(57)【要約】【課題】  （Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩を簡便かつ安全に、高品質かつ収率よく製造できる方法を提供すること。【解決手段】  （Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−フタルイミドメチルシクロプロパンを、２５重量％以下の濃度のメチルアミン水溶液中で反応させて、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパンを得る工程を含み、さらに、得られた（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパンを酢酸エチルおよびイソプロピルアルコールの混合溶媒中で塩化水素で処理する工程を含む、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−フタルイミドメチルシクロプロパンを、２５重量％以下の濃度のメチルアミン水溶液中で反応させて、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパンを得る工程を含む、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法。
【請求項２】
有機溶媒の共存下、反応する請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
有機溶媒が、トルエンである請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパンを酢酸エチルとイソプロピルアルコールとの混合溶媒中で塩化水素で処理する工程をさらに含む、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
酢酸エチルとイソプロピルアルコールとの混合比が、酢酸エチル／イソプロピルアルコール＝３〜２０（ｗ/ｗ）の範囲である、請求項４記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗うつ剤として有用な（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩は、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害活性を有する抗うつ剤として知られている。
（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の最も効率的な製造方法の一つとして、下記スキームに示すように、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−フタルイミドメチルシクロプロパンを４０％メチルアミン水溶液で処理することにより、フタルイミド基を脱保護し、次いで、塩化水素のエタノール溶液で塩酸塩とする方法が記載されている（特許文献１参照）。
【０００３】
【化１】
2006008569.tif 000002
【０００４】
【特許文献１】特公平５−６７１３６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記方法では、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−フタルイミドメチルシクロプロパンを４０％メチルアミン水溶液で処理すると、副生するＮ，Ｎ’−ジメチルフタルアミドが反応混合物中に析出し、懸濁状態となるため、円滑に抽出操作を行うことができないという問題があった。
また、塩酸塩を得る工程で塩化水素のエタノール溶液を用いているが、エタノールは目的物の（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩に対する溶解性が高すぎるために、ジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテル等のエーテル類を加えて、溶解性を制御しなければならない。しかし、エーテル類は発火性が高く、工業的に使用するには安全性の問題があった。
本発明は、このような課題を解決し、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩を簡便かつ安全に、高品質かつ収率よく製造できる方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、上記課題を解決するため鋭意検討を行った結果、メチルアミン水溶液の濃度を従来より低い濃度とすることにより、副生するＮ，Ｎ’−ジメチルフタルアミドを完全に溶解させることができることを見出し、さらに抽出操作を行った後に、水層を分液により除去することにより、Ｎ，Ｎ’−ジメチルフタルアミドを簡便に除去できることを見出した。
また、塩酸塩とする溶媒を酢酸エチルとイソプロピルアルコールの混合溶媒とすることにより、高純度の（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩を高品質かつ高収率に得ることができ、危険なエーテル類を使用する必要がなく、安全に行えることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下のとおりである。
【０００７】
（１）  （Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−フタルイミドメチルシクロプロパンを、２５重量％以下の濃度のメチルアミン水溶液中で反応させて、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパンを得る工程を含む、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法。
（２）  有機溶媒の共存下、反応する上記（１）記載の製造方法。
（３）  有機溶媒が、トルエンである上記（２）記載の製造方法。
（４）  （Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパンを酢酸エチルとイソプロピルアルコールとの混合溶媒中で塩化水素で処理する工程をさらに含む、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）  酢酸エチルとイソプロピルアルコールとの混合比が、酢酸エチル／イソプロピルアルコール＝３〜２０（ｗ/ｗ）の範囲である、上記（４）記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の方法は、副生するＮ，Ｎ’−ジメチルフタルアミドを水層の分液という簡便な操作により除去することができるので、懸濁液より抽出するという煩雑な工程を要する従来法より有利である。
さらに本発明の方法は、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパンを塩酸塩にする工程で、酢酸エチルとイソプロピルアルコールの混合溶媒を用いることにより、高品質かつ高収率に（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩を得ることができ、エーテル類などの危険な溶媒を使用している従来の方法より、実用性が高い。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明は、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−フタルイミドメチルシクロプロパンを、２５重量％以下の濃度のメチルアミン水溶液中で反応させて、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパンを得る工程を含み、さらに、得られた（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパンを酢酸エチルとイソプロピルアルコールとの混合溶媒中で塩化水素で処理する工程を含む、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法である。
【００１０】
本発明の原料化合物である（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−フタルイミドメチルシクロプロパンは、公知化合物であり、例えば、上記特許文献１記載の方法により調製することができる。
【００１１】
本発明においては、使用するメチルアミン水溶液の濃度を従来技術で使用されている４０重量％よりも低い濃度に設定することが重要であり、かかるメチルアミン水溶液の濃度としては、２５重量％以下であり、好ましくは１０〜２５重量％の範囲であり、より好ましくは２０〜２５重量％の範囲である。
メチルアミン水溶液の濃度が２５重量％より高くなると、副成するＮ，Ｎ’−ジメチルフタルアミドが反応系中に析出するおそれがあり、懸濁状態となって、円滑に抽出操作を行いにくくなり、濃度が低くなり過ぎると反応速度が低下する傾向がある。
メチルアミン水溶液の濃度は、入手容易な４０重量％メチルアミン水溶液を用い、所望の濃度となるように水を反応中に添加することにより、容易に調整することができる。
【００１２】
メチルアミン水溶液に含まれるメチルアミンの量は、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−フタルイミドメチルシクロプロパンに対して少なくとも２当量以上が必要であり、好ましくは５〜２０当量であり、より好ましくは８〜１２当量であり、当該範囲になるように上記濃度のメチルアミン水溶液を使用すればよい。メチルアミンの量はこの範囲外でも可能であるが、この範囲より少ないと反応速度が低下しやすくなり、この範囲より多いと容積効率の観点から生産性が低下する原因となりやすい。
【００１３】
本発明の反応はメチルアミン水溶液中のみで行うことができるが、続く抽出操作に使用する有機溶媒共存下で行なってもよい。有機溶媒としては特に限定はないが、水と混和せず、かつメチルアミンと反応しないものが好ましく、例えば、トルエン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン等の単独または混合溶媒が挙げられる。混合溶媒とする場合は、これら溶媒を任意の割合で混合すればよい。
【００１４】
有機溶媒の共存下に行う場合は、有機溶媒とメチルアミン水溶液の混合比は、有機溶媒／メチルアミン水溶液として０.５〜５（ｗ/ｗ）の範囲が好ましく、１〜２（ｗ/ｗ）の範囲がより好ましい。有機溶媒とメチルアミン水溶液の混合比は、当該範囲外でも可能ではあるが、この範囲より大きいと容積効率の観点から生産性が低下する傾向がある。
【００１５】
反応温度は、通常０〜１００℃であり、好ましくは１０〜１００℃である。反応時間は、通常１０〜３０時間である。
【００１６】
反応終了後、副生するＮ，Ｎ’−ジメチルフタルアミドは、水層に溶解した状態で存在するため、有機溶媒共存下に行った場合はそのまま静置し、または有機溶媒を使用しなかった場合は好ましくは当該有機溶媒にて抽出、静置した後、水層を分液操作で除去することにより、Ｎ，Ｎ’−ジメチルフタルアミドを簡便に除去することができる。有機層には、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパンが溶解しており、必要により、水洗、乾燥、濃縮することにより（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパンを単離することができる。
【００１７】
かくして得られた（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパンは、酢酸エチルとイソプロピルアルコールとの混合溶媒中、塩化水素と処理することにより塩酸塩とすることができる。
【００１８】
酢酸エチルとイソプロピルアルコールの混合比は、酢酸エチル／イソプロピルアルコール（ｗ/ｗ）として、好ましくは３〜２０（ｗ/ｗ）の範囲であり、より好ましくは５〜１０（ｗ/ｗ）の範囲である。酢酸エチルとイソプロピルアルコールの混合比はこの範囲外でも可能であるが、この範囲より高いと回収率が低下しやすくなり、この範囲より低いと得られる結晶の品質が低下する傾向がある。  
【００１９】
溶媒の使用量は、酢酸エチルとイソプロピルアルコールの総量として、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−フタルイミドメチルシクロプロパン１ｋｇに対して、好ましくは２〜１０ｋｇであり、より好ましくは３〜７ｋｇである。溶媒の使用量はこの範囲外でも可能であるが、この範囲より少ないと懸濁液の流動性低下のため操作性が悪くなりやすく、この範囲より多いと収率が低下する傾向がある。
【００２０】
使用する塩化水素の形態は特に限定されず、ガスとして導入してもよいし、使用する溶媒に溶解した溶液として添加してもよいが、入手容易であり、定量がしやすく、操作性もよいことから、酢酸エチル溶液（特に、４規定溶液）を使用するのが好ましい。
なお、酢酸エチル溶液を使用する場合、当該溶液中に含まれる酢酸エチルは、溶媒として使用される酢酸エチルの使用量に含まれる。
【００２１】
塩化水素の使用量は、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−フタルイミドメチルシクロプロパンに対して、好ましくは１〜２当量であり、より好ましくは１．１〜１．３当量である。塩化水素の使用量はこの範囲外でも可能であるが、この範囲より少ないと塩酸塩化が完結しないことが原因で、この範囲より多いと過剰の塩酸塩化により目的物結晶の溶解度が上げることが原因で、それぞれ収率が低下するおそれがある。
【００２２】
塩化水素で処理すると、直ちに（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩が析出し、好ましくは室温下１〜３時間攪拌後、結晶を濾過し、好ましくは酢酸エチルで洗浄、乾燥することにより、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の結晶を単離することができる。
【実施例】
【００２３】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００２４】
参考例１：２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］へキサンの製造方法
トルエン（２６．０ｋｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン（９４．９ｋｇ）の混合溶液に６０％水素化ナトリウム（２７．２ｋｇ，６８３ｍｏｌ）を加え、続いてフェニルアセトニトリル（４０．２ｋｇ，３４３ｍｏｌ）を１０〜２０℃で滴下した。２時間攪拌後、これにエピクロルヒドリン（３１．７ｋｇ，３４３ｍｏｌ）とトルエン（２６．０ｋｇ）の混合物を１０〜２０℃において滴下し、攪拌した。原料の消失を確認後、メタノール（２２．０ｋｇ）、水（１２０．６ｋｇ）を加え、分液洗浄した。
得られた有機層に２４％水酸化カリウム水溶液（１５９．１ｋｇ）、テトラブチルアンモニウム硫酸塩（１．１ｋｇ）を加え、還流反応を行った。分液により有機層を除去後、さらにトルエン（６９．６ｋｇ）、３５％塩酸（７８．７ｋｇ）を加え、６０〜７０℃において２時間攪拌を行った。分液後、さらに８％重曹水で２回、水で２回洗浄を行い、得られた有機層を減圧濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として４０．７ｋｇ得た。（収率６８．１％）
得られた２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンの油状物は冷却することにより、結晶へと変換した。
【００２５】
参考例２：(Ｚ)−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンの製造方法
ジエチルアミン（８．１ｋｇ，１１１ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３３．２ｋｇ）の混合溶液を−７５℃まで冷却し、この溶液に１７％ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（４０．４ｋｇ，１０８ｍｏｌ）を滴下し、１時間反応した。続いて２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１２．４ｋｇ，７１．２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．４ｋｇ）に溶解したものを滴下し、−６０〜−７８℃にて反応した。反応終了後、反応液を２０％塩化アンモニウム水溶液（４３．２ｋｇ）に滴下した。分液後、有機層を約４０％重量程度まで減圧濃縮した。濃縮残渣にトルエン（４３．１ｋｇ）を加えた後、水で２回洗浄を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として１１．５ｋｇ得た。（収率６６．８％）
得られた(Ｚ)−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンの油状物は、酢酸エチルおよびｎ−ヘプタンの混合溶媒により結晶化でき、淡黄色結晶が得られた。
【００２６】
参考例３：（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−クロロメチルシクロプロパンの製造方法
（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン（１９．５ｋｇ，７８．８ｍｏｌ）をクロロホルム（６８．９ｋｇ）に溶解し、これに塩化チオニル（１０．３ｋｇ，８６．６ｍｏｌ）を１０〜２０℃にて滴下し、２時間反応した。反応終了後、トルエン（５０．６ｋｇ）を加え、減圧濃縮した。濃縮残渣にトルエン（６７．６ｋｇ）を加えた後、水で１回、８％重曹水で１回、さらに水で１回洗浄を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として２０．６ｋｇ得た。（収率９６．７％）
【００２７】
参考例４：（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造法
フタルイミドカリウム（１６．７ｋｇ，９０．２ｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８１．４ｋｇ）の混合物を５０℃に昇温し、これに（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−クロロメチルシクロプロパン（１９．１ｋｇ，７１．９ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．０ｋｇ）に溶解したものを滴下した後、２時間反応した。２０℃まで冷却後、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの種晶を接種し、２時間攪拌した。さらに、水（５７．４ｋｇ）を滴下し、１時間攪拌後、濾過し、水（５０．０ｋｇ）で洗浄し、乾燥することにより表題化合物を白色結晶として２５．０ｋｇ得た。（収率９２．３％）
【００２８】
実施例１：（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法（２１重量％メチルアミン水溶液）
（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−フタルイミドメチルシクロプロパン（１８．２ｋｇ，４８．４ｍｏｌ）、水（３５．０ｋｇ）およびトルエン（７９．０ｋｇ）の混合物に４０重量％モノメチルアミン水溶液（３７．７ｋｇ，４８５ｍｏｌ）を滴下し、２０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を分液後、水層をトルエンで２回抽出した。有機層を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル（６７．１ｋｇ）およびイソプロピルアルコール（９．０ｋｇ）を加えた溶液に４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル（１２．５ｋｇ，５５．９ｍｏｌ）を滴下した。得られた結晶を濾過、酢酸エチルで洗浄、乾燥を行うことにより、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の白色粉末（１１．９ｋｇ）を得た。（収率８６．９％）
【００２９】
物性値：1H-NMR(D2O, 400MHz) δ:0.87(3H, t, J=7.0Hz), 1.08(3H, t, J=7.0Hz), 1.72-1.84(3H, m), 2.43(1H, m), 3.25-3.44(4H, m), 3.71(1H, m), 7.13-7.28(5H, m), 8.80(3H, br-s).
【００３０】
実施例２：（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法（１５重量％メチルアミン水溶液）
（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−フタルイミドメチルシクロプロパン（３ｇ，０．００８ｍｏｌ）、トルエン（１５ｍｌ）および水（１０．３ｇ）の混合物に４０重量％モノメチルアミン水溶液（６．２０ｇ，０．０８０ｍｏｌ）を滴下し、２０℃で１８時間攪拌した結果、高速液体クロマトグラフィーで測定した収率（以下、ＬＣ定量値という。）は９２．１％であり、原料が残存していた。
【００３１】
実施例３：（１０重量％メチルアミン水溶液）
水の使用量を１８．６ｇとしたこと以外は、実施例２と同様に行なった結果、ＬＣ定量値は８８．０％となり、原料が残存し、実施例２より反応速度が遅延する傾向にあった。
【００３２】
比較例１：（４０重量％メチルアミン水溶液）
水を添加しなかったこと以外は、実施例２と同様に行なった。原料がほぼ消失するのに１８時間かかった。最初どろどろの状態であり、反応は最後までスラリーの状態であった。
【００３３】
比較例２：（２７重量％メチルアミン水溶液）
水の使用量を３ｇとしたこと以外は、実施例２と同様に行なった。反応は比較例１とほぼ同様で、最後までスラリーの状態であった。