(57)【要約】【課題】α,β−不飽和エステルの新規製法の提供【解決手段】式（２）2006182763.tif 000018（式中、Ｒ7とＲ8は同一または異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはフェニル基を表す。）で表されるグリセロール誘導体をニトロキシラジカル化合物、および共酸化剤の存在下、酸化し、グリセルアルデヒド誘導体を得、次いでホスホノ酢酸アルキルエステルまたはトリフェニルホスホラニリデン酢酸アルキルエステルを作用させ、式（４）2006182763.tif 000019（式中、Ｒ7とＲ8は前掲と同じ。）で表されるα，β−不飽和エステルの製法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（２）
【化１】
2006182763.tif 000012
（式中、Ｒ7とＲ8は同一または異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはフェニル基を表す。）、
で表わされるグリセロール誘導体を下記式（１）
【化２】
2006182763.tif 000013
（式中、Ｒ0ないしＲ4は、同一または異なって、直鎖状もしくは分岐状Ｃ1-10アルキル基を表し、また、２つのＲ0が結合して分子内の窒素原子と共に５−７員の複素環を形成していてもよい。）
で表わされるニトロキシラジカル化合物と共酸化剤の存在下、酸化し、下記式（３）
【化３】
2006182763.tif 000014
（式中、Ｒ7とＲ8は前掲と同じ。）
で表わされるグリセルアルデヒド誘導体を得、次いでホスホノ酢酸アルキルエステルまたはトリフェニルホスホラニリデン酢酸アルキルエステルを作用させることを特徴とする、下記式（４）
【化４】
2006182763.tif 000015
（式中、Ｒ7とＲ8は前掲と同じ。）
で表されるα，β−不飽和エステルの製法。
【請求項２】
ニトロキシラジカル化合物が一般式（１ａ）
【化５】
2006182763.tif 000016
（式中、Ｒ1ないしＲ4は請求項１と同じ基を表し、Ｒ5およびＲ6は、共に水素原子もしくはアルコキシ基を表すか、または一方は水素原子を表し、他方がヒドロキシル基、アルコキシ基、アシロキシ基、もしくはアシルアミノ基を表すか、あるいはＲ5とＲ6は一緒になって、式（ａ）〜（ｃ）
【化６】
2006182763.tif 000017
（上記式中Ｒ9はＣ1-6アルキルを表し、Ｒ10およびＲ11は、水素原子または同一もしくは異なって、Ｃ1-6アルキル基を表す。）で示されるいずれかのケタール基を表す。）
で表される化合物である請求項１記載の製法。
【請求項３】
ニトロキシラジカル化合物（１ａ）のＲ1ないしＲ4がメチル基を表し、かつＲ5およびＲ6がともに水素であるか、または一方が水素で、他方がヒドロキシル基、メトキシ基、アセトキシ基、ベンゾイロキシ基もしくはアセトアミノ基である請求項２記載の製法。
【請求項４】
共酸化剤がＮ−クロロアミド化合物、Ｎ―ブロモアミド化合物、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ｔ−ブチル、塩素、臭素、ヨウ素、さらし粉、ジアセトキシヨードベンゼン、およびｍ−クロロ過安息香酸からなる群から選択される少なくとも一種の化合物である請求項１〜３のいずれかに記載の製法。
【請求項５】
共酸化剤が次亜塩素酸ナトリウム、トリクロロイソシアヌル酸、ジアセトキシヨードベンゼン、Ｎ−ブロモアミド化合物、またはＮ−クロロコハク酸イミドと臭化物イオンの組合せである請求項１〜３のいずれかに記載の製法。
【請求項６】
共酸化剤がＮ−ブロモアミド化合物またはＮ-クロロコハク酸イミドと臭化物イオンの組合せである請求項１〜３のいずれかに記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は光学活性な医薬品等の製造に有用なα，β−不飽和エステルの製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、グリセルアルデヒド誘導体の一種であるグリセルアルデヒドアセトニドは、一般的に天然物から誘導されており、Ｒ体はＤ−マンニトール、Ｓ体はＬ−アスコルビン酸から合成されている（非特許文献１、２参照）。また、グリセロールアセトニドをＰＣＣ等の酸化剤を用いて酸化する方法も公知である（非特許文献３参照）。
α,β−不飽和エステルは、Ｄ−マンニトールから誘導する方法（特許文献１参照）と、グリセロールアセトニドをSwern酸化を用いてアルデヒドに変換し、トリフェニルホスホラニリデン酢酸エステルと作用させる方法が開示されている（非特許文献４参照）。
【０００３】
【特許文献１】特公昭６２−２４６５６７号公報
【非特許文献１】Organic Synthesis, CV, 9. p.450
【非特許文献２】Organic Synthesis, CV, 9. p.454
【非特許文献３】Synlett, 2001, 10, p.1565
【非特許文献４】Synthesis, 1993年, p.129
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
グリセルアルデヒドアセトニドの合成において、天然物から誘導する場合はＲ体とＳ体で合成方法を変える必要があり、そしてどちらも過ヨウ素酸ナトリウムという高価な試薬を用いる必要がある。また、グリセロールアセトニドをＰＣＣ酸化する方法は、クロムという有毒な金属を量論以上用いなければならず、工業的に行う上で問題がある。
【０００５】
また、α，β−不飽和エステルの合成に関し、Ｄ−マンニトールから誘導する方法は、片方の光学活性体しか合成することができず、過ヨウ素酸ナトリウムという高価な試薬を用いなければならない。一方、グリセロールアセトニドをSwern酸化する方法は、−６０℃という低温が必要であり、ジメチルスルフィドの悪臭が問題となる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記問題点を解決するために鋭意検討した結果、ニトロキシラジカルを触媒に用いて共酸化剤と作用させることで、グリセロールアセトニドまたはその類似体を温和な条件で、かつ有毒な酸化剤を用いることなく酸化し、Ｒ体とＳ体を同一合成方法にてグリセルアルデヒドアセトニドまたはその類似体を合成でき、そして引続き、酢酸エステル誘導体を作用させ、α，β−不飽和エステルを合成できることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
即ち、本発明は、下記式（２）
【化１】
2006182763.tif 000002
（式中、Ｒ7とＲ8は同一または異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはフェニル基を表す。）、
で表されるグリセロール誘導体を、下記式（１）
【化２】
2006182763.tif 000003
（式中、Ｒ0ないしＲ4は、同一または異なって、直鎖状もしくは分岐状のＣ1-10アルキル基を表し、また、２つのＲ0は結合して分子内の窒素原子と共に５−７員の複素環を形成していてもよい。）
で表されるニトロキシラジカル化合物と共酸化剤の存在下、酸化することにより、下記式（３）
【化３】
2006182763.tif 000004
（式中、Ｒ7とＲ8は前掲と同じ。）
で表されるグリセルアルデヒド誘導体を得、次いで、ホスホノ酢酸アルキルエステルまたはトリフェニルホスホラニリデン酢酸アルキルエステルを作用させることを特徴とする、下記式（４）
【化４】
2006182763.tif 000005
（式中、Ｒ7とＲ8は前掲と同じ。）
で表されるα，β−不飽和エステルの製法に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、グリセロール誘導体（２）を比較的温和な条件で、かつ有毒な酸化剤を用いることなく酸化し、グリセルアルデヒド誘導体（３）を合成でき、また、一般的に合成後の単離精製が困難とされるグリセルアルデヒド誘導体（３）を単離することなく、ワンポットでそのまま目的とするα，β−不飽和エステル（４）を合成することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本反応で用いられる触媒は上記式（１）で表わされる化合物であるが、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において他の置換基を有していてもよい。例えばＲ0ないしＲ4のうち少なくともいずれか1つがアルコキシ基等で置換されたアルキル基であってもよい。
上記式（１）で表される化合物は公知の化合物であり、European Patent 574666 and 574667, etc.に記載された方法で製造できる。
【００１０】
触媒（１）は、下記式（１ａ）で表されるものが好ましい。
【化５】
2006182763.tif 000006
（式中、Ｒ1ないしＲ4は上記と同じ基を表し、Ｒ5およびＲ6は、共に水素原子もしくはアルコキシ基を表すか、または一方は水素原子を表し、他方がヒドロキシル基、アルコキシ基、アシロキシ基、もしくはアシルアミノ基を表すか、あるいはＲ5とＲ6は一緒になって、式（ａ）〜（ｃ）：
【化６】
2006182763.tif 000007
（上記式中Ｒ9はＣ1-6アルキルを表し、Ｒ10およびＲ11は、水素原子または同一もしくは異なって、Ｃ1-6アルキル基を表す。）で示されるいずれかのケタール基を表す。）
【００１１】
特に好ましくは、Ｒ1ないしＲ4がメチル基で、Ｒ5およびＲ6が、共に水素を表すか、または一方が水素を表し、他方がヒドロキシル基、メトキシ基、アセトキシ基、ベンゾイロキシ基、もしくはアセトアミノ基を表す場合である。
グリセロール誘導体（２）の酸化に使用する当該触媒量は、グリセロール誘導体（２）に対して、０.０５〜２０モル％が好ましく、特に好ましくは０.１〜３モル％である。
【００１２】
グリセロール誘導体（２）の酸化において、触媒（１）または（１a)と共に使用する共酸化剤としては、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、ジクロロジメチルヒダントイン、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロ−４−トルエンスルホナミド、Ｎ−クロロ−４−ベンゼンスルホナミドなどのＮ−クロロアミド化合物、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）などのＮ―ブロモアミド化合物、塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ｔ−ブチル、さらし粉、ジアセトキシヨードベンゼン、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）などが挙げられる。好ましくは、次亜塩素酸ナトリウム、ＮＣＳ、トリクロロイソシアヌル酸、ＮＢＳ、ジアセトキシヨードベンゼンである。なお、ＮＣＳを使用する場合には臭化ナトリウム、臭化カリウム等の臭素源を共存させるのが好ましい。特に好ましくはＮ−ブロモアミド化合物あるいはＮ−クロロコハク酸イミドと臭化物イオンの組合せである。
共酸化剤の添加量は、グリセロール誘導体（２）に対して１.０５〜２.０当量使用するのが好ましい。
【００１３】
グリセロール誘導体の酸化に使用可能な溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系の溶媒、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル系の溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系の溶媒を使用することができる。中でも、エステル系、エーテル系、ハロゲン系の溶媒を使用するのが好ましい。
【００１４】
酸化反応において、酸が生成する場合には塩基を使用してもよい。好ましい塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウムなどを使用することができる。
【００１５】
反応温度は、共酸化剤の種類にもよるが、好ましくは−１５〜１００℃、より好ましくは０〜３０℃である。
かくして得られるグリセルアルデヒド誘導体（３）は単離を行なわず、ホスホノ酢酸アルキルエステルまたはトリフェニルホスホラニリデン酢酸アルキルエステルを作用させ、α,β−不飽和エステル（４）を合成することができる。
【００１６】
ホスホノ酢酸アルキルエステルとしては、ホスホノ酢酸トリメチル、ホスホノ酢酸トリエチル、ジエチルホスホノ酢酸メチルが好ましく例示される。また、トリフェニルホスホラニリデン酢酸アルキルエステルとしては、トリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル、トリフェニルホスホラニリデン酢酸エチルが好ましく例示される。
グリセルアルデヒド誘導体（３）をホスホノ酢酸アルキルエステルまたはトリフェニルホスホラニリデン酢酸アルキルエステルと作用させる反応（Horner-Wadsworth-Emmons反応（以下ＨＷＥ反応）やWittig反応）では、一般のＨＷＥ反応やWittig反応で使用する塩基と同様のものが使用できる。例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、ナトリウムヒドリド，カリウムヒドリド、カリウムｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデック−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などが好ましく挙げられる。
【００１７】
ＨＷＥ反応もしくはWittig反応で使用する塩基の量は、アルデヒド誘導体（３）に対して０.５〜３当量使用することができる。
ＨＷＥ反応もしくはWittig反応における反応温度は、塩基やリン試薬にもよるが-７８〜１５０℃の範囲で実施可能である。
本発明方法によれば、出発物質であるグリセロール誘導体（２）がＲ体のときはグリセルアルデヒド誘導体（３）はＳ体で得られ、そしてα,β−不飽和エステル（４）はＲ体で得られる。一方グリセロール誘導体（２）がＳ体ならグリセルアルデヒド誘導体（３）はＲ体で得られ、そしてα,β−不飽和エステル（４）はＳ体で得られ、いずれにおいても顕著なラセミ化は起こらない。
【実施例】
【００１８】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
[実施例１]
（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−プロペン酸メチルの製造
【化７】
2006182763.tif 000008
（Ｓ）−グリセロールアセトニド ５.０ｇ（３７.８mmol）、酢酸ナトリウム ３.７ｇ（４５.４mmol）、４−アセトアミノ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジン−１−オキシルラジカル（ＴＥＭＰＯ） ８１ｍｇ(０.３８mmol)、酢酸エチル ５０ｍＬを２００ｍＬの３つ口フラスコに入れた。この懸濁液を氷浴につけ、１０℃以下とし、トリクロロイソシアヌル酸 ３.５ｇ（１５.１mmol）を５回に分けて投入した。溶媒に不要な塩をろ過により除去した。ろ液に６Ｍ 炭酸カリウム水溶液 １９ｍＬ、ホスホノ酢酸トリメチル ８.３ｇ（４５.４mmol）を加え、室温で１２時間攪拌した。水を３０ｍＬ加えて分液を行い、有機層を濃縮し粗生成物を得た。その粗生成物を蒸留により精製し、目的のエステルがトランス体／シス体＝９８／２の比で５．８ｇ（収率８２％）得られた。
1H-NMR (CDCl3/TMS) δ ＝ 1.38 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 3.65 (dd, J=7.1, 8.2Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.16 (dd, J=6.6, 8.2Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 6.18 (dd, J=1.4, 15.6Hz, 1H), 6.87 (dd, J=5.6, 15.6Hz, 1H)
旋光度 [α]D22: + 46.0o (c=3.9, CHCl3)
【００１９】
[実施例２]
（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−プロペン酸エチルの製造
【化８】
2006182763.tif 000009
（Ｓ）−グリセロールアセトニド ５.０ｇ（３７.８mmol）、４−ヒドロキシＴＥＭＰＯ １３０ｍｇ(０.７６mmol)、ジクロロメタン ５０ｍＬを２００ｍＬの３つ口フラスコに入れた。この溶液にジアセトキシヨードベンゼン １３.４ｇ（４１.６mmol）を加え、ＧＣで原料の消失を確認しながら、約３時間攪拌した。さらに炭酸ナトリウム １２.０ｇ（１１３mmol）、ホスホノ酢酸トリエチル ９.１ｇ（４５.４mmol）を加え、室温で１６時間攪拌した。水を１００ｍＬ加えて分液を行い、有機層を濃縮し粗生成物を得た。その粗生成物を蒸留により精製し、目的のエステルがトランス体／シス体＝９８／２の比で６．６ｇ（収率８７％）得られた。
1H-NMR (CDCl3/TMS) δ ＝ 1.27 (t, J=7.1, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 3.66 (dd, J=7.1, 8.1Hz, 1H), 4.16 (dd, J=6.6, 8.3Hz, 1H), 4.18 (q, J=7.1, 2H), 4.66 (m, 1H), 6.08 (dd, J=1.4, 15.6Hz, 1H), 6.86 (dd, J=5.7, 15.6Hz, 1H) 
旋光度 [α]D20: + 44.0o (c=0.5, CHCl3)
【００２０】
[実施例３]
（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−プロペン酸メチルの製造
【化９】
2006182763.tif 000010
（Ｒ）−グリセロールアセトニド ５.０ｇ（３７.８mmol）、炭酸水素ナトリウム ４.８ｇ（５６.７mmol）、４−アセトキシＴＥＭＰＯ ４１ｍｇ(０.１９mmol)、ＴＨＦ  ５０ｍＬを２００ｍＬの３つ口フラスコに入れた。この懸濁液を氷浴につけ１０℃以下にし、ＮＢＳ ８.１ｇ（４５.４mmol）を３回に分けて加えた。溶媒に不溶な塩をろ過により除去し、ろ液を０℃にまで冷却し、トリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル  １５.１ｇ（４５.４mmol）を加え、０℃で１６時間攪拌した。反応液にヘキサン１００ｍＬ加え、不溶物をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的のエステルがトランス体／シス体＝２１／７９の比で５．３ｇ（収率７５％）得られた。
1H-NMR (CDCl3/TMS) δ ＝ 1.37 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 3.60 (dd, J=6.7, 8.2Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.36 (dd, J=6.9, 8.2Hz, 1H), 5.47 (apparent dq, J=1.7, 6.8Hz, 1H), 5.83 (dd, J=1.7, 6.8Hz, 1H), 6.35 (dd, J=6.6, 11.6Hz, 1H)
旋光度 [α]D20: -118.5o (c=1.8, CHCl3)
【００２１】
[実施例４]
（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−プロペン酸メチルの製造
【化１０】
2006182763.tif 000011
（Ｓ）−グリセロールアセトニド ６６.１ｇ（５００mmol）、ＴＥＭＰＯ ０.７８ｇ(５mmol)、ジクロロメタン １７０ｍＬ、臭化カリウム ５.９５ｇ（５０mmol）を溶かした水溶液２５ｍＬを１Ｌの３つ口フラスコに入れた。この反応液を氷浴につけ０℃まで冷却し、炭酸水素ナトリウム ９.３５ｇ（１１１mmol）を溶かし、ｐＨ＝９.５付近に調整した１Ｍ  次亜塩素酸ナトリウム水溶液 ５５０mLを１０〜１５℃に保ちながら滴下した。この反応液に炭酸カリウム２０７ｇ（１.５mol）、ホスホノ酢酸トリメチル １１１ｇ（６００mmol）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応溶液を分液し、有機層を濃縮し粗生成物を得た。その粗生成物を蒸留により精製し、目的のエステルがトランス体／シス体＝９８／２の比で７４．５ｇ（収率８０％）得られた。
1H-NMR (CDCl3/TMS) δ ＝ 1.38 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 3.65 (dd, J=7.1, 8.2Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.16 (dd, J=6.6, 8.2Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 6.18 (dd, J=1.4, 15.6Hz, 1H), 6.87 (dd, J=5.6, 15.6Hz, 1H)
旋光度 [α]D23: + 44.6o (c=3.0, CHCl3)
【産業上の利用可能性】
【００２２】
本発明は、グリセロール誘導体（２）を出発原料として、酸化反応によりアルデヒドを合成し、次いでα,β―不飽和エステル（４）を製造することを目的とする。かくして得られる化合物は医薬中間体等の有機合成化学工業分野において利用することができる。