(57)【要約】      （修正有）【課題】不可逆的な吸湿性に乏しく、安定した品質で製造可能な次式2006315992.tif 000015（式中、Ｒは置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基を表わす。）で示されるアミノアルコール化合物に代わり得る化合物を提供すること。【解決手段】次式2006315992.tif 000016（式中、Ｒは上記と同一の意味を表わす。ｎは０．５以上、１．５以下の正数を表わす。）で示されるアミノアルコール化合物の２塩酸塩の水和物を使用する。かかる水和物はアミノアルコール化合物の２塩酸塩を水で処理する方法、フリーのアミノアルコール化合物を塩酸で処理する方法により製造することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2006315992.tif 000010
（式中、Ｒは置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基を表わす。ｎは０．５以上、１．５以下の正数を表わす。）
で示されるアミノアルコール化合物の２塩酸塩の水和物。
【請求項２】
式（２）
2006315992.tif 000011
（式中、Ｒは置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基を表わす。）
で示されるアミノアルコール化合物の２塩酸塩を水で処理することを特徴とする式（１）
2006315992.tif 000012
（式中、Ｒは上記と同一の意味を表わす。ｎは０．５以上、１．５以下の正数を表わす。）
で示されるアミノアルコール化合物の２塩酸塩の水和物の製造方法。
【請求項３】
式（３）
2006315992.tif 000013
（式中、Ｒは置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基を表わす。）
で示されるアミノアルコール化合物を塩酸で処理することを特徴とする式（１）
2006315992.tif 000014
（式中、Ｒは上記と同一の意味を表わす。ｎは０．５以上、１．５以下の正数を表わす。）
で示されるアミノアルコール化合物の２塩酸塩の水和物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノアルコール化合物の２塩酸塩の水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（３）
2006315992.tif 000002
（式中、Ｒは置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基を表わす。）
で示されるアミノアルコール化合物は、例えば医薬中間体として有用な化合物として知られている（例えば特許文献１参照。）。かかる式（３）で示されるアミノアルコール化合物は、その分子内にアミノ基やピリジン環を有するため、塩酸塩の形態を取り得るが、かかる式（３）で示されるアミノアルコール化合物の塩酸塩は、不可逆的な吸湿性を示すため、品質の安定性という点で、さらなる改善が望まれていた。
【０００３】
【特許文献１】国際公開第０２／０６２３２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このような状況のもと、本発明者らは、不可逆的な吸湿性に乏しく、安定した品質で製造可能な、式（３）で示されるアミノアルコール化合物に代わり得る化合物を開発すべく検討したところ、式（３）で示されるアミノアルコール化合物の塩酸塩を水で処理することにより、新規な化合物である式（１）
2006315992.tif 000003
（式中、Ｒは置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基を表わす。ｎは０．５以上、１．５以下の正数を表わす。）
で示されるアミノアルコール化合物の２塩酸塩の水和物が製造でき、かかる式（１）で示されるアミノアルコール化合物の２塩酸塩の水和物は、不可逆的な吸湿性に乏しく、安定した品質で製造可能であることを見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち本発明は、式（１）
2006315992.tif 000004
【０００６】
（式中、Ｒは置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基を表わす。ｎは０．５以上、１．５以下の正数を表わす。）
で示されるアミノアルコール化合物の２塩酸塩の水和物およびその製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の新規なアミノアルコール化合物の２塩酸塩の水和物は、不可逆的な吸湿性に乏しく、その品質の管理が容易であり、安定的に製造可能という点で、工業的な観点から有利な化合物となり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
式（１）
2006315992.tif 000005
【０００９】
で示されるアミノアルコールの２塩酸塩の水和物（以下、水和物（１）と略記する。）の式中、Ｒ1は置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基を表わす。
【００１０】
置換されていてもよいアリール基としては、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等およびこれらフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等を構成する芳香環の水素原子が、例えば低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基等で置換されたものが挙げられる。ここで低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基等の炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられる。
【００１１】
置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基であって、該低級アルキル基の１位の炭素原子上に前記置換されていてもよいアリール基を有するものであり、例えばベンジル基、４−メトキシベンジル基、（１−ナフチル）メチル基、（２−ナフチル）メチル基、１−フェニルエチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、１−（２−ナフチル）エチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基等が挙げられる。
【００１２】
また、水和物（１）の式中、ｎは０．５以上、１．５以下の正数を表わす。かかるｎは、水和物（１）の単結晶の調製が容易な場合には、調製した水和物（１）の単結晶をＸ線回折分析し、単位結晶格子中に含まれる無水物（１）と水分子とのモル比から求めることができ、また、水和物（１）の単結晶の調製が困難な場合には、例えば下式
2006315992.tif 000006
（式中、ｗは水和物（１）中の水分含量（重量百分率値）を表わす。）
に従い、算出することができる。なお、水和物（１）中の水分含量は、例えば通常のカール・フィッシャー水分計を用いるカール・フィッシャー法、水和物（１）を熱重量測定する方法等により定量することができる。例えば、塩酸塩（２）の分子量が、３０１．２１で、水和物（１）中の水分含量が４重量％の場合、ｎは、３０１．２１×（０．０４）／［１８．０２×（１−０．０４）］＝０．７となる。
【００１３】
かかる水和物（１）としては、例えば２−ベンジルアミノ−１−（２−ピリジル）エタノールの２塩酸塩の水和物、２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノールの２塩酸塩の水和物、２−ベンジルアミノ−１−（４−ピリジル）エタノールの２塩酸塩の水和物、２−ベンジルアミノ−１−（６−クロロ−３−ピリジル）エタノールの２塩酸塩の水和物、２−ベンジルアミノ−１−（６−メチル−３−ピリジル）エタノールの２塩酸塩の水和物、２−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−（３−ピリジル）エタノールの２塩酸塩の水和物、２−（１−フェニルエチルアミノ）−１−（３−ピリジル）エタノールの２塩酸塩の水和物、２−ジフェニルメチルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノールの２塩酸塩の水和物、２−ジベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノールの２塩酸塩の水和物等が挙げられる。
【００１４】
かかる水和物（１）は不斉炭素原子を有するため、光学異性体が存在するが、本発明の水和物（１）は、光学活性体であってもよいし、ラセミ体であってもよい。
【００１５】
かかる水和物（１）は、例えば（ｉ）式（２）
2006315992.tif 000007
（式中、Ｒは上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミノアルコール化合物の２塩酸塩（以下、２塩酸塩（２）と略記する。）を水で処理する方法、（ｉｉ）式（３）
2006315992.tif 000008
（式中、Ｒは上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミノアルコール化合物（以下、アミノアルコール化合物（３）と略記する。）を塩酸で処理する方法等により製造することができる。
【００１６】
まず、（ｉ）２塩酸塩（２）を水で処理する方法について説明する。
【００１７】
かかる塩酸塩（２）としては、例えば２−ベンジルアミノ−１−（２−ピリジル）エタノールの２塩酸塩、２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノールの２塩酸塩、２−ベンジルアミノ−１−（４−ピリジル）エタノールの２塩酸塩、２−ベンジルアミノ−１−（６−クロロ−３−ピリジル）エタノールの２塩酸塩、２−ベンジルアミノ−１−（６−メチル−３−ピリジル）エタノールの２塩酸塩、２−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−（３−ピリジル）エタノールの２塩酸塩、２−（１−フェニルエチルアミノ）−１−（３−ピリジル）エタノールの２塩酸塩、２−ジフェニルメチルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノールの２塩酸塩、２−ジベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノールの２塩酸塩等が挙げられる。
【００１８】
かかる塩酸塩（２）は、不斉炭素原子を有するため、光学異性体が存在するが、光学活性体を用いてもよいし、ラセミ体を用いてもよい。塩酸塩（２）の光学活性体を用いた場合には、水和物（１）の光学活性体が得られ、塩酸塩（２）のラセミ体を用いた場合には、水和物（１）のラセミ体が得られる。
【００１９】
塩酸塩（２）を水で処理する方法としては、塩酸塩（２）と水とを接触させればよく、例えば水分を含んだ気体と塩酸塩（２）とを接触させる方法、塩酸塩（２）と水を混合する方法等が挙げられる。
【００２０】
水分を含んだ気体と塩酸塩（２）とを接触させる方法における気体としては、例えば空気、窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガス等が挙げられ、好ましくは空気または窒素ガスが挙げられる。水分を含んだ気体中の水分含量は、気体中の相対湿度換算で、通常４０〜９９％、好ましくは５０〜９０％である。塩酸塩（２）と水分を含んだ気体とを接触させる温度は、通常５〜９０℃、好ましくは２０〜８０℃である。
【００２１】
かかる水分を含んだ気体と塩酸塩（２）との接触時間は、例えば該気体中の水分含量、該気体の通気量、該気体との接触面積等に応じて適宜決めればよい。
【００２２】
塩酸塩（２）と水とを混合する方法における水の使用量は、塩酸塩（２）に対して、通常０．５モル倍以上、好ましくは１モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると、水和物（１）が水に溶解し、その取り出しが煩雑になるため、実用的には、塩酸塩（２）に対して、５０モル倍以下である。
【００２３】
塩酸塩（２）と水とはそのまま混合してもよいし、溶媒の存在下に混合してもよい。溶媒としては、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、例えばアセトニトリル等のニトリル系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられ、好ましくはアルコール系溶媒またはエーテル系溶媒が挙げられる。かかる溶媒を用いる場合のその使用量は、塩酸塩（２）に対して、通常０．５重量倍以上、好ましくは２重量倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると容積効率が悪くなるため、実用的には３０重量倍以下である。
【００２４】
塩酸塩（２）と水との混合順序は特に制限されず、例えば塩酸塩（２）に水を加えてもよいし、水に塩酸塩（２）を加えてもよい。また、かかる混合の際に、攪拌等を行ってもよい。かかる塩酸塩（２）と水との混合時間は、攪拌等の条件、水の活量等に応じて適宜決めればよい。
【００２５】
混合温度は、通常−３０〜１００℃、好ましくは−１０〜８０℃である。
【００２６】
塩酸塩（２）と水とを、所定時間混合した後、例えば得られた混合物をそのままもしくは冷却処理した後、析出した結晶を濾取することにより、水和物（１）の結晶を取り出すことができる。また、例えば前記混合物を濃縮処理することにより、塩酸塩（１）を取り出すこともできる。
【００２７】
取り出した塩酸塩水和物（１）は、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィ等の通常の精製手段により、さらに精製してもよい。
【００２８】
続いて、（ｉｉ）アミノアルコール化合物（３）を塩酸で処理する方法について説明する。
【００２９】
かかるアミノアルコール化合物（３）としては、例えば２−ベンジルアミノ−１−（２−ピリジル）エタノール、２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール、２−ベンジルアミノ−１−（４−ピリジル）エタノール、２−ベンジルアミノ−１−（６−クロロ−３−ピリジル）エタノール、２−ベンジルアミノ−１−（６−メチル−３−ピリジル）エタノール、２−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−（３−ピリジル）エタノール、２−（１−フェニルエチルアミノ）−１−（３−ピリジル）エタノール、２−ジフェニルメチルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール、２−ジベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール等が挙げられる。
【００３０】
かかるアミノアルコール化合物（３）は、不斉炭素原子を有するため、光学異性体が存在するが、本発明には、光学活性体を用いてもよいし、ラセミ体を用いてもよい。アミノアルコール化合物（３）の光学活性体を用いた場合には、水和物（１）の光学活性体が得られ、アルコール化合物（３）のラセミ体を用いた場合には、水和物（１）のラセミ体が得られる。
【００３１】
アミノアルコール化合物（３）を塩酸と反応させる際の塩酸の使用量は、アミノアルコール化合物（３）に対して、通常１．８モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると経済的に不利になりやすいため、実用的には２０モル倍以下、好ましくは１０モル倍以下である。かかる塩酸の濃度は、通常５〜３７重量％、好ましくは１０〜３７重量％である。
【００３２】
アミノアルコール化合物（３）と塩酸との反応は、通常溶媒の存在下に実施される。溶媒としては、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、例えばアセトニトリル等のニトリル系溶媒、および水等の単独または混合溶媒が挙げられ、好ましくはアルコール系溶媒、エーテル系溶媒が挙げられる。かかる溶媒の使用量は、アミノアルコール化合物（３）に対して、通常０．５重量倍以上、好ましくは２重量倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると容積効率が悪くなるため、実用的には３０重量倍以下である。
【００３３】
反応は、通常アミノアルコール化合物（３）、溶媒および塩酸を混合することにより実施され、その混合順序は特に制限されず、例えばアミノアルコール化合物（３）と溶媒の混合物に塩酸を加えてもよいし、塩酸と溶媒の混合物中にアミノアルコール化合物（３）を加えてもよい。アミノアルコール化合物（３）と塩酸との混合時間は、例えば塩酸濃度、溶媒の使用の有無、攪拌等の条件に応じて適宜決めればよい。
【００３４】
反応温度は、通常−３０〜１００℃、好ましくは−１０〜８０℃である。
【００３５】
反応終了後、例えば得られた反応混合物を冷却して析出した結晶を濾取することにより、水和物（１）を取り出すことができる。また、例えば得られた反応混合物を濃縮して溶媒を除去することにより、水和物（１）を取り出すこともできる。
【００３６】
取り出した塩酸塩水和物（１）は、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィ等の通常の精製手段により、さらに精製してもよい。
【００３７】
なお、２塩酸塩（２）は、例えばアミノアルコール化合物（３）と、塩化水素／ジエチルエーテル溶液等の塩化水素の有機溶媒溶液とを接触、混合することにより製造することができる。また、アミノアルコール化合物（３）は、例えば式（５）
2006315992.tif 000009
（式中、Ｒは上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物を還元処理することにより製造することができる。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。なお、純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＬＣ）法により分析した。
【００３９】
参考例１
Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド１０ｇ、テトラヒドロフラン５０ｍＬおよび水素化ホウ素ナトリウム４．６８ｇの混合物に、内温５５〜６２℃で三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体２３．４ｇを２時間かけて滴下し、同温度で１時間４２分攪拌、反応させた。その後、内温４０℃まで冷却し、同温度で７．８重量％塩酸３８．６ｇを２０分かけて滴下した。その後、内温５０℃に昇温し、同温度で５３分攪拌、保持した後、酢酸エチル５０ｍＬを加え、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液２５．８ｇを加えてｐＨ６．７に調整した。内温５５℃に昇温した後、分液処理し、有機層と水層を得た。水層は酢酸エチル３０ｍＬでさらに２回抽出処理し、得られた酢酸エチル層を先に得た有機層と合一した。合一後の有機層１６８ｇのうちの４２ｇを濃縮処理した。濃縮残渣にテトラヒドロフラン２５ｍＬを加えて濃縮処理し、２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール１．６ｇを含む濃縮残渣１２．７ｇを得た。収率：６７％。
【００４０】
実施例１
前記参考例１で得た２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール１．６ｇを含む濃縮残渣１２．７ｇに、テトラヒドロフラン１２．５ｇおよびメタノール０．５ｇを加え、２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノールを含む溶液を調製した。該液溶液のうちの５．１ｇを、３５重量％塩酸１．７ｇとテトラヒドロフラン２０ｍＬとの混合溶液中に、内温１〜２℃で、８分かけて滴下した後、種晶を加えて、同温度で３０分攪拌、保持した。これに、先に調製した２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノールを含む溶液の残り２０．６ｇを、同温度で１時間１０分かけて滴下した後、同温度で１時間１５分攪拌、保持し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶をテトラヒドロフランで洗浄した後、乾燥させて、２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノールの２塩酸塩の水和物２．２ｇを得た。水分含量から、０．９２水和物（ｎ＝０．９２）であることが分かった。純度：９７．２％（ＬＣ面積百分率値）。含量：９６．５重量％（０．９２水和物として）。収率：９５％。
【００４１】
水分含量（カール・フィッシャー法）：５．２％
塩素含量（元素分析法）：２３．０％
【００４２】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータ（δ／ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
９．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，５．５Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，８．２Ｈｚ），７．５−７．７（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，３Ｈ），５．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，８．５Ｈｚ），４．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ）
【００４３】
参考例２
（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド０．９６ｇ、テトラヒドロフラン５ｍＬおよび水素化ホウ素ナトリウム０．４７ｇの混合物に、内温５〜１０℃で三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体２．３ｇを２８分かけて滴下した後、内温５０℃に昇温し、同温度で３時間攪拌、反応させた。その後、内温４０℃まで冷却し、同温度で７．８重量％塩酸３．９ｇを１０分かけて滴下した。その後、内温５０℃に昇温し、同温度で１時間攪拌、保持した後、酢酸エチル５ｍＬを加え、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液２．５ｇを加えてｐＨ６．５に調整した。内温５５℃に昇温した後、分液処理し、有機層と水層を得た。水層は酢酸エチル３ｍＬでさらに２回抽出処理し、得られた酢酸エチル層を先に得た有機層と合一した。合一後の有機層を濃縮処理し、得られた濃縮残渣にテトラヒドロフラン２０ｍＬを加えてさらに濃縮処理し、（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール０．６７ｇを含む有機層５．０ｇを得た。収率：７３％
【００４４】
実施例２
前記参考例２で得た（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール０．６７ｇを含む濃縮残渣５．０ｇに、テトラヒドロフラン５ｇおよびメタノール０．２ｇを加え、（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノールを含む溶液を調製した。該溶液のうちの２．０ｇを、３５重量％塩酸０．６９ｇとテトラヒドロフラン８ｍＬとの混合溶液中に、内温０〜５℃で１５分かけて滴下した後、種晶を加え、同温度で３０分保持した。これに、先に調製した（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノールを含む溶液の残りの８．２ｇを１時間かけて滴下した後、内温０〜５℃で１時間攪拌、保持し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶をテトラヒドロフランで洗浄した後、乾燥させて、（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノールの２塩酸塩の水和物０．９０ｇを得た。水分含量から、１．１水和物（ｎ＝１．１）であることが分かった。純度：９８．４％（ＬＣ面積百分率値）。含量：９８．６重量％（１．１水和物として）。収率：９６％。
【００４５】
水分含量（カール・フィッシャー法）：６．０％
光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィー法）：１００％ｅｅ
【００４６】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータ（δ／ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
９．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，５．６Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，８．１Ｈｚ），７．５−７．７（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，３Ｈ），５．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，８．５Ｈｚ），４．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ）
【００４７】
参考例３
水分吸脱着測定装置（ＨＩＤＥＮ  ＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬ社製  ＩＧＡｓｏｒｐ）を用いて、前記実施例２で得られた（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノールの２塩酸塩の１．１水和物（ｎ＝１．１）３３．５ｍｇを、温度２５℃で相対湿度５％から相対湿度９５％まで１２時間以上かけて段階的に加湿した。さらに、同温度で相対湿度９５％から相対湿度０％まで３０時間以上かけて段階的に除湿した。測定後の試料重量は３３．５ｍｇであり、測定前の試料重量に対する吸湿量は０重量％であった。加湿および除湿の間の試料の重量変化を経時的に記録した結果を図１に示した。図１から、（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノールの２塩酸塩の水和物は不可逆的な吸湿性に乏しいことが分かる。
【００４８】
参考例４
（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド１ｇ、テトラヒドロフラン２２．５ｍＬおよび水素化ホウ素ナトリウム０．７５ｇの混合物に、内温２２℃で三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体３．５ｇを滴下し、内温６０℃に昇温、同温度で４時間１０分攪拌、反応させた。その後、内温５０℃まで冷却し、同温度で１０重量％塩化水素／メタノール溶液１４ｍＬを２３分かけて滴下した。その後、内温５８℃に昇温、同温度で１５分攪拌、保持した後、内温１℃まで冷却し、同温度で５０分攪拌、保持した。不溶分を濾別した後、水４５ｇおよび酢酸エチル３５ｍＬを加え、内温５０℃に昇温し、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液９．５ｇを加え、ｐＨ９．５に調整後、分液処理し、有機層と水層を得た。水層は酢酸エチルで再度２回抽出処理し、得られた酢酸エチル層を先に得た有機層と合一した。合一した有機層を、内温５０℃で飽和食塩水で洗浄処理した後、濃縮処理し、濃縮残渣０．８９ｇを得た。濃縮残渣に、メタノール４ｇを加えた後、還流させた後、内温２１℃まで冷却した。その後、塩化水素／ジエチルエーテル溶液（塩化水素濃度：１ｍｏｌ／Ｌ）１ｍＬを加え、種晶を加えた後、さらに塩化水素／ジエチルエーテル溶液（塩化水素濃度：１ｍｏｌ／Ｌ）７ｍＬを滴下した。同温度で５分攪拌、保持し、テトラヒドロフラン１２ｍＬを滴下した後、内温２℃まで冷却した。同温度で１時間攪拌、保持した後、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥させ、（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノールの２塩酸塩０．９ｇを得た。
【００４９】
比較例１
前記参考例４と同様に実施して得られた（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノールの２塩酸塩３３．１ｍｇを、水分吸脱着測定装置（ＨＩＤＥＮ  ＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬ社製  ＩＧＡｓｏｒｐ）を用いて、温度２５℃で相対湿度５％から相対湿度９５％まで１２時間以上かけて段階的に加湿した。さらに、同温度で相対湿度９５％から相対湿度０％まで３０時間以上かけて段階的に除湿した。測定後の試料重量は３４．５ｍｇであり、測定前の試料重量に対する吸湿量は４．２重量％であった。加湿および除湿の間の試料の重量変化を経時的に記録した結果を図２に示した。図２から、（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノールの２塩酸塩は不可逆的な吸湿性を示すことが分かる。
【００５０】
参考例５
前記実施例２と同様に実施して得られた（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノールの２塩酸塩の０．９９水和物（ｎ＝０．９９）３７ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ｇ、テトラヒドロフラン３５ｇおよびトリエチルアミン２４ｇの混合物を２５℃で３０分攪拌した後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物１．８ｇ、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩２７ｇおよびテトラヒドロフラン１５８ｇを加えた。この混合物に内温２５〜２７℃で（７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸３６ｇおよびテトラヒドロフラン９０ｇの混合溶液を５０分かけて滴下し、同温度で２０時間１０分攪拌、反応させた。その後、内温２４℃で酢酸エチル２６４ｇおよび１０重量％食塩水１３２ｇを加え、攪拌、分液処理し、有機層を５重量％食塩水１３２ｇおよび２０重量％食塩水１３２ｇの順に攪拌、分液処理した後、酢酸エチルを加え、濃縮処理し、有機層２８１ｇを得た。得られた有機層に酢酸エチル１０４ｇを加え、内温４６℃まで昇温し、種晶を加え、同温度で３０分攪拌した後、内温１℃まで冷却した。この混合物に、内温１〜２５℃で、ｎ−ヘプタン３０２ｇを３時間５９分かけて滴下し、内温２５℃で４５分攪拌した後、内温０℃まで２時間３０分かけて冷却、同温度で１時間攪拌した。析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥させ、Ｎ−ベンジル−２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル］アセトアミド５１．３ｇ（純分）を得た。収率：９０％
【００５１】
水素化リチウムアルミニウム９．４ｇおよびテトラヒドロフラン１４４ｇの懸濁液を内温１０℃に冷却し、これに前記と同様にして得られたＮ−ベンジル−２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル］アセトアミド２４ｇおよびテトラヒドロフラン８８ｇの混合溶液を同温度で１時間３８分かけて滴下し、同温度で５時間４５分攪拌、反応させた。その後、内温０℃まで冷却した。冷却後の反応混合物を、酢酸エチル６５ｇ中に、内温−１４〜−１℃で１時間２０分かけて滴下した。その後、内温４０℃まで昇温、同温度で１時間攪拌した。これに、内温２５℃で硫酸ナトリウム７８ｇおよび水７１ｇを加えて攪拌した後、不溶分を濾別した。得られた濾液に、内温４０℃で、トルエン２３４ｇ、水６８ｇおよび３５重量％塩酸２７ｇを加えた後、分液処理し、有機層と水層を得た。有機層はさらに３．６重量％塩酸２７ｇで抽出処理し、得られた水層を先に得た水層と合一した。合一後の水層に、トルエン１７５ｇおよびテトラヒドロフラン１８０ｇを加え、内温４０℃で１５重量％水酸化ナトリウム水溶液７４ｇを滴下してｐＨ６．８に調整した後、分液処理し、有機層と水層を得た。水層をさらにトルエン７０ｇで抽出処理し、得られたトルエン層を先に得た有機層と合一した。合一した有機層を２６１ｇとなるまで濃縮処理した。濃縮残液に、活性炭２．７ｇを加え、内温６５℃に昇温した。これに、ｎ−ヘプタン１４８ｇを加えた後、同温度で不溶物を濾別し、不溶物はトルエン１５．１ｇおよびｎ−ヘプタン１１．９ｇの混合液で洗浄した。得られた濾液および洗液を内温５０℃まで冷却し、種晶を加え、同温度で１時間１５分攪拌した。さらに、内温０℃まで２０時間１５分かけて冷却し、同温度でｎ−ヘプタン７４ｇを１時間３０分かけて滴下した。さらに、同温度で２時間攪拌、保持し、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥させ、（１Ｒ）−２−（ベンジル｛２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝アミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノール１８．３ｇ（純分）を得た。収率：７８％
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】参考例３の（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノールの２塩酸塩の水和物の重量の経時変化を表わしたグラフである。
【図２】比較例１の（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノールの２塩酸塩の重量の経時変化を表わしたグラフである。
【図１】
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【図２】
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