(57)【要約】【課題】チアゾールカルボン酸エステルの製造方法を提供する。【解決手段】式ＶＩ    【化１】2006219498.tif 000039の化合物を製造する方法において、式ＩＶ    【化２】2006219498.tif 000040のチオアミドと式Ｖ    【化３】2006219498.tif 000041［式中、Ｒ１は分枝状または直鎖状のＣ１〜４−アルキルである］のブロモピルビン酸エステルとを、アルコールＲ２ＯＨ（Ｒ２は分枝状または直鎖状のＣ１〜８−アルキル、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−またはＣ１〜４−アルキル−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−である）中、−５℃〜４０℃で反応させることを特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩ
【化１】
2006219498.tif 000028
の化合物を製造する方法において、式ＩＶ
【化２】
2006219498.tif 000029
のチオアミドと式Ｖ
【化３】
2006219498.tif 000030
［式中、Ｒ１は分枝状または直鎖状のＣ１〜４−アルキルである］
のブロモピルビン酸エステルとを、アルコールＲ２ＯＨ（Ｒ２は分枝状または直鎖状のＣ１〜８−アルキル、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−またはＣ１〜４−アルキル−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−である）中、−５℃〜４０℃で反応させることを特徴とする、式ＶＩの化合物を製造する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の式ＶＩＩ
【化４】
2006219498.tif 000031
の化合物を製造する方法において、得られる式ＶＩ
【化５】
2006219498.tif 000032
［式中、Ｒ１は分枝状または直鎖状のＣ１〜４−アルキルである］
のチアゾールカルボン酸エステルを、アルコールＲ２ＯＨ中、０℃〜４０℃で、アンモニア水溶液のＮＨ３  ５〜５０モル当量と反応させることを特徴とする、式ＶＩＩの化合物を製造する方法。
【請求項３】
式ＶＩ
【化６】
2006219498.tif 000033
の化合物の製造の際に、式ＩＶ
【化７】
2006219498.tif 000034
のチオアミドを反応させた後に、溶剤に塩基０．９〜３モル当量を水に溶解または溶解していない形で添加し、かつ水を添加した後に、場合により溶剤Ｒ２ＯＨをエステルＶＩの析出が開始されるまで留去し、場合により混合物を冷却することにより、またはさらに水を添加することにより沈殿を完全なものにし、かつチアゾールカルボン酸エステルを濾別する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式ＩＶ
【化８】
2006219498.tif 000035
のチオアミドと式Ｖ
【化９】
2006219498.tif 000036
のブモムピルビン酸エステルとの反応を、溶剤Ｒ２ＯＨ（Ｒ２は有利にはＣ２〜５−アルキルである）中、１〜３モル当量の固体のアルカリ金属炭酸水素塩の存在で行い、かつ前記のようにさらに後処理する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
式ＶＩＩ
【化１０】
2006219498.tif 000037
の化合物の製造の際に、式ＩＶ
【化１１】
2006219498.tif 000038
のチオアミドを反応させた後に、溶剤にＮＨ３  １〜５モル当量をアンモニア水溶液の形で添加し、アルコールＲ２ＯＨ（Ｒ２は有利にはＣ１〜５−アルキルである）３０％〜６０％を留去し、さらにＮＨ３  ５〜５０モル当量を水性アンモニアの形で加え、かつその際に析出するチアゾールカルボン酸アミドを、場合により混合物を冷却した後に濾別する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−アミノメチル−４−シアノ−チアゾールの新規の製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４位に、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミドまたはカルボン酸チオアミドのような官能基を有する２−アミノメチル−チアゾールの合成は、文献に記載されている（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、特許文献１、非特許文献４）。
【０００３】
上記の文献から公知の方法は、わずかな実験バッチに関して記載されており、製造のいくつかの反応工程は、工業的規模において不適切である。従って、例えば非特許文献２には、Ｚ−保護基（Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル）の使用下に４−エトキシカルボニルチアゾール誘導体の合成が記載されている。しかし、相応するカルボン酸アミドをＺ−保護された２−アミノメチル−４−シアノ−チアゾールに反応させた後に、文献公知の方法では（例えば、水素化分解またはＨＢｒを用いて）工業的規模においてシアノ基を完全に維持しながらＺ−保護基を除去することができない。
【０００４】
非特許文献４にも記載されている２−ベンズアミドメチル−４−エトキシカルボニル−チアゾールも、さらに反応させて相応するベンゾイル保護された４−シアノ−チアゾールにしているが、不完全なシアノ基の維持下での保護基の除去に関しては好適ではない。
【０００５】
非特許文献３には、シアノ基の完全な維持下に除去可能なＢＯＣ保護基（ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル）を用いる４−ヒドロキシカルボニルチアゾール誘導体の合成が記載されている。他方で、チアゾール誘導体への前駆体、すなわちＮ−ＢＯＣ−グリシンチオアミドは、ＢＯＣグリシンアミドからローソン試薬（Lawson's reagent）の使用下に合成されるが、工業的規模において使用される場合には、非特許文献２に記載された硫化水素を用いる方法に対して、著しく経費が高くなる欠点がある。非特許文献１でも、ローソン試薬が使用されている。
【０００６】
非特許文献３の著者は、ブロモピルビン酸の使用下にチアゾールの４−カルボン酸への環化を記載している。この方法は、工業的規模で可能であるが、しかし、このブロモピルビン酸は、非特許文献１、２および４で使用されているブロモピルビン酸エチルエステルに対して不安定であり、かつチアゾールカルボン酸の方法によるチアゾールカルボン酸アミドの製造は、大工業的な経費をかけてしか製造可能できないという欠点がある。さらに、非特許文献３に記載されているようにＣａＣＯ３を使用した場合のチアゾールカルボン酸の収率は、より大規模なスケールにおいて到達していなかった。
【０００７】
非特許文献１に記載されている方法よるジエチルエーテル中のピルビン酸エチルエステルを用いるチアゾールカルボン酸エチルエステルの製造は、非常に不完全であった。記載されている３時間の反応時間の代わりに、独自の研究によると２０時間後でさえも、出発物質（チオアミド）は部分的にしか反応していないことが分かった。所望のチアゾールカルボン酸エチルエステルは、多数の副生成物に加えてやっと形成される。しかし、どのような試験においても記載された収率に到達できなかった。
【０００８】
同様に、チアゾールカルボン酸エステルの環化のために、非特許文献２に記載された方法を用いたが不成功であった。分子篩の存在で６５℃でエタノールを使用することは、ＨＢｒが形成されることによりＢＯＣ保護基の瞬時な分離を生じる。４０℃においてエタノール中および他のアルコール（例えば、メタノールまたはイソプロパノール）を用いても、非特許文献２の方法では収率＞７０％を実現できなかった。塩基性溶液を添加してもより高い収率は生じなかった。
【０００９】
２−アミノメチル−４−シアノチアゾールは、工業的に容易に入手可能となる場合には、低分子量物質のセリンプロテアーゼ−インヒビター（例えば、トロンビンインヒビター）を製造するための重要な中間体であろう。このようなトロンビンインヒビターは、例えば、特許文献１に記載されている。２−アミノメチル−４−シアノチアゾールは、他のトロンビンインヒビターおよびそのプロドラッグ、例えば、Ｎ−（エトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チアゾール］メチルアミドヒドロクロリドを製造するためにも使用できる。
【非特許文献１】J.-L. Bernier, R. Houssin, J.-P. Henichart, Tetrahedron 42, 2695, 1986;
【非特許文献２】U. Schmidt et al. Synthesis 233, 1987
【非特許文献３】G. Jung et al. Angew. Chem. Int. Ed. 35, 1503,1996;
【特許文献１】WO 9806741号
【非特許文献４】Kenner et al. J. Chem. Soc. 2143, 1963
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、他の合成のためにこの合成成分を経済的に使用できる２−アミノメチル−４−シアノチアゾールを製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
意外にも塩基と分子篩を添加せずに、アルコール中、室温でほぼ９０％の収率でチオアミドをブロモピルビン酸エステルで環化できることが見出された。この収率は、アルコール中での出発物質の希釈度によって大きく左右され、かつ約５時間の反応時間後にその最高値に達する。アルコール溶液中の反応は、チオアミド（ＩＶ）に対して０．７５モル／リットル未満の濃度で実施するのが有利である。特にＩＶに対して０．２５ｍｏｌ／ｌ〜０．５５ｍｏｌ／ｌ以上の濃度が有利である。１ｍｏｌ／ｌの濃度では、反応は満足な収率で進行しない。本発明によれば、反応温度は−５℃〜４０℃の範囲内、有利には５℃〜３０℃の範囲内、特に有利には１０℃〜２５℃の範囲内である。文献（２）では、６５℃においてＢＯＣ−保護されたチアゾールカルボン酸エステルは、比較的に高い希釈度であっても５時間以内では、僅かにしか単離されていない。一連のアルコールのうち、メタノールを用いた場合よりもイソプロパノールを用いた場合の方がより高い収率が得られる。少量の水は環化を妨害しないため、有利に分子篩のような脱水化剤がなくてもよい。
【００１２】
チアゾールカルボン酸エステルを水性アンモニアでアミノ分解してチアゾールカルボン酸アミドにすることは、意外であった。２モル当量以上のアンモニアを添加した場合に初めて反応は観察された。特に有利には、少なくとも５モル当量過剰のＮＨ３、特に少なくとも１０モル当量のＮＨ３の値が挙げられる。可溶化剤としては、同様にアルコールが使用される。しかし、ここでも一連のアルコールの中で、イソプロパノールを用いた場合よりもメタノールを用いた場合の収率の方が高い。
【００１３】
チアゾールカルボン酸エステルは、結晶形で得られる。溶剤を除去するために、形成されるＨＢｒを塩基を用いて除去する必要がある。このために、ｐＨを調節しながら、希釈された水酸化ナトリウム水溶液またはアンモニアを使用できる。エステルを例えば、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、引き続きｐＨ調節した方法で酸を添加することにより、この方法で相応するBOC保護されたチアゾールカルボン酸を簡単かつ良好な収率で製造することもできる。
【００１４】
工業的規模での合成のために、エステルをワンポット法で単離せずにチアゾールカルボン酸アミドを製造するのが有利である。従って、チオアミドから出発して僅かな工業支出で６０％以上の収率で結晶質アミドを製造できる。
【００１５】
例えば無水トリフルオロ酢酸を用いて脱水し、引き続きＢＯＣ保護基を穏やかに除去することにより、２−アミノメチルー４ーシアノチアゾールへの変換は簡単に行える。
【００１６】
本発明は、式ＩａおよびＩｂ
【００１７】
【化１】
2006219498.tif 000002
【００１８】
［式中、
ｎ＝１または２であり、かつ
ｎ＝１の場合、Ｘは塩化物、臭化物、トリフラートおよび硫酸水素塩であり、
ｎ＝２の場合、Ｘは硫酸塩である］
の２−アミノメチル−４−シアノ−チアゾールおよびその塩を製造する方法に関し、前記方法は、アミノアセトニトリルの窒素にｔ−ブチルオキシカルボニル保護基（ＢＯＣ）を導入し、次にニトリル基に硫化水素を添加し、図式ＡによりこのＮ−ＢＯＣ−グリシンチオアミドをブロモピルビン酸エステルで環化し、相応するチアゾール−４−カルボン酸エステルにし、ここから更に反応させ、チアゾール−４−カルボン酸アミドを形成し、最後に４−シアノ−チアゾール誘導体にすることにより行われる。
【００１９】
図式Ａに示されるように、工業的に有利で簡単に実施可能な方法が記載されている：
【００２０】
【化２】
2006219498.tif 000003
【００２１】
アミノアセトニトリルＩＩは、塩（硫酸塩、硫酸水素塩、塩化物）としてまたは遊離塩基として市販されている。
【００２２】
中間化合物ＩＩＩ〜ＶＩＩは、文献（１）〜（３）に記載されている（ＶとＶＩは、それぞれエチルエステルである）。４ーシアノチアゾールＶＩＩＩとＩＸは、新規である。この方法によれば、中間化合物ＩＩＩ、ＶＩおよびＶＩＩＩは、さらに後処理せずにそれぞれの二次生成物に有利に変換できる。一般式Ｉａに含まれている４−シアノチアゾール塩ＩＸは、ｐＨ調節された条件下で塩基と反応させて式Ｉｂの塩遊離形にすることができる。
【００２３】
さらに本発明は、式ＩａおよびＩｂ
【００２４】
【化３】
2006219498.tif 000004
【００２５】
［式中、
ｎ＝１または２であり、かつ
ｎ＝１の場合、Ｘは塩化物、臭化物、トリフラートおよび硫酸水素塩であり、
ｎ＝２の場合、Ｘは硫酸塩である］
の２−アミノメチル−４−シアノチアゾールおよびその塩を製造する方法に関する。本発明による方法において、式ＩＶ
【００２６】
【化４】
2006219498.tif 000005
【００２７】
のチオアミドと、式Ｖ
【００２８】
【化５】
2006219498.tif 000006
【００２９】
のブロモピルビン酸エステル
［式中、Ｒ１は分枝状または直鎖状のＣ１〜４−アルキルである］
とを、アルコールＲ２ＯＨ（Ｒ２は分枝状または直鎖状のＣ１〜８−アルキル、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−またはＣ１〜４−アルキル−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−である）中、５℃〜４０℃で、チオアミドＩＶの反応が完全に終了するまで撹拌する。
【００３０】
さらに、本発明によれば、得られる式ＶＩ
【００３１】
【化６】
2006219498.tif 000007
【００３２】
［式中、Ｒ１は分枝状または直鎖状のＣ１〜４−アルキルである］
のチアゾールカルボン酸エステルは、本質的に完全に反応するまでアルコールＲ２ＯＨ中、０℃〜４０℃でアンモニア水溶液のＮＨ３  ５〜５０モル当量と撹拌させることができる。
【００３３】
上記の工程による方法は、中間生成物ＶＩを単離せずに実施できる。
【００３４】
式ＶＩＩ
【００３５】
【化７】
2006219498.tif 000008
【００３６】
のチアゾールカルボン酸アミドは固体として濾別できる。
【００３７】
さらに、アミドＶＩＩを引き続き脱水して式ＶＩＩＩ
【００３８】
【化８】
2006219498.tif 000009
【００３９】
のＢＯＣ保護された４−シアノ−チアゾールにし、かつＢＯＣ保護基を除去できる。
【００４０】
さらに、本発明は式ＶＩ
【００４１】
【化９】
2006219498.tif 000010
【００４２】
の化合物の製造に関し、その際、式ＩＶ
【００４３】
【化１０】
2006219498.tif 000011
【００４４】
のチオアミドと式Ｖ
【００４５】
【化１１】
2006219498.tif 000012
【００４６】
［式中、Ｒ１は分枝状または直鎖状のＣ１〜４−アルキルである］
のブロモピルビン酸エステルとを、アルコールＲ２ＯＨ（Ｒ２は分枝状または直鎖状のＣ１〜８−アルキル、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−またはＣ１〜４−アルキル−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−である）中、５℃〜４０℃でチオアミドＩＶが本質的に完全に反応するまで撹拌する。
【００４７】
場合により、式ＶＩＩ
【００４８】
【化１２】
2006219498.tif 000013
【００４９】
の化合物を製造する際に、前記の方法によれば、得られる式ＶＩ
【００５０】
【化１３】
2006219498.tif 000014
【００５１】
［式中、Ｒ１は分枝状または直鎖状のＣ１〜４−アルキルである］
のチアゾールカルボン酸エステルは、本質的に完全に反応するまでアルコールＲ２ＯＨ中、０℃〜４０℃でアンモニア水溶液のＮＨ３  ５〜５０モル当量と撹拌させることができる。
【００５２】
選択的に、式ＶＩ
【００５３】
【化１４】
2006219498.tif 000015
【００５４】
の化合物を製造する際に、式ＩＶ
【００５５】
【化１５】
2006219498.tif 000016
【００５６】
のチオアミドを反応させた後に、溶剤に塩基、例えば、アミン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物０．９〜３モル当量を水に溶解または溶解していない形で添加し、かつ水を添加した後に、場合により溶剤Ｒ２ＯＨをエステルＶＩの析出が開始されるまで留去し、場合により混合物を冷却することにより、またはさらに水を添加することにより沈殿を完全なものにし、かつチアゾールカルボン酸エステルを濾別する。
【００５７】
さらに、式ＩＶ
【００５８】
【化１６】
2006219498.tif 000017
【００５９】
のチオアミドと式Ｖ
【００６０】
【化１７】
2006219498.tif 000018
【００６１】
のブロモピルビン酸エステルとの反応は、溶剤Ｒ２ＯＨ（Ｒ２は有利にはＣ２〜５−アルキルである）中、１〜３モル当量の固体アルカリ金属炭酸水素塩の存在で実施でき、かつ前記のようにさらに後処理できる。
【００６２】
さらに、本方法は式ＶＩＩ
【００６３】
【化１８】
2006219498.tif 000019
【００６４】
の化合物の製造の際に、式ＩＶ
【００６５】
【化１９】
2006219498.tif 000020
【００６６】
のチオアミドを反応させた後に、溶剤に１〜５モル当量のＮＨ３をアンモニア水溶液の形で添加し、アルコールＲ２ＯＨ（Ｒ２は有利にはＣ１〜５−アルキルである）３０％〜６０％を留去し、さらに５〜５０モル当量のＮＨ３を水性アンモニアの形で加え、かつその際に析出するチアゾールカルボン酸アミドを、場合により混合物を冷却した後に濾別することにより実施できる。
【００６７】
さらに、本発明は、式ＩａおよびＩｂ
【００６８】
【化２０】
2006219498.tif 000021
【００６９】
［式中、
ｎ＝１または２であり、かつ
ｎ＝１の場合、Ｘは塩化物、臭化物、トリフラートおよび硫酸水素塩であり、
ｎ＝２の場合、Ｘは硫酸塩である］の化合物および式Ｘ
【００７０】
【化２１】
2006219498.tif 000022
【００７１】
［式中、
Ｒ３は、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、トリフルオロメチルアセチル基、アセチル基またはベンゾイル基である］
の化合物に関する。
【００７２】
中間化合物および目的生成物の製造：
例１
２−アミノメチル−４−シアノチアゾールヒドロクロリドおよび２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノチアゾールの製造：
ａ）  Ｂｏｃ−２−アミノメチルチアゾール−４−カルボン酸アミド
エタノール３．９リットル中のＢｏｃ−グリシンチオアミド（３７０ｇ、１．９４モル）の溶液に、１０℃でブロモピルビン酸エチルエステル（３８６ｇ、１．９８モル）を滴加し、次に２０〜２５℃で５時間撹拌した。引き続きこれに２５％濃度のアンモニア水溶液２９９ｍｌを添加した。
【００７３】
この混合物９４０ｍｌ（全体の容積の１９．９％に相当）から、エタノール３８０ｍｌを留去し、さらに２５％濃度のアンモニア水溶液９０８ｍｌを添加し、かつ該混合物を２０〜２５℃で１１０時間撹拌した。０℃に冷却し、固体を濾別し、水で２回洗浄し、かつ乾燥させた。これらの２工程にわたる収率６０．５％に相当する、ＨＰＬＣの純度が９７．９面積％を有するＢＯＣ保護されたチアゾールカルボン酸アミド６０．１ｇが得られた。
【００７４】
【化２２】
2006219498.tif 000023
【００７５】
ｂ）２−アミノメチル−４−シアノチアゾールヒドロクロリド
Ｂｏｃ−２−アミノメチルチアゾール−４−カルボン酸アミド（７５．０ｇ、０．２９モル）を塩化メチレン５２４ｍｌ中に懸濁させ、かつ−５〜０℃でトリエチルアミン（７８．９ｇ、０．７８モル）と無水トリフルオロ酢酸７９．５ｇ（０．３８モル）を混合した。該混合物を１時間撹拌させた後、２０〜２５℃に加熱し、これに水１１９０ｍを添加し、相を分離した。５〜６Ｎのイソプロパノール塩酸１６０ｍｌを有機相に添加し、沸騰するまで３時間加熱し、２０〜２５℃で１晩後撹拌し、−５〜０℃に２．５時間冷却し、かつ固体を濾別した。これを塩化メチレンで洗浄し、かつ乾燥させた。これらの２工程にわたる収率９４．３％に相当する、ＨＰＬＣの純度が９９．４面積％を有する２−アミノメチル−４−シアノ−チアゾール４８．１ｇが得られた。
【００７６】
【化２３】
2006219498.tif 000024
【００７７】
例２
２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノチアゾールの製造：
他の合成バッチから、上記の合成法に従って、ＢＯＣ保護された２−アミノメチル−４−シアノチアゾールを殆ど量的な収率で単離した。
【００７８】
【化２４】
2006219498.tif 000025
【００７９】
例３
２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノメチル）−４−エトキシカルボニル−チアゾールの製造
方法Ａ
イソプロパノール４７ｍｌ中のチオアミド５．０ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）に、２０〜２５℃でブロモピルビン酸エチルエステル２４．６ｍｍｏｌを添加し、かつ５時間撹拌した。その後、ＮａＯＨ２４．０ｍｍｏｌを２０％濃度の水酸化ナトリウムとして添加し、この生成物をメチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で１晩乾燥させ、かつ溶剤を完全に除去した。収率８９．６％に相当するチアゾールカルボン酸エチルエステル６．２ｇが得られた。
【００８０】
【化２５】
2006219498.tif 000026
【００８１】
方法Ｂ：
エタノール２．０リットル中のチオアミド２００ｇ（１．０５モル）に、２０℃〜２５℃で、ブロモピルビン酸エチルエステル１．０７モルを添加し、１晩撹拌した。引き続き、水２２５ｍｌおよび２０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液５０ｇを添加し、エタノール約６００ｍｌを留去し、これに水５００ｍｌを添加しかつ０℃に冷却した。析出した固体を濾別し、かつ乾燥させた。ＮＭＲにより純粋であったチアゾールカルボン酸エチルエステル２４６ｇが得られた。これは、収率８１．７％に相当した。
【００８２】
例４
２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノチアゾールの製造：
Ｚ−保護された（Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル）２−アミノメチル−４ーアミノカルボニルチアゾール１１０ｇ（０．３８モル）に、−５〜０℃で、トリエチルアミン１０１ｇと無水トリフルオロ酢酸１０３ｇを添加した。該混合物を１時間撹拌させた後、２０〜２５℃に加熱し、かつ１晩撹拌した。有機相を水１７６０ｍｌで２回抽出し、これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ溶剤を完全に除去した。収率約９４％に相当する約９５％の純度を有する生成物１０２．９ｇが得られた。
【００８３】
【化２６】
2006219498.tif 000027
【００８４】
例５
Ｎ−（エトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−[２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チアゾール]メチルアミドヒドロクロリドの製造
例１のｂ）で得られた２−アミノメチル−４−シアノチアゾールヒドロクロリドを次のようにさらに操作した：
ｃ）  ３，４−デヒドロプロピル−[２−（４−シアノ）−チアゾールメチル]アミドヒドロクロリド
塩化メチレン（１５０ｍｌ）中のＢｏｃ−３，４−デヒドロプロリンの溶液（７７．５ｇ、３４９ｍｍｏｌ）に、２−アミノメチル−４−シアノチアゾールヒドロクロリド（６４ｇ、３６４ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌しながら、この懸濁液に０〜１０℃の温度でジイソプロピルエチルアミン（１５７ｇ、１．２モル）を滴加した。−２〜−５℃の温度で、引き続きプロパン−無水ホスホン酸（酢酸エチル中５０％濃度、２９０ｇ、４５６ｍｍｏｌ）を２時間で滴加した。１３時間後に、混合物を２０℃に加熱し、ならびに塩化メチレン２４０ｍｌ引き続き水３１０ｍｌを添加した。有機相を分離し、水相を塩化メチレン２００ｍｌで洗浄し、かつ有機相を合わせた。合わされた有機相を水２００ｍｌと混合し、かつ濃塩酸を用いてｐＨ値をｐＨ３に調節した。有機相をもう１度分離し、引き続き水２００ｍｌで洗浄した。有機相の溶剤を留去し、残留物をイソプロパノール８６０ｍｌ中に取った。イソプロパノール塩酸１４０ｍｌ（約２モル当量）を添加し、かつ該混合物を４０〜４５℃に加熱した。約１２時間後に、保護基を完全に除去した（ＴＬＣコントロール）。さらにイソプロパノール１４０ｍｌを添加し、かつ該溶液を８０℃で１時間加熱した。引き続きゆっくりと０℃まで冷却し、かつ０℃で１８時間撹拌し、その際、目的化合物が塩として析出した。該生成物を濾別し、かつ結晶を前冷却しておいたイソプロパノールで洗浄し、その後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。目的化合物６８０ｇ（収率７２％）が白色結晶の生成物として得られた。
【００８５】
ｄ）  Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−シアノ）−チアゾール］メチルアミド
塩化メチレン（６４０ｍｌ）中、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニンの溶液（WO9806741に記載されているように製造；７９ｇ、２０６ｍｍｏｌ）に、３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−シアノ）−チアゾールメチル］アミドヒドロクロリド（５９ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を添加した。０〜１０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（１１２ｇ、８６７ｍｍｏｌ）とプロパン無水ホスホン酸溶液（酢酸エチル中５０％濃度、１９３ｇ、３０３ｍｍｏｌ）を次々に滴加した。反応をＴＬＣにより追跡した。完全に反応した後、該溶液を室温まで加熱し、かつ水１８０ｍｌを添加した。該混合物のｐＨ値を濃塩酸を用いてｐＨ３に調節した。有機相を分離し、かつ水相をもう１度塩化メチレン１２０ｍｌで抽出した。合わせた有機相をｐＨ３で、さらに水１７０ｍｌで洗浄し、引き続き水１７０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ溶剤を真空中で留去した。目的化合物が無色の固体物質１１７ｇ（収率９０％）として得られた。
【００８６】
ｅ）  Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チアゾール］メチルアミド
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−シアノ）−チアゾール］メチルアミド（２２．２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍｌ）中に溶解させ、ヒドロキシアミンヒドロクロリド（６．４１ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）と混合し、かつこの懸濁液に冷却しながら（水浴）ジイソプロピルエチルアミン（２３．８ｇ、３１．６ｍｌ、１８４．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。室温で３時間撹拌した後に、反応溶液を真空中、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、残留物を塩化メチレン／水中に取り、水相を２Ｎの塩酸でｐＨ３に調節し、かつ抽出した。有機相を数回水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残留物をｎ−ヘキサンを用いて飽和させ、その際、目的化合物２２．５ｇが殆ど純粋な白色固体として得られた。
【００８７】
ｆ）  Ｎ−（エトキシカルボニルーメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チアゾール］メチルアミドヒドロクロリド
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チアゾール］メチルアミド（２．０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍｌ）中に溶解し、エーテル中の５Ｎの塩酸１０ｍｌと混合し、かつ６０℃で３時間撹拌した。
【００８８】
ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／酢酸：１００／２０／５）により、変換率が不十分であったため、さらにエーテル中５Ｎの塩酸１０ｍｌを後から添加し、かつ６０℃で３時間新たに撹拌した。反応混合物を真空中でロータリーエバポレーターを用いて濃縮した後、数回エタノールとエーテルで共蒸留し、付着性の塩酸を除去した。この生成物を引き続き少量の塩化メチレンに溶解し、エーテルで析出させ、かつ残留物を吸引濾過し、かつ真空中で乾燥させた、目的化合物１．６５ｇは、吸湿性の白色固体として得られた。
【００８９】
ＦＡＢ-ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０７。