(57)【要約】    【課題】  保存容器に製剤が付着せず、製剤同士が付着せず、保存容器の内壁に曇りが生じず、また製剤の形状変化がないグアイフェネシン含有製剤を提供する。    【解決手段】  グアイフェネシンを１〜３５重量％含有する医薬製剤、好ましくはフィルムコーティング錠剤に、カルボキシメチルセルロースを３〜１５重量％配合する。    【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
グアイフェネシンを１〜３５重量％、及びカルボキシメチルセルロースを３〜１５重量％含有する医薬製剤。
【請求項２】
フィルムコーティング錠である請求項１記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グアイフェネシンを含有する医薬製剤に関する。より詳しくは、製剤中からグアイフェネシンの経時的な昇華を抑制することで、保存容器に製剤が付着せず、製剤同士が付着せず、保存容器の内壁に曇りが生じず、また製剤の形状変化がないグアイフェネシン含有製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
グアイフェネシン（Guaifenesin：３−（２−メトキシフェノキシ）−１，２−プロパンジオール）は、喀痰排泄を促す去痰薬としてよく用いられている薬剤であるが、一方で、グアイフェネシン自体が昇華性の性質を有するため、保存容器への製剤の付着、製剤同士の付着、保存容器の内壁の曇り及び製剤のディメンジョン変化が生じ、商品価値が著しく低下するといった問題が生じる。
【０００３】
グアイフェネシン含有製剤としては、グアイフェネシンの変色防止に関する技術（特許文献１）や徐放剤（特許文献２）などが知られているが、グアイフェネシンの昇華の抑制については何ら記載も示唆もない。
【特許文献１】特開平７−２７７９６２公報
【特許文献２】特表２００３−５３１８４９公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、製剤中からのグアイフェネシンの経時的な昇華を抑制することで、保存容器に製剤が付着せず、製剤同士が付着せず、保存容器の内壁に曇りが生じず、また製剤の形状変化がないグアイフェネシン含有製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者等は、斯かる実情に鑑み、グアイフェネシン含有製剤について鋭意検討した結果、グアイフェネシンにカルボキシメチルセルロースを共存させることで、製剤中からグアイフェネシンの経時的な昇華を抑制し、その結果、保存容器に製剤が付着せず、製剤同士が付着せず、保存容器の内壁に曇りが生じず、更に製剤の形状変化がない極めて外観安定性に優れたグアイフェネシン含有製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち本発明は、グアイフェネシンを１〜３５重量％、及びカルボキシメチルセルロースを３〜１５重量％含有する医薬製剤を提供する。
また、本発明は、フィルムコーティング錠である前記医薬製剤を提供する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、保存容器に製剤が付着せず、製剤同士が付着せず、保存容器の内壁に曇りが生じず、また製剤の形状変化がないグアイフェネシン含有製剤を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の医薬製剤は、グアイフェネシンを１〜３５重量％、及びカルボキシメチルセルロースを３〜１５重量％含有する。
【０００９】
本発明で用いるグアイフェネシンとしては、例えば日本薬局方グアイフェネシン（アルプス薬品工業社製）等が挙げられる。グアイフェネシンの配合量は、製剤全量に対して１
〜３５重量％、好ましくは５〜３０重量％、より好ましくは７〜２５重量％であることが望ましい。
【００１０】
本発明で用いるカルボキシメチルセルロースとしては、特に制限されず、種々のエーテル化度（及び粘度）のものを使用することかできるが、エーテル化度としては０．５〜１．５、より望ましくは０．５〜０．７であることが好ましい。具体的には、市販のカルボキシメチルセルロース、例えば五徳薬品社製ＮＳ−３００等が挙げられる。カルボキシメチルセルロースの配合量は、製剤全量に対して３〜１５重量％、好ましくは４〜１４重量％、より好ましくは５〜１３重量％であることが望ましい。
【００１１】
本発明の製剤には、グアイフェネシン以外の薬物を配合することが可能であり、配合可能な薬物としては、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、カフェイン類、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、生薬類、漢方処方等が挙げられる。これらの薬物は、単独で配合されてもよく、２種以上配合されてもよい。
【００１２】
解熱鎮痛剤としては、例えば、イブプロフェン、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、サリチル酸ナトリウム等が挙げられる。
【００１３】
抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、 dl-マレイン酸クロルフェニラミン、d-マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等が挙げられる。
【００１４】
鎮咳剤としては、例えば、塩酸アロクラミド、塩酸クロペラスチン、クエン酸カルベタペンタン、クエン酸チペピジン、ジブナートナトリウム、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、ヒベンズ酸チペピジン、フェンジゾ酸クロペラスチン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン等が挙げられる。
【００１５】
ノスカピン類としては、例えば、塩酸ノスカピン、ノスカピン等が挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えば、dl-塩酸メチルエフェドリンや、 dl-メチルエフェドリンサッカリン塩等が挙げられる。
【００１６】
去痰剤としては、例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム等が挙げられる。
カフェイン類としては、例えば、無水カフェインや、カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等が挙げられる。
【００１７】
催眠鎮静剤としては、ブロムワレリル尿素やアリルイソプロピルアセチル尿素等が挙げられる。
ビタミン類としては、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等が挙げられる。
【００１８】
抗炎症剤としては、トラネキサム酸、グリチルリチン酸及びその類縁物質等が挙げられる。
【００１９】
胃粘膜保護剤としては、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩(アルミニウムグリシネート)、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
【００２０】
生薬類としては、オキソアミヂン、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、石蒜、セネガ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ケイヒ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆(ユウタンを含む)、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンピ、ビャクジュツ、地竜、チクセツニンジン、ニンジン等が挙げられる。
【００２１】
漢方処方としては、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。
【００２２】
本発明の製剤には、カルボキシメチルセルロース以外にも、添加物として、賦形剤、結合剤、滑沢剤等を配合することができる。
【００２３】
賦形剤としては、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
【００２４】
本発明の効果が得られる製剤の具体例としては、糖衣錠、顆粒剤、フィルムコーティング錠などの錠剤が挙げられるが、中でもフィルムコーティング錠が好ましい。
【００２５】
フィルムコーティング錠は、グアイフェネシン及びカルボキシメチルセルロースを含有して得られる素錠に水溶性フィルムコーティングを施すことで得ることができる。
上記フィルムコーティングに用いる水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等のポリビニル系高分子等が挙げられる。これらの水溶性高分子はフィルム形成成分であり、当該水溶性高分子としては、製造時のハンドリング性及びフィルム物性から、セルロース系高分子が好ましく、更にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（以上、信越化学工業製）等が好ましい。このような水溶性高分子としては、例えば、メトローズ９０ＳＨ、メトローズ６５ＳＨ、ＴＣ−５Ｒ（以上、信越化学工業社製）、メトセルＫ、メトセルＦ、メトセルＥ（以上、ダウ・ケミカル日本社製）、マーポローズ（松本油脂製薬社製）等の市販品が挙げられる。
【００２６】
水溶性高分子の配合量は、製剤全量に対して好ましくは０．１〜１５重量％、より好ましくは０．１〜１０重量％、特に好ましくは０．１〜８重量％であることが望ましい。
また、コーティング液には、上記水溶性高分子以外に、可塑剤や粉体等を配合することもできる。
【００２７】
可塑剤としては、例えば、トリアセチン、クエン酸エチル等が挙げられる。可塑剤のコーティング液中の配合量は、好ましくは０．１〜３重量％、より好ましくは０．３〜２．
５重量％であることが望ましい。
【００２８】
粉体としては、例えば、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、法定色素、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。粉体の平均粒径は、特に限定されないが、コーティング液を調製する際の分散性、錠剤の隠蔽性や遮光性及びフィルムの美観性の点で、コールターカウンター法で測定したとき好ましくは０．０１〜１０μｍ、より好ましくは０．１〜５μｍであることが望ましい。粉体のコーティング液中の配合量は、好ましくは０．１〜２０重量％、より好ましくは０．５〜１５重量％であることが望ましい。
【００２９】
コーティング液は、上記の水溶性高分子、可塑剤及び粉体等の成分を水、低級アルコール又はその混合溶液等の溶剤に加え、溶解、分散させて製造することができる。低級アルコールとしては、エタノール、イソプロパノール等が挙げられ、エタノールが最も好ましい。コーティング液の粘度は、特に限定されないが、コーティング液を噴霧してコーティングする場合には、２５℃で好ましくは５０〜２００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは７０〜１５０ｍＰａ・ｓであるのが、噴霧のし易さ、乾燥速度等の点から望ましい。
【００３０】
コーティング量の上限は特に限定されないが、素錠の質量比に対し、好ましくは１５重量％以下、より好ましくは１０％以下であることが好ましい。
【００３１】
本発明の製剤のコーティングは、コーティング液の塗布、噴霧等の一般的な方法で素錠をコーティングすることにより行うことができる。特に、噴霧コーティング方法が簡便で好ましい。例えば、ドリアコータ（パウレック社製）やハイコーター（フロイント産業社製）等のコーティング機を用い、素錠にコーティング液を噴霧、乾燥させフィルム層を形成させることによりコーティング製剤を製造することができる。
【００３２】
さらに、製剤の表面に艶が要求される場合には、常法に従ってカルナウバロウ等によるワックス掛けを施すことが好ましい。
【実施例】
【００３３】
以下に、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３４】
〔実施例１〕
（１）グアイフェネシン（アルプス薬品工業社製、商品名：日本薬局方グアイフェネシン）１８７５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３００ｇ、カルボキシメチルセルロース（五徳薬品社製、商品名：ＮＳ−３００）５６２．５ｇ、結晶セルロース６９７５ｇを混合し、これに精製水３０００ｇを加え、造粒、乾燥、整粒し、ついでステアリン酸マグネシウム１８７．５ｇを加え打錠用顆粒とした。この打錠用顆粒を圧縮成形し、１錠２２０ｍｇ（φ８．０ｍｍ）の素錠４００００錠を製造した。
【００３５】
（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ２７０ｇ、トリアセチン６．７５ｇ、タルク３７．８ｇ、黄色５号０．４５ｇを精製水３１５０ｇに溶解、分散しコーティング液を得た。
【００３６】
（３）（１）で得た素錠３００００錠を、（２）で得たコーティング液を用いて、通気型コーティング装置（ハイコーター；フロイント産業社製）で１錠２２７ｍｇになるまでコーティングし、フィルムコーティング錠を製造した。
【００３７】
〔実施例２〕
（１）グアイフェネシン（アルプス薬品工業社製、商品名：日本薬局方グアイフェネシン）１８７５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３００ｇ、カルボキシメチルセルロース（五徳薬品社製、商品名：ＮＳ−３００）１１２５ｇ、結晶セルロース６４１２．５ｇを混合し、これに精製水３０００ｇを加え、造粒、乾燥、整粒し、ついでステアリン酸マグネシウム１８７．５ｇを加え打錠用顆粒とした。この打錠用顆粒を圧縮成形し１錠２２０ｍｇ（φ８．０ｍｍ）の素錠４００００錠を製造した。
【００３８】
（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ２７０ｇ、トリアセチン６．７５ｇ、タルク３７．８ｇ、黄色５号０．４５ｇを精製水３１５０ｇに溶解、分散し、コーティング液を得た。
【００３９】
（３）（１）で得た素錠３００００錠を、（２）で得たコーティング液を用いて、通気型コーティング装置（ハイコーター；フロイント産業社製）で１錠２２７ｍｇになるまでコーティングし、本発明フィルムコーティング錠を製造した。
【００４０】
〔実施例３〕
（１）グアイフェネシン２５００ｇ、イブプロフェン４５００ｇ、ヒベンズ酸チペピジン７５０ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン６００ｇ、無水カフェイン７５０ｇ、硝酸チアミン２４０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース８００ｇ、カルボキシメチルセルロース２４００ｇ、結晶セルロース１１２６０ｇを高速攪拌造粒機にて混合し、これに精製水８０００ｇを加え造粒、乾燥、整粒し、次いでステアリン酸マグネシウム５００ｇを加えＶ型混合機にて混合し打錠用顆粒とした。この打錠用顆粒を小型高速回転打錠機にて圧縮成形し１錠２７０ｍｇ（φ８．５ｍｍ）の素錠８００００錠を製造した。
【００４１】
（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ６５２．５ｇ、トリアセチン６７．５ｇ、含水二酸化ケイ素９０ｇ、酸化チタン８１ｇ、黄色三二酸化鉄９ｇを精製水８０００ｇに溶解・分散しコーティング液とした。
【００４２】
（３）（１）で得た素錠７００００錠に、（２）で得たコーティング液をハイコーターを用いて噴霧・乾燥し、１錠２８０ｍｇになるまでコーティングし、更にカルナウバロウで艶だしを行い、本発明品を得た。
【００４３】
〔実施例４〕
（１）グアイフェネシン３７５０ｇ、イブプロフェン６７５０ｇ、ベラドンナ総アルカロイド９ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン９００ｇ、オキソアミヂン末７５０ｇ、硝酸チアミン３６０ｇ、無水カフェイン１１２５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６７５ｇ、軽質無水ケイ酸２７０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４５０ｇ、結晶セルロース１８５０ｇ、乳糖３２５６ｇ、カルボキシメチルセルロース２４００ｇを高速攪拌造粒機にて混合し、これに５０％エタノール溶液４５００ｇを加え造粒、乾燥、整粒し、ついで結晶セルロース１２７５ｇ、ステアリン酸マグネシウム４８０ｇを加えＶ型混合機にて混合し打錠用顆粒とした。この打錠用顆粒を小型高速回転打錠機にて圧縮成形し１錠２７０ｍｇ（φ８．５ｍｍ）の素錠８００００錠を製造した。
【００４４】
（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７３８ｇ、トリアセチン７２ｇ、軽質無水ケイ酸４５ｇ、酸化チタン４０．５ｇ、黄色三二酸化鉄４．５ｇを精製水８０００ｇに溶解・分散しコーティング液とした。
【００４５】
（３）（１）で得た素錠７００００錠に、（２）で得たコーティング液をハイコーターを用いて噴霧・乾燥し、１錠２８０ｍｇになるまでコーティングし、更にカルナウバロウで艶だしを行い、本発明品を得た。
【００４６】
〔比較例１〕
カルボキシメチルセルロースを低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化成社製、商品名：Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−１１））に置き換えた以外は、実施例１（１）と同様にして素錠を製した。この素錠を実施例１（２）と同様にしてコーティングし、１錠２２７ｍｇのフィルムコーティング錠を製造した。
【００４７】
〔比較例２〕
カルボキシメチルセルロースをクロスポビドン（ＢＡＳＦ社製、商品名：コリドンＣＬ）に置き換えた以外は、実施例１（１）と同様にして素錠を製した。この素錠を実施例１（２）と同様にコーティングし、１錠２２７ｍｇのフィルムコーティング錠を製造した。
【００４８】
〔比較例３〕
（１）グアイフェネシン（アルプス薬品工業社製、商品名：日本薬局方グアイフェネシン）１８７５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３００ｇ、カルボキシメチルセルロース（五徳薬品社製、商品名：ＮＳ−３００）１５３ｇ、結晶セルロース７３８４．５ｇを混合し、これに精製水３０００ｇを加え、造粒、乾燥、整粒し、ついでステアリン酸マグネシウム１８７．５ｇを加え打錠用顆粒とした。この打錠用顆粒を圧縮成形し、１錠２２０ｍｇ（φ８．０ｍｍ）の素錠４００００錠を製造した。
【００４９】
（２）上記素錠のうち、３００００錠を、精製水３１５０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ２７０ｇ、トリアセチン６．７５ｇ、タルク３７．８ｇ、黄色５号０．４５ｇを溶解、分散したコーティング液を用いて、通気型コーティング装置（ハイコーター；フロイント産業社製）で１錠２２７ｍｇになるまでコーティングし、フィルムコーティング錠を製造した。
【００５０】
〔実験例１〕
実施例１〜４及び比較例１〜３で得たフィルムコーティング錠を、各４０錠ずつ４号規格ビンに入れ、密栓をした後、４０℃で２箇月保存した。該保存期間経過後、目視によって、錠剤とビン又は錠剤同士の付着の有無と、ビン内壁の曇りの有無、及び形状変化の有無を、以下の基準により判定した。
【００５１】
ビンへの付着    ○：付着なし  ×：付着あり
錠剤同士の付着  ○：付着なし  ×：付着あり
ビンの曇り      ○：曇りなし  ×：曇りあり
形状変化        ○：変化なし  ×：変化あり
結果を表１に示す。
【００５２】
【表１】
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【００５３】
表１に示されるように、比較例１〜３の錠剤では、錠剤のビンへの付着、錠剤同士の付着、ビン内壁の曇りが認められ、更には比較例１及び２では錠剤が膨潤し、比較例２ではフイルムに亀裂が生じ、いずれも形状の変化が認められた。
【００５４】
一方、カルボキシメチルセルロースを配合した実施例１〜４の錠剤では、ビンへの付着、錠剤同士の付着、ビン内壁の曇りは認められず、また形状の変化もなく、保存安定性が極めて良好であった。