(57)【要約】【課題】  有益な治療特性、有用な薬理学的特性および良好な代謝安定性を有するＰＤＥ  Ｖ阻害剤を提供すること、さらに、他の種類のＰＤＥ阻害剤よりも非常に強力かつ選択的なＰＤＥ  Ｖ阻害剤であって、ＰＤＥ  Ｖが一定の役割を果たす種々の生理症状および疾患を治療する（特に、副作用を最小にして勃起不全を治療する）のに有効なＰＤＥ  Ｖ阻害剤を提供すること。【解決手段】  式（Ｉａ）または（Ｉｂ）により表わされる化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：2006077023.tif 000129。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
実施例に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００１年１１月９日に出願された米国仮特許出願第６０／３４４，４９８号からの優先権の利益を主張しており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【技術分野】
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、多環式グアニン誘導体に関し、これは、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤として、および／または泌尿器、血管または肺の障害を治療するのに有用であり得る。
【０００３】
（説明）
ホスホジエステラーゼ（「ＰＤＥ」）Ｖ阻害剤化合物は、ＰＤＥ  Ｖアイソエンザイムを阻害する。特定のキサンチン／グアニンＰＤＥ  Ｖ阻害剤は、心血管障害および肺障害を治療するために有用である。例えば、米国特許第５，８２４，６８３号、第５，９３９，４１９号および第５，３９３，７５５号（各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている）は、心血管障害および肺障害を治療するのに有用な多環式グアニンＰＤＥ  Ｖ誘導体を開示している。
【０００４】
他のＰＤＥ  Ｖ阻害剤は、インポテンツを治療するのに有用である。勃起不全またはインポテンツは、治療可能な、非常によく知られた健康上の問題であり、米国では、３千万人を超える男性が発症している（６５才以上では、４人に１人）。勃起不全は、男性が性交を行うのに十分な勃起を持続して維持できないときに、起こる。過去には、心理的理由が勃起不全の最も一般的な解釈であるか、自然の加齢の一部によると考えられていた。しかしながら、研究者は、今日では、勃起不全の７０％を超える症例の身体的問題または医学的問題が原因であると考えている。以下を含めた勃起不全の原因となり得るいくつかの要因がある。
【０００５】
・アテローム性動脈硬化症（すなわち、動脈の硬化）、高血圧および高コレステロールが原因の乏しい血液循環；
・神経障害（例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病およびパーキンソン病）；
・糖尿病、甲状腺障害または低テストステロンレベルが原因のホルモンの不均衡；
・脊髄損傷、前立腺の手術または骨盤領域に対する他の外傷により引き起こされる外傷；
・処方箋および店頭医薬品（例えば、血圧医薬品、抗欝薬または特定薬剤の組み合わせ）；あるいは
・生活習慣（例えば、喫煙、アルコール乱用または不法薬物の使用）。
【０００６】
Ｋ．Ｍｕｒｒａｙ  ｉｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ＶＡ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＤＮ  ＆  Ｐ６（３），１５０〜１５６（１９９３年４月）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）により記述された１群のＰＤＥ  Ｖ阻害剤は、多数の生理的障害に対して潜在的な治療価値を有する。このＭｕｒｒａｙの文献で開示された１つの化合物には、ＭＩＭＡＸ、すなわち、その８位が−ＮＨＣＨ３基で置換された多環式キサンチンＰＤＥ  Ｖ阻害剤がある。
【０００７】
米国特許第５，４０９，９３４号、米国特許第５，４７０，５７９号、ＷＯ９３／２３４０１、ＷＯ９２／０５１７６およびＷＯ９２／０５１７５（それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）は、その８位が多数の異なる官能基で置換された特定のキサンチンＰＤＥ  Ｖ阻害剤を開示している。インポテンツを治療するのに有用な他の種類の複素環ＰＤＥ  Ｖ阻害剤は、米国特許第６，１４０，３２９号、米国特許第６，１００，２７０号およびＷＯ９４／２８９０２で開示されており、それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００８】
インポテンツを治療するのに特定のＰＤＥ  Ｖ阻害剤を使用することは、クエン酸シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ，ＮＹ．ＮＹ）として市販されているＰＤＥ  Ｖ阻害剤）の導入と共に、商業的な成功を収めている。Ｖｉａｇｒａ（登録商標）の化学作用および使用は、勃起不全の治療における作用機構を含めて、ＥＰ０７０２５５５Ｂ１（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で教示されている。勃起不全を治療するのに有用な他のＰＤＥ  Ｖ阻害剤は、ＷＯ９９／２４４３３（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
有益な治療特性、有用な薬理学的特性および良好な代謝安定性を有するＰＤＥ  Ｖ阻害剤を提供することが望まれている。さらに、他の種類のＰＤＥ阻害剤よりも非常に強力かつ選択的なＰＤＥ  Ｖ阻害剤であって、ＰＤＥ  Ｖが一定の役割を果たす種々の生理症状および疾患を治療する（特に、副作用を最小にして勃起不全を治療する）のに有効なＰＤＥ  Ｖ阻害剤を提供することが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（項目１）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）により表わされる化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
【化１】
2006077023.tif 000002
ここで、
ｑ＝０、１または２である；
Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ別個に、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各アルキル基は、別個に、非置換であるか、または１個〜５個の別個に選択されたＲ３部分で置換されており、該Ｒ３部分は、同一または異なり得、各Ｒ３部分は、別個に、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アリール基、ハロアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基およびヘテロシクロアルキルアミノ基からなる群から選択される；
ここで、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの該アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、別個に、非置換であるか、または１個〜５個の別個に選択されたＲ４部分で置換されており、該Ｒ４部分は、同一または異なり得、各Ｒ４部分は、別個に、ハロ基、フェニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、−ＯＣＦ３基、アシルオキシ基、−ＯＲ８基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ８基、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ９基、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９基、Ｒ１の該シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合した２個の水素が置換されているときカルボニル、およびＲ１の該シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合した２個の水素が置換されているとき＝ＣＲ８Ｒ９からなる群から選択され、
ここで、該Ｒ３部分およびＲ４部分の該アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基の各々は、別個に、非置換であるか、または１個〜５個の別個に選択されたＲ１２部分で置換されており、該Ｒ１２部分は、同一または異なり得、各Ｒ１２部分は、別個に、以下からなる群から選択される：ハロ基、フェニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、−ＯＣＦ３基、アシルオキシ基、−ＯＲ８基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ８基、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ９基、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９基、Ｒ３またはＲ４の該シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合した２個の水素が置換されているときカルボニル、およびＲ３またはＲ４の該シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合した２個の水素が置換されているとき＝ＣＲ８Ｒ９；あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、４員〜７員のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてＲｃおよびＲｄは、それぞれ別個に、Ｈまたはアルキル基である；あるいは
ＲａおよびＲｃは、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、４員〜７員のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてＲｂおよびＲｄは、それぞれ別個に、Ｈまたはアルキル基である；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、アミノスルホニル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノ基、アミノアルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基またはアルキルアミノカルボニル基であり、
Ｒ２の各アルキル基は、別個に、非置換であるか、または１個〜５個の別個に選択されたＲ１３部分で置換されており、該Ｒ１３部分は、同一または異なり得、各Ｒ１３部分は、別個に、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、アミノ基、モノアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１３の各アリール基は、別個に、非置換であるか、または１個〜５個の別個に選択されたＲ４部分で置換されており、該Ｒ４部分は、同一または異なり得る；
Ｙは、以下で置換されたアルキル基である：（ｉ）アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基、あるいは（ｉｉ）アリール基であって、該アリール基は、１個〜３個の部分で置換されており、該部分は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：ハロ基、アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、フェノキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基；
各Ｒ８は、別個に、Ｈ、アルキルまたはアリールである；
各Ｒ９は、別個に、Ｈ、アルキル、アリールまたは−ＮＲ１０Ｒ１１である；
各Ｒ１０は、別個に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、Ｒ１０の各アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、非置換であるか、または１個〜５個のＲ１４部分で別個に置換されており、該Ｒ１４部分は、同一または異なり得、各Ｒ１４部分は、別個に、以下からなる群から選択される：ハロ基、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、−ＣＦ３基、−ＯＣＦ３基、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８；そして
各Ｒ１１は、別個に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、Ｒ１１の各アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、非置換であるか、または１個〜５個のＲ１４部分で別個に置換されており、該Ｒ１４部分は、同一または異なり得る、
化合物。
（項目２）ｑが、０である、項目１に記載の化合物、塩または溶媒和物。
（項目３）Ｒ１が、Ｈまたはアルキル基である、項目１に記載の化合物、塩または溶媒和物。
（項目４）Ｒ１が、エチル基である、項目３に記載の化合物、塩または溶媒和物。
（項目５）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが、それぞれ別個に、Ｈまたはアルキル基であり、該アルキル基が、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で置換されている、項目１に記載の化合物、塩または溶媒和物。
（項目６）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの３個が、Ｈであり、そしてＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの残りの１個が、ベンジル基、モノフルオロベンジル基またはイソプロピル基である、項目５に記載の化合物、塩または溶媒和物。
（項目７）ＲａおよびＲｂが、それらが共に結合する炭素と一緒になって、５員シクロペンチル環を形成し、そしてＲｃおよびＲｄが、それぞれ別個に、Ｈであるか、またはＲａおよびＲｃが、それらが共に結合する炭素と一緒になって、５員シクロペンチル環を形成し、そしてＲｂおよびＲｄが、それぞれ別個に、Ｈである、項目１に記載の化合物、塩または溶媒和物。
（項目８）Ｒ２が、Ｈ、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、アミノスルホニル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノ基、アミノアルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基またはアルキルアミノカルボニル基である、項目１に記載の化合物、塩または溶媒和物。
（項目９）Ｒ２が、Ｂｒ基、Ｃｌ基、Ｉ基、メトキシ基、エトキシ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基またはアミノカルボニル基である、項目８に記載の化合物、塩または溶媒和物。
（項目１０）Ｙが、（ｉｉ）アリール基で置換されたアルキル基であり、該アリール基が、１個〜３個の部分で置換されており、該部分が、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される、項目１に記載の化合物、塩または溶媒和物：ハロ基、アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、フェノキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基。
（項目１１）Ｙが、以下である、項目１０に記載の化合物、塩または溶媒和物：
【化２】
2006077023.tif 000003
ここで、各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシ。
（項目１２）Ｙが、ベンジル基であり、該ベンジル基が、以下からなる群から選択される１個〜２個の置換基で置換されている、項目１１に記載の化合物、塩または溶媒和物：ブロモ、クロロ、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシ。
（項目１３）前記化合物が、以下：
【化３】
2006077023.tif 000004
、それらの塩および溶媒和物からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１４）以下：
【化４】
2006077023.tif 000005
である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）以下：
【化５】
2006077023.tif 000006
である、項目１３に記載の化合物。
（項目１６）以下：
【化６】
2006077023.tif 000007
である、項目１３に記載の化合物。
（項目１７）以下：
【化７】
2006077023.tif 000008
である、項目１３に記載の化合物。
（項目１８）以下：
【化８】
2006077023.tif 000009
である、項目１３に記載の化合物。
（項目１９）以下：
【化９】
2006077023.tif 000010
である、項目１３に記載の化合物。
（項目２０）項目１に記載の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物と薬学的に受容可能な担体とを含有する、製薬組成物。
（項目２１）前記項目１に記載の化合物、それらの塩または溶媒和物が、約１〜約１０００ミリグラム／日の量で、患者に投与される、項目２０に記載の組成物。
（項目２２）さらに、以下からなる群から選択される少なくとも１種の他の活性成分を含有する、項目２０に記載の製薬組成物：ＰＤＥ  Ｖ阻害剤であって、該ＰＤＥ  Ｖ阻害剤は、項目１に記載の化合物、塩または溶媒和物とは化学的に異なる、プロスタノイド、α−アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤、レニン阻害剤、セロトニン５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、ノシセプチン受容体アゴニスト、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、カリウムチャネル修飾因子および多剤耐性タンパク質５阻害剤。
（項目２３）前記少なくとも１種の他の活性成分が、以下からなる群から選択される、項目２２に記載の製薬組成物：クエン酸シルデナフィル、バルデナフィル、ＩＣ−３５１、プロスタグランジンＥ１、フェントラミンメシレート、アポモルヒネ、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、ボセンタンおよびＡＢＴ−６２７。
（項目２４)生理的障害、症状または疾患の治療が必要な患者における生理的障害、症状または疾患を治療する方法であって、該方法は、該患者に、少なくとも１種の項目１に記載の化合物、塩または溶媒和物の有効量を投与する工程を包含し、ここで、該生理的障害、症状または疾患は、泌尿生殖器、心血管、脳血管、末梢血管、狭心症、高血圧、血管形成術後の再狭窄、動脈内膜切除、ステント導入、脳卒中、気道、アトピー関連アレルギー状態、肺性高血圧、虚血性心疾患、グルコース寛容減損、糖尿病およびその関連合併症、インシュリン抵抗性症候群、高血糖、多嚢胞性卵巣症候群、糸球体、腎不全、腎炎、尿細管間質性、自己免疫、緑内障、腸運動、悪液質および癌からなる群から選択される、
方法。
（項目２５）前記生理的障害、症状または疾患が、泌尿生殖器障害、症状または疾患である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）前記泌尿生殖器障害が、勃起不全である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）前記泌尿生殖器障害が、インポテンツである、項目２５に記載の方法。
（項目２８）患者のＧＭＰレベルを高める方法であって、該患者に、少なくとも１種の項目１に記載の化合物、塩または溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目２９）勃起不全の治療が必要な患者における勃起不全を治療する方法であって、該患者に、少なくとも１種の項目１に記載の化合物、塩または溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目３０）前記患者が、硝酸塩供与性の製薬組成物で治療したか、治療しているか、または治療する予定である、項目２９に記載の使用。
（項目３１）さらに、前記患者に、以下からなる群から選択される少なくとも１種の活性成分を同時または順次に投与する工程を包含する、項目２４に記載の方法：ＰＤＥ  Ｖ阻害剤であって、該ＰＤＥ  Ｖ阻害剤は、項目１に記載の化合物、塩または溶媒和物とは化学的に異なる、プロスタノイド、α−アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤、レニン阻害剤、セロトニン５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、ノシセプチン受容体アゴニスト、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、カリウムチャネル修飾因子および多剤耐性タンパク質５阻害剤。
（項目３２）生理的障害、症状または疾患を治療する医薬を製造するための、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）により表わされる化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用であって、ここで、該生理的障害、症状または疾患は、泌尿生殖器、心血管、脳血管、末梢血管、狭心症、高血圧、血管形成術後の再狭窄、動脈内膜切除、ステント導入、脳卒中、気道、アトピー関連アレルギー状態、肺性高血圧、虚血性心疾患、グルコース寛容減損、糖尿病およびその関連合併症、インシュリン抵抗性症候群、高血糖、多嚢胞性卵巣症候群、糸球体、腎不全、腎炎、尿細管間質性、自己免疫、緑内障、腸運動、悪液質および癌からなる群から選択される：
【化１０】
2006077023.tif 000011
ここで、
ｑ＝０、１または２である；
Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ別個に、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各アルキル基は、別個に、非置換であるか、または１個〜５個の別個に選択されたＲ３部分で置換されており、該Ｒ３部分は、同一または異なり得、各Ｒ３部分は、別個に、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アリール基、ハロアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基およびヘテロシクロアルキルアミノ基からなる群から選択される；
ここで、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの該アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基の各々は、別個に、非置換であるか、または１個〜５個の別個に選択されたＲ４部分で置換されており、該Ｒ４部分は、同一または異なり得、各Ｒ４部分は、別個に、ハロ基、フェニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、−ＯＣＦ３基、アシルオキシ基、−ＯＲ８基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ８基、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ９基、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９基、Ｒ１の該シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合した２個の水素が置換されているときカルボニル、およびＲ１の該シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合した２個の水素が置換されているとき＝ＣＲ８Ｒ９からなる群から選択され、
ここで、該Ｒ３部分およびＲ４部分の該アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基の各々は、別個に、非置換であるか、または１個〜５個の別個に選択されたＲ１２部分で置換されており、該Ｒ１２部分は、同一または異なり得、各Ｒ１２部分は、別個に、以下からなる群から選択される：ハロ基、フェニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、−ＯＣＦ３基、アシルオキシ基、−ＯＲ８基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ８基、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ９基、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９基、Ｒ３またはＲ４の該シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合した２個の水素が置換されているときカルボニル、およびＲ３またはＲ４の該シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合した２個の水素が置換されているとき＝ＣＲ８Ｒ９からなる群から選択される；あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが共に結合する炭素と一緒になって、４員〜７員のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてＲｃおよびＲｄは、それぞれ別個に、Ｈまたはアルキル基である；あるいは
ＲａおよびＲｃは、それらが結合するそれぞれの炭素と一緒になって、４員〜７員のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてＲｂおよびＲｄは、それぞれ別個に、Ｈまたはアルキル基である；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、アミノスルホニル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノ基、アミノアルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基またはアルキルアミノカルボニル基であり、
Ｒ２の各アルキル基は、別個に、非置換であるか、または１個〜５個の別個に選択されたＲ１３部分で置換されており、該Ｒ１３部分は、同一または異なり得、各Ｒ１３部分は、別個に、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、アミノ基、モノアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１３の各アリール基は、別個に、非置換であるか、または１個〜５個の別個に選択されたＲ４部分で置換されており、該Ｒ４部分は、同一または異なり得る；
Ｙは、以下で置換されたアルキル基である：（ｉ）アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基、あるいは（ｉｉ）アリール基であって、該アリール基は、１個〜３個の部分で置換されており、該部分は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択されるハロ基、アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、フェノキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基；
各Ｒ８は、別個に、Ｈ、アルキルまたはアリールである；
各Ｒ９は、別個に、Ｈ、アルキル、アリールまたは−ＮＲ１０Ｒ１１である；
各Ｒ１０は、別個に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、Ｒ１０の各アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、非置換であるか、または１個〜５個のＲ１４部分で別個に置換されており、該Ｒ１４部分は、同一または異なり得、各Ｒ１４部分は、別個に、以下からなる群から選択される：ハロ基、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、−ＣＦ３基、−ＯＣＦ３基、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８；そして
各Ｒ１１は、別個に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、Ｒ１１の各アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、非置換であるか、または１個〜５個のＲ１４部分で別個に置換されており、該Ｒ１４部分は、同一または異なり得る、
使用。
【００１１】
（発明の要旨）
１実施態様では、本発明は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）により表わされる化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関する：
【００１２】
【化１１】
2006077023.tif 000012
ここで、
ｑ＝０、１または２である；
Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ別個に、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各アルキル基は、別個に、非置換であるか、または１個〜５個の別個に選択されたＲ３部分で置換されており、該Ｒ３部分は、同一または異なり得、各Ｒ３部分は、別個に、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アリール基、ハロアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基およびヘテロシクロアルキルアミノ基からなる群から選択される；
ここで、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基の各々は、別個に、非置換であるか、または１個〜５個の別個に選択されたＲ４部分で置換されており、該Ｒ４部分は、同一または異なり得、各Ｒ４部分は、別個に、ハロ基、フェニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、−ＯＣＦ３基、アシルオキシ基、−ＯＲ８基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ８基、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ９基、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９基、Ｒ１の該シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合した２個の水素が置換されているときカルボニル、およびＲ１の該シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合した２個の水素が置換されているとき＝ＣＲ８Ｒ９からなる群から選択され、
ここで、該Ｒ３部分およびＲ４部分の該アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基の各々は、別個に、非置換であるか、または１個〜５個の別個に選択されたＲ１２部分で置換されており、該Ｒ１２部分は、同一または異なり得、各Ｒ１２部分は、別個に、以下からなる群から選択される：ハロ基、フェニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、−ＯＣＦ３基、アシルオキシ基、−ＯＲ８基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９基、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ８基、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ９基、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９基、Ｒ３またはＲ４の該シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合した２個の水素が置換されているときカルボニル、およびＲ３またはＲ４の該シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合した２個の水素が置換されているとき＝ＣＲ８Ｒ９；あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが共に結合する炭素と一緒になって、４員〜７員のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてＲｃおよびＲｄは、それぞれ別個に、Ｈまたはアルキル基である；あるいは
ＲａおよびＲｃは、それらが結合するそれぞれの炭素と一緒になって、４員〜７員のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてＲｂおよびＲｄは、それぞれ別個に、Ｈまたはアルキル基である；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、アミノスルホニル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノ基、アミノアルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基またはアルキルアミノカルボニル基であり、
Ｒ２の各アルキル基は、別個に、非置換であるか、または１個〜５個の別個に選択されたＲ１３部分で置換されており、該Ｒ１３部分は、同一または異なり得、各Ｒ１３部分は、別個に、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、アミノ基、モノアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１３の各アリール基は、別個に、非置換であるか、または１個〜５個の別個に選択されたＲ４部分で置換されており、該Ｒ４部分は、同一または異なり得る；
Ｙは、以下で置換されたアルキル基である：（ｉ）アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基、あるいは（ｉｉ）アリール基であって、該アリール基は、１個〜３個の部分で置換されており、該部分は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：ハロ基、アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、フェノキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基；
各Ｒ８は、別個に、Ｈ、アルキルまたはアリールである；
各Ｒ９は、別個に、Ｈ、アルキル、アリールまたは−ＮＲ１０Ｒ１１である；
各Ｒ１０は、別個に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、Ｒ１０の各アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、非置換であるか、または１個〜５個のＲ１４部分で別個に置換されており、該Ｒ１４部分は、同一または異なり得、各Ｒ１４部分は、別個に、以下からなる群から選択される：ハロ基、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、−ＣＦ３基、−ＯＣＦ３基、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８；そして
各Ｒ１１は、別個に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、Ｒ１１の各アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、別個に、非置換であるか、または１個〜５個のＲ１４部分で別個に置換されており、該Ｒ１４部分は、同一または異なり得る。
【００１３】
泌尿生殖器、心血管、脳血管、末梢血管、狭心症、高血圧、血管形成術後の再狭窄、動脈内膜切除、ステント導入、脳卒中、気道、アトピー関連アレルギー状態、肺性高血圧、虚血性心疾患、グルコース寛容減損、糖尿病およびその関連合併症、インシュリン抵抗性症候群、高血糖、多嚢胞性卵巣症候群、糸球体、腎不全、腎炎、尿細管間質性、自己免疫、緑内障、腸運動、悪液質および癌を治療または予防する製薬組成物および方法、あるいは患者の血漿または組織におけるｃＧＭＰの濃度を高める製薬組成物および方法（該方法は、式ＩａまたはＩｂの化合物、それらの塩または溶媒和物の治療有効量と薬学的に受容可能な担体とを投与する工程を包含する）もまた、提供されている。
【００１４】
操作実施例で示したもの以外、または特に明記しない限り、成分の量、反応条件などを表わす本明細書中および特許請求の範囲で使用される全ての数値は、いずれの場合にも、「約」との用語で修飾されることが分かる。
【００１５】
（詳細な説明）
上記式ＩａおよびＩｂを参照すると、１実施態様では、ｑは、好ましくは、０または１であり、さらに好ましくは、ｑは、０である。
【００１６】
他の実施態様では、Ｒ１は、好ましくは、Ｈまたはアルキル基、さらに好ましくは、低級アルキル基（例えば、メチル基またはエチル基）である。
【００１７】
好ましくは、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃおよび／またはＲｄは、それぞれ別個に、Ｈまたはアルキル基であり、該アルキル基は、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で置換されている。Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃおよび／またはＲｄのアルキル基上のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基の置換基の各々は、別個に、非置換であり得るか、または１個〜５個の別個に選択されたＲ４部分（上で詳述した）で置換され得、該Ｒ４部分は、同一または異なり得る。好ましくは、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄ基の３個は、Ｈであり、そしてＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの残りの１個は、ベンジル基、モノフルオロベンジル基またはイソプロピル基である。
【００１８】
本発明の他の実施態様では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合するそれぞれの炭素と一緒になって、４員〜７員環、さらに好ましくは、５員のシクロペンチル環を形成し、そしてＲｃおよびＲｄは、それぞれ別個に、Ｈまたはアルキル基、さらに好ましくは、Ｈであるのが好ましい。
【００１９】
本発明のさらに他の実施態様では、ＲａおよびＲｃは、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、４員〜７員環、さらに好ましくは、５員のシクロペンチル環を形成し、そしてＲｂおよびＲｄは、それぞれ別個に、Ｈまたはアルキル基、さらに好ましくは、Ｈであるのが好ましい。
【００２０】
他の実施態様では、Ｒ２は、好ましくは、Ｈ、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、アミノスルホニル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノ基、アミノアルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基またはアルキルアミノカルボニル基である。さらに好ましくは、Ｒ２は、Ｂｒ基、Ｃｌ基、Ｉ基、メトキシ基、エトキシ基、アルキルチオ基（例えば、−ＳＣＨ３または−ＳＣＨ２ＣＨ３）、アルコキシカルボニル基（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）またはアミノカルボニル基（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３）である。
【００２１】
他の実施態様では、Ｙは、好ましくは、（ｉｉ）アリール基で置換されたアルキル基であり、該アリール基は、１個〜３個の部分で置換されており、該部分は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：ハロ基、アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、フェノキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基。さらに好ましくは、Ｙは、以下である：
【００２２】
【化１２】
2006077023.tif 000013
ここで、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロ、アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ヒドロキシおよびアルコキシ。さらに好ましくは、Ｙは、ベンジル基であり、該ベンジル基は、以下からなる群から選択される１個〜２個の置換基で置換されている：ブロモ、クロロ、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシ。
【００２３】
式ＩａおよびＩｂの適当な化合物の非限定的な例を、以下の表Ｉで示す。これらの化合物の各々を製造する方法は、以下の対応する実施例で記述されている。
【００２４】
（表Ｉ）
【００２５】
【化１３】
2006077023.tif 000014
2006077023.tif 000015
2006077023.tif 000016
2006077023.tif 000017
2006077023.tif 000018
2006077023.tif 000019
2006077023.tif 000020
１実施態様では、本発明の好ましい化合物には、上記化合物番号１、２、３、５、６、
８、１０、１１、１６〜１８、２２および２４が挙げられる。本発明のさらに好ましい化合物には、化合物番号１、２、５、１０、１１および１６〜１８が挙げられる。本発明のさらにより好ましい化合物には、化合物番号２、５、１１および１６〜１８が挙げられる。
【００２６】
上で使用したように、そして本明細書全体を通じて、以下の用語は、他に指示がなければ、以下の意味を有すると理解すべきである：
「患者」とは、ヒトおよび動物の両方、好ましくは、ヒトを意味する。
【００２７】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００２８】
同じ構造を記述する化学名、慣用名および化学構造は、交換可能に使用され得る。これらの定義は、特に明記しない限り、用語が単独で使用されているか他の用語と併用されているかとは無関係に、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」だけでなく、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。
【００２９】
特にそうでないことが公知でないか明らかでないか明記しない限り、複合用語の置換基（単一部分を同定するために組み合わされる複数の用語）が対象構造に結合する点は、その複合用語の最後の用語を介する。例えば、「アリールアルキル」置換基は、その置換基の「アルキル」部分を介して、その構造に結合する。逆に、その置換基が「アルキルアリール」であるとき、それは、この置換基の「アリール」部分を介して、その構造に結合する。
【００３０】
構造式において、変数が１回より多く現れるとき（例えば、Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８において２回現れるとき）、１回より多く現れる各変数の同定は、その変数の定義から別個に選択され得る。
【００３１】
本明細書中で使用する「置換された」との用語は、所定構造内の１個またはそれ以上の原子またはラジカル（通常、水素原子）を、選択した原子またはラジカルで置き換えること（「置換基」）を意味する。１個より多い原子またはラジカルが同じ特定の基から選択した置換基で置き換えられ得る状況では、それらの置換基は、特に明記しない限り、各位置にて、同一または異なり得る。
【００３２】
本明細書中の本文、図式、実施例および表における満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子は、それらの原子価を満たす水素原子を有すると想定されることにも言及しておく。
【００３３】
本明細書中で使用する「アルキル」との用語は、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、１個〜約６個の炭素原子を含有する。最も好ましくは、その鎖の中に、１個〜約３個の炭素原子を含有する。「分枝」とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適当なアルキル置換基は、上で詳細に述べている。アルキル鎖が２個の他の可変基と結合する（従って、二価である）場合、アルキレンとの用語が使用される。
【００３４】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記
述したとおりである。有用なアルコキシ基は、１個〜約１２個の炭素原子、好ましくは、１個〜約６個の炭素原子を含有し得る。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、およびイソプロポキシが挙げられる。このアルコキシのアルキル基は、そのエーテル酸素を介して、隣接部分に結合している。
【００３５】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基またはアルキルスルファニル基の非限定的な例には、メチルチオ、エチルチオおよびイソプロピルチオが挙げられる。そのアルキルは、イオウを介して隣接部分に結合される。
【００３６】
「アミノ」とは、−ＮＨ２基を意味する。
【００３７】
「シクロアルキルアミノ」とは、その水素を下記シクロアルキル基で置換したアミノ基を意味する。このシクロアルキルは、そのアミノ残基を介して、隣接部分に結合される。同様に、「ヘテロシクロアルキルアミノ」とは、その水素を下記ヘテロシクロアルキルで置換したアミノ基を意味する。
【００３８】
「アルキルアミノ」とは、その水素原子の１個をアルキル基で置換したアミノ基を意味する。「ジアルキルアミノ」とは、その水素原子の２個をアルキル基で置換したアミノ基を意味する。好ましい基には、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。このアルキルは、そのアミノ残基を介して、隣接部分に結合されている。
【００３９】
「アリール」とは、芳香族単環式環系または多環式環系を意味し、これは、約５個〜１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。「フェニレン」とは、二価フェニル基を意味し、これには、オルト置換、メタ置換およびパラ置換が挙げられる。
【００４０】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。有用なアリールオキシ基は、５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、６個〜約１０個の炭素原子を含有し得る。適当なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシがある。このアリールオキシのアリール基は、エーテル酸素を介して、隣接部分に結合されている。
【００４１】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、フェニルチオがある。このアリール基は、イオウを介して、隣接部分に結合されている。
【００４２】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。このアラルキルは、アルキル基を介して、隣接部分に結合されている。
【００４３】
「カルボニル」とは、炭素−酸素二重結合を有するラジカル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−）を意味する。
【００４４】
「シクロアルキル」とは、単環式または多環式の非芳香族環系を意味し、これは、約３
個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有する。好ましいシクロアルキル基は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアリールは、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらは、同一または異なり得、そして以下で定義したとおりである。適当な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。「シクロアルキレン」とは、対応する二価環をいい、ここで、他の基との結合点は、全ての位置異性体を含む。
【００４５】
「シクロアルコキシ」とは、シクロアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのシクロアルキル基は、先に記述したとおりである。有用なシクロアルコキシ基は、３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、５個〜約７個の炭素原子を含有し得る。適当なシクロアルコキシ基の非限定的な例には、シクロヘキシルオキシおよびシクロペンチルオキシが挙げられる。このシクロアルコキシのシクロアルキル基は、エーテル酸素を介して、隣接部分に結合されている。
【００４６】
「ハロ」とは、フッ素ラジカル、塩素ラジカル、臭素ラジカルまたはヨウ素ラジカルを意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。
【００４７】
「ハロアルキル」とは、ハロ置換アリール基を意味し、ここで、そのハロ原子およびアリールは、先に記述したとおりである。適当なハロアリール基の非限定的な例には、フルオロアリールまたはクロロアリールが挙げられる。そのハロは、アリールを介して、隣接部分に結合されている。
【００４８】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）である。ヘテロ原子は、炭素環構造を遮断し、芳香族性を与えるのに十分な数の非局在化π電子を有するが、但し、これらの環は、隣接酸素および／またはイオウ原子を含有しない。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらは、同一または異なり得、そして上で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、酸化されて、対応するＮ−オキシドを形成できる。全てのレギオ異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）が考慮される。有用な６員環ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルなどおよびそれらのＮ−酸化物が挙げられる。有用な５員環ヘテロアリール環の例には、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリルなどが挙げられる。有用な二環式基には、上記ヘテロアリール基から誘導したベンゾ縮合環系（例えば、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルおよびインドリル）がある。
【００４９】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なヘテロアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００５０】
「ヘテロシクロアルキル」とは、単環式または多環式の非芳香族飽和環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環系原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。これらの環系では、隣接酸素および／またはイオウ原子が存在しない。好ましいヘテロシクロアルキルは、約５個〜約６個の環原子を含有する。このヘテロシクロアルキル根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。このヘテロシクロアルキルは、必要に応じて、上記のような１個またはそれ以上の環系置換基で置換できる。このヘテロシクロアルキルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な単環式ヘテロシクロアルキルの非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルなどが挙げられる。
【００５１】
「環系置換基」とは、芳香族環系または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得る。Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基、ならびにＲ１３のアリール基に適当な環系置換基は、上述のような１個〜５個の別個に選択したＲ４部分である。アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルＲ４部分の各々は、上述のような１個〜５個の別個に選択したＲ１２部分で置換できる。Ｙのアリール基（ｉｉ）は、１個〜３個の環系置換基または部分で置換でき、これらは、それぞれ別個に、ハロ基、アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、フェノキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される。
【００５２】
化合物中の官能基が「保護された」と呼ばれるとき、これは、その化合物を反応にかけたとき、その基が保護部位で望ましくない副反応を受けるのを防止する変性形態にあることを意味する。適当な保護基は、当業者に知られているだけでなく、標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ．Ｙｏｒｋ）を参照できる。
【００５３】
任意の可変基（例えば、アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｒ３など）が、任意の成分または式ＩａもしくはＩｂにおいて、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。
【００５４】
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。
【００５５】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式ＩａもしくはＩｂの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００５６】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００５７】
式ＩａおよびＩｂの化合物は、本発明の範囲内である塩を形成する。本明細書中での式ＩａまたはＩｂの化合物の言及は、他に指示がなければ、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式ＩａまたはＩｂの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））および酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式ＩａまたはＩｂの化合物の塩は、例えば、式ＩａまたはＩｂの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
【００５８】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウ硫酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００５９】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。
【００６０】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
【００６１】
式ＩａおよびＩｂの化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在し得る。このような互変異性形態の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【００６２】
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩および溶媒和物を含めて）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含めて、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体と混合され得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。
【００６３】
本発明の化合物は、ＰＤＥ  Ｖアイソエンザイムを阻害するのに有用であり得る。ある化合物に対するアイソエンザイム活性（効力）およびアイソエンザイム選択性は、多数の方法で評価できる。例えば、酵素活性（効力）は、ＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０値で測定でき、これは、化合物がＰＤＥ  Ｖアイソエンザイムの５０％阻害を生じるのに必要な濃度（ｎＭ）である。ＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０の値が低い程、その化合物がＰＤＥ  Ｖアイソエンザイムを阻害する活性が高くなる。同様に、ＩＣ５０値は、他のＰＤＥアイソエンザイム（例えば、ＰＤＥ  ＶＩアイソエンザイム）からも得られ得る。この局面でのアイソエンザイム選択性は、他のＰＤＥアイソエンザイムと対照的に特定のＰＤＥアイソエンザイムに対するＰＤＥ阻害剤化合物の活性（効力）（例えば、ある化合物が、同じ化合物がＰＤＥ  ＶＩアイソエンザイムを阻害する活性と比較して、ＰＤＥ  Ｖアイソエンザイムを阻害する活性）として、定義され得る。一旦、ＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０値およびＰＤＥ  ＶＩ  ＩＣ５０値が測定されると、ＰＤＥ  ＶＩ  ＩＣ５０／ＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０の選択比が計算でき、これは、アイソエンザイム選択性の指標である−この選択比が大きい程、その化合物がＰＤＥ  ＶＩアイソエンザイムと比べてＰＤＥ  Ｖアイソエンザイムを阻害する選択性が高くなる。
【００６４】
本発明の強力な化合物は、一般に、約＞０ｎＭと約２２ｎＭの間、好ましくは、約０．１ｎＭと約７ｎＭの間、さらに好ましくは、約０．４ｎＭと約５ｎＭの間、さらにより好ましくは、約０．７ｎＭと３ｎＭの間のＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０を有する。これらの化合物は、ＰＤＥ  Ｖアイソエンザイムを阻害する効力（活性）が比較的高い。本発明の化合物は、一般に、＞約５０ｎＭ、好ましくは、約１００ｎＭと約２，５００ｎＭの間、さらに好ましくは、約２００ｎＭと約１，９００ｎＭの間、さらにより好ましくは、約４００ｎＭと約１，４００ｎＭの間のＰＤＥ  ＶＩ  ＩＣ５０を有する。これらの化合物は、ＰＤＥ  ＶＩアイソエンザイムを阻害する効力（活性）が比較的に低い。本発明の選択的化合物は、一般に、約＞５０、好ましくは、約５０と約１，０００の間、さらに好ましくは、約１００と約８５０の間、さらにより好ましくは、約２００と約７００の間のＰＤＥ  ＶＩ  ＩＣ５０／ＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０の選択比を有する。これらの全ての特性（ＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０、ＰＤＥ  ＶＩ  ＩＣ５０およびＰＤＥ  ＶＩ  ＩＣ５０／ＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０の比）を見ると、本発明の化合物は、好ましくは、約＞０ｎＭと約７ｎＭの間のＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０、約１００ｎＭと約２，０００ｎＭの間のＰＤＥ  ＶＩ  ＩＣ５０、および約７５と約１，０００の間のＰＤＥ  ＶＩ  ＩＣ５０／ＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０の選択比を有する。さらに好ましい化合物は、上記のように、高い効力（これは、ＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０で測定される）および／または高い選択性（これは、ＰＤＥ  ＶＩ  ＩＣ５０／ＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０の比により測定される）との組合せを有する。
【００６５】
表Ｉで例示した化合物は、以下の特性を示した：
（ＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０）
化合物１、１．３．２、２〜６、８〜１３、１５〜１９および２１〜２３：約＜４．１ｎＭのＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０。
【００６６】
化合物１、２〜６、８、１１、１５〜１８および２１：約＜２．５ｎＭのＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０。
【００６７】
化合物２、４、５、１１および１６〜１８：約＜１．６ｎＭのＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０。
【００６８】
（ＰＤＥ  ＶＩ  ＩＣ５０）
化合物１、１．３．２、２、３、５、７〜１４および１６−２７：約＞３００ｎＭのＰＤＥ  ＶＩ  ＩＣ５０。
【００６９】
化合物１、７、１０、１２〜１４、１６〜１８、２０および２３〜２７：約＞４７５ｎＭのＰＤＥ  ＶＩ  ＩＣ５０。
【００７０】
化合物７、１０、１２〜１４、２０、２３および２５〜２７：約＞８７５ｎＭのＰＤＥ
ＶＩ  ＩＣ５０。
【００７１】
（ＰＤＥ  ＶＩ  ＩＣ５０／ＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０の比）
化合物１、１．３．２、２〜１３および１５〜２７：約＞９０のＰＤＥ  ＶＩ  ＩＣ５０／ＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０の比。
【００７２】
化合物１、２、５、１０〜１３、１６〜１８、２１および２３：約＞１９５のＰＤＥ  ＶＩ  ＩＣ５０／ＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０の比。
【００７３】
化合物１０、１３および１６〜１８：約＞４４０のＰＤＥ  ＶＩ  ＩＣ５０／ＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０の比。
【００７４】
（ＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０、ＰＤＥ  ＶＩ  ＩＣ５０、およびＰＤＥ  ＶＩ  ＩＣ５０／ＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０の比の組合せ）
化合物１、１．３．２および２〜２７：約＜２２ｎＭのＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０、約＞１２５ｎＭのＰＤＥ  ＶＩ  ＩＣ５０、および約＞７０のＰＤＥ  ＶＩ  ＩＣ５０／ＰＤＥ
Ｖ  ＩＣ５０の比。
【００７５】
化合物１、１．３．２、２、３、５、８〜１３、１６〜１９、２２および２３：約＜４．１ｎＭのＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０、約＞３００ｎＭのＰＤＥ  ＶＩ  ＩＣ５０、および約＞９０のＰＤＥ  ＶＩ  ＩＣ５０／ＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０の比。
【００７６】
化合物１、２、５、１１、１６〜１９および２１：
約＜２．２ｎＭのＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０、約＞３２５ｎＭのＰＤＥ  ＶＩ  ＩＣ５０、および約＞１９５のＰＤＥ  ＶＩ  ＩＣ５０／ＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０の比。
【００７７】
これらのデータから分かるように、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）を有する化合物は、（ＰＤＥ  Ｖ  ＩＣ５０で測定されるように）強力で（ＰＤＥ  ＶＩ  ＩＣ５０／ＰＤＥ  Ｖ
ＩＣ５０で測定されるように）選択的なＰＤＥ  Ｖアイソエンザイム阻害剤である。
【００７８】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、ＰＤＥ  Ｖアイソエンザイム活性および選択性に対して予想外に好ましい特性を示したが、このことは、それらが、泌尿生殖器疾患（例えば、男性および女性の性的機能不全、特に、勃起不全）を治療するのに特に有用であり得ることを意味する。得られる組成物は、種々の疾患状態（障害、症状および疾患）を治療するために、インビボで、患者または哺乳動物（例えば、男性または女性）に投与され得る。例えば、本発明の化合物および組成物は、泌尿生殖器系の疾患（具体的には、男性勃起不全（例えば、インポテンツ）および女性性的機能不全）を治療するのに使用され得る。男性勃起不全は、男性がパートナーと性交するのに十分な勃起か得られず達せられないかおよび／または維持できない状態として、定義され得る。勃起不全を治療する際に、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、体内のｃＧＭＰ（環状グアノシン一リン酸）レベルを高め得るので、有用な治療薬であり得ると考えられている。このような作用は、海綿体平滑筋の弛緩を促進し、それにより、そこに入る血流を高め、勃起を引き起こす。これにより、本発明の化合物は、勃起不全、およびｃＧＭＰレベルの上昇により改善される他の種類の疾患（例えば、虚血性心疾患、肺性高血圧、高血圧、血液循環が乏しいことによる糖尿病の合併症、食道障害および裂肛）を治療するのに特に有用である。患者の血漿または組織中のｃＧＭＰのレベルは、当業者に周知の方法（例えば、Ｇ．Ｂｒｏｏｋｅｒ，Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｐｅｒ，Ｗ．Ｌ．Ｔｅｒａｓａｋｉ，ａｎｄ  Ｒ．Ｄ．Ｍｏｙｌａｎ，Ａｄｖ．Ｃｙｃｌｉｃ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｒｅｓ．１０，１（１９７９））を使用することにより、または市販のラジオイムノアッセイキット（例えば、ＲＰＡ５４１（これは、Ａｍｅｒｓｈａｍ  ｏｆ  Ｌｉｔｔｌｅ  Ｃｈａｌｆｏｎｔ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ（２０００）から入手できる）を使用することにより、ラジオイムノアッセイにより決定できる。
【００７９】
従って、本発明の他の局面は、治療が必要な患者において勃起不全を治療する方法であり、該方法は、該患者が他の被験体と完全な性交ができるように、勃起不全に関連した１つまたはそれ以上の症状を十分に軽減および／または減少するのに有効な量で、該患者に、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）を有する少なくとも１種の化合物、それらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはそれを含有する製薬組成物を投与する工程を包含する。
【００８０】
生理的原因の勃起不全（「ＥＤ」）を治療する最も一般的に処方される医薬品であるＶｉａｇｒａ（登録商標）を服用すると、一部の患者は、望ましくない副作用に遭遇し得る。例えば、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）（クエン酸シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌｃｉｔｒａｔｅ））の使用は、有機硝酸塩を毎日または時々使用している患者には禁忌である。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）、５５版、ｐｐ．２５３４−３７（２００１）。Ｖｉａｇｒａ（登録商標）を硝酸塩と組み合わせると、降圧発症を引き起こし得、すなわち、血圧が危険なレベルまで急激に低下し得、これは、心臓麻痺を引き起こし得る（上記）。従って、硝酸塩薬物を使用する必要がある心臓疾患に罹っている男性は、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）を使用しないことを勧められている（上記）。また、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）は、患者の色の識別（青／緑）を弱めることにより、視覚副作用を引き起こし得、「ブルー−ハロ」光の視覚変化を引き起こすことも報告されている（上記）。この副作用は、（網膜に見られる）ＰＤＥ  ＶＩアイソエンザイムの阻害が原因であると考えられている。
【００８１】
本発明の化合物の利点は、他の型のＰＤＥアイソエンザイム（例えば、ＰＤＥ  ＶＩアイソエンザイム）と比較して、ＰＤＥ  Ｖアイソエンザイムに特に選択性であり得ることにある。この高い選択性は、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）の使用に関連した副作用を軽減すると考えられている。特に、本発明の化合物の高い選択性は、「ブルー−ハロ」光の視覚
変化の発生をできるだけ少なくするはずであり、それを防止し得る。ＰＤＥ  ＶＩアイソエンザイム（これは、網膜で見られる）に対してＰＤＥ  Ｖアイソエンザイム（これは、陰茎で見られる）を阻害する高いアイソエンザイム選択性は、「ブルー−ハロ」視覚副作用をなくすか少なくできる。
【００８２】
さらに、本発明の化合物は、ラットにおいて、硝酸塩医薬品との有害反応がないか少なくできる。硝酸塩（例えば、ニトログリセリン、イソソルビド二硝酸エステルまたはイソソルビド５−モノ−硝酸エステル）は、循環器病を治療するのに一般的に使用されている。硝酸塩医薬品との有害反応は、危険であり、致命的であり得る。有害反応には、身体の生理的機能を脅かすかさもなければ低下させ得る任意の反応が挙げられる。さらに具体的には、患者に硝酸塩供与剤およびＰＤＥ  Ｖ阻害剤を（別々にまたは一緒に）投与することを含めた併用療法の場合、有害硝酸塩応答には、いずれかの薬剤を単独で投与した場合よりも著しく患者の血圧を低下させることがある。
【００８３】
この有害な硝酸塩相互作用がないことにより、勃起不全と循環器病または硝酸塩医薬品で治療する他の疾患との両方に罹っている多くの患者の勃起不全を治療する方法に道が開かれる。２種またはそれ以上の異なる病気に罹っている患者は、二重（または複数）治療が必要であるが、生まれつき一方または両方の病気を持ち得るか、遺伝的原因または他の種類の傷害または疾患（例えば、神経損傷、脊髄の傷害、糖尿病など）が原因で一方または両方の病気を後に発症し得る。本発明の他の実施態様は、（１）勃起不全および（２）硝酸塩供与医薬品で治療できる少なくとも１種の病気の両方に罹った患者を治療することにあり、本発明の治療は、併用療法を包含し、これは、哺乳動物に、少なくとも１種の本発明の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはこれらを包含する製薬組成物と、少なくとも１種の硝酸塩供与化合物またはその製薬組成物とを投与する工程を包含する。勃起不全に罹っておりかつ硝酸塩供与医薬品が必要な患者は、両方の病気を、種々の通常の様式で、例えば、式ＩａまたはＩｂの化合物と硝酸塩供与医薬品との同時投与、連続して（短時間内に交互に投与）、または順次に（第一のものに次いで、一定時間をおいて、他のものを投与）治療できる。この併用療法は、好ましくは、経口用量またはパッチ用量で、別々に行うことができ、または単一の組合せ投薬用の処方であり得る。
【００８４】
本発明の化合物は、単独で使用され得るか、または他の活性薬剤、例えば、他の種類のＰＤＥ阻害剤（例えば、ＵＫ−３５７９０３またはＵＫ−３６９００３（Ｐｆｉｚｅｒ）），ＴＡ−１７９０（Ｔａｎａｂｅ），ＤＡ−８１５９（Ｄｏｎｇ−Ａ），Ｅ−４０１０またはＥ−８０１０（Ｅｉｓａｉ），ＢＭＳ−３４１４００（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ），ＬＡＳ−３４８３７およびＬＡＳ−３４１７９（Ａｌｍａｒｉｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、および他のｃＧＭＰ  ＰＤＥ  Ｖ阻害剤（これらは、式ＩａまたはＩｂの化合物と化学的に異なる））、プロスタノイド、α−アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤、レニン阻害剤、セロトニン５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、ノシセプチン受容体アゴニスト、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、カリウムチャネル修飾因子および多剤耐性タンパク質５阻害剤と併用され得る。本発明の化合物と併用され得る治療剤の例には、以下がある：他の種類のＰＤＥ  Ｖ阻害剤（例えば、クエン酸シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）、Ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ（商標）（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＩＣ−３５１（Ｃｉａｌｉｓ（商標）、Ｌｉｌｌｙ−ＩＣＯＳ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ａｎｄ  Ｉｎｄｉａｎａ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ））；プロスタノイド（例えば、プロスタグランジンＥ１）；α−アドレナリンアゴニスト（例えば、フェントラミンメシレート）；ドーパミンレセプターアゴニスト（例えば、アポモルヒネ）；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタンおよびカンデサルタン）；およびＥＴＡアンタゴニスト（例えば、ボセンタンおよびＡＢＴ−６２７）。
【００８５】
本発明の範囲内にとどまりつつ、哺乳動物動物の疾患状態を処置するために、当業者により、常套的な実験で、上記のもの以外の組合せを行い得ることが分かる。本発明の化合物のいずれかは、患者に対して、単独療法の適用で使用され得るのに対して、それらはまた、併用療法で使用され得、ここで、１種またはそれ以上の本発明の化合物は、互いに、または１種またはそれ以上の他の製薬化合物と組み合わされる。この併用療法は、種々の障害、症状および疾患（例えば、上記の１種またはそれ以上の哺乳動物の疾患状態）を治療するのに有用である。
【００８６】
上述のように、本発明の化合物は、それらがｃＧＭＰ−ＰＤＥ  Ｖ阻害活性があることによって、泌尿生殖器障害（特に、女性および男性の性的機能不全（例えば、勃起不全および早漏））を治療するのに有用である。ｃＧＭＰ−ＰＤＥ  Ｖ阻害により、他の生理障害、症状および疾患もまた、恩恵を受け得る。さらに具体的には、本発明の化合物、塩などおよびそれらの製薬組成物は、循環器病および脳血管病、狭心症、高血圧、再狭窄ポスト血管形成術、動脈内膜切除、ステント導入、末梢血管病、脳卒中、気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎）、アトピー関連アレルギー障害（例えば、蕁麻疹、湿疹および鼻炎）、虚血性心疾患、グルコース寛容減損、糖尿病および関連した合併症、インシュリン抵抗性症候群、高血糖、多嚢胞性卵巣症候群、糸球体疾患、腎不全、腎炎、尿細管間質性疾患、自己免疫疾患、緑内障、腸運動障害、悪液質、癌、神経障害、認知障害および食道障害（例えば、ナッツクラッカー食道）および裂肛を治療するのに使用され得る。
【００８７】
本発明の他の局面は、単一パッケージで別々の容器を含むキットを提供することにあり、ここで、本発明の製薬化合物、塩、溶媒和物および／または組成物は、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ  Ｖ阻害が一定の役割を果たす生理学的障害、症状および疾患を治療するために、薬学的に受容可能な担体と併用される。
【００８８】
（薬学的に受容可能な剤形）
本発明の化合物および組成物は、このような治療が必要な患者に、上述の病気（例えば、血管病、肺病または泌尿器病）のいずれかを治療する治療有効量で、投与できる。これらの化合物および組成物は、それらの化合物が体内の作用部位（例えば、患者の血漿または血管平滑筋）との接触を起こす任意の適当な手段により、投与できる。
【００８９】
「有効量」および「治療有効量」との語句は、式Ｉａおよび／またはＩｂの化合物および他の薬理剤または治療剤（下記）が、投与者（例えば、研究者、医師または獣医師）が求める組織、システムまたは患者の生物学的または医学的応答を誘発する量を意味し、これには、治療する病気または疾患の症状を緩和すること、および１種またはそれ以上の病気（例えば、血管病、肺病および／または泌尿器病（例えば、勃起不全））を予防し、その進行を遅延または停止することが挙げられる。本明細書中で使用される場合、「血管」は、心臓血管、脳血管、末梢血管およびこれらの組み合わせを含む。
【００９０】
上記種々の化合物および組成物の１日投薬量は、望ましいように、単一用量または複数のサブ用量で、患者に投与できる。サブ用量は、例えば、１日あたり、２〜６回で投与できる。持続放出投薬量が使用できる。本発明の化合物および他の活性剤が別々の投薬量で投与される場合、１日あたり与えられる各成分の用量の数は、必ずしも同一ではあり得ず、例えば、１つの成分は、より高い活性持続時間を有し得、従って、それ程頻繁には投与する必要はない。
【００９１】
本発明による有用な製薬組成物は、典型的には、約０．１％〜約９９．９％（重量％または容量％、好ましくは、ｗ／ｗ）、好ましくは、約５％〜約９５％、さらに好ましくは、約２０％〜約８０％の活性成分（式（Ｉａ）または（Ｉｂ）を有する化合物）を含有する。本発明の化合物を含有する製薬組成物を調製するためには、不活性の、薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。
【００９２】
本発明の化合物は、種々の経路（経口剤形および注射（静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下など）を含む）により、患者に投与され得る。本発明の化合物を含有する多数の他の剤形は、以下で規定するような適当な医薬賦形剤を使用して、当業者に容易に処方できる。患者が服薬遵守するように考慮して、経口剤形は、一般に、最も好ましい。
【００９３】
本発明の製薬治療組成物および治療併用は、さらに、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体、１種またはそれ以上の賦形剤および／または１種またはそれ以上の添加剤を含有できる。薬学的に受容可能な担体の非限定的な例には、固体および／または液体（例えば、エタノール、グリセロール、水など）が挙げられる。この治療組成物中の担体の量は、この治療組成物または治療併用の全重量の約５〜約９９重量％の範囲であり得る。適当な薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤の非限定的な例には、非毒性の適合性充填剤、結合剤（例えば、デンプン）、崩壊剤、緩衝液、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、香料、増粘剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。賦形剤または添加剤の量は、この治療組成物または治療併用の全重量の約０．１〜約９０重量％の範囲であり得る。当業者は、担体、賦形剤および添加剤（もし存在するなら）の量を変えることができることを理解している。
【００９４】
固体形態の製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および座剤が挙げられる。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖またはラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセルは、経口投与に適当な固形投薬形態として、使用できる。薬学的に受容可能な担体および種々の組成物の製造方法の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版、（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．で見られ得、これは、本明細書中でその全体が参考として援用される。
【００９５】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一般的液状製剤には、非経口注入用に、水および水−プロピレングリコール溶液が挙げられ、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が挙げられる。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【００９６】
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形態固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【００９７】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化され得る固形製剤も含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【００９８】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび乳濁液の形態をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【００９９】
本発明の化合物を投与するのに好ましい様式は、経口である。好ましくは、この製薬製剤は、単位投薬形態である。このような形態では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。
【０１００】
単位用量の製剤中の活性成分（化合物）の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約４，０００ｍｇ、好ましくは、約０．０２ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．０３ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、さらにより好ましくは、約０．０４ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは、約０．０５〜約２５０ｍｇで変えられるか調整され得る。経口投与に典型的な推奨１日投薬レジメンは、２回〜４回に分割した用量で、約０．０２ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の範囲であり得る。便宜上、全毎日投薬量は、その日の間に、必要に応じて、分割して少しずつ投与され得る。
【０１０１】
経口投与に典型的な推奨１日投薬レジメンは、約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、好ましくは、約０．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日と約７５ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間、さらに好ましくは、約１ｍｇ／体重１ｋｇ／日と５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日との間の本発明の化合物、塩および溶媒和物（これらは、本明細書中で記述した）の範囲であり得る。
【０１０２】
式ＩａおよびＩｂの化合物は、（男性）勃起不全の有効な治療（投与した際の適切な開始時間および投与後の適切な持続）を生じることが分かっている。例えば、勃起不全を治療する際には、本発明の化合物の投薬量は、性行為を行う約１時間前に服用され得る。特別な投薬量では、投与の約３０分以内に機能する。理想的な投薬量は、投与の約１５分以内に患者に効果をもたらすものである。食物、食生活、既存症、アルコールおよび他の全身的な状態により、その投与後に本発明の薬物が作用する時間的な遅れが長くなるものの、性的刺激と組み合わせた最適な投薬量により、理想的な時間内に、有効な薬剤治療がなされることが理解される。
【０１０３】
他の実施態様では、本発明は、生理的障害、症状または疾患を治療する医薬または組成物を製造するための、上記式（Ｉａ）または（Ｉｂ）により表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物（これらは、本明細書中で記述した）の使用を提供し、ここで、該生理的障害、症状または疾患は、泌尿生殖器、心血管、脳血管、末梢血管、狭心症、高血圧、血管形成術後の再狭窄、動脈内膜切除、ステント導入、脳卒中、気道、アトピー関連アレルギー状態、肺性高血圧、虚血性心疾患、グルコース寛容減損、糖尿病およびその関連合併症、インシュリン抵抗性症候群、高血糖、多嚢胞性卵巣症候群、糸球体、腎不全、腎炎、尿細管間質性、自己免疫、緑内障、腸運動、悪液質および癌からなる群から選択される。
【０１０４】
（略語の定義）
以下は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）を有する化合物を調製する一般的な方法および特定の方法である。本明細書中で使用する以下の略語は、以下のように定義する：
ＲＴは、室温である；
Ｍｅは、メチルである；
Ｂｕは、ブチルである；
ＯＨは、ヒドロキシルである；
ＭｅＯＨは、メタノールである；
Ｂｒは、ブロモである；
Ａｃは、アセチルである；
ＡｃＯＨは、酢酸である；
Ｅｔは、エチルである；
ＥｔＯＨは、エタノールである；
Ｐｈは、フェニルである；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである；
ＯＡｃは、酢酸エステルである；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである；
Ｅｔ２Ｏは、エチルエーテルである；
ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドである；
Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンである；
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである；
ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔは、ジイソプロピルエチルアミンである；
ＰＴＬＣは、分取薄層クロマトグラフィーである；
ＥｔＳＮａは、エタンチオ酸ナトリウムである；
Ｃａｌｃｄは、計算値である；
ＡＩＢＮは、２，２’−アゾビスイソブチロニトリルである；
Ｓａｔ’ｄは、飽和である；
ＮａＯＥｔは、ナトリウムエトキシドである；
ｈは、時間である；そして
ｍｉｎは、分である。
【０１０５】
（一般的な調製方法）
式ＩａおよびＩｂの化合物は、好ましくは、以下の一般図式１〜４に従って、当業者に公知の任意の方法により、調製できる。
【０１０６】
実施例１、１．３．２、２、３、７、８および１２〜２４は、図式１に従って、調製した。
【０１０７】
（図式１）
【０１０８】
【化１４】
2006077023.tif 000021
実施例４〜６および９〜１０は、一般図式２に従って、調製した：
（図式２）
【０１０９】
【化１５】
2006077023.tif 000022
実施例１１は、一般図式３に従って、調製した：
（図式３）
【０１１０】
【化１６】
2006077023.tif 000023
実施例２５〜２７は、一般図式４に従って、調製した：
（図式４）
【０１１１】
【化１７】
2006077023.tif 000024
（実施例化合物の調製）
ＮＭＲデータを提示する場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得、括弧で示したヘルツにおいて、プロトン数、多重度および結合定数と共に、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールドとして報告される。ＬＣ／ＭＳデータを提示する場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラムを使用して、実行した：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流れ：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止。反応時間および観察された親イオンを示す。
【０１１２】
（中間体Ｉの調製プロセス）
【０１１３】
【化１８】
2006077023.tif 000025
（工程１）
【０１１４】
【化１９】
2006077023.tif 000026
シアナミド（３２０ｇ、７．６２ｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（２．２Ｌ）の混合物を、Ｎ２下にて、３時間還流した。この反応混合物を冷却し、そして蒸留により、エタノールを除去した。その残留物を分別蒸留（０．５ｍｍＨｇ、５０〜６０℃）することにより、生成物（６５６ｇ、８８％）が得られた。
【０１１５】
【化２０】
2006077023.tif 000027
（工程２）
【０１１６】
【化２１】
2006077023.tif 000028
工程１の生成物（７０４ｇ、７．２ｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（６００ｍｌ）溶液に、０．５時間にわたって、Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル（１，３００ｇ、６．７３ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２時間攪拌し、次いで、濃縮した。ＥｔＯＨ（５００ｍｌ）を加え、この混合物を乾燥状態まで蒸発させた。その残留物をＥｔＯＨ（２．５Ｌ）に溶解し、氷浴で冷却し、そして４０分間にわたって、ＥｔＯＨ（２．３Ｌ）中の２０％ナトリウムエトキシドを加えた。この添加が完了した後、その反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、冷蔵庫で一晩保存した。その固形物を集め、冷ＥｔＯＨで洗浄し、そして５５℃で、減圧中にて乾燥して、生成物（１，２１９ｇ、７０％）を得た。
【０１１７】
【化２２】
2006077023.tif 000029
（工程３）
【０１１８】
【化２３】
2006077023.tif 000030
工程２の生成物（１，２１９ｇ、４．９７ｍｏｌ）、ｏ−キシレン（７．５Ｌ）およびイソシアン酸エチル（４２５ｇ、５．９８ｍｏｌ）の混合物を１６時間還流した。その反応混合物を冷却させ、そして蒸留により、溶媒を除去した。その残留物をＥｔ２Ｏ（１Ｌ）で倍散し、固形物を集め、そして減圧中（５０℃）にて乾燥して、生成物（１，３１０ｇ、８４％）を得た。
【０１１９】
【化２４】
2006077023.tif 000031
（工程４）
【０１２０】
【化２５】
2006077023.tif 000032
工程３の生成物（１，３１０ｇ、４．１５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５Ｌ）懸濁液に、ナトリウムメチキシド（５００ｇ、９．２５ｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を４時間還流し、次いで、この反応混合物から、約４ＬのＭｅＯＨを蒸留した。その残留物を氷水（５Ｌ）に注ぎ、そして濃ＨＣｌ（１．８Ｌ）を加えた。白色沈殿物を集め、水で洗浄し、そして減圧中（６０℃）にて乾燥して、生成物（１，０５３ｇ、９４％）を得た。
【０１２１】
【化２６】
2006077023.tif 000033
（工程５）
【０１２２】
【化２７】
2006077023.tif 000034
工程４の生成物（５２３ｇ、１．９３ｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（６Ｌ）懸濁液を、Ｎ２下にて、１６時間還流し、次いで、その反応混合物から、約４．５ＬのＰＯＣｌ３を蒸留した。その残留物を氷上に注ぎ、温度を０℃に、ｐＨを６〜７までに維持するために、氷を加えながら、５０％ＮａＯＨをゆっくりと加えた。全体をＣＨ２Ｃｌ２（２４Ｌ）で抽出し、その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）にかけて、生成物Ａ（３５１．１ｇ、６３％）を得た。
【０１２３】
【化２８】
2006077023.tif 000035
（工程６）
【０１２４】
【化２９】
2006077023.tif 000036
生成物Ａ（７５ｇ、０．２６ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（５９ｇ、０．３９ｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１８６ｍｌ、１．１ｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（３７０ｍｌ）の混合物を、１３０℃で、１２時間加熱した。その反応混合物を冷却させ、次いで、８Ｌの水に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×８Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、その残留物を真空蒸留（１８ｍｍＨｇ）にかけて、１−メチル−２−ピロリジノンを除去した。その残留物を氷水で倍散して、半固形物を得、これを、ＭｅＯＨに溶解し、得られた溶液を乾燥状態まで蒸発させて、発泡体として、生成物を得た（９４．５ｇ、９０％）。
【０１２５】
【化３０】
2006077023.tif 000037
（工程７）
工程６の生成物（９４．５ｇ、０．２４ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１００ｍｌ、０．７２ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）氷冷溶液に、０．５時間にわたって、塩化メタンスルホニル（４１．２ｇ、０．３６ｍｏｌ）を滴下した。０．５時間後、その反応混合物を２時間還流し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）にかけて、中間体（５８ｇ、６３％）を得た。
【０１２６】
【化３１】
2006077023.tif 000038
（中間体ＩＩの調製プロセス）
【０１２７】
【化３２】
2006077023.tif 000039
中間体Ｉ、工程６で概説したものとほぼ同じ手順に従って、Ａを（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノールと反応させ、そして中間体Ｉ、工程７で記述したものとほぼ同じ手順により、その生成物を塩化メタンスルホニルにかけて、中間体ＩＩを得た。
【０１２８】
【化３３】
2006077023.tif 000040
（中間体ＩＩＩの調製プロセス）
【０１２９】
【化３４】
2006077023.tif 000041
３−ブロモ−４−メトキシトルエン（１１ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）溶液に、Ｎ２下にて、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．７ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩還流し、次いで、氷水浴で冷却した。沈殿した固形物を濾過により除去した。その濾液を水（×２）、ブライン（×１）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。減圧下にて乾燥した後、白色固形物として、中間体ＩＩＩ（１６．４ｇ、１００％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０１３０】
【化３５】
2006077023.tif 000042
（中間体ＩＶの調製プロセス）
【０１３１】
【化３６】
2006077023.tif 000043
中間体ＩＩＩについて記述したものとほぼ同じ手順により、３−クロロ−４−メトキシトルエン、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびＡＩＢＮを反応させて、中間体ＩＶを得た。
【０１３２】
【化３７】
2006077023.tif 000044
【実施例】
【０１３３】
（実施例１）
【０１３４】
【化３８】
2006077023.tif 000045
（工程１）
【０１３５】
【化３９】
2006077023.tif 000046
ＭｅＯＨ（１．３Ｌ）中の中間体Ｉ（５８ｇ、０．１５ｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３５０ｇ、５．５ｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５ｇ）の混合物を３時間還流した。その反応混合物を冷却させ、追加ギ酸アンモニウム（１００ｇ、１．６ｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５ｇ）を加え、その混合物を２時間還流した。この反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、生成物（３７ｇ、８４％）を得た。
【０１３６】
【化４０】
2006077023.tif 000047
（工程２）
【０１３７】
【化４１】
2006077023.tif 000048
工程１の生成物（１７ｇ、５８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（７００ｍｌ）溶液に、酢酸ナトリウム（１０ｇ、０．１２ｍｏｌ）およびＢｒ２（１２．５ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、５０℃で、１２時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、亜硫酸水素ナトリウム（４０ｇ）を加え、全体を濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に吸収し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、生成物（１７ｇ、８０％）を得た。
【０１３８】
【化４２】
2006077023.tif 000049
（工程３）
【０１３９】
【化４３】
2006077023.tif 000050
工程２の生成物（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）懸濁液に、臭化３−クロロ−４−メトキシベンジル（中間体ＩＶ；０．９４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を一晩攪拌した。水（３０ｍｌ）を加え、全体をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をＰＴＬＣ（３：９７のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、生成物（０．３８ｇ、５４％）を得た。
【０１４０】
【化４４】
2006077023.tif 000051
上記の手順と同様にして、以下の化合物を調製した：
【０１４１】
【化４５】
2006077023.tif 000052
2006077023.tif 000053
（工程４）
実施例１、工程３の生成物１．３．１（１．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４７ｍｌ）溶液に、ＮａＯＥｔのエタノール溶液（２１％エタノール溶液）を加えた。その反応混合物を、室温で、１６時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）で希釈し、その有機層を水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粘稠なオイルを得た。その粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（９５：５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して、生成物１（１．４０ｇ、９８％）を得た。
【０１４２】
【化４６】
2006077023.tif 000054
（実施例２）
【０１４３】
【化４７】
2006077023.tif 000055
実施例１、工程４で記述したものとほぼ同じ手順により、実施例１、工程３の生成物（１．３．１）をメタノール中のナトリウムメトキシドで処理して、上で示した生成物２を得た。
【０１４４】
【化４８】
2006077023.tif 000056
（実施例３）
【０１４５】
【化４９】
2006077023.tif 000057
実施例１、工程４で記述したものとほぼ同じ手順により、実施例１、工程３の生成物（１．３．２）をメタノール中のナトリウムメトキシドで処理して、上で示した生成物３を得た。
【０１４６】
【化５０】
2006077023.tif 000058
（実施例４）
【０１４７】
【化５１】
2006077023.tif 000059
（工程１）
【０１４８】
【化５２】
2006077023.tif 000060
実施例１、工程１で記述したものとほぼ同じ手順により、中間体ＩＩをＭｅＯＨ中のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃおよびギ酸アンモニウムと反応させて、上で示した生成物４．１．１を得た。
【０１４９】
【化５３】
2006077023.tif 000061
（工程２）
【０１５０】
【化５４】
2006077023.tif 000062
工程１の生成物（４．１．１）（２．１０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、臭化３−ブロモ−４−メトキシベンジル（中間体ＩＩＩ；３．６０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．５５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の混合物を一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残留物を、生成物４．２．１を得るために、フラッシュクロマトグラフィー（９９：１−９７：３のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの勾配）で精製して、生成物（３．０２ｇ、７９％）を得た。
【０１５１】
【化５５】
2006077023.tif 000063
ほぼ同じ手順により、工程１の生成物（４．１．１）を臭化３−クロロ−４−メトキシベンジル（中間体ＩＶ）と反応させて、以下の生成物を得た。
【０１５２】
【化５６】
2006077023.tif 000064
（工程３）
【０１５３】
【化５７】
2006077023.tif 000065
工程２の生成物（４．２．１）（３００ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、−７８℃で、ＬＤＡの２Ｍ  ＴＨＦ（０．５１ｍｌ）溶液を滴下した。その混合物を冷却して２５分間攪拌し、続いて、１，２−ジブロモテトラフルオロエタン（３４９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、−７８℃で、１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残留物をＰＴＬＣにかけると、生成物４．３．１（２６６ｍｇ、７５％）が得られた。
【０１５４】
【化５８】
2006077023.tif 000066
適当な出発物質を使用して、上で議論したのとほぼ同じ手順により、以下の生成物を得た。
【０１５５】
【化５９】
2006077023.tif 000067
（工程４）
実施例４、工程３の生成物（４．３．１）（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）の混合物に、ＢＢｒ３の１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その混合物を３０分間攪拌し、ＮＨ３水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、上に示した生成物４（１５ｍｇ、７６％）を得た。
【０１５６】
【化６０】
2006077023.tif 000068
（実施例５）
【０１５７】
【化６１】
2006077023.tif 000069
（工程１）
【０１５８】
【化６２】
2006077023.tif 000070
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（１９３ｍｇ、７２ｍｍｏｌ）の混合物に、実施例４、工程３の生成物（４．３．１）（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、溶液が得られるまで短時間で還流状態にし、次いで、室温で、８時間攪拌し、水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、その揮発性物質を蒸発させて、生成物５．１．１（４６ｍｇ、８５％）を得た。
【０１５９】
【化６３】
2006077023.tif 000071
（工程２）
実施例４、工程４の手順に従って、工程１の生成物（５．１．１）を脱メチル化して、上記生成物５を得た。
【０１６０】
【化６４】
2006077023.tif 000072
（実施例６）
【０１６１】
【化６５】
2006077023.tif 000073
（工程１）
【０１６２】
【化６６】
2006077023.tif 000074
実施例４、工程３の生成物（４．３．２）を、実施例５、工程１で記述のようにナトリウムメトキシドで処理して、生成物６．１．１を得た。
【０１６３】
【化６７】
2006077023.tif 000075
（工程２）
実施例４、工程４の手順に従って、工程１の生成物（６．１．１）を脱メチル化して、生成物６を得た。
【０１６４】
【化６８】
2006077023.tif 000076
（実施例７）
【０１６５】
【化６９】
2006077023.tif 000077
（工程１）
【０１６６】
【化７０】
2006077023.tif 000078
実施例１、工程３の生成物１．３．１（２２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液に、ＥｔＳＮａ（３５０ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１６時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、その有機層を水（３×２０ｍｌ）で洗浄した。この有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（９５：５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して、生成物７．１．１（８０ｍｇ、３８％）を得た。
【０１６７】
【化７１】
2006077023.tif 000079
（工程２）
事実上、実施例４、工程４の手順により、工程１の生成物（７．１．１）とＢＢｒ３とを反応させると、生成物７が得られた。
【０１６８】
【化７２】
2006077023.tif 000080
（実施例８）
【０１６９】
【化７３】
2006077023.tif 000081
（工程１）
【０１７０】
【化７４】
2006077023.tif 000082
実施例１、工程４の条件を使用して、実施例１、工程３の生成物（１．３．３）をメタノール中のナトリウムメトキシドで処理して、生成物８．１．１を得た。
【０１７１】
【化７５】
2006077023.tif 000083
（工程２）
事実上、実施例４、工程４の手順により、工程１の生成物（８．１．１）とＢＢｒ３とを反応させると、生成物８が得られた。
【０１７２】
【化７６】
2006077023.tif 000084
（実施例９）
【０１７３】
【化７７】
2006077023.tif 000085
（工程１）
【０１７４】
【化７８】
2006077023.tif 000086
実施例１、工程１の生成物を、実施例１、工程３の条件を使用して、臭化３−クロロ−４−メトキシベンジル（中間体ＩＶ）でアルキル化して、生成物９．１．１を得た。
【０１７５】
【化７９】
2006077023.tif 000087
（工程２）
【０１７６】
【化８０】
2006077023.tif 000088
工程１の生成物（９．１．１）（２．７１ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、−７８℃で、ＬＤＡの２Ｍ  ＴＨＦ（５．４ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その混合物を２５分間攪拌し、次いで、クロロギ酸メチル（２．２７ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、冷却状態で、２５分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、冷却を取り外して、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１〜７：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）にかけると、生成物９．２．１（１．４０ｇ、４５％）が得られた。
【０１７７】
【化８１】
2006077023.tif 000089
（工程３）
【０１７８】
【化８２】
2006077023.tif 000090
工程２の生成物（９．２．１）（４０ｍｇ）とメチルアミンの２Ｍ  ＴＨＦ（４．０ｍｌ）溶液との混合物を、封管中にて、８０℃で、４８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その生成物をＰＴＬＣ（５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、生成物９．３．１（４１ｍｇ）を得た。
【０１７９】
【化８３】
2006077023.tif 000091
（工程４）
実施例４、工程４の条件を使用して、工程３の生成物（９．３．１）を脱メチル化して、生成物９を得た。
【０１８０】
【化８４】
2006077023.tif 000092
（実施例１０）
【０１８１】
【化８５】
2006077023.tif 000093
（工程１）
【０１８２】
【化８６】
2006077023.tif 000094
実施例９、工程２の生成物（９．２．１）４０ｍｇの混合物を、ＭｅＯＨ（３．０ｍｌ）中の７Ｎ  ＮＨ３に溶解し、そして４８時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、その残留物をＰＴＬＣで精製して、生成物１０．１．１（３５ｍｇ）を得た。
【０１８３】
【化８７】
2006077023.tif 000095
（工程２）
工程１の生成物（１０．１．１）（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、エタンチオール（５．０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍｌ）の混合物に、０℃で、１ロットの塩化アルミニウム（８１１ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２０分間激しく攪拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）でクエンチした。この混合物を分液漏斗に移し、ＭｅＯＨの小部分を使用して溶解させたか、そうでなければ、そのフラスコの壁に不溶物質を堆積させた。酒石酸カリウムを加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３：９７〜５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、生成物１０（４５６ｍｇ、９３％）を得た。
【０１８４】
【化８８】
2006077023.tif 000096
（実施例１１）
【０１８５】
【化８９】
2006077023.tif 000097
（工程１）
【０１８６】
【化９０】
2006077023.tif 000098
実施例４、工程４の条件を使用して、実施例９、工程１の生成物（９．１．１）を脱メチル化して、生成物１１．１．１を得た。
【０１８７】
【化９１】
2006077023.tif 000099
（工程２）
【０１８８】
【化９２】
2006077023.tif 000100
工程１の生成物（１１．１．１）（１．００６ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）の混合物に、２，６−ルチジン（５２２ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）および第三級ブチルジメチルシリルトリフレート（９６７ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３：９７のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、生成物１１．２．１（１．１４７ｇ、８５％）を得た。
【０１８９】
【化９３】
2006077023.tif 000101
（工程３）
【０１９０】
【化９４】
2006077023.tif 000102
実施例９、工程２の手順に従って、工程２の生成物（１１．２．１）をリチウム塩化し、そしてクロロギ酸メチルと反応させて、生成物１１．３．１を得た。
【０１９１】
【化９５】
2006077023.tif 000103
（工程４）
工程３の生成物（１１．３．１）（８１ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．０ｍｌ）の混合物に、ＴＨＦ（０．２６ｍｌ）の１Ｍ  ＴＢＡＦを加えた。その混合物を３０分間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、生成物１１（７．０ｍｇ、１１％）を得た。
【０１９２】
【化９６】
2006077023.tif 000104
先の実施例に基づいて、当業者に公知の技術を使用して、以下の化合物を調製した：
【０１９３】
【化９７】
2006077023.tif 000105
2006077023.tif 000106
2006077023.tif 000107
2006077023.tif 000108
2006077023.tif 000109
2006077023.tif 000110
（実施例２５）
【０１９４】
【化９８】
2006077023.tif 000111
（工程１）
【０１９５】
【化９９】
2006077023.tif 000112
アミノシアノ酢酸エチル（１０ｇ、７８ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（１１．５ｇ、７８ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（１５０ｍｌ）中にて、１時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして３−メトキシベンジルアミン（１０ｇ、７３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を２時間還流し、冷却させ、そして濃縮した。その残留物を１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）に溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で洗浄した。そのｐＨが８になるまで、その水層に、ＮａＨＣＯ３を加えた。その水層を酢酸エチルで抽出し、その有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物を再結晶（ＥｔＯＡｃ）すると、生成物２５．１．１（８．５ｇ、４７％）が得られた。
【０１９６】
【化１００】
2006077023.tif 000113
（工程２）
【０１９７】
【化１０１】
2006077023.tif 000114
２５．１．１（８．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、イソシアン酸エチル（８．７ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．３ｇ、１２２ｍｍｏｌ）およびトルエン（８０ｍｌ）の混合物を、１００℃で、封管中にて、一晩加熱した。約４０ｍｌまで溶媒を濃縮し、その残留物を氷中で冷却した。沈殿物を集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。この沈殿物をメタノール（１２０ｍｌ）に溶解し、そしてナトリウムメトキシド（６．５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を３時間還流した。メタノールを除去し、その残留物を水（１００ｍｌ）に溶解した。その溶液をｐＨ５まで酸性化し、得られた白色沈殿物を集め、水で洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、生成物２５．２．１（８．７ｇ、９４％）を得た。
【０１９８】
【化１０２】
2006077023.tif 000115
（工程３）
【０１９９】
【化１０３】
2006077023.tif 000116
オキシ塩化リン（１００ｍｌ）中の２５．２．１（７．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）を５時間還流した。減圧して、オキシ塩化リンを除去し、その残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。その有機溶液を飽和ＮＨＣＯ３で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１：５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、生成物２５．３．１（４．３ｇ、５３％）を得た。
【０２００】
【化１０４】
2006077023.tif 000117
（工程４）
【０２０１】
【化１０５】
2006077023.tif 000118
ＮＭＰ（１ｍｌ）中の生成物２５．３．１（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１−アミノ−１−シクロペンタンメタノール（１０９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１６０ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で、一晩加熱した。水（５ｍｌ）を加え、その反応物を氷中で冷却した。得られた白色沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、そして減圧下にて乾燥した。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の沈殿物に、塩化メタンスルホニル（１０２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で、一晩攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）を加え、全体を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をＰＴＬＣ（９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）にかけて、生成物２５．４．１を得た。
【０２０２】
【化１０６】
2006077023.tif 000119
（工程５）
工程４の生成物（２５．４．１）（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解し、そしてＮ−クロロスクシンイミド（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１６時間にわたって、６５℃まで加熱した。溶媒を除去し、その残留物をＰＴＬＣ（９５：５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）にかけて、その生成物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のこの生成物に、三臭化ホウ素（０．０５ｍｌ）を加えた。その白濁懸濁液を、室温で、２．５時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）を加え、その全体をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。ＰＴＬＣ（９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により、生成物２５を得た。
【０２０３】
【化１０７】
2006077023.tif 000120
（実施例２６）
【０２０４】
【化１０８】
2006077023.tif 000121
生成物２６は、生成物２５．４．１をＮ−ヨードスクシンイミドと反応させたのに続いてその生成物を三臭化ホウ素ブロモを脱メチル化することにより、調製した。
【０２０５】
【化１０９】
2006077023.tif 000122
（実施例２７）
【０２０６】
【化１１０】
2006077023.tif 000123
（工程１）
【０２０７】
【化１１１】
2006077023.tif 000124
生成物２７．１．１は、第一工程の３−メトキシベンジルアミンを４−メトキシベンジルアミンで置き換えたこと以外は、２５．４．１で記述したものと同じ反応順序を使用して、調製した。
【０２０８】
（工程２）
【０２０９】
【化１１２】
2006077023.tif 000125
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中の２７．１．１（４０９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の攪拌氷冷混合物に、臭化ホウ素（０．２６ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、その反
応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注いだ。その固形物を集め、その濾液をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をＰＴＬＣ（９３：３のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）にかけると、生成物が得られた。この生成物に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍｌ、２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）および（４−ジメチルアミノ）ピリジン（２ｍｇ）を加え、その反応混合物を４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、その全体をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、生成物２７．２．１を得た。
【０２１０】
（工程３）
【０２１１】
【化１１３】
2006077023.tif 000126
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の２７．２．１（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、次いで、ＰＴＬＣ（９５：５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）にかけて、生成物２７．３．１（１３ｍｇ、２９％）を得た。
【０２１２】
【化１１４】
2006077023.tif 000127
（工程４）
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の生成物２７．３．１（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（０．５ｍｌ）の混合物を２時間攪拌した。飽和ＮａＣｌおよび水を加え、その全体をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。ＰＴＬＣ（９３：７のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）にかけた後、生成物２７（２ｍｇ、２０％）を得た。
【０２１３】
【化１１５】
2006077023.tif 000128
上記記述は、本発明の改良および変更を詳述するとは解釈されない。当業者は、本発明の概念から逸脱することなく、上記実施態様に対して、変更が行なわれ得ることが分かる。従って、本発明は、上記特定の実施態様に限定されず、特許請求の範囲の用語で規定される本発明の精神および範囲内に入る改良を含むと解釈されることが分かる。