(57)【要約】 【課題】  ９−シクロペンチル−７−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンおよび２−（３−クロロフェノキシ）−３−［３−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）プロポキシ］ピリジンの新たな薬理効果（医薬用途）を見い出すこと。【解決手段】  上記置換ピリジン誘導体はいずれも、アレルギー性結膜炎モデルにおいて、優れたアレルギー性結膜炎症状抑制効果を発揮するので、アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎などのアレルギー性結膜疾患の治療剤として有用である。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
９−シクロペンチル−７−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、２−（３−クロロフェノキシ）−３−［３−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）プロポキシ］ピリジンまたはそれらの塩類を有効成分として含有するアレルギー性結膜疾患の治療剤。
【請求項２】
アレルギー性結膜疾患が、アレルギー性結膜炎、春季カタルまたはアトピー性角結膜炎である請求項１記載の治療剤。
【請求項３】
アレルギー性結膜炎が、季節性アレルギー性結膜炎または通年性アレルギー性結膜炎である請求項２記載の治療剤。
【請求項４】
剤型が、点眼剤または眼軟膏である請求項１〜３のいずれかに記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、９−シクロペンチル−７−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、２−（３−クロロフェノキシ）−３−［３−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）プロポキシ］ピリジンまたはそれらの塩類を有効成分として含有するアレルギー性結膜疾患の治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー性結膜疾患は、Ｉ型アレルギーが関与する結膜の炎症性疾患であり、その原因として花粉、ダニ、ハウスダスト、真菌、ペットの毛などのアレルゲンが知られている。アレルギー性結膜疾患は、アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎に大別される。アレルギー性結膜炎は、結膜の増殖性変化が認められないアレルギー性結膜疾患であり、症状の発現が季節性のものを季節性アレルギー性結膜炎と呼び、また、通年性のものを通年性アレルギー性結膜炎と呼んでいる。春季カタルは、眼瞼結膜の乳頭の増殖・増大、結膜肥厚、輪部結膜の腫脹や隆起などの増殖性変化がみられるアレルギー性結膜疾患である。また、アトピー性角結膜炎とは、アトピー性皮膚炎に合併して起こる慢性角結膜疾患である。これらのアレルギー性結膜疾患の主症状として、浮腫および充血が挙げられる。
【０００３】
一方、９−シクロペンチル−７−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（Tofimilast）および２−（３−クロロフェノキシ）−３−［３−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）プロポキシ］ピリジン(OS-0217)は、いずれも置換ピリジン誘導体である。
【０００４】
特許文献１には、Tofimilastなどの置換ピリジン類はＰＤＥ−IV阻害活性やＴＮＦ阻害活性を有し、喘息、関節炎、気管支炎、乾癬などの疾患に有効であることが記載され、また、特許文献２には、OS-0217などの置換ピリジン誘導体はＰＤＥ−IV阻害活性を有し、強い気管支拡張作用を示すことが記載されている。
【０００５】
しかし、上記特許文献には、これらの化合物の眼疾患、とりわけアレルギー性結膜疾患に対する作用については全く検討されていない。
【特許文献１】特許第３１０７８２７号明細書
【特許文献２】国際公開００／２０３９１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記したように、TofimilastやOS-0217は、医薬として種々の薬理効果を有するが、さらに新たな薬理効果としてアレルギー性結膜疾患に対する有効性を見い出すことは興味ある課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は、９−シクロペンチル−７−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（Tofimilast）および２−（３−クロロフェノキシ）−３−［３−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）プロポキシ］ピリジン(OS-0217)の新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行なったところ、アレルギー性結膜炎モデルを用いた結膜炎症状抑制試験において、これらの置換ピリジン誘導体が優れたアレルギー性結膜炎症状（浮腫・充血）抑制効果を発揮することを見い出し、本発明に至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（１）９−シクロペンチル−７−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、２−（３−クロロフェノキシ）−３−［３−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）プロポキシ］ピリジンまたはそれらの塩類を有効成分として含有するアレルギー性結膜疾患の治療剤、
（２）アレルギー性結膜疾患が、アレルギー性結膜炎、春季カタルまたはアトピー性角結膜炎である前（１）記載の治療剤、
（３）アレルギー性結膜炎が、季節性アレルギー性結膜炎または通年性アレルギー性結膜炎である前（２）記載の治療剤、および
（４）剤型が、点眼剤または眼軟膏である前（１）〜（３）記載の治療剤、である。
【０００９】
９−シクロペンチル−７−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（Tofimilast）および２−（３−クロロフェノキシ）−３−［３−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）プロポキシ］ピリジン(OS-0217)は、後述するアレルギー性結膜炎モデルを用いた結膜炎症状抑制試験の結果から明らかなように、アレルギー性結膜疾患に対して優れた結膜炎症状（浮腫・充血）抑制作用を有する。
【００１０】
本発明において、医薬として許容される塩類は、特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸との塩などが挙げられる。より好ましい塩は、塩酸塩、酢酸塩およびフマル酸塩である。また、第四級アンモニウム塩、水和物および溶媒和物も本発明の医薬として許容される塩類に包含される。さらに、幾何異性体、光学異性体、互変異性体、多形体なども本発明の有効成分に包含される。
【００１１】
本発明のアレルギー性結膜炎、春季カタルおよびアトピー性角結膜炎の治療剤（以下、これらを「アレルギー性結膜疾患治療剤」とする）は、必要に応じて、医薬として許容される添加剤を加え、単独製剤または配合製剤として汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
【００１２】
本発明のアレルギー性結膜疾患治療剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。好ましい投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、錠剤等が挙げられるが、より好ましくは点眼剤または眼軟膏である。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、点眼剤は、添加物として、等張化剤、緩衝剤、pH調節剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、保存剤等を適宜配合して、調製することができる。また、pH調節剤、増粘剤、分散剤などを添加し、薬物を懸濁化させることによって、安定な点眼剤を得ることもできる。
【００１３】
等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。
【００１４】
緩衝剤としては例えば、リン酸、リン酸塩、クエン酸、酢酸、ε-アミノカプロン酸等を挙げることができる。
【００１５】
ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
【００１６】
可溶化剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００等を挙げることができる。
【００１７】
増粘剤、分散剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を、また、安定化剤としては、例えばエデト酸、エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。
【００１８】
保存剤（防腐剤）としては、例えば汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられ、これらの保存剤を組み合わせて使用することもできる。
【００１９】
本発明のアレルギー性結膜疾患治療剤を含有する点眼剤は、ｐＨを４．０〜８．５に設定することが望ましく、また、浸透圧比を１．０付近に設定することが望ましい。
【００２０】
アレルギー性結膜疾患治療剤として用いる場合の有効成分の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、点眼剤であれば好ましくは０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０１〜３％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回量１〜数滴を１日１〜数回（例えば、１〜８回）点眼すればよい。また、眼軟膏であれば好ましくは０．００１〜１０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．０１〜３％（ｗ／ｗ）の濃度のものを１日１〜数回（例えば、１〜４回）塗布すればよい。経口剤であれば、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜３０ｍｇを１日１〜数回（例えば、１〜３回）投与すればよい。
【００２１】
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
【発明の効果】
【００２２】
後述するように、結膜炎症状抑制試験を実施したところ、９−シクロペンチル−７−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（Tofimilast）および２−（３−クロロフェノキシ）−３−［３−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）プロポキシ］ピリジン(OS-0217)は、アレルギー性結膜炎モデルにおいてアレルギー性結膜疾患の主症状である浮腫・充血に対して優れた抑制効果を発揮するので、アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎などのアレルギー性結膜疾患の治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下に、薬理試験および製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２４】
［薬理試験］
アレルギー性結膜炎モデルを用いた結膜炎症状抑制試験
アレルギー性結膜炎モデルを用いて、９−シクロペンチル−７−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（以下「化合物Ａ」とする）および２−（３−クロロフェノキシ）−３−［３−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）プロポキシ］ピリジン（以下「化合物Ｂ」とする）の結膜炎症状（浮腫・充血）に対する抑制作用を検討した。
【００２５】
（実験方法）
生理食塩液に水酸化アルミニウムゲル吸着オブアルブミンを懸濁（２０ μｇ／ｍＬ）し、５週齢の雄性Hartley系モルモットの両眼球結膜下に、それぞれ１００ μＬずつ注射し、能動感作を行った。感作後１４日目、１５日目に、オブアルブミン１．０％(Ｗ／Ｖ)の生理食塩液を１０ μＬ／眼ずつ両眼に点眼投与して、アレルギー性結膜炎を惹起した。
【００２６】
感作後１５日目のオブアルブミン点眼投与の６０分、３０分前（合計２回）に、０．１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース含有生理食塩液(Ｗ／Ｖ)に懸濁した化合物Ａ１．０％懸濁液(Ｗ／Ｖ)または化合物Ｂ１．０％懸濁液(Ｗ／Ｖ)を、上記モルモットの両眼にそれぞれ１０ μＬ／眼ずつ点眼投与した。なお、コントロールとして０．１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース含有生理食塩液(Ｗ／Ｖ)を、上記モルモットの両眼にそれぞれ１０ μＬ／眼ずつ点眼投与した。
【００２７】
感作後１５日目のオブアルブミン点眼３０分後に、化合物Ａ、化合物Ｂおよびコントロールを点眼したモルモットの結膜炎症状を下記評価基準（表１）に従い、スコア化することにより評価した。
【００２８】
抑制率＝１００−（[被験化合物の結膜炎症状スコアの平均値]÷[コントロールの結膜炎症状スコアの平均値]）×１００
【表１】
2006219487.tif 000002
【００２９】
表２に、化合物Ａに対する結膜炎症状スコア（平均値）および抑制率（％）を示し（例数１６眼）、表３に、化合物Ｂに対する結膜炎症状スコア（平均値）および抑制率（％）を示す（例数１８眼）。
【表２】
2006219487.tif 000003
【００３０】
【表３】
2006219487.tif 000004
【００３１】
（実験結果）
表２および表３から明らかなように、化合物Ａまたは化合物Ｂを点眼投与したモルモットの結膜炎症状はコントロールよりも顕著に抑制するので、アレルギー性結膜炎症状抑制効果を有することが確認された。
【００３２】
［製剤例］
本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
【００３３】
１．点眼剤
以下の処方の点眼剤を汎用される方法を用いて調製する。
【００３４】
処方例１
１００ｍｌ中
化合物Ａ                                          １００ｍｇ
濃グリセリン                                      ５００ｍｇ
ポリソルベート８０                              １０００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物                      適量
１Ｎ水酸化ナトリウム                                適量
塩酸                                                適量
滅菌精製水                                          適量
【００３５】
処方例１と同様にして、化合物Ａを１００ｍｌ中に１０ｍｇ、５０ｍｇ、１０００ｍｇ含有する点眼剤を調製することができる。
【００３６】
２．眼軟膏
以下の処方の眼軟膏を汎用される方法を用いて調製する。
【００３７】
処方例２
１００ｇ中
化合物Ｂ                                            ２００ｍｇ
流動パラフィン                                       １０ｇ
白色ワセリン                                          適量
処方例２と同様にして、化合物Ｂの添加量を適宜変えることにより、種々の濃度の眼軟膏を調製できる。