(57)【要約】【課題】球状ないし楕円球状であって狭雑物を含有しない高結晶性のリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子およびその分散液並びにそれらを効率よく、大量にかつ安価に製造しうる方法を提供すること。【解決手段】熱履歴を受けてＸ線回折スペクトルにおける最大ピークの結晶子径が１０〜１００ｎｍであって、球状ないし楕円球状である高結晶性のリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子。このナノ粒子分散液は、リン酸カルシウム系化合物を熱処理し、得られたリン酸カルシウム系化合物粒子を有機溶媒に分散させ、超音波処理し、遠心分離して上清を採取することにより得られる。【選択図】  図２９
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
熱履歴を受けて、Ｘ線回折スペクトルにおける最大ピークの結晶子径が１０〜１００ｎｍであって、球状ないし楕円球状である高結晶性のナノ粒子から成ることを特徴とするリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子。
【請求項２】
アスペクト比の平均値が１．０〜２．５である請求項１記載のリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子。
【請求項３】
前記熱履歴が４００℃から１０５０℃の温度範囲での熱処理である請求項１または請求項２記載のリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子。
【請求項４】
請求項１から請求項３のいずれか１項記載のリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子が有機溶媒中に分散していることを特徴とするリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子分散液。
【請求項５】
前記有機溶媒が極性有機溶媒である請求項４記載のリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子分散液。
【請求項６】
前記極性有機溶媒がアルコール、エーテル、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドである請求項５記載のリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子分散液。
【請求項７】
リン酸カルシウム系化合物を熱処理する熱処理工程と、
前記熱処理工程で得られたリン酸カルシウム系化合物粒子を有機溶媒に分散させ、解砕処理する解砕工程と、
前記解砕工程で得られたリン酸カルシウム系化合物分散液を遠心分離し、上清を採取する分離工程と、
から成ることを特徴とするリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子分散液の製造方法。
【請求項８】
前記解砕工程前に、前記熱処理工程で得られたリン酸カルシウム系化合物粒子をボールミル処理するミリング工程を有する請求項７記載のリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子分散液の製造方法。
【請求項９】
ボールミル処理をボールミル内にボールを入れないで行う請求項８記載のリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子分散液の製造方法。
【請求項１０】
ボールミル処理をドライ状態で行う請求項８または請求項９記載のリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子分散液の製造方法。
【請求項１１】
原料リン酸カルシウム系化合物がハイドロキシアパタイトであり、該ハイドロキシアパタイトがスプレードライ法によって造粒されたものである請求項７または請求項８記載のリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子分散液の製造方法。
【請求項１２】
前記熱処理工程は、４００℃から１０５０℃の温度範囲で熱処理を行う工程である請求項７記載のリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子分散液の製造方法。
【請求項１３】
前記有機溶媒が極性有機溶媒である請求項７記載のリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子分散液の製造方法。
【請求項１４】
前記極性有機溶媒がアルコール、エーテル、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドである請求項１３記載のリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子分散液の製造方法。
【請求項１５】
前記解砕処理を超音波処理によって行う請求項７記載のリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子分散液の製造方法。
【請求項１６】
前記分離工程で得られた上清中の前記有機溶媒を蒸発させる乾燥工程を有する請求項７記載のリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リン酸カルシウム系化合物のナノ粒子、その分散液およびそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
直径が１μｍ以下の微粒子は、その粒子径がナノメートル単位であらわされるため、ナノ粒子と呼ばれており、様々な産業分野において、材料となる物質の微粒子化（ナノ粒子化）が研究されている。
その理由としては、ナノ粒子化した物質は、流動性の向上、表面積の増大、表面での反応性を顕著化させるなどの性質を示すためである。このような物性の変化を応用することによって、例えば、圧縮成型時の密度向上、吸着容量の増大、化学反応触媒としての機能向上、他の物質との複合化などを容易に達成できるようになる。他材料との混合および複合化による機能付与は、例えば、塗料、表面改質材料、化粧品、高屈折率ガラス、セラミックス、強磁性材料、半導体材料などに多く利用されている。
このように、物質をナノ粒子化することは、極めて重要な技術であり、近年では、電気、電子分野における量子ドットと呼ばれる数ｎｍの粒子の開発、または分子・ナノサイズエレクトロニクスにおけるナノ電子デバイス、極微細配管、発光素子、または高機能素材開発における塗料、表面処理、フィルム、メディア材料のコーティング光学材料、高強度素材、傾斜材料など、または化学工学分野における高機能触媒、化学反応装置の微小化、化学分析装置の微小化・高感度化、エネルギー開発分野における電極材料、燃料電池など、さらに、医療・創薬分野におけるドラッグデリバリーシステム、分子ハンドリングへの応用が期待されている。
【０００３】
ナノ粒子化が期待される物質の一つであるハイドロキシアパタイトは、例えば、人工骨充填剤などの整形外科材料、歯科材料、クロマトグラフィーカラムなどの吸着材料、触媒、蛍光材料などに利用されている。特に、骨充填剤や吸着剤としての用途は、近年の再生医療、バイオテクノロジー技術の発展に伴い大いに注目を集めている。すなわち、ハイドロキシアパタイトナノ粒子を骨充填剤に使用することによって、他材料との複合化や骨充填剤としての高強度化、高機能化が期待されている。
また、クロマトグラフィー分析装置についても、クロマトグラフィーを取り巻く技術の高度化に伴って、小型、高速、高感度化の方向に進化しており、カラム充填剤をナノ粒子化することが求められている。カラムは分析対象に応じて適当な充填剤を充填しており、例えば、タンパク質分析にはカラム充填剤としてリン酸カルシウム系化合物の一種であるハイドロキシアパタイトが用いられている。ハイドロキシアパタイトは、タンパク質などの水溶性の生体高分子を吸着するためである。現在使用されているタンパク質分析用カラムは、内径１ｍｍ程度、長さ数センチの円筒に、直径１〜３μｍの粒子を充填したものが多い（非特許文献１）。
【０００４】
一般に、液体クロマトグラフィー分析の分離効率は、カラム内の物質移動の均質さに依存する。したがって、カラム内の充填剤粒子密度および充填剤粒子形状を均一にし、粒子径を小さくすることによって分離効率の高いカラムを得ることができる。そのため、ナノ粒子化した球状のハイドロキシアパタイトをカラムに充填すれば、高精度のタンパク質クロマトグラフィーが可能になり、タンパク質分離分析の精度を飛躍的に向上させ、その分析に要する時間を短縮するなどの効果が期待できる。
しかし、均質なハイドロキシアパタイトのナノ粒子、このナノ粒子を充填するカラム容器、カラムの出入り口につけるナノ粒子用のフィルター等がないという理由により、上記のクロマトグラフィーカラムは一般的に用いられていない。
ハイドロキシアパタイトは、その他に近年の分子生物学、高度医療の発展に伴い、ドラッグデリバリーシステムへの適用が重要視されている。これは、優れた吸着性、生体に有害な成分を含まないこと、インプラント剤としての実績が多数ある等の理由がある。
【０００５】
以上のような用途に、ハイドロキシアパタイトナノ粒子を用いる場合には、特に結晶性が高く、粒子形状がなるべく均一であることが必要である。クロマトグラフィーカラムの細管内に粒子を充填する場合には、形状が均一な球状粒子の方が、より均一な充填ができ、高い結晶性を有する粒子は機械強度が高く、充填粒子の高耐圧性が増加する。また、ハイドロキシアパタイトナノ粒子を薬剤のキャリアーとして利用する場合、および他の物質と混合する場合には、化学的安定性が重要である。一般に、結晶化の進行した（化学的安定性を有する）ハイドロキシアパタイト粒子は、加熱によって得ることができる。そうして得られる粒子は、水溶液中で合成した非加熱ハイドロキシアパタイト粒子と比較して化学的に安定である。この他、焼結材料として球状のナノ粒子を用いることによって、焼結体を強固にすることが期待されている（非特許文献２）。
【０００６】
ハイドロキシアパタイトの微粒子を製造する方法は多数報告されており、例えば、Ｃａ／Ｐ比１．６７となるようにカルシウムイオンおよびリン酸イオンを水溶液中で反応させる、いわゆる湿式法（非特許文献３）または、エマルジョン法によって合成することができる。エマルジョン法には、油相中に界面活性剤を用いて逆ミセルを作り、ミセル中の水相でリン酸イオンとカルシウムイオンを反応させてハイドロキシアパタイトを合成する方法（非特許文献４、特許文献１）または、水溶液中でリン酸イオンとカルシウムイオンを反応させる際の濃度を変化させることによってｃ軸方向への結晶成長を抑制する方法（非特許文献５）などが知られている。
【非特許文献１】Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ  Ｖｏｌ．２６、Ｎｏ．８、Ｐａｇｅ１０５３〜１０６４（１９９２）
【非特許文献２】Ｍａｔｅｒ  Ｄｅｓ  Ｖｏｌ．２５、Ｎｏ．６、Ｐａｇｅ５１５〜５１９（２００４．０９）
【非特許文献３】窯業協会誌  Ｖｏｌ．８６、Ｎｏ．９９０，Ｐａｇｅ７２〜７６（１９７８）
【非特許文献４】中島慎太郎ら  日本セラミック協会  秋季シンポジウム予稿集  Ｖｏｌ．１２、Ｐａｇｅ．３７（１９９９）
【非特許文献５】橋本和明ら  無機マテリアル  Ｖｏｌ．３、Ｊａｎ．Ｐａｇｅ．３０〜３８（１９９６）
【特許文献１】特開２００２-１３７９１０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、湿式法よって合成されるハイドロキシアパタイトナノ粒子は、針状または柱状であり、格子欠陥が多く、粒子の機械的強度は低い。また、化学的に不安定であり結晶水を多く含み、針状の結晶であるため結晶粒子は長軸方向に成長する傾向を有し、さらに凝集性が高く粒子の分級が困難である。
エマルジョン法によって逆ミセル中で合成されるハイドロキシアパタイトナノ粒子は、界面活性剤および油相成分等の狭雑物を含有している。そのため、高結晶性の粒子を得ようとすると、狭雑物を完全に除去しなければならず、有機成分を酸化分解する工程等が必要となり操作が煩雑になる。液相でのイオン濃度を変化させる方法は、ハイドロキシアパタイト粒子の形状の制御が難しく、得られる粒子の球状の粒子径はミクロンオーダーである。
【０００８】
ところで、結晶の不完全性や粒子表面の活性は、吸着剤や表面反応を目的とする場合には好ましい性質である。しかし、粒子を安定に分散させる、粒子の結晶成長を停止させて、その大きさを保つという観点からは問題がある。ハイドロキシアパタイトはイオン結晶であり、結晶表面に露出しているイオンは他の結晶と容易に再結合する。これは先に述べた粒子そのものを用いる用途においては解決を要する問題である。高い分散性を有し、同時に表面の化学ポテンシャルが適度に低下した安定なハイドロキシアパタイト粒子を提供することは、上記のハイドロキシアパタイトのナノ粒子を用いる産業分野において重要である。
針状のハイドロキシアパタイト結晶は互いに長軸を重ねるように凝集するが、これはその凝集形態が表面積を最小にするためと考えられる。また、高い表面化学ポテンシャルは結晶を構成する格子欠陥およびイオンの電荷不均衡が原因と考えられる。そこで、先の問題は、結晶性が高く、球状のハイドロキシアパタイトのナノ粒子を作製することで解決可能であると予測した。
従って本発明は、上記の問題点を解決し、球状ないし楕円球状であって、狭雑物を含有しない高結晶性のリン酸カルシウム系化合物のナノ粒子およびその分散液並びにそれらを効率よく、大量かつ安価に製造しうる方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、リン酸カルシウム系化合物の凝集微粒子を熱処理によって結晶性を高め、その後凝集体に付着残存している粒成長していない微粒子を超音波などの機械的刺激により凝集体表面から離脱、分散させると、球状ないし楕円球状のナノ粒子を純粋な状態で回収できるという知見に基づいてなされたものである。
【００１０】
本発明のリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子は、熱履歴を受けて、Ｘ線回折スペクトルにおける最大ピークの結晶子径が１０〜１００ｎｍであって、球状ないし楕円球状である高結晶性のナノ粒子から成ることを特徴とする。
【００１１】
アスペクト比の平均値は１．０〜２．５であることが好適であり、熱履歴は４００℃から１０５０℃の温度範囲の熱処理であることが好ましい。
【００１２】
また、本発明のリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子分散液は、上記リン酸カルシウム系化合物ナノ粒子を有機溶媒中に分散していることを特徴とする。
有機溶媒は、極性有機溶媒、例えばアルコール、エーテル、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドであることが好適である。
【００１３】
本発明はさらに、リン酸カルシウム系化合物を熱処理する熱処理工程と、熱処理工程で得られたリン酸カルシウム系化合物粒子を有機溶媒に分散させ、解砕処理する解砕工程と、解砕工程で得られたリン酸カルシウム系化合物分散液を遠心分離し、上清を採取する分離工程と、から成ることを特徴とするリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子分散液の製造方法を提供するものである。
【００１４】
本発明の解砕工程の前には、熱処理工程で得られたリン酸カルシウム系化合物粒子をボールミル処理するミリング工程を行うことが好ましい。このとき、ボールミル処理はボールミル内にボールを入れないで行うのが好ましい。また、ボールミル処理をドライ状態で行うのが好ましい。
【００１５】
上記原料としてのリン酸カルシウム系化合物は、ハイドロキシアパタイトであって、湿式法で製造され、スプレードライ法で造粒されたものが好ましい。
【００１６】
さらに、リン酸カルシウム系化合物ナノ粒子は、分離工程で得られた上清中の有機溶媒を蒸発させることによって製造することができる。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、粒子径がナノメートル単位であり、球状ないし楕円球状の範囲で均一な形状を有し、狭雑物を含有せず、熱履歴を受けて高結晶性で機械的強度に優れたリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子を提供することができる。また、本発明によるリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子は、粒子表面の格子欠陥が少ないため、これを緩和させようとする粒子凝集反応が起きにくく、また、針状結晶と比較して粒子同士が接触した際の接触面積が小さいため、分散性が高く、さらに加熱により結晶性が高くなっているため、熱に対しても湿式法で合成したのみの粒子と比較して安定である。
さらに、本発明方法により超音波処理などの解砕処理を行う前にボールミル処理を行うことにより、ナノ粒子の収率が著しく向上するという効果が達成される。
本発明によれば、上記のようなリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子分散液を容易に効率よく、大量かつ安価に提供することが出来るという効果が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明におけるリン酸カルシウム系化合物は、Ｃａ／Ｐ比１．０〜２．０のものであればよく、例えば、ハイドロキシアパタイト、フッ素アパタイトなどの各種のアパタイト、第一リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウムなどが挙げられ、これらは単独または混合物として用いることができる。
【００１９】
リン酸カルシウム系化合物は、公知の方法で合成することができ、例えば、カルシウム塩およびリン酸塩をＣａ／Ｐ比が化学量論的量組成になるように混合してＣａ2+およびＰＯ43-を反応させることができる。カルシウム塩（Ｃａ2+源）としては、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、水酸化カルシウムなどを用いることができる。リン酸塩（ＰＯ43-源）としては、リン酸、リン酸アンモニウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどを用いることができる。
このようにして合成したリン酸カルシウム系化合物は、柱状、板状、針状もしくはこれらの粒子の凝集体である。なお、通常、このリン酸カルシウム系化合物は、粒子の結晶性が低く、力学的強度も弱い。
【００２０】
本発明に係るリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子は、熱履歴を受けて、高結晶性で力学的強度も向上しており、Ｘ線回折図における最大ピークの結晶子径が１０〜１００ｎｍであり、球状ないし楕円球状である。結晶子径が１０ｎｍよりも小さい場合には、結晶性が低すぎて、十分な粒子強度、熱的安定性、および化学的安定性が得られず、１００ｎｍよりも大きい場合には、リン酸カルシウム系化合物ナノ粒子に均一な粒子を得ることが困難となる。
結晶子径とは、Ｘ線回折スペクトルのピークから求められる結晶のサイズであり、次の条件式（１）によって算出される。
ｔ＝λ／（βｃｏｓθ）          ・・・（１）
但し、式中、ｔは結晶子径（Å）を表し、λは測定Ｘ線波長を表し、βは半値幅（ｒａｄ）を表し、θは入射角を表す。
【００２１】
本発明のリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子は、アスペクト比（ｃ軸長／ａ軸長）の平均値が１．０〜２．５であることが好ましい。
上限を超えたものは、粒子形状が針状、柱状になり、好ましくない。なお、アスペクト比が１．０に近い値であると、粒子形状は球状に近くなる。粒子形状が球状であると、例えば、液体クロマトグラフィー用カラム充填剤として用いた場合には、タンパク質分離分析の精度を飛躍的に向上させ、分析に要する時間を短縮することなどに適している。また、加圧成形密度の向上、物質表面への被覆、管路内における流動性の向上などにおいても粒子形状が球状であることは意義が大きい。
【００２２】
次に、本発明のリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子分散液の製造方法を詳細に説明する。
原料として使用するリン酸カルシウム系化合物は、公知の方法で合成し、熱処理する前に乾燥し、必要に応じて造粒することが好ましい。造粒は、公知の方法によって行うことができるが、スプレードライ法によることが好ましい。スプレードライ法によると、乾燥、造粒した凝集粒子は気孔率が高く、体積比が７０％以上の多孔体を容易に、かつ大量に得ることができる。
このようにして得られた多孔性粒子（多孔体）は、熱処理工程において焼結の程度を容易に調整することができ、造粒される粉体は、球状の凝集体であるため工業的に操作性が良好である。
【００２３】
本発明の方法においては、リン酸カルシウム系化合物を熱処理してリン酸カルシウム系化合物に熱履歴を与える。熱処理には公知の加熱手段を用いることができる。熱処理温度に制限はないが、４００℃から１０５０℃の温度範囲で熱処理されることが好ましい。４００℃よりも低温であると、十分な強度が得られず、使用強度が低下してしまう。１０５０℃より高温であると、一部または全部が焼結してしまい、ナノ粒子の収率が低下する。したがって、本発明においては、熱処理温度を制御することが重要である。詳述すれば、アスペクト比の低い球状粒子を得るためには、焼結温度に近いことが好ましく、収率を高くするには熱処理温度を低くすることが好ましい。アスペクト比と共に収率を勘案して８５０℃から１０００℃の温度範囲で熱処理されることがより好ましい。熱処理された粒子が緻密質であるより、多孔質であるほうが、ナノ粒子の収率の点で好ましい。
【００２４】
解砕工程においては、熱処理工程で得られたリン酸カルシウム系化合物粒子を有機溶媒に分散させ、粒成長していないナノ粒子を解砕処理によって有機溶媒に分散させる。
有機溶媒としては、極性有機溶媒が好ましく、例えば、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノールなど）、エーテル（例えば、２−エトキシエタノールなど）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなどを用いることが好ましい。
解砕手段としては、例えば、超音波処理、ホモジナイザー、振とう器、乳鉢などが挙げられる。
【００２５】
なお、解砕工程前であって熱処理工程後には、ミリング工程を行うことができる。ミリング工程は、リン酸カルシウム系化合物粒子をボールミル装置によって処理する。通常、ボールミル装置によるボールミル処理は、摺り運動によって試料を解砕するボールをボールミル装置のポット（ボールミル）内に収納して行う。しかし、本発明では、ボールを用いずにボールミル処理を行うのが好ましい。このようにミリング工程を行うと、リン酸カルシウム系化合物粒子同士の摺りの効果により、より球状の（アスペクト比が１に近い）ナノ粒子を高い収率で得ることができる。また、ボールミル処理は、有機溶媒等をポット内に加えない（ポット内にリン酸カルシウム系化合物粒子のみが入れられた）ドライ状態で行う（以下、ドライミル処理と称する）ことが好ましい。
【００２６】
分離工程においては、解砕工程で得られたリン酸カルシウム系化合物分散液を遠心分離する。つまり、分離工程では、解砕工程によって有機溶媒相に分散されたリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子を含む上清とそれより粒径の大きい粒子の沈殿とに分画する。遠心分離の条件は、特に制限はないが、この条件を制御することによって、リン酸カルシウム系化合物ナノ粒子の粒度を制御することができる。すなわち、遠心分離による遠心力を大きくすると、粒度の小さなナノ粒子が上清中に含まれ、遠心力を小さくすると、粒度の比較的に大きいナノ粒子も上清中に含まれる。こうして得られた上清が、リン酸カルシウム系化合物ナノ粒子分散液である。
【００２７】
さらに、本発明においては、リン酸カルシウム系化合物ナノ粒子の用途に応じて、乾燥工程を適宜実施し得る。すなわち、上記の分離工程で得たリン酸カルシウム系化合物ナノ粒子分散液をその後の用途に応じてそのまま用いてもよいし、乾燥工程に付して有機溶媒を蒸発させ、リン酸カルシウム系化合物ナノ粒子を得ることもできる。蒸発には常法を用いることができる。
【００２８】
次に、実施例に基づいて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
なお、下記の実施例及び比較例で得られた熱処理ハイドロキシアパタイト粒子（以下、熱処理ＨＡ粒子と記す）及びハイドロキシアパタイトナノ粒子（以下、ＨＡナノ粒子と記す）は、特に断らない限り、下記の方法で各種分析に供した。
（ａ）粒子の表面構造および平均粒径
熱処理ＨＡ粒子の表面構造および熱処理ＨＡ粒子中の構成一次粒子の平均粒径を観察するため、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いた。一次粒子は、ミリング工程及び／又は解砕工程によって熱処理ＨＡ粒子から解砕され、ＨＡナノ粒子になる。ＳＥＭの試料台に熱処理ＨＡ粒子を載せ、この熱処理ＨＡ粒子に白金−パラジウムを蒸着し、観察した。走査型電子顕微鏡は、株式会社日立製作所製Ｓ−３０００ＮおよびＳ−４３００を使用した。
【００２９】
（ｂ）粒度分布
熱処理ＨＡ粒子分散液について、超音波処理前および超音波処理後の粒度分布を測定した。これらの粒度分布の測定には、ベックマン・コールター株式会社製レーザー回折式粒度分布測定装置ＬＳ１３３２０を使用した。また、ＨＡナノ粒子分散液（超音波処理後に遠心分離に供した上清）について、粒度分布を測定した。この粒度分布の測定は、ベックマン・コールター株式会社製サブミクロン粒子アナライザーＮ５を使用し、動的散乱法によって行った。各実施例には３回測定（１回目：rept.1（青線），２回目：rept.2（赤線），３回目：rept.3（緑線）で示す。）した結果を示す。
【００３０】
（ｃ）ナノ粒子の形状およびアスペクト比
ＨＡナノ粒子の形状は、ＨＡナノ粒子分散液を透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）によって観察し、アスペクト比は、その写真（観察像）に基づいて算出した。同時に、この分散液中のＨＡナノ粒子について、アスペクト比２未満のものと、２以上のものの存在比を算出した。透過電子顕微鏡には、株式会社日立製作所製Ｈ−７６００を使用した。
（ｄ）結晶相
超音波処理前後の熱処理ＨＡ粒子分散液について結晶相を測定した。この測定には、株式会社リガク製Ｘ線回折装置（ＸＲＤ） ＲＩＮＴ-ＵｌｔｉｍａIIIを使用した。なお、いずれの試料も結晶相の測定前には、乾燥処理を行った。
（ｅ）重量濃度測定
ＨＡナノ粒子分散液中のＨＡナノ粒子を硝酸で溶解し、カルシウムイオン濃度を陽イオン分析カラム（株式会社島津製作所製；ＩＣ−Ｃ１）を用いて電気伝導度検出器（株式会社島津製作所製；ＣＤＤ−１０ＡＶＰ）にて測定した。得られたカルシウムイオン濃度からＨＡナノ粒子の重量濃度を算出した。
【実施例１】
【００３１】
リン酸塩水溶液とカルシウム塩水溶液とを混合し、ハイドロキシアパタイトを含有するスラリーを得た。このハイドロキシアパタイト含有スラリーを、スプレードライ装置を用いて２００℃で乾燥して、造粒した。さらに、分級して平均粒径２０μｍとした。得られたハイドロキシアパタイト粒子を電気炉に入れて熱処理した。熱処理は、５０℃／ｈｒにて４００℃まで昇温し、４００℃で４時間保持して行った。こうして得られたハイドロキシアパタイト粒子（熱処理ＨＡ粒子）０．５ｇをイソプロパノール３ｍｌに分散させ、超音波発生装置（ＴＡＩＴＥＣ社製；ＶＰ−３０Ｓ）を用いて超音波処理（出力６０Ｗにて１０分間）した。その後、イソプロパノールを加えて、全量を１０ｍｌとして、４１００×ｇにて１０分間、遠心分離を行った。遠心分離後の上清、すなわち、ハイドロキシアパタイトナノ粒子（ＨＡナノ粒子）分散液を採取した。
【００３２】
本実施例で得られた熱処理ＨＡ粒子およびＨＡナノ粒子の各種分析結果について以下に示す。
（ａ）粒子の表面構造および平均粒径
図１は、本実施例で作製した熱処理ＨＡ粒子の走査型電子顕微鏡写真である。図１で観察されるように、熱処理ＨＡ粒子は熱処理によっても完全に焼結していない。熱処理ＨＡ粒子の表面には、球状および楕円球状である一次粒子が結合しており、図１から算出すると、熱処理ＨＡ粒子中の一次粒子の平均粒径は約１００ｎｍ程度であった。撮影（観察）倍率は、１０００００倍であった。
（ｂ）粒度分布
図２は、熱処理ＨＡ粒子の超音波処理前のレーザー回折式粒度分布図である。超音波処理前の熱処理ＨＡ粒子の５０％平均粒径は１９μｍであり、１０μｍ以下の粒子の割合は１０％程度でごく僅かであった。
図３は、熱処理ＨＡ粒子の超音波処理後のレーザー回折式粒度分布図である。超音波処理後の熱処理ＨＡ粒子の５０％平均粒径は１４μｍに減少し、１０μｍ以下の粒子の割合も約３０％であり、その割合が格段に増加していた。このように、超音波処理は解砕の効果が十分にあった。
図４は、ＨＡナノ粒子分散液の動的散乱法による粒度分布図であり、分散液中のＨＡナノ粒子の平均粒径は約２８０ｎｍであった。
【００３３】
（ｃ）粒子の形状およびアスペクト比
図５（ａ）および図５（ｂ）は、それぞれ個別のＨＡナノ粒子の透過電子顕微鏡写真である。図５（ａ）、（ｂ）に基づいて、ＨＡナノ粒子の平均粒径を算出すると、約４１ｎｍであり、長軸の平均粒径４０ｎｍ、短軸の平均粒径２５ｎｍであった。本実施例のＨＡナノ粒子は、球状もしくは楕円球状であった。
アスペクト比は１．２〜２．７であり、アスペクト比の平均値は１．７であった。また、アスペクト比が２未満の粒子と２以上の粒子の存在比は１：３であった。撮影倍率は、図５（ａ）が６００００倍であり、図５（ｂ）が１２００００倍であった。
【００３４】
（ｄ）結晶相
図６は、熱処理ＨＡ粒子の超音波処理前後のＸ線回折スペクトル図である。このＸ線回折スペクトル図は、超音波処理前後（図６（ａ）：処理前および（ｂ）：処理後）において、同様のスペクトルパターンを示しており、超音波処理後にもハイドロキシアパタイト構造を保持していたことが判る。
結晶子径は、Ｘ線回折スペクトル図の最大ピークから算出すると、約１２ｎｍであった。
（ｅ）重量濃度測定
本実施例のＨＡナノ粒子の重量濃度は、２．２５ｍｇ／ｍｌであった。
【実施例２】
【００３５】
本実施例のＨＡナノ粒子分散液は、熱処理工程の熱処理温度を７００℃に変えた以外は、実施例１と同様にして作製して各種分析を行った。なお、超音波処理したスラリーを４１００×ｇにて１０分間、遠心分離した。
【００３６】
本実施例で作製した熱処理ＨＡ粒子およびＨＡナノ粒子の各種分析結果について以下に示す。
（ａ）粒子の表面構造および平均粒径
図７は、熱処理ＨＡ粒子の走査型電子顕微鏡写真である。図７で観察されるように、熱処理ＨＡ粒子は熱処理工程によっても完全に焼結していない。熱処理ＨＡ粒子には、球状および楕円球状の一次粒子が結合しており、図７から算出すると、熱処理ＨＡ粒子中の一次粒子の平均粒径は約１３０ｎｍ程度であった。撮影倍率は、９００００倍であった。
（ｂ）粒度分布
図８は、熱処理ＨＡ粒子の超音波処理前のレーザー回折式粒度分布図である。このように、超音波処理前の熱処理ＨＡ粒子の５０％平均粒径は２０μｍであり、１０μｍ以下の粒子の割合は１０％程度でごく僅かであった。
図９は、熱処理ＨＡ粒子の超音波処理後のレーザー回折式粒度分布図である。超音波処理後の熱処理ＨＡ粒子の５０％平均粒径は８．７０μｍに減少し、１０μｍ以下の粒子の割合は格段に増加していた。超音波処理は解砕の効果が十分にあった。図１０は、ＨＡナノ粒子分散液の動的散乱法による粒度分布図であり、分散液中のＨＡナノ粒子の平均粒径は約３３０ｎｍであった。
【００３７】
（ｃ）粒子の形状およびアスペクト比
図１１（ａ）は、撮影倍率５００００倍のときのＨＡナノ粒子の透過電子顕微鏡写真である。図１１（ｂ）は、撮影倍率１０００００倍のときのＨＡナノ粒子の透過電子顕微鏡写真である。このＨＡナノ粒子分散液を図１１に基づいて平均粒径を算出すると、ＨＡナノ粒子の平均粒径は約７５ｎｍであり、長軸の平均粒径７５ｎｍ、短軸の平均粒径３５ｎｍであった。本実施例のＨＡナノ粒子は、球状もしくは楕円球状であった。
アスペクト比は１．４〜２．９であり、アスペクト比の平均値は２．２であった。また、アスペクト比が２未満の粒子と２以上の粒子の存在比は１：３であった。
（ｄ）結晶相
図１２（ａ）および（ｂ）は、熱処理ＨＡ粒子の超音波処理前後のＸ線回折スペクトル図である。このＸ線回折スペクトル図は、超音波処理前後で同様のスペクトルパターンを示しており、超音波処理後（図１２（ｂ））においても、ハイドロキシアパタイト構造を保持していた。
結晶子径は、Ｘ線回折スペクトル図の最大ピークから算出すると、約４９ｎｍであった。
（ｅ）重量濃度測定
本実施例のＨＡナノ粒子の重量濃度は、０．５５ｍｇ／ｍｌであった。
【００３８】
なお、本実施例で作製したＨＡナノ粒子の形状は、以下のようにして推測した。図１３は、本実施例のＨＡナノ粒子の透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）写真である。このＴＥＭ画像によって電子線密度を測定して、ＨＡナノ粒子の形状を推測した。図１３は透過像であるため、ＨＡナノ粒子の像のコントラストは、粒子の厚みに影響を受け、厚いほど濃く（黒く）現れる。
例えば、図１３中の（ａ）は２つのＨＡナノ粒子が重なっているため、重なっていない粒子に比べて厚みが増し、電子線密度が弱くなりＴＥＭ写真の透過像は黒くなる。このように、ＨＡナノ粒子の透過像のコントラストによって、電子顕微鏡試料観察面に対して垂直方向の粒子の厚さ（高さ）を算出することができる。
以上のようにして、図１３中のＨＡナノ粒子（ｂ）および（ｃ）の形状を推測すると、ＨＡナノ粒子（ｂ）および（ｃ）は、同じコントラストを有しており、電子線密度が同程度であった。つまり、ＨＡナノ粒子（ｂ）および（ｃ）は、同じ厚みであった。したがって、ＨＡナノ粒子分散液中には、米粒状または球状のような様々な形状の粒子が混在していたことが判る。
【実施例３】
【００３９】
本実施例のＨＡナノ粒子分散液は、熱処理工程の熱処理温度を１０５０℃に変えた以外は、実施例１と同様にして作製して各種分析を行った。
なお、超音波処理したスラリーを４１００×ｇにて１０分間、遠心分離した。
【００４０】
本実施例で製造した熱処理ＨＡ粒子およびＨＡナノ粒子の各種分析結果について以下に示す。
（ａ）粒子の表面構造および平均粒径
図１４は、本実施例の熱処理ＨＡ粒子の走査型電子顕微鏡写真である。図１４で観察されるように、熱処理ＨＡ粒子は焼結していた。図１４から算出すると、平均粒径約５００ｎｍ程度の不定形の一次粒子が粒界によって結合していた。撮影倍率は、４５０００倍であった。
（ｂ）粒度分布
図１５は、熱処理ＨＡ粒子の超音波処理前のレーザー回折式粒度分布図である。このように、超音波処理前の熱処理ＨＡ粒子の５０％平均粒径は１９．８１μｍであり、３０〜４０μｍの粒子も多く存在していた。これらは約２０μｍに造粒した粒子が凝集したものである。
図１６は、熱処理ＨＡ粒子の超音波処理後のレーザー回折式粒度分布図である。３０〜４０μｍの粒子は、超音波処理によって凝集体が解砕されるため、ほとんど消失していた。
図１７は、ＨＡナノ粒子分散液の動的散乱法による粒度分布図を示しており、分散液中のＨＡナノ粒子の平均粒径は約２６０ｎｍであった。
【００４１】
（ｃ）粒子の形状およびアスペクト比
図１８（ａ）および（ｂ）は、それぞれ個別のＨＡナノ粒子の透過電子顕微鏡写真である。図１８に基づいて平均粒径を算出すると、ＨＡナノ粒子の平均粒径は約８５ｎｍであり、長軸の平均粒径８５ｎｍ、短軸の平均粒径４５ｎｍであった。本実施例のＨＡナノ粒子は、球状もしくは楕円球状であった。
アスペクト比は１．０〜２．７であり、アスペクト比の平均値は１．８であった。また、アスペクト比が２未満の粒子と２以上の粒子の存在比は  ４：１であった。撮影倍率は、図１８（ａ）が３００００倍であり、図１８（ｂ）が６００００倍であった。
（ｄ）結晶相
図１９（ａ）および（ｂ）は、熱処理ＨＡ粒子の超音波処理前後のＸ線回折スペクトル図である。このＸ線回折スペクトル図は、超音波処理前後で同様のスペクトルパターンを示した。つまり、超音波処理後（図１９（ｂ））においても、鋭いピークが得られ、結晶性の良好なハイドロキシアパタイト構造を保持していた。
結晶子径は、Ｘ線回折スペクトル図の最大ピークから算出すると、約７３ｎｍであった。
（ｅ）重量濃度測定
本実施例のＨＡナノ粒子の重量濃度は、０．０７ｍｇ／ｍｌであった。
【実施例４】
【００４２】
本実施例のＨＡナノ粒子分散液は、以下のように作製した。
分級して平均粒径を４μｍとし、熱処理工程の熱処理温度を９５０℃に変えた以外は、実施例１と同様にして、熱処理ＨＡ粒子を作製した。この熱処理ＨＡ粒子は、緻密質であり、乾燥状態にあった。
熱処理ＨＡ粒子０．２ｇを内容量４５ｍｌのポット（ジルコニア製）に入れ、遊星型ボールミル（フリッチュ社製；Ｐ―７）によって、回転数８００ｒｐｍで１５、４８、７２時間のボールミル処理（以下、ドライミル処理）を行った（ミリング工程）。なお、ボールミル処理は、遊星型ボールミルのポット内に遊星型ボールミル用のボール（ジルコニア製）を入れずに行った。
ドライミル処理後、イソプロパノール１０ｍｌに分散させ、超音波発生装置（ＴＡＩＴＥＣ社製；ＶＰ−３０Ｓ）を用いて超音波処理（出力６０Ｗにて１５分間）した（解砕工程）。その後、４１００×ｇにて１０分間、遠心分離を行って上清（ＨＡナノ粒子分散液）を得た（分離工程）。
【００４３】
本実施例で作製した熱処理ＨＡ粒子およびＨＡナノ粒子の各種分析結果について以下に示す。なお、（ａ）粒子の表面構造および平均粒径の観察には、走査型電子顕微鏡（株式会社日立製作所製Ｓ−４３００）を使用した。（ｂ）粒度分布および（ｄ）結晶相の分析は、ドライミル処理前後（ドライミル処理前とドライミル処理後に行う超音波処理後）の熱処理ＨＡ粒子について行った。その他の方法及び分析機器は、実施例１と同様にして各種分析を行った。
【００４４】
（ａ）粒子の表面構造および平均粒径
図２０は、本実施例の熱処理ＨＡ粒子の走査型電子顕微鏡写真である。図２０で観察されるように、熱処理ＨＡ粒子は、熱処理工程によって粒成長を起こした一次粒子同士が粒界により結合しており、気孔が少なく緻密であった。図２０から算出すると、熱処理ＨＡ粒子中の一次粒子の平均粒径は約２５０ｎｍ程度であった。撮影倍率は、５００００倍であった。
（ｂ）粒度分布
図２１は、熱処理ＨＡ粒子のドライミル処理前のレーザー回折式粒度分布測定結果であり、５０％平均粒径は、４μｍ程度であった。
図２２は、ドライミル処理時間（１５、４８、７２時間）と５０％平均粒径の関係を示す。５０％平均粒径は、ドライミル処理後の熱処理ＨＡ粒子の粒度分布測定結果から算出した。５０％平均粒径は、処理前（０時間；４μｍ）に比べて減少していたが、処理時間によらず、ほぼ一定の値を示した（１５時間；３．２６μｍ、４８時間；３．３３μｍ、７２時間；３．０９μｍ）。ドライミル処理は、解砕の効果が十分にあった。
ＨＡナノ粒子分散液中のＨＡナノ粒子の平均粒径は、動的散乱法によって測定すると、ドライミル処理時間によらず約２４０ｎｍであった。
【００４５】
（ｃ）粒子の形状およびアスペクト比
図２３は、本実施例のＨＡナノ粒子（ドライミル処理１５時間の透過電子顕微鏡写真である。このＴＥＭ写真から算出すると、ドライミル処理時間によらずＨＡナノ粒子の平均粒径は約１５７ｎｍであり、長軸の平均粒径１８２ｎｍ、短軸の平均粒径１４１ｎｍであった。本実施例のＨＡナノ粒子は、球状もしくは丸みを帯びた多角形であった。形状および粒子径は、処理時間には依存しなかった。アスペクト比は１．０〜２．９であり、アスペクト比の平均値は１．３７であった。
（ｄ）結晶相
熱処理ＨＡ粒子のドライミル処理前後のＸ線回折スペクトル図（不図示）によると、これらは同様のスペクトルパターンを示しており、熱処理ＨＡ粒子はドライミル処理後にもハイドロキシアパタイト構造を保持していた。
結晶子径は、各Ｘ線回折スペクトル図の最大ピークから算出すると、ドライミル処理時間によらず約７５ｎｍであった。
（ｅ）重量濃度測定
図２４は、ドライミル処理時間と本実施例の各ＨＡナノ粒子の重量濃度の関係を示す。ＨＡナノ粒子の重量濃度は処理時間によらず、ほぼ０．０５ｍｇ／ｍｌであった（１５時間；０．０４７ｍｇ／ｍｌ、４８時間；０．０４８ｍｇ／ｍｌ、７２時間；０．０４８ｍｇ／ｍｌ）。
【００４６】
さらに、試料量と粒度分布との関係および試料量とＨＡナノ粒子の重量濃度と関係を調べるため下記の実験を行った。
本実施例の熱処理ＨＡ粒子において、試料量を０．２、１．０、２．０、４．０ｇにそれぞれ変えてドライミル処理（処理時間；７２時間）を行い、得られた熱処理ＨＡ粒子の（ｂ）粒度分布および（ｅ）重量濃度を分析した。それらの結果を以下に示す。
（ｂ）粒度分布
図２５は、ドライミル処理（未処理を含む）の試料量とドライミル処理後の熱処理ＨＡ粒子の５０％平均粒径の関係を示している。５０％平均粒径は、ドライミル処理後の熱処理ＨＡ粒子の粒度分布測定結果から算出した。５０％平均粒径は、試料量（０．２〜４．０ｇ）によらず、ドライミル処理前（０時間；４μｍ）に比べて減少した（０．２ｇ；３．０９μｍ、１．０ｇ；３．０８μｍ、２．０ｇ；２．８６μｍ、４．０ｇ；３．６８μｍ）。しかし、試料量４．０ｇでは、他の試料量（０．２、１．０、２．０ｇ）に比べて粒径が大きく、ドライミル処理に寄与しない熱処理ＨＡ粒子があった。
（ｅ）重量濃度測定
図２６は、ドライミル処理（未処理を含む）に供する熱処理ＨＡ粒子の試料量とＨＡナノ粒子の重量濃度の関係を示す。各ＨＡナノ粒子の重量濃度は、約０．０５〜０．１６ｍｇ／ｍｌであり、試料量の増加に伴い増大した（０．２ｇ；０．０４８ｍｇ／ｍｌ、１．０ｇ；０．０５５ｍｇ／ｍｌ、２．０ｇ；０．１３４ｍｇ／ｍｌ、４．０ｇ；０．１５９ｍｇ／ｍｌ）。
なお、ＨＡナノ粒子の形状および粒子径は、試料量に依存して変化していなかった。
【実施例５】
【００４７】
本実施例のＨＡナノ粒子分散液は、熱処理工程の熱処理を９００℃、４時間行い、平均粒径４μｍの多孔質の熱処理ＨＡ粒子を作製し、試料量を２．０ｇ、ドライミル処理時間を１、５、１５、４８時間にそれぞれ変えた以外は、実施例４と同様にして作製し、各種分析を行った。
【００４８】
本実施例で作製した熱処理ＨＡ粒子およびＨＡナノ粒子の各種分析結果について以下に示す。なお、遠心分離（４１００×ｇにて１０分間）した。
（ａ）粒子の表面構造および平均粒径
図２７は、本実施例の熱処理ＨＡ粒子の走査型電子顕微鏡写真である。図２７で観察されるように、熱処理ＨＡ粒子は多孔質であり、一次粒子が粒界により結合していた。図２７から算出すると、一次粒子の平均粒径は約１６５ｎｍ程度であった。撮影倍率は、５００００倍であった。
（ｂ）粒度分布
本実施例の熱処理ＨＡ粒子のドライミル処理前のレーザー回折式粒度分布測定結果（不図示）によると、５０％平均粒径は、４．０７μｍ程度であった。
図２８は、ドライミル処理時間（１、５、１５、４８時間）と熱処理ＨＡ粒子の５０％平均粒径の関係を示している。５０％平均粒径は、ドライミル処理後の熱処理ＨＡ粒子の粒度分布測定結果から算出した。５０％平均粒径は、処理前（０時間；４．０７μｍ）に比べて減少していたが、処理時間によらず、ほぼ一定の値を示した（１時間；３．３１μｍ、５時間；３．６７μｍ、１５時間；３．２０  μｍ、４８時間；３．４２μｍ）。ドライミル処理は、解砕の効果が十分にあった。
ＨＡナノ粒子分散液中のＨＡナノ粒子の平均粒径は、動的散乱法によって測定すると、ドライミル処理時間によらず約２２３ｎｍであった。
【００４９】
（ｃ）粒子の形状およびアスペクト比
図２９は、本実施例のＨＡナノ粒子の透過電子顕微鏡写真である。このＴＥＭ写真から算出すると、ドライミル処理時間によらず、平均粒径は約１１１ｎｍであり（１時間；１０８ｎｍ、５時間；１２０ｎｍ、１５時間；１０５ｎｍ、４８時間；１２１ｎｍ）、長軸の平均粒径１３０ｎｍ、短軸の平均粒径９７．６ｎｍであった。本実施例のＨＡナノ粒子は、球状もしくは丸みを帯びた多角形であった。アスペクト比は１．０〜２．８であり、アスペクト比の平均値は１．３５であった。
（ｄ）結晶相
熱処理ＨＡ粒子のドライミル処理前後のＸ線回折スペクトル図（不図示）によると、これらは同様のスペクトルパターンを示しており、熱処理ＨＡ粒子はドライミル処理後にもハイドロキシアパタイト構造を保持していた。
結晶子径は、各Ｘ線回折スペクトル図の最大ピークから算出すると、ドライミル処理時間によらず約６４ｎｍであった。
（ｅ）重量濃度測定
図３０は、ドライミル処理の試料量とＨＡナノ粒子の重量濃度の関係を示している。ＨＡナノ粒子の重量濃度は処理時間によらず、約２０〜３５ｍｇ／ｍｌであった（１時間；２４．４  ｍｇ／ｍｌ、５時間；２２．７ｍｇ／ｍｌ、１５時間；３４．６ｍｇ／ｍｌ、４８時間；１９．４ｍｇ／ｍｌ）。ＨＡナノ粒子の濃度は、ドライミル処理時間にほとんど依存しなかった。
超音波処理は、液中に発振子をいれ、液の対流中に粒子の破砕を行うものであるため、何らかの原因で対流状態が変わると、ＨＡナノ粒子の濃度に影響を及ぼすことが起こりうる。
【００５０】
本実施例の熱処理ＨＡ粒子において、試料量を０．５、１．０、２．０ｇにそれぞれ変えて、ドライミル処理（処理時間；１５時間）を行い、得られた熱処理ＨＡ粒子の（ｂ）粒度分布、および（ｅ）重量濃度を分析した。これらの結果を以下に示す。
（ｂ）粒度分布
図３１は、ドライミル処理（未処理を含む）試料量とドライミル処理後の熱処理ＨＡ粒子の５０％平均粒径の関係を示している。５０％平均粒径は、ドライミル処理後の熱処理ＨＡ粒子の粒度分布測定結果から算出した。５０％平均粒径は、処理前（０時間；４．０７μｍ）に比べて減少した（０．５ｇ；２．５８μｍ、１．０ｇ；３．２７μｍ、２．０ｇ；３．２０μｍ）。しかし、試料量１．０、２．０ｇでは、試料量０．５ｇに比べて粒径が大きく、ドライミル処理に寄与しない熱処理ＨＡ粒子があった。本実施例では、かさ密度の違いによって、実施例４に比べると少量の試料量であってもドライミル処理に寄与しない熱処理ＨＡ粒子があった。
（ｅ）重量濃度測定
図３２は、ドライミル処理の試料量とＨＡナノ粒子の重量濃度の関係を示している。各ＨＡナノ粒子の重量濃度は、約１．５〜３５ｍｇ／ｍｌであり、試料量の増加に伴い増大した（０．５ｇ；１．６７ｍｇ／ｍｌ、１．０ｇ；  ８．０６ｍｇ／ｍｌ、２．０ｇ；３４．６ｍｇ／ｍｌ）。
なお、本実施例のＨＡナノ粒子の形状および粒子径は、試料量に依存しなかった。
【実施例６】
【００５１】
本実施例のＨＡナノ粒子分散液は、平均粒径１０μｍの緻密質の熱処理ＨＡ粒子を作製し、ドライミル処理時間を１５時間に変えた以外は、実施例４と同様にして作製し、各種分析を行った。
【００５２】
本実施例で作製した熱処理ＨＡ粒子およびＨＡナノ粒子の各種分析結果について以下に示す。なお、超音波処理したスラリーを４１００×ｇにて１０分間、遠心分離した。
（ａ）粒子の表面構造および平均粒径
熱処理ＨＡ粒子の走査型電子顕微鏡写真（不図示）によると、熱処理ＨＡ粒子は、一次粒子同士が粒界により結合しており、気孔が少なく緻密であった。ＨＡナノ粒子の平均粒径は約１７０ｎｍ程度であった。
（ｂ）粒度分布
熱処理ＨＡ粒子のドライミル処理前のレーザー回折式粒度分布測定結果（不図示）によると、５０％平均粒径は、９．３３μｍ程度であった。図３６（ａ）は、ドライミル処理前後の本実施例の熱処理ＨＡ粒子の５０％平均粒径を示している。図３６（ｂ）は、実施例４における平均粒径４μｍの熱処理ＨＡ粒子の１５時間ドライミル処理前後の５０％平均粒径である。５０％平均粒径は、ドライミル処理後の熱処理ＨＡ粒子の粒度分布測定結果（不図示）から算出した。本実施例の熱処理ＨＡ粒子の５０％平均粒径は、処理前（０時間；９．３３μｍ）に比べて減少していたが、その変化率（減少率）は３．２％（１５時間；９．０３μｍ）であり、ごくわずかであった。実施例４のものでは、変化率は１９．４％（１５時間；  ３．２６μｍ）であった。
【００５３】
（ｃ）粒子の形状およびアスペクト比
図３７は、本実施例のＨＡナノ粒子の透過電子顕微鏡写真である。ＴＥＭ写真から算出すると、本実施例のＨＡナノ粒子は、一部の１００ｎｍ程度の粒子と大部分の１００ｎｍ以下の粒子からなっていた。１００ｎｍ程度の粒子は、球状もしくは丸みを帯びた多角形であって、１００ｎｍ以下の粒子は、平均粒径が２８ｎｍであり、アスペクト比は１．０〜４．７であり、アスペクト比の平均値は１．８７であった。１００ｎｍ程度のナノ粒子と１００ｎｍ以下のナノ粒子の存在比は１：１３０程度であり、熱処理ＨＡ粒子の平均粒径（４μｍ又は１０μｍ）によって、得られる微粒子（ＨＡナノ粒子）の形状は異なった。
（ｄ）結晶相
本実施例の熱処理ＨＡ粒子のドライミル処理前後のＸ線回折スペクトル図（不図示）によると、これらは同様のスペクトルパターンを示しており、熱処理ＨＡ粒子はドライミル処理後にもハイドロキシアパタイト構造を保持していた。
１００ｎｍ程度の粒子の結晶子径は、Ｘ線回折スペクトル図の最大ピークから算出すると、約７４ｎｍであった。
（ｅ）重量濃度測定
図３８（ａ）は、本実施例のＨＡナノ粒子の重量濃度測定結果を示す。ＨＡナノ粒子の重量濃度は、約０．０５ｍｇ／ｍｌであった。図３８（ｂ）は、実施例４のＨＡナノ粒子の重量濃度測定結果を示す。ＨＡナノ粒子の重量濃度は、熱処理ＨＡ粒子の平均粒径（４μｍ又は１０μｍ）に関わらず、ほぼ同様な値を示した。
【実施例７】
【００５４】
本実施例のＨＡナノ粒子分散液は、熱処理温度を４００、７００、９００、９５０℃に変えて熱処理ＨＡ粒子を作製し、ドライミル処理時間を１５時間にした以外は、実施例４と同様にして作製して各種分析を行った。
【００５５】
本実施例で作製した熱処理ＨＡ粒子およびＨＡナノ粒子の各種分析結果について以下に示す。
（ａ）粒子の表面構造および平均粒径
本実施例の熱処理ＨＡ粒子の走査型電子顕微鏡写真（不図示）によると、熱処理温度４００または７００℃で作製した熱処理ＨＡ粒子は、多孔質であり、一次粒子が粒界により結合していた。熱処理温度９５０℃で作製した熱処理ＨＡ粒子は、一次粒子同士が粒界により結合しており、気孔が少なく緻密であった。熱処理温度９００℃で作製した熱処理ＨＡ粒子は両者の中間であった。
【００５６】
（ｂ）粒子の形状およびアスペクト比
図３９（ａ）、図３９（ｂ）、図３９（ｃ）、図３９（ｄ）は、熱処理温度が４００℃、７００℃、９００℃、９５０℃のときの本実施例のＨＡナノ粒子の透過電子顕微鏡写真である。本実施例の４００℃、７００℃では球状もしくは楕円球状、９００℃、９５０℃では球状もしくは丸みを帯びた多角形であった。
図４０は、各熱処理温度とこれらに対するＨＡナノ粒子のアスペクト比（平均値）の関係を示す（４００℃；２．０１、７００℃；１．９６  、９００℃；１．２２、９５０℃；１．２２）。結晶性の低い熱処理温度４００、７００℃のＨＡナノ粒子は、アスペクト比が２付近であるのに対し、熱処理温度９００℃、９５０℃のＨＡナノ粒子は、１．２２に減少し、球状に近くなった。
（ｃ）結晶相
熱処理ＨＡ粒子のドライミル処理前後のＸ線回折スペクトル図（不図示）によると、これらは同様のスペクトルパターンを示しており、熱処理ＨＡ粒子はドライミル処理後にもハイドロキシアパタイト構造を保持していた。
図４１は、各熱処理温度とこれらに対するＨＡナノ粒子の結晶子径の関係を示す。結晶子径は、熱処理温度に比例して上昇し、結晶性が向上していた。結晶子径は、各Ｘ線回折スペクトル図の最大ピークから算出した（４００℃；１４．７８ｎｍ、７００℃；４１．３８ｎｍ、９００℃；６３．９０、９５０℃；７６．０３ｎｍ）。
（ｄ）重量濃度測定
図４２は、熱処理温度と本実施例の各ＨＡナノ粒子の重量濃度の関係を示す。ＨＡナノ粒子の重量濃度は、熱処理温度９００℃付近で急激に増加し、さらに高温（９５０℃付近）では再び減少した（４００℃；０．０９４ｍｇ／ｍｌ、７００℃；０．０５０ｍｇ／ｍｌ、９００℃；１．６７、９５０℃；０．０４７ｍｇ／ｍｌ）。アスペクト比が低く、球状に近いナノ粒子を得るためには、焼結温度に近く、かつ気孔を残して、完全に焼結させないように熱処理温度を調節することが好適である。
【実施例８】
【００５７】
本実施例のＨＡナノ粒子分散液は、ドライミル処理とその後の超音波処理に変えて、３ｍｌのイソプロパノールの共存下で超音波処理（６０Ｗ、１時間）した以外は、実施例５と同様にして作製して各種分析を行った。
【００５８】
本実施例で作製した熱処理ＨＡ粒子およびＨＡナノ粒子の各種分析結果について以下に示す。
（ａ）粒子の表面構造および平均粒径
本実施例で得られた熱処理ＨＡ粒子は、実施例５と同様である。
（ｂ）粒度分布
図４４（ａ）は、超音波処理前の熱処理ＨＡ粒子の５０％平均粒径（４．０７μｍ）を示している。図４４（ｂ）は、実施例５において、１時間ドライミル処理の場合の熱処理ＨＡ粒子の５０％平均粒径を示している（２．５８μｍ、変化（減少）率３６．６％）。図４４（ｃ）は、本実施例における超音波処理後の熱処理ＨＡ粒子の５０％平均粒径を示している（３．５８μｍ、変化率１２．１％）。５０％平均粒径は、熱処理ＨＡ粒子の粒度分布測定結果から算出した。５０％平均粒径は、超音波処理では、処理前（０時間；４．０７μｍ）に比べて減少しており、ドライミル処理では、さらに減少していた。
【００５９】
（ｃ）粒子の形状およびアスペクト比
本実施例のＨＡナノ粒子の透過電子顕微鏡写真によると、約１２７ｎｍであり、長軸の平均粒径１５４ｎｍ、短軸の平均粒径１１３ｎｍであった。本実施例のＨＡナノ粒子は、球状もしくは丸みを帯びた多角形であった。
アスペクト比は１．０〜２．７であり、アスペクト比の平均値は１．３９であった。
（ｄ）結晶相
熱処理ＨＡ粒子の超音波処理前後のＸ線回折スペクトル図（不図示）によると、これらは同様のスペクトルパターンを示しており、熱処理ＨＡ粒子は超音波処理後にもハイドロキシアパタイト構造を保持していた。
結晶子径は、各Ｘ線回折スペクトル図の最大ピークから算出すると、約６２ｎｍであった。
（ｅ）重量濃度測定
図４５（ａ）は、実施例５（ドライミル処理有り）のＨＡナノ粒子の重量濃度測定結果を示している。このＨＡナノ粒子の重量濃度は、１．６ｍｇ／ｍｌであった。図４５（ｂ）は、本実施例のＨＡナノ粒子の重量濃度測定結果を示している。このＨＡナノ粒子の重量濃度は、０．３７ｍｇ／ｍｌであった。ドライミル処理によると、超音波処理に比べてさらに高い濃度のＨＡナノ粒子分散液が得られた。
以上のように、ドライミル処理及び超音波処理に関わらず、形状および粒子径が同様なＨＡナノ粒子を得ることが可能である。重量濃度は、ドライミル処理の方が高く、収率が高い。したがって、工業的（多量を必要とする場合）には、ドライミル処理を用いることが、より好ましい。
【実施例９】
【００６０】
分散媒による分散性の評価
実施例１で作製した熱処理ＨＡ粒子０．１ｇを後述する各分散媒１ｍｌ中に分散させた後、実施例１と同様の超音波処理を行った。その後、８１６０×ｇにて１０分間、遠心分離を行い、上清を採取してＨＡナノ粒子分散液とした。本実施例で用いた分散媒は、イソプロパノール（以下、ＩＰＡ）、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）の３種類の有機溶媒である。
【００６１】
本実施例の各ＨＡナノ粒子分散液は、実施例１と同様にして、粒度分布および透過電子顕微鏡観察を行った。その結果について以下に示す。
図４６は、ＩＰＡに分散させたＨＡナノ粒子の動的散乱法による粒度分布図である。この分散液中のＨＡナノ粒子は、平均粒径１２７ｎｍであった。
図４７は、ＤＭＳＯに分散させたＨＡナノ粒子の動的散乱法による粒度分布図である。この分散液中のＨＡナノ粒子は、平均粒径８６ｎｍであった。
図４８は、ＤＭＦに分散させたＨＡナノ粒子の動的散乱法による粒度分布図である。この分散液中のＨＡナノ粒子は、平均粒径５９ｎｍであった。
図４９（ａ）は、ＩＰＡ中にＨＡナノ粒子を分散させた、撮影倍率が１５０００倍のＴＥＭ写真である。図４９（ｂ）は、撮影倍率が５００００倍のＴＥＭ写真である。
図５０（ａ）は、ＤＭＳＯ中にＨＡナノ粒子を分散させた、撮影倍率が１５０００倍のＴＥＭ写真である。図５０（ｂ）は、撮影倍率が５００００倍のＴＥＭ写真である。
図５１（ａ）は、ＤＭＦ中にＨＡナノ粒子を分散させた、撮影倍率が１５０００倍のＴＥＭ写真である。図５１（ｂ）は、撮影倍率が５００００倍のＴＥＭ写真である。図４９から図５１に示すように、ＨＡナノ粒子は、いずれの分散媒中であっても個々の粒子が完全に分散している状態と、ｃ軸方向に複数個連なって凝集している状態で存在していた。
表１は、ＨＡナノ粒子分散液のＴＥＭ写真（図４９から図５１）に基づいて、ＨＡナノ粒子の平均粒径を算出した結果を示す。平均粒径の算出は、凝集を構成している個々の粒子（凝集構成粒子）を一つの粒子とする方法(算出方法Ａ)、および凝集粒子を一つの粒子（凝集塊）とする方法(算出方法Ｂ)の２通りで行った。前者(算出方法Ａ)では、ＨＡナノ粒子の粒径は各分散媒によって差異はなく、ほぼ同一の値を示していた。これに対して、後者(算出方法Ｂ)では、各分散媒によって差異があった。すなわち、分散媒の種類によって、ＨＡナノ粒子の凝集の程度（凝集形成の容易さ）が異なった。
【００６２】
（表１）
算出方法Ａ                  算出方法Ｂ
長軸(ｎｍ)    短軸(ｎｍ)    長軸(ｎｍ)      短軸(ｎｍ) 
ＩＰＡ     69.3          29.9          127.3           76.5 
ＤＭＳＯ   63.2          28.0          86.5            47.4 
ＤＭＦ     60.1          20.5          58.6            42.4 
【参考例１】
【００６３】
ドライミル処理中におけるジルコニア製のボールの有無の影響について以下に示す。
実施例５の熱処理ＨＡ粒子と直径１５ｍｍの焼結ジルコニアボールをボールミル装置のポット内に収納して、ドライミル処理（処理時間；１時間）を行った。ドライミル処理後、ポット内壁を無蒸着で低真空観察（日立製作所製  Ｓ-３０００Ｎ）した。処理によって得られた微粒子は、エネルギー分散型Ｘ線分析装置（ＥＤＸ）（株式会社堀場製作所製  ＥＭＡＸＥＮＥＲＧＹ）で化学組成を測定した。
【００６４】
図３３は、実施例５の熱処理ＨＡ粒子をドライミルポット内に入れ、ボールをポット内に収納しないでドライミル処理した後のポット内壁のＳＥＭ画像を示す。ポット内壁は、ドライミル処理前と変化なく平滑な表面構造であった。撮影倍率は、９００倍であった。
図３４は、本参考例において、熱処理ＨＡ粒子と焼結ジルコニアボールをポット内に収納して、ドライミル処理した後のポット内壁のＳＥＭ画像を示す。ポット内壁は、大きく削られて凹凸が現れた。撮影倍率は、７００倍であった。
図３５は、焼結ジルコニア製ボールの収納時にドライミル処理で得られる微粒子のＥＤＸによる化学組成分析結果を示す。この微粒子からは、ＨＡ（Ｃａ・Ｐ）よりも、ポット内壁または焼結ジルコニアボール由来のジルコニア（Ｚｒ）が多量に検出され、微粒子中には多くの狭雑物があった。
【参考例２】
【００６５】
本参考例のＨＡナノ粒子分散液は、１５時間のボールミル処理を１．０ｇ相当のイソプロパノールの存在下で行った（ウェットミル処理）以外は、実施例４と同様にして作製して、粒子の形状およびアスペクト比の分析を行った。
【００６６】
本参考例で作製した熱処理ＨＡ粒子およびＨＡナノ粒子の形状およびアスペクト比の分析結果について以下に示す。
（ｃ）粒子の形状およびアスペクト比
図４３は、本実施例のＨＡナノ粒子の透過電子顕微鏡写真である。このＴＥＭ写真から算出すると、平均粒径１００ｎｍ程度の球状または丸みを帯びた多角形のＨＡナノ粒子は観察されず、２０ｎｍ程度のアスペクト比１：２以上のＨＡナノ粒子が確認された。撮影倍率は、８００００倍であった。
【比較例１】
【００６７】
リン酸塩水溶液とカルシウム塩水溶液とを混合して、ハイドロキシアパタイトを含有するスラリーを製造し、このスラリーからハイドロキシアパタイト微結晶を得た。
図５２は、比較例１で作製したハイドロキシアパタイトスラリーのＴＥＭ写真である。スラリーをＴＥＭ写真によって観察し、ハイドロキシアパタイトの微結晶の形状、およびそのアスペクト比を求めた。撮影倍率は１０００００倍であった。
比較例１で作製したハイドロキシアパタイト微結晶の平均粒径は、約８５ｎｍであった。また、アスペクト比の平均値は８．０であった。
【比較例２】
【００６８】
エマルジョン法によってハイドロキシアパタイトナノ粒子を作製するため、オイル相および非イオン性界面活性剤として、それぞれ、オクタンおよびポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートを用いた。オイル相１００ｍｌと界面活性剤１０ｍｌを室温で混合して、０．２Ｍのリン酸アンモニウム水溶液を１０ｍｌ添加した。十分に攪拌した後、０．３３Ｍの硝酸カルシウム水溶液を１０ｍｌ添加し、反応温度４０℃にて１８時間反応させた。反応終了後、オイル相成分および界面活性剤を除去するため、４１００×ｇにて５分間、遠心分離を行い、上清のオイル−界面活性剤相を除去した。その後、エタノールによる置換操作を３回繰り返し、洗浄処理を行った。洗浄後、乾燥させて試料とした。
【００６９】
赤外分光光度計に供して、比較例１および比較例２で得られた試料の化学種を分析した。赤外分光光度計は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製赤外分光光度計Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅを用いた。
図５３（ａ）は比較例２におけるエマルジョン法で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子、図５３（ｂ）は比較例１における湿式法で合成したハイドロキシアパタイト微結晶、図５３（ｃ）は界面活性剤の各赤外吸収スペクトルを示している。
【００７０】
比較例２で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子のスペクトル（図５３（ａ））および比較例１で作製したハイドロキシアパタイト微結晶のスペクトル（図５３（ｂ））は、リン酸基に起因する１０００〜１１００ｃｍ-１の吸収を示していた。さらに、これらは４００〜６００ｃｍ-１付近に大きな吸収を示しており、この吸収はハイドロキシアパタイトに特徴的な吸収ピークである。なお、図５３（ａ）に示すスペクトルには、２９００ｃｍ-１付近に小さな吸収があった。
図５４は、図５３（ａ）から図５３（ｃ）の２９００ｃｍ-１付近の拡大図である。図５４に拡大して示すように、図５３（ａ）の２９００ｃｍ-１付近の吸収は、界面活性剤の吸収ピーク（図５３（ｃ）参照）と一致している。したがって、比較例２で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子には界面活性剤が残留していることが分かる。
図５５（ａ）〜（ｃ）は、実施例１から実施例３で作製したＨＡナノ粒子の各Ｘ線回折スペクトル図を示し、図５５（ｄ）は、比較例２で作製したＨＡナノ粒子のＸ線回折スペクトル図を示す。比較例２で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子は、未焼成のアパタイト系化合物の典型的なＸ線回折スペクトルパターンを示し、その最大ピークから結晶子径を算出すると、約６ｎｍであった。図５５に示すように、比較例２のハイドロキシアパタイトナノ粒子のスペクトルパターンは、実施例１〜３で作製したＨＡナノ粒子のスペクトルパターンに比べて、ノイズが多く、ブロードであった。そのため、この結晶子径は、実施例１から実施例３で作製したＨＡナノ粒子の結晶子径に比べると、小さく、結晶性が極めて低いことが分かる。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】実施例１で作製した熱処理ハイドロキシアパタイト粒子の走査型電子顕微鏡写真である。
【図２】実施例１で作製した熱処理ハイドロキシアパタイト粒子の超音波処理前のレーザー回折式粒度分布図である。
【図３】実施例１で作製した熱処理ハイドロキシアパタイト粒子の超音波処理後のレーザー回折式粒度分布図である。
【図４】実施例１で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子分散液の動的散乱法による粒度分布図である。
【図５】（ａ）及び（ｂ）実施例１で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子の透過電子顕微鏡写真である。
【図６】実施例１で作製した熱処理ハイドロキシアパタイト粒子の（ａ）超音波処理前および（ｂ）超音波処理後のＸ線回折スペクトル図である。
【図７】実施例２で作製した熱処理ハイドロキシアパタイト粒子の走査型電子顕微鏡写真である。
【図８】実施例２で作製した熱処理ハイドロキシアパタイト粒子の超音波処理前のレーザー回折式粒度分布図である。
【図９】実施例２で作製した熱処理ハイドロキシアパタイト粒子の超音波処理後のレーザー回折式粒度分布図である。
【図１０】実施例２で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子分散液の動的散乱法による粒度分布図である。
【図１１】（ａ）及び（ｂ）実施例２で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子の透過電子顕微鏡写真である。
【図１２】実施例２で作製した熱処理ハイドロキシアパタイト粒子の（ａ）超音波処理前および（ｂ）超音波処理後のＸ線回折スペクトル図である。
【図１３】実施例２で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子の電子線密度を測定するための透過電子顕微鏡写真である。
【図１４】実施例３で作製した熱処理ハイドロキシアパタイト粒子の走査型電子顕微鏡写真である。
【図１５】実施例３で作製した熱処理ハイドロキシアパタイト粒子の超音波処理前のレーザー回折式粒度分布図である。
【図１６】実施例３で作製した熱処理ハイドロキシアパタイト粒子の超音波処理後のレーザー回折式粒度分布図である。
【図１７】実施例３で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子分散液の動的散乱法による粒度分布図である。
【図１８】（ａ）及び（ｂ）実施例３で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子の透過電子顕微鏡写真である。
【図１９】実施例３で作製した熱処理ハイドロキシアパタイト粒子の（ａ）超音波処理前および（ｂ）超音波処理後のＸ線回折スペクトル図である。
【図２０】実施例４で作製した熱処理ハイドロキシアパタイト粒子の走査型電子顕微鏡写真である。
【図２１】実施例４で作製した熱処理ハイドロキシアパタイト粒子のドライミル処理前のレーザー回折式粒度分布図である。
【図２２】実施例４で作製した熱処理ハイドロキシアパタイト粒子のドライミル処理時間と５０％平均粒径の関係を示す図である。
【図２３】実施例４で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子の透過電子顕微鏡写真である。
【図２４】実施例４で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子のドライミル処理時間と重量濃度を示す図である。
【図２５】実施例４で作製した熱処理ハイドロキシアパタイト粒子のドライミル処理試料量と５０％平均粒径の関係を示す図である。
【図２６】実施例４で作製した熱処理ハイドロキシアパタイト粒子のドライミル処理試料量とハイドロキシアパタイトナノ粒子の重量濃度との関係を示す図である。
【図２７】実施例５で作製した熱処理ハイドロキシアパタイト粒子の走査型電子顕微鏡写真である。
【図２８】実施例５で作製した熱処理ハイドロキシアパタイト粒子のドライミル処理時間と５０％平均粒径の関係を示す図である。
【図２９】実施例５で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子の透過電子顕微鏡写真である。
【図３０】実施例５で作製した熱処理ハイドロキシアパタイト粒子のドライミル処理試料量とハイドロキシアパタイトナノ粒子の重量濃度の関係を示す図である。
【図３１】実施例５で作製した熱処理ハイドロキシアパタイト粒子のドライミル処理試料量と５０％平均粒径の関係を示す図である。
【図３２】実施例５で作製した熱処理ハイドロキシアパタイト粒子のドライミル処理試料量とハイドロキシアパタイトナノ粒子の重量濃度の関係を示す図である。
【図３３】参考例１で測定したボール無しのミリング処理に用いたドライミル処理用ポットの内壁の走査型電子顕微鏡写真である。
【図３４】参考例１で測定したボールを収納してのミリング処理に使用したドライミル処理用ポットの内壁の走査型電子顕微鏡写真である。
【図３５】参考例１で測定したボール収納時のドライミル処理で得られる微粒子のＥＤＸによる化学組成を示す図である。
【図３６】（ａ）実施例６で作製した平均粒径１０μｍの熱処理ハイドロキシアパタイト粒子のドライミル処理前後の５０％平均粒径、（ｂ）平均粒径４μｍの熱処理ハイドロキシアパタイト粒子の５０％平均粒径を示す図である。
【図３７】実施例６で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子の透過電子顕微鏡写真である。
【図３８】（ａ）実施例６で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子の重量濃度測定結果、（ｂ）平均粒径４μｍの熱処理ハイドロキシアパタイト粒子から作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子の重量濃度測定結果を示す図である。
【図３９】実施例７において熱処理温度（ａ）４００℃、（ｂ）７００℃、（ｃ）９００℃、（ｄ）９５０℃で作製した各ハイドロキシアパタイトナノ粒子の透過電子顕微鏡写真である。
【図４０】実施例７で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子の熱処理温度とアスペクト比の関係を示す図である。
【図４１】実施例７で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子の熱処理温度と結晶子径の関係を示す図である。
【図４２】実施例７で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子の熱処理温度と重量濃度の関係を示す図である。
【図４３】参考例２で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子の透過電子顕微鏡写真である。
【図４４】（ａ）実施例８で作製した熱処理ハイドロキシアパタイト粒子の超音波処理前の５０％平均粒径、（ｂ）実施例５において１時間ドライミル処理した場合の熱処理ハイドロキシアパタイト粒子の５０％平均粒径、（ｃ）実施例８で作製した熱処理ハイドロキシアパタイト粒子の超音波処理後の５０％平均粒径を示す図である。
【図４５】（ａ）実施例５で測定したハイドロキシアパタイトナノ粒子の重量濃度と（ｂ）実施例８で測定したハイドロキシアパタイトナノ粒子の重量濃度を示す図である。
【図４６】実施例１で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子をイソプロパノールに分散させた分散液の動的散乱法による粒度分布図である。
【図４７】実施例１で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子をジメチルスルホキシドに分散させた分散液の動的散乱法による粒度分布図である。
【図４８】実施例１で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子をジメチルホルムアミドに分散させた分散液の動的散乱法による粒度分布図である。
【図４９】実施例１で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子をイソプロパノールに分散させた分散液の（ａ）１５０００倍、（ｂ）５００００倍の透過電子顕微鏡写真である。
【図５０】実施例１で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子をジメチルスルホキシドに分散させた分散液の（ａ）１５０００倍、（ｂ）５００００倍の透過電子顕微鏡写真である。
【図５１】実施例１で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子をジメチルホルムアミドに分散させた分散液の（ａ）１５０００倍、（ｂ）５００００倍の透過電子顕微鏡写真である。
【図５２】比較例１で作製したハイドロキシアパタイトスラリーの透過電子顕微鏡写真である。
【図５３】（ａ）比較例２におけるエマルジョン法で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子、（ｂ）比較例１における湿式法で合成したハイドロキシアパタイト微結晶、（ｃ）界面活性剤の各赤外吸収スペクトルを示す図である。
【図５４】図５３の２９００ｃｍ-１付近の拡大図である。
【図５５】実施例１から実施例３で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子（（ａ）から（ｃ））および比較例２で作製したハイドロキシアパタイトナノ粒子（ｄ）の各Ｘ線回折スペクトル図である。
【図１】
2006315871.tif 000003
【図２】
2006315871.tif 000004
【図３】
2006315871.tif 000005
【図４】
2006315871.tif 000006
【図５】
2006315871.tif 000007
【図６】
2006315871.tif 000008
【図７】
2006315871.tif 000009
【図８】
2006315871.tif 000010
【図９】
2006315871.tif 000011
【図１０】
2006315871.tif 000012
【図１１】
2006315871.tif 000013
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
2006315871.tif 000019
【図１８】
2006315871.tif 000020
【図１９】
2006315871.tif 000021
【図２０】
2006315871.tif 000022
【図２１】
2006315871.tif 000023
【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
2006315871.tif 000027
【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
2006315871.tif 000033
【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
2006315871.tif 000041
【図４０】
2006315871.tif 000042
【図４１】
2006315871.tif 000043
【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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