(57)【要約】【課題】薬理活性を有する化合物の新規合成方法を提供すること。【解決手段】求核性がＤＡＢＣＯよりも低く、ｐＫｂが８〜１１である第三アミンの存在下で適当な３−カルボキシレートインドール化合物をＮ−クロロスクシンイミドと反応させることを含む３−クロロ−３Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006176539.tif 000007
で示されるＮ−[(１−ｎブチル−４−ピペリジル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキシアミドまたはその医薬上許容される塩の製造方法であって、
（ａ）求核性がＤＡＢＣＯよりも低く、ｐＫｂが８〜１１である第三アミンの存在下、式（Ｄ）：
【化２】
2006176539.tif 000008
［式中、Ｒはメチルである］
で示される化合物をＮ−クロロスクシンイミドと反応させることを含む方法によって式（Ｃ）：
【化３】
2006176539.tif 000009
で示される３−クロロ−３Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルを製造すること；
および
（ｂ）得られた式（Ｃ）で示される３−クロロ−３Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルを上記式（Ｉ）で示されるＮ−[(１−ｎブチル−４−ピペリジル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキシアミドまたはその医薬上許容される塩の合成における次工程で用いること
を含む、方法。
【請求項２】
式（Ｃ）で示される３−クロロ−３Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルが単離または精製されずに使用される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
第三アミンが１,４−ジメチルピペラジン、テトラメチルエチレンジアミンまたはＮ−メチルピペリジンである、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
第三アミンが１,４−ジメチルピペラジンまたはテトラメチルエチレンジアミンである、請求項１または２記載の方法。
【請求項５】
第三アミンが１,４−ジメチルピペラジンである、請求項１または２記載の方法。
【請求項６】
第三アミンの存在下での式（Ｄ）で示される化合物とＮ−クロロスクシンイミドとの反応が−２０℃〜＋２０℃の範囲の温度で有機溶媒中にて行われる、請求項１〜５いずれか１項記載の方法。
【請求項７】
有機溶媒がジクロロメタンまたはクロロホルムである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
インドール−３−カルボン酸メチルとジクロロメタンとの混合物を０℃に冷却し；
１,４−ジメチルピペラジン（０.５５当量）およびＮ−クロロスクシンイミド（１.１当量）を添加し、該混合物を２時間撹拌して式（Ｃ）で示される３−クロロ−３Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルを含有するスラリーを得；
得られたスラリーを、温度を０℃以下に維持しながら、３−クロロプロパノール（１.１当量）およびトリクロロ酢酸（０.１２当量）のジクロロメタン中溶液に添加し；
該反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、１０％炭酸ナトリウム水溶液、０.５Ｍ塩酸および水で洗浄し；
有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ；
トルエンを添加し、該混合物を０〜５℃で１時間撹拌し；
次いで、該生成物を濾過し、トルエンで洗浄し、乾燥させて式（Ｂ）：
【化４】
2006176539.tif 000010
で示される２−(３−クロロプロポキシ)−インドール−３−カルボン酸メチルを得る、
請求項１記載の方法。
【請求項９】
Ｎ−[(１−ｎブチル−４−ピペリジル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキシアミドの塩酸塩を製造するための方法であり、
Ｎ−[(１−ｎブチル−４−ピペリジル)メチルアミンを式（Ａ）：
【化５】
2006176539.tif 000011
［式中、Ｒはメチルである］
で示されるオキサジノインドール化合物と反応させることを含み、
式（Ｄ）で示される対応するインドールをＮ−クロロスクシンイミドおよび３−クロロプロパノールと反応させ、次いで、適当な溶媒中にて塩基で処理することにより式（Ｂ）：
【化６】
2006176539.tif 000012
で示される中間体２−(３−クロロプロポキシ)−インドール−３−カルボン酸メチルを環化することによって、式（Ａ）で示されるオキサジノインドール化合物が式（Ｄ）で示される対応するインドールから製造される、
請求項１〜８いずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する化合物の新規合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO93/18036（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー（SmithKline Beecham plc））（特許文献１）には、式（Ｉ）：
【化１】
2006176539.tif 000002
で示される化合物およびその医薬上許容される塩を包含する、５−ＨＴ４受容体アンタゴニスト活性を有するある種のインドール化合物が開示されている。この化合物は、Ｎ−[(１−ｎブチル−４−ピペリジル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキシアミドであり（本明細書ではそのコード番号ＳＢ−２０７２６６をもって記す）（塩酸塩は、ＳＢ−２０７２６６−Ａである）、過敏性腸症候群の治療用薬剤における有効成分としてスミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニーにより開発されている。
【０００３】
WO93/18036の実施例３には、ＳＢ−２０７２６６−ＡのＮ−[(１−ｎブチル−４−ピペリジル)メチル]インドール−３−カルボキシアミド（すなわち、オキサジノ部分を含まないＳＢ−２０７２６６に対応する化合物）からの製造方法であって、Ｎ−クロロスクシンイミドおよび３−ブロモ−１−プロパノールと反応させ、次いで、炭酸ナトリウムで処理することによる方法が開示されている。Ｎ−[(１−ｎブチル−４−ピペリジル)メチル]インドール−３−カルボキシアミドは、Ｎ−(１−ｎブチル−４−ピペリジル)メチルアミンをインドール−３−カルボン酸とカップリングさせることにより製造される。
【０００４】
WO98/07728（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー）（特許文献２）には、プロセスのもっとおそい段階でＮ−(１−ｎブチル−４−ピペリジル)メチルアミン中間体を使用してこの中間体の量に対するＳＢ−２０７２６６−Ａの収率が高くなることを含むＳＢ−２０７２６６−Ａの製造方法が開示されており、この方法は、製造するのに比較的高価である。詳しくは、該代替法は、Ｎ−(１−ｎブチル−４−ピペリジル)メチルアミンの式（Ａ）：
【化２】
2006176539.tif 000003
［式中、Ｒは、メチルまたはエチルなどのアルキルである］
で示される化合物との反応を含む。
Ｒがメチルである式（Ａ）で示される化合物は、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]−オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボン酸メチルである。
【０００５】
WO98/07728には、また、式（Ａ）で示されるオキサジノインドール化合物の対応するインドールからの製造方法であって、Ｎ−クロロスクシンイミドおよび３−クロロプロパノールまたは３−ブロモプロパノールなどの３−ハロ−プロパノールと反応させ、次いで、中間体（Ｂ）を適当な溶媒中の塩基で処理して環化することによる方法が開示されている。
【化３】
2006176539.tif 000004
【０００６】
後者の明細書における説明の欄には、化合物（Ｂ）の対応するインドール−３−カルボン酸メチルからの製造方法であって、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）の存在下でインドール−３−カルボン酸メチルをＮ−クロロスクシンイミドと反応させて式（Ｃ）：
【化４】
2006176539.tif 000005
で示される中間体を得、次いで、メタンスルホン酸の存在下で化合物（Ｃ）を３−クロロプロパノールと反応させることによる方法がさらに詳細に開示されている。
【特許文献１】国際公開ＷＯ９３／１８０３６
【特許文献２】国際公開ＷＯ９８／０７７２８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、このたび、ＤＡＢＣＯの代わりに、求核性がＤＡＢＣＯよりも低く、ｐＫｂが８〜１１である第三アミン、特に、１,４−ジメチルピペラジンを用いることにより上記反応の商業運転に有意な利点をもたらすことを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の特徴に従って、本発明者らは、３−クロロ−３Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルである上記式（Ｃ）で示される化合物の製造方法であって、求核性がＤＡＢＣＯよりも低く、ｐＫｂが８〜１１である第三アミン、特に、１,４−ジメチルピペラジン（ＤＭＰ）の存在下、式（Ｄ）：
【化５】
2006176539.tif 000006
［式中、Ｒは、上記定義と同じである］
で示される化合物をＮ−クロロスクシンイミドと反応させることを含む方法を提供する。
【０００９】
本発明に従って用いるための他の好ましい塩基の例は、テトラメチルエチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンである。
【００１０】
上記アミンをＤＡＢＣＯの代わりに用いることにより、プロセスの全収率を有意に高くすることが見出された。前者のアミンは、また、ＤＡＢＣＯよりも以下の点で優れている：
ａ）非吸湿性であること；
ｂ）反応用の好ましい溶媒であるジクロロメタンと反応しないこと；
ｃ）生成物（Ｃ）が、より安定であり、添加時間を延長でき、その温度制御が良好であること；
ｄ）商業生産の間、より速い洗浄分離が可能であること；および
ｅ）不純物としての対応する２−メトキシ化合物のレベルが、プロセス時間を延長しても増加しないこと。
【００１１】
該反応は、便宜的には、−２０℃〜＋２０℃の範囲の温度でジクロロメタンまたはクロロホルムなどの有機溶媒中で行われる。得られた式（Ｃ）で示される生成物は、単離または精製を必要とせずに、WO98/07728に開示されているようなＳＢ−２０７２６６の合成における次工程に用いることができる。
【実施例】
【００１２】
以下の実施例により本発明を例示する。
【００１３】
実施例
２−(３−クロロプロポキシ)−インドール−３−カルボン酸メチル（式（Ｂ））
インドール−３−カルボン酸メチルとジクロロメタンとの混合物を０℃に冷却する。１,４−ジメチルピペラジン（０.５５当量）およびＮ−クロロスクシンイミド（１.１当量）を添加し、該混合物を２時間撹拌して上記式（Ｃ）で示される化合物を含有するスラリーを得る。得られたスラリーを、温度を０℃以下に維持しながら、３−クロロプロパノール（１.１当量）およびトリクロロ酢酸（０.１２当量）のジクロロメタン中溶液に添加する。該反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、１０％炭酸ナトリウム水溶液、０.５Ｍ塩酸および水で洗浄する。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。トルエンを添加し、該混合物を０〜５℃で１時間撹拌する。次いで、該生成物を濾過し、トルエンで洗浄し、乾燥させて標記化合物を収率８３％で得る。