(57)【要約】      （修正有）【課題】副作用の減少した前立腺癌の治療方法の提供。【解決手段】抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合部分、特にヒトＣＴＬＡ４に対するヒト抗体、例えば、抗体３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ（または、１１．２．１としても知られている）、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１、および、イピリムマブ（または、ＭＤＸ−０１０、および、１０Ｄ１としても知られている）と、ホルモン治療とを組み合わせて投与することを含む。ホルモン治療剤としては、特に、抗アンドロゲン（例えばメゲストロール、シプロテロン、フルタミド、ニルタミド、および、ビカルタミド）、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えばアバレリクスおよびヒストレリン）、および、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例えばロイプロリド、ゴセレリン、および、ブセレリン）が挙げられる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に、ａ）所定量のホルモン治療剤、および、ｂ）ヒトＣＴＬＡ４と結合する所定量の抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここにおいて、該ホルモン治療剤の投与から１日以上おいて、そして２８日以内に抗体またはその部分の１回目の投与が行われ、そしてここで、該量は、併用して該治療に有効な量である、前立腺癌の治療が必要な患者における、前立腺癌の治療方法。
【請求項２】
抗体またはその部分は、ホルモン治療剤の投与から２日以上おいて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
抗体またはその部分は、ホルモン治療剤の投与から２１日以内に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ホルモン治療剤の投与は、抗体またはその部分の１回目の投与の前に終わる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ホルモン治療剤は、抗アンドロゲン、ゴナドトロピン−放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニスト、および、黄体形成ホルモン−放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）アゴニストからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ガンは、ホルモン依存性のガンおよびホルモン非依存性のガンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ガンは、ホルモン非依存性であり、ホルモン治療の投与は、抗体またはそれらの部分の１回目の投与の前に終わる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
抗体は、２８日毎に約１０ｍｇ／ｋｇを投与すること、および、３ヶ月毎に約１５ｍｇ／ｋｇを投与することから選択される処方計画に従って投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合部分は、
（ａ）約１０-8またはそれ以上のＣＴＬＡ４への結合親和性を有し、かつ、ＣＴＬＡ４とＢ７−１との結合、および、ＣＴＬＡ４とＢ７−２との結合を阻害するヒト抗体；
（ｂ）４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ、１１．６．１、１１．７．１．、１２．３．１．１、１２．９．１．１、および、イピリムマブからなる群より選択される抗体由来のＣＤＲ配列に相当するヒトＣＤＲ配列の少なくとも１種を含むアミノ酸配列を有するヒト抗体；
（ｃ）４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ、１１．６．１、１１．７．１．、１２．３．１．１、および、１２．９．１．１からなる群より選択される抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を有するヒト抗体；
（ｄ）４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ、１１．６．１、１１．７．１．、１２．３．１．１、１２．９．１．１、および、イピリムマブからなる群より選択される抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域のアミノ酸配列を有するヒト抗体；
（ｅ）ＣＴＬＡ４との結合に関して、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ、１１．６．１、１１．７．１．、１２．３．１．１、１２．９．１．１、および、イピリムマブからなる群より選択される抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を有する抗体の少なくとも１種と競合する抗体または
その抗原結合部分；および、
（ｆ）ＣＴＬＡ４との結合に関して、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ、１１．６．１、１１．７．１．、１２．３．１．１、１２．９．１．１、および、イピリムマブからなる群より選択される抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を有する抗体の少なくとも１種と交差競合する抗体またはその抗原結合部分、
からなる群より選択される少なくとも１種の抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
抗体は、チシリムマブの重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を有するヒト抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
抗体は、重鎖および軽鎖を含み、ここにおいて、重鎖の重鎖可変領域と軽鎖の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、
（ａ）配列番号３に記載のアミノ酸配列、および、配列番号９に記載のアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列、および、配列番号２１に記載のアミノ酸配列；
（ｃ）配列番号２７に記載のアミノ酸配列、および、配列番号３３に記載のアミノ酸配列；
（ｄ）配列番号１に記載の核酸配列によってコードされたアミノ酸配列、および、配列番号７に記載の核酸配列によってコードされたアミノ酸配列；
（ｅ）配列番号１３に記載の核酸配列によってコードされたアミノ酸配列、および、配列番号１９に記載の核酸配列によってコードされたアミノ酸配列；
（ｆ）配列番号２５に記載の核酸配列によってコードされたアミノ酸配列、および、配列番号３１に記載の核酸配列によってコードされたアミノ酸配列；
（ｇ）イピリムマブの重鎖可変領域および軽鎖可変領域のアミノ酸配列、
からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
抗体またはその抗原結合部分は、
（ａ）配列番号４、配列番号５および配列番号６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を有し、さらに、配列番号１０、配列番号１１および配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体；
（ｂ）配列番号１６、配列番号１７および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を有し、さらに、配列番号２２、配列番号２３および配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体；
（ｃ）配列番号２８、配列番号２９および配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を有し、さらに、配列番号３４、配列番号３５および配列番号３６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体；および
（ｄ）抗体イピリムマブの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を有し、さらに、抗体イピリムマブの軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体、
からなる群より選択される抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
患者に、ヒトＣＴＬＡ４と結合する所定量の抗体またはその抗原結合部分、および、所定量のホルモン治療剤を投与することを含み、ここにおいて、該ホルモン治療剤は１ヶ月より長い期間にわたって複数回の用量で投与され、そして抗体またはその部分は該ホルモン治療剤の投与期間中に投与され、そして該量は併用して該治療に有効な量である、ホルモン非依存性の前立腺癌の治療が必要な患者における、ホルモン非依存性の前立腺癌の治療方法。
【請求項１４】
ホルモン治療剤は、２ヶ月より長い期間にわたり投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
抗体またはその部分を複数回の用量で１ヶ月より長い期間にわたって投与することをさらに含み、該期間はホルモン治療剤の投与期間とオーバーラップする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
抗体またはその部分の投与期間と、ホルモン治療剤の投与期間は、２ヶ月以上の間オーバーラップする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
抗体またはその部分の複数回の用量と、ホルモン治療剤の投与期間は、６ヶ月以上の間オーバーラップする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
患者に、治療有効量の抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合部分と、治療有効量の少なくとも２種のホルモン治療剤とを同時投与することを含み、ここにおいて、該ホルモン治療剤は、抗アンドロゲン、ゴナドトロピン−放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニスト、および、黄体形成ホルモン−放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）アゴニストからなる群より選択される、ホルモン依存性の前立腺癌の治療が必要な患者における、ホルモン依存性の前立腺癌の治療方法。
【請求項１９】
抗アンドロゲンは、ビカルタミドであり、アゴニストは、ロイプロリドである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
治療有効量の抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合部分と、治療有効量の少なくとも２種のホルモン治療剤とを含み、ここにおいて、該ホルモン治療剤は、抗アンドロゲン、ゴナドトロピン−放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニスト、および、黄体形成ホルモン−放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）アゴニストからなる群より選択される、前立腺癌を治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
現在、前立腺癌は、有効な治療がないため、二番目に一般的な男性のガンでの死亡原因である。臨床学的に限局性の前立腺癌の根本的な前立腺切除術を受けた男性のうち約３分の１は、５年以内に再発性の前立腺癌に対する治療を必要とする（Ｓｙｅｄ等，Ｕｒｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．２１：２３５〜２４３（２００３年））。生化学的に再発している（すなわち、外科手術後または放射線治療後にそれらの前立腺に特異的な抗原［ＰＳＡ］レベルが増加している）患者はさらに、ホルモン治療（ＨＴ、また、本明細書では、「アンドロゲン抑制治療」、「アンドロゲン除去治療」、および、「抗アンドロゲン治療」ともいう）を受ける。あるいは、ホルモン治療は、転移性の病気の臨床的な証拠が現れるまで遅らせてもよい。最終的には、患者の大半は、ホルモン治療では効果がなく、多くはガンの進行によって死亡すると予想される。従って、ホルモン治療などの進歩にもかかわらず、長い間切実で、未だ満たされていない新規の前立腺癌の治療方法の必要性がある。
【０００２】
現在の抗ガン剤は、ガン細胞の成長と分裂を阻害し、最終的には悪性細胞を破壊する多種多様なメカニズムによって作用する。しかしながら、これらの細胞毒性物質は一般的に、新生細胞に選択的ではないため、正常な細胞を破壊し、生理学的な機能を崩壊させ、多くの場合、逆効果を伴う。ガン治療の代替アプローチは、患者自身の免疫系が腫瘍を攻撃し、同時に非腫瘍細胞には寛容になるような、腫瘍そのものではなく免疫系を標的とするアプローチである（「免疫治療」）。
【０００３】
ガン免疫治療アプローチの一つは、活性化Ｔ細胞で発現される細胞表面受容体である、細胞傷害性Ｔリンパ球結合型の抗原４（ＣＴＬＡ４；ＣＤ１５２）を標的とするものである。動物モデルにおいて、ＣＴＬＡ４の天然リガンドであるＢ７．１（ＣＤ８０）およびＢ７．２（ＣＤ８６）へのＣＴＬＡ４の結合は、負の調節因子シグナルをＴ細胞へ運搬し、この負のシグナルをブロックし、Ｔ細胞の免疫機能と抗腫瘍活性の上昇を生じさせる（ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＡｌｌｉｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ７：４４５〜４５０（１９９７年）；ＭｃＣｏｙおよびＬｅＧｒｏｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．＆ Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．７７：１〜１０（１９９９年））。数々の研究によれば、ＣＴＬＡ４を抗体を用いて封鎖し、Ｔ細胞介在の腫瘍の死滅を著しく増大させ、抗腫瘍免疫性を誘導し得ることが実証されている（Ｌｅａｃｈ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７１：１７３４〜１７３６（１９９６年）；Ｋｗｏｎ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：８０９９〜８１０３（１９９７年）；Ｋｗｏｎ等，Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６：１５０７４〜１５０７９（１９９９年））。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
抗ＣＴＬＡ４抗体はガン治療において多大な将来性を有しているが、このような抗体を用いて腫瘍を治療し、かつ現行の化学治療の細胞毒性の副作用を減少させるための新規の免疫治療を開発することが長い間切望されている。本発明は、この必要性を満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、前立腺癌の治療が必要な患者における、前立腺癌の治療方法を含む。本方法は、ａ）所定量のホルモン治療剤、および、ｂ）ヒトＣＴＬＡ４と結合する所定量の抗体またはそれらの抗原結合部分を患者に投与することを含み、ここにおいて、前記ホルモン治療剤の投与から１日以上おいて、そして２８日以内に前記抗体またはそれらの部分の１回目の投与が行われ、そしてここで、前記量は、併用して前記治療に有効な量である。
【０００６】
一実施形態において、前記抗体またはそれらの部分は、前記ホルモン治療剤の投与から２日以上おいて投与される。
【０００７】
他の実施形態において、前記抗体またはそれらの部分は、前記ホルモン治療剤の投与から２１日以内に投与される。
【０００８】
さらなる実施形態において、前記ホルモン治療剤の投与は、前記抗体またはそれらの部分の１回目の投与の前に終わらせる。
【０００９】
さらに他の実施形態において、前記ホルモン治療剤は、抗アンドロゲン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニスト、および、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）アゴニストからなる群より選択される。
【００１０】
他の実施形態において、前記ガンは、ホルモン依存性のガン、および、ホルモン非依存性のガンから選択される。
【００１１】
一実施形態において、前記ガンは、ホルモン非依存性であり、前記ホルモン治療の投与は、前記抗体またはそれらの部分の１回目の投与の前に終わらせる。
【００１２】
他の実施形態において、前記抗体は、２８日毎に約１０ｍｇ／ｋｇを投与すること、および、３ヶ月毎に約１５ｍｇ／ｋｇを投与することから選択される処方計画に従って投与される。
【００１３】
他の実施形態において、前記抗ＣＴＬＡ４抗体またはそれらの抗原結合部分は、
（ａ）約１０-8またはそれ以上のＣＴＬＡ４への結合親和性を有し、かつ、ＣＴＬＡ４とＢ７−１との結合、および、ＣＴＬＡ４とＢ７−２との結合を阻害するヒト抗体；
（ｂ）４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、１１．６．１、１１．７．１．、１２．３．１．１、１２．９．１．１、および、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）からなる群より選択される抗体由来のＣＤＲ配列に相当するヒトＣＤＲ配列の少なくとも１種を含むアミノ酸配列を有するヒト抗体；
（ｃ）４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ、１１．６．１、１１．７．１．、１２．３．１．１、１２．９．１．１、および、イピリムマブからなる群より選択される抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を有するヒト抗体；
（ｄ）４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ、１１．６．１、１１．７．１．、１２．３．１．１、１２．９．１．１、および、イピリムマブからなる群より選択される抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域のアミノ酸配列を有するヒト抗体；
（ｅ）ＣＴＬＡ４との結合に関して、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ、１１．６．１、１１．７．１．、１２．３．１．１、１２．９．１．１、および、イピリムマブからなる群より選択される抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を有する少なくとも１種の抗体と競合する抗体またはそれらの抗原結合部分；および
（ｆ）ＣＴＬＡ４との結合に関して、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ、１１．６．１、１１．７．１．、１２．３．１．１、１２．９．１．１、および、イピリムマブからなる群より選択される抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を有する少なくとも１種の抗体と交差競合（cross-compete）する抗体またはそれらの抗原結合部分、
からなる群より選択される少なくとも１種の抗体である。
【００１４】
他の実施形態において、前記抗体は、抗体チシリムマブの重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を有するヒト抗体である。
【００１５】
さらに他の実施形態において、前記抗体は、重鎖および軽鎖を含み、ここにおいて、前記重鎖の重鎖可変領域と、前記軽鎖の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、
（ａ）配列番号３に記載のアミノ酸配列、および、配列番号９に記載のアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列、および、配列番号２１に記載のアミノ酸配列；
（ｃ）配列番号２７に記載のアミノ酸配列、および、配列番号３３に記載のアミノ酸配列；
（ｄ）配列番号１に記載の核酸配列によってコードされたアミノ酸配列、および、配列番号７に記載の核酸配列によってコードされたアミノ酸配列；
（ｅ）配列番号１３に記載の核酸配列によってコードされたアミノ酸配列、および、配列番号１９に記載の核酸配列によってコードされたアミノ酸配列；
（ｆ）配列番号２５に記載の核酸配列によってコードされたアミノ酸配列、および、配列番号３１に記載の核酸配列によってコードされたアミノ酸配列；
（ｇ）抗体イピリムマブの重鎖可変領域および軽鎖可変領域のアミノ酸配列、
からなる群より選択される。
【００１６】
一実施形態において、前記抗体またはそれらの抗原結合部分は、
（ａ）配列番号４、配列番号５および配列番号６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を有し、さらに、配列番号１０、配列番号１１および配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体；
（ｂ）配列番号１６、配列番号１７および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を有し、さらに、配列番号２２、配列番号２３および配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体；
（ｃ）配列番号２８、配列番号２９および配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を有し、さらに、配列番号３４、配列番号３５および配列番号３６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体；および
（ｄ）抗体イピリムマブの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を有し、さらに、抗体イピリムマブの軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗体、
からなる群より選択される抗体である。
【００１７】
本発明は、ホルモン非依存性の前立腺癌の治療が必要な患者における、ホルモン非依存性の前立腺癌の治療方法を含む。本方法は、患者に、ヒトＣＴＬＡ４と結合する所定量の抗体またはそれらの抗原結合部分、および、所定量のホルモン治療剤を投与することを含み、ここにおいて、ホルモン治療剤は、１ヶ月より長い期間、複数回の用量で投与され、前記抗体またはそれらの部分は、ホルモン治療剤の投与期間中に投与され、前記量は、併用して前記治療に有効な量である。
【００１８】
一実施形態において、前記ホルモン治療剤は、２ヶ月より長い期間にわたり投与される。
【００１９】
他の実施形態において、本方法は、ホルモン治療剤の投与期間とオーバーラップする１ヶ月より長い期間にわたり、前記抗体またはそれらの部分の複数回の用量を投与することをさらに含む。
【００２０】
他の実施形態において、前記抗体またはそれらの部分の投与期間、および、前記ホルモン治療剤の投与期間は、２ヶ月より長くオーバーラップする。
【００２１】
さらに他の実施形態において、前記抗体またはそれらの部分の複数回の用量、および、前記ホルモン治療剤の投与期間は、６ヶ月より長くオーバーラップする。
【００２２】
本発明は、ホルモン依存性の前立腺癌の治療が必要な患者における、ホルモン依存性の前立腺癌の治療方法を含む。本方法は、前記患者に、治療有効量の抗ＣＴＬＡ４抗体またはそれらの抗原結合部分と、治療有効量の少なくとも２種のホルモン治療剤とを同時投与することを含み、ここにおいて、前記ホルモン治療剤は、抗アンドロゲン、ゴナドトロピン−放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニスト、および、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）アゴニストからなる群より選択される。
【００２３】
一実施形態において、前記抗アンドロゲンはビカルタミドであり、前記アゴニストはロイプロリドである。
【００２４】
本発明は、前立腺癌を治療するための医薬組成物を含む。本組成物は、治療有効量の抗ＣＴＬＡ４抗体またはそれらの抗原結合部分、および、治療有効量の少なくとも２種のホルモン治療剤を含み、ここにおいて、前記ホルモン治療剤は、抗アンドロゲン、ゴナドトロピン−放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニスト、および、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）アゴニストからなる群より選択される。
【００２５】
図面の簡単な説明
前述の要約、同様に、以下の発明の詳細な説明は、添付の図面と共に読めばさらによく理解できるであろう。本発明を説明する目的で、図面に、現時点で好ましい実施形態を示す。しかしながら、当然ながら本発明は、示された正確な配置や手段に限定されない。
【００２６】
図面は以下の通りである:
図１は、図１Ａ〜１Ｄからなり、抗ＣＴＬＡ４抗体４．１．１に関するヌクレオチドおよびアミノ酸配列を示す。図１Ａは、４．１．１重鎖に関する全長ヌクレオチド配列（配列番号１）を示す。図１Ｂは、４．１．１重鎖全長アミノ酸配列（配列番号２）、および、角括弧「［  ］」で示された４．１．１重鎖可変領域に関するアミノ酸配列（配列番号３）を示し、シグナルペプチド配列は、「［」括弧の外側のアミノ末端で示される。４．１．１重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列はそれぞれ下線で示される。ＣＤＲ配列は以下の通り：ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＳＨＧＭＨ（配列番号４）；ＣＤＲ２：ＶＩＷＹＤＧＲＮＫＹＹＡＤＳＶ（配列番号５）；およびＣＤＲ３：ＧＧＨＦＧＰＦＤＹ（配列番号６）。図１Ｃは、４．１．１軽鎖に関するヌクレオチド配列（配列番号７）を示す。図１Ｄは、全長４．１．１軽鎖のアミノ酸配列（配列番号８）、および、角括弧「［  ］」で示された可変領域のアミノ酸配列（配列番号９）を示し、シグナルペプチド配列は、「［」括弧の外側のアミノ末端で示される。各ＣＤＲのアミノ酸配列は、以下の通りに示される：ＣＤＲ１：ＲＡＳＱＳＩＳＳＳＦＬＡ（配列番号１０）；ＣＤＲ２：ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号１１）；およびＣＤＲ３：ＱＱＹＧＴＳＰＷＴ（配列番号１２）。
【００２７】
図２は、図２Ａ〜２Ｄからなり、抗ＣＴＬＡ４抗体４．１３．１に関するヌクレオチドおよびアミノ酸配列を示す。図２Ａは、４．１３．１重鎖に関する全長ヌクレオチド配列（配列番号１３）を示す。図２Ｂは、４．１３．１重鎖に関する全長アミノ酸配列（配列番号１４）、および、角括弧「［  ］」で示された４．１３．１重鎖可変領域に関するアミノ酸配列（配列番号１５）を示す。４．１３．１重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列はそれぞれ下線で示される。ＣＤＲ配列は、以下の通り：ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＳＨＧＩＨ（配列番号１６）；ＣＤＲ２：ＶＩＷＹＤＧＲＮＫＤＹＡＤＳＶ（配列番号１２）；および、ＣＤＲ３：ＶＡＰＬＧＰＬＤＹ（配列番号１８）。図２Ｃは、４．１３．１軽鎖に関するヌクレオチド配列（配列番号１９）を示す。図２Ｄは、全長４．１３．１軽鎖のアミノ酸配列（配列番号２０）、および、角括弧「［  ］」で示された可変領域のアミノ酸配列（配列番号２１）を示す。各ＣＤＲのアミノ酸配列は、以下の通りに示される：ＣＤＲ１：ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号２２）；ＣＤＲ２：ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号２３）；および、ＣＤＲ３：ＱＱＹＧＲＳＰＦＴ（配列番号２４）。
【００２８】
図３は、図３Ａ〜３Ｄからなり、抗ＣＴＬＡ４抗体１１．２．１（ここにおいては、チシリムマブと称される）に関するヌクレオチドおよびアミノ酸配列を示す。図３Ａは、１１．２．１重鎖に関する全長ヌクレオチド配列（配列番号２５）を示す。図３Ｂは、１１．２．１重鎖に関する全長アミノ酸配列（配列番号２６）、および、角括弧「［  ］」で示された１１．２．１重鎖可変領域に関するアミノ酸配列（配列番号２７）を示す。各１１．２．１重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列は下線で示される。ＣＤＲ配列は、以下の通り：ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨ（配列番号２８）；ＣＤＲ２：ＶＩＷＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶ（配列番号２９）；および、ＣＤＲ３：ＤＰＲＧＡＴＬＹＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号３０）。図３Ｃは、１１．２．１軽鎖に関するヌクレオチド配列（配列番号３１）を示す。図３Ｄは、全長１１．２．１軽鎖のアミノ酸配列（配列番号３２）、および、角括弧「［  ］」で示された可変領域のアミノ酸配列（配列番号３３）を示す。各ＣＤＲのアミノ酸配列は、以下の通りに示される：ＣＤＲ１：ＲＡＳＱＳＩＮＳＹＬＤ（配列番号３４）；ＣＤＲ２：ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号３５）；および、ＣＤＲ３：ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号３６）。
【００２９】
図４は、抗体とホルモン治療を併用したネオアジュバント治療の、前立腺組織に対する作用を実証する写真を示す。
【００３０】
発明の詳細な説明
本発明は、様々な実施形態において、前立腺癌の治療が必要な患者において前立腺癌を治療するための、抗ＣＴＬＡ４抗体と、少なくとも１種のホルモン治療剤との併用に関する。
【００３１】
本発明に関して用いられる科学および技術用語は、特に他の定義がない限り、一般的に当業者に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈によって特に必要とされない限り、単数形の用語は、複数形を含むものとし、複数形の用語は、単数形を含むものとする。一般的に、本発明で説明される、細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、ならびに、タンパク質および核酸化学ならびにハイブリダイゼーションに関連して用いられる専門語、およびそれらの技術は、当業界周知で、一般的に使用されるものである。
【００３２】
本発明の方法および技術は通常、特に他の指定がない限り、当業界周知の方法に従って、さらに、本明細書中で引用され、考察された様々な一般的でより特定の参考文献で説明されているように行われる。このような参考文献としては、例えば、ＳａｍｂｒｏｏｋおよびＲｕｓｓｅｌｌ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，コールドスプリングハーバープレス（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ），コールドスプリングハーバー，ニューヨーク州（２００１年），Ａｕｓｕｂｅｌ等，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ジョン・ワイリー＆サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆ Ｓｏｎｓ），ニューヨーク州（２００２年）、および、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，コールドスプリングハーバーラボラトリープレス（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ），コールドスプリングハーバー，ニューヨーク州（１９９０年）が挙げられ、これらは、参照により本発明に加入させる。酵素反応および精製技術は、製造元の説明書に従って、当業界で通常行われるように、または、本発明で説明されているように行われる。本発明で説明される分析化学、合成有機化学、ならびに、医薬品化学および製薬化学に関して用いられる専門語、および、それらの実験手法および技術は、当業界周知であり、一般的に使用されるものである。化学合成、化学的な解析、医薬製造、製剤および運搬、ならびに、患者の治療に関しては、標準的な技術が用いられる。
【００３３】
本明細書で用いられる以下の用語はそれぞれ、この章においてそれに関連する意味を有する。
【００３４】
本発明において、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の文法上の対象物が１つであること、または、１より多いこと（すなわち、少なくとも１つであること）を意味するものとして用いられる。一例として、「構成要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの構成要素、または、１より多くの構成要素を意味する。
【００３５】
本明細書で用いられるように、２０種の所定のアミノ酸とそれらの略語は、従来の慣用法に従う。Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ−Ａ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第二版、Ｅ．Ｓ．ＧｏｌｕｂおよびＤ．Ｒ．Ｇｒｅｎ編，Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，Ｍａｓｓ．（１９９１年））を参照（参照により本発明に加入させる）。
【００３６】
「保存的なアミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が、類似の化学的特性（例えば、電荷または疎水性）を有する側鎖Ｒ基を有するその他のアミノ酸残基で置換されているものである。一般的に、保存的なアミノ酸置換は、タンパク質の機能的な特性を実質的に変化させないと予想される。２またはそれ以上のアミノ酸配列が保存的置換によって互いに異なる場合、配列同一性のパーセントまたは類似性の度合いは、置換の保存的な性質を補正するために調節して高めることもできる。このような調節をする手段は当業者周知である。例えば、Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２４３：３０７〜３１（１９９４年）を参照。
【００３７】
類似の化学的特性を有する側鎖を含むアミノ酸群の例としては、１）脂肪族側鎖：グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、および、イソロイシン；２）脂肪族−ヒドロキシル側鎖：セリン、および、スレオニン；３）アミドを含む側鎖：アスパラギン、および、グルタミン；４）芳香族側鎖：フェニルアラニン、チロシン、および、トリプトファン；５）塩基性側鎖：リシン、アルギニン、および、ヒスチジン；６）酸性側鎖：アスパラギン酸、および、グルタミン酸；および、７）硫黄を含む側鎖：システイン、および、メチオニンが挙げられる。好ましい保存的なアミノ酸置換群は、以下の通りである：バリン−ロイシン−イソロイシン、フェニルアラニン−チロシン、リシン−アルギニン、アラニン−バリン、グルタミン酸−アスパラギン酸、および、アスパラギン−グルタミン。
【００３８】
あるいは、保存的な交換は、Ｇｏｎｎｅｔ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５６：１４４３〜４５（１９９２年）（参照により本発明に加入させる）で開示されたＰＡＭ２５０の対数尤度の行列において正の値を有するあらゆる変化である。「適度に保存的な」置換は、ＰＡＭ２５０の対数尤度の行列において負ではない値を有するあらゆる変化である。
【００３９】
好ましいアミノ酸置換は、（１）タンパク質分解に対する感受性を減少させる置換、（２）酸化に対する感受性を減少させる置換、（３）タンパク質複合体を形成する結合親和性を改変する置換、および、（４）このような類似体のその他の物理化学的または機能的な特性を与えるか、または改変する置換である。置換、欠失および／または挿入を含む類似体は、特定のペプチド配列以外の配列の、様々な突然変異タンパク質を含んでもよい。例えば、単一の、または複数のアミノ酸置換（好ましくは保存的なアミノ酸置換）を、特定の配列中に（好ましくは、分子間の接触を形成するドメインの外側、例えばＣＤＲの外側のポリペプチドの一部において）作製することができる。保存的なアミノ酸置換は、もとの配列の構造的な特徴を実質的に変化させてはならない（例えば、置換アミノ酸は、もとの配列で生じるへリックスを破断したり、もとの配列に特徴的なその他の型の２次構造を崩壊させたりする傾向があってはならない）。当分野で認識されているポリペプチドの二次および三次構造の例は、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ（Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ編，Ｗ．Ｈ．ＦｒｅｅｍａｎおよびＣｏｍｐａｎｙ，ニューヨーク（１９８４年））；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（Ｃ．ＢｒａｎｄｅｎおよびＪ．Ｔｏｏｚｅ編，Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ニューヨーク，ニューヨーク州（１９９１年））；およびＴｈｏｒｎｔｏｎ等，Ｎａｔｕｒｅ  ３５４：１０５（１９９１年）で説明されており、これらはいずれも、参照により本発明に加入させる。
【００４０】
ポリペプチドに関する配列類似性は、典型的には、配列解析ソフトウェアを用いて測定される。タンパク質解析ソフトウェアは、様々な置換、欠失およびその他の改変（例えば保存的なアミノ酸置換）に割り当てられた類似性の指標を用いて、類似の配列を適合させる。例えば、ジェネティックス・コンピューター・グループ（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ，ＧＣＧ，ジェネティックス・コンピューター・グループ社より入手可能）は、ウィスコンシンパッケージともいい、これは、ヌクレオチドおよびタンパク質配列にアクセスし、これを解析し、捜査するための１３０を超えるプログラムからなる統合型ソフトウェアパッケージである。ＧＣＧは、「ギャップ（Ｇａｐ）」および「ベストフィット（Ｂｅｓｔｆｉｔ）」のようなプログラムを含み、これらのプログラムは、デフォルトパラメーターで用いて、異なる生物種由来の相同ポリペプチドのような極めて関連の高いポリペプチド間、または、野生型タンパク質とそれらの突然変異蛋白質との間の配列類似性、相同性および／または配列同一性を決定することができる。例えば、ＧＣＧバージョン６．１、バージョン９．１、および、バージョン１０．０を参照。
【００４１】
ポリペプチド配列はまた、ＦＡＳＴＡを用いて、デフォルトパラメーターまたは推奨パラメーターを用いて比較することもでき、；ＧＣＧバージョン６．１．ＦＡＳＴＡ（例えば、ＦＡＳＴＡ２およびＦＡＳＴＡ３）に含まれるプログラムは、クエリーと検索配列との間で最もオーバーラップする領域のアライメントと配列同一性パーセントを提供する（Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８３：６３〜９８（１９９０年）；Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１３２：１８５〜２１９（２０００年））。本発明の配列を異なる生物由来の多数の配列を含むデータベースと比較する際のその他の好ましいアルゴリズムは、デフォルトパラメーターを用いた、コンピュータープログラムＢＬＡＳＴ、特にｂｌａｓｔｐ、または、ｔｂｌａｓｔｎである。例えば、Ａｌｔｓｃｈｕｌ等，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３〜４１０（１９９０年）；Ａｌｔｓｃｈｕｌ等，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９〜４０２（１９９７年）を参照；参照により本発明に加入させる。
【００４２】
インタクト「抗体」は、ジスルフィド結合で相互に連結された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖と２つの軽（Ｌ）鎖を含む。一般的に、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第７章（Ｐａｕｌ，Ｗ．編，第二版，ラーベン・プレス（Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ），ニューヨーク州（１９８９年））を参照（全目的に関して、参照によりその全体が開示に含まれる）。重鎖はそれぞれ、重鎖可変領域（ＨＣＶＲまたはＶH）と、重鎖定常領域（ＣH）で構成されている。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３で構成されている。軽鎖はそれぞれ、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲまたはＶL）と、軽鎖定常領域で構成されている。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣLで構成されている。ＶHおよびＶL領域はさらに、超可変性領域に分けることができ、この超可変性領域は相補性決定領域（ＣＤＲ）といい、そこには、もっと保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）という領域が点在している。ＶHとＶLはそれぞれ、アミノ末端からカルボキシル末端へ、以下の順番で配置された３つのＣＤＲと４つのＦＲ（ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４）で構成される。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、Ｋａｂａｔ，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，ベセスダ，メリーランド州（１９８７年、および、１９９１年））、または、Ｃｈｏｔｈｉａ＆Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１〜９１７（１９８７年）；Ｃｈｏｔｈｉａ等，Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７８〜８８３（１９８９年）の定義に従う。
【００４３】
本明細書で用いられる、抗体の「抗原結合部分」（または、単に「抗体の部分」）という用語は、抗原（例えばＣＴＬＡ４）に特異的に結合する能力を保持した１またはそれ以上の抗体フラグメントを意味する。抗体の抗原結合機能は、全長抗体のフラグメントによって行うことができることが示されている。抗体の用語「抗原結合部分」に包含される結合フラグメントの例としては、以下が挙げられる：（ｉ）Ｆａｂフラグメント、これは、ＶL、ＶH、ＣLおよびＣH１ドメインからなる１価のフラグメントである；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）2フラグメント、これは、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂフラグメントを含む２価のフラグメントである；（ｉｉｉ）Ｆｄフラグメント、これは、ＶHおよびＣH１ドメインからなる；（ｉｖ）Ｆｖフラグメント、これは、単一の抗体アームのＶLおよびＶHドメインからなる、（ｖ）ｄＡｂフラグメント（Ｗａｒｄ等，（１９８９年）Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４〜５４６）、これは、ＶHドメインからなる；および、（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）。さらに、Ｆｖフラグメントの２つのドメインであるＶLとＶHは、別個の遺伝子によってコードされているが、組換え方法を用いて、これらを合成リンカーによって連結させて一つのタンパク質鎖とすることができ、ＶLおよびＶH領域が対を形成して１価の分子（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）としても知られている）を形成する；例えば、Ｂｉｒｄ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３〜４２６（１９８８年）、および、Ｈｕｓｔｏｎ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９〜５８８３（１９８８年））を参照。このような単鎖抗体はまた、抗体の「抗原結合部分」という用語に包含されるものとする。二重特異性抗体のような、単鎖抗体のその他の形態もまた包含される。二重特異性抗体は、２価の二重特異性を有する抗体であり、それにおいて、ＶHおよびＶLドメインは、単一のポリペプチド鎖上で発現されるが、同じ鎖上で２つのドメイン間で対形成されるには短すぎるリンカーを用いることによって、ドメインに、他方の鎖の相補ドメインと対を形成させ、２つの抗原結合部位を形成する（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４〜６４４８（１９９３年）；Ｐｏｌｊａｋ等，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２：１１２１〜１１２３（１９９４年）を参照）。
【００４４】
さらにその上、抗体またはそれらの抗原結合部分は、抗体または抗体の部分と、１またはそれ以上のその他のタンパク質またはペプチドとの共有結合または非共有結合によって形成されたより大きい免疫接着分子の一部であってもよい。このような免疫接着分子の例として、ストレプトアビジンのコア領域の使用が挙げられ、それにより、四量体のｓｃＦｖ分子が形成され（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ等，Ｈｕｍａｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ６：９３〜１０１（１９９５年））、さらに、システイン残基、マーカーペプチドおよびＣ末端ポリヒスチジンタグの使用が挙げられ、それにより、２価、および、ビオチン化したｓｃＦｖ分子が形成される（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ等，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：１０４７〜１０５８（１９９４年））。その他の例としては、抗体からの１またはそれ以上のＣＤＲが、共有結合または非共有結合のいずれかによって分子に包含されることが挙げられ、それにより、その分子を、対象の抗原（例えばＣＴＬＡ４）に特異的に結合する免疫接着分子（ｉｍｍｕｎｏａｄｈｅｓｉｎ）にすることができる。このような実施形態において、ＣＤＲは、より大きいポリペプチド鎖の一部として包含されていてもよいし、共有結合でその他のポリペプチド鎖に連結されていてもよいし、または、非共有結合で包含されていもよい。ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）2フラグメントのような抗体部分は、従来の技術を用いて、抗体全体から製造することができ、例えば抗体全体のパパインまたはペプシン消化によって製造することができる。その上、抗体、抗体部分および免疫接着分子は、本発明で説明されているような標準的な組換えＤＮＡ技術を用いて得てもよい。
【００４５】
本明細書において、本発明に関連して「抗体」という場合、当然ながら、それらの抗原結合部分も用いることができると理解される。抗原結合部分は、インタクト抗体と特異的結合で競合する。一般的に、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第７章（Ｐａｕｌ，Ｗ．編，第二版，ラーベン・プレス，ニューヨーク州（１９８９年））を参照してもよい（全目的に関して、参照によりその全体が開示に含まれる）。抗原結合部分は、組換えＤＮＡ技術、または、酵素的もしくは化学的なインタクト抗体の切断によって生産してもよい。いくつかの実施形態において、抗原結合部分としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）2、Ｆｄ、Ｆｖ、ｄＡｂ、および、相補性決定領域（ＣＤＲ）フラグメント、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、キメラ抗体、二重特異性抗体、および、ポリペプチドへの特異的な抗原結合を可能にするのに十分な抗体部分の少なくとも一部を含むポリペプチドが挙げられる。１またはそれ以上の結合部位を有する実施形態において、結合部位は、互いに同一であってもよいし、または、異なっていてもよい。
【００４６】
本発明において同じ意味で用いられる用語「ヒト抗体」または「ヒト配列抗体」としては、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列から誘導された可変領域および定常領域（存在する場合）を有する抗体が挙げられる。本発明のヒト配列抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされたものではないアミノ酸残基を含んでいてもよい（例えば、ランダム変異誘発もしくはインビトロでの部位特異的変異誘発、または、インビボでの体細胞変異によって導入された突然変異）。しかしながら、本明細書で用いられる用語「ヒト抗体」は、その他の哺乳動物種（例えばマウス）の生殖細胞系から誘導されたＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフト化された「キメラ」抗体（すなわち「ヒト化」またはＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤTM抗体）は意味しないこととする。
【００４７】
本明細書で用いられる用語「キメラ抗体」は、２種またはそれ以上の異なる抗体からの領域を含む抗体を意味する。一実施形態において、ヒト抗ＣＴＬＡ４抗体から１種またはそれ以上のＣＤＲが誘導される。他の実施形態において、ヒト抗ＣＴＬＡ４抗体から全てのＣＤＲが誘導される。他の実施形態において、１種より多くのヒト抗ＣＴＬＡ４抗体からのＣＤＲは、ヒトキメラ抗体中で連結されている。例えば、キメラ抗体は、第一のヒト抗ＣＤ４０抗体の軽鎖からのＣＤＲ１、第二のヒト抗ＣＴＬＡ４抗体の軽鎖からのＣＤＲ２、ならびに、第三のヒト抗ＣＴＬＡ４抗体の軽鎖からのＣＤＲ３およびＣＤＲ３を含んでもよく、重鎖からのＣＤＲは、１またはそれ以上のその他の抗ＣＤ４０抗体から誘導されたものでもよい。さらに、フレームワーク領域は、同じ抗ＣＴＬＡ４抗体のいずれか１種から誘導されたものでもよいし、または、１人またはそれ以上の異なるヒトから誘導されたものでもよい。
【００４８】
その上、本明細書において上述したように、キメラ抗体は、１より多くの種の生殖細胞系の配列から誘導された部分を含む抗体を含む。
【００４９】
本明細書で用いられる用語「有効量」または「治療有効量」とは、哺乳動物（好ましくはヒト）に投与した場合、化合物の非存在下で検出される応答と比較して検出可能な治療応答を達成する量を意味する。治療応答（例えば、ただしこれらに限定されないが、腫瘍成長、腫瘍の大きさ、転移などの阻害、および／または、それらの減少）は、例えば本明細書で開示されたような方法などの当分野で認識される多くの方法によって、容易に評価することができる。
【００５０】
当業者には明らかなように、本発明において投与される化合物または組成物の有効量は様々であり、例えば、治療される病気または症状、病期、治療される哺乳動物の年齢および健康状態および身体的な状態、病気の重症度、投与される特定の化合物などの多数の要因に基づいて容易に決定することができる。
【００５１】
用語「同時投与」は、ホルモン治療と抗体治療とが、実質的にそれぞれ同時に患者に施されることを意味する。すなわち、ホルモン治療と抗体治療は、同じ日に施されるか、または、治療サイクルにおけるホルモン治療の最終用量の投与（例えば、高用量のデポー剤の懸濁液としての酢酸ロイプロリドであり、通常、ホルモン治療への暴露が持続するように４ヶ月毎に投与される）と、抗体の投与との間の期間が４ヶ月以下であるか、または、所定用量の抗体の投与と、ホルモン治療の投与の間の期間が３ヶ月以下である。
【００５２】
本明細書で抗体に関して用いられる用語「競合する」は、第一の抗体またはそれらの抗原結合部分が、結合に関して第二の抗体またはそれらの抗原結合部分と競合し、そこで、第二の抗体の存在下における第一の抗体とその同源のエピトープとの結合が、第二の抗体の非存在下における第一の抗体の結合と比較して検出可能に減少することを意味する。また、必ずしもそうなるとは限らないが、第二の抗体のそのエピトープへの結合が、第一の抗体の存在下で検出可能に減少するような場合も挙げられる。すなわち、第一の抗体は、第二の抗体が第一の抗体とそれに対応するエピトープとの結合を阻害することなく、第二の抗体とそのエピトープとの結合を阻害することができる。しかしながら、抗体がそれぞれ、同程度、より大きい程度、または、より小さい程度のいずれかで、その他の抗体とその同源のエピトープまたはリガンドとの結合を検出可能に阻害する場合、そのような抗体は、それらに対応するエピトープの結合に関して互いに「交差競合する」と表現される。例えば、交差競合する抗体は、本発明で用いられる抗体が結合するエピトープまたはエピトープの部分に結合できる。競合する抗体の使用、および、交差競合する抗体の使用はいずれも、本発明に包含される。このような競合または交差競合を発生させるメカニズム（例えば、立体障害、コンフォメーション変化、または、共通のエピトープまたはそれらの部分への結合など）に関係なく、当業者には明らかなように、本明細書で示された教示に基づき、このような競合する抗体および／または交差競合する抗体が包含され、本明細書で開示された方法に有用であり得る。
【００５３】
用語「エピトープ」は、免疫グロブリンまたはＴ細胞受容体に特異的結合することができるあらゆるタンパク質決定基を含む。エピトープ性決定基は通常、アミノ酸または糖側鎖のような分子の化学的に活性な表面の配置からなり、通常、特異的な３次元構造的な特徴、同様に、特異的な電荷特徴を有する。立体配座の、および非立体配座のエピトープは、変性溶媒の存在下で、後者ではなく前者への結合が失われるという点で区別される。
【００５４】
「ホルモン治療」または「アンドロゲン抑制」という用語は、本明細書において同じ意味で用いられるが、これは、アンドロゲン（男性ステロイドホルモン、例えば、ただしこれらに限定されないが、テストステロンおよびジハイドロテストステロン）のレベルを、物質または化合物の非存在下の、または、物質または化合物の投与の前のアンドロゲンのレベルと比較して検出可能に減少させる物質または化合物の投与を含むあらゆる方法を包含する。ホルモン治療としては、これらに限定されないが、抗アンドロゲン、ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト、および、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、および、それらの組合せの使用が挙げられる。
【００５５】
「抗アンドロゲン」という用語が本明細書において用いられるが、これは、前立腺細胞においてアンドロゲン受容体を検出可能にブロックし、それによって、物質または化合物の投与前の哺乳動物におけるアンドロゲンのレベルと比較して、および／または、物質または化合物が投与されていない他の同種の哺乳動物におけるアンドロゲンのレベルと比較して、哺乳動物におけるアンドロゲンのレベルを減少させるあらゆる物質または化合物を意味する。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００５６】
抗アンドロゲンという用語は、当業界において理解され、本明細書で用いられるように、「非ステロイド系」または「ステロイド系」が可能である。すなわち、非ステロイド系抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）、ニルタミド（ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ）、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ、ＤＲＯＧＥＮＩＬ）など）は、前立腺細胞においてアンドロゲン受容体に競合的に結合し、前立腺におけるアンドロゲンの刺激作用を阻害する。ステロイド性の抗アンドロゲン、例えばメゲストロール（ＭＥＧＡＣＥ）およびシプロテロン（ＡＮＤＲＯＣＵＲ）は、細胞受容体でのアンドロゲンの結合を阻害するだけでなく、下垂体からＬＨを徐放させる。
【００５７】
本明細書で用いられる「ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニスト」は、下垂体においてＧｎＲＨ（または、ＬＨ−ＲＨとしても知られている）受容体に結合し、それによって、その受容体をゴナドトロピン放出を起こすことなくブロックする物質を意味する。ＧｎＲＮアンタゴニストとしては、例えば、アバレリクス（ＰＬＥＮＡＸＩＳ）、および、ヒストレリン（ＳＵＰＰＲＥＬＩＮ）が挙げられる。ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＬＨ−ＲＨアゴニストとは異なり、検出可能なテストステロンの上昇を引き起こすことはない。
【００５８】
用語「黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）アゴニスト」は、ＬＨ−ＲＨアゴニストの非存在下の、または、ＬＨ−ＲＨアゴニストの投与の前の上記ホルモンの下垂体における生産のレベルと比較して、その他の方法でテストステロン生産を刺激するホルモンの少なくとも１種の下垂体における生産を検出可能に減少させる物質または化合物を意味する。本明細書で用いられる用語としてのＬＨ−ＲＨアゴニストは、ＬＨ−ＲＨ受容体の連続的な過剰な刺激と、ＬＨ−ＲＨ受容体複合体の内在化を引き起こし、それにより、下垂体細胞を、細胞上の受容体の存在が減少することによるさらなる刺激に効果がないようにする物質である。これは順に、ＬＨの減少とそれに続くテストステロンの分泌を引き起こす。ＬＨ−ＲＨアゴニストとしては、これらに限定されないが、リュープロレリン（ロイプロリド；ＬＵＰＲＯＮ、ＥＬＩＧＡＲＤ）、ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ）、ブセレリン（ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ）、トリプトレリン（ＤＥＣＡＰＥＰＴＹＬ）などが挙げられる。
【００５９】
用語「最大のアンドロゲン遮断」は、アンドロゲンホルモンをブロックするための、少なくとも１種の抗アンドロゲンと、少なくとも１種のＬＨ−ＲＨアゴニストまたは睾丸摘除術との併用を意味する。この用語には、これらの方法および化合物のあらゆる組み合わせ、例えば複数の抗アンドロゲン、複数のＬＨ−ＨＲアゴニスト、および、それらのあらゆる順列の組み合わせが包含される。
【００６０】
本明細書において用いられる用語「教材」としては、本明細書で引用された様々な病気または障害に作用する、緩和する、または治療するためのキットに含まれる本発明の化合物、組み合わせ、および／または組成物の有用性を伝えるのに用いることができる出版物、記録、図解またはその他のあらゆる表現媒体が挙げられる。必要に応じて、または、その代わりに、このような教材は、本明細書の他の箇所で開示されたような細胞、組織または哺乳動物における病気または障害を緩和する方法の１またはそれ以上を説明することができる。
【００６１】
本キットの教材は、例えば、本発明の化合物および／または組成物を含む容器に添付されていてもよいし、または、本発明の化合物および／または組成物を含む容器と共に輸送されてもよい。あるいは、このような教材は、レシピエントが上記教材と化合物を協調的に使用できるように、容器と別々に輸送されてもよい。
【００６２】
特に他の規定がない限り、用語「患者」または「被検体」は、同じ意味で用いられ、哺乳動物、例えば、ヒトである患者、および、ヒト以外の霊長類、同様に、獣医学的な被検体、例えばウサギ、ラットおよびマウス、ならびにその他の動物を意味する。好ましくは、患者は、ヒトを意味する。
【００６３】
本明細書においてポリペプチド配列を表記するのに、従来の表記法が用いられる：ポリペプチド配列の左側の末端は、アミノ末端であり；ポリペプチド配列の右側の末端は、カルボキシル末端である。
【００６４】
本明細書で用いられる「特異的に結合する」という表現は、サンプル中で特異的な分子を認識し、結合するが、その他の分子を実質的に認識または結合しない化合物、例えばタンパク質、核酸、抗体などを意味する。例えば、サンプル中で、同源のリガンドを認識し結合する抗体またはペプチド阻害剤（例えば、同源の抗原であるＣＴＬＡ４と結合する抗ＣＴＬＡ４抗体）は、サンプル中で実質的にその他の分子を認識または結合しない。従って、指示された分析条件下で、特定の結合成分（例えば、抗体またはそれらの抗原結合部分）は、選択的に特定の標的分子と結合するが、試験サンプルに存在するその他の成分には有意な量で結合することはない。対象の分子に特異的に結合する抗体を選択するための多種多様な分析様式を用いることができる。例えば、ＣＴＬＡ４と特異的に反応する抗体を同定するために、固相ＥＬＩＳＡイムノアッセイ、免疫沈降、ビアコア（ＢＩＡｃｏｒｅ）、および、ウェスタンブロット解析が用いられる。典型的には、特異的な反応、または、選択的な反応は、バックグラウンドシグナルまたはノイズの少なくとも２倍、さらに典型的にはバックグラウンドの１０倍超で生じ、さらにより特定には、抗体は、平衡解離定数（ＫD）が１μＭ以下、好ましくは１００ｎＭ以下、最も好ましくは１０ｎＭ以下の場合に抗原に「特異的に結合する」と言われる。
【００６５】
用語「ＫD」は、特定の抗体−抗原相互作用の平衡解離定数を意味する。
【００６６】
本明細書で用いられる「実質的に純粋な」は、目的の種が、優勢の種として存在すること（すなわち、モル基準で、組成物中のその他のあらゆる個々の種よりも豊富であること）を意味し、好ましくは、実質的に精製された分画は、目的の種（例えば抗ＣＴＬＡ４抗体）が、存在する全ての高分子種の少なくとも約５０パーセント（モル基準で）で含まれるような組成物である。一般的に、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在する全ての高分子種の約８０パーセントより多くを占め、より好ましくは約８５％、９０％、９５％および９９％より多くを占める。最も好ましくは、目的の種は、実質的に均一になるまで（従来の検出方法で、組成物中に不純物種が検出できなくなるまで）精製され、このような場合、組成物は、実質的に単一の高分子種からなる。
【００６７】
本明細書で用いられるように、「〜を治療する」は、患者において、病気の症状（すなわち、腫瘍成長および／または転移、または、免疫細胞の数および／または活性が関与するその他の作用など）が発生する頻度を減少させることを意味する。この用語は、症状の発現、合併症、または、病気の生化学的な兆候（例えば、ＰＳＡレベルの上昇）を予防するかまたは遅延させて症状を緩和させるかまたは、病気、状態または障害のさらなる進行を阻止または阻害するために本発明の化合物または物質を投与することを含む。治療は、予防的であってもよいし（病気の発病を予防する、または遅延させるために、または、それらの臨床的な症状または準臨床的な症状の出現を予防するために）、または、病気が出現した後の症状の治療による抑制または緩和であってもよい。
【００６８】
Ｉ．併用治療
本発明は、以下で説明する、前立腺癌を治療するために、ヒトＣＴＬＡ４と結合する抗体または前記抗体の抗原結合部分を、ホルモン治療と併用して投与する方法に関する。前立腺癌がホルモン依存性または非依存性であるかどうかに関わらず、以下でさらに詳細に述べるように、本発明の方法に係る、ＣＴＬＡ４の遮断と患者のアンドロゲンのレベルの減少との併用は、相乗的な治療上の利点を提供できる。
【００６９】
本発明は、少なくとも１種の前立腺腫瘍ホルモン治療剤と併用して抗体が患者に投与されるような多数の併用治療を包含するが、例示された物質は単に本発明を説明する目的のために記載されたものであり、本発明を限定するものではない。
【００７０】
本発明の一実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体またはそれらの抗原結合部分は、ホルモン治療剤の投与から１日以上おいて、そして２８日以内に投与される。ホルモン治療剤および抗体の量は、併用して前立腺癌治療に有効な量である。ホルモン治療は、腫瘍のホルモン依存性の状態に関わりなく、抗体治療を施す前に施してもよい。例えば、腫瘍がホルモン依存性である場合、ホルモン依存性の状態を評価せず、ただし先行のホルモン治療は投与されないか、または、腫瘍がホルモン非依存性（または「ホルモン不応性」ともいう）であることがわかっていれば、ヒトＣＴＬＡ４または前記抗体の抗原結合部分と結合する抗体は、ホルモン治療剤の投与から１日以上おいて、そして２８日以内に投与される。上記治療剤としては、これらに限定されないが、抗アンドロゲン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニスト、および、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）アゴニスト、または、それらの組合せが挙げられる。
【００７１】
一実施形態において、相乗作用または追加の作用は、少なくとも１種のホルモン治療剤を投与してから１日以上おいて、抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することによってなされる。本発明の特定の理論のいずれかに縛られることは望まないが、ホルモン治療は、腫瘍細胞に対する免疫反応が高まるように、恐らく前立腺に対するアポトーシスによる、またはその他の構造上の変化によって、前立腺の腫瘍に特異的な抗原の免疫系への暴露を増加させることができる。すなわち、ホルモン治療は、宿主において、腫瘍細胞死が介在する腫瘍特異的抗原の源を生成または増加させ、順に腫瘍抗原を宿主の抗原提示経路に供給することができる。抗ＣＴＬＡ４抗体は、抗原提示経路において、腫瘍特異的抗原のレベルの増加に対する免疫反応の増加を媒介し、それによって、相乗的な治療効果を提供する。腫瘍特異的抗原の細胞死による放出で免疫反応の抗ＣＴＬＡ４を増強することを併用して相乗効果が生じ得るその他の治療は、なかでも、放射線、外科手術、および、ホルモン治療である。
【００７２】
さらに、アンドロゲンレベルの減少により、腫瘍非特異的な作用が介在する可能性のある患者の免疫反応を増加させるか、または延長させることができ、例えば、アンドロゲンレベルを低下させることが、腫瘍への攻撃に無関係のメカニズムによって高められた免疫反応に介在する可能性がある。本明細書で開示されたデータは、アンドロゲン遮断と本発明の抗ＣＴＬＡ４抗体（該抗体を単独で用いた場合、より重度の下痢を引き起こす）と間の明白な生物学的な相互作用が存在し得ることを示しており、すなわち、併用治療の有効性が高められたことを示している。これまでの研究によれば、アンドロゲンは、免疫系において役割を有する可能性があることが示されている。一般的に、Ｇｒｏｓｓｍａｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２７：２５７〜２６１（１９８５年）（性腺ステロイドによる免疫系の調節について述べられている）；ＯｌｓｅｎおよびＫｏｖａｃｓ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ  Ｒｅｓ．２３：２８１〜２８８（２００１年）（ＴおよびＢリンパ球の発達におけるアンドロゲンの作用について述べられている）；Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７５：２７４１〜２７５３（２００５年）（アンドロゲン遮断の後の胸腺の再生について述べられている）；Ｔａｎｒｉｖｅｒｄｉ等，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１７６：２９３〜３０４（２００３年）（起こりうる免疫系とＧｎＲＨおよび性ステロイドとの相互作用について述べられている）；および、Ｍｅｒｃａｄｅｒ等，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９８：１４５６５〜１４５７０（２００１年）（前立腺のＴ細胞への浸潤は、アンドロゲンの遮蔽により高められることについて述べられている）；Ａｒｌｅｎ等，Ｊ  Ｕｒｏｌ  １７４：５３９〜５４６（２００５年）（前立腺抗原のＰＳＡを発現するポックスウイルスベクターを、ホルモン治療と併用したワクチン接種について述べられている）を参照。
【００７３】
本発明の理論のいずれかに縛られることは望まないが、アンドロゲン遮断と抗ＣＴＬＡ４抗体との併用は、前立腺において予想以上に強健な免疫反応を誘導し得る。それゆえに、アンドロゲン遮断の併用を用いて、なかでも、抗ＣＴＬＡ４抗体とロイプロリドおよびビカルタミドとの併用は、相乗効果を示す可能性があり、それによって、前立腺癌のための重要な新規の治療的処置が提供される。
【００７４】
一実施形態において、前記抗体治療は、以前にホルモン治療を受けていない患者に、ホルモン治療の後、２８日以内に投与される。これは、例えば、腫瘍のホルモン依存性の状態がまだ評価されていない場合に実施することもできる。抗体治療は、ホルモン治療を施してから、少なくとも１日おいて、そして２８日以内に施される。好ましくは、ホルモン治療は、抗体治療期間中ずっと継続される。
【００７５】
他の実施形態において、前記抗体またはそれらの部分は、ホルモン治療剤の投与後、２１日以内に投与される。さらに、本発明の一実施形態において、前記抗体またはそれらの抗原結合部分は、ホルモン治療剤の投与から２日以上おいて投与される。
【００７６】
さらに他の実施形態において、前記抗体は、ホルモン治療剤の投与から１日以上おいて、そして２８日以内に投与され、この場合、ホルモン治療の投与は、前記抗体の投与の前に終わらせる。すなわち、患者は、抗体が投与されたら、さらなるホルモン治療を受けない；しかしながら、前記抗体の複数回の用量を、要求に応じてホルモン治療の追加投与を行わないで投与してもよい。同様に、他の実施形態において、前記抗体は、ホルモン治療剤の投与から２日以上おいて、そして２１日以内に投与され、ホルモン治療の投与は、前記抗体の投与の前に終わらせる。
【００７７】
一実施形態において、前立腺癌は、ホルモン依存性であるが、他の実施形態において、前立腺癌は、ホルモン非依存性である。従って、抗体が、ホルモン治療剤の投与から１日以上おいて、そして２８日以内に投与される場合、前立腺癌は、ホルモン依存性か、またはホルモン非依存性のいずれでもよい。このような投与は、腫瘍のホルモン条件に関係なく相乗的な治療上の利点を提供し得る。
【００７８】
腫瘍がホルモン依存性である場合、ホルモン治療剤を投与することができる。抗体治療は、ホルモン治療の所定用量の投与から少なくとも１日おいて、そして２８日以内に、患者に投与され、抗体投与後もホルモン治療を継続してもよい。本発明の理論によれば、治療によって、腫瘍に対する免疫反応が誘発され、および／または、持続し、それによって患者に治療上の利点が提供されるように、腫瘍特異的抗原との暴露の増加および／またはアンドロゲンによるあらゆる免疫の下流調節作用の減少が提供されるという点で、この治療は患者に利点を与え得る。ホルモン治療の終結は、腫瘍の応答（例えば腫瘍の縮小、ＰＳＡレベルの安定化または衰退、骨の痛みの減少など）を伴い、これは、ホルモン治療を止めることは、腫瘍成長の制御における逆説的な変化を伴うことを示しており、それに続くＣＴＬＡ４抗体治療を併用されると相乗効果を奏する可能性があるため、治療上の利点が提供される。
【００７９】
他の実施形態において、腫瘍がホルモン非依存性である場合、少なくとも１種のホルモン治療剤を含むホルモン治療は、抗ＣＴＬＡ４抗体と共に投与される。腫瘍がホルモン非依存性であっても、アンドロゲンを減少させた治療を施すことは、抗体治療と共に投与されると、相乗的な、または追加の治療効果を提供する可能性がある。上記でより詳細に考察したように、本発明の特定の理論のいずれかに縛られることは望まないが、アンドロゲンレベルを減少させるホルモン治療は、腫瘍抗原の免疫系への暴露の増加に介在し、および／または、アンドロゲンが他の方法で介在する可能性のあるあらゆる免疫抑制性作用を減少させる可能性がある。あるいは、アンドロゲンレベルを減少させるホルモン治療は、胸腺での免疫系の能力を増強し、適応免疫反応を高める作用に介在する可能性がある［Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ等，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７５：２７４１〜２７５３（２００５年）を参照］。しかしながら、本発明は、このような併用治療を施すことによるあらゆるメカニズムによって患者に治療上の利点を提供することを包含する。
【００８０】
他の実施形態において、抗体治療は、ホルモン治療を施す前に投与される。すなわち、抗体治療は、その最大の利点（例えば、腫瘍の縮小、骨の痛みの減少、ＰＳＡレベルの減少または安定化など）が得られるまで、１ヶ月に１回、あるいは、２または３ヶ月毎に１回施してもよく、それに続くホルモン治療は、抗体治療に追加してもよいし、または、抗体治療を止めて、その後にホルモン治療を施してもよい。この理由は、抗体治療を先行して施すことによって抗体の長い半減期とＴ細胞の持久性が達成されるので、それに続いて追加のＨＴを施すかまたは、抗体治療をＨＴで置き換えることによって、性質を改変する、および／または、抗体で開始される免疫反応を増強することができるためである。従って、本発明は、まず第一に、好ましくは長期間にわたる抗体治療（例えば１ヶ月、より好ましくは２ヶ月、さらにより好ましくは３ヶ月、さらにより好ましくは４ヶ月の抗体治療）を施すこと、その後、ホルモン治療の同時投与、または、抗体治療をホルモン治療で置き換えることのいずれかを包含する。
【００８１】
一実施形態において、抗体治療は、外科手術の前に施されるネオアジュバント治療である。外科手術の後に、抗体治療の代わりに、または、継続的な抗体治療と共に、ホルモン治療が施される。この理由は、上記で述べられているように、ホルモン治療の前に抗体治療を施し、続いて、前立腺切除術の後に、継続的な抗体治療を行わないでホルモン治療を施すこと、または、抗体治療に追加してホルモン治療を施すことのいずれかによって、患者に相乗的な治療効果が提供され得ることである。
【００８２】
本明細書において上述したように、多くのホルモン治療剤が当業界既知であり、本発明は、これらに限定されないが、典型的な抗アンドロゲンであるＧｎＲＨアンタゴニストとＬＨ−ＲＨアゴニストの使用を包含する。抗アンドロゲンとしては、例えば、非ステロイド系抗アンドロゲンが挙げられ、例えば、ただしこれらに限定されないが、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）、ニルタミド（ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ）、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ、ＤＲＯＧＥＮＩＬ）であり、および、ステロイド系抗アンドロゲンが挙げられ、例えば、メゲストロール（ＭＥＧＡＣＥ）、および、シプロテロン（ＡＮＤＲＯＣＵＲ）である。ＧｎＲＨアンタゴニストとしては、なかでも、アバレリクス（ＰＬＥＮＡＸＩＳ）、および、ヒストレリン（ＳＵＰＰＲＥＬＩＮ）が挙げられる。ＬＨ−ＲＨアゴニストとしては、例えば、リュープロレリン（ロイプロリド；ＬＵＰＲＯＮ、ＥＬＩＧＡＲＤ）、ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ）、ブセレリン（ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ）、トリプトレリン（ＤＥＣＡＰＥＰＴＹＬ）などが挙げられる。
【００８３】
他の実施形態において、ホルモン非依存性の前立腺癌の治療は、抗体またはそれらの抗原結合部分と、ホルモン治療剤とを患者を投与することを含み、ここにおいて、ホルモン治療は、１ヶ月より長い期間、複数回の用量で投与され、前記抗体または抗原結合部分は、ホルモン治療の投与期間中に投与される。さらに、それらの量は、前立腺癌の治療に併用して有効な量である。上述したように、本発明の理論の一つによれば、前立腺癌がホルモン非依存性であっても、ホルモン治療と抗体治療との併用は、腫瘍抗原の暴露、および／または、アンドロゲンのあらゆる免疫抑制性作用の減少に介在することができ、それにより、ＣＴＬＡ４遮断とホルモン治療との併用が、いずれかの治療を単独で用いた場合と比較して増強された、および／または、持続性の免疫反応を提供できる。
【００８４】
一実施形態において、ホルモン治療剤は、２ヶ月より長い期間にわたり複数回の用量で投与される。その上、他の実施形態において、ホルモン治療の２ヶ月より長い投与期間中に、前記抗体の複数回の用量は、１ヶ月より長い期間にわたり投与される。１ヶ月より長い期間にわたる抗体の複数回の用量の投与期間は、ホルモン治療の投与期間とオーバーラップしていてもよい。他の実施形態において、抗体の投与期間と、ホルモン治療の投与期間は、２ヶ月より長い期間オーバーラップしていてもよい。その上、さらに他の実施形態において、抗体の投与期間と、ホルモン治療の投与期間は、６ヶ月より長くオーバーラップする。本明細書における開示が与えられた当業者にとっては明白であるが、ホルモン治療の投与期間、同様に、抗体の投与期間は、オーバーラップしていてもよく、治療上の利点が提供されるように調節することもできる。
【００８５】
他の実施形態において、腫瘍がホルモン非依存性とみなされたために先に施されたホルモン治療を中断する場合、ホルモン治療は、抗ＣＴＬＡ４抗体と併用して再度施される（すなわち、その前に投与されたものと同じホルモン治療剤または異なるホルモン治療剤のいずれかが用いられる）。この例において、ホルモン治療は、少なくとも１種のホルモン治療剤、例えば抗アンドロゲンおよびＬＨ−ＲＨアゴニスト、抗アンドロゲンおよびＧｎＲＨアンタゴニスト、ならびに、抗ＣＴＬＡ４抗体（例えば、４．１．１、４．１３．１、６．１．１、チシリムマブ、イピリムマブ）またはそれらの抗原結合部分を投与することを含む。より好ましくは、ホルモン治療剤としては、これらに限定されないが、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および、ロイプロリドが挙げられ、これらは、１ヶ月より長い期間にわたり抗体と共に投与される。他の実施形態において、前記抗体とホルモン治療剤の複数回の用量が投与され、前記抗体とホルモン治療の投与期間は、少なくとも１ヶ月の期間にわたりオーバーラップする。
【００８６】
さらに他の実施形態において、少なくとも２種のホルモン治療剤を含むホルモン治療は、抗体治療と共に患者に投与され、この場合、前記腫瘍はホルモン依存性である。すなわち、少なくとも２種のホルモン治療剤を含むホルモン治療は、ホルモン依存性の前立腺癌患者に投与されると、それによって最大のアンドロゲン除去治療を提供することができ、ここにおいて、腫瘍のホルモン依存性の状態は、決定されていても、決定されていなくてもよいが、患者はその前にホルモン治療を受けない。本発明の理論のいずれかに縛られることは望まないが、抗ＣＴＬＡ４抗体治療と共に施された最大のアンドロゲン除去ホルモン治療は、患者に利点を提供することができ、この利点は、上記のような併用治療は、腫瘍特異的抗原の暴露の増加および／またはアンドロゲンのあらゆる免疫抑制性作用の減少を提供し、それにより、腫瘍への免疫反応が誘発され、および／または、持続し、それによって患者に治療上の利点が提供されるということにある。
【００８７】
従って、本発明のこの実施形態において、前立腺癌がホルモン依存性である場合、独立して抗アンドロゲン、ＧｎＲＨアンタゴニスト、および、ＬＨ−ＲＨアゴニストから選択される少なくとも２種のホルモン治療剤の有効量、および、抗ＣＴＬＡ４抗体またはそれらの抗原結合部分の有効量が患者に投与される。ホルモン治療剤と抗体の投与は、オーバーラップしていてもよく、それぞれ複数回の用量でオーバーラップする期間にわたり（ただし必ずしもオーバーラップしていなくてもよい）投与してもよい。治療経過の長さは、規定通りに、かつガン治療の当業者にとって当然なように調節することもできる。
【００８８】
前記抗体およびホルモン治療剤の同時投与または連続投与は、抗ＣＴＬＡ４抗体と１種またはそれ以上の追加のホルモン治療剤の両方を含む医薬組成物を投与すること、および、２種またはそれ以上の別個の医薬組成物を投与すること（一方は、抗ＣＴＬＡ４抗体を含み、他方は追加のホルモン治療剤を含む）を包含する。さらに、同時投与または組み合わせ（併用）治療は、それぞれを同時に投与することを包含するが、本発明はまた、個々の治療成分の同時、連続的または別々の投与も包含する。加えて、抗体が静脈投与され、ホルモン治療剤が、経口投与される場合（例えばビカルタミドなど）、または、皮下または筋肉注射される場合（例えばロイプロリド）、当然ながら、上記組み合わせは、別個の医薬組成物として投与してもよい。
【００８９】
抗ＣＴＬＡ４抗体と少なくとも２種のホルモン治療剤とを併用する同時投与が治療に含まれる場合、治療剤としては、なかでも、抗アンドロゲン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニスト、および、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）アゴニストが挙げられる。このようなホルモン治療剤の多くは、当業界既知であり、本発明は、これらに限定されないが、上述のホルモン治療剤のクラスそれぞれにおける典型的な化合物を包含する。より特定には、抗アンドロゲンとしては、例えば非ステロイド系抗アンドロゲンなどであり、具体的には、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）、ニルタミド（ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ）、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ、ＤＲＯＧＥＮＩＬ）などが挙げられる。ステロイド性の抗アンドロゲンとしては、メゲストロール（ＭＥＧＡＣＥ）、および、シプロテロン（ＡＮＤＲＯＣＵＲ）が挙げられる。ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニストとしては、なかでも、アバレリクス（ＰＬＥＮＡＸＩＳ）、および、ヒストレリン（ＳＵＰＰＲＥＬＩＮ）が挙げられる。さらに、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）アゴニストとしては、例えば、リュープロレリン（ロイプロリド；ＬＵＰＲＯＮ、ＥＬＩＧＡＲＤ）、ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ）、ブセレリン（ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ）、トリプトレリン（ＤＥＣＡＰＥＰＴＹＬ）などが挙げられる。一実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、抗アンドロゲン（ビカルタミド）、および、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（ロイプロリド）と共に投与されるが、少なくとも２種のホルモン治療剤のあらゆる組み合わせ、同様に、単一のホルモン治療剤、および、抗ＣＴＬＡ４抗体が、本発明に包含される。
【００９０】
本明細書の他の箇所で記載したように、ロイプロリドは、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）アンタゴニストのクラスの仲間である。ロイプロリドは、特に、男性の前立腺癌、女性の子宮内膜症および類線維腫、ならびに、子供の中枢性の早発思春期の治療に有用である。抗ＣＴＬＡ４抗体とロイプロリドの組み合わせに、さらにビカルタミドを併用すると、前立腺癌の治療に有用である。本発明は、抗ＣＴＬＡ４抗体と、ネオアジュバント（ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ）、アジュバントとしての抗アンドロゲン治療、例えばロイプロリドおよびビカルタミド（ただしこれらに限定されない）、および／または、非転移的に発生したＰＳＡ（生化学的な再発）および／または転移性の前立腺癌のための第一次治療および第二次治療との併用を包含する。好ましくは、このような組み合わせは、前立腺癌のためのネオアジュバント治療として用いられる。より特定には、ネオアジュバント治療は、その後のあらゆる治療の前に施され、例えばホルモン治療と抗体治療との組み合わせは前立腺切除術の前に施される。加えて、本明細書の他の箇所で例示されたように、前立腺切除術の後に、併用治療、または、単一の物質としての抗体治療を継続することができる。
【００９１】
本発明の方法は、外科手術、放射線治療またはその他のあらゆる治療の前に、ネオアジュバント治療として腫瘍細胞を感作するために、または、患者に治療上の利点を与えるために行うことができる。しかしながら、本発明は、ネオアジュバントの設定に限定されない。むしろ、本発明の方法は、病気全体や治療の連続性、例えば、ただしこれらに限定されないが、アジュバント、（臨床学的に明白な転移の様相を呈する前の）ＰＳＡの上昇、および、前立腺癌のための第一次、第二次および／または第三次治療などに従って、用いることができる。
【００９２】
本発明はさらに、患者を治療するための追加の物質および治療、例えば化学治療、外科手術、放射線治療、移植などと併用することもできる。すなわち、患者は、周知の物質を用いた追加の化学治療で治療することができ、このような物質としては例えば、ただしこれらに限定されないが、成長因子阻害剤、生体応答調整物質、アルキル化剤、インターカレーションを起こす抗生物質、ビンカアルカロイド、免疫調節薬、タキサン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えば、ただしこれらに限定されないが、ラソフォキシフェン、および、血管新生阻害剤が挙げられる。
【００９３】
治療剤は様々であり、例えば、なかでも、米国特許出願公開番号２００４／０００５３１８、番号２００３／００８６９３０、番号２００２／００８６０１４、および、国際公報番号ＷＯ０３／０８６４５９で説明されており、これらは全て参照により本発明に加入させる。このような治療剤としては、これらに限定されないが、トポイソメラーゼＩ阻害剤；その他の抗体（ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、パーツズマブ、抗ＩＧＦ−１Ｒ、抗ＭＡｄＣＡＭ、抗ＣＤ４０、抗４−１ＢＢなど）；化学治療剤、例えば、ただしこれらに限定されないが、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）、ＳＵ１１２４８（ＳＵＴＥＮＴ）、ＳＵ１２６６２、ＳＵ１４８１３；ＢＡＹ４３−９００６、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ；例えばラソフォキシフェン）、タキサン、ビンカアルカロイド、テモゾロマイド、血管新生阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ｅｒｂＢ２受容体阻害剤、増殖抑制剤（例えば、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、および、αｖβ３阻害剤、αｖβ５阻害剤、ｐ５３阻害剤など）、免疫調節薬、サイトカイン、腫瘍ワクチン；腫瘍特異的抗原；ヒートショックタンパク質ベースの腫瘍ワクチン；樹状細胞および幹細胞治療；アルキル化剤、葉酸拮抗剤；ピリミジンアンタゴニスト；アントラサイクリン系抗生物質；白金化合物；副刺激分子（例えば、ＣＤ４、ＣＤ２５、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ３０、ＨＬＡ−ＤＲ、ＭＨＣＩＩ、および、ＬＦＡ、および、それらに対するアゴニスト抗体）が挙げられる。
【００９４】
上述したように、本発明の方法はさらに、移植（例えば幹細胞移植）と併用してもよく、それにより、治療上の利点が前立腺癌に苦しむ患者に提供される。幹細胞移植は、当業界既知の方法に従って行うことができ、同種異系の幹細胞または自己由来の幹細胞の移植のいずれも可能である。加えて、当業者には明らかなように、本明細書で示された開示に基づき、移植は、自己由来またはＨＬＡ適合ドナー由来のいずれかのリンパ球の養子移入を包含する。本方法に幹細胞移植が含まれる場合、抗体とホルモン治療剤の併用の初回用量は、哺乳動物の免疫系が移植から回復した後に、例えば移植後１〜１２ヶ月の期間に投与することができる。特定の実施形態において、初回用量は、移植後、１〜３ヶ月、または、１〜４ヶ月の期間に投与される。移植方法は、多くの論文で説明されており、例えば、Ａｐｐｅｌｂａｕｍ  ｉｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第１４章，Ｂｒａｕｎｗａｌｄ等編，第１５版，マグローヒル・プロフェッショナル（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ）（２００１年）が挙げられ、これらは参照により本発明に加入させる。
【００９５】
本発明はまた、抗ＣＴＬＡ４抗体およびホルモン治療剤に加えて、その他の治療剤の投与も包含する。このような治療剤としては、鎮痛薬、癌ワクチン、抗血管形成剤、増殖抑制剤、制吐剤、および、下痢止め剤が挙げられる。好ましい制吐剤としては、塩酸オンダンセトロン、塩酸グラニセトロン、および、メトクロプラミドが挙げられる。好ましい下痢止め剤としては、ジフェノキシラートおよびアトロピン（ＬＯＭＯＴＩＬ）、ロペラミド（ＩＭＭＯＤＩＵＭ）、および、オクトレオチド（ＳＡＮＤＯＳＴＡＴＩＮ）が挙げられる。
【００９６】
他の実施形態において、本発明は、下痢止め作用を有する物質を投与することを含み、ここにおいて、前記物質は、消化管の慢性の炎症性状態の治療において提供される。このような物質としては、なかでも、局所活性を有するステロイド（例えば、ブデソニド［ＥＮＴＯＣＯＲＴ］）、および、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）薬（例えば、インフリキシマブ［ＲＥＭＩＣＡＤＥ］、エタネルセプト［ＥＮＢＲＥＬ］、および、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）［ＨＵＭＩＲＡ］）が挙げられる。
【００９７】
ＩＩ．抗ＣＴＬＡ４抗体
一実施形態において、ＣＴＬＡ４抗体は重鎖を含み、ここにおいて、ＶHのアミノ酸配列は、配列番号３、１５および２７に記載のアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態において、ＣＴＬＡ４抗体のＶLは、配列番号９、２１および３３に記載のアミノ酸配列を含む。より好ましくは、前記抗体のＶHおよびＶL領域は、それぞれ配列番号３に記載のアミノ酸配列（ＶH４．１．１）、および、配列番号９（ＶL４．１．１）；それぞれ配列番号１５に記載のアミノ酸配列（ＶH４．１３．１）、および、配列番号２１（ＶL４．１３．１）；および、それぞれ配列番号２７に記載のアミノ酸配列（ＶHチシリムマブ）、および、配列番号３３（ＶLチシリムマブ）を含む。最も好ましくは、前記抗体は、チシリムマブ（または、ＣＰ−６７５，２０６としても知られており、これは、抗体チシリムマブの重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を有する）である。
【００９８】
さらに他の実施形態において、前記重鎖のアミノ酸配列は、配列番号１、１３および２５に記載の核酸配列を含む核酸によってコードされたアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態において、前記軽鎖は、配列番号７、１９および３１に記載の核酸配列を含む核酸によってコードされたアミノ酸配列を含む。より好ましくは、前記重鎖および軽鎖は、それぞれ配列番号１（重鎖４．１．１）、および、配列番号７（軽鎖４．１．１）に記載の核酸配列を含む核酸；それぞれ配列番号１３（重鎖４．１３．１）、および、配列番号１９（軽鎖４．１３．１）に記載の核酸配列；および、それぞれ配列番号２５（重鎖チシリムマブ）、および、配列番号３１（軽鎖チシリムマブ）に記載の核酸配列によってコードされたアミノ酸配列を含む。
【００９９】
その上、前記抗体は、ＶH３−３０または３−３３遺伝子から誘導されたヒトＣＤＲアミノ酸配列、または、それらの中に保存的置換または体細胞変異を含む重鎖アミノ酸配列を含んでもよい。当然ながら、ＶH３−３３遺伝子は、抗体分子の重鎖可変領域のＦＲ１〜ＦＲ３をコードする。従って、本発明は、３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、２．９．１．１、イピリムマブ、および、ＤＰ−５０からなる群より選択される抗体のＦＲ１〜ＦＲ３の配列と、少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９１％、さらにより好ましくは少なくとも９４％、さらにより好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９７％、さらにより好ましくは少なくとも９８％、さらにより好ましくは少なくとも９９％、最も好ましくは１００％の同一性を有する抗体を包含する。
【０１００】
前記抗体は、その軽鎖にＡ２７またはＯ１２遺伝子から誘導されたＣＤＲ領域をさらに含んでいてもよく、または、３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、２．９．１．１、イピリムマブからなる群より選択される抗体のＣＤＲ領域を含んでもよい。
【０１０１】
本発明の他の実施形態において、前記抗体は、ＣＴＬＡ４とＢ７−１、Ｂ７−２、またはその両方との結合を阻害する。好ましくは、前記抗体は、Ｂ７−１との結合を、ＩＣ50が、約１００ｎＭまたはそれ未満、より好ましくは、約１０ｎＭまたはそれ未満、例えば約５ｎＭまたはそれ未満、さらにより好ましくは、約２ｎＭまたはそれ未満、または、さらにより好ましくは、例えば、約１ｎＭまたはそれ未満で阻害することができる。同様に、前記抗体は、Ｂ７−２との結合を、ＩＣ50が、約１００ｎＭまたはそれ未満、より好ましくは、１０ｎＭまたはそれ未満、例えば、さらにより好ましくは、約５ｎＭまたはそれ未満、さらにより好ましくは、約２ｎＭまたはそれ未満、または、さらにより好ましくは、約１ｎＭまたはそれ未満で阻害することができる。
【０１０２】
さらに、他の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体のＣＴＬＡ４に対する結合親和性が、約１０-8、または、それより大きい親和性、より好ましくは約１０-9またはそれより大きい親和性、より好ましくは、約１０-10またはそれより大きい親和性、さらにより好ましくは、約１０-11またはそれより大きい親和性である。
【０１０３】
抗ＣＴＬＡ４抗体としては、４．１．１、６．１．１、チシリムマブ、４．１３．１、および、４．１４．３からなる群より選択される抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を有する抗体との結合に関して競合する抗体が挙げられる。さらに、抗ＣＴＬＡ４抗体は、抗体イピリムマブとの結合に関して競合することができる。
【０１０４】
他の実施形態において、前記抗体は、好ましくは、抗体４．１．１、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１またはチシリムマブの重鎖および軽鎖の配列、可変重鎖および可変軽鎖配列、および／または、重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を有する抗体と交差競合する。例えば、前記抗体は、４．１．１、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、または、チシリムマブからなる群より選択される抗体の、重鎖および軽鎖アミノ酸配列、可変配列および／またはＣＤＲ配列を有する抗体が結合するエピトープに結合することができる。他の実施形態において、前記抗体は、イピリムマブの重鎖および軽鎖の配列、または、抗原結合配列を有する抗体と交差競合する。
【０１０５】
他の実施形態において、本発明は、ＣＤＲ−１、ＣＤＲ−２およびＣＤＲ−３のアミノ酸配列を含む重鎖、および、３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、および、１２．９．１．１からなる群より選択される抗体のＣＤＲ−１、ＣＤＲ−２およびＣＤＲ−３のアミノ酸配列を含む軽鎖、または、保存的な変化からなる群より選択される変化を含むＣＤＲ配列由来の配列を含む抗ＣＴＬＡ４抗体を用いて実施され、ここにおいて、前記保存的な変化は、非極性残基の、その他の非極性残基での置換、極性の電荷を有する残基の、その他の極性の電荷を有さない残基での置換、極性の電荷を有する残基の、その他の極性の電荷を有する残基での置換、および、構造的に類似している残基の置換からなる群より選択される；ここにおいて、非保存的置換は、極性の電荷を有する残基の極性の電荷を有さない残基での置換、および、非極性残基の極性残基での置換、付加および欠失からなる群より選択される。
【０１０６】
本発明のさらなる実施形態において、前記抗体は、フレームワークまたはＣＤＲ領域において、生殖細胞系の配列からの１０、７、５または３個未満のアミノ酸の変化を含む。他の実施形態において、前記抗体は、フレームワーク領域において５個未満のアミノ酸の変化、および、ＣＤＲ領域において１０個未満の変化を含む。好ましい一実施形態において、前記抗体は、フレームワーク領域において３個未満のアミノ酸の変化、および、ＣＤＲ領域において７個未満の変化を含む。好ましい実施形態において、フレームワーク領域における変化は保存的であり、ＣＤＲ領域における変化は体細胞変異である。
【０１０７】
他の実施形態において、前記抗体は、重鎖および軽鎖の全長配列にわたり、または、重鎖または軽鎖それぞれにわたり、抗体３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１、イピリムマブの配列と、少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９４％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％の配列（例えば、アミノ酸、核酸、またはその両方）同一性または配列類似性を有する。さらにより好ましくは、前記抗体は、抗体３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１、イピリムマブから選択される抗体の重鎖および軽鎖にわたり、または、それらの重鎖または軽鎖それぞれにわたり、１００％の配列同一性または配列類似性を有する。
【０１０８】
他の実施形態において、前記抗体は、重鎖および軽鎖の全長配列にわたり、または、重鎖または軽鎖それぞれにわたり、生殖細胞系のＶκＡ２７、生殖細胞系ＶκＯ１２、および、生殖細胞系ＤＰ５０（これは、ＶH３−３３遺伝子座の対立遺伝子である）の配列と、少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９４％、より好ましくは少なくとも９５％、さらにより好ましくは少なくとも９９％、配列同一性または配列類似性を有する。さらにより好ましくは、前記抗体は、生殖細胞系ＤＰ５０の重鎖配列および／または生殖細胞系のＡ２７、または、生殖細胞系Ｏ１２の軽鎖配列にわたり１００％の配列同一性または配列類似性を有する。
【０１０９】
一実施形態において、前記抗体は、重鎖および軽鎖可変領域の配列にわたり、または、重鎖または軽鎖可変領域の配列それぞれにわたり、抗体３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１、イピリムマブの配列と、少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９４％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％、配列（例えば、アミノ酸、核酸、またはその両方）同一性または配列類似性を有する。さらにより好ましくは、前記抗体は、抗体３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１、イピリムマブから選択される抗体の重鎖および軽鎖可変領域の配列にわたり、または、重鎖または軽鎖の配列それぞれにわたり、１００％の配列同一性または配列類似性を有する。
【０１１０】
他の実施形態において、前記抗体は、重鎖可変領域の配列にわたり、重鎖の生殖細胞系ＤＰ５０（これは、ＶH３−３３遺伝子座の対立遺伝子である）の重鎖可変配列、または、生殖細胞系のＶκＡ２７、または、生殖細胞系ＶκＯ１２の軽鎖可変配列と少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９４％、より好ましくは少なくとも９５％、さらにより好ましくは少なくとも９９％、配列同一性または配列類似性を有する。さらにより好ましくは、前記抗体の重鎖領域の配列は、生殖細胞系のＤＰ５０の配列、または、生殖細胞系Ａ２７、または、生殖細胞系Ｏ１２の軽鎖配列と１００％の配列同一性または配列類似性を有する。
【０１１１】
本発明の一実施形態において、前記抗体は、重鎖、軽鎖またはその両方の、ＦＲ１〜ＦＲ４の配列にわたり、抗体３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１、イピリムマブのＦＲ１〜ＦＲ４領域の配列と、少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％、配列同一性または配列類似性を有する。さらにより好ましくは、前記抗体は、重鎖、軽鎖またはその両方の、ＦＲ１〜ＦＲ４の配列にわたり、抗体３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１、および、イピリムマブと、１００％の配列同一性または配列類似性を有する。
【０１１２】
他の本発明の実施形態において、前記抗体は、重鎖のＦＲ１からＦＲ３までの配列にわたり、生殖細胞系ＤＰ５０のＦＲ１からＦＲ３までの領域の配列と、少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％、最も好ましくは、約１００％の配列同一性または配列類似性を有する。
【０１１３】
本発明のさらなる他の実施形態において、前記抗体は、軽鎖のＦＲ１からＦＲ４までの配列にわたり、生殖細胞系ＶκＡ２７、または、生殖細胞系ＶκＯ１２のＦＲ１からＦＲ４までの領域配列と、少なくとも８０％、より好ましくは、少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％、最も好ましくは、約１００％の配列同一性または配列類似性を有する。
【０１１４】
本発明の一実施形態において、前記抗体は、重鎖、軽鎖またはその両方の、ＣＤＲ−１、ＣＤＲ−２およびＣＤＲ−３の配列にわたり、抗体３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１、イピリムマブと、少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％の配列同一性または配列類似性を有する。さらにより好ましくは、前記抗体は、重鎖、軽鎖またはその両方の、ＣＤＲ−１、ＣＤＲ−２およびＣＤＲ−３の配列にわたり、抗体３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１、および、イピリムマブと、１００％の配列同一性または配列類似性を有する。
【０１１５】
他の本発明の実施形態において、前記抗体は、重鎖のＣＤＲ−１およびＣＤＲ−２配列にわたり、生殖細胞系ＤＰ５０のＣＤＲ−１およびＣＤＲ−２配列と、少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％、最も好ましくは、約１００％の配列同一性または配列類似性を有する。
【０１１６】
本発明のさらなる他の実施形態において、前記抗体は、軽鎖のＣＤＲ−１、ＣＤＲ−２およびＣＤＲ−３配列にわたり、生殖細胞系ＶκＡ２７、または、生殖細胞系ＶκＯ１２のＣＤＲ−１、ＣＤＲ−２およびＣＤＲ−３配列と、少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％、最も好ましくは、約１００％の配列同一性または配列類似性を有する。
【０１１７】
本発明で使用可能な抗体の例と、それらをを生産する方法は、特に以下で説明されている：、米国特許出願番号０９／４７２,０８７、現在、米国特許第６,６８２,７３６号として特許付与されている；国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ００／２３３５６（２００１年３月１日に、ＷＯ０１／１４４２４として公開）（例えば抗体イピリムマブ、ＭＤＸ−０１０としても知られている，メダレックス（Ｍｅｄａｒｅｘ），プリンストン，ニュージャージー州）；国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９９／２８７３９（２０００年６月８日に、ＷＯ００／３２２３１として公開）；米国特許第５,８１１,０９７号、５,８５５,８８７号、６,０５１,２２７号、および、６,２０７,１５６号；これらはそれぞれ参照により本発明に加入させる。これらの抗体に関するアミノ配列および核酸配列に関する情報は本明細書で示されているが、さらなる情報については、米国特許第６,６８２,７３６号、同様に、ＷＯ００／３７５０４を見てもよい；これらの出願に記載の配列は、参照により本発明に加入させる。
【０１１８】
これらの抗体に関する様々なガンを治療するための所定の使用が、米国特許出願番号１０／１５３,３８２で考察されており、この出願は現在、米国特許出願公開番号２００３／００８６９３０として公開されており、参照により開示に含まれ、その全体が本明細書に記載されたものとみなす。
【０１１９】
本発明の方法において有用なヒト抗ＣＴＬＡ４抗体の特徴は、例えば米国特許第６,６８２,７３６号で広範囲にわたり考察されており、例えば抗体３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１、および、イピリムマブ（ただしこれらに限定されない）のアミノ酸配列を有する抗体のような抗体が挙げられる。本発明また、上記で引用された出願および特許で説明されているような、上記抗体の重鎖および軽鎖のＣＤＲのアミノ酸配列を含む抗体、同様に、ＣＤＲ領域に変化を含む抗体を用いる方法に関する。本発明はまた、上記抗体の重鎖および軽鎖の可変領域を含む抗体に関する。他の実施形態において、前記抗体は、抗体３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、および、１２．９．１．１、および、イピリムマブの重鎖および軽鎖の全長、可変領域またはＣＤＲのアミノ酸配列を含む抗体から選択される。
【０１２０】
これまで本明細書で述べられた抗ＣＴＬＡ４抗体が好ましいといえるが、当業者であれば、本明細書で示された開示に基づき、本発明は、多種多様の抗ＣＴＬＡ４抗体を包含し、これらの特定の抗体に限定されないことは明白であろう。より特定には、ヒト抗体が好ましいが、本発明はヒト抗体にまったく限定されない；むしろ、本発明は、種の由来に関係なく有用な抗体を包含し、なかでも、キメラ、ヒト化および／または霊長類化抗体が挙げられる。また、トランスジェニック哺乳動物、例えば一連のヒト免疫を含むマウスを用いて本明細書で例示された抗体が得られるが、当業者には、本明細書で示された開示に基づき、本発明は、この方法、またはその他のあらゆる特定の方法によって生産された抗体に限定されないことは明白であろう。その代わりに、本発明は、当業界既知の方法（例えばファージディスプレイライブラリーをスクリーニングすることなど、ただしこれらに限定されない）などのあらゆる方法によって生産された抗ＣＴＬＡ４抗体、または、将来的に本発明の抗ＣＴＬＡ４抗体を生産するように開発されるものを含む。本明細書と、例えばＨａｎｓｏｎ等の米国特許第６,６８２,７３６号および米国特許出願公開番号２００２／００８８０１４で示された広範囲の開示に基づき、当業者であれば、前立腺癌の治療において、本明細書で開示された新規の方法を用いて、ホルモン治療剤と併用して有用な抗体を容易に生産し、同定することができる。
【０１２１】
本発明は、トランスジェニック非ヒト哺乳動物を用いて生産されたヒト抗体、すなわち、Ｈａｎｓｏｎ等の米国特許第６,６８２,７３６号で開示されたようなＸｅｎｏＭｏｕｓｅTM（アブジェニックス社（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．，フレモント，カリフォルニア州）を包含する。
【０１２２】
「ヒト」抗体を生産するためのその他のトランスジェニックマウス系としては、「ＨｕＭＡｂ−ＭｏｕｓｅTM」（メダレックス，プリンストン，ニュージャージー州）というものがあり、これは、再配列してないヒト重鎖（ミューおよびガンマ）とカッパ軽鎖からなる免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子のミニ遺伝子座（ｍｉｎｉｌｏｃｉ）を、標的とする内因性ミューおよびカッパ鎖遺伝子座を不活性化する突然変異と共に含む（Ｌｏｎｂｅｒｇ等，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６〜８５９（１９９４年）、および、米国特許第５,７７０,４２９号）。
【０１２３】
しかしながら、本発明は、あらゆるトランスジェニック哺乳動物を用いて生産されたヒト抗ＣＴＬＡ４抗体を用い、このようなトランスジェニック哺乳動物としては、例えば、ただしこれらに限定されないが、キリン（Ｋｉｒｉｎ）のＴＣ  ＭｏｕｓｅTM（麒麟麦酒株式会社，東京都，日本）、これは、例えばＴｏｍｉｚｕｋａ等，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９７：７２２（２０００年）；Ｋｕｒｏｉｗａ等，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  １８：１０８６（２０００年）；Ｍｉｋａｙａｍａ等の米国特許出願公開番号２００４／０１２０９４８で説明されている；および、ＨｕＭＡｂ−ＭｏｕｓｅTM（メダレックス，プリンストン，ニュージャージー州）、および、ＸｅｎｏＭｏｕｓｅTM（アブジェニックス社，フレモント，カリフォルニア州）（上記の通り）が挙げられる。従って、本発明は、あらゆるトランスジェニック動物またはその他の非ヒト動物を用いて生産された抗ＣＴＬＡ４抗体を用いることを包含する。
【０１２４】
他の実施形態において、本発明の方法で用いられる抗体は、完全にヒト抗体ではなく、「ヒト化」抗体である。特に、マウス抗体またはその他の種由来の抗体を当業界周知の技術を用いて「ヒト化」または「霊長類化」することができる。例えば、ＷｉｎｔｅｒおよびＨａｒｒｉｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  １４：４３〜４６（１９９３年），Ｗｒｉｇｈｔ等，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：１２５〜１６８（１９９２年）、および、Ｃａｂｉｌｌｙ等の米国特許第４,８１６,５６７号、ならびに、ＭａｇｅおよびＬａｍｏｙｉ  ｉｎ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｐｐ．７９〜９７，マルセル・デッカー社（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．），ニューヨーク，ニューヨーク州（１９８７年）を参照。従って、本明細書で開示された新規の方法を実施するために、あらゆる種から誘導されたヒト化キメラ抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体（ラクダ科の動物から得られた単鎖抗体を含み、これは、例えばＣａｓｔｅｒｍａｎおよびＨａｍｅｒｓの米国特許第５,７５９,８０８号、および、６,７６５,０８７号で説明されている）、同様に、あらゆるヒト抗体は、治療剤と併用することができる。
【０１２５】
本明細書で示された開示によれば、当然ながら、本発明に使用するための抗体は、トランスジェニック非ヒト哺乳動物、および、それらから誘導されたハイブリドーマから得ることができが、ハイブリドーマ以外の細胞系で発現させることもできる。
【０１２６】
発現のための宿主として利用可能な哺乳動物細胞系は当業界周知であり、例えば、多種多様な不死化細胞系が挙げられ、これは、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，ＡＴＣＣ）より入手可能であり、例えば、ただしこれらに限定されないが、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＮＳ０、Ｓｐ２、ＨＥＫ、ＨｅＬａ細胞、幼若ハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、サル腎臓細胞（ＣＯＳ）、および、ヒト肝細胞ガン細胞（例えばＨｅｐＧ２）が挙げられる。非哺乳動物の原核および真核細胞もまた用いることができ、例えば、細菌細胞、酵母細胞、昆虫細胞および植物細胞が挙げられる。
【０１２７】
当業界周知の様々な発現系を用いることができ、例えば、ただしこれらに限定されないが、例えばＳａｍｂｒｏｏｋおよびＲｕｓｓｅｌｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，コールドスプリングハーバープレス，コールドスプリングハーバー，ニューヨーク州（２００１年）、および、Ａｕｓｕｂｅｌ等，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ジョン・ワイリー＆サンズ，ニューヨーク州（２００２年）で説明されているものが挙げられる。これらの発現系としては、なかでも、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）ベースの系が挙げられる。グルタミンシンセターゼ発現系が、欧州特許第０２１６８４６Ｂ１号、０２５６０５５Ｂ１号、および、０３２３９９７Ｂ１号、および、欧州特許出願番号ＥＰ８９３０３９６４において全体的に、または部分的に述べられている。一実施形態において、用いられる抗体は、ＮＳ０細胞でグルタミンシンセターゼ系（ＧＳ−ＮＳ０）を用いて作製される。他の実施形態において、前記抗体は、ＣＨＯ細胞でＤＨＦＲ系を用いて作製される。いずれの系も当業界周知であり、特にＢａｒｎｅｓ等，Ｂｉｏｔｅｃｈ＆Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ７３：２６１−２７０（２００１年）、および、引用された参考文献で説明されている。
【０１２８】
非ヒト由来の糖の付加から生じる免疫原性機能、薬物動態学的機能および／またはエフェクター機能のいずれかにおける変化を防ぐために、抗体のＣＨ２ドメインに部位特異的変異誘発を行い糖付加を除去することが好ましい場合がある。さらに、前記抗体は、酵素的方法（例えば、Ｔｈｏｔａｋｕｒａ等，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１３８：３５０（１９８７年）を参照）、および／または、化学的方法（例えば、Ｈａｋｉｍｕｄｄｉｎ等，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２５９：５２（１９８７年）を参照）によって脱グリコシル化できる。
【０１２９】
さらに本発明は、改変された糖付加パターンを含む抗ＣＴＬＡ４抗体を用いることを包含する。当業者には明らかなように、本明細書で示された開示に基づき、抗ＣＴＬＡ４抗体は、天然に存在する抗体と比較して追加の、より少ない、または異なる糖付加部位を含むように改変することができる。このような改変は、例えば、米国特許出願公開番号２００３／０２０７３３６、および、２００３／０１５７１０８、および、国際特許公報番号ＷＯ０１／８１４０５、および、００／２４８９３で説明されている。
【０１３０】
加えて、本発明は、グリコフォームの有無に関わらず（ここにおいて、グリコフォームが存在する場合、抗体に存在する）抗ＣＴＬＡ４抗体を用いることを含む。その上、糖タンパク質に存在するグリコフォームを広範囲にわたり改変する方法は当業界周知であり、例えば、国際特許公報番号ＷＯ０３／０３１４６４、ＷＯ９８／５８９６４、および、ＷＯ９９／２２７６４、および、米国特許出願公報番号２００４／００６３９１１、２００４／０１３２６４０、２００４／０１４２８５６、２００４／００７２２９０、および、Ｕｍａnａ等の米国特許第６,６０２,６８４号で説明された方法が挙げられる。
【０１３１】
さらに、本発明は、あらゆる当業界既知の共有結合および非共有結合における改変を含む抗ＣＴＬＡ４抗体を用いることを包含し、このような改変としては、ただしこれらに限定されないが、例えば米国特許出願公開番号２００３／０２０７３４６、および、２００４／０１３２６４０、および、米国特許第４,６４０,８３５号；４,４９６,６８９号；４,３０１,１４４号；４,６７０,４１７号；４,７９１,１９２号；４,１７９,３３７号に記載されたような様式で、ポリペプチドを、多種多様な非タンパク性ポリマー（例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールまたはポリオキシアルキレン）のいずれか一種に連結させることが挙げられる。
【０１３２】
加えて、本発明は、抗ＣＴＬＡ４抗体またはそれらの抗原結合部分、例えばヒト血清アルブミンポリペプチドまたはそれらのフラグメントを含むキメラタンパク質を用いることを包含する。キメラタンパク質が、例えばキメラタンパク質をコードするキメラ核酸のクローニングによる組換え法を用いて生産されるか、または、２つのペプチド部分の化学結合によって生産されるかのいずれにおいても、当業者に本明細書で示された教示が与えられれば、このようなキメラタンパク質は当業界周知であり、望ましい生物学的特性（例えば、ただしこれらに限定されないが、安定性の増加および血清中半減期）を本発明の抗体に付与できることが理解できると思われるため、このような分子は本発明に含まれる。
【０１３３】
本発明に使用するために作成された抗体は、最初から特定の望ましいアイソタイプを有していなくてもよい。むしろ、作製された抗体はあらゆるアイソタイプを含む可能性があり、従来の技術を用いて、後になって切り替えられるアイソタイプであり得る。これらの技術としては、直接的な組換え技術（例えば、米国特許第４,８１６,３９７号を参照）、および、細胞−細胞融合技術（例えば、米国特許第５,９１６,７７１号を参照が挙げられる。
【０１３４】
本発明の抗体のエフェクター機能は、様々な治療用途に応じて、アイソタイプをＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＤ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、または、ＩｇＭに切り替えることによって変更してもよい。その上、細胞を死滅させるための相補物に対する依存性は、例えば二重特異性、免疫毒素または放射標識の使用によって回避できる。
【０１３５】
抗体４．１．１、４．１３．１およびチシリムマブはＩｇＧ２抗体であり、前記抗体の可変領域の配列は、本明細書において（図１〜３）、および、本明細書で参照され包含される出願および特許で提供されるが、当然ながら、本明細書の他の箇所でより詳細に考察されているように、これらの抗体の全長配列、同様に、配列番号１〜３６に記載の配列を含み、さらに、アイソタイプに関係なくあらゆる定常領域を含む抗体のいずれかの使用が本発明に包含される。同様に、イピリムマブの全長配列を含むあらゆる抗体、または、イピリムマブの抗原結合部分をコードする配列を含むそれらのあらゆる部分が、本発明の方法に従って用いることができる。
【０１３６】
従って、当業者なら、本明細書で示された教示が与えられれば、本発明の抗ＣＴＬＡ４抗体−治療剤の併用において、広範囲の抗ＣＴＬＡ４抗体を含むことが可能なことは、容易に理解できると思われる。
【０１３７】
さらに、当業者には、本明細書で示された開示に基づき、本発明は、単一の抗体のみの投与に限定されないことは明白であろう；むしろ、本発明は、少なくとも１種の抗ＣＴＬＡ４抗体（例えば、４．１．１、４．１３．１、または、チシリムマブのいずれか一種）と治療剤とを併用して投与することを包含する。さらに、あらゆる抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせは、少なくとも１種の治療剤と組み合わせることができ、本発明は、このような組み合わせとそれらの順列の全てを包含する。
【０１３８】
本発明の一実施形態において、本方法は、チシリムマブと指定された抗ＣＴＬＡ４抗体を用いる。他の本発明の実施形態において、本方法は、例えば以下の出願および特許で説明されている抗ＣＴＬＡ４抗体を用いる：米国特許出願番号０９／４７２,０８７、これは現在、と米国特許第６,６８２,７３６号して特許付与されている；国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９９／３０８９５（２０００年６月２９日に、ＷＯ００／３７５０４として公開）；米国特許出願番号１０／６１２,４９７（２００４年１１月１８日に、ＵＳ２００４／０２２８８５８として公開）；米国特許出願番号１０／７７６,６４９（２００４年１１月１８日に、ＵＳ２００４／０２２８８６１として公開）；国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ００／２３３５６（２００１年３月１日に、ＷＯ０１／１４４２４として公開）（例えば抗体１０Ｄ１、ＭＤＸ−０１０、および、イピリムマブとしても知られている，メダレックス，プリンストン，ニュージャージー州）；国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９９／２８７３９（２０００年６月８日に、ＷＯ００／３２２３１として公開）；米国特許第５,８１１,０９７号、５,８５５,８８７号、６,０５１,２２７号、および、６,２０７,１５６号；Ｌｉｎｓｌｅｙ等の米国特許第５,８４４,０９５号；国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５２０２（１９９３年１月７日に、ＷＯ９３／００４３１として公開）；米国特許出願番号１０／１５３,３８２（２００３年５月８日にＵＳ２００３／００８６９３０として公開）；米国特許出願番号１０／６７３,７３８（２００５年２月２４日にＵＳ２００５／００４２２２３として公開）；米国特許出願番号１１／０８５,３６８（２００５年１０月１３日に、ＵＳ２００５／０２２６８７５として公開）；米国特許出願番号６０／６２４,８５６（２００４年１１月４日付で出願）；米国特許出願番号６０／６６４,３６４（２００５年３月２３日付で出願）；米国特許出願番号６０／６６４,６５３（２００５年３月２３日付で出願）；米国特許出願番号６０／６９７,０８２（２００５年７月７日付で出願）；米国特許出願番号６０／７１１,７０７（２００５年８月２６日付で出願）。
【０１３９】
ＩＩＩ．用量の処方計画
用量の処方計画は、本発明に関する方法に最適な望ましい応答が得られるように調節することができる。例えば、単一のボーラスを投与してもよいし、長期にわたり数回に分割された用量を投与してもよいし、または、治療状況の要件で示されるように、用量を比例的に減少または増加させてもよい。投与と用量の均一性が簡易化されるように非経口組成物を投与単位形態で配合することが特に有利である。本明細書で用いられる「投与単位形態」は、治療される哺乳動物の被検体に応じた単位投与量として適した物理的に別々の単位を意味する；予め決められた量の活性化合物を含む単位はそれぞれ、必要な製薬担体と共に望ましい治療効果が生産されるように計算される。本発明の投与単位形態に関する明細は、（ａ）抗体特有の特徴および達成され得る特定の治療または予防作用、および、（ｂ）このような活性化合物を個体を治療するために調合する際の当業界特有の限定によって、さらにそれらを直接反映して説明される。
【０１４０】
留意すべきは、用量の値は、緩和しようとする状態のタイプと重症度に応じて様々であり、１回の用量を含んでいてもよいし、または複数回の用量を含んでいてもよい、ということである。さらに当然ながら、特定の被検体いずれかにとって、特定の用量の処方計画は、個々の必要性、および、本組成物を投与する人または本組成物の投与を管理する人の専門的な判断に従って、長期にわたり調節されるべきであり、本明細書に記載の用量範囲は、単なる例示であり、特許請求された組成物の範囲または実施を限定することを目的としない。
【０１４１】
本発明に従って投与される抗体の治療有効量の典型的な非限定的な範囲は、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇを超えて、または、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば約１〜３０ｍｇ／ｋｇ、または、例えば約１〜２５ｍｇ／ｋｇ、または、例えば約１〜２０ｍｇ／ｋｇ、または、例えば約５〜２０ｍｇ／ｋｇ、または、例えば約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、または、例えば約１５〜２０ｍｇ／ｋｇ、または、例えば約１５ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、上記量は、１０ｍｇ／ｋｇである。その他の実施形態において、上記量は、１５ｍｇ／ｋｇである。
【０１４２】
さらに、用量を段階的に増加させるプロトコールを用いて、最大耐量（ＭＴＤ）を決定することができ、必要に応じて、抗体−ホルモン治療の併用治療の投与に関連する用量制限毒性（ＤＬＴ）を評価することができる。用量を段階的に増加させることは、用量を増加させることを含み、例えば、ただしこれらに限定されないが、０.１ｍｇ／ｋｇ、０.３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および、１５ｍｇ／ｋｇ、または、それらのあらゆる組み合わせが挙げられる。他の実施形態において、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇからなる連続的な用量が投与され、患者は、その他のパラメーターのなかでも、必要に応じて毒性に関して、同様に治療の有効性に関して評価される。
【０１４３】
一実施形態において、前記抗体は、静脈投与用の製剤に、適切な緩衝液系中に約５〜２０ｍｇ／ｍｌの抗体を含む滅菌水溶液として投与される。
【０１４４】
一実施形態において、用量の一部が静脈内にボーラス投与され、その残りは抗体製剤の点滴によって投与される。例えば、ボーラスとして抗体０.０１ｍｇ／ｋｇを含む静脈注射が提供され、予め決められた抗体の用量の残りは、静脈注射によって投与することができる。予め決められた抗体の用量は、例えば約１時間半から約５時間の期間にわたり投与してもよい。一実施形態において、前記抗体は、約１００ｍｌ／時間の１回の静脈点滴として投与され、より好ましくは、点滴速度は、約２００ｍｌ／時間であり、点滴速度は、当分野で認識される方法に従って当業者によって決定されてもよい。
【０１４５】
一実施形態において、前記抗体は、単回投与または複数回の用量で投与してもよい。抗ＣＴＬＡ４抗体は、ヒトに、１日数回の頻度で投与してもよく、または、より低い頻度で、例えば１日１回、１週間に１回、２週間毎に１回、１ヶ月に１回投与してもよく、または、それよりさらに低い頻度で、例えば数ヶ月に１回、または、１年に１回またはそれ未満で投与してもよい。上記用量は、例えば、２週間毎に、毎月、２０日毎、２５日毎、２８日毎、３０日毎、４０日毎、５０日毎、２ヶ月毎、７０日毎、８０日毎、３ヶ月毎、６ヶ月毎、または、毎年投与してもよい。加えて、ホルモン治療剤は、１日に数回、１日１回、１週間に数回、毎週、数週間毎、第３週毎、第４週毎、毎月、３ヶ月毎、６ヶ月毎、１年に１回、または、患者に治療上の利点が提供されるようなその他のあらゆる期間、投与することができる。用量の頻度は、当業者には、容易に理解できると思われ、多数の要因、例えば、ただしこれらに限定されないが、治療される病気のタイプと重症度、および、ヒトの年齢などに依存すると予想される。
【０１４６】
本発明の一実施形態において、前記抗体とホルモン治療の投与がオーバーラップする場合、前記抗体とホルモン治療剤は、共に投与できるが、これは、前記抗体とホルモン治療剤は、同時投与が実質的に同時に発生するように、別々に、または、一日の異なるタイミングで、同様に、同時に、または、同じ日付に投与することができるという観点に基づく。従って、上記二種の投与によってどちらかの物質が他方の非存在下において投与された場合より検出可能に大きい治療上の利点が患者に付与されるように、同時投与は、前記抗体とホルモン治療剤の実質的に同時発生的な投与を包含する。
【０１４７】
加えて、本発明の特定の実施形態において、前記抗体とホルモン治療剤が投与されるが、ここにおいて、抗体の投与の前にホルモン治療剤が投与され、ホルモン治療剤の最後の用量の投与と抗体の投与との間に休止期間がある。休止期間の継続時間は、当業界周知の多種多様な因子に従って調節することができる。
【０１４８】
上述したように、特定の実施形態において、前記抗体とホルモン治療剤の併用はさらに、多数の追加の化合物（なかでも、その他の治療剤、サイトカイン、化学治療剤および／または抗ウイルス性薬）と併用される。あるいは、このような化合物は、抗体−治療剤の組み合わせ、またはそれらのあらゆる順列の前に、１時間、１日、１週間、１ヶ月またはそれより長い期間先行して投与してもよい。さらに、このような化合物は、放射線、幹細胞移植、または、あらゆる治療剤（例えばサイトカイン、化学治療化合物など）の投与、または、それらのあらゆる順列の投与後に、１時間、１日、１週間、またはそれより長い期間投与してもよい。頻度および投与計画は、当業者には容易に理解されると思われ、多数の要因、例えば、ただしこれらに限定されないが、治療される病気のタイプと重症度、動物の年齢および健康状態、投与される化合物の種類、様々な化合物の投与経路などに依存すると予想される。
【０１４９】
ロイプロリドは、好ましくは、特に、前記化合物を、例えば１日、毎月、数ヶ月毎、３または４ヶ月のインターバルで投与することを含む当業界周知の標準的な投与計画に従って、皮下投与（ｓ．ｃ．）または筋肉内投与（ｉ．ｍ．；ルプロンデポ（ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ））される。その上、ロイプロリド／ルプロンデポの用量は、当業者には一般的な様々な要因に応じて調節でき、は、慣習的に、皮下投与されるロイプロリドの毎日約１ｍｇから、毎月筋肉内投与されるルプロンデポの約３.５、および、７.５ｍｇ／用量、および、３ヶ月毎に投与されるルプロンデポ用量の１１.２３、および、２２.５ｍｇ、および、４ヶ月毎に投与されるルプロンデポの約３０ｍｇの範囲が可能である。その代わりの処方計画は、その他の様々な当業界既知の処方計画のなかでも特に、毎日１回の皮下注射として投与されるロイプロリドは１ｍｇであり、３ヶ月毎に１回の筋肉内注射として投与されるロイプロリドは２２.５ｍｇであることを包含する。本発明の特定の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、ロイプロリドの投与の最中、その前またはその後のいずれかのタイミングで投与される。好ましくは、ロイプロリドは、抗ＣＴＬＡ４抗体の静脈内投与と同時に、２８日毎に筋肉内投与される。さらにより好ましくは、ロイプロリドは、約７．５ｍｇの量で筋肉内投与される。
【０１５０】
ロイプロリドと抗体の投与がオーバーラップする、特に抗体がロイプロリドおよびビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｍａｔｉｄｅ）と共に投与される本発明の実施形態において、３サイクルのロイプロリド／抗体を２８日毎に投与することができる。場合により、前立腺切除術の後、少なくとも１回の追加のサイクルのロイプロリド／抗体が投与される。より好ましくは、外科手術後、約３サイクルのロイプロリド／抗体が投与される。さらにより好ましくは、第一目の外科手術後のサイクルは、外科手術後４５日以内に開始され、それにより、患者に存在する抗体の治療的なレベルを維持することができる。
【０１５１】
ビカルタミドは、当業界周知の標準的な投与計画に従って投与することができる。簡単に言えば、ビカルタミドは、好ましくは、１日１回、約５０ｍｇ〜２００ｍｇの範囲の量で投与される。好ましくは、ビカルタミドは、約５０ｍｇ／日の量で経口投与される（口から）。さらにより好ましくは、ビカルタミドは、最初の投与サイクルの最初の１４日間投与され、さらにより好ましくは、ビカルタミド、ロイプロリドおよび抗ＣＴＬＡ４は、最初のサイクルの一日目（Ｄ１）に共に投与される。その後、好ましくは、１４日目（Ｄ１４）の後にビカルタミドを中断する。一実施形態において、ロイプロリドと抗体は、Ｄ２８およびＤ５６に共に投与される。さらにより好ましくは、ロイプロリドは、筋肉内投与される。約７.５ｍｇの注射と抗体は、静脈点滴で、約１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、他の実施形態において約３ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、他の実施形態において約３ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される。
【０１５２】
当業者には明らかなように、本明細書で示された開示に基づき、用量および投与計画は、治療分野において周知の方法に従って調節される。すなわち、最大耐量は、容易に確立でき、検出可能な治療上の利点を患者に提供する有効量をもまた決定することができる。従って、本明細書において所定の用量および投与計画が例示されてはいるが、これらの例は、本発明の実施にあたり患者に提供できる用量および投与計画をまったく限定するものではない。さらに、当業者であれば当然だが、本明細書で示された教示が与えられれば、治療上の利点、例えば、その他の様々なパラメーターのなかでも、腫瘍の大きさおよび／または転移の検出可能な減少、ＰＳＡのレベルの減少、再発までの時間の延長（ただしこれらに限定されない）を前立腺癌治療の有効性を評価するための当業界既知の多種多様の方法によって評価することができ、これらの方法は、本発明に包含され、同様に、将来的に方法を開発することができる。
【０１５３】
一実施形態において、１回の抗ＣＴＬＡ４抗体を含むボーラス注射は、約２８日毎に約１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、患者に静脈内投与される。他の本発明の実施形態において、チシリムマブは、２８日毎に、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。さらに他の実施形態において、チシリムマブは、３ヶ月毎に約１５ｍｇ／ｋｇ投与される。ＬＨ−ＲＨアゴニスト（ロイプロリド）の用量は、抗体が投与された一日目と、その後の約２８日毎に投与される。好ましくは、前記抗体とロイプロリドは、それぞれの用量サイクルの同じ日に共に投与される。他の実施形態において、ロイプロリドは２８日毎に投与され、チシリムマブは３ヶ月毎に投与される。加えて、ビカルタミドは、抗体とロイプロリドが共に投与される日から開始して１４日間毎日投与される。好ましくは、ビカルタミドは、その後の用量サイクルの間は投与されない；しかしながら、ビカルタミドは、その後のサイクルで投与してもよいし、および／または、１４日間より長く投与してもよい。さらに、本発明は、抗体投与の間のあらゆるタイミングで、ビカルタミドおよび／またはロイプロリドを投与することを包含し、本発明は、抗体とホルモン治療剤が関連した投与に関するいかなる方法にも限定されない。従って、ホルモン治療は、抗体投与の前に、その間に、および／または、その後のいずれかに施すことができる。
【０１５４】
ＩＶ．医薬組成物
本発明は、抗ＣＴＬＡ４抗体またはそれらの抗原結合部分を含む医薬組成物の製造、および、前記組成物と、少なくとも２種のホルモン治療剤（独立して、例えば、抗アンドロゲン、ＧｎＲＨアンタゴニスト、および、ＬＨ−ＲＨアゴニストから選択される）との併用を包含する。このような医薬組成物は、被検体への投与に適した形態の各抗体またはホルモン治療剤単独（例えば、有効量の抗ＣＴＬＡ４、有効量の少なくとも１種のホルモン治療剤）からなっていてもよく、または、このような医薬組成物は、前記抗体またはホルモン治療剤、ならびに、１またはそれ以上の製薬上許容できる担体、１またはそれ以上の追加の（活性および／または不活性）成分、または、これら数種の組み合わせを含んでもよい。
【０１５５】
一実施形態において、前記抗体は、水溶液で非経口投与（例えば静脈内投与）され、一方でぜホルモン治療剤（例えば、抗アンドロゲン、ＧｎＲＨアンタゴニスト、ＬＨ−ＲＨアゴニストなど）は、丸剤／カプセルの形態で経口投与される。しかしながら、当業者であれば当然であるが、本明細書で示された開示に基づき、本発明は、これらの、または、その他のあらゆる製剤、用量、投与経路などに限定されない。むしろ、本発明は、あらゆる抗体製剤、または、ホルモン治療剤と併用して抗体を投与する方法を包含し、このような方法としては、ただしこれらに限定されないが、各物質を、異なる製剤で、異なる投与経路を介して別々に投与すること（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体を静脈内投与し、一方で非ステロイド系抗アンドロゲン（ビカルタミド）を同時に経口投与すること、および、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（ロイプロリド）を筋肉内注射すること）、および、前記抗体とホルモン治療（例えば、第二の抗ＣＴＬＡ４抗体、例えば、ただしこれらに限定されないが、特にイピリムマブ）を、特に単一の組成物（例えば、特に静脈内投与するための水性組成物）で投与することが挙げられる。従って、以下の考察により、本発明の、あらゆる抗ＣＴＬＡ４抗体とあらゆるホルモン治療剤とを併用した投与を含む方法を実施するための、様々な製剤を説明するが、本発明はこれらの製剤に限定されず、当業者に本発明の方法に使用するための本明細書で示された教示が与えられれば容易に決定できるようなあらゆる製剤を含む。
【０１５６】
本発明で用いられる抗体は、被検体への投与に適した医薬組成物に包含させることができる。典型的には、本医薬組成物は、前記抗体と、製薬上許容できる担体を含む。本明細書で用いられる「製薬上許容できる担体」としては、生理学的に適合する全てのあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張、ならびに、吸収遅延剤などが挙げられる。製薬上許容できる担体の例としては、水、食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、トレハロース、グリセロール、エタノールなどの１種またはそれ以上、同様に、それらの組み合わせが挙げられる。多くの場合において、本組成物中に、等張剤、例えば糖類、多価アルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、または、塩化ナトリウムを含むことが好ましいと予想される。湿潤剤のような製薬上許容できる物質、または、湿潤剤や乳化剤のような少量のアジュバント、保存剤もしくは緩衝液は、貯蔵寿命、または、抗体または抗体部分の有効性を高める。
【０１５７】
前記抗体は、多種多様な形態が可能である。これらの形態としては、例えば、液体状、例えば液状溶液（例えば、注射溶液および点滴溶液）、分散液または懸濁液、および、リポソームが挙げられる。好ましい形態は、目的とする投与様式と治療用途に応じて様々である。典型的な好ましい組成物は、注射溶液または点滴溶液の形態であり、例えば、その他の抗体を用いたヒトの受身免疫法で用いられるのと類似した組成物である。好ましい投与様式は、非経口（例えば、静脈内、皮下、腹膜内、筋肉内）である。好ましい実施形態において、前記抗体は、静脈点滴または注射によって投与される。その他の好ましい実施形態において、前記抗体は、筋肉内または皮下注射によって投与される。
【０１５８】
治療用組成物は通常、滅菌され、製造条件下で、および貯蔵中に安定でなければならない。本組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散液、リポソーム、または、その他の高い薬物濃度に適した秩序だった構造として製剤化することができる。滅菌された注射用溶液は、必要量の抗体を、上記で列挙された成分の１種またはそれらを組み合わせて適切な溶媒に含ませること、必要に応じて、その後滅菌ろ過することによって製造できる。一般的に、分散液は、活性化合物を、基礎となる分散媒と上記で列挙されたものから必要とされるその他の成分を含む滅菌された基剤に含ませることによって製造される。滅菌された注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい製造方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、活性成分とあらゆる追加の望ましい成分を含む予め滅菌ろ過された溶液から、活性成分とあらゆる追加の望ましい成分からなる粉末を得ることができる。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング剤の使用、分散液の場合は必要な粒度の維持、および、界面活性剤の使用によって維持できる。注射用組成物の持続性の吸収は、吸収を遅延させる物質、例えばモノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物に含ませることによって達成できる。
【０１５９】
前記抗体は、これらに限定されないが、経口投与、非経口投与、経粘膜、吸入、局所投与、バッカル投与、鼻および直腸投与などの多種多様な当業界既知の方法によって投与することができる。多くの治療用途にとって、好ましい投与経路／様式は、皮下、筋肉内、静脈内または点滴である。注射針を用いない注射も必要に応じて用いることができる。当業者には当然であるが、投与経路および／または様式は、所望の結果に応じて様々であると予想される。
【０１６０】
特定の実施形態において、前記抗体は、化合物を迅速な放出に対して保護すると予想される担体と共に製造してもよく、このような担体としては、例えば制御放出製剤、インプラント、経皮パッチ、および、マイクロカプセル化運搬システムが挙げられる。生分解性生体適合性ポリマーを用いることができ、例えば酢酸エチレンビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、および、ポリ乳酸が挙げられる。このような製剤の多くの製造方法は、特許化されているか、または、一般的に当業者周知である。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編，マルセル・デッカー社，ニューヨーク（１９７８年）を参照。
【０１６１】
一実施形態において、前記抗体は、ｐＨ約５〜６の範囲の、酢酸ナトリウム、ポリソルベート８０、および、塩化ナトリウムと共に抗体５または１０ｍｇ／ｍｌを含む滅菌水溶液として、静脈投与用の製剤に投与される。好ましくは、静脈投与用の製剤は、ｐＨ５.
５の、２０ｍＭ酢酸ナトリウム、０.２ｍｇ／ｍｌポリソルベート８０、および、１４０ｍＭ塩化ナトリウムと共に抗体５または１０ｍｇ／ｍｌを含む滅菌水溶液である。
【０１６２】
他の本発明の実施形態において、前記抗体は、２０ｍＭヒスチジン緩衝液、ｐＨ５.５、８４ｍｇ／ｍｌトレハロース二水和物、０.２ｍｇ／ｍｌポリソルベート８０、および、０.１ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物を含む滅菌溶液に投与される。一形態において、このような製剤は、ゴムストッパーとアルミニウムシールを備えた透明ガラス製バイアル中に包装される。その他の形態において、このバイアルは、約２０ｍｇ／ｍｌの抗体を含み、名目上、バイアルあたり約４００のｍｇの含量である。
【０１６３】
ホルモン治療剤に関して、前記物質は、生理学的に許容できるエステルまたは塩の形態で、例えば、当業界周知の生理学的に許容できるカチオンまたはアニオンと併用して、前記医薬組成物に含ませることができる。
【０１６４】
本発明で説明される医薬組成物の製剤は、既知のあらゆる方法、または、これ以降に薬理学分野で開発されたあらゆる方法によって製造してもよい。一般的に、このような予備的な方法には、活性成分を担体または１またはそれ以上のその他のアクセサリー成分に結合させ、次に、必要に応じて、または、望ましくは、生成物を望ましい１回または複数回投与単位に成形または包装する工程が含まれる。
【０１６５】
本発明の医薬組成物は、単位用量を一個として、または、一個の単位用量を複数として製造し、包装するか、または、バルクで販売してもよい。本明細書で用いられる「単位用量」とは、活性成分の予め決められた量を含む医薬組成物の個々の量である。活性成分の量は、一般的に、被検体に投与する予定の活性成分の用量、または、このような用量の使いやすい部分（例えば例えばこのような用量の二分の一または三分の一）に等しい。
【０１６６】
本発明の医薬組成物中の活性成分、製薬上許容できる担体、および、あらゆる追加の成分の相対量は、治療される被検体の性質、大きさおよび状態、それに加えて、本組成物が投与される経路に応じて様々である。一例として、本組成物は、０.１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでもよい。
【０１６７】
上記活性成分に加えて、本発明の医薬組成物は、１種またはそれ以上の追加の医薬活性物質をさらに含んでいてもよい。特に考慮される追加の物質としては、制吐剤、下痢止め剤、化学治療剤、サイトカインなどが挙げられる。
【０１６８】
従来の技術を用いて、本発明の医薬組成物の制御放出性または持続放出製剤を作製してもよい。
【０１６９】
本明細書で用いられる医薬組成物の「非経口投与」としては、被検体の組織の身体的な突破口とみなされるあらゆる投与経路、および、組織の切り目を介する医薬組成物の投与が挙げられる。従って、非経口投与としては、これらに限定されないが、本医薬組成物の注射、外科的な切開術による本医薬組成物の適用、組織浸透性の非外科的な創傷を介した本組成物の適用などによる医薬組成物の投与が挙げられる。特に、非経口投与としては、これらに限定されないが、皮下の、腹膜内、筋肉内、胸骨内注射、および、腎臓透析による注入技術を含むものとする。
【０１７０】
非経口投与に適した医薬組成物の製剤は、活性成分を、製薬上許容できる担体（例えば滅菌水または滅菌等張食塩水）と組み合わせて含む。このような製剤は、ボーラス投与または連続投与に適した形状に製造し、包装または販売してもよい。注射用製剤は、１回投与量で（例えばアンプルまたは複数回投与のための保存剤を含む容器中に）製造し、包装または販売してもよい。非経口投与のための製剤としては、これらに限定されないが、以下で述べられるような懸濁液、溶液、油性または水性基剤中の乳濁液、ペースト、および、インプラント可能な持続放出性または生分解性製剤が挙げられる。このような製剤は、１種またはそれ以上の追加の成分をさらに含んでもよく、このような成分としては、ただしこれらに限定されないが、懸濁剤、安定化剤、または、分散剤が挙げられる。非経口投与のための製剤の一実施形態において、活性成分は、再溶解された組成物の非経口投与の前に適切な基剤（例えば滅菌パイロジェンフリー水）で再溶解させるために乾燥状（すなわち粉末または顆粒）で提供される。
【０１７１】
本医薬組成物は、滅菌された注射用の水性または油性懸濁液または溶液の形態で製造し、包装するか、または、販売してもよい。この懸濁液または溶液は、既知の技術に従って製剤化してもよいし、活性成分に加えて追加の成分（例えば本明細書で説明されている分散剤、湿潤剤または懸濁化剤）を含んでもよい。このような滅菌された注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒（例えば水または１，３ブタンジオールなど）を用いて製造してもよい。その他の許容できる希釈剤および溶媒としては、これらに限定されないが、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、および、不揮発性油、例えば合成モノまたはジグリセリドが挙げられる。その他の有用な非経口投与可能な製剤としては、微小結晶状の活性成分を、リポソーム調製物中に、または、生分解性ポリマー系の成分として含む製剤が挙げられる。持続放出またはインプランテーションのための組成物は、製薬上許容できる高分子または疎水性材料（例えば乳濁液、イオン交換樹脂、やや難溶性のポリマー、または、やや難溶性の塩）を含んでもよい。
【０１７２】
Ｖ．キット
本発明は、前立腺癌を治療するための様々なキットを含む。一実施形態において、本キットは、ホルモン依存性の前立腺癌を治療するために用いられ、本キットは、本発明の方法を実施するためのアプリケーターと組み合わせの使用を説明する説明書と共に、治療有効量の抗ＣＴＬＡ４抗体またはそれらの抗原結合部分、および、治療有効量の少なくとも２種のホルモン治療剤を含む。典型的なキットを以下で説明するが、その他の有用なキット内容物も、当業者には本発明の開示の観点において明白であろう。これらのキットはそれぞれ、本発明に含まれる。
【０１７３】
本発明は、ホルモン非依存性の前立腺癌を治療が必要な患者のための、ホルモン非依存性の前立腺癌を治療するためのキットを含む。本キットには、本発明のヒト抗ＣＴＬＡ４抗体と、少なくとも１種のホルモン治療剤が含まれる。本キットには、患者にキットの成分を投与するためのアプリケーターがさらに含まれ、このようなアプリケーターとしては、ただしこれらに限定されないが、注射器が挙げられる。さらに、本キットは、患者の前立腺癌を治療するために本キットを使用するのに適切な情報を説明するための教材を含む。
【０１７４】
一実施形態において、本キットは、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、チシリムマブ、１１．６．１、１１．７．１．、１２．３．１．１、１２．９．１．１、および、１０Ｄ１（イピリムマブ；ＭＤＸ−０１０，メダレックス）から選択される抗ＣＴＬＡ４抗体の少なくとも１種を含み、さらにより好ましくは、前記抗体は、４．１．１、４．１３．１、６．１．１、チシリムマブ、および、イピリムマブから選択される。より好ましくは、前記抗体は、４．１．１、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、および、チシリムマブから選択される。
【０１７５】
一実施形態において、ホルモン治療剤は、なかでも、抗アンドロゲン、ＧｎＲＨアンタゴニスト、および、ＬＨ−ＲＨアゴニストから選択される物質の少なくとも１種である。一形態において、抗アンドロゲンは、ステロイド系または非ステロイド系抗アンドロゲンのいずれかである。その他の形態において、非ステロイド系抗アンドロゲンは、なかでも、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミドから選択される。ステロイド性の抗アンドロゲンは、メゲストロール、シプロテロンなどからなる群より選択される。さらにその他の形態において、ＧｎＲＨは、アバレリクス、および、ヒストレリンからなる群より選択される。さらなる形態において形態、ＬＨ−ＲＨは、ロイプロリド、ゴセレリン、ブセレリン、および、トリプトレリンなどからなる群より選択される。
【０１７６】
本発明は、ホルモン非依存性の前立腺癌を治療するためのキットを包含し、ここにおいて、本キットは、抗ＣＴＬＡ４抗体、および、あらゆるホルモン剤（例えば、ただしこれらに限定されないが、ロイプロリド、ビカルタミド）、および、抗体のいずれかの組み合わせを含む。好ましくはこのようなキットであるが、本発明はこの特定の組み合わせに限定されない。むしろ、本キットは、アンドロゲンレベルを減少させることがわかっている既知のホルモン治療剤のあらゆる組み合わせを含ませることができる。さらに、本キットは、ガン治療のための多種多様な追加の物質を含ませることができる。このような物質はこれまでに記載されており、例えば、なかでも、化学治療化合物、癌ワクチン、シグナル伝達阻害剤、異常細胞成長またはガンを治療するのに有用な物質、ＩＧＦ−１Ｒに結合することによって腫瘍成長を阻害する抗体またはその他のリガンド、化学治療剤（なかでも、タキサン、ビンカアルカロイド、白金化合物、インターカレーションを起こす抗生物質）、および、サイトカイン、同様に、例えば治療中に生じるあらゆる毒性を治療するための苦痛緩和剤が挙げられる。
【０１７７】
本明細書に引用されたそれぞれの特許、特許出願および文献の開示は、参照によりその全体を本発明に加入させる。
【０１７８】
以下の実験的な実施例を参照することによって本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は、説明するためだけに提供されるものであて、特に他の規定がない限り限定することは目的としない。従って、本発明は、以下の実施例に限定されると解釈すべきではなく、むしろ、本明細書で示された教示の結果として明白となるいずれかの変化形、および全ての変化形を包含する解釈すべきである。
【実施例】
【０１７９】
実施例１：高危険度の前立腺癌のネオアジュバント治療における、抗ＣＴＬＡ４と少なくとも２種のホルモン治療剤との併用
現在の標準的な医療により根治的な前立腺切除術に適格であり、中程度の危険または高い再発の危険を有する前立腺癌患者が、抗体−ホルモンを併用したネオアジュバント治療のための候補である。この研究のための標的個体群は、病理学的に限定されたガンの発生確率の代わりに、生化学的な再発の危険を用いて定義される。このアプローチは、前立腺に限定された病気を有する患者は、「限定的な」局所治療を施したにもかかわらず生化学的な再発を起こす可能性があるという観察によって裏付けられる。それゆえに、このような患者の定義は、より広範囲である。ＰＳＡが障害を起こすまでの時間が２年未満だと、遠隔の障害が起こると予測されることを示す近年のデータを考慮すると、初期のＰＳＡ障害に関して高危険度にある患者は、本明細書で開示されたネオアジュバント（および補助）抗体−ホルモン併用治療の候補である。
【０１８０】
全ての患者に関して、臨床学的に示された通りに、ＥＣＯＧ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ，米国東海岸癌臨床試験グループ）の一般状態、バイタルサインおよび体重を投与前に評価し、バイタルサインは投与後に繰り返し評価した。１日目に、身体検査（例えば、眼科的評価、および、自己免疫の兆候など）を行った。血液学的なパネルのためのサンプル（ヘマトクリット、ＲＢＣカウント、ＷＢＣカウント、ディファレンシャル）、化学的なパネル（アルカリホスファターゼ、カルシウム、塩化物、ＧＧＴ、ＬＤＨ、マグネシウム、リン、ランダムなグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸）、尿検査（例えば、タンパク尿および尿沈渣が挙げられる）、およびその他（活性化部分トロンボプラスチン時間［ＡＰＴＴ］、プロトロンビン時間（ＰＴ）、自己抗体パネル、Ｃ反応性タンパク質、ＴＳＨ、Ｔ３、Ｔ４、アミラーゼ、リパーゼ、血清Ｃ３、Ｃ４、血清Ｉｇレベル、ＰＳＡレベル）が得られた。
【０１８１】
基準のヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）の力価が決定され、薬物動態学的（ＰＫ）試料は投与前に得た。薬物動態学は、０時間（投与の直前に）と、抗体点滴の１時間後に測定した。
【０１８２】
１４日目に、ＥＣＯＧ  ＰＳと、有害事象（発生した場合）を評価した。血液学、化学実験に関するサンプルを、ＰＴ、ＡＰＴＴ、ＣＲＰおよびＰＳＡと共に得た。
【０１８３】
手術前に、およそ抗体−ホルモン併用治療の最終サイクルの最後から計画的な前立腺切除術の前に、以下の評価を完了させた：あらゆる有害反応、ＥＣＯＧ  ＰＳ、バイタルサインおよび重量、身体検査（例えば、自己免疫の兆候など）、ＥＣＧ、および、ＤＲＥ。血液学および化学的なパネルのためのサンプルを、ＰＴ、ＡＰＴＴ、ＣＲＰおよびＰＳＡと共に得た。
【０１８４】
術後の評価は、外科手術後の約２週間で行われた。この評価には、身体検査（例えば、自己免疫など）、バイタルサイン、ＥＣＯＧの一般状態、体重、血液学および化学的なパネル、ＰＴ、ＡＰＴＴ、ＴＳＨ、Ｔ３、Ｔ４、アミラーゼ、リパーゼ、ＣＲＰ、尿検査が含まれる。自己抗体パネル、ＰＳＡ、テストステロン、ＨＡＨ力価およびＰＫのための追加のサンプルを得た。全ての患者を手術標本の病理学的評価と有害反応に関して評価した。
【０１８５】
抗体−ホルモンの併用治療の追加のサイクルを受けていない患者に関して、患者を術後の評価の後に約１ヶ月評価した。患者は、ＥＣＯＧ  ＰＳ、身体検査（例えば、自己免疫の兆候など）、および、デジタルの直腸検査に関して評価された。ＰＳＡのための血液サンプルも得た。
【０１８６】
患者は、病気が再発するか、またはＰＳＡが進行するまで、もしくは最大で２４ヶ月、または、他の治療計画の開始まで（いずれか早い方）３ヶ月毎に観察された。
【０１８７】
病理学的な応答が実証された患者は、必要に応じて、２８日毎で３回の追加の抗体のサイクル（ホルモン治療なし）を受けた。好ましくは、外科手術後４５日以内に前記抗体を患者に投与した。
【０１８８】
抗体−ホルモンの併用治療のサイクルに関してこれまで説明したように、１日目、１４日目に経過観察について患者を評価した。
【０１８９】
以下の評価項目を測定した：ＰＫパラメーター、ＨＡＨＡ、反応速度、または、進行するまでの時間。進行するまでの時間と全体の生存は、カプラン・マイヤー積極限法を用いて計算した。
【０１９０】
抗体は、１０ｍｌのゴムストッパーとアルミニウムシールを備えた透明ガラス製バイアルに提供された。各バイアルは、２０ｍＭ酢酸ナトリウム、０.２ｍｇ／ｍｌポリソルベート８０、および、１４０ｍＭ塩化ナトリウムを含む滅菌水溶液（ｐＨ５.５）中の５ｍｇ／ｍｌ（名目上、５０ｍｇ／バイアルの含量である）の抗ＣＴＬＡ４抗体を含んでいた。
【０１９１】
抗ＣＴＬＡ４の点滴（ただし前投与は必要ない）の少なくとも３０分前に、患者に抗ヒスタミン剤（Ｈ１）を前投与した。
【０１９２】
患者に、ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ）およびビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）を、抗ＣＴＬＡ４抗体（チシリムマブ）と併用して投与した。より具体的に言えば、１日目（Ｄ１）に、患者に、１回の抗ＣＴＬＡ４抗体の静脈点滴（１００ｍＬ／時間）を１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または、６ｍｇ／ｋｇの用量で、ロイプロリド（ルプロンデポ）７.５ｍｇの筋肉注射と併用して投与した。最低限３人の患者に、各抗体の用量を投与した。より低い用量レベル（すなわち１ｍｇ／ｋｇ）で用量の段階的増加を再開するために、研究を改正した。３人の患者は、その用量レベルを摂取し、外科手術を受けた（併用治療の３ヶ月後に）。用量を段階的に増加させることを３ｍｇ／ｋｇまで継続した。続いて、用量を段階的に増加させることを６ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇまで継続的した。
【０１９３】
錠剤の形状のビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）を、５０ｍｇの用量で、１日１回、１日目（Ｄ１）から開始して最初の１４日間経口投与した。好ましくは、ビカルタミドは、Ｄ１〜Ｄ１４の毎日、同じ時間に摂取させ、患者の薬物治療日誌を用いてビカルタミド投与の全ての中断を記録した。
【０１９４】
必要に応じて予防的な制吐剤と下痢止め剤を与えた。２８日後に、外科手術の前に最大で３サイクル（Ｄ１、Ｄ２８、および、Ｄ５６）、抗体の輸注とルプロンデポ７.５ｍｇの筋肉注射を用いた治療を繰り返した。
【０１９５】
必要に応じて抗体の用量を、例えば１〜３ｍｇ／ｋｇ、３〜６ｍｇ／ｋｇ、および、６〜１０ｍｇ／ｋｇなどに増加させた。１つの同齢集団あたり３〜６人の被検体で、用量倍加計画を利用する加速させた滴定計画を用いて、用量を増加させた。新たに生じる各同齢集団において、被検体間の待機期間は必要はない。第一の被検体は、次の同齢集団の観察を開始せずに目下の用量レベルで２１日間観察し、続いて、次の被検体を１４日間観察した。より好ましくは、毒性またはその他のあらゆる逆の指標により用量の減少が要求されない限り、開始用量が維持された。
【０１９６】
外科手術の後に、抗体とホルモン治療の併用は、好ましくは前立腺切除術の４５日以内に、追加で３サイクルまでが投与された。外科手術の後に、抗体（ＩＶ）とロイプロリド（ＩＭ）（７．５ｍｇ）は、２８日毎に共に投与された（ビカルタミドなし）。
【０１９７】
注目すべきことに、黒色腫における１種の物質の研究において、６ｍｇ／ｋｇチシリムマブの単回投与で治療された３人の患者のうち１人がグレード３の下痢を起こしたが、６ｍｇ／ｋｇの複数回の用量で治療された患者は誰も下痢を起こさなかった。それに対して、本発明の研究において、ホルモン治療とＣＴＬＡ４遮断の併用で治療された３人の患者のうち２人が、グレード３の下痢を起こした。もっとも注目すべきことは、下痢の重症度（持続時間および規模）は、これまであらゆる用量レベルを用いたその他のあらゆる研究で観察されたものより著しく高かったである。例えば、３ｍｇ／ｋｇチシリムマブとホルモン治療を受けた患者は、持続性の下痢を示した。これは、ホルモン治療とチシリムマブとが相互作用を起こし、それによりチシリムマブの下痢を誘導する性質が増強されたことを示している。下痢は、チシリムマブの作用機序に関連する可能性が高いという点で、薬理学的に介在しているとみなされている。それゆえに、これらのデータにより、ＨＴとＣＴＬＡ４遮断との間に生物学的な相互作用があることが示され、下痢は、免疫介在性の作用であると推測される。従って、これらのデータにより、ホルモン治療が介在する可能性のある免疫介在性の作用と、ＣＴＬＡ４遮断が介在する可能性のある免疫介在性の作用との間に関連がある可能性があることが示される。その他の治療がまったく施されない単一の物質としてのＣＴＬＡ４の遮断に関して、黒色腫における腫瘍応答と、推定上の「自己免疫を打開する事象」との相関の可能性が報告されている（Ａｔｔｉａ等，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２３（２５）：６０４３〜６０５３（２００５年）を参照）。従って、ホルモン治療と抗体治療が介在する相乗効果が生じる可能性があり、これは、本発明の研究において観察された下痢の重症度の増加を示すデータによって示されている。
【０１９８】
３人の患者からなる一同齢集団を、６ｍｇ／ｋｇのチシリムマブ（または、抗体１１．２．１、または、ＣＰ−６７５，２０６としても知られている）で登録した。３人の患者（患者番号１００５〜１００４）のうち１人は、研究を続行し、前立腺切除術を施した。前立腺切除術からの試料は、検出可能な腫瘍の縮小と、腫瘍細胞の周囲に炎症性の浸潤の兆候が見られた（図４）。すなわち、抗体治療とホルモン治療（ロイプロリド、および、ビカルタミド）の３ヶ月後に、患者から採取された前立腺切除術からの試料に広範囲の治療作用とリンパ球浸潤が検出された。他方の２人の患者は下痢を起こしたため、研究が完了しなかった。
【０１９９】
１ｍｇ／ｋｇおよび６ｍｇ／ｋｇで治療された数人の患者から採取された前立腺切除術からの試料に、治療作用の証拠が観察された。これらの作用としては、癌腫の退縮、および、良性の前立腺の腺組織、リンパ球浸潤（図４を参照）、および、急性および慢性炎症の兆候が挙げられる。腺組織で観察された変化の大きさ、同様に、炎症性および免疫性の変化はいずれも、単にアンドロゲン遮断が原因というわけではなく、それゆえに、前立腺の腺組織における抗ＣＴＬＡ４抗体１１．２．１（または、チシリムマブとしても知られている）の免疫介在性の作用が示される。
【０２００】
実施例２：臨床学的に限局性の前立腺癌のアジュバント治療における、抗ＣＴＬＡ４と、少なくとも２種のホルモン治療剤との併用
臨床学的に限局性の前立腺癌を有する患者に、ホルモン治療プロトコール毎にゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ）とフルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ）の両方を（放射線治療の前とその間に）投与し、例えば、ＥＵＬＥＸＩＮは、２５０ｍｇ  ｔｉｄ（１日３回）で投与し、ＺＯＬＡＤＥＸは、合計４ヶ月（放射線治療の２ヶ月前に、および、放射線治療２ヶ月の間に）、３.６ｍｇで毎月皮下投与した。あるいは、患者は、ＺＯＬＡＤＥＸでの治療を追加で２４ヶ月受けた。このようなアジュバント治療のための処方計画は、典型的には放射線治療が施されるが（ただし外科手術を伴わないか、または外科手術の後に）、これは、例えば、Ｈａｎｋｓ等，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２１：３９７２〜３９７８（２００３年）で説明されている。
【０２０１】
さらに、１回のチシリムマブの静脈点滴（１００ｍＬ／時間）を、約３ｍｇ／ｋｇ、または、６ｍｇ／ｋｇ、または、１０ｍｇ／ｋｇ、または、１５ｍｇ／ｋｇの用量で、本明細書で説明されているように患者に投与された。予防的な下痢止め剤を必要に応じて与えた。２８日後に、抗ＣＴＬＡ４を初期用量で投与することによってこの治療を繰り返し（好ましくは用量を段階的に増加させない）、その後、２８日毎に、許容できない毒性または病気の進行がない状態で、最大限で１２サイクル繰り返した。あるいは、３ヶ月毎に抗体を投与した。ＺＯＬＡＤＥＸは、抗体と共に投与され、および／または、２８日毎に、３.６ｍｇを皮下投与される。
【０２０２】
好ましくは、患者に抗ヒスタミン剤（Ｈ１）を、チシリムマブの点滴の少なくとも３０分間前に前投与した。前投与は推奨されるが、必須ではない。
【０２０３】
また、下痢止め作用を有する物質を投与してもよく、このような物質としは、消化管の慢性炎症性の状態の治療において示された物質が挙げられる。このような物質としては、なかでも、局所活性を有するステロイド（例えばブデソニド［ＥＮＴＯＣＯＲＴ］）、および、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）薬（例えばインフリキシマブ［ＲＥＭＩＣＡＤＥ］、エタネルセプト［ＥＮＢＲＥＬ］、および、アダリムマブ［ＨＵＭＩＲＡ］）が挙げられる。
【０２０４】
２０ｍｌのゴムストッパーとアルミニウムシールを備えた透明ガラス製バイアルにチシリムマブを入れた。各バイアルは、２０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ５.５）、８４ｍｇ／ｍｌトレハロース二水和物、０.２ｍｇ／ｍｌポリソルベート８０、および、０.１ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中に、２０ｍｇ／ｍｌ（名目上、４００ｍｇ／バイアルの含量である）のチシリムマブを含んでいた。
【０２０５】
全ての患者について、臨床学的に示された通りに、ＥＣＯＧの一般状態、バイタルサインおよび体重を投与前に評価し、バイタルサインは投与後に繰り返し評価した。１日目に、身体検査（例えば、眼科的評価、および、自己免疫の兆候など）を行った。血液学的なパネルのためのサンプル（ヘマトクリット、ＲＢＣカウント、ＷＢＣカウント、ディファレンシャル）、化学（アルカリホスファターゼ、カルシウム、塩化物、ＧＧＴ、ＬＤＨ、マグネシウム、リン、ランダムなグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸）、尿検査（血液、タンパク質）、その他（活性化部分トロンボプラスチン時間［ＡＰＴＴ］、プロトロンビン時間（ＰＴ）、自己抗体パネル、Ｃ反応性タンパク質、ＴＳＨ、Ｔ３、Ｔ４、アミラーゼ、リパーゼ、血清Ｃ３、Ｃ４、血清Ｉｇレベル）およびＰＳＡを得た。
【０２０６】
基準のヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）の力価が決定され、薬物動態学的（ＰＫ）試料は投与前に得た。
【０２０７】
以下の評価項目を測定した：ＰＫパラメーター、ＨＡＨＡ、反応速度、または、進行するまでの時間。進行するまでの時間と全体の生存は、カプラン・マイヤー積極限法を用いて計算した。
【０２０８】
抗ＣＴＬＡ４抗体は、４．１．１、４．１３．１、チシリムマブ、および、イピリムマブから選択される少なくとも１種の抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を含む。このような抗体は、チシリムマブの重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を有する。抗ＣＴＬＡ４抗体はチシリムマブである。
【０２０９】
実施例３：ＰＳＡが増加しつつある前立腺癌を有する患者の治療における、抗ＣＴＬＡ４と少なくとも２種のホルモン治療剤との併用
外科手術または放射線治療後に前立腺癌とＰＳＡの増加がみられる患者に、標準的なホルモン治療プロトコール毎に、ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ）またはゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ）のいずれかを、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）またはフルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ）と共に、または、それらなしで投与した（例えば、ＬＵＰＲＯＮは、約４週間毎に７.５ｍｇで筋肉内投与され、ＺＯＬＡＤＥＸは、約４週間毎に３.６ｍｇで皮下投与され、ＣＡＳＯＤＥＸは、最初のサイクルのみ５０ｍｇを１４日間毎日投与され、ＥＵＬＥＸＩＮは、１日３回を毎日２５０ｍｇで投与される）。さらに、１回のチシリムマブの静脈点滴（１００ｍＬ／時間）を、約１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または、１５ｍｇ／ｋｇの用量で本明細書で説明されているように患者に投与した。予防的な下痢止め剤を必要に応じて与えた。
【０２１０】
その後、この治療を、用量を段階的に増加させないで、許容できない毒性または病気の進行がない状態で２８日毎に繰り返した。ＬＵＰＲＯＮを、２８日毎に７.５ｍｇで筋肉内投与した。
【０２１１】
好ましくは、抗ＣＴＬＡ４の点滴の少なくとも３０分前に、患者に抗ヒスタミン剤（Ｈ１）を前投与した。前投与は推奨されるが、必須ではない。
【０２１２】
また、下痢止め作用を有する物質を投与してもよく、このような物質としは、消化管の慢性炎症性の状態の治療において示された物質が挙げられる。このような物質としては、なかでも、局所活性を有するステロイド（例えばブデソニド［ＥＮＴＯＣＯＲＴ］）、および、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）薬（例えばインフリキシマブ［ＲＥＭＩＣＡＤＥ］、エタネルセプト［ＥＮＢＲＥＬ］、および、アダリムマブ［ＨＵＭＩＲＡ］）が挙げられる。
【０２１３】
２０ｍｌのゴムストッパーとアルミニウムシールを備えた透明ガラス製バイアルにチシリムマブを入れた。各バイアルは、２０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ５.５）、８４ｍｇ／ｍｌトレハロース二水和物、０.２ｍｇ／ｍｌポリソルベート８０、および、０.１ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中に、２０ｍｇ／ｍｌ（名目上、４００ｍｇ／バイアルの含量である）のチシリムマブを含んでいた。
【０２１４】
全ての患者について、臨床学的に示された通りに、ＥＣＯＧの一般状態、バイタルサインおよび体重を投与前に評価し、バイタルサインは投与後に繰り返し評価した。１日目に、身体検査（例えば、眼科的評価、および、自己免疫の兆候など）を行った。血液学的なパネルのためのサンプル（ヘマトクリット、ＲＢＣカウント、ＷＢＣカウント、ディファレンシャル）、化学（アルカリホスファターゼ、カルシウム、塩化物、ＧＧＴ、ＬＤＨ、マグネシウム、リン、ランダムなグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸）、尿検査（血液、タンパク質）、その他（活性化部分トロンボプラスチン時間［ＡＰＴＴ］、プロトロンビン時間（ＰＴ）、自己抗体パネル、Ｃ反応性タンパク質、ＴＳＨ、Ｔ３、Ｔ４、アミラーゼ、リパーゼ、血清Ｃ３、Ｃ４、血清Ｉｇレベル）およびＰＳＡレベルを得た。
【０２１５】
基準のヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）の力価が決定され、薬物動態学的（ＰＫ）試料は投与前に得た。
【０２１６】
以下の評価項目を測定した：ＰＫパラメーター、ＨＡＨＡ、反応速度、または、進行するまでの時間。進行するまでの時間と全体の生存は、カプラン・マイヤー積極限法を用いて計算した。
【０２１７】
抗ＣＴＬＡ４抗体は、４．１．１、４．１３．１、チシリムマブ、および、イピリムマブから選択される少なくとも１種の抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を含む。このような抗体は、チシリムマブの重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を有する。抗ＣＴＬＡ４抗体はチシリムマブである。
【０２１８】
実施例４：ホルモン非依存性の転移性前立腺癌の第一選択薬または第二選択薬による治療における、抗ＣＴＬＡ４と少なくとも１種のホルモン治療剤との併用
転移性前立腺癌を有する患者（外科手術または放射線治療の後に）に、標準的なホルモン治療プロトコール毎に、ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ）およびビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）の両方が投与され、例えば、ＣＡＳＯＤＥＸは、最初のサイクルのみ５０ｍｇを１４日間毎日投与され、ＬＵＰＲＯＮは、約４週間毎に７.５ｍｇで筋肉内投与される。さらに、１回の抗ＣＴＬＡ４抗体の静脈点滴（１００ｍＬ／時間）が、本明細書で説明されているように、約１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または、１５ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与された。必要に応じて予防的な制吐剤と下痢止め剤を与えた。
【０２１９】
その後、２８日毎に、用量を段階的に増加させないで、許容できない毒性または病気の進行がない状態でこの治療を繰り返した。ＬＵＰＲＯＮは、２８日毎に７.５ｍｇで筋肉
内投与された。
【０２２０】
好ましくは、抗ＣＴＬＡ４の点滴の少なくとも３０分前に、患者に抗ヒスタミン剤（Ｈ１）を前投与した。前投与は推奨されるが、必須ではない。
【０２２１】
また、下痢止め作用を有する物質を投与してもよく、このような物質としは、消化管の慢性炎症性の状態の治療において示された物質が挙げられる。このような物質としては、なかでも、局所活性を有するステロイド（例えばブデソニド［ＥＮＴＯＣＯＲＴ］）、および、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）薬（例えばインフリキシマブ［ＲＥＭＩＣＡＤＥ］、エタネルセプト［ＥＮＢＲＥＬ］、および、アダリムマブ［ＨＵＭＩＲＡ］）が挙げられる。
【０２２２】
２０ｍｌのゴムストッパーとアルミニウムシールを備えた透明ガラス製バイアルにチシリムマブを入れた。各バイアルは、２０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ５.５）、８４ｍｇ／ｍｌトレハロース二水和物、０.２ｍｇ／ｍｌポリソルベート８０、および、０.１ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中に、２０ｍｇ／ｍｌ（名目上、４００ｍｇ／バイアルの含量である）のチシリムマブを含んでいた。
【０２２３】
全ての患者について、臨床学的に示された通りに、ＥＣＯＧの一般状態、バイタルサインおよび体重を投与前に評価し、バイタルサインは投与後に繰り返し評価した。１日目に、身体検査（例えば、眼科的評価、および、自己免疫の兆候など）を行った。血液学的なパネルのためのサンプル（ヘマトクリット、ＲＢＣカウント、ＷＢＣカウント、ディファレンシャル）、化学（アルカリホスファターゼ、カルシウム、塩化物、ＧＧＴ、ＬＤＨ、マグネシウム、リン、ランダムなグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸）、尿検査（血液、タンパク質）、その他（活性化部分トロンボプラスチン時間［ＡＰＴＴ］、プロトロンビン時間（ＰＴ）、自己抗体パネル、Ｃ反応性タンパク質、ＴＳＨ、Ｔ３、Ｔ４、アミラーゼ、リパーゼ、血清Ｃ３、Ｃ４、血清Ｉｇレベル）およびＰＳＡレベルを得た。
【０２２４】
基準のヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）の力価が決定され、薬物動態学的（ＰＫ）試料は投与前に得た。
【０２２５】
以下の評価項目を測定した：ＰＫパラメーター、ＨＡＨＡ、反応速度、または、進行するまでの時間。進行するまでの時間と全体の生存は、カプラン・マイヤー積極限法を用いて計算した。
【０２２６】
抗ＣＴＬＡ４抗体は、４．１．１、４．１３．１、チシリムマブ、および、イピリムマブから選択される少なくとも１種の抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を含む。このような抗体は、チシリムマブの重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を有する。抗ＣＴＬＡ４抗体はチシリムマブである。
【０２２７】
実施例５：ホルモン非依存性の転移性前立腺癌の第一選択薬または第二選択薬による治療における、抗ＣＴＬＡ４と少なくとも１種のホルモン治療剤との併用
転移性前立腺癌を有する患者（外科手術または放射線治療の後に）に、標準的なホルモン治療プロトコール毎に、ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ）およびビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）の両方が投与され、例えば、ＣＡＳＯＤＥＸは、最初のサイクルのみ５０ｍｇを１４日間毎日投与され、ＬＵＰＲＯＮは、約４週間毎に７.５ｍｇで筋肉内投与される。さらに、１回の抗ＣＴＬＡ４抗体の静脈点滴（１００ｍＬ／時間）が、本明細書で説明されているように、約１５ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与された。必要に応じて予防的な制吐剤と下痢止め剤を与えた。
【０２２８】
その後、３ヶ月毎に、抗体を、用量を段階的に増加させないで、許容できない毒性または病気の進行がない状態で投与した。ロイプロリドは、２８日毎に７.５ｍｇで筋肉内投与された。
【０２２９】
好ましくは、抗ＣＴＬＡ４の点滴の少なくとも３０分前に、患者に抗ヒスタミン剤（Ｈ１）を前投与した。前投与は推奨されるが、必須ではない。
【０２３０】
また、下痢止め作用を有する物質を投与してもよく、このような物質としは、消化管の慢性炎症性の状態の治療において示された物質が挙げられる。このような物質としては、なかでも、局所活性を有するステロイド（例えばブデソニド［ＥＮＴＯＣＯＲＴ］）、および、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）薬（例えばインフリキシマブ［ＲＥＭＩＣＡＤＥ］、エタネルセプト［ＥＮＢＲＥＬ］、および、アダリムマブ［ＨＵＭＩＲＡ］）が挙げられる。
【０２３１】
２０ｍｌのゴムストッパーとアルミニウムシールを備えた透明ガラス製バイアルにチシリムマブを入れた。各バイアルは、２０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ５．５）、８４ｍｇ／ｍｌトレハロース二水和物、０.２ｍｇ／ｍｌポリソルベート８０、および、０.１ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中に、２０ｍｇ／ｍｌ（名目上、４００ｍｇ／バイアルの含量である）のチシリムマブを含んでいた。
【０２３２】
全ての患者について、臨床学的に示された通りに、ＥＣＯＧの一般状態、バイタルサインおよび体重を投与前に評価し、バイタルサインは投与後に繰り返し評価した。１日目に、身体検査（例えば、眼科的評価、および、自己免疫の兆候など）を行った。血液学的なパネルのためのサンプル（ヘマトクリット、ＲＢＣカウント、ＷＢＣカウント、ディファレンシャル）、化学（アルカリホスファターゼ、カルシウム、塩化物、ＧＧＴ、ＬＤＨ、マグネシウム、リン、ランダムなグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸）、尿検査（血液、タンパク質）、その他（活性化部分トロンボプラスチン時間［ＡＰＴＴ］、プロトロンビン時間（ＰＴ）、自己抗体パネル、Ｃ反応性タンパク質、ＴＳＨ、Ｔ３、Ｔ４、アミラーゼ、リパーゼ、血清Ｃ３、Ｃ４、血清Ｉｇレベル）およびＰＳＡレベルを得た。
【０２３３】
基準のヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）の力価が決定され、薬物動態学的（ＰＫ）試料は投与前に得た。
【０２３４】
以下の評価項目を測定した：ＰＫパラメーター、ＨＡＨＡ、反応速度、または、進行するまでの時間。進行するまでの時間と全体の生存は、カプラン・マイヤー積極限法を用いて計算した。
【０２３５】
抗ＣＴＬＡ４抗体は、４．１．１、４．１３．１、チシリムマブ、および、イピリムマブから選択される少なくとも１種の抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を含む。このような抗体は、チシリムマブの重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を有する。抗ＣＴＬＡ４抗体はチシリムマブである。
【０２３６】
実施例６：ホルモン依存性の前立腺癌の治療における、抗ＣＴＬＡ４とホルモン治療剤との連続的な併用
ホルモン依存性の前立腺癌を有する患者（先行のホルモン治療を受けていない患者を含む）に、標準的なホルモン治療プロトコール毎に少なくとも１クールの少なくとも１種のホルモン治療剤を含むホルモン治療を施した（例えば、なかでも、ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ）は、約４週間毎に７.５ｍｇで筋肉内投与され、ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ）は、約４週間毎に３.６ｍｇで皮下投与され、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）は、最初のサイクルのみ５０ｍｇを１４日間毎日投与され、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ）は、１日３回を毎日２５０ｍｇで投与される）。少なくとも１クールのホルモン治療の後に、かつ、最後のホルモン治療剤の用量の投与の後に少なくとも１週間（ただし４ヶ月未満）を経過させた後に、患者に、本明細書で説明されているように、１回のチシリムマブの静脈点滴（１００ｍＬ／時間）を、４週間毎に少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で連続的に投与した。予防的な下痢止め剤を必要に応じて与えた。
【０２３７】
この治療を、指示通りに、用量を段階的に増加させて、または、用量を段階的に増加させないで、許容できない毒性または病気の進行がない状態で繰り返した。
【０２３８】
抗ＣＴＬＡ４の点滴（ただし前投与は必要ない）の少なくとも３０分前に、患者に抗ヒスタミン剤（Ｈ１）を前投与した。
【０２３９】
また、下痢止め作用を有する物質を投与してもよく、このような物質としは、消化管の慢性炎症性の状態の治療において示された物質が挙げられる。このような物質としては、なかでも、局所活性を有するステロイド（例えばブデソニド［ＥＮＴＯＣＯＲＴ］）、および、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）薬（例えばインフリキシマブ［ＲＥＭＩＣＡＤＥ］、エタネルセプト［ＥＮＢＲＥＬ］、および、アダリムマブ［ＨＵＭＩＲＡ］）が挙げられる。
【０２４０】
２０ｍｌのゴムストッパーとアルミニウムシールを備えた透明ガラス製バイアルにチシリムマブを入れた。各バイアルは、２０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ５.５）、８４ｍｇ／ｍｌトレハロース二水和物、０.２ｍｇ／ｍｌポリソルベート８０、および、０.１ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中に、２０ｍｇ／ｍｌ（名目上、４００ｍｇ／バイアルの含量である）のチシリムマブを含んでいた。
【０２４１】
全ての患者について、臨床学的に示された通りに、ＥＣＯＧの一般状態、バイタルサインおよび体重を投与前に評価し、バイタルサインは投与後に繰り返し評価した。１日目に、身体検査（例えば、眼科的評価、および、自己免疫の兆候など）を行った。血液学的なパネルのためのサンプル（ヘマトクリット、ＲＢＣカウント、ＷＢＣカウント、ディファレンシャル）、化学（アルカリホスファターゼ、カルシウム、塩化物、ＧＧＴ、ＬＤＨ、マグネシウム、リン、ランダムなグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸）、尿検査（血液、タンパク質）、その他（活性化部分トロンボプラスチン時間［ＡＰＴＴ］、プロトロンビン時間（ＰＴ）、自己抗体パネル、Ｃ反応性タンパク質、ＴＳＨ、Ｔ３、Ｔ４、アミラーゼ、リパーゼ、血清Ｃ３、Ｃ４、血清Ｉｇレベル）およびＰＳＡレベルを得た。
【０２４２】
基準のヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）の力価が決定され、薬物動態学的（ＰＫ）試料は投与前に得た。
【０２４３】
以下の評価項目を測定した：ＰＫパラメーター、ＨＡＨＡ、反応速度、または、進行するまでの時間。進行するまでの時間と全体の生存は、カプラン・マイヤー積極限法を用いて計算した。
【０２４４】
抗ＣＴＬＡ４抗体は、４．１．１、４．１３．１、チシリムマブ、および、イピリムマブから選択される少なくとも１種の抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を含む。このような抗体は、チシリムマブの重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を有する。抗ＣＴＬＡ４抗体はチシリムマブである。
【０２４５】
実施例７：ホルモン依存性の前立腺癌の治療における、抗ＣＴＬＡ４とホルモン治療剤との連続的な併用
ホルモン依存性の前立腺癌を有する患者（先行のホルモン治療を受けていない患者を含む）に、標準的なホルモン治療プロトコール毎に少なくとも１クールの少なくとも１種のホルモン治療剤を含むホルモン治療を施した（例えば、なかでも、ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ）は、約４週間毎に７.５ｍｇで筋肉内投与され、ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ）は、約４週間毎に３.６ｍｇで皮下投与され、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）は、最初のサイクルのみ５０ｍｇを１４日間毎日投与され、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ）は、１日３回を毎日２５０ｍｇで投与される）。少なくとも１クールのホルモン治療の後に、かつ、最後のホルモン治療剤の用量の投与の後に少なくとも１週間（ただし４ヶ月未満）を経過させた後に、患者に、本明細書で説明されているように、１回のチシリムマブの静脈点滴（１００ｍＬ／時間）を、約３ヶ月毎に少なくとも１５ｍｇ／ｋｇの用量で連続的に投与した。予防的な下痢止め剤を必要に応じて与えた。
【０２４６】
この治療を、指示通りに、用量を段階的に増加させて、または、用量を段階的に増加させないで、許容できない毒性または病気の進行がない状態で繰り返した。
【０２４７】
抗ＣＴＬＡ４の点滴（ただし前投与は必要ない）の少なくとも３０分前に、患者に抗ヒスタミン剤（Ｈ１）を前投与した。
【０２４８】
また、下痢止め作用を有する物質を投与してもよく、このような物質としは、消化管の慢性炎症性の状態の治療において示された物質が挙げられる。このような物質としては、なかでも、局所活性を有するステロイド（例えばブデソニド［ＥＮＴＯＣＯＲＴ］）、および、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）薬（例えばインフリキシマブ［ＲＥＭＩＣＡＤＥ］、エタネルセプト［ＥＮＢＲＥＬ］、および、アダリムマブ［ＨＵＭＩＲＡ］）が挙げられる。
【０２４９】
２０ｍｌのゴムストッパーとアルミニウムシールを備えた透明ガラス製バイアルにチシリムマブを入れた。各バイアルは、２０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ５.５）、８４ｍｇ／ｍｌトレハロース二水和物、０.２ｍｇ／ｍｌポリソルベート８０、および、０.１ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中に、２０ｍｇ／ｍｌ（名目上、４００ｍｇ／バイアルの含量である）のチシリムマブを含んでいた。
【０２５０】
全ての患者について、臨床学的に示された通りに、ＥＣＯＧの一般状態、バイタルサインおよび体重を投与前に評価し、バイタルサインは投与後に繰り返し評価した。１日目に、身体検査（例えば、眼科的評価、および、自己免疫の兆候など）を行った。血液学的なパネルのためのサンプル（ヘマトクリット、ＲＢＣカウント、ＷＢＣカウント、ディファレンシャル）、化学（アルカリホスファターゼ、カルシウム、塩化物、ＧＧＴ、ＬＤＨ、マグネシウム、リン、ランダムなグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸）、尿検査（血液、タンパク質）、その他（活性化部分トロンボプラスチン時間［ＡＰＴＴ］、プロトロンビン時間（ＰＴ）、自己抗体パネル、Ｃ反応性タンパク質、ＴＳＨ、Ｔ３、Ｔ４、アミラーゼ、リパーゼ、血清Ｃ３、Ｃ４、血清Ｉｇレベル）およびＰＳＡレベルを得た。
【０２５１】
基準のヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）の力価が決定され、薬物動態学的（ＰＫ）試料は投与前に得た。
【０２５２】
以下の評価項目を測定した：ＰＫパラメーター、ＨＡＨＡ、反応速度、または、進行するまでの時間。進行するまでの時間と全体の生存は、カプラン・マイヤー積極限法を用いて計算した。
【０２５３】
抗ＣＴＬＡ４抗体は、４．１．１、４．１３．１、チシリムマブ、および、イピリムマブから選択される少なくとも１種の抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を含む。このような抗体は、チシリムマブの重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を有する。抗ＣＴＬＡ４抗体はチシリムマブである。
【０２５４】
実施例８：ホルモン非依存性の前立腺癌の治療における、抗ＣＴＬＡ４と少なくとも１種のホルモン治療剤との連続的な併用
ホルモン非依存性の前立腺癌を有する患者に、例えば、先行のホルモン治療の後に（例えば、標準的なホルモン治療プロトコール毎に、ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ）、ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ）、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ）、および、それらの組み合わせ）、標準的なホルモン治療プロトコール毎に少なくとも１クールの少なくとも１種のホルモン治療剤を含むホルモン治療を投与した（例えば、ＬＵＰＲＯＮは、約４週間毎に７.５ｍｇで筋肉内投与され、ＺＯＬＡＤＥＸは、約４週間毎に３.６ｍｇで皮下投与され、ＣＡＳＯＤＥＸは、最初のサイクルのみ５０ｍｇを１４日間毎日投与され、ＥＵＬＥＸＩＮは、１日３回を毎日２５０ｍｇで投与される）。少なくとも１クールのホルモン治療の後に、かつ、最後のホルモン治療剤の用量が投与された後に少なくとも１週間（ただし約４ヶ月を超えない）の期間経過させたの後に、患者に、本明細書で説明されているように、１回のチシリムマブの静脈点滴（１００ｍＬ／時間）を、２８日毎に少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
【０２５５】
この治療を、用量を段階的に増加させないで、許容できない毒性または病気の進行がない状態で繰り返した。例えば、ＬＵＰＲＯＮは、２８日毎に７.５ｍｇで筋肉内投与された。
【０２５６】
患者に抗ヒスタミン剤（Ｈ１）を、チシリムマブの点滴（ただし前投与は必要ない）の少なくとも３０分間前に前投与した。
【０２５７】
また、下痢止め作用を有する物質を投与してもよく、このような物質としは、消化管の慢性炎症性の状態の治療において示された物質が挙げられる。このような物質としては、なかでも、局所活性を有するステロイド（例えばブデソニド［ＥＮＴＯＣＯＲＴ］）、および、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）薬（例えばインフリキシマブ［ＲＥＭＩＣＡＤＥ］、エタネルセプト［ＥＮＢＲＥＬ］、および、アダリムマブ［ＨＵＭＩＲＡ］）が挙げられる。
【０２５８】
２０ｍｌのゴムストッパーとアルミニウムシールを備えた透明ガラス製バイアルにチシリムマブを入れた。各バイアルは、２０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ５.５）、８４ｍｇ／ｍｌトレハロース二水和物、０.２ｍｇ／ｍｌポリソルベート８０、および、０.１ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中に、２０ｍｇ／ｍｌ（名目上、４００ｍｇ／バイアルの含量である）のチシリムマブを含んでいた。
【０２５９】
全ての患者について、臨床学的に示された通りに、ＥＣＯＧの一般状態、バイタルサインおよび体重を投与前に評価し、バイタルサインは投与後に繰り返し評価した。１日目に、身体検査（例えば、眼科的評価、および、自己免疫の兆候など）を行った。血液学的なパネルのためのサンプル（ヘマトクリット、ＲＢＣカウント、ＷＢＣカウント、ディファレンシャル）、化学（アルカリホスファターゼ、カルシウム、塩化物、ＧＧＴ、ＬＤＨ、マグネシウム、リン、ランダムなグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸）、尿検査（血液、タンパク質）、その他（活性化部分トロンボプラスチン時間［ＡＰＴＴ］、プロトロンビン時間（ＰＴ）、自己抗体パネル、Ｃ反応性タンパク質、ＴＳＨ、Ｔ３、Ｔ４、アミラーゼ、リパーゼ、血清Ｃ３、Ｃ４、血清Ｉｇレベル）およびＰＳＡレベルを得た。
【０２６０】
基準のヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）の力価が決定され、薬物動態学的（ＰＫ）試料は投与前に得た。
【０２６１】
以下の評価項目を測定した：ＰＫパラメーター、ＨＡＨＡ、反応速度、または、進行するまでの時間。進行するまでの時間と全体の生存は、カプラン・マイヤー積極限法を用いて計算した。
【０２６２】
抗ＣＴＬＡ４抗体は、４．１．１、４．１３．１、チシリムマブ、および、イピリムマブから選択される少なくとも１種の抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を含む。このような抗体は、チシリムマブの重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を有する。抗ＣＴＬＡ４抗体はチシリムマブである。
【０２６３】
実施例９：ホルモン非依存性の前立腺癌の治療における、抗ＣＴＬＡ４と少なくとも１種のホルモン治療剤との連続的な併用
ホルモン非依存性の前立腺癌を有する患者に、例えば、先行のホルモン治療の後に（例えば、標準的なホルモン治療プロトコール毎に、ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ）、ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ）、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ）、および、それらの組み合わせ）、標準的なホルモン治療プロトコール毎に少なくとも１クールの少なくとも１種のホルモン治療剤を含むホルモン治療を投与した（例えば、ＬＵＰＲＯＮは、約４週間毎に７.５ｍｇで筋肉内投与され、ＺＯＬＡＤＥＸは、約４週間毎に３.６ｍｇで皮下投与され、ＣＡＳＯＤＥＸは、最初のサイクルのみ５０ｍｇを１４日間毎日投与され、ＥＵＬＥＸＩＮは、１日３回を毎日２５０ｍｇで投与される）。少なくとも１クールのホルモン治療の後に、かつ、最後のホルモン治療剤の用量が投与された後に少なくとも１週間（ただし約４ヶ月を超えない）の期間経過させたの後に、患者に、本明細書で説明されているように、１回のチシリムマブの静脈点滴（１００ｍＬ／時間）を、３ヶ月毎に少なくとも１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
【０２６４】
この治療を、用量を段階的に増加させないで、許容できない毒性または病気の進行がない状態で繰り返した。例えば、ＬＵＰＲＯＮは、２８日毎に７.５ｍｇで筋肉内投与された。
【０２６５】
患者に抗ヒスタミン剤（Ｈ１）を、チシリムマブの点滴（ただし前投与は必要ない）の少なくとも３０分間前に前投与した。
【０２６６】
また、下痢止め作用を有する物質を投与してもよく、このような物質としは、消化管の慢性炎症性の状態の治療において示された物質が挙げられる。このような物質としては、なかでも、局所活性を有するステロイド（例えばブデソニド［ＥＮＴＯＣＯＲＴ］）、および、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）薬（例えばインフリキシマブ［ＲＥＭＩＣＡＤＥ］、エタネルセプト［ＥＮＢＲＥＬ］、および、アダリムマブ［ＨＵＭＩＲＡ］）が挙げられる。
【０２６７】
２０ｍｌのゴムストッパーとアルミニウムシールを備えた透明ガラス製バイアルにチシリムマブを入れた。各バイアルは、２０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ５.５）、８４ｍｇ／ｍｌトレハロース二水和物、０.２ｍｇ／ｍｌポリソルベート８０、および、０.１ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物を含む滅菌水溶液中に、２０ｍｇ／ｍｌ（名目上、４００ｍｇ／バイアルの含量である）のチシリムマブを含んでいた。
【０２６８】
全ての患者について、臨床学的に示された通りに、ＥＣＯＧの一般状態、バイタルサインおよび体重を投与前に評価し、バイタルサインは投与後に繰り返し評価した。１日目に、身体検査（例えば、眼科的評価、および、自己免疫の兆候など）を行った。血液学的なパネルのためのサンプル（ヘマトクリット、ＲＢＣカウント、ＷＢＣカウント、ディファレンシャル）、化学（アルカリホスファターゼ、カルシウム、塩化物、ＧＧＴ、ＬＤＨ、マグネシウム、リン、ランダムなグルコース、ナトリウム、尿素、尿酸）、尿検査（血液、タンパク質）、その他（活性化部分トロンボプラスチン時間［ＡＰＴＴ］、プロトロンビン時間（ＰＴ）、自己抗体パネル、Ｃ反応性タンパク質、ＴＳＨ、Ｔ３、Ｔ４、アミラーゼ、リパーゼ、血清Ｃ３、Ｃ４、血清Ｉｇレベル）およびＰＳＡレベルを得た。
【０２６９】
基準のヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）の力価が決定され、薬物動態学的（ＰＫ）試料は投与前に得た。
【０２７０】
以下の評価項目を測定した：ＰＫパラメーター、ＨＡＨＡ、反応速度、または、進行するまでの時間。進行するまでの時間と全体の生存は、カプラン・マイヤー積極限法を用いて計算した。
【０２７１】
抗ＣＴＬＡ４抗体は、４．１．１、４．１３．１、チシリムマブ、および、イピリムマブから選択される少なくとも１種の抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を含む。このような抗体は、チシリムマブの重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を有する。抗ＣＴＬＡ４抗体はチシリムマブである。
【０２７２】
本明細書で引用されたそれぞれの特許、特許出願、および、文献の開示は参照によりその全体を本発明に加入させる。
【０２７３】
特定の実施形態を参照して本発明を開示したが、当然ながら、当業者であれば、本発明の本質および範囲から逸脱することなく、本発明のその他の実施形態および変化形を考案することができる。添付の請求項は、このような実施形態および同等の変化形を全て含むと解釈すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０２７４】
【図１】抗ＣＴＬＡ４抗体４．１．１に関するヌクレオチドおよびアミノ酸配列を示す。
【図２】抗ＣＴＬＡ４抗体４．１３．１に関するヌクレオチドおよびアミノ酸配列を示す。
【図３】抗ＣＴＬＡ４抗体１１．２．１（ここにおいては、チシリムマブと称される）に関するヌクレオチドおよびアミノ酸配列を示す。
【図４】抗体とホルモン治療を併用したネオアジュバント治療の、前立腺組織に対する作用を実証する写真を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【配列表】
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