(57)【要約】【課題】  高純度の２，３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類を好収率で製造する方法、及び５−アシル−８−アルコキシ−１，４−ベンゾジオキサン類の製造方法を提供する。【解決手段】  カテコールジエステル類（１）をルイス酸の存在下にアシル基を転移させて、カテコールモノエステル類（２）及び／又は（２'）を生成させ、次いで、該（２）及び／又は（２'）を加水分解することを特徴とする２,３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類（３）の製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（１）で表されるカテコールジエステル類をルイス酸の存在下にアシル基を転移させて、下式（２）及び／又は下式（２'）で表されるカテコールモノエステル類を生成させ、次いで、該カテコールモノエステル類をアルカリ又は酸の存在下に加水分解することを特徴とする下式（３）で表される２,３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類の製造方法。
2006008522.tif 000006
［式中、−ＣＯ−Ｒで示されるアシル基におけるＲはフェニル基又はアルキル基を表す。上記Ｒで表されるフェニル基における水素原子は、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜８のアルキル基及び炭素数１〜８のアルコキシ基からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい。また、上記Ｒで表されるアルキル基における水素原子はフェニル基で置換されていてもよく、さらに該フェニル基の水素原子は、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜８のアルキル基及び炭素数１〜８のアルコキシ基からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい。Ｒ'は炭素数１〜４のアルキル基を表す。］
【請求項２】
請求項１に記載の式（１）で表されるカテコールジエステル類を、ルイス酸の存在下にアシル基を転移させて、請求項１に記載の式（２）及び／又は式（２'）で表されるカテコールモノエステル類を生成させ、次いで生成したカテコールモノエステル類をアルカリ又は酸の存在下に加水分解して、請求項１に記載の式（３）で表される２,３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類を生成させ、次いで生成した２,３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類を塩基の存在下に下式（５）で示される二置換エタン類と反応させることを特徴とする下式（６）で表される５−アシル−８−アルコキシ−１，４−ベンゾジオキサン類の製造方法。
2006008522.tif 000007
［式中、Ｘ及びＸ’はそれぞれ独立に脱離基を表す。また、Ｘ及びＸ’は互いに同一でもよく、異なってもよい。］
2006008522.tif 000008
［式中、Ｒ及びＲ'は、請求項１記載と同じ定義である。］
【請求項３】
Ｘ及びＸ’で表される脱離基が、アルカンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、塩素原子、臭素原子及び沃素原子からなる群より選ばれる請求項２に記載の式（６）で表される５−アシル−８−アルコキシ−１，４−ベンゾジオキサン類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−アシル−８−アルコキシ−１，４−ベンゾジオキサン類の製造方法、及び、該５−アシル−８−アルコキシ−１，４−ベンゾジオキサン類の前駆体化合物として有用な２,３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
５−アシル−８−アルコキシ−１，４−ベンゾジオキサン類は、特公平４−３８７４３号公報に記載のように、医薬品の中間体化合物として有用である。
５−アシル−８−アルコキシ−１，４−ベンゾジオキサン類の前駆体化合物として有用な２，３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類は、従来、塩化亜鉛の存在下にアシル化剤を用いて、３−アルコキシ−カテコール類をフリーデル−クラフツ反応させる方法により製造されていた（例えば、非特許文献１を参照）。
また、５−アシル−８−アルコキシ−１，４−ベンゾジオキサン類（６）の製造方法は、公知である（例えば、非特許文献２を参照）。
【０００３】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ  （１９６９）１０２，２６６３
【０００４】
【非特許文献２】Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ  （１９７２），１０５（１０），３３０１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、本発明者が追試した結果、上記の非特許文献１の方法では多量のタール分が副生するという問題があった。
本発明の目的は、高純度の２，３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類を好収率で製造する方法、及び、上記の５−アシル−８−アルコキシ−１，４−ベンゾジオキサン類の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記問題点を解決すべく鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明の（イ）は、下式（１）で表されるカテコールジエステル類をルイス酸の存在下にアシル基を転移させて、下式（２）及び／又は下式（２'）で表されるカテコールモノエステル類を生成させ、次いで、該カテコールモノエステル類をアルカリ又は酸の存在下に加水分解することを特徴とする下式（３）で表される２,３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類の製造方法を提供するものである。
【０００８】
2006008522.tif 000002
［式中、−ＣＯ−Ｒで示されるアシル基におけるＲはフェニル基又はアルキル基を表す。上記Ｒで表されるフェニル基における水素原子は、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜８のアルキル基及び炭素数１〜８のアルコキシ基からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい。また、上記Ｒで表されるアルキル基における水素原子はフェニル基で置換されていてもよく、さらに該フェニル基の水素原子は、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜８のアルキル基及び炭素数１〜８のアルコキシ基からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい。Ｒ’は炭素数１〜４のアルキル基を表す。］
【０００９】
また、本発明の(ロ)は、上式（１）で表されるカテコールジエステル類を、ルイス酸の存在下にアシル基を転移させて、上式（２）及び／又は上式（２'）で表されるカテコールモノエステル類を生成させ、次いで生成したカテコールモノエステル類をアルカリ又は酸の存在下に加水分解して、上式（３）で表される２,３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類を生成させ、次いで生成した２,３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類を塩基の存在下に下式（５）で示される二置換エタン類と反応させることを特徴とする下式（６）で表される５−アシル−８−アルコキシ−１，４−ベンゾジオキサン類の製造方法を提供するものである。
【００１０】
2006008522.tif 000003
［式中、Ｘ及びＸ’はそれぞれ独立に脱離基を表す。また、Ｘ及びＸ’は互いに同一でもよく、異なってもよい。］
【００１１】
2006008522.tif 000004
［式中、Ｒ及びＲ'は、上記と同じ定義である。］
【発明の効果】
【００１２】
本発明の（イ）によれば、高純度の２，３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類を好収率で製造することができる。
また、本発明の（ロ）によれば、５−アシル−８−アルコキシ−１，４−ベンゾジオキサン類を好収率で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の（イ）及び（ロ）における原料化合物のカテコールジエステル類（１）は、例えば、下式（４）
【００１４】
2006008522.tif 000005
［式中、Ｒ'は上記と同じ定義である。］
で表されるカテコール類をアシル化することにより得られる［Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ（１９６１）９４，２５４４を参照］。アシル化は、有機溶媒の存在下に行ってもよい。
【００１５】
カテコール類（４）をアシル化する際に用いるアシル化剤としては、例えば下式（７）又は（８）で表される化合物が挙げられる。
Ｒ−ＣＯ−Ｃｌ        （７）
（Ｒ−ＣＯ）２Ｏ      （８）
［式中、Ｒは上記と同じ定義である。］
アシル化がアセチル化反応である場合は、上記有機溶媒として酢酸を用いることもできる。また、アセチル化剤の具体例としては、無水酢酸や酢酸クロライド等が挙げられる。
アセチル化反応における有機溶媒量は、酢酸を用いたときを例に挙げると、カテコール類（４）の１重量部当り、通常は１〜１００重量部の範囲である。
アシル化における反応温度は、アシル化剤の種類や有機溶媒の種類により異なるが、通常は常温〜溶媒の沸点以下の範囲である。アシル化の反応時間は、通常は３０分〜２４時間の範囲である。
アシル化反応で得たカテコールジエステル類（１）は必ずしも単離する必要はなく、アシル化の反応混合物をそのままアシル基の転移反応に付してもよい。
カテコールジエステル類（１）におけるＲの具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基やｔ−ブチル基等の直鎖状又は分岐状のアルキル基；ベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基や２−フェニルエチル基等のアラルキル基；フェニル基、４−ニトロフェニル基や４−シアノフェニル基等の無置換フェニル基又は置換フェニル基等が挙げられる。
カテコールジエステル類（１）におけるＲ'としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基やｉ−プロピル基等の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられる。
【００１６】
カテコール類（４）のアシル化により生成するカテコールジエステル類（１）としては、例えば以下の化合物が挙げられる。
酢酸２−アセチルオキシ−３−メトキシフェニル、
酢酸２−アセチルオキシ−３−エトキシフェニル、
酢酸２−アセチルオキシ−３−プロポキシフェニル、
酢酸２−アセチルオキシ−３−ブトキシフェニル、
酢酸２−アセチルオキシ−３−イソプロポキシフェニル、
酢酸２−アセチルオキシ−３−イソブトキシフェニル、
酢酸２−アセチルオキシ−３−ｔ−ブトキシフェニル、
プロパン酸２−プロパノイルオキシ−３−メトキシフェニル、
プロパン酸２−プロパノイルオキシ−３−エトキシフェニル、
プロパン酸２−プロパノイルオキシ−３−プロポキシフェニル、
プロパン酸２−プロパノイルオキシ−３−ブトキシフェニル、
プロパン酸２−プロパノイルオキシ−３−ｉ−プロポキシフェニル、
プロパン酸２−プロパノイルオキシ−３−ｉ−ブトキシフェニル、
プロパン酸２−プロパノイルオキシ−３−ｔ−ブトキシフェニル、
ブタン酸２−ブタノイルオキシ−３−メトキシフェニル、
ブタン酸２−ブタノイルオキシ−３−エトキシフェニル、
ブタン酸２−ブタノイルオキシ−３−プロポキシフェニル、
ブタン酸２−ブタノイルオキシ−３−ブトキシフェニル、
ブタン酸２−ブタノイルオキシ−３−ｉ−プロポキシフェニル、
ブタン酸２−ブタノイルオキシ−３−ｉ−ブトキシフェニル、
ブタン酸２−ブタノイルオキシ−３−ｔ−ブトキシフェニル、
２−メチルプロパン酸２−（２−メチルプロパノイルオキシ）−３−メトキシフェニル、
２−メチルプロパン酸２−（２−メチルプロパノイルオキシ）−３−エトキシフェニル、
２−メチルプロパン酸２−（２−メチルプロパノイルオキシ）−３−プロポキシフェニル、
２−メチルプロパン酸２−（２−メチルプロパノイルオキシ）−３−ブトキシフェニル、
２−メチルプロパン酸２−（２−メチルプロパノイルオキシ）−３−ｉ−プロポキシフェニル、
２−メチルプロパン酸２−（２-メチルプロパノイルオキシ）−３−ｉ−ブトキシフェニル、
２−メチルプロパン酸２−（２-メチルプロパノイルオキシ）−３−ｔ−ブトキシフェニル、
ペンタン酸２−ペンタノイルオキシ−３−メトキシフェニル、
ペンタン酸２−ペンタノイルオキシ−３−エトキシフェニル、
ペンタン酸２−ペンタノイルオキシ−３−プロポキシフェニル、
ペンタン酸２−ペンタノイルオキシ−３−ブトキシフェニル、
ペンタン酸２−ペンタノイルオキシ−３−ｉ−プロポキシフェニル、
ペンタン酸２−ペンタノイルオキシ−３−ｉ−ブトキシフェニル、
ペンタン酸２−ペンタノイルオキシ−３−ｔ−ブトキシフェニル、
フェニル酢酸２−フェニルアセチルオキシ−３−メトキシフェニル、
フェニル酢酸２−フェニルアセチルオキシ−３−エトキシフェニル、
フェニル酢酸２−フェニルアセチルオキシ−３−プロポキシフェニル、
フェニル酢酸２−フェニルアセチルオキシ−３−ブトキシフェニル、
フェニル酢酸２−フェニルアセチルオキシ−３−ｉ−プロポキシフェニル、
フェニル酢酸２−フェニルアセチルオキシ−３−ｉ−ブトキシフェニル、
フェニル酢酸２−フェニルアセチルオキシ−３−ｔ−ブトキシフェニル、
４−メトキシフェニル酢酸２−（４-メトキシフェニルアセチルオキシ）−３−メトキシフェニル、
４-メトキシフェニル酢酸２−（４-メトキシフェニルアセチルオキシ）−３−エトキシフェニル、
４-メトキシフェニル酢酸２−（４-メトキシフェニルアセチルオキシ）−３−プロポキシフェニル、
４-メトキシフェニル酢酸２−（４-メトキシフェニルアセチルオキシ）−３−ブトキシフェニル、
４-メトキシフェニル酢酸２−（４-メトキシフェニルアセチルオキシ）−３−ｉ−プロポキシフェニル、
４-メトキシフェニル酢酸２−（４-メトキシフェニルアセチルオキシ）−３−ｉ−ブトキシフェニル、
４-メトキシフェニル酢酸２−（４-メトキシフェニルアセチルオキシ）−３−ｔ−ブトキシフェニル、
４-ニトロフェニル酢酸２−（４-ニトロフェニルアセチルオキシ）−３−メトキシフェニル、
４-ニトロフェニル酢酸２−（４-ニトロフェニルアセチルオキシ）−３−エトキシフェニル、
４-ニトロフェニル酢酸２−（４-ニトロフェニルアセチルオキシ）−３−プロポキシフェニル、
４-ニトロフェニル酢酸２−（４−ニトロフェニルアセチルオキシ）−３−ブトキシフェニル、
４−ニトロフェニル酢酸２−（４-ニトロフェニルアセチルオキシ）−３−ｉ−プロポキシフェニル、
４-ニトロフェニル酢酸２−（４-ニトロフェニルアセチルオキシ）−３−ｉ−ブトキシフェニル、
４-ニトロフェニル酢酸２−（４-ニトロフェニルアセチルオキシ）−３−ｔ−ブトキシフェニル、
安息香酸２−ベンゾイルオキシ−３−メトキシフェニル、
安息香酸２−ベンゾイルオキシ−３−エトキシフェニル、
安息香酸２−ベンゾイルオキシ−３−プロポキシフェニル、
安息香酸２−ベンゾイルオキシ−３−ブトキシフェニル、
安息香酸２−ベンゾイルオキシ−３−ｉ−プロポキシフェニル、
安息香酸２−ベンゾイルオキシ−３−ｉ−ブトキシフェニル、
安息香酸２−ベンゾイルオキシ−３−ｔ−ブトキシフェニル、
４−シアノ安息香酸２−（４−シアノベンゾイルオキシ）−３−メトキシフェニル、
４−シアノ安息香酸２−（４−シアノベンゾイルオキシ）−３−エトキシフェニル、
４−シアノ安息香酸２−（４−シアノベンゾイルオキシ）−３−プロポキシフェニル、
４−シアノ安息香酸２−（４−シアノベンゾイルオキシ）−３−ブトキシフェニル、
４−シアノ安息香酸２−（４−シアノベンゾイルオキシ）−３−ｉ−プロポキシフェニル、
４−シアノ安息香酸２−（４−シアノベンゾイルオキシ）−３−ｉ−ブトキシフェニル、
４−シアノ安息香酸２−（４−シアノベンゾイルオキシ）−３−ｔ−ブトキシフェニル。
【００１７】
本発明の（イ）においては、カテコールジエステル類（１）をルイス酸の存在下にアシル基を転移させて、式（２）及び／又は（２’）で表されるカテコールモノエステル類を生成させ、次いで、該カテコールモノエステル類を加水分解して、２，３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類（３）を製造する。
上記のルイス酸としては、例えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、四塩化チタン、濃硫酸、三フッ化ホウ素、及び三フッ化ホウ素の錯体等が挙げられる。
三フッ化ホウ素の錯体としては、例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体や三フッ化ホウ素酢酸錯体等が挙げられる。
ルイス酸としては、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素又は三フッ化ホウ素の錯体が好ましく、三フッ化ホウ素又は三フッ化ホウ素の錯体がより好ましい。
【００１８】
カテコールジエステル類（１）におけるアシル基の転移反応は、有機溶媒の存在下又は不存在下に行われる。
上記アシル基の転移反応に用いる有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼンやジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；トルエンやキシレン等の芳香族炭化水素類；リグロイン等の脂肪族炭化水素類；ニトロベンゼンやニトロメタン等のニトロ化炭化水素類；酢酸、プロパン酸やブタン酸等のカルボン酸類等が挙げられる。
これらの有機溶媒は、単独で用いてもよいし、二種以上の混合物として用いてもよい。
【００１９】
前記アシル基の転移反応における反応温度は、好ましくは０〜２００℃、より好ましくは３０〜１５０℃である。
アシル基の転移反応において、上記有機溶媒を用いなかった場合は、反応終了後に得られた反応混合物を必要に応じ冷却し、冷却後の反応混合物に水を加えると、カテコールモノエステル類（２）及び／又は（２'）が上記混合物から分離される。また、アシル基の転移反応において、疎水性有機溶媒を用いた場合は、反応終了後に得られた反応混合物を必要に応じ冷却し水を加えることにより、上記の（２）及び／又は（２'）が有機層として水から分離される。
また、酢酸等のような親水性有機溶媒を用いた場合は、アシル基の転移反応混合物に水を加えることによって、カテコールモノエステル類（２）及び／又は（２'）を固体として単離することもできる。
カテコールモノエステル類（２）及び／又は（２'）は、アシル基の転移反応で得た反応混合物から単離されてもよいし、反応混合物のままで次の加水分解反応に供されてもよい。
【００２０】
カテコールモノエステル類（２）及び／又は（２'）の加水分解反応は、アルカリ又は酸の存在下に行われる。
上記のアルカリとしては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムや水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物や、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属の水酸化物が挙げられる。
上記の酸としては、例えば、硫酸、リン酸、塩酸又は硝酸等の無機酸や、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
上記の加水分解反応の温度は、通常は−５０〜１５０℃の範囲であり、好ましくは−２０〜１００℃の範囲である。
【００２１】
反応溶媒の存在下にカテコールモノエステル類（２）及び／又は（２'）をアルカリ加水分解する場合は、例えば、次の溶媒が用いられる。
【００２２】
水；メタノール、エタノールやｉ−プロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテルやｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼンやジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；トルエンやキシレン等の芳香族炭化水素類；リグロイン、ヘキサンやヘプタン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリルやベンゾニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチルピロリドン等のアミド類；ニトロベンゼンやニトロメタン等のニトロ化炭化水素類；及びこれらの混合溶媒等。
【００２３】
アルカリ加水分解反応終了後、得られた反応混合物の液性を酸性にすることにより、２，３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類（３）を、上記例示のハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類等の疎水性反応溶媒によって有機層に抽出することができる。
また、アルカリ加水分解反応で生成した２，３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類（３）が常温で固体の化合物である場合は、加水分解反応混合物の液性を常温で酸性にすることにより、結晶として単離することができる。
【００２４】
カテコールモノエステル類（２）及び／又は（２'）を酸加水分解する場合は、アルカリ加水分解において例示した反応溶媒に加えて、更に、酢酸、プロパン酸やブタン酸等のカルボン酸類を用いることができる。
酸加水分解反応終了後、得られた反応混合物を分液すると、２，３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類（３）を油層として得ることができる。また、２，３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類（３）が常温で固体の化合物である場合は、酸加水分解反応終了後、反応混合物を冷却するか、又は反応混合物に水を加えると、２，３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類（３）が結晶として析出してくる。
かくして得られる２，３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類（３）は、反応混合物のまま又は単離された状態で、５−アシル−８−アルコキシ−１，４−ベンゾジオキサン類（６）を製造するための反応に付される。
【００２５】
２，３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類（３）としては、以下の化合物等が例示される。
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシフェニル)エタノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−エトキシフェニル)エタノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−プロポキシフェニル)エタノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−ブトキシフェニル)エタノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−イソプロポキシフェニル)エタノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−イソブトキシフェニル)エタノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−ターシャリーブトキシフェニル)エタノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシフェニル)プロパノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−エトキシフェニル)プロパノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−プロポキシフェニル)プロパノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−ブトキシフェニル)プロパノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−イソプロポキシフェニル)プロパノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−イソブトキシフェニル)プロパノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−ターシャリーブトキシフェニル)プロパノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシフェニル)ブタノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−エトキシフェニル)ブタノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−プロポキシフェニル)ブタノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−ブトキシフェニル)ブタノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−イソプロポキシフェニル)ブタノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−イソブトキシフェニル)ブタノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−ターシャリーブトキシフェニル)ブタノン、
２−メチル−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシフェニル)プロパノン、
２−メチル−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−エトキシフェニル)プロパノン、
２−メチル−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−プロポキシフェニル)プロパノン、
２−メチル−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−ブトキシフェニル)プロパノン、
２−メチル−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−イソプロポキシフェニル)プロパノン、
２−メチル−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−イソブトキシフェニル)プロパノン、
２−メチル−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−ターシャリーブトキシフェニル)プロパノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシフェニル)ペンタノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−エトキシフェニル)ペンタノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−プロポキシフェニル)ペンタノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−ブトキシフェニル)ペンタノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−イソプロポキシフェニル)ペンタノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−イソブトキシフェニル)ペンタノン、
１−(２，３−ジヒドロキシ−４−ターシャリーブトキシフェニル)ペンタノン、
２−フェニル−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシフェニル)エタノン、
２−フェニル−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−エトキシフェニル)エタノン、
２−フェニル−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−プロポキシフェニル)エタノン、
２−フェニル−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−ブトキシフェニル)エタノン、
２−フェニル−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−イソプロポキシフェニル)エタノン、
２−フェニル−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−イソブトキシフェニル)エタノン、
２−フェニル−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−ターシャリーブトキシフェニル)エタノン、
２−（４−メトキシフェニル）−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシフェニル)エタノン、
２−（４−メトキシフェニル）−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−エトキシフェニル)エタノン、
２−（４−メトキシフェニル）−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−プロポキシフェニル)エタノン、
２−（４−メトキシフェニル）−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−ブトキシフェニル)エタノン、
２−（４−メトキシフェニル）−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−イソプロポキシフェニル)エタノン、
２−（４−メトキシフェニル）−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−イソブトキシフェニル)エタノン、
２−（４−メトキシフェニル）−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−ターシャリーブトキシフェニル)エタノン、
２−（４−ニトロフェニル）−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシフェニル)エタノン、
２−（４−ニトロフェニル）−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−エトキシフェニル)エタノン、
２−（４−ニトロフェニル）−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−プロポキシフェニル)エタノン、
２−（４−ニトロフェニル）−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−ブトキシフェニル)エタノン、
２−（４−ニトロフェニル）−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−イソプロポキシフェニル)エタノン、
２−（４−ニトロフェニル）−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−イソブトキシフェニル)エタノン、
２−（４−ニトロフェニル）−１−(２，３−ジヒドロキシ−４−ターシャリーブトキシフェニル)エタノン、
２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、
２，３−ジヒドロキシ−４−エトキシベンゾフェノン、
２，３−ジヒドロキシ−４−プロポキシベンゾフェノン、
２，３−ジヒドロキシ−４−ブトキシベンゾフェノン、
２，３−ジヒドロキシ−４−イソプロポキシベンゾフェノン、
２，３−ジヒドロキシ−４−イソブトキシベンゾフェノン、
２，３−ジヒドロキシ−４−ターシャリーブトキシベンゾフェノン、
２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシ−４’−シアノベンゾフェノン、
２，３−ジヒドロキシ−４−エトキシ−４’−シアノベンゾフェノン、
２，３−ジヒドロキシ−４−プロポキシ−４’−シアノベンゾフェノン、
２，３−ジヒドロキシ−４−ブトキシ−４’−シアノベンゾフェノン、
２，３−ジヒドロキシ−４−イソプロポキシ−４’−シアノベンゾフェノン、
２，３−ジヒドロキシ−４−イソブトキシ−４’−シアノベンゾフェノン、
２，３−ジヒドロキシ−４−ターシャリーブトキシ−４’−シアノベンゾフェノン。
【００２６】
上記の反応は有機溶媒の存在下に行ってもよく、該有機溶媒としては、反応に不活性な溶媒を用いることができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドやスルフォラン等の親水性溶媒；トルエンやキシレン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼンやジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；クロロホルムやジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒；ジイソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等のエーテル類；メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンやアセトン等のケトン類；エタノールやエチレングリコール等のアルコール類；上述した溶媒の混合物が挙げられる。
上記の反応を有機溶媒の不存在下に行う場合は、１，２−ジクロロエタンやジ１，２−ジブロモエタン等の二置換エタン類（５）を過剰に用いることもできる。
好ましい反応に不活性な溶媒としては、例えば、ジオキサン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルスルホキシドやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒が挙げられる。上記有機溶媒の使用量は、本発明の（イ）により製造された２，３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類（３）の１重量部当り、０．５〜１００重量部の範囲である。
そして、２，３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類（３）と二置換エタン類（５）との反応は、相間移動触媒の共存下に行ってもよい。このような相間移動触媒の例としては、テトラブチルアンモニウムクロライド等が挙げられる。
【００２７】
本発明の（ロ）において用いられる塩基としては、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムや水素化ナトリウム等の無機塩基が好ましい。炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムは水溶液としても用いてもよい。上記塩基の使用量は、２，３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類（３）に対して、１〜５０モル倍の範囲である。反応収率の観点からは、２，３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類（３）に対して、２モル倍以上の塩基を用いることが望ましい。
二置換エタン類（５）としては、１，２−ジメタンスルホニルオキシエタン、１，２−ジトルエンスルホニルオキシエタンや１，２−ジベンゼンスルホニルオキシエタン等のジアルキルスルホニルオキシエタン類又はジアリールスルホニルオキシエタン類；１，２−ジクロロエタン、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジヨウドエタンやブロモクロロエタン等のジハロゲン化エタンが用いられる。
式（５）におけるＸ及びＸ’で表される脱離基としては、例えば、メタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基やベンゼンスルホニルオキシ基等のアルカンスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基；塩素原子、臭素原子やヨウ素原子等のハロゲン原子が挙げられる。
上記の二置換エタン類（５）の使用量は、２，３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類（３）に対して等モル以上であればよいが、収率の観点からは２モル倍以上用いることが好ましい。
反応温度は反応が進行する温度であればよく、通常は−５０〜１５０℃の範囲である。二置換エタン類（５）の分解抑制及び反応速度の観点からは、０〜１２０℃の範囲が好ましい。反応は、好ましくは、２，３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類（３）、塩基及び反応に不活性な溶媒の混合物中に二置換エタン類（５）を滴下するか、又は、二置換エタン類（５）、２，３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類（３）及び反応に不活性な溶媒の混合物中に塩基（又は塩基の溶液）を加えることにより行う。二置換エタン類(５)を滴下する場合には、比較的低温で反応させることが好ましい。一方、塩基を加えていく場合には、比較的高温で加えることができる。
反応終了後、反応混合物を水で希釈することにより、５−アシル−８−アルコキシ−１，４−ベンゾジオキサン類（６）を結晶として単離することができる。また、反応混合物に水と疎水性有機溶媒を加えて攪拌し、静置後、分液することにより、５−アシル−８−アルコキシ−１，４−ベンゾジオキサン類（６）を有機相に抽出することもできる。有機相に抽出した５−アシル−８−アルコキシ−１，４−ベンゾジオキサン類（６）は濃縮、晶析等の通常の操作により単離することができる。
【実施例】
【００２８】
以下、実施例等により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
【００２９】
実施例１
酢酸１２．０ｇと酢酸２−アセチルオキシ−３−メトキシフェニルエステル３．０ｇの溶液を、無水塩化亜鉛２．０ｇと酢酸４．０ｇの混合物中に滴下し、７４℃で２時間攪拌した後、1２２℃で７時間攪拌した。反応混合物を５０℃まで冷却し、濃塩酸１．４ｇを加え６０℃で２時間保温した。ガスクロマトグラフによる分析の結果、保温後の反応混合物中には５９％の１−(２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−１−エタノンが含まれていた。この反応混合物に水を加え、析出した結晶を濾過することにより、１−(２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシフェニル)エタノンの結晶を得た。
【００３０】
実施例２
酢酸２．０ｇと酢酸２−アセチルオキシ−３−メトキシフェニルエステル３．０ｇの溶液に、７０℃で２．１ｇの三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体と酢酸２．０ｇを窒素雰囲気下に加えて、同温度で１時間攪拌した。反応混合物を冷却後、１．４ｇの濃塩酸と２．０ｇの酢酸を加えて、６０℃で約２時間保温した。保温後の混合物を２０℃まで冷却し、１８ｇの水を滴下した。析出した結晶を濾取後、真空乾燥して、１−(２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシフェニル)エタノンの結晶１．９ｇを得た。収率７５％。
【００３１】
実施例３
３−メトキシベンゼン−１，２−ジオールの３０．０ｇを含む酢酸溶液（１９．２ｇ）中に、４７．８ｇの酢酸無水物を加え、還流下に３時間攪拌した。反応混合物を冷却後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体３３．２ｇを加え、７４℃で５時間攪拌した。次いで、反応混合物に酢酸３８．３ｇを加え、５０℃まで冷却した。冷却後、更に濃塩酸２１．６ｇを加え、６０℃で２時間保温した。６０〜５５℃で、１８０ｇの水を滴下し、滴下終了後、０℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を濾取後、真空乾燥して、淡黄色の１−(２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシフェニル)エタノンの結晶３３．２ｇを得た。収率８６％。
【００３２】
実施例４
［１−（８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−５−イル）エタノンの合成］
実施例３と同様にして得た１−(２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−エタノンの結晶２４．０ｇ、ジブロモエタン５４．５ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８６．４ｇを含む溶液に、４７％炭酸カリウム水溶液の８５．２ｇを８０℃で滴下し、滴下終了後、同温度で８時間保温した。５０℃まで冷却後、反応混合物にトルエンの８６．４ｇおよび水の１５８．４ｇを加え、分液した。得られた水層を、更にトルエン８６．４ｇで抽出した。油層を併せた後、２回水洗し、次いで減圧下に濃縮して、２３．８ｇの１−（８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−５−イル）エタノンの粗結晶を収率８４％で得た。
この粗結晶を、トルエン／シクロヘキサン溶媒より再結晶して、純度９９．２％の結晶を得た。
【００３３】
参考例１
１０．０ｇの３−メトキシベンゼン−１，２−ジオールと１０．０ｇのオルトジクロロベンゼンの混合物に、１６．８ｇの塩化アセチルを５０℃で滴下し、滴下終了後、更に２時間攪拌した。過剰の塩化アセチルを減圧下に留去した。留去後、得られた残分に６０℃で２０．０ｇのｎ−ヘプタンを滴下した。その後、混合物を室温まで冷却した。析出した結晶を濾取後、真空下に乾燥して、酢酸２−アセチルオキシ−３−メトキシフェニルエステルの結晶１４．１ｇを収率８８％で得た。
【００３４】
比較例１
無水塩化亜鉛２．６ｇと酢酸３．４ｇの混合物を１３０℃まで加熱し、その中に無水酢酸３．４ｇを滴下した。得られた溶液に、３−メトキシベンゼン−１，２−ジオール５．０ｇと酢酸１９．２ｇを含む溶液を滴下し、滴下終了後、６時間保温した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水３０ｇ中に注ぎ、析出した結晶を濾取後、真空下に乾燥して、２．１ｇの暗茶褐色固体を得た。この固体をガスクロマトグラフで分析した結果、１−(２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシフェニル)エタノンを９２．６％含んでいた。収率は３０％であった。
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明（イ）により得られる２，３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類（３）は、５−アシル−８−アルコキシ−１，４−ベンゾジオキサン類（６）の前駆体化合物として有用である。
また、本発明（ロ）により得られる５−アシル−８−アルコキシ−１，４−ベンゾジオキサン類（６）は、医薬品の中間体化合物として有用である。