(57)【要約】【課題】  生化学反応カートリッジは、プローブによる検体中の標的ＤＮＡの検出を行なう際、大気中の塵埃や検査者の手の接触によって、生化学反応カートリッジのプローブ検出に関わる部位が汚染され、更に、蛍光検出型の生化学反応カートリッジの場合、ＤＮＡマイクロアレイ部に光があたってしまうことで、蛍光色素の劣化が進行してしまい、精度良くプローブによる検体中の標的ＤＮＡの検出が行えなかった。【解決手段】  検体を生化学処理するための溶液が内蔵された少なくとも一つの化学反応用チャンバと、生化学処理された検体中の標的物質の検出反応を行なうための反応チャンバと、該検出反応の有無に関する情報を取り出すための検出反応取り出し部とを有する生化学反応カートリッジにおいて、少なくとも反応情報取り出し部を露出可能に覆う手段を設けたことを特徴とする生化学反応カートリッジ。【選択図】    図１０
2006132965.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも検体中の標的物質の検出反応を行なうための反応チャンバと、該検出反応の有無に関する情報を取り出すための検出反応取り出し部とを有する生化学反応カートリッジであって、
少なくとも前記反応情報取り出し部を露出可能に覆う手段を設けたことを特徴とする生化学反応カートリッジ。
【請求項２】
前記検出反応が、検体中の標的物質と特異的に反応するプローブを基板上に固定したプローブ担体と検体との反応によって行なわれ、前記検出反応の有無に関する情報が、前記標的物質と前記プローブとの結合に基づく光学的変化および電気的変化の少なくとも一方であることを特徴とする請求項１に記載の生化学反応カートリッジ。
【請求項３】
前記覆う手段がシールであることを特徴とする請求項１に記載の生化学反応カートリッジ。
【請求項４】
前記覆う手段がシャッターであることを特徴とする請求項１に記載の生化学反応カートリッジ。
【請求項５】
前記シャッターが開く動作を受けて作動する誤測定防止手段を設けたことを特徴とする請求項４に記載の生化学反応カートリッジ。
【請求項６】
前記誤測定防止手段が、操作者に生化学反応カートリッジが使用不可能であることを認知させる手段であることを特徴とする請求項５に記載の生化学反応カートリッジ。
【請求項７】
前記誤測定防止手段が、検体を生化学反応カートリッジの検体注入口に注入することを禁止する検体注入禁止手段であることを特徴とする請求項５に記載の生化学反応カートリッジ。
【請求項８】
前記誤測定防止手段が、生化学反応カートリッジが生化学処理装置にセットされることを禁止するカートリッジセット禁止手段であることを特徴とする請求項５に記載の生化学反応カートリッジ。
【請求項９】
前記シャッターはロック機構によって動作を制限され、当該生化学反応カートリッジを生化学処理装置にセットすると同時にまたはセットした後に当該ロックが解除されることを特徴とする請求項５に記載の生化学反応カートリッジ。
【請求項１０】
生化学反応カートリッジを載置する載置手段と、前記生化学反応カートリッジ内の検体と溶液とを用いて検体を生化学処理するステージと、前記生化学処理された前記生化学反応カートリッジを用いて前記検体を検出するステージと、該載置手段に載置された前記生化学反応カートリッジを前記生化学処理するステージおよび前記検出するステージに移動させる移動手段とを有する処理手段とを有する生化学処理装置であって、
前記検出手段に移動された前記生化学反応カートリッジの検出反応情報取り出し部を外界と遮蔽する遮蔽手段を解除する解除手段を有することを特徴とする生化学処理装置。
【請求項１１】
生化学反応カートリッジを載置する載置手段と、前記生化学反応カートリッジ内の検体と溶液とを用いて検体を生化学処理するステージあるいは前記生化学処理された前記生化学反応カートリッジを用いて前記検体を検出するステージのいずれかを有し、
該載置手段に載置された前記生化学反応カートリッジを前記生化学処理するステージあるいは前記検出するステージに移動させる移動手段とを有する処理手段とを有する生化学処理装置であって、
前記生化学処理するステージあるいは前記検出するステージに移動された前記生化学反応カートリッジの検出反応情報取り出し部を外界と遮蔽する遮蔽手段を解除する解除手段を有することを特徴とする生化学処理装置。
【請求項１２】
少なくとも検体中の標的物質の検出反応を行なうための反応チャンバと、外界に露出した該検出反応の有無に関する情報を取り出すための検出反応取り出し部と前記検出反応情報取り出し部を外界から遮蔽する遮蔽手段と、検体を注入する注入口とを有する生化学反応カートリッジと、前記生化学反応カートリッジを載置する載置手段と、前記生化学反応カートリッジ内の前記検体と前記溶液とを用いて検体を生化学処理するステージと、前記生化学処理された前記生化学反応カートリッジを用いて検体を検出するステージと、該載置手段に載置された前記生化学反応カートリッジを前記生化学処理するステージおよび前記検出するステージに移動させる移動手段とを有する生化学処理装置と、前記生化学反応カートリッジの注入口を介して前記生化学反応カートリッジに検体を注入する手段とからなる生化学処理装置システムであって、
前記生化学処理装置は、前記載置手段に載置された前記生化学反応カートリッジの前記遮蔽手段を解除する解除手段を有することを特徴とする生化学処理装置システム。
【請求項１３】
外部に露出する検出部が、開閉可能な覆いで覆われた生化学反応カートリッジを用いた検出方法であって、
前記生化学反応カートリッジに検出部となるＤＮＡマイクロアレイを装着し、前記生化学反応カートリッジを密封する工程と、
その後、前記検出部が外界と接触することを防止する覆いを設ける工程と、
前記生化学反応カートリッジを生化学反応カートリッジ処理装置に載置する工程と、
その後、前記生化学反応カートリッジの覆いを除去する工程とを有することを特徴とする生化学反応カートリッジを用いた検出方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、検体中の細胞、微生物、染色体、核酸等を抗原抗体反応や核酸ハイブリダイゼーション反応等の生化学反応を利用して分析する装置および当該装置に組み込んで用いる生化学反応カートリッジを含む生化学処理装置システムに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
血液等の検体を分析する分析装置の多くは、抗原坑体反応を利用した免疫学的な方法又は核酸ハイブリダイゼーションを利用した方法を用いている。例えば、被検出物質と特異的に結合する抗体又は抗原等のタンパク質或いは一本鎖の核酸をプローブに使い、微粒子、ビーズ、ガラス板等の固相表面に固定し、被検出物質と抗原抗体反応又は核酸ハイブリダイゼーションを行う。そして、酵素、蛍光性物質、発光性物質等の検知感度の高い標識物質を担持した特異的な相互作用を有する標識化物質、例えば標識化抗体や標識化抗原又は標識化核酸等を用いて、抗原抗体化合物や二本鎖の核酸を検出して、被検物質の有無の検出或いは被検物質の定量を行っている。
【０００３】
これらの技術を発展させたものとして、例えば米国特許第５，４４５，９３４号明細書には、互いに異なる塩基配列を有する多数のＤＮＡ（デオキシリボ核酸）プローブを、基板上にアレイ状に並べた所謂ＤＮＡマイクロアレイが開示されている。
【０００４】
また、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２７０（１）、ｐ１０３−１１１、１９９９には、多種類のタンパク質をメンブレンフィルタ上に並べ、ＤＮＡマイクロアレイのような構成のタンパク質アレイを作製する方法が開示されている。このように、ＤＮＡマイクロアレイ、タンパク質アレイ等によって、極めて多数の項目の検査を一度に行うことが可能になってきている。
【０００５】
また、様々な検体分析方法において、検体による汚染の軽減、反応の効率化、装置の小型化、作業の簡便化等の目的で、内部で必要な反応を行う使い捨て可能な生化学反応カートリッジも提案されている。例えば、特表平１１−５０９０９４号公報においては、ＤＮＡマイクロアレイを含む生化学反応カートリッジ内に複数のチャンバを配し、差圧によって溶液を移動させ、カートリッジ内部で検体中のＤＮＡの抽出或いは増幅、又はハイブリダイゼーション等の反応を可能にした生化学反応カートリッジが開示されている。
【０００６】
通常ＤＮＡマイクロアレイは生化学反応カートリッジへ接着固定された状態で装着されている。生化学反応カートリッジの組み立ては、汚染を防止するためにクリーンルーム内で行なわれる。生化学反応カートリッジは、凹凸が形成された２枚の板とＤＮＡマイクロアレイとで組み立てられ、内部の空間は密封状態となっている。
【０００７】
生化学反応カートリッジ中のチャンバ内には、例えば、細胞壁を破壊するＥＤＴＡを含む第１の溶血剤や界面活性剤等のタンパク質変性剤を含む第２の溶血剤等の薬剤（溶液）を蓄積する必要があり、これらの薬剤は、生化学反応カートリッジを形成する一方の板のチャンバとなる部位に予め蓄積して組み立てる場合と組み立てた後、生化学反応カートリッジに外部のシリンジポンプや真空ポンプを用いて注入する場合とがある。
【０００８】
しかしながら生化学反応カートリッジに装着されたＤＮＡマイクロアレイのプローブが形成された面と対向する面は、常に外気に晒されていた。
【０００９】
一方、生化学反応カートリッジ内部で溶液を移動する方法としては、重力、毛細管現象、電気泳動を利用したものが知られている。そして、小型で生化学反応カートリッジの内部に配設できるマイクロポンプとしては、特許第２８３２１１７号公報には発熱素子を利用したもの、特開２０００−２７４３７５号公報には圧電素子を利用したもの、特表平１１−５０９０９４号公報にはダイアフラムポンプが開示されている。
【特許文献１】米国特許第５，４４５，９３４号明細書
【特許文献２】特許第２８３２１１７号公報
【特許文献３】特開２０００−２７４３７５号公報
【特許文献４】特表平１１−５０９０９４号公報
【非特許文献１】Ｌｕｅｋｉｎｇ  Ａ，Ｈｏｒｎ  Ｍ，Ｅｉｃｋｈｏｆｆ  Ｈ，Ｂｕｓｓｏｗ  Ｋ，Ｌｅｈｒａｃｈ  Ｈ，Ｗａｌｔｅｒ  Ｇ．、”Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ”、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７０（１）、ｐ１０３−１１１、１９９９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上述の生化学反応カートリッジの場合、ＤＮＡマイクロアレイのプローブが形成された面と対向する面は、生化学反応カートリッジに装着後、スキャナ等の読取装置にセットして、プローブ検出を行うまでの間、外気に晒されているので、ＤＮＡマイクロアレイのプローブが形成された面と対向する面が大気中の塵埃や検査者の手の接触等によって汚染される場合があった。ＤＮＡはサイズが小さいので、ＤＮＡマイクロアレイの裏面から検出を行なう場合、空気中の塵や人間の手による汚れがＤＮＡマイクロアレイの裏面についていると、その部分の発光をさえぎるために、検出光の強度が見かけ上小さくなってしまい、正確な検出ができない場合があるという問題があった。
【００１１】
特に蛍光検出型の生化学反応カートリッジは、上記の問題以外に、ＤＮＡマイクロアレイ部に光があたってしまい、蛍光色素の劣化が進行してしまい、精度良くプローブ検出が行えない場合があった。
【００１２】
本発明の目的は、上述の問題点を解消した生化学反応カートリッジを含む生化学処理装置システムを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、少なくとも検体中の標的物質の検出反応を行なうための反応チャンバと、該検出反応の有無に関する情報を取り出すための検出反応取り出し部とを有する生化学反応カートリッジであって、少なくとも反応情報取り出し部を露出可能に覆う手段を設けたことを特徴とする生化学反応カートリッジである。
【００１４】
更に、本発明は、生化学反応カートリッジを載置する載置手段と、生化学反応カートリッジ内の検体と溶液とを用いて検体を生化学処理するステージと、生化学処理された生化学反応カートリッジを用いて検体を検出するステージと、該載置手段に載置された生化学反応カートリッジを生化学処理するステージおよび検出するステージに移動させる移動手段とを有する処理手段とを有する生化学処理装置であって、検出手段に移動された生化学反応カートリッジの検出反応情報取り出し部を外界と遮蔽する遮蔽手段を解除する解除手段を有することを特徴とする生化学処理装置である。
【００１５】
又、本発明は、少なくとも検体中の標的物質の検出反応を行なうための反応チャンバと、外界に露出した該検出反応の有無に関する情報を取り出すための検出反応取り出し部と検出反応情報取り出し部を外界から遮蔽する遮蔽手段と、検体を注入する注入口とを有する生化学反応カートリッジと、生化学反応カートリッジを載置する載置手段と、生化学反応カートリッジ内の検体と溶液とを用いて検体を生化学処理するステージと、生化学処理された生化学反応カートリッジを用いて検体を検出するステージと、該載置手段に載置された生化学反応カートリッジを生化学処理するステージおよび検出するステージに移動させる移動手段とを有する生化学処理装置と、生化学反応カートリッジの注入口を介して生化学反応カートリッジに検体を注入する手段とからなる生化学処理装置システムであって、生化学処理装置は、載置手段に載置された生化学反応カートリッジの遮蔽手段を解除する解除手段を有することを特徴とする生化学処理装置システムである。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、検査者が生化学反応カートリッジのハンドリングの際に当該カートリッジのプローブ検出に必要な部位やその他カートリッジの機能上必要な部位を誤って触れてしまうおそれや、当該部位が大気にさらされるおそれが著しく減少しあるいは皆無となり、当該部位が手からの汚れや大気中の塵埃等によって汚染されることが殆ど無くなりあるいは皆無となった。
【００１７】
また特に蛍光検出型の生化学反応カートリッジにおいてはＤＮＡマイクロアレイ部に光があたってしまうことによる蛍光色素の劣化の進行を防止することができるようになった。
【００１８】
この結果、正確にプローブ検出をすることができるようになった。また仮にシャッターが一度開いてしまい、プローブ検出の信頼性が落ちてしまう恐れがあるカートリッジについては、使用不可であることを操作者に認知させるようにすることあるいは強制的に使用不可の状態にすることによって、そのカートリッジを使用して測定することを未然に防ぐことができるようになった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、検出部が外部に露出する生化学反応カートリッジを用いて検出を行う際、外部に露出する検出部を生化学反応カートリッジに装着し、生化学反応カートリッジ内部を密封した後、検出部が外界と接触することを、少なくとも生化学処理装置に載置する、あるいは、生化学処理装置あるいは検出装置で検出を行う直前まで防止する覆いを設けるものである。
【００２０】
本発明に用いる生化学反応カートリッジは、生化学反応カートリッジ内のチャンバに、検体を処理する薬剤（溶液）および／またはチャンバを洗浄する薬剤（溶液）等を蓄積し、検体を注入後、薬剤等を用いて検体を処理した後、例えばＤＮＡマイクロアレイ等の検出反応の有無に関する情報を取り出すための検出反応情報取り出し部で検体の検出を行う。これらの検査は、生化学反応カートリッジ内での溶液の移動や種々の反応を制御した後に、プローブ検出まで行う処理装置を用いて行われることが多いが、生化学反応を行なう部分と検出する部分とが別れた生化学処理装置もある。
【００２１】
このような生化学反応カートリッジは、検出反応情報取り出し部が外界に露出していると外界の影響を受けるので、生化学反応カートリッジにＤＮＡマイクロアレイを装着後、少なくとも処理装置に生化学反応カートリッジを載置（セット）する直前までは、ＤＮＡマイクロアレイおよび／または電気的な接点等の検出部を外界から遮蔽しておくことが好ましい。
【００２２】
一方、上記の生化学反応をおこさせる場合、外部から熱を供給する場合がありこの際には遮蔽を除去した方が温度の一定性や均一性の点で好ましいために遮蔽を除去することができることが好ましい。生化学反応を起させる場所と検出を行なう場所とは生化学処理装置の異なった場所にあるが、１台の生化学処理装置中で生化学反応を検出とを行なう場合は生化学反応時に遮蔽を解除し、その後検出まで解除した状態であっても問題はないが、生化学反応を起させる生化学処理装置と検出を行なう生化学処理装置が異なる場合、生化学反応をおこさせるため解除した遮蔽を再度覆っておくことが好ましい。
【００２３】
検出反応情報取り出し部を外界から遮蔽するためには、外界に露出する検出反応情報取り出し部を、シールあるいはシャッター等により覆うことで達成することができる。蛍光を用いて検出を行うタイプの生化学反応カートリッジの場合、これらのシールあるいはシャッターは、光を透過しない材料であることが好ましい。
【００２４】
外界との遮蔽にシャッターを用いる場合、検出反応情報取り出し部を覆うシャッターが動いて検出反応情報取り出し部を外界に露出した場合、当該生化学反応カートリッジの使用を中止するために、誤測定を防止する機構を設けることが好ましく、この誤測定を防止する機構として、検出反応情報取り出し部を覆うシャッターが動いて検出部を外界に露出するとシャッターが初期の状態に戻ることを防止するストッパーを設け、
（１）シャッターがストッパーの位置まで戻った状態で、シャッターが開いたことを示すマークが見える、あるいは、見えなくなるようにする。
（２）シャッターがストッパーの位置まで戻った状態で、検体を注入する注入口を塞ぐ。
（３）ストッパーによって生化学反応カートリッジがプローブ検出を行う処理装置に載置（セット）できなくする。
（４）一度セットされたシャッターが処理装置の検査ステージに配置された例えば、突き当て部材等によりシャッターを移動させる。
ことで達成することができる。
【００２５】
本発明の生化学反応カートリッジを用いて検査する場合、処理装置（生化学処理装置）は、生化学反応カートリッジを載置する載置手段と、生化学反応カートリッジ内の検体と溶液とを用いて検体を生化学処理するステージと、生化学処理された生化学反応カートリッジを用いて検体を検出するステージと、該載置手段に載置された生化学反応カートリッジを生化学処理するステージおよび検出するステージに移動させる移動手段とを有する処理手段とを有し、検出手段に移動された生化学反応カートリッジの検出反応情報取り出し部を外界と遮蔽する遮蔽手段を解除する解除手段を有することが好ましい。
【００２６】
本発明の検体の検出方法は、チャンバ内に少なくとも検体を処理するための薬剤（溶液）が蓄積され、検出反応情報取り出し部が遮蔽手段によって外界から遮蔽された生化学反応カートリッジに、検体を注入する工程と、生化学反応カートリッジを処理装置に載置する工程と、検体をハイブリダイゼーションする工程と、検体から検出反応情報を取り出す工程とを有し、少なくとも遮蔽手段を解除して検出部を外界に露出する工程が、生化学反応カートリッジを処理装置に載置する工程の直前、あるいは、生化学反応カートリッジを処理装置の検査ステージ移動する際あるいは移動後に行われるものである。
【００２７】
更に本発明は、検体を生化学処理するための溶液が内蔵された少なくとも一つの化学反応用チャンバと、生化学処理された検体中の標的物質の検出反応を行なうための反応チャンバと、外界に露出した該検出反応の有無に関する情報を取り出すための検出反応取り出し部と前記検出反応情報取り出し部を外界から遮蔽する遮蔽手段と、検体を注入する注入口とを有する生化学反応カートリッジと、生化学反応カートリッジを載置する載置手段と、生化学反応カートリッジ内の検体と溶液とを用いて検体を生化学処理するステージと、生化学処理された生化学反応カートリッジを用いて検出反応情報取り出し部から検体の反応情報を検出するステージと、該載置手段に載置された生化学反応カートリッジを生化学処理するステージおよび検出反応情報取り出し部から検体の反応情報を検出するステージに移動させる移動手段とを有する生化学処理装置と、前記生化学反応カートリッジの注入口を介して前記生化学反応カートリッジに検体を注入する手段とからなる生化学処理装置システムであって、生化学処理装置は、載置手段に載置された生化学反応カートリッジの遮蔽手段を解除する解除手段を有することを特徴とする生化学処理装置システムである。
【００２８】
更に、上述の生化学反応カートリッジは、外部に露出する検出部を生化学反応カートリッジに装着し、生化学反応カートリッジ内部を密封する工程と、
密封した後、検出部が外界と接触することを、少なくとも検出を行う直前まで、ある
いは検出装置にセットするまで防止する覆いを設けるものである。
【実施例】
【００２９】
＜実施例１＞
本発明の実施例１を、図面を用いて詳細に説明する。
【００３０】
図１は、生化学処理装置システムに含まれる生化学反応カートリッジ１の斜視図である。
【００３１】
生化学反応カートリッジ１の上部には、注射器等を用いて血液等の検体を注入するための検体入口２が設けられ、ゴムキャップにより封止されている。また、カートリッジ１の側面には内部の溶液を移動するためにノズルを挿入して加圧或いは減圧を行う複数のノズル入口３が設けられ、各ノズル入口３にゴムキャップが固定され、反対側の面も同様の構成になっている。
【００３２】
これらのゴムキャップは、大気が生化学反応カートリッジ１内に浸入することを防止するために設けられている。
【００３３】
生化学反応カートリッジ１の本体はポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、アクリルニトリル−ブタジエン−スチレン（ＡＢＳ）共重合体、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリ塩化ビニル等の透明又は半透明の合成樹脂により構成されている。なお、カートリッジ１内の反応物について、光学的な反応を必要としない場合には、本体の材質は透明でなくてもよい。
【００３４】
図２は生化学反応カートリッジ１の平面断面図を示している。生化学反応カートリッジ１の片側の側面には１０個のノズル入口３ａ〜３ｊが設けられ、反対側の側面にも１０個のノズル入口３ｋ〜３ｔが設けられている。各ノズル入口３ａ〜３ｔは、それぞれの空気が流れる空気流路４ａ〜４ｔを介して、溶液を貯蔵する場所又は反応を起こす場所であるチャンバ５に連通されている。
【００３５】
図２では、ノズル入口３ｎ、３ｐ、３ｑ、３ｓは使用しないため、チャンバ５に連通されておらず予備になっている。つまりは、ノズル入口３ａ〜３ｊは流路４ａ〜４ｊを介してチャンバ５ａ〜５ｊに連通され、反対側のノズル入口３ｋ、３ｌ、３ｍ、３ｏ、３ｒ、３ｔは、それぞれ流路４ｋ、４ｌ、４ｍ、４ｏ、４ｒ、４ｔを介してチャンバ５ｋ、５ｌ、５ｍ、５ｏ、５ｒ、５ｔに連通されている。
【００３６】
検体入口２は、チャンバ７に連通され、チャンバ５ａ、５ｂ、５ｃ、５ｋはチャンバ７に、チャンバ５ｇ、５ｏはチャンバ８に、チャンバ５ｈ、５ｉ、５ｊ、５ｒ、５ｔはチャンバ９に連通されている。更に、チャンバ７は流路１０を介してチャンバ８に、チャンバ８は流路１１を介してチャンバ９に連通されている。流路１０には、チャンバ５ｄ、５ｅ、５ｆ、５ｌ、５ｍが、それぞれ流路６ｄ、６ｅ、６ｆ、６ｌ、６ｍを介して連通されている。
【００３７】
チャンバ９の底面には角孔が開けられ、この角孔に、平方インチ程度の大きさを持つガラス板等の固相表面に異なる種類のＤＮＡプローブを数１０から数１０万種高密度に並べたＤＮＡマイクロアレイ１２が、プローブ面を上にしてに貼り付けられている。
【００３８】
このＤＮＡマイクロアレイ１２を用いて検体ＤＮＡとハイブリダイゼーション反応を行うことによって、一度に数多くの遺伝子を検査することができる。また、これらのＤＮＡプローブはマトリックス状に規則正しく並べられているので、それぞれのＤＮＡプローブの情報は、ＤＮＡマイクロアレイ１２上に配列されたＤＮＡプローブの位置アドレス（何行・何列という位置）と対応させることで容易に取り出すことができる。
【００３９】
検査の対象となる遺伝子としては、感染症ウィルス、細菌、疾患関連遺伝子のほかに、各個人の遺伝子多型等がある。
【００４０】
図３（ａ）は、生化学反応カートリッジ１を底面側から見た図で、図３（ｂ）は、ＤＮＡマイクロアレイ１２が配された部分の生化学反応カートリッジ１の断面図である。ＤＮＡマイクロアレイ１２は、生化学反応カートリッジ１のチャンバ９の角孔の開口部を覆うようにチャンバ９に貼り付けられている。生化学反応カートリッジ１のチャンバ９の角孔の開口部を覆うように貼り付けられたシール３０は、少なくとも生化学反応カートリッジ１にＤＮＡマイクロアレイ１２を取り付け後に開口部に貼り付けられその後、測定を行うときに剥がされる。
【００４１】
シール３０により生化学反応カートリッジ１のチャンバ９の角孔の開口部を覆うことで、大気中の塵埃、検査者の皮脂等の汚れからＤＮＡマイクロアレイ１２の裏面を保護することができる。
【００４２】
後述のプローブ検出部３３（図４参照）によってＤＮＡマイクロアレイ１２は裏面側からスキャンされプローブ検出を行うものであるため、検査者が後述する処理装置に生化学反応カートリッジ１をセットする直前にシール３０を剥がせることが好ましい。
【００４３】
チャンバ５ａ、５ｂには、それぞれ細胞壁を破壊するＥＤＴＡを含む第１の溶血剤、界面活性剤等のタンパク質変性剤を含む第２の溶血剤が蓄積されている。チャンバ５ｃにはＤＮＡが吸着するシリカコーティングされた磁性体粒子が蓄積され、チャンバ５ｌ、チャンバ５ｍには、ＤＮＡの抽出の際にＤＮＡの精製を行うために用いる第１、第２の抽出洗浄剤が蓄積されている。
【００４４】
チャンバ５ｄには、ＤＮＡを磁性体粒子から溶出する低濃度塩のバッファから成る溶出液、チャンバ５ｇには、ＰＣＲで必要なプライマ、ポリメラーゼ、ｄＮＴＰ溶液、バッファ、蛍光剤を含むＣｙ−３ｄＵＴＰ等の混合液が充填されている。チャンバ５ｈ、５ｊには、ハイブリダイゼーションしなかった蛍光標識付きの検体ＤＮＡと蛍光標識とを洗浄するための界面活性剤を含む洗浄剤、チャンバ５ｉには、ＤＮＡマイクロアレイ１２を含むチャンバ９内を乾燥させるためのアルコールが蓄積されている。
【００４５】
なお、チャンバ５ｅは血液のＤＮＡ以外の塵埃が溜まるチャンバ、チャンバ５ｆはチャンバ５ｌ、５ｍの第１、第２の抽出洗浄剤の廃液が溜まるチャンバ、チャンバ５ｒは第１、第２の洗浄剤の廃液が溜まるチャンバであり、チャンバ５ｋ、５ｏ、５ｔは溶液がノズル入口に流れ込まないために設けたブランクのチャンバである。
【００４６】
この生化学反応カートリッジ１に血液等の液体状の検体を注入して後述する処理装置にセットすると、カートリッジ１の内部でＤＮＡ等の抽出、増幅が行われ、更に、増幅した検体ＤＮＡとカートリッジ１の内部にあるＤＮＡマイクロアレイ上のＤＮＡプローブとの間でハイブリダイゼーションと、ハイブリダイゼーションしなかった蛍光標識付きの検体ＤＮＡと蛍光標識の洗浄とを行った後蛍光測定によりプローブ検出を行う。
【００４７】
尚、検体の生化学反応カートリッジ１への注入は、処理装置にセットした後に行っても良い。
【００４８】
図４は、生化学反応カートリッジ１内での溶液の移動や種々の反応を制御し、かつプローブ検出までを行う処理装置の概略図を示している。
【００４９】
生化学反応カートリッジ１がセットされ、少なくとも後述するテーブル１３とプローブ検出部３３の２つの位置をキャリッジレール３２に沿って移動可能なキャリッジ３１は、図示しない駆動モーターによって駆動される。テーブル１３上には、カートリッジ１内で検体からのＤＮＡ等を抽出する際に作動させる電磁石１４、検体からのＤＮＡをＰＣＲ（Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ）などの方法で増幅させる際に温度制御するためのペルチェ素子１５が配置され、また生化学反応カートリッジ１を上側から温度の制御を行うペルチェ素子１６が配置されている。
【００５０】
ペルチェ素子１６による温度制御は、増幅した検体ＤＮＡとカートリッジ１の内部にあるＤＮＡマイクロアレイ上のＤＮＡプローブとのハイブリダイゼーションを行う際と、ハイブリダイゼーションしなかった検体ＤＮＡの洗浄を行う際とに行われる。
【００５１】
処理装置に予め記憶されているプログラムにより制御部１７を介して処理装置に組み込まれた各種の装置の動作は制御されている。
【００５２】
テーブル１３の両側には、電動シリンジポンプ１８、１９と、これらのポンプ１８、１９により空気を吐出或いは吸引するための出入口で、複数のポンプノズル２０、２１を片側に１０個ずつ設けたポンプブロック２２、２３が配置されている。電動シリンジポンプ１８、１９とポンプノズル２０、２１の間には、図示しない複数の電動切換バルブが配置され、ポンプ１８、１９と共に制御部１７に接続されている。また、制御部１７は検査者が入力を行う入力部２４に接続されている。制御部１７は片側１０個のポンプノズル２０、２１に繋がった電動切換バルブの開・閉の制御を行うことでポンプノズルの制御を行うことができる。
【００５３】
本実施例では、血液を検体とし検査者が注射器により検体入口２のゴムキャップを貫通し血液を注入すると、血液はチャンバ７に流れ込む。その後に、検査者は生化学反応カートリッジ１をキャリッジ３１にセットする。処理装置の入力部２４から処理装置に、少なくとも処理開始の信号を送るとキャリッジ３１がテーブル１３の位置まで移動する。図示しない駆動モーターにより、ポンプブロック２２、２３が図４の矢印の方向に移動する。それによって、ポンプノズル２０、２１がカートリッジ１の両側のノズル入口３にゴムキャップを貫通して挿入される。
【００５４】
また、ノズル入口３ａ〜３ｔは生化学反応カートリッジ１の２つの面つまり両側に集中しているため、電動シリンジポンプ１８、１９、電動切換バルブ、ポンプノズルを内蔵したポンプブロック２２、２３等の形状、配置を単純化することができる。更に、必要なチャンバ５や流路を確保しながら、ポンプブロック２２、２３によりカートリッジ１を同時に挟み込むという単純な動作だけで、ポンプノズル２０、２１を挿入することができ、ポンプブロック２２、２３の構成も簡単なものにすることができる。そして、ノズル入口３ａ〜３ｔを全て同じ高さ、即ち直線状に配置することにより、ノズル入口３ａ〜３ｔに接続する流路４ａ〜４ｔの高さは全て同じになり、流路の４ａ〜４ｔの作製が容易になる。
【００５５】
プローブ検出部３３は、よく知られたスキャナ等の検出装置となっている。生化学反応カートリッジ１内のＤＮＡマイクロアレイ１２がプローブ検出部３３の読み取りレンズの真上に来るようにキャリッジ３１は移動し、プローブ検出が行われる。
【００５６】
検査者が入力部２４で処理開始の命令を入力すると処理が始まる。制御部１７はキャリッジ３１をテーブル１３の真上に移動させ、さらにポンプブロック２２、２３を図４の矢印の方向に移動させる。
【００５７】
次に、血液を検体としチャンバ７に蓄えた生化学反応カートリッジ１を用いた処理装置による処理手順を図５に示すフローチャートを用いて詳細に説明する。
【００５８】
生化学反応カートリッジ１のチャンバ９の角孔の開口部のシール３０を剥がして、ＤＮＡマイクロアレイ１２を露出させた後、生化学処理装置のキャリッジ３１に生化学反応カートリッジ１をセットする。
【００５９】
キャリッジ３１がテーブル１３の位置まで移動すると、図示しない駆動モーターにより、ポンプブロック２２、２３が図４の矢印の方向に移動する。それによって、ポンプノズル２０、２１がカートリッジ１の両側のノズル入口３にゴムキャップを貫通して挿入される。
＜ステップＳ１（第１の溶血剤の流し込み、攪拌）＞
制御部１７はノズル入口３ａ、３ｋのみを開にし、電動シリンジポンプ１８から空気を吐出し、ポンプ１９から空気を吸引して、チャンバ５ａの第１の溶血剤を血液の入ったチャンバ７に流し込む。この際に、溶血剤の粘性や流路の抵抗にもよるが、ポンプ１９からの空気の吸引をポンプ１８からの空気の吐出を開始してから１０〜２００ｍ秒後に開始するように制御すると、流れる溶液の先頭で溶液が飛び出すことがなく、溶液が円滑に流れる。
【００６０】
このように、空気の供給、吸引のタイミングをずらすことによって、加圧、減圧を制御すれば溶液を円滑に流すことができるが、電動シリンジポンプ１９による空気の吸引を、ポンプ１８からの空気の開始時からリニアに増加させるなどの細かな制御を行えば、溶液を更に円滑に流すことが可能になる。以下の溶液の移動についても同様である。
【００６１】
空気の供給の制御は、電動シリンジポンプ１８、１９を用いることで容易に実現でき、ノズル入口３ａ、３ｏのみを開にし、ポンプ１８、１９によって空気の吐出、吸引を交互に繰り返し、チャンバ７の溶液を流路１０に流し、その後に戻す動作を繰り返して攪拌を行う。或いは、ポンプ１９から空気を連続して吐出し、気泡を発生させながら攪拌してもよい。
【００６２】
図６は図２に示すチャンバ５ａ、７、５ｋを通る断面図であり、ノズル入口３ａにポンプノズル２０を挿入して加圧し、ノズル入口３ｋにポンプノズル２１を挿入して減圧し、チャンバ５ａの第１の溶血剤が血液の入ったチャンバ７に流れ込む様子を示している。
＜ステップＳ２（第２の溶血剤の流し込み、攪拌）〜Ｓ３（磁性体粒子の流し込み、攪拌）＞
次に、ステップＳ２で、ノズル入口３ｂ、３ｋのみを開にし、同様にしてチャンバ５ｂの第２の溶血剤をチャンバ７に流し込む。その後、ステップＳ３で、ノズル入口３ｃ、３ｋのみを開にし、同様にしてチャンバ５ｃの磁性体粒子をチャンバ７に流し込む。ステップＳ２、Ｓ３においては共に、ステップＳ１と同様にして攪拌を行う。ステップＳ３では、磁性体粒子にステップＳ１、Ｓ２で細胞が溶解して得られたＤＮＡが磁性体粒子に付着する。
＜ステップＳ４（電磁石ＯＮ、磁性体粒子とＤＮＡの捕捉）＞
そして、次に、電磁石１４をオンにし、ノズル入口３ｅ、３ｋのみを開にし、電動シリンジポンプ１９から空気を吐出し、ポンプ１８から空気を吸引してチャンバ７の溶液をチャンバ５ｅに移動する。この移動の際に、磁性体粒子とＤＮＡを流路１０の電磁石１４の上で捕捉する。ポンプ１８、１９の吸引、吐出を交互に繰り返し、溶液をチャンバ７、５ｅ間を２回往復させることにより、ＤＮＡの捕捉効率を向上させる。更に、回数を増やせば捕捉効率を一層高めることができるが、処理時間も余分に掛かることになる。
【００６３】
このように、磁性体粒子を利用してＤＮＡを、幅１〜２ｍｍ程度、高さ０．２〜１ｍｍ程度の小さい流路上で、しかも流れている状態で捕捉するので、極めて効率良く捕捉することができる。また、捕捉ターゲット物質がＲＮＡ或いはタンパク質の場合も同様である。
＜ステップＳ５（第１の抽出洗浄液での洗浄、捕捉）＞
次に、電磁石１４をオフにし、ノズル入口３ｆ、３ｌのみを開とし、電動シリンジポンプ１９から空気を吐出し、ポンプ１８から空気を吸引して、チャンバ５ｌの第１の抽出洗浄液をチャンバ５ｆに移動する。この際に、ステップＳ４で捕捉された磁性体粒子とＤＮＡが抽出洗浄液と共に移動して洗浄が行われる。ステップＳ４と同様にして２回往復した後に、電磁石１４をオンにし、同様にして２回往復させて磁性体粒子とＤＮＡを流路１０の電磁石１４の上に回収し、溶液をチャンバ５ｌに戻す。
＜ステップＳ６（第２の抽出洗浄液での洗浄、捕捉）＞
その後、ノズル入口３ｆ、３ｍを用いて、チャンバ５ｍの第２の抽出洗浄液に対して、ステップＳ５と同様の操作を行って更に洗浄する。
＜ステップＳ７（抽出液を流し、磁性体粒子とＤＮＡを分離）＞
次に、電磁石１４をオンにしたまま、ノズル入口３ｄ、３ｏのみを開にし、電動シリンジポンプ１８から空気を吐出し、ポンプ１９から空気を吸引することにより、チャンバ５ｄの溶出液をチャンバ８に移動する。
【００６４】
このとき、溶出液の作用によって磁性体粒子とＤＮＡが分離し、ＤＮＡのみが溶出液と共にチャンバ８に移動し、磁性体粒子は流路１０に残る。このようにして、ＤＮＡの抽出、精製が行われる。抽出洗浄液が入ったチャンバと洗浄後の廃液が入るチャンバを用意したので、生化学反応カートリッジ１内でＤＮＡの抽出、精製を行うことが可能になる。
＜ステップＳ８（ＰＣＲ用薬剤を流し込み、ペルチェ素子を制御してＰＣＲ）＞
次に、ノズル入口３ｇ、３ｏのみを開にし、電動シリンジポンプ１８から空気を吐出し、ポンプ１９から空気を吸引してチャンバ５ｇのＰＣＲ用薬剤をチャンバ８に流し込む。更に、ノズル入口３ｇ、３ｔのみを開にし、ポンプ１８、１９で空気の吐出、吸引を交互に繰り返し、チャンバ８の溶液を流路１１に流して、その後に戻す動作を繰り返して攪拌を行う。そして、ペルチェ素子１５を制御して、チャンバ８内の溶液を９６℃の温度に１０分保持した後に、９６℃・１０秒、５５℃・１０秒、７２℃・１分の工程を３０回繰り返し、溶出されたＤＮＡにＰＣＲを行って増幅する。
＜ステップＳ９（ペルチェ素子を制御してハイブリダイゼーション、攪拌）＞
次に、ノズル入口３ｇ、３ｔのみを開にし、電動シリンジポンプ１８から空気を吐出し、ポンプ１９から空気を吸引してチャンバ８の溶液をチャンバ９に移動する。更に、ペルチェ素子１６を制御して、チャンバ９内の溶液を４５℃で２時間保持しハイブリダイゼーションを行う。この際に、ポンプ１８、１９で空気の吐出、吸引を交互に繰り返し、チャンバ９の溶液を流路６ｔに移動し、その後に戻す動作を繰り返して攪拌を行いながら、ハイブリダイゼーションを進める。
＜ステップＳ１０（第１の洗浄液での洗浄）＞
次に、４５℃を保持したまま、ノズル入口３ｈ、３ｒのみを開にし、電動シリンジポンプ１８から空気を吐出し、ポンプ１９から空気を吸引して、チャンバ９内の溶液をチャンバ５ｒに移動しながら、チャンバ５ｈの第１の洗浄液をチャンバ９を通してチャンバ５ｒに流し込む。ポンプ１８、１９の吸引、吐出を交互に繰り返して溶液をチャンバ５ｈ、９、５ｒ間を２回往復させ、最後にチャンバ５ｈに戻す。このようにして、ハイブリダイゼーションしなかった蛍光標識付きの検体ＤＮＡと蛍光標識とが洗浄される。
【００６５】
図７は図２のチャンバ５ｈ、９、５ｒを通る断面図であり、ノズル入口３ｈにポンプノズル２０が挿入されて加圧され、ノズル入口３ｒにポンプノズル２１が挿入されて減圧され、チャンバ５ｈの第１の洗浄液がチャンバ９を通してチャンバ５ｒに流れ込む様子を示している。
＜ステップＳ１１（第２の洗浄液での洗浄）＞
更に、４５℃を保持したまま、ノズル入口３ｊ、３ｒを用いてチャンバ５ｊの第２の洗浄液に対して、ステップＳ１０と同じ工程を経て更に洗浄し、最後にチャンバ５ｊに戻す。このように洗浄液が入ったチャンバ５ｈ、５ｊと、洗浄後の廃液が入るチャンバ５ｒを用意したので、生化学反応カートリッジ１内でＤＮＡマイクロアレイ１２の洗浄を行うことが可能になる。
＜ステップＳ１２（アルコールの移動、乾燥）＞
最後に、ノズル入口３ｉ、３ｒのみを開にし、電動シリンジポンプ１８から空気を吐出し、ポンプ１９から空気を吸引してチャンバ５ｉのアルコールをチャンバ９を通してチャンバ５ｒに移動する。その後に、ノズル入口３ｉ、３ｔのみを開にし、ポンプ１８から空気を吐出し、ポンプ１９から空気を吸引してチャンバ９内を乾燥させる。
【００６６】
その後、制御部１７によりポンプブロック２２、２３は生化学反応カートリッジ１から離れる方向に移動し、ポンプノズル２０、２１がカートリッジ１のノズル入口３から外れる。次にキャリッジ３１をプローブ検出部３３に移動し、本実施例では、蛍光測定によりプローブ検出を行う。
【００６７】
本実施例では、生化学反応カートリッジ１の開口部は、生体カートリッジ１にＤＮＡマイクロアレイ１２を組み込んだ後は、通常は外部に対し閉じられており検出を行う時に開放される。
【００６８】
次に、電流検出型ＤＮＡチップを使った生化学反応カートリッジの例を、図面を使って説明する。図８、９は、電流検出型ＤＮＡチップを使った生化学反応カートリッジの表側、裏側からみた全体構成図である。
【００６９】
図８に示す生化学反応カートリッジ１の表側には、ハイブリダイゼーション液や洗浄液等をＤＮＡチップに供給するインレット３４と排出するアウトレット３５が設けられている。生化学反応カートリッジ１を図示しない装置本体内にローディング後に、インレット３４とアウトレット３５は装置本体側の液体ハンドリング部とジョイントする構成となっている。電極３６上にＤＮＡプローブを固定化するため、ＤＮＡプローブの変性や失活を避けるために、外気中の塵埃や、皮脂等による汚染を避ける必要がある。よってシール３０ａにより前記電極３６は外気にさらされないようになっている。また、シール３０ａを剥がすと検出用の接点電極３６が露出する構成になっており、装置本体内にローディングされた後に装置本体側電極と接する構成となっている。
【００７０】
図９に示す生化学反応カートリッジ１の裏側には、装置本体内にローディングされたときにヒータ素子に該当する部分が矩形にくり抜かれている。例えばＤＮＡマイクロアレイ１２が光を透過する材質であった場合、光によるプローブの劣化を招き、望ましくない。よってここにシール３０ｂが貼付してある。シール３０ｂを剥がすとＤＮＡマイクロアレイ１２の裏面が露出する構成になっている。
【００７１】
ＤＮＡマイクロアレイ１２には、図示しない金属電極例えば金電極が設けられており、各電極上にＤＮＡプローブがスポッティング法により貼り付けられている。
【００７２】
シール３０ｂおよび後述のシャッターに光を透過しない材料を用いる場合、透明な材料を着色することが好ましい。着色する場合、外部からの光を遮蔽するためには黒色等の色が好ましい。尚、色だけではなく、厚みも考慮する必要があるが、光を遮蔽する程度は、生化学反応カートリッジの保管場所・保管時間等で異なるため特に詳細な説明は省略するが通常用いる方法が採用できることは言うまでもない。
【００７３】
検出原理は、ハイブリダイゼーション液に挿入材（インターカレーター）を混ぜ、ハイブリダイゼーションしたターゲットＤＮＡに付いている挿入材（インターカレーター）から、ＤＮＡプローブを伝わって電子が流れ、電流値を検出するという方式である。ＤＮＡプローブは液に浸った状態で電圧がかけられ検出が行われる。
【００７４】
このように本発明は蛍光測定によりプローブ検出を行う形態の生化学反応カートリッジにおける検出に関わる部位近傍に限らず、電気的にプローブ検出を行う形態のカートリッジの検出に関わる部位に適用できる。
【００７５】
また、ハイブリダイゼーションした物質の検出に関わる部位に限らず抗原抗体反応等の他の化学反応に関わる部位に本発明を適用してもよい。
【００７６】
さらに検出に関わる部位のみに限らず、生化学反応カートリッジの機能上必要な部位近傍に本発明を適用してもよい。
【００７７】
以上説明したように本発明によれば、検査者が生化学反応カートリッジをハンドリングする際に当該カートリッジのプローブ検出に関わる部位やその他カートリッジの機能上必要な部位を誤って触れてしまうおそれや、当該部位が大気にさらされるおそれが著しく減少し、当該部位が手からの汚れや大気中の塵埃等によって汚染されることが殆ど無くなった。また特に蛍光検出型の生化学反応カートリッジにおいてはＤＮＡマイクロアレイ部に光があたってしまうことによる蛍光色素の劣化の進行を防止することができるようになった。以上より、精度良くプローブによる検体中の標的ＤＮＡの検出をすることができるようになった。
【００７８】
以下の実施例を含んで本実施例では、ＤＮＡマイクロアレイは生化学反応カートリッジに予め接着固定されているが、溶血剤等の薬液の保管による劣化を防ぐため、ステージ３１で検査の直前に生化学反応カートリッジのチャンバに注入することもできる。ＤＮＡマイクロアレイも検査直前に生化学反応カートリッジに装填することもできる。この場合、生化学反応カートリッジのＤＮＡマイクロアレイを装填するチャンバ９の角孔の開口部に密封用のパッキングを形成し、ＤＮＡマイクロアレイを装填すると密封されるようにすることで達成することができる。
＜実施例２＞
本発明の実施例２を、図面を用いて詳細に説明する。
【００７９】
図１０は、開口部を覆ったシャッターは一度開口部を覆った後開けられた履歴のない未使用の生化学反応カートリッジ１を底面側から見た図である。図１１は、図１０のＡ−Ａ断面図であり、シャッター３７は、図１０中の矢印ａの方向にスライドできるようになっている。図１２は、シャッター３７が矢印ａの方向に移動してストッパー４２が矢印ｃの方向に突出した状態を示している。
【００８０】
本実施例は、シール３０に変えて、シャッター３７を用いて開口部が覆われている。開口部を覆うシャッター３７は、ストッパー３８、使用可否表示窓３９、ねじりコイルばね４０、シャッターカバー４１およびストッパー４２に構成されている。
【００８１】
シャッター３７は、矢印ａの方向にスライドすることによってＤＮＡマイクロアレイ１２の裏面側が露出される。また、シャッター３７はねじりコイルばね４０によって矢印ｂの方向に付勢されている。ストッパー３８は、シャッター３７の矢印ｂの方向への動作を規制するためのストッパーである。
【００８２】
シャッターカバー４１は、シャッター３７の移動ガイドとしても機能とシャッター３７が開いたときにシャッター３７を収納可能な構成となっている。さらに検査者から見える部位に使用可否表示窓３９が設けてある。使用可否表示窓３９は、シャッター３７が図１０中矢印ａの方向にある一定量以上スライドしたときに見えなくなる位置に配置されている。
【００８３】
図１２のようにシャッター３７を矢印ａの方向に引き、ＤＮＡマイクロアレイ１２がセットできる状態にしてＤＮＡマイクロアレイ１２を生化学反応カートリッジに装着した後、ストッパー４２を矢印ｃとは逆の方向に押しこみシャッター４２をストッパー３８に突き当たるまで押し込むことで速やかに開口部が閉じられる。その後シャッター４２は、プローブによる検体中の標的ＤＮＡの検出の直前まで閉じられていることが好ましく、プローブによる検体中の標的ＤＮＡの検出を行なう直前にシャッター３７がａの方向にスライドすることによってＤＮＡマイクロアレイ１２の裏面側が露出される。
【００８４】
シャッター３７は、ＤＮＡマイクロアレイ１２を検査者が誤って手で触れたり、大気中の塵埃がＤＮＡマイクロアレイ１２に付着したりすることによって後工程のプローブによる検体中の標的ＤＮＡの検出の精度が悪くなってしまうことを防止している。
【００８５】
図１２は、生化学反応カートリッジにＤＮＡマイクロアレイをセットし、シャッター３７を閉じた後、シャッター３７に対して図１２中矢印ａの方向に外力が加えられて移動した状態を表わしている。生化学反応カートリッジ１の筐体と一体または別体に形成されたバネ性を持つストッパー４２は、矢印ｃの方向と逆方向にもともとチャージされており、シャッター３７が矢印ａの方向に一定量以上移動し、ストッパー４２から離れると同時に矢印ｃの方向に解放され、シャッター３７が戻るのを防止する役割を担っている。
【００８６】
シャッター３７が、ＤＮＡマイクロアレイ１２の裏面が大気に触れてしまう位置まで動くとストパー４２が開放される位置にストパー４２を配置しておくことが好ましい。
【００８７】
図１２のように、シャッター３７が、ＤＮＡマイクロアレイ１２の裏面が大気に触れる位置まで移動すると、大気中の塵埃がＤＮＡマイクロアレイ１２に付着する、あるいは検査者によって触れられてしまう場合があり、正確なプローブによる検体中の標的ＤＮＡの検出の妨げとなってしまう場合がある。一度シャッター３７が、ＤＮＡマイクロアレイ１２の裏面が大気に触れる位置まで移動した場合、この生化学反応カートリッジを使用することは好ましくない。
【００８８】
図１３は、ストッパー４２が、開放された状態でのシャッター３７の状態を示す生化学反応カートリッジ１の底面図で、図１４は、図１３中のＢ−Ｂ断面を示す図で有る。
【００８９】
ストッパー４２は、解放されるとシャッター３７の移動経路にはみだす位置に突出するので、シャッター３７が元の位置に戻ることができないようになっている。シャッター３７はストッパー４２の位置までしか戻ることができず、この状態で使用可否表示窓３９が見えない位置に形成されている。
【００９０】
このために、使用可否表示窓３９が見えない生化学反応カートリッジ１は使用不可であることを示している。使用可否表示窓３９が見える生化学反応カートリッジ１は、シャッター３７が開いたことがないので、ＤＮＡマイクロアレイ１２は、プローブによる検体中の標的ＤＮＡの検出の直前まで大気に曝されていないことが保障される。
【００９１】
この構成の生化学反応カートリッジ１のシャッター３７は、生化学反応カートリッジ１をプローブ検出部３３に移動する際に装置本体側に設けられた図示しない突き当て部材によって開かれる。
【００９２】
シャッター３７がプローブ検出部３３に移動する際に開かれるので、ＤＮＡマイクロアレイ１２は、プローブによる検体中の標的ＤＮＡの検出の直前まで大気にさらされることがない。すなわち、プローブによる検体中の標的ＤＮＡの検出の直前までＤＮＡマイクロアレイ１２は非常にクリーンな状態を保っていることになる。
【００９３】
上記では、使用可否窓３９は、シャッターが、プローブ検出部３３が大気にさらされる位置まで移動すると見えなくなるように構成されているが、シャッターが、プローブ検出部３３が大気にさらされる位置まで移動すると見えるようにすることができることは言うまでもない。
【００９４】
尚、上述のように異なった生化学処理装置で生化学反応と検出とを行う場合、生化学反応時に解除したシャッターで再度検出部を覆う必要がある。この場合、図示しないが、生化学処理装置のストッパー４２に対向する位置にストッパーを押し上げる押し棒のような機構を設けておき、シャッター３７で検出部１２を覆う際に、ストッパー４２をこの押し棒で押し上げ、シャッター３７を元の位置に移動させることで簡単に実現することができる。この場合、検出部は外界に曝されはするが、生化学処理装置が設置された部屋は、塵埃の管理が行なわれているので検出部が汚染されることはない。更に、シャッターも人手を介さずに移動させられるので、人的な汚染が検出部に付着することはない。
【００９５】
以上説明したように本発明によれば、検査者が生化学反応カートリッジのハンドリングの際に当該カートリッジのプローブによる検体中の標的ＤＮＡの検出に必要な部位やその他カートリッジの機能上必要な部位を誤って触れてしまうおそれや、当該部位が大気にさらされるおそれが著しく減少し、当該部位が手からの汚れや大気中の塵埃等によって汚染されることが殆ど無くなった。また特に蛍光検出型の生化学反応カートリッジにおいてはＤＮＡマイクロアレイ部に光があたってしまうことによる蛍光色素の劣化の進行を防止することができるようになった。以上より正確にプローブによる検体中の標的ＤＮＡの検出をすることができるようになった。また仮にシャッターが一度開いてしまい、プローブによる検体中の標的ＤＮＡの検出の信頼性が落ちてしまう恐れがあるカートリッジについては、使用不可であることを操作者に認知させるようにすることによって、そのカートリッジを使用して測定することを未然に防ぐことができるようになった。
＜実施例３＞
本発明の実施例３を、図面を用いて詳細に説明する。
【００９６】
図１５は、生化学反応カートリッジ１の全体斜視図、図１６は、図１５のＤ方向から見た裏面を示す図である。シャッター３７は、図１６中の矢印ａ、ｂの方向へスライド可能なコの字形状をしている。このような構成をとることで、検体入口２とＤＮＡマイクロアレイ１２の裏面側開口部とは、一方が開の状態の時に他方が閉の状態となる構成である。
【００９７】
尚、詳細な説明は省略するが、実施例２と同様に、シャッター３７を開けた状態で生化学反応カートリッジにＤＮＡマイクロアレイをセットし、その後シャッター３７を閉じる。
【００９８】
図１５、１６は検体入口２が開口し、ＤＮＡマイクロアレイ１２の裏面側開口部が閉じた状態すなわち未使用の状態を表わしている。
【００９９】
本実施例は、上述の実施例２に対して、ストッパー３８、使用可否表示窓３９がなく、シャッターカバー４９が追加され、シャッター３７、シャッターカバー４１の形状が変わったことである。
【０１００】
図１７、１８は、誤ってシャッター３７を矢印ａの方向にスライドさせ、裏面側開口部の一部が外気に露出させてしまった状態の図である。シャッター３７が、裏面側開口部の一部が外気に露出させる位置まで移動すると、チャージされていたストッパー４２が飛び出し、シャッター３７は、ストッパー４２に引っ掛かり、もとの位置には戻れない。シャッター３７は、ねじりコイルばね４０によって矢印ｂの方向に付勢されている。この状態では、図１７に示すように、検体入口２はシャッター３７によって塞がれた状態になっている。
【０１０１】
上記構成によって、装置本体にセットする前にシャッター３７が開くことなく扱われた生化学反応カートリッジ１は装置本体に設置後のキャリッジ３１がプローブ検出部３３に移動する動作と装置本体に設けられた図示しない装置本体側に設けられたシャッター３７に対する突き当て部材によって、初めてシャッター３７が開き、ＤＮＡマイクロアレイ１２が大気にさらされることになる。すなわち、プローブによる検体中の標的ＤＮＡの検出の直前までＤＮＡマイクロアレイ１２は非常にクリーンな状態を保っていることになる。
【０１０２】
図１９、２０は、プローブによる検体中の標的ＤＮＡの検出時の生化学反応カートリッジ１を示す図である。装置本体に設けられた図示しない突き当て部材とキャリッジ３１の動作によってシャッター３７が開き、そこで初めてＤＮＡマイクロアレイ１２が外気にさらされる。
【０１０３】
尚、キャリッジ３１が検出部まで移動後、突き当て部材を突き当てることでシャッター３７を開くこともできることは言うまでもない。
【０１０４】
以上説明したように本発明によれば、検査者が生化学反応カートリッジのハンドリングの際に当該カートリッジのプローブによる検体中の標的ＤＮＡの検出に必要な部位やその他カートリッジの機能上必要な部位を誤って触れてしまうおそれや、当該部位が大気にさらされるおそれが著しく減少し、当該部位が手からの汚れや大気中の塵埃等によって汚染されることが殆ど無くなった。また特に蛍光検出型の生化学反応カートリッジにおいてはＤＮＡマイクロアレイ部に光があたってしまうことによる蛍光色素の劣化の進行を防止することができるようになった。以上より正確にプローブによる検体中の標的ＤＮＡの検出をすることができるようになった。また仮にシャッターが一度開いてしまい、プローブによる検体中の標的ＤＮＡの検出の信頼性が落ちてしまう恐れがあるカートリッジについては、検体入口２をシャッター３７によって塞ぐことにして強制的に使用不可の状態にすることによって、そのカートリッジを使用して測定することを未然に防ぐことができるようになった。
＜第４の実施例＞
実施例４を、図面を用いて詳細に説明する。
【０１０５】
図２１は本実施例におけるカートリッジ１の横断面の一部を表わした図である。
【０１０６】
カートリッジ１内にその一端５０ａを固定されたばね蝶番５０の他端５０ｂは、図２１中の矢印ｄの方向にシャッター３７によってチャージされている。
【０１０７】
本実施例は、使用可否表示窓３９、ストッパー４２がなく、ばね蝶番５０が追加された点が実施例２と異なっている。
【０１０８】
尚、詳細な説明は省略するが、本実施例でも実施例２と同様に、シャッター３７を開けた状態で生化学反応カートリッジにＤＮＡマイクロアレイをセットし、ばね蝶番５０をシャッター３７が移動できる位置まで押し下げてからシャッター３７を閉じる。
【０１０９】
誤ってシャッター３７を矢印ａの方向にスライドさせ、ＤＮＡマイクロアレイ１２の裏面開口部の一部が外気に露出してしまった場合、チャージされていたばね蝶番の一端５０ｂがｄの方向と逆向きに飛び出し、ばね蝶番５０がキャリッジ３１に生化学反応カートリッジ１をセットする際の障害物となり、生化学反応カートリッジ１をキャリッジ３１にセットできなくなる（図２２参照）。
【０１１０】
ばね蝶番５０の開脚の角度は自然状態で１８０度となっており、そのときのばね蝶番５０と生化学反応カートリッジ１とのキャリッジ３１に対する取り付けに対する取り付け方向（図２２中のｅの方向）はやや角度を持たせてある（図２２中α度）。それによってばね蝶番５０がキャリッジ３１からの外力を受けて再びチャージされることはない。この結果、生化学反応カートリッジ１がキャリッジ３１にセットされることはない。
【０１１１】
上記構成をとることで、装置本体にセットする前にシャッター３７が開いた履歴がない生化学反応カートリッジ１のみがキャリッジ３１にセットできる。生化学反応カートリッジ１のシャッター３７は、装置本体に設置後、キャリッジ３１がプローブ検出部３３に移動する際に、装置本体に設けられた図示しない装置本体側に設けられた突き当て部材によって、シャッター３７が開かれる。ＤＮＡマイクロアレイ１２は、シャッター３７が開かれるまで大気にさらされることがない。このために、プローブによる検体中の標的ＤＮＡの検出の直前までＤＮＡマイクロアレイ１２は非常にクリーンな状態を保っていることになる。
【０１１２】
以上説明したように本発明によれば、検査者が生化学反応カートリッジのハンドリングの際に当該カートリッジのプローブによる検体中の標的ＤＮＡの検出に必要な部位やその他カートリッジの機能上必要な部位を誤って触れてしまうおそれや、当該部位が大気にさらされるおそれが著しく減少し、当該部位が手からの汚れや大気中の塵埃等によって汚染されることが殆ど無くなった。また特に蛍光検出型の生化学反応カートリッジにおいてはＤＮＡマイクロアレイ部に光があたってしまうことによる蛍光色素の劣化の進行を防止することができるようになった。以上より正確にプローブによる検体中の標的ＤＮＡの検出をすることができるようになった。また仮にシャッターが一度開いてしまい、プローブによる検体中の標的ＤＮＡの検出の信頼性が落ちてしまう恐れがあるカートリッジについては、ばね蝶番によってキャリッジにセットできないようにすることで強制的に使用不可の状態にすることによって、そのカートリッジを使用して測定することを未然に防ぐことができるようになった。
＜実施例５＞
本発明の実施例５を、図面を用いて詳細に説明する。
【０１１３】
図２３は、生化学反応カートリッジ１を底面から見た図で、図２４は、図２３のＣ−Ｃで切った生化学反応カートリッジ１の断面とキャリッジ３１の断面とを表わした図であり、生化学反応カートリッジ１がセットされる前の状態を表わしている。
【０１１４】
本実施例は、使用可否表示窓３９、ストッパー４２がなく、ロックピン４４、ロック穴４５、ロックレバー４６、ロックばね４７が追加された点が実施例２と異なっている。
【０１１５】
ロックピン４４は、図２４中の矢印ｅ、ｅ'の方向に移動可能であり、圧縮ばねであるロックばね４７によって矢印ｅ方向に付勢されている。
【０１１６】
尚、詳細な説明は省略するが、実施例２と同様に、シャッター３７を開けた状態で生化学反応カートリッジにＤＮＡマイクロアレイをセットし、その後シャッター３７を閉じることは言うまでもない。
【０１１７】
上記の構成では、生化学反応カートリッジ１をキャリッジ３１にセットする前にはロックピン４４はシャッター３７に設けられたロック穴４５に嵌合した状態となっている。ロックピン４４は検査者の手で動かすことはできないように生化学反応カートリッジ１に内蔵されているため、生化学反応カートリッジ１を単体で扱っているときに、シャッター３７が開くことはない。
【０１１８】
図２５は生化学反応カートリッジ１がキャリッジ３１にセットされた状態を表わしている。生化学反応カートリッジ１の筐体にはロックピン４４近傍に図示しないスリットが切ってあり、生化学反応カートリッジ１をキャリッジ３１にセットすると同時に、キャリッジ３１に設けられたロックレバー４６がそのスリットに入り込み、ロックピン４４を図２５中矢印ｅ'方向に押し上げることによって、シャッター３７のロックが解除される。
【０１１９】
以上説明したように本発明によれば、検査者が生化学反応カートリッジのハンドリングの際に当該カートリッジのプローブによる検体中の標的ＤＮＡの検出に必要な部位やその他カートリッジの機能上必要な部位を誤って触れてしまうおそれと、プローブによる検体中の標的ＤＮＡの検出前に当該部位が大気にさらされるおそれが皆無となった。それにより当該部位が手からの汚れによって汚染されることが皆無となり、また、大気中の塵埃等によって汚染されることが殆ど無くなった。さらに特に蛍光検出型の生化学反応カートリッジにおいてはＤＮＡマイクロアレイ部に光があたってしまうことによる蛍光色素の劣化の進行を防止することができるようになった。以上より正確にプローブによる検体中の標的ＤＮＡの検出をすることができるようになった。
【図面の簡単な説明】
【０１２０】
【図１】生化学反応カートリッジの斜視図
【図２】生化学反応カートリッジの平面断面図
【図３】生化学反応カートリッジにシールが貼付されている図
【図４】生化学反応カートリッジ内での溶液の移動や種々の反応を制御する処理装置のブロック構成図
【図５】処理手順のフローチャート図
【図６】一部のチャンバの縦断面図
【図７】他の一部のチャンバの縦断面図
【図８】電流検出型ＤＮＡチップを使った生化学反応カートリッジにシールを貼付した図（表面）
【図９】電流検出型ＤＮＡチップを使った生化学反応カートリッジにシールを貼付した図（裏面）
【図１０】実施例２における生化学反応カートリッジ底面を表わした図
【図１１】実施例２における生化学反応カートリッジ断面図
【図１２】実施例２における生化学反応カートリッジ断面図
【図１３】実施例２における生化学反応カートリッジを表わした図
【図１４】実施例２における生化学反応カートリッジ断面図
【図１５】実施例３における生化学反応カートリッジ表わした図
【図１６】実施例３における生化学反応カートリッジの底面を表わした図
【図１７】実施例３における生化学反応カートリッジを表わした図
【図１８】実施例３における生化学反応カートリッジの底面を表わした図
【図１９】実施例３における生化学反応カートリッジを表わした図
【図２０】実施例３における生化学反応カートリッジの底面を表わした図
【図２１】実施例４における生化学反応カートリッジの断面図
【図２２】実施例４における生化学反応カートリッジの断面図
【図２３】実施例５における生化学反応カートリッジ底面を表わした図
【図２４】実施例５における生化学反応カートリッジ断面とキャリッジ断面を表わした図
【図２５】実施例５における生化学反応カートリッジ断面とキャリッジ断面を表わした図
【符号の説明】
【０１２１】
１  生化学反応カートリッジ
２  検体入口
３  ノズル入口
４  空気流路
５、７〜９  チャンバ
６、１０、１１  流路
１２  ＤＮＡマイクロアレイ
１３  テーブル
１７  制御部
１８、１９  電動シリンジポンプ
２０、２１  ポンプノズル
２２、２３  ポンプブロック
２４  入力部
３１  キャリッジ
３２  キャリッジレール
３３  プローブ検出部
３４  インレット
３５  アウトレット
３６  接点電極
３７  シャッター
３８  ストッパー
３９  使用可否表示窓
４０  ねじりコイルばね
４１  シャッターカバー
４２  ストッパー
４４  ロックピン
４５  ロック穴
４６  ロックレバー
４７  ロックばね
４９  シャッターカバー
５０  ばね蝶番
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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