(57)【要約】【課題】ホリナートカルシウム等のホリナート類を安定に保存できるプラスチック製プレフィルドシリンジ製剤を提供すること。【解決手段】先端が封止されたプラスチック製の外筒および該外筒内を液密に摺動可能に設けられたガスケットを有するシリンジと、該シリンジの外筒およびガスケットで形成された空間内に充填されたホリナート類の水溶液とを備えたプレフィルドシリンジが、脱酸素剤とともにガスバリア性包材で包装されてなるプレフィルドシリンジ包装体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
先端が封止されたプラスチック製の外筒および該外筒内を液密に摺動可能に設けられたガスケットを有するシリンジと、該シリンジの外筒およびガスケットで形成された空間内に充填されたホリナート類の水溶液とを備えたプレフィルドシリンジが、脱酸素剤とともにガスバリア性包材で包装されてなるプレフィルドシリンジ包装体。
【請求項２】
前記ホリナート類は、そのカルシウム塩である請求項１に記載のプレイフィルドシリンジ包装体。
【請求項３】
前記外筒が酸素透過性を有するプラスチックで成形されている請求項１または２に記載のプレフィルドシリンジ包装体。
【請求項４】
前記酸素透過性を有するプラスチックが環状ポリオレフィンまたはポリプロピレンである請求項１〜３のいずれかに記載のプレフィルドシリンジ包装体。
【請求項５】
前記ガスケット後端に押子が取り付けられている請求項１〜４のいずれかに記載のプレフィルドシリンジ包装体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホリナートカルシウム等のホリナート類を有効成分とする水溶液が充填されているプレフィルドシリンジ製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、医療現場において、薬剤の取り違えなどの医療ミスが大きな問題になっている。また煩雑な操作が必要な調剤作業では、アンプルカット時に発生するガラス片の混入や細菌汚染の可能性が指摘されている。これらの問題を解決するひとつの方法として、プレフィルドシリンジが普及してきている。プレフィルドシリンジの外筒材質としてガラスや各種プラスチックが用いられる。ガラス製プレフィルドシリンジは破損の可能性が高くなる。プラスチック製プレフィルドシリンジはガラスに比べて軽く、割れにくいため、より安全に調剤操作を行なうことができる。
一方、ホリナートカルシウムは抗ガン剤の副作用軽減や作用増強に使用される葉酸類縁物質で、細胞の葉酸プールに取り込まれて、活性型葉酸となり、細胞の核酸合成を促進する。葉酸代謝拮抗剤であるメトトレキサートが作用する酵素に関与しないため、メトトレキサートの毒性を低減できる。１ｍL中にホリナートとして３ｍｇを含有する製剤が市販されていて、メトトレキサート・ホリナート救援療法が汎用されている。
また、ホリナートから生成する活性型葉酸はフルオロウラシルの活性代謝物とその作用する酵素と複合体を形成し、フルオロウラシルの抗ガン効果を増強する作用も有するため、光学活性体であるレボホリナートカルシウムがフルオロウラシルとの併用療法として汎用されている。
そこで、これらホリナート類水溶液のプラスチック製プレフィルドシリンジ製剤を検討した。ところが、ホリナート類は水溶液中では安定性のよくない薬剤であり、特にプラスチック製容器に保存した場合、著しい定量値の低下が観察された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明者は、ホリナートカルシウム等のホリナート類を安定に保存できるプラスチック製プレフィルドシリンジ製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上記課題は以下の手段によって解決される。
（１）先端が封止されたプラスチック製の外筒および該外筒内を液密に摺動可能に設けられたガスケットを有するシリンジと、該シリンジの外筒およびガスケットで形成された空間内に充填されたホリナート類の水溶液とを備えたプレフィルドシリンジが、脱酸素剤とともにガスバリア性包材で包装されてなるプレフィルドシリンジ包装体。。
（２）前記ホリナート類は、そのカルシウム塩である上記（１）に記載のプレイフィルドシリンジ包装体。
（３）前記外筒が酸素透過性を有するプラスチックで成形されている上記（１）または（２）に記載のプレフィルドシリンジ包装体。
（４）前記酸素透過性を有するプラスチックが環状ポリオレフィンまたはポリプロピレンである上記（１）〜（３）のいずれかに記載のプレフィルドシリンジ包装体。
（５）前記ガスケット後端に押子が取り付けられている上記（１）〜（４）のいずれかに記載のプレフィルドシリンジ包装体。
【発明の効果】
【０００５】
本発明によれば、ホリナートカルシウム等のホリナート類の水溶液を長期間安定に収納したプラスチック製プレフィルドシリンジ製剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明者らは、プラスチック製の外筒とガスケットとから構成されるシリンジにホリナートカルシウム等のホリナート類の水溶液を充填し、脱酸素剤とともにガスバリア性包材で包装することにより、ホリナート類の水溶液を安定に保存できることを見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
プレフィルドシリンジの外筒は、通常のプラスチック製シリンジ外筒に用いられる、ポリエチレン、ポリプロピレン、４−メチルペンテン、環状ポリオレフィン、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）等を樹脂材料として用いることができるが、光学的に透明であり、長期間保存するため、水分蒸散性の低いことが好ましく、０．１〜１ｇ／ｍ２・２４ｈｒｓ・４０℃・９０％ＲＨ（１５０μｍ）程度の水透過度であることが好ましい。一方、酸素透過性は高いことが好ましく、１００〜１０００  ｍｌ／ｍ２・２４ｈｒｓ・atm（１２０μｍ）程度の酸素透過度であることが好ましい。これらの観点から上述の各樹脂材料のうち、特にポリプロピレン、環状ポリオレフィンが望ましい。
【０００８】
ガスケットは各種ゴム、エラストマーなどの弾性体であればよい。通常のシリンジ用ガスケットとして使用されうるものであれば制限されないが、弾性特性、滅菌性などの観点からスチレン−ブタジエン系エラストマー、ブチルゴム、あるいは、これらにフッ素樹脂を被覆したものが望ましい。
【０００９】
ガスバリア性包材はアルミ蒸着フィルム、アルミナ蒸着フィルム、シリカ蒸着フィルム、ポリビニルアルコールを含有するフィルムなどが使用できる。ガスバリア性の程度は酸素透過度として１．０ｍｌ／ｍ２・２４ｈｒｓ・ａｔｍ（２０μｍ）以下であることが好ましい。ガスバリア性包材は熱シールによりプレフィルドシリンジおよび脱酸素剤を気密に包装することが好ましく、このため、ガスバリア性包材の内表面をポリエチレン等の熱シール可能な層で形成する多層フィルムとすることが好ましい。また、ガスバリア性包材内にプレフィルドシリンジとともに包装される脱酸素剤はプレフィルドシリンジを含む包装内の残存酸素を十分に吸収できる程度の酸素吸収能を有するものであれば、市販されているいずれの脱酸素剤を使用することもできる。
【００１０】
なお、ガスケットは外筒内に液密に摺動可能に設けられたものであるが、手指または機械により外力を加え摺動させるための部分を有してもよい。たとえば、ガスケットの接液面の反対側に硬質プラスチック等で成形した押子と螺子嵌合、凸凹嵌合により連結させてもよい。
【実施例】
【００１１】
次に、実施例および試験例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）
ガラスアンプルに充填されたホリナートカルシウム水溶液（ホリナートとして３ｍｇ／ｍL含有、筋注用ロイコボリン   ワイス社製、以下同様）を開封し、高圧蒸気滅菌した１ｍＬ容量の環状ポリオレフィン製外筒（先端はキャップにて封止）にホリナートカルシウム水溶液１ｍＬを充填し、高圧蒸気滅菌したブチルゴム製ガスケットを打栓してプレフィルドシリンジを作製し、脱酸素剤（商品名  エージレス、以下同様）とともにアルミ蒸着フィルムで熱シール機を用いて包装した。
（比較例１）
高圧蒸気滅菌した１ｍＬ容量の環状ポリオレフィン製外筒（先端はキャップにて封止）に上記実施例１で用いたものと同一ロットのホリナートカルシウム水溶液１ｍＬを無菌充填し、高圧蒸気滅菌したブチルゴム製ガスケットを打栓してプレフィルドシリンジを作製し、ポリオレフィンフィルムで熱シール機を用いて包装した。
（試験例１）
上記実施例１、比較例１で得られたプレフィルドシリンジを４０℃、遮光下で2ヶ月間保存し、ホリナートカルシウムの残存率を測定した。なお、実施例１及び比較例１で用いたホリナートカルシウム水溶液と同一ロット品をガラスアンプル未開封のまま同条件で保存したものを測定した。結果は表１に示すとおりであった。
【００１２】
【表１】
2006025953.tif 000002
【００１３】
（実施例２）
高圧蒸気滅菌した１ｍＬ容量のポリプロピレン製外筒（先端はキャップにて封止）に上記実施例１および比較例１で用いたものとは別ロットのホリナートカルシウム水溶液１ｍＬを無菌充填し、高圧蒸気滅菌したブチルゴム製ガスケットを打栓してプレフィルドシリンジを作製し、脱酸素剤とともにアルミ蒸着フィルムで熱シール機を用いて包装した。
（比較例２）
高圧蒸気滅菌した１ｍＬ容量のポリプロピレン製外筒（先端はキャップにて封止）に上記実施例２で用いたものと同一ロットのホリナートカルシウム水溶液１ｍＬを無菌充填し、高圧蒸気滅菌したブチルゴム製ガスケットを打栓してプレフィルドシリンジを作製し、ポリオレフィンフィルムで熱シール機を用いて包装した。
（試験例２）
上記実施例２、比較例２で得られたプレフィルドシリンジを４０℃、遮光下で２ヶ月間保存し、ホリナートカルシウムの残存率を測定した。なお、実施例２及び比較例２で用いたホリナートカルシウム水溶液と同一ロット品をガラスアンプル未開封のまま同条件で保存したものを測定した。結果は表２に示すとおりであった。
【００１４】
【表２】
2006025953.tif 000003
【００１５】
以上の結果から、実施例１、２のプレフィルドシリンジがホリナートカルシウム水溶液を市販品よりも安定に保存できることが明らかになり、本発明がホリナートカルシウム水溶液を充填したプレフィルドシリンジとして優れたものであることが確認できた。