(57)【要約】【課題】パロキセチンを含有する嚥下錠剤に関連する副作用を低下させる製剤の提供。【解決手段】パロキセチンまたはその医薬的に許容される塩を含む、経口投与に適しているかまたは経口投与用の制御放出および遅延放出製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
パロキセチンまたはその医薬的に許容される塩を含む、経口投与に適しているかまたは経口投与用の制御放出および遅延放出製剤。
【請求項２】
腸溶性被覆錠剤またはカプレット剤、ワックスまたはポリマー被覆錠剤またはカプレット剤または時間−放出マトリックス、またはその組み合わせを含む、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
パロキセチンまたはその医薬的に許容される塩の存在下での、（１）水膨潤可能で水不溶性の繊維状架橋結合カルボキシ機能性ポリマーであるポリカルボフィルカルシウム成分（ここで、該ポリマーは、（ａ）少なくとも約８０％が少なくとも１つのカルボキシル官能価を含有する複数の反復単位および（ｂ）ポリアルケニルポリエーテルを実質的に含まない架橋結合剤約０.０５〜約１.５％を含有している（ここで、該パーセンテージは、各々、非重合化反復単位の重量および架橋結合剤の重量に基づいている））と、（２）水との相互作用により形成される反応複合体を含む高分子制御放出組成物である、請求項１または２記載の製剤。
【請求項４】
（ａ）有効量のパロキセチンまたはその医薬的に許容される塩を含む、所定の幾何学的な形を有するデポジット−コア、および（ｂ）該デポジット−コアに適用される支持プラットホームを含む（ここで、該デポジット−コアは、少なくともパロキセチンまたはその医薬的に許容される塩ならびに（１）水または水性液と接触して膨潤する高分子物質およびゲル化可能な高分子物質（ここで、膨潤可能な高分子物質対ゲル化可能な高分子物質の割合は１：９〜９：１の範囲である）および（２）膨潤性およびゲル化性の両方を有する単一の高分子物質からなる群から選択される少なくとも１つの構成成分を含有しており、支持プラットホームは弾性支持体であり、デポジット−コアの表面を部分的に覆うようにデポジット−コアに適用され、デポジット−コアの水和により変化し、水性流体中でゆっくりと可溶性になり、および／または、ゆっくりとゲル化可能になる）、パロキセチンまたはその医薬的に許容される塩の制御放出用の系である請求項１または２記載の製剤。
【請求項５】
所望の割合で成分を混合することを含む、請求項１〜４いずれか１項記載の製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パロキセチンまたはその医薬的に許容される塩を含有する新規製剤、ならびにある種の障害の治療および／または予防におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、とりわけ、一般にパロキセチンとして知られている化合物が開示されている。この化合物は、選択的セロトニン再摂取阻害薬（Ｓelective Ｓerotonin Ｒeuptake Ｉnhibitor；ＳＳＲＩ）であり、現在、鬱病の治療および／または予防のために世界中で販売されている。
パロキセチン・水和物の唯一の市販製剤である現行の製剤は、嚥下錠剤である。
【特許文献１】米国特許第4,007,196号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
今、驚くべきことに、パロキセチンを含有する制御放出および遅延化放出製剤が嚥下錠剤に関連する副作用を予想外に低下させることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
したがって、本発明は、パロキセチンまたはその医薬的に許容される塩を含有する制御放出または遅延放出製剤を提供するものである。
【０００５】
本発明のさらなる態様は、ＳＳＲＩを含有する制御放出または遅延放出製剤を提供するものである。パロキセチン以外のＳＳＲＩの例としては、フルオキセチン（米国特許第4,314,081号）、フルボキサミン（米国特許第4,085,225号）およびセルトラライン（米国特許第4,536,518号）が挙げられる。
【０００６】
制御放出なる用語は、投与形態からの活性物質の放出が、慣用の嚥下錠剤またはカプセル剤などの即時放出製品からの放出よりもゆっくりとした速度で生じるように変更される処方技術を意味する。
【０００７】
遅延放出なる用語は、投与形態からの活性物質の放出が慣用の即時放出製品からの放出よりも遅れて生じるように変更される処方技術を意味する。遅延放出製剤からの活性成分の次なる放出は、上記で定義したとおり制御される。
【０００８】
パロキセチンおよび他のＳＳＲＩを含有させるのに適している制御放出製剤の例は、以下の文献に開示されている：
Sustained Release Medications, Chemical Technology Review No. 177. J. C. Johnson編. Noyes Data Corporation 1980.
Controlled Druf Delivery, Fundamentals and Applications, 2nd Edition. J. R. Robinson, V. H. L. Lee編. Mercel Dekkers Inc. New York 1987.
【０００９】
パロキセチンおよび他のＳＳＲＩを含有させるのに適している遅延放出製剤の例は、以下の文献に開示されている：
Remington's Pharmaceutical Sciences 16th Edition, Mack Publishing Company 1980, A. Osol編.
【００１０】
かかる制御放出製剤は、パロキセチンなどの活性物質の放出が主に胃および小腸の通過の間に行われるような方法で製剤化されるのが好ましく、遅延放出製剤は、パロキセチンなどの活性物質の放出が胃では回避され、主に小腸の通過の間に行われるように製剤化されるのが好ましい。
【００１１】
該製剤は、活性物質の放出が主に経口摂取の1時間半〜3時間後であるように製剤化されるのが好ましい。
【００１２】
小腸は、十二指腸、回腸または空腸であるのが適切である。
【００１３】
本発明の製剤から最もよく利益を得る患者は、嚥下錠剤を用いる経口投与後に悪心に苦しむことが知られている患者である。
【００１４】
好ましい製剤は、結局、腸溶性被覆錠剤もしくはカプレット剤、ワックスまたはポリマー被覆錠剤もしくはカプレット剤または時間−放出マトリックス、またはその組み合わせである。
【００１５】
特に好ましい製剤は、米国特許第5,102,666号に開示されている。
【００１６】
したがって、本発明の特定の態様は、パロキセチンなどのＳＳＲＩからなる群から選択される活性剤の存在下での、（１）水膨潤可能で水不溶性の繊維状架橋結合カルボキシ機能性ポリマーであるポリカルボフィルカルシウム成分であって、該ポリマーが、（ａ）少なくとも約８０％が少なくとも１つのカルボキシル官能価を含有する複数の反復単位および（ｂ）ポリアルケニルポリエーテルを実質的に含まない架橋結合剤約０.０５〜約１.５％を含有している（ここで、該パーセンテージは、各々、非重合化反復単位の重量および架橋結合剤の重量に基づいている）ポリカルボフィルカルシウム成分と、（２）水との相互作用により形成される反応複合体を含有してなる、高分子制御放出組成物を提供するものである。ポリカルボフィルカルシウムの存在量は、約０.１〜約９９重量％、例えば、約１０％である。活性剤の存在量は、約０.０００１〜約６５重量％、例えば、約５〜２０％である。水の存在量は、約５〜約２００重量％、例えば、約５〜１０％である。相互作用は、約３〜約１０、例えば、約６〜７のpＨで行われる。ポリカルボフィルカルシウムは、最初に、約５〜約２５％カルシウムを含有するカルシウム塩の形態で存在する。
【００１７】
さらに詳しくは、好ましい製剤は、米国特許第5,422,123号に開示されている。
【００１８】
したがって、本発明のさらに特定の態様は、（ａ）有効量の活性物質を含有してなり、かつ、所定の幾何学的形を有するデポジット−コア、および（ｂ）該デポジット−コアに適用される支持プラットホームを含有してなり、ここで、該デポジット−コアが少なくとも活性物質ならびに（１）水または水性液と接触して膨潤する高分子物質およびゲル化可能な高分子物質（ここで、膨潤可能な高分子物質対ゲル化可能な高分子物質の割合は１：９〜９：１の範囲である）および（２）膨潤性およびゲル化性の両方を有する単一の高分子物質からなる群から選択される少なくとも１つの構成成分を含有しており、支持プラットホームが弾性支持体であり、デポジット−コアの表面を部分的に覆うようにデポジット−コアに適用され、デポジット−コアの水和により変化し、水性流体中でゆっくりと可溶性になり、および／または、ゆっくりとゲル化可能になる、パロキセチンなどのＳＳＲＩである活性物質の制御放出用の系を提供するものである。支持−プラットホームは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのポリマー、グリセリドなどの可塑剤、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、ラクトースおよびシリカなどの親水剤、および／またはステアリン酸マグネシウムおよびグリセリドなどの疎水剤を含有してなる。ポリマーは、典型的には、支持−プラットホームの３０〜９０重量％、例えば、約３５〜４０％を構成する。可塑剤は、支持−プラットホームの少なくとも２重量％、例えば、約１５〜２０％を構成する。結合剤、親水剤および疎水剤は、典型的には、合計が支持−プラットホームの約５０重量％まで、例えば約４０〜５０％になる。
【００１９】
本発明で用いるパロキセチンは、遊離塩基またはその医薬的に許容される塩の形態であるのが適切である。好ましくは、パロキセチンは、塩酸塩・半水和物の形態であるのが適切である。
【００２０】
パロキセチン・塩酸塩・半分水和物は、米国特許第4,721,723号に概略的に開示されている方法に従って製造される。
【００２１】
制御放出または遅延放出製剤の形態のパロキセチンは、以下の障害を治療および予防するために用いることができる：
アルコール中毒症
不安
鬱病
強迫障害
パニック障害
慢性疼痛
肥満症
老年痴呆
片頭痛
病的飢餓
食欲不振
社会恐怖症
月経前症候群
思春期鬱病
トリコチロマニー
気分変調
物質乱用。
【００２２】
これらの障害は、本明細書において、以後、「障害」と称する。
【００２３】
本発明は、必要とする患者に、パロキセチンまたは医薬的に許容される塩を含有する制御放出または遅延放出製剤の有効なおよび／または予防的な量を投与することによる障害の治療および／または予防方法を提供するものである。
【００２４】
本発明は、さらに、障害の治療薬および／または予防薬の製造におけるパロキセチンまたはその医薬的に許容される塩を含有する制御放出または遅延放出製剤の使用を提供するものである。
【００２５】
本発明は、また、パロキセチンまたはその医薬的に許容される塩を含有する制御放出または遅延放出製剤を含有してなる障害の治療用および／または予防用の医薬組成物を提供するものである。
【００２６】
以下の実施例は、本発明を説明する。
【実施例】
【００２７】
実施例１  （親水性マトリックス）
【表１】
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【００２８】
実施例２  （親水性マトリックス）
【表２】
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【００２９】
実施例３  （即時放出コア上のpＨ感受性被覆）
【表３】
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【表４】
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【００３０】
実施例４  （即時放出コア上のpＨ感受性被覆）
実施例３におけると同様の錠剤コア
【表５】
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【００３１】
実施例５  （即時放出コア上の制御放出剤皮）
実施例３におけると同様の錠剤コア
【表６】
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【００３２】
実施例６  （制御放出コア上のpＨ感受性被覆）
実施例３におけると同様の錠剤コア
実施例３におけると同様の錠剤剤皮
【００３３】
実施例７  （被包化制御放出被覆ビーズ）
【表７】
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【表８】
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【００３４】
実施例８（制御放出二層錠剤）
【表９】
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＊  遊離塩基としてのパロキセチン２０mgと等価。
各層についての粉末配合物を高剪断ミキサー／グラニュレーター中で湿顆粒化し、流動床ドライヤー中で乾燥させた。二層錠剤をマネスティ（Ｍanesty）三重層プレスで圧縮した。
【００３５】
実施例９  （腸溶性被覆ポリカルボフィルカルシウム製剤）
【表１０】
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【表１１】
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＊  遊離塩基としてのパロキセチン２０mgと等価。
＊＊  プロセシングの間に除去される。
【００３６】
コア成分を高剪断ミキサー／グラニュレーター中で顆粒化し、流動床ドライヤー中で乾燥させた。次いで、ステアリン酸マグネシウムを添加し、該混合物を低剪断ミキサー中で処理した。次いで、該混合物をＢ型回転式錠剤プレス上で圧縮した。コーティングは、アクセラ（Ａccela）コータを用いて行った。
【００３７】
実施例１０  （制御放出二層錠剤）
【表１２】
2006265258.tif 000013
＊  遊離塩基としてのパロキセチン２０mgと等価。
方法は、実施例８に記載したと同様であった。
【００３８】
実施例１１  （制御放出二層錠剤）
【表１３】
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＊  遊離塩基としてのパロキセチン２０mgと等価。
方法は、実施例８に記載したと同様であった。
【００３９】
実施例１２  （腸溶性被覆制御放出二層錠剤）
【表１４】
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＊  遊離塩基としてのパロキセチン２５mgと等価。
＊＊  プロセシングの間に除去される。
方法は、実施例９に記載したと同様であった。
【００４０】
実施例１３
ＧＩ耐性研究
該研究の設計を以下に概略記載する。
【表１５】
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【００４１】
研究は、悪心および嘔吐ならびに下痢の発生率、重篤度および期間を比較して行った（理論的には、制御放出製剤がパロキセチンの吸収をゆっくりと低下させると、パロキセチンがＧＩ道にプロキネチック（prokinetic）であることが知られているので、発生率が増加する）。
【００４２】
不都合な経験（ＡＥ）情報を、投与時に毎朝、および最後の投与の２４時間後に再度、評価した。６つの全てのセンター全体でできる限り標準化させるために、研究者および対象者にＡＥの重篤度を分類する方法を詳述した日誌カードを与えた。
【００４３】
４８５人の評価可能な対象者のうち、不都合な事象のために１８人（３.７％）が停止された。１７人。停止日に悪心／嘔吐を有する対象者は、（ｃ）および（ｄ）のいずれよりも（ｂ）の方がより一般的であった。
【００４４】
悪心／嘔吐および下痢の発生率を以下の表に示す：
【表１６】
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【００４５】
悪心の発生率は、３日間、これらの投与量で、ボランティアについて、（ｂ）およびプラシーボの両方について、各々、約２５％および５％の予想割合と比較して増加した。悪心の全発生率は、（ｂ）についてよりも（ｃ）および（ｄ）についての方が少なかった。悪心の重篤度は、以下の表に示すとおり減少した。
【表１７】
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【００４６】
下痢の重篤度を以下の表に示す：
【表１８】
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【００４７】
結論として、（ｃ）は、（ｂ）と比較して悪心の発生率および不都合な事象のための脱落率を減少させると思われるが、結果の分析は、統計学的に有意なセンターによる治療差異によって複雑になった。（ｄ）は、脱落率を半減させること、および２０％の悪心の発生率の低下（３３％の比例低下）を示す。さらに、（ｃ）および（ｄ）について悪心を報告するこれらの個体の悪心の重篤度が低下した。（ｂ）と比較して（ｃ）および（ｄ）の両方について下痢の発生率が増加するが、これは、中位の下痢を報告する個体の数の増加に制限され、重篤な下痢を有する対象者は、増加しない。