(57)【要約】【課題】  ブドウ糖の分解物である５−ＨＭＦおよび３−ＤＧの生成を抑えた２液タイプの腹膜透析液製剤を提供すること。【解決手段】  ２液タイプの腹膜透析液のブドウ糖液（第１液）において、塩類を含有せず、ブドウ糖を０．５〜２０w/v％含有し、酸を５〜１００μｇ／ｍＬ含有させることによって、特別な添加剤を要することなく、３−ＤＧの生成が抑制される。また、酸を約５〜２０μｇ／ｍＬ添加した場合、３−ＤＧの生成抑制だけでなく、５−ＨＭＦの抑制効果も有する。さらに酸を約７．５〜１５μｇ／ｍＬ添加した場合は、５−ＨＭＦの抑制効果が一層高まる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩類を含有せず、約０．５〜２０w/v％のブドウ糖及び約５〜１００μｇ／ｍＬの酸を含有する第１液と、電解質イオン及びｐＨ調節剤を含有する第２液からなり、混合後のｐＨが約６〜８となる腹膜透析液。
【請求項２】
酸が有機酸である、請求項１記載の腹膜透析液。
【請求項３】
第１液が約５〜２０μｇ／ｍＬの有機酸を含有する、請求項１記載の腹膜透析液。
【請求項４】
第１液が約７．５〜１５μｇ／ｍＬの有機酸を含有する、請求項１記載の腹膜透析液。
【請求項５】
有機酸が乳酸である、請求項１記載の腹膜透析液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腹膜透析液の技術分野に属する。さらに詳細には、用時混合して用いる２液製剤からなる、ブドウ糖の分解を抑制した腹膜透析液に関する。
【背景技術】
【０００２】
医療分野で用いられる腹膜透析液は、ブドウ糖を含有しており、ブドウ糖は、加熱滅菌工程および長期保存中に分解し、種々の分解物が生成することが知られている。
一方で、ブドウ糖は、ｐＨ３．０前後で最も安定であることから、ブドウ糖の加熱滅菌時にｐＨを低く調整する方がブドウ糖の分解が少なくて、安定であることが知られている。
しかし、腹膜透析液は腹膜と直接接触するものであり、一方、生体ｐＨがほぼ中性であることから、ブドウ糖を配合した腹膜透析液の加熱滅菌は、やむを得ず生体ｐＨ値に近い４．５〜５．５の弱酸性側に調製して行われていた。そのため、市販の滅菌済み腹膜透析液中には、ブドウ糖の分解物が含まれており、このブドウ糖の分解物は、血管透過性を亢進し、腹膜透析液にあっては除水能の低下、腹膜機能の低下の原因となると考えられている。
【０００３】
そこで、この分解物生成を抑えるための様々な検討が行われてきたが、ブドウ糖の分解・着色を抑制したまま、腹膜透析液のｐＨを高くする一つの方法として、ブドウ糖を含むｐＨの低い薬液成分と、ｐＨの高い薬液成分とを使用時まで別々に収容し、使用直前に無菌的に混合する製剤が開発されている。
このように、薬液成分を分離することにより、ブドウ糖の分離・着色を抑制し、かつ使用時には生体ｐＨに近い高ｐＨである腹膜透析液として、種々の製剤が開示されている。
【０００４】
例えば、特許文献１に、１０〜５０％以上の高濃度ブドウ糖液を、それ以外の電解質およびアルカリ剤と分離した腹膜透析液が開示されている。この腹膜透析液によれば、ブドウ糖の分解生成物に起因する２２８ｎｍの吸光度は減少するものの、ブドウ糖の主たる分解生成物である５−ヒドロキシメチルフルフラール（５−ＨＭＦ）の指標である２８４ｎｍの吸光度は、経時的に増加してしまい、すなわち、ブドウ糖の分解を十分に抑制することはできない。
【０００５】
また、特許文献２には、ブドウ糖を含有し、かつ、乳酸イオンを含有しないｐＨ４〜５の第１液と、乳酸ナトリウムを含有し、かつ、ブドウ糖を含有しない第２液とからなることにより、ブドウ糖の分解を抑制して、すなわち５−ＨＭＦの指標である２８４ｎｍの吸光度を低減した腹膜透析液が開示されている。しかしながら、腹膜透析液の安定性や、腹膜透析に関する安全性に関する要求は、近年益々高まっており、人体に影響を与えない生理的なｐＨで、かつ、よりブドウ糖の分解や着色を好適に抑制した、安定な腹膜透析液の出現が望まれている。
【０００６】
さらに、特許文献３には、ブドウ等および２０ｐｐｍ〜１０００ｐｐｍの乳酸ナトリウムを含有する第１液と、アルカリ性ｐＨ調節剤を含有する第２液とからなり、第１液および第２液の混合後のｐＨを６．０〜７．５とし、加熱滅菌およびその後の保管中のブドウ糖の安定性を最大限に向上することができ、かつ、ｐＨが生理的な領域に近い腹膜透析液が開示されている。
【０００７】
特許文献４には、酸性側濃縮液とアルカリ側濃縮液の２液に分離して収容された腹膜透析液であって、前記酸性側濃縮液にブドウ糖やカルシウム塩、マグネシウム塩を含有させ、前記アルカリ側濃縮液に乳酸塩と微量の重炭酸イオンを含有させることによって、使用前のブドウ糖の分解を防止でき、混合後の透析液が生体適合性であるｐＨ範囲にあり、さらに製造時にｐＨ調整が容易な中性腹膜透析液が開示されている。
【０００８】
ところで、一般にブドウ糖の代表的な分解物である５−ヒドロオキシメチルフルフラール（以下、５−ＨＭＦと略す）は生体に有害とされているが、他のブドウ糖分解物であり、５−ＨＭＦの前駆体である３−デオキシグルコーソン（以下、３−ＤＧと略す）も、腹膜の透過性亢進を引き起こし、腹膜機能の低下を誘発するため有害であることが知られている（特許文献５参照）。また、３−ＤＧは蛋白質と反応してＡｄｖａｎｃｅｄ Ｇｌｙｃａｔｉｏｎ Ｅｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＡＧＥ）を生じ、糖尿病合併症の成因の一つとなるとも考えられている。
特許文献５には、ブドウ糖またはブドウ糖を含有する配合剤にシステインを添加し、加熱滅菌することによって、製剤を高圧蒸気滅菌する際に生じるブドウ糖の分解物として、３−ＤＧを含有しない１液タイプの腹膜透析液製剤が開示されている。
【０００９】
しかしながら、腹膜透析液の製造工程において、添加剤としてシステインを添加する工程が必要となるため、従来よりも工程が煩雑となり、より簡便な工程で製造できる３−ＤＧの生成を抑制した腹膜透析液製剤が望まれていた。
また、５−ＨＭＦと３−ＤＧの両分解物の生成を抑制した製剤については開示されておらず、５−ＨＭＦと３−ＤＧの両分解物の生成を抑制したより安全性の高い腹膜透析液製剤の提供が望まれていた。
【００１０】
【特許文献１】特表平７−５００９９２号公報
【特許文献２】特開平８−１３１５４２号公報
【特許文献３】特開２０００−５１３４８号公報
【特許文献４】特開２０００−２４５８２６号公報
【特許文献５】特開平５−１０５６３３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、ブドウ糖の分解物である５−ＨＭＦおよび３−ＤＧの生成を抑えた２液タイプの腹膜透析液製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、２液タイプの腹膜透析液のブドウ糖液（第１液）において、塩類を含有せず、ブドウ糖を約０．５〜２０w/v％含有し、酸を約５〜１００μｇ／ｍＬ含有させることによって、特別な添加剤を要することなく、３−ＤＧの生成が抑制されることを見出し本発明に到達した。
また、酸を約５〜２０μｇ／ｍＬ添加した場合、３−ＤＧの生成抑制だけでなく、５−ＨＭＦの抑制効果も有することも見出した。さらに酸を約７．５〜１５μｇ／ｍＬ添加した場合は、５−ＨＭＦの抑制効果が一層高まる。
【００１３】
すなわち、本発明は、
（１）  塩類を含有せず、約０．５〜２０w/v％のブドウ糖及び約５〜１００μｇ／ｍＬの酸を含有する第１液と、電解質イオン及びｐＨ調節剤を含有する第２液からなり、混合後のｐＨが約６〜８となる腹膜透析液、
（２）  酸が有機酸である、請求項１記載の腹膜透析液、
（３）  第１液が約５〜２０μｇ／ｍＬの有機酸を含有する、上記（１）記載の腹膜透析液、
（４）  第１液が約７．５〜１５μｇ／ｍＬの有機酸を含有する、上記（１）記載の腹膜透析液、および
（５）  有機酸が乳酸である、上記（１）記載の腹膜透析液
に関する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の腹膜透析液は、加熱滅菌後および長期保存時の３−ＤＧや５−ＨＭＦの生成を抑制することができ、腹膜機能の低下を抑制する効果を有している。
すなわち、本発明は透析効果を長期にわたり維持できる製剤を提供することができる。
【００１５】
また、本発明は、ブドウ糖及び有機酸を含む酸性溶液（第１液）と塩類を含む塩基性溶液（第２液）からなり、混合後のｐＨが中性領域（約６．４〜７．４）に調整されているため、血清のｐＨに近く、生体により優しい腹膜透析液である。
さらに、第１液および第２液の浸透圧がより生理食塩液の浸透圧に近いため、医療過誤により未混合のまま投与されたとしても安全性が高い。樹脂製等の複室容器に収容される排液ポート側の室にｐＨが約７．０〜７．６の第２液が収容された場合には、第２液のｐＨが生体のｐＨにより近いため、さらに安全性が高い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の腹膜透析液は、塩類を含有せず、ブドウ糖および有機酸を含有する酸性の第１液、および塩類およびｐＨ調節剤を含有する塩基性の第２液からなる、２液タイプの腹膜透析液である。
【００１７】
第１液中のブドウ糖濃度は、約０．５〜２０w/v％が好ましく、さらに好ましくは約４〜１６w/v％である。
本発明の酸としては、種々の無機酸、有機酸が含まれるが、好ましくは有機酸である。  有機酸としては、乳酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸等が挙げられ、このうち好ましくは乳酸、クエン酸、酢酸であり、最も好ましくは乳酸である。
第１液中の酸の濃度は、約５〜１００μｇ／ｍＬが好ましく、さらに好ましくは約５〜２０μｇ／ｍＬ、最も好ましくは約７．５〜１５μｇ／ｍＬである。
【００１８】
第１液のｐＨは、約３．５〜４．５が好ましく、さらに好ましくは約３．７〜４．５、最も好ましくは約４．０〜４．４である。
また、第１液中に有機酸以外のｐＨ調節剤は含有しないことが好ましい。
第１液の浸透圧比は、通常、生理食塩液に対して約０．２〜２．０であり、医療過誤により未連通のまま投与された場合の安全性を考慮すれば、約０．７〜１．６であることが好ましい。
【００１９】
本発明の塩類には有機塩類および無機塩類が含まれ、通常、腹膜透析液に用いられる塩類であれば特に限定されない。無機塩類としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどが挙げられる。有機塩類としては、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００２０】
本発明に用いるｐＨ調節剤とは、通常、腹膜透析液に用いられるｐＨ調節剤であれば特に限定されないが、例えば、乳酸、クエン酸、酢酸、塩酸などが挙げられる。このうち、好ましいのは乳酸、クエン酸、酢酸である。
また、第２液のｐＨは、約６．８〜８．５が好ましく、より好ましくは、約７．０〜７．６である。
第２液の浸透圧比は、通常、生理食塩液に対して約１．０〜６．０であり、医療過誤により未連通のまま投与された場合の安全性を考慮すれば、約１．０〜１．６であることが好ましい。
【００２１】
本発明の第１液および第２液は、それらの混合後のｐＨが約６〜８となるように調製されることが好ましく、より好ましくはｐＨが約６．３〜７．６である。
また、第１液および第２液混合後の薬液の浸透圧は、生理食塩液に対して約１．０〜２．０であることが好ましい。
【００２２】
本発明の腹膜透析液が、種々の樹脂製等の複室容器に収容される場合、排液ポートに通じる室に第２液を収容し、第１液は排液ポートに通じる室以外の室に収容されることが好ましい。医療過誤により、複室容器を未連通のまま投与が行われても、第２液は生体ｐＨに近いため安全性が高いためである。
【００２３】
以下に実施例をあげて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００２４】
ブドウ糖を５．０w/v％、乳酸を５μｇ／ｍＬの濃度となるように注射用水に溶解し、本発明の腹膜透析液の第１液を得た。
【実施例２】
【００２５】
ブドウ糖を５．０w/v％、乳酸を１０μｇ／ｍＬの濃度となるように注射用水に溶解し、本発明の腹膜透析液の第１液を得た。
【実施例３】
【００２６】
ブドウ糖を５．０w/v％、乳酸を５０μｇ／ｍＬの濃度となるように注射用水に溶解し、本発明の腹膜透析液の第１液を得た。
【実施例４】
【００２７】
ブドウ糖を５．０w/v％、乳酸を１００μｇ／ｍＬの濃度となるように注射用水に溶解し、本発明の腹膜透析液の第１液を得た。
【００２８】
（比較例１）
ｐＨ調節剤等を全く含有せず、ブトウ糖を５w/v％の濃度となるように注射用水に溶解した水溶液を調製した。
【００２９】
（比較例２）
ブドウ糖を５．０w/v％、乳酸ナトリウムを５０μｇ／ｍＬの濃度となるように注射用水に溶解した水溶液を調製した。
尚、本比較例は、特許文献３の発明の腹膜透析液における第１液（ブドウ糖を含有する液）に包含される薬液である。
【００３０】
（比較例３）
ブドウ糖を５．０w/v％、乳酸を１０μｇ／ｍＬ、塩化カルシウムを２９４μｇ／ｍＬの濃度となるように注射用水に溶解した水溶液を調製した。
【００３１】
（試験例１）  乳酸濃度とブドウ糖の安定性
乳酸濃度による第１液中のブトウ糖の安定性への影響について検討した。
実施例１〜４および比較例１〜３の各々について、ガラスバイアルに１０ｍＬずつ充填し、高圧蒸気滅菌（１０５℃、３０分間）した。各バイアル充填液の滅菌前、滅菌後及び温度６０℃で１週間保存後、２週間保存後の紫外部吸光度（吸収波長：２２８ｎｍおよび２８４ｎｍ）及びｐＨについて測定した。各試験液の測定結果を表１に示す。
【００３２】
【表１】
2006304812.tif 000002
【００３３】
（結果及び考察）
表１の結果から分かるように、３−ＤＧの指標である２２８ｎｍの吸光度は、いずれの実施例も、単なるブドウ糖水溶液である比較例１と比べて低値を示し、乳酸の濃度が高くなるに従って値が低下する傾向にあった。ただし、乳酸濃度を５０μｇ／ｍＬより上げても、吸光度はそれ以上には低下しなかった。
一方、５−ＨＭＦの指標である２８４ｎｍの吸光度は、単なるブドウ糖水溶液である比較例１と比べて低値を示したのは、実施例１および２のみであり、乳酸濃度１０μｇ／ｍＬである実施例２において最も低い値を示した。
また、比較例２のように乳酸ナトリウムを５０μｇ／ｍＬ添加すると、ｐＨ６付近でも５−ＨＭＦの生成は抑制されるが、３−ＤＧの生成はほとんど抑制されないことが分かる。
さらに、比較例３のように乳酸１０μｇ／ｍＬを含有しても塩類を含有していれば、実施例２と比較して、５−ＨＭＦの生成抑制効果が低いことが分かる。
【００３４】
以上の結果より、５w/v％ブドウ糖液の安定化効果（分解抑制効果）が得られる好ましい条件として、乳酸濃度が約５〜１００μｇ／ｍＬの範囲では３−ＤＧの生成抑制効果が得られ、さらに約５〜２０μｇ／ｍＬの範囲では５−ＨＭＦの生成抑制効果が得られ、最適な乳酸濃度は約７．５〜１５μｇ／ｍＬであると思われる。また、乳酸を添加する際、塩類は添加しない方が、高い５−ＨＭＦ生成抑制効果が得られることが分かる。
【００３５】
（実施例５）
ブドウ糖13.6ｇ（5.44w/v％）及び乳酸2.5ｍｇ（10μｇ／ｍＬ）を注射用水で溶かし250ｍＬとした第１液を調製した。
別途、塩化ナトリウム5.38ｇ、塩化カルシウム0.183ｇ、塩化マグネシウム0.0508ｇ及び乳酸ナトリウム4.48ｇを注射用水で溶かし、水酸化ナトリウムでｐＨを７．３に調整し注射用水で750ｍＬとした第２液を調製した。
第１液および第２液を各々プラスチック製ダブルバッグの別々の室に収容し、１０５℃、３０分で高圧蒸気滅菌して、本発明の腹膜透析液製剤を得た。
【００３６】
（試験例２）
実施例５の第１液と第２液の調製後（滅菌前）および滅菌後のｐＨ、ならびに実施例３で得られた滅菌後の腹膜透析液製剤について、ダブルバッグの隔壁を連通し混合した後の薬液のｐＨを測定した。
測定結果を表２に示す。
【００３７】
【表２】
2006304812.tif 000003
【００３８】
表２の結果から明らかなように、実施例５で得られた腹膜透析液は混合後のｐＨが７．０６であり、血清のｐＨに近く、生体により優しい腹膜透析液であることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本願発明は、医療用として種々の腹膜透析治療に使用することができる腹膜透析液を提供するものである。