(57)【要約】【課題】許容しがたい味をもつ製薬的に活性な物質の、経口により迅速に分解する固形の調剤形態の製法の提供【解決手段】溶媒中に、許容しがたい味をもつ形態よりも水に対して溶解性がより低く、より口に合うような形態の製薬的に活性な物質と、水溶性もしくは水中分散性の担体物質との溶液もしくは懸濁液を形成すること、溶液もしくは懸濁液の不連続な単位を形成すること及び、溶解性がより低くより口に合う製薬的に活性な物質を担持する担体物質のネットワークが形成される条件の下で、不連続な単位から溶媒を除去することを含む製法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
許容しがたい味をもつ製薬的に活性な物質の、経口による迅速に分解する固形の調剤形態の製法において、溶媒中に、許容しがたい味をもつ形態よりも水に対して溶解性がより低く、より口に合うような形態の製薬的に活性な物質の形態と、水溶性もしくは水中分散性の担体物質との溶液もしくは懸澗液を形成し、この溶液もしくは懸濁液の不連続な単位を形成し、溶解性がより低くより口に合う製薬的に活性な物質を担持する担体物質のネットワークが形成される条件の下で不連続な単位から溶媒を除去することからなる製法。
【請求項２】
許容しがたい味をもつ製薬的に活性な物質が、前記溶液もしくは懸濁液の形成に先立って、より溶解性の低い形態で与えられる請求項１に記載の製法。
【請求項３】
許容しがたい味をもつ製薬的に活性な物質が、溶液もしくは懸濁液の調製の間に溶解性がより低いものに変換される請求項１に記載の製法。
【請求項４】
許容しがたい味をもつ製薬的に活性な物質が、塩から遊離の酸もしくは遊離の塩基への変換、塩の形態を変えること、水和物の形成、もしくはその多形の形態を変えることによって溶解性がより低いものとされる請求項１から３のいずれか一項に記載の製法。
【請求項５】
溶媒が水を含む請求項１から４のいずれか一項に記載の製法。
【請求項６】
水が共溶媒を含む請求項５の製法。
【請求項７】
担体物質がゼラチンである請求項１から６のいずれか一項に記載の製法。
【請求項８】
不連続な単位が、液状の、凍結したもしくはゲル化した単位である請求項１から７のいずれか一項に記載の製法。
【請求項９】
不連続な単位が、複数のポケットを備えた型において成型される請求項８に記載の製法。
【請求項１０】
不連続な単位が、溶媒の除去に先立って凍結される液状の単位である請求項８または９に記載の製法。
【請求項１１】
前記単位が凍結した単位であって、溶媒が凍結乾燥によって除去される請求項８または９に記載の製法。
【請求項１２】
前記単位が凍結した単位であって、第一の溶媒、製薬的に活性な物質及び担体物質を含む凍結した基質と、第一の溶媒の凝固点よりも低い温度において第一の溶媒と本質的に混和することによって第一の溶媒を基質から除去することのできる第二の溶媒とを、接触させることによって溶媒を除去する請求項８または９に記載の製法。
【請求項１３】
前記単位が凍結した単位であって、溶媒が液相を経て気体へと蒸発するような条件の下での凍結乾燥により、溶媒が除去される請求項８または９に記載の製法。
【請求項１４】
不連続な単位がゲル化した単位であって、これより減圧もしくは強制空気乾燥によって溶媒が除去される請求項８または９に記載の製法。
【請求項１５】
型が、フィルム物質のシートに形成された一以上の窪みからなる請求項９に記載の製法。
【請求項１６】
溶液もしくは懸濁液から溶媒を除去した後、窪みの周囲の領域で被覆物質のシートがフィルム物質に粘着される請求項１５に記載の製法。
【請求項１７】
許容しがたい味をもつ製薬的に活性な物質が、溶液もしくは懸濁液の調製の間にロペラミド遊離塩基の形態に変換されるロペラミド塩酸塩である請求項１から１６のいずれか一項に記載の製法。
【請求項１８】
溶解性がより低い、製薬的に活性な物質が、遊離のドンペリドン塩基である請求項１から１６のいずれか一項に記載の製法。
【請求項１９】
常に請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法により調製される、製薬的に活性な物質の、経口により迅速に分解する固形の調剤形態。
【請求項２０】
製薬的に活性な物質が、ロペラミド遊離塩基の形態で組成物中に存在するロペラミドである請求項１９に記載の経口により迅速に分解する固形の調剤形態。
【請求項２１】
製薬的に活性な物質が、ドンペリドン遊離塩基の形態で組成物中に存在するドンペリドンである請求項１９に記載の経口により迅速に分解する固形の調剤形態。
【請求項２２】
水性もしくは水中分散性の担体物質中に、製薬的に活性な成分としてロペラミド遊離塩基を含む経口により迅速に分解する固形の調剤形態。
【請求項２３】
水性もしくは水中分散性の担体物質中に、製薬的に許容される界面活性剤と共に製薬的に活性な成分としてドンペリドン遊離塩基を含む経口により迅速に分解する固形の調剤形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
固形の薬用調剤形態の製法本発明は、固形の薬用調剤形態の製法に関し、特に、ヒトもしくは動物に許容しがたい味を有する製薬的に活性な物質の、経口による迅速に分解する固形の薬用調剤形態の製法に関する。
【０００２】
多くの製薬的に活性な物質が、錠剤、丸薬もしくはカプセルの形態で経口による投与のために紹介されている。錠剤、丸薬もしくはカプセルは、製薬的に活性な物質が胃腸管から吸収されるように、一般的には水とともに飲み込まなければならないものである。特に小児科の患者及び老年の患者の場合のように、錠剤、丸薬もしくはカプセルを飲み込むことが困難もしくは不可能である患者もいる。
【０００３】
ヒト以外の、錠剤、丸薬もしくはカプセルを飲むことに応じない恐れのある動物に、錠剤を投与しようとする際にも、しばしば同様の困難に遭遇する。
【０００４】
経口による口の中で迅速に分解する固形の薬用調剤形態及びその製法は、ＧＢ−Ａ−１５４８０２２及びＧＢ−Ａ−２１１１４２３に提案されている。開示されている固形の調剤形態は、製薬的に活性な物質を担持する開放基質ネットワーク（open matrix network）を含み、該開放基質は、製薬的に活性な物質に対して不活性な水溶性担体物質もしくは水中分散性担体物質を含む。溶媒の昇華もしくは除去は、凍結乾燥によって行われることが好ましい。
【０００５】
経口による口の中で迅速に分解する固形の薬用調剤形態の他の製法は、ＵＳ−Ａ−５０３９５４０、ＵＳ−Ａ−５１２０５４９、ＵＳ−Ａ−５３３０７６３、ＰＣＴ／ＪＰ９３／０１６３１及びＰＣＴ／ＵＳ９３／１２５６６に開示されている。
【０００６】
これらの様々な方法で製造される固形の調剤形態は、患者の口の中に置かれた直後から迅速に分解し、それによって製薬的に活性な物質の望ましい投与量を分配するものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
前述の固形の調剤形態は、錠剤、丸薬もしくはカプセルを飲み込むことの問題を解消するが、患者は調剤形態が分解する際に製薬的に活性な物質の味を感じるであろう。製薬的に活性な物質の中で、少々不快な味のものでも、この味を隠すための甘味料もしくは調味料の使用により許容されるとすることができる。しかしながら、製薬的に活性な物質の中には、甘味料及び調味料の使用にも関わらず、患者の了承を得難くするような、口に合わない製品となるものも依然として製造される。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
我々はここに、甘味料、調味料その他の使用によって許容しがたい味を隠そうとすることのみによるものではない、許容しがたい味をもつ製薬的に活性な物質の、経口により即座に分解する固形投薬形態の薬剤の製法を開発した。
【０００９】
従って、本発明は、許容しがたい味をもつような製薬的に活性な物質の、経口による迅速に分解する固形の調剤形態の製法を提供するが、この製法は、許容しがたい味をもつ形態よりも水に溶けにくい形態の製薬的に活性な物質と、水溶性もしくは水中分散性担体物質の溶媒中の溶液もしくは懸濁液を形成すること、溶液もしくは懸濁液の不連続な単位を形成すること及び、疎水性の薬用の活性物質の投薬単位を担持する担体物質のネットワークが形成されるような条件の下で、不連続な単位から溶媒を除去することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
ここで用いられている“迅速に分解する”という用語は、錠剤の壊変試験Ｂ．Ｐ．１９７３に類似であり、英国特許Ｎｏ．１５４８０２２に記載のような下記の操作によって試験した際に、固形の調剤形態が３７℃の水中で、６０秒間もしくはそれ以下、好ましくは５〜１０秒間もしくはそれ以下で分解することを意味する。
【００１１】
装置
８０〜１００mm長さのガラスもしくは適当なプラスチックの管であって、内径が約２８mmで、外径が約３０〜３１mmであり、Ｎｏ．１．７０のふるい（Ｂ．Ｐ．１９７３、Ａ１３６頁）の要件に見合う、さびない金網の円盤に、その下端で固定されてバスケット形状をなしている。
【００１２】
平らな底部を有し、内径が約４５mmであるガラスシリンダーで、３６〜３８℃の温度の水が少なくとも深さ１５cm入っているもの。
【００１３】
バスケットは、一定の方法で繰り返し上げ下げができ、最高位置で金網がちょうど水面に接し、最低位置ではバスケットの上部の縁がちょうど水に接触しないように、シリンダー内で中央につるされている。
【００１４】
方法
バスケット内に成型した物質を置き、完全な上下運動が１分に３０回の割合で繰り返されるように、これを上下させる。金網を容易に通り抜けない粒子が金網の上に残っていなければ、成型した物質が壊変したといえる。
【００１５】
本発明の固形投与形態を、患者へ経口により投与すると、薬用調剤形態は口の中で迅速に壊変する。
【００１６】
本発明の経口により迅速に分解する固形の調剤形態によれば、味の劣悪な製薬的に活性な物質を、より溶解性の高い化合物を含む現存する市販の固形の調剤形態に対して、製薬的に活性な物質の生体有効性（bioavailability）を変えることなく口に合う形態として与えることができる。製薬的に活性な物質は、唾液中で溶解／分解する固形の調剤形態として薬剤の味がよりわかり難いようなより溶解性の低い形態として与えられる。
【００１７】
許容しがたい味をもち、製薬的に活性な物質は、前記の溶液もしくは懸濁液の形成に先立ってより溶解性の低い形態として与えることができる。あるいはまた、製薬的に活性な形態は、本発明の方法の間、例えば、溶液もしくは懸濁液の調製の間に、より溶解性の低い形態に変換してもよい。
【００１８】
許容しがたい味をもち、製薬的に活性な物質は、遊離の酸もしくは遊離の塩基に塩を変換すること、塩の形態を変えること、水和物を形成すること、もしくはその多形の形態（polymorphic form）を変えることにより、もしくは他のあらゆる適切な方法によって、より溶解性の低いものとして与えることができる。
【００１９】
懸濁液もしくは溶液の不連続な単位は、例えば、適当な型のポケットに入れられた液状の単位、例えば凍結した単位のような固形状単位、もしくは担体物質が容易にゲルを形成するゲル化した単位であってよい。
【００２０】
より溶解性の低い形態での製薬的に活性な物質及び水溶性もしくは水中分散性の担体物質を含む溶液もしくは懸濁液の不連続な単位からの溶媒の除去は、当業者にはよく知られた技術により行うことができる。
【００２１】
不連続な単位が液状の形態である場合には、これらは通常、乾燥に先立って凍結もしくはゲル化される。
【００２２】
適切な型のポケット内に入った液状の溶液もしくは懸濁液は、例えば、型越しに液体窒素のような気体冷却媒体を通すことにより、もしくは型を窒素スプレー冷凍室に挿入することにより、もしくは型を冷却表面の上に通して冷却することによって、凍結する。一度調剤形態を凍結させた後は、この型は乾燥に先立って冷蔵庫内に貯蔵される。凍結した不連続な単位は、当業者にはよく知られた技術の凍結乾燥によって乾燥させることができる。溶媒は、固体溶媒を直接気体に変化させるような、減圧下での凍結乾燥工程において昇華させる。通常、凍結乾燥工程は、０．１〜１．０mBarの真空の下で操作されるのが典型的な凍結乾燥チャンバにおいて１８０〜５００分間行われる。
【００２３】
あるいは、凍結した不連続な単位は、米国特許Ｎｏ．５１２０５４９及び５３３０７６３に記載の方法により乾燥することができる。この方法において、第一の溶媒中に分散させた製薬的に活性な物質及び担体物質を凝固させ、続けて凝固させた基質を第二の溶媒に接触させる。この第二の溶媒は本質的には第一の溶媒の凝固点よりも低い温度で第一の溶媒と混和するが、基質成分は本質的に第二の溶媒には不溶であり、このため第一の溶媒は基質より除去される。
【００２４】
さらに別の不連続な単位の凍結乾燥法については、ＷＯ９４／１４４２２に記載されている。この方法では、溶媒は、凍結乾燥のように固体から気体へ昇華するよりもむしろ固体から液体を経て気体へと蒸発するような条件の下で除去される。これは、溶媒（例えば水）が相を変えるような、組成物の平行凍結点よりも低い温度での真空乾燥によって行われる。
【００２５】
不連続な単位がゲル化した単位である場合は、調合物の特性に影響しないようなあらゆる乾燥方法を用いることができる。例えば、乾燥は減圧下で、もしくは強制空気乾燥によって行うことができる。減圧下での乾燥は、２５〜３５℃の温度にて、−７５０mm Hg以下の真空下で２〜５時間行うのが好ましく、一方の強制空気乾燥は３〜１５℃の温度にて１〜６日間行うのが好ましい。
【００２６】
製薬的に活性な物質の懸濁液の形成に用いられる溶媒としては、水が好ましいが、これは活性物質の溶解性を向上させたい場合には、アルコールのような共溶媒と混合してもよい。
【００２７】
製薬的に活性な物質を含むネットワークを形成するために用いられる担体物質は、製薬的に許容され、製薬的に活性な物質に対して不活性であり、また、迅速に分解するネットワークを形成することのできるあらゆる水溶性もしくは水中分散性の物質であってよい。本発明において好ましい担体物質は、ゼラチンであり、好ましくは製薬用等級のゼラチンである。
【００２８】
他の物質、例えば、加水分解したデキストロース、デキストラン、デキストリン、モルトデキストリン、アルギン酸塩、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、固体コーンシロップ、ペクチン、カラゲナン、アガー、キトサン、ハリエンジュガム、キサンタンガム、グアーガム、アカシアガム、トラガカント、こんにゃく粉（konjac fluor）、米粉、小麦グルテン、デンプングリコール酸ナトリウム、大豆繊維タンパク質、ジャガイモタンパク質、パパイン、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、グリシンもしくはマンニトールもまた用いることができる。
【００２９】
本発明の方法により調製される懸濁液もしくは溶液は、好ましくは複数の窪みを有し、各窪みが経口による調剤形態の製品に相応しい形状及び大きさであるような型に導入することによって、不連続な単位に形成されることが好ましい。型は、従来から薬剤のブリスタ包装に用いられている材料に類似の、フィルム物質のシートに形成された複数の窪みを有することが好ましい。本発明において型としての使用に最も好ましいフィルム物質は、ＷＯ９４／１２１４２に記載されている。型の各窪みに予め決めた投薬量を分配する自動充愼手段を用いて、懸濁液もしくは溶液の望ましい量を型に充愼することができる。
【００３０】
窪みを満たす溶液もしくは懸濁液から溶媒を除去した後、窪みの周りの領域において被覆物質をフィルム物質に接着することができる。被覆シートは、例えば感熱性物質等により窪みの周りのフィルム物質に接着することのできるような、アルミニウムホイルもしくはアルミニウムホイル積層品であることが好ましい。
【００３１】
被覆シートは、型の窪み内の経口による調剤形態を取り出すために、使用者により剥離することができるような、あるいはまた経口による調剤形態を押し出すのに適当な方式でフィルム物質に接着することができる。
【００３２】
溶液もしくは懸濁液の不連続で、凍結したもしくはゲル化した単位を形成する別の方法は、滴下により混合物を凝固させることを含むものである。例えば、懸濁液は、一以上の穴を通り抜けて、例えば液体窒素等の低温の気体もしくは液体中を通すことにより凝固させることができるような、滴、小球もしくは小粒子のスプレーを形成することができる。あるいはまた、滴、小球もしくはスプレーは、凝固した滴が不混和の液体中を落下するか、またはこの不混和の液体の表面に浮くような密度を有し、懸濁液と不混和である冷却した液体と接触することによって、凝固させることができる。
【００３３】
本発明の方法により調製される懸濁液もしくは溶液はまた、着色料、調味料、甘味料もしくは保存料、あるいは経口による調剤形態の物理特性を向上させるマンニトールもしくはソルビトールのような充愼剤等の他の成分をさらに含んでもよい。
【００３４】
本発明の方法は、許容しがたい味をもつ、様々な製薬的に活性な物質の経口による迅速に分解する固形の調剤形態の調製に用いることができる。例えば、ロペラミドは、経口による迅速に分解する調剤形態の製剤には許容しがたい味をもつ塩酸塩の形態で、従来の錠剤に混入されている。しかしながら、遊離の塩基の形態でのロペラミドの使用によれば、口に合う製剤を調製することが可能になる。
【００３５】
同様に、ドンペリドンは、経口による迅速に分解する調剤形態の製剤には許容しがたい味をもつマレイン酸塩の形態で、従来の錠剤に混入されている。しかしながら、遊離の塩基の形態でのドンペリドンの使用によれば、口に合う製剤を調製することが可能になる。
【００３６】
製薬的に活性な物質の、溶解性の低い形態での本発明の方法における使用の利点は、溶解性の低い形態は一般的に凍結乾燥、真空乾燥もしくは従来の乾燥が容易に行えることである。
【００３７】
経口による迅速に分解する調剤形態をより口に合うようにする本発明の方法によれば、製薬的に活性な物質の味を隠すために、高コストの薬剤被覆技術もしくは薬剤合成技術（complexation techniques）を用いる必要性を無くすことができる。
【００３８】
本発明はまた、本発明の方法により調製される経口により迅速に分解する調剤形態をその範囲に含むものである。
【００３９】
従って、本発明は、前述の方法によってより口に合うようにした、製薬的に活性な物質の経口により迅速に分解する調剤形態をその範囲に含むものである。
【実施例】
【００４０】
本発明を、下記の実施例を参照してさらに説明する。
【００４１】
［実施例１］
ロペラミドの経口による迅速に分解する固形の調剤形態を、下記のように塩酸ロペラミドより調製した。
【００４２】
【表１】
2006111635.tif 000002
【００４３】
混合容器中で水にゼラチンを加え、混合しながら約４０℃に加熱した。この混合物は、ゼラチンが完全に溶解するまで真空中で混合し、均質化した。
【００４４】
ゼラチン溶液をマンニトール、炭酸水素ナトリウム及び塩酸ロペラミドの混合物に加え、この混合物を溶解性の成分が溶解し、完全に薬剤粒子が分散するまで混合し、均質化した。該混合物を真空中で冷却し、ここにアスパルテーム及びミントフレーバーを加えた。
【００４５】
懸濁液をブリスタポケットに分け入れ、凍結し、凍結乾燥させて調剤形態を完成させた。
【００４６】
この製造の間に、塩酸ロペラミドを炭酸水素ナトリウム緩衝液によって、より溶解性の低いロペラミド遊離塩基の形態に変換した。
【００４７】
製品は許容される味をもつものとなった。
【００４８】
［実施例２］
マレイン酸ドンペリドンは、劣悪な味の製薬化合物であって、当初、凍結乾燥した経口による迅速に分解する調剤形態を製剤した際には、許容しがたい製品を製造することになった。
【００４９】
ドンペリドンを遊離の塩基の形態で用い（これはマレイン酸ドンペリドンよりも水もしくは唾液中でより溶解性が低い）、下記の成分を用いて、経口による迅速に分解する固形の調剤形態を製剤した。
【００５０】
【表２】
2006111635.tif 000003
【００５１】
ゼラチン及びマンニトールを含む溶液を調製し、ここにアスパルテーム及びペパーミントフレーバーを加えた。得られた溶液のアリコートをドンパリドンパウダーに加え、攪拌したところペーストが形成された。アリコート１５０mg中の懸濁液をブリスタ包装のポケットに分配した。凍結させ、乾燥させて調剤形態を完成させた。
【００５２】
製品は、許容される味をもつものとなった。