(57)【要約】【課題】  本発明は、1,3-ジオール誘導体の新規な製造方法を提供することを目的とする。【解決手段】  本発明は、次式（化１）よりなる1,3-ジオール誘導体の製造方法である。    【化１】2006219464.tif 000021  ここで、R1は、R0C0基(Rは、エチル基またはイソプロピル基)、RHNCO基（Rは、フェニル基または1-フェニルエチル基）、またはRCONH基(Rは、フェニル基)であり、R2は、メチル基またはエチル基である。R3,R3はともにフェニル基であり、R4,R4はともにメチル基であり、X1は0Tfである。R5はフェニル基である。反応温度は、-30〜60℃の範囲内にあることが好ましい。本発明によれば、光学活性の1,3-ジオール誘導体を合成することができる。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（化１）よりなる1,3-ジオール誘導体の製造方法。
【化１】
2006219464.tif 000017
ここで、
R1、R2は、互いに異なり、炭素数２から１８のアルコキシカルボニル基、炭素数１から１８のアシルオキシ基、炭素数１から１８のアミノカルボニル基、炭素数１から１８のアシルアミノ基、炭素数６から１８のアリール基、炭素数７から１８のアラルキル基、炭素数１から１８のアルキル基または水素原子である。
R3,R3はともに、炭素数１から８のアルキル基または炭素数１から１２のアリール基である。
R4,R4はともに、水素原子、または炭素数１から８のアルキル基であり、または、R4,R4は一体となって、炭素数３から６の環状アルカンを形成している。
R5は、炭素数１から１８のアルキル基、炭素数６から１８のアリール基、炭素数７から１８のアラルキル基である。
X１は、OTf、Cl、Br、I、PF6、またはSbF6である。
【請求項２】
次式（化２）よりなる請求項１記載の1,3-ジオール誘導体の製造方法。
【化２】
2006219464.tif 000018
ここで、
R1は、R0C0基(Rは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、フェニル基、またはベンジル基)、
RC0O基(Rは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、フェニル基、またはベンジル基)、
RHNCO基（Rは、フェニル基、1-フェニルエチル基、1-ナフチル基、または2-ナフチル基）、
RCONH基(Rは、フェニル基、4-メチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-クロルフェニル基、4-ジフェニル基、1-ナフチル基、または2-ナフチル基)、または
アリール基(フェニル基、2-チエニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、2-フリル基、3-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基、または4-メチルフェニル基)である。
R2は、水素原子、メチル基、エチル基、アリール基(フェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、2-フリル基、3-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基、または4-メチルフェニル基)である。
R3,R3はともに、メチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、アリール基(フェニル基、4-メチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-クロルフェニル基、4-ジフェニル基、1-ナフチル基、または2-ナフチル基)である。
R4,R4はともに、水素原子、メチル基、またはエチル基であり、または、R4,R4は一体となって、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、またはペンタメチレン基である。
R5は、エチル基、t-ブチル基、アリール基(フェニル基、2-メチルフェニル基、4-メチルフェニル基、2-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基、2-クロルフェニル基、4-クロルフェニル基、2-ジフェニル基、4-ジフェニル基、1-ナフチル基、または2-ナフチル基である。
X１は、OTf、Cl、Br、I、PF6、またはSbF6である。
【請求項３】
R3,R3は、ともにフェニル基であり、
R4,R4は、ともにメチル基であり、
X１は、OTfである
請求項２記載の1,3-ジオール誘導体の製造方法。
【請求項４】
R1は、R0C0基(Rは、エチル基またはイソプロピル基)、RHNCO基（Rは、フェニル基または1-フェニルエチル基）、またはRCONH基(Rは、フェニル基)であり、
R2は、メチル基またはエチル基である
請求項２記載の1,3-ジオール誘導体の製造方法。
【請求項５】
R5は、フェニル基である
請求項２記載の1,3-ジオール誘導体の製造方法。
【請求項６】
反応温度は、-30〜60℃の範囲内にある
請求項２記載の1,3-ジオール誘導体の製造方法。
【請求項７】
出発原料である1,3-ジオール(１）の濃度は0.05〜2 Mの範囲内にある
請求項２記載の1,3-ジオール誘導体の製造方法。
【請求項８】
次式（化３）よりなる1,3-ジオール誘導体の製造方法。
【化３】
2006219464.tif 000019
ここで、
R1.R2は、互いに異なり、炭素数２から１８のアルコキシカルボニル基、炭素数１から１８のアシルオキシ基、炭素数１から１８のアミノカルボニル基、炭素数１から１８のアシルアミノ基、炭素数６から１８のアリール基、炭素数７から１８のアラルキル基、炭素数１から１８のアルキル基または水素原子である。
R3,R3はともに、炭素数１から８のアルキル基または炭素数１から１２のアリール基である。
R4,R4はともに、水素原子、または炭素数１から８のアルキル基であり、または、R4,R4は一体となって、炭素数３から６の環状アルカンを形成している。
R6は、炭素数１から１８のアルキル基、炭素数６から１８のアリール基、炭素数７から１８のアラルキル基である。
X１は、OTf、Cl、Br、I、PF6、またはSbF6である。
X２は、ハロゲン原子である。
【請求項９】
次式（化４）よりなる請求項８記載の1,3-ジオール誘導体の製造方法。
【化４】
2006219464.tif 000020
ここで、
R1は、R0C0基(Rは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、フェニル基、またはベンジル基)、
RC0O基(Rは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、フェニル基、またはベンジル基)、
RHNCO基（Rは、フェニル基、1-フェニルエチル基、1-ナフチル基、または2-ナフチル基）、
RCONH基(Rは、フェニル基、4-メチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-クロルフェニル基、4-ジフェニル基、1-ナフチル基、または2-ナフチル基)、または
アリール基(フェニル基、2-チエニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、2-フリル基、3-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基、または4-メチルフェニル基)である。
R2は、水素原子、メチル基、エチル基、アリール基(フェニル基、2-チエニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、2-フリル基、3-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基、または4-メチルフェニル基)である。
R3,R3はともに、イソプロピル基、t-ブチル基、アリール基(フェニル基、4-メチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-クロルフェニル基、4-ジフェニル基、1-ナフチル基、または2-ナフチル基)である。
R4,R4はともに、水素原子、メチル基、またはエチル基であり、または、R4,R4は一体となって、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、またはペンタメチレン基である。
R6は、メチル基、エチル基、t-ブチル基、イソプロピル基、アリール基(フェニル基、2-メチルフェニル基、4-メチルフェニル基、2-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基、2-クロルフェニル基、4-クロルフェニル基、2-ジフェニル基、4-ジフェニル基、1-ナフチル基、または2-ナフチル基である。
X１は、OTf、Cl、Br、I、PF6、またはSbF6である。
X２は、Cl、Brである。
【請求項１０】
R3,R3は、ともにフェニル基であり、
R4,R4は、ともにメチル基であり、
X１は、OTfである
請求項９記載の1,3-ジオール誘導体の製造方法。
【請求項１１】
R1は、RHNCO基（Rは、フェニル基）、またはRCONH基(Rは、フェニル基)であり、
R2は、メチル基またはエチル基である
請求項９記載の1,3-ジオール誘導体の製造方法。
【請求項１２】
R6は、フェニル基である
請求項９記載の1,3-ジオール誘導体の製造方法。
【請求項１３】
反応温度は、-30〜60℃の範囲内にある
請求項９記載の1,3-ジオール誘導体の製造方法。
【請求項１４】
出発原料である1,3-ジオール(３）の濃度は0.05〜2 Mの範囲内にある
請求項９記載の1,3-ジオール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不斉カルバモイル化法または不斉エステル化法に基づく1,3-ジオール誘導体の製造方法に関するものであり、光学活性の1,3-ジオール誘導体を合成することができる。
【背景技術】
【０００２】
化５に示すラセミ1,3-ジオール誘導体（５）は不斉医薬品の合成素子として重要であるが、その不斉合成は容易ではない（例えば、非特許文献１参照。）。 
【０００３】
【化５】
2006219464.tif 000002
【０００４】
従来、化６に示すラセミ1,3-ジオール誘導体（６）の酵素による光学分割(例えば、非特許文献２参照。)、あるいは化７，化８に示すプロキラル1,3-ジオール誘導体（９，１１）を出発物とする酵素法(例えば非特許文献２，３参照。)が報告されている。
【０００５】
【化６】
2006219464.tif 000003
【化７】
2006219464.tif 000004
【化８】
2006219464.tif 000005
【０００６】
一方、化９，１０に示すプロキラル1,3-ジオール誘導体（１４，１６）を出発物とする化学法（例えば、非特許文献４，５参照。）が報告されている。
【０００７】
【化９】
2006219464.tif 000006
【化１０】
2006219464.tif 000007
【０００８】
なお、発明者は、本発明に関連する技術内容を開示している（例えば、特許文献１および非特許文献６参照。）。
【０００９】
【特許文献１】特開2003-313153
【非特許文献１】S. Akai, Yakugaku Zasshi, 2003, 123, 919-931.
【非特許文献２】N. Arai, N. Chikaraishi, M. Ikawa, S. Omura, I. Kuwajima, Tetrahedron: Asymmetry, 2004, 15, 733-741.
【非特許文献３】R. Chenevert, M. Simard, J. Bergeron, M. Dasser, Tetrahedron: Asymmetry, 2004, 15, 1889-1892.
【非特許文献４】B. M. Trost, T. Mino, J.Am.Chem.Soc., 2003, 125, 2410-2411.
【非特許文献５】T. Oriyama, H. Taguchi, D. Terakado, T. Sano, Chem. Lett., 2002, 26-27.
【非特許文献６】Y. Matsumura, T. Maki, S. Murakami, O. Onomura, J.Am.Chem.Soc., 2003, 125, 2052-2053
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、上述した従来の1,3-ジオール誘導体の製造方法では、以下のような問題点がある。
すなわち、酵素法は、基質濃度が低く、生産性が高くなく、また適用できる基質に制限があるという問題点がある。
一方、化学法に関してはわずかに２つが報告されているのみであり、使用できる方法に制限があるという問題点がある。
そこで、1,3-ジオール誘導体の製造に関して、新たな方法の開発が望まれている。
【００１１】
本発明は、このような課題に鑑みてなされたものであり、1,3-ジオール誘導体の新規な製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記課題を解決し、本発明の目的を達成するため、本発明の1,3-ジオール誘導体の製造方法は、反応式（化１１）よりなる方法である。
ここで、
R1,R2は、互いに異なり、炭素数２から１８のアルコキシカルボニル基、炭素数１から１８のアシルオキシ基、炭素数１から１８のアミノカルボニル基、炭素数１から１８のアシルアミノ基、炭素数６から１８のアリール基、炭素数７から１８のアラルキル基、炭素数１から１８のアルキル基または水素原子である。
R3,R3はともに、炭素数１から８のアルキル基または炭素数１から１２のアリール基である。
R4,R4はともに、水素原子、または炭素数１から８のアルキル基であり、または、R4,R4は一体となって、炭素数３から６の環状アルカンを形成している。
R5は、炭素数１から１８のアルキル基、炭素数６から１８のアリール基、炭素数７から１８のアラルキル基である。
X１は、OTf、Cl、Br、I、PF6、またはSbF6である。
【００１３】
本発明の1,3-ジオール誘導体の製造方法によれば、光学活性の1,3-ジオール誘導体を合成することができる。
【００１４】
本発明の1,3-ジオール誘導体の製造方法は、反応式（化１２）よりなる方法である。
ここで、
R1,R2は、互いに異なり、炭素数２から１８のアルコキシカルボニル基、炭素数１から１８のアシルオキシ基、炭素数１から１８のアミノカルボニル基、炭素数１から１８のアシルアミノ基、炭素数６から１８のアリール基、炭素数７から１８のアラルキル基、炭素数１から１８のアルキル基または水素原子である。
R3,R3はともに、炭素数１から８のアルキル基または炭素数１から１２のアリール基である。
R4,R4はともに、水素原子、または炭素数１から８のアルキル基であり、または、R4,R4は一体となって、炭素数３から６の環状アルカンを形成している。
R6は、炭素数１から１８のアルキル基、炭素数６から１８のアリール基、炭素数７から１８のアラルキル基である。
X１は、OTf、Cl、Br、I、PF6、またはSbF6である。
X２は、ハロゲン原子である。
【００１５】
本発明の1,3-ジオール誘導体の製造方法によれば、光学活性の1,3-ジオール誘導体を合成することができる。
【発明の効果】
【００１６】
本発明は、以下に記載されるような効果を奏する。
本発明は、反応式（化１１）よりなる方法であるので、1,3-ジオール誘導体の新規な製造方法を提供することができる。
【００１７】
本発明は、反応式（化１２）よりなる方法であるので、1,3-ジオール誘導体の新規な製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明を実施するための最良の形態について説明する。
まず、1,3-ジオール誘導体の製造方法にかかる第１の発明を実施するための最良の形態について説明する。ここでは、不斉カルバモイル化法による、1,3-ジオール誘導体の製造方法について説明し、その効果について言及する。
【００１９】
本発明の1,3-ジオール誘導体の製造方法は、次式（化１１）よりなる。すなわち、1,3-ジオール（１）とイソシアネートを、光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体触媒の存在下で反応させることにより、光学活性の1,3-ジオール誘導体（２）を合成することができる。
【００２０】
【化１１】
2006219464.tif 000008
ここで、
R1,R2は、互いに異なり、炭素数２から１８のアルコキシカルボニル基、炭素数１から１８のアシルオキシ基、炭素数１から１８のアミノカルボニル基、炭素数１から１８のアシルアミノ基、炭素数６から１８のアリール基、炭素数７から１８のアラルキル基、炭素数１から１８のアルキル基または水素原子である。
R3,R3はともに、炭素数１から８のアルキル基または炭素数１から１２のアリール基である。
R4,R4はともに、水素原子、または炭素数１から８のアルキル基であり、または、R4,R4は一体となって、炭素数３から６の環状アルカンを形成している。
R5は、炭素数１から１８のアルキル基、炭素数６から１８のアリール基、炭素数７から１８のアラルキル基である。
X１は、OTf、Cl、Br、I、PF6、またはSbF6である。
例えば、
R1は、R0C0基(Rは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、フェニル基、またはベンジル基)、
RC0O基(Rは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、フェニル基、またはベンジル基)、
RHNCO基（Rは、フェニル基、1-フェニルエチル基、1-ナフチル基、または2-ナフチル基）、
RCONH基(Rは、フェニル基、4-メチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-クロルフェニル基、4-ジフェニル基、1-ナフチル基、または2-ナフチル基)、または
アリール基(フェニル基、2-チエニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、2-フリル基、3-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基、または4-メチルフェニル基)である。
R2は、水素原子、メチル基、エチル基、アリール基(フェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、2-フリル基、3-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基、または4-メチルフェニル基)である。
R3,R3はともに、メチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、アリール基(フェニル基、4-メチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-クロルフェニル基、4-ジフェニル基、1-ナフチル基、または2-ナフチル基)である。
R4,R4はともに、水素原子、メチル基、またはエチル基であり、または、R4,R4は一体となって、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、またはペンタメチレン基である。
R5は、エチル基、t-ブチル基、アリール基(フェニル基、2-メチルフェニル基、4-メチルフェニル基、2-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基、2-クロルフェニル基、4-クロルフェニル基、2-ジフェニル基、4-ジフェニル基、1-ナフチル基、または2-ナフチル基である。
X１は、OTf、Cl、Br、I、PF6、またはSbF6である。
【００２１】
本発明に用いる溶媒としては、テトラハイドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチルカーボネート等のカーボネート類、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類、へキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類等を採用することができる。 
【００２２】
反応温度は-30〜60℃の範囲内にあることが好ましい。また、反応温度は-10〜30℃の範囲内にあることがさらに好ましい。
反応温度が-30℃以上であると、反応が速やかに進行するという利点がある。反応温度が-10℃以上であると、この効果がより顕著になる。反応温度が60℃以下であると、反応のエナンチオ選択性が向上するという利点がある。反応温度が30℃以下であると、この効果がより顕著になる。
【００２３】
出発原料である1,3-ジオール(１）の濃度は0.05〜2 Mの範囲内にあることが好ましい。また、1,3-ジオール(１）の濃度は0.1〜1 Mの範囲内にあることがさらに好ましい。
【００２４】
1,3-ジオール(１）の濃度が0.05 M以上であると、単位容積当たりの生産性が高くなるという利点がある。1,3-ジオール(１）の濃度が0.1 M以上であると、この効果がより顕著になる。
【００２５】
1,3-ジオール(１）の濃度が2 M以下であると、反応液の均一性が高まるという利点がある。1,3-ジオール(１）の濃度が1 M以下であると、この効果がより顕著になる。
【００２６】
イソシアネートの濃度は0.05〜2 Mの範囲内にあることが好ましい。また、イソシアネートの濃度は0.1〜1 Mの範囲内にあることがさらに好ましい。
【００２７】
イソシアネートの濃度が0.05 M以上であると、単位容積当たりの生産性が高くなるという利点がある。イソシアネートの濃度が0.1 M以上であると、この効果がより顕著になる。
【００２８】
イソシアネートの濃度が2 M以下であると、反応液の均一性が高まるという利点がある。イソシアネートの濃度が1 M以下であると、この効果がより顕著になる。
【００２９】
光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体触媒の濃度は0.0001〜0.1 Mの範囲内にあることが好ましい。また、オキサゾリン−銅錯体触媒の濃度は0.0005〜0.05 Mの範囲内にあることがさらに好ましい。
【００３０】
光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体触媒の濃度が0.0001 M以上であると、反応が速やかに進行するという利点がある。光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体触媒の濃度が0.0005 M以上であると、この効果がより顕著になる。
【００３１】
光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体触媒の濃度が0.1 M以下であると、触媒当たりの生産性が高くなるという利点がある。光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体触媒の濃度が    0.05 M以下であると、この効果がより顕著になる。
【００３２】
以上のことから、本発明を実施するための最良の形態によれば、本発明が反応式（化１１）よりなる方法であるので、光学活性の1,3-ジオール誘導体を合成することができる。その結果、1,3-ジオール誘導体の新規な製造方法を提供することができる。
【００３３】
つぎに、1,3-ジオール誘導体の製造方法にかかる第２の発明を実施するための最良の形態について説明する。ここでは、不斉エステル化法による、1,3-ジオール誘導体の製造方法について説明し、その効果について言及する。
【００３４】
本発明の1,3-ジオール誘導体の製造方法は、次式（化１２）よりなる。すなわち、1,3-ジオール（３）とカルボン酸ハライド化合物を、光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体触媒と塩基の存在下で反応させることにより、光学活性の1,3-ジオール誘導体（４）を合成することができる。
【００３５】
【化１２】
2006219464.tif 000009
ここで、
R1,R2は、互いに異なり、炭素数２から１８のアルコキシカルボニル基、炭素数１から１８のアシルオキシ基、炭素数１から１８のアミノカルボニル基、炭素数１から１８のアシルアミノ基、炭素数６から１８のアリール基、炭素数７から１８のアラルキル基、炭素数１から１８のアルキル基または水素原子である。
R3,R3はともに、炭素数１から８のアルキル基または炭素数１から１２のアリール基である。
R4,R4はともに、水素原子、または炭素数１から８のアルキル基であり、または、R4,R4は一体となって、炭素数３から６の環状アルカンを形成している。
R6は、炭素数１から１８のアルキル基、炭素数６から１８のアリール基、炭素数７から１８のアラルキル基である。
X１は、OTf、Cl、Br、I、PF6、またはSbF6である。
X２は、ハロゲン原子である。
例えば、
R1は、R0C0基(Rは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、フェニル基、またはベンジル基)、
RC0O基(Rは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、フェニル基、またはベンジル基)、
RHNCO基（Rは、フェニル基、1-フェニルエチル基、1-ナフチル基、または2-ナフチル基）、
RCONH基(Rは、フェニル基、4-メチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-クロルフェニル基、4-ジフェニル基、1-ナフチル基、または2-ナフチル基)、または
アリール基(フェニル基、2-チエニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、2-フリル基、3-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基、または4-メチルフェニル基)である。
R2は、水素原子、メチル基、エチル基、アリール基(フェニル基、2-チエニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、2-フリル基、3-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基、または4-メチルフェニル基)である。
R3,R3はともに、イソプロピル基、t-ブチル基、アリール基(フェニル基、4-メチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-クロルフェニル基、4-ジフェニル基、1-ナフチル基、または2-ナフチル基)である。
R4,R4はともに、水素原子、メチル基、またはエチル基であり、または、R4,R4は一体となって、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、またはペンタメチレン基である。
R6は、メチル基、エチル基、t-ブチル基、イソプロピル基、アリール基(フェニル基、2-メチルフェニル基、4-メチルフェニル基、2-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基、2-クロルフェニル基、4-クロルフェニル基、2-ジフェニル基、4-ジフェニル基、1-ナフチル基、または2-ナフチル基である。
X１は、OTf、Cl、Br、I、PF6、またはSbF6である。
X２は、Cl、Brである。
【００３６】
本発明に用いる塩基としては、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルプロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルプロパンジアミン等の脂肪族３級アミン化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピロール、Ｎ−エチルピロール、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−エチルイミダゾール等の芳香族三級アミン化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム等の無機炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化物を挙げることができる。
【００３７】
本発明に用いる溶媒としては、テトラハイドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチルカーボネート等のカーボネート類、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類、へキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類等を採用することができる。 
【００３８】
反応温度は-30〜60℃の範囲内にあることが好ましい。また、反応温度は-10〜30℃の範囲内にあることがさらに好ましい。
反応温度が-30℃以上であると、反応が速やかに進行するという利点がある。反応温度が-10℃以上であると、この効果がより顕著になる。反応温度が60℃以下であると、反応のエナンチオ選択性が向上するという利点がある。反応温度が30℃以下であると、この効果がより顕著になる。
【００３９】
出発原料である1,3-ジオール(３）の濃度は0.05〜2 Mの範囲内にあることが好ましい。また、1,3-ジオール(３）の濃度は0.1〜1 Mの範囲内にあることがさらに好ましい。
【００４０】
1,3-ジオール(３）の濃度が0.05 M以上であると、単位容積当たりの生産性が高くなるという利点がある。1,3-ジオール(３）の濃度が0.1 M以上であると、この効果がより顕著になる。
【００４１】
1,3-ジオール(３）の濃度が2 M以下であると、反応液の均一性が高まるという利点がある。1,3-ジオール(３）の濃度が1 M以下であると、この効果がより顕著になる。
【００４２】
カルボン酸ハライド化合物の濃度は0.05〜2 Mの範囲内にあることが好ましい。また、カルボン酸ハライド化合物の濃度は0.1〜1 Mの範囲内にあることがさらに好ましい。
【００４３】
カルボン酸ハライド化合物の濃度が0.05 M以上であると、単位容積当たりの生産性が高くなるという利点がある。カルボン酸ハライド化合物の濃度が0.1 M以上であると、この効果がより顕著になる。
【００４４】
カルボン酸ハライド化合物の濃度が2 M以下であると、反応液の均一性が高まるという利点がある。カルボン酸ハライド化合物の濃度が1 M以下であると、この効果がより顕著になる。
【００４５】
塩基の濃度は0.05〜2 Mの範囲内にあることが好ましい。また、塩基の濃度は0.1〜1 Mの範囲内にあることがさらに好ましい。
【００４６】
塩基の濃度が0.05 M以上であると、単位容積当たりの生産性が高くなるという利点がある。塩基の濃度が0.1 M以上であると、この効果がより顕著になる。
【００４７】
塩基の濃度が2 M以下であると、反応液の撹拌効率が高まるという利点がある。塩基の濃度が1 M以下であると、この効果がより顕著になる。
【００４８】
光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体触媒の濃度は0.0001〜0.1 Mの範囲内にあることが好ましい。また、光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体触媒の濃度は0.0005〜0.05 Mの範囲内にあることがさらに好ましい。
【００４９】
光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体触媒の濃度が0.0001 M以上であると、反応が速やかに進行するという利点がある。光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体触媒の濃度が0.0005 M以上であると、この効果がより顕著になる。
【００５０】
光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体触媒の濃度が0.1 M以下であると、触媒当たりの生産性が高くなるという利点がある。光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体触媒の濃度が  0.05 M以下であると、この効果がより顕著になる。
【００５１】
以上のことから、本発明を実施するための最良の形態によれば、本発明が反応式（化１２）よりなる方法であるので、光学活性の1,3-ジオール誘導体を合成することができる。その結果、1,3-ジオール誘導体の新規な製造方法を提供することができる。
【００５２】
なお、本発明は上述の発明を実施するための最良の形態に限らず本発明の要旨を逸脱することなくその他種々の構成を採り得ることはもちろんである。
【実施例】
【００５３】
つぎに、本発明にかかる第１の実施例について具体的に説明する。ただし、本発明はこれら実施例に限定されるものではないことはもちろんである。
ここでは、不斉カルバモイル化法による、1,3-ジオール誘導体の製造方法にかかる実施例を説明する。
【００５４】
実施例１
Ethyl (-)-2-hydroxymethyl-2-(phenylcarbamoyloxy)methylbutyrate（１９）の合成
【００５５】
【化１３】
2006219464.tif 000010
【００５６】
Trifluoromethanesulfonic acid copper(II) salt Cu(CF3SO3)20.0181g(Mw 361.69, 0.05mmol)と（S）-(-)-2,2’-Isopropylidenebis(4-phenyl-2-oxazoline) 0.0167g(Mw334.42, 0.05mmol)を少量のCH2Cl2中 (4 mL)で混合し、Copper saltが溶けた後(30 min以内) , CH2Cl2を減圧留去すると青緑色の固体が残った。このフラスコ内にEthyl 2,2-bis (hydroxymethyl)butyrate 0.088g(Mw 176.21, 0.5mmol)を加えてTetrahydrofuran 2mlに溶解し、その溶液を氷水中で冷却した。 約10分冷却した後Phenyl isocyanate 0.054ml(Mw 119.12, d=1.10, 0.5mmol)を加えて撹拌した。一時間攪拌後、反応液に水(10 mL)を加え、Ethyl acetate(10 mL)で三回抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒n-Hexane : Ethyl acetate = 4 : 1)で精製してEthyl (-)-2-hydroxymethyl-2- (phenylcarbamoyloxy)methylbutyrate（１９）0.129g(Mw = 295.33, 88%)を得た。光学純度はHPLCにより決定した。
【００５７】
生成物の分析結果は以下のとおりである。
Colorless oil. IR νmax; 3341, 2975, 1736, 1603, 1545, 1447, 1318, 1235, 1144, 1068, 862, 756, 693cm-1. 1HNMR(300MHz, CDCl3)δ; 0.91(t, J=7.5Hz, 3H), 1.28 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.56-1.72(m, 2H), 2.94 (t, J=6.9Hz, 1H), 3.68(dd, J=6.9, 12.0Hz, 1H), 3.79(dd, J=6.9, 12.0Hz, 1H), 4.21 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.40(d, J=11.4Hz, 1H), 4.49 (d, J=11.7Hz, 1H), 6.38(s, 1H), 7.09(t, J=6.6Hz, 1H), 7.29-7.36(m, 4H). 88%yield HPLC: chiralpack AD column(4.6mmφ, 25cm),  n-Hexane : Isopropanol = 10 : 1, wavelength: 220nm, flow rate: 1.0ml/min. retention time: 16.4min([-], enriched), 18.2min([+]), 55%ee. [α]23.8D -6.71 (c 0.50, CHCl3).
【００５８】
実施例２
Isopropyl (-)-2-hydroxymethyl-2-(phenylcarbamoyloxy)methylbutyrate（２１）の合成
【００５９】
【化１４】
2006219464.tif 000011
【００６０】
合成方法については、Ethyl 2,2-bis(hydroxymethyl)butyrateに代えて、Iso-propyl 2,2-bis(hydroxymethyl)butyrate 0.095g(Mw 190.24, 0.5mmol)を用いた以外、実施例１と同様である。
【００６１】
生成物の分析結果は以下のとおりである。
Colorless oil. IR νmax; 3334, 2979, 1709, 1601, 1545, 1503, 1447, 1375, 1316, 1225, 1146, 1107, 1067, 754, 693cm-1. 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ; 0.91 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.26 (m, 6H), 1.54-1.71 (m, 2H), 2.87 (t, J=7.2Hz, 1H), 3.65-3.81(m, 2H), 4.38(d, J=11.7Hz, 1H), 4.48 (d, J=11.1Hz, 1H), 5.10(sep, J=6.6Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.09(t, J=6.6Hz, 1H), 7.29-7.36(m, 4H). 52% yield, 60%ee HPLC: chiralpack  AD column(4.6mmφ, 25cm), n-Hexane : Isopropanol = 10 : 1, wavelength: 220nm, flow rate: 1.0ml/min. retention time: 13.0min([-], enriched), 15.7min([+]). [α]22.3D-6.78(c 1.50, CHCl3).
【００６２】
実施例３
(+)-2-Hydroxymethyl-2-(phenylcarbamoyloxy)methyl-N-phenylbutyramide（２３）の合成
【００６３】
【化１５】
2006219464.tif 000012
【００６４】
合成方法については、Ethyl 2,2-bis(hydroxymethyl)butyrateに代えて、2-Ethyl-2- phenylcarbamoyl-1,3-propanediol 0.112g(Mw 223.27, 0.5mmol)を用いた以外、実施例１と同様である。
【００６５】
生成物の分析結果は以下のとおりである。
White solid M.p. 47-50℃. IR νmax; 3300, 3061, 2970, 1713, 1663, 1601, 1501, 1445, 1316, 1231, 1069, 899, 754, 693, 507cm-1. 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ; 0.97(t, J=7.5Hz, 3H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1,86-1.95 (m, 1H), 3.78 (d, J=8.7Hz, 2H), 3.79-3.95 (m, 1H), 4.19(d, J=11.7Hz, 1H), 4.74 (d, J=11.7Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 7.11(t, J=7.2Hz, 2H), 7.27-7.35(m, 6H), 7.55(d, J=8.1Hz, 2H), 9.13(s, 1H). 75% yield, 61%ee  HPLC: chiralcel OJ column(4.6mmφ, 25cm), n-Hexane : Isopropanol = 10 : 1, wavelength: 254nm, flow rate: 1.0ml/min. retention time: 21.1min([+], enriched), 15.7min([-]).[α]22.0D 33.68(c 1.00, CHCl3). Calcd for C19H22N2O4: C, 66.65; H, 6.48; N, 8.18, Found: C, 66.47; H, 6.56; N, 8.08.
【００６６】
実施例４
(+)-2-Hydroxymethyl-2-(phenylcarbamoyloxy)methyl-N-(1R-phenylethyl)butyramide（２５）の合成
【００６７】
【化１６】
2006219464.tif 000013
【００６８】
合成方法については、Ethyl 2,2-bis(hydroxymethyl)butyrateに代えて、2-Ethyl-2- (1R-phenylethyl)carbamoyl-1,3-propanediol 0.126g(Mw 251.32, 0.5mmol)を用いた以外、実施例１と同様である。
【００６９】
生成物の分析結果は以下のとおりである。
Colorless oil. IR νmax; 3330, 3063, 2973, 2882, 1713, 1640, 1601, 1541, 1450, 1377, 1316, 1225, 1117, 1067, 901, 756, 698, 509cm-1. 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ; 0.90(t, J=7.5Hz, 3H), 1.46 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.54-1.63 (m, 1H), 1.74-1.81 (m, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.68-3.87(m, 2H), 4.15 (d, J=11.4Hz, 1H), 4.57(d, J=11.7Hz, 1H), 5.14(t, J=7.2Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 7.10-7.13(m, 2H), 7.25-7.34(m, 9H). 91%yield, 81%ee, HPLC: chiralpack  AD column(4.6mmφ, 25cm), n-Hexane : Isopropanol = 10 : 1, wavelength: 254nm, flow rate: 0.3ml/min. retention time: 39.4min([+], enriched), 42.5min([-]).[α]25.1D33.32 (c 0.52, CHCl3).
【００７０】
実施例５
(+)-2-Benzoylamino-3-hydroxy-2-methyl-1-phenylcarbamoyloxypropane（２７）の合成
【００７１】
【化１７】
2006219464.tif 000014
【００７２】
合成方法については、Ethyl 2,2-bis(hydroxymethyl)butyrateに代えて、2-Benzoylamino -2-methyl-1,3-propanediol 0.105g(Mw 209.24, 0.5mmol)を用いた以外、実施例１と同様である。
【００７３】
生成物の分析結果は以下のとおりである。
White solid. m.p. 128-131℃. IR νmax; 3300, 3140, 2979, 1717, 1647, 1603, 1549, 1447, 1318, 1235, 1069, 911, 756, 731, 693, 648, 507cm-1. 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ; 1.50(s, 1H), 3.67-3.73(m, 1H), 3.86(d, J=12.6Hz, 1H), 4.41(d, J=11.4Hz, 1H), 4.53(d, J=11.7Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 7.102(t, J=7.5Hz, 1H), 7.29-7.54(m, 6H), 7.78(d, J=6.9Hz, 2H). 87%yield, 77%ee, HPLC: chiralcel OJ column(4.6mmφ, 25cm), n-Hexane : Isopropanol = 10 : 1, wavelength: 254nm, flow rate: 1.0ml/min. retention time: 26.7min, 28.4min(enriched). [α]21.1D 6.84 (c 1.00, MeOH).
【００７４】
以上のことから、本実施例１〜５よれば、55〜81%eeの光学活性1,3-ジオール誘導体を合成することができる。このように、光学活性1,3-ジオール誘導体を合成することができるのは、光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体触媒と1,3-ジオールが反応液中で新たな光学活性な錯体を形成し、この錯体中の２つの水酸基へのイソシアネートの近づきやすさに差が生じ、イソシアネートが一方の水酸基のみとエナンチオ選択的に反応するためであると考えられる。
【００７５】
つぎに、本発明にかかる第２の実施例について具体的に説明する。ただし、本発明はこれら実施例に限定されるものではないことはもちろんである。
ここでは、不斉エステル化法による、1,3-ジオール誘導体の製造方法にかかる実施例を説明する。
【００７６】
実施例６
(+)-2-Benzoyloxymethyl-2-hydroxymethyl-N-phenylbutyramide（２９）の合成
【００７７】
【化１８】
2006219464.tif 000015
【００７８】
初めにTrifluoromethanesulfonic acid copper(II) salt Cu(CF3SO3)20.0181g(Mw 361.69, 0.05mmol)と（S）-(-)-2,2’-Isopropylidenebis(4-phenyl-2-oxazoline) 0.0167g(Mw334.42, 0.05mmol)を少量のCH2Cl2中(4 mL)で混合し、Copper saltが溶けた後(30 min以内) , CH2Cl2を減圧留去すると青緑色の固体が残った。このフラスコ内に2,2-Bis-hydroxymethyl-N- phenylbutyramide 0.112g(Mw 223.27, 0.5mmol)、Diisopropylethyl amine 0.131ml(Mw 129.25, d=0.742, 0.75mmol)を加えてTetrahydrofuran 2mlに溶解させた後Benzoyl chloride 0.058ml(Mw 140.57, d=1.211, 0.5mmol)を加えて一時間撹拌した。反応液に水(10 mL)を加え、Ethyl acetate(10 mL)で三回抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒n-Hexane : Ethyl acetate = 5 : 1)で精製して(+)-2-Benzoyloxymethyl-2- hydroxymethyl-N-phenylbutyramide（２９）0.077g(Mw = 327.37, 47%)を得た。光学純度はHPLCにより決定した。
【００７９】
生成物の分析結果は以下のとおりである。
White solid. M.p. 85-95℃  IR νmax; 3311, 3063, 2971, 2882, 1722, 1655, 1601, 1541, 1501, 1447, 1316, 1279, 1177, 1115, 1071, 1028, 970, 911, 756, 712, 693, 509cm-1. 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ; 1.00(t, J=7.5Hz, 3H), 1.71-1.83(m, 1H), 1.93-2.05(m, 1H), 3.392(s, 1H), 3.79(d, J=12.0Hz, 1H), 4.00(d, J=12.0Hz, 1H), 4.39(d, J=12Hz, 1H), 4.88(d, J=11.7Hz, 1H), 7.11(t, J=7.5Hz, 1H), 7.33(t, J=7.8Hz, 2H), 7.47(t, J=7.5Hz, 2H), 7.53-7.63(m, 2H), 8.05(t, J=7.2Hz, 2H), 9.00(s, 1H). 47%yield, 23%ee, HPLC: chiralcel OD column(4.6mmφ, 25cm), n-Hexane : Isopropanol = 30 : 1, wavelength: 254nm, flow rate: 1.0ml/min. retention time: 58.6min([+], enriched), 64.8min([-]).[α]22.0D  3.9  (c 0.78, CHCl3).
【００８０】
実施例７
(+)-2-Benzoylamino-1-benzoyloxy-3-hydroxy-2-methylpropane（３１）の合成
【００８１】
【化１９】
2006219464.tif 000016
【００８２】
合成方法については、2,2-Bis(hydroxymethyl)-N-phenylbutyramideに代えて、2- benzoylamino-2-methyl-1,3-propanediol 0.105g(Mw 209.24, 0.5mmol)を用いた以外、実施例６と同様である。
【００８３】
生成物の分析結果は以下のとおりである。
White solid. m.p. 102-105℃. IR νmax; 3381, 3065, 2942, 2882, 1725, 1649, 1603, 1580, 1541, 1489, 1453, 1370, 1316, 1283, 1177, 1117, 1071, 1028, 990, 911, 880, 804, 716cm-1. 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ; 1.54(s, 3H), 3.75-3.82(m, 1H), 3.88(dd, J=5.1, 11.7Hz, 1H), 4.403(s, 1H), 4.61(d, J=11.1Hz, 1H), 4.68(d, J=11.7Hz, 1H),6.79(s, 1H), 7.41-7.55(m, 5H), 7.61(t, J=7.5Hz, 1H), 7.77(d, J=6.6Hz, 2H), 8.06(d, J=7.2Hz, 2H). 68%yield, 43%ee, HPLC: chiralcel OJ column(4.6mmφ, 25cm), n-Hexane : Isopropanol = 10 : 1, wavelength: 254nm, flow rate: 1.0ml/min. retention time: 18.7min([-],), 64.8min([+], enriched). [α]23.1D17.29(c 0.70, CHCl3). 
【００８４】
以上のことから、本実施例６，７よれば、23〜43%eeの光学活性1,3-ジオール誘導体を合成することができる。このように、光学活性1,3-ジオール誘導体を合成することができるのは、光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体触媒と1,3-ジオールが反応液中で新たな光学活性な錯体を形成し、この錯体中の２つの水酸基へのカルボン酸ハライド化合物の近づきやすさに差が生じ、カルボン酸ハライド化合物が一方の水酸基のみとエナンチオ選択的に反応するためであると考えられる。
【００８５】
つぎに、不斉エステル化法と不斉カルバモイル化法を比較する。実施例６（不斉エステル化法）と実施例３（不斉カルバモイル化法）を比較すると、実施例６が23%eeであるのに対して実施例３は61%eeであり、不斉エステル化法よりも不斉カルバモイル化法の方が光学活性の高い1,3-ジオール誘導体を合成することができる。また、実施例７（不斉エステル化法）と実施例５（不斉カルバモイル化法）を比較すると、実施例７が43%eeであるのに対して実施例５は77%eeであり、不斉エステル化法よりも不斉カルバモイル化法の方が光学活性の高い1,3-ジオール誘導体を合成することができる。このように、不斉エステル化法よりも不斉カルバモイル化法の方が光学活性の高い1,3-ジオール誘導体を合成することができるのは、不斉エステル化された生成物は不斉エステル化の反応条件で一部エステル基の転位が生じ部分的にラセミ化し光学純度が低下するが、不斉カルバモイル化された生成物は不斉カルバモイル化の反応条件でカルバモイル基の転位が全く起こらないことが、理由のひとつであると考えられる。