(57)【要約】【課題】血液量の影響を最小化することで、より正確な核磁気共鳴縦軸弛緩時間を測定できる方法及び装置を提供する。【解決手段】血液を第１方向に磁化させるために、血液が流れる生体部分に第１磁界（Ｍo）を印加し、第１方向に磁化された血液のうち少なくとも一部を第１方向に垂直である第２方向に磁化させるために、第１磁界（Ｍo）が印加された生体部分の少なくとも一部に第２磁界（Ｍz）を印加し、第２磁界（Ｍz）の印加の開始及び中止を制御し、第２磁界（Ｍz）の印加を中止するように制御する際に、第２方向の磁化が第１方向に復帰することで誘導される誘導信号を検出し、第２磁界（Ｍz）が印加される生体部分に流れる血液量を検出し、血液量が血液の縦軸弛緩時間に及ぶ影響が減少するよう、誘導信号と血液量に基づいて血液の縦軸弛緩時間（Ｔ1）を計算する。【選択図】図１
2006313165.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液の核磁気共鳴（ＮＭＲ）縦軸弛緩時間（Ｔ1）を測定する方法において、
血液を第１方向に磁化させるために、血液が流れる生体部分に第１磁界（Ｍo）を印加するステップと、
前記第１方向に磁化された血液のうち少なくとも一部を前記第１方向に垂直である第２方向に磁化させるために、前記第１磁界（Ｍo）が印加された生体部分の少なくとも一部に第２磁界（Ｍz）を印加するステップと、
前記第２磁界（Ｍz）の印加の開始及び中止を制御するステップと、
前記第２磁界（Ｍz）の印加を中止するように制御した際に、前記第２方向の磁化が前記第１方向に復帰することで誘導される誘導信号を検出するステップと、
前記第２磁界（Ｍz）が印加される生体部分に流れる血液量を検出するステップと、
前記血液量により血液の縦軸弛緩時間に及ぶ影響が減少するよう、前記誘導信号と前記血液量に基づいて前記血液の縦軸弛緩時間（Ｔ1）を計算するステップと、
を含むことを特徴とする血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間を測定する方法。
【請求項２】
前記生体部分が動かないよう固定するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間を測定する方法。
【請求項３】
前記核磁気共鳴は水素核磁気共鳴（Ｈ  ＮＭＲ）であることを特徴とする請求項１に記載の血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間を測定する方法。
【請求項４】
前記第２磁界（Ｍz）を印加するステップは、高周波電流を生成するステップ、低周波電流を生成するステップ、生成された前記高周波電流と前記低周波電流を掛けるステップ、前記第２磁界が印加される生体部分と磁気的に結合されたコイルに前記掛けた電流を供給するステップを含み、
前記制御するステップは、前記コイルへの電流の供給の開始及び中止を制御するステップであり、
前記誘導信号を検出するステップは、前記コイルにおいて誘導される信号から低周波成分の信号をフィルタリングするステップ、前記フィルタリングされた低周波成分の信号を増幅するステップを含み、
前記増幅された信号は前記血液の縦軸弛緩時間（Ｔ1）を計算するステップにおいて誘導信号として使用されることを特徴とする請求項１に記載の血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間を測定する方法。
【請求項５】
前記制御するステップは、前記高周波電流と低周波電流の周波数を制御するステップをさらに含むことを特徴とする請求項４に記載の血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間を測定する方法。
【請求項６】
前記生体部分は人体の指であることを特徴とする請求項１に記載の血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間を測定する方法。
【請求項７】
前記血液量は、前記指先の毛細血管系を流れる血液量であることを特徴とする請求項６に記載の血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間を測定する方法。
【請求項８】
前記血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間（Ｔ1）を計算するステップは、
【数１】
2006313165.tif 000020
（ただし、Ａ（ｔ）は検出された誘導信号であり、Ａ'（ｔ）はＡ（ｔ）を微分したものであり、Ｒ（ｔ）は検出された血液量であり、Ｒ'（ｔ）はＲ（ｔ）を微分したものであり、Ｔ1は血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間であり、ｋ、Ｃ1、Ｃ2、ｑは定数である）
を数学的方法で解き、前記血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間（Ｔ1）を計算するステップであることを特徴とする請求項７に記載の血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間を測定する方法。
【請求項９】
前記血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間（Ｔ1）を計算するステップは、
【数２】
2006313165.tif 000021
（ただし、Ａ（ｔ）は検出された誘導信号であり、Ａ'（ｔ）はＡ（ｔ）を微分したものであり、Ｒ（ｔ）は検出された血液量であり、Ｒ'（ｔ）はＲ（ｔ）を微分したものであり、Ｔ1は血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間であり、ｋ、ｑ、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、．．．は定数であり、ｇiは偶然誤差（ａｃｃｉｄｅｎｔａｌ  ｅｒｒｏｒ）である）
を数学的方法で解き、前記血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間（Ｔ1）を計算するステップであることを特徴とする請求項７に記載の血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間を測定する方法。
【請求項１０】
血液の核磁気共鳴（ＮＭＲ）縦軸弛緩時間（Ｔ1）を測定する装置において、
血液を第１方向に磁化させるために、前記血液が流れる生体部分に第１磁界（Ｍo）を印加する第１磁界（Ｍo）印加部と、
前記第１方向に磁化された血液のうち少なくとも一部を前記第１方向に垂直である第２方向に磁化させるために、前記第１磁界（Ｍo）が印加された生体部分の少なくとも一部に第２磁界（Ｍz）を印加する第２磁界印加部と、
前記第２磁界（Ｍz）の印加の開始及び中止を制御する制御部と、
前記第２磁界（Ｍz）の印加を中止するように制御した際に、前記第２方向の磁化が前記第１方向に復帰することで誘導される誘導信号を検出する誘導信号検出部と、
前記第２磁界（Ｍz）が印加される生体部分に流れる血液量を検出する血液量検出部と、
前記血液量により血液の縦軸弛緩時間に及ぶ影響が減少するよう、前記誘導信号と前記血液量に基づいて前記血液の縦軸弛緩時間（Ｔ1）を計算する計算部と、
を含むことを特徴とする血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間を測定する装置。
【請求項１１】
前記生体部分は指であり、前記指が動かないように固定する固定部をさらに含むことを特徴とする請求項１０に記載の血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間を測定する装置。
【請求項１２】
前記固定部は、前記指を案内するガイド部、及び前記指先を固定するための空気ポンプ式指ホルダを含むことを特徴とする請求項１１に記載の血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間を測定する装置。
【請求項１３】
前記第２磁界（Ｍz）印加部は、高周波電流生成部、低周波電流生成部、生成された前記高周波電流と前記低周波電流を掛ける乗算部、及び前記第２磁界が印加される生体部分と磁気的に結合されるコイルを含み、
前記コイルは、前記乗算部から出力される信号が入力されて前記第２磁界を生成し、
前記制御部は、前記コイルへの電流の供給の開始及び中止を制御し、
前記誘導信号検出部は、前記コイルから誘導される信号が入力されて低周波成分の信号をフィルタリングする低帯域フィルタ、及び検出された低周波成分の信号を増幅する増幅器を含み、
前記増幅器から出力される信号は、前記血液の縦軸弛緩時間（Ｔ1）を計算する計算部に入力されることを特徴とする請求項１０に記載の血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間を測定する装置。
【請求項１４】
前記生体部分は人体の指であることを特徴とする請求項１０に記載の血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間を測定する装置。
【請求項１５】
前記血液量は、前記指先の毛細血管系を流れる血液量であることを特徴とする請求項１４に記載の血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間を測定する装置。
【請求項１６】
前記計算部は、
【数３】
2006313165.tif 000022
（ただし、Ａ（ｔ）は検出された誘導信号であり、Ａ'（ｔ）はＡ（ｔ）を微分したものであり、Ｒ（ｔ）は検出された血液量であり、Ｒ'（ｔ）はＲ（ｔ）を微分したものであり、Ｔ1は血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間であり、ｋ、Ｃ1、Ｃ2、ｑは定数である）
を数学的方法で解き、前記血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間（Ｔ1）を求めることを特徴とする請求項１５に記載の血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間を測定する装置。
【請求項１７】
前記計算部は、
【数４】
2006313165.tif 000023
（ただし、Ａ（ｔ）は検出された誘導信号であり、Ａ'（ｔ）はＡ（ｔ）を微分したものであり、Ｒ（ｔ）は検出された血液量であり、Ｒ'（ｔ）はＲ（ｔ）を微分したものであり、Ｔ1は血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間であり、ｋ、ｑ、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、．．．は定数であり、ｇiは偶然誤差である）
を数学的方法で解き、前記血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間（Ｔ1）を求めることを特徴とする請求項１５に記載の血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間を測定する装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間を測定する方法及び装置に係り、特に、血液量の影響を最小化することでより正確に核磁気共鳴縦軸弛緩時間を測定できる方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
医学分野において核磁気共鳴（ＮＭＲ）イメージングシステムとＮＭＲ分光器（ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒｓ）は、診断のために長期間にわたって用いられてきた。これら技術は、生きている有機体と臓器の構造をリアルタイムで正確に描写することができ（非特許文献２２〜２４）、これから、体内の変化と病態を研究するのに寄与するものである。構造的変化や解剖学的変化がなくても、特殊な科学的対照試薬を利用してイメージコントラストの変化を追跡することができ、このようなコントラストの変化はしぜんの結果として生じる場合もある。機能の変化は、構造的変化や形態的（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ）変化に先立ち発生することもある。これは、病気にかかった組織の化学反応速度と代謝活動の変化を引き起こし、さらに、水の陽性子弛緩時間とＮＭＲイメージコントラストに影響を与える。特に、この技法は、癌や炎症などの危険な疾病の診断に有効である。このような種類の情報利用は、医療現場で非常に有効であり、情報性があると立証された（非特許文献１〜７）。一般のＮＭＲイメージング装置は、身体または臓器における異なる組織に存在する水の量に関する情報を提供し、定性的に画像コントラストを通じて弛緩速度（ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）に関する情報を提供する。ハードウェアとソフトウェアをさらに用いることで、弛緩速度に対する明確なデータが得られる。しかし、これは装置のコストアップにつながる。ＮＭＲイメージング技術は、高価であり、極めて熟練した技術者を必要とし、設置と作動に特殊な基盤施設が求められる。これら全ての要素は、この装置が大手医院や医学センタにのみ設置できるよう作られている。そして、重要な問題点は、このような診断技術は殆どが疾病の末期で行われるので、この際、このような検査は患者に対して既に処方した状態である場合が多い。
【０００３】
弛緩時間が、医学診断において重要な診断因子として用いられることは公知である。生物組織での弛緩時間挙動の研究は既に行われていた。これら大部分の研究は多くの動物組織と人体組織を対象にして行われた。
弛緩時間挙動に対する初研究は、１９５０年代後半 Odelblad などにより行われた（非特許文献８〜１０）。次に、Damadian が癌患者における弛緩時間の上昇を観察した研究が発表された（非特許文献１１）。そして、Eggleston 研究チームは病気にかかった多くの組織における弛緩時間の変化に関する論文を発表した（非特許文献１２）。これはＮＭＲイメージングシステム分野での活発な研究のスタートであって、医療のための実際的なＮＭＲイメージング及び分光技術を発展させた。
【０００４】
初期段階では、同一種に対する弛緩時間の規則性を発見することが難しかった。その理由は、多くの研究者が使用した技法と計算方式はもとより、試料の測定及び処理条件が異なったためである。データに大きな影響を与えたものは共鳴周波数、温度、試験管（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）内試料の製造及び保存条件などの外部物理的因子である。弛緩時間の周波数依存性は、タンパク質分子の回転（ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ）時間と相関関係があることが明らかになった。このタンパク質分子の回転時間は近接している水分子の弛緩時間を決定する。観察した結果、組織内の水の弛緩時間は温度変化によって左右されたが、これは生物体内の水の動的構造が温度に敏感なためである。弛緩時間を識別因子として利用するためには、この値が各試料に対して同一周波数と温度下で比較されるべきであることが明らかになった。また、弛緩時間に対して再現可能で、比較可能な組織数を得るためには、試料製造と保存方法が精密に制御され標準化されるべきである。
【０００５】
観察される弛緩時間は測定する実験方法に依存することが明らかになった。これは、一般的に、弛緩は不均一（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ）生物組織における多重指数（ｍｕｌｔｉｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ）特性により発生する。逆転回復パルス連鎖（ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｐｕｌｓｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を弛緩時間測定に利用する場合、ヌル（ｎｕｌｌ）方法、ｌ／ｅ方法、初期速度近似法、単一指数適合化（ｆｉｔｔｉｎｇ）などの近似法を弛緩時間の計算に利用できる。これら全ての技法は、互いに少しずつ異なる弛緩時間を結果として出す。そこで、実験での弛緩時間を比較するためには、温度と周波数以外にも弛緩時間の計算方法が提示されるべきである。
【０００６】
生物組織内での弛緩時間挙動研究の大部分は試験管内で行われた。この分野の研究において、標準化が進められ、データと統計が蓄積されるにつれ状況は変化した（非特許文献１３〜１４）。多くの種と組織型に対して、弛緩時間はＮＭＲ周波数、温度、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）対試験管内、摘出後時間及び年齢の関数であることが明らかになった。主に、影響を与える要素はＮＭＲ周波数と組織型である。組織周波数の変化は次の数式で表すことができる。
【０００７】
【数１】
2006313165.tif 000003
ここで、ＡとＢは、１〜１００ＭＨｚの周波数において、組織によって変化する定数であり、Ｔ1は縦軸弛緩時間、ｖは角周波数である。
Ｔ2は多重要素として、本質的にＮＭＲ周波数に独立的で、主に組織型に依存することが明らかになった。
【０００８】
１９８０年代、病理や疾病の場合における弛緩時間挙動の研究に高い関心が集中した。この分野での蓄積された経験は、実際に医療分野にいくつかの情報を提供した。
大部分の病理において、特に、相異なる有形の癌の場合にける組織の弛緩時間が非常に上昇していたことが観察されている。非特許文献１５で、著者は１〜１００ＭＨｚ範囲で病理的人間及び動物組織の縦軸Ｔ1陽性子核磁気共鳴弛緩時間と横軸Ｔ2陽性子核磁気共鳴弛緩時間を、組織起源、ＮＭＲ周波数、温度、種及び生体内対試験管内状態の関数として検討、分析及び整理した。骨、脳、乳房、腎臓、肝臓、筋肉、膵臓、及び脾臓の特定疾病状態からのＴ1データは１〜１００ＭＨｚ範囲でＴ1＝Ａｖ-Bの簡単な形態で表すことができる。ここで、ＡとＢは実験的に決定される病理依存定数である。病理的Ｔ2組織値はＮＭＲ周波数に本質的に独立的である。弛緩データの統計的分析結果として組織値が独立的であると仮定すると、大部分の腫瘍及び浮腫組織のＴ1値及び乳房、肝臓及び筋肉腫瘍のＴ2値は正常値に比べて上昇したが、他の腫瘍と病理とは重要な意味がある程には相違していないことが明らかになった。小さい一連の組織切片標本を、神経橋（ｇｌｉａｌ）脳腫瘍を患っている患者から定位（ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃａｌｌｙ）抽出した。各試料に対して、いくつの組織因子（水分含量、乾燥組織の比重、電気的インピーダンス、組織病理学的（ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ）及び細胞学的（ｃｙｔｏｌｏｇｉｃａｌ）検査）を測定し、この標本のＮＭＲ弛緩時間と連関させた。３２個の人間脳腫瘍からの標本をこの測定に利用した。その結果は次のようである。
【０００９】
脳腫瘍標本の縦軸及び横軸弛緩時間、水分含量及び乾燥組織比重は大幅増加したが、その電気的インピーダンスは減少した。弛緩時間と病理的診断間に著しい相関関係はない。しかし、単一事例分析を通じて、腫瘍の切片標本は縦軸弛緩時間と水分含量間の線形的関係を表していることが分かった。この関係の傾きが大きいほど腫瘍の悪性は増加する。腫瘍組織内の水分含量と乾燥組織比重が共に上昇することから、腫瘍細胞巨大分子（核酸及びタンパク質）の構造的変化が予測される。この結果は非常に重要である。これは、病気の進行で生物学的巨大分子の構造と機能に変化があったとすれば、この変化は弛緩時間の変化に反映する可能性が高いということを意味する。浮腫のみならず癌または悪性疾患もこのような効果を奏していることを予測できる。そして、このような推測を証明する多くの文献を見出すことができた。例えば、非特許文献１７の著者は１９７名の丈夫な人、悪性腫瘍の履歴がない１８０名の患者、そして異なる部位に腫瘍を持っている３４５名の癌患者の血清に対して縦軸及び横軸弛緩時間レベルを追跡した。これら因子は患者の性と年齢とは関係なかった。癌患者の弛緩時間値は腫瘍のない患者でより大きく表れ、丈夫な人に対してはさらに大きく表れた。平均的に、腫瘍のない患者は丈夫な人に比べて０．１７ｓの縦軸弛緩時間の増加を表し、腫瘍のある患者は０．２７ｓの増加を表した。２番目の群における１８０名の患者は結核、胃潰瘍、胃炎、繊維腫などの相違した疾病を持っていた。従って、必ず悪性疾患のみが弛緩時間の増加を引き起こすものではない。弛緩時間の変化は病気にかかった臓器組織の研究または全ての有機体に共通する液体の研究を通じて追跡することができる。この液体は血液とリンパ液である。血液と血漿の弛緩時間の変化に関する研究に関する文献が多くあり、多くの病理学的な場合に対して弛緩時間は一般的に増加する傾向があるという臓器規則性について記載しているものがある（非特許文献１４、１７〜１９）。非特許文献１８には丈夫な人、癌でない疾患にかかった患者、及び癌患者の血清と血漿内の水分子のスピン−格子及びスピン−スピン弛緩時間、磁気拡散係数の測定結果について記載されている。その結果は、血清の縦軸弛緩時間の測定が癌疾患の迅速で大量の診断方法として利用できるということを暗示する。非特許文献１９は、血液のどのような構成成分が悪性血液疾患で水の陽性子の縦軸ＮＭＲ弛緩時間に影響を与えるのかについて記載されている。また、５５個の血液標本を研究した（２０個は丈夫な人、３５個は白血病、骨髄繊維症、多発性骨髄腫患者のものである）。弛緩時間の測定は１９．８ＭＨｚの共鳴周波数と３３±１℃の温度下で行われた。血液疾患を持つ患者の全体血液、充填細胞（ｐａｃｋｅｄ  ｃｅｌｌ）、血漿で正常水準より上昇した弛緩時間が有義的に表れた。この弛緩速度は乾燥固体対水の割合によって決められるが、これは３相高速交換弛緩モデル（three-state fast-exchange relaxation model）と一致するものである。
【００１０】
この結果及び類似文献から、相違した疾患の場合、疾患によって直接影響を受ける組織のみならず、有機体体液、特に血液でも弛緩時間の上昇が見られる。
一般に、組織間液（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｆｌｕｉｄ）はこれら体液全てと密接に接触しており、その造成は血漿に近い。血漿の弛緩時間の変化はある程度までは組織間液に反映されるべきであり、そのような変化を有機体の全ての部位から追跡することができる。
【００１１】
ＮＭＲイメージング装置と弛緩測定器（ｒｅｌａｘｏｍｅｔｅｒ）は高価で複雑であるため、医療現場で行われつづける臓器診断には幅広く利用されていない。しかし、最近、この状況に変化の兆しが見える。コンパクトで安価なＮＭＲ装置が発明され開示されている。例えば、特許文献１（ＵＳ４、８７５、４８６）と特許文献２（ＵＳ６、４０４、１９７Ｂ１）である。この特許の発明者は血液の葡萄糖含量の非侵襲分光学的な測定用としてこの装置を提供している。
【００１２】
この方法はまだ医療現場では使われていないが、その理由は、血液の化学的構成成分が血液のＮＭＲスペクトル上に相互に影響を及ぼすためである。しかし、これら発明には、個人ユーザと医師に小型ＮＭＲ装置を提供できる重要な可能性が提示されている。
最近、小型ＮＭＲ弛緩測定器が特許文献11（ＲＵ３３２３５Ｕ１）に開示された。この特許の発明者はコンパクトな永久磁石弛緩測定器（constant magnet relaxometer）の設計及び原理を開示したが、この弛緩測定器は試験管内血液及び生体内指の組織の縦軸弛緩時間測定のためのものである。
【００１３】
非特許文献２５〜２６において、前述の特許文献11の著者は、血液の弛緩時間が葡萄糖濃度に線形的に依存すると述べている。また、それぞれの飲食物を摂取した後、ＮＭＲ弛緩測定器で測定した弛緩時間は時間につれ増加し、血液の葡萄糖含量と相関関係があることが分かった。このデータから見ると、血液弛緩時間Ｔ1は葡萄糖濃度が４から１２ｍｍｏｌ／Ｌに変化する時、０．６ｓから１ｓまで変化する。
【００１４】
これと同じ線形依存性は、血液試料の代わりに指組織の弛緩時間を測定する時にも表れた。しかし、この場合、弛緩時間の変化が同じ葡萄糖濃度の範囲に対して０．３３ｓ〜０．４８ｓで極めて小さかった。これは、本願発明者の観点から見れば論理的である。その理由は、葡萄糖濃度は組織細胞では極めて小さかったが、全ての指組織に比例する血液と組織間液はほぼ３０％である。この仮定は、まだ立証されず、このセンサによる葡萄糖の選択性は現在研究中である。最も可能性の高いのは、このような弛緩時間の増加は飲食物の摂取後の血液代謝の増加のためと考えられる。血液試料に葡萄糖を添加した実験では弛緩時間の増加が殆ど見つからない。疾病している場合であって１日の周期の間に、血液と組織のスピン−格子弛緩時間に影響を与える正確なメカニズムに関する最終結論を出すのは早すぎるが、この因子による効果をより増大させるためには、周辺組織の弛緩時間と独立的な血液だけの弛緩時間を分離させることが良い。
【００１５】
生物組織内の水の状態は化学生物的過程によって変化しやすくなる。この事実は、細胞内の水と組織内の体液が正常でない状態であることを、弛緩時間によって感知できることにつながる。細胞内の水分子の状態では、多数の非正常状態と病理的過程が影響を与える恐れがある。これは医学診断において、弛緩時間を識別因子として利用する試みを妨げることとなる。しかし、この問題を他の観点から見る必要がある。細胞の代謝を変化させる組織の病理状態と非正常的な過程の大部分が弛緩時間に影響を与えると、弛緩時間を細胞の状態を特徴付ける一種の普遍的な因子として利用できる。
【００１６】
同じ状況が血液に適用される。血液は全ての有機体と組織の普遍的な体液である。有機体は多くの化学成分を血液と交換する。疾病や飲食物の摂取が有機体に対してこの交換過程の増加を引き起こすと、これは血液の弛緩時間挙動に反映される。相対的に静かな状態、例えば、夜や飲食物の摂取の間には、血液代謝は低く、弛緩時間も短い。飲食物の摂取は、交換過程の相当な増加を促し、新陳代謝が高くなる。これは、血液弛緩時間の増加につながる。有機体のある臓器が疾病にかかった場合、代謝過程も丈夫な状態より高くなるが、その理由は疾病にかかった臓器は最適の状態で動作できないためである。この臓器は増加した代謝過程を備える。そして、この場合、血液弛緩時間の増加も検知できるが、飲食物の摂取の場合よりその程度が小さい。これら増加の相違点は飲食物の摂取の場合には弛緩時間が３時間や４時間後には正常な最小弛緩時間の水準に戻るが、疾病の場合はこの水準が常に増加した状態を保つという点である。
【００１７】
血液の代謝速度には物理的負荷、酸素負荷、飲食物摂取、ｐＨ状態、疾病、及びその他要素が影響を与える。弛緩時間の挙動はある程度個別的である。しかし、普遍的な規則性も存在する。血液弛緩時間の回復速度は疾病という物理的負荷に対する有機体の対抗能力を示唆し、栄養過程の効率性も見せる。この要素の影響で、血液代謝速度の１日周期、多様な状況下での有機体状態の安全性を研究することができる。この情報は科学目的に、そしてそれぞれの臓器予測に有効である。
【００１８】
体内の代謝過程の栄養状態は２つに大分される。それは、吸収状態と吸収後状態である。吸収状態は食事の間、そして食事直後の状態である。この状態の間には、飲食物が消化及び吸収されている。１日周期の２４時間に対して、１２時間が吸収状態と見なすと、残り１２時間は吸収後状態である。１日３回の周期において、吸収状態は早い朝、各食事の間、及び各食事後の４時間に起こる。各食事の間または各食事の後で塩、酸、葡萄糖、アミノ酸、酵素、ホルモンなどの多種類の多様な代謝物（ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ）が血液の中に入り込む。これら成分は全て組織細胞で輸送されるべきである。血漿での主輸送作用はアルブミンタンパク質が担当する。このタンパク質のこれら代謝物を結合、輸送、及び移送する能力は、相当に効果的なメカニズムを有している。相異する成分を結合できるタンパク質の能力はｐＨとイオン力（ｉｏｎｉｃ  ｆｏｒｃｅ）のような溶液の因子に非常に依存すると知られている。吸収状態の間、この因子は全て変化する。これは、タンパク質分子が代謝物に結合する能力を増加させる。物理的に、これは、変化がタンパク質分子上の表面電荷分布上に現れることを意味する。タンパク質分子立体形態（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）とタンパク質分子表面の電荷分散は結合された水分子のハイドレーションシェル（ｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｓｈｅｌｌ）の構造と厚さに多くの影響を与える。これは水分子とタンパク質分子間のスピン拡散（ｓｐｉｎ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）、陽性子交換及び磁化移送（ｍａｇｎｅｔｉｚａｔｉｏｎ  ｔｒａｎｓｆｅｒ）依存性につながる。基本的に、タンパク質分子が栄養素に結合する能力の増加は、水分子に対する親和力の減少を意味する。水素の結合力、結合された水層の厚さが減少する。このような事実の全ては、血液内における水分子の縦軸弛緩時間の増加につながる。疾病の場合に同じ過程が見つけられる。疾病にかかった臓器は代謝速度の増加を必要とする。その理由は、病理状態で細胞の動作は最適化されておらず、交換過程とエネルギー消耗がより早くなる必要がある。
【００１９】
最も一般的な理論の観点からこの問題に接近することができる。生きている有機体での全ての過程は水を基盤にする媒体で行われている。水は極性を持つ液体であり、固有の遺伝性質を持っている。全ての生物学的巨大分子はこの媒体で「動作」し、水分子との相互作用はその性質と動作方法を決定する。ｐＨとイオン力のような因子が生物学的組織と体液内での過程に最も重要な影響を与える。水分子がタンパク質に結合する程度、陽性子交換と磁化移送の速度、交差弛緩（ｃｒｏｓｓ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ）の速度もこれらに依存する。従って、血液の水素核組合せ（ａｓｓｅｍｂｌｙ）を開放型非線形系（ｏｐｅｎ  ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  ｓｙｓｔｅｍ）と見なすことができる。開放型非線形系は他の系と質量及びエネルギーを交換する。血液内物理化学的過程の速度は、この混合溶液内のタンパク質周囲の水分子の構造と対称性、そして、この系のエントロピーに直接に影響を与える。代謝過程の速度は１日間変化する。これは、代謝活動の低い時期と高い時期があるということを意味する。飲食物を摂取すれば、血液に対してこれは代謝活性が増加すべきであるということを意味する。有機体を通じた栄養素移動は、物質とエネルギーの追加的な分散として見なすことができる。血液を通じてより多くの物質や化学成分が動くと、輸送及び交換系に対する負荷は増加する。この過程は高精度の調節メカニズムを有している。しかし、一般的な観点から見れば、この追加的な負荷は水分子の混沌状態（ｃｈａｏｔｉｃ  ｓｔａｔｅ）を増加させ、生物学的な輸送分子周囲のウォーターシェル（ｗａｔｅｒ  ｓｈｅｌｌ）のより低い対称性につながる。水分子の結合力または固定（ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）程度、巨大分子周囲のウォーターシェルの構造は代謝速度が増加すると変化する。これは弛緩速度の変化に反映される。
【００２０】
生物学的有機体でＮＭＲ弛緩の主メカニズムは双極子−双極子（ｄｉｐｏｌｅ−ｄｉｐｏｌｅ）弛緩である。核磁気共鳴理論から、この形態の弛緩の弛緩速度は次のように表される。
【００２１】
【数２】
2006313165.tif 000004
【００２２】
【数３】
2006313165.tif 000005
ここで、Ｊ(ω)はスピン回転のスペクトル密度関数である。これは、周波数ωでの電力（ｐｏｗｅｒ）部分の尺度である。液体状態の水分子は１０-11ｓ程度の非常に小さい回転相関時間（rotational correlation time）を持つ。生物学的分子はより大きい相関時間を持ち、特に、大きいタンパク質分子は１０-9ｓまたは１０-7ｓ程度の相関時間を持つ。
【００２３】
仮に、ＮＭＲ弛緩測定器センサに対して数十ＭＨｚ範囲の周波数を利用するなら、生物学的巨大分子はこの周波数で水分子よりさらに大きいスペクトル密度関数を有する。そして、結果的に、これら分子の陽性子は最も早く弛緩する。水分子との相互作用によって、これはタンパク質及びその他生物学的巨大分子を有する溶液内の水分子のより早い弛緩につながる。タンパク質はこの過程で弛緩することを中心にして行動し、水分子をある程度固定（ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）させる。この点で、混合溶液内には、特に、生物学的巨大分子とタンパク質周囲に多少の対称性または規則性が常に存在する。タンパク質と代謝物の輸送と作用過程をより詳しく観察すると、代謝活性の増加はタンパク質が分子移動性と交換過程にもっと多く関連したことを意味する。これは、必然的に少なくとも特殊の分子位置でタンパク質−水の連結の程度を減少させ、タンパク質周囲のウォーターシェルの規則性と対称性を減少させる。水分子固定の程度も減少する。しかし、これら過程全ては水とタンパク質分子間のスピン移送（ｓｐｉｎ  ｔｒａｎｓｆｅｒ）と交差弛緩の減少につながり、横軸及び縦軸弛緩時間は増加する。このような点を考慮すれば、輸送系及び代謝系に負荷が加えられる毎に弛緩時間の増加につながることは明らかである。飲食物の摂取は追加的な負荷と見なすことができる。同じことは有機体内の異常または破壊的過程について適用される。臓器や有機体の深刻な疾病は輸送系や代謝活動に追加的な負荷になる。従って、臨床で多くの疾病が血液の弛緩時間の増加につながることが分かる。残念ながら、逆の場合については、本発明者は分かっていない。骨髄繊維症及び多発性骨髄腫または白血病などの血液疾患も血液の弛緩時間の増加につながる（非特許文献１９）。もちろん、このような考慮は基本的であって詳細なものではないが、病理学の場合において、血液弛緩時間の挙動を少なくとも基本的に説明するのに助かる。疾病が弛緩時間の減少につながるものとして本発明者が知っている唯一の場合は溶血貧血（ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ  ａｎｅｍｉａ）と呼ばれる赤血球疾患で、細胞内の細胞膜に付いたＨｉｅｎｚ抗体が形成され、これは変成及び析出されたヘモグロビン（Ｈｂ）である（非特許文献２０）。オキシヘモグロビンが常磁性メトヘモグロビン（Ｍｅｔ−Ｈｂ）に自動酸化される現象は、赤血球（ＲＢＣ）を形成するＨｉｅｎｚ抗体では加速される。また、常磁性イオンは水のＴ1とＴ2を相当に減少させる。自由ラディカルも常磁性を持ち、微量の自由ラディカルが弛緩時間を相当に減少させる。自由ラディカルは有機体に悪影響を与え、いくつかの特殊な状況でのみ有機体内で濃度の増加につながる。結論によれば、この状況もＮＭＲ弛緩測定器センサで検知できる。弛緩時間に対して反対の傾向を有する疾病が同じ有機体で同時に生じるのは珍しいものである。この事実から、血液の弛緩時間の制御を、医療分野での有効な診断因子とすることができ、有機体の疾病状態を早期に予想する普遍的なセンサとしても有効である。また、このセンサは、有機体に加えられる相異なる種類の負荷に対する代謝系の応答を科学的に研究するのに用いることもできる。
【００２４】
上述したように、代謝過程は水分子のＮＭＲ弛緩メカニズムに直接影響を与え、弛緩時間を増加させる。実際に、この過程を直接観察できる。飲食物の摂取後、血液の縦軸弛緩が全ての場合において増加する。非特許文献に示されているように、同じ効果が有機体の深刻な病態の場合に発生する。有機体の活性を調節する系は長い間進化してきた。有機系及び非有機系での全ての正常な過程は、その過程を特徴付ける最適な因子を有することは周知である。自然で最も普遍的な原理の中で１つが最小動作の原理である。進化過程において、生物学的有機体は最小活動状態で、輸送及び交換過程ができるだけ最低値を有するよう代謝系を発展させた。これは有機体の休息状態である。疾病や飲食物の摂取のような物理的負荷の場合、代謝系は活性化し全ての代謝過程が加速化する。自然的に、これは追加的なエネルギー消費を計算する。このようなアプローチにおいて、血液弛緩時間という因子は相異なる種類の負荷に対する有機体における代謝系の応答程度の研究に利用される。これは、運動選手訓練プログラムで有機体の負荷に対する応答研究に利用される。また、疾病の回復過程における特性の研究に利用される。そして、これは医学診断用の普遍的な機構のような形態で人々に利用される可能性もある。最近、米保険省は葡萄糖代謝を示す標準試験を承認した。この試験は吐き出す息中のＣ１３同位元素検出の有効時間を追跡することで行われる。この試験の有効時間は血液の増加した弛緩時間の復元程度と多少の連関がある。この因子も血液及び組織代謝と直接的な関係があるためである。
【００２５】
以下、血液スピン−格子弛緩時間だけの非侵襲測定の重要性について説明する。相互血液及び周辺組織弛緩時間を測定する場合、相対的変化はさらに小さく、周辺の組織状態（血液状態のみならず）による影響を受け、また、表面常磁気性汚染による影響を受けるためである。それで、周囲の影響を受けない、血液弛緩時間のみを分離することが非常に重要である。
【特許文献１】米国特許第4875486号公報
【特許文献２】米国特許第6404197B1号公報
【特許文献３】米国特許第6879850号公報
【特許文献４】米国特許第6763256号公報
【特許文献５】米国特許第6829496号公報
【特許文献６】米国特許第6801799号公報
【特許文献７】米国特許第6714803号公報
【特許文献８】米国特許第6697685号公報
【特許文献９】米国特許第6584336号公報
【特許文献１０】米国特許第6600940号公報
【特許文献１１】ロシア実用新案第３３２３５号公報
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【非特許文献３１】O.C. Morse et al., Blood Velocity Measurements in Intact Subjects, cience, 170,440 (1970).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
本発明は、前述したような問題点を鑑みてなされたものであって、その目的は、血液量の影響を最小化することで、より精度に核磁気共鳴縦軸弛緩時間が測定できる方法及び装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
前記目的を達成するための本発明に係る血液の核磁気共鳴（ＮＭＲ）縦軸弛緩時間（Ｔ1）を測定する方法は、血液を第１方向に磁化させるために、前記血液が流れる生体部分に第１磁界（Ｍo）を印加するステップと、前記第１方向に磁化された血液のうち少なくとも一部を前記第１方向に垂直である第２方向に磁化させるために、前記第１磁界（Ｍo）が印加された生体部分の少なくとも一部に第２磁界（Ｍz）を印加するステップと、前記第２磁界（Ｍz）の印加の開始及び中止を制御するステップと、前記第２磁界（Ｍz）の印加を中止するように制御する際に、前記第２方向の磁化が前記第１方向に復帰することで誘導される誘導信号を検出するステップと、前記第２磁界（Ｍz）が印加される生体部分に流れる血液量を検出するステップと、前記血液量が血液の縦軸弛緩時間に及ぶ影響が減少するよう、前記誘導信号と前記血液量に基づいて前記血液の縦軸弛緩時間（Ｔ1）を計算するステップとを含むことを特徴とする。
【００２８】
本測定方法は、前記生体部分が動かないよう固定するステップをさらに含むことが好ましい。
本測定方法において、前記核磁気共鳴は水素核磁気共鳴（Ｈ  ＮＭＲ）であることが好ましい。
本測定方法において、前記第２磁界（Ｍz）を印加するステップは、高周波電流を生成するステップ、低周波電流を生成するステップ、生成された前記高周波電流と前記低周波電流を掛けるステップ、前記第２磁界が印加される生体部分と磁気的に結合されたコイルに前記掛けた電流を供給するステップを含み、前記制御するステップは、前記コイルに供給される電流の開始及び中止を制御するステップであり、前記誘導信号を検出するステップは、前記コイルにより誘導される信号から低周波成分の信号をフィルタリングするステップ、前記フィルタリングされた低周波成分の信号を増幅するステップを含み、前記増幅された信号は前記血液の縦軸弛緩時間（Ｔ1）を計算するステップにおいて誘導信号として使用されることが好ましい。
【００２９】
また、前記制御するステップは、前記高周波電流と低周波電流の周波数を制御するステップをさらに含むことが好ましい。
また、前記生体部分は人体の指とすることができる。
また、前記血液量は、前記指先の毛細血管系を流れる血液量とすることができる。
また、前記血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間（Ｔ1）を計算するステップは、
【００３０】
【数４】
2006313165.tif 000006
（ただし、Ａ（ｔ）は検出された誘導信号であり、Ａ'（ｔ）はＡ（ｔ）を微分したものであり、Ｒ（ｔ）は検出された血液量であり、Ｒ'（ｔ）はＲ（ｔ）を微分したものであり、Ｔ1は血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間であり、ｋ、Ｃ1、Ｃ2、ｑは定数である）
を数学的方法で解き、前記血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間（Ｔ1）を計算するステップとすることができる。
【００３１】
また、前記血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間（Ｔ1）を計算するステップは、
【００３２】
【数５】
2006313165.tif 000007
（ただし、Ａ（ｔ）は検出された誘導信号であり、Ａ'（ｔ）はＡ（ｔ）を微分したものであり、Ｒ（ｔ）は検出された血液量であり、Ｒ'（ｔ）はＲ（ｔ）を微分したものであり、Ｔ1は血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間であり、ｋ、ｑ、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、．．．は定数であり、ｇiは偶然誤差（ａｃｃｉｄｅｎｔａｌ  ｅｒｒｏｒ）である）
を数学的方法で解き、前記血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間（Ｔ1）を計算するステップとすることができる。
【００３３】
前記目的を達成するための本発明に係る血液の核磁気共鳴（ＮＭＲ）縦軸弛緩時間（Ｔ1）を測定する装置は、血液を第１方向に磁化させるために、前記血液が流れる生体部分に第１磁界（Ｍo）を印加する第１磁界（Ｍo）印加部と、前記第１方向に磁化された血液のうち少なくとも一部を前記第１方向に垂直である第２方向に磁化させるために、前記第１磁界（Ｍo）が印加された生体部分の少なくとも一部に第２磁界（Ｍz）を印加する第２磁界印加部と、前記第２磁界（Ｍz）の印加の開始及び中止を制御する制御部と、前記第２磁界（Ｍz）の印加を中止するよう制御する際に、前記第２方向の磁化が前記第１方向に復帰することで誘導される誘導信号を検出する誘導信号検出部と、前記第２磁界（Ｍz）が印加される生体部分に流れる血液量を検出する血液量検出部と、前記血液量が血液の縦軸弛緩時間に及ぶ影響が減少するよう、前記誘導信号と前記血液量に基づいて前記血液の縦軸弛緩時間（Ｔ1）を計算する計算部とを含むことを特徴とする。
【００３４】
本装置は、前記指が動かないように固定する固定部をさらに含むことが好ましい。
また、前記固定部は、前記指を案内するガイド部、及び前記指先を固定するための空気ポンプ式指ホルダを含むことが好ましい。
また、前記第２磁界（Ｍz）印加部は、高周波電流生成部、低周波電流生成部、生成された前記高周波電流と前記低周波電流を掛ける乗算部、及び前記第２磁界が印加される生体部分と磁気的に結合されるコイルを含み、前記コイルは、前記乗算部から出力される信号が入力されて前記第２磁界を生成し、前記制御部は、前記コイルへの電流の供給の開始及び中止を制御し、前記誘導信号検出部は、前記コイルにおいて誘導される信号が入力されて低周波成分の信号をフィルタリングする低帯域フィルタ、及び検出された低周波成分の信号を増幅する増幅器を含み、前記増幅器から出力される信号は、前記血液の縦軸弛緩時間（Ｔ1）を計算する計算部に入力されることが好ましい。
【００３５】
本装置において、前記生体部分は人体の指とすることができる。
また、前記血液量は、前記指先の毛細血管系を流れる血液量とすることができる。
また、前記計算部は、
【００３６】
【数６】
2006313165.tif 000008
（ただし、Ａ（ｔ）は検出された誘導信号であり、Ａ'（ｔ）はＡ（ｔ）を微分したものであり、Ｒ（ｔ）は検出された血液量であり、Ｒ'（ｔ）はＲ（ｔ）を微分したものであり、Ｔ1は血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間であり、ｋ、Ｃ1、Ｃ2、ｑは定数である）
を数学的方法で解き、前記血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間（Ｔ1）を求めるように構成できる。
【００３７】
また、前記計算部は、
【００３８】
【数７】
2006313165.tif 000009
（ただし、Ａ（ｔ）は検出された誘導信号であり、Ａ'（ｔ）はＡ（ｔ）を微分したものであり、Ｒ（ｔ）は検出された血液量であり、Ｒ'（ｔ）はＲ（ｔ）を微分したものであり、Ｔ1は血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間であり、ｋ、ｑ、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、．．．は定数であり、ｇiは偶然誤差である）
を数学的方法で解き、前記血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間（Ｔ1）を求めるように構成できる。
【発明の効果】
【００３９】
本発明は、例えば、家庭用診断機構、回復過程の制御及び代謝過程研究用、栄養摂取過程研究用、及びスポーツ分野での研究用として使用できる。
本発明による方法及び装置は血液量の影響を最小化することで、より正確な核磁気共鳴縦軸弛緩時間が測定できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
以下、添付した図面に基づいて本発明の好適な実施形態を詳細に説明する。
本発明では、新たな診断医学因子の一例として「ＮＭＲ分子動的温度（NMR molecular dynamic temperature）」を提案する。この因子は人の血液の縦軸弛緩時間（非侵襲的に測定）を相対的に長い時間（数日、１週）に対して算術平均を求めたものである。この因子が時間につれ早く変化し、増加する傾向がある場合には、有機体内にある病理学的過程があり、病院を訪問する必要があるという確実な信号になる。コンパクトなＮＭＲ弛緩測定器はタンパク質濃度、巨大分子の立体形態と機能、有機体内の正常な分子過程の通常通路を変化させ、分子水準から始まる数多くの危険な疾患を初期段階で予測できる。このためには、患者がＮＭＲ検出器を定期的に利用すべきである。ＮＭＲ検出器における最も重要な要素は温度である。このことから、この因子を呼ぶ自然な方法は「ＮＭＲ分子動的温度」である。有機体内の代謝過程における速度の特性になる他の因子としては飲食物の摂取あるいは集中的な物理的負荷後の縦軸弛緩時間減少の有効時間がある。この有効時間を導入するのに多様な方法がある。例えば、飲食物の摂取あるいは物理的負荷前の値に弛緩時間が戻るのにかかる時間がある。もちろん、生きている有機体内の代謝過程の多様な因子を表現するために血液弛緩時間値、その増加あるいは減少速度を利用するのに他の方法があるのは言うまでもない。
【００４１】
図１は、本発明の一実施形態による血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間を測定する装置の概略図である。
同図に示すように、本装置は金属ボディ（ｙｏｋｅ）１、常磁石（ｃｏｎｓｔａｎｔ  ｍａｇｎｅｔ）２、コイル３、空気ポンプ式指ホルダ（air pumped finger holder）４、抵抗性熱安定要素５、指ガイド部６、制御部７、磁界印加部及び誘導信号検出部８、血液量検出部９、ＵＳＢポート１０、及び電源１２を含む。
【００４２】
金属ボディ１は、常磁石２から発生する磁界や、コイルから発生する磁界を遮蔽できる。一方、金属ボディ１は指１３の挿入可能な開口部を有する。
例えば、金属ボディ１は、透磁率（Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）の数十万になるスチール（ｓｔｅｅｌ）で作られる。金属ボディ１は、本装置の外部に磁界がもれることを防止し、実際に本装置を使用する際に重要である。金属ボディ１の表面は伝導性であり接地される。信号対騒音比を高めるためには金属ボディ１の接地がうまくなされなければならない。金属ボディ１の接地のため、一実施形態において、金属ボディ１の表面に良好な伝導性を有する堅固な腐食抵抗性金属薄膜をコーティングする。好ましくは、この金属薄膜はステンレススチール薄膜でコーティングした銅フィルムである。
【００４３】
常磁石２は、指１３に均一な磁界を印加する。常磁石２は稀土類永久磁石が良い。より好ましくは、ＣｏＳｍあるいはＮｄＦｅＢｒで常磁石２を作る。常磁石２は、低炭素鋼で作られた磁束（ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｆｌｕｘ）に対する磁気抵抗（ｒｅｌｕｃｔａｎｃｅ）を有する金属ボディ１内に位置する。
本実施形態において、常磁石２は指１３の長手方向と垂直になる方向に均一な磁界を印加する。図１に示すように、常磁石２はＮ極とＳ極の２の磁極を持っており、磁界の均一性のためにＮ極とＳ極の両先端は曲面である。一実施形態において、常磁石２が印加する磁界はほぼ０．２Ｔ〜０．３Ｔであり、誤差範囲は約±１ガウス（Ｇ）程度である。コイル３は、時変電流が流れると磁界を誘導するインダクタの一種である。コイルは測定の対象になる指１３と磁気的にカップルになっている。好ましくは、指周囲を取り巻くようにコイル３が形成され、ユーザの指先がぴったり合って挿入されるように形成される。コイル３は良好なＱ値（ｑｕａｌｉｔｙ  ｆａｃｔｏｒ）を持つべきであるが、その理由はＱ値は本装置の精度に大きく影響を与えるためである。コイルのＱ値は次の数式で表すことができる。
【００４４】
Ｑ値＝（ω×Ｌ）÷Ｒ
ここで、ωは角周波数、Ｌはインダクタンス、Ｒは抵抗である。
前述の式によれば、コイル３は抵抗成分が小さく、インダクタンス成分が大きい材料で構成されることが好ましい。一方、コイルが金属遮蔽の中に位置するとＱ値が増加する。
実施形態において、コイル３に流れる電流は２種類に分けられる。
【００４５】
ひとつは、後述する磁界印加部及び誘導信号検出部８から提供される電流がコイル３に流れることである。この電流の周波数はＮＭＲ共鳴条件に従う。
もうひとつは、磁界印加部及び誘導信号検出部８からコイル３に電流を印加し中止した場合、ファラデーの法則によって誘導された電流（起電力）がコイル３に流れることである。
【００４６】
１番目の電流、すなわち磁界印加部及び誘導信号検出部８から出力される電流は、指中の血液の磁化方向を変更させるために、指と磁気的にカップルになっているコイル３に供給される。常磁石３が形成した血液の磁化方向と異なる方向（垂直方向）に血液が磁化されるよう、電流をコイル３に流すことが好ましい。
２番目の電流、すなわち誘導電流は、時間が経つにつれその大きさが減少する。この誘導電流を磁界印加部及び誘導信号検出部８が検出する。
【００４７】
本発明において、ＮＭＲ縦軸弛緩時間（Ｔ1）は、誘導電流がコイル３に流れ始めて（この時点は１番目の電流のコイル３への印加が中止される時点）、その誘導電流の大きさが０の近辺に到達するまでの時間として定義される。または、血液内で、１番目の電流によって磁化された磁化方向が、常磁石２によって磁化される方向に回転するまでの時間として定義される。
【００４８】
指ガイド部６は、指を本装置の内部に案内する。例えば、指ガイド部６はプラスティックやレジンなどの材質で形成され、指の形状に合うよう円筒形に形成される。指ガイド部６は、空気ポンプ式指ホルダ４と共に指を固定する機能をする。空気ポンプ式指ホルダ４は空気が注入されて指を固定する。本装置は予測できない揺れと動く生体を対象とするので、動きの制限と防止のための処置が必要である。従って、指を固定することは本発明において重要な役割を果たす。指が固定されないことによって発生する血液量の変化は、本装置の精度を低下させる要因となる。
【００４９】
磁界印加部及び誘導信号検出部８はコイル３に流れる電流を生成／供給し、コイル３から誘導される電流を検出する。磁界印加部及び誘導信号検出部８は便宜上図１で１つのブロックとして表示されるが、それぞれの固有の機能を行う。すなわち、磁界印加部はコイル３に印加される電流を生成してコイル３に印加する機能を有し、誘導信号検出部は装置とコイル３から誘導される電流を検出して後述する制御部７に送信する機能を有する。
【００５０】
磁界印加部及び誘導信号検出部８の磁界印加部は一実施形態において、高周波電流を生成してコイル３に供給する。高周波電流の周波数はＮＭＲ共鳴条件に合う周波数である。好ましくは、磁界印加部及び誘導信号検出部８の磁界印加部は１０〜２０ＭＨｚの高周波電流を生成しコイル３に供給する。さらに好ましくは、磁界印加部及び誘導信号検出部８の磁界印加部は、１０〜２０ＭＨｚの高周波電流を生成し、低周波電流、例えば、５ｋＨｚの低周波電流をそれぞれ生成した後、これら高周波電流と低周波電流を掛けた信号を、コイル３に供給する。このように、高周波電流に低周波電流を掛けてコイル３に供給すると、信号対雑音比が増加するという有利な効果が得られる。
【００５１】
好ましくは、磁界印加部及び誘導信号検出部８の磁界印加部が生成する高周波電流の振幅は、飽和因子（ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ）Ｚが１に比して十分小さくなる必要がある（Ｚ≪１）。
磁界印加部及び誘導信号検出部８の誘導信号検出部は、ファラデーの法則によってコイル３に誘導された信号（例えば、電流）を検出することができる。この誘導信号は血液の流れの速度と縦軸弛緩速度に比例するＮＭＲ吸収信号である。この誘導信号は、磁界印加部及び誘導信号検出部８の磁界印加部がコイル３に電流を所定時間の間供給し中断することにより、コイル３に誘導される信号である。コイル３に誘導される信号は時間が経つにつれその大きさが減少する。磁界印加部及び誘導信号検出部８の誘導信号検出部は、コイル３に誘導される信号の入力を受けて、これを増幅して制御部７に送信する。磁界印加部及び誘導信号検出部８の磁界印加部がコイル３に高周波電流と低周波電流を掛けて印加した場合、コイル３に誘導される信号の周波数も高周波成分と低周波成分を有する。このような場合、磁界印加部及び誘導信号検出部８の誘導信号検出部は、低周波成分のみを低域帯域フィルタを使ってフィルタリングした後、増幅して制御部７に送信する。
【００５２】
磁界印加部及び誘導信号検出部８の誘導信号検出部は、ＮＭＲ吸収センサと呼ばれる公知の装置により具現される。ＮＭＲ吸収センサは電磁石コイル内の電磁気エネルギーの吸収に比例する信号を提供する。ＮＭＲ吸収センサの振幅は電磁石コイル内に流れ込む分極された血液の体積及び血液内陽性子の弛緩時間に左右される。非特許文献２８〜３２には、ＮＭＲ吸収センサについて技術的な内容が記載されている。この技術文献は本願明細書の一部として結合される。
【００５３】
血液量検出部９は指の血液量を検出することができる。本実施形態では、指の毛細血管に流入する血液量を検出する。血液量検出部９は血量計（ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈ）と呼ばれる公知の装置として具現される。一般的に、図１に示すように、血量計はＬＤのような発光要素９ａと光を受光できる光感応要素９ｂとを含む。血量計は指の血液体積拍動の振幅に比例する信号を提供する。または、血液量検出部９は電磁石コイル内に光導波路を利用するか、あるいは超音波や電子インピーダンスの原理を利用することで具現できる。
【００５４】
血量計に対する技術的内容は、特許文献３（US6,879,850）、特許文献４（US6,763,256）、特許文献５（US6,829,496）、特許文献６（US6,801,799）、特許文献７（US6,714,803）、特許文献８（US6,697,685）、特許文献９（US6,584,336）、特許文献10（US6,600,940）を参照すれば良い。この特許文献に記載された内容は本願明細書の一部として結合される。
【００５５】
制御部７は、コイル３に供給される電流の開始及び中断を調節できる。また、本実施形態において、制御部７は、血液量検出部９から検出された血液量を表す信号と誘導信号検出部から検出された信号に基づいて血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間を計算する。一実施形態において、制御部７は、後述する数式（Ｄ）や数式（Ｅ）を回帰分析や部分的最小自乗法のような数学的方法で解いて核磁気共鳴縦軸弛緩時間を計算する。一方、制御部７は本発明に係る血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間測定装置の全ての構成要素の機能を調節し、ユーザパソコンとのインターフェース及び零点調節を行う。制御部７は、一実施形態において、中央処理装置（ＣＰＵ）、プログラムメモリ、及びデータメモリで構成される。プログラムメモリには血液量検出部９から検出された血液量と誘導信号検出部から検出された信号に基づいて、血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間を計算するプログラムが格納される。
【００５６】
ＵＳＢ入出力ポート１０は、外部コンピュータとの通信インターフェースとして用いられる。
制御部７は、ＵＳＢ入出力ポート１０を介して外部のコンピュータと通信を行う。
電源１２は、本発明に係る血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間測定装置に必要な電力を供給する。
【００５７】
図２は、毛細血管での血液脈拍波を示すグラフである。
図３は、数十個の血液脈拍波を平均した後の血液脈拍波を示すグラフである。
図４は、血液拍動の間の毛細血管体積の変化を示すグラフである。図２に示したグラフは血量計を使う場合、血量計から出力される信号を表す。この出力信号の振幅は毛細血管内の血液体積の相対的増加に比例する。これは、図４に示されている。毛細血管壁は弾性があるので、脈拍のエネルギーは脈拍波の前の１／２の間、毛細血管壁のポテンシャルとして一部保存され、脈拍の後の１／２の間徐々に放出される。このような特性のため、血液速度は動脈では非常に不規則的であるが、静脈では殆ど一定である。多くの周期の脈拍に対して血量計信号を追跡すると、時には信号が小さい不規則性を有することが分かる。これは、自然的な現象であって、多様な理由により発生する。例えば、相異なる周期を有する互いに異なる生理学的過程（呼吸等）、運動虚像（ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ａｒｔｉｆａｃｔ）、制御不可能な筋肉痙攣などである。しかし、多くの周期の脈拍の間血量計信号を収集し、１つの脈拍波に対する平均を計算すると、図３に示すグラフのようにやわらかい結果信号が得られる。この信号は一定時間の間心臓活動、また指の毛細血管系の平均血液体積放出量に対する情報を与える。普通、平均を計算する過程に必要な時間は１分内外である。
【００５８】
図５は、同じ血液脈拍波条件で相異なる縦軸弛緩時間を有する血液に対するＮＭＲ吸収信号の増加を示すグラフである。
図６は、指先の毛細血管に対する高周波電磁石コイルの相対的位置を示す図である。
図７は、指の断面位置によって変化する血流速度拍動を示すグラフである。
図５は、ＮＭＲ高周波コイル３から受信される信号における、多くの脈拍に対する平均結果である。ＮＭＲコイルのＮＭＲ吸収信号は２因子に依存する。それは、血液拍動によってコイルに入り込む新鮮な分極された血液の体積、そして、血液内の陽性子の縦軸弛緩時間である。これは、図５に示されている。毛細血管を流れる同じ血液体積を有する同じ脈拍に対して観察した結果、血液が相異なる縦軸陽性子弛緩時間を有する場合は、互いに異なる吸収信号が観察されることが分かる。大きい弛緩時間の場合、実際に吸収信号はさらに大きい。これにより、指組織の弛緩時間から血液だけの縦軸弛緩時間を得るためのセンサ動作と信号処理がどのように設計されるべきかが明らかになった。それは、ＮＭＲコイル吸収センサと血量計からの２信号に基づいて処理モデルを設計することである。このモデルは、新たに流入する分極された血液の体積の吸収信号への寄与度と、血液陽性子の縦軸弛緩時間の増加への寄与度を区分できなければならない。信号処理に対する第１近似モデルを作ることでこれを証明できる。まず、単純化と仮定をしなければならない。図６には、指先の動脈、静脈、毛細血管の構造と位置を高周波コイルに相対的に示した。同図では血管系の構造は曲がらなくてまっすぐであると表現した。このような表現は理解の便宜のためであり、物理的な現象の本質を変更するものではない。血圧拍動のため毛細血管の体積は時間につれ変化する。この血管系の入口からの新鮮な血液の供給も時間の関数である。しかし、出口では毛細血管系の制動性（ｄａｍｐｉｎｇ）性質のため血流は時間につれ一定である。それで、第１近似は指先の血液体積の時間による変化は新鮮な動脈血の拍動によってのみ起こると仮定するものである。この近似はかなり正確である。次に、ＨＦコイル３の入口前での血液の磁化が脈拍によって時間につれ変化するのかについて説明する。毛細血管で血液の流速は０．１から１ｍｍ／ｓまで変化する。毛細血管系に連結された大きい動脈での流速は数ｍｍ／ｓに達する。血液供給系は指動脈で表現されるので、指先毛細血管系の近辺の小さい血管での平均血流速度は最大５ｍｍ／ｓであると仮定することができる。指先前で血液は常磁石の強い磁界内を３ｃｍ程流れる。一度の脈拍周期の間の平均流速を計算すると、流速はさらに小さくなる。この考慮から、血液は高周波ＮＭＲコイル３内の空間に入り込む前に、強磁界で少なくとも３秒以上停まるという結論が出る。普通、血液の縦軸陽性子の弛緩時間は０．５〜０．９秒である。かなり良い近似を行うと、一定の磁界に対して磁化が平衡を保つ状態において、これは血液が完全に分極された状態で高周波コイル３に入り込むと見なすことができる。流出血液の磁化と流速において、毛細血管系は脈拍に対して極めて良い制動システムである。外に流れ出る血液の速度は殆ど一定である。系の出口近辺には相異なる直径を有する毛細血管と血管があるということから追加的な平準化が行われる。これらは相異なる流速を有する。流速は毛細血管で非常に遅いので、血液は毛細血管を通じて出口まで達するのに数秒がかかる。それで、数個の脈拍波が毛細血管系を同時に通る。そして、出口でこの全ての脈拍波は相異なる位相を有する。このような全ての平準化過程は、図７に示すように、事実上時間につれ一定の有効平均血液流出速度につながる。同じ考慮を流出血液の磁化に適用できる。毛細血管系における血液の遅い流れ速度、相異なる毛細血管での互いに異なる速度、そして、数回の脈拍周期の間の平準化のため、流出血液の磁化も時間につれ一定である。
【００５９】
そこで、ＨＦ  ＮＭＲコイル３内の指先毛細血管系の分極された血液の磁化変化は主に３つの理由により起こる。新鮮な分極された血液の流入、共鳴電磁気エネルギーの吸収、そして、血液陽性子が自然的な理由で弛緩時間Ｔ1の速度で平衡磁化値に弛緩する現象がそれである。
このモデルを採用して、Denis P.とBene G.の接近方式(Denis P., Bene G., Exterman R. Arch. Sci., 5, 32 (1952)) と類似した接近方式を利用できる。仮に、ＨＦコイル３内にある指先毛細血管系に流入する血液の流速を関数Ｑ（ｔ）とすれば、ｄｔ時間の間毛細血管に流入する血液の量はＱ（ｔ）ｄｔとなる。よって、流出する血液の量は−ｑｄｔである。ここで、ｑは流出血液の流速を表し、定数である。従って、新鮮な分極された血液の流入と弛緩された血液の流出によるセンサ内血液の平均体積磁化Ｍの変化は次の数式５で表すことができる。
【００６０】
【数８】
2006313165.tif 000010
または、
【００６１】
【数９】
2006313165.tif 000011
ここで、Ｖ（ｔ）は、指先毛細血管系の体積である。共鳴吸収による磁化の変化は流出血液の磁化Ｍout値を通じてこの数式にすでに考慮されたことが分かる。
自然な弛緩による誘導信号検出部内の血液の平均体積磁化の変化は次の数式で表すことができる。
【００６２】
【数１０】
2006313165.tif 000012
すでに、説明した考慮事項によって、Ｍin＝Ｍoと見られ、数式（Ａ）と数式（Ｂ）を合わせると次のようである。
【００６３】
【数１１】
2006313165.tif 000013
ＨＦコイル３内の指先毛細血管系の体積変化に対しては次式のようになる。
【００６４】
【数１２】
2006313165.tif 000014
または、
【００６５】
【数１３】
2006313165.tif 000015
ＮＭＲコイル吸収信号は誘導信号検出部内平均磁化値Ｍに比例することを考慮すべきである。センサ内のＨＦエネルギー吸収の振幅はＭに比例する。すなわち、Ａ∞Ｍである。ＭoとＭoutは定数であるので、数式Ｃを考慮すると、次の数式が得られる。
【００６６】
【数１４】
2006313165.tif 000016
ここで、Ｃ1、Ｃ2、ｑは定数であり、ｄＡ（ｔ）／ｄｔとＡ（ｔ）は公知の関数である。このことから、この数式における未知定数及び因子ｑとＴ1は関数Ｖ（ｔ）を知っていたという条件下で決定できる。この問題は血量計センサ信号を利用して解決できる。実際に、毛細血管系から反射された光の強さをこの血量計センサで測定する。血量計センサの出力信号は指毛細血管の体積変化に比例する。従って、毛細血管系の体積に対して次のように表すことができる。
【００６７】
【数１５】
2006313165.tif 000017
ここで、ｋは比例定数であり、Ｒ（ｔ）は血量計出力信号である。最後に系について説明する。
【００６８】
【数１６】
2006313165.tif 000018
回帰分析（ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ）と部分的最小自乗法（ｐａｒｔｉａｌ  ｌｅａｓｔ  ｓｑｕａｒｅ  ｍｅｔｈｏｄ）を利用して、この系の定数ｋ、Ｃ1及びＣ2、因子ｑとＴ1を計算することができる。簡単な接近方法と第１近似モデルを利用しセンサ（血量計センサとＮＭＲ吸収センサ）からの２つの信号に基づいて、血液だけの弛緩時間を誘導することができる。その信号は吸収ＮＭＲセンサ信号と血量計センサ信号である。上述したモデルは正確性のために調整を行う必要がある。例えば、指先毛細血管系に対するより複雑なモデルを構築することができ、出力血液流速と磁化に対する定数値からの小さい違いを考慮することもできる。結局、次の数式のようなｄＡ（ｔ）／ｄｔ関数に対する新たな観点を有する。
【００６９】
【数１７】
2006313165.tif 000019
ここで、ｇiは偶然誤差（ａｃｃｉｄｅｎｔｉａｌ  ｅｒｒｏｒ）である。しかし、この関数依存性とＮＭＲコイル３と血量計（すなわち、血液量検出部）からの出力信号に基づいて、核磁気共鳴縦軸弛緩時間Ｔ1を高精度に誘導することができる。この過程において、回帰分析その他数学的方法が利用される。それで、一般的な接近方法はそのまま維持できる。
【００７０】
図８は、本発明の一実施形態による血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間を測定する方法を示すフローチャートである。
指１３が指ガイド部６に沿ってコイル３内部に進入され、空気ポンプ式指ホルダ４により固定される。
指には常磁石２により第１磁界Ｍoが印加される（Ｓ１０１）。
【００７１】
好ましくは、指内の血液の磁化方向がある程度均一になるまで、第１磁界を印加する。図１に示すように、常磁石２により磁化された血液の磁化方向はｙ方向である。
このように、第１磁界が指に印加された状態で、コイル３に高周波電流を印加する（Ｓ１０３）。高周波電流により磁界が生成され、この磁界は上述した第１磁界と垂直になる方向を有する。従って、常磁石２によりｙ方向に磁化された血液のうち少なくとも一部の血液の磁化方向はｚ方向に変わる。
【００７２】
次に、制御部７は磁界印加部及び誘導信号検出部８の磁界印加部を制御してコイル３に印加される電流を中断させる（Ｓ１０５）。コイル３に印加される電流が中断されると共に、コイル３にはファラデーの法則によって誘導される起電力による電流が流れる。
磁界印加部及び誘導信号検出部８の誘導信号検出部は誘導電流を検出する（Ｓ１０７）。この誘導電流信号は低域帯域フィルタと増幅器のような信号処理素子によって信号処理され制御部７に供給される。
【００７３】
血液量検出部１１は、指の毛細血管に流れる血液量を検出する（Ｓ１０９）。検出された信号は、同様に、適切に信号処理された後制御部７に供給される。
制御部７は、磁界印加部及び誘導信号検出部８の誘導信号検出部からの信号と血液量検出部１１からの信号に基づいてＮＭＲ縦軸弛緩時間を計算する。例えば、制御部７は、数式（Ｄ）または数式（Ｅ）を解いてＮＭＲ縦軸弛緩時間を計算する。
【００７４】
上述した実施形態において、一定の磁界を供給するための磁石として永久磁石を使用したが、一定の磁界を供給できればいずれの形態の磁石であっても良い。例えば、一定の磁界を供給できる電磁石が挙げられる。
また、上述した実施形態において、血液量検出部と誘導信号検出部は電流を検出したが、電圧を検出しても良い。血液量を表す任意の信号を検出できる装置は本実施形態における血液量検出部として使用でき、ＮＭＲ吸収信号を検出できる任意の装置は本実施形態における誘導信号検出部として使用できる。
【００７５】
本発明は上述した特定の実施形態に限定されるものではない。実際、当業者であれば、上記の説明に基づき、特許請求の範囲に記載されている本発明の技術的範囲を逸脱することなく、本発明の実施形態に対し、種々の変更及び修正を施すことが可能であろう。従って、そのような変更及び修正は当然に、本発明の技術的範囲に含まれるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】本発明の一実施形態による血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間を測定する装置の概略図である。
【図２】毛細血管での血液脈拍波を示すグラフである。
【図３】数十個の血液脈拍波を平均した後の血液脈拍波を示すグラフである。
【図４】血液拍動の間の毛細血管体積の変化を示すグラフである。
【図５】同じ血液脈拍波条件で相異なる縦軸弛緩時間を有する血液に対するＮＭＲ吸収信号の増加を示すグラフである。
【図６】指先の毛細血管に対する高周波電磁石コイルの相対的位置を示す図である。
【図７】指の断面位置によって変化する血流速度拍動を示すグラフである。
【図８】本発明の一実施形態による血液の核磁気共鳴縦軸弛緩時間を測定する方法を示すフローチャートである。
【符号の説明】
【００７７】
１    ボディ
２    常磁石
３    コイル
４    空気ポンプ式指ホルダ
５    抵抗性熱安定要素
６    指ガイド部
７    制御部
８    磁界印加部及び誘導信号検出部
９    血液量検出部
１０  ＵＳＢ入出力ポート
１２  電源
１３  指
【図１】
2006313165.tif 000024
【図２】
2006313165.tif 000025
【図３】
2006313165.tif 000026
【図４】
2006313165.tif 000027
【図５】
2006313165.tif 000028
【図６】
2006313165.tif 000029
【図７】
2006313165.tif 000030
【図８】
2006313165.tif 000031