(57)【要約】  【課題】  生体骨補填材料として最適な機械的強度と生体親和性とを兼ね備えた生体用セラミック複合構造体を提供する。  【解決手段】  金属または高強度セラミックスからなる長尺状の芯材の外周を、気孔率１０％以下のリン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムと前記芯材を構成する材料のうちの少なくとも１種との混合物からなる中間層にて被覆するとともに、該中間層の外周を気孔率２０％以上のリン酸カルシウムからなる表皮材にて被覆してなる単芯構造体、またはこの単芯構造体を複数本集束した多芯構造体からなる生体用セラミック複合構造体である。  【選択図】  図１
2006006756.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属または高強度セラミックスからなる長尺状の芯材の外周を、気孔率１０％以下のリン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムと前記芯材を構成する材料のうちの少なくとも１種との混合物からなる中間層にて被覆するとともに、該中間層の外周を気孔率２０％以上のリン酸カルシウムからなる表皮材にて被覆してなる生体用セラミック複合構造体。
【請求項２】
前記セラミック複合構造体の横断面における前記芯材の面積比率ｃが０．２〜０．９、前記中間層の面積比率ｍが０．０５〜０．５、前記表皮材の面積比ｓが０．０５〜０．２であることを特徴とする請求項１記載の生体用セラミック複合構造体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内に埋入する骨補填材料として好適な生体用セラミック構造体に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、外傷などによって生じた骨の欠損部に骨補填材を用いて骨を修復させることが行われている。この骨補填材には骨形成の足場を提供するものやそれ自体が骨に吸収されつつ新生骨芽細胞の成長を促進するものなどが知られている。これらの材料に必要な特性としては無毒、安全でしかも機械的強度に優れていること、また生体組織に対して親和性があり骨組織の細胞や血管組織と結合しやすい材料であることが要求される。
【０００３】
このような材料として、これまでにリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）などの焼結体からなるリン酸カルシウム系焼結体が提案されている。しかし、これらのリン酸カルシウム系焼結体は生体親和性に優れているものの靭性値が極めて小さく、容易に破折するため信頼性のある実用材料として使用することが困難であった。
【０００４】
この破壊靱性値のリン酸カルシウム系焼結体の欠点をカバーする為に他の材料との複合化や、リン酸カルシウム自体の緻密化が試みられてきた。例えば特許文献１ではＺｒＯ２、Ａｌ２Ｏ３、ＴｉＯ２，ＳｉＣ、Ｓｉ３Ｎ４からなる基体の全部または表面部に平均径０．１〜２ｍｍの多数の空隙を設けて、該空隙内に多孔質のリン酸カルシウム系化合物を充填することにより高強度を保ちつつ良好な骨形成可能となることが開示されている。
【０００５】
また、特許文献２にはチタン粉末を細管に詰め、かつこの細管をリン酸カルシウムの１種であるハイドロキシアパタイト粉末を詰めた太い管の中心部に配置して回転させながら細管を抜くことによって、組成が傾斜した棒状の成形体を作製することができ、これに冷間静水圧プレス（ＣＩＰ）を施し、続いて放電プラズマ（ＳＰＳ）焼成することによって、中心部分（芯材部）がチタン金属で外周部がアパタイトセラミックスの傾斜した構造からなる焼結体が得られたことが記載されている。
【特許文献１】特開平２−５２６６４号公報
【特許文献２】特開２００１−２５９０１７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、上記特許文献１に記載された基体に多数の空隙を形成する方法では基体の強度が低下する傾向にあり、上述の従来のセラミックスでは強度が不十分で生体部材が破損する恐れがあった。また、生体親和性に優れるリン酸カルシウム系化合物が局所的に分断された状態で存在するために血液の流れが滞ってしまい、骨芽細胞がなかなか形成されないという問題があった。
【０００７】
また、上記特許文献２に記載されたチタン粉末を詰めた細管をハイドロキシアパタイト粉末を詰めた太い管の中心部に配置して回転させながら細管を抜いて組成が傾斜した棒状体を成形して焼成した焼結体では、焼結体の各部位における緻密度を制御することができず、生体材料としての機械的強度と生体親和性とを最適化するには至っていなかった。
【０００８】
本発明は上記課題を解決するためになされたもので、その目的は、生体骨補填材料として最適な機械的強度と生体親和性とを兼ね備えた生体用セラミック複合構造体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記課題について検討した結果、十分な強度を有する緻密な金属または高強度セラミックスを芯材とし、その表面を気孔率１０％以下のリン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムと前記芯材を構成する材料のうちの少なくとも１種との混合物からなる中間層にて被覆するとともに、該中間層の外周を気孔率２０％以上のリン酸カルシウムからなる表皮材にて被覆してなる単芯構造体、もしくはこの単芯構造体を複数本集束した多芯構造体が、機械的強度が高く、かつ骨芽細胞が十分に成長することから、骨補填材料として好適なセラミック複合構造体となることを知見した。
【００１０】
すなわち、本発明の生体用セラミック複合構造体は、金属または高強度セラミックスからなる長尺状の芯材の外周を、気孔率１０％以下のリン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムと前記芯材を構成する材料のうちの少なくとも１種との混合物からなる中間層にて被覆するとともに、該中間層の外周を気孔率２０％以上のリン酸カルシウムからなる表皮材にて被覆してなることを特徴とするものである。
【００１１】
ここで、前記複合構造体の横断面における前記芯材の面積比率ｃが０．２〜０．９、前記中間層の面積比率ｍが０．０５〜０．５、前記表皮材の面積比ｓが０．０５〜０．２である場合に特に骨補填材料としての強度および生体親和性のバランスがよく、骨補填材料としての効果が有効に発揮される。
【発明の効果】
【００１２】
上記本発明の生体用セラミック複合構造体は、構造体各部位における組成と緻密度を最適な条件に制御したものであることから、機械的強度が高く、かつ骨芽細胞が十分に成長することから、骨補填材料として好適なセラミック複合構造体となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の複合構造体について、その一実施例である図を基に説明する。
【００１４】
図１（ａ）によれば、複合構造体１は、長尺状で好ましくは気孔率３％以下の緻密な金属または高強度セラミックスからなる芯材２の外周を、気孔率１０％以下のリン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムと前記芯材２を構成する材料のうちの少なくとも１種との混合物からなる中間層３にて被覆するとともに、中間層３の外周を気孔率２０％以上のリン酸カルシウムからなる表皮材４にて被覆してなる単芯構造体５からなる。単芯構造体５は図１（ｂ）の斜視図に示すように同心円断面を有する円柱状構造をなしている。
【００１５】
ここで、上記構成からなる本発明の生体用セラミック複合構造体１は、機械的強度が高く、かつ骨芽細胞が十分に成長することから、骨補填材料として好適な構造体となる。
【００１６】
すなわち、芯材２の気孔率が３％を越えると生体材料としての機械的強度が得られ難い。芯材２の気孔率の望ましい範囲は２％以下、さらに望ましい範囲は１％以下である。また、表皮材４の気孔率が２０％未満であると、骨芽細胞の成長が抑制され生体親和性が損なわれて治癒に長時間を要することになる。表皮材４の気孔率の望ましい範囲は２５％、さらに望ましい範囲は３０％以上である。さらに、気孔率１０％以下の中間層３が存在しないと、芯材２と表皮材４との界面で剥離が発生する恐れがあり、構造体としての信頼性が損なわれる。中間層３の気孔率の望ましい範囲は７％以下、さらに望ましい範囲は５％以下である。
【００１７】
また、複合構造体１の横断面における芯材２の面積比率ｃが０．２〜０．９、望ましくは０．５〜０．９であり、かつ中間層３の面積比率ｍが０．０５〜０．５、望ましくは０．１〜０．２であり、さらに表皮材４の面積比ｓが０．０５〜０．２、望ましくは０．１〜０．２である場合に特に骨補填材料としての強度および生体親和性のバランスがよく、骨補填材料としての効果が有効に発揮される。
【００１８】
さらに、本発明によれば、生体用セラミック複合構造体としては図１の単芯構造体５に限定されるものではなく、図２（ａ）に示すように、単芯構造体５を複数本収束させた多芯構造体６であってもよく、この場合には生体親和性セラミックスの表皮材４が緻密に焼結したセラミックスあるいは金属の芯材２とその周囲を取り巻く中間層３の島状に点在する部分を連続的に取り囲む構造となる。
【００１９】
なお、複合構造体１が上記多芯構造体６からなることによって、複合構造体１のヤング率を調整することも可能であり、例えば生体骨のヤング率３０ＧＰａ程度に制御することにより、骨補填材料としてより好適なものとなる。
【００２０】
この多芯構造体６の場合、多芯構造のために芯材２の気孔率は前記単芯構造体における芯材２の気孔率よりも若干大きくてもよい。すなわち、この場合の気孔率は５％以下であることが望ましく、さらに望ましい範囲は４％以下である。
【００２１】
（表皮材および芯材）
本発明において用いる複合構造体１の芯材２の材質としては、生体為害性のない材料であり望ましくは生体適合性を有する気孔率３％以下の緻密なセラミックスあるいは金属であり、例えばステンレス鋼（例えば、ＳＵＳ３１６、ＳＵＳ３１６Ｌ）、コバルト−クロム合金、コバルト−クロム−ニッケル合金、チタン、チタン合金（例えばＴｉ−６％Ａｌ−４％Ｖ、Ｔｉ−４９〜５１％Ｎｉ）等の耐食性に優れる金属を用いることができる。その中でも、特に形状記憶合金（Ｔｉ−４９〜５１％Ｎｉ）を用いるのが好ましい。この形状記憶合金は、繰り返し荷重に対する追従性、復元性、疲労特性が優れるため、長期の埋入において安定性、耐久性が向上する。
【００２２】
または、芯材２としては、例えばアルミナ（Ａｌ２Ｏ３）、ジルコニア（ＺｒＯ２）、シリカ（ＳｉＯ２）、チタニア（ＴｉＯ２）、窒化ケイ素（Ｓｉ３Ｎ４）、炭化ケイ素（ＳｉＣ）等のセラミックス等の強度および硬度に優れる材料を用いることができる。ここで挙げられたセラミックスには適宜Ｔｉ、Ｍｇ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｙ系などの助剤を含んでいても良い。
【００２３】
一方、表皮材としては生体親和性の多孔質セラミックスとして一般的に知られているリン酸カルシウム化合物が好適で、例えばリン酸三カルシウムＴＣＰ（Ｃａ３（ＰＯ４）２）、リン酸四カルシウム（Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）、リン酸八カルシウム（Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ）、リン酸一水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４）、リン酸二水素カルシウム（Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）・Ｈ２Ｏ）、ハイドロキシアパタイトＨＡＰ（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）、ジルコニア（ＺｒＯ２）などの無機材質、または、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリアリルエーテルケトンのようなケトン系樹脂や、ポリフェニレンサルフィド、ポリサルフォン等の熱可塑性樹脂が挙げられる。本発明では、これらのうちの１種または２種以上を任意に組み合せて用いることができる。このような生体用樹脂材料８中には、例えば、安定剤、強化材のような各種添加剤が添加されていてもよい。
【００２４】
また、表皮材をなす焼結体の結晶粒子の平均二次粒径は、骨芽細胞を成長させるに必要な気孔を保持する為に１０〜３００μｍ、望ましくは５０〜２００μｍであることがよい。一方、芯材をなす緻密なセラミックスあるいは金属は靭性および強度向上の点０．１〜１０μｍ、特に０．５〜３μｍであることが望ましい。
【００２５】
さらに、複合構造体１のサイズは、図３に示すように補填する損傷した生体骨２０の部位および形状に対応させて適宜変化させることができるが、表皮材４の多孔質リン酸カルシウムセラミックスの気孔サイズが５０〜２００μｍであるため、単芯構造体５として０．５〜５ｍｍ程度が良い。
【００２６】
また、複合構造体の構成としては、図１および２に示す構造体の形態の他に、図４に示すような（ａ）複合構造体１をシート状に並べたもの９Ａ、（ｂ）（ａ）のシートを同じ方向に複数枚積層したもの９Ｂ、（ｃ）（ａ）のシートを異なる方向に複数枚積層したもの９Ｃのいずれであってもよい。これらのシート状複合構造体は頭蓋骨や骨盤などに用いることが出来る。
【００２７】
（製造方法）
次に、本発明の複合構造体を製造する方法について、その一例である芯材がアルミナ、表皮材がハイドロキシアパタイトの場合について図５の模式図をもとに説明する。
【００２８】
まず、平均粒径０．０１〜３．５μｍのアルミナ粉末に適宜助剤を添加・混合し、これにパラフィンワックス、ポリスチレン、ポリエチレン、エチレン−エチルアクリレ−ト、エチレン−ビニルアセテート、ポリブチルメタクリレート、ポリエチレングリコール、ジブチルフタレート等の有機バインダを添加、混錬して、プレス成形、押出成形または鋳込成形等の成形方法により円柱形状に芯材用成形体１１を作製する。
【００２９】
一方、平均粒径０．１〜１０μｍのハイドロキシアパタイト原料粉末に前述のバインダ等に加え適宜、分散剤・発泡剤・消泡剤を添加、混錬して、プレス成形、押出成形または鋳込成形等の成形方法により半割円筒形状の２本の中間層用成形体１２を作製する。
【００３０】
他方、平均粒径０．１〜１００μｍのハイドロキシアパタイト原料粉末に前述のバインダ等に加え適宜、分散剤・発泡剤・消泡剤を添加、混錬して、プレス成形、押出成形または鋳込成形等の成形方法により半割円筒形状の２本の表皮材用成形体１３を作製する。
【００３１】
本発明によれば、中間層６の気孔率を１０％以下に制御するために上記中間層用成形体１２用の原料を混合するに際して、前記有機バインダの添加量を４０〜９５体積部、特に５０〜９０体積部とすることが望ましい。また、中間層用成形体用の前記ハイドロキシアパタイト原料粉末は二次粒子径が１〜５０μｍ、特に２〜１０μｍに造粒しておくことが緻密な組織の焼結体を作製する点で望ましい。
【００３２】
さらに、表皮材４の気孔率を２０％以上に制御するために上記表皮材用成形体１３用の原料を混合するに際して、前記有機バインダの添加量を１００〜２００体積部、特に１２０〜１５０体積部とすることが望ましい。さらには、表皮材用成形体用の前記ハイドロキシアパタイト原料粉末は二次粒子径が２０〜４００μｍ、特に５０〜２００μｍに造粒しておいたほうが均一な気孔径および組織を作製する点で望ましい。
【００３３】
次に、芯材用成形体１１の外周に２本の中間層用成形体１２を配し、さらにこの中間層用成形体１２の外周に表皮材用成形体１３を配した複合成形体１４を作製し、この複合成形体１４を共押出成形する（芯材用成形体１１、中間層用成形体１２および表皮材用成形体１３を同時に押出成形する）ことにより芯材用成形体１１の外周に中間層用成形体１２および表皮材用成形体１３が順次被覆され細い径に伸延された単芯成形体１５を作製する（工程（ｂ）参照）。また、マルチ繊維（フィラメント）タイプの多芯成形体１６を作製するには、上記共押出しした長尺状の単芯成形体１５を複数本集束して再度共押出し成形すればよく、この方法によれば、成形体中の複合構造体同士のより強固な密着性を得ることができる。（図６参照）。
【００３４】
なお、上記共押出成形においては、口金を変えること等により、上記伸延された長尺状の成形体の断面形状を、円形、三角形、四角形または六角形等の所望の形状に成形することも可能である。
【００３５】
また、本発明によれば、図４に示したような、単芯成形体５、多芯成形体６をシート状に集束したシート状複合成形体を形成する場合には、前述のようにして作製した単芯成形体５、多芯成形体６を並べてシート状成形体とする。さらに、所望により、配列したシート状成形体を、シート状成形体中の単芯成形体５、多芯成形体６同士が平行、直交または４５°等の所定の角度をなすように積層させた積層成形体とすることもできる。その場合、単芯成形体５、多芯成形体６間に所望により上記バインダなどの接着材を介在させ、さらに、このシート状成形体に冷間静水圧プレス（ＣＩＰ）などによって圧力を印加することもでき、さらにはロール等を用いてシート状成形体をロール圧延成形することも可能である。さらにまた、シート状成形体を作製する場合、単芯成形体５または多芯成形体６を整列させる際に公知のラピッドプロトタイピング法などの成形法を用いることも可能である。
【００３６】
その後、前記成形体を脱バインダ処理した後、焼成することにより本発明の複合構造体を作製することができる。焼成方法は、芯材および表皮材によって、真空または雰囲気焼成、ガス圧焼成、ホットプレス、放電プラズマ焼結法などが用いられる。焼成温度は７５０℃〜１３００℃とすることが望ましい。
【００３７】
焼結後、レントゲンやＭＲＩ、ＣＴなどを用いて測定した生体骨の欠損部に合致する形状に加工することにより骨補填材料として用いることが出来る。また、前記ラピッドプロトタイピング技術を用いてあらかじめ所望の形状に成形した後、焼結処理を行ってもよい。
【実施例】
【００３８】
平均粒径０．３μｍのチタン粉末に対して、バインダ、および滑剤を合計で８５質量部の割合で添加、混錬した後、プレス成形により円柱形状の核材用成形体を作製した。次に、平均粒径０．２μｍのハイドロキシアパタイト粉末に対して、バインダ、および滑剤を合計で５０質量部の割合で添加、混錬した後、プレス成形により半割円筒状の中間層用成形体を２本作製し、芯材用成形体の周囲に中間層用成形体を配置した。また、平均粒径０．２μｍのハイドロキシアパタイト粉末に対して、バインダ、および滑剤を合計で１２０質量部の割合で添加、混錬した後、プレス成形により半割円筒状の表皮材用成形体を２本作製し、中間層用成形体の周囲に表皮材用成形体を被覆した複合成形体を作製した。
【００３９】
そして、この複合成形体を共押出し成形することにより、芯材−中間層−表皮材の３重構造からなる単芯成形体を作製した。さらに、この単芯成形体を３００〜７００℃まで７２時間で昇温させることによって脱バインダ処理を行った後、真空中、放電プラズマ焼結法にて１２００℃で１０分間焼成した。
【００４０】
得られた複合構造体をφ１０×３０ｍｍのサイズに加工し、ＪＩＳＲ１６０１に基づく３点曲げ試験に供し曲げ強度を測定したところ１００ＭＰａであった。また、得られた複合構造体の研磨した横断面を金属顕微鏡または走査型電子顕微鏡にて観察し、画像解析法にて各部位の面積比率を算出したところ、芯材の面積比率ｃは０．７５、中間層の面積比率ｍは０．１７、前記表皮材の面積比ｓが０．０８であった。
【００４１】
また、この組織観察写真から芯材中に含まれる気孔の面積比率を測定して芯材中の気孔率を算出したところ０．２％であった。また、同様にして中間層の気孔率は５％、外皮材の気孔率は３２％であった。
【００４２】
（比較例１）
水素化チタン粉末０．２ｇをガラス製の円筒細管内に装填し、これをハイドロキシアパタイト粉末０．２ｇを充填したゴム製の円筒太管の中心部分に載置してガラス製細管を回転しながら抜き取った後、冷間静水圧プレスにて１０００ＭＰａの加圧を行った。そして、この複合成形体を３００〜７００℃まで７２時間で昇温させることによって脱バインダ処理を行った後、真空中、放電プラズマ焼結法にて１２００℃で１０分間焼成して複合構造体を作製した。
【００４３】
得られた複合構造体に対して、実施例と同様に評価した結果、曲げ強度１１０ＭＰａであった。また、得られた複合構造体の研磨した横断面を金属顕微鏡または走査型電子顕微鏡にて観察し、画像解析法にて芯材と表皮材との面積比率ｃ／ｓを算出したところ、面積比率ｃ／ｓは５であった。さらに、この組織観察写真から構造体の中心から構造体全体の半径Ｒに対して１／５の長さを半径とする構造体の中心円部分の面積領域中に含まれる気孔の面積比率を測定して中心部の気孔率を算出したところ１％であった。また、同様にして外周から構造体全体の半径Ｒに対して１／５の長さの外周リング部分について気孔率を測定したところ、気孔率は２％であり、生体親和性に乏しいことが確認された。
【００４４】
（比較例２）
実施例の複合構造体に対して、中間層中の有機バインダの添加量を９０重量部に変える以外は実施例と同様にして複合構造体を作製した。
【００４５】
実施例と同様に評価した結果、得られた複合構造体の研磨した横断面を金属顕微鏡または走査型電子顕微鏡にて観察し、画像解析法にて芯材と表皮材との面積比率ｃ／ｓを算出したところ、面積比率ｃ／ｓは５であった。さらに、この組織観察写真から、核材の気孔率０．２％、中間層の気孔率は１５％、外皮材の気孔率は２７％であった。
【００４６】
また、曲げ強度１００ＭＰａであったが、破断面を観察した結果、核材と中間層との界面で剥離が見られた。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】本発明の生体用セラミック複合構造体の一実施態様である単芯構造体の一例を示す斜視図（b）および断面図(a)である。
【図２】本発明の生体用セラミック複合構造体の他の実施態様である多芯構造体の一例を示す斜視図（ｂ）および断面図（a）である。
【図３】本発明の生体用セラミック複合構造体を実用する際の模式図である。
【図４】（a）〜（c）は本発明の生体用セラミック複合構造体の他の例を示す斜視図である。
【図５】（a）（b）は本発明の生体用セラミック複合構造体の製造方法を説明するための工程図である。
【図６】本発明の生体用セラミック構造体の製造方法の変形例を説明するための工程図である。
【符号の説明】
【００４８】
１      複合構造体
２      芯材
３      中間層
４      表皮材
５      単芯構造体
６      多芯構造体
９      シート状複合構造体
１１    芯材用成形体
１２    中間層用成形体
１３    表皮材成形体
１４    複合成形体
１５    単芯成形体
１６    多芯成形体
１７    シート状成形体
１８    積層成形体
２０    損傷した生体骨
【図１】
2006006756.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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