(57)【要約】【課題】  医薬等の製造中間体等として有用なジヒドロベンゾフラン誘導体又はクロマン誘導体の光学異性体混合物をそれぞれの光学異性体に分離する光学分割方法を提供する。【解決手段】  化合物（１ａ）に、化合物（３）を作用させて、化合物（４ａ）を得る工程、化合物（４ａ）をそれぞれのジアステレオマーに分離して、ジアステレオマー（４−１）又は（４−２）を得る工程、得られたジアステレマーを加水分解することにより、化合物（１−１）又は（１−２）を得る工程を有する化合物（１ａ）の光学分割方法（下記式中、Ｒ１〜Ｒ７は水素原子等を、Ａはメチレン基、エチレン基等を表す。Ｒ１３、Ｒ１４のうち、一方はアミノ基等を、もう一方は水素原子等を表す。Ｒ１５〜Ｒ１９は水素原子等を、Ｑは水酸基又は脱離基を、＊はキラルな不斉炭素原子を表す。）。2006315967.tif 000022【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１ａ）
【化１】
2006315967.tif 000016
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、式：ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又は置換基を有していてもよいベンゾイル基を表す。）で表される基、式：ＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいベンゾイル基又は置換基を有していてもよいベンジル基を表す。）で表される基、ハロゲン原子又はニトロ基を表す。
Ａは、下記式（２）
【化２】
2006315967.tif 000017
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、ｎは１又は２を表す。ｎが２のとき、Ｒ１１及びＲ１２同士は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。）で表される基を示す。〕
で表される、２−ヒドロキシメチルジヒドロベンゾフラン誘導体又は２−ヒドロキシメチルクロマン誘導体に、式（３）
【化３】
2006315967.tif 000018
〔式中、Ｒ１３、Ｒ１４のうち、一方は、式：ＮＨＲ２０（式中、Ｒ２０は、水素原子、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいベンゾイル基、置換基を有していてもよいベンジル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、若しくは置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基を表す。）で表される基、又は、式：ＯＲ２１（式中、Ｒ２１は、水素原子、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいベンゾイル基、置換基を有していてもよいベンジル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基を表す。）で表される基を表し、もう一方は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す。
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、Ｃ１−６モノアルキルアミノ基、又はＣ１−６ジアルキルアミノ基を表す。
Ｑは、水酸基又は脱離基を表す。
＊はキラルな不斉炭素原子を表す。〕
で表される光学活性カルボン酸類を作用させて、式（４ａ）
【化４】
2006315967.tif 000019
（式中、Ｒ１〜Ｒ７、Ｒ１３〜Ｒ１９、Ａ及び＊は前記と同じ意味を表す。）
で表されるジアステレオマー混合物を得る工程、並びに、
得られたジアステレオマー混合物をそれぞれのジアステレオマーに分離して、式（４）
【化５】
2006315967.tif 000020
（式中、Ｒ１〜Ｒ７、Ｒ１３〜Ｒ１９、Ａ及び＊は前記と同じ意味を表す。）
で表されるジアステレオマーを得る工程、並びに、
得られたジアステレマーを加水分解することにより、式（１）
【化６】
2006315967.tif 000021
（式中、Ｒ１〜Ｒ７、Ａ及び＊は前記と同じ意味を表す。）
で表される、２−ヒドロキシメチルジヒドロベンゾフラン誘導体又は２−ヒドロキシメチルクロマン誘導体の光学活性体を得る工程を有することを特徴とする、２−ヒドロキシメチルジヒドロベンゾフラン誘導体又は２−ヒドロキシメチルクロマン誘導体の光学分割方法。
【請求項２】
光学活性カルボン酸類として、マンデル酸、マンデル酸誘導体、フェニルグリシン又はフェニルグリシン誘導体を用いることを特徴とする請求項１記載の光学分割方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジヒドロベンゾフラン誘導体又はクロマン誘導体の光学異性体混合物をそれぞれの光学異性体に分離する、ジヒドロベンゾフラン誘導体又はクロマン誘導体の光学分割方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生体内での過酸化脂質の生成とそれに付随したラジカル反応が、膜障害や細胞障害等を介して生体に種々の悪影響を及ぼすことが明らかになってきた。それに伴い、抗酸化作用及び過酸化脂質生成抑制作用を有する化合物の医薬への応用が種々試みられており、多くの抗酸化薬の開発研究がなされている（非特許文献１等）。
【０００３】
かかる抗酸化薬としては従来から多くの報告があるが、なかでも、特許文献１に記載の抗酸化活性を有する化合物は優れた抗酸化活性を有し、網膜疾患治療剤としての開発が検討されている。
ところで、この文献に記載された化合物の重要製造中間体として、式（１’）
【０００４】
【化１】
2006315967.tif 000002
【０００５】
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、式：ＮＲｈＲｉ（式中、Ｒｈ及びＲｉは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又はベンゾイル基を表す。）、式：ＯＲｊ（式中、Ｒｊは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ベンゾイル基又はベンジル基を表す。）、ハロゲン原子又はニトロ基を表す。Ａは、下記式（２’）
【０００６】
【化２】
2006315967.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｒｋ又はＲｌは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、ｎは、１又は２を表す。ｎが２のとき、Ｒｋ及びＲｌ同士は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。ｎ’は、１又は２を表す。）で表される基を示す。〕に示される、２−ヒドロキシメチルジヒドロベンゾフラン誘導体又は２−ヒドロキシメチルクロマン誘導体がある。
【０００８】
この式（１’）で表されるジヒドロベンゾフラン誘導体又はクロマン誘導体は２の位置に不斉炭素を有しており、より優れた薬理活性を得る上では、ジヒドロベンゾフラン誘導体又はクロマン誘導体の光学活性体を用いるのが有効と考えられる。
【０００９】
従来、光学活性なジヒドロベンゾフラン誘導体又はクロマン誘導体の製造法としては、（ｉ）５−アミノジヒドロベンゾフラン誘導体と光学活性な酸とからジアステレオマー塩を形成し、再結晶により光学分割する方法（非特許文献２）や、（ｉｉ）チタン化合物又はパラジウム化合物を不斉触媒として用いて不斉合成する方法（非特許文献３）等が知られている。
【００１０】
しかしながら、上記した（ｉ）の方法は、酸性又は塩基性の置換基が結合していなくてはならず、また、最終目的物で光学分割を行っているため、他の化合物への適応性に乏しいという問題がある。また、（ｉｉ）の不斉合成法を用いる場合には、低温反応といった特別な方法が必要であることや、光学純度及び／又は収率が低いといった問題があった。
【００１１】
【特許文献１】国際公開第０４／０９２１６３号パンフレット
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｏｉｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｓ，Ｓｏｃ．，５１，２００（１９７４）
【非特許文献２】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，５５９（１９９７）
【非特許文献３】Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．，３７０，Ｃ１３−Ｃ１６（１９８９）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、このような従来技術の問題に鑑みてなされたものであり、高い光学純度で、収率良く、しかも低コストで、光学活性な、２−ヒドロキシメチルジヒドロベンゾフラン誘導体又は２−ヒドロキシメチルクロマン誘導体を得る方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、従来の方法に比較して、高い光学純度で、収率良く、しかも低コストで、光学活性な、２−ヒドロキシメチルジヒドロベンゾフラン誘導体又は２−ヒドロキシメチルクロマン誘導体を得る方法を確立し、本発明を完成するに至った。
かくして本発明によれば、式（１ａ）
【００１４】
【化３】
2006315967.tif 000004
【００１５】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、式：ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又は置換基を有していてもよいベンゾイル基を表す。）で表される基、式：ＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいベンゾイル基又は置換基を有していてもよいベンジル基を表す。）で表される基、ハロゲン原子、又はニトロ基を表す。
Ａは、下記式（２）
【００１６】
【化４】
2006315967.tif 000005
【００１７】
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、ｎは１又は２を表す。ｎが２のとき、Ｒ１１及びＲ１２同士は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。）で表される基を示す。〕
で表される、２−ヒドロキシメチルジヒドロベンゾフラン誘導体又は２−ヒドロキシメチルクロマン誘導体に、式（３）
【００１８】
【化５】
2006315967.tif 000006
【００１９】
〔式中、Ｒ１３、Ｒ１４のうち、一方は、式：ＮＨＲ２０（式中、Ｒ２０は、水素原子、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいベンゾイル基、置換基を有していてもよいベンジル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、若しくは置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基を表す。）で表される基、又は、式：ＯＲ２１（式中、Ｒ２１は、水素原子、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいベンゾイル基、置換基を有していてもよいベンジル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基を表す。）で表される基を表し、もう一方は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す。
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、Ｃ１−６モノアルキルアミノ基、又はＣ１−６ジアルキルアミノ基を表す。
Ｑは、水酸基又は脱離基を表す。
＊はキラルな不斉炭素原子を表す。〕
で表される光学活性カルボン酸類を作用させて、式（４ａ）
【００２０】
【化６】
2006315967.tif 000007
【００２１】
（式中、Ｒ１〜Ｒ７、Ｒ１３〜Ｒ１９、Ａ及び＊は前記と同じ意味を表す。）
で表されるジアステレオマー混合物を得る工程、
得られたジアステレオマー混合物をそれぞれのジアステレオマーに分離して、式（４）
【００２２】
【化７】
2006315967.tif 000008
【００２３】
（式中、Ｒ１〜Ｒ７、Ｒ１３〜Ｒ１９、Ａ及び＊は前記と同じ意味を表す。）
で表されるジアステレオマーを得る工程、並びに、
得られたジアステレマーを加水分解することにより、式（１）
【００２４】
【化８】
2006315967.tif 000009
【００２５】
（式中、Ｒ１〜Ｒ７、Ａ及び＊は前記と同じ意味を表す。）で表される、２−ヒドロキシメチルジヒドロベンゾフラン誘導体又は２−ヒドロキシメチルクロマン誘導体の光学活性体を得る工程を有することを特徴とする、２−ヒドロキシメチルジヒドロベンゾフラン誘導体又は２−ヒドロキシメチルクロマン誘導体の光学分割方法が提供される。
【００２６】
本発明の光学分割方法においては、前記光学活性カルボン酸類として、マンデル酸、マンデル酸誘導体、フェニルグリシン又はフェニルグリシン誘導体を用いることが好ましい。
【発明の効果】
【００２７】
本発明の光学分割方法によれば、従来法に比して、高い光学純度で、収率良く、しかも低コストで、光学活性な、２−ヒドロキシメチルジヒドロベンゾフラン誘導体又は２−ヒドロキシメチルクロマン誘導体を得ることができる。
本発明の光学分割方法により得られる、光学活性な、２−ヒドロキシメチルジヒドロベンゾフラン誘導体又は２−ヒドロキシメチルクロマン誘導体は、医薬、農薬、電子材料等の製造中間体、特に、脳血管障害治療薬や網膜障害治療薬等の医薬の製造中間体等として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明の２−ヒドロキシメチルジヒドロベンゾフラン誘導体又は２−ヒドロキシメチルクロマン誘導体の光学分割方法は、
（Ｉ）式（１ａ）で表される２−ヒドロキシメチルジヒドロベンゾフラン誘導体又は２−ヒドロキシメチルクロマン誘導体（以下、「化合物（１ａ）」ということがある。）に、式（３）で表される光学活性カルボン酸類を作用させて、式（４ａ）で表されるジアステレオマー混合物（以下、「化合物（４ａ）」ということがある。）を得る工程（Ｉ）、
（ＩＩ）得られた化合物（４ａ）を、式（４−１）、（４−２）で表されるジアステレオマー（以下、それぞれ「化合物（４−１）」、「化合物（４−２）」ということがある。）に分離する工程（ＩＩ）、並びに、
（ＩＩＩ）得られたジアステレオマーを加水分解することにより、化合物（４−１）から式（１−１）で表される化合物（以下、「化合物（１−１）」ということがある。）、化合物（４−２）から式（１−２）で表される化合物（以下、「化合物（１−２）」ということがある。）を得る工程（ＩＩＩ）を有することを特徴とする。
本発明の光学分割方法の概要を下記スキムに示す。以下、下記スキムを参照しながら、本発明を詳細に説明する。
【００２９】
【化９】
2006315967.tif 000010
【００３０】
（式中、Ｒ１〜Ｒ７、Ｒ１３〜Ｒ１９、Ａ、Ｑ及び＊は前記と同じ意味を表す。）
（Ｉ）工程（Ｉ）
まず、化合物（１ａ）に、式（３）で表される光学活性カルボン酸類を作用させて、化合物（４ａ）を得る。
化合物（１ａ）は、具体的には、式（１−１）又は（１−２）で表される光学異性体の混合物である。
【００３１】
本発明に用いる化合物（１ａ）において、式（１ａ）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す。
Ｃ１−６アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、式：ＮＲ８Ｒ９で表される基、式：ＯＲ１０で表される基、ハロゲン原子、又はニトロ基を表す。
【００３２】
式：ＮＲ８Ｒ９で表される基において、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又は置換基を有していてもよいベンゾイル基を表す。
式：ＯＲ１０で表される基において、Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいベンゾイル基又は置換基を有していてもよいベンジル基を表す。
【００３３】
Ｒ４〜Ｒ１０のＣ１−６アルキル基としては、前記Ｒ１〜Ｒ３のＣ１−６アルキル基として列挙したものと同様のものが挙げられる。
Ｒ４〜Ｒ７のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
Ｒ８〜Ｒ１０のＣ１−６アルキルカルボニル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
Ｒ８〜Ｒ１０の置換基を有していてもよいベンゾイル基及び置換基を有していてもよいベンジル基の置換基としては、メチル基、エチル基等のアルキル基；塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；等が挙げられる。
【００３４】
Ａは、前記式（２）で表される基を示す。
式（２）中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す。Ｃ１−６アルキル基としては、前記Ｒ１〜Ｒ３のＣ１−６アルキル基として列挙したものと同様のものが挙げられる。
【００３５】
ｎは１又は２を表し、ｎが２のとき、Ｒ１１及びＲ１２同士は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。
【００３６】
化合物（１ａ）は、例えば、国際公開第０４／０９２１６３号パンフレットに記載された方法等の公知の方法によって、市販のフェノール類から製造することができる。
【００３７】
本発明においては、前記式（３）で表される光学活性カルボン酸類（以下、「化合物（３）」ということがある。）を用いる。
すなわち、本発明においては、式（３−１）又は（３−２）
【００３８】
【化１０】
2006315967.tif 000011
【００３９】
で表される光学異性体のいずれかを用いる。
式（３）中、Ｒ１３、Ｒ１４のうち、一方は、式：ＮＨＲ２０で表される基、又は式：ＯＲ２１で表される基を表し、もう一方は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す。
【００４０】
式：ＮＨＲ２０で表される基において、Ｒ２０は、水素原子、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいベンゾイル基、置換基を有していてもよいベンジル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基を表す。
式：ＯＲ２１で表される基において、Ｒ２１は、水素原子、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいベンゾイル基、置換基を有していてもよいベンジル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基を表す。
【００４１】
Ｒ２０、Ｒ２１のＣ１−６アルキルカルボニル基としては、Ｒ８〜Ｒ１０のＣ１−６アルキルカルボニル基として列挙したのと同様のものが挙げられる。
Ｒ２０、Ｒ２１のＣ１−６アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４２】
Ｒ２０、Ｒ２１の置換基を有していてもよいベンゾイル基、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基の置換基としては、メチル基、エチル基等のアルキル基；塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；等が挙げられる。
Ｒ１３又はＲ１４のＣ１−６アルキル基としては、前記Ｒ１〜Ｒ３のＣ１−６アルキル基として列挙したものと同様のものが挙げられる。
【００４３】
式（３）中、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、Ｃ１−６モノアルキルアミノ基、又はＣ１−６ジアルキルアミノ基を表す。
【００４４】
Ｒ１５〜Ｒ１９のハロゲン原子としては、前記Ｒ４〜Ｒ７のハロゲン原子として列挙したのと同様のものが挙げられる。
Ｒ１５〜Ｒ１９のＣ１−６アルキル基としては、前記Ｒ１〜Ｒ３のＣ１−６アルキル基として列挙したのと同様のものが挙げられる。
【００４５】
Ｒ１５〜Ｒ１９のＣ１−６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
Ｒ１５〜Ｒ１９のＣ１−６アシルオキシ基としては、アセトキシ基、プロピオニロキシ基、ブチリロキシ基等が挙げられる。
【００４６】
Ｒ１５〜Ｒ１９のＣ１−６モノアルキルアミノ基としては、モノメチルアミノ基、モノエチルアミノ基、モノプロピルアミノ基、モノイソプロピルアミノ基、モノブチルアミノ基、モノｓ−ブチルアミノ基、モノイソブチルアミノ基、モノｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ１５〜Ｒ１９のＣ１−６ジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジｓ−ブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
また、＊はキラルな不斉炭素原子を表す。
【００４７】
Ｑは水酸基又は脱離基を表す。
Ｑの脱離基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；式：−ＯＳＯ２Ｒで表される基（式中、Ｒは、メチル基、エチル基等のアルキル基；トリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基；フェニル基、４−メチルフェニル基等の置換基を有していてもよいアリール基；等を表す。）；式（Ｄ）
【００４８】
【化１１】
2006315967.tif 000012
【００４９】
（式中、Ｒ１３〜Ｒ１９、及び＊は前記と同じ意味を表す。）で表される基等が挙げられる。
すなわち、化合物（３）は、前記式（３）中、Ｑが水酸基である場合にはカルボン酸であり、Ｑがハロゲン原子である場合にはカルボン酸ハライドであり、Ｑが式：−ＯＳＯ２Ｒで表される基である場合にはスルホネート化合物であり、式（Ｄ）で表される基である場合には酸無水物である。
【００５０】
これらの中でも、化合物（３）としては、より高い光学純度で、より収率良く、しかも低コストで、光学活性な、２−ヒドロキシメチルジヒドロベンゾフラン誘導体又は２−ヒドロキシメチルクロマン誘導体を得ることができることから、マンデル酸、マンデル酸誘導体、フェニルグリシン又はフェニルグリシン誘導体のいずれかが好ましい。
【００５１】
マンデル酸誘導体としては、Ｏ−アセチルマンデル酸、Ｏ−ｔ−ブトキシカルボニルマンデル酸、Ｏ−ベンゾイルマンデル酸、Ｏ−ピバロイルマンデル酸等のマンデル酸のＯ−アシル化体；α−メトキシフェニルアセチルクロライド、α−ベンジルオキシフェニルアセチルクロライド等のα−アルコキシフェニルアセチルハライド；Ｏ−アセチルマンデル酸クロライド等のα−アシルオキシフェニルアセチルハライド；等が挙げられる。
【００５２】
フェニルグリシン誘導体としては、Ｎ−アセチルフェニルグリシン、Ｎ−ベンゾイルフェニルグリシン、Ｎ−ピバロイルフェニルグリシン等のフェニルグリシンのＮ−アシル化体；Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルグリシン等のフェニルグリシンのＮ−アルコキシカルボニル化体；等が挙げられる。
これらの中でも、マンデル酸、フェニルグリシンのＮ−アシル化体又はフェニルグリシンのＮ−アルコキシカルボニル化体が特に好ましい。
【００５３】
化合物（１ａ）に化合物（３）を作用させて化合物（４ａ）を得る方法としては、特に制限なく、公知の方法を採用できる。
例えば、化合物（３）がカルボン酸（Ｑが水酸基である化合物）である場合は、（ａ）化合物（１ａ）と化合物（３）を、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下に、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ等を用いて水を反応系外に除去しながら脱水縮合させる方法、（ｂ）ジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水剤を用いて、所望により塩基存在下に脱水縮合させる方法等が挙げられる。
【００５４】
また、化合物（３）がカルボン酸ハライド（Ｑがハロゲン原子である化合物）、スルホネート化合物（Ｑが式：−ＯＳＯ２Ｒで表される基である化合物）、又は酸無水物（Ｑが前記式（Ｄ）で表される基である化合物）である場合は、（ｃ）化合物（１ａ）と化合物（３）を塩基存在下に反応させる方法等が挙げられる。
【００５５】
化合物（３）の使用量は、特に制限されないが、前記（ａ）〜（ｃ）のいずれの方法においても、化合物（１ａ）１モルに対して、通常０．５〜１０倍モル、好ましくは１〜５倍モルである。
【００５６】
上記（ｂ）及び（ｃ）の方法で用いる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基；等が挙げられる。
これらは、一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００５７】
塩基の使用量は、特に制限されないが、化合物（１ａ）１モルに対して、通常０．００１〜１０倍モル、好ましくは０．０１〜２倍モルである。
【００５８】
化合物（１ａ）に化合物（３）を作用させて化合物（４ａ）を得る反応は、無溶媒又は不活性溶媒中で行うことができる。
【００５９】
この反応に用いる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限されない。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジｎ−プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒；アセトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄化合物系溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；等が挙げられる。これらの溶媒は一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００６０】
化合物（１ａ）と化合物（３）との反応は、通常−５０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは、−１０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲で行われる。
反応時間は反応規模にもよるが、数分から数十時間である。
【００６１】
反応終了後は、通常の後処理操作を行うことにより、目的とする化合物（４ａ）を単離することができる。また、本発明においては、化合物（１ａ）と化合物（３）との反応液をそのまま、あるいは該反応液から溶媒を除去して得られる混合物をそのまま、次の工程（ＩＩ）に供することができる。
【００６２】
以上のようにして化合物（４ａ）を得る。化合物（４ａ）は、式（４−１）で表される化合物（ジアステレオマー）と、式（４−２）で表される化合物（ジアステレオマー）とのジアステレマー混合物である。
【００６３】
（ＩＩ）工程（ＩＩ）
次いで、化合物（４ａ）を、それぞれのジアステレオマー（化合物（４−１）及び化合物（４−２））に分離する。
【００６４】
分離方法としては、特に制限はなく、公知の分離方法が採用できる。例えば、ジアステレオマー間の溶解度を利用する再結晶法、ジアステレオマー間の担体との親和性の差を利用するクロマトグラフィー（シリカゲルカラムクロマトグラフィー等）法、ジアステレオマー間の沸点差を利用する蒸留法、及びこれら２種以上を組み合わせる方法等が挙げられる。
【００６５】
以上のようにして、それぞれのジアステレオマー（化合物（４−１）及び／又は化合物（４−２））を得ることができる。
【００６６】
（ＩＩＩ）工程（ＩＩＩ）
次に、前記工程（ＩＩ）で分離したジアステレオマーを加水分解することにより、目的物である光学活性な前記式（１）で表される化合物を得ることができる。すなわち、化合物（４−１）を加水分解することにより化合物（１−１）を、化合物（４−２）を加水分解することにより、化合物（１−２）をそれぞれ得ることができる、
【００６７】
加水分解する方法は特に限定されない。例えば、化合物（４−１）又は化合物（４−２）を含有する溶液に、所定量の酸又は塩基を添加して、全容を所定温度で攪拌する方法等が挙げられる。
【００６８】
ここで用いる酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸等が挙げられ、用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩；等が挙げられる。
【００６９】
酸又は塩基の添加量は特に制限されないが、化合物（４−１）又は化合物（４−２）１モルに対して、通常０．０００１〜５倍モル、好ましくは０．００１〜２倍モルである。
【００７０】
加水分解反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類；アルコール類と水との混合溶媒等が挙げられる。
【００７１】
化合物（４−１）又は化合物（４−２）、及び、酸又は塩基を含有する溶液を攪拌して加水分解反応を行う温度は、通常０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲である。
【００７２】
前記工程（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で得られる各目的物の構造は、ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、マススペクトル、元素分析、高速液体クロマトグラフィー（ＨＬＰＣ）、ガスクロマトグラフィー等の公知の分析手段により、確認することができる。
【００７３】
得られる化合物（１）は、例えば、国際公開第０４／０９２１６３号パンフレットに示されるように、様々な光学活性ジヒドロベンゾフラン誘導体又は光学活性クロマン誘導体に誘導することができる。
【００７４】
本発明の光学分割方法によれば、医薬、農薬、電子材料等の製造原料、特に、脳血管障害治療薬や網膜障害治療薬等の医薬の製造原料として有用な光学活性な化合物（１）を、高い光学純度で、収率よく、しかも低コストで得ることができる。
【実施例】
【００７５】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００７６】
なお、本発明において、光学純度は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定して求めた。測定条件を以下に示す。
【００７７】
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
カラム・・・ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ（ダイセル化学工業（株）製）
移動相・・・ｎ−ヘキサン：イソプロパノール＝２０：１（容積比）
カラム温度・・・３５℃
波長・・・２５４ｎｍ
流速・・・１ｍｌ／ｍｉｎ
目的物の保持時間・・・１２．０ｍｉｎ（Ｒ体）、１６．８ｍｉｎ（Ｓ体）
【００７８】
実施例１
工程１：
（Ｓ）−マンデル酸  （Ｓ）−２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルエステル、及び（Ｓ）−マンデル酸  （Ｒ）−２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルエステルの製造
【００７９】
【化１２】
2006315967.tif 000013
【００８０】
２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルアルコールの光学異性体混合物２０．０ｇ、（Ｓ）−マンデル酸１４．５ｇ、及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物０．８ｇをベンゼン３８０ｍｌに加え、全容を３時間還流した。この間、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋを用いて生成した水を反応系外に除去した。
反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液から溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝４／１（容積比））で精製して、（Ｓ）−マンデル酸  （Ｓ）−２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルエステル、及び（Ｓ）−マンデル酸  （Ｒ）−２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルエステルのジアステレオマー混合物を得た。
【００８１】
得られた混合物をベンゼン５ｍｌに加熱溶解させた後、１０℃まで冷却し、同温度で３０分撹拌し再結晶を行った。析出した結晶をろ過し（ろ液は次で使用する。）、ｎ−ヘキサン：ベンゼン＝５：１（容積比）の混合溶媒５ｍｌで２回洗浄し、真空乾燥して、（Ｓ）−マンデル酸  （Ｓ）−２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルエステルを９．８ｇ得た。
【００８２】
また、前記ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝３／１（容積比））にて精製して、（ｉ）（Ｓ）−マンデル酸  （Ｓ）−２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルエステル過剰混合物、（ｉｉ）（Ｓ）−マンデル酸  （Ｒ）−２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルエステル過剰混合物に分離した。
【００８３】
得られた（ｉ）（Ｓ）−マンデル酸  （Ｓ）−２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルエステル過剰混合物に、ベンゼン３ｍｌを加えて、加熱溶解させた後、１０℃まで冷却し、その温度を保ちながら３０分撹拌することで再結晶を行った。析出した結晶をろ過し（ろ液は次で使用する。）、ｎ−ヘキサン：ベンゼン＝５：１（容積比）の混合溶媒５ｍｌで６回洗浄し、真空乾燥して、（Ｓ）−マンデル酸  （Ｓ）−２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルエステルを１．１ｇを得た。
このものは、前記の再結晶で得られたものと一緒にした（合計で１０．９ｇとなる）。
【００８４】
得られた結晶の成分モル比を、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した結果から計算して求めた。その結果、得られた（Ｓ）−マンデル酸  （Ｓ）−２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルエステルの光学純度は、９９％以上のジアステレオマー過剰率（以下、「％ｄｅ」と表記する）であった。
【００８５】
一方、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分割した（ｉｉ）の、（Ｓ）−マンデル酸  （Ｒ）−２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルエステル過剰混合物と、（ｉ）の混合物の再結晶の際に得たろ液とを混合し、（Ｓ）−マンデル酸  （Ｒ）−２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルエステル過剰混合物を１７．０ｇ得た。
このものの成分モル比を、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した結果から計算して求めた。その結果、得られた混合物の光学純度は６０％ｄｅであった。
【００８６】
工程２：
（Ｓ）−２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルアルコールの製造
【００８７】
【化１３】
2006315967.tif 000014
【００８８】
工程１で得た（Ｓ）−マンデル酸  （Ｓ）−２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルエステル１０．９ｇ、及び炭酸カリウム１６．８ｇの、メタノール１１６ｍｌ及び水７０ｍｌの混合物を、室温で１３時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮して溶媒を除去し、そこに酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液から溶媒を減圧留去し、真空乾燥することにより、（Ｓ）−２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルアルコールを７．０ｇ得た。
【００８９】
このものの成分モル比を、ＨＰＬＣを測定した結果から計算して求めたところ、得られた目的物の光学純度は９８％のエナンチオマー過剰率（以下、「％ｅｅ」と表記する）であった。
なお、立体配置の決定は、光学分割により得られた２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルアルコールを、国際公開第０４／０９２１６３号パンフレットに記載された合成法により、ジャーナル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，５５９−５７３（１９９７））に記載された化合物（ＴＡＫ−２１８）へ誘導し、この化合物を同文献に記載のＨＰＬＣ測定条件で分析することにより決定した。
また、９９％ｅｅ以上のＳ体の比旋光度は［α］Ｄ１９．６＝１８．８°であった。
【００９０】
実施例２
２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルアルコールの光学異性体混合物０．５０ｇ、（Ｓ）−マンデル酸０．３０ｇ、及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物０．０２ｇを、ベンゼン１０ｍｌに加え、溶液を４．５時間還流した。この間、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋを用いて生成した水を反応系外に除去した。
反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した。ろ液から溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１（容積比））で分割し、フラクション１及びフラクション２を得た。
【００９１】
得られたフラクション１及びフラクション２をそれぞれメタノール−濃塩酸中で加水分解したところ、フラクション１からは、（Ｓ）−２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルアルコールが、フラクション２からは（Ｒ）−２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルアルコールがそれぞれ得られた。
【００９２】
得られた（Ｓ）−２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルアルコールの光学純度は９９．９％ｅｅ以上であり、（Ｒ）−２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルアルコールの光学純度は６３．０％ｅｅであった。
【００９３】
実施例３
２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルアルコール０．１０ｇと、下記式（３ａ）で示される（Ｌ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルグリシン０．１０ｇと、４−ジメチルアミノピリジン０．０１ｇと、ジシクロヘキシルカルボジイミド０．０９ｇとを、ジクロロメタン２ｍｌ中で、室温で一晩撹拌した。
【００９４】
得られた反応液を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１（容積比）×３回展開）にて確認した。二種類の反応生成物が確認され、二種類のジアステレオマーからなるジアステレオマー混合物が得られたと考えられた。
【００９５】
実施例４
式（３ａ）で示される（Ｌ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルグリシン０．１０ｇに代えて、下記式（３ｂ）で示される（Ｌ）−Ｎ−ベンゾイルフェニルグリシン０．１０ｇを用い、実施例３と同様の操作を行った。
得られた反応液を薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１（容積比）×３回展開）にて確認したところ、二種類の反応生成物が確認され、二種類のジアステレオマーからなるジアステレオマー混合物が得られたと考えられた。
【００９６】
実施例５
式（３ａ）で示される（Ｌ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルグリシン０．１０ｇに代えて、下記式（３ｃ）で示される（Ｌ）−Ｎ−ピバロイルフェニルグリシン０．０９ｇを用い、実施例３と同様の操作を行った。
得られた反応液を薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１（容積比）×３回展開）にて確認した。実施例３と同様に二種類の反応生成物が確認され、二種類のジアステレオマーからなるジアステレオマー混合物が得られたと考えられた。
【００９７】
【化１４】
2006315967.tif 000015
【００９８】
実施例３〜５の反応で作られたジアステレオマー混合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、それぞれのジアステレオマーに分離することが可能であることが示された。また、分離したそれぞれのジアステレオマーを加水分解することにより、目的とする、光学活性な２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルアルコールを得ることが可能である。