(57)【要約】【課題】  有毒な試薬を用いることなく、安価で容易に、カラム精製工程がなく工業的に有利な(4R)又は (4S)−4−イソプロピル−5,5−ジアリール−2−オキサゾリジノンを安定に製造する方法を提供する。【解決手段】  式（２）【化１】2006008639.tif 000011（式中、Ｒ1はアルキル基を示す。）で表される(R) 又は (S)-バリン誘導体をアリールマグネシウムハライドを用いたグリニヤール反応に付し、次いで加熱により分子内閉環させることを特徴とする、式（３）【化２】2006008639.tif 000012（式中、Ａｒはアリール基を示す。）で表される(4R)又は (4S)−4−イソプロピル−5,5−ジアリール−2−オキサゾリジノンの製造法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）
【化１】
2006008639.tif 000008
（式中、Ｒ1はアルキル基を示す。）で表される(R) 又は (S)-バリン誘導体をアリールマグネシウムハライドを用いたグリニヤール反応に付し、次いで加熱することにより分子内閉環させることを特徴とする、式（３）
【化２】
2006008639.tif 000009
（式中、Ａｒはアリール基を示す。）で表される(4R)又は (4S)−4−イソプロピル−5,5−ジアリール−2−オキサゾリジノンの製造法。
【請求項２】
式（２）の化合物が、式（１）
【化３】
2006008639.tif 000010
で表される(R) 又は (S)-バリンエステル又はその塩にベンジルオキシカルボニルハライドを反応させて得られるものである、請求項１記載の製造法。
【請求項３】
Ｒ1が炭素数１〜６のアルキル基である請求項１又は２記載の製造法。
【請求項４】
Ａｒがフェニル基である請求項１〜３のいずれか１項記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、化成品中間体、並びに機能性有機化合物原料として有用な (4R) 又は (4S)−4−イソプロピル−5,5−ジアリール−2−オキサゾリジノンの大量製造に適した新規な製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
(4R) 又は (4S)−4−イソプロピル−5,5−ジフェニル−2−オキサゾリジノンに代表される(4R) 又は (4S)−4−イソプロピル−5,5−ジアリール−2−オキサゾリジノンはキラル化剤として種々の不斉化合物合成の出発原料となり，これを用いた不斉反応のジアステレオマー過剰率(de)は従来用いられているエバンス試薬より優れていることが知られている。また、このキラル化剤は容易に除去することができ、光学活性なカルボン酸、アミン、エステル、アルコールが容易に得られ、またこのキラル化剤は再利用することが可能でありグリーンケミストリーの観点からも非常に有効な試薬である（非特許文献１）。
(4R) 又は (4S)−4−イソプロピル−5,5−ジフェニル−2−オキサゾリジノンを製造する方法として、スキーム１ａ(非特許文献２)、スキーム１ｂ（特許文献１）及びスキーム２(非特許文献３)に示す方法が知られている。
【０００３】
【化１】
2006008639.tif 000002
【０００４】
スキーム１ａ及び１ｂに示す方法を用いた場合、（１）低収率である（スキーム１ａ：３９％、スキーム１ｂ：３１％）、（２）カラム精製が必要である、（３）使用する試薬が有毒かつ高価である、など種々の問題点があるため、大量製造には不向きである。
また、N-ｔ−ブトキシカルボニル（Boc）保護バリンを出発原料として使用するスキーム２を用いた場合は、（１）工程数が長い（３工程）、（２）Ｒ体の原料であるN-Boc-D-バリンは高価であり、大量製造を踏まえるとさらに工程数が長くなる可能性がある、（３）グリニヤール反応後、抽出操作や結晶化操作があり排出溶媒、無機塩という廃棄物が多量にでる、という問題点がある。
【特許文献１】WO00／34210
【非特許文献１】J.Org. Chem. 2001, 66, 3059-3073
【非特許文献２】Tetrahedron Letters 39 (1998) 6733-6736
【非特許文献３】Organic Synthesis, Vol. 80, pp. 57-65
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明は、従来の有毒な試薬を用いるという欠点を克服し、さらに安価で容易に、カラム精製工程や抽出処理による単離精製を削減することができる工業的に有利な(4R)又は (4S)−4−イソプロピル−5,5−ジアリール−2−オキサゾリジノンを安定に製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで本発明者は、(R) 又は (S)-バリンエステルをベンジルオキシカルボニル化して得られるＮ−ベンジロキシカルボニルバリンを原料として用い、これをグリニヤール反応後、加熱することによって、後処理による単離操作を行うことなく同一系内で分子内閉環させることにより、安全かつ容易に、しかも高収率、高純度(化学、光学)な(4R)又は (4S)−4−イソプロピル−5,5−ジアリール−2−オキサゾリジノンが得られることを見出した。
【０００７】
すなわち、本発明は、式（２）
【０００８】
【化２】
2006008639.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ1はアルキル基を示す。）で表される(R) 又は (S)-バリン誘導体を、アリールマグネシウムハライドを用いたグリニヤール反応に付し、次いで加熱により分子内閉環させることを特徴とする、式（３）
【００１０】
【化３】
2006008639.tif 000004
【００１１】
（式中、Ａｒはアリール基を示す。）で表される(4R)又は (4S)−4−イソプロピル−5,5−ジアリール−2−オキサゾリジノンの製造法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、危険な試薬を使用せず、容易に安定して高収率で、高純度（化学、光学）の (4R)又は (4S)−4−イソプロピル−5,5−ジアリール−2−オキサゾリジノンを大量に安価に供給することができる。また、有毒な試薬やカラム精製を用いることなく安全に製造できるので、工業的な(4R)又は (4S)−4−イソプロピル−5,5−ジアリール−2−オキサゾリジノンの合成法として最適である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の製造法は下記のスキーム３に従って行うことができる。
【００１４】
【化４】
2006008639.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｒ1はアルキル基を示し、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｘ及びＸ’はそれぞれハロゲン原子を示し、Ａｒはアリール基を示す。）
【００１６】
Ｒ1で表されるアルキル基としては、炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基及びブチル基が挙げられ、メチル基及びエチル基が特に好ましい。Ｘ及びＸ’としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。Ａｒとしては、炭素数６〜１４のアリール基が挙げられ、特にフェニル基が好ましい。２つのＡｒは同一である。
【００１７】
第１工程
(R) 又は (S)−バリンエステル又はその塩((R)又は (S)-DIOZ-1)をベンジルオキシカルボニルハライド(ZX)でN-ベンジルオキシカルボニル化して、(R) 又は (S)−バリンエステルのN-ベンジルオキシカルボニル化体((R)又は (S)-DIOZ-Z2)を油状物あるいは固体として得る。
(R) 又は (S)−バリンエステルの塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸塩が挙げられるが、塩酸塩が好ましい。
ベンジルオキシカルボニルハライド(ZX)のハロゲン原子（Ｘ）としては、塩素原子が特に好ましい。ベンジルオキシカルボニルハライド(ZX)の添加時の温度は5℃から15℃が好ましく、pHは８から１０が好ましい。ｐＨは塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いることにより調整することができる。またベンジルオキシカルボニルハライドの使用量は、(R) 又は (S)−バリンエステル又はその塩に対して、０．８〜１．５倍モル、特に１〜１．３倍モルが好ましい。反応溶媒として水を使用するのが好ましく、水の使用量は、(R) 又は (S)−バリンエステル又はその塩の６〜１０倍容量、特に約８倍容量が好ましい。この工程では、（Ｒ）体は１００％、（Ｓ）体は９９％の収率でN-ベンジルオキシカルボニル化体((R)又は (S)-DIOZ-Z2) に変換することができる。
【００１８】
第２工程
まず、化合物（２）((R)又は (S)-DIOZ-Z2) を、アリールマグネシウムハライド(ＡｒＭｇＸ’)を用いたグリニヤール反応によってジアリールアルコール体((R)又は (S)-DIOZ-Z3) を形成させる（第２−１工程）。アリールマグネシウムハライドのハロゲン原子（Ｘ’）としては、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が好ましく、特に臭素原子が好ましい。アリールマグネシウムハライドの使用量は、化合物（２）に対して２〜５倍モルが好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、トルエン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等が使用できるが、テトラヒドロフランが好ましい。グリニヤール反応の反応温度は１０〜３０℃が好ましい。反応時間は、通常３０分〜２時間である。
次いで、ジアリールアルコール体((R)又は (S)-DIOZ-Z3) を加熱、好ましくは還流下撹拌することで、ワンポットで分子内環化させ、高収率で(4R)又は (4S)−4−イソプロピル−5,5−ジアリール−2−オキサゾリジノン((R)-DIOZ, (S)-DIOZ)が得られる（第２−２工程）。加熱温度は２５〜１００℃が好ましい。加熱時間は１５〜６３時間が好ましい。第２工程では、（Ｒ）体は８４％、（Ｓ）体は９０％の収率で(4R)又は (4S)−4−イソプロピル−5,5−ジアリール−2−オキサゾリジノン((R)又は (S)-DIOZ)に変換することができる。スキーム３全体の収率は８４〜９０％である。
【００１９】
なお、アミノ基の保護基としてベンジルオキシカルボニル基以外の基、例えばエトキシカルボニル基、又はt-ブトキシカルボニル基を用いた場合では、グリニヤール反応後の閉環反応が殆ど進行しない。アミノ基の保護基がエトキシカルボニル基、又はt-ブトキシカルボニル基の場合のグリニヤール反応追跡結果を以下の表１に示す。
【００２０】
【化５】
2006008639.tif 000006
【００２１】
【表１】
2006008639.tif 000007
【００２２】
即ち、ＴＨＦ中のＰｈＭｇＢｒを用いてＮ−エトキシカルボニル又はＮ−t-ブトキシカルボニル−バリンメチルエステルを１５時間還流した場合、エトキシカルボニル基でのアミノ基保護の場合は目的物((R)又は (S)-DIOZ)の単離収率は３．８％であり、t-ブトキシカルボニル基でのアミノ基保護の場合はＨＰＬＣ及びＴＬＣにより目的物((R)又は (S)-DIOZ)が確認できなかった。これに対して、アミノ基保護をベンジルオキシカルボニル基としたＮ−ベンジルオキシカルボニル−バリンメチルエステルを同条件下でＰｈＭｇＢｒと反応させると、目的物((R)又は (S)-DIOZ)の単離収率はそれぞれ９０％及び８４％であり、純度はいずれも１００％であった。従って第２−２工程のワンポット反応はベンジルオキシカルボニル基特有の反応である。
【実施例】
【００２３】
実施例１：
第１工程 ((S)-DIOZ-1→(S)-DIOZ-Z2)
1L 4頚フラスコに水 200ｍL（8倍容量）及びL-バリンメチルエステル塩酸塩25g (149 mmol，1モル倍)を投入し，炭酸水素ナトリウム50.1g (597 mmol, 4mol倍)を少しずつ投入した後内温5〜10℃以下に冷却した。冷却下、混合溶液にZ-クロリド26.7g (157 mmol, 1.05 モル倍)及び2N 水酸化ナトリウム水溶液95mL (189mmol, 1.3モル倍)を内温5〜15℃、 pH8〜10を維持するように同時滴下した。滴下終了後、反応溶液を内温10〜20℃で2時間攪拌した後（TLCチェック）、反応溶液を内温0〜10℃に冷却し、 濃塩酸43mL (1.7倍容量)を内温15℃以下を維持するように滴下して反応を停止した。反応溶液に酢酸エチル125mL (5倍容量)を加え有機層を分取し、有機層を飽和食塩水 50mL(2倍容量)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム 25g（1倍重量）で脱水し、ろ過した後，残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を合わせて減圧濃縮（外温：40℃）し、n-ヘキサン50mL(2倍容量)で共沸後、無色油状物(S)-N-ベンジルオキシカルボニルバリンメチルエステル((S)-DIOZ-Z2) 39.65g（含量換算 39.02g，収率 98.6%）を得た。
第２工程 ((S)-DIOZ-Z2→(S)-DIOZ)
Ar気流下、1L 4頚フラスコにフェニルマグネシウムブロミド1.0 Mテトラヒドロフラン溶液377mL (377mmol, 5倍モル)を投入し、内温15〜20℃に冷却した。(S)-N-ベンジロキシカルボニル化体((S)-DIOZ-Z2) 20.00g（含量換算：19.68g，74.2mmol，1倍モル）及びテトラヒドロフラン60mL (3倍容量)混液を内温30℃以下で滴下した。滴下終了後反応液を外温80℃で15時間還流下撹拌した。反応終了をHPLCで確認した後、反応液に2N 塩酸200mL (10倍容量)を滴下して反応を停止した。混合溶液を減圧濃縮し(減圧度：160mmHg, 外温：40℃)、得られた懸濁溶液に酢酸エチル200mL (10倍容量)を加え室温下30分間撹拌した後、結晶をろ取し、結晶を水100mL (5倍容量)、酢酸エチル50mL(2.5倍容量)で洗浄した。得られた結晶を15.5時間減圧乾燥(外温：50℃)し、白色結晶として(4S)−4−イソプロピル−5,5−ジフェニル−2−オキサゾリジノン((S)-DIOZ)を19.05g (収率89.8%, 化学純度100%, 光学純度100%ee)得た。
【００２４】
分析条件
HPLC条件（化学純度及び反応追跡）
カラム          ：Inertsil ODS-3(内径4.6mm，長さ25cm) [GLサイエンス(株)
]
カラム温度      ：40℃付近の一定温度
流量            ：1.0mL/min
移動相          ：メタノール/水混液(7:3)
測定波長        ：210nm
分析時間        ：40分
注入量          ：10μL
秤取量          ：25mg/50mL
溶解液          ：アセトニトリル/水/メタノール混液(5：3：2)
HPLC条件（光学純度）
カラム          ：CHIRALCEL OD-R(内径4.6mm，長さ25cm)
カラム温度      ：40℃付近の一定温度
流量            ：0.5mL/min
移動相          ：アセトニトリル／水混液(3：1)
測定波長        ：210nm
分析時間        ：20分
注入量          ：10μL
秤取量          ：15mg/100mL
溶解液          ：アセトニトリル／水混液(3：1)
【００２５】
実施例２
D−バリンメチルエステル塩酸塩を用いて実施例１と同様の操作方法で(4R)−4−イソプロピル−5,5−ジフェニル−2−オキサゾリジノン((R)-DIOZ)を製造した。
第１工程の収率100％(含量換算後)、第２工程の収率83.6％，化学純度100%, 光学純度100%eeであった。
なお、(R) 又は (S)−バリンメチルエステル塩酸塩をそれぞれ出発原料として、スキーム３に従って反応規模を大きくして工業的に操作を実施したところ、(4R)−及び(4S)−4−イソプロピル−5,5−ジフェニル−2−オキサゾリジノンがいずれも白色粉末として、それぞれ化学純度100.0%、光学純度100.0%ee、及び化学純度99.9%, 光学純度100.0%eeで得られた。これらの各化合物は、旋光度（それぞれ［α］D24２５６°及び［α］D24−２５０°）、赤外吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル及び紫外可視吸収スペクトルで確認された。
【産業上の利用可能性】
【００２６】
本発明の製造法は(4S)−又は(4R)−4−イソプロピル−5,5−ジアリール−2−オキサゾリジノンの大量製造に利用できる。当該化合物は種々の不斉化合物合成の出発原料となるキラル化剤として利用可能である。
本発明の新規な製造方法は、農薬、医薬品、香料、機能性有機化合物などの各種製品の原料や合成中間体の製造方法として有益である。