(57)【要約】  【課題】  柔軟性に優れ、且つ、クラックの発生を防止できる癒着防止フィルムの提供である。  【解決手段】  ラクチドとカプロラクトンとの共重合体を含む癒着防止フィルムであって、前記共重合体におけるラクチドとカプロラクトンとのモル比が65：35〜80：20の範囲であるラクチド-カプロラクトン共重合体を含む癒着防止フィルムとする。この癒着防止フィルムであれば、例えば、生体内において湾曲状態で使用した場合、腱等の患部に捲回した場合であっても、十分な期間、クラックが生じることなく癒着防止機能を奏することができる。【選択図】  図１
2006297064.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラクチドとカプロラクトンとの共重合体を含む癒着防止フィルムであって、
前記共重合体におけるラクチドとカプロラクトンとのモル比が65：35〜80：20の範囲であることを特徴とする癒着防止フィルム。
【請求項２】
前記癒着防止フィルムが、生体内において湾曲状態で使用するためのフィルムである、請求項１記載の癒着防止フィルム。
【請求項３】
前記癒着防止フィルムが、捲回用フィルムである、請求項１または２記載の癒着防止フィルム。
【請求項４】
前記癒着防止フィルムが、神経、腱、骨、関節、血管、リンパ管および卵管からなる群から選択された少なくとも一つの部位に捲回するためのフィルムである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の癒着防止フィルム。
【請求項５】
前記癒着防止フィルムの厚みが、50〜300μｍの範囲である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の癒着防止フィルム。
【請求項６】
前記共重合体におけるラクチドとカプロラクトンとのモル比が75：25である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の癒着防止フィルム。
【請求項７】
前記共重合体の重量平均分子量が、10万〜150万の範囲である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の癒着防止フィルム。
【請求項８】
前記共重合体におけるラクチドの平均鎖長が、10以下である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の癒着防止フィルム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体組織間の癒着を防止するための癒着防止フィルムに関する。
【背景技術】
【０００２】
臨床分野においては、生体組織の癒着を防止するために、患部とその周辺組織とを物理的に隔離する癒着防止フィルムが使用されている。前記癒着防止フィルムとしては、適度な柔軟性を有し、また、癒着防止効果が必要な期間はその効果を奏し、その後、生体内で分解吸収されるものが好ましい。
【０００３】
現在、癒着防止フィルムとして、例えば、酸化再生セルロースからなるフィルムや、ヒアルロン酸/カルボキシメチルセルロース混合物からなるフィルムが実用化されている。しかし、これらの材料は天然由来であるため、品質が不安定であったり、ウイルス感染の危険を完全に排除できないというおそれがある。また、これらの材料は、生体内での分解吸収が速く、さらに体液と接触した場合にゲル状となり流動し易くなる傾向にある。このため、このような材料を用いた癒着防止フィルムは、短期間（例えば、1週間程度）の癒着防止効果であっても有効な産婦人科や腹部外科等の領域において使用されており、長期間（例えば、約2週間以上）にわたって周辺組織からの遮断が必要となる場合には適していないと考えられる。
【０００４】
このような問題を解決するため、近年では、生体適合性および生体吸収性に優れる、乳酸、ラクチド、カプロラクトン等の重合体や共重合体からなるフィルムが癒着防止フィルムとして提案されている(例えば、特許文献1、特許文献2参照)。また、ラクチド−カプロラクトン共重合体から医療用製品を製造する方法も提案されている(特許文献3参照)。
【特許文献１】特公昭６４−２３８３号公報
【特許文献２】特開２０００−１８９５０９号公報
【特許文献３】特許３１６１７２９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、本発明者らは、ラクチド−カプロラクトン共重合体フィルムは、適度な分解吸収速度を示すものの、以下のような問題を有していることに新たに着目した。最も柔軟性に優れるフィルムとして、ラクチドとカプロラクトンとのモル比が50：50であるラクチド−カプロラクトン共重合体フィルムが知られている。しかし、このようなフィルムは、柔軟性に優れており、患部に捲きつけ易いものの、例えば、腱に捲きつけて生体内に挿入した場合、約3週間以内にクラックが発生し、これによって、腱周辺の組織が前記クラックから侵入して腱と周辺組織とが癒着し、十分な癒着防止効果が得られないことがわかった。特に、腱のような患部は、治癒に時間がかかるため、例えば、3週間程度は周辺組織と隔離して癒着を防止することが必要となるが、前記期間内にクラックが発生しては十分な治療を行うことができない。
【０００６】
そこで、本発明の目的は、適度な柔軟性を有し、且つ、使用時におけるクラックの発生を防止できる癒着防止フィルムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の癒着防止フィルムは、ラクチドとカプロラクトンとの共重合体を含むフィルムであって、前記共重合体におけるラクチドとカプロラクトンとのモル比が65：35〜80：20の範囲であることを特徴とする。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の癒着防止フィルムによれば、ラクチドとカプロラクトンのモル比を前記範囲に設定することによって、例えば、生体内において湾曲した状態で使用したり、患部に捲回した場合等のように、使用時に前記フィルムに物理的な力がかかっても、以下のような効果を奏することができる。すなわち、十分な期間、クラックが発生することなく癒着防止機能を奏し、且つ、前記期間の経過後には、生体内において分解吸収できる。このため、特に、腱等の患部に捲回して使用する癒着防止フィルムとして極めて有用である。なお、このように、柔軟性に優れる従来の癒着防止フィルムであっても、例えば、湾曲させたり捲回して使用した場合に、クラックが発生して十分な癒着防止効果が得られないことは、本発明者らがはじめて見出し着目した課題である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、前述のように、ラクチドとカプロラクトンとの共重合体を含む癒着防止フィルムであって、前記共重合体におけるラクチド（A）とカプロラクトン（B）とのモル比（A:B）が65：35〜80：20の範囲であることを特徴とする。前記モル比(A:B)は、65：35よりもカプロラクトン(B)の比率が大きくなる（ラクチド(A)の比率が小さくなる）と、例えば、湾曲した状態で生体内に埋入させた場合、十分な期間癒着防止効果を奏する前にクラックが発生し、また、80：20よりもカプロラクトン(B)の比率が小さくなる（ラクチド(A)の比率が大きくなる）と、例えば、柔軟性に欠けるため、腱等に捲回すること自体が不可能であるという問題が生じるおそれがある。前記モル比（A:B）は、好ましくは70：30〜80：20であり、好ましくは75：25である。
【００１０】
前記共重合体の重量平均分子量は、特に制限されないが、例えば、10万〜150万であり、好ましくは20万〜100万であり、より好ましくは40万〜80万である。前記重量平均分子量が10万以上であれば、より一層フィルム強度に優れ、150万以下であれば、共重合体の合成がより一層容易になる。
【００１１】
本発明における共重合体は、例えば、ランダム重合体、ブロック重合体のいずれであってもよい。また、これらの共重合体は、前記モル比を満たしていれば、異なるモル比の共重合体を2種類以上混合して使用することもできる。なお、本発明における癒着防止フィルムは、前記モル比の共重合体のみを含有してもよいし、本発明に影響を与えない範囲で、さらにその他の重合体や共重合体を含んでもよい。
【００１２】
本発明における共重合体の調製方法は、特に制限されず、従来公知の方法が使用できる。一般的に、出発原料としてラクチドとカプロラクトンとを用いて、これらを開環重合により共重合させてもよいし、乳酸からラクチド（乳酸の環状二量体）を合成して、これをカプロラクトンと共重合させてもよい。ラクチドとカプロラクトンとの重合温度は、特に制限されないが、得られるフィルムが柔軟性に優れることから、例えば、150〜170℃が好ましい。なお、乳酸を用いたラクチドの合成方法も特に制限されず従来公知の方法が使用できる。
【００１３】
前記ラクチドとしては、特に制限されず、L-ラクチド、D-ラクチドおよびそれらの混合物（D,L-ラクチド）が使用でき、また、乳酸としては、L-乳酸、D-乳酸、それらの混合物（D,L-乳酸）が使用できる。このように出発原料として乳酸を使用した場合、本発明の共重合体においては、一量体の乳酸を二量体のラクチドに換算し、換算したラクチドとカプロラクトンとのモル比が前述の範囲を満たせばよい。
【００１４】
カプロラクトンとしては、例えば、ε−カプロラクトン、γ−カプロラクトン、δ−カプロラクトン等があげられ、中でもε−カプロラクトンが好ましい。
【００１５】
前記共重合体におけるラクチドの繰り返し単位である平均鎖長は、例えば、10以下であることが好ましく、より好ましくは6以下である。この「共重合体におけるラクチドの繰り返し単位である平均鎖長」とは、共重合体形成の際に開環したラクチド（乳酸2分子）が連続して結合している分子数の平均を意味する。前記ラクチドの平均鎖長が、10以下であれば、例えば、得られるフィルムがより柔軟性に優れ、捲回し易くなる。このような共重合体は、例えば、重合温度を高く設定することにより得ることができ、具体的には、重合温度を相対的に高く設定することにより、重合度を相対的に小さく設定することができる。具体例として、重合温度は、例えば、150〜170℃が好ましい。
【００１６】
本発明の癒着防止フィルムの厚みは、特に制限されないが、例えば、50〜300μmの範囲であることが好ましく、より好ましくは100〜200μmであり、特に好ましくは100〜150μmである。厚みが50μm以上であれば、より一層強度に優れ、300μm以下であれば、より一層柔軟性に優れるため、患部への捲回が容易となる。
【００１７】
本発明の癒着防止フィルムの製造方法は、特に制限されず、押出成形法、プレス法、キャスト法等、従来公知の成膜方法によって製造できる。具体例として、プレス法を採用する場合、前記共重合体のペレットを調製し、これを熱プレス機でプレスすることによりフィルム化できる。また、熱プレスの条件も特に制限されないが、一般的に、温度120〜200℃であり、圧力1〜10MPaである。また、キャスト法を採用する場合、例えば、前記共重合体を溶剤に溶かしてポリマー溶液を調製し、これを平面上に流延して溶剤を揮発させ、フィルム化する。前記溶剤としては、特に制限されず、例えば、1,4-ジオキサン、炭酸ジメチル、クロロホルム、アセトン等があげられる。このようにして製造したフィルムは、そのまま癒着防止フィルムとして使用できる。
【００１８】
本発明の癒着防止フィルムは、前述のように腱等に捲回した場合や、生体内で湾曲した状態で使用した場合でも、十分な期間、クラックが生じることなく癒着防止機能を発揮することができる。このため、本発明の癒着防止フィルムは、特に、捲回用として、また、湾曲させた状態での使用に極めて有用である。
【００１９】
生体における使用方法としては、特に制限されず、産婦人科領域や腹部領域等へ配置することもできるが、例えば、湾曲している患部への使用に適している。具体的には、例えば、脚部や腕部等の骨、関節への使用の他、特に、直径が1〜20mm程度の患部、腱、骨、関節、血管、リンパ管、卵管等への使用に適している。このような患部に従来の癒着防止フィルムを捲回すると、前述のように腹部等に単に配置する場合に比べて、前記フィルムに物理的な力がかかるため、これが原因の一つとなって治療期間内にクラックが生じる。しかしながら、本発明の癒着防止フィルムによれば、このような患部に湾曲した状態で使用したり、捲回して使用しても、治療期間の間クラックが発生することなく、十分に患部と周囲組織との間を物理的に隔離できる。具体的には、腱等の患部に捲回した場合、例えば、約3〜6週間程度、クラックの発生を防止し、その後、生体内に分解・吸収される。腱等の癒着防止に必要な期間は、一般に、約3〜4週間程度を要するため、本発明の癒着防止フィルムであれば十分な癒着防止効果を奏すると言える。
【００２０】
以下、実施例および比較例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００２１】
L-ラクチド100質量部およびε-カプロラクトン52.8質量部を、オクチル酸スズ（50ppm）の存在下、反応温度170℃、減圧下で16時間反応させ、ラクチド−カプロラクトン共重合体を合成した。合成した前記共重合体の重量平均分子量（Mw）は80万であり、ラクチド(A)とカプロラクトン(B)とのモル比(A:B)は、75:25であった。そして、得られたラクチド-カプロラクトン共重合体のペレットを、140℃、10MPaの条件で熱プレス機によりプレスして、厚み150μｍの共重合体フィルムを得た。
【００２２】
（重量平均分子量の測定）
ラクチド−カプロラクトン共重合体をクロロホルムに溶解し、GPC(ゲルパーミエーションクロマトグラフィー、展開溶媒：クロロホルム)を用いて、標準ポリスチレン換算により重量平均分子量を測定した。
【００２３】
（共重合体のモル比の測定）
乾燥したラクチド−カプロラクトン共重合体を用いて、1H NMRスペクトルの測定を行った。5.2ppm付近をラクチド、4.1ppm付近をカプロラクトンのピークとし、これらのピークの積分値比によりラクチドとカプロラクトンとのモル比を求めた。
【００２４】
イヌ(ビーグル犬、体重8kg)の前肢指の皮膚を切開し、さらに腱鞘を切開して前記腱鞘中の屈筋腱を露出させた。共重合体フィルム(長さ10mm、幅20mm)をエチレンオキサイドガス(EOG)で滅菌した後、これを前記屈筋腱に捲き付け、前記共重合体フィルム同士を縫合して腱に固定させた。そして、切開部を縫合してギプス固定を行った。前記共重合体フィルムを埋植してから3週間後にイヌを犠牲死させ、手術部位を腱に沿って切開し、埋植させた共重合体フィルムを摘出して、その状態を確認した。なお、合計19検体の共重合体フィルムについて同様の試験を行った。
【００２５】
前記共重合体フィルムを目視観察したところ、全てのフィルムにおいてクラックは確認されなかった。摘出した共重合体フィルムの写真を図1に示す。さらに、前記共重合体フィルムの表面を走査型電子顕微鏡(SEM)を用いて観察したところ、SEM観察によってもフィルム表面の浸食は見られなかった。
【実施例２】
【００２６】
Ｌ-ラクチド100質量部およびε-カプロラクトン79質量部を反応させた共重合体を用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った(1検体)。なお、得られたラクチド-カプロラクトン共重合体の重量平均分子量は50万であり、ラクチド(A)とカプロラクトン(B)とのモル比(A:B)は、65：35であった。その結果、実施例1と同様に、目視観察によってフィルムにクラックは確認されなかった。
【実施例３】
【００２７】
Ｌ-ラクチド100質量部およびε-カプロラクトン42.6質量部を反応させた共重合体を用いた以外は、実施例1と同様の操作を行った(1検体)。なお、得られたラクチド-カプロラクトン共重合体の重量平均分子量は45万であり、ラクチド(A)とカプロラクトン(B)とのモル比(A:B)は、80:20であった。その結果、実施例1と同様に、目視観察によってフィルムにクラックは確認されなかった。
【００２８】
(比較例１)
Ｌ-ラクチド100質量部およびε-カプロラクトン119質量部を反応させた共重合体を用いた以外は、実施例1と同様の操作を行った(6検体)。なお、得られたラクチド-カプロラクトン共重合体の重量平均分子量は60万であり、ラクチド(A)とカプロラクトン(B)とのモル比(A:B)は、50：50であった。
【００２９】
各検体を目視観察したところ、全てのフィルムにおいて、約1〜20mm程度の多数のクラックが確認され、主に腱の長軸方向に沿ってクラックが発生していた。摘出した共重合体フィルムの写真を図2に示す。なお、いずれの共重合体フィルムについても図2と同様のクラックが確認された。さらに、前記フィルムの表面をSEMにより観察したところ、クラックが発生していない部位においても、フィルム表面の至るところで侵食（表面の荒れ）が確認された。比較例1の共重合体フィルムは、カプロラクトンの比率が高いことから、実施例の共重合体フィルムよりも柔軟性は高い。しかしながら、比較例の共重合体フィルムは、捲回によってクラックが発生しているため、この結果から、単に柔軟性を向上させても、捲回によるクラック発生を防止できないことがわかる。
【００３０】
(比較例２)
Ｌ-ラクチド100質量部およびε-カプロラクトン85.3質量部を反応させた共重合体を用いた以外は、実施例1と同様の操作を行った(1検体)。なお、得られたラクチド-カプロラクトン共重合体の重量平均分子量は40万であり、ラクチド(A)とカプロラクトン(B)とのモル比(A:B)は、60：40であった。各検体を目視観察したところ、1検体のフィルムにおいて、比較例1と同様に、約1〜20mm程度の多数のクラックが確認され、主に腱の長軸方向に沿ってクラックが発生していた。
【００３１】
(比較例３)
Ｌ-ラクチド100質量部およびε-カプロラクトン19.8質量部を反応させた共重合体を用いた以外は、実施例1と同様の操作を行った。なお、得られたラクチド-カプロラクトン共重合体の重量平均分子量は35万であり、ラクチド(A)とカプロラクトン(B)とのモル比(A:B)は、90：10であった。しかしながら、作製したフィルムは非常に硬いため、腱に捲きつけることができなかった。
【実施例４】
【００３２】
実施例1と同様のEOG滅菌した共重合体フィルム(長さ10mm、幅20mm)を滅菌済テフロン（登録商標）棒(直径1.5mm、長さ20mm)に捲きつけ、前記共重合体フィルム同士を縫合糸で縫合して前記テフロン（登録商標）棒に密着固定させ、検体とした。イヌ(ビーグル犬、体重8kg)の背部皮膚を切開して前記検体を皮下に埋植し、その後、切開部の縫合を行った。なお、埋植の際、前記検体は、イヌ背部に切込みを入れて作製した皮下ポケットに挿入したのみであり、皮下組織等への固定操作は行わなかった。前記検体を埋植してから3週間後に、イヌを犠牲死させ、手術部位を切開して検体を摘出し、その状態を確認した(3検体)。
【００３３】
摘出した各検体を目視観察したところ、全てのフィルムにおいてクラックは確認されなかった。さらに、前記共重合体フィルムの表面を走査型電子顕微鏡(SEM)を用いて観察したところ、SEM観察によってもフィルム表面の浸食は見られなかった。
【００３４】
(比較例４)
比較例1で作製した共重合体フィルムを用いた以外は、実施例4と同様の操作を行った(6検体)。摘出した各検体を目視観察したところ、全てのフィルムにおいて、約1〜20mm程度の多数のクラックが確認され、主に捲きつけたテフロン（登録商標）棒の長軸方向に沿ってクラックが発生していた。
【００３５】
各実施例および比較例における目視によるクラック有無の観察結果を、下記表1に示す。
【００３６】
【表１】
2006297064.tif 000003
【００３７】
前記表１に示すように、実施例の癒着防止フィルムを使用した場合、クラックの発生は全く確認されなかった。これに対して、比較例の癒着防止フィルムには、高い確率でクラックが発生し、比較例3の癒着防止フィルムについては、捲回自体を行うことができなかった。また、実施例4の結果より、クラック防止の効果は、腱以外の部位でも有効であることがわかった。
【００３８】
以上のことから、ラクチドとカプロラクトンとのモル比を所定の範囲に設定することによって、適度な柔軟性を有し、且つ、使用時におけるクラックの発生を防止できる共重合体フィルムが得られることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
このように本発明の癒着防止フィルムによれば、適度な柔軟性を有し、且つ、使用時におけるクラックの発生を防止できる。このため、例えば、湾曲させた状態や捲回した状態で使用し、前記フィルムに物理的な力がかかる場合であっても、十分な期間癒着防止機能を発揮することができ、特に、治療に時間がかかり、癒着防止フィルムの捲回が必要な腱への使用に有用といえる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、本発明の実施例における癒着防止フィルムを示す写真である。
【図２】図２は、本発明の比較例における癒着防止フィルムを示す写真である。
【図１】
2006297064.tif 000004
【図２】
2006297064.tif 000005