(57)【要約】【課題】光学活性なイソフラバン誘導体を製造するための光学分割方法を提供すること。【解決手段】一般式（Ｉ）【化１】2006008606.tif 000022（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素原子、保護基によって保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１からＲ６のうちの２つ、Ｒ７とＲ８およびＲ９とＲ１０は、それぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示されるイソフラバン誘導体のエナンチオマー混合物の光学分割方法であって、光学活性化合物を有効成分とする分離剤によって光学分割することを特徴とする、イソフラバン誘導体の光学分割方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2006008606.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素原子、保護基によって保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１からＲ６のうちの２つ、Ｒ７とＲ８およびＲ９とＲ１０は、それぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示されるイソフラバン誘導体のエナンチオマー混合物の光学分割方法であって、光学活性化合物を有効成分とする分離剤によって光学分割することを特徴とする、イソフラバン誘導体の光学分割方法。
【請求項２】
光学活性化合物が多糖またはその誘導体である、請求項１記載の光学分割方法。
【請求項３】
光学活性化合物がアミノ酸またはその残基である、請求項１記載の光学分割方法。
【請求項４】
Ｒ９およびＲ１０がメチル基を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の光学分割方法。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ３が保護基によって保護されていてもよい水酸基を表し、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素原子を表す、請求項４記載の光学分割方法。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ３の少なくとも１つが、一般式（ＩＩ）
【化２】
2006008606.tif 000020
（式中、Ｘは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表す。）で示されるスルホニル基で保護されている、請求項５記載の光学分割方法。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ３が、一般式（ＩＩ）
【化３】
2006008606.tif 000021
（式中、Ｘは前記と同意義を表す。）で示されるスルホニル基で保護されている、請求項６記載の光学分割方法。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ３が水酸基である、請求項５記載の光学分割方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソフラバン誘導体の光学分割方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イソフラバン誘導体としては、例えばグラブリジン（ＩＩＩ）、４’−Ｏ−メチルグラブリジン（ＩＶ）、ヒスパグラブリジン（Ｖ）あるいは３’−ヒドロキシ−４’−Ｏ−メチルグラブリジン（ＶＩ）などが知られており、例えばペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンドとしての作用をはじめとして種々の薬理活性を示すことが知られている（特許文献１参照）。
【０００３】
【化１】
2006008606.tif 000002
【０００４】
従来、かかるイソフラバン誘導体の製造方法としては、天然物抽出法および化学合成法が知られている。
天然物抽出法としては、マメ科の植物である甘草（Ｇｌｙｃｙｒｒｉｈｉｚａ属）の根、根茎あるいはストロンから抽出して、かかるイソフラバン誘導体を製造できることが知られている（特許文献１参照）。
【０００５】
しかしながら、上記方法で得られる抽出物においては、目的とするイソフラバンの含量が低く、かつ種々の化合物の混合物として得られるため、それぞれの化合物について高純度なものを得るためには極めて煩雑な精製操作が別途必要である（特許文献２参照）。加えて、上記方法で得られる抽出物の供給は農産物である甘草に依存する。よって、その生産量および目的化合物の含有率は、作物の生育環境、天候、産地、収穫の時期などに大きく左右されるため、安定的な品質および量を供給することが困難であり、工業的に好適な製造方法とは言いがたい。
また同時に、これらの天然物については、光学活性体であることは知られているが、その光学純度については現在のところ知られていない。
また、天然産物に全く含有されないか、ほとんど含有されない化合物については、供給できないことが天然物抽出法の大きな欠点である。
【０００６】
一方で、化学合成法にてかかるイソフラバン誘導体を製造する方法としては、以下のような方法論に従った方法が知られている。
方法論（１）（Ｓｃｈｅｍｅ１に母骨格のみを示す。）
１−（５−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フェニル−２−プロペン−１−オン誘導体を３価の硝酸タリウム存在下でイソフラボン誘導体に導いた後、イソフラバノン誘導体に還元し、さらにイソフラバン誘導体に還元する方法（非特許文献１参照）。
【化２】
2006008606.tif 000003
【０００７】
方法論（２）（Ｓｃｈｅｍｅ２に母骨格のみを示す。）
２’，４’−ジヒドロキシカルコン誘導体を３価の硝酸タリウム存在下でイソフラボン誘導体に導き、対応するイソフラバン誘導体に還元した後、クロメン環を構築し、所望のイソフラバン誘導体を得る方法（非特許文献２参照）。
【化３】
2006008606.tif 000004
【０００８】
また一方で、イソフラバン誘導体の前駆体となるイソフラバノン誘導体の製造方法として、同一の著者らによる、以下のような方法論の組み合わせに従った方法が知られている。
方法論（３）（Ｓｃｈｅｍｅ３、４に母骨格のみを示す。）
デオキシベンゾイン誘導体にハロゲノアルキル−アルキルエーテルを反応させた後、環化、脱アルキル化を経て７−ヒドロキシイソフラバノン誘導体を得る方法（Ｓｃｈｅｍｅ３、非特許文献３参照）、および７−ヒドロキシイソフラバノン誘導体をプロパルギルエーテル化した後に環化させる方法、あるいはアリルエーテル化した後に、脱水素化剤存在下に環化させる方法（Ｓｃｈｅｍｅ４、非特許文献４参照）。
【化４】
2006008606.tif 000005
【化５】
2006008606.tif 000006
【０００９】
しかしながら、方法論（１）、方法論（２）ともに、高価かつ高い毒性を有するタリウム化合物を使用しなければならず、また方法論（２）では、クロメン環を構築する最後の工程においての位置選択性が低く、目的物であるクロマン環の８位で環化した生成物とほぼ同量のクロマン環の６位で環化した副生成物を生じることが大きな問題点であった。
【００１０】
一方、方法論（３）では、Ｓｃｈｅｍｅ４にあたる工程においては収率の記載がなく、どの程度の製造効率で目的物を製造できるかが不明である。また、これらの組み合わせによってイソフラバノン誘導体を製造するには、非常に工程数が多く煩雑である。
【００１１】
以上より、天然物抽出法によるイソフラバン誘導体の製造方法については、高純度化合物を得るための精製方法が煩雑であり、かつ供給可能な化合物の種類に問題があり、また一方で化学合成法においては、安全性および選択性に非常に問題点が多く、いずれも工業的に好適な製造方法とはいえなかった。
【００１２】
しかして、本発明者が鋭意検討したところ、以下の方法論（Ｓｃｈｅｍｅ５に母骨格のみを示す。）、すなわちフェニルアセトニトリル誘導体あるいはフェニル酢酸誘導体とレゾルシノール誘導体とをアシル化反応に付して対応する２，４−ジヒドロキシデオキシベンゾイン誘導体（ＶＩＩ）を得、かかる２，４−ジヒドロキシデオキシベンゾイン誘導体をクロメン環構築反応に付すことにより、驚くべきことに２，４−ジヒドロキシデオキシベンゾイン誘導体（ＶＩＩ）における４位の水酸基と５位での環形成、および２位の水酸基と３位での環形成は起こらずに、４位の水酸基および３位において選択的に環が形成されたクロメン誘導体（ＶＩＩＩ）を高選択的に得、さらにクロマノン環構築反応に付すことにより、驚くべきことにクロメン誘導体（ＶＩＩＩ）のクロメン骨格炭素における反応（例えば、ホルムアルデヒドを用いた場合に８位がヒドロキシメチル化されるなど）が抑制されて目的物であるクロマノン誘導体（ＩＸ）を高選択的に得、還元反応および任意の脱保護反応に付すことにより、目的とするイソフラバン誘導体（Ｘ）を容易に製造できることを見出し、かかる化学合成法における問題点を解決するに至っている。
【００１３】
また加えて、フェニルアセトニトリル誘導体あるいはフェニル酢酸誘導体のベンゼン環に水酸基が置換している場合には、アシル化工程、クロメン化工程あるいはクロマノン化工程、なかでも特にアシル化工程においては、該フェニルアセトニトリル誘導体あるいは該フェニル酢酸誘導体同士の反応がそれらのベンゼン環上で進行する、いわゆる自己反応性分子である可能性があり、目的とする反応と競争して選択性を低下させる恐れがあった。それに対して、電子求引性の保護基、特に好適には、より強力な電子求引効果を有するスルホニル基にて該水酸基を保護することにより、該ベンゼン環における反応性が低下し、顕著に該フェニルアセトニトリル誘導体あるいは該フェニル酢酸誘導体同士による副反応を抑止できることを見出している。
【化６】
2006008606.tif 000007
【００１４】
【特許文献１】国際公開第０３／３７３１６号パンフレット
【特許文献２】日本特許公開第０６／２５６１５０号パンフレット
【非特許文献１】「リービッヒ  アナーレン  デア  ヘミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ）」，１９８３年、第１１号、ｐ．２０３４
【非特許文献２】「ジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサエティ、パーキン  トランジション  Ｉ  （Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｉ）」，１９８０年、ｐ．２４６３
【非特許文献３】「ジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサエティ、パーキン  トランジション  Ｉ  （Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｉ）」，１９８６年、ｐ．２１５
【非特許文献４】「インディアン  ジャーナル  オブ  ケミストリー、セクションＢ：オーガニック  ケミストリー  インクルーディング  メディシナル  ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，１９８６年、第２５Ｂ号、ｐ．４８１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
一般的に、キラルな化合物はその立体構造の違い、特にエナンチオマーによって生理活性が異なることが広く知られている。
しかしながら、上記の化学合成法ではいずれもラセミ体のイソフラバン誘導体しか製造することが出来ないため、現在のところ天然物として存在しているイソフラバン誘導体と同じ立体構造あるいはその逆の立体構造を有する光学活性なイソフラバン誘導体を化学合成法によって製造することが出来ない。
すなわち、本発明が解決しようとする課題は、光学活性なイソフラバン誘導体を製造するための光学分割方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者が鋭意検討したところ、イソフラバン誘導体のエナンチオマー混合物を光学活性化合物（例えば、多糖またはその誘導体、あるいはアミノ酸またはその残基）を有効成分とする分離剤によって光学分割できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１７】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
（１）一般式（Ｉ）
【化７】
2006008606.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素原子、保護基によって保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１からＲ６のうちの２つ、Ｒ７とＲ８およびＲ９とＲ１０は、それぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示されるイソフラバン誘導体のエナンチオマー混合物の光学分割方法であって、光学活性化合物を有効成分とする分離剤によって光学分割することを特徴とする、イソフラバン誘導体の光学分割方法。
（２）光学活性化合物が多糖またはその誘導体である、上記（１）記載の光学分割方法。
（３）光学活性化合物がアミノ酸またはその残基である、上記（１）記載の光学分割方法。
（４）Ｒ９およびＲ１０がメチル基を表す、上記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の光学分割方法。
（５）Ｒ１およびＲ３が保護基によって保護されていてもよい水酸基を表し、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素原子を表す、上記（４）記載の光学分割方法。
（６）Ｒ１およびＲ３の少なくとも１つが、一般式（ＩＩ）
【化８】
2006008606.tif 000009
（式中、Ｘは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表す。）で示されるスルホニル基で保護されている、上記（５）記載の光学分割方法。
（７）Ｒ１およびＲ３が、一般式（ＩＩ）
【化９】
2006008606.tif 000010
（式中、Ｘは前記と同意義を表す。）で示されるスルホニル基で保護されている、上記（６）記載の光学分割方法。
（８）Ｒ１およびＲ３が水酸基である、上記（５）記載の光学分割方法。
【発明の効果】
【００１８】
本発明は、イソフラバン誘導体の光学分割方法を提供することにより、該誘導体の光学活性体を製造することを可能とした。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
１．記号の説明
上記一般式中、Ｒ１ 〜Ｒ１０が表す保護基によって保護されていてもよい水酸基における保護基としては、水酸基の保護基として作用する限りどのような保護基でもよいが、例えば、置換基を有していてもよいアルキル基；置換基を有していてもよいアルケニル基；置換基を有していてもよいアラルキル基；アシル基（例えば、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基等）；置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基；置換基を有していてもよいアルケニルオキシカルボニル基；置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基；置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基；カルバモイル基（例えば、窒素原子が置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基またはアリール基で置換されていてもよいカルバモイル基）；ホスホニル基（例えば、置換基を有していてもよいアルキルホスホニル基、置換基を有していてもよいアルケニルホスホニル基、置換基を有していてもよいアリールホスホニル基等）；およびスルホニル基（例えば、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルケニルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基等）などが挙げられる。保護基によって保護されていてもよい水酸基は、アシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ホスホニル基またはスルホニル基で保護されていることが好ましく、スルホニル基で保護されていることが特に好ましい。
【００２０】
Ｒ１ 〜Ｒ１０が表す保護基によって保護されていてもよい水酸基の保護基としてのアルキル基、該保護基としてのアシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ホスホニル基およびスルホニル基が有するアルキル基、ならびにＲ１ 〜Ｒ１０およびＸが表すアルキル基としては、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、その炭素数は１〜３０であるのが好ましい。かかるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３−メチルブチル基、ヘキシル基、オクチル基、３，７−ジメチルオクチル基、ドデシル基、オクタデシル基、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
【００２１】
Ｒ１ 〜Ｒ１０が表す保護基によって保護されていてもよい水酸基の保護基としてのアルケニル基、該保護基としてのアシル基、アルケニルオキシカルボニル基、カルバモイル基、ホスホニル基およびスルホニル基が有するアルケニル基、ならびにＲ１ 〜Ｒ１０およびＸが表すアルケニル基としては、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、その炭素数は２〜３０であるのが好ましい。かかるアルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、ホモアリル基、プレニル基、ゲラニル基、ファルネシル基、ゲラニルゲラニル基、スチリル基、シクロヘキセニル基などが挙げられる。
【００２２】
Ｒ１ 〜Ｒ１０が表す保護基によって保護されていてもよい水酸基の保護基としてのアラルキル基、該保護基としてのアシル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、ホスホニル基およびスルホニル基が有するアラルキル基、ならびにＲ１ 〜Ｒ１０およびＸが表すアラルキル基としては、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、その炭素数は７〜３０であるのが好ましい。かかるアルケニル基としては、例えば、ベンジル基、２−フェネチル基、１−フェネチル基、フルオレニル基、トリチル基などが挙げられる。
【００２３】
上記のアルキル基、アルケニル基およびアラルキル基は、置換可能な位置に置換基を有していてもよい。置換基の数は特に限定は無く、２個以上の場合は、同一または異なっていてもよい。当該置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、ドデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜２０であるアルコキシル基；アリルオキシ基、プレニルオキシ基、ゲラニルオキシ基、ファルネシルオキシ基、シンナミルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が２〜２０であるアルケニルオキシ基；ベンジルオキシ基、２−フェネチルオキシ基、１−フェネチルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が７〜２０であるアラルキルオキシ基；アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基、ドデカノイルオキシ基、オクタデカノイルオキシ基、シクロペンタンカルボニルオキシ基、シクロヘキサンカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、メトキシベンゾイルオキシ基、ニトロベンゾイルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜２０であるアシルオキシ基；アセチル基、プロパノイル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、ドデカノイル基、オクタデカノイル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基、ベンゾイル基、メトキシベンゾイル基、ニトロベンゾイル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜２０であり、置換基を有していてもよいアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基、オクタデシルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜２０であるアルコキシカルボニル基；アリルオキシカルボニル基、プレニルオキシカルボニル基、ゲラニルオキシカルボニル基、ファルネシルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基などの炭素数が２〜２０であるアルケニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、２−フェネチルオキシカルボニル基、１−フェネチルオキシカルボニル基などの炭素数が７〜２０であるアラルキルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００２４】
Ｒ１ 〜Ｒ１０が表す保護基によって保護されていてもよい水酸基の保護基としてのアシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ホスホニル基およびスルホニル基が有するアリール基、ならびにＲ１ 〜Ｒ１０およびＸが表すアリール基としては、その炭素数が６〜２０であるものが好ましく、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基などが挙げられる。
【００２５】
上記のアリール基は、置換可能な位置に置換基を有していてもよい。置換基の数は、特に限定は無いが、１〜６個が好ましく、２個以上の場合は、同一または異なっていてもよい。当該置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基、オクタデシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜２０であるアルキル基；水酸基；アリル基、ホモアリル基、プレニル基、ゲラニル基、ファルネシル基、スチリル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が２〜２０であるアルケニル基；ベンジル基、２−フェネチル基、１−フェネチル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が７〜２０であるアラルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、ドデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜２０であるアルコキシル基；アリルオキシ基、プレニルオキシ基、ゲラニルオキシ基、ファルネシルオキシ基、シンナミルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が２〜２０であるアルケニルオキシ基；ベンジルオキシ基、２−フェネチルオキシ基、１−フェネチルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が７〜２０であるアラルキルオキシ基；アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基、ドデカノイルオキシ基、オクタデカノイルオキシ基、シクロペンタンカルボニルオキシ基、シクロヘキサンカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、メトキシベンゾイルオキシ基、ニトロベンゾイルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜２０であるアシルオキシ基；アセチル基、プロパノイル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、ドデカノイル基、オクタデカノイル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基、ベンゾイル基、メトキシベンゾイル基、ニトロベンゾイル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜２０であり、置換基を有していてもよいアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基、オクタデシルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜２０であるアルコキシカルボニル基；アリルオキシカルボニル基、プレニルオキシカルボニル基、ゲラニルオキシカルボニル基、ファルネシルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基などの炭素数が２〜２０であるアルケニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、２−フェネチルオキシカルボニル基、１−フェネチルオキシカルボニル基などの炭素数が７〜２０であるアラルキルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００２６】
Ｒ１からＲ６のうちの２つ、Ｒ７とＲ８およびＲ９とＲ１０は、それぞれ結合して環構造を形成していてもよい。かかる環構造としては、例えば、環員数が５〜８である炭素環あるいは酸素原子を含有する環構造が挙げられ、具体的には、それらが置換するベンゼン環と一緒になって、インダン骨格、テトラリン骨格、ベンゾシクロペンタン骨格、ベンゾシクロへキサン骨格、ベンゾシクロオクタン骨格、２，３−ジヒドロベンゾフラン骨格、１，３−ベンゾジオキソラン骨格、１，３−ベンゾジオキサン骨格、１，４−ベンゾジオキサン骨格、クロマン骨格、イソクロマン骨格、クロメン骨格（例えば、ベンゾピラン骨格、２，２−ジメチルベンゾピラン骨格）、クマリン骨格を形成しているものなどが挙げられる。
【００２７】
２．光学分割の説明
本発明に用いる分離剤における有効成分である光学活性化合物は、イソフラバン誘導体を光学分割できるものであれば特に限定されないが、例えば、多糖またはその誘導体、アミノ酸またはその残基、光学活性アミンまたはその残基、あるいは光学活性アルコールまたはその残基であることが好ましく、多糖またはその誘導体が特に好ましい。
【００２８】
多糖としては、光学活性であれば合成多糖、天然多糖、天然物変性多糖のいずれでもよいが、例えば、セルロース、アミロース、β−１，４−キトサン、キチン、β−１，４−マンナン、β−１，４−キシラン、イヌリン、α−１，３−グルカン、β−１，３−グルカン（カードラン、シゾフィラン）、プルラン、デキストラン、グルコマンナン、アミロペクチン、アガロース、シクロデキストリン（α、β、γを含む）、シクロソフォロースが挙げられ、高純度の多糖を容易に入手できる観点からは、セルロース、アミロース、β−１，４−キトサン、キチン、β−１，４−マンナン、β−１，４−キシラン、β−１，３−グルカン、シクロデキストリンが好ましい。
【００２９】
多糖の誘導体とは、上記多糖の有する水酸基上の水素原子の一部あるいは全部が他の原子団で置換された化合物であり、好ましくは水酸基上の水素原子の８５％以上が置換されているものである。
【００３０】
多糖の誘導体における原子団は、特に限定されないが、置換基を有していてもよいアルキル基、アシル基（例えば、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基等）；カルバモイル基（例えば、窒素原子が置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基で置換されていてもよいカルバモイル基）から選ばれることが好ましい。
【００３１】
多糖の誘導体における原子団としてのアルキル基、該原子団としてのアシル基が有するアルキル基および該原子団としてのカルバモイル基が有するアルキル基としては、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、その炭素数は１〜２０であるのが好ましい。かかるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オクタデシル基などが挙げられる。
【００３２】
上記のアルキル基は、置換可能な位置に置換基を有していてもよい。置換基の数は、特に限定は無いが、１〜６個が好ましく、２個以上の場合は、同一または異なっていてもよい。当該置換基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子；フェニル基、４−メチルベンジル基、３，５−ジメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基などの炭素数が６〜２０、好ましくは６〜１４であり、置換基を有していてもよいアリール基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、ドデシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１２、好ましくは１〜８のアルコキシ基；フェノキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、３，５−ジメチルフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、３，５−ジクロロフェノキシ基、ナフチルオキシ基、アントラセニルオキシ基などの炭素数が６〜２０、好ましくは６〜１４であり、置換基を有していてもよいアリールオキシ基などが挙げられる。
【００３３】
多糖の誘導体における原子団としてのアシル基が有するアリール基および該原子団としてのカルバモイル基が有するアリール基としては、その炭素数が６〜２０であるものが好ましく、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基などが挙げられる。
【００３４】
上記のアリール基は、置換可能な位置に置換基を有していてもよい。置換基の数は、特に限定は無いが、１〜６個が好ましく、２個以上の場合は、同一または異なっていてもよい。当該置換基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基、オクタデシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜２０であるアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、ドデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜２０であるアルコキシル基；フェノキシ基、４−メチルフェノキシ基、３，５−ジメチルフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、３，５−ジクロロフェノキシ基、ナフチルオキシ基、アントラセニルオキシ基などの炭素数が６〜２０、好ましくは６〜１４であり、置換基を有していてもよいアリールオキシ基などが挙げられる。
【００３５】
多糖の誘導体における原子団としてのアルキル基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、２−メトキシエチル基、２−（２−メトキシエトキシ）エチル基、ベンジル基、４−メチルベンジル基、４−クロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基等が挙げられる。
【００３６】
多糖の誘導体における原子団としてのアシル基の具体例としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、クロトノイル基、シンナモイル基、フェニルアセチル基、ベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、３，５−ジクロロベンゾイル基等が挙げられる。
【００３７】
多糖の誘導体における原子団としてのカルバモイル基の具体例としては、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−（４−メチルフェニル）カルバモイル基、Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイル基、Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）カルバモイル基等が挙げられる。
これらの多糖の誘導体は、公知の各種の化学反応を用いて容易に得ることができる。
【００３８】
アミノ酸またはその残基の例としては、例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、プロリン、４−ヒドロキシプロリン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルグリシン、フェニルアラニン、チロシンなどのＬ体またはＤ体である光学活性体、およびそれらの残基が挙げられる。光学活性アミンまたはその残基の例としては、例えば、トランス−１，２−シクロヘキシルジアミン、α−メチルベンジルアミン、１−ナフチルエチルアミン、１，２−ジフェニルエチレンジアミンの（＋）体または（−）体、およびそれらの残基が挙げられる。また、光学活性アルコールまたはその残基の例としては、例えば、α−メチルベンジルアルコール、１−ナフチルエチルアルコール、ヒドロベンゾインの（＋）体または（−）体、およびそれらの残基が挙げられ、さらに、２−アミノ−１−プロパノール、２−ピロリジンメタノール、フェニルグリシノール、フェニルアラニノールなどのアミノアルコール類の（＋）体または（−）体、およびそれらの残基が挙げられる。
【００３９】
これらの光学活性化合物を有効成分とする分離剤によってイソフラバン誘導体のエナンチオマー混合物を光学分割する方法は特に限定されないが、液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーなどのごときクロマトグラフィーによる光学分割が好ましい。
【００４０】
液体クロマトグラフィーまたはガスクロマトグラフィーによる光学分割を採用する場合、例えば、分離剤の有効成分である光学活性化合物をそのままカラムに充填するか、担体に保持させてカラムに充填するか、またはキャピラリーカラムにコーティングすることができるが、担体に保持させてカラムに充填することが好ましい。適当な担体の大きさは、使用する条件により変わるが、一般に１μｍ〜１０ｍｍであり、好ましくは１μｍ〜３００μｍである。担体は多孔質であることが好ましく、平均孔径は１０Å〜１００μｍであり、好ましくは５０〜１００００Åである。光学活性化合物を保持させる量は、担体に対して１〜１００重量％、好ましくは５〜５０重量％である。
【００４１】
光学活性化合物を担体に保持させる方法は、化学的方法でも物理的方法でも良い。例えば、多糖またはその誘導体の場合、物理的方法としては、多糖またはその誘導体を可溶性の溶剤に溶解させ、担体とよく混合し、減圧または加温下、気流により溶剤を留去させる方法や、多糖またはその誘導体を可溶性の溶剤に溶解させ、担体とよく混合した後、該溶剤と相溶性のない液体中に撹拌、分散せしめ、該溶剤を拡散させる方法もある。このようにして担体に保持した多糖またはその誘導体を結晶化させる場合には、熱処理などの処理を行うことができる。また、少量の溶剤を加えて多糖またはその誘導体を一旦膨潤あるいは溶解せしめ、再び溶剤を留去することによりその保持状態、ひいては分離能を変化せしめることが可能である。
【００４２】
担体としては、多孔質有機担体または多孔質無機担体が挙げられ、好ましくは多孔質無機担体である。多孔質有機担体として適当なものは、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート等からなる高分子物質が挙げられる。多孔質無機担体として適当なものは、シリカ、アルミナ、マグネシア、酸化チタン、ガラス、ケイ酸塩、カオリンの如き合成もしくは天然の物質が挙げられ、光学活性化合物との親和性を良くするために表面処理を行ってもよい。表面処理の方法としては、有機シラン化合物を用いたシラン化処理やプラズマ重合による表面処理法等がある。
【００４３】
なお、光学分割において分離剤の有効成分として多糖またはその誘導体を用いる場合、化学的に同じ誘導体であってもその分子量、分子量分布、結晶化度、配向性などの物理的状態により分離の特性が変化する場合があるので、目的とする用途にふさわしい形状を与えた後で、あるいは与える過程において熱処理、エッチングその他の物理的、化学的処理を加えることができる。また、しばしば原料となる多糖を不均一反応によって誘導体とした場合には、原料の有する高次構造をそのままもしくは一部保存し、均一反応で合成したものと化学的に同一であっても異なった分離特性を示す場合がある。
【００４４】
薄層クロマトグラフィーを行う場合には、０．１μｍ〜０．１ｍｍ程度の粒子から成る本発明の分離剤と必要であれば少量の結合剤とより成る０．１ｍｍ〜１００ｍｍの厚さの層を支持板上に形成すれば良い。
【００４５】
液体クロマトグラフィーあるいは薄層クロマトグラフィーを行う場合の展開溶媒としては、該分離剤を単独で用いる場合および物理的方法で担体に結合した場合は、これを溶解またはこれと反応する液体を除いて特に制限されないし、また該分離剤を化学的方法で担体に結合した場合や架橋により不溶化した場合には、反応性液体を除いて特に制限はないが、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ヘキサンなどを単独あるいは２種類以上を任意の比率に混合し、必要に応じてｐＨを調整して用いることができる。また言うまでもないが、展開溶媒によってイソフラバン誘導体のエナンチオマーの分離特性は変化するので、各種の展開溶媒を検討することが望ましい。
【００４６】
かかる光学分割に供せられるイソフラバン誘導体としては、化学合成法あるいは天然物抽出法によって製造された、ラセミ体あるいは低い光学純度のエナンチオマー混合物のいずれも用いることができる。
【実施例】
【００４７】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
【００４８】
（実施例１）
（±）−３−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）−８，８−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］−８Ｈ−クロメン（（±）−Ｍｓ−グラブリジン）の光学分割（１）
【化１０】
2006008606.tif 000011
参考例５で得られた（±）−Ｍｓ−グラブリジン（１０ｍｇ）をアセトニトリル（０．５ｍｌ）に溶解し、アミロースカーバメートを分離剤における有効成分とする、長さ２５ｃｍ、内径０．４６ｃｍの液体クロマトグラフィー用カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、ダイセル社製）を用いて、（±）−Ｍｓ−グラブリジンの光学分割を以下の液体クロマトグラフィー条件で行なった結果、Ｓ体とＲ体（天然物）の保持時間はそれぞれ２９．２分と３５．５分であった。
【００４９】
溶離液：ヘキサン：２−プロパノール（８：２）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃
検出：紫外検出器  波長２５４ｎｍ
サンプル注入量：５μｌ
【００５０】
（実施例２）
（±）−３−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）−８，８−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］−８Ｈ−クロメン（（±）−Ｍｓ−グラブリジン）の光学分割（２）
参考例５で得られた（±）−Ｍｓ−グラブリジン（１０ｍｇ）をアセトニトリル（０．５ｍｌ）に溶解し、セルロースカーバメートを分離剤における有効成分とする、長さ２５ｃｍ、内径０．４６ｃｍの液体クロマトグラフィー用カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ、ダイセル社製）を用いて、（±）−Ｍｓ−グラブリジンの光学分割を以下の液体クロマトグラフィー条件で行なった結果、Ｓ体とＲ体（天然物）の保持時間はそれぞれ３２．８分と３８．５分であった。
【００５１】
溶離液：ヘキサン：２−プロパノール（８：２）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃
検出：紫外検出器  波長２５４ｎｍ
サンプル注入量：５μｌ
【００５２】
（実施例３）
（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−８，８−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］−８Ｈ−クロメン［（±）−グラブリジン］の光学分割
【化１１】
2006008606.tif 000012
参考例６で得られた（±）−グラブリジン（１０ｍｇ）をアセトニトリル（０．５ｍｌ）に溶解し、アミロースカーバメートを分離剤における有効成分とする、長さ２５ｃｍ、内径０．４６ｃｍの液体クロマトグラフィー用カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、ダイセル社製）を用いて、（±）−グラブリジンの光学分割を以下の液体クロマトグラフィー条件で行なった結果、Ｓ体とＲ体（天然物）の保持時間はそれぞれ７．２分と７．７分であった。
【００５３】
溶離液：ヘキサン：２−プロパノール（８：２）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃
検出：紫外検出器  波長２５４ｎｍ
サンプル注入量：５μｌ
【００５４】
（参考例１）
２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル酢酸クロリドの製造
【化１２】
2006008606.tif 000013
窒素雰囲気下、２００ｍｌの三口フラスコに２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル酢酸（１８．１ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１８０ｍｌ）を加え、５０℃に加熱した。これに塩化チオニル（１０．０ｍｌ、８１．６ｍｍｏｌ）を加え３時間反応させた。反応液を室温に冷却した後、溶媒を留去し、２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル酢酸クロリドを結晶として得た。これを精製することなく次工程に用いた。
【００５５】
（参考例２）
１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）エタノンの製造（アシル化）
【化１３】
2006008606.tif 000014
窒素雰囲気下、５００ｍｌの三口フラスコに１，２−ジクロロエタン（１８０ｍｌ）およびレゾルシノール（６．７ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アルミニウム（８．９ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し、レゾルシノールおよび塩化アルミニウムが溶解した均一溶液とした。一方で、参考例１で得られた２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル酢酸クロリド（２０．１ｇ）を１，２−ジクロロエタン（９０ｍｌ）に懸濁させ、これに調製したレゾルシノールおよび塩化アルミニウムの溶液を１０℃で１時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度で３時間反応させた後、室温で１２時間反応させた。反応混合物に水（９０ｇ）を加えた後、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を合わせて、水（５０ｍｌ）で洗浄し、さらに重炭酸水素ナトリウム水溶液で水層のｐＨを７に調整した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、下記物性を有する１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）エタノン（１８．０ｇ）を得た（収率７９％）。
【００５６】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、ｐｐｍ）  δ：３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．２８−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．３６（ｓ，１Ｈ）。
【００５７】
（参考例３）
６−［２−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）アセチル］−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−５−オールの製造（クロメン化）
【化１４】
2006008606.tif 000015
還流装置および留出装置を装着した５００ｍｌの三口フラスコにトルエン（１８０ｍｌ）を加え、次いで、参考例２で得られた１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）エタノン（１８．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）および３−ピコリン（２．５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流させた。これに３−メチル−２−ブテナール  ジメチルアセタール（５．２ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下しながら、反応の進行にともなって生成するメタノールを連続的に留去した。
滴下終了後、メタノールを留出しながら３時間同温度で反応させた。反応液を室温に冷却し、１Ｎ  硫酸水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、下記物性を有する６−［２−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）アセチル］−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−５−オール（１７．５ｇ）を得た（収率８４％）。
【００５８】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、ｐｐｍ）  δ：１．４６（ｓ，６Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．２９−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．６４（ｓ，１Ｈ）。
【００５９】
（参考例４）
（±）−３−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）−８，８−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ]−８Ｈ−クロメン−４−オンの製造（クロマノン化）
【化１５】
2006008606.tif 000016
エタノール（１２ｍｌ）に６−［２−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）アセチル]−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。これに３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．９ｇ、ｎｅｔ．３．６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３時間反応した。室温に冷却した後、スラリー化した反応混合物をろ過し、０℃に冷却したエタノールで洗浄し、下記物性を有する（±）−３−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）−８，８−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］−８Ｈ−クロメン−４−オン（１．０ｇ）を得た（収率８３％）。
【００６０】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、ｐｐｍ）  δ：１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１０．９Ｈｚ），４．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１０．９Ｈｚ），５．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
【００６１】
（参考例５）
（±）−３−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）−８，８−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ]−８Ｈ−クロメン（（±）−Ｍｓ−グラブリジン）の製造
【化１６】
2006008606.tif 000017
テトラヒドロフラン（１ｍｌ）に（±）−３−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）−８，８−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ]−８Ｈ−クロメン−４−オン（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（２４２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。これに１．０Ｍ  水素化アルミニウムチリウム／テトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｌ、ｎｅｔ．１．０ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で２０時間反応させた後、水（１．５ｇ）を加えて反応を停止させた。反応混合物を酢酸エチル（２ｍｌ）で２回抽出し、有機層を合わせて濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、下記物性を有する（±）−３−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）−８，８−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］−８Ｈ−クロメン（７６ｍｇ）を得た（収率５２％）。
【００６２】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、ｐｐｍ）  δ：１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），２．８３−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１１．９Ｈｚ），５．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９−７．３５（ｍ，３Ｈ）。
【００６３】
（参考例６）
（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−８，８−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ]−８Ｈ−クロメン［（±）−グラブリジン]の製造
【化１７】
2006008606.tif 000018
テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に（±）−３−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）−８，８−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］−８Ｈ−クロメン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１０ｗｔ．％  水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｇ）を加え、７０℃で４時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  塩酸にて水層のｐＨを３に調整した。生じた沈殿をろ過し、さらにエタノールで再結晶して、下記物性を有する（±）−グラブリジン（４５ｍｇ）を得た（収率９０％）。
【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、ｐｐｍ）  δ：１．４０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），４．３５−４．４１（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．３３−６．３８（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【産業上の利用可能性】
【００６５】
本発明は、イソフラバン誘導体のエナンチオマー混合物を、光学活性化合物を有効成分とする分離剤によって光学分割することによって（例えば、簡便なクロマトグラフィーの技術によって）、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンドをはじめとした種々の薬理活性化合物として有用な光学活性なイソフラバン誘導体を得る方法を確立した。