(57)【要約】【課題】医薬活性物質の水溶性のいかんに拘わらず、臨床上満足できるイオン性医薬活性物質の徐放性製剤を提供する。【解決手段】イオン性医薬活性物質に対して反対荷電を有し、かつ該物質の疎水性を高めるイオン性化合物を含有してなるイオン性医薬活性物質の徐放性医薬組成物に関する。詳細には、イオン性医薬活性物質に対して反対荷電を有し、かつ該物質の疎水性を高めるイオン性化合物が、分子中に疎水性基を有するものであるイオン性化合物を含有してなるイオン性医薬活性物質の徐放性医薬組成物に関するものである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオン性医薬活性物質に対して反対荷電を有し、かつ該物質の疎水性を高めるイオン性化合物を含有してなるイオン性医薬活性物質の徐放性医薬組成物。
【請求項２】
イオン性医薬活性物質に対して反対荷電を有し、かつ該物質の疎水性を高めるイオン性化合物が、分子中に疎水性基を有するものである請求項１記載の徐放性医薬組成物。
【請求項３】
前記イオン性化合物が、イオン性医薬活性物質の油／水分配比を高めるものである請求項１または２記載の徐放性医薬組成物。
【請求項４】
前記イオン性化合物の添加量が、電荷比として医薬活性物質に対して等モル以上である請求項１乃至３のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。
【請求項５】
イオン性医薬活性物質が、イオン性のプロスタン酸誘導体である請求項１乃至４のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。
【請求項６】
イオン性のプロスタン酸誘導体がプロスタグランジンＩ２誘導体である請求項５記載の徐放性医薬組成物。
【請求項７】
イオン性医薬活性物質がアニオン性である請求項１乃至６のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。
【請求項８】
イオン性化合物が、分子中にアンモニウム基、ピリジニウム基、ホスホニウム基、スルホニウム基を有する化合物、またはその塩である請求項７記載の徐放性医薬組成物。
【請求項９】
イオン性化合物が、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルトリメチルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、アルキルアミン塩、及びアルキルホスホニウム塩からなる群から選択される一種または二種以上を含有してなる請求項８記載の徐放性医薬組成物。
【請求項１０】
イオン性化合物が塩化ベンザルコニウムである請求項９記載の徐放性医薬組成物。
【請求項１１】
イオン性医薬活性物質が、合成のイオン性医薬物質である請求項１乃至１０のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。
【請求項１２】
イオン性のプロスタグランジンＩ２誘導体が（±）−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３ａＳ＊，８ｂＳ＊）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−［（Ｅ）−（３Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−６−イニル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸、またはその塩である請求項１１記載の徐放性医薬組成物。
【請求項１３】
イオン性医薬活性物質がカチオン性である請求項１乃至４のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。
【請求項１４】
イオン性化合物が、分子中にカルボキシル基、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基を有する化合物、またはその塩である請求項１３記載の徐放性医薬組成物。
【請求項１５】
イオン性化合物が、ラウリル硫酸ナトリウム及び／またはオレイン酸ナトリウムである請求項１４記載の徐放性医薬組成物。
【請求項１６】
イオン性医薬活性物質が、合成のイオン性医薬物質である請求項１３乃至１５のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イオン性医薬活性物質の徐放性医薬組成物に関する。更に詳しくは、本発明は、イオン性医薬活性物質に対して反対荷電を有し、かつ該物質の疎水性を高めるイオン性化合物を含有してなるイオン性医薬活性物質の徐放性医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
医薬活性物質の投与には、経口投与が広く利用されている。しかし、医薬活性物質によっては、速効性または速効性と同時に持効性が求められるものもあり、経口投与と併せて非経口投与による治療が一般に行われている。非経口投与に用いられる製剤としては、静脈内、皮下、筋肉内への注射剤、または埋め込み剤、口腔、鼻腔、経肺、経膣、直腸、経皮等の経粘膜製剤などが挙げられるが、なかでも注射剤が一般的である。
【０００３】
しかし、医薬活性物質の特性によっては、非経口投与用製剤において徐放化の困難なものもある。例えば、血中半減期の短い医薬活性物質や水溶性の高い医薬活性物質あるいは低分子の医薬活性物質などが挙げられるが、当該物質については、長時間の薬理効果を期待するため、医療の現場においては静脈内へ点滴注入したり、また皮下または筋肉内へ頻回に注入する等の治療が行われている。当該治療は、患者にとって肉体的にもまた精神的にも無視できるものではない。この問題を解決するため、血中半減期の長い医薬活性物質の創製、また医薬活性物質をポリエチレングリコール等の高分子と非可逆的な結合によりハイブリッド化するといった医薬活性物質そのものの血中半減期の延長化が研究されている。また、製剤担体から医薬活性物質の溶解性や溶出性を調節するため、医薬活性物質の水不溶化あるいは水難溶化による溶解遅延化、また生分解性高分子を用いたマイクロカプセル化による溶出抑制などの種々の方法が研究されている。
【０００４】
例えば、特開平１−１６３１９９号公報には、インターロイキン−２などのサイトカインにアルギン酸ナトリウム等の分子量約５千以上の高分子有機酸類を等張以上の浸透圧になるように添加した上で振とうすることにより水不溶体を形成させ、該不溶体を徐放性注射用組成物とすることが開示されている。
【０００５】
また、特開平９−２０８４８５号公報には、ペプチド・蛋白質性薬物とＥＤＴＡとから形成される水難溶性組成物の持続性製剤が開示されている。
【０００６】
さらに、特開平８−３０５５号公報や特開平８−２１７６９１号公報には、水溶性生理活性物質と水溶性多価金属塩とから形成される水不溶体をポリ乳酸グリコール酸共重合体などの生分解性高分子に分散させたマイクロカプセルなどからなる徐放性製剤が開示されている。
【０００７】
一方、特開昭６２−１２９２２６号公報には、ヒアルロン酸またはそのナトリウム塩、ハイランを含むヒアルロン酸の溶液から、主としてその溶液の粘性により、溶解あるいは分散された医薬物質が持続的に放出されることが開示されている。さらに、カチオン基を含む薬剤では、カルボキシル基を有するヒアルロン酸巨大分子とこの薬剤との間でのイオン交換が起こり得、この交換が、システムからの薬剤の拡散を一層遅くすることが記載されている。なお、同様にヒアルロン酸の粘性を利用する方法として、特開平１−２８７０４１号公報には医薬活性物質及びヒアルロン酸またはその塩からなる皮下または筋肉内投与に適した徐放性製剤が、また特開平２−２１３号公報には生理活性ペプチド及びヒアルロン酸またはその塩からなる持続性製剤が、それぞれ開示されている。
【０００８】
しかしながら、ヒアルロン酸の粘性を利用した徐放性製剤は、その粘性物の中に取り込まれる医薬活性物質の粘性体からの拡散が速く、ヒアルロン酸の粘性に加えてさらにヒアルロン酸とカチオン性薬物とのイオン交換能を利用しても十分な溶出遅延効果を示さないと考えられる。したがって、カチオン性に限らずイオン性医薬活性物質の非経口徐放性製剤は、現在のところ臨床上満足すべきものが知られていない。特に、水溶性が高いイオン性医薬活性物質にあってはその溶解性の故に高分子の粘性を利用した拡散を抑制する技術では満足すべき徐放化を達成できないものであった。
【０００９】
なお、特開昭５３−１８７２３号公報には、インスリンと第４級アンモニウム塩の陽イオン性界面活性剤を混和させてなる直腸投与用組成物が開示され、また特開昭５９−８９６１９号公報には、カルシトニン、および塩化ベンザルコニウムを、鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤または担体中に含ませてなる、鼻内投与用液体医薬組成物が開示されている。しかし、これら公報の技術は、いずれも薬物の直腸投与あるいは鼻粘膜投与における吸収改善を目的とするものであり、イオンコンプレックスの疎水性付与による徐放化については記載も示唆もされていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、医薬活性物質の水溶性のいかんに拘わらず、臨床上満足できるイオン性医薬活性物質の徐放性製剤を提供することを目的とする。
【００１１】
かかる技術水準下、本発明者らは、非経口投与による徐放化が要請されているアニオン性医薬活性物質の徐放性製剤化を目的に、まず該アニオン性医薬活性物質に等モルのカチオン性化合物を添加し、それらのイオン的な相互作用によって水に難溶性のイオンコンプレックスを形成させることによる徐放化を試みた。しかし、得られたイオンコンプレックスをラットに皮下投与した結果、十分な徐放効果が得られず、水難溶化による溶解遅延を利用する方法はイオン性医薬活性物質の非経口徐放化には不十分であることが判明した。
【００１２】
そこで本発明者らは、イオンコンプレックス化に伴う医薬活性物質の疎水化度をさらに高めるため、当該指標としてオクタノール／水分配比を選択し検討した結果、カチオン性化合物の種類によってイオンコンプレックス化に伴うアニオン性医薬活性物質のオクタノール／水分配比に差のあることが認められ、当該分配比の大きいものほど徐放効果の高いことを見いだした。また本発明者らは、該カチオン性化合物の添加量を増加させ、アニオン性医薬活性物質の前記分配比をさらに高めたところ、それに伴い徐放効果はさらに高まることを知見した。更に本発明者らは、これらのイオンコンプレックスが、意外にも医薬活性物質の水に対する溶解状態を維持したまま、すなわち医薬活性物質が水溶性であれば水溶液状態を維持したまま優れた徐放効果を有することも見いだしたのである。
【００１３】
本発明者らは、イオン性医薬活性物質の疎水化度を高めることによる該医薬活性物質の徐放化が、アニオン性の他の医薬活性物質だけでなく、種々のカチオン性医薬物質でも同様に達成できる有効な手段であることを確認し、かつイオン性医薬活性物質の疎水化度を高めることによる徐放化が、従来知られておらず、非経口投与製剤は勿論、経口投与製剤にあっても有効に使える手段であることを知見して本発明に至ったものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
すなわち、本発明は、（１）イオン性医薬活性物質に対して反対荷電を有し、かつ該物質の疎水性を高めるイオン性化合物を含有してなるイオン性医薬活性物質の徐放性医薬組成物に関する。また、本発明は、（２）イオン性医薬活性物質に対して反対荷電を有し、かつ該物質の疎水性を高めるイオン性化合物が、分子中に疎水性基を有するものである（１）記載の徐放性医薬組成物に関するものである。また、本発明は、（３）前記イオン性化合物が、イオン性医薬活性物質の油／水分配比を高めるものである（１）または（２）記載の徐放性医薬組成物に関するものである。また、本発明は、（４）前記イオン性化合物の添加量が、電荷比として医薬活性物質に対して等モル以上である（１）〜（３）のいずれかに記載の徐放性医薬組成物に関するものである。
【００１５】
本発明のイオン性医薬活性物質の徐放性薬組成物の特徴とするところは、ある種のカウンターイオンの添加によりイオン性医薬活性物質の油／水分配比を高め、疎水性を付与してなる注射剤などの徐放化にあり、従来イオン性医薬活性物質の徐放化で採用されている手段や、医薬活性物質自体を不溶化する手段、マイクロカプセル化により溶出を遅延させる手段とは全く異なる徐放化手段を採用するものであり、しかも、これら従来公知の徐放化手段では十分に満足すべき程度に達成することができなかった徐放化を達成できた点にある。
【００１６】
本発明の徐放性医薬組成物を詳しく説明する。
本発明に用いられるイオン性医薬活性物質としては、通常薬理学的に治療に供され、経口、非経口投与による徐放化が求められる物質であれば特に制限されない。アニオン性医薬活性物質としては、例えば、フルフェナム酸、メフェナム酸、サリチル酸、インドメタシン、アルクロフェナク、ジクロフェナク、アルミノプロフェン、イブプロフェン、エトドラク、オキサプロジン、ケトプロフェン、ジフルニサル、スリンダク、チアプロフェン、トルメチン、ナプロキセン、フェノプロフェンカルシウム、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、ロベンザリット二ニナトリウムなどの解熱鎮痛消炎剤、アモバルビタールナトリウムなどの催眠鎮静剤、ホパンテン酸などの局所麻酔剤、ダントロレンなどの骨格筋弛緩剤、バクロフェンなどの鎮けい薬、フロセミド、エタクリン酸、ピレタニドなどの利尿剤、カプトプリル、エナラプリル、メチルドパなどの血圧降下剤、プラバスタチンなどの高脂血症用剤、リオチロニン、レボチロキシン、リン酸ベタメタゾン、コハク酸プレドニゾロンなどのホルモン剤、ミノドロン酸などの骨代謝改善剤、カルバゾクロムスルホン酸、トロンビン、トラネキサム酸などの止血剤、プロベネシドなどの痛風治療剤、コンドロイチン硫酸、アデノシン三リン酸などの代謝性医薬品、クロモグリク酸、トラニラストなどのアレルギー用薬、アンピシリン、セファクロル、セファレキシン、セフピラミド、セフォテタンなどの抗生物質、パラアミノサリチル酸などの抗結核剤、ベラプロストナトリウムなどの抗血小板剤、血液・体液用薬、グルクロン酸などの肝臓疾患用剤、ビオチン、パントテン酸カルシウムなどのビタミン類等が挙げられる。またこれらのアニオン性医薬活性物質は製薬学的に許容される塩あるいは遊離酸であってもよい。
【００１７】
また、アニオン性医薬活性物質は蛋白質、ペプチド類の発現に関与する物質（例えばＤＮＡ、ＲＮＡ等の核酸類あるいは低分子及び高分子の転写調節因子及びそれらの阻害剤）などであってもよい。
【００１８】
カチオン性医薬活性物質としては、塩酸アマンタジン、塩酸ピペリデンなどの抗パーキンソン剤、塩酸クロルプロマジン、ペルフェナジン、マレイン酸ペルフェナジン、塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリンなどの精神神経用剤、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン、塩酸ジブカインなどの局所麻酔剤、塩化スキサメトニウムなどの骨格筋弛緩剤、塩化アセチルコリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化ジスチグミン、塩酸トラゾリンなどの自律神経剤、臭化水素酸スコポラミン、硫酸アトロピンなどの鎮けい剤、塩酸プロカインアミドなどの不整脈用剤、塩酸ヒドララジン、フマル酸ベンシクランなどの循環器用剤、塩酸アモスラロール、塩酸ニカルジピン、硫酸ベタニシンなどの血圧降下剤、塩酸ジルチアゼムなどの血管拡張剤、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンなどの鎮咳剤、ファモチジンなどの消化性潰瘍剤、塩酸タムスロシンなどの泌尿生殖器官用薬、塩酸ラモセトロンなどの制吐剤、塩酸チクロピジンなどの血液・体液用薬、シクロフォスファミドなどのアルキル化剤、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン剤、塩酸タウンピシリンなどの抗生物質、塩酸ブレオマイシン、塩酸アクラルビシン、硫酸ビンブラスチンなどの抗腫瘍性抗生物質、硝酸チアミンなどのビタミン類等が挙げられる。またこれらのカチオン性医薬活性物質は製薬学的に許容される塩あるいは遊離塩基であってもよい。
【００１９】
また、医薬活性物質がペプチドまたは蛋白質などの場合は、製剤のｐＨによってアニオン性あるいはカチオン性いずれにもなりうることから、例えばペプチドまたは蛋白質の安定なｐＨ領域を考慮する等、必要に応じた反対荷電を有するイオン性化合物を選択することができる。該ペプチドまたはタンパク質としては、ネオカルチノスタチン、ジノスタチンスチラマー（ＳＭＡＮＣＳ）、インターフェロン（例えばα，β、γ）、インターロイキン（例えばＩＬ−１〜ＩＬ−１８）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、血小板増殖因子、幹細胞増殖因子（ＳＣＦ）、塩基性あるいは酸性の繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）あるいはこれらのファミリー、神経細胞増殖因子（ＮＧＦ）あるいはこれらのファミリー、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、骨形成因予（例えばＢＭＰ１〜ＢＭＰ１２）あるいは形質転換増殖因子（ＴＧＦ−β）のスーパーファミリー、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン、カルシトニン、グルカゴン、ヒト成長因子（ｈＧＨ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）などが挙げられる。これらのペプチドまたは蛋白質は、天然に存在する配列構造のものであってもその改変体であってもよい。また、それらの修飾体（例えばポリエチレングリコールなどによる化学修飾体）であってもよい。またこれらは単量体として用いても、ホモまたはヘテロの多量体として用いてもよい。
【００２０】
アニオン性医薬活性物質またはカチオン性医薬活性物質としては、好ましくは合成したイオン性医薬物質である。
【００２１】
イオン性医薬活性物質として、さらに好ましくはイオン性のプロスタン酸誘導体である。さらにイオン性のプロスタン酸誘導体として、好ましくはプロスタグランジンＩ２誘導体である。さらにイオン性のプロスタグランジンＩ２誘導体が、下記の一般式（Ｉ）
【化１】
2006111636.tif 000002
【００２２】
（式中、Ｒ１は、ＣＯＯＲ２を示す。
（ここでＲ２は、
１）水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、
２）−Ｚ−Ａｒ１
（ここでＺは原子価結合またはＣｔＨ２ｔで表される直鎖若しくは分岐アルキレンであり、ｔは１〜６の整数を示し、Ａｒ１は２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルを示す。）
３）−ＣｔＨ２ｔＣＯＯＲ３または（ここでＣｔＨ２ｔは前記定義に同じ、Ｒ３は水素または薬理学的に受け入れられる陽イオンを示す。）
４）−ＣｔＨ２ｔＮ（Ｒ４）２（ここでＣｔＨ２ｔは前記定義に同じ、Ｒ４は水素、炭素数１〜１２の直鎖アルキルまたは、炭素数３〜１４の分岐アルキルを示す。）を示す。）
また、Ａは、
１）−（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍは１から３の整数を示す。）
２）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−
３）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−
４）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−
５）−ＣＨ＝ＣＨ−
６）−Ｏ−ＣＨ２−または
７）−Ｏ≡Ｃ−を示す。
また、Ｙは、水素、炭素数１〜４のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたはニトロを示す。
また、Ｂは−Ｘ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）ＯＲ７を示す。
（ここで、Ｒ５は水素または炭素数１〜４のアルキルを示し、Ｒ７は水素、炭素数１〜１４のアシル、炭素数６〜１５のアロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１−エトキシエチルまたはｔ−ブチルを示し、Ｘは、
１）−ＣＨ２−ＣＨ２−
２）−ＣＨ＝ＣＨ−または
３）−Ｃ≡Ｃ−を示し、
Ｒ６は、
１）炭素数１〜１２の直鎖アルキルまたは炭素数３〜１４の分岐アルキル、
２）−Ｚ−Ａｒ２
（ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ２はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、または少なくとも１個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニルもしくはフェノキシ置換したフェニルを示す。）
３）−ＣｔＨ２ｔＯＲ８
（ここでＣｔＨ２ｔは前記定義に同じ、Ｒ８は炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の分岐アルキル、フェニル、少なくとも１個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニルもしくはフェノキシ置換したフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、炭素数１〜４の直鎖アルキルの１〜４個で置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシルを示す。）
４）−Ｚ−Ｒ９
（ここでＺは前記定義に同じ、または、Ｒ９は水素、炭素数３〜１２のシクロルキルまたは炭素数１〜５のアルキルの１〜３個で置換された炭素数３〜１２の置換シクロアルキルを示す。）、
５）−ＣｔＨ２ｔ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１０）Ｒ１１または
（ここでＣｔＨ２ｔは前記定義に同じ、Ｒ１０、Ｒ１１は水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチルを示す。）、
６）−ＣｕＨ２ｕ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１２
（ここでｕは１〜７の整数であり、ＣｕＨ２ｕは直鎖または分岐アルキレンを表わし、Ｒ１２は炭素数１〜６の直鎖アルキルを示す。）を示す。）
また、Ｅは水素または−ＯＲ１３を示す。
（ここでＲ１３は水素、炭素数１〜１２のアシル、炭素数７〜１８のアロイル、炭素数１〜１２の直鎖アルキルまたは炭素数３〜１４の分岐アルキルを示す。））
で表わされる化合物、又はその塩類である。尚、上記一般式（Ｉ）で表される化合物には、不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在する場合があるが、本発明は、ｄ体、ｌ体及びｄｌ体のいずれをも包含する。さらにより好ましいイオン性のプロスタグランジンＩ２誘導体としては、安定性に優れているものが選択される。例えば、特開昭５８−１２４７７８号公報に記載されている方法により製造することができる化合物、またはその塩が挙げられる。さらに好ましくは、アニオン性プロスタグランジンＩ２誘導体として、（±）−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３ａＳ＊，８ｂＳ＊）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−［（Ｅ）−（３Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−６−イニル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸（一般名「ベラプロスト」）、またはその塩が挙げられる（該化合物のナトリウム塩が抗血小板作用剤、血流増加剤等として市販されており、その一般名はベラプロストナトリウムという。該ベラプロストナトリウムを以下単に「ＢＰＳ」と略記することもある）。
【００２３】
本発明に用いられるイオン性医薬活性成分の添加量は、通常薬理学的に治療効果を示す量であれば特に制限されないが、例えばＢＰＳの場合、０．１〜１０００μｇである。なお、本発明においてイオン性医薬活性物質は、水に易溶性の物質と同様に難溶性の物質であっても本発明の疎水性の付与による徐放化の恩恵を享受することができる。
【００２４】
本発明に用いられるイオン性医薬活性物質に対して反対荷電を有し、かつ該物質の疎水性を高めるイオン性化合物としては、通常生理学的に許容されるものであれば特に制限されないが、好ましくは疎水性の高い置換基を有するものである。疎水性の高い置換基を分子中に有することによりイオン性医薬活性物質の疎水性を高めることができる。当該指標としては、例えば医薬活性物質の油／水分配比（＝例えばオクタノールなどの油層中の医薬活性物質濃度／水層中の医薬活性物質の濃度）を測定することによって算出することができる。好ましくは、イオン性医薬活性物質の電荷と同等の電荷となるよう該化合物を添加するとき、無添加に比べて油／水分配比が高まるものである。さらに好ましくは、例えば２０倍等量の電荷となるよう反対荷電を有する化合物を過剰に添加するとき、等量添加に比べて分配比が更に高まるものである。なお、本発明のイオン性化合物における『イオン性』とは、分子内に１または２以上の電荷を有する基を有することを意味し、該基は分子内で親水基として働くが、これ以外に電荷に関与しない親水基を有していてもよい。イオン性としては、好ましくは分子内に１個の電荷を有する基を有するものである。医薬活性物質がアニオン性の場合、添加するカチオン性化合物としては、好ましくは、分子内にアンモニウム基、ピリジニウム基、ホスホニウム基、スルホニウム基を有するもの、またはその塩などが挙げられる。さらに好ましくは、前記官能基を有し、かつ炭素数６以上の疎水基を有するものが挙げられる。該化合物としては、例えば塩化トリエチルベンジルアンモニウム、塩化トリブチルベンジルアンモニウムなどのトリアルキルベンジルアンモニウム塩、塩化オクチルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ミリスチルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウムと塩化ミリスチルジメチルベンジルアンモニウムの混合物である塩化ベンザルコニウムなどのアルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、塩化ベンゼトニウム、またはその誘導体、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化ベヘニルトリメチルアンモニウムなどのアルキルトリメチル塩、塩化ラウリルピリジニウム、塩化セチルピリジニウムなどのアルキルピリジニウム塩、オレイルアミノ酢酸、ステアリルアミノ酢酸などのアルキルアミン塩、塩化テトラブチルホスホニウム、塩化トリセチル（４−ビニルベンジル）ホスホニウムなどのアルキルホスホニウム塩、またはその誘導体等が挙げられる。またカチオン性化合物としては、塩酸クロルプロマジン、フェノチアジン、ペルフェナジン、マレイン酸ペルフェナジン、レボメプロマシン、塩酸リドカイン、塩酸メプリルカイン、塩化アセチルコリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化ジスチグミン、塩酸トラゾリン、塩酸イミプラミン、塩酸デシプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン、塩酸ジブカイン、メプリルカイン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、イプロヘプチンなどの界面活性医薬等が挙げられる。これらカチオン性化合物は製薬学的に許容される塩または遊離塩基であってもよい。好ましくは、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、アルキルアミン塩、アルキルホスホニウム塩のものであり、さらに好ましくはアルキルジメチルベンジルアンモニウム塩のものであり、より好ましくは塩化ベンザルコニウムである。これらの化合物は一種または二種以上組み合わせて用いてもよい。
【００２５】
本発明に用いられるイオン性化合物において、医薬活性物質がカチオン性の場合、添加するアニオン性化合物としては、好ましくは、分子内にカルボキシル基、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基を有しているものなどが挙げられる。さらに好ましくは、前記官能基を有し、炭素数６以上の疎水基を有するものが挙げられる。該化合物としては、例えばカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸などの高級脂肪酸またはそれらの生理学的に許容される塩（例えばナトリウム、カリウムなど）、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩、ＰＯＥ（２）ラウリルエーテル硫酸ナトリウムなどのアルキルエーテル硫酸塩、ラウリルスルホ酢酸ナトリウムなどのアルキルアリルスルホン酸塩、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどのアルキルスルホン酸塩、スルホコハク酸塩、ラウロイルサルコシンナトリウムなどのＮ−アシルアミノ酸塩、ラウリルリン酸ナトリウムなどのアルキルリン酸塩、アルキルエーテルリン酸塩またはその遊離酸、デオキシコール酸ナトリウムなどの胆汁酸類またはその塩、ジパルミトイルホスファチジン酸ナトリウムなどのジアルキルホスファチジン酸塩またはその遊離酸等が挙げられる。好ましくは、オレイン酸ナトリウム及び／またはラウリル硫酸ナトリウムである。これらの化合物は一種または二種以上組み合わせて用いてもよい。
【００２６】
また前記イオン性化合物の添加量は、通常イオン性医薬活性物質の電荷を中和し、かつ該医薬活性物質の疎水性を高める以上の量であれば特に制限されないが、好ましくは重量／重量％として０．０００１％以上５０％以下、さらに好ましくは０．００１％以上１０％以下、さらにより好ましくは０．０１％以上５％以下である。該化合物の添加量は、生理学的に許容される上限の量の範囲内で望まれる徐放パターンを示す量に選択することができる。なお、当該化合物の添加量は、通常イオン性医薬活性物質に対するモル比（電荷比）において決定することができるが、好ましくは１以上１０００以下である。
【００２７】
本発明の徐放性医薬組成物のｐＨについては、通常生理学的に許容される範囲であれば特に制限されないが、好ましくは３〜８である。またｐＨについては、本発明に用いるイオン性医薬活性物質の安定性を考慮して任意に設定することができる。
【００２８】
本発明の徐放性医薬組成物は、例えば水溶液製剤、油性製剤、脂肪乳剤、エマルジョン製剤、ゲル製剤など種々の剤形に製剤化し、筋肉内、皮下、臓器などへの注射剤、または埋め込み剤、鼻腔、直腸、子宮、膣、肺などへの経粘膜剤などとして投与することができる。また、経口剤（例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の液剤等）としても投与することができる。なかでも、注射剤が好ましい。注射剤とする場合、必要に応じて公知の保存剤、安定化剤、分散剤、ｐＨ調節剤、等張化剤等を添加してもよい。ここで保存剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、フェノール、ベンジルアルコールなどが挙げられる。また、安定化剤としては、例えばデキストラン、ゼラチン、酢酸トコフェロール、アルファチオグリセリン、などが挙げられる。また、分散剤としては、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ８０）、セスキオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ３０）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プルロニックＦ６８）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などが挙げられる。また、ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。また、等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
【００２９】
また、本発明の徐放性医薬組成物は、それ自体徐放効果を示すので当該組成物をそのまま水溶液の状態で投与することもできるが、さらに徐放効果を高めるため、例えば大豆油、ゴマ油、コーン油、ツバキ油、ヒマシ油、ラッカセイ油、ナタネ油などの植物油または中鎖脂肪酸トリグリセリド、オレイン酸エチルなどの脂肪酸エステル、ポリシロキサン誘導体などを配合するか、また、ヒアルロン酸またはその塩（重量平均分子量：約８万〜２００万）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（重量平均分子量：２万〜４０万）、ヒドロキシプロピルセルロース（２％水溶液の粘度：３〜４０００ｃｐｓ）、アテロコラーゲン（重量平均分子量：約３０万）、ポリエチレングリコール（重量平均分子量：約４００〜２万）、ポリエチレンオキサイド（重量平均分子量：１０万〜９００万）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１％水溶液の粘度：４〜１０万ｃＳｔ）、メチルセルロース（２％水溶液の粘度：１５〜８０００ｃＳｔ）、ポリビニルアルコール（粘度：２〜１００ｃＳｔ）、ポリビニルピロリドン（重量平均分子量：２．５万〜１２０万）などの水溶性高分子を配合して投与することもできる。
【００３０】
本発明の徐放性医薬組成物において、イオン性医薬活性物質については溶解状態が維持されるものが好ましいが、製剤の外観について特に制限するものではなく、懸濁状態であってもよい。
【００３１】
また、本発明の徐放性医薬組成物の投与量としては、通常かかる組成物あるいは医薬組成物に含有される医薬活性物質の含有量と適用しようとする疾患の種類、患者の年齢・体重、投与回数などによって適宜使用することができるが、例えばＢＰＳを用いた場合には、０．１μｇ〜１０ｇ、好ましくは１０μｇ〜１ｇである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明をさらに下記の実験例、実施例、比較例によって詳しく説明するが、本発明を限定するものではない。
【００３３】
（実験例１）
（ＢＰＳのオクタノール／リン酸塩緩衝液分配比（ＰＣ）における塩化ベンザルコニウムの添加比並びにｐＨとの関係）
（方法）
ｐＨ５〜８のリン酸緩衝液に２４０μｇ／ｍｌとなるようにＢＰＳを溶解し、このＢＰＳの電荷と等量の電荷、５倍等量及び２０倍等量の電荷となるように各種カチオンを添加した。水層と同量のオクタノールを加え３７℃で１時間振とうした。遠心分離後の水層中の医薬活性物質の濃度を測定し、分配比を算出した。
（分配比＝オクタノール層中の医薬活性物質濃度／水層中の医薬活性物質濃度）
【００３４】
（結果及び考察）
ＢＰＳのオクタノール／リン酸緩衝液分配比（ＰＣ）におけるカチオン性化合物の添加比並びにｐＨとの関係を図１に示す。その結果、ｐＨ７において、ＰＣが塩化ベンザルコニウムの添加量とともに増大した。これはイオンコンプレックス化により疎水性が増大した薬物はオクタノール層に分配し、水層中でおこるイオンコンプレックス形成反応の平衡は塩化ベンザルコニウム濃度が高いほど形成の側にずれるためと考えられる。また、ｐＨについては、酸性薬物であるＢＰＳはｐＨの増加に伴い分配比は低下するが塩化ベンザルコニウムの添加により分配比の低下は抑制された。即ちｐＨが高いほど塩化ベンザルコニウムのＢＰＳ分配比に及ぼす効果は大きかった。また２０倍等量の塩化ベンザルコニウムに合わせて等張となるように塩化ナトリウムを添加した場合、ＢＰＳの分配比は低下した。これは塩化ナトリウムの添加によりイオンコンプレックス形成反応が阻害されたためと考えられ、塩化ベンザルコニウム添加によるＢＰＳ分配比の増加効果はイオンコンプレックス形成が関与していることが裏付けられた。
【００３５】
（実験例２）
（分配比実験によるカチオン性化合物の評価）
ＢＰＳ、ジクロフェナクナトリウム（以下単に「ＤＩＣ」と略記することもある）のオクタノール／リン酸塩緩衝液（ｐＨ７）の分配比に及ぼす各種カチオンの効果を検討した。
（方法）
水層に濃度が２４０μｇ／ｍｌとなるように医薬活性物質を溶解し、この医薬活性物質の電荷と等量の電荷及び２０倍等量の電荷となるように各種カチオンを添加した。以下、実験例１と同様に処理して分配比を算出した。
【００３６】
（結果及び考察）
各種カチオンが医薬活性物質の分配比に及ぼす影響について代表例を表１に示す。塩化トリエチルベンジルアンモニウムなどのアルキルベンジルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウムなどのアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルピリジニウムなどのアルキルピリジニウム塩、ホスホニウム塩、塩酸リドカイン、塩酸メプリルカインについて、アニオン性医薬活性物質の分配比の増加が認められた。しかし、表には記載していないが、比較例の非イオン性化合物であるセスキオレイン酸ソルビタン（スパン３０）もしくはアニオン性化合物であるラウリル硫酸ナトリウムでは無添加の分配比と変わらず、効果が認められなかった。また、無機塩（塩化マグネシウム）または疎水性が小さい化合物（塩酸アルギニン）では複合体を形成しても薬物の疎水性を高めないため、分配比の増加は認められなかった。更にカチオン性ヒドロキシエチルセルロース（ジェルナー）、硫酸プロタミンではカチオン基に代表されるような親水基が多く、分子内に存在する他の疎水基とのバランスで親水性が強いため複合体を形成しても医薬活性物質の疎水性が十分に高まらなかったためと考えられる。
【００３７】
【表１】
2006111636.tif 000003
【００３８】
すなわち、医薬活性物質がアニオン性である場合、４級アンモニウム基やホスホニウム基などの反対電荷を有し、かつ疎水性の高い置換基（例えば炭素数６以上の疎水基等）を有する化合物が、アニオン性医薬活性物質の疎水性を高める効果を有することが明らかとなった。
【００３９】
（実験例３）
（分配比実験によるアニオン性化合物の評価）
塩酸タムスロシンのオクタノール／リン酸塩緩衝液（ｐＨ７）分配比に及ぼす各種アニオンの効果を検討した。
（方法）
水層に濃度が１００μｇ／ｍｌとなるように塩酸タムスロシンを溶解し、この電荷と等量の電荷及び２０倍等量の電荷となるように各種アニオンを添加した。以下、実験例１と同様に処理して分配比を算出した。
【００４０】
（結果及び考察）
各種アニオンが塩酸タムスロシンの分配比に及ぼす影響について代表例を表２に示す。脂肪酸もしくはその塩（実験例ではナトリウム塩）において、その添加量（無添加、等量、２０倍等量）に相関して分配比は高まった。特にアルキルスルホン酸塩であるラウリル硫酸ナトリウムが分配比を最も高めた。しかし、表には記載していないが、比較例の非イオン性化合物であるスパン３０もしくはカチオン性化合物である塩化ベンザルコニウムは無添加の分配比と同等もしくはそれ以下であり、また、酒石酸、スベリン酸、セバシン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、ヒアルロン酸ナトリウム、オイドラギッドＬでは分配比の増加は認められなかった。これは親水基と疎水基のバランスで親水性が強いため複合体を形成しても医薬活性物質の疎水性が十分に高まらなかったためと考えられる。
【００４１】
【表２】
2006111636.tif 000004
【００４２】
すなわち、カルボキシル基や硫酸基などの反対電荷を有し、かつ疎水性の高い置換基（例えば炭素数６以上の疎水基等）を有する化合物が、カチオン性医薬活性物質の疎水性を高める効果を有することが明らかとなった。
【００４３】
（実施例１）
（ゲル製剤）
ＢＰＳ  ０．０２４重量部（以下「部」と略記）と塩化カプリルジメチルベンジルアンモニウム０．２９部（塩化ベンザルコニウム０．３６部に相当するモル数に調節した）を水８９．６８６部に溶解し、これにヒドロキシプロピルセルロース（商品名ＨＰＣ−Ｍ）１０部を添加して攪拌し、完全に膨潤させゲル製剤を調製した。
【００４４】
（実施例２〜９）
（ゲル製剤）
実施例１の塩化カプリルジメチルベンジルアンモニウムを表３に示すように他のカチオン性化合物に換え、各成分の重量部は実施例１と同一のゲル製剤を調製した。
【００４５】
【表３】
2006111636.tif 000005
【００４６】
（比較例１〜３）
ＢＰＳ  ０．０２４部を水に溶解し、これにＨＰＣ−Ｍ  １０部を添加して攪拌し、完全に膨潤させゲル製剤としたもの、またこれらに塩酸アルギニン、硫酸マグネシウムを添加したゲル製剤を比較例として調製した（表４）。
【００４７】
【表４】
2006111636.tif 000006
【００４８】
（実験例４）
（各種カチオンを用いたゲル製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験）
実施例１〜９及び比較例１〜３のゲル製剤について、３７℃の等張リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１０ｍｌ中で放出実験を実施した。
その結果、先の分配比実験（実験例２）において、疎水性を高める効果の認められた第４級アンモニウム塩で放出の遅延が確認された。一方同実験例において、分配比がほとんど高まらなかった塩化マグネシウムと同種の２価無機金属塩である硫酸マグネシウム、塩酸アルギニンでは放出の遅延は認められなかった。
したがって、分配比の増強効果と放出の遅延効果については相関性のあることが示唆された。
【００４９】
（実施例１０）
（ゲル製剤）
ＢＰＳ  ０．０２４部と塩化ベンザルコニウム０．０２部を水８９．９５６部に溶解し、これにＨＰＣ−Ｍ  １０部を添加して攪拌し、完全に膨潤させゲル製剤を調製した。
【００５０】
（実施例１１〜１７）
（ゲル製剤）
表５に示すＢＰＳ、塩化ベンザルコニウム、ＨＰＣ−Ｍ、水の各配合割合のものを実施例１０と同様な調製方法によりゲル製剤を調製した。
【００５１】
（比較例４）
実施例１７において塩化ベンザルコニウムを添加しないものを比較例として調製した。
【００５２】
【表５】
2006111636.tif 000007
【００５３】
（実験例５）
（ゲル製剤におけるカウンターイオンの添加量の放出性に及ぼす影響）
実施例１１〜１３及び比較例１の製剤について、３７℃のリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）１０ｍｌ中で放出実験を実施した。
放出試験の結果を図２に示す。本発明製剤からのＢＰＳの放出は、比較例に比べ明らかに制御され、また放出はカウンターイオンである塩化ベンザルコニウムの添加量に相関して遅延することが判明した。
【００５４】
（実験例６）
（ラットｉｎ  ｖｉｖｏにおける塩化ベンザルコニウムの添加効果）
実施例１７及び比較例４の製剤をＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（８週齢）背部に皮下投与し、経時的な血漿中薬物濃度を測定した。
経時的な血漿中濃度の結果を図３に示す。本発明製剤（塩化ベンザルコニウム添加）において、血漿中薬物濃度推移は比較例に比べ徐放性を示した。また前記（実験例５）のｉｎ  ｖｉｔｒｏの結果から、塩化ベンザルコニウムの添加量により徐放パターンを調節可能であると考えられる。
【００５５】
（実施例１８）
（液製剤）
ＢＰＳ  ０．００２部と塩化ベンザルコニウム０．３６部を水９９．６３８部に溶解し、液製剤を調製した。
【００５６】
（比較例５）
（液製剤）
実施例１８において、塩化ベンザルコニウムを添加しないものを比較例として調製した。
【００５７】
（実施例１９）
（乳化製剤）
ＢＰＳ  ０．００２部と塩化ベンザルコニウム０．３６部を水９４．６３８部に溶解し、これに大豆油５部を添加し、マイクロフルイダイザーを用いて（１２０００ｐｓｉ、室温で１０分）乳化製剤を調製した。
【００５８】
（実施例２０〜２４）
（乳化製剤）
表６に示すＢＰＳ、塩化ベンザルコニウム、その他の添加剤（界面活性剤、油など）、水の各配合割合のものを実施例１９と同様な調製方法により乳化製剤を調製した。
【００５９】
【表６】
2006111636.tif 000008
【００６０】
（実施例２５）
ＢＰＳ  ０．００２部と塩化ベンザルコニウム０．３６部をエタノール２部に溶解した後、大豆油を加えて１００部とした油性製剤を調製した。
【００６１】
（実施例２６〜３０）
（油性製剤）
表７に示すＢＰＳ、塩化ベンザルコニウムをアルコール類等（エタノール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル）に溶解した後、油（大豆油、ゴマ油）を加えて１００部とした油性製剤を調製した。
【００６２】
【表７】
2006111636.tif 000009
【００６３】
（実施例３１〜３４）
（ゲル製剤）
ＢＰＳ  ０．００２部と塩化ベンザルコニウム０．３６部を水に溶解し、これにゲル基剤（ＣＭＣ−Ｎａ、ヒアルロン酸ナトリウム、アテロコラーゲン、ゼラチン）を添加して攪拌し、完全に膨潤させゲル製剤を調製した（表８）。
【００６４】
【表８】
2006111636.tif 000010
【００６５】
（実施例３５〜３８）
（クリーム製剤）
ＢＰＳ  ０．００２部と塩化ベンザルコニウム０．３６部を水に溶解し、これに大豆油２０部を混合した後、ゲル基剤（ＨＰＣ−Ｍ、ＣＭＣ−Ｎａ、ヒアルロン酸ナトリウム、アテロコラーゲン）を添加して攪拌し、クリーム製剤を調製した（表９）。
【００６６】
【表９】
2006111636.tif 000011
【００６７】
（実施例３９〜４０）
（ゲル製剤）
ＤＩＣ  ０．１部とカチオン性化合物（塩化ベンザルコニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム）０．３６部を水８９．５４部に溶解し、ＨＰＣ−Ｍ１０部を添加して攪拌し、完全に膨潤させゲル製剤を調製した（表１０）。
【００６８】
【表１０】
2006111636.tif 000012
【００６９】
（比較例６）
実施例３９において、塩化ベンザルコニウムを添加しないものを比較例として調製した。
【００７０】
（実施例４１〜４５）
（ゲル製剤）
ＤＩＣ  ０．１部と塩化ベンザルコニウムを水に溶解し、ＨＰＣ−Ｍ５部を添加して攪拌し、完全に膨潤させゲル製剤を調製した（表１１）。
【００７１】
【表１１】
2006111636.tif 000013
【００７２】
（実施例４６〜４９）
（液製剤）
ＤＩＣ  ０．１部と塩化ベンザルコニウムを水に溶解し、液製剤を調製した（表１２）。
【００７３】
【表１２】
2006111636.tif 000014
【００７４】
（比較例７）
実施例４６〜４９において、塩化ベンザルコニウムを添加しないものを比較例として調製した。
【００７５】
（実施例５０〜５３）
（ゲル製剤）
アニオン性医薬活性物質（サリチル酸ナトリウム、フェノプロフェンカルシウム）とカチオン性化合物（塩化ベンザルコニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム）を水に溶解し、ＨＰＣ−Ｍ１０部を添加して攪拌し、完全に膨潤させゲル製剤を調製した（表１３）。
【００７６】
【表１３】
2006111636.tif 000015
【００７７】
（実施例５４〜５６）
（ゲル製剤）
アニオン性医薬活性物質（セフピラミドナトリウム、ミノドロン酸）とカチオン性化合物（塩化ベンザルコニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム）を水に溶解し、ＨＰＣ−Ｍ１０部を添加して攪拌し、完全に膨潤させゲル製剤を調製した（表１４）。
【００７８】
【表１４】
2006111636.tif 000016
【００７９】
（実施例５７〜６０）
（ゲル製剤）
カチオン性医薬活性物質（塩酸タムスロシン、塩酸ラモセトロン）とアニオン性化合物（オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム）を水に溶解し、ＨＰＣ−Ｍ１０部を添加して攪拌し、完全に膨潤させゲル製剤を調製した（表１５）。
【００８０】
【表１５】
2006111636.tif 000017
【００８１】
（比較例８）
実施例５７〜５８において、オレイン酸ナトリウムもしくはラウリル硫酸ナトリウムを添加しないものを比較例として調製した。
【００８２】
（実験例７）
（ラットｉｎ  ｖｉｖｏにおける効果）
実施例１８及び比較例５の液製剤、実施例１９〜２１の乳化製剤、実施例２５〜２８の油性製剤、実施例３１〜３８のゲル製剤またはクリーム製剤を、それぞれＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（８週齢）背部に皮下投与し、経時的な血漿中薬物濃度を測定した。
その結果、それぞれの製剤においでカウンターイオンの添加により徐放効果が得られることが判明した。一方、比較例のあるものでは徐放効果は認められなかった。
【００８３】
（実験例８）
（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験における効果）
実施例３９、４０及び比較例６、実施例５０、５１、実施例５２、５３、実施例５４、５５、実施例５６のそれぞれのゲル製剤について、３７℃のリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）１０ｍｌ中で放出実験を実施した。
放出試験の結果を図４に示す。その結果、分配比実験で疎水性が増強された第４級アンモニウム塩において放出の遅延が確認された。一方、比較例のあるものでは放出の遅延は認められなかった。
【００８４】
（実験例９）
（ラットｉｎ  ｖｉｖｏにおける効果（カチオン添加量の影響））
実施例４１〜４５のゲル製剤、実施例４６〜４９及び比較例７の液製剤をＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（８週齢）背部に皮下投与し、経時的な血漿中薬物濃度を測定した。
経時的な血漿中濃度の結果を図５に示す。その結果、塩化ベンザルコニウムの添加量に相関して血漿中薬物濃度推移は徐放性を示し、添加量により徐放パターンを調節可能であることが示唆された。一方、比較例のあるものでは徐放効果が認められなかった。
【００８５】
（実験例１０）
（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験における効果）
実施例５７、５８及び比較例８、実施例５９、６０のそれぞれのゲル製剤について、３７℃のリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）１０ｍｌ中で放出実験を実施した。
その結果、分配比実験で疎水性が増強されたアルキル有機酸塩において放出の遅延が確認された。一方、比較例のあるものでは放出の遅延は認められなかった。
【産業上の利用可能性】
【００８６】
本発明は、イオン性医薬活性物質の水溶性のいかんに拘わらずイオン性医薬活性物質の優れた徐放効果を発揮する徐放性医薬組成物を提供するものとして有用である。又、本発明は、従来イオン性医薬活性物質の徐放化で採用されている手段や、医薬活性物質自体を不溶化する手段、マイクロカプセル化により溶出を遅延させる手段とは全く異なる徐放化手段を採用するものであり、しかも、これら従来公知の徐放化手段では十分に満足すべき程度に達成することができなかった徐放化を達成した点において有用である。
また、本発明の医薬組成物は、注射剤の他、埋め込み剤、経粘膜剤、経口製剤等あらゆる医薬品製剤において、優れた徐放効果を達成することができる。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】図１は、ＢＰＳのオクタノール／リン酸緩衝液分配比（ＰＣ）におけるカチオン性化合物の添加比並びにｐＨとの関係を示すものである。
【図２】図２は、実験例５において、実施例１１〜１３及び比較例１の製剤について、３７℃のリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）１０ｍｌ中で放出実験を実施したときのＢＰＳの放出挙動を示すものである。
【図３】図３は、実験例６において、実施例１７及び比較例４の製剤をＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（８週齢）背部に皮下投与したときの経時的な血漿中薬物濃度を示すものである。
【図４】図４は、実験例８において、実施例３９、４０及び比較例６の製剤について、３７℃のリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）１０ｍｌ中で放出実験を実施したときのジクロフェナクの放出挙動を示すものである。
【図５】図５は、実験例９において、実施例４４、４９及び比較例７の製剤をＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（８週齢）背部に皮下投与したときの経時的な血漿中薬物濃度を示すものである。
【図１】
2006111636.tif 000018
【図２】
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【図３】
2006111636.tif 000020
【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年12月26日(2005.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオン性医薬活性物質（但し、イオン性のプロスタン酸誘導体を除く。）に対して反対荷電を有し、かつ該物質の疎水性を高めるイオン性化合物を含有してなるイオン性医薬活性物質の徐放性医薬組成物。
【請求項２】
イオン性医薬活性物質に対して反対荷電を有し、かつ該物質の疎水性を高めるイオン性化合物が、分子中に疎水性基を有するものである請求項１記載の徐放性医薬組成物。
【請求項３】
前記イオン性化合物が、イオン性医薬活性物質の油／水分配比を高めるものである請求項１または２記載の徐放性医薬組成物。
【請求項４】
前記イオン性化合物の添加量が、電荷比として医薬活性物質に対して等モル以上である請求項１乃至３のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。
【請求項５】
イオン性医薬活性物質がアニオン性である請求項１乃至４のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。
【請求項６】
イオン性化合物が、分子中にアンモニウム基、ピリジニウム基、ホスホニウム基、スルホニウム基を有する化合物、またはその塩である請求項５記載の徐放性医薬組成物。
【請求項７】
イオン性化合物が、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルトリメチルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、アルキルアミン塩、及びアルキルホスホニウム塩からなる群から選択される一種または二種以上を含有してなる請求項６記載の徐放性医薬組成物。
【請求項８】
イオン性化合物が塩化ベンザルコニウムである請求項７記載の徐放性医薬組成物。
【請求項９】
イオン性医薬活性物質が、合成のイオン性医薬物質である請求項１乃至８のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。
【請求項１０】
イオン性医薬活性物質がカチオン性である請求項１乃至４のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。
【請求項１１】
イオン性化合物が、分子中にカルボキシル基、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基を有する化合物、またはその塩である請求項１０記載の徐放性医薬組成物。
【請求項１２】
イオン性化合物が、ラウリル硫酸ナトリウム及び／またはオレイン酸ナトリウムである請求項１１記載の徐放性医薬組成物。
【請求項１３】
イオン性医薬活性物質が、合成のイオン性医薬物質である請求項１０乃至１２のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。