(57)【要約】【課題】  優れた抗炎症効果を有し、医薬部外品などに好適な皮膚外用剤を提供する。【解決手段】  １）Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−セロビオンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−ラクトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−マルトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−グルコンアミド、グルコシルオキシエチルメタクリレート、ガラクトシルオキシプロピルアクリレート、マンノシルオキシエチルメタクリレート等の糖結合ポリマーと、２）クマリン、４−ヒドロキシクマリン、ウンベリフェロン、４−メチルウンベリフェロン、ダフネチン、スコポレチン、エスクレチン、エスクリン等のクマリン誘導体と、更にはグリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキルを含有させることにより医薬部外品などに好適な皮膚外用剤が得られた。。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）ポリマー基体に糖類を構成単位に含む基を共有結合した、糖結合ポリマーと２）下記一般式（Ｉ）で表されるクマリン誘導体又はその塩の１種以上を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【化１】
2006028094.tif 000015
一般式（Ｉ）
（一般式（Ｉ）で表されるクマリン誘導体において、
Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に、水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルキルを有するアルキルオキシ基、もしくはグリコシド結合によって結合する糖残基を表す。）
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）で表されるクマリン誘導体が、クマリン、４−ヒドロキシクマリン、ウンベリフェロン、４−メチルウンベリフェロン、ダフネチン、スコポレチン、エスクレチン、エスクリンであることを特徴とする請求項１に記載の皮膚外用剤。
【化２】
2006028094.tif 000016
クマリン
【化３】
2006028094.tif 000017
４−ヒドロキシクマリン
【化４】
2006028094.tif 000018
ウンベリフェロン
【化５】
2006028094.tif 000019
４−メチルウンベリフェロン
【化６】
2006028094.tif 000020
ダフネチン
【化７】
2006028094.tif 000021
スコポレチン
【化８】
2006028094.tif 000022
エスクレチン
【化９】
2006028094.tif 000023
エスクリン
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）で表されるクマリン誘導体がエスクリン又はその塩であることを特徴とする請求項１乃至２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
請求項１に記載の皮膚外用剤において、一般式（Ｉ）のクマリン誘導体又はその塩を０．００１〜０．１質量％含有することを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
前記糖結合ポリマーにおいて、ポリマー基体が、ポリスチレン、ポリ（α−メチルスチレン）、ポリアミド、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ウレタン系樹脂、フッ素系樹脂、シリコーン及びアクリル系樹脂から選ばれるものであることを特徴とする、請求項１〜４何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
前記糖結合ポリマーにおいて、糖類が、グルコース、アラビノース、キシロース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、グルコサミン、シアル酸及び／又はその塩、ムラミン酸及び／又はその塩、グルクロン酸及び／又はその塩、ガラクツロン酸及び／又はその塩並びにこれらの誘導体から選ばれる１種乃至は２種以上であることを特徴とする、請求項１〜５何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
前記糖結合ポリマーがＮ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−セロビオンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−ラクトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−マルトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−グルコンアミド、グルコシルオキシエチルメタクリレート、ガラクトシルオキシプロピルアクリレート、マンノシルオキシエチルメタクリレートから選ばれる１種乃至は２種以上を構成単量体として含むホモポリマー乃至はコポリマーであることを特徴とする、請求項１〜６何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
糖結合ポリマーがＮ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−セロビオンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−ラクトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−マルトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−グルコンアミド、グルコシルオキシエチルメタクリレート、ガラクトシルオキシプロピルアクリレート、マンノシルオキシエチルメタクリレートから選ばれる１種乃至は２種以上のホモポリマー乃至はコポリマーであることを特徴とする、請求項１〜７何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項９】
更に、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキル及びそれらの塩から選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする、請求項１〜８何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１０】
前記グリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキル及びそれらの塩から選択される１種乃至は２種以上の含有量が、０．０５〜０．５質量％であることを特徴とする、請求項９に記載の皮膚外用剤。
【請求項１１】
抗炎症作用を訴求した医薬部外品であることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の皮膚外用剤。
【請求項１２】
表示に於いて、炎症を鎮める作用を訴求した医薬部外品である旨の表示と、その使用方法に於いて、適量を取り、軽い炎症のある部位にカット綿などに含ませ、それを軽く擦過、押し当て動作により、塗布して使用される旨と、前記塗布により、炎症を鎮める旨の表示と、前記操作により、ひりひり感や火照り感を感じた場合には直ちに使用を止める旨の表示を構成としていることを特徴とする、請求項１１に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳細には、抗炎症を訴求する医薬部外品に好適な皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体において、炎症は、感染症などの対応において、免疫担当細胞などを活性化する上で必要欠くべからざる反応であるが、過剰な炎症反応は生体自身を少なからず傷害し、場合によっては、非常に重篤なダメージさえも与えかねない。これは、炎症が生じる仕組みそのものが、多数の種類の細胞に分担され、且つ、これらの細胞が複雑に絡み合って炎症を起こしており、炎症系そのものは容易に変移しないためである。この様な現象は皮膚に於いても同様であり、皮膚の炎症は、それが鎮静しても、皮膚バリア機能の阻害や肌荒れなどを長期間にわたって引き起こすため、速やかに鎮静させる必要が存する。通常この様な炎症の鎮静には、化粧料や医薬部外品などの皮膚外用剤に於いては、抗炎症剤が使用され、該抗炎症剤としては、グリチルリチン酸の塩やグリチルレチン酸のアルキルエステルなどが一般的に使用されている。一方、ポリマー基体に糖類を構成単位に含む基を共有結合した、糖結合ポリマーについては、多糖類からなるものに比べてベタツキが少なく感触的に優れている、刺激物質から肌を守ることによる肌荒れ防止効果があることが知られている（例えば特許文献１，特許文献２を参照）。また、クマリン誘導体の化合物は、いろいろな植物体に含まれており、種々の生理活性を有していることから、化粧料などへの配合もなされている（例えば、特許文献３、特許文献４，特許文献５，特許文献６を参照）。また、クマリン類の中でも、エスクリンは、別名エスクレチン−６−ベータ−グルコシドとも呼ばれるクマリン誘導体の配糖体であり、天然界ではマロニエ（セイヨウトチノキ）やトリネコの樹皮に含有されており、リポキシゲナーゼ阻害作用、メラニン生成抑制作用等が存することが知られている（例えば、特許文献７，特許文献８を参照）。抗炎症作用を有する植物エキスを皮膚外用剤に配合することによって炎症を抑えるもの、植物エキスとグリチルリチン酸の塩やグリチルレチン酸エステルを組み合わせて炎症を抑える技術は既に知られている（例えば、特許文献９，特許文献１０を参照）。しかしながら、これらの技術では、炎症そのものを抑えても、皮膚バリア機能の改善、肌荒れの改善と言った、炎症に付随する諸症状の改善は為し得ない。又、糖結合ポリマーについては、アスコルビン酸類と組み合わせて皮膚外用剤に含有させる技術が知られているが（例えば、特許文献１１を参照）、糖結合ポリマーとクマリン誘導体、グリチルリチン酸塩或いはグリチルレチン酸エステルとの組合せについては知られていない。
【０００３】
ポリマー基体に糖類を構成単位に含む基を共有結合した、糖結合ポリマーと２）一般式（Ｉ）で表されるクマリン誘導体とを含有する皮膚外用剤は知られていないし、この様な構成の皮膚外用剤が、炎症を鎮めるのみならず、炎症に伴って生じる肌荒れ、皮膚バリア機能の低下を抑制する作用が存することは全く知られていなかった。
【０００４】
【特許文献１】特開平０６−１２２６０９号公報
【特許文献２】特開平０５−４３４１８号公報
【特許文献３】特開２００３−００２８１１号公報
【特許文献４】特開２０００−５０４３０７号公報
【特許文献５】特開２０００−３１９１５４号公報，
【特許文献６】特開平０６−１４５０３５号公報
【特許文献７】特開平０７−２３８０３７号公報
【特許文献８】特開平０５−０００９３４号公報
【特許文献９】特開２００３−５５２４１号公報
【特許文献１０】特開２０００−０４４４８１号公報
【特許文献１１】特開２０００−２７３０１９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、炎症を鎮めるのみならず、炎症に伴って生じる肌荒れ、皮膚バリア機能の低下を抑制する作用を有する皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、炎症を鎮めるのみならず、炎症に伴って生じる肌荒れ、皮膚バリア機能の低下を抑制する作用を有する皮膚外用剤を求めて鋭意研究努力を重ねた結果、１）ポリマー基体に糖類を構成単位に含む基を共有結合した、糖結合ポリマーと２）一般式（Ｉ）で表されるクマリン誘導体を含有する皮膚外用剤がこの様な特性を有していることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
（１）１）ポリマー基体に糖類を構成単位に含む基を共有結合した、糖結合ポリマーと２）一般式（Ｉ）で表されるクマリン誘導体又はその塩の１種以上を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【０００７】
【化１】
2006028094.tif 000002
一般式（Ｉ）
（一般式（Ｉ）で表されるクマリン誘導体において、
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルキルを有するアルキルオキシ基、もしくはグリコシド結合によって結合する糖残基を表す。）
【０００８】
（２）前記一般式（Ｉ）で表されるクマリン誘導体が、クマリン（Coumarin）、４−ヒドロキシクマリン（4-Hydroxycoumarin）、ウンベリフェロン（Umbelliferone）、４−メチルウンベリフェロン（4-Methylumbelliferone）、ダフネチン（Daphnetin）、スコポレチン（Scopoletin）、エスクレチン（Esculetin）、エスクリン（Esculin）又はその塩であることを特徴とする（１）に記載の皮膚外用剤。
【０００９】
【化２】
2006028094.tif 000003
クマリン
【００１０】
【化３】
2006028094.tif 000004
４−ヒドロキシクマリン
【００１１】
【化４】
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ウンベリフェロン
【００１２】
【化５】
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４−メチルウンベリフェロン
【００１３】
【化６】
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ダフネチン
【００１４】
【化７】
2006028094.tif 000008
スコポレチン
【００１５】
【化８】
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エスクレチン
【００１６】
【化９】
2006028094.tif 000010
エスクリン
【００１７】
（３）  前記一般式（Ｉ）で表されるクマリン誘導体がエスクリン又はその塩であることを特徴とする（１）乃至（２）に記載の皮膚外用剤。
【００１８】
（４）  （１）に記載の皮膚外用剤において、一般式（Ｉ）で表されるクマリン誘導体の及び／又はその塩を０．００１〜０．１質量％含有することを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（５）  前記糖結合ポリマーにおいて、ポリマー基体が、ポリスチレン、ポリ（α−メチルスチレン）、ポリアミド、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ウレタン系樹脂、フッ素系樹脂、シリコーン及びアクリル系樹脂から選ばれるものであることを特徴とする、（１）〜（４）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（６）  前記糖結合ポリマーにおいて、糖類が、グルコース、アラビノース、キシロース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、グルコサミン、シアル酸及び／又はその塩、ムラミン酸及び／又はその塩、グルクロン酸及び／又はその塩、ガラクツロン酸及び／又はその塩並びにこれらの誘導体から選ばれる１種乃至は２種以上であることを特徴とする、（１）〜（５）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（７）  前記糖結合ポリマーがＮ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−セロビオンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−ラクトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−マルトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−グルコンアミド、グルコシルオキシエチルメタクリレート、ガラクトシルオキシプロピルアクリレート、マンノシルオキシエチルメタクリレートから選ばれる１種乃至は２種以上を構成単量体として含むホモポリマー乃至はコポリマーであることを特徴とする、（１）〜（６）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（８）  糖結合ポリマーがＮ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−セロビオンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−ラクトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−マルトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−グルコンアミド、グルコシルオキシエチルメタクリレート、ガラクトシルオキシプロピルアクリレート、マンノシルオキシエチルメタクリレートから選ばれる１種乃至は２種以上のホモポリマー乃至はコポリマーであることを特徴とする、（１）〜（７）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（９）  更に、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキル及びそれらの塩から選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする、（１）〜（８）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（１０）  前記グリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキル及びそれらの塩から選択される１種乃至は２種以上の含有量が、０．０５〜０．５質量％であることを特徴とする、（９）に記載の皮膚外用剤。
（１１）  抗炎症作用を訴求した医薬部外品であることを特徴とする、（９）又は（１０）に記載の皮膚外用剤。
（１２）  表示に於いて、炎症を鎮める作用を訴求した医薬部外品である旨の表示と、その使用方法に於いて、適量を取り、軽い炎症のある部位にカット綿などに含ませ、それを軽く擦過、押し当て動作により、塗布して使用される旨と、前記塗布により、炎症を鎮める旨の表示と、前記操作により、ひりひり感や火照り感を感じた場合には直ちに使用を止める旨の表示を構成としていることを特徴とする、（１１）に記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、炎症を鎮めるのみならず、炎症に伴って生じる肌荒れ、皮膚バリア機能の低下を抑制する作用を有する皮膚外用剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
（１）本発明の皮膚外用剤の必須成分である糖結合ポリマー
本発明の皮膚外用剤は、ポリマー基体に糖類を構成単位に含む基を共有結合した、糖結合ポリマーを含有することを特徴とする。これらの糖結合ポリマーは、ポリマーの基体に糖を含む基が共有結合した形の化合物であって、いわゆるペンダントタイプのポリマーである。この様な糖結合ポリマーは、糖の有する優れた保湿作用を皮膚上で持続する作用に優れ、しかも角質細胞間を接着させる作用を有することが既に知られている。該糖結合ポリマーのポリマー基体となるものは、通常一般的使用されているポリマーであれば特段の限定なく使用することが出来、例えば、ポリスチレン、ポリ（α−メチルスチレン）、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコール、ポリアシルビニル、ポリアルキルビニル、ポリアミド、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ウレタン系樹脂、フッ素系樹脂、シリコーン及びアクリル系樹脂が好ましく例示できる。この中で特に好ましいポリマーは、ポリスチレンやポリ（α−メチルスチレン）等のスチレン系樹脂とポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアルキル酸エステル、ポリメタクリル酸エステルなどのアクリル系樹脂である。更に、これらポリマーに共有結合している糖構造を含有する基の糖の部分であるが、糖としては、通常の生体の構成要素として存在するものであれば特段の限定なく用いることが出来、例えば、グルコース、アラビノース、キシロース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、グルコサミン、シアル酸及び／又はその塩、ムラミン酸及び／又はその塩、グルクロン酸及び／又はその塩、ガラクツロン酸及び／又はその塩並びにこれらの誘導体等が出来る。ここで、誘導体とは、糖の水酸基をもとに容易に誘導しうる誘導体であって、例えば、アセチル化体のようなアシル化物、メチルエーテルのようなアルキル化物、スルホン酸エステル及び／又はその塩等が好ましく例示できる。これらは常法に従えば、容易に誘導できる。又、かかる糖部分は、１ポリマー中に複数の種類が存在しても、唯一種のみでも構わない。糖部分はポリマー基体に直接共有結合で結合できるし、オキシアルキル（Ｃ１−４）基等の発明の効果を損なわない媒介基を介して共有結合しても良い。この様な糖結合ポリマーの好ましい、構成モノマーとしては、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−セロビオンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−ラクトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−マルトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−グルコンアミド、グルコシルオキシエチルメタクリレート、ガラクトシルオキシプロピルアクリレート、マンノシルオキシエチルメタクリレートが挙げられ、これらから選ばれる１種乃至は２種以上を構成モノマーとして含むポリマーが本発明の好ましいポリマーである。ここで、本発明のポリマーとしては、糖構造を有する基を有するこれらのモノマー以外に、通常ポリマーで使用されているモノマーを構成モノマーとして含み、共重合体とすることもできるし、該糖構造を有するモノマーのみの重合体や共重合体とすることもできるが、より好ましいものは、該糖構造を有するモノマーのみの重合体や共重合体である。即ち、言い換えれば、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−セロビオンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−ラクトン��ミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−マルトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−グルコンアミド、グルコシルオキシエチルメタクリレート、ガラクトシルオキシプロピルアクリレート、マンノシルオキシエチルメタクリレートから選ばれる１種乃至は２種以上のホモポリマー乃至はコポリマーが特に好ましい。中でも、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−ラクトンアミドホモポリマーとグルコシルオキシエチルメタクリレートホモポリマーが特に好ましい。これらのポリマーは、前記モノマーを単独乃至は２種以上、場合によっては任意の糖構造を有さないモノマーを加えて、過硫酸アンモニウムやアゾビスイソブチロニトリル等の重合開始剤の存在下、重合を行えば容易に得ることが出来る。この様なポリマーの詳しい製法については、特許文献１や特許文献２に記載されている。本発明の皮膚外用剤に於いては、この様にして得られた、ポリマー基体に糖類を構成単位に含む基を共有結合した、糖結合ポリマーから選ばれる１種乃至は２種以上を必須成分として含有する。これらの成分は、本発明の皮膚外用剤に於いて、皮膚に優れた保湿作用を示すと同時に、炎症反応によって損なわれた皮膚の水分バリア能を回復させることによって、皮膚本来の機能の回復を促す作用を示す。これらの糖結合ポリマーの本発明の皮膚外用剤に於ける好ましい含有量は、０．０１〜１０重量％であり、更に好ましくは０．０５〜１重量％である。これは少なすぎると上記作用が発現しない場合があり、多すぎてもこの様な作用は頭打ちになり、剤形的な制限が生じることがあるためである。
【００２１】
（２）本発明の皮膚外用剤の必須成分である一般式（Ｉ）で表されるクマリン誘導体
本発明は必須成分として、一般式（Ｉ）で表されるクマリン誘導体及び／またはその塩を０．００１〜０．１質量％、より好ましくは０．００２〜０．０８質量％含有することを特徴としている。一般式（Ｉ）で表されるクマリン誘導体において、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルキルを有するアルキルオキシ基、もしくはグリコシド結合によって結合する糖残基を表す。前記炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基などが挙げられるが、この中ではメチル基がもっとも好ましい。また、グリコシド結合によって結合する糖残基としては、例えばグルコース、マンノース、ガラクトース、アロース、キシロースのような単糖類、マルトース、セロビオース、ラクトース、マンノビオース、ラミナリビオースのような二糖類、マルトトリオース、ノイラミンラクトースのような三糖類などが例示できるが、これらの中ではグルコースが好ましい。このようなクマリン誘導体としては、例えば４−ヒドロキシクマリン、ウンベリフェロン、４−メチルウンベリフェロン、ダフネチン、スコポレチン、エスクレチン、エスクリンなどが例示できる。これらは、ただ一種を含有させることもできるが、二種以上を組み合わせて含有させることも出来る。また、適当なアルカリとともに塩を生成させて、塩として含有させることもできる。塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示される。これらのクマリン類似物質は、既に市販されているものが存し、かかる市販品を購入して、使用することも出来る。市販品としては、シグマ社より、クマリン（Coumarin；商品コードＣ４２６１）、４−ヒドロキシクマリン、（4-Hydroxycoumarin；商品コードＨ２３８０−５）、ウンベリフェロン（Umbelliferone；商品コード９３９７９）、４−メチルウンベリフェロン（4-Methylumbelliferon；商品コードＭ１３８１）、ダフネチン（Daphnetin；商品コードＤ５５６４）、スコポレチン（Scopoletin；商品コードＳ２５００）、エスクレチン（Esculetin；商品コード２４６５７−３）、エスクリン（Esclin；商品コードＥ８２５０）に関しては市販している。これらの成分は生薬植物の植物体にも含有されているので、植物体を抽出し、溶媒を除去して、所望により分画精製してこれを含有させることも出来、このような態様も本発明の技術的範疇に属する。例えば、クマリン（Coumarin）、ダフネチン（Daphnetin）はミカン科ミカン（Citrus  unshiu）に含有されているし、スコポレチンはアブラナ科アリキシア・シネンシス（Alyxia  sinensis）に含有されている。ウンベリフェロン（Umbelliferone）は、セリ科ピュースダナム・ウォロンゲンゼ（Peycedanum  wulongense）に含有されているし、エスクレチン（Esculin）、エスクリン（Esculetin）は、セイヨウトチノキ（Alsculus  hippocastanum）に含有されている。これらを含水エタノールなどで抽出し、溶媒を除去することにより、クマリン誘導体を高濃度に含有する抽出物が得られ、かかる抽出物を本発明の皮膚外用剤に含有させることが出来る。
以下に、この製造例を示す。
【００２２】
＜製造例１＞
セイヨウトチノキの果皮１Ｋｇを細切し、これに１０ｌの３０％エタノールを加え、３時間、加熱還流し、室温まで冷却後、不溶物を濾別した。溶出物を濃縮し、これを５００ｍｌの１，３−ブタンジオールに溶解することにより、エスクリン含量エキスを得た。これを、高速液体クロマトグラフィー（ＯＤＳカラム；カラム温度４０℃、２５％アセトニトリル、１ｍｌ／ｍｉｎ，ＵＶ２２０ｎｍ）にて分析したところ、３．１質量％のエスクリンを含有していた。
【００２３】
（３）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分含有し、抗炎症効果のみならず、炎症に伴って現れる肌荒れや、皮膚バリア機能の低下を抑制する作用を有する。この様な効果は、肌荒れの改善であれば、経皮的水分散逸量の亢進抑制として評価でき、皮膚バリア機能の低下抑制であれば、角層細胞の形状、特に面積を計測することにより、その面積値の増大として評価できる。本発明の皮膚外用剤に於いては、本発明の効果をより明確にさせることが出来ることから、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキル及びそれらの塩から選択される１種乃至は２種以上を含有することが好ましい。かかる成分は、医薬部外品の有効成分として知られている成分であり、グリチルリチン酸及び／又はその塩としては、グリチルリチン酸ジカリウムが好ましく、グリチルレチン酸アルキル及び／又はその塩としては、グリチルレチン酸ステアリルが好ましい。かかる成分の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、０．０５〜０．５質量％である。このものを含有させることにより、炎症を抑制できるのみならず、炎症に伴って生じる、肌荒れ、皮膚バリア機能の低下などを著しく抑制することが出来る。
【００２４】
本発明の皮膚外用剤に於いては、前記の成分以外に、通常化粧料や皮膚外用医薬で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類、流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン、アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類、脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類、イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキシレングリコール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類、グアガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸，ローカストビーンガム，サクシノグルカン，カロニン酸，キチン，キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト等の増粘剤、表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類、表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類、レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類、ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類、パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、糖系紫外線吸収剤、２−（２'−ヒドロキシ−５'−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４'−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤��、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩，ビタミンＢ6トリパルミテート，ビタミンＢ6ジオクタノエート，ビタミンＢ2又はその誘導体，ビタミンＢ12，ビタミンＢ15又はその誘導体等のビタミンＢ類、α−トコフェロール，β−トコフェロール，γ−トコフェロール，ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類などが好ましく例示できる。これらの中では、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオールなどの抗菌性多価アルコールを１〜５質量％含有させる形態である。この様な形態を取ることにより、パラベンなどの炎症に刺激感を誘起する可能性のある成分の配合量を低下、乃至は、無配合とすることが出来るためである。これらの抗菌性多価アルコールを１〜５質量％含有し、パラベンを実質的に含有しない形態は特に好ましい。これらを常法に従って処理することにより、本発明の皮膚外用剤は製造することが出来る。
【００２５】
かくして得られた、本発明の皮膚外用剤は、炎症を抑えるのみならず、炎症に伴って生じる、肌荒れ、或いは、皮膚バリア機能の低下を抑制する作用を有する。本発明の皮膚外用剤は、医薬部外品を含む化粧料、皮膚外用医薬の何れにも適用できるが、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキル及びそれらの塩から選択される１種乃至は２種以上を含有する場合には、これらの抗炎症作用に起因する、医薬部外品の有効成分としての性格を利用して、抗炎症作用の医薬部外品とすることも可能であり、好ましい。即ち、この様な形態に於ける、本発明の皮膚外用剤は、表示に於いて、炎症を鎮める作用を訴求した医薬部外品である旨の表示と、その使用方法に於いて、適量を取り、軽い炎症のある部位にカット綿などに含ませ、それを軽く擦過、押し当て動作により、塗布して使用される旨と、前記塗布により、炎症を鎮める旨の表示と、前記操作により、ひりひり感や火照り感を感じた場合には直ちに使用を止める旨の表示を構成としている医薬部外品に適用することが好ましい。この様な表示により、その効果を最大限生かして、使用に於ける安全性を最大限確保することが出来る。
【００２６】
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ、限定されないことは言うまでもない。
【実施例１】
【００２７】
本発明の化粧料の製造
下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である乳液（１）を作成した。すなわち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、更に（Ｃ）を加えて中和し、その後３５℃にまで撹拌、冷却した。
【００２８】
（Ａ）
ベヘニルアルコール                                ０．５  質量％
セチルイソオクタネート                            ２      質量％
スクワラン                                        ８      質量％
ジメチコン                                        ２      質量％
ソルビタンセスクステアレート                      １．５  質量％
ＰＯＥ（４５）ステアリン酸                        １      質量％
セチルステアレート                                ０．５  質量％
ベヘン酸                                          ０．５  質量％
グリチルレチン酸ステアリル                        ０．１  質量％
（Ｂ）
１，３−ブタンジオール                            ５      質量％
グリセリン                                        ５      質量％
１，２−ブタンジオール                            ５      質量％
純水                                            ５０      質量％
ポリグルコシルオキシエチルメタクリレート          ０．３  質量％
（商品名「ｐ−ＧＥＭＡ」；日本精化株式会社製）
エスクレチン                                      ０．０５質量％
（シグマ市販品）
（Ｃ）
純水                                            １７．９５質量％
水酸化カリウム                                    ０．６  質量％
【００２９】
＜試験例１＞
乳液（１）について、５名のパネラーを用い、炎症に対する効果を調べた。即ち、背部に２ｃｍ×３ｃｍの部位を６つ作成し、予め求めておいたＭＥＤ（最少紅斑形成照射量）の２倍の紫外線（光源：ＳＥランプ）を照射し、照射後５分に検体を塗布した。照射後２４時間に測色し、その後、１日１回、全１４回塗布を行った。検体としては、乳液（１）、乳液（１）の製造例１のエスクレチンを水に置換した比較例１、乳液（１）のポリグルコシルオキシエチルメタクリレートを水に置換した比較例２、乳液（１）のエスクレチンとポリグルコシルオキシエチルメタクリレートとを水に置換した比較例３を用いた。その他に照射のみを行う照射コントロールと、照射も検体投与も行わない無処置コントロールも設けた。最終処置の７日後に経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）とストリッピング法により採取した角層細胞の平均面積とを測定した。結果を表１に示す。この表より、本発明の皮膚外用剤では、エスクレチンとポリグルコシルオキシエチルメタクリレートの併用効果により、肌荒れが抑制され、且つ、角層細胞の面積が増大し、バリア機能が向上していることが判る。
【００３０】
【表１】
2006028094.tif 000011
【実施例２】
【００３１】
実施例１の乳液（１）と同様に、下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である乳液（２）を作成した。試験例１と同様に試験したところ、表２に示すような結果が得られた。これより、本発明の皮膚外用剤に於いては、エスクレチンは少なくとも０．０１質量％含有することが好ましく、より好ましくは０．０５質量％以上であることが判る。
【００３２】
（Ａ）
ベヘニルアルコール                                ０．５  質量％
セチルイソオクタネート                            ２      質量％
スクワラン                                        ８      質量％
ジメチコン                                        ２      質量％
ソルビタンセスクステアレート                      １．５  質量％
ＰＯＥ（４５）ステアリン酸                        １      質量％
セチルステアレート                                ０．５  質量％
ベヘン酸                                          ０．５  質量％
グリチルレチン酸ステアリル                        ０．０５質量％
（Ｂ）
１，３−ブタンジオール                            ５      質量％
グリセリン                                        ５      質量％
１，２−ブタンジオール                            ５      質量％
純水                                            ５０      質量％
ポリグルコシルオキシエチルメタクリレート          ０．３  質量％
（商品名「ｐ−ＧＥＭＡ」；日本精化株式会社製）
製造例１のセウヨウトチノキ抽出エキス              ０．１  質量％
（Ｃ）
純水                                            １７．９５質量％
水酸化カリウム                                    ０．６  質量％
【００３３】
【表２】
2006028094.tif 000012
【実施例３】
【００３４】
乳液（１）のポリグルコシルオキシエチルメタクリレートを他の糖結合ポリマーに変えて、実施例１と同様に乳液（３）〜乳液（８）を製造した。このものについて、評価項目を角層面積に絞り、試験例１と同様に操作し、ポリマーの種類がこの項目に与える影響を調べた。結果を表３に示す。これより、他のポリマーでも同様の効果が存することが判る。  
【００３５】
（Ａ）
ベヘニルアルコール                                ０．５  質量％
セチルイソオクタネート                            ２      質量％
スクワラン                                        ８      質量％
ジメチコン                                        ２      質量％
ソルビタンセスクステアレート                      １．５  質量％
ＰＯＥ（４５）ステアリン酸                        １      質量％
セチルステアレート                                ０．５  質量％
ベヘン酸                                          ０．５  質量％
グリチルレチン酸ステアリル                        ０．１  質量％
（Ｂ）
１，３−ブタンジオール                            ５      質量％
グリセリン                                        ５      質量％
１，２−ブタンジオール                            ５      質量％
純水                                            ５０      質量％
表３に記載の糖結合ポリマー                        ０．３  質量％
エスクリン                                        ０．１  質量％
（シグマ市販品）
（Ｃ）
純水                                            １７．９  質量％
水酸化カリウム                                    ０．６  質量％
【００３６】
【表３】
2006028094.tif 000013
【実施例４】
【００３７】
下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧水（９）〜（１６）を作成した。すなわち、（Ａ）の各成分を室温下で混合し、溶解させた。一方、（Ｂ）の各成分を室温下で混合し、溶解させた。（Ａ）の混合物に（Ｂ）の混合物を加えて、可溶化した。このようにして作成した化粧水を用いて、試験例１と同様に試験したところ、表４に示すような結果が得られた。これより、本発明の皮膚外用剤に於いては、クマリン誘導体は、同様な作用を有していることが判った。
【００３８】
（Ａ）
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル    １．５  質量％
ＰＯＥ（２０）ラウリルエステル                    ０．５  質量％
エタノール                                      １０      質量％
γ−トコフェロール                                ０．０２質量％
（Ｂ）
１，３−ブタンジオール                            ５      質量％
１，２−ブタンジオール                            ５      質量％
クエン酸                                          ０．１５質量％
クエン酸ナトリウム                                ０．１  質量％
グリチルリチン酸ジカリウム塩                      ０．５  質量％
ポリグルコシルオキシエチルメタクリレート          ０．３  質量％
（商品名「ｐ−ＧＥＭＡ」；日本精化株式会社製）
表４に記載のクマリン誘導体                        ０．１  質量％
純水                                            ７６．８３質量％
【００３９】
【表４】
2006028094.tif 000014
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明は、炎症反応を抑制する皮膚外用剤、さらには医薬部外品に好ましく適用できる。