(57)【要約】【課題】高エナンチオ選択的に末端アルキンをケトンに不斉付加反応させて、光学活性な第３級プロパルギルアルコール誘導体を製造するための新規な製造方法を提供する。【解決手段】有機亜鉛化合物と、ビナフチル骨格を有するサレン配位子とを用いて、ケトンに末端アルキンを不斉付加反応させることを特徴とする光学活性な第３級プロパルギルアルコール誘導体の製造方法である。前記ビナフチル骨格を有するサレン配位子としては、下記式(I)で表される化合物が好ましい。    【化１】2006008589.tif 000024［式中、Ａは、二価の有機基であり；Ｒ1は、それぞれ独立して水素又は一価の有機基である。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機亜鉛化合物と、ビナフチル骨格を有するサレン配位子とを用いて、ケトンに末端アルキンを不斉付加反応させることを特徴とする光学活性な第３級プロパルギルアルコール誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記ビナフチル骨格を有するサレン配位子が下記式(I)で表されることを特徴とする請求項１に記載の光学活性な第３級プロパルギルアルコール誘導体の製造方法。
【化１】
2006008589.tif 000020
［式中、Ａは、二価の有機基であり；Ｒ1は、それぞれ独立して水素又は一価の有機基である。］
【請求項３】
上記式(I)中のＡが、炭素数４〜８のアルキレン基、炭素数５〜９のシクロアルキレン基、又は炭素数１４〜３０のアリールアルキレン基であり、Ｒ1が、それぞれ独立して炭素数６〜１２のアリール基、炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数１〜４のアルコキシ基であることを特徴とする請求項２に記載の光学活性な第３級プロパルギルアルコール誘導体の製造方法。
【請求項４】
上記式(I)で表されるサレン配位子が下記式(II)又は式(III)で表されることを特徴とする請求項３に記載の光学活性な第３級プロパルギルアルコール誘導体の製造方法。
【化２】
2006008589.tif 000021
【化３】
2006008589.tif 000022
［式(II)及び式(III)において、Ｒ1は、それぞれ独立して水素又は一価の有機基である。］
【請求項５】
前記有機亜鉛化合物がジアルキル亜鉛であることを特徴とする請求項１に記載の光学活性な第３級プロパルギルアルコール誘導体の製造方法。
【請求項６】
前記ケトンが下記式(IV)で表されることを特徴とする請求項１に記載の光学活性な第３級プロパルギルアルコール誘導体の製造方法。
Ｒ2−ＣＯ−Ｒ3  ・・・  (IV)
［式中、Ｒ2及びＲ3は、炭素数１〜１０のアルキル基若しくは置換アルキル基、炭素数４〜２０のシクロアルキル基若しくは置換シクロアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基若しくは置換アリール基、又は炭素数７〜１５のアラルキル基若しくは置換アラルキル基であり、互いに異なる。］
【請求項７】
前記末端アルキンが下記式(V)で表されることを特徴とする請求項１に記載の光学活性な第３級プロパルギルアルコール誘導体の製造方法。
Ｒ4−Ｃ≡ＣＨ  ・・・  (V)
［式中、Ｒ4は、炭素数１〜１０のアルキル基若しくは置換アルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基若しくは置換アルケニル基、炭素数３〜１５のシクロアルキル基若しくは置換シクロアルキル基、炭素数４〜１５のシクロアルケニル基若しくは置換シクロアルケニル基、炭素数６〜１５のアリール基若しくは置換アリール基、又は炭素数７〜１５のアラルキル基若しくは置換アラルキル基である。］
【請求項８】
前記第３級プロパルギルアルコール誘導体が下記式(VI)で表されることを特徴とする請求項１に記載の光学活性な第３級プロパルギルアルコール誘導体の製造方法。
【化４】
2006008589.tif 000023
［式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である。］
【請求項９】
(i)溶媒に、前記有機亜鉛化合物と前記末端アルキンとを加えてアルキニル亜鉛を生成させる工程と、
(ii)得られた混合液に前記ビナフチル骨格を有するサレン配位子を加えてＺｎ(サレン)錯体を生成させる工程と、
(iii)得られた混合液に前記ケトンを加えてプロパルギルアルコール誘導体を生成させる工程と
からなる請求項１に記載の光学活性な第３級プロパルギルアルコール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性な第３級プロパルギルアルコール誘導体の製造方法、より詳しくは、ビナフチル骨格を有するサレン配位子を不斉補助剤として用い、末端アルキンをケトンへ不斉付加反応させることを特徴とする光学活性な第３級プロパルギルアルコール誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アルデヒド類及びケトン類のエナンチオ選択的なアルキニル化反応は、光学活性なプロパルギルアルコール誘導体の合成法として非常に有用である。これに対し、キャレイラ（Carreira）らは、Ｎ-メチルエフェドリン、Ｚｎ(ＯＴｆ)2及びＮＥｔ3系を用いたアルデヒド類への高エナンチオ選択的なアルキニル亜鉛の付加反応が、化学量論的に進行することを報告している。この付加反応は、後に60℃で触媒的に実施されたが、有効な基質が脂肪族アルデヒド類に限られるという問題があった。また、チャン（Chan）ら及びプー（Pu）らは、それぞれ独立に、チタン−ＢＩＮＯＬ系が、脂肪族アルデヒド類のみならず芳香族アルデヒド類に対しても、アルキニル亜鉛の付加反応を高いエナンチオ選択性で触媒的に進行させられることを報告している。
【０００３】
上記のように、アルデヒド類については、高いエナンチオ選択性と十分な収率でアルキニル化反応を進行させることができるが、ケトンについては、α-ケトエステル類等の反応性の高い一部のケトン類を除いて反応性が低く且つエナンチオ面の識別が難しいため、未だ十分なエナンチオ選択性及び収率でアルキニル化反応を進行させることができなかった。そのため、種々のケトンに対して、十分なエナンチオ選択性及び収率でアルキニル化反応を進行させることが可能な方法が要望されている。
【０００４】
これに対して、例えば、コジー（Cozzi）らは、反応系中で生成させたＺｎ(サレン)錯体を触媒として用いた、アルキニル亜鉛のケトンへの付加反応を報告しているが、この場合、エナンチオ選択性が十分でないという問題がある（非特許文献１及び２参照）。また、チャン（Chan）らは、カンファースルフォンアミド及びＣｕ(ＯＴｆ)2の組合せが、芳香族ケトン類へのアルキニル亜鉛付加反応を高エナンチオ選択的に進行させることを報告しているが、ケトンとしてアセトフェノンを用いた場合は鏡像体過剰率が88％eeになるものの、プロピオフェノンでは71％eeに留まるなど、依然として改良の余地がった。
【０００５】
一方、本発明者らは、２'-置換ビナフチルユニットを有する金属サレン錯体が、アルデヒドへの不斉付加反応等において触媒作用を示し、高いエナンチオ選択性で反応を進行させることを明らかにしてきた（非特許文献３及び４参照）。ここで、中心金属に結合したアルデヒドの配向は、サレン配位子によって制御されている。
【０００６】
また、コジー（Cozzi）らは、Ｃ３及びＣ３'にｔ-ブチル基を有するＺｎ(サレン)錯体が、ルイス酸サイト及びルイス塩基サイトを供与し、該錯体を触媒とする付加反応が分子内で進行することを提案している。即ち、ケトンが亜鉛イオンに配位して活性化される一方、アルキニル亜鉛がフェノキシドの酸素原子に拘束され、該アルキニル亜鉛が分子内で亜鉛に結合したケトンを攻撃するというものである。ここで、Ｚｎ(サレン)錯体は、四角錐型の配位構造をとり、亜鉛イオンが平面四角形の上方0.43Åの位置に存在することが知られている。従って、環状の遷移状態が、亜鉛に結合し且つ配位子から距離を置いたケトンに不斉誘起するのに重要な役割を果たしているものと考えられる。
【０００７】
【非特許文献１】Cozzi P. G., Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 2895-2898.
【非特許文献２】Cozzi P. G.; Papa A.; UmaniRonchi A., Tetrahedron Lett., 1996, 37, 4613-4616.
【非特許文献３】Katsuki, T. Synlett, 2003, 281-297.
【非特許文献４】Ito Y. N.; Katsuki, T. Bull. Chem. Soc. Jpn., 1999, 72, 603-619.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
このような状況下、本発明の目的は、種々のケトンを出発原料とすることが可能で、高エナンチオ選択的に末端アルキンをケトンに不斉付加反応させて、光学活性な第３級プロパルギルアルコール誘導体を製造するための新規な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討した結果、不斉補助剤としてビナフチル骨格を有するサレン配位子を用いることで、末端アルキンをケトンに不斉付加反応させて光学活性な第３級プロパルギルアルコール誘導体を高いエナンチオ選択性で製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１０】
即ち、本発明の光学活性な第３級プロパルギルアルコール誘導体の製造方法は、有機亜鉛化合物と、ビナフチル骨格を有するサレン配位子とを用いて、ケトンに末端アルキンを不斉付加反応させることを特徴とする。
【００１１】
本発明の製造方法において、前記ビナフチル骨格を有するサレン配位子としては、下記式(I)：
【化１】
2006008589.tif 000002
［式中、Ａは、二価の有機基であり；Ｒ1は、それぞれ独立して水素又は一価の有機基である］で表される化合物が好ましい。ここで、上記式(I)中のＡとしては、炭素数４〜８のアルキレン基、炭素数５〜９のシクロアルキレン基、及び炭素数１４〜３０のアリールアルキレン基が好ましく、Ｒ1としては、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数１〜４のアルキル基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基が好ましい。
【００１２】
本発明の製造方法の好適例においては、上記式(I)で表されるサレン配位子が下記式(II)又は式(III)で表される。この場合、生成する第３級プロパルギルアルコール誘導体の鏡像体過剰率をより一層向上させることができる。
【化２】
2006008589.tif 000003
【化３】
2006008589.tif 000004
［式(II)及び式(III)において、Ｒ1は、それぞれ独立して水素又は一価の有機基である。］
【００１３】
本発明の製造方法において、前記有機亜鉛化合物としては、ジアルキル亜鉛が好ましい。
【００１４】
本発明の製造方法において、前記ケトンとしては、下記式(IV)：
Ｒ2−ＣＯ−Ｒ3  ・・・  (IV)
［式中、Ｒ2及びＲ3は、炭素数１〜１０のアルキル基若しくは置換アルキル基、炭素数４〜２０のシクロアルキル基若しくは置換シクロアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基若しくは置換アリール基、又は炭素数７〜１５のアラルキル基若しくは置換アラルキル基であり、互いに異なる］で表されるケトンが好ましい。
【００１５】
本発明の製造方法において、前記末端アルキンとしては、下記式(V)：
Ｒ4−Ｃ≡ＣＨ  ・・・  (V)
［式中、Ｒ4は、炭素数１〜１０のアルキル基若しくは置換アルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基若しくは置換アルケニル基、炭素数３〜１５のシクロアルキル基若しくは置換シクロアルキル基、炭素数４〜１５のシクロアルケニル基若しくは置換シクロアルケニル基、炭素数６〜１５のアリール基若しくは置換アリール基、又は炭素数７〜１５のアラルキル基若しくは置換アラルキル基である］で表されるアルキンが好ましい。
【００１６】
本発明の製造方法で得られる光学活性な第３級プロパルギルアルコール誘導体としては、下記式(VI)：
【化４】
2006008589.tif 000005
［式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である］で表されるアルコール等が挙げられる。
【００１７】
また、本発明の光学活性な第３級プロパルギルアルコール誘導体の製造方法は、
(i)溶媒に、前記有機亜鉛化合物と前記末端アルキンとを加えてアルキニル亜鉛を生成させる工程と、
(ii)得られた混合液に前記ビナフチル骨格を有するサレン配位子を加えてＺｎ(サレン)錯体を生成させる工程と、
(iii)得られた混合液に前記ケトンを加えてプロパルギルアルコール誘導体を生成させる工程と
からなるのが好ましい。ここで、触媒として使用するＺｎ(サレン)錯体は、Ｚｎを中心金属とし、ビナフチル骨格を有するサレン配位子を配位子とする錯体である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、有機亜鉛化合物と、ビナフチル骨格を有するサレン配位子とを用い、末端アルキンをケトンに不斉付加反応させて光学活性な第３級プロパルギルアルコール誘導体を高いエナンチオ選択性で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下に、本発明を詳細に説明する。本発明の光学活性な第３級プロパルギルアルコール誘導体の製造方法は、有機亜鉛化合物と、ビナフチル骨格を有するサレン配位子とを用いて、ケトンに末端アルキンを不斉付加反応させることを特徴とする。本発明においては、有機亜鉛化合物と末端アルキンとから、アルキニル亜鉛が生成し、該アルキニル亜鉛がケトンを攻撃する。ここで、不斉補助剤として作用するビナフチル骨格を有するサレン配位子は、フェノキシドの酸素原子に隣接するＣ３及びＣ３'に嵩高いナフチル基又は２-置換ナフチル基を有するため、ビナフチル骨格を有するサレン配位子の酸素原子へのアルキニル亜鉛の配位の仕方は、コジー（Cozzi）らが用いたＣ３及びＣ３'にｔ-ブチル基を有するサレン配位子の酸素原子へのアルキニル亜鉛の配位の仕方とは異なり、有機亜鉛化合物とビナフチル骨格を有するサレン配位子とから生成するＺｎ(サレン)錯体においては、ビナフチル骨格が亜鉛に結合したケトンのエナンチオ面の識別を可能とし、末端アルキンのケトンへの不斉付加反応のエナンチオ選択性を向上させる。
【００２０】
また、Ｃ３及びＣ３'に２-置換ナフチル基を有するサレン配位子を用いた場合、該サレン配位子と有機亜鉛化合物とから生成するＺｎ(サレン)錯体においては、２-置換基が亜鉛イオンの近傍に位置し、亜鉛に結合したケトンのエナンチオ面の識別能が向上するため、末端アルキンのケトンへの不斉付加反応のエナンチオ選択性を更に向上させることができる。
【００２１】
本発明の製造方法に用いるビナフチル骨格を有するサレン配位子としては、上記式(I)で表される化合物が好ましい。式(I)中、Ａは、二価の有機基であり、該二価の有機基としては、炭素数４〜８のアルキレン基、炭素数５〜９のシクロアルキレン基、炭素数１４〜３０のアリールアルキレン基等が挙げられ、具体的に、該アルキレン基としては、２,４-ペンチレン基、２,３-ブチレン基等が挙げられ、該シクロアルキレン基としては、１,２-シクロヘキシレン基、１,２-シクロペンチレン基等が挙げられ、該アリールアルキレン基としては、１,２-ジフェニルエチレン基、１,２-ジ(３,５-ジメチルフェニル)エチレン基等が挙げられる。これらの中でも、Ａとしては、生成物の鏡像体過剰率の観点から、１,２-シクロヘキシレン基が好ましい。
【００２２】
また、式(I)中、Ｒ1は、それぞれ独立して水素又は一価の有機基であり、該一価の有機基としては、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基等が挙げられ、具体的に、該アリール基としては、フェニル基、３,５-ジメチルフェニル基、４-メチルフェニル基、４-ビフェニリル基等が挙げられ、該アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｉ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｉ-ブチル基、ｓ-ブチル基、ｔ-ブチル基等が挙げられ、該アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基等が挙げられる。これらの中でも、Ｒ1としては、生成物の鏡像体過剰率の観点から、一価の有機基が好ましく、フェニル基、メトキシ基及び４-ビフェニリル基が特に好ましい。
【００２３】
本発明の製造方法においては、有機亜鉛化合物とビナフチル骨格を有するサレン配位子とから生成するＺｎ(サレン)錯体のジアミンユニットのキラリティーとビナルチルユニットにおけるキラリティーとが不斉誘起に大きな影響を及ぼす。ここで、生成物の鏡像体過剰率の観点から、式(I)において、ビナルチルユニットの立体配置が（Ｒ）の場合、ジアミンユニットの立体配置は（Ｒ,Ｒ）よりも（Ｓ,Ｓ）であるのが好ましく、ビナルチルユニットの立体配置が（Ｓ）の場合、ジアミンユニットの立体配置は（Ｓ,Ｓ）よりも（Ｒ,Ｒ）であるのが好ましい。従って、上記式(I)で表されるサレン配位子としては、Ａが１,２-シクロヘキシレン基である場合、上記式(II)又は式(III)で表される化合物が特に好ましい。
【００２４】
上記ビナフチル骨格を有するサレン配位子の使用量は、後述するケトンのモル量に対し、5〜15mol％の範囲が好ましい。ビナフチル骨格を有するサレン配位子の使用量が5mol％未満では、エナンチオ選択性の低下が見られ、15mol％を超えて使用しても、エナンチオ選択性、収率の向上が見られず、経済的メリットがない。
【００２５】
本発明の製造方法に用いる有機亜鉛化合物は、後述する末端アルキンに作用してアルキニル亜鉛を生成させる機能と、上記ビナフチル骨格を有するサレン配位子に作用してＺｎ(サレン)錯体を生成させる機能とを有する。ここで、該有機亜鉛化合物としては、ジアルキル亜鉛が好ましく、該ジアルキル亜鉛中のアルキル基は、炭素数が１〜５の範囲にあるのが好ましい。該ジアルキル亜鉛として、具体的には、ジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛等が挙げられる。なお、ジアルキル亜鉛と末端アルキンとから生成するアルキニル亜鉛としては、アルキルアルキニル亜鉛等が挙げられる。
【００２６】
上記有機亜鉛化合物の使用量は、後述するケトンに対して3〜5当量（eq）の範囲が好ましい。有機亜鉛化合物の使用量がケトンに対し3当量（eq）未満では、収率の低下が見られ、5当量（eq）を超えても、特別のメリットがない。
【００２７】
本発明の製造方法に用いるケトンは、プロキラルなケトンである限り特に制限されるものではないが、例えば、上記式(IV)で表されるケトンを好適に用いることができる。式(IV)中、Ｒ2及びＲ3は、互いに異なり、炭素数１〜１０のアルキル基若しくは置換アルキル基、炭素数４〜２０のシクロアルキル基若しくは置換シクロアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基若しくは置換アリール基、又は炭素数７〜１５のアラルキル基若しくは置換アラルキル基であり、具体的に、該アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｉ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｉ-ブチル基、ｓ-ブチル基、ｔ-ブチル基等が挙げられ、該シクロアルキル基としては、シクロヘキシル基、シクロペンチル基等が挙げられ、該アリール基としては、フェニル基、ｐ-メトキシフェニル基等が挙げられ、該アラルキル基としては、フェネチル基、ベンジル基等が挙げられ、これらアルキル基、シクロアルキル基、アリール基及びアラルキル基中の水素は、Ｃｌ及びＢｒ等のハロゲンやニトロ基等で置換されていてもよい。
【００２８】
本発明の製造方法に用いる末端アルキンとしては、三重結合した炭素の少なくとも一方に水素が結合している限り特に制限されるものではないが、例えば、上記式(V)で表される末端アルキンを好適に用いることができる。式(V)中、Ｒ4は、炭素数１〜１０のアルキル基若しくは置換アルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基若しくは置換アルケニル基、炭素数３〜１５のシクロアルキル基若しくは置換シクロアルキル基、炭素数４〜１５のシクロアルケニル基若しくは置換シクロアルケニル基、炭素数６〜１５のアリール基若しくは置換アリール基、又は炭素数７〜１５のアラルキル基若しくは置換アラルキル基であり、具体的に、該アルキル基としては、ｎ-ペンチル基等が挙げられ、該アルケニル基としては、ヘキセニル基等が挙げられ、該シクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、該シクロアルケニル基としては、１-シクロヘキセニル基等が挙げられ、該アリール基としては、フェニル基、トリル基等が挙げられ、該アラルキル基としては、ベンジル基等が挙げられ、これらアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基及びアラルキル基中の水素は、メトキシ基等のアルコキシ基やＦ等のハロゲン等で置換されていてもよい。
【００２９】
上記末端アルキンの使用量は、上記ケトンに対して3〜5当量（eq）の範囲が好ましい。末端アルキンの使用量がケトンに対し3当量（eq）未満では、収率が低下し、5当量（eq）を超えての使用は、非経済的である。
【００３０】
本発明の製造方法で得られる光学活性な第３級プロパルギルアルコール誘導体は、上記ケトン及び末端アルキンを原料として製造され、該原料を適宜選択することで、種々のプロパルギルアルコール誘導体が得られる。ここで、上記式(IV)で表されるケトン及び上記式(V)で表される末端アルキンを出発原料とした場合、上記式(VI)で表されるプロパルギルアルコール誘導体が得られここで、式(VI)中のＲ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である。また、使用するビナフチル骨格を有するサレン配位子の立体配置を適宜選択することで、光学活性な第３級プロパルギルアルコール誘導体の両鏡像異性体が得られる。
【００３１】
本発明の製造方法は、より具体的には、第１工程において、溶媒に、前記有機亜鉛化合物と前記末端アルキンとを加えてアルキニル亜鉛を生成させ、第２工程において、第１工程で得られた混合液に前記ビナフチル骨格を有するサレン配位子を加えてＺｎ(サレン)錯体を生成させ、第３工程において、第２工程で得られた混合液に前記ケトンを加えてプロパルギルアルコール誘導体を生成させるのが好ましい。反応系内でＺｎ(サレン)錯体を生成させ、該Ｚｎ(サレン)錯体を単離することなく、末端アルキンのケトンへの不斉付加反応の触媒として用いることで、製造プロセスの工程数を削減することができる。
【００３２】
本発明の製造方法は、一般に有機溶媒中で行う。該有機溶媒としては、ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）等のハロゲン化炭化水素、トルエン等の芳香族炭化水素が例示できる。これらの中でも、生成物の鏡像体過剰率を向上させる観点からは、ジクロロメタン及びトルエンの混合溶液が好ましい。上記溶媒の使用量は、上記ケトン1mmolに対し1〜5mLの範囲が好ましい。
【００３３】
本発明の製造方法は、室温で実施することができ、特に限定されるものではないが、25〜30℃の範囲で実施するのが好ましい。反応温度が高過ぎても低過ぎても、生成物の鏡像体過剰率が低下してしまう。また、反応時間は特に限定されず、上記反応温度に合わせて適宜選択される。
【００３４】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。
【実施例】
【００３５】
（配位子合成例１）
(１Ｓ,２Ｓ)-１,２-シクロヘキサンジアミン［藤本分子化学］（10.8mg, 0.0947mmol）をエタノール（5mL）に溶解させ、この溶液に(Ｒ)-３-フォルミル-２-ヒドロキシ-２'-フェニル-１,１'-ビナフチル［H. Sasaki, R. Irie, T. Hamada, K. Suzuki, T. Katsuki, Tetrahedron, 1997, 50(41), 11827に記載の方法にて合成］（85.3mg, 0.189mmol）を加えて室温で10時間撹拌する。生じた黄色沈澱をグラスフィルターでろ取し、エタノール（5mL）で洗浄する。ろ取した沈澱を60℃で5時間真空乾燥することにより、下記式(VII)で表される化合物（93mg, 収率100％）を得る。得られた化合物のＩＲ測定（ＫＢｒ法）の結果は、3051, 2926, 2856, 1630, 1506, 1442, 1385, 1346, 1288, 1258, 1145, 1096, 1026, 943, 820, 746, 702cm-1である。
【化５】
2006008589.tif 000006
【００３６】
（配位子合成例２）
(１Ｓ,２Ｓ)-１,２-シクロヘキサンジアミン［藤本分子化学］（167mg, 1.46mmol）をエタノール（30mL）に溶解させ、この溶液に(Ｒ)-３-フォルミル-２-ヒドロキシ-２'-(４-ビフェニルイル)-１,１'-ビナフチル［H. Sasaki, R. Irie, T. Hamada, K. Suzuki, T. Katsuki, Tetrahedron, 1997, 50(41), 11827に記載の方法にて合成］（1.07g, 2.85mmol）を加えて室温で10時間撹拌する。生じた黄色沈澱をグラスフィルターでろ取し、エタノール（20mL）で洗浄する。ろ取した沈澱を60℃で5時間真空乾燥することにより、下記式(VIII)で表される化合物（1.18g, 収率93％）を得る。得られた化合物のＩＲ測定（ＫＢｒ法）の結果は、3053, 2928, 2858, 1630, 1441, 1344, 1258, 1120, 945, 816, 746, 696, 619cm-1である。
【化６】
2006008589.tif 000007
【００３７】
（配位子合成例３）
(１Ｓ,２Ｓ)-１,２-シクロヘキサンジアミン［藤本分子化学］（40.2mg, 0.352mmol）をエタノール（10mL）に溶解させ、この溶液に(Ｒ)-３-フォルミル-２-ヒドロキシ-２'-メトキシ-１,１'-ビナフチル［A. van Doorn, D. J. Rushton, M. Bos, W. Verboom, D. N. Reinhoudt, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1992, 111, 415に記載の方法にて合成］（231mg, 0.704mmol）を加えて10時間還流する。生じた黄色沈澱をグラスフィルターでろ取し、エタノール（10mL）で洗浄する。ろ取した沈澱を60℃で5時間真空乾燥することにより、下記式(IX)で表される化合物（148mg, 収率57％）を得る。得られた化合物のＩＲ測定（ＫＢｒ法）の結果は、3055, 2932, 2837, 1630, 1506, 1441, 1340, 1258, 1182, 1148, 1082, 1045, 1020, 945, 808, 748, 617cm-1である。
【化７】
2006008589.tif 000008
【００３８】
（配位子合成例４）
(１Ｒ,２Ｒ)-１,２-シクロヘキサンジアミン［藤本分子化学］（171mg, 1.5mmol）をエタノール（15mL）に溶解させ、この溶液に(ａＲ)-３-フォルミル-２-ヒドロキシ-２'-フェニル-１,１'-ビナフチル［H. Sasaki, R. Irie, T. Hamada, K. Suzuki, T. Katsuki, Tetrahedron, 1997, 50(41), 11827に記載の方法にて合成］（1.10g, 3.0mmol）を加えて60℃で10時間加熱する。反応溶液を室温まで冷却した後、生じた黄色沈澱をグラスフィルターでろ取し、エタノール（10mL）で洗浄する。ろ取した沈澱を60℃で5時間真空乾燥することにより、下記式(X)で表される化合物（1.18g, 収率95％）を得る。得られた化合物のＩＲ測定（ＫＢｒ法）の結果は、3053, 2930, 2858, 1630, 1506, 1443, 1383, 1344, 1290, 1259, 1119, 943, 822, 750, 700, 619cm-1である。
【化８】
2006008589.tif 000009
【００３９】
（配位子合成例５）
(１Ｓ,２Ｓ)-１,２-ジフェニルエチレンジアミン［藤本分子化学］（318mg, 1.5mmol）をエタノール（15mL）に溶解させ、この溶液に(ａＲ)-３-フォルミル-２-ヒドロキシ-２'-フェニル-１,１'-ビナフチル［H. Sasaki, R. Irie, T. Hamada, K. Suzuki, T. Katsuki, Tetrahedron, 1997, 50(41), 11827に記載の方法にて合成］（1.10g, 3.0mmol）を加えて60℃で10時間加熱する。反応溶液を室温まで冷却した後、生じた黄色沈澱をグラスフィルターでろ取し、エタノール（10mL）で洗浄する。ろ取した沈澱を60℃で5時間真空乾燥することにより、下記式(XI)で表される化合物（1.31g, 収率94％）を得る。得られた化合物のＩＲ測定（ＫＢｒ法）の結果は、3055, 3032, 1628, 1495, 1445, 1385, 1344, 1319, 1290, 1259, 1184, 1150, 1119, 1028, 943, 819, 756, 700, 544cm-1である。
【化９】
2006008589.tif 000010
【００４０】
（配位子合成例６）
(２Ｓ,４Ｓ)-ペンタンジオール［アルドリッチ］（499mg, 3.84mmol）、塩化メタンスルホニル（1.49mL, 19.2mmol）及びトリエチルアミン（3.75mL, 26.9mmol）を窒素雰囲気下、ジクロロメタン（30mL）に溶解させ、該溶液を室温で10時間撹拌した。次に、該混合溶液をジクロロメタンで抽出した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた化合物とアジ化ナトリウム（549mg, 8.45mmol）を窒素雰囲気下でジメチルホルムアミド（25mL）に溶解させ、該溶液を80℃で10時間撹拌した。次に、該混合溶液をエーテルで抽出し、減圧下で溶媒を除去した後、ヘキサン／酢酸エチル（9／1）混合溶液を用いて、シリカゲルクロマトグラフ分離し、(２Ｒ,４Ｒ)-ペンタンジアジドを約300mg得る。
(２Ｒ,４Ｒ)-ペンタンジアジド（300mg, 2.0mmol）とパラジウム／炭素（32mg）を水素雰囲気下、エタノール（6.5mL）に溶解させ、該溶液を室温で10時間撹拌した。次に、該混合溶液をセライトでろ過し、エタノールで洗浄する。得られたろ液に(Ｓ)-３-フォルミル-２-ヒドロキシ-２'-フェニル-１,１'-ビナフチル［H. Sasaki, R. Irie, T. Hamada, K. Suzuki, T. Katsuki, Tetrahedron, 1997, 50(41), 11827に記載の方法にて合成］（1.29g, 3.5mmol）を加えて、室温で10時間撹拌する。生じた黄色沈澱をグラスフィルターでろ取し、エタノール（8.5mL）で洗浄する。ろ取した沈澱を60℃で5時間真空乾燥することにより、下記式(XII)で表される化合物（1.3g, 収率93％）を得る。得られた化合物のＩＲ測定（ＫＢｒ法）の結果は、3051, 2964, 2866, 1630, 1501, 1443, 1387, 1344, 1261, 1147, 1119, 1024, 941, 822, 754, 700cm-1である。
【化１０】
2006008589.tif 000011
【００４１】
（実施例１）
ジメチル亜鉛（2.0Mのトルエン溶液150μL, 0.3mmol）及びフェニルアセチレン（32.9μL, 0.3mmol）を、窒素雰囲気下、ジクロロメタン／トルエン（300μL／150μL）混合溶液に溶解させ、該溶液を室温で1時間撹拌した。更に、該混合溶液に上記式(VII)の化合物（6.6mg, 8.0μmol）を加え、更に1時間撹拌した。次に、該混合溶液に、アセトフェノン（11.7μL, 0.1mmol）を加え、室温で更に2日間撹拌して、不斉付加反応を行った。その後、反応混合物に水2滴を加えて反応を停止させ、ジエチルエーテルで希釈した後、セライト及び硫酸ナトリウムを通過させた。次に、減圧下で溶媒を除去した後、ヘキサン／酢酸エチル（19／1）混合液を用いてシリカゲルでクロマトグラフ分離し、対応するアルコール（16.5mg, 収率74％）を得た。得られたアルコールの鏡像体過剰率を、キラル固定相カラム（ダイセル・キラルセルＯＤ-Ｈ）及びヘキサン／イソプロパノール（19／1）混合液を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、80％eeであった。また、クロロホルム中での旋光性の符号は（−）であった。
【００４２】
（実施例２）
ジクロロメタン／トルエン（300μL／150μL）混合溶媒に代えて、トルエン（450μL）溶媒を用い、実施例１と同様にしてフェニルアセチレンをアセトフェノンへ付加反応させた。結果を表１に示す。
【００４３】
（実施例３〜７）
式(VII)の化合物に代えて、上記式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)又は式(XII)の化合物を配位子として用い、実施例１と同様にしてフェニルアセチレンをアセトフェノンへ付加反応させた。結果を表１に示す。
【００４４】
【表１】
2006008589.tif 000012
【００４５】
表１の実施例１及び３〜７に対応する反応式を下記に示す。
【化１１】
2006008589.tif 000013
【００４６】
実施例１及び実施例２の比較から、トルエン溶媒中よりもジクロロメタン／トルエン混合溶媒中の方が、鏡像体過剰率が高いことが分る。また、実施例１、実施例３及び実施例４の結果から、ビナフチル骨格の２位の置換基は、種々の置換基に変更可能であることが分る。
【００４７】
更に、実施例１及び実施例５の比較から、主生成物の立体配置が、ジアミンユニットの立体配置に左右され、ビナルチルユニットの立体配置が（Ｒ）の場合、ジアミンユニットの立体配置は、収率及び鏡像体過剰率の観点から、（Ｒ,Ｒ）よりも（Ｓ,Ｓ）であるのが好ましいことが分る。また、この結果は、ビナルチルユニットの立体配置が（Ｓ）の場合、ジアミンユニットの立体配置は、（Ｓ,Ｓ）よりも（Ｒ,Ｒ）であるのが好ましいことを示している。
【００４８】
また更に、実施例１、実施例６及び実施例７から、サレン配位子のジアミンユニットを種々の構造に変更可能であるものの、ジアミンユニットの形成には１,２-シクロヘキサンジアミンを用いるのが最も好ましいことが分る。
【００４９】
（実施例８〜１３）
アセトフェノンに代えて、アセトフェノンのフェニル基を表２に示す有機基で置換したケトンを用いる以外は、実施例１と同様に行った。なお、実施例８、実施例１１及び実施例１３では、鏡像体過剰率の測定に、ダイセル・キラルセルＯＤ-Ｈ及びヘキサン／イソプロパノール（49／1）混合液を用い、実施例９では、鏡像体過剰率の測定に、ダイセル・キラルセルＯＤ-Ｈ及びヘキサン／イソプロパノール（99／1）混合液を用い、実施例１２では、鏡像体過剰率の測定に、ダイセル・キラルセルＯＤ-Ｈ及びヘキサン／イソプロパノール（97／3）混合液を用いた。これらの結果を表２に示す。
【００５０】
【表２】
2006008589.tif 000014
【００５１】
表２の実施例８〜１３に対応する反応式を下記に示す。
【化１２】
2006008589.tif 000015
【００５２】
表２の結果から、本発明の方法が、種々のケトンに適用でき、該ケトンに対応する、光学活性な種々の第３級プロパルギルアルコール誘導体を製造できることが分る。また、ビナフチル骨格を有するサレン配位子のＣ３及びＣ３'とケトンのカルボニルの置換基との立体反発によって、Ｚｎ(サレン)錯体の亜鉛に結合するケトンの配向が決定されるものの、実施例１１の結果から、メチル炭素と、メチレン炭素との立体反発に基づく違いを識別することが難しいことが分る。
【００５３】
（実施例１４〜１６）
アセトフェノンに代えて、アセトフェノンのメチル基を表３に示す有機基で置換したケトンを用いる以外は、実施例１と同様に行った。なお、実施例１４では、鏡像体過剰率の測定に、ダイセル・キラルセルＯＤ-Ｈ及びヘキサン／イソプロパノール（24／1）混合液を用い、実施例１５では、鏡像体過剰率の測定に、ダイセル・キラルセルＯＤ-Ｈ及びヘキサン／イソプロパノール（19／1）混合液を用い、実施例１６では、鏡像体過剰率の測定に、ダイセル・キラルパックＡＤ-Ｈ及びヘキサン／イソプロパノール（19／1）混合液を用いた。これらの結果を表３に示す。
【００５４】
【表３】
2006008589.tif 000016
【００５５】
表３の実施例１４〜１６に対応する反応式を下記に示す。
【化１３】
2006008589.tif 000017
【００５６】
表３の結果からも、本発明の方法が、種々のケトンに適用でき、該ケトンに対応する、光学活性な種々の第３級プロパルギルアルコール誘導体を製造できることが分る。なお、チャン（Chan）らの報告では、アセトフェノンよりもプロピオフェノンを用いた方が、鏡像体過剰率が低下するとのことであったが、本発明の方法では、逆に鏡像体過剰率が上昇した。これらのことから、ビナフチル骨格を有するサレン配位子のＣ３及びＣ３'置換基とケトンのフェニル基とのπ-π相互作用が、反応のエナンチオ選択性に影響を及ぼしていることが分る。
【００５７】
（実施例１７〜２０）
フェニルアセチレンに代えて、フェニルアセチレンのフェニル基を表４に示す有機基で置換した末端アルキンを用いる以外は、実施例１３（ケトンとして３,３-ジメチル-２-ブタノンを使用）と同様に行った。なお、実施例１７では、鏡像体過剰率の測定に、ダイセル・キラルセルＯＤ-Ｈ及びヘキサン／イソプロパノール（199／1）混合液を用い、実施例１８では、鏡像体過剰率の測定に、ダイセル・キラルセルＯＤ-Ｈ及びヘキサン／イソプロパノール（24／1）混合液を用い、実施例１９では、鏡像体過剰率の測定に、ダイセル・キラルセルＯＤ-Ｈ及びヘキサン／イソプロパノール（999／1）混合液を用い、実施例２０では、生成物を対応する安息香酸エステルに変換した後、ダイセル・キラルセルＯＤ-Ｈ及びヘキサン／イソプロパノール（1999／1）混合液を用いて鏡像体過剰率を測定した。これらの結果を表４に示す。
【００５８】
【表４】
2006008589.tif 000018
【００５９】
表４の実施例１７〜２０に対応する反応式を下記に示す。
【化１４】
2006008589.tif 000019
【００６０】
表４の結果から、本発明の方法が、種々の末端アルキンに適用でき、該末端アルキンに対応する、光学活性な種々の第３級プロパルギルアルコール誘導体を製造できることが分る。また、実施例１７〜２０の鏡像体過剰率がほぼ同等であることから、３,３-ジメチル-２-ブタノン（ピナコロン）のエナンチオ面の識別が、主にサレン配位子に支配されていることが分る。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明の製造方法は、ケトン類をナンチオ選択的にアルキニル化して、光学活性な第３級プロパルギルアルコール誘導体を製造するのに非常に有用である。また、本発明の製造方法で得られる光学活性な第３級プロパルギルアルコール誘導体は、医農薬品の合成に使用できる。