(57)【要約】【課題】  被験者への負担が小さく、安全・簡便に、かつ短時間で実施できる胃粘膜病変検査のための診断剤を提供すること。【解決手段】  13C標識化合物を含有する胃粘膜病変診断剤。本発明の診断剤は、呼気テストに用いるとよい。13C標識化合物としては、13C標識グルコースが利用できる。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
13C標識化合物を含有する胃粘膜病変診断剤。
【請求項２】
呼気CO2中の13C濃度を測定する呼気テストに用いられる請求項１記載の診断剤。
【請求項３】
13C標識化合物が胃粘膜病変が存在することにより胃壁透過性が高まる化合物である請求項2記載の診断剤。
【請求項４】
13C標識化合物が13C標識グルコースである請求項3記載の診断剤。
【請求項５】
13C標識化合物が[U-13C]グルコースである請求項4記載の診断剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、13C標識グルコースなどの13C標識化合物の、胃粘膜病変診断剤としての用途に関する発明である。
【背景技術】
【０００２】
胃粘膜病変には粘膜ひだ過形成、粘膜ひだ萎縮、びらん、発赤、出血、潰瘍などの粘膜傷害や上皮性悪性腫瘍などがあり、慢性胃炎、消化性潰瘍あるいは胃がんといった胃疾患に認められる病変である。慢性胃炎には、主にヘリコバクター・ピロリ菌感染や非ステロイド性抗炎症薬服用に起因する胃炎があり、いずれも進行すれば消化性潰瘍を引き起こす（非特許文献１）。また、ヘリコバクター・ピロリ菌感染は胃がん発症のリスクとされている（非特許文献２)。
【０００３】
胃粘膜病変の有無の診断は、一般的に、咽頭、食道を通じて胃内に内視鏡を挿入し病変の有無や病変の状態を観察・撮影する内視鏡検査により実施されている。
バリウムを服用し、Ｘ線により病変を描出する上部消化管造影も行われるが、確定診断のためにさらに内視鏡検査が実施されることが多い。
また、投与したショ糖の尿中濃度を5時間蓄尿して測定することにより胃潰瘍を検出する方法（非特許文献３）、尿中濃度あるいは血中濃度で胃上皮の傷害を検出する方法（特許文献１〜３）が報告されているが、実用化されていない。
【０００４】
これら胃粘膜病変の有無の診断に用いられる従来の検査には、以下のような問題点がある。
内視鏡検査については、内視鏡挿入の際に被験者が苦痛を感じることが多い。また、内視鏡挿入による穿孔・出血、鎮静剤投与・咽頭麻酔などの前処置における過誤など深刻な医療事故が起こりえる。
上部消化管造影については、Ｘ線を用いるため、放射線被曝の問題がある。
また、いずれの検査も手技の複雑さから、初診時にその場で実施されることはなく、検査のために患者が再来を余儀なくされるのが現状である。
投与したショ糖の尿中濃度を測定する胃潰瘍検出方法については、5時間蓄尿という長時間を要する方法であるため、医療の現場では実施されていないと考えられる。
かかる状況下、被験者への負担が小さく、安全・簡便に、かつ短時間で実施できる胃粘膜病変の検査方法の開発が望まれるところである。
【０００５】
【非特許文献１】消化器病診療（日本消化器病学会監修）p.78(2004)、今谷ら：日本臨床 Vol.841 p.442(2004)
【非特許文献２】菊地ら：日本臨床 Vol.780 p.25(2001)
【非特許文献３】Meddingsら：Am. J. Vet. Res.  vol.56 p.997(1995)
【特許文献１】米国特許第5,605,840号明細書
【特許文献２】米国特許第5,620,899号明細書
【特許文献３】特表平７−５０１８８１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明は、被験者への負担が小さく、安全・簡便に、かつ短時間で実施できる胃粘膜病変検査のための診断剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、13C標識グルコースなどの13C標識化合物を服用した後の呼気CO2中の13C濃度を測定する呼気テストにより、胃粘膜病変の有無の診断が可能であることを見いだし、本発明を完成するに至った。
本発明の要旨は以下の通りである。
（１）  13C標識化合物を含有する胃粘膜病変診断剤。
（2）  呼気CO2中の13C濃度を測定する呼気テストに用いられる（１）記載の診断剤。
（3）  13C標識化合物が胃粘膜病変が存在することにより胃壁透過性が高まる化合物である（2）記載の診断剤。
（4）  13C標識化合物が13C標識グルコースである（3）記載の診断剤。
（5）  13C標識化合物が[U-13C]グルコースである（4）記載の診断剤。
【０００８】
本発明の胃粘膜病変診断剤を用いる検査は、胃粘膜病変診断剤投与後の呼気CO2中の13C濃度の増加を測定する呼気テストによる検査であるとよく、呼気テストによる検査は被験者の苦痛、被曝を伴わないので便利である。また、内視鏡・レントゲン検査と比較して、被験者への負担が小さく、かつ医療過誤の起きる可能性は極めて少なく、安全である。
また、赤外分光法による簡易呼気分析装置が市販されていることから、本発明における測定系の簡便さも確立されている。簡易呼気分析装置さえ備えておけば、その場で検査を実施し、短時間で結果を得ることが可能である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の胃粘膜病変診断剤を用いることにより、被験者への負担が小さく、安全・簡便に、かつ短時間で実施できる胃粘膜病変の検査が可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、13C標識化合物を含有する胃粘膜病変診断剤を提供する。13C標識化合物は、13C標識グルコースなどの胃粘膜病変が存在することにより胃壁透過性が高まる13C標識化合物であるとよい。胃粘膜病変が存在することにより胃壁透過性が高まる13C標識化合物は、後述の実施例に記載の方法でスクリーニングすることができる。また、本発明の診断剤は、呼気CO2中の13C濃度を測定する呼気テスト用に供されるとよい。
【００１１】
「13C標識」とは、化合物中の少なくとも１個の炭素原子が13C原子に置換されていることにより、化合物中の13C原子の存在比が天然存在比より高くなっていることをいう。
【００１２】
13C標識グルコースは、クロレラ工業、Cambridge Isotope Laboratoriesなどから市販されている。13C標識位置によって、[U-13C] グルコース、[1-13C] グルコース、[2-13C] グルコース、[3-13C] グルコース、[4-13C] グルコース、[5-13C] グルコース、[6-13C] グルコースなどが販売されている。
【００１３】
本発明の胃粘膜病変診断剤は、13C標識グルコースなどの13C標識化合物を単独で、あるいは賦形剤または担体と混合し、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤等）に製剤化されたものであるとよい。賦形剤または担体としては、当分野で常套的に使用され、薬剤学的に許容されるものであればよく、その種類及び組成は適宜変更される。例えば、液状担体としては蒸留水が用いられる。固体担体としては、デンプン、マンニトール、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸塩などが使用される。また、凍結乾燥製剤として用いたりすることもできる。
【００１４】
13C標識グルコースなどの13C標識化合物の製剤中における含量は、製剤の種類により異なるが、通常1〜100 重量％、好ましくは50〜100 重量％である。カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤の場合は、13C標識グルコースなどの胃粘膜が障害されることで胃壁透過率が上がる13C標識化合物の製剤中における含量は、約10〜100 重量％、好ましくは50〜100 重量％であり、残部は担体である。
本発明の胃粘膜病変診断剤の投与量は、投与による呼気CO2中の13C濃度の増加を確認できる量が必要であり、患者の年齢、体重、検査目的により異なるが、例えば1回当たりの投与量は成人の場合、1〜2000mg/kg体重程度である。
【００１５】
本発明の胃粘膜病変診断剤は、服用時には胃表面全体を覆うようなボリュームの液体とともに服用することが好ましい。服用時に胃表面全体を覆うようなボリュームの液剤としてもよい。また、胃表面全体を覆うために、粘度の高い液体を用いてもよい。さらには服用時は液体であるが、胃内で粘度が上がるような物質（特開2004−231566）を用いて服用するのがより好ましい。
【００１６】
本発明の胃粘膜病変診断剤を用いる検査は、13C標識グルコースなどの13C標識化合物を被験者に投与し、投与後の呼気CO2中の13C濃度の増加を測定する呼気テストにより行うことが好ましい。13C標識グルコースなどの13C標識化合物を被験者に投与する前に、一晩絶食しておくとよい。具体的には、投与後の呼気CO2中の13C濃度を測定し、投与後一定時間（例えば１０分、２０分、３０分）経過後における呼気CO2中の13C濃度の増加率（Δ13C (‰)）、あるいは投与後一定時間までの呼気CO2中の13C濃度の増加率（Δ13C (‰)）の積算または経時変化（立ち上がりの傾き、傾きの変化、ピークの時間等）を算出し、正常値からの増加を検出することにより、胃粘膜病変の診断を行う。
【００１７】
この検査法は、健常の胃においては、粘膜により胃壁が保護されているため、診断剤が胃壁から吸収されにくいのに対し、胃粘膜病変部では胃壁が露出しており、服用した診断剤が胃粘膜病変部から吸収されるため、呼気中に排出される診断剤由来の13CO2が健常に対して増加する現象を利用するものである。
【００１８】
ここで、呼気CO2中の13C濃度の測定は、ガスクロマトグラフ−質量分析法（GC-MS）、赤外分光法、質量分析法、光電音響分光法、ＮＭＲ（核磁気共鳴）法等で行うことができる。
以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されることはない。
【実施例】
【００１９】
[U-13C]グルコース呼気テストによる胃潰瘍の検出
ラット(Wistar 雄性6週令)を用いて胃潰瘍ラットとした（岡部ら：日薬理誌vol.122 p73(2003)）。また無処置のラットを対照とした。
一晩絶食したラットを、ネンブタール麻酔下で開腹、胃幽門部を結索した上で、呼気採取用のヘッドキャップをラット頭部にかぶせ、ヘッドキャップに接続したストロークポンプ [バリアブル・ストロークポンプ VS-500、（株）柴田科学工業] を用いて呼気を約 100〜300 ml/minの速度で吸引し、炭酸ガス濃度を約3%に保った。ヘッドキャップとストロークポンプの間にはパーマピュアドライヤー（MD-050-12P、Perma Pure INC.）を設置して呼気中の水蒸気を除去した。炭酸ガス濃度が安定した状態で、[U-13C]グルコース（クロレラ工業（株））100mg(1ml水溶液)をシリンジで胃内に投与した。５分おきに30分まで呼気をシリンジでサンプリングした。シリンジから真空バイアルびん（10ml）に15mlを封入し、GC-MS（Breath MAT）[FinniganMAT]による自動分析に供した。呼気サンプルの13C値（標準物質PDBとの差）であるδ13Cから下式よりΔ13C (‰)を算出した。
（数１）
Δ13C (‰)＝（δ13C）tmin−（δ13C）0min
＜Breath MAT測定条件＞
装置： Breath MAT plus （Finnigan社）
キャリアガス：  He
測定イオン：  m/z＝44,45,46
胃潰瘍ラット(n=2)および対照ラット(n=2)の投与後の呼気CO2中の13Cの増加率（Δ13C(‰)）を比較したところ、投与後10分から測定時間30分を通じて胃潰瘍ラットが高値を示した（図1）。従って、[U-13C]グルコース呼気テストにより胃潰瘍の検出、すなわち、胃粘膜病変の診断が可能である。
【００２０】
［製剤例１］
（内服液剤）
13C標識グルコース 1重量部に対し、蒸留水を加え全量を10重量部として、これを溶解後バイアル瓶にとり、密封して内服液剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【００２１】
本発明の胃粘膜病変診断剤を用いることにより、被験者への負担が小さく、安全・簡便に、かつ短時間で実施できる胃粘膜病変の検査が可能となった。
この検査法は、集団検診や人間ドッグでの胃粘膜病変のスクリーニング検査、さらに、胃粘膜病変をともなう慢性胃炎、胃潰瘍、胃がんなどの胃疾患の経過観察・治癒の判定にも利用できる。また、一般外来患者の診察において、内視鏡検査を実施すべき患者をスクリーニングする診断法としても有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】[U-13C]グルコース投与後の呼気CO2中の13Cの増加率（Δ13C(‰)）の経時変化。0分で胃潰瘍ラット（●、n=2）および対照ラット（○、n=2）に、[U-13C]グルコース100mg（1ml水溶液）を胃内に投与した。
【図１】
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