(57)【要約】【課題】保水性の殺鼠物質で構成される殺鼠剤【解決手段】無毒の殺鼠剤は、ガラス質のアミラーゼ又はアクリルポリマーなどの胃耐性物質の腸溶剤コーティング（１１）内に封入されたアルファセルロース（１０）などの保水性物質を含む。腸溶剤コーティングは、例えば、特に、腸壁による水分輸送及びイオン輸送の不通に効果的である、盲腸などの部位で保水性物質を放出するように、胃腸系において、ｐＨに対して感受性を有し、酸化還元に対して感受性を有し、又は酵素に対して感受性を有するものとなり得る。この作用によって、ラットを衰弱させて、人道的な方法で殺生する。変形として、保水性物質は胃耐性物質のマトリックスに組み込まれる。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）保水性の殺鼠物質と、
（ｂ）げっ歯動物の胃で前記殺鼠物質に及ぼす胃作用を阻害する胃耐性物質の合成の腸溶剤コーティング又はマトリックスと、
からなる複合殺鼠剤。
【請求項２】
前記保水性の殺鼠物質は、腸による尖端のイオン輸送を高めることによって、げっ歯動物の腸の内腔での水分を保持させることを特徴とする請求項１に記載の複合殺鼠剤。
【請求項３】
前記保水性の殺鼠物質は、ホスホジエステラーゼ阻害剤であることを特徴とする請求項２に記載の複合殺鼠剤。
【請求項４】
前記ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ＰＤＥ４阻害剤であることを特徴とする請求項３に記載の複合殺鼠剤。
【請求項５】
前記腸溶剤コーティング又はマトリックスは、前記げっ歯動物の腸で選択的に可溶性となるようにｐＨに対する感受性を有することを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の複合殺鼠剤。
【請求項６】
前記腸溶剤コーティング又はマトリックスは、セルロース物質から構成されることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載の複合殺鼠剤。
【請求項７】
前記腸溶剤コーティング又はマトリックスは、アクリル酸メチル（メタクリル酸メチル）のポリマー又はアクリル酸（メタクリル酸）とアクリル酸メチル（メタクリル酸メチル）との共重合体であることを特徴とする請求項５に記載の複合殺鼠剤。
【請求項８】
前記腸溶剤コーティング又はマトリックスは、酸化還元に対する感受性を有することを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の複合殺鼠剤。
【請求項９】
前記腸溶剤コーティング又はマトリックスは、結腸の細菌性酵素によって分解されることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の複合殺鼠剤。
【請求項１０】
前記腸溶剤コーティング又はマトリックスは、ガラス質のアミラーゼ、多糖類、若しくは改変されたグアーゴムから構成されることを特徴とする請求項９に記載の複合殺鼠剤。
【請求項１１】
前記腸溶剤コーティング又はマトリックスは、前記げっ歯動物の盲腸で選択的に可溶となるように調製されることを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の複合殺鼠剤。
【請求項１２】
前記腸溶剤コーティング又はマトリックスは、前記げっ歯動物の小腸及び／又は結腸で選択的に可溶となるように調製されることを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の複合殺鼠剤。
【請求項１３】
前記離散的な腸溶剤コーティング又はマトリックスは、前記げっ歯動物の腸による前記殺鼠剤の通過において、徐々に崩壊する、持続的に放出するコーティング又はマトリックスであることを特徴とする請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の複合殺鼠剤。
【請求項１４】
前記保水性の殺鼠物質は、ヒトに対して無毒であることを特徴とする請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の複合殺鼠剤。
【請求項１５】
前記保水性の殺鼠物質は、吸水性又は水分に対する吸着性を有する炭水化物の物質であることを特徴とする請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の複合殺鼠剤。
【請求項１６】
前記保水性の殺鼠物質は、セルロース物質であることを特徴とする請求項１５に記載の複合殺鼠剤。
【請求項１７】
前記殺鼠物質は、げっ歯動物による摂取で、腸壁を裂かずに殺生する、人道的な殺鼠物質であることを特徴とする請求項１乃至１６のいずれか一項に記載の複合殺鼠剤。
【請求項１８】
げっ歯動物の殺生方法であって、該方法は、該げっ歯動物の保水性の殺鼠物質の餌付けと、該げっ歯動物の胃において胃の作用に対する保水性の殺鼠物質の保護と、腸壁による水分及び／又はイオン輸送を途絶えさせる部位で該げっ歯動物の腸に殺鼠物質を沈着することと、からなる方法。
【請求項１９】
前記腸壁による尖端のイオン輸送が強化されることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記保水性の殺鼠物質は、ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥＩ）であることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ホスホジエステラーゼ阻害剤はＰＤＥ４阻害剤であることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記げっ歯動物は実験室レベルのラットであるか又は実験室レベルのマウスであることを特徴とする請求項１９乃至２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
げっ歯動物の体内侵入を軽減する方法であって、該方法は、請求項１乃至１７のいずれか一項に記載のように侵入領域に殺鼠剤を沈着することからなることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、保水性の殺鼠物質から成る殺鼠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
防水コーティングの範囲内に封入される微粒子の硫酸カルシウムの半水和物（hemihydrate）から成る殺鼠的なペレットを形成することが知られている。（例えば、特許文献１及び２参照。）防水コーティングはペレットの摂取後、げっ歯動物の酸性の胃液によって溶解され、硫酸カルシウムが水を吸収して、消化器系内で凝固することを上記特許文献が教示している。特に、中性のｐＨで不溶性であるが、げっ歯動物の胃の（高酸性）ｐＨで溶解する塩基性アミノ基を組み込んでいるコーティングを開示する。（例えば、特許文献３参照。）また、アクリル酸誘導体およびセルロース・エーテルを主成分とするコーティングが開示される。（例えば、同様に特許文献３参照。）しかしながら、それらの限られた効果のために、硫酸カルシウムに基づく殺鼠剤は、商業的に成功していなかった。
【０００３】
我々が当初出願した特許文献において、特定のトウモロコシのハイブリッド、特にDK446ハイブリッドの穂軸のトウモロコシから得られる殺鼠的なセルロース物質だけでなく、他のハイブリッドからのセルロース物質から成る無毒な殺鼠剤を開示及び請求している。（例えば、特許文献４参照。）そのような殺鼠剤は、ＥＲＡＤＩＲＡＴ（ＲＴＭ）（登録商標）及びＥＲＡＤＩＭＯＵＳＥ（ＲＴＭ）（登録商標）の商標名で市販されており、高い効果が実証されている。
【０００４】
このような殺鼠物質は、げっ歯動物の腸壁による水分輸送、特にイオンチャネルによる水分輸送を妨害させることを開示している。（例えば、特許文献５参照。）ラットにおいて、そのような物質は、盲腸において消化されることが開示されている（例えば、また、特許文献５参照）。ヒト及び他の動物において、盲腸は退化器官であり、セルロースにおける細胞支持物質又はセルロース自体に対する消化作用を有しない。
【０００５】
コントロール試験がなされ、その試験では、セルロース粉末（薬学的調製の添加物として使用される）は水性スラリ（経口的な胃管による強制栄養）としてラットに与えられて、殺鼠剤として効果的でなかった。
【０００６】
理論に束縛されることなく、特許文献４に開示されるようなセルロースに基づく殺鼠剤の殺鼠的な特性は、細胞壁が消化されるにつれて、げっ歯動物の腸でのセルロースの段階的な利用性によるものと考えられる。
【０００７】
また、このようなセルロースに基づく殺鼠剤が、げっ歯動物の腸壁のイオンチャネル（特に、塩化物チャネル）の活性を強化することが確認され、陰イオン（特に、塩化物イオン）の分泌が浸透によって結果的に脱水すると考えられる。塩化物イオンと同様に、ヒドロキシルイオンが分泌される可能性がある。
【特許文献１】ＷＯ  ２００４／０６２３０−Ａ
【特許文献２】ＤＥ  １００５１０６５Ａ
【特許文献３】ＷＯ  ２００４／０６２３６２
【特許文献４】ＧＢ  ２３１１４６４Ｂ
【特許文献５】ＷＯ  ０２／０５６６９３Ａ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、保水性の殺鼠物質から成る殺鼠剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、本発明の一つの態様では、複合殺鼠剤を提供し、該複合殺鼠剤は、
（ａ）保水性の殺鼠物質と、
（ｂ）げっ歯動物の胃で殺鼠物質に及ぼす胃作用を阻害する胃耐性物質の合成の腸溶剤コーティング又はマトリックスと、
からなる。
【００１０】
単に、腸壁によるイオン輸送及び水分輸送を容易にすることによって、保水性の殺鼠剤が、例えば、in  vivoで胃腸の内腔に保水性をもたらすことは必要である。保水性物質自体が水分を吸着するか、水分を吸収することは必要ではない。このように、用語「保水性」は解釈される。好ましくは、保水性物質は、in  vivoの結腸の内腔に保水性を高める。
【００１１】
イオン輸送を促進にすることによって、腸の内腔内で、結果として保水性を保つ一種の物質は、ホスホジエステラーゼ阻害剤である。
【００１２】
尖端の塩化物分泌（及び腸の内腔の保水性）で重要なイオンチャネルの一つのクラスは、サイクリックアデニンリン酸（ｃＡＭＰ）−塩化物チャネルである。ｃＡＭＰは、尖端の塩化物分泌を引き起こし、中でも嚢胞性繊維症伝達レセプター（Cystic  Fibrosis  Transmission  Receptor）（ＣＦＴＲ）を活性化させる。ｃＡＭＰの破壊は、本発明の実施において適切に保水性にさせるホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥＩ）によって抑制できる。ＰＤＥ１，ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ５及びＰＤＥ６阻害剤もまた適切であるが、特に、ＰＤＥ４阻害剤が最適であると考えられる。ＰＤＥ４阻害剤は、例えば、喘息治療において周知である。
【００１３】
例えば、吸水性及び水分に対する吸着性を有する物質が周知であり、セルロース物質と同様に、硫酸カルシウム半水和物を含む。ＪＰ２３０４００７Ａは、澱粉・アクリロニトリル・グラフトコポリマーおよびセルロース・アクリロニトリル・グラフトコポリマーを含む吸水性の高い樹脂を開示するが、本発明の殺鼠剤は、好ましくは、吸水性がそれほど高くないセルロース物質を使用する。
【００１４】
下記の記載から明らかなように、合成コーティング又はマトリックスは、トウモロコシの穂軸物質の天然の胃耐性コーティングまたはマトリックスの効果を模倣するために選択できる。原則として、本発明において使用されるコーティングまたはマトリックスを形成するために使用される物質は、合成または天然由来とすることができる。
【００１５】
合成の腸溶剤コーティングは公知であり、インスリン、カルシトニン（calcitonen）および結腸のバソプレッシンのような薬剤を伝達するために、ヒトの治療のために使用する医薬品を保護し、薬剤を胃の作用から保護するために用いる。本明細書に参照として組み込まれるJames  S.  Chu“Advances  in  Colon-specific  Drug  Delivery  System  Employing  the  CODESTM”  The  Drug  Delivery  Companies  Report  Autumn/Winter  2003  pp36-40（www.worldpharmaweb.comでオンライン利用可能）は、Eudragit（ＲＴＭ）のようなｐＨに対して感受性を有するコーティング、市販のアクリル・ポリマーおよび腸のミクロフローラによって分解可能である多糖類コーティングを含む腸溶剤コーティングの異なるタイプの概要を提供する。
【００１６】
加えて、米国特許６，２２８，３９６は、薬剤と、ｐＨに対して感受性を有する物質、酸化還元に対して感受性を有する物質、又はヒトの腸に存在する特定の酵素又は細菌によって破壊される物質であってよい腸溶剤コーティングとを含むスターチカプセルの形態の医薬品を開示している。EudragitＬ１００及びEudragitＳ１００に基づき、所望のｐＨで溶解するように調合された腸溶剤コーティングが開示された。EudragitＬ１００はｐＨ６以上で溶解し、乾燥物質の４８．３％メタクリル酸ユニット／ｇを含み（メタクリル酸メチルで均衡）、一方で、EudragitＳ１００はｐＨ７以上で溶解し、乾燥物質の２９．２％メタクリル酸ユニット／ｇを含む（メタクリル酸メチルで均衡）。好ましい組成はヒトの結腸に伝達するために教示され、本発明と一致して、同様のアプローチは、げっ歯動物の胃腸管のｐＨ分配の知識に基づいてラット又は他のげっ歯動物の腸に対する保水性の殺鼠物質の伝達に適切な腸溶剤コーティングを提供するために当然の結果となることができる。米国特許６，２２８，３９６はまた、例えば、ジビニルアゾベンゼンとクロスリンクした、スチレンとヒドロキシエチルメタクリル酸のランダムな共重合体から構成されるレドックスに敏感な腸溶剤コーティングを開示する。その共重合体は、ヒトの結腸の還元状況下で酵素的に破壊される。同様の還元状況はげっ歯動物の結腸でも生じるものと理解される。加えて、この特許文献は、胃腸管の上部では酵素によって分解されず、ヒトの結腸では酵素によって消化され、腸溶剤コーティングでの使用に適する、ガラス質のアミロースのような、ある特定の改変したスターチを開示する。さらに、そのような物質は本発明で用いることができる。
【００１７】
加えて、改変した放出コーティングは、所定の期間における薬剤の発散を遅延させることができるか、何時間にもわたって薬剤の発散を延長することができるヒトの医薬品において公知である。そのようなコーティングは、SURELEASE(RTM)（登録商標）、ETHOCEL(RTM)（登録商標）及びMETHOCEL(RTM)（登録商標）の商標名で市販されており入手可能である。上記した物質は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース又はメチルセルロースを基にしたセルロースポリマーである。そのようなコーティング物質は本発明の殺鼠剤で使用されてよく、セルロースに基づいたものであり、したがって、植物物質のセルロースの特質にいくらか似ているために特に適している（しかし、その保水性は異なる）。特に、それらの物質は、特徴的な匂いまたは味覚を有する合成物質より、げっ歯動物に受け入れられる可能性がある。
【００１８】
離散的なコーティングに代わるものとして、胃耐性物質は、例えば、粒状形態で、胃耐性物質中に組み込まれる保水性の殺鼠物質を有するマトリックスとして形成されてよい。
【００１９】
好ましい実施態様において、本発明の複合殺鼠剤は、げっ歯動物の腸で選択的に溶解できるように、ｐＨに対して感受性を有する腸溶剤コーティング又はマトリックスを活用する。
【００２０】
特に好ましい実施態様において、腸溶剤コーティング又はマトリックスは、げっ歯動物の盲腸で選択的に溶解できるように調製される。代替となる実施態様において、腸溶剤コーティング又はマトリックスは、げっ歯動物の小腸及び／又は結腸で選択的に溶解できるように調製される。腸溶剤コーティング又はマトリックスの組成は、げっ歯動物の胃腸管に沿ってｐＨ及び／又は細菌及び／又は酵素の環境の変化に基づく所望の部位で選択的な溶解を達成するように調節できる。さらに、沈着部位は、例えば、上記に言及したような改変した放出コーティングを使用して、胃腸管により摂取された物質の輸送率に基づいて選択できる。
【００２１】
好ましくは、殺鼠物質はヒトに対して無毒である。しかしながら、げっ歯動物の腸で溶解するが、ヒトの消化器系によって影響されないコーティング又はマトリックスを提供することが可能である。
【００２２】
好ましくは、殺鼠物質は炭水化物であり、例えば、セルロース物質であり、より好ましくはアルファセルロースである。
【００２３】
好ましい実施態様において、殺鼠物質はトウモロコシの穂軸、特に、ハイブリダイズしたトウモロコシの穂軸から派生する。そのような物質の合成コーティング又はマトリックスは、げっ歯動物に対する高い許容性が見込まれる。
【００２４】
好ましくは、腸溶剤コーティング又はマトリックスは誘引剤を組み込む。
【００２５】
好ましくは、殺鼠剤はペレット状の形態である。
【００２６】
好ましくは、殺鼠物質は、げっ歯動物による摂取で、腸壁を裂かずに殺生する、人道的な殺鼠物質である。したがって、水分との接触を拡大しないか、又は単に穏やかに拡大し、げっ歯動物の腸の壁を裂かない、水分に対する吸着性を有する物質が好まれる。
【００２７】
別の態様において、本発明は、げっ歯動物の殺生方法を提供し、該方法は、げっ歯動物の保水性の殺鼠物質の餌付けと、げっ歯動物の胃における胃の作用に対する保水性の殺鼠物質の保護と、腸壁により水分及び／又はイオン輸送を途絶えさせる部位でげっ歯動物の腸に殺鼠物質を沈着することとを含む。
【００２８】
特に、保水性の殺鼠物質は、腸壁により腸の内腔へのイオン（例えば、塩化物イオン）の輸送を強化し、結果として浸透による脱水となる。
【００２９】
好ましくは、げっ歯動物は実験室レベルのラットであるか、実験室レベルのマウスである。
【００３０】
他の態様において、本発明はげっ歯動物への体内侵入を軽減する方法を提供し、該方法は、上述したように、侵入領域に殺鼠剤を沈着することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本発明の好ましい実施態様は、図１乃至３の添付図を参照して、単に実施例によって下記に記載される。
【００３２】
図１を参照するに、ラットによって消化された物質は、食道６を通過して比較的低いｐＨ１乃至４にさらされる胃７に到達し、次いで、十二指腸１（約ｐＨ５乃至７）および空腸８（ｐＨ６乃至７．５）を経て、盲腸４（ｐＨ６．５乃至８）および虫垂５に達する回腸９まで通過する。ヒトおよび他の動物において盲腸が痕跡をとどめる程度であるのに対して、ラットにおいて盲腸は重要な消化作用を有する。すべての種において、結腸は内腔で物質から水分を吸収するが、イオンチャネルの機能性、特に、塩化物チャネルは種によって異なる。げっ歯動物の結腸は、局所的な環境の変化に対して、最も影響を受けやすい。一方のげっ歯動物と、もう一方のヒトや他の対象外の種との間のｐＨの差は、コーティングのｐＨ感度が本発明の複合殺鼠剤に対して、更なる選択性を与えるために選択されることを可能にすると想定される。消化物質は、それが放出される直腸２に対して、結腸３を経て盲腸から通過する。
【００３３】
腸のｐＨ（つまり、空腸８、回腸９、虫垂５、盲腸４及び結腸３）は、胃７のｐＨよりも著しく高く、酵素及び細菌環境は腸の長さにわたって変化し、特に、盲腸４と、さらに結腸３は重要な部位であると考慮され、それらの部位では保水性物質の沈着が腸の壁による水分輸送とイオン輸送を遂行する。したがって、好ましい実施態様において、本発明は、盲腸と結腸のいずれか又は両者に選択的に沈着する腸溶剤コーティング若しくはマトリックスを有するペレット形状の殺鼠剤を提供する。しかしながら、ある特定の状況下では、さらに、用いられる正確な保水性物質に依存して、保水性物質が小腸（つまり、空腸８及び回腸９）に沈着することが有用である。
【００３４】
一般的に、保水性物質の沈着部位がさらに下流になると、続いて起こる腸壁による水分のリソープション（resorption）の機会が少なくなり、したがって脱水効果がさらに高くなる。
【００３５】
トウモロコシの穂軸（特に、ハイブリダイズしたトウモロコシの穂軸）から得られるセルロース物質は、消化作用に対して防御するために、腸溶剤コーティングでコーティングできるか、胃耐性物質のマトリックスに組み込むことが可能であり、腸溶剤コーティング又は胃耐性物質のマトリックスを有さない場合よりも、胃腸管のさらに下流に沈着できる。さらに、おそらく胃または小腸の消化作用により、通常は殺鼠作用を示さない保水性物質（例えば、吸水性物質）は、消化作用に対して保護するために、胃耐性物質の腸溶剤コーティングで保水性物質をコーティングするか、胃耐性物質のマトリックス内に保水性物質を組み込むことによって、本発明と一致して改変でき、盲腸４や結腸３などの感受性部位に保水性物質を沈着できる。
【００３６】
より効果的な部位（例えば、結腸）への保水性物質の伝達のために、本発明の腸溶剤コーティングまたはマトリックスと組み合わせる場合、従来の吸水性物質、例えば、硫酸カルシウム半水和物が、かなり相当に効果的であると想定される。
【００３７】
図２は、例えば、ガラス質のアミロースなどの胃耐性物質１１の腸溶剤コーティング１１でコーティングされたパウダー状のアルファセルロース１０からなる本発明と一致するペレットを示す。
【００３８】
代替となる実施態様は図３に示され、図３では、パウダー状のアルファセルロースの粒子１０ａがガラス質のアミロースなどの胃耐性物質のマトリックス１１ａに埋め込まれており、例えば、ｐＨ６．５乃至８で溶解できるようにすることによって、盲腸で徐々に溶解するように好ましく調製される。
【００３９】
物質の段階的な放出は、物質の突然の放出に起因する一時的な脱水よりも、致命的となる見込みが高い、継続された脱水につながるために、この実施態様は好ましい。
【００４０】
上述した保水性物質はすべてヒトに対して無毒であると考えられる。
【００４１】
図２の実施態様において、好ましくは、腸溶剤コーティング１１は適切な誘引剤を組み込むか又は適切な誘引剤でコーティングされている。図３の実施態様では、好ましくは、マトリックス１１ａもまた適切な誘引剤を組み込む。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】解剖したラットの消化器系の概略図である。
【図２】本発明と一致する殺鼠剤ペレットの縦方向の断面図である。
【図３】本発明と一致する別の殺鼠剤ペレットの縦方向の断面図である。
【符号の説明】
【００４３】
１      十二指腸
２      直腸
３      結腸
４      盲腸
５      虫垂
６      食道
７      胃
８      空腸
９      回腸
１０    アルファセルロース
１０ａ  パウダー状のアルファセルロースの粒子
１１    胃耐性物質
１１ａ  胃耐性物質のマトリックス
【図１】
2006089480.tif 000003
【図２】
2006089480.tif 000004
【図３】
2006089480.tif 000005
【外国語明細書】
2006089480000001.pdf
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