(57)【要約】    【課題】  超臨界流体クロマトグラフィー分離装置を洗浄する方法において、従来の洗浄方法に比べて、高い洗浄効果と高い洗浄の利便性とを有する洗浄方法を提供する。    【解決手段】  超臨界流体及び溶剤を含有する移動相を用い、目的の物質を試料中から分離するための分離部と、分離部で分離された目的の物質を含有する移動相から目的の物質を取り出す取り出し部とを有する超臨界流体クロマトグラフィー分離装置において、分離部において移動相の圧力を調整する分離用の背圧弁に加えて、取り出し部よりも下流側にも背圧弁を設け、この背圧弁による圧力調整により、分離部及び取り出し部の内圧を調整し、分離部で生成した移動相を取り出し部に供給して取り出し部を洗浄する。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
超臨界流体を移動相に用いて、目的の物質を含有する試料から目的の物質を分離するための超臨界流体クロマトグラフィー分離装置を洗浄する方法であって、
前記超臨界流体クロマトグラフィー分離装置は、
超臨界流体と溶剤とを含有する移動相に注入された前記試料から前記目的の物質を分離するための分離部と、
前記分離部で分離された前記目的の物質を含有し、かつ超臨界流体の超臨界状態が解除された前記移動相から目的の物質を取り出すための取り出し部と、
前記移動相中の超臨界流体の超臨界状態が維持される所定の圧力に前記取り出し部の内圧を調整することができる圧力調整手段とを有し、
洗浄時には前記圧力調整手段を用いて少なくとも前記取り出し部の内圧を前記所定の圧力に調整し、分離部から取り出し部に前記移動相を供給して移動相によって取り出し部を洗浄することを特徴とする方法。
【請求項２】
前記分離部は、超臨界流体の原料としてのガスの供給を受け、前記移動相を生成する移動相生成手段を有し、
前記超臨界流体クロマトグラフィー分離装置は、前記移動相中の超臨界流体の超臨界状態が解除された移動相から超臨界流体を形成する成分をガスとして回収し、回収したガスを超臨界流体の原料として前記移動相生成手段に供給するガス回収手段をさらに有し、
前記移動相生成手段に供給される前記回収ガスの圧力が移動相生成手段に供給される新規のガスの圧力よりも高いときに、前記回収ガスを前記新規のガスに優先して移動相生成手段に供給することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記分離部は、前記移動相を生成する移動相生成手段と、前記目的の物質を分離するためのカラムと、前記分離部の内圧を調整するための分離用圧力調整手段と、少なくとも前記カラムを迂回して前記移動相生成手段から前記分離用圧力調整手段又は前記取り出し部に前記移動相を供給するためのバイパス管とを有し、
洗浄時には前記移動相生成手段で生成した前記移動相を、前記分離用圧力調整手段を介して又は直接、前記取り出し部に供給することを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、超臨界流体クロマトグラフィー分離装置において、超臨界流体の超臨界状態が解除された移動相が流れる移動相の流路、特に目的の物質を取り出すための取り出し部（以下「フラクションコレクタ」とも言う）及びその周辺、を洗浄する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
超臨界流体クロマトグラフィー分離装置は、例えば医薬品の製造等の分野において、通常の分離方法では分離が困難とされている光学異性体の分離及び製造に用いられている。前記超臨界流体クロマトグラフィー分離装置としては、例えば移動相に注入された試料から目的の物質を分離するための分離部と、目的の物質を含有する移動相から目的の物質を取り出すためのフラクションコレクタとを有する装置が挙げられる。前記分離部には、分離部における移動相の圧力を一定に保つために背圧調整弁（Back Pressure Regulator）が通常設けられている。
【０００３】
前記超臨界流体クロマトグラフィー分離装置では、背圧調整弁よりも下流側で超臨界流体の超臨界状態が解除される。したがって、超臨界流体を形成していた成分がガスとして移動相から放出され、フラクションコレクタ及びその周辺では前記移動相の飛沫が付着して汚れ易い。
【０００４】
フラクションコレクタ及びその周辺における汚れが目的の物質に混入すると、目的の物質の品質や生産性を低下させる。特に医薬品の製造の分野では、高い品質が必要とされている。したがって、フラクションコレクタの洗浄は、製品の品質を維持する観点から非常に重要とされている。
【０００５】
前記超臨界流体クロマトグラフィー分離装置において、フラクションコレクタ及びその周辺を洗浄する方法としては、例えば有機溶剤を洗浄液として移動相の流路に流す方法や、フラクションコレクタ及びその周辺を分解して洗浄する方法が知られている。
【０００６】
移動相の流路に有機溶剤を流す方法としては、例えば移動相用の溶剤を洗浄時には前記背圧調整弁に供給し、背圧調整弁よりも下流側の移動相の流路に、移動相が流れる方向にしたがって洗浄液を流し、前記移動相の流路を洗浄する方法が知られている（例えば、特許文献１参照。）。
【０００７】
前記移動相の流路に有機溶剤を流す方法では、移動相が流れる方向にしたがって移動相の流路に洗浄液を流すので、移動相の流路を流れる洗浄液が接触する部分は限定されることがある。このため、例えば前述した飛沫による汚れ等の、移動相の流路を流れる洗浄液と接触しにくい部位に付着した汚れを十分に除去できないことがある。
【０００８】
前記フラクションコレクタ及びその周辺を分解して洗浄する方法は、前記洗浄液と接触しにくい部位に付着した汚れを除去する方法としては有効である。しかしながら、フラクションコレクタ及びその周辺は、目的の物質の分離時において高圧の流体が流れることから、分解後の組み立て時には気密試験を行う必要がある。このため、前述した分解洗浄する方法は、洗浄及びそれに付随する作業に多大な時間及び手間を要する。したがって前記分解洗浄する方法には、特に多種類の製品を製造する際の製品の生産性の向上の観点から、検討の余地が残されている。
【特許文献１】特開２００１−０４６８０４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、超臨界流体クロマトグラフィー分離装置を洗浄する方法において、前述した従来の洗浄方法に比べて、高い洗浄効果と高い洗浄の利便性とを有する洗浄方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、超臨界流体が有する高拡散性、低粘性等の特性に着目し、フラクションコレクタよりも下流側にも背圧調整弁を設け、この背圧調整弁による圧力調整により、超臨界流体を含有する移動相をフラクションコレクタまで供給可能とし、フラクションコレクタ及びその周辺を迅速かつ確実に洗浄する方法を提供する。
【００１１】
すなわち、本発明は、超臨界流体を移動相に用いて、目的の物質を含有する試料から目的の物質を分離するための超臨界流体クロマトグラフィー分離装置を洗浄する方法であって、前記超臨界流体クロマトグラフィー分離装置は、超臨界流体と溶剤とを含有する移動相に注入された試料から目的の物質を分離するための分離部と、分離部で分離された目的の物質を含有し、かつ超臨界流体の超臨界状態が解除された移動相から目的の物質を取り出すための取り出し部と、移動相中の超臨界流体の超臨界状態が維持される所定の圧力に取り出し部の内圧を調整することができる圧力調整手段とを有し、洗浄時には前記圧力調整手段を用いて少なくとも前記取り出し部の内圧を前記所定の圧力に調整し、分離部から取り出し部に前記移動相を供給して移動相によって取り出し部を洗浄する方法を提供する。
【００１２】
前記方法によれば、超臨界流体と溶剤とを含有する移動相が分離部から取り出し部まで供給され、飛沫等により取り出し部に付着している汚れが、前記移動相の高い洗浄効果によって容易に洗浄される。また、前記方法によれば、取り出し部への移動相の供給には装置の分解の必要がないので、利便性の高い洗浄を行うことが可能である。また、気密試験等の洗浄後の点検作業が大幅に削減されるので、製品の生産性をさらに向上させることが可能である。
【００１３】
本発明では、前記分離部は、超臨界流体の原料としてのガスの供給を受け、移動相を生成する移動相生成手段を有し、前記超臨界流体クロマトグラフィー分離装置は、移動相中の超臨界流体の超臨界状態が解除された移動相から超臨界流体を形成する成分をガスとして回収し、回収したガスを超臨界流体の原料として移動相生成手段に供給するガス回収手段をさらに有し、移動相生成手段に供給される回収ガスの圧力が移動相生成手段に供給される新規のガスの圧力よりも高いときに、回収ガスを新規のガスに優先して移動相生成手段に供給することが可能である。このような方法によれば、超臨界流体を形成していたガスを移動相用の超臨界流体の生成に再利用することが可能となり、かつ回収ガスの再利用を優先して移動相用の超臨界流体を生成することが可能となる。
【００１４】
また、本発明では、前記分離部は、移動相を生成する移動相生成手段と、目的の物質を分離するためのカラムと、分離部の内圧を調整するための分離用圧力調整手段と、少なくともカラムを迂回して移動相生成手段から分離用圧力調整手段又は取り出し部に移動相を供給するためのバイパス管とを有し、洗浄時には移動相生成手段で生成した移動相を、分離用圧力調整手段を介して又は直接、取り出し部に供給することが可能である。このような方法によれば、高圧の移動相の通過によって消耗され易いカラムや検出器に移動相を通過させることなく、取り出し部に移動相を洗浄用に供給することが可能となる。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、超臨界流体クロマトグラフィー分離装置の取り出し部の内圧を、移動
相が維持される所定の圧力に調整することができる。したがって取り出し部の内部にも移動相を供給することができ、取り出し部の内部を移動相によって洗浄することができる。移動相には超臨界流体と溶剤とが含有されていることから、従来の溶剤による洗浄方法に比べて洗浄効果を高めることができる。取り出し部への移動相の供給は、装置の分解を要せずに行われる。したがって、従来の分解掃除に比べて高い洗浄効果を容易に短時間で行うことができ、洗浄の利便性を高めることができる。
【００１６】
したがって、本発明によれば、従来の洗浄方法と同等かそれ以上の洗浄効果を奏しながら、洗浄時間を短縮することができ、あるいは洗浄剤の使用量を削減することができる。
【００１７】
本発明では、超臨界流体の超臨界状態が解除された移動相から、超臨界流体を形成する成分をガスとして回収し、回収したガスを移動相用の超臨界流体の生成に再利用すると、超臨界流体の原料のガスの消費量を抑制し、製造コストを抑制する観点からより効果的であり、回収ガスの再利用が新規のガスの利用に優先して行われるとより一層効果的である。
【００１８】
また本発明では、移動相生成手段で生成した移動相を、カラムを迂回するバイパス管を介して分離用圧力調整手段又は取り出し部に供給すると、洗浄時における移動相の通液によるカラムの劣化や検出器の劣化を抑制し、カラムや検出器の長期使用を実現する観点からより一層効果的である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明では、超臨界流体を移動相に用いて、目的の物質を含有する試料から目的の物質を分離するための超臨界流体クロマトグラフィー分離装置を洗浄する。前記超臨界流体クロマトグラフィー装置は、超臨界流体と溶剤とを含有する移動相に注入された試料から目的の物質を分離するための分離部と、分離部で分離された目的の物質を含有し、かつ超臨界流体の超臨界状態が解除された移動相から目的の物質を取り出すための取り出し部と、移動相中の超臨界流体の超臨界状態が維持される所定の圧力に取り出し部の内圧を調整することができる圧力調整手段とを有する。このような超臨界流体クロマトグラフィー分離装置は、例えば前記分離部と前記取り出し部とを有する超臨界流体クロマトグラフィー分離装置に、前記圧力調整手段を設けることによって構成することができる。
【００２０】
前記分離部は、超臨界流体と溶剤とを含有する移動相に注入された試料から目的の物質を分離することができる手段であれば特に限定されない。前記分離部は、具体的には、超臨界流体と溶剤とを含有する移動相を生成する移動相生成手段と、移動相に試料を注入するための注入器と、試料中の目的の物質を分離するためのカラムと、カラムを通過した移動相中の成分を検出する検出器と、分離部の内圧を調整するための分離用圧力調整手段とによって構成することができる。
【００２１】
前記移動相生成手段は、超臨界流体と溶剤とを含有する移動相を生成することができる手段であれば特に限定されない。前記移動相生成手段は、超臨界流体と溶剤とを混合して前記移動相を生成する手段であって良いし、液化ガスと溶剤とを混合し、この混合流体に加圧及び加熱のいずれか一方又は両方を行って混合流体中の液化ガスを超臨界流体とすることにより前記移動相を生成する手段であっても良い。超臨界流体や液化ガスは、原料として供給されるガスから生成することができる。このような移動相生成手段は、例えば熱交換器や高圧ポンプ等の公知の機器によって構成することが可能である。
【００２２】
前記超臨界流体は、臨界圧力以上及び臨界温度以上のいずれか一方又は両方の状態（すなわち超臨界状態）にある物質である。超臨界流体として用いられる物質としては、例えば二酸化炭素、アンモニア、二酸化イオウ、ハロゲン化水素、亜酸化窒素、硫化水素、メ
タン、エタン、プロパン、ブタン、エチレン、プロピレン、ハロゲン化炭化水素、水等が挙げられる。
【００２３】
前記溶剤は、前記目的の物質の種類や超臨界流体の種類等に応じて、公知の種々の溶剤の中から一種又は二種以上が選ばれる。前記溶剤としては、例えばメタノール、エタノールや２−プロパノール等の低級アルコール、アセトン等のケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、水等が挙げられる。
【００２４】
前記注入器は、試料を移動相に注入することができる手段であれば特に限定されない。このような注入器としては、例えば高速液体クロマトグラフィー装置で用いられている注入器や、特開平５−３０７０２６号公報に記載の試料導入機構等が挙げられる。
【００２５】
前記カラムは、移動相に注入された試料中の目的の物質を分離することができる分離剤を有するカラムであれば特に限定されない。前記分離剤は、目的の物質に応じて種々の分離剤の中から選ばれる。前記分離剤の形態は特に限定されない。例えば分離剤は、粒子状の担体に担持されている状態でカラムに充填されていても良いし、カラムに収容される一体型の担体に担持されている状態でカラムに収容されていても良いし、分離剤からなる一体型の成形物としてカラムに収容されていても良い。
【００２６】
例えば前記目的の物質が光学異性体である場合では、前記分離剤には、光学活性を有する多糖、又はその誘導体を用いることが好ましい。前記多糖としては、例えばセルロースやアミロースが挙げられる。前記多糖の誘導体としては、セルロースやアミロースのエステル誘導体、及びセルロースやアミロースのカルバメート誘導体等が挙げられる。
【００２７】
前記検出器は、カラムを通過した移動相中の前記目的の物質を検出することができる手段であれば特に限定されない。前記検出器としては、例えば紫外吸収分光計、示差屈折計、及び旋光検出器等が挙げられる。
【００２８】
前記分離用圧力調整手段は、前記分離部の内圧を、移動相生成手段で生成した移動相を維持する圧力（分離用圧力）に調整することができる手段であれば特に限定されない。前記分離用圧力調整手段には、例えば公知の背圧弁（背圧調整弁）を用いることができる。
【００２９】
前記取り出し部は、分離部で分離された目的の物質を含有しかつ超臨界流体の超臨界状態が解除された移動相から目的の物質を取り出すことができる手段であれば特に限定されない。前記取り出し部は、具体的には、超臨界流体の超臨界状態が解除された移動相を気液分離するためのサイクロン等の気液分離装置や、分離された液相が収容される、より低圧の密閉容器等によって構成することができる。これらの機器の材料や形態は、超臨界流体が維持される前記所定の圧力で耐えられる強度を有していれば、特に限定されない。
【００３０】
本発明では、前記分離部に対して一つの取り出し部を設けても良いし、複数の取り出し部を並列に受けても良い。複数の取り出し部を並列に設けることは、複数の目的の物質を取り出す観点から好ましい。
【００３１】
前記圧力調整手段は、移動相中の超臨界流体の超臨界状態が維持される前記所定の圧力に取り出し部の圧力を調整することができる手段であれば特に限定されない。前記圧力調整手段には、具体的には、移動相や気液分離されたガスが流れる方向において前記取り出し部の下流側に設けられる公知の背圧弁（背圧調整弁）を用いることができる。
【００３２】
本発明では、前述した超臨界流体クロマトグラフィー分離装置において、洗浄時には前記圧力調整手段を用いて少なくとも取り出し部の内圧を前記所定の圧力に調整し、分離部
から取り出し部に移動相を供給して前記移動相によって取り出し部を洗浄する。
【００３３】
本発明では、超臨界流体と溶剤とを含有する移動相を分離部から取り出し部へ供給することができれば、分離部の内圧と取り出し部の内圧とは同じであっても良いし、異なっていても良い。したがって、前記分離部の内圧と取り出し部の内圧とは、同一の手段によって調整しても良いし、別の手段によって調整しても良い。例えば、分離部の内圧は前記分離用圧力調整手段によって調整し、取り出し部の内圧は前記圧力調整手段によって調整しても良い。本発明では、圧力調整を容易に行う観点や、洗浄用の移動相を安定して取り出し部に供給する観点から、前記圧力調整手段によって分離部及び取り出し部の両方の内圧を調整することが好ましい。
【００３４】
取り出し部では、超臨界状態の解除に伴って生じる移動相の飛沫が付着しやすいが、取り出し部に供給される移動相は、拡散性に優れる超臨界流体を含有することから、通常の分離時では飛沫は付着するが流体が流れない部位にも流れ、溶解力に優れる溶剤とを含有することから、前述した飛沫等の汚れを容易に溶解する。したがって、前記移動相の供給によって、取り出し部は迅速かつ確実に洗浄される。
【００３５】
前記超臨界流体クロマトグラフィー分離装置は、前述した構成要素以外の他の構成要素を有していても良い。例えば前記超臨界流体クロマトグラフィー分離装置は、ガス回収手段をさらに有していても良い。
【００３６】
前記ガス回収手段は、移動相中の超臨界流体の超臨界状態が解除された移動相から超臨界流体を形成する成分をガスとして回収し、回収したガスを超臨界流体の原料として前記移動相生成手段に供給することができる手段であれば特に限定されない。前記ガス回収手段は、例えば前記圧力調整手段と前記移動相生成手段とを接続するガス回収管と、ガス回収管を流れる流体からガスと液相とを分離する回収用気液分離装置とによって構成することができる。ガス回収手段では、複数の回収用気液分離装置を圧力調整手段に対して並列に設けても良い。
【００３７】
前記回収用気液分離装置としては、例えばサイクロン、回収ガス中から前記溶剤を吸収する吸収液又は前記溶剤を吸着する固体の吸着剤をガスの流路中に有する装置等が挙げられる。
【００３８】
前記超臨界流体クロマトグラフィー分離装置が前記ガス回収手段を有する場合では、回収ガスを移動相用の超臨界流体の生成に再利用することが可能となる。このような場合では、移動相生成手段に供給される回収ガスの圧力が移動相生成手段に供給される新規のガスの圧力よりも高いときに、回収ガスを新規のガスに優先して移動相生成手段に供給することが、回収ガスの再利用効率を高める観点から好ましい。このような回収ガスの供給は、例えば、適当な圧力（初期圧力）のときに新規のガスを供給するレギュレータ等の手段を介して、新規のガスの供給源と移動相生成手段とを接続することによって行うことができる。
【００３９】
また前記超臨界流体クロマトグラフィー分離装置は、例えばバイパス管を有していても良い。
【００４０】
前記バイパス管には、少なくともカラムを迂回して、好ましくは注入器、カラム、及び検出器を迂回して、移動相生成手段と分離用圧力調整手段又は取り出し部とを接続する管を用いることができる。
【００４１】
洗浄時に前記バイパス管を用いることは、高圧の移動相の通過に伴うカラムや検出器の
消耗を抑制し、カラムや検出器をより長期にわたって使用可能にする観点から好ましい。移動相生成手段と分離用圧力調整手段とをバイパス管で接続することは、分離用圧力調整手段による圧力調整が解除された直後の飛沫による汚れを取り除く観点から好ましい。また、移動相生成手段と取り出し部とをバイパス管で接続することは、取り出し部の洗浄をより重点的に行う観点から好ましい。
【００４２】
なお、前記超臨界流体クロマトグラフィー分離装置には、二方弁、三方弁、背圧弁及び逆止弁等の弁や、高圧ポンプ、熱交換器、ボンベ、圧力計等の各種機器を適宜設けることができる。
【００４３】
また、本発明では、前記移動相による洗浄の他にも、有機溶剤等の洗浄剤による洗浄や、分解掃除等の他の洗浄方法を併用しても良い。例えば洗浄剤の洗浄の後に本発明の方法を適用しても良い。また例えば、取り出し部において製品を取り出すための容器を取り出し部から外し、超臨界流体クロマトグラフィー分離装置の洗浄と並行して掃除しても良い。
【００４４】
本発明の方法における実施の形態を、以下により具体的に説明する。
【００４５】
＜第一の実施の形態＞
まず、本実施の形態で用いられる超臨界流体クロマトグラフィー分離装置の構成について説明する。
【００４６】
本実施の形態で用いられる超臨界流体クロマトグラフィー分離装置は、図１に示すように、高圧の二酸化炭素が充填されているボンベ１と、ボンベ１から供給される二酸化炭素を冷却して液化ガスとするための熱交換器２と、熱交換器２で生成した液化ガスを定量的に圧送する高圧ポンプ３と、溶剤を収容する溶剤タンク４と、高圧ポンプ３で送られる液化ガスに溶剤タンク４から溶剤を定量的に供給するための高圧ポンプ５と、液化ガスと溶剤との混合流体を加熱して混合流体中の液化ガスを超臨界流体にするための熱交換器６とを有する。ボンベ１は新規のガスの供給源である。熱交換器２から熱交換器６は、前記移動相生成手段に相当する。
【００４７】
また前記超臨界流体クロマトグラフィー分離装置は、生成した移動相に目的の物質（例えば光学異性体）を含有する試料を注入するための注入器７と、注入された試料中の目的の物質を分離するためのカラム８と、カラム８を通った移動相中の物質を検出する検出器９と、高圧ポンプ３から検出器９までの系内の圧力を所定の圧力に保つための第一の背圧弁１０とを有する。第一の背圧弁１０は前記分離用圧力調整手段に相当する。ボンベ１から第一の背圧弁１０は前記分離部に相当する。
【００４８】
さらに前記超臨界流体クロマトグラフィー分離装置は、第一の背圧弁１０を通過した移動相を気液分離するための複数の気液分離装置１１と、各気液分離装置１１で分離された液相を収容する複数の第一の槽１２と、各第一の槽１２に対応して接続されている複数の第二の槽１３と、気液分離装置１１で分離された気相及び第二の槽１３の気相の圧力を調整するための第二の背圧弁１４とを有する。気液分離装置１１から第二の槽１３は前記取り出し部に相当する。第二の背圧弁１４は前記圧力調整手段に相当する。
【００４９】
さらに前記超臨界流体クロマトグラフィー分離装置は、第二の背圧弁１４と熱交換器２とを接続するガス回収管１５と、ガス回収管１５を流れる回収ガスから液体を分離するための気液分離装置１６と、気液分離装置１６で分離された液相を収容する第三の槽１７と、第三の槽１７に接続されている第四の槽１８とを有する。気液分離装置１６は前記回収用気液分離装置に相当する。ガス回収管１５から第四の槽１８は前記ガス回収手段に相当
する。
【００５０】
さらに前記超臨界流体クロマトグラフィー分離装置は、ボンベ１から所定の圧力で二酸化炭素のガスを供給するためのレギュレータ１９と、熱交換器２からボンベ１へのガスの逆流を防止するための逆止弁２０と、熱交換器２で生成した液化ガスを収容するバッファタンク２１と、第一の背圧弁１０と各気液分離装置１１との間に設けられた二方弁２２と、第一の槽１２と第二の槽１３との間に設けられた二方弁２３、２４と、二方弁２３及び２４の間の各管と第二の背圧弁１４との間に設けられた二方弁２５と、各気液分離装置１１へのガスの逆流を防止するための逆止弁２６と、第三の槽１７と第四の槽１８との間に設けられた二方弁２７とを有する。
【００５１】
気液分離装置１１、１６には、例えば図２及び図３に示す気液分離装置が用いられる。この気液分離装置は、両端が開口している円筒状の外筒３１と、外筒３１の一端の開口を塞ぐフランジ部３２と、外筒３１の横断面形状における内周面の接線に沿って設けられて外筒３１内に開口する管である導入部３３と、両端が開口しており、フランジ部３２を貫いて導入部３３よりも外筒３１の他端側に延出する内筒３４と、外筒３１の外周壁面を覆い熱媒の循環路を形成するジャケット３５と、ジャケット３５内を通って導入部３３に接続される移動相供給管３６とを有する。
【００５２】
ジャケット３５には、他端側に熱媒の供給口３７が設けられ、一端側に熱媒の排出口３８が設けられている。移動相供給管３６は、ジャケット３５の一端部からジャケット３５内を通り、ジャケット３５の他端側から外部に出て、導入部３３に接続されている。移動相供給管３６は、ジャケット３５内では外筒３１の外周にらせん状に巻きつけられている。
【００５３】
移動相供給管３６は二方弁２２（気液分離装置１６では第二の背圧弁１４）に接続されている。内筒３４は逆止弁２６（気液分離装置１６では熱交換器２に接続されているガス回収管１５）に接続されている。外筒３１の他端は第一の槽１２に接続されている。供給口３７及び排出口３８は不図示の熱媒循環手段に接続されている。
【００５４】
なお、外筒３１は、外筒３１内に導入された移動相の流速に偏りを生じさせるためや、適度な衝撃を与えるため等の目的から、断面における内周壁面の形状が楕円形や多角形等の非円形となっている筒であっても良い。
【００５５】
次に、前記超臨界流体クロマトグラフィー分離装置による目的の物質の分離について説明する。なお、目的の物質を分離する段階では、第二の背圧弁１４は圧力調整には用いられてないものとする。例えば第二の背圧弁１４は、全開まで開いており、又は遮断弁の利用等により移動相等の流路から隔離されている。
【００５６】
まずボンベ１から適当な初期圧力で二酸化炭素が熱交換器２に供給される。熱交換器２で冷却された二酸化炭素は液化ガスとなり、バッファタンク２１に収容される。バッファタンク２１に収容された液化ガスは、高圧ポンプ３によって定量的に圧送され、第一の背圧弁１０で規定される所定の圧力（例えば臨界圧力）まで加圧されながら熱交換器６に供給される。
【００５７】
一方で溶剤タンク５からは、溶剤（例えばメタノール）が前記液化ガスに向けて高圧ポンプ５によって定量的に圧送される。前記溶剤は熱交換器６に供給される前に液化ガスと合流し、混合される。液化ガスと溶剤との混合流体は熱交換器６に供給されて所定の温度（例えば臨界温度又はカラム８の設定温度）まで加熱される。この加熱により、混合流体中の液化ガスが超臨界流体となり、超臨界流体と溶剤とを含有する移動相が生成される。
【００５８】
生成した移動相には、目的の物質（例えば光学異性体）を含有する試料が注入器７から注入される。試料が注入された移動相は、目的の物質に応じた分離剤（例えば多糖誘導体）を収容するカラム８に送られる。カラム８では試料中から目的の物質が分離される。目的の物質は検出器９で検出される。検出器９で目的の物質が検出されると、いずれか一つの二方弁２２が開き、他の二方弁２２は閉じる。目的の物質を含有する移動相は、第一の背圧弁１０に送られる。
【００５９】
第一の背圧弁１０を通過した移動相は、第一の背圧弁１０による圧力調整から解除され、減圧され、所定の気液分離装置１１に供給される。気液分離装置１１に送られた移動相は、気液分離される。超臨界流体を形成していた二酸化炭素は気相として分離され、目的の物質及び溶剤は液相として分離される。液相は、第一の槽１２に収容され、さらに低圧の第二の槽１３に収容される。第二の槽１３では、液相からさらに二酸化炭素が放出される。
【００６０】
第二の槽１３に収容された液相は、第二の槽１３から取り出される。減圧濃縮や真空蒸留等の公知の方法によって溶剤が前記液相から分けられ、目的の物質が得られる。溶剤は、必要に応じて精製し、移動相に再利用しても良い。
【００６１】
気液分離装置１１で分離された二酸化炭素は、第二の背圧弁１４を介して気液分離装置１６に送られる。また第二の槽１３で放出された二酸化炭素も、二方弁２４、２５、及び第二の背圧弁１４を介して気液分離装置１６に送られる。
【００６２】
なお、他の目的の物質が検出器９によって検出されると、前記気液分離装置１１に対応する二方弁２２は閉じる。そして、他の気液分離装置１１に対応する二方弁２２が開き、他の目的の物質を含有する移動相の気液分離が他の気液分離装置１１によって同様に行われる。
【００６３】
気液分離装置１６に送られた二酸化炭素（回収ガス）は、気液分離装置１６によって気液分離される。回収ガスに含まれていた微量の液相（溶剤）は、第三の槽１７に収容され、次いで第四の槽１８に収容され、廃棄される。
【００６４】
気液分離装置１６によって精製された回収ガスは、ガス回収管１５を通って熱交換器２へ送られる。回収ガスの圧力がレギュレータ１９で規定されている前記初期圧力よりも高い場合は、回収ガスが熱交換器２に供給され、液化される。回収ガスの圧力がレギュレータ１９で規定されている前記初期圧力よりも低い場合は、ボンベ１からの新規の二酸化炭素のガスが熱交換器２に供給され、液化される。
【００６５】
次に、前記超臨界流体クロマトグラフィー分離装置の洗浄について説明する。
洗浄時には、二方弁２４を閉じる。特定の気液分離装置１１に対応する移動相の流路を洗浄したい場合には、その気液分離装置１１に対応する二方弁２２、２３、２５を開き、洗浄したい移動相の流路を決定する。全ての気液分離装置１１に対応する移動相の流路を洗浄したい場合には、全ての気液分離装置１１に対応する二方弁２２、２３、２５を開く。なお、二方弁２４をさらに開いても良い。
【００６６】
次に、第二の背圧弁１４を閉じる方向に操作し、前記移動相の流路の圧力が、例えば第一の背圧弁１０で規定していた所定の圧力となるように、第二の背圧弁１４によって前記移動相の流路の圧力を調整する。前記移動相の圧力が調整されたら、第一の背圧弁１０を全開まで開き、第一の背圧弁１０による圧力調整を終了する。
【００６７】
第二の背圧弁１４による圧力調整と第一の背圧弁１０の開放により、移動相は例えば二方弁２２から気液分離装置１１に供給され、気液分離装置１１から、第一の槽１２、二方弁２３及び２５を介して、また逆止弁２６を介して第二の背圧弁１４まで供給される。供給される移動相は超臨界流体を含有することから、有機溶剤に比べて拡散性が高く、また溶剤を含有することから前記目的の物質等に対する溶解性が高い。したがって、気液分離装置１１や二方弁、逆止弁内部の細部まで拡散し、前記移動相の流路中における飛沫の固化物等の汚れが容易に洗い流される。
【００６８】
前記移動相の流路における汚れを洗い流した移動相は、第二の背圧弁１４を通過することにより、第二の背圧弁１４による圧力調整が解除され、気液分離装置１６に送られる。気液分離装置１６では、超臨界流体を形成していた二酸化炭素はガスとして分離され、溶剤は液相として分離される。分離した二酸化炭素のガスは、ガス回収管１５から熱交換器２に送られ、超臨界流体の生成に再利用される。分離した液相は第三の槽１７に収容され、さらに第四の槽１８に収容されて取り出される。
【００６９】
なお、気液分離装置１１、１６は、ジャケット３５を有することから、気液分離時の外筒３１内の温度を調整することが可能である。したがって、洗浄時には、移動相による洗浄効果（汚れに対する溶出力）を高める観点から、目的の物質の分離時とは異なる温度に外筒３１内の温度を調整（例えばより高い温度に調整）しても良い。
【００７０】
また、目的の物質の分離時と洗浄時とでは、移動相の組成は同じであっても良いし異なっていても良い。したがって、洗浄時には、移動相による洗浄効果を高める観点から、例えば移動相中の溶剤の含有量、溶剤の種類、熱交換器６による加熱や第二の背圧弁１４による圧力調整等の超臨界流体の生成条件を、目的の物質の分離時とは異なる条件に変えても良い。
【００７１】
また、洗浄時には、分離剤の消耗を防止する観点から、カラム８を外し、注入器７と検出器９とを管や空のカラムで接続しても良い。
【００７２】
本実施の形態によれば、ガスが流れる方向における気液分離装置１１の下流側に設けられた第二の背圧弁１４を用いて、第二の背圧弁１４よりも上流側の移動相及びガスの流路の圧力を前記所定の圧力に調整することが可能であることから、気液分離装置１１、第一の槽１２、及び第二の槽１３に超臨界流体と溶剤とを含有する移動相を供給してこれらを前記移動相で洗浄することができる。したがって、有機溶剤等の通常の液体の洗浄剤による洗浄に比べて細部まで容易に洗浄することができる。
【００７３】
また本実施の形態によれば、移動相中の超臨界流体を形成していたガスを回収し、回収ガスを用いて液化ガスを生成し、この液化ガスから超臨界流体を生成することから、新規の二酸化炭素の消費量を低減することができ、製造や洗浄に要するコストの削減に有利である。特に、カラムの内径が例えば１０ｃｍを超えるような大きな規模で超臨界流体クロマトグラフィー分離装置を構成する場合に、より一層有利である。
【００７４】
また本実施の形態によれば、新規の二酸化炭素のガスの圧力（初期圧力）が規定されており、また新規の二酸化炭素のガスの供給源（ボンベ１）へのガスの逆流が防止されていることから、回収ガスの圧力に応じて回収ガスを超臨界流体の生成に自動的に再利用することができる。したがって、回収ガスの再利用を簡易な構成で容易に行うことができる。
【００７５】
また本実施の形態によれば、気液分離装置１４を用いて回収ガスから液相を分離することから、目的の物質の分離時においては回収ガスの純度を高めることができ、洗浄時においては純度の高い回収ガスを生成することができる。したがって、目的の物質の分離時及
び洗浄時の両方において、移動相から二酸化炭素を回収することができる。
【００７６】
また本実施の形態によれば、気液分離装置１１で分離した液相をさらに低圧の第二の槽１３に収容し、第二の槽１３で液相から放出された二酸化炭素をさらに回収することから、二酸化炭素の回収率をさらに向上させることができ、コストの削減により一層有利である。
【００７７】
また本実施の形態によれば、ジャケット３５を有する気液分離装置１１及び１６を用いることから、目的の物質の分離や洗浄等の用途に応じて気液分離装置内の温度を適切に調整することができ、目的の物質の分離効率や液相の分離効率、気液分離装置１１や第一の槽１２等の洗浄効率をより一層向上させることができる。
【００７８】
＜第二の実施の形態＞
本実施の形態に用いられる超臨界流体クロマトグラフィー分離装置は、図４に示すように、バイパス管４１及び二方弁４２〜４４をさらに有する以外は図１に示した超臨界流体クロマトグラフィー分離装置と同様に構成されている。
【００７９】
バイパス管４１は、熱交換器６と注入器７との間の管と、検出器９と第一の背圧弁１０との間の管とを接続する管である。二方弁４２は、バイパス管４１の起点と注入器７との間に設けられており、二方弁４３は、検出器９とバイパス管４１の終点との間に設けられている。二方弁４４は、バイパス管４１に設けられている。
【００８０】
目的の物質を分離する場合では、二方弁４２及び４３は開かれており、二方弁４４は閉じられており、前述したように目的の物質の分離が行われる。
【００８１】
超臨界流体クロマトグラフィー分離装置を洗浄する場合では、二方弁４４は開かれ、二方弁４２及び４３は閉じられる。これらの二方弁の開閉は、洗浄時における任意の時期に行うことができ、例えば注入器７、カラム８及び検出器９の洗浄の終了後であっても良いし、第二の背圧弁１４による圧力調整の開始後であっても良い。
【００８２】
洗浄時において、熱交換器６による加熱で生成した移動相は、バイパス管４１を通り、第一の背圧弁１０に供給される。供給された移動相による第一の背圧弁１０より下流側の移動相の流路の洗浄については、第一の実施の形態と同様である。
【００８３】
本実施の形態によれば、前述した第一の実施の形態による効果に加えて、洗浄時に注入器７、カラム８、及び検出器９を通さずに移動相を気液分離装置１１及びその周辺に供給することができる。したがって、洗浄時における移動相の通過によるカラム８の劣化を防止することができる。また検出器９についても、洗浄時において検出器９への移動相の供給を停止することができる。したがって、第一の背圧弁１０よりも下流側の洗浄時において、カラム８及び検出器９の分解を伴わずにカラム８及び検出器９への移動相の供給を停止することができ、カラム８及び検出器９をより一層長期にわたって使用することができる。
【００８４】
また本実施の形態によれば、気液分離装置１１及びその周辺の洗浄中に、次の製造に備えた注入器７、カラム８、及び検出器９の交換を行うことができる。したがって、多品種の製品を製造する際の生産性をより一層向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】本発明に用いられる超臨界流体クロマトグラフィー分離装置の一例の構成を概略的に示す図である。
【図２】本発明に用いられる気液分離装置の一例の要部の縦断面を示す断面図である。
【図３】図２に示す気液分離装置をＡ−Ａ線で切断したときの要部の横断面を示す断面図である。
【図４】本発明に用いられる超臨界流体クロマトグラフィー分離装置の他の例の構成を概略的に示す図である。
【符号の説明】
【００８６】
１  ボンベ
２、６  熱交換器
３、５  高圧ポンプ
４  溶剤タンク
７  注入器
８  カラム
９  検出器
１０  第一の背圧弁
１１、１６  気液分離装置
１２  第一の槽
１３  第二の槽
１４  第二の背圧弁
１５  ガス回収管
１７  第三の槽
１８  第四の槽
１９  レギュレータ
２０、２６  逆止弁
２１  バッファタンク
２２〜２５、２７、４２〜４４  二方弁
３１  外筒
３２  フランジ部
３３  導入部
３４  内筒
３５  ジャケット
３６  移動相供給管
３７  熱媒の供給口
３８  熱媒の排出口
４１  バイパス管
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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