(57)【要約】【課題】蛍光センサのハイドロゲル側にのみ励起光を照射して、高感度でかつ小型化を可能とするための蛍光センサ用の光導波路を提供する。【解決手段】光源２からの光を導波路本体６内に導入する光導入部３と、光導入部３から導入された光をハイドロゲル側に放出される光放出面８と、光放出面８と対向して平行に位置し、光放出面８から入射した外光を外部へ透過させる光透過面９と、光導入部３から光放出面８および光透過面９までの間に位置し、光導入部３から導入された光のうち全反射成分のみを反射する光分離部５と、光透過面９に設けられ、光分離部５で反射された光の光透過面９で反射角を変更させる乱反射部１０と、光導入部３と対向する位置に設けられたミラー部１１と、を有する光導波路１。【選択図】図１
2006126715.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
光透過性材料からなる光導波路であって、
光源からの光が導入される光導入部と、
前記光導入部から導入された光が放出される光放出面と、
前記光放出面と対向する面であって前記光放出面から入射した外光の少なくとも一部を外部へ透過させる光透過面と、
前記光透過面に設けられ、前記光透過面での光の反射角を変更させる乱反射部と、
前記光導入部から前記光放出面および前記光透過面までの間の表面に設けられ、前記光透過性材料の屈折率よりも低く、かつ、前記光透過面に接触する材料の屈折率よりも高い屈折率の材料からなる吸収層を有する光分離部と、
を有することを特徴とする光導波路。
【請求項２】
前記光透過性材料の屈折率をｎ１、前記吸収層の屈折率をｎ２、前記光透過面が接触する材料の屈折率をｎ３としたとき、ｎ１＞ｎ２＋０．０１かつｎ２＞ｎ３＋０．０１であることを特徴とする請求項１に記載の光導波路。
【請求項３】
前記光導波路の厚さをＬとし、前記光透過面および前記光放出面から前記光導入部までの長さをＸとし、下記（１）式において、ｔ１が１より大きいことを特徴とする請求項２に記載の光導波路。
Ｘ＝ｔ１×Ｌ×Ｔａｎ（Ｓｉｎ−１（ｎ２／ｎ１））  …（１）
【請求項４】
前記吸収層は、０．１〜１０質量％のカーボンブラックを含む非晶性フッ素樹脂であることを特徴とする請求項３に記載の光導波路。
【請求項５】
前記乱反射部は、
前記光透過性材料より屈折率の高い透明材料に前記透明材料とは屈折率の異なる微粒子を混合した微粒子混合透明層と、
前記微粒子混合透明層を外部から覆い隠すように設置され、光を透過せずに反射する反射層と、からなることを特徴とする請求項１に記載の光導波路。
【請求項６】
前記乱反射部は、
前記光透過面上の一部に設けられた少なくとも１つの凹部と、
前記凹部を外部から覆い隠すように設けられた反射部とからなり、
前記凹部は、導波される光の前記光透過面への最小入射角をｂとしたとき、前記光透過面に垂直にひいた線に対する光反射部端部からの角度ｂで形成される導波路内部に含まれない位置に設けられていることを特徴とする請求項１に記載の光導波路。
【請求項７】
前記凹部は、直径１〜５０μｍ、深さ１〜５０μｍの略円筒状であることを特徴とする請求項６に記載の光導波路。
【請求項８】
前記凹部は、少なくとも２つ以上あり、前記少なくとも２つ以上の前記凹部が一つの反射部で覆われていることを特徴とする請求項６または７に記載の光導波路。
【請求項９】
前記凹部は、前記光透過性材料より屈折率の高い透明材料と、前記透明材料とは屈折率の異なる微粒子とが混合された混合材料とが充填されていることを特徴とする請求項６〜８のいずれか一つに記載の光導波路。
【請求項１０】
前記光放出面、前記光透過面、前記光分離部、および前記光導入部以外は、光を透過せず反射する反射材で覆われていることを特徴とする請求項１〜９のいずれか一つに記載の光導波路。
【請求項１１】
前記光分離部および前記光透過面は、前記光透過性材料より屈折率の低い透明な層をさらに有することを特徴とする請求項１〜１０のいずれか一つに記載の光導波路。
【請求項１２】
前記乱反射部は、前記光透過面に複数設けられており、隣接する前記乱反射部の最小距離が、前記光透過面と前記光放出面との距離の２倍以内であることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか一つに記載の光導波路。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一つに記載の光導波路と、
光導波路の光導入部へ励起光を入射させる光源と、
前記光導波路の光放出面に密着し、アナライトと可逆的に結合して蛍光特性の変化する蛍光インジケータ分子を含むハイドロゲルからなるインジケータ層と、
前記光導波路の光透過面と相対する位置に設けられ、前記インジケータ層からの蛍光を電気信号に変換する光検出器と、
を有することを特徴とする蛍光センサ。
【請求項１４】
前記光放出面が外部に向けて配置された前記光導波路、前記光源、および前記インジケータ層を内部に液密に保って保持するハウジングに覆われていることを特徴とする請求項１３に記載の蛍光センサ。
【請求項１５】
生体内に埋込まれ、生体内の特定のアナライトを計測することを特徴とする請求項１４に記載の蛍光センサ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光導波路およびこの光導波路を用いた蛍光センサに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、液体中のアナライトの濃度を定量する装置として様々な分析装置が開発されている。その一つに、一定容量の透明な容器にアナライトを含む数ミリリットルの溶液を注入し、容器に適当な光を照射して、アナライトの光吸収や蛍光を計測することが行われる。このような分析装置は、蛍光分光光度計と称されている。
【０００３】
このような蛍光分光光度計は、励起光の照射軸は、測定する蛍光の光軸と９０°に設置され、さらにプリズムや回折格子で、励起光の波長幅と測定する蛍光の波長幅が重ならないようにしてすることで、励起光の信号が蛍光の信号に付加されないように設計されている。励起光が蛍光を検出する光検出器に入射すると、アナライトに依存して変化する蛍光に励起光からの信号がバイアスとして付加されるため、相対的にアナライト濃度変化に対する信号の変化が小さくなり、レスポンスが悪化することを避けるために、このような構造に設計されているのである。
【０００４】
ところで、マイクロリットルレベルの血液中のアナライト定量、また常時身体に接続したり、埋込み可能なセンサとしたりするためには、小型化や低消費電力化が重要な要素になる。しかしながら、蛍光分光光度計では、装置構成が複雑であるため常時身体に接続したり、埋込み可能にできるほど小型化することは困難である。
【０００５】
そこでこのような微量の液体サンプルの測定装置（センサ）が開発されるに至った。その一例としては、体内で体液中のグルコースを計測する目的で小型化した装置がある。
【０００６】
たとえば、分子認識材料として酵素を用い、光ファイバーを用いて微量の溶液中のペニシリンを測定するセンサがある（非特許文献１参照）。
【０００７】
このセンサによれば、直径２５０μｍの光ファイバーの端面上に酵素ペニシリナーゼと蛍光色素フルオレセインが固定化されており、ペニシリンが近傍に存在するとペニシリナーゼによるペニシリンの分解を生ずる。この反応で発生した水素イオンがｐＨ変化を生じ、ｐＨ変化で生ずるフルオレッセインの蛍光強度変化を光ファイバーで導波して光検出器でよみとり、ペニシリンの定量値として計測するしくみである。しかしながら、微少な光ファイバー先端に、酵素固定化膜を均質に作製すること自体が難しく、また、蛍光が光ファイバー方向だけでなく全方向に放散されるために、得られる蛍光シグナルは非常に小さいものになり、光検出器には大きな増幅率が必要となることは容易に想像できる。
【０００８】
また、平板の光導波路を用いたセンサとして坑原−抗体反応を利用した免疫センサがある。さらに、酵素センサやイオンセンサとして平面光導波路を用いた光導波路型バイオセンサがある。
【０００９】
また、平面光導波路を用いたセンサとして、平面の光導波路上にグルコースオキシダーゼを固定した膜をおき、アルゴンレーザー光を導波路内に導波するものがある（特許文献１）。これは、グルコースオキシダーゼ中の補酵素ＦＡＤが、アルゴンレーザー光によって生ずるエバネッセント波を吸収し、蛍光を発する効果を用いて、グルコース濃度を感度よく計測するものである。
【００１０】
しかしながら、利用するアルゴンレーザーは、近年の技術革新においてもＬＥＤほどの小型化と低消費電力は困難であり、光学系を含むセンサを小型化するには限界がある。また、エバネッセント波は、センサ表面の内、波長分の厚さ程度のＦＡＤしか励起できず、微弱な蛍光しか得られない。
【００１１】
ところで、糖尿病治療に分野においては、患者の血糖値を正常な範囲に自己制御することが、網膜症や腎症といった合併症防止に重要であることが知られている。そのために、生体内のグルコース濃度を連続して測定する方法を開発する努力は古くからなされてきた。このような目的のために、可逆的にグルコースと反応して蛍光特性の変化するインジケータ層をもつ検知装置を生体内に埋込み、蛍光量の変化でグルコース濃度を計測し、体外にデータを電磁波などで導出すればよいことは容易に想像できることである。
【００１２】
これを達成するためのインジケータ層に利用可能なものとして、フェニールボロン酸などのグルコースと可逆結合する蛍光物質をポリスチレンに共有結合したものが提案されている（特許文献２参照）。
【００１３】
また、生体成分中には各種の糖成分が存在するが、グルコースにより特異的に可逆結合できる蛍光物質についての提案（特許文献３参照）、体内に埋込み易いより小型の光源と検知装置に関しての提案（特許文献４参照）などもある。
【００１４】
しかしながら、現在精度よく体内のグルコース濃度を長期間連続モニターできる装置は実現されていない。
【００１５】
蛍光測定では、一般的に励起光量に対して蛍光物質から放出される蛍光光量が非常に少ないことから、励起光が光検出器に極力入らないようにすることが重要となる。フォトリソグラフィーを利用して、光源と光検出器と、アナライトにより光学特性を変化させるインジケータ層が重なった微少センサについての提案がある（特許文献５参照）。このような光検出器光源一体型のセンサは、従来にない小型化を達成できる構造として古くから考案検討されているが、現実には各層の屈折率の差による反射や、光源となるＬＥＤや光検出器への電力供給のための配線での光の乱反射による迷光成分などが光検出器に入射しやすく、光学フィルターを用いても、励起光に対して微弱な蛍光を高感度に計測するセンサには実現困難な構造となる。
【００１６】
さらには、ＬＥＤと光検出器を平行にならべ、その間にＬＥＤからの光が直接入射できないようについたてを設けた小型センサ構造体が提案されている（特許文献６参照）。この場合、電気配線などによる乱反射光がなく、迷光低減に効果的で、蛍光成分の検出を高感度で行える。ところで、センサ表面に位置するインジケータ層からの蛍光が微弱な放散光であるため、光検出器表面とインジケータ層の距離をできるだけ短くすることが生体中のグルコース濃度の高感度測定に効果的であることは明らかである。しかし、この考案ではＬＥＤ光と光検出器へ向かう蛍光の方向とに角度が必要であるため、ＬＥＤおよび光検出器と蛍光インジケータが含まれるセンサ表面との間に光が交差するための距離が必要であり、その結果センサ全体が大きくなりやすく、また蛍光検出の効率が悪化する危険がある。
【非特許文献１】Ｓ．Ｍ．Ａｎｇｅｌ  ｅｔ．ａｌ．，  “Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｆｉｂｅｒ  Ｏｐｔｉｃ  Ｓｅｎｓｏｒｓ”，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｅｎｓｏｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ３  （１９９１）  ｐ．１６３−１８３、「１９９１年、ケミカルセンサテクノロジ」、第３巻、第１６３〜１８３頁
【特許文献１】特開平９−６１３４６号公報
【特許文献２】米国特許第５１３７８３３号明細書
【特許文献３】米国特許第５５０３７７０号明細書
【特許文献４】米国特許第５０３９４９０号明細書
【特許文献５】米国特許第５１５７２６２号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００３／０１５６２９０号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、上記に鑑み、励起光の反射迷光をおさえながら蛍光を効率よく励起し、かつ発生した蛍光を効率よく光検出器に導くことのできる光導波路を提供することにある。
【００１８】
さらに、本発明の他の目的は、この導波路を用いて、体内埋込センサに利用可能なまでに小型化された蛍光センサを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
上記目的は、光透過性材料からなる光導波路であって、光源からの光が導入される光導入部と、前記光導入部から導入された光が放出される光放出面と、前記光放出面と対向する面であって前記光放出面から入射した外光の少なくとも一部を外部へ透過させる光透過面と、前記光透過面に設けられ、前記光透過面での光の反射角を変更させる乱反射部と、前記光導入部から前記光放出面および前記光透過面までの間の表面に設けられ、前記光透過性材料の屈折率よりも低く、かつ、前記光透過面に接触する材料の屈折率よりも高い屈折率の材料からなる吸収層を有する光分離部と、を有することを特徴とする光導波路により達成される。
【００２０】
また上記他の目的は、上記光導波路と、光導波路の光導入部へ励起光を入射させる光源と、前記光導波路の光放出面に密着し、アナライトと可逆的に結合して蛍光特性の変化する蛍光インジケータ分子を含むハイドロゲルからなるインジケータ層と、前記光導波路の光透過面と相対する位置に設けられ、前記インジケータ層からの蛍光を電気信号に変換する光検出器と、を有することを特徴とする蛍光センサにより達成される。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、光導入部から光放出面および光透過面との間に光分離部を設けて全反射光を導き、光透過面に乱反射部を設け、この乱反射部で導かれた光を放出させることにより、光透過面と対向する位置にある光放出面から光が放出されるようにしたので、光放出面からアナライトが存在する側にのみ励起光として光を放出させることができる一方、アナライトからの蛍光は光透過面側へ透過させることができる。その結果、アナライトと光検出器を薄い光導波路をはさんで近づけることができるため、光源からの光の利用効率を高くすることができ、また、アナライトからの蛍光を効率よく光検出器に導くことができる。
【００２２】
したがって、この光導波路を蛍光センサに用いることで、低消費電力の光源でも十分な例機構の放出が可能となり、蛍光センサの小型化が可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下、図面を参照して本発明を実施するための最良の形態について説明する。
【００２４】
（光導波路）
図１は本発明の光導波路の一例を説明するための断面図であり、図２は同光導波路の斜視図である。なお、図２においては、光導波路の両面側の構成が分かるように光透過面側が見える（ａ）図と光放出面側が見える（ｂ）図とした。
【００２５】
光導波路１は、平板状で、励起光も蛍光も透過できる透明な光透過性材料からなる、導波路本体６をベースとしている。
【００２６】
この導波路本体６は、ＬＥＤなどの光源２からの光を導波路本体６内に導入する光導入部３と、光導入部３から導入された光が放出される光放出面８と、光放出面８と対向して平行に位置し、光放出面８から入射した外光の少なくとも一部を外部へ透過させる光透過面９と、光透過面９に設けられ、光透過面９での光の反射角を変更させる乱反射部１０と、光導入部３から光放出面８および光透過面９までの間の表面に設けられ、導波路本体６の屈折率よりも低く、かつ、光透過面９に接触する材料の屈折率よりも高い屈折率の材料からなる吸収層４を有する光分離部５と、光導入部３と対向する位置に設けられたミラー部１１と、を有する。また、光放出面８および光透過面９からミラー部１１までの間にも光分離部５が設けられている。
【００２７】
この光導波路１は、たとえば、体中に存在する蛍光を発するアナライト、または光学的には不活性であるがインジケータ分子と結合して蛍光特性の変化するアナライトを測定し、また連続的に定量するための蛍光センサに用いられる。このような蛍光センサの詳細な構造については後述するが、概略、光導波路１の光導入部３側に光源２が配置され、アナライトを含む液体と接触する側に光放出面８、光透過面９側に光検出器が配置される構造とすることができる。なお、光透過面９と光検出器の間には、屈折率の低い空間が設けられる。ここで屈折率の低い空間とは、導波路本体６を構成する素材にもよるが、通常透明な固体物質を導波路本体６とした場合、屈折率１前後の空気あるいは窒素ガスなどの不活性ガスで満たされた空間である。導波路本体６と接触している空間は、空気や窒素ガスで満たされており、所定の屈折率を定めることが可能であるので、このような空間も以下材料という。
【００２８】
導波路本体６は、たとえば蛍光センサの大きさ、導波する光の量などに応じて自由に設計でき、その厚さは、たとえば１０μｍから３ｍｍ程度である。
【００２９】
導波路本体６（光透過性材料）の屈折率をｎ１、吸収層４の屈折率をｎ２、光透過面９が接触する材料の屈折率をｎ３としたとき、ｎ１＞ｎ２＋０．０１かつｎ２＞ｎ３＋０．０１であると、光導入部３から入射した光のうち全反射しない光成分が光透過面９から漏れ出し、光検出器による蛍光検出に対する妨害を抑制することができる。ｎ１＞ｎ２＋０．１かつｎ２＞ｎ３＋０．１であることがより好ましい。
【００３０】
また光導入部３から光放出面８および光透過面９までの間の光分離部５が位置する距離Ｘは、導波路本体６の厚さをＬとし、導波路本体６の屈折率をｎ１、吸収層４の屈折率をｎ２とした場合、Ｘ＝ｔ１×Ｌ×Ｔａｎ（Ｓｉｎ−１（ｎ２／ｎ１））とあらわすことができる。このときｔ１は、１より大きい値が必要であり、好ましくは３より大きく、より好ましくは５以上である。なお、上限値は理論上光が届く距離間で大きくすることが可能であるが、実際には、蛍光センサ内に設置することを考えて設計することになる。具体的設計を考慮すれば、ｔ１は１０００以下が好ましい。また、この光分離部５の長さは導波路本体６の厚さの５倍から１０倍が好ましい。なお、光放出面８および光透過面９からミラー部１１までの間の光分離部５の距離も同様に上記式を満たすことが好ましいがそのとき他の光分離部５の値が同じである必要はない。
【００３１】
このような導波路本体６の素材としては、蛍光センサとして利用される蛍光の励起光および蛍光センサとしての機能を損なわない程度に光を透過できる素材であればよい。このような素材としては、たとえば、合成石英やホウ珪酸硝子などの硝子類、アクリル、ポリスチレン、ポリカーボネート、環状ポリオレフィンなどのプラスチックなどが好ましい。これらの素材の屈折率は、少なくとも光放出面８に接触する材料、すなわち、アナライトを含む液体またはそれを含むハイドロゲル（インジケータ層）の屈折率および吸収層４の屈折率より高いことが必要であり、たとえば１．４５以上であることが好ましい。
【００３２】
光放出面８は導波路本体６の一つの面にある。同様に光透過面９も導波路本体６の他の一つの面にある。そして光放出面８と光透過面９は、光放出面８から入射する光の多くが導波路本体６内で反射せずに光透過面９を通過して蛍光センサ内の光検出器に到達できるように、導波路本体６、すなわち光が導かれる部分をはさんで相対する位置に平行に形成されている。
【００３３】
光導入部３もまた導波路本体６の一つの面にある。その面を光導入面とすると、導波路本体６内に光源２からの光を入射でき、光分離部５において入射させた光の少なくとも一部を全反射させることのできるような面であればよく、光放出面８および光透過面９と垂直な面でもよいし、傾きをもった面であってもよい。
【００３４】
吸収層４は、屈折率が光透過面９の接している材料より高い屈折率、たとえば、光透過面９が接している材料が空気である場合、フッ素樹脂を吸収層４とすることができる。すなわち、導波路本体６の外側が空気であれば、光導入部３からの入射光のうち導波路本体６の面と空気との屈折率の違いによって、光分離部５となる面ではさまざまな反射成分があるが、そのうち全反射成分が乱反射部１０へ供給されるようになる。
【００３５】
分離部５から導波路本体６の周囲に反射成分以外の光が漏れ出てしまう場合、外部に放出された光は、後述する蛍光センサのハウジング内部で乱反射して、光放出面８や光分離部５から再び入射し、そのまま光透過面９から光検出器に迷光として入射するリスクが高まり、このようにして入射した迷光は蛍光センサの検出感度を著しく低下させる原因となるが、光放出面８を迷光から適切な方法（たとえば光放出面８の周囲を壁で仕切り光学的に遮断するなど）で保護することにより防ぐことができる。
【００３６】
導波路本体６の表面の光分離部５の吸収層４として光を吸収する色素を含有した材料を用いることができ、これにより光分離部５から全反射成分以外の光が漏れ出るのを防止すると共に、導波路本体６の光分離部５から漏れ出た全反射成分以外の光が吸収されることになる。したがって、この吸収層４を設けることで、光導入部３から導入された光のうち、実質的に全反射成分のみを乱反射部１０へ導波して供給することができるようになる。
【００３７】
また、この色素を含有する吸収層４を設けることで万が一ハウジング内に迷光成分があった場合でも導波路本体６内に迷光が入ることを防止することができる。
【００３８】
このような吸収層４の素材としては、たとえば光を吸収しやすい化合物を含むフッ素樹脂が好適である。また、導波路本体６と吸収層４の屈折率の差は、できるだけ大きい方が光源２からの光を効率よく導波できる。したがって、吸収層４は、導波路本体６との屈折率の差が０．０１以上、好ましくは０．１以上の差となるような材料が好ましい。
【００３９】
このような組み合わせとして、導波路本体６にホウ珪酸硝子やアクリルやポリカーボネートといった屈折率が１．５以上の硝子や樹脂を用いた場合、吸収層４の屈折率は１．３〜１．４３程度の、たとえばポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、テトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体（ＰＦＡ）、テトラフルオロエチレン・ヘキサフルオロプロピレン共重合体（ＦＥＰ）、テトラフルオロエチレン・エチレン共重合体（ＥＴＦＥ）、ポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）、ポリビニリデンフルオライド（ＰＶＤＦ）などの非晶性フッ素樹脂といったフッ素樹脂がより好適である。
【００４０】
これらの素材に導波光を吸収する色素を数％混入した樹脂フィルムを吸収層４として導波路本体６に貼り付けたり、あるいは溶剤に溶かした非晶性フッ素樹脂に色素を混合して、導波路本体６に塗布して乾燥し、吸収層４とすることもできる。
【００４１】
また、屈折率１．４６程度の合成石英を用いる場合は、屈折率１．３４の非晶性フッ素樹脂に色素を適当に含有させたものが好ましい。
【００４２】
ここで上記の色素は、印刷に用いられる染料系や顔料系の色素を利用することができるが、幅広い光を吸収できるカーボンブラックがより好ましい。
【００４３】
このような吸収層４の厚さは、導波される光が透過できず、外部からの迷光が導波路本体６に入射しないようなレベルであればよく、具体的には吸収層４の光透過度として０．０１％以下が好ましい。したがってその厚さは、上記した各種素材によって異なるものの、１０〜１０００μｍ程度で調整することができる。特に、カーボンブラックを５％配合したフッ素樹脂であれば、２０μｍの厚さで、導波路本体６内への迷光の入射量を０．０１％以下にすることが可能である。
【００４４】
また、吸収層４上には、後述するハウジングの窓部や光検出器などとの位置決めに利用するための取り合いを成形してもよい。
【００４５】
乱反射部１０は、光源２から導かれた光を、アナライトを含む液体側に励起光が放出されるように、光放出面８から光を放出させるために設けられている。
【００４６】
図３は、乱反射部１０の構造を示す断面図である。
【００４７】
乱反射部１０は、導波路本体６より屈折率の高い透明材料に、この透明材料とは屈折率の異なる微粒子が混合された微粒子混合透明層２１と、微粒子混合透明層２１を外部から覆い隠すように設置された反射層２２からなる。
【００４８】
このような乱反射部１０は、微粒子混合透明層２１として、光を透過せずに反射する反射性微粒子を含む高屈折率の透明塗料（透明材料）を光透過面９上に塗布乾燥させた後、さらにその外側に反射層２２となる光を通さない不透明塗料（不透明材料）で、透明塗料を覆うように塗布、乾燥させて、光透過面９上に作製することができる。
【００４９】
透明塗料は、導波路本体６と同等以上の屈折率の材料を用いる。たとえば、導波路本体６を石英硝子とした場合はアクリル塗料などが好適である。そして、微粒子混合透明層２１としては、このようなアクリル塗料をＵＶ硬化樹脂などの溶剤に溶解させたドープの形状で市販されている塗料に、屈折率の高い酸化チタンやアルミナや金属の微粒子や中空の硝子粒子を混合して、導波路本体表面にドット状に点着したり、あるいは、インクジェット方式や凸版印刷などでパターン印刷してもよい。このようにして形成されたドットの外面をカーボンブラックや金属微粒子を含む不透明な印刷インキで再度印刷して反射層２２を作製する。なお、微粒子混合透明層２１内の微粒子は気泡でもよい。
【００５０】
乱反射部１０においては、光導波路１内を全反射角以上の入射角で導波された光が、微粒子混合透明層２１に入射すると、乱反射部１０の屈折率が高いことから全反射できず、微粒子混合透明層２１内に入射し、屈折率の大きく異なる前記微粒子で反射屈折し、その一部は、導波路本体６内で全反射できない入射角で乱反射部１０から導波路本体６内に再放出される。その結果、光放出面８からアナライトを含む液体側に励起光が放出される。
【００５１】
ところで、光放出面８から光透過面９を透過して光検出器に入射する蛍光成分は放散光であるため、光放出面８上に設けられるインジケータ層（詳細後述）から光検出器までの距離ができるだけ短いことと、その距離に比して、できるだけ広い面積で蛍光エネルギーを光検出器側に透過できることが、高感度に蛍光を検出するために重要である。したがって、光放出面８および光透過面９の面積は、導波路本体６の厚さＬの数倍から数十倍以上の距離を許容できる広い大きさとすることが重要である。本実施形態では、蛍光インジケータから光検出器までの距離を、導波路本体６の最小厚さ１０μｍより乱反射部１０の厚さを加えた１０数μｍの距離まで短縮することができる。このため、小型ながら効率的に蛍光エネルギーを光検出器に伝えるセンサにすることができるのである。
【００５２】
この乱反射部１０の形状は、たとえば丸形、楕円、線状、メッシュ状などどのような形状でもよいが、前述の蛍光検出の効率化と小型化から、乱反射部１０を光透過面９に分散させて、励起光がまんべんなく光放出面８から放出されるようにすることが好ましい。
【００５３】
図４および図５は、乱反射部１０の配置パターンの例を示す平面図である。
【００５４】
励起光がまんべんなく光放出面８から放出されるようにするためには、たとえば、図４に示すように複数の円形ドットからなるパターンや、図５に示すように矩形ドット５１の組み合わせからなるパターンなどが考えられる。
【００５５】
このようなパターンでは、ドット４１や矩形ドット５１を乱反射部１０としてもよいし、逆にドット４１や矩形ドット５１を光を透過できる部分としてそれ以外の部分を乱反射部１０としてもよい。
【００５６】
ドット４１や矩形ドット５１を乱反射部１０とした場合は、乱反射部１０以外の光透過面９上のどのドットも、乱反射部１０の中の乱反射する部分の間の距離として、少なくとも２×Ｌ×Ｔａｎ（Ｓｉｎ−１（ｎ４／ｎ１））で表される数値より離れていないことが効果的であり、Ｌ×Ｔａｎ（Ｓｉｎ−１（ｎ４／ｎ１））より短くすることがより好ましい。ここで、ｎ４は、光放出面８に接触し蛍光インジケータを含む材料の屈折率である。これにより、まんべんなく励起光を光放出面８から放出することができる。なおこれは、ドット４１または矩形ドット５１が、蛍光を通過する透明部分で、それ以外の部分が乱反射部１０とした場合も同じである。またこれは、ドットの形状に関わりなく同じである。この値の具体的な数値は、用いる導波路本体６の屈折率や、光放出面８に接触するインジケータ層の屈折率で変わるが、概ね好ましい数値としては導波路本体６の厚さＬの５倍以内、より好ましい数値としては２倍以内である。
【００５７】
一方、この乱反射部１０の光透過面９全面で占める割合は、特に限定されるものではないが、一般的にはできるだけ小さい方が好ましく、５０％から０．１％であり、より好ましくは２０〜１％である。この比率は、導波される励起光の光量や、乱反射部１０の効率、センサとして測定する対象の蛍光インジケータの励起光に対する蛍光の比率、たとえば複数の光放出面８および光透過面９をもつセンサの場合のように導波される励起光の何％を一つの光放出面８から放出させれば効率的に複数の光透過面９から計測できるかを、蛍光センサ設計上の適切な値として設定するとよい。
【００５８】
また、光放出面８および光透過面９の面積や形状は、用いる光検出器の大きさや得られる蛍光シグナルのバランスから決定されるものであり、特に限定されるものではないが、たとえば、直径５０μｍの円形から１０ｍｍ四方の正方形程度の大きさなどの形状に設定できる。
【００５９】
ここでさらに、乱反射部１０の他の形態について説明する。
【００６０】
この光導波路１で導波される光の導波路本体６の表面への入射角は、一般的な構成では約４５度以上である。このため、導波される光を効率的に乱反射させるには、前述のように光透過面９上に高屈折率の塗料を付着させて微粒子混合透明層２１を形成する他に、導波路本体６の光透過面９より導波路本体６内に入り込んだ乱反射部１０を設けてもよい。このようにした場合の方が、より多くの光を乱反射できる。
【００６１】
図６は、乱反射部１０の他の形態の構造を示す断面図である。
【００６２】
この乱反射部１０は、一つの凹部６１とその周囲に設置されたフランジ部６２からなるドット６３である。
【００６３】
フランジ部６２は、導波路本体６の表面に接しており、接触面は導波路本体６と同じく、光学的に平面である。凹部６１は、導波路本体６の表面より導波路内部に食い込んでいる。ここでフランジ部６２の端部６４から導波路本体６と垂直にひいた法線に対して、導波される励起光の最小入射角θでひかれた線と凹部６１は、どのような場合でも接触しないように作製する。
【００６４】
凹部６１で様々な方向に乱反射された励起光の内、導波路本体６内を全反射で導波できる角度で反射した光は、導波光と同様に光透過面９から放出することはできない。しかしながら、それ以外の角度で乱反射した光は、光放出面８側に向かう光であれば光放出面８から放出できるが、光透過面９側に向かう光は必ずフランジ部６２で反射され、光放出面８から放出されるか光分離部５で吸収され、光透過面９からはやはり放出されない。結果として、散乱光成分が直接光透過面９から放出されて光検出器に入射することはない。したがって、このフランジ部６２を含むドット６３が反射部として機能する。
【００６５】
このようなドット６３は、光を反射し易い材料からなり、市販の光沢塗料などを用いて印刷で作製することができる。たとえば、近年進歩の著しいレーザー微細加工技術やフォトリソグラフィーの技術を用いることで、より微細な乱反射部１０とすることができる。
【００６６】
導波路本体６に硝子を用いた場合の例を示す。まず、硝子板にスピンコートなどでＵＶ硬化樹脂を塗布し、所望のパターンに露光し、凹部６１を作製する部分以外を樹脂でマスキングする。次に反応性イオンエッチング装置を用い、フッ化炭素を導入してエッチングを行い、マスキングのない部分に凹部６１を作製する。
【００６７】
マスキング剤を研磨や熱フェノールなどで除去したのち、アルミや銀など導波光を効率よく反射する金属をスパッタリングあるいは蒸着で光透過面全面に付着させる。このときの金属部分の厚さは、光を通さないだけの厚さが必要であり、導波する励起光の波長の２倍以上、１μｍ以上が望ましい。蒸着やスパッタリングのみで所望の厚さを得られない場合は、さらにメッキ処理で厚さを増してもよい。金属で覆われた光透過面全面にＵＶ硬化樹脂をスピンコートなどで塗布し、ＵＶ露光して、フランジ部６２と凹部６１を覆うパターンを作製し、洗浄して未硬化のＵＶ硬化樹脂を除去する。最後に、露出した金属部分を酸や電解で除去し、ドット６３のパターンを得る。
【００６８】
なお、凹部６１の作製は、エキシマレーザーやＹＡＧレーザーでマスキングなしにエッチングすることでも可能であるし、凹部６１の径を大きく設計する場合には機械的に削って作製することもできる。
【００６９】
光導波路１をプラスチックで作製する場合は、コンパクトディスクで利用されている技術を用い、前述の凹部６１を作製した硝子ウエハを電鋳型として凸型の鋳型を作製し、これをプレス型として熱可塑性樹脂フィルムに凹部６１を転写する作製することができる。さらに硝子製光導波路の場合と同様に金属蒸着後、乱反射部１０のみフォトリソグラフィーでマスク塗装し、乱反射部周囲の金属膜部を酸や電解で除去して作製できる。
【００７０】
このような方法で作製する場合、前述のような塗装でドット６３を作製する場合と比較して、非常に微細な乱反射部１０を作製できる。たとえば、円形の乱反射部１０を作製する場合、印刷では最低でも直径０．２ｍｍ程度であるが、フォトリソグラフィーを用いることで、直径１μｍ前後も不可能ではない。しかしながら、励起光を効率よく乱反射させるためには、凹部６１の大きさを必要以上に小さくすることは無意味であり、凹部６１が円柱状であれば、最小径および深さとも励起光波長の２倍以上が好ましく、機能上直径で１〜３００μｍ程度であり、深さは、１〜１００μｍが適当である。一方、光が乱反射し易い部分は、凹部６１のエッジ部分あるいは、底面や側面で光透過面９と平行あるいは垂直でない部分であることから、このような部分を一つの凹部６１の内面にできるだけ多く作製することが効率的な乱反射を生じる。したがって、導波路本体６の厚さＬが、たとえば０．５ｍｍ程度以上と比較的厚い場合などは、直径１〜５０μｍ深さ１〜５０μｍといった小さい凹部６１を一つの乱反射部１０のドット６３内に多数作製することが、励起光を効率よく光放出面８から放出させるために効果的である。また同時に、蛍光の光検出器への透過を妨げかつ励起光を乱反射しないフランジ部６２の比率を減少させる効果もある。これにより、光透過面９上での蛍光を遮断する面積を低減でき、蛍光を効率よく光検出器に透過できる。また、大きな凹部６１を先に作製し、その内部にさらに小さな凹部６１を複数作製することも効果的である。
【００７１】
また、少なくとも２つ、複数の凹部を作り、これら複数の凹部を一つのドット内に収めて、実質的に複数の凹部を一つの反射部で覆われるようにしてもよい。
【００７２】
さらに、図５に示した矩形ドット５１パターンのような場合は、平行な線状の凹部６１を作製したり、図７のドット部分のみ取り出した斜視図に示されるように、ドット７２の内部に線状の凹部７１が設けられるような場合においては、凹部７１の最小幅は、１〜５０μｍ程度で、深さは１〜５０μｍが適当である。
【００７３】
なお、凹部６１の形状は、円柱状や線状のものを例として説明したが、凹部６１の深さは、前述の図６で説明したように、フランジ部６２の端部から導波路本体６と垂直にひいた法線に対して、導波される励起光の最小入射角θでひかれた線と凹部６１がどのような場合でも接触しないように作製されればよい。したがって、ドリルや研磨で比較的大きな粗面の円錐状の凹部６１を作製した上で、凹部６１の内部にさらに小さい凹部６１をレーザーで作製したりしてもよい。
【００７４】
さらに、図８の断面図のように、屈折率の高い酸化チタンやアルミナや金属の微粒子や中空の硝子粒子を混合した高屈折率の塗料８１を凹部８２の内部に塗布した上に金属蒸着あるいはスパッタリングを行って作製したものでもよい。これにより、凹部８１内が導波路本体６の屈折率の高い透明材料である塗料と、この透明材料とは屈折率の異なる微粒子である金属材料を混合した混合材料により充填されることになる。このような方法は、たとえば、合成石英にフッ化炭素でエッチングした場合、凹部８１の底の部分は比較的凹凸のないきれいな平面になりやすく、導波光が乱反射し難いが、このように微粒子を混合した塗料で凹部８１内を充填することで、効率よく乱反射させることができる。
【００７５】
さらに、この光導波路１は、導波路本体６の光放出面８および光透過面９を含む面と光導入部３以外の、側面の部分近傍に、導波光を反射するミラー部１１を設けている（図１）。ミラー部１１は反射材であり、たとえば、前述の乱反射部作製の際の金属蒸着あるいはスパッタリング工程で同時に作製したり、またはミラー塗料を塗布して作製できる。これにより、導波路本体６外に放出されずに導波された光は、ミラー部１１で反射して、再度光放出面８方向に導波されて、励起光として効率よく利用されうる。
【００７６】
このミラー部１１は、図１では導波路本体６の光導波方向に垂直な面近傍に描いているが、この側面の角度は垂直より１〜５度程度傾けてもよい。
【００７７】
また、光分離部５と光透過面９の境界近傍の光導波路本体表面にミラー部１１を設け製造工程上の精度の向上させることもできる。
【００７８】
さらにこの光導波路１には、導波路本体６表面のうち、少なくとも光分離部５と光透過面９に、導波路本体６の素材より屈折率の低い透明素材の層を設けることができる。これにより、光導入部３から導入された光の内、光分離部５で吸収される光が減少し、より導波できる光量が増加させることが可能となる。
【００７９】
本来、光導入部３から入射させる光の角度を、あらかじめレンズなどで、光分離部５で吸収される光の角度を除いた形で導入することは可能である。たとえば、光導入部３の導波路本体端面を凸レンズに成形することができる。
【００８０】
しかしながら、この光導波路１は、小型の蛍光センサに利用することを大きな目標としており、できるだけ単純な構造であることが望ましい。小型化のために導波路本体６の厚さを薄くすることは容易であるが、光導入部３に精度よくレンズを成形することは困難である。光源２としてＬＥＤを用いると、ＬＥＤ光は、レーザー光のように精度よく集光し入射角を制御することが難しいため、導波される光の光量を上げるために屈折率の低い透明素材の層を設けることは有効である。このような構造は光ファイバーなど、他の光導波路１では一般的な方法であり、導波路から外に向かって徐々に屈折率が低下するような傾斜屈折率層にする技術も公知である。
【００８１】
この透明素材の層に用いる素材としては、光分離部５で用いたフッ素樹脂が好適で、光ファイバーでも実績があるが、その際カーボンブラックなど導波光を吸収する色素は添加しない。
【００８２】
また、導波路本体６として硝子を用いる場合は、フッ素樹脂以外に多孔質硝子をコーティングする方法や、導波路本体６にフッ素をドーピングする方法がある。
【００８３】
ここで、以上説明した各部に用いる素材例についての屈折率を表１にまとめて示す。
【００８４】
【表１】
2006126715.tif 000003
【００８５】
各部の屈折率は、導波路本体６＞光放出面８に接触する材料（すなわち、アナライトを含む液体あるいはそれを含むハイドロゲル）の屈折率および吸収層４の屈折率＞光透過面９に接触する材料の屈折率、という関係にある。これは導波可能な光の各部界面への入射光の全反射角で表現すると、光透過面９での全反射角＜光放出面８での全反射角および光分離部５での全反射角となる。
【００８６】
次に、この光導波路の作用を説明する。
【００８７】
以上説明した構造の光導波路１において、光導入部３から導入された光は、基本的に光を透過しないかつ屈折率が導波路本体６より低い吸収層４が形成された光分離部５にまず入射する。その際、導波路本体６と吸収層４の屈折率によって決定される全反射角以上の角度で界面に入射する光ａ、ｂ、ｃは、光分離部５の導波路内部を全反射しながら導波できるが、全反射角より小さい角度の光ｄは、吸収層４側に光の大部分を透過してしまうため急速に減衰し、光放出面８または光透過面９まで至る前にほぼ吸収される。その結果、光放出面８または光透過面９に到達できる光の成分の導波路本体６内での反射角αは、吸収層４と導波路本体６の屈折率によってその最小値が限定される。反射角αの最小値より僅かに小さい角度で導波する光は、比較的減衰せずに導波し易い。本発明では光透過面９に接触する材料の屈折率（ｎ３）よりも高い屈折率（ｎ２）を有する吸収層４を設けることで、光透過面９の部分での全反射で導波可能な反射角が、前述のαより小さくなるため、このような反射角αより僅かに小さい角度の光も、光透過面９から放出されないようにでき、より励起光が光検出器に入射することを阻止できる。
【００８８】
導波路本体６を光分離部５によって導波された全反射光のうち一部の光ｂは、乱反射部１０に供給されて反射角度が変えられ、光放出面８から放出される。全反射角以上の角度で導波された光の内、乱反射部１０にあたらなかった光成分ａやｃは、光放出面８側では、吸収層４の屈折率が光放出面８に接触する材料の屈折率と同等以下の場合、一部が導波路外に放出される。一方、光透過面９側では、吸収層４の屈折率より低い屈折率の材料と接しているため、全反射し、光透過面９を通過できない。
【００８９】
ところで、乱反射部１０で反射角を変え、光放出面８から放出される光ｂの光放出面８での反射光は、導波路本体６と光放出面８に接触する材料の屈折率で決まる反射率にそった反射光を光透過面９側に返し、この光は光透過面９を通過して光検出器に到達できる。しかしながら、この光の量は、導波される光の角度成分の一部であり、さらに導波路本体６の屈折率と光放出面８に接触する材料の屈折率によって決まる反射率に依存するため、光検出器に入射する前に光学フィルターなどで十分減衰できる。光学フィルターは、蛍光はよく通すが励起光は通しがたい種類を選択できる。この光学フィルターは、光透過面９の導波路本体６と接触すると、そこで励起光が光検出器側に漏れる可能性があるが、本発明の構造では、乱反射部１０が導波路本体６と光学フィルターの間のスペーサーとして機能するため、接触による励起光の漏れを防止できる。
【００９０】
一方、光放出面８からの光は、多くの場合、そのまま光透過面９を通過して外部に出る。このため、光放出面８側から入る蛍光などの光はこの光導波路１を通過して光検出器に入ることになる。
【００９１】
このように、この光導波路１は、光放出面８からのみ光を放出すると共に、この光放出方向から入る外光を光放出方向とは反対の方向へ透過させることができる。
【００９２】
なお、この光導波路１を蛍光センサ内において、フォトダイオードなどの光検出器と接続する際には、光検出器の受光部の周囲は、光分離部５と光透過面９の境界付近の光分離部５近傍で密着させて接続されることが好ましい。また、光放出面８側の光分離部５には、アナライトを含む液体と、光検出器内部のフォトダイオードやＬＥＤといった電子機器を分離するハウジングが接続される。
【００９３】
以上、本発明による光導波路の実施形態を説明したが、上述の説明では、光放出面８および光透過面９を一つずつとして、また、単一の光導入部３からなる導波路本体６の構成を説明した。しかし、本発明は、このような構造に限らず、光放出面および光透過面、さらには光導入部を複数設けることができる。たとえば、図９に示すように、１０面体の光導波路本体の一方の面に４カ所の光放出面９３を設け、これと相対する面に４カ所の光透過面を設け、この１０面体の４面を光導入部９１とした光導波路９０とすることも可能である。この場合、光放出面９３、光透過面、および光導入部９１以外の部分は吸収層で覆われた光分離部９３としている。
【００９４】
このように複数の光放出面９３と光透過面、および光導入部９１を設けることにより、たとえば、図１０の断面図に示すように、一つの連続して流れる流路１０１内に向けられた第１の光放出面１０２と第２の光放出面１０３に、それぞれ異なるアナライトと結合して蛍光を発するインジケータ層（不図示）を設け、光透過面側には対応する複数の光検出器１２６ａおよび１２６ｂを設けることで、この流路１０１内を流れる液体に存在する複数のアナライトを、一つの蛍光センサで同時に計測することができる。また、第２の光放出面１０３には、アナライトと結合して蛍光を発する物質を含まないインジケータ層とすることにより、測定精度を向上させることができる。
【００９５】
（蛍光センサ）
次に、上述した光導波路１を用いた蛍光センサの実施形態について説明する。この蛍光センサは、体内埋込型のセンサである。
【００９６】
図１１は本発明を適用した蛍光センサの外観図であり、図１２は同蛍光センサの断面図である。
【００９７】
この蛍光センサ１１０は、密閉されたハウジング１１１内に、少なくとも１つ設けられた窓部１１２から、光導波路１の光放出面８が外部と接触できるように配置されている。ハウジング１１１の材質は、体内埋込センサとしての機能上問題がなければ、どのような材質を選択してもよいが、ステンレスやチタンが好適である。
【００９８】
光放出面８上には、生体内の組織液中のアナライトと反応して蛍光を発する蛍光インジケータ分子を結合したハイドロゲルからなるインジケータ層１２１（図１１において不図示、図１２参照）が少なくとも１つの光放出面８に固定されている。体内の体液と接触し、アナライト濃度を感知するインジケータ層１２１、窓部１１２から露出している光放出面８に結合されている。なお、光放出面が複数ある場合には、前述したように、それぞれ異なるインジケータ層１２１を設置してもよい。
【００９９】
ハウジング１１１内には、光導波路１の他、光導波路１の端部にＬＥＤなどの光源２が配置されており、光導波路１の光透過面９側に所定の空間をあけて基板１２５が設けられていて、基板１２５上にフォトダイオードなどの光検出器１２６が配置されている。特に、光検出器１２６は、光透過路からの光のみを受光し、他のハウジング１１１内の迷光を拾わないように配置されている。
【０１００】
また、基板１２５には、図示しないが、光検出器１２６からの信号を処理する集積回路、信号を外部へ発信するための発信器、および電源となる電池なども設けられている。また、ハウジング１１１の外には、発信器からの信号を外部へ出力するためのアンテナ１２８が備えられている。さらには、必要に応じて、データ精度を向上させるための温度センサが設置される。また、必要に応じて、光検出器からの信号を増幅する増幅器を設けてもよい。
【０１０１】
そして、ハウジング１１１は、窓部１１２を除き、これらの部材が液体と触れないように液密状態を保つようになっている。特に、窓部１１２においては、この部分から内部に液体が入らないように樹脂材などで十分にパッキングされている。
【０１０２】
この蛍光センサ１１０では、光検出器１２６からの信号（温度センサがある場合にはその信号とともに）は、集積回路で処理、蓄積され、適時、アンテナ１２８から体外のシステムへ出力される。なお、アンテナ１２８自体も、たとえばアンテナ用コイルなどが体液と接触しないように樹脂などに包埋されて設けられていることが好ましい。
【０１０３】
本蛍光センサ１１０は、体内に留置されることで、そのインジケータ層１２１内部が、生体組織液中のアナライト濃度と平衡状態となる。その結果、インジケータ層１２１内部に存在するインジケータ分子とアナライトが結合解離反応を生じ、その結果インジケータ層１２１の蛍光強度が変化する。この変化する蛍光強度は、光検出器１２６によって検出されて電気信号に変換され、体外のシステムに伝送されることになる。
【０１０４】
このように構成した蛍光センサ１１０は、光検出器１２６とインジケータ層１２１の間に設けた光導波路１によって、インジケータ層１２１側にのみ光源２からの光を励起光として導くことができるため、まんべんなくインジケータ層１２１のハイドロゲルに励起光を照射し、蛍光測定を行うことができる。したがって、光源２からの光の利用効率がよいため、極小さく、かつ消費電力の少ないＬＥＤを用いることができるので、蛍光センサ１１０の小型化が可能となる。また、光導波路１は、励起光を導くと共に、インジケータ層１２１からの蛍光は光検出器１２６まで透過させ、かつ、迷光などの入り込みも防止されているため、蛍光センサとしての高感度化も可能となる。
【０１０５】
図１３は、本発明を適用した蛍光センサの他の実施形態を示す断面図である。
【０１０６】
この実施形態においては、光導波路１００は光放出面とそれに対向する位置に設けられている光透過面がそれぞれ複数個、図示する場合には２つずつ設けられたものを用いている。したがって、光放出面上に設けられているインジケータ層もインジケータ層１２１ａと１２１ｂのそれぞれ別のものが載置されている。また、光放出面側には、各インジケータ層１２１ａおよび１２１ｂからの蛍光をそれぞれ別々に検出するために２個の光検出器１２６ａおよび１２６ｂが設けられている。インジケータ層１２１ｂはアナライトを測定するための蛍光物質をインジケータ層１２１ａから省き参照層としたものである。
【０１０７】
外観構成は、前述した図１１に示したものと同様に、ハウジング１１１に一つの窓部１１２がありそこから、光導波路１００の２つの光放出面に載置された２つのインジケータ層１２１ａおよび１２１ｂが露出している。なお、光源２、基板１２５、アンテナ１２８、その他集積回路や電源なども一つである。
【０１０８】
このようにこの光導波路１００においては、一つの光導波路１００に複数の光放出面と光透過面を設け、それに合わせて複数のインジケータ層１２１ａおよび１２１ｂと複数の光検出器１２６ａおよび１２６ｂを設けるのみで、ハウジング１１１を含めてその他の構成部材は一つでも測定精度が向上し、あるいは一度に複数のアナライトを検出することが可能となる。またこの場合、ハウジング１１１に設けられるインジケータ層を露出させるための窓部１１２も一つでよい。
【０１０９】
なお、図１３に示した光導波路１００においては、２個の光放出面と光透過面を設けた例を示したが、これに限らずさらに複数個の光放出面と光透過面を設けた光導波路を用いることができる。また、インジケータ層は、異なるアナライトを検出する場合は、複数の光放出面に対してそれぞれ異なるものとするが、これに限らず、複数の光放出面に対して同じインジケータ層を載置してもよい。
【０１１０】
以上説明した蛍光センサ（図１２および１３に示した構成）は、本発明を説明するための例であり、これらに限らず、たとえば、体外システムから測定ごとに光源２や集積回路など内部の電気回路へ給電して測定するような、電池をもたない装置であっても本発明は適用できる。
【０１１１】
また、集積回路部分と電池については、体外システムに装填し、リード線で体内と連絡させ、アンテナ用コイルは除いてもよい。
【０１１２】
また、電磁波以外の電気信号伝達手段として、高周波数の微弱電流を埋込センサと体外システムの間の体組織を通して通電してもよい。
【０１１３】
この蛍光センサ１１０の大きさは、電池とアンテナ１２８のあるタイプで、長さ１０ｍｍから５０ｍｍ、幅３ｍｍから２０ｍｍ、厚さ２ｍｍから１０ｍｍであり、電池をもたないタイプでは、長さ５ｍｍから２０ｍｍ、幅２ｍｍから５ｍｍ、厚さ０．５ｍｍから３ｍｍで作製できる。
【０１１４】
この大きさは、インジケータ分子とアナライトの相互作用から生ずる蛍光特性の変化や、励起光源および電気回路への供給電力量、機械的な問題を生じた際のセーフティ機構や、測定値を演算し、検知器自体がアラーム信号を体外システムに送信する電子回路部の設計などで変えることができることは明らかである。
【実施例】
【０１１５】
以下に本発明の光導波路の実施例を示す。
【０１１６】
（実施例１）
導波路本体６として合成石英プレート（厚さ０．７ｍｍ、幅２０ｍｍ長さ３０ｍｍ屈折率１．４６旭硝子製）を用いた。
【０１１７】
まず、この合成石英プレートの片面にＰＥＴ製マスキングテープを貼り付け、エキシマレーザーで合成石英プレート端部から５ｍｍは少なくとも離れた１０ｍｍ×１０ｍｍの範囲のＰＥＴ面に直径０．２の孔を中心間距離１ｍｍで９５カ所作製した。このとき、ＰＥＴ製マスキングテープのかわりにウレタン樹脂ドープやスチレン系樹脂ドープでマスクし、同様にエキシマレーザーで樹脂部のみ穿孔することも容易である。また孔径は、エキシマレーザーのマスク孔径を調整することで１μｍから調節できる。
【０１１８】
このようにして作製した合成石英プレートの孔付きマスク面に対して反応性イオンエッチング装置（ＩＥ−４８００サムコインターナショナル研究所）を用い、７５０Ｗ８０分ＣＦ４エッチングを行い、深さ５μｍ直径２００μｍの凹部６１を作製した。なお、スチレン系樹脂ドープや金属でマスクした石英板に裏側からエキシマレーザーを照射することで、合成石英プレートに直接凹部を作製することも可能であった。
【０１１９】
次に、合成石英プレートの凹部設置面全面および合成石英プレート側面全面に（ＳＰＦ−２１０Ｈ：アネルバ株式会社製またはＳＰＨ−３０６Ｃ：株式会社昭和真空製）でアルミニウムを厚さ（１μｍ）でスパッタ成膜した。
【０１２０】
金属の場合、スパッタリングによる成膜は、ＤＣスパッタでもＲＦスパッタでも構わない。ここではＳＰＨ−３０６Ｃ（ＲＦスパッタ）で成膜した条件を以下に記載する。逆スパッタ：Ａｒガス流量１００ｓｃｃｍ、圧力７×１０−３Ｔｏｒｒ、パワー４００Ｗ、時間５分。プレスパッタ：Ａｒ  ５０ｓｃｃｍ、３×１０−３Ｔｏｒｒ、３５０Ｗ、１５分。シャッターをあけ、一枚あたりの成膜時間１５分で１μｍを成膜した。なお、密着性をあげるために基板温度を１００℃以上にして成膜することが望ましい。成膜する金属は、金やクロム、銀でも容易に可能であった。
【０１２１】
次に合成石英プレートの蒸着面に（ＯＭＲ−８３  ６０ＣＰ：東京応化株式会社製）をスピンコーティングで塗布し、凹部６１を覆うようにＵＶ光を照射して直径０．３ｍｍの樹脂マスキングを行った。また同時に側面もマスクし、溶媒洗浄し、固化していない樹脂層を除いた後、１４０℃でベークし、樹脂を硬化させた。その後、露出したアルミニウム層を４０℃に加熱したエッチング液（燐酸：硝酸：酢酸：水＝１６：１：２：１）で除去洗浄し、乱反射部１０と側面ミラー部を作製した。その後、１２０℃に加熱したフェノール（剥離液５０２Ａ  東京応化）中に１０分浸漬し、ストリップリンス液（東京応化）中に５分、ＩＰＡ置換５分でマスク材を除去した。
【０１２２】
なお、このアルミニウム層は、市販のミラーインクを塗布して作製することもできる。ただし、ミラーインクの性質上、その後の加工と洗浄の際に溶解しないように、洗浄液などには注意が必要である。また、反射率の悪い波長の光源２を利用する場合は、選択しない方が良く、アルミニウムや金などの金属をスパッタリングや蒸着で付着させる方が後の加工には都合がよい。
【０１２３】
乱反射部１０を設置した合成石英プレートは、１２×１２ｍｍのＰＥＴ製マスキングテープで乱反射部１０を完全に覆うように貼り付け、さらに乱反射部１０と反対側の合成石英プレート面にも、対向する形で貼り付け、窓部１１２を保護するようにした。次に、４％カーボンブラック（Ｃａｂｏｔ社製）を添加した１０％非晶性フッ素樹脂ドープ（旭硝子社製、屈折率１．３４）を４回合成石英プレート全面にディップコーティングし、厚さ１００μｍの吸収層４を作製した。なお、この吸収層４の屈折率は、水とフロロカーボン溶液（３Ｍ社製）にカーボンブラックを分散させた分散液の表面プラスモン共鳴法による屈折率測定値から１．３５〜１．３６であった。
【０１２４】
次に回転砥石で側面の１面を、石英面がでるまで削りとり、０．１ミクロンのラッピングフィルムで研磨して光導入部３を作製した。最後に窓部１１２のマスクキングを除去し洗浄して、光導波路１を完成させた。非晶性フッ素樹脂の吸収層４は、アセトンなどの有機溶剤にもよく耐え、洗浄が容易であった。光透過面９におけるアルミニウムで覆われた面積は６．７％である。
【０１２５】
このようにして作製した光導波路１の光導入部３にＬＥＤ（Ｓａｎｄｅｒ社３９５ｎｍ）光を導入し、乱反射部１０の凹部側面からの導波光の散乱を窓部１１２の光放出面から確認できた。また、この散乱光は、光透過面９側からはどのような角度でも直接確認できなかった。乱反射部１０の乱反射部位は円柱状の凹部６１の周側面での光がよく確認され、底面での乱反射はほぼ確認できなかった。
【０１２６】
（実施例２）
導波路本体６として実施例１示した合成石英プレートと同じ寸法のホウ珪酸硝子プレート（Ｓｃｈｏｔｔ社）を用いた。
【０１２７】
まず、このホウ珪酸硝子プレートにエキシマレーザー（ＫｒＦ  ２８０ｍＪ、８０ショット、１００Ｈｚ）を直接放出し、実施例１と同様のパターンで孔径３００μｍの孔を作製した。凹部６１の深さは３０〜４０μｍであった。
【０１２８】
これに実施例１と同様の処理でアルミニウムをスパッタし、直径４００μｍの乱反射部１０を作製した。光透過面９におけるアルミニウムで覆われた部分の面積は１２％である。
【０１２９】
実施例１と同様に、乱反射部１０の凹部６１全体からの導波光の散乱を、窓部１１２の光放出面から確認できた。また、この散乱光は、光透過面９側からはどのような角度でも直接確認できなかった。実施例１と異なり、レーザーで直接作製した凹部６１は、円柱状ではなく中央ほど深いドーム状凹部であり、その結果凹部６１全体での効率的な励起光反射が可能となった。
【０１３０】
（実施例３）
実施例２で作製した光導波路１を用いて、窓部１１２が一つの蛍光センサ１１０を作製した。
【０１３１】
光源２として、φ５ｍｍの砲弾型ＬＥＤ（Ｓａｎｄｅｒ社）を導波路の側面に接続し易いように切削加工し、市販の黒色接着剤で接着して接続した。フォトダイオードは、測光面が１０×１０ｍｍの市販精密測光用フォトダイオード（浜松ホトニクス社製）を、市販光学フィルムフィルター（富士フィルム社製ＳＣ４２）をはさんで、光導波路１の光透過面周囲の吸収層４と、前記カーボンブラック含有非晶性フッ素樹脂ドープを接着剤として用いて接続した。
【０１３２】
本光導波路１に２０ｍＡ定電流で電流を流した際の光放出面８からの励起光量は４８μＷ／ｃｍ２であった。
【０１３３】
光放出面８は、３−アクリロキシプロピルトリメトキシシランのエタノール溶液で処理した後、９、１０−ビス［Ｎ−［２−（５，５−ジメチルボリナン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−［６‘−［（アクリロイルポリエチレングリコール−３４００）カルボニルアミノ］−ｎ−ヘキシルアミノ］メチル］−２−アセチルアントラセン（以下Ｆ−ＰＥＧ−ＡＡｍと記載）１０ｗ／ｗ％、アクリルアミド１５ｗ／ｗ％、エチレンビスアクリルアミド１ｗ／ｗ％水溶液を光放出面８上で重合させ、厚さ５０μｍの蛍光インジケータ層を設けた。
【０１３４】
ＬＥＤに２０ｍＡ定電流を流し発光させ、インジケータ層１２１からの蛍光をグルコースフリーのリン酸緩衝液ｐＨ７．４と５００ｍｇ／ｄｌグルコース含有リン酸緩衝液ｐＨ７．４で比較したとき、フォトダイオードに流れる電流の差として３３ｎＡを得た。この蛍光は、０．１秒の発光でも十分計測可能であり、これにより、連続で発光させるだけでなく、１分間に０．１秒程度発光させるだけの消費電力で、液体中のグルコース濃度を計測できる蛍光センサを作製できた。
【０１３５】
また、このような蛍光センサにおいては、微少な迷光成分やアナライトを含む測定対象液体中のアナライト以外の蛍光成分を除くために、Ｆ−ＰＥＧ−ＡＡｍを含まないインジケータ層１２１を光放出面８を同じ光導波路１に設置することは容易である。この蛍光インジケータ層１２１を含まない光放出面８からの蛍光値Ｆ１と、前もってリン酸緩衝液で測定しておいたＦ−ＰＥＧ−ＡＡｍを含むインジケータ層１２１のグルコース濃度０での蛍光値Ｆ０を用い、Ｆ０＋Ｆ１をベースとして、常時変動するグルコース濃度を計測することも可能となる。
【産業上の利用可能性】
【０１３６】
本発明の光導波路は、一方向に光を照射すると共に、光放出とは反対方向から光を透過させる働きがある。したがって、この光導波路は、このような光導波性能を利用する装置に用いることができる。
【０１３７】
また、本発明の蛍光センサは、生体内に埋め込み生体内におけるアナライト（被検体）を連続的に、または間欠的に検出し、測定するために利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１３８】
【図１】本発明を適用した光導波路を説明するための断面図である。
【図２】上記光導波路を説明するための斜視図である。
【図３】乱反射部の構造を示す断面図である。
【図４】乱反射部の設置パターンの例を示す平面図である。
【図５】乱反射部の設置パターンの他の例を示す平面図である。
【図６】乱反射部の他の形態の構造を示す断面図である。
【図７】光透過面に形成された乱反射部となるドット部分のみを示す斜視図である。
【図８】乱反射部の他の形態の構造を示す断面図である。
【図９】本発明を適用した光導波路の他の形態を示す斜視図である。
【図１０】上記光導波路を使用したセンサ構造例を示す断面図である。
【図１１】本発明を適用した蛍光センサの外観図である。
【図１２】上記蛍光センサの断面図である。
【図１３】本発明を適用した蛍光センサの他の実施形態の断面図である。
【符号の説明】
【０１３９】
１、９０、１００…光導波路、
２…光源、
３…光導入部、
４…吸収層、
５…光分離部、
６…導波路本体、
８…光放出面、
９…光透過面、
１０…乱反射部、
１１…ミラー部、
２１…微粒子混合透明層、
２２…反射層、
６１…凹部、
６２…フランジ部、
６３…ドット、
１１０…蛍光センサ、
１１１…ハウジング、
１１２…窓部、
１２１、１２１ａ、１２１ｂ…インジケータ層、
１２５…基板、
１２６、１２６ａ、１２６ｂ…光検出器、
１２８…アンテナ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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