(57)【要約】【課題】新規なラベプラゾールナトリウム塩の結晶性水和物及びラベプラゾールナトリウム塩の精製方法を提供する。【解決手段】ラベプラゾールナトリウム塩の結晶性水和物α型又はβ型。これらは粗ラベプラゾールナトリウム塩を低級アルキル脂肪酸低級アルキルエステルからアルカリ性水の存在化あるいは不存在下に結晶化することにより得られる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性水和物の形態のラベプラゾールナトリウム塩、２−〔〔〔４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル〕メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンジルイミダドール  ナトリウム塩。
【請求項２】
含水率が２．２〜３．０質量％の範囲にあり、α型である請求項１に記載のラベプラゾールナトリウム塩。
【請求項３】
２θが３．８、５．１、７．１、１６．９、１７．６、１８．８及び１９．９±０．２°でより強い回折ピークが見られる粉末Ｘ線回折スペクトルを有する請求項１又は２に記載のラベプラゾールナトリウム塩。
【請求項４】
含水率が６．０〜７．２質量％の範囲にあり、β型である請求項１に記載のラベプラゾールナトリウム塩。
【請求項５】
２θが４．７、９．４、１３．２、１６．８及び２２．２±０．２°でより強い回折ピークが見られる粉末Ｘ線回折スペクトルを有する請求項１又は４に記載のラベプラゾールナトリウム塩。
【請求項６】
有効成分として、請求項１に記載の結晶性水和物の形態のラベプラゾールナトリウム塩及び、所望であれば、公知の形態のラベプラゾールの少なくとも１種を、希釈剤及び/又は担体と共に含む薬剤組成物。
【請求項７】
結晶性水和物の形態のラベプラゾールナトリウム塩が、α型及びβ型の少なくとも１つである請求項６に記載の薬剤組成物。
【請求項８】
粗ラベプラゾールナトリウム塩を請求項１に記載のラベプラゾールナトリウム塩の結晶性水和物の形態に転換し、所望であれば、その後に公知のラベプラゾールの形に転換することからなるラベプラゾールナトリウム塩の精製方法。
【請求項９】
ラベプラゾールナトリウム塩を、下記の工程を含むいずれかの方法により、ラベプラゾールナトリウム塩の結晶性水和物α型又はβ型に転換すること、及び、所望であれば、得られたα型又はβ型を公知の形態のラベプラゾールナトリウム塩に転換することからなる請求項８に記載のラベプラゾールナトリウム塩の精製方法：
・ラベプラゾールナトリウム塩を分散して有機極性非プロトン性溶媒に溶解する工程、
・得られた溶液を室温で２４時間以上の期間維持する工程、及び
・形成された固体水和物α型を回収する工程；
又は
・ラベプラゾールナトリウム塩を分散して有機極性非プロトン性溶媒に溶解する工程、
・アルカリ水溶液を添加する工程、
・得られた溶液を室温で冷却する工程、及び
・得られた固体β型を回収する工程。
【請求項１０】
純度９９．９％以上であるラベプラゾールナトリウム塩。
【請求項１１】
純度９９．９％以上である請求項１、３又は５に記載のラベプラゾールナトリウム塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶性水和物の形態のラベプラゾールナトリウム塩、それらを含む薬剤組成物、治療への該薬剤組成物の使用、該結晶性水和物の製造方法及びラベプラゾールナトリウム塩の精製方法に該製造方法の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
次式のラベプラゾールナトリウム塩、すなわち、２−〔〔〔４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル〕メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンジルイミダドール  ナトリウム塩は消化性潰瘍治療に使用される胃酸分泌抑制剤である。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
特許文献１には、エチルエーテルから結晶化して、融点１４０〜１４１℃（分解）である白色結晶の形態のラベプラゾールナトリウム塩を製造することが開示されている。現在まで、ラベプラゾールナトリウム塩の４つの結晶型、すなわち、ラベプラゾールナトリウム塩から出発した固体の非晶質形態で得られている特許文献２でＩＩ型と呼ばれるもの；特許文献３でＸ型及びＹ型と呼ばれるもの；及び特許文献４でＺ型と呼ばれるものが記述されている。生物活性化合物の種々の形態、特に多形は、その種々のバイオアベイラビリティ、放出時間及び溶解性のため、治療において大変有用であると知られている。これは、薬物用量の削減及び投与間隔の延長が達成されるという点で、患者にとって大いに有利となりうる。さらに、粉末の吸湿性、流動性及び/又は圧縮性などの薬物の様々な物理的形態としばしば関連がある種々の物理的諸特性は、製剤製造の製薬技術に有利に使用されうる。
【特許文献１】ＥＰ２６８９５６
【特許文献２】特開２００１−３９９７５号
【特許文献３】国際公開第０３／０８２８５８号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００４／０１８０９３５号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、治療及び/又は製薬技術において有利な特性を提供することができる、生物活性化合物の新規な多形物に対するニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ラベプラゾールナトリウム塩は、上述の結晶形に加えて、より具体的には、室温で安定で、今後α型及びβ型と呼ぶ、結晶性水和物の形態でも存在できることが判明した。
【０００７】
従って、本発明は、結晶性水和物の形態、特にα型及びβ型にあるラベプラゾールナトリウム塩、それらの製造方法、これら形態物を含む薬剤組成物及び治療におけるその使用に関している。
【０００８】
本発明の別の目的は、治療用途向の製品に規制要件を満たすのに適当の品質であるラベプラゾールナトリウム塩を得るために、これら結晶性水和物α型又はβ型を用いることによるラベプラゾールナトリウム塩の精製方法である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、市販のラベプラゾールナトリウム塩と同様に、胃酸分泌抑制剤として有用で、例えば、消化性潰瘍治療に使用することができる、ラベプラゾールナトリウム塩の結晶性水和物の形態、特にα型又はβ型が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
ラベプラゾールナトリウム塩の新規な結晶性水和物α型及びβ型は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、1Ｈ−ＮＭＲ核磁気共鳴分光計及び示差走査熱量分析（ＤＳＣ）により特徴付けられた。化合物の含水率はカールフィッシャー法に従って滴定によって決定された。Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルは、Ital-Structures社製の粉末及び液体用θ／θ自動回折計を用いて、以下の操作条件下にて記録された：ＣｕＫα線（λ＝１．５４１８Å）、ステップ幅０．０３°で２秒間スキャン。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ６を使用して、Varian Mercury ３００分光計で記録された。ＤＳＣ示差熱図は、Mettler-Toledo  ＤＳＣ  ８２２ｅ示差走査熱量分析計を用いて、以下の操作条件下にて記録された：アルミニウムカプセル、速度１０℃／分で範囲３０〜４００℃、パージ用ガスである窒素（８０ｍｌ／分）。
【００１１】
本発明の第１の目的は、結晶性水和物の形態のラベプラゾールナトリウム塩である。
【００１２】
本発明の好ましい態様によれば、下記でα型と呼ばれる水和物の形態物は、含水率が２．２〜３．０質量％、好ましくは約２．５〜２．８質量％であり、従って、ほぼ０．５水和物の形態であると確認できる。このα型は、事実上図２で報告するようなＤＳＣ示差熱図、並びに、２θが３．８；５．１；７．１；１６．９；１７．６；１８．８及び１９．９±０．２°により強い回折ピークが見られる、事実上図１で報告するようなＸＲＰＤスペクトルを有している。
【００１３】
結晶性α型のラベプラゾールナトリウム塩は、以下の工程を含む方法で製造されうる：
・ラベプラゾールナトリウム分散液を有機極性非プロトン性溶媒に溶解する工程；
・その溶液を室温で２４時間以上の期間維持する工程；及び
・得られた固体を回収する工程。
【００１４】
この方法は、極性非プロトン性溶媒中にラベプラゾールナトリウム塩を分散させることを出発にして実施することができる。原料粗ラベプラゾールナトリウム塩は、例えば特許文献１に開示されているようにして得ることができる。非プロトン性極性溶媒の例は、一般に式ＲＣＯＯＲ’（式中、Ｒは、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、Ｒ’はＣ1〜Ｃ4アルキル基である）で表される低級カルボン酸アルキルエステル又はその混合物である。アルキル基は直鎖状でも分枝状でもよい。溶媒の好ましい例は、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸イソブチル、酪酸エチル及びそれらの２、３種の混合物である。より好ましくは、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル及びそれらの混合物、特に酢酸ブチルである。出発溶液中のラベプラゾールナトリウム塩の濃度としては、約２〜１２ｗ／ｗ％、好ましくは約５〜８．５ｗ／ｗ％の範囲とすることができる。次いで、分散の温度を、２０℃を超える値、好ましくは約３５〜４５℃にして、ラベプラゾールナトリウム塩を完全に溶解させる。得られた溶液を室温で２４時間以上、好ましくは約３０〜４０時間置き、それによって結晶性水和物の形態のラベプラゾールナトリウム塩が分離される。この形態物は、ろ過又は遠心分離などの公知の技法で、好ましくはろ過で回収され、続いて使用した溶媒に応じた温度で真空乾燥される。
【００１５】
本発明の第２の好ましい態様によれば、下記でβ型と呼ばれる水和物の形態物は、含水率が６．０〜７．２質量％、好ましくは約６．４〜７．０質量％であり、従って、ほぼ１．５水化物の形態と定義することができる。このβ型は、事実上図４で報告するようなＤＳＣ示差熱図、並びに、２θが４．７；９．４；１３．２；１６．８及び２２．２±０．２°により強い回折ピークが見られる、事実上図３で報告するようなＸＲＰＤスペクトルを有している。
【００１６】
結晶性水和物β型のラベプラゾールナトリウム塩は、次の工程を含む方法で製造されうる：
・ラベプラゾールナトリウム分散液を有機極性非プロトン性溶媒に溶解する工程；
・アルカリ性水溶液を添加する工程；
・その溶液を室温で冷却する工程；及び
・得られた固体を回収する工程。
【００１７】
この方法は、極性非プロトン性溶媒中にラベプラゾールナトリウム塩を分散させることを出発にして実施することができる。原料粗ラベプラゾールナトリウム塩は、例えば、特許文献１に開示されているようにして得ることができる。非プロトン性極性溶媒の例及び好ましい例は、上述したと同様である。より好ましくは、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル及びその混合物、特に酢酸ブチルである。出発溶液中のラベプラゾールナトリウム塩の濃度は、約２〜２０ｗ／ｗ％、好ましくは約１０〜１８ｗ／ｗ％の範囲とすることができる。次いで、分散の温度を、２０℃を超える値、好ましくは約３５〜４５℃にして、ラベプラゾールナトリウム塩を完全に溶解させる。
【００１８】
こうして得られた溶液に、アルカリ性塩、好ましくはナトリウム塩の水溶液を添加する。アルカリ性塩は、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩であり、好ましくは、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムであり、より好ましくは重炭酸ナトリウムである。これらの塩は２〜２０質量％、好ましくは約５〜１０質量％を含むような濃度で水に溶解される。
【００１９】
その水溶液は、ラベプラゾールナトリウム塩の質量に対して約５〜１５質量％、好ましくは約７〜１３質量％の間の比率で添加される。
【００２０】
得られた溶液は室温に冷却され、沈殿物が形成されるまで、一般には４〜２４時間撹拌される。結晶性１．５水和物の形態のラベプラゾールナトリウム塩は、ろ過又は遠心分離などの公知の技法で、好ましくはろ過で回収され、続いて使用した溶媒に応じた温度で真空乾燥される。
【００２１】
ラベプラゾールナトリウム塩結晶性水和物、特にα型又はβ型は、市販のラベプラゾールナトリウムと同様に、胃酸分泌抑制剤として有用であり、従って、例えば、消化性潰瘍治療に使用することができる。
【００２２】
本発明の一目的は、有効成分として、結晶性水和物の形態のラベプラゾールナトリウム塩、及び、所望であれば、少なくとも１種の公知の形態のラベプラゾールを、希釈剤及び／又は担体と共に含む薬剤組成物である。この組成物は、新規α型及びβ型の少なくとも１つを含有することが好ましい。
【００２３】
公知の形態のラベプラゾールは、例えば、ＦＤＡ  ＮＤＡ申請第０２０９７３号に記載されているようなラベプラゾールナトリウム塩、及び特許文献２、特許文献３及び特許文献４に開示されているものである。
【００２４】
１種以上の公知の形態のラベプラゾールに対する、結晶性水和物の形態のラベプラゾールナトリウム塩、特にα型及び／又はβ型の比は、その物理的及び生物的諸特性に応じて選択され、当業者には明らかであろう。
【００２５】
本発明の薬剤組成物は、公知の技法に従って、ヒト又は動物への投与用の様々な剤形で配合することができる。適切な製剤は、例えば、懸濁剤、乳剤、液剤、カプセル剤、錠剤、糖衣丸剤又は他の公知の剤形とすることができる。例として、錠剤、好ましくは胃酸抵抗性で遅延性放出の錠剤での有効成分単位用量は、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲、好ましくは２０ｍｇとすることができる。
【００２６】
結晶性水和物の形態のラベプラゾールナトリウム塩、特にα型又はβ型の製造のために上記した方法は、副反応や生成物自体の分解によりラベプラゾールの合成中に形成された不純物を含まない、最終生成物に精製することができる。
【００２７】
それで、本発明の別の目的は、例えば、特許文献１に従って得ることができるような粗ラベプラゾールナトリウム塩を、ラベプラゾールナトリウム塩の結晶性水和物の形態、特にα型又はβ型に転換し、所望であればその後に公知のラベプラゾールの形態に転換することを含む、ラベプラゾールナトリウム塩の精製方法である。所望であれば、原料を公知の任意のラベプラゾールナトリウム塩の形態とすることもできる。
【００２８】
好ましくは、この精製方法は、それぞれ下記の工程からなる方法により、ラベプラゾールナトリウム塩をラベプラゾールナトリウム塩結晶性水和物のα型又はβ型に転換すること、及び、所望であれば、得られたα型又はβ型を公知のラベプラゾールナトリウム塩の形態に転換することを含む：
・有機極性非プロトン性溶媒にラベプラゾールナトリウム塩を分散し、溶解する工程、
・その溶液を室温で２４時間以上の間維持する工程、及び
・得られた固体水和物α型を回収する工程；
又は
・有機極性非プロトン性溶媒にラベプラゾールナトリウム塩を分散し、溶解する工程、
・アルカリ水溶液を添加する工程、
・その溶液を室温に冷却する工程、及び
・得られた固体β型を回収する工程。
【００２９】
本発明の方法は、純度９９．９％以上、すなわち、治療用製品としての規制要件を満たすのに適した品質を有する、特に結晶性水和物の形態である、より具体的にはα型及びβ型である、ラベプラゾールナトリウム塩を提供する。
【実施例】
【００３０】
以下の実施例は、本発明を例示するものである。
【００３１】
実施例１  ラベプラゾールα型の調製
ラベプラゾールナトリウム塩２．３ｇは約４０℃で、酢酸ブチル３０ｍｌに溶解される。この混合物は２５℃に冷却され、活性炭を用いてろ過される。得られた透明溶液は撹拌せずに２３日間０〜２５℃で置かれる。その後、吸引ろ過され、酢酸ブチル５ｍｌで洗浄され、真空乾燥されて白色固体が得られる。得られた生成物は、白色粉末であり、事実上図１で報告されるようなＸＲＰＤスペクトル及び事実上図２で報告されるようなＤＳＣ示差熱図を示す。これらはこの化合物が結晶性であることを示すものである。化合物の含水率は、カールフィッシャー法によると、約２．５〜２．８重量％である。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２６−８．２４（ｄ，１Ｈ）；７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ）；６．９２−６．８７（ｍ，３Ｈ）；４．７０−４．６６（ｄ，１Ｈ）；４．４５−４．４１（ｄ，１Ｈ）；４．０９−４．０５（ｔ，２Ｈ）；３．４８−３．４４（ｔ，２Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；１．９９−１．９３（ｑ，２Ｈ）。
【００３２】
実施例２  ラベプラゾールβ型の調製
ラベプラゾールナトリウム塩３５ｇは約４０℃で、酢酸エチル２５０ｍｌに溶解される。８％重炭酸ナトリウム水溶液３ｍｌが加えられる。混合物は２５℃に冷却され、２０〜２５℃で４〜２４時間置かれる。その後、吸引ろ過され、酢酸エチル５０ｍｌで洗浄され、真空乾燥されて白色固体が得られる。得られた生成物は、白色粉末であり、事実上図３で報告するようなＸＲＰＤスペクトル及び事実上図４で報告するようなＤＳＣ示差熱図を示す。これらはこの化合物が結晶性であることを示すものである。化合物の含水率は、カールフィッシャー法によると、約６．４〜７．０重量％である。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】ラベプラゾールナトリウム塩のα型のＸＲＰＤスペクトルである。
【図２】ラベプラゾールナトリウム塩のα型のＤＳＣ示差熱図である。
【図３】ラベプラゾールナトリウム塩のβ型のＸＲＰＤスペクトルである。
【図４】ラベプラゾールナトリウム塩のβ型のＤＳＣ示差熱図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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