(57)【要約】【課題】５−アミノ−２−（置換）ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ−［１，５−ｃ］ピリミジンを調製するプロセスを提供すること。【解決手段】本発明のプロセスの好ましい局面は、式ＩＩの５−アミノ−２−（置換）ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ−［１，５−ｃ］ピリミジンを得るための、式ＩＸの中間体の脱水転位である。このプロセスの好ましい実施形態は、２−フロ酸ヒドラジドまたは２−チエノイルヒドラジドを使用し、これにより、Ｒが２−フリルまたは２−チエニルである式ＩＩの化合物を調製する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式ＩＩの化合物：
【化１０】
2006219497.tif 000127
を調製するプロセスであって、ここで、
Ｒは、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピリジル、Ｒ１−ピリジルＮ
−オキシド、Ｒ１−オキサゾリル、Ｒ１０−フェニル、Ｒ１−ピロリルまたはＣ
４−Ｃ６シクロアルケニルであり；そして
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ
Ｒ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキルスルフィニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルから独立して選択さ
れる１〜３の置換基であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ア
ルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６
）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１−Ｃ
６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜５の置換基であり；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−または（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル−ＳＯ２−であり；
該プロセスは、以下：
（１）２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン：
【化１１】
2006219497.tif 000128
をジメチルホルムアミド中のＰＯＣｌ３で処理して、２−アミノ−４，６−ジク
ロロピリミジン−５−カルボキサルデヒド：
【化１２】
2006219497.tif 000129
を得る工程；
（２）カルボキサルデヒドＶＩＩを、式Ｈ２Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒのヒドラ
ジンで処理して、
【化１３】
2006219497.tif 000130
を得る工程であって、Ｒは上に定義される通りである、工程；
（３）式ＶＩＩＩの中間体をヒドラジン水和物で処理して、ピラゾロ環を形成
させ、それによって、式ＩＸの中間体：
【化１４】
2006219497.tif 000131
を得る工程；
（４）脱水転位によって、式ＩＩの所望の化合物を形成させる工程、
を包含する、プロセス。
【請求項２】
式ＩＩの化合物：
【化１５】
2006219497.tif 000132
を調製するためのプロセスであって、ここで、
Ｒは、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピリジル、Ｒ１−ピリジルＮ
−オキシド、Ｒ１−オキサゾリル、Ｒ１０−フェニル、Ｒ１−ピロリルまたはＣ
４−Ｃ６シクロアルケニルであり；そして
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ
Ｒ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキルスルフィニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルから独立して選択さ
れる１〜３の置換基であり；
Ｒ１０は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アル
コキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）
アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１−Ｃ６
）アルキルからなる群から独立して選択される１〜５の置換基であり；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−または（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル−ＳＯ２−であり；
該プロセスは、式ＩＸの化合物：
【化１６】
2006219497.tif 000133
を、脱水転位によって、式ＩＩの所望の化合物に転換する工程、
を包含する、プロセス。
【請求項３】
式ＩＩＩａの化合物：
【化１７】
2006219497.tif 000134
を調製するためのプロセスであって、ここで、
Ｒは、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピリジル、Ｒ１−ピリジルＮ
−オキシド、Ｒ１−オキサゾリル、Ｒ１０−フェニル、Ｒ１−ピロリルまたはＣ
４−Ｃ６シクロアルケニルであり；そして
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ
Ｒ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキルスルフィニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルから独立して選択さ
れる１〜３の置換基であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ア
ルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６
）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１−Ｃ
６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜５の置換基であり；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−または（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル−ＳＯ２−であり；
該方法は、以下：
（１）式ＶＩＩＩの塩化物：
【化１８】
2006219497.tif 000135
を式ＨＯ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨＮＨ２のヒドロキシアルキルヒドラジンで処理し
て、
【化１９】
2006219497.tif 000136
を得る工程であって、ここで、ｒは、２〜６である、工程；
（２）式Ｘの中間体を脱水転位によって環化して、式ＸＩの三環式中間体：
【化２０】
2006219497.tif 000137
を得る工程；および
（３）式ＸＩのヒドロキシ化合物を、式ＩＩＩａの臭化物に転換する工程、
包含する、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（背景）
本発明は、置換された５−アミノ−ピラゾロ−［４，３−ｅ］−１，２，４−
トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニス
ト、中枢神経系疾患（特に、パーキンソン病）の処置におけるこれらの化合物の
使用、およびこれらの化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明はまた、特許
請求された化合物を調製する際に有用な、中間体である５−アミノ−２−（置換
）ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ−［１，５−ｃ］ピリミジ
ンを調製するプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは、多くの生理学的機能の内因性調節因子であることが知られてい
る。心血管系レベルにおいて、アデノシンは、強力な血管拡張薬および心臓降圧
剤である。中枢神経系において、アデノシンは、鎮静効果、抗不安効果および鎮
痙効果を誘導する。呼吸器系において、アデノシンは、気管支収縮を誘導する。
腎臓レベルにおいて、これは、二相性作用を発揮し、低濃度において血管収縮を
誘導しそして高用量において血管拡張を誘導する。アデノシンは、脂肪細胞に対
するリポリーシスインヒビターとして、そして血小板に対する抗凝集剤として作
用する。
【０００３】
アデノシン作用は、Ｇタンパク質と結合するレセプターのファミリーに属する
、異なる膜特異的レセプターとの相互作用によって媒介される。生化学的および
薬理学的研究は、分子生物学の発展とともに、アデノシンレセプターの以下の少
なくとも４つのサブタイプの同定を可能にした；Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、および
Ａ３。Ａ１およびＡ３は、高親和性であり、酵素アデニレートシクラーゼの活性
を阻害し、そしてＡ２ａおよびＡ２ｂは、低親和性であり、同じ酵素の活性を刺
激する。Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、およびＡ３レセプターとアンタゴニストとして
相互作用し得るアデノシンのアナログがまた、同定されている。
【０００４】
Ａ２ａレセプターについての選択的アンタゴニストは、それらの副作用の減少
したレベルのために、薬理学的に興味深い。中枢神経系において、Ａ２ａアンタ
ゴニストは、抗鬱特性を有し得、そして認識機能を刺激し得る。さらに、データ
は、Ａ２ａレセプターが、運動の制御において重要であることが知られている脳
幹神経節に高濃度で存在することを示す。従って、Ａ２ａアンタゴニストは、神
経変性疾患（例えば、パーキンソン病）、アルツハイマー病におけるような老年
痴呆、および有機体起源の精神病に起因する運動障害を改善し得る。
【０００５】
いくつかのキサンチン関連化合物は、Ａ１レセプター選択的アンタゴニストで
あることが見出されており、そしてキサンチンおよび非キサンチン化合物は、種
々の程度のＡ２ａ対Ａ１選択性で、高いＡ２ａ親和性を有することが見出されて
いる。７位に異なる置換を有するトリアゾロ−ピリミジンアデノシンＡ２ａレセ
プターアンタゴニストは、例えば、特許文献１；特許文献２；特許文献３；および特許文献４に以前に開
示されている。
【特許文献１】国際公開第９５／００１３５６号パンフレット
【特許文献２】米国特許第５，５６５，４６０号明細書
【特許文献３】国際公開第９７／００５１３８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９８／０５２５６８号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（項目１）  以下の構造式：
【化１】
2006219497.tif 000002
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Ｒは、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピリジル、Ｒ１−ピリジルＮ
−オキシド、Ｒ１−オキサゾリル、Ｒ１０−フェニル、Ｒ１−ピロリルまたはＣ
４−Ｃ６シクロアルケニルであり；
Ｘは、Ｃ２−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）
−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、または
【化２】
2006219497.tif 000003
であり、そして
Ｚは、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ５−ヘテ
ロアリール、ジフェニルメチル、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２−、Ｒ６−Ｏ
Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｓ）−、
【化３】
2006219497.tif 000004
、フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−、またはフェニル−Ｃ（＝ＮＯＲ２）−；もしくは
Ｑが、
【化４】
2006219497.tif 000005
である場合、Ｚはまた、フェニルアミノまたはピリジルアミノであり；あるいは
ＺおよびＹが、一緒に、
【化５】
2006219497.tif 000006
であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ
Ｒ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキルスルフィニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルから独立して選択さ
れる１〜３の置換基であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から
選択され；
ｍおよびｎは、独立して、２〜３であり；
Ｑは、
【化６】
2006219497.tif 000007
であり；
Ｒ４は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１
〜２の置換基であるか、または、同じ炭素上にある２つのＲ４置換基が、＝Ｏを
形成し得；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アル
コキシ、−ＣＮ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ
３、アセチル、−ＮＯ２、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６
）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ
）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アル
コキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ
、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−
Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、モルホリニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、テト
ラヒドロピラニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）−
アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
カルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、フェノキシ、
【化７】
2006219497.tif 000008
からなる群から独立して選択される１〜５の置換基であるか；または隣接するＲ
５置換基が一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｆ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ２−Ｏ−であり、そしてそれらが結合する炭
素原子とともに環を形成し；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル、チエニル、ピリジル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ
１−Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ジ−（（
Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノメチル、または
【化８】
2006219497.tif 000009
であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニルまたはＲ５−フェニル（Ｃ
１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；もしくはＲ７およびＲ８は一
緒に、−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−（ＣＨ２）ｑであり、ここで、ｐおよびｑは、独立
して、２または３であり、そしてＡは結合、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｏ−で
あり、そしてそれらが結合する窒素とともに環を形成し；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハ
ロゲン、−ＣＦ３および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシか
ら独立して選択される１〜２の基であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ア
ルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６
）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１−Ｃ
６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜５の置換基であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２−Ｃ６アルケ
ニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
またはピペリジノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−または（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル−ＳＯ２−である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）  Ｒが、Ｒ１−フラニルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）  Ｘが、Ｃ２−Ｃ６アルキレンである、項目１に記載の化合物。
（項目４）  Ｙが、
【化１２４】
2006219497.tif 000010
である、項目１に記載の化合物。
（項目５）  Ｑが、
【化１２５】
2006219497.tif 000011
であり、ｍおよびｎは、各々２であり、そしてＲ４はＨである、項目５に記載の化合物。
（項目６）  Ｚが、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−またはＲ６−ＳＯ２−である、項目１に記載の化合物。
（項目７）  Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、そしてＲ６が、Ｒ５−フェニルである、項目６に記載の化合物。
（項目８）  項目１に記載の化合物であって、該化合物が、以下の式の
化合物：
【化９】
2006219497.tif 000012
からなる群から選択され、ここで、
ＲおよびＺ−Ｙが、以下の表：
【表１】
2006219497.tif 000013
2006219497.tif 000014
に定義される通りである、
化合物。
（項目９）  薬学的組成物であって、該薬学的組成物が、薬学的受容可能
なキャリア中に、治療有効量の項目１に記載の化合物を含む、組成物。
（項目１０）  うつ病、認識疾患、神経変性疾患、または脳卒中を処置するた
めの、医薬品の調製のための項目１に記載の化合物の使用。
（項目１１）  以下の式ＩＩの化合物：
【化１０】
2006219497.tif 000015
を調製するプロセスであって、ここで、
Ｒは、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピリジル、Ｒ１−ピリジルＮ
−オキシド、Ｒ１−オキサゾリル、Ｒ１０−フェニル、Ｒ１−ピロリルまたはＣ
４−Ｃ６シクロアルケニルであり；そして
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ
Ｒ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキルスルフィニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルから独立して選択さ
れる１〜３の置換基であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ア
ルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６
）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１−Ｃ
６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜５の置換基であり；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−または（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル−ＳＯ２−であり；
該プロセスは、以下：
（１）２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン：
【化１１】
2006219497.tif 000016
をジメチルホルムアミド中のＰＯＣｌ３で処理して、２−アミノ−４，６−ジク
ロロピリミジン−５−カルボキサルデヒド：
【化１２】
2006219497.tif 000017
を得る工程；
（２）カルボキサルデヒドＶＩＩを、式Ｈ２Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒのヒドラ
ジンで処理して、
【化１３】
2006219497.tif 000018
を得る工程であって、Ｒは上に定義される通りである、工程；
（３）式ＶＩＩＩの中間体をヒドラジン水和物で処理して、ピラゾロ環を形成
させ、それによって、式ＩＸの中間体：
【化１４】
2006219497.tif 000019
を得る工程；
（４）脱水転位によって、式ＩＩの所望の化合物を形成させる工程、
を包含する、プロセス。
（項目１２）  式ＩＩの化合物：
【化１５】
2006219497.tif 000020
を調製するためのプロセスであって、ここで、
Ｒは、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピリジル、Ｒ１−ピリジルＮ
−オキシド、Ｒ１−オキサゾリル、Ｒ１０−フェニル、Ｒ１−ピロリルまたはＣ
４−Ｃ６シクロアルケニルであり；そして
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ
Ｒ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキルスルフィニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルから独立して選択さ
れる１〜３の置換基であり；
Ｒ１０は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アル
コキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）
アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１−Ｃ６
）アルキルからなる群から独立して選択される１〜５の置換基であり；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−または（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル−ＳＯ２−であり；
該プロセスは、式ＩＸの化合物：
【化１６】
2006219497.tif 000021
を、脱水転位によって、式ＩＩの所望の化合物に転換する工程、
を包含する、プロセス。
（項目１３）  式ＩＩＩａの化合物：
【化１７】
2006219497.tif 000022
を調製するためのプロセスであって、ここで、
Ｒは、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピリジル、Ｒ１−ピリジルＮ
−オキシド、Ｒ１−オキサゾリル、Ｒ１０−フェニル、Ｒ１−ピロリルまたはＣ
４−Ｃ６シクロアルケニルであり；そして
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ
Ｒ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキルスルフィニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルから独立して選択さ
れる１〜３の置換基であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ア
ルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６
）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１−Ｃ
６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜５の置換基であり；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−または（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル−ＳＯ２−であり；
該方法は、以下：
（１）式ＶＩＩＩの塩化物：
【化１８】
2006219497.tif 000023
を式ＨＯ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨＮＨ２のヒドロキシアルキルヒドラジンで処理し
て、
【化１９】
2006219497.tif 000024
を得る工程であって、ここで、ｒは、２〜６である、工程；
（２）式Ｘの中間体を脱水転位によって環化して、式ＸＩの三環式中間体：
【化２０】
2006219497.tif 000025
を得る工程；および
（３）式ＸＩのヒドロキシ化合物を、式ＩＩＩａの臭化物に転換する工程、
包含する、プロセス。
（項目１４）  薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、薬学的に受容可
能なキャリア中に、パーキンソン病の処置に有用な１〜３の他の薬剤と組み合わせた、
治療有効量の項目１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
（項目１５）  パーキンソン病を処置するための医薬品の調製のための、パ
ーキンソン病の処置の際に有用な１〜３の他の薬剤と組み合わせた、項目１に
記載の化合物の使用。
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、以下の構造式Ｉ：
【０００８】
【化２１】
2006219497.tif 000026
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここで、
Ｒは、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピリジル、Ｒ１−ピリジルＮ
−オキシド、Ｒ１−オキサゾリル、Ｒ１０−フェニル、Ｒ１−ピロリルまたはＣ
４−Ｃ６シクロアルケニルであり；
Ｘは、Ｃ２−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）
−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、または
【０００９】
【化２２】
2006219497.tif 000027
であり、そして
Ｚは、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ５−ヘテ
ロアリール、ジフェニルメチル、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２−、Ｒ６−Ｏ
Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｓ）−、
【００１０】
【化２３】
2006219497.tif 000028
、フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−、またはフェニル−Ｃ（＝ＮＯＲ２）−；もしくは
Ｑが、
【００１１】
【化２４】
2006219497.tif 000029
である場合、Ｚはまた、フェニルアミノまたはピリジルアミノであり；あるいは
ＺおよびＹが、一緒に、
【００１２】
【化２５】
2006219497.tif 000030
であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ
Ｒ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルから独立して選択される１
〜３の置換基であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から
選択され；
ｍおよびｎは、独立して、２〜３であり；
Ｑは、
【００１３】
【化２６】
2006219497.tif 000031
であり；
Ｒ４は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１
〜２の置換基であるか、または、同じ炭素上にある２つのＲ４置換基が、＝Ｏを
形成し得；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アル
コキシ、−ＣＮ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ
３、アセチル、−ＮＯ２、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６
）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ
）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アル
コキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ
６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、モルホリニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−
ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、テトラ
ヒドロピラニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）−ア
ルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカ
ルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、フェノキシ、
【００１４】
【化２７】
2006219497.tif 000032
からなる群から独立して選択される１〜５の置換基であるか；または隣接するＲ
５置換基が一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｆ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ２−Ｏ−であり、そしてそれらが結合する炭
素原子とともに環を形成し；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル、チエニル、ピリジル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ
１−Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ジ−（（
Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノメチル、または
【００１５】
【化２８】
2006219497.tif 000033
であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニルまたはＲ５−フェニル（Ｃ
１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；もしくはＲ７およびＲ８は一
緒に、−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−（ＣＨ２）ｑであり、ここで、ｐおよびｑは、独立
して、２または３であり、そしてＡは結合、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｏ−で
あり、そしてそれらが結合する窒素とともに環を形成し；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハ
ロゲン、−ＣＦ３および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシか
ら独立して選択される１〜２の基であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ア
ルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６
）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１−Ｃ
６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜５の置換基であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２−Ｃ６アルケ
ニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
またはピペリジノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−または（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル−ＳＯ２−である。
【００１６】
式Ｉの好ましい化合物は、ＲがＲ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピロ
リルまたはＲ１０−フェニルであり、より好ましくはＲ１−フラニルである化合
物である。Ｒ１は、好ましくは水素またはハロゲンである。好ましい化合物の別
の群は、Ｘがアルキレンであり、好ましくはエチレンであるものである。Ｙは、
好ましくは、
【００１７】
【化２９】
2006219497.tif 000034
であり、ここで、Ｑは、
【００１８】
【化３０】
2006219497.tif 000035
であり、Ｑは好ましくは窒素である。好ましくは、ｍおよびｎは、各々２であり
、そしてＲ４は、Ｈである。Ｚについての好ましい定義は、Ｒ５−フェニル、Ｒ
５−ヘテロアリール、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−またはＲ６−ＳＯ２−である。Ｒ５は、
好ましくは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシまた
はアルコキシアルコキシである。Ｒ６は、好ましくは、Ｒ５−フェニルである。
【００１９】
本発明の別の局面は、薬学的に受容可能なキャリア中に治療有効量の式Ｉの化
合物を含む薬学的組成物である。
【００２０】
本発明のなお別の局面は、中枢神経系疾患（例えば、鬱病、認識疾患および神
経変性疾患（例えば、パーキンソン病、老年痴呆または有機体起源の精神病）、
ならびに脳卒中）を処置する方法であり、このような処置の必要な哺乳動物に式Ｉ
の化合物を投与する工程を包含する。特に、本発明は、パーキンソン病を処置す
る方法に関し、このような処置が必要な哺乳動物に式Ｉの化合物を投与する工程
を包含する。
【００２１】
本発明の別の局面は、式ＩＩの５−アミノ−２−（Ｒ−置換）−ピラゾロ［４
，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ−［１，５−ｃ］ピリミジンを調製するた
めのプロセスであり、この式ＩＩは、式Ｉの化合物の調製において有用な中間体
である。以下の式ＩＩの化合物：
【００２２】
【化３１】
2006219497.tif 000036
（ここで、Ｒは、上記で定義される通りである）
を調製するプロセスは、以下の工程：
（１）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、以下の２−アミノ−４，６−ジ
ヒドロキシピリミジン：
【００２３】
【化３２】
2006219497.tif 000037
をＰＯＣｌ３で処理して、以下の２−アミノ４，６−ジクロロピリミジン−５−
カルボキシアルデヒド：
【００２４】
【化３３】
2006219497.tif 000038
を得る工程、
（２）カルボキシアルデヒドＶＩＩを、式Ｈ２Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここ
で、Ｒは、上記で定義される通りである）のヒドラジドで処理して、以下：
【００２５】
【化３４】
2006219497.tif 000039
を得る工程、
（３）式ＶＩＩＩの中間体を、ヒドラジン水和物で処理して、ピラゾロ環を形
成し、これにより、以下の式ＩＸ：
【００２６】
【化３５】
2006219497.tif 000040
の中間体を得る工程、ならびに
（４）式ＩＩの所望の化合物を、脱水転位（ｈｙｈｙｄｒａｔｉｖｅ  ｒｅａ
ｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）によって形成する工程、
を包含する。
【００２７】
このプロセスの好ましい局面は、式ＩＩの５−アミノ−２−（Ｒ−置換）−ピ
ラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを得
るための、式ＩＸの中間体の脱水転位である。このプロセスの好ましい実施形態
は、工程２において、２−フロ酸ヒドラジドまたは２−チエノイルヒドラジドを
使用し、これにより、Ｒが２−フリルまたは２−チエニルである式ＩＩの化合物
を調製する。
【００２８】
本発明の別の局面は、式ＩＩＩａの７−ブロモアルキル−５−アミノ−２−（
Ｒ−置換）−ピラゾロ−［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ−［１，５−
ｃ］ピリミジンを調製するためのプロセスであり、この式ＩＩＩａは、式Ｉの化
合物の調製に有用な中間体である。以下の式ＩＩＩａの化合物：
【００２９】
【化３６】
2006219497.tif 000041
（ここで、Ｒは、上記で規定される通りである）
を調製するプロセスは、以下の工程：
（１）以下の式ＶＩＩＩのクロリド：
【００３０】
【化３７】
2006219497.tif 000042
を式ＨＯ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨＮＨ２のヒドロキシアルキルヒドラジン（ここで
、ｒは、２〜６である）で処理して、以下：
【００３１】
【化３８】
2006219497.tif 000043
を得る工程、
（２）式Ｘの中間体を、脱水転位によって環化して、以下の式ＸＩ：
【００３２】
【化３９】
2006219497.tif 000044
の三環式中間体を得る工程、
（３）式ＸＩのヒドロキシ化合物を、式ＩＩＩａのブロミドに変換する工程、
を包含する。
【００３３】
本発明のなお別の局面は、式Ｉの化合物とパーキンソン病の処置に有用な公知
の１以上の薬剤（例えば、ドパミン；ドパミン作動性アゴニスト；モノアミンオ
キシダーゼＢ型（ＭＡＯ−Ｂ）のインヒビター；ＤＯＰＡデカルボキシラーゼイ
ンヒビター（ＤＣＩ）；またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（Ｃ
ＯＭＴ）インヒビター）とを組み合わせて、パーキンソン病を処置する方法であ
る。薬学的に受容可能なキャリア中に、式Ｉの化合物とパーキンソン病の処置に
有用な公知の１以上の薬剤とを含む、薬学的組成物もまた、権利主張する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
（詳細な説明）
本明細書中で使用される場合、用語アルキルは、直鎖または分枝鎖を含む。同
様に、二価のアルキル基を言及するアルキレンは、直鎖または分枝鎖を言及する
。シクロアルキレンは、二価のシクロアルキル基をいう。シクロアルケニルは、
１つの二重結合を含むＣ４〜Ｃ６シクロアルキル環をいう。
【００３５】
ヘテロアリールは、２個〜９個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群
から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子から構成される、５個〜１０個
の原子の単環式複素環式芳香族基、二環式複素環式芳香族基またはベンゾ縮合さ
れた（ｂｅｎｚｏｆｕｓｅｄ）複素環式芳香族基を意味し、但し、この環は、隣
接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。この環窒素のＮ−酸化物も
また、含まれる。この単環へテロアリール基の例は、ピリジル、オキサゾリル、
イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリ
ル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルである。二環式
ヘテロアリール基の例は、ナフチリジル（例えば、１，５または１，７）、イミ
ダゾピリジル、ピリド［２，３］イミダゾリル、ピリドピリミジニルおよび７−
アザインドリルである。ベンゾ縮合されたヘテロアリール基の例は、インドリル
、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チオナ
フテニル）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾイルおよび
ベンゾフラザニルである。全ての位置異性体が、企図される（例えば、２−ピリ
ジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）。Ｒ５置換へテロアリールは、置換可
能な環炭素原子が上記で定義されるような置換基を有するような基をいう。
【００３６】
本発明の特定の化合物は、異なる立体異性体の形態（例えば、エナンチオマー
、ジアステレオアイソマーおよびアトロプ異性体）で存在し得る。本発明は、純
粋な形態およびラセミ混合物を含む混合形態の両方の全てのこのような立体異性
体を企図する。
【００３７】
特定の化合物（例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を
有するこれらの化合物）は、天然で酸性である。これらの化合物は、薬学的に受
容可能な塩を形成し得る。このような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられる。また、薬学
的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアル
キルアミン、Ｎ−メチルグルタミンなど）を用いて形成された塩も企図される。
【００３８】
特定の塩基化合物はまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成
する。例えば、ピリド−窒素原子は、強酸を伴なって塩を形成し得るが、塩基性
置換基（例えば、アミノ基）を有する化合物はまた、弱酸を伴なって塩を形成す
る。塩の形成のために適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、
シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビ
ン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカ
ルボン酸である。これらの塩は、従来の様式の塩を生成するために、遊離の塩基
形態を、十分な量の所望の酸と接触させることによって調製される。これらの遊
離の塩基形態は、適切な希薄塩基水溶液（例えば、希薄なＮａＯＨ水溶液、炭酸
カリウム水溶液、アンモニア水溶液および重炭酸ナトリウム水溶液）で、この塩
を処置することによって再生され得る。この遊離の塩基形態は、それらのそれぞ
れの塩形態と、特定の物理学的特性（例えば、極性溶媒中での溶解度）において
いくらか異なるが、これらの酸塩および塩基塩は、その他の点で、本発明の目的
のためのこれらのそれぞれの遊離の塩形態と等価である。
【００３９】
このような全ての酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能
な塩であることが意図され、そして全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的の
ために、対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
【００４０】
式Ｉの化合物は、当該分野で公知の出発物質か、または当該分野で公知の方法
によって調製された出発物質かのいずれかから、公知の方法によって調製され得
る；例えば、ＷＯ９５／０１３５６およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９（１９
９６）１１６４−１１７１を参照のこと。
【００４１】
好ましくは、式Ｉの化合物は、以下の反応スキームに示される方法によって調
製される。スキーム１において、式ＩＩの５−アミノ−ピラゾロ［４，３−ｅ］
−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンのアルキル化を使用し
て、式Ｉの化合物を調製する。
【００４２】
【化４０】
2006219497.tif 000045
式ＩＩの出発物質を、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
）中でアルキルジオールジトシレートと塩基（例えば、ＮａＨ）とを反応させ得
るか、または同様な条件下でクロロ−ブロモアルキル化合物もしくはジブロモ−
アルキル化合物とを反応させ得、式ＩＩＩのアルキル置換中間体を得る。次いで
、式ＩＩＩの化合物を、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、高温で、式Ｚ−Ｙ−
Ｈのアミンと反応させて、式Ｉａの化合物（すなわち、式Ｉの化合物（ここで、
Ｘはアルキレンである））を得る。
【００４３】
あるいは、式ＩＩの出発物質を、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で、式Ｚ−
Ｙ−Ｘ−Ｃｌの化合物と塩基（例えば、ＮａＨ）と反応させ得、式Ｉの７−置換
化合物と対応する８−置換化合物との混合物を得る。
【００４４】
式Ｉの化合物（ここで、Ｙは、ピペラジニルであり、そしてＺは、Ｒ６−Ｃ（
Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２−、Ｒ６−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−
またはＲ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｓ）−である）を調製するために、式Ｉの化合物
（ここで、Ｚ−Ｙは、４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニルである）
は、例えば、酸（例えば、ＨＣｌ）を用いる反応により、脱保護される。得られ
た遊離のピペラジニル化合物ＩＶを、当該分野で周知の手順に従って処理して、
所望の化合物を得る。以下のスキーム２は、このような手順を要約する。
【００４５】
【化４１】
2006219497.tif 000046
式Ｉの化合物を調製するための別の方法は、スキーム３に示される。
【００４６】
【化４２】
2006219497.tif 000047
この手順において、クロロピラゾロ−ピリミジンＶを、スキーム１のアルキル
化手順と同様の様式で式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃｌの化合物と反応させて、そして得られ
た中間体を、式Ｈ２Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒのヒドラジド（またはヒドラジド水
和物）と反応させて、式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｒの化合物と反応させる。得られたヒ
ドラジドを、例えば、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ
）、またはＢＳＡとヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）との組み合わせとの高
温での処理によって、脱水転位を起こす。
【００４７】
出発物質は、公知であるか、または当該分野で公知のプロセスによって調製さ
れ得る。しかし、式ＩＩの化合物は、好ましくは、上記で開示され、そして本明
細書中でさらに詳細に記載される新規なプロセスによって調製される。
【００４８】
このプロセスの第１工程において、２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミ
ジン（ＶＩ）を、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，６９（１９８６）、１６０２
〜１６１３に記載されるように、ＤＭＦ中でＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２で処理
することによって、対応する４，６−ジクロロ−５−カルボキシアルデヒドに変
換する。この反応を、高温（好ましくは、約１００°）で、２〜８時間（好まし
くは、約５時間）実施する。
【００４９】
第２の工程において、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボ
キシアルデヒド（ＶＩＩ）を、式Ｈ２Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、
上記で定義される通りである）のヒドラジドで処理して、式ＶＩＩＩの化合物を
得る；式ＶＩの化合物およびヒドラジドは、約１：１のモル比で使用され、ヒド
ラジドがわずかに過剰なのが好ましい。この反応を、ＣＨ３ＣＮまたはＤＭＦの
ような溶媒中で、室温または約８０℃までで実施する。反応時間は、約１６時間
（例えば、一晩）である。
【００５０】
第３の工程において、式ＶＩＩＩの化合物を、ＣＨ３ＣＮまたはＤＭＦのよう
な溶媒中の１〜５当量のヒドラジン水和物と共に、６０〜１００℃で、１〜２４
時間加熱して、式ＩＸの化合物を得る。
【００５１】
最後の工程において、式ＩＸの化合物を、ＨＭＤＳとＢＳＡとの混合物または
ＢＳＡ単独で処理することによって、脱水転位を起こす。この反応を、高温（好
ましくは、約１２０℃）で、約１６時間（例えば、一晩）実施する。
【００５２】
このプロセスの各工程後に、この粗物質を、従来の方法（例えば、抽出および
／または再結晶）によって精製する。
【００５３】
式ＩＩの中間体を調製するために以前に公開された方法と比較して、この方法
は、より穏やかな反応条件下で、より少ない工程、そしてかなりの高収率で進め
られる。
【００５４】
式ＶおよびＶＩＩの化合物は、公知である（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，
６９（１９８６）、１６０２〜１６１３）。
【００５５】
式Ｉの化合物を調製するための別の方法は、以下のスキーム４に例示されてい
る。
【００５６】
【化４３】
2006219497.tif 000048
クロリドＶＩＩＩを、エタノールのような不活性溶媒中で、ヒドロキシアルキ
ル−ヒドラジンで、周囲温度〜１００℃の温度で処理して、誘導体Ｘを提供する
。ＩＸと同様に、この誘導体Ｘを、例えばＢＳＡで脱水環化（ｄｅｈｙｄｒａｔ
ｉｖｅ  ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ）に供して、三環式ＸＩを提供する。次いで、
三環式ＸＩを、８０℃〜１５０℃の高温で、１〜２４時間、ＰＢｒ３を用いて、
ブロミドＩＩＩａに変換する。中間体ＸＩをまた、トルエンスルホニルクロリド
および塩基によって、ＩＩＩａに類似のトシレートに変換し得る。ブロミドＩＩ
Ｉａを、ＩＩＩのために上に記載されたようにして、式Ｉの化合物に変換する。
【００５７】
式Ｉの化合物を調製するための別の方法は、以下のスキーム５に例示される。
【００５８】
【化４４】
2006219497.tif 000049
スキーム１に類似して、クロリドＶを、アルキル化化合物ＸＩＩに変換し、そ
してこの化合物ＸＩＩを、カルバゼート（ＸＩＶ）（Ｒ’は、好ましくは、ｔ−
ブチルまたはベンジルである）とさらに反応させ、誘導体ＸＩＩＩを得る。ＤＭ
Ｆような溶媒を、６０℃〜１２０℃の温度で使用し得る。ついで、スキーム１に
おけるように反応させて、ＸＶを提供する。次に、Ｒ’基を除去（例えば、ＨＣ
ｌまたはＴＦＡを用いたｔ−ブチル基の除去）して、ヒドラジンＸＶＩを提供す
る。ＸＶＩをアシル化して、ＸＶＩＩを提供し、このＸＶＩＩを、上記のような
脱水環化に供して、所望のＩａを提供する。あるいは、ＸＩＩを、ヒドラジドＸ
ＶＩＩと反応させて、ＸＩＸを得、このＸＩＸを、ＸＶの調製と同様にして、Ｘ
ＶＩＩに変換し得る。
【００５９】
上記の手順を使用して、以下の化合物を調製した。
【００６０】
【化４５】
2006219497.tif 000050
（工程１）
ＤＭＦ（１７．８ｍｌ、０．２３ｍｏｌ）を滴下しながら、ＰＯＣｌ３（８４
ｍｌ、０．９ｍｏｌ）を攪拌し、そして５〜１０℃まで冷却する。この混合物を
室温（ＲＴ）まで昇温させて、そして２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミ
ジンＶＩ（１４ｇ、０．１１ｍｏｌ）を添加する。１００℃で５時間加熱する。
減圧下で過剰のＰＯＣｌ３を除去し、この残渣を氷水に注ぎ、そして一晩攪拌す
る。濾過により固体を収集し、そして濾過した酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）溶液か
ら乾燥した物質を再結晶化して、アルデヒドＶＩＩ（融点２３０℃（分解））を
得る。質量スペクトル：Ｍ＋＝１９２。ＰＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．６（δ，２
Ｈ）；δ１０．１（ｓ，１Ｈ）。
【００６１】
（工程２）
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を
含むＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中で、工程１の生成物（０．３８ｇ、２ｍｍｏｌ）
と２−フロ酸ヒドラジド（０．３１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）との混合物を、ＲＴで
一晩攪拌する。この反応混合物から溶媒を除去し、そしてＥｔＯＡｃと水との間
でこの残渣を分配する。ＭｇＳＯ４で有機層を乾燥し、溶媒を除去し、そしてＣ
Ｈ３ＣＮから残渣を再結晶化し、所望の化合物ＶＩＩＩを得る。質量スペクトル
：ＭＨ＋＝２８２。
【００６２】
（工程３）
ヒドラジン水和物（７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、工程２の生成物（０．１
４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の温かいＣＨ３ＣＮ溶液に添加する。１時間還流する。
ＲＴまで冷却し、そして黄色の生成物ＩＸを収集する。質量スペクトル：ＭＨ＋
＝２６０。
【００６３】
（工程４）
ヘキサメチルジシラジン（１００ｍｌ）およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド（３５ｍｌ）の混合物中の工程３の生成物（５．４ｇ、０．０
２１ｍｏｌ）を、１２０℃で一晩加熱する。減圧下で揮発物を除去し、そして温
水中の残渣をスラリーにし、固体沈殿物を得る。８０％の水性酢酸からの再結晶
化により、表題化合物を得る。融点＞３００℃。質量スペクトル：ＭＨ＋＝２４
２。
【００６４】
【化４６】
2006219497.tif 000051
調製１の生成物（６．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジトシレー
ト（１１．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）、およびＮａＨ（油中６０％、１．１９ｇ、３
０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（ＤＭＦ）（３０ｍｌ）中で混合する。Ｎ２下で２
４時間攪拌し、そして濾過して、クリーム状の固体として表題化合物を得る（Ｐ
ＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ４．４７＋４．５１、３重線、８．０３ｓ）。この濾過物
をクロマトグラフィーにかけることによって、さらなる物質を単離する。
【００６５】
【化４７】
2006219497.tif 000052
２−チエノイルヒドラジドを使用すること除いて、調製１と同様の様式で、黄
色の固体として表題化合物を調製する（質量スペクトル：ＭＨ＋＝２５８）。
【００６６】
【化４８】
2006219497.tif 000053
調製３の生成物を使用することを除いて、調製２と同様の様式で、黄色の固体
として表題化合物を調製する（ＰＭＲ（ＤＭＳＯ）δ４．４９＋４．５４、３重
線、８．０５ｓ）。
【００６７】
（調製５）
（アリールピペラジン）
１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジンを、２，４−ジフルオロブロ
モベンゼンから調製する。トルエン（２０ｍｌ）中のブロミド（８．０ｇ、４１
．４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（２１．４ｇ、２４９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−
ブトキシド（５．６ｇ、５８ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１．５５ｇ、２．５
ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４７７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加
する。Ｎ２下で、混合物を１１０℃で２０時間加熱する。冷却させて、そして１
ＮのＨＣｌで抽出する。この抽出物を、ＮａＯＨでｐＨ＝１０まで塩基性化し、
ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し、そして濃縮して、褐色の油状物として表題化合
物を得る。
【００６８】
同様の様式で、以下のアリールピペラジンを調製する（Ｍｅは、メチルである
）。
【００６９】
【化４９】
2006219497.tif 000054
１−（５−エチル−２−ピリミジニル）ピペラジンを、２−クロロ−５−エチ
ルピリミジンから調製する。密封容器中において、ＥｔＯＨ（７０ｍｌ）中の塩
化物（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびピペラジン（３．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）
を９０℃で２時間加熱する。濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と２Ｎ  ＮａＯＨとの
間で分配する。ＭｇＳＯ４で有機物を乾燥し、そして濃縮する。粗生成物をシリ
カ上でクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ）、黄色の油状物
としてピペラジンを得る。
【００７０】
類似の様式で、以下のピペラジンを適切な塩化物から調製する：
【００７１】
【化５０】
2006219497.tif 000055
１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）ピペラジンを、３，４−ジフルオ
ロベンゾニトリルから調製する。トルエン（１０ｍｌ）中のニトリル（２．０ｇ
、１４．４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（６．２ｇ、７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ
３（２．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）を２２時間加熱還流する。冷却させ、そして１Ｎ
ＨＣｌで抽出する。ＮａＯＨを用いてｐＨ＝１０に塩基性化する。ＣＨ２Ｃｌ
２で抽出し、水、次いでブラインで洗浄する。ＭｇＳＯ４で有機物を乾燥し、そ
して濃縮して、白色固体としてピペラジンを得る。
【００７２】
類似の様式で、以下のピペラジンを適切なフッ化物から調製する（Ｅｔはエチ
ル）：
【００７３】
【化５１】
2006219497.tif 000056
１−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジンを、４−（４−ヒ
ドロキシ−フェニル）−１−アセチルピペラジンから調製する。ＤＭＦ（２５ｍ
ｌ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、０．７９ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、フェノール（
３．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２−ブロモエチルメチルエーテ
ル（２．２７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を加える。室温で１８時間攪拌し、濃縮し
、そしてＥｔＯＡｃと５％クエン酸との間で分配する。１Ｎ  ＮａＯＨで有機物
を洗浄し、次いで、ブラインで洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮
して白色固体としてアルキル化生成物を得る。この物質（２．２ｇ、７．９ｍｍ
ｏｌ）を、６Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）中で１時間加熱還流する。冷却させ、そし
てＮａＯＨでｐＨ＝１０に塩基性化する。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして水で洗
浄し、次いでブラインで洗浄する。ＭｇＳＯ４で有機物を乾燥し、そして濃縮し
て、黄色油状物としてピペラジンを得る。
【００７４】
類似の様式（シクロプロピルメチルエーテルについて、塩基性加水分解が使用
されることを除く）で、以下のピペラジンを調製する：
【００７５】
【化５２】
2006219497.tif 000057
４−（２−メチルアミノエトキシ）フルオロベンゼンを、４−（２−ブロモ−
エトキシ）−フルオロベンゼンから調製する。密封した容器中で、ＣＨ３ＯＨ（
５ｍｌ）中の臭化物（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ中のＣＨ３Ｎ
Ｈ２（２Ｍ、４６ｍｌ、９２ｍｍｏｌ）と合わせる。１８時間６０℃で加熱し、
濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配する。有機物をブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して黄色油状物としてアミン
を得る。
【００７６】
Ｎ−メチル−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）エチルアミン
を２工程で調製した。ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）中で４
−（２−メトキシエトキシ）フェノール（１．６８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、１
，２−ジブロモエタン（１６．９ｇ、９０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２．
７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を合わせる。２２時間加熱還流し、冷却させ、濾過し、
そしてエーテル（Ｅｔ２Ｏ）および１Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配する。ブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、ベージュ色固体としてブロ
モエチルエーテルを得る。これ（０．９７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＣＨ
３ＮＨ２／ＣＨ３ＯＨ（３５ｍｌ）と合わせる。密閉したチューブ中で加熱し（
６５℃、１８時間）、濃縮し、そしてＥｔ２Ｏと１Ｎ  ＮａＨＣＯ３との間で分
配する。ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、アミンを
オレンジ色油状物として得る。
【００７７】
１−フェニル−２−ピペラジノンを、４−ベンジルオキシカルボニル−１−フ
ェニル−２−ピペラジノンから調製する。ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）および１Ｎ  Ｈ
ＣＬ（６ｍｌ）中で、この物質（１．６１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／
Ｃ（０．４ｇ）と合わせる。４５ｐｓｉで２時間水素化し、そして濾過する。濃
縮し、そして残渣をシリカ上でクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ
３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨで抽出する）、クリーム色固体としてピペラジノンを得る。
【００７８】
（調製６）
【００７９】
【化５３】
2006219497.tif 000058
（工程１）：調製１、工程２の生成物（０．５６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を熱Ｃ
Ｈ３ＣＮ（２００ｍｌ）中に溶解させる。２−ヒドロキシエチルヒドラジン（０
．５１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加える。２時間加熱還流し、そして濃縮する。２
５ｍｌの水で処理し、そして攪拌して固体を得る。集めて、乾燥して、アルコー
ルを得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋１）。
【００８０】
（工程２）：ＢＳＡ（１０ｍｌ）中の工程１の生成物（０．１０ｇ、０．３３
ｍｍｏｌ）を４時間１１５℃で加熱する。減圧下で濃縮し、そして水性ＣＨ３Ｏ
Ｈとともに温める。集めて、乾燥して、環化生成物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８
６（Ｍ＋１）。
【００８１】
（工程３）：工程２の生成物（０．２８５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰＢｒ
３（２．０ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を合わせる。１４５℃で２時間加熱し、冷却し
、そして氷上に注ぐ。濾過し、そして固体を乾燥させる。ＣＨ３ＯＨから再結晶
化して、表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８＋３５０（Ｍ＋１）。
【００８２】
（調製７）
【００８３】
【化５４】
2006219497.tif 000059
ヘキサン（６ｍｌ）および水（５．２ｍｌ）中で５−ブロモ−２−フロン酸（
０．５０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．４４ｇ、５．２ｍｍｏ
ｌ）を合わせる。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（０．９８ｇ、２．８ｍ
ｍｏｌ）を加え、そして２時間攪拌する。ヘキサン層を分離し、そしてＭｇＳＯ
４で乾燥させて、２−ブロモ−５−フルオロフランの溶液を得る。ＴＨＦ（６ｍ
ｌ）で希釈し、そして−７８℃に冷却する。２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン
（４．２ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を加える。１０分間攪拌し、過剰のドライアイス
を加え、さらに、１時間攪拌する。１Ｎ  ＨＣｌで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出
し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させる。濃縮し、そして乾燥して、表題化合物を白
色固体として得る。ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７０＋７．２８。
【実施例】
【００８４】
（実施例１）
【００８５】
【化５５】
2006219497.tif 000060
ＤＭＦ（７ｍｌ）中で、調製２のトシレート（０．５５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）
および１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（０．５０ｇ、２．５ｍ
ｍｏｌ）を合わせ、そして８０℃で２０時間加熱する。濃縮し、そしてフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＯＨ＋ＮＨ３）によって精
製して、表題化合物をクリーム色固体として得る。質量スペクトル  ｍ／ｅ＝４
６６（Ｍ＋Ｈ）。
【００８６】
類似の様式において、以下の化合物を調製する：
【００８７】
【化５６】
2006219497.tif 000061
2006219497.tif 000062
2006219497.tif 000063
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2006219497.tif 000065
2006219497.tif 000066
2006219497.tif 000067
2006219497.tif 000068
2006219497.tif 000069
2006219497.tif 000070
（実施例２）
【００８８】
【化５７】
2006219497.tif 000071
（工程１：）
【００８９】
【化５８】
2006219497.tif 000072
調製１の生成物（０．６０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン
（０．６０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、およびＮａＨ（油中６０％，０．１１９ｇ，
３．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（９ｍｌ）中で化合する。Ｎ２下で２時間攪拌
し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーを行って、固体として表題化
合物（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ中のＰＭＲ：δ２．４３五重線、３．３８＋４．
５１三重線、８．０９ｓ）、および８−置換異性体を得た。
【００９０】
（工程２：）
工程１の生成物（０．０５０ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および１−フェニルピペ
ラジン（０．０４５ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中で化合し、
そして８０℃に４時間加熱する。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ＣＨ２Ｃｌ２，ＣＨ３ＯＨ＋ＮＨ３）による精製によって、表題化合物をク
リーム状固体として得る。質量スペクトル  ｍ／ｅ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）。
【００９１】
同様に、以下の化合物を調製する：
【００９２】
【化５９】
2006219497.tif 000073
（実施例３）
実施例１−２の化合物をまた、以下の手順によって調製した：
調製１の生成物（０．１５ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、１−フェニル−４−（２
−クロロエチル）ピペラジン（０．１７ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、およびＮａＨ
（油中６０％，０．０３５ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（７ｍｌ）中
で化合する。Ｎ２下で４８時間攪拌し、さらなる塩化物（０．０３ｇ）およびＮ
ａＨ（０．００５ｇ）を添加し、そしてさらに７２時間攪拌する。濃縮およびフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２，ＣＨ３ＯＨ＋ＮＨ３）によ
る精製によって、表題化合物をクリーム状固体として得る。質量スペクトル  ｍ
／ｅ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）。
【００９３】
実施例１−３の化合物を同様に調製し、以下の化合物も同様である：
【００９４】
【化６０】
2006219497.tif 000074
（実施例４）
【００９５】
【化６１】
2006219497.tif 000075
（工程１：）
【００９６】
【化６２】
2006219497.tif 000076
１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（１．５ｇ，７．６ｍｍｏｌ
）、２−ブロモプロピオン酸エチル（１．６５ｇ，９．１ｍｍｏｌ）およびＤＩ
ＰＥＡ（１．１ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍｌ）中で化合する。４時
間攪拌し、濃縮し、そしてＥｔ２Ｏと水との間で分配する。ブラインで洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、このエステルを黄色油状物として得る
。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は一致している。
【００９７】
（工程２：）
【００９８】
【化６３】
2006219497.tif 000077
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の工程１の生成物（２．１５ｇ，７．２ｍｍｏｌ）に、
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ，４．４ｍｌ，４．４ｍｍｏｌ）を滴下する。
６０℃で１時間加熱し、水（０．１６ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（０．１６ｍｌ）
、次いで水（０．４９ｍｌ）を添加する。濾過し、そして濃縮して、このアルコ
ールを黄色油状物として得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は一致している。
【００９９】
（工程３：）
【０１００】
【化６４】
2006219497.tif 000078
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の工程２の生成物（０．９０ｇ，３．５ｍｍｏｌ
）に、５℃で、ＳＯＣｌ２（０．３８ｍｌ，５．３ｍｍｏｌ）を添加する。暖め
、そして１６時間攪拌する。濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＮａＯＨとの
間で分配し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、粗生成物を
黄色油状物として得る。
【０１０１】
（工程４：）
調製１の生成物（０．２０ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、工程３の生成物（０．３
４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％，０．０４０ｇ，１．０ｍｍ
ｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中で化合する。６０℃で２４時間加熱し、さら
なる塩化物（０．１５ｇ）およびＮａＨ（０．０２ｇ）を添加し、そしてさらに
４時間加熱する。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ
２，ＣＨ３ＯＨ＋ＮＨ３）による精製によって、表題化合物を黄色固体として得
る。質量スペクトル  ｍ／ｅ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０２】
同様に、以下を調製する：
【０１０３】
【化６５】
2006219497.tif 000079
実施例４−２：ＭＳ，ｍ／ｅ＝４７８、４８０。
【０１０４】
（実施例５）
実施例１の手順を使用し、調製４のトシレートを調製２のトシレートの変わり
に用いて、以下の化合物を調製する：
【０１０５】
【化６６】
2006219497.tif 000080
（実施例６）
【０１０６】
【化６７】
2006219497.tif 000081
（工程１：）
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中の実施例３−１の生成物（４．１７ｇ，９．２
ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＨＣｌ（４．０Ｍのジオキサン溶液１２０ｍｌ）を添
加し、そして２時間攪拌する。減圧下で乾燥するまで濃縮し、そしてこの残渣を
水に溶解する。水性ＮａＯＨを用いてアルカリ性にし、そして沈殿した脱保護生
成物を集める。質量スペクトル：ＭＨ＋＝３５４。
【０１０７】
（工程２：）
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を含む乾
燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の、工程１の生成物（７１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およ
び４−メトキシベンゾイルクロリド（５１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、
ＲＴで６時間攪拌する。この溶液を水に注ぎ、そして沈殿した表題化合物を集め
る。質量スペクトル：ＭＨ＋＝４８８。
【０１０８】
類似の様式で、以下を調製する：
【０１０９】
【化６８】
2006219497.tif 000082
2006219497.tif 000083
（実施例７）
【０１１０】
【化６９】
2006219497.tif 000084
ＮＭＰ（１０ｍｌ）中の実施例６、工程１の生成物（５３ｍｇ，０．１５ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、４−クロロフェニルイソシアネート（２５．３ｍｇ，０．１６
５ｍｍｏｌ）をＲＴで添加する。一晩攪拌し、このイソシアネートをさらに２５
．３ｍｇ添加し、そして１時間攪拌して、全ての出発物質の転換を完了させる。
水に注ぎ、そして沈殿した表題化合物を集める。質量スペクトル：ＭＨ＋＝５０
７。
【０１１１】
適切なイソシアネート、イソチオシアネートまたはカルバモイルクロリドから
、類似の様式で以下を調製する：
【０１１２】
【化７０】
2006219497.tif 000085
2006219497.tif 000086
（実施例８）
【０１１３】
【化７１】
2006219497.tif 000087
トリエチルアミン（７７ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（２０ｍ
ｌ）中で、実施例６、工程１の生成物（５３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をスラリ
ーにする；２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（３７μｌ，０．２
２５ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＴで２日間攪拌する。水に注ぎ、そして沈殿した
表題化合物を集める。質量スペクトル：Ｍ＋＝５２９。
【０１１４】
類似の様式で、以下を調製する：
【０１１５】
【化７２】
2006219497.tif 000088
2006219497.tif 000089
（実施例９）
【０１１６】
【化７３】
2006219497.tif 000090
トリエチルアミン（１０１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含む暖かいＤＭＦ（２５
ｍｌ）中の実施例６、工程１の生成物（７１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のスラリー
に、４−メトキシフェニルクロロホルメート（５６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添
加する。この混合物をＲＴで一晩攪拌する。その１／３の体積までこの溶液を濃
縮し、そして水に注ぐ。沈殿を集め、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥する。Ｃ
Ｈ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２からの再結晶により、表題化合物を得る。質量スペクト
ル：ＭＨ＋＝５０４。
【０１１７】
（実施例１０）
【０１１８】
【化７４】
2006219497.tif 000091
（工程１：）
１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（１．００ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）
、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２．７４ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ
ａＯ−ｔ−Ｂｕ（０．７０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．０６
０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および（±）−ＢＩＮＡＰ（０．１９ｇ，０．３１ｍ
ｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍｌ）中で化合する。１１０℃で１８時間加熱し、
冷却し、そして１Ｎ  ＨＣｌで抽出する。この水溶液をＮａＯＨで塩基性化し、
そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。乾燥し、濃縮し、そしてＰＬＣによって精製し
て、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミ
ンを得る。
【０１１９】
（工程２：）
調製２の生成物（０．１００ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、工程１の生成物（０
．０９１ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍｌ）中で化合する。８０℃で９
０時間加熱し、冷却し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製
して、表題化合物を油状物として得る。質量スペクトル  ｍ／ｅ＝４６７。
【０１２０】
（実施例１１）
実施例１−２の化合物をまた、以下の手順によって調製した。
【０１２１】
（工程１）
【０１２２】
【化７５】
2006219497.tif 000092
調製１、工程１の生成物（７６８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中
の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８８ｍｌ、５ｍｍｏｌ）
を添加し、続いてヒドラジン水和物（０．２ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を添加する
。この溶液の温度が上昇し、そして固体が沈殿し、この固体は、１時間にわたっ
て次第に溶解する。３時間攪拌した後に、この溶液を減圧下でその容量の約１／
３まで濃縮し、そして水に注ぐ。沈殿物を収集し、そしてこの沈殿物をＣＨ３Ｏ
Ｈから再結晶して、クロロピラゾロピリミジンを得る。質量分析：ＭＨ＋＝１７
０。
【０１２３】
（工程２）
【０１２４】
【化７６】
2006219497.tif 000093
１−フェニルピペラジン（６．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）および５０％水性クロロア
セトアルデヒド（６．４ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍｌ）
中の攪拌溶液に、５〜１０℃で、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１２．７２ｇ、６０ｍ
ｍｏｌ）を滴下する。発泡が終了したら、この混合物を室温まで昇温させ、そし
て３時間攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎの水性Ｎ
ａＯＨと共に振盪して、ｐＨを８より高くする。有機層を水およびブラインで洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除去する。シリカでの、１％ＣＨ３Ｏ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するクロマトグラフにより、表題化合物を得る。質量分
析；ＭＨ＋＝２２５。
【０１２５】
（工程３）
【０１２６】
【化７７】
2006219497.tif 000094
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中６０％ＮａＨ（０．１４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のスラリー
に、氷浴温度で、工程１の生成物（０．５１ｇ、３ｍｍｏｌ）を滴下する。気体
の発生が終了したら、工程２の生成物を添加する。得られる混合物を室温で一晩
攪拌する。暗赤色の不溶性物質を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮乾固さ
せる。ガム状の残渣をＣＨ３ＯＨで粉砕することによって、表題化合物を淡黄色
固体として得る。質量分析：ＭＨ＋＝３５８。
【０１２７】
工程３の生成物を、調製１、工程２および４に記載のように処理して、実施例
１−２の化合物を得た。
【０１２８】
（実施例１２）
【０１２９】
【化７８】
2006219497.tif 000095
（工程１）  ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のＮａＨ（油中６０％、１４２ｍｇ、３．
５ｍｍｏｌ）に、実施例１１、工程１の塩化物（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）
を添加する。これに、１−（２−クロロエチル）−４−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）ピペラジン（８４６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加する。室温で９０時
間撹拌し、そして濃縮する。クロマトグラフにより、所望の化合物を白色固体と
して得る。ＤＭＳＯ中でのＰＭＲ：δ２．５７（４Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，
ｔ）、２．８５（４Ｈ，ｓ）、４．３０（２Ｈ，ｔ），７．０（２Ｈ，ｍ），７
．１５（１Ｈ，ｄｘｔ），７．２６（２Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ）。
【０１３０】
（工程２）  ＤＭＦ（９５ｍｌ）中の工程１の塩化物（３７ｍｇ、０．０９５
ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン水和物（９．２μｌ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理する
。４時間後、濃縮し、そしてＰＬＣでクロマトグラフして、ヒドラジンを褐色油
状物として得る。質量分析：ＭＨ＋＝３９０。
【０１３１】
（工程３）  ＤＭＦ（２ｍｌ）中の工程２のヒドラジン（１８ｍｇ、０．０４
７ｍｍｏｌ）を、チオフェン−２−カルボニルクロリド（５．２μｌ、０．０４
７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２．２μｌ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理する
。４時間後、濃縮し、そしてＰＬＣでクロマトグラフして、ヒドラジドを黄色油
状物として得る。質量分析：ＭＨ＋＝５００。
【０１３２】
（工程４）  Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１ｍｌ）中の
工程３のヒドラジド（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、１００℃で２時間加
熱する。濃縮し、そしてＰＬＣでクロマトグラフして、表題化合物を白色固体と
して得る。質量分析；ＭＨ＋＝４８２。
【０１３３】
この手順で使用される１−（２−クロロエチル）−４−（２，４−ジフルオロ
フェニル）ピペラジンを、２工程で調製する。クロロアセチルクロリド（１．７
６ｍｌ、２２．１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２．６５ｍｌ、２４
．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）ピペラジン（３．９８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）に０℃で添加する。室温
で１時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ−水で分配し、乾燥し、そして濃縮して、
アミドを褐色油状物として得る。ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のこの物質（４．７１ｇ
、１７．１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＢＨ３・ＣＨ３Ｓ／ＴＨＦ（２Ｍ、１２
．８ｍｌ、２５．６ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で一晩撹拌し、ＣＨ３ＯＨでク
エンチし、濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２−水で分配する。有機層を乾燥および濃
縮する。この粗生成物をＢＨ３・ＣＨ３Ｓ／ＴＨＦで再度処理し、そして上記の
ように後処理して、クロロエチルピペラジンを褐色油状物として得る。
【０１３４】
（実施例１３）
【０１３５】
【化７９】
2006219497.tif 000096
（工程１）  ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＮａＨ（２．１４ｇ、油中６０％、５３
ｍｍｏｌ）に、実施例１１、工程１の生成物（７．５５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添
加する。１−ブロモ−２−クロロエタン（１４．８ｍｌ、１７８ｍｍｏｌ）を添
加する。１．５時間撹拌し、そして濃縮する。クロマトグラフして、ジクロリド
を白色固体として得る。
【０１３６】
（工程２）  ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の工程１の生成物（３．７ｇ、１６ｍｍｏ
ｌ）に、カルバジン酸ｔ−ブチル（２．５３ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加する。８
０℃で１８時間加熱し、そして濃縮する。クロマトグラフして、カルバジン酸塩
を白色固体として得る。
【０１３７】
（工程３）  ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の工程２の生成物（３．１６ｇ、９．６ｍ
ｍｏｌ）およびＫＩ（１．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）に、１−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）ピペラジン（３．８２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加する。９０℃で６
８時間加熱し、そして濃縮する。クロマトグラフして、ピペラジンを褐色油状物
として得る。
【０１３８】
（工程４）  工程３からの生成物（３．３８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、１：１
のＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解する。ジオキサン中４ＭのＨＣ
ｌ（２０ｍｌ）を添加する。１６時間撹拌し、そして水性ＮＨ３を添加して、ｐ
Ｈを１１〜１２にする。濃縮し、そしてクロマトグラフして、ヒドラジンを黄色
固体として得る。
【０１３９】
（工程５）  工程４の生成物（０．１２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ
（６ｍｌ）中の５−ブロモ−２−フロ酸（０．０７１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）お
よびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．０５０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と合わせる。ＥＤＣ
Ｉ（０．０７１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、そして１時間攪拌する。濃縮
し、そしてクロマトグラフして、ヒドラジドを黄色固体として得る。
【０１４０】
（工程６）  工程５の生成物（０．１６３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｏ
−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（６ｍｌ）に溶解する。１２０℃で１
６時間加熱し、そしてＣＨ３ＯＨに注ぐ。濃縮し、そしてクロマトグラフして、
表題化合物をオフホワイトの固体として得る：ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４４＋５４６（
Ｍ＋１）。
【０１４１】
同様に、Ｒが表において定義される以下の構造の化合物を調製する。
【０１４２】
【化８０】
2006219497.tif 000097
（実施例１４）
【０１４３】
【化８１】
2006219497.tif 000098
実施例１３、工程４の生成物（０．０８０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ
（４ｍｌ）中の塩化ニコチノイル塩酸塩（０．０４４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）お
よびジイソプロピルエチルアミン（０．０８６ｍｌ、０．４９ｍｍｏｌ）で処理
する。２時間撹拌し、濃縮し、そしてクロマトグラフして、ヒドラジドを白色固
体として得る。
【０１４４】
この物質を、実施例１３、工程６のようにＢＳＡで処理して、表題化合物を白
色固体として得る：ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７７（Ｍ＋１）。
【０１４５】
同様に、Ｒが表において定義される通りの以下の構造の化合物を調製する。
【０１４６】
【化８２】
2006219497.tif 000099
（実施例１５）
【０１４７】
【化８３】
2006219497.tif 000100
（工程１）  ＤＭＦ（３５ｍｌ）中の実施例１３、工程２の生成物（３．５４
ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１．７９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）に、１−
（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン（５．１ｇ、２２ｍｍｏ
ｌ）を添加する。９０℃で９０時間加熱し、そして濃縮する。クロマトグラフし
て、ピペラジンを褐色固体として得る。
【０１４８】
（工程２）  工程１の生成物を、実施例１３、工程４のようにＨＣｌで処理し
て、ヒドラジンを黄色固体として得る。
【０１４９】
（工程３）  工程２の生成物を、実施例１３、工程５のように５−クロロ−２
−フロ酸で処理して、ヒドラジドを黄色固体として得る。
【０１５０】
（工程４）  工程３の生成物を、実施例１３、工程６のようにＢＳＡで処理す
る。クロマトグラフして、表題化合物を白色固体として得る。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５
３８＋５４０（Ｍ＋１）。
【０１５１】
同様に、Ｒが表において定義される通りの以下の構造の化合物を調製する。
【０１５２】
【化８４】
2006219497.tif 000101
（実施例１６）
【０１５３】
【化８５】
2006219497.tif 000102
実施例１−８３の生成物（０．０８０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、Ａｃ２Ｏ（
０．０２８ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．
００４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（５ｍｌ）中で合わせる。４時間撹拌
し、濃縮し、そしてクロマトグラフして、酢酸エステルを白色固体として得る。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３２（Ｍ＋１）。
【０１５４】
（実施例１７）
【０１５５】
【化８６】
2006219497.tif 000103
実施例１−２１の生成物（０．１００ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、Ｈ２ＮＨＯ
Ｈ・ＨＣｌ（０．０２９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と、９５％ＥｔＯＨ（９ｍｌ）
中で合わせる。１０滴の濃ＨＣｌを添加し、５時間加熱還流し、ＤＭＦ（１．５
ｍｌ）を添加し、１８時間加熱し、冷却し、そして濾過して、オキシムを白色固
体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７（Ｍ＋１）。母液をクロマトグラフして、
さらなる生成物を得る。
【０１５６】
同様に、メトキシム（ｍｅｔｈｏｘｉｍｅ）（白色固体）を調製する。ＭＳ：
ｍ／ｅ＝５０１（Ｍ＋１）：
【０１５７】
【化８７】
2006219497.tif 000104
（実施例１８）
【０１５８】
【化８８】
2006219497.tif 000105
（工程１）  ４−ブロモフェネチルアルコール（０．６００ｇ、２．９８ｍｍ
ｏｌ）および３−ピリジニルボロン酸（０．７３４ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の、
トルエン（３５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（９ｍｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．
８８２６ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１６ｍｌ）溶液およびテトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７２ｇ、０．１４９ｍｍｏ
ｌ）を添加する。密封したチューブ内で１２０℃で１８時間加熱し、そして冷却
する。ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、そして
濃縮する。シリカ（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でクロマトグラフして
、ビアリールアルコールを得る。
【０１５９】
（工程２）  ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の工程１の生成物（０．５４０ｇ、
２．７１ｍｍｏｌ）に、０℃でメシルクロリド（０．３５ｍｌ、３．５２ｍｍｏ
ｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５７ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）を添加する。２．５時
間撹拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃
縮して、メシレートを得る。
【０１６０】
（工程３）  調製４の生成物（０．３４７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ
（４．５ｍｌ）中の工程２のメシレート（０．４８０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）に
添加し、続いてＮａＨ（油中６０％、０．０８２ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加
する。１８時間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し
（Ｋ２ＣＯ３）、そして濃縮する。ＰＴＬＣ（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、
２回展開）により精製して、表題化合物を白色固体として得る。ＭＳ：４２３（
Ｍ＋１）。
【０１６１】
上記方法によって、以下を調製する（市販のビフェニルエタノールからの実施
例１８−８）：
【０１６２】
【化８９】
2006219497.tif 000106
（実施例１９）
【０１６３】
【化９０】
2006219497.tif 000107
（工程１）  ４−ブロモフェネチルアルコール（３．００ｇ、１４．９ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン（２．６８ｍｌ、１９．２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノ
ピリジン（０．１８０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリル
クロリド（２．４５ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）中で
合わせる。１時間撹拌し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、そして濃縮
する。シリカ（ヘキサン）でクロマトグラフして、シリルエーテルを得る。
【０１６４】
（工程２）  乾燥トルエン（１５ｍｌ）中の工程１の化合物（０．３００ｇ、
０．９５ｍｍｏｌ）に、２−（トリブチルスズ）ピリジン（１．０５ｇ、２．８
６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１
１ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加する。Ｎ２でフラッシュし、そして１２０℃
で１６時間加熱する。冷却し、セライトを通して濾過し、そしてＮＨ４Ｃｌ、ブ
ライン、次いで水で洗浄する。乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、そして濃縮する。シリカ
（３〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でクロマトグラフして、ビアリールを得る。
ＭＳ  ３１４（Ｍ＋１）。
【０１６５】
（工程３）  工程２のビアリール（０．１８０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．７ｍｌ）を、ＴＨＦ（５．７ｍｌ）中で合わ
せる。２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。
Ｈ２Ｏで数回洗浄し、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、そして濃縮して、アルコールを得
る。
【０１６６】
（工程４および５）  実施例１８、工程２および３と同様に実施して、表題化
合物を白色固体として得る。ＭＳ：４２３（Ｍ＋１）。
【０１６７】
同様に、以下の化合物を調製する：
【０１６８】
【化９１】
2006219497.tif 000108
（実施例２０）
【０１６９】
【化９２】
2006219497.tif 000109
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）中の実施例１８の生成物（０．０５５ｇ、０．１
３ｍｍｏｌ）に、−７８℃でｍ−ＣＰＢＡ（０．０５０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）
を添加する。昇温させ、５時間撹拌し、そして飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、５％Ｋ２Ｃ
Ｏ３、およびＨ２Ｏで連続的に洗浄する。乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮
する。ＰＴＬＣ（１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、表題化
合物を得る。ＭＳ：４３９（Ｍ＋１）。
【０１７０】
同様に、実施例１８−２の生成物を０℃または室温で酸化して、スルホキシド
（ＭＳ：４８４（Ｍ＋１））またはスルホン（ＭＳ：５００（Ｍ＋１））を生成
する。
【０１７１】
【化９３】
2006219497.tif 000110
（実施例２１）
【０１７２】
【化９４】
2006219497.tif 000111
調製６の生成物（０．１０４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンチ
オール（０．０７５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．０９１ｇ
、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中で合わせる。８０℃で５時間加
熱し、そして濃縮する。ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、ブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。ＣＨ３ＯＨから再結晶して、表題化合物を
得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２（Ｍ＋１）。
【０１７３】
同様に、以下の化合物を調製する：
【０１７４】
【化９５】
2006219497.tif 000112
（実施例２２）
【０１７５】
【化９６】
2006219497.tif 000113
調製６の生成物（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェ
ノール（０．１５４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．１３８ｇ、
１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中で合わせる。９０℃で４８時間加熱し
、そして濃縮する。ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、１ＮのＮａＯＨ、次いでブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。シリカ（１．５％ＣＨ
３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でクロマトグラフして、表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／
ｅ＝４２２（Ｍ＋１）。
【０１７６】
同様に、以下の化合物を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４（Ｍ＋１）。
【０１７７】
【化９７】
2006219497.tif 000114
（実施例２３）
【０１７８】
【化９８】
2006219497.tif 000115
工程１：ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のＮａＨ（油中６０％、１．３２ｇ、３３ｍｍ
ｏｌ）に、３，４−ジメトキシフェノール（４．７７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、５
℃で、攪拌しながら、滴下する。０．５時間後、１，５−ジブロモ−ペンタン（
２０．７ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加える。２時間攪拌し、そして濃縮する。シリカ
のクロマトグラフ（ＣＨ２Ｃｌ２）により、モノブロミドを得る。ＭＳ：ｍ／ｅ
＝３０３（Ｍ＋１）。
【０１７９】
工程２：ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のＮａＨ（油中６０％、０．０４４ｇ、１．１
ｍｍｏｌ）に、調製１の生成物（０．２４１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、５℃で、
加える。０．５時間後、工程１からの化合物を加える。温め、１８時間攪拌し、
そして濃縮する。ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、１ＮのＮａＯＨで洗浄後、ブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。シリカのクロマトグラ
フ（２％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけ、そしてＣＨ３ＣＮから適切な画
分を再結晶化することにより、表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６４（Ｍ＋
１）。
【０１８０】
（実施例２４）
【０１８１】
【化９９】
2006219497.tif 000116
工程１：１，４−ジオキサ−８−アザスピロ（４，５）デカン（０．４８ｍｌ
、３．８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍｌ）中の調製２の生成物（０．６６ｇ、１
．５ｍｍｏｌ）を合わせる。９０℃で１６時間加熱し、冷却し、濾過し、そして
ＣＨ３ＯＨで洗浄し、オフホワイト固体を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１１（Ｍ＋１
）。
【０１８２】
工程２：アセトン（１０ｍｌ）および５％ＨＣｌ（１０ｍｌ）中の工程１の生
成物（０．４７６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、１００℃で１６時間加熱する。冷
却し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２中、１０％のＣＨ３ＯＨ
で抽出する。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、そしてＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２
を用いるシリカのクロマトグラフにより、白色粉末としてケトンを得る。ＭＳ：
ｍ／ｅ＝３６７（Ｍ＋１）。
【０１８３】
工程３：工程２の生成物（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とピリジン（３
ｍｌ）中のＯ−メチルヒドロキシル−アミン塩酸塩（０．０３３ｇ、０．３９ｍ
ｍｏｌ）を合わせる。１６時間攪拌し、そして濃縮する。ＮａＨＣＯ３（飽和）
とＣＨ２Ｃｌ２中５％のＣＨ３ＯＨとの間で分配する。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
濃縮し、そして５％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカのクロマトグラフ
により、白色固体として表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６（Ｍ＋１）。
【０１８４】
同様に、以下の化合物を調製する：
【０１８５】
【化１００】
2006219497.tif 000117
（実施例２５）
【０１８６】
【化１０１】
2006219497.tif 000118
工程１：４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（１．０ｇ、４．３
ｍｍｏｌ）とピリジン（５ｍｌ）中のＨ２ＮＯＨ・ＨＣｌ（０．８９ｇ、１３ｍ
ｍｏｌ）を合わせる。１６時間攪拌し、そして濃縮する。ＮａＨＣＯ３（飽和）
とＥｔＯＡｃとの間で分配し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮してオキシム
を得る。
【０１８７】
工程２：工程１の生成物（０．４４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）と２−ブロモエチル
メチルエーテル（０．２０ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８ｍｌ）中の
ＮａＨ（０．１０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を合わせる。１６時間攪拌し、そして濃
縮する。ＮＨ４Ｃｌ（飽和）とエーテルとの間で分配し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し
、そして濃縮する。シリカ上の残渣を、２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いる
シリカのクロマトグラフにかけて、アルキル化オキシムを得る。
【０１８８】
工程３：ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中、５％のＰｄ／Ｃ（０．０４５ｇ）と共に
工程２の生成物（０．４５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、Ｈ２下で６時間攪拌する
。濾過し、そして濃縮してアミンを得る。
【０１８９】
工程４：工程３のアミンを、実施例２４、工程１のようにして、調製２の生成
物を用いて処理し、白色固体として表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４０（
Ｍ＋１）。
【０１９０】
（実施例２６）
【０１９１】
【化１０２】
2006219497.tif 000119
トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．０８３ｇ、０．３９ｍｍoｌ）を
ジクロロエタン（３ｍｌ）中の、実施例２４、工程２の生成物（０．０５０ｇ、
０．１３ｍｍｏｌ）、アニリン（０．０３５ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）、および
ＡｃＯＨ（０．０４５ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物に加える。１６時間攪
拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和）とＣＨ２Ｃｌ２中、５％のＣＨ３ＯＨとの間で分配
する。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮する。クロマトグラフ（５％ＣＨ３Ｏ
Ｈ−ＣＨ２Ｃｌ２）により白色固体として表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４
４４（Ｍ＋１）。
【０１９２】
同様の様式で、以下の化合物を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５（Ｍ＋１）。
【０１９３】
【化１０３】
2006219497.tif 000120
（実施例２７）
【０１９４】
【化１０４】
2006219497.tif 000121
工程１：４−ブロモフェノール（３．４６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）と２−ブロ
モエチルメチルエーテル（２．８２ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ）およびアセトン（
５０ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（８．３０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を合わせる。１６
時間加熱還流し、冷却し、濾過し、そして濃縮する。５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
を用いるシリカのクロマトグラフにより、透明の油状物としてエーテルを得る。
乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のこのエーテル（２．７３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）に
、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、７．４ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）を、−
７８℃で加える。１０分間攪拌し、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ベン
ジル（２．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加える。２
時間攪拌し、温める。飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、そして濃縮する。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０：８０、次に４０：６
０）を用いるシリカのクロマトグラフによりアルコールを得る。
【０１９５】
工程２：工程１の生成物（０．３８６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチル
シラン（０．８０ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液
に、トリフルオロ酢酸（０．３８ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で加える
。２時間にわたって温め、飽和ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配する。
乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮する。２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い
るシリカのクロマトグラフにより、還元生成物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０（
Ｍ＋１）。
【０１９６】
工程３：ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）およびＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）中、５％のＰｄ／
Ｃ（０．０３０ｇ）と共に工程２の生成物（０．３００ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ
）を、Ｈ２下で２時間攪拌する。濾過し、そして濃縮してアミンを得る。
【０１９７】
工程４：工程３のアミンを、実施例２４、工程１のようにして、調製２の生成
物を用いて処理し、白色固体として表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０３（
Ｍ＋１）。
【０１９８】
（実施例２８）
【０１９９】
【化１０５】
2006219497.tif 000122
ＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）中の実施例１〜１４５の生成物（０．０２０ｇ、０．
０４４ｍｍｏｌ）を、０℃でホウ化水素ナトリウム（０．００５ｇ、０．１３ｍ
ｍｏｌ）を用いて処理し、０．７５時間後に再度、等量のホウ化水素ナトリウム
で処理する。さらに０．７５時間後、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分
配する。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮する。ＰＴＬＣ（１０％ＣＨ３Ｏ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、白色固体として表題化合物を得る。ＭＳ：４
５９（Ｍ＋１）。
【０２００】
（実施例２９）
【０２０１】
【化１０６】
2006219497.tif 000123
ピリジン（０．５ｍｌ）中の実施例１〜１４５の生成物（０．０２０ｇ、０．
０４４ｍｍｏｌ）を、メトキシアミン塩酸塩（０．０１１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ
）を用いて処理する。１６時間攪拌し、そして濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２と飽和Ｎ
ａＨＣＯ３との間で分配する。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮する。ＰＴ
ＬＣ（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、白色固体として表題化合
物を得る。ＭＳ：４８６（Ｍ＋１）。
【０２０２】
同様に、２つの別個の幾何異性体（各々白色固体）としてオキシム２９−２を
調製する。ＭＳ：４７２（Ｍ＋１）。
【０２０３】
【化１０７】
2006219497.tif 000124
これらのアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト活性のために、本発明の
化合物は、うつ病、認識機能疾患、および神経変性疾患（例えば、パーキンソン
病）、アルツハイマー病のような老人痴呆、ならびに器質起源の神経病の処置に
有用である。特に、本発明の化合物は、パーキンソン病のような神経変性疾患に
起因する運動障害を改善し得る。
【０２０４】
式Ｉの化合物と組合せて投与され得るパーキンソン病の処置に有用であること
が公知の他の薬物として以下が挙げられる：Ｌ−ＤＯＰＡ；ドーパミン作用アゴ
ニスト（例えば、キンピロール、ロピニロール、パラミペキソール（ｐａｒａｍ
ｉｐｅｘｏｌｅ）、ペルゴリドおよびブロモクリプチン）；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤（
例えば、デプレニルおよびセレギリン）；ＤＯＰＡカルボキシラーゼ阻害剤（例
えば、カルビドパおよびベンセラジド）；ならびにＣＯＭＴ阻害剤（例えば、ト
ルカポン（ｔｏｌｃａｐｏｎｅ）およびエンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）
）。１〜３つの他の薬剤が、式１の化合物と組合せて使用され得る（好ましくは
１つ）。
【０２０５】
本発明の化合物の薬理学的活性を、以下のＡ２ａレセプター活性を測定するた
めのインビトロおよびインビボアッセイによって決定した。
【０２０６】
（ヒトＡ２ａアデノシンおよびＡ１レセプター競合結合アッセイプロトコル）
膜供給源：
Ａ２ａ：ヒトアデノシンＡ２ａレセプター膜（カタログ番号ＲＢ−ＨＡ２ａ、
Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｂｅｌｔｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）
。
膜希釈緩衝液中１７μｇ／１００μｌまで希釈する（以下を参照のこと）。
【０２０７】
アッセイ緩衝液：
膜希釈緩衝液：Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒｅ
ｄ  Ｓａｌｉｎｅ（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２。
【０２０８】
化合物希釈緩衝液：Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅ
ｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２（１．６
ｍｇ／ｍｌのメチルセルロースおよび１６％のＤＭＳＯを補充する）。毎日新し
く調製する。
【０２０９】
リガンド：
Ａ２ａ：［３Ｈ］−ＳＣＨ  ５８２６１（外注により合成、Ａｍｅｒｓｈａｍ
Ｐｈａｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ．）。ストッ
クを、膜希釈緩衝液中１ｎＭで調製する。最終アッセイ濃度は、０．５ｎＭであ
る。
【０２１０】
Ａ１：［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ（ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔ
ｅｃｈ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ．）。ストックを、膜希釈緩衝液中２ｎＭ
で調製する。最終アッセイ濃度は、１ｎＭである。
【０２１１】
非特異的結合：
Ａ２ａ：非特異的結合を決定するために、１００ｎＭのＣＧＳ  １５９２３（
ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を添加する。ワーキングストックを、化合物希釈
緩衝液中４００ｎＭで調製する。
【０２１２】
Ａ１：非特異的結合を決定するために、１００μＭのＮＥＣＡ（ＲＢＩ，Ｎａ
ｔｉｃｋ，ＭＡ）を添加する。ワーキングストックを、化合物希釈緩衝液中４０
０μＭで調製する。
【０２１３】
化合物の希釈：
１００％ＤＭＳＯ中、化合物の１ｍＭストック溶液を調製する。化合物希釈緩
衝液で希釈する。３μＭ〜３０ｐＭの範囲の１０種類の濃度で試験する。化合物
希釈緩衝液中、４×最終濃度でワーキング溶液を調製する。
【０２１４】
アッセイ手順：
アッセイは、深いウェルの９６ウェルプレートで実施する。総アッセイ容積は
、２００μｌである。５０μｌの化合物希釈緩衝液（総リガンド結合）または５
０μｌのＣＧＳ  １５９２３ワーキング溶液（Ａ２ａ非特異的結合）または５０
μｌのＮＥＣＡワーキング溶液（Ａ１非特異的結合）または５０μｌの薬物ワー
キング溶液を添加する。５０μｌののリガンドストック（Ａ２ａについて［３Ｈ
］−ＳＣＨ  ５８２６１、Ａ１について［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ）を添加する。１
００μｌの希釈した膜（適切なレセプターを含む）を加える。混合する。９０分
間室温でインキュベートする。Ｂｒａｎｄｅｌの細胞ハーベスターを使用して、
Ｐａｃｋａｒｄ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート上に収集する。４５μｌのＭｉｃ
ｒｏｓｃｉｎｔ  ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣ
ｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して
計数する。反復曲線フィッティングプログラム（ｉｔｅｒａｔｉｖｅ  ｃｕｒｖ
ｅ  ｆｉｔｔｉｎｇ  ｐｒｏｇｒａｍ）（Ｅｘｃｅｌ（登録商標））を使用して
変位曲線をフィッティングすることによってＩＣ５０値を決定する。Ｃｈｅｎｇ
−Ｐｒｕｓｏｆｆの方程式を使用してＫｉ値を決定する。
【０２１５】
（ラットにおけるハロペリドール誘導性カタレプシー）
体重１７５〜２００ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒ
ｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｃａｌｃｏ，Ｉｔａｌｙ）を使用する。垂直グリッド試験
で動物を試験する９０分前に、ドーパミンレセプターアンタゴニストであるハロ
ペリドールの皮下投与（１ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）によってカタレプシー状態を誘導
する。この試験のために、これらのラットを、ベンチテーブル備える２５×４３
のプレキシガラスケージ（約７０°の角度で設置する）のワイヤーメッシュカバ
ー上に置く。これらのラットを、全四肢を離して伸ばして（「カエルの姿勢」）
、グリッド上に置く。このような不自然な姿勢の使用は、カタレプシーに関する
この試験の特異性のために必須である。これらの足の設置から１つの足の最初の
完全な引っ込めまでにわたる時間（一般的な潜伏期）を、最大１２０秒間と見積
もる。
【０２１６】
評価中の選択的Ａ２Ａアデノシンアンタゴニストを、これらの動物のスコア付
けをする１時間前および４時間前に、０．０３と３ｍｇ／ｋｇの間の用量範囲で
、経口投与する。
【０２１７】
別の実験において、参照化合物であるＬ−ＤＯＰＡ（２５、５０および１００
ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）の抗カタレプシー効果を決定した。
【０２１８】
（ラットの内側前脳束の６−ＯＨＤＡ損傷）
体重２７５〜３００ｇの成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄｏｗｌｅｙラット（Ｃｈ
ａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｃａｌｃｏ，Ｃｏｍｏ，Ｉｔａｌｙ）を全ての実験で
使用する。ラットを１つのケージ当たり４つのグループで、餌および水は自由に
摂取可能であり、制御された温度および１２時間の明／暗サイクル下で飼育する
。手術前日には、これらのラットに一晩餌を与えず、水は自由に与える。
【０２１９】
内側前脳束片側の片側性６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）損傷を、
Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔら（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９７１，６−ＯＨ
ＤＡおよびＣａｔｈｅｃｏｌａｍｉｎｅ  Ｎｅｕｒｏｎｓ，Ｎｏｒｔｈ  Ｈｏｌ
ｌａｎｄ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１０１−１２７）に記載の方法（僅かな変更を
伴なう）に従って実施する。簡単には、これらの動物を抱水クロラール（４００
ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）で麻酔し、デシプラミン（１０ｍｐｋ、ｉｐ）で３０分間処
理した後、ノルアドレナリン作動性末端による、毒の取り込みを遮断するために
、６−ＯＨＤＡを注射する。次に、これらの動物を、定位固定フレームに置く。
頭蓋上の皮膚を映し、そして定位座標（ブレグマから後ろ（ＡＰ）−２．２、ブ
レグマから側方（ＭＬ）へ＋１．５、硬膜から下方（ＤＶ）へ７．８）を、Ｐｅ
ｌｌｅｇｒｉｎｏら（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ  Ｌ．Ｊ．、Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ
Ａ．Ｓ．およびＣｕｓｈｍａｎ  Ａ．Ｊ．、Ａ  Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ  Ａ
ｔｌａｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ、１９７９、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：
Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｌｅｓｓ）のアトラスに従って取る。次に、バーホールを損傷
部位上の頭蓋に設置し、Ｈａｍｉｌｔｏｎシリンジを接続した針を、左ＭＦＢ内
へ下げる。次に、８μｇの６−ＯＨＤＡ−ＨＣｌを、抗酸化剤として０．０５％
のアスコルビン酸を含む４μｌの生理食塩水に溶解し、そして注入ポンプを用い
て一定の流速（１μｌ／１分）で注入する。さらに５分後、この針を引き抜き、
外科的創傷を閉じ、そしてこの動物を２週間回復のために置いておく。
【０２２０】
損傷２週間後、これらのラットにＬ−ＤＯＰＡ（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）およ
びベンセラジド（２５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を投与し、ラットを自動化ロタメータ
ーにより２時間の試験期間で定量化された完全な対側性回転の数に基づいて選択
する（初期試験（ｐｒｉｍｉｎｇ  ｔｅｓｔ））。少なくとも２時間で２００回
の完全回転を示さない全てのラットを、この研究には含めない。
【０２２１】
選択されたラットは、初期試験３日後に試験薬物を受ける（最大ドーパミンレ
セプター超感受性）。新規Ａ２Ａレセプターアンタゴニストを、０．１ｍｇ／ｋ
ｇと３ｍｇ／ｋｇとの間の用量レベル範囲で、種々の時点（すなわち、１、６、
１２時間）で経口投与し、その後閾値下用量のＬ−ＤＯＰＡ（４ｍｐｋ、ｉｐ）
およびベンセラジド（４ｍｐｋ、ｉｐ）を注射し、回転行動を評価する。
【０２２２】
上記試験手順を使用して、本発明の好ましい化合物および／または代表的な化
合物について、以下の結果を得た。
【０２２３】
本発明の化合物の結合アッセイの結果は、０．３〜５７ｎＭのＡ２ａＫｉ値を
示し、好ましい化合物は、０．３〜５．０ｎＭの間のＫｉ値を示した。
【０２２４】
選択性を、Ａ１レセプターについてのＫｉをＡ２ａレセプターについてのＫｉ
で除算することによって決定する。本発明の好ましい化合物は、約１００〜２０
００の範囲の選択性を有する。
【０２２５】
好ましい化合物は、ラットの抗カタレパシー活性について１ｍｇ／ｋｇで経口
的に試験した場合に、一般的な潜伏期において５０〜７０％の減少を示した。
【０２２６】
６−ＯＨＤＡ損傷試験において、１ｍｇ／ｋｇの好ましい化合物を経口投与さ
れたラットは、２時間のアッセイ期間中１７０〜４４０回の回転を行った。
【０２２７】
ハロペリドール誘導性カタレプシー試験において、閾値下量の式Ｉの化合物お
よび閾値下量のＬ−ＤＯＰＡの組合せは、カタレプシーの有意な阻害を示し、こ
のことは、相乗効果を示している。６−ＯＨＤＡ損傷試験において、式Ｉの化合
物および閾値下量のＬ−ＤＯＰＡの組合せを投与した試験動物は、有意に高い対
側性回転を示した。
【０２２８】
本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性
な薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかである得る。固体
形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および
坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜７０％の活性成分を含み得る。適
切な固体キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、糖、乳糖）は、当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプ
セル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。
【０２２９】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドの混合物、またはココアバターのよ
うな低融解性ワックスを最初に融解し、活性成分をその中に攪拌しながら均一に
分散させる。次いで、融解した均一な混合物を、従来的な大きさの型に注ぎ、冷
却し、それによって固化する。
【０２３０】
液体形態の調製物として、液剤、分散剤およびエマルジョンが挙げられる。例
として、非経口注入のために水または水−プロピレングリコール溶液が意図され
得る。
【０２３１】
液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。
【０２３２】
吸入に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、これ
は、圧縮不活性ガスのような薬学的に受容可能なキャリアとの組合せであり得る
。
【０２３３】
使用直前に経口および非経口投与のいずれかのための液体形態調製物へ変換さ
れることが意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態には
、液剤、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【０２３４】
本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、
ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を取り得、この目的
の技術分野において従来的なマトリックスまたはリザーバ型の経皮パッチに含ま
れ得る。
【０２３５】
好ましくは、この化合物は経口投与される。
【０２３６】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において
、この調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するための有
効量）を含む単位用量に、分割される。
【０２３７】
単位用量の調製物中の式Ｉの活性化合物の量は、特定の適用に従って約０．１
ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜３００ｍｇで変化され得るか、
または調整され得る。
【０２３８】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置されている状態の重篤度に
依存して変化し得る。特定の状況に適切な投薬量の決定は、当業者の裁量内であ
る。一般的に、処置は、より少ない投薬量（これは、この化合物の最適用量より
も少ない）で開始する。その後、その環境下で最適の効果が達せられるまで投薬
量を少しずつ増加する。所望である場合、利便性のために１日の総投薬量を分割
し得、そしてその日の間、一部分づつを投与し得る。
【０２３９】
本発明の化合物および薬学的に受容可能なその塩の投与量ならびに投与回数は
、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される症状の重篤度を考慮して
担当臨床医の判断に従って調節される。式Ｉの化合物のための推奨される代表的
な投薬レジメンは、１０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは１０〜１０００ｍ
ｇ／日を、２〜４回に分けた用量で、パーキンソン病のような中枢神経系疾患か
らの回復を提供するために経口投与することである。この投薬範囲内で投薬した
場合に、この化合物は無毒である。
【０２４０】
パーキンソン病を処置するための他の薬剤の用量および投薬レジメンは、担当
臨床医によって、例えば、患者の年齢、性別および状態ならびに疾患の重篤度を
考慮に入れて、パッケージに入っている認可された用量および投薬レジメンの観
点で、決定される。式Ｉの化合物と別の薬剤との組合せが投与される場合、単一
治療で投与される成分の用量と比較して、より低い用量の成分で有効であること
が期待される。
【０２４１】
以下は、本発明の化合物を含む薬学的投薬形態の実施例である。当業者は、投
薬形態が式Ｉの化合物と別の薬剤の両方を含むように改変され得ることを理解す
る。薬学的組成物の局面における本発明の範囲は、示される実施例によって限定
されない。
【０２４２】
（薬学的投薬形態の実施例）
（実施例Ａ−錠剤）
【０２４３】
【表２】
2006219497.tif 000125
（製造方法）
項目番号１および２を適切なミキサーで１０〜１５分間混合する。この混合物
を、項目番号３と共に造粒する。必要であれば、湿った顆粒を粗い篩い（例えば
、１／４’’、０．６３ｃｍ）を通して粉砕する。湿った顆粒を乾燥する。必要
であれば、この乾燥した顆粒を篩いにかけ、項目番号４と混ぜ、１０〜１５分間
混合する。項目番号５を添加し、１〜３分間混合する。適切な打錠機を用いてこ
の混合物を適切な大きさかつ重量まで加圧する。
【０２４４】
（実施例Ｂ−カプセル剤）
【０２４５】
【表３】
2006219497.tif 000126
（製造方法）
項目番号１、２および３を、適切なブレンダーで１０〜１５分間混合する。項
目番号４を添加し、そして１〜３分間混合する。この混合物を、適切なカプセル
充填機を使用して適切な２ピースの堅いゼラチンカプセルに充填する。
【０２４６】
本発明は、上記の特定の実施形態と関連付けて記載してきたが、その多くの代
替物、改変、およびバリエーションが、当業者に明らかである。このような全て
の代替物、改変およびバリエーションが、本発明の精神および範囲内に入ること
が意図される。