(57)【要約】【課題】  医薬の重要中間体である４−フルオロプロリン誘導体の工業的な製造方法を提供する。【解決手段】  ４−ヒドロキシプロリン保護体をトリエチルアミン、ルチジンまたはコリジン等の有機塩基と「トリエチルアミンまたはピリジン等の有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリドと反応させる。本製造方法の第一の特徴は、４−ヒドロキシプロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応がパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドとしてトリフルオロメタンスルホニルフルオリドを使用することにより良好に進行することにある。また第二の特徴は、該脱ヒドロキシフッ素化反応がトリエチルアミン・三フッ化水素錯体またはジイソプロピルエチルアミン・三フッ化水素錯体以外の「ピリジン等の有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」のフッ素化剤の存在下においても良好に進行することにある。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
2006008534.tif 000024
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体を有機塩基と「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、一般式［２］
【化２】
2006008534.tif 000025
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法。
【請求項２】
一般式［１］
【化３】
2006008534.tif 000026
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体をトリエチルアミン［（Ｃ2Ｈ5）3Ｎ］と「トリエチルアミンとフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、一般式［２］
【化４】
2006008534.tif 000027
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法。
【請求項３】
一般式［１］
【化５】
2006008534.tif 000028
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体をルチジン［（ＣＨ3）2Ｃ5Ｈ3Ｎ］またはコリジン［（ＣＨ3）3Ｃ5Ｈ2Ｎ］と、「ピリジン（Ｃ5Ｈ5Ｎ）とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、一般式［２］
【化６】
2006008534.tif 000029
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法。
【請求項４】
式［３］
【化７】
2006008534.tif 000030
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体をトリエチルアミン［（Ｃ2Ｈ5）3Ｎ］と「トリエチルアミンとフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、式［４］
【化８】
2006008534.tif 000031
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法。
【請求項５】
式［３］
【化９】
2006008534.tif 000032
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体をルチジン［（ＣＨ3）2Ｃ5Ｈ3Ｎ］またはコリジン［（ＣＨ3）3Ｃ5Ｈ2Ｎ］と、「ピリジン（Ｃ5Ｈ5Ｎ）とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、式［４］
【化１０】
2006008534.tif 000033
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬の重要中間体である４−フルオロプロリン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明で対象とする４−フルオロプロリン誘導体の従来の製造方法は、次の二つに大別でき、それぞれ代表的な文献を引用する。
【０００３】
１）４−ヒドロキシプロリン保護体をＤＡＳＴ［（Ｃ2Ｈ5）2ＮＳＦ3］で脱ヒドロキシフッ素化する方法（非特許文献１）と、２）４−ヒドロキシプロリン保護体をトリフルオロメタンスルホン酸無水物［（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ］でトリフルオロメタンスルホン酸エステル体に変換し、テトラエチルアンモニウムフルオリド［（Ｃ2Ｈ5）4Ｎ18Ｆ］と反応させる方法（非特許文献２）が開示されている。
【０００４】
また関連する技術分野として、３）ヒドロキシル基を有する基質をＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）等の特殊な有機塩基の存在下に、パーフルオロブタンスルホニルフルオリド（Ｃ4Ｆ9ＳＯ2Ｆ）等のパーフルオロアルカンスルホニルフルオリド（ＲｆＳＯ2Ｆ；Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表す）で脱ヒドロキシフッ素化する方法（特許文献１、特許文献２）と、４）ヒドロキシル基を有する基質をトリエチルアミン［（Ｃ2Ｈ5）3Ｎ］等の有機塩基とトリエチルアミン・三フッ化水素錯体［（Ｃ2Ｈ5）3Ｎ・３ＨＦ］等のフッ素化剤の存在下に、パーフルオロブタンスルホニルフルオリドで脱ヒドロキシフッ素化する方法（非特許文献３、非特許文献４）が開示されている。
【特許文献１】米国特許第５７６０２５５号明細書
【特許文献２】米国特許第６２４８８８９号明細書
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），１９９８年，第３９巻，第１０号，ｐ．１１６９−１１７２
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（米国），１９８３年，第２０巻，第４号，ｐ．４５３−４６１
【非特許文献３】Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ（米国），２００４年，第６巻，第９号，ｐ．１４６５−１４６８
【非特許文献４】第２２７回 米国化学会 春季年会要旨集（２２７ｔｈ ＡＣＳ Ｓｐｒｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ），２００４年３月２８日〜４月１日，ＯＲＧＮ １９８，Ｄ．Ｚａｒｋｏｗｓｋｙ他（Ｍｅｒｃｋ）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、医薬の重要中間体である４−フルオロプロリン誘導体の工業的な製造方法を提供することにある。
【０００６】
非特許文献１の製造方法では、非常に高価で且つ大量の取り扱いが危険なＤＡＳＴを使用する必要があった。非特許文献２の製造方法では、工業的な使用において高価なトリフルオロメタンスルホン酸無水物と工業的な入手が困難なテトラエチルアンモニウムフルオリドを使用する必要があった。
【０００７】
関連する技術分野の特許文献１、特許文献２、非特許文献３および非特許文献４においては、ヒドロキシル基を有する基質の脱ヒドロキシフッ素化反応が広く開示されているが、特許文献１および特許文献２の製造方法では、工業的な使用において高価なＤＢＵ等の特殊な有機塩基を使用する必要があり、また非特許文献３および非特許文献４の製造方法では、工業的な使用において不適なパーフルオロブタンスルホニルフルオリドを使用する必要があった。
【０００８】
特許文献１、特許文献２、非特許文献３および非特許文献４の製造方法では、パーフルオロアルカンスルホニルフルオリドは基質のヒドロキシル基をパーフルオロアルカンスルホニル化し、引き続くフッ素アニオン（Ｆ-）との置換反応においてパーフルオロアルカンスルホネートアニオン（ＲｆＳＯ3-；Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表す）として脱離するため、フッ素の原子経済性の観点から言及すれば、充分なスルホニル化能と脱離能を有するものであれば、炭素鎖が短い方が工業的な使用においてより有利である［パーフルオロオクタンスルホニルフルオリド（Ｃ8Ｆ17ＳＯ2Ｆ）＜パーフルオロブタンスルホニルフルオリド＜トリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）］。
【０００９】
また炭素鎖が長いパーフルオロアルカンスルホン酸誘導体、特に炭素数が４以上のものは環境への長期残留性と毒性が指摘されており、工業的な使用が制限されている［例えば、パーフルオロオクタンスルホン酸誘導体の環境への長期残留性と毒性については、ファルマシア Ｖｏｌ．４０ Ｎｏ．２ ２００４を参照］。
【００１０】
この様に４−フルオロプロリン誘導体を工業的に製造できる方法が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本出願に先立ち、本出願人は、４−ヒドロキシプロリン保護体を有機塩基の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリドと反応させることによりなる、４−フルオロプロリン誘導体の製造方法を出願した（特願２００４−１３０３７５）。
【００１２】
本発明者らは上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、４−ヒドロキシプロリン保護体をトリエチルアミン、ルチジン［（ＣＨ3）2Ｃ5Ｈ3Ｎ］またはコリジン［（ＣＨ3）3Ｃ5Ｈ2Ｎ］等の工業的に安価で且つ汎用されている有機塩基と、「トリエチルアミンまたはピリジン（Ｃ5Ｈ5Ｎ）等の工業的に安価で且つ汎用されている有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に、工業的な使用において好適なトリフルオロメタンスルホニルフルオリドと反応させることにより４−フルオロプロリン誘導体が製造できることを明らかにした。
【００１３】
本製造方法の第一の特徴は、４−ヒドロキシプロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応がパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドとしてトリフルオロメタンスルホニルフルオリドを使用することにより良好に進行することにある。本発明で対象とする４−ヒドロキシプロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応においてパーフルオロアルカンスルホニルフルオリド、特にトリフルオロメタンスルホニルフルオリドを使用して行う反応例は、関連する技術分野の特許文献１、特許文献２、非特許文献３および非特許文献４でも開示されていなかった。
【００１４】
さらに非特許文献３の製造方法では、本発明で対象とする４−ヒドロキシプロリン保護体と類似の構造的特徴（複素五員環上の二級水酸基）を持つ２−ヒドロキシ−１，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−リボフラノースの脱ヒドロキシフッ素化反応には適応できないことが開示されていた。また非特許文献３の記載内容で特に注目しなければならない点は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物−トリエチルアミン・三フッ化水素錯体−トリエチルアミンからなる脱ヒドロキシフッ素化剤では、反応系内でガス状（沸点−２１℃）のトリフルオロメタンスルホニルフルオリドが生成し、基質のヒドロキシル基が効率的にトリフルオロメタンスルホニル化できず、沸点の高い（６４℃）パーフルオロブタンスルホニルフルオリドとの組み合わせ（パーフルオロブタンスルホニルフルオリド−トリエチルアミン・三フッ化水素錯体−トリエチルアミン）が好適であると開示されていた。この記載内容は、脱ヒドロキシフッ素化剤のパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドとして沸点の低いトリフルオロメタンスルホニルフルオリドは好適でないことを明示しており、本発明でトリフルオロメタンスルホニルフルオリドが好適に利用できる点と対照的である。
【００１５】
また本製造方法の第二の特徴は、４−ヒドロキシプロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応がトリエチルアミン・三フッ化水素錯体またはジイソプロピルエチルアミン・三フッ化水素錯体以外の「ピリジン等の有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」のフッ素化剤の存在下においても良好に進行することにある。非特許文献３では、「ピリジンとフッ化水素からなる錯体」であるオラー試薬（Ｏｌａｈ'ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）は好適でない試薬として挙げられており、実際にパーフルオロブタンスルホニルフルオリドと「ピリジンとフッ化水素からなる錯体」の組み合わせによる脱ヒドロキシフッ素化反応は開示されていなかった。
【００１６】
すなわち、本発明は、一般式［１］
【００１７】
【化１１】
2006008534.tif 000002
【００１８】
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体を有機塩基と「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、一般式［２］
【００１９】
【化１２】
2006008534.tif 000003
【００２０】
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法を提供する。
【００２１】
また、本発明は、一般式［１］
【００２２】
【化１３】
2006008534.tif 000004
【００２３】
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体をトリエチルアミン［（Ｃ2Ｈ5）3Ｎ］と「トリエチルアミンとフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、一般式［２］
【００２４】
【化１４】
2006008534.tif 000005
【００２５】
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法を提供する。
【００２６】
また、本発明は、一般式［１］
【００２７】
【化１５】
2006008534.tif 000006
【００２８】
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体をルチジン［（ＣＨ3）2Ｃ5Ｈ3Ｎ］またはコリジン［（ＣＨ3）3Ｃ5Ｈ2Ｎ］と、「ピリジン（Ｃ5Ｈ5Ｎ）とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、一般式［２］
【００２９】
【化１６】
2006008534.tif 000007
【００３０】
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法を提供する。
【００３１】
また、本発明は、式［３］
【００３２】
【化１７】
2006008534.tif 000008
【００３３】
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体をトリエチルアミン［（Ｃ2Ｈ5）3Ｎ］と「トリエチルアミンとフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、式［４］
【００３４】
【化１８】
2006008534.tif 000009
【００３５】
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法を提供する。
【００３６】
また、本発明は、式［３］
【００３７】
【化１９】
2006008534.tif 000010
【００３８】
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体をルチジン［（ＣＨ3）2Ｃ5Ｈ3Ｎ］またはコリジン［（ＣＨ3）3Ｃ5Ｈ2Ｎ］と、「ピリジン（Ｃ5Ｈ5Ｎ）とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、式［４］
【００３９】
【化２０】
2006008534.tif 000011
【００４０】
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法を提供する。
【発明の効果】
【００４１】
本発明の製造方法は、現在までに公知文献に開示されている４−フルオロプロリン誘導体の製造方法の中で工業的に最も安価に実施できる手段である。本発明の製造方法が従来の技術に比べて有利な点を以下に述べる。
【００４２】
非特許文献１に対しては、ＤＡＳＴの様な非常に高価で且つ大量の取り扱いが危険な試薬を使用する必要がない。
【００４３】
非特許文献２に対しては、トリフルオロメタンスルホン酸無水物の様な工業的な使用において高価な試薬や、テトラエチルアンモニウムフルオリドの様な工業的な入手が困難な試薬を使用する必要がない。またトリフルオロメタンスルホン酸無水物には二つのトリフルオロメタンスルホニル基（ＣＦ3ＳＯ2基）があるが、トリフルオロメタンスルホニル化に利用できるのは一つであり、残りはトリフルオロメタンスルホネートアニオン（ＣＦ3ＳＯ3-）の形で脱離基として働き、トリフルオロメタンスルホニル基の官能基経済性の観点から言及すれば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物の使用は効率的でなかった。さらに一連のトリフルオロメタンスルホニル化剤の工業的な製造フローをスキーム１に示すが、この中でトリフルオロメタンスルホニルフルオリドは上流に位置し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物やトリフルオロメタンスルホニルクロリドに比べて工業的に有利に利用できる。
【００４４】
【化２１】
2006008534.tif 000012
【００４５】
特許文献１、特許文献２、非特許文献３および非特許文献４に対しては、ＤＢＵ等の様な工業的な使用において高価で特殊な有機塩基を使用する必要がなく、また環境への長期残留性や毒性が問題となっている炭素鎖が長いパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドを使用する必要がない。さらにフッ素の原子経済性が最も高いトリフルオロメタンスルホニルフルオリドが使用できる。
【００４６】
またトリフルオロメタンスルホニルフルオリドを使用することにより新たな発明の効果が見出された。パーフルオロアルカンスルホニルフルオリドを使用する脱ヒドロキシフッ素化反応では、反応終了液にパーフルオロアルカンスルホン酸と有機塩基からなる塩が量論的に副生するが、炭素鎖が長い、特に炭素数が４以上のパーフルオロアルカンスルホン酸と有機塩基からなる塩は有機溶媒に対する分配が比較的高いため、目的生成物と該塩を含む有機層を水洗、さらにはアルカリ金属の無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等）の水溶液で洗浄する等の一般的な脱塩操作では効率的に除去することができず、実際にパーフルオロブタンスルホン酸カリウム（Ｃ4Ｆ9ＳＯ3Ｋ）の有機溶媒−水系に対する分配においてさえ、トリフルオロメタンスルホン酸カリウム（ＣＦ3ＳＯ3Ｋ）に比べて格段に高い分配比で有機溶媒に存在することが分かった（参考例１、参考例２）。従って炭素数が４以上のパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドを使用する脱ヒドロキシフッ素化反応では、粗生成物にパーフルオロアルカンスルホン酸と有機塩基からなる塩またはアルカリ金属塩が多量に持ち込まれ、目的生成物を高い化学純度で得るためには負荷のかかる精製方法を必要とした。特に目的生成物が油状物質で高沸点のために蒸留精製が採用できない場合にはカラムクロマトグラフィー等による煩雑な精製操作を必要とし、また仮に目的生成物が蒸留精製できる場合でもこれらの塩が釜残として多量に残り、釜残に取り込まれた目的生成物を収率良く回収するためには高い温度条件で長時間に渡って蒸留操作を行う必要があり、目的生成物が熱的に不安定な場合には適した精製方法に成り得なかった。
【００４７】
さらに炭素数が４以上のパーフルオロアルカンスルホン酸と有機塩基からなる塩は酸触媒として働く場合もあり、酸に不安定な官能基を有する化合物を高い温度条件で長時間に渡って蒸留精製することも好ましくなかった。実際に二級アミノ基の保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である４−フルオロプロリン誘導体の粗生成物の蒸留精製において、パーフルオロブタンスルホン酸と有機塩基からなる塩が多量に含まれていると脱Ｂｏｃ化が相当に認められた（比較例１）。この様に炭素鎖が長いパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドを使用して工業的に脱ヒドロキシフッ素化反応を行う場合の問題点が明らかになった。
【００４８】
本発明で使用するトリフルオロメタンスルホニルフルオリドから副生するトリフルオロメタンスルホン酸と有機塩基からなる塩またはアルカリ金属塩は水に対する分配が格段に高いため、これらの塩を効率的に水洗除去することができ、負荷のかからない精製方法を採用することにより目的生成物を高い化学純度で容易に得ることができる。従ってトリフルオロメタンスルホニルフルオリドを使用することにより、精製での負荷が有意に低減でき、工業的に脱ヒドロキシフッ素化反応を行うことができるようになった。
【００４９】
またフッ素化剤としてトリエチルアミン・三フッ化水素錯体またはジイソプロピルエチルアミン・三フッ化水素錯体以外に、オラー試薬（Ｏｌａｈ'ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）の様な工業的な使用においてより安価な「ピリジン等の有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」が使用できることは、工業的に安価に脱ヒドロキシフッ素化反応を行うことができ、有利な点と言える。
【００５０】
本発明の製造方法は選択性が高く分離の難しい不純物を殆ど副生しないため、４−フルオロプロリン誘導体を工業的に製造するための極めて有用な方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５１】
以下、本発明の４−フルオロプロリン誘導体の製造方法について詳細に説明する。
【００５２】
本製造方法は、一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体を有機塩基と「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリドと反応させることによりなる。先ず４−ヒドロキシプロリン保護体のトリフルオロメタンスルホニル化が進行し、引き続いて反応系内に存在する「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」によりフッ素置換反応が進行し、目的生成物である４−フルオロプロリン誘導体を与える。該フッ素置換反応では、フッ素アニオン（Ｆ-）源として予め反応系に加えた「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の他に、トリフルオロメタンスルホニル化で副生する「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」も係わることができる。トリフルオロメタンスルホニル化では４位の立体化学は保持され、引き続くフッ素置換反応では４位の立体化学は反転する。従って４−ヒドロキシプロリン保護体の４Ｒ／２Ｒ体からは４−フルオロプロリン誘導体の４Ｓ／２Ｒ体が得られ、同様に４Ｓ／２Ｒ体からは４Ｒ／２Ｒ体が、４Ｒ／２Ｓ体からは４Ｓ／２Ｓ体が、４Ｓ／２Ｓ体からは４Ｒ／２Ｓ体がそれぞれ得られる。
【００５３】
一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体の二級アミノ基の保護基Ｒとしては、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル（Ｎｐｙｓ）基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル［Ｚ（ＯＭｅ）］基等が挙げられる。その中でもベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基が好ましく、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基がより好ましい。
【００５４】
一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体のカルボキシル基の保護基Ｒ1としては、メチル（Ｍｅ）基、エチル（Ｅｔ）基、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）基、トリクロロエチル（Ｔｃｅ）基、フェナシル（Ｐａｃ）基、ベンジル（Ｂｚｌ）基、４−ニトロベンジル［Ｂｚｌ（４−ＮＯ2）］基、４−メトキシベンジル［Ｂｚｌ（４−ＯＭｅ）］基等が挙げられる。その中でもメチル（Ｍｅ）基、エチル（Ｅｔ）基およびベンジル（Ｂｚｌ）基が好ましく、特にメチル（Ｍｅ）基およびエチル（Ｅｔ）基がより好ましい。
【００５５】
一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体は、第４版 実験化学講座 ２２ 有機合成ＩＶ 酸・アミノ酸・ペプチド（丸善、１９９２年、ｐ．１９３−３０９）を参考にして市販の４−ヒドロキシプロリンから製造することができる。また二級アミノ基の保護基Ｒとカルボキシル基の保護基Ｒ1の組み合わせによっては市販されているものがあり、これらを利用することもできる。また式［３］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体（二級アミノ基の保護基Ｒがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、カルボキシル基の保護基Ｒ1がメチル基）は、上記の非特許文献１に従い、４−ヒドロキシプロリンメチルエステルの塩酸塩から変換できる。
【００５６】
一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体の不斉炭素の立体化学としては、２位と４位がそれぞれ独立にＲ配置またはＳ配置を採ることができ、立体化学の組み合わせとしては、４Ｒ／２Ｒ体、４Ｓ／２Ｒ体、４Ｒ／２Ｓ体または４Ｓ／２Ｓ体があり、各立体異性体のエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）またはジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）としては、特に制限はないが、それぞれ９０％ｅｅまたは９０％ｄｅ以上を使用すればよく、通常は９５％ｅｅまたは９５％ｄｅ以上が好ましく、特に９７％ｅｅまたは９７％ｄｅ以上がより好ましい。
【００５７】
トリフルオロメタンスルホニルフルオリドの使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜１０モルが好ましく、特に１〜５モルがより好ましい。
【００５８】
有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，５，６−コリジン、２，４，６−コリジン、３，４，５−コリジン、３，５，６−コリジン等が挙げられる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジンおよび３，５，６−コリジンが好ましく、特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，５−ルチジンおよび２，４，６−コリジンがより好ましい。
【００５９】
有機塩基の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜１０モルが好ましく、特に１〜７モルがより好ましい。
【００６０】
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，５，６−コリジン、２，４，６−コリジン、３，４，５−コリジン、３，５，６−コリジン等が挙げられる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジンおよび３，５，６−コリジンが好ましく、特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，５−ルチジンおよび２，４，６−コリジンがより好ましい。
【００６１】
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の有機塩基とフッ化水素のモル比としては、１００：１〜１：１００の範囲であり、通常は５０：１〜１：５０の範囲が好ましく、特に２５：１〜１：２５の範囲がより好ましい。さらにアルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ、２００３−２００４総合カタログ）から市販されている、「トリエチルアミン１モルとフッ化水素３モルからなる錯体」および、「ピリジン〜３０％（〜１０モル％）とフッ化水素〜７０％（〜９０モル％）からなる錯体」を使用するのが極めて便利である。
【００６２】
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対してフッ素アニオン（Ｆ-）として０．３モル以上を使用すればよく、通常は０．５〜１０モルが好ましく、特に１．０〜７モルがより好ましい。
【００６３】
反応溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でもｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、特にトルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。
【００６４】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対して０．１Ｌ（リットル）以上を使用すればよく、通常は０．１〜２０Ｌが好ましく、特に０．２〜１０Ｌがより好ましい。
【００６５】
温度条件としては、−１００〜＋１００℃であり、通常は−８０〜＋８０℃が好ましく、特に−６０〜＋６０℃がより好ましい。トリフルオロメタンスルホニルフルオリドの沸点以上の温度条件で反応を行う場合には耐圧反応容器を使用することができる。
【００６６】
反応時間としては、０．１〜７２時間であるが、基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００６７】
後処理としては、特に制限はないが、通常は反応終了液をアルカリ金属の無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等）の水溶液に注ぎ込み、有機溶媒（例えば、トルエン、塩化メチレンまたは酢酸エチル等）で抽出することにより粗生成物を得ることができる。トリフルオロメタンスルホニルフルオリドから副生するトリフルオロメタンスルホン酸と有機塩基からなる塩またはアルカリ金属塩は水に対する分配が格段に高いため、これらの塩を効率的に水洗除去することができ、蒸留等の負荷のかからない精製方法を採用することにより、目的とする一般式［２］で示される４−フルオロプロリン誘導体を高い化学純度で得ることができる。
【００６８】
さらに得られた４−フルオロプロリン誘導体の二級アミノ基の保護基Ｒとカルボキシル基の保護基Ｒ1を選択的にまたは同時に脱保護することにより、一般式［５］
【００６９】
【化２２】
2006008534.tif 000013
【００７０】
［式中、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−フルオロプロリンのカルボキシル基保護体、一般式［６］
【００７１】
【化２３】
2006008534.tif 000014
【００７２】
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−フルオロプロリンの二級アミノ基保護体、または式［７］
【００７３】
【化２４】
2006008534.tif 000015
【００７４】
［式中、＊は不斉炭素を表す］で示される４−フルオロプロリンに変換できる。二級アミノ基の保護基Ｒとカルボキシル基の保護基Ｒ1の脱保護反応は、第４版 実験化学講座 ２２ 有機合成ＩＶ 酸・アミノ酸・ペプチド（丸善、１９９２年、ｐ．１９３−３０９）を参考にして行うことができる。また式［４］で示される４−フルオロプロリン誘導体（二級アミノ基の保護基Ｒがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、カルボキシル基の保護基Ｒ1がメチル基）は、上記の非特許文献１に従い、式［８］
【００７５】
【化２５】
2006008534.tif 000016
【００７６】
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される４−フルオロプロリンの二級アミノ基保護体に変換できる。
【実施例】
【００７７】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【００７８】
【化２６】
2006008534.tif 000017
【００７９】
で示される４−ヒドロキシプロリン保護体 ２０．０６ｇ（ガスクロマトグラフィー純度９３．７３％、７６．６６ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、アセトニトリル １０８．７ｍｌ、トリエチルアミン ４０．００ｍｌ（２８６．９８ｍｍｏｌ、３．７４ｅｑ）とトリエチルアミン・三フッ化水素錯体［（Ｃ2Ｈ5）3Ｎ・３ＨＦ］ １３．３０ｍｌ（フッ素アニオンとして２４４．７７ｍｍｏｌ、３．１９ｅｑ）を加え、内温を−３５℃に冷却してトリフルオロメタンスルホニルフルオリド １８．８０ｇ（１２３．６３ｍｍｏｌ、１．６１ｅｑ）をボンベより吹き込んだ。同温度で３０分間攪拌し、さらに室温で２４時間攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ９９％以上であった。反応終了液を炭酸カリウムの水溶液［炭酸カリウム ４５．２１ｇ（３２７．１１ｍｍｏｌ、４．２７ｅｑ）と水 １８０ｍｌから調整］に注ぎ込み、酢酸エチル ２００ｍｌで２回抽出した。さらに、有機層を１０％食塩水 ６１３ｍｌで２回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００８０】
【化２７】
2006008534.tif 000018
【００８１】
で示される４−フルオロプロリン誘導体の粗生成物 ２０．７４ｇを濃褐色の油状物質として得た。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度は８７．９６％であった。主な不純物は３種類あり、不純物Ａ〜Ｃと命名すると、不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃはそれぞれ５．４９％、３．０５％、＜０．１０％含まれていた。生成物の理論収量は１８．９５ｇで、粗生成物にはトリフルオロメタンスルホン酸の塩が殆ど含まれていないことが示唆された。そこで粗生成物中の目的生成物とトリフルオロメタンスルホン酸の塩のモル比を19Ｆ−ＮＭＲスペクトルにより測定したところ、目的生成物：トリフルオロメタンスルホン酸の塩＝９６．１：３．９であった。
【００８２】
粗生成物全量を蒸留精製し（減圧度２７０Ｐａ、沸点１１６−１２２℃、油浴温度１３０−１４０℃）、蒸留精製品 １５．９９ｇを淡黄色の油状物質として得た。蒸留精製品のガスクロマトグラフィー純度は９１．２１％（不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃはそれぞれ６．３６％、１．５８％、０．０８％）であった。粗生成物にはトリフルオロメタンスルホン酸の塩が殆ど含まれていなかったことから、蒸留精製での脱Ｂｏｃ化は全く認められなかった。ガスクロマトグラフィー純度を考慮したトータル収率は７７．０％であった。
【００８３】
４−フルオロプロリン誘導体の1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す（Ｂｏｃ基に起因する異性体の混合物として）。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：（ＣＨ3）4Ｓｉ，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：１．４３＆１．４９（ｓ×２，トータル９Ｈ），１．９５−２．５５（トータル２Ｈ），３．５１−３．９４（トータル２Ｈ），３．７５（Ｓ，３Ｈ），４．３６−４．５８（トータル１Ｈ），５．１０−５．３１（トータル１Ｈ），
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：−１１．２７（トータル１Ｆ）．
トリフルオロメタンスルホン酸の塩の19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：＋８３．３６（ｓ，３Ｆ）．
［実施例２］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【００８４】
【化２８】
2006008534.tif 000019
【００８５】
で示される４−ヒドロキシプロリン保護体 １８．７８ｇ（ガスクロマトグラフィー純度９９．７７％、７６．３９ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、アセトニトリル １０８．７ｍｌ、２，６−ルチジン ４０．００ｍｌ（３４３．４４ｍｍｏｌ、４．５０ｅｑ）、ピリジン・フッ化水素錯体（３０％ピリジン・７０％フッ化水素） ７．０３ｇ（フッ素アニオンとして２４５．９３ｍｍｏｌ、３．２２ｅｑ）を加え、内温を−３５℃に冷却してトリフルオロメタンスルホニルフルオリド １８．８３ｇ（１２３．８２ｍｍｏｌ、１．６２ｅｑ）をボンベより吹き込んだ。同温度で２０分間攪拌し、さらに室温で２４時間攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ９９％以上であった。反応終了液を炭酸カリウムの水溶液［炭酸カリウム ４５．４２ｇ（３２８．６３ｍｍｏｌ、４．３０ｅｑ）と水 １８０ｍｌから調整］に注ぎ込み、酢酸エチル ２００ｍｌで２回抽出した。さらに、有機層を１０％食塩水 ６１３ｍｌで３回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００８６】
【化２９】
2006008534.tif 000020
【００８７】
で示される４−フルオロプロリン誘導体の粗生成物 ３２．７０ｇを淡褐色の油状物質として得た。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度は８７．７０％であった（後述の２，６−ルチジンを除いた純度）。主な不純物は３種類あり、不純物Ａ〜Ｃと命名すると、不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃはそれぞれ５．５５％、１．６３％、５．１２％含まれていた（後述の２，６−ルチジンを除いた純度）。生成物の理論収量は１８．８９ｇで、粗生成物にはガスクロマトグラフィー分析より２，６−ルチジンが約１４ｇ程度含まれていることが示唆された。粗生成物中の目的生成物とトリフルオロメタンスルホン酸の塩のモル比を19Ｆ−ＮＭＲスペクトルにより測定したところ、目的生成物：トリフルオロメタンスルホン酸の塩＝９８．３：１．７であった。
【００８８】
粗生成物全量を蒸留精製し（減圧度２００Ｐａ、沸点１０８−１１２℃、油浴温度１３０−１４０℃）、蒸留精製品 １２．９６ｇを淡黄色の油状物質として得た。蒸留精製品のガスクロマトグラフィー純度は９０．０５％（不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃはそれぞれ３．４８％、０．９７％、４．２５％、２，６−ルチジンは０．６０％）であった。粗生成物にはトリフルオロメタンスルホン酸の塩が殆ど含まれていなかったことから、蒸留精製での脱Ｂｏｃ化は殆ど認められなかった（０．６６％）。ガスクロマトグラフィー純度を考慮したトータル収率は６１．８％であった。
【００８９】
４−フルオロプロリン誘導体の1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲスペクトル、およびトリフルオロメタンスルホン酸の塩の19Ｆ−ＮＭＲスペクトルは実施例１で得られたものと同様であった。
［比較例１］
ガラス製反応容器に、下記式
【００９０】
【化３０】
2006008534.tif 000021
【００９１】
で示される４−ヒドロキシプロリン保護体 ２０．０１ｇ（ガスクロマトグラフィー純度９３．７３％、７６．４７ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、アセトニトリル １０８．７ｍｌ、トリエチルアミン ４０．００ｍｌ（２８６．９８ｍｍｏｌ、３．７５ｅｑ）とトリエチルアミン・三フッ化水素錯体［（Ｃ2Ｈ5）3Ｎ・３ＨＦ］ １３．３０ｍｌ（フッ素アニオンとして２４４．７７ｍｍｏｌ、３．２０ｅｑ）を加え、内温を−３０℃に冷却してパーフルオロブタンスルホニルフルオリド ３０．０２ｇ（９９．３７ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）を加えた。同温度で３０分間攪拌し、さらに室温で２４時間攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ９９％以上であった。反応終了液を炭酸カリウムの水溶液［炭酸カリウム ４５．３６ｇ（３２８．２０ｍｍｏｌ、４．２９ｅｑ）と水 １８０ｍｌから調整］に注ぎ込み、酢酸エチル ２００ｍｌで２回抽出した。さらに、有機層を１０％食塩水 ６１３ｍｌで２回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００９２】
【化３１】
2006008534.tif 000022
【００９３】
で示される４−フルオロプロリン誘導体の粗生成物 ７２．８３ｇを淡黄色のワックス状物質として得た。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度は８８．９６％であった。主な不純物は３種類あり、不純物Ａ〜Ｃと命名すると、不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃはそれぞれ６．９１％、４．１３％、＜０．１０％含まれていた。生成物の理論収量は１８．９１ｇで、粗生成物にはパーフルオロブタンスルホン酸の塩が多量に含まれていることが示唆された。そこで粗生成物中の目的生成物とパーフルオロブタンスルホン酸の塩のモル比を19Ｆ−ＮＭＲスペクトルにより測定したところ、目的生成物：パーフルオロブタンスルホン酸の塩＝４３．６：５６．４であった。
【００９４】
粗生成物全量を蒸留精製し［減圧度４００−６７０Ｐａ（さらに減圧度を上げても留出せず）、沸点８５−９８℃、油浴温度１４０−１５０℃］、蒸留精製品 ５．７６ｇを淡黄色の油状物質として得た。蒸留精製品のガスクロマトグラフィー純度は５０．６０％（不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃはそれぞれ８．１２％、０．７９％、０．１４％）であった。粗生成物にはパーフルオロブタンスルホン酸の塩が多量に含まれていたことから、蒸留精製での脱Ｂｏｃ化が相当に認められた（４０．３５％、下記式構造）。
【００９５】
【化３２】
2006008534.tif 000023
【００９６】
ガスクロマトグラフィー純度を考慮したトータル収率は１５．４％であった。４−フルオロプロリン誘導体の1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルは実施例１で得られたものと同様であった。パーフルオロブタンスルホン酸の塩の19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：＋３５．７９（２Ｆ），＋４０．１２（２Ｆ），＋４７．２６（２Ｆ），＋８０．９０（３Ｆ）．
［参考例１］
ガラス製反応容器に、パーフルオロブタンスルホン酸カリウム（Ｃ4Ｆ9ＳＯ3Ｋ） ２．０２ｇ（５．９７ｍｍｏｌ）、水 ３０ｍｌと酢酸エチル ３０ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。静定後、有機層と水層を分液し、それぞれの層に含まれるパーフルオロブタンスルホン酸カリウムのモル比を19Ｆ−ＮＭＲスペクトルにより測定したところ、有機層：水層＝２６．０：７４．０であった。
［参考例２］
ガラス製反応容器に、トリフルオロメタンスルホン酸カリウム（ＣＦ3ＳＯ3Ｋ） １．１３ｇ（６．０１ｍｍｏｌ）、水 ３０ｍｌと酢酸エチル ３０ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。静定後、有機層と水層を分液し、それぞれの層に含まれるトリフルオロメタンスルホン酸カリウムのモル比を19Ｆ−ＮＭＲスペクトルにより測定したところ、有機層：水層＝０．８：９９．２であった。