(57)【要約】【課題】高純度の環状ジアミノ化合物誘導体を工業的に生産可能な簡便な操作で製造する。【解決手段】一般式（１）【化１】2006219382.tif 000010（ここで、ｍおよびｎはそれぞれ１から３の整数を意味する。）で表される環状ジアミノ化合物に、有機溶媒存在下で一般式（２）【化２】2006219382.tif 000011（ここで、Ｒは、ｉ）炭素数が１〜６のアルキル基、ｉｉ）炭素数が２〜６のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数が７〜１０のアラルキル基を示す。）で表される二炭酸ジエステル類を反応させて一般式（３）【化３】2006219382.tif 000012（ここで、ｍおよびｎは一般式（１）と、Ｒは一般式（２）と同じ。）で表される環状ジアミノ化合物誘導体を製造する際に、７０℃から１３０℃に加熱することを特徴とする環状ジアミノ化合物誘導体の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2006219382.tif 000007
（ここで、ｍおよびｎはそれぞれ１から３の整数を意味する。）で表される環状ジアミノ化合物に、有機溶媒存在下で一般式（２）
【化２】
2006219382.tif 000008
（ここで、Ｒは、ｉ）炭素数が１〜６のアルキル基、ｉｉ）炭素数が２〜６のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数が７〜１０のアラルキル基を示す。）で表される二炭酸ジエステル類を反応させて一般式（３）
【化３】
2006219382.tif 000009
（ここで、ｍおよびｎは一般式（１）と、Ｒは一般式（２）と同じ。）で表される環状ジアミノ化合物誘導体を製造する際に、７０℃から１３０℃に加熱することを特徴とする環状ジアミノ化合物誘導体の製造方法。
【請求項２】
一般式（１）で表される環状ジアミノ化合物が３−アミノピロリジンであることを特徴とする請求項１記載の環状ジアミノ化合物誘導体の製造方法。
【請求項３】
一般式（２）で表される二炭酸ジエステル類が二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルであることを特徴とする請求項１または２記載の環状ジアミノ化合物誘導体の製造方法。
【請求項４】
加熱する方法が、反応途中に反応液を加熱する方法、または加熱した環状ジアミノ化合物の溶液に二炭酸ジエステル類を添加する方法のいずれかであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の環状ジアミノ化合物誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状ジアミノ化合物の環内アミノ基を選択的に保護すること特徴とする環状ジアミノ化合物誘導体の製造方法であり、環状ジアミノ化合物誘導体は医薬などの合成原料として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
アミノ化合物のアミノ基を二炭酸ジエステル類を用いて保護する反応は、原料である二炭酸ジエステル類や反応で生成する生成物の熱的な安定性を考慮して、通常５０℃以下の低温でおこなわれる。また、分子内にアミノ基が複数個存在するような化合物の特定位置のアミノ基を保護する反応は、選択性を向上させるためにさらに低温でおこなわれ、通常は５０℃以上の高温では反応をおこなわない。
【０００３】
本発明の目的物である、環状ジアミノ化合物の環内アミノ基を選択的に保護して環状ジアミノ化合物誘導体を製造する方法としては、例えば一当量の酸塩に、プロトン性溶媒存在下で二炭酸ジエステル類を反応させる方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。
【０００４】
この方法はワンパスでの収率が高く優れた方法である。しかしながら、異性体である環外アミノ基が反応してできた不純物の副生率が高く、このものの除去が難しいために化学純度の低い製品しか得られないという問題がある。また、反応液から生成物を単離するために、（１）プロトン性溶媒を留去する操作、（２）環内アミノ基と環外アミノ基の両方が反応してできた不純物を有機溶媒で抽出して除去する操作、（３）予め反応に際して添加した酸を中和する操作、（４）目的物を有機溶媒で抽出したのち濃縮する操作等の繁雑な操作が必要であり、また種々の薬品を使用するために、工業的に有利な方法とは言い難い。
【特許文献１】特開２００２−２７５１５５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、工業的に生産可能な簡便な操作で、環状ジアミノ化合物の環内アミノ基を選択的に保護した高純度の環状ジアミノ化合物誘導体を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、環状ジアミノ化合物に、有機溶媒存在下で二炭酸ジエステル類を反応させて環状ジアミノ化合物誘導体を製造する際に、反応を阻害する副生炭酸ガスを系外に除去するために反応液を加熱するか、あるいは高温で反応させることによって環状ジアミノ化合物の環外アミノ基が反応してできる副生物を著しく低減できることを見出し、本発明に到達した。
【０００７】
すなわち、本発明は以下の通りである。
【０００８】
１．一般式（１）
【０００９】
【化１】
2006219382.tif 000002
【００１０】
（ここで、ｍおよびｎはそれぞれ１から３の整数を意味する。）で表される環状ジアミノ化合物に、有機溶媒存在下で一般式（２）
【００１１】
【化２】
2006219382.tif 000003
【００１２】
（ここで、Ｒは、ｉ）炭素数が１〜６のアルキル基、ｉｉ）炭素数が２〜６のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数が７〜１０のアラルキル基を示す。）で表される二炭酸ジエステル類を反応させて一般式（３）
【００１３】
【化３】
2006219382.tif 000004
【００１４】
（ここで、ｍおよびｎは一般式（１）と、Ｒは一般式（２）と同じ。）で表される環状ジアミノ化合物誘導体を製造する際に、７０℃から１３０℃に加熱することを特徴とする環状ジアミノ化合物誘導体の製造方法。
【００１５】
２．一般式（１）で表される環状ジアミノ化合物が３−アミノピロリジンであることを特徴とする１記載の環状ジアミノ化合物誘導体の製造方法。
【００１６】
３．一般式（２）で表される二炭酸ジエステル類が二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルであることを特徴とする１または２記載の環状ジアミノ化合物誘導体の製造方法。
【００１７】
４．加熱する方法が、反応途中に反応液を加熱する方法、または加熱した環状ジアミノ化合物の溶液に二炭酸ジエステル類を添加する方法のいずれかであることを特徴とする１〜３のいずれか記載の環状ジアミノ化合物誘導体の製造方法。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、異性体である環外アミノ基が反応してできる不純物の副生を抑制でき、また、原料として環状ジアミノ化合物と二炭酸ジエステル類、および溶媒以外に使用しないために低コストで高純度の環状ジアミノ化合物誘導体が製造することができる。また、反応液から簡便な方法で収率良く高純度の環状ジアミノ化合物誘導体を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明を具体的に述べる。
【００２０】
原料の環状ジアミノ化合物は、前記一般式（１）で表されるものが使用できるが、市販のものを用いるか、公知の方法により得たものを使用することができる。例えば３−アミノピロリジンは市販のもの使用することができる（東レ・ファインケミカル（株）製）。また、これら環状ジアミノ化合物はラセミ体、光学活性体のいずれも使用することができる。
【００２１】
環状ジアミノ化合物と二炭酸ジエステル類を反応させる際に、加熱をする温度は、７０〜１３０℃であり、好ましくは８０℃〜１２０℃である。
【００２２】
加熱をする方法としては、反応途中に反応液を加熱する方法、または加熱した環状ジアミノ化合物の溶液に二炭酸ジエステル類を添加する方法のいずれかが採用できる。
【００２３】
反応途中において反応液を加熱する温度は７０〜１３０℃であり、好ましくは８０℃〜１２０℃である。反応液を加熱する方法としては、たとえば、原料環状ジアミノ化合物を溶媒に溶かし、室温以下の低温で二炭酸ジエステル類を環状ジアミノ化合物に対して約０．５倍モル添加して反応させ、反応液を７０〜１３０℃、好ましくは８０℃〜１２０℃で加熱して副生した炭酸ガスを系外に除去したのち、再び室温以下に冷却して二炭酸ジエステル類を約０．２５倍モル添加して反応させる等の反応と加熱による脱炭酸を繰り返す方法が採用できる。また、７０〜１３０℃、好ましくは８０℃〜１２０℃の高温で、環状ジアミノ化合物を溶媒に溶かした溶液に二炭酸ジエステル類を添加することによって脱炭酸ガスと反応を同時におこなう方法や、室温以下の低温で二炭酸ジエステル類を環状ジアミノ化合物に対して約０．５倍モル添加したのち、７０〜１３０℃、好ましくは８０℃〜１２０℃で更に二炭酸ジエステル類を添加して反応させる方法が採用できる。
【００２４】
反応終了後、反応液を濃縮して溶媒と未反応の環状ジアミノ化合物を留去したのち蒸留することによって高純度の環状ジアミノ化合物誘導体が収率良く得ることができる。
【００２５】
環状ジアミノ化合物としては、たとえば一般式（１）
【００２６】
【化４】
2006219382.tif 000005
【００２７】
（ここで、ｍおよびｎはそれぞれ１から３の整数を意味する。）で表されるものが使用でき、３−アミノピロリジンが好適に使用できる。
【００２８】
二炭酸ジエステル類としては、たとえば一般式（２）
【００２９】
【化５】
2006219382.tif 000006
【００３０】
（ここで、Ｒは、ｉ）炭素数が１〜６のアルキル基、ｉｉ）炭素数が２〜６のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数が７〜１０のアラルキル基を示す。）で表される二炭酸ジエステル類が使用できる。たとえば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、二炭酸ジアリル等であり、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルが好適に使用できる。その使用量は、原料である環状ジアミノ化合物に対して０．５倍モル以上が好ましく、より好ましくは０．８〜１．１倍モルである。
【００３１】
反応溶媒としては水、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ペンタノール、シクロヘキサノール等のアルコール類、ジオキサン、メチルシクロペンチルエーテル等のエーテル類が好ましく使用できる。これらは、単独でも、あるいは混合溶媒としても使用できる。特に好ましくは、水、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、あるいはこれらの混合物である。その使用量に制限は無いが、環状ジアミノ化合物に対して２〜２０倍重量が好ましい。使用量が多いと反応終了後の濃縮操作で除去する溶媒の量が多くなり、生産性が低下するので好ましくない。
【００３２】
かくして得られた反応液を７０〜１３０℃、好ましくは８０〜１２０℃で加熱して炭酸ガスを除去したのち、溶媒を留去させ、次いで単蒸留することによって環内アミノ基が保護された高純度の環状ジアミノ化合物誘導体が取得できる。
【００３３】
本法によれば、高純度の環内アミノ基が保護された環状ジアミノ化合物誘導体が工業的に生産可能な簡便な操作で製造できる。
【実施例】
【００３４】
以下、実施例で詳しく説明するが、本発明はこの範囲に限定されるものではない。なお、実施例において、反応液の組成や蒸留品の純度はＨＰＬＣで分析した。分析に際し、サンプルにトリエチルアミンと無水酢酸を加えてアミノ基をアセチル化した。ＨＰＬＣ分析条件を記載する。
ＨＰＬＣ分析条件
カラム  ：Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ（関東化学（株））  ＲＰ−１８  ＧＰ  １５０ｍｍ−４．６ｍｍφ  （５μｍ）
移動相  ：Ａ液  ＫＨ２ＰＯ４１．７４ｇ／水１０００ｍｌ
Ｂ液  アセトニトリル
Ａ／Ｂ  ９０／１０−（４５分）→５０／５０
流量    ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器  ：ＵＶ  ２００ｎｍ
分析時間：４５ｍｉｎ
温度    ：３０℃
【００３５】
実施例１
攪拌機、ジムロート、温度計、滴下ロートを装着した容量２００ｍｌの４口フラスコに、（Ｓ）−３−アミノピロリジン１１．０ｇ（光学純度９９．５％ｅ．ｅ．以上、水分９．５％、０．１２モル）とｎ−ブタノール５８ｍｌを仕込み１００℃に加熱した。フラスコ内を９５〜１０５℃に保ちながら、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２５．３ｇ（０．１２モル）とｎ−ブタノール４５ｍｌの混合溶液を滴下ロートを用いて３．３時間かけて添加した。添加終了後、反応液をＨＰＬＣ分析した結果、反応液の組成は１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン７５．９モル％、３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン０．３モル％、１−Ｂｏｃ−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン１０．１モル％、３−アミノピロリジン１３．７モル％であった。
【００３６】
反応液を約１００℃で約０．４ｋＰａになるまで濃縮したのち、残留物を約１３５℃、約０．４ｋＰａで単蒸留して１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン１５．５ｇを得た。収率７２％。化学純度９９．２％、３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン含有率０．３％、１-Ｂｏｃ−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン含有率０．５％。光学純度９９．５％ｅ．ｅ．以上。
【００３７】
実施例２
攪拌機、ジムロート、温度計、滴下ロートを装着した容量１０００ｍｌの４口フラスコに、（Ｓ）−３−アミノピロリジン６４．６ｇ（光学純度９９．５％ｅ．ｅ．以上、水分０．３％、０．７５モル）とｎ−ブタノール３０６ｍｌを仕込み約３℃に冷却した。フラスコ内を０〜７℃に保ちながら、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル８１．８ｇ（０．３７モル）とｎ−ブタノール１１９ｍｌの混合溶液を滴下ロートを用いて３時間かけて添加した。      
【００３８】
添加終了後、反応液を９５〜１０５℃で２時間加熱して炭酸ガスを除去した。
【００３９】
炭酸ガスを除去した液を約５℃に冷却したのち、フラスコ内を０〜７℃に保ちながら、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４０．９ｇ（０．１９モル）とｎ−ブタノール５９ｍｌの混合溶液を滴下ロートを用いて１．５時間かけて添加した。
【００４０】
添加終了後、反応液を９５〜１０５℃で２時間加熱して炭酸ガスを除去した。
【００４１】
炭酸ガスを除去した液を約５℃に冷却したのち、フラスコ内を０〜７℃に保ちながら、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２２．９ｇ（０．１１モル）とｎ−ブタノー３３ｍｌの混合溶液を滴下ロートを用いて１時間かけて添加した。
【００４２】
添加終了後、反応液を９５〜１０５℃で１時間加熱して炭酸ガスを除去した。
【００４３】
反応液の組成は１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン７５．６モル％、３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン０．２モル％、１−Ｂｏｃ−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン４．２モル％、３−アミノピロリジン２０．０モル％であった。
【００４４】
炭酸ガスを除去した液を内液が約１００℃で約０．４ｋＰａになるまで濃縮した。残留物を約１３５℃、約０．４ｋＰａで単蒸留して１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン９９．６ｇを得た。収率７１％。化学純度９９．４％、３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン含有率０．２％、１-Ｂｏｃ−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン含有率０．４％。光学純度９９．５％ｅ．ｅ．以上。
【００４５】
実施例３
攪拌機、ジムロート、温度計、滴下ロートを装着した容量２００ｍｌの４口フラスコに、（Ｓ）−３−アミノピロリジン１１．０ｇ（光学純度９９．５％ｅ．ｅ．以上、水分９．５％、０．１２モル）とｎ−ブタノール５８ｍｌを仕込み約３℃に冷却した。フラスコ内を０〜７℃に保ちながら、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１２．６ｇ（０．０５８モル）とｎ−ブタノール２３ｍｌの混合溶液を滴下ロートを用いて２．０時間かけて添加した。添加終了後、反応液を９５〜１０５℃で２時間加熱して炭酸ガスを除去した。
【００４６】
炭酸ガスを除去した液を９５〜１０５℃に保ちながら、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１２．６ｇ（０．０５８モル）とｎ−ブタノール２３ｍｌの混合溶液を滴下ロートを用いて２．０時間かけて添加した。
【００４７】
添加終了後、反応液を９５〜１０５℃で更に１時間加熱して炭酸ガスを除去した。
【００４８】
反応液の組成は１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン８０．２モル％、３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン０．３モル％、１−Ｂｏｃ−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン８．５モル％、３−アミノピロリジン１１．０モル％であった。
【００４９】
炭酸ガスを除去した液を内液が約１００℃で約０．４ｋＰａになるまで濃縮した。残留物を約１３５℃、約０．４ｋＰａで単蒸留して１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン１６．４ｇを得た。収率７５．７％。化学純度９９．４％、３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン含有率０．３％、１-Ｂｏｃ−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン含有率０．３％。光学純度９９．５％ｅ．ｅ．以上。
【００５０】
実施例４
攪拌機、ジムロート、温度計、滴下ロートを装着した容量２００ｍｌの４口フラスコに、（Ｓ）−３−アミノピロリジン１１．０ｇ（光学純度９９．５％ｅ．ｅ．以上、水分９．５％、０．１２モル）と２−プロパノール５８ｍｌを仕込み約３℃に冷却した。フラスコ内を０〜７℃に保ちながら、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１２．６ｇ（０．０５８モル）と２−プロパノール２３ｍｌの混合溶液を滴下ロートを用いて１．６時間かけて添加した。添加終了後、反応液を８０〜９０℃で３時間加熱して炭酸ガスを除去した。
【００５１】
炭酸ガスを除去した液を約５℃に冷却したのち、フラスコ内を０〜７℃に保ちながら、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル６．３ｇ（０．０２９モル）とｎ−ブタノール１１ｍｌの混合溶液を滴下ロートを用いて１時間かけて添加した。
【００５２】
添加終了後、反応液を８０〜９０℃で３時間加熱して炭酸ガスを除去した。
【００５３】
炭酸ガスを除去した液を約５℃に冷却したのち、フラスコ内を０〜７℃に保ちながら、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３．２ｇ（０．０１４モル）とｎ−ブタノー６ｍｌの混合溶液を滴下ロートを用いて０．５時間かけて添加した。
【００５４】
添加終了後、反応液を８０〜９０℃で２時間加熱して炭酸ガスを除去した。
【００５５】
反応液の組成は１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン７２．４モル％、３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン０．３モル％、１−Ｂｏｃ−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン５．０モル％、３−アミノピロリジン２２．３モル％であった。
【００５６】
炭酸ガスを除去した液を内液が約１００℃で約０．４ｋＰａになるまで濃縮した。残留物を約１３５℃、約０．４ｋＰａで単蒸留して１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン１４．０ｇを得た。収率６５％。化学純度９９．５％、３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン含有率０．２％、１-Ｂｏｃ−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン含有率０．３％。光学純度９９．５％ｅ．ｅ．以上。
【００５７】
比較例１
攪拌機、ジムロート、温度計、滴下ロートを装着した容量２００ｍｌの４口フラスコに、（Ｓ）−３−アミノピロリジン１１．０ｇ（光学純度９９．５％ｅ．ｅ．以上、水分９．５％、０．１２モル）と水１１６ｍｌを仕込み約３℃に冷却した。フラスコ内を０〜７℃に保ちながら、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２５．７ｇ（０．１２モル）とメタノール９２ｍｌの混合溶液を滴下ロートを用いて２．７時間かけて添加した。添加終了後、反応液をＨＰＬＣ分析した結果、反応液の組成は１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン６０．３モル％、３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン１．５モル％、１−Ｂｏｃ−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン１４．９モル％、３−アミノピロリジン２３．３モル％であった。
【００５８】
比較例２
攪拌機、ジムロート、温度計、滴下ロートを装着した容量２００ｍｌの４口フラスコに、（Ｓ）−３−アミノピロリジン１１．０ｇ（光学純度９９．５％ｅ．ｅ．以上、水分９．５％、０．１２モル）、トリエチルアミン１２．９ｇ（０．１３モル）、ｎ−ブタノール１１６ｍｌを仕込み約３℃に冷却した。フラスコ内を０〜７℃に保ちながら、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２５．７ｇ（０．１２モル）とｎ−ブタノール９２ｍｌの混合溶液を滴下ロートを用いて２．７時間かけて添加した。添加終了後、反応液をＨＰＬＣ分析した結果、反応液の組成は１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン３３．７モル％、３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン０．１モル％、１−Ｂｏｃ−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン３０．４モル％、３−アミノピロリジン３５．８モル％であった。
【００５９】
比較例３
攪拌機、ジムロート、温度計、滴下ロートを装着した容量２００ｍｌの４口フラスコに、（Ｓ）−３−アミノピロリジン１１．０ｇ（光学純度９９．５％ｅ．ｅ．以上、水分９．５％、０．１２モル）、１Ｎ−塩酸水溶液１１６ｍｌを仕込み約３℃に冷却した。フラスコ内を０〜７℃に保ちながら、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２８．０ｇ（０．１３モル）とメタノール１００ｍｌの混合溶液を滴下ロートを用いて３．６時間かけて添加した。添加終了後、反応液をＨＰＬＣ分析した結果、反応液の組成は１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン８５．８モル％、３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン２．４モル％、１−Ｂｏｃ−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン８．０モル％、３−アミノピロリジン３．８モル％であった。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明により製造された環状ジアミノ化合物誘導体は、医薬原料などとして有用である。