(57)【要約】【課題】  溶出性に優れ、高い血中濃度の得られるピモベンダン経口投与製剤の提供。【解決手段】  ピモベンダンと軽質無水ケイ酸、ポリビニルピロリドン及びＤ−マンニトールから選ばれる１種又は２種以上の基剤とを混合粉砕して得られる微粉状組成物を配合したことを特徴とするピモベンダン経口投与製剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピモベンダンと軽質無水ケイ酸、ポリビニルピロリドン及びＤ−マンニトールから選ばれる１種又は２種以上の基剤とを混合粉砕して得られる微粉状組成物を配合したことを特徴とするピモベンダン経口投与製剤。
【請求項２】
ピモベンダンと基剤の混合割合が、１：０．１〜１０である請求項１記載のピモベンダン経口投与製剤。
【請求項３】
ピモベンダンと基剤とを混合粉砕する際、さらに有機酸を添加するものである請求項１又は２記載のピモベンダン経口投与製剤。
【請求項４】
錠剤である請求項１〜３のいずれか１項記載のピモベンダン経口投与製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶出性に優れたピモベンダン経口投与製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピモベンダン［（±）−４，５−ジヒドロ−６−［２−（ｐ−メトキシフェニル）−５−ベンズイミダゾリル］−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン］は、心筋Ｃａ2+感受性増強作用、ＰＤＥ−III活性抑制作用を併せ持つことから、陽性変力作用、血管拡張作用を有し、急性心不全又は慢性心不全の予防及び治療薬として広く使用されている。しかし、製剤開発にあたり、この化合物は極めて水に溶け難く、特に中性付近のｐＨ領域で難溶性であるため、製剤からの溶出性が悪く、十分な血中濃度が得られないと云う問題があった。
【０００３】
ピモベンダンの溶出性を改善する方法として、ピモベンダンにクエン酸を添加する方法が知られている（特許文献１参照）。しかしながら、この方法では、多量のクエン酸を必要とするため、得られた製剤の吸湿性が高く、保存安定性に欠ける。また、クエン酸は圧縮成型性、流動性が悪いため、ピモベンダンの溶出性を引き出すのに十分な量のクエン酸を含む錠剤とすることができず、剤型はカプセル剤に限られている。従って、十分な溶出性を示し、また錠剤化が可能で特定の剤型に制限されない、ピモベンダンの経口投与製剤が望まれていた。
【０００４】
また、難溶性薬物の可溶化技術として、混合粉砕法が知られている。この方法は、難溶性薬物と適当な基剤とを物理的に混合・共粉砕することにより、薬物の非晶質化促進と非晶化した薬物の基剤中への分散を促進し、難溶性薬物の溶解性を向上させるものである。混合粉砕に用いられる基剤としては、結晶セルロースやポリビニルピロリドン等の水溶性高分子；糖、糖アルコール、アミノ酸等の水溶性物質；デオキシコール酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤を含む有機物質；タルク、二酸化チタン、酸化亜鉛、カオリン、ゼオライト、無水ケイ酸、シリカゲル、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の無機物質等が挙げられ、溶解性の向上には薬物と基剤の組み合せの選択が重要となる。
【０００５】
混合粉砕により溶解性が向上する難溶性薬物と基剤の組み合せの例として、マロチラートとメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、軽質合成ケイ酸アルミニウム等の多孔性物質（特許文献２参照）、プラノプロフェン誘導体とヒドロキプロピルセルロース（特許文献３参照）、ニルバジピンとヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性セルロース誘導体（特許文献４参照）、ｄ−２−［４−（３−メチル−２−チエニル）フェニル］プロピオン酸とアミノアルキルメタアクリル酸共重合体（特許文献５参照）等が報告されている。しかし、これまでピモベンダンに関して、混合粉砕法により溶解性向上を図った報告は無い。
【特許文献１】特許第２６０８１８３号公報
【特許文献２】特開昭５９−１６８２０号公報
【特許文献３】特開平０２−２６８１１７号公報
【特許文献４】特開平０５−２６２６４２号公報
【特許文献５】特開平０８−２９１０６３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、溶出性に優れ、高い血中濃度の得られるピモベンダン経口投与製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ピモベンダンの難溶性を改善し、特に中性付近のｐＨ領域において優れた溶出性を示すピモベンダン経口投与製剤について種々検討した結果、ピモベンダンと軽質無水ケイ酸、ポリビニルピロリドン及びＤ−マンニトールから選ばれる１種又は２種以上の基剤とを混合粉砕することによって、溶出性に優れたピモベンダン経口投与製剤を得ることができることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、ピモベンダンと軽質無水ケイ酸、ポリビニルピロリドン及びＤ−マンニトールから選ばれる１種又は２種以上の基剤とを混合粉砕して得られる微粉状組成物を配合したことを特徴とするピモベンダン経口投与製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、ピモベンダンを含有し、溶出性に優れた製剤を得ることができる。また、本発明の製剤の剤型はカプセル剤に限定されず、錠剤等の種々の剤型の製剤化が可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明において用いられるピモベンダンは、例えば、特公昭６３−２４９９６号公報に記載された方法に従って製造することができる。得られた粉末形状のピモベンダンはそのまま本発明の医薬製造に使用することができる。
ピモベンダンの配合量としては、所望の薬効を奏する量であって、通常、製剤全重量に対し、０．１〜２０質量％、好ましくは０．５〜１０質量％、さらに１〜３質量％の範囲である。
【００１１】
本発明において用いられる基剤は、軽質無水ケイ酸、ポリビニルピロリドン及びＤ−マンニトールから選ばれる１種又は２種以上である。
【００１２】
軽質無水ケイ酸としては多孔性のものが好ましく、平均粒子径２〜５μｍ、平均細孔径２〜３０ｎｍ、平均細孔容積０．４〜１．８ｍｇ／ｍＬのものがより好ましい。特に好ましくは平均粒子径３．０〜４．１μｍ、平均細孔径１７〜２１ｎｍ、平均細孔容積１．２５〜１．６０ｍｇ／ｍＬである。市販品としては、アドソリダーＰＨ１０１（フロイント産業（株）製）、サイリシア４３０（富士シリシア化学（株）製）が挙げられる。ここで、平均粒子径は光散乱／回析法により、平均細孔径及び平均細孔容積は水銀圧入法により測定することができる。
【００１３】
ポリビニルピロリドンは、１-ビニル-２-ピロリドンの直鎖重合物で、（Ｃ6Ｈ9ＮＯ）nで表される。ｎは１万〜１０万のものが好ましく、２万〜５万のものがより好ましい。市販品としては、ポビドンＫ２５（「コリドン３０Ｐ」ＢＡＳＦ武田ビタミン（株）製）、ポビドンＫ３０（「プラスドンＫ−２５」アイエスピー・ジャパン社（株）製）等が挙げられる。
【００１４】
Ｄ−マンニトールとしては、噴霧乾燥により製造されたものが好ましい。このような噴霧乾燥Ｄ−マンニトールとしては７５〜３００μｍの質量中位径、２５〜４５度の安息角、０．３５〜０．７５ｇ／ｍＬのルーズ密度及び０．４５〜０．８５ｇ／ｍＬのタップ密度を有するものが好ましく、７５〜２５０μｍの中央値粒径、約３１度の安息角、０．５１ｇ／ｍＬのルーズ密度及び０．６０ｇ／ｍＬのタップ密度を有するものがより好ましい。
【００１５】
ここで「質量中位径」とは、粉体の粒径分布においてある粒径より大きい粒子の質量合計が全粉体の質量の５０％を占めるときの粒径をいう。粒径分布はふるい分け法、光散乱／回折法、沈降法、電気抵抗試験法などにより測定することが可能である。
「安息角」とは、粉体を漏斗状のものから水平面に静かに落下堆積させた時に、水平面上にできる円錐状の堆積物の側面傾斜が水平面と形成する角度を表し、ＩＳＯ４３２４に定義される方法で測定することができる。
「ルーズ密度」及び「タップ密度」は、いずれも粉体の見掛け密度を示す。「ルーズ密度」は一定容量の容器に粉体試料を加え、粉体表面を擦り切って秤量したときの粉体試料の重さを容器の内容量で除した数値をいい、ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ６０に定義された方法で測定することができる。「タップ密度」は、容器中に粉体試料を加える段階で、容器を規定回数タッピングし、粉体が容器内により密に充填されるようにして求めた見掛け密度をいい、ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ７８７−１１に定義される方法で測定することができる。
【００１６】
このような噴霧乾燥Ｄ−マンニトールとしては、例えば国際公開第９７／３９７３９号パンフレットに記載された方法に準じて製造することができ、市販品としては、パーテックＭ（メルク（株）製）等が挙げられる。
【００１７】
前記の基剤は、ピモベンダンに対して、質量比で０．１〜１０倍の範囲で添加して混合粉砕することが好ましく、より好ましくは１〜１０倍、特に好ましくは１〜５倍の範囲で添加して混合粉砕する。
【００１８】
混合粉砕する手段としては、乳鉢等を使用し手作業で行うこともできるが、例えばボールミル、ロータリーミル、高振動ミル、ローラーミル、遊星ミル等の高い衝突エネルギーを発生するタイプの粉砕機を使用し、機械的に粉砕しても良い。粉砕機としてはボールミルを使用するのが特に好ましい。
【００１９】
このような粉砕手段を用い、ピモベンダンと前記基剤とを１〜１００時間、好ましくは５〜７０時間、混合粉砕することで、溶出性が改善したピモベンダン及び前記基剤を含有する微粉状組成物を得ることができる。
【００２０】
さらに本発明においては、混合粉砕する際、前記基剤及びピモベンダンに加えて有機酸を添加しても良い。このような有機酸としては、特に限定はされないが、好ましくはフマル酸、コハク酸、アルギン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸またはアスパラギン酸等が挙げられ、特にフマル酸又はコハク酸が好ましい。これら有機酸は単独で、または２種以上を組み合わせて用いることもできる。
混合粉砕時に添加する有機酸量としては、ピモベンダンに対して、質量比で０．１〜１０倍が好ましく、特に好ましくは１〜１０倍の範囲である。
【００２１】
このようにして得られたピモベンダン含有微粉状組成物は、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口投与製剤の製造に使用することができる。これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。
錠剤を製造する場合、直接打錠法によって製造しても、乾式造粒法等を用いて顆粒化してから錠剤としても良い。また、糖衣、フィルムコーティング等により被覆されていても良い。
直接打錠法によって錠剤を製造する場合、打錠成形機としてはロータリー式打錠機や単発式打錠機など通常使用されるものを用いることができる。また、滑沢剤を使用する場合は外部滑沢式打錠機を使用しても良い。本発明で得られる錠剤の形状としては、円形錠もしくは楕円形、長円形、四角形等の面形を有する各種異形錠であってもよい。また、錠剤は割線を入れた分割錠とすることもできる。
【００２２】
また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、他の薬学的に許容される担体を所望に応じて添加することができる。
例えば、乳糖、白糖、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、クエン酸カルシウム、リン酸カルシウム、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の賦形剤；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルメロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、デキストリン、アルファー化デンプン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等の滑沢剤；リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等の界面活性剤；オレンジ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、チョウジ油、テレピン油、ハッカ油、ユーカリ油等の香料；食用赤色２号、３号、食用黄色４号、５号、食用緑色３号、食用青色１号、２号、これらのアルミニウムレーキ、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等の着色剤；サッカリン、アスパルテーム等の甘味剤；シクロデキストリン、アルギニン、リジン、トリスアミノメタン等の溶解補助剤等が挙げられる。
【００２３】
また、混合粉砕時に添加することのできる有機酸は、製剤化の工程において添加しても良い。このような有機酸としては、前記有機酸を使用することができるが、フマル酸、コハク酸、アルギン酸が特に好ましい。これら有機酸は単独で、または２種以上を組み合わせて用いることもできる。製剤化の工程で添加する場合、有機酸量としては、ピモベンダンに対して、質量比で０．１〜５０倍、特に好ましくは１〜２０倍の範囲である。
【００２４】
本発明の製剤の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、ピモベンダンとして、通常成人の場合、一日０．５〜１０ｍｇ、好ましくは１．２５〜５ｍｇを１、２回に分けて投与するのが好ましい。
【実施例】
【００２５】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
（原料）
ピモベンダンは特公昭６３−２４９９６号記載の方法に従い製造したものを用いた。
混合粉砕基剤は下記のものを使用した。
軽質無水ケイ酸：サイリシア430、富士シリシア化学
ポビドンＫ３０：コリドンＫ３０Ｐ、ＢＡＳＦ武田ビタミン社
ポビドンＫ２５：プラスドンＫ−２５、アイエスピー・ジャパン社
Ｄ−マンニトール：パーテックＭ−２００、メルク社
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）２２８０：ＳＢ４、信越化学
ＨＰＭＣ２９１０：ＴＣ−５ＥＷ、信越化学
アルファー化デンプン：マツノリンＳＭ、松谷化学
合成ケイ酸アルミニウム：協和化学工業
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム：ネオアルミンＳ、富田製薬
多孔性無水リン酸カルシウム：フジカリンＳＧ、富士化学工業
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）６０００：日本油脂
フマル酸：和光純薬工業
（機器）
混合粉砕にはアサヒ理化製作所製ボールミル装置ＡＶ型を、内径９０φの磁製ポットにアルミナ製１０φのボールを１００個を組み合せて使用した。
【００２６】
参考例１
ピモベンダン１ｇをボールミル（アサヒ理化製作所（株）製AV型）を用いて約８８ｒｐｍで１０時間粉砕を行い、粉砕末を得た。
【００２７】
実施例１〜７並びに比較例１〜８
表１、２記載の配合比率及び粉砕条件で、ピモベンダン５００ｍｇに各成分を混合後ボールミルを用いて粉砕し、それぞれ混合粉砕末を得た。
【００２８】
実施例８
ピモベンダン２．５ｇに対し、ポビドンＫ２５（「プラスドンＫ−２５」アイエスピー・ジャパン社（株）製）７．５ｇを加え、ボールミルを用いて約１００ｒｐｍで２０時間粉砕した後、ポット内にさらにフマル酸２５．０ｇ加え、約１００ｒｐｍで１０時間粉砕し、混合粉砕末を得た。
【００２９】
【表１】
2006028130.tif 000002
【００３０】
【表２】
2006028130.tif 000003
【００３１】
試験例１  溶出性試験
参考例、実施例１〜８及び比較例１〜８で得られた各混合粉砕末（ピモベンダン５．０ｍｇ相当量）とラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）９．０ｍｇを第１４改正日本薬局方２号カプセル（ＨＰＭＣカプセルＳＩＺＥ２  ＯＰ．Ｗｈｉｔｅ８、シオノギクオリカプス製）に充填し、溶出試験を行った。溶出試験は、試験液を水とした第１４改正日本薬局方一般試験法、溶出試験法第２法（パドル法）に従って行った。各カプセルを、試験液（水）９００ｍＬに投入し、３７±０．５℃でパドル回転数５０ｒｐｍの条件で溶出試験を行った。
各試験サンプルについて、１５分経過後の試験液に溶出したピモベンダンを高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）法で測定し（測定波長２５０nm）、各粉末中のピモベンダン含有量に対する溶出率（％）を算出した。また、参考例の溶出に対する改善率を算出した。その結果を表３に示す。
【００３２】
【表３】
2006028130.tif 000004
【００３３】
実施例１〜４の混合粉砕末は、いずれもピモベンダン単独でボールミル粉砕を行った参考例の粉末に比べ、水に対する１５分経過時の溶出が大幅に増大しているのが判る。これに対し、比較例１〜８はいずれも参考例に比べ、溶出を改善させるよりはむしろ溶出を悪化させており、本発明の混合粉砕末でのみ、発明の効果が得られることが明らかとなった。
【００３４】
実施例９
実施例１で得られた混合粉砕末８３．４ｍｇ、乳糖（「ダイラクトーズＳ」フロイント産業（株）製）２５８６．６ｍｇ、部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ）（旭化成工業（株）製）１５０．０ｍｇ、ＳＬＳ１５０．０ｍｇ、タルク１５．０ｍｇを共栓マイヤー中で混合した。この混合末に、さらにステアリン酸マグネシウム１５．０ｍｇを加えて混合して得られた打錠末を万能圧縮試験機（島津製作所（株）製）を用いて打錠し、ピモベンダン２．５ｍｇ含有錠（１錠：１８０ｍｇ）を得た。
【００３５】
実施例１０
実施例１で得られた混合粉砕末８３．４ｍｇ、乳糖２２８６．６ｍｇ、ＰＣＳ  １５０．０ｍｇ、ＳＬＳ  ４５０．０ｍｇ、タルク１５．０ｍｇを共栓マイヤー中で混合した。この混合末にさらにステアリン酸マグネシウム１５．０ｍｇを加えて混合し、得られた打錠末を万能圧縮試験機を用いて打錠し、ピモベンダン２．５ｍｇ含有錠（１錠：１８０ｍｇ）を得た。
【００３６】
実施例１１
実施例５で得られた混合粉砕末１６６．８ｍｇ、乳糖２３３４．９ｍｇ、ＰＣＳ  ３３３．３ｍｇ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（「ＰＥＰ−１０１」フロイント産業（株）製）１５０．０ｍｇを共栓マイヤー中で混合した。この混合末にさらにステアリン酸マグネシウム１５．０ｍｇを加えて混合し、得られた打錠末を万能圧縮試験機を用いて打錠し、ピモベンダン２．５ｍｇ含有錠（１錠：１８０ｍｇ）を得た。
【００３７】
実施例１２
実施例５で得られた混合粉砕末１６６．８ｍｇ、乳糖２３３４．９ｍｇ、ＰＣＳ  ３３３．３ｍｇ、ＳＬＳ  １５０．０ｍｇを共栓マイヤー中で混合した。この混合末にさらにステアリン酸マグネシウム１５．０ｍｇを加えて混合し、得られた打錠末を万能圧縮試験機を用いて打錠し、ピモベンダン２．５ｍｇ含有錠（１錠：１８０ｍｇ）を得た。
【００３８】
実施例１３
実施例６で得られた混合粉砕末６６６．６ｍｇ、乳糖１８６８．４ｍｇ、カルメロースカルシウム３００．０ｍｇ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール１５０．０ｍｇを共栓マイヤー中で混合した。この混合末にさらにステアリン酸マグネシウム１５．０ｍｇを加えて混合し、得られた打錠末を万能圧縮試験機を用いて打錠し、ピモベンダン２．５ｍｇ含有錠（１錠：１８０ｍｇ）を得た。
【００３９】
実施例１４
実施例２で得られた混合粉砕末１６６．８ｍｇ、乳糖２５０３．２ｍｇ、ＰＣＳ  １５０．０ｍｇ、ＳＬＳ  １５０．０ｍｇ、タルク１５．０ｍｇを共栓マイヤー中で混合した。この混合末にさらにステアリン酸マグネシウム１５．０ｍｇを加えて混合し、得られた打錠末を万能圧縮試験機を用いて打錠し、ピモベンダン２．５ｍｇ含有錠（１錠：１８０ｍｇ）を得た。
【００４０】
実施例１５
乳鉢中でＰＣＳ  ６００ｍｇとポリソルベート８０（「ＮＯＦＡＢＬＥ  ＥＳＯ−８５２０」日本油脂（株）製）４５．０ｍｇを混合し、ＰＣＳ中にポリソルベート８０を吸収させた後、この乳鉢中に実施例２で得られた混合粉砕末１６６．８ｍｇ、乳糖２１７３．２ｍｇを加えてさらに混合した。この混合物にさらにステアリン酸マグネシウム１５．０ｍｇを加えて混合し、得られた打錠末を単発式打錠機（菊水製作所（株）製Ｎｏ．４−Ｂ型）を用いて打錠し、ピモベンダン２．５ｍｇ含有錠（１錠：１８０ｍｇ）を得た。
【００４１】
実施例１６
実施例７で得られた混合粉砕末１１１２．０ｍｇ、乳糖１５５６６．０ｍｇ、ＰＣＳ  ２２２２．０ｍｇ、ＳＬＳ  １０００．０ｍｇと乳鉢中で混合した。この混合末にさらにステアリン酸マグネシウム１００．０ｍｇを加えて混合し、得られた打錠末を万能圧縮試験機を用いて打錠し、ピモベンダン２．５ｍｇ含有錠（１錠：１８０ｍｇ）を得た。
【００４２】
実施例１７
実施例８で得られた混合粉砕末３８９０．０ｍｇ、乳糖１３０１０．０ｍｇ、カルメロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５；五徳薬品（株）製）２０００．０ｍｇ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール１０００．０ｍｇを乳鉢中で混合した。この混合末にさらにステアリン酸マグネシウム１００．０ｍｇを加えて混合し、得られた打錠末を万能圧縮試験機を用いて打錠し、ピモベンダン２．５ｍｇ含有錠（１錠：１８０ｍｇ）を得た。
【００４３】
実施例１８
実施例４で得られた混合粉砕末２５０．２ｍｇ、乳糖２４１９．８ｍｇ、ＰＣＳ１５０．０ｍｇ、ＳＬＳ１５０．０ｍｇ、タルク１５．０ｍｇを乳鉢で混合した。この混合末にさらにステアリン酸マグネシウム１５．０ｍｇを加えて混合し、得られた打錠末を万能圧縮試験機を用いて打錠し、ピモベンダン２．５ｍｇ含有錠（１錠：１８０ｍｇ）を得た。
【００４４】
試験例２
実施例９〜１８で得られた錠剤について、試験例１と同様に溶出試験を行った。溶出試験は、日局一般試験法、溶出試験法第２法（パドル法）に従って行った。各錠剤を、試験液（水）９００ｍＬに投入し、３７±０．５℃、パドル回転数５０ｒｐｍの条件で溶出試験を行った。各試験サンプルについて、１５分経過後の試験液に溶出したピモベンダンを  カラムを用いた高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）法で測定し（測定波長２５０ｎｍ）、各錠剤中のピモベンダン含有量に対する溶出率を算出した。また、参考例の溶出に対する改善率を算出した。その結果を表４に示す。
【００４５】
【表４】
2006028130.tif 000005
【００４６】
本発明の混合粉砕物は錠剤として製した場合も、ピモベンダンを良好に溶出することが示された。