(57)【要約】【課題】全製造工程において覚醒剤原料の含有濃度が１０％以下となる覚醒剤原料含有製剤の製造方法、及び小型の覚醒剤原料含有レイアリング顆粒を提供する。【解決手段】核粒子１質量部に対して薬物含有層が０．１〜５質量部であって、薬物含有層中の覚醒剤原料の濃度が１２〜１００質量％であることを特徴とする覚醒剤原料を１０質量％以下含有するレイアリング顆粒。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
核粒子１質量部に対して薬物含有層が０．１〜５質量部であって、薬物含有層中の覚醒剤原料の濃度が１２〜１００質量％であることを特徴とする覚醒剤原料を１０質量％以下含有するレイアリング顆粒。
【請求項２】
核粒子１質量部に対して薬物含有層が０．５〜３質量部であって、薬物含有層中の覚醒剤原料の濃度が１３〜３０質量％であることを特徴とする覚醒剤原料を１０質量％以下含有するレイアリング顆粒。
【請求項３】
覚醒剤原料を１０質量％以下含有する結合溶液を噴霧し、核粒子の表面に覚醒剤原料を０〜１０質量％含有する造粒用粉末を付着させたことを特徴とする請求項１記載のレイアリング顆粒。
【請求項４】
覚醒剤原料がプソイドエフェドリンである請求項１〜３の何れか１項に記載のレイアリング顆粒。
【請求項５】
覚醒剤原料を１０質量％以下含有する結合溶液を噴霧し、核粒子の表面に覚醒剤原料を０〜１０質量％含有する造粒用粉末を付着させたことを特徴とする、核粒子１質量部に対して薬物含有層が０．１〜５質量部であって、薬物含有層中の覚醒剤原料の濃度が１２〜１００質量％であることを特徴とする覚醒剤原料を１０質量％以下含有するレイアリング顆粒の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はプソイドエフェドリン等の覚醒剤原料を含有するレイアリング顆粒に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸プソイドエフェドリンは覚醒剤原料であることから、製剤中の濃度をプソイドエフェドリンとして１０質量％（以下、適宜、質量％を単に「％」と略記する。）以下にする必要がある（非特許文献１参照）。また、製造途中における保存等の便宜を考慮すれば、全製造工程において、この１０％以下を維持する必要があり、そのような処方設計、製造方法が好ましい。そうすると、端的に最初の製造工程において塩酸プソイドエフェドリンを他の主薬成分及び賦形剤等と混合し、プソイドエフェドリンとして１０％以下となるようにすれば問題はない。
【０００３】
しかしながら、製剤中の配合量がけして少量とはいえないプソイドエフェドリンを製造工程の最初の段階で１０％以下となるように配合してしまうと、その後の添加剤等の配合量によっては製剤が大型化し、服用感の悪化等を招来することが懸念される。
【０００４】
特に砂糖や結晶セルロース等を核とし、これに薬物含有粉体を被覆していくレイアリング顆粒にあっては、製剤としての大型化は重要な問題であり、例えば、これを充填するカプセルサイズの大型化、または、小型カプセル服用数の増加に繋がり、服用性、包装用容器の大きさ等を介してその商品性に大きな影響を及ぼす。
【０００５】
そこで、塩酸プソイドエフェドリンをどのようにして製剤中に配合するか、レイアリング造粒にあっては、その方法が問題となる。
【０００６】
また、薬物層におけるプソイドエフェドリンの含有量が多い方が、その放出が速くなると考えられ、速放性のレイアリング顆粒にあっては好ましい。
【０００７】
【非特許文献１】平井宜雄ら編集「小六法」覚せい剤取締法第２条第５項・別表、有斐閣
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、全製造工程においてプソイドエフェドリン等の覚醒剤原料の含有濃度が１０％以下となる覚醒剤原料含有製剤の製造方法、及び小型の覚醒剤原料含有レイアリング顆粒を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、かかる課題を解決するべく鋭意検討した結果、塩酸プソイドエフェドリンの一部を結合溶液中にプソイドエフェドリンとして１０％以下の濃度となるように添加することにより、全工程に渡ってプソイドエフェドリンの濃度１０％以下を実現しつつ、最終的な製剤を従来より小型化できることを見出した。特に、その効果は、レイアリング造粒の場合に絶大で、プソイドエフェドリン含有レイアリング顆粒を充填した小型カプセル剤の開発に到った。
【００１０】
また、塩酸プソイドエフェドリンには結合剤としての作用があることを見出し、製剤の小型化にあたっては、単に賦形剤を減量するのではなく、結合剤を減量することによって、結合剤の配合に起因する製剤の崩壊性及び溶出性の遅延を防止するに到った。
【００１１】
かかる知見に基づき完成した本発明の態様は、核粒子１質量部に対して薬物含有層が０．１〜５質量部であって、薬物含有層中の覚醒剤原料の濃度が１２〜１００質量％であることを特徴とする覚醒剤原料を１０質量％以下含有するレイアリング顆粒である。
【００１２】
本発明の他の態様は、核粒子１質量部に対して薬物含有層が０．５〜３質量部であって、薬物含有層中の覚醒剤原料の濃度が１３〜３０質量％であることを特徴とする覚醒剤原料を１０質量％以下含有するレイアリング顆粒である。
【００１３】
本発明の他の態様は、覚醒剤原料を１０質量％以下含有する結合溶液を噴霧し、核粒子の表面に覚醒剤原料を０〜１０質量％含有する造粒用粉末を付着させたことを特徴とする前記レイアリング顆粒である。
【００１４】
本発明の他の態様は、覚醒剤原料がプソイドエフェドリンである前記レイアリング顆粒である。
【００１５】
本発明の他の態様は、覚醒剤原料を１０質量％以下含有する結合溶液を噴霧し、核粒子の表面に覚醒剤原料を０〜１０質量％含有する造粒用粉末を付着させたことを特徴とする、核粒子１質量部に対して薬物含有層が０．１〜５質量部であって、薬物含有層中の覚醒剤原料の濃度が１２〜１００質量％であることを特徴とする覚醒剤原料を１０質量％以下含有するレイアリング顆粒の製造方法である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明により、全製造工程において覚醒剤原料の含有量１０％未満を維持し、小型の覚醒剤原料含有レイアリング顆粒を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
「核粒子」とは、レイアリング顆粒を調製する際の核となる物質のことで、平均粒子径４０〜１８００μｍのほぼ球体の形状、ほぼ均一の粒度分布を有する砂糖、結晶セルロース等が用いられている。通常この核粒子に有効成分となる薬物が含有されていることはないが、含有されていても本発明の核粒子として用いることに問題はない。
【００１８】
「薬物含有層」とは、覚醒剤原料をはじめ有効成分となる薬物、崩壊剤等の賦形剤からなり、核粒子の表面に被覆された層状部分をいう。この層状部分は一層であることが製剤の小型化の点で好ましいが、二層以上であってもよい。また、薬物含有層は一般的なコーティング層でさらに被覆されてもよい。
【００１９】
レイアリング顆粒に占める薬物含有層の割合は核粒子の割合によって変動し、その目安は核粒子１質量部に対して０．１〜５質量部であり、好ましくは０．２５〜４質量部であり、さらに好ましくは０．５〜３質量部である。
【００２０】
本発明における「覚醒剤原料」には、覚醒剤等が含まれ、フリー体として最終製剤中に１０％以下であることはもちろんのこと、各製造工程における保存等の便宜を考慮すれば、混合粉体中若しくは結合溶液中においても１０％以下であることを要する。覚醒剤原料としては、プソイドエフェドリン、メチルエフェドリン等が挙げられ、これらは塩や水和物であってもよい。塩としては、塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩等が挙げられる。
【００２１】
覚醒剤原料の薬物含有層における濃度は核粒子と薬物含有層の割合によって変動し、フリー体として１２〜１００％であって、好ましくは１２．５〜５０％であり、さらに好ましくは１３〜３０％である。レイアリング顆粒全体においては１０％以下である。
【００２２】
覚醒剤原料の中でもプソイドエフェドリンは結合剤としての作用を有し、製剤の小型化を図る際に、賦形剤の中から特に結合剤を減量することができるため、崩壊性や溶出性の良い製剤を調製するのに適している。
【００２３】
「レイアリング顆粒」とは、核粒子を中心に一層以上の薬物含有層、コーティング層等によって被覆された、平均粒子径５０〜２０００μｍの粒子である。レイアリング顆粒は、転動造粒、転動流動層造粒、コーティング造粒等の造粒方法によって調製される。
【００２４】
「結合溶液」とは、水、有機溶媒（エタノール、２―プロパノールなど）または水と有機溶媒の混液に覚醒剤原料を溶解させた液であって、薬物を含有する造粒用粉末を核粒子の周囲に付着させ、薬物含有層を形成するのに寄与する液体である。この結合溶液中の覚醒剤原料の濃度は１０％以下であり、製造効率等に鑑みれば２．５〜１０％が好ましい。結合溶液には、さらに結合剤、分散剤等を溶解または懸濁させてもよい。結合溶液には、造粒用溶液なども含まれる。
【００２５】
「造粒用粉末」は、有効成分となる薬物、崩壊剤等の賦形剤からなり、核粒子の表面に付着し、レイアリング顆粒の層状部分を形成する元となる粉体をいう。この造粒用粉末中に覚醒剤原料を含有させる場合にはその含有（配合）量は１０％以下であるが、覚醒剤原料のすべてを前記「結合溶液」中に溶解させた場合には造粒用粉末中の覚醒剤原料の含有量は０％となる。よって、造粒用粉末中の覚醒剤原料の含有量は０〜１０％となる。
【００２６】
「レイアリング顆粒の製造方法」としては、例えば、核粒子を転動造粒機中で転動させ、これに主薬成分、賦形剤の他、覚醒剤原料を１０％以下含有する造粒用粉末を定量供給しつつ、結合剤の他、覚醒剤原料を１０％以下含有する結合溶液をスプレー噴霧し、核粒子の表面に造粒用粉末を付着させ、乾燥し、分級して顆粒を調製するという方法が採用される。
【００２７】
本発明の製剤の小型化方法は、錠剤、散剤等に用いてもある程度の小型化には寄与するが、その効果が最も大きいのは核粒子に薬物を付着させるレイアリング顆粒においてである。
【００２８】
また、本発明の効果を損なわない範囲で、薬物含有層等に他の有効成分及び添加剤を加えることができる。例えば、ベラドンナエキス、ロートエキスなどの生薬抽出物、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−塩酸ヒスチジン、アスコルビン酸、アスピリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、アセトアミノフェン、アミノエチルスルホン酸、アルジオキサ、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、ウルソデオキシコール酸、エテンザミド、エルゴカルシフェロール、オクトチアミン、カフェイン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、コハク酸トコフェロール、コレカルシフェロール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、サリチルアミド、シアノコバラミン、ジブロフィリン、スクラルファート、セミアルカリプロティナーゼ、タンニン酸アルブミン、タンニン酸ベルベリン、チアミンジスルフィド、テオフィリン、デヒドロコール酸、トラネキサム酸、ニコチン酸アミド、ノスカピン、パルミチン酸レチノール、パントテン酸カルシウム、ビオチン、ピコスルファートナトリウム、ビサコジル、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ヒベンズ酸チペピジン、フェノールフタリン酸デキストロメトルファン、フェンジゾ酸クロペラスチン、フマル酸クレマスチン、フマル酸第一鉄、フルスルチアミン、ブロムワレリル尿素、ヘスペリジン、ヘプロニカート、ベンフォチアミン、マレイン酸カルビノキサミン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸フェニラミン、メキタジン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド（ＶＵ）、ヨウ化イソプロパミド、リボフラビン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、リン酸ジメモルファン、リン酸ピリドキサール、リン酸リボフラビンナトリウム、リン酸水素カルシウム、安息香酸ナトリウムカフェイン、塩化カルニチン、塩化ベルベリン、塩酸アルギニン、塩酸イソチペンジル、塩酸クロペラスチン、塩酸クロルヘキシジン、塩酸ジサイクロミン、塩酸ジセチアミン、塩酸ジフェニドール、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸セトラキサート、塩酸チアミン、塩酸トリプロリジン、塩酸トリメトキノール、塩酸ノスカピン、塩酸パパベリン、塩酸ヒドロキソコバラミン、塩酸ピリドキシン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸フェニレフリン、塩酸フルスルチアミン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸メクリジン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸ラニチジン、塩酸リジン、塩酸ロペラミド、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、次没食子酸ビスマス、酒石酸アリメマジン、臭化ブチルスコポラミン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルオクタトロピン、臭化メチルベナクチジウム、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸デキストロメトルファン、硝酸チアミン、酢酸トコフェロール、酢酸ヒドロキソコバラミン、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、銅クロロフィリンナトリウム、乳酸カルシウム、無水カフェイン、葉酸、酪酸リボフラビンなどの洋薬成分、乳糖、白糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロースなどの賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなどの滑択剤、香料、色素および矯味剤などが挙げられる。
【実施例】
【００２９】
以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明を更に詳しく説明する。
【００３０】
実施例１
（１）造粒用粉末の調製
マレイン酸カルビノキサミン                        ９．６ｇ
塩酸プソイドエフェドリン                      １４０．０ｇ
塩化リゾチーム                                  ６０．０ｇ
無水カフェイン                                ２００．０ｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム                  ８．８ｇ
トウモロコシデンプン                        １１４５．６ｇ
上記成分を秤量後、混合・粉砕し造粒用粉末を調製した。
【００３１】
（２）結合溶液の調製
塩酸プソイドエフェドリン                      １００．０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ３６．０ｇ
上記成分を秤量し、精製水８０．０ｇ、ＩＰＡ（２−プロパノール）６３４．０ｇの混液に溶解させ、結合溶液を調製した。
【００３２】
（３）レイアリング顆粒の調製
ノンパレル（商品名）８００．０ｇをＣＦ−グラニュレータ（フロイント産業社製）中で転動させ、これに前記造粒用粉末を４０〜８０ｇ／minの割合で供給しつつ、前記結合溶液を４０ｇ／minの割合で噴霧した。結合溶液がすべて噴霧されるように精製水で押し出し、乾燥後１２００μｍの篩で分級し、レイアリング顆粒（１日処方量として１２５０ｍｇ）を調製した。
【００３３】
比較例１
（１）造粒用粉末の調製
マレイン酸カルビノキサミン                        ９．６ｇ
塩酸プソイドエフェドリン                      ２４０．０ｇ
塩化リゾチーム                                  ６０．０ｇ
無水カフェイン                                ２００．０ｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム                  ８．８ｇ
トウモロコシデンプン                        １９９１．６ｇ
上記成分を秤量後、混合・粉砕し造粒用粉末を調製した。
【００３４】
（２）結合溶液の調製
ヒドロキシプロピルセルロース９０．０ｇを精製水１２０．０ｇ、ＩＰＡ９３０．０ｇの混液に溶解させ、結合溶液を調製した。
【００３５】
（３）レイアリング顆粒の調製
ノンパレル１０００．０ｇをＣＦ−グラニュレータ中で転動させ、これに前記造粒用粉末を４０〜８０ｇ／minの割合で供給しつつ、前記結合溶液を４０ｇ／minの割合で噴霧した。結合溶液がすべて噴霧されるように精製水で押し出し、乾燥後１２００μｍの篩で分級し、レイアリング顆粒（１日処方量として１８００ｍｇ）を調製した。
【００３６】
実施例２
（１）造粒用溶液の調製
マレイン酸カルビノキサミン                        ９．６ｇ
塩酸プソイドエフェドリン                      ２４０．０ｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム                  ５．０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ３０．０ｇ
精製水                                        ８５３．８ｇ
上記成分を秤量後、精製水に分散・溶解し造粒用溶液を調製した。
【００３７】
（２）レイアリング顆粒の調製
セルフィア（商品名）２２００．０ｇを用いて、ドラフトチューブ型噴流層でスプレー造粒した。造粒溶液のスプレー速度は２０〜５０ｇ／minで実施した。乾燥後８５０μｍの篩で分級し、レイアリング顆粒（１日処方量１２４２．３ｍｇ）を調製した。
【００３８】
試験例１  レイアリング顆粒の見かけ比重及びカプセル充填
実施例１、実施例２及び比較例１で調製したレイアリング顆粒を用いてカプセル充填を実施した。表１に１日処方量、見かけ比重及び充填可能なカプセル数を記載する。
【００３９】
【表１】
2006089461.tif 000002
【００４０】
実施例１及び２では、塩酸プソイドエフェドリンの一部または全量を結合溶液（造粒溶液）に添加しており、造粒粉末中に１０％濃度以下で添加している塩酸プソイドエフェドリンの量が少ないことから、１日処方量が少なくなる。さらに塩酸プソイドエフェドリンの全量を液添加した実施例２では見かけ比重も大きくなったことから、さらに小型化（カプセル数減少）が可能となった。
【００４１】
試験例２  溶出挙動の比較
実施例１及び比較例１で調製したレイアリング顆粒の溶出挙動を日本薬局方記載のパドル法を用いて調べた。なお、溶出液には日本薬局方精製水（３７±０．５℃）を用いた。結果を図１に示す。
【００４２】
図１より、実施例１のレイアリング顆粒の方が比較例１のレイアリング顆粒より溶出の立ち上がりが早く、優れた溶出挙動を示すことがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明により、小型で溶出性の良好なプソイドエフェドリン含有レイアリング顆粒を調製することが可能となり、優れた鼻炎用製剤の開発が期待される。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】実施例１及び比較例１で調製したレイアリング顆粒における塩酸プソイドエフェドリンの溶出挙動を示すグラフである。
【図１】
2006089461.tif 000003