(57)【要約】【課題】イミキモドの新規な製造方法と、その製造に中間体として有用な新規ヒドロキシルアミノおよびヒドラジン誘導体を提供すること。【解決手段】この方法は、式（Ｉ）の４−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンと式（II）のアミン化合物とを反応させ、必要ならば次いで還元剤と反応させる。    【化１】2006008686.tif 000012  ＮＨ2−Ｘ    （II）［式（II）中、Ｘは−ＯＲ基または−ＮＲ1Ｒ2基であり、Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、アリール基または−ＳＯ3Ｈ（スルホン）基であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、アリール基または−ＳＯ2Ｒ3基であり、Ｒ3はアリール基である。］【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の４−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンと式（ＩＩ）のアミン化合物の反応、および必要なら還元剤との反応を含む、４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの製造方法。
【化１】
2006008686.tif 000007
ＮＨ2−Ｘ    （II）
［式（II）中、Ｘは、−ＯＲ基または−ＮＲ1Ｒ2基であり、Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、アリール基または−ＳＯ3Ｈ（スルホン）基であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、アリール基または−ＳＯ2Ｒ3基であり、Ｒ3はアリール基である。］
【請求項２】
式（II）のアミン化合物において、Ｘが−ＯＲである場合は、Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または−ＳＯ3Ｈ基であり、Ｘが−ＮＲ1Ｒ2である場合は、Ｒ1およびＲ2は水素である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
アミン化合物（II）と化合物（Ｉ）の化学量論比が０．５〜１０である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
有機溶媒またはそれと水の混合物の存在下で反応を実施する請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
メタノール、エタノール、またはエタノール／水混合物中で反応を実施する請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
塩基性試薬の存在下で反応を実施する請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
還元剤が、塩化スズ（ＩＩ）、塩酸中の亜鉛、チオ硫酸ナトリウム、ヨウ化カリウム、チオ尿素；Ｐｄ／Ｃと水素供与体の組合せ；あるいは誘導体（IIa）またはその塩もしくは水和物から選択される請求項１に記載の製造方法。
ＮＨ2−Ｘ’      （IIa）
［式（IIa）中、Ｘ’はＮＨ2基またはＯＲ’基であり、Ｒ’は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基またはＳＯ3Ｈ基である。］
【請求項８】
化合物（Ｉ）と化合物（II）との反応が、化合物（III）または（IIIa）の形成、およびその後の還元を含む請求項７に記載の製造方法。
【化２】
2006008686.tif 000008
［式（III）中、Ｘは−ＯＲ基または−ＮＲ1Ｒ2基であり、Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、アリール基または−ＳＯ3Ｈ（スルホン）基であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、アリール基または−ＳＯ2Ｒ3基であり、Ｒ3はアリール基である。]
【化３】
2006008686.tif 000009
［式（IIIa）中、Ｙは−Ｏ−または−ＮＨ−である。］
【請求項９】
化合物（III）において、ＸがＯＨとは異なる場合は、還元剤が、塩化スズ（ＩＩ）、塩酸中の亜鉛、チオ硫酸ナトリウム、ヨウ化カリウム、チオ尿素、およびＰｄ／Ｃと水素供与体としてのギ酸ナトリウムとの組合せから選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
化合物（III）において、Ｘが−ＯＲで、Ｒが水素ではない場合は、還元剤として、塩酸中の亜鉛、チオ硫酸ナトリウム、ヨウ化カリウム、チオ尿素から選択され、一方、Ｘが−ＮＨ2である場合は、還元剤がＰｄ／Ｃとギ酸ナトリウムの組合せである請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
化合物（Ｉ）と化合物（II）を還元剤の存在下で反応させて、還元が実施される請求項８〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１２】
式（III）または（IIIa）の化合物。
【化４】
2006008686.tif 000010
［式（III）中、Ｘは−ＯＲ基または−ＮＲ1Ｒ2基であり、Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、アリール基または−ＳＯ3Ｈ（スルホン）基であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、アリール基または−ＳＯ2Ｒ3基であり、Ｒ3はアリール基である。]
【化５】
2006008686.tif 000011
［式（IIIa）中、Ｙは−Ｏ−、または−ＮＨ−である。］
【請求項１３】
Ｎ−（ｌ−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン、
Ｎ−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）−Ｏ−スルホニル−ヒドロキシルアミン、
Ｎ−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）−ヒドラジン、または
Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）−ヒドラジン
である請求項１２に記載の式（III）または（IIIa）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のイミキモド調製方法、並びにその調製用中間体として有用な新規ヒドロキシルアミンおよびヒドラジン誘導体に関する。
【０００２】
イミキモド、即ち、４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（Ａ）は、特許文献１に開示されている抗ウイルスおよび免疫調節薬である。
【０００３】
【化１】
2006008686.tif 000002
【背景技術】
【０００４】
イミキモド製造の合成方法はいくつか知られており、その中には、対応する４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（Ｉ）を中間体として利用するものがある。これらの方法の１つは、特許文献１に開示されており、最終ステップとして、下記の反応を含むものである。
【０００５】
【化２】
2006008686.tif 000003
【０００６】
鋼製オートクレーブ中、１５５℃で１８時間、アンモニアで処理することによって、中間体（Ｉ）の４位の塩素原子をアミノ基で置換する。前記反応は、温度および圧力を含めて、特殊な工業用装置の使用を必要とする条件下で実施される。
【特許文献１】米国特許第４，６８９，３３８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、より工業的に適したイミキモド調製用の代替方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
驚くべきことに、上記の中間体（Ｉ）をヒドラジン、ヒドロキシルアミンまたはその誘導体と反応させることにより、好都合にもイミキモドに変換できることが、今回、解かった。
【発明の効果】
【０００９】
新規のイミキモド製造方法は、潜在的に危険なまたは問題のある反応条件の使用を伴わない。この方法の利点は、以下の説明によって理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の一目的は、４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンであるイミキモドの製造方法であり、この方法は、式（Ｉ）の４−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンと式（II）のアミン化合物の反応、および必要なら還元剤との反応を含むものである。
【００１１】
【化３】
2006008686.tif 000004
【００１２】
ＮＨ2−Ｘ    （II）
［式（II）中、Ｘは、−ＯＲ基または−ＮＲ1Ｒ2基であり、Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、アリール基または−ＳＯ3Ｈ（スルホン）基であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、アリール基または−ＳＯ2Ｒ3基であり、Ｒ3はアリール基である］。
【００１３】
Ｒ、Ｒ1およびＲ2のＣ1〜Ｃ6アルキル基は、直鎖状でも分枝状でもよく、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などのＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、特にメチル基またはエチル基である。
【００１４】
Ｒ、Ｒ1およびＲ2のアリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基は、そのアルキル部分が直鎖状でも分枝状でもよく、例えば、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基であり、好ましくはベンジル基またはフェニルエチル基であり、そのフェニル環が、場合によってはヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基；チオ基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ基、例えば、メチルチオ基やエチルチオ基；ニトロ基、シアノ基、ハロゲン、例えば、塩素、臭素またはヨウ素から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００１５】
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のアリール基は、例えば、フェニル基またはナフチル基であり、特に、場合によってはヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基；チオ基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ基、例えば、メチルチオ基やエチルチオ基；ニトロ基、シアノ基、ハロゲン、例えば、塩素、臭素、またはヨウ素から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である。
【００１６】
式（II）のアミン化合物において、Ｘが−ＯＲ基である場合、Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基または−ＳＯ3Ｈ基が好ましく、Ｘが−ＮＲ1Ｒ2基である場合、Ｒ1およびＲ2は水素が好ましい。
【００１７】
“式（II）のアミン化合物”は、式（II）のアミン化合物自体およびその塩または水和物の両方を意味する。
【００１８】
式（II）のアミン化合物の塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの鉱酸または有機酸との付加塩であり、好ましくは、塩酸や硫酸、特に塩酸との付加塩である。アミン化合物（II）は、例えば、ヒドラジン水和物のような水和物で使用することもできる。
【００１９】
上記のアミン化合物（II）と化合物（Ｉ）の化学量論比は、０．５〜１０、好ましくは１〜５である。
【００２０】
上記の化合物（Ｉ）とアミン化合物（II）との反応は、場合によっては溶媒の存在下で実施することもできる。溶媒としては、有機溶媒、またはその水との混合物が好ましい。通常は、トルエンやキシレンなどの芳香族炭化水素；ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラクロロエチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの塩素化溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ブチルエーテルなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンなどの双極性非プロトン性溶媒；あるいはこれら有機溶媒の混合物および／または水との混合物である。メタノール、エタノールまたはエタノールと水との混合物が特に好ましい。
【００２１】
反応は、約０℃から反応混合物の還流温度で、好ましくは約３０℃から還流温度の温度で、実施することができる。
【００２２】
さらに、場合によっては塩基性試薬、例えば、有機または無機塩基の存在下で反応を実施することもできる。前記塩基性試剤は、化合物（Ｉ）の塩素の置換反応中に生じる酸性状態を中和し、さらに式（II）のアミン化合物が塩の形で存在している場合には必要なら脱保護する働きもする。有機または無機塩基の例として、三置換アミン、特にトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン、酢酸ナトリウムまたは炭酸カリウムがある。
【００２３】
必要なら、還元剤との反応は、例えば、塩化スズ（ＩＩ）、塩酸中の亜鉛、チオ硫酸ナトリウム、ヨウ化カリウム、チオ尿素；炭素担持Ｐｄとギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウム、ギ酸カリウム、ギ酸、シクロヘキセン、リモネンなどの水素供与体との組合せ；あるいは式（IIa）ＮＨ2−Ｘ’［式中、Ｘ’はＮＨ2、またはＯＲ’であり、Ｒ’は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、またはＳＯ3Ｈ基、好ましくは水素である］の誘導体、またはその塩もしくは水和物から選択される試剤を用いて実施することができる。
【００２４】
式（IIa）の化合物の塩または水和物は、式（II）のアミン化合物に関して上記に記載したものと同じである。
【００２５】
化合物（Ｉ）とアミン化合物（II）の反応は、実際には、場合によっては段階的に実施することができる、即ち、化合物（III）または（IIIa）［但し、Ｘは上記で定義した意味であり、Ｙは−Ｏ−または−ＮＨ−である］の形成、およびその後の還元を含む。
【００２６】
【化４】
2006008686.tif 000005
【００２７】
【化５】
2006008686.tif 000006
【００２８】
化合物（III）または（IIIa）をもたらす化合物（Ｉ）とアミン化合物（II）との反応は、上記に報告されたのと同様にして実施することができる。
【００２９】
場合によっては単離できる化合物（III）または（IIIa）を還元して、イミキモドを得る反応は、塩酸中の亜鉛、チオ硫酸ナトリウム、水素供与体のギ酸ナトリウム存在下のＰｄ／Ｃなど上記の還元剤を使用して実施することができる。
【００３０】
アミン化合物（II）において、Ｘが−ＯＨではない場合は、化合物（Ｉ）との反応を段階的に実施することが好ましく、得られたＸが−ＯＨでない化合物（III）を、上記に記載の還元剤、好ましくは塩化スズ（ＩＩ）、塩酸中の亜鉛、チオ硫酸ナトリウム、ヨウ化カリウム、チオ尿素、またはＰｄ／Ｃと水素供与体のギ酸ナトリウムとの組合せから選択される還元剤によって還元する。
【００３１】
より好ましくは、式（III）の化合物において、Ｘが−ＯＲであり、Ｒが水素ではない場合は、還元剤として、塩酸中の亜鉛、チオ硫酸ナトリウム、ヨウ化カリウム、チオ尿素から選択する。一方、Ｘが−ＮＨ2である場合は、還元剤はＰｄ／Ｃとギ酸ナトリウムの組合せである。
【００３２】
誘導体（III）または（IIIa）を含む反応混合物に還元剤を添加するか、または好ましくは還元剤の存在下で化合物（Ｉ）とアミン化合物（II）を直接反応させて、還元反応を実施することができる。
【００３３】
上記に記載の化合物（III）および（IIIa）は新規化合物であり、本発明の別の目的である。
【００３４】
化合物（III）および（IIIa）の好ましい例は、
Ｎ−（ｌ−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン、
Ｎ−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）−Ｏ−スルホニル−ヒドロキシルアミン、
Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）−ヒドラジン、および
Ｎ−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）−ヒドラジン
である。
【実施例】
【００３５】
以下の実施例は、本発明を例示するものである。
【００３６】
実施例１：Ｎ−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン（III）の合成
冷却器、電磁撹拌機、温度計を備えた３口丸底フラスコに、４−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（５．０ｇ、０．０１９モル）、０−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．２ｇ、０．０３８モル）、酢酸ナトリウム（３．１ｇ、０．０３８モル）およびエタノール／水（２：１ｖ／ｖ）混合物（６０ｍｌ）を仕込む。次いで、得られた混合物を還流する。１４時間後、３０％ＮａＯＨ水溶液を添加して、ｐＨ９にし、混合物を塩化メチレン（３回×５０ｍｌ）で抽出する。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣になるまで蒸発させる。得られた白色固体を、真空下、５０℃で乾燥する。重量＝４．３５ｇ、収率＝７５％。
【００３７】
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、０．８８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００３８】
実施例２：Ｎ−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）−Ｏ−スルホニル−ヒドロキシルアミン（III）の合成
冷却器、電磁撹拌機、温度計を備えた３口丸底フラスコに、Ｏ−ヒドロキシアミノスルホン酸（４．８ｇ，０．０４２モル）、メタノール（３０ｍｌ）、酢酸ナトリウム（３．１ｇ，０．０３８モル）、最後に４−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１０．０ｇ，０．０３８モル）を仕込む。混合物を４０℃に加熱し、撹拌下、この温度で２４時間放置する。反応が完結した後、沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、次いで真空下、５０℃で乾燥して、９．５ｇ（収率＝７４％）の白色固体を得る。
【００３９】
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）８．７（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．９（ｂｓ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．１５（ｓ，１Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００４０】
実施例３：Ｎ−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンから出発するイミキモドの合成
冷却器、電磁撹拌機、温度計を備えた３口丸底フラスコに、Ｎ−（１−イソブチル−１Ｈ-イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン（０．２ｇ、０．７４ミリモル）およびエタノール（１５ｍｌ）を仕込む。３７％ＨＣｌ（１ｍｌ）および亜鉛末（４８ｍｇ、０．７４ミリモル）を撹拌下に添加する。室温で１時間撹拌すると、反応が完結する。混合物を体積が半分になるまで濃縮し、ｐＨ９〜１０になるまで５０％ｗ／ｗＮａＯＨを加えてアルカリ性にし、撹拌下で３０分放置する。得られた固体をろ過し、静置乾燥機中で、真空下、５０℃で乾燥する。（０．１２ｇ、収率７０％）。
【００４１】
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．５４（ｂｓ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【００４２】
実施例４：イミキモドの合成
冷却器、電磁撹拌機、温度計を備えた３口丸底フラスコに、４−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（５．０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６ｇ、０．０３８モル）、酢酸ナトリウム（３．１ｇ、０．０３８モル）およびエタノール／水（２：１ｖ／ｖ）混合物（６０ｍｌ）を仕込む。反応混合物を１２時間還流し、次いで放置して室温まで冷却する。沈殿した固体（３ｇ、０．０１０モル）を吸引ろ過し、恒量になるまで真空下、５０℃で乾燥する。次いで、得られた固体を水（６ｍｌ）に溶解し、酢酸ナトリウム（１ｇ、０．０１２モル）を添加する。沈殿した生成物をろ過し、静置乾燥機中で、真空下、５０℃で乾燥する。重量＝２．４ｇ、収率５２％。
【００４３】
実施例５：Ｎ−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）−ヒドラジン（III）の合成
冷却器、電磁撹拌機、温度計を備えた３口丸底フラスコに、４−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（５．０ｇ、０．０１９モル）、ヒドラジン水和物（３．８ｇ、０．０７６モル）およびエタノール（２０ｍｌ）を仕込む。混合物を３時間還流し、次いで放置して室温まで冷却し、１５％アンモニア水溶液１０ｍｌで希釈する。沈殿した固体を吸引ろ過し、真空下、５０℃で乾燥し、それによって、Ｎ−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）−ヒドラジン４．５ｇがモル収率９２％で得られる。
【００４４】
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、０．８８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【００４５】
同じ手法に従い、０．００９モルのヒドラジン水和物を用い、Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）−ヒドラジンを得る。
【００４６】
実施例６：Ｎ−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）−ヒドラジンから出発するイミキモドの合成
冷却器、電磁撹拌機、温度計を備えた３口丸底フラスコに、Ｎ−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）−ヒドラジン（４．５ｇ、０．０１８モル）、水（４０ｍｌ）、３７％塩酸（１．８ｇ，０．０１８モル）、１０％Ｐｄ−Ｃ（湿式、水５０％）（３．８ｇ、０．００１８ｍｏｌ）およびギ酸ナトリウム（４．９ｇ、０．０７２モル）を仕込む。混合物を８４時間還流し、放置して室温まで冷却し、５％塩酸溶液１０ｍｌで希釈して、ｐＨ＜２にする。セライトでろ過し、ｐＨ＞８になるまでアンモニア水溶液を加えてアルカリにする。沈殿した固体を吸引ろ過し、静置乾燥機中、真空下、５０℃で乾燥し、それによってモル収率９８％で４．３ｇが得られる。