(57)【要約】【課題】外科処理した部位の生体皮下組織に水溶液として供給した後、可視光を照射して光架橋及び不溶化させ、これにより、処置部位を被覆するように柔軟な癒着防止層を形成することができる術後癒着防止剤を提供する。【解決手段】エオシン化ゼラチン等の可視光架橋物質と、ハイドロゲンドナーとを含む水溶液を生体内に充填し、可視光を照射することにより光架橋・不溶化し、癒着防止層を形成する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（Ａ）の化合物と、
ハイドロゲンドナーと、
を含む水溶液からなることを特徴とする術後癒着防止剤。
（Ａ）キサンテン系色素で修飾した、コラーゲン、フィブロネクチン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ケラタン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、エラスチン、ヘパラン硫酸、ラミニン、トロンボスポンジン、ビトロネクチン、オステオネクチン、エンタクチン、ガゼイン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリシドール、ポリグリシドールの側鎖エステル化体、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体、ヒドロキシエチルメタクリレートとメタクリル酸の共重合体、アルギン酸、ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種。
【請求項２】
請求項１において、該水溶液はさらに生理活性物質を含有することを特徴とする術後癒着防止剤。
【請求項３】
請求項２において、生理活性物質が、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、フォルマコリン、バピプロスト、プロスタモリン、プロスタキリン同族体、デキストラン、ローフェプローアルグクロロメチルケトン、デイピリダモール、グリコプロテインの血小板膜レセプタ抗体、組換え型ヒルジン、トロンビン抑制剤、脈管ペプチン、脈管テンシン転換酵素抑制剤、ステロイド、繊維芽細胞成長因子アンタゴニスト、フィッシュオイル、オメガ３ー脂肪酸、ヒスタミン、アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクテース抑制剤、セラミン、セロトニン阻止抗体、チオプロテイース抑制剤、トリマゾールピリデイミン、インターフェロン、ラパマイシン、ＦＫ５０６、血小板由来増殖因子、上皮増殖因子、形質転換増殖因子α、インスリン様増殖因子、インスリン様増殖因子結合蛋白、肝細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、アンジオポイエチン、神経増殖因子、脳由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、形質転換増殖因子β、潜在型形質転換増殖因子β、アクチビン、骨形質タンパク、繊維芽細胞増殖因子、腫瘍増殖因子β、二倍体繊維芽細胞増殖因子、ヘパリン結合性上皮増殖因子様増殖因子、シュワノーマ由来増殖因子、アンフィレグリン、ベーターセルリン、エピグレリン、リンホトキシン、エリスロエポイエチン、腫瘍壊死因子α、インターロイキン−1β、インターロイキン−６、インターロイキン−８、インターロイキン−１７、インターフェロン、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗生物質、抗がん剤、拮抗剤、免疫抑制剤、レセプター遮断剤、抗パーキンソン病薬、ビタミン薬、フラボノイド、抗不整脈剤、インスリン、カルシトニン、放射性物質、還元グルタチオン、ニトログリセリン、プロスタグランジン、ポリフェノール、エリスロポイエチン、ＲＮＡ、ＤＮＡ、及び、ＲＮＡ及び／又はＤＮＡを導入したベクターよりなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする術後癒着防止剤。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか１項において、ハイドロゲンドナーがチオール、アルコール、還元糖、ポリフェノール又は１分子内に少なくとも１個のＮ−アルキル及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する化合物であることを特徴とする術後癒着防止剤。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項において、キサンテン系色素がエオシンであることを特徴とする術後癒着防止剤。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項において、（Ａ）がゼラチンであることを特徴とする術後癒着防止剤。
【請求項７】
請求項６において、ゼラチンが１分子中に１個〜１０個のキサンテン系色素分子を導入したものであることを特徴とする術後癒着防止剤。
【請求項８】
請求項７において、ゼラチンが１分子中に２個〜６個のキサンテン系色素分子を導入したものであることを特徴とする術後癒着防止剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、術後の組織の癒着防止に用いられる術後癒着防止剤に係り、特に可視光の照射により光架橋して不溶化する術後癒着防止剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
外科手術により皮下組織を切開して処置した場合には、部位により程度の大小があるが縫合した皮下組織の下において組織の癒着が起こる。この術後癒着とは、通常は漿膜で覆われて周辺組織と分離されている臓器が外科手術後に瘢痕組織によって周辺組織と結合する現象である。
【０００３】
初回から複数回の手術を計画した症例はもちろん、再発や別の疾病の罹患により数回の手術を経験するケースでは、２回目以降の手術にて術後癒着が腸管癒着、疼痛、不妊症などの要因となったり、また手術自体を技術的に困難とし、場合によっては手術ミスを誘引したりする危険性もある。
【０００４】
術例の約９５％に癒着が起こることが知られているが、癒着を防止できる有効な手段は見つかっていない。
【０００５】
一部で、処置部位の組織の癒着防止のために、腹部、骨盤腔、腹部切開創下、腹膜損傷部位、子宮、子宮付属器などの組織に、多糖類からなるフィルムを貼り付けてから縫合する技術が検討されている。
【０００６】
かかる多糖類のフィルムは、硬い薄膜状であり、組織の凹凸形状に追随しない。また、水吸収性がない。そのため、周辺組織との親和性が低く、疼痛を惹起する可能性がある。また、癒着防止用シートは、開腹切開手術では臓器へ貼り付けることが可能であるが、最近低侵襲療法として普及しつつある内視鏡術では、切開している部位は数個の穴であるため、平板状のフィルムを挿入することは極めて困難である。また、挿入したとしても適切な位置に貼り付けるのは容易ではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、外科処理した部位の生体皮下組織に水溶液として供給した後、可視光を照射して光架橋及び不溶化させ、これにより、処置部位を被覆するように柔軟な癒着防止層を形成することができる術後癒着防止剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明（請求項１）の術後癒着防止剤は、下記（Ａ）の化合物と、ハイドロゲンドナーと、を含む水溶液よりなることを特徴とするものである。  
（Ａ）キサンテン系色素で修飾した、コラーゲン、フィブロネクチン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ケラタン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、エラスチン、ヘパラン硫酸、ラミニン、トロンボスポンジン、ビトロネクチン、オステオネクチン、エンタクチン、ガゼイン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリシドール、ポリグリシドールの側鎖エステル化体、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体、ヒドロキシエチルメタクリレートとメタクリル酸の共重合体、アルギン酸、ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種。
【０００９】
請求項２の術後癒着防止剤は、請求項１において、該水溶液はさらに生理活性物質を含有することを特徴とするものである。
【００１０】
請求項３の術後癒着防止剤は、請求項２において、生理活性物質が、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、フォルマコリン、バピプロスト、プロスタモリン、プロスタキリン同族体、デキストラン、ローフェプローアルグクロロメチルケトン、デイピリダモール、グリコプロテインの血小板膜レセプタ抗体、組換え型ヒルジン、トロンビン抑制剤、脈管ペプチン、脈管テンシン転換酵素抑制剤、ステロイド、繊維芽細胞成長因子アンタゴニスト、フィッシュオイル、オメガ３ー脂肪酸、ヒスタミン、アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクテース抑制剤、セラミン、セロトニン阻止抗体、チオプロテイース抑制剤、トリマゾールピリデイミン、インターフェロン、ラパマイシン、ＦＫ５０６、血小板由来増殖因子、上皮増殖因子、形質転換増殖因子α、インスリン様増殖因子、インスリン様増殖因子結合蛋白、肝細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、アンジオポイエチン、神経増殖因子、脳由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、形質転換増殖因子β、潜在型形質転換増殖因子β、アクチビン、骨形質タンパク、繊維芽細胞増殖因子、腫瘍増殖因子β、二倍体繊維芽細胞増殖因子、ヘパリン結合性上皮増殖因子様増殖因子、シュワノーマ由来増殖因子、アンフィレグリン、ベーターセルリン、エピグレリン、リンホトキシン、エリスロエポイエチン、腫瘍壊死因子α、インターロイキン−1β、インターロイキン−６、インターロイキン−８、インターロイキン−１７、インターフェロン、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗生物質、抗がん剤、拮抗剤、免疫抑制剤、レセプター遮断剤、抗パーキンソン病薬、ビタミン薬、フラボノイド、抗不整脈剤、インスリン、カルシトニン、放射性物質、還元グルタチオン、ニトログリセリン、プロスタグランジン、ポリフェノール、エリスロポイエチン、ＲＮＡ、ＤＮＡ、及び、ＲＮＡ及び／又はＤＮＡを導入したベクターよりなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とするものである。
【００１１】
請求項４の術後癒着防止剤は、請求項１ないし３のいずれか１項において、ハイドロゲンドナーがチオール、アルコール、還元糖、ポリフェノール又は１分子内に少なくとも１個のＮ−アルキル及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する化合物であることを特徴とするものである。
【００１２】
請求項５の術後癒着防止剤は、請求項１ないし４のいずれか１項において、キサンテン系色素がエオシンであることを特徴とするものである。
【００１３】
請求項６の術後癒着防止剤は、請求項１ないし５のいずれか１項において、（Ａ）がゼラチンであることを特徴とするものである。
【００１４】
請求項７の術後癒着防止剤は、請求項６において、ゼラチンが１分子中に１個〜１０個のキサンテン系色素分子を導入したものであることを特徴とするものである。
【００１５】
請求項８の術後癒着防止剤は、請求項７において、ゼラチンが１分子中に２個〜６個のキサンテン系色素分子を導入したものであることを特徴とするものである。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の術後癒着防止剤に含まれるキサンテン系色素で修飾された生分解性の水溶性高分子化合物は、ハイドロゲンドナーの存在下で可視光照射することにより、架橋不溶化してゲル状となり、癒着防止層を形成するようになる。従って、この術後癒着防止剤をカニューレにて内視鏡確認下に腹腔内へ充填し、光照射用のカテーテルにて光照射して架橋、不溶化することで腹腔内へ物理的に臓器と皮下組織を隔離する癒着防止層を形成することができる。
【００１７】
生体内に充填された術後癒着防止剤は、水溶液であるため、臓器の形状へ追随して全面に流延塗布され、皮下組織との間に隔壁状の癒着防止層を形成させることができる。
【００１８】
なお、癒着防止層を構成するゲル基材である高分子化合物は、生分解して徐々に生体へ吸収される。
【００１９】
本発明では、このように高分子化合物の水溶液は有機溶媒を一切含有しない。従って、ゲル中に有機溶媒は残留しない。
【００２０】
癒着防止層を構成するゲルには柔軟性があり、生体組織を極端に圧迫することはない。
【００２１】
なお、上記の水溶性高分子の水溶液に生理活性物質を含有させてもよい。この生理活性物質は、ゲルシートよりなる術後癒着防止剤から徐々に放出される。
【００２２】
この癒着防止層は、可視光で架橋して作成されるため、生体組織にダメージを与えることは殆どない。また、癒着防止層が生理活性物質を含有する場合、この生理活性物質が光に弱いものであっても、その活性が損なわれない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
【００２４】
本発明では、可視光の照射によりラジカルを発生してゲル化する物質として、前記（Ａ）の物質を用いる。
【００２５】
この（Ａ）の化合物におけるキサンテン系色素としてはエオシンが好適であり、上記（Ａ）の物質としてはエオシン化ゼラチンが好適である。このエオシン化ゼラチンについては後に記述する。
【００２６】
ゼラチンをキサンテン系色素で修飾する場合、ゼラチン１分子に対するキサンテン系色素分子の導入数は１０個以下が好ましく、特に２〜６個であることが好ましい。この導入数が１０よりも多いと、ゼラチンが水へ難溶となり、最終的には術後癒着防止剤が硬くなったり、生分解性が損なわれてしまう可能性がある。
【００２７】
本発明では、ラジカルのカウンターであるプロトン供与体として、ハイドロゲンドナーを用いる。このハイドロゲンドナーとしては、チオール、アルコール、還元糖、ポリフェノール、１分子内に少なくとも１個のＮ−アルキル及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する化合物などが好適であり、特に１分子内に少なくとも１個のＮ−アルキル及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する化合物が好適である。
【００２８】
本発明では、この水溶液が生理活性物質を含有してもよい。
【００２９】
生理活性物質としては、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、フォルマコリン、バピプロスト、プロスタモリン、プロスタキリン同族体、デキストラン、ローフェプローアルグクロロメチルケトン、デイピリダモール、グリコプロテインの血小板膜レセプタ抗体、組換え型ヒルジン、トロンビン抑制剤、脈管ペプチン、脈管テンシン転換酵素抑制剤、ステロイド、繊維芽細胞成長因子アンタゴニスト、フィッシュオイル、オメガ３ー脂肪酸、ヒスタミン、アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクテース抑制剤、セラミン、セロトニン阻止抗体、チオプロテイース抑制剤、トリマゾールピリデイミン、インターフェロン、ラパマイシン、ＦＫ５０６、血小板由来増殖因子、上皮増殖因子、形質転換増殖因子α、インスリン様増殖因子、インスリン様増殖因子結合蛋白、肝細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、アンジオポイエチン、神経増殖因子、脳由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、形質転換増殖因子β、潜在型形質転換増殖因子β、アクチビン、骨形質タンパク、繊維芽細胞増殖因子、腫瘍増殖因子β、二倍体繊維芽細胞増殖因子、ヘパリン結合性上皮増殖因子様増殖因子、シュワノーマ由来増殖因子、アンフィレグリン、ベーターセルリン、エピグレリン、リンホトキシン、エリスロエポイエチン、腫瘍壊死因子α、インターロイキン−1β、インターロイキン−６、インターロイキン−８、インターロイキン−１７、インターフェロン、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗生物質、拮抗剤、免疫抑制剤、レセプター遮断剤、抗パーキンソン病薬、ビタミン薬、フラボノイド、抗不整脈剤、インスリン、カルシトニン、放射性物質、還元グルタチオン、ニトログリセリン、プロスタグランジン、ポリフェノール、エリスロポイエチン、ＲＮＡ、ＤＮＡ、及び、ＲＮＡ及び／又はＤＮＡを導入したベクターよりなる群から選択される少なくとも１種が好適である。
【００３０】
（Ａ）の物質の水溶液中の濃度は０．１〜５０重量％程度が好ましい。
【００３１】
水溶液中における上記（Ａ）、ハイドロゲンドナー及び生理活性物質の割合は、（Ａ）１重量部に対してハイドロゲンドナーが０．０１〜１５０重量部、生理活性物質が０．０１〜１５０重量部であることが好ましい。
【００３２】
この水溶液をカニューレにて内視鏡確認下に腹腔内へ充填し、光照射用のカテーテルにて光照射して架橋、不溶化することで腹腔内へ物理的に臓器と皮下組織を隔離する癒着防止層を形成することができる。
【００３３】
次に、本発明において用いるのに好適なエオシン化ゼラチンについて説明する。
【００３４】
ここでゼラチンは、分子量５千〜１０万、アミノ基約１０〜１００個／１分子程度の通常のゼラチンで良い。
【００３５】
エオシン化ゼラチンは、下記反応に従ってゼラチンの側鎖にエオシンを導入することにより調製される。
【００３６】
【化１】
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【００３７】
ゼラチン分子へのエオシンの導入数は、例えば、エオシン化ゼラチンの水溶液の吸光度をエオシンの最大吸収波長５２２ｎｍにおいて測定し、エオシンのモル吸光係数（ε＝９４７５５）を基に算出可能であり、ゼラチン１分子に対して１〜１０個、特に２〜５個程度が好ましい。このエオシン等の感光基を有する化合物の導入数が少ないとゲル化率が低下し、また必要以上に多くてもゼラチン固有の柔軟性が損なわれる可能性があると共に、水へ難溶性となってしまう。
【００３８】
このエオシン化ゼラチンは、粘稠性の液体状である。これを例えば濃度１〜１０重量％の水溶液とした場合には、３００〜３０，０００ｌｘ程度、特に３００〜１５，０００ｌｘ程度の比較的低照度で、生体に対して影響の低い可視光を０．１〜３０分程度照射してゲル状に硬化させることができる。
【実施例】
【００３９】
以下に、実施例及び比較例を挙げて本発明をより具体的に説明する。
【００４０】
実施例１
［エオシン化ゼラチンの合成］
ゼラチン（分子量９５，０００、アミノ基量約３７個／分子）に、水溶性カルボジイミドであるＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）の存在下、下記反応でゼラチンの側鎖のアミノ基にエオシンを結合させることにより、ゼラチン１分子当たりエオシン約５個を導入してエオシン化ゼラチンを合成した。
【００４１】
【化２】
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【００４２】
［キサンテン系色素で修飾した高分子及びハイドロゲンドナーを含む溶液の調製］
合成したエオシン化ゼラチンを終濃度１０重量％、１，１，４，７，１０，１０−ヘキサメチルトリエチレンテトラミンを終濃度１．２重量％となるように溶解混合し、キサンテン系色素で修飾した高分子化合物及びハイドロゲンドナーを含む水溶液とした。
【００４３】
［癒着抑制能の評価］
ラパロ法による胆石切除術を模倣し、ラット腹腔を経皮的に炭酸ガスにより膨張させて視界を確保し、内視鏡的に生体肝臓を観察した。肝臓表面にキサンテン系色素で修飾した高分子及びハイドロゲンドナーを含む溶液を塗布し、内視鏡により光照射して不溶化して癒着防止層を形成させた。なお、光源としては波長４００〜５２０ｎｍのハロゲンランプを用い、照射強度が２００ｍＷ／ｃｍ２となるように１分間照射した。
【００４４】
２週間後に肝臓の切片標本を作成し、肝臓表面の状態を確認した。その結果、図１のように肝臓表面にハイドロゲルが残存して層を形成しており、この層により癒着が防止されていることが確認された。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】実施例１の術後癒着防止剤が注入されたマウス肝臓の界面を示す顕微鏡写真である。
【図１】
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