(57)【要約】【課題】  セルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物を含有した点眼剤や洗眼剤において、析出が抑制された眼局所適用製剤を提供する。【解決手段】アルギン酸またはその塩、及びセルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物から選択される少なくとも１種を含有する液剤を、注出口を設けた容器に収容してなる眼局所投与製剤において、セルロース系高分子やビニル系高分子の析出が抑制された製剤を提供する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）アルギン酸またはその塩、及び
ｂ）セルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物から選択される少なくとも１種を含有する眼局所適用製剤。
【請求項２】
ａ）アルギン酸またはその塩、及び
ｂ）セルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物から選択される少なくとも１種を含有する液剤を、注出口を設けた容器に収容してなる眼局所適用製剤。
【請求項３】
ａ）アルギン酸またはその塩０．００１（w/v）％〜５（w/v）％、及びｂ）セルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物から選択される少なくとも１種の化合物を０．００１（w/v）％〜１０（w/v）％含有する請求項１又は２に記載の眼局所適用製剤。
【請求項４】
ａ）アルギン酸またはその塩を１重量部に対して、ｂ）セルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物から選択される少なくとも１種を総量で０．０００１重量部から１００重量部となるように含有する請求項１乃至３のいずれかに記載の眼局所適用製剤。
【請求項５】
点眼剤、洗眼剤である請求項１乃至４のいずれかに記載の眼局所適用製剤。
【請求項６】
セルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物から選択される少なくとも１種の化合物が、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースまたはこれらの塩から選ばれる少なくとも１種である請求項１乃至５のいずれかに記載の眼局所適用製剤。
【請求項７】
ａ）アルギン酸またはその塩、及び
ｂ）セルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物から選択される少なくとも１種の化合物を製剤中に含有することによって、析出を抑制する方法。
【請求項８】
ａ）アルギン酸またはその塩、及び
ｂ）セルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物から選択される少なくとも１種の化合物を製剤中に含有することによって、該製剤の粘度を増加する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、点眼剤、洗眼剤などの眼局所適用製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼粘膜に適用される点眼剤や洗眼剤等の眼局所適用製剤においては、薬物の生物学的利用能を高め、清涼化成分による清涼感を保持するために、眼粘膜への薬物や清涼化成分の滞留性を向上する必要がある。一般的な眼局所適用製剤の処方設計においては、ヒドロキシエチルセルロースやヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース系高分子化合物やポリビニルピロリドンやポリビニルアルコールなどのビニル系高分子化合物を粘稠化剤として配合して組成物に粘性をもたせることによって薬物滞留性を向上した製剤設計が行われている。
【０００３】
ところで、点眼剤は、液剤の眼への滴下を容易にするための抽出口を設けた容器に収容されている。また、洗眼剤においては、洗眼に用いる洗眼用カップへの液剤の注入を容易にするために注ぎやすい抽出口を設けた容器に収容されている。そのため、セルロース系高分子化合物やビニル系高分子化合物を含有して粘度を付与した液剤においては、注出口での液切れが十分でなく液ダレが起こり易い傾向にある。さらに、セルロース系高分子化合物やビニル系高分子化合物は、注出口やその周辺さらには容器のキャップ内側で白色固形物を析出しやすいという問題があった。注出口やその周辺の析出物は、点眼時に眼に入ったり容器内に入る可能性が高く安全性の面からも問題があった。
【０００４】
また、セルロース系高分子化合物やビニル系高分子化合物を含有した液剤を眼に適用する際に睫毛を濡らすと、液剤の乾燥後に睫毛に白い固形物が付着したようになることから、美容の面からも問題であった。このような問題を解決するために、従来、コンタクトレンズ用組成物及び洗眼用組成物において、（Ａ）重量平均分子量５万〜１００万のセルロース系高分子化合物０．０１〜１０ｗ／ｖ％、（Ｂ）液状多価アルコール０．１〜１０ｗ／ｖ％を含有することを特徴とする使用後の保存においても成分の析出がない組成物が知られている（特許文献１：特開２００３−１０７４１６号公報）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで本発明は、ヒドロキシエチルセルロースやヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース系高分子化合物やポリビニルピロリドンやポリビニルアルコールなどのビニル系高分子化合物を含有した眼局所適用製剤において、セルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物の固形物が析出するのを防止することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、課題解決のために鋭意検討の結果、a）アルギン酸またはその塩、及びｂ）セルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物から選択される少なくとも１種を含有する眼局所適用製剤において、セルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物の結晶析出が防止又は抑制できることを見出した。
【０００７】
本発明はかかる知見に基づいて開発されたものである。
すなわち本発明は、下記に掲げる発明である：
（１）ａ）アルギン酸またはその塩、及び
ｂ）セルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物から選択される少なくとも１種を含有する眼局所適用製剤、
（２）アルギン酸またはその塩、及び
ｂ）セルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物から選択される少なくとも１種を含有する液剤を、注出口を設けた容器に収容してなる眼局所適用製剤、
（３）ａ）アルギン酸またはその塩０．００１（w/v）％〜５（w/v）％、及びｂ）セルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物から選択される少なくとも１種の化合物を０．００１（w/v）％〜１０（w/v）％含有する（１）又は（２）に記載の眼局所適用製剤、
（４）ａ）アルギン酸またはその塩を１重量部に対して、ｂ）セルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物から選択される少なくとも１種を総量で０．０００１重量部から１００重量部となるように含有する（１）乃至（３）のいずれかに記載の眼局所適用製剤、
（５）点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液である（１）乃至（４）のいずれかに記載の眼局所適用製剤、
（６）セルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物から選択される少なくとも１種の化合物が、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースまたはこれらの塩から選ばれる少なくとも１種である（１）乃至（５）のいずれかに記載の眼局所適用製剤、
（７）ａ）アルギン酸またはその塩、及びｂ）セルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物から選択される少なくとも１種の化合物を製剤中に含有することによって、析出を抑制する方法、
（８）ａ）アルギン酸またはその塩、及びｂ）セルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物から選択される少なくとも１種の化合物を製剤中に含有することによって、該製剤の粘度を増加する方法、
なお、本明細書中、特に言及しない限り、％はｗ／ｖ％を意味するものとする。また、本明細書中でコンタクトレンズとは、ハード、酸素透過性ハード、ソフト、カラー等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する意味とする。
【発明の効果】
【０００８】
本発明では、アルギン酸またはその塩、及びセルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物から選択される少なくとも１種をともに含有することによって、セルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物が眼の縁や睫毛で析出して美容的外観を損ねることを防止できる。また、アルギン酸またはその塩、及びセルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物から選択される少なくとも１種をともに含有する液剤を注出口を設けた容器に収容した場合には、容器の注出口やその周辺部でのセルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物の析出を防止することができ、眼局所適用製剤を安全に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明におけるアルギン酸またはその塩は、天然物、合成品のいずれを使用してもよい。代表的な天然物としては、アメリカ西海岸のマクロシスティス、南米チリのレッソニア、北欧のアスコフィラム等があるが、原料の海藻の種類、産地はいずれでもよい。また、抽出方法については、アルカリ抽出法等があるが、特に規定されない。また、アルギン酸又はその塩のマンヌロン酸／グルロン酸比（Ｍ／Ｇ比）は特に規定されず、ＭリッチなものからＧリッチなものまで広範なアルギン酸を使用することができるが、４．０以下であることが好ましく、より好ましくは３．０以下、さらに好ましくは２．５以下、特に好ましくは２．０以下である。アルギン酸は市販品も使用することができ、株式会社紀文フードケミファ、株式会社キミカ、富士化学工業株式会社などより市販されている。本発明におけるアルギン酸の塩としては、たとえば、アルギン酸のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩などのアルギン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。なかでも、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウムが好ましい。アルギン酸の塩は市販品も使用することができ、株式会社紀文フードケミファ、株式会社キミカ、富士化学工業株式会社などより市販されている。
【００１０】
本発明の眼局所適用製剤におけるアルギン酸またはその塩の含有量は、その分子量、組成（Ｍ／Ｇ比）および製剤中に共存する他の成分に応じて適宜設定することができるが、通常０．００１〜５％、さらに好ましくは０．００５〜５％、より好ましくは０．００５〜１％、さらに好ましくは０．０１〜０．５％である。
【００１１】
本発明における眼局所適用製剤には、セルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物から選択される少なくとも１種を含有する。２種以上を組み合わせて含有する場合には、セルロース系高分子化合物のみ、ビニル系高分子化合物のみ、セルロース系高分子化合物及びビニル系高分子化合物を組み合わせて用いることができる。
【００１２】
セルロース系高分子化合物としては、セルロースのヒドロキシル基を極性基もしくは非極性基で置き換えることで得られるセルロース系高分子化合物であって、水性組成物に粘性を付与することができる化合物を用いることができる。セルロースのヒドロキシル基を置換する官能基としてはメトキシル基、エトキシル基、ヒドロキシエトキシル基やヒドロキシプロポキシル基等がある。セルロース系高分子化合物を例示すると、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースまたはこれらの薬理学的に許容される塩などを挙げることができる。なかでも好ましくは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースまたはこれらの塩から選ばれる少なくとも１種である。特に好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンから選ばれる少なくとも１種である。ここで、薬理学的に許容される塩としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムなどの金属との塩などが例示できる。
【００１３】
セルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物の含有量は、化合物の種類や分子量によっても異なるので限定されるものではないが、これらの化合物の総量で、通常０．００１〜２５％、好ましくは０．００１〜１０％、より好ましくは０．０１〜１０％、特に好ましくは０．０５〜７％程度、さらに好ましくは０．０５〜５％程度である。また、これらの化合物の総量１重量部に対して、アルギン酸又はその塩を通常０．０００１〜１００重量部、好ましくは０．００１〜１００重量部、より好ましくは０．０１〜１０重量部、さらに好ましくは０．０１〜５重量部、よりさらに好ましくは０．１〜５重量部、特に好ましくは０．１〜１．０重量部で含有するのが好ましい。
【００１４】
本発明に用いるセルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物は、置換基の置換度や分子量に制限はないが、例えば、重量平均分子量０．５万〜１００万、好ましくは１万〜５０万、さらに好ましくは１万〜１０万程度のものを使用することができる。また、これらのセルロース系高分子化合物は、市販のものを用いることができ、これらの化合物を１種または２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００１５】
本発明の眼局所適用製剤は、アルギン酸またはその塩、及びｂ）セルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物から選択される少なくとも１種を含有する液剤を、注出口を設けた容器に収容してなる眼局所投与製剤をも提供する。注出口を設けた容器においては、液剤の出口において液ギレが悪いと乾燥後にキャップや注出口付近でセルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物の析出物を生じる。また、点眼剤では注出口付近に生じた析出物は使用時に眼に直接はいってしまうおそれがあるが、本発明の眼局所適用製剤ではそれが解消されている。
【００１６】
点眼剤を収容する点眼用容器では、注出口の液剤出口部分の内径が、１．５ｍｍ〜３．０ｍｍ程度、さらには１．７ｍｍ〜２．５ｍｍ程度に細く設定されている。また、洗眼剤では専用の小型カップに洗眼用液剤を入れて洗眼するため、小型カップに液剤を注ぎやすくするために注出口が設けられた容器に収容されている。またさらに、細い抽出口においては、注出口の外側又は外周のみならず、内側又は内周にも析出が生じるおそれがあり容器内部に析出物が入ってしまうおそれもある。本発明においては抽出口をもつ容器に収容された液剤を使用しても、セルロース系高分子化合物又はビニル系高分子化合物の注出口での析出を防止することができ安全である。
【００１７】
抽出口は、ポリプロピレン、ポリエリレン、ポリスチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートなどのポリエステル系樹脂を主として構成されていることが多いが、本発明の製剤ではこのような樹脂で構成された抽出口において析出防止効果を奏する。特にポリエチレンを主として構成された抽出口において効果を発揮することができる。
【００１８】
本発明の眼局所適用製剤のｐＨは適宜調整可能であるが、通常、４．５〜９.５程度である。より好ましくは５．５〜８．５であり、さらに好ましくは６．０〜８．０、特に好ましくは６．５〜７．５である。眼局所適用製剤でも特に点眼剤や洗眼剤においては、ｐＨを５．０以上に調整するのがより望ましい。ｐＨの調整は、緩衝剤、後述のｐＨ調整剤などを用いて行うことができるが、緩衝剤を用いて調整するのが好ましい。
【００１９】
本発明の眼局所適用製剤に緩衝剤を用いる場合、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤などが挙げられる。好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤である。特に好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤またはリン酸緩衝剤である。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩などのホウ酸塩、ホウ酸とホウ酸塩との組み合わせが挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩などのリン酸塩、リン酸とリン酸塩との組み合わせが挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的には、ホウ酸又はその塩 (ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウムなど) 、リン酸又はその塩 (リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウムなど）が挙げられる。緩衝剤として、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤を用いる場合、本発明の眼局所適用製剤中におけるこれらの緩衝剤の濃度は、例えば、好ましくは０．０００１〜１０．０％、より好ましくは０．００１〜５％、さらに好ましくは０．００５〜５％、特に好ましくは０．００５〜３％である。
【００２０】
本発明の眼局所適用製剤の浸透圧は適宜調整可能であるが、例えば、８０〜１０００ｍＯｓｍである。より好ましくは１００〜９００ｍＯｓｍであり、さらに好ましくは２００〜６００ｍＯｓｍ、よりさらに好ましくは２５０〜６００ｍＯｓｍであり、特に好ましくは２５０〜５００ｍＯｓｍである。眼局所適用製剤でも特に点眼剤や洗眼剤においては、２００〜４００ｍＯｓｍに調整するのがより望ましい。製剤の浸透圧は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム又はリン酸ニ水素カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコールなどの等張化剤を用いて調整することができる。
【００２１】
本発明の眼局所適用製剤の粘度を設定する場合において、２０℃における粘度が１．２ｍＰａ・ｓ以上に保持して設計するが、好ましくは、１．２〜５００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは１．５〜１００ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは１．５〜８０ｍＰａ・ｓ、より特に好ましくは２〜７０ｍＰａ・ｓ程度に設計する。
【００２２】
本発明の眼局所適用製剤では、眼局所適用される薬物等であれば特に制限されず適宜用いることができる。
例えば、充血除去成分、眼調節薬成分、抗炎症薬成分または収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分、殺菌薬成分、糖類、局所麻酔薬成分、ステロイド成分、緑内障治療薬などが例示でき、より具体的には、
充血除去成分：例えば、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリンなど
眼筋調節薬成分：例えば、メチル硫酸ネオスチグミンなど。
抗炎症薬成分または収斂薬成分：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、イプシロン−アミノカプロン酸、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム塩化ベルベリン、硫酸ベルベリンなど。
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、トラニラスト、塩酸ジフェンヒドラミン、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミンなど。
ビタミン類：例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リン酸ピリドキサール、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸ナトリウム、酢酸トコフェロールなど。
アミノ酸類：例えば、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、グルタミン酸、アスパラギン酸カリウム、グルタミン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。
抗菌薬成分または殺菌薬成分：例えば、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウムなど。
糖類：グルコース、トレハロース、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。
局所麻酔薬成分：例えば、塩酸オキシブプロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸プロカイン、塩酸リドカインなど。
ステロイド成分：例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンなど。
そのほかにも、ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドンなど。
清涼化成分：メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオールなど。
【００２３】
眼局所適用製剤中のこれらの成分の配合量は製剤の種類、活性成分の種類などに応じて適宜選択され、各種成分の配合量は当該技術分野で既知である。例えば、製剤全体に対して０．０００１〜３０％、好ましくは、０．００１〜１０％程度の範囲から選択できる。より具体的には、以下のような範囲が例示される。
【００２４】
充血除去成分（血管収縮薬又は交感神経興奮薬）：例えば、０．０００１〜０．５％、好ましくは、０．０００５〜０．３％、さらに好ましくは０．００１〜０．１％。
眼筋調節薬成分：例えば、０．０００１〜０．５％、好ましくは、０．０００５〜０．1％、さらに好ましくは０．０００５〜０．０１％。
抗炎症薬成分または収斂薬成分：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．０００１〜５％。
抗ヒスタミン薬成分または抗アレルギー薬成分：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％。
ビタミン類：例えば、０．０００１〜１％、好ましくは、０．０００１〜０．５％。
アミノ酸類：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜３％。
抗菌薬成分または殺菌薬成分：例えば、０．００００１〜１０％、好ましくは、０．０００１〜１０％。
糖類：例えば、０．０００１〜５％、好ましくは０．００１〜５％、さらに好ましくは０．０１〜２％。
局所麻酔薬成分：例えば、０．００１〜１％、好ましくは０．０１〜１％。
ステロイド成分：例えば、０．００１〜１％、好ましくは０．０１〜１％。
清涼化成分：例えば、０．０００１〜５％、好ましくは０．００１〜３％、より好ましくは０．００５〜２％、特に好ましくは０．０１〜１％程度である。
【００２５】
本発明の眼局所適用製剤は、発明の効果を利用するものであればその使用用途は特定されず、医薬品、医薬部外品、雑品等の各種分野において利用することができる。例えば、点眼薬（剤）（コンタクトレンズを装用中にも使用することができる点眼剤を含む、また、点眼剤ともいう。）、洗眼薬（剤）（コンタクトレンズを装用中にも使用することができる洗眼剤を含む、また、洗眼剤ともいう。）、眼軟膏剤、コンタクトレンズ装着液などが挙げられる。好ましくは白残りが生じやすい点眼薬、洗眼薬に好適である。
【００２６】
また、本発明の眼局所適用製剤には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な成分や添加物を適宜選択し、一種またはそれ以上を併用して含有させてもよい。それらの成分または添加物として、例えば、半固形剤や液剤などの調製に一般的に使用される担体（水、水性溶媒、水性または油性基剤など）、増粘剤、糖類、界面活性剤、非イオン性界面活性剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、香料などの各種添加剤を挙げることができる。
【００２７】
本発明の眼局所適用製剤は、公知の方法により製造できる。半固形剤、液剤は、基剤と各成分とを混合し、調製できる。さらに、必要により、ろ過滅菌処理工程や、容器への充填工程等を加えることができる。
【実施例】
【００２８】
以下に、試験例及び実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００２９】
試験例１  析出抑制試験
表１に示す処方の各試験製剤をスライドガラス上およびポリエチレン樹脂製板上に１００μｌずつ滴下し、一夜放置後に目視にて析出物を観察して、以下の評価基準にて評価し結果を表１に示す。
評価基準
○：白色固形物が析出していない
△：極微量の白色固形物の析出があった
×：白色固形物の析出があった
【００３０】
【表１】
2006219484.tif 000002
【００３１】
試験の結果、アルギン酸を含有する試験製剤においては、ビニル系高分子化合物であるポリビニルアルコール、セルロース系高分子化合物であるヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの白色固形物の析出が認められなかった。カルボキシメチルセルロースナトリウムでは、極微量の白色固形物の析出が認められたものの、析出が顕著に抑制されていた。アルギン酸によって、固形物の析出が抑制されていることが示された。また、ポリエチレン製樹脂板上においても、スライドガラス上と同様に結晶析出が抑制されていた。
【００３２】
試験例２  
表２及び表３に示す処方の各粘度を測定した。粘度の測定には、以下の方法を用いた。
粘度測定方法は円すい一平板形回転粘度計を用いる方法（第十四改正日本薬局法に記載の、一般試験法、45.粘度測定法、第２法回転粘度計法、「(3)円すい−平板形回転粘度計」の項に記載の方法）に従った。具体的には、市販の円すい−平板形回転粘度計と適宜選択されたロータとを用いて測定した。
粘度の測定においては、市販の粘度計、例えば、Ｅ型粘度計［トキメック(ＴＯＫＩＭＥＣ)製、東機産業（日本）から販売］、シンクローレクトリックＰＣ 型(ブルックフィールド、米)、フェランティシャーリー(フェランティ、英)、ロートビスコR (ハーケ、独)等を利用できる。そして、これらの市販の粘度計とローターを適宜選択し、披検試料測定毎にJIS Z8809により規定されている石油系の炭化水素油（ニュートン流体）を校正用標準液として適宜調整することにより、２０℃における粘度を測定することができる。
【００３３】
具体的には、円すいと平円板との間の角度αの隙間に試料を入れ、円すい又は平円板を一定の角速度ω若しくはトルクＴで回転させ、定常状態に達したときの平円板又は円すいが受けるトルク若しくは角速度を測定し、試料の粘度ηを次式により算出することによって粘度を測定した。
η ＝１００×（３α／２πＲ３）・（Ｔ ／ω）
η ：試料の粘度（mPa ・s）（Pa ・s ＝10３ mPa・s ）
α ：平円板と円すいがなす角度（rad）
π ：円周率
Ｒ ：円すいの半径（cm）
Ｔ ：平円板又は円すい面に作用するトルク（１０−7Ｎ・ｍ）
ω ：角速度（rad/s）
【００３４】
粘度測定には、Ｅ型粘度計の1種であるＴＶＥ−20Ｌ形粘度計コーンプレートタイプ（トキメック(ＴＯＫＩＭＥＣ)製、東機産業（日本））を用いて、以下の測定条件の下で測定を行った。
測定条件：
TVE−20L形粘度計コーンプレートタイプに付属の標準コーンロータ（図１における円すい１に相当）（平円板と円すいがなす角度＝1°34'、半径（Ｒ）＝2.4cm）をフルスケール・トルク673.7×10-7 Nm のスプリングを介してモータで回転させる。測定時、粘度計は回転軸が水平面に対して垂直になるように設置する。
被検試料１mlをコーンロータの所定の位置（平円板）に載置し、温度が20.0℃になるまで放置する。次いで、装置を被検試料の粘度に応じた回転数で回転させ、表示された粘度を読み取る。高精度の測定結果を得るために、被検試料測定前に、JIS Z 8809 により規定されている石油系の炭化水素油（ニュートン流体）を校正用標準液として用い、測定値が標準液の粘度に一致するように調整する。なお、ＴＶE-20L形粘度計コーンプレートタイプ以外の市販の機種を用い、上記と同様にコーンロータを選択して実施し、適宜校正することにより、同等の結果を得ることもできる。
本明細書の試験例及び実施例における測定条件は以下のとおりである。
使用ローター：標準ローター（1°34′、R=2.4cm）
回転数      ：被検試料１，２，４，６，７について１００ｒｐｍ 、
被検試料３，５，８について５０ｒｐｍ、
被検試料９について２０ｒｐｍ、
被検試料１０について１０ｒｐｍとした。
時間        ：３分後の粘度を測定値とした。
【００３５】
【表２】
2006219484.tif 000003
【００３６】
【表３】
2006219484.tif 000004
【００３７】
アルギン酸単独の製剤（被検試料１）に比較して、ヒドロキシエチルセルロース（被検試料３）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（被検試料５）をともに含有した製剤では、粘度が増加することが確認された。
さらに、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウム単独の製剤（被検試料６又は７）に比較して、カルボキシメチルセルロースナトリウム（被検試料９又は１０）をともに含有した製剤では、粘度が増加することが確認された。
【００３８】
表４及び表５に点眼剤（処方例１〜１３）、表６に洗眼剤（処方例１４〜１９）を記し、本発明を点眼剤又は洗眼剤とする場合の実施例を示す。これらの実施例は、日本薬局方製剤総則に従って製することができ、濾過滅菌等を施して無菌とした製剤を注出口を設けたプラスチック製容器に充填して製することができる。なお、表中に記載の、ポリビニルアルコールは日本合成化学株式会社製「ゴーセノールＥＧ０５」、ヒドロキシエチルセルロースは信越化学工業株式会社製「ＣＦ−Ｖ」、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは信越化学工業株式会社製「６５ＳＨ−４０００」、ポリビニルピロリドンはＢＡＳＦ株式会社製「コリドン９０」、カルボキシメチルセルロースナトリウムは第一工業製薬株式会社製「セロゲンＡＧ−ＧＵＭ」を使用した。  
【００３９】
【表４】
2006219484.tif 000005
【００４０】
【表５】
2006219484.tif 000006
【００４１】
【表６】
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【００４２】
【表７】
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【００４３】
【表８】
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【００４４】
【表９】
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【００４５】
【表１０】
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【００４６】
【表１１】
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【００４７】
【表１２】
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【００４８】
【表１３】
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【００４９】
【表１４】
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【００５０】
【表１５】
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