(57)【要約】【課題】安全性や性能の安定性が高く、特に慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する血液透析法中空糸型血液浄化器用等に適したポリスルホン系中空糸膜の製造方法を提供する。【解決手段】本発明は、ポリビニルピロリドン、ポリスルホン系高分子およびそれらの共通溶媒からなる少なくとも３成分を不活性ガス雰囲気下、７０℃以下で溶解して紡糸溶液を調製し、得られた紡糸溶液を紡糸工程に供給するまでの間７０℃以下に維持することを特徴とするポリスルホン系中空糸膜の製造方法である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリビニルピロリドン、ポリスルホン系高分子およびそれらの共通溶媒からなる少なくとも３成分を不活性ガス雰囲気下、７０℃以下で溶解して紡糸溶液を調製し、得られた紡糸溶液を紡糸工程に供給するまでの間７０℃以下に維持することを特徴とするポリスルホン系中空糸膜の製造方法。
【請求項２】
溶解後の紡糸溶液の紡糸工程で使用するまでの貯留時間を最大３日間とすることを特徴とする請求項１記載のポリスルホン系中空糸膜の製造方法。
【請求項３】
フルード数が０．７〜１．３、撹拌レイノルズ数が５０〜２５０の条件で溶解することを特徴とする請求項１または２に記載のポリスルホン系中空糸膜の製造方法。
【請求項４】
ポリスルホン系高分子およびポリビニルピロリドンの溶解槽への供給を少なくとも２回以上に分割し、かつポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを交互に供給し溶解することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のポリスルホン系中空糸膜の製造方法。
【請求項５】
中空糸膜の構成成分を予備混練した後、溶解槽に供給して溶解することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のポリスルホン系中空糸膜の製造方法。
【請求項６】
紡糸溶液の調製を混練機能を有する溶解槽で行うことを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載のポリスルホン系中空糸膜の製造方法。
【請求項７】
紡糸溶液調製時の溶解を１０時間以内で行うことを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載のポリスルホン系中空糸膜の製造方法。
【請求項８】
少なくともポリビニルピロリドンの供給、混練および紡糸溶液の貯留は不活性ガス雰囲気下で行うことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載のポリスルホン系中空糸膜の製造方法。
【請求項９】
過酸化水素含有量が３００ｐｐｍ以下のポリビニルピロリドンを用いることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載のポリスルホン系中空糸膜の製造方法。
【請求項１０】
ポリビニルピロリドンを実質的に架橋しないことを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載のポリスルホン系中空糸膜の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安全性や性能の安定性が高く、特に血液浄化器用等に適したポリスルホン系中空糸膜の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎不全治療などにおける血液浄化療法では、血液中の尿毒素、老廃物を除去する目的で、天然素材であるセルロース、またその誘導体であるセルロースジアセテート、セルローストリアセテート、合成高分子としてはポリスルホン、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリルなどの高分子を用いた透析膜や限外濾過膜を分離材として用いた血液透析器、血液濾過器あるいは血液透析濾過器などのモジュールが広く使用されている。特に中空糸型の膜を分離材として用いたモジュールは体外循環血液量の低減、血中の物質除去効率の高さ、さらにモジュール生産時の生産性などの利点から透析器分野での重要度が高い。
【０００３】
上記した膜素材の中で透析技術の進歩に最も合致したものとして透水性能が高いポリスルホン系樹脂が注目されている。しかし、ポリスルホン単体で半透膜を作った場合は、ポリスルホン系樹脂が疎水性であるために血液との親和性に乏しく、エアーロック現象を起こしてしまうため、そのまま血液処理用などに用いることはできない。
【０００４】
上記した課題の解決方法として、ポリスルホン系樹脂に親水性高分子を配合し製膜し、膜に親水性を付与する方法が提案されている。例えば、ポリエチレングリコール等の多価アルコールを配合する方法が開示されている（例えば、特許文献１，２参照）。
【特許文献１】特開昭６１−２３２８６０号公報
【特許文献２】特開昭５８−１１４７０２号公報
【０００５】
また、ポリビニルピロリドンを配合する方法が開示されている（例えば、特許文献３、４参照）。
【特許文献３】特公平５−５４３７３号公報
【特許文献４】特公平６−７５６６７号公報
【０００６】
特に、後者のポリビニルピロリドンを用いた方法が安全性や経済性の点より注目されており、該方法により上記した課題は解決される。しかしながら、親水性高分子を配合することによる親水性化技術に於いては、透析時に親水性高分子が溶出し浄化された血液に混入するという課題が発生する。該親水性高分子の溶出が多くなると人体に取り異物である親水性高分子の長期透析時の体内蓄積が増え副作用や合併症等を引き起こす可能性がある。そこで、親水性高分子の溶出量は、透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められている。該透析型人工腎臓装置製造承認基準においては、ポリビニルピロリドン等の溶出量はＵＶ吸光度で定量されている。該透析型人工腎臓装置製造承認基準で溶出量制御の効果を判定した技術が開示されている（例えば、特許文献５〜７参照）。また、特許文献８には、親水性高分子の半透膜中からの溶出量が１０ｐｐｍ以下である血液処理用半透膜が開示されている。該文献は、血液処理用半透膜からの親水性高分子の溶出を抑える技術について開示しているが、中空糸膜の保存にまで及ぶ経時的な親水性高分子の劣化・分解に関わる過酸化水素の影響については全く言及されていない。
【特許文献５】特許第３３１４８６１号公報
【特許文献６】特開平６−１６５９２６号公報
【特許文献７】特開２０００−３５０９２６号公報
【特許文献８】特開２００１−１７０１７１号公報
【０００７】
本発明者等は該ポリビニルピロリドンの溶出挙動について、詳細に検討した結果、上記の透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験法で抽出された抽出液中には、従来公知のＵＶ吸光度では測定できない過酸化水素が含まれていることを見出した。過酸化水素が血液浄化器内および中空糸膜内に存在すると、例えばポリビニルピロリドンの酸化劣化を促進し、中空糸膜を保存した時に該ポリビニルピロリドンの溶出量が増加するという保存安定性が悪化する事を見出した。
【０００８】
さらに、上記した特許文献５〜８に開示されている従来技術においては、いずれもが中空糸膜の特定部位について評価されたものである。現実には、モジュール組み立て等において中空糸膜を乾燥する等の処理を行うと乾燥条件の変動等の影響により、中空糸膜内で上記した溶出量が大きく変動することが判明し、上記特定部位のみの評価では高度な安全性の要求には答えられない。特に、本発明者らが明らかにした過酸化水素が、中空糸膜の特定部位に存在した場合、その個所より中空糸膜素材の劣化反応が開始され中空糸膜の全体に伝播していくため、モジュールと用いられる中空糸膜の長さ方向の存在量が全領域に渡り、一定量以下を確保する必要がある。
【０００９】
ポリビニルピロリドンの架橋処理によりポリビニルピロリドンの溶出量を低減させる方法が上記の特許文献７や８を含め多数が開示されている（例えば特許文献９〜１８参照）。しかしながら、架橋処理は血液適合性や蛋白質分離の選択性性能等の特性が悪化する傾向があるので、架橋処理を排除した上で溶出量が抑制された製造方法の確立が嘱望されている。
【特許文献９】特開平６−３３９６２０号公報
【特許文献１０】特開平９−７０５２４号公報
【特許文献１１】特開平９−７０５２５号公報
【特許文献１２】特開平９−７０５２６号公報
【特許文献１３】特開平９−１０３６６４号公報
【特許文献１４】特開平１０−２３０１４８号公報
【特許文献１５】特開２００１−１７０１６７号公報
【特許文献１６】特開２００３−２０１３８３号公報
【特許文献１７】特開２００３−２４５５２６号公報
【特許文献１８】特許第３４７４２０５号公報
【００１０】
ポリスルホンを溶液法で成型する際に溶媒に溶解、送液および濾過等を８０℃以上の温度に維持することにより、ポリスルホン中に含まれるポリスルホンオリゴマーの析出によるポリスルホン溶液の白濁を抑制するポリスルホン溶液の調製方法が開示されており、親水性高分子としてポリビニルピロリドンを含有する系での中空糸膜の製造方法が例示されている（特許文献１９参照）。
しかしながら、該製造時における構成成分の劣化や上記した過酸化水素の生成および得られた中空糸膜の長期安定性に関しては全く配慮がなされていない。
【特許文献１９】特開平１１−６０７３８号公報
【００１１】
ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンよりなる中空糸膜の製造において、低温で長時間をかけて溶解する例が実施例において記載されている（例えば、特許文献２０および２１参照）。
しかしながら、溶解時の雰囲気に関しては配慮されていない。また、低温溶解の効果に関しても何ら言及されていない。
【特許文献２０】特開平１１−３５０２３９号公報
【特許文献２１】特開２０００−１４０５８９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、安全性や性能の安定性が高く、特に慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する血液透析法中空糸型血液浄化器用等に適したポリスルホン系中空糸膜の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、ポリビニルピロリドン、ポリスルホン系高分子およびそれらの共通溶媒からなる少なくとも３成分を不活性ガス雰囲気下、７０℃以下で溶解して紡糸溶液を調製し、得られた紡糸溶液を紡糸工程に供給するまでの間７０℃以下に維持することを特徴とするポリスルホン系中空糸膜の製造方法である。
この場合において、溶解後の紡糸溶液の紡糸工程で使用するまでの貯留時間を最大３日間（７２時間）とすることが好ましい。
また、この場合において、フルード数が０．７〜１．３、撹拌レイノルズ数が５０〜２５０の条件で溶解することが好ましい。
この場合において、ポリスルホン系高分子およびポリビニルピロリドンの溶解槽への供給を少なくとも２回以上に分割し、かつポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを交互に供給し溶解することが好ましい。
また、この場合において、中空糸膜の構成成分を予備混練した後、溶解槽に供給して溶解することが好ましい。
また、この場合において、紡糸溶液の調製を混練機能を有する溶解槽で行うことが好ましい。
また、この場合において、紡糸溶液調製時の溶解を１０時間以内で行うことが好ましい。
また、この場合において、少なくともポリビニルピロリドンの供給、混練および紡糸溶液の貯留は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
また、この場合において、溶解工程における系内の酸素濃度を１容量％以下とすることが好ましい。
また、この場合において、過酸化水素含有量が３００ｐｐｍ以下のポリビニルピロリドンを用いることが好ましい。
また、この場合において、ポリビニルピロリドンを実質的に架橋しないことが好ましい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明のポリスルホン系中空糸膜の製造方法は、その製造工程中の紡糸溶液の調製およびその貯留工程における構成成分の劣化、特に、ポリビニルピロリドンの酸化劣化による過酸化水素の発生が抑制されるので、過酸化水素溶出量の少ない中空糸膜が得られる。従って、中空糸膜を長期に渡り保存した場合に該過酸化水素により引起されるポリビニルピロリドン等の劣化が抑制されるので、中空糸膜を長期保存をしても透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値を０．１０以下に維持するができるので、慢性腎不全の治療に用いる血液浄化器用等として好適に用いることができるという利点がある。また、本発明の製造方法により上記した中空糸膜が、経済的に、かつ安定して製造できるという利点がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に用いる中空糸膜は、ポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系樹脂で構成されているところに特徴を有する。本発明におけるポリスルホン系樹脂とは、スルホン結合を有する樹脂の総称であり特に限定されないが、例を挙げると
【化１】
2006204876.tif 000002
【化２】
2006204876.tif 000003
で示される繰り返し単位をもつポリスルホン樹脂やポリエーテルスルホン樹脂がポリスルホン系樹脂として広く市販されており、入手も容易なため好ましい。
【００１６】
本発明に用いられる親水性高分子としては、ポリスルホン系樹脂とミクロな相分離構造を形成するものが好ましく用いられる。ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を挙げる事ができるが、安全性や経済性の面よりポリビニルピロリドンを用いるのが好ましい実施態様である。該ポリビニルピロリドンは、Ｎ−ビニルピロリドンをビニル重合させた水溶性の高分子化合物であり、ＢＡＳＦ社より「コリドン」、ＩＳＰ社より「プラスドン」、第一工業製薬社より「ピッツコール」の商品名で市販されており、それぞれ各種の分子量の製品がある。一般には、親水性の付与効率では低分子量のものが、一方、溶出量を低くする点では高分子量のものを用いるのが好適であるが、最終製品の中空糸膜の要求特性に合わせて適宜選択される。単一の分子量のものを用いても良いし、分子量の異なる製品を２種以上混合して用いても良い。また、市販の製品を精製し、例えば分子量分布をシャープにしたものを用いても良い。
【００１７】
本発明の選択透過中空糸膜の製造方法は何ら限定されるものではないが、例えば特開２０００−３００６６３号公報で知られるような方法で製造できる中空糸膜タイプのものが好ましい。例えば、該特許文献に開示されているポリエーテルスルホン（４８００Ｐ、住友化学社製）１６質量部とポリビニルピロリドン（Ｋ−９０、ＢＡＳＦ社製）５質量部、ジメチルアセトアミド７４質量部、水５質量部を混合溶解し、脱泡したものを製膜溶液として、５０％ジメチルアセトアミド水溶液を芯液として使用し、これを２重管オリフィスの外側、内側より同時に吐出し、５０ｃｍの空走部を経て、７５℃、水からなる凝固浴中に導き中空糸膜を形成し、水洗後まきとり、６０℃で乾燥する方法が例示できる。
【００１８】
本発明におけるポリスルホン系高分子に対するポリビニルピロリドンの膜中の構成割合は、中空糸膜に十分な親水性や、高い含水率を付与できる範囲であれば良く、ポリスルホン系高分子が９９〜８０質量％、ポリビニルピロリドンが１〜２０質量％である事が好ましい。ポリスルホン系高分子に対してポリビニルピロリドンの割合が少なすぎる場合、膜の親水性付与効果が不足する可能性があるため、該割合は、１．５質量％以上がより好ましく、２．０質量％以上がさらに好ましく、２．５質量％以上がよりさらに好ましい。一方、該割合が多すぎると、親水性付与効果が飽和し、かつポリビニルピロリドンおよび／または酸化劣化物の膜からの溶出量が増大し、後述するポリビニルピロリドンの膜からの溶出量が１０ｐｐｍを超える場合がある。したがって、より好ましくは１８質量％以下、さらに好ましくは１５質量％以下、よりさらに好ましくは１３質量％以下、特に好ましくは１０質量％以下である。
【００１９】
本発明で得られる中空糸膜は、過酸化水素の溶出量が５ｐｐｍ以下であることが好ましい。４ｐｐｍ以下がより好ましく、３ｐｐｍ以下がさらに好ましい。該過酸化水素の溶出量が５ｐｐｍを超えた場合は、前記したように該過酸化水素によるポリビニルピロリドンの酸化劣化のために保存安定性が悪化し、例えば、長期保存した場合にポリビニルピロリドンの溶出量が増大することがある。保存安定性としては、該ポリビニルピロリドンの溶出量の増加が最も顕著な現象であるが、その他、ポリスルホン系高分子の劣化が引き起こされて中空糸膜が脆くなるとか、モジュール組み立てに用いるポリウレタン系接着剤の劣化を促進しウレタンオリゴマー等の劣化物の溶出量が増加し、安全性の低下に繋がる可能性がある。長期保存における過酸化水素の酸化作用により引き起こされる劣化起因の溶出物量の増加は透析型人工腎臓装置製造承認基準により設定されているＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の測定により評価できる。
【００２０】
過酸化水素の溶出量も透析型人工腎臓装置製造承認基準の溶出試験法に準じた方法で抽出された抽出液を用いて定量したものである。すなわち、乾燥状態の中空糸膜から任意に中空糸膜を取り出し１．０ｇをはかりとる。これに１００ｍｌのＲＯ水を加え、７０℃で１時間抽出を行うことにより得られた抽出液について定量したものである。
【００２１】
先述したように、過酸化水素は中空糸膜の特定部位に存在しても、その個所より中空糸膜素材の劣化反応が開始され中空糸膜の全体に伝播していくため、モジュールと用いられる中空糸膜の長さ方向の存在量が全領域に渡り、一定量以下を確保する必要がある。すなわち、特定部位の過酸化水素により開始されたポリビニルピロリドンの酸化劣化が連鎖的に中空糸膜の全体に広がって行き、劣化により過酸化水素量がさらに増大すると共に、劣化したポリビニルピロリドンは分子量が低下するために、中空糸膜より溶出し易くなる。この劣化反応は連鎖的に進行する。従って、該中空糸膜は長期保存すると、過酸化水素やポリビニルピロリドンの溶出量が増大し血液浄化器用として使用する場合の安全性の低下に繋がることがある。従って、本発明においては、中空糸膜の長手方向に１０個に分割し、各々について測定した時の過酸化水素の溶出量が全ての部位で５ｐｐｍ以下であることが好ましい実施態様である。３ｐｐｍ以下がより好ましく、２ｐｐｍ以下がさらに好ましい。
【００２２】
また、本発明の方法により得られたポリスルホン系中空糸膜は、該中空糸膜を用いて製造した血液浄化器を滅菌処理後、室温で１年間保存した後にモジュール中の中空糸膜を長手方向に１０個に分割し透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時の中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度を各々について測定した時の最大値が０．１０以下であることが好ましい。０．０８以下であることがより好ましい。モジュールに液が充填されたモジュールの場合は、まず充填液を抜き、つぎに透析液側流路に純水を５００ｍＬ／ｍｉｎで５分間流した後、血液側流路に同じように純水を２００ｍＬ／ｍｉｎで５分間流す。最後に血液側から透析液側に膜を透過するように２００ｍＬ／ｍｉｎの純水を通液し洗浄処理を終了する。得られたモジュールより中空糸膜を取り出し、フリーズドライしたものを測定用サンプルとする。乾燥中空糸膜モジュールの場合も、同様の洗浄処理を行い測定用サンプルとする。
【００２３】
本発明においては、中空糸膜からのポリビニルピロリドンの溶出量は１０ｐｐｍ以下であるのが好ましい。該溶出量が１０ｐｐｍを超えた場合は、この溶出するポリビニルピロリドンによる長期透析時の副作用や合併症が起こることがある。該特性を満足させる方法は限定無く任意であるが、例えば、ポリスルホン系高分子に対するポリビニルピロリドンの構成割合を上記した範囲にしたり、中空糸膜の製膜条件を最適化する等により達成できる。より好ましいポリビニルピロリドンの溶出量は９ｐｐｍ以下、さらに好ましくは８ｐｐｍ以下、よりさらに好ましくは７ｐｐｍ以下である。また、生体に対する安全性の点より、ポリビニルピロリドンの溶出量はゼロであることが好ましいが、ポリビニルピロリドンの溶出量をゼロにすると血液接触面の親水性の度合いが低下し、血液適合性が低くなる可能性があるので、親水性高分子の溶出量は０．１ｐｐｍ程度の溶出は許容範囲と思われる。
【００２４】
前述のごとく、中空糸膜からのポリビニルピロリドンの溶出量を抑制する方策としてポリビニルピロリドンを架橋する方法が知られているが、架橋処理は血液適合性や蛋白質分離の選択性性能等の特性が悪化する傾向があるので、本発明においては、架橋処理は排除するのが好ましい。従って、該架橋処理を排除した方法においては、溶出量を抑制するための技術強化が必要となる。
【００２５】
本発明は、上記特性を満足するポリスルホン系中空糸膜を経済的に、かつ安定して製造できる製造方法の確立を目指し鋭意検討して本発明を完成した。即ち、本発明は、中空糸膜の品質、性能および取り扱い等に支障となる過酸化水素の発生を、例えば１０ｐｐｍ以下というように極力抑えた中空糸膜の製造方法について、本発明者等は多観点からその課題を解決する手法を追求した結果、紡糸溶液の取り扱い条件が関与していること、即ち紡糸溶液調整工程に配慮したポリスルホン系中空糸膜の製造方法がその課題を解決することにおいて著しく有益であることを知見したものである。
【００２６】
本発明においては、上記本質的にポリビニルピロリドンおよびポリスルホン系高分子からなる中空糸膜の製造方法において、ポリビニルピロリドン、ポリスルホン系高分子およびそれらの共通溶媒からなる少なくとも３成分を不活性ガス雰囲気下、７０℃以下で溶解して紡糸溶液を調製し、得られた紡糸溶液を紡糸工程に供給するまでの間７０℃以下に維持するという条件が上記品質の良い中空糸膜を得るために好ましい。溶解工程および溶解してから紡糸工程に至るまでの温度は、６５℃以下がより好ましく、６０℃以下がさらに好ましい。後述の溶解時間やランニングコストを考慮すると溶解温度は５℃以上が好ましく、１０℃以上がより好ましい。
【００２７】
この紡糸溶液の調製温度が、製造された中空糸膜の製品にいかなる影響を与えるかという挙動を解析してみると、図１に示すように温度を高めると過酸化水素の発生を促進するという傾向になる。ポリビニルピロリドンおよびポリスルホン系高分子材料を、共通溶媒に溶解する場合に、時間、撹拌条件なども影響するが、温度条件だけでみるなら、溶解温度を、例えば３０℃より５０℃にする方が溶解速度が速くなることが考えられる。さらに溶解温度が８０℃の場合には、溶解速度がさらに速まる傾向にあることが容易に想定できる。しかしながら、高温、撹拌というような過酷な条件で、ポリビニルピロリドンを溶解するということは、ポリビニルピロリドンの損傷や劣化を促進する原因になることは否定できない。しかも、高温における溶媒の揮発や高温度環境における作業条件にも著しく支障を与える。
【００２８】
一方で、溶解温度を例えば３０℃のように低く抑えるということは、例えば８０℃に比べると、ポリビニルピロリドンの溶解にかかる時間を多く要することになる。高温の環境下にポリビニルピロリドンを長時間曝すということは、ポリビニルピロリドンの劣化や損傷を高めることになるため、適正な溶解条件が自ずと設定されることになる。このような傾向を調べたのが図１である。図１は、比較的低い温度で紡糸溶液を調製すれば、一定時間後（例えば２時間後）における過酸化水素の発生が少ないという傾向がわかる。例えば、紡糸溶液の調製時間を２時間と設定してその挙動をみれば、８０℃より低い３０℃において調製した紡糸溶液が過酸化水素発生という面から見れば有利である。しかし、３０℃においては溶解速度が遅いために、結局溶解時間を長時間要することになり、結局過酸化水素の発生環境に置くことになり、両者には矛盾した相互関係が成り立つ。本発明者等は、これらの技術観点から紡糸溶液の調製に関する技術条件を追求した結果、最適要件を知見した。すなわち、ポリビニルピロリドンを含む紡糸溶液の調製における溶解温度は、過酸化水素発生に関して７０℃以下なら許容できるという事実を究明したものである。一方で、安定な紡糸溶液の調製は、不活性ガス雰囲気下で実施するとブレがなく、安定な中空糸膜製品を品質管理上安定に信頼がおける状態で調製できるという事実も知見したものである。不活性ガス雰囲気下で実施するということは、単純には、大気中に存在する酸素の直接の影響を遮断して過酸化水素の発生を抑制するというメカニズムもあり得るだろうが、ポリビニルピロリドンの劣化による発生を抑制するという付随効果も考えられるので、その詳細なメカニズムは現段階ではその全体を把握することが技術的に難しい。
【００２９】
そうすると、紡糸溶液を７０℃以下程度に設定すると、許容できる溶解時間には自ずと制約がある。同様に上記劣化は溶解時間やその後の貯留時間の影響を受ける。従って、本発明の７０℃以下という紡糸溶液の調製温度においては、溶解時間は１０時間以内に終了することが好ましい。８時間以内がより好ましく、６時間以内がさらに好ましい。また、溶解後の濾過工程等を含めた紡糸に使用するまでの紡糸溶液の貯留時間は最大３日間（７２時間）とするのが好ましい。２日以内がより好ましく、１日以内がさらに好ましい。該時間が長くなると劣化が増大する傾向があるので好ましくない。この貯留時間は、貯留温度にも多少の影響を受けることになるが、該貯留時間は溶解終了後に溶解槽において貯留される場合の時間をも含む。貯留時間が短い程、ポリビニルピロリドンの酸化劣化が抑制される。このような温度全般の観点からその挙動を解析したのが、本発明者らの知見に基づくものであり、ポリビニルピロリドンを取り扱う当該技術分野における、温度に着眼した特有の調製仕様でもあり、この観点からの技術的な配慮は中空糸膜の品質向上に著しく貢献することができたものである。
【００３０】
溶解時およびその後の貯留等の工程の維持温度が７０℃を超えた場合は、図１に見るとおり、ポリビニルピロリドンの劣化、特に酸化劣化が増大しポリビニルピロリドンの分子量低下や過酸化水素の生成が増大する。発明者らの検討によれば、ポリビニルピロリドンの分子量は溶解温度の上昇に従い、分子量のピークトップが分解方向に移動（低分子側にシフト）したり、または低分子側に分解物と思われるショルダーが現れる現象が認められた。ポリビニルピロリドンの分子量低下は、選択透過中空糸膜中にポリビニルピロリドンの分解物をブレンドしてしまうことから、該紡糸溶液を用いて製造した中空糸膜からの溶出量増加に繋がり、ポリビニルピロリドンの溶出量の増大や透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時の中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度が悪化するので好ましくない。紡糸溶液調製温度（℃）とＰＶＰ溶出量（ｐｐｍ）との関係を、実施例、比較例を参考に示したのが図２である。同様に紡糸溶液調製温度（℃）とＵＶ吸光度との関係を、実施例、比較例を参考に示したのが図３である。これらの図１〜３の傾向を分析すれば、紡糸溶液調製温度が７０℃以下ということが、中空糸膜の高品質を保つという点で非常に重要であり、臨界的な技術的意味を有することを鮮明に表している。さらに、過酸化水素の生成が増大する弊害を詳述すれば、前述のごとく該紡糸溶液を用いて製造した中空糸膜の長期安定性が悪化するので好ましくない。従って、例えば、得られた中空糸膜を血液浄化に使用する場合、血液中に分解物が溶出するなど、製品の品質安全上、優れたものとはならなかった。
【００３１】
溶解時およびその後の貯留等の工程の維持温度が７０℃を超えた場合は、ポリビニルピロリドンの劣化、特に酸化劣化が増大しポリビニルピロリドンの分子量低下や過酸化水素の生成が増大する。発明者らの検討によれば、ポリビニルピロリドンの分子量は溶解温度の上昇に従い、分子量のピークトップが分解方向に移動（低分子側にシフト）したり、または低分子側に分解物と思われるショルダーが現れる現象が認められた。ポリビニルピロリドンの分子量低下は、選択透過中空糸膜中にポリビニルピロリドンの分解物をブレンドしてしまうことから、該紡糸溶液を用いて製造した中空糸膜からの溶出量増加に繋がり、ポリビニルピロリドンの溶出量の増大や透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時の中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度が悪化するので好ましくない。一方、過酸化水素の生成が増大すると、前述のごとく該紡糸溶液を用いて製造した中空糸膜の長期安定性が悪化するので好ましくない。従って、例えば、得られた中空糸膜を血液浄化に使用する場合、血液中に分解物が溶出するなど、製品の品質安全上、優れたものとはならなかった。
【００３２】
溶解方法は上記要件を満たせば制限を受けないが、例えば、攪拌式の溶解装置による溶解方法が適用できる。本願発明に用いるような低粘性製膜溶液の溶解に用いられる撹拌翼形状としては、ディスクタービン型、パドル型、湾曲羽根ファンタービン型、矢羽根タービン型などの放射流型翼、プロペラ型、傾斜パドル型、ファウドラー型などの軸流型翼が挙げられるが、これらに限定されるものではない。低温・短時間（３時間以内）で溶解するためには、フルード数（Ｆｒ＝ｎ２ｄ／ｇ）が０．７以上１．３以下、攪拌レイノルズ数（Ｒｅ＝ｎｄ２ρ／μ）が５０以上２５０以下であることが好ましい。ここでｎは翼の回転数（ｒｐｓ）、ρは密度（Ｋｇ／ｍ３）、μは粘度（Ｐａ・ｓ）、ｇは重力加速度（＝９．８ｍ／ｓ２）、ｄは撹拌翼径（ｍ）である。フルード数が大きすぎると、慣性力が強くなるためタンク内で飛散した原料が壁や天井に付着し、所期の製膜溶液組成が得られないことがある。したがって、フルード数は１．２５以下がより好ましく、１．２以下がさらに好ましく、１．１５以下がよりさらに好ましい。また、フルード数が小さすぎると、慣性力が弱まるために原料の分散性が低下し、特にポリビニルピロリドンがダマ状になり、それ以上溶解することが困難となったり、均一溶解に長時間を要することがある。したがって、フルード数は０．７５以上がより好ましく、０．８以上がさらに好ましい。
【００３３】
本願発明における製膜溶液は所謂低粘性流体であるため、撹拌レイノルズ数が大きすぎると、撹拌時、製膜溶液中への気泡のかみこみによる脱泡時間の長時間化や脱泡不足が起こるなどの問題が生ずることがある。そのため、撹拌レイノルズ数はより好ましくは２４０以下、さらに好ましくは２３０以下、よりさらに好ましくは２２０以下である。また、撹拌レイノルズ数が小さすぎると、撹拌力が小さくなるため溶解の不均一化が起こりやすくなることがある。したがって、撹拌レイノルズ数は、５５以上がより好ましく、６０以上がさらに好ましく、６５以上がよりさらに好ましく、７０以上が特に好ましい。さらに、このような紡糸溶液で中空糸膜を製膜すると気泡による曳糸性の低下による操業性の低下や品質面でも中空糸膜への気泡の噛み込みによりその部位が欠陥となり、膜の機密性やバースト圧の低下などを引き起こして問題となることがわかった。紡糸溶液の脱泡は効果的な対処策だが、紡糸溶液の粘度コントロールや溶剤の蒸発による紡糸溶液の組成変化を伴うこともありうるので、行う場合には慎重な対応が必要となる。
【００３４】
上記溶解は、不活性ガス雰囲気下で実施するのが好ましい。不活性気体としては、窒素、アルゴンなどが上げられるが、窒素を用いるのが好ましい。例えば、溶解タンク内の残存酸素濃度は１％以下であることが好ましい。窒素封入圧力を高めてやれば溶解時間短縮が望めるが、高圧にするには設備費用が嵩む点と、作業安全性の面から大気圧以上２ｋｇｆ／ｃｍ２以下が好ましい。該不活性ガス雰囲気下で実施することにより、溶解時におけるポリビニルピロリドンが酸素ガスと接触することが抑制されるので、上記した溶解温度の低下や溶解時間の短縮による効果と相乗し、ポリビニルピロリドンの酸化劣化が抑制され、前記した効果がより大きくなる。
【００３５】
上記溶解時のポリスルホン系高分子やポリビニルピロリドンの溶解槽への供給方法も限定されないが、それぞれ２回以上に分割し、かつ両者を交互に供給して溶解するのが好ましい。ポリビニルピロリドンは低温溶解をしようとするとポリビニルピロリドンがダマ状になり、それ以上溶解することが困難となったり、均一溶解に長時間を要するという課題を有するが、上記実施態様によりこの課題が回避でき、低温、短時間の溶解が可能となる。
【００３６】
また、溶解に先立ち紡糸溶液を構成する成分を混練した後に溶解させることも、低温、短時間溶解を達成するための好ましい方法であり推奨される。該混練はポリスルホン系高分子、ポリビニルピロリドンおよび溶媒等の構成成分を一括して混練しても良いし、ポリビニルピロリドンとポリスルホン系高分子とを別個に混練しても良い。前述のごとくポリビニルピロリドンは酸素との接触により劣化が促進され過酸化水素の発生に繋がるので、該混練時においても不活性ガスで置換した雰囲気で行う等、酸素との接触を抑制する配慮が必要であり別ラインで行うのが好ましい。混練はポリビニルピロリドンと溶媒のみとしてポリスルホン系高分子は予備混練をせずに直接溶解槽に供給する方法も本発明の範疇に含まれる。
【００３７】
該混練は溶解槽と別に混練ラインを設けて実施し混練したものを溶解槽に供給してもよいし、混練機能を有する溶解槽で混練と溶解の両方を実施しても良い。前者の別個の装置で実施する場合の、混練装置の種類や形式は問わない。回分式、連続式のいずれであっても構わない。スタティックミキサー等のスタティックな方法であっても良いし、ニーダーや攪拌式混練機等のダイナミックな方法であっても良い。混練の効率より後者が好ましい。後者の場合の混練方法も限定なく、ピンタイプ、スクリュータイプ、攪拌器タイプ等いずれの形式でもよい。スクリュータイプが好ましい。スクリューの形状や回転数も混練効率と発熱とのバランスより適宜選択すれば良い。一方、混練機能を有する溶解槽を用いる場合の溶解槽の形式も限定されないが、例えば、２本の枠型ブレードが自転、公転するいわゆるプラネタリー運動により混練効果を発現する形式の混練溶解機が推奨される。例えば、井上製作所社製のプラネタリュームミキサーやトリミックス等が本方式に該当する。
【００３８】
混練時のポリビニルピロリドンやポリスルホン系高分子等の樹脂成分と溶媒との比率も限定されない。樹脂／溶媒の質量比で０．１〜３が好ましい。０．５〜２がより好ましい。
【００３９】
前述のごとくポリビニルピロリドンの劣化を抑制し、かつ効率的な溶解を行うことが本発明の技術ポイントである。従って、少なくともポリビニルピロリドンが存在する系は窒素雰囲気下、７０℃以下の低温で混練および溶解することが好ましい実施態様である。ポリビニルピロリドンとポリスルホン系高分子を別ラインで混練する場合にポリスルホン系高分子の混練ラインに本要件を適用してもよい。混練や溶解の効率と発熱とは二律背反現象である。該二律背反をできるだけ回避した装置や条件の選択が本発明の重要な要素となる。そういう意味で混練機構における冷却方法が重要であり配慮が必要である。
【００４０】
上記紡糸溶液の溶解工程に関しては、例えば、ポリスルホン系高分子、ポリビニルピロリドン、溶媒からなる紡糸溶液を撹拌、溶解する際、ポリビニルピロリドン中に過酸化水素が含まれていると、溶解タンク内に存在する酸素の影響および溶解時の加熱の影響により、過酸化水素が爆発的に増加することがわかった。したがって、溶解タンクに原料を投入する際には、予め不活性ガスにて置換された溶解タンク内に原料を投入するのが好ましい。不活性ガスとしては、窒素、アルゴンなどが好適に用いられる。また、溶媒、場合によっては非溶媒を添加することもあるが、これら溶媒、非溶媒中に溶存している酸素を不活性ガスで置換して用いるのも好適な実施態様である。
【００４１】
上記理由により、本発明においては、過酸化水素含有量が３００ｐｐｍ以下のポリビニルピロリドンを用いて中空糸膜を製造するのが好ましい。原料として用いるポリビニルピロリドン中の該過酸化水素含有量を３００ｐｐｍ以下にすることで、過酸化水素溶出量を前記した好ましい範囲にすることが可能となり、本発明で得られる中空糸膜の品質安定化が達成できるので好ましい。原料として用いるポリビニルピロリドン中の過酸化水素含有量は２５０ｐｐｍ以下がより好ましく、２００ｐｐｍ以下がさらに好ましく、１５０ｐｐｍ以下がよりさらに好ましい。また、原料として用いるポリビニルピロリドン中の過酸化水素含有量はゼロであることが好ましいが、完全にゼロにすることは技術的、コスト的に困難性を伴う。原料ポリビニルピロリドン中の過酸化水素含有量は５０ｐｐｍ以下であれば許容範囲と思われる。より好ましくは４０ｐｐｍ以下、さらに好ましくは３０ｐｐｍ以下、よりさらに好ましくは２０ｐｐｍ以下である。
【００４２】
上記した原料として用いるポリビニルピロリドン中に過酸化水素が存在すると、ポリビニルピロリドンの酸化劣化の引き金となり、酸化劣化が連鎖的に進行しポリビニルピロリドンの酸化劣化を促進するものと考えられる。また、原料段階でのポリビニルピロリドンの搬送や保存時の劣化を抑える手段を取る事も有効であり推奨される。例えば、アルミ箔ラミネート袋を用いて、遮光し、かつ窒素ガス等の不活性ガスで封入するとか、脱酸素剤を併せて封入し保存することが好ましい実施態様である。また、該包装体を開封し小分けする場合の計量や仕込みは、不活性ガス置換をして行い、かつその保存についても上記の対策を取るのが好ましい。また、中空糸膜の製造工程においても、原料供給系での供給タンク内を不活性ガスに置換する等の手段をとることも好ましい実施態様として推奨される。また、再結晶法や抽出法で過酸化水素量を低下させたポリビニルピロリドンを用いることも排除されない。
【００４３】
本発明においては、上記した工程を含め、ポリビニルピロリドンが存在する系はすべての工程を不活性ガス雰囲気下で実施するのが好ましい。
【００４４】
ポリビニルピロリドンの劣化を抑制し、過酸化水素の溶出量を前記の規制された範囲に制御するためには、中空糸膜の乾燥工程においても酸素ガスとの接触を低減することが重要である。例えば、不活性ガスで置換した雰囲気で乾燥することが挙げられるが、経済性の点で不利である。経済性のある乾燥方法として、減圧下でマイクロ波を照射して乾燥する方法が有効であり推奨される。特に、マイクロ波照射と遠赤外線照射を組み合わせた乾燥方法が好適である。すなわち、中空糸膜中の含水率が高い領域では乾燥効率の高いマイクロ波照射乾燥を行い、含水率が少なくなるとマイクロ波照射乾燥では中空糸膜の劣化が起こり易くなるために、中空糸膜中の含水率が少なくなった時点で中空糸膜の劣化が抑制される遠赤外線照射に切り替えて乾燥を完遂する方法が好ましい。中空糸膜中の含水率が１０〜２０質量％に低下した時点でマイクロ波の照射を中止し、引き続き遠赤外線照射により乾燥することが好ましい。１０〜１５質量％がより好ましい。含水率が１０質量％未満までマイクロ波照射による乾燥を行うと、ポリビニルピロリドンの劣化が増大し過酸化水素の抽出量が増大し、中空糸膜の保存安定性が低下するので好ましくない。また、中空糸膜の長手方向の含水率やＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の変動率が増大し中空糸膜の部分固着の発生が増大するので好ましくない。逆に、２０質量％を超えた時点でマイクロ波照射を中止すると最終含水率に乾燥するまでのトータルの乾燥時間が長くなるので好ましくない。
【００４５】
本発明における上記のマイクロ波照射終了後の遠赤外線照射での乾燥をもって全乾燥が終了される。該乾燥終了後の中空糸膜中の含水率は、１〜７質量％であることが好ましい。また、該乾燥中空糸膜を長手方向に１０分割し測定した時の各々の含水率変動率が１０％以内であることが好ましい。また、水分率が１０質量％を超えた場合は、保存時菌が増殖しやすくなったり、中空糸膜の自重により糸潰れが発生したり、モジュール組み立て時に接着剤の接着障害が発生する可能性があり好ましくない。
【００４６】
本発明でいう含水率とは、乾燥前の中空糸膜の質量（ａ）、１２０℃の乾熱オーブンで２時間乾燥後（絶乾後）の中空糸膜の質量（ｂ）を測定し、下記式を用いて容易に算定することができる。
含水率（質量％）＝（ａ−ｂ）／ｂ×１００
ここで、（ａ）は１〜２ｇの範囲内とすることで、２時間後に絶乾状態（これ以上質量変化がない状態）とすることができる。
【００４７】
中空糸膜中の含水率が低い状態でマイクロ波を照射することにより中空糸膜の長手方向のポリビニルピロリドンの劣化や含水率の変動が増大する原因は明確化できていないが、マイクロ波による乾燥がマイクロ波により水分子が直接励起されることで行われることと中空糸膜中の水分はポリビニルピロリドンとの親和性が強く、ポリビニルピロリドンの存在する部分に局在化されていることが寄与しているものと推察される。すなわち、この水の局在化は含水率の低下に従い増大し、水の局在化した部分の発熱が増大し、中空糸膜の温度や乾燥度合いの不均一化に繋がり、かつ水分子の周辺にポリビニルピロリドンが存在するために劣化が促進されるものと推察される。一方、遠赤外線乾燥等はマイクロ波に比べて励起のエネルギーが低いので、上記課題の発生が抑制されるものと考えられる。
【００４８】
上記の水分率管理方法は限定されない。赤外線吸収法等によりオンライン計測をしても良いし、サンプリングによるオフライン計測で行っても良い。
【００４９】
本発明においては、上述のごとく乾燥工程においてポリビニルピロリドンの酸化劣化を抑制することが重要である。従って、上記のマイクロ波照射や遠赤外線照射を窒素ガス等の不活性ガス雰囲気下で実施するのが好ましいが、経済的に不利である。一方、減圧下でマイクロ波乾燥や遠赤外線乾燥を行い、酸化劣化を抑制する方法は、乾燥効率の向上にも繋がり経済的であり推奨される。両乾燥の両方ともに減圧下で行うのが最も好ましい実施態様である。例えば、マイクロ波乾燥の乾燥条件としては、２０ｋＰａ以下の減圧下で出力０．１〜１００ｋＷのマイクロ波を照射することが好ましい実施態様である。また、該マイクロ波の周波数は１，０００〜５，０００ＭＨｚであり、乾燥処理中の中空糸膜の最高到達温度が９０℃以下であることが好ましい実施態様である。減圧という手段を併設すれば、それだけで水分の乾燥が促進されるので、マイクロ波の照射の出力を低く抑え、照射時間も短縮できる利点もあるが、温度の上昇も比較的低くすることができるので、全体的には中空糸膜の性能低下に与える影響が少ない。さらに、減圧という手段を伴う乾燥は、乾燥温度を比較的下げることができるという利点があり、特に親水性高分子の劣化分解を著しく抑えることができるという有意な点がある。適正な乾燥温度は２０〜８０℃で十分足りるということになる。より好ましくは２０〜６０℃、さらに好ましくは２０〜５０℃、よりさらに好ましくは３０〜４０℃である。
【００５０】
減圧を伴うということは、中空糸膜の中心部および外周部に均等に低圧が作用することになり、水分の蒸発が均一に促進されることになり、中空糸膜の乾燥が均一になされるために、乾燥の不均一に起因する中空糸膜の障害を是正することになる。それに、マイクロ波による加熱も、中空糸膜の中心および外周全体にほぼ等しく作用することになるから、均一な加熱において、相乗的に機能することになり、中空糸膜の乾燥において、特有の意義があることになる。減圧度についてはマイクロ波の出力、中空糸膜の有する総水分含量および中空糸膜の本数により適宜設定すれば良いが、乾燥中の中空糸膜の温度上昇を防ぐため減圧度は２０ｋＰａ以下、より好ましくは１５ｋＰａ以下、さらに好ましくは１０ｋＰａ以下で行う。２０ｋＰａ以上では水分蒸発効率が低下するばかりでなく、中空糸膜を形成するポリマーの温度が上昇してしまい劣下してしまう可能性がある。また、減圧度は高い方が温度上昇抑制と乾燥効率を高める意味で好ましいが、装置の密閉度を維持するためにかかるコストが高くなるので０．１ｋＰａ以上が好ましい。より好ましくは０．２５ｋＰａ以上、さらに好ましくは０．４ｋＰａ以上である。
【００５１】
乾燥時間短縮を考慮するとマイクロ波の出力は高い方が好ましいが、例えばポリビニルピロリドンを含有する中空糸膜では過乾燥や過加熱によるポリビニルピロリドンの劣化、分解が起こったり、使用時の濡れ性低下が起こるなどの問題があるため、出力はあまり上げないのが好ましい。また０．１ｋＷ未満の出力でも中空糸膜を乾燥することは可能であるが、乾燥時間が伸びることによる処理量低下の問題が起こる可能性がある。減圧度とマイクロ波出力の組合せの最適値は、中空糸膜の保有水分量および中空糸膜の処理本数により異なるものであって、試行錯誤のうえ適宜設定値を求めるのが好ましい。
例えば、本発明の乾燥条件を実施する一応の目安として、中空糸膜１本当たり５０ｇの水分を有する中空糸膜を２０本乾燥した場合、総水分含量は５０ｇ×２０本＝１，０００ｇとなり、この時のマイクロ波の出力は１．５ｋＷ、減圧度は５ｋＰａが適当である。
【００５２】
より好ましいマイクロ波出力は０．１〜８０ｋＷ、さらに好ましいマイクロ波出力は０．１〜６０ｋＷである。マイクロ波の出力は、例えば、中空糸膜の総数と総含水量により決まるが、いきなり高出力のマイクロ波を照射すると、短時間で乾燥が終了するが、中空糸膜が部分的に変性することがあり、縮れのような変形を起こすことがある。マイクロ波を使用して乾燥するという場合に、例えば、中空糸膜に保水剤のようなものを用いた場合に、高出力やマイクロ波を用いて過激に乾燥することは保水剤の飛散による消失の原因にもなる。それに特に減圧下の条件をともなうと中空糸膜への影響を考えれば、従来においては減圧下でマイクロ波を照射することは意図していなかった。本発明の減圧下でマイクロ波を照射するということは、水性液体の蒸発が比較的温度が低い状態においても活発になるため、高出力マイクロ波および高温によるポリビニルピロリドンの劣化や中空糸膜の変形等の中空糸膜の損傷を防ぐという二重の効果を奏することになる。
【００５３】
本発明は、減圧下におけるマイクロ波により乾燥をするという、マイクロ波の出力を一定にした一段乾燥を可能としているが、別の実施態様として、乾燥の進行に応じて、マイクロ波の出力を順次段階的に下げる、いわゆる多段乾燥を好ましい態様として包含している。そこで、多段乾燥の意義を説明すると次のようになる。減圧下で、しかも３０〜９０℃程度の比較的低い温度で、マイクロ波で乾燥する場合に、中空糸膜の乾燥の進み具合に合わせて、マイクロ波の出力を順次下げていくという多段乾燥方法が優れている。乾燥をする中空糸膜の総量、工業的に許容できる適正な乾燥時間などを考慮して、減圧の程度、温度、マイクロ波の出力および照射時間を決めればよい。多段乾燥は、例えば、２〜６段という任意に何段も可能であるが、生産性を考慮して工業的に適正と許容できるのは、２〜３段乾燥にするのが適当である。中空糸膜に含まれる水分の総量にもよるが、比較的多い場合に、多段乾燥は、例えば、９０℃以下の温度における、５〜２０ｋＰａ程度の減圧下で、一段目は３０〜１００ｋＷの範囲で、二段目は１０〜３０ｋＷの範囲で、三段目は０．１〜１０ｋＷというように、マイクロ波照射時間を加味して決めることができる。マイクロ波の出力を、例えば、高い部分で９０ｋＷ、低い部分で０．１ｋＷのように、出力の較差が大きい場合には、その出力を下げる段数を例えば４〜８段と多くすればよい。本発明の場合に、減圧というマイクロ波照射に技術的な配慮をしているから、比較的マイクロ波の出力を下げた状態でもできるという有利な点がある。例えば、一段目は１０〜２０ｋＷのマイクロ波により１０〜１００分程度、二段目は３〜１０ｋＷ程度で５〜８０分程度、三段目は０．１〜３ｋＷ程度で１〜６０分程度という段階で乾燥する。各段のマイクロ波の出力および照射時間は、中空糸膜に含まれる水分の総量の減り具合に連動して下げていくことが好ましい。
【００５４】
別の態様を説明すると、中空糸膜の水分総量が比較的少ないという、いわゆる含水率が４００質量％以下の場合には、１２ｋＷ以下の低出力マイクロ波による照射が優れている場合がある。例えば、中空糸膜総量の水分量が１〜７ｋｇと比較的少量の場合には、８０℃以下、好ましくは６０℃以下の温度における、３〜１０ｋＰａの減圧下において、１２ｋＷ以下の出力の、例えば１〜５ｋＷのマイクロ波で１０〜２４０分、０．５〜１ｋＷ未満のマイクロ波で１〜２４０分、より好ましくは３〜２４０分、０．１〜０．５ｋＷ未満のマイクロ波で１〜２４０分照射するという、乾燥の程度に応じてマイク口波の照射出力および照射時間を調整すれば乾燥が均一に行われる。減圧度は各段において、一応０．１〜２０ｋＰａという条件を設定しているが、中空糸膜の水分含量の比較的多い一段目を例えば０．１〜５ｋＰａと減圧を高め、マイクロ波の出力を１０〜３０ｋＷと高める、ニ段目、三段目を５〜２０ｋＰａの減圧下で０．１〜５ｋＷによる一段よりやや高い圧力下でマイクロ波を照射するという、いわゆる各段の減圧度を状況に応じて適正に調整して変えることなどは、中空糸膜の水分総量および含水率の低下の推移を考慮して任意に設定することが可能である。各段において、減圧度を変える操作は、本発明の減圧下でマイクロ波を照射するという意義をさらに大きくする。勿論、マイクロ波照射装置内におけるマイクロ波の均一な照射および排気には常時配慮する必要がある。
【００５５】
乾燥中の中空糸膜の最高到達温度は、不可逆性のサーモラベルを中空糸膜を保護するフィルム側面に貼り付けて乾燥を行い、乾燥後に取り出し表示を確認することで測定することができる。この時、乾燥中の中空糸膜の最高到達温度は９０℃以下が好ましく、より好ましくは８０℃以下に抑える。さらに好ましくは７０℃以下である。最高到達温度が９０℃以上になると、膜構造が変化しやすくなり性能低下や酸化劣化を起こしてしまう場合がある。特にポリビニルピロリドンを含有する中空糸膜では、熱によるポリビニルピロリドンの分解等が起こりやすいので温度上昇をできるだけ防ぐ必要がある。減圧度とマイクロ波出力の最適化と断続的に照射することで温度上昇を防ぐことができる。また、乾燥温度は低い方が好ましいが、減圧度の維持コスト、乾燥時間短縮の面より３０℃以上が好ましい。
【００５６】
マイクロ波の照射周波数は、中空糸膜への照射斑の抑制や、細孔内の水を細孔より押出す効果などを考慮すると１，０００〜５，０００ＭＨｚが好ましい。より好ましくは１，５００〜４，０００ＭＨｚ、さらに好ましくは２，０００〜３，０００ＭＨｚである。
【００５７】
該マイクロ波照射による乾燥は中空糸膜を均一に加熱し乾燥することが重要である。上記したマイクロ波乾燥においては、マイクロ波の発生時に付随発生する反射波による不均一加熱が発生するので、該反射波による不均一加熱を低減する手段を取る事が重要である。該方策は限定されず任意であるが、例えば、特開２０００−３４０３５６号公報において開示されているオーブン中に反射板を設けて反射波を反射させ加熱の均一化を行う方法が好ましい実施態様の一つである。
【００５８】
本発明において、中空糸膜の含水率が１０〜２０質量％まで低下した後は、遠赤外線照射により中空糸膜を乾燥するのが好ましい。マイクロ波や近赤外線を照射したり、加熱乾燥を行う方が被乾燥物を速く乾燥するという意味では好ましいが、親水性高分子としてポリビニルピロリドンを含む分離膜の場合、ポリビニルピロリドンが乾燥の進行、すなわち中空糸膜中の水分含量の低下に伴い、熱による劣化分解を受けやすくなる問題がある。したがって、乾燥の最終段階（低水分含量）においては、より低いエネルギーでマイルドに乾燥するのが好ましい実施態様である。また、遠赤外線は、電磁波の一種であり、マイクロ波と同様に被乾燥物の内部まで浸透するため、低エネルギーでも被乾燥物を均一に斑なく乾燥できるという特徴を有するため好ましい。
【００５９】
本発明において、遠赤外線の照射波長は１〜３０μmであることが好ましい。遠赤外線の波長が短すぎると、被乾燥物の温度が上がらなくなるため、乾燥時間が延びるなど乾燥にかかるコストが増大することがある。したがって、照射する遠赤外線の波長は１．５μm以上がより好ましく、２μm以上がさらに好ましく、２．５μm以上がよりさらに好ましい。また、照射する遠赤外線の波長が長すぎると、被乾燥物の温度が上がりすぎ、中空糸膜素材の劣化分解が起こりやすくなる。したがって、遠赤外線の照射波長は２８μm以下がより好ましく、２６μm以下がさらに好ましく、２４μm以下がよりさらに好ましい。
【００６０】
本発明において、遠赤外線を照射するための媒体としてセラミックを使用するのが好ましい実施態様である。本発明の遠赤外線を得るためには、例えば、タングステン、ニクロム、ステンレス、炭化ケイ素、セラミック、カーボンを素材とした遠赤外線照射媒体が挙げられるが、中でも炭化ケイ素、ステンレス、アルミナ系やジルコニウム系のファインセラミックを媒体として用いるのが好ましい。
【００６１】
一方、マイクロ波乾燥終了後に行う遠赤外線照射による乾燥の場合は、マイクロ波乾燥の場合と異なり、減圧下で照射しても放電現象は発生しないので、マイクロ波乾燥の場合より減圧度を高めて行うことができる。乾燥効率の点より５ｋＰａ以下が好ましく、４ｋＰａ以下がより好ましく、３ｋＰａ以下がさらに好ましく、２ｋＰａ以下がよりさらに好ましい。遠赤外線照射の照射エネルギーは、オーブンの中心部に設けた熱電対で検出される温度で８０℃以下になるように制御するのが好ましい。７０℃以下で制御するのがより好ましい。
【００６２】
前記の遠赤外線照射はマイクロ波照射終了後に照射を開始してもよいし、マイクロ波照射時にも照射し、マイクロ波乾燥と遠赤外線乾燥とを同時進行で実施してもよい。マイクロ波と遠赤外線照射を同時に行うことにより、マイクロ波照射により励起され中空糸膜表面に移動してきた水の蒸発が遠赤外線照射により加速され乾燥効率向上に繋がる。また、この表面水分の効率的な蒸発により、表面水分により誘導されるポリビニルピロリドンの中空糸膜表面の濃度変動が抑制され、部分固着発生抑制に繋げられるので好ましい。上述のごとくマイクロ波乾燥についても減圧下で実施するのが好ましいので、減圧下でマイクロ波乾燥と遠赤外線乾燥とを同時進行で実施して、前記の水分率になった時点でマイクロ波照射を中止し、減圧状態を維持したまま遠赤外線照射を続行し、さらなる乾燥を続けることにより乾燥を終了させる方法が好ましい。このおりに、マイクロ波の照射終了後に系の減圧度を下げて、コンディショニングを行った後に再度減圧度を上げて遠赤外線照射を開始してもよい。従って、本発明においては、加熱オーブン内に遠赤外線ヒーターが取り付けられており、かつ加熱オーブンが減圧にできる排気系が取り付けられたマイクロ波乾燥機を用いて乾燥することが好ましい実施態様である。
【００６３】
本発明においては、乾燥終了後に乾燥系内を常圧に戻す折に窒素ガス等の不活性ガスを用いることが好ましい実施態様である。該対応により中空糸膜中のポリビニルピロリドンの酸化劣化が抑制される。
【００６４】
さらに、中空糸膜は絶乾しないのが好ましい。絶乾してしまうと、ポリビニルピロリドンの劣化が増大し、過酸化水素の生成が大幅に増大することがある。また、使用時の再湿潤化において濡れ性が低下したり、ポリビニルピロリドンが吸水しにくくなるため中空糸膜から溶出しやすくなる可能性がある。乾燥後の中空糸膜の含水率は１質量％以上飽和含水率未満が好ましい。１．５質量％以上がより好ましい。中空糸膜の含水率が高すぎると、保存時菌が増殖しやすくなったり、中空糸膜の自重により糸潰れが発生したり、モジュール組み立て時に接着剤の接着障害が発生する可能性があるため、中空糸膜の含水率は１０質量％以下が好ましく、より好ましくは７質量％以下である。
【００６５】
また、上記のごとく原料ポリビニルピロリドンより混入したり、中空糸膜の製造工程において生成した過酸化水素を、洗浄により除去する方法も前記した特性値を規制された範囲に制御する方法として有効である。
【００６６】
本発明においては、上述のごとく、過酸化水素の溶出量を低減したり、中空糸膜の外表面におけるポリビニルピロリドンの含有率を特定範囲にするための手段として中空糸膜の製造過程において、前記の乾燥工程の前に洗浄工程を導入することが重要である。例えば、水洗浴を通過した中空糸膜は、湿潤状態のまま綛に巻き取り、３，０００〜２０，０００本の束にする。ついで、得られた中空糸膜を洗浄し、過剰の溶媒、ポリビニルピロリドンを除去する。中空糸膜の洗浄方法として、本発明では、７０〜１３０℃の熱水、または室温〜５０℃、１０〜４０ｖｏｌ％のエタノールまたはイソプロパノール水溶液に中空糸膜を浸漬して処理するのが好ましい。
（１）熱水洗浄の場合は、中空糸膜を過剰のＲＯ水に浸漬し７０〜９０℃で１５〜６０分処理した後、中空糸膜を取り出し遠心脱水を行う。この操作をＲＯ水を更新しながら数回繰り返して洗浄処理を行う。
（２）加圧容器内の過剰のＲＯ水に浸漬した中空糸膜を１２１℃で２時間程度処理する方法をとることもできる。
（３）エタノールまたはイソプロパノール水溶液を使用する場合も、（１）と同様の操作を繰り返すのが好ましい。
（４）遠心洗浄器に中空糸膜を放射状に配列し、回転中心から４０℃〜９０℃の洗浄水をシャワー状に吹きつけながら３０分〜５時間遠心洗浄することも好ましい洗浄方法である。
前記洗浄方法を２つ以上組み合わせて行ってもよい。いずれの方法においても、処理温度が低すぎる場合には、洗浄回数を増やす等必要になりコストアップに繋がることがある。また、処理温度が高すぎるとポリビニルピロリドンの分解が加速し、逆に洗浄効率が低下することがある。上記洗浄を行うことにより、外表面ポリビニルピロリドンの存在率の適正化を行い、固着抑制や溶出物の量を減ずることが可能となるとともに、過酸化水素溶出量の低減にも繋がる。
【００６７】
本発明の血液浄化器は、前述のポリスルホン系中空糸膜を用いてモジュール化することにより本発明の具備しなければならない特性が付与できる。従って、本発明の血液浄化器に充填されるポリスルホン系中空糸膜は、過酸化水素の溶出量は４ｐｐｍ以下がより好ましく、３ｐｐｍ以下がさらに好ましい等の前述した本発明のポリスルホン系中空糸膜が具備すべき好ましい特性を有するのが好ましい実施態様である。また、本発明に用いられるポリスルホン系中空糸膜は前述の製造方法により安定して、かつ経済的に製造することができる。
【００６８】
中空糸膜への異物の混入を抑える方法としては、異物の少ない原料を用いる、製膜用の紡糸溶液をろ過し異物を低減する方法等が有効である。本発明では、中空糸膜の膜厚よりも小さな孔径のフィルターを用いて紡糸溶液をろ過してからノズルより吐出するのが好ましく、具体的には均一溶解した紡糸溶液を溶解タンクからノズルまで導く間に設けられた孔径５〜５０μｍの焼結フィルターを通過させる。ろ過処理は少なくとも１回行えば良いが、ろ過処理を何段階かにわけて行う場合は後段になるに従いフィルターの孔径を小さくしていくのがろ過効率およびフィルター寿命を延ばす意味で好ましい。フィルターの孔径は５〜４５μｍがより好ましく、５〜４０μｍがさらに好ましい。フィルター孔径が小さすぎると背圧が上昇し、定量性が落ちることがある。また、気泡混入を抑える方法としては、製膜用のポリマー溶液の脱泡を行うのが有効である。紡糸溶液の粘度にもよるが、静置脱泡や減圧脱泡を用いることができる。溶解タンク内を−１００〜−７５０ｍｍＨｇに減圧した後タンク内を密閉し５分〜３０分間静置する。この操作を数回繰り返し脱泡処理を行う。減圧度が低すぎる場合には、脱泡の回数を増やす必要があるため処理に長時間を要することがある。また減圧度が高すぎると、系の密閉度を上げるためのコストが高くなることがある。トータルの処理時間は５分〜５時間とするのが好ましい。処理時間が長すぎると、減圧の影響によりポリビニルピロリドンが分解、劣化することがある。処理時間が短すぎると脱泡の効果が不十分になることがある。減圧脱泡した系を常圧に戻す折には不活性ガス、特に、窒素ガスを用いて行うのが好ましい。
【実施例】
【００６９】
以下、本発明の有効性を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例における物性の評価方法は以下の通りである。
【００７０】
１、透水率の測定
透析器の血液出口部回路（圧力測定点よりも出口側）を鉗子で挟んで流れを止め、全ろ過とする。３７℃に保温した純水を加圧タンクに入れ、レギュレーターにより圧力を制御しながら、３７℃恒温槽で保温した透析器へ純水を送り、透析液側から流出した濾液量をメスシリンダーで測定する。膜間圧力差（ＴＭＰ）は
ＴＭＰ＝（Ｐｉ＋Ｐｏ）／２
とする。ここでＰｉは透析器入り口側圧力、Ｐｏは透析器出口側圧力である。ＴＭＰを４点変化させ濾過流量を測定し、それらの関係の傾きから透水率（ｍＬ／ｈｒ／ｍｍＨｇ）を算出する。このときＴＭＰと濾過流量の相関係数は０．９９９以上でなくてはならない。また回路による圧力損失誤差を少なくするために、ＴＭＰは１００ｍｍＨｇ以下の範囲で測定する。中空糸膜の透水率は膜面積と透析器の透水率から算出する。
ＵＦＲ（Ｈ）＝ＵＦＲ（Ｄ）／Ａ
ここでＵＦＲ（Ｈ）は中空糸膜の透水率（ｍＬ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ）、ＵＦＲ（Ｄ）は透析器の透水率（ｍＬ／ｈｒ／ｍｍＨｇ）、Ａは透析器の膜面積（ｍ２）である。
【００７１】
２、膜面積の計算
透析器の膜面積は中空糸の内径基準として求める。
Ａ＝ｎ×π×ｄ×Ｌ
ここで、ｎは透析器内の中空糸本数、πは円周率、ｄは中空糸の内径（ｍ）、Ｌは透析器内の中空糸の有効長（ｍ）である。
【００７２】
３、ポリビニルピロリドンの溶出量
透析型人工腎臓装置製造基準に定められた方法で抽出し、該抽出液中のポリビニルピロリドンを比色法で定量した。
乾燥中空糸膜１ｇに純水１００ｍｌを加え、７０℃で１時間抽出する。得られた抽出液２．５ｍｌ、０．２モルクエン酸水溶液１．２５ｍｌ、０．００６規定のヨウ素水溶液０．５ｍｌをよく混合し、室温で１０分間放置した、後に４７０ｎｍでの吸光度を測定した。定量は標品のポリビニルピロリドンを用いて上記方法に従い測定する事により求めた検量線にて行った。
【００７３】
４、ＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度
ポリビニルピロリドンの溶出量測定法において記載した方法で抽出した抽出液を分光光度計（日立製作所製、Ｕ−３０００）を用いて波長範囲２００〜３５０ｎｍの吸光度を測定し、この波長範囲での最大の吸光度を求めた。
該測定は、中空糸膜を長手方向に２．７ｃｍずつ１０個に等分し、各々の部位から乾燥状態の中空糸膜１ｇをはかりとり全サンプルについて測定した。
湿潤中空糸膜モジュールの場合は、モジュールの透析液側流路に生理食塩水を５００ｍＬ／ｍｉｎで５分間通液し、ついで血液側流路に２００ｍＬ／ｍｉｎで通液した。その後血液側から透析液側に２００ｍＬ／ｍｉｎでろ過をかけながら３分間通液した後にフリーズドライして乾燥膜を得て、該乾燥膜を用いて上記定量を行った。
【００７４】
５、過酸化水素の定量
前記した方法で抽出した抽出液２．６ｍｌに塩化アンモニウム緩衝液（ＰＨ８．６）０．２ｍｌとモル比で当量混合したＴｉＣｌ４の塩化水素溶液と４−（２−ピリジルアゾ）レゾルシノールのＮａ塩水溶液との混合液を加え、さらに０．４ｍＭに調製した発色試薬０．２ｍｌを加え、５０℃で５分間加温後、室温に冷却し５０８ｎｍの吸光度を測定した。標品を用いて同様に測定して求めた検量線を利用して定量値を求めた。
該測定は、中空糸膜を長手方向に２．７ｃｍずつ１０個に等分し、各々の部位から乾燥状態の中空糸膜１ｇをはかりとり全サンプルについて測定した。
【００７５】
６、中空糸膜の保存安定性
各実施例および比較例で得られた乾燥状態の中空糸膜約１０，０００本をポリエチレン製パイプに挿入し、所定の長さに切断しバンドルとした。得られたバンドルを充填率６０ｖｏｌ％でケースに充填し、端部をウレタン樹脂で接着し、樹脂を切り出し中空糸膜面積が１．５ｍ２の血液浄化器とした。該血液浄化器を脱酸素状態で２５ｋＧｙのγ線を照射し滅菌処理を行った。得られた滅菌処理された血液浄化器を室温で１年間保存した。１年間保存後の血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供し、前記した方法でＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度を測定した。該保存によるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の増加度で安定性を判定した。該増加度は中空糸膜を長手方向に１０個に等分し、それぞれのサンプルについて測定し、その最大値で判定した。最大値が０．１０を超えないものを合格とした。
【００７６】
７、中空糸膜の含水率
中空糸膜の含水率は、乾燥前の中空糸膜の質量（ａ）、１２０℃の乾熱オーブンで２時間乾燥後（絶乾後）の中空糸膜の質量（ｂ）を測定し、下記式を用いて算定した。
含水率（質量％）＝（ａ−ｂ）／ｂ×１００
ここで、（ａ）は１〜２ｇの範囲内とすることで、２時間後に絶乾状態（これ以上質量変化がない状態）とすることができる。
【００７７】
（実施例１）
ディスクタービン型攪拌翼を有した溶解槽にジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）およびＲＯ水をそれぞれ４．０２および０．１６質量部仕込み、攪拌をしながらポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル（登録商標）４８００Ｐ）１質量部およびポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（登録商標）Ｋ９０）０．１４４質量部をそれぞれ３等分し、ポリエーテルスルホン、ポリビニルピロリドンの順に交互に投入し、２時間攪拌し、溶解することにより紡糸溶液を得た。このとき、ポリエーテルスルホンおよびポリビニルピロリドンの供給および溶解は窒素雰囲気下で行なった。また、溶解時の温度は６５℃を超えないように冷却した。最終溶解時の攪拌のフルード数およびレイノルズ数はそれぞれ１．０および１００であった。ついで真空ポンプを用いて系内を−５００ｍｍＨｇまで減圧した後、溶媒等が蒸発して製膜溶液の組成が変化しないように、直ぐに系内を密閉し１５分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。脱泡が完了した後、系内は再度窒素置換を行い弱加圧状態で維持した。なお、上記ポリビニルピロリドンは、過酸化水素含有量８０ｐｐｍのものを用いた。得られた製膜溶液を３０μｍ、１５μｍの２段の焼結フィルターに順に通した後、７０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め−７００ｍｍＨｇで３０分間脱気処理した５０℃の４６質量％ＤＭＡｃ水溶液とともに吐出、紡糸管により外気と遮断された４００ｍｍの乾式部を通過後、６０℃の２０質量％ＤＭＡｃ水溶液中で凝固させ、湿潤状態のまま綛に捲き上げた。紡糸溶液の溶解後から紡糸までの紡糸溶液の貯留時間は３日であった。また、該期間中も液温は３５℃、窒素ガス置換状態を維持した。紡糸工程中、中空糸膜が接触するローラーは全て表面が鏡面加工されたもの、ガイドは全て表面が梨地加工されたものを使用した。
【００７８】
得られた湿潤中空糸膜約１０，０００本の束に中空糸膜束に接触する表面が梨地加工されたポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、２７ｃｍの長さに切断し、８０℃の熱水中で３０分間×４回洗浄し、オーブン中に反射板を設置し均一加熱ができるような構造を有し、かつ遠赤外線ヒーターが取り付けられたマイクロ波照射方式の乾燥器に導入し、マイクロ波照射と遠赤外線照射を同時に行い、以下の条件で乾燥した。７ｋＰａの減圧下、１．５ｋＷの出力で２５分間中空糸膜束を加熱した後、マイクロ波照射を停止すると同時に減圧度を１．５ｋＰａに上げ３分間維持した。つづいて減圧度を７ｋＰａに戻し、かつマイクロ波を照射し０．５ｋＷの出力で８分間中空糸膜束を加熱した後、マイクロ波を切断し減圧度を上げ０．７ｋＰａを３分間維持した。さらに減圧度を７ｋＰａに戻し、０．２ｋＷの出力で５分間マイクロ波の照射を行い中空糸膜束を加熱した。マイクロ波照射終了後の中空糸膜束中の含水率は１１質量％であった。マイクロ波照射停止後、減圧度を０．５ｋＰａに上げ、遠赤外線の照射のみを続行し、１０分間維持することにより中空糸膜束の乾燥を終了し、乾燥庫内に窒素ガスを送入して常圧に戻し乾燥中空糸膜束を得た。なお、乾燥中は全期間に渡り乾燥オーブンの中心部に設けた熱電対で検出される温度で５０℃になるように遠赤外線ヒーターの出力調整をした。この間の中空糸膜束表面の最高到達温度は６５℃であった。乾燥前の中空糸膜束の含水率は３３０質量％であり、最終の乾燥上がりの含水率は２．５質量％であった。得られた中空糸膜束の内径は１９８μｍ、膜厚は２８μｍであった。得られた中空糸膜のポリビニルピロリドン溶出量は５ｐｐｍであった。
【００７９】
得られた中空糸膜を長手方向に２．７ｃｍずつ１０個に等分し、各々の部位から乾燥状態の中空糸膜１ｇをはかりとり、過酸化水素を定量した。過酸化水素は全部位において低レベルで安定していた。該定量値を表１に示した。
【００８０】
このようにして得られた中空糸膜を用いて血液浄化器を組み立てた。該血液浄化器を脱酸素状態で２５ｋＧｙのγ線を照射し滅菌処理を行った。得られた滅菌処理された血液浄化器を室温で１年間保存した。１年間保存後の血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、中空糸膜の透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値は０．０４であり、基準値の０．１０以下が維持されていた。結果を表２に示す。
【００８１】
【表１】
2006204876.tif 000004
【００８２】
【表２】
2006204876.tif 000005
【００８３】
（比較例１）
実施例１において、紡糸溶液調製用の溶解槽の攪拌翼をプロペラ型とし、ポリエーテルスルホンとポリビニルピロリドンの投入を分割することなく一括して投入し、さらに、溶解や貯留条件を表２に示すごとくに変更する以外は、実施例１と同様にして中空糸膜および血液浄化器を得た。原料の投入方法や攪拌状態の変更により、ポリビニルピロリドンの継粉が発生し溶解時間が実施例１より長くなった。結果を表１および２に示す。本比較例で得られた中空糸膜の過酸化水素溶出量はレベルが高く低品質であった。また、本比較例の中空糸膜を用いて血液浄化器を組み立てた。該血液浄化器に予め脱気したＲＯ水を充填し、２５ｋＧｙのγ線を照射してＰＶＰの架橋処理を行った。一年保存した血液浄化器に充填されていた中空糸膜は、透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度０．１０以下を維持することができなかった。
【００８４】
（比較例２）
比較例１において、紡糸溶液の溶解温度および貯留温度を９０℃に上げ、溶解および貯留を窒素ガス雰囲気下で行った以外は、比較例１と同様にして中空糸膜および血液浄化器を得た。結果を表１および２に示す。本比較例で得られた中空糸膜の過酸化水素溶出量、保存安定性は比較例１同様満足できるものではなかった。
【００８５】
（比較例３）
比較例１の方法において、過酸化水素含有量が５００ｐｐｍのポリビニルピロリドンを原料とし、攪拌翼の回転数等を増大し、溶解時のフルード数およびレイノルズ数はそれぞれ１．５および２６０とするように変更した以外は、比較例２と同様にして中空糸膜を得た。得られた中空糸膜を用いて血液浄化器を組み立てた。本比較例では、ポリビニルピロリドンの溶解時のフルード数およびレイノルズ数が高すぎるため、溶解原料がタンク内で飛散し壁に付着したり、溶解時に溶液への気泡のかみこみが起こる等の好ましくない現象が発生した。結果を表１および２に示す。本比較例で得られた中空糸膜の過酸化水素溶出量がさらに増加した。また、ＰＶＰの架橋処理を行わなかったため、保存安定性がさらに悪化した。
【００８６】
（比較例４）
比較例３の方法において、溶解温度および貯留温度を９０℃にし、中空糸膜の乾燥を常圧下でマイクロ波を照射して乾燥するように変更し、比較例１と同様の方法でＰＶＰの架橋処理を行った以外は、比較例３と同様にして中空糸膜および血液浄化器を得た。マイクロ波の照射は中空糸膜中の含水率が６５質量％になるまでは２ＫＷ、それ以降は０．８ＫＷとし含水率が０．５質量％になるまで乾燥した。また、乾燥開始時から乾燥終了時までの間、各中空糸膜の下部から８ｍ／秒の風速にて除湿空気（湿度１０％ＲＨ以下）を糸束の下部から上部へと通風した。該乾燥時の中空糸膜の最高到達温度は６５℃であった。得られた結果を表１および２に示す。本比較例で得られた中空糸膜の過酸化水素溶出量がさらに増加した。そのため、保存安定性がさらに悪化し、約２ヶ月の保存で既に透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度は平均値でも０．１０以下を維持することができなくなった。
【００８７】
（実施例２）
２本の枠型ブレードが自転、公転するいわゆるプラネタリー運動により混練効果を発現する形式の混練溶解機にポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル（登録商標）４８００Ｐ）１質量部、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（登録商標）Ｋ９０）０．１４４質量部およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）１質量部を仕込み、２時間攪拌し混練をおこなった。引き続き３．０２質量部のＤＭＡｃとＲＯ水０．１６質量部の混合液を９時間を要して添加した。攪拌機の回転数を上げてさらに１時間攪拌を続行し均一に溶解した。このとき、混練および溶解は窒素雰囲気下で行なった。混練および溶解時の温度は４０℃を超えないように冷却した。最終溶解時の攪拌のフルード数およびレイノルズ数はそれぞれ１．１および１００であった。ついで真空ポンプを用いて系内を−５００ｍｍＨｇまで減圧した後、溶媒等が蒸発して製膜溶液の組成が変化しないように、直ぐに系内を密閉し１５分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。脱泡が完了した後、系内は再度窒素置換を行い弱加圧状態で維持した。なお、上記ポリビニルピロリドンは、過酸化水素含有量２８０ｐｐｍのものを用いた。得られた製膜溶液を３０μｍ、１５μｍの２段の焼結フィルターに順に通した後、７０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め−７００ｍｍＨｇで３０分間脱気処理した５０℃の４６質量％ＤＭＡｃ水溶液とともに吐出、紡糸管により外気と遮断された４００ｍｍの乾式部を通過後、６０℃の２０質量％ＤＭＡｃ水溶液中で凝固させ、湿潤状態のまま綛に捲き上げた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均６０μｍであり、最大６１μｍ、最小５９μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．０３、ドラフト比は１．０６であった。紡糸溶液調製後から紡糸までの紡糸溶液の貯留時間は２日であった。該中空糸膜約１０，０００本の束の周りに中空糸束側表面が梨地加工されたポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、２７ｃｍの長さに切断し、８０℃の熱水中で３０分間×４回洗浄した。これを実施例１と同様の方法で乾燥し、中空糸膜および血液浄化器を得た。結果を表１および２に示す。本実施例で得られた中空糸膜および血液浄化器は実施例で得られたものと同様に高品質であった。
【００８８】
（実施例３）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル（登録商標）４８００Ｐ）１質量部、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（登録商標）Ｋ−９０）０．２１質量部、ＤＭＡｃ１．５質量部を２軸のスクリュータイプの混練機で混練した。得られた混練物をＤＭＡｃ２．５７質量部および水０．２８質量部を仕込んだ攪拌式の溶解機に添加し、４時間攪拌し溶解した。混練および溶解は内温が６５℃を超えないように冷却した。ついで真空ポンプを用いて系内を−７００ｍｍＨｇまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し１０分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。なお、上記ポリビニルピロリドンとしては、過酸化水素含有量１３０ｐｐｍのものを用い、原料供給系での供給タンクや前記の溶解槽を窒素ガス置換した。また、溶解時の撹拌フルード数およびレイノルズ数はそれぞれ１．１および１００であった。得られた製膜溶液を１５μｍ、１５μｍの２段のフィルターに通した後、７０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め−７００ｍｍＨｇで２時間脱気処理した５０℃の５０質量％ＤＭＡｃ水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された３５０ｍｍのエアギャップ部を通過後、６０℃の水中で凝固させた。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰のポリビニルピロリドンを除去した後巻き上げた。該中空糸膜約１０，０００本の束の周りに実施例１と同様のポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、３０℃の４０ｖｏｌ％イソプロパノール水溶液で３０分×２回浸漬洗浄した。これを実施例１と同様の方法で乾燥し、中空糸膜および血液浄化器を得た。結果を表１および２に示す。本実施例で得られた中空糸膜および血液浄化器は実施例で得られたものと同様に高品質であった。
【００８９】
（実施例４）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル(登録商標)４８００Ｐ）１質量部、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン(登録商標)Ｋ−９０）０．２１質量部、ＤＭＡｃ１．５質量部を２軸のスクリュータイプの混練機で混練した。得られた混練物をＤＭＡｃ２．５７質量部および水０．２８質量部を仕込んだ攪拌式の溶解機に添加し、４時間攪拌し溶解した。混練および溶解は内温が４０℃を超えないように冷却した。ついで真空ポンプを用いて系内を−７００ｍｍＨｇまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し１０分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。なお、上記ポリビニルピロリドンとしては、過酸化水素含有量４００ｐｐｍのものを用い、原料供給系での供給タンクや前記の溶解槽を窒素ガス置換した。また、溶解時の撹拌フルード数およびレイノルズ数はそれぞれ１．１および１００であった。得られた製膜溶液を１５μｍ、１５μｍの２段のフィルターに通した後、７０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め−７００ｍｍＨｇで２時間脱気処理した５０℃の５０質量％ＤＭＡｃ水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された３５０ｍｍのエアギャップ部を通過後、６０℃の水中で凝固させた。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰のポリビニルピロリドンを除去した後巻き上げた。該中空糸膜約１０，０００本の束の周りに実施例１と同様のポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、３０℃の４０ｖｏｌ％イソプロパノール水溶液で３０分×２回浸漬洗浄した。これを実施例１と同様の方法で乾燥し、中空糸膜および血液浄化器を得た。結果を表１および２に示す。本実施例で得られた中空糸膜および血液浄化器は実施例で得られたものと同様に高品質であった。
【産業上の利用可能性】
【００９０】
本発明のポリスルホン系中空糸膜の製造方法は、その製造工程中の紡糸溶液の調製およびその貯留工程における構成成分の劣化、特に、ポリビニルピロリドンの酸化劣化による過酸化水素の発生が抑制されるので、過酸化水素溶出量の少ない中空糸膜が得られる。従って、中空糸膜を長期に渡り保存した場合に該過酸化水素により引起されるポリビニルピロリドン等の劣化が抑制されるので、中空糸膜を長期保存をしても透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値を０．１０以下に維持するができるので、慢性腎不全の治療に用いる血液浄化器用等として好適に用いることができるという利点がある。また、本発明の製造方法により上記した中空糸膜を、経済的に、かつ安定して製造できるという利点がある。従って、産業界に寄与することが大である。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】紡糸溶液調製温度（℃）と過酸化水素溶出量（ｐｐｍ）との関係を示す模式図である。
【図２】紡糸溶液調製温度（℃）とＰＶＰ溶出量（ｐｐｍ）との関係を示す模式図である。
【図３】紡糸溶液調製温度（℃）とＵＶ吸光度との関係を示す模式図である。
【図１】
2006204876.tif 000006
【図２】
2006204876.tif 000007
【図３】
2006204876.tif 000008