(57)【要約】【課題】  ピロロピリダジン化合物酸付加塩を含有する医薬を提供する。【解決手段】  ７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２,４−ジメチルベンゼンスルホン酸塩、２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩、４−エチルベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、１／２フマル酸塩またはフタル酸塩を有効成分として含有する。【選択図】  なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２,４−ジメチルベンゼンスルホン酸塩、２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩、４−エチルベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、１／２フマル酸塩またはフタル酸塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２】
７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンのｐ−トルエンスルホン酸塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項３】
銅のＫα２線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔が１８、８．９、５．４、４．６、４．４および３．６オングストロームに主ピークを示す請求項２に記載された７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンのｐ−トルエンスルホン酸塩結晶を有効成分として含有する医薬。
【請求項４】
７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンのｐ−トルエンスルホン酸塩の水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項５】
銅のＫα２線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔が１１、４．７、３．７および３．４オングストロームに主ピークを示す請求項４に記載された７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンのｐ−トルエンスルホン酸塩の水和物結晶を有効成分として含有する医薬。
【請求項６】
７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンの１／２フマル酸塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項７】
銅のＫα２線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔が９．６、８．５、４．４、４．２および４．１オングストロームに主ピークを示す請求項６に記載された７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンの１／２フマル酸塩結晶を有効成分として含有する医薬。
【請求項８】
医薬が潰瘍性疾患の治療剤または予防剤である請求項１乃至７のいずれかに記載された医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた胃酸分泌抑制作用および胃粘膜保護作用ならびにヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に対する優れた抗菌作用を有する７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンの酸付加塩を有効成分として含有する医薬［特に、潰瘍性疾患の治療剤または予防剤（好適には、治療剤）］に関する。
【背景技術】
【０００２】
消化性潰瘍は、胃粘膜に対する攻撃因子と防御因子とのバランスが崩れることにより発生すると言われており、攻撃因子である胃酸の分泌を抑制することは、潰瘍の治療および予防に有用である。これまで、胃酸の分泌を抑制するために有効な薬剤として、抗コリン剤、シメチジン等のヒスタミンＨ２受容体拮抗剤、オメプラゾール等のプロトンポンプ阻害剤が広く臨床に用いられている。しかしながら、上記薬剤は、優れた潰瘍治療効果を有するものの、使用中断後の潰瘍再発が大きな問題となっている。最近、潰瘍再発とヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）との関連が指摘されており、実際に、胃酸分泌抑制剤と抗菌剤の併用による治療が試みられている。
【０００３】
従って、攻撃因子である胃酸分泌を強力に抑制するとともに胃粘膜保護作用を有し、且つ、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に対する抗菌作用を有する化合物は優れた潰瘍性疾患の治療剤または予防剤として期待される。また、潰瘍性疾患患者の胃内ｐＨは多様であり、患者の病態に応じて胃内ｐＨは変化するため、広いｐＨ域で優れた溶解性を示し、良好な吸収性（好適には、経口吸収性）を有する薬剤が望まれている。
【０００４】
胃酸分泌抑制作用および胃粘膜保護作用を有する化合物としていくつかのピロロピリダジン誘導体が知られ（例えば、特許文献１乃至３参照）、また、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に対する抗菌作用を併有するピロロピリダジン誘導体も知られている（例えば、特許文献４乃至６参照）。
【０００５】
下記特許文献５の欧州特許出願公開第１１８６６０７号明細書の実施例１（第１１−１２頁）には、本発明の医薬の有効成分であるピロロピリダジン化合物酸付加塩のピロロピリダジン化合物部分である下記式（I）を有する７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンが記載されている。
【０００６】
【化１】
2006008553.tif 000002
【特許文献１】国際公開第９１／１７１６４号パンフレット（第１−２頁）
【特許文献２】国際公開第９２／０６９７９号パンフレット（第１−２頁）
【特許文献３】国際公開第９３／０８１９０号パンフレット（第１−２頁）
【特許文献４】欧州特許出願公開第０７４２２１８号明細書（第４頁）
【特許文献５】欧州特許出願公開第１１８６６０７号明細書（第４頁）
【特許文献６】国際公開第０１／５８９０１号パンフレット（第２−３頁）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者等は、攻撃因子である胃酸分泌を強力に抑制し、胃粘膜を保護し、さらにヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に対する優れた抗菌作用を有する抗潰瘍剤の開発を目指して、ピロロピリダジン誘導体の合成とその薬理活性について鋭意研究を行った結果、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンの酸付加塩（特に、ｐ−トルエンスルホン酸塩または１／２フマル酸塩）が、強力な胃酸分泌抑制作用および胃粘膜保護作用ならびにヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に対する優れた抗菌作用を有し、また、広いｐＨ域での優れた溶解性、良好な経口吸収性、高い保存および取り扱い安定性（特に、保存安定性）を有し、体内動態に優れ、毒性が弱いことから、医薬［特に、潰瘍性疾患の治療剤または予防剤、（好適には、治療剤）］として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、
（１）７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２,４−ジメチルベンゼンスルホン酸塩、２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩、４−エチルベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、１／２フマル酸塩またはフタル酸塩を有効成分として含有する医薬、
（２）７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンのｐ−トルエンスルホン酸塩を有効成分として含有する医薬、
（３）銅のＫα２線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔が１８、８．９、５．４、４．６、４．４および３．６オングストロームに主ピークを示す（２）に記載された７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンのｐ−トルエンスルホン酸塩結晶を有効成分として含有する医薬、
（４）７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンのｐ−トルエンスルホン酸塩の水和物を有効成分として含有する医薬、
（５）銅のＫα２線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔が１１、４．７、３．７および３．４オングストロームに主ピークを示す（４）に記載された７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンのｐ−トルエンスルホン酸塩の水和物結晶を有効成分として含有する医薬、
（６）７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンの１／２フマル酸塩を有効成分として含有する医薬、
（７）銅のＫα２線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔が９．６、８．５、４．４、４．２および４．１オングストロームに主ピークを示す（６）に記載された７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンの１／２フマル酸塩結晶を有効成分として含有する医薬、または、
（８）医薬が潰瘍性疾患の治療剤または予防剤である（１）乃至（７）のいずれかに記載された医薬を提供する。
【０００９】
本発明の医薬の有効成分である７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンの酸付加塩の酸部分は、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンと酸付加塩を形成し得る酸であれば特に限定はなく、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２,４−ジメチルベンゼンスルホン酸、２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸、４−エチルベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、フマル酸またはフタル酸であり得、好適には、ｐ−トルエンスルホン酸またはフマル酸であり、より好適には、フマル酸である。
【００１０】
本発明の医薬の有効成分である７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンの酸付加塩の７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン部分は、酸が２または３価である場合、それぞれ１／２または１／３モル（mol）の酸と塩を形成し得、その各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。本発明の医薬の有効成分である７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンのフマル酸塩は、１フマル酸塩または１／２フマル酸塩であり得、好適には、１／２フマル酸塩である。
【００１１】
本発明の医薬の有効成分である７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンの酸付加塩は、水和物または溶媒和物として存在することができ、その各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。
【００１２】
本発明の医薬の有効成分である７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンの酸付加塩およびその水和物または溶媒和物は、反応条件および結晶化条件により、複数の異なる内部構造および物理化学的性質を有する結晶（結晶多形）を生成することがあるが、その各々の結晶あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。
【００１３】
本発明における結晶は、その内部構造が三次元的に構成原子（またはその集団）の規則正しい繰返しでできている固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形の固体とは区別される。
【００１４】
本発明の医薬の有効成分である７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンのｐ−トルエンスルホン酸塩結晶は、例えば、図１に示されるような、銅のＫα２線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄ＝１８、８．９、５．４、４．６、４．４および３．６オングストロームに主ピークを示す結晶であり得る。ここで主ピークは、面間隔ｄ＝１８オングストロームを示すピークの強度を１００としたときの相対強度が３以上のピークである。以下、図１、図２および図３の粉末Ｘ線回折図において、縦軸は回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θ（度）を示す。また、面間隔ｄ（単位：オングストローム）は、式2ｄsinθ=ｎλにおいてｎ＝１として算出することができる。
【００１５】
本発明の医薬の有効成分である７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンのｐ−トルエンスルホン酸塩の水和物結晶は、例えば、図２に示されるような、銅のＫα２線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄ＝１１、４．７、３．７および３．４オングストロームに主ピークを示す結晶であり得る。ここで主ピークは、面間隔ｄ＝１１オングストロームを示すピークの強度を１００としたときの相対強度が２０以上のピークである。
【００１６】
本発明の医薬の有効成分である７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンの１／２フマル酸塩結晶は、例えば、図３に示されるような、銅のＫα２線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄ＝９．６、８．５、４．４、４．２および４．１オングストロームに主ピークを示す結晶であり得る。ここで主ピークは、面間隔ｄ＝９．６オングストロームを示すピークの強度を１００としたときの相対強度が５０以上のピークである。
【００１７】
本発明の医薬の有効成分である７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンのｐ−トルエンスルホン酸塩は、下記式（II）を有する。式(II)において、p-TsOHは、ｐ−トルエンスルホン酸を示す。
【００１８】
【化２】
2006008553.tif 000003
【００１９】
本発明の医薬の有効成分である７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンの１／２フマル酸塩は、下記式（III）を有する。
【００２０】
【化３】
2006008553.tif 000004
【００２１】
本発明の医薬の有効成分である７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンの酸付加塩は、欧州特許出願公開第１１８６６０７号明細書（特開２００１−５８９９３号公報）の実施例１に記載された方法にしたがって製造される上記式（I）を有する７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン［以下、化合物（I）ともいう］を、不活性溶媒中または溶媒不存在下（好適には、不活性溶媒中）、酸と反応させ、必要に応じて種結晶を加え、または、必要に応じて溶媒を留去して、析出した結晶を濾取することにより製造される。
【００２２】
反応に使用される酸は、１価の酸の場合は、例えば、化合物（I）１モル（mol）に対して０．１乃至１０モルであり得、好適には、０．３乃至３モルであり、より好適には、０．５乃至１．５モルである。
【００２３】
反応に使用される酸は、２価の酸の場合は、例えば、化合物（I）１モルに対して０．１乃至５モルであり得、好適には、０．２乃至３モルであり、より好適には、０．３乃至１．５モルである。
【００２４】
反応に使用される酸は、３価の酸の場合は、例えば、化合物（I）１モルに対して０．０５乃至３モルであり得、好適には、０．１乃至２モルであり、より好適には、０．２乃至１．５モルである。
【００２５】
反応に使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ブチルメチルエーテル、ｓ−ブチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；水；またはこれらの混合溶媒であり得、好適には、芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類またはこれらの混合溶媒であり、より好適には、トルエン、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチルまたはこれらの混合溶媒である。
【００２６】
反応温度は、通常、−５０℃乃至１５０℃であり、好適には、−２０℃乃至１００℃であり、より好適には、０℃乃至６０℃である。
【００２７】
反応時間は、試薬、溶媒または反応温度等によって異なるが、通常、１分間乃至４８時間であり、好適には、１分間乃至２４時間であり、より好適には、３分間乃至１２時間である。
【００２８】
本発明の医薬の有効成分である化合物（I）の酸付加塩は、反応条件または結晶化条件により水和物または溶媒和物として、結晶または非結晶の形で得られることがあり、得られた結晶または非結晶の形の、水和物または溶媒和物から、減圧下にて水または溶媒を除去することにより化合物（I）の酸付加塩を得ることができる。
【００２９】
水または溶媒を除去する工程における温度は、通常、２０℃乃至１００℃であり、好適には、４０℃乃至８０℃である。
【００３０】
反応終了後、本発明の医薬の有効成分である化合物（I）の酸付加塩は、常法にしたがって、反応混合物から単離される。例えば、反応終了後、析出した結晶を濾取するか、または、溶媒を留去することにより、目的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて、常法にしたがって、例えば、再結晶、再沈殿またはカラムクロマトグラフィー等により精製することができる。
【００３１】
本発明の医薬の有効成分である化合物（I）は、使用される酸により、酸付加塩の形成しやすさに差異があり、特定の条件下で得られる酸付加塩、および、種々反応条件を変えることによっても、得られない酸付加塩が存在する。また、得られた酸付加塩について、原体または錠剤中での安定性についても差異がある。
【００３２】
本発明の医薬の有効成分である化合物（I）の酸付加塩は、強力な胃酸分泌抑制作用および胃粘膜保護作用ならびにヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に対する優れた抗菌作用を有し、また、広いｐＨ域での優れた溶解性、良好な経口吸収性、高い保存および取り扱い安定性（特に、保存安定性）を有し、体内動態に優れ、毒性が弱いことから、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬［特に、潰瘍性疾患の治療剤または予防剤（好適には、治療剤）］として有用である。
【００３３】
本発明において、潰瘍性疾患は、胃、食道、十二指腸等の消化管の粘膜が障害を受けた病態を示し、内因性または外因性の疾患であり得る。内因性の潰瘍性疾患は、例えば、消化性潰瘍、急性もしくは慢性胃潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、胃食道反射疾患、消化不良、胃酸過多症またはゾーリンガー・エリソン症候群であり得る。また、外因性の潰瘍性疾患は、外的原因による攻撃因子（胃酸分泌等）の増強あるいは防御因子（粘膜防御能等）の低下によって引き起こされる疾患であり、外的原因は、例えば、非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDs）、シクロオキシゲネース２（COX-2）阻害剤あるいは一酸化窒素放出非ステロイド性抗炎症剤（nitric oxide releasing NSAIDs, NO-NSAIDs）等の抗炎症剤、ビスホスホネート、エタノール等の化学物質、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）等の微生物、細菌毒素またはストレスなどであり得る。
【００３４】
本発明の医薬の有効成分である化合物（I）の酸付加塩を医薬として使用する場合には、それ自体（原末のまま）で投与することができ、あるいは、適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロップ剤等の製剤として、経口的に、または、注射剤もしくは坐剤等の製剤として、非経口的に（好適には、経口的に）投与することができる。
【００３５】
これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、注射剤用溶剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。
【００３６】
賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得、有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；またはプルラン等であり得、無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；または硫酸カルシウムのような硫酸塩等であり得る。
【００３７】
結合剤は、例えば、上記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；またはポリエチレングリコール等であり得る。
【００３８】
崩壊剤は、例えば、上記の賦形剤；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された、デンプンまたはセルロース誘導体；または架橋ポリビニルピロリドン等であり得る。
【００３９】
滑沢剤は、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール；Ｄ,Ｌ−ロイシン；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；または上記の賦形剤におけるデンプン誘導体等であり得る。
【００４０】
乳化剤は、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；またはポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤等であり得る。
【００４１】
安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；またはソルビン酸等であり得る。
【００４２】
矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等であり得る。
【００４３】
希釈剤は、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等であり得る。
【００４４】
注射剤用溶剤は、例えば、水、エタノール、グリセリン等であり得る。
【００４５】
本発明の医薬の有効成分である化合物（I）の酸付加塩の投与量は、患者の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当たり下限０．１mg（好適には、０．５mg）、上限１０００mg（好適には、５００mg）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限０．０１mg（好適には、０．０５mg）、上限５００mg（好適には、３００mg）を、成人に対して、１日当たり１乃至６回、症状に応じて、投与することができる。
【発明の効果】
【００４６】
本発明の医薬の有効成分である７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンの酸付加塩は、強力な胃酸分泌抑制作用および胃粘膜保護作用ならびにヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に対する優れた抗菌作用を有し、また、広いｐＨ域での優れた溶解性、良好な経口吸収性、高い保存および取り扱い安定性（特に、保存安定性）を有し、体内動態に優れ、毒性が弱いことから、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬、特に、消化性潰瘍、急性もしくは慢性胃潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、胃食道反射疾患、消化不良、胃酸過多症またはゾーリンガー・エリソン症候群等の内因性潰瘍性疾患、または、非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDs）、シクロオキシゲネース２（COX-2）阻害剤あるいは一酸化窒素放出非ステロイド性抗炎症剤（nitric oxide releasing NSAIDs, NO-NSAIDs）等の抗炎症剤、ビスホスホネート、エタノール等の化学物質、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）等の微生物、細菌毒素またはストレスなどにより引き起こされる外因性潰瘍性疾患の、治療剤または予防剤（好適には、治療剤）として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
以下、実施例および試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。以下の実施例において、DSCは、示差走査熱量計を示す。
【実施例】
【００４８】
（実施例１）７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン  塩酸塩
化合物（I）５０９ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル３０ｍｌ溶液に、室温で、塩酸（３６ｗｔ％）１２０μｌ（１．４３ｍｍｏｌ）を１分間で添加し、５分間撹拌した。生成した結晶を濾取して、酢酸エチル５ｍｌで洗浄し、減圧下乾燥して、標記の化合物３９４ｍｇ（収率７４％）を白色粉末として得た。
【００４９】
1H-NMR (DMSO-d6, δppm): 0.11-0.17 (m, 1H), 0.38-0.43 (m, 1H), 0.62-0.72 (m, 1H), 0.85 (d, J=6Hz, 3H), 0.89-0.95 (m,1H), 2.36 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.24 (dd, J=15Hz, 8Hz, 1H), 4.43 (dd, J=15Hz, 7Hz, 1H), 5.60 (d, J=12Hz, 1H), 5.64 (d, J=12Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.62-7.69 (m,2H), 9.76 (s, 1H), 16.19 (brs, 1H).
DSC: 125.0℃ (m.p.).
Anal. calcd for C20H22FN3O・HCl: C, 63.91; H, 6.17; N, 11.18. Found: C, 63.68; H, 6.32; N, 11.22.
（実施例２）７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン  臭化水素酸塩
化合物（I）５０９ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル３０ｍｌ溶液に、室温で、臭化水素酸（４７ｗｔ％）１６６μｌ（１．４３ｍｍｏｌ）を１分間で添加し、１０分間撹拌した。生成した結晶を濾取して、ｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍｌで洗浄し、減圧下乾燥して、標記の化合物５９８ｍｇ（収率９９％）を白色粉末として得た。
【００５０】
1H-NMRスペクトル (DMSO-d6, δppm): 0.11-0.17 (m, 1H), 0.38-0.44 (m, 1H), 0.62-0.72 (m, 1H), 0.85 (d, J=6Hz, 3H), 0.90-0.96 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 4.25 (dd, J=15Hz, 7Hz, 1H), 4.45 (dd, J=15Hz, 7Hz, 1H), 5.60 (d, J=12Hz, 1H), 5.64 (d, J=12Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.63-7.69 (m, 2H), 9.79 (s, 1H), 15.80 (brs, 1H).
DSC: 123.6℃ (m.p.).
Anal. calcd for C20H22FN3O・HBr: C, 57.15; H, 5.52; N, 10.00. Found: C, 56.72; H, 5.59; N, 10.06.
（実施例３）７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン  硫酸塩
化合物（I）５０９ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル３０ｍｌ溶液に、室温で、硫酸（９６ｗｔ％）８３．３μｌ（１．５０ｍｍｏｌ）を１分間で添加し、１２時間撹拌した。生成した結晶を濾取して、ｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍｌで洗浄し、減圧下乾燥して、標記の化合物６１０ｍｇ（収率９３％）を白色粉末として得た。
【００５１】
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6, δppm): 0.11-0.17 (m, 1H), 0.38-0.43 (m, 1H), 0.62-0.70 (m, 1H), 0.85 (d, J=6Hz, 3H), 0.89-0.95 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.24 (dd, J=15Hz, 7Hz, 1H), 4.44 (dd, J=15Hz, 6Hz, 1H), 5.60 (d, J=12Hz, 1H), 5.64 (d, J=12Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.62-7.69 (m, 2H), 9.75 (s, 1H), 15.80 (brs, 1H).
DSC: 140.5℃ (m.p.).
Anal. calcd for C20H22FN3O・H2SO4: C, 54.91; H, 5.53; N, 9.60. Found: C, 54.55; H, 5.48; N, 9.57.
（実施例４）７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン  硝酸塩
化合物（I）３３．９ｍｇ（１００μｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル２ｍｌ溶液に、室温で、硝酸（６０ｗｔ％）６．９μｌ（９０．０μｍｏｌ）を１分間で添加し、３０分間撹拌した。生成した結晶を濾取して、ｔ−ブチルメチルエーテル１ｍｌで洗浄し、減圧下乾燥して、標記の化合物３３．７ｍｇ（収率９３％）を白色粉末として得た。
【００５２】
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6, δppm): 0.11-0.17 (m, 1H), 0.38-0.44 (m, 1H), 0.62-0.70 (m, 1H), 0.85 (d, J=6Hz, 3H), 0.90-0.96 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 4.24 (dd, J=15Hz, 7Hz, 1H), 4.44 (dd, J=15Hz, 7Hz, 1H), 5.59 (d, J=12Hz, 1H), 5.64 (d, J=12Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 2H), 9.76 (s, 1H), 15.79 (brs, 1H).
DSC: 129.4℃ (m.p.).
Anal. calcd for C20H22FN3O・HNO3: C, 59.69; H, 5.76; N, 13.92. Found: C, 59.65; H, 5.83; N, 13.55.
（実施例５）７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン  リン酸塩
化合物（I）３３．９ｍｇ（１００μｍｏｌ）のアセトン０．５ｍｌ溶液に、室温で、リン酸６．２μｌ（９０．０μｍｏｌ）を１分間で添加し、３０分間撹拌した。生成した結晶を濾取して、アセトン０．５ｍｌで洗浄し、減圧下乾燥して、標記の化合物３１．９ｍｇ（収率８１％）を白色粉末として得た。
【００５３】
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6, δppm): 0.07-0.13 (m, 1H), 0.34-0.40 (m, 1H), 0.59-0.67 (m, 1H), 0.83-0.88 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.11 (dd, J=15Hz, 7Hz, 1H), 4.31 (dd, J=15Hz, 6Hz, 1H), 5.57 (d, J=12Hz, 1H), 5.63 (d, J=12Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.58-7.64 (m, 2H), 9.01 (s, 1H).
DSC: 111.0℃, 133.6℃ (m.p.).
Anal. calcd for C20H22FN3O・H3PO4: C, 54.92; H, 5.76; N, 9.61. Found: C, 54.73; H, 5.85; N, 9.59.
（実施例６）７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン  ベンゼンスルホン酸塩
化合物（I）５０９ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル３０ｍｌ溶液に、室温で、ベンゼンスルホン酸・１水和物２５１ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル７．５ｍｌ溶液を５分間で添加し、１０分間撹拌した。生成した結晶を濾取して、ｔ−ブチルメチルエーテル５ｍｌで洗浄し、減圧下乾燥して、標記の化合物６５４ｍｇ（収率９２％）を白色粉末として得た。
【００５４】
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6, δppm): 0.11-0.17 (m, 1H), 0.38-0.44 (m, 1H), 0.62-0.70 (m, 1H), 0.85 (d, J=6Hz, 3H), 0.89-0.95 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.24 (dd, J=15Hz, 8Hz, 1H), 4.45 (dd, J=15Hz, 6Hz, 1H), 5.59 (d, J=12Hz, 1H), 5.64 (d, J=12Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.57-7.68 (m, 4H), 9.76 (s, 1H), 15.77 (brs, 1H).
DSC: 132.3℃ (m.p.).
Anal. calcd for C20H22FN3O・C6H6O3S: C, 62.76; H, 5.67; N, 8.44. Found: C, 62.69; H, 5.68; N, 8.13.
（実施例７）７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン  ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例７ａ）
化合物（I）５．０９ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル−トルエン［１：１（Ｖ／Ｖ）］混合溶液１２０ｍｌに、４５℃で、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物２．７１ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル−トルエン［９：１（Ｖ／Ｖ）］混合溶液５０ｍｌを５分間で添加し、１時間撹拌した。生成した結晶を濾取して、ｔ−ブチルメチルエーテル−トルエン［１：１（Ｖ／Ｖ）］混合溶液２００ｍｌで洗浄し、室温で、減圧下乾燥して、標記の化合物６．９３ｇ（収率９５％）を白色粉末として得た。この白色粉末を（実施例７ｂ）の種結晶として用いた。
（実施例７ｂ）
化合物（I）８４．９ｇ（２５０ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル−トルエン［１：１（Ｖ／Ｖ）］混合溶液２０００ｍｌに、４５℃で、実施例７ａで得られた７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン  ｐ−トルエンスルホン酸塩５００ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）を種結晶として加えた後、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物４５．２ｇ（２３８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル−トルエン［９：１（Ｖ／Ｖ）］混合溶液８３４ｍｌを１時間で添加し、１５分間撹拌した。生成した結晶を濾取して、ｔ−ブチルメチルエーテル４２０ｍｌで洗浄し、６０℃で６時間、減圧下乾燥して、標記の化合物１１１ｇ（収率９１％）を白色粉末として得た。
【００５５】
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6, δppm): 0.11-0.17 (m, 1H), 0.37-0.43 (m, 1H), 0.60-0.71 (m, 1H), 0.85 (d, J=6Hz, 3H), 0.89-0.99 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.24 (dd, J=15Hz, 7Hz, 1H), 4.44 (dd, J=15Hz, 6Hz, 1H), 5.59 (d, J=12Hz, 1H), 5.64 (d, J=12Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.62-7.69 (m, 2H), 9.77 (s, 1H), 15.81 (brs, 1H).
DSC: 140.9℃ (m.p.).
Anal. calcd for C20H22FN3O・C7H8O3S: C, 63.39; H, 5.91; N, 8.21. Found: C, 63.07; H, 5.98; N, 8.19.
本化合物の粉末Ｘ線回折図を図１に示す。
（実施例８）７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン  ｐ−トルエンスルホン酸塩  水和物
化合物（I）５０９ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル−トルエン［１：１（Ｖ／Ｖ）］混合溶液１２ｍｌに、氷冷下、攪拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物２７１ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル−トルエン［９：１（Ｖ／Ｖ）］混合溶液５ｍｌを３分間で添加し、３０分間撹拌した。生成した結晶を濾取して、ｔ−ブチルメチルエーテル−トルエン混合溶媒［１：１（Ｖ／Ｖ）］２０ｍｌで洗浄し、減圧下乾燥して、標記の化合物６９８ｍｇ（収率９６％）を白色粉末として得た。
【００５６】
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6, δppm): 0.11-0.17 (m, 1H), 0.37-0.43 (m, 1H), 0.62-0.70 (m, 1H), 0.84 (d, J=6Hz, 3H), 0.89-0.97 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.24 (dd, J=15Hz, 8Hz, 1H), 4.44 (dd, J=15Hz, 6Hz, 1H), 5.59 (d, J=12Hz, 1H), 5.64 (d, J=12Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.62-7.68 (m, 2H), 9.76 (s, 1H), 15.79 (brs, 1H).
DSC: 95.4℃, 136.0℃ (m.p.).
本化合物の粉末Ｘ線回折図を図２に示す。
（実施例９）７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン  ２,４−ジメチルベンゼンスルホン酸塩
化合物（I）１０２ｍｇ（３００μｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル６ｍｌ溶液に、室温で、２,４−ジメチルベンゼンスルホン酸５３．１ｍｇ（２８５μｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル１．５ｍｌ溶液を１分間で添加し、１時間撹拌した。生成した結晶を濾取して、ｔ−ブチルメチルエーテル５ｍｌで洗浄し、減圧下乾燥して、標記の化合物１２４ｍｇ（収率８３％）を白色粉末として得た。
【００５７】
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6, δppm): 0.11-0.17 (m, 1H), 0.37-0.43 (m, 1H), 0.62-0.70 (m, 1H), 0.85 (d, J=6Hz, 3H), 0.89-0.95 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.24 (dd, J=15Hz, 8Hz, 1H), 4.43 (dd, J=15Hz, 6Hz, 1H), 5.59 (d, J=12Hz, 1H), 5.63 (d, J=12Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.57-7.68 (m, 3H), 9.76 (s, 1H), 15.80 (brs, 1H).
DSC: 116.0℃ (m.p.).
（実施例１０）７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン  ２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩
化合物（I）１０２ｍｇ（３００μｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル６ｍｌ溶液に、室温で、２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸５７．１ｍｇ（２８５μｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル１．５ｍｌ溶液を１分間で添加し、３０分間撹拌した。生成した結晶を濾取して、ｔ−ブチルメチルエーテル５ｍｌで洗浄し、減圧下乾燥して、標記の化合物１２９ｍｇ（収率８４％）を白色粉末として得た。
【００５８】
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6, δppm): 0.11-0.17 (m, 1H), 0.37-0.43 (m, 1H), 0.62-0.71 (m, 1H), 0.85 (d, J=6Hz, 3H), 0.89-0.95 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.49 (s, 6H), 2.50 (s, 3H), 4.24 (dd, J=15Hz, 8Hz, 1H), 4.44 (dd, J=15Hz, 7Hz, 1H), 5.59 (d, J=12Hz, 1H), 5.63 (d, J=12Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.62-7.68 (m, 2H), 9.76 (s, 1H), 15.75 (brs, 1H).
DSC: 141.3℃ (m.p.).
（実施例１１）７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン  ４−エチルベンゼンスルホン酸塩
化合物（I）１０２ｍｇ（３００μｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル６ｍｌ溶液に、室温で、４−エチルベンゼンスルホン酸５３．１ｍｇ（２８５μｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル１．５ｍｌ溶液を１分間で添加し、３０分間撹拌した。生成した結晶を濾取して、ｔ−ブチルメチルエーテル５ｍｌで洗浄し、減圧下乾燥して、標記の化合物１２６ｍｇ（収率８４％）を白色粉末として得た。
【００５９】
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6, δppm): 0.11-0.17 (m, 1H), 0.38-0.43 (m, 1H), 0.63-0.71 (m, 1H), 0.85 (d, J=6Hz, 3H), 0.89-0.95 (m, 1H), 1.16 (t, J=8Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.58 (q, J=8Hz, 2H), 4.24 (dd, J=14Hz, 8Hz, 1H), 4.44 (dd, J=14Hz, 7Hz, 1H), 5.59 (d, J=12Hz, 1H), 5.63 (d, J=12Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.63-7.68 (m, 2H), 9.76 (s, 1H), 15.75 (brs, 1H).
DSC: 65.2℃, 131.5℃ (m.p.).
（実施例１２）７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン  ２−ナフタレンスルホン酸塩
化合物（I）１０２ｍｇ（３００μｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル６ｍｌ溶液に、室温で、２−ナフタレンスルホン酸・１水和物６４．４ｍｇ（２８５μｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル３ｍｌ溶液を２分間で添加し、４時間撹拌した。生成した結晶を濾取して、ｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍｌで洗浄し、減圧下乾燥して、標記の化合物１４６ｍｇ（収率９３％）を白色粉末として得た。
【００６０】
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6, δppm): 0.11-0.17 (m, 1H), 0.37-0.43 (m, 1H), 0.61-0.70 (m, 1H), 0.85 (d, J=6Hz, 3H), 0.88-0.95 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.23 (dd, J=15Hz, 7Hz, 1H), 4.43 (dd, J=15Hz, 6Hz, 1H), 5.59 (d, J=12Hz, 1H), 5.63 (d, J=12Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.63-7.72 (m, 3H), 7.83-7.97 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 15.78 (brs, 1H).
DSC: 82.1℃ (m.p.).
（実施例１３）７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン  １／２フマル酸塩
化合物（I）１０２ｇ（３００ｍｍｏｌ）の酢酸エチル１０００ｍｌ溶液に、室温で、フマル酸１７．２ｇ（１４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４００ｍｌ溶液を１時間で添加し、１．５時間撹拌した。生成した結晶を濾取して、酢酸エチル１０００ｍｌで洗浄し、減圧下乾燥して、標記の化合物１０７ｇ（収率９１％）を白色粉末として得た。
【００６１】
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6, δppm): 0.06-0.12 (m, 1H), 0.34-0.40 (m, 1H), 0.58-0.68 (m, 1H), 0.81-0.91 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.11 (dd, J=15Hz, 7Hz, 1H), 4.30 (dd, J=15Hz, 6Hz, 1H), 5.57 (d, J=12Hz, 1H), 5.62 (d, J=12Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 2H), 8.98 (s, 1H).
DSC: 151.3℃ (m.p.).
Anal. calcd for C20H22FN3O・1/2C4H4O4: C, 66.48; H, 6.09; N, 10.57. Found: C, 66.45; H, 6.12; N, 10.55.
本化合物の粉末Ｘ線回折図を図３に示す。
（実施例１４）７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン  フタル酸塩
化合物（I）１０２ｍｇ（３００μｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル６ｍｌ溶液に、室温で、フタル酸４７．４ｍｇ（２８５μｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル８ｍｌ溶液を１分間で添加し、３０分間撹拌した。生成した結晶を濾取して、ｔ−ブチルメチルエーテル６ｍｌで洗浄し、減圧下乾燥して、標記の化合物１１８ｍｇ（収率８２％）を白色粉末として得た。
【００６２】
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6, δppm): 0.08-0.14 (m, 1H), 0.35-0.41 (m, 1H), 0.60-0.68 (m, 1H), 0.85 (d, J=6Hz, 3H), 0.87-0.92 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.14 (dd, J=15Hz, 7Hz, 1H), 4.34 (dd, J=15Hz, 6Hz, 1H), 5.58 (d, J=12Hz, 1H), 5.63 (d, J=12Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.53-7.65 (m, 4H), 7.77-7.82 (m, 2H), 9.19 (s, 1H), 14.20 (brs,1H).
DSC: 116.7℃ (m.p.).
Anal. calcd for C20H22FN3O・C8H6O4: C, 66.52; H, 5.58; N, 8.31. Found: C, 66.36; H, 5.53; N, 8.28.
（試験例１）溶解度測定
試験化合物２００ｍｇを水１０ｍｌに入れ、３７℃で３０分間、５分ごとに３０秒間強く振り混ぜながら、化合物を溶解させた。溶解していない化合物をフィルター濾過により除き、溶解した試験化合物の量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。高速液体クロマトグラフィーの測定条件は、次の通りである。
【００６３】
カラム：L-column ODS [4.6mm ID×25cm，化学物質評価研究機構製]
移動相：アセトニトリル／0.02(モル／リットル)リン酸塩緩衝液 (pH5.5) ＝ 3/2（V/V）
流量  ：1ml/min
カラム温度：40℃
検出波長：254nm
その結果、実施例７および１３の化合物の溶解度は、化合物（I）の量に換算して、それぞれ８３０μｇ／ｍｌおよび３２９μｇ／ｍｌであり、本発明の医薬の有効成分である化合物（I）の酸付加塩は、非常に優れた溶解性を示すことが明らかとなった。
（試験例２）原体の安定性試験
試験化合物をガラス瓶に入れ、密閉状態で、６０℃で静置し、一定時間経過後に試験化合物中の有効成分［化合物（I）］の含量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。高速液体クロマトグラフィーの測定条件は、次の通りである。
【００６４】
カラム：L-column ODS [4.6mm ID×25cm，化学物質評価研究機構製]
移動相：アセトニトリル／0.01(モル／リットル)リン酸塩緩衝液 (pH5.3)／メタノール ＝ 8/11/1（V/V/V）
流量  ：1ml/min
カラム温度：40℃
検出波長：220nm
一定時間経過後の有効成分含量（％）を表１に示す。
［表１］
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
試験化合物の            経過時間（週）
実施例番号         ０         ２         ４
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
３            99.3       97.7       95.2
６            99.5       97.8       92.9
７            99.9       99.8       99.5
１３            99.9       99.8       99.8
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
表１に示されるように、本発明の医薬の有効成分である化合物（I）の酸付加塩は、良好な保存安定性を示した。
（試験例３）錠剤中での安定性試験
（１）錠剤の製造
表２に示す成分を用いて試験化合物を含有する錠剤を以下の方法で製造した。
【００６５】
高速撹拌造粒機を用いて試験化合物、乳糖および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを混合し、さらに、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を加えて練合した。得られた練合物を流動層乾燥機を用いて乾燥した後、整粒機を用いてスクリーンを強制的に通過させ、顆粒を得た。得られた顆粒とステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機を用いて混合し、直径９ｍｍの杵を用いて成形し、２８８ｍｇの素錠を得た。得られた素錠にヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄および水からなるコーティング液をパンコーティング機中で噴霧することによりフィルムコーティングを施し、試験錠剤を得た。
［表２］
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
成分                                        1錠当たり量 (mg)
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
実施例１３の化合物                                29.27
乳糖                                             186.7
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース               60
ヒドロキシプロピルセルロース                        9
ステアリン酸マグネシウム                            3
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                8.32
タルク                                            1.62
酸化チタン                                        1.62
黄色三二酸化鉄                                    0.056
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
合計                                               300
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
（２）安定性試験
（１）で製造した試験錠剤をガラス瓶に入れ、密閉状態で、６０℃で静置し、一定時間経過後に試験錠剤中の有効成分［化合物（I）］の含量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。高速液体クロマトグラフィーの測定条件は、試験例１と同様である。
【００６６】
一定時間経過後の有効成分含量（％）を表３に示す。
［表３］
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
試験錠剤中の              経過時間（週）
試験化合物             0        1        2
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
実施例１３の
化合物                 96       94       92
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
表３に示されるように、本発明の医薬の有効成分である化合物（I）の酸付加塩は、錠剤中において、優れた保存安定性を示した。
（試験例４）胃酸分泌抑制試験
試験例３に記載の方法（ただし、コーティングを除く）にしたがって、試験例３と同量および１／５量の試験化合物を含有する試験錠剤を製造した。
【００６７】
６頭のサルを一晩絶食させ、モンキーチェアに拘束して経鼻的にｐＨ測定用プローブを胃内に挿入した。上記試験例３と同量および１／５量の試験化合物を含有する試験錠剤を１錠ずつ、１日１回、経口投与した。試験錠剤を投与後、５時間の胃内ｐＨを連続的に測定した。試験錠剤を投与後、胃内ｐＨが４．０を越えるまでの時間、および投与直後から投与後５時間までの胃内ｐＨ推移曲線下面積（ＡＵＣｐＨ）を計算した。
【００６８】
本発明の医薬の有効成分である化合物（I）の酸付加塩は、優れた胃酸分泌抑制作用を示した。
【産業上の利用可能性】
【００６９】
本発明の医薬の有効成分である７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンの酸付加塩は、強力な胃酸分泌抑制作用および胃粘膜保護作用ならびにヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に対する優れた抗菌作用を有し、また、広いｐＨ域での優れた溶解性、良好な経口吸収性、高い保存および取り扱い安定性（特に、保存安定性）を有し、体内動態に優れ、毒性が弱いことから、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬、特に、消化性潰瘍、急性もしくは慢性胃潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、胃食道反射疾患、消化不良、胃酸過多症またはゾーリンガー・エリソン症候群等の内因性潰瘍性疾患、または、非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDs）、シクロオキシゲネース２（COX-2）阻害剤あるいは一酸化窒素放出非ステロイド性抗炎症剤（nitric oxide releasing NSAIDs, NO-NSAIDs）等の抗炎症剤、ビスホスホネート、エタノール等の化学物質、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）等の微生物、細菌毒素またはストレスなどにより引き起こされる外因性潰瘍性疾患の、治療剤または予防剤（好適には、治療剤）として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】図１は、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンのｐ−トルエンスルホン酸塩結晶の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図２】図２は、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンのｐ−トルエンスルホン酸塩の水和物結晶の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図３】図３は、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンの１／２フマル酸塩結晶の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１】
2006008553.tif 000005
【図２】
2006008553.tif 000006
【図３】
2006008553.tif 000007