(57)【要約】【課題】優れたＪＮＫ特異的阻害作用を有しかつ優れた経口吸収性を示す、ＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療剤を提供すること。【解決手段】式【化１】2006016375.tif 000047〔式中の各記号は明細書に定義したとおり〕で表される化合物またはその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2006016375.tif 000041
〔式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｘは置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基を示し、Ｒ１は置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、Ｒ２はアシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
環Ａが式
【化２】
2006016375.tif 000042
〔式中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表されるベンゼン環である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂが無置換のベンゼン環である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘがメチレンである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいイミダゾリル基、置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいトリアゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいイソオキサゾリル基または置換されていてもよいチアゾリル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が置換されていてもよいピラゾリル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が式−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ（式中、ＲＡは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表されるアシル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ＲＡがＣ１−７アルキル基である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−Ｎ−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
６−クロロ−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、および
２−（３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミドからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、および
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミドからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物または請求項１２記載のプロドラッグを含有することを特徴とする医薬。
【請求項１４】
ＪＮＫ阻害剤である、請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
ＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療剤である、請求項１３記載の医薬。
【請求項１６】
慢性もしくは急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型もしくは拘束型心筋症、急性心筋梗塞、急性もしくは慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮能不全、高血圧症、高血圧症に合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症、冠血管形成術後再狭窄、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、アレルギー疾患、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬、癌、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害または脊椎損傷の予防・治療剤あるいは心筋梗塞予後の改善剤である、請求項１３記載の医薬。
【請求項１７】
脳卒中、脳血管障害または心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックもしくは移植時の拒絶の予防・治療剤である、請求項１３記載の医薬。
【請求項１８】
（１）式
【化３】
2006016375.tif 000043
〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式
Ｈ２Ｎ−Ｘ−Ｒ１〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応させる、または
（２）式
【化４】
2006016375.tif 000044
〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩と式Ｌ−Ｘ−Ｒ１〔式中、Ｌは脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させる、または
（３）式
【化５】
2006016375.tif 000045
〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を分子内環化反応に付すことを特徴とする式
【化６】
2006016375.tif 000046
〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物または請求項１２記載のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＪＮＫの阻害方法。
【請求項２０】
請求項１記載の化合物または請求項１２記載のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療方法。
【請求項２１】
請求項１記載の化合物または請求項１２記載のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における慢性もしくは急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型もしくは拘束型心筋症、急性心筋梗塞、急性もしくは慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮能不全、高血圧症、高血圧症に合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症、冠血管形成術後再狭窄、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、アレルギー疾患、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬、癌、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害または脊椎損傷の予防・治療方法あるいは心筋梗塞予後の改善方法。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物または請求項１２記載のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における脳卒中、脳血管障害または心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックもしくは移植時の拒絶の予防・治療方法。
【請求項２３】
ＪＮＫ阻害剤の製造のための請求項１記載の化合物または請求項１２記載のプロドラッグの化合物の使用。
【請求項２４】
ＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療剤の製造のための請求項１記載の化合物または請求項１２記載のプロドラッグの使用。
【請求項２５】
慢性もしくは急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型もしくは拘束型心筋症、急性心筋梗塞、急性もしくは慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮能不全、高血圧症、高血圧症に合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症、冠血管形成術後再狭窄、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、アレルギー疾患、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬、癌、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害または脊椎損傷の予防・治療剤あるいは心筋梗塞予後の改善剤の製造のための請求項１記載の化合物または請求項１２記載のプロドラッグの使用。
【請求項２６】
脳卒中、脳血管障害または心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックもしくは移植時の拒絶の予防・治療剤の製造のための請求項１記載の化合物または請求項１２記載のプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬として有用なｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ〔c-Jun N-terminal kinase (ＪＮＫ)〕ＪＮＫ阻害作用を有する新規イソキノリノン誘導体、その製造方法および用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類の細胞は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）ファミリーメンバーを介するシグナルカスケードの活性化により、細胞外の刺激に応答する。ＭＡＰＫには、c-Jun N-terminal kinase (ＪＮＫ) （別名：ストレス活性化プロテインキナーゼ（ＳＡＰＫ））、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、extracellular signal regulated kinase（ＥＲＫ）の３種があり、成長因子、サイトカイン、紫外線照射、ストレス誘導剤など様々なシグナルにより活性化される。ＭＡＰＫは、セリン・スレオニンキナーゼであることから、活性化ループにあるＴｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒ配列のスレオニンとチロシンの両方がリン酸化されることによって活性化される。ＭＡＰＫは、様々な転写因子をリン酸化・活性化することで、特定の遺伝子の発現を調節し、細胞外の刺激に対する特異的な応答を仲介している。
【０００３】
ＪＮＫにはｊｎｋ１、ｊｎｋ２およびｊｎｋ３の３つの遺伝子が同定されており、哺乳類では少なくとも１０種のアイソフォームが存在している（非特許文献１参照）。ｊｎｋ１およびｊｎｋ２は多くの組織で発現しているが、ｊｎｋ３は脳で特異的に発現していることから、ｊｎｋ３は特に神経機能に関与する可能性がある。ストレス応答性ＭＡＰキナーゼファミリーのＪＮＫシグナル伝達系は、浸透圧変化、ＤＮＡ損傷、アニソマイシン、熱ショック、紫外線照射、虚血、炎症性サイトカインなどや、アポトーシス誘導に関わる様々なストレス刺激によって活性化されることから、ストレス応答を担う主要な細胞内情報伝達経路を構成すると考えられている（非特許文献２参照）。活性化されたＪＮＫは、ｃ−Ｊｕｎ，ＡＴＦ−２，Ｅｌｋ１，ｐ５３やcell death domain protein (ＤＥＮＮ)など各種転写因子や細胞死（アポトーシス）シグナルを活性化することで、特定遺伝子の転写活性を規制し、あるいはアポトーシスを誘導して、各種ストレスなどの環境変化に応答している（非特許文献３参照）。癌、細胞死、アレルギー、喘息、心疾患、自己免疫性疾患、虚血性疾患、炎症、神経変性疾患など様々な病態や疾患においてＪＮＫの慢性的な活性化が見られることから、ＪＮＫの活性化がこれら疾患の発病や増悪に密接に関与していることが示唆されている。〔本明細書中では、このようなＪＮＫの活性化が関与する病態または疾患を「ＪＮＫ関連病態または疾患」と表す。〕
【０００４】
ＪＮＫと各種ＪＮＫ関連病態または疾患の関係としては、例えば、心筋細胞においては、伸展刺激や虚血によりＪＮＫが活性化し、ストレスシグナルを伝達していることが知られている。ＪＮＫは、カテコラミン、アンジオテンシンＩＩやエンドセリンによっても活性化され、心肥大や線維化に関与する因子（ＢＮＰ／ＡＮＰ、ＴＮＦ−α、ＴＧＦ−β、ＭＭＰｓなど）の発現を調節している（非特許文献４〜６参照）。最近になって、心筋梗塞発症後、心不全患者の心臓ＪＮＫ活性が上昇していることや、ＭＫＫ７（ＪＮＫ選択的キナーゼ）心臓過剰発現マウスが心不全を呈することが報告され、心不全進行過程でのＪＮＫの関与が示唆されている（非特許文献７参照）。また、圧負荷心肥大モデルにおいてドミナントネガティブによるＪＮＫ阻害は、血圧に影響することなく心肥大を抑制することが報告されている（非特許文献８参照）。さらに、虚血・再灌流モデルにおいて、ドミナントネガティブＭＫＫ７はＪＮＫ活性を低下させ、心筋細胞死を抑制することが報告されている。このことから、ＪＮＫの阻害剤は虚血性心疾患、心不全、心筋梗塞予後ならびに心肥大の治療に有効である可能性がある。
【０００５】
ＪＮＫはＩＬ−２のプロモーターを活性化することで、Ｔ細胞活性化に重要な役割を果たしている。また最近のノックアウトマウスを用いた実験から、ＪＮＫはＴｈ１およびＴｈ２細胞の分化にも重要な役割を果たしていることが報告されている。したがって、ＪＮＫの阻害剤は病的免疫疾患の治療に有効である可能性がある（非特許文献９〜１３参照）。
【０００６】
リウマチ患者の滑膜細胞ではＪＮＫが活性化されており、ＪＮＫがＩＬ−１刺激滑膜細胞におけるＭＭＰ遺伝子の発現を調節していることから、リウマチ患者の関節破壊にＪＮＫが大きく関与していることが報告されている（非特許文献１４参照）。このことから、ＪＮＫの阻害剤はリウマチの治療に有効である可能性がある。
【０００７】
ＪＮＫ３ノックアウトマウスでは、カイニン酸の多量投与による神経細胞のアポトーシスに抵抗することから、ＪＮＫ３はグルタメート型の神経毒性発現において重要な役割を果たしている（非特許文献１５参照）。また、ＪＮＫ３は低酸素または虚血状態の神経細胞において活性化されてアポトーシスを引き起こす。これらのことからＪＮＫの阻害剤はアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病のような神経変性疾患または虚血、出血性の脳卒中の治療に有効である可能性がある。
【０００８】
また、ＪＮＫ１欠損マウスを使った実験から、ＪＮＫが肥満とインスリン抵抗性に関わる重要なメディエータであることが報告されている（非特許文献１６参照）。
【０００９】
これまで、ＪＮＫ阻害作用を有する化合物は、例えばインドリノン誘導体が特許文献１、２および３に、ウラシル誘導体が特許文献４に、イソオキサゾール誘導体が特許文献５に、チオフェンスルホンアミド誘導体が特許文献６ないし８に、ピラゾロアントロン誘導体が特許文献９に、ピリミジルイミダゾール誘導体が特許文献１０にそれぞれ開示されている。
【００１０】
一方、イソキノリノン誘導体は、特許文献１１〜１９に開示されている。
【特許文献１】国際公開第９９／３５９０６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／３５９０９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９９／３５９２１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第００／７５１１８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／１２６２１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０１／２３３７８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０１／２３３７９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０１／２３３８２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０１／１２６０９号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０１／９１７４９号パンフレット
【特許文献１１】特開平１０−２９８１６４号公報
【特許文献１２】特開２０００−７２６７５号公報
【特許文献１３】特開２０００−７２７５１号公報
【特許文献１４】特開平５−１３２４６３号公報
【特許文献１５】特開平６−３２１９０６号公報
【特許文献１６】特開平７−０１０８４４号公報
【特許文献１７】特開平７−０７６５７３号公報
【特許文献１８】国際公開第０２／０６２７６４号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第０３／０６８７５０号パンフレット
【非特許文献１】「エンボ・ジャーナル（ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ）」，１９９６年，第１５巻，ｐ．２７６０−２７７０
【非特許文献２】「バイオケミカ・エト・バイオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ）」，１９９７年，第１３３３巻，ｐ．Ｆ８５−Ｆ１０４
【非特許文献３】「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）」，１９９８年，第９５巻，ｐ．２５８６−２５９１
【非特許文献４】「ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，第２７０巻，ｐ．２９７１０−２９７１７
【非特許文献５】「ファセブ・ジャーナル（ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ）」，１９９６年，第１０巻，ｐ．６３１−６３６
【非特許文献６】「サーキュレーション・リサーチ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」，１９９７年，第８０巻，ｐ．１３９−１４６
【非特許文献７】「ジャーナル・オブ・モレキュラー・アンド・セルラー・カーディオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ）」，１９９９年，第３１巻，ｐ．１４２９−１４３４
【非特許文献８】「ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）」，１９９９年，第１０４巻，ｐ．３９１−３９８
【非特許文献９】「ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）」，１９９９年，第１６２巻，ｐ．３１７６−３１８７
【非特許文献１０】「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）」，１９９８年，第２８巻，ｐ．３８６７−３８７７
【非特許文献１１】「ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディシン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」，１９９７年，第１８６巻，ｐ．９４１−９５３
【非特許文献１２】「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）」，１９９６年，第２６巻，ｐ．９８９−９９４
【非特許文献１３】「カレント・バイオロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）」，１９９９年，第９巻，ｐ．１１６−１２５
【非特許文献１４】「ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）」，２００１年，第１０８巻，ｐ．７３−８１
【非特許文献１５】「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」，１９９７年，第３８９巻，ｐ．８６５−８７０
【非特許文献１６】「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」，２００２年，第４２０巻，ｐ．３３３−３３６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
上記従来のＪＮＫ阻害作用を有する化合物は、ＪＮＫ阻害作用が必ずしも十分ではなく、また他のキナーゼ阻害作用との選択性が不十分であるなど、有効性や副作用の危険性などの安全面で問題が残っている。また、物性（安定性、溶解性など）、経口吸収性やターゲット臓器への移行性などが十分ではないため、医薬として実用上満足な結果が得られているとは言えず、ＪＮＫ関連病態または疾患に有効な医薬として優れたＪＮＫ阻害剤の開発が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療剤として、イソキノリノン骨格を有する有用でかつ安全なＪＮＫ阻害剤を提供するものである。
【００１３】
本発明者らは、鋭意種々研究を重ねた結果、イソキノリノン骨格を有する化合物またはその塩がその特異的な化学構造に基づいて、予想外にも優れたＪＮＫ特異的阻害活性を有し、更に安定性・溶解性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、哺乳動物のＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療剤として安全かつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【００１４】
すなわち、本発明は、
［１］式
【００１５】
【化１】
2006016375.tif 000002
【００１６】
〔式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｘは置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基を示し、Ｒ１は置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、Ｒ２はアシル基を示す。〕で表される化合物（以下、単に化合物（Ｉ）ということがある。）またはその塩；
［２］環Ａが式
【００１７】
【化２】
2006016375.tif 000003
【００１８】
〔式中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表されるベンゼン環である、上記［１］記載の化合物；
［３］Ｒ３がハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基である、上記［２］記載の化合物；
［４］環Ｂが無置換のベンゼン環である、上記［１］記載の化合物；
［５］Ｘがメチレンである、上記［１］記載の化合物；
［６］Ｒ１が置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいイミダゾリル基、置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいトリアゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいイソオキサゾリル基または置換されていてもよいチアゾリル基である、上記［１］記載の化合物；
［７］Ｒ１が置換されていてもよいピラゾリル基である、上記［１］記載の化合物；
［８］Ｒ２が式−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ（式中、ＲＡは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表されるアシル基である、上記［１］記載の化合物；
［９］ＲＡがＣ１−７アルキル基である、上記［８］記載の化合物；
［１０］３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−Ｎ−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
６−クロロ−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、および
２−（３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミドからなる群から選択される上記［１］記載の化合物；
［１１］３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、および
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミドからなる群から選択される上記［１］記載の化合物；
［１２］上記［１］記載の化合物のプロドラッグ；
［１３］上記［１］記載の化合物または上記［１２］記載のプロドラッグを含有することを特徴とする医薬；
［１４］ＪＮＫ阻害剤である、上記［１３］記載の医薬；
［１５］ＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療剤である、上記［１３］記載の医薬；
［１６］慢性もしくは急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型もしくは拘束型心筋症、急性心筋梗塞、急性もしくは慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮能不全、高血圧症、高血圧症に合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症、冠血管形成術後再狭窄、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、アレルギー疾患、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬、癌、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害または脊椎損傷の予防・治療剤あるいは心筋梗塞予後の改善剤である、上記［１３］記載の医薬；
［１７］脳卒中、脳血管障害または心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックもしくは移植時の拒絶の予防・治療剤である、上記［１３］記載の医薬；
［１８］（１）式
【００１９】
【化３】
2006016375.tif 000004
【００２０】
〔式中の記号は上記［１］記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式
Ｈ２Ｎ−Ｘ−Ｒ１〔式中の記号は上記［１］記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応させる、または
（２）式
【００２１】
【化４】
2006016375.tif 000005
【００２２】
〔式中の記号は上記［１］記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩と式Ｌ−Ｘ−Ｒ１〔式中、Ｌは脱離基を、他の記号は上記［１］記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させる、または
（３）式
【００２３】
【化５】
2006016375.tif 000006
【００２４】
〔式中の記号は上記［１］記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を分子内環化反応に付すことを特徴とする式
【００２５】
【化６】
2006016375.tif 000007
【００２６】
〔式中の記号は上記［１］記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法；
［１９］上記［１］記載の化合物または上記［１２］記載のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＪＮＫの阻害方法；  
［２０］上記［１］記載の化合物または上記［１２］記載のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療方法；
［２１］上記［１］記載の化合物または上記［１２］記載のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における慢性もしくは急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型もしくは拘束型心筋症、急性心筋梗塞、急性もしくは慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮能不全、高血圧症、高血圧症に合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症、冠血管形成術後再狭窄、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、アレルギー疾患、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬、癌、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害または脊椎損傷の予防・治療方法あるいは心筋梗塞予後の改善方法；
［２２］上記［１］記載の化合物または上記［１２］記載のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における脳卒中、脳血管障害または心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックもしくは移植時の拒絶の予防・治療方法；
［２３］ＪＮＫ阻害剤の製造のための上記［１］記載の化合物または上記［１２］記載のプロドラッグの化合物の使用；
［２４］ＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療剤の製造のための上記［１］記載の化合物または上記［１２］記載のプロドラッグの使用；
［２５］慢性もしくは急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型もしくは拘束型心筋症、急性心筋梗塞、急性もしくは慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮能不全、高血圧症、高血圧症に合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症、冠血管形成術後再狭窄、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、アレルギー疾患、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬、癌、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害または脊椎損傷の予防・治療剤あるいは心筋梗塞予後の改善剤の製造のための上記［１］記載の化合物または上記［１２］記載のプロドラッグの使用；
［２６］脳卒中、脳血管障害または心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックもしくは移植時の拒絶の予防・治療剤の製造のための上記［１］記載の化合物または上記［１２］記載のプロドラッグの使用。
【発明の効果】
【００２７】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、優れたＪＮＫ特異的阻害作用を有し、優れた経口吸収性を示すことから、安全かつ有効な医薬としてＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療に有利に用いられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
前記式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ「置換されていてもよいベンゼン環」を示す。
環Ａおよび環Ｂがそれぞれ有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。
なかでも、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル、アリルなど）、置換されていてもよいフェニル基（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、カルボキシル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルなど）、Ｃ５−７シクロアルキル−アミノ基、Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、Ｃ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなど）、ヒドロキシ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、ホルミル基、メルカプト基、Ｃ１−４アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど）、スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど）、カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ５−７シクロアルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなど）などが好ましく用いられる。これらの置換基は環Ａおよび環Ｂ上の置換可能な位置に１ないし３個置換されていてもよい。好ましい環Ａおよび環Ｂの態様については、後に説明する。
【００２９】
本明細書中で用いられる用語「ハロゲン原子」とは、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを示す。
本明細書中で用いられる用語「低級」とは、特に断りがない限り、炭素数が１〜６であることを示す。例えば「低級アルキル」は炭素数１〜６のアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）を示し、「低級アルコキシ」はアルキル部の炭素数が１〜６であるアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）を示す。
【００３０】
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」とは、例えばアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アリール基などを示す。
該「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルなどの「直鎖状または分枝状のＣ１−１５アルキル基」など、好ましくはＣ１−８アルキル基が用いられ、より好ましくはＣ１−７アルキル基が用いられ、さらに好ましくはＣ１−６アルキル基が用いられ、特に好ましくはＣ１−４アルキル基が用いられる。
該「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどの「Ｃ３−１０シクロアルキル基」などが用いられ、より好ましくはＣ３−８シクロアルキル基が用いられ、さらに好ましくはＣ５−７シクロアルキル基が用いられる。
該「アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、３−ブテニル、３−オクテニル、９−オクタデセニルなどの「Ｃ２−１８アルケニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ２−６アルケニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ２−４アルケニル基が用いられる。
該「シクロアルケニル基」としては、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどの「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ３−８シクロアルケニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ５−７シクロアルケニル基が用いられる。
該「アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニルなどの「Ｃ２−８アルキニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ２−６アルキニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ２−４アルキニル基が用いられる。
該「アラルキル基」としては、Ｃ７−１６アラルキル基などが用いられ、具体的には、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルなどのフェニル−Ｃ１−６アルキル基および、例えば（１−ナフチル）メチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチルなどのナフチル−Ｃ１−６アルキル基などが挙げられる。
該「アリール基」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェナントリル、アントリル（ａｎｔｈｒｙｌ）などの芳香族単環式、２環式または３環式のＣ６−１４アリール基、ビフェニル基、トリル基などが用いられ、好ましくは、フェニル、ナフチルなどのＣ６−１０アリール基、より好ましくはフェニルが用いられる。
【００３１】
該「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えば、（ｉ）ニトロ基、（ｉｉ）ヒドロキシ基、オキソ基、（ｉｉｉ）シアノ基、（ｉｖ）カルバモイル基、（ｖ）モノ−またはジ−Ｃ１−５アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル、Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなど；該Ｃ１−５アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、４ないし６員環状アミノ基（例えば、モルホリノなど）、シアノ基、５ないし１０員複素環基（例えば、ピリジルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、トリ（Ｃ１−４アルキル）シリルオキシ基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシなど）、カルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ３−６シクロアルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−シクロプロピルカルバモイルなど；該シクロアルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ２−４アルケニル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−アリルカルバモイルなど；該アルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−フェニル−カルバモイル基、モノ−またはジ−ベンジル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−フェニルアミノ−カルバモイル基、Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ１−４アルコキシ−カルバモイル基、（ｖｉ）カルボキシル基、（ｖｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、１−メチル−１−プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、（ｖｉｉｉ）スルホ基、（ｉｘ）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、（ｘ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基、（ｘｉ）フェノキシ基、フェノキシ−Ｃ１−４アルキル基、フェノキシ−Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルカルボニル−オキシ基、カルバモイルオキシ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイルオキシ基、（ｘｉｉ）ハロゲン化されていてもよいフェニル基、ハロゲン化されていてもよいフェニル−Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいフェニル−Ｃ２−４アルケニル基、ハロゲン化されていてもよいフェノキシ基（例えば、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモフェノキシなど）、ピリジルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基、（ｘｉｉｉ）ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、シアノ基、オキセタニル基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−５アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなど）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基、（ｘｉｖ）メルカプト基、チオキソ基、（ｘｖ）ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ１−４アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンジルオキシ基またはベンジルチオ基、（ｘｖｉ）ハロゲン化されていてもよいフェニルチオ基、ピリジルチオ基、フェニルチオ−Ｃ１−４アルキル基、ピリジルチオ−Ｃ１−４アルキル基、（ｘｖｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなど）、フェニルスルフィニル基、フェニルスルフィニル−Ｃ１−４アルキル基、（ｘｖｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、フェニルスルホニル基、フェニルスルホニル−Ｃ１−４アルキル基、（ｘｉｘ）アミノ基、アミノスルホニル基、モノ−またはジ−Ｃ１−５アルキルアミノスルホニル基（例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ペンチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニルなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、（ｘｘ）Ｃ１−１０アシル−アミノ基（例えば、Ｃ１−６アルカノイルアミノ（例、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ等）、ベンゾイルアミノ等；Ｃ１−１０アシルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ等；Ｃ１−６アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい））、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ（例、ベンゼンスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ等；Ｃ６−１０アリールはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルアミノ基、（ｘｘｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、（ｘｘｉｉ）４ないし６員環状アミノ基（例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニルなど）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル基（例えば、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルなど、該環状アミノはＣ１−４アルキル、５ないし１０員複素環（例えば、ピリジルなど）、ヒドロキシなどで置換されていてもよい）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル−オキシ基（例えば、１−ピロリジニルカルボニルオキシ、ピペリジノカルボニルオキシ、モルホリノカルボニルオキシ、チオモルホリノカルボニルオキシ、１−ピペラジニルカルボニルオキシなど）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル−アミノ基（例えば、１−ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジノカルボニルアミノ、モルホリノカルボニルアミノ、チオモルホリノカルボニルアミノ、１−ピペラジニルカルボニルアミノなど）、４ないし６員環状アミノ−スルホニル基（例えば、１−ピロリジニルスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、１−ピペラジニルスルホニルなど）、４ないし６員環状アミノ−Ｃ１−４アルキル基、（ｘｘｉｉｉ）ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アシルオキシ基およびヒドロキシ基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アシル基（例えば、ホルミル、アセチルなどのハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルカノイルなど）またはベンゾイル基、（ｘｘｉｖ）ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゾイル基、（ｘｘｖ）５ないし１０員複素環基（例えば、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、インドリルなど；該複素環基はＣ１−４アルキル基などで置換されていてもよい）、（ｘｘｖｉ）５ないし１０員複素環−カルボニル基（例えば、２−または３−チエニルカルボニル、２−または３−フリルカルボニル、３−，４−または５−ピラゾリルカルボニル、２−，４−または５−チアゾリルカルボニル、３−，４−または５−イソチアゾリルカルボニル、２−，４−または５−オキサゾリルカルボニル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリルカルボニル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリルカルボニル、２−，３−または４−ピリジルカルボニル、２−，４−または５−ピリミジルカルボニル、３−または４−ピリダジニルカルボニル、キノリルカルボニル、イソキノリルカルボニル、インドリルカルボニルなど；該複素環基はＣ１−４アルキル基などで置換されていてもよい）、（ｘｘｖｉｉ）ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−４アルコキシイミノ基、アリール基（例えば、１−または２−ナフチルなど）、（ｘｘｖｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ１−４アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、テトラフルオロエチレンジオキシなど）、（ｘｘｉｘ）Ｃ１−４アルキル−カルボニル−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチルカルボニルメチル、エチルカルボニルメチル、プロピルカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチルなど）、カルボキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メチルカルボニルエチル、プロポキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルなど）、（ｘｘｘ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル−Ｃ１−４アルキル基（例えば、カルバモイルメチル、Ｎ−シクロプロピル−カルバモイルメチル、Ｎ−（ｔ−ブチル）−カルバモイルメチル、Ｎ−トリフルオロエチル−カルバモイルメチルなど）、（ｘｘｘｉ）
Ｃ３−６シクロアルキル基（例えば、シクロプロピルなど）、（ｘｘｘｉｉ）アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−１０アシル−アミノ基およびＣ１−４アルコキシカルボニル−アミノ基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノなど）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基などが用いられる。該「炭化水素基」は、置換可能な位置に、これらの置換基を１ないし５個有していてもよく、２以上を有する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００３２】
「炭化水素基」が、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはアラルキル基である場合には、例えば、Ｃ１−１０アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、デシルなど）、Ｃ２−１０アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルなど）、フェニル−Ｃ２−４アルケニル基（例えばフェニルエテニルなど）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルケニル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−ビニルカルバモイルなど）、Ｃ６−１４アリール基（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｃ７−２０アラルキル基（例えばベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチルなど）、スチリル基、オキソ基などで置換されていてもよい。「炭化水素基」の「置換基」は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。
また、「炭化水素基」が、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アラルキル基、アリール基などの環状基である場合、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ２−５アルキレンオキシ基などの置換基を有していてもよく、あるいは、これらの環状基同士が縮合して、２環式または３環式の縮合炭化水素基を形成していてもよく、かかる縮合炭化水素基は、前述の「アルキル基」および「シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様な基を有していてもよい。
「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基などが好ましく、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、フェニル基などがより好ましく、とりわけ、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基などが好ましい。
【００３３】
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。
【００３４】
「芳香族複素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５または６員の芳香族単環式複素環基、および例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル、ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾリル、ベンゾ〔１，２，５〕オキサジアゾリル等の８〜１６員（好ましくは、８〜１２員）の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した５または６員の芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは、１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した複素環または前記した５または６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２〜３個（好ましくは、２個）が縮合した複素環、より好ましくは前記した５または６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環）等が挙げられる。
「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル（好ましくは、１−ピペリジニルまたは４−ピペリジニル）、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族単環式複素環基（脂肪族単環式複素環基）、２，３−ジヒドロインドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル等のように前記した非芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは１個）と縮合した複素環基、前記した非芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは１個）が前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の複素環１〜２個（好ましくは１個）と縮合した複素環基、あるいは１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した芳香族単環式複素環基または芳香族縮合複素環基の一部または全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。
該「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、５または６員の芳香族単環式複素環基などが好ましく、該「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基としては、「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の基などが挙げられる。
【００３５】
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいチオール基」としては、それぞれ、「置換されていてもよい炭化水素基」、「アシル基」、「置換スルフィニル基」、「置換スルホニル基」、「置換されていてもよいアルコキシカルボニル基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」、「置換されていてもよい複素環基」などの置換基を有していてもよい「アミノ基」、「ヒドロキシ基」および「チオール基」などが挙げられるが、なかでも、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ等）、置換されていてもよいフェニル（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ、カルボキシルおよびハロゲン原子から選ばれた置換基で置換されていてもよいフェニルなど）および５ないし１０員複素環基（例、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、インドリルなど；該複素環基はＣ１−４アルキル基などで置換されていてもよい）から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アシル（Ｃ１−６アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等）、ベンゾイル等）、置換スルホニル（Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル等）、ベンゼンスルホニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）、フェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、置換されていてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、フェニルカルバモイル等のＣ１−６アルキル基、フェニル基などの置換基１〜２個で置換されていてもよいカルバモイル基など）、複素環基（前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基など）等の置換基を有していてもよい「アミノ基」、「ヒドロキシ基」および「チオール基」などが挙げられる。
【００３６】
また、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノにおける２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成してもよく、この様な場合の環状アミノ基としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペラジニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノ基などが挙げられる。
【００３７】
本明細書中で用いられる用語「アシル基」としては、例えばＲＡＣＯＯＨなどのカルボン酸、例えばＲＡＯＰＯ（ＯＲＢ）ＯＨなどのリン酸（ＲＡは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、ＲＢは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）などからＯＨ基を除いて得られるアシル基が用いられ、具体的には式−Ｃ(＝Ｏ）−ＲＡ、−Ｐ(＝Ｏ）（ＯＲＡ）（ＯＲＢ）（式中の記号は前記と同意義を示す）で表されるアシル基などが用いられる。
【００３８】
本明細書中で用いられる「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」としては、例えばＲｃＳＯ２Ｈなどのスルフィン酸およびＲｃＳＯ３Ｈなどのスルホン酸（式中、Ｒｃは置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基等を示す）のそれぞれからＯＨ基を除いて得られるスルフィニル基およびスルホニル基が用いられ、具体的には式−Ｓ(＝Ｏ）−Ｒｃで表されるスルフィニル基（式中、Ｒｃは前記と同意義を示す）、式−Ｓ(＝Ｏ）２−Ｒｃで表されるスルホニル基（式中、Ｒｃは前記と同意義を示す）などが用いられる。
Ｒｃで示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基等」における炭化水素基ならびに複素環基は、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基などが用いられる。また、「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」の置換基である「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいアミノ基」としては前記した「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいアミノ基」と同様の基などが用いられ、該ヒドロキシ基およびアミノ基に置換していてもよい置換基の好ましいものとしては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基、アシル基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、アミノ基、複素環基（前記した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基など）などが挙げられる。また「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」の置換基である炭化水素基および複素環基に置換していてもよい置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環」における「複素環」が有していてもよい置換基と同様の基などが用いられる。
【００３９】
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、無置換のカルバモイルのほか、Ｎ−モノ置換カルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイルが挙げられる。
【００４０】
該「置換されていてもよいカルバモイル基」の「カルバモイル基」の置換基としては、前記「置換されていてもよいアミノ基」の「アミノ基」の置換基と同様の基など（「置換されていてもよい炭化水素基」、「アシル基」、「置換スルフィニル基」、「置換スルホニル基」、「置換されていてもよいアルコキシカルボニル基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」（好ましくは、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、フェニルカルバモイル等のＣ１−６アルキル基、フェニル基などの置換基１〜２個で置換されていてもよいカルバモイル基など）、「置換されていてもよい複素環基」など）などが挙げられるが、前記「置換されていてもよいアミノ基」を有する「カルバモイル基」（すなわち、「置換されていてもよいカルバゾイル基」）、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」を有する「カルバモイル基」（すなわち、「置換されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基」）などであってもよく、また、Ｎ，Ｎ−ジ置換カルバモイルにおける２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成してもよく、この様な場合の環状アミノカルボニルとしては、例えば１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペラジニルカルボニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）、アシル基（例、ホルミル、アセチル、ベンゾイル等）、置換スルホニル基（例、メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）、フェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）等を有していてもよい１−ピペラジニルカルボニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノカルボニルなどであってもよい。
【００４１】
本明細書中で用いられる用語「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、式−ＣＯＯＲＤ（ＲＤは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基などが挙げられるが、なかでも、遊離のカルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、複素環オキシカルボニル、複素環メチルオキシカルボニル等が好ましく用いられる。
【００４２】
「低級アルコキシカルボニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル等が挙げられ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等のＣ１−３アルコキシカルボニル等が好ましい。
【００４３】
該「低級アルコキシカルボニル」は「低級アルコキシ」の「低級アルキル」部分に置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」の置換基として挙げた基と同様の基などが同様な数用いられる。
【００４４】
「アリールオキシカルボニル」としては、例えばフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル等のＣ７−１２アリールオキシカルボニル等が好ましい。
【００４５】
「アラルキルオキシカルボニル」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ７−１５アラルキルオキシカルボニル等（好ましくは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルなど）が好ましい。
【００４６】
「複素環オキシカルボニル」および「複素環メチルオキシカルボニル」における複素環としては、前記した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様なものが用いられ、例えば、ピリジル、キノリル、インドリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル等が好ましく用いられる。
【００４７】
該「アリールオキシカルボニル」、「アラルキルオキシカルボニル」、「複素環オキシカルボニル」および「複素環メチルオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」の置換基として挙げた基と同様の基などが同様な数用いられる。
【００４８】
前記式中、環Ａとしては、式
【００４９】
【化７】
2006016375.tif 000008
【００５０】
（式中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。）で表されるベンゼン環（すなわち、１−イソキノリノン骨格において、５位、７位および８位が無置換であり、６位に置換基Ｒ３を有する）が好ましく用いられる。
【００５１】
前記式中、Ｒ３としては、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基などが好ましく、なかでも、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としての「アルキル基」が有していてもよい置換基と同様の基などを有していてもよいＣ１−６アルキル基など）、置換されていてもよいアミノ基などが好ましく、とりわけ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基などが好ましく、ハロゲン原子、メチル基などが特に好ましく用いられる。
【００５２】
前記式中、環Ｂとしては、２個以下の置換基を有していてもよいベンゼン環であることが好ましい。また、環Ｂとしては、メタおよび／またはパラ位に置換基を有していてもよいベンゼン環であることが好ましく、無置換のベンゼン環であることがさらに好ましい。
【００５３】
前記式中、Ｘは「置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基」を示す。
【００５４】
該「置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基」の「二価の鎖状の炭化水素基」としては、上記した「置換されていてもよい炭化水素基」のうちの直鎖状または分枝状のものから、結合手部分の炭素原子に付加している水素原子１個を除いて形成される二価の基などが用いられ、例えば、Ｃ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン等）、Ｃ２−６アルケニレン（例えば、ビニレン、プロピレン、１−または２−ブテニレン、ブタジエニレン等）およびＣ２−８アルキニレン（例えば、エチニレン、１−または２−プロピニレン、１−または２−ブチニレン等）等が用いられる。
【００５５】
「置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基」における二価の鎖状の炭化水素基が有していてもよい置換基としては、上記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の基などが同様な数用いられる。該置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど；該Ｃ１−４アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、置換されていてもよいフェニル（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、カルボニル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルなど）、オキソ基などが好ましい。
【００５６】
Ｘとしては、メチレン等が特に好ましい。
【００５７】
前記式中、Ｒ１は、「置換されていてもよい芳香族複素環基」であり、当該基中の「芳香族複素環基」としては、例えば、上記「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」で述べた「芳香族複素環基」が挙げられ、５または６員の芳香族単環式複素環基（例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの基）が好ましく、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基およびチアゾリル基などがより好ましく、ピラゾリル基が最も好ましい。
Ｒ１における上記「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「置換基」としては、上記「置換されていてもよい複素環基」の説明で例示した「置換基」が挙げられる。好ましくは、Ｒ１におけるこのような「置換基」には次のものが挙げられる。
カルバモイル基；
モノ−またはジ−Ｃ１−５アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル、Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなど；該Ｃ１−５アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、４ないし６員環状アミノ基（例えば、モルホリノなど）、シアノ基、５ないし１０員複素環基（例えば、ピリジルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、トリ（Ｃ１−４アルキル）シリルオキシ基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシなど）、カルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ３−６シクロアルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−シクロプロピルカルバモイルなど；該シクロアルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ２−４アルケニル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−アリルカルバモイルなど；該アルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−フェニル−カルバモイル基、モノ−またはジ−ベンジル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−フェニルアミノ−カルバモイル基、Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ１−４アルコキシ−カルバモイル基；
ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、シアノ基、オキセタニル基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−５アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなど）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基；
ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、フェニルスルホニル基、フェニルスルホニル−Ｃ１−４アルキル基；
アミノ基、アミノスルホニル基、モノ−またはジ−Ｃ１−５アルキルアミノスルホニル基（例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ペンチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニルなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）；
Ｃ１−４アルキル−カルボニル−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチルカルボニルメチル、エチルカルボニルメチル、プロピルカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチルなど）、カルボキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メチルカルボニルエチル、プロポキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルなど）；および
ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル−Ｃ１−４アルキル基（例えば、カルバモイルメチル、Ｎ−シクロプロピル−カルバモイルメチル、Ｎ−（ｔ−ブチル）−カルバモイルメチル、Ｎ−トリフルオロエチル−カルバモイルメチルなど）からなる群から選択される１または２の置換基である。
【００５８】
前記式中、Ｒ２はアシル基である。Ｒ２としては、例えば上記「アシル基」の説明で例示したものと同様のアシル基が挙げられ、好ましくは、式−Ｃ(＝Ｏ）−ＲＡ（ＲＡは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表されるアシル基が挙げられる。
上記式−Ｃ(＝Ｏ）−ＲＡで表されるアシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、クロトニル、ベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、トリフルオロアセチル、（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノペンタ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノオクタ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−４−メチルペンタ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−エトキシカルボニルプロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−フェニルプロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−ピリジン−３−イルプロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−ピリジン−４−イルプロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−イソオキサゾール−４−イルプロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−イソオキサゾール−５−イルプロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−４−フェニルブタ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−（２−チエニル）プロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−（２−フリル）プロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−（３−チエニル）プロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−（３−フリル）プロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−ピラジン−２−イルプロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパ−２−エノイルなどが挙げられ、なかでも、ＲＡがアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルなどのＣ１−７アルキル基である−Ｃ(＝Ｏ）−ＲＡで表されるアシル基、およびＲＡが（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノペンタ−２−エノイルなどの式
【００５９】
【化８】
2006016375.tif 000009
【００６０】
（式中、ＲＡ'はＣ１−５アルキル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。）で表される基である−Ｃ(＝Ｏ）−ＲＡで表されるアシル基がより好ましい。
【００６１】
あるいは、Ｒ１が「置換されていてもよいピラゾリル基」である場合は、Ｒ２は上述のアシル基のほか、エステル化されていてもよいカルボキシル基であってもよい。Ｒ２における「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、例えば、上記「エステル化されていてもよいカルボキシル基」の説明で例示した式−ＣＯＯＲＤ（ＲＤは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基が挙げられ、なかでも、低級アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル等）が好ましい。
Ｒ１が「置換されていてもよいピラゾリル基」であって、かつＲ２が「エステル化されていてもよいカルボキシル基」である化合物もまた、化合物（Ｉ）と同等のＪＮＫ阻害活性を有する。
【００６２】
本発明において特に好ましい化合物としては、具体的には、例えば以下のものが挙げられる：
［Ａ］環Ａは式
【００６３】
【化９】
2006016375.tif 000010
【００６４】
（式中、Ｒ３’はハロゲン原子を示す。）で表されるベンゼン環を示し、
環Ｂは無置換のベンゼン環を示し、
Ｘはメチレンを示し、
Ｒ１は、カルバモイル基；
モノ−またはジ−Ｃ１−５アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル、Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなど；該Ｃ１−５アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、４ないし６員環状アミノ基（例えば、モルホリノなど）、シアノ基、５ないし１０員複素環基（例えば、ピリジルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、トリ（Ｃ１−４アルキル）シリルオキシ基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシなど）、カルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ３−６シクロアルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−シクロプロピルカルバモイルなど；該シクロアルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ２−４アルケニル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−アリルカルバモイルなど；該アルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−フェニル−カルバモイル基、モノ−またはジ−ベンジル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−フェニルアミノ−カルバモイル基、Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ１−４アルコキシ−カルバモイル基；
ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、シアノ基、オキセタニル基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−５アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなど）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基；
ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、フェニルスルホニル基、フェニルスルホニル−Ｃ１−４アルキル基；
アミノ基、アミノスルホニル基、モノ−またはジ−Ｃ１−５アルキルアミノスルホニル基（例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ペンチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニルなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）；
Ｃ１−４アルキル−カルボニル−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチルカルボニルメチル、エチルカルボニルメチル、プロピルカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチルなど）、カルボキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メチルカルボニルエチル、プロポキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルなど）；および
ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル−Ｃ１−４アルキル基（例えば、カルバモイルメチル、Ｎ−シクロプロピル−カルバモイルメチル、Ｎ−（ｔ−ブチル）−カルバモイルメチル、Ｎ−トリフルオロエチル−カルバモイルメチルなど）
からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル基またはピラゾリル基を示し、
Ｒ２はＣ１−７アルキル−カルボニル基を示す、化合物（Ｉ）またはその塩；
［Ｂ］環Ａは式
【００６５】
【化１０】
2006016375.tif 000011
【００６６】
（式中、Ｒ３’はハロゲン原子を示す。）で表されるベンゼン環を示し、
環Ｂは無置換のベンゼン環を示し、
Ｘはメチレンを示し、
Ｒ１は、カルバモイル基；
モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなど；該Ｃ１−４アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ３−６シクロアルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−シクロプロピルカルバモイルなど；該シクロアルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ２−４アルケニル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−アリルカルバモイルなど；該アルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−フェニル−カルバモイル基、モノ−またはジ−ベンジル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−フェニルアミノ−カルバモイル基；
ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなど）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基；
ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、フェニルスルホニル基、フェニルスルホニル−Ｃ１−４アルキル基；
アミノ基、アミノスルホニル基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基（例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニルなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）；
Ｃ１−４アルキル−カルボニル−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチルカルボニルメチル、エチルカルボニルメチル、プロピルカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチルなど）、カルボキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルなど）；および
ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル−Ｃ１−４アルキル基（例えば、カルバモイルメチル、Ｎ−シクロプロピル−カルバモイルメチル、Ｎ−トリフルオロエチル−カルバモイルメチルなど）
からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル基またはピラゾリル基を示し、
Ｒ２はＣ１−７アルキル−カルボニル基を示す、化合物（Ｉ）またはその塩；
［Ｃ］環Ａは式
【００６７】
【化１１】
2006016375.tif 000012
【００６８】
（式中、Ｒ３’はハロゲン原子を示す。）で表されるベンゼン環を示し、
環Ｂは無置換のベンゼン環を示し、
Ｘはメチレンを示し、
Ｒ１は、カルバモイル基；
モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなど；該Ｃ１−４アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ２−４アルケニル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−アリルカルバモイルなど；該アルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−フェニル−カルバモイル基、モノ−またはジ−ベンジル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−フェニルアミノ−カルバモイル基；
ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなど）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基；
ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、フェニルスルホニル基、フェニルスルホニル−Ｃ１−４アルキル基；および
アミノ基、アミノスルホニル基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基（例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニルなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）；
からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル基またはピラゾリル基を示し、
Ｒ２はＣ１−７アルキル−カルボニル基を示す、化合物（Ｉ）またはその塩；
［Ｄ］４−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド、
４−（（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−Ｎ−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド、
６−ブロモ−２−（（２−メチル−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン、
６−クロロ−２−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン、
４−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−Ｎ，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド、
６−クロロ−２−（（２−メチル−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン、
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド、
６−クロロ−２−（（１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン、
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−メチルカルボキサミド、
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−Ｎ−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
６−クロロ−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、
６−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
［Ｅ］３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−ブチリル−６−クロロ−２−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、または
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミドである化合物（Ｉ）またはその塩。
【００６９】
上記化合物（Ｉ）またはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変化する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）、化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）、あるいは、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）またはその塩から製造することができる。
また化合物（Ｉ）またはその塩のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本発明の化合物（Ｉ）の範囲には、化合物（Ｉ）の塩も包含される。化合物（Ｉ）の塩としては、薬理学的に許容し得る塩等が挙げられ、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ケイ皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、硫酸等の酸との酸付加塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔ−ブチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩等が挙げられる。
化合物（Ｉ）の光学的に活性な形態が必要とされる場合、例えば、光学的に活性な出発物質を使用して、あるいは従来の方法を使用する該化合物のラセミ形態の分割によって得ることができる。
化合物（Ｉ）またはその塩は、例えば、以下に示す方法Ａ〜Ｄで製造することができる。以下の反応式に記載された各化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（Ｉ）の塩と同様なものが挙げられる。
方法Ａ
【００７０】
【化１２】
2006016375.tif 000013
【００７１】
方法Ｂ
【００７２】
【化１３】
2006016375.tif 000014
【００７３】
方法Ｃ
【００７４】
【化１４】
2006016375.tif 000015
【００７５】
方法Ｄ
【００７６】
【化１５】
2006016375.tif 000016
【００７７】
方法Ａ
式（ＩＩ）
【００７８】
【化１６】
2006016375.tif 000017
【００７９】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＩ）またはその塩と式（ＩＩＩ）Ｈ２Ｎ−Ｘ−Ｒ１〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるアミノ化合物（ＩＩＩ）またはその塩とを反応させた後、脱水させることによって化合物（Ｉａ）を製造することができる。
本反応は無溶媒または溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独または混合溶媒として用いられる。
本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、そのような塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミン類が用いられる。
化合物（ＩＩ）１モルに対して化合物（ＩＩＩ）を約１ないし約２０モル、好ましくは約１ないし約５モル用いる。
反応温度は約−２０℃ないし約１５０℃、好ましくは約１０℃ないし約８０℃である。  反応時間は化合物（ＩＩ），化合物（ＩＩＩ）および溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好ましくは約１５分ないし約２４時間である。
また本反応の脱水工程は、条件によっては化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の反応工程で完了することもあるが、通常は酸を用いて脱水させる。かかる酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、過塩素酸などの鉱酸類、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素エーテラート、四塩化チタンなどのルイス酸類などが用いられる。
脱水工程に用いられる溶媒は反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、このような溶媒は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の反応で用いる溶媒が用いられる。  
反応温度は約−２０℃ないし約２００℃、好ましくは約０℃ないし約１２０℃である。
反応時間は反応条件により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好ましくは約１５分ないし約１５時間である。
【００８０】
方法Ｂ
式（ＩＶ）
【００８１】
【化１７】
2006016375.tif 000018
【００８２】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＶ）と式（Ｖ）Ｌ−Ｘ−Ｒ１〔式中の記号は、Ｌは脱離基（例、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、式ＲＬ−ＳＯ２−Ｏ−（式中、ＲＬはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基などを示す）で表される基など）を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｖ）を反応させることにより化合物（Ｉｂ）を製造することができる。
本法は化合物（ＩＶ）またはその塩を、化合物（Ｖ）またはその塩（無機塩、有機塩等）を用いてアルキル化反応することにより行われる。
【００８３】
前記式中、ＲＬで示される「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基」における低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等のＣ１−６アルキル基が挙げられ、中でもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等のＣ１−４アルキル基が好ましい。ＲＬで示される「ハロゲン原子で置換された低級アルキル基」としては、例えばトリクロロメチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
【００８４】
ＲＬで示されるフェニル基の置換基としては、例えば低級アルキル基（前記したＲＬで示される低級アルキル基と同様の基）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基等が用いられる。
【００８５】
本反応は一般に溶媒中、塩基の存在下に行われる。本反応に用いる塩基としては、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、例えばリチウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機アミン類、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリンならびにその樹脂等が用いられる。
【００８６】
またかかる溶媒としては反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独または混合溶媒として用いられる。
化合物（ＩＶ）１モルに対して化合物（Ｖ）を約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モル用いる。
反応温度は約−５０℃ないし約１５０℃、好ましくは約−２０℃ないし約１００℃である。
反応時間は化合物（ＩＶ），化合物（Ｖ），溶媒および塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００８７】
方法Ｃ
式（ＶＩ）
【００８８】
【化１８】
2006016375.tif 000019
【００８９】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＶＩ）またはその塩を分子内環化させることによって化合物（Ｉ）またはその塩を製造することができる。
本環化反応は化合物（ＶＩ）を塩基で処理することにより行われる。
【００９０】
本法の反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独または混合溶媒として用いられる。
【００９１】
また本反応に用いる塩基としては、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、例えばリチウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機アミン類、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が用いられる。
【００９２】
化合物（ＶＩ）１モルに対して塩基を約０．０１ないし約１００モル、好ましくは約０．１ないし約３モル用いる。
反応温度は約−８０℃ないし約２００℃、好ましくは約−２０℃ないし約１００℃である。
反応時間は化合物（ＶＩ）、塩基および溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好ましくは約１５分ないし約２４時間である。
【００９３】
方法Ｄ
式（ＶＩＩ）
【００９４】
【化１９】
2006016375.tif 000020
【００９５】
〔式中、ＯＴｆはトリフラート基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＶＩＩ）またはその塩と式（ＶＩＩＩ）
【００９６】
【化２０】
2006016375.tif 000021
【００９７】
〔式中、Ｙはクロスカップリング反応可能な原子団基（例えば、ホウ素、スズ、マグネシウム等で結合する原子団基等）を表し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩とを反応させて、化合物（Ｉ）を製造することができる。
【００９８】
本法は化合物（ＶＩＩ）またはその塩と化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩とを金属触媒存在下にクロスカップリング反応（例えば、鈴木カップリング反応、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応等）させることにより、化合物（Ｉ）を製造する。
【００９９】
本反応は通常塩基存在下に行い、かかる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属類、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属などの無機塩基類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が用いられる。
【０１００】
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独または混合溶媒として用いられる。
【０１０１】
本クロスカップリング反応は、一般に金属触媒を用いて反応を促進させることができる。かかる金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えばパラジウム化合物〔例、パラジウムアセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体など〕、ニッケル化合物〔例、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、塩化ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルなど〕、ロジウム化合物〔例、塩化トリ（トリフェニルホスフィン）ロジウムなど〕、コバルト化合物、白金化合物などが用いられるが、なかでも、パラジウムやニッケル化合物が好ましい。これらの触媒の使用量は化合物（ＶＩＩ）１モルに対して約１〜０．０００００１モル、好ましくは約０．１〜０．０００１モルである。
【０１０２】
化合物（ＶＩＩ）１モルに対して化合物（ＶＩＩＩ）を約０．８〜１０モル、好ましくは約０．９〜２モル、塩基約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モル用いる。
反応温度は約−１０℃〜約２５０℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。
反応時間は化合物（ＶＩＩ），化合物（ＶＩＩＩ），金属触媒，塩基および溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間〜約２００時間、好ましくは約５分間〜約１００時間である。
【０１０３】
方法Ｆ
式（Ｉｈ）
【０１０４】
【化２１】
2006016375.tif 000022
【０１０５】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｈ）のイソキノリノン６位の置換基Ｒ３は、式（Ｉｉ）
【０１０６】
【化２２】
2006016375.tif 000023
【０１０７】
〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｉ）のイソキノリノン６位ハロゲン原子を変換させることでさまざまなＲ３置換基を有する化合物が製造可能である。
【０１０８】
本変換反応は、アミン、アルコキシドおよびチオラートを用いた求核付加反応、および金属触媒を用いた各種カップリング反応（鈴木カップリング反応、Ｈｅｃｋ反応、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応、Ｂｕｃｈｗａｌｄのアミノ化反応、一酸化炭素を用いたカルボニル挿入反応等）のような自体公知の方法またはそれに準ずる方法を用いることができる。例えば、化合物（Ｉｉ）のハロゲン原子がフッ素の場合は求核付加反応に適しており、ハロゲン原子がヨウ素、臭素あるいは塩素原子の場合にはカップリング反応に適している。本カップリング反応に用いる金属触媒や溶媒は前記の方法Ｄと同様のものが用いられる。
【０１０９】
本カップリング反応で導入できる置換基Ｒ３としては、例えば置換されていてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、ブチルなど）、置換されていてもよいアルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル、アリル、２−メトキシカルボニルビニル、スチリルなど）、置換されていてもよいアルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギルなど）、置換されていてもよいアリール基（例えば、フェニル、ナフチルなど）、置換されていてもよい複素環基（例えば、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル基、トリアゾリル基など）、シアノ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基など）、置換されていてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル基、メチルカルバモイル基など）、置換されていてもよい各種アミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ベンジルアミノ基、１−ピペリジノ基、アニリノ基、ピリジルアミノ基など）、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてよいフタルイミド−１−イルオキシ基等が挙げられる。
【０１１０】
方法Ｈ
化合物（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａおよび環Ｂが有する置換基において、その置換基に変換可能な官能基（例えば、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボニル基、チオール基、エステル基、スルホ基、ハロゲン原子など）を有する場合、自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって官能基を変換することにより種々の化合物を製造することができる。
【０１１１】
例えばカルボキシル基の場合、エステル化、還元、アミド化、保護されていてもよいアミノ基への変換等の反応により変換可能である。アミノ基の場合、例えばアミド化、スルホニル化、ニトロソ化、アルキル化、アリール化、イミド化等の反応により変換可能である。ヒドロキシ基の場合、エステル化、カルバモイル化、スルホニル化、アルキル化、アリール化、酸化、ハロゲン化等の反応により変換可能である。カルボニル基の場合、還元、酸化、イミノ化（オキシム化、ヒドラゾン化を含む）、（チオ）ケタール化、アルキリデン化、チオカルボニル化等の反応により変換可能である。チオール基の場合、アルキル化、酸化等の反応により変換可能である。エステル基の場合、還元、加水分解等の反応により変換可能である。スルホ基の場合、スルホンアミド化、還元等の反応により変換可能である。ハロゲン原子の場合、各種求核置換反応、各種カップリング反応等により変換可能である。
【０１１２】
上述の製造方法ＡないしＤにおいて用いられた原料化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）は、例えば以下に示すように自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって製造することができる。
【０１１３】
方法Ｉ
式（ＩＩ）
【０１１４】
【化２３】
2006016375.tif 000024
【０１１５】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるイソクマリン化合物（ＩＩ）またはその塩は、例えば、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ３８：３１０６−２０  （１９９５）に記載の方法などに準じて、式（ＩＸ）
【０１１６】
【化２４】
2006016375.tif 000025
【０１１７】
（式中の記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物（ＩＸ）またはその塩と式（Ｘ）
【０１１８】
【化２５】
2006016375.tif 000026
【０１１９】
〔式中、Ｚは脱離基（例、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、式ＲＺ−ＳＯ２−Ｏ−（式中、ＲＺはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基などの前記ＲＬと同様な基などを示す）で表される基など）を示し、Ｒ８はＣ１−６アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等）を示す。〕で表される化合物（Ｘ）またはその塩とを塩基存在下に反応させ、つづいて酸性条件にて脱水ならびに脱炭酸させてイソクマリン化合物（ＩＩ）の３位がカルボキシル基の化合物を製造することができる。また、所望によりそのカルボン酸をエステル化することにより３位エステル体を製造することができる。
【０１２０】
方法Ｊ
式（ＩＶ）
【０１２１】
【化２６】
2006016375.tif 000027
【０１２２】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＶ）またはその塩は、式（ＩＩ）
【０１２３】
【化２７】
2006016375.tif 000028
【０１２４】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＩ）またはその塩とアンモニアを反応させた後、酸性条件下で脱水させることで製造することができる。
【０１２５】
方法Ｋ
式（ＶＩ）
【０１２６】
【化２８】
2006016375.tif 000029
【０１２７】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＶＩ）またはその塩は、式（ＩＸ）
【０１２８】
【化２９】
2006016375.tif 000030
【０１２９】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＸ）またはその塩あるいはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）を式（ＸＩ）
【０１３０】
【化３０】
2006016375.tif 000031
【０１３１】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＩ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。
【０１３２】
本反応はアミド化反応であり、自体公知の方法またはそれに準ずる方法を用いることができ、例えば、化合物（ＩＸ）とアミンに縮合剤〔例えばカルボジイミド類（ＤＣＣ、ＷＳＣ、ＤＩＣ等）、リン酸誘導体（例えばシアノリン酸ジエチル、ＤＰＰＡ、ＢＯＰ−Ｃｌ等）等〕を用いる方法、あるいは化合物（ＩＸ）の反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）をアミンと反応させる方法等を用いることができる。
【０１３３】
方法Ｌ
式（ＶＩＩ）
【０１３４】
【化３１】
2006016375.tif 000032
【０１３５】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＶＩＩ）またはその塩は、例えば次に示す方法により製造できる。
式（ＸＩＩ）
【０１３６】
【化３２】
2006016375.tif 000033
【０１３７】
〔式中、Ｒ９は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＩＩ）またはその塩あるいはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）を式（ＸＩ）
【０１３８】
【化３３】
2006016375.tif 000034
【０１３９】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＩ）またはその塩と反応させることにより、式（ＸＩＩＩ）
【０１４０】
【化３４】
2006016375.tif 000035
【０１４１】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるアミド化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩を製造することができる。
【０１４２】
本反応はアミド化反応であり、化合物（ＸＩＩ）の反応性誘導体、反応条件等は、前記の方法Ｋで説明した方法に準じて行われる。
【０１４３】
得られた化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩を、前記の方法Ｃと同様の方法により分子内環化反応を行うことにより、式（ＸＩＶ）
【０１４４】
【化３５】
2006016375.tif 000036
【０１４５】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＩＶ）またはその塩を製造することができる。
【０１４６】
化合物（ＸＩＶ）またはその塩を塩基存在下にトリフラート化試薬（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン等）と反応させることにより、化合物（ＶＩＩ）またはその塩を製造することができる。
【０１４７】
本反応で用いる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属類、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属などの無機塩基類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類が好んで用いられる。
【０１４８】
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独または混合溶媒として用いられる。
【０１４９】
方法Ｍ
化合物（Ｉ）中、式（Ｉｋ）
【０１５０】
【化３６】
2006016375.tif 000037
【０１５１】
〔式中、Ｒ１０は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ１１は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｋ）は、前記した方法Ａ〜Ｃにより製造される式（Ｉｍ）
【０１５２】
【化３７】
2006016375.tif 000038
【０１５３】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｍ）から自体公知の方法またはそれに準ずる方法を用いて製造することができる。
【０１５４】
例えば、化合物（Ｉｍ）を自体公知の方法またはそれに準ずる方法を用いてハロゲン化して式（Ｉｎ）
【０１５５】
【化３８】
2006016375.tif 000039
【０１５６】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｎ）に変換した後、化合物（Ｉｎ）を式（ＸＶ）
Ｒ１１ＣＳＮＨ２  （ＸＶ）
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＶ）と反応させることにより、化合物（Ｉｋ）を製造することができる。
【０１５７】
ハロゲン化反応は、化合物（Ｉｍ）をハロゲン類または金属ハロゲン化物で処理することにより得られる。本反応は、所望により塩基または塩基性塩の存在下で行う。
【０１５８】
ハロゲン類または金属ハロゲン化物の使用量は、化合物（Ｉｍ）１モルに対し、約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
【０１５９】
該「ハロゲン類」としては、臭素、塩素、ヨウ素等が用いられる。
【０１６０】
該「金属ハロゲン化物」としては、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）等のハロゲン化銅等が用いられる。
【０１６１】
塩基の使用量は、化合物（Ｉｍ）１モルに対し、約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
【０１６２】
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基類等が用いられる。本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、エステル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、有機酸類、水、芳香族アミン類等が単独または混合溶媒として用いられる。
【０１６３】
反応温度は、約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約１０分ないし約２４時間である。
【０１６４】
化合物（Ｉｎ）は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１６５】
化合物（Ｉｎ）と化合物（ＸＶ）との反応は、所望により塩基の存在下にて行う。
化合物（ＸＶ）の使用量は、化合物（Ｉｎ）１モルに対し、約０．５ないし約１０モル、好ましくは約０．８ないし約５モルである。
【０１６６】
塩基の使用量は、化合物（Ｉｎ）１モルに対し、約１ないし約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基類等が用いられる。
【０１６７】
本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、ニトリル類等が単独または混合溶媒として用いられる。
反応温度は、約−５ないし約２００℃、好ましくは約５ないし約１５０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０．５ないし約４８時間である。
【０１６８】
方法Ｎ
方法Ｍで用いた化合物（ＸＶ）は、市販品を購入するか、もしくは以下に示す自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって製造することができる。
例えば化合物（ＸＶ）は、式（ＸＶＩ）
Ｒ１１ＣＮ  （ＸＶＩ）
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＶＩ）を塩基の存在下、硫化水素もしくはアンモニウムスルフィドで処理することによって得られる。
【０１６９】
硫化水素もしくはアンモニウムスルフィドの使用量は、化合物（ＸＶＩ）１モルに対し、約１モルないし約３０モルである。
【０１７０】
塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩ）１モルに対し、約１ないし約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
該「塩基」としては、例えばピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミン類、アンモニアまたはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
【０１７１】
本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、芳香族アミン類、アミド類、スルホキシド類、水等が単独または混合溶媒として用いられる。
本反応は、常圧または加圧下で行われる。反応温度は、通常約−２０ないし約８０℃、好ましくは約−１０ないし約５０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０．５ないし約４８時間である。
化合物（ＸＶ）は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１７２】
化合物（ＸＶ）は、式（ＸＶＩＩ）
Ｒ１１ＣＯＮＨ２  （ＸＶＩＩ）
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＶＩＩ）に五硫化リンまたはローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬等の硫黄化試薬を反応させることによっても得られる。
【０１７３】
硫黄化試薬の使用量は、化合物（ＸＶＩＩ）１モルに対して、約０．５ないし約１０モル、好ましくは約０．５ないし約３モルである。
本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族アミン、ハロゲン化炭化水素類等が単独または混合溶媒として用いられる。
反応時間は、通常１０分ないし約５０時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は、通常約０ないし約１５０℃、好ましくは約２０ないし約１２０℃である。
化合物（ＸＶ）は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１７４】
上述の製造方法ＡないしＮにおいて用いられた原料化合物（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）は市販品を購入するか、自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって製造することができる。
【０１７５】
前記本発明の各反応によって化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体またはその他の塩に変換することもできる。
【０１７６】
また、前記した化合物（Ｉ）の製造法の各反応および原料化合物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシ基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【０１７７】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）、フェニルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ７−１０アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）など）、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基としては、フェニル基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
【０１７８】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、アリル、ベンジル、フェニル、トリチルまたはトリアルキルシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
【０１７９】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル、フラニルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
【０１８０】
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
【０１８１】
このようにして得られる化合物（Ｉ）は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
【０１８２】
化合物（Ｉ）の塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物（Ｉ）が塩基性化合物である場合には無機酸または有機酸を加えることによって、あるいは化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。
【０１８３】
化合物（Ｉ）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造したりすることもできる。
【０１８４】
また、化合物（Ｉ）は水和物であってもよく、水和物および非水和物のいずれも本発明の範囲に包含されるものである。また、化合物（Ｉ）は同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
【０１８５】
本発明のイソキノリノン骨格を有するＪＮＫ阻害剤は、ＪＮＫを選択的に阻害し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品として有用である。本発明のイソキノリノン骨格を有するＪＮＫ阻害剤は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、優れたＪＮＫ選択的阻害作用を示し、（経口）吸収性、（代謝）安定性等にも優れるため、ＪＮＫ関連病態または疾患、例えば、慢性もしくは急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型もしくは拘束型心筋症、急性心筋梗塞、急性もしくは慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮能不全、高血圧症、高血圧症に合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症、冠血管形成術後再狭窄などの循環器系疾患（好ましくは、慢性もしくは急性心不全、心肥大、心筋炎等）の予防・治療剤；慢性関節リウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎などの炎症性疾患（好ましくは、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、炎症性腸疾患、喘息等）の予防・治療剤；アレルギー疾患、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬、癌等の疾患の予防・治療剤；アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害等の神経変性疾患または脊椎損傷の予防・治療剤；脳卒中、脳血管障害または心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、自己免疫性疾患、臓器不全、エンドトキシンショックもしくは移植時の拒絶などの予防・治療剤として、あるいは心筋梗塞予後の改善剤として用いることができる。なかでも好ましくは、循環器系疾患の予防・治療剤または心筋梗塞予後の改善剤である。
【０１８６】
本発明の化合物を上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤または治療法と適宜併用することが可能である。例えば、心不全においては、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例、アラセプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、リジノプリル、テモカプリル、トランドラプリル、キナプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、ベリンドプリルなど）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例、ロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、フォラサルタンなど）、β受容体拮抗薬（例、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ニプラジロール、ブニトロロール、インデノロール、ペンブトロール、カルテオロール、カルベジロール、ピンドロール、アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、ラベタロール、アモスラロール、アロチノロールなど）、Ｃａ拮抗薬（例、マニジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、アムロジピン、アラニジピンなど）、利尿薬（例、ベンチルヒドロクロロチアジド、シクロペンチアジド、エチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジドなどのサイアザイド系利尿薬；クロルタリドン、クロフェナミド、インダパミド、メフルシド、メチクラン、ソトラゾン、トリバミド、キネタゾン、メトラゾン、フロセミド、メフルシドなどのループ利尿薬；スピロノラクトン、トリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬など）、ジギタリス製剤（例、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、プロスシラリジンなど）、ＡＮＰまたはＢＮＰ製剤、Ｃａ感受性増強薬（例、ピモベンダンなど）、抗凝固薬（例、ワーファリン、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインＣ、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンＩＩＩ、ダルテパリンナトリウム、アルガトロバン、ガベキサート、オザクレルナトリウム、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、ペントキシフィリン、チソキナーゼ、ストレプトキナーゼなど）、抗不整脈薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、シベンゾリン、リドカイン、ジフェニルヒダントイン、メキシレチン、プロパフェノン、フレカイニド、ピルジカイニド、フェニトインなどのナトリウムチャンネル遮断薬；アミオダロンなどのカリウムチャンネル遮断薬；ベラパミル、ジルチアゼムなどのカルシウムチャンネル遮断薬など）、ＰＤＥ阻害剤（例、アムリノン、ミルリノン、塩酸オルプリノンなど）、糖尿病治療剤（例、トルブタミド、クロルプロパミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリブゾールなどのスルホニル尿素剤；塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミンなどのビグアナイド剤；ボグリボース、アカルボースなどのα−グルコシダーゼ阻害剤、ピオグリタゾン、トログリタゾンなどのインスリン抵抗性改善剤；インスリン、グルカゴン；エパルレスタットなどの糖尿病性合併症治療剤など）、抗肥満薬等と併用可能であり、埋め込み型人工心臓、埋め込み型除細動器、心室ペーシン��術、バチスタ手術、心移植や細胞移植を受けた場合にも適用可能である。
また例えば、急性心筋梗塞または心筋梗塞予後においては、抗血栓薬（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ワーファリンなどの血液凝固阻止薬；ウロキナーゼなどの血栓溶解薬；アスピリン、スルフィンピラゾン（アンツーラン）、ジピリダモール（ペルサンチン）、アクロピジン（パナルジン）、シロスタゾール（プレタール）、クロピドグレルなどの抗血小板薬など）、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、β受容体拮抗薬、糖尿病治療剤、高脂血症治療剤（例、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；シンフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クリノフィブラート、フェノフィブラートなどのフィブラート系薬剤など）、ＰＴＣＡやＣＡＢＧなどの冠血管再建術等と併用可能である。また例えば、慢性関節リウマチにおいては、非ステロイド抗炎症薬（例、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルホンまたはその塩など）、免疫調節薬または免疫抑制薬（例、メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロンなど）、ステロイド（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオールなど）、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、抗ＴＮＦ−α薬（例、エタナーセプト、インフリキシマブ、Ｄ２Ｅ７、ＣＤＰ−５７１、ＰＡＳＳＴＮＦ−α、可溶性ＴＮＦ−α受容体、ＴＮＦ−α結合蛋白、抗ＴＮＦ−α抗体など）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリンなどのサリチル酸誘導体、ＭＫ−６６３、バルデコキシブ、ＳＣ−５７６６６、チラコキシブ、Ｓ−２４７４、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェンなど）等と併用可能である。
【０１８７】
さらに、本発明の化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤（例、抗体、ワクチン製剤など）と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法などと組み合わせて、併用療法として適用することも可能である。抗体およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンＩＩに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰ抗体、ＴＮＦα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、１型糖尿病ワクチン（Ｐｅｐｔｏｒ社のＤＩＡＰＥＰ−２７７など）、抗ＨＩＶ抗体やＨＩＶワクチン製剤などの他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤などが挙げられる。その他、ＧＨやＩＧＦなどの成長因子に関わる生物製剤との併用も可能である。また、遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物、Ｇ蛋白、Ｇ蛋白共役型受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、ＮＦκＢデコイなどのＤＮＡデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子（例えば、コレステロールまたはトリグリセリドまたはＨＤＬ−コレステロールまたは血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子など）を用いた治療法、末梢血管閉塞症などを対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白（例えば、ＨＧＦ，ＶＥＧＦなどの増殖因子など）に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、ＴＮＦなどのサイトカインに対するアンチセンスなどが挙げられる。また、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生など各種臓器再生法や骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞など）を利用した細胞移植療法、組織工学を利用した人工臓器（人工血管や心筋細胞シート）と併用することも可能である。
【０１８８】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩はそのままあるいは薬理学的に許容し得る担体を配合し、経口的または非経口的に投与することができる。薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
化合物（Ｉ）またはその塩を含有する本発明の医薬は、経口投与する場合の剤形としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
本発明の医薬中の化合物（Ｉ）またはその塩の含有量は、医薬製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して２ないし８５重量％、好ましくは５ないし７０重量％である。
【０１８９】
化合物（Ｉ）またはその塩を上記の剤形に製する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製する場合には、必要に応じて、その剤形に製する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の担体、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等の各種製剤添加物等を適宜、適量含有させて製造することができる。
【０１９０】
例えば、化合物（Ｉ）またはその塩を錠剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤および顆粒剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤およびカプセル剤に製する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
【０１９１】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
【０１９２】
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
【０１９３】
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
【０１９４】
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
【０１９５】
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
【０１９６】
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
【０１９７】
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
【０１９８】
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。
【０１９９】
更に、化合物（Ｉ）またはその塩を上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適量添加することができる。
【０２００】
化合物（Ｉ）またはその塩を含有する本発明の医薬は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、心不全（心筋症）、心筋梗塞予後、心筋炎、リウマチなどの患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は有効成分（化合物（Ｉ）またはその塩）として約１ないし１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。
【０２０１】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば注射剤）の形で投与する。その１回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１〜約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤などが含まれる。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなど）などがあげられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール（例えばエタノール）、ポリアルコール（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えばポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）などと併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど）などと配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
【０２０２】
本発明の化合物と他の薬剤を併用する場合、本発明の化合物と併用薬剤の投与形態は特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【実施例】
【０２０３】
本発明をさらに下記の実施例、製剤例および実験例で詳しく説明するが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【０２０４】
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４または富士シリシア化学社製のＮＨを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０ないし２３０メッシュ）またはキーゼルゲル６０（２３０ないし４００メッシュ）を用いた。ＮＭＲスペクトルは内部または外部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンＧｅｍｉｎｉ  ２００型またはＭｅｒｃｕｒｙ  ３００型スペクトロメーターで測定し、化学シフトをδ値で、カップリング定数をＨｚで示した。ＩＲスペクトルは島津ＦＴＩＲ−８２００型スペクトロメーターで測定した。
【０２０５】
実施例において、ＨＰＬＣは以下の条件により測定し、純度等を決定した。
測定機器：島津製作所  ＬＣ−１０Ａｖｐシステム（特記なき場合。グラジエントサイクルはＢ法。）またはアジレント１１００システム（ＬＣＭＳにおける純度検定は本機器を用いた。）
カラム：ＣＡＰＳＥＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８ＵＧ１２０  Ｓ−３μｍ，２．０×５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；  ０．１％  トリフルオロ酢酸  含有水
Ｂ液；  ０．１％  トリフルオロ酢酸  含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：
（Ａ法）：  ０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０），２．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５），２．７５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５），２．７６分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０），３．４５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、または
（Ｂ法）：  ０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０），４．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５），５．５０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５），５．５１分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０），８．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
注入量：１０μｌ、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ  ２２０ｎｍ
【０２０６】
実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は以下の条件により測定した。
測定機器：マイクロマス社  プラットフォームＩＩ、ウオーターズ社  ＺＱ、ウオーターズ社  ＺＭＤ、または日本電子株式会社  ＪＭＳ−ＡＸ５０５Ｗ
イオン化法：大気圧化学イオン化法（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＡＰＣＩ）、電子衝撃イオン化法（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＥＳＩ）、または高速原子衝突イオン化法（Ｆａｓｔ  Ａｔｏｍ  Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ：ＦＡＢ）
【０２０７】
参考例、実施例における化合物の精製はカラムクロマトグラフィーの他、以下に記した分取ＨＰＬＣ機器あるいは中圧分取ＬＣ機器を用いた。
１）分取ＨＰＬＣ機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ  Ｓ−５μｍ，  ５０×２０ｍｍ
溶媒：Ａ液；  ０．１％  トリフルオロ酢酸  含有水
Ｂ液；  ０．１％  トリフルオロ酢酸  含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：  ０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０），１．２０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０），４．７５分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００），７．３０分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００），７．４０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０），  ７．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
流速：２５ｍｌ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ  ２２０ｎｍ
２）中圧分取ＬＣ機器：モリテックス社ハイスループット精製システム（ｐｕｒｉｆ  ８）カラム：山善株式会社  ＨＩ−ＦＬＡＳＨＴＭ  ＣＯＬＵＭＮ  （シリカゲル：４０μｍ、６０Å）、２６×１００ｍｍまたは２０×６５ｍｍ
流速：２０ｍｌ／分
検出法：ＵＶ  ２５４ｎｍ
【０２０８】
混合溶媒において（  ）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％は溶液１００ｍｌ中のｇ数を表す。また参考例、実施例中の記号は次のような意味である。
ｓ        ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ        ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ        ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ        ：クワルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ      ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔｄ      ：トリプルダブレット（ｔｒｉｐｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔｔ      ：トリプルトリプレット（ｔｒｉｐｌｅ  ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｍ        ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ      ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
ｂｒｓ    ：ブロード  シングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）
Ｊ        ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
ＣＤＣｌ３   ：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ−ＮＭＲ  ：プロトン核磁気共鳴
ＷＳＣ  ：水溶性カルボジイミド
ＴＨＦ  ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ  ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
【０２０９】
参考例１
１−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝ブタン−２−オール
１−アミノブタン−２−オール（１７．８ｇ）とトリエチルアミン（２０．９ｍｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（１０ｍｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液を氷冷下にて滴下し室温で１５時間、４５℃で１０時間攪拌した。濾過により不要物を取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を水と酢酸エチルで分配し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後に残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化して表題化合物（１５．０ｇ，７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.31-1.59 (2H, m), 2.48 (1H, dd, J=9.0, 12.0 Hz), 2.75 (1H, dd, J=2.9, 12.0 Hz), 3.57 (1H, m), 3.81 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.66 (1H, dd, J=2.5, 8.1 Hz), 8.33 (1H, d, J=2.5 Hz).
【０２１０】
参考例２
１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブタン−２−オール
５−クロロメチルピリジンから参考例１と同様の方法で表題化合物（７．２ｇ，６８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47 (2H, m), 2.49 (1H, dd, J=9.3, 12.0 Hz), 2.76 (1H, dd, J=3.2, 12.0 Hz), 3.57 (1H, m), 3.76-3.90 (4H, m), 7.26 (1H, m), 7.67 (1H, m), 8.48-8.57 (2H, m).
【０２１１】
参考例３
１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
４−ホルミルイミダゾール（２０．２ｇ）とトリエチルアミン（４４ｍｌ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液にトリフェニルクロロメタン（６４．４ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、晶出した結晶を濾取して表題化合物（７０．０ｇ，８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.06-7.15 (6H, m), 7.30-7.40 (9H, m), 7.52 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.60 (1H, d, J=1.2 Hz), 9.87 (1H, s).
【０２１２】
参考例４
１−｛［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］アミノ｝ブタン−２−オール
参考例３で得た１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（１１．６ｇ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液に１−アミノブタン−２−オール（３．２ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を加え室温で１時間攪拌した後に水素化ホウ素ナトリウム（１．１３ｇ）を氷冷下加え、室温でさらに３時間攪拌した。１規定塩酸を加え溶媒を減圧下留去し残渣を水と酢酸エチルで分配し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後に溶媒を減圧下留去し、表題化合物（１２．５ｇ，８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.38-1.48 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J=9.6, 12.0 Hz), 2.73 (1H, dd, J=3.0, 12.0 Hz), 3.51 (1H, m), 3.70 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.07-7.16 (6H, m), 7.23-7.38 (10H, m).
【０２１３】
参考例５
１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
３−ホルミルピラゾールから参考例３と同様の方法で表題化合物（１．４８ｇ，６１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.78 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.06-7.18 (6H, m), 7.28-7.35 (9H, m), 7.39 (1H, d, J=2.7 Hz), 9.97 (1H, s).
【０２１４】
参考例６
１−｛［（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］アミノ｝ブタン−２−オール
参考例５で得た１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドから参考例４と同様の方法で表題化合物（９．９３ｇ，８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.35-1.45 (2H, m), 2.38 (1H, dd, J=9.6, 12.0 Hz), 2.70 (1H, dd, J=3.0, 12.0 Hz), 3.47 (1H, m), 3.81 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.09-7.16 (6H, m), 7.20-7.32 (10H, m).
【０２１５】
参考例７
２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
２−メチル−４−ホルミルイミダゾールから参考例３と同様の方法で表題化合物（４５．４ｇ，５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (3H,s), 7.03-7.45 (16H, m), 9.79 (1H, s).
【０２１６】
参考例８
１−｛［（２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］アミノ
｝ブタン−２−オール
参考例７で得た２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドから参考例４と同様の方法で表題化合物（８．５５ｇ，＞９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.39-1.51 (2H, m), 1.62 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J=9.6, 12.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J=3.0, 12.2 Hz), 3.54 (1H, m), 3.65 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.07-7.17 (6H, m), 7.23-7.38 (10H, m).
【０２１７】
参考例９
３−{[６−クロロ−３−（１−ヒドロキシプロピル）−１−オキソ−４−フェニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル]メチル}−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド
実施例１２で得た６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（１９６ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１１ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液にイソシアン酸エチル（０．０５ｍｌ）を添加後、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝９／１→３／２）で精製することで得た無色アモルファスをメタノール（５ｍｌ）とＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。１規定塩酸を加え溶媒を減圧下留去し残渣を水と酢酸エチルで分配し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後に溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→２／３）で精製することで表題化合物（６８ｍｇ，４６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.78 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.22 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.65-1.93 (2H, m), 2.64 (1H, s), 3.22-3.50 (2H, m), 4.76 (1H, m), 5.60 (1H, d, J=15.8 Hz), 5.80 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.28 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.84-6.99 (2H, m), 7.17-7.33 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J=2.1, 8.7 Hz), 7.44-7.61 (3H, m), 8.11 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２１８】
参考例１０
５−｛[６−クロロ−３−（１−ヒドロキシプロピル）−１−オキソ−４−フェニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル]メチル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド
参考例９の反応で得た副生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→２／３）で精製することで表題化合物（４１ｍｇ，２８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.28 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.60-1.85 (2H, m), 2.05 (1H, d, J=4.0 Hz), 3.40-3.53 (2H, m), 4.66 (1H, m), 5.81 (1H, s), 6.00 (1H, d, J=17.9 Hz), 6.22 (1H, d, J=17.9 Hz), 6.91 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.16-7.33 (3H, m), 7.36-7.43 (2H, m), 7.45-7.57 (3H, m), 8.39 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２１９】
参考例１１
４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール
４−ヨードピラゾールから参考例３と同様の方法で表題化合物（２１．０ｇ，９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.08-7.16 (6H, m), 7.28-7.35 (9H, m), 7.41 (1H, s), 9.67 (1H, s).
【０２２０】
参考例１２
１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
参考例１１で得た４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（４．８３ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液にイソプロピルマグネシウムブロミド（０．７５Ｍ  ＴＨＦ溶液）（４０ｍｌ）を氷冷下添加後、その温度で１時間攪拌した。ＤＭＦ（２．９ｍｌ）を氷冷下添加後、その温度でさらに２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジイソプロピルエーテルから精製することで表題化合物（４．２４ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.05-7.20 (6H, m), 7.28-7.42 (9H, m), 7.97 (1H, s), 8.12 (1H, s), 9.84 (1H, s).
【０２２１】
参考例１３
１−［（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ブタン−２−オール
参考例１２で得た１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドから参考例４と同様の方法で表題化合物（５．０３ｇ，＞９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (2H, m), 2.43 (1H, dd, J=9.4, 12.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J=3.0, 12.1 Hz), 2.96 (1H, s), 3.52 (1H, m), 3.58-3.78 (2H, m), 7.08-7.21 (6H, m), 7.23-7.37 (9H, m), 7.60 (1H, s).
【０２２２】
参考例１４
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
２，４−ジオキソペンタン酸エチル（２５．０ｇ）のエタノール（１５０ｍｌ）溶液にヒドラジン一水和物（３．２ｇ）のエタノール（１５０ｍｌ）溶液を加え１５時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化し表題化合物（１７．７ｇ，７３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.3 (3H, t, J=7.06 Hz), 2.36 (3H, s), 4.38 (2H, q, J=7.16 Hz), 6.60 (1H, s).
【０２２３】
参考例１５
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボン酸  ３−エチル  １−ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１４で得た５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１９６ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６１１ｍｇ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）懸濁溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３．１ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を添加後、室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１規定塩酸で分配し、有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝９／１→３／２）で精製することで表題化合物（１２．６ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.66 (9H, s), 2.55 (3H, s), 4.39 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.61 (1H, s).
【０２２４】
参考例１６
５−（ジブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボン酸  ３−エチル  １−ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１５で得た５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボン酸  ３−エチル  １−ｔｅｒｔ−ブチル（５．０９ｇ）の四塩化炭素（１００ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（７．８３ｇ）とα，α’−アゾビスイソブチロニトリル（３２８ｍｇ）を添加後、３時間加熱還流した。不溶物を濾取で取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→７／３）で精製することで表題化合物（７．４３ｇ，９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J=7.2Hz), 1.69 (9H, s), 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.31 (1H, s), 7.39 (1H, s).
【０２２５】
参考例１７
５−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
参考例１６で得た５−（ジブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジカルボン酸  ３−エチル  １−ｔｅｒｔ−ブチル（７．４２ｇ）の酢酸（１００ｍｌ）溶液に酢酸カリウム（１０．６ｇ）を添加後、８時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルと重曹水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した
。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→１／１）で精製することで表題化合物（１．６０ｇ，５３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.43 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.34 (1H, s), 10.0 (1H, s), 11.1 (1H, s).
【０２２６】
参考例１８
５−｛［（２−ヒドロキシブチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
参考例１７で得た５−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルから参考例４と同様の方法で表題化合物（１．７３ｇ，７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.44 (5H, m), 2.54 (1H, dd, J=9.2, 12.1 Hz), 2.75 (1H, dd, J=2.8, 12.1 Hz), 3.62 (1H, m), 3.92 (2H, s), 4.38 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.14 (3H, brs), 6.71 (1H, s).
【０２２７】
参考例１９
６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
［工程１］  ２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸（５．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍｌ）およびトルエン（６０ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下塩化チオニル（１．４ｍｌ）を加え、５０℃にて２時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧下に濃縮し、残渣にトルエンを加えて再度濃縮した。ついで、残渣、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（８．７ｍｌ）およびトルエン（５０ｍｌ）の混合液に、室温攪拌下１−アミノブタン−２−オール（１．５４ｇ）を加え、９０℃にて１時間攪拌した。反応液を冷却後、水、希塩酸および飽和食塩水にて順に洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ベンズアミドを得た。
［工程２］  工程１で得た２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ベンズアミド、トリエチルアミン（１２ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（１２０ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下、三酸化硫黄・ピリジン（１１．０ｇ）のＤＭＳＯ溶液（３０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、室温にて２時間攪拌した。反応終了を確認後、系内に氷水を加え、酢酸エチルにて分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（２−オキソブチル）ベンズアミドを得た。
［工程３］  工程２で得た２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（２−オキソブチル）ベンズアミドのエタノール溶液（５２ｍｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（２０ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を冷却後、系内に酢酸エチルを加えて希釈し、１規定塩酸にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチル＝４／１より結晶化させ、無色結晶の表題化合物（３．７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.99 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.25 (1H, m), 7.29-7.35 (2H, m), 7.54-7.61 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.55 (1H, br).
【０２２８】
参考例２０
６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
本化合物は、参考例１と同様の方法により、２−ベンゾイル−４−クロロ安息香酸より合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.00 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.29-7.39 (2H, m), 7.52-7.65 (4H, m), 8.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.57 (1H, br).
HPLC: 100 % (4.20 min).
MS(ESI+):312(M+H), 314.
【０２２９】
参考例２１
３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン７０％水溶液（９．７７ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）と酢酸（２０ｍｌ）混合溶液に２，４−ジオキソペンタン酸エチル（９．４９ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を加え８０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→１７／３）で精製することで表題化合物（６．１４ｇ，４３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.30 (3H, s), 4.35 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.19 (2H, q, J=8.3 Hz), 6.71 (1H, s).
【０２３０】
参考例２２
３−｛[（２−ヒドロキシブチル）アミノ]メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
［工程１］  参考例２１で得た３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（４．７２ｇ）の酢酸ｔ−ブチル（１００ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（５．３４ｇ）とα，α’−アゾビスイソブチロニトリル（３２８ｍｇ）を添加後、５時間加熱還流した。不溶物を濾取で取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→７／３）で精製することで３−（ブロモメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルと３−（ジブロモメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの混合物（４．５２ｇ）を得た。
［工程２］  工程１で得た３−（ブロモメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルと３−（ジブロモメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの混合物、トリエチルアミン（６．２ｍｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に、１−アミノブタン−２−オール（４．０ｇ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し残渣を水とジクロロメタンに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／０→９／１）で精製することで淡黄色オイルの表題化合物（３．０ｇ，６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.36-1.51 (5H, m), 1.67 (2H, s), 2.48 (1H, dd, J=12.1, 9.2 Hz), 2.78 (1H, dd, J=12.1, 2.9 Hz), 3.50-3.60 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.36 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.23 (2H, q, J=8.3 Hz), 6.87 (1H, s).
【０２３１】
参考例２３
１，１−ジメトキシ−４，４−ビス（メチルチオ）ブタ−３−エン−２−オン
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（８．０ｇ（６０％））のＴＨＦ（１００ｍｌ）懸濁溶液に０℃にて二硫化炭素（６ｍｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を加え、室温で２０分間攪拌した。次に、１，１−ジメトキシアセトン（１１．８ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を０℃にて３０分間かけて滴下した。室温にて３時間攪拌した後に、０℃にてヨウ化メタン（１５．６ｍｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を加え、室温で６時間攪拌した。０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）で精製して、表題化合物（１３．３ｇ，６０％）を暗赤色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.50 (6H, d, J=1.7 Hz), 3.42 (6H, s), 4.56 (1H, s), 6.38 (1H, s).
【０２３２】
参考例２４
３−（ジメトキシメチル）−５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール
参考例２３で得た１，１−ジメトキシ−４，４−ビス（メチルチオ）ブタ−３−エン−２−オン（５．１２ｇ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液に室温にてヒドラジン一水和物（１．０７ｍｌ）を加えた後に５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで、表題化合物（４．１２ｇ）を赤色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.50 (3H, s), 3.36 (6H, s), 5.53 (1H, s), 6.27 (1H, s), 10.36 (1H, s).
【０２３３】
参考例２５
５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド
酢酸（４０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）の混合液を０℃にて参考例２４で得た３−（ジメトキシメチル）−５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール（４．１ｇ）に加え、６０℃にて１時間攪拌した。水（１００ｍｌ）を加え室温で３０分間攪拌し、析出した固体を濾取することで、目的物表題化合物（２．６６ｇ，８６％）を褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.49 (3H, s), 6.83 (1H, s), 9.81 (1H, s), 13.94 (1H, s).
【０２３４】
参考例２６
１−（（（５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）ブタン−２−オール
参考例２５で得た５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（２．６ｇ）のメタノール（９０ｍｌ）懸濁溶液に室温にて１−アミノブタン−２−オール（１．９６ｇ）を加えた後に不溶物がなくなるまで室温にて３時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（７００ｍｇ）を０℃にて数回に分けて加え、室温で２時間攪拌した。０℃にてアセトン（１０ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した後に、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで、表題化合物（３．５６ｇ，９０％）を褐色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.38-1.51 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.51-2.58 (1H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.85 (2H, s), 6.11 (1H, s).
【０２３５】
実施例１
６−クロロ−２−（（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
２−ベンゾイル−４−クロロ安息香酸（７．８ｇ）のトルエン（１８０ｍｌ）懸濁溶液にＤＭＦ（０．２ｍｌ）を加えた後に塩化チオニル（２．６ｍｌ）を氷冷下添加し、６０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、トルエン（５０ｍｌ）を加えて再濃縮した。得られた残渣をトルエン（１００ｍｌ）に懸濁しＮ−エチルジイソプロピルアミン（１０．４ｍｌ）を添加後、参考例１で得た１−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝ブタン−２−オール（７．７ｇ）を加えた。９０℃で４時間攪拌後水を加えて反応液を分配した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／２→１／４）で精製して得た無色アモルファスをジメチルスルホキシド（４５ｍｌ）に溶解しトリエチルアミン（４５ｍｌ）を加えた。氷冷下三酸化硫黄ピリジン（２４．９ｇ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した後に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→１／１）で精製して得た無色アモルファスをエタノール（１２０ｍｌ）とＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（１０．８ｍｌ）を加え１８時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルと０．１規定塩酸で分配し、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）で精製しジイソプロピルエーテルから結晶化して表題化合物（５．０ｇ，３８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.59 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.82 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.25 (2H, s), 7.21-7.31 (4H, m), 7.42-7.55 (4H, m), 7.65 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 8.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.6 Hz).
【０２３６】
実施例２
２−[（６−アミノ−３−ピリジニル）メチル]−６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例１で得た６−クロロ−２−（（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン（１．３１ｇ）と酢酸アンモニウム（３．４６ｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下、１６０℃で３日間攪拌した。２規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加後、反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１７／３→０／１→酢酸エチル／メタノール＝１／０→１９／１）で精製しジイソプロピルエーテルから結晶化して表題化合物（４９７ｍｇ，４０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.68 (2H, s), 1.93 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.02 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.20-7.39 (4H, m), 7.41-7.60 (5H, m), 8.43 (1H, d, J=8.4 Hz).
【０２３７】
実施例３
Ｎ−｛５−[（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル]−２−ピリジニル｝メタンスルホンアミド
実施例２で得た２−[（６−アミノ−３−ピリジニル）メチル]−６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン（７５ｍｇ）とトリエチルアミン（０．０４ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．０２ｍｌ）を添加後、その温度で３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣をジクロロメタンと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１→３／７）で精製し表題化合物（６５ｍｇ，７３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.60 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.62 (1H, s), 1.83 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.47 (3H, s), 5.26 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.23-7.29 (3H, m), 7.45-7.54 (4H, m), 7.83 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 8.28 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２３８】
実施例４
６−クロロ−２−｛[６−（メチルチオ）−３−ピリジニル]]｝メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例１で得た６−クロロ−２−[（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル]−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン（４３７ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液にナトリウムチオメトキシド（１６８ｍｇ）を添加後２０時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→３／２）で精製し表題化合物（３６０ｍｇ，８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.55 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.74 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.51 (3H, s), 5.26 (2H, s), 7.10 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.19-7.29 (3H, m), 7.37-7.57 (5H, m), 8.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０２３９】
実施例５
６−クロロ−２−｛[６−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル]メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例４で得た６−クロロ−２−｛[６−（メチルチオ）−３−ピリジニル]メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン（２８０ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に３−クロロ過安息香酸（４２８ｍｇ）を添加後室温で３時間攪拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後に３０分間攪拌し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→２／３）で精製し表題化合物（１６８ｍｇ，５６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.95 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.21 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.26-7.31 (3H, m), 7.46-7.56 (4H, m), 7.95 (1H, dd, J=2.1, 8.1 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.69 (1H, d, J=2.1 Hz).
【０２４０】
実施例６
Ｎ−｛５−[（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル]−２−ピリジニル｝アセトアミド
実施例２で得た２−[（６−アミノ−３−ピリジニル）メチル]−６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン（７５ｍｇ）と無水酢酸から実施例３と同様の方法で表題化合物（７３ｍｇ，５３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.55 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.73 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.30 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=12.5 Hz), 7.06 (1H, d, J=13.9 Hz),7.22-7.30 (3H, m), 7.41-7.54 (4H, m), 7.78 (1H, dd, J=2.6, 8.7 Hz), 8.28 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２４１】
実施例７
６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−（３−ピリジニルメチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン
参考例２で得た１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブタン−２−オールから実施例１と同様の方法で表題化合物（２．３３ｇ，３０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.66 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.36 (2H, s), 7.18-7.31 (4H, m), 7.42-7.55 (4H, m), 7.61 (1H, m), 8.46-8.55 (3H, m).
【０２４２】
実施例８
６−クロロ−２−[（１−オキシド−３−ピリジニル）メチル]−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例７で得た６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−（３−ピリジニルメチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（２．０１ｇ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液に３−クロロ過安息香酸（１．７３ｇ）を添加後室温で１５時間攪拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後に３０分間攪拌し、反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノールから結晶化し表題化合物（２．１５ｇ，＞９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.93 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.19 (2H, s), 7.19-7.36 (5H, m), 7.43-7.60 (4H, m), 8.11 (1H, m), 8.19 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２４３】
実施例９
６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−[（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル]−１（２Ｈ）−イソキノリノン
２−ベンゾイル−４−クロロ安息香酸と参考例４で得た１−｛［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］アミノ｝ブタン−２−オールから実施例１と同様の方法で表題化合物（１．４８ｇ，１２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.55 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.09 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.04-7.11 (6H, m) 7.18-7.32 (13H, m), 7.39-7.49 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.6 Hz).
【０２４４】
実施例１０
６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−[（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル]−１（２Ｈ）−イソキノリノン
２−ベンゾイル−４−クロロ安息香酸と参考例６で得た１−｛［（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］アミノ｝ブタン−２−オールから実施例１と同様の方法で表題化合物（９５６ｍｇ，１８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.29 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.74 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.24 (2H, s), 6.32 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.98-7.08 (6H, m), 7.15-7.30 (13H, m), 7.37-7.50 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２４５】
実施例１１
６−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例９で得た（６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−[（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル]−１（２Ｈ）−イソキノリノン（１．２７ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）とギ酸（２０ｍｌ）混合溶液を１２時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルと１規定水酸化ナトリウム水溶液で分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化し表題化合物（６２１ｍｇ，７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.68 (1H, s), 2.17 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.16 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.22-7.34 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 7.56 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２４６】
実施例１２
６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例１０で得た６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−[（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル]−１（２Ｈ）−イソキノリノンから実施例１１と同様の方法で表題化合物（３７４ｍｇ，９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.57 (1H, s), 2.03 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.25 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.23-7.31 (3H, m), 7.44-7.53 (5H, m), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０２４７】
実施例１３
２−[（１−アセチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル]−６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例１１で得た６−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノンと無水酢酸から実施例３と同様の方法で表題化合物（１００ｍｇ，７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.30 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.55 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.20-7.33 (3H, m), 7.42-7.54 (5H, m), 8.03 (1H, d, J=1.51 Hz), 8.43 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２４８】
実施例１４
６−クロロ−２−｛[１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例１１で得た６−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノンとメタンスルホニルクロリドから実施例３と同様の方法で表題化合物（１０５ｍｇ，７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.26 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.27 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.21-7.34 (3H, m), 7.39-7.53 (5H, m), 7.84 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.43 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２４９】
実施例１５
２−[（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル]−６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例１２で得た６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノンと無水酢酸から実施例３と同様の方法で表題化合物（１０３ｍｇ，７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.08 (2H, q, J=7.1Hz), 2.58 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.19-7.35 (3H, m), 7.43-7.57 (4H, m), 8.16 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２５０】
実施例１６
５−[（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル]−２−ピリジンカルボニトリル
実施例８で得た６−クロロ−２−[（１−オキシド−３−ピリジニル）メチル]−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン（１．６８ｇ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液にトリメチルシリルシアニド（１．０７ｍｌ）とジメチルカルバモイルクロリド（０．７４ｍｌ）を氷冷下加え室温で２日間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→１／１）で精製し表題化合物（５３６ｍｇ，３１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.32 (2H, s), 7.25-7.37 (3H, m), 7.44-7.58 (5H, m), 7.72 (1H, dd, J=1.5, 8.1 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.63 (1H, dd, J=1.5, 4.7 Hz).
【０２５１】
実施例１７
４−[（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル]−Ｎ−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
実施例１１で得た６−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノンとイソシアン酸エチルから実施例３と同様の方法で表題化合物（１１１ｍｇ，８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.33 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.34-3.52 (2H, m), 5.15 (2H, s), 5.94 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.21-7.32 (3H, m), 7.38-7.52 (5H, m), 8.05 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２５２】
実施例１８
６−ブロモ−２−[（２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル]−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸と参考例８で得た１−｛［（２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］アミノ｝ブタン−２−オールから実施例１と同様の方法で表題化合物（２．８３ｇ，２３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.57 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.54 (3H, s), 2.06 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.23 (1H, s), 6.60 (1H, s) 7.00-7.14 (6H, m), 7.20-7.35 (12H, m), 7.39 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.42-7.51 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J=1.9, 8.7 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.7 H
z).
【０２５３】
実施例１９
６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−[（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル]−１（２Ｈ）−イソキノリノン
２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸と参考例４で得た１−｛［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］アミノ｝ブタン−２−オールから実施例１と同様の方法で表題化合物（１５．２ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.54 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.08 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.84 (1H, s) 7.04-7.12 (6H, m), 7.23-7.32 (12H, m), 7.36-7.49 (4H, m), 7.59 (1H, dd, J=1.6, 8.5 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０２５４】
実施例２０
６−ブロモ−２−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル]−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例１８で得た６−ブロモ−２−（（２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノンから実施例１１と同様の方法で表題化合物（１．４１ｇ，８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.36 (3H, s), 5.09 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.22-7.29 (2H, m), 7.40-7.52 (4H, m), 7.66 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.5 Hz), 9.87 (1H, s).
【０２５５】
実施例２１
４−[（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル]−Ｎ−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
実施例２０で得た６−ブロモ−２−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル]−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノンとイソシアン酸エチルから実施例３と同様の方法で表題化合物（１８３ｍｇ，７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.23 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.36 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.53 (3H, s), 3.32-3.45 (2H, m), 5.08 (2H, s), 5.74 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.23-7.32 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.43-7.53 (3H, m), 7.61 (1H, dd, J=1.6, 8.4Hz), 8.30 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２５６】
実施例２２
６−ブロモ−２−｛  [２−メチル−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例２０で得た６−ブロモ−２−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル]−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノンとメタンスルホニルクロリドから実施例３と同様の方法で表題化合物（２１６ｍｇ，８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.23 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.53 (3H, s), 3.21 (3H, s), 5.12 (2H, s), 7.24-7.32 (3H, m), 7.41 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.44-7.52 (3H, m), 7.63 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２５７】
実施例２３
｛４−[（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル]−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２０で得た６−ブロモ−２−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル]−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン（１８０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％）（１９ｍｇ）を添加後室温で１０分間攪拌した。ブロモ酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９ｍｌ）を加えた後に８時間攪拌し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を、１規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝９／１→３／２）で精製し表題化合物（３５ｍｇ，１５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.14-2.24 (5H, m), 4.38 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.22-7.32 (2H, m), 7.36-7.51 (4H, m), 7.59 (1H, dd, J=8.5, 1.9 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０２５８】
実施例２４
｛３−[（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル]−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１２で得た６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノンとブロモ酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルから実施例２３と同様の方法で表題化合物（１．０５ｇ，６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.58 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 1.93 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.69 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.33 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.18-7.27 (3H, m), 7.34 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.40-7.50 (4H, m), 8.48 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０２５９】
実施例２５
６−クロロ−２−｛[１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例１２で得た６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（１９６ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％）（３０ｍｇ）を添加後室温で１０分間攪拌した。２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．０９ｍｌ）を加えた後に８時間攪拌し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を、１規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝９／１→３／２）で精製した。得られた無色オイルをメタノール（１０ｍｌ）に溶解してトシル酸一水和物（２７ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を食塩水で洗浄した後に、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→７／１３）で精製し表題化合物（２５ｍｇ，６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.98 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.05 (1H, s), 3.85-3.96 (2H, m), 4.09-4.22 (2H, m), 5.31 (2H, s), 6.28 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.71 (1H, s), 7.21-7.34 (3H, m), 7.40-7.54 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２６０】
実施例２６
｛３−[（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル]−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸
実施例２４で得た｛３−[（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル]−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ）のトルエン（１ｍｌ）懸濁溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加後室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、トルエン（５０ｍｌ）を加えて再濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルからで結晶化し表題化合物（５２ｍｇ，４３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.54 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.90 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.75 (2H, s), 5.32 (2H, s), 5.62 (2H, s), 7.20-7.51 (7H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２６１】
実施例２７
｛４−[（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル]−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸  トリフルオロ酢酸塩
実施例２３で得た｛４−[（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル]−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルから実施例２６と同様の方法で表題化合物（２１ｍｇ，８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (3H, t, J=6.7 Hz), 2.13 (2H, q, J=6.7 Hz), 2.48 (3H, s), 4.62 (2H, s), 5.05 (2H, s), 7.09-7.36 (3H, m), 7.35-7.65 (6H, m), 8.17 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０２６２】
実施例２８
６−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例１９で得た６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−[（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル]−１（２Ｈ）−イソキノリノンから実施例１１と同様の方法で表題化合物（６．８５ｇ，＞９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.77 (3H, t, J=6.6 Hz), 2.16 (2H, q, J=6.6 Hz), 5.12 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.19-7.34 (2H, m), 7.36-7.73 (6H, m), 8.36 (1H, d, J=8.7 Hz) 10.37 (1H, s).
【０２６３】
実施例２９
６−クロロ−２−[（２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル]−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
２−ベンゾイル−４−クロロ安息香酸と参考例８で得た１−｛［（２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］アミノ｝ブタン−２−オールから実施例１と同様の方法で表題化合物（５．５３ｇ，４２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.57 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.54 (3H, s), 2.06 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.24 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.00-7.10 (6H, m), 7.19-7.34 (12H, m), 7.39-7.51 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２６４】
実施例３０
６−クロロ−２−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル]−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例２９で得た６−クロロ−２−[（２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル]−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノンから実施例１１と同様の方法で表題化合物（４．１５ｇ，＞９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.16 (2H, q, J=7.10 Hz), 2.39 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.20-7.33 (3H, m), 7.41-7.57 (4H, m), 7.99 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２６５】
実施例３１
４−[（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル]−Ｎ，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
実施例３０で得た６−クロロ−２−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル]−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノンとイソシアン酸メチルから実施例３と同様の方法で表題化合物（９９ｍｇ，４３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.36 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.53 (3H, s), 2.91 (3H, d, J=4.7 Hz), 5.06 (2H, s), 6.09 (1H, m), 7.19-7.34 (4H, m), 7.39-7.55 (4H, m), 8.33 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２６６】
実施例３２
６−クロロ−２−｛[２−メチル−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例３０で得た６−クロロ−２−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル]−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノンとメタンスルホニルクロリドから実施例３と同様の方法で表題化合物（２１３ｍｇ，８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.24 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.53 (3H, s), 3.21 (3H, s), 5.12 (2H, s), 7.21-7.34 (4H, m), 7.41-7.54 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２６７】
実施例３３
６−ブロモ−２−［２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イルメチル］−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４．５ｍｌ）に、室温攪拌下水素化ナトリウム（２０ｍｇ）を加え、同温にて２０分間攪拌した。次いで、４−クロロメチル−２−（４−クロロフェニル）チアゾール（１１０ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（６９ｍｇ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１規定塩酸にて洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜２／１）にて精製し、無色結晶の表題化合物（５３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.26 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.39 (2H, s), 7.24-7.32 (2H, m), 7.32-7.40 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.44-7.53 (3H, m), 7.63 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.7 Hz).
HPLC: 99.6 % (5.79 min).
MS(ESI+): 563 (M+H), 565, 567.
【０２６８】
実施例３４
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
本化合物は、実施例３３に示す方法に従い、６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンおよび４−クロロメチルチアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１，  １２３，  ５２４９−５２５９）を用いて合成した。無色結晶。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.41 (2H, s), 7.23-7.34 (2H, m), 7.40-7.53 (4H, m), 7.59-7.68 (2H, m), 8.33 (1H, d, J = 8.7 Hz).
HPLC: 99.4 % (4.98 min).
MS(ESI+): 525 (M+H), 527.
【０２６９】
実施例３５
５−[（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル]−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド
参考例１０で得た５−｛[６−クロロ−３−（１−ヒドロキシプロピル）−１−オキソ−４−フェニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル]メチル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（３４ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２５ｍｇ）とモレキュラーシーブ４Ａ（１５ｍｇ）を加えた。氷冷下テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート（３ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→２／３）で精製し表題化合物（３１ｍｇ，９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.28 (3H, m), 2.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.37-3.52 (2H, m), 4.22 (1H, m), 5.61 (2H, s), 6.03 (1H, s), 7.16-7.35 (4H, m), 7.40-7.61 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０２７０】
実施例３６
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド
参考例９で得た３−｛[６−クロロ−３−（１−ヒドロキシプロピル）−１−オキソ−４−フェニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル]メチル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミドから実施例３５と同様の方法で表題化合物（６０ｍｇ，９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.61 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.85 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.34-3.49 (2H, m), 5.34 (2H, s), 6.40 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.96 (1H, m), 7.22-7.33 (3H, m), 7.41-7.59 (4H, m), 8.12 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２７１】
実施例３７
６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−チアゾール−４−イルメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１８ｍｇ）、酢酸（４．５ｍｌ）、濃硫酸（０．６５ｍｌ）および水（４ｍｌ）の混合液を１００℃にて２４時間攪拌した。反応液を冷却後、系内に酢酸エチルを加えて希釈し、水にて洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチル＝４／１より結晶化させ、無色結晶の表題化合物（７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.61 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.45 (2H, s), 7.24-7.31 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.43-7.52 (3H, m), 7.63 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.1 Hz).
HPLC: 96.6 % (4.64 min).
MS(ESI+): 453 (M+H), 455.
【０２７２】
実施例３８
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）チアゾール−２−カルボキサミド
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１０１ｍｇ）、ＴＨＦ（６ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）の混合液に１規定水酸化ナトリウム（０．２１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、トルエンを加えて更に濃縮後、乾燥させた。ついで、残渣のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩（５８ｍｇ）およびＷＳＣ（７４ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１規定塩酸にて洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、減圧下で濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／３）にて精製し、淡黄色結晶の表題化合物（４４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.98 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.40 (2H, s), 5.50 (1H, br), 6.94 (1H, br), 7.22-7.32 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45-7.53 (3H, m), 7.58 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.7 Hz). 
HPLC: 98.8 % (4.28 min). 
MS(ESI+): 496 (M+H), 498. 
【０２７３】
実施例３９
６−クロロ−２−｛[１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例３０で得た６−クロロ−２−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル]−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノンと２−（２−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから実施例２５と同様の方法で表題化合物（１０４ｍｇ，４５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.89 (2H, m), 2.18 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.28 (3H, s), 3.60 (2H, t, J=5.8 Hz), 3.90 (2H, t, J=7.0 Hz), 5.15 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.18-7.33 (3H, m), 7.38-7.53 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２７４】
実施例４０
｛４−[（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル]−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３０で得た６−クロロ−２−[（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル]−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノンとブロモ酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルから実施例２３と同様の方法で表題化合物（１２８ｍｇ，４９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 2.15-2.25 (5H, m), 4.38 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.22 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.40-7.50 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０２７５】
実施例４１
｛４−[（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル]−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸  トリフルオロ酢酸塩
実施例３０で得た｛４−[（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル]−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルから実施例２６と同様の方法で表題化合物（１０６ｍｇ，９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=6.9 Hz), 2.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.50 (3H, s), 4.65 (2H, s), 5.05 (2H, s), 7.15-7.30 (4H, m), 7.36-7.54 (4H, m), 8.27 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０２７６】
実施例４２
６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−{{１−[３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}メチル}−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例１２で得た６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノンと２−（２−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから実施例２３と同様の方法で表題化合物（１８６ｍｇ，７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.60 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.45-2.10 (8H, m), 3.28 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.63-3.87 (4H, m), 4.05-4.20 (2H, m), 4.49 (1H, t, J=3.5 Hz), 5.32 (2H, s), 6.22 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.19-7.32 (4H, m), 7.39-7.57 (4H, m), 8.48 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０２７７】
実施例４３
６−クロロ−２−{[１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]メチル}−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例４２で得た６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−（（１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（１６９ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）とＴＨＦ（５ｍｌ）の混合溶液にトシル酸一水和物（９１ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を食塩水で洗浄した後に、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→７／１３）で精製し表題化合物（６４ｍｇ，４４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.97 (4H, m), 3.57 (2H, t, J=5.8 Hz), 4.17 (2H, t, J=6.5 Hz), 5.30 (2H, s), 6.24 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.23 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.25-7.33 (4H, m), 7.39-7.51 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２７８】
実施例４４
６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−（（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン
２−ベンゾイル−４−クロロ安息香酸と参考例１３で得た１−［（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ブタン−２−オールから実施例１と同様の方法で表題化合物（２．４８ｇ，４２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50 (3H, J=7.2 Hz), 1.81 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.15 (2H, s), 7.02-7.16 (6H, m), 7.20-7.31 (12H, m), 7.34 (1H, s), 7.41-7.53 (4H, m), 7.63 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２７９】
実施例４５
６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例４４で得た６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−（（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノンから実施例１１と同様の方法で表題化合物（１．２４ｇ，８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.93 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.15 (2H, s), 7.20-7.31 (3H, m), 7.40-7.55 (4H, m), 7.65 (2H, s), 8.47 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２８０】
実施例４６
６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−（（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例４５で得た６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノンと２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから実施例２３と同様の方法で表題化合物（１８７ｍｇ，７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.56 (6H, m), 1.93 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.40 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.70 (1H, m), 4.00 (1H, m), 4.20-4.30 (2H, m), 4.48 (1H, t, J=3.2 Hz), 5.10 (2H, s), 7.20-7.31 (3H, m), 7.41-7.54 (5H, m), 7.60 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２８１】
実施例４７
６−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例４６で得た６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−（（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノンから実施例４３と同様の方法で表題化合物（９０ｍｇ，６１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.99 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.07 (1H, s), 3.88-4.03 (2H, m), 4.10-4.27 (2H, m), 5.06 (2H, s) 7.20-7.33 (3H, m), 7.42-7.61 (6H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２８２】
実施例４８
６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−（（１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例４５で得た６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノンと２−（２−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから実施例２３と同様の方法で表題化合物（１８４ｍｇ，６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.42-1.87 (6H, m), 1.92 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.03-2.15 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.65-3.87 (2H, m), 4.12-4.23 (2H, m), 4.51 (1H, t, J=3.5 Hz), 5.10 (2H, s), 7.20-7.30 (3H, m), 7.41-7.54 (6H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２８３】
実施例４９
６−クロロ−２−（（１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例４８で得た６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−（（１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノンから実施例４３と同様の方法で表題化合物（１０９ｍｇ，７３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.88-2.09 (4H, m), 3.60 (2H, t, J=5.8 Hz), 4.22 (2H, t, J=6.3 Hz), 5.07 (2H, s), 7.21-7.31 (3H, m), 7.39-7.59 (6H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２８４】
実施例５０
（４−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４５で得た６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノンとブロモ酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルから実施例２３と同様の方法で表題化合物（２４２ｍｇ，９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 1.99 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.73 (2H, s), 5.13 (2H, s), 7.20-7.31 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 7.54 (2H, s), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０２８５】
実施例５１
（４−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
実施例５０で得た（４−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルから実施例２６と同様の方法で表題化合物（１２３ｍｇ，９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.01 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.88 (2H, s), 5.06 (2H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 7.59 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２８６】
実施例５２
６−クロロ−２−（（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例４５で得た６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノンとメタンスルホニルクロリドから実施例３と同様の方法で表題化合物（２４８ｍｇ，８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.31 (3H, s), 5.02 (2H, s), 7.22-7.31 (3H, m), 7.45-7.55 (4H, m), 7.94 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０２８７】
実施例５３
４−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド
実施例４５で得た６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノンとイソシアン酸エチルから実施例３と同様の方法で表題化合物（２８３ｍｇ，７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.98 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.36-3.51 (2H, m), 5.09 (2H, s), 7.06 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.20-7.33 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 7.66 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０２８８】
実施例５４
６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−（（１−テトラヒドロ−２−フラニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例１２の反応で得た副生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→１／４）で精製することで表題化合物（９３ｍｇ，５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.61 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.84-2.35 (5H, m), 2.45 (1H, m), 3.84-4.08 (2H, m), 5.32 (2H, s), 5.85 (1H, dd, J=2.6, 6.6 Hz), 6.30 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.19-7.32 (3H, m), 7.39-7.54 (5H, m), 8.47 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２８９】
実施例５５
６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−（（１−テトラヒドロ−２−フラニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例４５の反応で得た副生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→１／４）で精製することで表題化合物（２８ｍｇ，２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.90 (2H, q, J=7.2 Hz), 1.95-2.38 (3H, m), 2.51 (1H, m), 3.94 (1H, q, J=7.2 Hz), 4.07 (1H, m), 5.02-5.20 (2H, m), 5.90 (1H, dd, J=2.7, 6.7 Hz), 7.18-7.32 (3H, m), 7.40-7.56 (5H, m), 7.63 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=8.48 Hz).
【０２９０】
実施例５６
４−（（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ）、ＴＨＦ（６ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）の混合液に１規定水酸化ナトリウム（０．２１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、トルエンを加えて更に濃縮後、乾燥させた。ついで、残渣のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（５７ｍｇ）、エチルアミンＴＨＦ溶液（２Ｍ，０．１９ｍｌ）およびＷＳＣ（７３ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１規定塩酸にて洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）にて精製し、淡黄色結晶の表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.94 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.39-3.52 (2H, m), 5.41 (2H, s), 7.03 (1H, br), 7.24-7.32 (2H, m), 7.41-7.54 (5H, m), 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.7 Hz).
HPLC: 100 % (4.63 min).
MS(ESI+): 524 (M+H), 526.
【０２９１】
実施例５７
４−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル
本化合物は、実施例３３に示す方法に従い、６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンおよび４−クロロメチルチアゾール−２−カルボン酸エチルエステルを用いて合成した。無色結晶。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.41 (2H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m), 7.66 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz).
HPLC: 99.8 % (4.94 min).
MS(ESI+): 481 (M+H), 483.
【０２９２】
実施例５８
４−（（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド
本化合物は、実施例５６に示す方法に従い、エチルアミンＴＨＦ溶液の代わりにジエチルアミンを用いて合成した。淡黄色結晶。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.57 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.01 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.86 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.48 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.85 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.42 (2H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.35-7.54 (5H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.7 Hz).
HPLC: 99.1 % (4.89 min).
MS(ESI+): 552 (M+H), 554.
【０２９３】
実施例５９
｛｛｛４−［（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルボニル｝アミノ｝酢酸メチル
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ）、ＴＨＦ（６ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）の混合液に１規定水酸化ナトリウム（０．３１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、トルエンを加えて更に濃縮後、乾燥させた。ついで、残渣のＤＭＦ溶液（６ｍｌ）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（８６ｍｇ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（７２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）およびＷＳＣ（１０９ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１規定塩酸にて洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）にて精製し、無色結晶の表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.20 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.39 (2H, s), 7.27-7.34 (2H, m), 7.41-7.54 (5H, m), 7.59 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.7 Hz).
HPLC: 99.8 % (4.54 min).
MS(ESI+): 568 (M+H), 570.
【０２９４】
実施例６０
｛｛｛４−［（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルボニル｝アミノ｝酢酸
｛｛｛４−［（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルボニル｝アミノ｝酢酸メチル（８９ｍｇ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）の混合液に１規定水酸化ナトリウム（０．１７ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１規定塩酸にて洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／３）にて精製し、無色結晶の表題化合物（４４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.00 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.41 (2H, s), 7.23-7.32 (2H, m), 7.41-7.53 (4H, m), 7.53-7.62 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.7 Hz).
HPLC: 98.0 % (4.22 min).
MS(ESI+): 554 (M+H), 556.
【０２９５】
実施例６１
４−［（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−Ｎ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
本化合物は、実施例５６に示す方法に従い、エチルアミンＴＨＦ溶液の代わりに［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミンを用いて合成し、精製には分取ＨＰＬＣを用いた。淡黄色粉末。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.50 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.32 (2H, s), 7.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.32-7.38 (2H, m), 7.51-7.60 (3H, m), 7.83 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.95 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.79 (2H, s).
HPLC: 99.1 % (4.07 min).
MS(ESI+): 563 (M+H), 565.
【０２９６】
実施例６２
Ｎ’−アセチル−４−［（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−１，３−チアゾール−２−カルボヒドラジド
本化合物は、実施例５６に示す方法に従い、エチルアミンＴＨＦ溶液の代わりに酢酸ヒドラジドを用いて合成した。淡黄色粉末。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.11 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.25-7.34 (2H, m), 7.42-7.54 (4H, m), 7.61-7.69 (2H, m), 8.15 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.34 (1H, br).
HPLC: 99.6 % (4.03 min).
MS(ESI+): 553 (M+H), 555.
【０２９７】
実施例６３
６−ブロモ−２−[（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル]−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
実施例２８で得た６−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノンとヨウ化メタンから実施例２３と同様の方法で表題化合物（３２ｍｇ，１８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.25 (2H, q, J=7.10 Hz), 3.61 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=1.1 Hz), 7.24-7.29 (3H, m), 7.39 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.60 (1H, dd, J=1.9, 8.5 Hz), 8.36
(1H, d, J=8.7 Hz).
【０２９８】
実施例６４
２−{３−[（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル]−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}アセトアミド
実施例２６で得た（３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（２２５ｍｇ）にオキサリルクロリド（０．０５ｍｌ）とＤＭＦ（１滴）を加え室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、トルエン（５０ｍｌ）を加えて再濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し飽和アンモニア水溶液（２．５ｍｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応溶液に水を加えてジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１／１→１／９）で精製して表題化合物（１１３ｍｇ，５０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.09 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.71 (2H, s), 5.26 (2H, s), 5.46 (1H, s), 6.36 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.41 (1H, s), 7.18-7.31 (3H, m), 7.39 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.42-7.55 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０２９９】
実施例６５
２−（３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例２６で得た（３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸と２ＭメチルアミンＴＨＦ溶液から実施例６４と同様の方法で表題化合物（１４７ｍｇ，６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.79 (3H, d, J=4.9 Hz), 4.70 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.35 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.46 (1H, s), 7.15-7.33 (3H, m), 7.37 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.42-7.55 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３００】
実施例６６
２−（３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
実施例２６で得た（３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸と２ＭジメチルアミンＴＨＦ溶液から実施例６４と同様の方法で表題化合物（１６３ｍｇ，６８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.56 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.90 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.92 (3H, s), 3.02 (3H, s), 4.86 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.36-7.52 (5H, m), 8.48 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３０１】
実施例６７
（５−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２４の反応で得た副生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→３／２）で精製することで表題化合物（１１８ｍｇ，８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.51 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.19 (9H, s), 1.74 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.95 (2H, s), 5.50 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.16-7.26 (3H, m), 7.37-7.57 (5H, m), 8.48 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３０２】
実施例６８
（５−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
実施例６７で得た（５−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルから実施例２６と同様の方法で表題化合物（４６ｍｇ，７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.72 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.08 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.14-7.25 (3H, m), 7.34 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.40-7.53 (4H, m), 8.41 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.90 (1H, s).
【０３０３】
実施例６９
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
２−ベンゾイル−４−クロロ安息香酸（２．２２ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）懸濁溶液にＤＭＦ（０．１ｍｌ）を加えた後に塩化チオニル（０．７４ｍｌ）を氷冷下添加し、６０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、トルエン（５０ｍｌ）を加えて再濃縮した。得られた残渣をトルエン（２０ｍｌ）に懸濁しＮ−エチルジイソプロピルアミン（４．４ｍｌ）を添加後、参考例１８で得た５−｛［（２−ヒドロキシブチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．７０ｇ）を加えた。９０℃で２時間攪拌後水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）に溶解しトリエチルアミン（１５．６ｍｌ）を加えた。氷冷下三酸化硫黄ピリジン（８．９ｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を１規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１→３／７）で精製して得た無色アモルファスをエタノール（２０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（２．５５ｍｌ）を加え１２時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルと１規定塩酸で分配し、有機層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１７／３→０／１）で表題化合物（８０２ｇ，２５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.36 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.20 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.22 (3H, m), 7.38-7.57 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３０４】
実施例７０
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
実施例６９の反応で得た副生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１７／３→０／１）で精製することで表題化合物（３７５ｍｇ，１２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.89 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.20-7.33 (3H, m), 7.43-7.58 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３０５】
実施例７１
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
実施例７０で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（３５９ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）混合溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を添加後、室温で２２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、水を注入し１規定塩酸で酸性にした後に残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をエタノールから再結晶して表題化合物（１７２ｍｇ，４９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.49 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.02 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.16 (1H, s), 5.14 (2H, s), 6.62 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.26-7.37 (2H, m), 7.44-7.59 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J=2.1, 8.7 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３０６】
実施例７２
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
実施例６９で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルとヨウ化メタンから実施例２３と同様の方法で表題化合物（２４５ｍｇ，５１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.06 (3H, s), 4.29 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.26 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.24 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.25-7.31 (2H, m), 7.42-7.51 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３０７】
実施例７３
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
実施例７２で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルから実施例７１と同様の方法で表題化合物（１７２ｍｇ，７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.07 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.26 (5H, m), 7.48 (4H, m), 8.51 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３０８】
実施例７４
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例７１で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸と飽和アンモニア水から実施例６４と同様の方法で表題化合物（２６ｍｇ，２４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.18 (2H, s), 5.64 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.18-7.32 (3H, m), 7.40-7.58 (6H, m), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３０９】
実施例７５
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−メチルカルボキサミド
実施例７１で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸と２ＭメチルアミンＴＨＦ溶液から実施例６４と同様の方法で表題化合物（３８ｍｇ，３４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.91 (3H, d, J=5.3 Hz), 5.17 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.12 (1H, s) 7.20-7.29 (4H, m), 7.42-7.55 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３１０】
実施例７６
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド
実施例７１で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸と２ＭジメチルアミンＴＨＦ溶液から実施例６４と同様の方法で表題化合物（４６ｍｇ，４０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.07 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.29 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.17-7.32 (2H, m), 7.38-7.54 (5H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３１１】
実施例７７
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例７３で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸と飽和アンモニア水から実施例６４と同様の方法で表題化合物（４２ｍｇ，６３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.06 (3H, s), 5.24 (2H, s), 5.73 (1H, s), 6.21 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.14-7.34 (3H, m), 7.41-7.55 (4H, m), 8.41 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３１２】
実施例７８
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−メチルカルボキサミド  実施例７３で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸と２ＭメチルアミンＴＨＦ溶液から実施例６４と同様の方法で表題化合物（４２ｍｇ，６１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.08 (2H, m), 2.89 (3H, d, J=4.9 Hz), 4.06 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.35 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.15-7.33 (3H, m), 7.36-7.54 (4H, m), 8.38 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３１３】
実施例７９
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−Ｎ−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例７３で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例６４と同様の方法で表題化合物（３１ｍｇ，６１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.53-0.64 (2H, m), 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.79-0.88 (2H, m), 2.09 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.74-2.82 (1H, m), 4.06 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.16 (1H, s), 6.57 (1H, s), 7.22-7.30 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３１４】
実施例８０
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例７１で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例６４と同様の方法で表題化合物（３７０ｍｇ，７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.07 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.29 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.17-7.32 (3H, m) 7.38-7.54 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３１５】
実施例８１
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−Ｎ−シクロプロピル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
[工程１]  実施例８０で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６２ｍｇ）のトルエン（２０ｍｌ）とＴＨＦ（４ｍｌ）混合溶液に２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）エタノール（１４６ｍｇ）とトリブチルホスフィン（０．２７ｍｌ）を添加後、１,１−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(２７８ｍｇ)を加えた。室温で２４時間攪拌し、不溶物を濾過で取り除いた後に酢酸エチルと水に分配した。有機層を１規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１→１／４）で精製することで１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）エチル）−３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの粗精製物（６４ｍｇ）を得た。
［工程２］  工程１で得た１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）エチル）−３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）の混合溶液に、カンファースルホン酸（２ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し残渣を重曹水と酢酸エチルに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝３／２→０／１）で精製することで無色結晶の表題化合物（１９ｍｇ，３７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.55-0.61 (2H, m), 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.77-0.89 (2H, m, J=7.2 Hz), 2.08 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.74-2.83 (1H, m), 3.68 (1H, t, J=4.7 Hz), 3.83-3.94 (2H, m, J=4.4 Hz), 4.52-4.62 (2H, m), 5.22 (2H, s), 6.56 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.26 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 8.39 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３１６】
実施例８２
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例７４で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドから実施例８１と同様の方法で表題化合物（１０ｍｇ，１１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=6.9 Hz), 2.10 (4H, q, J=6.9 Hz), 3.37 (1H, t, J=6.5 Hz), 3.84-3.98 (2H, m), 4.54-4.64 (2H, m), 5.24 (2H, s), 5.60 (1H, s), 6.19 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.17-7.29 (3H, m), 7.39-7.52 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０３１７】
実施例８３
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸イソブチル
２−ベンゾイル−４−クロロ安息香酸と参考例２２で得た３−（（（２−ヒドロキシブチル）アミノ）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルから実施例６９と同様の方法で最終工程の溶媒としてイソブチルアルコールとトルエンを用いて表題化合物（２．３９ｇ，８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.99-2.14 (3H, m), 4.06 (2H, d, J=6.8 Hz), 5.16 (2H, q, J=8.2 Hz), 5.29 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.43-7.52 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３１８】
実施例８４
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
参考例２２で得た３−（（（２−ヒドロキシブチル）アミノ）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルから実施例７１と同様の方法で表題化合物（９９２ｍｇ，６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.17 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.18 (2H, q, J=8.2 Hz), 5.31 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.23-7.29 (3H, m), 7.43-7.58 (4H, m), 8.54 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３１９】
実施例８５
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例８４で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−(２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸と飽和アンモニア水から実施例６４と同様の方法で表題化合物（１３９ｍｇ，５４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.16 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.20-5.29 (4H, m), 5.67 (1H, s), 6.19 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.43-7.52 (4H, m), 8.40 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３２０】
実施例８６
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−Ｎ−シクロプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例８４で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例６４と同様の方法で表題化合物（２２９ｍｇ，８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.55-0.63 (2H, m), 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.79-0.90 (2H, m), 2.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.75-2.83 (1H, m), 5.18-5.30 (4H, m), 6.29 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.20 -7.32 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.40 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３２１】
実施例８７
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例８４で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸とｔｅｒｔ−ブチルアミンから実施例６４と同様の方法で表題化合物（２３５ｍｇ，８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.41 (9H, s), 2.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.14-5.28 (4H, m), 5.86 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.22-7.31 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３２２】
実施例８８
６−クロロ−２−（（５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
２−ベンゾイル−４−クロロ安息香酸と参考例２６で得た１−（（（５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）ブタン−２−オールから実施例６９と同様の方法で表題化合物（２．０４ｇ，７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.09 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.46 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.22 (1H, s), 7.22-7.31 (3H, m), 7.44-7.53 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz), 10.93 (1H, s).
【０３２３】
実施例８９
６−クロロ−２−（（５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例８８で得た６−クロロ−２−（（５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８７６ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に３−クロロ過安息香酸（１．３８ｇ）を０℃で添加後、室温で２時間攪拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温でしばらく攪拌した後にジクロロメタンで抽出した。有機層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／２→３／７）で精製し表題化合物（６５０ｍｇ，６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.18 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.48-7.57 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.82 (1H, s).
【０３２４】
実施例９０
６−クロロ−２−（（１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例８９で得た６−クロロ−２−（（５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンとヨウ化メタンから実施例２３と同様の方法で表題化合物（３６ｍｇ，２５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.07 (3H, q, J=7.1 Hz), 3.14 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.21-7.37 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３２５】
実施例９１
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
実施例７０で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルとクロロアセトンから実施例２３と同様の方法で表題化合物（１．８２ｇ，４５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.60 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.96 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.18 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.25 (2H, s), 5.33 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.19-7.33 (3H, m), 7.40-7.54 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３２６】
実施例９２
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
実施例９１で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルから実施例７１と同様の方法で表題化合物（１.７５ｇ，７３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.00 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.18 (3H, s), 5.26 (2H, s), 5.34 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.41-7.57 (4H, m), 8.52 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３２７】
実施例９３
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
実施例７０で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（４５０ｍｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に２，２−ジフルオロエタノール（０．０９ｍｌ）とトリブチルホスフィン（０．５０ｍｌ）を添加後、１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５０５ｍｇ）を加えた。室温で２４時間攪拌し、不溶物を濾過で取り除いた後に酢酸エチルと水に分配した。有機層を１規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）で精製することで表題化合物（３８０ｍｇ，７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.06 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.86 (3H, s), 4.85 (2H, td, J=13.1, 4.4 Hz), 5.27 (2H, s), 6.05 (1H, tt, J=55.7, 4.4 Hz), 6.99 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３２８】
実施例９４
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
実施例９３で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルから実施例７１と同様の方法で表題化合物（２８０mｇ，７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.86 (2H, td, J=13.1, 4.4 Hz), 5.30 (2H, s), 6.06 (1H, tt, J=55.6, 4.4 Hz), 7.18 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.45-7.55 (4H, m), 8.55 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３２９】
実施例９５
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例９４で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸と飽和アンモニア水から実施例６４と同様の方法で表題化合物（９４ｍｇ，６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.14 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.85 (2H, td, J=13.2, 4.3 Hz), 5.25 (2H, s), 5.49 (1H, s), 5.82-6.35 (2H, m), 6.81 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３３０】
実施例９６
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−Ｎ−シクロプロピル−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例９４で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例６４と同様の方法で表題化合物（９６ｍｇ，６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.54-0.63 (2H, m), 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.79-0.90 (2H, m), 2.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.74-2.82 (1H, m), 4.83 (2H, td, J=13.2, 4.3 Hz), 5.23 (2H, s), 5.89-6.41 (2H, m), 6.71 (1H, s), 7.22-7.30 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.41 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３３１】
実施例９７
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例９２で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸と飽和アンモニア水から実施例６４と同様の方法で表題化合物（１６０ｍｇ，４１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.47 (3H, s), 2.02 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.12-4.23 (2H, m), 5.18 (2H, s), 6.08 (1H, s), 6.59 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.28-7.39 (3H, m), 7.47-7.78 (4H, m), 8.38 (1H, d, J=8.6 Hz). 
【０３３２】
実施例９８
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−Ｎ−シクロプロピル−１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例９２で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例６４と同様の方法で表題化合物（１７４ｍｇ，４１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.51-0.58 (2H, m), 0.63 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.74-0.86 (2H, m), 2.03 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.18 (3H, s), 2.68-2.77 (1H, m), 5.22-5.33 (4H, m), 6.27 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.19-7.32 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.42 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３３３】
実施例９９
６−クロロ−２−（（５−（メチルスルホニル）−１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例８９で得た６−クロロ−２−（（５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンとクロロアセトンから実施例２３と同様の方法で表題化合物（８０ｍｇ，３０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.94 (2H, q, J=7.1Hz), 2.24 (3H, s), 3.11 (3H, s), 5.23-5.34 (4H, m), 7.00 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３３４】
実施例１００
６−クロロ−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例８９で得た６−クロロ−２−（（５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと２，２−ジフルオロエタノールから実施例９３と同様の方法で表題化合物（８２ｍｇ，６１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.18 (3H, s), 4.80 (2H, td, J=13.3, 4.1 Hz), 5.26 (2H, s), 6.13 (1H, dt, J=55.6, 4.1 Hz), 7.03 (1H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.43-7.56 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３３５】
実施例１０１
（３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル
実施例８８で得た６−クロロ−２−（（５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンとブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから実施例２３と同様の方法で表題化合物（５７６ｍｇ，５２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.59 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 1.97 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.34 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.19-7.33 (3H, m), 7.39-7.51 (4H, m), 8.48 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３３６】
実施例１０２
（３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１０１で得た（３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルから実施例８９と同様の方法で表題化合物（４４３ｍｇ，７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.46 (9H, s), 1.96 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.17 (3H, s), 5.09 (2H, s), 5.31 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３３７】
実施例１０３
（３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
実施例１０２で得た（３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ）に４規定塩酸酢酸エチル溶液(２０ｍｌ)を０℃で添加後、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後にトルエンを加えてもう一度溶媒を減圧留去し表題化合物（２１９ｍｇ，６１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.99 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.15 (3H, s), 5.19-5.32 (4H, m), 6.99 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz). 
【０３３８】
実施例１０４
２−（３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
実施例１０３で得た（３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸と飽和アンモニア水から実施例６４と同様の方法で表題化合物（２４ｍｇ，３５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.21 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.26 (2H, s), 5.54 (1H, s), 6.03 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.44-7.53 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３３９】
実施例１０５
２−（３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド
実施例１０３で得た（３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸とシクロプロピルアミンから実施例６４と同様の方法で表題化合物（７６ｍｇ，９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.48-0.60 (2H, m), 0.66 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.72-0.81 (2H, m), 2.02 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.62-2.73 (1H, m), 3.24 (3H, s), 5.05 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.01 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３４０】
実施例１０６
２−（３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル)−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
実施例１０３で得た（３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸と２，２，２−トリフルオロエチルアミンから実施例６４と同様の方法で表題化合物（７９ｍｇ，９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.07 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.16 (3H, s), 3.84-4.02 (2H, m), 5.14-5.30 (4H, m, J=5.7 Hz), 6.81 (1H, t, J=6.3 Hz), 7.01 (1H, s), 7.21-7.34 (3H, m), 7.40-7.57 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３４１】
実施例１０７
６−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例９９で得た６−クロロ−２−（（５−（メチルスルホニル）−１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２．１０ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液にメチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液(１Ｍ)（１４ｍｌ）を−７８℃で添加後、その温度で３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温でしばらく攪拌した後に酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）で精製し表題化合物（８２０ｍｇ，３８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.21 (6H, s), 2.11 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.20 (3H, s), 3.40 (1H, s), 4.41 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.44-7.53 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３４２】
実施例１０８
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例９７で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４６ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム(６０％)（５０ｍｇ）を室温で添加後３０分間攪拌した。メチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液(１Ｍ)（１ｍｌ）を−７８℃で添加後、その温度で３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温でしばらく攪拌した後に酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１→２／３）で精製し表題化合物（２１ｍｇ，９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.16 (6H, s), 2.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.17 (1H, s), 4.48 (2H, s), 5.21 (2H, s), 5.91 (1H, s), 6.47 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.22-7.31 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.39 (1H, d, J=8.7 Hz). 
【０３４３】
参考例２７
６−クロロ−２−（（３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル
グリシンメチルエステル塩酸塩（２．１２ｇ）とトリエチルアミン（４．７ｍｌ）のエタノール（１１０ｍｌ）溶液に参考例１７で得た５−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．８９ｇ）を加え室温で１時間攪拌した後に水素化ホウ素ナトリウム（４２６ｍｇ）を氷冷下で加え、室温で更に２時間攪拌した。１規定塩酸を加え溶媒を減圧下留去し、残渣を水と酢酸エチルで分配した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣のトルエン（５０ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５．６ｍｌ）を添加後、２−ベンゾイル−４−安息香酸クロリド（３．０ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）懸濁液を加えた。９０℃で２時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝９／１→４／６）で精製して得たアモルファス（１．９４ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ナトリウム メタノラート（４．８Ｍ、１．６４ｍｌ）を加えて、１６時間室温で攪拌した。
反応液を酢酸エチルと１規定塩酸で分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣のピリジン（５．０ｍｌ）溶液にトリクロロアセチルクロリド（０．６５ｍｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１規定塩酸で分配し、有機層を１規定塩酸、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝９／１→４／６）で精製することで表題化合物（１．１２ｇ、２１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.37 (3H, s), 3.76 (1.2H, s), 3.80 (1.8H, s), 5.26 (2H, s), 6.59 (0.4H, s), 6.69 (0.6H, s), 7.07 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.25-7.38 (2H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J=8.5, 1.5 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.5 Hz), 13.55 (0.4H, s), 13.88 (0.6H, s).
【０３４４】
参考例２８
６−クロロ−２−（（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル
参考例２７で得た６−クロロ−２−（（３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルとヨウ化メタンから実施例２３と同様の方法で表題化合物（２３０ｍｇ、２７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.39 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.07 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.26-7.35 (2H, m), 7.44-7.55 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３４５】
参考例２９
５−（（６−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
参考例２７で得た６−クロロ−２−（（３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルから実施例７１と同様の方法で表題化合物（５１ｍｇ、２２％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.77 (3H, s), 4.35 (1H, s), 5.26 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.33-7.39 (2H, m), 7.44-7.53 (3H, m), 7.60 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.29-8.34 (1H, m, J=8.5 Hz), 13.78 (1H, s).
【０３４６】
参考例３０
３−（（６−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
参考例２８で得た６−クロロ−２−（（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルから実施例７１と同様の方法で表題化合物（１００ｍｇ、４９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.38 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.07 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.5 Hz), 13.39 (1H, s).
【０３４７】
参考例３１
６−クロロ−２−（（５−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル
参考例３０で得た３−（（６−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例６４と同様の方法で表題化合物（８２ｍｇ、７９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.47-0.54 (2H, m), 0.61-0.69 (2H, m), 2.71-2.78 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.07 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.26-7.31 (2H, m), 7.47-7.55 (3H, m), 7.71 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.37-8.43 (2H, m).
【０３４８】
参考例３２
２−（（５−（アミノカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル
参考例３０で得た３−（（６−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸と飽和アンモニウム水から実施例６４と同様の方法で表題化合物（５５ｍｇ、５４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.38 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.24 (2H, s), 7.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.19 (1H, s), 7.28-7.34 (2H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 7.72 (1H, dd, J=8.5, 3.0 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.5 Hz), 9.15 (1H, s), 11.59 (1H, s).
【０３４９】
実施例１０９から実施例１２４は実施例７３で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸と対応する各種アミンから実施例６４と同様の方法で表題化合物を得た。
【０３５０】
実施例１０９
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
７２ｍｇ、４５％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.03-3.13 (6H, m), 3.86 (3H, s), 5.29 (2H, s), 6.44 (1H, s), 7.20-7.30 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３５１】
実施例１１０
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
１５ｍｇ、２５％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.91 (6H, s), 2.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.18-3.26 (4H, m), 3.68 (1H, t, J=6.8 Hz), 4.05 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.65-6.75 (2H, m), 7.22-7.31 (3H, m), 7.43-7.52 (4H, m), 8.40 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３５２】
実施例１１１
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−メチル−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３１ｍｇ、２８％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.44-2.50 (4H, m), 2.54 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.45 (2H, dd, J=5.9, 5.5 Hz), 3.67-3.76 (4H, m), 4.05 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.51 (1H, s), 6.61 (1H, s), 7.24-7.29 (3H, m),  7.44-7.52 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３５３】
実施例１１２
６−クロロ−２−（（１−メチル−５−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
５８ｍｇ、５５％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.32 (3H, s), 2.34-2.48 (4H, m), 3.53-3.80 (4H, m), 3.84 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.38 (1H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.3 Hz).
【０３５４】
実施例１１３
６−クロロ−２−（（１−メチル−５−（（４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル）カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
６７ｍｇ、５６％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.06 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.52-3.93 (8H, m), 3.87 (3H, s), 5.29 (2H, s), 6.43 (1H, s), 6.63-6.72 (2H, m), 7.21-7.31 (3H, m), 7.43-7.56 (5H, m), 8.18-8.23 (1H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３５５】
実施例１１４
６−クロロ−２−（（５−（（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
６２ｍｇ、５９％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.45-1.72 (2H, m), 1.84-1.99 (2H, m), 2.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.30-3.45 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.95-4.11 (2H, m), 5.29 (2H, s), 6.38 (1H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３５６】
実施例１１５
６−クロロ−２−（（５−（（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン
４５ｍｇ、４２％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.64-1.81 (2H, m), 1.81-1.96 (2H, m), 2.05 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.53 (3H, s), 3.77-3.91 (5H, m), 5.29 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.22-7.29 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３５７】
実施例１１６
３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
６１ｍｇ、６２％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.46-3.57 (2H, m), 3.70-3.82 (2H, m), 4.05 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.57 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.65 (1H, s), 7.22-7.31 (3H, m), 7.42-7.51 (4H, m), 8.42 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３５８】
実施例１１７
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
６４ｍｇ、６３％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.21 (3H, d, J=6.4 Hz), 2.08 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.37 (1H, d, J=4.3 Hz), 3.10-3.21 (1H, m), 3.51-3.63 (1H, m), 3.92-4.02 (1H, m), 4.04 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.50-6.58 (1H, m), 6.64 (1H, s), 7.22-7.31 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.9 Hz).
【０３５９】
実施例１１８
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−（２−シアノエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
１７ｍｇ、１７％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.69 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.63 (2H, dt, J=6.3 Hz), 4.06 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.44 (1H, t, J=6.3 Hz), 6.69 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.43-7.52 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３６０】
実施例１１９
６−クロロ−２−｛［１−メチル−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
２３ｍｇ、２２％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.54-1.70 (6 H, m), 2.02 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.43-3.56 (2H, m), 3.58-3.71 (2H, m), 3.82 (3H, s), 5.29 (2H, s), 6.36 (1H, s), 7.21-7.29 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３６１】
実施例１２０
６−クロロ−２−｛［１−メチル−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
６８ｍｇ、６５％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.06 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.69 (8H, s), 3.86 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.42-7.51 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３６２】
実施例１２１
６−クロロ−２−｛［１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
６４ｍｇ、６４％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.89-1.98 (4H, m), 2.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.53-3.65 (4H, m), 3.95 (3H, s), 5.29 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３６３】
実施例１２２
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
８６ｍｇ、８３％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.36 (6H, s), 2.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.64 (2H, d, J=6.2 Hz), 3.97 (1H, t, J=6.2 Hz), 4.02 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.02 (1H, s), 6.59 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.43-7.52 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３６４】
実施例１２３
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
６０ｍｇ、５５％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.89 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.56-3.68 (2H, m), 4.04 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.12 (1H, s), 6.55 (1H, s), 7.21-7.30 (4H, m), 7.43-7.56 (5H, m), 8.39-8.49 (3H, m).
【０３６５】
実施例１２４
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
５５ｍｇ、４９％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.08 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.98 (3H, s), 3.27-3.33 (2H, m), 3.89 (2H, q, J=6.0 Hz), 4.05 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.65 (1H, s), 6.82 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.21-7.33 (3H, m), 7.44-7.51 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３６６】
実施例１２５
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ｓｅｃ−ブチル
実施例６９と同様の反応で最終工程の溶媒としてｓｅｃ−ブタノールとトルエンの混合溶媒を用いることで表題化合物（１．５４ｇ，３４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.31 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.58-1.73 (2H, m), 2.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.01-5.14 (1H, m), 5.21 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.44-7.54 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３６７】
実施例１２６
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ｓｅｃ−ブチル
実施例１２５で得た３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ｓｅｃ−ブチルとヨウ化エタンから実施例２３と同様の方法で表題化合物（４４３ｍｇ，７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.28 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.52-1.79 (2H, m), 2.03 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.94-5.05 (1H, m), 5.22-5.36 (2H, m), 6.87 (1H, s), 7.19-7.34 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.48 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３６８】
実施例１２７
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
実施例１２６で得た３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ｓｅｃ−ブチルから実施例７１と同様の方法で表題化合物（２５２ｍｇ，７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.50 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.31 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.21-7.33 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m), 8.55 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３６９】
実施例１２８から実施例１３０は実施例１２７で得た３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸と対応する各種アミンから実施例６４と同様の方法で表題化合物を得た。
【０３７０】
実施例１２８
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３４ｍｇ、４９％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.49 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.26 (2H, s), 5.41 (1H, s), 5.86 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.39-7.56 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３７１】
実施例１２９
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−エチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４５ｍｇ、６３％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.07 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.91 (3H, d, J=5.1 Hz), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.25 (2H, s), 5.96-6.09 (1H, m), 6.58 (1H, s), 7.22-7.30 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３７２】
実施例１３０
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３４ｍｇ、４７％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.03 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.02-3.11 (6H, m), 4.17 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.31 (2H, s), 6.41 (1H, s), 7.17-7.32 (3H, m), 7.41-7.52 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３７３】
実施例１３１
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
実施例６９で得た３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルと２−ヨウ化プロパンから実施例２３と同様の方法で表題化合物（２７６ｍｇ，５６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.30-1.40 (9H, m), 2.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.28 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.27 (2H, s), 5.35-5.50 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.20-7.29 (3H, m), 7.41-7.50 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３７４】
実施例１３２
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
実施例１２６で得た３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ｓｅｃ−ブチルから実施例７１と同様の方法で表題化合物（１３０ｍｇ，７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.39 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.20 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.30 (2H, s), 5.40-5.54 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.41-7.59 (4H, m), 8.58 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３７５】
実施例１３３と実施例１３４は実施例１３２で得た３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸と対応する各種アミンから実施例６４と同様の方法で表題化合物を得た。
【０３７６】
実施例１３３
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
１９ｍｇ、４０％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.37 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.25 (2H, s), 5.46 (2H, m), 5.90 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 8.45 (H, d, J=8.7 Hz).
【０３７７】
実施例１３４
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
１６ｍｇ、３３％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.37 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.17 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.90 (3H, d, J=5.1 Hz), 5.24 (2H, s), 5.34-5.48 (1H, m), 6.03-6.16 (1H, m), 6.62 (1H, s), 7.20-7.30 (3H, m), 7.38-7.55 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３７８】
実施例１３５
１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
実施例６９で得た３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルと２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エタノールから実施例９３と同様の方法で表題化合物（２７８ｍｇ，２７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.12 (6H, s), 0.65 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.76 (9H, s), 1.32 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.07 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.83 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.26 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.57 (2H, t, J=6.0 Hz), 5.25 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.20-7.30 (3H, m), 7.41-7.49 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３７９】
実施例１３６
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
実施例１３５で得た１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルから実施例７１と同様の方法で表題化合物（１１５ｍｇ，５７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.50 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.02 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.61 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.45 (2H, t, J=6.0 Hz), 5.13 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.28-7.35 (2H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 7.68 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３８０】
実施例１３７
６−クロロ−２−［（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
参考例４９で得た１−｛［（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］アミノ｝ブタン−２−オールから実施例６９と同様の方法で表題化合物（８５４ｍｇ，５０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.20 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.05 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.25-7.32 (3H, m), 7.48-7.61 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.3 Hz), 11.74 (1H, s).
【０３８１】
実施例１３８
６−クロロ−２−［（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例１３７で得た６−クロロ−２−［（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンとヨウ化メタンから実施例２３と同様の方法で表題化合物（２０３ｍｇ，２６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.15 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.15 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.15 (1H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.40-7.62 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３８２】
実施例１３９
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例７３で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例６４と同様の方法で表題化合物（７１９ｍｇ，８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.02 (3H, q, J=7.1 Hz), 3.31 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.31 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.21-7.31 (3H, m), 7.47 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３８３】
実施例１４０
２−［（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例１４０で得た３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６４１ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、０℃においてメチルマグネシウムクロリドＴＨＦ溶液（１Ｍ）（１．５６ｍｌ）を添加後、その温度で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルと水で分配した。有機層を１規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）で精製し表題化合物（４０６ｍｇ，７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.47 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.22-7.32 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３８４】
実施例１４１
酢酸２−｛３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２−オキソエチル
実施例１３９で得た２−［（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３６０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．４１ｍｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを０℃において添加後、その温度で４時間撹拌した。重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、四酢酸鉛（４８８ｍｇ）と炭酸水素カリウム（２９２ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を室温にて加えた。２時間攪拌後、重曹水を加えて更に１５時間攪拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）と水（１ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（１Ｍ）（１．４６ｍｌ）を加えた。室温で３時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）で精製し表題化合物（２６５ｍｇ，７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.20 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.08 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.21-7.33 (3H, m), 7.43-7.55 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３８５】
実施例１４２
６−クロロ−２−［（５−グリコロイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例１４１で得た酢酸２−｛３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２−オキソエチル（１５２ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に濃塩酸（０．５ｍｌ）を添加後、２時間加熱還流した。室温まで徐冷し、析出した結晶をろ取する事で表題化合物（１３４ｍｇ，９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.16 (1H, t, J=4.8 Hz), 4.10 (3H, s), 4.65 (2H, d, J=4.8 Hz), 5.24 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.21-7.34 (3H, m), 7.43-7.52 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３８６】
実施例１４３
１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸  ｓｅｃ−ブチル
実施例１２５で得た３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸  ｓｅｃ−ブチルと（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルから実施例９３と同様の方法で表題化合物（５５６ｍｇ，８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.92 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.28 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.36 (9H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 2.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.44-3.57 (2H, m), 4.51-4.60 (2H, m), 4.90-5.05 (2H, m), 5.18-5.32 (2H, m), 6.91 (1H, s), 7.21-7.31 (3H, m), 7.41-7.52 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３８７】
実施例１４４
５−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］イソオキサゾール−３−カルボン酸イソブチル
参考例４５で得た５−｛［（２−ヒドロキシブチル）アミノ］メチル｝イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルから実施例６９と同様の反応条件で最終工程の溶媒としてイソブタノールとトルエンの混合溶媒を用いることで表題化合物（９８ｍｇ，５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.03-2.18 (3H, m), 4.13 (2H, d, J=6.8 Hz), 5.42 (2H, s), 6.76 (1H, s), 7.22-7.34 (3H, m), 7.46-7.55 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３８８】
実施例１４５
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例７１で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸とｔｅｒｔ−ブチルアミンから実施例６４と同様の反応で表題化合物（６１ｍｇ，１７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.43 (9H, s), 2.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.17 (2H, s), 6.69 (2H, s), 7.25 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３８９】
実施例１４６
５−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］イソオキサゾール−３−カルボン酸
実施例１４４で得た５−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］イソオキサゾール−３−カルボン酸イソブチルから実施例７１と同様の方法で表題化合物（８８ｍｇ，９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.72 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.42 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.24-7.33 (3H, m), 7.46-7.56 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３９０】
実施例１４７
５−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例１４６で得た５−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］イソオキサゾール−３−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例６４と同様の反応で表題化合物（３５ｍｇ，４２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.55-0.65 (3H, m), 0.68 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.78-0.91 (3H, m), 2.05 (3H, q, J=7.2 Hz), 2.77-2.89 (1H, m), 5.40 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.21-7.34 (3H, m), 7.45-7.56 (4H, m), 8.40-8.46 (1H, m).
【０３９１】
実施例１４８
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸イソブチル
参考例３６で得た１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２−ヒドロキシブチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルから実施例１４４と同様の反応で表題化合物（１．３７ｇ，１５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.97 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.61 (9H, s), 1.96-2.08 (1H, m), 2.14 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.00 (2H, d, J=6.8 Hz), 5.24 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３９２】
実施例１４９
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
実施例１４８の反応で、副生成物として表題化合物（１．５２ｇ，１７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.61 (9H, s), 2.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.27 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.24 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.41-7.50 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３９３】
実施例１５０
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
実施例１４８で得た１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸イソブチルから実施例７１と同様の方法で表題化合物（１．０３ｇ，８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.66 (9H, s), 2.24 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.26 (2H, s), 7.21-7.31 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 8.62 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３９４】
実施例１５１から実施例１５３は実施例１５０で得た１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸と対応する各種アミンから実施例６４と同様の方法で表題化合物を得た。
【０３９５】
実施例１５１
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
１４０ｍｇ、５７％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.61 (9H, s), 2.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.21 (2H, s), 5.56 (1H, s), 5.94 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.40-7.51 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３９６】
実施例１５２
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
１９２ｍｇ、７２％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50-0.62 (2H, m), 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.79-0.91 (2H, m), 1.59 (9H, s), 2.16 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.73-2.82 (1H, m), 5.19 (2H, s), 6.11 (1H, s), 6.52 (1H, s), 7.21-7.29 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３９７】
実施例１５３
Ｎ，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
１６５ｍｇ、６０％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.40 (9H, s), 1.58 (9H, s), 2.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.22 (2H, s), 5.80 (1H, s), 6.48 (1H, s), 7.21-7.31 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３９８】
実施例１５４
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸イソブチル
参考例４１で得た１−シクロプロピル−３−｛［（２−ヒドロキシブチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルから実施例１４８と同様の反応で表題化合物（３２６ｍｇ，５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.92-1.02 (8H, m), 1.08-1.15 (2H, m), 1.98-2.12 (3H, m), 4.04 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.19-4.28 (1H, m), 5.22 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.20-7.31 (3H, m), 7.42-7.51 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０３９９】
実施例１５５
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
実施例１５４で得た３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸イソブチルから実施例７１と同様の方法で表題化合物（１４１ｍｇ，５４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.94-1.04 (2H, m), 1.07-1.16 (2H, m), 2.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.29 (1H, m), 5.24 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.22-7.30 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.54 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０４００】
実施例１５６から実施例１５８は実施例１５５で得た３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸と対応する各種アミンから実施例６４と同様の方法で表題化合物を得た。
【０４０１】
実施例１５６
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
２６ｍｇ、３９％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.89-1.02 (2H, m), 1.11-1.15 (2H, m), 2.14 (3H, q, J=7.1 Hz), 4.31-4.41 (1H, m), 5.19 (2H, s), 5.55 (1H, s), 5.99 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.20-7.31 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 8.42 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０４０２】
実施例１５７
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ，１−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３７ｍｇ、５１％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.87-0.96 (2H, m), 1.04-1.12 (2H, m), 1.42 (9H, s), 2.13 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.24-4.33 (1H, m), 5.18 (2H, s), 5.81 (1H, s), 6.54 (1H, s), 7.18-7.30 (3H, m), 7.42-7.55 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０４０３】
実施例１５８
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３０ｍｇ、４０％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.87-0.96 (2H, m), 1.04-1.12 (2H, m), 1.42 (9H, s), 2.13 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.24-4.33 (1H, m), 5.18 (2H, s), 5.81 (1H, s), 6.54 (1H, s), 7.18-7.30 (3H, m), 7.42-7.55 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０４０４】
実施例１５９
１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ｓｅｃ−ブチル
実施例１２５で得た３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ｓｅｃ−ブチルとブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから実施例２３と同様の方法で表題化合物（９５４ｍｇ，５３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.90 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.26 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.41 (9H, s), 1.50-1.76 (2H, m), 1.98 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.89-5.04 (1H, m), 5.08 (2H, s), 5.23-5.44 (2H, m), 6.93 (1H, s), 7.19-7.34 (3H, m), 7.39-7.58 (4H, m), 8.48 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４０５】
実施例１６０
１−（カルボキシメチル）−３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
実施例１５９で得た１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ｓｅｃ−ブチルから実施例７１と同様の方法で表題化合物（７６５ｍｇ，９７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.46 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.98 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.10 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.73 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.28-7.35 (3H, m), 7.46-7.56 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.7 Hz), 13.05 (1H, s), 13.49 (1H, s).
【０４０６】
実施例１６１から実施例１６３は実施例１６０で得た１−（カルボキシメチル）−３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸と対応する各種アミンから実施例６４と同様の方法で表題化合物を得た。
【０４０７】
実施例１６１
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
１７３ｍｇ、７０％
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.46 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.96 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.03 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.23-7.34 (2H, m), 7.34-7.44 (2H, m), 7.45-7.57 (3H, m), 7.68 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 7.90 (1H, s), 8.39 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０４０８】
実施例１６２
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−シクロプロピル−１−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
２２２ｍｇ、７８％
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.31-0.38 (2H, m), 0.44-0.51 (5H, m), 0.53-0.65 (4H, m), 1.94 (2H, q, J=6.8 Hz), 2.50-2.56 (1H, m), 2.67-2.76 (1H, m), 5.00 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.24-7.33 (2H, m), 7.48-7.56 (3H, m), 7.68 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 8.08 (1H, d, J=4.1 Hz), 8.39 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.45 (1H, d, J=4.3 Hz).
【０４０９】
実施例１６３
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
１９０ｍｇ、６３％
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.47 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.17 (9H, s), 1.28 (9H, s), 1.96 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.93 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.46-7.56 (3H, m), 7.65 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 7.87 (1H, s), 8.40 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０４１０】
実施例１６４
６−クロロ−２−｛［１−（３−メトキシ−３−メチルブチル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例８９で得た６−クロロ−２−（（５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと対応するアルコールから実施例９３と同様の方法で表題化合物（１１１ｍｇ，６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.18 (6H, s), 1.96-2.09 (4H, m), 3.17 (6H, s), 4.37-4.47 (2H, m), 5.26 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.45-7.52 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４１１】
実施例１６５
６−クロロ−２−｛［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例８９で得た６−クロロ−２−（（５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと対応するアルコールから実施例９３と同様の方法で表題化合物（９４ｍｇ，５６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.24 (6H, s), 1.63 (1H, s), 1.97-2.09 (4H, m), 3.18 (3H, s), 4.48-4.57 (2H, m), 5.25 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.20-7.36 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.9 Hz).
【０４１２】
実施例１６６
６−クロロ−２−｛［５−（メチルスルホニル）−１−（３−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例８９で得た６−クロロ−２−（（５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと対応するアルコールから実施例９３と同様の方法で表題化合物（７ｍｇ，４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.97 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.13 (3H, s), 3.11 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.28 (3H, s), 4.56 (2H, t, J=6.4 Hz), 5.23 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.37-7.74 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４１３】
実施例１６７
６−クロロ−２−｛［５−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例８８で得た６−クロロ−２−（（５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンから実施例８９と同様の方法で反応温度を−７８℃にする事で表題化合物（８９０ｍｇ，５９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.78 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.16 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.90 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.46-7.55 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz), 11.68 (1H, s).
【０４１４】
実施例１６８
６−クロロ−２−｛［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例８８で得た６−クロロ−２−（（５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４００ｍｇ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液にオキシラン−２−イルメタノール（０．０８ｍｌ）とトリブチルホスフィン（０．４２ｍｌ）を添加後、１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４２９ｍｇ）を加えた。室温で２４時間攪拌し、不溶物を濾取で取り除いた後に酢酸エチルと水に分配した。有機層を１規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→３／７）で精製した。得られた化合物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、３０％過塩素酸水溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で１０時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／２→０／１）で精製することで表題化合物（９８ｍｇ，１５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.08 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.23 (3H, s), 3.57-3.71 (2H, m), 4.08-4.20 (1H, m), 4.47-4.60 (2H, m), 5.21 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.24-7.32 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０４１５】
実施例１６９
６−クロロ−２−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例１６７で得た６−クロロ−２−｛［５−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと２，２−ジフルオロエタノールから実施例９３と同様の方法で表題化合物（１３０ｍｇ，５０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.05 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.97 (3H, s), 4.62-4.78 (2H, m), 5.15-5.28 (1H, m), 5.28-5.39 (1H, m), 6.10 (1H, tt, J=55.5, 4.2 Hz), 6.78 (1H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.45 (2H, d, J=8.3 Hz).
【０４１６】
実施例１７０
２−｛［１−（２−ブロモエチル）−５−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例１６７で得た６−クロロ−２−｛［５−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと２−ブロモエタノールから実施例９３と同様の方法で表題化合物（４０６ｍｇ，３８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.05 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.00 (3H, s), 3.66-3.79 (2H, m), 4.62-4.70 (2H, m), 5.15-5.27 (1H, m), 5.31-5.44 (1H, m), 6.76 (1H, s), 7.22-7.32 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４１７】
実施例１７１
６−クロロ−２−｛［５−（メチルチオ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例８８で得た６−クロロ−２−｛［５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと１，１，１−トリフルオロ−２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］エタンから実施例２３と同様の方法で表題化合物（５７８ｍｇ，４９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.61 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.02−2.07 (2H, m), 2.40 (3H, s),  4.68 (2H, q, J=8.4 Hz), 5.27 (2H, s), 6.46 (1H, s), 7.24−7.28 (3H, m), 7.44-7.49 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０４１８】
実施例１７２
６−クロロ−２−｛［５−（メチルスルホニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例１７１で得た６−クロロ−２−｛［５−（メチルチオ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンから実施例８９と同様の方法で表題化合物（３２０ｍｇ，８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.18 (3H, s), 5.10 (2H, q, J=8.4 Hz), 5.26 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.26−7.29 (3H, m), 7.46-7.52 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４１９】
実施例１７３
２−｛［１−ブチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例９３の化合物を合成する際の副生成物として表題化合物（４９９ｍｇ，２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.91 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.25-1.39 (2H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.14 (3H, s), 4.29-4.38 (2H, m), 5.26 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.45 (H, d, J=8.5 Hz).
【０４２０】
実施例１７４
［３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリル
実施例８８で得た６−クロロ−２−｛［５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンとブロモアセトニトリルから実施例２３と同様の方法で表題化合物（２１６ｍｇ，４５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.08 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.43 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.23-7.33 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０４２１】
実施例１７５
［３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリル
実施例１７４で得た［３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリルから実施例８９と同様の方法で表題化合物（９５ｍｇ，５２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.26 (3H, s), 5.24 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.23-7.34 (3H, m), 7.45-7.54 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.9 Hz).
【０４２２】
実施例１７６
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド
実施例１６９で得た６−クロロ−２−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５１８ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．４２ｍｌ）を加えた後に６０℃で２時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣をアセトニトリル（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（４４１ｍｇ）を加え、室温にて一晩攪拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）と２８％アンモニア水（１０ｍｌ）を加え室温で２時間攪拌した後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を、１規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）で精製し表題化合物（９６ｍｇ，１８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.74 (2H, td, J=13.4, 4.3 Hz), 5.21 (2H, s), 5.62 (2H, s), 6.12 (1H, tt, J=55.5, 4.3 Hz), 6.95 (1H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.43-7.55 (4H, m), 8.38 (2H, d, J=8.5 Hz).
【０４２３】
実施例１７７
［３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−５−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル
実施例８８で得た６−クロロ−２−｛［５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４．３８ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％）（４４０ｍｇ）を添加後室温で１０分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル（１．６６ｍｌ）を加えた後に８時間攪拌し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を、１規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝９／１→３／２）で精製し得た化合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に溶解し３−クロロ過安息香酸（２．９２ｇ）を−７８℃で添加後、−７８℃で２時間攪拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温でしばらく攪拌した後にジクロロメタンで抽出した。有機層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／２→０／１）で精製し表題化合物（２．３６ｇ，４４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.27 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.98 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.96 (3H, s), 4.20 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.97-5.44 (4H, m), 6.72 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０４２４】
実施例１７８
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ｓｅｃ−ブチル
実施例１２５で得た３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ｓｅｃ−ブチルとクロロアセトンから実施例２３と同様の方法で表題化合物（３５７ｍｇ，４７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.60 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.90 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.25 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.54-1.69 (2H, m), 1.96 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.17 (3H, s), 4.88-5.02 (1H, m), 5.23-5.36 (4H, m), 6.93 (1H, s), 7.22-7.30 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.48 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０４２５】
実施例１７９
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ｓｅｃ−ブチル
実施例１２５で得た３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ｓｅｃ−ブチルと３−メチルブタン−１，３−ジオールから実施例９３と同様の方法で表題化合物（７１６ｍｇ，６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.92 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.22 (6H, s), 1.28 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.58-1.72 (3H, m), 1.89-1.96 (2H, m), 2.05 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.54-4.64 (2H, m), 4.95-5.06 (1H, m), 5.20-5.33 (2H, m), 6.87 (1H, s), 7.22-7.31 (3H, m), 7.42-7.51 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４２６】
実施例１８０
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
実施例１７９で得た３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ｓｅｃ−ブチルから実施例７１と同様の方法で表題化合物（５２８ｍｇ，９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.54 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.10 (6H, s), 1.69-1.80 (2H, m), 2.03 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.38 (1H, s), 4.42-4.53 (2H, m), 5.14 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.27-7.36 (2H, m, J=6.0 Hz), 7.44-7.74 (4H, m), 8.38 (1H, d, J=8.5 Hz), 13.34 (1H, s).
【０４２７】
実施例１８１
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
実施例７０で得た３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルと３−メチルブタン−１，３−ジオールから実施例９３と同様の方法で表題化合物（４１０ｍｇ，３８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.23 (6H, s), 1.84 (1H, s), 1.91-1.95 (2H, m), 2.04 (2H, q, J=7.1 Hz),  3.83 (3H, s), 4.58-4.62 (2H, m), 5.26 (2H, s), 6.88 (1H, s) 7.23-7.29 (3H, m), 7.44-7.49 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４２８】
実施例１８２
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例１８０で得た３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２０９ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（６７ｍｇ）、アンモニアＴＨＦ溶液（２Ｍ）（２ｍｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（８４ｍｇ）を０℃で添加後、室温で１５時間攪拌した。氷水２ｍｌを加え、室温でしばらく攪拌した後に酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から再結晶して表題化合物（１１６ｍｇ，８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.19 (6H, s), 1.96 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.1 Hz),  2.48 (1H, brs), 4.58 (2H, t, J=7.3 Hz), 5.24 (2H, s), 5.69 (1H, brs), 6.15 (1H, brs), 6.73 (1H, s), 7.24-7.28 (3H, m), 7.45-7.49 (4H, m), 8.42 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４２９】
実施例１８３
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−シクロプロピル−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例１８０で得た３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例１８２と同様の方法で表題化合物（１３３ｍｇ，８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.57-0.60 (2H, m), 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.82-0.87 (2H, m), 1.19 (6H, s), 1.97 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.09 (2H, q, J=7.1 Hz),  2.49 (1H, brs), 2.76-2.83 (1H, m), 4.57 (2H, t, J=7.0 Hz), 5.21 (2H, s), 6.21 (1H, s), 6.56 (1H, s), 7.23-7.27 (3H, m), 7.45-7.50 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４３０】
実施例１８４
３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
参考例４７で得た１−（｛［５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝アミノ）ペンタン−２−オールから実施例７０と同様の方法で表題化合物（５．０ｇ，３７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.55 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.28 (2H, brs), 2.10 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.89 (3H, s), 5.20 (2H, brs), 6.85 (1H, s), 7.25-7.29 (3H, m), 7.48-7.51 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.75 (1H, brs).
【０４３１】
実施例１８５
３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
実施例７１と同様の方法で表題化合物（２．１ｇ，５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.53 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.22-1.31 (2H, m), 2.13 (2H, t, J=7.1 Hz),  4.08 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.24-7.29 (3H, m), 7.46-7.51 (4H, m), 8.53 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４３２】
実施例１８６
３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例１８５で得た３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸から実施例１８２と同様の方法で表題化合物（１９７ｍｇ，８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.54 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.23-1.31 (2H, m), 2.13 (2H, t, J=7.1 Hz), 4.07 (3H, s), 5.22 (2H, s), 5.64 (1H, brs), 6.10 (1H, brs), 6.74 (1H, s), 7.23-7.29 (3H, m), 7.45-7.50 (4H, m), 8.41 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０４３３】
実施例１８７
３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例１８５で得た３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例１８２と同様の方法で表題化合物（４５０ｍｇ，９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.54 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.55-0.59 (2H, m), 1.22-1.33 (2H, m), 2.11 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.75-2.81 (1H, m), 4.07 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.24 (1H, s), 6.60 (1H, s), 7.22-7.28 (3H, m), 7.44-7.49 (4H, m), 8.40 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４３４】
実施例１８８
３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
実施例１８４で得た３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルと３−メチルブタン−１，３−ジオールから実施例９３と同様の方法で表題化合物（４５０ｍｇ，４１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.51 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.18-1.27 (2H, m), 1.23 (6H, s), 1.85 (1H, s), 1.92-1.96 (2H, m), 2.06 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 4.59-4.62 (2H, m), 5.24 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.22-7.29 (3H, m), 7.45-7.49 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４３５】
実施例１８９
３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
実施例１８８で得た３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルから実施例７１と同様の方法で表題化合物（３７５ｍｇ，９６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.41 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.02-1.13 (2H, m), 1.08 (6H, s), 1.73-1.77 (2H, m), 2.05 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.40 (1H, brs), 4.45-4.49 (2H, m), 5.13 (2H, s), 6.68 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.32-7.34 (2H, m), 7.50-7.56 (3H, m), 7.68 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.5 Hz), 13.41 (1H, brs).
【０４３６】
実施例１９０
３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例１８９で得た３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸から実施例１８２と同様の方法で表題化合物（１１６ｍｇ，７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.53 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.19 (6H, s), 1.21-1.31 (2H, m), 1.97 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.14 (2H, t, J=7.5 Hz),  2.47 (1H, s), 4.59 (2H, t, J=7.5 Hz), 5.22 (2H, s), 5.67 (1H, brs), 6.14 (1H, brs), 6.73 (1H, s), 7.23 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.26-7.29 (2H, m), 7.46-7.49 (4H, m), 8.42 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０４３７】
実施例１９１
３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−シクロプロピル−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例１８９で得た３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例１８２と同様の方法で表題化合物（１１６ｍｇ，７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.53 (3H, t, J=7.3 Hz), 0.58 (2H, brs), 0.81-0.86 (2H, m), 1.20 (6H, s), 1.23-1.29 (2H, m), 1.98 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.14 (2H, t, J=7.3 Hz),  2.54 (1H, brs), 2.78-2.81 (1H, m), 4.57 (2H, t, J=7.3 Hz), 5.20 (2H, s), 6.30 (1H, s), 6.58 (1H, s), 7.22-7.27 (3H, m), 7.46-7.47 (4H, m), 8.40 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４３８】
実施例１９２
３−ブチリル−６−クロロ−２−｛［５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
参考例４６で得た１−（｛［５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝アミノ）ペンタン−２−オールから実施例７０と同様の方法で表題化合物（５．８ｇ，３７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.56 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.21-1.35 (2H, m), 2.09 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.46 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.23 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.40-7.60 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４３９】
実施例１９３
３−ブチリル−６−クロロ−２−｛［５−（メチルスルホニル）−１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例１９２で得た３−ブチリル−６−クロロ−２−｛［５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンとクロロアセトンから実施例１７７と同様の方法で最終工程は室温で行い表題化合物（８４０ｍｇ，３１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.49 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.11-1.25 (2H, m), 1.96 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.24 (3H, s), 3.12 (3H, s), 5.29 (4H, s), 7.00 (1H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.43-7.52 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7H).
【０４４０】
実施例１９４
３−ブチリル−６−クロロ−２−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例１９３で得た３−ブチリル−６−クロロ−２−｛［５−（メチルスルホニル）−１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンから実施例１０７と同様の方法で表題化合物（１８５ｍｇ，３４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.53 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.19-1.29 (8H, m), 2.10 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.20 (3H, s), 3.41 (1H, s), 4.41 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.44-7.52 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０４４１】
実施例１９５
［３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル
実施例１９２で３−ブチリル−６−クロロ−２−｛［５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンとブロモ酢酸エチルから実施例１７７と同様の方法で最終工程は室温で行い表題化合物（５３４ｍｇ，４６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.49 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.13-1.23 (2H, m), 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.98 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.19 (3H, s), 4.22 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.20 (2H, s), 5.29 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.44-7.52 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０４４２】
実施例１９６
［３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸
実施例１９５で得た［３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチルから実施例７１と同様の方法で表題化合物（４５０ｍｇ，９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.49 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.13-1.25 (2H, m), 2.00 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.16 (3H, s), 5.21-5.32 (4H, m), 6.99 (1H, s), 7.24-7.32 (3H, m), 7.45-7.53 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０４４３】
実施例１９７
２−［３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド
実施例１９６で得た［３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸から実施例１８２と同様の方法で表題化合物（２０８ｍｇ，５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.52 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.16-1.28 (2H, m), 2.05 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.21 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.24 (2H, s), 5.53 (1H, s), 6.04 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.44-7.53 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４４４】
実施例１９８
３−ブチリル−６−クロロ−２−｛［５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例１９２で得た３−ブチリル−６−クロロ−２−｛［５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンから実施例８９と同様の方法で表題化合物（４８０ｍｇ，９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.28-1.42 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.18 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.48-7.57 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.79 (1H, s).
【０４４５】
実施例１９９
３−ブチリル−６−クロロ−２−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例１９８で得た３−ブチリル−６−クロロ−２−｛［５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと２，２−ジフルオロエタノールから実施例９３と同様の方法で表題化合物（５０６ｍｇ，４６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.28-1.42 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.18 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.48-7.57 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.79 (1H, s).
【０４４６】
実施例２００
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例７１で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸と対応するアミンから実施例１８２と同様の方法で表題化合物（１６０ｍｇ，７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.22 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.26 (2H, d, J=7.2 Hz), 2.14 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.26-3.33 (1H, m), 3.56-3.62 (1H, m), 4.00-4.04 (1H, m), 5.17 (2H, brs), 6.77 (1H, s), 7.25-7.30 (3H, m), 7.48-7.52 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４４７】
実施例２０１
エチル  Ｎ−（｛３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）グリシナート
実施例７１で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸と対応するアミンから実施例１８２と同様の方法で表題化合物（１９０ｍｇ，７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.77 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.28 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.15 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.18-4.25 (4H, m), 5.16 (2H, brs), 6.76 (1H, s), 7.25-7.27 (3H, m), 7.48-7.53 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.53 (1H, brs).
【０４４８】
実施例２０２
２−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−５−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル
参考例５３で得た５−シクロプロピル−２−ホルミル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル（５７０ｍｇ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に１−アミノブタン−２−オール（０．４２ｍｌ）を室温下で加え、室温下で１．５時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ）を氷冷下で加え、室温下で更に１時間攪拌した。反応溶液にアセトンを加え溶媒を減圧留去し、残渣を水と酢酸エチルで分配した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣のトルエン（２０ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．５ｍｌ）を添加後、２−ベンゾイルベンゾイル  クロリド（７４０ｍｇ）を室温下で加えた。９０℃で１．５時間撹拌後、反応溶液を１規定塩酸と酢酸エチルで分配し、有機層を１規定塩酸、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣のＤＭＳＯ（２０ｍｌ）とトリエチルアミン（２．８ｍｌ）混合溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（１．８６ｇ）のＤＭＳＯ（５．０ｍｌ）溶液を室温下で加えた。反応溶液を室温下で３．５時間攪拌したのち、氷冷した酢酸エチルと１規定塩酸水溶液の混合液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１規定塩酸、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝９５／５→ｎ−へキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製することで得たアモルファス（９９１ｍｇ）を０．１規定水酸化カリウムエタノール溶液に溶解し、１２時間室温で攪拌した。反応溶液に１規定塩酸を氷冷下で加え液性を酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１規定塩酸、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝８０／２０→ｎ−へキサン／酢酸エチル＝０／１００→酢酸エチル／メタノール＝９０／１０）で精製することで精製することで表題化合物（１２５ｍｇ、９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.56 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.90-0.97 (2H, m), 1.11-1.20 (2H, m), 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.26 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.58-2.68 (1H, m), 4.24 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.17 (2H, s), 7.13 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.31-7.38 (2H, m), 7.51-7.61 (3H, m), 7.71 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４４９】
実施例２０３
２−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−５−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸
実施例２０２の反応で副生成物として表題化合物（１８５ｍｇ、１３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.55 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.87-0.95 (2H, m), 1.07-.22 (2H, m), 2.25 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.60-2.71 (1H, m), 5.16 (2H, s), 7.13 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.31-7.38 (2H, m), 7.50-7.61 (3H, m), 7.71 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.5 Hz), 12.90 (1H, s).
【０４５０】
実施例２０４から実施例２０７は実施例２０３で得た２−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−５−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸と対応する各種アミンから実施例１８２と同様の方法で表題化合物を得た。
【０４５１】
実施例２０４
２−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−５−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
７２ｍｇ、９９％
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.53 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.81-0.89 (2H, m), 1.02-1.10 (2H, m), 2.23 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.69-2.78 (1H, m), 5.19 (2H, s), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.26 (1H, s), 7.31-7.37 (3H, m), 7.51-7.59 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４５２】
実施例２０５
２−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−５−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
１９５ｍｇ、４１％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.96-1.13 (4H, m), 1.18 (3H, d, J=6.5 Hz), 2.02 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.70 (1H, d, J=3.0 Hz), 2.76-2.87 (1H, m), 3.17-3.28 (1H, m), 3.43-3.54 (1H, m), 3.89-4.01 (1H, m), 5.34 (2H, d, J=2.0 Hz), 7.09 (1H, t, J=6.5 Hz), 7.28-7.34 (3H, m), 7.46-7.55 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４５３】
実施例２０６
２−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−５−シクロプロピル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
５９６ｍｇ、９９％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.53 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.85-0.92 (2H, m), 1.07-1.15 (2H, m), 2.21 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.68-2.79 (1H, m), 3.88-4.03 (2H, m), 5.22 (2H, s), 7.13 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.29-7.37 (2H, m), 7.50-7.61 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.46 (1H, t, J=6.5 Hz).
【０４５４】
実施例２０７
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−５−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
２７０ｍｇ、５１％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63 (3H, t, J=7.0Hz), 0.99-1.15 (4H, m), 2.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.74-2.85 (1H, m), 4.01 (2H, d, J=6.0 Hz), 5.31 (2H, s), 5.35 (1H, s), 6.10 (1H, s), 7.29-7.36 (3H, m), 7.47-7.56 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４５５】
実施例２０８
［３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル
実施例１９２で得た３−ブチリル−６−クロロ−２−｛［５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンとブロモ酢酸エチルから実施例２３と同様の方法で表題化合物（１．５７ｇ，４９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.45 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.09-1.20 (2H, m), 1.25 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.99 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.35 (3H, s), 4.17 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.87 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.41 (1H, s), 7.21-7.31 (3H, m), 7.40-7.52 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０４５６】
実施例２０９
６−クロロ−２−｛［１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例８９で得た６−クロロ−２−（（５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノールから実施例９３と同様の方法において反応温度６０℃で表題化合物（１．３９ｇ，６３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.21 (3H, s), 2.10 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.15 (3H, s), 4.31 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.57 (2H, s), 4.67 (2H, d, J=6.2 Hz), 5.19 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０４５７】
実施例２１０
６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２−｛［５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
参考例２６で得た１−（（（５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）ブタン−２−オールと後述の参考例５０で得た４−クロロ−２−（４−フルオロベンゾイル）安息香酸から実施例７０と同様の方法で表題化合物（１．６６ｇ，３７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.77 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.46 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.22 (1H, s), 7.16-7.28 (5H, m), 7.51 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０４５８】
実施例２１１
［３−｛［６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝−５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２１０で得た６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２−｛［５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンとブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから実施例２３と同様の方法で表題化合物（５５２ｍｇ，４８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.00 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.34 (3H, s), 4.77 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.13-7.19 (3H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４５９】
実施例２１２
［３−｛［６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２１１で得た［３−｛［６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝−５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから実施例８９と同様の方法で表題化合物（４９３ｍｇ，９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.00 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.34 (3H, s), 4.77 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.13-7.19 (3H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４６０】
実施例２１３
［３−｛［６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸
実施例２１２で得た［３−｛［６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから実施例１０３と同様の方法で表題化合物（３１５ｍｇ，８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.00 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.34 (3H, s), 4.77 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.13-7.19 (3H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４６１】
実施例２１４
２−［３−｛［６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド
実施例２１３で得た［３−｛［６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸から実施例１８２と同様の方法で表題化合物（２６５ｍｇ，７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.07 (3H, q, J=7.2 Hz), 3.21 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.24 (2H, s), 5.50 (1H, s), 5.94 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.14-7.29 (5H, m), 7.51 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４６２】
実施例２１５
６−クロロ−２−｛［１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例１６９で得た６−クロロ−２−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オールから実施例１７６と同様の方法で表題化合物（１２６ｍｇ，２２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.92 (6H, s), 2.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.05 (1H, t, J=7.3 Hz), 3.17 (3H, s), 3.27 (2H, d, J=7.3 Hz), 4.31 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.24-7.33 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４６３】
実施例２１６
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド
実施例８９で得た６−クロロ−２−（（５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオールから実施例１７６と同様の方法において反応温度６０℃で表題化合物（１２６ｍｇ，２０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.91 (6H, s), 2.05 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.93 (2H, d, J=6.2 Hz), 3.42 (2H, s), 4.70 (2H, td, J=13.2, 4.4 Hz), 5.27 (2H, s), 5.58 (1H, t, J=6.2 Hz), 6.12 (1H, tt, J=55.6, 4.4 Hz), 6.87 (1H, s), 7.24-7.36 (3H, m), 7.43-7.56 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
【０４６４】
実施例２１７
６−クロロ−２−｛［１−（２−メトキシエチル）−５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例８８で得た６−クロロ−２−（（５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと１−ブロモ−２−メトキシエタンから実施例２３と同様の方法で表題化合物（２６０ｍｇ，１９％）を得た。
H1-NMR (CDCl3)δ:  0.61 (3H, t，J=7.2 Hz), 1.95 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.36 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.65 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.23 (2H，t，J=5.6 Hz), 5.29 (2H, brs), 6.29 (1H, s), 7.20-7.28 (3H, m), 7.42-7.48 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.4 Hz).
【０４６５】
実施例２１８
６−クロロ−２−｛［１−（２−メトキシエチル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例２１７で得た６−クロロ−２−｛［１−（２−メトキシエチル）−５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンから実施例８９と同様の方法で表題化合物（４１０ｍｇ，７７％）を得た。
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.63 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.96 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.22 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.73 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.58 (2H, t, J=4.8 Hz), 5.30 (2H, brs), 6.89(1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０４６６】
実施例２１９
Ｎ−（｛３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）グリシン
実施例２０１で得たエチル  Ｎ−（｛３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルボニル）グリシナートから実施例７１と同様の方法で表題化合物（１３０ｍｇ，８６％）を得た。
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.62 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.91 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.11 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.29 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.45-7.58 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０４６７】
実施例２２０と実施例２２１は実施例７１で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸と対応する各種アミンから実施例１８２と同様の方法で表題化合物を得た。
【０４６８】
実施例２２０
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
６０ｍｇ、５６％
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.79 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.16 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.94 (3H, s), 5.22 (2H, brs), 6.85(1H, s), 7.22-7.35 (3H, m), 7.44-7.57 (4H, m), 8.54 (1H, d, J=8.8 Hz), 11.01 (1H, brs), 12.3-12.55 (1H, m).
【０４６９】
実施例２２１
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
１７０ｍｇ、７７％
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.64 (3H, t, J=7.2 Hz),  2.04 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.35 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.33(2H, brs,), 6.84 (1H, s), 7.22-7.32 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.4Hz).
【０４７０】
実施例２２２と実施例２２３は実施例１８５で得た３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸と対応する各種アミンから実施例１８２と同様の方法で表題化合物を得た。
【０４７１】
実施例２２２
３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
２３０ｍｇ、７２％
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.51 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.15-1.27 (2H, m), 2.03 (2H, t, J=7.2Hz), 3.31 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.30 (2H, brs), 6.80 (1H, s), 7.21-7.32 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m),  8.45 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０４７２】
実施例２２３
３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
７３ｍｇ、６９％
H1-NMR(CDCl3)δ:  0.54 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.18-1.36 (2H, m), 2.13 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.83 (3H, s), 4.06 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.22-7.33 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 8.40 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.85 (1H, brs).
【０４７３】
実施例２２４
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
実施例７０で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルと１−ブロモ−２−メトキシエタンから実施例２３と同様の方法で表題化合物（１３０ｍｇ，３８％）を得た。
H1-NMR(CDCl3)δ:  0.65 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.25 (3H,s), 3.67 (2H, t, J=5.6Hz), 3.83 (3H, s), 4.65 (2H, t, J=5.6 Hz), 5.28 (2H, s),  6.89 (1H, s), 7.22-7.33 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０４７４】
実施例２２５
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例１８４で得た３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸と３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オールから実施例１８２と同様の方法で表題化合物（４３ｍｇ，８６％）を得た。
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.66 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.27 (3H, s), 3.71 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.60 (2H, t, J=5.6 Hz), 5.28 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.22-7.33 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０４７５】
実施例２２６
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例７１で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸と３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オールから実施例１８２と同様の方法で表題化合物（１０５ｍｇ，８７％）を得た。
H1-NMR(CDCl3) δ: 0.78 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.91 (6H, s), 2.17 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.18 (2H, s), 3.25 (2H, d, J=7.2 Hz), 5.13 (2H, brs), 6.77 (1H, s), 7.22-7.35 (3H, m), 7.46-7.56 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.4 Hz).
【０４７６】
実施例２２７
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
実施例２２４で得た３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルから実施例７１と同様の方法で表題化合物（６０ｍｇ，９４％）を得た。
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.68 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.27 (3H, s), 3.70 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.66 (2H, t, J=5.6 Hz), 5.31 (2H, s), 7.08 (1H, s), 7.18-7.33 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 8.54 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０４７７】
実施例２２８
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例２２４で得た３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルから実施例７１と同様の方法で得た３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸から実施例１８２と同様の方法で表題化合物（４３ｍｇ，８６％）を得た。
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.66 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.27 (3H, s), 3.71 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.60 (2H, t, J=5.6 Hz), 5.28 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.22-7.33 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０４７８】
実施例２２９
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
実施例７０で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルと（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノールから実施例９３と同様の方法において反応温度６０℃で表題化合物（８７０ｍｇ，５４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.17 (3H, s),  2.10 (2H, q, J=7.1 Hz),  3.83 (3H, s), 4.27 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.64 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.70 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.23-7.28 (3H, m), 7.45-7.50 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４７９】
実施例２３０
３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
実施例１８４で得た３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルと（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノールから実施例９３と同様の方法において反応温度６０℃で表題化合物（７４０ｍｇ，４５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.18 (3H, s), 1.23 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.11 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 4.27 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.65 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.70 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.22-7.28 (3H, m), 7.45-7.49 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４８０】
実施例２３１
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
実施例２２９で得た３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルから実施例７１と同様の方法で表題化合物（６３７ｍｇ，８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.19 (3H, s),  2.17 (2H, q, J=7.1 Hz),  4.30 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.68 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.72 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.03 (1H, brs), 7.08 (1H, s), 7.25-7.27 (3H, m), 7.46-7.52 (4H, m), 8.53 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０４８１】
実施例２３２
３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
実施例２３０で得た３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルから実施例７１と同様の方法で表題化合物（５６０ｍｇ，８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.19 (3H, s), 1.25 (2H, q, J=7.3 Hz), 2.16 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.29 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.67 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.71 (2H, s), 5.22 (2H, s), 5.85 (1H, brs), 7.03 (1H, s), 7.23-7.27 (3H, m), 7.46-7.52 (4H, m), 8.50 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４８２】
実施例２３３
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例２３１で得た３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸から実施例７１と同様の方法で表題化合物（４４０ｍｇ，８５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.52 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.06 (3H, s), 2.05 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.09 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.47 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.67 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=2.0Hz), 7.30 (2H, d, J=6.3Hz), 7.51-7.56 (4H, m), 7.69 (1H, dd, J=8.5 ,2.0 Hz), 7.98 (1H, brs), 8.39 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４８３】
実施例２３４
３−［（３−ブチリル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例２３１で得た３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸から実施例７１と同様の方法で表題化合物（３４０ｍｇ，７１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.40 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.03-1.12 (2H, m), 1.07 (3H, s), 2.07 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.09 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.48 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.67 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.30 (2H, d, J=6.5 Hz), 7.51-7.57 (4H, m), 7.68 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.98 (1H, brs), 8.38 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４８４】
実施例２３５から実施例２３７は実施例９４で得た３−（（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸と対応する各種アミンから実施例６４と同様の方法で表題化合物を得た。
【０４８５】
実施例２３５
メチル  Ｎ−｛［３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝−ｂｅｔａ−アラニナート
９４４ｍｇ、９９％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.12 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.61 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.63 (2H, q, J=6.0 Hz), 3.71 (3H, s), 4.74-4.90 (2H, m), 5.25 (2H, s), 5.87-6.29 (1H, m), 6.69 (1H, t, J=6.0 Hz), 6.71 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz)
【０４８６】
実施例２３６
エチル  Ｎ−｛［３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝グリシナート
９８３ｍｇ、９９％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.30 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.12 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.24 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.76-4.89 (2H, m), 5.26 (2H, s), 5.87-6.30 (1H, m), 6.57 (1H, t, J=5.0 Hz), 6.82 (1H, s), 7.24-7.32 (3H, m), 7.44-7.52 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４８７】
実施例２３７
３−［（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４２０ｍｇ、４５％
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.92 (6 H, s), 2.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.19-3.35 (5 H, m), 4.76-4.93 (2H, m), 5.25 (2H, s), 5.84-6.30 (1H, m), 6.68 (1H, t, J=6.0 Hz), 6.77 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.44-7.51 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０４８８】
参考例３３
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（１５．３ｇ）のトルエン（６０ｍｌ）と酢酸（８０ｍｌ）混合溶液に酢酸ナトリウム（１０．１ｇ）と２，４−ジオキソペンタン酸エチル（１９．５ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を加え８０℃で１６時間攪拌した。不溶物をろ取した後に溶媒を減圧下留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→１７／３）で精製することで表題化合物（５．６５ｇ，２７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.69 (9H, s), 2.25 (3H, s), 4.30 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.65 (1H, s).
【０４８９】
参考例３４
４−ブロモ−３−（ブロモメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
参考例３３で得た１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（５．６ｇ）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１０．０ｇ）とα，α’−アゾビスイソブチロニトリル（４３７ｍｇ）を添加後、５時間加熱還流した。不溶物を濾取で取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→７／３）で精製することで表題化合物（９．６５ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.64 (9H, s), 4.37-4.47 (3H, m).
【０４９０】
参考例３５
４−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２−ヒドロキシブチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
参考例３４で得た４−ブロモ−３−（ブロモメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（９．５７ｇ）とトリエチルアミン（１８．１ｍｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に、１−アミノブタン−２−オール（１１．６ｇ）を加え、室温にて５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し残渣を水とジクロロメタンに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／０→９／１）で精製することで淡黄色オイルの表題化合物（５．２１ｇ，５３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.38-1.52 (5H, m), 1.63 (9H, s), 2.47 (1H, dd, J=12.2, 9.3 Hz), 2.78 (1H, dd, J=12.2, 2.9 Hz), 3.50-3.62 (1H, m), 3.77-3.82 (2H, m), 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz).
【０４９１】
参考例３６
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２−ヒドロキシブチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
参考例３５で得た４−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（２−ヒドロキシブチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（５．２１ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、１０％−Ｐｄ炭素粉末（５００ｍｇ）を加え、水素ガスを充填し、室温にて１２時間撹拌した。不溶物をろ取した後に溶媒を減圧留去し表題化合物（４．１０ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.45-1.58 (2H, m), 1.69 (9H, s), 2.97-3.10 (2H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.26-4.38 (4H, m), 7.22 (1H, s).
【０４９２】
参考例３７
シクロプロピルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
シクロプロピルアミン（１５．２ｍｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４３．７ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を氷冷下滴下後、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物（３１．４ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.44-0.56 (2H, m), 0.60-0.72 (2H, m), 1.45 (9H, s), 2.53 (1H, ddd, J=12.6, 6.7, 3.5 Hz), 4.71 (1H, s).
【０４９３】
参考例３８
シクロプロピル（ニトロソ）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
参考例３７で得たシクロプロピルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（９．５７ｇ）とピリジン（１１．７ｍｌ）のアセトニトリル（１５０ｍｌ）溶液に、−３０℃にてテトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（９．３２ｇ）を加え、−３０℃にて３０分間ついで０℃にて２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し１規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去することで表題化合物（１２．１ｇ，９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.53-0.62 (2H, m), 1.01-1.10 (2H, m), 1.64 (9H, s), 2.28-2.37 (1H, m).
【０４９４】
参考例３９
１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
［工程１］  参考例３８で得たシクロプロピル（ニトロソ）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１２．０ｇ）のメタノール（６００ｍｌ）溶液に−７８℃にて濃塩酸（５４ｍｌ）を滴下した。−７８℃にて活性亜鉛（３３．７ｇ）を徐々に加え、その温度で８時間攪拌した。不溶物を濾取で取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、シクロプロピルヒドラジン塩酸塩を含む混合物（２６．３ｇ）を得た。
［工程２］  工程１で得た含シクロプロピルヒドラジン塩酸塩混合物のトルエン（６０ｍｌ）と酢酸（８０ｍｌ）混合溶液に酢酸ナトリウム（１５．７ｇ）と２，４−ジオキソペンタン酸エチル（１０．１ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を加え８０℃で１６時間攪拌した。不溶物をろ取した後に溶媒を減圧下留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→１７／３）で精製することで表題化合物（２．０９ｇ，１７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98-1.05 (2H, m), 1.19-1.26 (2H, m), 1.37 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.23 (3H, s), 4.08-4.21 (1H, m), 4.34 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.60 (1H, s).
【０４９５】
参考例４０
３−（ブロモメチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
参考例３９で得た１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（２．０６ｇ）の四塩化炭素（５０ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（４．０ｇ）とα，α’−アゾビスイソブチロニトリル（１７４ｍｇ）を添加後、１．５時間加熱還流した。不溶物を濾取で取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→９／１）で精製することで表題化合物（５２１ｍｇ，１８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99-1.08 (2H, m), 1.21-1.29 (2H, m), 1.38 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.21-4.30 (1H, m), 4.36 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.43 (2H, s), 6.88 (1H, s).
【０４９６】
参考例４１
１−シクロプロピル−３−｛［（２−ヒドロキシブチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
参考例４０で得た３−（ブロモメチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルから参考例３５と同様の方法で表題化合物（３６５ｍｇ，６８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.00-1.07 (2H, m), 1.19-1.27 (2H, m), 1.38 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.41-1.54 (2H, m), 1.59 (2H, s), 2.46 (1H, dd, J=12.1, 9.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J=12.1, 2.9 Hz), 3.48-3.59 (1H, m), 3.77 (2H, s), 4.15-4.25 (1H, m), 4.35 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.75 (1H, s).
【０４９７】
参考例４２
５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
２，４−ジオキソペンタン酸エチル（１５．８ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）に溶液ヒドロキシルアミン塩酸塩（２０．８ｇ）を加え２時間加熱還流した。不溶物をろ取した後に溶媒を減圧下留去することで表題化合物（１５．４ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.49 (3H, d, J=0.9 Hz), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.41 (1H, d, J=0.9 Hz).
【０４９８】
参考例４３
５−（ジブロモメチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
参考例４２で得た５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（１４．０ｇ）の四塩化炭素（２００ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１６．０ｇ）とα，α’−アゾビスイソブチロニトリル（１．４８ｇ）を添加後、６時間加熱還流した。不溶物を濾取で取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→１７／３）で精製することで表題化合物（７．５４ｇ，２７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (4H, t, J=7.2 Hz), 4.46 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.62 (1H, s), 6.95 (1H, s).
【０４９９】
参考例４４
５−ホルミルイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
参考例４３で得た５−（ジブロモメチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（７．５１ｇ）のエタノール（２５．５ｍｌ）と水（４．５ｍｌ）混合溶液に硝酸銀（８．５６ｇ）を添加後、３時間加熱還流した。不溶物をろ取した後に溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去することで表題化合物（２．４０ｇ，５９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.50 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.37 (1H, s), 10.04 (1H, s).
【０５００】
参考例４５
５−｛［（２−ヒドロキシブチル）アミノ］メチル｝イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
参考例４４で得た５−ホルミルイソオキサゾール−３−カルボン酸エチルから参考例３５と同様の方法で表題化合物（９８０ｍｇ，２８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.39-1.55 (4H, m), 2.50 (1H, dd, J=12.1, 9.0 Hz), 2.77 (1H, dd, J=12.1, 3.2 Hz), 3.50-3.64 (1H, m), 4.45 (2H, q, J=7.4 Hz), 4.70-4.85 (2H, m), 6.68 (1H, s).
【０５０１】
参考例４６
１−（｛［５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝アミノ）ペンタン−２−オール
参考例２５で得た５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒドと１−アミノペンタン−２−オールから参考例３５と同様の方法で表題化合物（９．１０ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.32-1.47 (6H, m), 2.43-2.57 (4H, m), 2.71 (1H, dd, J=12.0, 2.9 Hz), 3.62-3.75 (1H, m), 3.85 (2H, s), 6.11 (1H, s).
【０５０２】
参考例４７
１−（｛［５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝アミノ）ペンタン−２−オール
５−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルと１−アミノペンタン−２−オールから参考例３５と同様の方法で表題化合物（９．５５ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.33-1.47 (6H, m), 2.54 (1H, dd, J=12.1, 9.2 Hz), 2.73 (1H, dd, J=12.1, 2.9 Hz), 3.64-3.76 (1H, m), 3.86-3.94 (5H, m), 6.70 (1H, s).
【０５０３】
参考例４８
Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７．５１ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に１−アミノブタン−２−オール（４．９２ｇ）を加えた。次にＨＯＢｔ（８．４５ｇ）とトリエチルアミン（９．６ｍｌ）を加え、最後にＷＳＣ（１３．２ｇ）を添加後、室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を１規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去することで表題化合物（３．５０ｇ，３３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.25-1.35 (1H, m), 1.37-1.50 (1H, m), 3.11-3.20 (1H, m), 3.23-3.38 (2H, m), 3.42-3.56 (1H, m), 4.77 (1H, d, J=4.3 Hz), 7.65 (1H, s), 8.72 (1H, t, J=5.8 Hz), 14.71 (1H, s).
【０５０４】
参考例４９
１−｛［（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］アミノ｝ブタン−２−オール
参考例４８で得たＮ−（２−ヒドロキシブチル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３．４ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液にＴＨＦ−ボランＴＨＦ溶液（１Ｍ）（７５ｍｌ）を２０時間加熱還流した。氷冷下５規定塩酸（３０ｍｌ）を滴下し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルと１規定水酸化ナトリウム水溶液で分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去することで表題化合物（１．０８ｇ，３４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.43-1.55 (2H, m), 2.62 (1H, dd, J=12.2, 9.2 Hz), 2.83 (1H, dd, J=12.3, 2.8 Hz), 3.62-3.73 (1H, m), 4.02 (2H, s), 5.63 (2H, s), 6.76 (1H, s).
【０５０５】
参考例５０
４−クロロ−２−（４−フルオロベンゾイル）安息香酸
４−クロロフタル酸無水物（９．１３ｇ）のフルオロベンゼン（１００ｍｌ）溶液に塩化アルミニウム（１５ｇ）を加え、室温で１時間攪拌後、９０℃で３０分間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈して氷水に注ぎ込み、濃塩酸（１０ｍｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。有機層を分離した後、４規定塩酸、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、結晶が析出するまで濃縮した。結晶を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄して無色結晶の表題化合物（５．９ｇ，４２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.11 (2H, dd, J=8.7, 8.7 Hz), 7.34 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 7.74 (2H, dd, J=8.7, 5.4 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０５０６】
参考例５１
２−｛［（アセチルオキシ）アセチル］アミノ｝−３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸メチル
文献既知の２−アミノ−３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸メチル  塩酸塩（１０．０ｇ）のピリジン（２００ｍｌ）溶液に酢酸  ２−クロロ−２−オキソエチル（７．２ｍｌ）を室温下で加え、室温で１２時間攪拌した。
反応溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）とｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）で希釈し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝１００／０→ｎ−へキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製することで表題化合物（１２．６ｇ、９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03-1.26 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.30-2.43 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.63 (2H, s), 5.46 (1H, d, J=6.5 Hz), 7.34 (3H, d, J=6.0 Hz).
【０５０７】
参考例５２
２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル
参考例５１で得た２−｛［（アセチルオキシ）アセチル］アミノ｝−３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸メチル（１２．６ｇ）および、トリフェニルホスフィン（２５．８ｇ）とトリエチルアミン（２７．０ｍｌ）のジクロロメタン（１．０ｌ）溶液にヨウ素（２４．９ｇ）を氷冷下で加え、氷冷下で２０分攪拌した。反応容器を氷浴から外し、室温下でさらに１時間攪拌した。反応溶液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を室温下で加え１時間攪拌した後、ジクロロメタンと水で分配した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後に残渣をジエチルエーテルで懸濁し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝１００／０→ｎ−へキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製することで表題化合物（１１．７ｇ、＞９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06-1.22 (4H, m), 2.12 (3H, s), 2.70-2.83 (1H, m), 3.92 (3H, s), 5.07 (2H, s).
【０５０８】
参考例５３
５−シクロプロピル−２−ホルミル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル
参考例５２で得た２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル（１１．７ｇ）のメタノール（２４５ｍｌ）とトリエチルアミン（１０５ｍｌ）混合溶液を６０℃で３時間攪拌した後、反応溶媒を減圧下留去した。残渣のＤＭＳＯ（２３０ｍｌ）とトリエチルアミン（４８ｍｌ）混合溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（３１．１ｇ）のＤＭＳＯ（１００ｍｌ）溶液を１５℃で加えた。反応溶液を室温で３時間攪拌したのち、氷冷した酢酸エチルと１規定塩酸水溶液の混合液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１規定塩酸、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝１００／０→ｎ−へキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製することで表題化合物（５．７７ｇ、６１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.34 (4H, m), 2.82-2.93 (1H, m), 3.99 (3H, s), 9.66 (1H, s).
【０５０９】
製剤例１
本発明における化合物（Ｉ）またはその塩を有効成分として含有するＪＮＫ阻害剤（例、慢性または急性心不全、心肥大、心筋梗塞予後、心筋炎、慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、炎症性腸疾患、喘息、虚血再灌流障害、臓器不全、脳卒中、脳血管障害の治療剤など）は、例えば次のような処方によって製造することができる。
【０５１０】
なお、以下の処方において活性成分以外の成分（添加物）は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いることができる。
【０５１１】
１．カプセル剤
（１）実施例７４で得られた化合物    ４０ｍｇ
（２）ラクトース                    ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム        １ｍｇ
１カプセル  １２０ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【０５１２】
２．カプセル剤
（１）実施例７５で得られた化合物    ４０ｍｇ
（２）ラクトース                    ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム        １ｍｇ
１カプセル  １２０ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【０５１３】
３．カプセル剤
（１）実施例７７で得られた化合物    ４０ｍｇ
（２）ラクトース                    ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム        １ｍｇ
１カプセル  １２０ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【０５１４】
４．カプセル剤
（１）実施例７８で得られた化合物    ４０ｍｇ
（２）ラクトース                    ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム        １ｍｇ
１カプセル  １２０ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【０５１５】
５．カプセル剤
（１）実施例１００で得られた化合物    ４０ｍｇ
（２）ラクトース                      ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                  ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム          １ｍｇ
１カプセル  １２０ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【０５１６】
６．カプセル剤
（１）実施例１０４で得られた化合物    ４０ｍｇ
（２）ラクトース                      ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                  ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム          １ｍｇ
１カプセル  １２０ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【０５１７】
７．錠剤
（１）実施例７４で得られた化合物    ４０ｍｇ
（２）ラクトース                    ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース            ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム    ０．５ｍｇ
１錠  １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【０５１８】
８．錠剤
（１）実施例７５で得られた化合物    ４０ｍｇ
（２）ラクトース                    ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース            ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム    ０．５ｍｇ
１錠  １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【０５１９】
９．錠剤
（１）実施例７７で得られた化合物    ４０ｍｇ
（２）ラクトース                    ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース            ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム    ０．５ｍｇ
１錠  １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【０５２０】
１０．錠剤
（１）実施例７８で得られた化合物    ４０ｍｇ
（２）ラクトース                    ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース            ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム    ０．５ｍｇ
１錠  １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【０５２１】
１１．錠剤
（１）実施例１００で得られた化合物    ４０ｍｇ
（２）ラクトース                      ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                  １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース              ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム      ０．５ｍｇ
１錠  １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【０５２２】
１２．錠剤
（１）実施例１０４で得られた化合物    ４０ｍｇ
（２）ラクトース                      ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                  １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース              ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム      ０．５ｍｇ
１錠  １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【０５２３】
製剤例２
日局注射用蒸留水５０ｍｌに実施例７４で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍｌとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍｌずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
【０５２４】
実験例１
以下の参考例に記載の遺伝子操作法は、成書（Ｍａｎｉａｔｉｓら、モレキュラー・クローニング、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、１９８９年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
【０５２５】
（１）ヒトＪＮＫ１遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＪＮＫ１遺伝子のクローニングは、腎臓ｃＤＮＡ（東洋紡，ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ  ｃＤＮＡ）を鋳型とし、Ｄｅｒｉｊａｒｄ，Ｂ．らが報告（Ｃｅｌｌ  ，７６，  １０２５−１０３７（１９９４））しているＪＮＫ１遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
ＪＮＫ１−Ｕ：
5'-ACAACTCGAGATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATAGCAGAAGCAAGCGTGACAAC-3'
（配列番号：１）
ＪＮＫ１−Ｌ：
5'-TCCCGGGTACCTCACTGCTGCACCTGTGCTAA-3'
（配列番号：２）
を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ反応はＡｍｐｌｉＷａｘ  ＰＣＲ  Ｇｅｍ  １００（宝酒造）を用いたＨｏｔ  Ｓｔａｒｔ法で行った。下層混液として、１０×ＬＡ  ＰＣＲ  Ｂｕｆｆｅｒ  ２μｌ、２．５ｍＭ  ｄＮＴＰ溶液３μｌ、１２．５μＭプライマー溶液各２．５μｌ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２溶液２μｌ、滅菌蒸留水８μｌを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト腎臓ｃＤＮＡ（１ｎｇ／ｍｌ）を１μｌ、１０×ＬＡ  ＰＣＲ  Ｂｕｆｆｅｒ  ３μｌ、２．５ｍＭ  ｄＮＴＰ溶液  ５μｌ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２溶液３μｌ、ＴａＫａＲａ  ＬＡ  Ｔａｑ  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造）０．５μｌ、滅菌蒸留水１７．５μｌを混合した。調製した下層混液にＡｍｐｌｉＷａｘ  ＰＣＲ  Ｇｅｍ  １００（宝酒造）を１個添加し、７０℃で５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加えＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを３５回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＪＮＫ１遺伝子を含む１．２ｋｂのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、制限酵素ＫｐｎＩ，ＸｈｏＩ消化し、プラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）の４．８ｋｂ  ＸｈｏＩ−ＫｐｎＩ断片へ挿入したプラスミドｐＦＢＪＮＫ１を作製した。プラスミドｐＦＢＪＮＫ１とＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）を用いて組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＨＪＮＫ１を調製した。
【０５２６】
（２）ヒトＭＫＫ７遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＭＫＫ７遺伝子のクローニングは、膵臓ｃＤＮＡ（東洋紡，ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ  ｃＤＮＡ）を鋳型とし、Ｆｏｌｔｚ，Ｉ．Ｎ．らが報告（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３（１５），９３４４−９３５１（１９９８））しているＭＫＫ７遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
ＭＫＫ７−Ｕ：
5'-ACCAGAATTCATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATGCGGCGTCCTCCCTGGAACAG-3'
（配列番号：３）
ＭＫＫ７−Ｌ：
5'-ACCCTCTAGACAAGCAGCTACCTGAAGAAGG-3'
（配列番号：４）
を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ反応は  ＡｍｐｌｉＷａｘ  ＰＣＲ  Ｇｅｍ  １００（宝酒造）を用いたＨｏｔ  Ｓｔａｒｔ法で行った。下層混液として、１０×ＬＡ  ＰＣＲ  Ｂｕｆｆｅｒ  ２μｌ、２．５ｍＭ  ｄＮＴＰ溶液３μｌ、１２．５μＭプライマー溶液各２．５μｌ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２溶液２μｌ、滅菌蒸留水８μｌを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト膵臓ｃＤＮＡ（１ｎｇ／ｍｌ）を１μｌ、１０×ＬＡ  ＰＣＲ  Ｂｕｆｆｅｒ  ３μｌ、２．５ｍＭ  ｄＮＴＰ溶液５μｌ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２溶液３μｌ、ＴａＫａＲａ  ＬＡ  Ｔａｑ  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造）０．５μｌ、滅菌蒸留水１７．５μｌを混合した。調製した下層混液にＡｍｐｌｉＷａｘ  ＰＣＲ  Ｇｅｍ  １００（宝酒造）を１個添加し、７０℃で５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加えＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを３５回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＭＫＫ７遺伝子を含む１．３ｋｂのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、ｐＴ７Ｂｌｕｅ−Ｔ  ｖｅｃｔｏｒ（ノバジェン）に挿入し、プラスミドｐＨＭＫＫ７を得た。
Ｗａｎｇ，Ｙ．らが報告（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３（１０），５４２３−５４２６，１９９８）している構成的活性型ＭＫＫ７（２７１番目のＳｅｒをＡｓｐ、２７５番目のＴｈｒをＡｓｐ）を作製するためにプライマーセットＣＡＭ７−Ｕ：
5'-GGCCGCCTGGTGGACGACAAAGCCAAGGACCGGAGCGCCGGCTG-3'
（配列番号：５）
ＣＡＭ７−Ｌ：
5'-CAGCCGGCGCTCCGGTCCTTGGCTTTGTCGTCCACCAGGCGGCC-3'
（配列番号：６）
を用いて、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ  Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  Ｋｉｔ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）により変異を導入し、ｐｃａＭＫＫ７を得た。
プラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）の４．８ｋｂ  ＥｃｏＲＩ−ＸｂａＩ断片と上記プラスミドｐｃａＭＫＫ７の１．３ｋｂ  ＥｃｏＲＩ−ＸｂａＩ断片を連結し、プラスミドｐＦＢｃａＭＫＫ７を作製した。プラスミドｐＦＢｃａＭＫＫ７とＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）を用いて組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ｃａＭＫＫ７を調製した。
【０５２７】
（３）ヒトｃＪＵＮ遺伝子のクローニング
ヒトｃＪＵＮ遺伝子のクローニングは、骨格筋ｃＤＮＡ（東洋紡，ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ  ｃＤＮＡ）を鋳型とし、Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｋ．らが報告（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８５（２３），９１４８−９１５２（１９８８））しているｃＪＵＮ遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
ｃＪＵＮ−Ｕ：
5'-AAAAGAATTCATGACTGCAAAGATGGAAACGACC-3'
（配列番号：７）
ｃＪＵＮ−Ｌ：
5'-AAAAGCGGCCGCTCACAGGCGCTCCAGCTCGGGCGACGC-3'
（配列番号：８）
を用いたＰＣＲ法によりｃＪＵＮのＮ末７９アミノ酸をコードする遺伝子の増幅を行った。
ＰＣＲ反応はＡｍｐｌｉＷａｘ  ＰＣＲ  Ｇｅｍ  １００（宝酒造）を用いた  Ｈｏｔ  Ｓｔａｒｔ法で行った。下層混液として、１０×Ｐｙｒｏｂｅｓｔ  ＰＣＲ  Ｂｕｆｆｅｒ  ２μｌ、２．５ｍＭ  ｄＮＴＰ溶液３μｌ、１２．５μＭ  プライマー溶液各２．５μｌ、滅菌蒸留水１０μｌを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト骨格筋ｃＤＮＡ（１ｎｇ／ｍｌ）を１μｌ、１０×Ｐｙｒｏｂｅｓｔ  ＰＣＲ  Ｂｕｆｆｅｒ  ３μｌ、２．５ｍＭ  ｄＮＴＰ溶液２μｌ、ＴａＫａＲａ  Ｐｙｒｏｂｅｓｔ  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造）０．５μｌ、滅菌蒸留水２４．５μｌを混合した。調製した下層混液にＡｍｐｌｉＷａｘ  ＰＣＲ  Ｇｅｍ  １００（宝酒造）を１個添加し、７０℃で５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加え、ＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で３０秒間のサイクルを３５回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ｃＪＵＮ遺伝子を含む２４０ｂｐのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、制限酵素ＥｃｏＲＩ，ＮｏｔＩ消化し、プラスミドｐＧＥＸ６Ｐ−１（アマシャム・ファルマシア社）の４．９ｋｂ  ＥｃｏＲＩ−ＮｏｔＩ断片へ挿入したプラスミドｐＧＥＪＵＮを作製した。
【０５２８】
（４）活性型ＪＮＫ１の調製
Ｓｆ−２１細胞を１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌとなるように１０％牛胎児血清を含む１００ｍｌ  Ｓｆ−９００  ＩＩ  ＳＦＭ培地（ＧＩＢＣＯＢＲＬ）に播種した後、２７℃で２４時間培養した。組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＨＪＮＫ１とＢＡＣ−ｃａＭＫＫ７をそれぞれ０．２ｍｌ添加した後、さらに６０時間培養した。培養液から遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０ｍｉｎ）により、細胞を分離した後、ＰＢＳで細胞を２回洗浄した。細胞を１０ｍｌ  Ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５），  １％ＴｒｉｔｏｎＸ，１３０ｍＭ  ＮａＣｌ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１ｍＭ  ＤＴＴ，２５ｍＭ  β−ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，２０μＭ  ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ，１ｍＭ  ＡＰＭＳＦ，１ｍＭ  Ｓｏｄｉｕｍ  ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ）に懸濁した後、ホモジナイザー（ＰＯＬＹＴＲＯＮ）で２００００ｒｐｍ、３０秒間処理を４回行うことで細胞を破砕した。遠心分離（４００００ｒｐｍ、４５分間）して得た上清からＡｎｔｉ−ＦＬＡＧ  Ｍ２  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｇｅｌ（シグマ社）を用いて、活性型ＪＮＫ１を精製した。
【０５２９】
（５）組換え型ｃＪＵＮの調製
プラスミドｐＧＥＪＵＮを大腸菌ＪＭ１０９（東洋紡）へ形質転換して得られたアンピシリン耐性株ｐＧＥＪＵＮ／ＪＭ１０９を作製した。ｐＧＥＪＵＮ／ＪＭ１０９株を５０μｇ／ｍｌアンピシリンを含む１５０ｍｌのＬＢ培地（１０ｇ／ｌトリプトン，５ｇ／ｌイーストエキストラクト，１０ｇ／ｌ塩化ナトリウム）で一晩、２００ｒｐｍ、３７℃で培養した。培養液１５ｍｌを新鮮なＬＢ培地１５０ｍｌに添加し、３７℃２時間２００ｒｐｍで培養し、１ｍＭ  ＩＰＴＧ（和光純薬）を添加してさらに６時間培養した。培養液を８０００ｒｐｍで１０分間遠心して菌体を回収し、ＰＢＳで洗浄後、菌体を−８０℃で凍結させた。２０ｍｌのＬｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（Ｂ−ＰＥＲ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ｒｅａｇｅｎｔ（ピアス）、Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ベーリンガー））に懸濁した後、室温１０分間振盪した。遠心分離（１４０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）を行い、その上清をＲｅｄｉｐａｃｋ  ＧＳＴ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ（アマシャム・ファルマシア社）を用いてＧＳＴ−ｃＪＵＮ融合蛋白質を精製した。
【０５３０】
（６）ＪＮＫ阻害活性の測定
５０ｎｇ活性型ＪＮＫ１と１μｇ  ｃＪＵＮを含む３７．５μｌ反応溶液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、１ｍＭ  ＤＴＴ）にＤＭＳＯに溶解した供試化合物を２．５μｌ添加した後、３０℃で５分間保温した。ＡＴＰ溶液（２．５μＭ  ＡＴＰ、０．０１μＣｉ  ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ）を１０μｌ添加することにより反応を開始した。３０℃で６０分間反応させた後、２０％ＴＣＡ溶液を５０μｌ添加することで反応を停止した。反応溶液を０℃、２０分間放置した後、セルハーベスター（パッカードジャパン）を用いて、ＧＦ／Ｃ  ｆｉｌｔｅｒ（パッカードジャパン）に酸不溶画分をトランスファーし、２５０ｍＭリン酸で洗浄した。４５℃で６０分間乾燥させた後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０（パッカードジャパン）を４０μｌ添加し、トップカウント（パッカードジャパン）で放射活性を測定した。
被検化合物のＪＮＫ１阻害活性は阻害率（％）で示した。ＪＮＫ１無添加の値をｔとし、ＪＮＫ１添加，被検化合物無添加の値をｂ、被検化合物とＪＮＫ１添加時の値をｔ’として、式［１００×（ｔ’−ｂ）］／（ｔ−ｂ）から算出した。
【０５３１】
実験結果
表１にヒトＪＮＫ１の阻害作用を示す。
【０５３２】
【表１】
2006016375.tif 000040
【０５３３】
表１の結果から、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は優れたＪＮＫ阻害活性を有することがわかる。
【配列表フリーテキスト】
【０５３４】
〔配列番号：１〕
プライマーＪＮＫ１−Ｕのヌクレオチド配列
〔配列番号：２〕
プライマーＪＮＫ１−Ｌのヌクレオチド配列
〔配列番号：３〕
プライマーＭＫＫ７−Ｕのヌクレオチド配列
〔配列番号：４〕
プライマーＭＫＫ７−Ｌのヌクレオチド配列
〔配列番号：５〕
プライマーＣＡＭ７−Ｕのヌクレオチド配列
〔配列番号：６〕
プライマーＣＡＭ７−Ｌのヌクレオチド配列
〔配列番号：７〕
プライマーｃＪＵＮ−Ｕのヌクレオチド配列
〔配列番号：８〕
プライマーｃＪＵＮ−Ｌのヌクレオチド配列
【配列表】
2006016375000001.app