(57)【要約】【課題】  ２−プロピルオクタン酸の問題点を解決した化合物の提供。【解決手段】  ２−プロピルオクタン酸のプロドラッグを提供する。２−プロピルオクタン酸のプロドラッグ、特に一般式（Ｉ）    【化１】2006016319.tif 000054［式中、記号の意味は明細書に記載の通り。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩またはその溶媒和物等は、２−プロピルオクタン酸と比較して、物性、体内動態（消化管吸収、血中濃度、組織分布等）等が改善されており、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳梗塞等の種々の神経変性疾患等に対する治療価値が高いものであるため、医薬品として有用である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−プロピルオクタン酸のプロドラッグ。
【請求項２】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸のプロドラッグである請求項１記載のプロドラッグ。
【請求項３】
２−プロピルオクタン酸と比較して、（１）血中持続性が向上していること、（２）経口吸収性が向上していること、（３）消化管内安定性が向上していること、（４）口腔内刺激性が軽減していること、および（５）血管刺激性が軽減していることから選択される１種以上を特徴とする請求項１記載のプロドラッグ。
【請求項４】
一般式（Ｉ）
【化１】
2006016319.tif 000040
［式中、Ａは酸素原子または置換されていてもよい窒素原子を表し、環Ｂはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基、置換されていてもよいＣ２〜８アルケニレン基、置換されていてもよいＣ２〜８アルキニレン基または結合手を表し、Ｍは主鎖に酸素原子、窒素原子、硫黄原子および／またはリン原子を含むスペーサーまたは結合手を表し、Ｒは水素原子または置換基を表し、ｍは１〜３の整数を表し、かつｍが２以上のとき複数のＤおよび複数のＭはそれぞれ同じでも異なっていてもよく、ｎは０または１〜２の整数を表し、かつｎが２のとき複数の環Ｂは同じでも異なっていてもよく、
【化２】
2006016319.tif 000041
はα配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表す。
ただし、
【化３】
2006016319.tif 000042
は、（１）水酸基、（２）１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基または（３）ＮＲＡＲＢ基（基中、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、（ａ）水素原子、（ｂ）Ｃ１〜４アルコキシ基またはカルボキシ基で置換されていてもよいフェニル基、（ｃ）１個の窒素原子を含有する４〜７員の複素環、（ｄ）Ｃ１〜４アルコキシ基またはカルボキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、（ｅ）１個の窒素原子を含有する４〜７員の複素環で置換されたＣ１〜４アルキル基または（ｆ）ＲＡおよびＲＢが結合する窒素原子と一緒になって、(1)１〜２個の窒素原子を含有する４〜７員の飽和複素環、(2)１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する４〜７員の飽和複素環または(3)アミノ酸残基を表す。）を表さないものとする。］で示される化合物、その塩またはその溶媒和物である請求項１記載のプロドラッグ。
【請求項５】
一般式（Ｉ−１）
【化４】
2006016319.tif 000043
［式中、Ｄ１は置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基または置換されていてもよいＣ２〜４アルケニレン基を表し、Ｑは酸素原子または置換されていてもよい窒素原子を表し、その他の記号は請求項４の記載と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−２）
【化５】
2006016319.tif 000044
［式中、Ｄ１は置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基または置換されていてもよいＣ２〜４アルケニレン基を表し、Ｑは酸素原子または置換されていてもよい窒素原子を表し、その他の記号は請求項４の記載と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−３）
【化６】
2006016319.tif 000045
［式中、Ｇは保護されていてもよい水酸基を表し、その他の記号は請求項４の記載と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−４）
【化７】
2006016319.tif 000046
［式中、Ｇは保護されていてもよい水酸基を表し、その他の記号は請求項４の記載と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−５）
【化８】
2006016319.tif 000047
［式中、Ｄ１は置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基または置換されていてもよいＣ２〜４アルケニレン基を表し、Ｑは酸素原子または置換されていてもよい窒素原子を表し、その他の記号は請求項４の記載と同じ意味を表す。］、または一般式（Ｉ−６）
【化９】
2006016319.tif 000048
［式中、すべての記号は請求項４の記載と同じ意味を表す。］で示される化合物である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
一般式（Ｉ−６−１）
2006016319.tif 000049
［式中、すべての記号は請求項４の記載と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−６−２）
【化１０】
2006016319.tif 000050
［式中、すべての記号は請求項４の記載と同じ意味を表す。］、または一般式（Ｉ−６−３）
【化１１】
2006016319.tif 000051
［式中、すべての記号は請求項４の記載と同じ意味を表す。］で示される化合物である請求項５記載の化合物。
【請求項７】
環Ｂが、置換基を有していてもよい、シクロヘキサン、ベンゼン、ナフタレン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン環またはステロイド骨格である請求項４記載の化合物。
【請求項８】
Ｄが、置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基、置換されていてもよいＣ２〜４アルケニレン基または結合手である請求項４記載の化合物。
【請求項９】
Ｅが、置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基、置換されていてもよいＣ２〜４アルケニレン基または結合手である請求項４記載の化合物。
【請求項１０】
Ｍが、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲＸ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲＸ−、−ＮＲＸ−、−ＮＲＸＣＯ−、−ＮＲＸＣＯＯ−、−ＮＲＸＣＯＮＲＹ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＸ−、−ＮＲＸＳＯ２−、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＲＺ）Ｏ−［式中、ＲＸおよびＲＹはそれぞれ独立して水素原子または置換基を表し、ＲＺは保護されていてもよい水酸基または「Ｏ−」を表す。］または結合手である請求項４記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒが、（１）水素原子、（２）置換されていてもよいメチル基、（３）置換されていてもよい環状基、（４）オキソ基、（５）水酸基、（６）メトキシ基、（７）置換されていてもよいＣ１〜２０アシルオキシ基、（８）置換されていてもよいカルボニル基、（９）メチル基で置換されていてもよいカルバモイル基、（１０）ニトロ基、（１１）メチル基で置換されていてもよいアミノ基または（１２）塩素原子である請求項４記載の化合物。
【請求項１２】
２−プロピルオクタン酸のプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
【請求項１３】
アストロサイト機能改善剤である請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
神経変性疾患の予防および／または治療剤である請求項１２記載の組成物。
【請求項１５】
２−プロピルオクタン酸のプロドラッグと、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ニコチン受容体調節薬、βセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼ阻害薬、βアミロイド蛋白凝集阻害薬、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素、脳機能賦活薬、脳循環代謝改善薬、ドーパミン受容体作動薬、モノアミン酸化酵素阻害薬、抗コリン薬、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害薬、筋萎縮性側索硬化症治療薬、神経栄養因子、アポトーシス阻害薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗てんかん薬、降圧薬、カルシウム受容体拮抗薬、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、アルドース還元酵素阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、抗サイトカイン薬、ステロイド薬、抗血栓薬、ファクターＸａ阻害薬、ファクターＶＩＩａ阻害薬、抗酸化薬およびグリセリン製剤から選ばれる１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１６】
２−プロピルオクタン酸のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における神経変性疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１７】
神経変性疾患の予防および／または治療剤の製造のための２−プロピルオクタン酸のプロドラッグの使用。
【請求項１８】
一般式（Ｉ−Ｒ）
【化１２】
2006016319.tif 000052
［式中、
【化１３】
2006016319.tif 000053
はβ配置であることを表し、その他の記号は請求項４の記載と同じ意味を表す。］で示される化合物、その塩またはその溶媒和物である請求項２記載のプロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用な２−プロピルオクタン酸のプロドラッグに関する。より詳しくは、２−プロピルオクタン酸もしくはその光学活性体である（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を生体に投与する際に生じうる幾つかの問題点、特に、経口吸収性や血中持続性、口腔内刺激性等における問題点を解決するためのプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、in vitroの試験系において優れた薬効を示す化合物であっても、ヒトに投与した際には望ましい効果が得られない場合が多い。これは、ヒトの生体内において化合物が吸収されなかったり、または吸収されたとしても速やかに肝臓あるいは血中で代謝を受け、分解されてしまうことに起因する。医薬品の開発においては、これらの問題を回避するために、化合物を化学的に修飾してプロドラッグとする手法が用いられる。また、活性を有する化合物が、例えば、苦味や刺激性等、経口的に投与する際に問題となる性質を有する場合にも、プロドラッグ化が講じられる場合がある。
【０００３】
一方、２−プロピルオクタン酸は、神経変性疾患、脳卒中や脳脊髄外傷後の神経機能障害、脳腫瘍、感染症に伴う脳脊髄疾患等の治療剤および／または予防剤として有用な２−プロピルペンタン酸誘導体として知られている（例えば、特許文献１参照）。
【０００４】
また、２−プロピルオクタン酸は、パーキンソン病またはパーキンソン症候群の治療剤および／または予防剤としても有用であることが知られている（例えば、特許文献２参照）。
【０００５】
さらに、２−プロピルオクタン酸の光学活性体である（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸のこれらの作用は、細胞内Ｓ１００β含量の減少作用に基づく異常活性化アストロサイトの機能改善作用によるものであると報告されている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００６】
しかしながら、これらの特許文献には、２−プロピルオクタン酸のプロドラッグに関する記載は無く、また、２−プロピルオクタン酸もしくはその光学活性体である（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を医薬品として投与した際に起こりうる問題点やその解決方法に関する記載も示唆も一切無い。
【０００７】
【特許文献１】欧州特許公開第０６３２０８８号明細書
【特許文献２】欧州特許公開第１１７４１３１号明細書
【非特許文献１】Ｔａｔｅｉｓｈｉ．Ｎ、外８名、ジャーナル・オブ・セレブラル・ブラッド・フロウ・メトボリズム（Journal of cerebral blood flow & metabolism）、２００２年、第２２巻、ｐ．７２３〜７３４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、ヒトでの血中半減期が約２〜２．５時間と短いこと、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は口腔内への刺激性があるために、そのままの形態では経口的に投与することは困難であること、さらには（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は酸であるために、血管内に急速に注入することで血管に刺激を与えるおそれがあること等の改善すべき点を有している。一般に、血中半減期が短い薬物は、その望ましい薬効を得るために、一日に数回、繰り返し生体に投与される。投与毎に肉体的な苦痛を伴う注射剤はもとより、経口剤であったとしても一日に何度も服用することは患者の観点からすれば望ましいことではない。ましてやその薬物が、口腔内に対する刺激性を有するものであれば尚更のことである。また、急速に血管内に投与することで血管に刺激を与えるような薬物は、例えば、点滴等の持続的な投与方法を行うしかなく、結果的に患者は病院に長時間拘束されることになり、患者側からしても病院側からしても望ましいことではない。すなわち、本発明の課題は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸に血中持続性を与えるような、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の血管刺激性を軽減するような、また、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の口腔内への刺激性を軽減するような（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸のプロドラッグを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記の課題を解決するべく鋭意検討を行った結果、後述の一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が目的を達成することを見出し、その知見に基づいて更に検討を加えることにより本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、［１］２−プロピルオクタン酸のプロドラッグ；［２］（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸のプロドラッグである前記［１］記載のプロドラッグ；［３］２−プロピルオクタン酸と比較して、（１）血中持続性が向上していること、（２）経口吸収性が向上していること、（３）消化管内安定性が向上していること、（４）口腔内刺激性が軽減していること、および（５）血管刺激性が軽減していることから選択される１種以上を特徴とする前記［１］記載のプロドラッグ；［４］一般式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
2006016319.tif 000002
【００１２】
［式中、Ａは酸素原子または置換されていてもよい窒素原子を表し、環Ｂはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基、置換されていてもよいＣ２〜８アルケニレン基、置換されていてもよいＣ２〜８アルキニレン基または結合手を表し、Ｍは主鎖に酸素原子、窒素原子、硫黄原子および／またはリン原子を含むスペーサーまたは結合手を表し、Ｒは水素原子または置換基を表し、ｍは１〜３の整数を表し、かつｍが２以上のとき複数のＤおよび複数のＭはそれぞれ同じでも異なっていてもよく、ｎは０または１〜２の整数を表し、かつｎが２のとき複数の環Ｂは同じでも異なっていてもよく、
【００１３】
【化２】
2006016319.tif 000003
【００１４】
はα配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表す。ただし、
【００１５】
【化３】
2006016319.tif 000004
【００１６】
は、（１）水酸基、（２）１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基または（３）ＮＲＡＲＢ基（基中、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、（ａ）水素原子、（ｂ）Ｃ１〜４アルコキシ基またはカルボキシ基で置換されていてもよいフェニル基、（ｃ）１個の窒素原子を含有する４〜７員の複素環、（ｄ）Ｃ１〜４アルコキシ基またはカルボキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、（ｅ）１個の窒素原子を含有する４〜７員の複素環で置換されたＣ１〜４アルキル基または（ｆ）ＲＡおよびＲＢが結合する窒素原子と一緒になって、(1)１〜２個の窒素原子を含有する４〜７員の飽和複素環、(2)１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する４〜７員の飽和複素環または(3)アミノ酸残基を表す。）を表さないものとする。］で示される化合物、その塩またはその溶媒和物である前記［１］記載のプロドラッグ；［５］一般式（Ｉ−１）
【００１７】
【化４】
2006016319.tif 000005
【００１８】
［式中、Ｄ１は置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基または置換されていてもよいＣ２〜４アルケニレン基を表し、Ｑは酸素原子または置換されていてもよい窒素原子を表し、その他の記号は前記［４］の記載と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−２）
【００１９】
【化５】
2006016319.tif 000006
【００２０】
［式中、Ｄ１は置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基または置換されていてもよいＣ２〜４アルケニレン基を表し、Ｑは酸素原子または置換されていてもよい窒素原子を表し、その他の記号は前記［４］の記載と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−３）
【００２１】
【化６】
2006016319.tif 000007
【００２２】
［式中、Ｇは保護されていてもよい水酸基を表し、その他の記号は前記［４］の記載と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−４）
【００２３】
【化７】
2006016319.tif 000008
【００２４】
［式中、Ｇは保護されていてもよい水酸基を表し、その他の記号は前記［４］の記載と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−５）
【００２５】
【化８】
2006016319.tif 000009
【００２６】
［式中、Ｄ１は置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基または置換されていてもよいＣ２〜４アルケニレン基を表し、Ｑは酸素原子または置換されていてもよい窒素原子を表し、その他の記号は前記［４］の記載と同じ意味を表す。］、または一般式（Ｉ−６）
【００２７】
【化９】
2006016319.tif 000010
【００２８】
［式中、すべての記号は前記［４］の記載と同じ意味を表す。］で示される化合物である前記［４］記載の化合物；［６］一般式（Ｉ−６−１）
【００２９】
【化１０】
2006016319.tif 000011
【００３０】
［式中、すべての記号は前記［４］の記載と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−６−２）
【００３１】
【化１１】
2006016319.tif 000012
【００３２】
［式中、すべての記号は前記［４］の記載と同じ意味を表す。］、または一般式（Ｉ−６−３）
【００３３】
【化１２】
2006016319.tif 000013
【００３４】
［式中、すべての記号は前記［４］の記載と同じ意味を表す。］で示される化合物である前記［５］記載の化合物；［７］環Ｂが、置換基を有していてもよい、シクロヘキサン、ベンゼン、ナフタレン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン環またはステロイド骨格である前記［４］記載の化合物；［８］Ｄが、置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基、置換されていてもよいＣ２〜４アルケニレン基または結合手である前記［４］記載の化合物；［９］Ｅが、置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基、置換されていてもよいＣ２〜４アルケニレン基または結合手である前記［４］記載の化合物；［１０］Ｍが、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲＸ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲＸ−、−ＮＲＸ−、−ＮＲＸＣＯ−、−ＮＲＸＣＯＯ−、−ＮＲＸＣＯＮＲＹ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＸ−、−ＮＲＸＳＯ２−、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＲＺ）Ｏ−［式中、ＲＸおよびＲＹはそれぞれ独立して水素原子または置換基を表し、ＲＺは保護されていてもよい水酸基または「Ｏ−」を表す。］または結合手である前記［４］記載の化合物；［１１］Ｒが、（１）水素原子、（２）置換されていてもよいメチル基、（３）置換されていてもよい環状基、（４）オキソ基、（５）水酸基、（６）メトキシ基、（７）置換されていてもよいＣ１〜２０アシルオキシ基、（８）置換されていてもよいカルボニル基、（９）メチル基で置換されていてもよいカルバモイル基、（１０）ニトロ基、（１１）メチル基で置換されていてもよいアミノ基または（１２）塩素原子である前記［４］記載の化合物；［１２］２−プロピルオクタン酸のプロドラッグを含有してなる医薬組成物；［１３］アストロサイト機能改善剤である前記［１２］記載の組成物；［１４］神経変性疾患の予防および／または治療剤である前記［１２］記載の組成物；［１５］２−プロピルオクタン酸のプロドラッグと、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ニコチン受容体調節薬、βセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼ阻害薬、βアミロイド蛋白凝集阻害薬、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素、脳機能賦活薬、脳循環代謝改善薬、ドーパミン受容体作動薬、モノアミン酸化酵素阻害薬、抗コリン薬、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害薬、筋萎縮性側索硬化症治療薬、神経栄養因子、アポトーシス阻害薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗てんかん薬、降圧薬、カルシウム受容体拮抗薬、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、アルドース還元酵素阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、抗サイトカイン薬、ステロイド薬、抗血栓薬、ファクターＸａ阻害薬、ファクターＶＩＩａ阻害薬、抗酸化薬およびグリセリン製剤から選ばれる１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬；［１６］２−プロピルオクタン酸のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における神経変性疾患の予防および／または治療方法；［１７］神経変性疾患の予防および／または治療剤の製造のための２−プロピルオクタン酸のプロドラッグの使用；［１８］一般式（Ｉ−Ｒ）
【００３５】
【化１３】
2006016319.tif 000014
【００３６】
［式中、
【００３７】
【化１４】
2006016319.tif 000015
【００３８】
はβ配置であることを表し、その他の記号は前記［４］の記載と同じ意味を表す。］で示される化合物、その塩またはその溶媒和物である前記［２］記載のプロドラッグ；［１９］一般式（Ｉ）
【００３９】
【化１５】
2006016319.tif 000016
【００４０】
［式中、すべての記号は前記［４］の記載と同じ意味を表す。］および一般式（Ｉ−Ｒ）
【００４１】
【化１６】
2006016319.tif 000017
【００４２】
［式中、すべての記号は前記［４］および前記［１８］の記載と同じ意味を表す。］で示される化合物、その塩またはその溶媒和物の製造方法；［２０］２−プロピルオクタン酸をプロドラッグとすることにより、２−プロピルオクタン酸が有する（１）血中持続性、（２）経口吸収性、（３）消化管内安定性、（４）口腔内刺激性および（５）血管刺激性から選択される１種または２種以上を改善する方法等に関する。
【発明の効果】
【００４３】
本発明は、神経変性疾患をはじめとする種々の疾患の予防および／または治療剤として有用な２−プロピルオクタン酸のプロドラッグ、とりわけ（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸のプロドラッグに関するものである。本発明によって、２−プロピルオクタン酸、好ましくは（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸に血中持続性を与えることができるので、より少ない投与回数で望ましい薬効を得ることができる。また、プロドラッグ化することで構造中のカルボキシ基がマスクされるので、血管内に急速に投与しても血管に刺激を与えるおそれが無く、血中持続性も増しているので点滴にする必要も無い。さらに、本発明によって、２−プロピルオクタン酸、好ましくは（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の経口吸収性を高めることができるので、一回あたりの投与量を低減することができ、製剤を小型化することができる。またさらに、本発明によって、２−プロピルオクタン酸、特に（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸が有する口腔内刺激性という問題を回避することができるので、経口投与用の製剤化を行う場合に有用である。例えば、液剤とすることもできるし、また、カプセルを誤って咀嚼した場合にも（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸が流出し口腔内に苦味や灼熱感等の刺激を感じるという問題も無い。しかも本発明のプロドラッグは、生体内に投与した際に、２−プロピルオクタン酸、好ましくは（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸となって薬理効果を発現するものであるため、それらを用いるのと同様に、神経変性疾患等の予防および／または治療剤として用いることが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
本明細書中、２−プロピルオクタン酸とは、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、（２Ｓ）−２−プロピルオクタン酸、およびそれらの任意の比率の混合物をすべて含む。
【００４５】
本明細書中、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とは、式（Ａ）
【００４６】
【化１７】
2006016319.tif 000018
【００４７】
（式中、
【００４８】
【化１８】
2006016319.tif 000019
【００４９】
はβ配置を表す。）
で示される化合物を指し、特記しない限り実質的に純粋な、好ましくは９０％ｅｅ以上の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を表す。
【００５０】
本発明において、２−プロピルオクタン酸のプロドラッグ（以下、本発明のプロドラッグ、あるいは単にプロドラッグと略記する場合がある。）とは、通常、当業者によって用いられるように、２−プロピルオクタン酸の誘導体であって、体内で酵素的または化学的に変換されることで２−プロピルオクタン酸となる化合物であればよく、その構造は特に限定されるものではない。本発明のプロドラッグは、２−プロピルオクタン酸に比較して、物性、体内動態（消化管吸収、血中濃度、組織分布等）等が改善され、治療価値が高いということに特徴を有する。具体的には、（１）２−プロピルオクタン酸をそのまま投与した場合と比較して、２−プロピルオクタン酸の血中持続性を向上させることができる、（２）２−プロピルオクタン酸に比べて経口吸収性に優れている、（３）２−プロピルオクタン酸に比べて消化管内安定性が増している、（４）２−プロピルオクタン酸に比べて口腔内刺激性が軽減されている、（５）２−プロピルオクタン酸に比べて血管内刺激性が軽減されている、の少なくとも一つの性質を示すものであればよい。これらの性質は、当業者には明らかなように、通常、医薬品の研究開発において行われるような、動態学的な解析や薬理試験、安全性試験等によって容易に確認することが可能である。このような条件を満たすプロドラッグとして、一般式（Ｉ）
【００５１】
【化１９】
2006016319.tif 000020
【００５２】
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物、その塩またはその溶媒和物等を挙げることができる。
【００５３】
本明細書中、環Ｂで示される「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、「炭素環」、「複素環」または「ステロイド骨格」等から任意の二個の水素原子を除いてできる二価基等が挙げられる。
【００５４】
「炭素環」としては、例えば、「Ｃ３〜１５の炭素環」等が挙げられる。「Ｃ３〜１５の炭素環」には、「Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環」および「Ｃ３〜１５のスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環」等が含まれる。「Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。「Ｃ３〜１５のスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環」としては、例えば、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。
【００５５】
「複素環」としては、例えば、「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む３〜１５員の複素環」等が挙げられる。「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む３〜１５員の複素環」には、「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環、二環または三環式複素環」および「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む３〜１５員のスピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環」等が含まれる。「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環、二環または三環式複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン���、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロメン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む３〜１５員のスピロ結合した二環式複素環および架橋した二���式複素環」としては、例えば、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、オキサアザスピロ［２．５］オクタン、アザスピロ［４．５］デカン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環等）、アザビシクロ［２．２．２］オクタン（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン環等）、アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン（５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン環等）環等が挙げられる。
【００５６】
本明細書中、環Ｂで示される「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル基、（２）置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニル基、（３）置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニル基、（４）置換されていてもよいＣ１〜２０アルキリデン基、（５）置換されていてもよい環状基、（６）オキソ基、（７）水酸基、（８）置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルオキシ基、（９）置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルオキシ基、（１０）置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルオキシ基、（１１）置換されていてもよい環状基で保護されていてもよい水酸基、（１２）置換されていてもよいＣ１〜２０アシルオキシ基、（１３）チオキソ基、（１４）メルカプト基、（１５）置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルチオ基、（１６）置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルチオ基、（１７）置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルチオ基、（１８）置換されていてもよい環状基で置換されたメルカプト基、（１９）置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基等）、（２０）置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルスルフィニル基、（２１）置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルスルフィニル基、（２２）置換されていてもよい環状基で置換されたスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル基等）、（２３）置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等）、（２４）置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルスルホニル基、（２５）置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルスルホニル基、（２６）置換されていてもよい環状基で置換されたスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル基等）、（２７）置換されていてもよいスルフィノ基、（２８）置換されていてもよいスルホ基、（２９）置換されていてもよいスルファモイル基（例えば、無置換のスルファモイル基、Ｎ−モノまたはジ−（置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル）スルファモイル基（例えば、Ｎ−モノ−Ｃ１〜６アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル基、Ｎ−エチルスルファモイル基、Ｎ−プロピルスルファモイル基、Ｎ−イソプロピルスルファモイル基、Ｎ−ブチルスルファモイル基、Ｎ−イソブチルスルファモイル基、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基、Ｎ−ペンチルスルファモイル基、Ｎ−ヘキシルスルファモイル基等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジペンチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルスルファモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル基等）等）等）、（３０）置換されていてもよいカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ１−６アルコキシカルボニル基等、例えば、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基等のＣ３〜８シクロアルカノイル基、例えば、ベンゾイル基等のＣ６〜１０アリールカルボニル基、例えば、モルホリン−４−イルカルボニル基、ピペリジン−１−イルカルボニル基、１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル基等の置換基を有していてもよい複素環カルボニル基等）、（３１）置換されていてもよいＣ１〜２０アシル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ピバロイル基等）、（３２）置換されていてもよいカルバモイル基（例えば、無置換のカルバモイル基、Ｎ−モノまたはジ−（置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル）カルバモイル基（例えば、Ｎ−モノ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−イソプロピルカルバモイル基、Ｎ−ブチルカルバモイル基、Ｎ−イソブチルカルバモイル基、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイル基、Ｎ−ペンチルカルバモイル基、Ｎ−ヘキシルカルバモイル基等）、水酸基が置換したＮ−モノ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル基（例えば、Ｎ−ヒドロキシメチルカルバモイル基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル基、Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）カルバモイル基等）、アミノ基またはジメチルアミノ基が置換したＮ−モノ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル基（例えば、Ｎ−アミノメチルカルバモイル基、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバモイル基、Ｎ−（４−アミノブチル）カルバモイル基、Ｎ−（ジメチルアミノ）メチルカルバモイル基、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル基、Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）カルバモイル基等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルカルバモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジペンチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基等）等）、Ｎ−モノまたはジ−（置換されていてもよい炭素環または複素環）カルバモイル基（例えば、Ｎ−モノ（置換されていてもよい炭素環）カルバモイル基（例えば、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル基、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル基、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基等）等）等）、（３３）シアノ基、（３４）置換されていてもよいアミジノ基、（３５）ニトロ基、（３６）ニトロソ基、（３７）置換されていてもよいイミノ基（例えば、無置換のイミノ基、Ｃ１〜６アルキル基が置換したイミノ基（例えば、メチルイミノ基、エチルイミノ基等）、置換基を有していてもよいＣ６〜１０アリール基が置換したイミノ基（例えば、フェニルイミノ基、ｐ−フルオロフェニルイミノ基、ｐ−クロロフェニルイミノ基等）、ヒドロキシイミノ基等の水酸基が置換したイミノ基等）、（３８）置換されていてもよいアミノ基（例えば、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、モノ−またはジ−Ｃ６〜１０アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ基、ジフェニルアミノ基等）、モノ−Ｃ１〜６アルキル−モノ−Ｃ６〜１０アリールアミノ基（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ基等）等）、（３９）ハロゲン原子、（４０）カルボキシ基、（４１）ホスホノ基（−ＰＯ（ＯＨ）２）、（４２）ジヒドロキシボリル基（−Ｂ（ＯＨ）２）、（４３）Ｃ１〜２０アルキルカルボニルヒドラジノ基（例えば、メチルカルボニルヒドラジノ基、エチルカルボニルヒドラジノ基等）、（４４）例えば、ベンゾアルデヒド  ヒドラゾン基、ｐ−メトキシベンゾアルデヒド  ヒドラゾン基等の置換基を有していてもよいＣ６〜１０アリールヒドラゾン基等が挙げられ、これら任意の置換基は、置換可能な任意の位置に置換可能な任意の数だけ置換していてもよい。尚、（２９）、（３２）、（３４）、（３８）で例示した「置換されていてもよいスルファモイル基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」、「置換されていてもよいアミジノ基」および「置換されていてもよいアミノ基」は、置換基が２個のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜５個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環複素環を形成してもよく、形成されたこの複素環は、Ｃ１〜８アルキル基、水酸基またはアミノ基によって置換されていてもよい。
【００５７】
環Ｂの置換基として（１）〜（４４）に例示した置換基中、「環状基」とは、前記「炭素環」または「複素環」から任意の一個の水素原子を除いてできる一価基等を意味する。
【００５８】
環Ｂの置換基として（１）〜（４４）に例示した置換基中、「置換されていてもよい」という記載は、例えば、（１）Ｃ１〜２０アルキル基、（２）Ｃ２〜２０アルケニル基、（３）Ｃ２〜２０アルキニル基、（４）Ｃ１〜２０アルキリデン基、（５）環状基、（６）環状基で置換されたＣ１〜２０アルキル基、（７）オキソ基、（８）水酸基、（９）Ｃ１〜２０アルキルオキシ基、（１０）Ｃ２〜２０アルケニルオキシ基、（１１）Ｃ２〜２０アルキニルオキシ基、（１２）環状基で保護されていてもよい水酸基、（１３）Ｃ１〜２０アシルオキシ基、（１４）チオキソ基、（１５）メルカプト基、（１６）Ｃ１〜２０アルキルチオ基、（１７）Ｃ２〜２０アルケニルチオ基、（１８）Ｃ２〜２０アルキニルチオ基、（１９）環状基で置換されたメルカプト基、（２０）Ｃ１〜２０アルキルスルフィニル基、（２１）Ｃ２〜２０アルケニルスルフィニル基、（２２）Ｃ２〜２０アルキニルスルフィニル基、（２３）環状基で置換されたスルフィニル基、（２４）Ｃ１〜２０アルキルスルホニル基、（２５）Ｃ２〜２０アルケニルスルホニル基、（２６）Ｃ２〜２０アルキニルスルホニル基、（２７）環状基で置換されたスルホニル基、（２８）環状基で置換されたＣ１〜２０アルキルスルホニル基、（２９）スルフィノ基、（３０）スルホ基、（３１）スルファモイル基、（３２）Ｃ１〜２０アシル基、（３３）環状基で置換されたＣ１〜２０アシル基、（３４）環状基で置換されたカルボニル基、（３５）カルバモイル基、（３６）シアノ基、（３７）アミジノ基、（３８）ニトロ基、（３９）ニトロソ基、（４０）イミノ基、（４１）アミノ基、（４２）ハロゲン原子、（４３）カルボキシ基等の置換基で置換されていてもよいということを意味する。これら任意の置換基は、置換可能な任意の位置に置換可能な任意の数だけ置換していてもよい。尚、これらの置換基中、「環状基」とは、前記「炭素環」または「複素環」から任意の一個の水素原子を除いてできる一価基等を意味する。
【００５９】
本明細書中、「Ｃ１〜２０アルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル基およびそれらの異性体基を意味する。
【００６０】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルケニル基」とは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル基およびそれらの異性体基を意味する。
【００６１】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルキニル基」とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ヘキサデシニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ノナデシニル、イコシニル基およびそれらの異性体基を意味する。
【００６２】
本明細書中、「Ｃ１〜２０アルキリデン基」とは、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン、ヘプチリデン、オクチリデン、ノニリデン、デシリデン、ウンデシリデン、ドデシリデン、トリデシリデン、テトラデシリデン、ペンタデシリデン、ヘキサデシリデン、ヘプタデシリデン、オクタデシリデン、ノナデシリデン、イコシリデン基およびこれらの異性体基を意味する。
【００６３】
本明細書中、「Ｃ１〜２０アルキルオキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、ヘプタデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシ、イコシルオキシ基およびそれらの異性体基を意味する。
【００６４】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルケニルオキシ基」とは、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシ、オクテニルオキシ、ノネニルオキシ、デセニルオキシ、ウンデセニルオキシ、ドデセニルオキシ、トリデセニルオキシ、テトラデセニルオキシ、ペンタデセニルオキシ、ヘキサデセニルオキシ、ヘプタデセニルオキシ、オクタデセニルオキシ、ノナデセニルオキシ、イコセニルオキシ基およびそれらの異性体基を意味する。
【００６５】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルキニルオキシ基」とは、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、ヘプチニルオキシ、オクチニルオキシ、ノニニルオキシ、デシニルオキシ、ウンデシニルオキシ、ドデシニルオキシ、トリデシニルオキシ、テトラデシニルオキシ、ペンタデシニルオキシ、ヘキサデシニルオキシ、ヘプタデシニルオキシ、オクタデシニルオキシ、ノナデシニルオキシ、イコシニルオキシ基およびそれらの異性体基を意味する。
【００６６】
本明細書中、「Ｃ１〜２０アルキルチオ基」とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ、ウンデシルチオ、ドデシルチオ、トリデシルチオ、テトラデシルチオ、ペンタデシルチオ、ヘキサデシルチオ、ヘプタデシルチオ、オクタデシルチオ、ノナデシルチオ、イコシルチオ基およびそれらの異性体基を意味する。
【００６７】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルケニルチオ基」とは、エテニルチオ、プロペニルチオ、ブテニルチオ、ペンテニルチオ、ヘキセニルチオ、ヘプテニルチオ、オクテニルチオ、ノネニルチオ、デセニルチオ、ウンデセニルチオ、ドデセニルチオ、トリデセニルチオ、テトラデセニルチオ、ペンタデセニルチオ、ヘキサデセニルチオ、ヘプタデセニルチオ、オクタデセニルチオ、ノナデセニルチオ、イコセニルチオ基およびそれらの異性体基を意味する。
【００６８】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルキニルチオ基」とは、エチニルチオ、プロピニルチオ、ブチニルチオ、ペンチニルチオ、ヘキシニルチオ、ヘプチニルチオ、オクチニルチオ、ノニニルチオ、デシニルチオ、ウンデシニルチオ、ドデシニルチオ、トリデシニルチオ、テトラデシニルチオ、ペンタデシニルチオ、ヘキサデシニルチオ、ヘプタデシニルチオ、オクタデシニルチオ、ノナデシニルチオ、イコシニルチオ基およびそれらの異性体基を意味する。
【００６９】
本明細書中、「Ｃ１〜２０アルキルスルフィニル基」とは、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、ヘプチルスルフィニル、オクチルスルフィニル、ノニルスルフィニル、デシルスルフィニル、ウンデシルスルフィニル、ドデシルスルフィニル、トリデシルスルフィニル、テトラデシルスルフィニル、ペンタデシルスルフィニル、ヘキサデシルスルフィニル、ヘプタデシルスルフィニル、オクタデシルスルフィニル、ノナデシルスルフィニル、イコシルスルフィニル基およびそれらの異性体基を意味する。
【００７０】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルケニルスルフィニル基」とは、エテニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル、ブテニルスルフィニル、ペンテニルスルフィニル、ヘキセニルスルフィニル、ヘプテニルスルフィニル、オクテニルスルフィニル、ノネニルスルフィニル、デセニルスルフィニル、ウンデセニルスルフィニル、ドデセニルスルフィニル、トリデセニルスルフィニル、テトラデセニルスルフィニル、ペンタデセニルスルフィニル、ヘキサデセニルスルフィニル、ヘプタデセニルスルフィニル、オクタデセニルスルフィニル、ノナデセニルスルフィニル、イコセニルスルフィニル基およびそれらの異性体基を意味する。
【００７１】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルキニルスルフィニル基」とは、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル、ブチニルスルフィニル、ペンチニルスルフィニル、ヘキシニルスルフィニル、ヘプチニルスルフィニル、オクチニルスルフィニル、ノニニルスルフィニル、デシニルスルフィニル、ウンデシニルスルフィニル、ドデシニルスルフィニル、トリデシニルスルフィニル、テトラデシニルスルフィニル、ペンタデシニルスルフィニル、ヘキサデシニルスルフィニル、ヘプタデシニルスルフィニル、オクタデシニルスルフィニル、ノナデシニルスルフィニル、イコシニルスルフィニル基およびそれらの異性体基を意味する。
【００７２】
本明細書中、「Ｃ１〜２０アルキルスルホニル基」とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、ノニルスルホニル、デシルスルホニル、ウンデシルスルホニル、ドデシルスルホニル、トリデシルスルホニル、テトラデシルスルホニル、ペンタデシルスルホニル、ヘキサデシルスルホニル、ヘプタデシルスルホニル、オクタデシルスルホニル、ノナデシルスルホニル、イコシルスルホニル基およびそれらの異性体基を意味する。
【００７３】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルケニルスルホニル基」とは、エテニルスルホニル、プロペニルスルホニル、ブテニルスルホニル、ペンテニルスルホニル、ヘキセニルスルホニル、ヘプテニルスルホニル、オクテニルスルホニル、ノネニルスルホニル、デセニルスルホニル、ウンデセニルスルホニル、ドデセニルスルホニル、トリデセニルスルホニル、テトラデセニルスルホニル、ペンタデセニルスルホニル、ヘキサデセニルスルホニル、ヘプタデセニルスルホニル、オクタデセニルスルホニル、ノナデセニルスルホニル、イコセニルスルホニル基およびそれらの異性体基を意味する。
【００７４】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルキニルスルホニル基」とは、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル、ペンチニルスルホニル、ヘキシニルスルホニル、ヘプチニルスルホニル、オクチニルスルホニル、ノニニルスルホニル、デシニルスルホニル、ウンデシニルスルホニル、ドデシニルスルホニル、トリデシニルスルホニル、テトラデシニルスルホニル、ペンタデシニルスルホニル、ヘキサデシニルスルホニル、ヘプタデシニルスルホニル、オクタデシニルスルホニル、ノナデシニルスルホニル、イコシニルスルホニル基およびそれらの異性体基を意味する。
【００７５】
本明細書中、「Ｃ１〜２０アシル基」とは、メタノイル、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイル基およびそれらの異性体基を意味する。
【００７６】
本明細書中、「Ｃ１〜２０アシルオキシ基」とは、メタノイルオキシ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシ、デカノイルオキシ、ウンデカノイルオキシ、ドデカノイルオキシ、トリデカノイルオキシ、テトラデカノイルオキシ、ペンタデカノイルオキシ、ヘキサデカノイルオキシ、ヘプタデカノイルオキシ、オクタデカノイルオキシ、ノナデカノイルオキシ、イコサノイルオキシ基およびそれらの異性体基を意味する。
【００７７】
本明細書中、ＡおよびＱで示される「置換されていてもよい窒素原子」とは、無置換の窒素原子、すなわち、−ＮＨ−の他、該水素原子の代わりに任意の置換基が結合した窒素原子を意味する。このような置換基としては、例えば、環Ｂで示される「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として、前記に例示したものと同様のもの等が挙げられる。
【００７８】
本明細書中、Ｇで示される「保護されていてもよい水酸基」における「保護」基としては、例えば、環Ｂで示される「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として、前記に例示したものと同様のもの等が挙げられる。
【００７９】
本明細書中、ＤおよびＥで示される「置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基」とは、Ｃ１〜８アルキレン基の任意の炭素原子に、任意の置換基が結合したものを意味する。このような「置換基」としては、例えば、環Ｂで示される「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として、前記に例示したものと同様のもの等が挙げられる。
【００８０】
本明細書中、ＤおよびＥで示される「置換されていてもよいＣ２〜８アルケニレン基」とは、Ｃ２〜８アルケニレン基の任意の炭素原子に、任意の置換基が結合したものを意味する。このような「置換基」としては、例えば、環Ｂで示される「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として、前記に例示したものと同様のもの等が挙げられる。
【００８１】
本明細書中、ＤおよびＥで示される「置換されていてもよいＣ２〜８アルキニレン基」とは、Ｃ２〜８アルキニレン基の任意の炭素原子に、任意の置換基が結合したものを意味する。このような「置換基」としては、例えば、環Ｂで示される「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として、前記に例示したものと同様のもの等が挙げられる。
【００８２】
本明細書中、Ｄ、Ｄ１およびＥで表される「置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基または置換されていてもよいＣ２〜４アルケニレン基」における「置換」基としては、例えば、環Ｂで示される「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として、前記に例示したものと同様のもの等が挙げられる。
【００８３】
本明細書中、Ｍで示される「主鎖に酸素原子、窒素原子、硫黄原子および／またはリン原子を含むスペーサー」とは、主鎖に酸素原子、窒素原子、硫黄原子および／またはリン原子を少なくとも一つ含んでいるスペーサーを表し、その他の構成原子の種類および個数は限定されない。主鎖に酸素原子、窒素原子、硫黄原子および／またはリン原子を含むスペーサーとしては、例えば、−ＣＯＯ−、−ＣＯＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＸ−、−ＣＯＮＲＸＣＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲＸ−、−ＮＲＸ−、−ＮＲＸＣＯ−、−ＮＲＸＣＯＯ−、−ＮＲＸＣＯＮＲＹ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＸ−、−ＮＲＸＳＯ２−、−ＯＳＯ３−および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＲＺ）Ｏ−［式中、ＲＸおよびＲＹはそれぞれ独立して水素原子または置換基を表し、ＲＺは保護されていてもよい水酸基または「Ｏ−」を表す。］等が挙げられる。
【００８４】
本明細書中、Ｒ、ＲＸおよびＲＹで示される「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。例えば、環Ｂで示される「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として、前記に例示したものと同様のもの等が挙げられる。
【００８５】
本明細書中、ＲＺで示される「保護されていてもよい水酸基」における「保護」基としては、例えば、環Ｂで示される「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として、前記に例示したものと同様のもの等が挙げられる。
【００８６】
本明細書中、ＲＺで表される「Ｏ−」とは、酸素アニオンを表すが、ＲＺが「Ｏ−」を表す場合、必ず分子内にカチオンパート（例えば、四級化された窒素原子等）が存在するものとする。
【００８７】
本明細書中、Ｄ、ＥおよびＭで表される「結合手」とは、間に他の原子を介さずに直接結合することをいう。
【００８８】
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００８９】
本明細書中、「Ｃ１〜８アルキレン基」とは、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン基およびそれらの異性体基等を意味する。
【００９０】
本明細書中、「Ｃ１〜４アルキレン基」とは、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびそれらの異性体基等を意味する。
【００９１】
本明細書中、「Ｃ２〜８アルケニレン基」とは、例えば、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、ヘプタジエニレン、オクテニレン、オクタジエニレン基およびそれらの異性体基等を意味する。
【００９２】
本明細書中、「Ｃ２〜４アルケニレン基」とは、例えば、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン基およびそれらの異性体基等を意味する。
【００９３】
本明細書中、「Ｃ２〜８アルキニレン基」とは、例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、ヘキサジイニレン、ヘプチニレン、ヘプタジイニレン、オクチニレン、オクタジイニレン基およびそれらの異性体基等を意味する。
【００９４】
本明細書中、環Ｂで表される「置換基を有していてもよいステロイド骨格」における「ステロイド骨格」とは、一般にステロイド骨格と称されるものであればどのようなものであってもよいが、通常、パーヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン骨格を指す。「置換基を有していてもよいステロイド骨格」としては、例えば、式（Ｂ）に示すコール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソコール酸、ウルソデオキシコール酸から誘導される構造が挙げられる。
【００９５】
【化２０】
2006016319.tif 000021
【００９６】
本明細書中、一般式（Ｉ）において但し書きで除く化合物は、欧州特許公開第０６３２０８８号明細書にて開示された化合物である。以下、この但し書きの部分に記載された基の説明を記載する。
【００９７】
Ｃ１〜４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびそれらの異性体基を表す。
【００９８】
１個の窒素原子を含有する４〜７員の複素環とは、例えば、ピロール、ピリジン、アゼピンまたはそれらの一部が飽和した環または全部が飽和した環（ピロリジン、ピペリジン等）を表す。
【００９９】
Ｃ１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体基を表す。
【０１００】
ＲＡおよびＲＢが結合する窒素原子と一緒になって形成する、１〜２個の窒素原子を含有する４〜７員の飽和複素環とは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロアゼピン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ペルヒドロジアジン（ピペラジン等）、ペルヒドロジアゼピン環を表す。
【０１０１】
ＲＡおよびＲＢが結合する窒素原子と一緒になって形成する、１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する４〜７員の飽和複素環とは、オキサゾリジン、ペルヒドロオキサジン（モルホリン等）、ペルヒドロオキサゼピン環を表す。
【０１０２】
ＲＡおよびＲＢが結合する窒素原子と一緒になって形成する、アミノ酸残基とは、グリシン、アラニン、セリン、システイン、シスチン、スレオニン、バリン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、チロシン、チロニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、オルニチン、ヒスチジン残基およびこれらのエステル（Ｃ１〜４アルキルエステルまたはベンジルエステル等）を表す。
【０１０３】
本発明において、Ａとして好ましくは、例えば、酸素原子等が挙げられる。
【０１０４】
本発明において、環Ｂで示される「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」として好ましくは、例えば、Ｃ３〜１０の単環または二環式炭素環、１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む３〜１０員の単環または二環式複素環、ステロイド骨格等から任意の二個の水素原子を除いてできる二価基等が挙げられ、より好ましくは、例えば、シクロヘキサン、ベンゼン、ナフタレン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン環、ステロイド骨格等から任意の二個の水素原子を除いてできる二価基等が挙げられる。
【０１０５】
本発明において、環Ｂで示される「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として好ましくは、例えば、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、オキソ基、保護されていてもよい水酸基、カルボキシ基、置換されていてもよいカルボニル基、ハロゲン原子等が挙げられ、より好ましくは、例えば、メチル基、トリフルオロメチル基、オキソ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、塩素原子等が挙げられる。
【０１０６】
本発明において、Ｄとして好ましくは、例えば、置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基、置換されていてもよいＣ２〜８アルケニレン基、結合手等が挙げられ、より好ましくは、例えば、置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基、置換されていてもよいＣ２〜４アルケニレン基、結合手等が挙げられ、特に好ましくは、例えば、置換されていてもよいメチレン基、置換されていてもよいエチレン基、置換されていてもよいトリメチレン基、置換されていてもよいプロペニレン基、結合手等が挙げられる。また、このときの置換基としては、例えば、オキソ基、保護されていてもよい水酸基、置換されていてもよい窒素原子等が好ましく、例えば、オキソ基、ベンジル基で保護されていてもよい水酸基、Ｃ１４〜１７アシル基で保護された水酸基、Ｃ１４〜１７アシル基で置換された窒素原子等がより好ましい。
【０１０７】
本発明において、Ｅとして好ましくは、例えば、置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基、置換されていてもよいＣ２〜８アルケニレン基、結合手等が挙げられ、より好ましくは、例えば、置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基、置換されていてもよいＣ２〜４アルケニレン基、結合手等が挙げられ、特に好ましくは、例えば、置換されていてもよいメチレン基、置換されていてもよいエチレン基、置換されていてもよいトリメチレン基、置換されていてもよいプロペニレン基、結合手等が挙げられる。また、このときの置換基としては、例えば、オキソ基、保護されていてもよい水酸基、置換されていてもよい窒素原子等が好ましく、例えば、オキソ基等がより好ましい。
【０１０８】
本発明において、Ｍとして好ましくは、例えば、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲＸ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲＸ−、−ＮＲＸ−、−ＮＲＸＣＯ−、−ＮＲＸＣＯＯ−、−ＮＲＸＣＯＮＲＹ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＸ−、−ＮＲＸＳＯ２−、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＲＺ）Ｏ−［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］および結合手等が挙げられ、より好ましくは、例えば、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲＸ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＲＺ）Ｏ−［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］および結合手等が挙げられる。また、このときの置換基は、例えば、ＲＸ、ＲＹとしては、例えば、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基等が好ましく、例えば、水素原子、メチル基等がより好ましい。また、ＲＺとしては、例えば、メチル基で保護された水酸基（すなわち、メトキシ基）、［Ｏ−］等が好ましく、例えば、［Ｏ−］等がより好ましい。
【０１０９】
本発明において、Ｒとして好ましくは、例えば、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル基、置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニル基、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキリデン基、置換されていてもよい環状基、オキソ基、水酸基、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルオキシ基、置換されていてもよい環状基で保護されていてもよい水酸基、置換されていてもよいＣ１〜２０アシルオキシ基、メルカプト基、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルチオ基、置換されていてもよいカルボニル基、置換されていてもよいＣ１〜２０アシル基、置換されていてもよいカルバモイル基（置換基が２個のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜５個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環複素環を形成してもよい。（この複素環は、Ｃ１〜８アルキル基、水酸基、またはアミノ基によって置換されていてもよい。））、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基（置換基が２個のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜５個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環複素環を形成してもよい。（この複素環は、Ｃ１〜８アルキル基、水酸基、またはアミノ基によって置換されていてもよい。））、ハロゲン原子等が挙げられ、より好ましくは、例えば、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、置換されていてもよい環状基、オキソ基、水酸基、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ基、置換されていてもよい環状基で保護されていてもよい水酸基、置換されていてもよいＣ１〜２０アシルオキシ基、メルカプト基、置換されていてもよいカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基（置換基が２個のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜５個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環複素環を形成してもよい。（この複素環は、Ｃ１〜８アルキル基、水酸基、またはアミノ基によって置換されていてもよい。））、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基（置換基が２個のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜５個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環複素環を形成してもよい。（この複素環は、Ｃ１〜８アルキル基、水酸基、またはアミノ基によって置換されていてもよい。））、ハロゲン原子等が挙げられ、特に好ましくは、例えば、水素原子、置換されていてもよいメチル基、置換されていてもよい環状基、オキソ基、水酸基、メトキシ基、置換されていてもよいＣ１〜２０アシルオキシ基、置換されていてもよいカルボニル基、メチル基で置換されていてもよいカルバモイル基、ニトロ基、メチル基で置換されていてもよいアミノ基、塩素原子等が挙げられる。また、このときの置換基としては、例えば、Ｃ１〜２０アルキル基、環状基、環状基で置換されたＣ１〜２０アルキル基、オキソ基、水酸基、Ｃ１〜２０アルキルオキシ基、Ｃ１〜２０アシルオキシ基、Ｃ１〜２０アシル基、ハロゲン原子が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、環状基、ベンジル基、オキソ基、水酸基、Ｃ１〜８アルキルオキシ基、塩素原子等がより好ましい。ここで、「環状基」としては、例えば、置換基を有していてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環、置換基を有していてもよい１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む３〜１０員の単環または二環式複素環、置換基を有していてもよいステロイド骨格等から任意の水素原子を除いてできる一価基等が好ましく、例えば、置換基を有していてもよいシクロヘキサン、ベンゼン、ナフタレン、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン環、置換基を有していてもよいステロイド骨格等から任意の水素原子を除いてできる一価基等がより好ましい。
【０１１０】
本発明において、ｍとして好ましくは、例えば、１等が挙げられる。
【０１１１】
本発明において、ｎとして好ましくは、例えば、０、１、２等が挙げられ、より好ましくは、例えば、０、１等が挙げられる。
【０１１２】
本発明においては、好ましいものとして上に列挙した意味の組み合わせを含む一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。より好ましくは、例えば、一般式（Ｉ−１）
【０１１３】
【化２１】
2006016319.tif 000022
【０１１４】
［式中、Ｄ１は置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基または置換されていてもよいＣ２〜４アルケニレン基を表し、Ｑは酸素原子または置換されていてもよい窒素原子を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−２）
【０１１５】
【化２２】
2006016319.tif 000023
【０１１６】
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−３）
【０１１７】
【化２３】
2006016319.tif 000024
【０１１８】
［式中、Ｇは保護されていてもよい水酸基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−４）
【０１１９】
【化２４】
2006016319.tif 000025
【０１２０】
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−５）
【０１２１】
【化２５】
2006016319.tif 000026
【０１２２】
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−６）
【０１２３】
【化２６】
2006016319.tif 000027
【０１２４】
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物、その塩またはその溶媒和物等が挙げられる。特に好ましい化合物としては、例えば、一般式（Ｉ−６−１）
【０１２５】
【化２７】
2006016319.tif 000028
【０１２６】
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−６−２）
【０１２７】
【化２８】
2006016319.tif 000029
【０１２８】
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］、または一般式（Ｉ−６−３）
【０１２９】
【化２９】
2006016319.tif 000030
【０１３０】
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物、その塩またはその溶媒和物等が挙げられる。
【０１３１】
さらに具体的な態様として、以下に示す化合物、その塩またはその溶媒和物が挙げられる。
（１）  （２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸  １−（アセチルオキシ）エチルエステル、（２）  （２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸  １−（アセチルオキシ）−１−メチルエチルエステル、
（３）  （２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸  １−｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル、
（４）  エタン−１，２−ジイル  （２Ｒ，２’Ｒ）ビス（２−プロピルオクタノアート）、
（５）  パルミチン酸  ２−｛［（２Ｒ）−２−プロピルオクタノイル］オキシ｝エチルエステル、
（６）  ４−オキソ−４−（２−｛［（２Ｒ）−２−プロピルオクタノイル］オキシ｝エトキシ）ブタン酸ナトリウム、
（７）  ピペリジン−３−カルボン酸  ２−｛［（２Ｒ）−２−プロピルオクタノイル］オキシ｝エチルエステル、
（８）  １，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸  ２−｛［（２Ｒ）−２−プロピルオクタノイル］オキシ｝エチルエステル、
（９）  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸  ２−｛［（２Ｒ）−２−プロピルオクタノイル］オキシ｝エチルエステル、
（１０）  ３−｛［（２Ｒ）−２−プロピルオクタノイル］オキシ｝プロパン−１，２−ジイル  ジオクタデカノアート、
（１１）  ２−｛［（２Ｒ）−２−プロピルオクタノイル］オキシ｝プロパン−１，３−ジイル  ジペンタデカノアート、
（１２）  （２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸無水物、
（１３）  （２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸  ３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イルエステル、
（１４）  （２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸  （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラ−４−イル）メチルエステル、
（１５）  （２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸  ［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステル、
（１６）  （２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸  ３−エトキシ−１−メチル−３−オキソプロピルエステル、
（１７）  （４Ｒ）−４−（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−７，１２−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−｛［（１−｛［（２Ｒ）−２−プロピルオクタノイル］オキシ｝エトキシ）カルボニル］オキシ｝ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）ペンタン酸、
（１８）  コール酸  ２−｛［（２Ｒ）−２−プロピルオクタノイル］オキシ｝エチルエステル、および
（１９）  （２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸  ２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルエステル。
【０１３２】
［異性体］
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【０１３３】
また、本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【０１３４】
【化３０】
2006016319.tif 000031
【０１３５】
は、α配置を表し、
【０１３６】
【化３１】
2006016319.tif 000032
【０１３７】
は、β配置を表し、
【０１３８】
【化３２】
2006016319.tif 000033
【０１３９】
は、α配置、β配置またはそれらの混合物であることを表し、
【０１４０】
【化３３】
2006016319.tif 000034
【０１４１】
は、α配置とβ配置の混合物であることを表す。
【０１４２】
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されていてもよい。
【０１４３】
［塩、溶媒和物等］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、例えば、アルカリ金属（例えば、カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（例えば、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。
【０１４４】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の塩には、Ｎ−オキシド体も含まれる。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のＮ−オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物において、Ｒで示される置換基中に窒素原子が存在する場合、該窒素原子が酸化されたものを表す。また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のＮ−オキシド体は、さらに上記の塩を形成していてもよい。
【０１４５】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物において、Ｒで示される置換基中に窒素原子が存在する場合、該窒素原子が、Ｒ０基（Ｒ０基は、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基によって置換されたＣ１〜８アルキル基等を表す。）によって四級化されたものを表す。また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の四級アンモニウム塩は、さらに上記の塩やＮ−オキシド体となっていてもよい。
【０１４６】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の溶媒和物には、上記の塩やＮ−オキシド体、四級アンモニウム塩の溶媒和物も含まれる。
【０１４７】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、上記のＮ−オキシド体、上記の四級アンモニウム塩、上記の溶媒和物に変換することができる。
【０１４８】
［製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば国際公開ＷＯ０２／０９２０６８号パンフレットに記載の方法、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、第２版）（Richard C.Larock著、John Wiley & Sons Inc、1999）に記載された方法、あるいは以下に示す方法および／またはそれに準じた方法を適宜改良して組み合わせて用いることで製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）の塩として記載したものが用いられる。
【０１４９】
なお、当業者にとっては容易に考えられることではあるが、以下に示す一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の製造原料および中間体化合物が、水酸基、カルボキシル基、アミノ基またはメルカプト基を有する場合、それらを適宜、保護／脱保護反応に付すことによって目的とする一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の製造を容易にすることができる。
【０１５０】
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基などが挙げられる。
【０１５１】
カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、フェナシル基、ベンジル基などが挙げられる。
【０１５２】
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
【０１５３】
メルカプト基の保護基としては、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ジフェニルメチル基、アセチル（Ａｃ）基などが挙げられる。
【０１５４】
水酸基、カルボキシル基、アミノ基またはメルカプト基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（T.W.Greene,John Wiley & Sons Inc,1999）に記載されたものも用いられる。
【０１５５】
水酸基、カルボキシル基、アミノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）金属錯体を用いた脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）シリル基の脱保護反応などが挙げられる。
【０１５６】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応（例えば、トリフルオロアセチル基等）は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウムなど）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１５７】
（２）酸条件下での脱保護反応（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリチル基等の脱保護反応）は、例えば、水または有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、アニソールなど）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸など）、または無機酸（塩酸、硫酸など）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸など）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
【０１５８】
（３）加水素分解による脱保護反応（例えば、ベンジル基、ベンズヒドリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等の脱保護反応）は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなど）、アルコール系（メタノール、エタノールなど）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエンなど）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル系（アセトニトリルなど）、アミド系（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒など）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケルなど）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
【０１５９】
（４）金属錯体を用いる脱保護反応（例えば、アリルオキシカルボニル基等の脱保護反応）は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１６０】
（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフランなどの有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０℃〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１６１】
（６）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１６２】
［１］  一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ａが酸素原子である化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ａ）
【０１６３】
【化３４】
2006016319.tif 000035
【０１６４】
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物は、２−プロピルオクタン酸と、一般式（ＩＩ）
【０１６５】
【化３５】
2006016319.tif 000036
【０１６６】
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物とをエステル化反応に付すことで製造することができる。このエステル化反応は公知であり、例えば、
（１）縮合剤を用いる方法
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）酸ハライドを用いる方法、
等が挙げられる。
【０１６７】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）縮合剤を用いる方法は、例えば、２−プロピルオクタン酸を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、または無溶媒で、塩基（例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の芳香族アミン類等）の存在下または非存在下、縮合剤（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、一般式（ＩＩ）で示される化合物と０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【０１６８】
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、２−プロピルオクタン酸を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中または無溶媒で、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（例えば、ピバロイルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド等）、または酸誘導体（例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、一般式（ＩＩ）で示される化合物と０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【０１６９】
（３）酸ハライドを用いる方法は、例えば、２−プロピルオクタン酸を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（例えば、オキザリルクロリド、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リン等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の芳香族アミン類等）の存在下、一般式（ＩＩ）で示される化合物と０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、アルカリ水溶液（例えば、重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、一般式（ＩＩ）で示される化合物と０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
【０１７０】
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
【０１７１】
さらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、目的の非毒性塩に変換する操作を行なってもよい。
【０１７２】
［２］  一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ａが置換されていてもよい窒素原子である化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｂ）
【０１７３】
【化３６】
2006016319.tif 000037
【０１７４】
［式中、ＲＩ−Ｂは水素原子または置換基（置換基は、前記「置換されていてもよい窒素原子における「置換基」と同じ意味を表す。）を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物は、２−プロピルオクタン酸と、一般式（ＩＩＩ）
【０１７５】
【化３７】
2006016319.tif 000038
【０１７６】
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物とをアミド化反応に付すことで製造することができる。このアミド化反応は公知であり、例えば、一般式（ＩＩ）で示されるアルコール化合物の代わりに、一般式（ＩＩＩ）で示されるアミン化合物を用いて、前記したエステル化反応と同様の方法に準じて行なうことが出来る。さらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、目的の非毒性塩に変換する操作を行なってもよい。
【０１７７】
本発明において、原料として用いられる２−プロピルオクタン酸、一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、欧州特許公開第０６３２００８号明細書、国際公開第９９／５８５１３号パンフレット、国際公開第００／４８９８２号パンフレット、国際公開第０３／０５１８５２号パンフレット、国際公開第０３／０９７８５１号パンフレット等に記載の方法、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、第２版）（Richard C.Larock著、John Wiley & Sons Inc、1999）に記載された方法および／またはそれに準じた方法等を適宜改良して組み合わせて用いることで製造することができる。
【０１７８】
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
【０１７９】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【０１８０】
［毒性］
本発明のプロドラッグの毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。また、本発明のプロドラッグは生体内において酵素的または化学的に変換されることで（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸となって薬理活性を示すものであるが、その活性本体である（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の毒性も十分に低いものであり、例えば、イヌを用いた単回静脈内投与でも、１００ｍｇ／ｋｇで死亡例が見られなかった。
【０１８１】
［医薬品への適用］
本発明のプロドラッグは、生体内に投与した際に、酵素的または化学的に変換されることで（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸となって薬理活性を発現するものであるため、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸が奏功する疾患、患者であればどのような場合であっても予防および／または治療剤として用いることができる。そのような疾患としては、例えば、神経変性疾患等を挙げることができる。尚、本発明における「治療剤」には、病態を治癒の方向へ導く、いわゆる「治療剤」という意味に加え、悪化を抑制し病態の進行をとどめるという、いわゆる「進展防止剤」という意味も含まれる。
【０１８２】
ここで、神経変性疾患とは、神経細胞の変性を伴う疾患をすべて包含し、その病因によって限定されるものではない。本発明における神経変性疾患には、神経障害や、神経再生を要する疾患も含まれる。神経細胞は、生体内の如何なる神経細胞であってもよく、例えば、中枢神経（例えば、脳神経、脊髄神経等）、末梢神経（例えば、自律神経系（例えば、交感神経、副交感神経等）等）等の細胞であってもよい。神経変性疾患として好ましくは、例えば、中枢神経の疾患であり、例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、ダウン症、筋萎縮性側索硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、皮質基底核変性症、家族性痴呆症、前頭側頭型痴呆症、老年性痴呆、びまん性レビー小体病、線条体−黒質変性症、舞踏病−無定位運動症、ジストニア、メージ症候群、晩発性小脳皮質萎縮症、家族性痙性対麻痺、運動神経病、マッカードジョセフ病、Ｐｉｃｋ病、脳卒中（例えば、脳出血（例えば、高血圧性脳内出血等）、脳梗塞（例えば、脳血栓、脳塞栓等）、一過性虚血発作、クモ膜下出血等）、脳脊髄外傷後の神経機能障害、脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、急性小脳炎、横断性脊髄炎等）、脳腫瘍（例えば、星状膠細胞腫等）、感染症に伴う脳脊髄疾患（例えば、髄膜炎、脳膿瘍、クロイツフェルド−ヤコブ病、エイズ痴呆等）、精神疾患（統合失調症、躁うつ病、神経症、心身症、てんかん等）等が挙げられる。神経変性疾患としてより好ましくは、例えば、脳卒中等であり、特に好ましくは、例えば、脳梗塞等である。とりわけ、急性期脳梗塞が好ましい。厳密に解されるべきでは無いが、急性期脳梗塞とは、発症後２週間以内の脳梗塞を意味する。
【０１８３】
神経障害は、神経機能の障害であればすべて包含する。神経障害としては、例えば、一過性失明（例えば、一過性黒内障等）、意識障害、反対側片麻痺、感覚障害、同名性半盲等、失語、交代性片麻痺、両側性四肢麻痺、感覚障害、同名性半盲、めまい、耳鳴、眼振、複視、昏睡等が挙げられるが、好ましくは、前記神経変性疾患に伴うこれらの神経障害等である。
【０１８４】
神経再生を要する疾患としては、神経細胞が欠落することにより神経細胞の絶対数が減少し、正常な神経機能が損なわれるような疾患を意味し、例えば、上記の神経変性疾患でそのような状態に至ったものが挙げられる。この様な疾患には、正常な神経を形成しうる細胞（例えば、神経幹細胞、神経前駆細胞、神経細胞、その他の幹細胞、グリア細胞等）を外科的に移植するか、または内在性のこれらの細胞を活性化し、神経を再生させる治療が行われる。本発明のプロドラッグは、上記の細胞を移植する際に、または内在性細胞を活性化させる際に、一時的または継続的に投与することで神経再生を促進させることができる。
【０１８５】
本発明のプロドラッグは、（１）（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸をそのまま投与した場合と比較して、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の血中持続性を向上させることができる、（２）（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸に比べて経口吸収性に優れている、（３）（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸に比べて消化管内安定性が増している、（４）（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸に比べて口腔内刺激性が軽減されている、の少なくとも一つの性質を示すものであるため、これらを上記の目的で用いるには、通常、ヒトおよび動物において、全身的に、経口の形で投与されることが好ましい。しかし勿論、局所的に、非経口の形で投与することも可能である。
【０１８６】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、経口投与の場合、通常、成人一人当たり、１回につき、１μｇから5000ｍｇの範囲で１日１回から数回経口投与される。非経口投与の場合は、成人一人当たり、１回につき、0.1ｎｇから５００ｍｇの範囲で１日１回から数回非経口投与される。非経口投与形態は、好ましくは、静脈内投与であり、１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【０１８７】
勿論前記したように、投与・処置量は種々の条件により変動するので、上記投与・処置量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与・処置の必要な場合もある。
【０１８８】
本発明のプロドラッグを経口的に投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤等として用いられる。
【０１８９】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠等が含まれる。
【０１９０】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【０１９１】
舌下錠は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（例えば、グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（例えば、オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。
【０１９２】
口腔内貼付錠は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、付着剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、付着補助剤（例えば、グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（例えば、オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。
【０１９３】
口腔内速崩壊錠は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質をそのまま、あるいは適当なコーティング剤（例えば、エチルセルロース、ヒドキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸メタクリル酸コポリマー等）、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル等）を用いて被覆を施した活性物質の原末もしくは造粒原末粒子に、賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、分散補助剤（例えば、グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（例えば、オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また必要に応じて、常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。
【０１９４】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【０１９５】
また、本発明のプロドラッグを非経口的に投与する際には、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤、経鼻剤等として用いられる。
【０１９６】
非経口的投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造される。
【０１９７】
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を、基剤に研和または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるものを単独で、または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０１９８】
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（例えば、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるものを単独で、または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０１９９】
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を、基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるものを単独で、または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２００】
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるものを単独で、または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２０１】
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるものを単独で、または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２０２】
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（例えば、エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるものを単独で、または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２０３】
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
【０２０４】
非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を包含する。例えば、筋肉への注射剤、静脈内への注射剤、静脈内への点滴剤等を含む。
【０２０５】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせ等が用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０２０６】
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
【０２０７】
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（例えば、アトマイザー、ネブライザー等）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
【０２０８】
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【０２０９】
本発明のプロドラッグは、生体内に投与した際に、酵素的または化学的に変換されることで（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸となって薬理活性を発現するものであるため、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の（１）予防および／または治療効果の補完および／または増強、（２）動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【０２１０】
また、併用する他の薬剤の（１）予防および／または治療効果の補完および／または増強、（２）動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）副作用の軽減のために、本発明のプロドラッグを組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【０２１１】
本発明のプロドラッグと他の薬剤の併用剤（以下、本発明の併用剤と略記する。）は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明のプロドラッグを先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明のプロドラッグを後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【０２１２】
本発明の併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明の併用剤によって、それらを単独で投与した場合に比較して、予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
【０２１３】
本発明の併用剤に用いられる他の薬剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ニコチン受容体調節薬、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および／または沈着抑制薬（例えば、βセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼ阻害薬、βアミロイド蛋白凝集阻害薬、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等）、脳機能賦活薬、脳循環代謝改善薬、他のパーキンソン病治療薬（例えば、ドーパミン受容体作動薬、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬、抗コリン薬、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬等）、筋萎縮性側索硬化症治療薬、神経栄養因子、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬、アポトーシス阻害薬、神経分化・再生促進薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗てんかん薬、降圧薬、カルシウム受容体拮抗薬、糖尿病治療薬、コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬（例えば、スタチン系、フィブラート系、スクワレン合成酵素阻害薬等）、アルドース還元酵素阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、抗サイトカイン薬（例えば、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬等）、ステロイド薬、性ホルモンまたはその誘導体、副甲状腺ホルモン（例えば、ＰＴＨ）、ファクターＸａ阻害薬、ファクターＶＩＩａ阻害薬、抗酸化薬、グリセリン製剤等が挙げられる。
【０２１４】
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬としては、例えば、塩酸ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル（ＴＡＫ−１４７）が挙げられる。
【０２１５】
βセクレターゼ阻害薬としては、例えば、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、ＯＭ９９−２（ＷＯ０１／００６６３が挙げられる。
【０２１６】
βアミロイド蛋白凝集阻害薬としては、例えば、ＰＴＩ−００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ−５３１）、ＰＰＩ−３６８（特表平１１−５１４３３３）、ＰＰＩ−５５８（特表平２００１−５００８５２）、ＳＫＦ−７４６５２（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，３４０（１）巻，２８３−２８９，１９９９年）が挙げられる。
【０２１７】
脳機能賦活薬としては、例えば、アニラセタム、ニセルゴリンが挙げられる。
【０２１８】
脳循環代謝改善薬としては、例えば、イデベノン、ホパンテン酸カルシウム、塩酸アマンタジン、塩酸メクロフェノキサート、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸ピリチオキシン、γ−アミノ酪酸、塩酸ビフェメラン、マレイン酸リスリド、塩酸インデロキサジン、ニセルゴリン、プロペントフィリンが挙げられる。
【０２１９】
ドーパミン受容体作動薬としては、例えば、Ｌ−ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジンが挙げられる。
【０２２０】
モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬としては、例えば、サフラジン、デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド（ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ），リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）が挙げられる。
【０２２１】
抗コリン薬としては、例えば、トリヘキシフェニジル、ビペリデンが挙げられる。
【０２２２】
カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬としては、例えば、エンタカポンが挙げられる。
【０２２３】
筋萎縮性側索硬化症治療薬としては、例えば、リルゾール、神経栄養因子（例えば、ＡＢＳ−２０５）が挙げられる。
【０２２４】
アポトーシス阻害薬としては、例えば、ＣＰＩ−１１８９、ＩＤＮ−６５５６、ＣＥＰ−１３４７が挙げられる。
【０２２５】
神経分化・再生促進薬としては、例えば、レテプリニム（Ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ）、キサリプローデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ；ＳＲ−５７７４６−Ａ）、ＳＢ−２１６７６３が挙げられる。
【０２２６】
抗てんかん薬としては、例えば、フェノバルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、プリミドン、フェニトイン、エトトイン、トリメタジオン、エトスクシミド、アセチルフェネトライド、カルバマゼピン、アセタゾラミド、ジアゼパム、バルプロ酸ナトリウムが挙げられる。
【０２２７】
スタチン系の高脂血症治療薬としては、例えば、プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンが挙げられる。
【０２２８】
フィブラート系の高脂血症治療薬としては、例えば、クロフィブラートが挙げられる。
【０２２９】
非ステロイド性抗炎症薬としては、例えば、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリンが挙げられる。
【０２３０】
ステロイド薬としては、例えば、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾンが挙げられる。
【０２３１】
性ホルモンまたはその誘導体としては、例えば、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオールが挙げられる。
【０２３２】
抗酸化薬としては、例えば、エダラボンが挙げられる。
【０２３３】
グリセリン製剤としては、例えば、グリセオールが挙げられる。
【０２３４】
以上の薬剤は例示であって、本発明の併用剤はこれらに限定されるものではない。
【０２３５】
本発明の併用剤における、本発明のプロドラッグの投与量、投与方法としては、前記と同様のものを用いることができる。
【０２３６】
本発明のプロドラッグと他の薬剤の重量比は特に限定されない。他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。また、本発明のプロドラッグの予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【０２３７】
また、本発明のプロドラッグは、抗血栓薬（血栓溶解薬を含む）と組み合わせて投与することにより、抗血栓薬の血栓溶解作用を抑制することなく、相乗的に患者の生存率あるいは神経症状を改善し、脳梗塞の治療に用いることができる。抗血栓薬としては、例えば、組織性プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ、アルテプラーゼ）、ウロビリノーゲン、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、ヘパリン、経口抗凝固薬（ワーファリン）、合成抗トロンビン薬（メシル酸ガベキサート、メシル酸ナファモスタット、アルガトロバン等）、抗血小板薬（アスピリン、ジピリダモール、塩酸チクロピン、ベラプロストナトリウム、シロスタゾール、オザグレルナトリウム等）が挙げられ、より好ましくは、組織性プラスミノーゲン活性化因子またはワーファリンである。脳梗塞には、脳出血、くも膜下出血、白質異常症が含まれる。
【０２３８】
［薬理活性］
本発明のプロドラッグを生体内に投与した際に、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と同様の薬理効果を発現するということは、公知のin vivo試験、例えば、欧州特許第０６３２００８号明細書や欧州特許公開第１１７４１３１号明細書等に記載の動物モデル、すなわち、実験的脳虚血モデルにおける能動的条件回避実験、ＭＰＴＰ誘発実験的パーキンソン病モデル等によって確認することができる。
【０２３９】
また、本発明のプロドラッグが、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸に比べて口腔内刺激性が改善されているということは、ヒトでの味覚テストを行うことによって容易に判断することができる。
【０２４０】
また、本発明のプロドラッグが、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸に比べて動態学的に、例えば、血中半減期の長さ、消化管内安定性、経口吸収性、バイオアベイラビリティ等の点において優れているということは、公知の方法、例えば、「薬物バイオアベイラビリティ（評価と改善の科学）」、現代医療社、１９９８年７月６日発行に記載の方法等によって容易に評価することができる。
【０２４１】
［実施例］
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０２４２】
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅバッチ（登録商標、Advanced Chemistry Development Inc.社製）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
【０２４３】
以下、本発明のプロドラッグの製剤例を開示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０２４４】
［製剤例］
製剤例１：
コール酸  ２−｛［（２Ｒ）−２−プロピルオクタノイル］オキシ｝エチルエステル（１００ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（２０．０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１０．０ｇ）および微結晶セルロース（８７０ｇ）を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得る。
【０２４５】
製剤例２：
コール酸  ２−｛［（２Ｒ）−２−プロピルオクタノイル］オキシ｝エチルエステル（２００ｇ）、マンニトール（２ｋｇ）および蒸留水（５０Ｌ）を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍＬずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得る。
【産業上の利用可能性】
【０２４６】
本発明の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸のプロドラッグ、特に一般式（Ｉ）
【０２４７】
【化３８】
2006016319.tif 000039
【０２４８】
［式中、記号の意味は明細書に記載の通り。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩またはその溶媒和物等は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と比較して、物性、体内動態（消化管吸収、血中濃度、組織分布等）等が改善されているために、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、ダウン症、筋萎縮性側索硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、皮質基底核変性症、家族性痴呆症、前頭側頭型痴呆症、老年性痴呆、びまん性レビー小体病、線条体−黒質変性症、舞踏病−無定位運動症、ジストニア、メージ症候群、晩発性小脳皮質萎縮症、家族性痙性対麻痺、運動神経病、マッカードジョセフ病、Ｐｉｃｋ病、脳卒中（例えば、脳出血（例えば、高血圧性脳内出血等）、脳梗塞（例えば、脳血栓、脳塞栓等）、一過性虚血発作、クモ膜下出血等）、脳脊髄外傷後の神経機能障害、脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、急性小脳炎、横断性脊髄炎等）、脳腫瘍（例えば、星状膠細胞腫等）、感染症に伴う脳脊髄疾患（例えば、髄膜炎、脳膿瘍、クロイツフェルド−ヤコブ病、エイズ痴呆等）、精神疾患（統合失調症、躁うつ病、神経症、心身症、てんかん等）等の神経変性疾患や、一過性失明（例えば、一過性黒内障等）、意識障害、反対側片麻痺、感覚障害、同名性半盲等、失語、交代性片麻痺、両側性四肢麻痺、感覚障害、同名性半盲、めまい、耳鳴、眼振、複視、昏睡等の神経障害、さらには神経再生を要する疾患等に対しての治療価値が高く、医薬品として有用である。