(57)【要約】【課題】  採血を伴わずに高精度で血中グルコース濃度を求める装置を提供する。【解決手段】  環境温度を測定する環境温度測定器２８、体表面からの輻射熱を測定する輻射熱検出器２７、体表面に向けて少なくとも波長８１０ｎｍの光と波長９５０ｎｍの光を照射する光源３３，３４、体表面で反射されて生じる反射光を検出する光検出器３５、別途採取した血液試料を用いて測定した血中ヘモグロビン濃度に関する測定値を記憶するとともに、当該記憶した測定値と、環境温度測定器、輻射熱検出器及び光検出器各々の出力を複数のパラメータに変換する変換部、前記パラメータと血糖値との関係を予め記憶し、そのパラメータを記憶した関係に適用して血糖値を算出する処理部を有する。【選択図】  図４
2006061308.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体表面に由来する温度を測定し、前記体表面からの熱放散に関する対流伝熱量と輻射伝熱量の算出に用いる情報を得る熱量測定部と、
体表面に光照射し、組織内部の血中ヘモグロビン濃度及びヘモグロビン酸素飽和度に関する測定値を取得する光学測定部と、
別途採取した血液試料を用いて測定した血中ヘモグロビン濃度に関する測定値を記憶するとともに、前記温度、前記組織内部の血中ヘモグロビン濃度及びヘモグロビン酸素飽和度、並びに組織内部の血流量に各々対応するパラメータと血糖値との関係を記憶した記憶部と、
前記熱量測定部及び前記光学測定部から入力された複数の測定値を前記パラメータへ各々変換し、前記パラメータを前記記憶部に記憶した前記関係に適用して血糖値を演算する演算部と、
前記演算部によって算出された結果を表示する表示部とを備え、
前記組織内部の血流量に対応するパラメータは、前記組織内部の血中ヘモグロビン濃度と前記血液試料を用いて測定した血中ヘモグロビン濃度の比をもとに生成することを特徴とする血糖値測定装置。
【請求項２】
請求項１記載の血糖値測定装置において、前記光学測定部は、少なくとも２つの異なる波長の光を発生する光源と、前記光源からの出射光を体表面に照射するための光学系と、体表面からの反射光を検出する光検出器とを有することを特徴とする血糖値測定装置。
【請求項３】
請求項２記載の血糖値測定装置において、前記光学測定部は、波長略８１０ｎｍの光を出射する光源と、波長略９５０ｎｍの光を出射する光源を備えることを特徴とする血糖値測定装置。
【請求項４】
請求項１記載の血糖値測定装置において、前記熱量測定部は、環境温度を測定する環境温度検出器と体表面からの輻射熱を測定する輻射温度検出器とを有することを特徴とする血糖値測定装置。
【請求項５】
環境温度を測定する環境温度測定器と、
体表面からの輻射熱を測定する輻射熱検出器と、
体表面に向けて少なくとも第1の波長の光と第２の波長の光とを照射する光源と、
前記光が前記体表面で反射されて生じる反射光を検出する光検出器と、
別途採取した血液試料を用いて測定した血中ヘモグロビン濃度に関する測定値を記憶する記憶部と、
当該記憶した測定値と、前記環境温度測定器、前記輻射熱検出器及び前記光検出器各々の出力を複数のパラメータに変換する変換部と、
前記パラメータと血糖値との関係を予め記憶し、前記パラメータを前記関係に適用して血糖値を算出する処理部とを有する演算部と、
前記演算部から出力される結果を表示する表示部とを備えることを特徴とする血糖値測定装置。
【請求項６】
請求項５記載の血糖値測定装置において、前記記憶した測定値は、前記光検出器の出力と対応付けて前記パラメータに変換されることを特徴とする血糖値測定装置。
【請求項７】
請求項５記載の血糖値測定装置において、前記記憶した測定値は、前記光検出器の出力との比に基づいて前記パラメータに変換されることを特徴とする血糖値測定装置。
【請求項８】
請求項５記載の血糖値測定装置において、前記光源が前記第1の波長の光と前記第２の波長の光とを照射する開口端と、前記輻射熱検出器との間に赤外線レンズを有することを特徴とする血糖値測定装置。
【請求項９】
請求項７記載の血糖値測定装置において、前記赤外線レンズと前記輻射熱検出器との間に赤外線透過窓を有することを特徴とする血糖値測定装置。
【請求項１０】
請求項５記載の血糖値測定装置において、前記環境温度測定器は、前記輻射熱検出器の近傍に設置された測温抵抗体であることを特徴とする血糖値測定装置。
【請求項１１】
請求項５記載の血糖値測定装置において、前記第1の波長、及び前記第２の波長は各々略８１０ｎｍ及び略９５０ｎｍであることを特徴とする血糖値測定装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、採血せずに生体中のグルコース濃度を測定する無侵襲血糖値測定装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
Hilsonらは、糖尿病患者にグルコースを静脈注射すると、その後に顔面及び舌下温度が変化することを報告している（非特許文献１）。Scottらは、糖尿病患者と体温調節の問題を論じている（非特許文献２）。これらの研究知見に基づき、Choらは、採血を伴わずに、温度測定によって血中グルコース濃度を求める方法及び装置を提案している（特許文献１，２）。
【０００３】
また、採血を伴わないグルコース濃度の算出に関してはさらに様々な試みがなされている。例えば、測定部位へ３つの波長の近赤外光を照射して透過光強度を検出するとともに生体温度を検出し、吸光度の２次微分値の代表値を求め、予め定めた基準温度からの生体温度のずれに対応して上記代表値を補正し、補正された代表値に相当する血糖濃度を求める方法が提案されている（特許文献３）。また、測定部位において生体温度をモニタしながら加熱もしくは冷却を行い、温度が変化する瞬間に光照射に基づく減光度を測定して、減光度の温度依存性の原因となっているグルコース濃度を測定する装置が提供されている（特許文献４）。また、参照光と試料に照射した後の透過光との出力比をとり、出力比の対数と生体の温度との１次式からグルコース濃度を算出する装置が報告されている（特許文献５）。
【０００４】
【非特許文献１】Diabete & Metabolisme, “Facial and sublingual temperature changes following intravenous glucose injection in diabetics” by R.M. Hilson and T.D.R. Hockaday, 1982, 8, 15-19
【非特許文献２】Can. J. Physiol. Pharmacol., “Diabetes mellitus and thermoregulation”, by A.R. Scott, T. Bennett, I.A. MacDonald, 1987, 65, 1365-1376
【特許文献１】米国特許第５，９２４，９９６号公報
【特許文献２】米国特許第５，７９５，３０５号公報
【特許文献３】特開２０００−２５８３４３号公報
【特許文献４】特開平１０−３３５１２号公報
【特許文献５】特開平１０−１０８８５７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
血液中のグルコース（血糖）は細胞内でグルコース酸化反応に使われ、生体の維持に必要なエネルギーを産生する。特に基礎代謝の状態においては、産生されたエネルギーの大部分は体温を維持するための熱エネルギーとなるのであるから、血中グルコース濃度と体温との間には何らかの関係があることは予想されるところではある。しかし、病気による発熱を考えれば明らかなように、体温は血中グルコース濃度以外の要因によっても変動する。従来、採血を伴わずに温度測定によって血中グルコース濃度を求める方法が提案されてはいたが、十分な精度を有するものとは言い難かった。
【０００６】
本発明は、採血を伴わずに高精度で血中グルコース濃度を求める装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
血糖は、血管系、特に毛細血管によって全身の細胞に供給されている。ヒトの体内には複雑な代謝経路が存在するが、グルコース酸化は、根源的には血糖と酸素が反応し、水と二酸化炭素とエネルギーを産生する反応である。ここでいう酸素とは血液から細胞へ供給される酸素であり、酸素供給量は血液中のヘモグロビン濃度と、ヘモグロビン酸素飽和度と、血流量によって決まる。一方、グルコース酸化によって体内で産生した熱は、熱対流、熱輻射、伝導等の形で体から奪われる。我々は、体温は体内でのグルコース燃焼によるエネルギー産生量、すなわち熱産生とこれら熱放散のバランスによって決まると考え、次のようなモデルを考えた。
（１）熱産生量と熱放散量とは同等視される。
（２）熱産生量は、血中グルコース濃度と酸素供給量の関数である。
（３）酸素供給量は、血中ヘモグロビン濃度と、血中ヘモグロビン酸素飽和度と、毛細血管内の血流量によって決まる。
（４）熱放散量は、主に熱対流と熱輻射とによって決まる。
【０００８】
このモデルに従い、体表を熱測定し、同時に血液中の酸素濃度に関するパラメータ及び血流量に関するパラメータを測定し、これらの測定結果を用いて血糖値を高精度に求めることができることを見出し、本発明を完成した。一例として、上記パラメータを求めるための測定は、ヒトの体の一部、例えば指先を測定対象として行うことができる。対流と輻射に関するパラメータは指先を熱測定することにより求めることができる。血中ヘモグロビン濃度及び血中ヘモグロビン酸素飽和度に関するパラメータは、血液中のヘモグロビンを分光学的に測定し、酸素と結合しているヘモグロビンと結合していないヘモグロビンの比率により求めることができる。血流量に関するパラメータは、組織内部の血中ヘモグロビン濃度と血液サンプルの血中ヘモグロビン濃度との比率により求めることができる。
【０００９】
本発明による血糖値測定装置は、一例として、体表面に由来する温度を測定し、体表面からの熱放散に関する対流伝熱量と輻射伝熱量の算出に用いる情報を得る熱量測定部と、体表面に光照射し、組織内部の血中ヘモグロビン濃度及びヘモグロビン酸素飽和度に関する測定値を取得する光学測定部と、別途採取した血液試料を用いて測定した血中ヘモグロビン濃度に関する測定値を記憶するとともに、前記温度、前記組織内部の血中ヘモグロビン濃度及びヘモグロビン酸素飽和度、並びに組織内部の血流量に各々対応するパラメータと血糖値との関係を記憶した記憶部と、熱量測定部及び光学測定部から入力された複数の測定値を前記パラメータへ各々変換し、前記パラメータを記憶部に記憶した関係に適用して血糖値を演算する演算部と、演算部によって算出された結果を表示する表示部とを備え、組織内部の血流量に対応するパラメータは、組織内部の血中ヘモグロビン濃度と血液試料を用いて測定した血中ヘモグロビン濃度の比をもとに生成するものである。
【００１０】
また、本発明による血糖値測定装置は、環境温度を測定する環境温度測定器と、体表面からの輻射熱を測定する輻射熱検出器と、体表面に向けて少なくとも第1の波長の光と第２の波長の光とを照射する光源と、光が体表面で反射されて生じる反射光を検出する光検出器と、別途採取した血液試料を用いて測定した血中ヘモグロビン濃度に関する測定値を記憶する記憶部と、当該記憶した測定値と、環境温度測定器、輻射熱検出器及び光検出器各々の出力を複数のパラメータに変換する変換部と、前記パラメータと血糖値との関係を予め記憶し、前記パラメータを前記関係に適用して血糖値を算出する処理部とを有する演算部と、演算部から出力される結果を表示する表示部とを備えるものである。ここで、上記第1の波長、及び上記第２の波長は各々略８１０ｎｍ及び略９５０ｎｍとするのが好ましい。ここで略８１０ｎｍの光及び略９５０ｎｍの光とは、各々波長８１０nm及び９５０nmの成分をピークとする光を言い、±１０nm程度の波長の光を含むものとしてもよく、また、発光ダイオードを光源として用いる際に一般に想定される波長の誤差の範囲を含むものとしてもよい。
【００１１】
本発明によると、無侵襲測定でありながら従来の侵襲法と変わらない精度で血糖値を求めることが可能になる。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、高精度な無侵襲血糖値測定装置及び測定方法を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、図面を参照して本発明の実施の形態を説明する。
最初に、前記モデルの具体化について説明する。熱放散量について考えると、その主要な要因である対流熱伝達は、ニュートンの冷却法則より環境温度（室温）と体表温の間の温度差が関係し、他の主要な要因である輻射による熱放散量はシュテファン・ボルツマンの法則より体表温の４乗に比例する。従って、人体からの熱放散量には、室温と体表温が関係していることが分かる。一方、熱産生量に関係するもう一つの要因である酸素供給量は、ヘモグロビン濃度と、ヘモグロビン酸素飽和度と、血流量の積として表される。
【００１４】
ここで、ヘモグロビン濃度は、酸素結合型ヘモグロビンと還元（脱酸素）型ヘモグロビンのモル吸光係数が等しくなる波長（等吸光波長）の吸光度より測定できる。ヘモグロビン酸素飽和度は、上記の等吸光波長の吸光度と、酸素結合型ヘモグロビンと還元（脱酸素）型ヘモグロビンのモル吸光係数の比が既知の最低限他の１波長の吸光度を測定し、連立方程式を解くことにより測定できる。すなわち、ヘモグロビン濃度と、ヘモグロビン酸素飽和度は、最低２波長の吸光度測定によって得ることができる。
【００１５】
皮膚を通して測定したヘモグロビン濃度は、光が入射・透過した皮膚組織内部の血中ヘモグロビン濃度であるので、組織内部にある血液量に比例する。また、血液試料を採取して、分光光度法などの方法により正確に測定した血液試料内部の血中ヘモグロビン濃度にも比例する。よって、組織内部の血中ヘモグロビン濃度は、組織内部の血液量と、血液試料内部の血中ヘモグロビン濃度の積に比例する。
【００１６】
つづいて血流量について考える。定常状態では毛細血管内の血液速度は一定であるとみなし、このとき血流量は組織内部の血液量に比例する。
【００１７】
以上の議論より、血流量は（組織内部の血中ヘモグロビン濃度／血液試料内部の血中ヘモグロビン濃度）に比例する。
【００１８】
以上の説明から、前記モデルによって血中グルコース濃度を求めるために必要な測定量は、室温（環境温度）、体表面からの輻射による温度、最低限２波長の吸光度、及び別途測定した血液試料内部の血中ヘモグロビン濃度であることが分かる。
【００１９】
図１は、各種センサによる測定値と、それから導出されるパラメータとの関係を図示した説明図である。体表面の輻射温度Ｔ1と室温Ｔ2を測定する。また、ヘモグロビンの吸収に関係する少なくとも２種類の波長で吸光度Ａ1，Ａ2を測定する。温度Ｔ1から輻射伝熱量に関するパラメータが得られ、温度Ｔ1と温度Ｔ2から対流伝熱量に関するパラメータが得られる。また吸光度Ａ1からヘモグロビン濃度に関するパラメータが得られ、吸光度Ａ1とＡ2からヘモグロビン酸素飽和度に関するパラメータが得られる。また、吸光度Ａ1と、予め測定した血液試料内部の血中ヘモグロビン濃度から血流量に関するパラメータが得られる。
【００２０】
次に、本発明の原理に従って無侵襲血糖値測定を実現する具体的な装置構成について説明する。
【００２１】
図２は、本発明による無侵襲血糖値測定装置の上面図である。この装置では、体表面として指先の腹の皮膚を使うが、他の体表面を使うことも可能である。
【００２２】
装置上面には、操作部１１、測定対象となる指が置かれる測定部１２、測定結果の表示、装置の状態や測定値などを表示する液晶表示器１３が設けられている。操作部１１には、装置の操作を行うための４個の押しボタン１１ａ〜１１ｄが配置されている。測定部１２にはカバー１４が設けられ、カバー１４を開けると（図はカバーを開けた状態を示す）、楕円型の周縁を持つ指置き部１５がある。指置き部１５の中には、輻射温度センサ部の開口端１６と光学センサ部１８がある。
【００２３】
図３に装置内部の機能ブロック図を示す。本装置はバッテリー４１で駆動され、電源スイッチ５７によりバッテリー電圧供給のオン／オフを切り替える。マイクロプロセッサ５５はソフトウェアを格納するＲＯＭを内蔵している。センサ部４８は温度センサと光学センサで構成され、光学センサの光源である２個の発光ダイオードはマイクロプロセッサ５５により時分割的に発光する。センサ部４８で測定した信号は、各センサに対応して配置されるアナログ／デジタル変換器ＡＤ１〜ＡＤ３へ入りデジタル信号へ変換される。デジタル信号はマイクロプロセッサ５５に取り込まれ、ＲＡＭ４２に格納される。マイクロプロセッサ５５の周辺回路としては、アナログ／デジタル変換器ＡＤ１〜ＡＤ３、液晶表示器１３、ＲＡＭ４２、ＩＣカード４３、リアルタイムクロック４５、ＥＥＰＲＯＭ４６があり、これらの回路はバスライン４４を介してマイクロプロセッサ５５からアクセスされる。また、押しボタン１１ａ〜１１ｄはそれぞれマイクロプロセッサ５５と接続されている。さらに、ブザー５６がマイクロプロセッサ５５に接続され、マイクロプロセッサ５５の制御によりブザー音をＯＮまたはＯＦＦにすることができる。
【００２４】
図４は測定部１２の構造を示す図であり、（ａ）は上面図、（ｂ）はそのＸＸ断面図、（ｃ）はそのＹＹ断面図である。
【００２５】
以下、測定部１２にある温度センサ及び光学センサ部１８ついて説明する。最初に、温度センサについて説明する。指置き部１５に置かれた被検部（指の腹）を見通せる装置内部の位置に赤外線レンズ２５が配され、赤外線レンズ２５の下方に赤外線透過窓２６を介してサーモパイル２７が配置されている。また、サーモパイル２７に近接して白金測温抵抗体２８が設置されている。
【００２６】
このように測定部の温度センサ部は２個の温度センサを有し、次の２種類の温度を測定する。
（１）指の輻射温度（サーモパイル２７）：Ｔ1
（２）室温（白金測温抵抗体２８）：Ｔ2
【００２７】
次に、光学センサ部１８について説明する。光学センサ部１８は、酸素供給量を求めるために必要なヘモグロビン濃度とヘモグロビン酸素飽和度、及び血流量を測定するためのものである。ヘモグロビン濃度とヘモグロビン酸素飽和度、及び血流量を測定するには最低２波長での吸光度測定が必要であり、図４（ｃ）は２個の光源３３，３４と１個の検出器３５によって２波長測定を行うための構成例を示している。
【００２８】
光学センサ部１８には、３個の光ファイバー３０，３１，３２の端部が位置する。光ファイバー３０，３１は光照射用の光ファイバーであり、光ファイバー３２は受光用の光ファイバーである。図４（ｃ）に示すように、光ファイバー３０，３１の末端には２つの波長の発光ダイオード３３，３４がそれぞれ配されている。受光用光ファイバー３２の末端には、フォトダイオード３５が配されている。発光ダイオード３３は波長８１０ｎｍの光を出射し、発光ダイオード３４は波長９５０ｎｍの光を出射する。波長８１０ｎｍは、酸素結合型ヘモグロビンと還元型（脱酸素）型ヘモグロビンのモル吸光係数が等しくなる等吸光波長であり、波長９５０ｎｍは酸素結合型ヘモグロビンと還元型ヘモグロビンのモル吸光係数の差が大きい波長である。
【００２９】
２個の発光ダイオード３３，３４は時分割的に発光し、発光ダイオード３３，３４から発生された光は光照射用光ファイバー３０，３１から被検者の指に照射される。指に照射された光は、指の皮膚で反射し、受光用光ファイバー３２に入射してフォトダイオード３５によって検出される。指に照射された光が指の皮膚で反射されるとき、一部の光は皮膚を通して組織内部に侵入し、毛細血管を流れる血液中のヘモグロビンによる吸収を受ける。フォトダイオード３５による測定データは反射率Ｒであり、吸光度は近似的にlog(１／Ｒ)で計算される。波長８１０ｎｍと波長９５０ｎｍの光について各々照射を行い、各々につきRを測定し、かつlog(１／Ｒ)を求めることにより、波長８１０ｎｍの吸光度Ａ1と波長９５０ｎｍの吸光度Ａ2が測定される。
【００３０】
還元型ヘモグロビン濃度を[Hb]、酸素結合型ヘモグロビン濃度を[HbO2]とすると、吸光度Ａ1及び吸光度Ａ2は次式で表される。
【００３１】
【数１】
2006061308.tif 000003
【００３２】
AHb(８１０nm)とAHb(９５０nm)、AHbO2(８１０nm)とAHbO2(９５０nm)はそれぞれ還元型ヘモグロビン、酸素結合型ヘモグロビンのモル吸光係数であり各波長で既知である。ａは比例係数である。組織内部の血中ヘモグロビン濃度([Hb]+[HbO2])T、組織内部の血中ヘモグロビン酸素飽和度([HbO2]/([Hb]+[HbO2])) Tは上式から次のように求められる。
【００３３】
【数２】
2006061308.tif 000004
【００３４】
なお、ここでは２波長による吸光度測定によって組織内部の血中ヘモグロビン濃度とヘモグロビン酸素飽和度を測定する例について説明したが、３波長以上で吸光度を測定することによって、妨害成分の影響を低減し測定精度を高めることも可能である。
【００３５】
また、組織内部の血流量ＢＦは、組織内部の血中ヘモグロビン濃度([Hb]+[HbO2])Tと血液試料内部の血中ヘモグロビン濃度([Hb]+[HbO2])Bの比に比例するから次式で表される。
【００３６】
【数３】
2006061308.tif 000005
【００３７】
図５、図６及び図７にグルコース濃度測定操作におけるソフトウェアとハードウェアの動作フローを示す。電源スイッチ５７を押してマイクロプロセッサ５５に電源が投入されると、初期プログラムが動作した後マイクロプロセッサ５５周辺にある各回路の機能をテストする。回路テストが終了すると、液晶表示器１３にメニュー画面が表示される。ここで、被験者がボタン１１ｄを押すと測定モードに移行し、ウォーミングアップを開始する。ウォーミングアップが終了すると測定開始画面が表示される。被験者がボタン１１ｄを押すと、液晶表示器１３に「指を置いてください」と表示し、ブザー音を鳴らす。指置き待ち状態では、０．１秒間隔でＡＤコンバータから温度センサのデータを取得し、Ｔ1の変化分から指が置かれたかどうかを判定する。指置き部に指が置かれると、液晶表示器１３に「測定中」と表示され、測定動作を開始する。
【００３８】
測定動作では、８１０ｎｍＬＥＤのパルス駆動を開始した後、０．１秒間隔でＡＤコンバータから温度センサと光学センサ１８の値を取り込みＲＡＭ４２に格納する。これを０．５秒間行う。つづいて、９５０ｎｍＬＥＤのパルス駆動を開始し、０．１秒間隔でＡＤコンバータから温度センサと光学センサ１８の値を取り込みＲＡＭ４２に格納する。これを０．５秒間行った後、液晶表示器１３に表示している残り秒数をカウントダウンする。以上の測定動作を測定開始から１０秒経過するまで行う。
【００３９】
測定動作が終了すると、液晶表示器１３に「指を離してください」と表示しブザー音を鳴らす。指離れ待ち状態では、０．１秒間隔で各温度センサのデータを取得し、Ｔ1の変化分から指が離れたかどうかを判定する。
【００４０】
指置き部から指が離れると、ソフトウェアは、指が置かれた間に取得した温度センサ値及び光学センサ値からパラメータ計算を行う。ここで、ソフトウェアはＥＥＰＲＯＭ４６から記憶しておいた被験者情報、すなわち「健常者」または「糖尿病患者」の判別情報を読み出す。被験者が「健常者」であれば、つづけてＥＥＰＲＯＭ４６から健常者用の回帰関数、パラメータ平均値、及び標準偏差を読み出しＲＡＭ４２へ格納する。一方、被験者が「糖尿病患者」であれば、つづけてＥＥＰＲＯＭ４６から糖尿病患者用の回帰関数、パラメータ平均値、及び標準偏差を読み出しＲＡＭ４２へ格納する。さらに、ソフトウェアはＥＥＰＲＯＭ４６から予め測定して記憶しておいた血液試料内部の血中ヘモグロビン濃度を読み出し、ＲＡＭ４２へ格納する。ＲＡＭ４２に格納された血液試料内部の血中ヘモグロビン濃度は、血流量に関するパラメータ計算に使用される。パラメータ計算につづいてグルコース濃度計算を行う。算出されたグルコース濃度は液晶表示器１３に表示され、測定日時とともにＩＣカードに記録される。ボタン１１ｄを押すと再び測定開始画面に戻る。
【００４１】
図８は、被験者情報の入力操作におけるソフトウェアとハードウェアの動作フローを示す。メニュー画面表示までの動作は血糖値測定操作と同じである。メニュー画面でボタン１１aを押すと設定モードに移行する。設定モードでは、日付時刻の設定、過去の血糖値履歴データの参照、被験者情報の設定、及び血液試料内部の血中ヘモグロビン濃度の設定をすることができる。ボタン１１ｂ及びボタン１１ｃにより被験者情報設定モードを選択し、ボタン１１ｄを押すと被験者情報設定モードに移行する。ここでボタン１１ｂとボタン１１ｃにより「健常者」または「糖尿病患者」のいずれかを設定し、ボタン１１ｄを押すと設定値が確定される。確定した被験者情報はＥＥＰＲＯＭ４６に記憶され、メニュー画面に戻る。
【００４２】
図９は、血液試料内部の血中ヘモグロビン濃度の入力操作におけるソフトウェアとハードウェアの動作フローを示す。設定モード移行までの動作は被験者情報入力操作と同じである。ボタン１１ｂ及びボタン１１ｃにより血中ヘモグロビン濃度設定モードを選択し、ボタン１１ｄを押すと血中ヘモグロビン濃度設定モードに移行する。ここでボタン１１ｂとボタン１１ｃにより数値を設定し、ボタン１１ｄを押すと設定値が確定される。確定した設定値はＥＥＰＲＯＭ４６に記憶され、メニュー画面に戻る。血液を採取し、分光光度計を用いて行う血中ヘモグロビン濃度の測定、及びＥＥＰＲＯＭ４６に記憶されている血中ヘモグロビン濃度値の更新は、月に１回から２回の頻度で行えばよい。
【００４３】
図１０は、装置内におけるデータ処理の流れを示す概念図である。本例の装置には、サーモパイル２７、白金測温抵抗体２８、フォトダイオード３５からなる３個のセンサがある。フォトダイオード３５では波長８１０ｎｍの吸光度と波長９５０ｎｍの吸光度を測定するため、装置には４種類の測定値が入力されることになる。
【００４４】
３種類のアナログ信号は、それぞれＡ１〜Ａ３の増幅器を経由して、ＡＤ１〜ＡＤ３のアナログ／デジタル変換器によってデジタル変換される。デジタル変換された値からパラメータｘi（i=1,2,3,4,5）が計算される。ｘiを具体的に表記すると以下のとおりとなる。（a1〜a5は比例係数）
【００４５】
【数４】
2006061308.tif 000006
【００４６】
つづいて、実際の多数の健常者及び糖尿病患者のデータから得られたパラメータｘiの平均値と標準偏差から正規化パラメータを算出する。各パラメータｘiから正規化パラメータＸi（i=1,2,3,4,5）を次の式で計算する。
【００４７】
【数５】
2006061308.tif 000007
【００４８】
前述の５つの正規化パラメータをもって、最終的な表示を行うためのグルコース濃度への変換計算が行われる。処理計算に必要なプログラムは、装置に組み込まれたマイクロプロセッサに内蔵されたＲＯＭに記憶されている。また、処理計算に必要なメモリー領域は、同様に装置に組み込まれているＲＡＭ４２に確保される。計算処理された結果は、液晶表示部に表示される。
【００４９】
ＥＥＰＲＯＭ４６には処理計算に必要なプログラム構成要素として、特にグルコース濃度Ｃを求めるための回帰関数が入っている。回帰関数は、多数の糖尿病患者と健常者について侵襲法である酵素電極法によって測定したグルコース濃度および当該多数の糖尿病患者と健常者について同時に求めた正規化パラメータを用いた最小二乗法によって、糖尿病患者と健常者の各々について予め決定されている。
【００５０】
以下、回帰関数の決定方法を糖尿病患者用回帰関数を例に説明する。まず、グルコース濃度ＣDは以下の式（１）で表現される。aDi（i=0,1,2,3,4,5）は、複数の糖尿病患者の測定データから前もって決定されている。aDiを求める手順は以下のとおり。
（１）正規化パラメータとグルコース濃度ＣDの関係を示す重回帰式を作成する。
（２）最小二乗法によって得られた式から正規化パラメータに関する正規方程式（連立方程式）を求める。
（３）正規方程式から係数aDi（i=0,1,2,3,4,5）の値を求め、重回帰式に代入する。
【００５１】
初めに、糖尿病患者のグルコース濃度ＣDと糖尿病患者の正規化パラメータＸD1，ＸD2，ＸD3，ＸD4，ＸD5の関係を示す次の回帰式（１）を作る。
【００５２】
【数６】
2006061308.tif 000008
【００５３】
つづいて、酵素電極法によるグルコース濃度測定値ＣDiとの誤差が最小になるような重回帰式を求めるため、最小二乗法を用いる。残差の二乗和をＲDとすると、ＲDは次式(2)で表される。
【００５４】
【数７】
2006061308.tif 000009
【００５５】
残差の二乗和ＲDが最小になるのは、式(2)をａD0，ａD1，…，ａD5で偏微分してゼロとなるときなので、次式が得られる。
【００５６】
【数８】
2006061308.tif 000010
【００５７】
ＣD、ＸD1〜ＸD5の平均値をＣDmean、ＸD1mean〜ＸD5meanとするとＸDimean＝０（ｉ＝１〜５）であるので、式(1)から式(4)が得られる。
【００５８】
【数９】
2006061308.tif 000011
【００５９】
また、正規化パラメータ間の変動・共変動は、式(5)で表され、正規化パラメータＸＤｉ（ｉ＝１〜５）とＣDとの共変動は式(6)で表される。
【００６０】
【数１０】
2006061308.tif 000012
【００６１】
式(4)(5)(6)を式(3)に代入して整理すると、連立方程式（正規方程式）(7)が得られ、これを解くことでａD1〜ａD5が求まる。
【００６２】
【数１１】
2006061308.tif 000013
【００６３】
定数項ａD0は、式(4)を用いて求める。以上で求めたaDi（i=0,1,2,3,4,5）は装置製造時にＥＥＰＲＯＭ４６に格納される。装置による実際の測定では、測定値から求めた正規化パラメータＸD1〜ＸD5を回帰式(1)に代入することで、グルコース濃度ＣDが算出される。
【００６４】
同様にして、健常者用の係数aNi（i=0,1,2,3,4,5）も多数の健常者の測定データから前もって決定され、健常者用の回帰関数(8)としてＥＥＰＲＯＭ４６に格納される。
【００６５】
【数１２】
2006061308.tif 000014
【００６６】
以下にグルコース濃度の算出過程の具体例を示す。予め糖尿病患者に対して測定した多数のデータから回帰式(1)の係数が決められており、ＥＥＰＲＯＭ４６には下記のグルコース濃度の算出式が格納されている。さらに、パラメータｘ1〜ｘ5の平均値と標準偏差が格納されている。
【００６７】
【数１３】
2006061308.tif 000015
【００６８】
同様に、健常者に対するグルコース濃度の算出式(10)およびパラメータｘ1〜ｘ5の平均値と標準偏差がＥＥＰＲＯＭ４６に格納されている。
【００６９】
【数１４】
2006061308.tif 000016
【００７０】
ＸD1〜ＸD5はパラメータｘ1〜ｘ5を糖尿病患者の平均値および標準偏差で正規化したものである。ＸN1〜ＸN5はパラメータｘ1〜ｘ5を健常者の平均値および標準偏差で正規化したものである。パラメータの分布が正規分布であると仮定すると、正規化パラメータの95％は−２から＋２の間の値をとる。
【００７１】
従来の測定方法である、採血によって得た血液を試薬と反応させ、この反応によって発生した電子量を測定して血糖値を測定する酵素電極法による測定結果と本発明の１実施例による測定結果について以下に述べる。糖尿病患者の測定値の例として、酵素電極法によるグルコース濃度が257mg/dlのとき、同時刻に本法による測定から得た正規化パラメータＸ1=-0.35、Ｘ2=+0.28、Ｘ3=-0.09、Ｘ4=-0.14、Ｘ5=-0.29を上記の式(9)に代入するとＣD＝241mg/dlとなる。
【００７２】
また、健常者の測定値の１例として、酵素電極法によるグルコース濃度が88mg/dlのとき、同時刻に本法による測定から得た正規化パラメータＸN1=-0.19、ＸN2=+0.14、ＸN3=+0.08、ＸN4=+0.11、ＸN5=-0.13 を上記の式(10)に代入するとＣN＝90mg/dlとなる。上記の結果より、本発明の方法によって、高精度でグルコース濃度を求められることが確認された。
【００７３】
図１１は、縦軸を本法によるグルコース濃度の算出値、横軸を酵素電極法によるグルコース濃度の測定値として、複数の糖尿病患者および健常者に対してそれぞれの測定値をプロットした図である。本法の様に酸素供給量・血流量を測定することで良好な相関が得られる（相関係数＝０．９１９４）。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】各種センサによる測定値と、それから導出されるパラメータとの関係を図示した説明図。
【図２】本発明による無侵襲血糖値測定装置の上面図。
【図３】装置内部の回路ブロックを示す図。
【図４】測定部の詳細図。
【図５】グルコース濃度測定操作におけるソフトウェアとハードウェアの動作フローを示す図。
【図６】グルコース濃度測定操作におけるソフトウェアとハードウェアの動作フローを示す図。
【図７】グルコース濃度測定操作におけるソフトウェアとハードウェアの動作フローを示す図。
【図８】被験者情報の入力操作におけるソフトウェアとハードウェアの動作フローを示す図。
【図９】血中ヘモグロビン濃度の入力操作におけるソフトウェアとハードウェアの動作フローを示す図。
【図１０】装置内におけるデータ処理の流れを示す概念図。
【図１１】本発明によるグルコース濃度算出値及び酵素電極法によるグルコース濃度測定値のプロット図。
【符号の説明】
【００７５】
１１…操作部、１２…測定部、１３…表示部、１５…指置き部、１６…輻射温度センサ部の開口端、１８…光学センサ部、２５…赤外線レンズ、２６…赤外線透過窓、２７…サーモパイル、２８…白金測温抵抗体、３０，３１，３２…光ファイバー、３３，３４…光源、３５…フォトダイオード
【図１】
2006061308.tif 000017
【図２】
2006061308.tif 000018
【図３】
2006061308.tif 000019
【図４】
2006061308.tif 000020
【図５】
2006061308.tif 000021
【図６】
2006061308.tif 000022
【図７】
2006061308.tif 000023
【図８】
2006061308.tif 000024
【図９】
2006061308.tif 000025
【図１０】
2006061308.tif 000026
【図１１】
2006061308.tif 000027