(57)【要約】【課題】外科処理した部位の生体皮下組織に、処置部位を被覆するようにそのまま留置し、縫合するように使用される術後癒着防止シートを提供する。【解決手段】エオシン化ゼラチン等の可視光架橋物質と、ハイドロゲンドナーとを含む水溶液を面状に展延し、可視光を照射することにより光架橋・不溶化することを特徴とする術後癒着防止シートの製造方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（Ａ）の化合物と、
ハイドロゲンドナーと、
を含む水溶液を面状に展延し、可視光を照射することにより光架橋・不溶化することを特徴とする術後癒着防止シートの製造方法。
（Ａ）キサンテン系色素で修飾した、コラーゲン、フィブロネクチン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ケラタン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、エラスチン、ヘパラン硫酸、ラミニン、トロンボスポンジン、ビトロネクチン、オステオネクチン、エンタクチン、ガゼイン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリシドール、ポリグリシドールの側鎖エステル化体、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体、ヒドロキシエチルメタクリレートとメタクリル酸の共重合体、アルギン酸、ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種。
【請求項２】
請求項１において、面状に展延する水溶液の厚みは１００μｍ〜５ｍｍであることを特徴とする術後癒着防止シートの製造方法。
【請求項３】
請求項１又は２において、前記水溶液を展延後に乾燥し、その後、前記可視光を照射することを特徴とする術後癒着防止シートの製造方法。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか１項において、ハイドロゲンドナーがチオール、アルコール、還元糖、ポリフェノール又は１分子内に少なくとも１個のＮ−アルキル及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する化合物であることを特徴とする術後癒着防止シートの製造方法。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項において、キサンテン系色素がエオシンであることを特徴とする術後癒着防止シートの製造方法。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項において、（Ａ）がゼラチンであることを特徴とする術後癒着防止シートの製造方法。
【請求項７】
請求項６において、ゼラチンが１分子中に１個〜１０個のキサンテン系色素分子を導入したものであることを特徴とする術後癒着防止シートの製造方法。
【請求項８】
請求項７において、ゼラチンが１分子中に２個〜６個のキサンテン系色素分子を導入したものであることを特徴とする術後癒着防止シートの製造方法。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれか１項の製造方法により製造された術後癒着防止シート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、術後の組織の癒着防止に用いられる術後癒着防止シートの製造方法と、この方法により製造された術後癒着防止シートに関する。
【背景技術】
【０００２】
外科手術により皮下組織を切開して処置した場合には、部位により程度の大小があるが、縫合した皮下組織の下において組織の癒着が起こる。この術後癒着とは、通常は漿膜で覆われて周辺組織と分離されている臓器が外科手術後に瘢痕組織によって周辺組織と結合する現象である。
【０００３】
初回から複数回の手術を計画した症例はもちろん、再発や別の疾病の罹患により数回の手術を経験するケースでは、２回目以降の手術にて術後癒着が腸管癒着、疼痛、不妊症などの要因となったり、また手術自体を技術的に困難とし、場合によっては手術ミスを誘引したりする危険性もある。
【０００４】
術例の約９５％に癒着が起こることが知られているが、癒着を防止できる有効な手段は見つかっていない。
【０００５】
一部で、処置部位の組織の癒着防止のために、腹部、骨盤腔、腹部切開創下、腹膜損傷部位、子宮、子宮付属器などの組織に、多糖類からなるフィルムを貼り付けてから縫合する技術が検討されている。
【０００６】
かかる多糖類のフィルムは、硬い薄膜状であり、組織の凹凸形状に追随しない。また、水吸収性がない。そのため、周辺組織との親和性が低く、疼痛を惹起する可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、柔軟であり、外科処理した部位の生体皮下組織に、処置部位を被覆するようにそのまま留置し、縫合するように使用される術後癒着防止シートを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明（請求項１）の術後癒着防止シートの製造方法は、下記（Ａ）の化合物と、ハイドロゲンドナーと、を含む水溶液を面状に展延し、可視光を照射することにより光架橋・不溶化することを特徴とするものである。  
（Ａ）キサンテン系色素で修飾した、コラーゲン、フィブロネクチン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ケラタン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、エラスチン、ヘパラン硫酸、ラミニン、トロンボスポンジン、ビトロネクチン、オステオネクチン、エンタクチン、ガゼイン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリシドール、ポリグリシドールの側鎖エステル化体、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体、ヒドロキシエチルメタクリレートとメタクリル酸の共重合体、アルギン酸、ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種。
【０００９】
請求項２の術後癒着防止シートの製造方法は、請求項１において、面状に展延する水溶液の厚みは１００μｍ〜５ｍｍであることを特徴とするものである。
【００１０】
請求項３の術後癒着防止シートの製造方法は、請求項１又は２において、前記水溶液を展延後に乾燥し、その後、前記可視光を照射することを特徴とするものである。
【００１１】
請求項４の術後癒着防止シートの製造方法は、請求項１ないし３のいずれか１項において、ハイドロゲンドナーがチオール、アルコール、還元糖、ポリフェノール又は１分子内に少なくとも１個のＮ−アルキル及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する化合物であることを特徴とするものである。
【００１２】
請求項５の術後癒着防止シートの製造方法は、請求項１ないし４のいずれか１項において、キサンテン系色素がエオシンであることを特徴とするものである。
【００１３】
請求項６の術後癒着防止シートの製造方法は、請求項１ないし５のいずれか１項において、（Ａ）がゼラチンであることを特徴とするものである。
【００１４】
請求項７の術後癒着防止シートの製造方法は、請求項６において、ゼラチンが１分子中に１個〜１０個のキサンテン系色素分子を導入したものであることを特徴とするものである。
【００１５】
請求項８の術後癒着防止シートの製造方法は、請求項７において、ゼラチンが１分子中に２個〜６個のキサンテン系色素分子を導入したものであることを特徴とするものである。
【００１６】
請求項９の術後癒着防止シートは、請求項１ないし８のいずれか１項の製造方法により製造されたものである。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の術後癒着防止シート及びその製造方法にあっては、キサンテン系色素で修飾された、生分解性の水溶性高分子化合物を、ハイドロゲンドナーの存在下で可視光照射することにより、架橋不溶化することができる。このゲル基材である高分子化合物は生分解して徐々に生体へ吸収される。
【００１８】
本発明では、このように高分子化合物の水溶液を展延して光架橋するようにしており、作成に有機溶媒を一切使用しない。従って、ゲル中に有機溶媒は残留しない。
【００１９】
作成された術後癒着防止シートを構成するゲルには柔軟性があり、外科処理した部位の生体皮下組織に処置部位を被覆するようにそのまま留置され、縫合することができる。留置されたゲル状のシートは、柔軟であるから、生体組織を極端に圧迫することはない。
【００２０】
上記の水溶性高分子の水溶液に生理活性物質を含有させてもよい。この生理活性物質は、ゲルシートよりなる術後癒着防止シートから徐々に放出される。なお、界面活性剤を含有させて脂溶性の生理活性物質を水溶液中に懸濁させてもよい。
【００２１】
このゲル状シートは、可視光で架橋して作成されるため、この生理活性物質が光に弱いものであっても、その活性が損なわれない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
【００２３】
本発明では、可視光の照射によりラジカルを発生してゲル化する物質として、前記（Ａ）の物質を用いる。
【００２４】
この（Ａ）の化合物におけるキサンテン系色素としてはエオシンが好適であり、上記（Ａ）の物質としてはエオシン化ゼラチンが好適である。このエオシン化ゼラチンについては後に記述する。
【００２５】
ゼラチンをキサンテン系色素で修飾する場合、ゼラチン１分子に対するキサンテン系色素分子の導入数は１０個以下が好ましく、特に２〜６個であることが好ましい。この導入数が１０よりも多いと、ゼラチンが水へ難溶となり、最終的には術後癒着防止シートが硬くなったり、生分解性が損なわれてしまう可能性がある。
【００２６】
本発明では、ラジカルのカウンターであるプロトン供与体として、ハイドロゲンドナーを用いる。このハイドロゲンドナーとしては、チオール、アルコール、還元糖、ポリフェノール、１分子内に少なくとも１個のＮ−アルキル及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する化合物などが好適であり、特に１分子内に少なくとも１個のＮ−アルキル及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を有する化合物が好適である。
【００２７】
（Ａ）の物質の水溶液中の濃度は０．１〜５０重量％程度が好ましい。
【００２８】
水溶液中における場合の上記（Ａ）とハイドロゲンドナーの割合は、（Ａ）１重量部に対してハイドロゲンドナーが０．０１〜１５０重量部であることが好ましい。生理活性物質を含有させる場合は、（Ａ）１重量部に対し生理活性物質１５０重量部以下とすることが好ましい。
【００２９】
この水溶液を好ましくは厚み１００μｍ〜５ｍｍ程度となるように面状に展延し、可視光を照射することにより光架橋し不溶化し、術後癒着防止シートとする。
【００３０】
展延は、水溶液を成形型上又は成形型内に流し込んだり流し出したりするようにして行われてもよく、刷毛やヘラなどによって成形型に塗布して行ってもよい。成形型の成形面は平面であってもよく、曲面であってもよい。スリット状の開口を有したノズルから幕（カーテン）状に流し出すようにしてシート状に展延してもよい。
【００３１】
この展延の後、乾燥を行ってもよい。成形面が曲面の場合は、乾燥を行う方が望ましい。成形面の少なくとも一部が曲面である成形型を用いると、臓器の曲面におおむね合致するように湾曲したシートを成形することができる。
【００３２】
次に、本発明において用いるのに好適なエオシン化ゼラチンについて説明する。
【００３３】
ここでゼラチンは、分子量５千〜１０万、アミノ基約１０〜１００個／１分子程度の通常のゼラチンで良い。
【００３４】
エオシン化ゼラチンは、下記反応に従ってゼラチンの側鎖にエオシンを導入することにより調製される。
【００３５】
【化１】
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【００３６】
ゼラチン分子へのエオシンの導入数は、例えば、エオシン化ゼラチンの水溶液の吸光度をエオシンの最大吸収波長５２２ｎｍにおいて測定し、エオシンのモル吸光係数（ε＝９４７５５）を基に算出可能であり、ゼラチン１分子に対して１〜１０個、特に２〜５個程度が好ましい。このエオシン等の感光基を有する化合物の導入数が少ないとゲル化率が低下し、また必要以上に多くてもゼラチン固有の柔軟性が損なわれる可能性があると共に、水へ難溶性となり、さらには硬くなったり、生分解性が損なわれてしまう可能性がある。
【００３７】
このエオシン化ゼラチンは、粘稠性の液体状である。これを例えば濃度１〜１０重量％の水溶液とした場合には、３００〜３０，０００ｌｘ程度、特に３００〜１５，０００ｌｘ程度の比較的低照度で、生体に対して影響の低い可視光を０．１〜３０分程度照射してゲル状に硬化させることができる。
【実施例】
【００３８】
以下に、実施例及び比較例を挙げて本発明をより具体的に説明する。
【００３９】
実施例１
［エオシン化ゼラチンの合成］
ゼラチン（分子量９５，０００、アミノ基量約３７個／分子）に、水溶性カルボジイミドであるＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）の存在下、下記反応でゼラチンの側鎖のアミノ基にエオシンを結合させることにより、ゼラチン１分子当たりエオシン約５個を導入してエオシン化ゼラチンを合成した。
【００４０】
【化２】
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【００４１】
［キサンテン系色素で修飾した高分子及びハイドロゲンドナーを含む溶液の調製］
合成したエオシン化ゼラチンを終濃度１０重量％、１，１，４，７，１０，１０−ヘキサメチルトリエチレンテトラミンを終濃度１．２重量％となるように溶解混合し、キサンテン系色素で修飾した高分子化合物及びハイドロゲンドナーを含む水溶液とした。
【００４２】
［術後癒着防止シートの作成］
放射線滅菌済みのシャーレへ厚み２００μｍとなるように、上記溶液を流し込むことにより展延し、トクソーパワーライト（トクヤマ製、ハロゲンランプ、波長４００ｎｍ〜５２０ｎｍ）にて照射強度２００ｍＷ／ｃｍ２となるように可視光を２０分間照射して不溶化させた。架橋後は赤色の弾力のある柔軟なシートが得られた。
【００４３】
［癒着抑制能の評価］
マウス腹部を切開し、肝臓を露出させ、作成したシートを被せて縫合した。２週間後に同じ部位を切開し、肝臓を露出させた。周辺組織との癒着はなく、簡単に露出させることができた。肝臓の切片標本を作製し、表面の癒着防止シートと生体肝臓の界面を観察すると、図１の通り、表面の癒着防止シートは残っており、周辺組織との癒着をバリアしていることが確認された。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】実施例１で製造した術後癒着防止シートとマウス肝臓との界面を示す顕微鏡写真である。
【図１】
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