(57)【要約】【課題】  血液または血漿を浄化する治療において、血液または血漿等の液体中に含まれる胆汁酸を効率的に除去することができる方法および装置ならびにそれらに好適に用いられる血液浄化剤を提供する。【解決手段】  血液または血漿の導入口および排出口が設けられ、アルブミンコートしたセラミックスが収容された容器と、前記血液または血漿の導入口および排出口と連結された流路の一部に接続された循環ポンプとを備えた胆汁酸の除去装置を用いて、胆汁酸を含有する血液または血漿を流通させ、前記容器から排出される血液または血漿中の胆汁酸量を減少させる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルブミンコートしたセラミックスに、血液または血漿を接触させて、前記血液または血漿中に含まれる胆汁酸量を減少させることを特徴とする胆汁酸の除去方法。
【請求項２】
アルブミンコートしたセラミックスが収容された容器内に、胆汁酸を含有する血液または血漿を流通させ、前記容器から排出される血液または血漿中の胆汁酸量を減少させることを特徴とする胆汁酸の除去方法。
【請求項３】
前記セラミックスとして、酸化チタン、アパタイト、アルミナ、ジルコニアのうちのいずれか１種または２種以上を用いることを特徴とする請求項１または請求項２記載の胆汁酸の除去方法。
【請求項４】
血液または血漿の導入口および排出口が設けられ、アルブミンコートしたセラミックスが収容された容器と、前記血液または血漿の導入口および排出口と連結された流路の一部に接続された循環ポンプとを備えていることを特徴とする胆汁酸の除去装置。
【請求項５】
８００℃以下で熱処理され、孔径２００ｎｍ以下の細孔を有し、前記細孔の比容が３０ｃｍ3／ｇ以上、かつ、比表面積が１００ｍ2／ｇ以上であるアルブミンコートしたセラミックス粒子からなることを特徴とする血液浄化剤。
【請求項６】
前記セラミックスが、酸化チタン、アパタイト、アルミナ、ジルコニアのうちのいずれか１種または２種以上であることを特徴とする請求項５記載の血液浄化剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液または血漿中に存在する胆汁酸を効率的に除去するための方法および装置ならびにそれらに好適に用いられる血液浄化剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
胆汁酸は、肝細胞内でコレステロールから生成し、胆道系を経て腸管内へ排出された後、大部分は、回腸末端で再吸収されて再び肝臓へ戻るという閉鎖的な腸肝循環を繰り返している。そのため、血清胆汁酸は、健常人では、約１０μｍｏｌ／ｌ以下の微量にしか存在しない。
しかしながら、劇症肝炎等により肝機能が低下すると、肝細胞における胆汁酸の取込量の低下、胆汁うっ滞による血中への逆流等が起こり、血清胆汁酸が上昇する。胆汁酸は、肝昏睡の原因物質と推定されており、昏睡状態が続くと、死に至る場合が多い。
【０００３】
上記のような場合の治療法の一つとして、患者の血液を体外循環させ、体外において、イオン交換樹脂、活性炭等の吸着剤に直接接触させて、血液中の胆汁酸濃度を低下させる方法が用いられていた。
【０００４】
さらに、血液や血漿中の有害物質の除去効率を高めるために、例えば、アルブミンを固定化させたポリオレフィン等からなる多孔質中空糸膜等も提案されている（特許文献１参照）。
ここで、アルブミンは、血漿中に含まれるタンパク質の中で最も多い成分であり、血液や血漿中の脂肪酸、胆汁色素、薬剤等の難溶性物質と結合して、これらを運搬する役割を果たすことから、血液浄化に好適に用いることができる物質である。このアルブミンは、その他にも、血漿の膠質浸透圧の保持や、生体内における予備アミノ酸としての生理機能等の優れた特性を有している。
【特許文献１】特開昭６１−３１１６５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上記イオン交換樹脂や活性炭等の吸着剤は、蛋白結合物質である胆汁酸に対する吸着除去能力は、十分であるとは言えなかった。
また、上記特許文献１に開示された多孔質中空糸膜は、有用物質であるアルブミンの透過率は高いものの、血液または血漿中の胆汁酸の除去効率に優れているとは言い難いものであった。
【０００６】
このため、血液または血漿中の有害物質をより効果的に除去することができる手段および血液浄化剤が求められており、本発明者らは、アルブミンの上記のような優れた特性に着目して、前記有害物質のうち、特に、胆汁酸を効率的に除去することができる方法を見出した。
【０００７】
本発明は、血液または血漿を浄化する治療において、血液または血漿等の液体中に含まれる胆汁酸を効率的に除去することができる方法および装置ならびにそれらに好適に用いられる血液浄化剤を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明に係る胆汁酸の除去方法は、アルブミンコートしたセラミックスに、血液または血漿を接触させて、前記血液または血漿中に含まれる胆汁酸量を減少させることを特徴とする。
このように、セラミックスに予めアルブミンをコーティングしたものを用いることにより、血液または血漿中の胆汁酸を短時間で大量に吸着除去することができる。
【０００９】
また、本発明に係る胆汁酸の除去方法は、アルブミンコートしたセラミックスが収容された容器内に、胆汁酸を含有する血液または血漿を流通させ、前記容器から排出される血液または血漿中の胆汁酸量を減少させることを特徴とする。
このように、体外において、胆汁酸を含む血漿または血液を、アルブミンコートしたセラミックスと接触するように流通循環させることにより、胆汁酸濃度を低減させることができる。
【００１０】
上記胆汁酸の除去方法においては、セラミックスとして、酸化チタン、アパタイト、アルミナ、ジルコニアのうちのいずれか１種または２種以上を用いることが好ましい。
これらのセラミックスは、生体適合性に優れており、血液または血漿中の胆汁酸の吸着除去能を有している。
【００１１】
また、本発明に係る胆汁酸の除去装置は、血液または血漿の導入口および排出口が設けられ、アルブミンコートしたセラミックスが収容された容器と、前記血液または血漿の導入口および排出口と連結された流路の一部に接続された循環ポンプとを備えていることを特徴とする。
上記のような装置によれば、血液または血漿流通循環装置において、生体外で上記胆汁酸の除去方法を好適に実施することができる。
【００１２】
また、本発明に係る血液浄化剤は、８００℃以下で熱処理され、孔径２００ｎｍ以下の細孔を有し、前記細孔の比容（単位質量あたりの体積）が３０ｃｍ3／ｇ以上、かつ、比表面積が１００ｍ2／ｇ以上であるアルブミンコートしたセラミックス粒子からなることを特徴とする。
血液浄化剤の性状は、胆汁酸除去効果および強度等の観点から、細孔の比容および比表面積の大きい粒子であることが好ましく、このため、本発明においては、８００℃以下の比較的低温で熱処理されたセラミックス粒子であり、かつ、アルブミンによりコーティングされたものが好適に用いられる。
【００１３】
前記血液浄化剤を構成するセラミックスは、上記と同様に、生体適合性等の観点から、酸化チタン、アパタイト、アルミナ、ジルコニアのうちのいずれか１種または２種以上であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１４】
上述したとおり、本発明に係る胆汁酸の除去方法および装置を用いれば、血液または血漿等の液体中に存在する胆汁酸を効率的に除去することができ、ひいては、肝障害患者の病状の寛解や延命にも寄与することができる。
また、本発明に係る血液浄化剤は、血液透析をはじめ、血漿交換、吸着療法等の体外循環による血液浄化治療において好適に用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明を、より詳細に説明する。
本発明に係る胆汁酸の除去方法は、アルブミンコートしたセラミックスに、胆汁酸を接触させて、血液または血漿中に含まれる胆汁酸を吸着除去するものである。
このように、セラミックスに予めアルブミンをコーティングしたものを用いることにより、血液または血漿中の胆汁酸を短時間で大量に吸着除去することができ、胆汁酸の除去効率を向上させることができる。
アルブミンのコーティングには、金属や合成樹脂等を用いることも考えられるが、加熱殺菌の可能性や耐食性、溶出、劣化等の問題を考慮すると、セラミックスが最も好ましい。
【００１６】
前記セラミックスとしては、生体適合性、血液または血漿中の胆汁酸の吸着除去能等の観点から、酸化チタン、アパタイト、アルミナ、ジルコニアのうちのいずれか１種または２種以上を用いることが好ましく、特に、酸化チタンが好適に用いられる。これらは、単独で用いても、混合あるいは複合して用いてもよい。
本発明においては、上記のようなセラミックスをアルブミンによりコーティングした血液浄化剤が好適に用いられるが、比表面積が大きく、かつ、ある程度の強度を備えているものであることがより好ましい。
したがって、前記セラミックスの中でも、８００℃以下で熱処理され、孔径２００ｎｍ以下の細孔を有し、前記細孔の比容（単位質量あたりの体積）が３０ｃｍ3／ｇ以上、かつ、比表面積が１００ｍ2／ｇ以上である粒子が好ましい。
【００１７】
前記セラミックスとして酸化チタンを用いる場合は、生体適合性をより高めるため、非酸化性雰囲気下、特に、水素雰囲気等の還元雰囲気下で熱処理することが好ましい。
前記熱処理は、３００〜１２００℃の温度範囲内で行うことが好ましく、より好ましくは、３００〜８００℃の範囲内で行われる。
【００１８】
なお、本発明において用いられるセラミックスは、血液または血漿中における胆汁酸を除去する医用目的で使用されることから、また、胆汁酸の除去効果の観点から、含まれる塩素が０．０１ｗｔ％以下であることが好ましい。
また、窒素が含まれるセラミックスは、含有窒素濃度が高いと、該窒素と血液または血漿中の水との反応により、アンモニアが発生する可能性があるため、高濃度窒素ドープのセラミックスは、本発明においては好ましくない。
【００１９】
前記セラミックスにアルブミンをコーティングするには、アルブミン水溶液をセラミックスに接触させるのみでよく、より具体的な方法は、下記実施例において述べる。
このような簡単な操作により、アルブミンコートしたセラミックスを作製することができる。
【００２０】
上記のような本発明に係る血液浄化剤は、上述したような胆汁酸の除去だけでなく、その吸着作用により、血液または血漿等に含まれるビリルビン等の有害物質の除去効果も有していることから、血液透析をはじめ、血漿交換、吸着療法等の体外循環による血液浄化治療に好適に用いることができる。
【００２１】
また、本発明に係る他の態様の胆汁酸の除去方法は、上記のようなアルブミンコートしたセラミックスが収容された容器内に、胆汁酸を含有する血液または血漿を流通させることにより、前記容器から排出される血液または血漿中の胆汁酸量を減少させるものである。
この方法によれば、アルブミンコートしたセラミックスを用いて、体外において、高濃度の胆汁酸を含む血液または血漿等の液体を、前記酸化チタンと接触するように流通循環させることにより、血液または血漿中の胆汁酸濃度を効率的に低減させることができる。
【００２２】
前記胆汁酸の除去方法においては、血液または血漿の導入口および排出口が設けられ、アルブミンコートしたセラミックスが収容された容器と、前記血液または血漿の導入口および排出口と連結された流路の一部に接続された循環ポンプとを備えている本発明に係る胆汁酸の除去装置を用いることが好ましい。
上記装置は、生体外における血液または血漿等の液体流通循環装置であり、アルブミンコートしたセラミックスに、胆汁酸を含む血液または血漿等の液体を接触させる構成とする。
なお、前記血液浄化剤を用いた生体外における血液浄化においても、上記のような胆汁酸の除去装置と同様の構成を備えた装置を適用することができる。
【実施例】
【００２３】
以下、本発明を実施例に基づきさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により制限されるものではない。
［実施例１］
酸化チタン粉末（Ｆ−６；昭和電工株式会社製）１５０ｇに水３００ｇを添加し、樹脂ボールを用いて、ポットミルでスラリーを調製した。
得られたスラリーを室温にて乾燥した後、２００℃／ｈｒで昇温し、７０５℃で２時間保持して熱処理を行い、酸化チタン顆粒を得た。
さらに、この酸化チタン顆粒を、水素雰囲気下、２００℃／ｈｒで昇温し、７０５℃で２時間保持して熱処理を行った。
この酸化チタン顆粒を、直径１８ｍｍのカラムに充填し、このカラムを、循環ポンプを備えた回路に設置した。
この回路に、アルブミン（和光純薬工業株式会社製）１．３ｇを水１００ｍｌに溶解したアルブミン水溶液１００ｍｌを６０ｃｃ／ｍｉｎで灌流し、酸化チタン粒子表面にアルブミンをコーティングした。灌流中のアルブミン水溶液のアルブミン濃度を測定した。
この結果を図１にグラフとして示す。
【００２４】
上記によりアルブミンコートした酸化チタン顆粒を直径１８ｍｍのカラムに充填し、このカラムを、循環ポンプを備えた回路に設置した。
この回路に、胆汁酸（関東化学株式会社製）０．０１ｇを水１００ｍｌに溶解した胆汁酸水溶液１００ｍｌを６０ｃｃ／ｍｉｎで灌流し、一定時間毎に溶液を採取し、総胆汁酸テストワコー（和光純薬株式会社製）を用いて、胆汁酸濃度を測定した。
この胆汁酸濃度の経時変化を図２にグラフとして示す。
【００２５】
［比較例１］
上記実施例１におけるアルブミンコートしていない酸化チタン顆粒について、実施例１と同様にして、胆汁酸濃度の経時変化を測定した。
この結果を図３にグラフとして示す。
【００２６】
図１のグラフに示すように、酸化チタンのアルブミンコーティングは、酸化チタン粒子とアルブミン水溶液との接触により、簡単に行うことができることが認められた。
また、図２，３に示すグラフから分かるように、酸化チタンに予めアルブミンをコーティングしておくことにより、胆汁酸を短時間で大量に除去することができることが認められた。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】実施例１における灌流アルブミン水溶液濃度の経時変化を示したグラフである。
【図２】実施例１に係るアルブミンコートした酸化チタンを用いた場合の胆汁酸濃度の経時変化を示したグラフである。
【図３】比較例１に係るアルブミンコートしていない酸化チタンを用いた場合の胆汁酸濃度の経時変化を示したグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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