(57)【要約】【課題】疾患等の各種情報に関連付けられていない遺伝子群から、当該情報に関連性を有する新規遺伝子或いは候補遺伝子を同定する。【解決手段】遺伝子に関連する情報に関連することが予め知られている遺伝子群からなり、当該遺伝子を特定する遺伝子識別データを含むトレーニングセットと、遺伝子識別データと当該遺伝子識別データにより特定される遺伝子のアノテーションデータとを関連付けたデータベースとを用い、上記データベースに含まれる遺伝子のアノテーションデータについて上記情報との関連性を示す複数のスコアを演算するスコア演算手段と、上記スコア演算手段で演算した複数のスコアから、当該遺伝子と上記情報との関連性を示す評価値を演算する評価値演算手段とを備える。【選択図】図３
2006323830.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遺伝子に関連する情報に関連することが予め知られている遺伝子群からなり、当該遺伝子を特定する遺伝子識別データを含むトレーニングセットと、遺伝子識別データと当該遺伝子識別データにより特定される遺伝子のアノテーションデータとを関連付けたデータベースとを用い、上記データベースに含まれる遺伝子のアノテーションデータについて上記情報との関連性を示す複数のスコアを演算するスコア演算手段と、
上記スコア演算手段で演算した複数のスコアから、当該遺伝子と上記情報との関連性を示す評価値を演算する評価値演算手段と、
を備える遺伝子情報解析装置。
【請求項２】
上記スコア演算手段は、スコア演算対象の遺伝子に関連付けられたアノテーションデータについて、トレーニングセットに含まれる当該アノテーションデータの出現頻度と、データセットに含まれる遺伝子の当該アノテーションデータの出現頻度とからスコアを演算することを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項３】
上記スコア演算手段は、上記データベースに含まれる全遺伝子のアノテーションデータについて上記スコアを演算することを特徴とする請求項１又は２記載の装置。
【請求項４】
上記スコア演算手段は、スコア演算対象の遺伝子の塩基配列データと、上記トレーニングセットを構成する遺伝子の塩基配列データとの相同性に基づくスコアを演算することを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項５】
上記スコア演算手段は、スコア演算対象の遺伝子の発現パターンデータとトレーニングセットを構成する遺伝子の発現パターンデータとの相関係数を、各発現パターンデータに含まれるパラメータから演算し、最も高い相関係数に基づいてスコアを演算することを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項６】
上記トレーニングセットに含まれる遺伝子識別データには、遺伝子識別データにより特定される遺伝子と上記情報との関連性を定量化した基礎値が関連付けられていることを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項７】
前記データベースに含まれるデータセットから上記トレーニングセットを除いたデータセットに含まれる遺伝子識別データ及び当該遺伝子識別データで特定される遺伝子について演算された上記評価値を関連付けて出力する結果出力手段をさらに備えることを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項８】
上記評価値演算手段は、スコア演算対象の遺伝子が上記トレーニングセットを構成する遺伝子群及び上記トレーニングセットを除いたデータセットを構成する遺伝子群のいずれに近いか判定する評価値を演算することを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項９】
上記評価値演算手段は、スコア演算対象の遺伝子について、上記トレーニングセットを構成する遺伝子群へのマハラノビス汎距離及び上記トレーニングセットを除いたデータセットを構成する遺伝子群へのマハラノビス汎距離を求め、各マハラノビス汎距離の差分値として評価値を演算することを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項１０】
上記遺伝子に関連する情報は、疾患種別情報であることを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項１１】
上記スコア演算手段は、塩基配列相同性データ、InterPro IDデータ、酵素番号データ、代謝経路データ、GOデータにおけるmolecular functionデータ、biological processデータ、subcellular componentデータ及び発現パターンデータから選ばれる１以上のデータについてスコアを演算することを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項１２】
上記スコア演算手段は、上記トレーニングセットに含まれる遺伝子に関連付けられたアノテーションデータについて上記スコアを求め、当該スコアをアノテーションデータと関連付けたテーブルとして記憶手段に格納し、スコア演算対象の遺伝子に関連付けられたアノテーションデータをキーとして当該テーブルを検索してスコアを読み出し、読み出したスコアを、当該スコア演算対象の遺伝子に関するアノテーションデータのスコアとして演算することを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項１３】
入力手段又は通信回線網を介して入力された、遺伝子に関連する情報を入力データとして管理する管理手段と、
入力した情報に関連することが予め知られている遺伝子群からなり、当該遺伝子を特定する遺伝子識別データを含むトレーニングセットと、遺伝子識別データと当該遺伝子識別データにより特定される遺伝子のアノテーションデータとを関連付けたデータベースとを用い、上記データベースに含まれるデータセットに含まれる遺伝子のアノテーションデータについて上記情報との関連性を示す複数のスコアを演算するスコア演算手段と、上記スコア演算手段で演算した複数のスコアから、当該遺伝子と上記情報との関連性を示す評価値を演算する評価値演算手段とを備える遺伝子情報解析装置により構築された解析結果データセットを出力する結果出力手段と、
を備える遺伝子情報提供装置。
【請求項１４】
上記スコア演算手段は、スコア演算対象の遺伝子に関連付けられたアノテーションデータについて、トレーニングセットに含まれる当該アノテーションデータの出現頻度と、データセットに含まれる遺伝子の当該アノテーションデータの出現頻度とからスコアを演算することを特徴とする請求項１３記載の装置。
【請求項１５】
上記スコア演算手段は、上記データベースに含まれる全遺伝子のアノテーションデータについて上記スコアを演算することを特徴とする請求項１３又は１４記載の装置。
【請求項１６】
上記スコア演算手段は、スコア演算対象の遺伝子の塩基配列データと、上記トレーニングセットを構成する遺伝子の塩基配列データとの相同性に基づくスコアを演算することを特徴とする請求項１３記載の装置。
【請求項１７】
上記スコア演算手段は、スコア演算対象の遺伝子の発現パターンデータとトレーニングセットを構成する遺伝子の発現パターンデータとの相関係数を、各発現パターンデータに含まれるパラメータから演算し、最も高い相関係数に基づいてスコアを演算することを特徴とする請求項１３記載の装置。
【請求項１８】
上記トレーニングセットに含まれる遺伝子識別データには、遺伝子識別データにより特定される遺伝子と上記情報との関連性を定量化した基礎値が関連付けられていることを特徴とする請求項１３記載の装置。
【請求項１９】
上記評価値演算手段は、スコア演算対象の遺伝子が上記トレーニングセットを構成する遺伝子群及び上記トレーニングセットを除いたデータセットを構成する遺伝子群のいずれに近いか判定する評価値を演算することを特徴とする請求項１３記載の装置。
【請求項２０】
上記評価値演算手段は、スコア演算対象の遺伝子について、上記トレーニングセットを構成する遺伝子群へのマハラノビス汎距離及び上記トレーニングセットを除いたデータセットを構成する遺伝子群へのマハラノビス汎距離を求め、各マハラノビス汎距離の差分値として評価値を演算することを特徴とする請求項１３記載の装置。
【請求項２１】
上記遺伝子に関連する情報は、疾患種別情報であることを特徴とする請求項１３記載の装置。
【請求項２２】
上記スコア演算手段は、塩基配列相同性データ、InterPro IDデータ、酵素番号データ、代謝経路データ、GOにおけるmolecular functionデータ、biological processデータ、subcellular componentデータ及び発現パターンデータから選ばれる１以上のデータについてスコアを演算することを特徴とする請求項１３記載の装置。
【請求項２３】
上記スコア演算手段は、上記トレーニングセットに含まれる遺伝子に関連付けられたアノテーションデータについて上記スコアを求め、当該スコアをアノテーションデータと関連付けたテーブルとして記憶手段に格納し、スコア演算対象の遺伝子に関連付けられたアノテーションデータをキーとして当該テーブルを検索してスコアを読み出し、読み出したスコアを、当該スコア演算対象の遺伝子に関するアノテーションデータのスコアとして演算することを特徴とする請求項１３記載の装置。
【請求項２４】
上記入力手段又は通信回線網を介して入力される情報は、疾患名であることを特徴とする請求項１３記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、遺伝子アノテーション情報を用いて、特定の情報（例えば、疾患等）に関連する新規遺伝子或いは当該情報に関連する候補遺伝子を同定することができる遺伝子解析装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
データベースにおけるタンパク質の機能に関する情報は、各タンパク質データベース上で自然言語を用いて記述されてきたため、同一の機能に対する表現方法が各データベース間で必ずしも一致していないといった問題があった。これを解決するため、近年、タンパク質の機能に関する情報を矛盾なく統一的に記述するGene Ontology(以下、GO)と呼ばれるデータベースが構築された(http://www.geneontology.org/)。GOではタンパク質が持つそれぞれの機能が、階層構造を用いて統一的に表現されている。
【０００３】
GOを用いて遺伝子の機能や特定の疾患等との関連性を検索する手法としては、G2D法(Perez-Iratxeta C et al. Nat Genet 2002(31)316-319：非特許文献１)が知られている。G2D法は、「特定の疾患症状[MeSH term(http://www.nlm.nih.gov/mesh/meshhome.html) におけるCという情報]」と「原因遺伝子に注釈付けられたGOという情報」との関係を、「それぞれの要素と化合物（MeSH D）との関係」によって仲介することで定量化している。このとき、「論文で出現するあらゆる関係」に対する「特定の関係」の出現頻度で疾患への関係性の強さを定義している。
【０００４】
また、GOを用いて遺伝子の機能や特定の疾患等との関連性を検索する手法としては、Phenotype Cluster法（Freudenberg J et al. Bioinformatics 2002(18)S110-S115：非特許文献２）が知られている。Phenotype Cluster法は、「特定の症状」と「原因遺伝子に注釈付けられたGOという情報」の関係を、「それぞれの要素と症状の特徴（発症時期、発症部位といった分類）との関係」によって仲介することで、定量化している。このとき、「疾患関連遺伝子全てで出現する関係」に対する「特定の関係」の出現頻度で関係性の強さを定義している。
【０００５】
さらに、GOを用いて遺伝子の機能や特定の疾患等との関連性を検索する手法としては、POCUS法(Turner FS et al. Genome Biol 2003(4)R75：非特許文献３)が知られている。POCUS法は、「特定の症状」と「原因遺伝子に注釈付けられたInterPro Identifier(http://www.ebi.ac.uk/interpro/)およびGOという情報」の関係を、「シミュレーションの結果として偶然発生する関係」に対する「特定の関係」の出現頻度で関係性の強さを定義している。
【０００６】
しかしながら、これらの方法においては、以下のように問題点が大きく2つ存在する。第一に、GOという限られた情報に強く依存することである。すなわち遺伝子にはGO以外にも多くの注釈がつけられているが、遺伝子に注釈づけられたGO以外の情報が利用されていないという点である。第二に、特定の関係の強さを定義するために比較する対象が、非常に限られた情報となっている点である。G2D法は「論文で出現する関係」を、Phenotype Cluster法は「疾患関連遺伝子において出現する関係」を、POCUS法はシミュレーションを比較対象としているが、「全て或いはほぼ全ての遺伝子」を比較対象とはできていない。
【０００７】
また、これらの方法では、特定の疾患との関連性が示されていない遺伝子群から、特定の疾患に関連する新規遺伝子或いは特定の疾患に関連する候補遺伝子を同定することはできない。
【０００８】
【非特許文献１】Perez-Iratxeta C et al. Nat Genet 2002(31)316-319
【非特許文献２】Freudenberg J et al. Bioinformatics 2002(18)S110-S115
【非特許文献３】Turner FS et al. Genome Biol 2003(4)R75
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
そこで、本発明は、上述したような実状に鑑み、疾患等の各種情報に関連付けられていない遺伝子群から、当該情報に関連性を有する新規遺伝子或いは候補遺伝子を同定することができる遺伝子解析装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上述した目的を達成した本発明は以下を包含する。
(1)  遺伝子に関連する情報に関連することが予め知られている遺伝子群からなり、当該遺伝子を特定する遺伝子識別データを含むトレーニングセットと、遺伝子識別データと当該遺伝子識別データにより特定される遺伝子のアノテーションデータとを関連付けたデータベースとを用い、上記データベースに含まれる遺伝子のアノテーションデータについて上記情報との関連性を示す複数のスコアを演算するスコア演算手段と、上記スコア演算手段で演算した複数のスコアから、当該遺伝子と上記情報との関連性を示す評価値を演算する評価値演算手段とを備える遺伝子情報解析装置。
(2)  上記スコア演算手段は、スコア演算対象の遺伝子に関連付けられたアノテーションデータについて、トレーニングセットに含まれる当該アノテーションデータの出現頻度と、データセットに含まれる遺伝子の当該アノテーションデータの出現頻度とからスコアを演算することを特徴とする(1)記載の装置。
(3)  上記スコア演算手段は、上記データベースに含まれる全遺伝子のアノテーションデータについて上記スコアを演算することを特徴とする(1)又は(2)記載の装置。
(4)  上記スコア演算手段は、スコア演算対象の遺伝子の塩基配列データと、上記トレーニングセットを構成する遺伝子の塩基配列データとの相同性に基づくスコアを演算することを特徴とする(1)記載の装置。
(5)  上記スコア演算手段は、スコア演算対象の遺伝子の発現パターンデータとトレーニングセットを構成する遺伝子の発現パターンデータとの相関係数を、各発現パターンデータに含まれるパラメータから演算し、最も高い相関係数に基づいてスコアを演算することを特徴とする(1)記載の装置。
(6)  上記トレーニングセットに含まれる遺伝子識別データには、遺伝子識別データにより特定される遺伝子と上記情報との関連性を定量化した基礎値が関連付けられていることを特徴とする(1)記載の装置。
(7)  前記データベースに含まれるデータセットから上記トレーニングセットを除くデータセットに含まれる遺伝子識別データ及び当該遺伝子識別データで特定される遺伝子について演算された上記評価値を関連付けて出力する結果出力手段をさらに備えることを特徴とする(1)記載の装置。
(8)  上記評価値演算手段は、スコア演算対象の遺伝子が上記トレーニングセットを構成する遺伝子群及び上記トレーニングセットを除いたデータセットを構成する遺伝子群のいずれに近いか判定する評価値を演算することを特徴とする(1)記載の装置。
(9)  上記評価値演算手段は、スコア演算対象の遺伝子について、上記トレーニングセットを構成する遺伝子群へのマハラノビス汎距離及び上記トレーニングセットを除いたデータセットを構成する遺伝子群へのマハラノビス汎距離を求め、各マハラノビス汎距離の差分値として評価値を演算することを特徴とする(1)記載の装置。
(10)  上記遺伝子に関連する情報は、疾患種別情報であることを特徴とする(1)記載の装置。
(11)  上記スコア演算手段は、塩基配列相同性データ、InterPro IDデータ、酵素番号データ、代謝経路データ、GOデータにおけるmolecular functionデータ、biological processデータ、subcellular componentデータ及び発現パターンデータから選ばれる１以上のデータについてスコアを演算することを特徴とする(1)記載の装置。
(12)  上記スコア演算手段は、上記トレーニングセットに含まれる遺伝子に関連付けられたアノテーションデータについて上記スコアを求め、当該スコアをアノテーションデータと関連付けたテーブルとして記憶手段に格納し、スコア演算対象の遺伝子に関連付けられたアノテーションデータをキーとして当該テーブルを検索してスコアを読み出し、読み出したスコアを、当該スコア演算対象の遺伝子に関するアノテーションデータのスコアとして演算することを特徴とする(1)記載の装置。
【００１１】
また、本発明は、以上の遺伝子解析装置によって構築された解析結果データセットを提供する遺伝子情報提供装置にも適用することができる。すなわち、本発明を適用した遺伝子情報提供装置は、入力手段又は通信回線網を介して入力された、遺伝子に関連する情報を入力データとして管理する管理手段と、上記遺伝子情報解析装置により構築された解析結果データセットを出力する結果出力手段とを備える遺伝子情報提供装置である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明に係る遺伝子解析装置によれば、疾患等の各種情報に関連付けられていない遺伝子群から、当該情報に関連性を有する新規遺伝子或いは候補遺伝子を同定することができる。特に、本発明に係る遺伝子解析装置によれば、トレーニングセットに含まれる遺伝子群に関連付けられたアノテーションデータと、全データセットから当該トレーニングセットを除いたデータセットに含まれる遺伝子群に関連付けられたアノテーションデータとから複数のスコアを演算しているため、網羅的かつ客観的な解析を行うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、図面を参照して本発明を詳細に説明する。
本発明に係る遺伝子解析装置１は、図１に示すように、インターネット等の通信回線網２を介してユーザ端末３と接続されており、通信回線網２を介してユーザ端末３との間でデータのやり取りを実行することができる。これにより、遺伝子解析装置１は、通信回線網２を介してユーザ端末３に遺伝子解析結果を提供することができる。ユーザはユーザ端末３を操作して、遺伝子解析装置１に対して遺伝子に関連する情報を入力し、当該入力情報を受信した遺伝子解析装置１は、これに基づいて当該情報に関連性を有する新規遺伝子群或いは当該情報に関連性を有する候補遺伝子群をユーザ端末３に提供する。
【００１４】
ここで、遺伝子に関連する情報とは、例えば、ヒト由来の遺伝子に関連する情報として疾患種別情報、民族的、地域的背景や、免疫反応情報等を挙げることができ、植物由来の遺伝子に関連する情報として病態情報、各種ストレス耐性情報、増殖育成情報、対害虫性獲得因子情報、環境適応情報等を挙げることができる。また植物由来の遺伝子の場合、特にイネの遺伝子に関しても、受粉、受精、稔性のような多因子によって引き起こされる表現型（多因子表現型）を挙げることができる。
【００１５】
以下においては、遺伝子に関連する情報としてヒトの疾患種別情報を例示して説明する。すなわち、以下の説明において、遺伝子解析装置１は、ヒトの疾患に関連性を有する新規遺伝子或いは当該疾患に関連性を有する候補遺伝子を提供する。しかしながら、本発明に係る遺伝子解析装置１は、疾患に関連性を有する新規遺伝子或いは当該疾患に関連性を有する候補遺伝子を提供する装置に限定されず、上述したような様々な情報に適用することができる。
【００１６】
疾患情報としては、特に限定されないが、例えば、慢性関節リウマチ、前立腺癌、膵臓がん、高血圧症、２型糖尿病、統合失調症、気管支喘息等の多因子性疾患を挙げることができる。また、罹患原因が主としてタンパク質変異や染色体異常、多型といった遺伝子の異常にある疾患であることが好ましい。
【００１７】
遺伝子解析装置１は、図２に示すように、装置全体の動作制御及びデータ演算を実行する中央処理装置４と、本発明を適用したプログラムや各種データを格納したハードディスクを有するHDD５と、情報及びプログラムの実行指示等を入力できるキーボードやマウス等の入力手段６と、通信回線網２を介して外部の端末機器やデータベースとの間で情報の送受信を行う送受信手段７と、ディスプレイ等の表示手段８と、各種データやプログラムが記録されるメモリー９と、各種データを格納している記憶手段１０とを備える。
【００１８】
遺伝子解析装置１は、遺伝子に関連する情報（疾患種別情報）と、当該情報に関連性を有する新規遺伝子群或いは当該疾患に関連性を有する候補遺伝子群を含む解析結果データセットを記憶手段１０に格納するが、当該解析結果データベースを格納するデータベース（図示せず）を別途有していてもよい。解析結果データセットには、上記新規遺伝子群及び/又は上記候補遺伝子群に含まれる各遺伝子に対して関連付けられ、疾患に対する関連性を示す評価値が含まれていても良い。ここで、遺伝子解析装置１は、当該データベースを上記HDD５又は上記記憶手段１０内に格納したものであっても良いし、送受信手段７を介して当該データベースにアクセス可能であれば外部に当該データベースを有するものであってもよい。
【００１９】
遺伝子解析装置１は、送受信手段７で受信した特定の疾患種別情報をキーとして当該データベースにアクセスし、データベースから特定の疾患種別情報に関連付けられた解析結果データセットを読み出しユーザ端末３に対して出力するプログラムがインストールされている。
【００２０】
以下、特定の疾患種別情報に関する解析結果データセットを構築するプログラム（以下、本プログラムと称する。）について説明する。なお、遺伝子解析装置１は、特定の疾患種別情報に疾患種別情報に関連することが予め知られている遺伝子群からなるトレーニングセットを本プログラムの実行に先立って構築し、例えば記憶手段１０等に格納している。トレーニングセットは、例えば、疾患種別情報と遺伝子識別データとを関連付けて格納した他のデータベースを用いて構築することができる。より具体的には、ヒト遺伝子と遺伝性疾患とを関連付けて格納したOnline Mendelian Inheritance in Man（以下、OMIM）のデータベース、LocusLinkを引き継いだEntrez Geneのデータベースを使用することができる。
【００２１】
トレーニングセットを構築する際には、先ず、これらのデータベースを用いて、疾患種別情報をキーとして検索することにより、当該疾患種別情報に関連する既知の遺伝子群を特定する。次に、文献情報を蓄積したデータベースを用いて、その遺伝子群を構成する個々の遺伝子について疾患との関連性を定量化する。具体的には以下のように、個々の遺伝子について、疾患との関連性を示す基礎値を計算する。算出された基礎値は、トレーニングセットとして個々の遺伝子に関連付けられる。
【００２２】
個々の遺伝子の基礎値は、遺伝子名や識別番号等の遺伝子識別データをキーとして文献情報を蓄積したデータベースを検索し、ヒットした文献に記述される当該遺伝子と疾患との関連性を評価し、当該評価の結果を数値化して算出する。個々の遺伝子につき算出された基礎値は、特定の疾患と当該遺伝子との関連性を客観的に定量化した値を意味する。
【００２３】
更に具体的には、疾患種別情報をキーとして検索された遺伝子に関連付けられた文献情報にMeSH term（Medical Subject Headings term）と呼ばれる検索用語句が含まれているか検索する。例えば、慢性関節リウマチの場合MeSH termとして“Rheumatoid Arthritis”、“juvenile rheumatoid arthritis”をキーとし、前立腺癌の場合MeSH termとして“Prostatic Neoplasms”、“Intraepithelial Prostatic Neoplasia”をキーとしてOMIMデータベースを検索する。
【００２４】
また、MeSH termが全てのアブストラクトに対して付随しているわけではないため、MeSH term以外の単語を用いて検索しても良い。例えば、前立腺癌の場合、検索語として「prost*」と癌に関連する単語と（例えばcarcinoma、tumour、cancer、adenocarcinoma、neoplasm等）を用いてOMIMデータベースを検索してもよい。
【００２５】
検索の結果としては、疾患種別情報に関連性を有する遺伝子識別データ（遺伝子名や遺伝子識別番号）とその文献情報を得ることができる。次に、得られた文献情報をキーとして、文献情報を蓄積したデータベース（いわゆるPubMedデータベース）を検索し、当該遺伝子を記述する文献を抽出する。検索の結果、複数の遺伝子識別データが得られた場合には全ての遺伝子ついて文献を抽出する。
【００２６】
その後、抽出したそれぞれの文献において、対象とした遺伝子が実際の疾患に対してどの程度の関連性を有しているものとして記述されているか確認する。その確認の結果をもとに抽出した文献毎に対象の遺伝子と疾患との関連性を示す点数評価値を設定する。例えば、前立腺癌関連遺伝子を抽出する際、“Prostatic Neoplasms”及び“Intraepithelial Prostatic Neoplasia”をキーとしてOMIMデータベースより297個の遺伝子識別データ（OMIM ID）を得ることができる。OMIMデータベースは、疾患cDNAライブラリーからの遺伝子クローニング情報や疾患感受性領域に局在する遺伝子情報等、疾患への直接的な関係が示されていない文献情報も含まれている。したがって、これらの文献情報は、前立腺癌の原因遺伝子として評価する場合の擬陽性を示すものであると評価できる。また、例えばKANGAI 1 (OMIM ID: 600623)遺伝子は前立腺癌への影響がすでに示されているが、1991年および1992年の時点での市川らの報告（Ichikawa T et al. Cancer Res 1991(51)3788-3792, Ichikawa T et al. Cancer Res 1992(52)3486-3490）では、その関連性は示されていない。点数評価値としては、例えば、関連性を肯定する文献には１〜３、関連性に言及していない文献には0、関連性をはっきりと否定している文献にはマイナスと設定することができる。
【００２７】
次に、文献情報毎に設定された点数評価値の平均を計算することで、疾患と特定の遺伝子との関連性を示す基礎値とする。ある遺伝子につきn個の文献情報が検索され、これら文献情報につき点数評価値Xi（i=1〜n）が設定された場合、基礎値
【００２８】
【数１】
2006323830.tif 000003
は、下記（e1）式で表される（ａは疾患との関連性を有するものとして検索された遺伝子数を意味する。）。
【００２９】
【数２】
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【００３０】
遺伝子解析装置１は、種々の疾患について、基礎値を含むトレーニングセットを、例えばハードディスク或いはデータベースに格納している。すなわち、遺伝子解析装置１は、上述したような様々な、遺伝子に関連する情報のそれぞれについてトレーニングセットを有している。遺伝子解析装置１の機能的構成を図３に示す。すなわち、本プログラムは、図２に示したハードウェア資源を有する装置を、スコア演算手段２０、評価値演算手段２１及び解析結果出力手段２２として機能させる。また、遺伝子解析装置１は、様々なアノテーションデータを統合したヒト遺伝子データベース２３と接続されている。トレーニングセットに含まれるデータは、図４に示すように、本プログラムに使用するヒト遺伝子データベース２３において個々の遺伝子を識別するための遺伝子識別データと、当該遺伝子識別データで識別される遺伝子に関する上記基礎値とから構成されている。
【００３１】
一方、遺伝子解析装置１は、上記ヒト遺伝子データベース２３を有するか、これにアクセスしてデータベース内のデータを読み出すことができる。利用可能なヒト遺伝子データベース２３としては、特に限定されないが、H-Invitational Database (以下、H-InvDB)を挙げることができる。H-InvDBは、Imanishi T et al. PLoS Biol 2004(2)856-875 に詳述されており、インターネットを介して利用可能なデータベースである。なお、このH-InvDBには、登録された遺伝子について、GO情報、その遺伝子構造、機能、選択的スプライシングイソフォーム、非コード領域機能RNA、機能ドメイン、細胞内局在性、SNPマッピング及びマイクロサテライトモチーフ、遺伝子発現プロファイル並びに他生物種との比較結果等がアノテーションデータとして統合的に格納されている。
【００３２】
本プログラムは、上記トレーニングセットを有するとともに上記ヒト遺伝子データベース２３にアクセス可能なコンピュータ装置を、先ずスコア演算手段２０として機能させる。遺伝子解析装置１におけるスコア演算手段２０は、上述したトレーニングセットと、ヒト遺伝子データベース２３(例えば、H-InvDB)に含まれる全データセット（以下、参照データセットと称する）とを用いて、トレーニングセットに含まれる遺伝子に関連付けられたアノテーションデータ毎にスコアを演算する。
【００３３】
なお、演算に使用するアノテーションデータは、使用するデータベースに格納されているアノテーション項目に依存する。本例ではH-InvDBを例示しているが、異なるアノテーション項目を有するデータベースを使用することも可能である。異なるアノテーション項目を有するデータベースを使用する場合には、以下で説明するスコアの演算方法もまた異なることとなる。
【００３４】
ここでスコアとは、トレーニングセットに含まれる遺伝子に関連付けられたアノテーションデータが、疾患種別情報毎に構築されたトレーニングセットの特異性を示しているかを示す値である。演算するスコアを以下に例示するが、本発明の技術的範囲は以下のスコアに限定されるものではない。
【００３５】
遺伝子配列の相同性に基づくスコア
ヒト遺伝子データベース２３には、所定の遺伝子について統合されたアノテーションデータとして相同性に関連するアノテーションデータが含まれる。具体的には、所定の遺伝子について、他の遺伝子との相同性に関する、いわゆるe-valueがアノテーションデータとして関連付けられている。他の遺伝子としては、例えばParalogous gene（傍系遺伝子）が含まれる。傍系遺伝子は同じ生物種内にある遺伝子で、共通な祖先から重複とその結果生じた変異によって生じたものである。その高い相同性から、重複によって生じたもう片方の遺伝子との高いタンパク機能の類似性を持つと考えられている。
【００３６】
本スコアを演算するにあたって、トレーニングセットに含まれる遺伝子に対する傍系遺伝子を、ヒト遺伝子データベース２３に含まれるe-valueが閾値（例えば100）を超えるものとして定義した。すなわち、e-valueが閾値未満である場合には、傍系遺伝子ではなくスコアを演算しないものとした。
【００３７】
具体的には、先ず、トレーニングセットに含まれる遺伝子識別データをキーとしてヒト遺伝子データベース２３を検索し、当該遺伝子識別データで特定される遺伝子に関連付けられた傍系遺伝子（所定の閾値以上のe-valueを示す遺伝子）の遺伝子識別データ及び当該傍系遺伝子について関連付けられたe-valueを読み出す。次に、読み出したe-valueと、読み出した遺伝子識別データで特定される遺伝子を傍系遺伝子とした遺伝子に関連付けられた基礎値を読み出し、下記式に従ってスコア（Sp,x）を演算する。
【００３８】
【数３】
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【００３９】
スコア演算手段２０は、トレーニングセットに含まれる全ての遺伝子に関連付けられた全ての傍系遺伝子についてこのスコア（Sp,x）を演算する。得られたスコア（Sp,x）は、傍系遺伝子を示す遺伝子識別データに関連付けられたテーブルとして記憶手段等に格納される。なお、参照データセットに含まれる遺伝子が上記テーブルに傍系遺伝子として格納されている場合、上記スコア（Sp,x）は、当該参照データセットに含まれる遺伝子がトレーニングセットに含まれる遺伝子に対してどれだけ類似性があるかを示している。
【００４０】
スコア演算手段２０は、次に、参照データセットに含まれる遺伝子の遺伝子識別データをキーとして上記テーブルを検索し、当該遺伝子が傍系遺伝子として含まれている場合には上記テーブルに格納されたスコアを、当該遺伝子のスコアとしてセットする。なお、スコア演算手段２０は、検索した遺伝子が傍系遺伝子として含まれていない場合には、当該遺伝子のスコアを０にセットする。
【００４１】
遺伝子の機能注釈情報に基づくスコア
ヒト遺伝子データベース２３には、遺伝子の機能に関するアノテーションデータ（以下、機能注釈情報と称する）が関連付けられている。機能注釈情報としては、InterPro ID、酵素番号（EC）、代謝経路（KEGG pathway）を挙げることができる。InterPro IDは、European Bioinformatics Instituteが提供するデータベースに含まれる識別データであり、タンパク質の機能的呼称毎に割り振られている。酵素番号（EC）は、国際生化学連合によって定義された分類番号であり、機能に従って４桁の番号（たとえばEC 2.3.2.13）が割り振られている。代謝経路（KEGG pathway）は、Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomesが提供するデータベースに含まれる識別データであり、代謝経路といった生物学的プロセスにおける分子相互ネットワーク毎に割り振られている。
【００４２】
本スコアは、トレーニングセットに含まれる遺伝子に関連付けられた機能注釈情報について、トレーニングセットにおける当該機能注釈情報の出現頻度と、参照データセットにおける当該機能注釈情報の出現頻度とから演算されるスコアである。なお、例えば、機能注釈情報としてInterPro ID、酵素番号（EC）及び代謝経路（KEGG pathway）の３種類が各遺伝子に関連付けられている場合、スコア演算手段２０は機能注釈情報の種類毎に本スコアを演算する。
【００４３】
具体的には、先ず、トレーニングセットに含まれる遺伝子識別データをキーとしてヒト遺伝子データベース２３を検索し、当該遺伝子識別データで特定される遺伝子に関連付けられた機能注釈情報を読み出す。次に、スコア演算手段２０は、読み出した機能注釈情報のうち所定の機能注釈情報についてスコアを演算するに際して、トレーニングセット及び参照データセットに含まれる遺伝子識別データをキーとしてヒト遺伝子データベース２３を検索し、以下の数を演算する。
【００４４】
【数４】
2006323830.tif 000006
【００４５】
また、スコア演算手段２０は、所定の機能注釈情報が関連付けられた遺伝子群における基礎値の平均値を演算する。この基礎値の平均値を
【００４６】
【数５】
2006323830.tif 000007
と表すと、本スコアは下記式(e3)で与えられる。
【００４７】
【数６】
2006323830.tif 000008
【００４８】
スコア演算手段２０が演算するスコアSf, nは、特定の疾患での各機能注釈情報の特異性を示している。スコアSf, nが高い値を示し、特異性が高ければ、その疾患への重要な役割を持つことが明らかである。上記式（e3）によれば、特異性の低い高頻度で存在する機能注釈情報に対して高いスコアを与えてしまうことがなく、特異性の点を忠実に評価した値を算出することができる。
【００４９】
所定の種類の機能注釈情報に対して複数個のデータが関連付けられている場合、スコア演算手段２０は各データについてスコアSf, nを演算する。例えば、トレーニングセットに含まれる所定の遺伝子について、３個のInterPro IDが関連付けられている場合、各InterPro IDそれぞれについてSf, nを演算して合計することとなる。
【００５０】
スコア演算手段２０は、トレーニングセットに含まれる全ての遺伝子に関連付けられた全ての機能注釈情報についてこのスコアSf, nを演算する。得られたスコアSf, nは、機能注釈情報に関連付けられたテーブルとして記憶手段等に格納される。
【００５１】
スコア演算手段２０は、次に、参照データセットに含まれる遺伝子の機能注釈情報をキーとして上記テーブルを検索し、当該機能注釈情報が含まれている場合には上記テーブルに格納されたスコアを、当該遺伝子のスコアとしてセットする。なお、所定の種類の機能注釈情報（例えばInterPro）として複数個の機能注釈情報（例えば３個のInterPro ID）が関連付けられている場合には、当該遺伝子のスコアとして、所定の種類の機能注釈情報に対するスコアは、各スコアの合計として演算される(e4)。なお、スコア演算手段２０は、検索した機能注釈情報が上記テーブルに含まれていない場合には、当該遺伝子に対するスコアを０にセットする。
【００５２】
このようにして、スコア演算手段２０は、参照データセットに含まれる遺伝子について、InterPro ID、酵素番号（EC）、代謝経路（KEGG pathway）といった複数種類の機能注釈情報毎にスコアSf, nを演算することができる。
【００５３】
ところで、ヒト遺伝子データベース２３には、機能注釈情報としてGO（Gene Ontrogy）データが関連付けられている。GOデータとしては、(1) molecular function、(2) biological process及び(3) subcellular componentの３つのカテゴリーに大別され、遺伝子識別データに関連付けられている。ここで、GOデータは、各カテゴリーにおいて階層構造を持ち、下層に位置するほど細分化された情報を持つこととなる。
【００５４】
スコア演算手段２０においては、GOデータに対してスコアをつけるに当たり、その階層構造を考慮したスコアを定義している。例えば、subcellular componentにおける一番上の階層に存在するcell (GO: 0005623)と第3階層のnucleus (GO: 0005634)という言葉の定義を比較すると、明らかに下層に位置する“nucleus”はより詳細な情報を有している。
【００５５】
従って、スコア演算手段２０は、GOデータに関するスコアを上記（e3）式を基準としてGOの階層構造を考慮した下記式（e5）を用いる。
【００５６】
【数７】
2006323830.tif 000009
【００５７】
上記(e5)式においてPh,nは階層構造内での位置、つまり階層が下層なほど数値が高くなる値である。
【００５８】
スコア演算手段２０は、トレーニングセットに含まれる全ての遺伝子に関連付けられた全てのGOデータについてこのスコアSgo1-3, nを演算する。得られたスコアSgo1-3, nは、GOデータに関連付けられたテーブルとして記憶手段等に格納される。
【００５９】
スコア演算手段２０は、次に、参照データセットに含まれる遺伝子のGOデータをキーとして上記テーブルを検索し、当該GOデータが含まれている場合には上記テーブルに格納されたスコアSgo1-3, nを、当該遺伝子のスコアとしてセットする。なお、所定の種類のGOデータ（例えば、molecular function）として複数個の機能注釈情報（例えば３個のmolecular function）が関連付けられている場合には、当該遺伝子のスコアとして、所定の種類のGOデータに対するスコアは、各スコアの合計として演算して合計される(e6)。なお、スコア演算手段２０は、検索したGOデータが上記テーブルに含まれていない場合には、当該遺伝子に対するスコアを０にセットする。このようにして、スコア演算手段２０は、参照データセットに含まれる遺伝子について、GOデータ毎にスコアSf, nを演算することができる。
【００６０】
遺伝子発現パターンに対するスコア
ヒト遺伝子データベース２３には、遺伝子発現パターンに関するアノテーションデータ（以下、発現パターンデータと称する）が関連付けられている。
【００６１】
いくつかのクラスター分析によって、GOデータに基づく遺伝子間での機能の類似性と遺伝子発現パターンの類似性との相関が示されている（Eisen MB et al. Proc Natl Acad Sci 1998 (95)14863-14868, Lagreid A et al. Genome Res 2003(5)965-979）。これらの知見から、類似の機能を有する遺伝子は同様の遺伝子発現制御を受けていると考えられる。この仮説に基づき、遺伝子発現パターンの類似性を見出すということは、同一の遺伝子発現制御を受けていることが示唆され、その遺伝子間で類似の機能を共有する可能性がある。
【００６２】
スコア演算手段２０は、先ず、トレーニングセットに含まれる遺伝子に関連付けられた発現パターンデータ及び参照データセットに含まれる遺伝子に関連付けられた発現パターンデータを読み出し、これら発現パターンデータ間の相関係数を演算する。具体的に、スコア演算手段２０は、トレーニングセットに含まれる遺伝子に関連付けられた発現パターンデータＸの標準偏差δｘ、参照データセットに含まれる遺伝子に関連付けられた発現パターンデータＹの標準偏差δｙ、発現パターンデータＸ及び発現パターンデータＹの共分散Cov(X, Y)を用いて、相関係数Rxyは下記式により演算することができる。なお、発現パターンデータはH-InvDBのサブデータベースであるH-ANGEL（Tanino M et al. Nucleic Acids Res 2005(33)D567-D572）に格納しているiAFLPデータ（Kawamoto S et al. Genome Res 1999(12)1305-12, Sese J et al. Nucleic Acids Res 2001(29)156-8）の40組織分類を用いることができる。
【００６３】
【数８】
2006323830.tif 000010
【００６４】
なお、上記式において、ｎはデータ件数を意味し、Xi及びYiはそれぞれ発現パターンX,Yのi番目の組織における発現量を意味し、μx及びμyはそれぞれ各発現パターンにおけるi番目の組織における発現量の平均を意味する。
【００６５】
次に、スコア演算手段２０は、発現パターンデータＸが関連付けられた遺伝子識別データと、発現パターンデータＹが関連付けられた遺伝子識別データと、得られた相関係数Rxyとを関連付けたテーブルを記憶手段等に格納する。次に、スコア演算手段２０は、参照データセットに含まれる遺伝子の遺伝子識別データをキーとして上記テーブルを参照して、当該遺伝子識別データと関連付けられた最大の相関係数Rxyを検索する。スコア演算手段２０は、最大値の相関係数Rxyに関連付けられた、トレーニングセットに含まれる遺伝子識別データをキーとして、当該遺伝子識別データに関連付けられた遺伝子の基礎値を読み出す。そして、スコア演算手段２０は、読み出した基礎値及び最大を示す相関係数Rxyを用いて、参照データセットに含まれる遺伝子についてスコアSe,xを下記式(e7)に従って演算する。
【００６６】
【数９】
2006323830.tif 000011
【００６７】
上述の説明では、遺伝子発現パターンに対するスコアとしてトレーニングセット及び参照データセットに含まれる遺伝子に関連付けられた発現パターンデータを用いてスコアSe,xを演算したが、スコア演算手段２０は、発現パターンデータが複数の遺伝子から構成されるクラスターに関連付けられたものであっても同様にスコアSe,xを演算することができる。クラスターとは遺伝子の配列情報に基づいて分類された一つ群を意味する。この場合、スコア演算手段２０は、発現パターンデータＸが関連付けられたクラスターデータと、発現パターンデータＹが関連付けられたクラスターデータと、求められた相関係数Rxyとを関連付けたテーブルを記憶手段等に格納する。ここでクラスターデータとはクラスターを識別するデータを意味する。そして、スコア演算手段２０は、参照データセットに含まれる遺伝子が属するクラスターデータをキーとして上記テーブルを参照して、当該クラスターデータと関連付けられた最大の相関係数Rxyを検索する。以降は同様にして同様にスコアSe,xを演算することができる。
【００６８】
以上、説明したように、スコア演算手段２０は、トレーニングセット及び参照データセットに含まれる遺伝子識別データ及びアノテーションデータを用いて、参照データセットに含まれる遺伝子について複数のスコアを演算することができる。より具体的に、スコア演算手段２０は、上述した例では複数のスコアとして以下の８種類のスコアを演算できる。
１．遺伝子配列の相同性に基づくスコア
２．遺伝子の機能注釈情報に基づくスコア（InterPro ID）
３．遺伝子の機能注釈情報に基づくスコア（酵素番号（EC））
４．遺伝子の機能注釈情報に基づくスコア（代謝経路（KEGG pathway））
５．遺伝子の機能注釈情報に基づくスコア（GOデータ（molecular function））
６．遺伝子の機能注釈情報に基づくスコア（GOデータ（biological process））
７．遺伝子の機能注釈情報に基づくスコア（GOデータ（subcellular component））
８．遺伝子の発現パターンに基づくスコア
【００６９】
なお、以上の例では、各スコアを演算するにあたり、スコア演算手段２０はトレーニングセットに含まれる遺伝子に関連付けられたアノテーションデータについて予め演算したスコアを含むテーブルを構築し、当該テーブルを用いてスコア演算対象の遺伝子について各スコアを演算していた。しかし、本発明においてスコア演算手段２０は、このようなテーブルを予め構築せず、参照データセットに含まれる遺伝子に関連付けられたアノテーションデータを個別に演算することもできる。
【００７０】
例えば、上記２〜７のスコアを算出する場合、スコア演算手段２０は、先ず、参照データセットに含まれる遺伝子識別データをキーとしてヒト遺伝子データベース２３を検索し、当該遺伝子識別データで特定される遺伝子に関連付けられた機能注釈情報を読み出す。次に、スコア演算手段２０は、トレーニングセット及び参照データセットに含まれる遺伝子識別データをキーとしてヒト遺伝子データベース２３を検索し、
【００７１】
【数１０】
2006323830.tif 000012
を演算する。そして、スコア演算手段２０は、上記の(e3)式に従ってスコアを演算することができる。この場合、スコア演算手段２０は、スコア演算対象の遺伝子について直接演算することとなる。
【００７２】
スコアから演算する評価値
次に、本プログラムでは、スコア演算手段２０で演算した複数のスコアを用いて、評価値演算手段２１により、参照データセットに含まれる遺伝子と疾患種別情報との関連性を示す評価値を演算する。ここで評価値は、参照データセットに含まれる遺伝子について演算され、トレーニングセットに含まれる遺伝子群への距離を意味する値である。より具体的に評価値演算手段２１は、上記８種類のスコアをそれぞれ違う属性を持つものとして扱うことが可能である判別関数を用いて評価値を演算する。ここで判別関数とは、いくつかの変数に基づいて、各データがどの群に所属するかを判定する関数を意味する。
【００７３】
具体的に評価値は、トレーニングセットに含まれる遺伝子群を群1、参照データセットから当該トレーニングセットを除いたデータセットを群2として、群2に含まれる遺伝子の群１への距離（MD1）と群2への距離（MD2）を求め、（MD2/MD1）の式により演算される。なお、MD1及びMD2は、分散を考慮できるマハラノビスの汎距離（Mardia KV et al. Multivariate analysis  1979 Academic Press, New York）を用いて算出することができる。それぞれの群への汎距離は下記式(e8)に従って演算することができる。
【００７４】
【数１１】
2006323830.tif 000013
上記式(e8)において、Ｘはスコア演算手段２０で演算された複数のスコアの値であり、
【００７５】
【数１２】
2006323830.tif 000014
は、トレーニングセット或いは参照データセット（例えばk個の遺伝子からなる）の平均である。なお、j = 1，2， ... ，kである。また、
【００７６】
【数１３】
2006323830.tif 000015
は、各群の分散共分散行列の逆行列である。
【００７７】
最後に、評価値演算手段２１は、上述のように得られた評価値を、遺伝子識別データに関連付けて、特定の疾患種別情報に関する解析結果データセットとして記憶手段に格納する。以上のように、本プログラムによれば、特定の疾患種別情報に関する解析結果データセットを構築することができる。なお、遺伝子解析装置１は、本プログラムにより構築された解析結果データセットを出力する解析結果出力手段２２を有していても良い。
【００７８】
また、遺伝子解析装置１は、種々の遺伝子に関連する情報について同様に解析結果データセットを構築するとともに、得られた解析結果データセットを上記情報に関連付けて記憶手段に格納することができる。また、遺伝子解析装置１は、上記解析結果出力手段２２を備え、図１に示したようなネットワークに接続されることによって、ユーザ端末３に対して所望の解析結果データセットを提供することができる。ユーザ端末３に提供した解析結果データセットは、特定の疾患との関連性が未知である遺伝子群が当該疾患との関連性を示す評価値とともにリストとして表示される。ユーザは、表示されたリストに基づいて、疾患に関連性を有する新規遺伝子を同定することができ、或いは疾患に関連性を有する蓋然性の高い候補遺伝子を同定することができる。このように、遺伝子解析装置１は、疾患に関連性を有する新規遺伝子や候補遺伝子といった有用な情報をユーザに提供できる遺伝子情報提供装置としても実現することができる。
【００７９】
実際の解析結果
上記の発明を使用し、多因子性疾患であり重篤な症状を伴う慢性関節リウマチと前立腺癌に関与する遺伝子候補（新規疾病感受性遺伝子）の探索を行った。具体的には、先ず、２００４年８月時点におけるOMIMデータベースを用いて、慢性関節リウマチに関するトレーニングセットを構築した。その結果として得られる、遺伝子識別データ（遺伝子名及び遺伝子シンボル）と基礎値とを関連づけたトレーニングセットを表１に示す。
【００８０】
【表１】
2006323830.tif 000016
2006323830.tif 000017
2006323830.tif 000018
【００８１】
続いて、本プログラムを適用し、H-InvDB（ヒト遺伝子データベース２３)に含まれる全データセットについて上述した８種類のスコアを算出した。その後、本プログラムを適用し、トレーニングセットに含まれる遺伝子群を群1、H-InvDBから当該トレーニングセットを除いたデータセットを群2として、群2に含まれる遺伝子の群１への距離（MD1）と群2への距離（MD2）を求め、（MD2/MD1）の式により評価値を演算した。
【００８２】
その結果、慢性関節リウマチの新規疾病感受性遺伝子として469個の遺伝子が抽出された。これら抽出された469個の遺伝子のうち上位100個の遺伝子について、遺伝子識別データ（遺伝子名、遺伝子シンボル及びAccession number）と評価値（MD2/MD1）とMD1とMD2とを表２に示す。
【００８３】
【表２】
2006323830.tif 000019
2006323830.tif 000020
2006323830.tif 000021
【００８４】
すなわち、本プログラムを適用することによって、表２に示す慢性関節リウマチの新規疾病感受性遺伝子群が特定されたこととなる。表２を詳細に検討すると、インターロイキン１レセプターアンタゴニスト（interleukin 1 receptor antagonist）であるIL1RNが特定されていることに着目することができる。IL1RNは、トレーニングセットを構築した２００４年８月時点において慢性関節リウマチとの関連性がOMIMデータベースには登録されていなかった。その後、２００４年１２月にHoraiらによって、IL1RNと慢性関節リウマチとの関連性が報告されている(Horai R et al. J Clin Invest 2004 114(11)1603-11)。すなわち、本プログラムによって特定の疾患種別情報に関連性を有する新規遺伝子を実際に同定できるといった、本プログラムの実効性を示すことができた。
【００８５】
同様に２００４年８月時点におけるOMIMデータベースを用いて、前立腺癌に関するトレーニングセットを構築した。その結果として得られる、遺伝子識別データ（遺伝子名及び遺伝子シンボル）と基礎値とを関連づけたトレーニングセットを表３に示す。
【００８６】
【表３】
2006323830.tif 000022
2006323830.tif 000023
2006323830.tif 000024
2006323830.tif 000025
2006323830.tif 000026
2006323830.tif 000027
【００８７】
続いて、上述の例と同様に本プログラムを適用してMD1、MD2及び評価値（MD2/MD1）を求めた。その結果、前立腺癌の新規疾病感受性遺伝子として357個の遺伝子が抽出された。これら抽出された357個の遺伝子のうち上位100個の遺伝子について、遺伝子識別データ（遺伝子名、遺伝子シンボル及びAccession number）と評価値（MD2/MD1）とMD1よMD2とを表４に示す。
【００８８】
【表４】
2006323830.tif 000028
2006323830.tif 000029
2006323830.tif 000030
【００８９】
表４を詳細に検討すると、チロシンキナーゼ受容体であるEPHB2が特定されていることに着目することができる。EPHB2は、トレーニングセットを構築した２００４年８月時点において前立腺癌との関連性がOMIMデータベースには登録されていなかった。その後、２００４年９月にHuuskoらによって、EPHB2と前立腺癌との関連性が報告されている(Huusko P et al. Nat Genet 2004(36)979-983)。すなわち、本プログラムによって特定の疾患種別情報に関連性を有する新規遺伝子を実際に同定できるといった、本プログラムの実効性を示すことができた。
【００９０】
本発明を適用した他の例
以上、遺伝子に関連する情報としてヒトの疾患種別情報を例示して説明したが、本発明の適用範囲は本例に限定されるものではない。本プログラムは、遺伝子に関連する情報として植物由来の遺伝子に関連する情報についても適用することができる。具体例として、以下においては、イネの多因子表現型に関する解析結果データセットを構築するプログラムについて説明する。
【００９１】
本例において、イネにおける特定の多因子表現型別情報に関連することが予め知られている遺伝子群からなるトレーニングセットを本プログラムの実行に先立って構築し、例えば記憶手段１０等に格納している。本例におけるトレーニングセットは、イネの機能アノテーション情報を格納したデータベースを用いて構築することができる。より具体的には、イネ遺伝子のアノテーションデータベースであるRice Annotation Project Data Base(以下RAP-DB)を使用することができる。
【００９２】
トレーニングセットを構築する際には、先ず、これらのデータベースを用いて、イネの多因子表現型をキーとして検索することにより、当該多因子表現型情報に関連する既知の遺伝子群を特定する。具体的には以下のようして検索された遺伝子をトレーニングセットとして用いる。例えば、受粉、受精に関する遺伝子を検索する場合、“Fertility”、“Sertility”をキーとしてRAP-DBを検索する。なお、本例では、上述したヒト疾患情報を使用した場合とは異なり、(e1)式で与えられる基礎値は全て１とする。イネ遺伝子を解析対象とする場合には、文献情報として複数の文献が検索されたとしても文献毎に点数評価値をつけるほどの差がない。よって、本例では、イネの多因子表現型をキーとして検索された遺伝子についての文献情報を検索する必要がない。あるいは当該遺伝子についての文献情報を検索したとしても、点数評価値を設定して上記(e1)式を用いて基礎値を演算する必要はない。
【００９３】
本例において遺伝子解析装置１は、イネに関する種々の多因子表現型についてトレーニングセットを、例えばハードディスク或いはデータベースに格納している。すなわち、遺伝子解析装置１は、上述したような様々な、遺伝子に関連する情報のそれぞれについてトレーニングセットを有している。一方、遺伝子解析装置１は、上記イネ遺伝子データベース２３を有するか、これにアクセスしてデータベース内のデータを読み出すことができる。利用可能なヒト遺伝子データベース２３としては、特に限定されないが、RAP-DBを挙げることができる。RAP-DBは、Ohyanagi H et al. NAR 2006(34)D741-744 に詳述されており、インターネットを介して利用可能なデータベースである。なお、上述した例においてはH-InvDBを使用しており、一方で本例ではRAP-DBを使用しているが、これらデータベース間では、共通するアノテーション項目もあれば、一方のデータベースに含まれているが他方のデータベースには含まれていないアノテーション項目もある。以下で説明するスコア演算手段２０では、データベースに格納されたアノテーション項目に依存するアノテーションデータを使用して各種のスコアを演算する。なお、本例においてスコアとは、トレーニングセットに含まれる遺伝子に関連付けられたアノテーションデータが、多因子表現型毎に構築されたトレーニングセットの特異性を示しているかを示す値である。演算するスコアを以下に例示するが、本発明の技術的範囲は以下のスコアに限定されるものではない。
【００９４】
遺伝子の機能注釈情報に基づくスコア
イネ遺伝子データベース２３には、遺伝子の機能に関するアノテーションデータ（以下、機能注釈情報と称する）が関連付けられている。機能注釈情報としては、ヒト遺伝子と同様にInterPro ID、酵素番号（EC）、GOデータを挙げることができる。具体的には、先ず、トレーニングセットに含まれる遺伝子識別データをキーとしてイネ遺伝子データベース２３を検索し、当該遺伝子識別データで特定される遺伝子に関連付けられた機能注釈情報を読み出す。次に、スコア演算手段２０は、読み出した機能注釈情報のうち所定の機能注釈情報についてスコアを演算するに際して、トレーニングセット及び参照データセットに含まれる遺伝子識別データをキーとしてイネ遺伝子データベース２３を検索し、上記式(e3、e4、e5)を用いて演算する。
【００９５】
スコア演算手段２０は、トレーニングセット及び参照データセットに含まれる遺伝子識別データ及びアノテーションデータを用いて、参照データセットに含まれる遺伝子について複数のスコアを演算することができる。より具体的に、スコア演算手段２０は、上述した例では複数のスコアとして以下の５種類のスコアを演算できる。
１．遺伝子の機能注釈情報に基づくスコア（InterPro ID）
２．遺伝子の機能注釈情報に基づくスコア（酵素番号（EC））
３．遺伝子の機能注釈情報に基づくスコア（GOデータ（molecular function））
４．遺伝子の機能注釈情報に基づくスコア（GOデータ（biological process））
５．遺伝子の機能注釈情報に基づくスコア（GOデータ（subcellular component））
【００９６】
スコアから演算する評価値
次に、本プログラムでは、上述した例と同様に、スコア演算手段２０で演算した複数のスコアを用いて、評価値演算手段２１により、参照データセットに含まれる遺伝子と多因子表現型別情報との関連性を示す評価値を演算する。本例において評価値演算手段２１は、上記５種類のスコアをそれぞれ違う属性を持つものとして扱うことが可能である判別関数を用いて評価値を演算する。
【００９７】
本例においても評価値は、上述した例と同様にして、トレーニングセットに含まれる遺伝子群を群1、参照データセットから当該トレーニングセットを除いたデータセットを群2として、群2に含まれる遺伝子の群１への距離（MD1）と群2への距離（MD2）を求め、（MD2/MD1）の式により演算される。また、MD1及びMD2は、分散を考慮できるマハラノビスの汎距離を用いて算出し、それぞれの群への汎距離は上記式(e8)に従って演算する。
【００９８】
また、本例においても、評価値演算手段２１は、上述のように得られた評価値を、遺伝子識別データに関連付けて、特定の多因子表現型別情報に関する解析結果データセットとして記憶手段に格納する。以上のように、本プログラムによれば、イネに関連する種々の多因子表現型別情報に関する解析結果データセットを構築することができる。なお、本例においても遺伝子解析装置１は、解析結果出力手段２２により本プログラムにより構築された解析結果データセットを出力する機能を有していても良い。
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】本発明を適用した遺伝子解析装置による、遺伝子解析結果提供システムの概略構成図である。
【図２】本発明を適用した遺伝子解析装置のハードウェア構成を模式的に示す構成図である。
【図３】本発明を適用した遺伝子解析装置の機能的構成を示すブロック図である。
【図４】本発明を適用した遺伝子解析装置が使用するトレーニングセットのデータ構造を模式的に示す構成図である。
【符号の説明】
【０１００】
１…遺伝子解析装置、２…通信回線網、３…ユーザ端末、４…中央演算装置、５…HDD、６…入力手段、７…送受信手段、８…表示手段、９…メモリー、１０…記憶手段、２０…スコア演算手段、２１…評価値演算手段、２２…解析結果出力手段、２３…ヒト遺伝子データベース
【図１】
2006323830.tif 000031
【図２】
2006323830.tif 000032
【図３】
2006323830.tif 000033
【図４】
2006323830.tif 000034