(57)【要約】【課題】高い歩留まり、高い回収率で、目的成分が所定濃度に調整され無菌性である高品質の薬液を得るための好適な手段を提供すること。【解決手段】複数の原料を受け入れ、所定の比率で混合をして調製液を得る調製槽２と、その調製槽２と連絡主配管２１で接続され、得られた調製液の無菌濾過をする無菌フィルタ３と、その無菌フィルタ３と連絡主配管２２で接続され、無菌濾過された調製液を受け入れる濾液槽４と、を具備するとともに、原液乃至調製液の液量を測定する液量測定手段を、調製槽２に備え、その液量測定手段が、ロードセル又は圧力計である薬液調合装置１の提供による。【選択図】図１
2006102667.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の原料の混合をして、目的成分が所定濃度に調整された後に、濾過により滅菌され、無菌性であることを必要とする薬液を得る、薬液調合装置であって、
前記複数の原料を受け入れ、所定の比率で混合をして調製液を得る調製槽と、
前記調製槽と連絡主流路で接続され、得られた前記調製液の無菌濾過をする濾過器と、
前記濾過器と連絡主流路で接続され、無菌濾過された前記調製液を受け入れる濾液槽と、を具備するとともに、
前記原料乃至調製液の液量を測定する液量測定手段を、前記調製槽に備え、その液量測定手段が、ロードセル又は圧力計である薬液調合装置。
【請求項２】
前記調製槽へ無菌気体の供給をする気体供給手段を、更に備え、前記無菌気体の供給により前記調製槽の中の調製液の液面を押圧して送液し、前記調製槽から前記濾過器を経て前記濾液槽へ、前記調製液の無菌濾過及び移送をする請求項１に記載の薬液調合装置。
【請求項３】
前記調製槽と前記濾過器とを接続する連絡主流路へ無菌気体の供給をする気体供給手段を、更に備え、前記無菌気体の供給により、前記調製槽と前記濾過器とを接続する連絡主流路、濾過器、及び前記濾過器と前記濾液槽とを接続する連絡主流路の中に残存する調製液を、押圧して、前記濾液槽へ送液する請求項１に記載の薬液調合装置。
【請求項４】
前記調製槽が、最深部に排出口を備えた完全排出構造を有し、
前記調製槽、前記濾過器、及び前記濾液槽を、その順に低くなるように設置するとともに、少なくとも、前記調製槽と前記濾過器、及び前記濾過器と前記濾液槽を接続する連絡主流路を、それぞれ１／１００以上の勾配で形成した請求項１〜３の何れか一項に記載の薬液調合装置。
【請求項５】
前記原料乃至調製液の脱酸素に用いられる不活性ガスを前記調製槽へ供給するガス供給手段を、更に備えるとともに、そのガス供給手段を構成し前記調製槽の内部に入る流路の先端にバブリングノズルを設けた請求項１〜４の何れか一項に記載の薬液調合装置。
【請求項６】
前記調製槽の内部の滅菌乃至洗浄に用いられる滅菌用蒸気乃至洗浄液を前記調製槽へ供給するための専用の滅菌用蒸気流路乃至洗浄液供給流路を、更に有するとともに、前記調製槽の内部に入るその専用の滅菌用蒸気流路乃至洗浄液供給流路のそれぞれの先端にシャワーボールを設けた請求項１〜５の何れか一項に記載の薬液調合装置。
【請求項７】
前記混合を行う攪拌機を、前記調製槽に更に備えるとともに、前記攪拌機のシャフトの滅菌乃至洗浄に用いられる滅菌用蒸気乃至洗浄液を前記調製槽へ供給するための専用の滅菌用蒸気流路乃至洗浄液供給流路を有する請求項１〜６の何れか一項に記載の薬液調合装置。
【請求項８】
前記調製槽と前記濾過器、及び前記濾過器と前記濾液槽を接続する連絡主流路に、その連絡主流路を分岐するための弁を、更に設け、少なくともその弁がサニタリー性のダイヤフラム弁であり三方弁である請求項１〜７の何れか一項に記載の薬液調合装置。
【請求項９】
前記調製槽と前記濾過器、及び前記濾過器と前記濾液槽を接続する連絡主流路から分岐した複数の排液流路を、更に有し、その複数の排液流路を、前記濾過器の一次側と二次側とで縁切りした請求項１〜８の何れか一項に記載の薬液調合装置。
【請求項１０】
前記濾過器自体の一次側に接続されたエア抜き流路を、更に有するとともに、そのエア抜き流路にエアの存在の有無を検出する検出器を備えた請求項１〜９の何れか一項に記載の薬液調合装置。
【請求項１１】
前記濾過器に接続される流路に所定のアダプタを設け、サイズの異なる濾過器を使用可能とした請求項１〜１０の何れか一項に記載の薬液調合装置。
【請求項１２】
複数の原料を受け入れ、所定の比率で混合をして調製液を得る調製槽と、前記調製槽と連絡主流路で接続され、得られた前記調製液を無菌濾過する濾過器と、前記濾過器と連絡主流路で接続され、無菌濾過された前記調製液を受け入れる濾液槽と、を具備するとともに、
前記原料を前記調製槽へ導入する導入主流路と、前記原料乃至調製液の脱酸素に用いられる不活性ガスを前記調製槽へ供給するガス供給手段と、そのガス供給手段を構成し前記調製槽の内部に入る流路の先端に設けられたバブリングノズルと、前記調製槽の内部の滅菌乃至洗浄に用いられる滅菌用蒸気乃至洗浄液を前記調製槽へ供給するための専用の滅菌用蒸気流路乃至洗浄液供給流路と、前記調製槽の内部に入るその専用の滅菌用蒸気流路乃至洗浄液供給流路のそれぞれの先端に設けられたシャワーボールと、前記調製槽に備わり前記混合を行う攪拌機と、前記調製槽と前記濾過器、及び前記濾過器と前記濾液槽を接続する連絡主流路と、その連絡主流路から分岐した複数の排液流路と、前記濾過器自体の一次側に接続されたエア抜き流路と、を、更に有する薬液調合装置を用いて、
複数の原料から目的成分が所定濃度に調整された無菌性の薬液を得る薬液調合方法であって、
少なくとも、前記調製槽、前記濾過器、前記濾液槽、前記導入主流路、前記バブリングノズル、前記シャワーボール、前記攪拌機のシャフト、前記排液流路、及び前記エア抜き流路の洗浄を、一バッチ毎に、複数段階に、分けて行う薬液調合方法。
【請求項１３】
少なくとも、前記導入主流路、前記バブリングノズル、前記シャワーボール、前記攪拌機のシャフト、前記排液流路、及び前記エア抜き流路の洗浄を、一バッチ毎に、個別に、分けて行う請求項１２に記載の薬液調合方法。
【請求項１４】
少なくとも、前記導入主流路、前記バブリングノズル、前記シャワーボール、前記攪拌機のシャフト、前記排液流路、及び前記エア抜き流路の滅菌を、所定のバッチ毎に、又は一定期間毎に、複数段階に、分けて行う請求項１２又は１３に記載の薬液調合方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複数の原料から目的成分が所定濃度に調整された、無菌性の、薬液を得るための薬液調合装置、及び薬液調合方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より目的成分が所定濃度に調整された無菌性の薬液を得るための好適な手段が求められている。例えば、医療に用いられる注射剤がそのような薬液に該当し、それを得るためのよりよい手段が必要とされている。注射剤は、例えば、薬効成分となる液体化合物又は粉末等の固形物と、精製滅菌された注射用水と、を混合し、溶解させ、その液体化合物又は固形物中の薬効成分を所定の濃度とした、無菌性の、薬液として製造される。
【０００３】
注射剤は、当然ながら、薬効成分の濃度及び無菌性について、厳しい条件が課せられたものであるため、注射剤の製造に使用する手段である調合装置も、高い濃度の精度を実現し、無菌状態を保持し得るものである必要がある。尚、目的成分が所定濃度に調整された無菌性の薬液を得るための手段について、先行文献は存在しないようである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、例えば、調合装置を構成するタンクに入った液量を測定するために、フロートスイッチ及びフロート式液面計を使用すると、液量が精度よく測れず、混合すべき液体化合物乃至注射用水の量が変動してしまう場合がある。又、フロート式液面計を構成する配管は細くて滅菌性、洗浄性に劣るため、生菌の発生を抑制することが困難である。そのため、無菌の液体化合物及び注射用水を用いても、無菌状態が維持された高品質の注射剤を歩留まりよく製造することが困難であるという問題があった。
【０００５】
本発明は、上述の問題に鑑みなされたものであり、高い歩留まり、高い回収率で目的成分が所定濃度に調整され無菌性である高品質の薬液を得るための好適な手段を提供することを課題とする。その課題を解決すべく研究が重ねられた結果、以下に示す手段によって、解決し得ることが見出され、本発明が完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
先ず、本発明によれば、複数の原料の混合をして、目的成分が所定濃度に調整された後に、濾過により滅菌され、無菌性であることを必要とする薬液を得る、薬液調合装置であって、複数の原料を受け入れ、所定の比率で混合をして調製液を得る調製槽と、調製槽と連絡主流路で接続され、得られた調製液の無菌濾過をする濾過器と、濾過器と連絡主流路で接続され、無菌濾過された前記調製液を受け入れる濾液槽と、を具備するとともに、原料乃至調製液の液量を測定する液量測定手段を、調製槽に備え、その液量測定手段が、ロードセル又は圧力計である薬液調合装置が提供される。
【０００７】
原料とは、混合される前の（個々の）液体又は固体（粉末）を指し、精製水を更に膜濾過又は蒸留を施して得られる無菌で発熱物質を含有していない水も、その原料に含まれる。目的成分が所定濃度に調整された薬液とは、注文通りに目的成分が所定濃度になっている調製液を意味する。無菌性とは、滅菌処理され無菌状態にあることを意味する。濾過器は、濾過機能を有する機器を指し、その具体的仕様は限定されるものではない。好ましい濾過器として、予め無菌化されたプラスチックの（高分子樹脂製）フィルタエレメントをステンレス製の容器に納めたものが挙げられる。濾過器の濾過精度は、限定されるものではないが、０．１〜０．５μｍの範囲であることが望ましく０．２μｍであることがより望ましい。又、限定されるものではないが、濾過器を直列に多段に設けると、より確実に薬液の無菌化が図られ好ましい。尚、本明細書において、濾過器による濾過を、無菌濾過とも表現する。
【０００８】
調製槽に複数の原料を受け入れる手段、及び所定の比率で混合をして無菌濾過された調製液（目的成分が所定濃度に調整された薬液）を次工程へ移送する手段については、限定されないが、例えば、別途設けた各原料の製造手段から調製槽へ、それぞれ導入主流路を通じて各原料を受け入れ、濾液槽から別途設けた薬液の充填手段へ、送出主流路を通じて得られた薬液を移送する、等であればよい。流路と、開放されていない流路を指し、好ましい流路は、バフ＃２００から８００で仕上げられ、更に電解研磨処理が施されたステンレス（ＳＵＳ３１６Ｌ）製の配管である。
【０００９】
本発明に係る薬液調合装置は、調製槽へ無菌気体の供給をする気体供給手段を、更に備え、無菌気体の供給により調製槽の中の調製液の液面を押圧して送液し、調製槽から濾過器を経て濾液槽へ、調製液の無菌濾過及び移送をするものであることが好ましい。
【００１０】
即ち、移送手段としてポンプを使用しないことが好ましい。気体供給手段は調製槽へ無菌気体の供給をする手段であるので、気体の無菌状態を維持又は気体を無菌化するための手段を含むことが好ましい。例えば無菌化する機器（ベントフィルタ）を備え、加圧された気体の供給を受けて無菌化し供給する手段が望ましい。
【００１１】
又、本発明に係る薬液調合装置は、調製槽と濾過器とを接続する連絡主流路へ無菌気体の供給をする気体供給手段を、更に備え、無菌気体の供給により、調製槽と濾過器とを接続する連絡主流路、濾過器、及び濾過器と濾液槽とを接続する連絡主流路の中に残存する調製液を押圧して、濾液槽へ送液するものであることが好ましい。
【００１２】
本発明に係る薬液調合装置は、調製槽が、最深部に排出口を備えた完全排出構造を有し、調製槽、濾過器、及び濾液槽を、その順に低くなるように設置するとともに、少なくとも、調製槽と濾過器、及び濾過器と濾液槽を接続する連絡主流路を、それぞれ１／１００以上の勾配で形成したものであることが好ましい。完全排出構造を備えた調製槽として、例えば、その底部の形状がコーン型を呈するものが挙げられる。
【００１３】
連絡主流路は、より好ましくは１／８０以上の勾配で形成し、バフ＃４００で仕上げられ、更に電解研磨処理が施されたステンレス（ＳＵＳ３１６Ｌ）製の配管を用いることが好ましい。勾配の上限は特にないが、勾配が大きすぎると装置として必要になる高さも大きくなるので、それを考慮すれば好ましい勾配は１／７５〜１／１００程度である。
【００１４】
本発明に係る薬液調合装置は、原料乃至調製液の脱酸素に用いられる不活性ガスを調製槽へ供給するガス供給手段を、更に備えるとともに、そのガス供給手段を構成し調製槽の内部に入る流路の先端にバブリングノズルを設けたものであることが好ましい。
【００１５】
バブリングノズルの態様は限定されず、市販のノズルや単に小孔の開けられた配管等であってもよいが、本発明に係る薬液調合装置は無菌性の薬液を得るものであるため、滅菌性、洗浄性に優れた溜まりのない構造を有するものが好ましい。又、バブリングノズルの中に薬液が入って溜まりにならないように、排出出来得る構造とすることが好ましい。例えば、好ましいバブリングノズルとして、調製槽の底部に向けて気泡が発せられるように小孔が開いた構造のもの、又は、ノズル全面に小孔が開いた構造のもの等が挙げられる。バブリングノズルは、調製槽の内部の壁面に対して垂直に、又は、平行に設置することが好ましい。
【００１６】
不活性ガスとして好ましいものは、例えば窒素ガス、アルゴンガスである。尚、ガス供給手段は、不活性ガスの製造装置を含まなくてよく、最小構成としては、別途設けた不活性ガス製造装置乃至不活性ガス貯槽に接続した流路（配管）及び弁を、その最小構成とすることが出来る。
【００１７】
本発明に係る薬液調合装置は、調製槽の内部の滅菌乃至洗浄に用いられる滅菌用蒸気乃至洗浄液を調製槽へ供給するための専用の滅菌用蒸気流路乃至洗浄液供給流路を、更に有するとともに、調製槽の内部に入るその専用の滅菌用蒸気流路乃至洗浄液供給流路のそれぞれの先端にシャワーボールを設けたものであることが好ましい。
【００１８】
シャワーボールの態様は限定されないが、概ね３６０°方向に散液可能な球状のものであって、滅菌性、洗浄性に優れた、溜まりのない構造を有するものが好ましい。シャワーボールの数は限定されないが、好ましくは２個以上設け、散液不可能な部分をなくすことが望ましい。例えば、攪拌機を設ける場合に、シャワーボールが１つでは、攪拌機のシャフトの裏側に散液出来ない場合があり得るが、２個以上であれば、その問題を解消出来る。シャワーボールの設置場所は、例えば、調製槽を上からみたときに、任意の基準位置を０°として、１つのシャワーボールを４５°から１３５°の間に設け、もう１つは２２５°から３１５°の間に設けることが好ましい。
【００１９】
本発明に係る薬液調合装置は、混合を行う攪拌機を、調製槽に更に備えるとともに、攪拌機のシャフトの滅菌乃至洗浄に用いられる滅菌用蒸気乃至洗浄液を調製槽へ供給するための専用の滅菌用蒸気流路乃至洗浄液供給流路を有するものであることが好ましい。
【００２０】
調製槽の内部や攪拌機のシャフト等の滅菌に用いられる滅菌用蒸気は、精製水より製造される発熱物質を含有していないピュアスチームを用いることが好ましく、その温度は、限定されるものではないが末端（滅菌される場所）で１００〜１４０℃になる温度であることが望ましく、又、その温度保持時間は１０分間から６０分間であることが望ましい。洗浄に用いられる洗浄液としては、限定されないが、苛性ソーダを含んだアルカリ液、硝酸、クエン酸、蓚酸を含んだ酸性液、又はアニオン系、カチオン系、ノニオン系の各種界面活性剤を採用出来る。
【００２１】
本発明に係る薬液調合装置は、調製槽と濾過器、及び濾過器と濾液槽を接続する連絡主流路に、その連絡主流路を分岐するための弁を、更に設け、少なくともその弁がサニタリー性のダイヤフラム弁であり三方弁であることが好ましい。
【００２２】
連絡主流路を分岐するための弁のみならず、装置内に備わる流路を分岐するための全ての弁が三方弁であれば、より好ましい。
【００２３】
本発明に係る薬液調合装置は、調製槽と濾過器、及び濾過器と濾液槽を接続する連絡主流路から分岐した複数の排液流路を、更に有し、その複数の排液流路を、濾過器の一次側と二次側とで縁切りしたものであることが好ましい。
【００２４】
ここで、縁切りとは、直接的に連通しておらず少なくとも遮断可能な手段が設けられている状態を指す。濾過器の一次側とは、濾過器の内外に関わらず濾過器において濾過機能を発揮する媒体（例えばフィルタ）の上流側（濾過する液体の供給側）を指し、二次側とは、同様に下流側（濾過した液体（濾液）の生産側）を指す。
【００２５】
本発明に係る薬液調合装置は、濾過器自体の一次側に接続されたエア抜き流路を、更に有するとともに、そのエア抜き流路にエアの存在の有無を検出する検出器を備えたものであることが好ましい。
【００２６】
濾過器自体の一次側とは、濾過器内であって濾過機能を発揮する媒体（例えばフィルタ）の上流側（濾過すべき液体の供給側）を指す。濾過器へのエア抜き流路の接続位置は、濾過器に接続される連絡主流路の上部側に設けることが好ましい。エア抜き流路は、濾過器自体のエアを完全に抜くためには、濾過器の最上部に、弁を付けて設けることが好ましい。又、検出器の具体的態様は限定されないが、例えば音叉式のレベルスイッチを採用することが出来る。
【００２７】
本発明に係る薬液調合装置は、濾過器に接続される流路に所定のアダプタを設け、サイズの異なる濾過器を使用可能としたものであることが好ましい。
【００２８】
アダプタとして、例えば、流路が配管である場合に、接続された配管の長さを調節する短管が採用され得る。サイズの異なる濾過器とは、濾過面積（フィルタであれば膜面積）の異なる濾過器を意味する。
【００２９】
次に、本発明によれば、複数の原料を受け入れ、所定の比率で混合をして調製液を得る調製槽と、その調製槽と連絡主流路で接続され、得られた調製液を無菌濾過する濾過器と、その濾過器と連絡主流路で接続され、無菌濾過された調製液を受け入れる濾液槽と、を具備するとともに、原料を調製槽へ導入する導入主流路と、原料乃至調製液の脱酸素に用いられる不活性ガスを調製槽へ供給するガス供給手段と、そのガス供給手段を構成し調製槽の内部に入る流路の先端に設けられたバブリングノズルと、調製槽の内部の滅菌乃至洗浄に用いられる滅菌用蒸気乃至洗浄液を調製槽へ供給するための専用の滅菌用蒸気流路乃至洗浄液供給流路と、調製槽の内部に入るその専用の滅菌用蒸気流路乃至洗浄液供給流路のそれぞれの先端に設けられたシャワーボールと、調製槽に備わり混合を行う攪拌機と、調製槽と濾過器、及び濾過器と濾液槽を接続する連絡主流路と、その連絡主流路から分岐した複数の排液流路と、濾過器自体の一次側に接続されたエア抜き流路と、を更に有する薬液調合装置を用いて、複数の原料から目的成分が所定濃度に調整された無菌性の薬液を得る薬液調合方法であって、少なくとも、調製槽、濾過器、濾液槽、導入主流路、バブリングノズル、シャワーボール、攪拌機のシャフト、排液流路、及びエア抜き流路の洗浄を、一バッチ毎に、複数段階に、分けて行う薬液調合方法が提供される。
【００３０】
ここで、一バッチとは、目的成分が所定濃度に調整され無菌性である所望の薬液を得る一回の処理（薬液の調製工程一回分）を意味する。複数段階とは、二段階以上であり、例えば、先ず、導入主流路、バブリングノズル、シャワーボールを一度に洗浄し、次に、攪拌機のシャフト、排液流路、エア抜き流路を一度に洗浄すると、二段階に分けた洗浄になる。
【００３１】
本発明に係る薬液調合方法では、少なくとも、上記調製槽、濾液槽、濾過器、導入主流路、上記バブリングノズル、上記シャワーボール、上記攪拌機のシャフト、上記排液流路、及び上記エア抜き流路の洗浄を、一バッチ毎に、個別に、分けて行うことが好ましい。
【００３２】
個別に、とは、複数段階のうちの最も多く段階を分けた洗浄を意味し、一度の洗浄では、調製槽、濾液槽、濾過器、導入主流路、バブリングノズル、シャワーボール、攪拌機のシャフト、排液流路、エア抜き流路の何れかしか行わない洗浄であって、且つ全てを洗浄する方法である。
【００３３】
又、本発明に係る薬液調合方法では、少なくとも、上記調製槽、濾液槽、濾過器、導入主流路、上記バブリングノズル、上記シャワーボール、上記攪拌機のシャフト、上記排液流路、及び上記エア抜き流路の滅菌を、所定のバッチ毎に、複数段階に、分けて行うことが好ましい。
【００３４】
所定のバッチ毎とは、一バッチ以上の予め定めた頻度を意味し、一バッチ毎であってもよい。その頻度は、例えば、バイオロジカルインディケータ、ケミカルインディケータ等を利用して、装置系内の無菌性を確認すること等によって決定することが出来る。
【発明の効果】
【００３５】
本発明に係る薬液調合装置は、調製槽に備わる液量測定手段がロードセル又は圧力計であるため、液量を連続して精度よく測定出来る。従って、複数の原料を所定の比率通りに高い精度で混合することが可能である。即ち、高い精度で薬液を調製することが容易である。又、ロードセル又は圧力計は槽の外に設置出来るので液体に接することがなく、滅菌性、洗浄性が良好である。従って、原料を生菌で汚染させることなく無菌状態を維持したまま、目的成分が所定濃度に調整された薬液（調製液）を得ることが出来る。従って、高い歩留まりで目的成分が所定濃度に調整され無菌性である高品質の薬液を得ることが可能である。
【００３６】
更に、フロート式スイッチではフロートとシャフトとの摩擦等により微粒子発生のおそれがあるが、ロードセル又は圧力計では、そのおそれを排除出来る。加えて、液量の制御点を変更しようとすると、フロート式液面計ではそれ（ハードウエア）自体を調整する必要があるが、ロードセル又は圧力計では、電気信号の処理で済み、変更等の調整が容易である。
【００３７】
本発明に係る薬液調合装置は、好ましくは移送手段としてポンプを使用しないので、ポンプのシール部分の摺動作用による発熱によって、せっかく調製された薬液の成分が分解され、目的成分の濃度が変動するおそれを排除出来る。又、ポンプのインペラーの剪断応力によって、成分の組成が破壊され、目的成分が所定濃度にならないおそれを排除出来る。
【００３８】
本発明に係る薬液調合装置は、好ましくは調製槽が最深部に排出口を備えた完全排出構造を有しているので、溜まり等が発生し難く、無駄なく濾液槽へ移送出来る。又、調製槽、濾過器、及び濾液槽が、その順に低くなるように設置され、少なくとも、調製槽と濾過器、及び濾過器と濾液槽を接続する連絡主流路を、それぞれ１／１００以上の勾配で形成しているので、ここでも溜まり等が発生し難い。従って、無菌状態の維持が容易であるとともに、調製槽で調製された薬液の目的成分が、意図しない残留液の混合によって、濃度変動を生じる問題を回避出来る。又、調製された薬液を高回収率で回収が可能となり、更には、移送にかかるヘッドロス（エネルギー）が少なくて済み、省エネルギーな装置になっていて、調製槽の中の調製液の液面を押圧して調製液を移送させるのに要する無菌気体の供給圧力を、より小さくすることが出来る。
【００３９】
本発明に係る薬液調合装置は、好ましくは原液乃至調製液の脱酸素に用いられる不活性ガスを調製槽へ供給するガス供給手段を備え、調製槽の内部においてそのガス供給手段である流路の先端にバブリングノズルを設けているので、調製された薬液の変化（酸化、劣化）を防止することが出来る。又、調製槽の内部で好気性生菌の増殖を抑制するのに有利である。
【００４０】
本発明に係る薬液調合装置は、好ましくは調製槽の内部の滅菌乃至洗浄に用いられる滅菌用蒸気乃至洗浄液を調製槽へ供給するための専用の滅菌用蒸気流路乃至洗浄液供給流路を有し、調製槽の内部においてその専用の滅菌用蒸気流路乃至洗浄液供給流路のそれぞれの先端にシャワーボールを設けているので、調製槽の内部全体を簡便に滅菌乃至洗浄出来、無菌状態を保持することが容易である。
【００４１】
本発明に係る薬液調合装置は、好ましくは混合を行う攪拌機を調製槽に備え、その攪拌機のシャフトの滅菌乃至洗浄に用いられる滅菌用蒸気乃至洗浄液を調製槽へ供給するための専用の滅菌用蒸気流路乃至洗浄液供給流路を有しているので、シャフトが確実に滅菌乃至洗浄出来、調製槽と回転するシャフトとのシール部分より外側から調製槽が汚染され難くなる。
【００４２】
本発明に係る薬液調合装置は、好ましくは調製槽と濾過器、及び濾過器と濾液槽を接続する連絡主流路を分岐する弁が三方弁であるため、弁由来の液溜まりが極少なくなり、回収率が高まり、生菌の発生、薬液にかかる目的成分の濃度の変動のおそれが小さくなる。
【００４３】
本発明に係る薬液調合装置は、好ましくは調製槽と濾過器、及び濾過器と濾液槽を接続する連絡主流路から分岐した複数の排液流路を有し、その複数の排液流路を濾過器の一次側と二次側とで縁切りしているので、二次側を滅菌した後に、一次側の排液等が逆流して無菌状態が破られるおそれが小さく、より確実に、薬液の無菌性を維持することが出来る。
【００４４】
本発明に係る薬液調合装置は、好ましくは濾過器自体の一次側に接続されたエア抜き流路を有し、そのエア抜き流路にエアの存在の有無を検出する検出器を備えているので、濾過前に確実にエアが抜かれ、濾過する際にエアロックを生じ濾過効率の低下をきたすおそれが小さい。
【００４５】
本発明に係る薬液調合装置は、好ましくは濾過器に接続される流路に所定のアダプタが設けられ、サイズの異なる（濾過面積の異なる）濾過器が使用出来るので、濾過する液体（目的成分が所定濃度に調整された薬液）によって透過速度（濾過速度）（粘度等）が変わる場合に、適切に対応出来る。例えば、より透過速度が低く、粘度の高い液体（薬液）を濾過するのに、同じ濾過器を使用すると圧力を変えなければ多くの時間を要し、装置として処理効率が低下するが、本発明の好ましい態様によれば、よりサイズの大きい（濾過面積の広い）濾過器に代えられるので、そのような事態を回避出来る。尚、一般に、濾過器において、濾過する液体が同じで、細孔径が同一であれば、濾過面積が大きい程、より短時間で濾過出来、濾過面積が大きくなれば、同じ時間で、より濾過性の低い液体（薬液）を濾過出来る。
【００４６】
本発明に係る薬液調合方法は、少なくとも、導入主流路、バブリングノズル、シャワーボール、攪拌機のシャフト、排液流路、及びエア抜き流路の洗浄を、一バッチ毎に複数段階に分けて、好ましくは一バッチ毎に個別に分けて、行うので、より確実に洗浄出来、前の処理に用いた原液又は薬液（調製液）の残留が防止され、異なる製品の調製を行う場合に相互汚染を防止することが出来、目的成分を所定濃度にした薬液を得るのに好適である。又、洗浄液の供給及び洗浄後の廃液の受入にかかる付帯設備への負荷を抑えられ、それをより小型（小容量、低廉）に出来る。
【００４７】
本発明に係る薬液調合方法は、好ましくは、少なくとも、導入主流路、バブリングノズル、シャワーボール、攪拌機のシャフト、排液流路、及びエア抜き流路の滅菌を、所定のバッチ毎に複数段階に分けて行うので、より確実に滅菌出来、無菌性の薬液を得るのに好適である。又、滅菌用蒸気の供給にかかる付帯設備（ピュアスチーム発生装置）への負荷を抑えられ、より小型（小容量、低廉）に出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
以下、本発明の実施の形態について、適宜、図面を参酌しながら説明するが、本発明はこれらに限定されて解釈されるべきものではなく、本発明の範囲を逸脱しない限りにおいて、当業者の知識に基づいて、種々の変更、修正、改良を加え得るものである。例えば、図面は、好適な本発明の実施の形態を表すものであるが、本発明は図面に表される態様や図面に示される情報により制限されない。本発明を実施し又は検証する上では、本明細書中に記述されたものと同様の手段若しくは均等な手段が適用され得るが、好適な手段は以下に記述される手段である。
【００４９】
尚、本明細書においては、調合の語と調製の語とは、目的成分が所定濃度に調整されたもの（薬液）をつくるという意味で概ね同義語として使用し、装置・方法の名称の一部として前者を用いている。又、濾過器は本発明に係る薬液調合装置の必須構成要素であり、無菌濾過は本発明に係る薬液調合方法の調製工程の一部分を構成するが、無菌濾過の作用は無菌状態の維持乃至無菌化のための手段であって、単に調製というとき濾過乃至無菌濾過の概念を含むものではない。
【００５０】
先ず、本発明に係る薬液調合装置の一実施形態を示し、その実施形態にかかる構成要素の役割等を説明する。図１は、本発明に係る薬液調合装置の一実施形態を模式的に示すフロー図である。
【００５１】
図１に示される薬液調合装置１は、主に、調製槽２、濾過器（濾過機能を有する機器）を構成する無菌フィルタ３、及び濾液槽４で構成され、それらはステンレス（ＳＵＳ３１６Ｌ）製の連絡主配管（流路）２１，２２で接続される。薬液調合装置１は、フロー図である図１の通りに、調製槽２の底部より低くなるように無菌フィルタ３が設置され、濾液槽４はその上部が無菌フィルタ３より低くなるように設置され、且つ、図１では明示されないが、連絡主配管２１，２２は１／８０の勾配で配設される。更には、濾液槽４も最深部に排出口を備えた完全排出構造を有し、導入主配管２３、送出主配管２４も１／８０の勾配で配設される。
【００５２】
薬液調合装置１は、複数の原液として、注射用水（ＷＦＩ、Ｗａｔｅｒ  Ｆｏｒ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）と、一定の薬効成分を含む原料と、を用い、それらの混合をした後に無菌濾過して、目的とする薬効成分が所定濃度に調整された無菌性の注射剤（薬液に相当）を得ることが出来る装置である。
【００５３】
調製槽２は、注射用水及び液体化合物（複数の原液に相当）を受け入れ、所定の比率で混合をして注射剤を得るためのステンレス（ＳＵＳ３１６Ｌ）製のタンクである。調製槽２は、少なくとも内部の表面には電解研磨仕上が施され、金属イオン等の溶出防止が図られ、更に汚れを構成する物質が沈着し難く、洗浄が容易となる。更に、最深部に排出口を備えた完全排出構造にすることで、注射剤の残留防止、及びポンプを用いない移送への適応容易化が図られている。
【００５４】
薬液調合装置１において、別途設けた図示しないそれらの各製造装置から、弁５３、弁５２が備わる導入主配管（流路）２３、及びその先端の液導入管３２を通じて、注射用水が調製槽２へ導入される。原料は、その量によって手動、又は自動で調製槽２へ導入される。調製槽２には、その外部に、被測定液（注射用水及び液体化合物）と接液せずに液量を測定可能なロードセル３３が備わっており、調製槽２へ導入された注射用水又は液体化合物、及びそれらを混合した注射剤の液量を、荷重換算により、測定可能になっている。
【００５５】
例えば、ロードセル３３によって測定しながら先に注射用水を所定の液量だけ受け入れ、次いでロードセル３３によって測定しながら原料を所定の量だけ加えること、又は、予め計量していた量の原料を加えることにより、注射用水と液体化合物とを所定の比率で混合することが出来、注射剤の中の原料にかかる薬効成分（目的成分）を所定濃度にすることが可能である。
【００５６】
又、調製槽２は、攪拌機を備えており、その攪拌機は、シャフト３１で支持された攪拌羽根を、槽外に備わる電動機（図１中のＭ）で回転させ、調製槽の中に導入された注射用水と原料とを充分に混合する。
【００５７】
薬液調合装置１には、注射用水と原料の他に、注射剤の移送に使用する圧縮エア、調製槽２の内部や攪拌機、無菌フィルタ３、濾液槽４を含む装置全体の滅菌に用いられるスチーム（ピュアスチーム、滅菌用蒸気）、同様に、装置全体の洗浄に用いられる苛性ソーダ系洗浄液、硝酸系洗浄液、界面活性剤（洗浄液）、調製槽２における注射剤（薬液）の脱酸素に用いられる窒素ガス（不活性ガス）が供給される。
【００５８】
薬液調合装置１において、図示されないコンプレッサ（気体を加圧する装置）等から送られ、圧縮エアが、配管６１を介して、その配管６１とともに気体供給手段を構成するベントフィルタ３４によって無菌濾過され無菌状態の維持乃至無菌化され、無菌エアとして調製槽２へ供給される。無菌エアの供給によって調製槽２の中の注射剤の液面が押圧され、注射剤は、ポンプによらずに、最深部に排出口を備えた完全排出構造を有する調製槽２のその最深部から、弁５１、弁５４が備わる連絡主配管２１を介して無菌フィルタ３へ送られ、無菌エアの供給がもたらす圧力によって濾過され無菌処理がなされ、更には、濾液槽４へ移送される。尚、ベントフィルタ３４を含み薬液調合装置１で用いられるベントフィルタは、ＰＴＦＥ（ポリ四フッ化エチレン）及びＰＰ（ポリプロピレン）からなるフィルタエレメントを、少なくとも内部の表面に電解研磨仕上が施されたステンレス（ＳＵＳ３１６Ｌ）製のハウジング（容器）に納めたものであり、その濾過精度は、例えば０．２乃至０．４５μｍである。
【００５９】
薬液調合装置１において、調製槽２のロードセル３３によって調製槽２に注射剤が存在しなくなったことをもって、注射剤の移送の完了が検知されるが、調製槽２には圧力計３６（図１中の調製槽２のＰＩＡ、これはロードセルの代用になり得る圧力計とは異なる）が備わり、その内部圧力は、常時、監視されていて、予め規定された圧力以上に上昇したときは異常と判断され、警報が発せられ、調製槽２へ無菌エアを導入することによる注射液の移送は中止される。連絡主配管２１，２２には、調製槽２の底部近傍に備わる弁５１の他、複数の弁が備わるが、例えばこれらが開かないで移送不可能になる場合が、異常と判断され得る一例にあたる。
【００６０】
薬液調合装置１において、図示されないピュアスチーム発生器及び洗浄液貯槽、供給装置等からスチーム及び洗浄液が送られ、導入主配管２３を経て分岐した、弁７２が備わる専用の配管６２によって調製槽２へ導入される。配管６２は、調製槽２に入る前に２つに分岐し、シャフト３１を挟んで対称位置になるように調製槽２の内部に挿入される。そして、それぞれの先端には、調製槽２の内部において１つずつシャワーボール３５が備わる。
【００６１】
上記した配管６２及びシャワーボール３５によって供給されるスチーム及び界面活性剤は、主に調製槽２の内部を洗浄乃至滅菌するために使用され、一方、主に攪拌機のシャフト３１を洗浄乃至滅菌するためのスチーム及び洗浄液は、導入主配管２３を経て分岐した、弁７３が備わる専用の配管６３によって、シャフト３１の調製槽２への取付部分を経由して調製槽２の中へ導入される。調製槽２には、温度計３７（図１中の調製槽２のＴＩＳＡ）が備わり、スチームの温度が監視され、スチームの温度が規定範囲から外れている等の異常時には警報が発せられ滅菌動作は中止される。
【００６２】
薬液調合装置１において、図示されない窒素製造装置等から窒素ガスが供給され、導入主配管２３を経て分岐した、ガス供給手段を構成する弁７４が備わる専用の配管６４によって、その窒素ガスは調製槽２へ導入される。そして、調製槽２の内部において、配管６４の先端にはバブリングノズル３８が備わる。バブリングノズル３８を通じて、調製槽２で調製された注射剤中に窒素ガスの細かな気泡が吹き出されると、注射剤に含まれる酸素は気中に移動し注射剤が脱酸素される。
【００６３】
薬液調合装置１において、無菌フィルタ３は、親水性のＰＶＤＦ（ポリフッ化ビニリデン）及びＰＰ（ポリプロピレン）からなるフィルタエレメントを、少なくとも内部の表面に電解研磨仕上が施されたステンレス（ＳＵＳ３１６Ｌ）製のハウジング（容器）に納めたものであり、その濾過精度は、例えば０．２２μｍである。
【００６４】
尚、薬液調合装置１は無菌フィルタを１基有するが、本発明に係る薬液調合装置においては、図７に示されるように、無菌フィルタを直列２段で構成することが出来る。この場合には、前段の無菌フィルタと後段の無菌フィルタは、同じ濾過精度とすることが望ましい。二重化により、より安全性が向上するからである。
【００６５】
薬液調合装置１では、無菌フィルタ３自体の一次側であって無菌フィルタ３に接続される連絡主配管２１と離れた位置に接続されたエア抜き配管８６が備わる。そして、そのエア抜き配管８６には、エアの存在の有無を検出する検出器として、音叉式のレベルスイッチ３９（図１中のＬＳ）が設けられる。又、連絡主配管２１の無菌フィルタ３の入口近傍には圧力計４０（図１中の無菌フィルタ３近傍のＰＩＡ）が設けられ、無菌フィルタ３の詰まりによる圧力上昇（異常）を検知する。
【００６６】
尚、図１に示される薬液調合装置１では明示されていないが、本発明に係る薬液調合装置では、無菌フィルタ（濾過器）に接続される配管（流路）にアダプタとして短管を設けることにより、サイズの異なる無菌フィルタを使用することが出来る。その一例を図８（ａ）、図８（ｂ）に示す。例えば、図８（ａ）に示されるように、無菌フィルタ１８１を設置する際に、エア抜き配管１８４に接続される短管１８３を設けておけば、エア抜き配管１８４に接続される方向（図中において上方向）に、無菌フィルタ１８１より長い無菌フィルタ１８２に入れ替えることが可能である。
【００６７】
薬液調合装置１において、調製槽２で調製され無菌フィルタ３で無菌濾過されて得られた注射剤は、弁５５〜５７が備わる連絡主配管２２、及びその先端の液導入管４２を通じて、濾液槽４へ受け入れられる。
【００６８】
濾液槽４は、無菌フィルタ３と連絡主配管２２で接続され、無菌フィルタ３で無菌濾過された無菌の注射剤を受け入れるステンレス（ＳＵＳ３１６Ｌ）製のタンクである。濾液槽４は、調製槽２と同様に、少なくとも内部の表面には電解研磨仕上が施され、金属イオン等の溶出防止が図られるとともに、汚れ等を構成する物質の沈着が防止され洗浄性の向上が図られる。更に、最深部に排出口を備えた完全排出構造にすることで、注射剤の残留防止、及びポンプを用いない移送への適応容易化が図られている。
【００６９】
薬液調合装置１では、注射剤は、次工程（例えば充填機）へ送られる前に、この濾液槽に貯留され、その注射剤を濾液槽４から更に次工程へ移送するために無菌エアが使用される。薬液調合装置１において、図示されないコンプレッサ等から送られた圧縮エアが、予め滅菌処理されたベントフィルタ４４によって無菌濾過され、配管６５を介して、無菌エアとして濾液槽４へ供給される。その無菌エアの供給によって濾液槽４の中の注射剤の液面が押圧され、注射剤は、ポンプによらずに、最深部に排出口を備えた完全排出構造を有する濾液槽４のその最深部から送出主配管２４を介して、次工程へ移送される。
【００７０】
薬液調合装置１において、濾液槽４には圧力計４６（図１中の濾液槽４のＰＩＡ）が備わり、その内部圧力は、常時、監視されていて、予め規定された圧力以上に上昇したときは異常と判断され、警報が発せられ、濾液槽４へ無菌エアを導入することによる注射液の移送は中止される。
【００７１】
薬液調合装置１において、導入主配管２３から分岐した配管６７を経て、導入主配管２２に入り、更に分岐した配管６６を経て、スチーム及び洗浄液が濾液槽４へ導入される。配管６６は、濾液槽４の概ね中心天井部分から内部に挿入される。そして、先端には、濾液槽４の内部においてシャワーボール４５が備わる。
【００７２】
上記した配管６６及びシャワーボール４５によって供給されるスチーム及び界面活性剤は、主に濾液槽４の内部を洗浄乃至滅菌するために使用される。濾液槽４には、温度計４７（図１中の濾液槽４のＴＩＳＡ）が備わり、スチームの温度が監視され、スチームの温度が規定範囲から外れている等の異常時には警報が発せられ滅菌動作は中止される。
【００７３】
薬液調合装置１では、洗浄乃至滅菌に伴う排液は、排液主配管８１に合流して、排水処理（又は下水）へ排出されるが、無菌フィルタ３より二次側の排液は、ブローポット５によって一次側の排液と縁切りされ、一次側の排液が二次側の連絡主配管２２へ逆流することがない。即ち、無菌フィルタ３より一次側の排液は、排液配管８３、エア抜き配管８６、無菌フィルタ自体の排液配管８４を経て、排液主配管８１に合流するが、フロー図である図１の通りに排液主配管８１より高い位置にブローポット５が配設され、二次側の排液は、排液配管８２を経てブローポット５を介して、排液主配管８１に合流する。従って、一次側の排液が排液主配管８１に合流したときに背圧がかかっても、エア抜き配管８６及び排液配管８３，８４に戻るか又はブローポット５内に進入するに止まり、排液配管８２から連絡主配管２２へ混入して、無菌フィルタ３より二次側の汚染を招来することがない。
【００７４】
ところで、先に、本発明に係る薬液調合装置では、無菌フィルタを直列２段で構成することが出来ると記し、その例を図７に示したが、薬液調合装置１において無菌フィルタを直列２段で構成した場合の、エア抜き配管及び排液配管の接続先について、図７を参照して説明する。無菌フィルタが１段の場合に準じて、１段目の無菌フィルタのエア抜き配管及び１段目の無菌フィルタ自体の排液配管は排液主配管８１へ接続し、２段目の無菌フィルタの二次側の排液配管はブローポット５へ接続する。無菌フィルタを２段にすることで新たに生じる２段目の無菌フィルタのエア抜き配管及び１段目と２段目の間の排液配管は、無菌性を維持するためブローポット５へ接続する。一方、２段目の無菌フィルタ自体の排液配管は、注射剤を無菌濾過する工程で使用せず無菌性を維持する必要がないので、排液主配管８１へ接続する。
【００７５】
尚、薬液調合装置１において、ブローポット５に設けられるベントフィルタ４８は、ＰＴＦＥ（ポリ四フッ化エチレン）及びＰＰ（ポリプロピレン）からなるフィルタエレメントを、少なくとも内部の表面に電解研磨仕上が施されたステンレス（ＳＵＳ３１６Ｌ）製のハウジング（容器）に納めたものであり、その濾過精度は、例えば０．２乃至０．４５μｍである。又、排液主配管８１には温度計４９が備わり、配管２１，２２、無菌フィルタ３、バルブ５１，５４，５５，５６、ブローポット５、ベントフィルタ４８の滅菌時におけるスチームの温度が監視され、スチームの温度が規定範囲から外れている等の異常時には警報が発せられ滅菌動作は中止される。
【００７６】
薬液調合装置１において、連絡主配管２１，２２に備わる弁５１，５４，５５，５６，５７は、全て三方弁であり、その他の弁も三方弁を多用している。薬液調合装置１では、図５（ａ）、図５（ｂ）に示される三方弁と、図６（ａ）、図６（ｂ）に示される三方弁の、２種類の三方弁を使用しており、前者は、直線方向の流れと３方向の流れを切り換えることが出来るという特徴を有し、後者は、Ｌ字方向と３方向の流れを切り換えることが出来るという特徴を有し、適宜、使い分けられる。尚、弁の切り換えについては、特開２００３−２０７０８６号公報に、ターンテーブルを回転させて弁を自動的に切り換える方法が提案されている。
【００７７】
薬液調合装置１では、三方弁を多用し、少なくとも連絡主配管２１，２２に備わるを全て三方弁にすることによって、弁由来の液溜まりを少なくしている。仮に、図２に示されるように、無菌フィルタ周りの弁を二方弁にすると、図３のように通液される場合には、配管に液溜まり部１０１，１０２が生まれ、図４のように通液される場合には、配管に液溜まり部１０３，１０４が生まれ、注射剤を汚染したり、注射剤の目的成分の濃度を変動させる要因になり得るが、薬液調合装置１では、そのような問題が生じ難い。尚、図３、図４において、図中の太線が通液される配管を表している。
【００７８】
以上、本発明に係る薬液調合装置について説明したが、次いで、本発明に係る薬液調合方法について説明する。本発明に係る薬液調合方法は、複数の原料から目的成分が所定濃度に調整された無菌性の薬液を得る方法であるが、以下の説明においては、図１に示される薬液調合装置１を用いて、複数の原料として注射用水と一定の薬効成分を含む液体化合物とを用い、それらの混合をした後に無菌濾過して、目的とする薬効成分が所定濃度に調整された無菌性の注射剤（薬液に相当）を得る方法として説明する。
【００７９】
本発明に係る薬液調合方法では、薬液調合装置１を用いて注射剤の調製を行うとき、その一バッチ毎に（注射剤の調製工程一回毎に）、薬液調合装置１の導入主配管２３、バブリングノズル３８、シャワーボール３５、攪拌機のシャフト３１、排液配管８２〜８４、エア抜き配管８６を、複数段階に分けて、より好ましくは個別に分けて、洗浄を行う。そして、好ましくは、同じ箇所の滅菌を、注射剤の調製の所定のバッチ毎に、複数段階に分けて行う。
【００８０】
そこで、以下、注射剤の調製工程に加えて、上記各箇所を滅菌する工程について、図９〜図１６を参酌しながら説明する。尚、滅菌においてはスチームを使用するが、洗浄においては、スチームの代わりに例えば洗浄液を使用すること以外は概ね滅菌に準じるので、洗浄についての説明は省略する。又、図９〜図１６において符号及び名称は省略されているが、図９〜図１６は薬液調合装置１によって各工程を表したフロー図であり、以下の説明は、図１に基づいた符号及び名称を使用して行う。図９〜図１６において、図中の太線がスチームが通じる配管を表す。
【００８１】
先ず、注射剤の調製工程について説明する。図９及び図１０は、注射剤の調製工程を表すフロー図であり、図９は、その調製工程を更に細分した一工程である濾過工程を示し、図１０は同様に濾液ラインエア押し工程を示す。
【００８２】
注射剤の調製工程では、濾過工程（図９）に入る前に、導入主配管２３及び液導入管３２を通じて、先ず、注射用水が調製槽２へ導入され、ロードセル３３によって、その液量が測定される。次いで、ロードセル３３によって測定しながら液体化合物が所定の液量だけ加えられる。そして、調製槽２の攪拌機によって、それらが充分に混合され、液体化合物にかかる薬効成分が所定濃度になった注射剤が得られる（狭義の調製工程）。
【００８３】
そして、図９に示される濾過工程が行われる。濾過工程では、無菌エアがベントフィルタ３４を通じて調製槽２へ導入され、それによって調製槽２の中の注射剤の液面が押圧され、注射剤は、ポンプによらずに、最深部に排出口を備えた完全排出構造を有する調製槽２のその最深部から、連絡主配管２１を介して無菌フィルタ３へ送られ、無菌フィルタ３で濾過され無菌処理がなされ、連絡主配管２２を介して濾液槽４へ移送される。
【００８４】
濾過工程だけでは、無菌フィルタの二次側である連絡主配管２２中の注射液を濾液槽４へ押し出すことは困難である。又、無菌フィルタのフィルタエレメントの圧力損失により、二次側にかかる圧力は、低くなるので、無菌フィルタの二次側には一次側よりも調製剤が残留し易くなるという事情がある。そこで、続いて、図１０に示される濾液ラインエア押し工程を行う。濾液ラインエア押し工程では、無菌エアが濾液槽４側から弁７７を経由して連絡主配管２２へ供給され、連絡主配管２２中の注射液は完全に濾液槽４へ押し出され、連絡主配管２２中に注射剤は残留しない。そして、圧縮エアがベントフィルタ４４を通じて無菌化され濾液槽４へ導入され、それによって濾液槽４の中の注射剤の液面が押圧され、注射剤は、ポンプによらずに、最深部に排出口を備えた完全排出構造を有する濾液槽４のその最深部から、送出主配管２４を介して次工程（充填機）へ送られる。即ち、注射剤の調製工程は、薬液調合装置の系内に液が存在しない状態から始まり系内の液を全て送出して終わり、この一回の処理が一バッチである。尚、注射剤の調製工程は、次に説明する滅菌工程（及び洗浄工程）によって薬液調合装置が無菌化された後に行われることはいうまでもない。
【００８５】
次に、各滅菌工程について説明する。図１１は、導入主配管の滅菌工程を表すフロー図である。導入主配管の滅菌工程では、弁５３，５２の操作により、スチーム（滅菌用蒸気）が、導入主配管２３から液導入管３２を経て調製槽２の内部へ導入される。この工程の処理によって、導入主配管２３及び液導入管３２に加えて、調製槽２の内部、及び調製槽２に取り付けられたベントフィルタ３４が、主に滅菌される。
【００８６】
図１２は、シャワーボールの滅菌工程を表すフロー図である。シャワーボールの滅菌工程では、弁５３，７２の操作により、スチームが、導入主配管２３から配管６２を経て、２つのシャワーボール３５から調製槽２の内部へ導入される。この工程の処理によって、シャワーボール３５に加えて、導入主配管２３、配管６２、調製槽２の内部、攪拌機のシャフト３１、及び調製槽２に取り付けられたベントフィルタ３４が、主に滅菌される。
【００８７】
図１３は、バブリングノズルの滅菌工程を表すフロー図である。バブリングノズルの滅菌工程では、弁５３，７４の操作により、スチーム（滅菌用蒸気）が導入主配管２３から配管６４を経て、バブリングノズル３８から調製槽２の内部へ導入される。この工程の処理によって、バブリングノズル３８に加えて、導入主配管２３、配管６４、調製槽２の内部、及び調製槽２に取り付けられたベントフィルタ３４が、主に滅菌される。
【００８８】
図１４は、攪拌機のシャフトの滅菌工程を表すフロー図である。攪拌機のシャフトの滅菌工程では、弁５３，７３の操作により、スチーム（滅菌用蒸気）が導入主配管２３から配管６３を経て、攪拌機のシャフト３１の取付部分から調製槽２の内部へ導入される。この工程の処理によって、シャフト３１の取付部分を含む攪拌機全体に加えて、導入主配管２３、配管６３、調製槽２の内部、及び調製槽２に取り付けられたベントフィルタ３４が、主に滅菌される。
【００８９】
図１５は、エア抜き配管の滅菌工程を表すフロー図である。エア抜き配管の滅菌工程では、弁５１，５３〜５６，７５〜７９，９１〜９３の操作により、スチーム（滅菌用蒸気）が、導入主配管２３から、排液配管８２，８３、連絡主配管２１，２２、配管６７，６８、エア抜き配管８６、排液主配管８１、ブローポット５（ベントフィルタ４８）、及び無菌フィルタ３へ導入される。この工程の処理によって、無菌フィルタ３のエア抜き配管８６を含む排液配管系統が、主に滅菌される。
【００９０】
図１６は、排液配管の滅菌工程を表すフロー図である。排液配管の滅菌工程では、弁５１，５３〜５６，７５〜７９，９１，９４の操作により、スチーム（滅菌用蒸気）が、導入主配管２３から、排液配管８２〜８４、連絡主配管２１，２２、配管６７，６８、排液主配管８１、ブローポット５（ベントフィルタ４８）、及び無菌フィルタ３へ導入される。この工程の処理によって、無菌フィルタ３自体の排液配管８４を含む排液配管系統が、主に滅菌される。
【産業上の利用可能性】
【００９１】
本発明の薬液調合装置及び薬液調合方法は、注射剤を製造する手段として好適である。更に、本発明の薬液調合装置及び薬液調合方法は、目的成分の濃度精度や微粒子発生につながる生菌除去レベル（無菌性）に対して高い要求がある所定の調製液（調合液）を製造する手段として利用することが可能である。そのような調製液として、例えば、半導体、液晶、その他の電子部品の製造工程等で使用される洗浄液、現像液、剥離液等が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】本発明に係る薬液調合装置の一実施形態を模式的に示すフロー図である。
【図２】薬液調合装置における二方弁の問題を説明するための無菌フィルタ周りのフロー図である。
【図３】薬液調合装置における二方弁の問題を説明するための無菌フィルタ周りのフロー図である。
【図４】薬液調合装置における二方弁の問題を説明するための無菌フィルタ周りのフロー図である。
【図５】図５（ａ）、図５（ｂ）は、三方弁の一例を示す図である。
【図６】図６（ａ）、図６（ｂ）は、三方弁の他例を示す図である。
【図７】本発明に係る薬液調合装置において無菌フィルタを直列２段で構成したときの無菌フィルタ周りのフロー図である。
【図８】図８（ａ）、図８（ｂ）は、本発明に係る薬液調合装置におけるサイズの異なる無菌フィルタの使用について説明するための無菌フィルタ周りのフロー図である。
【図９】本発明に係る薬液調合方法の調製工程を更に細分した濾過工程を示すフロー図である。
【図１０】本発明に係る薬液調合方法の調製工程を更に細分した濾液ラインエア押し工程を示すフロー図である。
【図１１】本発明に係る薬液調合方法の導入主配管の滅菌工程を表すフロー図である。
【図１２】本発明に係る薬液調合方法のシャワーボールの滅菌工程を表すフロー図である。
【図１３】本発明に係る薬液調合方法のバブリングノズルの滅菌工程を表すフロー図である。
【図１４】本発明に係る薬液調合方法の攪拌機のシャフトの滅菌工程を表すフロー図である。
【図１５】本発明に係る薬液調合方法のエア抜き配管の滅菌工程を表すフロー図である。
【図１６】本発明に係る薬液調合方法の排液配管の滅菌工程を表すフロー図である。
【符号の説明】
【００９３】
１…薬液調合装置、２…調製槽、３…無菌フィルタ、４…濾液槽、５…ブローポット、３１…シャフト、３２…液導入管、３３…ロードセル、３４…ベントフィルタ、３５…シャワーボール、３６…圧力計、３７…温度計、３８…バブリングノズル、３９…レベルスイッチ、４０…圧力計、４２…液導入管、４４…ベントフィルタ、４５…シャワーボール、４６…圧力計、４７…温度計、４８…ベントフィルタ、４９…温度計。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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