(57)【要約】      （修正有）【課題】治療する患者の体重及びサイズに依存する投薬レジメに従うオメガー３ポリ不飽和脂肪酸の投与によるＩｇＡ腎症の治療に関する。【解決手段】有効且つ信頼性のあるＯ３療法は、患者サイズの関数として用量を調節する工程を包含する、とりわけ患者のサイズ及び／または体重の関数として決定される、少なくとも最小有効量の投与を促進するようにこの処方物を配合する工程を包含する。オメガ３脂肪酸が患者の体重１Ｋｇあたり少なくとも０．０４ｇの量で投与される場合、Ｏ３療法は、有効且つ信頼性があることが示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩｇＡ腎症に罹患している哺乳動物またはＩｇＡ腎症の恐れのある哺乳動物を治療するための方法であって、
前記哺乳動物に対して少なくとも約０．０４ｇ／ｋｇのオメガ３ポリ不飽和脂肪酸を投与する工程と、
母集団内でのＧＦＲのレベルおよび／またはタンパク尿のレベルの統計学的に有意な改善を達成するまで前記投与を繰り返す工程と、
を有することを特徴とする方法。
【請求項２】
プレドニゾロンが前記オメガ３ポリ不飽和脂肪酸と共に投与されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記オメガ３ポリ不飽和脂肪酸の投与が毎日繰り返されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記毎日の投与が少なくとも約２年間の経過にわたって繰り返されることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＩｇＡ腎症に罹患している哺乳動物またはＩｇＡ腎症の恐れのある哺乳動物を治療するための方法であって、
前記哺乳動物に対して少なくとも約０．０４５ｇ／ｋｇのオメガ３ポリ不飽和脂肪酸を投与する工程であって、前記オメガ３ポリ不飽和脂肪酸がエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸のエチルエステルの組み合わせでありかつ少なくとも約８４重量％を含む工程と、
前記投与を毎日繰り返す工程と、
を有することを特徴とする方法。
【請求項７】
前記哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
プレドニゾロンが１日おきに前記哺乳動物に同時投与されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項９】
ＩｇＡ腎症に罹患している哺乳動物またはＩｇＡ腎症の恐れのある哺乳動物を治療するための方法であって、
前記哺乳動物に対して、エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸のエチルエステルの組み合わせでありかつ少なくとも体重１キログラムあたり約０．０４２ｇを投与する工程と、
前記投与を毎日繰り返す工程と、
を有することを特徴とする方法。
【請求項１０】
前記哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
プレドニゾロンが１日おきに前記哺乳動物に同時に投与されることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸のエチルエステルの組み合わせが、体重１キログラムあたり約０．０４２〜約０．１３ｇの用量で投与されることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸のエチルエステルの組み合わせが、体重１キログラムあたり約０．０５〜約０．１１ｇの用量で投与されることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸のエチルエステルの毎日の投与が、少なくとも約２年間繰り返されることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
ＩｇＡ腎症に罹患している哺乳動物またはＩｇＡ腎症の恐れのある哺乳動物を治療するための方法であって、
少なくとも約０．３８という血漿リン脂質ＥＰＡ／ＡＡの比を得るまで前記哺乳動物に対してオメガ３ポリ不飽和脂肪酸を投与する工程を有することを特徴とする方法。
【請求項１６】
前記哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記オメガ３ポリ不飽和脂肪酸が、エイコサペンタエン酸エチルエステルおよびドコサヘキサエン酸エチルエステルの組み合わせでありかつ体重１キログラムあたり少なくとも約０．０４２ｇという用量で、前記哺乳動物に対して投与されることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも前記哺乳動物における血漿リン脂質ＥＰＡ／ＡＡ比が０．３８を超えるまで、前記オメガ３ポリ不飽和脂肪酸が毎日前記哺乳動物に投与されることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
炎症、腎障害または高トリグリセリド血症に罹患している患者を治療するための方法であって、
前記患者に対して少なくとも約０．０４５ｇ／ｋｇのオメガ３ポリ不飽和脂肪酸を投与する工程であって、前記オメガ３ポリ不飽和脂肪酸がエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸のエチルエステルの組み合わせでありかつ少なくとも約８４重量％含む工程と、
前記投与を毎日繰り返す工程と、
を有することを特徴とする方法。
【請求項２０】
前記オメガ３ポリ不飽和脂肪酸の投与が毎日繰り返されることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記毎日の投与が、少なくとも約２年間繰り返されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
治療する患者の体重およびサイズに依存する投薬レジメンに従うオメガ−３ポリ不飽和脂肪酸の投与によるＩｇＡ腎症の治療に関する。
【０００２】
（関連技術の説明）
エイコサペンタエン酸（eicosapentaenoic acid）（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（docosahexaenoic acid）（ＤＨＡ）のようなオメガ３ポリ不飽和脂肪酸（「Ｏ３」）は、心血管系疾患、免疫障害、炎症、腎障害、アレルギー、糖尿病およびガンを含む種々の障害の治療に有益である。これらの脂肪酸はまた、ヒトの脳および網膜の発達に必須である。グリーンランドのエスキモーは、その食餌からのＥＰＡの摂取が比較的高いために、血清コレステロールおよびトリグリセライドのレベルが低く、心血管系の疾患の頻度が低い。非ヒト霊長類およびヒトの新生児での研究によって、ＤＨＡは、特に早産児における網膜および脳の正常な動作に必須であることが示唆されている。他の研究によって、Ｏ３は、腫瘍の数およびサイズを減らすこと、そして腫瘍の出現の前の経過時間を延長することができることが示されている。
【０００３】
代謝的に、ＥＰＡは、アラキドン酸カスケードのアンタゴニストであり、エイコサノイドを生成するシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼについての基質としてアラキドン酸と競合する。ＥＰＡは、免疫機能不全を軽減する３シリーズのプロスタグランジンのようなエイコサノイドの合成のために用いられる。アラキドン酸は、免疫機能を障害し得る２シリーズのプロスタグランジンを形成する。高レベルのｎ−６脂肪酸を含む食餌は、ＰＧＥ２の生成を増大し得、ＩＬ２生成を低下し得、ＩＬ２に対するＴ細胞応答を変更し得、マクロファージコラゲナーゼ合成を阻害し得、そして血小板凝集を増強し得る。高レベルのＯ３を供給することによって、ＥＰＡおよびＤＨＡによりある程度のアラキドン酸の置換がもたらされる。ＥＰＡから形成されたＰＧＥ３が有する炎症性効果はＰＧＥ２よりも少ない。ＩＬ１生成もＯ３によって減少されるが、ＩＬ２は増大される。Ｏ３の供給でみられるエイコサノイド合成におけるこれらの変化は、免疫能力の改善および傷害に対する炎症性応答の低下を伴っている。
【０００４】
魚油サプリメントを用いるＩｇＡ腎症のＯ３療法は、２０年前に最初に提唱された。Ｈａｍａｚａｋｉ  Ｔら、「エイコサペンタエン酸およびＩｇＡ腎症」、Ｌａｎｃｅｔ１９８４年；１：ｐ１０１７−１０１８。しかし、研究によって結果として矛盾する結果が得られ、この治療法の役割は未解明のままであった。例えば、Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＷＭら、「エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）でのＩｇＡ腎症の治療：２年のプロスペクティブ臨床研究」Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ１９８９年；３１：ｐ１２８〜１３１；Ｃｈｅｎｇ  ＩＫＰ、「メサンギウムＩｇＡ糸球体腎炎の進行に対する魚油食餌補充の効果」、Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，ｄｉａｌｙｓｉｓ，ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ１９９０年；５；ｐ２４１−２４６；Ｄｏｎａｄｉｏ  ＪＶ  Ｊｒ「オメガ−３ポリ不飽和脂肪酸：免疫性腎疾患の見込みのある新規な治療」Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ１９９１年；６６：１０１８−１０２８；Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ  ＥＥら、「オメガ−３−ポリ不飽和脂肪酸を用いたＩｇＡ腎症の治療：プロスペクティブ、二重盲検、無作為研究」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ１９９４年；４１：ｐ１８３〜１９０；Ｄｏｎａｄｉｏ  ＪＶ）ら「ＩｇＡ腎症における魚油の対照臨床試験」Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ１９９４年；３３１：１１９４−１１９８；Ｄｏｎａｄｉｏ  ＪＶら「ｎ−３脂肪酸の効果：血管疾患の予防および治療」Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ１９９５年；ｐ１７３−１８０；Ｄｏｎａｄｉｏ  ＪＶら「対照臨床試験での魚油を用いて治療したＩｇＡ腎症の患者の長期転帰」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ１９９９年；８：ｐ１７７２−１７７７；Ｄｏｎａｄｉｏ  ＪＶら「重篤なＩｇＡ腎症での低用量オメガ−３脂肪酸と比較した高用量の無作為化臨床試験」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ２００１年；４：ｐ７９１−７９９を参照のこと。
【０００５】
この知見の間の変動、および生じた混乱は最近ではメタ分析（meta-analysis）で示されている。Ｄｉｌｌｏｎ  ＪＪ、「ＩｇＡ腎症の魚油療法：有効性および試験間の変動」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ１９９７年；８：ｐ１７３９−１７４４。この矛盾する結果をうまく説明することができる仮説はない。
【０００６】
［発明の要約］
ＩｇＡ腎症のための有効かつ信頼性のあるＯ３療法は、患者サイズの関数として用量を調節する工程を包含する。治療処方物中のＯ３の使用は、とりわけ、患者のサイズおよび／または体重の関数として決定される、少なくとも最小有効用量の投与を促進するようにこの処方物を配合する工程を包含する。オメガ３脂肪酸が患者の体重１ｋｇあたり少なくとも約０．０４ｇの量で投与される場合、Ｏ３療法は、有効かつ信頼性があることが示される。
【０００７】
この開示の目的のために、ベースラインに比較した、推定の糸球体濾過速度（「ＧＦＲｅｓｔ」）のレベル、および／またはタンパク尿のレベルの変化に基づいて有効性を決定する。この療法は、プレドニゾロンの同時投与によって補充できる。
【０００８】
本発明者らの検討には、ＩｇＡ腎症を有する小児および若年成人におけるプレドニゾロンの隔日投与またはオメガ−３脂肪酸の毎日投与を含んだ。有効性は、ＧＦＲおよびタンパク尿のレベルにおいて変化を経時的にモニタリングすることによって評価した。例えば、Ｄｏｎａｄｉｏ  ＪＶら「タンパク尿のパターンおよびそれに伴う引き続くＩｇＡ腎症の末期腎不全」、Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，ｄｉａｌｙｓｉｓ，ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ２００２年；７；ｐ１１９７−２００３を参照のこと（進行性の腎疾患のよい代理のマーカーであるＧＦＲおよびタンパク尿をみている）。
【０００９】
多施設のプラシーボ対照二重盲検臨床試験で、本発明者らは、高度に精製したＯ３調製物（特にイコサペント＆ドコネキセント）の２４ヶ月の安定な毎日用量（１日あたり４ｇ）の有効性を評価した。ベースラインの６０％未満へのＧＦＲの低下に基づく一次分析では、プレドニゾロンまたはＯ３に対する統計学的に有意な利点は示されなかった。
【００１０】
本発明者らは、タンパク尿のレベル（初日の朝の尿の検体中の尿タンパク質対クレアチニン比によって規定）およびＧＦＲｅｓｔの変化に由来する臨床応答スコアに基づいて二次分析を行なった。タンパク尿およびＧＦＲのスコアの変化に相当する総合応答スコアも算出した。二次分析によって、隔日のプレドニゾロンが有効であったことが示された。本発明者らはまた、Ｏ３療法は有効であるが、ただし比較的高用量を投与された患者で、患者サイズおよび／または体重に換算して表した場合のみ有効であるであることを発見した。
【００１１】
従って、本発明は、Ｏ３の用量が最小有効用量を満たすかまたは超える患者サイズおよび／または体重の関数として算出される、ＩｇＡ腎症治療レジメンを提供する。いかなる理論によっても束縛されることは望まないが、Ｏ３は、身体内の濃度が特定の最小レベルを満たすか超える場合にのみ治療効果を発揮すると考えられる。従って、治療効果を与えるために投与しなければならない閾値、または最小有効用量が存在する。本発明者らの研究によれば、体重１ｋｇあたり少なくとも約０．０４５ｇの投与を達成するように用量を調節するまで、患者母集団（patient population）は全体としてＯ３療法に好反応（respond）を示さないということが示される。詳細には、本発明者らは、少なくとも約０．０５ｇ／ｋｇのＯｍａｃｏｒ（登録商標）の投与によって総合応答スコアの実質的な改善が得られたことを見出した。Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）は、９０％オメガ−３脂肪酸の処方物であり、その８４％がＥＰＡおよびＤＨＡのエチルエステルの組み合わせである。従って、０．０５ｇ／ｋｇのＯｍａｃｏｒ（登録商標）の投与は、体重１ｋｇあたり０．０４２ｇのＥＰＡ＆ＤＨＡエチルエステルの投与と等価である。本発明の利点はまた、血液内のＯ３濃度（および／またはＥＰＡ／ＤＨＡ濃度）の関数としてＯ３の用量を調節およびモニタリングすることによって実現され得るということを当業者は理解する。
【００１２】
このデータによって、Ｏ３、特にＥＰＡ／ＤＨＡの投与に関与する有効なＩｇＡ腎症治療レジメンがさらに例証される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、免疫障害、炎症、腎障害、アレルギー、糖尿病、ガン、高グリセリン血症（「ＨＴＧ」）および心筋梗塞後症候群に罹患している患者を、患者サイズおよび／または体重に基づいて算出したＯ３の少なくとも最小有効用量を投与することによって治療するための医薬の調製における方法およびＯ３の用法を提供する。さらに詳細には、本発明は、糸球体疾患、特にＩｇＡ腎症に罹患している患者の治療のための医薬を生成する方法、およびＯ３の用法を提供する。
【００１４】
好ましい実施形態では、本発明は、ＩｇＡ腎症に罹患している哺乳動物またはその恐れのある哺乳動物母集団を治療するための方法であって、この母集団内の個体に対して少なくとも約０．０４５ｇ／ｋｇのＯ３を投与してこの母集団におけるＧＦＲおよび／またはタンパク尿のレベルの統計学的に有意な改善を得る工程を包含する方法を提供する。好ましい実施形態は、体重１キログラムあたりＥＰＡおよびＤＨＡのエチルエステルの少なくとも約０．０４２ｇ；そして好ましくは体重１ｋｇあたりＥＰＡおよびＤＨＡのエチルエステルの約０．０４２ｇ〜約０．１３ｇの投与を包含する。別の好ましい実施形態は、体重１キログラムあたりＥＰＡおよびＤＨＡのエチルエステルの少なくとも約０．０５ｇの投与を包含する。さらに別の好ましい実施形態は、体重１キログラムあたりＥＰＡおよびＤＨＡの約０．０５ｇ〜約０．１１ｇの投与を包含する。ＧＦＲおよびタンパク尿のレベルは、本明細書においていずれかに記載したように測定する。
【００１５】
本発明はまた、プラシーボ（偽薬）または体重１ｋｇあたり０．０４ｇ未満のＯ３用量のいずれかに対して測定した場合、患者母集団における総合応答スコアの有意な改善を達成する。好ましい実施形態では、この方法によってプラシーボより少なくとも５倍大きい総合応答スコアが得られる。総合応答スコアの改善は、少なくとも治療の最初の３６ヶ月にわたって観察される。例えば、図５を参照のこと。
【００１６】
同様に、患者母集団の血漿リン脂質のＥＰＡ／ＡＡ比がＯ３の投与によって少なくとも約０．３８と見積もられたときに、総合応答スコアの統計学的に有意な改善が観察される。好ましくは、この方法は、血漿リン脂質ＥＰＡ／ＡＡ比が０．３８より大きいように使用される。血漿リン脂質ＥＰＡ／ＡＡ比を０．３８より大きいレベルに調節することによって、総合応答スコアは、プラシーボで得られたスコアの少なくとも２倍であり、プラシーボと比較して約４倍以上であってもよい。血漿リン脂質ＥＰＡ／ＡＡ比が０．３８未満である患者母集団と比較して、同じレベルの改善、およびさらに大きい改善さえ達成される。例えば、図３を参照のこと。
【００１７】
患者（または哺乳動物）母集団とは、ＩｇＡ腎症に罹患している哺乳動物またはその恐れのある患者の母集団のサイズ分布の一般的な反映である個体の多様な断面を意味する。母集団は、患者母集団に一般的に一致する患者サイズの正規分布を達成するのに十分な数でなければならない。この開示の目的のために、そして他に言及しない限り、患者母集団はｎ≧６である。
【００１８】
本発明はさらに、Ｏ３薬学的処方物をＩｇＡ腎症に罹患している患者母集団に投与して治療の最初の３６ヶ月の間に約１．５より大きい総合応答スコアを達成する方法を提供する。好ましくは、この方法で約２．５より大きい総合応答スコアが得られる。より好ましくは、この方法で、治療の最初の３６ヶ月間に約３．５以上の総合応答スコアが得られる。さらに好ましくは、この方法によって、治療の最初の３６ヶ月間に約４．５より大きい平均総合応答スコアが得られる。
【００１９】
本発明の別の態様では、ＩｇＡ腎症に罹患している哺乳動物またはその恐れのある患者母集団に投与してこの母集団内のＩｇＡ腎症の症状の統計学的に有意な軽減を達成するための医薬の製造におけるＯ３の使用に関する。上記の使用はさらに、体重１ｋｇあたり少なくとも約０．０４５ｇのＯ３の投与を得るための医薬を処方するための十分なＯ３の使用を包含する。好ましくは、この医薬は、体重１キログラムあたりＥＰＡおよびＤＨＡの約０．０４２ｇ〜約０．１３ｇ；そしてさらに好ましくは体重１キログラムあたりＥＰＡおよびＤＨＡの約０．０５ｇ〜約０．１１ｇの投与を得るために十分なイコサペントおよびドコネキセントを含む。
【００２０】
Ｏ３は、オメガ−３脂肪酸の高度に精製された調製物を含む薬学的処方物中で投与され得る。当業者は、オメガ−３脂肪酸という用語が魚油のような天然の供給源を包含すること、そしてそれらの供給源が３０程の多くの異なるオメガ−３脂肪酸を包含し得ることを理解する。好ましくは、この処方物は、実質的に既知の量のイコサペントおよびドコネキセント、すなわち、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）のエチルエステルを含む。
【００２１】
高度に精製されたオメガ−３脂肪酸の好ましい薬学的処方物は、Ｐｒｏｎｏｖａ  Ｂｉｏｃａｒｅ，Ｌｙｓａｋｅｒ，Ｎｏｒｗａｙから市販されているＯｍａｃｏｒ（登録商標）である。Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）は、約９０％オメガ−３脂肪酸であり、その約８４％がエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）のエチルエステルである。
【００２２】
Ｏ３の薬学的処方物は、経口もしくは非経口経路によって投与されてもよいし、または薬用塗布適用物（例えば、クリーム、ローション、坐剤、パッチなど）として投与されてもよい。非経口投与は、静脈内、皮下または筋肉内であってもよい（注射、インプラントおよび経皮デバイスを含む）。さらに、薬学的に処方物は、従来のキャリア、希釈物、賦形剤、緩衝液、防腐剤、殺生剤などと複合されるが、これらの添加物の選択は、投与の意図される経路を含む種々の要因に依存する。
【実施例１】
【００２３】
本実施例はプラシーボ(偽薬)比較、予想（prospective）臨床試験であった。全ての参加基準を満たした後、本研究の一次分析を考察している本発明者らの文献に記載されるように、患者を３つの治療アーム（部門）のうちの１つに割り当てた。
【００２４】
患者の無作為化は、高血圧状態によって層別化して、各々の状況内でブロックにした無作為化を用いた。
【００２５】
ＧＦＲおよびタンパク尿のレベルの評価。標準的な年齢に応じた式を用いて各々の患者において６ヶ月の間隔で糸球体濾過速度（ＧＦＲ）を見積もった。Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ＧＪら、「身長および血漿クレアチニンに由来する小児の糸球体濾過速度の単純な推定」Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ１９７６年；５８：２５９−２６３；Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ＧＪら、「思春期の少年における糸球体濾過速度の単純な推定」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ１９９５年；１０６：５２２−５２６；Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ  ＤＷら「血清クレアチニンからのクレアチニンクリアランスの予測」Ｎｅｐｈｒｏｎ１９７６年；１６：３１−４１。血清クレアチニン測定は、ＨＰＬＣによって測定した。Ｗｅｌｃｈ  ＭＪら、「候補の決定的な方法としての同位体希釈質量分析装置による血清クレアチニンの決定」、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９８６年；５８：１６８１−１６８５；Ｒｏｓａｎｏ  ＴＧら「血清中のクレアチニンを決定するための候補参照方法：方法開発および実験間の変動」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９０年；３６：１９５１−１９５５；およびＱｕａｎｔｉｍｅｔｒｉｘ  Ｔｏｔａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ（ＱｕａｎＴ７ｔｅｓｔ），Ｈａｗｔｈｏｒｎｅ，ＣＡ，＃４０−０２／８７。中央実験室において、初日の朝の排尿標本での尿タンパク質対クレアチニン比およびタンパク質測定のための標準アッセイ［Ｑｕａｎｔｉｍｅｔｒｉｘ  Ｔｏｔａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ（ＱｕａｎＴ７ｔｅｓｔ），Ｈａｗｔｈｏｒｎｅ，ＣＡ，＃４０−０２／８７］を用いて一次タンパク質損失を評価した。
【００２６】
血漿リン脂質の測定：イコサペント／ドコネキセントを投与された患者のうちの２３例、およびプラシーボ（偽薬）カプセルを受けている患者のうち１３例によって、治療の２１〜２４ヶ月後に測定した血漿リン脂質脂肪酸プロフィールを完成させた。前に詳細に記載されている方法を用いた。Ｈｏｌｕｂ  ＢＪら、「細胞ホスファチジルイノシトールの栄養性調節」Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ１９８７；１４１：２３４〜２４５；Ｈｏｌｍａｎ  ＲＴら、「特発性免疫グロブリンＡ腎症における必須脂肪酸欠損プロフィール」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ１９９４年；２３：６４８〜６５４。
【００２７】
所定の治療レジメンの遵守：丸剤カウントは、参加した診療所で行なって、プレドニゾロン、イコサペント／ドコネキセントおよびプラシーボ（偽薬）の所定の用量に対する遵守を評価した。
【００２８】
統計的分析：イコサペント／ドコネキセントを投与されている患者における血漿リン脂質脂肪酸プロフィールには広い変動があることに気付た後に（図１）、一連の二次分析を行なって、この変動の原因を決定して、脂肪酸プロフィールが患者の転帰に影響するか否かを評価した。最大３６ヶ月までの各々６ヶ月の来診で推定のＧＦＲ（−５〜＋５）および尿タンパク／クレアチニン比（−５〜＋５）における変化に基づいて各々の患者について臨床応答スコアを決定した。次いで、各々の間隔での総合応答スコア（−１０〜＋１０）は、患者の総合ＧＦＲおよびＵＰ／Ｃ応答スコアに基づいて決定した−各々に対して等しい重みを与える（表１）。次いで、１８および２４ヶ月の総合応答スコアの平均に基づいて、臨床転帰スコアを算出した。各々の患者に投与した試験薬物の投薬量は、体重１ｋｇあたりのｇおよびＢＳＡ１ｍ２あたりのｇとして算出した。
【００２９】
臨床応答スコア：図２は、０ヶ月〜３６ヶ月の間で６ヶ月ごとに観察した３つの治療群における総合応答スコアを示す。特に２４ヶ月まで、他のアプローチよりもプレドニゾロンに対して良好に反応した。イコサペント／ドコネキセントのアームにおける患者では明らかな反応は気付かれなかった。次いで、総合応答スコアは、患者のリン脂質脂肪酸プロフィールに基づいて２つの小群に小分割している、イコサペント／ドコネキセントで治療した患者で再評価した。図２は、臨床応答スコアと０．３８の上下のリン脂質ＥＰＡ／ＡＡとの間で検出された統計学的に有意な関係を示す。これらの患者を０．３１の上下のＯ３／Ｏ６比に基づいて小分割したとき、同様の結果（図示せず）が得られた。
【００３０】
臨床応答／転帰スコアと、リン脂質脂肪酸と、イコサペント／ドコネキセントの投薬量との間の相関：図１に示されるように、リン脂質オメガ−３／オメガ−６比は、０．１７〜０．５８に及び（平均＝０．３４）、そしてＥＰＡ／ＡＡ比は、プラシーボ患者における０．０６〜０．１３および０．０３〜０．０９に対して、測定されたリン脂質脂肪酸を有するイコサペント／ドコネキセントのアームでの２３例の患者においては０．０６〜０．９１（平均＝０．４２）に及んだ。オメガ−３／オメガ−６およびＥＰＡ／ＡＡ比と治療の遵守との間には相関がなかった（ｒ＝０．０９、ｒ＝０．２０）。
【００３１】
リン脂質オメガ−３／オメガ−６およびＥＰＡ／ＡＡ比は、ｇ／ｋｇ（ｒ＝０．６８および０．８０，ｐ＝０．０００１）およびｇ／ｍ２（ｒ＝０．６９および０．８２，ｐ＝０．０００１）としてイコサペント／ドコネキセント投薬と密接に相関した。ＥＰＡ／ＡＡレベルと体重１ｋｇあたりの投薬との間の相関を図４に示す。リン脂質ＥＰＡ／ＡＡおよびＤＨＡ／ＡＡ比も密接に相関した（ｒ＝０．８５，ｐ＝０．０００１）。総合応答スコアは、オメガ−３／オメガ−６（ｒ＝０．５３，ｐ＝０．００９，ＥＰＡ／ＡＡ（ｒ＝０．５９，ｐ＝０．００３）とｇ／ｋｇの用量（ｒ＝０．５５、ｐ＝０．００６）および用量／ｍ２  ＢＳＡ（ｒ＝０．５４ｍ、ｐ＝０．００８）で相関するが、治療の遵守とは相関しなかった（ｒ＝０．２１）。０．０５ｇ／ｋｇより多いかまたは少ない、イコサペント／ドコネキセントを投与されている患者で観察されたスコアを図５に示す。相関のまとめは、表２に示す。
【００３２】
本臨床試験で得られた結果の二次分析によって、説得力のある証拠が得られ、ここでは、特にタンパク尿に関して規定し、医薬の用量を患者のサイズに基づいて算出した場合、試験薬物の各々の２年の経過で転帰の改善を伴っていた。
【００３３】
タンパク尿を伴う種々の糸球体疾患を有する患者の近年の大規模臨床試験では、タンパク尿のレベルにおける変化によって、治療に対する応答について最良の代理マーカーが得られると結論されている。しかし、本発明者らの臨床試験における３つの治療アームでの患者のタンパク尿の参加レベルが均一性を欠いていることで、この分析において本発明者らが生のタンパク尿データを用いることが損なわれた。これによって、ＧＦＲおよびＵＰ／Ｃ比の両方に別々にまたはその組み合わせて基づいて、臨床転帰のスコアを得るための決定がもたらされ、個々の患者での試験薬物と疾患活性との間の相互作用を研究するための良好な機構が得られる。本発明者らが用いた総合転帰スコアは、ＧＦＲおよびＵＰ／Ｃ比の変化と等価の重みとした。これは、別の方法で本発明者らの比較的短期間の研究で行なう証拠がない状態で恣意的に選択された。
【００３４】
臨床応答／転帰を記載するために用いられる用語の説明
【００３５】
ＵＰ／Ｃ臨床応答スコア−尿タンパク／クレアチニン比の変化：
±１＝ベースラインからのＵＰ／Ｃ比の変化で±２０％
±２＝ベースラインからのＵＰ／Ｃ比の変化で±２１〜４０％
±３＝ベースラインからのＵＰ／Ｃ比の変化で±４１〜６０％
±４＝ベースラインからのＵＰ／Ｃ比の変化で±６１〜８０％
±５＝ベースラインからのＵＰ／Ｃ比の変化で±≧８１％
正の数はＵＰ／Ｃの改善（すなわち低下）を示す
【００３６】
ＧＦＲｅｓｔ臨床応答スコア−ＧＦＲｅｓｔの変化；
±１＝ベースラインから±１０％変化
±２＝ベースラインから±１１〜２０％変化
±３＝ベースラインから±２１〜３０％変化
±４＝ベースラインから±３１〜４０％変化
±５＝ベースラインから±≧４１％変化
正の数はＧＦＲの改善（すなわち増大）を示す。
【００３７】
転帰を評価するためのさらなる測定：
【００３８】
総合スコア−ＧＦＲｅｓｔおよびＵＰ／Ｃスコアの組み合わせ
ベスト（Ｂｅｓｔ）＝＋１０
ワースト（Ｗｏｒｓｔ）＝−１０
臨床転帰スコア
治療の１８ヶ月および２４ヶ月の総合スコアの平均
【００３９】
【表２】
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【００４０】
略語：
ＵＰ／Ｃ＝尿タンパク対クレアチニン比
ＧＦＲ＝糸球体濾過速度（正のスコアは全ての臨床転帰スコアにおいて改善の指標であることに注意）
治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）＝１日あたり４グラム
ＥＰＡ＝エイコサペンタエン酸
ＡＡ＝アラキドン酸
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】プラシーボに比較した、イコサペント／ドコネキセントを投与されている患者におけるリン脂質脂肪酸プロフィールの広範なスペクトル。黒塗りの記号は：１）オメガ−３／オメガ−６（「Ｏ３／Ｏ６」）＝総オメガ−３含量をリン脂質中のオメガ−６含量で割ったもの；２）ＥＰＡ／ＡＡ＝エイコサペンタエン酸／アラキドン酸の比；そして３）ＤＨＡ／ＡＡ＝Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）を投与されている患者におけるドコサヘキサエン酸／アラキドン酸の比（本研究ではＯ３を用いた）：を示す。白抜きの記号はプラシーボのカプセルを投与されている患者におけるそれらの比である。
【図２】３つの治療アームにおける患者の６ヶ月間隔での診療所来診の際に観察した総合応答スコア。この応答スコアはプレドニゾロンアームの患者では有意に良好であったがＯ３群では全体として良好ではなかった。
【図３】３つの治療アームでの総合応答スコアであって、イコサペント／ドコネキセントを投与された患者での応答を血漿リン脂質ＥＰＡ／ＡＡ比が０．３８の上下であることに基づいて小分割している。
【図４】血漿リン脂質ＥＰＡ／ＡＡ比と、体重１ｋｇあたりで表したイコサペント／ドコネキセントの投薬量との相関。
【図５】３つの治療アームでの総合応答スコアであって、イコサペント／ドコネキセントアームの患者をそれらの試験薬物用量が体重１ｋｇあたり０．０５ｇの上下であることに基づいて小分割している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【外国語明細書】
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