(57)【要約】【課題】  収率や選択率に優れ、副生物が少ないプロセスで、かつ光学活性シタロプラムを合成する際に、必要な対掌体を多く合成できる方法を提供する。【解決手段】  式（Ｉ）で表される化合物と式（VI）で表される中央の炭素に不斉中心をもったプロパン骨格を有する光学活性な化合物とを反応させて得られる式（II）で表される光学活性な中間体を経由して、光学活性シタロプラムを製造する。【化１】2006008603.tif 000045（式中、各記号は本願明細書中に定義の通りである。）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（II）
【化１】
2006008603.tif 000023
（式中、＊は不斉炭素を示し、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基または水素原子を示し、Ｘは保護基を有していてもよいヒドロキシル基を示し、Ｙはジメチルアミノ基またはジメチルアミノ基に変換可能な基を示すか、あるいはＸとＹは一緒になってそれぞれ結合する炭素原子と共にオキシラン環を形成してもよく、Ｚは水素原子、ヒドロキシル基または酸素原子を示し、
【化２】
2006008603.tif 000024
は、Ｚが水素原子またはヒドロキシル基である場合には単結合を、Ｚが酸素原子である場合には二重結合を示す。）で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｚが水素原子であり、Ｘが保護基を有していてもよいヒドロキシル基であり、Ｙがジメチルアミノ基またはジメチルアミノ基に変換可能な基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
式（Ｉ）
【化３】
2006008603.tif 000025
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基または水素原子を示す。）で表される化合物を式（VI）
【化４】
2006008603.tif 000026
〔式中、＊は不斉炭素を示し、Ｘ’は保護基を有していてもよいヒドロキシル基を示し、Ｙ’はジメチルアミノ基またはジメチルアミノ基に変換可能な基を示すか、あるいはＸ’とＹ’は一緒になってそれぞれ結合する炭素原子と共にオキシラン環を形成してもよく、Ｑは式（VII）
【化５】
2006008603.tif 000027
｛式中、Ａは水素原子または酸素原子を示し、
【化６】
2006008603.tif 000028
は、Ａが水素原子である場合には単結合を、Ａが酸素原子である場合には二重結合を示し、Ｊは水素原子またはＬＧ（ＬＧはハロゲン原子またはＲ３ＳＯ２Ｏで表される基〔Ｒ３は低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を示す。〕を示す。）を示し、但し、Ａ、Ｊが同時に水素原子を示すことはない。｝で表される基を示すか、あるいはＸ’とＡは一緒になってそれぞれ結合する炭素原子と共にオキシラン環を形成してもよい。但し、Ｘ’とＡが一緒になってそれぞれ結合する炭素原子と共にオキシラン環を形成する場合には、
【化７】
2006008603.tif 000029
は単結合であり、Ｊは水素原子であり、Ｙ’は前記の定義からオキシラン環と反応する基は除かれる。〕で表される化合物と反応させることを特徴とする式（II）
【化８】
2006008603.tif 000030
（式中、＊、Ｒ１およびＲ２は前記と同義であり、Ｘは保護基を有していてもよいヒドロキシル基を示し、Ｙはジメチルアミノ基またはジメチルアミノ基に変換可能な基を示すか、あるいはＸとＹは一緒になってそれぞれ結合する炭素原子と共にオキシラン環を形成してもよく、Ｚは水素原子、ヒドロキシル基または酸素原子を示し、
【化９】
2006008603.tif 000031
は、Ｚが水素原子またはヒドロキシル基である場合には単結合を、Ｚが酸素原子である場合には二重結合を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項４】
式（II）において、Ｚが水素原子であり、Ｘがヒドロキシル基であり、Ｙがジメチルアミノ基に変換可能な基であってオキシラン環とは反応しない基である場合において、式（VI）で表される化合物が、式（IX）
【化１０】
2006008603.tif 000032
（式中、＊は前記と同義であり、Ｙ”は、ジメチルアミノ基に変換可能な基であってオキシラン環とは反応しない基を示す。）
で表される化合物である請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
式（III）
【化１１】
2006008603.tif 000033
（式中、＊は不斉炭素を示し、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基または水素原子を示す。）で表される化合物またはその塩。
【請求項６】
式（II）
【化１２】
2006008603.tif 000034
（式中、＊は不斉炭素を示し、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基または水素原子を示し、Ｘは保護基を有していてもよいヒドロキシル基を示し、Ｙはジメチルアミノ基またはジメチルアミノ基に変換可能な基を示すか、あるいはＸとＹは一緒になってそれぞれ結合する炭素原子と共にオキシラン環を形成してもよく、Ｚは水素原子、ヒドロキシル基または酸素原子を示し、
【化１３】
2006008603.tif 000035
は、Ｚが水素原子またはヒドロキシル基である場合には単結合を、Ｚが酸素原子である場合には二重結合を示す。）で表される化合物またはその塩を、以下の工程（ｉ）〜（iv）に付することを特徴とする式（III）
【化１４】
2006008603.tif 000036
（式中、＊、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
（ｉ）ＸとＹが一緒になってそれぞれ結合する炭素原子と共にオキシラン環を形成している場合は、該オキシラン環をアミン化合物により開環させる工程
（ii）Ｙがジメチルアミノ基でない場合は、該Ｙをジメチルアミノ基に変換する工程
（iii）Ｘを水素原子に変換する工程
（iv）Ｚが水素原子でない場合は、該Ｚを水素原子に変換する工程
【請求項７】
式（II）で表される化合物が、請求項３または４記載の方法により得られている請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
式（III）
【化１５】
2006008603.tif 000037
（式中、＊は不斉炭素を示し、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基または水素原子を示す。）で表される化合物またはその塩を、酸により開環し、次いで環化することを特徴とする式（Ｖ）
【化１６】
2006008603.tif 000038
（式中、＊は前記と同義である。）
で表される光学活性化合物またはその酸付加塩の製造方法。
【請求項９】
式（III）で表される化合物が、請求項６または７記載の方法により得られている請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
式（II）
【化１７】
2006008603.tif 000039
（式中、＊は不斉炭素を示し、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基または水素原子を示し、Ｘ保護基を有していてもよいヒドロキシル基を示し、Ｙはジメチルアミノ基またはジメチルアミノ基に変換可能な基を示すか、あるいはＸとＹは一緒になってそれぞれ結合する炭素原子と共にオキシラン環を形成してもよく、Ｚは水素原子、ヒドロキシル基または酸素原子を示し、
【化１８】
2006008603.tif 000040
は、Ｚが水素原子またはヒドロキシル基である場合には単結合を、Ｚが酸素原子である場合には二重結合を示す。）で表される化合物またはその塩を、酸により開環し、次いで環化して式（IV）
【化１９】
2006008603.tif 000041
（式中、＊、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび
【化２０】
2006008603.tif 000042
は前記と同義である。）
で表される化合物に変換し、さらに式（IV）で表される化合物を以下の工程（ｉ’）〜（iv’）に付することを特徴とする式（Ｖ）
【化２１】
2006008603.tif 000043
（式中、＊は前記と同義である。）
で表される光学活性化合物またはその酸付加塩の製造方法。
（ｉ’）ＸとＹが一緒になってそれぞれ結合する炭素原子と共にオキシラン環を形成している場合は、該オキシラン環をアミン化合物により開環させる工程
（ii’）Ｙがジメチルアミノ基でない場合は、該Ｙをジメチルアミノ基に変換する工程
（iii’）Ｘを水素原子に変換する工程
（iv’）Ｚが水素原子でない場合は、該Ｚを水素原子に変換する工程
【請求項１１】
式（II）で表される化合物が、請求項３または４記載の方法により得られている請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
請求項３、４、６、８および１０記載の製造方法から選ばれる少なくとも１つの方法を含むことを特徴とする、式（Ｖ）
【化２２】
2006008603.tif 000044
（式中、＊は前記と同義である。）
で表される光学活性化合物またはその酸付加塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性シタロプラムの製造方法及び合成中間体とその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式
【０００３】
【化１】
2006008603.tif 000002
【０００４】
で表されるシタロプラムは、抗うつ剤として有用な化合物であり、その製造方法としては、特許文献１記載の方法をはじめとして様々な方法が知られている。特許文献２には、式（0-A’）
【０００５】
【化２】
2006008603.tif 000003
【０００６】
（式中、Ｇ’はシアノ基に変換可能な基を示す。）
で表される化合物を環化させ、イソベンゾフラン環にした後、Ｇ’をシアノ基に変え、さらに３−ジメチルアミノプロピルマグネシウムハライドを反応させる方法が記載されているが、収率や選択率などの面で改善の余地があった。また、同じく抗うつ剤として有用な式（Ｖ）
【０００７】
【化３】
2006008603.tif 000004
【０００８】
（式中、＊は不斉炭素を示す。）
で表される光学活性化合物、すなわち光学活性体シタロプラムについては、特許文献３記載の方法をはじめとして様々な製法が知られている。しかし、光学活性体のシタロプラムを得るための不斉合成による方法は知られておらず、これまで光学分割法によって得る方法が知られているのみであり、対掌体を半分捨てることになるため、アトムエコノミーの観点やコストの観点から、問題であった。
【特許文献１】特公昭６１−３５９８６号公報
【特許文献２】特表２００２−５３０２９６号公報
【特許文献３】特開平２−３６１７７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、収率や選択率に優れ、副生物が少ないプロセスで、かつ光学活性シタロプラムを合成する際に、必要な対掌体を多く合成できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究した結果、後掲の式（Ｉ）で表される化合物と後掲の式（VI）で表される中央の炭素に不斉中心をもったプロパン骨格を有する光学活性な化合物とを反応させて得られる後掲の式（II）で表される光学活性な中間体を経由してシタロプラムを製造することによって、収率や選択率に優れ、副生物が少なく、かつ必要なシタロプラムの対掌体を多く製造することができることを見出した。
すなわち、本発明は以下の通りであり。
〔１〕式（II）
【００１１】
【化４】
2006008603.tif 000005
【００１２】
（式中、＊は不斉炭素を示し、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基または水素原子を示し、Ｘは保護基を有していてもよいヒドロキシル基を示し、Ｙはジメチルアミノ基またはジメチルアミノ基に変換可能な基を示すか、あるいはＸとＹは一緒になってそれぞれ結合する炭素原子と共にオキシラン環を形成してもよく、Ｚは水素原子、ヒドロキシル基または酸素原子を示し、
【化５】
2006008603.tif 000006
は、Ｚが水素原子またはヒドロキシル基である場合には単結合を、Ｚが酸素原子である場合には二重結合を示す。）で表される化合物（以下、化合物（II）ともいう。）またはその塩。
〔２〕Ｚが水素原子であり、Ｘが保護基を有していてもよいヒドロキシル基であり、Ｙがジメチルアミノ基またはジメチルアミノ基に変換可能な基である上記〔１〕記載の化合物またはその塩。
〔３〕式（Ｉ）
【００１３】
【化６】
2006008603.tif 000007
【００１４】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基または水素原子を示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう。）を式（VI）
【００１５】
【化７】
2006008603.tif 000008
【００１６】
〔式中、＊は不斉炭素を示し、Ｘ’は保護基を有していてもよいヒドロキシル基を示し、Ｙ’はジメチルアミノ基またはジメチルアミノ基に変換可能な基を示すか、あるいはＸ’とＹ’は一緒になってそれぞれ結合する炭素原子と共にオキシラン環を形成してもよく、Ｑは式（VII）
【００１７】
【化８】
2006008603.tif 000009
【００１８】
｛式中、Ａは水素原子または酸素原子を示し、
【化９】
2006008603.tif 000010
はＡが水素原子である場合には単結合を、Ａが酸素原子である場合には二重結合を示し、Ｊは水素原子またはＬＧ（ＬＧはハロゲン原子またはＲ３ＳＯ２Ｏで表される基〔Ｒ３は低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を示す。〕を示す。）を示し、但し、Ａ、Ｊが同時に水素原子を示すことはない。｝で表される基を示すか、あるいはＸ’とＡは一緒になってそれぞれ結合する炭素原子と共にオキシラン環を形成してもよい。但し、Ｘ’とＡが一緒になってそれぞれ結合する炭素原子と共にオキシラン環を形成する場合には、
【化１０】
2006008603.tif 000011
は単結合であり、Ｊは水素原子であり、Ｙ’は前記の定義からオキシラン環と反応する基は除かれる。〕で表される化合物（以下、化合物（VI）ともいう。）と反応させることを特徴とする式（II）
【００１９】
【化１１】
2006008603.tif 000012
【００２０】
（式中、＊、Ｒ１およびＲ２は前記と同義であり、Ｘは保護基を有していてもよいヒドロキシル基を示し、Ｙはジメチルアミノ基またはジメチルアミノ基に変換可能な基を示すか、あるいはＸとＹは一緒になってそれぞれ結合する炭素原子と共にオキシラン環を形成してもよく、Ｚは水素原子、ヒドロキシル基または酸素原子を示し、
【化１２】
2006008603.tif 000013
は、Ｚが水素原子またはヒドロキシル基である場合には単結合を、Ｚが酸素原子である場合には二重結合を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
〔４〕式（II）において、Ｚが水素原子であり、Ｘがヒドロキシル基であり、Ｙがジメチルアミノ基に変換可能な基であってオキシラン環とは反応しない基である場合において、化合物（VI）が、式（IX）
【００２１】
【化１３】
2006008603.tif 000014
【００２２】
（式中、＊は前記と同義であり、Ｙ”は、ジメチルアミノ基に変換可能な基であってオキシラン環とは反応しない基を示す。）
で表される化合物（以下、化合物（IX）ともいう。）である上記〔３〕記載の製造方法。
〔５〕式（III）
【００２３】
【化１４】
2006008603.tif 000015
【００２４】
（式中、＊は不斉炭素を示し、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基または水素原子を示す。）で表される化合物（以下、化合物（III）ともいう。）またはその塩。
〔６〕化合物（II）化合物またはその塩を、以下の工程（ｉ）〜（iv）に付することを特徴とする化合物（III）またはその塩の製造方法。
（ｉ）ＸとＹが一緒になってそれぞれ結合する炭素原子と共にオキシラン環を形成している場合は、該オキシラン環をアミン化合物により開環させる工程
（ii）Ｙがジメチルアミノ基でない場合は、該Ｙをジメチルアミノ基に変換する工程
（iii）Ｘを水素原子に変換する工程
（iv）Ｚが水素原子でない場合は、該Ｚを水素原子に変換する工程
〔７〕化合物（II）が、上記〔３〕または〔４〕記載の方法により得られている上記〔６〕記載の製造方法。
〔８〕化合物（III）またはその塩を、酸により開環し、次いで環化することを特徴とする式（Ｖ）
【００２５】
【化１５】
2006008603.tif 000016
【００２６】
（式中、＊は前記と同義である。）
で表される光学活性化合物（以下、化合物（Ｖ）ともいう。）またはその酸付加塩の製造方法。
〔９〕化合物（III）が、上記〔６〕または〔７〕記載の方法により得られている上記〔８〕記載の製造方法。
〔１０〕化合物（II）化合物またはその塩を、酸により開環し、次いで環化して式（IV）
【００２７】
【化１６】
2006008603.tif 000017
【００２８】
（式中、＊、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび
【化１７】
2006008603.tif 000018
は前記と同義である。）
で表される化合物（以下、化合物（IV）ともいう。）に変換し、さらに化合物（IV）を以下の工程（ｉ’）〜（iv’）に付することを特徴とする化合物（Ｖ）またはその酸付加塩の製造方法。
（ｉ’）ＸとＹが一緒になってそれぞれ結合する炭素原子と共にオキシラン環を形成している場合は、該オキシラン環をアミン化合物により開環させる工程
（ii’）Ｙがジメチルアミノ基でない場合は、該Ｙをジメチルアミノ基に変換する工程
（iii’）Ｘを水素原子に変換する工程
（iv’）Ｚが水素原子でない場合は、該Ｚを水素原子に変換する工程
〔１１〕化合物（II）が、上記〔３〕または〔４〕記載の方法により得られている上記〔１０〕記載の製造方法。
〔１２〕上記〔３〕、〔４〕、〔６〕、〔８〕および〔１０〕記載の製造方法から選ばれる少なくとも１つの方法を含むことを特徴とする、化合物（Ｖ）またはその酸付加塩の製造方法。
【発明の効果】
【００２９】
収率や選択率に優れ、副生物が少ないプロセスで、かつ光学活性シタロプラムを合成する際に、必要な対掌体を多く合成できる。また、本発明の製造方法の過程で得られる中間体は光学活性シタロプラムの合成に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
以下、本発明について詳細に説明する。
まず、本発明で用いられている記号および用語の定義を説明する。
【００３１】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で示される「低級アルキル基」としては、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜２の直鎖状または分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基である。
【００３２】
Ｒ１およびＲ２で示される「低級アルコキシ基」としては、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜２の直鎖状または分枝状のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基である。
【００３３】
Ｒ１およびＲ２で示される「置換されていてもよいアリール基」における「アリール基」としては、炭素数６〜１０、好ましくは炭素数６のアリール基、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
【００３４】
Ｒ１およびＲ２で示される「置換されていてもよいヘテロアリール基」における「ヘテロアリール基」としては、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含有する５〜６員の芳香性を有する複素環基およびその縮合へテロ環基、例えばピリジル基、フラニル基、チエニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基等が挙げられ、好ましくはピリジル基である。
【００３５】
Ｒ１およびＲ２で示される「置換されていてもよいアラルキル基」における「アラルキル基」としては、アリール部が「置換されていてもよいアリール基」における「アリール基」と同じであり、アルキル部が炭素数１〜４、好ましくは炭素数１〜２の直鎖状または分枝状のアルキルであるアラルキル基が挙げられる。例としては、ベンジル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルエチル基等が挙げられ、好ましくはベンジル基である。
【００３６】
Ｒ１およびＲ２で示される「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基」における「ヘテロアリールアルキル基」としては、ヘテロアリール部が上記「置換されていてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」と同じであり、アルキル部が炭素数１〜４、好ましくは炭素数１〜２の直鎖状または分枝状のアルキルであるヘテロアリールアルキル基が挙げられる。例としては、ピリジルメチル基、チエニルメチル基等が挙げられ、好ましくはピリジルメチル基である。
【００３７】
Ｒ１およびＲ２で示される「置換されていてもよいアリール基」、「置換されていてもよいヘテロアリール基」、「置換されていてもよいアラルキル基」および「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基」の置換基としては、アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等）等が挙げられ、好ましくはメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。置換位置は化学的に許容される位置であれば限定はない。置換基の数は１〜２が好ましく、２以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。
【００３８】
ＸおよびＸ’で示される「保護基を有していてもよいヒドロキシル基」の「保護基」としては、特に限定はなく、例えば、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、１−エトキシエチル基、ベンジル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられ、これらのうち、２−テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましい。
【００３９】
ＹおよびＹ’で示される「ジメチルアミノ基に変換可能な基」としては、ジメチルアミノ基に変換できるものであれば特に限定はなく、また、当該基は直接的にジメチルアミノ基に変換されうるものであっても間接的にジメチルアミノ基に変換されうるものであってもよい。具体的な例としては、保護基を有していてもよいヒドロキシル基（例えば、ヒドロキシル基、２−テトラヒドロピラニルオキシ基、２−テトラヒドロフラニルオキシ基、１−エトキシエトキシ基、ベンジルオキシ基、メトキシメトキシ基、ベンジルオキシメトキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基等）、保護基を有していてもよいアミノ基（例えば、アミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等）、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられ、これらのうち、ヒドロキシル基、２−テトラヒドロピラニルオキシ基、１−エトキシエトキシ基、ハロゲン原子が好ましい。
【００４０】
Ｘ’とＡが一緒になってそれぞれ結合する炭素原子と共にオキシラン環を形成する場合に、Ｙ’より除かれる「オキシラン環と反応する基」としては、アミノ基、ジメチルアミノ基等が挙げられる。
【００４１】
Ｙ”で示される「ジメチルアミノ基に変換可能な基であってオキシラン環とは反応しない基」としては、ＹおよびＹ’で示される「ジメチルアミノ基に変換可能な基」として挙げられた基から、アミノ基等のオキシラン環と反応する基を除いたものが挙げられる。
【００４２】
ＬＧで示されるハロゲン原子の例としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、これらのうち、塩素原子、臭素原子が好ましい。
【００４３】
Ｒ３で示される「置換されていてもよいフェニル基」の置換基の例としては、アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等）等を挙げることができる。置換位置は化学的に許容される位置であれば限定はない。置換基の数は１〜２が好ましく、２以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。
【００４４】
塩基性のジメチルアミノ基を有する場合の化合物（II）および化合物（IV）、ならびに化合物（III）は塩を形成してもよい。そのような塩としては、例えば、無機酸塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等）または有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、メタンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等）等が挙げられる。
【００４５】
化合物（Ｖ）すなわち光学活性シタロプラムは酸付加塩として得られてもよく、酸付加塩としては薬理的に許容される非毒性酸付加塩が好ましく、例えば、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、パモイン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マンデリン酸塩、ケイ皮酸塩、シトラコン酸塩、アスパラギン酸塩、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩、イタコン酸塩、グリコール酸塩、ｐ−アミノ安息香酸塩、グルタミン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、テオフィリン酢酸塩、８−ハロテオフィリン（例えば８−ブロモテオフィリン等）等の有機酸との塩または塩酸、臭化水素酸、スルフィン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩が挙げられる。
【００４６】
構造式中に示される＊は、付された炭素原子が光学活性な不斉炭素であることを示し、当該不斉炭素が二つ以上存在する化合物（II）および化合物(IV)については、存在し得るあらゆるジアステレオマーまたはその混合物をも包含する。
【００４７】
本発明において光学活性とは、不斉炭素においてその立体配置が異なる異性体の等量混合物（例えば、ラセミ体）でないことを意味し、一方の立体異性体が過剰に存在する場合（例えば、６：４の混合物）であれば、光学活性と定義される。
【００４８】
本発明の製造方法は下記反応スキームに示される。
【００４９】
【化１８】
2006008603.tif 000019
【００５０】
（式中、各記号は前記と同義である。）
出発物質である化合物（Ｉ）は以下の反応スキームに従い、合成することができる。
【００５１】
【化１９】
2006008603.tif 000020
【００５２】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
式（0-A）で表される化合物（以下、化合物（0-A）ともいう。）は、ＷＯ９８／１９５１１号公報、特表２００２−５３０２９６号公報記載の方法と同様の方法により合成することができる。
【００５３】
工程（0-x）
工程（0-x）は化合物（0-A）をアセタール化する工程である。当該工程は公知の方法により実施することができ、例えば、化合物（0-A）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）等の酸の存在下、２−メトキシプロペン等の化合物と反応させることにより実施することができる。
【００５４】
工程（0-x）において目的化合物は常法により、単離、精製することができる。反応混合物をそのまま次工程に用いても良い。
【００５５】
工程（ａ）
工程（ａ）は、化合物（Ｉ）を化合物（II）に変換する工程であり、当該化合物（Ｉ）を塩基の存在下、化合物（VI）と反応させることにより実施される。
【００５６】
塩基としては、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムアミド等が挙げられ、これらのうち、水素化ナトリウム、ＬＤＡが好ましい。
【００５７】
当該工程は反応を円滑に行うために通常、溶媒が用いられる。溶媒は、反応を阻害しないものである限り特に限定はされず、用いられる溶媒の例としては、ＴＨＦ、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン等が挙げられ、これらは単独で、または混合して用いることができ、これらのうち、ＴＨＦ、トルエンが好ましい。溶媒の使用量としては化合物（Ｉ）１ｋｇに対して通常１〜５０Ｌ、好ましくは２〜２０Ｌである。
【００５８】
反応操作の好ましい態様としては、化合物（VI）と塩基との間の副反応を防ぐ観点から、まず、化合物（Ｉ）と塩基とを反応させる。例えば、窒素等の反応に不活性である気体の雰囲気下で、前記溶媒に化合物（Ｉ）を溶解させた溶液に、前記塩基を添加し、化合物（Ｉ）と塩基とを反応させる。ＬＤＡを使用する場合には、公知の方法、例えば、前記溶媒中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンとブチルリチウム等のアルキルリチウムと反応させることによってまずリチウムジイソプロピルアミドを生成させ、その後その溶液に化合物（Ｉ）を添加してもよい。
【００５９】
塩基の使用量としては、化合物（Ｉ）１モルに対し、通常１〜１．５モルであり、好ましくは１〜１．３モルである。塩基の使用量がこの範囲外であっても反応を行うことができるが、１．５モルより多いと副反応が顕著に進行し、収率や品質が低下する傾向にあり、１モルより少ないと化合物（Ｉ）が残存し、収率が低下する傾向にある。
塩基としてＬＤＡ等を用いる場合、反応温度は通常−７０〜０℃、好ましくは−６０〜−２０℃であり、反応時間は通常０．５〜１２時間、好ましくは１〜６時間である。
塩基として水素化ナトリウム等を用いる場合、反応温度は通常４０〜９０℃、好ましくは５０〜８０℃であり、反応時間は通常１〜２４時間、好ましくは３〜１２時間である。
【００６０】
次いで、この反応混合物に化合物（VI）を添加する。添加する際、化合物（VI）を上記溶媒に溶解させて、溶液として添加しても良い。化合物（VI）の具体的な例としては以下の式で表される化合物等が挙げられる。
【００６１】
【化２０】
2006008603.tif 000021
【００６２】
（式中、＊、Ｘ’、Ｙ’、Ｙ”およびＬＧは前記と同義であり、ＬＧ”はＬＧと同義である。）
光学活性シタロプラムの中でもエスシタロプラムの薬理効果が高いという観点から、これらの化合物のうち、エスシタロプラムを合成することができる絶対配置を有しているものが好ましく、そのような化合物の例としては、（Ｓ）−エピクロロヒドリン、（Ｓ）−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロ−プロピル］−ジメチルアミンが挙げられる。
【００６３】
化合物（VI）は、市販されているものについてはそのまま使用することができ、公知の方法により合成して入手することもできる。
【００６４】
式（II）においてＺが水素原子である場合には、式（VIII）で表される化合物（以下、化合物（VIII）ともいう。）または化合物（IX）が用いられる（化合物（VIII）が用いられる場合の工程を以下工程（a’-1）とし、化合物（IX）が用いられる場合の工程を以下工程（a’-2）とする）。
【００６５】
式（II）においてＺがヒドロキシル基である場合には、式（Ｘ）で表される化合物（以下、化合物（Ｘ）ともいう。）または式（XI）で表される化合物（以下、化合物（XI）ともいう。）が用いられる（この場合の工程を以下工程（a’-3）とする）。
【００６６】
式（II）においてＺが酸素原子である場合には、式（XII）で表される化合物（以下、化合物（XII）ともいう。）または式（XIII）で表される化合物（以下、化合物（XIII）ともいう。）が用いられる（この場合の工程を以下工程（a’-4）とする）。
【００６７】
工程（a’-1）
使用される化合物（VIII）の量としては、化合物（Ｉ）１モルに対し、通常１〜２モルであり、好ましくは１〜１．５モルである。
反応温度は通常−６０〜１００℃、好ましくは−４０〜８０℃であり、反応時間は通常１〜２４時間、好ましくは３〜１２時間である。
【００６８】
反応を円滑に進行させるために、４級アンモニウム塩等の相間移動触媒を添加しても良い。相間移動触媒の使用量は通常、化合物（Ｉ）１モルに対して、０．０１〜１モルである。
【００６９】
工程（a’-2）
使用される化合物（IX）の量としては、化合物（Ｉ）１モルに対し、通常１〜１．６モルであり、好ましくは１〜１．４モルである。
反応温度は通常−６０〜１００℃、好ましくは−４０〜８０℃であり、反応時間は通常１〜２４時間、好ましくは３〜１２時間である。
【００７０】
反応を円滑に進行させるために、４級アンモニウム塩等の相間移動触媒を添加しても良い。相間移動触媒の使用量は通常、化合物（Ｉ）１モルに対して、０．０１〜１モルである。
【００７１】
工程（a’-3）
使用される化合物（Ｘ）または（XI）の量としては、化合物（Ｉ）１モルに対し、通常１〜１．５モルであり、好ましくは１〜１．３モルである。
反応温度は通常−７８〜３０℃、好ましくは−６０〜０℃であり、反応時間は通常０．５〜１２時間、好ましくは１〜６時間である。
【００７２】
工程（a’-4）
使用される化合物（XII）または（XIII）の量としては、化合物（Ｉ）１モルに対し、通常１〜１．５モルであり、好ましくは１〜１．３モルである。
反応温度は通常−７８〜３０℃、好ましくは−６０〜０℃であり、反応時間は通常０．５〜１２時間、好ましくは１〜６時間である。
【００７３】
工程（ａ）により得られる化合物（II）は、常法により単離、精製することができる。例えば、反応混合物に水およびトルエン等の有機溶媒を加えて分液し、有機層を水洗、乾燥後、濃縮することにより化合物（II）を単離することができ、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。
【００７４】
なお、シタロプラムのラセミ体が所望されるときは、本発明の方法において、化合物（VI）のラセミ体または、Ｘ’が水素原子である化合物（VI）を用いて工程（ａ）を行えば良い。
【００７５】
工程（ｂ）
工程（ｂ）は、化合物（II）を化合物（III）に変換する工程であり、以下の（ｉ）〜（iv）の工程を含む。
（ｉ）ＸとＹが一緒になってそれぞれ結合する炭素原子と共にオキシラン環を形成している場合は、該オキシラン環をアミン化合物により開環させる工程
（ii）Ｙがジメチルアミノ基でない場合は、該Ｙをジメチルアミノ基に変換する工程
（iii）Ｘを、水素原子に変換する工程
（iv）Ｚが水素原子でない場合は、該Ｚを水素原子に変換する工程
【００７６】
（ｉ）ＸとＹが一緒になってそれぞれ結合する炭素原子と共にオキシラン環を形成している場合は、該オキシラン環をアミン化合物により開環させる工程
（ｉ）の工程は、例えば溶媒中、化合物（II）をアミン化合物と反応させることにより行うことができる。この反応により化合物（II）のオキシラン環が開裂し、ヒドロキシル基が生成すると共に、（ジアルキル）アミノ基等が導入される。
【００７７】
溶媒の例としてはＴＨＦ、ＭＴＢＥ、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール等を挙げることができ、これらは単独で、または混合して用いることができ、これらのうちメタノール、ＴＨＦが好ましく、溶媒の使用量としては化合物（II）１ｋｇに対して通常１〜５０Ｌ、好ましくは２〜３０Ｌである。
【００７８】
アミン化合物の例としては、アンモニア、ジメチルアミン、メチルアミン等、オキシラン環との反応により、ジメチルアミノ基またはジメチルアミノ基に変換可能な基が導入されるアミン化合物を挙げることができ、これらのうち、直接ジメチルアミノ基が導入できるジメチルアミンが好ましい。アミン化合物の使用量としては化合物（II）１モルに対して通常１〜５００モル、好ましくは３〜１００モルである。
【００７９】
反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃であり、反応時間は通常１〜７２時間、好ましくは３〜２４時間である。
【００８０】
（ii）Ｙがジメチルアミノ基でない場合は、該Ｙをジメチルアミノ基に変換する工程
（ii）の工程は、公知の方法により行うことができ、Ｙで示される「ジメチルアミノ基に変換可能な基」の態様により、ジメチルアミノ基に変換する方法が異なる。例えば、Ｙが保護基を有していてもよいヒドロキシル基である場合は、保護基を有している場合には脱保護した後、酸ハライドと反応させることにより当該ヒドロキシル基を脱離性エステルに変換し、ジメチルアミンと反応させることにより行うことができる。
【００８１】
ヒドロキシル基を脱離性エステルに変換する方法としては、溶媒（例、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ等）中において、０．９〜１．５当量の酸ハライド（例、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、１０−ショウノウスルホニルクロリド、トリフルオロアセチルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等）と、−２０℃〜８０℃で、１〜２４時間反応させることにより行うことができる。
【００８２】
さらにジメチルアミンとの反応においては、溶媒（例、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、メタノール、エタノール、イソプロパノール等）中において、０．９〜５当量のジメチルアミン（好ましくは水溶液）と、０℃〜８０℃で、１〜２４時間反応させることにより行うことができる。
【００８３】
（ii）の工程の他の態様として、Ｙが保護基を有していてもよいアミノ基である場合は、保護基を有している場合には脱保護した後、溶媒（例、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ等）中において、２〜４当量のメチル化剤（例、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル等）と、−２０℃〜８０℃で、０．５〜１２時間反応させることにより行うことができる。
【００８４】
（ii）の工程のさらに他の態様として、Ｙがハロゲン原子である場合は、溶媒（例、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、水等）中において、１〜５００当量のジメチルアミン（好ましくは水溶液）と、０〜１００℃で、１〜７２時間反応させることにより行うことができる。
【００８５】
（iii）Ｘを、水素原子に変換する工程
（iii）の工程は、公知の方法により行うことができる。以下に(iii)の工程の例となる態様を説明する。
【００８６】
（iii）の工程の一つの態様としては、以下の工程からなる。
（iii-1）Ｘが保護基を有するヒドロキシル基である場合は、脱保護する工程
（iii-2）ヒドロキシル基をＬＧ’（ＬＧ’はＬＧと同義である）に変換する工程
（iii-3）塩基で処理して該ＬＧ’を脱離させて不飽和結合を形成させる工程
（iii-4）該不飽和結合に水素を添加する工程
【００８７】
（iii-1）Ｘが保護基を有するヒドロキシル基である場合は、脱保護する工程
当該工程は、常法に従い脱保護反応することによって実施することができる。
【００８８】
（iii-2）ヒドロキシル基をＬＧ’（ＬＧ’はＬＧと同義である）に変換する工程
当該工程として、例えば、ＬＧ’がＲ３’ＳＯ２Ｏで表される基である場合（Ｒ３’はＲ３と同義である。）には、塩基の存在下、化合物（II）のヒドロキシル基をＲ３’ＳＯ２-Halで表される化合物（-Halは塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を示す。）と反応させることにより実施することができる。ＬＧ’がハロゲン原子である場合には、上記方法により化合物（II）のヒドロキシル基をＲ３’ＳＯ２Ｏで表される基に変換した後、さらに当該基をアルカリ金属ハロゲン化物と反応させることにより実施することができる。あるいは、化合物（II）のヒドロキシル基を直接ハロゲン化水素やハロゲン化リンと反応させることにより実施することができる。
【００８９】
ＬＧ’がＲ３’ＳＯ２Ｏで表される基である場合の具体的な反応条件の一例を示すと以下の通りである。
【００９０】
化合物（II）を溶媒に溶解させ、塩基を添加し、さらにＲ３’ＳＯ２-Halで表される化合物を添加して反応させる。
【００９１】
溶媒の例としてはＴＨＦ、ＭＴＢＥ、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン等を挙げることができ、これらは単独で、または混合して用いることができ、これらのうち、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、トルエンが好ましい。溶媒の使用量としては化合物（II）１ｋｇに対して通常１〜５０Ｌ、好ましくは２〜２０Ｌである。
【００９２】
塩基の例としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン等を挙げることができ、これらのうちトリエチルアミン、ピリジンが好ましい。塩基の使用量としては化合物（II）１モルに対して通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
【００９３】
Ｒ３’ＳＯ２-Halで表される化合物の好ましい例としては、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等を挙げることができ、Ｒ３’ＳＯ２-Halで表される化合物の使用量としては化合物（II）１モルに対して通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
【００９４】
反応温度は通常−３０〜７０℃、好ましくは−２０〜５０℃であり、反応時間は通常０．５〜１２時間、好ましくは１〜８時間である。
【００９５】
（iii-3）塩基で処理して該ＬＧ’を脱離させて不飽和結合を形成させる工程
当該工程は、例えば、ＬＧ’が導入された化合物（II）を、カリウムｔ−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセ−７−エン(ＤＢＵ)等の塩基と作用させる等により実施することができる。
【００９６】
ＬＧ’が導入された化合物（II）を塩基と作用させる場合の具体的な反応条件の一例を示すと以下の通りである。
【００９７】
ＬＧ’が導入された化合物（II）を溶媒に溶解させ、塩基を添加する。
【００９８】
溶媒の例としてはキシレン、メシチレン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジグリム、エタノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ヘキサノール、メチルセルソルブ、エチルセルソルブ等を挙げることができ、これらは単独で、または混合して用いることができ、これらのうちキシレン、メシチレン、トルエン、ジグリムが好ましく、溶媒の使用量としてはＬＧ’が導入された化合物（II）１ｋｇに対して通常１〜５０Ｌ、好ましくは２〜２０Ｌである。
【００９９】
塩基の例としては、ＤＢＵ、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ）、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等を挙げることができ、これらのうち、ＤＢＵ、カリウムｔ−ブトキシドが好ましく、塩基の使用量としてはＬＧ’が導入された化合物（II）のＬＧ’１モルに対して通常１モル〜２モル、好ましくは１モル〜１．５モルである。
【０１００】
反応温度は通常４０〜２００℃、好ましくは６０〜１５０℃であり、反応時間は通常１〜２４時間、好ましくは２〜１２時間である。
【０１０１】
（iii-4）該不飽和結合に水素を添加する工程
当該工程は、例えば、溶媒中、水素化触媒の存在下、不飽和結合が導入された化合物（II）を水素と反応させる等により行うことができる。
【０１０２】
溶媒の例としては酢酸エチル、エタノール、酢酸等を挙げることができ、これらは単独で、または混合して用いることができ、これらのうち酢酸エチル、エタノールが好ましく、溶媒の使用量としては不飽和結合が導入された化合物（II）１ｋｇに対して通常１〜３０Ｌ、好ましくは２〜１５Ｌである。
【０１０３】
水素化触媒の例としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素等を挙げることができ、これらのうちパラジウム炭素が好ましい。また、化合物（II）のニトリル基の還元を回避するために、水素化触媒は、硫黄等で被毒して触媒活性を調節しておくことが好ましい。
【０１０４】
水素化触媒の使用量としては不飽和結合が導入された化合物（II）１ｋｇに対して通常０．１〜１００ｇ、好ましくは０．５〜５０ｇである。
【０１０５】
使用する水素の圧力は、通常１００ｋＰａ〜１ＭＰａであり、好ましくは１００ｋＰａ〜５００ｋＰａである。
【０１０６】
反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは１０〜７０℃であり、反応時間は通常１〜２４時間、好ましくは２〜１２時間である。
【０１０７】
（iii-3）および（iii-4）の工程の代わりに、ＬＧ’が導入された化合物（II）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトン等の溶媒中、ＬＧ’が導入された化合物（II）に対し１〜１０当量のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等と反応させて、対応するヨウ化物に変換した後、トルエン、キシレン等の溶媒中、対応するヨウ化物に対し０．００１〜０．５当量のアゾビスイソブチロニトリル等のラジカル発生剤および１〜５当量のトリブチルスズヒドリド等と３０〜１５０℃で１〜４８時間反応させることにより行うこともできる。この対応するヨウ化物は、Synthesis, 835-849 (2002)記載の方法により還元してもよい。
【０１０８】
（iv）Ｚが水素原子でない場合は、該Ｚを水素原子に変換する工程
（iv）の工程は、公知の方法により行うことができる。以下に（iv）の工程の例となる態様を説明する。
【０１０９】
（iv）の工程の一つの態様としては、以下の工程からなる。
（iv-1）Ｚが酸素原子である場合は、ヒドロキシル基に還元する工程
（iv-2）ヒドロキシル基をＬＧ’（ＬＧ’はＬＧと同義である）に変換する工程
（iv-3）塩基で処理して該ＬＧ’を脱離させて不飽和結合を形成させる工程
（iv-4）該不飽和結合に水素を添加する工程
【０１１０】
（iv-1）Ｚが酸素原子である場合は、ヒドロキシル基に還元する工程
当該工程は、例えば、溶媒中、化合物（II）を還元剤と反応させる等により行うことができる。
【０１１１】
溶媒の例としてはメタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、トルエン等を挙げることができ、これらは単独で、または混合して用いることができ、これらのうち、メタノール、ＴＨＦが好ましく、溶媒の使用量としては化合物（II）１ｋｇに対して通常１〜５０Ｌ、好ましくは２〜３０Ｌである。
【０１１２】
還元剤の例としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等を挙げることができ、これらのうち、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。触媒の使用量としては化合物（II）１モルに対して通常１モル〜２モル、好ましくは１モル〜１．５モルである。
【０１１３】
反応温度は通常−２０〜７０℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は通常０．５〜１２時間、好ましくは１〜６時間である。
【０１１４】
（iv-2）、（iv-3）および（iv-4）の工程は、（iii-2）、（iii-3）および（iii-4）の工程と同様にして行うことができる。ＸとＺが共にヒドロキシル基である場合には（iii-2）と(iv-2)の工程は、同時に行っても良い。この場合、塩基およびＲ３’ＳＯ２-Halで表される化合物の添加量は、化合物（II）1モルに対する量ではなく、化合物（II）のヒドロキシル基１モルに対する量となる。
【０１１５】
ＸおよびＺが共にＬＧ’に変換されている場合には、ＬＧ’が１化合物中に２つ存在するのに対し、（iii-3）または(iv-3)の工程で脱離するＬＧ’は普通１化合物につき１つであるため、通常、（iii-3）および（iii-4）（（iv-3）および（iv-4））の工程を実施した後、（iv-3）および（iv-4）（（iii-3）および（iii-4））の工程を再度実施する。
【０１１６】
工程（ｂ）に含まれる各工程において、目的生成物は、常法により単離、精製することができる。例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、濾過、晶析、再結晶、クロマトグラフィーなどの公知の方法から一またはそれ以上の方法を適宜選択して単離、精製することができる。また、反応混合物をそのまま次工程に使用しても良い。
【０１１７】
工程（ｃ）
工程（ｃ）は化合物（III）を、酸により開環することにより、式（III’）
【０１１８】
【化２１】
2006008603.tif 000022
【０１１９】
（式中、＊は前記と同義である。）
で表される化合物（以下、化合物（III’）ともいう。）を得、次いで環化する工程である。当該工程は公知の方法により行うことができる。以下に工程（ｃ）の例となる態様を説明する。
酸による開環は、溶媒中、化合物（III）に酸を作用させることにより行うことができる。
【０１２０】
溶媒の例としてはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ＴＨＦ、アセトン、水等を挙げることができ、これらは単独で、または混合して用いることができ、これらのうち、メタノール、エタノール、ＴＨＦ等が好ましく、溶媒の使用量としては化合物（III）１ｋｇに対して通常１〜５０Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【０１２１】
酸の例としては、ＰＰＴＳ等を挙げることができ、これらのうち、ＰＰＴＳが好ましい。酸の使用量としては化合物（III）１モルに対して通常１〜５０Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【０１２２】
反応温度は通常−２０〜８０℃、好ましくは０〜６０℃であり、反応時間は通常１〜２４時間、好ましくは２〜８時間である。
【０１２３】
目的生成物は、常法により単離、精製することができる。例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、濾過、晶析、再結晶、クロマトグラフィーなどの公知の方法から一またはそれ以上の方法を適宜選択して単離、精製することができる。また、反応混合物をそのまま次工程に使用しても良い。
【０１２４】
閉環する工程は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（III’）をＲ３”ＳＯ２-Hal’（Ｒ３”はＲ３と同義であり、-Hal’は-Halと同義である。）で表される化合物と反応させることにより行うことができる。
【０１２５】
溶媒の例としてはＴＨＦ、ＭＴＢＥ、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン等を挙げることができ、これらは単独で、または混合して用いることができ、これらのうち、ＴＨＦ、トルエン等が好ましく、溶媒の使用量としては化合物（III’）１ｋｇに対して通常１〜５０Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【０１２６】
塩基の例としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等を挙げることができ、これらのうち、トリエチルアミン、ピリジンが好ましい。塩基の使用量としては化合物（III’）１モルに対して通常０．９〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
【０１２７】
Ｒ３”ＳＯ２-Hal’で表される化合物の好ましい例としては、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等を挙げることができ、Ｒ３”ＳＯ２-Hal’で表される化合物の使用量としては化合物（III’）１モルに対して通常０．９〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
【０１２８】
反応温度は通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は通常１〜２４時間、好ましくは２〜８時間である。
【０１２９】
なお、シタロプラムのラセミ体を所望する場合には、酸により開環し、次いで環化する工程は、例えば硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の強酸により処理して実施すればよい。当該強酸による処理は、開環と環化を同時に行うことができるので簡便である。しかし、当該強酸による処理はラセミ化を引き起こし得るため、所望するシタロプラムが光学活性体である場合には、光学活性純度（ｅｅ）が低下するおそれがある。
【０１３０】
工程（ｄ）
工程（ｄ）は、化合物（III）を化合物（IV）に変換する工程であり、工程（ｃ）と同様にして行うことができる。
【０１３１】
工程（ｅ）
工程（ｅ）は、化合物（IV）を化合物（Ｖ）に変換する工程であり、工程（ｂ）と同様にして行うことができる。
【０１３２】
上記の方法により得られる化合物（Ｖ）は、常法により単離、精製することができる。例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、濾過、晶析、再結晶、クロマトグラフィーなどの公知の方法から一またはそれ以上の方法を適宜選択して単離、精製することができる。
【０１３３】
化合物（Ｖ）はフリー塩基として得られるが、必要により酸付加塩にすることができる。当該酸付加塩は、従来公知の方法により製造することができ、例えば、水と混和しうる溶媒中（例、アセトン、エタノール、メタノール、イソプロパノール等）、化合物（Ｘ）のフリー塩基を有機酸（例、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、シュウ酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、テオフイリン酢酸、８−ハロテオフイリン等）または無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、スルフィン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等）、好ましくはシュウ酸と反応させ、濃縮または冷却によって析出した酸付加塩を濾過等により単離するか、あるいはジエチルエーテル、酢酸エチルまたはジクロロメタン等の貧溶媒中で反応させ、析出した酸付加塩を単離することにより行うことができる。得られた該酸付加塩は、必要により再結晶に付することにより、光学純度を上げることができる。
【実施例】
【０１３４】
以下、本発明を参考例および実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１  ５−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，９−ジヒドロ−６，８−ジオキサベンゾシクロヘプテン−２−カルボニトリルの合成
４−［（４−フルオロフェニル）−ヒドロキシメチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（13.43g,52.2mmol）および２−メトキシプロペン（11.29g,156.6mmol）をＴＨＦ（50ml）に溶解させ、０〜５℃に冷却した。その後、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（0.65g,2.6mmol）を添加し、３時間反応させた。反応液に炭酸水素ナトリウム（3.0g）を添加し、３０分攪拌した後、ろ過し、溶媒を濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（50ml）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（0.3g）を添加して３時間反応させた。反応終了後、トルエン（100ml）および５％炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）を加えて抽出し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過後、溶媒を濃縮して得られる残渣をジイソプロピルエーテル（25ml）で再結晶を行い、標題化合物（13.66g,収率88.0％）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ ppm  1.53 (3H, s), 1.56 (3H, s), 4.62 (1H, d, J=15Hz), 5.32 (1H, d, J=15Hz), 6.03 (1H, s), 6.60 (1H, d, J=8Hz), 7.10 (2H, t, J=9Hz), 7.26-7.33 (3H, m), 7.34 (1H, s).
【０１３５】
実施例１  光学活性５−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５−オキシラニルメチル−５，９−ジヒドロ−６，８−ジオキサベンゾシクロヘプテン−２−カルボニトリルの合成
２mol/Lリチウムジイソプロピルアミド（1.94ml,3.88mmol）をＴＨＦ（6ml）に希釈して−５５〜−５０℃に冷却し、５−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，９−ジヒドロ−６，８−ジオキサベンゾシクロヘプテン−２−カルボニトリル（1.0g,3.36mmol）のＴＨＦ（6ml）溶液を−５５〜−５０℃で滴下し、１時間で室温まで昇温した。ついで、（Ｓ）−エピクロロヒドリン（0.36g,3.89mmol）のＴＨＦ（5ml）溶液を滴下し、室温で５時間反応させた。反応終了後、水(10ml)およびトルエン(10ml)を加えて抽出し、水層を再度トルエン(10ml)で抽出した液と合わせて水(10ml)で２回洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過後、溶液を濃縮し橙色のオイルとして標題化合物（1.11g、収率84.9％）を得た。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)  δppm  0.69(1.8H,s) 0.69(1.2H,s) 1.41(1.2H,s) 1.44(1.8H,s) 2.05(0.6H,dd,J=6.8,14.2Hz) 2.10(0.6H,dd,J=2.4,4.9Hz) 2.32(0.4H,dd,J=5.9,14.2Hz) 2.42(0.6H,dd,J=4.4,4.4Hz) 2.50(0.4H,dd,J=2.4,4.9Hz) 2.66(0.4H,dd,J=4.4,4.4Hz) 2.76(0.4H,dd,J=4.9,14.2Hz) 2.83-2.87(0.4H,m) 2.94-2.99(0.6H,m) 3.06(0.6H,dd,J=3.9,14.2Hz) 4.48(0.6H,d,J=14.2Hz) 4.50(0.4H,d,J=14.2Hz) 5.25(0.4H,d,J=14.6Hz) 5.29(0.6H,d,J=14.6Hz) 6.96-7.01(2H,m) 7.13-7.32(3H,m) 7.50-7.56(2H,m).
【０１３６】
実施例２  光学活性５−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，９−ジヒドロ−６，８−ジオキサベンゾシクロヘプテン−２−カルボニトリル
光学活性５−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５−オキシラニルメチル−５，９−ジヒドロ−６，８−ジオキサベンゾシクロヘプテン−２−カルボニトリル（1.11g,2.8mmol）をＴＨＦ（10ml）に溶解させた溶液に、５０ｗｔ％ジメチルアミン(2.52g,28.0mmol)を室温で加え、終夜攪拌した。反応液にトルエン（10ml）および水（15ml）を加え、有機層を分離後、水層をさらにトルエン（10ml）で抽出した。有機層を合わせて水（10ml）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え脱水後、濾過し、溶媒を留去することにより得られる油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（0.72g、収率63%）を得た。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)  δppm  0.64(1.8H,s) 0.66(1.2H,s) 1.39(1.2H,s) 1.46(1.8H,s) 2.04(3.6H,s) 2.07-2.72(4H,m) 2.17(2.4H,s) 3.36-3.43(0.6H,m) 3.46-3.55(0.4H,m) 4.48(0.6H,d,J=14.2Hz) 4.50(0.4H,d,J=15.1Hz) 5.20(0.6H,d,J=14.2Hz) 5.35(0.4H,d,J=15.1Hz) 6.93-7.02(2H,m) 7.11-7.32(3H,m) 7.46-7.56(2H,m).
【０１３７】
実施例３  光学活性５−［２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−ジメチルアミノプロピル］−５−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，９−ジヒドロ−６，８−ジオキサベンゾシクロヘプテン−２−カルボニトリルの合成
５−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，９−ジヒドロ−６，８−ジオキサベンゾシクロヘプテン−２−カルボニトリル（1.0g,3.4mmol）、（Ｓ）−［２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロ−プロピル］−ジメチルアミン（1.10g,4.4mmol）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（2.73g,7.4mmol）をＤＭＩ（10ml）に溶解させた溶液を脱気した後、窒素雰囲気下６０ｗｔ％水素化ナトリウム（161mg,4.0mmol）を添加し、８０〜８５℃に加熱して５時間反応させた。反応終了後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）およびトルエン（20ml）を加えて抽出し、水層をトルエン（20ml）で再度抽出した有機層を合わせて５％炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え脱水後、濾過し、溶媒を留去することにより得られる油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（0.48g、収率28%）を得た。
【０１３８】
実施例４  光学活性５−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，９−ジヒドロ−６，８−ジオキサベンゾシクロヘプテン−２−カルボニトリルの合成
光学活性５−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，９−ジヒドロ−６，８−ジオキサベンゾシクロヘプテン−２−カルボニトリル(300mg,0.77mmol)を、ＴＨＦ(3ml)中、トリエチルアミン(400mg,3.95mmol)存在下、メタンスルホニルクロリド(130mg,1.13mmol)を作用させ対応するメタンスルホニルエステルとした後、キシレン(3ml)中で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）(230mg,1.51mmol)を作用させ、さらに硫黄で被毒した酢酸エチル(5ml)中、パラジウム炭素触媒下、水素添加してカラム精製することにより、表題化合物を得る。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)  δppm  0.66(3H,s) 0.81-0.98(1H,m) 1.38(3H,m) 1.60-1.72(1H,m) 2.00-2.08(1H,m) 2.11(6H,s) 2.13-2.25(2H,m) 2.52-2.60(1H,m) 4.43(1H,d,J=14.6Hz) 5.20(1H,d,J=14.2Hz) 6.93-6.97(2H,m) 7.16-7.33(3H,m) 7.45-7.52(2H,m).
【０１３９】
実施例５  光学活性５−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，９−ジヒドロ−６，８−ジオキサベンゾシクロヘプテン−２−カルボニトリルの合成
光学活性５−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，９−ジヒドロ−６，８−ジオキサベンゾシクロヘプテン−２−カルボニトリルを、ＴＨＦ中、トリエチルアミン存在下、メタンスルホニルクロリドを作用させ、対応するメタンスルホニルエステルとした後、ＤＭＦを溶媒としてヨウ化ナトリウムを作用させ、対応するヨウ素化物に変換した後、トルエン中、トリブチルスズヒドリドとアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を作用させることにより、表題化合物を得る。
【０１４０】
実施例６  光学活性−１−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−フタランカルボニトリル（光学活性シタロプラム）
光学活性５−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，９−ジヒドロ−６，８−ジオキサベンゾシクロヘプテン−２−カルボニトリルをメタノール中、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを触媒量加えることにより開環させ、ＴＨＦ中、トリエチルアミン存在下、メタンスルホニルクロリドを作用させることにより、表題化合物を得る。