(57)【要約】    【課題】  下記式(IV) で表される光学活性なジヒドロピロールおよびテトラヒドロピリジン誘導体の製造法。    【解決手段】    式(I)：2006008641.tif 000031［式中、Ｒ1は水素原子あるいはアミノ基の保護基を、Ｒ2は置換されていても良い炭素数1〜6の低級アルキル基を、Ｒ3は炭素数１〜３の低級アルキル基を表す。］で表される光学活性なアミノ酸エステルを出発物質とし、塩基の存在下これにアクリル酸エステルまたは4-ハロゲノブタン酸エステルを反応させ、閉環して得られたエノラート体(II)：2006008641.tif 000032［式中、Ｒ1とＲ2は前掲に同じ。Ｒはエステル残基を、ｍは1または2を、Ｍは一価の金属陽イオンを表す。］を単離することなく還元して式(III)：2006008641.tif 000033［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒおよびｍは前掲に同じ。］で表されるβ-ヒドロキシエステルに変換した後、引き続いてこれを脱水反応に付することを特徴とする式(IV)：2006008641.tif 000034［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒおよびｍは前掲に同じ。］で表される光学活性なジヒドロピロールまたはテトラヒドロピリジン誘導体の製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
2006008641.tif 000019
［式中、Ｒ1は水素原子あるいはアミノ基の保護基を、Ｒ2は置換されていても良い炭素数1〜6の低級アルキル基を、Ｒ3は炭素数１〜３の低級アルキル基を表す。］
で表される光学活性なアミノ酸エステルを出発物質とし、塩基の存在下これにアクリル酸エステルまたは4-ハロゲノブタン酸エステルを反応させ、閉環して得られたエノラート体(II)：
2006008641.tif 000020
［式中、Ｒ1とＲ2は前掲に同じ。Ｒはエステル残基を、ｍは1または2を、Ｍは一価の金属陽イオンを表す。］
を単離することなく還元して式(III)：
2006008641.tif 000021
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒおよびｍは前掲に同じ。］
で表されるβ-ヒドロキシエステルに変換した後、引き続いてこれを脱水反応に付することを特徴とする式(IV)：
2006008641.tif 000022
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒおよびｍは前掲に同じ。］
で表される光学活性なジヒドロピロールまたはテトラヒドロピリジン誘導体の製造法。
【請求項２】
式(I)：
2006008641.tif 000023
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１に同じ。］
で表される光学活性なアミノ酸エステルを出発物質とし、塩基の存在下これにアクリル酸エステルを反応させ、閉環して得られたエノラート体(IIa)：
2006008641.tif 000024
［式中、Ｒ1、Ｒ2、ＲおよびＭは請求項１に同じ。］
を単離することなく還元して式(IIIa)：
2006008641.tif 000025
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲは請求項１に同じ。］
で表されるβ-ヒドロキシエステルに変換した後、引き続いてこれを脱水反応に付することを特徴とする式(IVa)：
2006008641.tif 000026
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒおよびｍは請求項１に同じ。］
で表される光学活性なジヒドロピロール誘導体の製造法。
【請求項３】
式(I)：
2006008641.tif 000027
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１に同じ。］
で表される光学活性なアミノ酸エステルを出発物質とし、塩基の存在下これに4-ハロゲノブタン酸エステルを反応させ、閉環して得られたエノラート体(IIb)：
2006008641.tif 000028
［式中、Ｒ1、Ｒ2、ＲおよびＭは請求項１に同じ。］
を単離することなく還元して式(IIIb)：
2006008641.tif 000029
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲは請求項１に同じ。］
で表されるβ-ヒドロキシエステルに変換した後、引き続いてこれを脱水反応に付することを特徴とする式(IVb)：
2006008641.tif 000030
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒおよびｍは請求項１に同じ。］
で表される光学活性なテトラヒドロピリジン誘導体の製造法。
【請求項４】
Ｒ2が置換されていても良いメチルである請求項1に記載の光学活性なジヒドロピロールまたはテトラヒドロピリジン誘導体の製造法。
【請求項５】
Ｒ2が置換されていても良いメチルである請求項2に記載の光学活性なジヒドロピロール誘導体の製造法。
【請求項６】
Ｒ2が置換されていても良いメチルである請求項3に記載の光学活性なテトラヒドロピリジン誘導体の製造法。
【請求項７】
閉環反応に用いる溶媒としてジメチルホルムアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルりん酸トリアミドのような非プロトン性極性溶媒から選ばれる少なくとも１種を用いる請求項1〜6のいずれかに記載の製造法。
【請求項８】
閉環反応に用いる塩基として水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムから選ばれる少なくとも１種を用いる請求項1〜7のいずれかに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、各種医薬品の合成中間体化合物として重要な、光学活性なジヒドロピロールおよびテトラヒドロピリジン誘導体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来からジヒドロピロールおよびテトラヒドロピリジン誘導体は各種医薬品の合成中間体として用いられてきている。例えば、本発明が提供する製造法により得られるジヒドロピロールおよびテトラヒドロピリジン誘導体は、優れた抗菌活性を有するカルバペネム系抗生物質の２位の側鎖原料として利用されている（特許文献１、非特許文献1）。しかしながら、例えばテトラヒドロピリジン誘導体を製造するに当たって用いられているディークマン閉環条件は反応時間が1分と極端に短いなど大量製造には用い難い。（特許文献１、非特許文献1）しかも、特許文献１の方法では、得られる化合物の光学純度についてもさらに検討の余地があった。
ジヒドロピロールおよびテトラヒドロピリジン誘導体の他の製造法については例えば特許文献２，３，４および非特許文献2などに開示されている。しかしながら、特許文献２では光学純度については明確に言及されておらず、非特許文献2はラセミ混合物の合成のみが記載されている。さらに、光学活性なジヒドロピロールおよびテトラヒドロピリジン誘導体の製法としては3−ピロリン−2−カルボン酸誘導体（特許文献3）あるいは2−ピロリン−2−カルボン酸誘導体（特許文献4）について言及されているのみであり、置換様式を異にする本発明によって得られる3−ピロリン−2−カルボン酸誘導体成績体についての報告はない。また、式（I）から、式（II）あるいは式（III）を単離しないで、式（IV）まで１ポットで製造できるとの報告もない。
【特許文献１】ＷＯ  ０２／３８５６４
【特許文献２】特開平１−２３３２７０号
【特許文献３】特表２０００−５１６５８６号
【特許文献４】特開２００４−１０７２８８号
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ第５５巻，  ７２２−７５７頁  （２００２年）
【非特許文献２】Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ第４３巻，  ２１３１−２１３８頁  （１９９６年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明が解決しようとする課題は、各種医薬品の合成中間体化合物として重要な、光学活性なジヒドロピロールおよびテトラヒドロピリジン誘導体を高い光学純度で、効率的に、大量に製造できる方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは種々の検討を行った結果、光学活性なアミノ酸エステルを出発物質とし、これに低温で塩基の存在下にアクリル酸エステルあるいは4−ハロゲノブタン酸エステルを反応させ、閉環して得られたエノラート体を単離することなく還元してβ−ヒドロキシエステルに変換した後、引き続いてこれを脱水反応に付することを特徴とする光学純度の高いジヒドロピロールおよびテトラヒドロピリジン誘導体の効率的で大量合成可能な製造方法を完成した。
すなわち本発明は、
（１）式(I)：
2006008641.tif 000002
［式中、Ｒ1は水素原子あるいはアミノ基の保護基を、Ｒ2は置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基を、Ｒ3は炭素数1〜3の低級アルキル基を表す。］
で表される光学活性なアミノ酸エステルを出発物質とし、塩基の存在下これにアクリル酸エステルまたは4−ハロゲノブタン酸エステルを反応させ、閉環して得られたエノラート体(II)：
2006008641.tif 000003
［式中、Ｒ1とＲ2は前掲に同じ。Ｒはエステル残基を、ｍは1または2を、Ｍは一価の金属陽イオンを表す。］
を単離することなく還元して式(III)：
2006008641.tif 000004
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒおよびｍは前掲に同じ。］
で表されるβ−ヒドロキシエステルに変換した後、引き続いてこれを脱水反応に付することを特徴とする式(IV)：
2006008641.tif 000005
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒおよびｍは前掲に同じ。］
で表される光学活性なジヒドロピロールまたはテトラヒドロピリジン誘導体の製造法。
【０００５】
（２）式(I)：
2006008641.tif 000006
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記１に同じ。］
で表される光学活性なアミノ酸エステルを出発物質とし、塩基の存在下これにアクリル酸エステルを反応させ、閉環して得られたエノラート体(IIa)：
2006008641.tif 000007
［式中、Ｒ1、Ｒ2、ＲおよびＭは前記１に同じ。］
を単離することなく還元して式(IIIa)：
2006008641.tif 000008
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲは前記１に同じ。］
で表されるβ−ヒドロキシエステルに変換した後、引き続いてこれを脱水反応に付することを特徴とする式(IVa)：
2006008641.tif 000009
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒおよびｍは前記１に同じ。］
で表される光学活性なジヒドロピロール誘導体の製造法。
【０００６】
（３）式(I)：
2006008641.tif 000010
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記１に同じ。］
で表される光学活性なアミノ酸エステルを出発物質とし、塩基の存在下これに4−ハロゲノブタン酸エステルを反応させ、閉環して得られたエノラート体(IIb)：
2006008641.tif 000011
［式中、Ｒ1、Ｒ2、ＲおよびＭは前記１に同じ。］
を単離することなく還元して式(IIIb)：
2006008641.tif 000012
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲは前記１に同じ。］
で表されるβ−ヒドロキシエステルに変換した後、引き続いてこれを脱水反応に付することを特徴とする式(IVb)：
2006008641.tif 000013
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒおよびｍは前記１に同じ。］
で表される光学活性なテトラヒドロピリジン誘導体の製造法。
【０００７】
（４）Ｒ2が置換されていてもよいメチルである前記１に記載の光学活性なジヒドロピロールまたはテトラヒドロピリジン誘導体の製造法。
（５）Ｒ2が置換されていてもよいメチルである前記２に記載の光学活性なジヒドロピロール誘導体の製造法。
（６）Ｒ2が置換されていてもよいメチルである前記３に記載の光学活性なテトラヒドロピリジン誘導体の製造法。
（７）閉環反応に用いる溶媒としてジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルりん酸トリアミドのような非プロトン性極性溶媒から選ばれる少なくとも１種を用いる前記１〜６のいずれかに記載の製造法。
（８）閉環反応に用いる塩基として水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムから選ばれる少なくとも１種を用いる前記１〜７のいずれかに記載の製造法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、各種医薬品の合成中間体化合物として重要な、光学活性なジヒドロピロールおよびテトラヒドロピリジン誘導体を高い光学純度で、効率的に、大量に製造できるため、工業的に有利な製造方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下本発明を詳しく説明する。本発明に係る光学活性なジヒドロピロールおよびテトラヒドロピリジン誘導体の製造方法の反応スキームは以下のとおりである。
2006008641.tif 000014
光学活性なアミノ酸誘導体である化合物(I)に塩基の存在下アクリル酸エステルあるいは4−ハロゲノブタン酸エステルを反応させると窒素原子上でアルキル化が起こってジエステル体が生成すると同時にディークマン閉環反応が進行し、エノラート体である化合物(II)が生成する（第一工程）。化合物(II)は単離することなく還元してβ−ヒドロキシエステルである化合物(III)へと容易に変換することが可能である（第二工程）。引き続いて化合物(III)を脱水反応に付することによって所望の光学活性なジヒドロピロールおよびテトラヒドロピリジン誘導体である化合物(IV)を高い光学純度で製造することができる（第三工程）。化合物(IV)は例えば優れた抗菌活性を有するカルバペネム系抗生物質の２位の側鎖原料として有用であり、本発明方法はこれらの中間体の製造方法として用いるのに好適である。
【００１０】
以下に化合物(I)、(II)、(III)および(IV)で表される化合物の置換基について説明する。
Ｒ1における「アミノ基の保護基」の例としては、常法により容易に除去し得るものであれば特に制約が無く、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ： Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９年）あるいはＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９９４年）を参照することができる。好適には例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル等の炭素数１〜５の低級アルカノイル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフロロアセチル等の炭素数２〜５のハロゲノアルカノイル、ベンゾイル、２−ピリジルカルボキシ、３−ピリジルカルボキシ等のアリールカルボニル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル等のアラルキルカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル等の（炭素数１〜５の低級アルキル）オキシカルボニル、例えば２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル等の（炭素数１〜５のハロゲノアルキル）オキシカルボニル、例えばアリルオキシカルボニル等の置換または無置換の（炭素数３〜７の低級アルケニル）オキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルオキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等のアラルキルオキシカルボニル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル等が挙げられる。さらに生体内で加水分解されてアミノ基を再生する各種保護基を用いることも可能であって、好適には例えば、（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００１１】
Ｒ2における「炭素数1〜6の低級アルキル基」としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル等の直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜６の低級アルキルがあげられる。「置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基」の置換基としては、例えばヒドロキシ、メルカプト、（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）オキシ、（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）チオ、ホルミル、（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）カルボニル、ホルミルオキシ、（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）カルボニルオキシ、カルボキシル、（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）オキシカルボニル、炭素数３〜７の低級シクロアルキル、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、モノ−あるいはジ−（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−あるいはジ−（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）アミド、カルバモイルオキシ、モノ−あるいはジ−（直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル）アミノカルボニルオキシ、グアニジノ、4−イミダゾリル、フェニル、4−ヒドロキシフェニル、3−インドリル等が挙げられる。これらの置換基は適当な保護基により保護されていてもよい。その際に用いられる保護基は常法により容易に除去し得るものであれば特に制約が無く、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ： Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９年）あるいはＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９９４年）を参照することができる。また、置換基の置換位置は化学的に可能な位置であれば制限はなく、一箇所あるいは複数箇所の置換が可能である。
【００１２】
Ｒ3における「炭素数１〜３の低級アルキル基」としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等の直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜３の低級アルキルがあげられる。好適なものとしてメチルおよびエチルがあげられる。
アクリル酸エステル、4−ハロゲノブタン酸エステルおよびＲにおけるエステル残基の例としては、カルボキシル基の保護基となりうるエステル残基があげられる。その際に用いられる保護基は常法により容易に除去し得るものであれば特に制約が無く、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ： Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９年）あるいはＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９９４年）を参照することができる。好適には例えばメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル等の直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル、例えば２−ヨウ化エチル、２，２，２−トリクロロエチル等の炭素数１〜５のハロゲノ低級アルキル、例えばメチルオキシメチル、エチルオキシメチル、イソブチルオキシメチル等の炭素数１〜５の低級アルキルオキシメチル、例えばアセチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル，ピバロイルオキシメチル等の炭素数１〜５の低級脂肪族アシルオキシメチル、例えば１−エチルオキシカルボニルオキシエチル等の１−（炭素数１〜５の）低級アルキルオキシカルボニルオキシエチル、例えばベンジル、ｐ−メチルオキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル等のアラルキル基、例えばアリル、３−メチルアリル等の炭素数３〜７の低級アルケニル、ベンズヒドリル、フタリジル等が挙げられる。
4−ハロゲノブタン酸エステルにおける「ハロゲノ」としては好適には例えば、クロロ、ブロモ、ヨードが挙げられる。
【００１３】
本発明の第一工程で用いられる塩基としては、Ｍで表される一価の金属陽イオンからなるものが挙げられ、好適な金属陽イオンとしてはリチウム、ナトリウム、カリウムが挙げられる。さらに具体的には水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどを挙げることができる。また、これら塩基は単独でも複数の組み合わせでも使用することができる。その使用量は、化合物（I）の1モルに対して0.1〜5.0モル用いることができるが、好ましくは0.5〜3.0モルである。一方、アクリル酸エステルあるいは4−ハロゲノブタン酸エステルの使用量は、化合物（I）の1モルに対して0.1〜20モル用いることができるが、好ましくは0.5〜10モルである。第一工程の反応は、冷却〜室温下で実施できるが、好ましくは冷却下、例えば−40℃〜+10℃で好適に実施できる。また、この反応は溶媒中で実施することができ、溶媒としては反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に制約が無いが、好ましいものとしてはジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルりん酸トリアミドのような非プロトン性極性溶媒が挙げられる。また、これら溶媒は単独でも複数の組み合わせでも使用することができる。
本発明の第二工程で用いられる還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化金属化合物が用いられる。その使用量は、化合物（II）に対して0.1〜5.0当量用いることができるが、好ましくは0.5〜3.0当量である。第二工程の反応は、冷却〜室温下で実施できるが、好ましくは冷却下、例えば−15℃〜+10℃で好適に実施できる。この反応は溶媒中で実施することができ、溶媒としては反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に制約が無いが、好ましいものとしては水、メタノール、エタノールなどのプロトン性極性溶媒が挙げられる。また、これら溶媒は単独でも複数の組み合わせでも使用することができる。
【００１４】
本発明の第二工程で用いられる脱水反応としては例えば硫酸、りん酸、蓚酸等の酸触媒を用いる方法、アルミナ、シリカゲル、モンモリノライト等の固体触媒を用いる方法、硫酸鉄（II）、硫酸銅（II）、硫酸ニッケル（II）等の金属触媒を用いる方法等が知られている（例えば、新実験化学講座、１４巻、１１９頁）。化合物（III）のようなβ−ヒドロキシエステルが基質である場合には、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド等の強塩基触媒を用いても脱離反応が進行することが知られている（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，第７０巻, １８９５−１８９８頁 (１９４８年)あるいはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，第８１巻, ２８２２−２８２６頁(１９５９年)など）。また、オキシ塩化りん、塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等のハロゲン化剤、スルホニル化剤等を用いてヒドロキシ基を適当な脱離基に変換した後に、穏和な条件下で脱離反応する方法も知られる（例えば、新実験化学講座、１４巻、１２２頁）。さらには、適当なルイス酸とルイス塩基の組み合わせで脱水反応を実施することもできる（例えば、特開２００４−１０７２８８号）。好適なものとして塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等のスルホニル化剤等を用いてヒドロキシ基を適当な脱離基に変換した後に、塩基で処理する方法が挙げられる。この際に用いられる塩基としては、有機アミン化合物を挙げることができる。好ましくは、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリ（炭素数1〜4アルキル）アミンあるいは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンや1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エンなどの二環性アミジン化合物を挙げることができる。この反応は溶媒中で実施することができ、溶媒としては反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に制約が無いが、好ましいものとしては例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素が挙げられる。また、これら溶媒は単独でも複数の組み合わせでも使用することができる。
【実施例】
【００１５】
次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定されるものではない。
なお以下の実施例で用いている略号の意味は次の通りである。
ALOC：アリルオキシカルボニル
DBU：1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DMF：ジメチルホルムアミド
Me：メチル
THF：テトラヒドロフラン
【００１６】
実施例1
1−アリル  3−メチル  (5S)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1,3−ジカルボキシレート
2006008641.tif 000015
氷冷・窒素雰囲気下に60％水素化ナトリウム（1.01ｇ、25.3mmol）を乾燥DMF（25ml）に懸濁し、アクリル酸メチル（11.5ｇ、134mmol）を注加した。内温を−5〜0℃に保ちながらN−（アリルオキシカルボニル）−L−アラニンメチルエステル（純分5.00ｇ、26.7mmol）の乾燥DMF（25ml）溶液を1時間で滴下した。０℃で1.5時間攪拌を継続した後、光学純度検定用に反応液（1 ml）をサンプリングした。内温を0〜+5℃に保ちながら予め冷却したイオン交換水（150ml）を20分間で滴下した。リン酸を加えて反応液のpHを7.24に調整した。メタノール（6ml）を加えた後、内温を−6〜−3℃に保ちながら水素化ホウ素ナトリウム（0.30ｇ、7.9mmol）のイオン交換水（6ml）溶液を15分間で滴下した。この際同時に6N塩酸を滴下してpHを6.5〜7.5に保った。０℃で1時間攪拌を継続した後、予め冷却したヘプタン（100ml）を加えて抽出・分液した。一部析出物を含む水層に酢酸エチル（200ml）を加えて抽出・分液した。水層を酢酸エチル（100ml）で再抽出後、酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水（100ml）洗浄・無水硫酸マグネシウム乾燥・減圧濃縮してアルコール体の粗製品（9.25g、プロトンNMR純度＝73.0%）を得た。このものをトルエン（65ml）に溶解し、氷冷した。内温4〜5℃でトリエチルアミン（5.4ｇ、53.4mmol）を滴下し、引き続いて内温を1〜6℃に保ちながら塩化メタンスルホニル（4.59ｇ、40.1mmol）を12分間で滴下した。内温3〜5℃で1.5時間攪拌した後、DBU（12.2ｇ、80.1mmol）を内温5〜13℃で滴下した。内温を30℃に加熱した後、同温度で140分間攪拌を継続した後、内温を4℃まで冷却した。内温4〜6℃で氷水（65ml）を12分間で滴下し、抽出・分液した。トルエン層を冷1N塩酸（39ml）・冷飽和重曹水（39ml）・冷飽和食塩水（39ml）の順に用いて洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥・減圧濃縮して標題化合物の粗製品（7.30g、残存トルエンを除いた見かけ収率は88％）を得た。
（光学純度検定）
最初の反応（ディークマン反応）でサンプリングした反応液（1 ml）にジメチル硫酸（3滴）を加え、室温で10分間攪拌した。酢酸エチル（5 ml）と水（5 ml）で希釈し、抽出・分液した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥・減圧濃縮して得られた下記構造のエノールエーテルをシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製した。
2006008641.tif 000016
このものを以下に示す光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーで分析したところ光学純度は99％e.e.以上であった。
カラム：ダイセル  CHIRALCEL OJ−R  (4.6mmφ×15cm)
移動相：水 / メタノール = 3 / 7
測定波長：254 nm
流量：0.5ml/分
保持時間：13.3分
【００１７】
実施例2
1−アリル  3−メチル  (5S)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1,3−ジカルボキシレート
実施例1と同様にしてN−（アリルオキシカルボニル）−L−アラニンメチルエステル（純分125ｇ、667.5mmol）からアルコール体の粗製品（185g、プロトンNMR純度＝87.0%）を得た。このうち4.60ｇを用いて標題化合物の粗製品を得た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製して標題化合物の精製品（2.63ｇ、収率71％）を得た。実施例1と同様にディークマン反応後の光学純度を検定したところ光学純度は99％e.e.以上であった。
【００１８】
実施例３
1−アリル  3−メチル  (5S)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1,3−ジカルボキシレート
実施例1と同様に、N−（アリルオキシカルボニル）−L−アラニンメチルエステルから得たアルコール体（500mg、プロトンNMR純度＝80.1%）をジクロロメタン(10ml)に溶解し、内温0〜5℃で塩化メタンスルホニル（353mg、3.1mmol）、引き続いてトリエチルアミン（520mg、5.1mmol）を滴下し、そのままの温度で30分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をトルエン(5ml)に溶解し、トリエチルアミン（1.04g、10.3mmol）を滴下し、90℃で5時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製して標題化合物の精製品（282mg、収率76％）を得た。
【００１９】
参考例1
アリル（2S）−2−メチル−４−（２−メルカプト−１,３−チアゾール−４−イル）−２，５−ジヒドロ−1H−ピロール−１−カルボキシレート
2006008641.tif 000017
実施例2で得られた1−アリル  3−メチル  (5S)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1,3−ジカルボキシレートはWO02/38564に開示されている方法（上記のスキーム）に従って、標題化合物へ誘導することができた。物性データはWO02/38564の参考例1で開示されているものに一致した。
【００２０】
参考例2
アリル（2S）−2−メチル−４−（２−メルカプト−１,３−チアゾール−４−イル）−２，５−ジヒドロ−1H−ピロール−１−カルボキシレート
2006008641.tif 000018
a)  実施例2と同様にして得られた1−アリル  3−メチル  (5S)−5−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1,3−ジカルボキシレート（45g、200mmol）のTHF（450ml）溶液を氷冷した。1N水酸化ナトリウム（220ml、220mmol）を滴下した。内温を3〜5℃に保ちながら2時間攪拌を続けた。減圧濃縮して大部分のTHFを留去し、クロロホルム（90ml）を用いて抽出・分液した。水層に6N塩酸を加えてpHを2に調整した後、クロロホルム（113ml）を用いて抽出・分液した。水層をさらにクロロホルム（113ml）を用いて抽出・分液し、有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム乾燥・減圧濃縮してカルボン酸の粗製品（43.8g、見かけ収率は定量的）を得た。
【００２１】
ｂ)  工程a)で得られたカルボン酸（43.8g）のTHF（1050ml）溶液を−20℃まで冷却した。トリエチルアミン（52.4g、518mmol）、クロロギ酸エチル（27g、248mmol）の順に滴下し、−20℃で45分間攪拌を続けた。N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（60.6g、622mmol）とトリエチルアミン（63ｇ、622mmol）を乾燥DMF（394ml）に懸濁し、先に調製した混合酸無水物溶液中へ加えた。−15℃で0.5時間、室温で1.5時間攪拌を続けた後、析出した塩を濾別し、THF（200ml）で二回洗浄した。濾液・洗液を合わせて、6N塩酸を加えてpHを2に調整した後、飽和食塩水（1200ml）を加えてから大部分のTHFを留去し、酢酸エチル（400ml）を用いて抽出・分液した。水層をさらに酢酸エチル（400ml）を用いて抽出・分液し、有機層を合わせてから１Ｎ塩酸（200ml）で二回、飽和重曹水（200ml）で一回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥・減圧濃縮してWeinrebアミドの粗製品（46.4g）を得た。
【００２２】
ｃ) 工程ｂ)で得られたWeinrebアミド（46.4g）のTHF（464ml）溶液を氷冷した。1M臭化メチルマグネシウム／THF溶液（274ml、274mmol）を滴下し、内温を2〜4℃に保ちながら1.5時間攪拌を続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液（90ml）を滴下して反応を停止した後、水（767ml）と酢酸エチル（1534ml）を加えて、抽出・分液した。水層をさらに酢酸エチル（384ml）を用いて抽出・分液し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウム乾燥・減圧濃縮してメチルケトンの粗製品（39.4g）を得た。
ｄ) 工程ｃ)で得られたメチルケトン（39.4g）のアセトニトリル（788ml）溶液を氷冷した。トリエチルアミン（28.6g、283mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（50.2g、226mmol）の順に滴下し、内温を2〜4℃に保ちながら1.5時間攪拌を続けた。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（4.18g、18.8mmol）を追加した後、さらに同温度で1時間攪拌を続けた。ピリジニウムブロミドペルブロミド（60.9g、190mmol）を加えた後、さらに同温度で1.5時間攪拌を続けた。飽和重曹水（900ml）と酢酸エチル（800ml）を加えて、抽出・分液した。水層をさらに酢酸エチル（200ml）を用いて抽出・分液し、有機層を合わせて2Ｎ塩酸（400ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥・減圧濃縮した残渣物（98g）を酢酸エチル（400ml）に溶解し、１Ｎ塩酸（200ml）で一回、水（200ml）で三回洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム乾燥・減圧濃縮した残渣物（48.6g）を酢酸エチル（400ml）に溶解し、飽和重曹水（200ml）、2Ｎ塩酸（200ml）、飽和重曹水（200ml）、2Ｎ塩酸（200ml）、水（200ml）の順に用いて洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム乾燥・減圧濃縮してブロモメチルケトンの粗製品（42.3g）を得た。
【００２３】
e) 工程ｄ)で得られたブロモメチルケトン（42.3g）のメタノール（1692ml）溶液にチオイソニコチンアミド（203mg、1.47mmol）を加えて氷冷した。内温を3〜6℃に保ちながらジチオカルバミン酸アンモニウム（24.2g、220mmol）を加えた後、さらに同温度で0.5時間攪拌を続けた。昇温して2時間加熱還流した後、減圧濃縮した。残渣物にクロロホルム（787ml）と1N水酸化ナトリウム（787ml）を加えて、抽出・分液した。アルカリ水層をクロロホルム（393ml）を用いて再度洗浄してから、6N塩酸を加えてpHを2に調整した後、クロロホルム（590ml）を用いて抽出・分液した。水層をさらにクロロホルム（295ml）を用いて抽出・分液し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウム乾燥・減圧濃縮して標題化合物の粗製品（22.0g、残存クロロホルムを除いた見かけ収率は36％）を得た。このものの物性データはWO02/38564の参考例1で開示されているものに一致した。
【産業上の利用可能性】
【００２４】
本発明が解決しようとする課題は、各種医薬品の合成中間体化合物として重要な、光学活性なジヒドロピロールおよびテトラヒドロピリジン誘導体を高い光学純度で、効率的に、大量に製造できる方法を提供することである。