(57)【要約】【課題】  アセトニル化試薬として有用な化合物（Ｉ）を安全、簡便かつ高収率に製造できる方法を提供すること。【解決手段】  化合物（II）と化合物（III）を、五酸化二リンの存在下、反応させて、化合物（IV）を得て、得られる化合物（IV）を塩基存在下、好ましくは脱水させながら、脱ハロゲン化水素化して、化合物（Ｉ）を得る。    【化１】2006176426.tif 000017（式中、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいベンジル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（II）：
【化１】
2006176426.tif 000008
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物と一般式（III）：
【化２】
2006176426.tif 000009
（式中、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいベンジル基を示す。）で表される化合物を、五酸化二リンの存在下、反応させることを特徴とする、一般式（IV）：
【化３】
2006176426.tif 000010
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｒがメチルである、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
以下の第一工程および第二工程を含むことを特徴とする、一般式（Ｉ）：
【化４】
2006176426.tif 000011
（式中、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいベンジル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物の製造方法；
第一工程：一般式（II）：
【化５】
2006176426.tif 000012
（式中、Ｘは前記と同義を示す。）で表される化合物と一般式（III）：
【化６】
2006176426.tif 000013
（式中、Ｒは前記と同義を示す。）で表される化合物を、五酸化二リンの存在下、反応させて、一般式（IV）：
【化７】
2006176426.tif 000014
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物を得；
第二工程：得られる一般式（IV）で表される化合物を、脱ハロゲン化水素化反応に付して、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る。
【請求項４】
第二工程において、塩基存在下に脱ハロゲン化水素反応を行なう、請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
脱水させながら脱ハロゲン化水素反応を行なう、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
炭化水素系溶媒を用いた共沸により脱水を行なう、請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒがメチルである、請求項３〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
一般式（IV）：
【化８】
2006176426.tif 000015
（式中、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいベンジル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物を、塩基の存在下に、脱水させながら脱ハロゲン化水素反応に付すことを特徴とする、一般式（Ｉ）：
【化９】
2006176426.tif 000016
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項９】
炭化水素系溶媒を用いた共沸により脱水を行なう、請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｒがメチルである、請求項８または９記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセトニル化試薬として有用な後掲の一般式（Ｉ）で表される化合物の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2006176426.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいベンジル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう。）、特にＲがメチルであり、Ｘが塩素原子である化合物は岡原試薬と呼ばれ、医薬、農薬などを製造する際の有用なアセトニル化試薬であることが知られている（非特許文献１および２参照）。
【０００５】
化合物（Ｉ）の製造方法としては、後掲の一般式（II）で表される化合物をアルコキシメチル化して得られる後掲の一般式（IV）で表される化合物を塩基により脱ハロゲン化水素化する方法が知られている（非特許文献１および３参照）。しかしながら、一般式（IV）で表される化合物を製造するために、毒性が強いアルコキシメチルハライドを使用しており（非特許文献３参照）、工業的に実施するにあたっては、除害設備が整った製造所で注意深く製造する必要があった。
【０００６】
一般式（IV）で表される化合物の他の製造方法として、一般式（II）で表される化合物をジアルコキシメタンと反応させる方法が報告されている（非特許文献４参照）。しかし、ジアルコキシメタンを大過剰用い、さらに臭化リチウムのような過剰量の添加物を用いなければならず、必ずしも効率的な方法とは言えなかった。
【０００７】
また、一般式（IV）で表される化合物を脱ハロゲン化水素化する際に、非特許文献１のように無溶媒で行うと、途中で塩基が固まってしまい、反応率が低下するばかりか攪拌も困難になるという問題点もあった。
【非特許文献１】「ジャーナルオブオルガニックケミストリー（Journal of Organic Chemistry）」，１９８７年，第５２巻，ｐ．３１９２−３１９６
【非特許文献２】「ジャーナルオブオルガニックケミストリー（Journal of Organic Chemistry）」，１９８６年，第５１巻，ｐ．５４２５−５４２７
【非特許文献３】「ブルティンオブザケミカルソサイアティーオブジャパン（Bulletin of the Chemical Society of Japan）」，１９８７年，第６０巻，ｐ．３９７−３９８
【非特許文献４】「ジャーナルオブメディシナルケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）」，１９８８年，第３１巻第１号，ｐ．１４４−１４９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の解決しようとする課題は、アセトニル化試薬として有用な化合物（Ｉ）を安全、簡便かつ高収率に製造できる方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、一般式（II）で表される化合物をジアルコキシメタンと反応させてアルコキシメチル化する際に、触媒として五酸化二リンを用いることにより、ジアルコキシメタンを大過剰用いず、さらに臭化リチウムのような過剰量の添加剤を用いなくとも、収率よくアルコキシメチル化できることを見出した。さらに、一般式（IV）で表される化合物を塩基で脱ハロゲン化水素する際に、脱水させながら行うことにより、反応率が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］  一般式（II）：
【００１０】
【化２】
2006176426.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物（以下、化合物（II）ともいう。）と一般式（III）：
【００１２】
【化３】
2006176426.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいベンジル基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（III）ともいう。）を、五酸化二リンの存在下、反応させることを特徴とする、一般式（IV）：
【００１４】
【化４】
2006176426.tif 000005
【００１５】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（IV）ともいう。）の製造方法。
［２］Ｒがメチルである、上記［１］記載の製造方法。
［３］以下の第一工程および第二工程を含むことを特徴とする、一般式（Ｉ）：
【００１６】
【化１】
2006176426.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいベンジル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう。）の製造方法；
第一工程：化合物（II）と化合物（III）を、五酸化二リンの存在下、反応させて、化合物（IV）を得；
第二工程：得られる化合物（IV）を、脱ハロゲン化水素化反応に付して、化合物（Ｉ）を得る。
［４］第二工程において、塩基存在下に脱ハロゲン化水素反応を行なう、上記［３］記載の製造方法。
［５］脱水させながら脱ハロゲン化水素反応を行なう、上記［４］記載の製造方法。
［６］炭化水素系溶媒を用いた共沸により脱水を行なう、上記［５］記載の製造方法。
［７］Ｒがメチルである、上記［３］〜［６］のいずれかに記載の製造方法。
［８］化合物（IV）を、塩基の存在下に、脱水させながら脱ハロゲン化水素反応に付すことを特徴とする、化合物（Ｉ）の製造方法。
［９］炭化水素系溶媒を用いた共沸により脱水を行なう、上記［８］記載の製造方法。
［１０］Ｒがメチルである、上記［８］または［９］記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、化合物（II）のアルコキシメチル化反応を、毒性が高く、取扱いに注意を要するアルコキシメチルハライドの代わりに毒性が低い化合物（III）を用いて行うことができる。
また、化合物（II）と化合物（III）との反応において、触媒として五酸化二リンを用いることにより、従来技術のように化合物（III）を大過剰用いる必要がなくなり、また、臭化リチウムのような過剰量の添加物を使用する必要がなくなったため、製造コストが安くなり、また、容積効率を大幅に向上させることが可能になった。
さらに、化合物（IV）の塩基を用いた脱ハロゲン化水素化反応を、溶媒中で脱水しながら行なうことにより、撹拌がスムーズに行うことができるようなり、反応率が向上した。
このように、本発明は、アセトニル化試薬として有用な化合物（Ｉ）を安全、簡便かつ効率的に製造できる方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、本発明について詳細に説明する。
まず、本発明で用いられている記号の定義を説明する。
【００２０】
Ｘで表されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくは塩素原子である。
【００２１】
Ｒで示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜３の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
【００２２】
当該アルキル基は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、該置換基としては、ハロゲン原子（上記と同じものが例示される。）、アルコキシ基（炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜３の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ等）等が挙げられ、好ましくはメトキシまたはエトキシである。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３が好ましく、複数の場合は同一または異なっていてもよい。
【００２３】
Ｒで示される「置換基を有していてもよいフェニル基」または「置換基を有していてもよいベンジル基」の置換基としては、上記アルキル基の置換基として例示されたものに加えて、アルキル基（上記で定義されたアルキル基と同様である。）が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３が好ましく、複数の場合は同一または異なっていてもよい。
【００２４】
本発明は、下記スキームに示されるように、化合物（II）と化合物（III）を、五酸化二リンの存在下、反応させる第一工程を含む化合物（IV）の製造方法；並びに化合物（IV）を塩基存在下、脱ハロゲン化水素反応させる第二工程を含む化合物（Ｉ）の製造方法である。
【００２５】
【化５】
2006176426.tif 000007
【００２６】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）
【００２７】
１．第一工程
第一工程は、化合物（II）、化合物（III）および五酸化二リンを、溶媒中または無溶媒で、混合することにより行うことができる。各試薬の添加順序は特に限定はなく、それぞれを順次または同時に添加すればよい。
【００２８】
第一工程で用いられる化合物（II）は、公知化合物であり、自体公知の方法で調製することができる。例えば、Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1987年,60巻,397-398頁に記載されているようにエピハロヒドリンを対応するハロゲン化水素で開環することにより製造することができ、また市販品を用いることもできる。
【００２９】
第一工程で用いられる化合物（III）は、公知化合物であり、自体公知の方法（例えば、実験化学講座（丸善）第４版、第２０巻、ｐ．２４５−２４８に記載の方法）で調製することができ、また市販品を用いることもできる。
【００３０】
化合物（III）は、五酸化二リンを触媒として用いることにより、その使用量を、従来より大幅に削減することができ、さらに添加剤を使用することなく反応を行なうことができる。具体的には、化合物（III）の使用量は、化合物（II）に対し、好ましくは１当量〜５当量、より好ましくは１．５当量〜３当量である。化合物（III）の使用量がこの範囲より少ないと反応が十分進行せず、化合物（II）が残存しやすくなり、この範囲より多く使用しても使用量に見合う効果が少なくなり、工業的に不利になりやすい。
【００３１】
第一工程で触媒として使用される五酸化二リンの使用量は、化合物（II）に対し、好ましくは０．１当量〜１当量、より好ましくは０．２当量〜０．８当量である。五酸化二リンの使用量がこの範囲より少ないと反応速度が遅くなる傾向があり、この範囲より多く使用しても使用量に見合う効果が少なくなり、工業的に不利になりやすい。
【００３２】
第一工程は、当該反応を阻害しない溶媒（例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、クロロベンゼン、ヘキサン等の単独または混合溶媒）中で行ってもよいが、無溶媒で行うことが好ましい。溶媒を使用する場合、その使用量は化合物（II）１ｋｇに対し、好ましくは０．１Ｌ〜２０Ｌである。
【００３３】
第一工程の反応温度は、通常は０℃〜１２０℃であるが、１０℃〜７０℃が好ましい。反応時間は、通常１〜９６時間である。
【００３４】
第一工程で得られる化合物（IV）は、常法により単離、精製することができる。例えば、反応混合物に水、食塩水、重炭酸ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液などを加えた後、分液し、必要に応じ、無水硫酸マグネシウムなどを加え脱水し、濾過、濃縮することにより、化合物（IV）を単離することができ、さらに減圧蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって精製することができるが、これに限定されるものではない。また、精製することなく、第二工程に供することもできる。
第一工程で得られた化合物（IV）は化合物（Ｉ）の中間体として有用であり、また、それ自身アセトニル化試薬として用いることもできる（Journal of Organic Chemistry, １９８６年，５１巻，５４２５−５４２７頁参照）。
【００３５】
２．第二工程
第二工程の脱ハロゲン化水素化反応は、例えば、溶媒中または無溶媒で、化合物（IV）を、塩基存在下、脱水しながら反応させることにより行うことができる。第二工程において、反応系中から水を除くことにより、反応を促進し、また生成物の分解等を抑制することができるので、収率を向上させることができる。
【００３６】
第二工程で用いる塩基としては特に限定はなく、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基が挙げられ、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウムのような無機塩基が好ましい。該塩基の使用量は、化合物（IV）に対し、好ましくは０．９当量〜５当量、より好ましくは１当量〜２当量である。塩基の使用量がこの範囲より少ないと反応が十分進行せず、化合物（IV）が残存しやすくなり、この範囲より多く使用した場合、副反応が進行する虞がある。
【００３７】
第二工程において無機塩基を使用する場合は、無機塩基自体を粉砕しておくことが収率を向上させる上で好ましい。
また、無機塩基を可溶化して反応を円滑に進行させるために、相間移動触媒を添加するのが好ましい。該相間移動触媒としては、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド等が挙げられ、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムが好ましい。該相間移動触媒の使用量は、化合物(IV)に対し、好ましくは０．００１当量〜０．５当量、より好ましくは０．０１当量〜０．１当量である。相間移動触媒の使用量がこの範囲より少ないと反応が十分進行せず、化合物（IV）が残存しやすくなり、この範囲より多く使用しても使用量に見合う効果が少なくなり、工業的に不利になりやすい。
【００３８】
第二工程は、無溶媒で行ってもよいが、撹拌を円滑に行うために当該反応を阻害しない溶媒中にて行うことが好ましい。具体的には、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環式炭化水素、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン等の直鎖または分枝鎖状の炭化水素類、テトラヒドロフラン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン等が挙げられる。溶媒の使用量は化合物（IV）１ｋｇに対し、好ましくは０．１Ｌ〜１０Ｌである。
【００３９】
脱水は、溶媒や試薬に含有される水または反応の進行にともなって発生する水を反応系中から除き得る条件であれば、特に限定されない。例えば、反応系中に、当該反応を阻害しない乾燥剤（例えば、モルキュラシーブス、無水炭酸カリウム、無水塩化カルシウム等）を添加する方法などが挙げられるが、乾燥剤等が反応の撹拌を阻害し、また、後処理において濾過等で除く必要があることを考慮すると、水と共沸可能な炭化水素系溶媒中において、共沸脱水する方法が好ましい。
当該共沸脱水は、例えば、共沸して反応容器の塔頂に達した水と炭化水素系溶媒を、Dean stark器等を用いてトラップし、冷却、凝縮されて分離した水と炭化水素系溶媒のうち、炭化水素系溶媒のみを反応系に戻す、あるいは凝縮された水と炭化水素系溶媒を連続的に除き、必要であれば炭化水素系溶媒を加える、などにより行うことができる。
水と共沸可能な炭化水素系溶媒としては、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環式炭化水素、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン等の直鎖または分枝鎖状の炭化水素類が挙げられ、特にトルエンが好ましい。
【００４０】
第二工程の反応温度は、通常は０℃〜１５０℃であるが、２０℃〜１００℃が好ましい。但し、共沸脱水する場合は、用いる炭化水素系溶媒の沸点の温度である。反応時間は、通常０．１〜１２時間である。
【００４１】
第二工程で得られる化合物（Ｉ）は、常法（例えば、第一工程と同様の方法）により単離、精製することができるが、反応混合物をいったん減圧蒸留し、得られた留分を、無水硫酸マグネシウムなどで脱水、濃縮した残さをさらに精密蒸留することが好ましい。
【実施例】
【００４２】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００４３】
実施例１：２−クロロ−１−（クロロメチル）エチルメトキシメチルエーテルの合成
１，３−ジクロロ−２−プロパノール（２．００ｋｇ、１５．５ｍｏｌ）及びジメトキシメタン（２．２３ｋｇ、２９．４ｍｏｌ)を反応容器に仕込み、五酸化ニリン（１．２５ｋｇ、８．８ｍｏｌ)を５バッチに分けて、１時間おきに添加した。その後室温で４８時間攪拌し、飽和食塩水（０．９Ｌ）を加え、水層を分離、無水硫酸マグネシウム（２０ｇ）で脱水、濾過後、溶媒を留去することにより、表題化合物(２．２９ｋｇ、収率８５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， δｐｐｍ） ３．４３（ｓ， ３Ｈ）， ３．６９−３．７７（ｍ， ４Ｈ), ３．９９（ｍ， １Ｈ）, ４．７６（ｓ， ２Ｈ）
【００４４】
実施例２：２−（クロロメチル）−３，５−ジオキサヘキサ−１−エンの合成
２−クロロ−１−（クロロメチル）エチルメトキシメチルエーテル（１．５ｋｇ、８．６ｍｏｌ)をトルエン（２．３Ｌ）に溶解させた溶液中に硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（５５ｇ，０．１９ｍｏｌ)を加え、８０℃まで昇温させた。粉砕した水酸化カリウム（７５０ｇ，１３．４ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。加熱することにより、共沸して塔頂に達したトルエンと水をDean Stark器を用いてトラップすることにより、凝縮された水を抜きながら、さらに２時間加熱攪拌した。生じた固体を濾別し、溶媒を減圧留去した後、４０−４５ｍｍＨｇで６０℃前後の留分を集めた。その留分を無水硫酸マグシウム上で脱水、ろ過し、ろ液を精密蒸留し、３５−４０ｍｍＨｇで６３−６５℃の留分集めることにより表題化合物４９８ｇ(収率４２％、ＧＣ純度９９％以上)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, δppm) ３．４５（ｓ， ３Ｈ）， ３．９９(ｓ， ２Ｈ)， ４．４１(ｓ， ２Ｈ)， ５．０２(ｓ， ２Ｈ)