(57)【要約】【課題】ソマトスタチン受容体作動作用を有し、ソマトスタチンに関与する疾患等の予防・治療に有効な化合物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）：    【化１】2006219408.tif 000017〔式中、R1は、ハロゲン化されたＣ1−6アルキル基を、R2は、ハロゲン原子を、R3は、水素原子またはＣ1−6アルキル基を、R4およびR5は、同一または異なってそれぞれ水素原子または置換されていてもよいＣ1−6アルキル基を示す。〕で表される化合物またはその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006219408.tif 000016
〔式中、R１は、ハロゲン化されたＣ１−６アルキル基を、R２は、ハロゲン原子を、R３は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を、R４およびR５は、同一または異なってそれぞれ水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。〕
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物を含有してなる医薬。
【請求項３】
糖尿病または糖尿病合併症の予防・治療剤である請求項２記載の医薬。
【請求項４】
請求項１記載の化合物を含有してなるソマトスタチン受容体作動剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アニリド化合物に関する。さらに詳しくは、ソマトスタチン受容体作動作用を有し、ソマトスタチンに関与する疾患等の予防・治療に有効な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ソマトスタチン(somatostatin)は、成長ホルモン抑制因子（somatotropinrelease inhibiting factor；SRIF）として、1973年に見出された。
また、ソマトスタチンの受容体は現在までに5個のサブタイプが見出されており、それぞれSSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4およびSSTR5と命名されている(例えば、非特許文献１〜３参照)。
ソマトスタチンは生体内において、種々のホルモン、増殖因子、生理活性物質の産生・分泌に対して抑制的に働くことが知られている。ソマトスタチンが抑制的に働くホルモンには、成長ホルモン(ＧＨ)、甲状腺刺激ホルモン(ＴＳＨ)、プロラクチン、インスリン、グルカゴンなどがある。このためソマトスタチンは内分泌系、外分泌系、神経系などにおいて多彩な機能を有し、ソマトスタチンを標的とした医薬品の開発が進められている(例えば、非特許文献１、２参照)。
ソマトスタチンに起因する疾患としては、糖尿病などの生活習慣病、中枢神経系疾患、免疫系疾患、ホルモン依存性腫瘍などが挙げられる。ソマトスタチンそのもの、またはその類縁体を医薬品として開発する試みもなされており、例えば、ソマトスタチン受容体作動薬として知られているオクトレオタイド(octreotide)はホルモン性腫瘍の治療薬として市販されている。
【０００３】
ソマトスタチン受容体アンタゴニストまたはアゴニストとしては、例えば、下記化合物が知られている。
１）式
【０００４】
【化１】
2006219408.tif 000002
【０００５】
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよい芳香環を示し；
Ｂ、ＹおよびＹａは、同一または異なって、結合手または主鎖の原子数1ないし6のスペーサーを示し；
R１およびR２は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、R１とR２とは隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成するか、R１は環Ａと結合して隣接する窒素原子およびＢとともに5ないし7員含窒素複素環を形成し；
R３は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し；
R４およびR５は、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示すか、R４とR５とは隣接する炭素原子とともに置換基を有していてもよい環を形成し；
R６は置換基を有していてもよいインドリル基を示し；
ＺおよびＺａは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい環状基を示す。〕
で表される化合物またはその塩（特許文献１参照）。
【０００６】
２）式
【０００７】
【化２】
2006219408.tif 000003
【０００８】
〔式中、R１はＣ１−６アルキル、アリール等を；R３はH、Ｃ１−８アルキル等を；R４はCH(CO２R２)(CH２)nN(R２)２等を；Yは(H、H)またはOを；ZはCHまたはNを；AはCO、SO２等を；BはＣ１−６アルキル、シクロアルキル等を；R８８はH、アリール等を；ｑおよびｒは0〜6を示す。〕
で表される化合物（特許文献２参照）。
【０００９】
しかし、上記のいずれの先行文献にも本発明化合物については何ら報告されていない。
【特許文献１】国際公開第WO 2004/046107号パンフレット
【特許文献２】英国特許出願公開第2351733号明細書
【非特許文献１】エンドクリノロジー（Endocrinology）、136巻、3695-3697頁、1995年
【非特許文献２】トレンズ  イン  ファーマコロジカル  サイエンシズ（Trends in Pharmacological Sciences）、87-94頁、18巻、1997年
【非特許文献３】ライフ  サイエンス（Life Science）、57巻、1249-1265頁、1995年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
優れたソマトスタチン受容体作動作用等を有し、かつ経口吸収性、体内動態等において、医薬品としての優れた性質を有する化合物の開発が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、
１）式（Ｉ）：
【００１２】
【化３】
2006219408.tif 000004
【００１３】
〔式中、R１は、ハロゲン化されたC１−６アルキル基を、R２は、ハロゲン原子を、R３は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を、R４およびR５は、同一または異なってそれぞれ水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。〕
で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（Ｉ）と略記することがある。〕；
２）前記１）記載の化合物（Ｉ）を含有してなる医薬；
３）糖尿病または糖尿病合併症の予防・治療剤である前記２）記載の医薬；
４）前記１）記載の化合物（Ｉ）を含有してなるソマトスタチン受容体作動剤；
などに関する。
【発明の効果】
【００１４】
化合物（Ｉ）は、優れたソマトスタチン受容体作動作用を有し、毒性も低い。したがって、化合物（Ｉ）は、哺乳動物の細胞内情報伝達系の異常（例、過度の亢進または抑制を伴う疾患など）、細胞増殖制御の異常を伴う疾患、ホルモン、増殖因子、生理活性物質などの産生および（または）分泌の異常を伴う疾患などに有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
R１で示される「ハロゲン化されたＣ１−６アルキル基」、R３で示される「Ｃ１−６アルキル基」、ならびにR４およびR５で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
R１で示される「ハロゲン化されたＣ１−６アルキル基」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されたＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、6,6,6−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
R１は好ましくは2または3個のフッ素で置換されたＣ１−６アルキル基(好ましくはメチル)である。
【００１６】
R２で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。なかでも、フッ素が好ましい。
【００１７】
R３で示される「Ｃ１−６アルキル基」としてはメチルが好ましい。
【００１８】
R４およびR５で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、
ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、
Ｃ１−３アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ)、
ニトロ基、
シアノ基、
ヒドロキシ基、
ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
アミノ基、
モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
ホルミル基、
カルボキシ基、
ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
カルバモイル基、
チオカルバモイル基、
モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００１９】
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ)などが挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００２０】
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ)などが挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。
【００２１】
前記「モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」としては、1または2個のＣ１−６アルキル基で置換されたアミノ基が挙げられる。具体例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなどが挙げられる。
【００２２】
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル)などが挙げられる。具体例としては、アセチル、モノクロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどが挙げられる。
【００２３】
前記「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
【００２４】
前記「モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、1または2個のＣ１−６アルキル基で置換されたカルバモイル基が挙げられる。具体例としては、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなどが挙げられる。
【００２５】
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル)などが挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルなどが挙げられる。
R４およびR５は好ましくはＣ１−６アルキル基である。
【００２６】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
R１が2または3個のフッ素で置換されたＣ１−６アルキル基(好ましくはメチル)、
R２がフッ素、
R３が水素原子またはＣ１−６アルキル基(好ましくはメチル)、
R４およびR５が独立してＣ１−６アルキル基(好ましくはメチル)
である化合物。
【００２７】
化合物（Ｉ）が塩である場合、該塩の具体例としては、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
【００２８】
以下に、化合物（Ｉ）の製造法について詳述する。
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば、以下のスキームで示される方法、あるいはこれらに準ずる方法にしたがって製造することができる。
以下のスキーム中に記載されている化合物は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、例えば、化合物（Ｉ）における塩と同様のものなどが挙げられる。
本明細書中、「室温」は、通常０ないし３０℃を示す。
下記の各反応は、自体公知の方法、例えば、オーガニック・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ（Organic Functional Group Preparations）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS，INC.）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）VCH Publishers Inc.，１９８９年刊等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法にしたがって行われる。
【００２９】
【化４】
2006219408.tif 000005
【００３０】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本反応では、化合物（II）またはその反応性誘導体と化合物（III）とをアミド化反応に付すことによって行われる。
該「アミド化反応」としては、例えば、下記のｉ）脱水縮合剤を用いる方法、ii）化合物（II）の反応性誘導体を用いる方法などが挙げられる。
ｉ）脱水縮合剤を用いる方法
化合物（III）、化合物（III）に対してそれぞれ約１〜５当量の化合物（II）、約１〜２当量の脱水縮合剤を不活性溶媒中で反応させる。
該「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などが挙げられる。なかでも、ＷＳＣやＨＡＴＵが好ましい。
「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒などが挙げられる。これらは二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦなどが好ましい。
反応温度は、通常約−２０℃〜約５０℃、好ましくは室温である。
反応時間は、通常約１０時間〜約２４時間である。
本反応は、必要に応じ、化合物（III）に対して約１〜１．５当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）の存在下に行ってもよい。
また、本反応は、必要に応じ、化合物（III）に対して約１〜５当量の塩基の存在下に行ってもよい。
該「塩基」としては、１）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）などの強塩基；
２）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）などの無機塩基；および
３）例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕−５−ノネン）などのアミン類；例えば、ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基などが挙げられる。なかでも、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが好ましい。
【００３１】
ii）化合物（II）の反応性誘導体を用いる方法
化合物（II）の反応性誘導体と、化合物（II）に対して約１〜５当量（好ましくは１〜３当量）の化合物（III）を不活性溶媒中で反応させる。
「化合物（II）の反応性誘導体」における反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド（例、酸クロリド、酸ブロミド）、混合酸無水物（例、Ｃ１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ６−１０アリール−カルボン酸またはＣ１−６アルキル炭酸との無水物）、活性エステル（例、置換基を有していてもよいフェノール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル）が挙げられる。
該「置換基を有していてもよいフェノール」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシなどが挙げられる。置換基の数は、例えば１ないし５個である。「置換基を有していてもよいフェノール」の具体例としては、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、ｐ−ニトロフェノールなどが挙げられる。
反応性誘導体は、好ましくは酸ハライドである。
「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水、エステル系溶媒などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチルなどが好ましい。
反応温度は、通常約−２０℃〜５０℃、好ましくは室温である。
反応時間は、通常約５分間〜４０時間、好ましくは約１〜５時間である。
本反応は、必要に応じ、化合物（II）に対して約１〜１０当量、好ましくは約１〜３当量の塩基の存在下に行ってもよい。
該「塩基」としては、前記「脱水縮合剤を用いる方法」において例示したものが用いられる。なかでも、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどが好ましい。
また、本反応は、必要に応じ、化合物（II）に対して約０.１〜１当量、好ましくは約０.１〜０.５当量の相関移動触媒の存在下に行ってもよい。
該「相関移動触媒」としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムなどの四級アンモニウム塩が挙げられる。なかでも硫酸水素テトラブチルアンモニウムが好ましい。
【００３２】
前記した化合物（II）および化合物（III）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。例えば、化合物（II）は、ＷＯ２００４／０４６１０７などに記載の方法、あるいはこれに準ずる方法にしたがって製造することができる。
【００３３】
前記「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素などが挙げられる。
前記「芳香族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどが挙げられる。
前記「アミド系溶媒」としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどが挙げられる。
前記「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトンなどが挙げられる。
前記「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが挙げられる。
前記「ニトリル系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが挙げられる。
前記「エステル系溶媒」としては、例えば、酢酸エチルなどが挙げられる。
【００３４】
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【００３５】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３６】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３７】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３８】
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）などが挙げられる。
【００３９】
また、これらの保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis），John Wiley and Sons 刊（１９８０）に記載の方法などに準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法、還元法などが用いられる。
【００４０】
このようにして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。
また、化合物（Ｉ）は、水和物でも非水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
【００４１】
化合物（Ｉ）〔本明細書中、本発明化合物ともいう。〕は、３位に３−インドリル基を有するブタノイル基における２位および３位に光学活性中心を有し、該光学活性中心においてそれぞれ（Ｒ）体と（Ｓ）体とが存在する。このうち、（２Ｒ，３Ｓ）体が好ましい。
【００４２】
本発明化合物は、優れたソマトスタチン受容体作動作用を有する。ここで、ソマトスタチン受容体としては、ソマトスタチンサブタイプ１、２、３、４、５などが挙げられる。とりわけ、本発明化合物は、選択的なソマトスタチンサブタイプ２受容体（ＳＳＴＲ２）作動作用を有する。
【００４３】
すなわち、本発明化合物は、ソマトスタチンが関与する様々な細胞内情報伝達系を介して作用する。該「細胞内情報伝達系」としては、例えば、アデニレートシクラーゼ、Ｋ＋チャンネル、Ｃａ２＋チャンネル、蛋白質脱リン酸化、ホスホリパーゼＣ／イノシトール３−リン酸産生系、ＭＡＰキナーゼ、Ｎａ＋／Ｈ＋交換系、ホスホリパーゼＡ２、ＮＦ−κＢなどの転写因子が関与する細胞内情報伝達系などが挙げられる。また、本発明化合物は、ソマトスタチンが関与する直接的または間接的な細胞増殖抑制作用またはアポトーシス作用も調節する。
さらに、本発明化合物は、毒性（例：急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性、細胞障害性）も低く、哺乳動物（例、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラットなど、特にヒト）の各ソマトスタチン受容体に作動する（活性化する）ことにより、様々なホルモン、増殖因子、生理活性物質などの産生および（または）分泌を抑制する。
該「ホルモン」としては、例えば、成長ホルモン（ＧＨ）、成長ホルモン遊離ホルモン（ＧＨＲＨ）、グレリン、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、プロラクチン、インスリン、グルカゴンなどが挙げられる。該「増殖因子」としては、例えば、インスリンライクグロースファクター１（ＩＧＦ−１）および  血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）などが挙げられる。該「生理活性物質」としては、例えば、バソアクティブインテスティナルポリペプチド（ＶＩＰ）；ガストリン；グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）；グルコースディペンデントインスリノトロピックポリペプチド（ＧＩＰ）；アミリン；サブスタンス−Ｐ；ＣＣＫ（コレシストキニン）；アミラーゼ；インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）などのインターロイキン類；ＴＮＦ−αなどのサイトカイン；カージオトロピンなどが挙げられる。
したがって、本発明化合物は、安全であり、前記細胞内情報伝達系の異常（例、過度の亢進または抑制を伴う疾患など）、細胞増殖制御の異常を伴う疾患、ホルモン、増殖因子、生理活性物質などの産生および（または）分泌を伴う疾患、成長および免疫、胃腸、代謝機能などの亢進を伴う疾患などに対して有用である。
【００４４】
例えば、本発明化合物は、（１）先端巨大症、ＴＳＨ産生腫瘍、非分泌性（非機能性）下垂体腫瘍、異所性ＡＣＴＨ（アドレノコルチコトロビン）産生腫瘍、髄様甲状腺癌、ＶＩＰ産生腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、インスリノーマ、カルチノイドなどの腫瘍の治療薬、（２）糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病）あるいはこれらに関連した種々の疾患、すなわち糖尿病合併症（例、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、ドーン症候群、起立性低血圧症）の治療薬、（３）高インスリン血症の改善または食欲の抑制などによる肥満、過食症などの治療薬、（４）急性膵炎、慢性膵炎、膵臓・腸フィステル、出血性潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、胃酸過多症、逆流性食道炎などの治療薬、（５）ヘリコバクター・ピロリ菌感染に伴う様々な症状の改善剤（例、ガストリン分泌亢進の抑制剤）、（６）内視鏡胆道膵管造影に伴うアミラーゼの分泌抑制剤、さらには膵臓外科手術の予後治療薬、（７）小腸の吸収能低下、分泌亢進または消化管の運動能異常に起因する下痢（例、Ｓｈｏｒｔ  ｂｏｗｅｌ症候群）、癌化学療法などの薬物に起因する下痢、先天性小腸萎縮に起因する下痢、ＶＩＰ産生腫瘍などの神経内分泌腫瘍に起因する下痢、ＡＩＤＳに起因する下痢、骨髄移植などに伴う対宿主移植片反応に起因する下痢、糖尿病に起因する下痢、腹腔神経叢遮断に起因する下痢、全身性硬化症に起因する下痢、好酸球増加症に起因する下痢などの治療薬、（８）ダンピング症候群、過敏性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患などの治療薬、（９）腫瘍または癌（例、甲状腺癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、胃癌、胆管癌、肝臓癌、膀胱癌、卵巣癌、メラノーマ、骨肉腫、軟骨肉腫、悪性褐色細胞腫、神経芽細胞腫、脳腫瘍、胸腺腫、腎臓癌）、白血病（例、好塩基性白血球の白血病・慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫）などの治療薬；該治療薬は、単独または他の制癌剤（例、タモキシフエン、ＬＨＲＨアゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニスト、インターフェロン−α、βおよびγ、インターロイキン−２）と併用して用いることができる、（１０）肥大性心筋症、動脈硬化症、心弁膜症、心筋梗塞（特に、経皮経管冠動脈形成術後の心筋梗塞）、再血管形成の予防・治療薬、（１１）食道静脈癌出血、肝硬変、末梢血管疾患の治療薬、（１２）免疫系に作用する生理活性物質（例、サブスタンスＰ、タヒキニン、サイトカイン）の分泌の調節作用に基づき、例えば、全身性または局所性の炎症に伴う疾患（例、多発性動脈炎、リュウマチ性関節炎、乾せん、日焼け、湿疹、アレルギー（例、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎））の治療薬、（１３）神経調節因子の産生・分泌に影響を及ぼすことから、例えば、痴呆症（例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老年期痴呆、血管性・多発性痴呆）、精神分裂症、てんかん、うつ病、一般不安障害、睡眠障害、多発性硬化症などの治療薬、（１４）眼疾患（例、緑内障）などの治療薬、（１５）急性バクテリア髄膜炎、急性ウイルス脳炎、成人呼吸促迫症候群、バクテリア肺炎、重症全身性真菌感染症、結核、脊髄損傷、骨折、肝不全、肺炎、アルコール性肝炎、Ａ���肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＡＩＤＳ感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、インフルエンザ感染症、癌転移、多発性骨髄腫、骨軟化症、骨粗しょう症、骨べーチェット症、腎炎、腎不全、敗血症、敗血症ショック、高カルシウム血症、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、全身性エリテマトーデス、一過性脳虚血発作、アルコール性肝炎などの予防・治療薬として有用であり、（１６）臓器移植、火傷、創傷、脱毛症などの治癒などにも用いられ、（１７）慢性あるいは急性疼痛（例、術後疼痛、炎症性疼痛、歯痛、骨疾患（例、関節炎、リウマチ、骨粗鬆症）にともなう疼痛）の抑制・緩和などのための鎮痛剤としても有用である。さらに、本発明化合物は、本発明化合物に直接または適当なスペーサーを介して放射性物質（例、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１１１Ｉｎなど）を導入することによって、ソマトスタチン受容体を有する腫瘍のイメージングに用いることができ、本発明化合物に直接または適当なスペーサーを介して制癌剤を導入することによって、ソマトスタチン受容体を有する腫瘍のターゲッティングに用いることもできる。
本発明化合物は、とりわけ糖尿病または糖尿病合併症の予防・治療薬として有用である。
前記したように、本発明化合物は選択的なＳＳＴＲ２作動作用を有するため、その優れたグルカゴン分泌抑制作用に基づいて、副作用のない糖尿病および糖尿病合併症（好ましくは糖尿病性腎症）の予防・治療薬として有用である。
さらに、本発明化合物は、代謝安定性および体内動態に優れるため、哺乳動物の生体内において、持続的に優れた薬効を発揮することができる。
【００４５】
本発明化合物は、各種併用用薬剤とともに用いてもよい。
このような併用用薬剤としては、例えば、「糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、「抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、「関節炎治療薬」、「抗不安薬」、「抗うつ薬」、「骨粗鬆症治療薬」、「抗てんかん薬」、「化学療法薬」、「免疫療法薬」、「抗血栓薬」、「抗痴呆薬」、「勃起不全改善薬」、「尿失禁・頻尿治療薬」、「排尿困難治療薬」、「非ステロイド抗炎症薬」、「局所麻酔薬」、「ビタミン類」などが挙げられる。これらの併用用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。また、これらの併用用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。
【００４６】
上記「糖尿病治療薬」としては、例えば、インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬、ビグアナイド剤、インスリン、α−グルコシダーゼ阻害薬、β３アドレナリン受容体作動薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、アミリンアゴニスト、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤、糖新生阻害剤、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤などが挙げられる。
インスリン抵抗性改善薬としては、例えば、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン(Reglixane)(ＪＴＴ−５０１)、ＧＩ−２６２５７０、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(ＭＣＣ−５５５)、ＤＲＦ−２５９３、ＢＭ−１３.１２５８、ＫＲＰ−２９７、Ｒ−１１９７０２、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(ＣＳ−０１１)、ＦＫ−６１４、ＷＯ９９／５８５１０に記載の化合物（例えば、(E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸）、ＷＯ０１／３８３２５に記載の化合物、テサグリタザール（Tesaglitazar）（ＡＺ−２４２）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）（ＮＮ−６２２）、ムラグリタザール(Muraglitazar)(ＢＭＳ−２９８５８５)、ＯＮＯ−５８１６、ＬＭ−４１５６、ＭＢＸ−１０２、ＬＹ−５１９８１８、ＭＸ−６０５４、ＬＹ−５１０９２９、バラグリタゾン(Balaglitazone)(ＮＮ−２３４４)、Ｔ−１３１またはその塩、ＴＨＲ−０９２１などが挙げられる。
インスリン分泌促進薬としては、例えば、スルフォニル尿素剤が挙げられる。該スルフォニル尿素剤の具体例としては、例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミドおよびそのアンモニウム塩、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾールなどが挙げられる。
上記以外にも、インスリン分泌促進薬としては、例えば、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＪＴＴ−６０８などが挙げられる。
【００４７】
ビグアナイド剤としては、例えば、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンまたはそれらの塩（例：塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩）などが挙げられる。
インスリンとしては、例えば、ウシ，ブタの膵臓から抽出された動物インスリン；ブタの膵臓から抽出されたインスリンから酵素的に合成された半合成ヒトインスリン；大腸菌，イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリンなどが挙げられる。インスリンとしては、０．４５から０．９（ｗ／ｗ）％の亜鉛を含むインスリン亜鉛；塩化亜鉛，硫酸プロタミンおよびインスリンから製造されるプロタミンインスリン亜鉛なども用いられる。さらに、インスリンは、そのフラグメントあるいは誘導体（例、ＩＮＳ−１など）であってもよく、経口インスリン製剤などであってもよい。
なお、インスリンには、超速効型、速効型、二相型、中間型、持続型など種々のものが含まれるが、これらは患者の病態により適宜選択できる。
α−グルコシダーゼ阻害薬としては、例えば、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテートなどが挙げられる。
β３アドレナリン受容体作動薬としては、例えば、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０などが挙げられる。
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤としては、例えば、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ３２／９８、ＴＳ−０２１などが挙げられる。
アミリンアゴニストとしては、例えば、プラムリンチドなどが挙げられる。
ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤としては、例えば、バナジン酸ナトリウムなどが挙げられる。
糖新生阻害剤としては、例えば、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤などが挙げられる。
ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤としては、例えば、Ｔ−１０９５などが挙げられる。
上記以外にも、「糖尿病治療薬」としては、例えば、エルゴセット、レプチン、ＢＡＹ−２７−９９５５、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例：ＧＬＰ−Ｉ、ＧＬＰ−ＩＭＲ剤、ＮＮ−２２１１、ＡＣ−２９９３(exendin-4)、ＢＩＭ−５１０７７、Ａｉｂ（８,３５）ｈＧＬＰ−１（７,３７）ＮＨ２、ＣＪＣ−１１３１］、ＧＰＲ４０アゴニスト、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、ＡＳ−２８６８）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（ＷＯ０１／２５２２８、ＷＯ０３／４２２０４、ＷＯ９８／４４９２１、ＷＯ９８／４５２８５、ＷＯ９９／２２７３５記載の化合物）、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ｒｏ−２８−１６７５）などが挙げられる。
【００４８】
上記「糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、アルドース還元酵素阻害薬、グリケーション阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、神経栄養因子、神経栄養因子増加薬、神経再生促進薬などが挙げられる。
アルドース還元酵素阻害薬としては、例えば、トルレスタット；エパルレスタット；イミレスタット；ゼナレスタット；フィダレスタット；ゾポルレスタット；ミナルレスタット；ＡＳ−３２０１；ＣＴ−１１２などが挙げられる。
グリケーション阻害薬としては、例えば、ピマゲジン、ＡＬＴ９４６、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６などが挙げられる。
プロテインキナーゼＣ阻害薬としては、例えば、ルボキシスタウリン  メシレート(ruboxistaurin mesylate)などが挙げられる。
神経栄養因子としては、例えばＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦなどが挙げられる。
神経栄養因子増加薬としては、例えば、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールなど）などが挙げられる。
神経再生促進薬としては、例えば、Ｙ−１２８、ＶＸ−８５３、プロサプチド（prosaptide）などが挙げられる。
上記以外にも、「糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、アルプロスタジル、塩酸チアプリド、シロスタゾール、塩酸メキシレチン、イコサペント酸エチル、メマンチン（memantine）、ピマゲドリン（pimagedline；ＡＬＴ−７１１）、AGE阻害薬（例、ＡＬＴ９４６、ＡＬＴ−７１１、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ＡＳＫ−Ｉ）阻害薬などが挙げられる。
【００４９】
上記「抗肥満薬」としては、例えば、膵リパーゼ阻害薬、中枢性抗肥満薬、ペプチド性食欲抑制薬、コレシストキニンアゴニストなどが挙げられる。
膵リパーゼ阻害薬としては、例えば、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２などが挙げられる。
中枢性抗肥満薬としては、例えば、マジンドール、デキスフェンフルラミン、フルオキセチン、シブトラミン、バイアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックスなどが挙げられる。
ペプチド性食欲抑制薬としては、例えば、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）などが挙げられる。
コレシストキニンアゴニストとしては、例えば、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９などが挙げられる。
上記以外にも、「抗肥満薬」としては、例えば、リプスタチン、MCH受容体拮抗薬（例、ＳＢ−５６８８４９；ＳＮＡＰ−７９４１；ＷＯ０１／８２９２５およびＷＯ０１／８７８３４に含まれる化合物）、ニューロペプチドY拮抗薬（例、ＣＰ−４２２９３５）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、ＳＲ−１４１７１６、ＳＲ−１４７７７８）、グレリン拮抗薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８）、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０）、摂食抑制薬（例、Ｐ−５７）などが挙げられる。
【００５０】
上記「高血圧治療薬」としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、カリウムチャンネル開口薬、アンジオテンシンII拮抗薬などが挙げられる。
アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、例えば、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、（塩酸）デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリルなどが挙げられる。
カルシウム拮抗薬としては、例えば、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピンまたはそれらの塩（例、塩酸塩）などが挙げられる。
カリウムチャンネル開口薬としては、例えば、レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ  ０６７１、ＮＩＰ−１２１などが挙げられる。
アンジオテンシンII拮抗薬としては、例えば、ロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル、エプロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、ＣＳ−８６６、Ｅ４１７７、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸などが挙げられる。
【００５１】
上記「高脂血症治療薬」としては、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害剤、抗酸化剤などが挙げられる。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬としては、例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチル、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩）などが挙げられる。
フィブラート系化合物としては、例えば、ベザフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラートなどが挙げられる。
スクアレン合成酵素阻害剤としては、例えば、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物（例、Ｎ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸など）などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、リポ酸、プロブコールなどが挙げられる。
【００５２】
上記「関節炎治療薬」としては、例えば、イブプロフェンなどが挙げられる。
上記「抗不安薬」としては、例えば、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキサゾラム、メダゼパム、クロキサゾラム、ブロマゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラム、フルジアゼパムなどが挙げられる。
上記「抗うつ薬」としては、例えば、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、パロキセチン、サートラリンなどが挙げられる。
上記「骨粗鬆症治療薬」としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、リセドロン酸二ナトリウム（risedronate disodium）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。
上記「抗てんかん薬」としては、例えば、ギャバペンチン、ギャバペンチンＭＲ剤、トリレプタル（Trileptal）、ケプラ（Keppra）、ゾネグラン（Zonegran）、プレギャバリン（Pregabalin）、ハーコセライド（Harkoseride）、カルバマゼピン等が挙げられる。
【００５３】
上記「化学療法薬」としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルまたはその誘導体）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
上記「免疫療法薬」としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキン類が好ましい。
上記「抗血栓薬」としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）などが挙げられる。
上記「抗痴呆薬」としては、例えば、タクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galanthamine）等が挙げられる。
上記「勃起不全改善薬」としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。
上記「尿失禁・頻尿治療薬」としては、例えば、塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げられる。
上記「排尿困難治療薬」としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）等が挙げられる。
上記「非ステロイド抗炎症薬」としては、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン等が挙げられる。
上記「局所麻酔薬」としては、例えば、リドカイン、カプサイシン等が挙げられる。
上記「ビタミン類」としては、例えば、ビタミンB１、ビタミンB１２等が挙げられる。
上記以外にも、併用用薬剤としては、「他の成長ホルモン分泌を促進するホルモン（例えば、ＧＨＲＨ）、ＧＨ、ＩＧＦ−１」、「サイトカイン類あるいはサイトカイン作用増強剤」などが挙げられる。
【００５４】
前記した併用用薬剤の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
【００５５】
本発明の医薬は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等に従って製造することができる。該医薬は、通常、本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを、自体公知の製剤化手段にしたがって、混合することによって製造される。
本発明の医薬の剤型としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、トローチ剤、液剤（例、シロップ剤、乳剤、懸濁剤）などの経口剤；注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤などの非経口剤などが挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
本発明化合物および本発明の医薬は、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
本発明の医薬中、本発明化合物の含有量は、医薬全体の０．１〜１００重量％である。
本発明化合物および本発明の医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより異なるが、例えば、これらを糖尿病または糖尿病合併症の治療薬として成人（約６０ｋｇ）に経口投与する場合、本発明化合物として、約０．１〜５００ｍｇ、好ましくは約１〜１００ｍｇ、さらに好ましくは５〜１００ｍｇ投与することが好ましい。これらの量は１日１〜数回に分けて投与することができる。
【００５６】
本発明の医薬の製造に用いられる薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが挙げられる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）などが挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
【００５７】
本発明の医薬が経口剤である場合、該経口剤は、味のマスキングまたは腸溶性あるいは持続性付与のためにコーティングされていてもよい。
コーティングの際に用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【実施例】
【００５８】
以下の参考例、実施例中の「室温」は０ないし３０℃を示し、有機層の乾燥には無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウムを用いた。「％」は特記しない限り重量パーセントを意味する。また、混合溶媒を用いる場合の溶媒比は、容積比を示す。
マススペクトルは、ＥＳＩにより測定した。
【００５９】
本文中で用いられているその他の略号は下記の意味を示す。
ｓ    ：  シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ    ：  ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｄ  ：  ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ    ：  トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｍ    ：  マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
Ｊ    ：  カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ  ：  ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3：  重クロロホルム
ＴＨＦ    ：  テトラヒドロフラン
ＷＳＣ    ：  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩
ＨＯＢｔ：  １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物
１Ｈ−ＮＭＲ ：  プロトン核磁気共鳴
（通常フリー体をＣＤＣｌ3中で測定した。）
【００６０】
参考例１
4-ジフルオロメトキシ-3-ニトロ安息香酸
【００６１】
【化５】
2006219408.tif 000006
【００６２】
4-ジフルオロメトキシ安息香酸 (2.27 g, 12 mmol) を硫酸 (3.4 mL) と濃硝酸 (3.4 mL, 12 mmol) の混合物に少量ずつ-10℃で加え、-10℃から10℃で3時間撹拌した。反応混合物を氷水中にあけ、生じた沈殿をろ取し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して、表題化合物を淡黄色粉末として得た (2.55 g, 収率91%)。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm：6.71 (t, J = 71.7 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1 H).
【００６３】
参考例２
1-[4-(ジフルオロメトキシ)-3-ニトロフェニル]-N,N-ジメチルメタンアミン
【００６４】
【化６】
2006219408.tif 000007
【００６５】
4-ジフルオロメトキシ-3-ニトロ安息香酸 (3.91 g, 17 mmol) 、2.0Mジメチルアミン-THF溶液 （10 mL, 20 mmol）、WSC（4.43 g, 23 mmol）およびHOBt（3.00 g, 22 mmol）のアセトニトリル（20 mL）混合溶液を、室温で終夜攪拌した。反応溶液を１規定塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲル層を通して濾過後、濃縮し、4-(ジフルオロメトキシ)-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミドを油状物として得た。
1.0Mボラン-THF溶液（70 ｍL, 70 mmol）に4-(ジフルオロメトキシ)-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミドを室温で少量ずつ加えたのち、終夜還流攪拌した。反応液に、室温でメタノールを水素の生成が無くなるまで加え、2日間還流攪拌し、濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィーにより精製（溶出液：ヘキサン/酢酸エチル= 1/0〜39/1〜19/1）し、表題化合物を黄色油状物として得た（3.33 g, 収率81%）。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm : 2.26 (s, 6 H), 3.46 (s, 2 H), 6.61 (t, J = 73.2 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1 H).
【００６６】
参考例３
2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(ジメチルアミノ)メチル]アニリン
【００６７】
【化７】
2006219408.tif 000008
【００６８】
1-[4-(ジフルオロメトキシ)-3-ニトロフェニル]-N,N-ジメチルメタンアミン（3.33 g, 14 mmol）をエタノール（20 ｍL）に溶解後、10％パラジウム-炭素（1.10ｇ）を加えた。得られた懸濁液にヒドラジン一水和物（2.0 ｍL, 41 mmol）を室温で少量づつ滴下し、更に終夜攪拌した。触媒を濾別して母液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。得られた溶液から残留水を硫酸マグネシウムで乾燥除去後、濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィーにより精製（溶出液：ヘキサン/酢酸エチル= 1/0〜19/1〜4/1〜1/1）し、表題化合物を無色油状物として得た（2.14 g, 収率73%）。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm：2.23 (s, 6 H), 3.30 (s, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 6.45 (t, J = 74.5 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1 H).
【００６９】
実施例１
N-[(1R,2S)-1-({[5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
【００７０】
【化８】
2006219408.tif 000009
【００７１】
(2R,3S)-2-({[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソピペラジン-1-イル]カルボニル}アミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)ブタン酸 (149 mg, 0.33 mmol)および 5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-トリフルオロメトキシアニリン2塩酸塩(92 mg, 0.3 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (2.0 mL)に懸濁後、ジイソプロピルエチルアミン(0.11 mL, 0.66 mmol)および O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(228 mg, 0.6 mmol)を添加して室温にて6時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を添加して酢酸エチルにて抽出した。抽出液を減圧下、濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィーにより精製（溶出液：ヘキサン/酢酸エチル= 9/1〜3/1〜1/1〜0/1）し、表題化合物をアモルファスとして得た（118.8 mg, 収率59.4%）。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm：1.55(d, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.18 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 2.26 (s, 6 H), 3.63 (s, 2 H), 3.41 - 3.50 (m, 1 H), 3.57 - 3.90 (m, 5 H), 4.02 - 4.21 (m, 2 H), 4.80 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 5.26 (dd, J = 1.8, 6.9 Hz, 1H), 6.90 - 7.20 (m, 9 H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H).
LC/MS (ESI) m/z 669(M+H+).
【００７２】
実施例２
N-[(1R,2S)-1-({[5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(4-フルオロフェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
【００７３】
【化９】
2006219408.tif 000010
【００７４】
(2R,3S)-2-({[4-(4-フルオロフェニル)-3-オキソピペラジン-1-イル]カルボニル}アミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)ブタン酸 (220 mg, 0.50 mmol)および 5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-トリフルオロメトキシアニリン2塩酸塩(76 mg, 0.25 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (2.0 mL) に懸濁後、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(190 mg, 0.5 mmol)を添加して室温にて4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を添加して酢酸エチルにて抽出した。抽出液を減圧下、濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィーにより精製（溶出液：ヘキサン/酢酸エチル= 9/1〜3/1〜1/1〜0/1）し、表題化合物をアモルファスとして得た（42.7 mg, 収率25%）。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm：1.55(d, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.23 (s, 6H), 3.38 (s, 2 H), 3.65-3.80 (m, 6 H), 4.11 (q, J = 16.8 Hz, 2 H), 4.80 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.02-7.21 (m, 8 H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1 H).
LC/MS (ESI) m/z 655(M+H+).
【００７５】
実施例３
N-[(1R,2S)-1-[({2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
【００７６】
【化１０】
2006219408.tif 000011
【００７７】
(2R,3S)-2-({[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソピペラジン-1-イル]カルボニル}アミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)ブタン酸 (149 mg, 0.33 mmol)および 2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(ジメチルアミノ)メチル]アニリン (92 mg, 0.3 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (2.0 mL) に懸濁後、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(228 mg, 0.6 mmol)を添加して室温にて6時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を添加して酢酸エチルにて抽出した。抽出液を減圧下、濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィーにより精製（溶出液：ヘキサン/酢酸エチル= 9/1〜3/1〜1/1〜0/1）し、表題化合物をアモルファスとして得た（138.8 mg, 収率71%）。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm：1.56(d, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.18 (d, J = 3.6 Hz, 3 H), 2.26 (s, 6 H), 3.40 (s, 2 H), 3.44 - 3.53 (m, 1 H), 3.59 - 3.73 (m, 4 H), 3.83 - 3.91 (m, 1 H), 4.07 - 4.25 (m, 2 H), 4.82 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 6.91 - 7.21 (m, 9 H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H).
LC/MS (ESI) m/z 651(M+H+).
【００７８】
実施例４
N-[(1R,2S)-1-[({2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(4-フルオロフェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
【００７９】
【化１１】
2006219408.tif 000012
【００８０】
(2R,3S)-2-({[4-(4-フルオロフェニル)-3-オキソピペラジン-1-イル]カルボニル}アミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)ブタン酸 (230 mg, 0.525 mmol)および 2-(ジフルオロメトキシ)-5-[(ジメチルアミノ)メチル]アニリン(119 mg, 0.550 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (2.0 mL) に懸濁後、ジイソプロピルエチルアミン(0.09 mL, 0.522 mmol)および O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(675 mg, 1.78 mmol)を添加して室温にて終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を添加して酢酸エチルにて抽出した。抽出液を減圧下、濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィーにより精製（溶出液：ヘキサン/酢酸エチル= 9/1〜3/1〜1/1〜0/1）し、表題化合物をアモルファスとして得た（199 mg, 収率60%）。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm：1.56(d, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.25 (s, 6 H), 3.39 (s, 2 H), 3.65 - 3.80 (m, 6 H), 4.15 (q, J = 17.0 Hz, 2 H), 4.82 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 6.95 - 7.28 (m, 8 H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H).
LC/MS (ESI) m/z 637(M+H+).
【００８１】
実施例５
N-[(1R,2S)-1-({[5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド  塩酸塩
【００８２】
【化１２】
2006219408.tif 000013
【００８３】
(2R,3S)-2-({[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソピペラジン-1-イル]カルボニル}アミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)ブタン酸 (248 mg, 0.55 mmol)および 5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-トリフルオロメトキシアニリン (117 mg, 0.5 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (3.0 mL)に懸濁後、ジイソプロピルエチルアミン(0.086 mL, 0.5 mmol)および O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(380 mg, 1.0 mmol)を添加して室温にて終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を添加後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液をアミノシリカゲル層に通し、減圧下、濃縮した。残渣をアセトン(10.0 mL)に溶解後、2規定塩酸−エタノール(10.0 mL)を添加し、減圧下、濃縮した。残渣をアセトンから結晶化し、表題化合物を白色結晶として得た（190 mg, 収率54%）。
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm：1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.05 (d, J = 18.0 Hz, 3 H), 2.65 (d, J = 7.2 Hz, 6 H), 3.28-3.43 (m, 1 H), 3.50-3.61 (m, 1 H), 3.67-3.87 (m, 3 H), 4.03-4.26 (m, 3 H), 4.73 - 4.79 (m, 1 H), 6.94-7.32(m, 8 H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 10.22 (bs, 1 H), 10.85 (s, 1 H).
LC/MS (ESI) m/z 669(M+H+).
【００８４】
製剤例１
（１）実施例１で得られた化合物               ５０．０ｍｇ
（２）ラクトース                             ３４．０ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉                       １０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状）               ５．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                 ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム   ２０．０ｍｇ
計   １２０．０ｍｇ
常法に従い、上記（１）〜（６）を混合後、錠剤機により打錠し、錠剤を得る。
【００８５】
実験例１  １２５Ｉ−ソマトスタチン結合阻害率の測定
ＷＯ０２／１６３５０に記載のヒト・ソマトスタチンレセプター２発現ＣＨＯ細胞株、ＳＳＴＲ２−ＨＳ５−９を用いて、被検化合物の受容体結合阻害率（％）を求めた。
まず、ＳＳＴＲ２−ＨＳ５−９（１×１０９個）を５ mM ＥＤＴＡを添加したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ−ＥＤＴＡ）に浮遊させ遠心した。細胞のペレットに細胞用ホモジネートバッファー（１０mM ＮａＨＣＯ３、５ mM ＥＤＴＡ、ｐＨ７.５）を１０ml加え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートした。４００×ｇで１５分間遠心して得られた上清をさらに１００，０００×ｇで１時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を２mlのアッセイバッファー［２５ mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ mM ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、０.１％  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、０.２５ mM ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオライド）、１μg/mlペプスタチン、２０μg/ml ロイペプチン、１０μg/ml フォスフォラミドン、ｐＨ７.５］に懸濁し、１００，０００×ｇで１時間遠心した。沈澱物として回収された膜画分を再び２０mlのアッセイバッファーに懸濁し、分注して、−８０℃で保存し、使用の都度解凍して用いた。
このようにして得られたＳＳＴＲ２−ＨＳ５−９細胞の膜画分をアッセイ用バッファー［２５ mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ mM ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、０.１％  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、０.２５ mM ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオライド）、１μg/mlペプスタチン、２０μg/ml ロイペプチン、１０μg/ml フォスフォラミドン、ｐＨ７.５］で希釈して3.3μg/mlとし、チューブに75μlずつ分注した。被検化合物を溶解したＤＭＳＯ溶液２μlと、160pMの放射標識化ソマトスタチン−１４（１２５Ｉ−ソマトスタチン−１４：アマシャム社製）２５μlとを同時に添加した。最大結合量を測定するために、ＤＭＳＯ  ２μlと160pMの１２５Ｉ−ソマトスタチン２５μlとを添加した反応液を調製した。また、非特異的結合を測定するために、１００μMのソマトスタチンのＤＭＳＯ溶液２μlと２００ pMの１２５Ｉ−ソマトスタチン−１４の溶液２５μlとを添加した反応液も同時に調製した。２５℃で６０分間反応させた後、ポリエチレンイミン処理したワットマングラスフィルター（ＧＦ−Ｂ）を用いて反応液を吸引ろ過した。ろ過後、γ−カウンターを用いてろ紙上に残った１２５Ｉ−ソマトスタチン−１４の放射活性を測定した。下式により、各被検化合物（10−６Ｍ）の結合阻害率（％）を求めた。結果を［表１］に示す。
（ＴＢ−ＳＢ）／（ＴＢ−ＮＳＢ）×１００
ＳＢ：被検化合物を加えたときの放射活性
ＴＢ：最大結合放射活性
ＮＳＢ：非特異結合放射活性
【００８６】
【表１】
2006219408.tif 000014
【００８７】
これより、本発明の本発明化合物がソマトスタチン受容体結合阻害作用を有することがわかる。
【００８８】
実験例２  グルカゴン分泌抑制作用試験（ラット）
一晩絶食後のSDラット（雄性、7週齢）に被検化合物(3mg/kg体重)を含む0.5％メチルセルロース懸濁液（化合物投与群）または0.5％メチルセルロース懸濁液（化合物非投与群）を経口投与し、60分後にインスリン（2U/kg体重、ノボノルディスク社）を皮下投与した。インスリン投与３０分後にキャピラリーを用いてラット尾静脈より採血し、遠心分離により血漿を分離した。得られた血漿中のグルカゴン濃度を、第一グルカゴンキット（第一アイソトープ）を用いて、ラジオイムノアッセイ法により測定した。また、無処置群として、化合物非投与群にインスリンを投与しない場合のラット血漿中のグルカゴン濃度を上記と同様にして測定した。
化合物非投与群および化合物投与群のグルカゴン濃度と無処置群のグルカゴン濃度との差をそれぞれ算出し、「化合物非投与群のグルカゴン濃度と無処置群のグルカゴン濃度との差」を100%とした場合の「化合物投与群のグルカゴン濃度と無処置群のグルカゴン濃度との差」の百分率を「グルカゴン分泌（％ of control）」として求めた。結果を［表２］に示す。
【００８９】
【表２】
2006219408.tif 000015
【００９０】
これより、本発明化合物が優れたグルカゴン分泌抑制作用を有することがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００９１】
本発明化合物は、優れたソマトスタチン受容体作動作用を有し、毒性も低い。したがって、本発明化合物は、哺乳動物の細胞内情報伝達系の異常（例、過度の亢進または抑制を伴う疾患など）、細胞増殖制御の異常を伴う疾患、ホルモン、増殖因子、生理活性物質などの産生および（または）分泌の異常を伴う疾患などに有用である。