(57)【要約】【課題】胃腸運動を刺激するための組成物及び方法を提供すること。【解決手段】患者における胃腸輸送を刺激する薬物を製造するための成長ホルモン分泌促進物質の使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
成長ホルモン分泌促進物質を含む、患者における胃腸輸送を刺激するための医薬組成物。
【請求項２】
成長ホルモン分泌促進物質が経口活性な成長ホルモン分泌促進物質である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
成長ホルモン分泌促進物質が経口投与に用いられる、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
成長ホルモン分泌促進物質が非ペプチジル成長ホルモン分泌促進物質である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
患者がヒトである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
患者における胃腸輸送を刺激するための医薬組成物であって、
式Ｉ：
【化１】
2006265270.tif 000022
で示される化合物、又はその立体異性体混合物、そのジアステレオマー的に富化した若しくはジアステレオマー的に純粋な異性体、エナンチオマー的に富化した若しくはエナンチオマー的に純粋な異性体、又はこのような化合物のプロドラッグ、その混合物若しくは異性体、又は化合物、混合物、異性体若しくはプロドラッグの製薬的に受容される塩、又はその互変異性体を含む前記薬物であって、上記式において、
ＨＥＴは、
【化２】
2006265270.tif 000023
から成る群から選択される複素環部分であり；
ｄは０、１又は２であり；
ｅは１又は２であり；
ｆは０又は１であり；
ｎとｗは０、１又は２である、但し、ｎとｗが両方とも同時に０であることはありえない；
Ｙ２は酸素又は硫黄であり；
Ａは二価ラジカルであり、以下に示すラジカルの左手側はＣ”に結合し、以下に示すラジカルの右手側はＣ’に結合する、該ラジカルは、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ１２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ１２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ１２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ１２−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−及び−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−から成る群から選択される；
Ｑは共有結合又はＣＨ２であり；
ＷはＣＨ又はＮであり；
ＸはＣＲ９Ｒ１０、Ｃ＝ＣＨ２又はＣ＝Ｏであり；
ＹはＣＲ９Ｒ１０、Ｏ又はＮＲ２であり；
ＺはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＳ（Ｏ）２であり；
Ｇ１は水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、フェニル、カルボキシル、−ＣＯＮＨ２、１個以上のフェニル、１個以上のハロゲン若しくは１個以上のヒドロキシ基によって独立的に置換されてもよい−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１個以上のフェニル、１個以上のハロゲン若しくは１個以上のヒドロキシ基によって独立的に置換されてもよい−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、フェノキシ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、１個以上のフェニル、１個以上のハロゲン若しくは１個以上のヒドロキシ基によって独立的に置換されてもよい−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、１個以上のフェニル、１個以上のハロゲン若しくは１個以上のヒドロキシ基によって独立的に置換されてもよい−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、１個以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、１個以上のハロゲン若しくは１個以上のヒドロキシ基によって独立的に置換されてもよい−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル又はジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルであり；
Ｇ２とＧ３はそれぞれ独立的に、水素、ハロ、ヒドロキシ、１〜３個のハロ基によって独立的に置換されてもよい−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び１〜３個のハロ基によって独立的に置換されてもよい−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから成る群から選択される；
Ｒ１は水素、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＯＸ６、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＯＸ６、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）ＯＸ６、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｍＸ６、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、又は−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｔ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、この場合、Ｒ１の定義におけるアルキル及びシクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル又は１、２若しくは３個のフルオロ基によって任意に置換され、Ｙ１はＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ６−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）−又は−ＯＣ（Ｏ）−であり、ｑは０、１、２、３又は４であり、ｔは０、１、２又は３であり、Ｒ１の定義における前記（ＣＨ２）ｑ基と（ＣＨ２）ｔ基はヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、１、２若しくは３個のフルオロ基、又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基によって任意に独立的に置換される；
Ｒ１Ａは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、チアゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及びチエニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから成る群から選択される、但し、ヘテロ原子がＣ”に隣接する場合には、Ｒ１ＡはＦでも、Ｃｌでも、Ｂｒでも、Ｉでもない；
Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ａ１又はＡ１であり、この場合、Ｒ２の定義におけるアルキル基及びシクロアルキル基は、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ１、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ６）、ＣＦ３、ＣＮ又は１、２若しくは３個の独立的に選択されたハロ基によって任意に置換される；
Ｒ３は、Ａ１、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ａ１、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｘ１−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｘ１−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル−Ａ１、及び−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｘ１−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから成る群から選択される、この場合、Ｒ３の定義におけるアルキル基は−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ３、１、２、３、４若しくは５個の独立的に選択されたハロ基、又は１、２若しくは３個の独立的に選択された−ＯＸ３基によって任意に置換される、Ｘ１はＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｘ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ２）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＸ２＝ＣＸ２−、−Ｎ（Ｘ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ２）−又は−Ｃ≡Ｃ−である；
Ｒ４は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであるか、又はＲ４はＲ３と共に、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、酸素、硫黄及び窒素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する、部分的飽和若しくは完全飽和四員〜八員環、又は窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有する部分的飽和、完全不飽和若しくは完全飽和五員若しくは六員環に縮合した、部分的飽和若しくは完全飽和五員若しくは六員環から成る二環系を形成する；
Ｘ４は水素若しくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、又はＸ４はＲ４と、Ｘ４が結合する窒素原子と、Ｒ４が結合する炭素原子と一緒になって五員〜七員環を形成する；
Ｒ６は結合であるか又は
【化３】
2006265270.tif 000024
であり、この場合、ａとｂはそれぞれ独立的に０、１、２若しくは３であり；Ｘ５とＸ５ａはそれぞれ独立的に、水素、ＣＦ３、Ａ１及び置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択される；Ｘ５とＸ５ａの定義における置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはＡ１、ＯＸ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ２、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｎ（Ｘ２）（Ｘ２）及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ２）（Ｘ２）から成る群から選択された置換基によって任意に置換される；又はＸ５若しくはＸ５ａを含有する炭素はＲ７及びＲ８を含有する窒素原子と共に、それぞれ１〜５個の炭素原子を含有する、１若しくは２個のアルキレン架橋を形成する、但し、１個のアルキレン架橋が形成される場合には、Ｘ５若しくはＸ５ａの一方のみが炭素原子上に存在し、Ｒ７若しくはＲ８の一方のみが窒素原子上に存在し、さらに２個のアルキレン架橋が形成される場合には、Ｘ５とＸ５ａとが炭素原子上に存在することはありえず、Ｒ７とＲ８とが窒素原子上に存在することはありえない；
又は、Ｘ５はＸ５ａと共に、それらが結合する炭素原子と一緒になって、部分的飽和若しくは完全飽和三員〜七員環、若しくは酸素、硫黄及び窒素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する部分的飽和若しくは完全飽和四員〜八員環を形成する；又はＸ５はＸ５ａと共に、それらが結合する炭素原子と一緒になって、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有する部分的飽和、完全飽和若しくは完全不飽和五員若しくは六員環に縮合した、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された１若しくは２個のヘテロ原子を任意に有する、部分的飽和若しくは完全飽和五員若しくは六員環から成る二環系を形成する；Ｚ１は結合、Ｏ若しくはＮ−Ｘ２である、但し、ａとｂが両方とも０である場合に、Ｚ１はＮ−Ｘ２でもＯでもない；
又は、Ｒ６は−（ＣＲａＲｂ）ａ−Ｅ−（ＣＲａＲｂ）ｂ−であり、この場合、−（ＣＲａＲｂ）ａ−基は式I化合物のアミド基のカルボニル炭素に結合し、−（ＣＲａＲｂ）ｂ基は式I化合物の末端窒素原子に結合する；
Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は、
【化４】
2006265270.tif 000025
から選択された芳香族部分であり；Ｅの定義における前記芳香族部分は３個までのハロ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシによって任意に置換される；ＲａとＲｂは、各出現に関して、独立的に水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、フェニル又は一置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、この場合、置換基はイミダゾリル、ナフチル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、−ＯＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）である、又はＲａ若しくはＲｂは独立的にＲ７若しくはＥ（この場合、ＥはＯ、Ｓ及び−ＣＨ＝ＣＨ−以外である）の一方若しくは両方に結合して、末端窒素とＲａ若しくはＲｂのアルキル部分とＲ７若しくはＥ基との間に１〜８個の炭素原子を含有するアルキレン架橋を形成することができる；又はＲａとＲｂは相互に結合して、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを形成することができる；Ｒｃは、各出現に関して、独立的に水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ａとｂは独立的に０、１、２又は３である、但し、Ｅが−Ｏ−又は−Ｓ−である場合に、ｂは０及び１以外であり、さらに、Ｅが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合に、ｂは０以外である；
Ｒ７とＲ８はそれぞれ独立的に水素又は置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７とＲ８の定義における置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意に独立的にＡ１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜５個のハロ基、１〜３個のヒドロキシ基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基若しくは１〜３個の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基によって置換される；又は
Ｒ７とＲ８は一緒になって−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ−（ＣＨ２）ｒ−を形成することができ、この場合、ＬはＣ（Ｘ２）（Ｘ２）、Ｓ（Ｏ）ｍ若しくはＮ（Ｘ２）である；
Ｒ９とＲ１０はそれぞれ独立的に、水素、フルオロ、ヒドロキシ及び、１〜５個のハロ基によって独立的に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ５）アルキルから成る群から選択される；
Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ及び（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシから成る群からそれぞれ独立的に選択される１〜３個の置換基によって置換されてもよい、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル及びフェニルから成る群から選択される；
Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ５）アルカノイル及び（Ｃ１−Ｃ５）アルキルから成る群から選択され、この場合、アルキル部分は独立的に１〜５個のハロ基によって任意に置換される；
Ａ１は各出現に関して、独立的に、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、フェニル、酸素、硫黄及び窒素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有する、部分的飽和、完全飽和又は完全不飽和四員〜八員環並びに、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有する部分的飽和、完全飽和若しくは完全不飽和五員若しくは六員環に縮合した、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有する部分的飽和、完全不飽和若しくは完全飽和五員若しくは六員環から成る二環系から成る群から選択される；
Ａ１は各出現に関して、Ａ１が二環系である場合には、１つの環若しくは任意に両方の環上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−ＯＸ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ６、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｎ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）（Ｘ６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｎ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｎ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２Ｘ６、−ＣＯＮＸ１１Ｘ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＸ１１Ｘ１２、−ＮＸ６Ｓ（Ｏ）２Ｘ１２、−ＮＸ６ＣＯＮＸ１１Ｘ１２、−ＮＸ６Ｓ（Ｏ）２ＮＸ１１Ｘ１２、−ＮＸ６Ｃ（Ｏ）Ｘ１２、イミダゾリル、チアゾリル及びテトラゾリルから成る群からそれぞれ独立的に選択された３個までの置換基によって、独立的に任意に置換される、但し、Ａ１がメチレンジオキシによって任意に置換される場合には、Ａ１は１個のメチレンジオキシによってのみ置換されうる；この場合、Ｘ１１は水素若しくは置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｘ１１の定義における置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはフェニル、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜５個のハロ基、１〜３個のヒドロキシ基、１〜３個の（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルオキシ基若しくは１〜３個の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基によって任意に独立的に置換される；Ｘ１２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル若しくはチエニルである、但し、Ｘ１２が水素でない場合に、Ｘ１２基はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３及びＣＦ３から成る群から独立的に選択された１〜３個の置換基によって任意に置換される；又は、Ｘ１１とＸ１２は一緒になって、−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ１−（ＣＨ２）ｒ−を形成し、この場合、Ｌ１はＣ（Ｘ２）（Ｘ２）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ若しくはＮ（Ｘ２）である；
ｒは各出現に関して、独立的に１、２又は３であり；
Ｘ２は各出現に関して、独立的に水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、この場合、Ｘ２の定義における置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ３、１〜５個のハロ基又は１〜３個のＯＸ３基によって任意に独立的に置換される；
Ｘ３は各出現に関して、独立的に水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｘ６は各出現に関して、独立的に水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）ハロゲン化アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）ハロゲン化シクロアルキルであり、この場合に、Ｘ６の定義における置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシレート（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル若しくは１Ｈ−テトラゾル−５−イルによって任意に独立的に一置換若しくは二置換される；又は、１個の原子上に２個のＸ６基が存在し、両方のＸ６が独立的に（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合に、これらの２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意に結合して、これらの２個のＸ６基が結合する原子と共に、環員として酸素、硫黄又はＮＸ７を任意に有する四員〜九員環を形成する；
Ｘ７は水素又は、ヒドロキシによって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ｍは各出現に関して独立的に０、１又は２である；
但し、（１）Ｘ６とＸ１２は、Ｃ（Ｏ）Ｘ６、Ｃ（Ｏ）Ｘ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｘ６又はＳ（Ｏ）２Ｘ１２としてＣ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に結合する場合には、水素ではありえない；及び
（２）Ｒ６が結合である場合には、ＬはＮ（Ｘ２）であり、−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ−（ＣＨ２）ｒ−の定義における各ｒは独立的に２又は３である。
【請求項７】
化合物が式Ｉ−Ａ：
【化５】
2006265270.tif 000026
で示される化合物、前記化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物若しくは光学異性体、又はその製薬的に受容される塩若しくはプロドラッグ、又はその互変異性体である、請求項６記載の医薬組成物であって、
上記式において、
ｆは０であり；
ｎは０であり、ｗは２である、又はｎは１であり、ｗは１である、又はｎは２であり、ｗは０である；
Ｙは酸素又は硫黄であり；
Ｒ１は水素、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）ＳＯ２（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）ＳＯ２Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、
−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＯＸ６、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＯＸ６、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）ＯＸ６、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）ＳＯ２Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｍＸ６、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、又は−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｔ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、この場合、Ｒ１の定義におけるアルキル及びシクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル又は１、２若しくは３個のフルオロ基によって任意に置換され、Ｙ１はＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ６−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）−又は−ＯＣ（Ｏ）−であり、ｑは０、１、２、３又は４であり、ｔは０、１、２又は３であり、前記（ＣＨ２）ｑ基と（ＣＨ２）ｔ基はヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、１、２若しくは３個のフルオロ基、又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基によって任意に独立的に置換される；
Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ａ１又はＡ１であり、この場合、Ｒ２の定義におけるアルキル基及びシクロアルキル基は、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ１、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ６）、ＣＦ３、ＣＮ又は１、２若しくは３個のハロゲンによって任意に置換される；
Ｒ３は、Ａ１、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ａ１、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｘ１−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｘ１−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル−Ａ１、又は−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｘ１−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、この場合、Ｒ３の定義におけるアルキル基は−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ３、１、２、３、４若しくは５個のハロゲン、又は１、２若しくは３個のＯＸ３によって任意に置換される、Ｘ１はＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｘ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ２）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＸ２＝ＣＸ２−、−Ｎ（Ｘ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ２）−又は−Ｃ≡Ｃ−である；
Ｒ４は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである；Ｘ４は水素若しくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、又はＸ４はＲ４と、Ｘ４が結合する窒素原子と、Ｒ４が結合する炭素原子と一緒になって五員〜七員環を形成する；
Ｒ６は結合であるか又は
【化６】
2006265270.tif 000027
であり、この場合ａとｂはそれぞれ独立的に０、１、２若しくは３であり；Ｘ５とＸ５ａはそれぞれ独立的に、水素、ＣＦ３、Ａ１及び置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択される；Ｘ５とＸ５ａの定義における置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはＡ１、ＯＸ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ２、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｎ（Ｘ２）（Ｘ２）及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ２）（Ｘ２）から成る群から選択された置換基によって任意に置換される；
Ｒ７とＲ８は独立的に水素又は置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７とＲ８の定義における置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意に独立的にＡ１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜５個のハロゲン、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル若しくは１〜３個の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシによって置換される；又は
Ｒ７とＲ８は一緒になって−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ−（ＣＨ２）ｒ−を形成することができ、この場合、ＬはＣ（Ｘ２）（Ｘ２）、Ｓ（Ｏ）ｍ若しくはＮ（Ｘ２）である；
Ｒ１の定義におけるＡ１は、酸素、硫黄及び窒素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有する、部分的飽和、完全飽和又は完全不飽和四員〜八員環又は、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有する部分的飽和、完全飽和若しくは完全不飽和五員若しくは六員環に縮合した、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する部分的飽和、完全不飽和若しくは完全飽和五員若しくは六員環から成る二環系である；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の定義におけるＡ１は、独立的に、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、フェニル、酸素、硫黄及び窒素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有する、部分的飽和、完全飽和若しくは完全不飽和四員〜八員環又は、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有する部分的飽和、完全飽和若しくは完全不飽和五員若しくは六員環に縮合した、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有する部分的飽和、完全不飽和若しくは完全飽和五員若しくは六員環から成る二環系であり；
Ａ１は各出現に関して、Ａ１が二環系である場合には、１つの環若しくは任意に両方の環上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−ＯＸ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ６、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｎ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）（Ｘ６）、−ＳＯ２Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｎ（Ｘ６）ＳＯ２−フェニル、−Ｎ（Ｘ６）ＳＯ２Ｘ６、−ＣＯＮＸ１１Ｘ１２、−ＳＯ２ＮＸ１１Ｘ１２、−ＮＸ６ＳＯ２Ｘ１２、−ＮＸ６ＣＯＮＸ１１Ｘ１２、−ＮＸ６ＳＯ２ＮＸ１１Ｘ１２、−ＮＸ６Ｃ（Ｏ）Ｘ１２、イミダゾリル、チアゾリル及びテトラゾリルから成る群からそれぞれ独立的に選択された３個までの置換基によって、独立的に任意に置換される、但し、Ａ１がメチレンジオキシによって任意に置換される場合には、Ａ１は１個のメチレンジオキシによってのみ置換されうる；この場合、Ｘ１１は水素若しくは置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｘ１１の定義における置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはフェニル、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜５個のハロゲン、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個の（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルオキシ若しくは１〜３個の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシによって任意に独立的に置換される；Ｘ１２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル若しくはチエニルである、但し、Ｘ１２が水素でない場合に、Ｘ１２はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３及びＣＦ３から成る群から独立的に選択された１〜３個の置換基によって任意に置換される；又は、Ｘ１１とＸ１２は一緒になって、−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ１−（ＣＨ２）ｒ−を形成し、この場合、Ｌ１はＣ（Ｘ２）（Ｘ２）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ若しくはＮ（Ｘ２）である；
ｒは各出現に関して、独立的に１、２又は３であり；
Ｘ２は各出現に関して、独立的に水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、この場合、Ｘ２の定義における置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ３、１〜５個のハロゲン又は１〜３個のＯＸ３によって任意に独立的に置換される；
Ｘ３は各出現に関して、独立的に水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｘ６は独立的に水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）ハロゲン化アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）ハロゲン化シクロアルキルであり、この場合に、Ｘ６の定義における置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシレート（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル若しくは１Ｈ−テトラゾル−５−イルによって任意に独立的に置換される；又は、１個の原子上に２個のＸ６基が存在し、両方のＸ６が独立的に（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合に、これらの２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意に結合して、これらの２個のＸ６基が結合する原子と共に、酸素、硫黄又はＮＸ７を任意に有する四員〜九員環を形成する；
Ｘ７は水素又は、ヒドロキシルによって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ｍは各出現に関して独立的に０、１又は２である；
但し、Ｘ６とＸ１２は、Ｃ（Ｏ）Ｘ６、Ｃ（Ｏ）Ｘ１２、ＳＯ２Ｘ６又はＳＯ２Ｘ１２としてＣ（Ｏ）又はＳＯ２に結合する場合には、水素ではありえない；及び
Ｒ６が結合である場合には、ＬはＮ（Ｘ２）であり、−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ−（ＣＨ２）ｒ−の定義における各ｒは独立的に２又は３である。
【請求項８】
化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの製薬的に受容される塩が下記化合物：
２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）−イソブチルアミド；
２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド，Ｌ−酒石酸塩；
２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミド；及び
２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミドの（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩
から成る群から選択される、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの製薬的に受容される塩が下記化合物：
２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド；及び
２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドの（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩
から成る群から選択される、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１０】
シサプリド１水和物、メトクロプラミド、エリスロマイシン、ドンペリドン、オンダンセトロン、トロピセトロン、モサプリド及びイトプリドから成る群から選択されるプロキネティック剤をさらに含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１、ＧＨＲＰ−２、ヘキサレリン、成長ホルモン放出因子、成長ホルモン放出因子類似体、ＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−ＩＩから成る群から選択される、組換え成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進物質をさらに含む、請求項１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、成長ホルモン分泌促進物質、そのプロドラッグと、前記成長ホルモン分泌促進物質及び前記プロドラッグの製薬的に受容される塩との、患者における胃腸系の運動の刺激剤としての使用方法を提供する。さらに詳しくは、本発明は患者における胃腸系の運動の刺激剤としての下記式Ｉ化合物の使用方法を提供する。さらに、本発明は例えば胃食道逆流疾患(gastroesophageal reflux)、胃不全麻痺（例えば、糖尿病の併発症として）、おう吐（例えば、癌化学療法剤によって惹起されるおう吐）、術後イレウス、便秘（例えば、腸過敏症候群の運動性減弱期に関連した便秘）、及び結腸偽閉塞(colonic pseudo-obstruction)のような胃腸運動障害の状態の治療方法を提供する。本発明はまた、上記使用のための薬剤組成物及びキットをも提供する。
【従来の技術】
【０００２】
胃腸（ＧＩ）運動は栄養物を消化器系に通して輸送する協調神経筋プロセス(coordinated neuromuscular process)である。Ｃ．Ｓｃａｒｐｉｇｎａｔｏ，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．１５：１１２（１９９７）．胃食道逆流疾患、胃不全麻痺（例えば、糖尿病性及び術後性）、腸過敏症候群及び便秘に関与すると考えられる胃腸運動障害は、産業化された国家の最大のヘルスケア負担の１つである。Ｓ．Ｄ．Ｆｅｉｇｈｎｅｒ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４：２１８４−２１８８（２５  Ｊｕｎｅ  １９９９）．ＧＩ運動障害は、おう吐（例えば、癌化学療法剤によって惹起されるおう吐）、術後イレウス及び結腸偽閉塞を生じる可能性もある。
【０００３】
ＧＩ運動障害の治療に有用であると当該技術分野において知られている化合物は非常に僅かである。例えば、シサプリド一水和物を含有するＰＲＯＰＵＬＳＩＤ（登録商標）は経口胃腸薬である（米国特許第４，９６２，１１５号参照）。これは胃食道逆流疾患のために夜間胸やけを有する成人患者の症状治療に適応される。他のプロカイネティック剤(prokinetic agent)は例えばメトクロプラミド、エリスロマイシン、ドンペリドン(domperidone)、オンダンセトロン、トロピセトロン、モサプリド及びイトプリドを包含する。しかし、これらの治療計画は非常に多くの問題を有している。例えば、ＰＲＯＰＵＬＳＩＤ（登録商標）は、それが心臓不整脈を誘発する可能性のために、市場から最近除去された。ＧＩ運動を刺激するためのより効果的な生理的方法が非常に望ましいと考えられる。
【０００４】
下垂体から分泌される成長ホルモンは、成長することができる身体のあらゆる組織の成長を刺激する。さらに、成長ホルモンは身体の代謝プロセスに対して次の基本的な効果を及ぼすことが分かっている：（１）身体の総ての細胞におけるタンパク質合成速度の上昇；（２）身体の細胞における炭水化物利用速度の低下；及び（３）遊離脂肪酸の動員増強と、エネルギーへの脂肪酸利用の増強。当業者に知られているように、成長ホルモンの既知用途及び可能な用途は多様で、非常に多い。“Ｈｕｍａｎ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｈｏｒｍｏｎｅ”，Ｓｔｒｏｂｅｌ  ａｎｄ  Ｔｈｏｍａｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，４６，１−３４頁（１９９４）を参照のこと。さらに、成長ホルモンのこれらの多様な用途は国際特許出願公開第ＷＯ９７／２４３６９号に要約されている。
【０００５】
成長ホルモンを放出させるには、種々な方法が知られている（Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５２巻，２１５−２４５頁（１９９７）と、Ｆｒｏｎｔ  Ｈｏｒｍ  Ｒｅｓ．Ｂａｓｅｌ，Ｋａｒｇｅｒ，２４巻，１５２−１７５頁（１９９９）参照）。例えば、アルギニン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ），グルカゴン、バソプレッシン、及びインスリンのような化学物質は低血糖を誘発し、例えば睡眠及び運動のような活動と同様に、視床下部に何らかの形式で作用して、恐らくソマトスタチン分泌を減ずるか又は成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）若しくはグレリン(ghrelin)（Ｎａｔｕｒｅ，４０２巻，６５６−６６０頁（１９９９年１２月９日）参照）若しくはこれらの総ての分泌を増強することによって、下垂体から成長ホルモンを間接的に放出させる。
【０００６】
成長ホルモンレベルの上昇が望ましい場合には、外因的成長ホルモンを与えることによって又は、成長ホルモンの産生及び／又は放出を刺激するＧＲＦ、ＩＧＦ−Ｉ若しくはペプチジル化合物を投与することによって、この問題は一般的に解決された。いずれにせよ、化合物のペプチジル性質はこの化合物が注射によって投与されることを必要とした。最初に、成長ホルモンの供給源は、死体の下垂体の抽出であった。これは非常に費用のかかる産物を生じ、下垂体の供給源に関連した疾患が成長ホルモンのレシピエントに伝達されうるという危険性を付随していた。組換え成長ホルモンが入手可能になったが、これは疾患伝達の危険性をもはや有さないとしても、注射によって投与されなければならない、まだ、非常に費用のかかる産物である。さらに、外因的成長ホルモンの投与は、浮腫を含めた副作用を生じる可能性があり、成長ホルモンの内因的放出に見られる拍動性放出とは相互関係しない。
【０００７】
内因的成長ホルモンの放出を刺激する、ある一定の化合物が開発されている。内因的成長ホルモンの放出を刺激することが知られているペプチドは、成長ホルモン放出ホルモンとその類似体、成長ホルモン放出ペプチド、ＧＨＲＰ−６とＧＨＲＰ−１（米国特許第４，４１１，８９０号；国際特許出願公開第ＷＯ８９／０７１１０号；及び国際特許出願公開第ＷＯ８９／０７１１１号に記載）、及びＧＨＲＰ−２（国際特許出願公開第ＷＯ９３／０４０８１号に記載）、並びにヘキサレリン（Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１５（Ｓｕｐｐｌ．４）：４５（１９９２））を包含する。成長ホルモン分泌促進活性を有する他の化合物は下記国際特許出願（公開番号によって列挙）、発行済み米国特許及び公開済みヨーロッパ特許出願に開示されている：ＷＯ９８／４６５６９、ＷＯ９８／５１６８７、ＷＯ９８／５８９４７、ＷＯ９８／５８９４９、ＷＯ９８／５８９５０、ＷＯ９９／０８６９７、ＷＯ９９／０９９９１、ＷＯ９５／１３０６９、Ｕ．Ｓ．５，４９２，９１６、Ｕ．Ｓ．５，４９４，９１９、ＷＯ９５／１４６６６、ＷＯ９４／１９３６７、ＷＯ９４／１３６９６、ＷＯ９４／１１０１２、Ｕ．Ｓ．５，７２６，３１９、ＷＯ９５／１１０２９、ＷＯ９５／１７４２２、ＷＯ９５／１７４２３、ＷＯ９５／３４３１１、ＷＯ９６／０２５３０、ＷＯ９６／２２９９６、ＷＯ９６／２２９９７、ＷＯ９６／２４５８０、ＷＯ９６／２４５８７、Ｕ．Ｓ．５，５５９，１２８、ＷＯ９６／３２９４３、ＷＯ９６／３３１８９、ＷＯ９６／１５１４８、ＷＯ９６／３８４７１、ＷＯ９６／３５７１３、ＷＯ９７／００８９４、ＷＯ９７／０７１１７、ＷＯ９７／０６８０３、ＷＯ９７／１１６９７、ＷＯ９７／１５５７３、ＷＯ９７／２２３６７、ＷＯ９７／２３５０８、ＷＯ９７／２２６２０、ＷＯ９７／２２００４、ＷＯ９７／２１７３０、ＷＯ９７／２４３６９、Ｕ．Ｓ．５，６６３，１７１、ＷＯ９７／３４６０４、ＷＯ９７／３６８７３、ＷＯ９７／４００７１、ＷＯ９７／４００２３、ＷＯ９７／４１８７８、ＷＯ９７／４１８７９、ＷＯ９７／４６２５２、ＷＯ９７／４４０４２、ＷＯ９７／３８７０９、ＷＯ９８／０３４７３、ＷＯ９７／４３２７８、Ｕ．Ｓ．５，７２１，２５１、Ｕ．Ｓ．５，７２１，２５０、ＷＯ９８／１０６５３、Ｕ．Ｓ．５，９１９，７７７、Ｕ．Ｓ．５，８３０，４３３及びＥＰ０９９５７４８。
【０００８】
さらに、下記成長ホルモン分泌促進物質が当該技術分野において知られている：ＭＫ−０６７７、Ｌ−１６２７５２及びＬ−１６３０２２（Ｍｅｒｃｋ）；ＮＮ７０３及びイパモレリン（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）；ヘキサレリン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ）；ＧＰＡ−７４８（ＫＰ１０２、ＧＨＲＰ−２）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）；及びＬＹ４４４７１１（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）。ＧＨＲＨ／ＧＲＦ受容体（ＧＨＲＨ／ＧＲＦ誘導体、類似体及び模倣体を包含）を介してＧＨ放出を刺激する下記作用剤が当該技術分野で知られている：Ｇｅｒｅｆ（Ａｒｅｓ／Ｓｅｒｏｎｏ）；ＧＨＲＨ（１−４４）（ＢｉｏＮｅｂｒａｓｋａ）；Ｓｏｍａｔｏｒｅｌｉｎ（ＧＲＦ１−４４）（Ｆｕｊｉｓａｗａ／ＩＣＮ）；及びＴｈＧＲＦ（Ｔｈｅｒａｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。
【０００９】
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １８（５）：６２１−６４５（１９９７）は、成長ホルモン分泌促進物質による成長ホルモン分泌のペプチド模倣的調節(peptidomimetic regulation)についての概観を与えている。Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．１９９９；５１（Ｓｕｐｐｌ３）：１６−２０（１９９９）は、種々な器官系に対する成長ホルモン分泌促進物質の臨床的及び実験的効果を試験している。Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，４巻，１１号，１９９９年１１月と；ＴＥＭ  １０巻，１号，１９９９は成長ホルモン分泌促進物質の可能な治療的用途を、例えば成長ホルモン欠乏症（ＧＨＤ）、年齢関連状態(age-related conditions)、肥満及び異化代謝状態(catabolic conditions)の治療におけるそれらの使用並びに睡眠強化におけるそれらの使用を含めて、開示している。
【００１０】
国際特許出願公開第ＷＯ９７／２４３６９号と第ＷＯ９８／５８９４７号は、ある一定の成長ホルモン分泌促進物質が骨粗しょう症、うっ血性心不全、老化に関連した脆弱、肥満の治療又は予防；骨折修復の促進；大きい手術後のタンパク質異化反応の軽減；慢性疾患による悪液質及びタンパク質損失の減少；創傷治癒の促進又は火傷患者若しくは大きい手術を受けた患者の回復の促進；筋肉強度、可動性、皮膚厚さの維持、代謝ホメオスタシス又は腎臓ホメオスタシスの改良のために有用であることを開示している。公開されたヨーロッパ特許出願第０９９５７４８号は、ある一定のジペプチド成長ホルモン分泌促進物質が、骨粗しょう症を含めた筋骨格の脆弱の治療又は予防のために有用であることを開示している。
【００１１】
成長ホルモン分泌促進物質の投与が睡眠の質を強化することも知られており、このことは国際特許出願公開第ＷＯ９７／２４３６９号に開示されている。成長ホルモン分泌促進物質は、上記に列挙した状態又は症状の１つ以上に罹患した又は罹患する危険性のある患者に投与することができる。共通に譲渡された、通常の米国特許出願０９／２９０９８５（１９９９年４月１３日出願）はある一定のβ３アドレナリン作動性アゴニストと成長ホルモン分泌促進物質又は成長ホルモンを含む薬剤組成物と、糖尿病、肥満、高血糖症、肥満に関連した脆弱、老化に関連した脆弱の治療のため及び哺乳動物における睡眠の質の強化のためのそれらの使用を開示している。国際特許出願公開第ＷＯ９８／５８９４９号は、ある一定の成長ホルモン分泌促進物質によるインスリン耐性の治療を開示している。
【００１２】
Ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  第８１回年会（１９９９年６月１２〜１５日）（カリフォルニア州、サンジエゴ）からのＡｂｓｔｒａｃｔ  ＯＲ４−５は、成長ホルモン（ＧＨ）療法が活性Ｃｒｏｈｎ病（小腸の局所炎症）を有する患者に顕著な臨床的改善を生じたことを開示している。
【００１３】
Ｓ．Ｄ．Ｆｅｉｇｈｎｅｒ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４：２１８４−２１８８（１９９９年６月２５日）は、ヘテロトリマーグアノシン三リン酸結合タンパク質（Ｇタンパク質）共役モチリン（ヒト及び他の種の胃腸管全体に発現される２２アミノ酸ペプチドホルモン）受容体がヒトの胃から単離されたことと、そのアミノ酸配列がヒトの成長ホルモン分泌促進物質受容体に５２％同じであることが判明したことを開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、患者における胃腸系の運動を刺激する方法であって、患者に成長ホルモン分泌促進物質の胃腸運動刺激有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【００１５】
さらに詳しくは、本発明は、成長ホルモン分泌促進物質が経口活性な成長ホルモン分泌促進物質である、このような方法を提供する。いっそう詳しくは、本発明は、成長ホルモン分泌促進物質が経口投与される、このような方法を提供する。
【００１６】
さらに詳しくは、本発明は、成長ホルモン分泌促進物質が非ペプチジル成長ホルモン分泌促進物質である、このような方法を提供する。
さらに詳しくは、本発明は、患者がヒトである、このような方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、患者における胃腸系の運動を刺激する方法であって、患者に式Ｉ：
【化１】
2006265270.tif 000002
で示される化合物又はその立体異性体混合物、そのジアステレオマー的に富化した、ジアステレオマー的に純粋な異性体又はエナンチオマー的に富化した若しくはエナンチオマー的に純粋な異性体、又はこのような化合物のプロドラッグ、その混合物若しくは異性体、又は該化合物、その混合物、異性体若しくはプロドラッグの製薬的に受容される塩、又はその互変異性体の胃腸運動刺激有効量を投与することを含む前記方法を提供する、
【００１８】
上記式において、
ＨＥＴは、
【化２】
2006265270.tif 000003
から成る群から選択される複素環部分であり；
ｄは０、１又は２であり；
ｅは１又は２であり；
ｆは０又は１であり；
ｎとｗは０、１又は２である、但し、ｎとｗが両方とも同時に０であることはありえない；
Ｙ２は酸素又は硫黄であり；
【００１９】
Ａは二価ラジカルであり、以下に示すラジカルの左手側はＣ”に結合し、以下に示すラジカルの右手側はＣ’に結合する、該ラジカルは、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ１２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ１２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ１２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ１２−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−及び−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−から成る群から選択される；
Ｑは共有結合又はＣＨ２であり；
ＷはＣＨ又はＮであり；
ＸはＣＲ９Ｒ１０、Ｃ＝ＣＨ２又はＣ＝Ｏであり；
ＹはＣＲ９Ｒ１０、Ｏ又はＮＲ２であり；
ＺはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＳ（Ｏ）２であり；
【００２０】
Ｇ１は水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、フェニル、カルボキシル、−ＣＯＮＨ２、１個以上のフェニル、１個以上のハロゲン若しくは１個以上のヒドロキシ基によって独立的に置換されてもよい−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１個以上のフェニル、１個以上のハロゲン若しくは１個以上のヒドロキシ基によって独立的に置換されてもよい−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、フェノキシ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、１個以上のフェニル、１個以上のハロゲン若しくは１個以上のヒドロキシ基によって独立的に置換されてもよい−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、１個以上のフェニル、１個以上のハロゲン若しくは１個以上のヒドロキシ基によって独立的に置換されてもよい−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、１個以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、１個以上のハロゲン若しくは１個以上のヒドロキシ基によって独立的に置換されてもよい−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル又はジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルであり；
Ｇ２とＧ３はそれぞれ独立的に、水素、ハロ、ヒドロキシ、１〜３個のハロ基によって独立的に置換されてもよい−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び１〜３個のハロ基によって独立的に置換されてもよい−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから成る群から選択される；
【００２１】
Ｒ１は水素、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＯＸ６、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＯＸ６、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）ＯＸ６、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｍＸ６、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、又は−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｔ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、この場合、Ｒ１の定義におけるアルキル及びシクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル又は１、２若しくは３個のフルオロ基によって任意に置換され、Ｙ１はＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ６−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）−又は−ＯＣ（Ｏ）−であり、ｑは０、１、２、３又は４であり、ｔは０、１、２又は３であり、Ｒ１の定義における前記（ＣＨ２）ｑ基と（ＣＨ２）ｔ基はヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、１、２若しくは３個のフルオロ基、又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基によって任意に独立的に置換される；
【００２２】
Ｒ１Ａは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、チアゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及びチエニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから成る群から選択される、但し、ヘテロ原子がＣ”に隣接する場合には、Ｒ１ＡはＦでも、Ｃｌでも、Ｂｒでも、Ｉでもない；
Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ａ１又はＡ１であり、この場合、Ｒ２の定義におけるアルキル基及びシクロアルキル基は、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ１、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ６）、ＣＦ３、ＣＮ又は１、２若しくは３個の独立的に選択されたハロ基によって任意に置換される；
【００２３】
Ｒ３は、Ａ１、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ａ１、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｘ１−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｘ１−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル−Ａ１、及び−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｘ１−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから成る群から選択される、この場合、Ｒ３の定義におけるアルキル基は−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ３、１、２、３、４若しくは５個の独立的に選択されたハロ基、又は１、２若しくは３個の独立的に選択された−ＯＸ３基によって任意に置換される、Ｘ１はＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｘ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ２）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＸ２＝ＣＸ２−、−Ｎ（Ｘ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ２）−又は−Ｃ≡Ｃ−である；
【００２４】
Ｒ４は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであるか、又はＲ４はＲ３と共に、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、酸素、硫黄及び窒素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する、部分的飽和若しくは完全飽和四員〜八員環、又は窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有する部分的飽和、完全不飽和若しくは完全飽和五員若しくは六員環に縮合した、部分的飽和若しくは完全飽和五員若しくは六員環から成る二環系を形成する；
【００２５】
Ｘ４は水素若しくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、又はＸ４はＲ４と、Ｘ４が結合する窒素原子と、Ｒ４が結合する炭素原子と一緒になって五員〜七員環を形成する；
Ｒ６は結合であるか又は
【化３】
2006265270.tif 000004
であり、この場合、ａとｂはそれぞれ独立的に０、１、２若しくは３であり；Ｘ５とＸ５ａはそれぞれ独立的に、水素、ＣＦ３、Ａ１及び置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択される；Ｘ５とＸ５ａの定義における置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはＡ１、ＯＸ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ２、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｎ（Ｘ２）（Ｘ２）及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ２）（Ｘ２）から成る群から選択された置換基によって任意に置換される；又はＸ５若しくはＸ５ａを含有する炭素はＲ７及びＲ８を含有する窒素原子と共に、それぞれ１〜５個の炭素原子を含有する、１若しくは２個のアルキレン架橋を形成する、但し、１個のアルキレン架橋が形成される場合には、Ｘ５若しくはＸ５ａの一方のみが炭素原子上に存在し、Ｒ７若しくはＲ８の一方のみが窒素原子上に存在し、さらに２個のアルキレン架橋が形成される場合には、Ｘ５とＸ５ａとが炭素原子上に存在することはありえず、Ｒ７とＲ８とが窒素原子上に存在することはありえない；
【００２６】
又は、Ｘ５はＸ５ａと共に、それらが結合する炭素原子と一緒になって、部分的飽和若しくは完全飽和三員〜七員環、若しくは酸素、硫黄及び窒素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する部分的飽和若しくは完全飽和四員〜八員環を形成する；又はＸ５はＸ５ａと共に、それらが結合する炭素原子と一緒になって、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有する部分的飽和、完全飽和若しくは完全不飽和五員若しくは六員環に縮合した、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された１若しくは２個のヘテロ原子を任意に有する、部分的飽和若しくは完全飽和五員若しくは六員環から成る二環系を形成する；Ｚ１は結合、Ｏ若しくはＮ−Ｘ２である、但し、ａとｂが両方とも０である場合に、Ｚ１はＮ−Ｘ２でもＯでもない；
又は、Ｒ６は−（ＣＲａＲｂ）ａ−Ｅ−（ＣＲａＲｂ）ｂ−であり、この場合、−（ＣＲａＲｂ）ａ−基は式I化合物のアミド基のカルボニル炭素に結合し、−（ＣＲａＲｂ）ｂ基は式I化合物の末端窒素原子に結合する；
【００２７】
Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は、
【化４】
2006265270.tif 000005
から選択された芳香族部分であり；Ｅの定義における前記芳香族部分は３個までのハロ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシによって任意に置換される；ＲａとＲｂは、各出現に関して、独立的に水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、フェニル又は一置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、この場合、置換基はイミダゾリル、ナフチル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、−ＯＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ）である、又はＲａ若しくはＲｂは独立的にＲ７若しくはＥ（この場合、ＥはＯ、Ｓ及び−ＣＨ＝ＣＨ−以外である）の一方若しくは両方に結合して、末端窒素とＲａ若しくはＲｂのアルキル部分とＲ７若しくはＥ基との間に１〜８個の炭素原子を含有するアルキレン架橋を形成することができる；又はＲａとＲｂは相互に結合して、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを形成することができる；
【００２８】
Ｒｃは、各出現に関して、独立的に水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ａとｂは独立的に０、１、２又は３である、但し、Ｅが−Ｏ−又は−Ｓ−である場合に、ｂは０及び１以外であり、さらに、Ｅが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合に、ｂは０以外である；
Ｒ７とＲ８はそれぞれ独立的に水素又は置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７とＲ８の定義における置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意に独立的にＡ１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜５個のハロ基、１〜３個のヒドロキシ基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基若しくは１〜３個の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基によって置換される；又は
Ｒ７とＲ８は一緒になって−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ−（ＣＨ２）ｒ−を形成することができ、この場合、ＬはＣ（Ｘ２）（Ｘ２）、Ｓ（Ｏ）ｍ若しくはＮ（Ｘ２）である；
【００２９】
Ｒ９とＲ１０はそれぞれ独立的に、水素、フルオロ、ヒドロキシ及び、１〜５個のハロ基によって独立的に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ５）アルキルから成る群から選択される；
Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ及び（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシから成る群からそれぞれ独立的に選択される１〜３個の置換基によって置換されてもよい、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル及びフェニルから成る群から選択される；
Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ５）アルカノイル及び（Ｃ１−Ｃ５）アルキルから成る群から選択され、この場合、アルキル部分は独立的に１〜５個のハロ基によって任意に置換される；
【００３０】
Ａ１は各出現に関して、独立的に、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、フェニル、酸素、硫黄及び窒素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有する、部分的飽和、完全飽和又は完全不飽和四員〜八員環並びに、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有する部分的飽和、完全飽和若しくは完全不飽和五員若しくは六員環に縮合した、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有する部分的飽和、完全不飽和若しくは完全飽和五員若しくは六員環から成る二環系から成る群から選択される；
【００３１】
Ａ１は各出現に関して、Ａ１が二環系である場合には、１つの環若しくは任意に両方の環上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−ＯＸ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ６、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｎ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）（Ｘ６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｎ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｎ（Ｘ６）Ｓ（Ｏ）２Ｘ６、−ＣＯＮＸ１１Ｘ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＸ１１Ｘ１２、−ＮＸ６Ｓ（Ｏ）２Ｘ１２、−ＮＸ６ＣＯＮＸ１１Ｘ１２、−ＮＸ６Ｓ（Ｏ）２ＮＸ１１Ｘ１２、−ＮＸ６Ｃ（Ｏ）Ｘ１２、イミダゾリル、チアゾリル及びテトラゾリルから成る群からそれぞれ独立的に選択された３個までの置換基によって、独立的に任意に置換される、但し、Ａ１がメチレンジオキシによって任意に置換される場合には、Ａ１は１個のメチレンジオキシによってのみ置換されうる；この場合、Ｘ１１は水素若しくは置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｘ１１の定義における置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはフェニル、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜５個のハロ基、１〜３個のヒドロキシ基、１〜３個の（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルオキシ基若しくは１〜３個の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基によって任意に独立的に置換される；Ｘ１２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル若しくはチエニルである、但し、Ｘ１２が水素でない場合に、Ｘ１２基はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３及びＣＦ３から成る群から独立的に選択された１〜３個の置換基によって任意に置換される；又は、Ｘ１１とＸ１２は一緒になって、−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ１−（ＣＨ２）ｒ−を形成し、この場合、Ｌ１はＣ（Ｘ２）（Ｘ２）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ若しくはＮ（Ｘ２）である；
ｒは各出現に関して、独立的に１、２又は３であり；
【００３２】
Ｘ２は各出現に関して、独立的に水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、この場合、Ｘ２の定義における置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ３、１〜５個のハロ基又は１〜３個のＯＸ３基によって任意に独立的に置換される；
Ｘ３は各出現に関して、独立的に水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
【００３３】
Ｘ６は各出現に関して、独立的に水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）ハロゲン化アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）ハロゲン化シクロアルキルであり、この場合に、Ｘ６の定義における置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシレート（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル若しくは１Ｈ−テトラゾル−５−イルによって任意に独立的に一置換若しくは二置換される；又は、１個の原子上に２個のＸ６基が存在し、両方のＸ６が独立的に（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合に、これらの２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意に結合して、これらの２個のＸ６基が結合する原子と共に、環員として酸素、硫黄又はＮＸ７を任意に有する四員〜九員環を形成する；
【００３４】
Ｘ７は水素又は、ヒドロキシによって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ｍは各出現に関して独立的に０、１又は２である；
但し、（１）Ｘ６とＸ１２は、Ｃ（Ｏ）Ｘ６、Ｃ（Ｏ）Ｘ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｘ６又はＳ（Ｏ）２Ｘ１２としてＣ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に結合する場合には、水素ではありえない；及び
（２）Ｒ６が結合である場合には、ＬはＮ（Ｘ２）であり、−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ−（ＣＨ２）ｒ−の定義における各ｒは独立的に２又は３である。
【００３５】
より好ましくは、本発明は化合物が、式Ｉ−Ａと本明細書で称される下記構造式：
【化５】
2006265270.tif 000006
で示される化合物、前記化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物若しくは光学異性体、又はその製薬的に受容される塩若しくはプロドラッグ、又はその互変異性体である、このような方法を提供する、
【００３６】
上記式において、
ｆは０であり；
ｎは０であり、ｗは２である、又はｎは１であり、ｗは１である、又はｎは２であり、ｗは０である；
Ｙは酸素又は硫黄であり；
Ｒ１は水素、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）ＳＯ２（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）ＳＯ２Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、
−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＯＸ６、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＯＸ６、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）ＯＸ６、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）ＳＯ２Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｍＸ６、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、又は−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｔ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、この場合、Ｒ１の定義におけるアルキル及びシクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル又は１、２若しくは３個のフルオロ基によって任意に置換され、Ｙ１はＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ６−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）−又は−ＯＣ（Ｏ）−であり、ｑは０、１、２、３又は４であり、ｔは０、１、２又は３であり、前記（ＣＨ２）ｑ基と（ＣＨ２）ｔ基はヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、１、２若しくは３個のフルオロ基、又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基によって任意に独立的に置換される；
【００３７】
Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ａ１又はＡ１であり、この場合、Ｒ２の定義におけるアルキル基及びシクロアルキル基は、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ１、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ６）、ＣＦ３、ＣＮ又は１、２若しくは３個のハロゲンによって任意に置換される；
【００３８】
Ｒ３は、Ａ１、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ａ１、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｘ１−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｘ１−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル−Ａ１、又は−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｘ１−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、この場合、Ｒ３の定義におけるアルキル基は−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ３、１、２、３、４若しくは５個のハロゲン、又は１、２若しくは３個のＯＸ３によって任意に置換される、Ｘ１はＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｘ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ２）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＸ２＝ＣＸ２−、−Ｎ（Ｘ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ２）−又は−Ｃ≡Ｃ−である；
【００３９】
Ｒ４は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである；Ｘ４は水素若しくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、又はＸ４はＲ４と、Ｘ４が結合する窒素原子と、Ｒ４が結合する炭素原子と一緒になって五員〜七員環を形成する；
【００４０】
Ｒ６は結合であるか又は
【化６】
2006265270.tif 000007
であり、この場合ａとｂはそれぞれ独立的に０、１、２若しくは３であり；Ｘ５とＸ５ａはそれぞれ独立的に、水素、ＣＦ３、Ａ１及び置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択される；Ｘ５とＸ５ａの定義における置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはＡ１、ＯＸ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ２、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｎ（Ｘ２）（Ｘ２）及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ２）（Ｘ２）から成る群から選択された置換基によって任意に置換される；
【００４１】
Ｒ７とＲ８は独立的に水素又は置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７とＲ８の定義における置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意に独立的にＡ１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜５個のハロゲン、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル若しくは１〜３個の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシによって置換される；又は
Ｒ７とＲ８は一緒になって−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ−（ＣＨ２）ｒ−を形成することができ、この場合、ＬはＣ（Ｘ２）（Ｘ２）、Ｓ（Ｏ）ｍ若しくはＮ（Ｘ２）である；
【００４２】
Ｒ１の定義におけるＡ１は、酸素、硫黄及び窒素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有する、部分的飽和、完全飽和又は完全不飽和四員〜八員環又は、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有する部分的飽和、完全飽和若しくは完全不飽和五員若しくは六員環に縮合した、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する部分的飽和、完全不飽和若しくは完全飽和五員若しくは六員環から成る二環系である；
【００４３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の定義におけるＡ１は、独立的に、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、フェニル、酸素、硫黄及び窒素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有する、部分的飽和、完全飽和若しくは完全不飽和四員〜八員環又は、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有する部分的飽和、完全飽和若しくは完全不飽和五員若しくは六員環に縮合した、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を任意に有する部分的飽和、完全不飽和若しくは完全飽和五員若しくは六員環から成る二環系であり；
【００４４】
Ａ１は各出現に関して、Ａ１が二環系である場合には、１つの環若しくは任意に両方の環上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−ＯＸ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ６、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｎ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）（Ｘ６）、−ＳＯ２Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｎ（Ｘ６）ＳＯ２−フェニル、−Ｎ（Ｘ６）ＳＯ２Ｘ６、−ＣＯＮＸ１１Ｘ１２、−ＳＯ２ＮＸ１１Ｘ１２、−ＮＸ６ＳＯ２Ｘ１２、−ＮＸ６ＣＯＮＸ１１Ｘ１２、−ＮＸ６ＳＯ２ＮＸ１１Ｘ１２、−ＮＸ６Ｃ（Ｏ）Ｘ１２、イミダゾリル、チアゾリル及びテトラゾリルから成る群からそれぞれ独立的に選択された３個までの置換基によって、独立的に任意に置換される、但し、Ａ１がメチレンジオキシによって任意に置換される場合には、Ａ１は１個のメチレンジオキシによってのみ置換されうる；この場合、Ｘ１１は水素若しくは置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｘ１１の定義における置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはフェニル、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜５個のハロゲン、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個の（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルオキシ若しくは１〜３個の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシによって任意に独立的に置換される；Ｘ１２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル若しくはチエニルである、但し、Ｘ１２が水素でない場合に、Ｘ１２はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３及びＣＦ３から成る群から独立的に選択された１〜３個の置換基によって任意に置換される；又は、Ｘ１１とＸ１２は一緒になって、−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ１−（ＣＨ２）ｒ−を形成し、この場合、Ｌ１はＣ（Ｘ２）（Ｘ２）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ若しくはＮ（Ｘ２）である；
ｒは各出現に関して、独立的に１、２又は３であり；
【００４５】
Ｘ２は各出現に関して、独立的に水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、この場合、Ｘ２の定義における置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ３、１〜５個のハロゲン又は１〜３個のＯＸ３によって任意に独立的に置換される；
Ｘ３は各出現に関して、独立的に水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
【００４６】
Ｘ６は独立的に水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）ハロゲン化アルキル、置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）ハロゲン化シクロアルキルであり、この場合に、Ｘ６の定義における置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシレート（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル若しくは１Ｈ−テトラゾル−５−イルによって任意に独立的に置換される；又は、１個の原子上に２個のＸ６基が存在し、両方のＸ６が独立的に（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合に、これらの２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意に結合して、これらの２個のＸ６基が結合する原子と共に、酸素、硫黄又はＮＸ７を任意に有する四員〜九員環を形成する；
【００４７】
Ｘ７は水素又は、ヒドロキシルによって置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ｍは各出現に関して独立的に０、１又は２である；
但し、Ｘ６とＸ１２は、Ｃ（Ｏ）Ｘ６、Ｃ（Ｏ）Ｘ１２、ＳＯ２Ｘ６又はＳＯ２Ｘ１２としてＣ（Ｏ）又はＳＯ２に結合する場合には、水素ではありえない；及び
Ｒ６が結合である場合には、ＬはＮ（Ｘ２）であり、−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ−（ＣＨ２）ｒ−の定義における各ｒは独立的に２又は３である。
【００４８】
より好ましくは、本発明は、化合物が２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）−イソブチルアミド、そのプロドラッグ、又は該化合物若しくは該プロドラッグの製薬的に受容される塩である、このような方法を提供する。いっそう好ましくは、本発明は、化合物が２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド・Ｌ−酒石酸塩である、このような方法を提供する。
【００４９】
さらに、より好ましくは、本発明は、化合物が２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミド、そのプロドラッグ、又は該化合物若しくは該プロドラッグの製薬的に受容される塩である、このような方法を提供する。いっそう好ましくは、本発明は、化合物が
２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミドの（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩である、このような方法を提供する。
【００５０】
さらに、より好ましくは、本発明は、化合物が２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソ−エチル）−２−メチル−プロピオンアミド、そのプロドラッグ、又は該化合物若しくは該プロドラッグの製薬的に受容される塩である、このような方法を提供する。いっそう好ましくは、本発明は、化合物が２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソ−エチル）−２−メチル−プロピオンアミドの（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩である、このような方法を提供する。
【００５１】
本発明は、プロキネティック剤(prokinetic agent)を投与することをさらに含む、このような方法を提供する。さらに詳しくは、本発明は、プロキネティック剤がシサプリド１水和物(cisapride monohydrate)、メトクロプラミド、エリスロマイシン、ドンペリドン、オンダンセトロン、トロピセトロン、モサプリド及びイトプリドから成る群から選択される、このような方法を提供する。
【００５２】
本発明は、ＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１、ＧＨＲＰ−２、成長ホルモン放出因子、成長ホルモン放出因子類似体、ＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−ＩＩから成る群から選択される、組換え成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進物質を投与することをさらに含む、このような方法を提供する。
【００５３】
さらに、本発明は、患者における胃腸輸送(gastrointestinal transit)を刺激する方法であって、患者に成長ホルモン分泌促進物質の胃腸輸送刺激有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【００５４】
さらに詳しくは、本発明は、成長ホルモン分泌促進物質が経口活性な成長ホルモン分泌促進物質である、このような方法を提供する。いっそう好ましくは、本発明は、成長ホルモン分泌促進物質が経口投与される、このような方法を提供する。
【００５５】
さらに詳しくは、本発明は、成長ホルモン分泌促進物質が非ペプチジル成長ホルモン分泌促進物質である、このような方法を提供する。
さらに詳しくは、本発明は、患者がヒトである、このような方法を提供する。
【００５６】
本発明は患者における胃腸輸送を刺激する方法であって、変数が上記で定義した通りである式Ｉ化合物の胃腸輸送刺激有効量を患者に投与することを含む前記方法を提供する。さらに好ましくは、本発明は、化合物が式Ｉ−Ａ（式中、変数は上記で定義した通りである）で示される、このような方法を提供する。
【００５７】
いっそう好ましくは、本発明は、化合物が下記化合物：２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）−イソブチルアミド、そのプロドラッグ又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの製薬的に受容される塩；
２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド・Ｌ−酒石酸塩；２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミド、そのプロドラッグ又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの製薬的に受容される塩；２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミドの（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩；２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド、そのプロドラッグ又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの製薬的に受容される塩；及び２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソ−エチル）−２−メチル−プロピオンアミドの（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩から選択される、このような方法を提供する。
【００５８】
本発明は、さらにプロキネティック剤を投与することをさらに含む、このような方法を提供する。さらに詳しくは、本発明は、プロキネティック剤がシサプリド１水和物、メトクロプラミド、エリスロマイシン、ドンペリドン、オンダンセトロン、トロピセトロン、モサプリド及びイトプリドから成る群から選択される、このような方法を提供する。
【００５９】
本発明は、ＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１、ＧＨＲＰ−２、成長ホルモン放出因子、成長ホルモン放出因子類似体、ＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−ＩＩから成る群から選択される、組換え成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進物質を投与することをさらに含む、このような方法を提供する。
【００６０】
さらに、本発明は、患者における胃食道逆流疾患、胃不全麻痺、術後イレウス、おう吐、便秘及び結腸偽閉塞から成る群から選択される状態の治療方法であって、成長ホルモン分泌促進物質の状態治療有効量を患者に投与することを含む前記方法を提供する。さらに詳しくは、本発明は、状態が胃食道逆流疾患、胃不全麻痺、術後イレウス又はおう吐である、このような方法を提供する。
【００６１】
さらに詳しくは、本発明は、成長ホルモン分泌促進物質が経口活性な成長ホルモン分泌促進物質である、このような方法を提供する。いっそう好ましくは、本発明は、成長ホルモン分泌促進物質が経口投与される、このような方法を提供する。
さらに詳しくは、本発明は、成長ホルモン分泌促進物質が非ペプチジル成長ホルモン分泌促進物質である、このような方法を提供する。
【００６２】
さらに詳しくは、本発明は、患者がヒトである、このような方法を提供する。
本発明は、患者における胃食道逆流疾患、胃不全麻痺、術後イレウス、おう吐、便秘及び結腸偽閉塞から成る群から選択される状態の治療方法であって、式Ｉ化合物（式中、変数は上記で定義した通りである）の状態治療有効量を患者に投与することを含む前記方法を提供する。さらに好ましくは、本発明は、化合物が式Ｉ−Ａで示される、このような方法を提供する。
【００６３】
いっそう好ましくは、本発明は、化合物が下記化合物：２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）−イソブチルアミド、そのプロドラッグ又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの製薬的に受容される塩；
２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド・Ｌ−酒石酸塩；２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミド、そのプロドラッグ又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの製薬的に受容される塩；２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミドの（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩；２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド、そのプロドラッグ又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの製薬的に受容される塩；及び２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソ−エチル）−２−メチル−プロピオンアミドの（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩から選択される、このような方法を提供する。
【００６４】
本発明は、プロキネティック剤を投与することをさらに含む、このような方法を提供する。さらに詳しくは、本発明は、プロキネティック剤がシサプリド１水和物、メトクロプラミド、エリスロマイシン、ドンペリドン、オンダンセトロン、トロピセトロン、モサプリド及びイトプリドから成る群から選択される、このような方法を提供する。
【００６５】
本発明は、ＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１、ＧＨＲＰ−２、成長ホルモン放出因子、成長ホルモン放出因子類似体、ＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−ＩＩから成る群から選択される、組換え成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進物質を投与することをさらに含む、このような方法を提供する。
【００６６】
本発明は、上記で定義したとおりの、式Ｉ化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、又は前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの製薬的に受容される塩、又はそれらの互変異性体と；胃食道逆流疾患、胃不全麻痺、術後イレウス、おう吐、便秘及び結腸偽閉塞から成る群から選択される状態の治療に有効な付加的化合物とを含む薬剤組成物を提供する。さらに詳しくは、本発明は、状態が胃食道逆流疾患、胃不全麻痺、術後イレウス又はおう吐である場合のこのような組成物を提供する。
【００６７】
本発明は、付加的化合物がプロキネティック剤である、このような組成物を提供する。さらに詳しくは、本発明は、プロキネティック剤がシサプリド１水和物、メトクロプラミド、エリスロマイシン、ドンペリドン、オンダンセトロン、トロピセトロン、モサプリド及びイトプリドから成る群から選択される、このような組成物を提供する。
【００６８】
最後に、本発明は、胃食道逆流疾患、胃不全麻痺、術後イレウス、おう吐、便秘及び結腸偽閉塞から成る群から選択される状態を治療するためのキットであって、（ａ）上記で定義したとおりの、式Ｉ化合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、又は前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの製薬的に受容される塩、又はそれらの互変異性体を含む第１薬剤組成物と；（ｂ）胃食道逆流疾患、胃不全麻痺、術後イレウス、おう吐、便秘及び結腸偽閉塞から成る群から選択される状態の治療に有効な付加的化合物を含む第２薬剤組成物と；（ｃ）容器とを含む前記キットを提供する。
【００６９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、胃腸系の運動を刺激する方法に関する。特に、本発明は、胃腸系の運動を刺激する方法であって、成長ホルモン分泌促進物質を投与することを含む前記方法を提供する。さらに詳しくは、本発明は、式Ｉ化合物を投与することを含む、胃腸系の運動を刺激する方法を提供する。
【００７０】
本発明の化合物は、胃腸（ＧＩ）運動を刺激するそれらの能力を考慮すると、胃及び／又は小腸及び／又は大腸、特に胃及び小腸の蠕動低下を有する患者(subjects)における胃及び／又は腸の輸送及び／又は内容排出(emptying)を正常化する又は改善するために有用であると考えられる。それ故、本発明の化合物は例えば胃食道逆流疾患、胃不全麻痺（例えば、糖尿病性及び術後性）、おう吐（例えば、癌化学療法剤によって惹起されるおう吐）、術後イレウス、便秘（例えば、腸過敏症候群の運動性減弱期に関連した便秘）、及び結腸偽閉塞のようなＧＩ運動障害の疾患を治療するために有用であると考えられる。本発明の化合物は例えば胃食道逆流疾患、胃不全麻痺、おう吐及び術後イレウスのような疾患の治療に特に有用であると考えられる。
【００７１】
本発明において、患者がヒトであり、老年の人々と若い人々の両方に該当することが好ましい。
“成長ホルモン分泌促進物質”なる用語は、動物、特にヒトにおける成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン又はソマトスタチンの内因的放出を直接的又は間接的に刺激する又は増強する、任意の外因的に投与される化合物又は作用剤を意味する。成長ホルモン分泌促進物質は性質において(in nature)ペプチジル又は非ペプチジルでありうるが、経口活性な成長ホルモン分泌促進物質の使用が好ましい。さらに、成長ホルモン分泌促進物質が内因的成長ホルモンの拍動的放出を誘導する又は増幅することが好ましい。
【００７２】
“プロドラッグ”なる表現は、投与後に、ｉｎ  ｖｉｖｏで何らかの化学的又は生理的プロセスによって薬物を放出する薬物先駆体である化合物を意味する（例えば、プロドラッグは、生理的ｐＨになったときに、所望の薬物形に転化される）。式Ｉ化合物のプロドラッグは本発明に用いることができる。典型的なプロドラッグは当該技術分野において、特に本明細書に引用され、本明細書に援用される参考文献中に開示されている。
【００７３】
本発明に有用な化合物は単独で、又は１種類以上の成長ホルモン分泌促進物質と若しくはＧＩ運動障害のために有利であると知られている１種類以上の作用剤と組み合わせて用いることができる。本発明に有用な化合物と他の作用剤とは併用療法(concomitant therapy)において又は一定の組み合わせ(fixed combination)で同時投与されることができる。例えば、これらの化合物は、プロキネティック剤であると当該技術分野において知られている他の化合物と組み合わせて投与することができる。
【００７４】
典型的な成長ホルモン分泌促進物質は、本明細書に援用される下記国際特許出願（公開番号によって列挙）、発行済み米国特許及び公開済みヨーロッパ特許出願に開示されている：ＷＯ９８／４６５６９、ＷＯ９８／５１６８７、ＷＯ９８／５８９４７、ＷＯ９８／５８９４９、ＷＯ９８／５８９５０、ＷＯ９９／０８６９７、ＷＯ９９／０９９９１、ＷＯ９５／１３０６９、Ｕ．Ｓ．５，４９２，９１６、Ｕ．Ｓ．５，４９４，９１９、ＷＯ９５／１４６６６、ＷＯ９４／１９３６７、ＷＯ９４／１３６９６、ＷＯ９４／１１０１２、Ｕ．Ｓ．５，７２６，３１９、ＷＯ９５／１１０２９、ＷＯ９５／１７４２２、ＷＯ９５／１７４２３、ＷＯ９５／３４３１１、ＷＯ９６／０２５３０、ＷＯ９６／２２９９６、ＷＯ９６／２２９９７、ＷＯ９６／２４５８０、ＷＯ９６／２４５８７、Ｕ．Ｓ．５，５５９，１２８、ＷＯ９６／３２９４３、ＷＯ９６／３３１８９、ＷＯ９６／１５１４８、ＷＯ９６／３８４７１、ＷＯ９６／３５７１３、ＷＯ９７／００８９４、ＷＯ９７／０７１１７、ＷＯ９７／０６８０３、ＷＯ９７／１１６９７、ＷＯ９７／１５５７３、ＷＯ９７／２２３６７、ＷＯ９７／２３５０８、ＷＯ９７／２２６２０、ＷＯ９７／２２００４、ＷＯ９７／２１７３０、ＷＯ９７／２４３６９、Ｕ．Ｓ．５，６６３，１７１、ＷＯ９７／３４６０４、ＷＯ９７／３６８７３、ＷＯ９７／４００７１、ＷＯ９７／４００２３、ＷＯ９７／４１８７８、ＷＯ９７／４１８７９、ＷＯ９７／４６２５２、ＷＯ９７／４４０４２、ＷＯ９７／３８７０９、ＷＯ９８／０３４７３、ＷＯ９７／４３２７８、Ｕ．Ｓ．５，７２１，２５１、Ｕ．Ｓ．５，７２１，２５０、ＷＯ９８／１０６５３、Ｕ．Ｓ．５，９１９，７７７、Ｕ．Ｓ．５，８３０，４３３及びＥＰ０９９５７４８。
【００７５】
成長ホルモン分泌促進物質の典型的な第１群は、本明細書において式ＩＩと称されている以下の構造式を有する化合物として国際特許出願公開第ＷＯ９７／２４３６９号（本明細書に援用される）に記載されている：
【化７】
2006265270.tif 000008
式中、種々な置換基はＷＯ９７／２４３６９に定義されている通りである。前記化合物はＷＯ９７／２４３６９に開示されているように製造される。
【００７６】
下記構造を有する２−アミノ−Ｎ−（２−(３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル)−イソブチルアミド：
【化８】
2006265270.tif 000009
及び下記構造を有する２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミド：
【化９】
2006265270.tif 000010
並びにこれらの製薬的に受容される塩は、国際特許出願公開第ＷＯ９７／２４３６９号の開示の範囲内である。
【００７７】
成長ホルモン分泌促進物質の典型的な第２群は、本明細書において式ＩＩＩと称されている以下の構造式を有する化合物として国際特許出願公開第ＷＯ９８／５８９４７号（本明細書に援用される）に記載されている：
【化１０】
2006265270.tif 000011
式中、種々な置換基はＷＯ９８／５８９４７に定義されている通りである。前記化合物はＷＯ９８／５８９４７に開示されているように製造される。
【００７８】
本発明に用いることができる、この第２群内の最も好ましい化合物は次の名称と構造を有するとして同定される：２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソ−エチル）−２−メチル−プロピオンアミド、
【化１１】
2006265270.tif 000012
この化合物は国際特許出願公開第ＷＯ９８／５８９４７号の開示の範囲内であり、この特許出願の実施例５及び６に記載されている通りに製造されることができる。
【００７９】
成長ホルモン分泌促進物質の典型的な第３群は、本明細書において式ＩＩＩと称されている上記構造式を有する、ある一定のジペプチド成長ホルモン分泌促進物質と、骨粗しょう症を含めた筋骨格脆弱(musculoskeletal fraility)の治療又は予防のためのそれらの使用とを開示する公開ヨーロッパ特許出願第０９９５７４８号（本明細書に援用される）に記載されている。
【００８０】
成長ホルモン分泌促進物質の典型的な第４群は、下記構造式を有するとして米国特許第５，２０６，２３５号（本明細書に援用される）に記載されている：
【化１２】
2006265270.tif 000013
式中、種々な置換基は米国特許第５，２０６，２３５号に定義されている通りである。前記化合物は米国特許第５，２０６，２３５号に開示されているように製造される。
【００８１】
この第４群内の最も好ましい化合物は、下記構造を有するとして定義される：
【化１３】
2006265270.tif 000014
【００８２】
成長ホルモン分泌促進物質の典型的な第５群は、下記構造式を有するとして米国特許第５，２８３，２４１号（本明細書に援用される）に記載されている：
【化１４】
2006265270.tif 000015
式中、種々な置換基は米国特許第５，２８３，２４１号に定義されている通りである。前記化合物は米国特許第５，２８３，２４１号に開示されているように製造される。
【００８３】
成長ホルモン分泌促進物質の典型的な第６群は、下記構造式を有するとして国際特許出願公開第ＷＯ９７／４１８７９号（本明細書に援用される）に開示されている：
【化１５】
2006265270.tif 000016
式中、種々な置換基はＷＯ９７／４１８７９に定義されている通りである。前記化合物はＷＯ９７／４１８７９に開示されているように製造される。
【００８４】
本発明に用いることができる、この第６群内の最も好ましい化合物は次の構造：
【化１６】
2006265270.tif 000017
及びその製薬的に受容される塩、特にメタンスルホン酸塩
を有するとして同定される。
【００８５】
成長ホルモン分泌促進物質の典型的な第７群は、下記構造式を有するとして米国特許第５，４９２，９１６号（本明細書に援用される）に開示されている：
【化１７】
2006265270.tif 000018
式中、種々な置換基は米国特許第５，４９２，９１６号に定義されている通りである。前記化合物は米国特許第５，４９２，９１６号に開示されているように製造される。
【００８６】
上記で同定された化合物の総ては、引用した刊行物に開示された方法で製造されることができる。本発明に用いることができる化合物の製造についての完全な記載は当該技術分野において、特に本明細書に引用した参考文献（本明細書に援用される）に見出すことができる。
【００８７】
本発明の方法に用いられる式Ｉ化合物は総て、例えば、以下の構造式Ｉ−Ａに星印によって指示されるように、少なくとも１つの不斉中心を有する。付加的な不斉中心は、分子上の種々な置換基の性質に依存して、式Ｉ化合物に存在しうる。このような不斉中心の各々は２つの光学異性体を生じ、このような光学異性体の総てが、分離された、純粋な又は部分的に純粋な光学異性体、それらのラセミ混合物又はジアステレオマー混合物として、本発明の方法及び組み合わせ(combinations)の範囲内に包含されるように意図される。星印によって表される不斉中心の場合には、より活性な、したがって、より好ましい異性体の絶対的な立体化学が以下の式Ｉ−Ａに示されることが判明している：
【化１８】
2006265270.tif 000019
【００８８】
水素としてのＲ４置換基では、不斉中心の空間的配置はＤ−アミノ酸における不斉中心の空間的配置に相当する。大抵の場合に、これはＲ−配置とも呼ばれるが、Ｒ−又はＳ−立体化学指定(stereochemical assignments)の生成に用いられるＲ３又はＲ４の意味に応じて変化しうる。
【００８９】
本発明の範囲内のある一定の化合物は、異なる互変異性体形で存在する可能性を有しうる。本発明の化合物の総ての互変異性体は本発明の範囲内である。さらに、例えば、化合物の全てのケト−エノール形又はイミン−エナミン形は本発明に包含される。当業者は、本明細書に含有される化合物名が化合物の特定の互変異性体に基づくものでありうることを理解するであろう。特定の互変異性体のみの名称を用いることができるが、この特定の互変異性体の名称によって総ての互変異性体が包含されるように意図され、総ての互変異性体は本発明の一部と見なされる。
【００９０】
本発明の範囲内の化合物は非溶媒和形として並びに、例えば水、エタノール等のような製薬的に受容される溶媒による溶媒和形として存在しうる。本発明は溶媒和形と非溶媒和形の両方を考慮し、包含する。
【００９１】
通常天然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって１個以上の原子が置換されている事実以外は、本明細書に列挙された化合物と同じである同位体標識化合物も、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物中に組み入れることができる同位体の例は、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を包含する。上記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ及び前記化合物又は前記プロドラッグの製薬的に受容される塩は本発明の範囲内である。本発明のある一定の同位体標識化合物、例えば３Ｈ又は１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれた化合物は化合物及び／又は基質の組織分布分析に有用である。トリチウム化、即ち、３Ｈ及び炭素−１４、即ち、１４Ｃ同位体は、それらの製造の容易さ及び検出可能性のために、特に好ましい。さらに、例えばジュウテリウム、即ち、２Ｈのような重い同位体による置換はより大きい代謝安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加又は必要投与量の減少から生じるある一定の治療上の利益を与えることができるので、情況によっては好ましいと考えられる。本発明の式Ｉの同位体標識化合物とそのプロドラッグとは一般に、以下のスキーム及び／又は実施例に開示した方法を、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いて実施することによって、製造することができる。
【００９２】
本発明に用いられる化合物の製造についての完全な記載は、例えば、下記国際特許出願（公開番号によって列挙）、発行済み米国特許及び公開済みヨーロッパ特許出願に開示されている：ＷＯ９８／４６５６９、ＷＯ９８／５１６８７、ＷＯ９８／５８９４７、ＷＯ９８／５８９４９、ＷＯ９８／５８９５０、ＷＯ９９／０８６９７、ＷＯ９９／０９９９１、ＷＯ９５／１３０６９、Ｕ．Ｓ．５，４９２，９１６、Ｕ．Ｓ．５，４９４，９１９、ＷＯ９５／１４６６６、ＷＯ９４／１９３６７、ＷＯ９４／１３６９６、ＷＯ９４／１１０１２、Ｕ．Ｓ．５，７２６，３１９、ＷＯ９５／１１０２９、ＷＯ９５／１７４２２、ＷＯ９５／１７４２３、ＷＯ９５／３４３１１、ＷＯ９６／０２５３０、ＷＯ９６／２２９９６、ＷＯ９６／２２９９７、ＷＯ９６／２４５８０、ＷＯ９６／２４５８７、Ｕ．Ｓ．５，５５９，１２８、ＷＯ９６／３２９４３、ＷＯ９６／３３１８９、ＷＯ９６／１５１４８、ＷＯ９６／３８４７１、ＷＯ９６／３５７１３、ＷＯ９７／００８９４、ＷＯ９７／０７１１７、ＷＯ９７／０６８０３、ＷＯ９７／１１６９７、ＷＯ９７／１５５７３、ＷＯ９７／２２３６７、ＷＯ９７／２３５０８、ＷＯ９７／２２６２０、ＷＯ９７／２２００４、ＷＯ９７／２１７３０、ＷＯ９７／２４３６９、Ｕ．Ｓ．５，６６３，１７１、ＷＯ９７／３４６０４、ＷＯ９７／３６８７３、ＷＯ９７／４００７１、ＷＯ９７／４００２３、ＷＯ９７／４１８７８、ＷＯ９７／４１８７９、ＷＯ９７／４６２５２、ＷＯ９７／４４０４２、ＷＯ９７／３８７０９、ＷＯ９８／０３４７３、ＷＯ９７／４３２７８、Ｕ．Ｓ．５，７２１，２５１、Ｕ．Ｓ．５，７２１，２５０、ＷＯ９８／１０６５３、Ｕ．Ｓ．５，９１９，７７７、Ｕ．Ｓ．５，８３０，４３３及びＥＰ０９９５７４８。
【００９３】
成長ホルモン分泌促進物質は、患者に投与されたときに、正常で、健康な個人における成長ホルモンの基準血漿濃度に比べて、成長ホルモンの産生及び／又は分泌を高める化合物である。したがって、成長ホルモン分泌促進物質を同定するには、ある一定の時間、通常は１日間にわたって成長ホルモンの基準血漿濃度を単に測定して、成長ホルモン分泌促進物質の投与後の成長ホルモンの血漿濃度を、一定時間にわたる基準濃度と比較することが必要である。成長ホルモン分泌促進物質の種々な例を本明細書に開示する。如何なる成長ホルモン分泌促進物質も本発明の投与方法に使用可能であることが考慮される。
【００９４】
動物における成長ホルモンの内因的放出を直接的又は間接的に刺激する又は増加させることができる“成長ホルモン分泌促進物質”としての化合物の同定は、例えばＳｍｉｔｈ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０，１６４０〜１６４３（１９９３）（この文献におけるＦｉｇｕｒｅ２のテキスト参照）によって述べられている分析のような、当該技術分野において周知の方法によって、過度の実験なしに、容易に判定することができる。典型的な実験では、１５０〜２００ｇの雄のＷｉｓｔａｒラットから下垂体を無菌摘出して、Ｃｈｅｎｇ等，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１２４，２７９１−２７９８（１９８９）に従って、下垂体細胞の培養物を作成する。これらの細胞を被験化合物(the subject compound)によって処理して、Ｃｈｅｎｇ等（上記文献）によって述べられているように、成長ホルモン分泌活性に関して分析する。特に、本発明に用いられうる化合物の固有の成長ホルモン分泌促進活性をこの分析によって測定することができる。
【００９５】
本発明における成長ホルモン分泌促進物質の特定の用途は、外因的成長ホルモンの投与を基準にしては予想されない利益を与える。特に、成長ホルモン分泌促進物質は内因的成長ホルモンの正常な拍動的放出を強化するので、内因的成長ホルモン放出の自然パターンをより再現しやすい（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８１：４２４９−４２５７，１９９６参照）。経口的に活性である成長ホルモン分泌促進物質は、静脈内、腹腔内又は皮下のみに投与されるのではなく、経口的に投与されうるという利点をも有する。この方法の利点は、成長ホルモンの注射とは対照的に、この方法が下垂体からの成長ホルモン放出の生理的のような拍動的プロフィルを生じることである。
【００９６】
“患者”なる用語は、例えば、ヒト、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコ及びウマ）、及び家畜（例えば、ウシ、ブタ及びヒツジ）のような動物を意味する。特に好ましい患者は、雄と雌の両方を含めた哺乳動物であり、ヒトがよりいっそう好ましい。
“製薬的に受容される”なる用語は、物質又は物質の混合物が製剤の他の成分と相容性でなければならず、患者に対して有害であってはならないことを意味する。
【００９７】
“治療すること(treating)”、“治療する(treat)”又は“治療(treatment)”なる用語は、予防的（例えば、予防法）及び緩和的処置を包含する。
“治療有効量”なる用語は、特定の疾患若しくは状態を改良、軽減若しくは除去する、又は疾患若しくは状態の発現を予防する若しくは遅延させる化合物量を意味する。
【００９８】
本発明の化合物は、本発明によるそれらの使用を考慮して、投与のために種々な薬剤形に製剤化することができる。化合物は単独又は組み合わせで、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内若しくは皮下注射、又は移植）、鼻腔、膣、直腸、舌下又は局所の投与経路によって投与することができ、製薬的に受容されるキャリヤーと共に製剤化して、各投与経路に適した投与形を形成することができる。
【００９９】
経口投与用の固体投与形はカプセル、錠剤、ピル、粉末及び顆粒を包含し、コンパニオン動物のためには、固体投与形は飼料とチュワブル形(chewable forms)との混合物を包含する。このような固体投与形では、本発明の化合物及び組み合わせを少なくとも１種類の例えばスクロース、ラクトース又は澱粉のような不活性な製薬的に受容されるキャリヤーと混合することができる。このような投与形は、通常の実施と同様に、このような不活性な希釈剤以外の付加的な物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含むこともできる。カプセル、錠剤及びピルの場合には、これらの投与形は緩衝剤を含むこともできる。さらに、錠剤とピルを腸溶性被膜を有するように製造することもできる。チュワブル形の場合には、投与形はフレーバー剤(flavoring agent)及び芳香剤(perfuming agent)を含むことができる。
【０１００】
経口投与用の液体投与形は、例えば水のような、当該技術分野において一般的に用いられる不活性希釈剤を含有する、製薬的に受容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤を包含する。このような不活性な希釈剤の他に、組成物は例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、フレーバー剤及び芳香剤のようなアジュバントを包含することもできる。
【０１０１】
非経口投与用の本発明による製剤は無菌の水性又は非水性の溶液、懸濁液又はエマルジョンを包含する。非水性溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油及びコーンオイル）、ゼラチン及び注射可能な有機エステル（例えば、エチルオレエート）である。このような投与形は例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のようなアジュバントをも含有することができる。これらを例えば細菌保留フィルターを通しての濾過、組成物中への滅菌剤の組み入れ、組成物の照射、又は組成物の加熱によって滅菌することができる。これらを、使用直前に無菌水又は何らかの他の注射可能な媒質中に溶解することができる無菌固体組成物として、製造することもできる。
【０１０２】
直腸又は膣投与用の組成物は、好ましくは、活性物質の他に、例えばカカオ脂又は座薬用ワックスのような賦形剤を含有することができる座薬である。鼻腔又は舌下投与のための組成物も、当該技術分野において周知の標準賦形剤によって製造される。
【０１０３】
本発明の組成物、方法及び組み合わせにおける有効成分の投与量はさまざまでありうる；しかし、有効成分の量が、適当な投与形が得られるような量であることが必要である。投与量の選択は所望の治療効果、投与経路及び治療期間に依存する。一般に、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量レベルがヒト及び他の動物、例えば哺乳動物に投与される。ヒトにおける好ましい投与量範囲は０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、これを単回投与量として又は複数回投与量(multiple doses)に分割して投与することができる。
【０１０４】
ヒト以外の動物における好ましい投与量範囲は０．０１〜１０．０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、これを単回投与量として又は複数回投与量に分割して投与することができる。ヒト以外の動物におけるより好ましい投与量範囲は０．１〜５ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、これを単回投与量として又は複数回投与量に分割して投与することができる。
【０１０５】
上記化合物の酒石酸塩又は他の製薬的に受容される塩を本発明に用いる場合には、塩形の分子量を算出して、単純な化学量論比率を適用する(perform)ことによって、有効投与量を算出することができる。
【０１０６】
さらに、本発明は、その範囲内に、本発明による化合物の、単独の使用又は、成長ホルモン放出ペプチド  ＧＨＲＰ−６及びＧＨＲＰ−１（米国特許第４，４１１，８９０号と、国際特許出願公開第ＷＯ８９／０７１１０号、第ＷＯ８９／０７１１１号に記載）、ＧＨＲＰ−２（ＷＯ９３／０４０８１に記載）及びＢ−ＨＴ９２０、並びにヘキサレリン及び成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ、またＧＲＦとも呼ばれる）とその類似体、成長ホルモンとその類似体、及びソマトメジン類（ＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−ＩＩを包含）を含めた、本明細書において参照されるような成長ホルモン分泌促進物質と組み合わせた使用、又は例えば、α−アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、クロニジン）又はセロトニン５−ＨＴ１Ｄアゴニスト（例えば、スマトリプタン(sumatriptan)）、又はソマトスタチン若しくはその放出を阻害する作用剤（例えば、フィゾスチグミン及びピリドスチグミン）と組み合わせた使用を包含する。好ましくは、これらの化合物は成長ホルモン放出因子、成長ホルモン放出因子類似体  ＩＧＦ−Ｉ又はＩＧＦ−ＩＩと組み合わせて用いることができる。
【０１０７】
成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−６及びＧＨＲＰ−１を得るための方法は、米国特許第４，４１１，８９０号と、ＰＣＴ特許公開ＷＯ８９／０７１１０、ＷＯ８９／０７１１１に記載されている、成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−２を得るための方法はＰＣＴ特許公開ＷＯ９３／０４０８１に記載されており、ヘキサレリンを得るための方法はＪ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１５（Ｓｕｐｐｌ．４），４５（１９９２）に記載されており、これらの文献の総ては本明細書に援用される。
【０１０８】
さらに、本発明は、その範囲内に、有効成分としての少なくとも１種類の本発明の化合物を製薬的ビヒクル、キャリヤー又は希釈剤と共に含む、本発明による薬剤組成物の使用を包含する。
【０１０９】
胃腸運動を刺激しようとして他の化合物を用いることができることは、当業者に知られている（Ｒ．Ｆａｇｈｉｎ等，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，２３（８）：８６１−８７２（１９９８）；Ｒ．Ｆａｇｈｉｈ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１：３４０２−３４０８（１９９８）；Ｈ．Ａ．Ｋｉｒｓｔ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，８（２）：１１１−１２０（１９９８）参照、これらの文献は本明細書に援用される）。これらの治療剤（これらの一部は本明細書に挙げられている）と、本発明の化合物との組み合わせは、付加的な相補的及びしばしば相乗的な性質をもたらして、これらの種々な治療剤の望ましい性質を強化する。胃腸運動を増強するために有用な治療剤である、他のプロキネティック治療剤は、例えばシサプリド１水和物(cisapride monohydrate)、メトクロプラミド、エリスロマイシン、ドンペリドン、オンダンセトロン、トロピセトロン、モサプリド及びイトプリドを包含する。
【０１１０】
これらの組み合わせにおいて、本発明の化合物と他の治療剤（単数又は複数種類）とは独立的に、これらの化合物を単独で用いる場合に有効である投与量レベルの０．０１〜１倍の投与量範囲で存在しうる。
典型的に、これらの組み合わせの個々の１日量は、構成要素を単独で投与する場合の構成要素の最小所要臨床投与量(minimally recommended clinical dosages)の約１／５から最大所要レベルまでの範囲でありうる。これらの投与量範囲は、分割１日投与量を可能にするために必要に応じて単位に基づいて(on a unit basis)調節することができ、上述したように、投与量は疾患の性質及び重症度、患者の重量、特別なダイエット(special diets)及びその他の要因に依存して変化する。
【０１１１】
これらの組み合わせを当該技術分野で知られているように及び本明細書で考察するように、薬剤組成物に処方することができる。本発明は、別々に投与されうる有効成分の組み合わせによる治療に関する態様を有するので、本発明はまた、別々の薬剤組成物をキット形に組み合わせることにも関する。このキットは２種類の別々の薬剤組成物：本発明の化合物、そのプロドラッグ又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの製薬的に受容される塩と；本明細書に述べるような第２治療剤を含む。このキットは、例えば分割式ボトル又は分割式ホイルパケットのような、別々の組成物を含有するための容器を含むが、別々の組成物を単一の非分割式容器に含めることもできる。典型的に、キットは別々の成分の投与に関する指示を含む。キット形は、別々の成分を異なる投与形（例えば、経口的と非経口的）で投与することが好ましい場合、別々の成分を異なる投与間隔で投与する場合、又は組み合わせの個々の成分の滴定が処方医師によって必要とされる場合に、特に有利である。
【０１１２】
このようなキットの１例はいわゆるブリスターパックを含む。ブリスターパックはパッケージング業界において周知であり、製薬的単位投与形（錠剤、カプセル等）のパッケージングに広く用いられている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルによって覆われた比較的硬質材料のシートから成る。パッケージング・プロセス中に、該プラスチックホイル中に凹みが形成される。これらの凹みはパックされる個々の錠剤又はカプセルのサイズ及び形状を有する。次に、錠剤又はカプセルを凹み中に入れて、凹みが形成された方向とは逆であるホイル面において、比較的硬質材料のシートをプラスチックホイルに対してシールする。その結果、錠剤又はカプセルが該プラスチックホイルと該シートとの間の凹み中にシールされる。好ましくは、シートの強度は、凹みの場所においてシートに開口が形成されるように手で圧力を凹みに加えることによって、錠剤又はカプセルをブリスターパックから取り出すことができるような強度である。次に、錠剤又はカプセルを前記開口によって取り出すことができる。
【０１１３】
このように特性化された投与形が摂取されるべきである計画日数と数字が一致するように、例えば数字として、キット上の錠剤又はカプセルの近くにメモリーエイド(memory aid)を与えることが望ましいと考えられる。このようなメモリーエイドの他の例は、カードに例えば、次のように、“第１週、月曜日、火曜日、・・・等・・・第２週、月曜日、火曜日・・・”等、印刷されたカレンダーである。メモリーエイドの他の変形は容易に明らかであろう。“１日量”とは特定の１日に摂取されるべき単一錠剤若しくはカプセル又は幾つかの錠剤若しくはカプセルであることができる。さらに、本明細書に述べる第２治療剤の１日量は１個の錠剤又はカプセルから成ることができ、本発明の化合物、そのプロドラッグ又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの製薬的に受容される塩の１日量は、数個の錠剤又はカプセルから成ることができる、またこの逆も可能である。メモリーエイドはこのことを表すべきである。
【０１１４】
本発明の他の特定の実施態様には、１日量をそれらの予定された使用順序で１度に１つ分配するように設計されたディスペンサーが備えられる。投与計画への応諾をさらに容易にするために、ディスペンサーにメモリーエイドを備えることが好ましい。このようなメモリーエイドの例は、既に分配された１日量の数を表示するメカニカルカウンター(mechanical counter)である。このようなメモリーエイドの他の例は、例えば、最後の１日量が摂取された日付を表示し及び／又は患者に次の投与量を摂取すべきときを思い出させる液晶表示又は可聴性リマインダー・シグナル(reminder signal)と結合した電池動力マイクロチップ・メモリー(battery-powered micro-chip memory)である。
【０１１５】
本発明の方法における本明細書に述べる化合物の有用性は、以下に述べるアッセイの１つ以上におけるそれらの活性によって実証される：
ラット下垂体細胞からの成長ホルモン放出の刺激に関するアッセイ
培養されたラット下垂体細胞からのＧＨ分泌を刺激する能力を有する化合物を、下記プロトコールを用いて同定する。この試験は、基準に比較して投与量レベルを決定するためにも有用である。
【０１１６】
生後６週間の雄Ｗｉｓｔａｒラットの下垂体から細胞を単離する。断頭後に、下垂体前葉を、カルシウム又はマグネシウムを含まない冷無菌Ｈａｎｋ’ｓ平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中に取り出す。組織を細断して、これに対してＨＢＳＳ中で１０Ｕ／ｍｌ細菌プロテアーゼ（ＥＣ３．４．２４．４，ＳｉｇｍａＰ−６１４１，ミズーリ州，セントルイス）を用いて、２サイクルの機械的補助酵素分散(mechanically assisted enzymatic dispersion)を行った。組織−酵素混合物を回転フラスコ(spinner flask)中で５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃において３０ｒｐｍで３０分間撹拌し、１５分間後と３０分間後に１０ｍｌピペットを用いて手動で磨砕する。この混合物を２００ｘｇで５分間遠心分離する。ウマ血清（３５％最終濃度）を上澄み液に加えて、過剰なプロテアーゼを中和する。ペレットを新鮮なプロテアーゼ（１０Ｕ／ｍｌ）中に再懸濁させ、前記条件下でさらに約３０分間撹拌し、最終的に２３−ゲージ針によって手動で磨砕する。この場合も、ウマ血清（３０％最終濃度）を加えてから、両消化物(digests)からの細胞を一緒にして、ペレット化し（２００ｘｇで約１５分間）、培養培地（４．５ｇ／リットルのグルコースと、１０％ウマ血清と、２．５％ウシ胎仔血清と、１％非必須アミノ酸と、１００Ｕ／ｍｌのニスタチンと、５０ｍｇ／ｍｌの硫酸ゲンタマイシンとを補充したＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ改変Ｅａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ），Ｇｉｂｃｏ，ニューヨーク州，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ）中に再懸濁させて、計数する。細胞を４８穴ＣｏｓｔａｒＴＭ（マサチューセッツ州，ケンブリッジ）皿中に６．０〜６．５ｘ１０４細胞／ｃｍ２でプレートして(plated)、培養培地中で３〜４日間培養する。
【０１１７】
ＧＨ分泌アッセイを実施する直前に、培養穴を放出培地(release medium)によって２回すすぎ洗いしてから、放出培地（２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４によって緩衝化された、０．５％ウシ血清アルブミンを含有するＤＭＥＭ、３７℃）中で３０分間平衡させる。試験組成物をＤＭＳＯ中に溶解してから、予め加温した放出培地中に希釈する。アッセイは通常４通りに実施する。各培養穴に０．５ｍｌの放出培地（ビヒクル又は試験化合物を含む）を加えることによって、アッセイを開始する。インキュベーションを３７℃において１５分間行ってから、放出培地を取り出すことによってインキュベーションを停止させ、細胞材料を取り出すために２０００ｘｇにおいて１５分間遠心分離する。上澄み液中のラット成長ホルモン濃度を以下に述べる標準ラジオイムノアッセイプロトコールによって測定する。
【０１１８】
試験化合物の静脈内投与後のラットにおける外因的刺激成長ホルモン放出に関するアッセイ
生後２１日間の雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，マサチューセッツ州，ウィルミントン）を局所飼育箱条件（２４℃，１２時間明，１２時間暗サイクル）に約１週間順化させてから、本発明の化合物を試験する。総てのラットを水とペレット化市販飼料（Ａｇｗａｙ  Ｃｏｕｎｔｒｙ  Ｆｏｏｄ，ニューヨーク州，Ｓｙｒａｃｕｓｅ）とに任意にアクセスさせる。
【０１１９】
実験当日に、生理食塩水中に１％エタノール、１ｍＭ酢酸及び０．１％ウシ血清アルブミンを含有するビヒクル中に試験化合物を溶解する。各試験を３匹のラットにおいて行う。ラットを秤量し、ナトリウムペントバルビタール（Ｎｅｍｂｕｔｏｌ（登録商標），５０ｍｇ／ｋｇ体重）の腹腔内注入によって麻酔する。麻酔薬投与後１５分間目に、尾の先端に切り目を入れ、血液をミクロ遠心分離管中に滴下することによって、血液サンプルを尾から採取する（基準血液サンプル、約１００μｌ）。麻酔薬投与後１５分間目に、試験化合物を１ｍｌ／ｋｇ体重の総注射量での尾静脈中への静脈内注射によって投与する。本発明の化合物の投与後５、１０及び１５分間目に付加的血液サンプルを採取する。遠心分離（１０℃において１０分間、１４３０ｘｇ）によって血清分離するまで、血液サンプルを氷上に維持する。以下に述べるようなラジオイムノアッセイによって血清成長ホルモン測定するまで、血清を−８０℃において貯蔵する。
【０１２０】
ラット成長ホルモンの測定
ラット成長ホルモン基準製剤（ＮＩＤＤＫ−ｒＧＨ−ＲＰ−２）と、Ｄｒ．Ａ．Ｐａｒｌｏｗ（Ｈａｒｂｏｒ−ＵＣＬＡ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ，カリフォルニア州，Ｔｏｒｒａｎｃｅ）から入手した、サルにおいてレイズされた(raised)ラット成長ホルモン抗血清（ＮＩＤＤＫ−ａｎｔｉ−ｒＧＨ−Ｓ−５）とを用いる二重抗体ラジオイムノアッセイによって、ラット成長ホルモン濃度を測定する。付加的ラット成長ホルモン（１．５Ｕ／ｍｇ，＃Ｇ２４１４，Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｌａｂｓ，カリフォルニア州，サンジエゴ）を、トレーサーとして用いるために、クロラミンＴ法によって約３０μＣｉ／μｇの比活性までヨウ素化する。ヤギ抗血清をサルＩｇＧ（ＩＣＮ／Ｃａｐｐｅｌ，オハイオ州，オーロラ）プラス  ポリエチレングリコールＭＷ１０，０００〜２０，０００に４．３％の最終濃度まで加えることによって、免疫複合体が得られる；当業者に周知の方法による遠心分離によって、回収を達成する。このアッセイは遠心分離管当たり０．０８〜２．５μｇラット成長ホルモンの測定範囲(working range)を有する。
【０１２１】
経口投与後のイヌにおける成長ホルモン放出の評価
投与当日に、試験化合物の適当な投与量を秤量して、水中に溶解する。各投与計画に関して２〜４匹のイヌに０．５〜３ｍｌ／ｋｇの量で、投与量を経口栄養法によって投与する。直接の静脈穿刺(venipuncture)によって投与前と、投与後の０．１７、０．３３、０．５、０．７５、１、２、４、６、８及び２４時間目にリチウムヘパリンを含有する５ｍｌバキュテイナー(vacutainer)を用いて、血液サンプル（５ｍｌ）を顎静脈から採取する。調製された血漿を分析まで−２０℃で貯蔵する。
【０１２２】
イヌ成長ホルモンの測定
イヌ成長ホルモン（ヨウ素化のための抗原と基準製剤ＡＦＰ−１９８３Ｂ）と、Ｄｒ．Ａ．Ｐａｒｌｏｗ（Ｈａｒｂｏｒ−ＵＣＬＡ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ，カリフォルニア州，Ｔｏｒｒａｎｃｅ）から入手した、サルにおいてレイズされたイヌ成長ホルモン抗血清（ＡＦＰ−２１４５２５７８）とを用いる標準ラジオイムノアッセイ・プロトコールによって、イヌ成長ホルモン濃度を測定する。イヌ成長ホルモンを２０〜４０μＣｉ／μｇの比活性までクロラミン  Ｔ−ヨウ素化することによって、トレーサーを産生する。ヤギ抗血清をサルＩｇＧ（ＩＣＮ／Ｃａｐｐｅｌ，オハイオ州，オーロラ）プラス  ポリエチレングリコールＭＷ１０，０００〜２０，０００に４．３％の最終濃度まで加えることによって、免疫複合体が得られる；当業者に周知の方法による遠心分離によって、回収を達成する。このアッセイは０．０８〜２．５μｇイヌＧＨ／管の測定範囲を有する。
【０１２３】
慢性経口投与後のイヌにおけるイヌ成長ホルモン及びインスリン様成長因子−１レベルの評価
イヌは７日間又は１４日間にわたって試験化合物を毎日服用する。各投与日に、試験化合物の適当な投与量を秤量して、水中に溶解する。各投与計画に関して、５匹のイヌに０．５〜３ｍｌ／ｋｇの量で、投与量を栄養法によって投与する。血液サンプルを０、３、７、１０及び１４日目に回収する。０、７及び１４日目にＧＨ測定のために投与前と、投与後の０．１７、０．３３、０．５、０．７５、１、２、３、６、８、１２及び２４時間目に顎静脈の直接静脈穿刺によってリチウムヘパリンを含有する５ｍｌバキュテイナーを用いて、血液サンプル（５ｍｌ）を採取する。さらに、ＩＧＦ−Ｉ測定のために、投与前と、３日目と１０日目の投与後８時間目に、血液を採取する。調製された血漿を分析まで−２０℃で貯蔵する。
【０１２４】
血漿サンプルを酸性エタノール（９０％エタノール中０．２５Ｎ  ＨＣｌ）によって抽出し、遠心分離してから、上澄み液をトリス［ヒドロキシメチル］アミノ−メタン（登録名はＴＲＩＺＭＡ塩基であり、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．によって製造）によって中和してから、Ｎｉｃｈｏｌｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ＩＧＦ−Ｉ抽出キット（Ｓａｎ  Ｊｕａｎ  Ｃａｐｉｓｔｒａｎｏ，カリフォルニア州）を用いてＩＧＦ−Ｉ濃度を測定する。
【０１２５】
ラットにおける胃腸輸送
雄ＣＤ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１７５〜２２５ｇ）に、糞食を防止するために、尾カップを装着して、一晩絶食させる。翌日、ラットにビヒクル（水、５ｍｌ／ｋｇ）又は水中試験化合物の溶液を０．１、０．５、１又は５ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の投与量でラットに経口投与する。１５分間後に、ラットにクロム酸ナトリウムとして５１Ｃｒ  ２０，０００ｃｐｍを含有するエバミルク溶液１．０ｍｌを投与する。
【０１２６】
放射性マーカーの投与後２０分間目にラットを殺す。胃食道、幽門及び回盲結合部をライゲートし(ligated)、胃を摘出し、小腸を１０個の等しい長さの区分(lengths)に分割する。胃と腸の各区分とをγカウンターによって放射能に関して分析する。各ラットに関して、腸中の放射能量を腸プラス胃中の総放射能量に対して比較することによって、胃内容排出を測定する。さらに、放射性マーカーの分布の幾何学的中心を用いて、胃と腸とを通しての総輸送速度を測定する。幾何学的中心はΣ（（区分当たりの５１Ｃｒ分率(fraction)）Ｘ（区分番号））として算出する。これらの計算に関して、胃は区分番号０であり、１０個の腸区分は１〜１０と名付けられる。したがって、０．０の幾何学的中心は、５１Ｃｒの全負荷が胃に残留していることを意味すると考えられる。
【０１２７】
試験化合物処置ラットとビヒクル処置ラットとからの結果を、同時多重比較のための一方向ＡＮＯＶＡ及びＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ検定を用いて比較する。胃内容排出と、経口投与された放射性マーカーの分布の幾何学的中心とを測定することによって、ラットにおける胃腸輸送に対する試験化合物の効果を評価する。
【０１２８】
０．１ｍｇ／ｋｇの投与量において、第１試験化合物、２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）−イソブチルアミドは胃腸輸送に効果を及ぼさなかった。０．５、１．０及び５．０ｍｇ／ｋｇの投与量において、第１試験化合物は胃内容排出をそれぞれ２５％、４５％及び４９％だけ高めた（以下の表１参照）。１ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇの投与後に見られたような（それぞれ、９２％と９４％）、９０％より大きい胃内容排出レベルが最大と見なされる。幾何学的中心（胃と小腸の両方を通しての輸送の尺度）の増加は０．５ｍｇ／ｋｇでは３９％、１ｍｇ／ｋｇでは６７％及び５ｍｇ／ｋｇでは６８％であった。
【０１２９】
表ｌ
ラットにおける胃腸輸送に対する経口第１試験化合物の効果
第１試験化合物又は水の経口投与後１５分間目に５１Ｃｒ含有溶液をラットに投与した。２０分間後に、胃と、等しい長さの１０区分に分割した小腸とを放射能に関して分析した。胃内容排出＝腸における総５１Ｃｒの％；幾何学的中心＝Σ（（区分当たりの５１Ｃｒ分率）Ｘ（区分番号））。示したデータは平均値±ＳＥＭである。
【０１３０】
【表１】
2006265270.tif 000020
【０１３１】
０．１ｍｇ／ｋｇの経口投与量の第２試験化合物、２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミドは胃腸輸送に効果を及ぼさなかった。０．５、１．０及び５．０ｍｇ／ｋｇの投与量は胃内容排出と、上行ＧＩ管を通しての輸送との両方を増強した。０．５、１．０及び５．０ｍｇ／ｋｇの投与量において、第２試験化合物は胃内容排出をそれぞれ２１％、３７％及び３４％だけ高めた（以下の表２参照）。幾何学的中心（胃と小腸の両方を通しての輸送の尺度）の増加は０．５ｍｇ／ｋｇでは３７％、１ｍｇ／ｋｇでは５０％及び５ｍｇ／ｋｇでは４２％であった。
【０１３２】
表２
ラットにおける胃腸輸送に対する経口第２試験化合物の効果
第２試験化合物又は水の経口投与後１５分間目に５１Ｃｒ含有溶液をラットに投与した。２０分間後に、胃と、等しい長さの１０区分に分割した小腸とを放射能に関して分析した。胃内容排出＝腸における総５１Ｃｒの％；幾何学的中心＝Σ（（区分当たりの５１Ｃｒ分率）Ｘ（区分番号））。示したデータは平均値±ＳＥＭである。
【０１３３】
【表２】
2006265270.tif 000021
【０１３４】
これまでの記載は、例示のために述べた実施例と共に、本発明を開示するが、本発明の実施が、特許請求の範囲内に入るような、通常の変形、付加的改変(adaptations)及び修正の総て並びにそれらの同等物を包含することは理解されるであろう。