(57)【要約】【課題】  オキシム化合物の脱水工程を含むシタロプラムの製造方法において、脱水工程が比較的低い温度で実施でき、さらに当該工程の生成物に着色のない方法を提供する。【解決手段】  式（Ｉ）で表される化合物を、オキサリルクロリドを用いて、好ましくは、芳香族炭化水素類と非プロトン性極性溶媒との混合溶媒中で脱水させて式（II）で表される化合物を製造し、それをさらに３−ジメチルアミノプロピルハライドと反応させてシタロプラムに変換する。【化１】2006176490.tif 000012【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006176490.tif 000008
で表される化合物を、オキサリルクロリドを用いて脱水させることを特徴とする、式（II）
【化２】
2006176490.tif 000009
で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
０〜５０℃の温度条件下で行なわれる請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
芳香族炭化水素類と非プロトン性極性溶媒との混合溶媒下で行われる請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
芳香族炭化水素類と非プロトン性極性溶媒との混合溶媒がトルエンと１，３−ジメチル−２−イミダリジノンとの混合溶媒である請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の方法により得られる式（II）
【化３】
2006176490.tif 000010
で表される化合物を、３−ジメチルアミノプロピルハライドと反応させることを特徴とする、式（III）
【化４】
2006176490.tif 000011
で表される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗うつ剤であるシタロプラム及びその中間体として有用である５−フタランカルボニトリル化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（III）
【０００３】
【化１】
2006176490.tif 000002
【０００４】
で表される化合物（シタロプラム）は、抗うつ剤として有用な化合物であり、その製造方法としては、以下の反応スキームで表されるものが知られている（例えば、特許文献１〜２参照）。
【０００５】
【化２】
2006176490.tif 000003
【０００６】
上記反応スキームの式（Ｉ）で表されるオキシム化合物の脱水工程において、従来より、脱水剤として、無水酢酸又は塩化チオニルが用いられている。
しかし、無水酢酸を用いた場合、脱水反応の行なわれる温度は、通常１３０℃程度であり、また塩化チオニルを用いる場合には、通常８０℃程度であるが、工業的規模での生産を考えると、より低い温度で脱水反応を行なえることが好ましい。さらに、塩化チオニルを用いた場合には、生成物が着色するが、式（II）で表される化合物が医薬品の合成に用いられることを考えると、このような着色は好ましくない。
【特許文献１】特開２００２−１２１１６１号公報
【特許文献２】国際公開第１０／６２７５４号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明が解決しようとする課題は、オキシム化合物の脱水工程を含むシタロプラムの製造方法において、脱水工程が比較的低い温度で実施でき、さらに当該工程の生成物に着色のない方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題を解決すべく、発明者らは鋭意検討した結果、脱水剤としてオキサリルクロリドを用いれば、生成物の着色が無く、室温程度の比較的低い温度でも脱水反応を十分に進めることができることを見出した。すなわち、本発明は以下の通りである。
〔１〕式（Ｉ）
【０００９】
【化３】
2006176490.tif 000004
【００１０】
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう）を、オキサリルクロリドを用いて脱水させることを特徴とする、式（II）
【００１１】
【化４】
2006176490.tif 000005
【００１２】
で表される化合物（以下、化合物（II）ともいう）の製造方法。
〔２〕０〜５０℃の温度条件下で行なわれる上記〔１〕記載の製造方法。
〔３〕芳香族炭化水素類と非プロトン性極性溶媒との混合溶媒下で行われる上記〔１〕又は〔２〕記載の製造方法。
〔４〕芳香族炭化水素類と非プロトン性極性溶媒との混合溶媒がトルエンと１，３−ジメチル−２−イミダリジノンとの混合溶媒である上記〔３〕記載の製造方法。
〔５〕上記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の方法により得られる化合物（II）を、３−ジメチルアミノプロピルハライドと反応させることを特徴とする、式（III）
【００１３】
【化５】
2006176490.tif 000006
【００１４】
で表される化合物（以下、化合物（III）ともいう）の製造方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、オキシム化合物の脱水反応を室温程度の比較的低い温度で実施でき、また当該反応の生成物に着色がない。従って、本発明は、オキシム化合物の脱水工程を含むシタロプラムの製造方法の工業規模での実施に際し、好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
まず、本発明における製造方法の工程スキームを以下に示す。
【００１７】
【化６】
2006176490.tif 000007
【００１８】
脱水工程
当該工程は、有機溶媒中で、化合物（Ｉ）とオキサリルクロリドとを反応させることにより実施することができる。具体的には、例えば、化合物（Ｉ）を有機溶媒に溶解させ、オキサリルクロリドを添加することによって行うことができる。また、オキサリルクロリドと有機溶媒の混合液中に、化合物（Ｉ）を添加してもよい。反応収率、副生成物の生成などを考慮すると後者の方法が好ましい。
【００１９】
出発物質である化合物（Ｉ）は、特開２００２−１２１１６１号公報の記載に従って製造することができる。オキサリルクロリドは公知方法により合成したもの又は市販品を使用することができる。
【００２０】
有機溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、酢酸エチル；アセトニトリル；ニトロエタン；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒；及びこれらの混合溶媒等が挙げられ、これらのうち、好ましくはアセトニトリル、トルエン、キシレン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロエタン、酢酸エチル、芳香族炭化水素類と非プロトン性極性溶媒との混合溶媒等が挙げられる。特に、芳香族炭化水素類と非プロトン性極性溶媒との混合溶媒（中でも、トルエンとＤＭＩとの混合溶媒、トルエンとＤＭＦとの混合溶媒、トルエンとＤＭＡとの混合溶媒、キシレンとＤＭＩとの混合溶媒、キシレンとＤＭＦとの混合溶媒、キシレンとＤＭＡとの混合溶媒、特にトルエンとＤＭＩとの混合溶媒）は、少ない溶媒量および低い反応温度においても、反応系の撹拌性が低下することなく反応が進行するため、収率及び経済性の観点から、とりわけ好ましい。芳香族炭化水素類と非プロトン性極性溶媒との混合溶媒を用いる場合の好ましい配合比（体積比）としては芳香族炭化水素類：非プロトン性極性溶媒＝２０：１〜１：１であり、より好ましくは、芳香族炭化水素類：非プロトン性極性溶媒＝１０：１〜２：１である。
非プロトン性極性溶媒を使用する場合は、芳香族炭化水素類、非プロトン性極性溶媒およびオキサリルクロリドの混合液中に、化合物（Ｉ）と芳香族炭化水素類の混合液を添加するのが好ましい。この際、非プロトン性極性溶媒の使用量は、オキサリルクロリドに対して０．２〜２重量倍モルとなるのが好ましく、０．７〜１．５重量倍となるのがより好ましい。
【００２１】
有機溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）１ｋｇに対し、通常０．５〜５０Ｌであり、好ましくは１〜２０Ｌである。ただし、芳香族炭化水素類と非プロトン性極性溶媒との混合溶媒を用いた場合には、化合物（Ｉ）１ｋｇに対し、通常０．５〜２０Ｌ、好ましくは１〜１０Ｌ程度の使用量でよい。
さらに詳細には、芳香族炭化水素類、非プロトン性極性溶媒およびオキサリルクロリドの混合液中に化合物（Ｉ）と芳香族炭化水素類の混合液を添加する場合は、化合物（Ｉ）１ｋｇに対し２〜１０Ｌ、好ましくは２〜５Ｌの芳香族炭化水素類、非プロトン性極性溶媒およびオキサリルクロリドの混合液中に、化合物（Ｉ）と化合物（Ｉ）１ｋｇに対し１．５〜１０Ｌ、好ましくは１．５〜５Ｌの量の芳香族炭化水素類の混合液を滴下する態様が特に好ましい。
【００２２】
オキサリルクロリドの使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対し、通常１〜２モルであり、好ましくは１〜１．５モルである。
【００２３】
反応温度としては通常０〜５０℃であり、好ましくは１０〜４０℃である。
反応時間としては通常１０分〜５時間であり、好ましくは３０分〜２時間である。
【００２４】
反応終了後、反応液を中和後、抽出、結晶化、濃縮等の公知方法により、目的の化合物（II）を単離することができる。さらに、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の方法により目的の化合物（II）を精製することができる。
【００２５】
アルキル化工程
当該工程は、化合物（II）を３−ジメチルアミノプロピルハライド（例、３−ジメチルアミノプロピルクロリド、３−ジメチルアミノプロピルブロミド、３−ジメチルアミノプロピルヨージド等）と反応させることにより実施することができる。
具体的には、ＷＯ９８／１９５１１号パンフレットまたはＵＳ６４５８９７５号明細書に記載の方法によって実施することができ、ＵＳ６４５８９７５号明細書に記載のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを添加する方法が好ましい。
これにより、抗うつ薬として有用な化合物である化合物（III）（シタロプラム）を製造することができる。
【実施例】
【００２６】
以下、実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２７】
実施例１  1-(4'-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル
の合成（脱水工程）
トルエン（55mL）、ＤＭＩ（7mL）および1-(4'-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルバルデヒド オキシム（13.6g，0.0529モル）を仕込み、20±2℃でオキサリルクロリド（7.3g，0.0575モル，1.09eq）を40分かけて滴下し、1時間同温度で保温した。ＬＣ分析で原料消失を確認後、反応混合物にトルエン（14mL）を仕込み、水（70mL）を20〜25℃で滴下した。30分間攪拌後水層を分液し、有機層を10%ソーダ灰水（70g）、次いで水（70g）で洗浄した。水層を分液し、有機層に無水硫酸マグネシウム（1.36ｇ）を加えて脱水した後、無機物をろ別して1-(4'-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリルのトルエン溶液（90.0ｇ）を得た。反応液のガードナー色数をJIS  K5400に準拠して評価した結果、10であった。濃縮して1-(4'-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル（11.7g）を得た（収率＝93.7%）。
融点96−98℃；
IR(KBr)ν=3050(w)，2867(m)，2228(s)，1603(s)，1510(s)，1224(s)，1157(m)，1048(s)，1031(s)，832(s)cm-1；
1H-NMR（CDCl3，400MHz）δ=5.21(1H，d，J=13Hz)，5.34(1H，d，J=13Hz)，6.16(1H，s)，7.06(2H，t，J=9Hz)，7.10(1H，d，J=8Hz)，7.27(2H，dd，J=9Hz，J=5Hz)，7.55(1H，d，J=8Hz)，7.60(1H，s)ppm.
【００２８】
実施例２  1-(4'-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリルの合成（脱水工程）
トルエン（27mL）、ＤＭＩ（7mL）およびオキサリルクロリド（7.3g，0.0575モル， 1.09eq）を仕込み、30±2℃で1-(4'-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルバルデヒド オキシム（13.6g，0.0529モル）とトルエン（34mL）の混合スラリー溶液を40分かけて滴下し、同温度で30分保温した。ＬＣ分析で原料消失を確認後、反応混合物に水（70mL）を20〜25℃で滴下した。30分攪拌後水層を分液し、有機層を10%ソーダ灰水（70ｇ）、次いで水（70ｇ）で洗浄した。水層を分液後、1-(4'-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリルのトルエン溶液（75.3ｇ）を得た。濃縮して1-(4'-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル（12.3ｇ）を得た（収率＝97.8%）。
【００２９】
実施例３  1-(4'-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリルの合成（脱水工程）
トルエン（129mL）、ＤＭＩ（26mL）およびオキサリルクロリド（27.9g）を仕込み、25±5℃で1-(4'-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルバルデヒド オキシム（51.5g）とトルエン（103mL）の混合スラリー溶液を52分かけて滴下し、トルエン（26mL）で洗浄の後、同温で30分保温した。ＬＣ分析で原料消失を確認後、反応混合物に水（257mL）を20〜30℃で滴下した。30分攪拌後水層を分液し、有機層をソーダ灰（10.3ｇ）、並塩（25.7ｇ）及び水（232mL）の混合溶液、次いで並塩（25.7ｇ）及び水（232mL）の混合溶液で洗浄した。水層分液後、有機層に無水硫酸マグネシウム（5.1ｇ）を加えて28℃で１時間攪拌した。硫酸マグネシウムをろ別し、トルエン（26mL）で洗浄し、1-(4'-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリルのトルエン溶液（278.5ｇ）を得た。ＬＣ定量分析により、1-(4'-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリルの含量は、15.4%であった。
【００３０】
実施例４（色相比較）
トルエン（12 mL）、ＤＭＩ（1.5 mL）および1-(4'-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルバルデヒド オキシム（3.0g）を仕込み、30±2℃でオキサリルクロリド（1．78g）を30分かけて滴下し、30分同温で保温した。ＬＣ分析で原料消失を確認後、反応液のガードナー色数をJIS  K5400に準拠して測定した結果、10であった。
【００３１】
比較例１（色相比較）
トルエン（10 mL）、1-(4'-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルバルデヒド オキシム(2.6g)を仕込み、80±2℃でチオニルクロリド(1.3 mL)を10分かけて滴下し、1時間同温で保温した。ＬＣ分析で原料消失を確認後、反応液のガードナー色数をJIS  K5400に準拠して測定した結果、14であった。
【００３２】
実施例５  1-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-(4'-フルオロフェニル)-1，3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル（シタロプラム）の合成（アルキル化工程）
60％水素化ナトリウム（0.92g）をテトラヒドロフラン（THF，30mL）に分散させた懸濁液に、1-(4'-フルオロフェニル)-1，3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル（4.80g）のTHF（10mL）溶液を40〜50℃で滴下した。同温度で30分間攪拌した後、3−ジメチルアミノプロピルクロリド（3.2g）のトルエン（20mL）溶液を滴下し、10分間攪拌した。その後、更にジメチルスルホキシド（30mL）を滴下し、65〜70℃で3時間攪拌した。反応液を氷水（200mL）にあけ、トルエン（60mL）で3回抽出した。有機層を20％酢酸水（60mL）で2回抽出し、水層を中和後、トルエン（60mL）で2回抽出した。有機層を水洗後、無水炭酸カリウム（2g）およびシリカゲル（2g）を加え、攪拌、濾過し、溶媒を留去することにより、粘稠オイル状の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-(4'-フルオロフェニル)-1，3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル（シタロプラムベース，3.37g）を得た（収率＝51.6％）。
1H-NMR（CDCl3，400MHz）δ=1.26〜1.52(2H，m)，2.11〜2.26(4H，m)，2.13(6H，s)，5.15(1H，d，J=13Hz)，5.19(1H，d，J=13Hz)，7.00(2H，t，J=9Hz)，7.41(1H，d，J=8Hz)，7.43(2H，dd，J=9Hz，J=5Hz)，7.50(1H，s)，7.59(1H，d，J=8Hz)ppm.
このものを常法により臭化水素酸塩とした結晶の融点は184〜186℃であった。
【００３３】
実施例６  1-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-(4'-フルオロフェニル)-1，3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル（シタロプラム）の合成（アルキル化工程）
1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（540mL）およびトルエン（240mL）の混合溶媒中で、実施例４と同様の方法で得られた1-(4'-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル（120g）、3-(ジメチルアミノ)プロピルクロリド（82g）および60重量%水素化ナトリウム（24g）を混合し、内温60℃で反応させた。反応終了後、5重量%塩酸700gに反応液を加え、静置後、有機層と水層に分離した。水層を25重量%水酸化ナトリウム水溶液160gで中和した後、トルエンで2回（1回目600mL使用、2回目240mL使用）抽出した。有機層を水洗後、無水炭酸カリウム48gおよびシリカゲル18gを加え、攪拌、濾過し、溶媒を留去することにより、粘稠オイル状の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-(4’-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル（シタロプラムベース）51gを得た。（収率=93%）
【００３４】
比較例２
トルエン（10mL）、1-(4'-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルバルデヒド オキシム（2.6g）を仕込み、80±2℃でチオニルクロリド（1.3mL）を10分かけて滴下し、1時間同温度で保温した。LC分析で原料消失を確認後、反応液のガードナー色数をJIS  K5400に準拠して評価した結果、14であった。
冷却後、反応液を濃縮し、ヘプタンで再結晶することにより1-(4'-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル（2.0g）を得た（収率＝84%）。
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明は、抗うつ剤であるシタロプラムの製造方法として有用である。