(57)【要約】      （修正有）【課題】  ２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類の工業的有利な製法の提供。【解決手段】  ヒドロキシアセトフェノン類と特定のテトラゾール化合物を塩基の存在下に、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類及びアルコール類から選ばれる一種を５０重量％以上含む溶媒中で反応後、酸性条件下で処理する２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類の製法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（２）
2006008697.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2は同一または相異なり、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、Ｒ3ＣＯＮＨ基、ニトロ基を示す。ここでＲ3はアリール基で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基またはＲ4で置換されていてもよいフェニル基を示す。Ｒ4はアリール基で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基またはアリール基で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルコキシ基を示す。）
で示されるヒドロキシアセトフェノン類と一般式（３）
2006008697.tif 000011
（式中、Ｒ5'は、電子吸引基で置換されていてもよいアルキル基またはアルケニル基、１〜３個のアリール基で置換されたアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシメチル基、トリアルキル錫基、トリアリール錫基またはトリアルキルシリル基を示す。ここでアリール基またはアリールは、アルキル基、アルコキシ基、もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す。）
で示されるテトラゾール化合物とを塩基存在下に炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類及びアルコール類から選ばれる少なくとも一種を主成分とする溶媒中で反応させ、次いでこれを酸性条件下で処理することを特徴とする一般式（１）
2006008697.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、前記と同じ意味を表わし、Ｒ5は水素原子、電子吸引基で置換されていてもよいアルキル基またはアルケニル基、１〜３個のアリール基で置換されたアルキル基、アリール基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシメチル基、トリアルキル錫基、トリアリール錫基またはトリアルキルシリル基を示す。ここでアリール基またはアリールは、アルキル基、アルコキシ基、もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す。）
で示される２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類の製造法。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2のうち少なくとも一つがニトロ基、またはＲ3ＣＯＮＨ基である請求項１記載の製造法。
【請求項３】
Ｒ1およびＲ2のうち少なくとも一つがＲ3ＣＯＮＨ基であり、Ｒ3がフェニルブトキシフェニル基である請求項１記載の製造法。
【請求項４】
溶媒がトルエン、キシレン、モノクロロベンゼンまたはジクロロベンゼンである請求項１記載の製造法。
【請求項５】
Ｒ5およびＲ5'が、ともにベンジル基、ベンズヒドリル基またはアルコキシカルボニル基である請求項１記載の製造法。
【請求項６】
Ｒ5'が、４−メトキシベンジル基、トリチル基またはメトキシメチル基であり、Ｒ5が水素原子である請求項１記載の製造法。
【請求項７】
得られた２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）を、さらに水に非混和性の有機溶媒に溶解または懸濁させ、得られた溶液または懸濁液を水中に注ぎ撹拌下有機溶媒を蒸発留去し、結晶化させる請求項１記載の製造法。
【請求項８】
請求項１で得られた２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）のＲ5が、ベンジル基、ベンズヒドリル基である化合物を還元することにより、Ｒ5が水素原子である２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）の製造法。
【請求項９】
一般式（１'）
2006008697.tif 000013
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5'は、前記と同じ意味を表わす。）
で示される２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品またはその中間体として有用な２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類の製造法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
下式（１）で示される２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類は、たとえば喘息治療薬としてまたはその中間体として有用な化合物である。
２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）の製造法は、下記の非特許文献１に記載されている。
また、テトラゾール環に置換基の導入された２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）の製法としては例えば、下記の特許文献１や特許文献２に記載されている。
しかしながら、この方法はここに挙げられた出発原料化合物をヒドロキシアセトフェノン類から得るためにさらに下記の工程の反応が必要である。
よって、これらの方法は、反応工程数が多く煩雑であり、収率も充分なものとは言い難い。
【０００３】
2006008697.tif 000002
【０００４】
2006008697.tif 000003
【０００５】
2006008697.tif 000004
【０００６】
【特許文献１】ＧＢ−Ａ−１３６２７８２号公報
【特許文献２】ＧＢ−Ａ−１３５６３７９号公報
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  of  Ｍｅｄｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７２，１５，ｐ．８６５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、医薬品または医薬用中間体として有用な２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）を工業的有利に製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、かかる問題点を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、置換基を有するテトラゾール化合物を用いることにより工業的に有利に２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類を製造できることを見いだし更に種々の検討を加えて本発明に至った。
すなわち、本発明は、下式（２）
2006008697.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2は同一または相異なり、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、Ｒ3ＣＯＮＨ−基又はニトロ基を示す。ここでＲ3は、アリール基で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基又はＲ4で置換されていてもよいフェニル基を示す。Ｒ4はアリール基で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基又はアリール基で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルコキシ基を示す。）
で示されるヒドロキシアセトフェノン類と、一般式（３）
2006008697.tif 000006
（式中、Ｒ5'は、電子吸引基で置換されていてもよいアルキル基またはアルケニル基；１〜３個のアリール基で置換されたアルキル基；アリール基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基；アルコキシメチル基；トリアルキル錫基；トリアリール錫基またはトリアルキルシリル基を示す。ここでアリール基またはアリールは、アルキル基、アルコキシ基、もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す。Ｒ６は炭素数１〜４の低級アルキル基を示す。）
で示されるテトラゾール化合物とを、塩基の存在下に炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類及びアルコール類から選ばれる少なくとも一種を溶媒中に少なくとも５０重量％以上含む溶媒中で反応させ、次いでこれを酸性条件下で処理して一般式（１）
2006008697.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、前記と同じ意味を表わし、Ｒ5は水素原子；電子吸引基で置換されていてもよいアルキル基またはアルケニル基；１〜３個のアリール基で置換されたアルキル基；アリール基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基；アルコキシメチル基；トリアルキル錫基；トリアリール錫基またはトリアルキルシリル基を示す。ここでアリール基またはアリールは、アルキル基、アルコキシ基、もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す。）
で示される２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類の製造方法を提供するものである。
【０００９】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の製造法において、まず、ヒドロキシアセトフェノン類（２）とテトラゾール化合物（３）とを塩基の存在下に、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類およびアルコール類から選ばれる少なくとも一種の溶媒中で反応させることにより、一般式（４）
2006008697.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5'は、前記と同じ意味を表わす。）
で示されるジケトン化合物（４）が得られる。
該ジケトン化合物（４）には通常２種の互変異性体が存在するが、本発明では、これらを該ジケトン化合物（４）で代表させて表わすこととする。
本反応においてはテトラゾール環に置換基Ｒ5'が導入されたテトラゾール化合物を用いることによって危険性の少ない工業的に有利な炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類およびアルコール類等の溶媒を用いることにより効率良くジケトン化合物（４）を得ることができる。
【００１０】
本発明において用いるヒドロキシアセトフェノン類（１）におけるＲ1およびＲ2は、同一または相異なり、水素原子；ヒドロキシ基；塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基等の炭素数１〜２０のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜２０のアルコキシ基；Ｒ3ＣＯＮＨ基、ここでＲ3はメチル基、エチル基、ベンジル基、フェネチル基、メチルベンジル基、メトキシベンジル基、クロロベンジル基等のアリール基で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基またはＲ4で置換されていてもよいフェニル基である。Ｒ4はメチル基、エチル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルブチル基、メチルベンジル基、メトキシベンジル基、クロロベンジル基等のアリール基で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基またはメトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルブトキシ基、フェニルエトキシ基、メチルベンジルオキシ基、メトキシベンジルオキシ基、クロロベンジルオキシ基等のアリール基で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルコキシ基；またはニトロ基である。またアリール基とはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の通常は炭素数１〜１０のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の通常は炭素数１〜１０のアルコキシ基または塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基である。
【００１１】
具体的化合物としては、例えば、２−ヒドロキシアセトフェノン、２，４−ジヒドロキシアセトフェノン、２，６−ジヒドロキシアセトフェノン、５−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン、４−メチル−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−メチル−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−エチル−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−イソプロピル−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−ターシャリーブチル−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−オクチル−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−オクタデシル−２−ヒドロキシアセトフェノン、４−メトキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン、４−エトキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン、４−イソプロポキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン、４−イソプロポキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン、４−オクチルオキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン、４−オクタデシルオキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−アセチルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−アセチルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−プロピオニルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−プロピオニルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−ノナノイルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−ノナノイルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−ヘキサデカノイルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−ヘキサデカノイルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−フェニルアセチルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−フェニルアセチルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−（３−フェニルプロピオニル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−（３−プロピオニル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−（９−フェニルノナノイル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−（９−フェニルノナノイル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−（４−メトキシフェニル）アセチルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−（４−メトキシフェニル）アセチルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−（４−クロロフェニル）アセチルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−（４−クロロフェニル）アセチルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−（３−クロロフェニル）アセチルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−（３−クロロフェニル）アセチルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−（２−クロロフェニル）アセチルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−（２−
クロロフェニル）アセチルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−（４−メチルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−（４−メチルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−（４−エチルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−（４−エチルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−（４−ブチルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−（４−ブチルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−（２−ベンジルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−（２−ベンジルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−［４−（３−フェニルプロピル）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−［４−（３−フェニルプロピル）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−［４−（４−フェニルブチル）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−［４−（４−フェニルブチル）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−［４−（４−メチルベンジル）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−［４−（４−メトキシベンジル）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−［４−（４−クロロベンジル）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−（４−メトキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−（４−メトキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−（４−エトキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−（４−エトキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−（４−プロポキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−（４−プロポキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−［４−（１，１−ジメチルメトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−［４−（１，１−ジメチルメトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−［４−（１，１，１−トリメチルメトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−［４−（１，１，１−トリメチルメトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−［４−（ベンジルオキシ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−［４−（２−フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−［４−（３−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−［４−（３−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−［４−（８−フェニルオクチルオキシ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−［４−（８−フェニルオクチルオキシ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−［４−（４−メチルベンジルオキシ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−［４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−ニトロ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−ニトロ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−クロロ−３−ニトロ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−ブロモ−３−ニトロ−２−ヒドロキシアセトフェノンなどの２−ヒドロキシアセトフェノン類が挙げられる。
【００１２】
本発明において用いるテトラゾール化合物（２）のＲ5'としては、メチル基、エチル基、プロピル基、シアノエチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、ビニル基、３−エトキシカルボニルプロペニル基等の通常は炭素数１〜１０の電子吸引基で置換されていてもよいアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルブチル基、メチルベンジル基、メトキシベンジル基、ニトロベンジル基、クロロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基（トリチル基）等の１〜３個のアリール基で置換された通常炭素数７〜３０のアルキル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ターシャリーブトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の通常はアリール基で置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基、メチルフェノキシカルボニル基、メトキシフェノキシカルボニル基、クロロフェノキシカルボニル基等の通常は炭素数７〜２０のアリールオキシカルボニル基；メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基等の通常は炭素数２〜１０のアルコキシメチル基；トリメチル錫基、トリエチル錫基等の通常は炭素数３〜２０のトリアルキル錫基；トリフェニル錫基等の通常は炭素数１８〜３０のトリアリール錫基；またはトリメチルシリル基、トリエチルシリル基等の通常は炭素数３〜２０のトリアルキルシリル基である。ここでアリール基またはアリールとはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の通常は炭素数１〜１０のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の通常は炭素数１〜１０のアルコキシ基または塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基である。またＲ６としてはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の通常は炭素数１〜４の低級アルキル基である。
【００１３】
具体的化合物としては、例えば、エチル  （Ｎ−メチルテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチル  （Ｎ−エチルテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチル  （Ｎ−ターシャリーブチルテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチル  （Ｎ−シクロヘキシルテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチル  （Ｎ−オクチルテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチル  （Ｎ−ビニルテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチル  ［Ｎ−（２−クロロエチル）テトラゾール］−５−カルボキシレート、エチル  ［Ｎ−（２−シアノエチル）テトラゾール］−５−カルボキシレート、エチル  ［Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）テトラゾール］−５−カルボキシレート、エチル  ［Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）テトラゾール］−５−カルボキシレート、エチル  ［Ｎ−（１−エトキシエチル）テトラゾール］−５−カルボキシレート、エチル  ［Ｎ−［２−（２’−ピリジル）エチル］テトラゾール］−５−カルボキシレート、エチル  （Ｎ−ベンジルテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチル  ［Ｎ−（４−メトキシベンジル）テトラゾール］−５−カルボキシレート、エチル  ［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）テトラゾール］−５−カルボキシレート、エチル  ［Ｎ−（ｐ−ブロモベンジル）テトラゾール］−５−カルボキシレート、エチル  ［Ｎ−（ｏ−ニトロベンジル）テトラゾール］−５−カルボキシレート、エチル  ［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジル）テトラゾール］−５−カルボキシレート、エチル  ［Ｎ−（ｐ−クロロ−２−ニトロベンジル）テトラゾール］−５−カルボキシレート、エチル  ［Ｎ−（ｏ−アミノベンジル）テトラゾール］−５−カルボキシレート、エチル  ［Ｎ−（ｐ−クロロ−ｏ−アミノベンジル）テトラゾール］−５−カルボキシレート、エチル  ［Ｎ−（５−クロロ−２−アミノベンジル）テトラゾール］−５−カルボキシレート、エチル  ［Ｎ−（ｐ−メチル−ｏ−アミノベンジル）テトラゾール］−５−カルボキシレート、エチル  ［Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）テトラゾール］−５−カルボキシレート、エチル  （Ｎ−ベンズヒドリルテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチル  （Ｎ−トリチルテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチル  ［Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］テトラゾール］−５−カルボキシレート、エチル  （Ｎ−エトキシカルボニルテトラゾール）−５−カルボキシレート、メチル  （Ｎ−メトキシカルボニルテトラゾール）−５−カルボキシレー
ト、エチル  （Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルテトラゾール）−５−カルボキシレート、メチル  （Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチル  （Ｎ−ベンジルオキシカルボニルテトラゾール）−５−カルボキシレート、メチル  （Ｎ−ベンジルオキシカルボニルテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチル  ［Ｎ−（２−フェニル）エトキシカルボニルテトラゾール］−５−カルボキシレート、［Ｎ−（２−トリメチルシリル）エトキシカルボニルテトラゾール］−５−カルボキシレート、エチル  （Ｎ−アリルオキシカルボニルテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチル  （Ｎ−ビニルオキシカルボニルテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチル（Ｎ−メトキシメチルテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチル  （Ｎ−エトキシメチルテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチル  （Ｎ−ブトキシメチルテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチル  （Ｎ−トリメチルシリルテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチル  （Ｎ−ターシャリーブチルジメチルシリルテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチル  （Ｎ−トリメチルスズテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチル  （Ｎ−トリブチルスズテトラゾール）−５−カルボキシレート、エチル  （Ｎ−トリフェニルスズテトラゾール）−５−カルボキシレートなどのＮ置換テトラゾールカルボン酸のエステル類が挙げられ、これらはたとえばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６，２９，ｐ．５３８−５４９等に記載の方法により容易に合成することができる。
【００１４】
テトラゾール化合物（２）の使用量は、通常、ヒドロキシアセトフェノン類（１）に対して１〜２０倍モル程度、好ましくは１〜１０倍モル程度である。
【００１５】
塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムターシャリーブチラートなどのアルカリ金属アルコラート類、ナトリウムハイドライド、カリウムハイドライドなどのハイドライド類、メチルリチウム、ブチルリチウムなどアルキルリチウム類等を挙げることができる。作業環境面、防災面、安全面等の点からはアルカリ金属アルコラート類、ハイドライド類が好ましく、さらに好ましくはアルカリ金属アルコラート類である。またアルカリ金属アルコラート類は対応するアルコールの溶液として、アルキルリチウム類は炭化水素類の溶液として用いることが実用上は好ましい。
塩基の使用量は、通常、ヒドロキシアセトフェノン類（１）に対して１〜３０倍モル程度、好ましくは１〜１０モル倍程度である。
【００１６】
本反応に用いる溶媒は、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類およびアルコール類の少なくとも１種を主成分とするものであり、溶媒中に少なくともこれらを５０重量％以上、好ましくは８０重量％以上含むもの、さらに好ましくは、実質的に炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類および／またはアルコール類のみを含むものであり、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類またはメタノール、エタノール等のアルコール類およびそれらの混合物が挙げられる。溶媒回収の容易さまたはコストの点からはトルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、メタノール、エタノールが好ましく、トルエン、クロロベンゼン、メタノールがさらに好ましい。使用される溶媒中の他の成分としては、エーテル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類等が挙げられる。溶媒の使用量は特に制限されないが、通常、ヒドロキシアセトフェノン類（１）に対して、１〜２００倍量程度である。
【００１７】
反応温度は、通常、２００℃以下であり、好ましくは−５０℃〜１５０℃または溶媒の沸点までである。
反応の進行は、液体クロマトグラフィー等の分析手段により容易に確認することができ、通常ヒドロキシアセトフェノン類（１）の消失により、反応終了とすることができる。
【００１８】
反応終了後、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸、酢酸等の酸により中和後、例えば濾過等によりジケトン化合物（４）を単離することができるが、通常はそのまま次の反応に用いることができる。
【００１９】
ジケトン化合物（４）を酸性条件下で処理することにより２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）が得られる。
ジケトン化合物（４）は上記のように単離したものを用いることもできるけれども通常は、上記の反応混合物がそのまま用いられる。従って溶媒も上記で用いたものをそのまま用いることができる。溶媒として上記で用いたものと異なるものを用いることもでき、その場合においては使用される酸と相溶性のあるものが好ましい。
【００２０】
本反応において酸性条件とは反応系内が中性より酸性側に偏った条件を言い、通常は酸を添加することによってかかる条件にすることができる。
かかる酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、などの単独または混合物が用いられる。
その使用量は上記酸性条件を満たせば特に制限はないが、上記の反応混合物がそのまま使用される場合においては通常用いた塩基に対し１．１〜１００モル倍、好ましくは１．１〜５０モル倍であり、単離したジケトン化合物（４）を用いる場合においては前記の量から１モル倍量差し引いた量である。
ジケトン化合物（４）のうち、Ｒ5'が４−メトキシベンジル基、トリチル基またはメトキシメチル基のような酸性条件下で脱離しやすい基の場合には閉環反応とともにＲ5'の脱離が起こり、Ｒ5が水素原子である２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）が得られる。
【００２１】
また、ジケトン化合物（４）のＲ5'が脱離しない場合には、一般式（１')
2006008697.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、前記と同じ意味を表わし、Ｒ5'は電子吸引基で置換されていてもよいアルキル基またはアルケニル基、１〜３個のアリール基で置換されたアルキル基、アリール基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシメチル基、トリアルキル錫基、トリアリール錫基またはトリアルキルシリル基を示す。ここでアリール基またはアリールは、アルキル基、アルコキシ基、もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す。）
で示される２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類が得られる。
【００２２】
上記の処理温度は、通常、２００℃以下であり、好ましくは０℃〜１５０℃または溶媒の沸点までの温度である。反応の進行は、液体クロマトグラフィー等の分析手段により容易に確認することができ、通常はジケトン化合物（４）の消失により反応の終点とすることができる。
反応終了後、例えば反応混合物を水で洗浄、分液した後に得た有機層より、目的とする２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）を得ることができる。
【００２３】
また、２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）を反応混合物より取り出す際に、かかる化合物を水に非混和性の有機溶媒に溶解または懸濁させて得られる溶液または懸濁液を水中に注ぎ、撹拌下に有機溶媒を蒸発留去することにより、濾過性のよい粒子径の大きな結晶とすることができる。
【００２４】
かかる水に非混和性の有機溶媒としては、水と混和した場合に、水と分液された状態になる有機溶媒であればよく、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、非水溶性ケトンやニトリルなどの溶媒が挙げられる。具体的には、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロルエタン、ジクロロメタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルやメチルイソブチルケトンなどの炭素数１〜１０程度のものが挙げられる。
【００２５】
有機溶媒を混和する温度は特に限定されず、例えば、室温から沸点の範囲まで適宜選択することができる。
２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）の有機溶媒に対する濃度についても特に限定されるものではなく、例えば、０．１重量％から９０重量％の範囲まで適宜選択することができる。懸濁液としては、流動性を有する懸濁液が好ましい。
かくして得られた溶液または懸濁液を、撹拌下に、水中に注入していき、注入された溶液または懸濁液が水中で分散した状態、好ましくは液滴となって分散した状態を維持するよう撹拌を続けながら、有機溶媒を蒸発させ留去する。撹拌翼としては、アンカー翼、パドル翼、タービン翼、後退翼、ブルマージン翼等、通常用いられる翼を用いることができる。
水の量は特に限定されないが、用いる有機溶媒が水と共沸混合物を形成する場合には、有機溶媒の留去が終了したときに、水が系中に残存しているように水の量を選択すればよい。
【００２６】
有機溶媒を留去する系の温度は、有機溶媒が蒸発により留去され得る温度以上に保たれる温度であればよく、例えば、有機溶媒の沸点もしくは有機溶媒が水との共沸混合物を形成する場合には、その共沸点を採用することができる。
有機溶媒の留去は、加圧下でも減圧下でも行うことができ、使用する有機化合物が熱的に不安定な場合には減圧下で実施するのが好ましい。
また溶液または懸濁液が水中で分散した状態を保つために水溶性セルロースエステル等の分散剤を使用することができる。
結晶化して成長した粒子は、有機溶媒が留去されて残った水中に析出する。析出した粒子は、例えば、濾過により容易に採取することができる。
【００２７】
２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）のうち、例えばベンジル基、ベンズヒドリル基、３−ニトロベンジル基、３−アミノベンジル基等のＲ5が１個のフェニル基で置換されたアルキル基であるようなＲ5が適当な基で保護されている場合には、必要により以下に述べるようにしてＲ5を水素原子に転換することができる。
即ち、該化合物をパラジウム−炭素、酢酸パラジウム、酸化パラジウム、白金−炭素、ラネーニッケルなどの還元触媒の存在下、反応に不活性な溶媒中で水素還元することによりＲ5'が脱離した、即ちＲ5が水素原子である２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）を得ることができる。
【００２８】
上記の反応温度は、通常、０〜１５０℃であり、水素圧は大気圧もしくは加圧下で行うことができる。反応の進行は、液体クロマトグラフィー等の分析手段により容易に確認することができる。通常は、Ｒ5が水素原子ではない２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）の消失により、反応の終了とすることができる。
【００２９】
また、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、電子吸引基を持つエチル基の場合には、酸性またはアルカリ性条件下で加水分解することによりＲ5が水素原子である２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）が得られる。用いられる酸またはアルカリとしては、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の水溶液が挙げられる。
【発明の効果】
【００３０】
本発明の製造法によれば、工業的に適した溶媒を用いて効率よく反応を進行せしめることができ、２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン類（１）を濾過性の良い大きな結晶として工業的有利に得ることができる。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）
２８％ナトリウムメチラート／メタノール溶液４．２５ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）を２−ヒドロキシアセトフェノン１．００ｇ（７．３４ｍｍｏｌ）とエチルＮ−トリチル−テトラゾール−５−カルボキシレート８．４７ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）およびトルエン２０ｍｌの混合液に室温で加え、５０℃で１時間反応させた。反応混合物に濃硫酸２．２０ｇ（２２．０ｍｏｌ）を５０℃で滴下し６０℃に昇温後５時間保温した。反応終了後、反応混合物に水とヘキサンを注ぎ濾過し２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン１．５ｇを得た。収率９３％
【００３２】
（実施例２）
実施例１において２−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに３−［４−（４−フェニル−１−ブトキシ）−ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−アセトフェノンを出発物質に用いた以外は、実施例１に準じて反応を行い、８−［４−（４−フェニル−ブトキシ）−ベンゾイル］アミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン３．０ｇを得た。収率８５％
【００３３】
（実施例３）
実施例２においてエチル  Ｎ−トリチル−テトラゾール−５−カルボキシレートの代わりにエチル  Ｎ−ベンジル−テトラゾール−５−カルボキシレートを用い、カラムクロマトグラフィーにより精製した以外は実施例２に準じて実施し、８−［４−（４−フェニル−ブトキシ）−ベンゾイル］アミノ−２−（Ｎ−ベンジル−テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン３．７ｇを得た。収率８７％、ｍｐ１５５〜１５８℃
【００３４】
（実施例４）
８−［４−（４−フェニル−ブトキシ）−ベンゾイル］アミノ−２−（Ｎ−ベンジル−テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン０．５ｇをエタノール１０ｍｌに溶解させ、５％Ｐｄ−Ｃ０．０３ｇを加えた後、水素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。
反応終了を確認後、５％ＮａＨＣＯ３水溶液１．６２ｇを加え、反応混合物を濾過し、濾液を１０％酢酸水中に注ぎ析出した固体を濾過した。濾過した結晶をエタノールで洗浄後、乾燥することにより８−［４−（４−フェニル−ブトキシ）−ベンゾイル］アミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピランを得た。
【００３５】
（実施例５）
３枚後退翼のついた撹拌器を装着した０．５ｌのセパラブルフラスコに水３００ｍｌを入れ、リン酸でｐＨ２に調整した。５５℃に保温し、１２００ｒｐｍで撹拌しながら、８−［４−（４−フェニル−１−ブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン１０ｇをトルエン１５０ｍｌに懸濁させたものを約６０分かけてフラスコ内に注いだ。同時に減圧下（２００ｍｍＨｇ）にトルエン−水の共沸混合物を蒸発留出させた。このとき系内の温度を５２〜５６℃に保持した。注下終了後まもなくトルエンの留出は終了し、結晶が水中に析出した。セパラブルフラスコを冷却し水を濾過し、得られた結晶を乾燥させた。平均粒子径１．５ｍｍの結晶が得られた。
【００３６】
（実施例６）
３枚後退翼のついた撹拌器を装着した０．５ｌのセパラブルフラスコに水３００ｍｌを入れ、リン酸でｐＨ２に調整し、５５℃、１２００ｒｐｍで撹拌した。８−［４−（４−フェニル−１−ブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン１０ｇをエタノール／２％炭酸水素ナトリウム水（１：２）１５０ｍｌに熱時溶解させ、得られた溶液（７０℃に保温して使用）をトルエン２００ｍｌと共にフラスコ内に約１時間かけて滴下した。同時に減圧下（２００ｍｍＨｇ）にトルエン／エタノール／水の共沸混合物を蒸発留去させた結果、平均粒子径１．２ｍｍの結晶が得られた。
【００３７】
（実施例７）
２８％ナトリウムメチラート／メタノール溶液１．４５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を、３−［４−（４−フェニル−１−ブトキシ）−ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−アセトフェノン１．０１ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）およびエチル  Ｎ−エトキシカルボニル−テトラゾール−５−カルボキシレート０．６６９ｇ（３．１２ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍｌに溶解させた液に室温で加え、４０℃で５時間保温した。得られた反応混合物にメタンスルホン酸１．２２ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）を４０℃で滴下した後、６０℃で５時間保温した。その後、反応混合物に５％リン酸２水素ナトリウム水溶液とトルエンを注ぎ、分液、水洗後、減圧下に濃縮した。残渣をトルエンから再結晶し、２−（Ｎ−エトキシカルボニル−テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン１．１ｇを得た。収率７７％、ｍｐ１５４〜１５７℃（ｄｅｃｏｍｍｐ．）
【００３８】
（比較例１）
８−［４−（４−フェニル−１−ブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン１０ｇをエタノール／２％炭酸水素ナトリウム水（１：２）１５０ｍｌに熱時溶解させ、得られた溶液に７０℃で１０％塩酸２０ｍｌを約３０分で滴下し結晶を析出させたところ、平均粒子径０．１ｍｍ以下の微細な結晶が得られた。
【００３９】
（参考例）
エチル  テトラゾール−５−カルボキシレート１．５０ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌとトリエチルアミン３．４ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）の混合物に溶解させ、０℃でクロロ炭酸エチル３．７５ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃〜室温で一晩攪拌後、反応混合物に水を加え分液した。次いでジクロロメタン層を５％リン酸２水素ナトリウム溶液、５％炭酸水素ナトリウム溶液、水で順に洗浄分液し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮してエチル  Ｎ−エトキシカルボニル−テトラゾール−５−カルボキシレート１．４２ｇを得た。収率６３％