマー混合物（I）ともいう。）を得る工程と、該ジアステレオマー混合物（I）を塩基の存在下にカルボニル基α位の炭素原子上の水素原子を平衡エピメリ化させながら、同一反応系内で一般式（Ｉａ）：
【００１７】
【化４】
2006028154.tif 000005
【００１８】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される光学活性化合物（以下、光学活性化合物（Ｉａ）ともいう。）または一般式（Ｉｂ）：
【００１９】
【化５】
2006028154.tif 000006
【００２０】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される光学活性化合物（以下、光学活性化合物（Ｉｂ）ともいう。）を結晶化させる工程を包含することを特徴とする、光学活性化合物（Ｉａ）または光学活性化合物（Ｉｂ）の製造方法あるいはジアステレオマー混合物（Ｉ）からの光学活性化合物（Ｉａ）または光学活性化合物（Ｉｂ）の分離方法。
（２）ワンポット反応で行うことを特徴とする、上記（１）記載の製造方法または分離方法。
（３）上記（１）または（２）記載の製造方法または分離方法により得られる光学活性化合物（Ｉａ）または光学活性化合物（Ｉｂ）を酸性条件下に加水分解することを特徴とする、一般式（IVａ）：
【００２１】
【化６】
2006028154.tif 000007
【００２２】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される光学活性化合物（以下、光学活性化合物（IVａ）ともいう。）または一般式（IVｂ）：
【００２３】
【化７】
2006028154.tif 000008
【００２４】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される光学活性化合物（以下、光学活性化合物（IVｂ）ともいう。）の製造方法。
（４）Ｒ３およびＲ４が結合する炭素原子と一緒に、一般式（Ｖ）：
【００２５】
【化８】
2006028154.tif 000009
【００２６】
（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示し、Ｒ６は低級アルキル基を示す。）で表される複素環（以下、複素環（Ｖ）ともいう。）を形成する、上記（１）または（２）記載の製造方法または分離方法。
（５）Ｒ５およびＲ６が、Ｒ６’（Ｒ６’は低級アルキル基を示す。）である上記（４）記載の製造方法または分離方法。
（６）一般式（VI）：
【００２７】
【化９】
2006028154.tif 000010
【００２８】
（式中、Ｘは前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（VI）ともいう。）を酸の存在下に、一般式（VII）：
【００２９】
【化１０】
2006028154.tif 000011
【００３０】
（式中、Ｒ７は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ６’は前記と同義を示す。）で表されるオルソエステル（以下、オルソエステル（VII）ともいう。）と反応させて、一般式（II’）：
【００３１】
【化１１】
2006028154.tif 000012
【００３２】
（式中、ＸおよびＲ６’は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物(II’)ともいう。）を得る工程を包含することを特徴とする、化合物（II’）の製造方法。
（７）上記（６）記載の工程をさらに包含する、上記（５）記載の製造方法または分離方法。
（８）Ｒ６’がメチル基またはエチル基である、上記（５）〜（７）のいずれかに記載の製造方法または分離方法。
（９）上記（４）、（５）、（７）および（８）のいずれかに記載の製造方法または分離方法によって得られる一般式（Ｉａ’）：
【００３３】
【化１２】
2006028154.tif 000013
【００３４】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される光学活性化合物（以下、光学活性化合物（Ｉａ’）ともいう。）または一般式（Ｉｂ’）：
【００３５】
【化１３】
2006028154.tif 000014
【００３６】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される光学活性化合物（以下、光学活性化合物（Ｉｂ’）ともいう。）を、酸性条件下で脱保護および加水分解することを特徴とする、一般式（IVａ’）：
【００３７】
【化１４】
2006028154.tif 000015
【００３８】
（式中、Ｘは前記と同義を示す。）で表される光学活性化合物（以下、光学活性化合物（IVａ’）ともいう。）または一般式（IVｂ’）：
【００３９】
【化１５】
2006028154.tif 000016
【００４０】
（式中、Ｘは前記と同義を示す。）で表される光学活性化合物（以下、光学活性化合物（IVｂ’）ともいう。）の製造方法。
（１０）Ｘがフッ素原子であり、Ｒ１がフェニル基であり、かつＲ２がメチル基である上記（４）、（５）および（７）〜（９）のいずれかに記載の製造方法。
（１１）一般式（II’）：
【００４１】
【化１６】
2006028154.tif 000017
【００４２】
（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示し、Ｒ６’は低級アルキル基を示す。）で表される化合物。
（１２）Ｘがフッ素原子であり、かつＲ６’がメチル基である上記（１１）記載の化合物。
（１３）Ｒ４が窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜２個含み、置換基を有してもよい５〜８員の飽和複素環基または５〜６員の不飽和複素環基もしくはその縮合環基である、上記（１）もしくは（２）記載の製造方法または分離方法あるいは上記（３）記載の製造方法。
（１４）Ｒ４が一般式（VIII）：
【００４３】
【化１７】
2006028154.tif 000018
【００４４】
（式中、Ｙはそれぞれ独立して水素原子、水酸基、オキソ、低級アルコキシ基または低級アルキル基を示し、ｍおよびｎはそれぞれ独立して１〜３の整数を示す。）で表される複素環基（以下、複素環基（VIII）ともいう。）である、上記（１３）記載の製造方法または分離方法。
（１５）Ｒ３が置換基を有していてもよい低級アルキル基である、上記（１４）記載の製造方法または分離方法。
（１６）Ｙが水素原子であり、Ｒ３がエチル基であり、かつｍが１である、上記（１４）または（１５）記載の製造方法または分離方法。
【発明の効果】
【００４５】
本発明によれば、従来、平衡エピメリ化が困難であると考えられたカルボニル基α位の水素原子の酸性度が比較的低い一級アミンのジアステレオマーアミド混合物を平衡エピメリ化することができ、すなわち、一級アミンのアミド化合物全般をエピ化晶出法に用いることを可能にした。その結果、エピ化晶出法の応用範囲を従来法では適用困難であると考えられたカルボン酸化合物にまで広げることができるので、実用的なメリットが大きい。
【００４６】
さらに本発明の方法は、原料のジアステレオマー混合物を製造する段階からワンポット反応で行い得るので、製造に要する労力（工程数、時間等）、収率およびコストの面において極めて優れた方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
以下、本発明について詳細に説明する。
Ｘで示される「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子である。
【００４８】
Ｘ、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’およびＲ７で示される「低級アルキル基」としては、炭素数１〜４、好ましくは炭素数１〜２の直鎖または分枝のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基またはエチル基である。
【００４９】
Ｒ１およびＲ２で示される「有機基」としては、例えば置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基等が挙げられる。但し、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子は不斉炭素である必要があるため、Ｒ１とＲ２が同時に同じ基を意味することはない。
【００５０】
当該「置換基を有してもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」としては、上記で定義された低級アルキル基と同じものが挙げられ、置換基としては、水酸基、オキソ、上記と同じ低級アルキル基を有する低級アルコキシ基等が挙げられる。低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基またはエトキシ基である。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、同一または異なっていてもよい。なお、Ｙで示される「低級アルコキシ基」においても同じものが挙げられる。
【００５１】
当該「置換基を有してもよいアリール基」の「アリール基」としては、炭素数６〜１０のアリール基、例えばフェニル、１−または２−ナフチル等が挙げられ、置換基としては、ハロゲン原子、上記と同じ低級アルキル基または上記「置換基を有してもよいアルキル基」と同じ置換基等が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、同一または異なっていてもよい。
【００５２】
当該「置換基を有してもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、上記で定義された「低級アルキル基」の任意の位置に上記で定義された「アリール基」が置換して形成されるアラルキル基、例えばベンジル、１−または２−フェネチル、１−、２−または３−フェニルプロピル、１−または２−ナフチルメチル、ベンゾヒドリル等が挙げられる。置換基としては、アリール部分には、上記「置換基を有してもよいアリール基」と同じ置換基が挙げられ、アルキル部分には、上記「置換基を有してもよいアルキル基」と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、同一または異なっていてもよい。
【００５３】
Ｒ３およびＲ４で示される「カルボニル基α位の炭素原子と炭素−炭素結合でつながれており、かつ塩基の存在下で安定な基」としては、例えば、上記で定義された「置換基を有してもよい低級アルキル基」、上記で定義された「置換基を有してもよいアリール基」、上記で定義された「置換基を有してもよいアラルキル基」、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよい飽和の複素環基、置換基を有してもよい不飽和の複素環基またはこれら複素環基で置換された上記で定義された低級アルキル基等が挙げられる。
【００５４】
当該「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」としては、炭素数３〜８個のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基またはシクロオクチル基が挙げられる。置換基としては、上記と同じ低級アルキル基または上記「置換基を有していてもよい低級アルキル基」と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、同一または異なっていてもよい。
【００５５】
当該「置換基を有してもよい飽和の複素環基」の「飽和の複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜２個含む５〜８員の飽和の複素環基であって炭素原子でつながるもの、例えば、２−又は３−テトラヒドロフリル基、２−、３−又は４−テトラヒドロピラニル基、２−又は３−テトラヒドロチエニル基、２−、３−又は４−テトラヒドロチオピラニル基、１，３−ジオキソラン−２又は４−イル基、１，４−ジオキサン−２−イル基、２−又は３−ピロリジニル基、２−、３−又は４−ピペリジニル基、２−ピペラジニル基、２−又は３−モルホリニル基、２−または４−イミダゾリジニル基等が挙げられる。置換基としては、上記「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、同一または異なっていてもよい。
【００５６】
当該「置換基を有してもよい不飽和の複素環基」の「不飽和の複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜２個含む５〜６員の不飽和複素環基またはその縮合環基であって炭素原子でつながるもの、例えば、２−又は３−チエニル、１，２−ジヒドロチオフェン−２、３、４又は５−イル、１，４−ジヒドロチオフェン−２又は３−イル、２−又は３−フリル、１，２−ジヒドロフラン−２、３、４又は５−イル、１，４−ジヒドロフラン−２又は３−イル、２−又は３−ピロリル、２−ピロリン−２、３、４又は５−イル、３−ピロリン−２又は３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５又は６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２，３，４，５または６−イル、２−又は４−イミダゾリル、２−又は４−イミダゾリニル、２−、４−又は５−オキサゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリニル、２−、４−又は５−チアゾリル、２−、４−又は５−チアゾリニル、３−、４−又は５−ピラゾリル、３−、４−又は５−ピラゾリニル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリニル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリニル、１，２，４−トリアゾール−３又は５−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−テトラゾール−１又は５−イル、２Ｈ−テトラゾール−２又は５−イル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、４−又は５−ピリミジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチエニル、１−、２−、４−、５−、６−又は７−ベンズイミダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリル等が挙げられる。置換基としては、上記「置換基を有していてもよいアリール基」と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、同一または異なっていてもよい。
【００５７】
Ｒ４で示される「カルボニル基α位の炭素原子と炭素−ヘテロ原子結合でつながれており、かつ塩基の存在下で安定な基」としては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子につながる水素原子の一つが通常用いられる保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、アルカノイル基（アセチル基、プロピオニル基等）等）で保護されたもの、当該へテロ原子に上記で定義された「カルボニル基α位の炭素原子と炭素−炭素結合でつながれており、かつ塩基の存在下で安定な基」が結合して形成される基、または上記で定義された「置換基を有してもよい飽和複素環基または不飽和複素環基」であってヘテロ原子でつながるもの（例えば、１−ピロリジニル、複素環基（VIII）、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、１−−イミダゾリジニル、４−チオモルホニル）が挙げられ、複素環基（VIII）が好ましい。なお、上記へテロ原子がハロゲン原子の場合は、平衡エピメリ化反応において使用される塩基と反応し、副反応が起こるおそれがあるため、へテロ原子からハロゲン原子は除外される。
【００５８】
Ｒ３およびＲ４における「塩基の存在下で安定な」とは、ジアステレオマー混合物（Ｉ）の平衡エピメリ化に使用される塩基の存在下で安定であるということを意味する。
【００５９】
Ｒ３およびＲ４がつながって、結合する炭素原子と一緒に形成してもよい「環」としては、５〜８員の同素環（例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等）または窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含む５〜８員の非芳香族複素環（例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン、１，４−ジオキサン、ピペリジン等）あるいはそれらの環とベンゼン環等との縮合環が挙げられる。当該環はさらに置換基を有していてもよく、置換基としては上記「置換基を有してもよい低級アルキル基」と同じ置換基；窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子につながる水素原子の一つが通常用いられる保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、アルカノイル基（アセチル基、プロピオニル基等）等）で保護されたものまたは当該へテロ原子に上記で定義された「カルボニル基α位の炭素原子と炭素−炭素結合でつながれており、かつ塩基の存在下で安定な基」が結合して形成される基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、同一または異なっていてもよい。
【００６０】
Ｒ３およびＲ４が結合する炭素原子は不斉炭素である必要があるため、Ｒ３とＲ４が同時に同じ基を意味することはない。
【００６１】
Ｒ１およびＲ２としては低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基が好ましく、低級アルキル基と置換基を有してもよいアリール基の組み合わせが好ましく、化合物（III）の光学活性アミンとして入手容易であることから、メチル基とフェニル基、メチル基とナフチル基の組み合わせがより好ましい。
【００６２】
Ｒ３及びＲ４としては、結合する炭素原子と一緒に環を形成する態様が好ましく、当該環としては、テトラヒドロピランまたはそのベンゼン環との縮合環、特に複素環（Ｖ）が、特開平１−９３５８８号公報記載のアルドースリダクターゼ阻害活性を有する医薬の有用な中間体となるため好ましい。
【００６３】
さらに好適な態様として、Ｒ４及びカルボニル基α位の炭素原子が炭素−ヘテロ原子結合でつながれており、Ｒ４が上記で定義された「置換基を有してもよい飽和複素環基または不飽和複素環基であってヘテロ原子でつながるもの」である態様が挙げられ、特に複素環基（VIII）が好ましい。Ｒ４が複素環基（VIII）である場合、Ｒ３としては低級アルキル基が好ましく、エチル基がより好ましい。
【００６４】
複素環（Ｖ）、化合物（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（II’）、（IVａ’）、（IVｂ’）、（VI）のＸとしては、ハロゲン原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。
【００６５】
Ｒ５およびＲ６としては低級アルキル基が好ましく、メチル基またはエチル基がより好ましい。
【００６６】
複素環基（VIII）のＹとしては水素原子が好ましく、ｍとしては１が好ましい。
【００６７】
本発明の方法を、以下の反応スキームに示す。
【００６８】
【化１８】
2006028154.tif 000019
【００６９】
（式中、各記号および波線は前記と同義を示す。）
すなわち本発明は、光学活性化合物（Ｉａ）と光学活性化合物（Ｉｂ）の混合物であるジアステレオマー混合物（Ｉ）を塩基の存在下、カルボニル基α位の炭素原子上の水素原子を平衡エピメリ化させながら、同一反応系内で光学活性化合物（Ｉａ）または光学活性化合物（Ｉｂ）を結晶化させる工程（以下、エピ化晶出工程ともいう。）を包含する光学活性化合物（Ｉａ）または光学活性化合物（Ｉｂ）の製造方法、あるいはジアステレオマー混合物（Ｉ）からの光学活性化合物（Ｉａ）または光学活性化合物（Ｉｂ）の分離方法である。さらに、得られたそれぞれの化合物は、酸性条件下加水分解する工程（以下、加水分解工程という。）に付することにより、カルボニル基α位の炭素原子のキラリティーを維持したまま、光学活性カルボン酸化合物である光学活性化合物（IVａ）または光学活性化合物（IVｂ）に導くことができる。
【００７０】
さらには、当該エピ化晶出工程の原料であるジアステレオマー混合物（Ｉ）の製法として、化合物（II）を塩基の存在下に化合物（III）と反応させる工程（以下、アミド化工程という。）を採用することにより、エピ化晶出工程とアミド化工程をワンポット反応で行うことができるので、さらに効率的に行うことができる。
【００７１】
本発明のエピ化晶出工程では、光学活性化合物（Ｉａ）または光学活性化合物（Ｉｂ）のうち、所望の立体配置のカルボニル基α位炭素原子を有する方のジアステレオマーが結晶化するように設定しておけば、比較的速い平衡エピメリ化により、不要のジアステレオマーが所望のジアステレオマーにエピメリ化する方向（上記スキームにおいて、所望のジアステレオマーが光学活性化合物（Ｉａ）の場合は左側、光学活性化合物（Ｉｂ）の場合は右側）にずれるため、結晶化の進行に伴って、理論的には、すべて所望のジアステレオマーのみを結晶として得られ、一工程で１００％以上の分割収率を達成することができるという大きな利点がある。ここで分割収率とは、ラセミ体の光学分割において所望の立体異性体をすべて回収した場合を１００％として換算した収率を意味し、ラセミ体からの収率を２倍にした数値となる。
【００７２】
なお、エピ化晶出工程において、光学活性化合物（Ｉａ）と光学活性化合物（Ｉｂ）のどちらが結晶化するかは、反応系におけるそれぞれの化合物の結晶性や溶解度の差によって決定され、すなわち、結晶性が高くまたは溶解度が低い方の化合物が結晶化する。光学活性化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）の結晶性や溶解度は、アミド化工程における化合物（II）に対して、化合物（III）のＲ１およびＲ２の選択によって容易に制御することができるので、所望の立体配置のカルボニル基α位炭素原子を有するジアステレオマーが結晶化するように、適切な化合物（III）を選択すればよい。また、化合物（III）の立体配置を選択することにより、結晶化する化合物を自在に制御することも可能である。
以下、本発明の各工程を説明する。
【００７３】
１．エピ化晶出工程
エピ化晶出工程は、例えば溶媒中または無溶媒で、ジアステレオマー混合物（Ｉ）を塩基と反応させて、反応系中から光学活性化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）を結晶化させることによって行うことができる。この場合、試薬の添加順序は特に限定はなく、ジアステレオマー混合物（Ｉ）および塩基を順次または同時に添加すればよい。
このような操作を行うことにより、ジアステレオマー混合物（Ｉ）を平衡エピメリ化させながら、同一反応系内で光学活性化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）を結晶化させることができる。
【００７４】
エピ化晶出工程において結晶化とは、光学活性化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）のうちどちらかを多く含む結晶が析出してくることを意味する。晶出してくる結晶のジアステレオ過剰率（ｄ．ｅ．）は特に限定はないが、効率的に光学分割を行うためには、７０％ｄ．ｅ．以上が好ましく、９０％ｄ．ｅ．以上がより好ましい。
【００７５】
平衡エピメリ化とは、下記スキームに示すように、ジアステレオマー混合物（Ｉ）のカルボニル基α位の不斉炭素を異性化させて、光学活性化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）がお互いに変換して、平衡状態になることを意味する。
【００７６】
【化１９】
2006028154.tif 000020
【００７７】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）
当該平衡エピメリ化によって、通常、光学活性化合物（Ｉａ）と（Ｉｂ）のほぼ当量混合物に達するが、例えば光学活性化合物（Ｉａ）が結晶化した場合は、母液中においては光学活性化合物（Ｉｂ）が多い状態となり、上記平衡反応が光学活性化合物（Ｉａ）に変換される方向（上記スキームで左側）に傾くため、光学活性化合物（Ｉａ）を高収率で製造することができる。
【００７８】
エピ化晶出工程は、円滑に行うために通常は、溶媒中において行われるが、ジアステレオマー混合物（Ｉ）の態様によっては、ほとんど無溶媒で行うことも可能である。溶媒中で行う場合使用される溶媒は光学活性化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）のうち所望のジアステレオマーを結晶化させ、かつ平衡エピメリ化反応を阻害しないものを適宜選択すればよく、例えば低級アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール等）、エーテル類（例、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等）、炭化水素系溶媒（例、ヘプタン、オクタン、デカン等の脂肪族炭化水素類またはトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類）等の単独または混合溶媒が挙げられるが、好ましくは低級アルコール類等であり、より好ましくは２−プロパノール等である。なお、用いる溶媒は塩基を分解させないようにするために無水であることが好ましい。
【００７９】
当該溶媒の使用量は、使用する溶媒に対する所望のジアステレオマーの溶解度により、高純度かつ高収率で結晶化させ得る範囲の量を適宜決定すればよい。例えば、本発明の好ましい態様であるＲ３とＲ４が複素環（Ｖ）を形成するジアステレオマー混合物（Ｉ）に２−プロパノールを使用した場合は、ジアステレオマー混合物（Ｉ）１重量部に対して、１〜５重量部の範囲が好ましく、２〜４重量部の範囲がより好ましい。２−プロパノールの使用量は、この範囲外でも行うことができるが、この範囲より多いと回収率が低くなる傾向があり、少ないと結晶出後の撹拌が困難になる、または純度が低下する場合がある。
【００８０】
エピ化晶出工程において使用される塩基としては、ジアステレオマー混合物（Ｉ）の平衡エピメリ化を行い得るような比較的強塩基性のもの、例えば、共役酸のｐＫａが１６〜３５の範囲である塩基が好ましい。そのような塩基としては、ｐＫａが当該範囲である化合物のアルカリ金属塩や強塩基性有機アミン、例えば、水素化アルカリ金属類（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、ナトリウム２−プロポキシド、カリウム２−プロポキシド等）、強塩基性有機アミン（例、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等）等が挙げられ、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウム２−プロポキシド等が好ましい。
なお、水素化アルカリ金属類を低級アルコール類溶媒中で使用した場合は、それらが反応して生成するアルカリ金属アルコキシドが塩基として働いていることになる。
また、アルカリ金属アルコキシドを低級アルコール類溶媒中で使用する場合において、使用溶媒と異なるアルコキシ基を有するアルカリ金属アルコキシドを用いる場合、生成する異種アルコールは留去等により除去することも可能である。
【００８１】
当該塩基の使用量は、例えば、ジアステレオマー混合物（Ｉ）に対して、０．１〜２当量の範囲が好ましく、０．５〜１当量の範囲がより好ましい。塩基の使用量は、この範囲外でも行うことができるが、この範囲より少ないと平衡エピメリ化が遅くなり、エピ化晶出が円滑に行えなくなる傾向があり、多い場合は不必要に試剤が多いことで操作的な不具合が生じるおそれがあり、また経済的に不利となる。
【００８２】
エピ化晶出工程の反応温度は、通常は２０℃〜１５０℃であるが、３０℃〜８０℃が好ましい。反応温度は、この範囲外でも行うことができるが、この範囲より低いと平衡エピメリ化が遅くなる傾向があり、高いと副反応が進行するおそれがある。反応時間は特に限定はないが、光学活性化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）の晶出が十分進行するまで行えばよく、通常３時間〜２４時間の範囲である。
【００８３】
エピ化晶出工程の終了後、反応液を冷水（０℃〜常温）に注ぎ反応を止め、次いで、抽出、洗浄、濃縮した後、濃縮物を結晶化に適当な溶媒から晶出することにより、光学活性化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）の結晶を単離することができる。
【００８４】
光学活性化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）の単離精製の他の態様としては、エピ化晶出反応の終了後、母液中に残存する所望のジアステレオマーを十分に晶出させるために１０〜２０℃に冷却し、結晶を濾過することができる。この時、光学活性化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）を高純度かつ高収率にエピ化晶出させるために、攪拌しながら徐々に冷却し（例えば、２〜１５℃／時間の速度で）、さらに２５〜４０℃で２〜２４時間熟成させることが好ましい。十分に晶出した化合物は、濾過後、使用した溶媒（好ましくは冷却したもの）で洗浄することにより、単離することができる。
【００８５】
上記の単離精製操作で回収される母液は光学活性化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）を含んでおり、必要に応じてエピ化晶出工程の原料であるジアステレオマー混合物（Ｉ）として用いることができ、繰り返して結晶を取得することができる。その際、必要により留去による溶媒量の調整や塩基の追加等を行ってもよい。
【００８６】
２．アミド化工程（エピ化晶出工程とのワンポット反応）
エピ化晶出工程の原料であるジアステレオマー混合物（Ｉ）は、例えば、本発明のアミド化工程、すなわち、化合物（II）を塩基の存在下に、化合物（III）と反応させることによって製造することができる。アミド化工程においてジアステレオマー混合物（Ｉ）をジアステレオマー結晶として、一旦単離してエピ化晶出工程に供してもよいが、エピ化晶出工程に用いられる比較的強い塩基はアミド化工程を効率的に促進するため、好ましい態様として、アミド化工程に用いる溶媒および塩基をエピ化晶出工程と同じものを用いることにより、アミド化工程およびエピ化晶出工程をワンポット反応で行うことができる。本明細書においてワンポット反応とは、中間体を単離することなく、連続する２以上の工程を同一の反応容器内で連続的または同時に行う反応を意味する。以下にアミド化工程について説明するが、便宜上、当該ワンポット反応で行う態様について説明する。
なお、平衡エピメリ化にアンモニア水のような弱塩基が用いられる場合には、そのような弱塩基ではアミド化工程をあまり効率的には促進されず、さらには、アンモニア水を用いる従来技術では、原料のエステルがアンモニアと反応してアミドを生成するために、アミド化とエピ化晶出とをワンポット反応で行うことができない。
【００８７】
ワンポット反応は、例えば溶媒中において、化合物（II）を塩基の存在下、化合物（III）と反応させて、生成したジアステレオマー混合物（Ｉ）を含有する反応混合物から光学活性化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）を晶出させることにより行うことができる。この場合、試薬の添加順序は特に限定はなく、化合物（II）、化合物（III）および塩基を順次または同時に添加すればよい。
このような操作を行うことにより、化合物（II）と化合物（III）からジアステレオマー混合物（Ｉ）を生成し、そのまま同一反応系においてエピ化晶出工程を行うことができる。
【００８８】
使用される化合物（III）は、入手可能な光学活性一級アミンを特に制限なく使用することができ、入手容易で、安価であり、しかもＲ体もＳ体も入手できることから、光学活性１−フェニルエチルアミン、光学活性１−（１−ナフチル）エチルアミン、光学活性２−アミノ−１−ブタノール、ノルエフェドリン等が好ましく、光学活性１−フェニルエチルアミン、光学活性１−（１−ナフチル）エチルアミンがより好ましい。
【００８９】
ワンポット反応において、化合物（III）の使用量は化合物（II）に対して０．９〜２当量の範囲が好ましく、１〜１．５当量の範囲がより好ましい。化合物（III）の使用量は、この範囲外でも行うことができるが、この範囲より少ないと化合物（II）が十分にジアステレオマー混合物（Ｉ）に変換されない場合があり、この範囲より多く使用しても使用量に見合う効果はなく、コスト的に不利になる。
【００９０】
ワンポット反応に使用される溶媒および塩基は、上記エピ化晶出工程と同じものを使用すればよい。または、アミド化工程においては、化合物（III）を化合物（II）よりも過剰量使用し、その過剰分の化合物（III）を塩基として作用させてもよい。また、その使用量は、エピ化晶出工程における使用量をアミド化工程により製造されるジアステレオマー混合物（Ｉ）の量に換算して使用量とすればよい。具体的には塩基の使用量は化合物（II）に対して０．１〜２当量の範囲が好ましく、０．５〜１当量の範囲がより好ましい。
なお、低級アルコール類を溶媒とする場合に、化合物（II）のアルキルエステルから遊離されるＲ５ＯＨで表されるアルコールが使用溶媒と異なる場合、生成する当該アルコールを留去等により除去することができる。
【００９１】
ワンポット反応は、エピ化晶出工程と同じ温度で行えばよく、当該温度範囲でアミド化工程も十分に進行する。反応時間はアミド化工程を完結させる必要があるため上記エピ化晶出工程にアミド化工程を含めた場合、見掛上より長く設定する必要があり、そのうちアミド化工程に要する時間は、通常０．５時間〜５時間である。
【００９２】
ワンポット反応終了後の処理は、上記エピ化晶出工程と同様である。この場合、回収される母液は上記エピ化晶出工程の原料として再利用することもできるが、当該母液に化合物（II）および化合物（III）を加えて、当該ワンポット反応を繰り返して行ってもよく、その際、必要により留去による溶媒量の調整や塩基の追加等を行ってもよい。
【００９３】
アミド化工程（ワンポット反応を含む。）の原料である化合物（II）は、ラセミのカルボン酸エステル化合物を特に制限なく使用することができるが、好ましい態様である化合物（II’）である場合は、下記スキームで示すように、化合物（VI）を酸の存在下に、オルソエステル（VII）と反応させることにより、化合物（II’）を製造することができる。
【００９４】
【化２０】
2006028154.tif 000021
【００９５】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）
化合物（II’）は新規化合物であり、アミド化工程およびエピ化晶出工程のワンポット反応の原料に適しており、後述の光学活性化合物（IVａ’）に効率的に導くことができるので、特開平１−９３５８８号公報記載のアルドースリダクターゼ阻害活性を有する医薬の中間体として極めて有用である。化合物（II’）においては、Ｘがフッ素原子であり、かつＲ６’がメチル基である態様が医薬品の合成中間体としてより好ましい。
また、上記化合物（II’）の製造方法は、化合物（VI）のカルボニル基の保護とエステル化を一工程で行うことができるので、化合物（II’）の効率的な製造方法として有用性が高い。
【００９６】
なお、化合物（II’）においてカルボニル基を保護しない態様は、塩基の存在下で不安定であり、エピ化晶出工程に供することができないため、カルボニル基の保護は必須である。
以下、化合物（II’）の製造方法について詳細を説明する。
【００９７】
２−１．化合物（II’）の製造方法
化合物（II’）は、例えば溶媒中または無溶媒において、化合物（VI）を酸の存在下、オルソエステル（VII）と反応させることによって行うことができる。この場合、試薬の添加順序は特に限定はなく、化合物（VI）、オルソエステル（VII）および酸を順次または同時に添加すればよい。
【００９８】
使用される酸としては特に限定はなく、有機スルホン酸（例、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等）の有機酸または鉱酸（例えば、塩酸、硫酸等）が挙げられ、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸である。当該酸の使用量は化合物（VI）に対して０．０１〜０．１当量の範囲が好ましく、０．０１〜０．０５当量の範囲がより好ましい。
【００９９】
オルソエステル（VII）の使用量は化合物（VI）に対して１〜１５当量の範囲が好ましく、１．５〜１０当量の範囲がより好ましい。オルソエステル（VII）の使用量は、この範囲外でも行うことができるが、この範囲より少ないと収率が低くなる傾向があり、多く使用しても使用量に見合う効果は少なくコスト的に不利になりやすい。
【０１００】
化合物（II’）の製造方法は溶媒中で行うこともできるが、オルソエステル（VII）を多く用いた場合は無溶媒で行うこともできる。溶媒を用いる場合、溶媒としては当該反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、例えば低級アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール等）、トルエン等の単独または混合溶媒が挙げられるが、Ｒ６’と同じ残基を有する低級アルコール類を使用するのが好ましい。当該溶媒の使用量は、化合物（VI）１重量部に対して、１〜１０重量部の範囲が好ましく、２〜５重量部の範囲がより好ましい。
【０１０１】
反応温度は、通常、常温〜溶媒の沸点である。反応時間は、通常０．５時間〜１０時間である。
【０１０２】
得られる化合物（II’）は、常法により単離、精製することができる。例えば、反応終了後反応液を冷却し、塩基（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等）を添加するか、あるいは当該塩基を含む水溶液中に注ぐことにより、ｐＨ７．５〜１２の範囲に調整する。その後、必要により濾過して固定分を除き、濾液を濃縮するか、あるいは抽出操作を行い、抽出液を濃縮することにより化合物（II’）を単離することができ、さらに再結晶等に付して精製することができる。
【０１０３】
３．加水分解工程
上記の方法で製造される光学活性化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）を、例えば、溶媒（例、酢酸および水の混合溶媒等）中において、酸（例、塩酸等）と１００℃〜還流の温度範囲で５〜２０時間加熱）で加水分解し、常法により単離精製することにより、それぞれ立体配置を保持して、光学活性化合物（IVａ）または（IVｂ）に導くことができる。この際、加水分解により副生した化合物（III）を反応混合物から回収することができ、アミド化工程（上記ワンポット反応を含む）の原料として再利用することができる。
好ましい態様である光学活性化合物（Ｉａ’）または（Ｉｂ’）を加水分解する場合は、当該酸性条件下で、カルボニルの脱保護も同時に進行して、光学活性化合物（IVａ’）または（IVｂ’）をそれぞれ得ることができる。
【０１０４】
このようにして得られた光学活性化合物（IVａ）、または（IVｂ）は、医薬、農薬などの種々の生物活性化合物として、または生物活性化合物の合成中間体として有用である。例えば、光学活性化合物（IVａ’）は特開平１−９３５８８号公報に記載の方法により、アルドースリダクターゼ阻害活性を有する医薬に導くことができる。また、（２Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタン酸は、例えば、欧州特許第０１６５９１９号明細書または米国特許４９４３６３９号明細書に記載の方法により中枢神経作用薬に導くことができる。
【実施例】
【０１０５】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【０１０６】
実施例１：（ＲＳ）−４，４−ジメトキシ−６−フルオロクロマン−２−カルボン酸  メチル
丸底フラスコに粗製の（ＲＳ）−６−フルオロ−４−オキソクロマン−２−カルボン酸（５０．０ｇ，２３７．９ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（２５０ｍｌ，約２．２８ｍｏｌ）、メタノール（１５０ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１．５ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素気流下６０℃にて１時間攪拌反応した。内温を２５℃まで冷却した後、炭酸カリウム（１．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分攪拌した。固形分を濾過後、濾過液を減圧下(４０℃)で留去し、濃縮乾固した。濃縮残留物にメタノール（１５０ｍｌ）を加え、１０分間加熱還流させ、その後５℃以下まで冷却した。３〜５℃で１時間攪拌後、晶出した結晶を濾過、さらに冷やしたメタノール（５０ｍｌ）で結晶を洗浄した。減圧下、５０℃で結晶を乾燥し、表題化合物（４９．３ｇ，１８２．４ｍｍｏｌ）を得た(粗製のカルボン酸が仮に純度１００％として収率７６．７％)
【０１０７】
1HNMR(ppm, CDCl3):δ 2.31(dd, 1H, J=9.0Hz, 12.9Hz, C3-H), 2.49(dd, 1H, J=3.9Hz, 13.2Hz, C3-H), 3.25(d, 6H, J=6.8Hz, -OCH3x2), 3.80(s, 3H, -COOCH3), 4.95(dd, 1H,
J=3.9Hz, 9.3Hz, C2-H), 6.91-7.24(m, 3H).
【０１０８】
実施例２：（２Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−α−メチル（ベンジル）］−４，４−ジメトキシ−６−フルオロクロマン−２−カルボキサミド
小型反応容器に、（ＲＳ）−４，４−ジメトキシ−６−フルオロクロマン−２−カルボン酸  メチル（２．７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（１０ｍｌ）およびＳ−（−）−フェニルエチルアミン（１．７ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素気流下、注意深く水素化ナトリウム(含量６０％，４００ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ)を添加した。内温を６０℃まで上げ、６０〜７０℃で３時間攪拌した。３時間後結晶が析出するため、その後、２時間かけて４０℃まで冷却し、４０℃で３時間保温攪拌した。さらに窒素雰囲気下に３５℃で１６時間攪拌後、５℃に冷却後濾過した。冷やしたイソプロピルアルコール（２ｍｌ）にて洗浄し、表題化合物を２．５５ｇ(７．１ｍｍｏｌ)得た。収率７１．０％（分割収率１４２％）。ＨＰＬＣで分析したところ、ジアステレオ過剰率は９８．４％ｄ．ｅ．であった。
【０１０９】
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム； Develosil ODS-7 (NOMURA CHEMICAL)，
移動相；アセトニトリル：水＝５０：５０，
流速；１．０ｍｌ／分，波長；２４６ｎｍ，保持時間；１４分付近．
【０１１０】
1HNMR(ppm, CDCl3): δ1.53(d, 3H, J=6.8Hz, -C-CH3), 2.04(d, 1H, J=11.2Hz, 13.2Hz, C3-H), 2.78(dd, 2H, J=3.4Hz, 13.2Hz, C3-H), 3.17(s, 3H, -OCH3), 3.34(s, 3H, -OCH3), 4.80(dd, 1H, J=3.2Hz, 11.0Hz, C2-H), 5.22(m, 1H, (NH)CH), 6.78-6.84(br, 1H, NH), 6.84-7.00(m, 2H), 7.24-7.42(m, 6H).
【０１１１】
実施例３：（２Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−α−メチル（ベンジル）］−４，４−ジメトキシ−６−フルオロクロマン−２−カルボキサミド（スケールアップ）
丸底フラスコに（ＲＳ）−４，４−ジメトキシ−６−フルオロクロマン−２−カルボン酸  メチル（２０．０ｇ，７４．０ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（７４ｍｌ）およびＳ−（−）−フェニルエチルアミン（１２．６ｇ，１０４．０ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素気流下、注意深く水素化ナトリウム(含量６０％，３．０ｇ，７５ｍｍｏｌ)を添加した。内温を６０℃まで上げ、６０〜７０℃で３時間攪拌した。３時間後結晶が析出するため、その後、２時間かけて４０℃まで冷却し、４０℃で２時間保温攪拌した。約２０℃まで放冷し攪拌後、さらに５℃まで冷却し濾過した。濾過後、冷やしたイソプロピルアルコール（２０ｍｌ）で結晶を洗浄し、減圧下乾燥することにより、表題化合物を１９．１ｇ（５３ｍｍｏｌ）得た。収率７２％（分割収率１４４％）。上記と同様のＨＰＬＣ条件で分析したところ、ジアステレオ過剰率は９４．４％ｄ．ｅ．であった。このものを水でリパルプ後、濾取し、さらにイソプロピルアルコールによる再結晶に付することにより、回収率９０％にて、ジアステレオ過剰率９９．８％ｄ．ｅ．の結晶を得た。
【０１１２】
実施例４：（２Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−（１−ナフチル）エチル］−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド
窒素雰囲気下、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタン酸  メチル（２．０５ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン（２．２８ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を１６０〜１６５℃の油浴につけて７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、一旦トルエン（２０ｍｌ）を加え、１０％塩酸（１０ｍｌ×２）で洗浄して得た有機層を１０％苛性ソーダ水溶液（８ｍｌ）、１０％食塩水（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）の順に洗浄した。有機層を減圧濃縮すると、固体が析出し始めたので、ジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）を加えて室温で結晶化を促し、その後濾過して粗結晶１．３０ｇ（３６．２％，（Ｓ−Ｓ）：（Ｒ−Ｓ）＝８９．２：１０．８）を得た。このものを一旦メタノール（１０ｍｌ）に溶かしてから、溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加えて結晶化させ、次いで濾過して粗結晶１．０９ｇ（３０．４％，（Ｓ−Ｓ）：（Ｒ−Ｓ）＝９９．０：１．０）を得た。
【０１１３】
上記操作で得た二つの濾液を減圧濃縮し、無水イソプロパノール（３ｍｌ）を加えた。（この時の各結晶成分の割合は、（Ｓ−Ｓ）：（Ｒ−Ｓ）＝１５．６：８４．４であった。）これに窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（含量６０％、５１．６ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌しながら７０℃で１時間加熱後、４時間かけて６０℃〜３０℃に冷却し、最後に２５℃で３時間保持した。反応混合物に１０％塩酸（５ｍｌ）とジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加えて、析出した結晶を濾過し、粗結晶１．５４ｇ（４２．９％，（Ｓ−Ｓ）：（Ｒ−Ｓ）＝９７．５：２．５）を得た。このものを一旦メタノール（１０ｍｌ）に溶かしてから、脱色炭（０．５ｇ）を加え濾過した。次いで、溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテル(10ml)を加えて結晶化させ、その後濾過して粗結晶１．４５ｇ（４０．４％，（Ｓ−Ｓ）：（Ｒ−Ｓ）＝９９．２：０．８）を得た。
この粗結晶１．４５ｇと、最初の操作で得た粗結晶１．０９ｇとを合わせて、イソプロパノール（１０ｍｌ）で溶解し、再結晶後濾過した。減圧乾燥後、表題化合物２．１９ｇ（収率６１．０％，（Ｓ−Ｓ）のみ）を得た。
【０１１４】
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム；Develosil ODS-7 (4.6mm×30cm、NOMURA CHEMICAL)，
移動相； Ａ液１０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、Ｂ液メタノール，
溶出条件；２０分までＢ液６０容量％で一定、Ｂ液を３５分までに９０容量％に漸増する。
流速；１．０ｍｌ／分，波長；２４６ｎｍ，保持時間：（Ｓ−Ｓ）体２０．５分付近、（Ｒ−Ｓ）体１８．５分付近。
【０１１５】
表題化合物（（Ｓ−Ｓ）体）の物性データ
m.p. 204-206℃、TLCのRf値=0.15(ヘプタン：酢酸エチル＝1：2)。
1H-NMR(ppm, CDCl3):δ 0.83 (t, 3H, J= 7.5Hz, CH3), 1.61 (d, 3H, J=6.8Hz, CH3), 1.60-2.10 (m, 4H, CH2-CH2), 2.30-2.50 (m, 2H, CH2), 3.30-3.65 (m, 2H, CH2-CO), 4.35 (t, 1H, J=7.5Hz, CHCO), 5.87 (q, 1H, J=7.3Hz, CHNaphthyl), 6.59 (brs, 1H, NH), 7.35-8.10 (m, 7H, aromatic protons).
【０１１６】
（Ｒ−Ｓ）体の物性データ
m.p. 124-126℃、TLCのRf値=0.23(ヘプタン：酢酸エチル＝1：2)。
1H-NMR(ppm, CDCl3): δ 0.90 (t, 3H, J= 7.3Hz, CH3), 1.63 (d, 3H, J=6.8Hz, CH3), 1.60-2.30 (m, 6H, CH2-CH2 and CH2), 3.05-3.40 (m, 2H, CH2-CO), 4.41 (t, 1H, J=7.3Hz, CHCO), 5.87 (q, 1H, J=6.8Hz, CHNaphthyl), 6.57 (brs, 1H, NH), 7.35-8.10 (m, 7H, aromatic protons).