(57)【要約】【課題】外科処理した部位の生体皮下組織に、処置部位を被覆するようにそのまま留置し、縫合するように使用されるポケット感染予防シートを提供する。【解決手段】エオシン化ゼラチン等の可視光架橋物質と、ハイドロゲンドナーと、殺菌剤、抗菌剤、抗生物質、抗炎症剤、及び抗ウイルス剤から選択される少なくとも１種よりなる抗菌物質と、を含む水溶液を面状に展延し、可視光を照射することにより光架橋・不溶化することを特徴とするポケット感染予防シートの製造方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（Ａ）の化合物と、
ハイドロゲンドナーと、
殺菌剤、抗菌剤、抗生物質、抗炎症剤、及び抗ウイルス剤から選択される少なくとも１種よりなる抗菌物質と、
を含む水溶液を面状に展延し、可視光を照射することにより光架橋・不溶化することを特徴とするポケット感染予防シートの製造方法。
（Ａ）キサンテン系色素で修飾した、コラーゲン、フィブロネクチン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ケラタン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、エラスチン、ヘパラン硫酸、ラミニン、トロンボスポンジン、ビトロネクチン、オステオネクチン、エンタクチン、ガゼイン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリシドール、ポリグリシドールの側鎖エステル化体、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体、ヒドロキシエチルメタクリレートとメタクリル酸の共重合体、アルギン酸、ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種。
【請求項２】
請求項１において、面状に展延する水溶液の厚みは１０μｍ〜５ｍｍであることを特徴とするポケット感染予防シートの製造方法。
【請求項３】
請求項１又は２において、前記水溶液を面状に展延した後、乾燥してから可視光を照射することを特徴とするポケット感染予防シートの製造方法。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか１項において、ハイドロゲンドナーがチオール、アルコール、還元糖、ポリフェノール又は１分子内に少なくとも１個のＮ−アルキル及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する化合物であることを特徴とするポケット感染予防シートの製造方法。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項において、キサンテン系色素がエオシンであることを特徴とするポケット感染予防シートの製造方法。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項において、（Ａ）がゼラチンであることを特徴とするポケット感染予防シートの製造方法。
【請求項７】
請求項６において、ゼラチンが１分子中に１個〜１０個のキサンテン系色素分子を導入したものであることを特徴とするポケット感染予防シートの製造方法。
【請求項８】
請求項７において、ゼラチンが１分子中に２個〜６個のキサンテン系色素分子を導入したものであることを特徴とするポケット感染予防シートの製造方法。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれか１項の製造方法により製造されたポケット感染予防シート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、術後感染の予防等に用いられるポケット感染予防シートの製造方法と、この方法により製造されたポケット感染予防シートに関する。
【背景技術】
【０００２】
外科手術により皮下組織を切開して処置した場合には、一般に、処置部位を生理食塩水で洗浄し、症例によってはドレイン管を挿入して縫合する。縫合部位は入念に消毒され、デイリーの清掃、消毒が行われる。また、静脈注射により抗生物質を投与する。
【０００３】
術後感染は、内科的に抗生物質を投与しても防止できない症例がある。例えば、処置部位に残留した菌が増殖し、生体の免疫システムから逃れるためにバイオフィルムを形成してしまった症例でなどがある。このように感染病巣が残ってしまった際には、再切開して感染病巣を処置することもあり、患者へ大きな負担をかけることになる。
【０００４】
また、同じ外科手術でも、生体にとって異物である、透析シャント、心臓ペースメーカー、埋入型人工心臓、人工血管、留置カテーテルなどの装着術の場合には術後感染管理がさらに困難であり、バイオフィルムが形成された際にはもちろん、ポケット感染という大きな感染管理の課題がある。ポケット感染とは、これら移植した異物と生体組織との隙間に起こる感染であるが、これは生体組織と移植した異物とが癒着しないために、これらの界面に成熟しない組織類似の層が形成され、この層に免疫の効果が及びにくいことが要因となる場合が多い。また、異物への生体反応で炎症などが起こり、感染しやすい条件が揃う場合もある。このように外科手術の後に抗生物質を静脈投与しつづけても大きな感染予防効果が期待できない症例も多い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、外科処理した部位の生体皮下組織に、処置部位を被覆するようにそのまま留置し、縫合するように使用されるポケット感染予防シートを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明（請求項１）のポケット感染予防シートの製造方法は、下記（Ａ）の化合物と、ハイドロゲンドナーと、殺菌剤、抗菌剤、抗生物質、抗炎症剤、及び抗ウイルス剤から選択される少なくとも１種よりなる抗菌物質と、を含む水溶液を平面状に展延し、可視光を照射することにより光架橋・不溶化することを特徴とするものである。  
（Ａ）キサンテン系色素で修飾した、コラーゲン、フィブロネクチン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ケラタン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、エラスチン、ヘパラン硫酸、ラミニン、トロンボスポンジン、ビトロネクチン、オステオネクチン、エンタクチン、ガゼイン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリシドール、ポリグリシドールの側鎖エステル化体、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体、ヒドロキシエチルメタクリレートとメタクリル酸の共重合体、アルギン酸、ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種。
【０００７】
請求項２のポケット感染予防シートの製造方法は、請求項１において、面状に展延する水溶液の厚みは１０μｍ〜５ｍｍであることを特徴とするものである。
【０００８】
請求項３のポケット感染予防シートの製造方法は、請求項１又は２において、前記水溶液を面状に展延した後、乾燥してから可視光を照射することを特徴とするものである。
【０００９】
請求項４のポケット感染予防シートの製造方法は、請求項１ないし３のいずれか１項において、ハイドロゲンドナーがチオール、アルコール、還元糖、ポリフェノール又は１分子内に少なくとも１個のＮ−アルキル及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する化合物であることを特徴とするものである。
【００１０】
請求項５のポケット感染予防シートの製造方法は、請求項１ないし４のいずれか１項において、キサンテン系色素がエオシンであることを特徴とするものである。
【００１１】
請求項６のポケット感染予防シートの製造方法は、請求項１ないし５のいずれか１項において、（Ａ）がゼラチンであることを特徴とするものである。
【００１２】
請求項７のポケット感染予防シートの製造方法は、請求項６において、ゼラチンが１分子中に１個〜１０個のキサンテン系色素分子を導入したものであることを特徴とするものである。
【００１３】
請求項８のポケット感染予防シートの製造方法は、請求項７において、ゼラチンが１分子中に２個〜６個のキサンテン系色素分子を導入したものであることを特徴とするものである。
【００１４】
請求項９のポケット感染予防シートは、請求項１ないし８のいずれか１項の製造方法により製造されたものである。
【発明の効果】
【００１５】
本発明のポケット感染予防シート及びその製造方法にあっては、キサンテン系色素で修飾された、生分解性の、水溶性高分子化合物をハイドロゲンドナーの存在下で可視光照射することにより、架橋不溶化することができる。この水溶液には殺菌剤、抗生物質等の抗菌物質を含有させてあるため、この抗菌物質がゲルシートに含有されるようになる。抗菌物質はゲルシートから直接拡散放出される。ゲル基材である高分子化合物は生分解して徐々に生体へ吸収される。
【００１６】
本発明では、このように高分子化合物の水溶液を展延して光架橋するようにしており、作成に有機溶媒を一切使用しない。従って、ゲル中に有機溶媒は残留しない。
【００１７】
作成された感染予防シートを構成するゲルには柔軟性があり、外科処理した部位の生体皮下組織に処置部位を被覆するようにそのまま留置され、縫合することができる。留置されたゲル状のシートは、柔軟であるから、生体組織を極端に圧迫することはない。
【００１８】
このゲル状シートは、可視光で架橋して作成されるため、光に弱い抗菌物質であっても、その活性が損なわれない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
【００２０】
本発明では、可視光の照射によりラジカルを発生してゲル化する物質として、前記（Ａ）の物質を用いる。
【００２１】
この（Ａ）の化合物におけるキサンテン系色素としてはエオシンが好適であり、上記（Ａ）の物質としてはエオシン化ゼラチンが好適である。このエオシン化ゼラチンについては後に記述する。
【００２２】
ゼラチンをキサンテン系色素で修飾する場合、ゼラチン１分子に対するキサンテン系色素分子の導入数は１０個以下が好ましく、特に２〜６個であることが好ましい。この導入数が１０よりも多いと、ゼラチンが水へ難溶となり、最終的にはポケット感染予防シートが硬くなる。
【００２３】
本発明では、ラジカルのカウンターであるプロトン供与体として、ハイドロゲンドナーを用いる。このハイドロゲンドナーとしては、チオール、アルコール、還元糖、ポリフェノール、１分子内に少なくとも１個のＮ−アルキル及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する化合物などが好適であり、特に１分子内に少なくとも１個のＮ−アルキル及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する化合物が好適である。
【００２４】
（Ａ）の物質の水溶液中の濃度は０．１〜５０重量％程度が好ましい。
【００２５】
水溶液中における場合の上記（Ａ）、ハイドロゲンドナー、抗菌物質の割合は、（Ａ）１重量部に対してハイドロゲンドナーが０．０１〜１５０重量部、（Ａ）に対して抗菌物質が０．０１〜１５０重量部であることが好ましい。
【００２６】
この水溶液を好ましくは厚み１０μｍ〜５ｍｍ程度となるように面状に展延し、可視光を照射することにより光架橋し不溶化し、ポケット感染予防シートとする。
【００２７】
展延は、水溶液を成形型上又は成形型内に流し込んだり流し出したりするようにして行われてもよく、刷毛やヘラなどによって成形型に塗布して行ってもよい。成形型の成形面は平面であってもよく、曲面であってもよい。スリット状の開口を有したノズルから幕（カーテン）状に流し出すようにしてシート状に展延してもよい。
【００２８】
このように水溶液を展延した後、乾燥させてから可視光を照射してもよい。このように展延後に乾燥させることは、曲面上に展延する場合に好適である。
【００２９】
なお、曲面型上に展延させた場合は、型の形状に湾曲したシートを製造することができる。
【００３０】
次に、本発明において用いるのに好適なエオシン化ゼラチンについて説明する。
【００３１】
ここでゼラチンは、分子量５千〜１０万、アミノ基約１０〜１００個／１分子程度の通常のゼラチンで良い。
【００３２】
エオシン化ゼラチンは、下記反応に従ってゼラチンの側鎖にエオシンを導入することにより調製される。
【００３３】
【化１】
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【００３４】
ゼラチン分子へのエオシンの導入数は、例えば、エオシン化ゼラチンの水溶液の吸光度をエオシンの最大吸収波長５２２ｎｍにおいて測定し、エオシンのモル吸光係数（ε＝９４７５５）を基に算出可能であり、ゼラチン１分子に対して１〜１０個、特に２〜５個程度が好ましい。このエオシン等の感光基を有する化合物の導入数が少ないとゲル化率が低下し、また必要以上に多くてもゼラチン固有の柔軟性が損なわれる可能性があると共に、水へ難溶性となってしまう。
【００３５】
このエオシン化ゼラチンは、粘稠性の液体状である。これを例えば濃度１〜１０重量％の水溶液とした場合には、３００〜３０，０００ｌｘ程度、特に３００〜１５，０００ｌｘ程度の比較的低照度で、生体に対して影響の低い可視光を０．１〜３０分程度照射してゲル状に硬化させることができる。
【実施例】
【００３６】
以下に、実施例及び比較例を挙げて本発明をより具体的に説明する。
【００３７】
実施例１
［エオシン化ゼラチンの合成］
ゼラチン（分子量９５，０００、アミノ基量約３７個／分子）に、水溶性カルボジイミドであるＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）の存在下、下記反応でゼラチンの側鎖のアミノ基にエオシンを結合させることにより、ゼラチン１分子当たりエオシン約５個を導入してエオシン化ゼラチンを合成した。
【００３８】
【化２】
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【００３９】
［キサンテン系色素で修飾した高分子、ハイドロゲンドナー及び抗菌物質を含む溶液の調製］
合成したエオシン化ゼラチンを終濃度１０重量％、１，１，４，７，１０，１０−ヘキサメチルトリエチレンテトラミンを終濃度１．２重量％、スルファメトキサゾールを終濃度５重量％なるように溶解混合し、キサンテン系色素で修飾した高分子化合物、ハイドロゲンドナー及び抗菌物質を含む溶液とした。
【００４０】
［ポケット感染予防シートの作成］
放射線滅菌済みのシャーレ（９０ｍｍ径）へ厚み２００μｍとなるように、上記溶液を流し込むことにより展延し、トクソーパワーライト（トクヤマ製、ハロゲンランプ、波長４００ｎｍ〜５２０ｎｍ）にて照射強度２００ｍＷ／ｃｍ２となるように可視光を２０分間照射して不溶化させた。架橋後は赤色の弾力のある柔軟なシートが得られた。
【００４１】
比較例１
抗菌物質を含まないこと以外はすべて実施例１と同様の手法で、ゼラチンを主成分とするシートを作成し、比較例１のシートとした。
【００４２】
［ポケット感染抑制能の評価］
ペースメーカー用コードを模倣して、ポリウレタン（日本ミラクトラン製、ミラクトランＥ９８０）製ストランド２ｍｍ径、２０ｍｍ長をマウス皮下へ埋入し、消毒することなく縫合した。その際に、実施例１又は比較例１のシートを被せてから縫合した。埋入１週間後に採材し、ストランドと生体組織の界面を常法に従って染色し病理観察を行った。その結果を図１（ａ），（ｂ）に示す。比較例１のシートを被せたでは、図１（ａ）のように炎症性の細胞が青く染色されているのに対し、実施例１のシートを被せた場合では図１（ｂ）のように感染所見は認められなかった。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】実施例１及び比較例１で製造したポケット感染予防シートを埋入した生体組織とポリウレタンストランドとの界面を示す顕微鏡写真である。
【図１】
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