(57)【要約】【課題】  イミダゾピラン誘導体の新規製造法を提供すること。【解決手段】  ジニトロイミダゾールと、２，３−エポキシ−１−プロパノールを出発物質として用いた、下記式（９）【化１】2006111615.tif 000044（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキル基、アリール基、アリール基置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ハロゲン原子、または水素原子を意味する。）で表わされるイミダゾピラン誘導体の5つの工程からなる新規製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2006111615.tif 000012
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、アリール基、アリール基置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ハロゲン原子、または水素原子を意味する。）
で表されるジニトロイミダゾールと、下記式（２）
【化２】
2006111615.tif 000013
で表される２，３−エポキシ−１−プロパノールとを、フッ化物塩の存在下、反応させ、下記式（３）
【化３】
2006111615.tif 000014
（式中、Ｒ１は、上記に同じ。）
で表されるジオール体を得、この化合物と下記式（４）
【化４】
2006111615.tif 000015
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一あるいは異なってＣ１−Ｃ６アルキル基、アリール基、またはアリール基置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基を意味し、そしてＸはハロゲン原子を意味する。）
で表されるシリルハライドを塩基の存在下、反応させ、下記式（５）
【化５】
2006111615.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記に同じ。）
で表される化合物を得、この化合物と下記式（６）
【化６】
2006111615.tif 000017
（式中、Ｒ５は、アリール基またはアリール置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル基を意味し、そしてＹは水酸基、ハロゲン原子またはカルボン酸エステル残基を意味する。）
で表される化合物を反応させ、下記式（７）
【化７】
2006111615.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に同じ。）
で表される化合物を得、この化合物を脱シリル化および環化し、下記式（８）
【化８】
2006111615.tif 000019
（式中、Ｒ１およびＲ５は、上記に同じ。）
で表される化合物を得、ついでこの化合物を金属触媒の存在下、脱保護することを特徴とする下記式（９）
【化９】
2006111615.tif 000020
（式中、Ｒ１は、上記に同じ。）
で表されるイミダゾピラン誘導体の製造法。
【請求項２】
下記式（１）
【化１０】
2006111615.tif 000021
（式中、Ｒ１は、上記に同じ。）
で表されるジニトロイミダゾールと、下記式（２）
【化１１】
2006111615.tif 000022
で表される２，３−エポキシ−１−プロパノールとを、フッ化物塩の存在下、反応させ、
下記式（３）
【化１２】
2006111615.tif 000023
（式中、Ｒ１は、上記に同じ。）
で表されるジオール体を得、ついでこの化合物と下記式（４）
【化１３】
2006111615.tif 000024
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、上記に同じ。）
で表されるシリルハライドを塩基の存在下、反応させることを特徴とする、下記式（５）
【化１４】
2006111615.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記に同じ。）
で表されるシロキシアルコール誘導体の製造法。
【請求項３】
無溶媒下、ジニトロイミダゾール（１）と、２，３−エポキシ−１−プロパノール（２）とをフッ化物塩の存在下反応を行うことを特徴とする請求項１または２記載の化合物の製造法。
【請求項４】
下記式（５）
【化１５】
2006111615.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記に同じ。）
で表される化合物と、下記式（６）
【化１６】
2006111615.tif 000027
（式中、Ｒ５およびＹは、上記に同じ。）
で表される化合物を反応させることを特徴とする、下記式（７）
【化１７】
2006111615.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に同じ。）
で表されるジニトロイミダゾール誘導体の製造法。
【請求項５】
下記式（５）
【化１８】
2006111615.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記に同じ。）
で表される化合物と、下記式（６）
【化１９】
2006111615.tif 000030
（式中、Ｒ５およびＹは、上記に同じ。）
で表される化合物を反応させ、下記式（７）
【化２０】
2006111615.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に同じ。）
で表される化合物を得、ついでこの化合物を脱シリル化および環化することを特徴とする、下記式（８）
【化２１】
2006111615.tif 000032
（式中、Ｒ１およびＲ５は、上記に同じ。）
で表されるイミダゾピランエステル誘導体の製造法。
【請求項６】
下記式（５）
【化２２】
2006111615.tif 000033
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記に同じ。）
で表される化合物と、下記式（６）
【化２３】
2006111615.tif 000034
（式中、Ｒ５およびＹは、上記に同じ。）
で表される化合物を反応させ、下記式（７）
【化２４】
2006111615.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に同じ。）
で表される化合物を得、この化合物を脱シリル化および環化し、下記式（８）
【化２５】
2006111615.tif 000036
（式中、Ｒ１およびＲ５は、上記に同じ。）
で表される化合物を得、ついでこの化合物を金属触媒の存在下、脱保護することを特徴とする下記式（９）
【化２６】
2006111615.tif 000037
（式中、Ｒ１は、上記に同じ。）
で表されるイミダゾピラン誘導体の製造法。
【請求項７】
下記式（７）
【化２７】
2006111615.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に同じ。）
で表される化合物を脱シリル化および環化させることを特徴とする、下記式（８）
【化２８】
2006111615.tif 000039
（式中、Ｒ１およびＲ５は、上記に同じ。）
で表されるイミダゾピランエステル誘導体の製造法。
【請求項８】
脱シリル化および環化をフッ化物塩の存在下、行うことを特徴とする請求項１、５、６または７記載の化合物の製造法。
【請求項９】
下記式（８）
【化２９】
2006111615.tif 000040
（式中、Ｒ１およびＲ５は、上記に同じ。）
で表される化合物を金属触媒の存在下、脱保護することを特徴とする下記式（９）
【化３０】
2006111615.tif 000041
（式中、Ｒ１は、上記に同じ。）
で表されるイミダゾピラン誘導体の製造法。
【請求項１０】
金属触媒がルイス酸性を有する有機金属触媒であることを特徴とする請求項１、６または９記載の各誘導体の製造法。
【請求項１１】
各反応工程の生成物を単離せずに全行程をワンポットで行うことを特徴とする請求項２、５または６記載の各誘導体の製造法。
【請求項１２】
出発物質として光学活性体を使用し、生成物として光学活性体を得ることを特徴とする請求項１〜１１記載のいずれかの化合物の製造法。
【請求項１３】
下記式（７）
【化３１】
2006111615.tif 000042
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に同じ。）
で表されるジニトロイミダゾール誘導体、またはその光学活性体。
【請求項１４】
下記式（８）
【化３２】
2006111615.tif 000043
（式中、Ｒ１およびＲ５は、上記に同じ。）
で表されるイミダゾピランエステル誘導体、またはその光学活性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾピラン誘導体の製法、その中間体およびその製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（９A）に代表されるイミダゾピラン誘導体は、例えば結核菌に対して抗菌活性を有する化合物であるＰＡ−８２４の合成中間体として有用な化合物である。
【化１】
2006111615.tif 000002
【０００３】
従来、イミダゾピラン誘導体を製造するには、下記の（スキーム１）に示された方法が報告されている（特許文献１参照）。この方法は、原料としてグリシドール−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを用い、２，４−ジニトロイミダゾールを反応させ、得られたシロキシアルコールの水酸基をジヒドロピランで保護し、得られたテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル体を脱シリル化すると同時に環化してイミダゾピラン骨格を形成し、最後にＴＨＰ基を脱離させるものである。
【特許文献１】特表平１１−５０８２７０号公報（スキーム１）
【化２】
2006111615.tif 000003
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、この方法はグリシドール（Ａ）から一旦グリシドール−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（Ｂ）を合成・単離精製した後、ジニトロイミダゾールと反応させなければならず、操作が煩雑であるのみならず、化合物（Ａ）から化合物（Ｃ）の収率は５０％弱と低く、また、化合物（Ｃ）から化合物（Ｆ）の収率も４６％と低いという問題点がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記問題点を解決すべく種々検討した結果、２，３−エポキシ−１−プロパノール（グリシドール）とジニトロイミダゾールとを出発物質として、イミダゾピラン誘導体をより効率よく合成できる方法を見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は下記に示すイミダゾピラン誘導体の製法に関する。本発明は、また、下記に示すその中間体並びにその中間体の製法にも関する。
【０００６】
本発明に係るイミダゾピラン誘導体の製造行程は下記（スキーム２）のごとく図示される。
（スキーム２）
【化３】
2006111615.tif 000004
【０００７】
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、アリール基、アリール基置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ハロゲン原子、または水素原子を意味し、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ同一あるいは異なってＣ１−Ｃ６アルキル基、アリール基、またはアリール基置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基を意味し、Ｒ５は、アリール基またはアリール基置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル基を意味し、Ｘは、ハロゲン原子を意味し、そしてＹは、水酸基、ハロゲン原子またはカルボン酸エステル残基を意味する。）
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、従来法に比べ、収率よくイミダゾピラン誘導体製造することが可能になった。
また、本発明によれば［Ｉ］から［ＩＩ］の行程、［ＩＩＩ］から［Ｖ］への行程をそれぞれワンポット法で行うことができ、各工程の反応を段階的に行うことに比べ、一層操作が簡便であるだけでなく、格段に収率を向上させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
上記製造行程に沿って、工程ごとに以下に詳説する。
（第I工程）
まず、一般式（１）で表わされるジニトロイミダゾールと、式（２）で表わされる２，３−エポキシ−１−プロパノール（グリシドール）とをフッ化物塩の存在下、反応させることにより、一般式（３）で表されるジオール体を得ることができる。
【００１０】
式（１）の化合物のＲ１は、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、クロル原子、ブロム原子、水素原子が好ましく挙げられ、特に水素原子が好ましい。例えば、化合物（１）が４−ジニトロイミダゾールの場合には、市販の４−ニトロイミダゾールを発煙硝酸等のニトロ化剤でニトロ化することで容易に得ることができる。
一方、式（２）の化合物は、３−クロロ−１，２−プロパンジオールを塩基で処理することで容易に得ることができる。
フッ化物塩は、フッ素のアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩が例示される。フッ化セシウムが最も好ましい。例えばフッ化セシウムを使用する場合の使用量は０．０１〜０．５当量が好ましく、特に好ましくは、０．０５〜０．３当量である。
【００１１】
また、溶媒を適宜使用することができるが、無溶媒で反応させるのが好ましい。
反応温度は−１０〜５０℃が好ましく、特に好ましくは１０〜３５℃である。また、反応圧力は、常圧〜１ＭＰａまででよく、従って常圧であっても問題無く反応は進行する。反応時間は原料が消失するまでであるが、通常は３時間〜２４時間である。
得られる化合物（３）は、次の反応にそのまま用いられるが、反応後、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製方法により単離することも可能である。
【００１２】
（第II工程）
次いで、式（３）のジオール体に対して、塩基の存在下、一般式（４）で表わされるシリルハライドを反応させ、シリルエーテル化することにより、一般式（５）で表わされるシロキシアルコール誘導体を得ることができる。
【００１３】
式（４）の化合物としては、具体的には、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、同一あるいは異なってメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基などである化合物が挙げられ、特にメチル基、エチル基、イソプロピル基、フェニル基である化合物が好ましい。また、シリルハライド（４）、特に好ましくはシリルクロライドの使用量は、１当量以上であれば特に問題ないが、反応性や後処理のし易さから１．１〜１．８当量が好ましい。
【００１４】
使用する塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、イミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデック−７−エン（ＤＢＵ）等のアミン類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の水酸化物などが挙げられ、その中でもイミダゾールが好ましい。塩基の使用量は１当量以上であれば問題ないが、特に好ましくは２〜５当量である。
さらに、助触媒を共存させてよく、その例として、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンが挙げられ、その使用量は１モル％〜２０モル％である。
【００１５】
さらに、反応は化合物（３）を溶媒で希釈して行うのが好ましい。使用可能な溶媒としては、該（３）および（４）の化合物を溶解し、かつ、反応しない溶媒であれば特に限定されず、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好ましく、特にアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましく用いることができる。
本工程の反応温度は、０℃以上であればよく、特に好ましくは２０〜４０℃である。
得られる化合物（５）は、反応後、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製方法により単離することができる。
【００１６】
（第III工程）
次いで、式（５）の化合物と一般式（６）で表される化合物を反応させ、アシル化することにより、一般式（７）で表されるジニトロイミダゾール誘導体が得られる。
【００１７】
式（６）の化合物の具体例としては、カルボン酸、カルボン酸ハライド、カルボン酸エステルが挙げられる。Ｒ５が、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、例えばフェニル基、およびＣ６−Ｃ１０アリール基置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、例えば２−フェニルエテニル基などが好ましい。これらの使用量は１当量以上であればよいが、好ましくは１．１〜１．８当量である。
【００１８】
反応には溶媒を使用してよく、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒を好ましく使用することができ、加えて、化合物（６）がカルボン酸ハライド、特にカルボン酸クロリドの場合にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のアミン類も使用でき、ピリジンが好ましく使用される。化合物（６）がカルボン酸の場合には特にジクロロメタン、テトラヒドロフランの溶媒が好ましく使用される。
【００１９】
化合物（６）がカルボン酸の場合、縮合剤が好ましく使用される。縮合剤としては、カルボジイミド系の化合物が好ましく、特に好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミドである。また、その際に塩基を併用してもよく、使用可能な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、ＤＢＵ等のアミン類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の水酸化物などが挙げられ、その中でも特に４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンが好ましい。
【００２０】
一方、化合物（６）がカルボン酸ハライド、特にカルボン酸クロリドの場合、塩基が好ましく使用される。使用する塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、ＤＢＵ等のアミン類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の水酸化物などが挙げられ、その中でも特にピリジンが好ましい。この場合、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のアミン類は溶媒を兼ねることができる。
【００２１】
反応温度は、化合物（６）がカルボン酸の場合で０℃以上が好ましく、特に好ましくは２０〜４０℃であり、一方、化合物（６）がカルボン酸ハライド、特にカルボン酸クロリドの場合は−２０〜２０℃が好ましく、特に好ましくは−５〜１０℃である。
得られる化合物（７）は、次の反応にそのまま用いられるが、反応後、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製方法により単離することができる。
【００２２】
ジニトロイミダゾール誘導体（７）は、文献未載の化合物である。Ｒ１＝水素で、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝メチル基またはＲ２＝Ｒ３＝メチル基かつＲ４＝ｔ−ブチル基で、Ｒ５＝フェニル基または２−フェニルエテニル基であるジニトロイミダゾール誘導体が好ましい。
【００２３】
（第IV工程）
次いで、式（７）の化合物に、脱シリル化剤を作用させ、脱シリル化および環化させることにより、一般式（８）で表されるイミダゾピランエステル誘導体を得ることができる。脱シリル化剤を作用させることで化合物（７）のシリル基が外れてフリーの水酸基が発生し、それに引続き、該水酸基がニトロ基の直結した炭素原子を攻撃することで環化反応が生じて化合物（８）が生成する。
【００２４】
脱シリル化剤としては、シリル基を外すことができるものであれば特に限定されないが、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素・ピリジン錯体、フッ化セシウム等のフッ化物等が用いられ、その中で好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドである。脱シリル化剤の使用量は、基質の化合物（７）に対して１当量以上であれば問題ないが、より好ましくは１．１〜２当量である。
【００２５】
使用できる溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好ましく、特にテトラヒドロフランが好ましい。
本脱シリル化反応を行う際の反応温度は、０℃以上が好ましく、特に好ましくは２０〜１００℃である。
得られる化合物（８）は、そのまま次の反応に用いられるが、反応後、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製方法により単離することができる。
【００２６】
イミダゾピランエステル誘導体（８）も文献未載の化合物である。Ｒ１＝水素で、Ｒ５＝フェニル基または２−フェニルエテニル基であるイミダゾピランエステル誘導体が好ましい。
【００２７】
（第V工程）
最後に、式（８）の化合物に、金属触媒の存在下、アルコールの保護基を脱保護することで、一般式（９）で表されるイミダゾピラン誘導体を得ることができる。
【００２８】
使用できる金属触媒は、ルイス酸性を有する有機金属触媒が好ましく、中でも好ましいのはチタン系、スズ系の触媒であり、さらに好ましくはチタンアルコキシドに属するチタンテトライソプロポキシド、およびビス（ジブチルクロロチン）オキシドである。金属触媒の添加量は、０．００５〜１．０当量であり、好ましくは０．０１〜０．7当量である。
【００２９】
使用可能な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好ましく、中でもアルコール類が好ましく、特にメタノールが好ましい。
反応温度は、０℃以上が好ましく、特に好ましくは４０〜１００℃で、メタノールの還流温度が最良である。
得られる化合物（９）は、反応後、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製方法により単離することができる。
【００３０】
（ワンポット法）
本発明の２，３−エポキシ−１−プロパノール（２）とジニトロイミダゾール（１）とを出発物質として、イミダゾピラン誘導体（９）あるいはその中間体を製造する方法においては、必ずしも反応工程毎に生成物を単離精製することを要しない。
即ち、第I工程と第II工程はワンポットで行うことができ、第I工程の生成物を単離精製することなくそのまま連続的に第II工程を行うことができる。
また、第III工程〜第Ｖ工程をワンポットで行うことができ、第III工程の生成物を単離精製することなくそのまま連続的に第IＶ工程を行うことができ、そして、次いで第IV工程の生成物を単離精製することなくそのまま連続的に第V工程を行うことができる。
【００３１】
本発明は、化合物（７）及び（８）にも関する。本発明はまた、化合物（１）と（２）を原料とする化合物（５）の製造法、化合物（５）を原料とする化合物（７）、（８）および（９）の製造法、化合物（７）を原料とする化合物（８）の製造法、並びに化合物（８）を原料とする化合物（９）の製造法にも関する。
（光学活性体）
本発明の製造方法で得られる中間生成物（３）〜（８）、および最終生成物（９）は、使用する化合物（２）に由来する不斉炭素を有することからその光学活性体が存在する。ジニトロイミダゾール誘導体（７）、該イミダゾピランエステル誘導体（８）、およびイミダゾピラン誘導体（９）の光学活性体は、光学活性２，３−エポキシ−１−プロパノール（２）を原料として用いることにより、その不斉が維持された光学活性体を得ることができる。
【実施例】
【００３２】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３３】
［実施例１］
化合物（５ａ）の合成
【化４】
2006111615.tif 000005
フッ化セシウム（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を反応器に入れ、アルゴン雰囲気下、フレームドライを行った。続いて２，４−ジニトロイミダゾール（１５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を入れ、グリシドール（０．０６６ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１２時間攪拌した。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で反応が完結したのを確認後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを入れ、ジオール体を完全に溶かした。さらにイミダゾール（２０４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。そこへｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３０１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えて１２時間攪拌した。
ＴＬＣで反応が完結したのを確認後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）でクエンチした。塩をセライトで濾去し、濾液を酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を水（１０ｍｌ）飽和食塩水（１０ｍｌ）の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エバポレーターで減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／７）で精製し、化合物（５ａ）が５８％の収率で得られた。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 0.03 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), 3.48 (dd, J=10.6Hz, 6.7Hz, 1H), 3.60 (dd, J=10.5Hz, 4.9Hz,1H), 3.91 (m, 1H), 4.33 (dd, J=13.7Hz, 8.85Hz,1H), 4.72 (dd, J=13.6Hz, 3.05Hz, 1H).
【００３４】
[実施例２]
化合物（７ａ）の合成−１
【化５】
2006111615.tif 000006
アルゴン雰囲気下、反応器をフレームドライした。化合物（５ａ）（３４６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、安息香酸（１４７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２４．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を入れ、続いて塩化メチレン（５ｍｌ）を加えて完全に均一系にした。さらにジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（０．８４ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２０時間攪拌した。
ＴＬＣで反応が完結したのを確認後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレーターで減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／７）で精製し、化合物（７ａ）が８６％の収率で得られた。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ-0.06 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 3.95 (s, 2H), 4.79-4.97 (m, 2H), 5.45 (m, 1H), 7.48-7.67 (m, 3H), 8.87 (s, 1H).
【００３５】
[実施例３]
化合物（７ａ）の合成−２
アルゴン雰囲気下、反応器をフレームドライした。化合物（５ａ）（３４６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（０．１７４ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）を入れ、０℃でピリジン（５ｍｌ）を滴下し、室温で１５時間攪拌した。
ＴＬＣで反応が完結したのを確認後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレーターで減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／７）で精製し、化合物（７ａ）が７７％の収率で得られた。
【００３６】
[実施例４]
化合物（７ｂ）の合成−１
【化６】
2006111615.tif 000007
安息香酸の代わりに桂皮酸を用いた以外は実施例２と同様の操作を行い、化合物（７ｂ）が８６％の収率で得られた。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 0.05 (s, 6H), 0.79 (s, 9H), 3.85 (d, J=4.38Hz, 1H), 4.85 (d, J=14.5Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.47 (d, J=16.1Hz, 1H), 7.39 (t, J=3.11Hz, 3H), 7.54-7.63 (m, 3H), 8.79 (s, 1H).
【００３７】
[実施例５]
化合物（７ｂ）の合成−２
塩化ベンゾイルの代わりに桂皮酸クロリドを用いた以外は実施例３と同様の操作を行い、化合物（７ｂ）が７３％の収率で得られた。
【００３８】
[実施例６]
化合物（８ａ）の合成−１
【化７】
2006111615.tif 000008
アルゴン雰囲気下、反応器をフレームドライした。化合物（７ａ）（４５０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を入れ、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を加えて完全に均一系にした。続いて０℃にしてテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）のテトラヒドロフラン１Ｍ溶液（１．５ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、その後室温で３時間攪拌した。
ＴＬＣで反応が完結したのを確認後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレーターで減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝８／２）で精製し、化合物（８ａ）が６５％の収率で得られた。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 4.47 (dd, J=10.3Hz, 8.61Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 5.73 (s, 1H), 7.58 (t, J=4.29Hz, 2H), 7.73 (t, J=4.39Hz, 1H), 7.96 (d, J=4.56Hz, 2H), 8.14 (s, 1H).
【００３９】
[実施例７]
化合物（８ｂ）の合成−１
【化８】
2006111615.tif 000009
原料として化合物（７ａ）の代わりに化合物（７ｂ）を用いた以外は実施例６と同様の操作を行い、化合物（８ｂ）が６５％の収率で得られた。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 4.31 (d, J=13.9Hz, 2H), 4.44 (d, J=5.74Hz, 2H), 5.55 (s, 1H), 6.71 (d, J=15.9Hz, 1H), 7.42 (t, J=2.48Hz, 1H), 7.67-7.76 (m, 3H), 8.10 (s, 1H).
【００４０】
[実施例８]
化合物（８ｂ）の合成−２
アルゴン雰囲気下、反応器をフレームドライした。化合物（５ａ）（３４６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、桂皮酸（１７９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４．４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を入れた。続いて塩化メチレン（５ｍｌ）を加えて完全に均一とし、さらにＤＣＣ（０．８４ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２０時間攪拌した。
ＴＬＣで反応が完結したのを確認後、０℃にしてＴＢＡＦのテトラヒドロフラン１Ｍ溶液（１．５ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、その後室温で３時間攪拌した。
ＴＬＣで反応が完結したのを確認後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、反応混合物をエバポレーターで減圧濃縮した。酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレーターで減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝８／２）で精製し、化合物（８ｂ）が５７％の収率で得られた。
【００４１】
[実施例９]
化合物（８ｂ）の合成−３
アルゴン雰囲気下で反応器をフレームドライした。化合物（５ａ）（３４６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、桂皮酸（１７９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４．４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を入れ、続いてテトラヒドロフラン（２ｍｌ）を加えて完全に均一系にした。さらにＤＣＣを滴下し、室温で５時間攪拌した。
ＴＬＣで反応が完結したのを確認後、テトラヒドロフラン（１．７ｍｌ）を加え、０℃にしてＴＢＡＦのテトラヒドロフラン１Ｍ溶液（１．５ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、その後室温で１３時間攪拌した。
ＴＬＣで反応が完結したのを確認後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、反応混合物をエバポレーターで減圧濃縮した。酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレーターで減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝８／２）で精製し、化合物（８ｂ）が６８％の収率で得られた。
【００４２】
[実施例１０]
化合物（９ａ）の合成−１
【化９】
2006111615.tif 000010
アルゴン雰囲気下、反応器をフレームドライした。化合物（８ｂ）（３１５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、チタンテトライソプロポキシド（２７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール（４０ｍｌ）を加えて加熱し、１２時間還流した。
ＴＬＣで反応が完結したのを確認後、チタンテトライソプロポキシドを除去するため、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて吸引濾過を行った。続いてエバポレーターで減圧濃縮すると固体の混合物が得られた。次に、吸引濾過を行って、濾紙上に残った固体をクロロホルムで洗浄すると化合物（９ａ）が収率９３％で得られた。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.97 (dt, J=13.1Hz, 2.4Hz, 1H), 4.20 (dd, J=13.1Hz, 3.3Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.32 (dt, J=11.6Hz, 2.7Hz, 1H), 4.42 (d, J=11.9Hz, 1H), 5.67 (d, J=3.3Hz, 1H), 8.01 (s, 1H)
【００４３】
[実施例１１]
化合物（９ａ）の合成−２
チタンテトライソプロポキシドの代わりにビス（ジブチルクロロチン）オキシド（２７６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を使用した以外は実施例１０と同様の操作により、化合物（９ａ）を収率７７％で得た。
【００４４】
[実施例１２]
化合物（９ａ）の合成−３
アルゴン雰囲気下で反応器をフレームドライした。化合物（５ａ）（３４６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、桂皮酸（１７９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４．４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を入れ、続いてテトラヒドロフラン（２ｍｌ）を加えて完全に均一系にした。さらにＤＣＣを滴下し、室温で５時間攪拌した。
ＴＬＣで反応が完結したのを確認後、テトラヒドロフラン（１．７ｍｌ）を加え、０℃にしてＴＢＡＦのテトラヒドロフラン１Ｍ溶液（１．５ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、その後室温で１３時間攪拌した。
ＴＬＣで反応が完結したのを確認後、チタンテトラヒドロイソプロポキシド（２．８４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）およびメタノール（７ｍｌ）を加えて加熱し、１６時間還流した。
ＴＬＣで反応が完結したのを確認後、チタンテトライソプロポキシドを除去するため、シリカゲルクロマトグラフィーを用いてメタノールで吸引濾過を行った。続いてエバポレーターで減圧濃縮した。
反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝９／１）で精製し、エバポレーターで減圧濃縮すると、個体の混合物が得られた。次に吸引濾過を行って濾紙上に残った固体をクロロホルムで洗浄すると、化合物（９ａ）が６４％の収率で得られた。
【００４５】
[実施例１３]
2006111615.tif 000011
化合物（９ａ）の合成−４
アルゴン雰囲気下で反応器をフレームドライした。ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基をトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）基に換えて、実施例１および２と同様にして合成した光学活性化合物（７ｃ）（１．０３７ｇ，２ｍｍｏｌ，９８％ｅｅ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加え、０℃にしてＴＢＡＦのテトラヒドロフラン１Ｍ溶液（２．２ｍｌ，２．２ｍｍｏｌ）を滴下し、その後室温で１時間攪拌した。
ＴＬＣで反応が完結したのを確認後、チタンテトラヒドロイソプロポキシド（５．７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびメタノール（８０ｍｌ）を加えて加熱し、１９時間還流した。
ＴＬＣで反応が完結したのを確認後、エバポレーターで減圧濃縮した。
反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、エバポレーターで減圧濃縮し、メタノールで結晶化すると、化合物（９ａ）が８６％の収率で得られた。
得られた化合物（９ａ）の水酸基をアセチル化し、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、溶離液：イソプロピルアルコール／ヘキサン＝８／２、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ）で分析すると、保持時間１２．７分にＳ体のピークのみが観測された（Ｒ体の保持時間は、１４．７分）。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明は、イミダゾピラン誘導体を基にした医薬品工業分野、例えば結核菌に対して抗菌活性を有する化合物であるＰＡ−８２４の価値ある合成中間体の製造法として利用することができる。