(57)【要約】【課題】ＰＤＥ７を選択的に阻害する作用を有し、これによって、細胞内ｃＡＭＰレベルが高まり、さらにはＴ細胞の活性化を阻害することによって様々なアレルギー疾患、炎症・免疫疾患の予防および治療に有用である化合物の提供。【解決手段】下記の式（ＩＡ）または（ＩＢ）：【化１】2006219374.tif 000009で示されるイミダゾトリアジノン誘導体であって、特に式中、Ｒ１がシクロヘキシル基であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３が水素原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、基：−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＯＲ８、−ＮＲ８ＣＯＲ７、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１〜６のアルキル基、置換されていてもよいＣ１〜６のアルケニル基、または置換されていてよい飽和若しくは不飽和のヘテロシクロアルキル基であり、ＡがＣＲ４であり、ＢがＣＨであるイミダゾトリアジノン誘導体。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＡ）または（ＩＢ）：
【化１】
2006219374.tif 000008
（式中、
Ａは、ＮまたはＣＲ４を示し、
Ｂは、ＮまたはＣＨを示し、
Ｒ１は、置換されていてもよいシクロアルキル基、またはtert-ブチル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１〜６のアルキル基、置換されていてもよいＣ２〜６のアルケニル基、または置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロシクロアルキル基、基：−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＯＲ８、−ＮＲ８ＣＯＲ７、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、を示し、
Ｒ４は、水素原子、または必要に応じて１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜３のアルコキシ基を示し、
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜６のアルキル基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を示し、
Ｒ７は、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜６のアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、ＯＨ、−ＯＲ８または−ＮＲ５Ｒ６を示し、
Ｒ８は、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜６のアルキル基、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を示す。）
で表されるイミダゾトリアジノン誘導体、その塩、またはその溶媒和物。
【請求項２】
一般式（ＩＡ）で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式（ＩＢ）で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が置換されていてもよいＣ３〜8のシクロアルキル基である請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基からなる群から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＡがＣＲ４であり、Ｒ４がメトキシ基またはエトキシ基である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＢがＣＨである請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がメチル基である請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキル基、基：−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択される基であり、Ｒ７がＯＨ、−ＯＲ８、−ＮＲ５Ｒ６または置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基である請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有するＰＤＥ７阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、選択的なＰＤＥ７（ＶＩＩ型ホスホジエステラーゼ）阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体、その薬理学的に許容される塩またはその溶媒和物に関する。これらの化合物は、アレルギー疾患や炎症・免疫疾患を含む様々な治療分野の疾患に対して、有効な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
細胞内セカンドメッセンジャーであるｃＡＭＰもしくはｃＧＭＰは、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ１〜１１）によって分解され、不活化される。このうちのＰＤＥ７は、選択的にｃＡＭＰを分解するものであり、同じくｃＡＭＰを分解するＰＤＥ４の選択的阻害剤であるロリプラムによって阻害されない酵素として、特徴付けられている。
【０００３】
ＰＤＥ７は、Ｔ細胞の活性化に重要な役割を果たしていることが示唆されており（Beavoら；Science, 283 (1999) 848）、また、Ｔ細胞の活性化が様々なアレルギー疾患や炎症・免疫疾患、例えば、気管支喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、結膜炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸炎、肝炎、膵炎、脳脊髄炎、敗血症、クローン病、移植における拒絶反応、ＧＶＨ病、血管形成術後の再狭窄などに対する疾患における病態の増悪化に関与していることが知られている（J. Allergy Clin. Immunol., 2000 Nov; 106(5 Suppl):S221-6；Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996 Feb;153(2): 629-32；Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1999 Nov; 160(5 Pt 2):S33-7；Clin. Exp. Allergy, 2000 Feb; 30(2):242-54；Hosp. Med., 1998 Jul; 59(7):530-3；Int. Arch. Allergy Immunol., 1998 Mar; 115(3): 179-90；J. Immunol., 1991 Feb 15; 146(4):1169-74；Osteoarthritis Cartilage, 1999 Jul; 7(4):401-2；Rheum. Dis. Clin. North Am., 2001 May; 27(2):317-34；J. Autoimmun., 2001 May; 16(3):187-92；Curr. Rheumatol. Rep., 2000 Feb; 2(1):24-31；Trends Immunol., 2001 Jan; 22(1):21-6：Curr. Opin. Immunol., 2000 Aug; 12(4):403-8；Diabetes Care, 2001 Sep; 24(9):1661-7；J. Neuroimmunol., 2000 Nov 1; 111(1-2):224-8；Curr. Opin. Immunol., 1997 Dec; 9(6):793-9；JAMA, 1999 Sep 15; 282(11):1076-82；Semin. Cancer Biol., 1996 Apr; 7(2):57-64；J. Interferon Cytokine Res., 2001 Apr; 21(4):219-21）。したがって、ＰＤＥ７阻害活性を有する化合物は、Ｔ細胞が関与する様々なアレルギー疾患や炎症・免疫疾患に対して有用であると考えられる。
【０００４】
これまでにＰＤＥ７を選択的に阻害する化合物として、イミダゾピリジン誘導体（特許文献１）、ジヒドロプリン誘導体（特許文献２）、ピロール誘導体（特許文献３）、ベンゾチオピラノイミダゾロン誘導体（特許文献４）、複素環化合物（特許文献５、特許文献６）、キナゾリンおよびピリドピリミジン誘導体（特許文献７）、スピロ三環系誘導体（特許文献８）、チアゾールおよびオキサヂアゾール誘導体（特許文献９）、スルホンアミド誘導体（特許文献１０）、ヘテロビアリルスルホンアミド誘導体（特許文献１１）、ジヒドロイソキノリン誘導体（特許文献１２）、グアニン誘導体（非特許文献１）、ベンゾチアジアジン、ベンゾチエノチアジアジン誘導体（非特許文献２、３）等が提供されているが、当該酵素の阻害作用を主薬効メカニズムとする治療薬は開発されていない。
【０００５】
一方、イミダゾトリアジノン骨格を有する化合物（特許文献１３〜２５）が知られているが、本明細書中の一般式のＲ１がシクロアルキル基、またはtert-ブチル基を示す化合物はなく、また、ＰＤＥ７阻害活性については何ら示唆されていない。
【０００６】
【特許文献１】
特許国際公報ＷＯ  ０１／３４６０１号公報
【特許文献２】
特許国際公報ＷＯ  ００／６８２０３号公報
【特許文献３】
特許国際公開ＷＯ  ０１／３２６１８号公報
【特許文献４】
ドイツ特許第１９９５０６４７号
【特許文献５】
特許国際公開ＷＯ  ０２／８８０８０号公報
【特許文献６】
特許国際公開ＷＯ  ０２／８７５１３号公報
【特許文献７】
特許国際公開ＷＯ  ０２／１０２３１５号公報
【特許文献８】
特許国際公開ＷＯ  ０２／７４７５４号公報
【特許文献９】
特許国際公開ＷＯ  ０２／２８８４７号公報
【特許文献１０】
特許国際公開ＷＯ  ０１／９８２７４号公報
【０００７】
【特許文献１１】
特許国際公開ＷＯ  ０１／７４７８６号公報
【特許文献１２】
特許国際公開ＷＯ  ０２／４０４５０号公報
【特許文献１３】
特許国際公開ＷＯ  ０１／４７９２８号公報
【特許文献１４】
特許国際公開ＷＯ  ０２／９８８８０号公報
【特許文献１５】
特許国際公開ＷＯ  ０２／９８８７９号公報
【特許文献１６】
特許国際公開ＷＯ  ０２／９８８７３号公報
【特許文献１７】
特許国際公開ＷＯ  ０２／７９２０３号公報
【特許文献１８】
特許国際公開ＷＯ  ０２／７４７７４号公報
【特許文献１９】
特許国際公開ＷＯ  ０２／６８４２３号公報
【特許文献２０】
特許国際公開ＷＯ  ０２／６４５９３号公報
【特許文献２１】
特許国際公開ＷＯ  ０２／５００７８号公報
【特許文献２２】
特許国際公開ＷＯ  ０１／６４６７７号公報
【特許文献２３】
ヨーロッパ特許公開１０９２７１９号公報
【特許文献２４】
特許国際公開ＷＯ  ９９／６７２４４号公報
【特許文献２５】
特許国際公開ＷＯ  ９９／２４４３３号公報
【非特許文献１】
Bioorg. Med.Chem. Lett., 11 (2001) 1081
【非特許文献２】
J. Med. Chem., 43 (2000) 683
【非特許文献３】
Eur. J. Med. Chem., 36 (2001) 333
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ＰＤＥ７阻害活性を有する新たな化合物、および当該化合物を有効成分とするＰＤＥ７阻害剤を提供することを目的とする。
【０００９】
本発明により提供される化合物は、ＰＤＥ７を選択的に阻害することにより、細胞内ｃＡＭＰレベルが高まり、さらにはＴ細胞の活性化を阻害することによって、様々なアレルギー疾患、炎症・免疫疾患に対して有用な化合物である。
【００１０】
具体的には、気管支喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、結膜炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸炎、肝炎、膵炎、脳脊髄炎、敗血症、クローン病、移植における拒絶反応、ＧＶＨ病、血管形成術後の再狭窄などに対する疾患の予防または治療剤として有用である。
【００１１】
本発明者らは、優れたＰＤＥ７阻害作用を有する化合物を開発するべく、鋭意研究を進めた結果、後記する一般式（ＩＡ）または（ＩＢ）で示されるイミダゾトリアジノン骨格を有する化合物に、強力なＰＤＥ７阻害作用および優れたＰＤＥ７阻害選択性が存在することを新たに見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１２】
すなわち、本発明に従えば、下記一般式（ＩＡ）または（ＩＢ）：
【００１３】
【化２】
2006219374.tif 000002
【００１４】
（式中、
Ａは、ＮまたはＣＲ４を示し、
Ｂは、ＮまたはＣＨを示し、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３〜７のシクロアルキル基、またはtert-ブチル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ３は、水素原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１〜６のアルキル基、置換されていてもよいＣ２〜６のアルケニル基、または置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロシクロアルキル基、基:−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＯＲ８、−ＮＲ８ＣＯＲ７、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、を示し、
Ｒ４は、水素原子、または必要に応じて１つ以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜３のアルコキシ基を示し、
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜６のアルキル基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を示し、
Ｒ７は、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜６のアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、ＯＨ、−ＯＲ８または−ＮＲ５Ｒ６を示し、
Ｒ８は、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜６のアルキル基、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を示す。）
で表されるイミダゾトリアジノン誘導体、その薬理学的に許容される塩、またはその溶媒和物を提供する。
【００１５】
また本発明は、上記で提供されたイミダゾトリアジノン誘導体、その薬理学的に許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有するＰＤＥ７阻害剤を提供するものでもある。
【００１６】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明していく。
【００１７】
本明細書において、「Ｃ１〜６のアルキル基」とは、炭素数１から６個までの直鎖または分岐状のアルキル基である。「Ｃ２〜６のアルケニル基」とは、炭素数２から６個までの直鎖または分枝状のアルケニル基である。「シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８のシクロアルキル基であり、具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基などをあげることができる。「ヘテロシクロアルキル基」とは、酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子からなるヘテロ原子を１個ないし４個含有する３ないし７員環であり、具体例としては、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホニル、アゼチジニル基、ホモピペラジニル基などをあげることができる。
【００１８】
また、「ヘテロアリール基」とは、炭素数が２ないし８個であり、酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子からなるヘテロ原子を１個ないし４個含有する５ないし７員環からなる単環もしくはそれらの同一または異なる２以上の単環が融合した多環のヘテロアリール基、例えばピロール、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラジル、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル基などをあげることができる。さらに、「ハロゲン原子」とは、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素原子である。
【００１９】
本発明において、「置換されていてもよい」で表される置換基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどの置換されてもよい直鎖状、分岐状または環状のアルキル基；水酸基；シアノ基；メトキシ、エトキシなどの置換されていてもよいアルコキシ基；アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノなどの置換されていてもよいアミノ基；アセチル、プロピオニルなどの置換されていてもよいアシル基；カルボキシル基；置換されていてもよいアリール基；置換されていてもよいヘテロアリール基；置換されていてもよい飽和または不飽和のヘテロシクロアルキル基；置換されていてもよいカルバモイル基；置換されていてもよいアミド基；ハロゲン原子；ニトロ基；置換されていてもよいスルホン基；置換されていてもよいスルホニルアミド基；オキソ基；ウレア基；エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなどの置換されていてもよい直鎖状、分岐状、または環状のアルケニル基などをあげることができる。
【００２０】
本発明が提供する一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物において、好ましい化合物の群は、Ｒ１がシクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１〜６のアルキル基、置換されていてもよいＣ２〜６のアルケニル基、または置換されていてよい飽和若しくは不飽和のヘテロシクロアルキル基、基：−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５Ｒ６は置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基であり、ＡがＣＲ４であり、Ｒ４がメトキシ基、エトキシ基であり、ＢがＣＨである化合物である。
【００２１】
なお、一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物は、互変異性体の形で存在してもよく、個々の互変異性体および、個々の互変異性体の混合物として存在してもよい。さらに、一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物の放射能標識した誘導体も、本発明に含まれる。
【００２２】
また、本発明が提供する化合物は、１個ないし複数個の不斉炭素原子を有するものも含み、これに基づく（Ｒ）体、（Ｓ）体の光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーなどが存在する。また、置換基の種類によっては二重結合を有するので、（Ｚ）体、（Ｅ）体などの幾何異性体も存在する。本発明が提供する化合物には、これらの異性体の分離されたもの、あるいは異性体の混合物であるもののいずれの場合も包含する。
【００２３】
本発明が提供する化合物は、各種の酸により塩を形成することができるものがある。かかる塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの有機酸との酸付加塩をあげることができる。
【００２４】
また、本発明が提供する化合物は、さらに、金属、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属と共に薬理学的に許容される金属塩を形成することができる。そのような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などをあげることができる。さらに、本発明の化合物は、水和物、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒和物や、結晶多形の物質も含むことができる。
【００２５】
本発明が提供する一般式（ＩＡ）または（ＩＢ）で示されるイミダゾトリアジノン誘導体のなかで、特に好ましい具体例としては、以下のものを例示することができる。
【００２６】
６−シクロへキシル−２−(２−メトキシフェニル)−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−シクロヘキシル−２−［２−メトキシ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−シクロへキシル−２−［２−メトキシ−４−（4-メチル-1-ピペラジニル）フェニル］−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−メトキシフェニル］−６−シクロヘキシル−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−シクロヘキシル−２−｛２−メトキシ−４−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−シクロヘキシル−２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−メトキシフェニル｝−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−シクロヘキシル−２−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−シクロヘキシル−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−シクロヘキシル−２−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−２−メトキシフェニル］−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−シクロヘキシル−２−｛４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−メトキシフェニル｝−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
【００２７】
６−シクロヘキシル−２−［２−メトキシ−４−（１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−シクロヘキシル−２−｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル｝−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−シクロヘキシル−２−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−２−メトキシフェニル］−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−シクロヘキシル−２−｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
５−シクロヘキシル−２−（２−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
５−シクロヘキシル−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
５−シクロヘキシル−２−［２−メトキシ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−メトキシフェニル］−５−シクロヘキシル−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；  ５−シクロヘキシル−２−｛２−メトキシ−４−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
５−シクロヘキシル−２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−メトキシフェニル｝−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
【００２８】
５−シクロヘキシル−２−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
５−シクロヘキシル−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
５−シクロヘキシル−２−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−２−メトキシフェニル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
５−シクロヘキシル−２−｛４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−メトキシフェニル｝−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
５−シクロヘキシル−２−［２−メトキシ−４−（１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
５−シクロヘキシル−２−｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル｝−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
５−シクロヘキシル−２−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−２−メトキシフェニル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
５−シクロヘキシル−２−｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−シクロヘキシル−２−（２−エトキシフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−シクロヘキシル−２−［２−エトキシ４−（１−ピペラジニル）フェニル］−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
【００２９】
６−シクロヘキシル−２−［２−エトキシ４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−エトキシフェニル］−６−シクロヘキシル−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−シクロヘキシル−２−｛２−エトキシ４−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−シクロヘキシル−２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−エトキシフェニル｝−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−シクロヘキシル−２−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−エトキシフェニル］−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−シクロヘキシル−２−［２−エトキシ４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−シクロヘキシル−２−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−２−エトキシフェニル］−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−シクロヘキシル−２−｛４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−エトキシフェニル｝−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−シクロヘキシル−２−［２−エトキシ４−（１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
【００３０】
６−シクロヘキシル−２−｛２−エトキシ４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル｝−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−シクロヘキシル−２−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−２−エトキシフェニル］−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−シクロヘキシル−２−｛２−エトキシ４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
５−シクロヘキシル−２−（２−エトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
５−シクロヘキシル−２−［２−エトキシ４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
５−シクロヘキシル−２−［２−エトキシ４−（１−ピペラジニル）フェニル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−エトキシフェニル］−５−シクロヘキシル−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
５−シクロヘキシル−２−｛２−エトキシ４−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
５−シクロヘキシル−２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−エトキシフェニル｝−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
５−シクロヘキシル−２−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−エトキシフェニル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
【００３１】
５−シクロヘキシル−２−［２−エトキシ４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
５−シクロヘキシル−２−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−２−エトキシフェニル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
５−シクロヘキシル−２−｛４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−エトキシフェニル｝−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
５−シクロヘキシル−２−［２−エトキシ４−（１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
５−シクロヘキシル−２−｛２−エトキシ４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル｝−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
５−シクロヘキシル−２−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−２−エトキシフェニル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
５−シクロヘキシル−２−｛２−エトキシ４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン。
【００３２】
本発明に係る式（ＩＡ）の化合物は，たとえば以下に示す方法によって合成することができる。
【００３３】
【化３】
2006219374.tif 000003
【００３４】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義のとおりであり、ＬはＣ１〜３のアルキル基であり、Ｙは水酸基またはハロゲン原子、好ましくは塩素原子であり、Ｚはハロゲン原子好ましくはヨウ素原子である。）
【００３５】
本方法を実施するには、公知方法に従い、先ず、化合物（ＶＩＩ）から化合物（Ｖ）を得る。この反応はアミン化合物（ＶＩＩ）とカルボン酸成分（ＶＩＩＩ）から酸アミドを合成する方法であり、多くの方法で実施することができる。例えば、Ｙがハロゲン原子（好ましくは塩素原子）の場合には、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、０℃〜室温にて、化合物（ＶＩＩ）に対し１〜５当量、好ましくは１．５当量の第３級アミン、例えばトリエチルアミン存在下、化合物（ＶＩＩ）に対し１〜１．５当量、好ましくは１．２当量の化合物（ＶＩＩＩ）を用いて、場合により触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下実施することができる。
【００３６】
また、Ｙが水酸基の場合には、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、０℃〜室温にて、化合物（ＶＩＩ）に対し１〜１．５当量、好ましくは１．２当量の縮合剤、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩存在下、化合物（ＶＩＩ）に対し１〜１．５当量、好ましくは１．２当量の化合物（ＶＩＩＩ）を用いて、場合により触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下反応させることにより実施することができる。反応終了後、水と混和しない有機溶媒にて希釈した後、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、溶媒を留去することによって目的化合物（Ｖ）を得ることができる。なお、必要であれば、カラムクロマトグラフィーなどで精製することができる。
【００３７】
出発原料である化合物（ＶＩＩ）は、市販または公知の化合物を使用することができる。また、本反応で使用される化合物（ＶＩＩＩ）にあっても、市販の化合物または公知の化合物を用いることができる。
【００３８】
次いで、上記で得られた化合物（Ｖ）から公知の方法に従って、化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。反応は、エタノールやメタノールなどのアルコール溶媒中、０℃〜還流温度にて、化合物（Ｖ）に対して１〜１．５当量、好ましくは１当量のナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド存在下、化合物（ＶＩ）を作用させることにより実施することができる。反応終了後、塩酸などの無機酸で酸性とし、水と混和しない有機溶媒で抽出し、抽出した有機溶媒を水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を留去することにより目的化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。なお、必要であればカラムクロマトグラフィーなどで精製することができる。
【００３９】
得られた化合物（ＩＩＩ）から、公知方法に従って化合物（ＩＩ）を得る。この反応は、メタノール、エタノールなどのアルコール溶媒中、室温〜還流温度にて、化合物（ＩＩＩ）に対し０．３〜２当量、好ましくは０．５当量の化合物（ＩＶ）を作用させることにより実施することができる。反応終了後、水を加え、水と混和しない有機溶媒で抽出し、抽出した有機溶媒を水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を留去することにより目的化合物（ＩＩ）を得ることができる。なお、必要であれば、カラムクロマトグラフィーなどで精製することができる。
【００４０】
次いで、得られた化合物（ＩＩ）にイミダゾトリアジノン環形成を行い、本発明の目的化合物（ＩＡ）を得る。本反応は，公知の環化方法（例えば、J. Org. Chem., 1981, 46, 3681-3685）を用いて実施することができる。具体的には、化合物（ＩＩ）をピリジン中、１〜５当量、好ましくは３当量のクロロトリメチルシランを加え攪拌し、次に１〜５当量、好ましくは３当量のヘキサメチルジシラザンを用い、室温〜還流温度にて反応させることにより実施できる。
【００４１】
反応終了後、反応液を留去し、残渣にメタノールやエタノールなどのアルコール溶媒を加え攪拌し、次に溶媒を留去し、残渣に水を加え、水と混和しない有機溶媒で抽出し、抽出した有機溶媒を水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を留去することにより目的化合物（ＩＡ）を得ることができる。なお、必要であれば、カラムクロマトグラフィーなどで精製することができる。
【００４２】
上記反応は、すべて一般的なものであり、これらの実施のための適当な試薬および条件は、標準的教科書および後述の実施例を参考することにより直ちに確立することができる。したがって、化合物（ＩＡ）で定義される化合物を調製することのできる別法および変法もまた、当業者であれば明らかである。
【００４３】
本発明にかかる式（ＩＢ）の化合物は、例えば、以下に示す方法によって合成することができる。
【００４４】
【化４】
2006219374.tif 000004
【００４５】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義のとおりであり、ＬはＣ１〜３の低級アルキル基であり、Ｚ’はハロゲン原子、好ましくは塩素原子である。）
【００４６】
本方法を実施するには、公知方法（例えば、特表２００１−５２２８５１）に従い、目的化合物（ＩＢ）を得ることができる。具体的には、化合物（ＸＩ）にテトラヒドロフランなどのエーテル類溶媒中、ピリジンやトリエチルアミンなどの有機塩基および触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下、０℃〜還流温度にて、化合物（ＸＩＶ）と作用させることにより、化合物（Ｘ）を得る。また、化合物（ＸＩＩＩ）のエタノールなどのアルコール溶媒中、０℃〜還流温度にてヒドラジン水和物を作用させることにより化合物（ＸＩＩ）が得られる。続いて、エタノールなどのアルコール溶媒中、化合物（Ｘ）と化合物（ＸＩＩ）を室温〜還流温度にて反応させることにより化合物（ＩＸ）を得る。化合物（ＩＸ）を１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒中、オキシ塩化リンを用いる反応で実施することができる。
【００４７】
反応終了後、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基の水溶液で中和し、水と混和しない有機溶媒で抽出し、抽出した有機溶媒を水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を留去することにより目的化合物（ＩＢ）を得ることができる。なお、出発原料である化合物（ＸＩ）、化合物（ＸＩＶ）および化合物（ＸＩＩＩ）は市販または公知の化合物を用いることができる。また、化合物（ＸＩＩＩ）は公知方法（例えば、特表２００１−５２２８５１）に従い合成することもできる。
【００４８】
上記反応は、すべて全く一般的なものであり、これらの実施のための適当な試薬および条件は、標準的教科書および後述の実施例を参考することにより直ちに確立することができる。化合物（ＩＢ）で定義されるすべての化合物を調製することのできる別法および変法もまた、当業者であれば明らかである。
【００４９】
【実施例】
以下に試験例、実施例により、本発明を更に詳細に説明する。
【００５０】
本発明の化合物の合成、およびそこで用いるための中間体を、後述する実施例で詳しく説明する。
【００５１】
また、実施例で製造された本発明化合物およびその中間体の化学構造、およびその同定データは、後記の表中にまとめて示した。なお、実施例における各化合物は、後記する表中において対応する実施例番号と対応している。
【００５２】
本発明の範囲は、これらの試験例、実施例によって限定されるものではないことはいうまでもない。
【００５３】
後記する実施例で製造された本発明化合物のＰＤＥ７（ＶＩＩ型ホスホジエステラーゼ）阻害活性は、以下に示す試験例により確認された。
【００５４】
試験例１．ＰＤＥ７阻害活性測定法
ＰＤＥ７（ＶＩＩ型ホスホジエステラーゼ）を抑制する本発明化合物の能力を評価するために、Biochemical. Pharmacol. 48(6), 1219-1223 (1994)の方法を一部改変して、以下のアッセイを用いた。
【００５５】
１）ＰＤＥ７（ＶＩＩ型ホスホジエステラーゼ）活性画分を得た。すなわち、ヒト急性リンパ芽球様リンパ腫Ｔ細胞株であるＭＯＬＴ−４（ＡＴＣＣから、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１５８２として購入できる）を、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地で培養し、５×１０８個のＭＯＬＴ４を得た。遠心分離により細胞を回収し、１０ｍｌの緩衝液Ａ（２５ｍＭトリス−ＨＣｌ、５ｍＭ２−メルカプトエタノール、２ｍＭベンズアミジン、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルヒドロクロリド、ｐＨ＝７．５）に懸濁した。ポリトロンホモジナイザーにより細胞をホモジナイズし、遠心分離（４℃、２５，０００Ｇ，１０分間）後の上清をさらに超遠心分離（４℃、１００，０００Ｇ，６０分間）することにより得られた上清を０．２μｍフィルタ−で濾過することにより可溶性画分を得た。
【００５６】
２）緩衝液Ａで平衡化されたＨｉＴｒａｐＱカラム（５ｍｌ×２）に、得られた可溶性画分を充填した。０〜０．８Ｍ塩化ナトリウムの線形勾配液を含有する緩衝液Ａ３００ｍｌを用いてホスホジエステラーゼを溶離し、５ｍｌ分画６０本を回収した。各分画をｃＡＭＰ代謝ホスホジエステラーゼ活性について検査した。各分画中ｃＡＭＰの代謝活性を有し、かつ１０μＭロリプラム（ＩＶ型ホスホジエステラーゼ選択的阻害薬）および１０μＭミルリノン（ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼ選択的阻害薬）により代謝活性を消失しない分画のうち、３５０ｍＭ塩化ナトリウム付近を中心とする活性ピークとして溶出される分画を集め、ＰＤＥ７阻害活性を検査するための貯蔵溶液として使用した。
【００５７】
３）試験化合物は所望の濃度を２０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭＭｇＣｌ２、１００μＭ  ＥＤＴＡ、３３０μｇ／ｍｌウシ血清アルブミン、４μｇ／ｍｌ  ５’−ヌクレオチダ−ゼ、０．１μＣｉ  ３Ｈ−ｃＡＭＰ（０．０６４μＭ  ｃＡＭＰ）、１０μＭロリプラム及びＶＩＩ型ホスホジエステラーゼ貯蔵溶液の含有している反応混合液中で２５℃２時間反応させた。反応液に１０ｍＭヘペス−Ｎａ（ｐＨ＝７．０）に懸濁したＱＡＥ−セファデックスを加え５分間静置した後、上清を得てさらにＱＡＥ−セファデックスを加え５分間静置した後得られた上清中にある放射活性を測定した。
【００５８】
４）ＩＣ５０はＰＤＥ７の代謝活性を５０％阻害する試験化合物濃度として、各化合物について算出した。
【００５９】
各化合物のＰＤＥ７阻害活性
上記測定法により測定され、ホスホジエステラーゼ阻害活性のＩＣ５０値が１μＭ以下を示した実施例番号の化合物を示す。
化合物８：ＩＣ５０＝０．３４μＭ、
化合物１１：ＩＣ５０＝０．０５５μＭ、
化合物１２：ＩＣ５０＝０．４９μＭ
【００６０】
上記ホスホジエステラーゼ阻害活性試験の結果、本発明によるイミダゾトリアジノン誘導体は、極めて良好なＰＤＥ７阻害効果を示すことが確認された。
【００６１】
本発明化合物は、ＰＤＥ７に選択的な阻害剤であり、ＰＤＥ７との類似性が高いＰＤＥ４（ＩＶ型ホスホジエステラーゼ）に対し１０倍以上の選択性を有していたことから、ＰＤＥ４に起因する副作用は少ないであろうことが予想される。
【００６２】
すなわち、本発明化合物のＰＤＥ４（ＩＶ型ホスホジエステラーゼ）に対する阻害活性の選択性は、以下に示す試験により確認された。
【００６３】
試験例２．ＰＤＥ４阻害活性測定法
ＰＤＥ７を抑制する本発明化合物のＰＤＥ４抑制を評価するために、Biochemical. Pharmacol. 48(6), 1219-1223 (1994)の方法を一部改変して、以下のアッセイを用いた。
【００６４】
１）ＰＤＥ４活性画分を得た。すなわち、３匹のＢａｌｂ／ｃマウス（雌、１２週齢）（日本クレアより購入できる）より得た肝臓を、３０ｍｌの緩衝液Ｂ（２０ｍＭビス−トリス、５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、２ｍＭベンズアミジン、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルヒドロクロリド、５０ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ＝６．５）に懸濁した。ポリトロンホモジナイザーにより肝臓をホモジナイズし、遠心分離（４℃、２５，０００Ｇ，１０分間）後の上清をさらに超遠心分離（４℃、１００，０００Ｇ，６０分間）することにより得られた上清を０．２μｍフィルタ−で濾過することにより可溶性画分を得た。
【００６５】
２）緩衝液Ｂで平衡化された１ｘ１０ｃｍ  ＤＥＡＥセファロースカラムに、得られた可溶性画分を充填した。０．０５〜１Ｍ酢酸ナトリウムの線形勾配液を含有する緩衝液Ｂ  １２０ｍｌを用いてホスホジエステラーゼを溶離し、５ｍｌ分画２４本を回収した。各分画をｃＡＭＰ代謝ホスホジエステラーゼ活性について検査した。各分画中ｃＡＭＰの代謝活性を有し、かつ３０μＭロリプラム（ＰＤＥ４選択的阻害薬）により代謝活性を消失した分画のうち、６２０ｍＭ酢酸ナトリウム付近を中心とする活性ピークとして溶出される分画を集め、ＰＤＥ４阻害活性を検査するための貯蔵溶液として使用した。
【００６６】
３）試験化合物は所望の濃度を２０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭＭｇＣｌ２、１００μＭ  ＥＤＴＡ、３３０μｇ／ｍｌウシ血清アルブミン、４μｇ／ｍｌ  ５’−ヌクレオチダ−ゼ、０．１μＣｉ  ３Ｈ−ｃＡＭＰ（０．０６４μＭ  ｃＡＭＰ）及びＰＤＥ４貯蔵溶液の含有している反応混合液中で２５℃２時間反応させた。反応液に１０ｍＭヘペス−Ｎａ（ｐＨ＝７．０）に懸濁したＱＡＥ−セファデックスを加え５分間静置した後、上清を得てさらにＱＡＥ−セファデックスを加え５分間静置した後得られた上清中にある放射活性を測定した。
【００６７】
４）ＩＣ５０はＰＤＥ４の代謝活性を５０％阻害する試験化合物濃度として、各化合物について算出した。
上記試験の結果、本発明化合物のＰＤＥ４に対するＩＣ５０は、同一化合物のＰＤＥ７阻害作用に比べ、１０倍以上弱い阻害活性であった。
【００６８】
本発明が提供する化合物は、ＰＤＥ７を選択的に阻害することにより、細胞内ｃＡＭＰレベルが高まり、さらにはＴ細胞の活性化を阻害することによって様々なアレルギー疾患、炎症・免疫疾患に有用である。すなわち、気管支喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、結膜炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸炎、肝炎、膵炎、脳脊髄炎、敗血症、クローン病、移植における拒絶反応、ＧＶＨ病、血管形成術後の再狭窄などに対する疾患の予防または治療剤として有用である。
【００６９】
本発明の有効成分を医薬組成物またはＰＤＥ７阻害剤として使用するには、本発明の化合物を１種類もしくは２種類以上を配合して、常法にしたがって投与方法に応じた剤形に製剤して用いればよい。例えば、経口投与には、カプセル剤、剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、ドライシロップ剤等の剤形が例示され、非経口投与には、注射剤の他、坐薬、膣坐薬等の坐剤、噴霧剤等の経鼻投与剤、軟膏、経皮吸収性のテ−プ等の経皮吸収剤が例示される。
【００７０】
本発明の化合物の臨床投与量は、投与する患者の症状、重症度、年齢、合併症の有無等によって異なり、また製剤によっても異なるが、経口投与の場合は、有効成分として、通常成人１日当り０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇ、より好ましくは１〜１００ｍｇ、非経口投与の場合は、経口投与の場合の１０分の１量〜２分の１量を投与すればよい。これらの投与量は、患者の年齢、症状等により適宜増減することが可能である。
【００７１】
更に、本発明化合物の毒性は低いものであり、これらの化合物の安全性は高いと予想される。
【００７２】
［製造例および実施例］
本発明の化合物の合成およびそこで用いるための中間体を、以下の製造例および実施例により説明する。
【００７３】
なお、以下の製造例および実施例における化合物の化学構造および同定データは、後記の表中にまとめて示した。製造例および実施例の化合物は、表中の化合物番号と対応している。
【００７４】
製造例１（化合物１）
４−ブロモ−２−メトキシベンズアミド
４−ブロモ−２−メトキシベンズアミド１２．５９ｇ（５４．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン７０ｍｌ懸濁液に、塩化チオニル１１．９ｍｌ（１６３．５ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流し、減圧下、溶媒を留去し、酸クロリドを得た。次に２８％アンモニア水１２５ｍｌに０℃で、酸クロリドのアセトン８０ｍｌ溶液を滴下し、析出固体を濾過で集めることによって、標記化合物９．２２ｇ（７４％）を得た。
【００７５】
製造例２（化合物２）
４−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリル
実施例１で得た化合物９．２２ｇ（４０．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン２００ｍｌ溶液に、０℃でトリエチルアミン１１．１７ｍｌ（８０．２ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロメタンスルホン酸８．０９ｍｌ（４８．１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分、室温で１時間攪拌した。次に反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、標記化合物７．８４ｇ（９２％）を得た。
【００７６】
製造例３（化合物３）
４−ブロモ−２−メトキシベンズアミジン  塩酸塩
塩化アンモニウム５．３４９ｇ（１００ｍｍｏｌ）のトルエン２００ｍｌ懸濁液に、０℃で、１Ｍトリメチルアルミニウムのヘキサン溶液１００ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１．５時間攪拌した。次に反応液に、実施例２で得た化合物８．４８ｇ（４０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２４時間加熱攪拌した。次に反応液を氷冷し、シリカゲル３０ｇ、クロロホルム３００ｍｌを加え、室温で３０分攪拌し、セライト濾過、残渣をメタノール４００ｍｌで洗浄した。母液を濃縮し、残渣にクロロホルム／メタノール＝９／１の溶液２００ｍｌを加え、濾過し、母液を濃縮した。残渣をエーテルで洗浄することによって、標記化合物３．４７ｇ（３３％）を得た。
【００７７】
製造例４（化合物４）
（Ｒ）−（アセチルアミノ）（シクロヘキシル）酢酸
（Ｒ）−（アセチルアミノ）（１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）酢酸１５ｇのメタノール５００ｍｌ溶液に、酸化白金５００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。次に、反応液を濾過し、母液を濃縮した。残渣をエタノールで再結晶し、標記化合物１１．４ｇ（７５％）を得た。
【００７８】
製造例５（化合物５）
エチル  シアノ［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］アセテート
エチル  アミノアセテート１８．３ｇ（１４３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン５００ｍｌ溶液に、トリエチルアミン３０ｍｌ（２１４ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボニルクロリド２３ｍｌ（１７１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間攪拌した。次に反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、固体を濾取した。濾液を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加え個体を濾取取した。この操作をさらに繰り返し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）にて精製し、得られた粗結晶をエーテル洗浄し、上記固体をすべてあわせ、標記化合物２４．３ｇ（７１％）を得た。
【００７９】
製造例６（化合物６）
エチル  ２−シアノ−２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］プロパノエート
エタノール１５０ｍｌにナトリウム２．３ｇ（１０２ｍｍｏｌ）を加え、ナトリウムエトキシドを調整した。この溶液を０℃にし、実施例５で得た化合物２４．２ｇ（１０２ｍｍｏｌ）のエタノール１５０ｍｌ懸濁液を加え、反応液が完全に溶解するまで攪拌した。次にヨウ化メチル６．３２ｍｌ（１０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。次に反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え酸性とし、反応液を減圧下留去した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル／ヘキサン＝１／１の混合液を加え、固体を濾取した。濾液を減圧下留去し、さらに酢酸エチル／ヘキサン＝１／１の混合液を加え、固体を濾取した。濾液を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ／ン酢酸エチル＝２／１）にて精製し、上記固体とあわせ、標記化合物２２．８ｇ（８８％）を得た。
【００８０】
製造例７（化合物７）
Ｎ−［６−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−５−ピリミジニル］シクロヘキサンカルボキサミド
エタノール１６ｍｌにナトリウム１１７ｍｇ（５．１０ｍｍｏｌ）を加えナトリウムエトキシドを調整した。この溶液に２−メトキシベンズアミジン８６５ｍｇ（４．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分間攪拌した。次に不溶物を濾取して除き、濾液に実施例６で得た化合物２．３４ｇ（９．２７ｍｍｏｌ）のエタノール２５ｍｌ溶液を加え２０時間加熱還流した。次に反応液を室温にし、析出した固体を濾取した。濾液を減圧下留去し、残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣と濾取した上記固体を合わせ、エタノールから再結晶し、さらに母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１〜１０／１）にて精製することにより、標記化合物３４３ｍｇ（２１％）を得た。
【００８１】
実施例１（化合物８）
６−シクロヘキシル−２−（２−メトキシフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
製造例７で得た化合物３２０ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）のピリジン１５ｍｌ懸濁液にクロロトリメチルシラン０．３４ｍｌ（２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。次にこの反応液にヘキサメチルジシラザン０．５７ｍｌ（２．７ｍｍｏｌ）を加え５時間加熱還流した。反応液を室温にし、減圧下溶媒を留去した。残渣にメタノールを加え１時間攪拌した。次に反応液を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物２０ｍｇ（７％）を得た。
【００８２】
製造例８（化合物９）
Ｎ−［６−アミノ−２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−５−ピリミジニル］シクロヘキサンカルボキサミド
製造例７において２−メトキシベンズアミジンの代わりに製造例３で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物４３９ｍｇ（９％）を得た。
【００８３】
実施例２（化合物１０）
２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−６−シクロヘキシル−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１において、製造例７で得た化合物の代わりに製造例９で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標記化合物１４ｍｇ（３％）を得た。
【００８４】
実施例３（化合物１１）
６−シクロヘキシル−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
アルゴン気流下、実施例２で得た化合物１２ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）のトルエン２ｍｌ溶液に、Ｎ−メチルピペラジン１０μｌ（０．０８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム５．５ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）、トリ  ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン０．６ｍｇ（０．００２９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）０．３ｍｇ（０．００１４ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で４時間撹拌した。次に反応液を室温にし、水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１〜１０／１）にて精製し、標記化合物３ｍｇ（２４％）を得た。
【００８５】
実施例４（化合物１２）
５−シクロヘキシル−２−（２−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
製造例４で得た化合物１．５ｇ（７．５２ｍｍｏｌ）のピリジン５ｍｌ溶液に、約５ｍｇのＤＭＡＰを加えた後に、加熱還流させる。エチルオキザリルクロリド１．６８ｍｌ（１５．０６ｍｍｏｌ）を滴下し、３時間加熱還流する。反応液を氷−水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をエタノール５ｍｌに溶解し、重炭酸ナトリウムと共に２．５時間還流させ、室温に戻し濾過する。２−メトキシベンズアミジン塩酸塩１．４１ｇ（７．５２ｍｍｏｌ）のエタノール８ｍｌ懸濁液に、ヒドラジン一水和物３６５μｌ（７．５２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１０分間攪拌する。上記のエタノール溶液をこの反応液に加え、７０℃で４時間攪拌する。濾過した後、塩化メチレンで薄め、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を１，２−ジクロロエタン１０ｍｌに溶解し、オキシ塩化リン１．２５ｍｌを加え、２時間加熱還流した。次に反応液を室温にし、塩化メチレンで希釈後、飽和重曹水、固体の重曹で中和し、抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物５ｍｇ（０．２％）を得た。
【００８６】
上記実施例で製造された化合物の化学構造及び同定データを、下記表中にまとめて示す。
【００８７】
【表１】
2006219374.tif 000005
【００８８】
【表２】
2006219374.tif 000006
【００８９】
【表３】
2006219374.tif 000007
【００９０】
【発明の効果】
本発明のイミダゾトリアジノン誘導体は、ＰＤＥ７を選択的に阻害する作用を有し、これによって、細胞内ｃＡＭＰレベルが高まり、さらにはＴ細胞の活性化を阻害することによって様々なアレルギー疾患、炎症・免疫疾患の予防および治療に有用である。また、ＰＤＥ７を選択的に阻害するため、他のPDEに対する影響が少なく、医薬として使用した場合の副作用の低減が期待される。