(57)【要約】【課題】種々のバックグラウンドマトリックスを有し、実質的な成分干渉をおそらく有するサンプル中に存在する分析物濃度を決定する方法および分光光度装置を提供すること。【解決手段】血液組織サンプル中の有機血液分析物の濃度を決定する方法であって、該方法は、ａ）１１００〜５０００ｎｍの波長範囲内の入射放射光でサンプルを照射する工程；ｂ）該サンプルで出現する反射放射光を収集する工程；ｃ）該サンプルで出現する反射放射光を、検出手段を用いて受容する工程；ｄ）検出した反射放射光をシグナルに変換する工程；ｅ）該シグナルを分析し、該分析物の濃度を決定する工程；ｆ）基準を提供し、不正確な測定値を検出すること；失敗から生じた無効の測定値を同定し、該組織サンプルの適切な機器スキャンを得ることのうちの少なくとも１つの目的のために近赤外吸収スペクトルにおける身体組織サンプルから放射強度を測定する工程を包含する、方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
診断における補助のために血液組織サンプル中の有機血液分析物の濃度を検出する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）１１００〜５０００ｎｍの波長範囲内の入射放射光でサンプルを照射する工程；
（ｂ）該サンプルから出現する反射放射光を収集する工程；
（ｃ）該サンプルから出現する反射放射光を、検出手段を用いて受容する工程；
（ｄ）検出した反射放射光をシグナルに変換する工程；
（ｅ）該シグナルを分析し、該分析物の濃度を決定する工程；
（ｆ）以下：
基準を提供し、不正確な測定値を検出すること；および
失敗から生じた無効の測定値を同定し、該組織サンプルの適切な機器スキャンを得ること、のうちの少なくとも１つの目的のために、
近赤外吸収スペクトルにおける該身体組織サンプルからの、特に水についての放射の強度を測定する工程、
を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記検出手段が、以下のうちの１つ：
セレン化鉛（ＰｂＳｅ）線形検出器アレイ；
硫化鉛（ＰｂＳ）線形検出器アレイ；および
ＰｂＳｅ、ＰｂＳおよびガリウムヒ素（ＧａＡｓ）のいずれかから作製した少なくとも１つの検出器、
を備える、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記赤外スペクトルが、１１００〜１３５０ｎｍの範囲内の波長の第１のスペクトル領域、１５５０〜１８５０ｎｍの範囲内の波長の第２のスペクトル領域、および２０００〜３５００ｎｍの範囲内の波長の第３のスペクトル領域の少なくとも１つを含む、方法。
【請求項４】
前記有機血液分析物が、グルコース、尿素（ＢＵＮ）、脂質、ビリルビンおよびエチルアルコールからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記血液分析物が、グルコースである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記近赤外スペクトルが、１４３０〜１４５０ｎｍおよび１９３０〜１９５０ｎｍの少なくとも１つにわたるスペクトル範囲を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
水についての前記近赤外吸収スペクトルが、１４４０ｎｍおよび１９３５ｎｍの少なくとも１つにおける吸収ピークを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、前記身体組織サンプルからの放射の強度が、１３２０〜１３４０ｎｍにわたるスペクトル範囲から得られる実質的に減衰されないシグナルおよび１４３０〜１４５０ｎｍおよび１９３０〜１９５０ｎｍにわたるスペクトル範囲から得られる高度に減衰されたシグナルを含む、方法。
【請求項９】
診断における補助のためにサンプル中の分析物濃度を検出する方法であって、以下の工程：
ａ．近赤外および中赤外スペクトルの範囲内の、複数の、異なる、非重複の波長領域を決定する工程であって、ここで、該波長領域が該分析物濃度と高い相関性を有し、そして各々の領域が、スペクトル分析範囲に対応する、工程； 
ｂ．工程（ａ）において決定されたスペクトル分析範囲を含む近赤外光を用いて該サンプルを照射する工程であって、ここで、該照射が、該サンプルから出現するスペクトルが減衰された放射光と、該サンプルから出現するスペクトルが減衰されない放射光との両方を与え、該スペクトルが減衰された放射光がスペクトル分析範囲の各々において波長を有する、工程；
ｃ．該スペクトルが減衰された放射光を集める工程；
ｄ．該集められたスペクトルが減衰された放射光の強度を、各々の該スペクトル分析範囲中の予め決定された波長にて測定する工程；および
ｅ．工程（ｄ）にて得られる測定値を相関させて、該分析物濃度を示唆する値を得る工程、
を包含する、方法。
【請求項１０】
身体組織サンプル中の有機血液分析物の濃度を決定するための方法における、無効の測定値を同定するための方法であって、以下：
１１００〜５０００ｎｍの波長範囲内の入射放射光で、該サンプルを照射する工程；
該サンプルから出現する反射放射光を収集する工程；
該サンプルから出現する反射放射光を検出する工程；
検出した反射放射光をシグナルに変換する工程；
波長バンドにおける該シグナルによって示される、鏡面反射の強度を測定する工程であって、該放射は該波長バンドにおいて実質的に吸収される、工程、
を包含する方法。
【請求項１１】
前記波長バンドが水バンドを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記波長バンドが１４４０〜１４６０ｎｍおよび１９４０〜１９８０ｎｍのいずれかを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
請求項９に記載の方法であって、さらに以下：
鏡面反射測定値と、拡散反射した放射が実質的に減衰されない波長バンドからのシグナル測定値とを比較する工程を、包含し、
ここで、該測定値の両方についての実質的に比較可能な値は、無効の測定値を示す、方法。
【請求項１４】
身体組織サンプル中の有機血液分析物の濃度を決定するための装置であって、以下：
（ａ）該サンプルを入射光で照射するための手段であって、該入射光が、赤外スペクトル領域内の、複数の、異なる、非重複のスペクトル領域を含み、該スペクトル領域の各々が、１１００〜５０００ｎｍの間の波長の範囲を含む、手段；
（ｂ）該サンプルから出現する反射光を集め、そして該反射光をビーム経路に向けるための手段；
（ｃ）該ビーム経路に配置されるフィルター手段であって、該フィルター手段が、該サンプルから出現する反射光由来の少なくとも１つの波長を選択的に通過するように設計された複数のセクションを備える、手段；
（ｄ）前記フィルター手段から出現する各波長が別々の検出器によって検出されるように配置された複数の検出器；
（ｅ）該検出波長を、該波長の強度を表示するシグナルに変換するための手段；および
（ｆ）該分析物の濃度を決定するために、工程（ｅ）で得られるシグナルを相関するための手段、 
を備える、装置。
【請求項１５】
身体組織サンプル中の有機血液分析物の濃度を決定するための装置であって、以下： 
ａ．該サンプルを入射光で照射するための手段であって、該入射光が、赤外スペクトル領域内の、複数の、異なる、非重複のスペクトル領域を含み、該スペクトル領域の各々が、１１００〜５０００ｎｍの間の波長の範囲を含む、手段；
ｂ．該サンプルから出現する反射光を集め、そして該反射光をビーム経路に向けるための手段；
ｃ．該ビーム経路に配置される回折格子手段であって、ここで、該回折格子手段は、該サンプルから出現する反射放射光を受容し得、そしてそこから別々の波長を選択的に通過し、ここで、該別々の波長が、該分析物濃度と特異的に相関する、手段； 
ｄ．該回折格子手段から出現する該通過波長を受容するための線形検出器アレイ
ｅ．該検出波長を、該波長の強度を表示するシグナルに変換するための手段；および 
ｆ．該分析物の濃度を決定するために、工程（ｅ）で得られるシグナルを相関するための手段、
を備える、装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多重スペクトル分析を用いてサンプル中の標的分析物の濃度を決定
するための方法および装置に関する。本発明は、広範囲の化学分析物（特に、血
液分析物の非侵襲的分光光度（ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ）分析）
における適用を見出す。
【背景技術】
【０００２】
種々の血液構成成分の濃度の測定は、ヒト被験体における病状および疾患の診
断および処置における広範な種々の手順における用途を見出す。１つの重要な用
途は、血糖の測定である。詳細には、血糖濃度は、糖尿病に罹患する人において
定期的にモニターされるべきであり、およびインシュリン依存糖尿病またはＩ型
糖尿病に関しては、１日数回、血糖をモニターすることがしばしば必要であり、
また望ましい。さらに、血中コレステロール濃度の測定により、冠動脈疾患に罹
患する人の処置または予防に関する重要な情報が得られ、そしてビリルビンおよ
びアルコールのような他の血中有機分析物（ｏｒｇａｎｉｃ  ｂｌｏｏｄ  ａｎ
ａｌｙｔｅ）の測定は種々の診断に関して重要である。
【０００３】
最も正確であり、かつ広く実施される血中分析物濃度を得る方法は、患者から
の血液採取を伴い、この血液は、次いで、高精度かつ感受性のアッセイ技術を用
いる実験室においてか、またはより精度の劣る自己試験方法の使用によるかのい
ずれかで分析される。特に、従来の血糖モニタリング方法は、各試験のために血
液サンプルを抜き取り（例えば、指先の切開により）、そしてグルコメーター（
ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ）（グルコース濃度を読む分光器）または比色校正方法を
用いてグルコースレベルを読むことを糖尿病患者（ｄｉａｂｅｔｉｃ）に要求す
る。このような侵襲的な血液採取は、糖尿病患者に痛みとうんざりする負担とを
生じ、そして、特に、必要とされる試験頻度を考慮すると、糖尿病患者を感染の
可能性に曝す。これらの考慮は、糖尿病患者によるモニタープロセスの低減を導
き得る。
【０００４】
従って、血中分析物濃度（特に、糖尿病患者による血糖モニターに関して）を
非侵襲的に測定するための単純かつ正確な方法およびデバイスに関して、当該技
術分野において認識される必要性が存在する。問題への１つのアプローチは、近
赤外（ｎｅａｒ−ＩＲ、すなわち「ＮＩＲ」）分析についての従来方法の使用を
伴い、ここで、１以上の特定の波長での吸収測定が、分析物に特有な情報を所定
のサンプルから導き出すために使用される。
【０００５】
液体サンプルの近赤外吸収スペクトルは、そのサンプルの種々の有機構成成分
に関する多量の情報を含む。具体的には、有機分子構造（例えば、炭素−炭素、
炭素−水素、炭素−窒素、および窒素−水素化学結合）に関連する振動、回転お
よび伸縮エネルギーにより、近赤外領域（この領域は検出可能であり、そのサン
プル中に存在する種々の有機構成成分の濃度に関し得る）での摂動を生じる。し
かし、複合サンプルマトリックスに関して、近赤外スペクトルはまた、分析物間
の構造の類似性、分析濃度の相対的レベルをある程度原因とする検出可能な量の
干渉を含み、これは、分析物と、特定の系に固有の電気的および化学的「ノイズ
」の大きさとの間の関係を干渉する。このような干渉は、近赤外分光法を用いて
得られる、液体サンプル分析物の濃度を決定するための測定の効率および精度を
減じる。しかし、多くの近赤外デバイスおよび方法が記載されており、非侵襲性
血中分析物の決定が提供されている。
【０００６】
米国特許第５，３６０，００４号（Ｐｕｒｄｙら）は、血中分析物濃度を決定
するための方法および装置を記載し、ここでは、身体部分が、２以上の異なるバ
ンドの連続波長入射光を含む放射光で照射される。Ｐｕｒｄｙらは、水について
のＮＩＲ吸収スペクトルにおける２つのピーク（約１４４０および１９３５ｎｍ
に生じる）での放射光を特異的に遮断するためのろ過技術を強調する。このよう
な選択的な遮断は、照射される身体部分における水による放射光の吸収が原因で
あり得る加熱効果を避けるために行われる。
【０００７】
対照的に、米国特許第５，２６７，１５２号（Ｙａｎｇら）は、非侵襲性デバ
イス、およびＮＩＲ水吸収ピーク（例えば、「水透過ウィンドウ（ｗａｔｅｒ  
ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｗｉｎｄｏｗ）」（これは、１３００〜１９００ｎ
ｍの波長を含む））を含むＩＲスペクトル部分のみを使用して血糖濃度を測定す
る方法を記載する。任意に制御された光が、組織供給源に向けられ、次いで、積
分球により集められる。集められた光は分析され、保存された参照校正曲線を用
いて血糖濃度が計算される。
【０００８】
デバイスはまた、複合サンプル中の分析物濃度の決定における使用についても
記載されている。
【０００９】
例えば、米国特許第５，２４２，６０２号（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎら）は、水
性系を分析して複数の活性または不活性な水処理成分を検出する方法を記載する
。この方法は、２００〜２５００ｎｍの範囲にわたる、成分の吸収または発光ス
ペクトルの決定、および得られたスペクトルデータのセグメントを抽出し、複数
の性能指標（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒ）を定量するための
ケモメトリックスアルゴリズムの適用を伴う。
【００１０】
米国特許第５，２５２，８２９号（Ｎｙｇａａｒｄら）は、赤外減衰測定技術
（ｉｎｆｒａｒｅｄ  ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ  ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｔｅｃｈ
ｎｉｑｕｅ）を用いるミルクサンプル中の尿素濃度を測定するための方法および
装置を記載する。部分最小二乗アルゴリズム、主成分回帰、多重線形回帰、また
は人工神経ネットワーク学習（ａｒｔｉｆｉｃａｌ  ｎｅｕｒａｌ  ｎｅｔｗｏ
ｒｋ  ｌｅａｒｎｉｎｇ）を用いて公知の成分のスペクトルの寄与を決定するた
めに、多変数技術が行われる。校正は、目的の分析物シグナルを遮断する成分の
寄与を説明することよって行われる。従って、Ｎｙｇａａｒｄらは、より正確な
測定を得るために、赤外減衰による複数の分析物の測定技術およびバックグラウ
ンド分析物の影響を補償する技術を記載する。
【００１１】
米国特許第４，３０６，１５２号（Ｒｏｓｓら）は、濁ったサンプルまたは他
の方法では分析困難な液体サンプルにおける測定精度でバックグラウンド吸収（
すなわち、流体サンプルの全レベル光学的吸収またはベースレベル光学的吸収）
の効果を最小にするように設計された光学的流体分析器を記載する。この装置は
、目的のサンプル成分の特徴的な光学的吸収での光学的シグナル、およびおよそ
のバックグラウンド吸収に対して選択された波長での別のシグナルを測定し、次
いで、引き算して分析物依存シグナルのバックグランド成分を減じる。
【００１２】
上記方法およびデバイスを用いて得られた情報の精度は、バックグラウンド（
すなわち、非分析物、サンプル構成成分（これもまた、近赤外領域に吸収スペク
トルを有する））により生じるスペクトルの干渉により制限される。適切なレベ
ルのバックグラウンドノイズは、特に非常に微量の分析物が存在する場合に、固
有のシステム制限を象徴する。この制限を考慮すると、シグナル対ノイズ比を改
善するための試みが行われている（例えば、水の吸収ピークを避けて増大した放
射光強度の使用を可能にすることにより、分析されるべきスペクトル情報量を減
じることにより、またはバックグラウンド吸収の近似に基づく引き算または補償
技術の使用により）。このような技術はいくつかの改善を提供するが、液体マト
リックス中の分析物濃度を（特に、血糖モニタリングに関して）より高精度に決
定し得る方法および装置の必要性が依然存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、本発明の第１の目的は、種々のバックグラウンドマトリックスを有し
、そしてさらに実質的な成分干渉をおそらく有するサンプル中に存在する分析物
の濃度を決定する方法を提供することにより、当該技術分野における上記必要性
に取り組むことである。本方法は、サンプル中に存在する種々の成分間の構造の
類似性、分析物濃度の相対的強度、ならびに種々のサンプル成分および計器変動
により与えられるスペクトルの干渉によるものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
具体的には、本発明によれば以下が提供される：
（１）  サンプル中の分析物濃度を決定する方法であって、以下の工程：
（ａ）近赤外および中赤外スペクトルの範囲内の、複数の、異なる、非重複の
波長領域を決定する工程であって、ここで、該波長領域が該分析物濃度と高い相
関性を有し、そして各々の該領域が、スペクトル分析領域に対応する、工程；
（ｂ）該選択されたスペクトル領域を含む赤外光を用いて該サンプルを照射し
、各スペクトル分析範囲における、スペクトルが改変された放射光を得る工程；
（ｃ）該スペクトルが改変された放射光を光学的にろ過し、各範囲由来の放射
光の一部を単離または強調する工程；
（ｄ）該光学的にろ過された放射光の強度を、検出器手段を用いて集めそして
測定する工程；および
（ｅ）該光学的にろ過された放射光に、数学的モデルを適用することにより、
該分析物濃度を示唆する値を得る工程、
を包含する、方法。
（２）  前記スペクトルが改変された放射光を光学的にろ過する工程が、各スペ
クトル範囲由来の別々の波長を選択的に通し得る吸収特性を有する光学フィルタ
ー手段に、該放射光を通す工程を包含し、ここで、該別々の波長が、前記分析物
濃度と特異的に相関する、項（１）に記載の方法。
（３）  前記光学フィルター手段の前記吸収特性が、ケモメトリックス技術を用
いて得られる、項（２）に記載の方法。
（４）  前記検出器手段が、複数の検出器を含む、項（１）に記載の方法。
（５）  前記検出器が、セレン化鉛検出器を含む、項（４）に記載の方法。
（６）  前記サンプルが生体組織を含み、そして前記分析物が血中有機分析物を
含む、項（１）に記載の方法。
（７）  前記血中分析物が、グルコース、尿素（ＢＵＮ）、脂質、ビリルビン、
およびエチルアルコールからなる群から選択される、項（６）に記載の方法。
（８）  前記血中分析物がグルコースである、項（７）に記載の装置。
（９）  サンプル中の分析物濃度を決定する方法であって、以下の工程：
（ａ）近赤外および中赤外スペクトルの範囲内の、複数の、異なる、非重複の
波長領域を決定する工程であって、ここで、該波長領域が該分析物濃度と高い相
関性を有し、そして各々の領域が、スペクトル分析範囲に対応する、工程；
（ｂ）工程（ａ）において決定されたスペクトル分析範囲を含む近赤外光を用
いて該サンプルを照射する工程であって、ここで、該照射が、該サンプルから出
現するスペクトルが減衰された放射光と、該サンプルから出現するスペクトルが
減衰されない放射光との両方を与え、該スペクトルが減衰された放射光がスペク
トル分析範囲の各々において波長を有する、工程；
（ｃ）該スペクトルが減衰された放射光を集める工程；
（ｄ）該集められたスペクトルが減衰された放射光の強度を、各々の該スペク
トル分析範囲中の予め決定された波長にて測定する工程；および
（ｅ）工程（ｄ）にて得られる該強度の測定を相関させて、該分析物濃度を示
唆する値を得る工程、
を包含する、方法。
（１０）  前記近赤外光が、約１１００〜１３５０ｎｍの範囲の波長の第１スペ
クトル分析領域、約１５５０〜１８５０ｎｍの範囲の波長の第２スペクトル分析
領域、および約２０００〜３５００ｎｍの範囲の波長の第３スペクトル分析領域
を含む、項（９）に記載の方法。
（１１）  前記サンプルから出現する前記スペクトルが減衰されない放射光の前
記強度を集めそして測定する工程をさらに包含し、ここで、該減衰されない放射
光が、前記第１スペクトル分析領域由来でありかつ約１３２０〜１３４０ｎｍの
範囲の波長を含む、項（１０）に記載の方法。
（１２）  前記減衰されない放射光の測定において得られる値を使用して、工程
（ｂ）において使用された前記近赤外光の強度を見積もる、項（１１）に記載の
方法。
（１３）  前記スペクトルが減衰された放射光が、高度に減衰された放射光を含
む、項（１０）に記載の方法。
（１４）  前記サンプルから出現する、前記高度に減衰された放射光の前記強度
を集めそして測定する工程をさらに包含し、ここで、該高度に減衰された放射光
が、水の放射線吸収のスペクトルにおけるピークに対応する波長のバンドから選
択される、項（１０）に記載の方法。
（１５）  前記高度に減衰された放射光の測定において得られた値を使用して、
前記照射されたサンプルによって吸収されない近赤外光の強度を推定する、項（
１４）に記載の方法。
（１６）  前記選択されたバンドの波長が、約１４３０〜１４５０ｎｍの範囲で
ある、項（１５）に記載の方法。
（１７）  前記選択されたバンドの波長が、約１９３０〜１９５０ｎｍの範囲で
ある、項（１５）に記載の方法。
（１８）  サンプル中の分析物濃度を決定するための装置であって、以下：
（ａ）該サンプルを入射光で照射するための手段であって、該入射光が、近赤
外および中赤外スペクトル領域内の、複数の、異なる、非重複の波長領域を含む
、手段；
（ｂ）該サンプルから出現する反射光を集め、そして該反射光をビーム経路に
向けるための手段；
（ｃ）該ビーム経路に配置される調整可能なフィルター手段であって、ここで
、該調整可能なフィルター手段が、該ビーム経路における放射光の強度を減衰す
る、手段；
（ｄ）該調整可能なフィルター手段から出現する、減衰された放射光を受容し
得、そしてそこから別々の波長を選択的に通過し得る、主要分析物フィルター手
段であって、ここで、該別々の波長が、該分析物濃度と特異的に相関する、手段
；
（ｅ）該主要分析物フィルター手段から出現する該別々の波長を受容し得、そ
して該波長の強度を減衰し得る、第２フィルター手段；
（ｆ）該第２フィルター手段から出現する減衰された波長を受容するための検
出手段；および
（ｇ）該検出波長を、該波長の強度を表示するシグナルに変換するための手段
、
を備える、装置。
（１９）  前記調整可能なフィルター手段が、ニュートラルフィルターを備える
、項（１８）に記載の装置。
（２０）  前記第２フィルター手段が、ニュートラルフィルターを備える、項（
１８）に記載の装置。
（２１）  前記第２フィルター手段により生じる前記減衰が、重み係数を用いて
確立される、項（２０）に記載の装置。
（２２）  前記重み係数がケモメトリック技術を用いて得られる、項（２１）に
記載の装置。
（２３）  前記重み係数が、前記分析物の吸収スペクトルの回転主成分分析を用
いて得られる、項（２２）に記載の装置。
（２４）  前記検出器手段が、セレン化鉛検出器を含む、項（１８）に記載の装
置。
（２５）  前記入射光が、約１１００ｎｍ〜５０００ｎｍの範囲である、項（１
８）に記載の装置。
（２６）  サンプル中の分析物濃度を決定するための装置であって、以下：
（ａ）該サンプルを入射光で照射するための手段であって、該入射光が、近赤
外および中赤外スペクトル領域内の、複数の、異なる、非重複の波長領域を含む
、手段；
（ｂ）該サンプルから出現する反射光を集め、そして該反射光をビーム経路に
向けるための手段；
（ｃ）該ビーム経路に配置されるフィルター手段であって、該フィルター手段
が、該サンプルから出現する反射光由来の少なくとも１つの波長を選択的に通過
するように設計された複数のセクションを備える、手段；
（ｄ）前記フィルター手段から出現する各波長が別々の検出器によって検出さ
れるように配置された複数の検出器；および
（ｅ）該検出波長を、該波長の強度を表示するシグナルに変換するための手段
、
を備える、装置。
（２７）  前記フィルター手段が２ステージフィルターを備え、該２ステージフ
ィルターは、前記サンプルから出現する前記反射光由来の少なくとも１つの波長
を選択的に通すように設計された複数のセクションを備える第１ステージと、該
第１ステージに隣接するように配置されかつ該フィルター手段の該第１ステージ
から出現するそれぞれ選択的に通過した波長の強度を減衰し得る第２ステージと
を有する、項（２６）に記載の装置。
（２８）  前記２ステージフィルター手段の前記第２ステージが、ニュートラル
フィルターである、項（２７）に記載の装置。
（２９）  前記フィルター手段が、複数の別々のフィルター要素を含む、項（２
６）に記載の装置。
（３０）  少なくとも１つの別々のフィルター要素が、通過した波長と前記分析
物濃度との増強された相関を与えるために選択された吸収特性を有する、項（２
９）に記載の装置。
（３１）  前記吸収特性が、ケモメトリック技術を用いて得られる、重み係数を
用いて提供される、項（３０）に記載の装置。
（３２）  前記重み係数が、前記分析物の吸収スペクトルの回転主成分分析を用
いて得られる、項（３１）に記載の装置。
（３３）  前記検出器が、セレン化鉛を含む、項（２８）に記載の装置。
（３４）  前記入射光が、約１１００〜３５００ｎｍの範囲である、項（２６）
に記載の装置。
（３５）  前記フィルター手段が、約１３００〜１３６０ｎｍの範囲の波長の第
１スペクトル分析領域由来の少なくとも１つの波長を通すように設計される第１
セクションと、約１６７０〜１６９０ｎｍの範囲の波長の第２スペクトル分析領
域由来の少なくとも１つの波長を通すように設計される第２セクションと、約１
９３０〜１９５０ｎｍの範囲の波長の第３スペクトル分析領域由来の少なくとも
１つの波長を通すように設計される第３セクションと、約２１２０〜２２８０ｎ
ｍの範囲の波長の第３スペクトル分析領域由来の少なくとも１つの波長を通すよ
うに設計される第４セクションとを備える、項（３４）に記載の装置。
（３６）  サンプル中の分析物濃度を決定するための装置であって、以下：
（ａ）該サンプルを入射光で照射するための手段であって、該入射光が、近赤
外および中赤外スペクトル範囲内の、複数の、異なる、非重複のスペクトル領域
を含む、手段；
（ｂ）該サンプルから出現する反射光を集め、そして該反射光をビーム経路に
向けるための手段；
（ｃ）該ビーム経路に配置される回折格子手段であって、ここで、該回折格子
手段は、該サンプルから出現する放射光を反射し得、そしてそこから別々の波長
を選択的に通過し、ここで、該別々の波長が、該分析物濃度と特異的に相関する
、手段；
（ｄ）該回折格子手段から出現する該通過波長を受容するための線形検出器ア
レイ；および
（ｇ）該検出波長を、該波長の強度を表示するシグナルに変換するための手段
、
を備える、装置。
（３７）  前記線形検出器アレイが、セレン化鉛検出器を含む、項（３６）に記
載の装置。
本方法は、概して以下を包含する：（１）近赤外領域における、いくつかの異
なる非重複の波長領域を同定する工程であって、これらの波長領域は、分析物濃
度と高い相関性を有する；（２）これらの領域を含む入射光でサンプルを照射し
、サンプル構成成分との相互作用によりスペクトル的に減衰される放射光を得る
工程；（３）スペクトル的に減衰された放射光を検出する工程；（４）非重複の
波長領域における波長にて、スペクトル的に減衰された放射光の強度を測定する
工程；および（５）該測定を相関させて、分析物の濃度を示唆する値を得る工程
。
【００１５】
本発明の１つの局面では、近赤外領域および中間赤外領域の両方に由来するス
ペクトルデータを分析して、分析物に特有な情報を得る方法が提供される。従っ
て、この方法は、近赤外および中間赤外領域（一般的には、約１１００〜５００
０ｎｍの範囲であり、これは、選択された分析物濃度と実質的に相関するか、ま
たは測定および計器パラメーターに関する情報を提供する）における、いくつか
の、異なる、非重複の波長領域の同定を包含する。
【００１６】
本発明の別の局面では、概して以下を包含する方法が提供される：（１）近赤
外領域における、いくつかの、異なる、非重複の波長領域を選択する工程であっ
て、ここで、該波長は、分析物の濃度と高い相関性を有する；（２）選択された
スペクトル領域を含む赤外光を用いてサンプルを照射し、スペクトル的に改変さ
れた放射光を得る工程；（３）スペクトル的に改変された放射光を光学的にろ過
し、各非重複領域由来の放射光の一部を単離または強調する工程；（４）光学的
にろ過された放射光の強度を、検出器を用いて集めそして測定する工程；および
（５）光学的にろ過された放射光に、規定の数学的モデルを適用することにより
、分析物濃度を示唆する値を得る工程。
【００１７】
本発明の目的はまた、種々のバックグラウンドマトリックスおよび実質的な成
分干渉を有するサンプル中に存在する分析物濃度を決定するための分光光度装置
を提供することである。この装置は、サンプルからの反射し減衰された放射光を
集めそして測定し得る検出器の配置を包含するように設計される。この装置は、
多重スペクトル分析において、分析物に特異的なシグナルおよび計器バックグラ
ウンドノイズに関連しスペクトル情報を干渉するシグナルを得るために使用され
る。ケモメトリックス技術は、分析物に特異的な情報と分析物濃度との相関性を
強調し得るフィルター要素を設計するため、および分析物濃度値を決定し得るシ
ステムアルゴリズムを得るために使用される。本発明の１つの局面では、分析物
に特異的なスペクトル情報（これは、数百までのデータポイントまたは波長を同
時に分析し得る線形検出器アレイにより検出される）を得るために、回折格子シ
ステムが使用される。
【発明の効果】
【００１８】
本発明は、種々のバックグラウンドマトリックスを有し、そしてさらに実質的
な成分干渉をおそらく有するサンプル中に存在する分析物の濃度を決定する方法
および分光光度装置を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
（発明を実施するための方法）
本発明を詳細に記述する前に、本発明が、変化し得るものとして記載されたデ
バイスまたは方法の特定の構成部品に限定されないことが理解されるべきである
。本明細書中で使用される用語は特定の実施態様のみを記述する目的であり、そ
して制限されることを意図しないこともまた理解されるべきである。明細書およ
び添付の請求の範囲において用いられる場合、文脈が明らかに他を指示しなけれ
ば、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は複数の言及を含むことが注意
されるべきである。それゆえ、例えば、「分析物」の言及は分析物の混合物を含
み、「光学変換セル」の言及は２つ以上の光学変換セルを含み、「放射光を反射
的に透過するための手段」は２つ以上のこのような手段を含み、「波長」は２つ
以上の波長を含み、「ケモメトリックスアルゴリズム」は２つ以上のアルゴリズ
ムを含むなどである。
【００２０】
本明細書中および以下の請求の範囲において、言及は以下の意味を有するよう
に定義されるべき多数の用語になされる：
「ケモメトリックス」は、化学分析の適用における数学的、統計的およびパタ
ーン認識技術の適用をいう。例えば、Ｂｒｏｗｎら（１９９０）  Ａｎａｌ．Ｃ
ｈｅｍ．６２：８４−１０１を参照のこと。ケモメトリックスは、高度なシグナ
ルプロセシングおよび校正技術を使用する非侵襲性の診断用機器の開発および使
用の文脈において本明細書中で実行される。シグナルプロセシングは、分析的シ
グナルにおける物理的に有意な情報のアクセス性能を改良するために使用される
。シグナルプロセシング技術の例として、フーリエ変換、第１および第２の導関
数、およびデジタルまたは適応ろ過が挙げられる。
【００２１】
ケモメトリックスの文脈において、「校正」とは、数量化の目的のためにデー
タ測定を化学的濃度に関係づけるプロセスをいう。特に、ケモメトリックス方法
を用いる統計的校正は、複雑なデータセットからの特定の情報を取り出すために
使用され得る。このような校正の方法として、線形回帰、多重線形回帰、部分線
形回帰、および主成分分析が挙げられる。他の適用において、校正は人工神経ネ
ットワーク、遺伝子学的アルゴリズムおよび回転主成分分析を用いて実行され得
る。
【００２２】
複雑な化学的マトリックスにおける１つ以上の成分に関する情報を検出する計
測は、１つ以上の化学的成分に関して特定する情報を明らかにするために、分析
アルゴリズム（例えば、ケモメトリックスを用いて誘導されたもの）を頼りにす
るべきである。ケモメトリックス技術を使用して、未知の値を校正された基準値
およびデータベースと比較し、高度な形式のクラスタ分析を提供しそして未知の
サンプルから統計的および数学的モデルにおける情報として使用され得る特徴を
取り出し得る。
【００２３】
「主成分分析」（ＰＣＡ）は、ケモメトリックス的技術の複雑なマトリックス
における化学分析物の分光学的測定への適用において実行され得るデータ縮小方
法の１つである。ＰＣＡは、別の成分からある成分を識別する情報を保持する間
、大量の相互関係のある変数の次元の数を縮小するために使用される。この縮小
は、相互関係のある変数のオリジナルセット（例えば、吸収スペクトル）の、オ
リジナルセットにおけるほとんどの情報を表す、関連のない主成分（ＰＣ）変数
の実質的により小さなセットへの固有ベクトル変換を用いて実行される。変数の
新規のセットは、第１のＰＣがオリジナル変数のすべてにおいて存在するほとん
どの変数を保持しないように並べられる。例えば、Ｊｏｌｌｉｆｆｅ，  Ｌ．Ｔ
．，  Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，  Ｓｐｒ
ｉｎｔｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８６）を参照のこと。
より詳細には、各ＰＣは、オリジナルの測定変数すべての線形組み合わせである
。第１のＰＣは、観察された変数の最も大きな分散方向のベクトルである。次の
ＰＣは、測定データの最も大きな変化を表すように、そして前に計算されたＰＣ
に直交するように、選択される。それゆえ、ＰＣは、重要性の降下順に配置され
る。
【００２４】
用語「重み定数」は、部分最小二乗回帰および／または主成分回帰の波長係数
、あるいは未知のサンプルに関して値（例えば、分析物濃度）を計算するために
使用され得る任意の統計的校正から得られた任意の定数を含む。「波長重み係数
」は、スペクトルデータからの波長特異的情報を強調し得る光学フィルター手段
の構成において使用される重み定数の実施態様である。波長特異的情報は、分析
を受けるサンプルに関連する所望の値（例えば、分析物濃度）を決定するために
使用され得る。波長重み係数は、特定のフィルター密度（例えば、中性または波
長特異的）、フィルター厚みなどとして具体化され得、このようなパラメータは
上記の統計的校正技術を用いて決定される。
【００２５】
波長重み係数を具体化する光学フィルター手段は、選択された分析物濃度との
高い相関を有する波長を選択的に強調するために使用される。「高い相関」また
は「密接な相関」は、特定波長における吸収スペクトルと特定の分析物濃度との
間の定量的関係のことをいう。ここで、２つの変数は０．９以上の相関係数（ｒ
）を有する。
【００２６】
「ニュートラルフィルター」とは、平らな吸収スペクトルを有する標準光学フ
ィルター手段のことをいう。ニュートラルフィルターは、フィルター系における
相関フィルターと共に使用され得、重み係数を提供し、選択された波長における
分析物による吸光度を減衰し、そしてさらにこの系によって提供された相関の精
度を改良する。ニュートラルフィルターは、目的の範囲のすべての波長において
等しく放射光を減衰するのに十分な吸収スペクトルを有し得る。
【００２７】
本明細書中において使用されるように、「水性媒体」は、水を含有する任意の
組成物を包含する。一般に、本明細書中の水性媒体は、主成分として水を含む（
すなわち、水が少なくとも約５０ｖｏｌ．％の量で存在する）。このような水性
媒体は、例えば、哺乳動物組織を含む。
【００２８】
用語「血中分析物」とは、近ＩＲの範囲を吸収する血液成分のことをいい、そ
の測定方法は、患者のモニタリングまたはヘルスケアの提供において有用である
。
【００２９】
本明細書中において使用されるように、用語「近赤外線」または「近ＩＲ」は
、約６６０ｎｍ〜３５００ｎｍの範囲のスペクトルにおける放射光を含むが、代
表的に約１０５０ｎｍ〜２８５０ｎｍの範囲において、そしてより代表的には約
１１００〜約２５００ｎｍの範囲においてである。
【００３０】
用語「中間赤外（ｍｉｄ−ｉｎｆｒａｒｅｄ）」または「中間ＩＲ」は、約３
５０１ｎｍ〜約６０００ｎｍの範囲のスペクトルにおける放射光を含む。
【００３１】
用語「バックグラウンド吸収」は、分析されるべき水性サンプルの光学的吸収
の全体またはベースレベルをいい、選択された成分の吸収は、１つ以上の特徴的
波長で、ここから選択された成分の濃度を示す程度までそれる。バックグラウン
ド吸収のレベルが、多数の干渉成分が見出される複合水性媒体中のように、選択
された成分の特徴的吸収に関して高い場合、目的の成分の特徴的波長における吸
収のわずかな変化の大きさの正確な測定は、本明細書中に記載されたケモメトリ
ックス技術の適用を必要とする。このことは特に、目的の成分の全体濃度が水性
媒体に比べて低い適用（例えば、血中分析物の測定において）においてそのよう
である。
【００３２】
（一般的方法）
分光光度法が、近赤外放射光および中間赤外放射光を用いる液体サンプル中の
分析物の濃度の決定において提供される。先行技術に対して、本方法は、高度の
精度で分析物濃度を決定するために使用され得る測定のセットを得るために、近
赤外範囲に含まれるすべてのスペクトル情報を使用する。
【００３３】
本方法は以下の工程を含む：（１）近赤外領域（一般に１１００〜３０００ｎ
ｍにわたる）、または近赤外領域から中間赤外領域（一般に３５０１〜５０００
ｎｍにわたる）における波長のいくつかの異なる非重複領域を選択する工程であ
って、ここで各領域はスペクトル領域を定義する、工程、（２）選択されたスペ
クトル領域を含む赤外光を用いてサンプルを照射し、減衰されたスペクトル的に
改変された放射光を得る工程、（３）スペクトル的に減衰された放射光の強度を
、選択されたスペクトル領域のそれぞれに含まれる１つ以上の波長で収集しかつ
測定する工程、および（４）それぞれの測定を相関させ、分析物濃度の示す値を
得る工程。
【００３４】
この方法を用いて得られたスペクトル情報は、数学的変換の組み合わせに供さ
れ、正確な分析物濃度値に達し得る。例えば、標準統計的技術（例えば、部分最
小二乗（ＰＬＳ）分析、または主成分回帰（ＰＣＲ）分析）が特異的波長での放
射光の吸光度を分析物構造および濃度に相関させるために使用され得る。ＰＬＳ
技術は、例えば、Ｇｅｌａｄｉら（１９８６）  Ａｎａｌｙｔｉｃａ  Ｃｈｉｍ
ｉｃａ  Ａｃｔａ  １８５：１−１７に記載されている。ＰＣＲ技術の記載に関
して、Ｊｏｌｌｉｆｆｅ，  Ｌ．Ｔ．，  Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  Ｃｏｍｐｏｎｅ
ｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，  Ｓｐｒｉｎｔｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏ
ｒｋ（１９８６）が参考とされ得る。
【００３５】
従って、身体組織サンプルからの血中分析物濃度の決定における１つの方法は
、一般に約１１００〜３５００ｎｍの範囲の近赤外波長の３つの非重複領域の選
択を含む。必ずしもそうではないが、好ましくは、第１の領域は１１００〜１３
５０ｎｍの範囲内であり、第２の領域は１４３０〜１４５０ｎｍまたは１９３０
〜１９５９ｎｍの範囲内であり、および第３の領域は２０００〜２５００ｎｍの
範囲内であり、ここで、各領域は「スペクトル領域」を定義する。第１の領域は
、タンパク質および他の細胞成分が優位なスペクトル活性を示す波長を含み、第
２の領域は水の吸収スペクトルによって支配され、そして第３の領域は有機分析
物分子が顕著なスペクトル活性を示す波長を含む。これらの成分はまた、それら
が優位種でないそれらの領域における吸収スペクトルに寄与する。従って、各領
域から得られるスペクトル的に減衰された放射光は、統計的方法を用いて減少さ
れなければならない大量の相互関連情報を含み、分析物特異的情報を得る。
【００３６】
本発明はまた、シグナルプロセシングの使用を含み、分析的シグナルにおける
物理的に有意な情報のアクセス性能を改良する。それゆえ、特定の波長において
得られたシグナルの強度値がプロセスされ、機器ノイズの影響を減少させ得る。
次いで、プロセスされたシグナルは公知の統計的技術を用いる多変量の分析に供
される。
【００３７】
データ縮小のＰＣＡ方法は、本発明の実施において使用される１つの好ましい
方法であり、別の成分からある成分を識別する情報を保持する間、大量の相互関
連のある変数の次元の数を減少する。データ縮小は、相互関連変数のオリジナル
セット（例えば、吸収スペクトル）の、オリジナルセットにおけるほとんどの情
報を表す、相関しない主成分（ＰＣ）変数の実質的により小さなセットへの固有
ベクトル変換を用いて実行される。変数の新規のセットは、第１のＰＣが、オリ
ジナルセットにおいて存在するほとんどの変化を保持しないように並べられる。
【００３８】
主成分ベクトルは、吸光度に関する平均値に対する直交性の回転によって変換
され得、公知の波長と分析物に帰属し得る波長における吸光度の相対値との両方
を得る。この分析を３つのスペクトルの領域のそれぞれから得られた情報におい
て実行し、線形アルゴリズムによって主成分ベクトルを相関し（ｃｒｏｓｓ−ｃ
ｏｒｒｅｌａｔｉｎｇ）、そして干渉分析物の影響を除くために減算方法を用い
ることにより、システムアルゴリズムに使用して分析物濃度を決定し得る値が得
られる。
【００３９】
多変量技術が、各スペクトル領域における特定波長の放射光の強度を特定のサ
ンプルマトリックス（例えば、身体組織）中の分析物濃度に関連させるモデルを
提供するために使用される。このモデルは２セットの例示的測定を用いて構成さ
れる。この例示的測定、第１の測定セットである、スペクトルデータ（例えば、
選択された波長における放射光強度）を含む「予測セット」と、第２の測定セッ
トである、侵襲性サンプリング技術を用いて決定される高精度の分析物濃度を含
む「校正セット」とは同時に得られる。この手順は、分析物濃度の範囲にわたっ
て実施され、校正および予測データセットを提供する。
【００４０】
校正セットおよび予測セットの両方において得られた測定は、例えば、ソフト
ウエアプログラムを開発する市販の多変量モデルの使用により、多変量分析に供
され、最初のモデルを提供する。最初のモデルは予測データに適用され、侵襲性
技術によって得られる値と比較され得る分析物濃度値を誘導する。上記の工程を
相互に行うことによって、本発明の方法によって得られたデータの分析で使用す
るシステムアルゴリズムを確立するために使用され得る洗練された数学的モデル
が開発される。
【００４１】
本発明の実施において、種々の非重複スペクトル領域からの非分析物特異的情
報は、例えば、各スペクトル走査の規格化、バックグラウンドおよびベースライ
ン干渉の減算、または不正確な測定を検出するために使用されるシグナル値の提
供のために使用され得る。
【００４２】
身体組織サンプル中の血中分析物濃度を決定する場合、約１３２０〜１３４０
ｎｍにわたるスペクトル領域でなされる測定は、範囲内に主要な吸収バンドが存
在しないので、非常に影響され減衰されないシグナルを提供する。その範囲内に
おける放射光の強度を回収し測定することによって値が得られ、この値はサンプ
ルを照射するために使用される近赤外光の実際の強度を推定するために使用され
得る。この値は、それぞれ個々の走査を規格化し、そして光源の強度の変動を補
正するために使用され得、このことは本発明の方法を用いて得られた分析物濃度
値の精度に効果を与え得た。
【００４３】
さらに、約１４３０〜１４５０ｎｍおよび約１９３０〜１９５０ｎｍにわたる
スペクトル領域でなされる測定は、水の近赤外吸収スペクトルでの約１４４０お
よび１９３５ｎｍで起こる２つの優位な吸収ピークの結果として、実質的に影響
のない非常に減衰されたシグナルを提供する。それらの範囲の１つまたは両方に
おける放射光の強度を回収し測定することによって値が得られ、この値は照射さ
れたサンプルにより全体的に吸収されない近赤外光の強度を推定するために使用
され得る。この値は、他の領域において得られた分析物特異的シグナルからのバ
ックグラウンドまたはベースライン情報の減算および／または不正確な測定を検
出するための内部参照の提供のために使用され得る。この値は、皮膚のきめおよ
び年齢で変化する鏡面反射によって起こるペデスタル効果を補正するために、本
発明の方法を用いて得られた各スペクトル測定値から減算され得る。
【００４４】
第１の領域（例えば、約１３２０〜１３４０ｎｍにわたるスペクトル領域）か
ら得られた実質的に減衰されないシグナルの測定と第２の領域（例えば、約１４
３０〜１４５０ｎｍおよび約１９３０〜１９５０ｎｍにわたるスペクトル領域）
から得られた非常に減衰されたシグナルの測定とはまた、拡散反射した反射光を
鏡面反射光と比較するために使用され得る。２領域におけるシグナルが相対的に
比較可能な値を有する場合、組織サンプルを照射するために使用されるほとんど
の放射光は皮膚表面から反射され、従って皮膚を透過して血中分析物と相互作用
しないようである。この情報は、組織サンプルの適切な機器スキャンが得られな
いことから起こる無効な測定を確認するために使用され得る。
【００４５】
本発明の１つの局面において、サンプル中の分析物濃度を決定する方法が、赤
外領域におけるいくつかの異なる非重複の波長領域において得られる非侵襲的な
測定と、特に野外または室内の適用に適切である光学的プロセシングシステムと
を用いて提供される。この方法は一般に、以下の工程を含む：（１）近赤外領域
（好ましくは、１１００〜３０００ｎｍにわたる）、または１１００〜３５００
ｎｍにわたる近赤外領域および３５０１〜５０００ｎｍにわたる中間赤外領域か
らのいくつかの異なる非重複の波長領域を選択する工程であって、ここで各領域
はスペクトル領域を定義する、工程、（２）選択されたスペクトル領域を含む赤
外光を用いてサンプルを照射し、スペクトル的に改変された放射光（すなわち、
反射光）を得る工程、（３）改変された放射光をスペクトル的に光学ろ過し、こ
の放射光の部分を各非重複領域から単離または強調する工程、（４）光学的にろ
過された放射光の強度を、検出器を用いて収集しかつ測定する工程、および（５
）定義された数学的モデルを光学的にろ過された放射光に適用することによって
、分析物濃度が示す値を得る工程。この数学的モデルは、上記のケモメトリック
ス技術を用いて得られた相関アルゴリズムを含み得る。
【００４６】
発明の方法は、多くの分光高度計の構成を用いて実施され得る。ここで図１に
関して、液体試料中の分析物の濃度を決定する１つの特定の装置は、一般に１０
に示される。この装置は、約１１００〜約５０００ｎｍの範囲の波長の複数別個
の非重複領域を提供する放射光源１２を含む。多くの適切な放射光源は当該分野
で公知であり、本明細書中で使用され得る（例えば、妨害フィルターを横切って
進む白熱光源、付属のチョッパーホイールによって変調されたハロゲン光源、レ
ーザー光源、レーザーダイオードアレイ、または高速光放射ダイオード（ＬＥＤ
）アレイ）。１つの特定の装置において、放射光源１２は、特に約１１００〜１
３５０ｎｍの範囲の第１の波長領域、約１９３０〜１９５０ｎｍの範囲の第２の
領域、そして約２０００〜３５００ｎｍの範囲の第３の波長領域の３つの別の領
域で放射光を提供する。
【００４７】
装置１０もまた、放射光源からの入射光を、分析物を含む試料媒体１６との接
触を始める試料インターフェース光学手段１４を含む。試料媒体に接触した後、
拡散反射光として試料から出現するスペクトル変調放射光は集められ、そして多
段階フィルター手段（一般に１８で示される）に送達される。
【００４８】
種々の構成において、試料インターフェース光学手段１４は、装置１０のイン
ターフェースと媒体１６との接近を可能にする（例えば、この発射は装置を試料
媒体とを直接接触するように設置することによって実行される）よう設計され得
、それにより放射光源を分析される試料の近傍に導く。この発射の後、反射光を
光学活性手段（例えば、光収束手段またはビーム偏向光学）を用いて集められる
。あるいは、試料インターフェース光学手段１４は、遠隔装置配置および操作を
可能にするように装置に接続された光ファイバーウェーブガイドを含み得る。他
の構成は提供され、ここで単一の光ファイバー束が、媒体におよび媒体からの放
射光を伝達するために用いられる。単一束の終端に配置された光極（ｏｐｔｒｏ
ｄｅ）は、近赤外放射光を試料媒体１６に伝達し、そしてそこから束を通って装
置１０に直接戻るスペクトル変調放射光を受ける。サファイヤまたは高級水晶は
、上記の光ファイバーウェーブガイドの光学素子として使用され得、これらの物
質は近赤外スペクトル範囲で非常に良好な伝達特性を有する。
【００４９】
さらに図１に関して、試料１６から出現する反射光は、多段階フィルター手段
１８に通じる。特に、この光は調節可能なフィルター手段２０を含む第１段階に
通じ、外部で生じるか、または装置１０で生じた信号に対応して調節されるその
吸収特性を有することが可能である。調節可能なフィルター手段は一般に、外部
信号またはシステム命令により記述されるように、放射光強度を様々に減衰する
ために調節される吸収特性を有するスクリーンフィルター（例えば、ニュートラ
ルフィルター）を含む。調節可能なフィルター手段２０によって提供される減衰
の程度は、予め決定された要素に基づいており、この要素は、調節可能なフィル
ターから放射される放射光が、フィルター通過する前の放射光の強度に関係なく
一定値であることを保証するように選択される。
【００５０】
調節可能なフィルター手段２０から出現する減衰された放射光は、主分析物フ
ィルター２２に伝達され、これは放射光源１２により発射された波長の各別個の
非重複領域からの１つ以上の波長を選択的に通過可能な光学特性を有する。主分
析物フィルターを通過した波長は、分析物の濃度と相関を有するように選択され
る。
【００５１】
第２フィルター手段２４は、主分析物フィルターから出現する選択的通過波長
が、第２フィルター手段と相互作用するように、主分析物フィルター２２に関す
る装置１０内に配列される。第２フィルター手段は、各通過波長の強度が第２フ
ィルター手段により減衰されるように選択された吸収特性を有する。第２フィル
ター手段によって提供される減衰は、例えば、ケモメトリックス技術を用いて得
られる独立したセットの重み係数（ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）により
決定され得る。
【００５２】
１つの特定の構成において、重み係数は、分析物を含む試料から得られる本来
のスペクトルの部分最小二乗法または主成分回帰を用いて決定される。第２フィ
ルター手段２４は、少なくとも１１００〜５０００ｎｍの範囲の放射光を伝達で
きる適切な基質層を用いて構築され得る。基質層は一般に、当該分野で従来的な
１つ以上の金属および／または酸化物の層でコーティングされており、複数の第
２フィルター密度を提供する。このようなコーティングは、当業者に周知の乳濁
液または化学蒸着（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｖａｐｏｒ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）（
ＣＶＤ）技術を用いて基質に付与され得る。別の装置では、第２フィルター手段
は、光学密度のスペクトル線を有する写真マスクであり、光学密度は主成分回帰
または最小二乗分析技術を用いて決定される重さ関数に比例する。
【００５３】
第２フィルター手段による減衰のあと、それぞれの波長は検出手段２６（例え
ば、１つ以上の硫化鉛（ＰｂＳ）検出器、ガリウムヒ素検出器など）に伝達する
。約１１００〜約５０００ｎｍの範囲全体にわたって測定するために望ましい１
つの特定の装置構成において、１つ以上のセレン化鉛（ＰｂＳｅ）検出器が使用
され得る。
【００５４】
検出手段２６は第２フィルター手段から放射された減衰波長を検出し、そして
信号に変換する。次いでこの信号は分析物の濃度を決定するために分析物特異的
アルゴリズムに適用され得る。特に、第２検出手段から得られた信号は、アナロ
グ／デジタル変換器を用いて容易にデジタル信号に変換され得る。デジタル化さ
れた情報は、分析物の濃度を提供するために用いられるマイクロプロセッサ、ま
たは電気的記憶手段（ここで、分析物の濃度は、表示デバイスで可視化され得、
および／または出力記憶装置で記録され得る）への入力に容易に利用可能である
。
【００５５】
別の構成において、装置１０は、多段階フィルター手段１８の代わりに回折格
子系および線形検出アレイを含み得る。試料１６から出現する反射光は、そこか
ら個別の波長を選択的に通過させるため構成される回折格子系に通され得、ここ
で通過波長は分析物の濃度に特に関連する。次いで通過波長は線形検出アレイ（
例えば、ＰｂＳ−ベース線形検出アレイなど）に伝達される。約１１００〜約５
０００ｎｍの範囲全体にわたって測定するための特定の用途においては、ＰｂＳ
ｅ−ベース線形検出アレイが使用され得る。  ＰｂＳｅ線形アレイは、例えば、
登録商標ＭＵＬＴＩＰＬＥＸＩＲTM（Ｇｒａｓｅｂｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ，  Ｏ
ｒｌａｎｄｏ，  Ｆｌａ．から入手可能）で得られ得る。
【００５６】
上記のように、線形検出アレイは回折格子系を通過する波長を集め、そして測
定し、分析物の濃度を決定するために分析物特異的アルゴリズムに適用され得る
信号を提供する。
【００５７】
装置１０は、種々の複合媒体中（例えば、多重スペクトルバックグラウンドを
有する水性媒体中）の分析物の濃度を測定するために用いられ得る。１つの適用
において、この装置は血中分析物濃度、特に血中有機分析物（例えば、これらに
限定されないが、グルコース、尿素（ＢＵＮ）、脂質、ビリルビンおよびアルコ
ール）の濃度の決定に用いられる。血中分析物はインビトロ試料媒体（例えば、
血液試料）中に存在し得、または装置は組織中の血中分析物を測定するために用
いられ得る。しかし、装置１０は特に広範な用途（例えば、血中アルコールの測
定、または自宅健康管理（例えば、血中グルコースの決定）での使用に適してい
る。
【００５８】
図２に関して、試料中の分析物濃度の測定のための別の装置は、一般に５０に
指示される。この装置は、約１１００〜約５０００ｎｍの範囲の波長の複数別個
の非重複領域を提供する放射光源５２を含む。装置５０もまた、放射光源からの
入射光を、分析物を含む試料媒体５６との接触を始める試料インターフェース光
学手段５４を含む。試料媒体に接触した後、拡散反射光として試料から出現する
スペクトル変調放射光は集められ、そして特定の波長の光を通過させるために構
成されるフィルター手段５８に送達される。
【００５９】
操作において、入射光は放射光源５２から試料インターフェース光学手段を介
して試料媒体に発射される。１つの構成では、試料インターフェース光学手段は
装置のインターフェースと分析される特定の試料媒体との接近を可能にするよう
設計され得る。この発射の後、反射光は光学活性手段（例えば、光収束手段（す
なわちレンズ）またはビーム偏向光学）を用いて集められる。試料インターフェ
ース光学手段５４は、遠隔装置配置および操作を可能にする装置５０に接続され
た光ファイバーウェーブガイドを含み得る。上記のように、１つの別の系は単一
の光ファイバー束を媒体におよび媒体からの放射光を伝達するために用いる。
【００６０】
反射光は、複数別個のフィルター素子（λ1、λ2、λ3、・・・λnで示される
）を含むフィルター手段５８に向けられる。フィルター手段５８は、選択された
波長範囲群を通過させる。これは分析物特定情報、測定バックグラウンドについ
ての情報、および機器変更または妨害効果に関する補正に用いられ得る情報を提
供する。フィルター手段から出現する選択された波長は、検出器６０（一般にＤ
1、Ｄ2、Ｄ3、・・・Ｄnで示される複数別個の検出器ユニットを有する）の配置
によって検出される。検出器は、フィルター手段から出現する各選択された波長
範囲が単一で別個の検出器によって検出されるように配置される。適切な検出器
構成は当業者に公知であり、そして例えば、ＰｂＳまたはＰｂＳｅ検出器の配置
を含み得る。各検出器は、検出された放射光を電気信号に変換し、これは分析物
濃度を示す値を得るために用いられ得る。
【００６１】
検出器から得られる信号は、アナログ／デジタル変換器を用いて容易にデジタ
ル信号（例えば、検出された波長の強度を指示するデジタル信号）に変換され得
る。次いでデジタル化された情報は、さらなる処理のためのマイクロプロセッサ
への入力に利用可能であり（例えば、システムアルゴリズムに適用される）、ま
たこの情報は、電気的表示手段を介して可視化され得る。各別個の検出器から得
られたアナログ信号は、デジタル形態への変換のためにアナログ／デジタル（Ａ
／Ｄ）変換器に伝達される。アナログ信号は、当該分野で公知の技術を用いて、
変換前に予め増幅され得る。次いでＡ／Ｄ変換器からのデジタル情報は、分析物
に関して特異的なシステムアルゴリズムを用いて分析物濃度を計算するために、
マイクロプロセッサに容易に入力される。マイクロプロセッサは、検出された信
号に対してケモメトリックスアルゴリズムを適用することにより、分析物濃度を
計算する。分析物特異的なアルゴリズムは、反復較正および統計学的モデリング
技術（例えば、上記のケモメトリックス的方法）を用いて決定され得る。
【００６２】
本発明の実施では、フィルター手段５８は、通過波長と分析物の濃度の強化さ
れた関係を与える能力のある吸収特性を有する少なくとも１つの分離フィルター
要素を含むように構成され得る。特に、フィルター手段は、測定された通過波長
の強度を、例えば、ケモメトリックス技術を用いて導出される独立した重み係数
セットによって弱める１つ以上のフィルター要素を含み得る。そのような重み係
数は、分析物を含むサンプルから得られる元のスペクトルの部分最小二乗法また
は主成分回帰を用いて、導出され得る。
【００６３】
もう一つの別の構成では、フィルター手段５８は、二段フィルターを含む。第
一段は、サンプルから反射される弱められた放射光から選択された波長範囲の群
を選択的に通過するよう構成される複数の部品を含む。選択的通過波長は、分析
物−特定情報、バックグラウンドの測定についての情報、および装置変更または
界面の影響を修正するのに用いられ得る情報を含む。フィルターの第２段は、第
１段に直接隣接して配置され、そして第１段から現われる各々の通過波長の強度
を弱めるように働く。２段フィルター手段の第２段は、フィルターの第１段から
現われる各通過波長の強度を等しく弱めるに十分な単調な吸収スペクトルを有す
るニュートラルフィルターであり得る。
【００６４】
装置５０は、種々の複雑な媒体中に存在する目的の１つ以上の分析物（例えば
、複雑なスペクトルバックグラウンドを有する水性媒体中）の濃度を確かめるの
に使用され得る。特に、該装置は、血液分析物濃度、特に有機血液分析物（例え
ば、限定はしないが、グルコース、尿素（ＢＵＮ）、脂質、ビリルビンおよびア
ルコール）の測定に使用され得る。上記のように、血液分析物濃度の分析は、イ
ンビトロ試料を用いて行われ得、あるいは、分析は、組織の近赤外走査（例えば
、前腕組織走査から得られる反射測定）を用いて実行され得る。
【００６５】
装置５０が、組織供給源から血液分析物測定を得るのに使用される場合、供給
源５２から、試料界面光学手段５４を経て放射される入射光は、組織の皮膚表面
上（例えば、被検者の前腕）に衝突するようにされる。試料界面光学手段は、放
射光を、それが、表面近くの組織物質によって吸収され、拡散放射光として反射
されるように、組織に向かう角度で向ける。入射光は、血液および組織構成要素
によって、赤外吸収の結果として、スペクトル的に修飾される。入射近赤外放射
光の一部は、組織供給源内に存在する血液構成成分から吸収、分散、拡散および
反射される。このスペクトル的に修飾された放射光は、各々の光学活性な血液構
成成分に特定の情報を含む。
【００６６】
装置５０を用いる血液グルコースレベルの決定では、血液グルコース分子の振
動運動が拡散反射近赤外放射光を用いて検出され得、そして測定され得る。振動
運動は、グルコース分子の回転および移動の両方の運動を含み、倍音振動および
結合振動を含む。これらの運動のうち、倍音振動は属音であり、約１６７０〜１
６９０ｎｍの範囲で起こる。グルコース結合振動バンドは、約２１２０〜２２８
０ｎｍの範囲で起こる。グルコースは、約１３２０〜１３４０ｎｍの近赤外範囲
に重要な光学活性を有さない。
【００６７】
従って、装置５０は、４つの別個の部品を有するフィルター手段５８を含み得
る。ここで第１の部品は、約１３００〜１３６０ｎｍの範囲中の波長の範囲から
、反射光を通過するように配置され、第２の部品は、約１４３０〜１４５０ｎｍ
または約１９３０〜１９５０ｎｍのどちらかの範囲中の波長領域から、反射光を
通過するように配置され、第３の部品は、約１６７０〜１６９０ｎｍの範囲中の
波長領域から、反射光を通過するように配置され、そして第４の部品は、約２１
２０〜２２８０ｎｍの範囲中の波長領域から、反射光を通過するように配置され
る。
【００６８】
フィルター手段の第３および第４の部品を通過する波長の強度は、分析物−特
定情報を含む。上記のように、第３および第４のフィルター部品は、組織試料中
に存在するグルコースの濃度と通過放射光の関係を強化する重み係数を含むよう
配置され得る。フィルターの第１の部品から得られる情報は、各々の測定でのバ
ックグラウンドのスペクトル寄与を評価するために使用され得、そしてそのよう
に、第３および第４のフィルター部品から得られる測定を修正または標準化する
ために使用され得る。第２のフィルター部品から得られるシグナル（水の吸収情
報）は、例えば、組織試料の適した装置使用走査を得ることの失敗から生じる、
効果のない測定を識別するために、内部チェックとして使用され得るか、または
、該情報は、第３および第４のフィルター部品から得られる測定での温度変化を
修正するために、使用され得る。
【００６９】
本発明は、その好ましい特定の実施態様に関して、記載されているけれども、
以上の記載および以下の実施例は、例証することを意図しており、本発明の範囲
を制限しないことが理解されるべきである。本発明の範囲内の他の局面、利益お
よび変形が、本発明が関与する当業者に明白である。
【実施例】
【００７０】
非侵襲性グルコース測定が、本発明の方法を用いて得られた。特に、約１１０
０ｎｍ〜３５００ｎｍの近赤外領域での反射光学測定が実行された。タングステ
ン−水銀（Ｗ−Ｈｇ）放射光供給源、硫化鉛（ＰｂＳ）検出器、および走査速度
ｎｍ／０．４秒を有する装置を用いるスペクトル走査が、ボランティアの被験者
の前腕から集められた。
【００７１】
多くの特定のスペクトル範囲が、前腕組織走査からのグルコース濃度を決定す
るのに使用され得る情報を含むものとして同定された。インビトロ血液グルコー
ス濃度測定を侵襲的に得られるのと並行して、特定の領域がインビボグルコース
耐性研究から決定された。特に、インビボ耐性研究の間に採取された時間依存走
査を図３で記述した。図３に見られるように、約２１２０〜２１８０ｎｍの範囲
にわたる反射強度差における著しい変化が、研究の時間経過の間に記録された。
これらの変化は、耐性試験の間の血液グルコースレベルの増加と直線関係で増加
し、２１２０〜２１８０ｎｍの範囲がグルコース特異的スペクトルの情報を含む
ことを示す。
【００７２】
一旦、特定のスペクトル範囲が同定されると、４つの別個のスペクトル範囲か
らの情報を用いて、非侵襲性グルコース測定が得られる。第１のスペクトル範囲
は、約１３２０〜１３４０ｎｍで起こる放射光を含む。この範囲は、非常に高度
に反射されたシグナルを与え、そしてこの範囲内に、主なグルコース吸収バンド
は無い。第１のスペクトル範囲から得られる情報は、放射光供給源および機械的
な振動による変動を修正するために、各々の個々の走査を標準化するのに使用さ
れ得る。
【００７３】
第２のスペクトル範囲は、約１４４０〜１４６０ｎｍ、または約１９４０〜１
９６０ｎｍのどちらかで起こる放射光を含んだ。これらの範囲は、拡散反射光を
弱める水バンドの高吸収に起因する、実質的に非反射のシグナルを与える。これ
らの範囲から得られる情報は、他の測定からのバックグラウンドおよびベースラ
インの差し引きに使用され得る。これらの測定は、鏡面反射シグナル値によって
引き起こされる変動を考慮するための基礎的調整を可能にする。
【００７４】
第３の範囲は、約１６７０〜１６９０ｎｍで起こる放射光を含んだ。この範囲
は、グルコース振動倍音バンドの存在に起因する分析物−特定情報を与える。
【００７５】
第４の範囲は、約２１２０〜２２８０ｎｍで起こる放射光を含んだ。この範囲
は、グルコース結合振動バンドに起因する分析物特異的情報を与える。
【００７６】
第１の範囲から得られるシグナルは、他の領域のシグナルを標準化するのに、
使用された。この方法は、各々のスペクトル走査で繰り返される際、光供給源変
更に関連する問題を除去し、そして、内部参照を与えるのに役立つ。従って、光
学界面（例えば、被検体の配置）の違いによって引き起こされる測定変動は、実
質的に低減される。
【００７７】
バックグラウンド情報は、第３および第４の分析物特異的範囲で得られたシグ
ナルから第２の範囲で得られたシグナルを差し引きすることによって、除去され
た。この様式では、皮膚組織および年齢で変わる鏡面反射によって引き起こされ
る基礎的効果が修正された。
【００７８】
標準化され、そしてベースライン修正された第３および第４の範囲からのシグ
ナルは、分析ケモメトリックス分析に適用された。図４は、第２および第３の範
囲中のシグナル間の標準化された相違を記述する。
【００７９】
図４で記述された結果によってわかり得るように、血液グルコースレベルの増
加は、２つの範囲間のシグナル差の増加をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】図１は、本発明に従って構築された、近赤外領域および中間赤外領域の両方の波長を分析し得る検出器の線形アレイを有する装置の概略図である。
【図２】図２は、本発明に従って構築された別の装置の概略図である。
【図３】図３は、インビボグルコース耐性研究において取り込まれた時間依存性スキャンを例示するグラフである。
【図４】図４は、本発明の方法を用いて行われた血糖濃度の非侵襲的決定により得られた結果からのグラフを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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