(57)【要約】【課題】  従来の問題点を解消し、セリシンの粒径や分子量、あるいはアパタイト層の厚みを制御したセリシン−アパタイト複合体微粒子、およびその製造方法を提供する。【解決手段】  本発明のセリシン−アパタイト複合体微粒子は、球状のセリシン表面の少なくとも一部に、アパタイト類の層が形成されている。また前記球状のセリシンについては、イソシアネート類を介して分子内で架橋が形成されている。また前記球状のセリシンは、質量平均分子量が、５，０００〜３００，０００、質量平均粒径が０．２〜２０μｍである。【選択図】      図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
球状のセリシン表面の少なくとも一部に、アパタイト類の層が形成されていることを特徴とするセリシン−アパタイト複合体微粒子。
【請求項２】
前記球状のセリシンは、イソシアネート類を介して分子内で架橋が形成されていることを特徴とする請求項１に記載のセリシン−アパタイト複合体微粒子。
【請求項３】
前記球状のセリシンは、質量平均分子量が、５，０００〜３００，０００、質量平均粒径が０．２〜２０μｍであることを特徴とする請求項１に記載のセリシン−アパタイト複合体微粒子。
【請求項４】
前記アパタイト類が、ヒドロキシアパタイトである請求項１に記載のセリシン−アパタイト複合体微粒子。
【請求項５】
水存在下で、カルシウムイオン溶液とリン酸イオン溶液とに、球状のセリシンを浸漬させ、
球状のセリシン表面で、アパタイト類を生成・固定させるセリシン−アパタイト複合体微粒子の製造方法。
【請求項６】
前記球状のセリシンは、イソシアネート類を介して分子内で架橋を形成する請求項５に記載のセリシン−アパタイト複合体微粒子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粒径を制御したセリシン−アパタイト複合体微粒子、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ハイドロキシアパタイトなどのリン酸カルシウムは、生体活性材料として、単独または無機材料や有機材料と複合化させて、医療分野において広く用いられている。しかし、リン酸カルシウムは、有機材料との結合性が十分ではない。
【０００３】
一方、蚕の繭から得られるセリシンは、生体親和性または生体適合性に優れ、かつ繊維などの有機系基材とハイドロキシアパタイトとの密着性を向上させる。これを利用して、有機系基材に対してハイドロキシアパタイトが高い密着力で結合したセリシン含有複合体が提案されている（例えば、特許文献１参照）。この文献に記載のセリシン含有複合体では、ナノレベルのハイドロキシアパタイト結晶が生成される。
このようなセリシン含有複合体は、人工骨、人工歯根などの生体埋植材料や、抗菌材料、有害物質吸着材量などの環境浄化作用材料としての用途が期待される。
【特許文献１】特開２００３−１５４００１号公報（特許請求の範囲）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、特許文献１に記載のセリシン含有複合体は、有機系基材へのハイドロキシアパタイトの結合を必須とする。通常、セリシンの分子量は、ほぼ１００，０００〜２００，００である。有機系基材は、この大きさのセリシンを介してハイドロキシアパタイトと結合する。このため、得られる複合体は、一定以上の大きさを有することとなる。
一方、吸着性、生体活性性に優れるハイドロキシアパタイトには、微粒子の製造が求められている。例えば、微粒子にすることで、高機能性塗料、診断薬担体、化粧品、液クロ充填材、歯磨き、マイクロキャリア用粒子などの用途が期待できる。
【０００５】
特許文献１に記載のセリシン含有複合体は、上記したように所定の大きさを有する。このため、このセリシン含有複合体から微粒子を作製しようとすると、複合体を粉砕する必要がある。しかし、機械的に粉砕した場合、微粒子の粒径、組成が一定ではないため、質が均一でない微粒子になるという問題がある。
また、セリシン分子に直接ハイドロキシアパタイトを結合させることも考えられる。しかし、セリシン分子は、水溶性を有する。このため、ハイドロキシアパタイトを結合させる反応中に、セリシン分子の形状が変わる。すなわち、得られるセリシン−ハイドロキシアパタイト複合体は、ハイドロキシアパタイトの結合量が、セリシン分子内、あるいは異なるセリシン間で異なるため、質が均一でない微粒子になるという問題がある。
【０００６】
即ち本発明は、上記問題に鑑みなされたものであり、その目的は、セリシンの粒径や分子量、あるいはアパタイト層の厚みを制御したセリシン−アパタイト複合体微粒子、およびその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記目的を達成するために、本発明のセリシン−アパタイト複合体微粒子は、球状のセリシン表面の少なくとも一部に、アパタイト類の層が形成されている。
この構成によれば、アパタイト類の層が球状のセリシン表面に形成されている。したがって、粒径や分子量が均一な球状のセリシンを用いれば、均質なセリシン−アパタイト複合体微粒子を得ることができる。また、微粒子の使用目的に応じて、アパタイト類の層の厚みを変えることもできる。
【０００８】
前記球状のセリシンは、イソシアネート類を介して分子内で架橋が形成されていればよい。本発明で使用するイソシアネート類は、２個以上のシアネート基を有する。この結果、イソシアネート類は、セリシンと結合し、セリシンを球状化する。また、この結合により、セリシンに疎水性が付与される。この結果、セリシン粒子は、水溶液中で容易に可溶しないので、球状の状態を保つことができる。さらに、セリシンと反応したイソシアネート類に、反応に関与しないシアネート基が残存する場合、このシアネート基を核としてアパタイト類が成長することができる。
【０００９】
前記球状のセリシンは、質量平均分子量が、５，０００〜３００，０００、質量平均粒径が０．２〜２０μｍであればよい。このような質量平均分子量および質量平均粒径の球状のセリシンから、所望の分子量と平均粒径を有するセリシンを選択して用いれば、使用目的に応じた大きさのセリシン−アパタイト複合体微粒子を得ることができる。
上記において、平均粒径または粒径というときは質量平均粒径を、平均分子量または分子量というときは、質量平均分子量を意味するものとする。
前記アパタイト類が、ヒドロキシアパタイトであればよい。
【００１０】
本発明のセリシン−アパタイト複合体微粒子は、水存在下で、カルシウムイオン溶液とリン酸イオン溶液とに、球状のセリシンを浸漬させ、球状のセリシン表面で、アパタイト類を生成・固定させることにより製造できる。
また、球状のセリシンは、イソシアネート類を介して分子内で架橋を形成したものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明では、所望の粒径や分子量を有する球状のセリシン粒子を用い、粒子表面にアパタイト類を生成する。この結果、均質なセリシン−アパタイト複合体微粒子を得ることができる。また、微粒子の使用目的に応じて、アパタイト類の層の厚みを変えることもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
［分子量の異なるセリシン微粒子］
本発明で用いるセリシンは、繭の一端部を切除して蛹および不純物を除去・洗浄した切り繭を用いて得られる。分子量の異なるセリシン微粒子を得る方法は、特に制限されず、公知の方法による。以下にその例を示す。
【００１３】
（Ａ）化学精錬法または酵素精錬法により、切り繭に含有されるセリシンを部分加水分解して溶出させ、下記の手段により回収する。
（１）有機酸あるいは無機酸によってセリシンの等電点ｐＨ４．５〜５．０に調整した後、無機凝集剤あるいは有機凝集剤を添加してセリシンを析出させ、濾別・乾燥してセリシン粉体とする。
（２）メタノール、エタノール、ジオキサンなどの水溶性溶媒を混合してセリシンを析出させた後、濾別・乾燥してセリシン粉体とする。
【００１４】
（Ｂ）特開平４−２０２４３５号公報に記載の方法を用いる。具体的には、化学精錬による絹精錬廃液を限外濾過して分子量が５，０００〜５０，０００の範囲にあるセリシンを含むセリシン溶液を得た後、この溶液を１００ｃｐ以下の粘度にコントロールした状態で、噴霧乾燥をする。この方法を用いると、平均粒径が５μ以下で、平均分子量が３００〜５０，０００の範囲にある実質上球状のセリシン微粒子が得られる。
【００１５】
（Ｃ）特開２００１−３９９９９号公報に記載の方法を用いる。具体的には、切り繭に、温度９０〜１３０℃の高温水を循環させて抽出する。この方法によると、平均粒径が２〜２０μｍで、平均分子量が５０，０００〜３００，０００の範囲にある球状のセリシン微粒子が得られる。
【００１６】
上記方法により得られた球状のセリシン粒子は、使用する目的に応じて、必要な平均粒径および平均分子量の範囲に分別する。具体的には、限外濾過、ゲル濾過などの公知の濾別方法を用いればよい。
【００１７】
［セリシン微粒子の粒子形状の固定］
上記方法で得られたセリシン微粒子は、水に溶解する。このため、アパタイト類を生成する際に、その形状が失われる。そこで、以下の方法により、セリシン微粒子の水への溶解性を低下させ、セリシン微粒子の粒子形状の固定させる。
クロロホルムのような疎水性有機溶媒と水混液中で、セリシン微粒子とイソシアネート類とを反応させて、セリシン微粒子内に架橋を形成する。
【００１８】
使用できるイソシアネート類としては、例えばトルエン−２，４−ジイソシアネート、ヘキサメチレン  ジイソシアネート、リジンジイソシアネート、トリジンジイソシアネート、ジアニシジンジイソシアネート、フェニレンジイソシアネート、ジフェニルエーテルジイソシアネート、キシリレンジイソシアネートなどが挙げられる。
これらのイソシアネート類は、本発明のセリシン−アパタイト複合体微粒子の使用目的により、適宜選択して用いればよい。
これらのイソシアネート類の添加量も特に制限されず、目的とする疎水性の度合いにより適宜選択すればよい。また、セリシンと結合したイソシアネート類は、シアネート基の全てが、セリシンの架橋に寄与していなくてもよい。未反応のシアネート基があれば、アパタイト類を生成する際に、核として機能するので、好ましい。
【００１９】
このようにして、粒子形状が固定されたセリシン微粒子は、使用する目的に応じて、必要な平均粒径および平均分子量の範囲に分別する。具体的には、限外濾過、ゲル濾過などの公知の濾別方法を用いればよい。
なお、分子量の異なるセリシン微粒子の項および本セリシン微粒子の粒子形状の固定の項で説明した分別過程は、使用する目的によれば、その一方または両方を省略してもよい。また、より精密な平均粒径および平均分子量の範囲が求められる場合に、分別過程を行えばよい。
【００２０】
［アパタイト類の生成・固定］
アパタイト類の生成・固定は公知の方法による。
上記したように、セリシン微粒子はその一部を架橋して疎水化する。しかし、セリシン微粒子は全体としては、親水性である。例えば、特開２０００−３２７３１４合公報に記載の方法を用いれば、セリシン微粒子上にアパタイト類を生成することができる。具体的には、セリシン微粒子を、カルシウムイオンを含み、実質的にリン酸イオンを含まないカルシウム溶液と、リン酸イオンを含み、実質的にカルシウムイオンを含まない溶液に交互に浸漬することによる。
または、セリシン微粒子をカルシウムイオンとリン酸水素イオンとを含む水溶液に浸漬することによって行う。
【００２１】
浸漬は、攪拌槽の中に、セリシン微粒子と溶液とを入れ、反応が進む程度の速度で、攪拌しながら行う。アパタイト類の反応条件を適宜選択することで、アパタイト層の厚さの異なるセリシン−アパタイト類複合体微粒子を得ることができる。
アパタイト類としては、ハイドロキシアパタイト以外のリン酸水素カルシウム、リン酸カルシウムなどのリン酸カルシウム系化合物を含む。
このようにして得られたアパタイト類は、針状微結晶の集合体からなる数ｎｍ〜数μｍの球状の結晶である。
【００２２】
［セリシン−アパタイト類複合体微粒子］
本発明のセリシン−アパタイト類複合体微粒子は、上記したように使用するセリシン微粒子の分子数、粒径、アパタイト類の反応条件を適宜選択することで、種々の大きさもセリシン−アパタイト類複合体微粒子とするとすることができる。また複合体微粒子の直径は数μｍ〜数ｍｍとすることができる。
【００２３】
図１は、本発明のセリシン−アパタイト類複合体微粒子の態様を示す概念図である。この図からわかるように、（１）同一の粒径のセリシン微粒子に、層厚の異なるアパタイト類を生成する、（２）異なる粒径のセリシン微粒子に、層厚が同じアパタイト類を生成する、（３）異なる粒径のセリシン微粒子に、層厚の異なるアパタイト類を生成する、ことによって、種種の大きさもセリシン−アパタイト類複合体微粒子とすることができる。
【００２４】
図１の例では、アパタイト層は、セリシン微粒子表面全体に形成されているが、アパタイト層をセリシン微粒子表面の一部に形成してもよい。このような構成にすることで、セリシン自体の特性をより効果的に発揮させることができる。アパタイト層をセリシン微粒子表面の一部に形成する場合は、アパタイト層はセリシン微粒子表面の１０％以上、９０％以下であればよい。
実際には、セリシン表面に複数の球状の結晶が、分散して生成される。この球状の結晶が成長していくことで、図２に示すように、セリシン表面の全部または一部がアパタイト類で被覆された状態になる。
【００２５】
本発明のセリシン−アパタイト類複合体微粒子は、高機能性塗料、診断薬担体、化粧品、液クロ充填材、歯磨き、マイクロキャリア担体、環境浄化材など、微粒子が使用されるものに、利用できる。特に、アパタイト類の吸着能力を用いて、他の有効成分を吸着させて、高機能性塗料、診断薬担体、化粧品に用いることが、あるいは液クロ充填材に用いることができる。また、アパタイト類の骨修復作用を用いて、歯磨きに用いることも有効である。さらに、アパタイト層の被覆を一部にして、セリシンの生体適合性作用を用いて、マイクロキャリア用担体への利用も有効である。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】本発明のセリシン−アパタイト類複合体微粒子の態様を示す概念図である。
【図２】本発明のセリシン−アパタイト類複合体微粒子において、セリシン粒子状にアパタイトが生成された態様を示す概念図である。
【図１】
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【図２】
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