(57)【要約】【課題】日常生活における抑うつ感、落ち込み感、意欲低下、興味の低下、いらいら感、不安感、注意集中の困難といった諸症状を改善することによって、軽度のうつ病もしくはうつ状態を改善し、重度のうつ病への移行を未然に防止しうる薬剤を提供する。【解決手段】ホコツシを配合したことを特徴とするモノアミン再取り込み阻害剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホコツシを配合したことを特徴とするモノアミン再取り込み阻害剤。
【請求項２】
ホコツシを配合したことを特徴とするノルアドレナリン再取り込み阻害剤。
【請求項３】
ホコツシを配合したことを特徴とするドパミン再取り込み阻害剤。
【請求項４】
ホコツシを配合したことを特徴とする、軽度のうつ病もしくはうつ状態の予防または改善剤。
【請求項５】
ホコツシを配合したことを特徴とする、軽度のうつ病もしくはうつ状態の精神症状の予防または改善剤。
【請求項６】
ホコツシを配合したことを特徴とする、意欲もしくは気力の低下の予防または改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抑うつ感、いらいら感、意欲低下、注意集中の困難等を改善することによって、軽度のうつ病もしくはうつ状態を改善し、重度のうつ病への移行を未然に防止することができる生薬成分配合薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
うつ病およびうつ状態は長期間にわたる抑うつ感や憂うつ感、落ち込み感などの抑うつ気分、意欲低下や無気力感やおっくう、興味・関心の低下などの精神運動抑制、いらいら感、不安、激越、注意力の低下、集中力の低下、思考制止等の精神症状、また、主に不眠や作業中の眠気などの睡眠障害、下痢、便秘、食欲不振などの消化器系障害、体重減少、性機能障害や性欲の低下等の身体症状によって日常生活に大きな支障を来す疾病である。近年、このような症状を呈する患者の数が増加しており、最も頻繁に罹患する精神疾患の一つとして、あるいは、代表的な現代病の一つとして認知されつつある。
【０００３】
そして、現代のようなストレス社会にあっては、重度のうつ病患者の増大もさることながら、うつ状態を呈している生活者が急増し、深刻な社会問題になっている。このうつ状態が持続すると軽度のうつ病を発症させ、やがては重度のうつ病へ移行する可能性も有している。うつ病もしくはうつ状態を発症していることを本人は自覚し難く、周囲から見ても分かり難いという傾向があり、早期の発見、治療を困難にしている。しかしながら、初期のうつ状態においても、抑うつ感、いらいら感、意欲低下、注意集中の困難等の症状を発現していることが多く、日常生活において、これらの症状の改善に努めていくことが、軽度のうつ病もしくはうつ状態の予防及び治療、引いては重度のうつ病の予防に繋がると考えられる。
【０００４】
うつ病およびうつ状態の発症機序としては多くの仮説が唱えられているが、脳内モノアミン作動性神経系の機能低下が発症に大きく関与していることが多くの研究によって明らかにされており、脳内モノアミン量の低下により活力、言葉数、生彩、意欲の低下や眠気、鎮静の増加が発現することも知られている。
【０００５】
うつ病およびうつ状態の治療の基本は発症要因を調整しながら休養をとることであるが、実際には薬物療法が治療の中心となっており、このような薬物として低下した脳内モノアミン作動性神経系の機能を賦活化させる合成医薬品や生薬等の天然物が知られている。
【０００６】
合成医薬品としては、モノアミン酸化酵素（MAO）阻害薬、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン-ノルアドレナリン再取り込み阻害薬および可逆性MAO-A阻害薬等がある。中でも近年多く用いられている薬剤は、モノアミン再取り込み阻害作用を主作用とするものである。これらのモノアミン再取り込み阻害剤は、脳内モノアミン濃度を改善することによりうつ病およびうつ状態の精神症状あるいは身体症状を改善することが、多くの臨床例から明らかとなっている。特にノルアドレナリンあるいはドパミン濃度の低下を改善する阻害剤は、意欲の低下に対する改善作用が強いことも知られている。しかし、これらの合成医薬品は優れた効果を有する一方、かすみ目、口渇、便秘、尿の貯留、起立性低血圧、頻脈、不整脈、鎮静作用、てんかん誘発作用、悪性症候群などの副作用も伴うので、軽度から中等度のうつ病およびうつ状態への処方には注意が必要である（非特許文献１および２参照）。
【０００７】
また、天然物としては、セイヨウオトギリソウ（Hypericum perforatum L.）が良く知られている。セイヨウオトギリソウは過去に西洋文化圏の中で医療用の植物として伝統的に使用されていたという多くの事例があり、近年軽度ないし中等度のうつ病を適応症として用いられている。しかし、薬物代謝酵素の誘導による医薬品との相互作用が問題となっている。
【０００８】
さらに、うつ病もしくはうつ状態に有効な天然物としては、ムイラプアマ（特許文献１参照）、エゾウコギ（特許文献２参照）、茯苓（特許文献３参照）、しいたけ及びしめじ（特許文献４参照）などが知られている。百合（非特許文献３参照）及び霊芝（非特許文献４参照）も、うつ状態あるいは虚労、神経衰弱症に対する薬能を有していることが知られている。
【０００９】
ホコツシ（補骨脂）は、マメ科（Leguminosae）のオランダビユ（Psoralea corylifolia L.）の成熟した果実を乾燥させることにより得られる生薬である。ホコツシは古来より、強壮、腎虚陽痿（インポテンツ）、泄瀉、遺尿、小便頻数、寒冷時の腰膝疼痛に対して用いられており、ニ神丸や補骨脂丸としても処方されている（非特許文献３参照）。また、ホコツシはエストロゲン様の作用を示す成分を有していることが知られている。エストロゲン分泌不足によって引き起こされる特有の症状（例えば更年期障害や骨粗鬆症など）に対して有効である（特許文献３参照）。
【００１０】
しかし、ホコツシのストレスあるいは疲労により惹き起こされるうつ病およびうつ状態に対する作用は報告されていない。
【００１１】
【特許文献１】特開２０００-１１９１８７号公報
【特許文献２】特開２００２-２８４６９５号公報
【特許文献３】特開平９-２０８４８１号公報
【特許文献４】特開２００２-５８４５０号公報
【特許文献５】ＷＯ２００３４０１３４号公報
【非特許文献１】三浦 貞則  著「SNRIの登場とその歴史的背景」、臨床精神薬理、3（4）、星和書店、ｐ．３１１−３１８、２０００年
【非特許文献２】田島 治  著「SNRIの相互作用と副作用」、臨床精神薬理、3（4）、星和書店、ｐ．３５３−３６１２０００年
【非特許文献３】難波恒雄  著「和漢薬百科図鑑」１、ｐ．６８−７０、１９９３年
【非特許文献４】難波恒雄  著「和漢薬百科図鑑」２、ｐ．２４７−２５０、１９９３年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、日常生活における抑うつ感、落ち込み感、意欲低下、興味の低下、いらいら感、不安感、注意集中の困難といった諸症状を改善することによって、軽度のうつ病もしくはうつ状態を改善し、重度のうつ病への移行を未然に防止しうる薬剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは上記課題を解決するべく鋭意検討した結果、生薬のホコツシが、モノアミン再取り込み阻害作用、特に、強いノルアドレナリンおよびドパミン再取り込み阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、合成医薬と異なり、副作用が少なく、医薬品、医薬部外品、食品等の種々の形態で長期間の服用が可能なホコツシは、現代人の多くが潜在的に罹患している軽度のうつ病もしくはうつ状態の予防および改善に極めて有効であるとの知見を得るに至った。
【００１４】
本発明の態様は以下のようになる。
（１）ホコツシを配合したことを特徴とするモノアミン再取り込み阻害剤。
（２）ホコツシを配合したことを特徴とするノルアドレナリン再取込阻害剤。
（３）ホコツシを配合したことを特徴とするドパミン再取り込み阻害剤。
（４）ホコツシを配合したことを特徴とする、軽度のうつ病もしくはうつ状態の予防または改善剤。
（５）ホコツシを配合したことを特徴とする、軽度のうつ病もしくはうつ状態の精神症状の予防または改善剤。
（６）ホコツシを配合したことを特徴とする、意欲もしくは気力の低下の予防または改善剤。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、副作用が少なく、長期間継続して服用しても安全な、抑うつ気分等の軽度のうつ病もしくはうつ状態の予防または改善用薬剤の提供が可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
ホコツシは、マメ科（Leguminosae）のオランダビユ（Psoralea cory lifolia L.）の成熟した果実を乾燥させることにより得られる生薬であり、生薬末の他、エキスを使用することもできる。エキスは、水、低級脂肪族アルコール（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、低級脂肪族ケトン（アセトンなど）、あるいは、これらを含む溶媒により当業者が通常行う抽出処理により容易に製造することができる。製造したエキスは、加熱処理、凍結乾燥あるいは減圧乾燥等の処理により、濃縮エキスや乾燥エキスにすることができる。ホコツシは古来より漢方処方に配合されており、服用されていることから安全性は高いものと考えられる。
【００１７】
ホコツシの生薬末またはエキスは、そのままでも使用することができるが、必要ならば発明の効果を損なわない質的および量的範囲で、任意の担体（水溶性ビタミン、脂溶性ビタミン、ビタミン誘導体、ミネラル、生薬、生薬のエキス、有機酸、補酵素等）などと混合することができる。
【００１８】
本発明の阻害剤または予防もしくは改善剤は、通常使用される任意成分を含有する錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤などの剤形で経口により投与することができる。任意成分としては、例えば、賦形剤、結合剤、被覆剤、滑沢剤、糖衣剤、崩壊剤、増量剤、矯味矯臭剤、乳化・可溶化・分散剤、安定剤、ｐＨ調整剤、等張剤などが挙げられる。これらを常法に従って処理することにより、本発明の阻害剤等を製造することができる。
【００１９】
軽度のうつ病もしくはうつ状態の予防または改善剤として使用する場合のホコツシの投与量は、年齢、性別、体重などによって異なるが、通常、原生薬換算で成人１日あたり約50mg〜50g、好ましくは500mg〜50gである。
【００２０】
なお、剤には、医薬品のみならず、医薬部外品、食品などが含まれる。
【実施例】
【００２１】
以下に製造例および試験例を挙げ、本発明をさらに具体的に説明する。
【００２２】
（製造例１）
中華人民共和国四川省を産地とするマメ科（Leguminosae）のオランダビユ（Psoralea corylifolia L.）の成熟した果実よりなる、ホコツシ乾燥物100質量部に対し、50％エタノール溶液1000質量部を加えて抽出した後、エタノールを留去した。さらに、減圧濃縮を行うことにより、エキスを得た。
上記抽出処理により得たエキスは、エキス収率21.0％、乾燥減量58.0％、原生薬対比2.0であった。
【００２３】
（試験例１）
製造例１で得られたホコツシエキスについて、下記の試験法によりモノアミン再取り込み阻害活性を評価する試験を行った。
【００２４】
（１）粗シナプトソームの調製
10週齢の雄性Crj：CD (SD) IGSラット（日本チャールス・リバー株式会社）の脳を摘出した後、氷冷条件下にて、前頭皮質、視床下部および線条体を素早く分割した。氷冷条件下にて各脳部位より血管を除去した後、それぞれ0.32mol/Lスクロースにてホモジナイズし、1000×Ｇ、4℃条件下の遠心分離により粗核画分を分離した。得られた上清より、20000×Ｇ、4℃条件下の遠心分離により粗シナプトソームを調製した（用時調整）。
【００２５】
（２）緩衝液の調製
ドパミンおよびセロトニン再取り込み阻害反応試験に用いる緩衝液は、118mmol/LのNaCl、4.7mmol/LのKCl、1.2mmol/LのMgSO4、1.2mmol/LのKH2PO4、25.0mmol/LのNaHCO3、1.27mmol/LのCaCl2、11.0mmol/Lのグルコース、0.1mmol/Lのパージリン、1.14mmol/Lのアスコルビン酸、0.067mmol/LのEDTA2Naをモノアミン再取り込み阻害反応試験時に最終反応濃度となるように調製した。ノルアドレナリン再取り込み阻害反応試験に用いる緩衝液は、119mmol/LのNaCl、4.8mmol/LのKCl、1.2mmol/LのMgSO4、2.0mmol/LのCaCl2、10.0mmol/Lのグルコース、0.1mmol/Lのパージリン、5.68mmol/Lのアスコルビン酸、25mmol/LのTrisをモノアミン再取り込み阻害反応試験時に最終反応濃度となるように調製した。緩衝液は氷冷条件下にて、95％酸素および5％二酸化炭素混合ガスを通気した（用時調製）。
【００２６】
（３）粗シナプトソーム標本の調製
粗シナプトソーム標本は、前頭皮質、視床下部および線条体より調製された粗シナプトソームを、モノアミン再取り込み阻害反応試験時に湿組織重量換算として400〜800倍になるように緩衝液にて希釈し、調製した（用時調製）。
【００２７】
（４）取り込み測定用［3H］標識モノアミン溶液の調製
［3H］ノルアドレナリン、［3H］ドパミン、［3H］セロトニン溶液は、モノアミン再取り込み阻害反応試験時に5nmol/Lの濃度になるように緩衝液にて希釈し、調製した（用時調製）。
【００２８】
（５）エキス溶液の調製
エキスは、製造例１にて製造したホコツシエキスを用い、乾燥原生薬重量換算として初回25g/Lの濃度に成るように25％DMSO溶液に溶解した。その後、モノアミン再取り込み阻害反応試験時に0.25 v/v％のDMSO、乾燥原生薬重量換算として10mg/L、30mg/L、100mg/Lの最終濃度になるように希釈した。
【００２９】
（６）モノアミン再取り込み阻害反応試験
マイクロチューブに50μLのエキス溶液および350μLの粗シナプトソーム標本を添加し、混和した後に、25℃、15分間の前反応処置を行った。その後、100μLの［3H］標識モノアミン溶液を添加し、25℃、2時間の反応処置を行った。総取り込み量を算出するために、エキス溶液を添加せず、緩衝液を添加したマイクロチューブを用意した。非特異的取り込み量を算出するために、エキスあるいは緩衝液を添加せず、ノルアドレナリン再取り込み阻害反応時には最終濃度1μmol/Lに成るようにデシプラミン塩酸塩を、セロトニン再取り込み阻害反応時には最終濃度10μmol/Lになるようにクロミプラミン塩酸塩を、ドパミン再取り込み阻害反応時には最終濃度10μmol/Lになるようにドパミン塩酸塩を添加したマイクロチューブを用意した。さらに、ノルアドレナリン再取り込み阻害反応試験では、エキスおよびデシプラミンの両溶液を添加したマイクロチューブを用意した。各濃度3点測定にて反応試験を行うために、同内容のマイクロチューブを3本用意した。
【００３０】
（７）［3H］標識モノアミン取り込み量の測定
上記の反応後、速やかに0.3v/v%ポリエチレンイミンに湿潤したガラス濾紙を用いて、吸引ろ過した。濾紙は0.9w/v% NaClよりなる生理食塩水1mLを用いて、2回洗浄し、45〜50℃にて60分以上乾燥した。濾紙上の［3H］標識モノアミンの放射活性は常法の液体シンチレーションおよびシンチレーションカウンターを用いて測定した。
【００３１】
（８）モノアミン再取り込み阻害率の算出
総取り込み量から非特異的取り込み量を差し引き、特異的取り込み量とした。エキスのモノアミン再取り込み阻害率は、エキス添加による取り込み量の減少率を阻害率とした。  試験結果を表１〜３に示す。
【００３２】
【表１】
2006028161.tif 000002
【００３３】
【表２】
2006028161.tif 000003
【００３４】
【表３】
2006028161.tif 000004
【００３５】
（試験例２）
製造例1で得られたホコツシエキスについて、下記の試験法により自発運動の亢進作用を評価する試験を実施した。
【００３６】
（１）使用動物
試験時に6〜8週齢の雄性Slc : Wistar ラット（日本SLC株式会社）を用いた。動物は、入手日を含めて少なくとも5日以上、飼料、水分自由摂取条件下にて、飼育した。飼育条件は室温：23±3℃、湿度：50±20％、照明時間：12時間、換気回数：10回以上/時間、3〜6匹/ケージとした。
【００３７】
（２）エキス溶液の調製
エキス溶液は、製造例1にて製造したホコツシエキスを用い、乾燥原生薬重量換算として初回6.4g/10mLの濃度に成るように1w/v％POE(60)硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油-60）水溶液に懸濁した。その後、3.2g/10mLの濃度になるように希釈し、調製した。
【００３８】
（３）自発運動亢進試験
一部の抗うつ薬は精神刺激作用によって、小動物の運動を亢進させる作用を持つことが広く知られている（J. A. Nielsen et al.：Effects of acute and chronic Bupropion on locomotor activity and dopaminergic neurons、Pharmacol.Biochem.Behav.、24(4)、795-799、1986）。この作用は抗うつ薬の中でも強いドパミンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有している薬物に認められる。
エキス溶液を運動量測定の直前に、ラット体重1kgあたり10mLの容量になるように経口投与した。  
投与後すぐに小型ケージ（340mm×400mm×H 170 mm）にラットを1匹ずつ入れた。運動量測定は赤外線センサーを用い、ラットの移動は熱源の移動として測定され、数値化（カウント）された。正常群には溶媒のみを投与した。1群あたりの例数（匹数）は11例とし、試験結果は平均値および標準誤差で表示した。ホコツシエキスによる自発運動量に対する作用の評価は、投与1時間後から2時間後までの1時間の運動量を比較して行った。有意差検定はStudentのｔ-検定を用い、危険率5％未満（P<0.05）にて有意とした。  
試験結果を表４に示す。
【００３９】
【表４】
2006028161.tif 000005
【００４０】
試験例１より、ホコツシは強いノルアドレナリン再取り込み阻害作用とドパミン再取り込み阻害作用を示した。また、試験例２より、ホコツシは自発運動を亢進した。  
以上の結果からホコツシは、軽度のうつ病もしくはうつ状態の予防または改善に有効であることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明により、軽度のうつ病もしくはうつ状態の予防または改善に有効な医薬品、医薬部外品および食品の提供が期待される。