(57)【要約】【課題】  標的タンパクや対象化合物の薬理活性が不明であっても、対象化合物の薬理活性に関連があると期待できる遺伝子を推定することができる遺伝子推定装置、遺伝子推定方法及びそのプログラムを提供する。【解決手段】  化合物情報データベース１２ｂは、化合物の化学構造に関する情報である化合物構造情報を格納する。ＦＰ分類処理部１６は、化合物情報データベース１２ｂから化合物構造情報を参照することで薬理活性が未知である対象化合物と化学構造が類似している化合物を特定する。活性値推定処理部１７は、ＦＰ分類処理部１６が特定した化合物の薬理活性の活性値を参照することで、対象化合物の細胞に対する薬理活性の推定活性値を求める。遺伝子推定処理部１９は、活性値推定処理部１７が求めた推定活性値、及び細胞に対する遺伝子の発現量を基に、対象化合物の薬理活性に関連することが期待される遺伝子群を推定する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数種類の細胞の各々に対する複数種類の第１の化合物の薬理活性の活性値に関する情報である化合物情報、及び前記第１の化合物の化学構造に関する情報である化合物構造情報を格納する化合物情報格納手段と、
前記化合物情報格納手段から前記化合物構造情報を参照することで薬理活性が未知である第２の化合物と化学構造が類似している第１の化合物を特定する化合物特定手段と、
前記化合物特定手段が特定した前記第１の化合物の薬理活性の活性値を前記化合物情報より参照することで、前記第２の化合物の細胞に対する薬理活性の推定活性値を求める活性値推定手段と、
前記活性値推定手段が求めた前記推定活性値、及び前記細胞に対する遺伝子の発現量を基に、前記第２の化合物の薬理活性に関連することが期待される遺伝子群を推定する遺伝子推定手段と
を具備することを特徴とする遺伝子推定装置。
【請求項２】
前記遺伝子推定手段は、前記推定活性値と前記発現量の積算値を基に、前記第２の化合物の薬理活性に関連することが期待される遺伝子群を推定することを特徴とする請求項１に記載の遺伝子推定装置。
【請求項３】
前記化合物情報格納手段より前記化合物構造情報を参照して前記第２の化合物と前記第１の化合物との化学構造の類似度を算出する類似度算出手段を更に具備し、
前記活性値推定手段は、前記化合物特定手段が特定した前記第１の化合物の薬理活性の活性値と、前記類似度算出手段が算出した前記類似度との積算値を基に、前記第２の化合物の細胞に対する薬理活性の推定活性値を算出することを特徴とする請求項１又は２に記載の遺伝子推定装置。
【請求項４】
前記化合物情報格納手段より前記化合物構造情報を参照して前記第１の化合物を化学構造の類似した複数のグループに分類する分類手段を更に具備し、
前記化合物特定手段は、前記分類手段が分類したグループの中から前記第２の化合物と最も類似した化学構造を有する第１の化合物を含むグループを特定することで前記第２の化合物と化学構造が類似している複数の第１の化合物を特定することを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の遺伝子推定装置。
【請求項５】
複数種類の細胞の各々に対する複数種類の第１の化合物の薬理活性の活性値に関する情報である化合物情報、及び前記第１の化合物の化学構造に関する情報である化合物構造情報を格納する化合物情報格納手段を備える遺伝子推定装置を用いた遺伝子推定方法であって、
前記化合物情報格納手段から前記化合物構造情報を参照することで薬理活性が未知である第２の化合物と化学構造が類似している第１の化合物を特定する化合物特定ステップと、
前記化合物特定ステップで特定した前記第１の化合物の薬理活性の活性値を前記化合物情報より参照することで、前記第２の化合物の細胞に対する薬理活性の推定活性値を求める活性値推定ステップと、
前記活性値推定ステップで求めた前記推定活性値、及び前記細胞に対する遺伝子の発現量を基に、前記第２の化合物の薬理活性に関連することが期待される遺伝子群を推定する遺伝子推定ステップと
を有することを特徴とする遺伝子推定方法。
【請求項６】
複数種類の細胞の各々に対する複数種類の第１の化合物の薬理活性の活性値に関する情報である化合物情報、及び前記第１の化合物の化学構造に関する情報である化合物構造情報を格納する化合物情報格納手段を備える遺伝子推定装置用のプログラムであって、
前記化合物情報格納手段から前記化合物構造情報を参照することで薬理活性が未知である第２の化合物と化学構造が類似している第１の化合物を特定する化合物特定ステップと、
前記化合物特定ステップで特定した前記第１の化合物の薬理活性の活性値を前記化合物情報より参照することで、前記第２の化合物の細胞に対する薬理活性の推定活性値を求める活性値推定ステップと、
前記活性値推定ステップで求めた前記推定活性値、及び前記細胞に対する遺伝子の発現量を基に、前記第２の化合物の薬理活性に関連することが期待される遺伝子群を推定する遺伝子推定ステップと
をコンピュータに実行させるためのプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の化合物の薬理活性に関連がある遺伝子を推定する遺伝子推定装置、遺伝子推定方法及びそのプログラムに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ある化合物がどのような遺伝子に対して薬理活性を有するかを推定する手法として、化合物構造情報と、標的タンパクの探索からそのタンパクを生成する遺伝子を推定する技術が開示されている。また、ＮＣＩ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）が公開しているデータベースとして、癌細胞の化合物に対する薬理活性値に関する情報であるＡ−Ｍａｔｉｒｘ、癌細胞の遺伝子発現パターンに関する情報であるＴ−Ｍａｔｒｉｘがある。このＡ−Ｍａｔｉｒｘ及びＴ−Ｍａｔｉｒｘのクラスタリング結果や、Ａ−Ｍａｔｉｒｘ、Ｔ−Ｍａｔｒｉｘから相関行列（ＡＴ−Ｍａｔｒｉｘ）を求めて既知となっている化合物と遺伝子の関係をＡＴ−Ｍａｔｒｉｘから見出す技術が開示されている（例えば、非特許文献１を参照。）。
【０００３】
【非特許文献１】Uwe Scherf、他１６名、「ａ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ」、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、第２４巻、第３号、２０００年３月１日、ｐ.２３６−２４４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、上述した手法では、標的タンパクが必要となるため、標的タンパクが不明であるときには遺伝子の推定ができないという問題がある。また、非特許文献１の手法では、薬理活性が未知の化合物と遺伝子の関係については推定ができないという問題がある。
【０００５】
本発明は、上述した事情を考慮してなされたもので、標的タンパクや対象化合物の薬理活性が不明であっても、対象化合物の薬理活性に関連があると期待できる遺伝子を推定することができる遺伝子推定装置、遺伝子推定方法及びそのプログラムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この発明は、上述した課題を解決すべくなされたもので、本発明による遺伝子推定装置においては、複数種類の細胞の各々に対する複数種類の第１の化合物の薬理活性の活性値に関する情報である化合物情報、及び第１の化合物の化学構造に関する情報である化合物構造情報を格納する化合物情報格納手段と、化合物情報格納手段から化合物構造情報を参照することで薬理活性が未知である第２の化合物と化学構造が類似している第１の化合物を特定する化合物特定手段と、化合物特定手段が特定した第１の化合物の薬理活性の活性値を化合物情報より参照することで、第２の化合物の細胞に対する薬理活性の推定活性値を求める活性値推定手段と、活性値推定手段が求めた推定活性値、及び細胞に対する遺伝子の発現量を基に、第２の化合物の薬理活性に関連することが期待される遺伝子群を推定する遺伝子推定手段とを具備することを特徴とする。
【０００７】
これにより、本発明による遺伝子推定装置は、薬理活性が未知である対象化合物に対して、対象化合物の薬理活性に関連があると期待できる遺伝子を推定することができる。
【０００８】
また、本発明による遺伝子推定装置の一態様例においては、上記遺伝子推定手段は、推定活性値と発現量の積算値を基に、第２の化合物の薬理活性に関連することが期待される遺伝子群を推定することを特徴とする。
【０００９】
また、本発明による遺伝子推定装置の一態様例においては、化合物情報格納手段より化合物構造情報を参照して第２の化合物と第１の化合物との化学構造の類似度を算出する類似度算出手段を更に具備し、上記活性値推定手段は、化合物特定手段が特定した第１の化合物の薬理活性の活性値と、類似度算出手段が算出した類似度との積算値を基に、第２の化合物の細胞に対する薬理活性の推定活性値を算出することを特徴とする。
【００１０】
また、本発明による遺伝子推定装置の一態様例においては、上記化合物情報格納手段より化合物構造情報を参照して第１の化合物を化学構造の類似した複数のグループに分類する分類手段を更に具備し、化合物特定手段は、分類手段が分類したグループの中から第２の化合物と最も類似した化学構造を有する第１の化合物を含むグループを特定することで第２の化合物と化学構造が類似している複数の第１の化合物を特定することを特徴とする。
【００１１】
また、本発明による遺伝子推定方法においては、複数種類の細胞の各々に対する複数種類の第１の化合物の薬理活性の活性値に関する情報である化合物情報、及び第１の化合物の化学構造に関する情報である化合物構造情報を格納する化合物情報格納手段を備える遺伝子推定装置を用いた遺伝子推定方法であって、化合物情報格納手段から化合物構造情報を参照することで薬理活性が未知である第２の化合物と化学構造が類似している第１の化合物を特定する化合物特定ステップと、化合物特定ステップで特定した第１の化合物の薬理活性の活性値を化合物情報より参照することで、第２の化合物の細胞に対する薬理活性の推定活性値を求める活性値推定ステップと、活性値推定ステップで求めた推定活性値、及び細胞に対する遺伝子の発現量を基に、第２の化合物の薬理活性に関連することが期待される遺伝子群を推定する遺伝子推定ステップとを有することを特徴とする。
【００１２】
また、本発明によるプログラムは、複数種類の細胞の各々に対する複数種類の第１の化合物の薬理活性の活性値に関する情報である化合物情報、及び第１の化合物の化学構造に関する情報である化合物構造情報を格納する化合物情報格納手段を備える遺伝子推定装置用のプログラムであって、化合物情報格納手段から化合物構造情報を参照することで薬理活性が未知である第２の化合物と化学構造が類似している第１の化合物を特定する化合物特定ステップと、化合物特定ステップで特定した第１の化合物の薬理活性の活性値を化合物情報より参照することで、第２の化合物の細胞に対する薬理活性の推定活性値を求める活性値推定ステップと、活性値推定ステップで求めた推定活性値、及び細胞に対する遺伝子の発現量を基に、第２の化合物の薬理活性に関連することが期待される遺伝子群を推定する遺伝子推定ステップとをコンピュータに実行させるためのプログラムである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明による遺伝子推定装置、遺伝子推定方法及びそのプログラムによれば、薬理活性が未知である対象化合物に対して、対象化合物の薬理活性に関連があると期待できる遺伝子を推定することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、本発明の実施の形態を説明する。
本発明の一実施形態における遺伝子推定装置は、薬理活性が未定の化合物（どのような細胞に対する効き目があるか未定の化合物）に対して、その化合物の薬理活性に関連があると期待できる遺伝子を推定する処理を行う装置であり、以下にその概略構成について説明を行う。図１は、本実施形態における遺伝子推定装置の概略構成を示す図である。
【００１５】
図１において、１は、遺伝子推定装置であり、例えば癌細胞に対する薬理活性が未定の化合物を対象化合物（第２の化合物）として、その対象化合物の薬理活性に関連があると期待できる遺伝子（以下、関連遺伝子とする）を推定する処理を行う。２は、ネットワークであり、例えばインターネットなどの通信網である。３は、ＮＣＩ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）データベースであり、本実施形態で利用するＮＩＣが公開しているデータベースである。具体的には、ＮＣＩデータベース３は、癌細胞の遺伝子発現パターンに関する情報である発現情報と、癌細胞に対する化合物の薬理活性値に関する情報である化合物情報とが少なくとも格納されているデータベースである。
【００１６】
遺伝子推定装置１は、ネットワーク２を介してＮＣＩデータベース３から、上述した発現情報及び化合物情報を取得して利用することで、対象化合物の関連遺伝子を推定する処理を行う。尚、遺伝子推定装置１は、図示していないが、マウスやキーボードなどの入力装置及び、ＣＲＴ（Ｃａｔｈｏｄｅ  Ｒａｙ  Ｔｕｂｅ）や液晶ディスプレイなどの表示装置を具備する。
【００１７】
ここで、発現情報における、癌細胞の遺伝子発現パターンとは、複数種類の癌細胞毎に複数種類の遺伝子別の発現量（遺伝子が機能しているか否かを示す量）に関する情報である。すなわち、特定の癌細胞においては、特定の遺伝子の組合せ（遺伝子パターン）が発現している。また、以下の説明において、化合物情報とは、複数種類の癌細胞毎に複数種類の化合物別の薬理活性値を示す情報であり、化合物構造情報とは、化合物の構造に関する情報であると定義する。尚、発現情報及び化合物情報については具体例を後述する。
【００１８】
次に、遺伝子推定装置１の機能構成について説明する。１１は、制御部であり、遺伝子推定装置１内の各処理部やデータの流れの制御を行う。１２は、データベースであり、上述した発現情報を格納する発現情報データベース１２ａと、上述した化合物情報及び化合物構造情報を格納する化合物情報データベース１２ｂと、種々の化合物の一部のパス（元素のつながり）を抽出した部分パスにＩＤ（識別子）を付与した情報を格納する部分パス情報データベース１２ｃと、上記発現情報と化合物情報を基に紐付けられる遺伝子の発現パターンと化合物の関連に関する情報である関連情報を格納する関連情報データベース１２ｄから構成される。
【００１９】
１３は、情報登録処理部であり、後述する送受信処理部２０及びネットワーク２を介してＮＣＩデータベース３から発現情報を取得して発現情報データベース１２ａに登録する処理と、ＮＣＩデータベース３から化合物情報を取得して化合物情報データベース１２ｂに登録する処理を行う。本実施形態における情報登録処理部１３は、ＮＣＩデータベース３から癌細胞の遺伝子発現パターンに関する情報であるＴ−Ｍａｔｒｉｘ（発現情報）を取得して、必要な情報を発現情報データベース１２ａに登録する。また、情報登録処理部１３は、ＮＣＩデータベース３から癌細胞の化合物に対する薬理活性値に関する情報であるＡ−Ｍａｔｒｉｘ（化合物情報）を取得して、必要な情報を化合物情報データベース１２ｂに登録する。
【００２０】
ここで、上述した発現情報データベース１２ａ及び化合物情報データベース１２ｂに格納する発現情報及び化合物情報のデータ構成例を図２及び図３を用いて説明する。図２は、図１に示した発現情報データベース１２ａのデータ構成例を示す図である。図２において、ＣＬＩＤはＣｌｏｎｅ  ＩＤから接頭辞“ＩＭＡＧＥ：”を抜いた数値であり、各遺伝子に固有の数値である。ＮＡＭＥはＣｌｏｎｅ  ＩＤのｃＤＮＡ（Ｔｙｐｅ）に紐付く遺伝子名称ある。また、「ＭＥ：ＭＡＬＭＥ−３Ｍ」や「ＭＥ：ＳＫ−ＭＥＬ−２８」は、癌細胞の名称である。また、癌細胞の名称の下には各遺伝子に対する発現量が示されている。尚、これらのＣＬＩＤやＮＡＭＥはＮＣＩデータベース３から参照するＴ−Ｍａｔｒｉｘ（発現情報）で規定されている。また、図２に示す各遺伝子の発現量は、ＮＣＩデータベース３において６０種の中から代表的な７種の癌細胞を抜き出し、その平均と分散値で正規化した値である。
【００２１】
図３は、図１に示した化合物情報データベース１２ｂに格納される化合物情報のデータ構成例を示す図である。
図３において、“ＮＳＣ  Ｎｏ．”は、化合物を特定する数値である。また、図２と同様に、「ＭＥ−ＭＡＬＭＥ−３Ｍ」や「ＭＥ−ＳＫ−ＭＥＬ−２８」などは、癌細胞の名称である。また、癌細胞の名称の下には各化合物に対する薬理活性値が示されている。この薬理活性値は、例えば化合物δの細胞ωに対する薬理活性値ａ（ω，δ）は以下の式１で算出される。
【００２２】
【数１】
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【００２３】
上述した式１において、ＧＩ50とは増殖抑制濃度であり、ここでは、癌細胞ωの増殖が５０％の確率で抑制される化合物δの濃度を意味する。ａaverageとａsdはそれぞれ指定された化合物に対する癌細胞群の薬理活性値の平均と分散である。これにより、式１で求まる薬理活性値ａ（ω，δ）は、癌細胞ωに対する化合物δの増殖抑制の効果を意味し、化合物毎に正規化された値となる。また、化合物情報データベース１２ｂには、化合物構造情報として、化合物の名称、構造情報（化学記号及びその接続関係の情報）、構造図（２次元又は３次元の分子構造図）などの情報が“ＮＳＣ  Ｎｏ．”に関連付けられて格納されている。
【００２４】
また、情報登録処理部１３は、部分パス情報データベース１２ｃに対する情報登録処理も行う。具体的には、情報登録処理部１３は、実存する化合物の集団において、９パス以下の連結パスであって出現頻度１．０〜０．００２までのパスを部分パスとして算出し、部分パス情報データベース１２ｃに登録する。これにより、図４に示すようなデータ構成の部分バス情報データベース１２ｃが構成される。図４は、図１に示した部分バス情報データベース１２ｃのデータ構成例を示す図である。図２に示すように、各部分パスに対してＩＤ（識別番号）が付与されている。尚、本実施形態において化合物情報データベース１２ｂに格納されている化合物は約４０００種類の化合物であり、部分パス情報データベース１２ｃには、約１万個の部分パスに関する情報が格納されている。尚、情報登録処理部１３における部分パスの算出時には水素原子についてのパスを除外している。
【００２５】
１４は、関連解析処理部であり、発現情報データベース１２ａから発現情報、化合物情報データベース１２ｂから化合物情報を参照して、同じ癌細胞における遺伝子発現パターンと薬理活性を有する化合物の関連に関する情報である関連情報を生成して、関連情報データベース１２ｄに登録する。具体的には、関連解析処理部１４は、上述した発現情報の癌細胞名と化合物情報の癌細胞名が同じものをキーに遺伝子発現パターンと薬理活性値を紐付けて、関連情報データベース１２ｄに登録する。この際、関連解析処理部１４は、薬理活性値の下限値εを設け、その下限値ε以下の薬理活性値を有する化合物については紐付け処理及び登録処理を行わない。本実施形態では、下限値ε＝−１０．０とする。
【００２６】
１５は、ＦＰ算出処理部であり、化合物情報データベース１２ｂに格納されている全化合物の化合物構造情報を参照して、部分パス情報データベース１２ｃから参照する各部分パスを含むか否かを「１」、「０」で示した数字の羅列であるＦＰ（Ｆｉｎｇｅｒ  Ｐｒｉｎｔ）を算出する。具体的には、ＦＰ算出処理部１５は、化合物δのＦＰ（部分パス有無情報）として、構造特徴であるベクトル変数ｆ（δ）（＝ＦＰ）を以下に示す式２、３を計算することにより算出する。
【００２７】
【数２】
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【００２８】
ここで、式２、３に示したθ、Θ、Π（δ）について説明する。本実施形態では、化合物を無向グラフと考え、原子を点、結合を辺とみなし、ｆ（δ）の各要素を特定のパスθ（以下、部分パスθとする）を含むか否かの２値として扱う。図２に示したように、部分パスθは例えば「Ｃ−Ｃ＝Ｏ」といった形で表現できる。ベクトル変数ｆ（δ）の各要素に対応する部分パスθの集合Θを部分パス情報データベース１２ｃに格納される全部分パスの集合とする。また、化合物δの全パスの内、集合Θに含まれるパス集合をΠ（δ）とすると、以下の式４、５が成り立つ。尚、本実施形態の部分パスθの個数（約１万個）と、ＦＰであるベクトル変数ｆ（δ）に含まれる「１」及び「０」の個数は同数となる。
【００２９】
【数３】
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【００３０】
１６は、ＦＰ分類処理部であり、化合物情報データベース１２ｂに格納される化合物のクラスタリング処理や、クラスタリング後のクラスタの中から対象化合物に最も類似する化合物を含むクラスタを特定する処理や、特定したクラスタに属する化合物と対象化合物の類似度を算出する処理などを行う。
【００３１】
まず、ＦＰ分類処理部１６は、化合物情報データベース１２ｂに格納される化合物δ1、δ2間のＦＰの類似度を算出してクラスタリングを行うことで、化合物情報データベース１２ｂに格納される化合物のＦＰを分類する。具体的には、ＦＰ分類処理部１６は、化合物δ1、δ2間の類似度ｔ（δ1、δ2）を、以下の「Ｔａｎｉｍｏｔｏ  ｍｅａｓｕｒｅ」である式６に基づいて算出する。
【００３２】
【数４】
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【００３３】
ここでＦＰ分類処理部１６が式６により求める類似度ｔ（δ1、δ2）の値域は０≦ｔ（δ1、δ2）≦１であり、二つの化合物がＦＰ上で同一の構造特徴を持つ場合に類似度ｔの値は１となる。
【００３４】
次に、ＦＰ分類処理部１６は、式６で求めた類似度ｔに基づくクラスタリングを行う。具体的には、ＦＰ分類処理部１６は、類似度ｔ（δ1、δ2）に基づいて化合物の集合（以下、集合Ψとする）をクラスタリングする。本実施形態のＦＰ分類処理部１６が、クラスタリングに用いるアルゴリズムは例えば「Ｈｉｅｒａｔｉｃａｌ  ｎｅａｒｅｓｔ  ｎｅｉｇｈｂｏｒロジック」である。このロジックでは、集合Ψの要素間における類似度ｔの最大値である最大距離Ｔの半分以下の類似度となる要素群を一つのクラスタとして扱う。
【００３５】
次に、ＦＰ分類処理部１６は、対象化合物をδtargetとすると、細胞ωが持つ化合物のクラスタの中から対象化合物δtargetと構造上最も類似した化合物δが属するクラスタψを以下の式７〜９を用いて決定する。尚、式７に示すように、細胞ωに活性があるとみなされている全化合物の集団をΨとする。
【００３６】
【数５】
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【００３７】
次に、ＦＰ分類処理部１６は、自身が決定したクラスタψに属する全化合物δに対して上述した式６を用いて対象化合物δtargetとの類似度ｔ（δ，δtarget）を求める。
【００３８】
１７は、活性値推定処理部であり、細胞ωに対する対象化合物の薬理活性値を、その対象化合物に類似する化合物の薬理活性値に基づいて推定する。具体的には、活性値推定処理部１７は、ＦＰ分類処理部１６が決定したクラスタψに属する全化合物に対して、以下の式１０の計算を行うことにより、細胞ωに対する対象化合物δtargetの推定活性値ｈ（ω，δtarget）を算出する。この式１０に示すように、活性値推定処理部１７は、決定したクラスタψに属する全化合物に対して、上述したＦＰ分類処理部１６が求めた類似度ｔ（δ，δtarget）と式１で求めた薬理活性値ａの積算値を求めて、それを類似度ｔ（δ，δtarget）の総和で割ることで推定活性値ｈ（ω，δtarget）を算出する。
【００３９】
【数６】
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【００４０】
上述した式１０において、λは、パラメータであり、このλの値を大きくとると、化合物間の類似度をより厳しく評価することができる。本実施形態ではλ＝４．０とする。
【００４１】
１８は、ポイント算出処理部であり、活性値推定処理部１７が算出した推定活性値ｈを基に、遺伝子毎に対象化合物δtargetに対する関連性の高さを示す推定ポイントを算出する。具体的には、ポイント算出処理部１８は、以下の式１１を利用して、活性値推定処理部１７が算出した推定活性値ｈ（ω，δtarget）と、ある遺伝子γの発現量（Ｔ−Ｍａｔｒｉｘで正規化後の値）ｃの積算値の平均値を、遺伝子γの対象化合物δtargetに対する推定ポイントｐ（δtarget，γ）として算出する。
【００４２】
【数７】
2006107394.tif 000009
【００４３】
１９は、遺伝子推定処理部であり、ポイント算出処理部１８が算出した各遺伝子の推定ポイントｐの絶対値をとり降順に並べ替えたものを遺伝子推定結果として出力する。すなわち、推定ポイントｐが高い遺伝子ほど、対象化合物の薬理活性に関連があると期待できる遺伝子（関連遺伝子）であると推定している。推定ポイントｐは、正規化された推定活性値ｈと発現量ｃの積から算出するため、推定活性値ｈが小さい（すなわち負に大きい）対象化合物であっても、発現量ｃの絶対値が大きい場合には最終的な推定ポイントｐに大きく影響を与える。
【００４４】
２０は、送受信処理部であり、ネットワーク２を介してＮＣＩデータベース３と通信を行う。尚、本実施形態の遺伝子推定装置１においては、外部にあるＮＣＩデータベース３に格納されるデータを利用するため、ネットワーク２に接続する機能を有しているが、この限りではなく、外部のデータベースを利用することなく、例えば入力手段から内部のデータベース１２に予め発現情報や化合物情報を登録して格納していてもよい。この場合には、遺伝子推定装置１は、ネットワーク２に接続するための機能を必要としない。
【００４５】
次に、図１に示した遺伝子推定装置１における対象化合物の関連遺伝子を推定する処理について、具体例を示して説明する。図５は、図１に示した遺伝子推定装置１における対象化合物の関連遺伝子を推定する処理を示すフロー図である。
【００４６】
図５に示すように、ステップＳ１において、情報登録処理部１３は、ネットワーク２を介してＮＣＩデータベース３から発現情報及び化合物情報を取得し、それぞれ発現情報データベース１２ａ及び化合物情報データベース１２ｂに登録する。具体的には、情報登録処理部１３は、ＮＣＩデータベース３から発現情報として６０種の癌細胞に対する４４６３種の化合物（データが存在するのは４４４４種）の薬理活性値を含むデータテーブルであるＡ−Ｍａｔｒｉｘを取得して、発現情報データベース１２ａに登録する。
【００４７】
また、情報登録処理部１３は、６０種の癌細胞に対する９７０４種の遺伝子（データが存在するのは９０７３種）の発現量を含むデータテーブルであるＴ−Ｍａｔｒｉｘを取得して、化合物情報データベース１２ｂに登録する。但し、情報登録処理部１３は、Ｔ−Ｍａｔｒｉｘと上記Ａ−Ｍａｔｒｉｘとでは同一の癌細胞における細胞名の表記法が異なるのでどちらかの細胞名に統一する変換を行う（例：ＭＥ：ＭＡＬＭＥ−３Ｍ  →  ＭＥＬ−ＭＡＬＭＥ−３Ｍ）。
【００４８】
また、情報登録処理部１３は、ＮＣＩデータベース３から４４６３種の化合物構造情報を取得して、化合物情報データベース１２ｂに登録する。また、情報登録処理部１３は、部分パス情報データベース１２ｃに対して部分パスに関する情報を登録する。
【００４９】
次に、ステップＳ２において、関連解析処理部１４は、上述した発現情報の癌細胞名と化合物情報の癌細胞名が同じものをキーに遺伝子発現パターンと薬理活性値を紐付けて、関連情報データベース１２ｄに登録する。この時、関連解析処理部１４は、薬理活性値の下限値ε＝−１０．０を設け、その下限値ε以下の薬理活性値を有する化合物については紐付け処理及び登録処理を行わない。
【００５０】
次に、ステップＳ３において、ＦＰ算出処理部１５は、化合物情報データベース１２ｂに格納されている全化合物の化合物構造情報を参照して、部分パス情報データベース１２ｃから参照する各部分パスを含むか否かを示すＦＰを算出する。次に、同ステップＳ３において、ＦＰ分類処理部１６は、ＦＰ算出処理部１５が算出したＦＰの類似度（化合物間における）を算出してクラスタリングを行い、対象化合物に類似する化合物を含むクラスタを特定する。また、ＦＰ分類処理部１６は、特定したクラスタ（化合物群）に属する化合物δと対象化合物δtargetの類似度ｔ（δ，δtarget）についても算出する。
【００５１】
次に、ステップＳ４において、活性値推定処理部１７は、細胞ωに対する対象化合物の薬理活性値を、ステップ３で特定したクラスタに属する化合物の薬理活性値と類似度ｔ（δ，δtarget）に基づいて、細胞ωに対する対象化合物δtargetの推定活性値ｈ（ω，δtarget）を算出する。尚、上記類似度ｔ（δ，δtarget）は、ＦＰ分類処理部１６がステップＳ３で算出した類似度である。
【００５２】
次に、ステップＳ５において、ポイント算出処理部１８は、活性値推定処理部１７が算出した推定活性値ｈを基に、遺伝子毎に対象化合物δtargetに対する関連性の高さを示す推定ポイントｐを算出する。次に、ステップＳ６において、遺伝子推定処理部１９は、ポイント算出処理部１８が算出した各遺伝子の推定ポイントｐの絶対値をとり降順に並べ替えた遺伝子群を遺伝子推定結果（ランキング）として出力する。
【００５３】
以上に示したように、本実施形態の遺伝子推定装置１によれば、例えば癌細胞に対する薬理活性が未定の化合物を対象化合物として、その対象化合物の薬理活性に関連があると期待できる遺伝子を推定することができる。また、従来のように標的タンパクに関する情報を必要としない。
【００５４】
［実証実験］
上述した遺伝子の推定方法を実データにより実験シミュレーションした結果について以下に説明する。まず、利用した対象データについて説明する。この実験シミュレーションにおいては、対象データは結果の確認が行いやすいよう、あらかじめ文献情報として化合物と遺伝子の関連性が示されているものを扱う。
【００５５】
図６は、実験シミュレーションの対象データとなった対象化合物と期待される関連遺伝子の一覧を示す図である。すなわち、図６に示した化合物を対象化合物として、図６の各化合物へ関連するとして示されている関連遺伝子を推定することができれば、本実施形態における遺伝子の推定方法の有効性を示すことができる。
【００５６】
図６において、右端の符号（＋及び−）は、化合物の薬理活性と遺伝子の発現量の相関の方向性を示している。（＋）であれば遺伝子の発現量が多い細胞ほど化合物に対する薬理活性が高く、遺伝子の発現量が少ないほど化合物の薬理活性が低いことを意味する。また、（−）であれば遺伝子の発現量が少ない細胞ほど化合物に対する薬理活性が高く、遺伝子の発現量が高いほど薬理活性が低いことを意味する。また、（  ）のように空白の場合は遺伝子の発現量の多寡と化合物の薬理活性に関連がないことを意味している。
【００５７】
一般に大半の遺伝子と化合物の間には関連がないと考えられるが、図６に示す化合物５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌが、関連遺伝子Ｔｙｍｉｄｙｌａｔｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅを標的タンパクとしながら、左記タンパクを生成する遺伝子ＴＹＭＳの発現量と活性が無関係であると指摘されているので対象遺伝子として採用している。
【００５８】
以下、本実験において用いた対象データの詳細について説明する。ＮＣＩがＡ−Ｍａｔｒｉｘとして公開している６０種の癌細胞に対する４４６３種の化合物（データが存在するのは４４４４種）の薬理活性値の内、以下に示す図６に示した対象化合物の内の２つの化合物を取り除いたデータを用いる。図６に示した対象化合物の内の２つは、「ＮＳＣ  ＮＯ．６５６２３８」と「Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ （ＮＳＣ  ＮＯ．１２３１２７）」である。尚、今回は、図６に示した対象化合物の内の他の２つの化合物「５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ」と「ＣＰＴ−１１」についてはＡ−Ｍａｔｒｉｘからデータを除外していないが、好ましくは除外した方がよい。
【００５９】
また、本実験ではＮＩＣが公開している４４６３種の化合物の化合物構造情報を利用する。以降ではこの化合物構造情報全体を化合物の母集団と称する。また、発現情報と化合物情報の紐付け処理においては、上述したように下限値ε＝−１０．０とすることで、各細胞に活性値を持つ全ての化合物を解析対象として採用した。これは、化合物からの遺伝子推定においては、活性の低い化合物であっても結果に影響を与えるためである。
【００６０】
以上の対象データを基に、上述した遺伝子推定手法により推定を行った結果について以下に説明する。図７は、実験シミュレーションの結果を示す図である。図７において、順位Ａは、全遺伝子集合（母集団）における順位（全９３６５種）を示す。また、順位ＢはＥＳＴ（Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ＴＡＧ）を除いた遺伝子集合における順位（全４８４５種）を示す。ここで、ＥＳＴとは、機能がわかっていないが、構造が解明されている遺伝子の断片をデータベース化したものである。また、順位ＣはデータセットのＤｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎにＥＳＴと記載されているレコードを除き、１０種以上の癌細胞に対して発現情報がある遺伝子集合の順位（全４１３４種）を意味する。
【００６１】
また、図７において、「推定」の列の値は推定ポイント値であり、順位Ａ〜Ｃの列においてカッコ内のパーセント値はランキングを遺伝子数で割った比率である。図７の推定ポイント値から明らかなように、「ＮＳＣ  ＮＯ．６５６２３８」の化合物に関連する遺伝子群及び、「５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ」のＤＰＹＤに関連する遺伝子については、遺伝子に対する推定ポイントの絶対値が相対的に高く、その遺伝子がランキングの上位に現れている。これらの「ＮＳＣ  ＮＯ．６５６２３８」及び「５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ」のＤＰＹＤに関連する遺伝子群は、データセットを公開しているＮＣＩが出している論文中で関連があるとされているデータであり、本実施形態における遺伝子推定装置１が推定する推定ポイント及びランキングが有効なものであるといえる。
【００６２】
図７に示すように、全体として比率が順位Ａ≒順位Ｂ＞順位Ｃとなっている。つまり１０種以下の癌細胞にしか発現情報が存在しない遺伝子を、本実施形態における遺伝子推定装置１は選択的に上位に選んでいることを意味する。そこで、順位Ｃでは、１０種以下の癌細胞にしか発現情報が存在しない遺伝子を除いた遺伝子集合に対して遺伝子の推定を行った。この順位Ｃのランキングを見て分かるように、データセットを公開しているＮＣＩが出している論文中で関連があるとされているデータ（「ＮＳＣ  ＮＯ．６５６２３８」及び「５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ」のＤＰＹＤのデータ）については、かなり上位のランキングで遺伝子を推定できた（比率では３％未満）。このように、本実施形態の遺伝子推定装置１は、１０種以下の癌細胞にしか発現情報が存在しない遺伝子を除いた遺伝子集合に対して遺伝子の推定を行うことで、推定の精度を向上することができる。
【００６３】
それに対してＮＣＩのデータセットとは無関係な論文で関係があるとされる化合物と遺伝子の組合せについては、図７に示すように、ある程度推定ができたもの（比率で１５％未満）とできなかったもの（比率で１５％以上）があった。
【００６４】
また、上記の実験で遺伝子推定装置１が、図６に示していない遺伝子であって上位にランキングした遺伝子と化合物の関連について述べている論文がないか検索したところ、化合物「５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ」と順位Ｃでランキング３５（０．８％）の遺伝子や、化合物「５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ」と順位Ｃでランキング４２（１．０％）の遺伝子について関連がある旨を記載している論文や文献が各々１つずつ見つかっている。同様に、化合物「ＣＴＰ−１１」と順位Ｃでランキング７５（１．８％）の遺伝子について関連がある旨を記載している論文や文献が３つ見つかっている。更に、化合物「ＣＴＰ−１１」と順位Ｃでランキング８２（２．０％）の遺伝子について関連がある旨を記載している論文や文献が４つ見つかっている。
【００６５】
このように、本実施形態の遺伝子推定装置１が上位のランキングと推定した関連遺伝子と化合物の関連性を裏付けるような論文や文献が発見されたことも、本実施形態の遺伝子推定装置１における遺伝子の推定手法が有効であることを示しているといえる。
【００６６】
また、上述した実施形態において、図１に示した遺伝子推定装置１の各処理部は、ハードウェアとしてはメモリ及びＣＰＵ（中央演算装置）により構成され、各処理部の機能を実現する為のプログラムをメモリに読み込んでＣＰＵが実行することによりその機能を実現させるものである。また、これに限定されるものではなく、各処理部の一部の処理又は全部の処理を専用のハードウェアにより実現されるものであってもよい。
【００６７】
また、上記メモリは、ハードディスク装置や光磁気ディスク装置、フラッシュメモリ等の不揮発性のメモリや、ＣＤ−ＲＯＭ等の読み出しのみが可能な記録媒体、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）のような揮発性のメモリ、あるいはこれらの組合せによるコンピュータ読み取り、書き込み可能な記録媒体より構成されるものとする。
【００６８】
また、図１に示した遺伝子推定装置１の各処理部は、上述したようにコンピュータがプログラムを実行することによって実現しているが、そのプログラムをコンピュータに供給するための手段、例えばかかるプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体又はかかるプログラムを伝送する伝送媒体も本発明の実施形態として適用することができる。また、上記のプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体等のプログラムプロダクトも本発明の実施形態として適用することができる。上記のプログラム、記録媒体、伝送媒体及びプログラムプロダクトは、本発明の範疇に含まれる。
【００６９】
また、「コンピュータ読み取り可能な記録媒体」とは、フレキシブルディスク、光磁気ディスク、ＲＯＭ、ＣＤ−ＲＯＭ等の可搬媒体、コンピュータシステムに内蔵されるハードディスク等の記憶装置のことをいう。さらに「コンピュータ読み取り可能な記録媒体」とは、インターネット等のネットワークや電話回線等の通信回線を介してプログラムが送信された場合のサーバやクライアントとなるコンピュータシステム内部の揮発メモリ（ＲＡＭ）のように、一定時間プログラムを保持しているものも含むものとする。
【００７０】
また、上記プログラムは、このプログラムを記憶装置等に格納したコンピュータシステムから、伝送媒体を介して、あるいは、伝送媒体中の伝送波により他のコンピュータシステムに伝送されてもよい。ここで、プログラムを伝送する「伝送媒体」は、インターネット等のネットワーク（通信網）や電話回線等の通信回線（通信線）のように情報を伝送する機能を有する媒体のことをいう。
【００７１】
また、上記プログラムは、前述した機能の一部を実現する為のものであっても良い。さらに、前述した機能をコンピュータシステムに既に記録されているプログラムとの組み合わせで実現できるもの、いわゆる差分ファイル（差分プログラム）であっても良い。
【００７２】
以上、この発明の実施形態について図面を参照して詳述してきたが、具体的な構成はこの実施形態に限られるものではなく、この発明の要旨を逸脱しない範囲の設計等も含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】本実施形態における遺伝子推定装置の概略構成を示す図である。
【図２】図１に示した発現情報データベース１２ａのデータ構成例を示す図である。
【図３】図１に示した化合物情報データベース１２ｂに格納される化合物情報のデータ構成例を示す図である。
【図４】図１に示した部分バス情報データベース１２ｃのデータ構成例を示す図である。
【図５】図１に示した遺伝子推定装置１における対象化合物の関連遺伝子を推定する処理を示すフロー図である。
【図６】実験シミュレーションの対象データとなった対象化合物と期待される関連遺伝子の一覧を示す図である。
【図７】実験シミュレーションの結果を示す図である。
【符号の説明】
【００７４】
１        遺伝子推定装置
２        ネットワーク
３        ＮＣＩデータベース
１１      制御部
１２      データベース
１２ａ    発現情報データベース
１２ｂ    化合物情報データベース
１２ｃ    部分パス情報データベース
１２ｄ    関連情報データベース
１３      情報登録処理部
１４      関連解析処理部
１５      ＦＰ算出処理部
１６      ＦＰ分類処理部
１７      活性値推定処理部
１８      ポイント算出処理部
１９      遺伝子推定処理部
２０      送受信処理部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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