(57)【要約】【課題】薬理活性を有する新規複素環アミド誘導体を提供する。【解決手段】下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。式中、Ｘ１−Ｘ２はＳ−ＣＨ２等；Ｒ１はアルキル基等；ｐは０〜７；Ｒ２は水素、アルキル等；Ｒ３は水素、アルキル基等；Ｙ１−Ｙ２はＣＨ＝ＣＨ等；Ｒ４はハロゲン、アルキル基等；ｑは０〜４；Ｒ５はハロゲン、水素、アルキル基等を示す。2006089485.tif 000253【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。
【化１】
2006089485.tif 000252
［式中、Ｘ１−Ｘ２はＳ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｓ、ＣＨ２−ＣＨ２、又はＣＨ＝ＣＨを示し；
Ｒ１は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、及び置換基を有してもよいアリールオキシ基から選択される基を示し；
ｐは０〜７を示し、ｐが２〜７である場合、各Ｒ１は同一又は異なってもよく；
Ｒ２は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキルスルフィニル基、置換基を有してもよいアリールスルフィニル基、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基、又は置換基を有してもよいアリールスルホニル基を示し；
Ｒ３は水素原子、又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
Ｙ１−Ｙ２はＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、又はＣＨ＝Ｎを示し；
Ｒ４はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、アミノ基、アミノ基のアミド、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基のアミド、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基のアミド、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、及びシアノ基から選択される基を示し；
ｑは０〜４を示し、ｑが２〜４である場合、各Ｒ４は同一又は異なってもよく；
Ｒ５はハロゲン原子、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよい複素環オキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよい複素環チオ基、置換基を有してもよいアラルキルチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基のアミド、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基のアミド、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、置換基を有してもよい低級アルキルスルフィニル基、置換基を有してもよいアリールスルフィニル基、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、スルフィン酸基、スルフィン酸基のエステル、スルフィン酸基のアミド、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基、シアノ基、ＣＲ６＝ＣＲ７（Ｒ８）、Ｃ≡ＣＲ９、又はＮ＝ＮＲ１０を示し；
Ｒ６は水素原子、又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
Ｒ７とＲ８は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、又はカルボキシ基のアミドを示し；
Ｒ９は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、又は置換基を有してもよい複素環基を示し、
Ｒ１０が置換基を有してもよいアリール基を示す。］
【請求項２】
一般式（１）において、Ｘ１−Ｘ２がＳ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｓ、ＣＨ２−ＣＨ２、又はＣＨ＝ＣＨを示し；
Ｒ１が低級アルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、アルコキシ基、及びアリールオキシ基から選択される基を示し；
ｐが０、１又は２を示し、ｐが２である場合、各Ｒ１は同一又は異なってもよく；
Ｒ２が水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示し、Ｒ２がアラルキル基、アリールカルボニル基又はアリールスルホニル基の場合、該アラルキル基、該アリールカルボニル基又は該アリールスルホニル基は１又は複数個のハロゲン原子を置換基として有してもよく；
Ｒ３が水素原子、又は低級アルキル基を示し；
Ｙ１−Ｙ２がＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、又はＣＨ＝Ｎを示し；
Ｒ４がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、アラルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、アリールアミノ基、アリールアミノ基のアミド、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、及びシアノ基から選択される基を示し、Ｒ４が低級アルケニル基の場合、該低級アルケニル基は１又は複数個のアリール基を置換基として有してもよく；
ｑが０、１又は２を示し、ｑが２である場合、各Ｒ４は同一又は異なってもよく；
Ｒ５がハロゲン原子、水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、アラルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、アラルキルオキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、アラルキルチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、アリールアミノ基、アリールアミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基、シアノ基、ＣＲ６＝ＣＲ７（Ｒ８）、Ｃ≡ＣＲ９、又はＮ＝ＮＲ１０を示し、Ｒ５が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基は複素環基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、及びシアノ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ニトロ基、及びシアノ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５が複素環基の場合、該複素環基はハロゲン原子、低級アルキル基、及び低級ハロゲノアルキル基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアラルキル基の場合、該アラルキル基はヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、及び低級アルキルアミノ基のアミドから選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５が低級アルコキシ基の場合、該低級アルコキシ基は１又は複数個の複素環基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアリールオキシ基の場合、該アリールオキシ基は１又は複数個の低級アルキル基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアラルキルオキシ基の場合、該アラルキルオキシ基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、及びハロゲノ低級アルコキシ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５が低級アルキルチオ基の場合、該低級アルキルチオ基は低級シクロアルキル基、アリール基、及び複素環基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアリールチオ基の場合、該アリールチオ基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、及び低級アルキルアミノ基のアミドから選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアラルキルチオ基の場合、該アラルキルチオ基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、及びハロゲノ低級アルコキシ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアリールスルホニル基の場合、該アリールスルホニル基はアミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、及び低級アルキルアミノ基のアミドから選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく；
Ｒ６が水素原子、又は低級アルキル基を示し；
Ｒ７とＲ８が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、又はカルボキシ基のアミドを示し、Ｒ７又はＲ８がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、アラルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、アラルキルオキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、アリールアミノ基、アリールアミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基、及びシアノ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく；
Ｒ９が水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、又は複素環基を示し、
Ｒ９がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、１若しくは複数個のヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、１若しくは複数個のヒドロキシ基のエステルで置換された低級アルキル基、１若しくは複数個の低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、１若しくは複数個のアリールオキシ基で置換された低級アルキル基、１若しくは複数個のカルボキシ基で置換された低級アルキル基、１若しくは複数個のカルボキシ基のエステルで置換された低級アルキル基、１若しくは複数個のカルボキシ基のアミドで置換された低級アルキル基、１若しくは複数個のシアノ基で置換された低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、アラルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、１若しくは複数個の低級アルキル基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個の低級シクロアルキル基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のアリール基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個の複素環基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のヒドロキシ基のエステルで置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個の低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個の低級シクロアルキルオキシ基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のアリールオキシ基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個の複素環オキシ基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のアミノ基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のアミノ基のアミドで置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個の低級アルキルアミノ基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個の低級アルキルアミノ基のアミドで置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のアリールアミノ基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のアリールアミノ基のアミドで置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のカルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のカルボキシ基のエステルで置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のカルボキシ基のアミドで置換された低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、１若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたアリールオキシ基、複素環オキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、アリールアミノ基、アリールアミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基、及びシアノ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく；
Ｒ１０がアリール基を示す請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
一般式（１）において、Ｘ１−Ｘ２がＳ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、又はＣＨ＝ＣＨを示し；
Ｒ１が低級アルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、及びヒドロキシ基のエステルから選択される基を示し；
ｐが０、１又は２を示し、ｐが２である場合、各Ｒ１は同一であり；
Ｒ２が水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示し、Ｒ２がアラルキル基、アリールカルボニル基又はアリールスルホニル基の場合、該アラルキル基、該アリールカルボニル基又は該アリールスルホニル基は１又は複数個のハロゲン原子を置換基として有してもよく；
Ｒ３が水素原子を示し；
Ｙ１−Ｙ２がＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、又はＣＨ＝Ｎを示し；
Ｒ４がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルキルアミノ基、カルボキシ基のアミド、及びシアノ基から選択される基を示し、Ｒ４が低級アルケニル基の場合、該低級アルケニル基は１又は複数個のアリール基を置換基として有してもよく；
ｑが０、１又は２を示し、ｑが２である場合、各Ｒ４は同一又は異なってもよく；
Ｒ５がハロゲン原子、水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、アラルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、アラルキルチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、アリールアミノ基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルホン酸基のアミド、ニトロ基、シアノ基、ＣＲ６＝ＣＲ７（Ｒ８）、Ｃ≡ＣＲ９、又はＮ＝ＮＲ１０を示し、Ｒ５が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基は複素環基、アミノ基、カルボキシ基のエステル、及びシアノ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、及びシアノ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５が複素環基の場合、該複素環基はハロゲン原子、低級アルキル基、及びハロゲノ低級アルキル基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアラルキル基の場合、該アラルキル基は低級アルコキシ基及びアミノ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５が低級アルコキシ基の場合、該低級アルコキシ基は１又は複数個の複素環基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアリールオキシ基の場合、該アリールオキシ基は１又は複数個の低級アルキル基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアラルキルオキシ基の場合、該アラルキルオキシ基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、及び低級アルコキシ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５が低級アルキルチオ基の場合、該低級アルキルチオ基は低級シクロアルキル基、及び複素環基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアリールチオ基の場合、該アリールチオ基はハロゲン原子、ハロゲノ低級アルキル基、及びアミノ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアラルキルチオ基の場合、該アラルキルチオ基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、及び低級アルコキシ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアリールスルホニル基の場合、該アリールスルホニル基は１又は複数個のアミノ基を置換基として有してもよく；
Ｒ６が水素原子を示し；
Ｒ７が水素原子を示し；
Ｒ８が水素原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、又はカルボキシ基のエステルを示し、
Ｒ８がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、アラルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、スルホン酸基のアミド、ニトロ基、及びシアノ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく；
Ｒ９が水素原子、アリール基、又は複素環基を示し、
Ｒ９がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、１若しくは複数個のヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、１若しくは複数個の低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、１若しくは複数個のアリールオキシ基で置換された低級アルキル基、１若しくは複数個のカルボキシ基で置換された低級アルキル基、１若しくは複数個のカルボキシ基のエステルで置換された低級アルキル基、１若しくは複数個のシアノ基で置換された低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、１若しくは複数個の低級シクロアルキル基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個の複素環基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個の低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のアミノ基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のカルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のカルボキシ基のエステルで置換された低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、１若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたアリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のアミド、スルホン酸基のアミド、ニトロ基、及びシアノ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく；
Ｒ１０がアリール基を示す請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
一般式（１）において、Ｘ１−Ｘ２がＣＨ２−ＣＨ２を示し；
Ｙ１−Ｙ２がＣＨ＝ＣＨを示し；
ｐが０を示し；
Ｒ２とＲ３がともに水素原子を示す請求項１〜３記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
一般式（１）において、Ｘ１−Ｘ２がＣＨ２−ＣＨ２を示し；
Ｙ１−Ｙ２はＮ＝ＣＨ、又はＣＨ＝Ｎを示し；
ｐが０を示し；
Ｒ２とＲ３がともに水素原子を示す請求項１〜３記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
一般式（１）において、Ｒ５がハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、置換基を有してもよい複素環基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよい複素環オキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよい複素環チオ基、置換基を有してもよいアラルキルチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基のアミド、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基のアミド、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、ＣＲ６＝ＣＲ７（Ｒ８）、又はＣ≡ＣＲ９を示す請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
一般式（１）において、Ｒ５が置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよい複素環オキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよい複素環チオ基、置換基を有してもよいアラルキルチオ基、ＣＲ６＝ＣＲ７（Ｒ８）、又はＣ≡ＣＲ９を示す請求項６記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
一般式（１）において、Ｒ５が置換基を有してもよい複素環基を示す請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
一般式（１）において、複素環基の複素環が、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、ピリジン、チオフェン、インドール、ベンゾイミダゾール、キノリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾリン、又はベンゾチアゾリンを示す請求項８記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
一般式（１）において、Ｒ５がヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよい複素環オキシ基、又は置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を示す請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
一般式（１）において、Ｒ５がヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、又は置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を示す請求項１０記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
一般式（１）において、Ｒ５がメルカプト基、メルカプト基のエステル、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよい複素環チオ基、又は置換基を有してもよいアラルキルチオ基を示す請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
一般式（１）において、Ｒ５がメルカプト基、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、複素環チオ基、又は置換基を有してもよいアラルキルチオ基を示す請求項１２記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
一般式（１）において、Ｒ５がＣＲ６＝ＣＲ７（Ｒ８）を示す請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
一般式（１）において、Ｒ６が水素原子を示し；
Ｒ７が水素原子を示し；
Ｒ８が水素原子、低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、複素環基、又はカルボキシ基のエステルを示す請求項１４記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
一般式（１）において、Ｒ５がＣ≡ＣＲ９を示す請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
一般式（１）において、Ｒ９が水素原子、置換基を有してもよいアリール基、又は複素環基を示す請求項１６記載の化合物又はその塩。
【請求項１８】
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−ｎ−オクチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−ベンジルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−ヨードフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−ベンゾイルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（６−クロロ−３−ピリジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−ベンジルオキシフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（３−メトキシベンジルオキシ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（３−メチルベンジルオキシ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−ベンジルオキシ−３−クロロ）フェニルピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［３−メチル−４−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（３−ピリジルメチルオキシ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−フェニルチオフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−ベンジルチオフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（２−クロロベンジルチオ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（２−トリフルオロメチルベンジルチオ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（２−メトキシベンジルチオ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（３−メトキシベンジルチオ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（４−メトキシベンジルチオ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（４−ピリジルメチルチオ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−フェネチルチオフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（３−フェニルプロピルチオ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−ｎ−ブチルチオフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−シクロヘキシルメチルチオフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（６−ベンジルチオ−３−ピリジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（２−ナフチル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（ベンゾチオフェン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−フェニル−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（２−メチルフェニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（３−メチルフェニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［３−メチル−４−［（Ｅ）−２−フェニル−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［３−クロロ−４−［（Ｅ）−２−フェニル−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（４−イソプロポキシフェニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（４−ベンジルフェニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（１−ナフチル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（２−チエニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（２−フェニル−１−エチニル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（２−メチルフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（３−メチルフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（４−メチルフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（４−ニトロフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（４−ベンジルフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（４−シクロヘキシルメトキシフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（４−イソプロポキシフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（４−ピリジルメチルオキシフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（１−ナフチル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［２−メチル−４−（２−フェニル−１−エチニル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［２−クロロ−４−（２−フェニル−１−エチニル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［３−メチル−４−（２−フェニル−１−エチニル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［３−クロロ−４−（２−フェニル−１−エチニル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［５−（２−フェニル−１−エチニル）−２−ピリジル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［６−（２−フェニル−１−エチニル）−３−ピリジル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［５−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−エチニル］−２−ピリジル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｓ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−フェニル−１−エテニル］フェニル］チアゾリジン−４−カルボキサミド、
・Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−エテニル］フェニル］−２，５−ジヒドロピロール−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（１−メチルインドール−５−イル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（インドール−５−イル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−フェネチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（２−フェニルフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［６−メチル−５−［２−（１−ナフチル）−１−エチニル］−２−ピリジル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（２−チエニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（５−トリフルオロメチル−１−ナフチル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［５−［２−（１−ナフチル）−１−エチニル］−２−ピリジル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（４−インドリル）−１−エチニル］フェニルコピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（ベンゾチオフェン−３−イル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、及び
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミドから選択される化合物又はその塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか１記載の化合物又はその塩を有効成分とするジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれか１記載の化合物又はその塩を有効成分とする細胞増殖、破骨細胞分化又は過剰な免疫反応が関与する疾患の予防又は治療剤。
【請求項２２】
細胞増殖が関与する疾患が癌であり、破骨細胞分化が関与する疾患が骨・関節疾患であり及び／又は過剰な免疫反応が関与する疾患が自己免疫疾患、アレルギー性疾患、臓器移植時の拒絶反応若しくは移植片対宿主疾患である請求項２１記載の予防又は治療剤。
【請求項２３】
骨・関節疾患が骨粗鬆症又は変形性関節症であり、自己免疫疾患が乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、ぶどう膜炎、多発性筋炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎又はクローン病であり、アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎又は気管支喘息である請求項２２記載の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は医薬として有用な新規複素環アミド誘導体又はその塩に関する。その誘導体はジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（以下、「ＤＨＯＤＨ」とする）阻害活性を有し、細胞増殖、破骨細胞分化、過剰な免疫反応（自己免疫反応、アレルギー反応、臓器移植時の拒絶反応、移植片対宿主疾患（ｇｒａｆｔ  ｖｅｒｓｕｓ  ｈｏｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）等）等が関与する疾患の予防又は治療剤として有用である。より具体的には、癌、骨・関節疾患（骨粗鬆症、変形性関節症等）、自己免疫疾患（乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、ぶどう膜炎、多発性筋炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病等）、アレルギー性疾患（アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、気管支喘息等）、臓器移植時の拒絶反応、移植片対宿主疾患等の予防又は治療剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】  ＤＨＯＤＨはピリミジンの生合成の律速となるジヒドロオロト酸からオロト酸への酸化還元段階に関与する酵素であり、細胞増殖のための必須酵素である。このＤＨＯＤＨは増殖性細胞や免疫応答時のリンパ球で過剰発現することが知られており、このＤＨＯＤＨを阻害することで細胞増殖、破骨細胞分化、過剰な免疫反応（自己免疫反応、アレルギー反応、臓器移植時の拒絶反応、移植片対宿主疾患等）等が抑制されることも知られている（非特許文献１、非特許文献２及び非特許文献３参照）。
これらのことからＤＨＯＤＨを阻害する薬物が癌等の細胞増殖が関与する疾患（非特許文献４参照）、骨粗鬆症、変形性関節症等の破骨細胞分化が関与する骨・関節疾患（非特許文献１参照）、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、ぶどう膜炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病等の自己免疫疾患（非特許文献２、非特許文献３、非特許文献５、非特許文献６参照、非特許文献７参照又は非特許文献８参照、）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、気管支喘息等のアレルギー性疾患（非特許文献９参照）、臓器移植時の拒絶反応、移植片対宿主疾患（非特許文献３参照）の予防又は治療に有用であると考えられている。
また、ＤＨＯＤＨ阻害剤としては、イソキサゾール誘導体であるレフルノミド及びその関連化合物が特許文献１又は特許文献２に開示されている。また、キノリンカルボン酸誘導体が特許文献３又は特許文献４に、シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸モノアミド誘導体が特許文献５に開示されている。しかし、これらの誘導体はいずれも本発明化合物とは基本化学構造を異にする。
一方、プロリンアミド又はチアゾリジンカルボン酸アミド構造を有する化合物が特許文献６、特許文献７又は特許文献８に開示されている。特許文献６に開示の化合物はウレア構造を主骨格とする抗生物質に関するものであり、特許文献７又は特許文献８に開示の化合物はいずれもベンズアミド構造を主骨格とする高脂血症治療剤又は鎮痛剤に関するものである。
尚、それらの文献にはＤＨＯＤＨ阻害剤としての用途は一切記載されておらず、また、それらの文献に開示されている化合物は、いずれも本発明化合物とは基本化学構造を異にする。
【非特許文献１】  アースライティス・アンド・リューマティズム、５０巻（３号）、７９４−８０４頁（２００４年）［Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，５０（３），７９４−８０４（２００４）］
【非特許文献２】  エキスパートオピニオン・オン・セラピューティック・パテント、９巻（１号）４１−４５頁（１９９９年）［Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，９（１），４１−４５（１９９９）］
【非特許文献３】  カレント・オピニオン・イン・インベスティゲショナル・ドラッグス、２巻（２号）、２２２−２３０頁（２００１年）［Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，２（２），２２２−２３０（２００１）］
【非特許文献４】  キャンサー・リサーチ、４６巻、５０１４−５０１９頁（１９８６年）［Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４６，５０１４−５０１９（１９８６）］
【非特許文献５】  ザ・アメリカン・ジャーナル・オブ・ザ・メディカル・サイエンス、３２３巻（４号）、１９０−１９３頁（２００２年）［Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，３２３（４），１９０−１９３（２００２）］
【非特許文献６】  エージェンツ・アクション、４２巻、１６７−１７２頁（１９９４年）［Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎ，４２，１６７−１７２（１９９４）］
【非特許文献７】  ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティックス、２８８巻（２号）、８４９−８５７（１９９９年）［Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２８８（２），８４９−８５７（１９９９）］
【特許文献１】  独国出願公開第２５２５０２３号明細書
【特許文献２】  欧州特許第４８４２２３号明細書
【特許文献３】  米国特許第４６８０２９９号明細書
【特許文献４】  米国特許第４９１８０７７号明細書
【特許文献５】  米国特許出願公開第２００２／００３９５１号明細書
【特許文献６】  米国特許出願公開第２００２／１１９９６２号明細書
【特許文献７】  特表２００１−５１６３３５号公報
【特許文献８】  特開２００２−２４１２７３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】  新規複素環アミド誘導体の合成研究及びその誘導体の薬理作用を見出すことは非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】  本発明者等は新たな化学構造を有する複素環アミド誘導体の合成研究を行い、数多くの新規化合物を創製することに成功した。さらに、その誘導体の薬理作用を研究した結果、その誘導体はＤＨＯＤＨ阻害活性、抗関節炎効果、遅延型過敏症（以下、「ＤＴＨ」とする）抑制効果、及びリンパ球混合反応（以下、「ＭＬＲ」とする）活性抑制効果を有し、細胞増殖、破骨細胞分化、過剰な免疫反応（自己免疫反応、アレルギー反応、臓器移植時の拒絶反応、移植片対宿主疾患等）等が関与する疾患、すなわち、癌、骨・関節疾患（骨粗鬆症、変形性関節症等）、自己免疫疾患（乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、ぶどう膜炎、多発性筋炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病等）、アレルギー性疾患（アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、気管支喘息等）、臓器移植時の拒絶反応、移植片対宿主疾患等の予防又は治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は下記一般式（１）で表される化合物又はその塩（以下、「本発明化合物」とする）及びそれらを含む医薬組成物に関する。また、その医薬用途における好ましい発明はＤＨＯＤＨ阻害剤に関するものであり、その対象疾患としては、細胞増殖、破骨細胞分化、過剰な免疫反応（自己免疫反応、アレルギー反応、臓器移植時の拒絶反応、移植片対宿主疾患等）等が関与する疾患が挙げられ、より具体的には、癌、骨・関節疾患（骨粗鬆症、変形性関節症等）、自己免疫疾患（乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、ぶどう膜炎、多発性筋炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病等）、アレルギー性疾患（アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、気管支喘息等）、臓器移植時の拒絶反応、移植片対宿主疾患等が挙げられる。好ましい発明はこれらの疾患の予防又は治療剤に関する発明である。【０００５】
【化１】
2006089485.tif 000002
［式中、Ｘ１−Ｘ２はＳ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｓ、ＣＨ２−ＣＨ２、又はＣＨ＝ＣＨを示し；
Ｒ１は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、及び置換基を有してもよいアリールオキシ基から選択される基を示し；
ｐは０〜７を示し、ｐが２〜７である場合、各Ｒ１は同−又は異なってもよく；
Ｒ２は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキルスルフィニル基、置換基を有してもよいアリールスルフィニル基、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基、又は置換基を有してもよいアリールスルホニル基を示し；
Ｒ３は水素原子、又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
Ｙ１−Ｙ２はＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、又はＣＨ＝Ｎを示し；
Ｒ４はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、アミノ基、アミノ基のアミド、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基のアミド、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基のアミド、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、及びシアノ基から選択される基を示し；
ｑは０〜４を示し、ｑが２〜４である場合、各Ｒ４は同一又は異なってもよく；
Ｒ５はハロゲン原子、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよい複素環オキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよい複素環チオ基、置換基を有してもよいアラルキルチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基のアミド、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基のアミド、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、置換基を有してもよい低級アルキルスルフィニル基、置換基を有してもよいアリールスルフィニル基、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、スルフィン酸基、スルフィン酸基のエステル、スルフィン酸基のアミド、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基、シアノ基、ＣＲ６＝ＣＲ７（Ｒ８）、Ｃ≡ＣＲ９、又はＮ＝ＮＲ１０を示し；
Ｒ６は水素原子、又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
Ｒ７とＲ８は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、又はカルボキシ基のアミドを示し；
Ｒ９は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、又は置換基を有してもよい複素環基を示し、
Ｒ１０が置換基を有してもよいアリール基を示す。以下、同じ。］
【発明の効果】
【０００６】  本発明は医薬として有用な新規複素環アミド誘導体を提供する。本発明化合物は優れたＤＨＯＤＨ阻害活性、抗関節炎効果、遅延型過敏症（以下、「ＤＴＨ」とする）抑制効果、及びリンパ球混合反応（以下、「ＭＬＲ」とする）活性抑制効果を有し、細胞増殖、破骨細胞分化、過剰な免疫反応（自己免疫反応、アレルギー反応、臓器移植時の拒絶反応、移植片対宿主疾患等）等が関与する疾患の予防又は治療剤として有用であり、特に癌、骨・関節疾患（骨粗鬆症、変形性関節症等）、自己免疫疾患（乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、ぶどう膜炎、多発性筋炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病等）、アレルギー性疾患（アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、気管支喘息等）、臓器移植時の拒絶反応、移植片対宿主疾患等の予防又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】  本明細書中で使用される原子又は基について以下に詳しく説明する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。
「低級アルキル基」とは、炭素原子数が１〜８個の直鎖又は分枝のアルキル基を示す。具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル基等が挙げられる。
「ハロゲノ低級アルキル基」とは、１又は複数個のハロゲン原子を置換基として有する低級アルキル基を示す。具体例として、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル基等が挙げられる。
「低級アルケニル基」とは、炭素原子数が２〜８個の直鎖又は分枝のアルケニル基を示す。具体例として、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−ブテニル基等が挙げられる。
「低級アルキニル基」とは、炭素原子数が２〜８個の直鎖又は分枝のアルキニル基を示す。具体例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、イソブチニル、イソペンチニル基等が挙げられる。
「低級シクロアルキル基」とは、炭素原子数が３〜８個のシクロアルキル基を示す。具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル基が挙げられる。
「アリール基」とは、炭素原子数が６〜１４個の単環式芳香族炭化水素基又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素１原子を除いた残基を示す。具体例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等が挙げられる。【０００８】  「複素環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する飽和或いは不飽和単環式複素環又は２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環から水素１原子を除いた残基を示す。
飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン環等が、酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン環等が、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン環等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン環等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホリン環等が挙げられる。
また、それらの飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してジヒドロインドール、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、クロマン、イソクロマン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、チオクロマン、イソチオクロマン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾチアジン、キサンテン、４ａ−カルバゾール、ペリミジン環等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
不飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するジヒドロピロール、ピロール、ジヒドロピラゾール、ピラゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン、ピリミジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン環等が、酸素原子を環内に有するジヒドロフラン、フラン、ジヒドロピラン、ピラン環等が、硫黄原子を環内に有するジヒドロチオフェン、チオフェン、ジヒドロチオピラン、チオピラン環等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロオキサジン、オキサジン環等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するジヒドロチアゾール、チアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾール、ジヒドロチアジン、チアジン環等が挙げられる。
また、それらの不飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ジヒドロキノリン、キノリン、ジヒドロイソキノリン、イソキノリン、フェナントリジン、ジヒドロシンノリン、シンノリン、ジヒドロフタラジン、フタラジン、ジヒドロキナゾリン、キナゾリン、ジヒドロキノキサリン、キノキサリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、イソクロメン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、チオクロメン、イソチオクロメン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジン、フェノキサンチン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン環等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
「アラルキル基」とは、１又は複数個のアリール基を置換基として有する低級アルキル基を示す。具体例として、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ジフェニルメチル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ基等が挙げられる。
「ハロゲノ低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がハロゲノ低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、モノクロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシ、トリヨードメトキシ基等が挙げられる。
「低級アルケニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルケニル基で置換された基を示す。具体例として、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシ、オクテニルオキシ、イソプロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、２−メチル−２−ブテニルオキシ基等が挙げられる。
「低級アルキニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、ヘプチニルオキシ、オクチニルオキシ、イソブチニルオキシ、インペンチニルオキシ基等が挙げられる。
「低級シクロアルキルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ基等が挙げられる。
「アリールオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシ、ナフトキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ基等が挙げられる。
「複素環オキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が複素環基で置換された基を示す。
「アラルキルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアラルキル基で置換された基を示す。具体例として、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメトキシ、ジフェニルメトキシ基等が挙げられる。【０００９】  「低級アルキルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オクチルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、イソペンチルチオ基等が挙げられる。
「ハロゲノ低級アルキルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子がハロゲノ低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、モノフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、モノクロロメチルチオ、ジクロロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、トリブロモメチルチオ、トリヨードメチルチオ基等が挙げられる。
「低級シクロアルキルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ又はシクロオクチルチオ基が挙げられる。
「アリールチオ基」とは、メルカプト基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルチオ、ナフチルチオ、アントリルチオ、フェナントリルチオ基等が挙げられる。
「複素環チオ基」とは、メルカプト基の水素原子が複素環基で置換された基を示す。
「アラルキルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子がアラルキル基で置換された基を示す。具体例として、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ナフチルメチルチオ、ジフェニルメチルチオ基等が挙げられる。
「低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基の一方又は両方の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。
「アリールアミノ基」として、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子がアリール基で置換された基、又はアミノ基の一方の水素原子がアリール基で、他方の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体的として、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、アントリルアミノ、フェナントリルアミノ、ジフェニルアミノ、メチルフェニルアミノ、エチルフェニルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例としてメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル、ｎ−オクチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、インペンチルカルボニル基等が挙げられる。【００１０】  「アリールカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルコキシ基で置換された基を示す。具体例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、ｎ−オクチルオキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソペントキシカルボニル基等が挙げられる。
「アリールオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリールオキシ基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル、アントリルオキシカルボニル、フェナントリルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルフィニル基」とは、スルフィン酸基のヒドロキシが低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｎ−ペンチルスルフィニル、ｎ−ヘキシルスルフィニル、ｎ−ヘプチルスルフィニル、ｎ−オクチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル基等が挙げられる。【００１１】  「アリールスルフィニル基」とは、スルフィン酸基のヒドロキシがアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル、アントリルスルフィニル、フェナントリルスルフィニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシが低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、ｎ−ヘプチルスルホニル、ｎ−オクチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、イソペンチルスルホニル基等が挙げられる。
「アリールスルホニル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシがアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、アントリルスルホニル、フェナントリルスルホニル基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルコキシカルボニル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ、ｎ−ブトキシカルボニルオキシ、ｎ−ペントキシカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシカルボニルオキシ、ｎ−オクチルオキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、イソペントキシカルボニルオキシ基等が挙げられる。
「アリールオキシカルボニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリールオキシカルボニル基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシカルボニルオキシ、ナフトキシカルボニルオキシ、アントリルオキシカルボニルオキシ、フェナントリルオキシカルボニルオキシ基等が挙げられる。
「ヒドロキシ基のエステル」とは、ヒドロキシ基とカルボン酸類とから形成されるエステルを示す。
「メルカプト基のエステル」とは、メルカプト基とカルボン酸類とから形成されるチオエステルを示す。
「アミノ基のアミド」とは、アミノ基とカルボン酸類とから形成されるアミドを示す。
「低級アルキルアミノ基のアミド」とは低級アルキルアミノ基とカルボン酸類とから形成されるアミドを示す。
「アリールアミノ基のアミド」とは、アリールアミノ基とカルボン酸類とから形成されるアミドを示す。【００１２】  「カルボン酸類」とは、ＲａＣＯＯＨ（Ｒａは水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよい複素環基等を示す）で示される飽和脂肪族モノカルボン酸、飽和脂肪族ジカルボン酸、不飽和脂肪族カルボン酸、炭素環系カルボン酸、複素環系カルボン酸等を示す。具体例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ビバル酸等の飽和脂肪族モノカルボン酸；シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸等の飽和脂肪族ジカルボン酸；アクリル酸、プロピオル酸、クロトン酸、ケイ皮酸等の不飽和脂肪族カルボン酸；安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ナフトエ酸、トルイル酸等の炭素環系カルボン酸；フランカルボン酸、チオフェンカルボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸等の複素環系カルボン酸等が挙げられる。また、これらのカルボン酸の酸無水物［（ＲａＣＯ）２Ｏ］、酸ハロゲン化物（ＲａＣＯＸ、Ｘはハロゲン原子を示す）も「カルボン酸類」に含まれる。
「カルボキシ基のエステル」とは、カルボキシ基とアルコール類又はフェノール類とから形成されるエステルを示す。
「スルフィン酸基のエステル」とは、スルフィン酸基とアルコール類又はフェノール類とから形成されるエステルを示す。
「スルホン酸基のエステル」とは、スルホン酸基とアルコール類又はフェノール類とから形成されるエステルを示す。
「アルコール類」とは、ＲｂＯＨ（Ｒｂは置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基等を示す）で示される飽和脂肪族系ヒドロキシ化合物、不飽和脂肪族系ヒドロキシ化合物等を示す。具体例として、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール等の飽和脂肪族系ヒドロキシ化合物；ビニルアルコール等の不飽和脂肪族系ヒドロキシ化合物；ベンジルアルコール、フェネチルアルコール等のアラルキルアルコール等を示す。
「フェノール類」とは、ＲｂＯＨ（Ｒｂは置換基を有してもよいアリール基等を示す）で示される炭素環系ヒドロキシ化合物等を示す。具体例として、フェノール、ナフトール、アントロール、フェナントロール等が挙げられる。
「カルボキシ基のアミド」とは、カルボキシ基とアミン類とから形成される酸アミドを示す。
「スルフィン酸基のアミド」とは、スルフィン酸基とアミン類とから形成される酸アミドを示す。
「スルホン酸基のアミド」とは、スルホン酸基とアミン類から形成される酸アミドを示す。
「アミン類」とは、ＨＮＲｃ（Ｒｄ）［ＲｃとＲｄは同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基、複素環基等を示し、また、ＲｃとＲｄとが一緒になって飽和環状アミンを形成してもよい］で示されるアンモニア、飽和脂肪族系アミン化合物、炭素環系アミン化合物、複素環系アミン化合物、飽和環状アミン化合物等を示す。具体例として、アンモニア；メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ペンチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、エチルメチルアミン等の飽和脂肪族系アミン化合物；フェニルアミン、ナフチルアミン、アントリルアミン、フェナントリルアミン、ジフェニルアミン、メチルフェニルアミン、エチルフェニルアミン、ベンジルアミン等の炭素環系アミン化合物；フラニルアミン、チオフェニルアミン、ピロリジルアミン、ピリジルアミン、キノリルアミン、メチルピリジルアミン等の複素環系アミン化合物；アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、４−メチルピペリジン等の飽和環状アミン化合物等を示す。【００１３】  「置換基を有してもよい低級アルキル基」、「置換基を有してもよい低級アルケニル基」、「置換基を有してもよい低級アルキニル基」、「置換基を有してもよい低級アルコキシ基」、「置換基を有してもよい低級アルキルチオ基」、「置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基」、「置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルキルスルフィニル基」、
「置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基」又は「置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニルオキシ基」とは、下記、α１群（好ましくはα２群）から選択される１又は複数個の置換基を有してもよい「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」、「低級アルコキシ基」、「低級アルキルチオ基」、「低級アルキルアミノ基」、「低級アルキルカルボニル基」、「低級アルコキシカルボニル基」、「低級アルキルスルフィニル基」、「低級アルキルスルホニル基」又は「低級アルコキシカルボニルオキシ基」を示す。
［α１群］
低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、アラルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、アラルキルオキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、アラルキルチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、アリールアミノ基、アリールアミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、スルフィン酸基、低級アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルフィン酸基のエステル、スルフィン酸基のアミド、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、及びアリールオキシカルボニルオキシ基からなる群。
［α２群］
低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、アミノ基、アミノ基のアミド、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、及びシアノ基からなる群。【００１４】  「置換基を有してもよい低級シクロアルキル基」、「置換基を有してもよいアリール基」、「置換基を有してもよい複素環基」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基」、「置換基を有してもよいアリールオキシ基」、「置換基を有してもよい複素環オキシ基」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルチオ基」、「置換基を有してもよいアリールチオ基」、「置換基を有してもよい複素環チオ基」、「置換基を有してもよいアリールアミノ基」、「置換基を有してもよいアリールカルボニル基」、「置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基」、「置換基を有してもよいアリールスルフィニル基」、「置換基を有してもよいアリールスルホニル基」、「置換基を有してもよいアリールオキシカルボニルオキシ基」とはβ１群〔好ましくはβ２群〕から選択される１又は複数個の置換基を有してもよい「低級シクロアルキル基」、「アリール基」、「複素環基」、「低級シクロアルキルオキシ基」、「アリールオキシ基」、「複素環オキシ基」、「低級シクロアルキルチオ基」、「アリールチオ基」、「複素環チオ基」、「アリールアミノ基」、「アリールカルボニル基」、「アリールオキシカルボニル基」、「アリールスルフィニル基」、「アリールスルホニル基」又は「アリールオキシカルボニルオキシ基」を示す。
［β１群］
ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、アラルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、アラルキルオキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、アラルキルチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、アリールアミノ基、アリールアミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、スルフィン酸基、低級アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルフィン酸基のエステル、スルフィン酸基のアミド、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、及びアリールオキシカルボニルオキシ基からなる群。
［β２群］
ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、アラルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、アリールアミノ基、アリールアミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基、及びシアノ基からなる群。【００１５】  「置換基を有してもよいアラルキル基」、「置換基を有してもよいアラルキルオキシ基」又は「置換基を有してもよいアラルキルチオ基」とは、その低級アルキル基部分については、α１群（好ましくはα２群）から選択される１又は複数個の置換基を有してもよく、及び／又はそのアリール部分については、β１群（好ましくはβ２群）から選択される１又は複数個の置換基を有してもよい「アラルキル基」、「アラルキルオキシ基」又は「アラルキルチオ基」を示す。
α１、β１又はβ２群中のアリールオキシ基は、１又は複数個のハロゲン原子を置換基として有してもよい。
β１又はβ２群中の低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基は、γ１群（好ましくはγ２群）から選択される１又は複数個の置換基を有してもよい。
［γ１群］
低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、アラルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、アラルキルオキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、アラルキルチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、アリールアミノ基、アリールアミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、スルフィン酸基、低級アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルフィン酸基のエステル、スルフィン酸基のアミド、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、及びアリールオキシカルボニルオキシ基からなる群。
［γ２群］
低級シクロアルキル基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド及びシアノ基からなる群。【００１６】  本発明でいう「複数個の基」とは、夫々の基が同一であっても異なるものであってもよく、それらの基の個数は、２〜３個が好ましい。また、水素原子やハロゲン原子も「基」の概念に含まれる。
本発明化合物における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
本発明化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
また、本発明化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。
さらに、本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明に含まれる。【００１７】  （ａ）本発明化合物における好ましい例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
一般式（１）において、
（ａ１）Ｘ１−Ｘ２がＳ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｓ、ＣＨ２−ＣＨ２、又はＣＨ＝ＣＨを示し；及び／又は
（ａ２）Ｒ１が低級アルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、アルコキシ基、及びアリールオキシ基から選択される基を示し；及び／又は
（ａ３）ｐが０、１又は２を示し、ｐが２である場合、各Ｒ１は同一又は異なってもよく；及び／又は
（ａ４）Ｒ２が水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示し、Ｒ２がアラルキル基、アリールカルボニル基又はアリールスルホニル基の場合、該アラルキル基、該アリールカルボニル基又は該アリールスルホニル基は１又は複数個のハロゲン原子を置換基として有してもよく；及び／又は
（ａ５）Ｒ３が水素原子、又は低級アルキル基を示し；及び／又は
（ａ６）Ｙ１−Ｙ２がＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、又はＣＨ＝Ｎを示し；及び／又は
（ａ７）Ｒ４がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、アラルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、アリールアミノ基、アリールアミノ基のアミド、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、及びシアノ基から選択される基を示し、Ｒ４が低級アルケニル基の場合、該低級アルケニル基は１又は複数個のアリール基を置換基として有してもよく；及び／又は
（ａ８）ｑが０、１又は２を示し、ｑが２である場合、各Ｒ４は同一又は異なってもよく；及び／又は
（ａ９）Ｒ５がハロゲン原子、水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、アラルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、アラルキルオキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、アラルキルチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、アリールアミノ基、アリールアミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基、シアノ基、ＣＲ６＝ＣＲ７（Ｒ８）、Ｃ≡ＣＲ９、又はＮ＝ＮＲ１０を示し、Ｒ５が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基は複素環基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、及びシアノ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ニトロ基、及びシアノ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５が複素環基の場合、該複素環基はハロゲン原子、低級アルキル基、及び低級ハロゲノアルキル基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアラルキル基の場合、該アラルキル基はヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、及び低級アルキルアミノ基のアミドから選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５が低級アルコキシ基の場合、該低級アルコキシ基は１又は複数個の複素環基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアリールオキシ基の場合、該アリールオキシ基は１又は複数個の低級アルキル基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアラルキルオキシ基の場合、該アラルキルオキシ基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、及びハロゲノ低級アルコキシ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５が低級アルキルチオ基の場合、該低級アルキルチオ基は低級シクロアルキル基、アリール基、及び複素環基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアリールチオ基の場合、該アリールチオ基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、及び低級アルキルアミノ基のアミドから選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアラルキルチオ基の場合、該アラルキルチオ基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、、低級アルコキシ基、及びハロゲノ低級アルコキシ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアリールスルホニル基の場合、該アリールスルホニル基はアミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、及び低級アルキルアミノ基のアミドから選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく；及び／又は
（ａ１０）Ｒ６が水素原子、又は低級アルキル基を示し；及び／又は
（ａ１１）Ｒ７とＲ８が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、又はカルボキシ基のアミドを示し、Ｒ７又はＲ８がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、アラルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、アラルキルオキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、アリールアミノ基、アリールアミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基、及びシアノ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく；及び／又は
（ａ１２）Ｒ９が水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、又は複素環基を示し、Ｒ９がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、１若しくは複数個のヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、１若しくは複数個のヒドロキシ基のエステルで置換された低級アルキル基、１若しくは複数個の低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、１若しくは複数個のアリールオキシ基で置換された低級アルキル基、１若しくは複数個のカルボキシ基で置換された低級アルキル基、１若しくは複数個のカルボキシ基のエステルで置換された低級アルキル基、１若しくは複数個のカルボキシ基のアミドで置換された低級アルキル基、１若しくは複数個のシアノ基で置換された低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、アラルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、１若しくは複数個の低級アルキル基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個の低級シクロアルキル基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のアリール基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個の複素環基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のヒドロキシ基のエステルで置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個の低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個の低級シクロアルキルオキシ基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のアリールオキシ基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個の複素環オキシ基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のアミノ基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のアミノ基のアミドで置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個の低級アルキルアミノ基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個の低級アルキルアミノ基のアミドで置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のアリールアミノ基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のアリールアミノ基のアミドで置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のカルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のカルボキシ基のエステルで置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のカルボキシ基のアミドで置換された低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、１若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたアリールオキシ基、複素環オキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、アリールアミノ基、アリールアミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基、及びシアノ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく；及び／又は
（ａ１３）Ｒ１０がアリール基を示す請求項１記載の化合物又はその塩。
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ６）、（ａ７）、（ａ８）、（ａ９）、（ａ１０）、（ａ１１）、（ａ１２）及び（ａ１３）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。【００１８】  （ｂ）本発明化合物におけるより好ましい例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
一般式（１）において、
（ｂ１）Ｘ１−Ｘ２がＳ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、又はＣＨ＝ＣＨを示し；及び／又は
（ｂ２）Ｒ１が低級アルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、及びヒドロキシ基のエステルから選択される基を示し；及び／又は
（ｂ３）ｐが０、１又は２を示し、ｐが２である場合、各Ｒ１は同一であり；及び／又は
（ｂ４）Ｒ２が水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示し、Ｒ２がアラルキル基、アリールカルボニル基又はアリールスルホニル基の場合、該アラルキル基、該アリールカルボニル基又は該アリールスルホニル基は１又は複数個のハロゲン原子を置換基として有してもよく；及び／又は
（ｂ５）Ｒ３が水素原子を示し；及び／又は
（ｂ６）Ｙ１−Ｙ２がＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、又はＣＨ＝Ｎを示し；及び／又は
（ｂ７）Ｒ４がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルキルアミノ基、カルボキシ基のアミド、及びシアノ基から選択される基を示し、Ｒ４が低級アルケニル基の場合、該低級アルケニル基は１又は複数個のアリール基を置換基として有してもよく；及び／又は
（ｂ８）ｑが０、１又は２を示し、ｑが２である場合、各Ｒ４は同一又は異なってもよく；及び／又は
（ｂ９）Ｒ５がハロゲン原子、水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、アラルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、アラルキルチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、アリールアミノ基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルホン酸基のアミド、ニトロ基、シアノ基、ＣＲ６＝ＣＲ７（Ｒ８）、Ｃ≡ＣＲ９、又はＮ＝ＮＲ１０を示し、Ｒ５が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基は複素環基、アミノ基、カルボキシ基のエステル、及びシアノ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、及びシアノ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５が複素環基の場合、該複素環基はハロゲン原子、低級アルキル基、及びハロゲノ低級アルキル基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアラルキル基の場合、該アラルキル基は低級アルコキシ基及びアミノ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５が低級アルコキシ基の場合、該低級アルコキシ基は１又は複数個の複素環基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアリールオキシ基の場合、該アリールオキシ基は１又は複数個の低級アルキル基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアラルキルオキシ基の場合、該アラルキルオキシ基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、及び低級アルコキシ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５が低級アルキルチオ基の場合、該低級アルキルチオ基は低級シクロアルキル基、及び複素環基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアリールチオ基の場合、該アリールチオ基はハロゲン原子、ハロゲノ低級アルキル基、及びアミノ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアラルキルチオ基の場合、該アラルキルチオ基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、及び低級アルコキシ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく、Ｒ５がアリールスルホニル基の場合、該アリールスルホニル基は１又は複数個のアミノ基を置換基として有してもよく；及び／又は
（ｂ１０）Ｒ６が水素原子を示し；及び／又は
（ｂ１１）Ｒ７が水素原子を示し；及び／又は
（ｂ１２）Ｒ８が水素原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、又はカルボキシ基のエステルを示し、
Ｒ８がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、アラルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、スルホン酸基のアミド、ニトロ基、及びシアノ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく；及び／又は
（ｂ１３）Ｒ９が水素原子、アリール基、又は複素環基を示し、
Ｒ９がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、１若しくは複数個のヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、１若しくは複数個の低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、１若しくは複数個のアリールオキシ基で置換された低級アルキル基、１若しくは複数個のカルボキシ基で置換された低級アルキル基、１若しくは複数個のカルボキシ基のエステルで置換された低級アルキル基、１若しくは複数個のシアノ基で置換された低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、１若しくは複数個の低級シクロアルキル基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個の複素環基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個の低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のアミノ基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のカルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、１若しくは複数個のカルボキシ基のエステルで置換された低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、１若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたアリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のアミド、スルホン酸基のアミド、ニトロ基、及びシアノ基から選択される１又は複数個の基を置換基として有してもよく；及び／又は
（ｂ１４）Ｒ１０がアリール基を示す請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）、（ｂ５）、（ｂ６）、（ｂ７）、（ｂ８）、（ｂ９）、（ｂ１０）、（ｂ１１）、（ｂ１２）、（ｂ１３）及び（ｂ１４）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。【００１９】  本発明化合物における各基又は各基の組み合わせの好ましい例として、下記（ｃ）又は（ｄ）の条件を充足する化合物又はその塩が挙げられる。
（ｃ）一般式（１）において、Ｘ１−Ｘ２がＣＨ２−ＣＨ２を、Ｙ１−Ｙ２がＣＨ＝ＣＨを、ｐが０を、Ｒ２とＲ３がともに水素原子を示す化合物又はその塩。
（ｄ）一般式（１）において、Ｘ１−Ｘ２がＣＨ２−ＣＨ２を、Ｙ１−Ｙ２はＮ＝ＣＨ、又はＣＨ＝Ｎを、ｐが０を、Ｒ２とＲ３がともに水素原子を示す化合物又はその塩。【００２０】  一般式（１）で表される本発明化合物において、Ｒ５の好ましい例として、下記（ｅ）の条件を充足する化合物又はその塩が挙げられる。
（ｅ）一般式（１）において、Ｒ５がハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、置換基を有してもよい複素環基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよい複素環オキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよい複素環チオ基、置換基を有してもよいアラルキルチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基のアミド、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基のアミド、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、ＣＲ６＝ＣＲ７（Ｒ８）、又はＣ≡ＣＲ９を示す化合物又はその塩が好ましく、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよい複素環オキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよい複素環チオ基、置換基を有してもよいアラルキルチオ基、ＣＲ６＝ＣＲ７（Ｒ８）、又はＣ≡ＣＲ９を示す化合物又はその塩がより好ましい。【００２１】  一般式（１）で表される本発明化合物において、Ｒ５のより好ましい例として、下記（ｆ）〜（ｊ）の条件を充足する化合物又はその塩が挙げられる。
（ｆ）一般式（１）において、Ｒ５が置換基を有してもよい複素環基を示す化合物が好ましく、特に、該複素環基の複素環が、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、ピリジン、チオフェン、インドール、ベンゾイミダゾール、キノリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾリン、又はベンゾチアゾリンを示す化合物又はその塩がより好ましい。
（ｇ）一般式（１）において、Ｒ５がヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよい複素環オキシ基、又は置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を示す化合物又はその塩が好ましく、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、又は置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を示す化合物又はその塩がより好ましい。
（ｈ）一般式（１）において、Ｒ５がメルカプト基、メルカプト基のエステル、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよい複素環チオ基、又は置換基を有してもよいアラルキルチオ基を示す化合物又はその塩が好ましく、メルカプト基、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、複素環チオ基、又は置換基を有してもよいアラルキルチオ基を示す化合物又はその塩がより好ましい。
（ｉ）一般式（１）において、Ｒ５がＣＲ６＝ＣＲ７（Ｒ８）を示す化合物又はその塩が好ましく、Ｒ６が水素原子を、Ｒ７が水素原子を、Ｒ８が水素原子、低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、複素環基、又はカルボキシ基のエステルを示す化合物又はその塩がより好ましい。
（ｊ）一般式（１）において、Ｒ５がＣ≡ＣＲ９を示す化合物又はその塩が好ましく、Ｒ９が水素原子、置換基を有してもよいアリール基、又複素環基を示す化合物又はその塩がより好ましい。【００２２】（ｋ）本発明化合物は一般式（１）の下記Ａ部に不斉炭素原子を有するが、その部分の立体構造は以下のものが好ましい。
１）Ｘ１−Ｘ２がＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ又はＣＨ２−Ｓの場合は、Ａ部の立体構造がＲＳ体又はＲ体の化合物が好ましく、Ｒ体の化合物が特に好ましい。
２）Ｘ１−Ｘ２がＳ−ＣＨ２の場合は、Ａ部の立体構造がＲＳ体又はＳ体の化合物が好ましく、Ｓ体の化合物が特に好ましい。【００２３】
【化２】
2006089485.tif 000003
（１）本発明化合物における特に好ましい具体例として下記の化合物又はその塩が挙げられる。
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−ｎ−オクチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−ベンジルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−ヨードフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−ベンゾイルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’―（６−クロロ−３−ピリジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’―（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−ベンジルオキシフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（３−メトキシベンジルオキシ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（３−メチルベンジルオキシ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−ベンジルオキシ−３−クロロ）フェニルピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［３−メチル−４−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（３−ピリジルメチルオキシ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−フェニルチオフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−ベンジルチオフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（２−クロロベンジルチオ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（２−トリフルオロメチルベンジルチオ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（２−メトキシベンジルチオ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（３−メトキシベンジルチオ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（４−メトキシベンジルチオ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（４−ピリジルメチルチオ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−フェネチルチオフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（３−フェニルプロピルチオ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−ｎ−ブチルチオフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−シクロヘキシルメチルチオフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（６−ベンジルチオ−３−ピリジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（２−ナフチル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（ベンゾチオフェン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−フェニル−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（２−メチルフェニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（３−メチルフェニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［３−メチル−４−［（Ｅ）−２−フェニル−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［３−クロロ−４−［（Ｅ）−２−フェニル−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（４−イソプロポキシフェニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（４−ベンジルフェニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（１−ナフチル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（２−チエニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルドキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（２−フェニル−１−エチニル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（２−メチルフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（３−メチルフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（４−メチルフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（４−ニトロフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（４−ベンジルフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（４−シクロヘキシルメトキシフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−「２−（４−イソプロポキシフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（４−ピリジルメチルオキシフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（１−ナフチル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［２−メチル−４−（２−フェニル−１−エチニル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［２−クロロ−４−（２−フェニル−１−エチニル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［３−メチル−４−（２−フェニル−１−エチニル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［３−クロロ−４−（２−フェニル−１−エチニル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［５−（２−フェニル−１−エチニル）−２−ピリジル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［６−（２−フェニル−１−エチニル）−３−ピリジル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［５−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−エチニル］−２−ピリジル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｓ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−フェニル−１−エテニル］フェニル］チアゾリジン−４−カルボキサミド、
・Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−エテニル］フェニル］−２，５−ジヒドロピロール−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（１−メチルインドール−５−イル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−（インドール−５−イル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−（４−フェネチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（２−フェニルフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［６−メチル−５−［２−（１−ナフチル）−１−エチニル］−２−ピリジル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（２−チエニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（５−トリフルオロメチル−１−ナフチル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［５−［２−（１−ナフチル）−１−エチニル］−２−ピリジル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（４−インドリル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（ベンゾチオフェン−３−イル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、及び
・（Ｒ）−Ｎ’−［４−［２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド【００２４】  本発明化合物は、以下の方法により製造することができる。尚、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例『製造例の項』で詳細に説明する。また、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。尚、下記の合成経路中で示されているＨａｌはハロゲン原子を、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を、Ｂｎはベンジル基を示す。
本発明化合物（Ｉ）（一般式［１］においてＲ２が水素原子である化合物）は合成経路１に従い合成することができる。すなわち、化合物（ＩＩ）を酢酸エチルエステル、１，４−ジオキサン、メタノール、塩化メチレン等の有機溶媒中、塩化水素、トリフルオロ酢酸等の酸存在下、０℃から室温で、３０分から１２時間処理することにより本発明化合物を得ることができる。【００２５】
【化３】
2006089485.tif 000004
【００２６】  前記の化合物（ＩＩ）は合成経路２に従い合成することできる。すなわち、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦとする）、塩化メチレン等の有機溶媒中、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣとする）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（以下、ＨＡＴＵとする）等の縮合剤及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（以下、ＤＩＥＡとする）等の塩基存在下、室温から５０℃で、１時間から３日間反応させることにより、化合物（ＩＩ）を得ることができる。【００２７】
【化４】
2006089485.tif 000005
【００２８】  化合物（ＩＩ）−（ａ）（化合物（ＩＩ）において、Ｒ５がＯ−Ｒ１１である化合物）は合成経路３に従い合成することもできる。すなわち、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＶ）−（ａ）（化合物（ＩＶ）においてＲ５が−Ｏ−ベンジルである化合物）より、合成経路２に従い化合物（ＩＩ）−（ｂ）が得られる。得られる化合物（ＩＩ）−（ｂ）をメタノール、エタノール等の有機溶媒中、パラジウム炭素等の触媒存在下、水素雰囲気下、室温で、１時間から２４時間処理することにより化合物（ＩＩ）−（ｃ）を得ることができる。さらに、化合物（ＩＩ）−（ｃ）と対応するハロゲン化化合物（Ｖ）をＤＭＦ、エタノール等の有機溶媒中、炭酸カリウム、ＤＩＥＡ等の塩基存在下、室温から１００℃で、１時間から２４時間反応させることにより化合物（ＩＩ）−（ａ）を得ることができる。【００２９】
【化５】
2006089485.tif 000006
【００３０】  化合物（ＩＩ）−（ｄ）（化合物（ＩＩ）において、Ｒ５がＳ−Ｒ１１である化合物）は合成経路４に従い合成することもできる。すなわち、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＶＩ）より、合成経路２に従い化合物（ＶＩＩ）が得られる。得られる化合物（ＶＩＩ）をアセトン、１，４−ジオキサン等の有機溶媒と水の混合溶媒中、トリ−ｎ−ブチルホスフィン等アルキルホスフィン存在下、室温で、１時間から２４時間処理することで化合物（ＩＩ）−（ｅ）を得ることができる。さらに、化合物（ＩＩ）−（ｅ）と対応するハロゲン化化合物（Ｖ）をＤＭＦ、エタノール等の有機溶媒中、炭酸カリウム、ＤＩＥＡ等の塩基存在下、室温から１００℃で、１時間から２４時間反応させることにより化合物（ＩＩ）−（ｄ）を得ることができる。【００３１】
【化６】
2006089485.tif 000007
【００３２】  化合物（ＩＩ）−（ｆ）（化合物（ＩＩ）において、Ｒ５がＣＲ６＝ＣＲ７（Ｒ８）である化合物）は合成経路５に従い合成することもできる。すなわち、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）−（ｂ）（化合物（ＩＶ）においてＲ５がハロゲン原子である化合物）より、合成経路２に従い化合物（ＩＩ）−（ｇ）が得られる。さらに化合物（ＩＩ）−（ｇ）と対応するアルケン化合物（ＶＩＩＩ）をＤＭＦ等の有機溶媒中、ＤＩＥＡ等の塩基、トリ−Ｏ−トリルホスフィン等の配位子及び酢酸パラジウム（ＩＩ）等の触媒存在下、８０℃から１２０℃で、３０分から２４時間反応させることにより、化合物（ＩＩ）−（ｆ）を得ることができる。【００３３】
【化７】
2006089485.tif 000008
【００３４】  また、化合物（ＩＩ）−（ｆ）は合成経路６に従い合成することもできる。すなわち、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）−（ｃ）（化合物（ＩＶ）においてＲ５がアルケニル基である化合物）より、合成経路２に従い化合物（ＩＩ）−（ｈ）が得られる。さらに化合物（ＩＩ）−（ｈ）と対応するハロゲン化化合物（ＩＸ）をＤＭＦ等の有機溶媒中、ＤＩＥＡ等の塩基、トリ−Ｏ−トリルホスフィン等の配位子及び酢酸パラジウム（ＩＩ）等の触媒存在下、８０℃から１２０℃で、３０分から２４時間反応させることにより、化合物（ＩＩ）−（ｆ）を得ることができる。【００３５】
【化８】
2006089485.tif 000009
【００３６】  化合物（ＩＩ）−（ｉ）（化合物（ＩＩ）において、Ｒ５がＣ≡ＣＲ９である化合物）は合成経路７に従い合成することもできる。すなわち、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）−（ｄ）（化合物（ＩＶ）においてＲ５がエチニル基である化合物）より、合成経路２に従い化合物（ＩＩ）−（ｊ）が得られる。さらに化合物（ＩＩ）−（ｊ）と対応するハロゲン化化合物（Ｘ）をＤＭＦ等の有機溶媒中、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム等の塩基、よう化銅（Ｉ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）等の触媒存在下、室温で、２時間から２４時間反応させることにより化合物（ＩＩ）−（ｉ）を得ることができる。【００３７】
【化９】
2006089485.tif 000010
【００３８】  また、化合物（ＩＩ）−（ｉ）は合成経路８に従って合成することもできる。すなわち、化合物（ＩＩ）−（ｇ）と対応するアルキン化合物（ＸＩ）をＤＭＦ等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム等の塩基、よう化銅（Ｉ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）等の触媒存在下、室温で、２時間から１２時間反応させることにより化合物（ＩＩ）−（ｉ）を得ることができる。【００３９】
【化１０】
2006089485.tif 000011
【００４０】  前記の合成経路により製造した本発明化合物は、汎用されている技術を使用して、前述した塩、水和物又は溶媒和物の形態とすることもできる。【００４１】  本発明化合物の医薬としての有用性を見出すために、ヒト型リコンビナントＤＨＯＤＨタンパクを使用し、アチーブス・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス、３２３巻、７９−８６頁（１９９５年）［Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ，３２３，７９−８６（１９９５）］に報告されているニトロブル−テトラゾリウム（以下、「ＮＢＴ」とする）の酸化還元反応を使用したＤＨＯＤＨ阻害活性の評価方法に準じて、本発明化合物のＤＨＯＤＨ阻害活性を評価・検討し、本発明化合物が優れたＤＨＯＤＨ阻害活性を有することを見出した。
さらに本発明化合物のより具体的な疾患への適用を評価・検討するため、
１）マウスタイプＩＩコラーゲン誘発関節炎モデルにおける本発明化合物の抗関節炎効果試験、
２）マウス遅延型過敏症モデルにおける本発明化合物の細胞性免疫に対する抑制効果試験、すなわち、ＤＴＨ抑制効果試験、
３）本発明化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるマウス同種異系リンパ球混合反応（ＭＬＲ）活性抑制効果試験を実施し、
いずれにおいても優れた効果を見出した。
尚、その詳細については、後述の実施例「薬理試験の項」で詳細に説明する。
上記試験の結果より、本発明化合物は、細胞増殖、破骨細胞分化、過剰な免疫反応（自己免疫反応、アレルギー反応、臓器移植時の拒絶反応、移植片対宿主疾患等）等に深く関与しているＤＨＯＤＨの活性を阻害し、細胞増殖、破骨細胞分化、過剰な免疫反応（自己免疫反応、アレルギー反応、臓器移植時の拒絶反応、移植片対宿主疾患等）等に関与する疾患、より具体的には、癌、骨・関節疾患（骨粗鬆症、変形性関節症等）、自己免疫疾患（乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、ぶどう膜炎、多発性筋炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病等）、アレルギー性疾患（アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、気管支喘息等）、臓器移植時の拒絶反応、移植片対宿主疾患等の予防又は治療剤として有用であることが実証された。【００４２】  本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化することができる。
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸，氷酢酸、トロメタモール等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール等の防腐剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤等を必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。
本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤は通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。また、点眼剤は通常０．０００１％〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。【００４３】  以下に本発明化合物の製造例、製剤例及び薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。【００４４】［製造例］
参考例１
４−（３−メチルフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（参考化合物１）
４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（５００μｌ、４．７１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、ｍ−クレゾール（４９２μｌ、４．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９７７ｍｇ，７．０７ｍｍｏｌ）を加え、６０度で２時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル（７０ｍｌ）とエーテル（７０ｍｌ）を加え、水（１００ｍｌ、３回）および飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物（１．１０ｇ）を黄色油状物として得た。（収率１００％）【００４５】
【表１】
2006089485.tif 000012
【００４６】参考例２
４−（３−メチルフェノキシ）アニリン（参考化合物２）
４−（３−メチルフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（参考化合物１、１．０７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（９８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（８１０ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。（収率８７％）【００４７】
【表２】
2006089485.tif 000013
【００４８】参考例３
３−メチル−４−（４−メチルベンジルオキシ）−１−ニトロベンゼン（参考化合物３）
２−メチル−４−ニトロフェノール（５００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、４−メチルベンジルブロミド（６０３ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６７６ｍｇ，４８９ｍｍｏｌ）を加え、６０度で２時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル（７０ｍｌ）とエーテル（７０ｍｌ）を加え、水（１００ｍｌ、３回）および飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物（７４４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。（収率８９％）【００４９】
【表３】
2006089485.tif 000014
【００５０】参考例４
３−メチル−４−（４−メチルベンジルオキシ）アニリン（参考化合物４）
３−メチル−４−（４−メチルベンジルオキシ）−１−ニトロベンゼン（参考化合物３、７３２ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、塩化すず（ＩＩ）・二水和物（１．２９ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を加え、７０度で３時間攪拌した。反応液を氷水（２００ｍｌ）にあけ、２規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えてアルカリ性とした。エーテル（２００ｍｌ）で抽出した後、有機層を水（１００ｍｌ）および飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（２１８ｍｇ）を淡茶色固体として得た。（収率３４％）【００５１】
【表４】
2006089485.tif 000015
【００５２】参考例５
ビス［４−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルカルボニルアミノ］フェニル］ジスルフィド（参考化合物５−１）
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸（２．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ）と４−アミノフェニルジスルフィド（１．０２ｇ、４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８ｍｌ）に溶解し、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４．０２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻した後、３日間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、水（７０ｍｌ）および飽和食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（２．８９ｇ）を淡橙色固体として得た。（定量的）【００５３】
【表５】
2006089485.tif 000016
以下、参考化合物２０−２と市販化合物を使用し、参考化合物５−１の製造方法に準じて、参考化合物５−２を得た。【００５４】
【表６】
2006089485.tif 000017
【００５５】参考例６
４−ベンゾイルアミノ−１−ニトロベンゼン（参考化合物６−１）
４−ニトロアニリン（６９２ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍｌ、２５．０ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（０，８８ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。析出物をクロロホルムで濾取することにより標記参考化合物（６５１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。（収率５４％）【００５６】
【表７】
2006089485.tif 000018
以下、、市販化合物を使用し、参考化合物６−１の製造方法に準じて、参考化合物６−２を得た。【００５７】
【表８】
2006089485.tif 000019
【００５８】参考例７
４−ベンゾイルアミノアニリン（参考化合物７−１）
４−ベンゾイルアミノ−１−ニトロベンゼン（参考化合物６−１、６０７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム−炭素（触媒量）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を留去した後、析出物をヘキサンで濾取することにより標記参考化合物（５１８ｍｇ）を白色固体として得た。（収率９７％）【００５９】
【表９】
2006089485.tif 000020
以下、参考化合物６−２を使用し、参考化合物７−１の製造方法に準じて、参考化合物７−２を得た。【００６０】
【表１０】
2006089485.tif 000021
【００６１】参考例８
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸（参考化合物８）
４−アミノ安息香酸（１．０１ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）−水（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１．５ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１０ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水（３０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え分配した後、水層を５％クエン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物（１．６６ｇ）を白色固体として得た。（収率９６％）【００６２】
【表１１】
2006089485.tif 000022
【００６３】参考例９
１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノベンゾイル）ピロリジン（参考化合物９−１）
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸（参考化合物８、１．００ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（３１０ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（０．４６ｍｌ、４．２１ｍｍｏｌ）、７−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５７８ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８９１ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液にクロロホルム（３０ｍｌ）を加え、水（５０ｍｌ、２回）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより、標記参考化合物（１．２４ｇ）を白色固体として得た。（収率１００％）【００６４】
【表１２】
2006089485.tif 000023
以下、、参考化合物８および市販化合物を使用し、参考化合物９−１の製造方法に準じて、参考化合物９−２〜９−４を得た。【００６５】
【表１３】
2006089485.tif 000024
【００６６】参考例１０
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノベンズアミド（参考化合物１０）
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸（参考化合物８、５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）とＮ−メチルアニリン（３０４μｌ、２．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３４μｌ、４．２２ｍｍｏｌ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８０２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日間攪拌した。反応液に水（３０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え分配した後、有機層を水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルで濾取することにより標記参考化合物（４０１ｍｇ）を白色固体として得た。（収率５８％）【００６７】
【表１４】
2006089485.tif 000025
【００６８】参考例１１
１−（４−アミノベンゾイル）ピロリジン塩酸塩（参考化合物１１−１）
１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノベンゾイル）ピロリジン（参考化合物９−１、１．１３ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−１．４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物（７２０ｍｇ）を無色油状物として得た。（収率８２％）【００６９】
【表１５】
2006089485.tif 000026
以下、、参考化合物９−２〜９−４および１０から選択される化合物を使用し、参考化合物１１−１の製造方法に準じて、参考化合物１１−２〜１１−５を得た。【００７０】
【表１６】
2006089485.tif 000027
【００７１】参考例１２
４−（２−メチルフェニル）アニリン（参考化合物１２−１）
４−ヨードアニリン（８７６ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）および２−メチルフェニルボロン酸（８１７ｍｇ、６００ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（２４６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）ジベンジリデンアセテート（２３２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（８ｍｌ）−１２規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）の混合溶液を加え８０度で一晩攪拌した。放冷後、不溶物をセライトで濾去し、酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（５８８ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。（収率８０％）【００７２】
【表１７】
2006089485.tif 000028
以下、、市販化合物を使用し、参考化合物１２−１の製造方法に準じて、参考化合物１２−２〜１２−２８を得た。【００７３】
【表１８】
2006089485.tif 000029
【表１９】
2006089485.tif 000030
【表２０】
2006089485.tif 000031
【表２１】
2006089485.tif 000032
【００７４】参考例１３
２−（４−ニトロフェニル）ベンゾチアゾール（参考化合物１３−１）
４−ニトロベンズアルデヒド（１．５１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、２−アミノベンゼンチオール（１．０７ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に懸濁し、６０度で４時間攪拌した。放冷後、析出物をトルエンで濾取することにより標記参考化合物（２２４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。（収率９％）【００７５】
【表２２】
2006089485.tif 000033
以下、、市販化合物を使用し、参考化合物１３−１の製造方法に準じて、参考化合物１３−２〜１３−６を得た。【００７６】
【表２３】
2006089485.tif 000034
【００７７】参考例１４
２−（４−アミノフェニル）ベンゾチアゾール（参考化合物１４−１）
２−（４−ニトロフェニル）ベンゾチアゾール（参考化合物１３−１、２０２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）に溶解し、二酸化白金（触媒量）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物（１７８ｍｇ）を灰色固体として得た。（収率１００％）【００７８】
【表２４】
2006089485.tif 000035
以下、、参考化合物１３−２〜１３−６を使用し、参考化合物１４−１の製造方法に準じて、参考化合物１４−２〜１４−６を得た。【００７９】
【表２５】
2006089485.tif 000036
【００８０】参考例１５
２−メチル−４−（２−フェニル−１−エチニル）アニリン（参考化合物１５−１）
４−ヨード−２−メチルアニリン（４７０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（２２０μｌ、２．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（８ｍｌ）、よう化銅（Ｉ）（４７．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（２３０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を加えて分配し、有機層を飽和食塩水（１２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（１８２ｍｇ）を橙色固体として得た。（収率４３％）【００８１】
【表２６】
2006089485.tif 000037
以下、、化合物１−８３、参考化合物１７−１８および市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物１５−１の製造方法に準じて、参考化合物１５−２〜１５−９を得た。【００８２】
【表２７】
2006089485.tif 000038
【表２８】
2006089485.tif 000039
【００８３】参考例１６
４−イソプロポキシ−１−エチニルベンゼン（参考化合物１６−１）
４−イソプロポキシ−１−（２−トリメチルシリル−１−エチニル）ベンゼン（参考化合物１５−７、８７１ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（１．７９ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（４３１ｍｇ）を無色油状物として得た。（収率７１％）【００８４】
【表２９】
2006089485.tif 000040
以下、、参考化合物１５−９を使用し、参考化合物１６−１の製造方法に準じて、参考化合物１６−２を得た。【００８５】
【表３０】
2006089485.tif 000041
【００８６】参考例１７
４−ｎ−ブトキシ−１−ヨードベンゼン（参考化合物１７−１）
４−ヨードフェノール（１．０１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１．９２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルブロミド（１．４６ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、６０度で２時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を加え分配し、有機層を水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（１．１６ｇ）を無色油状物として得た。（収率８８％）【００８７】
【表３１】
2006089485.tif 000042
以下、、参考化合物２４および市販化合物を使用し、参考化合物１７−１の製造方法に準じて、参考化合物１７−２〜１７−２９を得た。【００８８】
【表３２】
2006089485.tif 000043
【表３３】
2006089485.tif 000044
【表３４】
2006089485.tif 000045
【表３５】
2006089485.tif 000046
【００８９】参考例１８
４−アセチルアミノ−１−ヨードベンゼン（参考化合物１８−１）
４−ヨードアニリン（１．００ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９８ｍｌ、２２．９ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（４８８μｌ、６．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液にクロロホルム（３０ｍｌ）を加え、水（３０ｍｌ）、１規定塩酸（３０ｍｌ）、飽和重曹水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し得られた固体を酢酸エチルにて濾取することにより標記参考化合物（７１０ｍｇ）を白色固体として得た。（収率５９％）【００９０】
【表３６】
2006089485.tif 000047
以下、、市販化合物を使用し、参考化合物１８−１の製造方法に準じて、参考化合物１８−２を得た。【００９１】
【表３７】
2006089485.tif 000048
【００９２】参考例１９
１−ヨード−４−フェノキシカルボニルオキシベンゼン（参考化合物１９）
４−ヨードフェノール（１．００ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６０ｍｌ、９．１９ｍｍｏｌ）、クロロ炭酸フェニル（０．８５０ｍｌ、６．７８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３日間攪拌した後、反応液に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、水（２００ｍｌ）、飽和食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し得られた固体をヘキサンにて濾取することにより標記参考化合物（１．４０ｇ）を淡桃色固体として得た。（収率９０％）【００９３】
【表３８】
2006089485.tif 000049
【００９４】参考例２０
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５−ジヒドロピロール−２−カルボン酸（参考化合物２０−１）
３，４−デヒドロプロリン（４５５ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）−水（４ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチル（１５ｍｌ、３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物を無色油状物として得た。（定量的）【００９５】
【表３９】
2006089485.tif 000050
以下、、市販化合物を使用し、参考化合物２０−１の製造方法に準じて、参考化合物２０−２を得た。【００９６】
【表４０】
2006089485.tif 000051
【００９７】参考例２１
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アセトキシピロリジン−２−カルボン酸（参考化合物２１−１）
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（７６５ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（１ｍｌ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応液に水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ、２回）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（２５８ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率２９％）【００９８】
【表４１】
2006089485.tif 000052
以下、、市販化合物を使用し、参考化合物２１−１の製造方法に準じて、参考化合物２１−２を得た。【００９９】
【表４２】
2006089485.tif 000053
【０１００】参考例２２
４−（２−アミノエトキシ）−１−ヨードベンゼン（参考化合物２２）
１−ヨード−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）ベンゼン（参考化合物１７−１９、５０１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１５ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間３０分攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチルにて濾取することにより標記参考化合物（３４４ｍｇ）を白色固体として得た。（収率８３％）【０１０１】
【表４３】
2006089485.tif 000054
【００１０２】参考例２３
４−（ヒドロキシメチル）キノリン（参考化合物２３）
氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（５．３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）懸濁液に４−キノリンカルボキシアルデヒド（２０．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。水（３００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（４００ｍｌ、１回，１００ｍｌ、３回）で抽出し、有機層を飽和食塩水（２００ｍｌ、３回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた固体をジエチルエーテルでろ取することにより、標記参考化合物（１３．８ｇ）を橙白色固体として得た。（収率６９％）【０１０３】
【表４４】
2006089485.tif 000055
【０１０４】参考例２４
４−（クロロメチル）キノリン（参考化合物２４）
氷冷下、４−（ヒドロキシメチル）キノリン（参考化合物２３、１３．０ｇ、８１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に塩化チオニル（１２．０ｍｌ、１６５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチルでろ取することにより標記参考化合物を含む混合物（１７．２ｇ）を黄白色固体として得た。（定量的）【０１０５】
【表４５】
2006089485.tif 000056
【０１０６】参考例２５
１−ヨード−４−スルファモイルベンゼン（参考化合物２５）
氷冷下、２８％アンモニア水（１０ｍｌ）に４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド（２．０１ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液を滴下し１時間撹拌した。反応液に水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて分配し、有機層を１規定塩酸（３０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し得られた固体をヘキサン−酢酸エチル（２０：１）の溶液で濾取することにより標記参考化合物（１．７５ｇ）を白色固体として得た。（収率９３％）【０１０７】
【表４６】
2006089485.tif 000057
【００】参考例２６
１−ヨード−４−イソプロピルスルファモイルベンゼン（参考化合物２６−１）
窒素雰囲気下、イソプロピルアミン（６１９μｌ、７．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．８４ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた後、４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド（２．０１ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を滴下し４．５時間撹拌した。反応液に水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え分配し、有機層を水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をヘキサンで濾取することにより標記参考化合物（２．０１ｇ）を白色固体として得た。（収率９３％）【０１０８】
【表４７】
2006089485.tif 000058
以下、、市販化合物を使用し、参考化合物２６−１の製造方法に準じて、参考化合物２６−２を得た。【０１０９】
【表４８】
2006089485.tif 000059
【０１１０】参考例２７
４−シクロペンチルオキシ−１−ヨードベンゼン（参考化合物２７−１）
４−ヨードフェノール（３．３２ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．０７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液にシクロペンタノール（１．７ｍｌ、１８．７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、２．２Ｍ  ジエチルアゾジカルボキシレートトルエン溶液（１３．６ｍｌ、２９．９ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、室温に戻し一晩攪拌した。反応液に水（１００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１００ｍｌ、２回）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（３．２ｇ）を淡桃色固体として得た。（収率７４％）【０１１１】
【表４９】
2006089485.tif 000060
以下、、市販化合物を使用し、参考化合物２７−１の製造方法に準じて、参考化合物２７−２を得た。【０１１２】
【表５０】
2006089485.tif 000061
実施例１
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１−１）
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸（２．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロメチルアニリン（１．９３ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４．５７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻した後、一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、水（１００ｍｌ，２回）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物（２．６９ｇ）を白色固体として得た。（収率７５％）【０１１３】
【表５１】
2006089485.tif 000062
以下、、参考化合物２、４、７−１、７−２、１１−１〜１１−５、１２−１〜１２−２８、１４−１〜１４−６、１５−１〜１５−５、１５−８、２０−１、２０−２、２１−１、２１−２および市販化合物から選択される化合物を使用し、化合物１−１の製造方法に準じて、化合物１−２〜１−１７７を得た。【０１１４】
【表５２】
2006089485.tif 000063
【表５３】
2006089485.tif 000064
【表５４】
2006089485.tif 000065
【表５５】
2006089485.tif 000066
【表５６】
2006089485.tif 000067
【表５７】
2006089485.tif 000068
【表５８】
2006089485.tif 000069
【表５９】
2006089485.tif 000070
【表６０】
2006089485.tif 000071
【表６１】
2006089485.tif 000072
【表６２】
2006089485.tif 000073
【表６３】
2006089485.tif 000074
【表６４】
2006089485.tif 000075
【表６５】
2006089485.tif 000076
【表６６】
2006089485.tif 000077
【表６７】
2006089485.tif 000078
【表６８】
2006089485.tif 000079
【表６９】
2006089485.tif 000080
【表７０】
2006089485.tif 000081
【表７１】
2006089485.tif 000082
【表７２】
2006089485.tif 000083
【表７３】
2006089485.tif 000084
【表７４】
2006089485.tif 000085
【表７５】
2006089485.tif 000086
【表７６】
2006089485.tif 000087
【表７７】
2006089485.tif 000088
【表７８】
2006089485.tif 000089
【表７９】
2006089485.tif 000090
【表８０】
2006089485.tif 000091
【表８１】
2006089485.tif 000092
【０１１５】実施例２
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（化合物２−１）
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（４−クロロフェニル）−４−アセトキシピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１−１７０、１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、６０度で３時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて分配後、有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記化合物（１３２ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（定量的）
【表８２】
2006089485.tif 000093
以下、、化合物１−１７１を使用し、化合物２−１の製造方法に準じて、化合物２−２を得た。
【表８３】
2006089485.tif 000094
実施例３
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物３−１）
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（４−ビニルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１−１１９、８０２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）および４−ヨードベンゾトリフルオリド（８３７μｌ、５７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍｌ、６．３１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６８ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（４６８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波を照射（１００度、３０分）（マイルストーンゼネラル社製ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ）した。放冷後、反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）およびジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、水（１００ｍｌ、２回）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（１７０ｍｇ）を淡黄色固体として得た（収率１５％）。
【表８４】
2006089485.tif 000095
以下、、化合物１−１１９および市販化合物から選択される化合物を使用し、化合物３−１の製造方法に準じて、化合物３−２〜３−２９を得た。【０１１６】
【表８５】
2006089485.tif 000096
【表８６】
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【表８７】
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【表８８】
2006089485.tif 000099
【表８９】
2006089485.tif 000100
【表９０】
2006089485.tif 000101
【０１１７】実施例４
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（４−エトキシフェニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物４−１）
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（４−ヨードフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１−３０、８０４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および４−エトキシスチレン（５８０μｌ、３．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３０μｌ、４．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（１２６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、８０度で６．５時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１２０ｍｌ）を加えて分配し、有機層を飽和食塩水（１２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（４００ｍｇ）を黄色固体として得た（収率４８％）。【０１１８】
【表９１】
2006089485.tif 000102
以下、、化合物１−１３、１−３０、１−８１〜１−８４および市販化合物から選択される化合物を使用し、化合物４−１の製造方法に準じて、化合物４−２〜４−１９を得た。【０１１９】
【表９２】
2006089485.tif 000103
【表９３】
2006089485.tif 000104
【表９４】
2006089485.tif 000105
【表９５】
2006089485.tif 000106
【０１２０】実施例５
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物５）
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（４−ベンジルオキシフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１−８７、５．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を加えて、セライトで不溶物を濾去した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルで濾取することにより標記化合物（３．６３ｇ）を淡紫色固体として得た。（収率９４％）【０１２１】
【表９６】
2006089485.tif 000107
【０１２２】実施例６
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−［４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物６−１）
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物５、２０１ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、４−クロロベンジルブロミド（２７０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、６０度で４時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）を加え分配し、有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（２６０ｍｇ）を白色固体として得た。（収率９３％）【０１２３】
【表９７】
2006089485.tif 000108
以下、、化合物５および市販化合物から選択される化合物を使用し、化合物６−１の製造方法に準じて、化合物６−２〜６−１２を得た。【０１２４】
【表９８】
2006089485.tif 000109
【表９９】
2006089485.tif 000110
【０１２５】実施例７
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（４−メルカプトフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物７−１）
ビス［４−［（Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イルカルボニルアミノ］フェニル］ジスルフィド（参考化合物５−１、２．５０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍｌ）、水（８ｍｌ）、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）および１，４−ジオキサン（４ｍｌ）の混合溶液に溶解させ、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．８８ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）および５％クエン酸水溶液（２００ｍｌ）を加えて分配し、有機層を飽和食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をヘキサン−酢酸エチル（２：１）の混合溶媒で濾取することにより標記化合物（１．８６ｇ）を白色固体として得た。（収率７４％）【０１２６】
【表１００】
2006089485.tif 000111
以下、、参考化合物５−２を使用し、化合物７−１の製造方法に準じて、化合物７−２を得た。【０１２７】
【表１０１】
2006089485.tif 000112
【０１２８】実施例８
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−［４−（４−メトキシベンジルチオ）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物８−１）
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（４−メルカプトフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物７−１、２０２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２６４ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルクロリド（１７０μｌ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、６０度で１．５時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル（７０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を加え分配し、有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物を無色油状物（２６２ｍｇ）として得た。（収率９４％）【０１２９】
【表１０２】
2006089485.tif 000113
以下、、化合物７−１、７−２および市販化合物から選択される化合物を使用し、化合物８−１の製造方法に準じて、化合物８−２〜８−２２を得た。【０１３０】
【表１０３】
2006089485.tif 000114
【表１０４】
2006089485.tif 000115
【表１０５】
2006089485.tif 000116
【表１０６】
2006089485.tif 000117
【０１３１】実施例９
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（６−ベンジルチオ−３−ピリジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物９−１）
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（６−クロロ−３−ピリジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１−５４、２９８ｍｇ，０．９１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を１０分間窒素バブリングした後、窒素雰囲気下、炭酸カリウム（３０４ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、ベンジルメルカプタン（１２９μｌ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、１００度で一晩撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、水（１００ｍｌ、３回）、飽和食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（１１８ｍｇ）を無色固体で得た。（収率３１％）【０１３２】
【表１０７】
2006089485.tif 000118
以下、、化合物１−５４および市販化合物から選択される化合物を使用し、化合物９−１の製造方法に準じて、化合物９−２〜９−３を得た。【０１３３】
【表１０８】
2006089485.tif 000119
【０１３４】実施例１０
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−［４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１０−１）
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（４−エチニルフェニル）−ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１−１１３、３１５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンゾトリフルオリド（２７３ｍｇ、１００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（３．５ｍｌ）、よう化銅（Ｉ）（２０．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１１６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（８０ｍｌ）、エーテル（８０ｍｌ）と水（１６０ｍｌ）を加えて分配し、有機層を水（１６０ｍｌ）、飽和食塩水（１６０ｍｌ）で順次洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（４１９ｍｇ）を白色固体として得た。（収率９２％）【０１３５】
【表１０９】
2006089485.tif 000120
以下、、化合物１−５６、１−５７、１−１１３、１−１７３、１４、参考化合物１７−１〜２７、１８−１、１８−２、１９、２２、２５、２６−１、２６−２、２７−１、２７−２および市販化合物から選択される化合物を使用し、化合物１０−１の製造方法に準じて、化合物１０−２〜１０−１４５を得た。【０１３６】
【表１１０】
2006089485.tif 000121
【表１１１】
2006089485.tif 000122
【表１１２】
2006089485.tif 000123
【表１１３】
2006089485.tif 000124
【表１１４】
2006089485.tif 000125
【表１１５】
2006089485.tif 000126
【表１１６】
2006089485.tif 000127
【表１１７】
2006089485.tif 000128
【表１１８】
2006089485.tif 000129
【表１１９】
2006089485.tif 000130
【表１２０】
2006089485.tif 000131
【表１２１】
2006089485.tif 000132
【表１２２】
2006089485.tif 000133
【表１２３】
2006089485.tif 000134
【表１２４】
2006089485.tif 000135
【表１２５】
2006089485.tif 000136
【表１２６】
2006089485.tif 000137
【表１２７】
2006089485.tif 000138
【表１２８】
2006089485.tif 000139
【表１２９】
2006089485.tif 000140
【表１３０】
2006089485.tif 000141
【表１３１】
2006089485.tif 000142
【表１３２】
2006089485.tif 000143
【表１３３】
2006089485.tif 000144
【表１３４】
2006089485.tif 000145
【表１３５】
2006089485.tif 000146
【０１３７】実施例１１
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−［４−［２−（２−ナフチル）−１−エチニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１１−１）
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（４−エチニルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１−１１３、１．００ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、２−ブロモナフタレン（６５８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー（５８．２ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）に溶解し、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１２９ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、トリエチレンジアミン（７１３ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、水（５０ｍｌ、２回）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（６３２ｍｇ）を白色固体として得た。（収率４５％）【０１３８】
【表１３６】
2006089485.tif 000147
以下、、参考化合物１７−２８、１７−２９、化合物１−１１３、１−１７６および市販化合物から選択される化合物を使用し、化合物１１−１の製造方法に準じて、化合物１１−２〜１１−３２を得た。【０１３９】
【表１３７】
2006089485.tif 000148
【表１３８】
2006089485.tif 000149
【表１３９】
2006089485.tif 000150
【表１４０】
2006089485.tif 000151
【表１４１】
2006089485.tif 000152
【表１４２】
2006089485.tif 000153
【０１４０】実施例１２
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（４−アセチルアミノフェニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１２−１）
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（４−アミノフェニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物３−１８、１４８ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５３μｌ、１．４５ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（５２μｌ、０．７２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記化合物（１５８ｍｇ）を淡茶色固体として得た。（収率９７％）【０１４１】
【表１４３】
2006089485.tif 000154
以下、、化合物１０−８５および市販化合物を使用し、化合物１２−１の製造方法に準じて、化合物１２−２、１２−３を得た。【０１４２】
【表１４４】
2006089485.tif 000155
【０１４３】実施例１３
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（４−イソプロポキシフェニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１３−１）
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物３−１５、１９０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（１４０μｌ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、６０度で４時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル（８０ｍｌ）を加え水（５０ｍｌ、２回）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（１６５ｍｇ）を白色固体として得た。（収率７９％）【０１４４】
【表１４５】
2006089485.tif 000156
以下、、化合物１０−８５および市販化合物を使用し、化合物１３−１の製造方法に準じて、化合物１３−２〜１３−４を得た。【０１４５】
【表１４６】
2006089485.tif 000157
【０１４６】実施例１４
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（２−メチル−４−エチニルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１４）
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−［２−メチル−４−（２−トリメチルシリル−１−エチニル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド（参考化合物１５−６、４６６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（５５０ｍｇ、ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（４７７ｍｇ）を無色油状物として得た。（定量的）【０１４７】
【表１４７】
2006089485.tif 000158
【０１４８】実施例１５
（Ｒ）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（化合物１５−１）
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１−１、２．６９ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）−メタノール（５ｍｌ）の混合溶液に懸濁し、４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（３０ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残留物を酢酸エチル−ジエチルエーテルの混合溶液で濾取することにより標記化合物（１．７６ｇ）を白色固体として得た。（収率８０％）【０１４９】
【表１４８】
2006089485.tif 000159
以下、、化合物１−２〜１−５５、１−５８〜１−７８、１−８０、１−８２、１−８５〜１−１１２、１−１１４〜１−１１８、１−１２０〜１−１４８、１−１５２〜１−１７２、１−１７４、１−１７５、１−１７７、２−１、２−２、３−１〜３−２４、３−２６〜３−２９、４−１〜４−６、４−８〜４−１９、５、６−１〜６−１２、７−１、８−１〜８−２２、９−１〜９−３、１０−１〜１０−５１、１０−５４〜１０−１１９、１０−１２３〜１０−１２６、１０−１２８〜１３９、１０−１４４、１０−１４５、１１−１〜１１−１５、１１−１７〜２７、１１−３０〜１１−３２、１２−１〜１２−３、１３−１〜１３−４から選択される化合物を使用し、化合物１５−１の製造方法に準じて、化合物１５−２〜１５−４２４を得た。【０１５０】
【表１４９】
2006089485.tif 000160
【表１５０】
2006089485.tif 000161
【表１５１】
2006089485.tif 000162
【表１５２】
2006089485.tif 000163
【表１５３】
2006089485.tif 000164
【表１５４】
2006089485.tif 000165
【表１５５】
2006089485.tif 000166
【表１５６】
2006089485.tif 000167
【表１５７】
2006089485.tif 000168
【表１５８】
2006089485.tif 000169
【表１５９】
2006089485.tif 000170
【表１６０】
2006089485.tif 000171
【表１６１】
2006089485.tif 000172
【表１６２】
2006089485.tif 000173
【表１６３】
2006089485.tif 000174
【表１６４】
2006089485.tif 000175
【表１６５】
2006089485.tif 000176
【表１６６】
2006089485.tif 000177
【表１６７】
2006089485.tif 000178
【表１６８】
2006089485.tif 000179
【表１６９】
2006089485.tif 000180
【表１７０】
2006089485.tif 000181
【表１７１】
2006089485.tif 000182
【表１７２】
2006089485.tif 000183
【表１７３】
2006089485.tif 000184
【表１７４】
2006089485.tif 000185
【表１７５】
2006089485.tif 000186
【表１７６】
2006089485.tif 000187
【表１７７】
2006089485.tif 000188
【表１７８】
2006089485.tif 000189
【表１７９】
2006089485.tif 000190
【表１８０】
2006089485.tif 000191
【表１８１】
2006089485.tif 000192
【表１８２】
2006089485.tif 000193
【表１８３】
2006089485.tif 000194
【表１８４】
2006089485.tif 000195
【表１８５】
2006089485.tif 000196
【表１８６】
2006089485.tif 000197
【表１８７】
2006089485.tif 000198
【表１８８】
2006089485.tif 000199
【表１８９】
2006089485.tif 000200
【表１９０】
2006089485.tif 000201
【表１９１】
2006089485.tif 000202
【表１９２】
2006089485.tif 000203
【表１９３】
2006089485.tif 000204
【表１９４】
2006089485.tif 000205
【表１９５】
2006089485.tif 000206
【表１９６】
2006089485.tif 000207
【表１９７】
2006089485.tif 000208
【表１９８】
2006089485.tif 000209
【表１９９】
2006089485.tif 000210
【表２００】
2006089485.tif 000211
【表２０１】
2006089485.tif 000212
【表２０２】
2006089485.tif 000213
【表２０３】
2006089485.tif 000214
【表２０４】
2006089485.tif 000215
【表２０５】
2006089485.tif 000216
【表２０６】
2006089485.tif 000217
【表２０７】
2006089485.tif 000218
【表２０８】
2006089485.tif 000219
【表２０９】
2006089485.tif 000220
【表２１０】
2006089485.tif 000221
【表２１１】
2006089485.tif 000222
【表２１２】
2006089485.tif 000223
【表２１３】
2006089485.tif 000224
【表２１４】
2006089485.tif 000225
【表２１５】
2006089485.tif 000226
【表２１６】
2006089485.tif 000227
【表２１７】
2006089485.tif 000228
【表２１８】
2006089485.tif 000229
【表２１９】
2006089485.tif 000230
【表２２０】
2006089485.tif 000231
【表２２１】
2006089485.tif 000232
【表２２２】
2006089485.tif 000233
【０１５１】実施例１６
（Ｒ）−Ｎ’−（３−クロロ−４−シアノフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩（化合物１６）
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（３−クロロ−４−シアノフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１−７９、２５．０ｍｇ、０．０７１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２５０μｌ、３．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去することにより標記化合物（２５．４ｍｇ）を白色固体として得た。（収率９８％）【０１５２】
【表２２３】
2006089485.tif 000234
【０１５３】実施例１７
（Ｒ）−Ｎ’−［４−（１−メチルインドール−５−イル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１７−１）
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−［４−（１−メチルインドール−５−イル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１−１５１、７１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解し、２，６−ルチジン（８０μｌ、０．６８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（６５μｌ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ、２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をヘキサンで濾取することにより標記化合物（４９．３ｍｇ）を淡褐色粉末として得た。（収率９１％）【０１５４】
【表２２４】
2006089485.tif 000235
以下、、化合物１−１１３、１−１１９、１−１４９、１−１５０、３−２５、４−７、１０−５２、１０−５３、１０−１２０〜１０−１２２、１０−１２７、１０−１４０〜１０−１４３、１１−１６、１１−２８、１１−２９から選択される化合物を使用し、化合物１７−１の製造方法に準じて、化合物１７−２〜１７−２０を得た。【０１５５】
【表２２５】
2006089485.tif 000236
【表２２６】
2006089485.tif 000237
【表２２７】
2006089485.tif 000238
【表２２８】
2006089485.tif 000239
【０１５６】実施例１８
（Ｒ）−Ｎ’−（４−フェネチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩（化合物１８−１）
（Ｒ）−Ｎ’−［４−［（Ｅ）−２−フェニル−１−エテニル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（化合物１５−１８２、２０２ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（触媒量）を加え水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。セライトで不溶物を濾去し、減圧下溶媒を留去することにより標記化合物（１７３ｍｇ）を白色固体として得た。（収率８６％）【０１５７】
【表２２９】
2006089485.tif 000240
以下、、化合物１５−１８６、１５−２１４を使用し、化合物１８−１の製造方法に準じて、化合物１８−２、１８−３を得た。【０１５８】
【表２３０】
2006089485.tif 000241
【０１５９】実施例１９
（Ｒ）−Ｎ−アセチル−Ｎ’−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１９−１）
（Ｒ）−Ｎ’−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩（化合物１５−２９、２００ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍｌ）に加え、ピリジン（２ｍｌ）、塩化アセチル（８２μｌ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液に水（２０ｍｌ）、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え分配し，有機層を水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標的化合物（５９ｍｇ）を乳白色固体として得た。（収率２９％）【０１６０】
【表２３１】
2006089485.tif 000242
以下、、市販化合物を使用し、化合物１９−１の製造方法に準じて、化合物１９−２〜１９−４を得た。【０１６１】
【表２３２】
2006089485.tif 000243
【０１６２】実施例２０
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（４−クロロフェニル）−ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物２０−１）
（Ｒ）−Ｎ’−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩（化合物１５−２９、１４９ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２３８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（３６μｌ、０．５７８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）を加え分配し、有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（５１ｍｇ）を無色油状物として得た。（収率３８％）【０１６３】
【表２３３】
2006089485.tif 000244
以下、、市販化合物を使用し、化合物２０−１の製造方法に準じて、化合物２０−２を得た。【０１６４】
【表２３４】
2006089485.tif 000245
【０１６５】［製剤例］
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
１）錠剤（１００ｍｇ中）
本発明化合物                            １ｍｇ
乳糖                                    ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン                    ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム    ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ０．６ｍｇ
上記処方の錠剤にコーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等の通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とする錠剤を得ることができる。また、本発明化合物並びに添加物の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望の錠剤を得ることもできる。【０１６６】２）カプセル剤（１５０ｍｇ中）
本発明化合物                          ５ｍｇ
乳糖                                  １４５ｍｇ
本発明化合物並びに乳糖の混合比を適宜変更することで、所望のカプセル剤を得ることができる。【０１６７】３）点眼剤（１００ｍｌ中）
本発明化合物                    １００ｍｇ
塩化ナトリウム                  ９００ｍｇ
ポリソルベート８０              ２００ｍｇ
水酸化ナトリウム                適量
塩酸                            適量
滅菌精製水                      適量
本発明化合物並びに添加物の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望の点眼剤を得ることができる。【０１６８】［薬理試験］
１．ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（以下、「ＤＨＯＤＨ」とする）阻害活性評価試験
ＤＨＯＤＨ阻害活性を評価する方法の一つとして、ニトロブルーテトラゾリウム（以下、「ＮＢＴ」とする）の酸化還元反応を用いた評価系がアチーブス・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス、３２３巻、７９−８６頁（１９９５年）［Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ，３２３，７９−８６（１９９５）］に報告されている。そこで、ＤＨＯＤＨ標品としてヒト型リコンビナントＤＨＯＤＨタンパクを用いて、前記文献記載の方法に準じ試験を実施し、本発明化合物のＤＨＯＤＨ阻害活性を評価した。
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物をジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」とする）に溶解後、得られた溶液を０．１％トリトンＸ−１００含有トリス緩衝液で希釈し、５０μｇ／ｍＬの被験化合物溶液を調製した。
（試薬の調製）
ＮＢＴ溶液：ＮＢＴを０．１％トリトンＸ−１００含有トリス緩衝液で希釈し、１ｍＭの溶液を調製した。
デシルユビキノン溶液：デシルユビキノンをＤＭＳＯに溶解した後、得られた溶液を０．１％ドリトンＸ−１００含有トリス緩衝液で希釈し、０．５ｍＭの溶液を調製した。
ジヒドロオロト酸（以下、「ＤＨＯ」とする）溶液：ＤＨＯを０．１％トリトンＸ−１００含有トリス緩衝液で希釈し、５ｍＭの溶液を調製した。
（試験方法及び測定方法）
１）３８４穴プレートにＮＢＴ溶液、デシルユビキノン溶液及びＤＨＯ溶液を１穴あたり各々１０μＬずつ注入し、次いで、被験化合物溶液及びＤＨＯＤＨ溶液をこの順で１穴あたり各々１０μＬずつ添加した。
２）得られた混合溶液を空気雰囲気遮光下、３０℃で、１時間インキュベーションした。
３）１０％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液を１穴あたり１０μＬずつ添加し、反応を停止させた。
４）吸光光度計（マルチラベルカウンタ−ＡＲＶＯ）に前記プレートを装着して、５４０ｎｍにおける各穴の吸光度を測定した。
５）被験化合物溶液に代えて２．５％ＤＭＳＯを用いて、他は前記１〜４）と同じ操作を行った。その結果をコントロールとした。
６）被験化合物溶液に代えて２．５％ＤＭＳＯを、また、ＤＨＯ溶液に代えて０．１％トリトンＸ−１００含有トリス緩衝液を用いて、他は前記１〜５）と同じ操作を行い、その結果をブランクとした。
（酵素阻害率の計算式）
酵素阻害率（％）は以下の式により算出した。
酵素阻害率（％）＝１００×｛１−（被験化合物懸濁液の吸光度−ブランクの吸光度）／（コントロ−ルの吸光度−ブランクの吸光度）｝【０１６９】（試験結果及び考察）
試験結果の一例として、被験化合物（化合物１５−１、化合物１５−２２、化合物１５−２５、化合物１５−２６、化合物１５−２９、化合物１５−３１、化合物１５−３２、化合物１５−３９、化合物１５−４８、化合物１５−８７、化合物１５−８８、化合物１５−８９、化合物１５−９１、化合物１５−９４、化合物１５−９５、化合物１５−９６、化合物１５−９７、化合物１５−９８、化合物１５−９９、化合物１５−１００、化合物１５−１０２、化合物１５−１０３、化合物１５−１１４、化合物１５−１１６、化合物１５−１１９、化合物１５−１２０、化合物１５−１２１、化合物１５−１２３、化合物１５−１２４、化合物１５−１２５、化合物１５−１２８、化合物１５−１３１、化合物１５−１３２、化合物１５−１３３、化合物１５−１３４、化合物１５−１３５、化合物１５−１４５、化合物１５−１４７、化合物１５−１６７、化合物１５−１６９、化合物１５−１７４、化合物１５−１８２、化合物１５−１８７、化合物１５−１８８、化合物１５−１８９、化合物１５−１９０、化合物１５−１９１、化合物１５−１９２、化合物１５−２００、化合物１５−２０２、化合物１５−２０３、化合物１５−２０６、化合物１５−２０９、化合物１５−２１６、化合物１５−２２５、化合物１５−２２９、化合物１５−２３０、化合物１５−２３２、化合物１５−２３９、化合物１５−２４０、化合物１５−２４１、化合物１５−２４５、化合物１５−２４６、化合物１５−２４７、化合物１５−２５０、化合物１５−２５７、化合物１５−２６６、化合物１５−２６７、化合物１５−２７０、化合物１５−２７１、化合物１５−２７３、化合物１５−２７４、化合物１５−２８８、化合物１５−２９２、化合物１５−２９３、化合物１５−２９４、化合物１５−３２３、化合物１５−３２４、化合物１５−３２５、化合物１５−３３４、化合物１５−３３８、化合物１５−３７３、化合物１５−３９７、化合物１５−４０７、化合物１５−４０８、化合物１５−４１５、化合物１５−４１８、化合物１５−４１７、化合物１５−４２１、化合物１７−１、化合物１７−３、化合物１７−５、化合物１７−９及び化合物１８−１）の酵素阻害率（％）を表Ｉに示す。【０１７０】
【表２３５】
2006089485.tif 000246
【表２３６】
2006089485.tif 000247
【０１７１】  表１で示されたとおり、本発明化合物は優れたＤＨＯＤＨ阻害活性を有し、細胞増殖、破骨細胞分化、過剰な免疫反応（自己免疫反応、アレルギー反応、臓器移植時の拒絶反応、移植片対宿主疾患（ｇｒａｆｔ  ｖｅｒｓｕｓ  ｈｏｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）等）等が関与する疾患の予防又は治療剤として有用である。本発明化合物は特に癌、骨・関節疾患（骨粗鬆症、変形性関節症等）、自己免疫疾患（乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、ぶどう膜炎、多発性筋炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病等）、アレルギー性疾患（アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、気管支喘息）、臓器移植時の拒絶反応、移植片対宿主疾患等の予防又は治療剤として有用である。【０１７２】２．マウスタイプＩＩコラーゲン誘発関節炎モデルに対する効果
本発明化合物の抗関節炎効果を評価するため、マウスタイプＩＩコラーゲン誘発関節炎モデルを用いて試験を行った。尚、評価指標として、マウスに本発明化合物を経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇ）した時の関節炎スコア抑制率を用いた。また、本評価はネイチャー、２８３巻、６６６−６６８頁（１９８０年）［Ｎａｔｕｒｅ２８３，６６６−６６８（１９８０）］に準じて実施した。
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物を適量秤量した後、１％メチルセルロース溶液に溶解し、被験化合物溶液とした。
（試験方法及び測定方法）
１）雄性ＤＢＡ／１Ｊ系マウスの尾根部皮内にウシタイプＩＩコラーゲンとフロインド完全アジュバント（Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ａｄｊｕｖａｎｔ）を一緒に投与し、この日を感作日（０日目）とした。
２）感作日から２１日目に再度、ウシタイプＩＩコラーゲンとフロインド完全アジュバントを一緒に投与して、関節炎を惹起させた。
３）感作日から３９日目に目視により関節炎の程度を評価しスコア化を行った。
４）スコア化は以下表ＩＩに示す評価基準に基づき５段階で行い、４肢の各スコアの合計を関節炎スコアとした。
５）尚、被験化合物溶液は、感作日から１日１回（計４０日間）経口投与した。
６）また、被験化合物溶液に代えて１％メチルセルロース溶液を用いて、前記１〜５と同じ操作を行い、その結果をコントロール群とした。【０１７３】
【表２３７】
2006089485.tif 000248
（関節炎スコア抑制率の計算式）
関節炎スコア抑制率（％）は以下の式により算出した。
関節炎スコア抑制率（％）
＝１００×（１−被験化合物投与群の関節炎スコア／コントロール群の関節炎スコア）【０１７４】（試験結果及び考察）
試験結果の一例として、被験化合物（化合物１５−１８２、化合物１５−２４６、化合物１５−２４７、化合物１５−２６７及び化合物１５−２７３）の関節炎スコア抑制率を表ＩＩＩに示す。【０１７５】
【表２３８】
2006089485.tif 000249
表ＩＩＩで示したとおり、本発明化合物は優れた抗関節炎効果を有し、関節リウマチ等の骨・関節疾患の治療剤として有用である。【０１７６】３．マウス遅延型過敏症モデルに対する効果
本発明化合物の細胞性免疫に対する抑制効果を評価するため、マウス遅延型過敏症モデルを用い試験を行った。尚、評価指標として、マウスに本発明化合物を経口投与（３０ｍｇ／ｋｇ）した時の遅延型過敏症（以下、「ＤＴＨ」とする）抑制率を用いた。本評価はアールツナイミッテル・フォーシュ、４０巻（ＩＩ号）、１１２５−１１３１頁（１９９０年）［Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ  Ｆｏｒｓｃｈ，４０（ＩＩ），１１２５−１１３１（１９９０）］に準じて実施した。
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物を適量秤量した後、１％メチルセルロース溶液に溶解し、得られた溶液を被験化合物溶液とした。
（試験方法及び測定方法）
１）雄性Ｃ５７ＢＬ／６系マウスの背部皮内にメチル牛血清アルブミン（ｍｅｔｈｙｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ、以下、ｍＢＳＡとする）とフロインド完全アジュバント（Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ａｄｊｕｖａｎｔ）を一緒に投与し、この日を感作日（０日目）とした。
２）感作日から５日目にｍＢＳＡを後肢足蹠皮内に投与してＤＴＨを惹起した。
３）５日目の投与から２４時間後の足幅の増加量をシックネスゲージで測定した。
４）尚、被験化合物溶液は感作日から１日１回（計６日間）経口投与した。
５）また、被験化合物溶液に代えて１％メチルセルロース溶液を用いて、前記１〜４と同じ操作を行い、その結果をコントロール群とした。
（ＤＴＨ抑制率の計算式）
ＤＴＨ抑制率（％）は以下の式により算出した。
ＤＴＨ抑制率（％）＝１００×（１−被験化合物投与群の足幅の増加量／コントロール群の足幅の増加量）【０１７７】（試験結果及び考察）
試験結果の一例として、被験化合物（化合物１５−１、化合物１５−１８２、化合物１５−２５７、化合物１５−２７３、化合物１５−２７４、化合物１５−３２５、化合物１５−３２６及び化合物１７−９）のＤＴＨ抑制率を表ＩＶに示す。【０１７８】
【表２３９】
2006089485.tif 000250
表ＩＶに示したとおり、本発明化合物は優れたＤＴＨ抑制効果を有し、自己免疫疾患、アレルギー性疾患等の治療剤として有用である。【０１７９】４．リンパ球混合反応に対する効果
本発明化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける免疫抑制活性を評価するため、マウス同種異系リンパ球混合反応を用いて試験を行った。すなわち、マイトマイシンＣで処理した異系マウスリンパ球を刺激細胞した時の、反応細胞（リンパ球）の増殖率によりリンパ球混合反応（以下、「ＭＬＲ」とする）活性を測定した。尚、ＭＬＲ抑制効果は１０μＭでの抑制率で示した。
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物をジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」とする）に溶解後、１０％ウシ胎児血清含有ＲＰＭＩ−１６４０（以下、「培養液」とする）で希釈し、被験化合物溶液とした。
（マウスリンパ球の調製）
ＢＡＬＢ／ｃ系マウスの脾臓から細胞分画を調製し、溶血処理したものを反応細胞（リンパ球）として用いた。また、Ｃ５７ＢＬ／６系マウスの脾臓から細胞分画を調製し、溶血処理及びマイトマイシンＣ処理したものを刺激細胞（異系マウスリンパ球）として用いた。
（試験方法及び測定方法）
１）９６穴培養プレート（ハーフエリア）に１．６×１０７ｃｅｌｌ／ｍＬに調製した反応細胞（リンパ球）及び刺激細胞（異系マウスリンパ球）を各々１穴あたり１０μＬずつ添加した。
２）被験化合物溶液を１穴あたり２０μＬずつ添加した。
３）炭酸ガス培養器内で３日間培養を行った。
４）細胞増殖能測定試薬（商品名：Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ；プロメガ社製）１穴あたり２０μＬずつ添加し、これを被験化合物処置サンプルとした。
５）被験化合物処置サンプルからの化学発光強度をルミノメーターにより測定した。
６）尚、被験化合物溶液に代えて培養液を用いて、前記１〜５と同じ操作を行い、その結果をコントロールとした。
７）また、刺激細胞及び被験化合物溶液に代えて培養液を用いて、前記１〜５と同じ操作を行い、その結果をブランクとした。
（ＭＬＲ抑制率の計算式）
ＭＬＲ抑制率（％）は以下の式により算出した。
ＭＬＲ抑制率（％）＝１００×｛１−（被験化合物処置サンプルの化学発光強度−ブランクの化学発光強度）／（コントロールの化学発光強度−ブランクの化学発光強度）｝【０１８０】（試験結果及び考察）
試験結果の一例として、被験化合物（化合物１５−１、化合物１５−２２、化合物１５−９０、化合物１５−９３、化合物１５−９６、化合物１５−９９、化合物１５−１２０、化合物１５−１２１、化合物１５−１３２、化合物１５−１３５、化合物１５−１８２、化合物１５−１８７、化合物１５−２００、化合物１５−２０２、化合物１５−２１１、化合物１５−２２４、化合物１５−２２５、化合物１５−２３６、化合物１５−２３７、化合物１５−２５４及び化合物１５−３２６）のＭＬＲ抑制率を表Ｖに示す。【０１８１】
【表２４０】
2006089485.tif 000251
表Ｖで示したとおり、本発明化合物は優れたＭＬＲ活性抑制効果を有し、臓器移植時の拒絶反応の抑制剤、移植片対宿主疾患治療剤等として有用である。