(57)【要約】【課題】  塩化水素、臭化水素、二硫化硫黄等の有害な酸性ガスを副生させることなく、簡便な操作で、安全に、安価な原材料を用いて、副生物等の不純物が少なく高い反応率にて活性メチレン化合物をハロゲン化する方法を提供することにある。【解決手段】  水または有機溶媒中で過酸化水素の存在下、金属ハロゲン化物またはハロゲン化アンモニウムを用いることにより、活性メチレン化合物をハロゲン化することを特徴とする活性メチレン化合物のハロゲン化方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水または有機溶媒中で過酸化水素の存在下、金属ハロゲン化物またはハロゲン化アンモニウムを用いて、活性メチレン化合物をハロゲン化する活性メチレン化合物のハロゲン化方法。
【請求項２】
酸を共存させることを特徴とする請求項１記載の活性メチレン化合物のハロゲン化方法。
【請求項３】
前記金属ハロゲン化物またはハロゲン化アンモニウムが、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化アンモニウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化アンモニウムからなる群より選ばれることを特徴とする請求項１または２に記載の活性メチレン化合物のハロゲン化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性メチレン化合物の新規なハロゲン化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
構造中に活性メチレン基を有する化合物、いわゆる活性メチレン化合物は、医薬、農薬、写真材料、染料、顔料、またその他にも、これらの中間化合物として極めて有用である。また、これら活性メチレン化合物のハロゲン化物も種々の置換反応等の反応中間物として重要である。活性メチレン化合物（活性メチン化合物を含む、以下同じ。）のハロゲン化には塩素、臭素、塩化スルフリルなどのハロゲン化剤が古くから用いられており公知である（非特許文献１，２，３）。
【０００３】
また、活性メチレン化合物をブロム化する具体例として、ハロゲン系溶媒またはエステル系溶媒へ活性メチレン化合物を溶解し、同一溶媒で希釈した臭素を添加しブロム化する方法が開示されている（特許文献１）。
【０００４】
また、１，３−ジハロゲノ−５，５−ジメチルヒダントインあるいはＮ−ハロゲノスクシンイミドを用いて活性メチレン化合物をブロム化あるいはクロル化する方法が開示されている（特許文献２，３）。
【０００５】
更に有機溶媒中へ活性メチレン化合物を溶解し、塩酸または臭化水素酸を混合したところへ過酸化水素水を添加してブロム化またはクロル化する方法が開示されている（特許文献４）。
【０００６】
また、活性メチレン化合物をジエチルエーテル中、テトラヒドロフラン中、あるいはジエチルエーテルとテトラヒドロフランの混合溶媒中で、過酸化水素と臭化マグネシウムのジエチルエーテル錯体を用いてブロム化する方法についても開示されている（非特許文献４）。
【０００７】
しかしながら、これらの方法は有用であるものの、それぞれに特有の問題（欠点）があり、製造スケールが大きくなるにつれこれらの問題に対する注意がより必要となってくる。
【０００８】
例えば非特許文献１，２，３及び特許文献１の方法では、ハロゲン化と同時に塩化水素、臭化水素、二硫化硫黄等の有毒な酸性ガスが副生するという欠点があった。また、活性メチレン化合物に芳香環やヘテロ環が存在する場合、活性メチレンのみならずそれら環上のプロトンも一部ハロゲン置換されるという問題があった。よって、本来目的とする活性メチレン化合物のハロゲン化物を高純度で得ようとする場合、これらの方法は不利であった。
【０００９】
特許文献２及び３における１，３−ジハロゲノ−５，５−ジメチルヒダントインやＮ−ハロゲノスクシンイミド等のハロゲン化剤は、前記特許文献１の如き塩素や臭素などと比較すれば工業的に取り扱いやすく、酸性ガスの副生も少ない。また、芳香環等へのハロゲン置換が起こりにくいという利点がある。しかしながら、これらハロゲン化剤は、塩素、臭素、また塩化スルフリル等と比較して高価であることや、なおかつ反応活性が低いため反応完結までに長い時間を要するといった欠点があった。更に、反応終了後には使用したハロゲン化剤と等モルの５，５−ジメチルヒダントインやスクシンイミドが副生し、それら有機系の廃棄物処理に負荷がかかるという後処理上の問題があった。
【００１０】
特許文献４では、ハロゲン化剤に塩酸あるいは臭化水素酸を用いている。この方法の利点としては、酸性ガスの発生がない、原料が安価で扱いやすいということが挙げられる。しかしながら、活性メチレンのハロゲン化が完結せず反応率が低いという問題があった。更には、活性メチレン化合物の同一分子中にカルボン酸アミドやカルボン酸エステル等が存在する場合、ハロゲン化剤である塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素と水との作用により、それら部位が酸加水分解されるという致命的欠点があった。目的物である活性メチレン化合物のハロゲン化物を高純度で得ようとする場合、原料である活性メチレン化合物が残存することは好ましくない。加えて、加水分解によりカルボン酸類、アミン類、アルコール類が副生することは非常に不利である。目的とするハロゲン化物の収率が低下するのはもちろんのこと、ハロゲン化物とそれら不純物を分離するには煩雑な精製操作が必要となる。よって、この方法は活性メチレン化合物全般に応用できる方法とは言えず、汎用性の点でも問題が残っていた。
【００１１】
非特許文献４では、ハロゲン化剤に臭化マグネシウムのジエチルエーテル錯体を、酸化剤に過酸化水素、ＭＣＢＰ（ｍ−クロロ安息香酸パーオキサイド）、ＤＢＰ（ジベンゾイルパーオキサイド）等を、反応溶媒にジエチルエーテル、テトラヒドロフランあるいはジエチルエーテルとテトラヒドロフランの混合液を使用している。
【００１２】
この方法によれば、酸性ガスの発生がないという利点がある。しかしながら、用いている反応試剤の調製が煩雑でなおかつ取り扱いにくいという問題があった。更には、反応にエーテル系溶媒を用いなければならないという、致命的な欠点があった。この方法では、反応試剤である過酸化物の作用により反応溶媒が酸化され、エーテル類の過酸化物を生成する可能性が高い。エーテル類の過酸化物は、ある一定濃度に達すると急激な分解反応を起こし爆発する危険性が高いことで知られている。よって、この方法は安全性の面で問題があり、スケールの大きい工業レベルで実施できるものではなかった。
【００１３】
【非特許文献１】Ｏｒｇ．Ｓｙｎｈｔ．，Ｉ，１２８（１９４１）
【非特許文献２】Ｏｒｇ．Ｓｙｎｈｔ．，III，１３２（１９５５）
【非特許文献３】Ｏｒｇ．Ｓｙｎｈｔ．，III，２６７（１９５５）
【特許文献１】特開平８−６００１０号公報
【特許文献２】特開平８−３０１８３０号公報
【特許文献３】特開平９−１８９９８７号公報
【特許文献４】特開２００２−３７１０４８号公報
【非特許文献４】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２４（４），８２０（１９７６）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
よって、本発明が解決しようとする課題は、前記従来技術の欠点を解決することであり、すなわち酸性ガスの副生がなく、簡便、安全、安価でしかも高反応率にて活性メチレン化合物をハロゲン化する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、水または有機溶媒中で過酸化水素の存在下、金属ハロゲン化物とハロゲン化アンモニウムのいずれか一つもしくは両方をハロゲン化剤として用いることで、活性メチレン化合物を高い反応率でハロゲン化できることを見出し、本発明を完成させるに至った。更に、本発明においては、反応系内に酸を共存させることで反応が促進されることを同時に見出した。即ち、本発明は以下の手段により達成されることを見いだした。
【００１６】
（請求項１）
水または有機溶媒中で過酸化水素の存在下、金属ハロゲン化物またはハロゲン化アンモニウムを用いて、活性メチレン化合物をハロゲン化する活性メチレン化合物のハロゲン化方法。
【００１７】
（請求項２）
酸を共存させることを特徴とする請求項１記載の活性メチレン化合物のハロゲン化方法。
【００１８】
（請求項３）
前記金属ハロゲン化物またはハロゲン化アンモニウムが、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化アンモニウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化アンモニウムからなる群より選ばれることを特徴とする請求項１または２に記載の活性メチレン化合物のハロゲン化方法。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の方法により、有毒な酸性ガスの副生なく、安全、安価かつ簡便に活性メチレン化合物をハロゲン化することが可能で、更には、不純物が少なく高純度である活性メチレン化合物のハロゲン化物が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下、本発明を実施するための最良の形態について詳述するが、本発明はこれにより限定されるものではない。
【００２１】
本発明における活性メチレン化合物のハロゲン化方法は、水または有機溶媒中で過酸化水素の存在下、金属ハロゲン化物またはハロゲン化アンモニウムをハロゲン化剤として用いることを特徴とする。
【００２２】
本発明における活性メチレン化合物とは、ニトロ基、カルボニル基、スルホン基、シアノ基、スルフィニル基、イミノ基及びフェニル基等の不飽和官能基と結合した飽和炭化水素を有する化合物をいう。その酸性度いわゆるｐＫａは、４〜１７のものが好ましい。活性メチレン化合物のｐＫａ値は、Ｈｅｒｂｅｒｔ  Ｏ．ＨｏｕｓｅのＭＯＤＥＲＮ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ４２８頁（広川書店）、特開昭５０−１３０４１号、特開昭５６−１５１９３７号等に記載されている。
【００２３】
具体的な活性メチレン化合物としては、ジニトロメタン、ニトロエタン、ニトロメタン等の脂肪族ニトロ化合物、シアノ酢酸メチル、シアノ酢酸エチル、シアノ酢酸アニライド、シアノアセチルクマロン等のシアノ酢酸化合物、マロノニトリル等の脂肪族ジシアノ化合物、アセチルアセトン、ベンゾイルアセトン等のβ−ジケトン化合物、アセト酢酸メチル、ピバロイル酢酸エチル、ベンゾイル酢酸メチル、アセト酢酸アニリド、ピバロイル酢酸アニリド、ベンゾイル酢酸アニリド等のβ−ケト酢酸化合物、マロン酸ジエチル、マロン酸ジフェニル、マロン酸ジアニリド等のジカルボン酸化合物、ピラゾール−５−オン、ピラゾロアゾール等の窒素含有複素環化合物等が挙げられる。
【００２４】
以下、本発明において用いることができる活性メチレン化合物を具体的に例示するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００２５】
【化１】
2006111595.tif 000002
【００２６】
【化２】
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【００２７】
【化３】
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【００２８】
【化４】
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【００２９】
【化５】
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【００３０】
【化６】
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【００３１】
【化７】
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【００３２】
【化８】
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【００３３】
【化９】
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【００３４】
【化１０】
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【００３５】
本発明において用いられる反応溶媒は特に限定されるものではないが、過酸化物を生成し易いエーテル類、カルボン酸類は安全性の観点から溶媒として用いない方が好ましい。好まし溶媒としては、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、ハロゲン系溶媒、アミド系溶媒及び水等を挙げることができる。但し、用いる溶媒は、活性メチレン化合物に対して不活性であることが好ましい。例示した有機溶媒は、任意の組み合わせによる混合系でも用いることができる。また、有機溶媒と水との２成分系、あるいは３成分系以上でも用いることができる。
【００３６】
脂肪族炭化水素類の具体的溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカン、ｎ−ウンデカン、ｎ−ドデカン、ｎ−トリデカン、ｎ−テトラデカン、ｎ−ペンタデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等を挙げることができる。芳香族炭化水素類の具体的溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等を挙げることができる。アルコール類の具体的溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール等を挙げることができる。エステル類の具体的溶媒としては、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等を挙げることができる。ケトン類の具体的溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン等を挙げることができる。ニトリル類の具体的溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル等を挙げることができる。ハロゲン系溶媒の具体例としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ジブロモエタン、クロロベンゼン等を挙げることができる。アミド系溶媒の具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等を挙げることができる。
【００３７】
本発明においては、前記した有機溶媒のうち、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、イソプロノール、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いると特に好反応結果をもたらす。
【００３８】
本発明において、活性メチレン化合物は、用いる溶媒に完全に溶解している状態、一部溶解している縣濁状態のどちらの状態においても実施することができる。溶媒の使用量は特に限定するものではないが、活性メチレン化合物に対して１〜２００質量部が好ましく、更に好ましくは２〜３０質量部である。
【００３９】
本発明において、用いられるハロゲン化剤は、金属ハロゲン化物、ハロゲン化アンモニウムのいずれか一つまたは両方である。
【００４０】
本発明でいうハロゲン化剤のハロゲン原子とは、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかである。
【００４１】
本発明においては、あらゆる金属ハロゲン化物を用いることが可能であるが、その金属元素の具体例（元素記号）としてはＬｉ、Ｂｅ、Ｎａ、Ｍｇ、Ａｌ、Ｋ、Ｃａ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｇａ、Ｇｅ、Ａｓ、Ｓｅ、Ｒｂ、Ｓｒ、Ｙ、Ｚｒ、Ｎｂ、Ｍｏ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ａｇ、Ｃｄ、Ｉｎ、Ｓｎ、Ｓｂ、Ｔｅ、Ｃｓ、Ｂａ、Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、Ｌｕ、Ｈｆ、Ｔａ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ａｕ、Ｈｇ、Ｔｌ、Ｐｂ、Ｂｉなどを挙げることができる。
【００４２】
本発明においては、上記の金属ハロゲン化物のうち、アルカリ金属ハロゲン化物、アルカリ土類金属ハロゲン化物が好ましい。
【００４３】
アルカリ金属ハロゲン化物の具体例としては、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化ルビジウム、塩化セシウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化ルビジウム、臭化セシウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ルビジウム、ヨウ化セシウム等を挙げることができる。
【００４４】
アルカリ土類金属ハロゲン化物塩の具体例としては、塩化ベリリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ストロンチウム、塩化バリウム、臭化ベリリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化ストロンチウム、臭化バリウム、ヨウ化ベリリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化ストロンチウム、ヨウ化バリウム等を挙げることができる。
【００４５】
ハロゲン化アンモニウム塩の具体例としては、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム等を挙げることができる。
【００４６】
本発明において、前述したハロゲン化剤の中で、特に好ましい金属ハロゲン化物、ハロゲン化アンモニウムは、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化アンモニウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化アンモニウムである。
【００４７】
本発明において、これらハロゲン化剤の使用量は特に限定されないが、用いられる活性メチレン化合物１モルに対して０．５〜３．５当量の範囲が好ましく、０．８〜１．５当量の範囲で用いることが特に好ましい。
【００４８】
本発明の反応は、過酸化水素の存在下で実施される。過酸化水素の使用量は特に限定されないが、好ましい使用量は、活性メチレン化合物１モルに対して、０．５〜７．０当量、特に好ましくは０．８〜２．０当量の範囲である。過酸化水素は水溶液として用いることが好ましく、１〜５０重量％濃度の過酸化水素水を用いることが好ましい。
【００４９】
本発明の反応は、溶媒中に活性メチレン化合物を溶解または縣濁させ、そこへ過酸化水素、ハロゲン化剤を添加することで進行する。特に、本発明の反応は、用いるハロゲン化剤をイオン解離させやすくすることから、有機溶媒と水との２成分系を反応溶媒として用いると好反応結果をもたらす。
【００５０】
このような反応系によって、単純かつ安全な試薬をもちいて、高収率、高純度で、活性メチレン化合物のハロゲン化物を、製造スケールにおいては、何ら問題なく得ることが出来る。
【００５１】
本発明において、ハロゲン化の反応温度は特に限定されないが、−５０〜１５０℃の範囲が好ましく、−１０〜１００℃の範囲が特に好ましい。
【００５２】
本発明において、更に、反応系内へ、酸を添加することは、反応を速やかに進行させるために好ましい。本発明においては、ハロゲン化の反応進行に伴い、用いたハロゲン化剤に対応した金属水酸化物またはアンモニアが副生する。これら塩基の副生により反応系内のアルカリ性が強くなると、ハロゲン化の反応進行が阻害されることがある。したがって、系内のｐＨ調整という目的で酸を添加することが有効である。
【００５３】
本発明において、反応系内に添加する酸は、副生するアルカリを中和できるものであれば良い。添加する酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を挙げることができるが、本発明はこれら酸の種類に何ら限定されるものではない。
【００５４】
本発明に用いられる酸の量は特に限定されないが、用いられる活性メチレン化合物に対して０．１〜５．０当量の範囲が好ましく、０．５〜３．０当量の範囲で用いることが特に好ましい。
【００５５】
本発明により得た活性メチレン化合物のハロゲン化物は、副生物等の不純物が少ないため、反応混合物の状態で次の反応へ用いることができる。また、水洗により残存する過酸化水素、ハロゲン化剤、酸および塩類を除去した後、取り出すことなく次の反応へ用いることもできる。また、用いた溶媒中でそのまま冷却し晶析させて固液分離法にて取り出すこともできる。また、反応で用いた溶媒を留去した後、適当な有機溶媒あるいは水で再結晶し取り出すことも可能である。但し、本発明は前述した水洗の有無、再結晶の有無、固液分離溶媒の種類、固液分離に用いる装置等に何ら限定されるものではない。
【実施例】
【００５６】
以下、本発明を実施例に基づきより詳細に説明するが、本発明は以下の実施例により何ら限定されるものではない。なお、実施例における反応の進行状況は、下記条件のもと高速液体クロマトグラフィーにて測定した。
装置：ＬＣ−９Ａ  ｓｅｒｉｅｓ（株式会社島津製作所）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２（４．６φ×２５０ｍｍ）（ジーエルサイエンス株式会社）
移動相：アセトニトリル／蒸留水／９９％酢酸＝９０／１０／１
移動相流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ  
検出波長：２５４ｎｍ
【００５７】
実施例１
５′−クロロ−２′−ドデシルオキシ−３−フェニル−３−オキソプロピオン酸アニリド（例示化合物１８）のブロム化
攪拌機、温度計の備わった５００ｍｌフラスコにトルエン２５０ｍｌ、５′−クロロ−２′−ドデシルオキシ−３−フェニル−３−オキソプロピオン酸アニリド（例示化合物１８）１０．００ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）を投入し室温で溶解させ、そこへ臭化カリウム２．５９ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）、３５％過酸化水素水２．５４ｇ（２６．１６ｍｍｏｌ）および３５％塩酸２．７２ｇ（２６．１６ｍｍｏｌ）を投入し、２０〜２５℃の範囲内で撹拌反応させた。６時間経過後、有機層を採取し前記高速液体クロマトグラフィー測定条件にて反応率を測定した。なお、以下に示す数値は、トルエン由来のピークを除いた後の単純面積百分率である。
例示化合物１８の活性メチレン化合物モノブロム体：９９．６％
例示化合物１８の活性メチレン化合物ジブロム体：０．２％
例示化合物１８：０．２％
酸性ガスの発生もなくブロム化が行われ、高純度で活性メチレン化合物モノブロム体が生成した。
上記で得られた反応混合物を静置させ、下層に分離した水層を除去した。有機層を蒸留水１００ｍｌ、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液１００ｍｌ、蒸留水１００ｍｌの順で洗浄した。その後、ロータリーエバポレーターにてトルエンを減圧下留去して、有機層濃縮物をｎ−ヘプタンにて再結晶し、５′−クロロ−２′−ドデシルオキシ−２−ブロモ−３−フェニル−３−オキソプロピオン酸アニリドの淡黄白色結晶１０．３２ｇを得た。５′−クロロ−２′−ドデシルオキシ−３−フェニル−３−オキソプロピオン酸アニリドからの収率は８８．０％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ（ｐｐｍ）：０．７（３Ｈ，ｔ），１．２−１．４（１８Ｈ，ｍ），１．９（２Ｈ，ｍ），４．０−４．１（２Ｈ，ｔ），５．７（１Ｈ，ｓ），６．８（１Ｈ，ｄ），７．０（１Ｈ，ｑ），７．５（２Ｈ，ｔ），７．７（１Ｈ，ｔ），８．１（２Ｈ，ｄ），８．３（１Ｈ，ｄ），９．５（１Ｈ，ｓ−ｂｒ）
ｍ．ｐ．：９７−９８℃
【００５８】
実施例２
５′−クロロ−２′−ドデシルオキシ−３−フェニル−３−オキソプロピオン酸アニリド（例示化合物１８）のブロム化
攪拌機、温度計の備わった５００ｍｌフラスコにトルエン２５０ｍｌ、５′−クロロ−２′−ドデシルオキシ−３−フェニル−３−オキソプロピオン酸アニリド（例示化合物１８）１０．００ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）を投入し室温で溶解させ、そこへ臭化アンモニウム２．１４ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）、３５％過酸化水素水２．５４ｇ（２６．１６ｍｍｏｌ）および３５％塩酸２．７２ｇ（２６．１６ｍｍｏｌ）を投入し、２０〜２５℃の範囲内で撹拌反応させた。６時間経過後、有機層を採取し前記高速液体クロマトグラフィー測定条件にて反応率を測定した。なお、以下に示す数値は、トルエン由来のピークを除いた後の単純面積百分率である。
例示化合物１８の活性メチレン化合物モノブロム体：９８．２％
例示化合物１８の活性メチレン化合物ジブロム体：０．７％
例示化合物１８：未検出
得られた反応混合物を静置させ、下層に分離した水層を除去した。有機層を蒸留水１００ｍｌ、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液１００ｍｌ、蒸留水１００ｍｌの順で洗浄した。その後、ロータリーエバポレーターにてトルエンを減圧下留去して、有機層濃縮物をｎ−ヘプタンにて再結晶し、５′−クロロ−２′−ドデシルオキシ−２−ブロモ−３−フェニル−３−オキソプロピオン酸アニリドの淡黄白色結晶１０．２５ｇを得た。５′−クロロ−２′−ドデシルオキシ−３−フェニル−３−オキソプロピオン酸アニリドからの収率は８７．４％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）の測定結果ならびに融点測定結果は、実施例１と同等であった。
【００５９】
実施例３
１，３−ジフェニルプロパン−１，３−ジオン（例示化合物１１）のブロム化
攪拌機、温度計の備わった５００ｍｌフラスコにトルエン２００ｍｌ、１，３−ジフェニルプロパン−１，３−ジオン（例示化合物１１）２０．００ｇ（８９．２０ｍｍｏｌ）を入れ室温で溶解させ、そこへ、臭化カリウム１０．６１ｇ（８９．２０ｍｍｏｌ）を水５０ｍｌで溶解した水溶液全量、３５％塩酸１１．１５ｇ（１０７．０４ｍｍｏｌ）、および３０％過酸化水素水１２．１３ｇ（１０７．００ｍｍｏｌ）を加え８時間攪拌した。８時間経過後、有機層を採取し前記高速液体クロマトグラフィー測定条件にて反応率を測定した。なお、以下に示す数値は、トルエン由来のピークを除いた後の単純面積百分率である。
例示化合物１１の活性メチレン化合物モノブロム体：１００．０％
例示化合物１１の活性メチレン化合物ジブロム体：未検出
例示化合物１１：未検出
得られた反応混合物を静置させ、下層に分離した水層を除去した。有機層を蒸留水１００ｍｌ、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を１００ｍｌ、蒸留水１００ｍｌの順で洗浄した。その後、ロータリーエバポレーターにてトルエンを減圧粒去して、２−ブロモ−１，３−ジフェニルプロパン−１，３−ジオンの微黄白色結晶２６．７７ｇを得た。１，３−ジフェニルプロパン−１，３−ジオンからの収率は９９．０％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ（ｐｐｍ）：６．５４（１Ｈ，ｓ），７．４７（４Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９８（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．３Ｈｚ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６７４，１４４８，１２０５，１１４９，６８６，６３８，５０３
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋ｆｏｒ  ８１Ｂｒ），３０２（Ｍ＋ｆｏｒ  ７９Ｂｒ）
ｍ．ｐ．：７２−７３℃
【００６０】
実施例４
Ｎ−｛３−（４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタノイルアミノ）−４−メトキシフェニル｝オクタデカンアミド（例示化合物２１）のブロム化
攪拌機、温度計の備わった５００ｍｌフラスコにトルエン１１６ｍｌ、Ｎ−｛３−（４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタノイルアミノ）−４−メトキシフェニル｝オクタデカンアミド（例示化合物２１）１１．５７ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）を投入し室温で縣濁させ、そこへ臭化カリウム２．５９ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）、３５％過酸化水素水２．５４ｇ（２６．１６ｍｍｏｌ）および３５％塩酸２．７２ｇ（２６．１６ｍｍｏｌ）を投入し、２０〜２５℃の範囲内で撹拌反応させた。３時間経過後、有機層を採取し前記高速液体クロマトグラフィー測定条件にて反応率を測定した。なお、以下に示す数値は、トルエン由来のピークを除いた後の単純面積百分率である。
例示化合物２１の活性メチレン化合物モノブロム体：９６．６％
例示化合物２１の活性メチレン化合物ジブロム体：２．３％
例示化合物２１：未検出
得られた反応混合物を静置させ、下層に分離した水層を除去した。有機層を蒸留水１００ｍｌ、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液１００ｍｌ、蒸留水１００ｍｌの順で洗浄した。その後、ロータリーエバポレーターにてトルエンを減圧下留去して、Ｎ−｛３−（２−ブロモ−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタノイルアミノ）−４−メトキシフェニル｝オクタデカンアミドの微黄白色結晶１３．２０ｇを得た。Ｎ−｛３−（４，４−ジメチルー３−オキソペンタノイルアミノ）−４−メトキシフェニル｝オクタデカンアミドからの収率９９．３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ（ｐｐｍ）：０．９（３Ｈ，ｔ），１．２（２８Ｈ，ｍ），１．３（９Ｈ，ｓ），１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），２．３（２Ｈ，ｔ），３．９（３Ｈ，ｓ），５．２（１Ｈ，ｓ），６．８（１Ｈ，ｄ），７．１（１Ｈ，ｓ−ｂｒ），７．７（１Ｈ，ｑ），８．１（１Ｈ，ｄ），９．２（１Ｈ，ｓ−ｂｒ）
ｍ．ｐ．：８８−９０℃
【００６１】
実施例５
Ｎ−｛３−（４，４−ジメチルー３−オキソペンタノイルアミノ）−４−メトキシフェニル｝オクタデカンアミド（例示化合物２１）のブロム化
攪拌機、温度計の備わった５００ｍｌフラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１６ｍｌ、Ｎ−｛３−（４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタノイルアミノ）−４−メトキシフェニル｝オクタデカンアミド（例示化合物２１）１１．５７ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）を投入し室温で縣濁させ、そこへ臭化ナトリウム２．１３ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）、３５％過酸化水素水２．５４ｇ（２６．１６ｍｍｏｌ）および３５％塩酸２．７２ｇ（２６．１６ｍｍｏｌ）を投入し、２０〜２５℃の範囲内で撹拌反応させた。１時間経過後、有機層を採取し前記高速液体クロマトグラフィー測定条件にて反応率を測定した。なお、以下に示す数値は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド由来のピークを除いた後の単純面積百分率である。
例示化合物２１の活性メチレン化合物モノブロム体：９７．４％
例示化合物２１の活性メチレン化合物ジブロム体：０．１％
例示化合物２１：１．２％
得られた反応混合物へトルエン１５０ｍ、蒸留水８０ｍｌを投入し撹拌混合後静置させ、下層に分離した水層を除去した。有機層を蒸留水１００ｍｌで２回、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液１００ｍｌで１回、蒸留水１００ｍｌで２回の順で洗浄した。その後、ロータリーエバポレーターにてトルエンを減圧下留去して、有機層濃縮物をｎ−ヘプタンにて再結晶し、Ｎ−｛３−（２−ブロモ−４，４−ジメチルー３−オキソペンタノイルアミノ）−４−メトキシフェニル｝オクタデカンアミドの淡黄白色結晶１１．９６ｇを得た。Ｎ−｛３−（４，４−ジメチルー３−オキソペンタノイルアミノ）−４−メトキシフェニル｝オクタデカンアミドからの収率９０．０％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）の測定結果ならびに融点測定結果は、実施例４と同等であった。
【００６２】
以上のごとく、本発明の方法は、いずれにおいても有害な酸性ガスの発生がなく、また、ハロゲン塩と、過酸化水素という単純な試薬をもちいて、簡単に、副生物の生成が少なく、活性メチレン化合物のハロゲン化物を高い収率で製造することが可能であり、また操作性、安全性に優れていることがわかる。