(57)【要約】【課題】所定濃度の透析液を容易に調製することのできる良好な水溶性を有する透析用剤を提供すること。【解決手段】電解質物質を含有する粒状物を用いて成る透析用剤であって、前記粒状物に対し、小さくとも１０００μｍの粒径を有する前記粒状物の含有量が多くとも５質量％であり、かつ大きくとも３５５μｍの粒径を有する前記粒状物の含有量が多くとも１０質量％であることを特徴とする透析用剤。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
電解質物質を含有する粒状物を用いて成る透析用剤であって、前記粒状物に対し、小さくとも１０００μｍの粒径を有する前記粒状物の含有量が多くとも５質量％であり、かつ大きくとも３５５μｍの粒径を有する前記粒状物の含有量が多くとも１０質量％であることを特徴とする透析用剤。
【請求項２】
前記粒状物が、ブドウ糖および／または炭酸水素ナトリウムを含有する粒状物である請求項１に記載の透析用剤。
【請求項３】
前記電解質物質が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムおよび酢酸ナトリウムの中から選ばれた少なくとも一種の化合物である請求項１または２に記載の透析用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、透析用剤に関し、さらに詳しくは、良好な水溶性を有する透析用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
透析用剤は、血液透析療法に用いられる薬剤であり、固剤型と液剤型との二タイプがある。しかし、液剤型の透析用剤は、容積と重量とが大きく、その貯留、運搬または使用時の取り扱いが煩雑であるため、近年は、液剤型の透析用剤から固剤型の透析用剤へと移行してきている。
【０００３】
前記固剤型の透析用剤には、三剤式、二剤式および一剤式の透析用剤がある。三剤式固剤型の透析用剤は、電解質物質（Ａ−１剤）、ブドウ糖（Ａ−２剤）および炭酸水素ナトリウム（Ｂ剤）から成る粒状物により調製される透析用剤が主流となっている。二剤式固剤型の透析用剤は、電解質物質とブドウ糖とから成る製剤（Ａ剤）および炭酸水素ナトリウム（Ｂ剤）から成る粒状物により調製される透析用剤が主流となっている。
【０００４】
また、一剤式固剤型の透析用剤は、電解質物質、ブドウ糖および炭酸水素ナトリウムから成るから成る粒状物により調製される透析用剤であるが、室温下、電解質物質と炭酸水素ナトリウムとが反応して、水不溶性の沈殿物を生成するなどの問題があるため、いまだ、実用化に到っていないのが現状である。
【０００５】
前記三剤式固剤型の透析用剤における電解質物質（Ａ−１剤）および前記二剤式固剤型の透析用剤における電解質物質とブドウ糖とから成る製剤（Ａ剤）の形態は、顆粒状であり、粒度分布を有している。
【０００６】
このような固剤型の透析用剤は、自動溶解装置により水に溶解して、透析液が調製される。このとき、三剤式固剤型の透析用剤にあっては、電解質物質（Ａ−１剤）とブドウ糖（Ａ−２剤）とを同一の溶解槽に同時に投入して水に溶解し、濃厚原液（Ａ液）を調製する。一方、別の溶解槽で炭酸水素ナトリウム（Ｂ剤）を水に溶解し、濃厚原液（Ｂ液）を調製する。次いで、前記Ａ液とＢ液とを希釈しながら混合して、透析液が調製される。
【０００７】
二剤式固剤型の透析用剤にあっては、電解質物質とブドウ糖とから成る製剤（Ａ剤）を水に溶解し、濃厚原液（Ａ液）を調製する。一方、別の溶解槽で炭酸水素ナトリウム（Ｂ剤）を水に溶解し、濃厚原液（Ｂ液）を調製する。次いで、前記Ａ液とＢ液とを希釈しながら混合して、透析液が調製される。
【０００８】
また、一剤式固剤型の透析用剤にあっては、電解質物質、ブドウ糖および炭酸水素ナトリウムから成るから成る粒状物を水に溶解して、直接、透析液が調製される。（非特許文献１参照）。
【０００９】
【非特許文献１】Ｃlinical  Ｅngineering  Ｖol.11  Ｎo.8  675-682  2000
【００１０】
前記自動溶解装置には、この装置に装備されているタンクの中で、Ａ剤とＢ剤とをそれぞれ撹拌しながら溶解するタンク式タイプと、閉止した系の中で、循環させて溶解する循環式タイプとがある。しかしながら、いずれのタイプの自動溶解装置を用いたとしても、前記三剤式固剤型の透析用剤における電解質物質から成る粒状物（Ａ−１剤）および前記二剤式固剤型の透析用剤における電解質物質とブドウ糖とから成る粒状物（Ａ剤）の中には、同一の溶解条件下で、溶解する場合と溶解しない場合とがあった。このため、不溶解剤が残渣として生じると、所定濃度の透析液が調製されない事態が発生し、透析液の調製上、きわめて重大な問題となっていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
この発明は、このような従来の問題点を解消し、所定濃度の透析液を容易に調製することのできる良好な水溶性を有する透析用剤を提供することをその課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、前記課題を解決するために、電解質物質から成る粒状物、電解質物質とブドウ糖とから成る粒状物および電解質物質とブドウ糖と炭酸水素ナトリウムとから成る粒状物の粒度分布に着目して検討を重ねた結果、比較的大きい粒径を有する粒状物の含有量と比較的小さい粒径を有する粒状物の含有量とを特定することによって、前記課題を解決することができるということを見出し、この知見に基づいてこの発明を完成するに到った。
【００１３】
すなわち、この発明の前記課題を解決するための手段は、
電解質物質を含有する粒状物を用いて成る透析用剤であって、前記粒状物に対し、小さくとも１０００μｍの粒径を有する前記粒状物の含有量が多くとも５質量％であり、かつ大きくとも３５５μｍの粒径を有する前記粒状物の含有量が多くとも１０質量％であることを特徴とする透析用剤
である。
【００１４】
この発明の前記手段における好ましい態様としては、下記（１）および（２）の透析用剤を挙げることができる。
（１）前記粒状物が、ブドウ糖および／または炭酸水素ナトリウムを含有する粒状物である透析用剤。
（２）前記電解質物質が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムおよび酢酸ナトリウムの中から選ばれた少なくとも一種の化合物である透析用剤。
【発明の効果】
【００１５】
この発明によれば、比較的大きい粒径を有する粒状物の含有量と比較的小さい粒径を有する粒状物の含有量とを一定量以下とする良好な水溶性を有する透析用剤が提供され、この透析用剤によって、所定濃度の透析液を容易に調製することのできるという効果が奏せられる。このため、血液透析療法が用いられる医療分野に寄与するところはきわめて多大である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
この発明の透析用剤は、電解質物質を含有する粒状物を用いて成る透析用剤であって、前記粒状物に対し、小さくとも１０００μｍの粒径を有する前記粒状物の含有量が多くとも５質量％であり、かつ大きくとも３５５μｍの粒径を有する前記粒状物の含有量が多くとも１０質量％であることを特徴とする。
【００１７】
前記電解質物質としては、水またはその他の極性溶媒に溶解して、陽イオンと陰イオンとに電離し、その溶液が電気伝導性を示す物質である限り、特に制限はないが、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムおよび酢酸ナトリウムの中から選ばれた少なくとも一種の化合物を挙げることができる。これら化合物は、単独で用いてもよいが、通常は、二種以上の混合物として用いられる。
【００１８】
前記電解質物質を含有する粒状物としては、
Ｏ：電解質物質から成る粒状物（以下、「粒状物Ｏ」ということがある。）
Ｐ：電解質物質とブドウ糖とから成る粒状物（以下、「粒状物Ｐ」ということがある。）
Ｑ：電解質物質とブドウ糖と炭酸水素ナトリウムとから成る粒状物（以下、「粒状物Ｑ」ということがある。）
を挙げることができる。
【００１９】
この発明の透析用剤としては、
Ｘ：粒状物Ｏに、ブドウ糖と炭酸水素ナトリウムとを加えた透析用剤（以下、「透析用剤Ｘ」ということがある。）
Ｙ：粒状物Ｐに、炭酸水素ナトリウムを加えた透析用剤（以下、「透析用剤Ｙ」ということがある。）
Ｚ：粒状物Ｑから成る透析用剤（以下、「透析用剤Ｚ」ということがある。）
を挙げることができる。
【００２０】
前記透析用剤Ｘ、ＹおよびＺにおいては、例えば、下記組成比を挙げることができる。
【００２１】
Ｎａ+              １２０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ+                ０．５〜３．０ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ２+            １．５〜４．５ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ２+             ０．０〜２．０ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ−              ９０〜１３５ｍＥｑ／Ｌ
ＨＣＯ３−          ２０〜３５ｍＥｑ／Ｌ
ＣＨ３ＣＯＯ−      ５〜１０ｍＥｑ／Ｌ
ぶどう糖          ０．０〜２．５ｇ／Ｌ
【００２２】
前記粒状物Ｏを製造するには、まず、好ましくは複数の電解質物質を混合して混合物を得、この混合物を粉砕して粉砕物を製造する。次いで、この粉砕物を造粒して粒状物を製造し、この粒状物を篩過することによって、分級された粒状物を得る。続いて、この分級された粒状物にｐＨ調整剤を混合して、最終粒状物Ｏを製造する。前記ｐＨ調整剤としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、カプリル酸、ラウリン酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、クエン酸などの有機酸を挙げることができる。
【００２３】
前記粒状物Ｐを製造するには、まず、好ましくは複数の電解質物質とブドウ糖とを混合して混合物を得、以下、前記粒状物Ｏの製造と同様にして、最終粒状物Ｐを製造する。
【００２４】
また、前記粒状物Ｑは、電解質物質と炭酸水素ナトリウムとが反応して、水不溶性の沈殿物を生成するという従来の問題を解消して、本出願人が新たに開発した製造方法によって製造することができる。
【００２５】
すなわち、まず、前記粒状物Ｏを同様の製造方法により得る。一方、炭酸水素ナトリウムおよび塩化ナトリウムを加えながら、ブドウ糖水溶液を噴霧し、同時に含水率が一定になるまで乾燥して造粒し、粒状物Ｒを得る。次いで、前記粒状物Ｏと前記粒状物Ｒとを混合して最終粒状物Ｑを製造する。
【００２６】
この発明においては、前記粒状物Ｏ、前記粒状物Ｐまたは前記粒状物Ｑそれぞれに対し、小さくとも１０００μｍの粒径を有する前記粒状物の含有量がそれぞれ多くとも５質量％であることを要し、さらに、大きくとも３５５μｍの粒径を有する前記粒状物の含有量がそれぞれ多くとも１０質量％であることを要する。
【００２７】
この発明における前記粒状物の粒径分布を詳しく言うと、１７００μｍ以上の粒径を有する前記粒状物の含有量は実質的に０質量％であり、１０００μｍ以上で１７００μｍ未満の粒径を有する前記粒状物の含有量が０〜５質量％である。また、３５５μｍ以上で１０００μｍ未満の粒径を有する前記粒状物の含有量が８５〜１００質量％であり、０．１μｍ以上で３５５μｍ未満の粒径を有する前記粒状物の含有量が０〜１０質量％である。０．１μｍ未満の粒径を有する前記粒状物の含有量は実質的に０質量％である。
【００２８】
前記粒状物Ｏ、ＰまたはＱの粒径は、水溶性に影響を及ぼす重要な因子である。常識的には、粒径が小さいほど水溶性に優れ、粒径が大きいほど、各粒子の溶解速度が遅くなるため水溶性に劣ると考えられる。ところが、自動溶解装置により水に溶解する際、前記粒状物の粒径か小さ過ぎるときは、その水溶性の低下を招く。この現象は、前記自動溶解装置が粒状物を水流によって一気に溶解させるようなシステムとなっていることに起因し、溶解の初期段階において、粒子相互が付着凝集して強固な塊状物を形成するからである。
【００２９】
また、前記粒状物Ｏ、ＰまたはＱの粒度分布も、水溶性に影響を及ぼす重要な因子となる。この粒度分布をより広く採れば、各粒子の接触頻度が上がり、粒子相互の付着凝集が生じ易くなって分散性が悪化する。そのため、水溶性に劣ることとなる。したがって、前記粒状物の粒度分布は、より狭いことが望まれる。
【００３０】
この発明は、このような観点から、試行錯誤の結果、小さくとも１０００μｍの粒径を有する前記粒状物の含有量を多くとも５質量％とし、かつ大きくとも３５５μｍの粒径を有する前記粒状物の含有量を多くとも１０質量％として、前記課題を解決したのである。
【００３１】
前記の粒状物の粒径および粒度分布の制御は、前記粒状物の製造工程中、篩過工程において、目開きの大きさ（メッシュ）を調整した篩を用いて分級することにより、行うことができる。
【００３２】
この発明の前記粒状物Ｏに、ブドウ糖と炭酸水素ナトリウムとを加えた透析用剤Ｘ、この発明の前記粒状物Ｐに、炭酸水素ナトリウムを加えた透析用剤Ｙまたはこの発明の前記粒状物Ｑから成る透析用剤Ｚを、水に溶解して濃厚溶液を調製し、さらにこの濃厚溶液を希釈することにより所定濃度の透析液を調製して、この透析液が血液透析療法に供せられる。
【実施例】
【００３３】
以下、実施例を挙げて、この発明をさらに具体的に説明するが、これら実施例によってこの発明はなんら限定されることはない。
【００３４】
（実施例１）
塩化ナトリウム５８．９１ｋｇ、塩化カリウム１．４１ｋｇ、塩化カルシウム２水和物２．０８ｋｇ、塩化マグネシウム６水和物０．９６ｋｇ、無水酢酸ナトリウム６．１８ｋｇおよびブドウ糖９．４２ｋｇを室温で６０分間、撹拌混合して混合物を得た。次いで、この混合物を粉砕機〔（奈良機械製作所製、サンプルミル（ＳＡＭ−０））を用いて粉砕して粉砕品を得、この粉砕品を造粒して、得られた粒状物を、目開き７１０μｍと１７００μｍの篩を用いて篩過して、７１０〜１７００μｍの粒度分布を有する粒状物を得た。続いて、この粒状物に氷酢酸１．２６ｋｇを添加して混合し、最終粒状物を得た。この最終粒状物の粒度分布を表１に、水溶性試験の結果を表２に示す。
【００３５】
（比較例１）
粒状物の篩過工程において、篩の目開きを３５５μｍと１７００μｍにした以外は、実施例１と同様にして、最終粒状物および透析用剤を製造した。最終粒状物の粒度分布を表１に、透析用剤の水溶性試験の結果を表２に示す。
【００３６】
（実施例２）
塩化ナトリウム５８．９１ｋｇ、塩化カリウム１．４１ｋｇ、塩化カルシウム２水和物２．０８ｋｇ、塩化マグネシウム６水和物０．９６ｋｇおよび無水酢酸ナトリウム６．１８ｋｇを撹拌混合して得られた混合物を用いた以外は、実施例１と同様にして、最終粒状物を得た。この最終粒状物の粒度分布を表１に、水溶性試験の結果を表２に示す。
【００３７】
（比較例２）
粒状物の篩過工程において、篩の目開きを３５５μｍと１７００μｍにした以外は、実施例２と同様にして、最終粒状物および透析用剤を製造した。最終粒状物の粒度分布を表１に、透析用剤の水溶性試験の結果を表２に示す。
【００３８】
（実施例３）
塩化ナトリウム３８．９１ｋｇ、塩化カリウム１．４１ｋｇ、塩化カルシウム２水和物２．０８ｋｇ、塩化マグネシウム６水和物０．９６ｋｇおよび無水酢酸ナトリウム６．１８ｋｇを室温で６０分間、撹拌混合して混合物を得た。次いで、実施例１と同様の粉砕機を用いて粉砕して粉砕品を得、この粉砕品を造粒して、得られた粒状物を、目開き７１０μｍと１７００μｍの篩を用いて篩過して、７１０〜１７００μｍの粒度分布を有する粒状物を得た。続いて、この粒状物に氷酢酸１．２６ｋｇを添加して混合して、Ａ剤を製造した。
【００３９】
一方、「５０％粒径」が４５０μｍの炭酸水素ナトリウム１９．７９ｋｇに、塩化ナトリウム２０．０ｋｇを加えながら、ブドウ糖９．４２ｋｇを溶解したブドウ糖水溶液を噴霧し、同時に含水率が２質量％になるまで乾燥して造粒し、７１０〜１０００μｍの粒度分布を有する粒状物を得た。このときの造粒条件は、ブドウ糖水溶液噴霧速度１００ｍｌ／ｍｉｎ、乾燥温度６０℃であった。前記粒径を有する粒状物をＢ剤とする。
【００４０】
次いで、前記Ａ剤と前記Ｂ剤とを室温で４０分間、混合して、透析用剤である最終粒状物を得た。この最終粒状物の粒度分布を表１に、水溶性試験の結果を表２に示す。
【００４１】
（比較例３）
粒状物の篩過工程において、篩の目開きを１７００μｍと３５５μｍとした以外は、実施例３と同様にして、透析用剤である最終粒状物を製造した。この最終粒状物の粒度分布を表１に、透析用剤の水溶性試験の結果を表２に示す。
【００４２】
（粒度分布の測定）
実施例１〜３および比較例１〜３で得られた最終粒状物１ｋｇを、表１に示す目開きを有する篩と受け皿を用い、３分間篩い、最終粒状物の粒度分布を測定した。表１に示す％は、質量％である。
【００４３】
【表１】
2006223657.tif 000002
【００４４】
表１に示す結果から、実施例１〜３で得られた最終粒状物においては、１０００μｍ以上の粒径を有する粒状物の含有量が５質量％以下、３５５μｍ以下の粒径を有する粒状物の含有量が１０質量％以下であることが分る。
【００４５】
（水溶性試験）
実施例１〜３および比較例１〜３で得られた透析用剤を、気密容器に収容し、この透析用剤が収容された気密容器を自動溶解装置にセットして、透析用剤を水に溶解した。気密容器に収容した透析用剤の量は、下記のとおりである。
【００４６】
実施例１および比較例１：２６８２．０ｇ
実施例２および比較例２：２３６７．０ｇ
実施例３および比較例３：３３４３．６ｇ
このとき、溶解しなかった透析用剤の有無を視認した。
【００４７】
なお、表２における試料１〜１０は、表１に示す目開きに対応する最終粒状物を用いた透析用剤である。
【００４８】
【表２】
2006223657.tif 000003
【００４９】
表２に示す結果は、実施例１〜３で得られた透析用剤が、全て水に溶解したのに対し、比較例１〜３で得られた透析用剤については、水に溶解しなかった試料があったことを明らかにしている。これらのことから、この発明の透析用剤は、所定濃度の透析液を容易に調製することのできる良好な水溶性を有する透析用剤であることが分る。