(57)【要約】【課題】  ジアゾニウム塩を金属塩還元剤を用いて還元した還元体を経てピラゾール類を合成する方法、又はヒドラジンの金属塩からピラゾール類を合成する方法において、反応後に不要な金属塩を実質的に除去可能な方法を提供すること。【解決手段】  一般式（１）で表されるジアゾニウム塩を金属塩還元剤により還元して、一般式（２）で表されるフェニルヒドラジン類を経由して、一般式（３）で表されるピラゾール類又はその互変異性体を製造する方法であって、反応終了後、不要な金属塩をキレート剤で実質的に除去することを特徴とする、一般式（３）で表されるピラゾール類又はその互変異性体の製造方法。【化１】2006008618.tif 000031  前記一般式（１）ないし一般式（３）において、Ｒ1は置換基を表し、ｎは０〜５の整数を表す。ｎが２以上の場合、Ｒ1は同一でも異なっていてもよく、また互いに連結して環を形成してもよい。一般式（１）においてX-は陰イオンを表し、一般式（３）においてＲ32、Ｒ33、Ｒ34はそれぞれ独立した置換基を表す。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表されるジアゾニウム塩を金属塩還元剤により還元して、一般式（２）で表されるフェニルヒドラジン類を経由して、一般式（３）で表されるピラゾール類又はその互変異性体を製造する方法であって、反応終了後、不要な金属塩をキレート剤で実質的に除去することを特徴とする、一般式（３）で表されるピラゾール類又はその互変異性体の製造方法。
【化１】
2006008618.tif 000027
前記一般式（１）ないし一般式（３）において、Ｒ1は置換基を表し、ｎは０〜５の整数を表す。ｎが２以上の場合、Ｒ1は同一でも異なっていてもよく、また互いに連結して環を形成してもよい。一般式（１）においてX-は陰イオンを表し、一般式（３）においてＲ32、Ｒ33、Ｒ34はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表す。
【請求項２】
一般式（１）で表されるジアゾニウム塩を金属塩還元剤により還元して、一般式（２）で表されるフェニルヒドラジン類を生成させ、これに下記一般式（４）で表される化合物を反応させることにより、下記一般式（５）で表されるピラゾール類又はその互変異性体を製造する方法であって、反応終了後、不要な金属塩をキレート剤で実質的に除去することを特徴とする、一般式（５）で表されるピラゾール類又はその互変異性体の製造方法。
【化２】
2006008618.tif 000028
前記一般式（１）、（２）及び（５）において、Ｒ1は置換基を表し、ｎは０〜５の整数を表す。ｎが２以上の場合、Ｒ1は同一でも異なっていてもよく、また互いに連結して環を形成してもよい。一般式（１）においてX-は陰イオンを表し、一般式（４）及び（５）においてＲ42及びＲ43はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表す。
【請求項３】
一般式（１）で表されるジアゾニウム塩を金属塩還元剤により還元して、一般式（２）で表されるフェニルヒドラジン類を生成させ、これに下記一般式（６）で表される化合物を反応させることにより、下記一般式（７）で表されるピラゾール類又はその互変異性体を製造する方法であって、反応終了後、不要な金属塩をキレート剤で実質的に除去することを特徴とする、一般式（７）で表されるピラゾール類又はその互変異性体の製造方法。
【化３】
2006008618.tif 000029
前記一般式（１）、（２）及び（７）において、Ｒ1は置換基を表し、ｎは０〜５の整数を表す。ｎが２以上の場合、Ｒ1は同一でも異なっていてもよく、また互いに連結して環を形成してもよい。一般式（１）においてX-は陰イオンを表し、一般式（６）及び（７）においてＲ52及びＲ53はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、一般式（６）においてＲｃは脱離基を表す。
【請求項４】
下記一般式（２）で示されるフェニルヒドラジン化合物の金属塩から対応するピラゾール類を製造する方法において、反応終了後、不要な金属塩をキレート剤で実質的に除去することを特徴とする一般式（３）で表されるピラゾール類又はその互変異性体の製造法。
【化４】
2006008618.tif 000030
前記一般式（２）及び一般式（３）において、Ｒ1は置換基を表し、ｎは０〜５の整数を表す。ｎが２以上の場合、Ｒ1は同一でも異なっていてもよく、また互いに連結して環を形成してもよい。一般式（３）においてＲ32、Ｒ33、Ｒ34はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表す。
【請求項５】
金属塩還元剤として塩化スズ（ＩＩ）を用いることを特徴とする請求項１ないし請求項４のいずれか１項に記載のピラゾール類又はその互変異性体の製造法
【請求項６】
キレート剤が分子中に２つ以上のカルボキシル基を有することを特徴とする請求項１ないし請求項５のいずれか１項に記載のピラゾール類又はその互変異性体の製造方法。
【請求項７】
キレート剤が酒石酸、酒石酸の塩、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン４酢酸の塩よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１ないし請求項６のいずれか１項に記載のピラゾール類又はその互変異性体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はピラゾール類の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピラゾール類は、医薬品、農薬、染料、写真用カプラー等として、またその中間体として有用な化合物である。ピラゾール類の代表的な合成方法は、ジアゾニウム塩を金属塩還元剤を用いてヒドラジンのごとき還元体に還元後、目的とするピラゾール類に対応して、種々の化合物を反応させる方法であり、また、前記還元時に生成するヒドラジンの金属塩を用いて（単離して）ピラゾール類を合成することも可能である。（以下の非特許文献１から８まで、及び特許文献１から８までを参照）。これらの方法において、反応後の後処理時に金属塩由来の副生成物がゲル化したり、濾過性の悪い固体が析出することで、製造適性が著しく低下することがあり、この改善が強く望まれていた。
【０００３】
また、ヒドラジン化合物は医薬品や、写真用カプラー等の中間体に利用される、有機合成上有用な化合物である。ヒドラジン類は一般に対応するジアゾニウム塩を亜硫酸ナトリウムや、塩化スズなどで還元することで製造できる（例えば、以下の非特許文献９及び１０、特許文献９から１１までを参照）。
【非特許文献１】Zh. Obshch. kim. 1961, 2311
【非特許文献２】Chem. Ber, 1909, 67
【非特許文献３】Chem. Ber, 30.1897,2271
【非特許文献４】Jounal of Heterocyclic Chemistry 38(1) 109-123,2001
【非特許文献５】Jounal of Heterocyclic Chemistry 16(4) 657-660,1979
【非特許文献６】Heterocycles 55(2) 331-351(2001)
【非特許文献７】Heterocycles 33(2) 631-639(1992)
【非特許文献８】Indian Jounal of Heterocyclic Chemistry 10(2) 149-150,2000
【非特許文献９】新実験化学講座１９７８年  丸善株式会社発行  １４巻  １５８０ページ
【非特許文献１０】実験化学講座  １９９２年  丸善株式会社発行  ２０巻  ３３８ページ
【特許文献１】特開昭６３−３１３７７４号公報
【特許文献２】特開昭６１−２３６７６８号公報
【特許文献３】特開平４−２７５２７７号公報
【特許文献４】特開平８−３０１８５４号公報
【特許文献５】特開昭５６−６５８７５号公報
【特許文献６】特開昭５８−１６７５７２号公報
【特許文献７】特開平１−１９３２５２号公報
【特許文献８】特開昭５７−４０４６７号公報
【特許文献９】特開昭５７−４９５７号公報
【特許文献１０】特開昭５７−４９５６号公報
【特許文献１１】特開２００１−２３３８４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、前記のごとき問題点に鑑みてなされたものであり、その目的は、ジアゾニウム塩を金属塩還元剤を用いて還元したフェニルヒドラジンを経てピラゾール類を合成する方法、又はヒドラジンの金属塩からピラゾール類を合成する方法において、反応後に不要な金属塩を実質的に除去可能な方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
前記課題は、以下の製造方法を提供することにより解決される。
（１）一般式（１）で表されるジアゾニウム塩を金属塩還元剤により還元して、一般式（２）で表されるフェニルヒドラジン類を経由して、一般式（３）で表されるピラゾール類又はその互変異性体を製造する方法であって、反応終了後、不要な金属塩をキレート剤で実質的に除去することを特徴とする、一般式（３）で表されるピラゾール類又はその互変異性体の製造方法。
【０００６】
【化１】
2006008618.tif 000002
【０００７】
前記一般式（１）ないし一般式（３）において、Ｒ1は置換基を表し、ｎは０〜５の整数を表す。ｎが２以上の場合、Ｒ1は同一でも異なっていてもよく、また互いに連結して環を形成してもよい。一般式（１）においてX-は陰イオンを表し、一般式（３）においてＲ32、Ｒ33、Ｒ34はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表す。
【０００８】
（２）一般式（１）で表されるジアゾニウム塩を金属塩還元剤により還元して、一般式（２）で表されるフェニルヒドラジン類を生成させ、これに下記一般式（４）で表される化合物を反応させることにより、下記一般式（５）で表されるピラゾール類又はその互変異性体を製造する方法であって、反応終了後、不要な金属塩をキレート剤で実質的に除去することを特徴とする、一般式（５）で表されるピラゾール類又はその互変異性体の製造方法。
【０００９】
【化２】
2006008618.tif 000003
【００１０】
前記一般式（１）、（２）及び（５）において、Ｒ1は置換基を表し、ｎは０〜５の整数を表す。ｎが２以上の場合、Ｒ1は同一でも異なっていてもよく、また互いに連結して環を形成してもよい。一般式（１）においてX-は陰イオンを表し、一般式（４）及び（５）においてＲ42及びＲ43はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表す。
【００１１】
（３）一般式（１）で表されるジアゾニウム塩を金属塩還元剤により還元して、一般式（２）で表されるフェニルヒドラジン類を生成させ、これに下記一般式（６）で表される化合物を反応させることにより、下記一般式（７）で表されるピラゾール類又はその互変異性体を製造する方法であって、反応終了後、不要な金属塩をキレート剤で実質的に除去することを特徴とする、一般式（７）で表されるピラゾール類又はその互変異性体の製造方法。
【００１２】
【化３】
2006008618.tif 000004
【００１３】
前記一般式（１）、（２）及び（７）において、Ｒ1は置換基を表し、ｎは０〜５の整数を表す。ｎが２以上の場合、Ｒ1は同一でも異なっていてもよく、また互いに連結して環を形成してもよい。一般式（１）においてX-は陰イオンを表し、一般式（６）及び（７）においてＲ52及びＲ53はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、一般式（６）においてＲｃは脱離基を表す。
【００１４】
（４）下記一般式（２）で示されるフェニルヒドラジン化合物の金属塩から対応するピラゾール類を製造する方法において、反応終了後、不要な金属塩をキレート剤で実質的に除去することを特徴とする一般式（３）で表されるピラゾール類又はその互変異性体の製造法。
【００１５】
【化４】
2006008618.tif 000005
【００１６】
前記一般式（２）及び一般式（３）において、Ｒ1は置換基を表し、ｎは０〜５の整数を表す。ｎが２以上の場合、Ｒ1は同一でも異なっていてもよく、また互いに連結して環を形成してもよい。一般式（３）においてＲ32、Ｒ33、Ｒ34はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表す。
（５）金属塩還元剤として塩化スズ（ＩＩ）を用いることを特徴とする前記（１）ないし（４）のいずれか１に記載のピラゾール類又はその互変異性体の製造法
（６）キレート剤が分子中に２つ以上のカルボキシル基を有することを特徴とする前記（１）ないし（５）のいずれか１に記載のピラゾール類又はその互変異性体の製造方法。
（７）キレート剤が酒石酸、酒石酸の塩、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン４酢酸の塩よりなる群から選ばれることを特徴とする前記（１）ないし（６）のいずれか１に記載のピラゾール類又はその互変異性体の製造法。
【発明の効果】
【００１７】
本発明により、ジアゾニウム塩を金属塩還元剤を用いて還元を行い、ジアゾニウム塩の還元体であるフェニルヒドラジン類を経てピラゾールを合成する反応、又はフェニルヒドラジン類の金属塩からピラゾールを合成する反応において、反応終了後不要な金属塩をキレート剤で取り除く（金属塩を捕捉する）ことにより、後処理時に問題となる反応液のゲル化、および濾過性の悪い固体の生成を抑制し、効率よく目的物を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、一般式（１）で表されるジアゾニウム塩を金属還元剤により還元して得られる還元体であるフェニルヒドラジン類（一般式（２））を経て、一般式（３）で表されるピラゾール類又はその互変異性体を製造する方法であって、反応終了後、不要な金属塩をキレート剤で実質的に除去することを特徴とする。ここで、「実質的に除去する」とは、反応後の後処理、具体的には、例えば、水又は塩基水溶液を反応系中に加え有機溶媒を加えて目的物の精製を行う際、少なくとも、ゲル化が生じたり、濾過性の悪い固体がて析出して反応液の取り扱いが不可能にならない程度、又はそれ以上に金属塩を除去することを意味する。
【００１９】
【化５】
2006008618.tif 000006
【００２０】
一般式（１）ないし一般式（３）においてＲ1は置換基を表し、ｎは０〜５の整数を表す。ｎが２以上の場合、Ｒ1は同一でも異なっていてもよく、また互いに連結して環を形成してもよい。また、X-はアニオンを表す。
【００２１】
一般式（１）ないし一般式（３）中のＲ1で表される置換基としては、炭素数１から２０のアルキル基、炭素数６から３０のアリール基、炭素数１から２０のアルコキシ基、炭素数６から３０のアリールオキシ基、炭素数２から２０のアルコキシカルボニル基、炭素数７から３０のアリールオキシカルボニル基、炭素数１から２０のアシルオキシ基、炭素数１から２０のアシル基、炭素数２から２０のアミド基、炭素数１から２０のカルバモイル基、炭素数０から３０のスルファモイル基、炭素数１から２０のスルホンアミド基、ハロゲン原子、炭素数１から２０のアルキルチオ基、炭素数６から３０のアリールチオ基、炭素数０から２０のアルキルスルホニル基、炭素数６から３０のアリールスルホニル基、炭素数０から２０のアミノ基、シアノ基、ヒドラジノ基、ヒドロキシアミノ基、炭素数１から２０のウレア基、炭素数１から２０のチオウレア基、ニトロ基があげられる。
【００２２】
中でもハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシルオキシ基、アシル基、カルバモイル基、アミド基、スルファモイル基、スルホンアミド基、アミノ基、シアノ基、ヒドラジノ基、ウレア基、チオウレア基が好ましく、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ニトロ基が特に好ましい。
【００２３】
一般式（１）ないし一般式（３）において、Ｒ1は更に置換基を有していてもよく、該置換基の例としては、以下のものを挙げることができる。
【００２４】
炭素数１から２０の鎖状または環状のアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシル）、炭素数６から１８のアリール基（例えば、フェニル、クロロフェニル、２，４−ジ−ｔ−アミルフェニル、１−ナフチル）、炭素数７から１８のアラルキル基（例えば、ベンジル、アニシル）、炭素原子数２から２０のアルケニル基（例えば、ビニル、２−メチルビニル）、炭素数２〜２０のアルキニル基（例えば、エチニル、２−メチルエチニル、２−フェニルエチニル）、ハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、炭素数１〜２０のアシル基（例えば、アセチル、ベンゾイル、サリチロイル、ピバロイル）、炭素数１〜２０のアルコキシ基（例えば、メトキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシ）、炭素数６〜２０のアリールオキシ基（例えば、フェノキシ、１−ナフトキシ、トルオイル）、炭素数１〜２０のアルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ブチルチオ、ベンジルチオ、３−メトキシプロピルチオ）、炭素数６〜２０のアリールチオ基（例えば、フェニルチオ、４−クロロフェニルチオ）、炭素数１〜２０のアルキルスルホニル基（例えば、メタンスルホニル、ブタンスルホニル）、炭素数６〜２０のアリールスルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、パラトルエンスルホニル）、炭素数１〜１７のカルバモイル基（例えば、無置換のカルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−ブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）、炭素数１〜１６のアミド基（例えば、アセトアミド、ベンズアミド）、炭素数２から１０のアシルオキシ基（例えば、アセトキシ、ベンゾイルオキシ）、炭素数２から１０のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、５もしくは６員のヘテロ環基（例えば、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルなどの芳香族ヘテロ環、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、ピラン環、チオピラン環、ジオキサン環、ジチオラン環などのヘテロ環）、アミノ基、アシルアミノ基が挙げられる。
【００２５】
また、一般式（１）におけるＸはジアゾニウムに対する陰イオンを示し、  無機陰イオンとしてはヘキサフルオロリン酸イオン、ホウフッ化水素酸イオン、塩化物イオン、硫酸イオン等が挙げられ、有機陰イオンとしてはポリフルオロアルキルカルボン酸イオン、ポリフルオロアルキルスルホン酸イオン、テトラフェニルホウ酸イオン、芳香族カルボン酸イオン、芳香族スルホン酸イオン等が挙げられる。
【００２６】
以下に、一般式（２）で示されるフェニルヒドラジン類の具体例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２７】
【化６】
2006008618.tif 000007
【００２８】
【化７】
2006008618.tif 000008
【００２９】
【化８】
2006008618.tif 000009
【００３０】
【化９】
2006008618.tif 000010
【００３１】
金属塩還元剤を用いる一般式（１）で表されるジアゾニウム塩から一般式（２）で表されるフェニルヒドラジン類への反応は公知の反応であり、種々の方法により製造することができる（例えば、背景技術の項目で挙げた非特許文献９及び非特許文献１０を参照）。また、ジアゾニウム塩は、対応するアニリンから常法により製造することができる。ジアゾニウム塩の化合物例は、前記のフェニルヒドラジン類の具体例に対応する。
【００３２】
また、この反応で用いる金属塩還元剤とは一般に低原子価金属を含む化合物、もしくは金属イオンとヒドリド源からなる化合物である（例えば、「有機合成実験法ハンドブック」１９９０年  社団法人有機合成化学協会編  丸善株式会社発行  ８１０ページを参照）。例えばNaAlH4、NaAlHn(OR)m、LiAlH4、iBu2AlH、LiBH4、NaBH4、SnCl2、CrCl2、TiCl3などが挙げられるが、LiAlH4、NaBH4、SnCl2が好ましく、SnCl2が最も好ましい。
【００３３】
本発明で製造することができるピラゾール類化合物は前記一般式（３）又はその互変異性体で表される。
一般式（３）において、Ｒ1は、前記一般式（１）におけるＲ1と同義であり、Ｒ32，Ｒ33，Ｒ34はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、ｎは０〜５の整数である。ｎが２〜５の時にはＲ1はお互いに連結して環を形成してもよい。
【００３４】
一般式（３）中のＲ32、Ｒ33、Ｒ34で表される置換基としては、炭素数１から２０のアルキル基、炭素数６から３０のアリール基、炭素数１から２０のアルコキシ基、炭素数６から３０のアリールオキシ基、炭素数２から２０のアルコキシカルボニル基、炭素数７から３０のアリールオキシカルボニル基、炭素数１から２０のアシルオキシ基、炭素数１から２０のアシル基、炭素数２から２０のアミド基、炭素数１から２０のカルバモイル基、炭素数０から３０のスルファモイル基、炭素数１から２０のスルホンアミド基、ハロゲン原子、炭素数１から２０のアルキルチオ基、炭素数６から３０のアリールチオ基、炭素数１から２０のアルキルスルホニル基、炭素数６から３０のアリールスルホニル基、炭素数１から２０のアミノ基、シアノ基、ヒドラジノ基、ヒドロキシアミノ基、炭素数１から２０のウレア基、炭素数１から２０のチオウレア基、水酸基、ニトロ基があげられる。
【００３５】
中でもＲ32、Ｒ33としては、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシルオキシ基、アシル基、カルバモイル基、アミド基、スルファモイル基、スルホンアミド基、アミノ基、シアノ基、水酸基が好ましく、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシルオキシ基、アシル基、カルバモイル基、アミド基、スルファモイル基、スルホンアミド基、水酸基が特に好ましい。
【００３６】
中でもＲ32、Ｒ33としては水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシルオキシ基、アシル基、カルバモイル基、アミド基、スルファモイル基、スルホンアミド基、アミノ基、シアノ基、水酸基が好ましく、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシルオキシ基、アシル基、カルバモイル基、アミド基、スルファモイル基、スルホンアミド基、水酸基が特に好ましい。
【００３７】
中でもＲ34としては、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシルオキシ基、アシル基、カルバモイル基、アミド基、スルファモイル基、スルホンアミド基、アミノ基、シアノ基、ヒドラジノ基、ヒドロキシアミノ基、ウレア基、チオウレア基、水酸基が好ましく、水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基、水酸基が特に好ましい。
【００３８】
一般式（３）において、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34は更に置換基を有していてもよく、該置換基の例としては、以下のものを挙げることができる。
【００３９】
炭素数１から２０の鎖状または環状のアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシル）、炭素数６から１８のアリール基（例えば、フェニル、クロロフェニル、２，４−ジ−ｔ−アミルフェニル、１−ナフチル）、炭素数７から１８のアラルキル基（例えば、ベンジル、アニシル）、炭素原子数２から２０のアルケニル基（例えば、ビニル、２−メチルビニル）、炭素数２〜２０のアルキニル基（例えば、エチニル、２−メチルエチニル、２−フェニルエチニル）、ハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、炭素数１〜２０のアシル基（例えば、アセチル、ベンゾイル、サリチロイル、ピバロイル）、炭素数１〜２０のアルコキシ基（例えば、メトキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシ）、炭素数６〜２０のアリールオキシ基（例えば、フェノキシ、１−ナフトキシ、トルオイル）、炭素数１〜２０のアルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ブチルチオ、ベンジルチオ、３−メトキシプロピルチオ）、炭素数６〜２０のアリールチオ基（例えば、フェニルチオ、４−クロロフェニルチオ）、炭素数１〜２０のアルキルスルホニル基（例えば、メタンスルホニル、ブタンスルホニル）、炭素数６〜２０のアリールスルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、パラトルエンスルホニル）、炭素数１〜１７のカルバモイル基（例えば、無置換のカルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−ブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）、炭素数１〜１６のアミド基（例えば、アセトアミド、ベンズアミド）、炭素数２から１０のアシルオキシ基（例えば、アセトキシ、ベンゾイルオキシ）、炭素数２から１０のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、５もしくは６員のヘテロ環基（例えば、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルなどの芳香族ヘテロ環、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、ピラン環、チオピラン環、ジオキサン環、ジチオラン環などのヘテロ環）、アミノ基、アシルアミノ基が挙げられる。
【００４０】
以下に、一般式（３）で示される化合物の具体例を挙げるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
【化１０】
2006008618.tif 000011
【００４２】
【化１１】
2006008618.tif 000012
【００４３】
【化１２】
2006008618.tif 000013
【００４４】
【化１３】
2006008618.tif 000014
【００４５】
また、本発明においては、一般式（２）で示されるフェニルヒドラジン類の金属塩から一般式（３）で表されるピラゾール類又はその互変異性体を製造することができ、この方法においても、反応終了後、不要な金属塩をキレート剤で実質的に除去する。フェニルヒドラジン類の金属塩は、一般式（１）のジアゾニウム塩を金属還元剤により還元することにより得られる。
【００４６】
一般式（２）で示される化合物（一般式（２）の化合物の金属塩を含む）から一般式（３）に示される化合物への合成は公知の反応であり、種々の方法により製造することができる（例えば、前記の非特許文献１ないし非特許文献８、及び特許文献４ないし特許文献１１を参照）。そして、本発明の方法は、ジアゾニウム塩を金属塩還元剤を用いて還元し、その還元体であるフェニルヒドラジン類を経て、一般式（３）で示されるピラゾール類を合成する方法、また、フェニルヒドラジン類の金属塩から一般式（３）で示されるピラゾール類を合成する方法であれば、前記フェニルヒドラジン又はフェニルヒドラジン金属塩に反応させる化合物がどのようなものであっても、適用可能である。
【００４７】
また、前記一般式（３）で表される化合物のＲ34がアミノ基、カルボニル基（水酸基）及びアルキル基の場合、前記一般式（３）の化合物は、下記一般式（５）、（７）及び（８）で示される。
【００４８】
【化１４】
2006008618.tif 000015
【００４９】
前記一般式（５）におけるＲ42とＲ43、一般式（７）におけるＲ52とＲ53、及び一般式（８）におけるＲ62とＲ63は、一般式（３）におけるＲ32とＲ33とそれぞれ同義である。
【００５０】
一般式（５）で表される化合物を製造するには、非特許文献１、非特許文献３、特許文献１、特許文献２、特許文献３に記載のごとき方法を用い、あるいは応用することにより製造可能である。例えば、Ｒ42がアルキル基、アリール基で、Ｒ43が水素原子の場合、Ｒ42ＣＯＣＨ2Ｃ（ＯＲ）＝ＮＨ／（Ａ）ｎ（Ｒは一級アルキル基、Ａはｍ塩基プロトン酸、ｍは１〜４の整数、ｎは０又は１／ｍを表す）で表されるα−アシル酢酸イミノエステルとフェニルヒドラジン類を反応させる方法（特許文献２参照）が、Ｒ42が水素原子、アルキル基、アリール基で、Ｒ43が水素原子の場合、イソオキサゾール又は５−アルキル（又は５−アリール）イソオキサゾールとフェニルヒドラジン類を反応させる方法（特許文献３参照）が、Ｒ42がアリールオキシ基、Ｒ43が水素原子の場合、（Ｒ42Ｏ−）2Ｃ＝ＣＨＣＮで表されるシアノケテンアセタールとフェニルヒドラジン類を反応させる方法（特許文献１参照）が挙げられ、これ以外の置換基の場合もこれらの方法を応用することにより製造可能である。
更に、一般式（５）の化合物を合成するために、フェニルヒドラジン類に以下のごとき反応成分を反応させることができる。また、化１５及び化１６において１から８までの反応例は以下の文献１から８までにそれぞれ詳細に記載されている。
【００５１】
１．Kurtz et al.; JLACBF; Justus Liebigs Ann. Chem.; 624; 1959; 1,19;
２．Claisen; CHBEAM; Chem.Ber.; 42; 1909; 67;
３．Boettcher; Bauer; JLACBF; Justus Liebigs Ann. Chem.; 568; 1950; 227, 237;
４．v. Meyer; JPCEAO; J.Prakt.Chem.; <2> 92; 1915; 184;
５．Fomum, Z. Tanee; Landor, Stephen R.; Landor, Phyllis D.; Mpango, George W. P.; JCPRB4; J.Chem.Soc.Perkin Trans.1; EN; 1981; 2997-3001;
６．Moureu; Lazennec; COREAF; C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.; 143; 1906; 1242; BSCFAS; Bull.Soc.Chim.Fr.; <4> 1; 1907; 1076;
７．Journal; Tominaga, Yoshinori; Yoshioka, Noriko; Kataoka, Seigo; Aoyama, Norihito; Masunari, Toshiyuki; Miike, Akira; TELEAY; Tetrahedron Lett.; EN; 36; 47; 1995; 8641-8644;
８．Journal; Sato; JOCEAH; J.Org.Chem.; 24; 1959; 963,965;
【００５２】
【化１５】
2006008618.tif 000016
【００５３】
【化１６】
2006008618.tif 000017
【００５４】
前記一般式（５）で表されるピラゾール類（互変異性体を含む）を合成するには、ジアゾニウム塩化合物を還元して得られるフェニルヒドラジン類に、下記一般式（４）で表される化合物を反応させることが好ましい。
【００５５】
【化１７】
2006008618.tif 000018
【００５６】
前記一般式（４）においてＲ42とＲ43は、一般式（３）におけるＲ32とＲ33とそれぞれ同義である。
【００５７】
また、一般式（７）で表される化合物を製造するには、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７に記載のごとき方法を用い、あるいは応用することにより製造可能である。例えば、Ｒ52がアルキル基、アラルキル基、Ｒ53が水素原子の場合、Ｒ52−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ（Ｒはアルキル基）で表されるアシル置換酢酸エステルとフェニルヒドラジン類を反応させる方法（特許文献６参照）が、Ｒ52がアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキル基、Ｒ53が水素原子の場合、ＲＯ−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯＲ52（Ｒはアルキル基）で示される化合物と、フェニルヒドラジン類を反応させる方法（特許文献７参照）が、Ｒ52がアミノ基、Ｒ53が水素原子の場合、エチルシアノアセテートとフェニルヒドラジン類を反応させる方法（特許文献５参照）等が挙げられ、これ以外の置換基の場合もこれらの方法を応用することにより製造可能である。
更に、一般式（７）の化合物を合成するために、フェニルヒドラジン類に以下のごとき反応成分を反応させることができる。また、化１８において１から５までの反応例は以下の文献１から５までにそれぞれ詳細に記載されている。
【００５８】
１．Knorr; JLACBF; Justus Liebigs Ann. Chem.; 238; 147;
２．Feist; JLACBF; Justus Liebigs Ann. Chem.; 345; 113;
３．Alberola, A.; Calvo, L. A.; Ortega, A. Gonzalez; Sadaba, M. L.; Sanudo, M. C.; ANQUEX; An.Quim.; SP; 91; 3-4; 1995; 284-289;
４．Alberola, A.; Calvo, L. A.; Ortega, A. Gonzalez; Sadaba, M. L.; Sanudo, M. C.; ANQUEX; An.Quim.; SP; 91; 3-4; 1995; 284-289;
５．Bouveault; Bongert; BSCFAS; Bull.Soc.Chim.Fr.; <3> 27; 1052;
【００５９】
【化１８】
2006008618.tif 000019
【００６０】
前記一般式（７）で表されるピラゾール類（互変異性体を含む）を合成するには、ジアゾニウム塩化合物を還元して得られるフェニルヒドラジン類に、下記一般式（６）で表される化合物を反応させることが好ましい。
【００６１】
【化１９】
2006008618.tif 000020
【００６２】
前記一般式（６）におけるＲ52とＲ53は、一般式（３）におけるＲ32とＲ33とそれぞれ同義であり、Ｒｃは脱離基を示し、例えば、炭素数１〜２０のアルコキシ基、炭素数６〜３０のアリールオキシ基、炭素数１〜２０のアシルオキシ基、炭素数１〜２０のカルバモイル基、炭素数０〜３０のスルファモイル基、ハロゲン原子、炭素数１〜２０のアルキルチオ基、炭素数６〜３０のアリールチオ基、炭素数０〜２０のアミノ基、炭素数１〜２０のウレア基が挙げられる。
【００６３】
一般式（８）の化合物を製造するには、非特許文献３ないし８、特許文献８、に記載に記載のごとき方法を用い、あるいは応用することにより製造可能である。例えば、Ｒ61がアルコキシカルボニル置換メチル基の場合、３，５，５−トリアルコキシ−２−ペンテン酸のエステル又は３，５，５−トリアルコキシ−２，４−ペンタジエン酸のエステルを、フェニルヒドラジン類と反応させる方法が挙げられる（特許文献８参照）。
また、Ｒ61がフェニル基、Ｒ62がｔ−ブチル基、Ｒ63が水素原子の場合、４，４−ジメチル−１−フェニル−ペンタン−１，３−ジオンとフェニルヒドラジン類を反応させる方法が挙げられ（前記非特許文献３を参照）、Ｒ61がフェニル基、Ｒ62がメチル基、Ｒ63がメチル基の場合、ペンタン−２，５−ジオンとフェニルヒドラジン類を反応させる方法が挙げられる（前記非特許文献６を参照）。
更に、一般式（８）の化合物を合成するために、フェニルヒドラジン類に以下のごとき反応成分を反応させることができる。また、化２０において１から４までの反応例は以下の文献１から４までにそれぞれ詳細に記載されている。
【００６４】
１．Texier-Boullet, F.; Klein, B.; Hamelin,J.; SYNTBF; Synthesis; EN; 5; 1986; 409-411;
２．Negri, Giuseppina; Kascheres, Concetta; JHTCAD; J.Heterocycl.Chem.; EN; 38; 1; 2001; 109-124
３．Alberola, Angel; Andres, Celia; Ortega, Alfonso Gonzalez; Pedrosa, Rafael; JHTCAD; J.Heterocycl.Chem.; EN; 21; 1984; 1575-1576;
４．Uddin, Rali; Mujeeb-ur-Rahman; Siddigi, Zebra S.; Zaman, Asif; JRMPDM; J.Chem.Res.Miniprint; EN; 5; 1995; 1183-1196;
【００６５】
【化２０】
2006008618.tif 000021
【００６６】
【化２１】
2006008618.tif 000022
【００６７】
一般式（１）で表されるジアゾニウム塩を還元して得られる還元体であるフェニルヒドラジン類を単離しないで、ジアゾニウム塩を還元した溶液をそのまま用いて、後の工程の反応（ピラゾール生成工程）を行ってもよく、あるいは一旦、フェニルヒドラジン類の金属塩として取り出し、これをピラゾール生成工程における原料として用いてもよい。そして、いずれの方法においても、反応溶液からピラゾールを取り出す際に、反応溶液にキレート剤を添加して、不要な金属塩をキレート剤により捕捉する。
【００６８】
反応後に不要な金属塩を取り除くために添加するキレート剤とは、一般に金属イオンと強く配位することで金属イオンに起因する種々のトラブルを回避するために添加する化合物である。このようなキレート剤に関する詳細な説明は、具体的な化合物も含め種々の文献及び報文で報告されている（例えば、昭和４４年南江堂発行の「入門キレート化学」、昭和４０年南江堂発行の「金属キレート ［Ｉ］、［ＩＩ］」を参照）。
【００６９】
本発明の製造方法において用いられるキレート剤は、前記のごときものが特に制限なく用いられるが、具体的に挙げると、エチレンジアミン、ジエチレンジアミン、トリエチレンテトラミン、トアミノトリエチルアミン、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，３ージアミノプロパン、１，２ージアミノプロパン、ピリジン、ビピリジン、グリシン、アスパラギン酸、Ｎ−ジヒドロキシエチルグリシン、イミノ二酢酸、エチレンジアミン四酢酸、Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、エチレンジアミン四プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、トリグリコール酸、チオ尿素、８−ヒドロキシキノリン、アセチルアセトン、およびこれら化合物の塩等が挙げられる。
【００７０】
中でも、本発明において用いられるキレート剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、アスパラギン酸、Ｎ−ジヒドロキシエチルグリシン、イミノ二酢酸、エチレンジアミン四酢酸、Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸、エチレンジアミン四プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、トリグリコール酸、およびこれらの金属塩（Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｌｉ塩、Ｃｓ塩、アンモニウム塩等）が好ましく、特に酒石酸、エチレンジアミン四酢酸およびこれらの塩（Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｌｉ塩、アンモニウム塩等）が最も好ましい。
【００７１】
これらキレート剤はどのような方法で添加してもよく、反応後に反応液に直接加えても、またキレート剤の水溶液にして加えてもよい。また、キレート剤の添加量は、反応で用いた金属還元剤、又はフェニルヒドラジン類の金属塩に対し、２〜１００当量が好ましく、４〜１０当量がより好ましい。これよりもキレート剤が少ないと充分に金属イオンを捕捉できず、後処理時に濾過性が悪化したり、目的物に不要な金属塩が混入するなどの問題が発生し、またキレート剤を過剰量入れた場合は不必要に多くの試薬を用いることになる。
【実施例】
【００７２】
以下実施例において、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１（化合物例３−７の合成）
塩化スズ（II）二水和物５４．１ｇ、メタノール１００ｍＬ、濃塩酸５０ｍＬ、水３３
ｍＬを溶解した反応液を氷浴により５℃まで冷却した。これに化合物３−７−Ａを４６ｇ分割投入し、徐々に室温まで温度を昇温しつつ３時間撹拌した。反応液中の固体を濾別して取り出し乾燥することでヒドラジン４塩化スズ塩と推定される化合物３−７−Ｂが２３．９ｇ得られた。
次に３−７−Ｂ  ３６．６ｇと酢酸カリウム９．１ｇ、酢酸５．５ｇ、ピバロイルアセトニトリル３０．５ｇ、エタノール１００ｍＬを加えた反応液を２時間加熱還流した。反応終了後、ロッシェル塩飽和水溶液を３００ｇ、酢酸エチル１００ｍＬを加え、撹拌した。析出した白色結晶を濾別後、有機相を減圧濃縮を行い、得られた粗結晶をアセトニトリルにより再結晶することで化合物３−７を２４ｇ得た。収率５５％であった。
【００７３】
【化２２】
2006008618.tif 000023
【００７４】
1H-NMR(300MHz、CDCl3)  1.30(s,9H), 3.80(bs,2H), 4.90(s,2H), 5.05(s,2H)、
5.50(s,1H), 6.90(dd,1H), 7.00(d,1H),
7.20(d,1H), 7.22-7.50(m,10H)
【００７５】
実施例２（化合物例３−１２の合成）
塩化スズ（II）二水和物６３．３ｇ、エタノール１６７ｍＬ、濃塩酸８３．６ｍＬ、水３
３．４ｍＬを溶解した反応液を氷浴により５℃まで冷却した。これに化合物３−２４−Ａを６６．４ｇ分割投入し、徐々に室温まで温度を昇温しつつ３時間撹拌した。反応液にピバロイルアセトニトリル２１．７ｇ、酢酸ナトリウム１６４ｇを添加し、２時間加熱還流した。反応終了後、ロッシェル塩水溶液（１５質量％）を５００ｇ加え、撹拌した。析出した白色結晶を濾別後、有機相を減圧濃縮、カラムクロマトグラフィーで精製することで化合物３−１２を５２．９ｇ得た。収率８８％であった。
【００７６】
【化２３】
2006008618.tif 000024
【００７７】
1H-NMR(300MHz、CDCl3)  1.15(t,3H), 1.30(s,9H) , 1.82(m,2H), 2.15(t,2H), 
3.40(bs,1H), 4.05(m,4H) , 5.60(s,1H), 7.15(t,1H),
7.25(d,1H),7.55(m,2H)
【００７８】
実施例３（化合物例３−２９の合成）
塩化スズ（II）二水和物１０１５ｇ、エタノール１５００ｍＬ、濃塩酸７５０ｍＬ、水２
５０ｍＬを溶解した反応液を氷浴により５℃まで冷却した。これに化合物３−２９−Ａ  ５０８ｇを分割投入し、徐々に室温まで温度を昇温しつつ３時間撹拌した。反応液にピバロイルアセトニトリル１２５ｇを添加し、２時間加熱還流した。反応終了後、ロッシェル塩水溶液（１５質量％）を２．０Ｌを加え、撹拌した。析出した白色結晶を濾別後、有機相を減圧濃縮、カラムクロマトグラフィーで精製することで化合物３−２９を９１．０ｇ得た。収率２０％であった。
【００７９】
【化２４】
2006008618.tif 000025
【００８０】
1H-NMR(300MHz、CDCl3)  1.15(s,9H), 1.45(t,3H) , 4.00(bs,2H), 4.25(t,2H), 
5.50(s,1H), 7.75(d,1H) , 7.90(s,1H), 7.95(dd,1H)
【００８１】
実施例４（化合物例３−１６の合成）
塩化スズ（II）二水和物１１．３ｇ、エタノール２００ｍＬ、濃塩酸１５ｍＬ、水１０
ｍＬを溶解した反応液を氷浴により５℃まで冷却した。これに化合物３−２４−Ａを２．８ｇ分割投入し、徐々に室温まで温度を昇温しつつ３時間撹拌した。反応液にピバロイル酢酸エチルエステル１．８ｇ、酢酸ナトリウム５．０ｇを添加し、２時間加熱還流した。反応終了後、ロッシェル塩水溶液（１５質量％）を２００ｇ加え、撹拌した。析出した白色結晶を濾別後、有機相を減圧濃縮、ヘキサンで再結晶を行うことで３−１６を１．９８ｇ得た。収率８０％であった。
【００８２】
【化２５】
2006008618.tif 000026
【００８３】
1H-NMR(300MHz、CDCl3) 1.25(s,9H) , 3.40(s,2H) ,3.80(s,3H) , 7.00(d,2H) , 7.35(d,2H)
【００８４】
比較例１
実施例１において、反応後に飽和ロッシェル塩水溶液に代えて、イオン交換水２００ｍＬを用いて同様の検討を行ったところ、反応系中にゲル状物質が精製し分液操作、および濾過性が著しく悪化した。
【００８５】
比較例２
実施例２において、反応後に飽和ロッシェル塩水溶液に代えて、イオン交換水２００ｍＬを用いて同様の検討を行ったところ、反応系中にゲル状物質が精製し分液操作、および濾過性が著しく悪化した。
【００８６】
比較例３
実施例４において、反応後に飽和ロッシェル塩水溶液に代えて、イオン交換水２．０Ｌを用いて同様の検討を行ったところ、反応系中にゲル状物質が精製し分液操作、および濾過性が著しく悪化した。