(57)【要約】【課題】高い収率で、高いエナンチオ選択性で対応するα−アミノオキシケトンを製造する方法の提供。【解決手段】  下記一般式（２）で表されるケトンに、一般式（３）で表されるニトロソ化合物を一般式（４）で表されるプロリン又はプロリン誘導体の存在下反応させることを特徴とする一般式（１）で表される光学活性α-アミノオキシケトン誘導体の製造方法。【化１】2006008649.tif 000022［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を示すが、Ｒ1とＲ2が一緒になって、環を形成してもよい。Ｒ3は、アリール、ヘテロ環、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を示す。Ａは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基又は置換基を有していてもよいシリルオキシ基を示す。］【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（２）で表されるケトンに、一般式（３）で表されるニトロソ化合物を一般式（４）で表されるプロリン又はプロリン誘導体の存在下反応させることを特徴とする一般式（１）で表される光学活性α-アミノオキシケトン誘導体の製造方法。
【化１】
2006008649.tif 000018
［式中、Ｒ1及びＲ2は、置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル又はアルキニル基を示すが、Ｒ1とＲ2が一緒になって、環を形成してもよい。Ｒ3は、置換基を有していてもよいアリール、ヘテロ環、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を示す。Ａは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基又は置換基を有していてもよいシリルオキシ基を示す。］
【請求項２】
一般式（４）中、Ａが置換基を有していてもよいシリルオキシ基である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
下記一般式（２）で表されるケトンに、一般式（３）で表されるニトロソ化合物を一般式（４’）で表されるプロリン又はプロリン誘導体の存在下反応させることを特徴とする一般式（１’）で表される光学活性α-アミノオキシケトン誘導体の製造方法。
【化２】
2006008649.tif 000019
［式中、Ｒ1及びＲ2は、置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル又はアルキニル基を示すが、Ｒ1とＲ2が一緒になって、環を形成してもよい。Ｒ3は、置換基を有していてもよいアリール、ヘテロ環、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を示す。Ａは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基又は置換基を有していてもよいシリルオキシ基を示す。］
【請求項４】
一般式（４’）中、Ａが置換基を有していてもよいシリルオキシ基である請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
下記一般式（1a）で表される光学活性α-アミノオキシケトン誘導体又はその鏡像異性体。
【化３】
2006008649.tif 000020
［一般式(1a)中、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、次の基から選ばれる１種を示す。］
【化４】
2006008649.tif 000021
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
医薬、農薬等に有用なα-ヒドロキシケトンに容易に変換し得るα-アミノオキシケトン誘導体及びこれが高い収率、高いエナンチオ選択性で得られる製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、α-ヒドロキシケトンは、ケトンを一旦対応するエノラート又はその等価体に変換後、ジアステレオ選択的な反応、又はエナンチオ選択的な反応によって合成されてきた（非特許文献１参照）。
このような方法の例としては、ケトンをリチウムエノラートに導いたのち、酸化剤として光学活性なオキサジリジンを作用させる方法（特許文献２〜８参照）、不斉触媒反応として、ケトンをエノ−ルエーテルに変換後、不斉ジヒドロキシル化を行なう方法（非特許文献９〜１０参照）、更に不斉エポキシ化を行なう手法（非特許文献１０〜１４）が知られている。
上述の通り、これらの方法ではケトンを一旦対応するエノラート又はエノラート等価体に変換する必要があり、また、触媒的不斉酸化反応では高い不斉収率が達成される基質が限られているという問題点があった。さらに、不斉触媒反応では環境に有害な金属塩を用いる必要があるといった問題もあった。
【０００３】
最近ケトンをスズエノラートに変換後，光学活性な活性化剤を触媒量用いるニトロソベンゼンを用いた不斉触媒化反応によるα―アミノオキシケトンの合成法が報告された（非特許文献１５）。
α−アミノオキシケトンは、容易にα―ヒドロキシケトンに変換できるため、この手法は、有用なα―ヒドロキシケトン合成法の一部となる。
しかし、この方法では、光学活性な触媒は、少量ですむものの、ケトンを一旦スズエノラートに変換しなくてはならない点、スズ化合物に毒性がある点、用いる不斉をＢＩＮＡＰとＡｇＯＴｆから調製しなくてはならない点等の問題があった。
【０００４】
かように、入手容易な不斉源を活性化剤とした不斉触媒反応によるケトンから直接光学活性α―ヒドロキシケトンを製造する優れた方法はなかった。また、実用に耐える高い収率、不斉収率で進行する製造法もなかった。すなわち、これまでケトンから光学活性α―ヒドロキシケトンへの効率的な製造方法は無かった。
【非特許文献１】ゾウら（Zhou,P.;Chen,B.C.;Davis,F.A.“Asymmetric  Oxidation  Reactions”,Katsuki,T.,Ed.;Oxford  University  Press:Oxford,2001;p  128）
【非特許文献２】ディヴィスら(Davis,F.A.;Chen,B.C.Chem.Rev.1992,92,919）
【非特許文献３】ディヴィスら（Davis,F.A.;Haque,M.S.J.Org.Chem.1986,51,4083）
【非特許文献４】チェンら（Chen,B.C.;Weismiller,M.C.;Davis,F.A.;Boschelli,D.;Empfield,J.R.;Smith,A.B.Tetrahedron  1991,47,173）
【非特許文献５】ディヴィスら（Davis,F.A.;Kumar,A.J.Org.Chem.1992,57,3337）
【非特許文献６】ディヴィスら（Davis,F.A.;Weismiller,M.C.;Murphy,C.K.;Reddy,R.T.;Chen,B.C.J.Org.Chem.1992,57,7274）
【非特許文献７】ディヴィスら（Davis,F.A.;Kumar,A.;Reddy,R.T.;Rajarathnam,E.;Chen,B.C.;Wade,P.A.;Shah,S.W.J.Org.Chem.1993,58,7591）
【非特許文献８】ディヴィスら（Davis,F.A.;Clark,C.;Kumar,A.;Chen,B.C.J.Org.Chem.1994,59,1184）
【非特許文献９】ハシヤマら（Hashiyama,T.;Morikawa,K.;Sharpless,K.B.J.Am.Chem.Soc.1993,115,8463）
【非特許文献１０】ハシヤマら（Hashiyama,T.;Morikawa,K.;Sharpless,K.B.J.Org.Chem.1992,57,5067）
【非特許文献１１】フクダら（Fukuda,T.;Katsuki,T.Tetrahedron  Lett.1996,37,4389）
【非特許文献１２】アダムら（Adam,W.;Rainer,T.F.;Stegmann,V.R.;Saha-Moller,C.R.J.Am.Chem.Soc.1998,120,708）
【非特許文献１３】ジュら（Zhu,Y.;Yu,Y.;Yu,H.;Shi,Y.Tetrahedron  Lett.1998,39,7819）
【非特許文献１４】アダムら（Adam,W.;Fell,R.T.;Saha-Moller,C.R.;Zhao,C-G.Tetrahedron:Asymmetry  1998,9,397）
【非特許文献１５】モミヤマら（Momiyama,N.;Yamamoto,H.J.Am.Chem.Soc.,2003,125,6038）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明の目的は、上記問題点がなく、ケトンから光学活性α−アミノオキシケトンを工業的に有利に製造する方法を提供し、ひいてはα―ヒドロキシケトンを効率的に得ることにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
斯かる実状に鑑み、本発明者は鋭意研究を行った結果、下記一般式（２）で表されるケトンに、一般式（３）で表されるニトロソ化合物をプロリン又は特定のプロリン誘導体の存在下反応させることにより、高収率、高エナンチオ選択的にα−アミノオキシケトンが得られることを見出し本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の方法を提供するものである。
【０００７】
＜１＞  下記一般式（２）で表されるケトンに、一般式（３）で表されるニトロソ化合物を一般式（４）で表されるプロリン又はプロリン誘導体の存在下反応させることを特徴とする一般式（１）で表される光学活性α-アミノオキシケトン誘導体の製造方法。
【０００８】
【化１】
2006008649.tif 000002
【０００９】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル又はアルキニル基を示すが、Ｒ1とＲ2が一緒になって、環を形成してもよい。Ｒ3は、置換基を有していてもよいアリール、ヘテロ環、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を示す。Ａは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基又は置換基を有していてもよいシリルオキシ基を示す。］
【００１０】
＜２＞  一般式（４）中、Ａが置換基を有していてもよいシリルオキシ基である＜１＞記載の製造方法。
【００１１】
＜３＞  下記一般式（２）で表されるケトンに、一般式（３）で表されるニトロソ化合物を一般式（４’）で表されるプロリン又はプロリン誘導体の存在下反応させることを特徴とする一般式（１’）で表される光学活性α-アミノオキシケトン誘導体の製造方法。
【化２】
2006008649.tif 000003
［式中、Ｒ1及びＲ2は、置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル又はアルキニル基を示すが、Ｒ1とＲ2が一緒になって、環を形成してもよい。Ｒ3は、置換基を有していてもよいアリール、ヘテロ環、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を示す。Ａは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基又は置換基を有していてもよいシリルオキシ基を示す。］
【００１２】
＜４＞  一般式（４’）中、Ａが置換基を有していてもよいシリルオキシ基である＜３＞記載の製造方法。
【００１３】
＜５＞  下記一般式（1a）で表される光学活性α-アミノオキシケトン誘導体又はその鏡像異性体。
【００１４】
【化３】
2006008649.tif 000004
【００１５】
［一般式(1a)中、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、次の基から選ばれる１種を示す。］
【００１６】
【化４】
2006008649.tif 000005
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、高収率、高エナンチオ選択的にα−アミノオキシケトンが得られる。
触媒がプロリンである場合、プロリンは安価であるという特長を有する。また、用いる触媒がプロリン誘導体、特に後述するスーパープロリンである場合、プロリンに比べ、一挙に高い収率で、また、高いエナンチオ選択性で対応するα−アミノオキシケトンを短時間で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明のα−アミノオキシケトンの製造方法は、上記一般式（２）で表されるケトンに、一般式（３）で表されるニトロソ化合物を一般式（４）又は（４’）で表されるプロリン又はプロリン誘導体の存在下反応させることを特徴とする。
【００１９】
まず、原料化合物について説明する。
＜一般式（２）で表されるケトン＞
一般式（２）中、Ｒ1及びＲ2で示されるアルキル基は、炭素数が1〜２０のものが好ましく、特に炭素数1〜５程度のものが好ましい。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec-ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、ｎ−オクチル基、２−エチルヘキシル基、ｔ−オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、２−ヘキシルデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基等が挙げられる。アルキル基は、更に置換基を有していてもよく、このような置換基としては、下記のアリール基、ヘテロ環基等が挙げられる。
【００２０】
ここで、アリール基としては、置換基を有していてもよいフェニル、ナフチル基等が挙げられる。
また、ヘテロ環基のヘテロ環としては、ピペリジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ジオキソラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ジオキサン、ジチアン、モルホリン、アゼピン、オキセピン、チエピン等が挙げられる。
アリール基及びヘテロ環基は、更に置換基を有していてもよく、このような置換基としては、アルキル基、アルケニル基、ニトロ基、ハロゲン原子（たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子）等が挙げられる。
【００２１】
一般式（２）中、Ｒ1及びＲ2で示されるアルケニル基は、炭素数が２〜２０のものが好ましく、特に炭素数２〜５程度のものが好ましい。アルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基等のプロペニル基、ブチリル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、イコセニル基等が挙げられる。アルケニル基は、更に置換基を有していてもよく、このような置換基としては、上記のアリール基、ヘテロ環基等が挙げられる。
【００２２】
また、アルキニル基としては炭素数2〜２０のものが好ましく、特に2〜５のものがこのましい。
【００２３】
一般式（２）で表されるケトンは、Ｒ1とＲ2が一緒になって環を形成していてもよい。このような環としてはシクロヘキサン、シクロペンタン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピロリジン、チアシクロヘキサンなどが挙げられる。これらの環はさらに置換基を有していてもよく、このような置換基としては上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環基等が挙げられる。
【００２４】
一般式（２）で表されるケトンの具体例としは、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、ジメチルシクロヘキサノン、1、4-シクロヘキサンジオン  モノーエチレンケタール、テトラヒドロピラン-４-オン、ピペリジノン、３-ペンタノン、テトラヒドロチオピラン-4-オン、3,3-ジメチルシクロヘキサノン、シス-3,5-ジメチルシクロヘキサノン、3-メチルシクロヘキサノン、3-フェニルシクロヘキサノン、4-tert-ブチルシクロヘキサノン、4-（tert-ブチルジフェニルシロキシ）シクロヘキサノン、シクロヘプタノン、2-ブタノン、1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ-9-オン、1,5-ジチアスピロ[5.5]ウンデカ-9-オン、4,4-ジメトキシシクロヘキサノン、4,4-ジエトキシシクロヘキサノン等が挙げられる。
【００２５】
＜一般式（３）で表されるニトロソ化合物＞
一般式（３）中、Ｒ3で示されるアリール基としては、置換基を有していてもよいフェニル、ナフチル基等が挙げられるが、フェニル基が好ましい。
【００２６】
一般式（３）中、Ｒ3で示されるヘテロ環基のヘテロ環としては、ピペリジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ジオキソラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ジオキサン、ジチアン、モルホリン、アゼピン、オキセピン、チエピン等が挙げられる。
アリール基及びヘテロ環基は、更に置換基を有していてもよく、このような置換基としては、アルキル基、アルケニル基、ニトロ基、ハロゲン原子（たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子）等が挙げられる。
【００２７】
一般式（３）中、Ｒ3で示されるアルキル基は、炭素数が1〜２０のものが好ましく、特に炭素数1〜５程度のものが好ましい。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec-ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、ｎ−オクチル基、２−エチルヘキシル基、ｔ−オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、２−ヘキシルデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基等が挙げられる。アルキル基は、更に置換基を有していてもよく、このような置換基としては、上記のアリール基、ヘテロ環基等が挙げられる。
【００２８】
一般式（３）中、Ｒ3で示されるアルケニル基は、炭素数が２〜２０のものが好ましく、特に炭素数２〜５程度のものが好ましい。アルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基等のプロペニル基、ブチリル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、イコセニル基等が挙げられる。アルケニル基は、更に置換基を有していてもよく、このような置換基としては、上記のアリール基、ヘテロ環基等が挙げられる。
【００２９】
また、Ｒ3で示されるアルキニル基としては炭素数2〜２０のものが好ましく、特に２〜５のものが好ましい。
【００３０】
一般式（３）で表されるニトロソ化合物としては、ニトロソベンゼンが好ましい。
【００３１】
＜一般式（４）又は（４’）で表されるプロリン又はプロリン誘導体＞
本発明では、不斉触媒として、一般式（４）又は（４’）で表されるプロリン又はプロリン誘導体を用いる。
一般式（４）及び（４’）中、Ａは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基又は置換基を有していてもよいシリルオキシ基を示す。ここで、アルコキシ基としては、炭素数１〜５のもの、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられる。また、アリールオキシ基としては、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられる。アシルオキシ基としてはアセトキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。シリルオキシ基の置換基としては、アルキル基、アリール基、アルケニル基等が挙げられる。Ａがメトキシ基のものは、ローダらの文献（Roda, Aldo; Cerre, Carolina; Manetta, Anna C.; Cainelli, Gianfranco; Ronchi,Achille Umani; Panunzio, Mauro. Journal of Medicinal Chemistry (1996), 39(11),2270-6.）に記載があり、Ａがベンゾイルオキシ基のものは、パーニらの文献（Perni, Robert B.; Britt, Shawn D.; Court, John C.; Courtney, Lawrence F.;Deininger, David D.; Farmer, Luc J.; Gates, Cynthia A.; Harbeson, Scott L.; Kim,Joseph L.; Landro, James A.; Levin, Rhonda B.; Luong, Yu-Ping; O'Malley, Ethan T.;Pitlik, Janos; Rao, B. Govinda; Schairer, Wayne C.; Thomson, John A.; Tung, Roger D.;Van Drie, John H.; Wei, Yunyi. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003),13(22), 4059-4063.）に記載がある。
Ａとしては、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基、トリイソプロピルシリルオキシ基が好ましく、特にtert-ブチルジメチルシリルオキシ基（この基を有するプロリンを「スーパープロリン」ということがある）が好ましい。これは、Ａが水素原子のもの（プロリン）に比べ、遥かに短時間で反応が完結し、かつ不斉収率も非常に高い。なお、スーパープロリンは公知（H. Ohtake, Y. Imada, S-I. Murahashi, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1999, 72, 2737.）である。
【００３２】
＜反応条件＞
まず、下記一般式（２）で表されるケトンとプロリン又はプロリン誘導体（４）［（４’）も同様に反応が進むので、ここでは、（４）は（４’）含むものとする］を有機溶媒に溶解して溶液を調製する。ここでプロリン又はプロリン誘導体（４）は、ニトロソ化合物（３）に対して０．０１〜１当量用いることが好ましく、特に０．１〜０．３当量用いることが好ましい。ここで用いる有機溶媒としては、ＤＭＦ，ＤＭＳＯ、ＣＨ3ＮＯ2、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−ピロリジノン）、ＣＨ3ＣＮ、ＣＨＣｌ3、ＣＨ2Ｃｌ2、等の極性溶媒が好ましいが、これらに限定されない。
得られた、ケトンとプロリン又はプロリン誘導体（４）の溶液は、−５０℃から２５℃、好ましくは−１０から１０℃に冷却することが好ましく、次の反応時もこの温度を保つことがこのましい。
ケトンはニトロソ化合物に対し、1〜５当量とすることが好ましく、特に２〜３当量とすることが好ましい。
次いで、一般式（３）で表されるニトロソ化合物を上記溶媒に溶かし、これを、ケトンとプロリン又はプロリン誘導体（４）の溶媒に除除に加える。
ニトロソ化合物溶液を、ケトンとプロリン又はプロリン誘導体（４）の溶液に添加する時間は、１分から２４時間とすることが好ましく、特に、３〜１２時間が好ましい。上述のスーパープロリンの場合は、５分〜５時間が好ましい。この後も上記温度に保ちつつ１０分から１時間攪拌することにより、α−アミノオキシケトンが得られる。
この反応において、Ｌ−プロリンを用いるとα−アミノオキシケトンは（Ｒ）体が主生成物となり、Ｄ−プロリンを用いるとα−アミノオキシケトンは（Ｓ）体が主生成物となる。Ｌ−プロリンを用いた場合の一例を次に示す。
【００３３】
【化５】
2006008649.tif 000006
【００３４】
【表１】
2006008649.tif 000007
【００３５】
本発明方法で得られたα−アミノオキシケトンの内、以下の化合物及びこれらの鏡像異性体は新規化合物であり、医薬、農薬等に有用なα-ヒドロキシケトンに容易に変換し得る合成中間体として有用である。
【００３６】
【化６】
2006008649.tif 000008
【実施例】
【００３７】
以下に実施例に基づき本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００３８】
実施例１(表２, Ｎｏ．1)
シクロヘキサノン(1.2 mmol)、L-プロリン（0.18 mmol）を2.7 mLのDMF溶液に溶かし、0℃に冷却する。この溶液にニトロソベンゼン(0.6 mmol)のDMF溶液（0.9 mL）を5.5時間かけて滴下する。滴下終了後、同温度で３０分撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、α-アミノオキシケトンを79%, >99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
(R)-2-アニリノオキシシクロヘキサノン
1H NMR (CDCl3)：δ  1.37-1.75 (3H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 4.27 (2H, dd, J=11.6, 6.2 Hz), 6.82 (3H, t, J= 8.1Hz), 7.12 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.71(1H, s);
13C NMR (CDCl3): δ  23.6, 27.1, 32.3, 40.7, 86.1, 114.3, 114.8, 128.9, 148.0, 209.7;
IR (KBr): 3041, 2942, 2865, 1716, 1600, 1494, 1132, 1099, 1072, 1027 cm-1; 
HRMS(FAB):  計算値 [C12H15NO2]: 205.1103,  実測値: 205.1080;
[α]D23+119 (c = 0.84, CHCl3).
エナンチオマー過剰率はキラルパック（Chiralpak） AD-H  カラム (40:1  ヘキサン:2-プロパノール)を用いたＨＰＬＣで測定した。 1.0 mL/分; メジャー  エナンチオマー tr =34.3 分, マイナー  エナンチオマー tr =28.1 分.
【００３９】
実施例2(表２ , Ｎｏ．３)
1,4-シクロヘキサジオン  モノ-エチレンケタール (1.2 mmol)、L-プロリン（0.06 mmol）を2.7 mLのDMF溶液に溶かし、0℃に冷却する。この溶液にニトロソベンゼン(0.6 mmol)のDMF溶液（0.9 mL）を12時間かけて滴下する。滴下終了後、同温度で３０分撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、α-アミノオキシケトンを96%, >99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
【００４０】
(R)-7-アニリノオキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン
1H NMR (CDCl3): δ  1.88-2.04 (2H, m), 2.16 (1H, t, J= 12.8 Hz), 2.36-2.46 (2H, m), 2.62 (1H, dt, J=14.0,6.8 Hz), 4.38-4.21(4H, m), 4.60 (1H, dd, J=12.9, 6.5 Hz), 6.87 (2H, d, J=7.7 Hz), 6.90 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.20 (2H, t, J=7.2 Hz);
13C NMR (CDCl3)：δ   34.9, 36.0,39.7, 64.8, 64.9, 82.7, 107.6, 114.5, 122.2, 128.9, 148.0, 208.6;
IR (neat): 2960, 2888, 1728, 1602, 1494, 1305, 1122, 1052 cm-1;
[α]D18 +78.7 (c = 1.2, CHCl3);
HRMS (FAB):  計算値 [C14H17NO4]: 263.1158,  実測値: 263.1172.
エナンチオマー過剰率はキラルパック（Chiralpak） OD-H  カラム (10:1  ヘキサン:2-プロパノール)を用いたＨＰＬＣで測定した。 0.5 mL/分; メジャー  エナンチオマー tr =26.5 分, マイナー  エナンチオマー tr =29.1 分.
【００４１】
実施例3(表２, Ｎ０． 4)
4,4-ジメチルシクロヘキサノン(1.2 mmol)、L-プロリン（0.06 mmol）を2.7 mLのDMF溶液に溶かし、0℃に冷却する。この溶液にニトロソベンゼン(0.6 mmol)のDMF溶液（0.9 mL）を12時間かけて滴下する。滴下終了後、同温度で３０分撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、α-アミノオキシケトンを87%、>99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
【００４２】
(R)-2-アニリノオキシ-4,4-ジメチルシクロヘキサノン
1H NMR (CDCl3):δ  0.97 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.48-1.59 (3H, m), 4.38 (1H, ddd, J=12.7, 6.4, 3.2 Hz), 2.21-2.28 (1H, m), 2.40 (1H, dt, J=14.1, 6.5 Hz), 4.38 (1H, dd, J=12.9, 6.4 Hz), 6.79 (2H, d, J=7.8 Hz), 6.81 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.13(2H, t, J=8.1 Hz);
13C NMR (CDCl3):δ  24.9, 31.3, 31.9, 44.4, 83.2, 114.2, 121.9, 128.8, 148.1, 210.3;
IR (KBr): 3041, 2956, 2927, 1725, 1602, 1495, 1470, 1076, 740, 692 cm-1; 
[α]D19+85.7 (c=0.33, CHCl3);
HRMS (FAB):  計算値 [C14H19NO2]: 233.1416,  実測値: 233.1423.
エナンチオマー過剰率はキラルパック（Chiralpak） OD-H  カラム (40:1  ヘキサン:2-プロパノール)を用いたＨＰＬＣで測定した。 1.0 mL/分; メジャー  エナンチオマー tr =9.1分, マイナー  エナンチオマー tr =12.2 分.
【００４３】
実施例4(表２, Ｎｏ． 5)
テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(1.2 mmol)、L-プロリン（0.06 mmol）を2.7 mLのDMF溶液に溶かし、0℃に冷却する。この溶液にニトロソベンゼン(0.6 mmol)のDMF溶液（0.9 mL）を12時間かけて滴下する。滴下終了後、同温度で３０分撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、α-アミノオキシケトンを55%、96% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
【００４４】
(R)-3-アニリノオキシテトラヒドロ-ピラン-4-オン
1H NMR (CDCl3):δ  2.53 (1H, dt, J=14.3, 2.9 Hz), 2.59-2.68 (1H, m), 3.60-3.72 (1H, m), 4.09-4.17 (1H, m), 4.35-4.39 (1H, m), 4.42-4.46 (1H, m), 6.86 (2H, d, J=7.7 Hz), 6.91 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.20 (2H, t, J=7.6 Hz), 768 (1H, s);
13C NMR (CDCl3)：δ  42.3, 68.1, 70.1, 83.5, 114.8, 122.6, 128.9, 147.7, 205.1;
IR (KBr): 2969, 2923, 2861, 2364, 1724, 1600, 1494, 1205, 1107, 694 cm-1;
[α]D20 +47.5 (c=0.13, CHCl3);
HRMS (FAB):  計算値 [C11H13NO3]: 207.0895,  実測値: 207.0925.
エナンチオマー過剰率はキラルパック（Chiralpak） AD-H  カラム (10:1  ヘキサン:2-プロパノール)を用いたＨＰＬＣで測定した。 1.0 mL/分; メジャー  エナンチオマー tr =18.6分, マイナー  エナンチオマー tr =23.7 分.
【００４５】
実施例5(表２, Ｎｏ． 6)
1-メチル-4-ピペリジノン(1.2 mmol)、L-プロリン（0.06 mmol）を2.7 mLのニトロメタン溶液に溶かし、0℃に冷却する。この溶液にニトロソベンゼン(0.6 mmol)のニトロメタン溶液（0.9 mL）を12時間かけて滴下する。滴下終了後、同温度で３０分撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、α-アミノオキシケトンを45%、99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
【００４６】
(R)-3-アニリノオキシ-1-メチルピペリジン-4-オン
1H NMR (CDCl3):δ  2.36-2.41 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.54-2.64 (1H, m), 2.91-3.00 (1H, m), 3.31 (1H, dddd, J=6.4, 2.4, 2.4, 2.4 Hz), 4.49 (1H, dd, J=10.5, 6.4 Hz), 6.85-6.91 (3H, m), 7.17-7.21 (2H, m), 7.69 (1H, s);
13C NMR (CDCl3):δ  40.5, 45.6, 55.8, 59.4, 83.6, 115.0, 122.8, 129.3, 148.3, 207.6
IR (neat): 2948, 2852, 2798, 1727, 1600, 1494, 1143, 1060, 904, 779, 754, 694 cm-1;
HRMS (FAB):  計算値 [C12H16N2O2]: 220.1211,  実測値: 220.1248.
エナンチオマー過剰率はキラルパック（Chiralpak） AD-H  カラム (１0:1  ヘキサン:2-プロパノール)を用いたＨＰＬＣで測定した。 1.0 mL/分; メジャー  エナンチオマー tr =14.2分, マイナー  エナンチオマー tr =17.4 分.
【００４７】
実施例6(表１, Ｎｏ．1)
4-tert-ブチルシクロヘキサノン(2.2 mmol)、L-プロリン（0.18 mmol）を8.1 mLのDMF溶液に溶かし、0℃に冷却する。この溶液にニトロソベンゼン(1.80 mmol)のDMF溶液（2.7 mL）を20時間かけて滴下する。滴下終了後、同温度で３０分撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、(2R,4R)-α-アミノオキシケトンと(2R,4S)-α-アミノオキシケトンを混合物として得る。64%、NMRによる分析から、(2R,4R)- (2R,4S)-体それぞれの収率は32％、32％である。一部を取り、薄層クロマトグラフィーを数回繰り替えし、(2R,4R)- (2R,4S)-体を分離した。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
【００４８】
(2R, 4R)-2-アニリノオキシ-4-tert-ブチルシクロヘキサノン
1H NMR (CDCl3)：δ  0.83 (9H, s), 1.31 (1H, dddd, J=13.4, 4.2, 4.2, 4.2 Hz), 1.45-1.62 (2H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.24 (1H, dd, J=13.7, 5.9 Hz), 2.30-2.38 (2H, m), 4.30 (1H, dd, J=12.5, 6.0 Hz), 6.78-6.85 (3H, m), 7.13 (2H, t, J=8.2 Hz), 7.76 (1H, s);
13C NMR (CDCl3):δ  27.6, 32.5, 33.6, 39.7, 45.9, 85.8, 114.5, 122.0, 128.9, 148.1, 210.2;
IR (neat): 2960, 2869, 1728, 1602, 1494, 1367, 1097, 742, 692 cm-1;
[α]D19-11.8 (c = 0.87, CHCl3);
HRMS (FAB):  計算値 [C16H23NO2]: 261.1729,  実測値: 261.1729.
エナンチオマー過剰率はキラルパック（Chiralpak） AD-H  カラム (40:1  ヘキサン:2-プロパノール)を用いたＨＰＬＣで測定した。 1.0 mL/分; メジャー  エナンチオマー tr =10.2分, マイナー  エナンチオマー tr =11.0分.
【００４９】
(2R, 4S)-2-アニリノオキシ-4-tert-ブチルシクロヘキサノン
1H NMR (CDCl3):δ  0.80 (9H, s), 1.40 (1H, dddd, J=13.4, 4.2, 4.2, 4.2 Hz), 1.56-1.65 (1H, m), 1.75 (1H, tt, J=12.2, 3.5 Hz), 1.93-2.01 (1H, m), 2.16-2.18 (2H, m), 2.63 (1H, dt, J=13.9, 6.0 Hz), 4.11 (1H, t, J=4.4 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.2 Hz), 6.85 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.06 (1H, s), 7.15-7.18 (2H, m);
13C NMR (CDCl3)：δ  27.3, 32.2, 32.3, 38.0, 41.3, 84.7, 114.9, 122.6, 128.8, 147.8, 211.6;
IR (neat): 2960, 2869, 1724, 1673, 1602, 1494, 1367, 1083, 748 cm-1;
[α]D23-53.0 (c = 0.62, CHCl3);
HRMS (FAB) :  計算値 [C16H23NO2]: 261.1729,  実測値: 261.1720.
エナンチオマー過剰率はキラルパック（Chiralpak） OD-H  カラム (100:1  ヘキサン:2-プロパノール)を用いたＨＰＬＣで測定した。 1.0 mL/分; メジャー  エナンチオマー tr =11.1 分, マイナー  エナンチオマー tr =12.5分.
【００５０】
実施例7(表１, Ｎｏ． 2)
4-tert-ブチルジプェニルシリルオキシシクロヘキサノン(2.2 mmol)、L-プロリン（0.18mmol）を8.1 mLのDMF溶液に溶かし、0℃に冷却する。この溶液にニトロソベンゼン(1.80 mmol)のDMF溶液（2.7 mL）を20時間かけて滴下する。滴下終了後、同温度で３０分撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、(2R,4R)-α-アミノオキシケトンと(2R,4S)-α-アミノオキシケトンを混合物として得る。71%、NMRによる分析から、(2R,4R)- (2R,4S)-体それぞれの収率は47％、24％である。一部を取り、薄層クロマトグラフィーを数回繰り替えし、(2R,4R)- (2R,4S)-体を分離した。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
【００５１】
(2R, 4R)-2-アニリノオキシ-4-(tert-ブチルジフェニルシロキシ)シクロヘキサノン
1H NMR (CDCl3): δ  0.98 (9H, s), 1.58 (1H, t, J=12.7 Hz), 1.70 (1H, J=12.9 Hz), 1.87-1.96 (1H, m), 2.22-2.32 (2H, m), 2.84 (1H, dt, Jd=6.0, Jt=13.8 Hz), 4.23(1H, brs), 4.81 (1H, dd, J=12.6, 6.2 Hz), 6.76 (2H, d, J=8.2 Hz), 6.83 (1H,t, J=6.9 Hz), 7.13 (2H, t, J=6.9 Hz), 7.32 (6H, m), 7.57 (4H, dd, J=15.4, 7.8 Hz), 7.69 (1H, s);
13C NMR (CDCl3): δ  19.2, 27.0, 34.1, 35.7, 39.2, 67.5, 82.4, 114.5, 122.1, 127.8, 128.9, 130.0, 133.5, 135.6, 148.1, 209.9;
IR (neat): 2956, 2931, 1725, 1602, 1494, 1427, 1112, 1076, 821, 701 cm-1;
[α]D18 +18.2 (c=0.231, CHCl3);
HRMS (FAB):  計算値 [C28H33NO3Si]: 459.2230,  実測値: 459.2273.
エナンチオマー過剰率はキラルパック（Chiralpak） AD-H  カラム (10:1  ヘキサン:2-プロパノール)を用いたＨＰＬＣで測定した。 1.0 mL/分; メジャー  エナンチオマー tr =6.6分, マイナー  エナンチオマー tr =7.3 分.
【００５２】
(2R, 4R)-2-アニリノオキシ-4-(tert-ブチルジフェニルシロキシ)シクロヘキサノン
1H NMR (CDCl3): δ  1.08 (9H, s), 1.87-1.95 (1H, m), 2.00 (1H, dt, J=12.5, 10.7 Hz), 2.04-2.18 (2H, m), 2.28-2.36 (1H, m), 2.42-2.48 (1H, m), 4.09-4.18 (2H, m), 6.81 (2H, d, J=7.9 Hz), 6.93 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.22 (2H, t, J=7.9 Hz), 7.39-7.46 (6H, m), 7.65-7.70 (4H, m), 7.53 (1H, brs);
[α]D19 +57.8 (c=1.18, CHCl3);
HRMS (FAB):  計算値 [C28H33NO3Si]: 459.2230,  実測値: 459.2263.
エナンチオマー過剰率はキラルパック（Chiralpak） OD-H  カラム (40:1  ヘキサン:2-プロパノール)を用いたＨＰＬＣで測定した。 1.0 mL/分; メジャー  エナンチオマー tr =10.3分, マイナー  エナンチオマー tr =11.3 分.
【００５３】
実施例8  (表 3, エントリー 1、触媒10mol%  温度-20℃)
プロリン(0.06 mmol)の CH3CN溶液（3.0mL）にプロパナ−ル（1.8 mmol）とニトロソベンゼン(0.6 mmol)を-20℃で加え、同温度で２4時間撹拌する。i-PrOH（1.0 mL）、NaBH4(3 mmol)を加え、10分撹拌後、リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、β−アミノアルコールを定量的に、99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
【００５４】
(R)-2-アニリノキシプロパノール
1H NMR (CDCl3): δ 1.24 (3H, d, J=6.4 Hz), 2.34 (1H, brs), 3.72 (1H, dd, J
=12.0, 6.6 Hz), 3.80 (1H, dd, J=12.0, 2.9 Hz), 4.09-4.13 (1H, m), 6.94-6.99 (3H, m), 7.23-7.28 (2H, m);
13C NMR (CDCl3):  δ 15.3, 65.9, 80.0, 114.4, 122.0, 128.9, 148.5;
IR (KBr): 3270, 2929, 1600, 1492, 1062, 761, 669 cm-1;
[α]D21 +1.8 (c=0.57, CHCl3), 98% ee;
HRMS (FAB):  計算値 [C9H13NO2]: 167.0946,  実測値: 167.0908;
エナンチオマー過剰率はキラルパック（Chiralpak）AD-H カラム (10:1 ヘキサン:2-プロパノール) を用いた, HPLCで測定した。1.0 mL/分; メジャー エナンチオマー tr =10.3 分, マイナー エナンチオマー tr =9.3 分.
【００５５】
実施例9  (表 3, エントリー 2、触媒10mol%  温度-20℃)
プロリン(0.06 mmol)の CH3CN溶液（3.0mL）にブタナール（1.8 mmol）とニトロソベンゼン(0.6 mmol)を-20℃で加え、同温度で２4時間撹拌する。i-PrOH（1.0 mL）、NaBH4(3 mmol)を加え、10分撹拌後、リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、β−アミノアルコールを88％の収率で、98% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
【００５６】
(R)-2-アニリノキシブタノール
1H NMR (CDCl3): δ 0.98 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.51-1.58 (1H, m), 1.65-1.70 (1
H, m), 3.70-3.74 (1H, m), 3.78-3.87 (2H, m), 6.92-6.96 (3H, m), 7.23 (2H, t, J=7.6 Hz);
13C NMR (CDCl3): δ 10.1, 22.9, 64.8, 85.2, 114.8, 122.4, 128.9, 148.4;
IR (KBr): 3409, 3274, 2879, 1602, 1457, 1122, 1052, 896, 767 cm-1;
[α]D16 +24.6 (c=0.74, CHCl3), 99% ee;
HRMS (FAB):  計算値 [C10H15NO2]: 181.1103,  実測値: 181.1128; 
エナンチオマー過剰率はキラルパック（Chiralpak）AD-H カラム (10:1 ヘキサン:2-プロパノール) を用いた, HPLCで測定した。1.0 mL/分; メジャー エナンチオマー tr = 11.0 分, マイナー エナンチオマー tr =9.9 分.
【００５７】
実施例10  (表 3, エントリー 3、触媒30mol%  温度-20℃)
プロリン(0.18 mmol)の CH3CN溶液（3.0mL）にペンタナ−ル（1.8 mmol）とニトロソベンゼン(0.6 mmol)を-20℃で加え、同温度で２4時間撹拌する。i-PrOH（1.0 mL）、NaBH4(3 mmol)を加え、10分撹拌後、リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、β−アミノアルコールを８１％の収率で、98% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
【００５８】
(R)-2-アニリノキシペンタノール
1H NMR (CDCl3): δ 0.91 (3H, m), 1.3-1.49 (3H, m), 1.58-1.67 (1H, m), 3.69
(1H, dd, J=12.0, 6.3 Hz), 3.80 (1H, dd, J=12.0, 2.6 Hz), 3.87-3.92 (1H, m), 6.90-6.96 (3H, m), 7.19-7.23 (2H, m);
13C NMR (CDCl3): δ 14.1, 18.9, 32.0, 65.0, 83.7, 114.7, 122.3, 128.9, 148.
4;
IR (KBr): 3400, 3282, 2958, 2933, 2873, 1602, 1494, 1465, 1124, 1027, 896, 775 cm-1;
[α]D16 +24.2 (c=0.34, CHCl3), 98% ee;
HRMS (FAB):  計算値 [C11H17NO2]: 195.1259,  実測値: 195.1247; 
エナンチオマー過剰率はキラルパック（Chiralpak）AD-H カラム (10:1 ヘキサン:2-プロパノール) を用いた, HPLCで測定した。, 1.0 mL/分; メジャー エナンチオマー tr =10.3 分, マイナー エナンチオマー tr =9.3 分.
【００５９】
実施例11  (表 3, エントリー 4、触媒30mol%  温度0℃)
プロリン(0.18 mmol)の CH3CN溶液（3.0mL）に3-メチルブタナール（1.8 mmol）とニトロソベンゼン(0.6 mmol)を0℃で加え、同温度で２4時間撹拌する。i-PrOH（1.0 mL）、NaBH4(3 mmol)を加え、10分撹拌後、リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、β−アミノアルコールを77％の収率で、97% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
【００６０】
(R)-3-メチル-2-アニリノキシブタノール
1H NMR (CDCl3): δ 0.99 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.03 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.99-2.
04 (1H, m), 3.70-3.74 (1H, m), 3.81-3.86 (2H, m), 6.95 -7.01(3H, m), 7.23-7.28 (2H, m);
13C NMR (CDCl3): δ 19.0, 19.2, 29.2, 64.2, 89.0, 115.5, 123.0, 129.4, 148.
7;
IR (KBr): 3397, 3272, 2962, 2933, 2875, 1602, 1494, 1469, 1051, 1025, 898, 742, 692 cm-1;
[α]D16 +35.8 (c=0.42, CHCl3), 99% ee;
HRMS (FAB):  計算値 [C11H17NO2]: 195.1259,  実測値: 195.1280;
エナンチオマー過剰率はキラルパック（Chiralpak）AD-H カラム (10:1 ヘキサン:2-プロパノール) を用いた, HPLCで測定した。, 1.0 mL/分; メジャー エナンチオマー tr =9.4 分, マイナー エナンチオマー tr =8.4 分.
【００６１】
実施例12  (表 3, エントリー 5、触媒30mol%  温度0℃)
プロリン(0.18 mmol)の CH3CN溶液（3.0mL）に3-フェニルプロパナール（1.8 mmol）とニトロソベンゼン(0.6 mmol)を0℃で加え、同温度で２4時間撹拌する。i-PrOH（1.0 mL）、NaBH4(3 mmol)を加え、10分撹拌後、リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、β−アミノアルコールを72％の収率で、99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
【００６２】
(R)-3-フェニル-2-アニリノキシプロパノール
1H NMR (CDCl3): δ 2.25 (1H, brs), 2.77 (1H, dd, J=13.7, 6.9 Hz), 2.95 (1H
, dd, J=13.7, 6.9 Hz), 3.65 (1H, dd, J=11.8, 5.8Hz), 3.77 (1H, d, J=11.8 Hz), 4.06 (1H, m), 6.76 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.86 (1H, t, J=8.0 Hz), 6.94 (1H, brs), 7.10-7.23 (7H, m);
13C NMR (CDCl3):δ 36.5, 64.2, 85.0, 114.8, 122.5, 126.5, 128.5, 128.9, 12
9.4, 137.8, 148.3;
IR (KBr): 3390, 3280, 1600, 1494, 1454, 1240, 1083, 1070, 1029, 898, 767, 744, 694 cm-1;
[α]D16 +63.3 (c=0.71, CHCl3), 99% ee;
HRMS (FAB):  計算値 [C15H17NO2]: 243.1259,  実測値: 243.1228; 
エナンチオマー過剰率はキラルパック（Chiralpak）AD-H カラム (10:1 ヘキサン:2-プロパノール) を用いた, HPLCで測定した。, 1.0 mL/分; メジャー エナンチオマー tr =16.4 分, マイナー エナンチオマー tr =13.6 分.
【００６３】
実施例13  (表 3, エントリー 6、触媒30mol%  温度-20℃)
プロリン(0.18 mmol)の CH3CN溶液（3.0mL）にフェニルアセトアルデヒド（1.8 mmol）とニトロソベンゼン(0.6 mmol)を-20℃で加え、同温度で２4時間撹拌する。i-PrOH（1.0 mL）、NaBH4(3 mmol)を加え、10分撹拌後、リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、β−アミノアルコールを62％の収率で、99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
【００６４】
(R)-2-フェニル-2-アニリノキシエタノール
1H NMR (CDCl3): δ 2.52 (1H, brs), 3.77 (1H, dd, J=12.2, 3.3 Hz), 3.93 (1H
, dd, J=12.2, 8.1 Hz), 4.97 (1H, dd, J=8.1, 3.3 Hz), 6.92-6.95 (4H, m), 7.20-7.24 (2H, m), 7.31-7.38 (5H, m); 
13C NMR (CDCl3): δ 63.3, 86.5, 115.0, 122.5, 127.1, 128.4, 128.7, 129.0, 1
37.8, 147.9;
IR (KBr): 3272, 3031, 2921, 1600, 1494, 1454, 1309, 1072, 1027, 896, 759 cm-1;
[α]D17 -126.5 (c=0.52, CHCl3), 99% ee;
HRMS (FAB):  計算値 [C14H15NO2]: 229.1103,  実測値: 229.1111; 
エナンチオマー過剰率はキラルセル（Chiralcel） OD-H  カラム (10:1  ヘキサン:2-プロパノール)を用いたＨＰＬＣで測定した。  1.0 mL/分; メジャー エナンチオマー tr =10.5 分, マイナー エナンチオマー tr =11.6分.
【００６５】
表4の実施例
【００６６】
実施例14  (表 4, エントリー 1)
3,3-ジメチルシクロヘキサノン（1.2 mmol）とプロリン(0.06 mmol)の DMF溶液（2.7 mL）にニトロソベンゼン(0.6 mmol)のDMF溶液（0.9 mL）を0℃で38時間かけて加え、同温度で0.5時間撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、α-アミノオキシケトンを43％の収率で、99% eeで得る。ジアステレオマ−比は88：12である。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
【００６７】
(R)-2-アニリノキシ-5,5-ジメチルシクロヘキサノン
1H NMR (CDCl3): δ 0.92 (3H, s), 1.06 (3H, s), 1.63-167 (1H, m), 1.63-, 1.
96 (2H, m), 1.96 (1H, dq, J=12.7, 4.8 Hz), 2.21 (1H, dt, J=13.1, 2.5Hz), 2.25-2.31 (2H, m), 4.33 (1H, dd, J= 12.1, 7.1 Hz), 6.89-6.94 (3H, m), 7.21-7.25 (2H, m), 7.77 (1H, brs);
13C NMR (CDCl3) δ 25.4, 27.8, 31.2, 36.6, 36.8, 53.5, 85.6, 114.5, 122.1, 1
28.9, 148.1, 209.5; 
IR (KBr): 2960, 2923, 1718, 1602, 1496, 1103, 1079, 794, 757, 692 cm-1;
HRMS (FAB):  計算値 [C14H19NO2]: 233.1473,  実測値: 233.1395; 
[α]D24 +132.1 (c = 0.43, CHCl3);
エナンチオマー過剰率はキラルパック（Chiralpak）AD-H カラム (10:1 ヘキサン:2-プロパノール) を用いた, HPLCで測定した。, 1.0 mL/分; メジャー エナンチオマー tr =17.7 分, マイナー エナンチオマー tr =14.6 分.
【００６８】
実施例15  (表 4, エントリー 2)
シス-3,5-ジメチルシクロヘキサノン（1.2 mmol）とプロリン(0.06 mmol)の DMF溶液（2.7 mL）にニトロソベンゼン(0.6 mmol)のDMF溶液（0.9 mL）を0℃で26時間かけて加え、同温度で0.5時間撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、α-アミノオキシケトンを60％の収率で、99% eeで得る。ジアステレオマ−比は70：30である。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
【００６９】
(2R,3R,5S)-2-アニリノキシ-3,5-ジメチルシクロヘキサノン
1H NMR (CDCl3): δ  1.04 (3H, d J=6.5 Hz), 1.21 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.53-1.
59 (2H, m), 1.77-1.96 (2H, m), 2.22 (1H, dd, J=12.5, 3.9 Hz), 2.52 (1H, t, J=12.5 Hz), 3.98 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.90-6.98 (3H, m), 7.22-7.26 (2H, m);
13C NMR (CDCl3): δ 17.6, 19.1, 22.3, 34.3, 37.6, 38.5, 45.5, 89.8, 114.9, 
122.6, 128.9, 147.9, 211.4 ;
IR (KBr): 3268, 2960, 2927, 1716, 1494, 1455, 1284, 769, 738, 692 cm-1; 
HRMS (FAB):  計算値 [C14H19NO2]: 233.1416,  実測値: 233.1431; 
[α]D24 +48.1 (c = 0.57, CHCl3);
エナンチオマー過剰率はキラルパック（Chiralpak）AD-H カラム (10:1 ヘキサン:2-プロパノール) を用いた, HPLCで測定した。, 1.0 mL/分; メジャー エナンチオマー tr =10.7 分, マイナー エナンチオマー tr =9.8 分.
絶対立体配置は13aにNaBH4を作用させることにより得られるジオールから(1S,2R,3R,5S)-1,2-ビス(p-ブロモベンゾイルオキシ)-3,5-ジメチルシクロヘキサンに導き、そのCD-キラリティー法(CD-chirality method)により決定した。
【００７０】
(2R,3S,5R)-2-アニリノキシ-3,5-ジメチルシクロヘキサノン
1H NMR (CDCl3): δ 1.02 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.29 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.86-2.
02 (4H, m), 2.09 (1H, t, J=13.0 Hz), 2.38-2.42 (1H, m), 4.05 (1H, d, J= 11.4 Hz), 6.90-6.94 (3H, m), 7.21-7.25 (2H, m), 7.95 (1H, brs);
13C NMR (CDCl3): δ  19.5, 22.0, 33.5, 37.8, 41.8, 48.6, 91.2, 114.6, 122.0
, 128.9, 148.2, 209.4;
IR (KBr): 3307, 2954, 1720, 1602, 1496, 1097, 887, 761, 738, 694, 582, 501 cm-1;
HRMS (FAB):  計算値 [C14H19NO2]: 233.2416,  実測値: 233.1400; 
[α]D24 +183.6 (c = 0.36, CHCl3);
エナンチオマー過剰率はキラルパック（Chiralpak）AD-H カラム (10:1 ヘキサン:2-プロパノール) を用いた, HPLCで測定した。  1.0 mL/分; メジャー エナンチオマー tr =31.1 分, マイナー エナンチオマー tr =15.3 分.
絶対立体配置は13bにNaBH4を作用させることにより得られるジオールから(1S,2R,3S,5R)-1,2-ビス(p-ブロモベンゾイルオキシ)-3,5-ジメチルシクロヘキサンに導き、そのCD-キラリティー法(CD-chirality method)により決定した。
【００７１】
実施例16  (表 4, エントリー 4)
3-フェニルシクロヘキサノン（1.2 mmol）とプロリン(0.06 mmol)の DMF溶液（2.7 mL）にニトロソベンゼン(0.6 mmol)のDMF溶液（0.9 mL）を0℃で29時間かけて加え、同温度で0.5時間撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、α-アミノオキシケトンを72％の収率で、主生成物を99% eeで得る。ジアステレオマ−比は32:32:32:4である。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
【００７２】
(2R,5R)-2-アニリノキシ-5-フェニルシクロヘキサノン
1H NMR (CDCl3): δ 1.85-2.03 (2H, m), 2.14-2.18 (1H, m), 2.50-2.57 (1H, m)
, 2.60-2.69 (2H, m), 2.96-3.04 (1H, m), 4.52 (1H, dd, J=11.9, 6.2 Hz);
13C NMR (CDCl3): δ 31.2, 31.7, 45.3, 48.0, 85.9, 114.5, 122.2, 126.4, 127.
0, 128.8, 128.9, 143.3, 148.1, 208.4; 
IR (KBr): 3278, 2952, 1718, 1604, 1494, 1415, 1029, 794, 748, 694 cm-1;
HRMS (FAB):  計算値 [C18H19NO2]: 281.1416,  実測値: 281.1396;
[α]D23 +91.6 (c = 0.41, CHCl3);
エナンチオマー過剰率はキラルパック（Chiralpak）AD-Ｉカラム (10:1 ヘキサン:2-プロパノール) を用いた, HPLCで測定した。1.0 mL/分; メジャー エナンチオマー tr =22.4 分, マイナー エナンチオマー tr =18.4 分..
【００７３】
実施例17  (表 5, エントリー 5)
3-（4-tert-ブチルフェニルチオ）シクロヘキサノン（1.2 mmol）とプロリン(0.06 mmol)の DMF溶液（2.7 mL）にニトロソベンゼン(0.6 mmol)のDMF溶液（0.9 mL）を0℃で13時間かけて加え、同温度で0.5時間撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、α-アミノオキシケトンを61％の収率で、主生成物を99% eeで得る。ジアステレオマ−比は46:21:33である。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
【００７４】
(2R,5S)-2-アニリノキシ-5-（4-tert-ブチルフェニルチオ）シクロヘキサノン
1H NMR (CDCl3): δ 1.28 (9H, s), 1.55-1.65 (1H, m), 1.72-1.86 (1H, m), 1.9
4-2.05 (1H, m), 2.18-2.37 (2H, m), 2.43-2.52 (1H, m), 3.35 (1H, dddd, J=11.5, 11.5, 4.3, 4.3 Hz), 4.26 (1H, d, J=11.2 Hz), 6.94 (1H, t, J=7.1 Hz), 7.17 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.21-7.28 (2H, m), 7.30 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz);
13C NMR (CDCl3): δ  24.6, 31.2, 32.1, 34.6, 40.3, 51.0, 88.6, 114.9, 122.2
, 126.1, 126.3, 128.9, 134.2, 135.1, 148.1, 151.5, 207.4;
IR (KBr): 2960, 1727, 1600, 1494, 1120, 1014, 904, 829, 740, 694 cm-1; 
HRMS (FAB):  計算値 [C22H27NO2S]: 369.1763,  実測値: 369.1769; 
[α]D23 +56.5 (c = 0.27, CHCl3);
エナンチオマー過剰率はキラルパック（Chiralpak）OD-H カラム (10:1 ヘキサン:2-プロパノール) を用いた, HPLCで測定した。 1.0 mL/分; メジャー エナンチオマー tr =15.0 分, マイナー エナンチオマー tr =13.9 分.
【００７５】
(2R,5R)-2-アニリノキシ-5-（4-tert-ブチルフェニルチオ）シクロヘキサノン
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (9H, s), 1.73-1.90 (2H, m), 2.23-2.35 (1H, m), 2.3
5-2.50 (2H, m), 2.71-2.82 (2H, m), 3.15-3.28 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J= 11.3, 6.2 Hz), 6.85-6.96 (3H, m), 7.18-7.27 (2H, m), 7.30-7.38 (4H, m), 7.74 (1H, brs);
13C NMR (CDCl3): δ 30.1, 30.7, 31.2, 34.6, 46.3, 47.3, 85.6, 114.5, 122.3,
126.2, 128.7, 128.9, 133.8, 147.9, 151.6, 206.7;
IR (KBr): 2960, 1724, 1601, 1495, 1400, 1269, 1120, 930, 829, 692 cm-1; 
HRMS (FAB):  計算値 [C22H27NO2S]: 369.1763,  実測値: 369.1760; 
[α]D23 +118.1 (c = 0.28, CHCl3);
エナンチオマー過剰率はキラルセル（Chiralcel） OD-H  カラム (10:1  ヘキサン:2-プロパノール)を用いたＨＰＬＣで測定した。, 1.0 mL/分; メジャー エナンチオマー tr =22.5 分, マイナー エナンチオマー tr =19.1 分.
【００７６】
(2S,3S)-2-アニリノキシ-3-（4-tert-ブチルフェニルチオ）シクロヘキサノン
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (9H, s), 2.02-2.20 (3H, m), 2.28-2.45 (1H, m), 2.6
3 (2H, d, J=4.9 Hz), 3.61-3.75 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J=4.6, 10.3 Hz), 6.80-6.97 (3H, m), 7.15-7.26 (2H, m), 7.25-7.40 (4H, m), 7.56-7.72 (1H, brs);
13C NMR (CDCl3): δ 27.8, 28.9, 31.2, 34.6, 44.9, 46.7, 85.4, 114.7, 122.3,
126.2, 128.9, 129.6, 133.3, 147.9, 151.3, 207.0;
IR (KBr): 2960, 1722, 1600, 1494, 1396, 1269, 1110, 829, 757, 692 cm-1; 
HRMS (FAB):  計算値 [C22H27NO2S]369.1763:,  実測値:369.1761;
[α]D23+16.5 (c = 0.24, CHCl3);
エナンチオマー過剰率はキラルパック（Chiralpak） AD-H  カラム (10:1  ヘキサン:2-プロパノール)を用いたＨＰＬＣで測定した。1.0 mL/分; メジャー エナンチオマー tr =17.1 分, マイナー エナンチオマー tr =13.8 分.
【００７７】
実施例18 (表 5, エントリー 6)
4-tert-ブチルシクロヘキサノン（2.2 mmol）とプロリン(0.18mmol)の DMF溶液（8.1 mL）にニトロソベンゼン(1.8 mmol)のDMF溶液（2.7 mL）を0℃で32時間かけて加え、同温度で0.5時間撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、α-アミノオキシケトンを62％の収率で、主生成物を99% eeで得る。ジアステレオマ−比は50：50である。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
【００７８】
(2R,4R)-2-アニリノキシ-4-tert-ブチルシクロヘキサノン
1H NMR (CDCl3): δ 0.83 (9H, s), 1.31 (1H, dddd, J=13.4, 4.2, 4.2, 4.2 Hz)
, 1.45-1.62 (2H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.24 (1H, dd, J=13.7, 5.9 Hz), 2.30-2.38 (2H, m), 4.30 (1H, dd, J=12.5, 6.0 Hz), 6.78-6.85 (3H, m), 7.13 (2H, t, J=8.2 Hz), 7.76 (1H, s);
13C NMR (CDCl3): δ  27.6, 32.5, 33.6, 39.7, 45.9, 85.8, 114.5, 122.0, 128.
9, 148.1, 210.2;
IR (neat): 2960, 2869, 1728, 1602, 1494, 1367, 1097, 742, 692 cm-1;
[α]D20 +79.4 (c = 0.33, CHCl3), >99% ee;
HRMS (FAB):  計算値 [C16H23NO2]: 261.1729,  実測値: 261.1729.
エナンチオマー過剰率はキラルパック（Chiralpak）AD-H カラム (40:1 ヘキサン:2-プロパノール) を用いた, HPLCで測定した。1.0 mL/分; メジャー エナンチオマー tr = 10.2 分, マイナー エナンチオマー tr =11.0 分.
【００７９】
(2R,4S)-2-アニリノキシ-4-tert-ブチルシクロヘキサノン
1H NMR (CDCl3): δ  0.80 (9H, s), 1.40 (1H, dddd, J=13.4, 4.2, 4.2, 4.2 Hz
), 1.56-1.65 (1H, m), 1.75 (1H, tt, J=12.2, 3.5 Hz), 1.93-2.01 (1H, m), 2.16-2.18 (2H, m), 2.63 (1H, dt, J=13.9, 6.0 Hz), 4.11 (1H, t, J=4.4 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.2 Hz), 6.85 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.06 (1H, s), 7.15-7.18 (2H, m);
13C NMR (CDCl3): δ  27.3, 32.2, 32.3, 38.0, 41.3, 84.7, 114.9, 122.6, 128.
8, 147.8, 211.6;
IR (neat): 2960, 2869, 1724, 1673, 1602, 1494, 1367, 1083, 748 cm-1;
[α]D19 -11.8 (c = 0.87, CHCl3), 94 %ee;
HRMS (FAB):  計算値 [C16H23NO2]: 261.1729,  実測値: 261.1720.
エナンチオマー過剰率はキラルセル（Chiralcel）OD-H カラム (100:1 ヘキサン:2-プロパノール) を用いた, HPLCで測定した。1.0 mL/分; メジャー エナンチオマー tr = 11.1 分, マイナー エナンチオマー tr =12.5 分.
【００８０】
実施例19  (表 5, エントリー 7)
4-（tert-ブチルジフェニルシロキシ）シクロヘキサノン（2.2 mmol）とプロリン(0.18 mmol)の DMF溶液（8.1 mL）にニトロソベンゼン(1.8 mmol)のDMF溶液（2.7 mL）を0℃で32時間かけて加え、同温度で0.5時間撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、α-アミノオキシケトンを69％の収率で、主生成物を99% eeで得る。ジアステレオマ−比は67：33である。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
【００８１】
(2R,4R)-2-アニリノキシ-4-(tert-ブチルジフェニルシロキシ)シクロヘキサノン
1H NMR (CDCl3): δ 0.98 (9H, s), 1.58 (1H, t, J=12.7 Hz), 1.70 (1H, J=12.9
Hz), 1.87-1.96 (1H, m), 2.22-2.32 (2H, m), 2.84 (1H, dt, Jd=6.0, Jt=13.8 Hz), 4.23(1H, brs), 4.81 (1H, dd, J=12.6, 6.2 Hz), 6.76 (2H, d, J=8.2 Hz), 6.83 (1H,t, J=6.9 Hz), 7.13 (2H, t, J=6.9 Hz), 7.32 (6H, m), 7.57 (4H, dd, J=15.4, 7.8 Hz), 7.69 (1H, s);
13C NMR (CDCl3):  δ 19.2, 27.0, 34.1, 35.7, 39.2, 67.5, 82.4, 114.5, 122.1,
127.8, 128.9, 130.0,133.5, 135.6, 148.1, 209.9;
IR (neat): 2956, 2931, 1725, 1602, 1494, 1427, 1112, 1076, 821, 701 cm-1;
[α]D18 +18.2 (c=0.23, CHCl3), >99% ee;
HRMS (FAB):  計算値 [C28H33NO3Si]: 459.2230,  実測値: 459.2273.
エナンチオマー過剰率はキラルパック（Chiralpak）AD-H カラム (40:1 ヘキサン:2-プロパノール) を用いた, HPLCで測定した。1.0 mL/分; メジャー エナンチオマー tr = 6.6 分, マイナー エナンチオマー tr =7.3 分.
【００８２】
(2R,4S)-2-アニリノキシ-4-(tert-ブチルジフェニルシロキシ)シクロヘキサノン
1H NMR (CDCl3): δ 1.08 (9H, s), 1.87-1.95 (1H, m), 2.00 (1H, dt, J=12.5, 
10.7 Hz), 2.04-2.18 (2H, m), 2.28-2.36 (1H, m), 2.42-2.48 (1H, m), 4.09-4.18 (2H, m), 6.81 (2H, d, J=7.9 Hz), 6.93 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.22 (2H, t, J=7.9 Hz), 7.39-7.46 (6H, m), 7.65-7.70 (4H, m), 7.53 (1H, brs);
[α]D19 +57.8 (c=1.18, CHCl3), 96% ee;
HRMS (FAB):  計算値 [C28H33NO3Si]: 459.2230,  実測値: 459.2263.
エナンチオマー過剰率はキラルセル（Chiralcel）OD-H カラム (40:1 ヘキサン:2-プロパノール) を用いた, HPLCで測定した。1.0 mL/分; メジャー エナンチオマー tr = 10.3 分, マイナー エナンチオマー tr =11.3 分.
【００８３】
以上の結果を上記表１〜下記表５に示す。
【００８４】
【表２】
2006008649.tif 000009
【００８５】
ｃ：触媒量１０モル％、
上記表に示す如く、ケトンとして、シクロヘキサノン、ジメチルシクロヘキサノンを用いた場合は、高い収率、高いエナンチオ選択性で対応するα−アミノオキシケトン誘導体が得られた。また、４位にアセタール部位を有するケトンでも高い収率、高いエナンチオ選択性で対応するα−アミノオキシケトン誘導体が得られた。
【００８６】
【表３】
2006008649.tif 000010
【００８７】
【表４】
2006008649.tif 000011
【００８８】
【表５】
2006008649.tif 000012
【００８９】
表６の実験
実施例２０(表６、エントリー 1)
シクロヘキサノン(1.2 mmol)、4-tert-ブチルジメチルシロキシ-L-プロリン（スーパー・プロリン）（0.06 mmol）を1.0 mLのDMF溶液に溶かし、この溶液にニトロソベンゼン(0.6 mmol)のDMF溶液（0.5 mL）を15分かけて滴下する。滴下終了後、室温で３０分撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、α-アミノオキシケトンを76%, >99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
【００９０】
(R)-2-アニリノオキシシクロヘキサノン
1H NMR (CDCl3): δ 1.37-1.75 (3H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 4.27 (2H, dd, J=1
1.6, 6.2 Hz), 6.82 (3H, t, J= 8.1Hz), 7.12 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.71(1H, s);
13C NMR (CDCl3): δ  23.6, 27.1, 32.3, 40.7, 86.1, 114.3, 114.8, 128.9, 148
.0, 209.7;
IR (KBr): 3041, 2942, 2865, 1716, 1600, 1494, 1132, 1099, 1072, 1027 cm-1; 
HRMS(FAB):  計算値 [C12H15NO2]: 205.1103,  実測値: 205.1080;
[α]D23+119 (c = 0.84, CHCl3).
HPLC ：Chiralpak AD-H カラム (40:1  ヘキサン:2-プロパノール), 1.0 mL/分; メジャー エナンチオマー tr =34.3 分, マイナー エナンチオマー tr =28.1 分.
【００９１】
実施例２１(表６、エントリー 2)
4,4-ジメチルシクロヘキサノン(1.2 mmol)、スーパー・プロリン（0.06 mmol）を1.0 mLのDMF溶液に溶かし、この溶液にニトロソベンゼン(0.6 mmol)のDMF溶液（0.5 mL）を2時間かけて滴下する。滴下終了後、室温で３０分撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、α-アミノオキシケトンを74%、>99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
【００９２】
(R)-2-アニリノオキシ-4,4-ジメチルシクロヘキサノン
1H NMR (CDCl3): δ  0.97 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.48-1.59 (3H, m), 4.38 (1
H, ddd, J=12.7, 6.4, 3.2 Hz), 2.21-2.28 (1H, m), 2.40 (1H, dt, J=14.1, 6.5 Hz), 4.38 (1H, dd, J=12.9, 6.4 Hz), 6.79 (2H, d, J=7.8 Hz), 6.81 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.13(2H, t, J=8.1 Hz);
13C NMR (CDCl3): δ 24.9, 31.3, 31.9, 44.4, 83.2, 114.2, 121.9, 128.8, 148.
1, 210.3; 
IR (KBr): 3041, 2956, 2927, 1725, 1602, 1495, 1470, 1076, 740, 692 cm-1; 
[α]D19+85.7 (c=0.33, CHCl3);
HRMS (FAB):  計算値 [C14H19NO2]: 233.1416,  実測値: 233.1423.
HPLC ：キラルセル OD-H カラム(40:1  ヘキサン:2-プロパノール), 1.0 mL/分; メジャー エナンチオマー tr = 9.1 分, マイナー エナンチオマー tr =12.2 分.
【００９３】
実施例22 (表 6, エントリー 3)
テトラヒドロチオピラン-4-オン(1.2 mmol)、スーパー・プロリン（0.06 mmol）を1.0 mLのDMF溶液に溶かし、この溶液にニトロソベンゼン(0.6 mmol)のDMF溶液（0.5 mL）を2時間かけて滴下する。滴下終了後、室温で３０分撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、α-アミノオキシケトンを68%、>99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
【００９４】
(R)-3-アニリノオキシテトラヒドロチオピラン-4-オン
1H NMR (CDCl3): δ 2.76-2.95 (4H, m), 3.04 (1H, dd, J= 11.5, 13.0 Hz), 3.1
9 (1H, dd, J= 5.4, 13.0 Hz), 4.63 (1H, dd, J= 5.4, 11.5 Hz), 6.90-6.97 (3H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 7.68 (1H, brs);
13C NMR (CDCl3): δ 30.2, 33.8, 44.9, 86.4, 114.6, 122.4, 128.9, 147.8, 206
.3; 
IR (KBr): 3262, 2925, 1724, 1602, 1494, 1469, 1415, 1309, 1101, 1076, 993, 783, 692 cm-1; 
HRMS (FAB):  計算値 [C11H13NO2S]: 223.0667,  実測値: 223.0667; 
[α]D21 +85.7 (c = 0.69, CHCl3);
エナンチオマー過剰率はキラルパック（Chiralpak）AS-H カラム (10:1 ヘキサン:2-プロパノール) を用いた, HPLCで測定した。1.0 mL/分; メジャー エナンチオマー tr =19.9 分, マイナー エナンチオマー tr =22.6 分.
【００９５】
実施例23(表 6, エントリー 4)
シクロヘプタノン(1.2 mmol)、スーパー・プロリン（0.06 mmol）を1.0 mLのDMF溶液に溶かし、この溶液にニトロソベンゼン(0.6 mmol)のDMF溶液（1.0 mL）を2時間かけて滴下する。滴下終了後、室温で３０分撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、α-アミノオキシケトンを45%、>99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
【００９６】
(R)-2-アニリノキシシクロヘプタノン
1H NMR (CDCl3): δ 1.32-1.44 (1H, m), 1.59-1.78 (3H, m), 1.79-1.91 (3H, m)
, 2.05-2.12 (1H, m), 2.41-2.51 (1H, m), 2.52-2.61 (1H, m), 4.60 (1H, dd, J=9.4, 3.9 Hz), 6.87-6.97 (3H, m), 7.20-7.32 (2H, m), 7.53(1H, bs);
13C NMR (CDCl3): δ 23.1, 26.5, 28.6, 30.0, 41.1, 88.2, 114.4, 122.1, 128.9
, 148.0, 211.6; 
IR (KBr): 3021, 2979, 2402, 1752, 1603, 1520, 1472, 1215, 1026, 930 cm-1; 
[α]D22+59.9 (c=0.61, CHCl3);
HRMS (FAB):  計算値 [C13H17NO2]: 219.1259,  実測値: 219.1235.
エナンチオマー過剰率はキラルセル（Chiralcel） AD-H  カラム (10:1  ヘキサン:2-プロパノール)を用いたＨＰＬＣで測定した。1.0 mL/分; メジャー エナンチオマー tr = 20.2 分, マイナー エナンチオマー tr =16.2 分.
【００９７】
実施例24 (表 6, エントリー 5)
3-ペンタノン(6 mmol)、スーパー・プロリン（0.06 mmol）を1.0 mLのDMF溶液に溶かし、この溶液にニトロソベンゼン(0.6 mmol)のDMF溶液（1.0 mL）を1時間かけて滴下する。滴下終了後、室温で３０分撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、α-アミノオキシケトンを50%、>99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
【００９８】
(R)-2-アニリノキシ-3-ペンタノン
1H NMR (CDCl3): δ 1.09 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.41 (3H, d, J= 7.0 Hz), 2.53 (
2H, q, J=7.3 Hz), 4.45 (1H, q, J=7.0 Hz), 6.89-6.99 (3H, m), 7.21-7.28 (2H, m), 7.30 (1H, bs);
13C NMR (CDCl3):  δ 7.3, 15.9, 31.5, 84.1, 114.5, 122.4, 129.0, 148.0, 211.
6;
IR (neat): 3278, 2979, 2937, 1718, 1603, 1495, 1101, 901, 692 cm-1;
[α]D23 +75.5 (c = 0.29, CHCl3);
HRMS (FAB):  計算値 [C11H15NO2]: 193.1103,  実測値: 193.1097.
エナンチオマー過剰率はキラルセル（Chiralcel） OD-H  カラム (40:1  ヘキサン:2-プロパノール)を用いたＨＰＬＣで測定した。1.0 mL/分; メジャー エナンチオマー tr = 16.5 分, マイナー エナンチオマー tr =20.6 分.
【００９９】
実施例25 (表 6, エントリー 6)
フェニルアセトアルデヒド(1.8 mmol)とニトロソベンゼン(0.6 mmol)のCH3CN溶液（3.0mL）にスーパー・プロリン（0.06 mmol）を0℃で加え、同温度で２時間撹拌する。i-PrOH（1.0 mL）、NaBH4(3 mmol)を加え、10分撹拌後、リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、α-アミノオキシアルデヒドを50%、99% eeで得る。
光学純度の決定法、物性値は実施例13と同一であった。
【０１００】
実施例26 (表 6, エントリー 7)
3-フェニルプロパナール(1.8 mmol)とニトロソベンゼン(0.6 mmol)のCH3CN溶液（3.0mL）にスーパー・プロリン（0.06 mmol）を0℃で加え、同温度で２時間撹拌する。i-PrOH（1.0 mL）、NaBH4(3 mmol)を加え、10分撹拌後、リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、α-アミノオキシアルデヒドを76%、98% eeで得る。
光学純度の決定法、物性値は実施例12と同一であった。
【０１０１】
【化７】
2006008649.tif 000013
【０１０２】
【表６】
2006008649.tif 000014
【０１０３】
実施例２７
【０１０４】
【化８】
2006008649.tif 000015
【０１０５】
シクロヘキサノン(1.2 mmol)、D-プロリン（0.06 mmol）を2.7 mLのDMF溶液に溶かし、0℃に冷却する。この溶液にニトロソベンゼン(0.6 mmol)のDMF溶液（0.9 mL）を5.5時間かけて滴下する。滴下終了後、同温度で３０分撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、α-アミノオキシケトンを79%, >99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
【０１０６】
(S)-2-アニリノオキシシクロヘキサノン
1H NMR (CDCl3)：δ  1.37-1.75 (3H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 4.27 (2H, dd, J=11.6, 6.2 Hz), 6.82 (3H, t, J= 8.1Hz), 7.12 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.71(1H, s);
13C NMR (CDCl3) ：δ  23.6, 27.1, 32.3, 40.7, 86.1, 114.3, 114.8, 128.9, 148.0, 209.7;
IR (KBr): 3041, 2942, 2865, 1716, 1600, 1494, 1132, 1099, 1072, 1027 cm-1; 
HRMS(FAB): 計算値 [C12H15NO2]: 205.1103, 実測値: 205.1080;
[α]D23-119 (c = 0.84, CHCl3).
エナンチオマー過剰率はキラルパック（Chiralpak） AD-H  カラム (40:1  ヘキサン:2-プロパノール)を用いたＨＰＬＣで測定した。1.0 mL/分; メジャー エナンチオマー tr = 28.1 分, マイナー エナンチオマー tr =34.3 分.
【０１０７】
実施例２８
【０１０８】
【化９】
2006008649.tif 000016
【０１０９】
1,4-シクロヘキサジオン  モノ-エチレンケタール (1.2 mmol)、D-プロリン（0.06 mmol）を2.7 mLのDMF溶液に溶かし、0℃に冷却する。この溶液にニトロソベンゼン(0.6 mmol)のDMF溶液（0.9 mL）を12時間かけて滴下する。滴下終了後、同温度で３０分撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、α-アミノオキシケトンを96%, >99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
【０１１０】
(S)-7-アニリノオキシ-1,4-ジオキサスピロ [4.5]デカン-8-オン
1H NMR (CDCl3) ：δ  1.88-2.04 (2H, m), 2.16 (1H, t, J= 12.8 Hz), 2.36-2.46 (2H, m), 2.62 (1H, dt, J=14.0,6.8 Hz), 4.38-4.21(4H, m), 4.60 (1H, dd, J=12.9, 6.5 Hz), 6.87 (2H, d, J=7.7 Hz), 6.90 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.20 (2H, t, J=7.2 Hz);
13C NMR (CDCl3) ：δ  34.9, 36.0,39.7, 64.8, 64.9, 82.7, 107.6, 114.5, 122.2, 128.9, 148.0, 208.6;
IR (neat): 2960, 2888, 1728, 1602, 1494, 1305, 1122, 1052 cm-1;
[α]D18 -78.7 (c = 1.2, CHCl3);
HRMS (FAB): 計算値 [C14H17NO4]: 263.1158, 実測値: 263.1172.
エナンチオマー過剰率はキラルセル（Chiralcel） OD-H  カラム (10:1  ヘキサン:2-プロパノール)を用いたＨＰＬＣで測定した。0.5mL/分; メジャー エナンチオマー tr = 29.1 分, マイナー エナンチオマー tr =26 .5分.
【０１１１】
実施例２９
【０１１２】
【化１０】
2006008649.tif 000017
【０１１３】
4,4-ジメチルシクロヘキサノン(1.2 mmol)、L-プロリン（0.06 mmol）を2.7 mLのDMF溶液に溶かし、0℃に冷却する。この溶液にニトロソベンゼン(0.6 mmol)のDMF溶液（0.9 mL）を12時間かけて滴下する。滴下終了後、同温度で３０分撹拌する。リン酸緩衝液を加えて反応を停止させ、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過によりNa2SO4を除いた後、減圧下溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、α-アミノオキシケトンを87%、>99% eeで得る。
光学純度はキラルカラムを用いたHPLC分析により決定した。
【０１１４】
(S)-2-アニリノオキシ-4,4-ジメチルシクロヘキサノン
1H NMR (CDCl3) ：δ  0.97 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.48-1.59 (3H, m), 4.38 (1H, ddd, J=12.7, 6.4, 3.2 Hz), 2.21-2.28 (1H, m), 2.40 (1H, dt, J=14.1, 6.5 Hz), 4.38 (1H, dd, J=12.9, 6.4 Hz), 6.79 (2H, d, J=7.8 Hz), 6.81 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.13(2H, t, J=8.1 Hz);
13C NMR (CDCl3) ：δ  24.9, 31.3, 31.9, 44.4, 83.2, 114.2, 121.9, 128.8, 148.1, 210.3;
IR (KBr): 3041, 2956, 2927, 1725, 1602, 1495, 1470, 1076, 740, 692 cm-1; 
[α]D19-85.7 (c=0.33, CHCl3);
HRMS (FAB): 計算値 [C14H19NO2]: 233.1416, 実測値: 233.1423.
エナンチオマー過剰率はキラルセル（Chiralcel） OD-H  カラム (40:1  ヘキサン:2-プロパノール)を用いたＨＰＬＣで測定した。1.0 mL/分; メジャー エナンチオマー tr = 12.2分, マイナー エナンチオマー tr =9.1 分.
【０１１５】
シクロヘキサノン、ジメチルシクロヘキサノン、テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オンはプロリンを用いるよりも遥かに短い時間で生成物が得られる。例えば、シクロヘキサノンでは5.5時間かかった反応が15分で完結した。また、シクロヘプタノン、ジエチルケトンはプロリンでは反応は遅いが、スーパープロリンを用いることにより、中程度の収率ではあるがα-アミノオキシケトンを合成することができた。なお、得られた化合物はいずれも非常に高い不斉収率を有している。得られた化合物は２価の銅塩によりα-ヒドロキシケトンに誘導できることは既に知られている(N. Momiyama, H. Yamamoto, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6038.)ので、本反応はケトンからの不斉触媒反応による高い光学純度を有するα-ヒドロキシケトンの合成法に応用し得る。
【産業上の利用可能性】
【０１１６】
本発明の方法によれば、触媒量のプロリンを用い、ケトンとニトロソ化合物から、高い収率、高いエナンチオ選択性で対応する光学活性α−アミノオキシケトンが得られ、ひいてはα―ヒドロキシケトンを効率的に得ることができる。
すなわち、本発明の方法は、ケトンを一旦エノラート又はその等価体に変換する必要がなく、ケトンから直接α−アミノオキシケトン誘導体を得ることができ、安価で光学活性体の入手が容易であるプロリンを触媒として用いることができ、高い収率、高い光学純度を有するα−アミノオキシケトン誘導体が得られる有利な方法である。  触媒がプロリンである場合、プロリンは安価であるという特長を有する。また、用いる触媒がプロリン誘導体、特に後述するスーパープロリンである場合、プロリンに比べ、一挙に高い収率で、また、高いエナンチオ選択性で対応するα−アミノオキシケトンを短時間で製造することができる。
また、得られたα−アミノオキシケトン誘導体は、２価の銅塩により容易にα―ヒドロキシケトンに誘導でき（モミヤマら（Momiyama,N.;Yamamoto,H.J.Am.Chem.Soc.,2003,125,6038））、これは医薬、農薬として有用である。