(57)【要約】【課題】  イソフラバン誘導体を製造する方法において、化学合成法の利点として、望んだ構造を有する化合物を危険性の高い反応剤を用いずにかつ選択性よく製造する方法の提供。【解決手段】  工程（ａ）〜工程（ｅ）を包含することを特徴とする、一般式（Ｉ）【化１】2006008604.tif 000075（Ｉ）（式中、ＡおよびＢはそれぞれ水素原子を表すかまたは一緒になって結合を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、保護基によって保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アリール基またはアリールオキシ基を表し、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１からＲ６のうち２つ、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０およびＲ１１とＲ１２はそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示されるイソフラバン誘導体の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2006008604.tif 000046
（Ｉ）
（式中、ＡおよびＢはそれぞれ水素原子を表すかまたは一緒になって結合を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、保護基によって保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アリール基またはアリールオキシ基を表し、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１からＲ６のうち２つ、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０およびＲ１１とＲ１２はそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示されるイソフラバン誘導体の製造方法であって、
工程（ａ）
一般式（ＩＩ）
【化２】
2006008604.tif 000047
（ＩＩ）
（式中、Ｗはシアノ基、カルボキシル基またはハロゲン化カルボニル基を表し、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、保護基によって保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アリール基またはアリールオキシ基を表し、Ｒ１ａからＲ６ａのうち２つはそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示される化合物、および
一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2006008604.tif 000048
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、保護基によって保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アリール基またはアリールオキシ基を表し、Ｒ７ａとＲ８ａは結合して環構造を形成していてもよい。）で示される化合物から、一般式（ＩＶ）
【化４】
2006008604.tif 000049
（ＩＶ）
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａは前記と同意義を表す。）で示される化合物を製造する工程；および
工程（ｂ）
前記工程（ａ）で得られる前記一般式（ＩＶ）で示される化合物から、一般式（Ｖ）
【化５】
2006008604.tif 000050
（Ｖ）
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａは前記と同意義を表し、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、また結合して環構造を形成していてもよい。）で示される化合物を製造する工程；および
工程（ｃ）
前記工程（ｂ）で得られる前記一般式（Ｖ）で示される化合物から、一般式（ＶＩ）
【化６】
2006008604.tif 000051
（ＶＩ）
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは前記と同意義を表し、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、また結合して環構造を形成していてもよい。）で示される化合物を製造する工程；および
工程（ｄ）
前記工程（ｃ）で得られる前記一般式（ＶＩ）で示される化合物を還元して、一般式（ＶＩＩ）
【化７】
2006008604.tif 000052
（ＶＩＩ）
（式中、ＡおよびＢは前記と同意義を表し、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂは、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、保護基によって保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アリール基またはアリールオキシ基を表し、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１ｂからＲ６ｂのうち２つ、Ｒ７ｂとＲ８ｂ、Ｒ９ｂとＲ１０ｂおよびＲ１１ｂとＲ１２ｂはそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示される化合物を製造する工程；および、必要に応じて、
工程（ｅ）
工程（ｃ）で得られる一般式（ＶＩ）または工程（ｄ）で得られる一般式（ＶＩＩ）で示される化合物において、保護された水酸基を任意に脱保護する工程；
を包含することを特徴とする、イソフラバン誘導体の製造方法。
【請求項２】
ＡおよびＢが一緒になって結合を表す、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１からＲ５、Ｒ１ａからＲ５ａ、Ｒ１ｂからＲ５ｂ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ、水素原子、保護基によって保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ９からＲ１２、Ｒ９ａからＲ１２ａおよびＲ９ｂからＲ１２ｂは、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１からＲ６のうち２つ、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１ａからＲ６ａのうち２つ、Ｒ７ａとＲ８ａ、Ｒ９ａとＲ１０ａ、Ｒ１１ａとＲ１２ａ、Ｒ１ｂからＲ６ｂのうち２つ、Ｒ７ｂとＲ８ｂ、Ｒ９ｂとＲ１０ｂおよびＲ１１ｂとＲ１２ｂはそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂの少なくとも１つが保護基によって保護されていてもよい水酸基を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つが水酸基を表し、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂの少なくとも１つが、一般式（ＶＩＩＩ）
【化８】
2006008604.tif 000053
（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｘは炭素原子、硫黄原子またはリン原子を表し、Ｙは置換基を有していてもよいアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基またはアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基あるいは置換基を有していてもよいアミノ基を表し、ｍは１または２を表し、ｎは１〜３の整数を表す。）で示される保護基によって保護された水酸基である、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
水酸基の保護基が、一般式（ＩＸ）
【化９】
2006008604.tif 000054
（ＩＸ）
（式中、Ｙａは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表す。）で示されるスルホニル基である請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が表す水酸基のすべてが保護されている、請求項５または６に記載の製造方法。
【請求項８】
該水酸基の保護基が、一般式（ＶＩ）
【化１０】
2006008604.tif 000055
（ＶＩ）
（式中、Ｒ１ａからＲ１２ａは前記と同意義を表す。）で示される化合物において脱保護される、請求項４〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
該水酸基の保護基が、一般式（ＶＩＩ）
【化１１】
2006008604.tif 000056
（ＶＩＩ）
（式中、Ａ、ＢおよびＲ１ｂからＲ１２ｂは前記と同意義を表す。）で示される化合物において脱保護される、請求項４〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂが水素原子である請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂが水素原子である請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ９ｂおよびＲ１０ｂがメチル基である請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】
一般式（Ｘ）
【化１２】
2006008604.tif 000057
（Ｘ）
（式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂの少なくとも１つが、一般式（ＩＸ）
【化１３】
2006008604.tif 000058
（ＩＸ）
（式中、Ｙａは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表す。）で示されるスルホニル基で保護された水酸基を表し、それ以外は、それぞれ、水素原子、保護基によって保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ６ｂ、Ｒ９ｂおよびＲ１０ｂは、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１ｂからＲ６ｂのうち２つ、Ｒ７ｂとＲ８ｂおよびＲ９ｂとＲ１０ｂはそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示されるイソフラバン誘導体。
【請求項１４】
Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂが水素原子である請求項１３記載のイソフラバン誘導体。
【請求項１５】
Ｒ９ｂおよびＲ１０ｂがメチル基である請求項１４記載のイソフラバン誘導体。
【請求項１６】
一般式（ＸＩ）
【化１４】
2006008604.tif 000059
（ＸＩ）
（式中、Ｙａは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表す。）で示されるイソフラバン誘導体。
【請求項１７】
工程（ｂ）において、一般式（ＸＩＩ）
【化１５】
2006008604.tif 000060
（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは前記と同意義を表す。）で示される不飽和アルデヒドを用いることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１８】
工程（ｂ）において、一般式（ＸＩＩＩ）
【化１６】
2006008604.tif 000061
（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは前記と同意義を表し、Ｚは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基またはアラルキル基を表す。）で示される不飽和アルデヒドのアセタールを用いることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１９】
一般式（ＶＩ’）
【化１７】
2006008604.tif 000062
（ＶＩ’）
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａの少なくとも１つが、一般式（ＶＩＩＩ）
【化１８】
2006008604.tif 000063
（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｘは炭素原子、硫黄原子またはリン原子を表し、Ｙは置換基を有していてもよいアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基またはアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基あるいは置換基を有していてもよいアミノ基を表し、ｍは１または２を表し、ｎは１〜３の整数を表す。）で示される保護基によって保護された水酸基を表し、それ以外は、それぞれ、水素原子、保護基によって保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ６ａおよびＲ９ａからＲ１２ａは、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１ａからＲ６ａのうち２つ、Ｒ７ａとＲ８ａ、Ｒ９ａとＲ１０ａおよびＲ１１ａとＲ１２ａはそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示される化合物を、還元反応に付すことを特徴とする、一般式（ＶＩＩ’）
【化１９】
2006008604.tif 000064
（ＶＩＩ’）
（式中、ＡおよびＢはそれぞれ水素原子を表すかまたは一緒になって結合を表し、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂの少なくとも１つが、一般式（ＶＩＩＩ）
【化２０】
2006008604.tif 000065
（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｘは炭素原子、硫黄原子またはリン原子を表し、Ｙは置換基を有していてもよいアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基またはアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基あるいは置換基を有していてもよいアミノ基を表し、ｍは１または２を表し、ｎは１〜３の整数を表す。）で示される保護基によって保護された水酸基を表し、それ以外は、それぞれ、水素原子、保護基によって保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ６ｂおよびＲ９ｂからＲ１２ｂは、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１ｂからＲ６ｂのうち２つ、Ｒ７ｂとＲ８ｂ、Ｒ９ｂとＲ１０ｂおよびＲ１１ｂとＲ１２ｂはそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示される化合物の製造方法。
【請求項２０】
ＡおよびＢが一緒になって結合を表す、請求項１９記載の製造方法。
【請求項２１】
水酸基の保護基が、一般式（ＩＸ）
【化２１】
2006008604.tif 000066
（ＩＸ）
（式中、Ｙａは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表す。）で示されるスルホニル基である請求項１９または２０に記載の製造方法。
【請求項２２】
Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂが水素原子である請求項２１記載の製造方法。
【請求項２３】
Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂが水素原子である請求項２２記載の製造方法。
【請求項２４】
Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ９ｂおよびＲ１０ｂがメチル基である請求項２３記載の製造方法。
【請求項２５】
一般式（ＶＩＩ’）
【化２２】
2006008604.tif 000067
（ＶＩＩ’）
（式中、ＡおよびＢはそれぞれ水素原子を表すかまたは一緒になって結合を表し、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂの少なくとも１つが、一般式（ＶＩＩＩ）
【化２３】
2006008604.tif 000068
（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｘは炭素原子、硫黄原子またはリン原子を表し、Ｙは置換基を有していてもよいアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基またはアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基あるいは置換基を有していてもよいアミノ基を表し、ｍは１または２を表し、ｎは１〜３の整数を表す。）で示される保護基によって保護された水酸基を表し、それ以外は、それぞれ、水素原子、保護基によって保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ６ｂおよびＲ９ｂからＲ１２ｂは、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１ｂからＲ６ｂのうち２つ、Ｒ７ｂとＲ８ｂ、Ｒ９ｂとＲ１０ｂおよびＲ１１ｂとＲ１２ｂはそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示される化合物を、脱保護反応に付すことを特徴とする、一般式（Ｉ’）
【化２４】
2006008604.tif 000069
（Ｉ’）
（式中、ＡおよびＢはそれぞれ水素原子を表すかまたは一緒になって結合を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つが水酸基を表し、それ以外は、それぞれ、水素原子、保護基によって保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ６およびＲ９からＲ１２は、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１からＲ６のうち２つ、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０およびＲ１１とＲ１２はそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示されるイソフラバン誘導体の製造方法。
【請求項２６】
ＡおよびＢが一緒になって結合を表す、請求項２５記載の製造方法。
【請求項２７】
水酸基の保護基が、一般式（ＩＸ）
【化２５】
2006008604.tif 000070
（ＩＸ）
（式中、Ｙａは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表す。）で示されるスルホニル基である請求項２５または２６に記載の製造方法。
【請求項２８】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１１bおよびＲ１２ｂが水素原子である請求項２７記載の製造方法。
【請求項２９】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂが水素原子である請求項２８記載の製造方法。
【請求項３０】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９ｂおよびＲ１０ｂがメチル基である請求項２９記載の製造方法。
【請求項３１】
一般式（ＶＩ’’）
【化２６】
2006008604.tif 000071
（ＶＩ’’）
（式中、Ｙａは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表す。）で示される化合物を、還元反応に付す工程を包含する、一般式（ＸＩ）
【化２７】
2006008604.tif 000072
（ＸＩ）
（式中、Ｙａは前記と同意義を表す。）で示されるイソフラバン誘導体の製造方法。
【請求項３２】
一般式（ＸＩ）
【化２８】
2006008604.tif 000073
（ＸＩ）
（式中、Ｙａは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表す。）で示されるイソフラバン誘導体を、脱保護反応に付す工程を包含する、一般式（ＸＩＶ）
【化２９】
2006008604.tif 000074
（ＸＩＶ）
で示されるグラブリジンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソフラバン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明により製造されるイソフラバン誘導体としては、例えば、グラブリジン（ＸＩＶ）、４’−Ｏ−メチルグラブリジン（ＸＶ）、ヒスパグラブリジン（ＸＶＩ）あるいは３’−ヒドロキシ−４’−Ｏ−メチルグラブリジン（ＸＶＩＩ）などが知られており、
【０００３】
【化１】
2006008604.tif 000002
【０００４】
例えば、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンドとしての作用をはじめとして種々の薬理活性を示すことが知られている（特許文献１参照）。
【０００５】
従来、かかるイソフラバン誘導体の製造方法としては、天然物抽出法および化学合成法が知られている。
【０００６】
天然物抽出法としては、マメ科の植物である甘草（Ｇｌｙｃｙｒｒｉｈｉｚａ属）の根、根茎あるいはストロンから抽出して、かかるイソフラバン誘導体を製造できることが知られている（特許文献１参照）。
【０００７】
しかしながら、上記方法で得られる抽出物においては、目的とするイソフラバンの含量が低く、かつ種々の化合物の混合物として得られるため、それぞれの化合物について高純度なものを得るためには極めて煩雑な精製操作が別途必要である（特許文献２参照）。加えて、上記方法で得られる抽出物の供給は農産物である甘草に依存する。よって、その生産量および目的化合物の含有率は、作物の生育環境、天候、産地、収穫の時期などに大きく左右されるため、安定的な品質および量を供給することが困難であり、工業的に好適な製造方法とは言いがたい。
また、天然産物に全く含有されないか、ほとんど含有されない化合物については、供給できないことが天然物抽出法の大きな欠点である。
一方で、化学合成法にてかかるイソフラバン誘導体を製造する方法としては、以下のような方法論に従った方法が知られている。
方法論（１）（Ｓｃｈｅｍｅ１に母骨格のみを示す。）
１−（５−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フェニル−２−プロペン−１−オン誘導体を３価の硝酸タリウム存在下でイソフラボン誘導体に導いた後、イソフラバノン誘導体に還元し、さらにイソフラバン誘導体に還元する方法（非特許文献１参照）。
【０００８】
【化２】
2006008604.tif 000003
【０００９】
方法論（２）（Ｓｃｈｅｍｅ２に母骨格のみを示す。）
２’，４’−ジヒドロキシカルコン誘導体を３価の硝酸タリウム存在下でイソフラボン誘導体に導き、対応するイソフラバン誘導体に還元した後、クロメン環を構築し、イソフラバン誘導体を得る方法（非特許文献２参照）。
【００１０】
【化３】
2006008604.tif 000004
【００１１】
また、一方で、イソフラバン誘導体の前駆体となるイソフラバノン誘導体の製造方法として、同一の発明者らによる、以下のような方法論の組み合わせに従った方法が知られている。
【００１２】
方法論（３）（Ｓｃｈｅｍｅ３、４に母骨格のみを示す。）
デオキシベンゾイン誘導体をハロゲノアルキル−アルキルエーテルと反応させた後、環化、脱アルキル化を経て７−ヒドロキシイソフラバノン誘導体を得る方法（Ｓｃｈｅｍｅ３、非特許文献３参照）、および７−ヒドロキシイソフラバノン誘導体をプロパルギルエーテル化した後に環化させる方法、あるいはアリルエーテル化した後に、脱水素化剤存在下に環化させる方法（Ｓｃｈｅｍｅ４、非特許文献４参照）。
【００１３】
【化４】
2006008604.tif 000005
【００１４】
【化５】
2006008604.tif 000006
【００１５】
【特許文献１】国際公開第０３／３７３１６号パンフレット
【特許文献２】日本特許公開第０６／２５６１５０号パンフレット
【非特許文献１】「リービッヒ  アナーレン  デア  ヘミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ）」，１９８３年、第１１号、ｐ．２０３４
【非特許文献２】「ジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサエティ、パーキン  トランジション  Ｉ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｉ）」，１９８０年、ｐ．２４６３
【非特許文献３】「ジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサエティ、パーキン  トランジション  Ｉ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｉ）」，１９８６年、ｐ．２１５
【非特許文献４】「インディアン  ジャーナル  オブ  ケミストリー、セクションＢ：オーガニック  ケミストリー  インクルーディング  メディシナル  ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＳｅｃｔｉｏｎＢ：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，１９８６年、第２５Ｂ号、ｐ．４８１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
しかしながら、方法論（１）、方法論（２）ともに、高価かつ高い毒性を有するタリウム化合物を使用しなければならず、また方法論（２）では、クロメン環を構築する最後の工程においての位置選択性が低く、目的物であるクロマン環の８位で環化した生成物とほぼ同量のクロマン環の６位で環化した副生成物を生じることが大きな問題点であった。
一方、方法論（３）では、Ｓｃｈｅｍｅ４にあたる工程においては収率の記載がなく、どの程度の製造効率で目的物を製造できるかが不明である。また、これらの組み合わせによってイソフラバノン誘導体を製造するには、非常に工程数が長く煩雑である。
以上より、天然物抽出法によるイソフラバン誘導体の製造方法については、高純度化合物を得るための精製方法が煩雑であり、かつ供給可能な化合物の種類に問題があり、また一方で化学合成法においては、安全性および選択性の観点で極めて問題点が多く、いずれも工業的に好適な製造方法とはいえなかった。
【００１７】
すなわち、本発明が解決しようとする課題は、イソフラバン誘導体を製造する方法において、化学合成法の利点として、望んだ構造を有する化合物を危険性の高い反応剤を用いずにかつ選択性よく製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らが鋭意検討したところ、以下の方法論（Ｓｃｈｅｍｅ５に母骨格のみを示す。）、すなわち、フェニルアセトニトリル誘導体あるいはフェニル酢酸誘導体とレゾルシノール誘導体をアシル化反応に付して対応する２，４−ジヒドロキシデオキシベンゾイン誘導体（ＸＶＩＩＩ）を得、かかる２，４−ジヒドロキシデオキシベンゾイン誘導体をクロメン環構築反応に付すことにより、驚くべきことに、２，４−ジヒドロキシデオキシベンゾイン誘導体（ＸＶＩＩＩ）における４位の水酸基と５位での環形成、および２位の水酸基と３位での環形成は起こらずに、４位の水酸基および３位において選択的に環が形成されたクロメン誘導体（ＸＩＸ）を高選択的に得、さらにクロマノン環構築反応に付すことにより、驚くべきことに、クロメン誘導体（ＸＩＸ）のクロメン骨格炭素における反応が抑制（例えば、ホルムアルデヒドを用いた場合に８位がヒドロキシメチル化されるなど）されて目的物であるクロマノン誘導体（ＸＸ）を高選択的に得、還元反応および任意の脱保護反応に付すことにより、目的とするイソフラバン誘導体（ＸＸＩ）を容易に製造できることを見出し、かかる課題を解決するに至った。
また加えて、フェニルアセトニトリル誘導体あるいはフェニル酢酸誘導体のベンゼン環に水酸基が置換している場合には、これらの誘導体は、アシル化工程、クロメン化工程あるいはクロマノン化工程、なかでも特にアシル化工程においては、該フェニルアセトニトリル誘導体あるいは該フェニル酢酸誘導体同士の反応がそれらのベンゼン環上で進行する、いわゆる自己反応性分子である可能性があり、目的とする反応と競争して選択性を低下させる恐れがあった。それに対して、電子求引性の保護基、特に好適には、より強力な電子求引効果を有するスルホニル基にて該水酸基を保護することにより、該ベンゼン環における反応性が低下し、顕著に該フェニルアセトニトリル誘導体あるいは該フェニル酢酸誘導体同士による副反応を抑止できることを見出し、本発明を完成するに到った。
【００１９】
【化６】
2006008604.tif 000007
【００２０】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
【００２１】
［１］一般式（Ｉ）
【００２２】
【化７】
2006008604.tif 000008
【００２３】
（式中、ＡおよびＢはそれぞれ水素原子を表すかまたは一緒になって結合を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、保護基によって保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アリール基またはアリールオキシ基を表し、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１からＲ６のうち２つ、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０およびＲ１１とＲ１２はそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示されるイソフラバン誘導体（以下、本明細書においてイソフラバン誘導体（Ｉ）と呼ぶことがある。）の製造方法であって、
工程（ａ）
一般式（ＩＩ）
【００２４】
【化８】
2006008604.tif 000009
【００２５】
（式中、Ｗはシアノ基、カルボキシル基またはハロゲン化カルボニル基を表し、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、保護基によって保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アリール基またはアリールオキシ基を表し、Ｒ１ａからＲ６ａのうち２つはそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示される化合物（以下、本明細書において化合物（ＩＩ）と呼ぶことがある。）、および
一般式（ＩＩＩ）
【００２６】
【化９】
2006008604.tif 000010
【００２７】
（式中、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、保護基によって保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アリール基またはアリールオキシ基を表し、Ｒ７ａとＲ８ａは結合して環構造を形成していてもよい。）で示される化合物（以下、本明細書において化合物（ＩＩＩ）と呼ぶことがある。）から、一般式（ＩＶ）
【００２８】
【化１０】
2006008604.tif 000011
【００２９】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａは前記と同意義を表す。）で示される化合物（以下、本明細書において化合物（ＩＶ）と呼ぶことがある。）を製造する工程；および
工程（ｂ）
前記工程（ａ）で得られる前記一般式（ＩＶ）で示される化合物から、一般式（Ｖ）
【００３０】
【化１１】
2006008604.tif 000012
【００３１】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａは前記と同意義を表し、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、また結合して環構造を形成していてもよい。）で示される化合物（以下、本明細書において化合物（Ｖ）と呼ぶことがある。）を製造する工程；および
工程（ｃ）
前記工程（ｂ）で得られる前記一般式（Ｖ）で示される化合物から、一般式（ＶＩ）
【００３２】
【化１２】
2006008604.tif 000013
【００３３】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは前記と同意義を表し、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、また結合して環構造を形成していてもよい。）で示される化合物（以下、本明細書において化合物（ＶＩ）と呼ぶことがある。）を製造する工程；および
工程（ｄ）
前記工程（ｃ）で得られる前記一般式（ＶＩ）で示される化合物を還元して、一般式（ＶＩＩ）
【００３４】
【化１３】
2006008604.tif 000014
【００３５】
（式中、ＡおよびＢは前記と同意義を表し、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂは、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、保護基によって保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アリール基またはアリールオキシ基を表し、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１ｂからＲ６ｂのうち２つ、Ｒ７ｂとＲ８ｂ、Ｒ９ｂとＲ１０ｂおよびＲ１１ｂとＲ１２ｂはそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示される化合物（以下、本明細書において化合物（ＶＩＩ）と呼ぶことがある。）を製造する工程；および、必要に応じて、
工程（ｅ）
工程（ｃ）で得られる一般式（ＶＩ）または工程（ｄ）で得られる一般式（ＶＩＩ）で示される化合物において、保護された水酸基を任意に脱保護する工程；
を包含することを特徴とする、イソフラバン誘導体の製造方法。
【００３６】
［２］ＡおよびＢが一緒になって結合を表す、上記［１］記載の製造方法。
【００３７】
［３］Ｒ１からＲ５、Ｒ１ａからＲ５ａ、Ｒ１ｂからＲ５ｂ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ、水素原子、保護基によって保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ９からＲ１２、Ｒ９ａからＲ１２ａおよびＲ９ｂからＲ１２ｂは、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１からＲ６のうち２つ、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１ａからＲ６ａのうち２つ、Ｒ７ａとＲ８ａ、Ｒ９ａとＲ１０ａ、Ｒ１１ａとＲ１２ａ、Ｒ１ｂからＲ６ｂのうち２つ、Ｒ７ｂとＲ８ｂ、Ｒ９ｂとＲ１０ｂおよびＲ１１ｂとＲ１２ｂはそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい、上記［１］または［２］に記載の製造方法。
【００３８】
［４］Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂの少なくとも１つが保護基によって保護されていてもよい水酸基を表す、上記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の製造方法。
【００３９】
［５］Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つが水酸基を表し、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂの少なくとも１つが、一般式（ＶＩＩＩ）
【００４０】
【化１４】
2006008604.tif 000015
【００４１】
（式中、Ｘは炭素原子、硫黄原子またはリン原子を表し、Ｙは置換基を有していてもよいアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基またはアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基あるいは置換基を有していてもよいアミノ基を表し、ｍは１または２を表し、ｎは１〜３の整数を表す。）で示される保護基（以下、本明細書において保護基（ＶＩＩＩ）と呼ぶことがある。）によって保護された水酸基である、上記［４］記載の製造方法。
【００４２】
［６］水酸基の保護基が、一般式（ＩＸ）
【００４３】
【化１５】
2006008604.tif 000016
【００４４】
（式中、Ｙａは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表す。）で示されるスルホニル基（以下、本明細書においてスルホニル基（ＩＸ）と呼ぶことがある。）である上記［５］記載の製造方法。
【００４５】
［７］Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が表す水酸基のすべてが保護されている、上記［５］または［６］に記載の製造方法。
【００４６】
［８］該水酸基の保護基が、一般式（ＶＩ）
【００４７】
【化１６】
2006008604.tif 000017
【００４８】
（式中、Ｒ１ａからＲ１２ａは前記と同意義を表す。）で示される化合物において脱保護される、上記［４］〜［７］のいずれか１項に記載の製造方法。
【００４９】
［９］該水酸基の保護基が、一般式（ＶＩＩ）
【００５０】
【化１７】
2006008604.tif 000018
【００５１】
（式中、Ａ、ＢおよびＲ１ｂからＲ１２ｂは前記と同意義を表す。）で示される化合物において脱保護される、上記［４］〜［７］のいずれか１項に記載の製造方法。
【００５２】
［１０］Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂが水素原子である上記［１］〜［９］のいずれか１項に記載の製造方法。
【００５３】
［１１］Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂが水素原子である上記［１０］記載の製造方法。
【００５４】
［１２］Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ９ｂおよびＲ１０ｂがメチル基である上記［１１］記載の製造方法。
【００５５】
［１３］一般式（Ｘ）
【００５６】
【化１８】
2006008604.tif 000019
【００５７】
（式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂの少なくとも１つが、一般式（ＩＸ）
【００５８】
【化１９】
2006008604.tif 000020
【００５９】
（式中、Ｙａは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表す。）で示されるスルホニル基で保護された水酸基を表し、それ以外は、それぞれ、水素原子、保護基によって保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ６ｂ、Ｒ９ｂおよびＲ１０ｂは、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１ｂからＲ６ｂのうち２つ、Ｒ７ｂとＲ８ｂおよびＲ９ｂとＲ１０ｂはそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示されるイソフラバン誘導体（以下、本明細書においてイソフラバン誘導体（Ｘ）と呼ぶことがある。）。
【００６０】
［１４］Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂが水素原子である上記［１３］記載のイソフラバン誘導体。
【００６１】
［１５］Ｒ９ｂおよびＲ１０ｂがメチル基である上記［１４］のイソフラバン誘導体。
【００６２】
［１６］一般式（ＸＩ）
【００６３】
【化２０】
2006008604.tif 000021
【００６４】
（式中、Ｙａは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表す。）で示されるイソフラバン誘導体（以下、本明細書においてイソフラバン誘導体（ＸＩ）と呼ぶことがある。）。
【００６５】
［１７］工程（ｂ）において、一般式（ＸＩＩ）
【００６６】
【化２１】
2006008604.tif 000022
【００６７】
（式中、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは前記と同意義を表す。）で示される不飽和アルデヒド（以下、本明細書において不飽和アルデヒド（ＸＩＩ）と呼ぶことがある。）を用いることを特徴とする、上記［１］〜［１２］のいずれか１項に記載の製造方法。
【００６８】
［１８］工程（ｂ）において、一般式（ＸＩＩＩ）
【００６９】
【化２２】
2006008604.tif 000023
【００７０】
（式中、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは前記と同意義を表し、Ｚは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基またはアラルキル基を表す。）で示される不飽和アルデヒドのアセタール（以下、本明細書において不飽和アセタール（ＸＩＩＩ）と呼ぶことがある。）を用いることを特徴とする上記［１］〜［１２］のいずれか１項に記載の製造方法。
【００７１】
［１９］一般式（ＶＩ’）
【００７２】
【化２３】
2006008604.tif 000024
【００７３】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａの少なくとも１つが、一般式（ＶＩＩＩ）
【００７４】
【化２４】
2006008604.tif 000025
【００７５】
（式中、Ｘは炭素原子、硫黄原子またはリン原子を表し、Ｙは置換基を有していてもよいアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基またはアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基あるいは置換基を有していてもよいアミノ基を表し、ｍは１または２を表し、ｎは１〜３の整数を表す。）で示される保護基によって保護された水酸基を表し、それ以外は、それぞれ、水素原子、保護基によって保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ６ａおよびＲ９ａからＲ１２ａは、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１ａからＲ６ａのうち２つ、Ｒ７ａとＲ８ａ、Ｒ９ａとＲ１０ａおよびＲ１１ａとＲ１２ａはそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示される化合物（以下、本明細書において化合物（ＶＩ’）と呼ぶことがある。）を、還元反応に付すことを特徴とする、一般式（ＶＩＩ’）
【００７６】
【化２５】
2006008604.tif 000026
【００７７】
（式中、ＡおよびＢはそれぞれ水素原子を表すかまたは一緒になって結合を表し、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂの少なくとも１つが、一般式（ＶＩＩＩ）
【００７８】
【化２６】
2006008604.tif 000027
【００７９】
（式中、Ｘは炭素原子、硫黄原子またはリン原子を表し、Ｙは置換基を有していてもよいアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基またはアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基あるいは置換基を有していてもよいアミノ基を表し、ｍは１または２を表し、ｎは１〜３の整数を表す。）で示される保護基によって保護された水酸基を表し、それ以外は、それぞれ、水素原子、保護基によって保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ６ｂおよびＲ９ｂからＲ１２ｂは、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１ｂからＲ６ｂのうち２つ、Ｒ７ｂとＲ８ｂ、Ｒ９ｂとＲ１０ｂおよびＲ１１ｂとＲ１２ｂはそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示される化合物（以下、本明細書において化合物（ＶＩＩ’）と呼ぶことがある。）の製造方法。
【００８０】
［２０］ＡおよびＢが一緒になって結合を表す、上記［１９］記載の製造方法。
【００８１】
［２１］水酸基の保護基が、一般式（ＩＸ）
【００８２】
【化２７】
2006008604.tif 000028
【００８３】
（式中、Ｙａは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表す。）で示されるスルホニル基である上記［１９］または［２０］に記載の製造方法。
【００８４】
［２２］Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂが水素原子である上記［２１］記載の製造方法。
【００８５】
［２３］Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂが水素原子である上記［２２］記載の製造方法。
【００８６】
［２４］Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ９ｂおよびＲ１０ｂがメチル基である上記［２３］記載の製造方法。
【００８７】
［２５］一般式（ＶＩＩ’）
【００８８】
【化２８】
2006008604.tif 000029
【００８９】
（式中、ＡおよびＢはそれぞれ水素原子を表すかまたは一緒になって結合を表し、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂの少なくとも１つが、一般式（ＶＩＩＩ）
【００９０】
【化２９】
2006008604.tif 000030
【００９１】
（式中、Ｘは炭素原子、硫黄原子またはリン原子を表し、Ｙは置換基を有していてもよいアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基またはアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基あるいは置換基を有していてもよいアミノ基を表し、ｍは１または２を表し、ｎは１〜３の整数を表す。）で示される保護基によって保護された水酸基を表し、それ以外は、それぞれ、水素原子、保護基によって保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ６ｂおよびＲ９ｂからＲ１２ｂは、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１ｂからＲ６ｂのうち２つ、Ｒ７ｂとＲ８ｂ、Ｒ９ｂとＲ１０ｂおよびＲ１１ｂとＲ１２ｂはそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示される化合物を、脱保護反応に付すことを特徴とする、一般式（Ｉ’）
【００９２】
【化３０】
2006008604.tif 000031
【００９３】
（式中、ＡおよびＢはそれぞれ水素原子を表すかまたは一緒になって結合を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つが水酸基を表し、それ以外は、それぞれ、水素原子、保護基によって保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ６およびＲ９からＲ１２は、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１からＲ６のうち２つ、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０およびＲ１１とＲ１２はそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示されるイソフラバン誘導体（以下、本明細書においてイソフラバン誘導体（Ｉ’）と呼ぶことがある。）の製造方法。
【００９４】
［２６］ＡおよびＢが一緒になって結合を表す、上記［２５］記載の製造方法。
【００９５】
［２７］水酸基の保護基が、一般式（ＩＸ）
【００９６】
【化３１】
2006008604.tif 000032
【００９７】
（式中、Ｙａは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表す。）で示されるスルホニル基である上記［２５］または［２６］に記載の製造方法。
【００９８】
［２８］Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１１bおよびＲ１２ｂが水素原子である上記［２７］記載の製造方法。
【００９９】
［２９］Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂが水素原子である上記［２８］記載の製造方法。
【０１００】
［３０］Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９ｂおよびＲ１０ｂがメチル基である上記［２９］記載の製造方法。
【０１０１】
［３１］一般式（ＶＩ’’）
【０１０２】
【化３２】
2006008604.tif 000033
【０１０３】
（式中、Ｙａは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表す。）で示される化合物（以下、本明細書において化合物（ＶＩ’’）と呼ぶことがある。）を、還元反応に付す工程を包含する、一般式（ＸＩ）
【０１０４】
【化３３】
2006008604.tif 000034
【０１０５】
（式中、Ｙａは前記と同意義を表す。）で示されるイソフラバン誘導体の製造方法。
【０１０６】
［３２］一般式（ＸＩ）
【０１０７】
【化３４】
2006008604.tif 000035
【０１０８】
（式中、Ｙａは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表す。）で示されるイソフラバン誘導体を、脱保護反応に付す工程を包含する、一般式（ＸＩＶ）
【０１０９】
【化３５】
2006008604.tif 000036
【０１１０】
で示されるグラブリジンの製造方法。
【発明の効果】
【０１１１】
本発明の方法は、有機合成化学的にイソフラバン誘導体を製造する方法において、危険性の高い反応剤を用いずにかつ選択性よく製造する方法を見出した結果、薬理活性化合物として有用なイソフラバン誘導体を安全かつ高効率に製造することを可能とした。また、本発明方法によれば、化学合成法の利点として、望んだ構造を有する化合物を容易に製造することができるため、天然物抽出法におけるような、天然産物に全く含有されないか、またはほとんど含有されない化合物については供給できないという大きな欠点を克服でき、より有用な化合物を探索する上での効果も大きい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１２】
１．記号の説明
上記一般式中、Ｒ１ 〜Ｒ８、Ｒ１ａ 〜Ｒ８ａおよびＲ１ｂ 〜Ｒ８ｂが表す保護基によって保護されていてもよい水酸基における保護基としては、水酸基の保護基として作用する限りどのような保護基でもよいが、例えば、置換基を有していてもよいアルキル基；置換基を有していてもよいアルケニル基；置換基を有していてもよいアラルキル基；アシル基（例えば、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルカルボニル基等）；置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基；置換基を有していてもよいアルケニルオキシカルボニル基；置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基；置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基；カルバモイル基（例えば、窒素原子が、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基で置換されていてもよいカルバモイル基）；ホスホニル基（例えば、置換基を有していてもよいアルキルホスホニル基、置換基を有していてもよいアルケニルホスホニル基、置換基を有していてもよいアラルキルホスホニル基、置換基を有していてもよいアリールホスホニル基等）；およびスルホニル基（例えば、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルケニルスルホニル基、置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基等）などが挙げられ、保護基によって保護されていてもよい水酸基の保護基としては、アシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ホスホニル基またはスルホニル基が好ましく、一般式（ＶＩＩＩ）
【０１１３】
【化３６】
2006008604.tif 000037
【０１１４】
（式中、Ｘは炭素原子、硫黄原子またはリン原子を表し、Ｙは置換基を有していてもよいアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基またはアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基あるいは置換基を有していてもよいアミノ基を表し、ｍは１または２を表し、ｎは１〜３の整数を表す。）で示される保護基がより好ましい。
【０１１５】
保護基によって保護されていてもよい水酸基の保護基としては、スルホニル基が特に好ましく、スルホニル基としては、一般式（ＩＸ）
【０１１６】
【化３７】
2006008604.tif 000038
【０１１７】
（式中、Ｙａは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表す。）で示されるスルホニル基が好ましい。中でも特に、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基が好ましい。
【０１１８】
Ｒ１ 〜Ｒ８、Ｒ１ａ 〜Ｒ８ａおよびＲ１ｂ 〜Ｒ８ｂが表すハロゲン原子およびＷが表すハロゲン化カルボニル基のハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、Ｗが表すハロゲン化カルボニル基のハロゲン原子としては塩素原子および臭素原子が好ましい。
【０１１９】
Ｙが表す置換基を有していてもよいアミノ基としては、例えば、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ基などの、炭素数１〜１０のアルキル基または（および）炭素数６〜１０のアリール基によって窒素上の水素原子が１つ以上置換されたアミノ基が挙げられる。
【０１２０】
Ｒ１ 〜Ｒ８、Ｒ１ａ 〜Ｒ８ａおよびＲ１ｂ 〜Ｒ８ｂが表す保護基によって保護されていてもよい水酸基の保護基としてのアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ホスホニル基およびスルホニル基のアルキル基；Ｒ１ 〜Ｒ１２、Ｒ１ａ 〜Ｒ１２ａ、Ｒ１ｂ 〜Ｒ１２ｂ、Ｙ、ＹａおよびＺが表すアルキル基；Ｙが表すアルコキシ基のアルキル基としては、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、その炭素数は１〜３０であるのが好ましい。かかるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３−メチルブチル基、ヘキシル基、オクチル基、３，７−ジメチルオクチル基、ドデシル基、オクタデシル基、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
【０１２１】
Ｒ１ 〜Ｒ８、Ｒ１ａ 〜Ｒ８ａおよびＲ１ｂ 〜Ｒ８ｂが表す保護基によって保護されていてもよい水酸基の保護基としてのアルケニル基、アシル基、アルケニルオキシカルボニル基、カルバモイル基、ホスホニル基およびスルホニル基のアルケニル基；Ｒ１ 〜Ｒ１２、Ｒ１ａ 〜Ｒ１２ａ、Ｒ１ｂ 〜Ｒ１２ｂ、Ｙ、ＹａおよびＺが表すアルケニル基；Ｙが表すアルケニルオキシ基のアルケニル基としては、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、その炭素数は２〜３０であるのが好ましい。かかるアルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、ホモアリル基、プレニル基、ゲラニル基、ファルネシル基、ゲラニルゲラニル基、スチリル基、シクロヘキセニル基などが挙げられる。
【０１２２】
Ｒ１ 〜Ｒ８、Ｒ１ａ 〜Ｒ８ａおよびＲ１ｂ 〜Ｒ８ｂが表す保護基によって保護されていてもよい水酸基の保護基としてのアラルキル基、アシル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、ホスホニル基およびスルホニル基のアラルキル基；Ｒ１ 〜Ｒ１２、Ｒ１ａ 〜Ｒ１２ａおよびＲ１ｂ 〜Ｒ１２ｂ、Ｙ、ＹａおよびＺが表すアラルキル基；Ｙが表すアラルキルオキシ基のアラルキル基としては、アリール部分が炭素数６〜２０のアリール（例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基など）であり、アルキル部分が炭素数１〜３０のアルキル（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３−メチルブチル基、ヘキシル基、オクチル基、３，７−ジメチルオクチル基、ドデシル基、オクタデシル基、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基など）である、炭素数が７〜５０、好ましくは７〜３０のアラルキル基が好ましい。かかるアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、２−フェネチル基、１−フェネチル基、フルオレニル基、トリチル基などが挙げられる。
【０１２３】
上記のアルキル基、アルケニル基およびアラルキル基は置換可能な位置に置換基を有していてもよい。置換基の数は特に限定は無く、２個以上の場合は、同一または異なっていてもよい。当該置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、ドデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜２０であるアルコキシ基；アリルオキシ基、プレニルオキシ基、ゲラニルオキシ基、ファルネシルオキシ基、シンナミルオキシ基などの炭素数が２〜２０であるアルケニルオキシ基；ベンジルオキシ基、２−フェネチルオキシ基、１−フェネチルオキシ基などの炭素数が７〜２０であるアラルキルオキシ基；アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基、ドデカノイルオキシ基、オクタデカノイルオキシ基、シクロペンタンカルボニルオキシ基、シクロヘキサンカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、メトキシベンゾイルオキシ基、ニトロベンゾイルオキシ基などの炭素数が１〜２０であり、置換基を有していてもよいアシルオキシ基；アセチル基、プロパノイル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、ドデカノイル基、オクタデカノイル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基、ベンゾイル基、メトキシベンゾイル基、ニトロベンゾイル基などの炭素数が１〜２０であり、置換基を有していてもよいアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基、オクタデシルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜２０であるアルコキシカルボニル基；アリルオキシカルボニル基、プレニルオキシカルボニル基、ゲラニルオキシカルボニル基、ファルネシルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基などの炭素数が２〜２０であるアルケニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、２−フェネチルオキシカルボニル基、１−フェネチルオキシカルボニル基などの炭素数が７〜２０であるアラルキルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【０１２４】
Ｒ１ 〜Ｒ８、Ｒ１ａ 〜Ｒ８ａおよびＲ１ｂ 〜Ｒ８ｂが表す保護基によって保護されていてもよい水酸基の保護基としてのアシル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ホスホニル基およびスルホニル基のアリール基；Ｒ１ 〜Ｒ１２、Ｒ１ａ 〜Ｒ１２ａ、Ｒ１ｂ 〜Ｒ１２ｂ、ＹおよびＹａが表すアリール基；Ｒ１ 〜Ｒ８、Ｒ１ａ 〜Ｒ８ａ、Ｒ１ｂ 〜Ｒ８ｂおよびＹが表すアリールオキシ基のアリール基；上記アラルキル基のアリール基としては、炭素数６〜２０であることが好ましく、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基などが挙げられる。
【０１２５】
上記のアリール基は置換可能な位置に置換基を有していてもよい。置換基の数は特に限定は無いが、１〜６個が好ましく、２個以上の場合は、同一または異なっていてもよい。当該置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基、オクタデシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜２０であるアルキル基；水酸基；アリル基、ホモアリル基、プレニル基、ゲラニル基、ファルネシル基、スチリル基などの炭素数が２〜２０であるアルケニル基；ベンジル基、２−フェネチル基、１−フェネチル基などの炭素数が７〜２０であるアラルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、ドデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜２０であるアルコキシ基；アリルオキシ基、プレニルオキシ基、ゲラニルオキシ基、ファルネシルオキシ基、シンナミルオキシ基などの炭素数が２〜２０であるアルケニルオキシ基；ベンジルオキシ基、２−フェネチルオキシ基、１−フェネチルオキシ基などの炭素数が７〜２０であるアラルキルオキシ基；アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基、ドデカノイルオキシ基、オクタデカノイルオキシ基、シクロペンタンカルボニルオキシ基、シクロヘキサンカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、メトキシベンゾイルオキシ基、ニトロベンゾイルオキシ基などの炭素数が１〜２０であり、置換基を有していてもよいアシルオキシ基；アセチル基、プロパノイル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、ドデカノイル基、オクタデカノイル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基、ベンゾイル基、メトキシベンゾイル基、ニトロベンゾイル基などの炭素数が１〜２０であり、置換基を有していてもよいアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基、オクタデシルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜２０であるアルコキシカルボニル基；アリルオキシカルボニル基、プレニルオキシカルボニル基、ゲラニルオキシカルボニル基、ファルネシルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基などの炭素数が２〜２０であるアルケニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、２−フェネチルオキシカルボニル基、１−フェネチルオキシカルボニル基などの炭素数が７〜２０であるアラルキルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【０１２６】
Ｒ１からＲ６のうち２つ（例えば、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ１など）、Ｒ７とＲ８、Ｒ１ａからＲ６ａのうち２つ（例えば、Ｒ１ａとＲ２ａ、Ｒ２ａとＲ３ａ、Ｒ３ａとＲ４ａ、Ｒ４ａとＲ５ａ、Ｒ５ａとＲ６ａおよびＲ６ａとＲ１ａなど）、Ｒ７ａとＲ８ａ、Ｒ１ｂからＲ６ｂのうち２つ（例えば、Ｒ１ｂとＲ２ｂ、Ｒ２ｂとＲ３ｂ、Ｒ３ｂとＲ４ｂ、Ｒ４ｂとＲ５ｂ、Ｒ５ｂとＲ６ｂ、Ｒ６ｂとＲ１ｂなど）、Ｒ７ｂとＲ８ｂはそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。かかる環構造としては、環員数が５〜８である炭素環あるいは酸素原子を含有する環構造を表し、例えば、それらが置換するベンゼン環と一緒になって、インダン骨格、テトラリン骨格、ベンゾシクロオクタン骨格、２，３−ジヒドロベンゾフラン骨格、１，３−ベンゾジオキソラン骨格、１，３−ベンゾジオキサン骨格、１，４−ベンゾジオキサン骨格、クロマン骨格、イソクロマン骨格、クロメン骨格（例えば、ベンゾピラン環、２，２−ジメチルベンゾピラン環）、クマリン骨格を形成しているものなどが挙げられる。
【０１２７】
また、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ９ａとＲ１０ａ、Ｒ１１ａとＲ１２ａ、Ｒ９ｂとＲ１０ｂおよびＲ１１ｂとＲ１２ｂはそれぞれ結合して環構造を形成していてもよく、かかる環構造としては、例えば、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロオクタン環などの環員数が５〜８である炭素環を表す。
【０１２８】
本願発明で用いる化合物に不斉炭素原子が存在する場合、その立体（絶対配置）は特に限定されない。
【０１２９】
また、不斉炭素原子が存在する場合、その不斉炭素原子に起因する鏡像異性体および／またはジアステレオマーが存在し得るが、本発明はこれらすべての異性体およびその混合物を包含する。
【０１３０】
２．各工程の説明
工程（ａ）  アシル化工程
本発明における化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）から化合物（ＩＶ）を製造する工程に用いられる反応条件は特に限定されるものではないが、例えば、ルイス酸あるいはプロトン酸の存在下で反応させるＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応、ルイス酸存在下および塩化水素気流下でニトリルを反応させるＨｏｅｓｃｈ反応、あるいは一旦フェノールのエステルに誘導した後にルイス酸存在下で転移させるＦｒｉｅｓ転移などを用いることができるが、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応およびＨｏｅｓｃｈ反応が好ましい。
以下、当該態様について説明するが、アシル化工程がこれに限定されるものではない。
【０１３１】
ルイス酸あるいはプロトン酸の種類としては特に限定はなく、例えば、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化スズ、塩化鉄、塩化チタン、塩化亜鉛、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げられる。
【０１３２】
ルイス酸あるいはプロトン酸の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して０．５〜１０モル倍の範囲であり、より好ましくは１〜５モル倍の範囲である。
【０１３３】
反応は溶媒の存在下で行うことが好ましい。溶媒の種類としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はないが、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類；二硫化炭素、ニトロベンゼンなどを単一あるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
溶媒の使用量は特に制限されないが、好ましくは化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）の総和に対して１〜１００重量倍の範囲であり、より好ましくは３〜５０重量倍である。
【０１３４】
反応に使用する化合物（ＩＩ）に対する化合物（ＩＩＩ）の使用量は特に限定されないが、化合物（ＩＩ）に対して０．１〜１０モル倍の範囲であり、より好ましくは０．５〜２モル倍の範囲である。
【０１３５】
反応温度は、好ましくは−２０℃〜１２０℃の範囲であり、より好ましくは０℃〜１００℃の範囲である。
【０１３６】
反応時間は、工業的に実施するうえで現実的な範囲であれば特に限定されないが、好ましくは０．５時間〜３０時間、より好ましくは１時間〜２０時間の範囲である。
【０１３７】
また、Ｈｏｅｓｃｈ反応の場合、塩化水素の使用量は特に限定されないが、化合物（ＩＩ）に対して１〜１０００モル倍の範囲であり、より好ましくは１〜１００モル倍の範囲である。
【０１３８】
化合物（ＩＩ）において保護基で保護されていてもよい水酸基が置換している場合は、保護基が、アシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ホスホニル基またはスルホニル基であることが好ましく、スルホニル基が特に好ましい。化合物（ＩＩ）において保護基で保護されていてもよい水酸基が置換している場合は、化合物（ＩＩ）は、本工程において化合物（ＩＩ）同士の反応が進行する、いわゆる自己反応性分子である可能性があり、反応の選択性を低下させる恐れがある。すなわち該保護基の効果としては、強力な電子求引効果により、化合物（ＩＩ）のベンゼン環における反応性を低下させ、化合物（ＩＩ）同士によるアシル化反応の進行を抑制できることである。
【０１３９】
アシル化反応の処理として、特に制限されるものではないが、中和、抽出操作、濃縮などを行った後、シリカゲルクロマトグラフィーあるいは再結晶等、通常の有機合成に使用される精製方法を用いることができる。
【０１４０】
工程（ｂ）  クロメン化工程
化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ）を製造する工程に用いられる反応条件は、特に限定されるものではないが、例えば、α，β−不飽和アルデヒドあるいはそのアセタールを反応させる方法、プロパルギルアルコールあるいはプロパルギルハライドを反応させてプロパルギルアリールエーテルに誘導した後にクライゼン転位および環化する方法、あるいは芳香環上をアリル化した後に脱水素剤存在下で環化させる方法などが挙げられ、α，β−不飽和アルデヒドあるいはそのアセタール（例えば、不飽和アルデヒド（ＸＩＩ）、不飽和アセタール（ＸＩＩＩ）など）を反応させる方法が好ましく、α，β−不飽和アルデヒドのアセタールが特に好ましい。
【０１４１】
以下、当該態様について説明するが、クロメン化工程がこれに限定されるものではない。
【０１４２】
α，β−不飽和アルデヒドの種類としては、特に限定はなく、例えば、２−ブテナール、３−メチル−２−ブテナール、２−ヘキセナール、シトラール、ファルネサール、ゲラニルシトラール、桂皮アルデヒド、シクロヘキシリデンアセトアルデヒドなどが挙げられる。
【０１４３】
α，β−不飽和アルデヒドのアセタールの種類としては、特に限定はなく、例えば、ジメチルアセタール、ジエチルアセタール、ジイソプロピルアセタール、ジブチルアセタールなどが挙げられる。
α，β−不飽和アルデヒドあるいはそのアセタールの使用量は、化合物（ＩＶ）に対して１〜１０モル倍の範囲であり、より好ましくは１〜５モル倍の範囲である。
【０１４４】
反応は塩基触媒あるいは酸触媒の存在下で行うことが好ましい。塩基触媒の種類としては、例えば、ピリジン、ピコリン（例えば、３−ピコリンなど）、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリオクチルアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたは１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]−７−ウンデセンなどの三級アミン類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムなどの無機塩基類などが挙げられ、酸触媒の種類としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ホウ酸、フェニルホウ酸などの有機酸；塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸などが挙げられるが、三級アミン類の使用が好ましく、ピリジン、ピコリン、ルチジンが特に好ましい。
触媒の使用量は、化合物（ＩＶ）に対して０．００１〜１０モル倍の範囲であり、より好ましくは０．０１〜５モル倍の範囲である。
【０１４５】
反応は溶媒の存在下で行うことが好ましい。溶媒の種類としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はないが、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸メチルなどのエステル類などを単一あるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
【０１４６】
溶媒の使用量は特に制限されないが、好ましくは化合物（ＩＶ）に対して１〜１００重量倍の範囲であり、より好ましくは３〜５０重量倍である。
【０１４７】
反応温度は、好ましくは５０℃〜１６０℃の範囲であり、より好ましくは７０℃〜１４０℃の範囲である。
【０１４８】
反応時間は、工業的に実施する上で現実的な範囲であれば特に限定されないが、好ましくは０．５時間〜３０時間、より好ましくは１時間〜２０時間の範囲である。
【０１４９】
反応は、反応の進行に伴って生成する水あるいはアルコールを除去しながら行うことが好ましい。水あるいはアルコールを除去する方法は特に限定されないが、例えば、ソックスレー抽出器などを用いて脱水剤によって除去する方法、溶媒との共沸により除去する方法などが挙げられ、共沸により除去する方法が好ましい。
【０１５０】
クロメン化反応の処理として、特に制限されるものではないが、中和、抽出操作、濃縮などを行った後、シリカゲルクロマトグラフィーあるいは再結晶等、通常の有機合成に使用される精製方法を用いることができる。
【０１５１】
工程（ｃ）  クロマノン化工程
化合物（Ｖ）から化合物（ＶＩ）を製造する工程に用いられる反応条件は、特に限定されるものではないが、例えば、アルドール縮合、マンニッヒ反応、ルイス酸存在下でアセタール類を反応させる方法、あるいはハロゲノアルキルエーテルを塩基存在下で反応させる方法などが挙げられ、アルドール縮合またはマンニッヒ反応が好ましい。
以下、当該態様について説明するが、クロマノン化工程がこれに限定されるものではない。
【０１５２】
本工程に用いられるアルデヒドまたはケトン［例えば、Ｒ１１ａ−ＣＯ−Ｒ１２ａ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは前記と同意義を表す。）など］の使用量は、化合物（Ｖ）に対して１〜１０モル倍の範囲であり、より好ましくは１〜５モル倍の範囲である。また、アルデヒドがホルムアルデヒドである場合は、単量体であっても重合物であってもよい。
【０１５３】
反応は塩基触媒あるいは酸触媒の存在下で行うことが好ましい。塩基触媒の種類としては、例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルアニリンなどの２級アミン類；４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリオクチルアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたは１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]−７−ウンデセンなどの３級アミン類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの無機塩基類などが挙げられ、酸触媒の種類としては、例えば、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸；塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸などが挙げられる。マンニッヒ反応を用いる場合は、２級アミン類の使用が好ましく、アルドール反応を用いる場合は無機塩基類の使用が好ましい。
触媒の使用量は、化合物（Ｖ）に対して０．００１〜１０モル倍の範囲であり、より好ましくは０．０１〜５モル倍の範囲である。
【０１５４】
反応は溶媒の存在下で行うことが好ましい。溶媒の種類としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はないが、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノールなどのアルコール類などを単一あるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
溶媒の使用量は特に制限されないが、好ましくは化合物（Ｖ）に対して１〜１００重量倍の範囲であり、より好ましくは３〜５０重量倍である。
【０１５５】
反応温度は、好ましくは０℃〜１２０℃の範囲であり、より好ましくは２０℃〜１００℃の範囲である。
【０１５６】
反応時間は、工業的に実施する上で現実的な範囲であれば特に限定されないが、好ましくは０．５時間〜３０時間、より好ましくは１時間〜２０時間の範囲である。
【０１５７】
クロマノン化反応の処理として、特に制限されるものではないが、中和、抽出操作、濃縮などを行った後、シリカゲルクロマトグラフィーあるいは再結晶等、通常の有機合成に使用される精製方法を用いることができる。
【０１５８】
工程（ｄ）  還元工程
化合物（ＶＩ）から化合物（ＶＩＩ）を製造する工程に用いられる反応条件は特に限定されるものではないが、例えば、必要に応じて、アセタール、チオアセタールなどに誘導した後に遷移金属触媒を用いて接触還元する方法；亜鉛、マグネシウムなどの金属元素を還元剤とする方法あるいはヒドリド還元剤による還元方法などが挙げられ、ヒドリド還元剤による還元が好ましい。
以下、当該態様について説明するが、還元工程がこれに限定されるものではない。
【０１５９】
化合物（ＶＩ）におけるクロメン骨格における二重結合は、該還元反応によって還元されても、されなくてもよく、目的に応じて反応条件を選択することができる。
【０１６０】
本工程に用いられる還元剤の種類は特に限定されるものではないが、クロメン骨格における二重結合を還元しない目的では、還元剤として、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、トリ−２−ブチル水素化ホウ素リチウム、ナトリウムシアノボロヒドリド、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ボラン、トリエチルシラン、トリクロロシランなどが挙げられ、クロメン骨格における二重結合を還元する目的では、トリエチルシラン、トリクロロシランなどが挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して、ヒドリド基準で１〜１００モル倍の範囲であり、より好ましくは１〜３０モル倍の範囲である。
【０１６１】
クロメン骨格における二重結合を還元しない目的での反応はルイス酸触媒の存在下で行うことが好ましい。ルイス触媒の種類としては、特に限定はないが、例えば、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化スズ、塩化鉄、塩化チタン、塩化亜鉛などが挙げられ、塩化アルミニウムが好ましい。
触媒の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して０．１〜１０モル倍の範囲であり、より好ましくは１〜５モル倍の範囲である。
【０１６２】
反応は溶媒の存在下で行うことが好ましい。溶媒の種類としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はないが、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類などを単一あるいは２種類以上を組み合わせて用いることができるが、エーテル類の使用が好ましい。またトリエチルシラン、トリクロロシランなどを用いたクロメン骨格における二重結合を還元する目的の場合は、酸性の溶媒中で行なうことが好ましく、かかる溶媒としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられ、トリフルオロ酢酸の使用が好ましい。
【０１６３】
溶媒の使用量は特に制限されないが、好ましくは化合物（ＶＩ）に対して１〜１００重量倍の範囲であり、より好ましくは３〜５０重量倍である。
【０１６４】
反応温度は、好ましくは−５０℃〜１２０℃の範囲であり、より好ましくは−２０℃〜１００℃の範囲である。
【０１６５】
反応時間は、工業的に実施する上で現実的な範囲であれば特に限定されないが、好ましくは０．５時間〜３０時間、より好ましくは１時間〜２０時間の範囲である。
【０１６６】
還元反応の処理として、特に制限されるものではないが、中和、抽出操作、濃縮などを行った後、シリカゲルクロマトグラフィーあるいは再結晶等、通常の有機合成に使用される精製方法を用いることができる。
【０１６７】
Ｒ１ａ 〜Ｒ１２ａが表す置換基は還元工程において変化してもよい。例えば、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基およびアリール基が、置換基として有していてもよいアシルオキシ基は対応するエーテル誘導体に、また、置換基として有していてもよいアシル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基などは対応するアルコール誘導体に還元されても良い。
Ｒ１ａ 〜Ｒ８ａが表す保護されていてもよい水酸基における保護基は還元工程において変化してもよい。例えば、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基などは対応するエーテル誘導体に還元されても良く、また、保護基が脱保護されて、水酸基となっても良い。
【０１６８】
工程（ｅ）  脱保護工程
必要に応じて、工程（ｃ）で得られる化合物（ＶＩ）は、工程（ｄ）における還元反応に支障の無い場合において、また、工程（ｄ）で得られる化合物（ＶＩＩ）は、保護された水酸基を任意に脱保護することができる。ここで言う任意とは、目的に応じて水酸基の保護基を脱保護するか、またはしないかを選択できること、あるいは複数種の水酸基の保護基で保護された複数の水酸基が同一分子内にある場合において、目的に応じてどの種類の保護基を脱保護するかを選択できることを示す。例えば、同一分子内にメタンスルホニル基で保護された水酸基およびメチル基で保護された水酸基が存在する場合において、メタンスルホニル基のみを脱保護することなどを指す。
【０１６９】
水酸基の保護基の脱保護に用いられる反応条件は、特に限定されるものではないが、保護基の種類に応じて通常用いられる反応条件を選択して使用することができる。
例えば、水酸基の保護基が好ましい態様であるスルホニル基である場合は、化合物（ＶＩ）あるいは化合物（ＶＩＩ）を塩基と反応させること（すなわち、加水分解反応）により、脱保護することができる。以下、当該態様について説明するが、脱保護反応がこれに限定されるものではない。
【０１７０】
塩基の種類としては特に限定はなく、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどのアルカリ土類金属水酸化物などが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）あるいは化合物（ＶＩＩ）に対して０．５〜１０モル倍の範囲であり、より好ましくは１〜５モル倍の範囲である。
【０１７１】
脱保護反応は水の存在下で行うことが好ましい。水の使用量は特に制限されないが、好ましくは化合物（ＶＩ）あるいは化合物（ＶＩＩ）に対して１〜１００重量倍の範囲であり、より好ましくは３〜５０重量倍である。
【０１７２】
また、脱保護反応は溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒の種類としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの炭化水素類などを単一あるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
【０１７３】
溶媒の使用量は特に制限されないが、好ましくは化合物（ＶＩ）あるいは化合物（ＶＩＩ）に対して１〜１００重量倍の範囲であり、より好ましくは３〜５０重量倍である。
【０１７４】
反応温度は、好ましくは−２０℃〜１２０℃の範囲であり、より好ましくは０℃〜１００℃の範囲である。
【０１７５】
反応時間は、工業的に実施する上で現実的な範囲であれば特に限定されないが、好ましくは０．５時間〜３０時間、より好ましくは１時間〜２０時間の範囲である。
【０１７６】
脱保護反応の処理として、特に制限されるものではないが、中和、抽出操作などを行った後、濃縮することによって化合物（Ｉ）あるいは化合物（ＶＩ）の脱保護体を得ることができる。
化合物（ＶＩ）の脱保護体は、既に説明した工程（ｄ）のごとき条件によって還元することにより化合物（Ｉ）に導くことができる。
【０１７７】
本発明の出発原料となる化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）の入手方法は特に限定されず、購入した化合物を使用しても良いし、合成した化合物を使用しても良い。例えば、化合物（ＩＩ）に包含される化合物を製造する方法としては、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドを塩基存在下でメタンスルホニルクロリドを用いてメタンスルホニルオキシ化し、ホルミル基を対応するアルコールに還元した後、塩化チオニルでクロロ化し、さらにシアン化ナトリウムと反応させることで対応するニトリルを得ることができる。また、該ニトリルを酸性条件で加水分解することにより対応するカルボン酸を得、さらに塩化チオニルと反応させて対応する酸クロリドを得ることができる。
【０１７８】
［実施例］
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
【０１７９】
［製造例１］
２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル酢酸クロリド
【０１８０】
【化３８】
2006008604.tif 000039
【０１８１】
窒素雰囲気下、２００ｍｌの三口フラスコに２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル酢酸（１８．１ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１８０ｍｌ）を加え、５０℃に加熱した。これに塩化チオニル（１０．０ｍｌ、８１．６ｍｍｏｌ）を加え、３時間反応させた。反応液を室温に冷却した後、溶媒を留去し、２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル酢酸クロリドを結晶として得た。これを精製することなく次工程に用いた。
【実施例１】
【０１８２】
１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）エタノンの製造（アシル化）
【０１８３】
【化３９】
2006008604.tif 000040
【０１８４】
窒素雰囲気下、５００ｍｌの三口フラスコに、１，２−ジクロロエタン（１８０ｍｌ）、レゾルシノール（６．７ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アルミニウム（８．９ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し、レゾルシノールおよび塩化アルミニウムが溶解した均一溶液とした。一方で、製造例１で得られた２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル酢酸クロリド（２０．１ｇ）を１，２−ジクロロエタン（９０ｍｌ）に懸濁させ、これに調製したレゾルシノールおよび塩化アルミニウムの溶液を１０℃で１時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度で３時間反応させた後、室温で１２時間反応させた。反応混合物に水（９０ｇ）を加えた後、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を合わせて、水（５０ｍｌ）で洗浄し、さらに炭酸水素ナトリウム水溶液で水層のｐＨを７に調整した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、下記物性を有する１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）エタノン（１８．０ｇ）を得た（収率７９％）。
【０１８５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．２８−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．３６（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２】
【０１８６】
６−[２−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）アセチル]−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−５−オールの製造（クロメン化）
【０１８７】
【化４０】
2006008604.tif 000041
【０１８８】
還流装置および留出装置を装着した５００ｍｌの三口フラスコに、トルエン（１８０ｍｌ）、実施例１で得られた１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）エタノン（１８．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）および３−ピコリン（２．５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流させた。これに３−メチル−２−ブテナール  ジメチルアセタール（５．２ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下しながら、反応の進行にともなって生成するメタノールを連続的に留去した。
滴下終了後、メタノールを留出しながら３時間同温度で反応させた。反応液を室温に冷却し、１Ｎ硫酸水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、下記物性を有する６−[２−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）アセチル]−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−５−オール（１７．５ｇ）を得た（収率８４％）。
【０１８９】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：１．４６（ｓ，６Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．２９−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．６４（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３】
【０１９０】
（±）−３−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）−８，８−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラノ[２，３−ｆ]−８Ｈ−クロメン−４−オン（クロマノン化）
【０１９１】
【化４１】
2006008604.tif 000042
【０１９２】
エタノール（１２ｍｌ）に、６−[２−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）アセチル]−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−５−オール（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。これに３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．９ｇ、ｎｅｔ．３．６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３時間反応した。室温に冷却した後、スラリー化した反応混合物をろ過し、０℃に冷却したエタノールで洗浄し、下記物性を有する（±）−３−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）−８，８−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラノ[２，３−ｆ]−８Ｈ−クロメン−４−オン（１．０ｇ）を得た（収率８３％）。
【０１９３】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１０．９Ｈｚ），４．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１０．９Ｈｚ），５．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
【実施例４】
【０１９４】
（±）−３−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）−８，８−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラノ[２，３−ｆ]−８Ｈ−クロメン（Ｍｓ−グラブリジン）
【０１９５】
【化４２】
2006008604.tif 000043
【０１９６】
テトラヒドロフラン（１ｍｌ）に（±）−３−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）−８，８−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラノ[２，３−ｆ]−８Ｈ−クロメン−４−オン（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（２４２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。これに１．０Ｍ  水素化アルミニウムリチウム／テトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｌ、ｎｅｔ．１．０ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で２０時間反応させた後、水（１．５ｇ）を加えて反応を停止させた。反応混合物を酢酸エチル（２ｍｌ）で２回抽出し、有機層を合わせて濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、下記物性を有する（±）−３−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）−８，８−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラノ[２，３−ｆ]−８Ｈ−クロメン（７６ｍｇ）を得た（収率５２％）。
【０１９７】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），２．８３−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１１．９Ｈｚ），５．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９−７．３５（ｍ，３Ｈ）。
【実施例５】
【０１９８】
（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−８，８−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラノ[２，３−ｆ]−８Ｈ−クロメン[（±）−グラブリジン] 
【０１９９】
【化４３】
2006008604.tif 000044
【０２００】
テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に、（±）−３−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）−８，８−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラノ[２，３−ｆ]−８Ｈ−クロメン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および、１０ｗｔ．％水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｇ）を加え、７０℃で４時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸にて水層のｐＨを３に調整した。生じた沈殿をろ過し、さらにエタノールで再結晶して、下記物性を有する（±）−グラブリジン（４５ｍｇ）を得た（収率９０％）。
【０２０１】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：１．４０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），４．３５−４．４１（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．３３−６．３８（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【実施例６】
【０２０２】
（±）−３−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）−８，８−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラノ[２，３−ｆ]−８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−クロメン（Ｅｔ３ＳｉＨ還元）
【０２０３】
【化４４】
2006008604.tif 000045
【０２０４】
トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）に（±）−３−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）−８，８−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラノ[２，３−ｆ]−８Ｈ−クロメン−４オン（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．９４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて４時間反応させた。室温に冷却した後、水（２ｍｌ）を加え、炭酸水素ナトリウムで水層のｐＨを８に調整した。酢酸エチル（３ｍｌ）で２回抽出し、有機層を合わせて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、下記物性を有する（±）−３−（２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル）−８，８−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラノ[２，３−ｆ]−８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−クロメン（１００ｍｇ）を得た（収率５０％）。
【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：１．３２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．６６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），４．３２−４．３７（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２４−７．３６（ｍ，３Ｈ）。
【産業上の利用可能性】
【０２０６】
本発明により製造されるイソフラバン誘導体は、例えば、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンドとしての作用をはじめとした種々の薬理活性化合物として利用される。