(57)【要約】【課題】  安価な原料を使用し、製造工程が短く、かつ高収率に2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)酢酸エステルを得る新規製造法を提供すること。【解決手段】  4-クロロメチル-5-メチル-2-フェニルオキサゾールを、パラジウム触媒存在下、第三アミン、一酸化炭素及び低級アルコールと反応させることを特徴とする、2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)酢酸エステルの製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
4-クロロメチル-5-メチル-2-フェニルオキサゾールを、パラジウム触媒存在下、第三アミン、一酸化炭素及び低級アルコールと反応させることを特徴とする、2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)酢酸エステルの製造方法。
【請求項２】
パラジウム触媒としてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを用いる請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
第三アミンとしてジイソプロピルエチルアミンを用いる請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
低級アルコールとしてメタノールを用いる請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５】
4-クロロメチル-5-メチル-2-フェニルオキサゾールが、4,5-ジメチル-2-フェニルオキサゾール N-オキシドをアミド系溶媒中でオキシ塩化リンと反応させることにより得られるものである請求項１〜４のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項６】
4,5-ジメチル-2-フェニルオキサゾール N-オキシドが、2,3-ブタジオンモノオキシムを塩酸−酢酸エチル溶液中でベンズアルデヒドと反応させることにより得られるものである請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
アミド系溶媒がN,N-ジメチルホルムアミドである請求項５記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、化成品中間体及び電子材料の原料として有用なオキサゾール化合物の大量製造に適した新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オキザゾール化合物は、光記録媒体、増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤、糖尿病治療剤、血糖低下剤、耐糖能改善剤、インターロイキン6活性阻害剤、抗ガン剤、シクロオキシゲナーゼ−2（COX-2）の選択的阻害剤、一酸化窒素産生抑制剤、農園芸用殺菌剤、ペニシリン誘導体など、医薬品、化成品分野における重要な製造中間体である。
【０００３】
なかでも、2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)酢酸エステルは、オキサゾール環４位のエステル基が容易に官能基変換可能なことから、製造中間体として特に有用である。その製造方法としては、例えば、アスパラギン酸β-メチルエステルとベンゾイルクロリドからアミド化合物を導き、カルボキシル基を保護した後、オキサゾール環を形成させる方法（非特許文献１）が知られている。
しかし、当該方法は、工程数が多く、低収率なうえ、原料のアスパラギン酸β-メチルエステルが高価であるため、大量製造には不向きである。
【非特許文献１】J.Med.Chem.1992,35,2626-2630.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明は、安価な原料を使用し、製造工程が短く、かつ高収率に2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)酢酸エステルを得る新規製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、斯かる実情に鑑み鋭意研究した結果、容易に入手可能な4-クロロメチル-5-メチル-2-フェニルオキサゾールからわずか１工程で、2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)酢酸エステルを収率よく製造する方法を見出し、本発明を完成した。尚、原料の4-クロロメチル-5-メチル-2-フェニルオキサゾールは、2,3-ブタジオンモノオキシムを塩酸−酢酸エチル溶液中でベンズアルデヒドと反応させ、次いでアミド系溶媒中でオキシ塩化リンと反応させることにより、高収率、安価かつ安全に製造することができる。
すなわち、本発明は、4-クロロメチル-5-メチル-2-フェニルオキサゾールを、パラジウム触媒存在下、第三アミン、一酸化炭素及び低級アルコールと反応させることを特徴とする、2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)酢酸エステルの製造方法を提供する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の製造方法は、低コスト、短工程、高収率かつ高純度に加えて、カラム精製を必要とせず操作性にも優れる。
従って、本発明の製造方法は、医薬品、化成品等の合成中間体として有用な2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)酢酸エステルの製造方法として工業的に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の製造方法を以下に示す。
【０００８】
【化１】
2006069956.tif 000002
【０００９】
原料の4-クロロメチル-5-メチル-2-フェニルオキサゾール（２）は、2,3-ブタジオンモノオキシム（３）より２工程で得ることができる。当該方法は化合物（２）の新規な製造方法である。
【００１０】
【化２】
2006069956.tif 000003
【００１１】
先ず、化合物（３）を塩酸-酢酸エチル溶液中にてベンズアルデヒドと反応させることにより、4,5-ジメチル-2-フェニルオキサゾール N-オキシド（４）が結晶として得られる。反応温度は通常15〜60℃であり、35〜40℃が好ましい。反応時間は約４〜47時間であり、23時間以上が好ましい。結晶析出温度は-20〜40℃であり、-15〜-20℃が好ましい。
【００１２】
次に、化合物（４）をアミド系溶媒中、オキシ塩化リンにより還元・クロロ化反応を行うことにより、化合物（２）が得られる。アミド系溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMAc）、N-メチル-2-ピロリドン（NMP）等が挙げられ、DMFが好ましい。オキシ塩化リンの滴下温度は、-10〜40℃であり、-10〜30℃が好ましい。反応終了後、塩基により反応を停止する。塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられ、水酸化カリウムが好ましい。塩基の使用量は、化合物（４）に対して、4.9〜6.4当量であり、好ましくは5.0〜5.4当量である。反応の停止は、10℃以下で行うのが好ましい。停止後の反応溶液のpHは７〜９が好ましい。反応停止後に、化合物（２）が結晶として析出する。
【００１３】
化合物（２）は、公知の方法、例えば、2,3-ブタジオンモノオキシムに、塩化水素ガス存在下、ベンズアルデヒドを反応させて得られる4,5-ジメチル-2-フェニルオキサゾール N-オキシドを、クロロホルム中、オキシ塩化リンで処理する方法（特表2004-506722号公報又はChem.Pharm.Bull., 1971,19(10), 2050-2057.）によっても得られるが、上記（Ｉ）の方法がコスト、安全性及び収率の点で好ましい。
【００１４】
第三アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリアミルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)等が挙げられる。不純物の生成が少なく、反応収率が高い点から、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリアミルアミン又はDIEAのような嵩高いアミンが好ましく、特にDIEAが好ましい。第三アミンの使用量は、化合物（２）に対して１〜５当量であり、1.1当量が好ましい。尚、DIEAを使用するとトリエチルアミンに比べて10％程度反応収率が高い。
【００１５】
パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム/トリフェニルホスフィン、塩化パラジウム/トリフェニルホスフィン、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等が挙げられ、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムが好ましい。また、パラジウム触媒の使用量は、0.25〜５mol％が好ましく、特に0.5〜５mol％が好ましい。
【００１６】
低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、n-プロパノール、n-ブタノール等が挙げられ、メタノールが好ましい。低級アルコールの使用量は、５〜10倍容量であり、５倍容量が好ましい。
【００１７】
反応温度は30〜60℃が好ましく、反応時間は１〜４時間が好ましい。反応は圧力をかけなくても進行するが、0.5〜５ kgf/cm2の圧力をかけて実施することが好ましい。
【００１８】
本発明の製造方法は、反応スケールを上げても、高収率（91〜94％）及び高純度（93〜96％）で化合物（１）が得られる。
【実施例】
【００１９】
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２０】
参考例１
4,5-ジメチル-2-フェニルオキサゾール N-オキシドの製造
500mL ４頚フラスコにベンズアルデヒド 53.02 g (0.500 mol,１ mol倍)、４M 塩酸-酢酸エチル溶液 250 mL (５倍容量)、2,3-ブタンジオンモノオキシム 50.00 g (97 ％, 0.480 mol)投入した後、内温40℃に加温し、24.5時間攪拌した。反応終了をHPLCにて確認した後、内温-15℃以下に冷却し、３時間攪拌し、析出結晶をろ取し、冷酢酸エチル 125mL(2.5倍容量)にて洗浄した。得られた結晶を64時間減圧乾燥(外温：40-45℃)し、標題化合物 94.67 g (収率88％, HPLC純度99.9％)を白色結晶として得た。
【００２１】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 2.48(s, 6H), 7.73-7.57(m, 3H), 8.36-8.32(m, 2H).
【００２２】
参考例２
4-クロロメチル-5-メチル-2-フェニルオキサゾールの製造
５L ４頚フラスコにDMF 950 mL (5倍容量)、4,5-ジメチル-2-フェニルオキサゾールN-オキシド 190.07 g (0.842 mol)を投入し、内温０℃以下に冷却した。冷却下、オキシ塩化リン 142.0 g (0.926 mol. 1.1mol倍)を内温30℃以下で滴下し、滴下後２時間攪拌した。HPLCにて反応終了を確認後、５℃以下に冷却した水酸化カリウム水溶液 (水酸化カリウム 247 g (95.5 ％, 4.20 mol, ５mol倍)/水 1.9L (10倍容量))を、内温10℃以下で反応液に滴下クエンチした。滴下後1.5時間攪拌し、析出結晶をろ取し、水 475ml (2.5倍容量)で洗浄した。得られた結晶を12時間減圧乾燥(外温：30-35℃)し、標題化合物 162.63 g (収率93 ％, HPLC純度97.6 ％)を白色結晶として得た。
【００２３】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ ppm: 2.43(s, 3H), 4.56(s, 2H), 7.48-7.40(m, 3H), 8.04-7.97(m, 2H).
【００２４】
参考例３
(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メタノールの製造
500 mL ４頚フラスコにDMF 115 mL (5倍容量)、4-クロロメチル-5-メチル-2-フェニルオキサゾール 23.00 g (0.111 mol)を投入し溶解させ、ギ酸ナトリウム 15.10 g (0.222 mmol, ２ mol倍)、臭化テトラブチルアンモニウム 1.80 g (5.58 mol, ５mol％) を投入後、外温100℃で１時間攪拌させた。TLCにて反応終了を確認後、内温20℃以下に冷却した。８M 水酸化ナトリウム水溶液 21mL (0.91倍容量)を加え、室温下、0.5時間攪拌した。TLCにて反応終了を確認後、水 230mL (10倍容量)を加え、内温5℃以下で１時間攪拌した。析出結晶をろ取し、水 70ｍL (３倍容量)で洗浄した。得られた結晶を12時間減圧乾燥(外温：50℃)し、標題化合物の粗体を白色結晶として 19.03 g (収率91 ％, HPLC純度98.7 ％)得た。当該化合物 18.03 g をトルエン 72mL (４倍容量) に加熱溶解後、内温10℃以下１時間攪拌し、析出結晶をろ取し、冷トルエン 27mL (1.5倍容量)で洗浄した。得られた結晶を20時間減圧乾燥(外温：50℃)し、トルエンの再結晶 17.27 g (回収率96 ％, HPLC純度99.1 ％)を白色結晶として得た。トルエン再結晶 16.37 g をアセトニトリル 65mL (４倍容量) に加熱溶解後、内温10℃以下１時間攪拌し、析出結晶をろ取し、冷アセトニトリル 26mL (1.5倍容量)で洗浄した。得られた結晶を14時間減圧乾燥(外温：40℃)し、標題化合物 15.43 g (回収率94 ％, HPLC純度100 ％)を白色結晶として得た。以下の1H-NMR及びIRデータは、標題化合物の構造をよく支持した。
【００２５】
mp.：121℃
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ ppm: 2.39(s, 3H), 3.38(br, 1H), 4.60(s, 2H), 7.48-7.40(m, 3H), 8.01-7.95(m, 2H).
IR (KBr) ν cm-1: 3227, 2292, 2867, 1642, 1553, 1018.
【００２６】
HPLC条件；
カラム：YMC-Pack ODS-AM AM-303 (5μm) (内径4.6mm, 長さ25cm)、カラム温度：40℃付近、流量：1.0 mL/min、移動相：水/アセトニトリル/メタノール/トリフルオロ酢酸=500/300/200/1、測定波長：254 nm、分析時間：30分、注入量：10μL、秤取量：10 mg / 20 mL、溶解液：メタノール。
【００２７】
実施例１
１Lオートクレーブにメタノール 300mL(５倍容量)、ジイソプロピルエチルアミン 41.08g (318mmol、1.1mol倍)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム 1.67g (1.44mmol、0.5mol％)を投入し、内温10〜15℃に冷却した。冷却下、4-クロロメチル-5-メチル-2-フェニルオキサゾール 60g (289mmol、１mol倍)を投入し、一酸化炭素で置換し、2.5 kgf/cm2まで加圧した。混合溶液を内温40〜60℃になるように速やかに加熱し、３時間撹拌した。HPLCによって反応終了を確認した後、反応溶液を内温30℃以下に冷却し、活性炭(シラサギA) ６g (0.1倍重量)を投入し、同温度で30分間撹拌した後、不溶物をろ別した(洗浄メタノール 180mL(３倍容量))。ろ液を濃縮し得られた濃縮物に水 300mL (５倍容量)、ジイソプロピルエーテル 600mL(10倍容量)を加え有機層を分取し、有機層を0.5N塩酸 300mL (５倍容量)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 300mL (５倍容量)、飽和食塩水 300mL (５倍容量)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム 60g (１倍重量)で脱水しろ過した後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄しろ液を併せて濃縮し、濃縮物 62.55g (粗収率93.6％)得た。濃縮物 48.36gに酢酸エチル 483mL (10倍容量)、NHシリカゲル 30g (0.5倍重量)を加え室温下30分間撹拌し、不溶物をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物 47.77g(収率：92.5％、HPLC純度：96.3％)を淡黄色油状物として得た。以下の1H-NMR及びIRのデータは標題化合物の構造をよく支持した。
【００２８】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ ppm： 2.36(s,3H), 3.58 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 7.26-7.46 (m, 3H), 7.96-8.02 (m, 2H).
IR (ATR) ν cm-1: 2953, 1738, 1642, 1555, 1159.
【００２９】
HPLC条件;
カラム：YMC-Pack ODS-AM AM-303(５μm)(内径4.6mm，長さ25cm)、カラム温度：40℃付近、流量：1.0mL/min、移動相：水/アセトニトリル/メタノール/トリフルオロ酢酸=500/300/200/１、測定波長：254nm、分析時間：20分、注入量：10μL、秤取量：10mg/20mL、溶解液：メタノール。