(57)【要約】      （修正有）【課題】遊離塩基としての1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素の保存時の不安定性、低い生物学的効果を改善する。【解決手段】1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素の硫酸、リンゴ酸、クエン酸との結晶塩または非結晶塩水和物とする。さらに、上記結晶塩または非結晶塩水和物の製造方法、単独で、または他の化合物と組み合わせた上記結晶塩または非結晶塩水和物のウロテンシンＩＩまたはウロテンシンＩＩ受容体の調節不全に関連する諸疾患の治療における使用、または医薬組成物の製造における上記結晶塩または非結晶塩水和物の使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶塩または非結晶塩水和物としての一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素。
【請求項２】
硫酸塩または非結晶硫酸塩水和物として、請求項１に記載の1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素。
【化１】
2006111531.tif 000011
【請求項３】
リンゴ酸塩または非結晶リンゴ酸塩水和物として、請求項１に記載の1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素。
【化２】
2006111531.tif 000012
【請求項４】
クエン酸塩または非結晶クエン酸塩水和物として、請求項１に記載の1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素。
【化３】
2006111531.tif 000013
【請求項５】
図１に記載と同じように対応する粉末Ｘ線回折パターンをもつ請求項１および２に記載の硫酸塩として1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折パターンが下記表に示す回折（２-θ）角でピークを示す請求項１および２記載の硫酸塩としての一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素。
【表１】
2006111531.tif 000014
【表２】
2006111531.tif 000015
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれか１つに記載の塩としての一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素の製造方法であって、該方法は、
ａ.  一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素を有機溶媒と混合し、酸、水に酸を含む溶液、有機溶媒に酸を含む溶液、または水と有機溶媒の混合液に酸を含む溶液を添加し、この混合液を撹拌すること；または
ｂ.  一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素を有機溶媒と水との混合液に混合し、酸、水に酸を含む溶液、有機溶媒に酸を含む溶液、または水と有機溶媒の混合液に酸を含む溶液を添加し、この混合液を撹拌すること；または
ｃ.  一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素を固体として、または有機溶媒と水との混合液に溶解させて、酸、水に酸を含む溶液、有機溶媒に酸を含む溶液、または水と有機溶媒との混合液に酸を含む溶液に添加し、この混合液を撹拌すること；または
ｄ.  一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素を固体として、または有機溶媒に溶解させて、酸、水に酸を含む溶液、有機溶媒に酸を含む溶液、または水と有機溶媒との混合液に酸を含む溶液に添加し、この混合液を撹拌すること；
からなる。
【請求項８】
請求項７に記載の方法によって得られる塩としての一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素。
【請求項９】
請求項１乃至６または８のいずれか一つに記載の塩としての一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素と不活性担体物質を含む組成物。
【請求項１０】
ウロテンシンＩＩまたはウロテンシンＩＩ受容体の調節不全に関連する疾患、または高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、喘息、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、または肺線維症のような血管または心筋機能不全に関連する疾患の治療のための請求項１乃至６または８のいずれか一つの化合物および通常の不活性担体物質および補助剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄を含む疾患の治療、癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球における急性胸部症候群、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障の治療、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術、または臓器移植後の合併症、シクロスポリン処置の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋異常、神経変性疾患の治療および予防のための請求項１乃至６または８のいずれか一つの化合物および通常の不活性担体物質および補助剤を含む医薬組成物。  
【請求項１２】
高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、喘息、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、肺線維症、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄、癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球における急性胸部症候群、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障の治療、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術または臓器移植後の合併症、シクロスポリン処置の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋肉疾患または神経変性疾患の治療および予防のための他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項１乃至６または８乃至９のいずれか一つに記載の一種またはそれ以上の化合物の使用。
【請求項１３】
ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、バソプレシン拮抗薬、β−アドレナリン拮抗薬、α−アドレナリン拮抗薬、ＴＮＦアルファ拮抗薬、またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレータなどのその他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項１乃至６または８乃至９のいずれか１つに記載の一種またはそれ以上の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項９乃至１１のいずれか一つに記載の医薬組成物を投与することにより請求項１０乃至１２のいずれか一つに記載される疾患を患う患者を治療する方法。  
【請求項１５】
請求項１乃至６のいずれか一つに記載の塩としての一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素の結晶部分と請求項１乃至６のいずれか一つに記載の塩としての一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素の無定形部分とを合計で１００％まで含む組成物。
。
【請求項１６】
上記記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は結晶塩または非結晶塩水和物としての1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素およびその製造方法に関する。さらに本発明は、結晶塩として単独で、または他の化合物と組み合わせて前記1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素の使用に関する。本発明はまた結晶塩としての1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素とウロテンシンＩＩ拮抗剤として有用な不活性担体物質を含む組成物に関する。  
【背景技術】
【０００２】
一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素および遊離塩基としてのその製造方法はＷＯ-２００４０２６８３６の記載から知られている（特許文献１参照。）。一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素は、強力なウロテンシンＩＩ受容体拮抗剤であることがすでに知られている（非特許文献１参照。）。
【特許文献１】国際公開２００４/０２６８３６号パンフレット
【非特許文献１】Ｍａｒｔｉｎｅ  Ｃｌｏｚｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４、３１１、２０４-２１２
【化４】
2006111531.tif 000002
【０００３】
遊離塩基としての一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素は、吸湿性で、高温、高湿で変色し、またこのような条件下で塊になる欠点がある。遊離塩基としての一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素は、ｐＨ７の水にわずかに溶ける（実施例９参照）。遊離塩基としての一般式Ｉの前記化合物は、ラットに投与後の生物学的効果が低いことが示される（実施例１０参照）。そのため、遊離塩基としての一般式Ｉの前記化合物は、医薬品の製造において取り扱いが容易でないため、医薬品としては不適当である。さらに、大規模生産や一般式Ｉの前記化合物の保存は上記性質のためさまざまな問題を引き起こす。
【０００４】
本発明は、医薬品として、あるいは大規模な製造、生産、保存に適した改良された性質を示す結晶形の一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素を提供することに関する。
【０００５】
本発明は、硫酸塩または非結晶硫酸塩水和物としての一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素に関する。一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素の硫酸塩は、[Martine Clozel et. al., J Pharmacol Exp Ther. 2004; DOI: 10.1 124/jpet. 104.068320]によって記載されている、しかし、その製造方法については開示されていない。
【０００６】
本発明は、さらにまた、マレイン酸塩または非結晶マレイン酸塩水和物としての一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素に関する。
【０００７】
さらに本発明は、また、クエン酸塩または非結晶クエン酸塩水和物としての一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素に関する。
【０００８】
本発明は、また、1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素の上記塩の製造方法に関し、該方法は、
ａ.  一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素を有機溶媒と混合し、酸、水に酸を含む溶液、有機溶媒に酸を含む溶液、または水と有機溶媒の混合液に酸を含む溶液を添加し、この混合液を撹拌すること；または
ｂ.  一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素を有機溶媒と水との混合液に混合し、酸、水に酸を含む溶液、有機溶媒に酸を含む溶液、または水と有機溶媒の混合液に酸を含む溶液を添加し、この混合液を撹拌すること；または
ｃ.  一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素を固体として、または有機溶媒と水との混合液に溶解させて、酸、水に酸を含む溶液、有機溶媒に酸を含む溶液、または水と有機溶媒との混合液に酸を含む溶液に添加し、この混合液を撹拌すること；または
ｄ.  一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素を固体として、または有機溶媒に溶解させて、酸、水に酸を含む溶液、有機溶媒に酸を含む溶液、または水と有機溶媒との混合液に酸を含む溶液に添加し、この混合液を撹拌すること；
からなる。
【０００９】
上記方法で用いられる酸は硫酸、リンゴ酸、およびクエン酸である（実施例１乃至６参照）。
【００１０】
さらに、本発明は、上記方法によって得られる1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素塩に関する。
【００１１】
さらに、本発明は、上記1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素塩と不活性担体物質を含む医薬組成物に関する。
【００１２】
さらに、本発明は、上記1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素塩および医薬品としてのそれらの使用に関する。
【００１３】
ウロテンシンＩＩの作用を阻害できるゆえに、上記の1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素塩は、ウロテンシンＩＩの作用に関連した血管収縮、増殖の増大に関連する諸疾患、その他の疾患状態を処置するために使用できる。かかる疾患の例は、高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、喘息、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、肺線維症である。それらは、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄の予防、癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球における急性胸部症候群、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障の治療、糖尿病合併症の治療および予防、血管または心臓外科手術、または臓器移植後の合併症、シクロスポリン処置の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋異常、神経変性疾患ならびにその他のウロテンシンＩＩまたはウロテインシＩＩ受容体の調節不全に関連した諸疾患の治療および予防にも使用できる。
【００１４】
これらの組成物は、経腸または経口形態で、たとえば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、乳剤、液剤または懸濁剤として、噴霧剤などの経鼻形態で、あるいは坐剤などの経直腸形態で、投与できる。上記の1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素塩は、筋肉内、非経口的または静脈内投与形態で、たとえば注射液の形で、投与してもよい。
【００１５】
これらの医薬組成物は、上記の1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素塩は、医薬品産業において通常の無機および／または有機賦形剤、たとえばラクトース、トウモロコシ（でんぷん）またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはこれらの物質の塩類との組合せて含有することができる。
【００１６】
ゼラチンカプセルには、植物油、ワックス類、脂肪、液状または半液状のポリオール類などを使用できる。液剤およびシロップ剤の調製には、たとえば、水、ポリオール類、サッカロース（蔗糖）、グルコースなどを使用する。注射剤は、たとえば、水、ポリオール類、アルコール類、グリセリン、植物油、レシチン、リポソームなどを用いて調製する。坐剤は、天然油類または硬化油類、ワックス類、脂肪酸類（脂肪類）、液状または半液状のポリオール類などを用いて調製する。
【００１７】
それらの組成物は、さらに、保存剤、安定化向上物質、粘度向上または調節物質、溶解性向上物質、甘味料、色素、味覚改善化合物、浸透圧を変化させる塩類、緩衝剤、酸化防止剤などを含有することができる。
【００１８】
上記の1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素塩は、一種または一種以上の他の治療上有用な物質、たとえば、フェントラミン、フェノキシベンザミン、アテノロール、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、カルテオロール、カルベジロールなどのα−およびβ−遮断薬；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、フロセキナンなどの血管拡張薬；ジルチアゼム、ニカルジピン、ニモジピン、ベラパミル、ニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬、シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リジノプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害薬；ピナシジル、クロマカリムなどのカリウムチャンネル活性化薬；ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、タソサルタンなどのアンギオテンシン受容体拮抗薬；ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセトールアミド、ブメタニド、フロセミド、メトラゾン、クロルタリドンなどの利尿薬；メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンなどの交感神経遮断薬；ボセンタン、テゾセンタン、クラゾセンタン、ダルセンタン、アトラセンタン、エンラセンタン、シタキシセンタンなどのエンドセリン受容体拮抗薬；ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、シンバスタチンなどの抗高脂血症薬；および高血圧、血管疾患または上に列挙したその他の諸疾患の治療に役立つその他の治療薬と併用してもよい。
【００１９】
用量は、広い範囲内で変動しうるが、特定の状況に適合したものであるべきである。一般に、経口形態での１日用量は、体重約７０ｋｇの成人１人当り約３ｍｇ〜約３ｇの間、好ましくは約５ｍｇ〜約１ｇの間、とくに好ましくは１０ｍｇ〜３００ｍｇの間とすべきである。該用量を、１日当り等重量の１〜３回量に分けて投与するのが好ましい。通例通り、小児は、体重および年齢に適合したより低い用量を摂取すべきである。
【００２０】
本発明は、また、上記1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素塩の無定形部分を含む組成物に関する。
【００２１】
用語の「結晶化度」または「結晶の」は、非結晶（無定形）物質と比較して結晶物質を記述するために用いられ、例えば、Ｘ線回折パターンにおいて線形（line shape)と背景強度(background intensity)によって評価される。
【００２２】
この方法によれば、９０％から１００％の結晶化度が評価される。もっと好ましい具体例では、結晶化度は９２％から１００％の範囲内である。最も好ましい具体例では、結晶化度は９５％から１００％の範囲内である。
【００２３】
用語の「非結晶塩水和物」は、変動しうる量の水を含む塩を記述するために用いられる。水分子の一部または全部が結晶格子に結合可能である。用語の「非結晶塩水和物」は、また、結晶格子に結合していない水を含む塩を記述するためにも用いられる。「非結晶塩水和物」に含まれる水の量は０〜２０％、好ましくは０〜１０％の範囲内である。
【００２４】
用語の「非結晶硫酸塩水和物」は、上述した変動しうる量の水を含む1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素硫酸塩を記述するために用いられる。
【００２５】
用語の「非結晶リンゴ酸塩水和物」は、上述した変動しうる量の水を含む1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素リンゴ酸塩を記述するために用いられる。
【００２６】
用語の「非結晶クエン酸塩水和物」は、上述した変動しうる量の水を含む1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素クエン酸塩を記述するために用いられる。
【００２７】
用語の「酸」は、本発明内で用いられているのと同じように、酸、例えば、硫酸、リンゴ酸、およびクエン酸を意味する。リンゴ酸のように全部が光学活性である酸は、ラセミ体、光学的に純粋なエナンチオマー、およびエナンチオマーの混合物として用いることができる。特に好ましい酸は、硫酸、およびリンゴ酸である。最も好ましい酸は硫酸である。酸は、溶媒なしに、または有機溶媒、有機溶媒と水との混合液、水のいずれかに溶解させて用いることができる。好ましくは、酸は有機溶媒と水との混合液、または水に溶解される。
【００２８】
用語の「有機溶媒」は、本発明内で用いられているのと同じように、溶媒または溶媒の混合物、例えば、Ｃ1-4-アルカノール類（ＣＨ3ＯＨ、Ｃ2Ｈ5ＯＨ、ｎ-Ｃ3Ｈ7ＯＨ、ｉ-Ｃ3Ｈ7ＯＨ、ｎ-Ｃ4Ｈ9ＯＨ、ｉ-Ｃ4Ｈ9ＯＨ、ｔ-Ｃ4Ｈ9ＯＨ）、ケトン類（アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メチル-ｔｅｒｔ．ブチルエーテル）またはアセトニトリルを意味する。好ましい「有機溶媒」は、ＣＨ3ＯＨ、Ｃ2Ｈ5ＯＨ、ｎ-Ｃ3Ｈ7ＯＨ、ｉ-Ｃ3Ｈ7ＯＨおよびアセトンである。最も好ましい「有機溶媒」は、ＣＨ3ＯＨ、Ｃ2Ｈ5ＯＨ、ｉ-Ｃ3Ｈ7ＯＨおよびアセトンである。
【００２９】
用語の「酸の溶液」は、本発明内で用いられていると同じに、上述した酸の溶液を意味し、好ましくは水溶液である。酸溶液は０．０１〜１０モル/Ｌの濃度範囲、より好ましくは０．１〜５モル/Ｌの濃度範囲、もっと好ましくは０．５〜２モル/Ｌの濃度範囲である。
【００３０】
本発明の上述した一般記載についてさらに具体的な実施例を記載するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
【００３１】
発明の実施例
略号リスト：
ａｑ．    水溶性
ＡＵＣ    曲線下の領域
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＨＶ      高真空条件
Ｊ        ＮＭＲのカップリング定数
ｍｉｎ    分
ＭＨｚ    メガヘルツ
ＭＰ      融点
ＮＭＲ    核磁気共鳴
ｐｐｍ    １００万分の１
ＲＨ      相対湿度
ｒ.ｔ.    室温
ＸＲＤ    粉末Ｘ線回折
ＮＭＲスペクトルはバリアン  マーキュリー社製の３００ＶＸ  核磁気共鳴装置で記録した。スペクトルは外部標準としてテトラメチルシランに対して参照した。Ｘ線回折パターン（ＸＲＤ）は、Ｃｕ-Ｋα（1.5418Å）源、４０ｋＶ-３０ｍＡ発生器を用い、３ｅｔ４０°（２θ）の範囲でＢｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００で記録した。負荷試験は、開放および密封ガラス製ボトル内のサンプルを次の条件：６０℃/８０％ＲＨ（８週間）および８０℃/ＲＨは調整されていない（４８時間）に曝露させて行なった。
【００３２】
実施例１
1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素硫酸塩
ＣＨ3ＯＨ（２５０ｍＬ、化合物Ｉの０．９Ｍ）に一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素（９．７０ｇ、０．２２８ｍｏｌ）を含む縣濁液に、Ｈ2ＳＯ4（１１．４ｍＬ、２Ｍ、０．２２８ｍｏｌ）水溶液を添加する。透明溶液を４℃で１５時間撹拌する。得られた沈殿物をろ過し、ＣＨ3ＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥して収率８３％の白色結晶粉末の表示化合物を得る。
分析
融点：２３９-２４２℃（分解）
Ｈ2Ｏ含量：１．４１％
Ｃ25Ｈ32Ｎ4Ｏ6Ｓ（０．４１  Ｈ2Ｏ）の元素分析：％実測値（計算値）：
【表３】
2006111531.tif 000003
【００３３】
実施例２
1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素硫酸塩
ＣＨ3ＯＨ（８６Ｌ）に一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素（４．３ｋｇ）を含む縣濁液に、Ｈ2ＳＯ4（８．５Ｌ、９．９１％）水溶液を１５分間添加する。溶液を-８℃に冷却してから、この温度で１時間撹拌する。形成した沈殿物をろ過し、冷却したＣＨ3ＯＨ（-５℃、２×９Ｌ）で洗浄し、窒素流下で乾燥して収率６８％の白色結晶粉末の表示化合物を得る。
分析
融点：ｃａ.２００℃（分解）
Ｈ2Ｏ含量：０．３８％
【００３４】
実施例３
1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素硫酸塩
ＣＨ3ＯＨ（１７８Ｌ）に一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素（２１．３６ｋｇ）を含む縣濁液に、Ｈ2ＳＯ4（６Ｌ、９．９１％）水溶液を１０分間添加する。透明溶液をろ過し、さらにＨ2ＳＯ4（３３．８Ｌ、１．０７Ｍ）水溶液を４５分間添加する。この溶液を-２℃に１．５時間冷却し、-５〜-９℃で１時間撹拌する。得られた沈殿物をろ過し、冷却したＣＨ3ＯＨ（-５℃、５４Ｌ）で洗浄し、窒素流下で乾燥して収率８４％の白色結晶粉末の表示化合物を得る。
分析
Ｈ2Ｏ含量：０．８４％
【００３５】
実施例４
1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素硫酸塩
ＣＨ3ＯＨ（２８５Ｌ、化合物Ｉの０．２４Ｍ溶液）に一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素（６８．２９モル）を含む縣濁液に、Ｈ2ＳＯ4（１１Ｌ、９．９１％）水溶液を１０分間添加する。透明溶液をろ過し、さらにＨ2ＳＯ4（５９．５Ｌ、９．９１％、１．０７Ｍ）水溶液を３０分間添加する。この溶液を-７℃に２時間冷却し、この温度で１時間撹拌する。得られた沈殿物をろ過し、冷却したＣＨ3ＯＨ（-４℃、４１Ｌ）で洗浄し、窒素流下で乾燥して収率８３％の白色結晶粉末の表示化合物を得る。
分析
【表４】
2006111531.tif 000004
【００３６】
実施例５
1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素リンゴ酸塩
アセトン（５０ｍＬ）に一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素（２．０９ｇ、０．００５モル）を含む縣濁液を５０℃で加熱し、Ｌ-(-)-リンゴ酸水溶液（１０Ｌ中に７３８ｍｇ）を添加する。透明溶液を４℃で１５時間冷却する。得られた沈殿物をろ過し、アセトン（２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下、５０℃で乾燥して収率７１％の白色結晶粉末の表示化合物を得る。
分析
ＭＰ：１４３-１４６℃（分解）
Ｈ2Ｏ含量：１．９２％
【表５】
2006111531.tif 000005
【００３７】
実施例６
1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素クエン酸塩
Ｃ2Ｈ5ＯＨ（４００ｍＬ）にクエン酸（１．０５ｇ）を含む溶液を６５℃で加熱し、一般式Ｉの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素（２．０９ｇ、０．００５モル）を固体として滴下する。混合液を４℃で１５時間撹拌する。得られた沈殿物をろ過し、高真空下、５０℃で乾燥して収率７２％の白色結晶粉末の表示化合物を得る。
分析
融点：１５２-１５７℃（分解）
Ｈ2Ｏ含量：１．０８％
【表６】
2006111531.tif 000006
【００３８】
実施例７：Ｘ線回折パターン（ＸＲＤ）
図１は、実施例２に記載した化合物のＸＲＤ-回折パターン示す。表１に、ピークとこれらの化合物の強度を要約する。実験の詳細における小さな変化のため、粉末Ｘ線回折のパターンにおける特異的なピークの２-θ値の偏差が小さいことが理解されるべきである。
【表７】
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【表８】
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【００３９】
実施例８：吸湿性
吸湿性は、ヨーロッパ薬局方テクニカルガイド（European Pharmacopoeia Technical Guide)に従った静止法（Static Method)を使って評価した。化合物の重量増加は、室温で、ＲＨ７９％で２４時間、化合物を湿度キャビネットに保管したときに観察された。結果を表２に示す。
表２：７９％ＲＨで２４時間曝露後の重量増加（Δｍ）
【表９】
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【００４０】
実施例９：水およびＰＨ７における溶解性
溶解性を水およびリン酸緩衝水溶液（ｐＨ=７、１００ｍＭ）で測定した。結果は溶媒（ｍＬ）当りに溶解した化合物（ｍｇ）として表される。表３にこれらの結果を要約する。
【表１０】
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【００４１】
実施例１０：1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素化合物の薬物動態評価
遊離塩基または硫酸塩としての1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素を、ｋｇ当り１０ｍｇ経口投与した後の薬物動態パラメータを雄性ウィスターラットで決定した。血液試料を投与後２４時間経過後に採血し、特定の感応性液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ-ＭＳ/ＭＳ）で分析した。薬物動態パラメータはノンコンパートメント法(non-compartmental method)を用いて算出した。1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素の平均曝露は、実施例１に記載の化合物を３９６ｎｇ*ｈ/ｍＬ投与した後、曲線（ＡＵＣ0-inf.）下の領域として表される。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】図１は、実施例２に記載の化合物のＸ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。
【図１】
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【外国語明細書】
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【図１】
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