(57)【要約】      （修正有）【課題】有効な薬理学的性質、特にトランスキナーゼによって仲介されるシグナル変換に対する阻害作用をもつ化合物を提供すること。【解決手段】一般式(I)のニ環式複素環化合物、又はその互変異性体、立体異性体又は塩の腫瘍疾患、肺や気道の疾患を治療するための使用、及び製法。2006077010.tif 000019【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式を有する二環式複素環、又はその互変異性体、立体異性体、又は塩。
【化１】
2006077010.tif 000011
[式中、
Raは水素原子又はC1-4-アルキル基であり、
Rbはフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、
C1-4-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、C3-6-シクロアルキル基、C4-6-シクロアルコキシ基、C2-5-アルケニル基又はC2-5-アルキニル基、
アリール基、アリールオキシ基、アリールメチル基又はアリールメトキシ基、
C3-5-アルケニルオキシ基又はC3-5-アルキニルオキシ基（不飽和部分は酸素原子に結合することができない。）、
C1-4-アルキルスルフェニル基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルホニル基、C1-4-アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルフェニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基又はトリフルオロメチルスルホニル基、
1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル基又はメトキシ基、
1〜5個のフッ素原子で置換されているエチル基又はエトキシ基、
シアノ基又はニトロ基、又は1又は2個のC1-4-アルキル基で置換されていてもよいアミノ基（置換基は同じでも異なってもよい。）であり、又は
R1がR2と共に隣接の炭素原子に結合している場合には、-CH=CH-CH=CH基、-CH=CH-NH基又は-CH=N-NH基であり、
R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基であり、
Rc及びRdは同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子又は塩素原子、メトキシ基又はメチル基（該メチル基はメトキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基で置換されていてもよい）であり、
Xはシアノ基又は窒素原子で置換されているメチン基であり、
Aは-O-C1-6-アルキレン基、-O-C4-7-シクロアルキレン基、-O-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン基、-O-C4-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基又は-O-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基（それぞれの場合において上記基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）、
-O-C1-6-アルキレン基（R6O-CO又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、R6は下で定義される通りであり、上記-O-C1-6-アルキレン基の酸素原子はそれぞれの場合において二環式芳香族複素環に結合している。）、
-O-C2-6-アルキレン基（２位においてヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、 ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又は4-(C1-4-アルキル)ピペラジノ基で置換され、上記-O-C2-6-アルキレン基の酸素原子はそれぞれの場合において二環式芳香族複素環に結合している。）、
-C1-6-アルキレン基、
-NR4-C1-6-アルキレン基、-NR4-C3-7-シクロアルキレン基、-NR4-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン基、-NR4-C3-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基又は-NR4-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基（上記基の-NR4-部分はそれぞれの場合において二環式芳香族複素環に結合し、及び
R4は水素原子又はC1-4-アルキル基である。）、
酸素原子（これは基Bの炭素原子に結合している。）、又は
NR4基（これは基Bの炭素原子に結合し、R4は上で定義した通りである。）であり、
BはR6O-CO-アルキレン-NR5基、(R7O-PO-OR8)-アルキレン-NR5基又は(R7O-PO-R9)-アルキレン-NR5基
（ここで、それぞれの場合においてアルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1〜6個を有し、1又は2個のC1-2-アルキル基、又はR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で更に置換されていてもよく、
R5は水素原子、
C1-4-アルキル基（R6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基で置換されていてもよい。）、
C2-4-アルキル基（2位においてヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、又は4〜7員アルキレンイミノ基で置換され、それぞれの場合の上記6〜7員アルキレンイミノ基において4位のメチレン基は酸素原子又はイオウ原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-4-アルキル)イミノ基で置換されていてもよい。）
C3-7-シクロアルキル基又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル基であり、
R6、R7及びR8は同じでも異なってもよく、それぞれの場合において水素原子、
C1-8-アルキル基（２位においてヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、又は4〜7員アルキレンイミノ基で置換されていてもよく、それぞれの場合の上記6〜7員アルキレンイミノ基において4位のメチレン基は酸素原子又はイオウ原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-4-アルキル)イミノ基で置換されていてもよい。）、
1又は2個のメチル基で置換されていてもよいC4-7-シクロアルキル基、
C3-5-アルケニル基又はC3-5-アルキニル基（不飽和部分は酸素原子に結合していてもよい。）、
C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル基、アリール基、アリール-C1-4-アルキル基RgCO-O-(ReCRf)基であり、又は
Re及びRfは同じでも異なってもよく、それぞれの場合において水素原子又はC1-4-アルキル基であり、
RgはC1-4-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、C1-4-アルコキシ基又はC5-7-シクロアルコキシ基であり、及び
R9はC1-4-アルキル基、アリール基又はアリール-C1-4-アルキル基である。）、
4〜7員アルキレンイミノ基（R6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
4〜7員アルキレンイミノ基（2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基、又はR6OCO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位において基R10で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りであり、
R10は水素原子、C1-4-アルキル基、ホルミル基、C1-4-アルキルカルボニル又はC1-4-アルキルスルホニル基である。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位において基R10で置換され、更に環状炭素原子において2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基とで置換され、R6とR10は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（それぞれの場合において４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、更に環状炭素原子において1又は2個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で、又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基とで置換され、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
モルホリノ基又はホモモルホリノ基（それぞれの場合においてR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基であり、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
モルホリノ基又はホモモルホリノ基（2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で、又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基とで置換され、R6は上で定義した通りである。）、
１位においてR10で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（それぞれの場合において上記5〜7員は更に炭素原子においてR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6〜R10は上で定義した通りである。）
１位においてR10で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（それぞれの場合において上記5〜7員環は更に炭素原子において2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で、又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基とで置換され、ここで、R6及びR10は上で定義した通りである。）
１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（ここで、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（それぞれの場合において上記5〜7員環は更に炭素原子において1又は2個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で、又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基とで置換され、ここで、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
2-オキソモルホリノ基（1〜4個のC1-2-アルキル基で置換されていてもよい。）
2-オキソモルホリニル基（４位において水素原子、 C1-4-アルキル基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りであり、それぞれの場合の上記2-オキソモルホリニル基は基Aの炭素原子に結合している。）
R11NR5基（ここで、R5は上で定義した通りであり、
R11は1又は2個のメチル基で置換されていてもよい2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基、2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル基、2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基、2-オキソテトラヒドロピラン-4-イル基又は2-オキソテトラヒドロピラン-5-イル基である。）であり、
AとBが共に水素原子、フッ素原子又は塩素原子、
C1-6-アルコキシ基、
C2-6-アルコキシ基（２位においてヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサヒドロアゼピノ基、モルホリノ基、ホモモルホリノ基、ピペラジノ基、4-(C1-4-アルキル)ピペラジノ基、ホモピペラジノ基、4-(C1-4-アルキル)ホモピペラジノ基又は1-イミダゾリル基で置換されている。）、
C1-4-アルコキシ基（１位においてR10で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基で置換され、R10は上で定義した通りである。）
C1-6-アルコキシ基（R6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りである。）
C3-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルコキシ基、
アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサヒドロアゼピノ基、モルホリノ基、ホモモルホリノ基、ピペラジノ基、4-(C1-4-アルキル)ピペラジノ基、ホモピペラジノ基又は4-(C1-4-アルキル)ホモピペラジノ基、
2-オキソモルホリノ基（1又は2個のメチル基で置換されていてもよい。）でもあり、
Cは-O-C1-6-アルキレン基、-O-C4-7-シクロアルキレン基、-O-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン基、-O-C4-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基又は-O-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基（それぞれの場合において上記基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）
-O-C1-6-アルキレン基（R6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りであり、それぞれの場合において上記-O-C1-6-アルキレン基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）、
-O-C2-6-アルキレン基（２位においてヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又は4-(C1-4-アルキル)ピペラジノ基で置換され、それぞれの場合において上記-O-C2-6-アルキレン基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）
-C1-6-アルキレン基
-NR4-C1-6-アルキレン基、-NR4-C3-7-シクロアルキレン基、-NR4-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン基、-NR4-C3-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基又は-NR4-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基（それぞれの場合において上記基の-NR4-部分は二環式芳香族複素環に結合し、R4は上で定義した通りである。）、
酸素原子（基Dの炭素原子に結合している。）、又は
NR4基（基Dの炭素原子に結合し、R4は上で定義した通りである。）であり、
DはR6O-CO-アルキレン-NR5基、(R7O-PO-OR8)-アルキレン-NR5基又は(R7O-PO-R9)-アルキレン-NR5基（ここで、それぞれの場合においてアルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1〜6個を有し、1又は2個のC1-2-アルキル基、又はR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で更に置換されていてもよく、R5〜R9は上で定義した通りである。）、
4〜7員アルキレンイミノ基（R6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
4〜7員アルキレンイミノ基（2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で、又はR6OCO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基とで置換され、R6は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位において基R10で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6〜R10は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位において基R10で置換され、更に環状炭素原子において2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で、又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基とで置換され、ここで、R6及びR10は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（それぞれの場合において４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、更に環状炭素原子において1又は2個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で、又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基とで置換され、ここで、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
モルホリノ基又はホモモルホリノ基（それぞれの場合においてR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
モルホリノ基又はホモモルホリノ基（2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で、又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基とで置換され、ここで、R6は上で定義した通りである。）
ピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（１位においてR10で置換され、それぞれの場合において上記5〜7員環は更に炭素原子においてR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、 (R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6〜R10は上で定義した通りである。）、  ピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（１位において基R10で置換され、それぞれの場合において上記5〜7員環は更に炭素原子において2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基、又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6及びR10は上で定義した通りである。）、
ピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、 (R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
ピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、それぞれの場合において上記5〜7員環は更に炭素原子において1又は2個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で、又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基とで置換され、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
2-オキソモルホリノ基（1〜4個のC1-2-アルキル基で置換されていてもよい。）、
2-オキソモルホリニル基（４位において水素原子、C1-4-アルキル基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りであり、それぞれの場合において上記2-オキソモルホリニル基は基Cの炭素原子に結合している。）、
R11NR5基（ここで、R5及びR11は上で定義した通りである。）であり、又は
CとDが共に水素原子、フッ素原子又は塩素原子、
C1-6-アルコキシ基、
C2-6-アルコキシ基（２位においてヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサヒドロアゼピノ基、モルホリノ基、ホモモルホリノ基、ピペラジノ基、4-(C1-4-アルキル)ピペラジノ基、ホモピペラジノ基、4-(C1-4-アルキル)ホモピペラジノ基又は1-イミダゾリル基で置換されている。）、
C1-4-アルコキシ基（１位において基R10で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基で置換され、R10は上で定義した通りである。）、
C1-6-アルコキシ基（R6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
C3-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルコキシ基、
アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサヒドロアゼピノ基、モルホリノ基、ホモモルホリノ基、ピペラジノ基、4-(C1-4-アルキル)ピペラジノ基、ホモピペラジノ基又は4-(C1-4-アルキル)ホモピペラジノ基、
2-オキソモルホリノ基（1又は2個のメチル基で置換されていてもよい。）でもあり、
但し、基B又は基D又は基Aの少なくとも1つが基Bと共に又は基Cが基Dと共に、置換されていてもよい2-オキソモルホリニル基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基を有し、又は
基B又は基Dの少なくとも1つが、置換されていてもよい2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基、2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル基、2-オキソテトラヒドロピラン-3-イル基、2-オキソテトラヒドロピラン-4-イル基又は2-オキソテトラヒドロピラン-5-イル基を有し、又は
基A、基B、基C又は基Dの少なくとも1つ又は基Aが基Bと共に又は基Cが基Dと共にR6O-CO基を有し、更に基A、基B、基C又は基Dの1つ又は基Aが基Bと共に又は基Cが基Dと共に第一級アミノ官能基、第二級アミノ官能基又は第三級アミノ官能基を有し、このアミノ官能基の窒素原子は芳香族基の炭素原子に結合しておらず、
上記基の定義に挙げたアリール部分は、それぞれの場合においてR12でモノ置換、R13でモノ、ジ又はトリ置換、又はR12でモノ置換及び更にR13でモノ又はジ置換することもできるフェニル基を意味し、置換基は同じでも異なってもよく、及び
R12はシアノ基、カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノカルボニル基、C1-4-アルキルスルフェニル基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、C1-4-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、C1-4-アルキルアミノスルホニル基又はジ-(C1-4-アルキル)アミノスルホニル基又は5〜7員アルキレンイミノ基で置換されているカルボニル基であり、それぞれの場合の上記6又は7員アルキレンイミノ基において4位のメチレン基は酸素原子又はイオウ原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-4-アルキル)イミノ基で置換することができ、及び
R13はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基であり、又は
2つの基R13が隣接の炭素原子に結合している場合には、共にC3-5-アルキレン基、メチレンジオキシ基又は1,3-ブタジエン-1,4-イルエン基である。]
【請求項２】
Raが水素原子であり、
Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、
メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、シアノ基、ビニル基又はエチニル基、
アリール基、アリールオキシ基、アリールメチル基又はアリールメトキシ基、
1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル基又はメトキシ基であり、
R1がR2と共に隣接の炭素原子に結合している場合には、-CH=CH-CH=CH基、-CH=CH-NH基又は-CH=N-NH基であり、
R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、
Rc及びRdがそれぞれの場合において水素原子であり、
Xが窒素原子であり、
Aが-O-C1-4-アルキレン基、-O-C4-7-シクロアルキレン基、-O-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン基、-O-C4-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基又は-O-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基（それぞれの場合において上記基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）、
-O-C2-4-アルキレン基（２位においてヒドロキシ基で置換され、上記-O-C2-4-アルキレン基の酸素原子はそれぞれの場合において二環式芳香族複素環に結合している。）、又は
酸素原子（これは基Bの炭素原子に結合している。）であり、
BがR6O-CO-アルキレン-NR5基、(R7O-PO-OR8)-アルキレン-NR5基又は(R7O-PO-R9)-アルキレン-NR5基（ここで、それぞれの場合においてアルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1〜4個を有し、1又は2個のC1-2-アルキル基、又はR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で更に置換されていてもよく、
R5は水素原子、
C1-4-アルキル基（R6O-CO基で置換されていてもよい。）、
C2-4-アルキル基（２位においてヒドロキシ基又はC1-4-アルコキシ基で置換されている。）
C3-6-シクロアルキル基又はC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル基であり、
R6、R7及びR8は同じでも異なってもよく、それぞれの場合において水素原子、
C1-8-アルキル基（２位においてヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基又はジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、又は4〜7員アルキレンイミノ基で置換されていてもよく、それぞれの場合の上記6〜7員アルキレンイミノ基において4位のメチレン基は酸素原子又はN-(C1-2-アルキル)イミノ基で置換されていてもよい。）、
C4-6-シクロアルキル基、
C3-5-アルケニル基又はC3-5-アルキニル基（不飽和部分は酸素原子に結合していてもよい。）、
C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル基、アリール基、アリール-C1-4-アルキル基又はRgCO-O-(ReCRf)基であり、
Re及びRfは同じでも異なってもよく、それぞれの場合において水素原子又はC1-4-アルキル基であり、
RgはC1-4-アルキル基、C3-6-シクロアルキル基、C1-4-アルコキシ基又はC5-6-シクロアルコキシ基であり、
R9はC1-4-アルキル基である。）、
4〜7員アルキレンイミノ基（R6O-CO基、R6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
4〜7員アルキレンイミノ基（2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位において基R10で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO基、R6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りであり、及び
R10は水素原子、メチル基又はエチル基である。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位において基R10で置換され、更に環状炭素原子において2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキルで置換され、R6及びR10は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（それぞれの場合において４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換され、更に環状炭素原子において1又は2個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
モルホリノ基又はホモモルホリノ基（それぞれの場合においてR6O-CO基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
モルホリノ基又はホモモルホリノ基（2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
１位においてR10で置換されているピロジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（それぞれの場合において上記5〜7員は更に炭素原子においてR6O-CO基、R6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6及びR10は上で定義した通りである。）、
１位においてR10で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（それぞれの場合において上記5〜7員環は更に炭素原子において2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6及びR10は上で定義した通りである。）、
１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（ここで、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（それぞれの場合において上記5〜7員環は更に炭素原子において1又は2個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6は上で定義した通りである。）、
2-オキソモルホリノ基（1〜4個のC1-2-アルキル基で置換されていてもよい。）
2-オキソモルホリニル基（４位において水素原子、 C1-4-アルキル基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りであり、それぞれの場合において上記2-オキソモルホリニル基は基Aの炭素原子に結合している。）、又は
R11NR5基（ここで、R5は上で定義した通りであり、及び
R11は1又は2個のメチル基で置換されていてもよい2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基、2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル基、2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基、2-オキソテトラヒドロピラン-4-イル基又は2-オキソテトラヒドロピラン-5-イル基である。）であり、
AとBが共に水素原子、
C1-4-アルコキシ基、
C2-4-アルコキシ基（２位においてヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又は4-(C1-4-アルキル)ピペラジノ基で置換されている。）、
C1-4-アルコキシ基（１位においてR10で置換されているピロリジニル基又はピペリジニル基で置換され、R10は上で定義した通りである。）
C1-4-アルコキシ基（R6O-CO基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、又は
C4-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルコキシ基であり、
Cが-O-C1-4-アルキレン基、-O-C4-7-シクロアルキレン基、-O-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン基、-O-C4-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基又は-O-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基（それぞれの場合において上記基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）
-O-C2-4-アルキレン基（２位においてヒドロキシ基で置換され、それぞれの場合において上記-O-C2-6-アルキレン基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）、又は
酸素原子（基Dの炭素原子に結合している。）であり、
DがR6O-CO-アルキレン-NR5基、(R7O-PO-OR8)-アルキレン-NR5基又は(R7O-PO-R9)-アルキレン-NR5基（ここで、それぞれの場合においてアルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1〜4個を有し、1又は2個のC1-2-アルキル基、又はR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で更に置換されていてもよく、R5〜R9は上で定義した通りである。）、
4〜7員アルキレンイミノ基（R6O-CO基、R6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6は上で定義した通りである。）、
4〜7員アルキレンイミノ基（2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位において基R10で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO基、R6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6及びR10は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位においてR10で置換され、更に環状炭素原子において2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6及びR10は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（それぞれの場合において４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換され、更に環状炭素原子において1又は2個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6は上で定義した通りである。）、
モルホリノ基又はホモモルホリノ基（それぞれの場合においてR6O-CO基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6は上で定義した通りである。）、
モルホリノ基又はホモモルホリノ基（2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6は上で定義した通りである。）
ピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（１位において基R10で置換され、それぞれの場合において上記5〜7員環は更に炭素原子においてR6O-CO基、R6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6及びR10は上で定義した通りである。）、
ピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（１位において基R10で置換され、それぞれの場合において上記5〜7員環は更に炭素原子において2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6及びR10は上で定義した通りである。）、
ピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
ピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換され、それぞれの場合において上記5〜7員環は更に炭素原子において1又は2個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
2-オキソモルホリノ基（1〜4個のC1-2-アルキル基で置換されていてもよい。）、
2-オキソモルホリニル基（４位において水素原子、C1-4-アルキル基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りであり、それぞれの場合において上記2-オキソモルホリニル基は基Cの炭素原子に結合している。）、
R11NR5基（ここで、R5及びR11は上で定義した通りである。）であり、又は
CとDが共に水素原子、
C1-4-アルコキシ基、
C2-4-アルコキシ基（２位においてヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又は4-(C1-4-アルキル)ピペラジノ基で置換されている。）、
C1-4-アルコキシ基（１位において基R10で置換されているピロリジニル基又はピペリジニル基で置換され、R10は上で定義した通りである。）、
C1-4-アルコキシ基（R6O-CO基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
C4-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルコキシ基でもあり、
但し、基B又は基D又は基Aの少なくとも1つが基Bと共に又は基Cが基Dと共に置換されていてもよい2-オキソモルホリニル基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基を有し、又は
基B又は基Dの少なくとも1つが置換されていてもよい2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基、2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル基、2-オキソテトラヒドロピラン-3-イル基、2-オキソテトラヒドロピラン-4-イル基又は2-オキソテトラヒドロピラン-5-イル基を有し、又は
基A、基B、基C又は基Dの少なくとも1つ又は基Aが基Bと共に又は基Cが基Dと共にR6O-CO基を有し、更に基A、基B、基C又は基Dの1つ又は基Aが基Bと共に又は基Cが基Dと共に第一級アミノ官能基、第二級アミノ官能基又は第三級アミノ官能基を有し、このアミノ官能基の窒素原子は芳香族基の炭素原子に結合しておらず、
上記基の定義に挙げたアリール部分は、それぞれの場合においてR12でモノ置換、R13でモノ又はジ置換、又はR12でモノ置換及び更にR13でモノ又はジ置換することもできるフェニル基を意味し、置換基は同じでも異なってもよく、
R12はシアノ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-2-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-2-アルキル)アミノカルボニル基、C1-2-アルキルスルフェニル基、C1-2-アルキルスルフィニル基、C1-2-アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はジ-(C1-4-アルキル)アミノ基であり、及び
R13はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、C1-2-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-2-アルコキシ基であり、
2つの基R13が隣接の炭素原子に結合している場合には、共にC3-5-アルキレン基、メチレンジオキシ基又は1,3-ブタジエン-1,4-イルエン基である、
請求項1記載の一般式Iの二環式複素環、又はその互変異性体、立体異性体又は塩。
【請求項３】
Raが水素原子であり、
Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、
メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エチニル基又はシアノ基であり、
R3は水素原子であり、
Rc及びRdがそれぞれの場合において水素原子であり、
Xが窒素原子であり、
Aが-O-C1-4-アルキレン基又は-O-CH2-CH(OH)-CH2基（それぞれの場合において上記基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）であり、
BがR6O-CO-アルキレン-NR5基（ここで、アルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1〜2個を有し、R6O-CO基又はR6O-CO-メチル基で更に置換されていてもよく、
R5は水素原子、
C1-2-アルキル基（R6O-CO基で置換されていてもよい。）、
C2-4-アルキル基（２位においてヒドロキシ基で置換されている。）
C3-6-シクロアルキル基又はC3-6-シクロアルキル-メチル基であり、
R6は水素原子、
C1-6-アルキル基、シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、フェニル基、ベンジル基、5-インダニル基又はRgCO-O-(ReCRf)基であり、
Reは水素原子又はC1-4-アルキル基であり、
Rfは水素原子であり、
RgはC1-4-アルキル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、C1-4-アルコキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基である。）、
ピロリジノ基又はピペリジノ基（R6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
ピロリジノ基又はピペリジノ基（2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基（４位において基R10で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りであり、及び
R10は水素原子、メチル基又はエチル基である。）、
ピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-メチル基又は(R7O-PO-R9)-メチル基で置換され、R6は上で定義した通りであり、
R7及びR8は同じでも異なってもよく、それぞれの場合において水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、ベンジル基、5-インダニル基又はRgCO-O-(ReCRf)基であり、
Re〜Rgは上で定義した通りであり、及び
R9はメチル基又はエチル基である。）、
ピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
モルホリノ基（それぞれの場合においてR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-メチル基又は(R7O-PO-R9)メチル基で置換されているピロリジニル基又はピペリジニル基（ここで、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
2-オキソモルホリノ基（1〜2個のメチル基で置換されていてもよい。）
2-オキソモルホリニル基（４位においてメチル基、エチル基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りであり、それぞれの場合において上記2-オキソモルホリニル基は基Aの炭素原子に結合している。）、
R11N(C1-2-アルキル)基（ここで、R11は2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル基である。）であり、又は
AとBが共に水素原子、メトキシ基、エトキシ基又は2-メトキシエトキシ基、
C1-2-アルコキシ基（R6O-CO基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、又は
C4-6-シクロアルコキシ基又はC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ基であり、
Cが-O-C1-4-アルキレン基又は-O-CH2-CH(OH)-CH2基（それぞれの場合において上記基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）であり、
DがR6O-CO-アルキレン-NR5基（ここで、アルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1〜2個を有し、R6O-CO基又はR6O-CO-メチル基で更に置換されていてもよく、R5及びR6は上で定義した通りである。）、
ピロリジノ基又はピペリジノ基（R6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基、ここで、R6は上で定義した通りである。）、
ピロリジノ基又はピペリジノ基（2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基（４位において基R10で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、ここで、R6及びR10は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)メチル基又は(R7O-PO-R9)メチル基で置換され、ここで、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、ここで、R6は上で定義した通りである。）、
モルホリノ基（R6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、ここで、R6は上で定義した通りである。）、
ピロリジニル基又はピペリジニル基（１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)メチル基又は(R7O-PO-R9)メチル基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
2-オキソモルホリノ基（1〜2個のメチル基で置換されていてもよい。）、
2-オキソモルホリニル基（４位において、メチル基、エチル基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りであり、それぞれの場合において上記2-オキソモルホリニル基は基Cの炭素原子に結合している。）、又は
R11N(C1-2アルキル)基（ここで、R11は2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル基である。）であり、又は
CとDが共に水素原子、メトキシ基、エトキシ基又は2-メトキシエトキシ基、
C1-2-アルコキシ基（R6O-CO基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
C4-6-シクロアルコキシ基又はC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ基でもあり、
但し、基B又は基Dの少なくとも1つ又は基Aが基Bと共に又は基Cが基Dと共に置換されていてもよい2-オキソモルホリニル基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基を有し、又は
基A、基B、基C又は基Dの少なくとも1つ又は基Aが基Bと共に又は基Cが基Dと共にR6O-CO基を有し、更に基A、基B、基C又は基Dの1つが基Bと共に又は基Cが基Dと共に第一級アミノ官能基、第二級アミノ官能基又は第三級アミノ官能基を有し、このアミノ官能基の窒素原子は芳香族基の炭素原子に結合していない、
請求項1記載の一般式Iの二環式複素環、又はその互変異性体、立体異性体又は塩。
【請求項４】
Raが水素原子であり、
Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エチニル基又はシアノ基であり、及び
R3は水素原子であり、
Rc及びRdがそれぞれの場合において水素原子であり、
Xが窒素原子であり、
Aが-O-C1-4-アルキレン基又は-O-CH2-CH(OH)-CH2基（それぞれの場合において上記基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）であり、
BがR6O-CO-アルキレン-NR5基（ここで、アルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1又は2個を有し、R6O-CO基又はR6O-CO-メチル基で更に置換されていてもよく、
R5は水素原子、
C1-2-アルキル基（R6O-CO基で置換されていてもよい。）、
C2-4-アルキル基（２位においてヒドロキシ基で置換されている。）
C3-6-シクロアルキル基又はC3-6-シクロアルキルメチル基であり、
R6は水素原子、
C1-6-アルキル基、シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、フェニル基、ベンジル基、5-インダニル基又はRgCO-O-(ReCRf)基であり、
Reは水素原子又はC1-4-アルキル基であり、
Rfは水素原子であり、及び
RgはC1-4-アルキル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、C1-4-アルコキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基である。）、
ピロリジノ基又はピペリジノ基（R6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
ピロリジノ基又はピペリジノ基（2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基（４位において基R10で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りであり、及び
R10は水素原子、メチル基又はエチル基である。）、
ピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)メチル基又は(R7O-PO-R9)メチル基で置換され、R6は上で定義した通りであり、
R7及びR8は同じでも異なってもよく、それぞれの場合において水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、ベンジル基、5-インダニル基又はRgCO-O-(ReCRf)基であり、
Re〜Rgは上で定義した通りであり、
R9はメチル基又はエチル基である。）、
ピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
モルホリノ基（R6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)メチル基又は(R7O-PO-R9)メチル基で置換されているピロリジニル基又はピペリジニル基（ここで、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
2-オキソモルホリノ基（1〜2個のメチル基で置換されていてもよい。）
2-オキソモルホリニル基（４位においてメチル基、エチル基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りであり、それぞれの場合において上記2-オキソモルホリニル基は基Aの炭素原子に結合している。）、又は
R11N(C1-2-アルキル)基（ここで、R11は2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル基である。）であり、及び
CとDが共に水素原子、メトキシ基、エトキシ基、2-メトキシエトキシ基、C4-6-シクロアルコキシ基又はC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ基である、
請求項1記載の一般式Iの二環式複素環、又はその互変異性体、立体異性体又は塩。
【請求項５】
Raが水素原子であり、
Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エチニル基又はシアノ基であり、及び
R3は水素原子であり、
Rc及びRdがそれぞれの場合において水素原子であり、
Xが窒素原子であり、
AとBが共に水素原子、メトキシ基、エトキシ基又は2-メトキシエトキシ基、C4-6-シクロアルコキシ基又はC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ基であり、
Cが-O-C1-4-アルキレン基又は-O-CH2-CH(OH)-CH2基（それぞれの場合において上記基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）であり、及び
DがR6O-CO-アルキレン-NR5基（ここで、アルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1又は2個を有し、R6O-CO基又はR6O-CO-メチル基で更に置換されていてもよく、
R5は水素原子、
C1-2-アルキル基（R6O-CO基で置換されていてもよい。）、
C2-4-アルキル基（２位においてヒドロキシ基で置換されている。）
C3-6-シクロアルキル基又はC3-6-シクロアルキルメチル基であり、及び
R6は水素原子、
C1-6-アルキル基、シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、フェニル基、ベンジル基、5-インダニル基又はRgCO-O-(ReCRf)基であり、
Reは水素原子又はC1-4-アルキル基であり、
Rfは水素原子であり、及び
RgはC1-4-アルキル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、C1-4-アルコキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基である。）
ピロリジノ基又はピペリジノ基（R6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、ここで、R6は上で定義した通りである。）、
ピロリジノ基又はピペリジノ基（2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基（４位において基R10で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、ここで、R6は上で定義した通りであり、及び
R10は水素原子、メチル基又はエチル基である。）、
ピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)メチル基又は(R7O-PO-R9)メチル基で置換され、ここで、R6は上で定義した通りであり、及び
R7及びR8は同じでも異なってもよく、それぞれの場合において水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、ベンジル基、5-インダニル基又はRgCO-O-(ReCRf)基であり、
Re〜Rgは上で定義した通りであり、
R9はメチル基又はエチル基である。）、
ピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、ここで、R6は上で定義した通りである。）、
モルホリノ基（R6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、ここで、R6は上で定義した通りである。）、
ピロリジニル基又はピペリジニル基（１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)メチル基又は(R7O-PO-R9)メチル基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
2-オキソモルホリノ基（1〜2個のメチル基で置換されていてもよい。）、
2-オキソモルホリニル基（４位において、メチル基、エチル基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りであり、それぞれの場合において上記2-オキソモルホリニル基は基Cの炭素原子に結合している。）、又は
R11N(C1-2アルキル)基（ここで、R11は2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル基である。）である、
請求項1記載の一般式Iの二環式複素環、又はその互変異性体、立体異性体又は塩。
【請求項６】
Raが水素原子であり、
Rbがフェニル基であり、ここで、フェニル環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、及び
R3は水素原子であり、
Rc及びRdがそれぞれの場合において水素原子であり、
Xが窒素原子であり、
Aが-O-C1-4-アルキレン基又は-O-CH2-CH(OH)-CH2基（それぞれの場合において上記基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）であり、
BがR6O-CO-CH2-NR5基（ここで、
R5は水素原子、メチル基（R6O-CO基で置換されていてもよい。）、又は
C2-4-アルキル基（２位においてヒドロキシ基で置換されている。）であり、及び
R6は水素原子、メチル基又はエチル基である。）、
ピロリジノ基又はピペリジノ基（R6O-CO基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基（４位においてR6O-CO-CH2基又はビス-(R6O-CO)-C1-3アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
ピロリジニル基又はピペリジニル基（１位において2つのR6O-CO-CH2基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
2-オキソモルホリノ基（1〜2個のメチル基で置換されていてもよい。）、又は
R11N(C1-2-アルキル)基（ここで、R11は2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル基である。）であり、及び
CとDが共にメトキシ基、C4-6-シクロアルコキシ基又はC3-6-シクロアルキルメトキシ基である、
請求項1記載の一般式Iの二環式複素環、又はその互変異性体、立体異性体又は塩。
【請求項７】
Raが水素原子であり、
Rbがフェニル基であり、ここで、フェニル環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、及び
R3は水素原子であり、
Rc及びRdがそれぞれの場合に水素原子であり、
Xが窒素原子であり、
AとBが共にC4-6-シクロアルコキシ又はC3-6-シクロアルキルメトキシ基であり、
Cが-O-CH2CH2基（上記基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）であり、
DがR6O-CO-CH2-NR5基（ここで、
R5は２位においてヒドロキシ基で置換されているC2-4-アルキル基であり、
R6はメチル基又はエチル基である。）
2-オキソモルホリノ基（1又は2個のメチル基で置換されていてもよい。）、又は
R11N(C1-2-アルキル)基（ここで、R11は2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル基である。）である、
請求項1記載の一般式Iの二環式複素環、又はその互変異性体、立体異性体又は塩。
【請求項８】
請求項1記載の一般式Iの下記二環式複素環、又はその塩。
(1) 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-{3-[4-(メトキシカルボニルメチル)-1-ピペラジニル]プロピルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(2) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル}エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(3) (S)-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[3-(2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(4) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(3-{4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル}-2-ヒドロキシプロピルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(5) (S)-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-({1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピロリジン-2-イル}メトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン又は
(6) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-{4-[1,2-ビス(メトキシカルボニル)エチル]ピペラジン-1-イル}エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン。
【請求項９】
無機又は有機酸又は無機塩基又は有機塩基との請求項1〜8記載の化合物の生理的に許容しうる塩。
【請求項１０】
請求項1〜8記載の化合物又は請求項9記載の生理的に許容しうる塩を任意により1種以上の不活性担体及び/又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１１】
良性又は悪性腫瘍の治療、気道や肺の疾患の予防や治療、ポリープの治療、胃腸管、胆管又は胆嚢、又は腎の疾患の治療、又は皮膚疾患の治療に適切である医薬組成物を製造するための請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項1〜9記載のいずれか1項に記載の化合物が非化学的方法によって1種以上の不活性担体及び/又は希釈剤中に混合されていることを特徴とする、請求項10記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１３】
請求項1〜9記載の一般式Iの化合物の製造方法であって、
a) 下記一般式（II）
【化２】
2006077010.tif 000012
(式中、
Ra〜Rd、C、D及びXは請求項1〜8に定義した通りであり、
Uは酸素原子又はR4N基であり、R4は請求項1〜8に定義した通りである。）
を有する化合物を下記一般式(III)
Z1 - A' - B       (III)
(式中、
Bは請求項1〜8に定義した通りであり、
A' は基Aについて請求項1〜8に記載された置換されていてもよいアルキレン部分、シクロアルキレン部分、アルキレン-シクロアルキレン部分、シクロアルキレン-アルキレン部分又はアルキレン-シクロアルキレン-アルキレン部分であり、酸素原子又はNR4基によって芳香族複素環基に結合しており、及び、
Z1は脱離基である。）
を有する化合物と反応させ、又は
b) 下記一般式(IV)
【化３】
2006077010.tif 000013
(式中、
Ra 〜Rd、A、B及びXは請求項1〜8に定義した通りであり、
Wは酸素原子又はR4N基であり、R4は請求項1〜8に定義した通りである。）
を有する化合物を下記一般式(V)
Z2 - C' - D       (V)
(式中、
Dは請求項1〜8に定義した通りであり、
C' は上記基Cについて記載された置換されていてもよいアルキレン部分、シクロアルキレン部分、アルキレンシクロアルキレン部分、シクロアルキレンアルキレン部分又はアルキレンシクロアルキレンアルキレン部分であり、酸素原子又はNR4基によって芳香族複素環基に結合しており、及び
Z2は脱離基である。）
を有する化合物と反応させ、又は
c) Aが酸素原子及び-NR4基を除いて請求項1〜8記載に定義した通りである一般式Iの化合物を製造するために、
下記一般式(VI)
【化４】
2006077010.tif 000014
(式中、
Ra 〜Rd、C、D及びXは請求項1〜8に定義した通りであり、
A" は酸素原子及び-NR4基を除いて請求項1〜8にAとして示した意味を有し、及び
Z3は脱離基であるか又は隣接の炭化水素基の水素原子と共に酸素原子である。）
を下記一般式(VII)
H - B     (VII)
(式中、Bは請求項1〜8に定義した通りである。)
を有する化合物と反応させ、又は
d) Cが酸素原子及び-NR4基を除く請求項1〜8に定義した通りである一般式Iの化合物を製造するために、
下記一般式(VIII)
【化５】
2006077010.tif 000015
(式中、C" は酸素原子及び-NR4基を除いて請求項1〜8にCとして示した意味を有し、及び
Z4は脱離基であるか又は隣接の炭化水素基の水素原子と共に酸素原子である。）
を有する化合物を下記一般式(IX)
H - D     (IX)
(式中、Dは請求項1〜8に定義した通りである。)
を有する化合物と反応させ、又は
e) BがR6O-CO-アルキレン-NR5基（ここで、アルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1〜6個を有し、1又は2個のC1-2-アルキル基、又はR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基でさらに置換されていてもよい。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換されている。）又は
ピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換され、それぞれの場合においてR5及びR6は請求項1〜8に定義された通りである。）
である一般式Iの化合物を製造するために、
下記一般式(X)
【化６】
2006077010.tif 000016
(式中、
Ra 〜Rd、A、C、D及びXは請求項1〜8に定義した通りであり、
B' はR5NH基（ここで、R5は請求項1〜8に定義した通りである。）、４位において置換されていないピペラジノ基又はホモピペラジノ基、１位において置換されていないピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基である。）
を有する化合物を下記一般式(XI)
R6O-CO-アルキレン-Z5        (XI)
(式中、アルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1〜6個を有し、1又は2個のC1-2-アルキル基、又はR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で更に置換されていてもよく、R6 はそれぞれの場合において請求項1〜8に定義した通りであり、及び
Z5は交換可能基である。）
を有する化合物と反応させ、又は
f) DがR6O-CO-アルキレン-NR5基（ここで、アルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1〜6個を有し、1又は2個のC1-2-アルキル基、又はR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で更に置換されていてもよい。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換されていてもよい。）又は
ピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換され、それぞれの場合においてR5及びR6は請求項1〜8に定義した通りである。）
を有する一般式Iを有する化合物を製造するために、
下記一般式(XII)
【化７】
2006077010.tif 000017
(式中、
Ra 〜Rd、A〜C及びXは請求項1〜8に定義した通りであり、
D' はR5NH基（ここで、R5は請求項1〜8に定義した通りである。）、４位において置換されていないピペラジノ基又はホモピペラジノ基、又は１位において置換されていないピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基である。）
を有する化合物を下記一般式(XI)
R6O-CO-アルキレン-Z5        (XI)
(式中、アルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1〜6個を有し、1又は2個のC1-2-アルキル基、又はR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で更に置換されていてもよく、R6はそれぞれの場合において請求項1〜8に定義した通りであり、
Z5は交換可能基である。）
を有する化合物と反応させ、又は
g) 基R6 〜R8の少なくとも1つが水素原子である一般式Iの化合物を製造するために、
下記一般式（XIII）
【化８】
2006077010.tif 000018
(式中、
Ra 〜Rd、A、C及びXは請求項1〜8に定義した通りであり、
B" 及びD" は請求項1〜8にB及びDとして示される意味を有する。但し、基 B" 又はD" の少なくとも1つはR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基を有し、ここで、R9は請求項1〜8に定義した通りであり、基R6 〜R8の少なくとも1つは水素原子ではない。）
を有する化合物を、加水分解、酸による処理、熱分解又は水素化分解で基R6 〜R8の少なくとも1つが水素原子である一般式Iの化合物に変換し、及び
続いて所望により、このようにして得られたカルボキシ基又はヒドロキシホスホリル基を有する一般式Iの化合物をエステル化で一般式Iの対応するエステルに変換し、及び/又は
このようにして得られたB又はDが置換されていてもよいN-(2-ヒドロキシエチル)グリシン基又はN-(2-ヒドロキシエチル)グリシンエステル基である一般式Iの化合物を環化で対応する2-オキソモルホリノ化合物に変換し、及び/又は
必要により、上述の反応で用いた保護基を切断し、及び/又は
所望により、このようにして得られた一般式Iの化合物をその立体異性体に分割し、及び/又は
このようにして得られた一般式Iの化合物をその塩、特に、医薬使用のために、生理的に許容しうる塩に変換することを特徴とする、請求項1〜9記載の一般式Iの化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効な薬理学的性質、特にチロシンキナーゼによって仲介されるシグナル変換に対して阻害作用をもつ下記一般式を有する二環式複素環化合物、又はその互変異性体、立体異性体、又は塩、特に無機又は有機酸又は無機又は有機塩基との生理的に許容しうる塩、疾患、特に腫瘍疾患、肺や気道の疾患を治療するためのその使用及び製法に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
【化１】
2006077010.tif 000002
【０００３】
上記一般式Iにおいて、
Raは水素原子又はC1-4-アルキル基であり、
Rbはフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、
C1-4-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、C3-6-シクロアルキル基、C4-6-シクロアルコキシ基、C2-5-アルケニル基又はC2-5-アルキニル基、    アリール基、アリールオキシ基、アリールメチル基又はアリールメトキシ基、
C3-5-アルケニルオキシ基又はC3-5-アルキニルオキシ基（不飽和部分は酸素原子に結合することができない。）、
C1-4-アルキルスルフェニル基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルホニル基、C1-4-アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルフェニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基又はトリフルオロメチルスルホニル基、
1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル基又はメトキシ基、
1〜5個のフッ素原子で置換されているエチル基又はエトキシ基、
シアノ基又はニトロ基、又は1又は2個のC1-4-アルキル基で置換されていてもよいアミノ基（置換基は同じでも異なってもよい。）であり、又は
R1がR2と共に隣接の炭素原子に結合している場合には、-CH=CH-CH=CH基、-CH=CH-NH基又は-CH=N-NH基であり、
R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基であり、
【０００４】
Rc及びRdは同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子又は塩素原子、メトキシ基又はメチル基（該メチル基はメトキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基で置換されていてもよい）であり、
Xはシアノ基又は窒素原子で置換されているメチン基であり、
Aは-O-C1-6-アルキレン基、-O-C4-7-シクロアルキレン基、-O-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン基、-O-C4-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基又は-O-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基（それぞれの場合において上記基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）、
-O-C1-6-アルキレン基（R6O-CO又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、R6は下で定義される通りであり、上記-O-C1-6-アルキレン基の酸素原子はそれぞれの場合において二環式芳香族複素環に結合している。）、
-O-C2-6-アルキレン基（２位においてヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、 ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又は4-(C1-4-アルキル)ピペラジノ基で置換され、上記-O-C2-6-アルキレン基の酸素原子はそれぞれの場合において二環式芳香族複素環に結合している。）、
-C1-6-アルキレン基、
-NR4-C1-6-アルキレン基、-NR4-C3-7-シクロアルキレン基、-NR4-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン基、-NR4-C3-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基又は-NR4-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基（上記基の-NR4-部分はそれぞれの場合において二環式芳香族複素環に結合し、
R4は水素原子又はC1-4-アルキル基である。）、
酸素原子（これは基Bの炭素原子に結合している。）、又は
NR4基（これは基Bの炭素原子に結合し、R4は上で定義した通りである。）であり、
【０００５】
BはR6O-CO-アルキレン-NR5基、(R7O-PO-OR8)-アルキレン-NR5基又は(R7O-PO-R9)-アルキレン-NR5基（ここで、それぞれの場合においてアルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1〜6個を有し、1又は2個のC1-2-アルキル基、又はR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で更に置換されていてもよく、
R5は水素原子、
C1-4-アルキル基（R6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基で置換されていてもよい。）、
C2-4-アルキル基（２位においてヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、又は4〜7員アルキレンイミノ基で置換され、それぞれの場合の上記6〜7員アルキレンイミノ基において4位のメチレン基は酸素原子又はイオウ原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-4-アルキル)イミノ基で置換されていてもよい。）
C3-7-シクロアルキル基又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル基であり、    R6、R7及びR8は同じでも異なってもよく、それぞれの場合において水素原子、
C1-8-アルキル基（２位においてヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、又は4〜7員アルキレンイミノ基で置換されていてもよく、それぞれの場合の上記6〜7員アルキレンイミノ基において4位のメチレン基は酸素原子又はイオウ原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-4-アルキル)イミノ基で置換されていてもよい。）、
1又は2個のメチル基で置換されていてもよいC4-7-シクロアルキル基、
C3-5-アルケニル基又はC3-5-アルキニル基（不飽和部分は酸素原子に結合していてもよい。）、
C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル基、アリール基、アリール-C1-4-アルキル基RgCO-O-(ReCRf)基であり、
【０００６】
Re及びRfは同じでも異なってもよく、それぞれの場合において水素原子又はC1-4-アルキル基であり、
RgはC1-4-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、C1-4-アルコキシ基又はC5-7-シクロアルコキシ基であり、及び
R9はC1-4-アルキル基、アリール基又はアリール-C1-4-アルキル基である。
）、
4〜7員アルキレンイミノ基（R6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
4〜7員アルキレンイミノ基（2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基、又はR6OCO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位において基R10で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りであり、
R10は水素原子、C1-4-アルキル基、ホルミル基、C1-4-アルキルカルボニル又はC1-4-アルキルスルホニル基である。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位において基R10で置換され、更に環状炭素原子において2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基とで置換され、R6とR10は上で定義した通りである。
）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（それぞれの場合において４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
【０００７】
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、更に環状炭素原子において1又は2個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で、又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基とで置換され、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
モルホリノ基又はホモモルホリノ基（それぞれの場合においてR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基であり、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
モルホリノ基又はホモモルホリノ基（2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で、又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基とで置換され、R6は上で定義した通りである。）、
１位においてR10で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（それぞれの場合において上記5〜7員は更に炭素原子においてR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6〜R10は上で定義した通りである。）  １位においてR10で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（それぞれの場合において上記5〜7員環は更に炭素原子において2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で、又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基とで置換され、ここで、R6及びR10は上で定義した通りである。）  １位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（ここで、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
【０００８】
１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（それぞれの場合において上記5〜7員環は更に炭素原子において1又は2個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で、又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基とで置換され、ここで、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
2-オキソモルホリノ基（1〜4個のC1-2-アルキル基で置換されていてもよい。
）
2-オキソモルホリニル基（４位において水素原子、 C1-4-アルキル基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りであり、それぞれの場合の上記2-オキソモルホリニル基は基Aの炭素原子に結合している。）
R11NR5基（ここで、R5は上で定義した通りであり、
R11は1又は2個のメチル基で置換されていてもよい2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基、2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル基、2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基、2-オキソテトラヒドロピラン-4-イル基又は2-オキソテトラヒドロピラン-5-イル基である。）であり、
【０００９】
AとBが共に水素原子、フッ素原子又は塩素原子、
C1-6-アルコキシ基、
C2-6-アルコキシ基（２位においてヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサヒドロアゼピノ基、モルホリノ基、ホモモルホリノ基、ピペラジノ基、4-(C1-4-アルキル)ピペラジノ基、ホモピペラジノ基、4-(C1-4-アルキル)ホモピペラジノ基又は1-イミダゾリル基で置換されている。）、
C1-4-アルコキシ基（１位においてR10で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基で置換され、R10は上で定義した通りである。）
C1-6-アルコキシ基（R6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りである。）
C3-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルコキシ基、
アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサヒドロアゼピノ基、モルホリノ基、ホモモルホリノ基、ピペラジノ基、4-(C1-4-アルキル)ピペラジノ基、ホモピペラジノ基又は4-(C1-4-アルキル)ホモピペラジノ基、
2-オキソモルホリノ基（1又は2個のメチル基で置換されていてもよい。）でもあり、
【００１０】
Cは-O-C1-6-アルキレン基、-O-C4-7-シクロアルキレン基、-O-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン基、-O-C4-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基又は-O-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基（それぞれの場合において上記基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）
-O-C1-6-アルキレン基（R6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りであり、それぞれの場合において上記-O-C1-6-アルキレン基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）、
-O-C2-6-アルキレン基（２位においてヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又は4-(C1-4-アルキル)ピペラジノ基で置換され、それぞれの場合において上記-O-C2-6-アルキレン基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）
-C1-6-アルキレン基
-NR4-C1-6-アルキレン基、-NR4-C3-7-シクロアルキレン基、-NR4-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン基、-NR4-C3-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基又は-NR4-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基（それぞれの場合において上記基の-NR4-部分は二環式芳香族複素環に結合し、R4は上で定義した通りである。）、
酸素原子（基Dの炭素原子に結合している。）、又は
NR4基（基Dの炭素原子に結合し、R4は上で定義した通りである。）であり、
【００１１】
DはR6O-CO-アルキレン-NR5基、(R7O-PO-OR8)-アルキレン-NR5基又は(R7O-PO-R9)-アルキレン-NR5基（ここで、それぞれの場合においてアルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1〜6個を有し、1又は2個のC1-2-アルキル基、又はR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で更に置換されていてもよく、R5〜R9は上で定義した通りである。）、
4〜7員アルキレンイミノ基（R6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
4〜7員アルキレンイミノ基（2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で、又はR6OCO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基とで置換され、R6は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位において基R10で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6〜R10は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位において基R10で置換され、更に環状炭素原子において2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で、又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基とで置換され、ここで、R6及びR10は上で定義した通りである。）、
【００１２】
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（それぞれの場合において４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、更に環状炭素原子において1又は2個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で、又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基とで置換され、ここで、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
モルホリノ基又はホモモルホリノ基（それぞれの場合においてR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
モルホリノ基又はホモモルホリノ基（2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で、又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基とで置換され、ここで、R6は上で定義した通りである。）
ピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（１位においてR10で置換され、それぞれの場合において上記5〜7員環は更に炭素原子においてR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、 (R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6〜R10は上で定義した通りである。）、
【００１３】
ピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（１位において基R10で置換され、それぞれの場合において上記5〜7員環は更に炭素原子において2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基、又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6及びR10は上で定義した通りである。）、
ピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、 (R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
ピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、それぞれの場合において上記5〜7員環は更に炭素原子において1又は2個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基、又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
2-オキソモルホリノ基（1〜4個のC1-2-アルキル基で置換されていてもよい。
）、
2-オキソモルホリニル基（４位において水素原子、C1-4-アルキル基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りであり、それぞれの場合において上記2-オキソモルホリニル基は基Cの炭素原子に結合している。）、
R11NR5基（ここで、R5及びR11は上で定義した通りである。）であり、又は
【００１４】
CとDが共に水素原子、フッ素原子又は塩素原子、
C1-6-アルコキシ基、
C2-6-アルコキシ基（２位においてヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサヒドロアゼピノ基、モルホリノ基、ホモモルホリノ基、ピペラジノ基、4-(C1-4-アルキル)ピペラジノ基、ホモピペラジノ基、4-(C1-4-アルキル)ホモピペラジノ基又は1-イミダゾリル基で置換されている。）、
C1-4-アルコキシ基（１位において基R10で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基で置換され、R10は上で定義した通りである。）、
C1-6-アルコキシ基（R6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
C3-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルコキシ基、
アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサヒドロアゼピノ基、モルホリノ基、ホモモルホリノ基、ピペラジノ基、4-(C1-4-アルキル)ピペラジノ基、ホモピペラジノ基又は4-(C1-4-アルキル)ホモピペラジノ基、
2-オキソモルホリノ基（1又は2個のメチル基で置換されていてもよい。）でもあり、
【００１５】
但し、基B又は基D又は基Aの少なくとも1つが基Bと共に又は基Cが基Dと共に、置換されていてもよい2-オキソモルホリニル基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基を有し、又は
基B又は基Dの少なくとも1つが、置換されていてもよい2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基、2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル基、2-オキソテトラヒドロピラン-3-イル基、2-オキソテトラヒドロピラン-4-イル基又は2-オキソテトラヒドロピラン-5-イル基を有し、又は
基A、基B、基C又は基Dの少なくとも1つ又は基Aが基Bと共に又は基Cが基Dと共にR6O-CO基を有し、更に基A、基B、基C又は基Dの1つ又は基Aが基Bと共に又は基Cが基Dと共に第一級アミノ官能基、第二級アミノ官能基又は第三級アミノ官能基を有し、このアミノ官能基の窒素原子は芳香族基の炭素原子に結合していない。
【００１６】
上記基の定義に挙げたアリール部分は、それぞれの場合においてR12でモノ置換、R13でモノ、ジ又はトリ置換、又はR12でモノ置換及び更にR13でモノ又はジ置換することもできるフェニル基を意味し、置換基は同じでも異なってもよく、及び
R12はシアノ基、カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノカルボニル基、C1-4-アルキルスルフェニル基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、C1-4-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、C1-4-アルキルアミノスルホニル基又はジ-(C1-4-アルキル)アミノスルホニル基又は5〜7員アルキレンイミノ基で置換されているカルボニル基であり、それぞれの場合の上記6又は7員アルキレンイミノ基において4位のメチレン基は酸素原子又はイオウ原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-4-アルキル)イミノ基で置換することができ、及び
R13はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基であり、又は
2つの基R13が隣接の炭素原子に結合している場合には、共にC3-5-アルキレン基、メチレンジオキシ基又は1,3-ブタジエン-1,4-イルエン基であり、
【００１７】
上記化合物のうちの好ましい化合物は、
Ra〜Rd、A及びXが上で定義した通りであり、
BがR6O-CO-アルキレン-NR5基、(R7O-PO-OR8)-アルキレン-NR5基又は(R7O-PO-R9)-アルキレン-NR5基（ここで、それぞれの場合においてアルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1〜6個を有し、1又は2個のC1-2-アルキル基、又はR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で更に置換されていてもよい。）、
4〜7員アルキレンイミノ基（R6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換されている。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位において基R10で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換されている。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（それぞれの場合において４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換されている。）、
【００１８】
１位においてR10で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（それぞれの場合において上記5〜7員は更に炭素原子においてR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換されている。）
１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基、
2-オキソモルホリノ基（1〜2個のメチル基で置換されていてもよい。）
2-オキソモルホリニル基（４位において水素原子、 C1-4-アルキル基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りであり、それぞれの場合の上記2-オキソモルホリニル基は基Aの炭素原子に結合している。）であり、
【００１９】
AとBが共に水素原子、フッ素原子又は塩素原子、
C1-6-アルコキシ基、
C2-6-アルコキシ基（２位においてヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサヒドロアゼピノ基、モルホリノ基、ホモモルホリノ基、ピペラジノ基、4-(C1-4-アルキル)ピペラジノ基、ホモピペラジノ基又は4-(C1-4-アルキル)ホモピペラジノ基で置換されている。）、
C1-6-アルコキシ基（R6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基で置換されている。）
C4-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルコキシ基、
アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサヒドロアゼピノ基、モルホリノ基、ホモモルホリノ基、ピペラジノ基、4-(C1-4-アルキル)ピペラジノ基、ホモピペラジノ基又は4-(C1-4-アルキル)ホモピペラジノ基、
2-オキソモルホリノ基（1又は2個のメチル基で置換されていてもよい。）でもあり、
【００２０】
Cが-O-C1-6-アルキレン基、-O-C4-7-シクロアルキレン基、-O-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン基、-O-C4-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基又は-O-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基（それぞれの場合において上記基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）
-O-C1-6-アルキレン基（R6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
-O-C2-6-アルキレン基（２位においてヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又は4-(C1-4-アルキル)ピペラジノ基で置換されている。）
-C1-6-アルキレン基
-NR4-C1-6-アルキレン基、-NR4-C3-7-シクロアルキレン基、-NR4-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン基、-NR4-C3-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基又は-NR4-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基（それぞれの場合において上記基の-NR4-部分は二環式芳香族複素環に結合している。
）、
酸素原子（基Dの炭素原子に結合している。）、又は
NR4基（基Dの炭素原子に結合している。）であり、
【００２１】
DはR6O-CO-アルキレン-NR5基、(R7O-PO-OR8)-アルキレン-NR5基又は(R7O-PO-R9)-アルキレン-NR5基（ここで、それぞれの場合においてアルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1〜6個を有し、1又は2個のC1-2-アルキル基、又はR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で更に置換されていてもよい。）、
4〜7員アルキレンイミノ基（R6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換されている。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位において基R10で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、(R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換されている。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（それぞれの場合において４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換されている。）、
【００２２】
ピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（１位においてR10で置換され、それぞれの場合において上記5〜7員環は更に炭素原子においてR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基、 (R7O-PO-R9)基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換されている。）、
ピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、 (R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換されている。）、
2-オキソモルホリノ基（1〜2個のメチル基で置換されていてもよい。）、
2-オキソモルホリニル基（４位において水素原子、C1-4-アルキル基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りであり、それぞれの場合において上記2-オキソモルホリニル基は基Cの炭素原子に結合している。）であり、
【００２３】
CとDが共に水素原子、フッ素原子又は塩素原子、
C1-6-アルコキシ基、
C2-6-アルコキシ基（２位においてヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサヒドロアゼピノ基、モルホリノ基、ホモモルホリノ基、ピペラジノ基、4-(C1-4-アルキル)ピペラジノ基、ホモピペラジノ基又は4-(C1-4-アルキル)ホモピペラジノ基で置換されている。）、
C1-6-アルコキシ基（R6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基で置換されている。）、
C4-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルコキシ基、
アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサヒドロアゼピノ基、モルホリノ基、ホモモルホリノ基、ピペラジノ基、4-(C1-4-アルキル)ピペラジノ基、ホモピペラジノ基又は4-(C1-4-アルキル)ホモピペラジノ基、
2-オキソモルホリノ基（1又は2個のメチル基で置換されていてもよい。）でもあり、
但し、基B又は基Dの少なくとも1つ又は基Aが基Bと共に又は基Cが基Dと共に置換されていてもよい2-オキソモルホリニル基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基を有し、又は
基A、基B、基C又は基Dの少なくとも1つ又は基Aが基Bと共に又は基Cが基Dと共にR6O-CO基を有し、更に基A、基B、基C又は基Dの1つ又は基Aが基Bと共に又は基Cが基Dと共に第一級アミノ官能基、第二級アミノ官能基又は第三級アミノ官能基を有し、このアミノ官能基の窒素原子は芳香族基の炭素原子に結合しておらず、  上記基A〜DにおいてR4〜R10は上で定義した通りである化合物、特に
【００２４】
Raが水素原子であり、
Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、
メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、シアノ基、ビニル基又はエチニル基、
アリール基、アリールオキシ基、アリールメチル基又はアリールメトキシ基、
1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル基又はメトキシ基であり、
R1がR2と共に隣接の炭素原子に結合している場合には、-CH=CH-CH=CH基、-CH=CH-NH基又は-CH=N-NH基であり、
R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、
Rc及びRdがそれぞれの場合において水素原子であり、
Xが窒素原子であり、
Aが-O-C1-4-アルキレン基、-O-C4-7-シクロアルキレン基、-O-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン基、-O-C4-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基又は-O-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基（それぞれの場合において上記基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）、
-O-C2-4-アルキレン基（２位においてヒドロキシ基で置換され、上記-O-C2-4-アルキレン基の酸素原子はそれぞれの場合において二環式芳香族複素環に結合している。）、又は
酸素原子（これは基Bの炭素原子に結合している。）であり、
【００２５】
BがR6O-CO-アルキレン-NR5基、(R7O-PO-OR8)-アルキレン-NR5基又は(R7O-PO-R9)-アルキレン-NR5基（ここで、それぞれの場合においてアルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1〜4個を有し、1又は2個のC1-2-アルキル基、又はR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で更に置換されていてもよく、
R5は水素原子、
C1-4-アルキル基（R6O-CO基で置換されていてもよい。）、
C2-4-アルキル基（２位においてヒドロキシ基又はC1-4-アルコキシ基置換されている。）
C3-6-シクロアルキル基又はC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル基であり、    R6、R7及びR8は同じでも異なってもよく、それぞれの場合において水素原子、
C1-8-アルキル基（２位においてヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基又はジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、又は4〜7員アルキレンイミノ基で置換されていてもよく、それぞれの場合の上記6〜7員アルキレンイミノ基において4位のメチレン基は酸素原子又はN-(C1-2-アルキル)イミノ基で置換されていてもよい。）、
C4-6-シクロアルキル基、
C3-5-アルケニル基又はC3-5-アルキニル基（不飽和部分は酸素原子に結合していてもよい。）、
【００２６】
C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル基、アリール基、アリール-C1-4-アルキル基RgCO-O-(ReCRf)基であり、
Re及びRfは同じでも異なってもよく、それぞれの場合において水素原子又はC1-4-アルキル基であり、
RgはC1-4-アルキル基、C3-6-シクロアルキル基、C1-4-アルコキシ基又はC5-6-シクロアルコキシ基であり、
R9はC1-4-アルキル基である。）、
4〜7員アルキレンイミノ基（R6O-CO基、R6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
4〜7員アルキレンイミノ基（2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位において基R10で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO基、R6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りであり、
R10は水素原子、メチル基又はエチル基である。）、
【００２７】
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位において基R10で置換され、更に環状炭素原子において2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキルで置換され、R6及びR10は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（それぞれの場合において４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換され、更に環状炭素原子において1又は2個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
モルホリノ基又はホモモルホリノ基（それぞれの場合においてR6O-CO基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基であり、R6は上で定義した通りである。）、
モルホリノ基又はホモモルホリノ基（2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
１位においてR10で置換されているピロジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（それぞれの場合において上記5〜7員は更に炭素原子においてR6O-CO基、R6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6及びR10は上で定義した通りである。）
【００２８】
１位においてR10で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（それぞれの場合において上記5〜7員環は更に炭素原子において2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6及びR10は上で定義した通りである。）
１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（ここで、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（それぞれの場合において上記5〜7員環は更に炭素原子において1又は2個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6は上で定義した通りである。）、
2-オキソモルホリノ基（1〜4個のC1-2-アルキル基で置換されていてもよい。
）
2-オキソモルホリニル基（４位において水素原子、 C1-4-アルキル基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りであり、それぞれの場合において上記2-オキソモルホリニル基は基Aの炭素原子に結合している。）
R11NR5基（ここで、R5は上で定義した通りであり、
R11は1又は2個のメチル基で置換されていてもよい2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基、2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル基、2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基、2-オキソテトラヒドロピラン-4-イル基又は2-オキソテトラヒドロピラン-5-イル基である。）であり、
【００２９】
AとBが共に水素原子、
C1-4-アルコキシ基、
C2-4-アルコキシ基（２位においてヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又は4-(C1-4-アルキル)ピペラジノ基で置換されている。）、
C1-4-アルコキシ基（１位においてR10で置換されているピロリジニル基又はピペリジニル基で置換され、R10は上で定義した通りである。）
C1-4-アルコキシ基（R6O-CO基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、又は
C4-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルコキシ基であり、
Cが-O-C1-4-アルキレン基、-O-C4-7-シクロアルキレン基、-O-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン基、-O-C4-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基又は-O-C1-3-アルキレン-C3-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基（それぞれの場合において上記基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）
-O-C2-4-アルキレン基（２位においてヒドロキシ基で置換され、それぞれの場合において上記-O-C2-4-アルキレン基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）、又は
酸素原子（基Dの炭素原子に結合している。）であり、
【００３０】
DがR6O-CO-アルキレン-NR5基、(R7O-PO-OR8)-アルキレン-NR5基又は(R7O-PO-R9)-アルキレン-NR5基（ここで、それぞれの場合においてアルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1〜4個を有し、1又は2個のC1-2-アルキル基、又はR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で更に置換されていてもよく、R5〜R9は上で定義した通りである。）、
4〜7員アルキレンイミノ基（R6O-CO基、R6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6は上で定義した通りである。）、
4〜7員アルキレンイミノ基（2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位において基R10で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO基、R6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6及びR10は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位においてR10で置換され、更に環状炭素原子において2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6及びR10は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（それぞれの場合において４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
【００３１】
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換され、更に環状炭素原子において1又は2個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6は上で定義した通りである。）、
モルホリノ基又はホモモルホリノ基（それぞれの場合においてR6O-CO基、R6O-CO-C1-4-アルキル基、又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6は上で定義した通りである。）、
モルホリノ基又はホモモルホリノ基（2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基、又はR6O-CO基とR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6は上で定義した通りである。）
ピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（１位において基R10で置換され、それぞれの場合において上記5〜7員環は更に炭素原子においてR6O-CO基、R6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6及びR10は上で定義した通りである。）、
ピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（１位において基R10で置換され、それぞれの場合において上記5〜7員環は更に炭素原子において2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、ここで、R6及びR10は上で定義した通りである。）、
【００３２】
ピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-C1-4-アルキル基又は(R7O-PO-R9)-C1-4-アルキル基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
ピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換され、それぞれの場合において上記5〜7員環は更に炭素原子において1又は2個のR6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
2-オキソモルホリノ基（1〜4個のC1-2-アルキル基で置換されていてもよい。
）、
2-オキソモルホリニル基（４位において水素原子、C1-4-アルキル基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りであり、それぞれの場合において上記2-オキソモルホリニル基は基Cの炭素原子に結合している。）、
R11NR5基（ここで、R5及びR11は上で定義した通りである。）であり、又は
【００３３】
CとDが共に水素原子、
C1-4-アルコキシ基、
C2-4-アルコキシ基（２位においてヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基又は4-(C1-4-アルキル)ピペラジノ基で置換されている。）、
C1-4-アルコキシ基（１位において基R10で置換されているピロリジニル基又はピペリジニル基で置換され、R10は上で定義した通りである。）、
C1-4-アルコキシ基（R6O-CO基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
C4-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルコキシ基でもあり、
但し、基B又は基Dの少なくとも1つ又は基Aが基Bと共に又は基Cが基Dと共に、置換されていてもよい2-オキソモルホリニル基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基を有し、又は
基B又は基Dの少なくとも1つが置換されていてもよい2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基、2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル基、2-オキソテトラヒドロピラン-3-イル基、2-オキソテトラヒドロピラン-4-イル基又は2-オキソテトラヒドロピラン-5-イル基を有し、又は
基A、基B、基C又は基Dの少なくとも1つ又は基Aが基Bと共に又は基Cが基Dと共にR6O-CO基を有し、更に基A、基B、基C又は基Dの1つ又は基Aが基Bと共に又は基Cが基Dと共に第一級アミノ官能基、第二級アミノ官能基又は第三級アミノ官能基を有し、このアミノ官能基の窒素原子は芳香族基の炭素原子に結合しておらず、
【００３４】
上記基の定義に挙げたアリール部分はそれぞれの場合においてR12でモノ置換、R13でモノ又はジ置換又は、R12でモノ置換及び更にR13でモノ又はジ置換することもできるフェニル基を意味し、置換基は同じでも異なってもよく、
R12はシアノ基、C1-2-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-2-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-2-アルキル)アミノカルボニル基、C1-2-アルキルスルフェニル基、C1-2-アルキルスルフィニル基、C1-2-アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はジ-(C1-4-アルキル)アミノ基であり、及び
R13はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、C1-2-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-2-アルコキシ基であり、
2つの基R13が隣接の炭素原子に結合している場合には、共にC3-5-アルキレン基、メチレンジオキシ基又は1,3-ブタジエン-1,4-イルエン基である
化合物、又はその互変異性体、立体異性体又は塩である。
【００３５】
一般式Iの特に好ましい化合物は、
Raが水素原子であり、
Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エチニル基又はシアノ基であり、
R3は水素原子であり、
Rc及びRdがそれぞれの場合において水素原子であり、
Xが窒素原子であり、
Aが-O-C1-4-アルキレン基又は-O-CH2-CH(OH)-CH2基（それぞれの場合において上記基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）であり、
BがR6O-CO-アルキレン-NR5基（ここで、アルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1〜2個を有し、R6O-CO基又はR6O-CO-メチル基で更に置換されていてもよく、
R5は水素原子、
C1-2-アルキル基（R6O-CO基で置換されていてもよい。）、
C2-4-アルキル基（２位においてヒドロキシ基で置換されている。）
C3-6-シクロアルキル基又はC3-6-シクロアルキル-メチル基であり、及び
【００３６】
R6は水素原子、
C1-6-アルキル基、シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、フェニル基、ベンジル基、5-インダニル基又はRgCO-O-(ReCRf)基であり、
Reは水素原子又はC1-4-アルキル基であり、
Rfは水素原子であり、
RgはC1-4-アルキル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、C1-4-アルコキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基である。）、
ピロリジノ基又はピペリジノ基（R6O-CO基又はR6O-CO-C1-4-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
ピロリジノ基又はピペリジノ基（2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基（４位において基R10で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りであり、R10は水素原子、メチル基又はエチル基である。）、
ピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-メチル基又は(R7O-PO-R9)-メチル基で置換され、R6は上で定義した通りであり、
【００３７】
R7及びR8は同じでも異なってもよく、それぞれの場合において水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、ベンジル基、5-インダニル基又はRgCO-O-(ReCRf)基であり、
Re〜Rgは上で定義した通りであり、
R9はメチル基又はエチル基である。）、
ピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
モルホリノ基（それぞれの場合においてR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)-メチル基又は(R7O-PO-R9)メチル基で置換されているピロリジニル基又はピペリジニル基（ここで、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
2-オキソモルホリノ基（1〜2個のメチル基で置換されていてもよい。）
2-オキソモルホリニル基（４位においてメチル基、エチル基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りであり、それぞれの場合において上記2-オキソモルホリニル基は基Aの炭素原子に結合している。）、又は
R11N(C1-2-アルキル)基（ここで、R11は2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル基である。）であり、又は
【００３８】
AとBが共に水素原子、メトキシ基、エトキシ基又は2-メトキシエトキシ基、
C1-2-アルコキシ基（R6O-CO基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
C4-6-シクロアルコキシ基又はC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ基であり、
Cが-O-C1-4-アルキレン基又は-O-CH2-CH(OH)-CH2基（それぞれの場合において上記基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）であり、
DがR6O-CO-アルキレン-NR5基（ここで、アルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1〜2個を有し、R6O-CO基又はR6O-CO-メチル基で更に置換されていてもよく、R5及びR6は上で定義した通りである。）、
ピロリジノ基又はピペリジノ基（R6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基、ここで、R6は上で定義した通りである。）、
ピロリジノ基又はピペリジノ基（2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基（４位において基R10で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、ここで、R6及びR10は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)メチル基又は(R7O-PO-R9)メチル基で置換され、ここで、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、ここで、R6は上で定義した通りである。）、
【００３９】
モルホリノ基（R6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、ここで、R6は上で定義した通りである。）、
ピロリジニル基又はピペリジニル基（１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)メチル基又は(R7O-PO-R9)メチル基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
2-オキソモルホリノ基（1〜2個のメチル基で置換されていてもよい。）、
2-オキソモルホリニル基（４位においてメチル基、エチル基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りであり、それぞれの場合において上記2-オキソモルホリニル基は基Cの炭素原子に結合している。）、又は
R11N(C1-2アルキル)基（ここで、R11は2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル基である。）であり、
CとDが共に水素原子、メトキシ基、エトキシ基又は2-メトキシエトキシ基、
C1-2-アルコキシ基（R6O-CO基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
C4-6-シクロアルコキシ基又はC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ基でもあり、
但し、基B又は基Dの少なくとも1つ又は基Aが基Bと共に又は基Cが基Dと共に、置換されていてもよい2-オキソモルホリニル基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基を有し、又は
基A、基B、基C又は基Dの少なくとも1つ又は基Aが基Bと共に又は基Cが基Dと共にR6O-CO基を有し、更に基A、基B、基C又は基Dの1つ又は基Aが基Bと共に又は基Cが基Dと共に第一級アミノ官能基、第二級アミノ官能基又は第三級アミノ官能基を有し、このアミノ官能基の窒素原子は芳香族基の炭素原子に結合していない化合物、又はその互変異性体、立体異性体又は塩である。
【００４０】
一般式Iの特に好ましい化合物は、
Raが水素原子であり、
Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エチニル基又はシアノ基であり、
R3は水素原子であり、
Rc及びRdがそれぞれの場合において水素原子であり、
Xが窒素原子であり、
Aが-O-C1-4-アルキレン基又は-O-CH2-CH(OH)-CH2基（それぞれの場合において上記基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）であり、
【００４１】
BがR6O-CO-アルキレン-NR5基（ここで、アルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1〜2個を有し、R6O-CO基又はR6O-CO-メチル基で更に置換されていてもよく、
R5は水素原子、
C1-2-アルキル基（R6O-CO基で置換されていてもよい。）、
C2-4-アルキル基（２位においてヒドロキシ基で置換されている。）
C3-6-シクロアルキル基又はC3-6-シクロアルキルメチル基であり、
R6は水素原子、
C1-6-アルキル基、シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、フェニル基、ベンジル基、5-インダニル基又はRgCO-O-(ReCRf)基であり、
Reは水素原子又はC1-4-アルキル基であり、
Rfは水素原子であり、
RgはC1-4-アルキル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、C1-4-アルコキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基である。）、
【００４２】
ピロリジノ基又はピペリジノ基（R6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
ピロリジノ基又はピペリジノ基（2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基（４位において基R10で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りであり、R10は水素原子、メチル基又はエチル基である。）、
ピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)メチル基又は(R7O-PO-R9)メチル基で置換され、R6は上で定義した通りであり、
R7及びR8は同じでも異なってもよく、それぞれの場合において水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、ベンジル基、5-インダニル基又はRgCO-O-(ReCRf)基であり、
Re〜Rgは上で定義した通りであり、
R9はメチル基又はエチル基である。）、
【００４３】
ピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
モルホリノ基（それぞれの場合においてR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)メチル基又は(R7O-PO-R9)メチル基で置換されているピロリジニル基又はピペリジニル基（ここで、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
2-オキソモルホリノ基（1〜2個のメチル基で置換されていてもよい。）
2-オキソモルホリニル基（４位においてメチル基、エチル基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りであり、それぞれの場合において上記2-オキソモルホリニル基は基Aの炭素原子に結合している。）、又は
R11N(C1-2-アルキル)基（ここで、R11は2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル基である。）であり、及び
CとDが共に水素原子、メトキシ基、エトキシ基、2-メトキシエトキシ基、C4-6-シクロアルコキシ基又はC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ基である
化合物、特に
【００４４】
Raが水素原子であり、
Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エチニル基又はシアノ基であり、
R3は水素原子であり、
Rc及びRdがそれぞれの場合において水素原子であり、
Xが窒素原子であり、
AとBが共に水素原子、メトキシ基、エトキシ基又は2-メトキシエトキシ基、C4-6-シクロアルコキシ基又はC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ基であり、
Cが-O-C1-4-アルキレン基又は-O-CH2-CH(OH)-CH2基（それぞれの場合において上記基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）であり、
DがR6O-CO-アルキレン-NR5基（ここで、アルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1〜2個を有し、R6O-CO基又はR6O-CO-メチル基で更に置換されていてもよく、
【００４５】
R5は水素原子、
C1-2-アルキル基（R6O-CO基で置換されていてもよい。）、
C2-4-アルキル基（２位においてヒドロキシ基で置換されている。）
C3-6-シクロアルキル基又はC3-6-シクロアルキルメチル基であり、
R6は水素原子、
C1-6-アルキル基、シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、フェニル基、ベンジル基、5-インダニル基又はRgCO-O-(ReCRf)基であり、
Reは水素原子又はC1-4-アルキル基であり、
Rfは水素原子であり、
RgはC1-4-アルキル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、C1-4-アルコキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基である。）
ピロリジノ基又はピペリジノ基（R6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基、ここで、R6は上で定義した通りである。）、
ピロリジノ基又はピペリジノ基（2つのR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基（４位において基R10で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、ここで、R6は上で定義した通りであり、
R10は水素原子、メチル基又はエチル基である。）、
【００４６】
ピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)メチル基又は(R7O-PO-R9)メチル基で置換され、ここで、R6は上で定義した通りであり、
R7及びR8は同じでも異なってもよく、それぞれの場合において水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、ベンジル基、5-インダニル基又はRgCO-O-(ReCRf)基であり、
Re〜Rgは上で定義した通りであり、
R9はメチル基又はエチル基である。）、
ピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、ここで、R6は上で定義した通りである。）、
モルホリノ基（R6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、ここで、R6は上で定義した通りである。）、
ピロリジニル基又はピペリジニル基（１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基、ビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基、(R7O-PO-OR8)メチル基又は(R7O-PO-R9)メチル基で置換され、R6〜R9は上で定義した通りである。）、
2-オキソモルホリノ基（1〜2個のメチル基で置換されていてもよい。）、
2-オキソモルホリニル基（４位において水素原子、メチル基、エチル基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りであり、それぞれの場合において上記2-オキソモルホリニル基は基Cの炭素原子に結合している。）、又は
R11N(C1-2アルキル)基（ここで、R11は2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル基である。）である化合物、又はその互変異性体、立体異性体又は塩である。
【００４７】
一般式Iの最も好ましい二環式複素環化合物は、
Raが水素原子であり、
Rbがフェニル基であり、ここで、フェニル環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、
R3は水素原子であり、
Rc及びRdがそれぞれの場合において水素原子であり、
Xが窒素原子であり、
Aが-O-C1-4-アルキレン基又は-O-CH2-CH(OH)-CH2基（それぞれの場合において上記基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）であり、
BがR6O-CO-CH2-NR5基（ここで、R5は水素原子、メチル基（R6O-CO基で置換されていてもよい。）、又は
C2-4-アルキル基（２位においてヒドロキシ基で置換されている。）であり、    R6は水素原子、メチル基又はエチル基である。）、
ピロリジノ基又はピペリジノ基（R6O-CO基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
ピペラジノ基（４位において基R10で置換され、更に環状炭素原子においてR6O-CO-CH2基又はビス-(R6O-CO)-C1-3アルキル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
ピロリジニル基又はピペリジニル基（１位においてR6O-CO-CH2基で置換され、R6は上で定義した通りである。）、
2-オキソモルホリノ基（1〜2個のメチル基で置換されていてもよい。）、又は  R11N(C1-2-アルキル)基（ここで、R11は2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル基である。）であり、及び
【００４８】
CとDが共にメトキシ基、C4-6-シクロアルコキシ基又はC3-6-シクロアルキルメトキシ基である化合物、特に、
Raが水素原子であり、
Rbがフェニル基であり、ここで、フェニル環はR1〜R3で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、及び
R3は水素原子であり、
Rc及びRdがそれぞれの場合に水素原子であり、
Xが窒素原子であり、
AとBが共にC4-6-シクロアルコキシ又はC3-6-シクロアルキルメトキシ基であり、
Cが-O-CH2CH2基（上記基の酸素原子は二環式芳香族複素環に結合している。）であり、
DがR6O-CO-CH2-NR5基（ここで、
R5は２位においてヒドロキシ基で置換されているC2-4-アルキル基であり、    R6はメチル基又はエチル基である。）
2-オキソモルホリノ基（1又は2個のメチル基で置換されていてもよい。）、又は
R11N(C1-2-アルキル)基（ここで、R11は2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル基である。）である化合物、又はその互変異性体、立体異性体又は塩である。
【００４９】
一般式Iの下記の特に好ましい化合物、又はその塩を例として挙げる。
(1) 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-｛3-[4-(メトキシカルボニルメチル)-1-ピペラジニル]プロピルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン、
(2) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(3) (S)-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[3-(2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(4) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(3-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝-2-ヒドロキシプロピルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(5) (S)-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピロリジン-2-イル｝メトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン又は
(6) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛4-[1,2-ビス(メトキシカルボニル)エチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン。
一般式Iの化合物は、例えば、下記の方法によって製造することができる。
a) 下記一般式
【００５０】
【化２】
2006077010.tif 000003
【００５１】
(式中、
Ra〜Rd、C、D及びXは上で定義した通りであり、
Uは酸素原子又はR4N基であり、R4は上で定義した通りである。）
を有する化合物を下記一般式
Z1 - A' - B       (III)
(式中、
Bは上で定義した通りであり、
A' は基Aについて記載された置換されていてもよいアルキレン部分、シクロアルキレン部分、アルキレン-シクロアルキレン部分、シクロアルキレン-アルキレン部分又はアルキレン-シクロアルキレン-アルキレン部分であり、酸素原子又はNR4基によって芳香族複素環基に結合しており、及び、
Z1はハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、例えば、塩素原子又は臭素原子、メタンスルホニルオキシ基又はp-トルエンスルホニルオキシ基のような脱離基である。）
を有する化合物と反応させる。
【００５２】
反応は、任意により、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合液中、便利には、トリエチルアミン、ピリジン又は2-ジメチルアミノピリジンのような第三級有機塩基の存在下に、N-エチルジイソプロピルアミン(ヒュニッヒ(Huenig)塩基)の存在下（これらの有機塩基は同時に溶媒として働くことができる。）、又は炭酸ナトリウム溶液、炭酸カリウム溶液又は水酸化ナトリウム溶液のような無機塩基の存在下に、便利には-20〜200℃の温度、好ましくは0〜150℃の温度で行われる。
b) 下記一般式
【００５３】
【化３】
2006077010.tif 000004
【００５４】
(式中、Ra 〜Rd、A、B及びXは上で定義した通りであり、
Wは酸素原子又はR4N基であり、R4は上で定義した通りである。）
を有する化合物を下記一般式
Z2 - C' - D       (V)
(式中、Dは上で定義した通りであり、
C' は上記基Cについて記載された置換されていてもよいアルキレン部分、シクロアルキレン部分、アルキレン-シクロアルキレン部分、シクロアルキレン-アルキレン部分又はアルキレン-シクロアルキレン-アルキレン部分であり、酸素原子又はNR4基によって芳香族複素環基に結合しており、及び
Z2はハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、例えば、塩素原子又は臭素原子、メタンスルホニルオキシ基又はp-トルエンスルホニルオキシ基のような脱離基である。）
を有する化合物と反応させる。
【００５５】
反応は、任意により、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合液中、便利には、トリエチルアミン、ピリジン又は2-ジメチルアミノピリジンのような第三級有機塩基の存在下に、N-エチルジイソプロピルアミン(ヒュニッヒ塩基)の存在下（これらの有機塩基は同時に溶媒として働くことができる。）、又は炭酸ナトリウム溶液、炭酸カリウム溶液又は水酸化ナトリウム溶液のような無機塩基の存在下又はナトリウムエトキシド又はカリウムtert-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ土類金属アルコキシドの存在下に、便利には-20〜200℃の温度、好ましくは0〜150℃の温度で行われる。
c) Aが酸素原子又は-NR4基を除いて上で定義した通りである一般式Iの化合物を製造するために、
下記一般式
【００５６】
【化４】
2006077010.tif 000005
【００５７】
(式中、Ra 〜Rd、C、D及びXは上で定義した通りであり、
A" は酸素原子及び-NR4基を除いて上記Aの意味を有し、
Z3はハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、例えば、塩素原子又は臭素原子、メタンスルホニルオキシ基又はp-トルエンスルホニルオキシ基のような脱離基であるか又は隣接の炭化水素基の水素原子と共に酸素原子である。）
を下記一般式
H - B     (VII)
(式中、Bは上で定義した通りである。)
を有する化合物と反応させる。
【００５８】
反応は、任意により、アセトニトリル、エタノール、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合液中、任意には、トリエチルアミン、ピリジン又は2-ジメチルアミノピリジンのような第三級有機塩基の存在下に、N-エチルジイソプロピルアミン(ヒュニッヒ塩基)の存在下（これらの有機塩基は同時に溶媒として働くことができる。）、又は炭酸ナトリウム溶液、炭酸カリウム溶液又は水酸化ナトリウム溶液のような無機塩基の存在下又はナトリウムエトキシド又はカリウムtert-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ土類金属アルコキシドの存在下に、便利には-20〜200℃の温度、好ましくは0〜150℃の温度で行われる。
d) Cが酸素原子及び-NR4基を除く上で定義した通りである一般式Iの化合物を製造するために、
下記一般式
【００５９】
【化５】
2006077010.tif 000006
【００６０】
(式中、C" は酸素原子及び-NR4基を除いて上記Cの意味を有し、及び
Z4はハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、例えば、塩素原子又は臭素原子、メタンスルホニルオキシ基又はp-トルエンスルホニルオキシ基のような脱離基であるか、又は隣接の炭化水素基の水素原子と共に酸素原子である。）
を有する化合物を下記一般式
H - D     (IX)
(式中、Dは上で定義した通りである。)
を有する化合物と反応させる。
【００６１】
反応は、任意により、アセトニトリル、エタノール、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合液中、任意には、トリエチルアミン、ピリジン又は2-ジメチルアミノピリジンのような第三級有機塩基の存在下に、N-エチルジイソプロピルアミン(ヒュニッヒ塩基)の存在下（これらの有機塩基は同時に溶媒として働くことができる。）、又は炭酸ナトリウム溶液、炭酸カリウム溶液又は水酸化ナトリウム溶液のような無機塩基の存在下又はナトリウムエトキシド又はカリウムtert-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ土類金属アルコキシドの存在下に、便利には-20〜200℃の温度、好ましくは0〜150℃の温度で行われる。
【００６２】
e) BがR6O-CO-アルキレン-NR5基（ここで、アルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1〜6個を有し、1又は2個のC1-2-アルキル基、又はR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基でさらに置換されていてもよい。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換されている。）又は
ピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換され、それぞれの場合においてR5及びR6は上で定義された通りである。）
である一般式Iの化合物を製造するために、
下記一般式
【００６３】
【化６】
2006077010.tif 000007
【００６４】
(式中、Ra 〜Rd、A、C、D及びXは上で定義した通りであり、
B' はR5NH基（ここで、R5は上で定義した通りである。）、４位において置換されていないピペラジノ基又はホモピペラジノ基、１位において置換されていないピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基である。）
を有する化合物を下記一般式
R6O-CO-アルキレン-Z5        (XI)
(式中、アルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1〜6個を有し、1又は2個のC1-2-アルキル基、又はR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で更に置換されていてもよい、R6 はそれぞれの場合において上で定義した通りであり、及び
Z5はハロゲン原子又は置換スルホニルオキシ基、例えば、塩素原子又は臭素原子、メチルスルホニルオキシ基、プロピルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基又はベンジルスルホニルオキシ基のような交換可能基である。）
を有する化合物と反応させる。
【００６５】
反応は、任意により、アセトニトリル、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合液中、便利には、トリエチルアミン又はN-エチルジイソプロピルアミン(ヒュニッヒ塩基)の存在下（これらの有機塩基は同時に溶媒として働くことができる。）、又は炭酸ナトリウム溶液、炭酸カリウム溶液又は水酸化ナトリウム溶液のような無機塩基の存在、便利には-20〜200℃の温度、好ましくは0〜150℃の温度で行われる。
【００６６】
f) DがR6O-CO-アルキレン-NR5基（ここで、アルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1〜6個を有し、1又は2個のC1-2-アルキル基、又はR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で更に置換されていてもよい。）、
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（４位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換されている。）又は
ピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基（１位においてR6O-CO-C1-4-アルキル基又はビス-(R6O-CO)-C1-4-アルキル基で置換され、それぞれの場合においてR5及びR6は上で定義した通りである。）
を有する一般式Iを有する化合物を製造するために、
下記一般式
【００６７】
【化７】
2006077010.tif 000008
【００６８】
(式中、Ra 〜Rd、A〜C及びXは上で定義した通りであり、
D' はR5NH基（ここで、R5は上で定義した通りである。）、４位において置換されていないピペラジノ基又はホモピペラジノ基、１位において置換されていないピペラジノ基又はホモピペラジノ基又は１位において置換されていないピロリジニル基、ピペリジニル基又はヘキサヒドロアゼピニル基である。）
を有する化合物を下記一般式
R6O-CO-アルキレン-Z5        (XI)
(式中、アルキレン部分は、直鎖でありかつ炭素原子1〜6個を有し、1又は2個のC1-2-アルキル基、又はR6O-CO基又はR6O-CO-C1-2-アルキル基で更に置換されていてもよく、R6はそれぞれの場合において上で定義した通りであり、及び
Z5はハロゲン原子又は置換スルホニルオキシ基、例えば、塩素原子又は臭素原子、メチルスルホニルオキシ基、プロピルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基又はベンジルスルホニルオキシ基のような交換可能基である。）
を有する化合物と反応させる。
【００６９】
反応は、任意により、アセトニトリル、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合液中、便利には、トリエチルアミン又はN-エチルジイソプロピルアミン(ヒュニッヒ塩基)の存在下（これらの有機塩基は同時に溶媒として働くことができる。）、又は炭酸ナトリウム溶液、炭酸カリウム溶液又は水酸化ナトリウム溶液のような無機塩基の存在、便利には-20〜200℃の温度、好ましくは0〜150℃の温度で行われる。
g) 基R6 〜R8の少なくとも1つが水素原子である一般式Iの化合物を製造するために、
下記一般式
【００７０】
【化８】
2006077010.tif 000009
【００７１】
(式中、Ra 〜Rd、A、C及びXは請求項1〜8に定義した通りであり、
B" 及びD" は上記B及びDの意味を有する。但し、基 B" 又はD" の少なくとも1つはR6O-CO基、(R7O-PO-OR8)基又は(R7O-PO-R9)基を有し、ここで、R9は上で定義した通りであり、基R6 〜R8の少なくとも1つは水素原子ではない。）
を有する化合物を加水分解、酸による処理、熱分解又は水素化分解で基R6 〜R8の少なくとも1つが水素原子である一般式Iの化合物に変換する。
加水分解は、便利には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸又はその混合物のような酸の存在下か又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基の存在下に水、水/メタノール、水/エタノール、水/イソプロパノール、メタノール、エタノール、水/テトラヒドロフラン又は水/ジオキサンのような適切な溶媒中で-10〜120℃、例えば、周囲温度から反応混合液の沸騰温度までの温度において行われる。
【００７２】
式Xの化合物においてB" 又はD" が、例えば、tert-ブチルオキシカルボニル基を有する場合には、tert-ブチル基を、トリフルオロ酢酸、ギ酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、リン酸又はポリリン酸のような酸で、任意により、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような不活性溶媒中で、好ましくは-10〜120℃、例えば、0〜60℃の温度において処理することにより、又は熱的に、任意により、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような不活性溶媒中、好ましくは、p-トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸又はポリリン酸のような酸の触媒量の存在下に、好ましくは、使用溶媒の沸騰温度、例えば、40〜120℃の温度で処理することにより脱離することができる。
上記反応条件下、存在するN-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ基又はN-tert-ブチルオキシカルボニルイミノ基を、対応するアミノ基又はイミノ基に変換することができる。
【００７３】
式Xの化合物においてB" 又はD" が、例えば、ベンジルオキシカルボニル基を有する場合には、ベンジル基を、水素化分解的にパラジウム/木炭のような水素添加触媒の存在下にメタノール、エタノール、エタノール/水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサン又はジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で、好ましくは0〜50℃の温度、例えば、周囲温度において1〜5バールの水素圧で切断することができる。水素化分解で他の基も同時に変換することができる。例えば、ニトロ基をアミノ基に、ベンジルオキシ基をヒドロキシ基に、N-ベンジルアミノ基、N-ベンジルイミノ基、N-ベンジルオキシカルボニルアミノ基又はN-ベンジルオキシカルボニルイミノ基を対応するアミノ基又はイミノ基に変換することができる。
本発明によれば、カルボキシ基又はヒドロキシホスホリル基を有する一般式Iの化合物を得る場合には、エステル化により一般式Iの対応するエステルに変換することができ、
B又はDが置換されていてもよいN-(2-ヒドロキシエチル)グリシン又はN-(2-ヒドロキシエチル)グリシンエステル基である一般式Iの化合物を得る場合には、環化により対応する2-オキソモルホリノ化合物に変換することができる。
【００７４】
続いてのエステル化は、任意により、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中で又は特に有利には対応するアルコール中で、任意により、塩酸のような酸の存在下又は脱水剤の存在下、例えば、イソブチルクロロホーメート、チオニルクロリド、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五塩化リン、N,N'-ジクロロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジクロロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に及び任意により更に4-ジメチルアミノピリジン、N,N'-カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下に、便利には0〜150℃の温度、好ましくは0〜80℃の温度で行われる。
続いてのエステル形成は、カルボキシ基又はヒドロキシホスホリル基を有する化合物を対応するアルキルハロゲン化物と反応させることにより行うことができる。
続いての分子内環化は、任意により、アセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はトルエンのような溶媒又は溶媒の混合物中で塩酸又はp-トルエンスルホン酸のような酸の存在下に-10〜120℃の温度で行われる。
【００７５】
上記反応においては、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ホスホノ基、O-アルキルホスホノ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基のような存在する反応性基は、反応中慣用の保護基で保護することができ、反応後に切断される。
例えば、ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、tert-ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
カルボキシ基の保護基は、トリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert-ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
ホスホノ基の保護基は、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はn-ブチル基、フェニル基又はベンジル基のようなアルキル基であってもよく、
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基は、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよく、更に、アミノ基の保護基はフタリル基であってもよい。
【００７６】
使用した保護基は、続いて、例えば、加水分解で水性溶媒中、例えば、水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中でトリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸のような酸の存在下又は水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基の存在下に又は非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下に、0〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で切断されてもよい。
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、水素化分解で、例えば、水素で、パラジウム/木炭のような触媒の存在下に、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような適切な溶媒中で、任意により、塩酸のような酸を添加して、0〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の温度で、1〜7バール、好ましくは3〜5バールの水素圧で切断される。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基は、トリフルオロ酢酸中でアニソールの存在下に切断されることが好ましい。
tert-ブチル基又はtert-ブチルオキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸で処理することにより又はヨードトリメチルシランで、任意により塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルのような溶媒を用いて切断されることが好ましい。
【００７７】
トリフルオロアセチル基は、塩酸のような酸で、任意により、酢酸のような溶媒の存在下に50〜120℃の温度で処理することにより又は水酸化ナトリウム溶液で、任意によりテトラヒドロフランのような溶媒の存在下に0〜50℃の温度で処理することにより切断されることが好ましい。
フタリル基は、ヒドラジン又は第一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン又はn-ブチルアミンの存在下にメタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン/水又はジオキサンのような溶媒中で20〜50℃の温度において切断されることが好ましい。
O,O'-ジアルキルホスホノ基から1つのアルキル基は、ヨウ化ナトリウムで、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミドのよな溶媒中で40〜150℃の温度、好ましくは60〜100℃の温度で切断することができる。
O,O'-ジアルキルホスホノ基から両方のアルキル基は、ヨードトリメチルシラン、ブロモトリメチルシラン又はクロロトリメチルシラン/ヨウ化ナトリウム、例えば、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリルのような溶媒中で0℃から反応混合液の沸騰温度までの温度、好ましくは20〜60℃の温度で切断することができる。
【００７８】
更に、得られた一般式Iの化合物は、上記のように、エナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分割することができる。従って、例えば、シス/トランス混合物はシス異性体とトランス異性体に分割することができ、少なくとも1つの光学活性炭素原子を有する化合物はエナンチオマーに分離することができる。
従って、例えば、シス/トランス混合物は、クロマトグラフィーでシス異性体とトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物として生じる得られた一般式Iの化合物は、それ自体は既知の方法で(Allinger N. L. & Eliel E. L., 『Topics in Stereochemistry』, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照されたい)光学対掌体に分離することができ、少なくとも2つの不斉炭素原子をもつ一般式Iの化合物は、それ自体は既知の方法を用いた、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶による物理化学的な差に基づいてジアステレオマーに分割することができ、これらの化合物をラセミ体で得る場合には、続いて上記のようにエナンチオマーに分割することができる。
エナンチオマーは、キラル相によるカラム分離又は光学活性溶媒からの再結晶又は塩又は誘導体、例えば、ラセミ化合物とのエステル又はアミドを形成する光学活性物質、特に酸やその活性化誘導体又はアルコールと反応させ、このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、溶解度の差に基づいて分離することにより分離されることが好ましく、遊離対掌体は純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から適切薬剤の作用により遊離させることができる。慣用の光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD体又はL体である。光学活性アルコールは、例えば、(+)又は(-)-メタノールであってもよく、アミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
【００７９】
更に、一般式Iの化合物は、その塩に、特に医薬使用のために無機酸又は有機酸による生理的に許容しうる塩に変換することができる。このために用いることができる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、又はマレイン酸が挙げられる。
更に、このようにして得られた式Iの新規な化合物がカルボキシ基、ヒドロキシホスホリル基、スルホ基又は5-テトラゾリル基を有する場合には、所望されるならば、続いて無機塩基又は有機塩基による塩に、特に医薬使用のために生理的に許容しうる塩に変換することができる。このための適切な塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン又はトリエタノールアミンが挙げられる。
出発物質として用いられる一般式II〜XIIIの化合物は、一部の例においては文献から既知であり、文献から既知の方法で入手することもできる(実施例I〜XVIを参照されたい)。
既に述べたように、本発明の一般式Iの化合物又はその生理的に許容しうる塩は、有効な薬理学的性質、特に表皮増殖因子受容体(EGF-R)によって仲介されるシグナル変換に対する阻害作用をもち、例えば、リガンド結合、受容体二量化又はチロシンキナーゼ自体を阻害することにより達成することができる。
新規な化合物の生物学的性質を次のように調べた。
【００８０】
EGF-R仲介シグナル伝達の阻害は、例えば、ヒトEGF-Rを発現する細胞で証明され得、その生存と増殖は EGF又はTGF-αによる刺激に左右される。ここでは、機能的ヒトEGF-Rを発現させるために遺伝的に修飾したインターロイキン-3-(IL-3)に依存するマウス起原の細胞系を用いた。従って、F/L-HERcとして既知のこれらの細胞の増殖は、マウスIL-3か又はEGFで促進され得る(von Rueden, T.ら, EMBO J. 7, 2749-2756 (1988), Pierce, J. H.ら, Science 239, 628-631 (1988)を参照されたい).
F/L-HERc細胞に用いられる出発物質は、細胞系FDC-P1とした。 その生産は、Dexter, T. M.ら, J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980)に記載されている。しかしながら、また、他の増殖因子依存細胞も用いることができる(例えば、Pierce, J. H.ら, Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H.ら, Cell 70, 57-67 (1992), Alexander, W. S.ら, EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)を参照されたい)。ヒトEGF-R cDNA (Ullrich, A.ら, Nature 309, 418-425 (1984)を参照されたい)を発現させるために、EGF-R cDNAの発現にレトロウイルスベクターLXSN (Miller, A. D.ら, BioTechniques 7, 980-990 (1989)を参照されたい)を用い、パッケージング細胞として系GP+E86 (Markowitz, D.ら, J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)を参照されたい)を用いた以外はvon Rueden, T.ら, EMBO J. 7, 2749-2756 (1988)による組換えレトロウイルスを用いた。
【００８１】
試験を次のように行った。
F/L-HERc細胞を10 % ウシ胎児血清(FCS, ベーリンガーマンハイム)、2 mMグルタミン(バイオホイッタカー)、標準抗体及び20 ng/mlのヒトEGF (プロメガ)で補足したRPMI/1640培養液(バイオホイッタカー)中37℃、5% CO2で培養した。本発明の化合物の阻害活性を調べるために、1.5×104細胞/ウェルを上記培養液(200μl)中96ウェル皿で培養し、3回実験を繰り返した。細胞増殖をEGF (20 ng/ml)か又はマウスIL-3で促進させた。使用したIL-3は、細胞系X63/0 mIL-3の培養上清から入手した(Karasuyama, H.ら, Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)を参照されたい)。本発明の化合物を100% ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、培養物にいろいろの希釈で添加した。最大DMSO濃度は1% であった。培養物を37℃で48時間インキュベートした。
本発明の化合物の阻害活性を求めるために、細胞力価96TM AQueous非放射性細胞増殖分析(プロメガ)を用いて細胞数をO.D.単位で測定した。相対細胞数を対照(阻害剤を含まないF/LHERc細胞)の％として計算し、細胞の増殖を50% だけ阻害する活性物質の濃度(IC50)を誘導した。下記の結果を得た。
【００８２】
2006077010.tif 000010
【００８３】
従って、本発明の一般式Iの化合物は、ヒトEGF受容体の例によって証明されるように、チロシンキナーゼによるシグナル変換を阻害するので、チロシンキナーゼの機能亢進による病理過程の治療に有効である。例えば、良性又は悪性腫瘍、特に上皮由来や神経上皮由来の腫瘍、転移腫瘍又は血管内皮細胞の異常増殖(ネオアンギオゲネシス)がある。
本発明の化合物は、また、チロシンキナーゼによる刺激に起因する粘液の生産増加又は変化に随伴する気道や肺の疾患の予防と治療、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、膵嚢胞性線維症、α1-アンチトリプシン欠乏症、又は咳嗽、肺気腫、肺線維症又は過活動気道のような気道の炎症疾患に有効である。
本化合物は、また、チロシンキナーゼの破壊活性と関連がある胃腸管や胆管や胆嚢の疾患、例えば、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃腸管の潰瘍にみることができ、分泌物増加と関連がある胃腸管の疾患、例えば、メネトリエー病、分泌腺腫やタンパク質減少症候群に存在することもできるような疾患の治療に適し、鼻ポリープや様々な起原、例えば、大腸の絨毛ポリープ又は腺腫ポリープだけでなく家族性多発結腸ポリープ症、ガードナー症候群の腸管ポリープ、ポイツ・イェガー症候群の胃腸管全体のポリープ、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎又は腸管嚢腫様気腫症の治療にも適する。
【００８４】
更に、一般式Iの化合物又はその生理的に許容しうる塩は、腎疾患、特に、嚢胞腎のような嚢胞の変化の治療、起原が特発性であり、症候群が生じることもある腎嚢胞、例えば、結核性硬化、ヒッペル・リンドウ症候群、腎結核症又は海綿状腎又はチロシンキナーゼの異常機能による他の疾患、例えば、表皮過剰増殖(乾癬)、炎症性突起、免疫系疾患、造血細胞の過剰増殖等の治療に用いることができる。
生物学的性質によって、本発明の化合物は、それ自体で又は他の薬理学的に活性な化合物と共に、例えば、腫瘍治療に、単一治療に、又は他の抗腫瘍治療剤と共に、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド)、有糸分裂阻害剤(例えば、ビンブラスチン)、核酸と相互作用する化合物(例えば、シス-プラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン)、ホルモンアンタゴニスト(例えば、タモキシフェン)、代謝過程の阻害剤(例えば、5-FU等)、サイトカイン(例えば、インターフェロン)、抗体等と組合わせて用いることができる。呼吸器疾患を治療するために、これらの化合物は、それ自体で又は他の気道用治療剤、例えば、分泌物溶解活性、喘息緩解活性及び/又は抗炎症活性を有する物質と共に用いることができる。胃腸管領域の疾患を治療するために、これらの化合物は、それ自体で又は運動又は分泌又は抗炎症物質に対して効果のある物質と共に投与することができる。これらの組合わせは、同時に又は連続して投与することができる。
【００８５】
これらの化合物は、それ自体で又は他の活性物質と共に静脈内、皮下、筋肉内、直腸内、腹腔内又は鼻内経路で、吸入で又は経口で投与することができ、吸入にはエアゾル製剤が特に適している。
医薬使用のために、本発明の化合物は、一般的には、温血脊椎動物、特にヒトに0.01-100 mg/kg体重、好ましくは0.1-15 mg/kgの用量で用いられる。投与のためには、1種以上の慣用の不活性担体及び/又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、ミクロクリスタリンセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は硬脂肪のような脂肪物質又はその適切な混合物と素錠又はコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁液剤、液剤、噴霧剤又は坐薬のような慣用のガレノス製剤に処方される。
次の実施例は、本発明を具体的に説明するものであり、制限するものではない。
出発化合物の製造:
【実施例】
【００８６】
実施例I
4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-[3-(4-tert-ブチルオキシカルボニルピペラジノ)プロピルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン                                    
500 mgの4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン、600 mgの1-[3-(メタンスルホニルオキシ)プロピル]-4-tert-ブチルオキシカルボニルピペラジン(1-(3-ヒドロキシプロピル)-4-tert-ブチルオキシカルボニルピペラジンとメタンスルホン酸無水物とをトリエチルアミンの存在下に反応させることにより製造した)及び520 mgの炭酸カリウムを20 mlのジメチルホルムアミド中で80℃で8時間撹拌する。更に300 mgのピペラジノ化合物を添加し、撹拌を80℃で更に4時間続ける。反応混合液を蒸発濃縮し、残留物を水と酢酸エチルに分ける。有機相を蒸発濃縮し、残留物を酢酸エチルを含むシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製する。
収量: 700 mg (理論値の82 %),
Rf 値: 0.29 (シリカゲル: 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル: (M-H) = 544, 546
【００８７】
実施例Iと同様にして下記の化合物を得る。
(1) 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-[3-(1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-ピペリジニル)プロピルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.70 (シリカゲル; 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
(2) (S)-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-｛[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピロリジン-2-イル]メトキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
融点: 178℃
質量スペクトル (ESI-): m/z = 527, 529 [M-H]-
(3) (R)-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-｛[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピロリジン-2-イル]メトキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.65 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (EI): m/z = 528, 530 [M]+
(4) (S)-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピロリジン-2-イル]メトキシ｝-7-シクロペンチルオキシキナゾリンRf 値: 0.76 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 555, 557 [M-H]-
(5) (S)-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピロリジン-2-イル]メトキシ｝-7-シクロペンチルメトキシ-キナゾリン
融点: 210-211.5℃
質量スペクトル (ESI-): m/z = 569, 571 [M-H]-
【００８８】
実施例II
4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-[3-(1-ピペラジニル)プロピルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
5 mlの塩化メチレン中の600 mgの4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-[3-(4-tert-ブチルオキシカルボニルピペラジノ)プロピルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリンと1.5 mlのトリフルオロ酢酸とを混合し、周囲温度で2時間撹拌する。反応混合液を蒸発濃縮し、2N NaOHと合わせる。粘着性残留物から傾瀉し、残留物をメタノールに溶解し、蒸発濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕する。
収量: 280 mg (理論値の50 %),
Rf 値: 0.49 (酸化アルミニウム; 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 9:1:0.1)
質量スペクトル: (M+H)+ = 446, 448
【００８９】
実施例IIと同様にして下記の化合物を得る。
(1) 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-[3-(4-ピペリジニル)プロピルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.33 (酸化アルミニウム; 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 9:1:0.1)
質量スペクトル: (M+H)+ = 445, 447
(2) (S)-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(ピロリジン-2-イル)メトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
融点: 143℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 429, 431 [M+H]+
(3) (R)-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(ピロリジン-2-イル)メトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.21 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 9:1:0.1)(4) (S)-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(ピロリジン-2-イル)メトキシ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
Rf 値: 0.18 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 455, 457 [M-H]-
(5) (S)-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(ピロリジン-2-イル)メトキシ]-7-シクロペンチルメトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.36 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 471, 473 [M+H]+
【００９０】
実施例III
N-(3-ブロモプロピル)サルコシンエチルエステル及びN-(3-クロロプロピル)サルコシンエチルエステル
20 mlのアセトニトリル中の6.9 mlの1,3-ジブロモプロペンを50 mlのアセトニトリル中の2.4 gのサルコシンエチルエステル塩酸塩及び6 mlのN-エチルジイソプロピルアミンに滴下する。周囲温度で一晩撹拌した後、混合液を蒸発濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を蒸発濃縮し、残留物をシリカゲル (酢酸エチル/メタノール = 9:1)によるクロマトグラフィーで精製する。
収量: 0.77 g,
Rf 値: 0.80 (シリカゲル; 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル: M+ = 237, 239及び193, 195
実施例IIIと同様にして下記の化合物を得る。
(1) (S)-N-(3-ブロモプロピル)プロリンメチルエステル及び
(S)-N-(3-クロロプロピル)プロリンメチルエステル
Rf 値: 0.84 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (EI): m/z = 249, 251 [M]+ 及び205, 207 [M]+
(2) (R)-N-(3-ブロモプロピル)プロリンメチルエステル及び(R)-N-(3-クロロプロピル)プロリンメチルエステル
Rf 値: 0.84 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (EI): m/z = 249, 251 [M]+ 及び205, 207 [M]+
【００９１】
実施例IV
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-ブロメトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
350 mlのジメチルホルムアミド中の7.00 gの炭酸カリウム及び8.70 mlのジブロモエタンを3.50 gの4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリンに添加する。反応混合液を85℃で2時間撹拌する。次に、混合液を蒸発濃縮し、油状残留物をメタノールと撹拌する。生成した山吹色の沈殿を吸引ろ過し、乾燥する。
収量: 3.70 g (理論値の81 %),
Rf 値: 0.44 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 452, 454, 456 [M+H]+
実施例IVと同様にして下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(2-ブロモエトキシ)-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
Rf 値: 0.74 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 478, 480, 482 [M-H]-
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルオキシ-7-(2-ブロモエトキシ)キナゾリン
Rf 値: 0.65 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 478, 480, 482 [M-H]-
【００９２】
実施例V
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン
350 mlのエタノール中の34.50 gの4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-メチルカルボニルオキシ-7-メトキシ-キナゾリンを35 mlの40% 水酸化ナトリウム溶液と混合する。反応混合液を周囲温度で3時間撹拌する。次に、混合液を蒸発濃縮し、残留物を水に溶解し、2N塩酸で中和する。生じた沈殿を吸引ろ過し、循環空気乾燥機で50℃において一晩乾燥する。
収量: 28.30 g (理論値の92 % ),
融点: 299℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 346, 348 [M+H]+
実施例Vと同様にして下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ベンジルオキシ-7-ヒドロキシキナゾリン (反応はメタノール中で濃アンモニア水を用いて行われる。)
Rf 値: 0.54 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 396, 398 [M+H]+
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルオキシ-7-ヒドロキシキナゾリン (反応はメタノール中で濃アンモニア水を用いて行われる。
)
Rf 値: 0.53 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 374, 376 [M+H]+
【００９３】
実施例VI
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-メチルカルボニルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン
13.0 mlの3-ブロモアニリンを600 mlのイソプロパノール中の30.00 gの4-クロロ-6-メチルカルボニルオキシ-7-メトキシ-キナゾリンに添加する。反応混合液を約4時間還流する。次に、反応混合液を冷却する。生じた沈殿を吸引ろ過し、冷イソプロパノールで十分に洗浄し、乾燥する。
収量: 34.57 g (理論値の75 %),
融点: 238℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 388, 390 [M+H]+
実施例VIと同様にして下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ベンジルオキシ-7-メチルカルボニルオキシキナゾリン
融点: 267-268℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 438, 440 [M+H]+
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルオキシ-7-メチルカルボニルオキシキナゾリン
Rf 値: 0.73 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+
【００９４】
実施例VII
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-オキシラニルメトキシ-7-メトキシ-キナゾリン
1.50 mlのエピブロモヒドリンを50 mlのジメチルスルホキシド中の5.00 gの4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリンと4.75 gの炭酸カリウムに添加する。反応混合液を50℃で2日間撹拌する。次に、約150 mlの水で希釈し、更に2時間撹拌する。生じた沈殿を吸引ろ過し、溶離液として酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製する。
収量: 850 mg (理論値の15 %),
融点: 230-245℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 402, 404 [M+H]+
【００９５】
実施例VIII
2-(ピペラジン-1-イル)コハク酸ジメチル二塩酸塩
8.70 gの2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)コハク酸ジメチルを100 mlのメタノールと4.50 mlの濃塩酸の混合液中で4.00 gのパラジウム(10% /活性炭)の存在下に水素の計算量が溶解するまで(約1時間)水素添加する。次に、触媒を吸引ろ過で除去し、ろ液を蒸発濃縮する。白色ゲル状固形物が残る。
収量: 4.18 g
Rf 値: 0.80 (既製の逆相TLCプレート(E.メルク)、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 1:1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 231 [M+H]+
実施例VIIIと同様にして下記の化合物を得る。
(1) 3-(ピペラジン-1-イル)グルタル酸ジメチル二塩酸塩
Rf 値: 0.80 (既製の逆相TLCプレート(E.メルク)、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 1:1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 254 [M+H]+
【００９６】
実施例IX
2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)コハク酸ジメチル
7.22 mlのマレイン酸ジメチルを15 mlのジオキサン中の10.0 mlのN-ベンジルピペラジンに添加する。反応混合液を周囲温度で30分間撹拌する。次に、混合液を更に約3時間還流する。処理するために反応混合液を蒸発乾固する。橙色〜黄色の油状物が残り、これを徐々に結晶化する。
収量: 21.3 g (粗生成物),
Rf 値: 0.85 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.5)
質量スペクトル (EI): m/z = 320 [M]+
実施例IXと同様にして下記の化合物を得る。
(1) 3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)グルタル酸ジメチル(グルタコン酸ジメチルと反応させる)
Rf 値: 0.49 (シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (EI): m/z = 334 [M]+
【００９７】
実施例X
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ヒドロキシ-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
10 mlのトリフルオロ酢酸を1.95 gの4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ベンジルオキシ-7-シクロペンチルオキシキナゾリンに添加し、得られた暗褐色溶液を室温で一晩撹拌する。5 mlのトリフルオロ酢酸を添加し、混合液を反応が完結するまで50℃で約2.5時間撹拌する。反応混合液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、濃アンモニア水でpＨ8〜9に調整する。沈殿を吸引ろ過し、水洗し、減圧下で60℃において乾燥する。
収量: 1.45 g (理論値の92 %),
Rf 値: 0.56 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 372, 374 [M-H]-
実施例Xと同様にして下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ヒドロキシ-7-シクロペンチルメトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.73 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 386, 388 [M-H]-
【００９８】
実施例XI
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ベンジルオキシ-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
0.65 mlのブロモシクロペンタンを6 mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の2.30 gの4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ベンジルオキシ-7-ヒドロキシキナゾリンと6.00 gの炭酸カリウムの混合液に添加し、反応混合液を室温で18時間撹拌する。3.00 gの炭酸カリウムと4滴のブロモシクロペンタンを更に添加し、得られた混合液を50℃で2.5時間撹拌する。反応混合液を酢酸エチルと水に分け、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を濃縮塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。油状残留物をメタノールで摩砕し、得られた固形物の沈殿をろ別し、冷メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥する。
収量: 2.09 g (理論値の77 %),
Rf 値: 0.63 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 462, 464 [M-H]-
実施例XIと同様にして下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ベンジルオキシ-7-シクロペンチルメトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.84 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10: 1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 478, 480 [M+H]+
【００９９】
実施例XII
4-クロロ-6-ベンジルオキシ-7-メチルカルボニルオキシキナゾリン
N,N-ジメチルホルムアミドの触媒量の存在下に6-ベンジルオキシ-7-メチルカルボニルオキシ-3H-キナゾリン-4-オンと塩化チオニルとを反応させることにより製造する。
収量: 理論値の98 % 、
Rf 値: 0.86 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
実施例XIIと同様にして下記の化合物を得る。
(1) 4-クロロ-6-シクロペンチルオキシ-7-メチルカルボニルオキシキナゾリン
Rf 値: 0.69 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
【０１００】
実施例XIII
6-ベンジルオキシ-7-メチルカルボニルオキシ-3H-キナゾリン-4-オン
ピリジン中で6-ベンジルオキシ-7-ヒドロキシ-3H-キナゾリン-4-オンと酢酸無水物とを反応させることにより製造する。
収量: 理論値の68 % 、
融点: 231-233℃
質量スペクトル (ESI-): m/z = 309 [M-H]-
実施例XIIIと同様にして下記の化合物を得る。
(1) 6-シクロペンチルオキシ-7-メチルカルボニルオキシ-3H-キナゾリン-4-オンRf 値: 0.57 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 287 [M-H]-
【０１０１】
実施例XIV
6-ベンジルオキシ-7-ヒドロキシ-3H-キナゾリン-4-オン
エタノール中で2-アミノ-4-ヒドロキシ-5-ベンジルオキシ安息香酸とホルムアミジンアセテートとを反応させることにより製造する。
収量: 理論値の72 % 、
Rf 値: 0.45 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 267 [M-H]-
実施例XIVと同様にして下記の化合物を得る。
(1) 6-シクロペンチルオキシ-7-ヒドロキシ-3H-キナゾリン-4-オン
Rf 値: 0.42 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (EI): m/z = 246 [M]+
【０１０２】
実施例XV
2-アミノ-4-ヒドロキシ-5-ベンジルオキシ安息香酸
2-ニトロ-4-ヒドロキシ-5-ベンジルオキシ安息香酸をメタノール中でラネーニッケルにより接触水素添加することにより製造する。
収量: 理論値の71 % 、
Rf 値: 0.53 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 258 [M-H]-
実施例XVと同様にして下記の化合物を得る。
(1) 2-アミノ-4-ヒドロキシ-5-シクロペンチルオキシ安息香酸
Rf 値: 0.38 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 236 [M-H]-
【０１０３】
実施例XVI
2-ニトロ-4-ヒドロキシ-5-ベンジルオキシ安息香酸
4.8 gのナトリウムを、氷/水浴中で冷却した120 mlのジメチルスルホキシド中の20.30 gの6-ニトロベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸と81.2 mlのベンジルアルコールの混合液に滴下する。反応混合液を室温まで温め、約21時間撹拌する。茶色がかった赤色溶液を600 mlの水で希釈し、塩化メチレで抽出する。水層を濃塩酸で酸性にし、室温で2時間撹拌する。沈殿をろ別し、水洗し、乾燥する。
収量: 18.63g  (理論値の67 %)、
融点: 172-175℃
質量スペクトル (ESI-): m/z = 288 [M-H]-
実施例XVIと同様にして下記の化合物を得る。
(1) 2-ニトロ-4-ヒドロキシ-5-シクロペンチルオキシ安息香酸
Rf 値: 0.61 (シリカゲル、トルエン/1,4-ジオキサン/エタノール/酢酸 = 90:10:10:6)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 266 [M-H]-
【０１０４】
最終生成物の製造: 
実施例1
4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-｛3-[4-(メトキシカルボニルメチル)-1-ピペラジニル]プロピルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
1 mlのアセトニトリル中の0.07 mlのブロモ酢酸メチルを、5 mlのアセトニトリル中の250 mgの4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-[3-(1-ピペラジニル)プロピルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリンと0.13 mlのN-エチルジイソプロピルアミンに滴下する。周囲温度で2時間撹拌した後、混合液を蒸発濃縮し、水と混合し、酢酸エチルで抽出する。有機相を食塩水で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮する。
収量: 150 mg (理論値の51 %),
Rf 値: 0.54 (シリカゲル; 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 9:1:0.1)質量スペクトル: (M-H) = 516, 518
【０１０５】
実施例1と同様にして下記の化合物を得る。
(1) 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-｛3-[1-(メトキシカルボニルメチル)-4-ピペリジニル]プロピルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.79 (シリカゲル; 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 9:1:0.1)質量スペクトル: M+ = 516, 518
(2) (S)-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピロリジン-2-イル｝メトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.68 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 9:1:0.1)質量スペクトル (EI): m/z = 514, 516 [M]+
(3) (R)-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピロリジン-2-イル｝メトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.75 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (EI): m/z = 514, 516 [M]+
(4) (S)-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(｛1-(メトキシカルボニル)メチル]ピロリジン-2-イル｝メトキシ)-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
Rf 値: 0.59 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 527, 529 [M-H]-
(5) (S)-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(｛1-(メトキシカルボニル)メチル]ピロリジン-2-イル｝メトキシ)-7-シクロペンチルメトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.67 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 541, 543 [M-H]-
【０１０６】
実施例2
4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-｛3-[N-(エトキシカルボニルメチル)-N-メチルアミノ]プロピルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
5 mlジメチルホルムアミド中の380 mgのN-(3-ブロモプロピル)サルコシンエチルエステルとN-(3-クロロプロピル)サルコシンエチルエステルの混合液を15 mlのジメチルホルムアミド中の500 mgの4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリンと220 mgのカリウムtert-ブトキシドに滴下する。80℃で3時間撹拌し一晩放置した後、110 mgのカリウムtert-ブトキシドと190 mgのサルコシン混合物を更に添加し、反応混合液を80℃で4時間撹拌する。ろ過し、ろ液を蒸発濃縮し、残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分け、乾燥し、蒸発濃縮する。残留物をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製する。
収量: 390 mg (理論値の52 %),
Rf 値: 0.68 (シリカゲル; 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 9:1:0.1)質量スペクトル: (M-H) = 475, 477
【０１０７】
実施例2と同様にして下記の化合物を得る。
(1) (S)-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[3-(2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.38 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (EI): m/z = 514, 516 [M]+
(2) (R)-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[3-(2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.41 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (EI): m/z = 514, 516 [M]+
【０１０８】
実施例3
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
1.50 mlのジイソプロピルエチルアミンと1.10 mlの1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジンを20 mlのアセトニトリル中の1.00 gの4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-ブロモエトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン に添加する。反応混合液を周囲温度で2日間撹拌する。生じた沈殿をろ別し、ろ液を蒸発濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で1回、水で1回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮する。粗生成物を溶離液として酢酸エチル/エタノール/濃アンモニア水 (9:1:0.1)を用いてシリカゲルカラムにより精製する。
収量: 450 mg (理論値の38 %)、
融点: 155℃
質量スペクトル (EI): m/z = 543, 545 [M]+
【０１０９】
実施例3と同様にして下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.55 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (EI): m/z = 488, 490 [M]+
(2) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛N,N-ビス[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.38 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル (EI): m/z = 560, 562 [M]+
(3) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛4-[1,2-ビス(メトキシカルボニル)エチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.61 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (EI): m/z = 601, 603 [M]+
(4) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-(4-｛1-[(メトキシカルボニル)メチル]-2-(メトキシカルボニル)エチル｝ピペラジン-1-イル)エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.51 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 616, 618 [M+H]+
【０１１０】
(5) (R)-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛2-[2-(メトキシカルボニル)ピロリジン-1-イル]-エトキシ｝-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
Rf 値: 0.65 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 527, 529 [M-H]-
(6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(2-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝-エトキシ)-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
Rf 値: 0.54 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 570, 572 [M-H]-
(7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルオキシ-7-(2-｛N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパ-1-イル)-N-[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ｝エトキシ)キナゾリン
Rf 値: 0.28 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 573, 575 [M-H]-
(8) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルオキシ-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]キナゾリン
(この化合物は、実施例3(7)で製造した化合物をトルエン中でトルエン-4-スルホン酸で処理することにより得た。)
Rf 値: 0.23 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 527, 529 [M-H]-
【０１１１】
(9) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルオキシ-7-｛2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ｝キナゾリン (出発物質3-メチルアミノジヒドロフラン-2-オンは、3-ブロモジヒドロフラン-2-オンとN-メチルベンジルアミンとを反応させ、続いてベンジル基を水素化分解で除去することにより製造した。)
Rf 値: 0.42 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+
(10) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパ-1-イル)-N-[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(11) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
Rf 値: 0.33 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 499, 500 [M+H]-
(12) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-｛2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エトキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン (出発物質4-メチルアミノジヒドロフラン-2-オンは、5H-フラン-2-オンとN-メチルベンジルアミンとを反応させ、続いてベンジル基を水素化分解で除去することにより製造した。)Rf 値: 0.38 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 485, 487 [M-H]-
【０１１２】
実施例4
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(3-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝-2-ヒドロキシプロピルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
0.16 mlの1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジンを5 mlのエタノール中の500 mgの4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-オキシラニルメトキシ-7-メトキシ-キナゾリンに添加する。反応混合液を約6時間還流する。次に、混合液を蒸発濃縮し、粗生成物を溶離液として酢酸エチル/エタノール/濃アンモニア水 (9:1:0.1)を用いてシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製する。
収量: 97 mg (理論値の14 % )、
融点: 118-122℃
質量スペクトル (EI): m/z = 573, 575 [M]+
【０１１３】
実施例5
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-｛2-[4-(カルボキシメチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
0.19 mlの1N水酸化ナトリウムを、0.30 mlのテトラヒドロフラン中の100 mgの4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリンに添加する。反応混合液を周囲温度で3時間撹拌する。0.9 mlの1N水酸化ナトリウムを更に添加し、混合液を一晩撹拌する。次に、1N塩酸で中和し、蒸発濃縮する。固形残留物を酢酸エチルで摩砕し、吸引ろ過する。
収量: 100 mg (約0.5当量の塩化ナトリウムを含有する)、
Rf 値: 0.50 (既製の逆相TLCプレート(E.メルク)、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 514, 516 [M-H]-
【０１１４】
上記実施例及び文献から他の既知の方法と同様にして下記の化合物を得ることができる。
(1) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(｛1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(2) 4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-(｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(3) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-(｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(5) 4-[(インドール-5-イル)アミノ]-6-(｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(6) 4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-(｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(7) 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【０１１５】
(8) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(9) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(｛1-[(ヘキシルオキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(10) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(｛1-[2-(エトキシカルボニル)エチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(11) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(｛1-[3-(エトキシカルボニル)プロピル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(12) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-3-イル｝メトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(13) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピロリジン-2-イル｝メトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(14) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(｛1-[(ジメトキシホスホリル)メチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(15) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(1-｛[(メトキシ)(メチル)ホスホリル]メチル｝ピペリジン-4-イル)メトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１１６】
(16) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(｛1-[1,2-ビス(エトキシカルボニル)エチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(17) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(1-｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]-2-(エトキシカルボニル)エチル｝ピペリジン-4-イル)メトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
(18) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛1-[1-(メトキシカルボニル)エチル]ピペリジン-4-イル｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(19) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(20) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛4-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(21) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(22) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(23) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛1-[1,2-ビス(エトキシカルボニル)エチル]ピペリジン-4-イル｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【０１１７】
(24) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛4-[1,2-ビス(エトキシカルボニル)エチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(25) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-(4-｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]-2-(エトキシカルボニル)エチル｝ピペラジン-1-イル)エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
(26) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-(1-｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]-2-(エトキシカルボニル)エチル｝ピペリジン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
(27) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-｛2-[2-(メトキシカルボニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
(28) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-｛2-[2-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル]エトキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
(29) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(3-｛1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝プロピルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(30) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(3-｛4-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝プロピルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【０１１８】
(31) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(3-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝プロピルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(32) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(3-｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝プロピルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(33) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(3-｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝-2-ヒドロキシプロピルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(34) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(3-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝-2-ヒドロキシプロピルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(35) 4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-(3-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝プロピルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(36) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-(3-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝プロピルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(37) 4-[(インドール-5-イル)アミノ]-6-(3-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝プロピルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(38) 4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-(3-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝プロピルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【０１１９】
(39) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-｛3-[2-(メトキシカルボニル)ピロリジン-1-イル]プロピルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
(40) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-｛3-[3-(メトキシカルボニル)-4-メチルピペラジン-1-イル]プロピルオキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
(41) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-7-エトキシキナゾリン
(42) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
(43) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝エトキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
(44) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
(45) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)-7-エトキシキナゾリン
(46) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(3-｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝プロピルオキシ)-7-エトキシキナゾリン
【０１２０】
(47) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(3-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝プロピルオキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
(48) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(3-｛1-[(ジメトキシホスホリル)メチル]ピペリジン-4-イル｝プロピルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(49) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(3-｛4-[(ジメトキシホスホリル)メチル]ピペラジン-1-イル｝プロピルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(50) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[3-(4-｛[(メトキシ)(エチル)ホスホリル]メチル｝ピペラジン-1-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
(51) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[3-(1-｛[(メトキシ)(エチル)ホスホリル]メチル｝ピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
(52) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(3-｛4-[1,2-ビス(エトキシカルボニル)エチル]ピペラジン-1-イル｝プロピルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(53) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[3-(1-｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]-2-(エトキシカルボニル)エチル｝ピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１２１】
(54) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(4-｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝ブチルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(55) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(4-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝ブチルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(56) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(57) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛N,N-ビス[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(58) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-エチルアミノ｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(59) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-(シクロプロピルメチル)-アミノ｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(60) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(61) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-シクロプロピル-アミノ｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【０１２２】
(62) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛N-[(メトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(63) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(3-｛N-[(メトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ｝プロピルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(64) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(3-｛N,N-ビス[(メトキシカルボニル)メチル]アミノ｝プロピルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(65) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(3-｛[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ｝プロピルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(66) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(4-｛N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ｝ブチルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(67) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(4-｛N,N-ビス[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ｝ブチルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(68) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(｛4-[(メトキシカルボニル)メチル]-2-オキソモルホリン-6-イル｝メチルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(69) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(4-メチル-2-オキソモルホリン-6-イル)メチルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１２３】
(70) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[(2-オキソモルホリン-6-イル)メチルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
(71) 4-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)アミノ]-6-(3-｛4-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝プロピルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(72) 4-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)アミノ]-6-(3-｛1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝プロピルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(73) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6,7-ビス(2-｛N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ｝エトキシ)キナゾリン
(74) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6,7-ビス(3-｛N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ｝プロピルオキシ)キナゾリン
(75) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[3-(モルホリノ)プロピルオキシ]-7-[(エトキシカルボニル)メトキシ]キナゾリン
(76) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-(モルホリノ)エトキシ]-7-[(エトキシカルボニル)メトキシ]キナゾリン
(77) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(｛1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
【０１２４】
(78) 4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-7-(｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(79) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-7-(｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(80) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-(｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(81) 4-[(インドール-5-イル)アミノ]-7-(｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(82) 4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7-(｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(83) 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-7-(｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(84) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(85) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(｛1-[(ヘキシルオキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
【０１２５】
(86) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(｛1-[2-(エトキシカルボニル)エチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(87) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(｛1-[3-(エトキシカルボニル)プロピル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(88) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-3-イル｝メトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(89) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピロリジン-2-イル｝メトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(90) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(｛1-[(ジメトキシホスホリル)メチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(91) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(1-｛[(メトキシ)(メチル)ホスホリル]メチル｝ピペリジン-4-イル)メトキシ]-6-メトキシ-キナゾリン
(92) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(｛1-[1,2-ビス(エトキシカルボニル)エチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(93) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(1-｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]-2-(エトキシカルボニル)エチル｝ピペリジン-4-イル)メトキシ]-6-メトキシ-キナゾリン
【０１２６】
(94) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-｛1-[1-(メトキシカルボニル)エチル]ピペリジン-4-イル｝エトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(95) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-｛1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝エトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(96) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-｛4-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(97) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(98) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝エトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(99) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-｛1-[1,2-ビス(エトキシカルボニル)エチル]ピペリジン-4-イル｝エトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(100) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-｛4-[1,2-ビス(エトキシカルボニル)エチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(101) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[2-(4-｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]-2-(エトキシカルボニル)エチル｝ピペラジン-1-イル)エトキシ]-6-メトキシ-キナゾリン
【０１２７】
(102) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[2-(1-｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]-2-(エトキシカルボニル)エチル｝ピペリジン-4-イル)エトキシ]-6-メトキシ-キナゾリン
(103) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-｛2-[2-(メトキシカルボニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ｝-6-メトキシ-キナゾリン
(104) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-｛2-[2-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル]エトキシ｝-6-メトキシ-キナゾリン
(105) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-｛1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝プロピルオキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(106) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-｛4-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝プロピルオキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(107) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝プロピルオキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(108) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝プロピルオキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
【０１２８】
(109) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝-2-ヒドロキシプロピルオキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(110) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝-2-ヒドロキシプロピルオキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(111) 4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-7-(3-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝プロピルオキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(112) 4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-7-(3-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝プロピルオキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(113) 4-[(インドール-5-イル)アミノ]-7-(3-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝プロピルオキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(114) 4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7-(3-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝プロピルオキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(115) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-｛3-[2-(メトキシカルボニル)ピロリジン-1-イル]プロピルオキシ｝-6-メトキシ-キナゾリン
(116) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-｛3-[3-(メトキシカルボニル)-4-メチルピペラジン-1-イル]プロピルオキシ｝-6-メトキシ-キナゾリン
【０１２９】
(117) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-6-エトキシキナゾリン
(118) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝メトキシ)-6-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
(119) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝エトキシ)-6-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
(120) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)-6-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
(121) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)-6-エトキシキナゾリン
(122) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝プロピルオキシ)-6-エトキシキナゾリン
(123) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝プロピルオキシ)-6-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
(124) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-｛1-[(ジメトキシホスホリル)メチル]ピペリジン-4-イル｝プロピルオキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
【０１３０】
(125) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-｛4-[(ジメトキシホスホリル)メチル]ピペラジン-1-イル｝プロピルオキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(126) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(4-｛[(メトキシ)(エチル)ホスホリル]メチル｝ピペラジン-1-イル)プロピルオキシ]-6-メトキシ-キナゾリン
(127) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-｛[(メトキシ)(エチル)ホスホリル]メチル｝ピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]-6-メトキシ-キナゾリン
(128) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-｛4-[1,2-ビス(エトキシカルボニル)エチル]ピペラジン-1-イル｝プロピルオキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(129) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]-2-(エトキシカルボニル)エチル｝ピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]-6-メトキシ-キナゾリン
(130) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(4-｛1-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝ブチルオキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(131) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(4-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝ブチルオキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
【０１３１】
(132) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-｛N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ｝エトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(133) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-｛N,N-ビス[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ｝エトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(134) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-｛N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-エチルアミノ｝エトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(135) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-｛N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-(シクロプロピルメチル)-アミノ｝エトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(136) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-｛[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ｝エトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(137) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-｛N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-シクロプロピル-アミノ｝エトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(138) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(2-｛N-[(メトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ｝エトキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(139) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-｛N-[(メトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ｝プロピルオキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
【０１３２】
(140) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-｛N,N-ビス[(メトキシカルボニル)メチル]アミノ｝プロピルオキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(141) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(3-｛[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ｝プロピルオキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(142) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(4-｛N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルアミノ｝ブチルオキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(143) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(4-｛N,N-ビス[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ｝ブチルオキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(144) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-(｛4-[(メトキシカルボニル)メチル]-2-オキソモルホリン-6-イル｝メチルオキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(145) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(4-メチル-2-オキソモルホリン-6-イル)メチルオキシ]-6-メトキシ-キナゾリン
(146) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(2-オキソモルホリン-6-イル)メチルオキシ]-6-メトキシ-キナゾリン
(147) 4-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)アミノ]-7-(3-｛4-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝プロピルオキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
【０１３３】
(148) 4-[(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)アミノ]-7-(3-｛1-[(メトキシカルボニル)メチル]ピペリジン-4-イル｝プロピルオキシ)-6-メトキシ-キナゾリン
(149) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリノ)プロピルオキシ]-6-[(エトキシカルボニル)メトキシ]キナゾリン
(150) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[2-(モルホリノ)エトキシ]-6-[(エトキシカルボニル)メトキシ]キナゾリン
(151) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-(2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
(152) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[3-(2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
(153) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-(3-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
(154) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-[2-(5,5-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
(155) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
【０１３４】
(156) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(157) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
(158) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)-7-シクロヘキシルオキシキナゾリン
(159) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)-7-シクロペンチルメトキシ-キナゾリン
(160) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)-7-シクロヘキシルメトキシ-キナゾリン
(161) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛4-[(ベンジルオキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(162) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛4-[(フェニルオキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(163) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛4-[(インダン-5-イルオキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【０１３５】
(164) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛4-[(シクロヘキシルオキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(165) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-(2-｛4-[(シクロヘキシルメトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(166) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-シクロプロピルメトキシ-7-(2-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)キナゾリン
(167) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-シクロブチルオキシ-7-(2-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)キナゾリン
(168) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルオキシ-7-(2-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)キナゾリン
(169) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-シクロペンチルメトキシ-7-(2-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)キナゾリン
(170) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-シクロヘキシルメトキシ-7-(2-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)キナゾリン
(171) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-シクロヘキシルオキシ-7-(2-｛4-[(エトキシカルボニル)メチル]ピペラジン-1-イル｝エトキシ)キナゾリン
【０１３６】
(172) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
(173) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(174) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
(175) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-cシクロヘキシルオキシキナゾリン
(176) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(177) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル]アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソノルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-シクロペンチルメトキシ-キナゾリン
(178) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-シクロヘキシルメトキシ-キナゾリン
(179) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-エトキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
【０１３７】
(180) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-エトキシ｝-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
(181) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-エトキシ｝-7-シクロペンチルメトキシ-キナゾリン
(182) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル)-N-メチル-アミノ]-エトキシ｝-7-メトキシ-キナゾリン
(183) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル)-N-メチル-アミノ]-エトキシ｝-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
(184) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-｛2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル)-N-メチル-アミノ]-エトキシ｝-7-シクロペンチルメトキシ-キナゾリン
(185) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１３８】
(186) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
(187) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-シクロペンチルメトキシ-キナゾリン(188) (R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
(189) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-メトキシ-キナゾリン
(190) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-シクロブチルオキシキナゾリン
(191) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-シクロペンチルオキシキナゾリン
(192) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-シクロヘキシルオキシキナゾリン
(193) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
【０１３９】
(194) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル]アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-シクロペンチルメトキシ-キナゾリン
(195) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-シクロヘキシルメトキシ-キナゾリン
(196) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-｛2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]エトキシ｝-6-メトキシ-キナゾリン
(197) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-｛2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]エトキシ｝-6-シクロペンチルオキシキナゾリン
(198) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-｛2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]エトキシ｝-6-シクロペンチルメトキシ-キナゾリン
(199) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-｛2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル)-N-メチル-アミノ]エトキシ｝-6-メトキシ-キナゾリン
(200) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-｛2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル)-N-メチル-アミノ]エトキシ｝-6-シクロペンチルオキシキナゾリン
【０１４０】
(201) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-｛2-[N-(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル)-N-メチル-アミノ]エトキシ｝-6-シクロペンチルメトキシ-キナゾリン
(202) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-メトキシ-キナゾリン
(203) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-シクロペンチルオキシキナゾリン
(204) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-シクロペンチルメトキシ-キナゾリン(205) (R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[3-(6,6-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-シクロペンチルオキシキナゾリン
【０１４１】
実施例6
75 mgの活性物質を含有するコーティング錠剤
1つの核錠は下記の成分を含有する:
活性物質                                   75.0 mg 
リン酸カルシウム                           93.0 mg 
コーンスターチ                             35.5 mg 
ポリビニルピロリドン                       10.0 mg 
ヒドロキシプロピルメチルセルロース         15.0 mg 
ステアリン酸マグネシウム                    1.5 mg 
230.0 mg 
調製:
活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径 13 mmのブランクを打錠機でつくり、適切な機械を用いてメッシュサイズが1.5 mmのスクリーンで摩擦し、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この顆粒を打錠機で圧縮して所望の形の錠剤にする。
核の重量: 230 mg
ダイ:     9 mm、凸状
このように製造した核錠を実質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムでコーティングする。仕上げのフィルムコーティング錠剤をミツロウで磨く。
コーティング錠剤の重量: 245 mg.
【０１４２】
実施例7
100 mgの活性物質を含有する錠剤
組成:
1つの錠剤は下記の成分を含有する:
活性物質                          100.0 mg
ラクトース                         80.0 mg
コーンスターチ                     34.0 mg
ポリビニルピロリドン                4.0 mg
ステアリン酸マグネシウム            2.0 mg
220.0 mg
調製方法:
活性物質、ラクトース及びスターチを共に混合し、ポリビニルピロリドン水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩い分け(メッシュサイズ2.0 mm)、ラック型乾燥機で50℃において乾燥した後、再び篩い分け(メッシュサイズ1.5 mm)、滑沢剤を添加する。仕上げ混合物を圧縮して錠剤にする。
錠剤の重量:  220 mg
直径:       10 mm、二平面で、両面が面であり、片面に刻み目がある。
【０１４３】
実施例8
150 mgの活性物質を含有する錠剤
組成:
1つの錠剤は下記の成分を含有する:
活性物質                             150.0 mg
ラクトース末                          89.0 mg
コーンスターチ                        40.0 mg
コロイド状シリカ                      10.0 mg
ポリビニルピロリドン                  10.0 mg
ステアリン酸マグネシウム               1.0 mg
300.0 mg
調製:
タクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質を20% ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズが1.5 mmのスクリーンに篩過する。
45℃で乾燥した顆粒を同じスクリーンに篩過し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合液から錠剤を押圧する。
錠剤の重量:  300 mg
ダイ:        10 mm、平坦
【０１４４】
実施例9
150 mgの活性物質を含有する硬ゼラチンカプセル剤
1つのカプセルは下記の成分を含有する:
活性物質                                      150.0 mg
コーンスターチ (乾燥)                       約180.0 mg
ラクトース(粉末)                             約87.0 mg
ステアリン酸マグネシウム                        3.0 mg
約420.0 mg
調製:
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズが0.75 mmのスクリーンに篩過し、適切な装置を用いて均質に混合する。仕上げ混合物をサイズ1硬ゼラチンカプセルに充填する。
カプセル充填:      約320 mg
カプセルシェル:    サイズ1硬ゼラチンカプセル
【０１４５】
実施例10
150 mgの活性物質を含有する坐薬
1つの坐薬は下記の成分を含有する:
活性物質                                     150.0 mg
ポリエチレングリコール 1500                  550.0 mg
ポリエチレングリコール 6000                  460.0 mg
ポリエチレンソルビタンモノステアレート       840.0 mg
2,000.0 mg
調製:
坐薬塊を溶融した後、活性物質を均質に配分し、溶融物を冷却した型に注ぎ入れる。
【０１４６】
実施例11
50 mgの活性物質を含有する懸濁液剤
100 mlの懸濁液は下記の成分を含有する:
活性物質                                        1.00 g
カルボキシメチルセルロース-Na塩                0.10 g
p-ヒドロキシ安息香酸メチル                      0.05 g
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル                    0.01 g
グルコース                                     10.00 g
グリセロール                                    5.00 g
70% ソルビトール溶液                           20.00 g
香味剤                                          0.30 g
蒸留水                                     全量100  ml
調製:
蒸留水を70℃に加熱する。p-ヒドロキシ安息香酸メチルとp-ヒドロキシ安息香酸プロピルをグリセロールとカルボキシメチルセルロースナトリウム塩と共に撹拌しつつ溶解する。その溶液を周囲温度まで冷却し、活性物質を添加し、撹拌しつつ均質に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び香味剤を添加し溶解した後、懸濁液を撹拌しつつ真空にし排気する。
5 mlの懸濁液は50 mgの活性物質を含有する。
【０１４７】
実施例12
10 mgの活性物質を含有するアンプル剤
組成:
活性物質                                    10.0 mg
0.01 N塩酸                                  適量
再蒸留水                                 全量2.0 ml
調製:
活性物質を0.01 N HClの必要量に溶解し、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌ろ過し、2 mlのアンプルに移す。
【０１４８】
実施例13
50 mgの活性物質を含有するアンプル
組成:
活性物質                                    50.0 mg
0.01 N塩酸                                  適量
再蒸留水                            全量    10.0 ml
調製:
活性物質を0.01 N HClの必要量に溶解し、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌ろ過し、10 mlのアンプルに移す。
【０１４９】
実施例14
5 mgの活性物質を含有する粉末吸入用カプセル剤
1つのカプセルは下記の成分を含有する:
活性物質                                5.0 mg
吸入用ラクトース                       15.0 mg
20.0 mg
調製:
活性物質を吸入用ラクトースと混合する。混合物をカプセル製造機でカプセルに充填する。混合物をカプセル製造機でカプセルに充填する(空のカプセルの重量約50 mg)。
カプセルの重量: 70.0 mg
カプセルのサイズ = 3
【０１５０】
実施例15
2.5 mgの活性物質を含有する小型噴霧器の吸入用溶液
1噴霧は下記の成分を含有する:
活性物質                                    2.500 mg
塩化ベンザルコニウム                        0.001 mg
1N塩酸                                      適量
エタノール/水 (50/50)                  全量 15.000 mg
調製:
活性物質及び塩化ベンザルコニウムをエタノール/水 (50/50)に溶解する。溶液のpＨを1N塩酸で調整する。得られた溶液をろ過し、小型噴霧器に用いられる適切な容器に移す(カートリッジ)。
容器の内容量: 4.5 g