(57)【要約】【課題】抗真菌剤製造中間体として有用なエポキシトリアゾール誘導体を、禁水性または無水の塩基、無水の溶媒を使用せず、１，２，４−トリアゾール金属塩を別途調製して単離等の煩雑な操作をすることなく工業的に製造する方法を提供することである。【解決手段】塩基および水の存在下で、式（１）のエポキシ化合物と１，２，４−トリアゾールとを反応させ、エポキシトリアゾール誘導体（２）を製造する。2006182765.tif 000010      （１）            （２）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2006182765.tif 000008
（式中、Ｒは水素原子または炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ａｒはハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよい芳香族基を示し、Ｘは脱離基を示す。）
で表されるエポキシ化合物を、塩基および水の存在下１，２，４−トリアゾールと反応させることを特徴とする、一般式（２）
2006182765.tif 000009
（式中、ＲおよびＡｒは前記と同義である。）
表されるエポキシトリアゾール誘導体の製造方法。
【請求項２】
脱離基がメタンスルホニルオキシ基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ａｒがジフルオロフェニル基である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
ジフルオロフェニル基が、２，４−ジフルオロフェニル基または２，５−ジフルオロフェニル基である、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒがメチル基である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項６】
アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩からなる群より選ばれる1種以上の塩基を使用する、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項７】
アルカリ金属がナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属がカルシウムまたはマグネシウムである、請求項６に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗真菌剤として有用なトリアゾール化合物の中間体、特にエポキシトリアゾール誘導体の製造方法に関するものである。本発明によって得られるエポキシトリアゾール誘導体は、抗真菌剤の有用な合成中間体である。（例えば、特許文献１〜２）。
【背景技術】
【０００２】
従来、エポキシトリアゾール誘導体の合成法としては、一般式（３）
【０００３】
【化１】
2006182765.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒは水素原子または炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ａｒはハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよい芳香族基を示し、Ｘ’は保護されていてもよい水酸基または脱離基を示す。）で表されるケトン化合物を、ハロゲン化トリメチルスルホキソニウムを用いてエポキシ化するなどして一般式（１）
【０００５】
【化２】
2006182765.tif 000003
【０００６】
（式中、ＲおよびＡｒは前記と同義であり、Ｘは脱離基を示す。）で表されるエポキシ化合物（以下、エポキシ化合物（１）ともいう）を得た後、塩基存在下で１，２，４−トリアゾールと反応させ、一般式（２）
【０００７】
【化３】
2006182765.tif 000004
【０００８】
（式中、ＲおよびＡｒは前記と同義である。）で表されるエポキシトリアゾール誘導体（以下、エポキシトリアゾール誘導体（２）ともいう）を得る方法が知られている。
例えば、１，２，４−トリアゾールと反応させる工程について、水素化ナトリウムあるいはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの禁水性塩基を用いて反応させる方法（例えば、特許文献３〜６および１１、または非特許文献１）、炭酸カリウムあるいは水酸化カリウムなどをジメチルスルホキシドあるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒に溶解して反応させる方法（例えば、特許文献７〜８または非特許文献２）、塩基と１，２，４−トリアゾールにより別途調製した固体状１，２，４−トリアゾール金属塩を用いて反応させる方法（例えば、特許文献９〜１０）などが提案されている。
特許文献３〜６および１１、または非特許文献１の方法では、用いる塩基が禁水性試薬であるため反応を実施する際、無水の溶媒が必要であり、さらに水分に関する工程管理などを厳しくする必要がある。一方、特許文献７〜８または非特許文献２の方法においても、無水の塩基と無水の溶媒が必要である。また、特許文献９〜１０の方法では、１，２，４−トリアゾール金属塩を塩基と１，２，４−トリアゾールより別途調製し、一旦単離しなければならず、ろ過操作や粉体またはスラリーの移送など工程操作が煩雑になる。
【０００９】
【特許文献１】特開平５−２３００３８号公報
【特許文献２】特開平４−３５６４７１号公報
【特許文献３】特許第３００８０２９号公報（第５−１８頁）
【特許文献４】国際公開第０４／０００８２６号パンフレット（第２６−３５頁）
【特許文献５】特開２００１−４８８７３号公報（第５−６頁）
【特許文献６】国際公開第９９／２９６７５号パンフレット（第６頁）
【特許文献７】国際公開第０４／０１８４８６号パンフレット（第２０−２３頁、第１図）
【特許文献８】特許第３４７１８３１号公報（第２３−２５頁、第１２表）
【特許文献９】特許第２９８７３３９号公報（第１３頁）
【特許文献１０】特開平５−２０２００５号公報（第１１頁）
【特許文献１１】特開２００５−１５４３７７号公報
【非特許文献１】「ケミカル  アンド  ファーマシューティカル  ブレタン」（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）、１９９２年、第４０巻、第２号、ｐ．５６２−５６４
【非特許文献２】「ヘテロサイクルズ」（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、１９９８年、第４９巻、ｐ．１８１−１９０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、抗真菌剤の中間体として有用なエポキシトリアゾール誘導体（２）の製造における上記課題を解決するためになされたものであって、その目的は、禁水性または無水の塩基、無水の溶媒を使用せず、１，２，４−トリアゾール金属塩を別途調整し、単離等の煩雑な操作をすることなく、エポキシトリアゾール誘導体（２）の有利な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らはこれらの問題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、エポキシトリアゾール誘導体（２）を、塩基および水の存在下でエポキシ化合物（１）と１，２，４−トリアゾールとを反応させることにより製造できることを見出し、本発明を完成した。
【００１２】
すなわち本発明は、
［１］エポキシ化合物（１）を、塩基および水の存在下１，２，４−トリアゾールと反応させることを特徴とする、エポキシトリアゾール誘導体（２）の製造方法、
［２］脱離基がメタンスルホニルオキシ基である、上記［１］に記載の製造方法、
［３］Ａｒがジフルオロフェニル基である、上記［１］または［２］に記載の製造方法、
［４］ジフルオロフェニル基が、２，４−ジフルオロフェニル基または２，５−ジフルオロフェニル基である、上記［３］に記載の製造方法、
［５］Ｒがメチル基である、上記［１］または［２］に記載の製造方法、
［６］アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩からなる群より選ばれる1種以上の塩基を使用する、上記［１］または［２］に記載の製造方法、
［７］アルカリ金属がナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属がカルシウムまたはマグネシウムである、上記［６］に記載の製造方法、などに関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、抗真菌剤の中間体として有用なエポキシトリアゾール誘導体（２）を、工業的手段で、禁水性試薬や無水溶媒を使用せず、１，２，４−トリアゾール金属塩を別途調整し、単離等の煩雑な操作をすることなく簡便な操作で効率的に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１５】
本発明において使用される、１，２，４−トリアゾールと反応させるエポキシ化合物（１）は、特許文献４などに例示されるような方法で製造することができる。例えば、乳酸エステル誘導体あるいは乳酸アミド誘導体を芳香族グリニア試薬と反応して、一般式（４）
【００１６】
【化１０】
2006182765.tif 000005
【００１７】
（式中、ＲおよびＡｒは前記と同義である。）
で表される芳香族ケトン化合物を合成した後、続いてハロゲン化トリメチルスルホキソニウムによりエポキシ化し、水酸基を脱離基Ｘに変換する方法などが挙げられる。（例えば、特許文献４、１１記載の方法など。）
【００１８】
ここで、Ｒにおけるアルキル基のアルキルとは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが挙げられ、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、さらに好ましくはメチルである。
Ａｒにおけるハロゲン原子とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、中でもフッ素原子が好ましい。
また、Ａｒにおけるハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよい芳香族基とは、例えば、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，３−ジブロモフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、２，５−ジブロモフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、３，５−ジブロモフェニル基、２，６−ジブロモフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基などが挙げられ、好ましくは２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基であり、さらに好ましくは２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基である。
Ｘにおける脱離基とは、例えば、ハロゲン原子または一般式（５）
2006182765.tif 000006
（式中、Ｒ１は置換されてもよい炭素数１〜１２のアルキル基あるいは置換されてもよい芳香族基を示す。）
で表される基などが挙げられる。
ここで、ハロゲン原子とは、例えば塩素原子、臭素原子が挙げられる。炭素数１〜１２のアルキル基のアルキルとは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが挙げられ、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、さらに好ましくはメチルである。置換されていてもよい芳香族基とは、フェニル基、4−メチルフェニル基、4−クロルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、ベンジル基等が挙げられ、好ましくは4−メチルフェニル基である。
一般式（５）で表される基の例示としては、例えば、4−メチルベンゼンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ベンジルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが挙げられ、好ましくは４−メチルベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、さらに好ましくはメタンスルホニルオキシ基である。
【００１９】
エポキシ化合物（１）は、考えられる全ての光学活性体およびその混合物（例えば、ラセミ体、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物など）を含む。
エポキシトリアゾール誘導体（２）は、１，２，４−トリアゾール環を有しており、塩の形態であってもよい。例えば、鉱酸類（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸など）、有機酸類（例えば、酢酸、メタンスルホン酸など）などとの塩が挙げられる。
【００２０】
本発明の製造方法は、以下のスキームで示される。
2006182765.tif 000007
【００２１】
反応で使用される塩基は、後述する溶媒あるいは反応溶液に対して溶解できれば特に制約はないが、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩が好ましい。アルカリ金属水酸化物の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウムなどが挙げられ、アルカリ土類金属水酸化物の具体例としては水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられ、アルカリ金属炭酸塩の具体例としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられ、アルカリ土類金属炭酸塩の具体例としては炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムであり、さらに好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。
【００２２】
塩基の使用量は、１，２，４−トリアゾール１モルに対して、通常０．３〜１．３モル、好ましくは０．５〜１．１モル、さらに好ましくは、０．８〜１．０モルである。塩基の使用量が１，２，４−トリアゾール１モルに対して０．３モル未満である場合、１，２，４−トリアゾールが必要以上に残存するおそれがある。一方、塩基の使用量が１，２，４−トリアゾール１モルに対して１．３モルを越える場合、未反応の塩基が過剰残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、副反応を引き起こし、収率または品質を低下させるおそれがある。
【００２３】
１，２，４−トリアゾールの使用量は、エポキシ化合物（１）１モルに対して、通常０．８〜５．０モル、好ましくは１．０〜３．０モル、さらに好ましくは、１．１〜２．０モルである。１，２，４−トリアゾールの使用量が０．８モル未満である場合、エポキシ化合物（１）が一部未反応で残存し、収率が低下するおそれがある。一方、１，２，４−トリアゾールの使用量が５．０モルを越える場合、反応に関与しない１，２，４−トリアゾールが過剰残り、エポキシトリアゾール誘導体（２）に含まれるおそれがある。
【００２４】
溶媒は、当該反応を阻害しないものであれば任意に使用することができるが、特に水との混合溶媒が好ましく、反応の際の溶液が均一化していてもあるいは層分離していても構わない。
水の使用量としては、エポキシ化合物（１）１モルに対して、通常５〜５０モル、好ましくは１０〜３０モルである。水は塩基を溶解するために使用することができる。
水との混合溶媒を使用する際の溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ）、エチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、２−メチルテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ヘキサメチルリン酸アミド（ＨＭＰＡ）、ニトロベンゼン、二硫化炭素、アセトニトリル、プロピオニトリルなどの非プロトン性溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、２−クロロトルエンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレンなどの炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉｓｏ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのアルコール溶媒、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、シクロヘキサノンなどのケトン溶媒などが挙げられ、中でも好ましいのは、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、メタノール、エタノール、ｉｓｏ−プロパノール、アセトンであり、さらに好ましくは、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ｉｓｏ−プロパノールである。
【００２５】
当該溶媒の使用量としては、エポキシ化合物（１）１ｋｇに対して、通常0.5Ｌ〜30Ｌ、好ましくは0.8Ｌ〜25Ｌ、さらに好ましくは１Ｌ〜20Ｌである。
尚、反応を促進させるために、例えば、臭化オクタデシルトリメチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムなどのトリアルキルベンジルアンモニウム塩などのいわゆる相関移動触媒を添加してもよい。
エポキシ化合物（１）、塩基、１，２，４−トリアゾール、水を含む溶媒類などの各試薬の投入や滴下の順序は、特に制限なく任意に選択できる。例えば、エポキシ化合物（１）と溶媒との溶解液に対して、塩基、１，２，４−トリアゾール、水を混合した溶液を滴下する方法；エポキシ化合物（１）、１，２，４−トリアゾール、溶媒を混合した溶液に対して、塩基の水溶液を滴下する方法などが挙げられる。
【００２６】
反応温度は、使用する溶媒の種類により左右されるが、通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃、さらに好ましくは２０〜９０℃である。
【００２７】
反応時間は、反応温度やエポキシ化合物（１）の濃度により左右されるが、通常０．５〜２４時間、好ましくは１〜１５時間、さらに好ましくは３〜１０時間である。
【００２８】
これらの方法によって製造されるエポキシトリアゾール誘導体（２）は、通常の後処理、精製操作によって単離し、精製することができる。単離、精製方法としては、例えば、抽出、分液、洗浄、濃縮、晶析、カラムクロマトグラフィー、再結晶などが挙げられるが、これらは任意に選択することができる。
【００２９】
上記態様によって得られるエポキシトリアゾール誘導体（２）は考えられる全ての光学活性体およびその混合物（例えば、ラセミ体、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物など）も含まれ、その具体例としては、例えば、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン、（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン、（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランなどが挙げられるが、好ましくは（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランである。これらは、エポキシ化合物（１）の光学活性体を用いて化学的に誘導する方法、エポキシ化合物（１）の光学活性体混合物（例えば、ラセミ体、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物など）を用い、光学分割、再結晶などにより製造する方法など、いずれも任意に選択することができる。
エポキシトリアゾール誘導体（２）は、例えば、特許文献１、２等に記載の方法に従って、抗真菌剤として有用なトリアゾール化合物に誘導することができる。
【実施例】
【００３０】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定するものではない。
【００３１】
収率および化学純度分析のＨＰＬＣ条件
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８
（ウオーターズ社製、５μｍ，３．９mmφ×１５０ｍｍ）
移動層：２０％アセトニトリル水溶液
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
検出波長：２１０ｎｍ
（２Ｒ，３Ｓ）体ＲＴ；１５．２分、（２Ｓ，３Ｓ）体ＲＴ；１７．３分
光学純度分析  （ＨＰＬＣ条件−１）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ
（ダイセル化学社製、５μｍ，４．６mmφ×２５０ｍｍ）
移動層：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール溶液（９／１；ｖ／ｖ）
流速：１ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
検出波長：２６０ｎｍ
（２Ｓ，３Ｒ）体ＲＴ；１８分、（２Ｒ，３Ｓ）体ＲＴ；２４．１分
光学純度分析  （ＨＰＬＣ条件−２）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ
（ダイセル化学社製、１０μｍ，４．６mmφ×２５０ｍｍ）
移動層：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン溶液（９３０／７０／０．０４；ｖ／ｖ）
流速：１．２ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
検出波長：２６５ｎｍ
（２Ｓ，３Ｒ）体ＲＴ；１２．７分、（２Ｒ，３Ｓ）体ＲＴ；１９．６分
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタンおよび（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタンは特許文献４、１１記載の方法により製造した。
【００３２】
実施例１
ＤＭＦ（１３０ｍｌ）に（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタン（８２．８ｇ，０．３ｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（２６．７ｇ，０．３９ｍｏｌ）を溶解させ、約６０℃に加熱、撹拌した。そこへ２０％水酸化カリウム水溶液（１０３．８ｇ，０．３７ｍｏｌ）を約１．５時間かけて滴下し、同温のままさらに７時間撹拌・反応させた。反応後冷却し、トルエン（１５０ｍｌ）を投入後、３５％塩酸水で中和（ｐH７〜８）、分液し、水層をトルエン（１５０ｍｌ）を３回抽出した。トルエン層は合一し、希塩酸および炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣をトルエン／ヘプタン（２０／８０；ｖ／ｖ，４００ｍｌ）混合溶媒から再結晶することにより（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（２７．１ｇ，収率３６．０％，光学純度(ＨＰＬＣ条件−１)１００％ｅ．ｅ．，融点８９℃）を得た。
実施例２
実施例１の塩基を、２０％水酸化カリウム水溶液から４５％水酸化ナトリウム水溶液（３２．９ｇ，０．３７ｍｏｌ）にかえ、同様に反応して処理を行ったところ、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（２７．０ｇ，収率３５．８％，光学純度(ＨＰＬＣ条件−１)１００％ｅ．ｅ．，融点８９℃）を得た。
実施例３
実施例１の塩基を、２０％水酸化カリウム水溶液から２０％炭酸カリウム水溶液（２５５．７ｇ，０．３７ｍｏｌ）にかえ、同様に反応して処理を行ったところ、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（２６．８ｇ，収率３５．６％，光学純度（ＨＰＬＣ条件−１）１００％ｅ．ｅ．，融点８９℃）を得た。
【００３３】
実施例４
実施例１の溶媒を、ＤＭＦからＤＭＳＯ（１３０ｍｌ）にかえ、同様に反応して処理を行ったところ、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（２７．１ｇ，収率３６．０％，光学純度(ＨＰＬＣ条件−１)１００％ｅ．ｅ．，融点８９℃）を得た。
実施例５
実施例１の溶媒を、ＤＭＦからメタノール（１３０ｍｌ）にかえ、同様に反応して処理を行ったところ、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（２７．１ｇ，収率３６．０％，光学純度(ＨＰＬＣ条件−１)１００％ｅ．ｅ．，融点８９℃）を得た。
実施例６
実施例１の溶媒を、ＤＭＦからｉｓｏ−プロパノール（１３０ｍｌ）にかえ、同様に反応して処理を行ったところ、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（２７．１ｇ，収率３６．０％，光学純度(ＨＰＬＣ条件−１)１００％ｅ．ｅ．，融点８９℃）を得た。
実施例７
実施例１の反応基質を、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタンから（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタン（８２．８ｇ，０．３ｍｏｌ）にかえ、３５％塩酸水による中和をｐH３〜５の範囲で調整することを除いては同様に反応して処理を行い、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（２７．１ｇ，収率３６．０％，光学純度(ＨＰＬＣ条件−２)１００％ｅ．ｅ．，融点６９℃）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明により得られるエポキシトリアゾール誘導体は、抗真菌剤をはじめとする多岐にわたる幅広い用途に利用することができる。