(57)【要約】【課題】  優れた抗炎症効果を有し、医薬部外品に好適な皮膚外用剤を提供する。【解決手段】  １）Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−セロビオンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−ラクトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−マルトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−グルコンアミド、グルコシルオキシエチルメタクリレート、ガラクトシルオキシプロピルアクリレート、マンノシルオキシエチルメタクリレート等の糖結合ポリマーと、２）６−アセチル−１１，１３−ジヒドロヘレナリンと、更にはアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステル、アスコルビン酸−２−グルコシド及びそれらの塩、更にはグリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキルを含有させることにより医薬部外品に好適な皮膚外用剤が得られた。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）ポリマー基体に糖類を構成単位に含む基を共有結合した、糖結合ポリマーと２）６−アセチル−１１，１３−ジヒドロヘレナリン０．００００１〜０．００１重量％を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【化１】
2006028100.tif 000006
６−アセチル−１１，１３−ジヒドロヘレナリン
【請求項２】
前記糖結合ポリマーにおいて、ポリマー基体が、ポリスチレン、ポリ（α−メチルスチレン）、ポリアミド、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ウレタン系樹脂、フッ素系樹脂、シリコーン及びアクリル系樹脂から選ばれるものであることを特徴とする請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
前記糖結合ポリマーにおいて、糖類が、グルコース、アラビノース、キシロース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、グルコサミン、シアル酸及び／又はその塩、ムラミン酸及び／又はその塩、グルクロン酸及び又はその塩、ガラクツロン酸及び／又はその塩並びにこれらの誘導体から選ばれる１種乃至は２種以上であることを特徴とする請求項１乃至２何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
前記糖結合ポリマーがＮ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−セロビオンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−ラクトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−マルトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−グルコンアミド、グルコシルオキシエチルメタクリレート、ガラクトシルオキシプロピルアクリレート、マンノシルオキシエチルメタクリレートから選ばれる１種乃至は２種以上を構成単量体として含むホモポリマー乃至はコポリマーであることを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
糖結合ポリマーがＮ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−セロビオンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−ラクトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−マルトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−グルコンアミド、グルコシルオキシエチルメタクリレート、ガラクトシルオキシプロピルアクリレート、マンノシルオキシエチルメタクリレートから選ばれる１種乃至は２種以上のホモポリマー乃至はコポリマーであることを特徴とする、請求項１〜４何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
前記６−アセチル−１１，１３−ジヒドロヘレナリンが、キク科ウサギギク属（Arnicae）の植物の植物体をアルコールで抽出し、溶剤を除去したものに由来するものであることを特徴とする請求項１〜５項何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
前記キク科ウサギギク属の植物が、アルニカ（Arnica  Montana  L）であることを特徴とする請求項６に記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
さらに、アスコルビン酸及び／又はその誘導体を皮膚外用剤全体に対して０．１〜１０質量％含有することを特徴とする請求項１〜７何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項９】
アスコルビン酸及び／又はその誘導体が、アスコルビン酸の塩、アスコルビン酸リン酸エステル並びにその塩、アスコルビン酸−２−グルコシド並びにその塩から選ばれる１種乃至は２種以上であることを特徴とする請求項８に記載の皮膚外用剤。
【請求項１０】
さらに、グリチルリチン酸並びにその塩又は、グリチルレチン酸アルキル並びにその塩の内から選択された１種乃至は２種以上を、外用剤全体に対して０．０５〜０．５質量％含有することを特徴とする請求項１〜９項の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１１】
抗炎症作用を訴求した医薬部外品であることを特徴とする、請求項８〜１０何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１２】
表示に於いて、炎症を鎮める作用を訴求した医薬部外品である旨の表示と、その使用方法に於いて、適量を取り、軽い炎症のある部位にカット綿などに含ませ、それを軽く擦過、押し当て動作により、塗布して使用される旨と、前記塗布により、炎症を鎮める旨の表示と、前記操作により、ひりひり感や火照り感を感じた場合には直ちに使用を止める旨の表示を構成としていることを特徴とする、請求項１１に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳細には、抗炎症を訴求する医薬部外品に好適な皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
紫外線は、DＮAに傷害を与えて皮膚ガンを引き起こすなど皮膚に対して様々な悪影響を与えることはよく知られている。また、美容的にはメラニン生成の亢進を通して、シミ、ソバカスなどの原因ともなっている。さらには、炎症反応を引き起こすため、日焼けした肌においては、火照りや、炎症反応による不全角化も加わり、カサついた肌、いわゆる肌の水分保持能が低下した肌となってしまう。このような炎症反応は、それが鎮静しても、皮膚バリア機能の阻害や肌荒れなどを長期間にわたって引き起こすため、速やかに鎮静させる必要が存する。通常この様な炎症の鎮静には、化粧料や医薬部外品などの皮膚外用剤に於いては、抗炎症剤が使用され、該抗炎症剤としては、グリチルリチン酸の塩やグリチルレチン酸のアルキルエステルなどが一般的に使用されている。一方、ポリマー基体に糖類を構成単位に含む基を共有結合した、糖結合ポリマーについては、多糖類からなるものに比べてベタツキが少なく感触的に優れている、さらに刺激物質から肌を守ることによる肌荒れ防止効果があることが知られている（例えば特許文献１，特許文献２を参照）。また、６−アセチル−１１，１３−ジヒドロヘレナリンは、（6-Acetyl-11,13-dihydrohelenalin）は、キク科ウサギギク属（Arnicae）の植物に含有されていることが知られており、アンドロジェン性脱毛症の予防或いは治療に有用であることが知られている（特許文献３）。さらに、６−アセチル−１１，１３−ジヒドロヘレナリンの起原植物であるアルニカを化粧料などへ配合させる技術に関しても知られている（例えば、特許文献４，特許文献５、特許文献６を参照）。また、植物エキスにグリチルリチン酸の塩やグリチルレチン酸エステルを組み合わせる技術は既に知られている（例えば、特許文献７、特許文献８を参照）。しかしながら、これらの技術では、炎症そのものを抑えても、炎症反応の結果生じた皮膚バリア機能の異常、肌荒れと言った、炎症に付随する諸症状の改善は為し得ない。糖結合ポリマーについては、アスコルビン酸類と組み合わせて皮膚外用剤に含有させる技術が知られているが（例えば、特許文献９を参照）、ポリマー基体に糖類を構成単位に含む基を共有結合した、糖結合ポリマーと６−アセチル−１１，１３−ジヒドロヘレナリンの０．００００１〜０．００１質量％、さらにグリチルリチン酸塩或いはグリチルレチン酸エステル等とを含有する皮膚外用剤は知られていないし、この様な構成の皮膚外用剤が、炎症を鎮めるのみならず、炎症に伴って生じる肌荒れ、皮膚バリア機能の低下を抑制する作用が存することは全く知られていなかった。
【０００３】
【特許文献１】特開平０６−１２２６０９号公報
【特許文献２】特開平０５−４３４１８号公報
【特許文献３】特表２００３−５２２７７９号公報
【特許文献４】特開２００４−５９５２０号公報
【特許文献５】特開２００３−２９２４３２号公報
【特許文献６】特開２００３−２４６７２２号公報
【特許文献７】特開２００２−３２２０７７号公報
【特許文献８】特開２０００−２２９８２７号公報
【特許文献９】特開２０００−２２９８２７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、日焼けの結果生じる肌荒れによる皮膚バリア機能低下を抑制する作用を有する皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、炎症を鎮めるのみならず、炎症に伴って生じる肌荒れ、皮膚バリア機能の低下を抑制する作用を有する皮膚外用剤を求めて鋭意研究努力を重ねた結果、１）ポリマー基体に糖類を構成単位に含む基を共有結合した糖結合ポリマーと、２）６−アセチル−１１，１３−ジヒドロヘレナリン（6-Acetyl-11,13-dihydrohelenalin）０．００００１〜０．００１質量％とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤がその様な特性を有していることを見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
【０００６】
（１）１）ポリマー基体に糖類を構成単位に含む基を共有結合した、糖結合ポリマーと２）６−アセチル−１１，１３−ジヒドロヘレナリン０．００００１〜０．００１重量％を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【０００７】
【化１】
2006028100.tif 000002
６−アセチル−１１，１３−ジヒドロヘレナリン
【０００８】
（２）前記糖結合ポリマーにおいて、ポリマー基体が、ポリスチレン、ポリ（α−メチルスチレン）、ポリアミド、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ウレタン系樹脂、フッ素系樹脂、シリコーン及びアクリル系樹脂から選ばれるものであることを特徴とする（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）前記糖結合ポリマーにおいて、糖類が、グルコース、アラビノース、キシロース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、グルコサミン、シアル酸及び／又はその塩、ムラミン酸及び／又はその塩、グルクロン酸及び又はその塩、ガラクツロン酸及び／又はその塩並びにこれらの誘導体から選ばれる１種乃至は２種以上であることを特徴とする（１）乃至は（２）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（４）前記糖結合ポリマーがＮ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−セロビオンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−ラクトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−マルトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−グルコンアミド、グルコシルオキシエチルメタクリレート、ガラクトシルオキシプロピルアクリレート、マンノシルオキシエチルメタクリレートから選ばれる１種乃至は２種以上を構成単量体として含むホモポリマー乃至はコポリマーであることを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（５）糖結合ポリマーがＮ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−セロビオンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−ラクトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−マルトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−グルコンアミド、グルコシルオキシエチルメタクリレート、ガラクトシルオキシプロピルアクリレート、マンノシルオキシエチルメタクリレートから選ばれる１種乃至は２種以上のホモポリマー乃至はコポリマーであることを特徴とする、（１）〜（４）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（６）前記６−アセチル−１１，１３−ジヒドロヘレナリンが、キク科ウサギギク属（Arnicae）の植物の植物体をアルコールで抽出し、溶剤を除去したものに由来するものであることを特徴とする（１）〜（５）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（７）前記キク科ウサギギク属の植物が、アルニカ（Arnica  Montana  L）であることを特徴とする（６）に記載の皮膚外用剤。
（８）さらに、アスコルビン酸及び／又はその誘導体を皮膚外用剤全体に対して０．１〜１０質量％含有することを特徴とする（１）〜（７）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（９）アスコルビン酸及び／又はその誘導体が、アスコルビン酸の塩、アスコルビン酸リン酸エステル並びにその塩、アスコルビン酸−２−グルコシド並びにその塩から選ばれる１種乃至は２種以上であることを特徴とする（８）に記載の皮膚外用剤。
（１０）さらに、グリチルリチン酸並びにその塩又は、グリチルレチン酸アルキル並びにその塩の内から選択された１種乃至は２種以上を、外用剤全体に対して０．０５〜０．５質量％含有することを特徴とする（１）〜（９）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（１１）抗炎症作用を訴求した医薬部外品であることを特徴とする、（８）〜（１０）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（１２）表示に於いて、炎症を鎮める作用を訴求した医薬部外品である旨の表示と、その使用方法に於いて、適量を取り、軽い炎症のある部位にカット綿などに含ませ、それを軽く擦過、押し当て動作により、塗布して使用される旨と、前記塗布により、炎症を鎮める旨の表示と、前記操作により、ひりひり感や火照り感を感じた場合には直ちに使用を止める旨の表示を構成としていることを特徴とする、（１１）に記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、日焼け後の炎症を抑えるのみならず、速やかに皮膚バリア能を回復する作用を有する皮膚外用剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（１） 本発明の必須成分であるポリマーの詳細説明
本発明の皮膚外用剤は、ポリマー基体に糖類を構成単位に含む基を共有結合した、糖結合ポリマーを含有することを特徴とする。これらの糖結合ポリマーは、ポリマーの基体に糖を含む基が共有結合した形の化合物であって、いわゆるペンダントタイプのポリマーである。この様な糖結合ポリマーは、糖の有する優れた保湿作用を皮膚上で持続する作用に優れ、しかも角層細胞間を接着させる作用を有することが既に知られている。該糖結合ポリマーのポリマー基体となるものは、通常一般的に使用されているポリマーであれば特段の限定無く使用することが出来、例えば、ポリスチレン、ポリ（α−メチルスチレン）、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコール、ポリアシルビニル、ポリアルキルビニル、ポリアミド、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ウレタン系樹脂、フッ素系樹脂、シリコーン及びアクリル系樹脂が好ましく例示できる。この中で特に好ましいポリマーは、ポリスチレンやポリ（α−メチルスチレン）等のスチレン系樹脂とポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアルキル酸エステル、ポリメタクリル酸などのアクリル系樹脂である。更に、これらのポリマーに共有結合している糖構造を含有する基の糖部分であるが、糖としては、通常の生体構成要素として存在するものであれば特段の限定無く用いることが出来、例えば、グルコース、アラビノース、キシロース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、グルコサミン、シアル酸及び／又はその塩、ムラミン酸及び／又はその塩、グルクロン酸及び／又はその塩、ガラクツロン酸及び／又はその塩並びにこれらの誘導体等が挙げられる。ここで誘導体とは、糖の水酸基をもとに容易に誘導しうる誘導体であって、例えばアセチル化体のようなアシル化物、メチルエーテルのようなアルキル化物、スルホン酸エステル及び／又はその塩等が好ましく例示できる。これらは常法に従えば、容易に誘導できる。また、かかる糖部分は、１ポリマー中に複数の種類が存在しても、ただ一種のみでも構わない。糖部分ポリマー基体に直接共有結合で結合できるし、オキシアルキル基（Ｃ１〜４）等の発明の効果を損なわないスペーサーを介して共有結合しても良い。この様な糖結合ポリマーの好ましい構成モノマーとしては、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−セロビオンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−ラクトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−マルトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−グルコンアミド、グルコシルオキシエチルメタクリレート、ガラクトシルオキシプロピルアクリレート、マンノシルオキシエチルメタクリレートが挙げられる。これらから選ばれる１種乃至は２種以上を構成モノマーとして含むポリマーが、本発明の好ましいポリマーである。ここで、本発明のポリマーとしては、糖構造を有する基を有するこれらのモノマー以外に、通常のポリマーで使用されているモノマーを構成モノマーとして含み、共重合体とすることも出来るし、該糖構造を有するモノマーのみの重合体とすることもできるが、より好ましいものは、該糖結合を有するモノマーのみの重合体や共重合体である。すなわち、言い換えれば、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−セロビオンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−ラクトンアミ��、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−マルトンアミド、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−グルコンアミド、グルコシルオキシエチルメタクリレート、ガラクトシルオキシプロピルアクリレート、マンノシルオキシエチルメタクリレートから選ばれる１種乃至は２種以上のホモポリマー乃至はコポリマーが特に好ましい。なかでも、Ｎ−ｐ−ビニルベンジル−Ｄ−ラクトンアミドホモポリマー、グルコシルオキシエチルメタクリレートホモポリマーが特に好ましい。これらのポリマーは、前記モノマーを単独乃至は２種以上、場合によっては任意の糖構造を有さないモノマーを加えて、過硫酸アンモニウムやアゾイソブチロニトリル等の重合開始剤の存在下、重合を行えば容易に得ることが出来る。この様なポリマーの詳しい製法については特許文献１、特許文献２に記載されている。本発明の皮膚外用剤においては、この様にして得られた、ポリマー基体に糖類を構成単位に含む基を共有結合した糖結合ポリマーから選ばれる１種乃至は２種以上を必須成分として含有する。又、この様な成分の中には既に市販されているものも存し、それを購入して使用することも可能である。この様な市販品の内、好ましいものとしては、ポリグルコシルオキシエチルメタクリレート（商品名「ｐ−ＧＥＭＡ」；日本精化株式会社製）が挙げられる。これらの成分は、本発明の皮膚外用剤において、皮膚に優れた保湿作用を示すと同時に、皮膚がアレルギー反応などの好ましくない反応を抑制する作用を示す。本発明の皮膚外用剤におけるこれらの糖結合ポリマーの配合量は、０．００１〜１０質量％が好ましく、更には０．０５〜１質量％がより好ましい。これは少なすぎると上記作用が発現しない場合があり、多すぎてもこの様な作用は頭打ちになり、剤型的な制限が生じるためである。
【００１１】
（２）本発明の皮膚外用剤の必須成分である６−アセチル−１１，１３−ジヒドロヘレナリン
本発明の皮膚外用剤は、必須成分として、６−アセチル−１１，１３−ジヒドロヘレナリン０．００００１〜０．００１質量％、より好ましくは、０．００００１〜０．０００１質量％を含有することを特徴とする。かかる成分は、キク科ウサギギク属の植物の植物体、とりわけ花、花穂、蕾などに高濃度に含有されている。植物としては、キク科ウサギギク属の植物であれば全般にわたって含有されており、その種を特には限定する必要が無く、例えば、アルニカ（Arnica montana L.）、アルニカ・カミソニス（Arnica chamissonis ssp foliosa）、アルニカ・フルゲンス（Arnica fulgens Pursh）、ソラリア（Arnica soraria Greene）、丸葉アルニカ（Arnica cordifolia Hook）、広葉アルニカ（Arnica latifolia Bong）、長葉アルニカ（Arnica longifolia）、アルニカ・シャリニネンシス（Arnica schalinensis）等の何れもが利用できる。特に好ましいものは、入手が最も容易なアルニカ（Arnica montana L.）である。通常、これらの植物の花、花穂、蕾の乾燥物には、６−アセチル−１１，１３−ジヒドロヘレナリンが０．１〜０．５質量％含有されている。かかる成分はエタノール、５０％以上のエタノールを含有する含水エタノールなどを、植物体に対して１〜１０質量倍加えて浸漬することにより、その殆どを抽出することが出来る。浸漬時間は、沸点付近の温度であれば数時間、室温付近の温度であれば数日間が適当である。浸漬後、必要に応じて、不溶物を濾過などで除去し、しかる後、減圧溜去などして、溶媒を除去することにより、かかる成分を１０〜３０質量％含有するアモルファスが得られる。このものを０．０００１〜０．０００３質量％含有させることにより、前記の量比の６−アセチル−１１，１３−ジヒドロヘレナリンを皮膚外用剤に含有させることが出来る。６−アセチル−１１，１３−ジヒドロヘレナリンの含有量は、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量することにより、制御することが出来る。高速液体クロマトグフィーの条件としては、例えば、ＯＤＳカラム４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、カラム温度４０℃、溶出溶媒７０％アセトニトリル水溶液、流速１ｍｌ／分、検知紫外部２２０ｎｍ、標準物質を用いた絶対検量線による定量等が好ましく例示できる。
【００１２】
＜製造例１＞
アルニカ（Arnica montana L.）の花及び蕾の乾燥物１Ｋｇに、９０％エタノール２ｌを加え、３時間加熱還流し、室温まで冷却した後、濾過して不溶物を取り除き、減圧溜去して溶媒を除去し、アモルファスを６．２ｇ得た。高速液体クロマトグラフィー（ＯＤＳカラム４．６×１５０ｍｍ、カラム温度４０℃、流速１ｍｌ／分、検知：紫外部２２０ｎｍ、移動相：５０％アセトニトリル水溶液）で定量したところ、このものには、４２質量％の６−アセチル−１１，１３−ジヒドロヘレナリンが含有されていた。配合をしやすくするため、このアモルファス２質量部に、１，３−ブタンジオール９８質量部を加え、可溶化し、ジヒドロヘレナリン液（中間仕掛品）とした。
【００１３】
（３）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分を含有し、高線量の紫外線照射によって誘起される、持続性炎症を抑え、高線量の紫外線照射によって起こる炎症の持続時間を短くする作用を有する。この様な効果により、炎症の長期化によって生ずる、炎症因子を原因とする、生体攻撃反応を軽度に抑えることが出来、生体ダメージを軽微なものにすることが出来る。本発明の皮膚外用剤に於いては、前記の必須成分以外に、紫外線障害に対して使用される有効成分を含有することが好ましく、該有効成分としては、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸の誘導体、エラグ酸、トラネキサム酸、アルブチン等のメラニン産生抑制剤や、インドメタシン、ケトプロフェン、グリチルリチン酸及び／又はその塩、グリチルレチン酸及び／又はそのエステル等の抗炎症剤などが好適に例示できる。前記メラニン産生抑制剤としては、アスコルビン酸及び／又はその誘導体がより好ましく、抗炎症剤としてはグリチルリチン酸及び／又はその塩、グリチルレチン酸及び／又はそのアルキルエステルがより好ましい。これは高線量の紫外線照射でも安定であり、且つ、安全であるためである。
【００１４】
本発明の皮膚外用剤に用いることの出来るアスコルビン酸の誘導体としては、アスコルビン酸の塩、アスコルビン酸リン酸エステルとその塩、アスコルビン酸−２−グルコシドのようなアスコルビン酸の配糖体及びその塩などが好適に例示できる。これらの塩としては、通常医薬部外品、化粧料、皮膚外用医薬などで使用されているものであれば特段の限定無く使用することが出来、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。本発明の皮膚外用剤に於いては、かかる塩は唯一種を含有することも出来るし、二種以上を組み合わせて含有させることも出来る。本発明の皮膚外用剤に於いて、アスコルビン酸及びその誘導体として好ましいものは、アスコルビン酸−２−グルコシド及び／又はその塩が例示できる。本発明の皮膚外用剤に於ける、かかるアスコルビン酸及び／又はその誘導体の好ましい含有量は、総量で、皮膚外用剤全量に対して、０．１〜１０質量％であり、より好ましくは１〜５質量％である。これは、少なすぎるとアスコルビン酸類のメラニン産生抑制作用が損なわれる場合が存し、多すぎても効果が頭打ちになる場合が存するからである。
【００１５】
本発明の皮膚外用剤に於いては、本発明の効果をより明確にさせることが出来ることから、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキル及びそれらの塩から選択される１種乃至は２種以上を含有することが好ましい。かかる成分は、医薬部外品の有効成分として知られている成分であり、グリチルリチン酸及び／又はその塩としては、グリチルリチン酸ジカリウムが好ましく、グリチルレチン酸アルキル及び／又はその塩としては、グリチルレチン酸ステアリルが好ましい。かかる成分の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、０．０５〜０．５質量％である。このものを含有させることにより、日焼け直後などに本発明の皮膚外用剤を投与した場合に於いて、より速やかに炎症を抑え、予後をよりよくし、色素沈着などの悪化の予防効果が増大する。
【００１６】
本発明の皮膚外用剤に於いては、前記の成分以外に、通常化粧料や皮膚外用医薬で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類、流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン、アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類、脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類、イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキシレングリコール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類、グアガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸，ローカストビーンガム，サクシノグルカン，カロニン酸，キチン，キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト等の増粘剤、表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類、表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類、レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類、ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類、パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、糖系紫外線吸収剤、２−（２'−ヒドロキシ−５'−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４'−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤��、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩，ビタミンＢ６トリパルミテート，ビタミンＢ６ジオクタノエート，ビタミンＢ２又はその誘導体，ビタミンＢ１２，ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類、α−トコフェロール，β−トコフェロール，γ−トコフェロール，ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類などが好ましく例示できる。これらの中では、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオールなどの抗菌性多価アルコールを１〜５質量％含有させる形態である。この様な形態を取ることにより、パラベンなどの炎症に刺激感を誘起する可能性のある成分の配合量を低下、乃至は、無配合とすることが出来るためである。これらの抗菌性多価アルコールを１〜５質量％含有し、パラベンを実質的に含有しない形態は特に好ましい。これらを常法に従って処理することにより、本発明の皮膚外用剤は製造することが出来る。
【００１７】
かくして得られた、本発明の皮膚外用剤は、炎症を抑えるのみならず、炎症に伴って生じる、肌荒れ、或いは、皮膚バリア機能の低下を抑制する作用を有する。本発明の皮膚外用剤は、医薬部外品を含む化粧料、皮膚外用医薬の何れにも適用できるが、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキル及びそれらの塩から選択される１種乃至は２種以上を含有する場合には、これらの抗炎症作用に起因する、医薬部外品の有効成分としての性格を利用して、抗炎症作用の医薬部外品とすることも可能であり、好ましい。即ち、この様な形態に於ける、本発明の皮膚外用剤は、表示に於いて、炎症を鎮める作用を訴求した医薬部外品である旨の表示と、その使用方法に於いて、適量を取り、軽い炎症のある部位にカット綿などに含ませ、それを軽く擦過、押し当て動作により、塗布して使用される旨と、前記塗布により、炎症を鎮める旨の表示と、前記操作により、ひりひり感や火照り感を感じた場合には直ちに使用を止める旨の表示を構成としている医薬部外品に適用することが好ましい。この様な表示により、その効果を最大限生かして、使用に於ける安全性を最大限確保することが出来る。
【００１８】
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ、限定されないことは言うまでもない。
【実施例１】
【００１９】
本発明の化粧料の製造
下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である乳液（１）を作成した。すなわち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、更に（Ｃ）を加えて中和し、その後３５℃にまで撹拌、冷却した。
【００２０】
乳液（１）
（Ａ）
ベヘニルアルコール                                ０．５  質量％
セチルイソオクタネート                            ２      質量％
スクワラン                                        ８      質量％
ジメチコン                                        ２      質量％
ソルビタンセスクステアレート                      １．５  質量％
ＰＯＥ（４５）ステアリン酸                        １      質量％
セチルステアレート                                ０．５  質量％
ベヘン酸                                          ０．５  質量％
成分Ｃ                                            ０．１  質量％
（Ｂ）
１，３−ブタンジオール                            ５      質量％
グリセリン                                        ５      質量％
１，２−ブタンジオール                            ５      質量％
純水                                            ５０      質量％
ポリグルコシルオキシエチルメタクリレート          ０．３  質量％
（商品名「ｐ−ＧＥＭＡ」；日本精化株式会社製）
製造例１のジヒドロヘレナリン液                    ０．０５質量％
グリチルリチン酸ジカリウム                        ０．０５質量％
アルコルビン酸−２−グルコシド                    ０．１  質量％
（Ｃ）
純水                                            １７．８  質量％
水酸化カリウム                                    ０．６  質量％
【００２１】
＜試験例１＞
乳液（１）について、５名のパネラーを用い、炎症に対する効果を調べた。即ち、背部に２ｃｍ×３ｃｍの部位を６つ作成し、予め求めておいたＭＥＤ（最少紅斑形成照射量）の２倍の紫外線（光源：ＳＥランプ）を照射し、照射後５分に検体を塗布した。照射後２４時間に測色し、その後、１日１回、全１４回塗布を行った。検体としては、乳液（１）、乳液（１）の製造例１のジヒドロヘレナリン液を水に置換した比較例１、乳液（１）のポリグルコシルオキシエチルメタクリレートを水に置換した比較例２、乳液（１）の製造例１のジヒドロヘレナリン液とポリグルコシルオキシエチルメタクリレートとを水に置換した比較例３を用いた。その他に照射のみを行う照射コントロールと、照射も検体投与も行わない無処置コントロールも設けた。最終処置の７日後に経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）とストリッピング法により採取した角層細胞の平均面積とを測定した。結果を表１に示す。この表１より、本発明の皮膚外用剤では、ポリグルコシルオキシエチルメタクリレートと製造例１のジヒドロヘレナリン液（６−アセチル−１１，１３−ジヒドロヘレナリン０．４２％含有）の併用効果により、肌荒れが抑制され、且つ、角層細胞の面積が増大し、バリア機能が向上していることが判る。
【００２２】
【表１】
2006028100.tif 000003
【実施例２】
【００２３】
実施例１の乳液（１）と同様に、下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である乳液（２）を作成した。試験例１と同様に試験したところ、表２に示すような結果が得られた。これより、本発明の皮膚外用剤に於いては、ジヒドロヘレナリン液は少なくとも０．００３質量％含有することが好ましく、より好ましくは０．０５質量％以上であることが判る。
【００２４】
乳液（２）
（Ａ）
ベヘニルアルコール                                ０．５  質量％
セチルイソオクタネート                            ２      質量％
スクワラン                                        ８      質量％
ジメチコン                                        ２      質量％
ソルビタンセスクステアレート                      １．５  質量％
ＰＯＥ（４５）ステアリン酸                        １      質量％
セチルステアレート                                ０．５  質量％
ベヘン酸                                          ０．５  質量％
グリチルレチン酸ステアリル                        ０．５  質量％
（Ｂ）
１，３−ブタンジオール                            ５      質量％
グリセリン                                        ５      質量％
１，２−ブタンジオール                            ５      質量％
純水                                            ５０      質量％
ポリグルコシルオキシエチルメタクリレート          ０．３  質量％
製造例１のジヒドロヘレナリン液                    ０．００３  質量％
アルコルビン酸リン酸エステル−マグネシウム塩      ３      質量％
（Ｃ）
純水                                            １４．５９７質量％
水酸化カリウム                                    ０．６  質量％
【００２５】
【表２】
2006028100.tif 000004
【実施例３】
【００２６】
乳液（１）のポリグルキオシルオキシエチルメタクリレートを他の成分に変えて、実施例１と同様に乳液（３）〜（４）を製造した。このものについて、評価項目を角層面積に絞り、試験例１と同様に操作し、成分の種類がこの項目に与える影響を調べた。結果を表３に示す。これより、他のポリマー成分でも同様の効果が存することが判る。  
【００２７】
乳液（３）
（Ａ）
ベヘニルアルコール                                ０．５  質量％
セチルイソオクタネート                            ２      質量％
スクワラン                                        ８      質量％
ジメチコン                                        ２      質量％
ソルビタンセスクステアレート                      １．５  質量％
ＰＯＥ（４５）ステアリン酸                        １      質量％
セチルステアレート                                ０．５  質量％
ベヘン酸                                          ０．５  質量％
（Ｂ）
１，３−ブタンジオール                            ７      質量％
グリセリン                                        ７      質量％
１，２−ブタンジオール                            １      質量％
純水                                            ５０      質量％
表３に記載の糖結合ポリマー                        ０．３  質量％
製造例１のジヒドロヘレナリン液                    ０．０５質量％
グリチルリチン酸ジカリウム                        ０．０５質量％
アルコルビン酸−２−グルコシド                    ０．１  質量％
（Ｃ）
純水                                            １７．９  質量％
水酸化カリウム                                    ０．６  質量％
【００２８】
【表３】
2006028100.tif 000005
【産業上の利用可能性】
【００２９】
本発明は、抗炎症作用を有する皮膚外用剤、さらには医薬部外品に好適である。