(57)【要約】【課題】  入手容易な２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体から簡便な操作により極めて効率的且つ高い光学純度で２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体を製造する方法、及びその中間体を提供する。【解決手段】  入手容易な２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体を出発原料とし、ビニルエーテル化、クライゼン転位、不飽和結合の還元反応を経て２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体を製造する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）；
【化１】
2006219404.tif 000016
（式中、Ｒ1及びＲ２はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ1及びＲ２は互いに同じ又は異なっていてもよい）で表される２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体を触媒存在下、一般式（２）；
【化２】
2006219404.tif 000017
（式中、Ｒ３は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ4及びＲ５はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ4及びＲ5は互いに同じ又は異なっていてもよい。＊は不斉炭素中心を表す。）で表されるアルコール誘導体と反応させることを特徴とする一般式（３）；
【化３】
2006219404.tif 000018
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、＊は前記に同じ。）で表されるビニルエーテル誘導体の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１がエチル基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ２がエチル基である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
一般式（２）で表されるアルコール誘導体として、不斉炭素中心の絶対配置が（Ｒ）−体又は（Ｓ）−体である光学活性なアルコール誘導体を用いる請求項１〜３に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ３がメチル基である請求項１〜４に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ４とＲ５のいずれか又は両方が水素原子である請求項１〜５に記載の製造方法。
【請求項７】
触媒としてルイス酸を用いる請求項１〜６に記載の製造方法。
【請求項８】
ルイス酸がマグネシウム化合物である請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
触媒としてスルホン酸類を用いる請求項１〜６に記載の製造方法。
【請求項１０】
一般式（１）で表される２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体が、一般式（４）；
【化４】
2006219404.tif 000019
（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ1及びＲ2は互いに同じ又は異なっていてもよい。）で表されるカルボン酸エステル誘導体を、チタン化合物及び有機塩基存在下で一般式（５）；
【化５】
2006219404.tif 000020
（式中、Ｒ6は炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表す。）で表される蟻酸エステル誘導体と反応させることにより得られることを特徴とする請求項１〜９に記載の製造方法。
【請求項１１】
一般式（３）；
【化６】
2006219404.tif 000021
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ1及びＲ2は互いに同じ又は異なっていてもよく、Ｒ3は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、＊は不斉炭素中心を表す。）で表されるビニルエーテル誘導体を転位反応させることを特徴とする一般式（６）
【化７】
2006219404.tif 000022
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、＊は前記に同じ。）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項１２】
一般式（３）で表されるビニルエーテル誘導体から一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体を製造する工程において、転位反応触媒存在下にて反応を行うことを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
転位反応触媒が金属化合物である請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
金属化合物がマグネシウム化合物である請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
転位反応触媒がブレンステッド酸である請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１６】
Ｒ1がエチル基である請求項１１〜１５に記載の製造方法。
【請求項１７】
Ｒ2がエチル基である請求項１１〜１６に記載の製造方法。
【請求項１８】
一般式（３）で表されるビニルエーテル誘導体として、不斉炭素中心の絶対配置が（Ｒ）−体又は（Ｓ）−体である光学活性なビニルエーテル誘導体を用いる請求項１１〜１７に記載の製造方法。
【請求項１９】
Ｒ3がメチル基である請求項１１〜１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
Ｒ4とＲ5のいずれか又は両方が水素原子である請求項１１〜１９に記載の製造方法。
【請求項２１】
一般式（３）で表されるビニルエーテル誘導体が請求項１に記載の方法により得られることを特徴とする請求項１１〜２０に記載の製造方法。
【請求項２２】
一般式（６）；
【化８】
2006219404.tif 000023
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよく、Ｒ3は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、＊は不斉炭素中心を表す。）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体を、還元剤及び／又は還元触媒で処理することにより、炭素−炭素二重結合とホルミル基を還元することを特徴とする一般式（７）
【化９】
2006219404.tif 000024
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、＊は前記に同じ。）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項２３】
一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の炭素−炭素二重結合及びホルミル基を一工程で還元することを特徴とする請求項２２に記載の製造方法。
【請求項２４】
還元触媒としてラネーニッケルを用いて水素接触還元することを特徴とする請求項２３に記載の製造方法。
【請求項２５】
三級アミン共存下で反応を行うことを特徴とする請求項２４に記載の製造方法。
【請求項２６】
一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の炭素−炭素二重結合を還元することにより一般式（８）；
【化１０】
2006219404.tif 000025
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよく、Ｒ3は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、＊は不斉炭素中心を表す。）で表される２−置換−２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体を得た後に、ホルミル基を還元することを特徴とする請求項２２に記載の製造方法。
【請求項２７】
一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体のホルミル基を還元することにより一般式（９）；
【化１１】
2006219404.tif 000026
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよく、Ｒ3は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、＊は不斉炭素中心を表す。）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチル不飽和カルボン酸エステル誘導体を得た後に、炭素−炭素二重結合を還元することを特徴とする請求項２２に記載の製造方法。
【請求項２８】
還元触媒として金属触媒を用いた水素接触還元を行う請求項２２に記載の製造方法。
【請求項２９】
還元剤が水素化金属化合物である請求項２６〜２８に記載の製造方法。
【請求項３０】
水素雰囲気下で反応を行うことを特徴とする請求項２２〜２９に記載の製造方法。
【請求項３１】
Ｒ1がエチル基である請求項２２〜３０に記載の製造方法。
【請求項３２】
Ｒ2がエチル基である請求項２２〜３１に記載の製造方法。
【請求項３３】
一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体として、不斉炭素中心の絶対配置が（２Ｒ）−体又は（２Ｓ）−体である光学活性２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体を用いる請求項２２〜３２に記載の製造方法。
【請求項３４】
Ｒ3がメチル基である請求項２２〜３３に記載の製造方法。
【請求項３５】
Ｒ4とＲ5のいずれか又は両方が水素原子である請求項２２〜３４に記載の製造方法。
【請求項３６】
一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和エステル誘導体が、請求項１１に記載の方法により得られたものであることを特徴とする請求項２２〜３５に記載の製造方法。
【請求項３７】
一般式（３）；
【化１２】
2006219404.tif 000027
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよく、Ｒ3は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、＊は不斉炭素中心を表す。）で表されるビニルエーテル誘導体。
【請求項３８】
不斉炭素中心の絶対配置が（Ｒ）−又は（Ｓ）−体の光学活性体である請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ1がエチル基である請求項３７又は３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ2がエチル基である請求項３７〜３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ3がメチル基である請求項３７〜４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ4とＲ5のいずれか又は両方が水素原子である請求項３７〜４１に記載の化合物。
【請求項４３】
一般式（６）；
【化１３】
2006219404.tif 000028
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよく、Ｒ3は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、＊は不斉炭素中心を表す。）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体。
【請求項４４】
不斉炭素中心の絶対配置が（２Ｒ）−体又は（２Ｓ）−体の光学活性体である請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ1がエチル基である請求項４３又は４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ2がエチル基である請求項４３〜４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ3がメチル基である請求項４３〜４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ4とＲ5のいずれか又は両方が水素原子である請求項４３〜４７に記載の化合物。
【請求項４９】
一般式（９）；
【化１４】
2006219404.tif 000029
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよく、Ｒ3は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、＊は不斉炭素中心を表す。）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチル不飽和カルボン酸エステル誘導体。
【請求項５０】
不斉炭素中心の絶対配置が（２Ｒ）−又は（２Ｓ）−体の光学活性体である請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ1がエチル基である請求項４９又は５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ2がエチル基である請求項４９〜５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ3がメチル基である請求項４９〜５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ4とＲ5のいずれか又は両方が水素原子である請求項４９〜５３に記載の化合物。
【請求項５５】
一般式（１０）；
【化１５】
2006219404.tif 000030
（式中、Ｒ7、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよく、Ｒ8は水素原子、置換基を有してもよい炭素数４〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ9は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、＊は不斉炭素中心を表す。）で表される２−置換−２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体。
【請求項５６】
不斉炭素中心の絶対配置が（２Ｒ）−又は（２Ｓ）−体の光学活性体である請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ7がエチル基である請求項５５又は５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ8がブチル基である請求項５５〜５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ9がメチル基である請求項５５〜５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ10とＲ11のいずれ又は両方が水素原子である請求項５５〜５９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬の中間体や生理活性物質などとして有用な２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体の製造方法及びその合成中間体である新規化合物のビニルエーテル誘導体、２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体及び２−置換−２−ヒドロキシメチル不飽和カルボン酸エステル誘導体に関する。
【０００２】
特に、ＷＯ９６／０８４８４に記載されている胆汁酸輸送及びタウロコール酸吸収の阻害活性を有するベンゾチエピン類の合成中間体として有用な２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
医薬、農薬の中間体や生理活性物質等として有用な２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体、２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体、２−置換−２−ヒドロキシメチル不飽和カルボン酸エステル誘導体及び２−置換−２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体の製造方法はいくつか知られている。まず、２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体の製造方法については例えば、
（一）２−エチルマロン酸ジエステルを出発原料とし、数工程を経て２−エチル−２−（アルコキシカルボニル）ヘキサン酸を製造した後、カルボン酸部位を活性化剤で活性化させ、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより２−エチル−２−ヒドロキシメチルへキサン酸メチルを得る方法（特許文献１）、
（二）４−メトキシフェニル酢酸メチルにメチルヨージドと反応させてメチル化し、次にクロロ炭酸メチルと反応させてジ置換マロン酸ジメチルとした後、メチルエステル部位の片方を酵素を用いて加水分解してカルボン酸とし、カルボン酸部位を活性化剤で活性化させ、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより２−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチルプロピオン酸メチルを得る方法（非特許文献１）
が挙げられる。
【０００４】
また、２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の製造方法については例えば、
（三）３−メトキシフェニル酢酸メチル又は３，４−ジメトキシフェニル酢酸メチルにアリルブロミドと反応させてアリル化し、次にクロロ炭酸メチルと反応させてジ置換マロン酸ジメチルとした後、メチルエステル部位の片方を酵素を用いて加水分解してカルボン酸とし、カルボン酸部位を活性化剤で活性化させ、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより２−（３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−３−ペンテン酸メチル又は２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−３−ペンテン酸メチルとし、水酸基を酸化することにより２−（３−メトキシフェニル）−２−ホルミル−３−ペンテン酸メチル又は２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ホルミル−３−ペンテン酸メチルを得る方法（非特許文献１）
が挙げられる。
【０００５】
また、２−置換−２−ヒドロキシメチル不飽和カルボン酸エステル誘導体の製造方法については、例えば、
（四）３−メトキシフェニル酢酸メチル又は３，４−ジメトキシフェニル酢酸メチルにアリルブロミドと反応させてアリル化し、次にクロロ炭酸メチルと反応させてジ置換マロン酸ジメチルとした後、メチルエステル部位の片方を酵素を用いて加水分解してカルボン酸とし、カルボン酸部位を活性化剤で活性化させ、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより２−（３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−３−ペンテン酸メチル又は２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−３−ペンテン酸メチルを得る方法（非特許文献１）
が挙げられる。
【０００６】
また、２−置換−２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体を製造する方法については、例えば、
（五）２−ホルミルヘキサン酸エステルに対し、タリウム（Ｉ）エトキシド存在下でエチルハライドを反応させることにより２−エチル−２−ホルミルへキサン酸エステルを得る方法（非特許文献２）、
（六）メタクリル酸エステル誘導体をロジウム触媒存在下でヒドロホルミル化反応を行うことにより２−置換−２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体を製造する方法（非特許文献３）
等が挙げられる。
【特許文献１】ＵＳ  ２００４／０１４７７４  Ａ１
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１０巻、３８７７頁、（１９９９）
【非特許文献２】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４５巻、２５７６頁、（１９８０
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４５巻、４０４３頁、（２００４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、まず第一に、２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体の製造方法において、上記（一）の方法は２−エチルマロン酸ジエステルを出発原料とし、数工程を経て２−エチル−２−（アルコキシカルボニル）ヘキサン酸を製造した後、カルボン酸部位を活性化剤で活性化させ、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより２−エチル−２−ヒドロキシメチルへキサン酸メチル得るために工程数が多く、生産性の観点から工業的製法としては適当ではない。
【０００８】
また、上記（二）の方法は、２−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチルプロピオン酸メチルのみの製造方法にしか言及されておらず、２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体の一般的な製造方法ではない。
【０００９】
第二に、２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の製造方法において、上記（三）の方法は、３−メトキシフェニル酢酸メチル又は３，４−ジメトキシフェニル酢酸メチルにアリルブロミドと反応させてアリル化し、次にクロロ炭酸メチルと反応させてジ置換マロン酸ジメチルとした後、メチルエステル部位の片方を酵素を用いて加水分解してカルボン酸とし、カルボン酸部位を活性化剤で活性化させ、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより２−（３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−３−ペンテン酸メチル又は２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−３−ペンテン酸メチルとし、水酸基を酸化することにより２−（３−メトキシフェニル）−２−ホルミル−３−ペンテン酸メチル又は２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ホルミル−３−ペンテン酸メチルを製造しているために工程数が多く、生産性の観点から工業的製法には適していない。
【００１０】
また、２−（３−メトキシフェニル）−２−ホルミル−３−ペンテン酸メチル又は２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ホルミル−３−ペンテン酸メチルの２例の製造方法にしか言及されておらず、２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の一般的な製造方法ではない。
【００１１】
第三に、２−置換−２−ヒドロキシメチル不飽和カルボン酸エステル誘導体の製造方法において、上記（四）の方法は、３−メトキシフェニル酢酸メチル又は３，４−ジメトキシフェニル酢酸メチルにアリルブロミドと反応させてアリル化し、次にクロロ炭酸メチルと反応させてジ置換マロン酸ジメチルとした後、メチルエステル部位の片方を酵素を用いて加水分解してカルボン酸とし、カルボン酸部位を活性化剤で活性化させ、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより２−（３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−３−ペンテン酸メチル又は２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−３−ペンテン酸メチルを製造しているため、生産性の観点から工業的に適していない。また、２−（３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−３−ペンテン酸メチル又は２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−３−ペンテン酸メチルの２例の製造方法にしか言及されておらず、２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の一般的な製造方法ではない。
【００１２】
第四に、２−置換−２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体を製造する方法において、上記（五）の方法は、反応にタリウム（Ｉ）エトキシドを化学量論量用いているが、タリウム（Ｉ）エトキシドは高価であるため、経済性の観点から工業化に適していない。また、上記（六）の方法は、水素と一酸化炭素の混合ガス雰囲気下で反応を行うが、８〜４０気圧の高圧条件で反応を行うために専用の製造設備が必要となり、工業的製法として優れた方法ではない。
【００１３】
以上のように、いずれの方法も工業的製法として経済性、生産性等解決すべき課題を有しており、安価且つ効率的に製造することができる製造方法の開発が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記に鑑み、入手容易な２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体を出発原料とし、ビニルエーテル化、クライゼン転位、不飽和結合の還元を経て極めて効率的に且つ高い光学純度で２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体を製造できる方法を見出した。即ち、本発明は、一般式（１）
【００１５】
【化１６】
2006219404.tif 000002
（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ1及びＲ2は互いに同じ又は異なっていてもよい）で表される２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体を触媒存在下、一般式（２）；
【００１６】
【化１７】
2006219404.tif 000003
（式中、Ｒ3は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ4及びＲ5は互いに同じ又は異なっていてもよく、＊は不斉炭素中心を表す。）で表されるアルコール誘導体と反応させることを特徴とする一般式（３）；
【００１７】
【化１８】
2006219404.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、＊は前記に同じ。）で表されるビニルエーテル誘導体の製造方法である。
【００１８】
また、本発明は、一般式（１）で表される２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体が、一般式（４）；
【００１９】
【化１９】
2006219404.tif 000005
（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ1及びＲ2は互いに同じ又は異なっていてもよい）で表されるカルボン酸エステル誘導体を、チタン化合物及び有機塩基存在下で一般式（５）；
【００２０】
【化２０】
2006219404.tif 000006
（式中、Ｒ6は炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表す。）で表される蟻酸エステル誘導体と反応させることにより得られることを特徴とするビニルエーテル誘導体の製造方法でもある。
【００２１】
また、本発明は一般式（３）で表されるビニルエーテル誘導体を転位反応させることを特徴とする一般式（６）
【００２２】
【化２１】
2006219404.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよく、Ｒ3は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、＊は不斉炭素中心を表す。）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の製造方法でもある。
【００２３】
また、本発明は一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体を還元剤及び／又は還元触媒で処理することにより炭素−炭素二重結合とホルミル基を還元することを特徴とする一般式（７）；
【００２４】
【化２２】
2006219404.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよく、Ｒ3は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、＊は不斉炭素中心を表す。）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体の製造方法でもある。
【００２５】
その好ましい実施態様としては、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の炭素−炭素二重結合及びホルミル基を一工程で還元することを特徴とする２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体の製造方法、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の炭素−炭素二重結合を還元することにより一般式（８）；
【００２６】
【化２３】
2006219404.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよく、Ｒ3は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、若しくは置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、＊は不斉炭素中心を表す。）で表される２−置換−２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体を得た後、ホルミル基を還元することを特徴とする２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体の製造方法、又は、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体のホルミル基を還元することにより一般式（９）；
【００２７】
【化２４】
2006219404.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよく、Ｒ3は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、＊は不斉炭素中心を表す。）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチル不飽和カルボン酸エステル誘導体を得た後、炭素−炭素二重結合を還元することを特徴とする２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体の製造方法である。
【００２８】
また、本発明は一般式（３）；
【００２９】
【化２５】
2006219404.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよく、Ｒ3は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、＊は不斉炭素中心を表す。）で表されるビニルエーテル誘導体を提供するものでもある。
【００３０】
また、本発明は一般式（６）；
【００３１】
【化２６】
2006219404.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよく、Ｒ3は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、＊は不斉炭素中心を表す。）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体を提供するものでもある。
【００３２】
また、本発明は一般式（９）；
【００３３】
【化２７】
2006219404.tif 000013
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよく、Ｒ3は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、＊は不斉炭素中心を表す。）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチル不飽和カルボン酸エステル誘導体を提供するものでもある。
【００３４】
また、本発明は一般式（１０）；
【００３５】
【化２８】
2006219404.tif 000014
（式中、Ｒ7、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよく、Ｒ8は置換基を有してもよい炭素数４〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ9は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、＊は不斉炭素中心を表す。）で表される２−置換−２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体を提供するものでもある。
【発明の効果】
【００３６】
本発明の製造方法は、入手容易な２−ホルミルカルボン酸エステルを出発原料とし、ビニルエーテル化、クライゼン転位、不飽和結合の還元を経て極めて効率的に且つ高い光学純度で医薬、農薬の中間体や生理活性物質として有用な２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体を提供できるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
本発明の態様は下記スキームにより説明されるため、発明の詳細について各工程ごとに説明する。
【００３８】
【化２９】
2006219404.tif 000015
まず、一般式（４）及び（５）で表される化合物から一般式（１）で表される化合物を製造する工程について説明する。
【００３９】
一般式（４）で表されるカルボン酸エステル誘導体において、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよい。具体的には、Ｒ1及びＲ2として、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−ニメトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基等が挙げられ、その中でも、Ｒ1及びＲ2のいずれか又は両方がメチル基又はエチル基であるのが好ましく、さらにはＲ1及びＲ2のいずれか又は両方がエチル基であるのがより好ましく、Ｒ1がメチル基で及びＲ2がエチル基であるのも好ましく、最も好ましいのはＲ1及びＲ2の両方がエチル基である。一般式（５）で表される蟻酸エステル誘導体において、Ｒ6は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表す。具体的には、Ｒ6として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−ニメトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基等が挙げられ、そのなかでもメチル基又はエチル基が好ましく、最も好ましいのはエチル基である。これら、一般式（４）で表されるカルボン酸エステル誘導体���び一般式（５）で表される蟻酸エステル誘導体は一般に入手可能である。
【００４０】
本工程において一般式（４）で表されるカルボン酸エステル誘導体は、チタン化合物及び有機塩基の存在下、一般式（５）で表される蟻酸エステル誘導体と反応し、一般式（１）で表される２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体へと変換される。
【００４１】
本反応に用いられるチタン化合物として例えば、四塩化チタン、四臭化チタン、四ヨウ化チタン、ジクロロビス（トリフルオロメタンスルホン酸）チタン等のハロゲン化チタン類が好適に使用でき、四塩化チタンが最も好適に使用できる。
【００４２】
チタン化合物の使用量は使用するチタン化合物の種類、有機塩基の種類、溶媒の種類、反応の条件によって異なるが、一般式（４）で表される化合物に対して、１〜５倍モル量、好ましくは１．５〜３倍モル量である。
【００４３】
また、本反応に用いられる有機塩基としては例えば、Ｎ−エチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン等のアミン類が好適に使用でき、トリエチルアミンが最も好適に使用できる。
【００４４】
有機塩基の使用量は使用する有機塩基の種類、チタン化合物の種類、溶媒の種類、反応の条件によって異なるが、一般式（４）で表される化合物に対して、１〜５倍モル量、好ましくは２〜４倍モル量である。
【００４５】
一般式（５）で表される化合物の使用量は使用するチタン化合物の種類、有機塩基の種類、溶媒の種類、反応の条件によって異なるが、一般式（４）で表される化合物に対して１〜５倍モル量、好ましくは２〜４倍モル量である。
【００４６】
また、反応には通常溶媒が使用され、反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン等の非プロトン性溶媒やジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、混合して用いてもよく、この場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なものはジクロロメタン、トルエンである。
【００４７】
反応での基質濃度は、溶媒に対する一般式（４）で表される化合物の濃度として、通常、３０ｗ／ｖ％以下であるが、好ましくは２０ｗ／ｖ％以下である。
反応温度としては、−３０℃から用いる溶媒の沸点の範囲から選択でき、好ましくは０℃〜６０℃の範囲である。
【００４８】
また、反応時間は通常、３０分から２４時間を要する。
【００４９】
反応終了後は、必要に応じて溶媒を留去後、反応液を水に加えるか、又は、反応液に水を加えた後、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出、水洗浄、濃縮などの操作を経て一般式（１）で表される化合物を取得することができる。取得した化合物はカラムクロマトグラフィや蒸留によって分離、精製を行ってもよい。
【００５０】
次に一般式（１）で表される２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体から一般式（３）で表されるビニルエーテル誘導体を製造する工程について説明する。
【００５１】
一般式（１）で表される２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体は、一般式（４）で表されるカルボン酸エステル誘導体と一般式（５）で表される蟻酸エステル誘導体から上述した方法で好ましく得ることが出来るが、他の方法で合成したものであっても差し支えない。一般式（１）で表される２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体の置換基Ｒ1，Ｒ2の具体例や好ましい例は、一般式（４）で表されるカルボン酸エステル誘導体と同じである。
【００５２】
一般式（２）で表されるアルコール誘導体は、例えば、特開平６−７２９２６に記載の方法、すなわち、２−ヒドロキシエステル誘導体の水酸基をアセタール保護し、エステル基を還元してアルデヒドとした後、Ｗｉｔｔｉｇ試薬と反応させ、水酸基のアセタール保護基を脱保護することにより容易に得ることができるが、他の方法で合成したものであっても差し支えない。一般式（２）で表されるアルコール誘導体において、Ｒ３は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、具体的には、Ｒ３として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−ニメトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基等が挙げられ、そのなかでもメチル基又はフェニル基が好ましく、最も好ましいのはメチル基である。Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよい。具体的には、Ｒ４及びＲ５として、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−ニメトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基等が挙げられ、そのなかでもＲ4��びＲ5のいずれか又は両方が水素原子又はメチル基であるのが好ましく、さらにはＲ4及びＲ5のいずれか又は両方が水素原子であるのがより好ましく、最も好ましいのはＲ4及びＲ5の両方が水素原子である。また、＊は不斉炭素中心を表す。
【００５３】
すなわち、一般式（２）で表されるアルコール誘導体は不斉炭素中心を有するが、本発明においては、光学活性体又はラセミ体のいずれもが本発明の範囲に含まれる。好ましいのは光学活性体であり、最も好ましいのは不斉炭素中心の絶対配置が（Ｒ）−体の化合物である。なお、光学活性２−ヒドロキシエステル誘導体を出発原料とし、上記方法に従って反応を行うことにより対応する一般式（２）で表される光学活性アルコール誘導体を得ることができる。
【００５４】
本工程において一般式（１）で表される２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体は、触媒の存在下、一般式（２）で表されるアルコール誘導体と反応し、一般式（３）で表されるビニルエーテル誘導体へと変換される。
【００５５】
本反応に用いられる触媒としてルイス酸やブレンステッド酸等が挙げられる。
【００５６】
ルイス酸としては例えば、塩化カルシウムや塩化マグネシウム、臭化マグネシウム等のマグネシウム化合物が好適に使用でき、塩化マグネシウムが最も好適に使用できる。ブレンステッド酸としては例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸類などが好適に使用できる。
【００５７】
触媒の使用量は使用する触媒の種類、溶媒の種類、反応の条件により異なるが、一般式（１）で表される化合物に対して、０．００１〜５倍モル量、好ましくは０．０１〜３倍モル量である。
【００５８】
一般式（２）で表される化合物の使用量は使用する触媒の種類、溶媒の種類、反応の条件により異なるが、一般式（１）で表される化合物に対して、０．５〜５倍モル量、好ましくは０．６〜３倍モル量である。
【００５９】
また、反応には通常溶媒が使用され、反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン等の非プロトン性溶媒やジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、混合して用いてもよく、この場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なものはトルエンである。
【００６０】
反応での基質濃度は、溶媒に対する一般式（１）で表される化合物の濃度として、通常、３０ｗ／ｖ％以下であるが、好ましくは２０ｗ／ｖ％以下である。
反応温度としては、−３０℃から用いる溶媒の沸点の範囲から選択でき、好ましくは０℃〜１１０℃の範囲である。
【００６１】
また、反応時間は通常、３０分から４８時間を要する。
【００６２】
反応終了後は、必要に応じて触媒を濾過又は溶媒を留去後、反応液を水に加えるか、又は、反応液に水を加えた後、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出、水洗浄、濃縮などの操作を経て一般式（３）で表される化合物を取得することができる。取得した化合物はカラムクロマトグラフィや蒸留によって分離、精製を行ってもよい。
【００６３】
本工程で得られる一般式（３）で表されるビニルエーテル誘導体は、本発明者らにより２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体製造における有用性が確認された新規化合物である。
【００６４】
一般式（３）で表されるビニルエーテル誘導体の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5の具体例や好ましい例は、原料となる一般式（２）で表されるアルコール誘導体及び一般式（４）で表されるカルボン酸エステル誘導体にそれぞれ由来する。すなわち、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよく、Ｒ3は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、＊は不斉炭素中心を表す。具体的には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5として、それぞれ、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−ニメトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基等が挙げられ、その中でも、Ｒ1及びＲ2のいずれか又は両方がメチル基又はエチル基であるのが好ましく、さらにはＲ1及びＲ2のいずれか又は両方がエチル基であるのがより好ましく、Ｒ1がメチル基で及びＲ2がエチル基であるのも好ましく、最も好ましいのはＲ1及びＲ2の両方がエチル基である。また、Ｒ4及びＲ5としてはそのいずれか又は両方が水素原子又はメチル基であるのが好ましく、さらにはＲ4及びＲ5のいずれか又は両方が水素原子であるのがより好ましく、最も好ましいのはＲ4及びＲ5の両方が水素原子である。Ｒ3としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ���ニメトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基等が挙げられ、そのなかでもメチル基又はフェニル基が好ましく、最も好ましいのはメチル基である。
【００６５】
一般式（３）で表されるビニルエーテル誘導体は不斉炭素中心を有するが、本発明においては、光学活性体又はラセミ体のいずれもが本発明の範囲に含まれる。好ましいのは光学活性体であり、最も好ましいのは不斉炭素中心の絶対配置が（Ｒ）−体の化合物である。また、一般式（３）で表される光学活性アルコール誘導体はビニルオキシ部分に幾何異性を有するが、Ｅ体、Ｚ体又はＥ体及びＺ体の混合物、いずれもが本発明の範囲に含まれる。
【００６６】
次に一般式（３）で表されるビニルエーテル誘導体から一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体を製造する工程について説明する。
【００６７】
一般式（３）で表されるビニルエーテル誘導体は、上述した方法で好ましく得ることが出来るが、他の方法で合成したものであっても差し支えない。一般式（３）で表される２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5の具体例や好ましい例は、上述したとおりである。
【００６８】
本工程において一般式（３）で表される化合物は、転位反応させることにより一般式（６）で表される化合物へと変換される。
【００６９】
本発明における転位反応方法としては特に限定されず、加熱処理によって行うことも出来るが、好ましくは転位反応触媒共存下反応を実施することが好ましく、その際に用いられる転位反応触媒として金属化合物やブレンステッド酸等が挙げられる。
【００７０】
金属化合物としては例えば、ヘキサフルオロリン酸銀、四塩化チタン、イッテルビウムトリフルオロメタンスルホネート、酸化イッテルビウム、パラジウム、アルミニウムイソプロポキシド、イットリウムイソプロポキシドやマグネシウムトリフルオロメタンスルホネート、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、水酸化マグネシウム、マグネシウムエトキシド等のマグネシウム化合物が好適に使用でき、水酸化マグネシウムが最も好適に使用できる。ブレンステッド酸としては例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸類や２，６−ジメチルフェノール、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩等が好適に使用できる。
【００７１】
転位反応触媒の使用量は使用する触媒の種類、溶媒の種類、反応の条件により異なるが、一般式（３）で表される化合物に対して、０．００１〜５倍モル量、好ましくは０．０１〜２倍モル量である。
【００７２】
また、反応には通常溶媒が使用され、反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン等の非プロトン性溶媒やジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、混合して用いてもよく、この場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なものはクロロベンゼン、シクロペンチルメチルエーテル、トルエンである。
【００７３】
反応での基質濃度は、溶媒に対する一般式（３）で表される化合物の濃度として、通常、３０ｗ／ｖ％以下であるが、好ましくは２０ｗ／ｖ％以下である。
反応温度としては、−３０℃から用いる溶媒の沸点の範囲から選択でき、好ましくは０℃〜１１０℃の範囲である。
【００７４】
また、反応時間は通常、３０分から４８時間を要する。
【００７５】
反応終了後は、必要に応じて触媒を濾過又は溶媒を留去後、反応液を水に加えるか、又は、反応液に水を加えた後、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出、水洗浄、濃縮などの操作を経て一般式（６）で表される化合物を取得することができる。取得した化合物はカラムクロマトグラフィや蒸留によって分離、精製を行ってもよい。
【００７６】
本工程によって得られる一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体も本発明者らにより２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体製造における有用性が確認された新規化合物である。
【００７７】
一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸誘導体の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5の具体例や好ましい例は、原料となる一般式（３）で表されるビニルエーテル誘導体に由来する。すなわち、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよく、Ｒ３は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、＊は不斉炭素中心を表す。具体的には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5として、それぞれ、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−ニメトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基等が挙げられ、その中でも、Ｒ1及びＲ2のいずれか又は両方がメチル基又はエチル基であるのが好ましく、さらにはＲ1及びＲ2のいずれか又は両方がエチル基であるのがより好ましく、Ｒ1がメチル基で及びＲ2がエチル基であるのも好ましく、最も好ましいのはＲ1及びＲ2の両方がエチル基である。また、Ｒ4及びＲ5としてはそのいずれか又は両方が水素原子又はメチル基であるのが好ましく、さらにはＲ4及びＲ5のいずれか又は両方が水素原子であるのがより好ましく、最も好ましいのはＲ4及びＲ5の両方が水素原子である。Ｒ3としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−ニメトキシフェニル基、ｏ−��トロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基等が挙げられ、そのなかでもメチル基又はフェニル基が好ましく、最も好ましいのはメチル基である。
【００７８】
一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体は２位の位置に不斉炭素中心を有するが、光学活性体又はラセミ体のいずれもが本発明の範囲に含まれる。好ましいのは光学活性体であり、最も好ましいのは２位の位置の不斉炭素中心の絶対配置が（Ｒ）−体の化合物である。本工程において、一般式（３）で表されるビニルエーテル誘導体の立体配置は、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の２位の不斉炭素中心の立体配置に転写される。また、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体は、Ｒ4とＲ5が異なる場合には、３位の位置にも不斉炭素中心を有する。本発明においては、２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体（６）の３位の位置の立体配置は（Ｒ）−体、（Ｓ）−体のいずれであっても、その混合物であってもよく、光学活性体又はラセミ体のいずれもが本発明の範囲に含まれる。また、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体は炭素−炭素二重結合部分に幾何異性を有するが、Ｅ体、Ｚ体又はＥ体及びＺ体の混合物、いずれもが本発明の範囲に含まれる。
【００７９】
次に一般式（６）で表される化合物から一般式（７）で表される化合物を製造する工程について説明する。
【００８０】
本工程において一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体は、還元剤及び／又は還元触媒で処理することにより一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体へと変換される。
【００８１】
一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体は、上述した方法で好ましく得ることが出来るが、他の方法で合成したものであっても差し支えない。一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5の具体例や好ましい例は、上述したとおりである。
【００８２】
本工程を実施するにあたっては、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の炭素−炭素二重結合及びホルミル基を一工程で還元し、一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体へと変換する方法、ならびに、炭素−炭素二重結合の還元とホルミル基の還元をそれぞれ個別に行い、二工程で一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体への変換する方法が挙げられる。二工程で実施する場合さらに、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の炭素−炭素二重結合を還元して一般式（８）で表される２−置換−２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体へと変換した後、ホルミル基を還元することにより一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体へと変換する方法又は、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体のホルミル基を還元して一般式（９）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチル不飽和カルボン酸エステル誘導体へと変換した後、炭素−炭素二重結合を還元して一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体へと変換する方法が挙げられる。いずれの方法を用いても構わないが、一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体を目的物とする場合には、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の炭素−炭素二重結合及びホルミル基を一工程で還元する方法で得るのが好ましい。
【００８３】
まず、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の炭素−炭素二重結合及びホルミル基を一工程で還元し、一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体へと変換する方法について説明する。
【００８４】
本方法に用いられる還元触媒として例えば、ＰｔＯ2（酸化白金）やラネーニッケル等が挙げられ、ラネーニッケルが好適に使用できる。触媒の使用量は使用する溶媒の種類、反応の条件により異なるが、一般式（６）で表される化合物に対して、０．００１〜５ｗ／ｖ倍、好ましくは０．０１〜３ｗ／ｖ倍である。
【００８５】
また、ラネーニッケルを触媒に用いる場合、本反応は三級アミン共存下で行うことにより反応を円滑に進行させることができる。共存させる三級アミンとして例えば、トリブチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、２，６−ルチジン、ピリジン等が挙げられ、トリエチルアミンが好適に使用できる。
【００８６】
三級アミンの使用量は、使用する溶媒の種類、反応の条件により異なるが、一般式（６）で表される化合物に対して、０．０５〜１０．０ｗ／ｗ倍、好ましくは、０．１〜５．０ｗ／ｗ倍である。
【００８７】
また、反応には通常溶媒が使用され、反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の非プロトン性溶媒やジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒やメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒やアセトン、アセトニトリル、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル等が挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、混合して用いてもよく、この場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なものはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系溶媒であり、最も好適なのものはエタノールである。
【００８８】
反応での基質濃度は、溶媒に対する一般式（６）で表される化合物の濃度として、通常、３０ｗ／ｖ％以下であるが、好ましくは２０ｗ／ｖ％以下である。
【００８９】
反応温度としては、−３０℃から用いる溶媒の沸点の範囲から選択でき、好ましくは０℃〜６０℃の範囲である。
【００９０】
また、反応時間は通常、３０分から４８時間を要する。
【００９１】
なお、反応は水素雰囲気下で行うが、この時の水素気圧の範囲は１〜１００気圧の範囲から選択でき、好ましくは１〜５気圧である。
【００９２】
反応終了後は、必要に応じて還元触媒を濾過又は溶媒を留去後、反応液を水に加えるか、又は、反応液に水を加えた後、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出、水洗浄、濃縮などの操作を経て一般式（７）で表される化合物を取得することができる。取得した化合物はカラムクロマトグラフィや蒸留によって分離、精製を行ってもよい。
【００９３】
本工程において、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の立体配置は一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体に転写される。従って、一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体は２位の位置に不斉炭素中心を有し、Ｒ4とＲ5が異なる場合には３位の位置にも不斉炭素中心を有するが、本発明においては、光学活性体又はラセミ体のいずれもが本発明の範囲に含まれる。好ましいのは光学活性体であり、最も好ましいのは２位の位置の不斉炭素中心の絶対配置が（Ｒ）−体の化合物である。
【００９４】
次に、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の炭素−炭素二重結合を還元して一般式（８）で表される２−置換−２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体へと変換した後、ホルミル基を還元することにより一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体へと変換する方法について説明する。
【００９５】
一般式（６）で表される化合物の炭素−炭素二重結合を還元し、一般式（８）で表される化合物へと変換する際に用いられる還元触媒としては、一般的に炭素−炭素多重結合の還元に用いられるものであれば特に制限はなく、例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ2等が好適に使用できる。還元触媒の使用量は使用する溶媒の種類、反応の条件により異なるが、一般式（６）で表される化合物に対して、０．００１〜１ｗ／ｗ倍、好ましくは０．０１〜０．５ｗ／ｗ倍である。
【００９６】
また、反応には通常溶媒が使用され、反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の非プロトン性溶媒やジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒やメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒やアセトン、アセトニトリル、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル等が挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、混合して用いてもよく、この場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なものはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系溶媒であり、最も好適なのものはエタノールである。
【００９７】
反応での基質濃度は、溶媒に対する一般式（６）で表される化合物の濃度として、通常、３０ｗ／ｖ％以下であるが、好ましくは２０ｗ／ｖ％以下である。
【００９８】
反応温度としては、−３０℃から用いる溶媒の沸点の範囲から選択でき、好ましくは０℃〜６０℃の範囲である。
【００９９】
また、反応時間は通常、３０分から４８時間を要する。
【０１００】
なお、反応は水素雰囲気下で行うが、この時の水素気圧の範囲は１〜１００気圧の範囲から選択でき、好ましくは１〜５気圧である。
反応終了後は、必要に応じて還元触媒の濾過、抽出、カラムクロマトグラフィや蒸留による分離、精製を行ってもよいし、上記の操作を行わずに引き続いてホルミル基の還元を行ってもよい。
【０１０１】
一般式（８）で表される化合物のホルミル基を還元し、一般式（７）で表される化合物へと変換する際に用いられる還元剤又は還元触媒としては、一般的にホルミル基の還元に用いられるものであれば特に制限はなく、例えば、ラネーニッケル、Ｒｕ／Ｃ、ＲｕＯ2等の金属触媒や水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、水素化アルミニウムリチウム等の水素化金属化合物等が好適に使用できる。還元剤又は還元触媒の使用量は使用する溶媒の種類、反応の条件により異なるが、一般式（８）で表される化合物に対して、０．００１〜３ｗ／ｗ倍、好ましくは０．０１〜２ｗ／ｗ倍である。
【０１０２】
また、反応には通常溶媒が使用され、反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の非プロトン性溶媒やジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒やメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒やアセトン、アセトニトリル、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル等が挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、混合して用いてもよく、この場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なものはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系溶媒やテトラヒドロフランである。
【０１０３】
反応での基質濃度は、溶媒に対する一般式（８）で表される化合物の濃度として、通常、３０ｗ／ｖ％以下であるが、好ましくは２０ｗ／ｖ％以下である。
【０１０４】
反応温度としては、−３０℃から用いる溶媒の沸点の範囲から選択でき、好ましくは０℃〜６０℃の範囲である。また、反応時間は通常、３０分から４８時間を要する。
【０１０５】
なお、還元触媒を用いて反応を行う場合、反応は水素雰囲気下で行うが、この時の水素気圧の範囲は１〜１００気圧の範囲から選択でき、好ましくは１〜５気圧である。
【０１０６】
反応終了後は、必要に応じて還元剤又は還元触媒を濾過又は溶媒を留去後、反応液を水に加えるか、又は、反応液に水を加えた後、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出、水洗浄、濃縮などの操作を経て一般式（７）で表される化合物を取得することができる。取得した化合物はカラムクロマトグラフィや蒸留によって分離、精製を行ってもよい。
【０１０７】
本工程の中間体である、一般式（８）で表される２−置換−２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体のうち、置換基Ｒ2の炭素数が４以上の場合、すなわち、一般式（１０）で表される２−置換−２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体は本発明者らにより２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体製造における有用性が確認された新規化合物である。
【０１０８】
一般式（１０）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸誘導体において、Ｒ7、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよく、Ｒ８は置換基を有してもよい炭素数４〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ９は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、＊は不斉炭素中心を表す。具体的には、Ｒ7、Ｒ10及びＲ11としてそれぞれ、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−ニメトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基等が挙げられ、Ｒ7としてはメチル基又はエチル基が好ましく、最も好ましいのはエチル基である。Ｒ10及びＲ11としてはそのいずれか又は両方が水素原子又はメチル基であるのが好ましく、さらにはＲ10及びＲ11のいずれか又は両方が水素原子であるのがより好ましく、最も好ましいのはＲ10及びＲ11の両方が水素原子である。また、Ｒ8としては、具体的には、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−ニメトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基等が挙げられ、その中でも、ｎ−ブチル基又はｎ−ペンチル基であるのが好ましく、最も好ましくはｎ−ブチル基である。また、Ｒ9としては具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−ニメトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基等が挙げられ、そのなかでもメチル基又はフェニル基が好ましく、最も好ましいのはメチル基である。
【０１０９】
なお、一般式（１０）で表される２−置換−２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体は２位の位置に不斉炭素中心を有し、Ｒ10とＲ11が異なる場合には３位の位置にも不斉炭素中心を有するが、本発明においては、光学活性体又はラセミ体のいずれもが本発明の範囲に含まれる。好ましいのは光学活性体であり、最も好ましいのは２位の位置の不斉炭素中心の絶対配置が（Ｒ）−体の化合物である。
【０１１０】
また、一般式（１０）で表される２−置換−２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体は炭素−炭素二重結合部分に幾何異性を有するが、Ｅ体、Ｚ体又はＥ体及びＺ体の混合物、いずれもが本発明の範囲に含まれる。
【０１１１】
本工程において、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の立体配置は一般式（８）で表される２−置換−２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体、そして一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体に転写される。
【０１１２】
次に、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体のホルミル基を還元して一般式（９）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチル不飽和カルボン酸エステル誘導体へと変換した後、炭素−炭素二重結合を還元して一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体へと変換する方法について説明する。
【０１１３】
一般式（６）で表される化合物のホルミル基を還元し、一般式（９）で表される化合物へと変換する際に用いられる還元剤又は還元触媒としては、一般的にホルミル基の還元に用いられるものであれば特に制限はなく、例えば、ラネーニッケル、Ｒｕ／Ｃ、ＲｕＯ2等の金属触媒や水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、水素化アルミニウムリチウム等の水素化金属化合物等が好適に使用できる。還元剤又は還元触媒の使用量は使用する溶媒の種類、反応の条件により異なるが、一般式（６）で表される化合物に対して、０．００１〜３ｗ／ｗ倍、好ましくは０．０１〜２ｗ／ｗ倍である。
【０１１４】
また、反応には通常溶媒が使用され、反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の非プロトン性溶媒やジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒やメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒やアセトン、アセトニトリル、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル等が挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、混合して用いてもよく、この場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なものはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系溶媒やテトラヒドロフランである。
【０１１５】
反応での基質濃度は、溶媒に対する一般式（６）で表される化合物の濃度として、通常、３０ｗ／ｖ％以下であるが、好ましくは２０ｗ／ｖ％以下である。
【０１１６】
反応温度としては、−３０℃から用いる溶媒の沸点の範囲から選択でき、好ましくは０℃〜６０℃の範囲である。また、反応時間は通常、３０分から４８時間を要する。
【０１１７】
なお、還元触媒を用いて反応を行う場合、反応は水素雰囲気下で行うが、この時の水素気圧の範囲は１〜１００気圧の範囲から選択でき、好ましくは１〜５気圧である。
【０１１８】
反応終了後は、必要に応じて還元剤又は還元触媒の濾過、抽出、カラムクロマトグラフィや蒸留による分離、精製を行ってもよいし、上記の操作を行わずに引き続いて炭素−炭素二重結合の還元を行ってもよい。
【０１１９】
一般式（９）で表される化合物の炭素−炭素二重結合を還元し、一般式（７）で表される化合物へと変換する際に用いられる還元触媒としては、一般的に炭素−炭素多重結合の還元に用いられるものであれば特に制限はなく、例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ2等が好適に使用でき、還元触媒の使用量は使用する溶媒の種類、反応の条件により異なるが、一般式（９）で表される化合物に対して、０．００１〜１ｗ／ｗ倍、好ましくは０．０１〜０．５ｗ／ｗ倍である。
【０１２０】
また、反応には通常溶媒が使用され、反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の非プロトン性溶媒やジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒やメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒やアセトン、アセトニトリル、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル等が挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、混合して用いてもよく、この場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なものはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系溶媒であり、最も好適なのものはエタノールである。
【０１２１】
反応での基質濃度は、溶媒に対する一般式（９）で表される化合物の濃度として、通常、３０ｗ／ｖ％以下であるが、好ましくは２０ｗ／ｖ％以下である。
【０１２２】
反応温度としては、−３０℃から用いる溶媒の沸点の範囲から選択でき、好ましくは０℃〜６０℃の範囲である。また、反応時間は通常、３０分から４８時間を要する。
【０１２３】
なお、反応は水素雰囲気下で行うが、この時の水素気圧の範囲は１〜１００気圧の範囲から選択でき、好ましくは１〜５気圧である。
【０１２４】
反応終了後は、必要に応じて還元触媒を濾過又は溶媒を留去後、水に加えるか、又は、水を加えた後、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出、水洗浄、濃縮などの操作を経て一般式（７）で表される化合物を取得することができる。取得した化合物はカラムクロマトグラフィや蒸留によって分離、精製を行ってもよい。
【０１２５】
本工程における中間体である、一般式（９）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチル不飽和カルボン酸エステル誘導体も本発明者らにより２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体製造における有用性が確認された新規化合物である。
【０１２６】
一般式（９）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチル不飽和カルボン酸誘導体の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5の具体例や好ましい例は、原料となる一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体に由来する。すなわち、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよく、Ｒ3は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、＊は不斉炭素中心を表す。具体的には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5として、それぞれ、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−ニメトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基等が挙げられ、その中でも、Ｒ1及びＲ2のいずれか又は両方がメチル基又はエチル基であるのが好ましく、さらにはＲ1及びＲ2のいずれか又は両方がエチル基であるのがより好ましく、Ｒ1がメチル基で及びＲ2がエチル基であるのも好ましく、最も好ましいのはＲ1及びＲ2の両方がエチル基である。また、Ｒ4及びＲ5としてはそのいずれか又は両方が水素原子又はメチル基であるのが好ましく、さらにはＲ4及びＲ5のいずれか又は両方が水素原子であるのがより好ましく、最も好ましいのはＲ4及びＲ5の両方が水素原子である。Ｒ3としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェ���ル基、ｐ−ニメトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基が挙げられ、そのなかでもメチル基又はフェニル基が好ましく、最も好ましいのはメチル基である。
【０１２７】
本工程において、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の立体配置は一般式（９）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチル不飽和カルボン酸エステル誘導体、そして一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体に転写される。従って、一般式（９）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチル不飽和カルボン酸エステル誘導体及び一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体は２位の位置に不斉炭素中心を有し、Ｒ4とＲ5が異なる場合には３位の位置にも不斉炭素中心を有するが、本発明においては、光学活性体又はラセミ体のいずれもが本発明の範囲に含まれる。好ましいのは光学活性体であり、最も好ましいのは２位の位置の不斉炭素中心の絶対配置が（Ｒ）−体の化合物である。また、一般式（９）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチル不飽和カルボン酸エステル誘導体は炭素−炭素二重結合部分に幾何異性を有するが、Ｅ体、Ｚ体又はＥ体及びＺ体の混合物、いずれもが本発明の範囲に含まれる。
【実施例】
【０１２８】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。
【０１２９】
（実施例１）
２−ホルミル酪酸エチルの製造
酪酸エチル２３２．３ｇ及び蟻酸エチル４４４．５ｇを５Ｌセパラブルフラスコに秤量し、トルエン２０００ｍＬを加えて窒素雰囲気下とした。室温下で四塩化チタン７５４ｇを８０分間かけて滴下し、室温下で３０分撹拌した。トリエチルアミン４８５．７ｇを室温下で８５分間かけて滴下し、室温下で７０分間撹拌した。反応溶液を氷浴で冷却しながら蒸留水１３００ｍＬを５０分間かけて滴下後、分液し、水層をトルエン２０００ｍＬで抽出した。トルエン層を混合し、蒸留水５００ｍＬで２回洗浄した後、減圧濃縮することにより２−ホルミル酪酸エチル１９１．２ｇを含む油状物９０１．３ｇを得た。なお、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから表題化合物とそのケト−エノール互変異性体との混合物（約６：４の混合比）として存在している。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．９７〜１．０６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９〜１．３５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．０９〜２．１３（ｍ、２Ｈ）、３．１７〜３．２２（ｄ，ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、７．１、０．４Ｈ）、４．２２〜４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９〜７．０２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、０．６Ｈ）、９．７２（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、０．４Ｈ）、１１．３８〜１１．４１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、０．６Ｈ）
（実施例２）
１−（１−ブテン−３−オキシ）−１−ブテン−２−カルボン酸エチルの製造
実施例１記載の方法によって得られた２−ホルミル酪酸エチル １１７．１ｇを含有する油状物５５１．８ｇ及び１−ブテン−３−オール ６３ｇ、塩化マグネシウム １５５ｇをトルエン４００ｍLに溶解し、室温で２５時間攪拌した。溶液を桐山ロートでろ過し、濾液に蒸留水５００ｍLを加えた。濃塩酸にてｐＨ１に調整、分液し、トルエン層を蒸留水５００ｍＬで洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾別し溶媒をエバポレーターにて減圧濃縮することにより１−（１−ブテン−３−オキシ）−１−ブテン−２−カルボン酸エチル１２７．２ｇを含有する淡黄色油状物２１２．５ｇを得た。収率７９％。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．９８〜１．０２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５〜１．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２４〜２．３０（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５〜４．１７（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９〜４．４５（ｍ、１Ｈ）、５．１８〜５．２１（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４〜５．２８（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９〜５．８７（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）
（実施例３）
１−（１−ブテン−３−オキシ）−１−ブテン−２−カルボン酸エチルの製造
実施例１記載の方法に準じて得られた２−ホルミル酪酸エチル ３．０ｇを含有する油状物５．２ｇ及び１−ブテン−３−オール３ｇ、塩化マグネシウム ４ｇをトルエン４０ｍＬに溶解し、室温で３２時間攪拌した。溶液に蒸留水２０ｍLを加え、濃塩酸にてｐＨ１に調整、分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾別し溶媒をエバポレーターにて減圧濃縮することにより１−（１−ブテン−３−オキシ）−１−ブテン−２−カルボン酸エチル３．２ｇを含有する淡黄色油状物８．２ｇを得た。収率７７％。
【０１３０】
（実施例４）
（Ｒ）−２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチルの製造
１−ブテン−３−オールの代わりに（Ｒ）−１−ブテン−３−オールを用いる以外は実施例２と同様にして、１−[（Ｒ）−１−ブテン−３−オキシ]−１−ブテン−２−カルボン酸エチルを含有する油状物を調製した。１Ｌ三口フラスコに、この１−[（Ｒ）−１−ブテン−３−オキシ]−１−ブテン−２−カルボン酸エチル４１．７ｇを含有する油状物３１５．５ｇ、水酸化マグネシウム１２．３ｇ及びトルエン１００ｍＬを混合し、１００℃で２４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、桐山ロートでろ過し、濾液に蒸留水８０ｍＬを加えた。濃塩酸２．９５ｇを加えてｐＨ１．７に調整、分液し、トルエン層を蒸留水８０ｍＬで洗浄した後、減圧濃縮することにより（Ｒ）−２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチル３６．４ｇ（光学純度８４％ｅ．ｅ．）を含有する淡黄色油状物７８．４ｇを得た。なお、生成物は幾何異性体、トランス体及びシス体の混合物であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．８４〜０．８８（ｍ、６Ｈ）、１．２６〜１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．６０〜１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．７７〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．４７〜２．５７（ｄ、Ｊ＝６．８、７．３、２Ｈ）、４．２０〜４．２６（ｑ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、５．２５〜５．５４（ｍ、２Ｈ）、９．７９（ｓ、１Ｈ）
（実施例５）
（Ｓ）−２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチルの製造
１−ブテン−３−オールの代わりに（Ｓ）−１−ブテン−３−オールを用いる以外は実施例２と同様にして、１−[（Ｓ）−１−ブテン−３−オキシ]−１−ブテン−２−カルボン酸エチルを含有する油状物を調製した。この１−[（Ｓ）−１−ブテン−３−オキシ]−１−ブテン−２−カルボン酸エチル１７５ｍｇを含有する油状物１９９ｍｇ、塩化マグネシウム９５ｍｇ及びトルエン２ｍＬを混合し、１００℃で２６．５時間撹拌した。室温まで冷却後、濾過、トルエンで洗浄した後、濾液を減圧濃縮することにより（Ｓ）−２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチル１１７ｍｇ（光学純度８２％ｅ．ｅ．）を含む淡黄色油状物を得た。
【０１３１】
（実施例６）
（Ｓ）−２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチルの製造
１−ブテン−３−オールの代わりに（Ｓ）−１−ブテン−３−オールを用いる以外は実施例２と同様にして、１−[（Ｓ）−１−ブテン−３−オキシ]−１−ブテン−２−カルボン酸エチルを含有する油状物を調製した。この１−[（Ｓ）−１−ブテン−３−オキシ]−１−ブテン−２−カルボン酸エチル１７５ｍｇを含有する油状物１９９ｍｇ、臭化マグネシウム１８４ｍｇ及びトルエン２ｍＬを混合し、１００℃で７．５時間撹拌した。室温まで冷却後、濾過、トルエンで洗浄した後、濾液を減圧濃縮することにより（Ｓ）−２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチル１０ｍｇを含む淡黄色油状物を得た。
【０１３２】
（実施例７）
（Ｓ）−２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチルの製造
１−ブテン−３−オールの代わりに（Ｓ）−１−ブテン−３−オールを用いる以外は実施例２と同様にして、１−[（Ｓ）−１−ブテン−３−オキシ]−１−ブテン−２−カルボン酸エチルを含有する油状物を調製した。この１−[（Ｓ）−１−ブテン−３−オキシ]−１−ブテン−２−カルボン酸エチル１００ｍｇ、２，６−ジメチルフェノール６１ｍｇ及びトルエン１ｍＬを混合し、１００℃で２８．５時間撹拌した。室温まで冷却後、濾過、トルエンで洗浄した後、濾液を減圧濃縮することにより（Ｓ）−２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチル５７ｍｇ（光学純度８４％ｅ．ｅ．）を含む淡黄色油状物を得た。
【０１３３】
（実施例８）
（Ｓ）−２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチルの製造
１−ブテン−３−オールの代わりに（Ｓ）−１−ブテン−３−オールを用いる以外は実施例２と同様にして、１−[（Ｓ）−１−ブテン−３−オキシ]−１−ブテン−２−カルボン酸エチルを含有する油状物を調製した。この１−[（Ｓ）−１−ブテン−３−オキシ]−１−ブテン−２−カルボン酸エチル１００ｍｇ、アルミニウムトリイソプロポキシド１０２ｍｇ及びトルエン１ｍＬを混合し、９０℃で７０．５時間撹拌した。室温まで冷却後、濾過、トルエンで洗浄した後、濾液を減圧濃縮することにより（Ｓ）−２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチル５１ｍｇ（光学純度８７％ｅ．ｅ．）を含む淡黄色油状物を得た。
【０１３４】
（実施例９）
２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキサン酸エチルの製造
光学活性１−［（Ｒ）−１−ブテン−３−オキシ］−１−ブテン−２−カルボン酸エチルの代わりに、実施例３で得られた１−（１−ブテン−３−オキシ）−１−ブテン−２−カルボン酸エチルを用いる以外は実施例４と同様にして作成した、２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチル２００ｍｇ、酸化白金９ｍｇ、塩化第二鉄３２．５ｍｇをエタノール２ｍｌに溶解し、水素１気圧下、２５℃で２０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出した。有機相を乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を無色液体として１９４ｍｇ得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．８４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０−１．２６（ｍ、４Ｈ），１．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ），１．７０−１．９１（ｍ、４Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），９．８２（ｓ、１Ｈ）
（実施例１０）
２−エチル−２−ヒドロキシメチル−３−ヘキセン酸エチルの製造
酢酸０．５０ｇ、ＴＨＦ１０ｍｌ混合溶液を０℃に氷冷し、ここに水素化ホウ素ナトリウム０．３２ｇを加えた。さらに０℃で３０分間攪拌後、実施例９と同様の方法で得られた２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチル４．０７ｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液を滴下したのち、室温で２時間攪拌した。水を加え反応を停止し、酢酸エチル抽出した。有機相を乾燥後、減圧濃縮し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を０．２７ｇ得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．８４〜０．８８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６〜１．５２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４〜１．７１（ｍ、５Ｈ）、２．１７〜２．４０（ｍ、３Ｈ）、３．６１〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．１５〜４．２０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．３２〜５．５４（ｍ、２Ｈ）
（実施例１１）
２−エチル−２−ヒドロキシメチル−３−ヘキセン酸エチルの製造
５０ｍＬナス型フラスコに酢酸０．５０ｇ及びＴＨＦ１０ｍＬを加えて氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム０．３２ｇ、実施例９と同様の方法で得られた２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチル４．０７ｇのＴＨＦ５ｍＬ溶液を順次加え、氷冷下で２時間撹拌した。反応液に蒸留水、酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層を減圧濃縮した。減圧濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で分離精製することにより２−エチル−２−ヒドロキシメチル−３−ヘキセン酸エチル２．９７ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．８４〜０．８８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６〜１．５２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４〜１．７１（ｍ、５Ｈ）、２．１７〜２．４０（ｍ、３Ｈ）、３．６１〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．１５〜４．２０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．３２〜５．５４（ｍ、２Ｈ）
（実施例１２）
（Ｒ）−２−エチル−２−ヒドロキシメチルヘキサン酸エチルの製造
２Ｌ四つ口フラスコに含水ラネーニッケル（川研ファインケミカル株式会社製）１１７．５ｇを秤取り、実施例４で得られた（Ｒ）−２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチル３６．４ｇ（光学純度８４％ｅ．ｅ．）を含有する淡黄色油状物７７．１ｇ、トリエチルアミン７１．６ｍＬ及びエタノール７１６ｍＬを加え、室温、常圧水素雰囲気下で６時間撹拌した。反応容器を窒素雰囲気下とした後に、ラネーニッケルを濾過、蒸留水１００ｍＬで一回及び酢酸エチル２００ｍＬで２回洗浄した。濾液を減圧濃縮した後、残渣に酢酸エチル１５０ｍＬ及び１Ｍ−塩酸５０ｍＬを加えて抽出し、酢酸エチル層を蒸留水２０ｍＬで洗浄した。この酢酸エチル層を減圧濃縮することにより、（Ｒ）−２−エチル−２−ヒドロキシメチルヘキサン酸エチル３２．６ｇ（光学純度８３％ｅ．ｅ．）を含有する油状物７２．９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．８１〜０．９５（ｍ、６Ｈ）、１．１９〜１．３３（ｍ、５Ｈ）、１．５２〜１．６８（ｍ、４Ｈ）、２．１８〜２．２２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３〜３．７１（ｄ，ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４〜４．２０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）
（参考例１）
（Ｒ）−２−エチル−２−ヒドロキシメチルヘキサン酸の製造
実施例１２で得られた（Ｒ）−２−エチル−２−ヒドロキシメチルヘキサン酸エチル３２．４ｇ（光学純度８３％ｅ．ｅ．）を含有する油状物７２．５ｇ及び水酸化リチウム一水和物３３．６ｇを１Ｌ三口フラスコに秤取り、蒸留水３２０ｍＬ、エタノール３２０ｍＬを加え、５０℃で１８時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチル２５０ｍＬ、蒸留水２００ｍＬを加えて抽出、分液した。水層に濃塩酸を加えてｐＨ２．０に調整し、酢酸エチル２００ｍＬで三回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮することにより（Ｒ）−２−エチル−２−ヒドロキシメチルヘキサン酸２８．４ｇ（光学純度８２％ｅ．ｅ．）を含む油状物６３．４ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．９１（ｍ、６Ｈ）、１．２４〜１．３３（ｍ、４Ｈ）、１．６１〜１．７１（ｍ、４Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、２Ｈ）
（参考例２）
（Ｓ）−２−エチル−２−ブロモメチルヘキサン酸の製造
参考例１で得られた（Ｒ）−２−エチル−２−ヒドロキシメチルヘキサン酸５．３６ｇ（光学純度９８％ｅ．ｅ．）、４８％臭化水素水溶液７５ｍＬ及び濃硫酸１２．５ｍＬを混合し、１００℃で６時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和食塩水５０ｍＬを加え、酢酸エチル１００ｍＬで三回抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で二回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより（Ｓ）−２−エチル−２−ブロモメチルヘキサン酸５．０１ｇを含む淡黄色油状物６．３５ｇ（光学純度９７％ｅ．ｅ．）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．８４〜１．１５（ｍ、６Ｈ）、１．１５〜１．３６（ｍ、４Ｈ）、１．６６〜１．７８（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）