(57)【要約】【課題】複雑な代謝経路や生体内物質の分布の解明あるいは生体内の微量物質の定量を可能とする新規な酸素同位体標識有機カルボニル化合物およびこのものの効率的な製造方法を提供する。【解決手段】  少なくとも１個の酸素原子が酸素同位体で標識された有機カルボニル化合物。酸素同位体が１７Oまたは１８Oである有機カルボニル化合物。  下記一般式（１）で示される酸素同位体標識有機カルボニル化合物【化１】2006008591.tif 000006（式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子又は有機基を表し、その中少なくとも一つは有機基である）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１個の酸素原子が酸素同位体で標識された有機カルボニル化合物。
【請求項２】
酸素同位体が１７Oまたは１８Oであることを特徴とする請求項１に記載の有機カルボニル化合物。
【請求項３】
下記一般式（１）で示される請求項１又は２に記載の有機カルボニル化合物。
【化１】
2006008591.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子又は有機基を表し、その中少なくとも一つは有機基である）
【請求項４】
脱水素触媒の存在下、アミン系化合物を水と反応させることを特徴とする有機カルボニル化合物の製造方法。
【請求項５】
脱水素触媒が金属触媒であることを特徴とする請求項４に記載の有機カルボニル化合物の製造方法。
【請求項６】
マイクロ波の照射下で反応を行うことを特徴とする請求項５又は６に記載の有機カルボニル化合物の製造方法。
【請求項７】
脱水素触媒の存在下、アミン系化合物を酸素同位体で標識された水と反応させることを特徴とする請求項１乃至３何れかに記載の有機カルボニル化合物の製造方法。
【請求項８】
脱水素触媒が金属触媒であることを特徴とする請求項７に記載の有機カルボニル化合物の製造方法。
【請求項９】
マイクロ波の照射下で反応を行うことを特徴とする請求項７又は８に記載の有機カルボニル化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酸素標識有機カルボニル化合物は生体内での化学物質の代謝経路の解明、移動の追跡（トレーサー実験）や分布の測定及び医薬品等の生理活性物質を合成するためのビルディングブロック（合成中間体）として有用な、新規な酸素同位体標識有機カルボニル化合物およびこのものの効率的な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
同位体を目印にして、生体内での代謝物及びその変化生成物の検出や測定を行うために化学物質を構成する元素の一部を同位体で標識した標識化合物を投与し生体内での化学反応を追跡する技術は同位体追跡子技術あるいはトレーサー実験と呼ばれ、今日の生体内での複雑な代謝経路や生体内物質の分布に関する知見は、主としてこの方法で得られたものである。また、代謝や分布を追求するためだけでなく、生体内の微量物質の定量にも同位体は広く用いられる。
【０００３】
特に医学、薬学などにおいて用いられる同位体の主なものは放射能の危険がなく人体にも応用でき、しかも生物学的に重要な水素（２H）、炭素（１３C）、窒素（１５N）、を用いることによって、その複雑な代謝経路や生体内物質の分布の解明あるいは生体内の微量物質の定量が行われている。
【０００４】
このような代表例としては、１３Cで標識されたオクタン酸や酢酸を人体に投与し、経時的に呼気を採取し呼気中の１３CO２量を測定することによる胃の食物消化能力評価などを挙げることができる。
しかしながら、酸素（１７O、１８O）同位体で標識された化学物質は、極めて少なく、酸素、水、一酸化炭素、二酸化炭素等の無機物質が市販品として供されているに過ぎず、酸素含有有機化合物、特に有機カルボニル化合物の酸素同位体標識化合物は知られていなかった。
【０００５】
これは従来の有機カルボニル化合物の合成法には、カルボニル基を構成する酸素原子として酸素同位体を導入するといった着想自体がなく、しかも従来の合成法を利用した場合においても酸素同位体を導入することが極めて困難な実情にあることに起因する。
すなわち、ケトンやアルデヒド等の有機カルボニル化合物の製造方法は、古くから研究されており、アルコールの酸化反応や芳香族化合物のアシル化反応等を利用する方法が一般的に知られているが、これらの方法は当然のことながら、専ら酸素標識されていない通常の有機カルボニル化合物の合成を対象としたものであり、酸素同位体標識有機カルボニル化合物自体の創生を認識する環境にはほど遠いものであった。
しかも、酸素同位体標識有機カルボニル化合物の創生を考慮した場合、前者のアルコールの酸化反応では、原料のアルコールをあらかじめ酸素標識しておく必要があるが、市販の酸素同位体で標識された酸素、水、一酸化炭素、二酸化炭素等から所望するアルコールを合成するには多工程と膨大なコストを要し、また、後者の芳香族化合物のアシル化反応を利用する方法においても同様に、アシル化反応を行うためのアシル化試剤をあらかじめ酸素標識しておく必要があるものの、そのようなアシル化試剤を入手することが不可能なため、カルボニル基を構成する酸素原子を選択的に酸素同位体とすることは極めて困難な状況にあった。
【０００６】
また、有機カルボニル化合物を製造する他の方法としては、１）アミン系化合物を電気酸化する方法（非特許文献１）、２）アミン系化合物を過マンガン酸カリウムや四酢酸鉛等の酸化剤を用いて酸化する方法（非特許文献２）、３）（ジアリールメチル）アミンを超臨界水中で処理することによるジアリールケトンの製造方法（非特許文献３）等が知られているが、これらの方法は、主にアミン系化合物の酸化剤による直接酸化反応やアミンと水による不均化反応を意図としてなされたものであり、酸素同位体標識有機カルボニル化合物自体の創生やその応用を何ら示唆するものではなかった。
【０００７】
したがって、生物学的に重要な水素（２H）、炭素（１３C）、窒素（１５N）等の同位体で標識された化合物と、同様に、複雑な代謝経路や生体内物質の分布の解明あるいは生体内の微量物質の定量を可能とする酸素同位体標識有機カルボニル化合物の創生が強く要請されていたが、未だ得られていないが実情であった。
【０００８】
【非特許文献１】日本化学会編「第５版実験化学講座」第１５巻“有機化合物の合成IIIアルデヒド・ケトン・キノン”（丸善）２００３年１１月３０日発行
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、３２巻，３１２９頁（１９６７）
【非特許文献３】テトラへドロンレターズ、４３巻、５８５９頁（２００２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、複雑な代謝経路や生体内物質の分布の解明あるいは生体内の微量物質の定量を可能とし、更には医薬品等の生理活性物質を合成するためのビルディングブロック（合成中間体）として有用な、新規な酸素同位体標識有機カルボニル化合物およびこのものの効率的な製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、前述の問題点を克服するために鋭意研究を行った結果、脱水素触媒の存在下、酸素同位体で標識された水とアミン系化合物を反応させると意外にも酸素同位体標識有機カルボニル化合物が創生できることを見出し本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明によれば以下の発明が提供される。
（１）  少なくとも１個の酸素原子が酸素同位体で標識された有機カルボニル化合物。
（２）  酸素同位体が１７Oまたは１８Oであることを特徴とする上記（１）に記載の有機カルボニル化合物。
（３）  下記一般式（１）で示される上記（１）又は（２）に記載の有機カルボニル化合物。
【化１】
2006008591.tif 000002
（式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子又は有機基を表し、その中少なくとも一つは有機基である）
（４）脱水素触媒の存在下、アミン系化合物を水と反応させることを特徴とする有機カルボニル化合物の製造方法。
（５）脱水素触媒が金属触媒であることを特徴とする上記（４）に記載の有機カルボニル化合物の製造方法。
（６）マイクロ波の照射下で反応を行うことを特徴とする上記（５）又は（６）に記載の有機カルボニル化合物の製造方法。
（７）脱水素触媒の存在下、アミン系化合物を酸素同位体で標識された水と反応させることを特徴とする上記（１）乃至（３）何れかに記載の有機カルボニル化合物の製造方法。
（８）脱水素触媒が金属触媒であることを特徴とする上記（７）に記載の有機カルボニル化合物の製造方法。
（９）マイクロ波の照射下で反応を行うことを特徴とする上記（７）又は（８）に記載の有機カルボニル化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明に係る新規な酸素同位体標識有機カルボニル化合物は、複雑な代謝経路や生体内物質の分布の解明あるいは生体内の微量物質の定量を可能とし、更には医薬品等の生理活性物質を合成するためのビルディングブロック（合成中間体）等として極めて有用なものである。また、本発明の製造方法によれば、アミン系化合物と酸素同位体で標識された水から直接、対応する酸素同位体標識有機カルボニル化合物を簡便に得ることができる。
更に、アミン系化合物と通常の水から、相応する一般の有機カルボニル化合物を簡便に得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の酸素同位体標識有機カルボニル化合物には、少なくともカルボニル基を構成する一個の酸素原子がその同位体である１７Oまたは１８Oで標識されたものを包含される。
また、本発明の酸素同位体標識化合物にあっては、酸素同位体含量が質量数１７または１８の酸素が天然存在比（質量数１７の酸素の場合０．０３７％、質量数１８の酸素の場合０．２０４％）以上含まれていることが必要である。従って、本発明における酸素標識有機カルボニル化合物中の酸素同位体含量は１％から１００％、好ましくは２５％から１００％、さらに好ましくは５０％から１００％である。
【００１３】
本発明の代表的な酸素同位体標識有機カルボニル化合物は下記一般式（１）で示される。
【化２】
2006008591.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子又は有機基を表し、その中少なくとも一つは有機基である）
ここでＲ１、Ｒ２の少なくとも一つは次に示す有機基からから構成される。
（１）脂肪族炭化水素であり、脂肪族炭化水素部は直鎖または分岐構造を有しその中に不飽和結合を含んでいてもよい。（２）芳香環を有するアリール、アラルキル基であり、芳香環上にハロゲン、硼素、酸素、窒素、硫黄等からなる置換基を有していてもよい。（３）酸素を有するアルコキシ基、アリールオキシ基等である。（４）アミノ基、窒素上にアルキル基、アリール基を有する２級または３級の有機基である。なお、Ｒ１とＲ２が同じであってもよい。
【００１４】
上記一般式１を満たす酸素同位体標識有機カルボニル化合物としては、例えば、酸素同位体で標識された、アセトン、メチルエチルケトン、２−ブタノン、イソブチルアルデヒド、ネオペンチルアルデヒド、３−ペンタノン、メチルビニルケトン、アクロレイン、アセトフェノン、プロピオフェノン、塩化フェナシル、臭化フェナシル、沃化フェナシル、ジアセチルベンゼン、アセチルナフタレン、アセチルアントラセン、ベンゾフェノン、４，４‘−ジクロロベンゾフェノン、４，４‘−ジブロモベンゾフェノン、４，４‘−ジヨードベンゾフェノンなどが挙げられる。
【００１５】
本発明に係る新規な酸素同位体標識有機カルボニル化合物は、たとえば、脱水素触媒の存在下、アミン系化合物と酸素同位体で標識された水を反応させることにより合成することができる。
この反応機構は、現時点では明確ではないが、脱水素触媒の作用により、アミン系化合物から水素が脱離して対応するイミノ化合物が生成し、ついでこのイミノ化合物と酸素同位体で標識された水との脱アンモニア反応により対応する酸素同位体で標識された有機カルボニル化合物が生起するものと考えている。
アミン系化合物として、イソプロピルアミンを用いた場合の合成反応式を以下に示す。
【化３】
2006008591.tif 000004
【００１６】
本発明で用いられるアミン系化合物は、特に制約されるものではないが、第１級アミン又は第２級アミンを用いることが好ましい。
これらのアミンとしては、置換されていてもよい脂肪族アミン、置換されていてもよい芳香族アミン、置換されていてもよい複素環式アミンなどが挙げられる。
具体的には、メチルアミン、エチルアミン、ノルマルプロピルアミン、イソプロピルアミン、ノルマルブチルアミン、イソブチルアミン、セカンダリーブチルアミン、アリルアミン、イソペンチルアミン、２−アミノペンタン、３−アミノペンタン、ネオペンチルアミン、シクロペンチルアミン、２−アミノヘキサン、３アミノヘキサン、シクロヘキシルアミン、ジ（イソプロピル）アミン、ジ（セカンダリーブチル）アミン、ベンジルアミン、２−クロロベンジルアミン、３−クロロベンジルアミン、４−クロロベンジルアミン、２−ブロモベンジルアミン、３−ブロモベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミン、２−ヨードベンジルアミン、３−ヨードベンジルアミン、４−ヨードベンジルアミン、（ジフェニルメチル）アミン、（１−メチルベンジル）アミン、１，２−ジアミノブタン、２，３−ジアミノブタン、２，３−ジアミノペンタン、２，４ジアミノペンタン、２，３−ジアミノヘキサン、２，４−ジアミノヘキサン、２，５−ジアミノヘキサン、３，４−ジアミノヘキサン、３，５−ジアミノヘキサが含まれる。
【００１７】
脱水素触媒としては、それ自体公知の触媒が全て使用することができ、このような触媒としては、金属触媒、酸化剤などが挙げられる。
本発明で好ましく使用される脱水素触媒は金属触媒である。金属触媒としては、たとえば、周期律表第８、９、１０族の遷移金属またはこれらの金属化合物が挙げられる。
これらの代表例としては、鉄粉、鉄カルボニル、塩化鉄、鉄−アルミニウム合金、ラネー鉄、鉄セチルアセトナート、塩化コバルト、コバルト−アルミニウム合金、ラネーコバルト、酢酸コバルト、塩化ニッケル、ニッケルカルボニル、ニッケル−アルミニウム合金、ラネーニッケル、塩化ルテニウム、塩化ルテニウムビス（トリフェニルホスフィン）、ルテニウム炭素、ルテニウムアルミナ、塩化ロジウム、ロジウム炭素、ロジウムアルミナ、塩化ロジウムトリス（トリフェニルホスフィン）、塩化パラジウム、２塩化パラジウム酸ナトリウム、パラジウム黒、パラジウム炭素、パラジウムアルミナ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化イリジウム、塩化オスミウム、酸化オスミウム、塩化白金、６塩化白金酸、白金炭素、白金アルミナ、酸化白金などを挙げることができる。
【００１８】
また、本反応を実施する際に、高価な酸素（１７O、１８O）標識された水を節約するために有機溶媒を共溶媒として用いても同様の効果が得られる。
【００１９】
共溶媒として用いられる有機溶媒としてはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、メチルヘキサン、ヘプタン、１−ヘプテン、２−ヘプテン、オクタン、１−オクテン、ノナン、デカン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロトルエン、キシレン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アリルアルコール、ブテンー１−オール、ペンテン−１−オール、ヘキセン−１−オール、フェノール、エーテル、アセトン、ジオキサン、エチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、などが含まれる。さらに、共溶媒として２種類を混合して用いてもよい。
【００２０】
また、本反応を更に向上させるために、マイクロ波を照射することが好ましい。マイクロ波照射出力は、１W（ワット）から１０，０００W、好ましくは１Wから５，０００Wであり、さらに好ましくは１０Wから１，０００Wである。
【００２１】
反応温度に特に制限はないが好ましくは５０℃から５００℃さらに好ましくは８０℃から３００℃である。
【００２２】
本発明を実施するための装置は特に制限は無く耐圧ガラスアンプル、ガラス製フラスコ、金属製オートクレーブ等を用いることができる。
【００２３】
本発明に係る酸素同位体標識有機カルボニル化合物は、上述したように従来法ではその創生が困難とされていた文献未載の新規化合物であり、「脱水素触媒の存在下、アミン系化合物を酸素同位体で標識された水と反応させる」という特有な手段によって初めて創出することが可能となったものである。
そして、この新規な酸素同位体標識有機カルボニル化合物は、複雑な代謝経路や生体内物質の分布の解明あるいは生体内の微量物質の定量を可能とする。
たとえば、悪性腫瘍部位における糖代謝が活発であることを利用して、酸素標識された糖、アミノ酸、脂質を用いたポジトロンエミッショントモグラフィー（PET）CT診断において悪性腫瘍を検出するためのマーカーのような応用が期待されるものである。
【実施例】
【００２４】
以下に実施例をあげて本発明を具体的に説明する。
【００２５】
実施例１
内容積１０ｍｌのガラス製耐圧アンプルにマグネチックスターラーバー、２００ｍｇのイソブチルアミン、５０ｍｇのパラジウム炭素、２ｍｌの水を入れラバーセプタムで密封した。オイルバスを用いて１６０℃で１８時間加熱、攪拌した後、ジエチルエーテルで生成物を抽出しガスクロマトグラフィーで分析しメチルエチルケトンが４７％の収率で生成していることを確認した。
【００２６】
実施例２
２００ｍｇの（１−メチルベンジル）アミンを用い２４時間反応させた以外は実施例１と同様に実験を行い、７３％収率でアセトフェノンの生成を確認した。
【００２７】
実施例３
内容積１０ｍｌのガラス製耐圧アンプルにマグネチックスターラーバー、２００ｍｇのイソプロピルアミン、５０ｍｇのパラジウム炭素、２ｍｌの水を入れラバーセプタムで密封した。耐圧ガラスアンプルに５０Wの出力で１時間マイクロ波を照射した後ジエチルエーテルで生成物を抽出しガスクロマトグラフィーで分析しアセトンが１００％の収率で生成していることを確認した。
【００２８】
実施例４
２００ｍｇのセカンダリーブチルアミンを使用した以外は実施例１と同様に実験を行い、１００％収率でメチルエチルケトンの生成を確認した。
【００２９】
実施例５
２００ｍｇのジ（イソプロピル）アミンを使用した以外は実施例１と同様に実験を行い１００％収率でアセトンの生成を確認した。
【００３０】
実施例６
２００ｍｇのジ（セカンダリーブチル）アミンを使用した以外は実施例１と同様に実験を行い１００％収率でメチルエチルケトンの生成を確認した。
【００３１】
実施例７
２００ｍｇの（１−メチルベンジル）アミンを使用し照射時間を１０分とした以外は実施例１と同様に実験を行い６０％収率でアセトフェノンの生成を確認した。
【００３２】
実施例８
２００ｍｇの（ジフェニルメチル）アミンを使用し照射時間を１０分とした以外は実施例１と同様に実験を行い６０％収率でベンゾフェノンの生成を確認した。
【００３３】
実施例９
２００ｍｇのベンジルアミンを使用し照射時間を１０分とした以外は実施例１と同様に実験を行い６０％収率でベンズアルデヒドの生成を確認した。
【００３４】
実施例１０
金属触媒としてルテニウム炭素を用いた以外は実施例８と同様の条件で実験を行い４０％の収率でベンゾフェノンの生成と２０％の未反応原料を確認した。
【００３５】
実施例１１
金属触媒としてロジウム炭素を用いた以外は実施例８と同様の条件で実験を行い６０％の収率でベンゾフェノンの生成を確認した。
【００３６】
実施例１２
金属触媒として白金炭素を用いた以外は実施例８と同様の条件で実験を行い６０％の収率でベンゾフェノンの生成を確認した。
【００３７】
実施例１３
金属触媒としてニッケル−アルミニウム合金を用いた以外は実施例８と同様の条件で実験を行い８０％の収率でベンゾフェノンの生成を確認した。
【００３８】
実施例１４
内容積１０ｍｌのガラス製耐圧アンプルにマグネチックスターラーバー、２００ｍｇの（１−メチルベンジル）アミン、５０ｍｇのパラジウム炭素、１ｍｌの水、共溶媒として１ｍｌのヘキサンを入れラバーセプタムで密封した。耐圧ガラスアンプルに５０Wの出力で２０分間、５０Wのマイクロ波を照射した後ジエチルエーテルで生成物を抽出しガスクロマトグラフィーで分析しアセトフェノンが１００％の収率で生成していることを確認した。
【００３９】
実施例１５
共溶媒として１ｍｌの１−ヘキセンを使用した以外、実施例１２と同様の条件下実験を行ないアセトフェノンが１００％の収率で生成していることを確認した。
【００４０】
実施例１６
共溶媒として０．５ｍｌのｎ−ヘキサンと０．５ｍｌの１−ヘキセンからなる混合溶媒を用いた以外、実施例１２と同様の条件下実験を行いアセトフェノンが６４％の収率で生成していることを確認した。
【００４１】
実施例１７
共溶媒として０．５ｍｌの１−ヘキセンと０．５ｍｌの１−プロパノールからなる混合溶媒を用いた以外、実施例１２と同様の条件下実験を行いアセトフェノンが７２％の収率で生成していることを確認した。
【００４２】
実施例１８
２００ｍｇのイソブチルアミン、同位体標識された水（質量数１８の酸素からなる水、日本酸素製、同位体濃縮度９５％）を使用し照射時間を６０分とした以外は実施例３と同様に実験を行い１００％収率で酸素標識メチルエチルケトン（１８O）の生成を質量分析計付きガスクロマトグラフィーで確認した。その結果を図１に示す。酸素標識メチルエチルケトン（１８O）の同位体純度は質量分析計から得られる非酸素標識メチルエチルケトンの分子量７２の分子イオンピークと酸素標識メチルエチルケトンの分子量７４の分子イオンピークの強度の比から算出し同位体純度は６５％であった。
【００４３】
実施例１９
２００ｍｇの（１−メチルベンジル）アミンを使用し照射時間を２０分とした以外は実施例１６と同様に実験を行い６０％収率で酸素標識アセトフェノンの生成を確認した。その結果を図２に示す。得られたアセトフェノンの同位体純度は実施例１６に記載の方法で算出し８１％であった。
【００４４】
実施例２０
１００ｍｇの（ジフェニルメチル）アミン、０．５ｍｌの同位体標識された水（質量数１８の酸素からなる水、日本酸素製、同位体濃縮度９５％）を使用し１００Wで５分間照射した以外は実施例３と同様に実験を行い６０％収率で酸素標識ベンゾフェノン（１８O）の生成を質量分析計付きガスクロマトグラフィーで確認した。その結果を図３に示す。酸素標識ベンゾフェノン（１８O）の同位体純度は質量分析計から得られる非酸素標識ベンゾフェノンの分子量１８２の分子イオンピークと酸素標識ベンゾフェノンの分子量１８４の分子イオンピークの強度の比から算出し同位体純度は６５％であった。
【００４５】
比較例１
内容積１０ｍｌのガラス製耐圧アンプルにマグネチックスターラーバー、２００ｍｇのイソプロピルアミンと２ｍｌの水を入れラバーセプタムで密封した。オイルバスを用いて１４０℃で２４時間加熱攪拌した。反応終了後ジエチルエーテルで生成物を抽出しガスクロマトグラフィーで分析し１００％の原料回収を確認した。
【００４６】
比較例２
２００ｍｇの（ジフェニルメチル）アミンを使用した以外は比較例１と同様に実験を行った。反応は進行せず１００％の原料回収を確認した。
【００４７】
比較例３
２００ｍｇの（１−メチルベンジル）アミンを使用し、マイクロ波を５０Wで２０分間照射した以外は比較例１と同様に実験を行った。反応は進行せず１００％の原料回収を確認した。
【００４８】
比較例４
２００ｍｇの（ジフェニルメチル）アミンを使用し、マイクロ波を５０Wで２０分間照射した以外は比較例１と同様に実験を行った。反応は進行せず１００％の原料回収を確認した。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】酸素標識及び非酸素標識メチルエチルケトンの質量分析チャート
【図２】酸素標識及び非酸素標識アセトフェノンの質量分析チャート
【図３】酸素標識及び非酸素標識ベンゾフェノンの質量分析チャート
【図１】
2006008591.tif 000007
【図２】
2006008591.tif 000008
【図３】
2006008591.tif 000009