(57)【要約】      （修正有）【課題】無傷の皮膚の中へ薬剤の制御された投与量を投与するための、軽薬剤含有粒子を発射する無針注射器手段を用いる非侵襲性の薬剤投入装置を提供する。【解決手段】細長い管状ノズル２６と、最初に該ノズルの上流側端に近接するノズルを通る流路を閉鎖する裂開可能の膜３４と、該膜に近接して配置された粒子と、膜を裂開させ、かつ該ノズルを介して該粒子が連行される超音速ガス流を生じさせるための十分な気体圧力を該膜の上流側に作用させるための付勢手段１０とを備える無針注射器であって、該粒子がＤＮＡで被覆され、そして該粒子がノズル内側を横切って延びる２つの裂開可能の隔膜３３、３４の間に配設されたことを特徴とする。【選択図】図１
2006320737.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細長い管状ノズル（２６）と、最初に該ノズルの上流側端に近接するノズルを通る流路を閉鎖する裂開可能の膜（３４）と、該膜に近接して配置された粒子と、膜を裂開させ、かつ該ノズルを介して該粒子が連行される超音速ガス流を生じさせるための十分な気体圧力を該膜の上流側に作用させるための付勢手段（１０）とを備える無針注射器であって、
該粒子がＤＮＡで被覆され、そして該粒子がノズル内側を横切って延びる２つの裂開可能の隔膜（３３、３４）の間に配設されたことを特徴とする無針注射器。
【請求項２】
内蔵式および可搬式であり、そして該注射器自体の圧縮ガス貯蔵器（１０）を組み込むことを特徴とする請求項１に記載の注射器。
【請求項３】
前記付勢手段が圧縮ガスを含むバルブ（４８）を備えることを特徴とする請求項１または２に記載の注射器。
【請求項４】
前記膜（３４）を裂開させるために該膜の上流側に適用される前記ガスが空気よりも軽いことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の注射器。
【請求項５】
前記裂開可能の膜（３４）が、裂開可能の隔膜（３３、３４）によって提供されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の注射器。
【請求項６】
前記隔膜が周縁端を取り囲んでお互いに密封され、前記粒子を含む共通のプラスチック包装またはカプセル（２８）を形成することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の注射器。
【請求項７】
前記ノズル（２６）が、前記膜の下流の先細／末広（３５，３７）または先細／円筒であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の注射器。
【請求項８】
スペーサ（３８）が前記ノズルの下流側端において提供され、標的から該ノズルへの正の間隔を提供することを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の注射器。
【請求項９】
前記スペーサが十分な大きさと形状をもつ管状側板（３８）であり、その結果、ノズル出口から流出するガス随行粒子の噴流が、使用に際して、該側板の下流側端の位置レベルでの出口面積の少なくとも５倍の横断面に拡がることが阻止されないことを特徴とする請求項８に記載の注射器。
【請求項１０】
前記スペーサーが、無孔の管状側板（３８）であり、そして消音器が、スペーサ側板を介して標的から反射されて戻る衝撃波を受信するために管状ノズルの周囲にある円筒部（３９）内の環状スペースに配設されることを特徴とする請求項８または９に記載の注射器。
【請求項１１】
２つの部分：
少なくとも前記ノズル（２６）、前記膜（３３、３４）および前記粒子を備える使い捨ての下流側部分、および
少なくとも前記付勢手段（１０）の一部を備える上流側部分、
に容易に分割することが可能であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の注射器。
【請求項１２】
作動時において、２００〜２５００ｍ／ｓｅｃの範囲の速度でノズル（２６）を介して前記粒子を供給し、該粒子が０．１〜２５０μｍの範囲を多数が占める粒径と、０．１〜２５ｇ／ｃｍ3の範囲の密度とを有することを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の注射器。
【請求項１３】
前記速度が２００〜１５００ｍ／ｓｅｃの範囲であることを特徴とする請求項１２に記載の注射器。
【請求項１４】
前記速度が２００〜１０００ｍ／ｓｅｃの範囲であることを特徴とする請求項１３に記載の注射器。
【請求項１５】
前記粒径が０．１〜５０μｍの範囲であることを特徴とする請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の注射器。
【請求項１６】
前記粒径が０．１〜１０μｍの範囲であることを特徴とする請求項１５に記載の注射器。
【請求項１７】
前記密度が２〜２５ｇ／ｃｍ3の範囲であることを特徴とする請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の注射器。
【請求項１８】
前記密度が２０ｇ／ｃｍ3のオーダーであることを特徴とする請求項１７に記載の注射器。
【請求項１９】
隔膜の周縁端を取り囲み、お互いに直接的または間接的に密封されている２つの隔膜を備える密封ユニットを備え、ここで該隔膜が、ＤＮＡで被覆された粒子を含むことを特徴とする無針注射器のための粒子供給源。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、超音速ガス流を使用する粒子送達のための無針注射器の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
先行明細書は、植物細胞の遺伝子変換のための稠密キャリヤ粒子の使用の可能性を明示している。この生物学的方法においては、たとえばタングステンまたは金で作られた稠密微小発射体は、遺伝物質が被覆され、かつ標的細胞に発射される。特許文献１に開示されているように、微小発射体は、細長い管状器具と、前記器具の一端に接続されている圧縮性ガスの貯蔵器とから成る装置手段と、発射されるべき粒子を器具端間で保持または案内するための手段と、前記貯蔵器から所定のガス圧が適用されるまで前記管状器具に通ずる流路を閉じる膜とから成る装置の手段によって発射され、そこで前記粒子が管状器具からのガス流によって発射される。先行明細書に開示されているように、粒子は最初に、たとえば静電気的に破裂可能の隔膜上またはその上流側で固定させることができ、前記隔膜はガス流が流れ始めると破裂され、かつガス流を起こすために破裂する破裂可能の膜と同じものにすることができる。選択肢として、前記粒子は中空針を通りガス流に注入できることが述べられている。
【０００３】
驚くべきことに、先行技術は、今や無傷の皮膚の中に投与量を制御して、軽薬剤含有粒子を発射する無針注射器手段によって非侵襲性の薬剤投入装置を提供して改良できる真価が認められている。
【特許文献１】国際公開第９２／０４４３９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本願発明が解決しようとする課題は、無傷の皮膚の中へ薬剤の制御された投与量を投与するための、軽薬剤含有粒子を発射する無針注射器手段を用いる非侵襲性の薬剤投入装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の１つの局面において、２００〜２，５００ｍ／ｓｅｃの間の範囲の速度での、無針注射器による経皮供給のための薬物であって、この薬物は、主として１０〜２５０μｍの範囲が多数を占める粒径と、０．１〜２５ｇ／ｃｍ3の範囲の密度とを有する治療薬剤の粒子を含むことを特徴とする薬物が提供される。
【０００６】
本発明の別の１つの局面において、２００〜２，５００ｍ／ｓｅｃの間の範囲の速度での、無針注射器による経皮供給のための薬物であって、この薬物は、主として１０〜２５０μｍの範囲が多数を占める粒径と、０．１〜２５ｇ／ｃｍ3の範囲の密度とを有する薬剤の粒子を含むことを特徴とする薬物が提供される。さらに、本発明において、前記薬剤が不活性キャリヤも希釈剤も含まないか、またはこれらを少量含むことを特徴とする薬物が提供される。好ましくは、この速度範囲は、５００〜１，５００ｍ／ｓｅｃの間、または７５０〜１，０００ｍ／ｓｅｃの間である。また、好ましくは、この粒径範囲は、１〜５０μｍの間、または少なくとも１０μｍ、あるいは１０〜２０μｍの間である。好ましくは、この密度範囲は、０．５〜２．０ｇ／ｃｍ3の間にある。別の局面において、この薬剤は、湿式混合された場合に不安定となる、安定した混合物であるか、またはインシュリンを含有する薬物である。
【０００７】
さらに別の局面において、治療処置のための薬物であって、２〜１０ｋｇ／ｓｅｃ／ｍの間の運動量密度で経皮投入するための粉末治療薬剤の粒子を含む薬物が、本発明において提供される。また、２〜１０ｋｇ／ｓｅｃ／ｍの間の運動量密度で経皮投入するための粉末薬剤の粒子を含む薬物もまた提供される。好ましくは、この運動量密度が４〜７ｋｇ／ｓｅｃ／ｍの間である。
【０００８】
さらに、本発明において哺乳動物被検体を免疫するための組成物であって、組成物は経皮的な無針投与のための粉末薬剤の粒子を含有することを特徴とする組成物が提供される。好ましくは、この粉末薬剤は、ウイルス免疫源を含有し、さらに好ましくは、このウイルス免疫源がウイルスタンパク質、またはＡ型肝炎由来である。好ましくは、この粉末薬剤は、免疫源を含有するし、好ましくは、この免疫源は、髄膜炎の免疫源由来である。別の局面において、この粉末薬剤は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ株カルメット−ゲラン杆菌（ＢＣＧ）免疫源を含有する。
【０００９】
また、この組成物は、皮下投与、皮内投与、筋肉内投与のための組成物であり、実質的に不活性なキャリア、希釈剤、または増密薬を含有する。
【００１０】
本発明のさらなる局面において、対象となる哺乳動物被検体はヒトである。
【００１１】
さらに、本発明において、この組成物は、２００〜２，５００ｍ／ｓｅｃの間の範囲の速度で経皮的に無針投与される部位に供給される。好ましくは、この粉末薬剤の粒子が約０．１〜２５０μｍの範囲が多数を占める粒径を有し、さらに好ましくは、この粉末薬剤の粒子が０．５〜２５ｇ／ｃｍ3の範囲の密度を有する。好ましくは、この粒子は、１０〜５０μｍの範囲の粒径を有する。
【００１２】
さらに、本発明において、この薬物または組成物を含有する粒子供給源が提供される。
【００１３】
本発明の別の局面において、この粒子供給源がこの粒子を含有する密封ユニットの形を取り、そしてこの密封ユニットがプラスチック包装またはカプセルである。
【００１４】
本発明のさらなる局面において、細長い管状ノズル（２６）と、最初にこのノズルの上流側端に近接するノズルを通る流路を閉鎖する裂開可能の膜（３４）と、この膜に近接して配置された粒子と、膜を裂開させ、かつ該ノズルを介してこの粒子が連行される超音速ガス流を生じさせるための十分な気体圧力をこの膜の上流側に作用させるための付勢手段（１０）とを備える無針注射器であって、この粒子がＤＮＡで被覆され、そしてこの粒子がノズル内側を横切って延びる２つの裂開可能の隔膜（３３、３４）の間に配設されたことを特徴とする無針注射器が提供される。
【００１５】
本発明の別の局面において、この無針注射器は、内蔵式および可搬式であり、そして該注射器自体の圧縮ガス貯蔵器（１０）を組み込むことを特徴とする。さらに、別の局面において、この無針注射器の付勢手段は圧縮ガスを含むバルブ（４８）を備える。
【００１６】
さらなる局面において、この膜（３４）を裂開させるためにこの膜の上流側に適用される前記ガスは、空気よりも軽い。別の局面において、この裂開可能の膜（３４）は、裂開可能の隔膜（３３、３４）によって提供される。
【００１７】
なお別の局面において、この隔膜が周縁端を取り囲んでお互いに密封され、この粒子を含む共通のプラスチック包装またはカプセル（２８）を形成する。ここで、このノズル（２６）は、前記膜の下流の先細／末広（３５，３７）または先細／円筒である。さらなる局面において、スペーサ（３８）がこのノズルの下流側端において提供され、標的から該ノズルへの正の間隔を提供する。好ましくは、このスペーサが十分な大きさと形状をもつ管状側板（３８）であり、その結果、ノズル出口から流出するガス随行粒子の噴流が、使用に際して、該側板の下流側端の位置レベルでの出口面積の少なくとも５倍の横断面に拡がることが阻止されない。また、好ましくは、このスペーサーが、無孔の管状側板（３８）であり、そして消音器が、スペーサ側板を介して標的から反射されて戻る衝撃波を受信するために管状ノズルの周囲にある円筒部（３９）内の環状スペースに配設される。
【００１８】
さらなる局面において、２つの部分：(1)少なくともノズル（２６）、膜（３３、３４）および粒子を備える使い捨ての下流側部分、および(2)少なくとも付勢手段（１０）の一部を備える上流側部分、に容易に分割することが可能であることを特徴とする無針注射器が提供される。
【００１９】
なおさらなる局面において、本発明の無針注射器は、作動時において、２００〜２５００ｍ／ｓｅｃの範囲の速度でノズル（２６）を介して粒子を供給し、粒子が０．１〜２５０μｍの範囲を多数が占める粒径と、０．１〜２５ｇ／ｃｍ3の範囲の密度とを有することを特徴とする。好ましくは、この速度は、２００〜１５００ｍ／ｓｅｃの範囲、なお好ましくは、２００〜１０００ｍ／ｓｅｃの範囲である。好ましくは、この粒径は、０．１〜５０μｍの範囲、なお好ましくは、０．１〜１０μｍの範囲である。また、好ましくは、この密度は、２〜２５ｇ／ｃｍ3の範囲、なお好ましくは、２０ｇ／ｃｍ3のオーダーである。
【００２０】
また、本発明において、管状ノズル（２６）と、粉末薬剤の粒子と、付勢手段（１０）とを備える無針注射器であって、作動中に、速度が２００〜２，５００ｍ／ｓｅｃの間の範囲でノズルを通り粒子を供給し、粒子が主として０．１〜２５０μｍの範囲の粒径と、０．１〜２５ｇ／ｃｍ3の密度範囲とを有し、粒子が治療薬剤であるか、または免疫源を含有するかのいずれかであり、そして該粒子がノズル内側を横切って延びる２つの裂開可能の隔膜（３３、３４）の間に配設されたことを特徴とする無針注射器が提供される。ここで、この粒子が免疫源とともにキャリアを含有する。１つの局面において、この粒子は、ウイルス、タンパク質、Ａ型肝炎免疫源、髄膜炎免疫源またはＢＣＧ免疫源を含有する。
【００２１】
好ましくは、この速度は、２００〜１５００ｍ／ｓｅｃの範囲、なお好ましくは、２００〜１０００ｍ／ｓｅｃの範囲である。
【００２２】
さらに、本発明において、隔膜の周縁端を取り囲み、お互いに直接的または間接的に密封されている２つの隔膜を備える密封ユニットを備え、ここで隔膜が、経皮注入のための、粉末治療薬剤の粒子、免疫源を含む粒子、またはＤＮＡで被覆された粒子を含むことを特徴とする、治療用途のための製品が提供される。１つの局面において、この製品は、密封された裂開可能のプラスチック包装またはカプセルの形態である。好ましくは、この粒子は、０．１〜２５０μｍの範囲を多数が占める粒径を有し、さらに好ましくは、この粒径が０．１〜５０μｍの範囲、さらにより好ましくは、１０〜５０μｍまたは０．１〜１０μｍの範囲である。好ましくは、この粒子は、０．１〜２５ｇ／ｃｍ3の範囲の密度を有し、さらに好ましくは、この密度が０．５〜２．０ｇ／ｃｍ3の範囲、または２〜２５ｇ／ｃｍ3の範囲である。また、別の局面において、この粒子は不活性キャリヤも希釈剤も含まないか、あるいは少量の不活性キャリヤまたは希釈剤を含む。さらなる局面において、この粒子が体積の５０％未満のキャリアを含有する。
【００２３】
なお別の局面において、本発明においてノズル、粉末治療薬剤の粒子、および付勢手段を備える無針注射器であって、作動時において、２〜１０ｋｇ／ｓｅｃ／ｍの運動量密度を有する粒子を供給することを特徴とする無針注射器が提供される。好ましくは、この運動量密度が４〜７ｋｇ／ｓｅｃ／ｍの範囲である。
【００２４】
さらなる局面において、本発明において、管状ノズル（２６）と、粉末治療薬剤の粒子と、作動に際して、該ノズルを介して２００〜２，５００ｍ／ｓｅｃの範囲の速度で粒子を供給する付勢手段とを備える治療用途のための無針注射器であって、ここで、粒子が主として１０〜２５０μｍの範囲が多数を占める粒径と、０．１〜２５ｇ／ｃｍ3の範囲の密度とを有し、かつ該薬剤が治療用途を有する薬物を含むことを特徴とする無針注射器が提供される。
【００２５】
また、別の局面において、本発明において、管状ノズル（２６）と、粉末薬剤の粒子と、作動に際して、該ノズルを介して２００〜２，５００ｍ／ｓｅｃの範囲の速度で粒子を供給する付勢手段とを備える治療用途のための無針注射器であって、ここで、該粒子が主として１０〜２５０μｍの範囲が多数を占める粒径と、０．１〜２５ｇ／ｃｍ3の範囲の密度とを有することを特徴とする、無針注射器が提供される。好ましくは、この速度範囲は、５００〜１，５００ｍ／ｓｅｃの間、さらに好ましくは、７５０〜１，０００ｍ／ｓｅｃの間にある。また、好ましくは、この粒径範囲は１〜５０μｍの間にあり、より好ましくは少なくとも１０μｍであり、さらに好ましくは１０〜２０μｍの間にある。また、好ましくは、この密度範囲は０．５〜２．０ｇ／ｃｍ3の間にある。特定の局面において、この薬剤は、湿式混合された場合に不安定となる、安定した混合物であるか、またはこの薬剤が、インシュリンを含有する。
【００２６】
本発明のさらなる局面において、ノズル（２６）と、粉末治療薬剤の粒子と、作動に際して、２〜１０ｋｇ／ｓｅｃ／ｍの間の運動量密度を有する粒子を供給する付勢手段とを備える無針注射器が提供される。ノズル（２６）と、粉末薬剤の粒子と、作動に際して、２〜１０ｋｇ／ｓｅｃ／ｍの間の運動量密度を有する粒子を供給する付勢手段とを備える無針注射器もまた提供される。好ましくは、この運動量密度範囲が４〜７ｋｇ／ｓｅｃ／ｍの間にある。
【００２７】
本発明のさらなる局面において、使用中に、加圧下のガス源を含む上流側円筒部（１０）と、短い上流側先細部（３５）および長い下流側円筒部（３９）または末広部（３７）を含む流路を有する下流側管状ノズル部と、端部と端部が互いに分離可能に接続され、かつ、治療薬剤の粒子を含むカプセル（２８）が互いに接続されたとき、前記端部間に配置するために整列される円筒部（３９）およびノズル部（２６）とを有する細長本体と、
粒子が連行される超音速ガス流をノズル通路を介して与えるように瞬時にガスを解放するための手段と、
患者の組織からノズル端の間隔をあけるためのノズル部の下流側端を超えて包囲および延びる側板（３８）とを備え、患者の組織から使用中に反射する衝撃波中のエネルギーを散逸させるための消音器（４０、４１）を該ノズル部と該取囲側板との間の環状スペースに提供されることを特徴とする無針注射器が提供される。
【００２８】
さらに、本発明において、使用中に、加圧下のガス源を含む上流側円筒部（１０）と、短い上流側先細部（３５）および長い下流側円筒部（３９）または末広部（３７）を含む流路を有する下流側管状ノズル部と、端部と端部が互いに分離可能に接続され、かつ、粒子を含むカプセル（２８）が互いに接続されたとき、前記端部間に配置するために整列される円筒部（３９）およびノズル部（２６）とを有する細長本体と
該粒子が連行される超音速ガス流をノズル通路を介して与えるように瞬時にガスを解放するための手段と、
患者の組織からノズル端の間隔をあけるための該ノズル部の下流側端を超えて包囲および延びる側板（３８）とを備え、該患者の組織から使用中に反射する衝撃波中のエネルギーを散逸させるための消音器（４０、４１）を該ノズル部と該取囲側板との間の環状スペースに提供されることを特徴とする無針注射器が提供される。
【００２９】
１つの局面において、この無針注射器は、このガスを瞬時に解放するための手段が前記ノズルの上流側端に近接した裂開可能の膜を含み、かつ、十分なガス圧が該膜に加えられたときに裂開するように配列されたことを特徴とする。別の局面において、このガス源が、圧縮ガスのバルブであり、このバルブが前記円筒部中への突出部と連動するばね付勢式弁により閉じられる出口を有し、このバルブを該円筒部の下方に押したときに突出部が弁を開き、そして、解放ガスをこのバルブから流出させるように配設されることを特徴とする無針注射器が提供される。
【発明の効果】
【００３０】
無傷の皮膚の中へ薬剤の制御された投与量を投与するための、軽薬剤含有粒子を発射する無針注射器手段を用いる非侵襲性の薬剤投入装置が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本発明の広範な特徴に従って無針注射器は、細長い管状ノズルと、最初に前記ノズルの上流側端に近接するノズルを通して流路を閉じる破裂可能の膜と、治療薬の粒子、特に前記膜の近傍に配置された粉末治療薬と、前記膜を裂開するための十分なガス圧力を膜の上流側に作用させるための付勢手段と、粒子が連行される超音速ガス流をノズルを通して生じさせるものとから成る。
【００３２】
注射器は、糖尿病治療のためにインシュリンのような薬剤の定期投入に用いることができ、かつ集団免疫接種または鎮痛薬および避妊薬のような緩効性薬剤の投入のために使用することができる。また、この注射器は、血友病または皮膚黒色腫のような疾病の安定処置のための遺伝子治療を提供する長期的な目的をもつ生皮膚細胞の中に遺伝物質を投入するために使用することができる。さらに、この注射器は、皮膚、筋肉、血液、リンパに、および小手術では臓器表面に遺伝物質を投入するために使用することができた。
【００３３】
新注射器を利用する投入装置は、現在、針の再利用による他の手段の間で伝染している伝染性および自己免疫疾患が蔓延する機会を低減する。液体噴流による薬剤の投入は皮膚の損傷と出血の原因となり、かつ血行性疾患の蔓延の予防において、針を介してはどのような進歩も提供しない。さらに、本発明から生ずる主な長所は、針がないために痛みが無いことである。すなわち、感染する危険が無く、薬剤を自然に、固形剤で投与され、このため液体薬剤を注射器と注射針で使用するよりも迅速かつ安全であり、処分すべき針が無い。
【００３４】
予備実験は理論的なモデルを立証し、かつ新技術の有効性、特に粉末薬剤の経皮注入を確立している。理論的なモデルは皮膚が抵抗物質よりも水のようにふるまうことを仮定している。さらに、レイノルズ数の値が低いと薬剤はストークスの法則（Ｓｔｏｋｅｓ  ｌａｗ）に従うが、レイノルズ数の値が高くなると薬剤係数が一定になる。水のような均一な溶媒中の円滑表面上での薬剤の挙動の前記形態に関する根拠は、Ｂ．Ｓ．Ｍａｓｓｅｙ（ファン  ノストラント）の「流体力学」に記載されている。この計算は、たとえば皮膚の近傍１００〜５００μｍの間では、皮膚細胞を損傷させるほど大きくない粉末薬剤粒子を使用して適切な浸透が可能であることを示しており、たとえば破裂可能の膜の裂開を比較的容易に達成できるマッハ１〜８、好ましくはマッハ１〜３のガス速度を利用して可能である。浸透は粒径、即ち粒子がほぼ球形であると仮定しての名目粒子径、粒子密度、皮膚に衝突する初速、および皮膚の密度と動粘性係数により決定される。
【００３５】
異なる浸透距離は、粒子が至適治療のために投入されるべき組織、たとえば表皮または筋肉に依存することが求められ、かつ浸透を決定するパラメータはこれに応じて選択される。
【００３６】
本発明の特徴は、浸透の深さが厳密に制御できることであり、これにより要求された位置に規定の投与を提供する。このように、たとえば浸透は、皮内活性薬に関しては１ｍｍ未満、皮下活性薬に関しては１〜２ｍｍ、および筋内に投与される活性薬に関しては１０ｍｍまたはそれ以上を選択することができる。作用薬自体はこれに応じて選択される。使用可能の作用薬の例は、免疫のためのビールスまたはプロテイン、イブプロフェンのような鎮痛薬、ヒト成長ホルモンのようなホルモン類、インシュリンおよびカルシトニンのような薬剤である。この作用薬は、キャリヤ、希釈剤またはその他の増密薬をまったく用いずに投与することができる。避けられない事由がある場合には、たとえば高活性薬を含む一定のサイズの粒子を供給するために若干のキャリヤが存在することもできるが、その総数は、通常、従来の製薬組成よりも少なくされ、たとえば粒子体積の７５％未満および５０％未満となることが多い。インシュリンとカルシトニンは、たとえば通常は皮下に投入される。ＨＧＨ（ヒト成長ホルモン）は、皮下または、それより少ない頻度で筋内に投与することができる。免疫抗原性Ａ型肝炎、髄膜炎およびＢＣＧは、筋内、皮下および皮内に投与することができる。  このように第１の例では、公称直径１０μｍのインシュリン粒子は、初速７５０ｍ／ｓｅｃで皮膚に注入された。インシュリン粒子が皮膚の密度に近い、たとえば約１の密度を有し、かつ皮膚の動粘性係数が、１０-6ｍ2／ｓｅｃの水の動粘性係数に一致すると仮定すると、粒子が皮膚内で静止する前の浸透深さは約２００μｍである。
【００３７】
より大きな浸透を得るために、粒子サイズを２０μｍ増加し、かつ初速を１５００ｍ／ｓｅｃに増加することで浸透深さは約４８０μｍに達する。
【００３８】
経皮注入としてではなく、細胞の遺伝子変換、たとえばトウモロコシ細胞内にＤＮＡ被覆タングステン・キャリヤを注入する新技術使用の第２例においては、比較し得る組織内への浸透は、その密度増加を許容するために粒子サイズの減少を要求される。このように、公称直径１μｍと、２０オーダーの密度とを有する前記被覆粒子が、速度５００ｍ／ｓｅｃでトウモロコシ細胞内に注入される場合の浸透は、約２００μｍである。
【００３９】
一般に、新注入技術は、０．１〜２５０μｍのサイズを有する粒子により、好ましくは１〜５０μｍ、および最も好ましくは１０〜２０μｍの経皮粉末薬注入に対して実施することができる。粒子は、通常、０．１〜２５ｇ／ｃｍ3の範囲の密度をもっているが、経皮薬注入の場合好ましくは０．５〜２．０ｇ／ｃｍ3の範囲、最も好ましくは本質的に１．０ｇ／ｃｍ3である。注入速度は、２００〜２５００ｍ／ｓｅｃ（または３０００ｍ／ｓｅｃまで又はそれ以上）にすることができるが、経皮粉末薬注入の場合には、好ましくは５０〜１５００ｍ／ｓｅｃ、および最も好ましくは７５０〜１０００ｍ／ｓｅｃである。
【００４０】
粉末治療薬は、通常、粉末にされ、かつ篩にかけられて所定直径にされる。選択肢として、粒子は、たとえば直径１００μｍまでの極小球殻とすることができ、その中に固体または液体の薬剤がカプセル化される。カプセルとして包む殻の浸透性を制御する場合、これは投入後の緩作用薬放出速度を提供する追加手段を設ける必要がある。本質的に不活性キャリヤは、特に治療薬が高密度または低密度の場合、要求サイズと適切な浸透のための質量とを有する粒子を提供せざるを得ない。キャリヤは作用薬と混合し、またはカプセルとして包む殻を提供する必要がある。要求投与量は、作用薬の量および濃度と、１ショットにおける粒子数とに依存している。
【００４１】
この新技術で許容される操作パラメータの設定において異なるアプローチは、運動量密度を与えるための粒子サイズ、質量および初速を選定することであり、ここで運動量密度とは粒子前面面積で割った粒子運動量のことで、２〜１０ｋｇ／ｓｅｃ／ｍ、好ましくは４〜７ｋｇ／ｓｅｃ／ｍの範囲である。運動量密度を制御することは、組織選定投与の制御を達成するために好ましい。上述の第１例において、粒子サイズ１０μｍの粉末インシュリンは、速度７５０ｍ／ｓｅｃ、運動量密度５ｋｇ／ｓｅｃ／ｍで発射される。トウモロコシ細胞内にＤＮＡ被覆タングステン・キャリヤ粒子の注入を含む第２例において、公称直径１μｍと速度５００ｍ／ｓｅｃとを有する粒子の運動量密度は６．７ｋｇ／ｓｅｃ／ｍである。
【００４２】
また本発明は、ノズルと、粉末治療薬の粒子と、作動時において、速度が少なくとも２００ｍ／ｓｅｃ、好ましくは２００〜２５００ｍ／ｓｅｃの範囲でノズルを介して粒子を投入する付勢手段とから成り、粒子が０．１〜２５０μｍの範囲を多数が占める粒径と、０．１〜２５ｇ／ｃｍ3の範囲の密度とを有し、かつ作用薬が治療目的を有する薬剤と、好ましくは不活性キャリヤまたは希釈剤を含まず、またはこれら少量（すなわち５０％未満）を含む治療目的のための無針注射器とから成る。
【００４３】
さらに本発明は、粉末治療薬粒子の経皮投入を含む治療処置法から成り、速度が少なくとも２００ｍ／ｓｅｃ、好ましくは２００〜２５００ｍ／ｓｅｃの範囲で経皮投与部位への粒子の投与を含み、前記粒子は０．１〜２５０μｍの範囲を多数が占める粒径と、０．１〜２５ｇ／ｃｍ3の範囲の密度とを有し、かつ作用薬が治療目的を有する薬剤、好ましくは不活性キャリヤまたは希釈剤を含まず、またはこれらを少量（すなわち５０％未満）含む。
【００４４】
注射器の構造に関しては、付勢手段が、膜の上流側にチャンバと、かつ注射器の操作において都合が良く、前記チャンバ内でガス圧力を形成制御するための手段とから成り、その際にチャンバ内で圧力を形成するための手段が、たとえば高速カップリングおよびブリード弁を介してチャンバに接続する圧縮ガス源を含むことができる。選択肢として、注射器は内蔵式および可搬式であり、かつ該注射器自体の再チャージ可能の圧縮ガス貯蔵器を組み込む。
【００４５】
実際の装置に関する典型的な操作値は、１〜５ｍｌの体積を有する圧力チャンバ内における隔膜の破開圧力が２０〜７５気圧であり、超音速衝撃波は、速度マッハ１〜マッハ８、好ましくはマッハ１〜マッハ３の範囲で発生する。
【００４６】
ノズルを離れるガス／粒子速度とこれによる浸透深さは膜裂開圧力に依存するが、驚くべきことにこのような過渡現象に関しては、速度がノズルの幾何形状にも決定的に依存することも実験が示している。これは膜厚よりもノズルを変化させて浸透深さを制御できるものとして有用である。ノズルは、好ましくは円筒状にスロートを介して案内する先細の上流側部または好ましくは末広の下流側部を有する。上流側部は、広幅部に作用薬が集積する密封ユニットを提供し、かつ超音速衝撃波はスロートで作られる。末広の下流側部は、疑似安定状態に膨張するガスの速度、すなわち超音速に著しい影響を及ぼす。この疑似安定状態において速度がますます増加すると、過渡的に優勢と見なし得る現象にとっては驚くべき増加粒子の浸透深さが生ずる。また末広部は、ノズルからの円滑な出口流の中に膜の裂開直後に過渡流パターンの変形が現れ、そこで該標的の中に粒子が一様に移動される。これに加え、末広のノズルは標的上で粒子を均一に分布させる。
【００４７】
膜の上流側にヘリウムを使用し、かつ膜裂開圧力のみを変化させる一連の実験において、均一標的内への浸透が測定された。４２、６１および１００気圧の裂開圧力は、それぞれ３８、５０および７０単位の浸透深さを発生させた。これと対照的に、ノズルの末広部の内部幾何形状のみを変えた同じ実験では異なる浸透が生じた。このように、長さと出口径とが同じで内部幾何形状が異なる３つのノズルは、理論的に安定状態の条件下でマッハ数１、２および３が選ばれ、それぞれ標的浸透深さ１５、２１および３４単位が発生した。
【００４８】
投入用として使用されるガスの種類は、明らかに問題がなくかつ比較的安価なヘリウム、窒素および二酸化炭素のようなガス類が適切である。しかし、膜を裂開するために膜の上流側に使用されるガスは、患者の皮膚またはその他の標的にノズルを介して粒子を運ぶガス流に寄与するような無菌のものでなければならない。この用途のためにヘリウムは不活性の無菌形態に適用可能のものとして有用である。
【００４９】
現在、膜を裂開するためのヘリウムの使用にはこのほかの長所のあることが高く評価されている。粒子の大部分は最初に膜によって分離されているガスの上流側と下流側との間の接触面上で衝撃波に従って接触面近くを移動すると考えられている。膜の上流側に使用されるガスが軽ければ軽いほど、裂開時に膜と接触する異なる圧力とノズル幾何形状とを与えるためのノズルを介した衝撃波（および接触面）速度がますます大きくなっている。軽いガスが使用される場合に要求される衝撃波速度は、膜が前記圧力差で裂開する時、低い圧力差で達成することができる。したがって一般に、膜を裂開するための膜の上流側に使用されるガスは空気よりも軽くなる。
【００５０】
さらに本明細書は、ノズルを通過する衝撃波の速度が大きくなる程、ノズル内のガスもより軽くなることが理解されている。少なくとも一部真空を使用することも提案されているが、実際上、これの提供および保守は困難である。したがって、さらにノズル内で要求された衝撃波（および接触面）の速度を達成するために要求される膜の裂開圧力を最小限にするため、膜のノズル下流側の内部には、好ましくは本質的に大気圧で空気よりも軽いヘリウムのようなガスを含み、軽いガスは、ノズルの下流側端で着脱可能のプラグまたはキャップ、または引剥し可能のフォイルのような容易に取外し可能のシールを介して入れられる。シールを使用する際には、注射器を操作する前に直ちに取り外され、この結果、注射器が発射される前に軽いガスがノズルから放散するには短時間しかかからない。
【００５１】
また、ノズルの下流側端のシールが無菌状態になるという追加の長所があり、この結果、たとえば無菌包装を開封後および注射器を発射する前にノズルに何らかの異物が侵入する機会を最小限に抑制する。このような異物は、患者の皮膚またはその他の標的に薬剤粒子を運搬するガス流によって必然的に移動してしまう。
【００５２】
粒子源は、精密な薬剤の投与量を含み、かつ無菌組立体としての取扱ができるものでなければならない。実際に、完全無菌状態が求められており、かつ一貫して少なくとも管状ノズルの組付体と、粒子源の残留部および裂開膜と、また場合により加圧可能のチャンバとに想定されており、密封無菌包装から新たな組立体と取り替える際には使い捨てにされている。付勢機構を含む組込器具、加圧可能のチャンバ、ノズル、膜および粒子は、単発式使用としてあり、かつこの器具の残留物はすべて使用後に極く簡単に処分することが可能である。この使い捨て集合体は、当然ながら特にプラスチック材料から可能なかぎり安価に作られている。選択肢として、注射器は、容易に２つの部分に分割することができる。すなわち、少なくとも無菌ノズルと、膜および粒子とを含む使い捨ての下流側部分と、少なくとも付勢手段の一部を含む上流側部分とである。しかし、この特有の構成において圧縮ガス源と、加圧可能チャンバへの連結とは、金属部品が比較的高価なため、これを処分してはならない。これらの部品の露出端と内部表面は加圧可能チャンバの内部と、薬剤投入中に管状ノズル内部に接触するので、非処分可能部分に載置するとき、菌および他の汚染物から汚染する危険がある。
【００５３】
したがって、好ましくはチャンバの上流側端は、ガスを通過させるが菌は通さない半透膜のような無菌障壁で密封される。選択肢として、チャンバは円筒状に、かつ無菌障壁はピストンとすることができ、ガスをその中で圧縮するための円筒状チャンバの中にピストンを押進するための手段がある。ピストンを押進するための手段は、ピストンの上流側端に使用される圧縮ガス源とすることができる。そして、注射器は、内蔵式および可搬式にすることができ、かつ該注射器自体の圧縮ガス貯蔵器を組み込み、かつガス圧力にピストンを曝すための手動開閉式バルブとすることができる。選択肢としてピストンを押進するための手段が、緊張して配設され、かつピストンを押進するために手動で解除するばねを有する。
【００５４】
ピストン設備は、最初一定の圧力で一定のガス体積であり、この圧力は円筒状チャンバ内部に沿ってピストンを動かすことにより上昇させることができるが、膜の裂開と粒子の投入に十分なチャンバ圧力まで緩やかに行うことを保証する。
【００５５】
したがって、管状器具を通って流れるガスの総量は、精密にあらかじめ決定されており、かつ違和感のある小さなノイズを発する。ガス圧力を、たとえば膜の裂開に十分な２０〜４０ｂａｒの範囲に上昇させるのに必要な円筒の押進体積は、円筒チャンバ中のヘリウムまたは他のガスが大気圧以上、たとえばピストンを押進するに先立って２ｂａｒで前加圧される場合、これを最小限にすることができる。また、ピストンの案内端と膜との間の空所を避けるために、その湾曲部が裂開直前にピストンから離れるとき、ピストン先端部は好ましくは膜の中心部より近接できるように凸状である。
【００５６】
注射器が臨床治療で薬剤投入に使用される場合、管状ノズル、膜、粒子、円筒チャンバ、付勢手段およびピストンからなる組立体が密封無菌包装で供給され、かつ使用後には処分されることが要求されている。可処分部品および非可処分部品を含む他の配置においては、ピストンを移動するための手段からの汚染は、ばね、手動式プランジャまたはピストン後方の圧縮流体源に関わらず、ピストンが薬剤投入を通してピストンの下流側の可処分部分の内部からピストンの上流側の非可処分部分を遮断する障壁を保守するので、これが避けられる。
【００５７】
可処分組立体は、当然ながら、特にプラスチック材料から可能な限り安価に製造される。投入中は円筒状チャンバ内が高圧となり、ピストンを通過するガスの後方漏れの危険とともにチャンバ外側の壁を拡径する傾向があるので、円筒状チャンバの壁は剛性エンジニアリング・プラスチック材料で作ることができる。選択肢として、かつ使用に際しては、この円筒チャンバはより安価に剛性ケーシングの中に収納することができ、前記ケーシング内に該円筒チャンバが密着する。
【００５８】
このケーシングは処分する必要がない。
【００５９】
新注射器はこの他に、遺伝子変換のための生細胞の中に遺伝物質を投入するための実験室で使用することができる。この場合には、実験室内が比較的無菌条件であることが仮定されており、無菌条件で可処分部分を前組立する必要がなく、実験室でも十分に、たとえば分割型（可能な限り使い捨ての）管状ノズルを含む部品と円筒チャンバ部品とから注射器を組み立てることができ、前記注射器は、遺伝物質が膜上に投与された後に、破裂膜と円筒チャンバの中に挿入される分割ピストン部品とを別々に取り替えることができる。
【００６０】
膜が裂開する前の粒子位置に関して開示された国際特許協力条約出願公開第ＷＯ−Ａ−９２／０４４３９号の種々の手段は、前記粒子が非常に稠密な金属から作られている場合、および／または標的にどれだけの粒子が到達したかが問題にならない場合の植物細胞の遺伝子変換に適している。しかし、先行装置は、薬剤成分粒子が軽量であるために発射前に不動にさせることが困難で、規定投与量が投入可能で、かつ投入前に無菌状態に維持するには適していない。そのため、粉末治療薬の粒子は、好ましくはノズルの内側を横切って伸長する２つの破裂可能の隔膜間に配置される。
【００６１】
この２つの隔膜の１つ、または実際にその両方は、ガス流を先導して裂開する主破裂可能の膜を形成することができる。選択肢として、ユニットは、主破裂可能の膜の上流側または下流側に、ノズルに沿ってあらゆる都合の良い位置に配置することができる。
【００６２】
膜と隔膜、または隔膜群は、使い捨ての注射器または使い捨ての注射器部分に持続的に固定することができ、またはこれらはノズルの接続可能の部分間、たとえばねじ止め式の共通部分間にその周縁端でクランプ接続することができる。
【００６３】
隔膜の周縁端は、好ましくは粒子を入れる共通のプラスチック包装またはカプセルを形成するために該周縁端に直接一緒に密封され、または間接的に、たとえば中間リングの対向軸面に密封される。どちらか一方の場合において、密封ユニットの周縁端は、ノズルの分割可能部分間でつかむことができる。
【００６４】
プラスチック包装、カプセルまたはその他の密封ユニットは、一緒に注入される異なる粉末治療薬を入れた複数の隔絶成分を提供するために３つまたはそれ以上の隔膜を含むことができる。これは、場合によってはまさに乾燥した場合に好ましくない反応をする薬剤混合物の投与に有用である。ユニットは無菌組立体として扱うことができ、かつ薬剤の精密な投与量を含む。ユニットの裂開配置により、膜が裂開するときに該ユニットは、薬剤が正確な配量で、かつ必要がある場合に有用であることを保証することができる。乾燥粉末薬剤注入のこの新技術の特別の長所は、湿式混合時に不安定になる安定薬剤混合物の投入に使用できることである。本発明は、本発明に記載の注射器に使用するための粉末薬剤の前記安定混合物を含む。
【００６５】
密封ユニットは、あらかじめ決定された投与量の薬剤を含み、かつ本質的にこの投与量の全てが患者の皮膚に投入されることが重要である。したがって、裂開後にその周縁端に近接する隔膜間に視覚的に１つの粒子も捕捉されて残っていないことが重要である。この理由のために、少なくとも１つの隔膜は、好ましくは隔膜周縁端の半径方向内側に大多数の粒子を配置するにあたり他の隔膜から十分に離間させるために凹みが設けられている。
【００６６】
また本発明は、新型注射器の又はそのための密封ユニットを含む治療目的用の製品を含み、前記ユニットは直接的または間接的に該ユニット周縁端の他の１つに密封される２つの隔膜を含み、かつ経皮注入のための粉末治療薬の粒子を含む。
【００６７】
ノズルが患者の皮膚により近く、粒子浸透の深さがより大きいことが要求されている。間隔は数１０ｍｍの距離より小さい事実があるが、各実験は最大浸透のための至適間隔があることを示しており、かつおそらく反射する衝撃波が接触表面と干渉するために、ノズルが皮膚へ接近することにより、前記至適スペースはさらに明らかに縮小される。
【００６８】
したがって、下流側にスペーサを提供し、ノズルの出口端に３５ｍｍまで、好ましくは５〜１５ｍｍの範囲で患者の皮膚からノズルに正の間隔を提供することが望ましい。ノズルと患者の皮膚との間にこの距離を置くことのさらに好ましい点は、半径方向外側に膨張してノズルからの噴流を可能にすることであり、かつ一貫してノズルの交差断面区域よりも大きい患者の皮膚の区域に衝突する粒子を生じさせることである。たとえば、ノズルが該ノズル下流側端で、開口部の直径約２．５ｍｍの出口を有する場合、噴流の好ましい発散は、直径２０〜３０ｍｍのオーダーの患者皮膚の区域に本質的に均一な衝突を生じさせることになろう。
【００６９】
スペーサが十分な大きさと形状をもつ管状側板であるため、この結果、ノズル出口から流出するガス随行薬剤含有粒子の噴流が阻止されず、使用に際して、横断面に対する広がりが、患者の皮膚に対して押圧される場所である側板の下流側端の位置レベルで少なくとも５倍および少なくとも１０倍の出口区域になることが好ましい。
【００７０】
スペーサは、消音器または綿毛のような音響減衰媒体と合体させることができる。孔開スペーサは適切な消音効果を提供することができる。好ましくは、スペーサを備えた管状側板は無孔であり、かつ消音器は、スペーサ側板を介して患者の皮膚裏から反射される衝撃波を受信するためにノズルの円筒周囲内にある環状スペースに配設される。この消音器は、ラビリンス構造とすることができ、かつたとえばノズルの表面から半径方向外側と、円筒から半径方向内側とに伸張する環状フランジを組合せた間に湾曲通路と、円筒壁を介して大気中に少なくとも１つの出口方向に案内する通路とを備えることができる。これは、隔膜が裂開され、かつ衝撃波が患者の皮膚に接触して粒子を運搬するためのノズルを離れるときに生じる、場合によっては驚嘆させるノイズの削減に著しい効果のあることが見出されている。
【００７１】
以下に、本発明の無針注射器の実用的特徴の実施例を示す。
【実施例】
【００７２】
８匹の健康な雄のアルビノラット（Ｗｉｓｔａｒ、平均体重２５０ｇ）に、０．２５ｍｌのＳａｇａｔａｌ（ペンタトール・バルビトン・ナトリウム６０ｍｇ／ｍｌ）を注入して麻酔した。各腹膜部位の毛皮は、市販の脱毛クリーム（Ｉｍｍａｃ）を用いて除去した。次に、動物１ないし４に、添付図面の図１に示したように無針注射器を使用して０．１ｍｇウシ・インシュリン（粉末状、シグマ）を注入した。動物５および６には、同一の条件下で１ｍｇウシ・インシュリン（粉末状）を注入した。平均のインシュリン粒子サイズは約１０μｍであり、かつ投与速度は７５０ｍ／ｓであった。比較するために、動物７および８は、針を介した従来型注射器を用いて０．９％ＮａＣｌ水溶液に溶解した０．１ｍｇインシュリンを注入した。
【００７３】
前記各実験動物からの血液見本は、注射前（検査用として）と、次に注射後４時間で採血された。各ケースにおいて血液３滴（約５０μｌ）が動物の尾部から採取され、かつ凝固防止のために２μｌヘパリンと混合された。次に前記混合物は、グルコース代謝を停止させるために６％過塩素酸１００μｌで混合された。
【００７４】
次いで前記混合物は回転され、かつ血糖に関する上澄み分析が行われた。
【００７５】
動物１ないし６の血糖レベル（ＢＧＬ）を下表に掲載する。
【００７６】
【表１】
2006320737.tif 000003
動物７および８の結果は、それぞれ１時間後および２時間後のＢＧＬ値２．２〜３．３ｍＭおよび２．０〜２．４ｍＭであった。この結果から、無針注入の場合、インシュリンが著しい治療効果を生み出すために十分な量で投入されたことが明らかであり、かつこの治療効果の水準は、従来の針／注射器注入からの結果と比較し得ることが明らかである。この４時間後の結果と他の結果との比較は、操作圧力の減少（６５ｂａｒから４０ｂａｒへ）とインシュリン「弾頭（ｐａｙｌｏａｄ）」の減少（１．０ｍｇから０．１ｍｇへ）は、ＢＧＬに著しい差を生じさせないことを示している。これは、次の３つの理由のために極めて重要である。
ｉ）減少操作圧力は量産医療器具の最終設計のための構造要求を低減する。
ｉｉ）減少操作力は、標的皮膚に生じ得るあらゆる不利な効果を阻止することを保証する。
ｉｉｉ）薬剤弾頭の減少は、この投入方法が高効率であることを立証し、この投入技術との生物学的有効性との連携が満足のいくものであることを保証している。
【００７７】
以下に、本発明の記載に従って構成された注射器の複数例を添付図面を利用して示すことにする。
【００７８】
図１〜３に図示した第１注射器は、約１８ｃｍの長さで、かつ上端部の上に親指をのせて手のひらに保持されるように配置されている。貯蔵器１１を収容する上部円筒筒部１０を含む。円筒部１０の上端部は、垂下スカート１３を有する端部プラグ１２により密閉されている。円筒部１０の低端部は、垂下した外部ねじ止めスカート１５とともに成形された集合端壁部１４によって密閉されている。
【００７９】
プランジャ１６は、上部および低部の円筒状伸長部１７および１８を有し、これはそれぞれスカート１３および１５内でスライドする。スライダの上方向の移動は、端部キャップ１２のショルダ１９により伸長部１７の上端部の接合点で制限されている。プランジャは、該プランジャの位置から下方にプランジャ１６の上端部に固定されたボタン２１にかけられる下方向の圧力により図１に示したギャップ２０に等しい行程を介して移動することができる。この行程の間中、伸長部１７はＯリング２２の手段によりスカート１３にシールされた状態にある。プランジャを持ち上げた位置で伸長部１８は貯蔵器１１を密閉するために、Ｏリング２３の手段によりスカート１５にシールされるが、プランジャが下方に押進されるとき、シールは、伸長部１８とスカート１５との間の隙間に貯蔵器１１からの出口を提供するためにスカート１５の低端部から離れる。
【００８０】
圧力チャンバ２５を収容する低部円筒筒部２４は、上円筒部１０の底部にねじ止めされる。ノズル２６は円筒部２４の低端部の中にねじ止めされる。ノズル２６の上端部と環状リブ２７の下側との間に安全かつ密閉され、円筒部２４とともに一体に成形され、注入される粒子を含むカプセル２８がある。このカプセルはそれぞれノズルとカプセルに凹みをつけて、Ｏリング２９と３０によってノズル２６とリブ２７にシールされる。
【００８１】
図８に示したように、カプセルは、室３２の周囲に円錐台の内部円周を有し、注入される粒子を入れる環状リング３１を含む。この室の先端は、比較的弱いＭｙｌａｒ隔膜３３によって、かつ底部では強いＭｙｌａｒ隔膜３４によって密閉される。これらの隔膜は、ノズル２６とリブ２７との間に圧力をかけてリング３１の上部および下部の壁に密閉することはできるが、好ましくはリング面に熱またはその他の手段で接合され、この結果、カプセルは内蔵型密封ユニットを形成する。隔膜３４が使用中に裂開されるとき、すべての粒子が室から搬出されることを保証するために、下方に点線で示したように凹みを作ることができる。リングは、２つの分割室を提供するために部分間の第３の弱い隔膜で２つの部分に分割することができる。
【００８２】
ノズル２６を通る流路は、末広部３７にスロート３６を通り案内する上部先細部３５（流れの下流方向）を有する。この先細部はリング３１の円錐台内部形状の連続である。ノズルは、末広スペーサ側板３８と、直径縦平面によって２分割された円筒消音部３９とを提供する管状部によって取り囲まれる。この２つの半面の上端部は、環状リブと溝４１の内部係合によってその位置に保持されるノズルの円筒表面４０に受容される。次に、この２つの半面が互いに接合される。円筒部３９の内部表面は、軸方向にスペースを空けた半径方向内側に突出する複数のフランジ４０とともに一体に成形される。ノズルの外側表面は、各々軸方向にスペースを空けた、それぞれ近接する対のフランジ４０の間に等間隔で相補う半径方向外側に伸長する一連のフランジ４１を有する。フランジ４１の外径は、フランジ４０の内径よりも極わずか大きい。排出口４２のリングは、該円筒部の上端部に近接して円筒部３９に成形される。
【００８３】
円筒部１０は再使用可能とし、かつ金属またはプラスチック材料で作ることが意図されている。円筒部１０の底部にねじ止めされた部分は、主としてプラスチック材料で作り、かつ単発式使用後に処分することが意図されている。選択肢の実施態様において、器具全体は、プラスチック材料で作られ、無菌包装で提供され、かつ単発式使用後には使い捨てにされる。
【００８４】
使用に際して円筒部１０の貯蔵器１１はスカート１５上の供給導管を回転し、かつプランジャ１６を押し下げることにより、圧力下でヘリウムのようなガスが充填され、この結果、前記貯蔵器は伸長部部１８の周囲の上向流によって充填される。ボタン２１が解除されるとき、プランジャ１６は伸長部１８の下側で作動する供給圧力によって貯蔵器１１を密閉するために引き込まれる。
【００８５】
注射器の残りの部分は、通常、所定位置でカプセル２８とともに無菌包装で密封供給され、かつ、ノズル２６の底面に接着により着脱自在に固定されるフォイル４３を介して充填された実質的に大気圧でヘリウムのような軽いガスが通過する流路と、タブ４４を有する。この部分は円筒部１０にねじ止めされる。
【００８６】
注入を完了するために、スペーサ側板３８の広幅端は患者の皮膚に対して押圧され、かつタブ４４を引くことにより初めにフォイル４３を除去した後で、ボタン２１が下げられる。貯蔵器１１から解放されたガスが最終的にチャンバ２５の中に入り、前記チャンバ内で隔膜３３と３４とを裂開させるために十分な圧力を作り、かつ患者の皮膚の中に移行される粒子とともにノズル２６を通りガスが移動することを可能にする。患者の皮膚から反射する衝撃波は、ノズル２６と円筒部３９の周囲との間にあるラビリンス流路を通り、かつフランジ４０と４１との間の湾曲路を通り、最後に消音器およびガス放出のノイズ吸収として作用する開口部４２を通って外部に放出される。
【００８７】
現在のプロトタイプは単発式注入のみが可能であるが、貯蔵器１１内の１回のガスの充填は、前記貯蔵器に再充填が必要となる前に、十分に５回または１０回注入することができた。注入後、円筒部１０の底部に装着された少なくとも使い捨て部分は処分されるのが普通である。しかし、特定の状況においてノズルは低部円筒部２４からねじを緩めて外され、かつ新たな注入が完了する前に新たなカプセル２８を取り付けることが考えられる。前記貯蔵器が多数回注入に十分なガスを入れているならば、プランジャ１６は好ましくはばね付勢力で上方に向かい、この結果、貯蔵器の底端部は、注射器が発射されると直ちにボタン２１を解除して再び閉じられる。
【００８８】
図４は、上部円筒部１０が開放上端部を有し、かつ低部円筒部２４の上端部にねじ止めされるカップリング４５に向かう該低端部で固定される。カップリングは、ヘリウムのような圧縮ガスを含み、円筒部１０内に緩入された金属バルブ４８においてネック４７をソケットに受容かつ密封するためのＯリング４６を備えたソケットを有する。カップリング４５の底部壁は、チャンバ２５内へ流路５０の開口部を通過する直立突出部４９を備えている。円筒部１０の下反対側に伸長するアーム５１対は、円筒部１０に対して該底端部に近接して５２で、かつバルブ４８の上端部に係合するために配設されたカム先端５５を有するレバー５４に対しては該上端部に近接して５３で旋回軸支される。バルブネック４７は、レバー５４がさらにソケット４５の中にバルブ４８を押進するために図４に示したように時計回りに回転されるとき、中空突出部４９によってネックの中にかかる内圧を介して開かれるばね付勢バルブを有する。
【００８９】
チャンバ２５下方の部分は、図４に図示しただけであるが、図１ないし図３に示したスペーサ／消音器および密封フォイルと同様の全ての特徴を含むことができる。操作は、第１例と類似しており、チャンバ２５が注入するために圧縮されるとき、レバー５４は、バルブ４８からチャンバ２５へガスを解放するために操作される。この場合、幾つかの部分または全ての部分は、それぞれ注入後に処分することができる。
【００９０】
２例のうちの第１例において、供給ガス中のあらゆる菌または異物をろ過する半透膜は、該半透膜の周縁部の円筒部２４で、たとえばねじ接続で接続される部分２４の２つの部分間に、固定することができ、かつカプセル２８の上流側に部分２４の内側を横切って伸長する。
【００９１】
図５は、スペーサ消音器とフォイルとが第１例と同様に提供できることは示していないが、第１例の変形態を示す。本質的な違いは、円筒部２４がより長いことであり、かつＯリング５７で円筒部２４の内壁に密封されるピストン５６を備えている。このピストンは、環状ショルダ５８と係合することにより円筒部２４に係留される。
【００９２】
この場合チャンバ２５は、あらかじめ大気圧以上、たとえば２〜４ｂａｒ、または１０ｂａｒの高さまで可能で、ヘリウムのようなガスを充填することができる。
【００９３】
使用に際してはボタン２１は円筒部２４内で短い距離で下方にピストン５６を押進するために押され、その後貯蔵器１１から解放されたガスがピストン５６の後から円筒部２４に入り、かつ、ピストンとカプセル２８との間の圧力がカプセル隔膜を裂開させるのに十分になるまで、チャンバ２５内でピストンを下方に運動させるために押進する。この例では、円筒部２４がピストン５６とともに処分するために円筒部１０から分離することが意図されている。
【００９４】
図６および図７に示した注射器は、ピストン５６が若干異なる形状を有し、かつ、チャンバ２５があらかじめ大気圧下以上の圧力でガスを充填することができるポペット弁５９を含むことを除き、図５に示した使い捨ての注射器と同じである。この場合、上部円筒部１０は、ポペット弁５９の周囲にピストン５６を係合して配設される環状案内端６１を有するスライド式プランジャ６０を含む。プランジャ６０は、円筒部１０の上端部で交差スライド式のキー溝付き板６３の手段によって平行らせん形コイル圧縮ばね６２の対の作動に対して初めに引込めて保持され、かつプランジャの上端部の伸長部６５にねじ止めされるステム６４の上端部に相補的に環状溝を係合し、かつ効果的にプランジャの伸長部を形成する。
【００９５】
ばね６２は、円筒部内の挿入部６６において伸長部６５とショルダとの間に作用する。溝付き板６３は、フィンガレバー６７の手段により横に移動可能である。
【００９６】
注射器の低端部のスペーサは、最初にプランジャ６０とチャンバ２５の上端部のピストン５６とともに発射準備および引込され、上述のように患者の皮膚に使用される。レバー６７の押下は、ステム６４とプランジャ６０とを解放し、これがチャンバ２５内の圧力がカプセル２８の隔膜を裂開させるのに十分になるまでピストン５６を前進させる。
【００９７】
前記各例において、ノズル２６を通る流路とスペーサ側板３８の幾何形状は重要であり、以下は、名目ノズル速度マッハ２の典型である。先細部３５の長さは１０ｍｍであり、かつ直径６ｍｍからスロート３６の直径１．５ｍｍまで先が細くなる。末広部３７の長さは５０ｍｍであり、かつスロート３６から下流側にノズルの出口端部まで５ｍｍ増分する直径は、それぞれ１．７４、１．９５、２．０３、２．１０、２．１６、２．１９、２．２０、２．２１、２．２２および２．２３ｍｍである。スペーサ側板３８の軸方向長さは３０ｍｍであり、かつ上流側から直径１２ｍｍ〜３０ｍｍに末広になる。
【００９８】
図５ないし図７に示した例は、一時的に初期圧力２〜４ｂａｒに昇圧できるチャンバ２５を介して、たとえばヘリウム源に接続された内部ポートを円筒部２４の壁に提供することによって実験室用途に改造することができる。その場合には、処分すべき低部も、前組立を提供する必要もなくなる。次に円筒部１０は、湾曲構造にし、かつ安定した位置に保持することができる。個々の粒子物質は、部分１０とノズル２６との間の密封ユニット２８の隔膜３３、３４との間に供給することができる。しかし、これは実験室では、前記個々の粒子物質が円筒部１０の先端を介して配量される単一膜とし、部分１０の先端にピストン５６を取り付ける前に、かつ内部ポートを経由してシリンダ内の圧力が上昇する前に十分にさせることができる。その後、駆動ガスはピストン５６を降下させるために用いられる。
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】図１は、第１例の軸方向断面図である。
【図２】図２は、図１例の側面図である。
【図３】図３は、図１の拡大図である。
【図４】図４は、図１と同じであるが、第２例の断面図である。
【図５】図５は、図１と同じであるが、第３例の断面図である。
【図６】図６は、図１と同じであるが、第４例の断面図である。
【図７】図７は、図６のＶＩＩ−ＶＩＩ線における断面図である。
【図８】図８は、図示した注射器に使用したカプセルの軸方向断面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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