(57)【要約】      （修正有）【課題】薬を非経口投与する、針を有さない装置を提供する。【解決手段】薬１８は爪楊枝の一方の端部の形状を有している。薬は胴体１０の内腔中に配置され、この胴体は一方の端部でノーズコーン形状を有している。プランジャー１４が内腔の他方の端部に挿入されている。このプランジャーは、針により被覆を貫通する必要なく、薬を皮膚に通して、患者の皮下装置に押し込む。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬を非経口投与できる、針を有さない装置であって、該装置が胴体部材およびガス供給機構を備え、該胴体部材が第１と第２の端部および固体形状の薬を収容する内腔を有し、該内腔が前記胴体部材の第１の端部から第２の端部まで延在し、前記ガス供給機構が、リザーバ、ガス供給弁、調節器および操作ボタンからなり、該操作ボタンが、前記リザーバから前記弁および前記調節器を通して前記胴体部材までガスを流動できるように押し下げ可能であり、前記胴体部材が患者の皮膚に対して押し付けられ、該ボタンが押し下げられ、前記薬が、患者の皮膚を貫通するのに十分な構造的強さを有するときに、該ガスが、内腔中の薬を移動させて、該胴体部材の第１の端部から薬を押し出して患者の皮膚を通すことを特徴とする装置。
【請求項２】
前記リザーバ、前記ガス供給弁、前記調節器、前記操作ボタンおよび前記胴体部材が、前記針を有さない装置がU字形になるように操作可能に連結されることを特徴とする請求項１記載の針を有さない装置。
【請求項３】
前記胴体部材が、取り外し可能な胴体部材であることを特徴とする請求項１記載の針を有さない装置。
【請求項４】
患者に非経口経路で投与されるように適用された薬であって、約0.2 ｍｍから約２ｍｍまでの直径および約１ｍｍから約３ｃｍまでの長さ、並びに患者の皮膚を貫通するのに十分な構造的な完全さを有することを特徴とする薬。
【請求項５】
前記薬が実質的に約100 ％の活性成分からなることを特徴とする請求の範囲第４項記載の薬。
【請求項６】
前記薬の直径が約0.2 ｍｍから約0.8 ｍｍまでであることを特徴とする請求の範囲第４項記載の薬。
【請求項７】
前記薬の直径が約0.25ｍｍから約0.50ｍｍまでであることを特徴とする請求の範囲第４項記載の薬。
【請求項８】
前記薬が、長さ方向で少なくとも約８キリポアズの圧縮強さを有することを特徴とする請求の範囲第４項記載の薬。
【請求項９】
前記薬が、その一方の端部でフラストコニカル針頭を備えた爪楊枝の形状を有することを特徴とする請求の範囲第４項記載の薬。
【請求項１０】
非経口経路で投与されるように適用された薬であって、該薬が少なくとも約10％の活性成分を含み、該薬が、約0.2 ｍｍから約２ｍｍまでの直径および約１ｍｍから約３ｃｍまでの長さ、並びに長さ方向で少なくとも約８キリポアズの圧縮強さを有することを特徴とする薬。
【請求項１１】
前記薬の直径が約0.2 ｍｍから約0.8 ｍｍまでであることを特徴とする請求の範囲第１０項記載の薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非経口導入装置に関し、特に、薬学的活性組成物の筋肉内投与または皮下投与を行なう装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
非経口経路は、多くの場合に経口経路よりも好ましい。例えば、投与すべき薬物が胃腸管内で部分的または全体的に分解するような場合に、非経口投与が好ましい。同様に、緊急事態で迅速な応答が必要とされる場合に、通常非経口投与が経口投与よりも好ましい。
【０００３】
したがって、現在実施されているように、非経口投与は多くの用途において望ましいが、これには重大な欠点もある。おそらく、最大の欠点は、薬物が投与される患者を不快にすることであろう。非経口製剤は一般的に、薬物が懸濁または溶解されている多量の液体を含んでいる。キャリヤに対する活性成分の比率は通常、1:100 から1:1000までに亘る。特に、活性成分が、溶解性に乏しいかまたは懸濁が困難な場合、あるいは、高供給量で投与すべき場合、もしくは両方が重なった場合、かなり多量の液体を注射しなければならない。針の注射およびかなり多量の液体の導入により、非経口投与が多少苦痛であり、ほとんどの人にとっては、少なくとも不愉快である。さらに、その性質に依存して、溶剤または懸濁剤はそれ自体苦痛の原因かもしれない。
【０００４】
液体キャリヤ中の薬物を投与するさらなる欠点は、薬物がしばしば液体中で安定ではないことである。したがって、液体と薬物とは、実質的に注射と同時期に混合されなければならない。このことは、例えば、伝染病をくい止めるために、連日に亘って数百人を処置しなければならない場合に、実質的に欠点となり得る。
【０００５】
薬を制御した状態で放出するのに使用する、非経口投与される固体組成物が知られており、例えば、ロッドまたはペレットのインプラント用のトロカール、および固体を注射するための、引用文献１に示されている装置のような、液体を必要とせずに薬を直接注射する装置が知られている。しかしながら、トロカールおよび引用文献１に示されている装置では、まだ針を使用する必要がある。
【特許文献１】欧州特許出願公開第０２９２９３６号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、針および溶液または懸濁液の両方を使用しない投与方式を発見することに関心が集まっている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
出願人は今、非経口経路により固体または半固体の薬物を即座に投与する、比較的安価な装置を発見した。出願人の装置では、完全に針を使用する必要がない。固体薬物は、この固体薬物を位置つけるのに必要な程度まで皮膚に進入するプランジャーによって、患者、例えば、人または動物の皮膚を通して直接注射される。薬は、爪楊枝の端部の形状に適切に作成される。すなわち、薬は、円柱部分まで徐々に先太になる尖った端部を有している。薬は、本発明の非経口導入装置により投与されたときに、皮膚を通って、皮下層中に貫通できるような十分な構造的強度を有している。このように、薬物が皮膚を貫通して、薬物を非経口投与するための針の不快感を感じる必要がない。本発明はまた、一連の患者に次々に投与できる、多数回分の供給量の薬を備えることのできる自動装置を含むものである。
【０００８】
本発明の他の特徴および利点は、図面、詳細な説明、および請求の範囲から明白となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
最初に、本発明の非経口導入装置の分解図である第１図を参照する。ここには、３つの基本的構成部材、すなわち、主胴体10、スリーブ部材12、およびプランジャー部材14がある。主胴体10には、この主胴体10の一方の端部22から他方の端部20まで延在する中央内腔16がある。薬18（第２図参照）がこの中央内腔16内に収容されている。主胴体10は、以下に記載するように、停止体として機能する突出環状部材24および26を備えている。スリーブ部材12は、頂端部28および底端部30の両方で開いている。スリーブ部材12は、以下に記載するようにスリーブの移動を制限する肩部32および34を備えている。プランジャー部材14は、プランジャーロッド36および端部キャップ38を備えている。端部キャップ38は、円形板40および環状形フランジ42を有している。プランジャーロッド36は、少なくともその一部が、内腔16の内径と実質的に同じか、またはやや小さい外径を有している。
【００１０】
第２図は、第１図の非経口導入装置の組み立てられた状態であって、輸送と貯蔵に適した状態を示すものである。プランジャー部材14に、スリーブ12の端部28が嵌め込まれている。スリーブ12には、肩部32が環状部材24を越えて通過し、環状部材26でとどまるように、主胴体10が押し込められる。スリーブ部材は、主胴体10の外面と滑るように噛み合っている。肩部32と環状部材26とが隣接することにより、プランジャー14が薬を不注意に移動させたり、主胴体10の一方の端部22を通して押し出さないように、スリーブ12と主胴体10の相対的な位置が維持される。環状部材24は、スリーブ12と主胴体10とが離れる前に肩部32と噛み合うので、スリーブ12が主胴体10から意図せずに分離されてしまうのを防ぐ。
【００１１】
投与する時間まで薬18の無菌状態を維持するために、セルロースまたはゼラチンのような、生物学的に適合性のある材料のシール44を主胴体10の端部22に施してもよい。あるいは、もしくはさらに、全体的な機構を、ホイルまたはセロファンパック（図示せず）のような無菌雰囲気内に貯蔵しても差支えない。
【００１２】
次に第３図を参照する。ここには、使用中の装置が示されている。主胴体10の一方の端部22が、薬が注射される区域に張力を施すような様式で、処置すべき患者の皮膚48に対して配置されている。互いに移動するプランジャー14およびスリーブ12が、肩部34が環状部材24と接触するまでプランジャー14の端部キャップ38に圧力を加えることにより、主胴体10に押し付けられている。プランジャーロッド36が、主胴体10の内腔16の長さだけ移動し、薬18を患者の皮膚48に通して、皮下層46中に押し込む。スリーブ12の肩部34が主胴体10の環状部材24と組み合わさって、主胴体10内におけるプランジャーロッド36の移動の範囲が制限される。プランジャー部材14のロッド36が主胴体10の一方の端部22より下２ｍｍ以内で停止することが好ましく、プランジャーロッドが主胴体10の一方の端部22より全く突出しないことが最も好ましい。
【００１３】
第４図には、本発明の別の実施の形態が示されている。この別の実施の形態において、プランジャー14が、リザーバ52から弁54を通ってガス圧力を提供する手段と置き換えられている。薬18は、ガスの圧力下で胴体56を通って移動する。胴体56を各々の新たな注射ごとに取り替えても差支えない。注射を行なうべきときに、ボタン58を押す。これにより、圧力がリザーバ52から弁54および調節器60を通って流動する。次いで、ガスが薬18を胴体56に通して患者（図示せず）に押し込める。自動装置において、薬に与えられる圧力の量が調節器60により制御されるので、この力は常に同一である。このように、射出力は、オペレータが加える力には依存しない。
【００１４】
第５図には、第４図の自動注射器の別の実施の形態が開示されている。この別の実施の形態において、１つの注射装置のみを用いて、連続した個人に複数の投与量の注射を行なう装置が設けられている。この実施の形態は、複数の内腔64中の各々に薬18が差し込まれているマガジン62がある第５図に示されている。第４図の装置のように、ボタン58が押されると、ガス圧力により薬18のうちの１つが患者に押し込まれる。最初の薬が供給された後、次の隣接する内腔64およびそれに関連する薬18が胴体56の上に位置するように、マガジン62が左に移動する。ボタン58を押して、新たなガス圧力を生じて、この次の薬18を次の患者に注射しても差支えなく、その後、薬18の残りを同様に、一連の個人に順次投与しても差支えない。マガジンの移動を、手動で行なっても、もしくは、既知の方法で自動的に行なっても差支えない。
【００１５】
この装置の全ての構成部材をプラスチック材料から適切な作成してもよいが、自動装置は金属、特にステンレススチールから作成することが好ましい。手動装置に関して、プランジャー36を金属から作成しても差支えないが、その断面が十分に大きければ、プラスチックから作成しても差支えない。プランジャー36がスチールから作成されている場合でさえ、本発明の装置には、その製造に相当の精度が要求される、ステンレススチールの針を必要としないので、通常の注射器よりも安いかもしれない。主胴体10を好ましくは、端部22でノーズコーン形状に作成する。主胴体を１つの部材として作成しても、もしくは、主胴体の外壁50と中央内腔16の壁との間の空間を中空にしても差支えない。スリーブ12は好ましくは、プランジャーロッド36がそれを通して見られ、作動状態にあることを目で確認できるように、透明材料から作成する。
【００１６】
薬18は好ましくは、皮膚を容易に貫通して、皮下層に進入できように、爪楊枝の一方の端部の形状に作成する。良く知られているように、爪楊枝の一方の端部には、円柱部分まで先太となる針頭がある。薬を固体と称しているが、壊れずに皮膚に貫通する十分な構造的な完全さがある限り、固体または半固体のいずれであってもよい。縦方向で少なくとも約８キリポアズ（killipoise）の圧縮強さを有する薬が十分に強く、それより小さい圧縮強さのものも、大人よりも柔らかい皮膚を有する子供に投与する場合には特に、使用できることが分かった。
【００１７】
薬中のキャリヤの量は、薬物および作用の所望の様式に依存する。一般に、薬中の活性成分の量は少なくとも約50％である。十分な構造強度を有する適切な薬に関しては、本発明の薬の量は100 ％までであっても差支えない。薬は、圧縮、熱溶融（thermofusion）、または押出しのような従来の技術により調製してもよい。圧縮法は適切には、爪楊枝形状の微小湿製錠剤が形成される成形工程からなる。熱溶融法は適切には、活性成分および所望であればキャリヤを混合して溶融する工程からなる。次いで、溶融生成物を爪楊枝形状の薬に成形する。押出法は適切には、活性成分および所望であればキャリヤを、液体と混合して、半固体ペーストを形成する工程からなる。次いで、このペーストを小さい直径の開口部に通して押し出して、ロッドを形成する。針状の先端は、半固体ロッドの乾燥の前または後に形成しても差支えない。
【００１８】
薬18のサイズは、直径で２ｍｍまでであってもよいが、薬の円柱部分の直径で、好ましくは、約0.2 −0.8 ｍｍ、最も好ましくは、約0.25−0.5 ｍｍであり、長さで約１ｍｍから約３ｃｍまでである。もちろん、サイズは、投与すべき供給量およびキャリヤの量と比較して存在する活性成分のレベルに依存する。
【００１９】
内腔16の内径は好ましくは、薬18の直径よりも約５−10％大きい。これにより、製造中に内腔16中に導入されるかもしれない、バリのような小さい欠陥により、薬が「詰まったり」またはすじを付けられたりしないようにする。同時に、装置が作動状態となる前に、薬が内腔から意図せずに移動させられにくいように、直径は摩擦して噛み合うように制限されている。オイルを内腔に加えて、薬が内腔中にとどまる傾向を増加させても差支えない。オイルはまた、皮膚の貫通にも役立つ。
【００２０】
薬の直径はまったく任意ではない。約２ｍｍ以下の直径を有するピンを導入するのには、実質的に痛みを伴わないことが分かった。そうではなく、より大きい直径の場合には、直径の大きい薬は一般的に、トロカールによってのみ投与する。
【００２１】
活性成分はペプチドまたはタンパク質であって差支えない。そのようなペプチドの例としては、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ソマトスタチン、ボンベシン、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）、カルシトニン（calcitonin）、ブラジキニン、ガラニン（galanin ）、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、アミリン、タキキニンス（tachykinins ）、セクレチン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、エンケファリン、エンドセリン（endothelin）、カルシトニン遺伝子放出ペプチド（ＣＧＲＰ）、ニューロメディンス（neuromedins ）、副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒＰ）、グルカゴン、ニューロテンシン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、グルカゴン放出ホルモン  （ＧＬＰ）、因子ＶＩＩＩ、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、下垂体活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、モチリン、サブスタンスＰ、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）、ＴＳＨ、およびそれらのアナログ並びに断片が挙げられる。他の活性成分の例としては、インシュリン、アドレナリン、キシロカイン、モルヒネ、グルココルチロイド（例えば、デキサメタゾン）、アトロピン、細胞増殖抑制化合物、エストロゲン、アンドロゲン、インターロイキン、ジギトキシン、ビオチン、テストステロン、ヘパリン、サイクロスポリン、ペニシリン、ビタミン、抗血小板活性化因子剤（例えば、ギンクゴリデス）、およびジアゼパム（diazepam）が挙げられる。
【００２２】
活性成分を直ちに供給するために、キャリヤは水溶性であるべきである。水溶性キャリヤの例としては、ヒアルロン酸、セルロース、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリアルコール、例えば、マンニトール、糖、例えば、デキストロース、マンノース、およびグルコース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、およびスターチが挙げられる。キャリヤはまた水不溶性であっても差支えないが、一様に供給するために分解性である。適切なキャリヤの例としては、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、ＤＬ−乳酸、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、ＤＬ−ラクチド、グリコリド（glycolide ）、グリコール酸、カプララクトン（capralactons）の水不溶性ポリエステル、およびそれらの任意の活性異性体、ラセミ化合物、またはコポリマーが挙げられる。
【００２３】
以下は、従来の液体形状と比較した、固体形状の薬物の非経口投与の例であり、２種類の投与手段は類似の薬学的効力を有することを示すのを意図したものである。
【実施例】
【００２４】
実施例１
インシュリンヒト組換え体（ＩＨＲ）およびインシュリンウシ膵臓（ＩＢＰ）について試験を行なった。ＩＨＲは純粋な水溶性インシュリンであり、ＩＢＰは、通常16％のグリセロースを用いて調製する、水不溶性の亜鉛インシュリンである。ＩＨＲおよびＩＢＰは、ｍｇ当たり約26インシュリン単位（ＩＵ）を示している。
【００２５】
異なる投与量のインシュリンを、従来の注射可能な配合物と比較した。ラットへの低血糖効果のインビボ試験において、これら全ての配合物が、作用の迅速性と強度に関して効果的であることが分かった。
【００２６】
インシュリンは、乾燥固体として供給でき、巨丸注射に普通の非経口配合物として正確に機能する。本発明の装置に必要とされる量は、直径が0.45ｍｍである２ｍｍ長の円柱としての固体形態で投与するのに十分に小さい。患者は、本発明の装置により、固体インシュリンの実質的に痛みを伴わない導入を容易に経験できる。インシュリンのこの形態はまた、室温で長期間に亘り安定であり、通常の液体形状よりも高くない。
【００２７】
実施例２
ソマトスタチン類似体の配合物である、Ｄ−Ｎａｌ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ２  を、乾燥材料をゼラチン並びにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、５−10％）に会合させることにより、注射可能な湿製錠剤に形成した。湿製錠剤を注射して、薬物動力学分布に関して従来の溶液と比較した。この方法により、実質的に同様の薬物動力学結果が得られた。
【００２８】
実施例３
合成抗−ＰＡＦである、４，７，８，１０−テトラヒドロ−１−メチル−６−（２−クロルフェニル）−９−（４−メトキシフェニル−チオカルバモイル）−ピリド−［４′，３′, −４，５］チエノ［３，２−ｆ］−１，２，４−トリアゾロ［４，５−ａ］１，４−ジアゼピン、および天然の抗−ＰＡＦである、ギンクコリドＢを、従来の投与に対して比較した。合成抗−ＰＡＦは、不溶性であるために、従来は非経口経路には用いることはできない。それにもかかわらず、薬理学的伝達効果と血液濃度との間には非常に良好な相関関係が観察された。ギンクコリドＢはやや溶性である。溶液形態にある同一供給量の生成物（ｐＨ8.75）に関して、溶液では、効果は最初の注射後では同一であったが、たった２時間しか続かなかったが、固体乾燥配合物では、効果が24時間続いた。
【００２９】
実施例４
成形機により0.8 ｍｍの直径と数ｃｍの長さの形状にする成形工程により、長期間（１か月）のデカペプチルの配合物を作成した。
【００３０】
ポリラクチデコグリコリド（ＰＬＧＡ、80％）を用いた。薬物動力学的に制御した供給は、インプラントまたはマイクロスフェアの供給と同等であり、装置を異なる種（ウサギ、イヌ、ラット、およびブタ）に使用したときに、固体形態は完全に皮下または静脈に注射可能であった。
【００３１】
他の実施の形態
請求の範囲は、本発明の精神および範囲から逸脱しない説明を目的としてここに選択した本発明の好ましい実施の形態の変更および改良を全て含むことを意図したものである。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】本発明による非経口導入装置の分解図である。
【図２】本発明の非経口導入装置を引っ込められた状態で示す図である。
【図３】薬が患者に非経口導入されている状態の、本発明の装置を示す図である。
【図４】プランジャーが圧縮ガスを送る手段に置き換えられている自動システムによる本発明の装置を示す図である。
【図５】多数の個人に順次に注射する自動装置の別の実施の形態を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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