(57)【要約】      （修正有）【課題】薬物依存の処置に使用する安全な薬学的処方の提供。【解決手段】咀嚼することなく経口的に摂取される均一なソフト−ゲルマトリックス形態の、好ましくは塩酸塩などのメサドン及び／又はその塩などの、薬物依存の治療に使用される薬学的組成物並びにその製造方法。処方は、ゼラチンに加えてポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコール及びこれらの混合物からなる群から選択された補助賦形剤を含み、これらの処方に含有される薬物の悪意を持った投与を不可能とする。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
咀嚼することなく経口で摂取し得る、均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬物依存治療に使用する薬物の薬学的組成物であって、
前記薬物は、好ましくは０．５重量％乃至２０重量％の有効な薬物濃度であり、且つ、好ましくはメサドン又はその塩であり、
前記のマトリックスは、錠剤又はカプセルの形状及び寸法を有し、
当該薬学的組成物は、乾燥状態で前記薬物依存治療に使用する前記薬物に加えて、ウシ、ブタ、トリ、シチメンチョウ又は魚起源の３０重量％乃至７５重量％のゼラチンを有し、
乾燥状態で、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択された１０重量％乃至６０重量％の補助賦形剤と、１重量％乃至１０重量％の水とを有することを特徴とする前記薬学的組成物。
【請求項２】
乾燥状態で、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコール並びにこれらの混合物からなる群から選択された２５重量％乃至４５重量％の補助賦形剤を含有することを特徴とする請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
乾燥状態で、４５％乃至６５％のゼラチンを含有することを特徴とする請求項１又は２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
グリセロール、ソルビトール／ソルビタン、１，２−プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びマンニトール並びにこれらの混合物からなる群から選択された補助賦形剤を含有することを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
グリセロール及び１，２−プロピレングリコール並びにこれらの混合物からなる群から選択された補助賦形剤を含有することを特徴とする請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記ゼラチンは、３乃至１０のｐＨを有することを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
０．５重量％乃至５重量％のエタノールを含有することを特徴とする請求項１乃至６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記の均一なソフト−ゲルマトリックス形態から、前記薬物依存治療に使用する前記薬物の放出特性を改変するように、例えば、固形の添加物などの賦形剤又は、保存料及び／若しくは着色料をさらに含有することを特徴とする請求項１乃至７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記薬物依存治療に使用する前記薬物は、塩酸メサドンであることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
消化を促進するように、外部に腸溶層及び／又は層を有することを特徴とする請求項１乃至９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の薬学的組成物を得る方法であって：
ウシ、ブタ、トリ、シチメンチョウ又は魚起源の３０重量％乃至５０重量％のタイプＡ又はタイプＢのゼラチンと、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択された１０重量％乃至４０重量％の補助賦形剤と、０重量％乃至１０重量％のエタノールと、２０重量％乃至８０重量％の水と、０．５重量％乃至１５重量％の前記薬物依存治療に用いる前記薬物とを有する薬用ゼラチン混合物を調製するステップ；
前記薬用ゼラチン混合物を、３０℃乃至７０℃、好ましくは４５℃乃至６５℃で融解するステップ；
前記薬用ゼラチン混合物を、ロータリーダイカプセル化機械の形成ローラーのキャビティーに供給するステップ；
形成された均一なソフト−ゲルマトリックス形態の前記薬学的組成物を、前記ロータリーダイ機械から切断し且つ引き出すステップ；並びに
前記の均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を乾燥するステップ；
を有することを特徴とする前記方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の薬学的組成物を得る方法であって：
ウシ、ブタ、トリ、シチメンチョウ又は魚起源の３０重量％乃至５０重量％のタイプＡ又はタイプＢのゼラチンと、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択された１０重量％乃至４０重量％の補助賦形剤と、０重量％乃至１０重量％のエタノールと、２０重量％乃至６０重量％の水とを有するゼラチン混合物を調製するステップ；
前記ゼラチン混合物を、３０℃乃至８０℃、好ましくは４０℃乃至６５℃で融解するステップ；
融解が完了した後、前記ゼラチン混合物を４５±５℃に冷却し、必要量の薬物依存治療に用いる薬物とグリセロール、１，２−プロピレングリコール及びソルビトール／ソルビタンの水溶液並びにこれらの混合物からなる群から選択された補助賦形剤とを有する薬用混合物を添加するステップであって、該薬用混合物の量は、薬用ゼラチン混合物を得るため、前記ゼラチン混合物の５重量％乃至１０重量％に対応させる、ステップ；
前記薬用ゼラチン混合物を、ロータリーダイカプセル化機械の形成ローラーのキャビティーに供給するステップ；
形成された均一なソフト−ゲルマトリックス形態の前記薬学的組成物を、前記ロータリーダイ機械から切断し且つ引き出すステップ；並びに
前記の均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を乾燥するステップ；
を有することを特徴とする前記方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の薬学的組成物を得る方法であって：
ウシ、ブタ、トリ、シチメンチョウ又は魚起源の３０重量％乃至５０重量％のタイプＡ又はタイプＢのゼラチンと、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択された１０重量％乃至４０重量％の補助賦形剤と、０重量％乃至１０重量％のエタノールと、２０重量％乃至８０重量％の水とを有するゼラチン混合物を調製するステップ；
前記ゼラチン混合物を、３０℃乃至８０℃、好ましくは４０℃乃至６５℃で融解するステップ；
前記薬用ゼラチン混合物を、ロータリーダイカプセル化機械の形成ローラーのキャビティーに供給し、フォーシーンインジェクターにより、前記キャビティーの閉口部上で、該キャビティーに配置された前記ゼラチン混合物の１重量％乃至６０重量％、好ましくは１０重量％乃至５０重量％に対応する薬用注入物の量を注入するステップであって、該薬用注入物は、
ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択された２０重量％乃至６０重量％の補助賦形剤と、
０重量％乃至５０重量％のエタノールと、
１０重量％乃至５０重量％の水と、
０重量％乃至５５重量％のゼラチンと、
前記薬物依存に使用する前記薬物の重量での必要量とからなり；
形成された均一なソフト−ゲルマトリックス形態の前記薬学的組成物を、前記ロータリーダイ機械から切断し且つ引き出すステップ；並びに
前記の均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を乾燥するステップ；
とからなることを特徴とする前記方法。
【請求項１４】
前記薬用注入物は、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択された２５重量％乃至４２重量％の補助賦形剤と、０重量％乃至３０重量％のエタノールと、１０重量％乃至４５重量％の水と、１０重量％乃至４５重量％のゼラチンと、前記薬物依存治療に使用する前記薬物の重量での必要量とを有することを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物依存の処置に使用する薬物の安全な投与用の薬学的処方及び薬学的処方の取得方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
維持療法は、薬物依存処置として世界に広く知られており、オピオイド依存症の患者を通常の生産的な生活へと戻すことを可能とする。維持療法には、オピオイドの使用を停止し或いは減少させることにより且つ特に患者の生命を再構築し且つ従前の薬物依存パターンの再発を阻止するのに必要な全体的な時間のため麻薬の置換で薬物依存を安定化することにより、オピオイド（しばしばヘロイン）に依存の対象を解毒するように、置換用麻薬（好ましくはメサドン（ｍｅｔｈａｄｏｎｅ））、長い半減期を有する合成の麻薬性鎮痛剤の設定量を長期間治療的に投与することを含む。
【０００３】
最も実用化された維持療法であるメサドンを用いた維持療法（ＭＭＴ）の特定のケースについて、その有用性は、数百の科学的検討により認識されてきた；２０年又は４０年以上継続された場合であっても、この維持療法に貢献可能な負の健康上の問題はほとんど存在しない。他方、維持療法は、自己投与支持に対する強固な患者のコンプライアンスと同様に患者に投与される通常の日投与量の分布を必要とする非常に厳格な投与計画を遵守する必要がある。この理由は、維持治療に使用される置換用の麻薬性薬物は所定の方法で投与された際に解毒特性を有さないが、特に静注などにより悪意を持って自己投与することにより、いわゆる「フラッシュ」という現象をもたらす。つまり、この現象は、短期間で達成される高い血漿濃度により起こる麻薬による陶酔感であって、治療目的とは逆行するものである。従って、このリスクは、患者が置換用麻薬（特にメサドン）を静脈的に自己投与することに存在する。
【０００４】
現在、自己投与の可能性を最小限に減少させるため、メサドンを用いた維持療法の範囲内で個々の消費量に指定された日投与量は、単位投与当たり５〜１００ｍｇの塩化メサドンの２０ｍＬ液体を含有するシロップの単回投与アンプルの形態で提供される。このシロップは、錠剤を溶解させたりカプセルに使用されている内容物を空にして（その後溶解する）ことによりしばしば達成される悪意を持った静脈への自己投与を不可能とすることを目的として開発された。現在使用されているシロップは、悪意をもって静脈へと自己投与するには薄すぎるという利点を有しており、製造者により例えば糖など大量の水溶性賦形剤で荷重されてもよく、これにより、残りの希釈処方から塩化メサドンを分離するように薬物依存症患者により試みることが困難となる。大容量の日投与を与えることにより、上記のシロップもまた、闇市場から前もって調達したメサドン調製物を、犯罪者が、経口的に第三者に服用を試みさせる場合など、例えば、被疑者を中毒させるという違法な意図で飲料物に上記の薬物を加えるなどにより、知識のない第三者に悪意をもった投与に不適切であるという他の態様を確保する。
【０００５】
現在使用されているシロップは上述の目的に効果的であり上述の理由に関して好適な処方として十数年間市場で構築されてきた一方、合法的な流通の間の取り扱いは、大容量が含まれていることで煩雑である。この理由は、不安定な状態の患者及び現在薬物依存を再発するリスクを有する患者に投与するため処置されるべき個人の維持療法に必要な流通センターが、銀行に比較して高いレベルで警備され且つ防御されるためである。従って、地方での流通のための同一量を保存するのに必要な容量の提供は、単一の製造者により提供される処方を単独でイタリアにおいて合法的に流通するのに含まれる容量が一年当たり２００万投与に上る点を考慮すると、費用の面で少なくない問題を引き起こす。製造ステージ及び流通センター供給ステージにおいて既にある材料の大量の関連した取り扱いを示しており、製造及び供給は、最終的な配達ステージに適合した以前と同様に非常に高いセキュリティーレベルを満足する必要がある。つまり、取引する麻薬の襲撃、窃盗及び泥棒に対する効果的な手段を必要とする安全基準であって、外来者であろうと必要任務を実行する信用されたスタッフメンバーであるとに関わらないものである。
【０００６】
結果として、従来のシロップに見出される困難という点及び特に面倒な合法的流通の点で、公共支出の重荷の点で、薬物依存の処置に使用する薬物に関する新規で安全な薬学的組成物（いわゆる置換用麻薬）を提供するという要求が存在し、特に、メサドン及び／又はその塩や、特にその塩酸物であり、且つ、これらの処方を得る方法についての要求もある。特に、悪用することが難しい、つまり、静脈内に自己投与し得るような方法に変えることが難しい、新規の処方に関する要求がある。
【０００７】
有利なことに、上記の新規の処方は、違法な行為で不知の第三者に損害を与えるように麻薬の効果を悪用する犯罪者により、薬物依存でない不知の第三者に経口的に投与することが困難である必要がある。一方、この新規の処方は、従前から使用しているものよりも容易に取り扱われる必要があり、これにより、治療の範囲内での合法的な流通を促進する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、上述の必要性を満足させることであり、以下、より詳細に説明する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明によると、上述の先行技術の欠点は、咀嚼することなく経口的に摂取される均一なソフト−ゲルマトリックスの形態の、好ましくは塩酸塩などのメサドン及び／又はその塩など、薬物依存の治療に使用される薬学的組成物を提供することにより克服されることが見出された。なお、上述の均一なマトリックスは、ピル又はカプセルの形態及び寸法を有し、上記の薬学的組成物は、ウシ、ブタ、トリ、シチメンチョウ又は魚のゼラチン重量に対して、乾燥状態で３０〜７５％、好ましくは４０〜６５％で、上述の目的に関して薬学的に効果的な濃度において、薬物依存の治療に使用される薬物を有し、好ましくは、０．５〜２０％有しており、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択された補助賦形剤の重量あたり、乾燥状態で１０〜６０％、好ましくは２５〜４５％含有しており、上述の群は、好ましくは、グリセロール、ソルビトール／ソルビタン、１，２−プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びマンニトール並びにこれらの混合物で構成され、１〜１０重量％の水を有することを特徴とする。上述の補助賦形剤の中で特に好適なのは、グリセロール及び１，２−プロピレングリコールである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
特に、本願に開示の、薬物依存治療に使用する薬物（いわゆる、置換用薬物）に係る新規の薬学的組成物、特に、メサドン及びその塩、好ましくは塩酸塩で、咀嚼することなく経口的に摂取される均一なソフト−ゲルマトリックスの形態（この均一なマトリックスは、経口的な消費のため通常の錠剤やカプセルの形状及び寸法を有する三次元的な体部からなる）で、このマトリックスは、乾燥状態で、ウシ、ブタ、トリ、シチメンチョウ又は魚ゼラチンの重量当たり３０〜７５％（好ましくは４０〜６５％）有し、乾燥状態で、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択され、好ましくはグリセロール、ソルビトール／ソルビタン、１，２−プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びマンニトール並びにこれらの混合物からなる群から選択された補助賦形剤の重量の１０〜６０％と、１〜１０重量％の水とを有することを特徴とする、上記の薬学的組成物は、悪意をもった投与に寄与する公知の薬学的形態（液体若しくは固形内容物を有するカプセル又は錠剤）の通常の投与形態に比較してかなりの理由を有することが見出されている。本願に記載の新規の薬学的処方の上述の特徴の一つは、この処方において、薬物依存治療に使用する薬物、特に、塩酸メサドンは、ソフト−ゲルマトリックス内に全体的にゼラチン化、つまり、均一にミクロ単位で取り込まれた形態である点である。
【００１１】
この均一なソフト−ゲルマトリックス形態の新規の処方は、公知のカプセルや錠剤と比較すると、含有されている活性主体の悪意を持った自己投与に寄与することはなく、誤った使用を意図して上述のソフト−ゲルマトリックスを、加熱や激しく機械的に攪拌することにより保持しても溶解させることは難しく、静脈手段により直接導入して高揚感を得るのに必要な濃度を達成することは不可能である。さらに、これらの溶液を冷却すると、最も困難なことに、出発の処方の特徴であるゲル状態へと戻る傾向にあり、静脈的に自己投与するという試みはさらに不可能となる。
【００１２】
本願に述べる新規のソフト−ゲルマトリックス処方の上述の特徴により、悪意を持った投与は、不知の第三者に同様に困難とする。このような違法な実用性を阻止するため、不快な香味／臭味を有する色素及び／又は物質を導入してもよい。
【００１３】
第三者に対する悪意を持った自己投与及び違法な静脈的な投与を不可能とすることに加えて、本発明による新規の処方は、本技術分野において以前から使用されてきたシロップの投与形態よりもコンパクトで取り扱い易さを提供しており、これにより、合法的な流通の全体的なサプライ・チェーンに沿ってかなりの軽費削減をもたらす。
【００１４】
本発明による薬学的処方の特別な特徴を以下に述べる。
【００１５】
用語「乾燥状態」とは、本発明による薬学的処方に関して、一定量の重量が得られるまで、つまり、２４時間に得られる２つの重量が１％以上の差を有さなくなるまで、２０〜２４℃で外部空気に連続的に変化する相対湿度において乾燥した後に好ましく得られる状態を意味する。
【００１６】
本発明による均一なソフト−ゲルマトリックスは、乾燥マトリックス重量に対して、薬物依存治療に使用する薬物、好ましくはメサドン又はその塩、特にその塩酸塩で、薬学的に許容可能な量として好ましくは０．５〜２０％有する。本発明のソフト−ゲルマトリックスにおいて、薬物依存治療に使用する薬物の含量は、０．５〜８．５重量％であることが特に好ましい。
【００１７】
塩酸メサドンの場合、本発明による単一のソフト−ゲルマトリックスに導入される絶対量は、維持療法の範囲において処方される日投与量に従って、１〜１５０ｍｇであり、好ましくは、５〜１００ｍｇである。
【００１８】
任意で、本発明の均一なソフト−ゲルマトリックスは、小腸で実質的に崩壊するように、公知の技術に従って、その外部に腸溶層を有してもよい。
【００１９】
可能性のある腸溶層に加えて（又はこれに変えて）、本発明による均一なソフト−ゲルマトリックスは、消化を促進するためにさらに任意の外部層を有してもよく、マトリックスと患者の消化管との摩擦を軽減する賦形剤からなる。
【００２０】
本発明の均一なソフト−ゲルマトリックスを得るのに使用する材料は、カプセルの製造に使用する薬学領域において通常使用する、いわゆる、ウシ及びブタ起源、或いは、鳥類（トリ、シチメンチョウ）又は魚由来のタイプＡ及びタイプＢと呼ばれるゼラチンである。本発明の均一なソフト−ゲルマトリックスにおいて、ゼラチンは、３０〜７５重量％の乾燥品として存在する。好ましくは、ゼラチンは、４０〜６５重量％存在する。本発明に使用し得るゼラチンの代表的で排他的でない例には、以下のアミノ酸組成を有するゼラチンが挙げられる：グリシン２６％、アラニン９％、イソロイシン１．５％、ロイシン３．４％、バリン２．５％、セリン３．５％、スレオニン２％、プロリン１６％、フェニルアラニン２．４％、チロシン０．８％、トリプトファン０％、メチオニン０．８％、ヒスチジン０．８％、アルギニン９％、リジン５％、アスパラギン酸６％、グルタミン酸１１％、ヒドロキシプロリン１３．５％及びヒドロキシリジン１％。好ましくは、本発明に使用し得るゼラチンは、４〜１００メッシュの粒径分布を有し、ｐＨは３〜１０である。
【００２１】
本発明の均一なソフト−ゲルマトリックスを得るのに使用し得る補助賦形剤は、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択され、好ましくは、グリセロール、ソルビトール／ソルビタン、１，２−プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びマンニトール並びにこれらの混合物からなる群から選択される。これらのなかで、特に好適なのは、グリセロール及び１，２−プロピレングリコール並びにこれらの混合物である。これら補助賦形剤は、ソフト−ゲルマトリックス中に乾燥状態で、１０〜６０重量％、好ましくは２５〜４５重量％含まれる。本発明の均一なソフト−ゲルマトリックスを得るのに使用する溶媒は、水であって、１〜１０重量％で上述の乾燥品中に残存するものである。本発明の均一なソフト−ゲルマトリックスを得るのに使用可能なさらに任意の溶媒は、エタノールであって、使用する場合、０．５〜５重量％で上述の乾燥品中に残存するものである。
【００２２】
本発明の均一なソフト−ゲルマトリックスを得るのに使用し得る更に任意の成分は、種々の賦形剤であって、例えば、得られる均一なソフト−ゲルマトリックスから置換用薬物（特にメサドン）の放出特性を改変するのに使用し得る全ての通常の固形の薬学的に許容可能な添加物の全てである。本発明の均一なソフト−ゲルマトリックスを得るのに使用し得るさらなる賦形剤は、着色剤及び／又は保存料であって、例えば、パラベン、好ましくは、メチルパラヒドロキシベンゾエート、エチルパラオキシベンゾエート又はプロピルパラヒドロキシベンゾエートである。
【００２３】
本発明の特に有利な態様によると、均一なソフト−ゲルマトリックスの形態で薬物依存治療に使用する薬学的処方は、液体又は半液体内容物を有する伝統的な軟カプセルの薬学技術に通常使用するいわゆるロータリーダイ機械を使用した異なる２つの方法により得てもよい。
【００２４】
本発明の上述の方法により提案される特定の戦略が提供するのは、伝統的な二相性のカプセル、つまり、異なる連続性を有するシェル及び内容物を有するカプセルに代わり、完全なカプセルが得られ、つまり、その均一なソフト−ゲルマトリックスは、完全な単一相であって、例えばシリンジで空とすることができないものである。
【００２５】
本発明の第１の手法によると、本発明の均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を得るのに必要な全ての成分を混合し、この混合物を、ロータリーダイ機械の形成部に供給し、その後、注入物ではなく、「完全な」カプセルを形成する。この「完全な」カプセルは、本発明による均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を構築する。
【００２６】
本発明の第１の手法の第１の変法によると、本発明の均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を得るのに必要な全ての成分は、薬用ゼラチン混合物を得るように最初に混合される。この薬用ゼラチン混合物を融解し、ロータリーダイカプセル化機械に供給し、その後、注入物ではなく、「完全な」カプセルを形成する。この「完全な」カプセルは、本発明による均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を構築する。
【００２７】
特に、本発明の第１の手法の第１の変法によると、均一なソフト−ゲルマトリックスの形態の薬物依存治療に使用する薬物の薬学的組成物を調製するのに、以下のステップを実行する：
３０〜５０重量％のウシ、ブタ、シチメンチョウ、トリ又は魚起源のタイプＡ又はタイプＢのゼラチンと、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択された１０〜４０重量％の補助賦形剤と、０〜１０重量％のエタノールと、２０〜８０％の水と、薬物依存治療に使用する０．５〜１５重量％の薬物とを有する薬用ゼラチン混合物を調製するステップ；
この薬用ゼラチン混合物を３０〜７０℃、好ましくは４５〜５５℃で融解するステップ；
この薬用ゼラチン混合物をロータリーダイカプセル化機械の形成ローラーのキャビティーに供給するステップ；
ロータリーダイカプセル化機械から、形成される均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を切断且つ引き出すステップ；及び
均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を乾燥するステップ；
とを有する。
【００２８】
好ましくは、ロータリーダイ機械は、２０〜２４℃の温度で、５〜３５％の湿度、好ましくは、約２０％の湿度で、環境下で動作される。
【００２９】
好ましくは、上述の通り得られる均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物は、２０〜２４℃で、周囲の空気に対して連続的な変化を有する２０％の相対湿度にて、重量が一定となるまで、つまり、２４時間での２つの重量の差が１％未満となるまで乾燥される。
【００３０】
必要に応じて、さらなる賦形剤、保存料及び／又は着色剤を第１工程で得られる薬用ゼラチン混合物に添加してもよい。
【００３１】
本発明の第１の手法の第２の変法によると、上述のゼラチンの中で、本発明の均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を得るのに必要ないくつかの成分は、ゼラチン混合物を得るように混合される。このゼラチン混合物は融解され、活性本体を含む薬用組成物をこれに加え、薬用ゼラチン混合物を得、これをロータリーダイカプセル化機械に供給し、注入物ではなく「完全な」カプセルを形成する。この「完全な」カプセルは、本発明による均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を構築する。
【００３２】
特に、本発明の第１の手法の第２の変法によると、均一なソフト−ゲルマトリックスの形態の薬物依存治療に使用する薬物の薬学的組成物を調製するのに、以下のステップを実行する：
３０〜５０重量％のウシ、ブタ、シチメンチョウ、トリ又は魚起源のタイプＡ又はタイプＢのゼラチンと、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択された１０〜４０重量％の補助賦形剤と、０〜１０重量％のエタノールと、２０〜６０％の水とを有するゼラチン混合物を調製するステップ；
このゼラチン混合物を３０〜８０℃、好ましくは４０〜６５℃で融解するステップ；
融解が完了した際、このゼラチン混合物を４５±５℃に冷却し、薬物依存治療に使用する必要量の薬物と本発明による液体の補助賦形剤、例えば、グリセロール、１，２−プロピレングリコール又はソルビトール／ソルビタン水溶液とを有する薬用混合物を添加するステップであって、この薬用混合物の量は、薬用ゼラチン混合物を得るように、ゼラチン混合物の重量当たり５〜１０％に相当する、ステップ；
この薬用ゼラチン混合物をロータリーダイカプセル化機械の形成ローラーのキャビティーに供給するステップ；
ロータリーダイカプセル化機械から、形成される均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を切断且つ引き出すステップ；及び
均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を乾燥するステップ；
とを有する。
【００３３】
必要に応じて、さらなる賦形剤、保存料及び／又は着色剤を第１工程で得られるゼラチン混合物及び／又は第３工程で得られる薬用混合物に添加してもよい。
【００３４】
好ましくは、ロータリーダイ機械は、２０〜２４℃の温度で、５〜３５％の湿度、好ましくは、約２０％の湿度で、環境下で動作される。好ましくは、上述の通り得られる均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物は、２０〜２４℃で、周囲の空気に対して連続的な変化を有する２０％の相対湿度にて、重量が一定となるまで、つまり、２４時間での２つの重量の差が１％未満となるまで乾燥される。
【００３５】
本発明の均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬物依存治療に使用する薬物の薬学的処方を得る（特に好適な）第２の手法は、活性本体と液体キャリア中の種々の賦形剤とを溶解／懸濁する工程を有し、これにより、いわゆる「薬用注入物（ｍｅｄｉｃａｔｅｄ  ｉｎｊｅｃｔａｔｅ）」を与え、これは、その後、マトリックス形成時点において、ゼラチン混合物の内部に注入される。ゼラチン混合物の各成分及び薬用注入物のそれぞれは、特に、その単一相の構造を変化させることなく、マトリックスの内部にて薬用注入物の均一な拡散を可能とするように特に平衡化（ｂａｌａｎｃｅ）される。
【００３６】
従って、本発明の第２の手法によると、液体、半液体又はペースト状の位相を充填された通常のソフトカプセルが得られることはなく、代わりに、活性本体を有する均一なソフト−ゲルマトリックスが得られる。
【００３７】
特に、本発明の第２の手法による均一なソフト−ゲルマトリックスの形態の薬物依存治療に使用する薬物の薬学的組成物の調製には、以下のステップを実行する：
【００３８】
３０〜５０重量％のウシ、ブタ、シチメンチョウ、トリ又は魚起源のタイプＡ又はタイプＢのゼラチンと、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択された１０〜４０重量％の補助賦形剤と、０〜１０重量％のエタノールと、２０〜８０％の水（好ましくは２５〜４０％の水）とを有するゼラチン混合物を調製するステップ；
このゼラチン混合物を３０〜８０℃、好ましくは４０〜６５℃で融解するステップ；
このゼラチン混合物をロータリーダイカプセル化機械の形成ローラーのキャビティーに供給するステップ；
フォーシーンインジェクター（ｆｏｒｅｓｅｅｎ  ｉｎｊｅｃｔｏｒ）を介して、上述のキャビティーの閉口部上に、キャビティーに配置されたゼラチン混合物の１〜６０重量％に対応する薬用注入物、好ましくは、１０〜５０重量％の薬用注入物を注入するステップであって、上述の薬用注入物は、
ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択された２０〜６０％の補助賦形剤と、
０〜５０重量％のエタノールと、
１０〜５０重量％の水と、
０〜５５％のゼラチンと、
薬物依存治療に使用する薬物の必要量と、
を有する、ステップ；
ロータリーダイカプセル化機械から、形成される均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を切断且つ引き出すステップ；及び
均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を乾燥するステップ；
とを有する。
【００３９】
好ましくは、上述の薬用注入物は、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択された２５〜４２重量％の補助賦形剤と、０〜３０重量％のエタノールと、１０〜４５重量％の水と、１０〜４５重量％のゼラチンと、薬物依存治療に使用する薬物、好ましくはメサドン又はその塩、特に塩酸メサドンの十分量とを有する。
【００４０】
さらに好ましくは、上述の薬用注入物は、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択された３０〜３６重量％の補助賦形剤と、１０〜２６重量％の水と、２５〜４２重量％のゼラチンと、薬物依存治療に使用する薬物、好ましくはメサドン又はその塩、特に塩酸メサドンの十分量とを有する。
【００４１】
必要に応じて、さらなる賦形剤、保存料及び／又は着色剤を第１工程で得られるゼラチン混合物及び／又は第３工程で得られる薬用注入物に添加してもよい。
【００４２】
好ましくは、ロータリーダイ機械は、２０〜２４℃の温度で、５〜３５％の湿度、好ましくは、約２０％の湿度で、環境下で動作される。好ましくは、上述の通り得られる均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物は、２０〜２４℃で、周囲の空気に対して連続的な変化を有する２０％の相対湿度にて、重量が一定となるまで、つまり、２４時間での２つの重量の差が１％未満となるまで乾燥される。
【００４３】
上述したように、上述の薬用注入物は、液体又はペースト状位相で残存することはなく、ゼラチン相と区別可能であるが、経口投与し得るように均一なソフト−ゲルマトリックスを与えるべくゼラチン混合物中に均一に拡散する。
【００４４】
従って、本発明の上述の両態様による均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬物依存治療に使用する薬物の薬学的組成物は、均一でミクロ単位で導入されゼラチン化された形態の薬物依存治療に使用する薬物を有し、且つ、必要とする場合、医師が処方する個々の投与形態に適用し得るように、液体又は半液体内容物を有する通常の軟カプセルとは異なり、患者に容易に分割され得る。
【実施例】
【００４５】
本発明の以下の処方は、本発明の第２の手法に従って得た。
【００４６】
例１〜６の表において、最初の３つのカラムは、初期の状態、つまり、注入前の状態、を参照し：
第１のカラム：薬用注入物及びゼラチン混合物における成分の百分率であり；
第２のカラム：薬用注入物及びゼラチン混合物における全量（ｍｇ）であり；
第３のカラム：ちょうど形成したマトリックスに関する均一なソフト−ゲルマトリックス当たりの各成分量（ｍｇ）である。
最終の３つのカラムは、注入後の状態を参照し：
第４のカラム：乾燥したソフト−ゲルマトリックスにおける各成分のマトリックスあたりの量（ｍｇ）であり；
第５及び第６のカラム：乾燥ソフト−ゲルマトリックスにおける各成分の百分率である。
【００４７】
乾燥した上述のマトリックス（０〜２４℃の温度で、５〜３５％の湿度、好ましくは、約２０％の湿度で、環境下で動作される。好ましくは、上述の通り得られる均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物は、２０〜２４℃で、周囲の空気に対して連続的な変化を有する２０％の相対湿度にて、重量が一定となるまで、つまり、２４時間での２つの重量の差が１％未満となるまで乾燥）において、その重量は、特定した量においてゼラチンに結合した残存する水をほぼ完全な除去に起因して、減少する。
【００４８】
例１
【表１】
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【００４９】
例２
【表２】
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【００５０】
例３
【表３】
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【００５１】
例４
【表４】
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【００５２】
例５
【表５】
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【００５３】
例６
【表６】
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【００５４】
例７
本発明の均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬物依存治療に使用する薬物の処方を得るには、特に、上述の第１の手法の第１の変法に従うと、
上述の薬用ゼラチン混合物を加熱システム、ミキサー及び吸引圧縮動作する装置を装着したステンレススチール製の反応器に導入し；
得た質量物を、一定の攪拌圧力下で約５０℃にて融解する。完全に融解した後、この混合物を適切に温度制御したステンレススチール製の４５℃に保たれた容器に放出する。その後、この混合物を、例えば、ＭＫＳＪカプセル化機械（ＳＥＮ  ＪＩＮ  ＳＤＮ．ＢＨＤ）などのロータリーダイカプセル化機械に供給する。
【００５５】
詳しく述べると、熱せられたゼラチン混合物は、上述の機械の２つの分配機に供給し、２つの空冷ドラム上で、所定で一定の厚みの２つのゼラチンフィルムを形成する。この２つのフィルムは、２つの同心回転カプセル化ローラーを通過し、この上には、インジェクターセグメントとして知られている、特別な加熱されたくさびが残存しているが、この手法では用いない。ローラーを通過した後、カプセル化キャビティーは、２つのゼラチンフィルムから均一なソフト−ゲルマトリックスを形成する。この切断される均一なソフト−ゲルマトリックスは、形成ローラーの下部の回転バスケットへと落下し、数時間の後、乾燥のため、トレイに入れられる。
【００５６】
開始段階で薬用でないゼラチン混合物を使用する場合、つまり、第１の手法の第２の変法の場合、この工程は同様であるが、融解温度はより高く、約６５℃である。完全に融解されると、この混合物は、温度管理されたステンレススチール製の容器に放出され、ここで、必要時間、約４５℃で保持される。この工程は、上述の薬用混合物を添加して続行され、混合物は、好ましくは１時間以内で、上述の第１の手法の第１の変法に対して上述した均一なソフト−ゲルマトリックスの形成を完了するロータリーダイカプセル化機械へと供給されて、均一化される。
【００５７】
本発明による均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬物依存治療に使用可能な薬物処方を得るには、特に上述の第２の手法によると：
この方法は、上述の第１の手法の第２の変法に対応しており、機械に供給する前に薬用混合物を混合物に添加する工程がない。つまり、熱せられたゼラチン混合物は、機械の２つの分配機に供給し、２つの空冷ドラム上で所定で一定の厚みの２つのゼラチンフィルムを形成する。この２つのフィルムは、２つの同心の回転カプセル化ドラムを通過し、この上には、インジェクターセグメントとして知られている、特別な加熱されたくさびが残存する。上述の薬用注入物は、分配ポンプへ直接供給され、これは、薬用注入物の一定量を上述の２つの形成ローラーのキャビティーに含まれるゼラチン混合物へと注入する、小型の管を介してインジェクターセグメントを供給するように、反復様式にて摺動する正確なシリンジを有する。この薬用注入物は、ゼラチン混合物を拡散し、従って、上述の均一なソフト−ゲルマトリックスを形成し、これは、切断され、形成ローラーの下部の回転バスケットへと落下し、そこから、数時間の後、乾燥のため、トレイに入れられる。