(57)【要約】      （修正有）【課題】抗潰瘍剤・胃炎治療剤として有用なベンズイミダゾール誘導体の光学異性体を提供する。【解決手段】下記式で表される塩（Ｒ−体およびＳ−体を含む）。2006176531.tif 000022【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で表される塩：
【化１】
2006176531.tif 000020
【請求項２】
下記式で表される塩：
【化２】
2006176531.tif 000021
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗潰瘍剤・胃炎治療剤として有用なベンズイミダゾール誘導体の光学異性体に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、
【化３】
2006176531.tif 000002
特開昭５４−１４１７８３号公報、特開昭６１−５０９７８号又は特開平１−６２７０号公報等に記載されている化合物であり、優れた胃酸分泌抑制作用、ヘリコバクター・ピロリ除菌作用を有する抗潰瘍剤・胃炎治療剤である。一般式（Ｉ）で示されるベンズイミダゾール誘導体は分子内に不斉イオウ原子を１つ有し、２種類の光学異性体が存在する。特開昭５４−１４１７８３号公報、特開昭６１−５０９７８号又は特開平１−６２７０号公報等に記載されているベンズイミダゾール誘導体はｄｌ体であり、これまでこれらベンズイミダゾール誘導体の光学活性体及びその製造法は知られていなかった。
【特許文献１】特開昭５４−１４１７８３号公報
【特許文献２】特開昭６１−５０９７８号公報
【特許文献３】特開平１−６２７０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
薬物を投与した際の、薬効・吸収・分布・代謝・副作用等において、ｄｌ体と光学活性体では差が認められる場合がある。したがって、より有用性の高い薬物を開発するにあたっては、ｄｌ体と同時に光学活性体を用いた検討も必要であるが、これまで一般式（Ｉ）で示される光学活性なベンゾイミダゾール誘導体の製造法は知られていなかったため、十分な検討がなされてなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは医薬品開発における光学活性体の重要性に鑑み、抗潰瘍剤・胃炎治療剤として有用なベンズイミダゾール誘導体の光学活性体の製造法を鋭意検討してきた。
【０００５】
その結果、以下に示す光学活性ベンズイミダゾール誘導体の製造法が所期の目的を達成することを見いだし、本発明を完成した。即ち本発明は、一般式（Ｉ）
【化３】
2006176531.tif 000003
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基又はハロゲン原子を意味する。Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、同一又は相異なっていてもよい水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルコキシアルコキシ基を意味する。）で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその塩を光学分割し、さらに加水分解することを特徴とする、一般式（ＩＩ）
【化４】
2006176531.tif 000004
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、前記と同様の意味を有する。）で表される光学活性ベンズイミダゾール誘導体の製造法であり、一般式（ＩＩ'）
【化５】
2006176531.tif 000005
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基又はハロゲン原子を意味する。Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、同一又は相異なっていてもよい水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルコキシアルコキシ基を意味する。）で示されるベンズイミダゾール誘導体又はその塩をベンジルオキシメチル化し、一般式（Ｉ）
【化３】
2006176531.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、前記と同様の意味を有する。）を得、次いで光学分割し、さらに加水分解して一般式（ＩＩ）
【化４】
2006176531.tif 000007
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、前記と同様の意味を有する。）を特徴とする光学活性ベンズイミダゾール誘導体の製造法であり、一般式（Ｉ）
【化３】
2006176531.tif 000008
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基又はハロゲン原子を意味する。Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、同一又は相異なっていてもよい水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基及びハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシアルコキシ基を意味する。）で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその塩であり、一般式（Ｉａ）又は一般式（Ｉｂ）
【化６】
2006176531.tif 000009
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基又はハロゲン原子を意味する。Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、同一又は相異なっていてもよい水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルコキシアルコキシ基を意味する。）で表される光学活性ベンズイミダゾール誘導体又はその塩である。したがって、本発明の目的は医薬品として有用な光学活性なベンズイミダゾール誘導体を提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明において、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４の定義にみられるハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基において低級アルキルとは、炭素数１−６の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。例を挙げれば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎーブチル、イソブチル、ネオブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎーヘキシル、イソヘキシルなどを挙げることができる。又、「ハロゲン置換されていてもよい」とは、上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子に１−３個のハロゲン原子が置換されているものをいう。ハロゲン置換されている低級アルキル基の例として、トリフルオロメチル基、ジブロモエチル基などを挙げることができる。Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４の定義にみられるハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基において低級アルコキシとは、炭素数１−６の直鎖状又は分枝状のアルキレン鎖が酸素原子と結合しているものをいい、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどを例として挙げることができる。又、「ハロゲン置換されていてもよい」とは、上記低級アルコキシ基のいずれかの炭素原子にハロゲン原子が１−３個置換されているものをいう。ハロゲン置換されている低級アルキル基の例として、トリフルオロメトキシ基、１、２ージブロモエトキシ基などを挙げることができる。Ｒ１の定義にみられるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを挙げることができる。Ｒ２，Ｒ３及びＲ４の定義にみられるハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシアルコキシ基において、低級アルコキシアルコキシ基とは、例えば、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシメトキシ基、メトキシプロポキシ基など上記低級アルコキシ基から誘導される基を意味する。更に「ハロゲン置換されていてもよい」とは、上記低級アルコキシアルコキシ基のいずれかの炭素原子に１ー３個のハロゲン原子が置換されているものを意味する。これらの例を挙げれば、トリフルオロメトキシメトキシ基、ジブロモエトキシメトキシ基などを挙げることができる。又、本発明において塩とは、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩、又は例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸との塩などを挙げることができる。更に、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの金属塩をとることがあり、本発明における塩に包含される。
【０００７】
本発明にかかる製造法を、以下に化学反応式として示し、個々の工程について詳述する。
【化７】
2006176531.tif 000010
（一連の式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基又はハロゲン原子を意味する。Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、同一又は相異なっていてもよい水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基及びハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシアルコキシ基を意味する。）
【０００８】
次に上記化学反応式に従って本発明方法を詳述する。
工程１
ｄｌ−パリプラゾールをベンジルオキシメチルする工程である。本工程はテトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron  Letters),3165,1971.に記載された方法に従い、ｄｌ−パリプラゾールを塩基の存在下にベンジルクロロメチルエーテルと反応させるか、またはｄｌ−パリプラゾールの塩とベンジルクロロメチルエーテルと反応させることにより実施することができる。
【０００９】
本工程においては溶媒を用いても無溶媒でもよいが、溶媒を用いる場合、ｄｌ−パリプラゾール、その塩またはベンジルクロロメチルエーテルに対して不活性なものであれば限定されない。溶媒として具体的には、例えば、n−ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ニトロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキソラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げることができるが限定されない。
【００１０】
溶媒の使用量も限定されないが、通常はｄｌ−パリプラゾールまたはその塩の１重量に対して約0.5〜100容を、好ましくは約0.5〜50容を、さらに好ましくは約1〜20容を用いる。なお溶媒は単独でも２種類以上の混合物を用いてもいずれでもよい。
【００１１】
またベンジルクロロメチルエーテルの使用量も限定されないが、通常はｄｌ−パリプラゾールに対して約0.8〜5.0モルを、好ましくは約0.9〜3.0モルを、さらに好ましくは約1.0〜2.0モルを使用する。
【００１２】
また塩基を用いる場合、塩基の種類は限定されないが、具体的にはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、n−ブチルリチウム、リチウムアミド等を挙げることができる。塩基の使用量も限定されないが、通常はｄｌ−パリプラゾールに対して約0.8〜5.0モルを、好ましくは約0.9〜3.0モルを、さらに好ましくは約1.0〜2.0モルを使用する。
【００１３】
反応温度も限定されず、−20℃〜溶媒還流温度において実施することができるが、通常は室温で反応が進行する。
【００１４】
工程１により得られたｄｌ−１−ベンジルオキシメチル−２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、HPLC等の常法により精製することができる。
【００１５】
工程２
ｄｌ−１−ベンジルオキシメチル−２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールをHPLCにより光学分割して光学活性体を製造する工程である。本工程において使用するHPLCの固定相は、通常光学分割に使用されるものであれば限定されないが、具体的にはCHIRALCEL  OF（ダイセル化学工業製）等を挙げることができる。
【００１６】
工程３
工程２の結果得られた光学活性な１−ベンジルオキシメチル−２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを脱保護基して、光学活性なパリプラゾールを製造する工程である。本工程は前記文献に記載された方法により実施できるが、通常は酸または塩基の存在下に加水分解する。
【００１７】
本発明における出発物質である一般式（ＩＩ'）で表されるベンズイミダゾール誘導体は、特開昭５４−１４１７８３号公報、特開昭６１−５０９７８号公報又は特開平１−６２７０号等に記載されている方法により製造される。一例を挙げるならば、一般式（ＩＩ'）で示されるベンズイミダゾール誘導体において、Ｒ１：水素原子、Ｒ２：メチル基、Ｒ３：メトキシプロポキシ基、Ｒ４：水素原子である化合物は、ｄｌ−パリプラゾールとして、特開平１−６２７０号に実施例３２記載の方法で、更にそのナトリウム塩は実施例３３の方法に従って製造することができる。
【００１８】
本発明にかかる一般式（Ｉ）
【化３】
2006176531.tif 000011
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基又はハロゲン原子を意味する。Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、同一又は相異なっていてもよい水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基及びハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシアルコキシ基を意味する。）で表される化合物は新規化合物であり、光学活性なベンズイミダゾール誘導体を製造するにあたり、中間体として有用である。先で例示したｄｌ−パリプラゾールを得るのであれば、化学式
【化８】
2006176531.tif 000012
で表される１−ベンジルオキシメチル−２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを用いればよい。以下に、この場合の化学反応式を掲げる。
【００１９】
【化９】
2006176531.tif 000013
【００２０】
次に本発明にかかる光学活性なベンズイミダゾール誘導体の製造法を具体的に説明するため以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。
【実施例】
【００２１】
実施例１
１−ベンジルオキシメチル−２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成
【化１０】
2006176531.tif 000014
パリプラゾール・ナトリウム塩10.0g(26.2mmol)をテトラヒドロフラン(70ml)に溶解し、氷冷撹拌下、ジイソプロピルエチルアミン(10ml)を加えた後、ベンジルクロロメチルエーテル4.9g(31.5mmol)を滴下した。室温で17時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮して残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：エーテル：メタノール系）で精製し、標題化合物を得た。これをさらにメタノール／エーテル混合溶媒から再結晶して、標題化合物8.0gを得た。（収率；64%）
【００２２】
融点；86.5-87.5℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(PPM) 2.05(2H,Quintet,J=6.0Hz)、2.21(3H,s)、3.34(3H,s)、3.53(2H,t,J=6.0Hz)、4.05(2H,t,J=6.0Hz)、4.58(2H,ABq,J=11.6Hz)、5.00(2H,ABq,J=13.6Hz)、5.92(2H,ABq,J=11.2Hz)、6.65(1H,d,J=6.0Hz)、7.24−7.35(5H,m)、7.35-7.42(2H,dd×2,J=7.2,1.6Hz)、7.56(1H,d,J=7.2Hz)、7.87(1H,d,J=7.2Hz)、8.15(1H,d,J=6.0Hz)
MS(FAB)；480(MH+)
【００２３】
実施例２
（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび（Ｓ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの光学分割
１−ベンジルオキシメチル−２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール2.0gをイソプロピルアルコール(50ml)に溶解し、n−ヘキサン(50ml)を加えた。この溶液を下記HPLC条件にて光学分割し、標題化合物をそれぞれ0.8gずつ得た。（回収率；80%）
【００２４】
HPLC条件
固定相；CHIRALCEL  OF（50mmΦ、500mm）
移動相；n−ヘキサン／イソプロピルアルコール（１：１）
流速；145ml/分
注入量；100ml
検出器；紫外吸光光度計（測定波長290nm）
【００２５】
（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化１１】
2006176531.tif 000015
【００２６】
融点；61-62℃
高分解MS(FAB)；480.1949(MH+)
【００２７】
（Ｓ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化１２】
2006176531.tif 000016
【００２８】
融点；61-62℃
高分解MS(FAB)；480.2007(MH+)
【００２９】
実施例３
（Ｓ）−パリプラゾールの合成
【化１３】
2006176531.tif 000017
85(W/W)%-硫酸(43.5ml)および塩化メチレン(15ml)の混合液中に、氷冷撹拌下、（Ｓ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール5.8g(12.1mmol)の塩化メチレン(15ml)溶液を、内温を5℃以下に保ちながら滴下し、さらにそのまま35分間撹拌を続けた。この反応液を、2N−水酸化ナトリウム水溶液(870ml)中に、氷冷撹拌下滴下し、そのまま45分間撹拌した。反応液を塩化メチレン、エーテルで洗浄した後、水層に塩化アンモニウム167gを加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮して標題化合物2.8gを得た。（収率；64%）
【００３０】
実施例４
（Ｓ）−パリプラゾール・ナトリウムの合成
【化１】
2006176531.tif 000018
（Ｓ）−パリプラゾール・ナトリウム2.8gを1N−水酸化ナトリウム水溶液(7.8ml)に溶解した後、凍結乾燥して標題化合物2.9gを得た。（収率；98%）ここで得られた標題化合物の光学純度をHPLCで測定したところ98.3%(enantiomeric  percentage)であった。
【００３１】
旋光度；［α］D20=−146°（クロロホルム）
【００３２】
実施例５
（Ｒ）−パリプラゾール・ナトリウムの合成
【化２】
2006176531.tif 000019
（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール9.0gを用い、実施例３、４と同様にして標題化合物4.5gを得た。（収率；63%）ここで得られた標題化合物の光学純度をHPLCで測定したところ98.3%(enantiomereic  percentage)であった。
【００３３】
旋光度；［α］D20=+148°（クロロホルム）