(57)【要約】【課題】  カルボキシルメチル基を有する乳酸環状オリゴマーを単一の化合物として製造かつ単離すること。【解決手段】  下記式（１）で表される化合物。【化１】2006265191.tif 000020（式（１）中、Ｒは水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ｘはメチル基又はＣＨ2ＣＯＯＲ1を示し、Ｒ1は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す。）【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表される化合物。
【化１】
2006265191.tif 000017
（式（１）中、Ｒは水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ｘはメチル基又はＣＨ2ＣＯＯＲ1を示し、Ｒ1は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す。）
【請求項２】
下記式（２）で表される化合物を分子内脱水縮合による環化反応に付することを含む、下記式（１）で表される化合物を製造する方法。
【化２】
2006265191.tif 000018
（式（２）中、Ｒはカルボキシル基の保護基を示し、Ｘはメチル基又はＣＨ2ＣＯＯＲ1を示し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を示す。）
【化３】
2006265191.tif 000019
（式（１）中、Ｒは水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ｘはメチル基又はＣＨ2ＣＯＯＲ1を示し、Ｒ1は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す。）
【請求項３】
分子内脱水縮合による環化反応を、ジイソプロピルエチルアミン、塩化2, 4, 6-トリクロロベンゾイル及び4-（N,N-ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で行う、請求項２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルボキシメチル基を有する乳酸環状オリゴマー、並びにその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のポリＬ−乳酸混合物は、抗悪性腫瘍剤として（特開平９−２２７３８８号公報および特開平１０−１３０１５３号公報）、また癌患者のＱＯＬ改善剤として（特開２０００−２３９１７１号公報）有用であることが報告されている。また、縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のポリ乳酸混合物が、血糖低下作用を有し、糖尿病又は糖尿病の合併症の予防及び／又は治療のための医薬として有用であることも判明している（国際公開ＷＯ０１／０１０４５１号公報）。また、上記のポリ乳酸混合物は、過剰な食欲の抑制、基礎代謝増進並びに肥満の改善及び／又は予防、のために有用であることも判明している。さらに、上記のポリ乳酸混合物は、免疫賦活、微生物感染の防御、抗アレルギー、抗ストレス、及び抗癌剤の副作用の軽減など多様な生理活性を示すことが実証されている。
【０００３】
上記したように縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のオリゴ乳酸混合物は、多種多様な薬効を示すことが実証されつつあり、今後も医薬品として開発されることが期待されている。オリゴ乳酸を医薬品として開発していくためには、乳酸単位の側鎖に置換基を有する誘導体を合成し、その生理活性を評価することにより、より高い生理活性を有するオリゴ乳酸を同定していくことが望ましい。しかしながら、側鎖にカルボキシルメチル基を有する乳酸環状オリゴマーの報告はない。
【０００４】
【特許文献１】特開平９−２２７３８８号公報
【特許文献２】特開平１０−１３０１５３号公報
【特許文献３】特開２０００−２３９１７１号公報
【特許文献４】国際公開ＷＯ０１／０１０４５１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、カルボキシルメチル基を有する乳酸環状オリゴマーを単一の化合物として製造かつ単離することを解決すべき課題とした。本発明はまた、カルボキシルメチル基を有する乳酸環状オリゴマーの製造方法を提供することを解決すべき課題とした。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、側鎖にカルボキシルメチル基を有する鎖状のオリゴ乳酸エステルを先ず合成し、次いでこれを分子内脱水縮合による環化反応に供することにより、側鎖にカルボキシルメチル基を有する環状のオリゴ乳酸エステルを合成することに成功した。本発明はこの知見に基づいて完成したものである。
【０００７】
即ち、本発明によれば、下記式（１）で表される化合物が提供される。
【化１】
2006265191.tif 000002
（式（１）中、Ｒは水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ｘはメチル基又はＣＨ2ＣＯＯＲ1を示し、Ｒ1は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す。）
【０００８】
本発明の別の側面によれば、下記式（２）で表される化合物を分子内脱水縮合による環化反応に付することを含む、下記式（１）で表される化合物を製造する方法が提供される。
【化２】
2006265191.tif 000003
（式（２）中、Ｒはカルボキシル基の保護基を示し、Ｘはメチル基又はＣＨ2ＣＯＯＲ1を示し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を示す。）
【化３】
2006265191.tif 000004
（式（１）中、Ｒは水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ｘはメチル基又はＣＨ2ＣＯＯＲ1を示し、Ｒ1は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す。）
【０００９】
好ましくは、分子内脱水縮合による環化反応を、ジイソプロピルエチルアミン、塩化2, 4, 6-トリクロロベンゾイル及び4-（N,N-ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で行う。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、側鎖にカルボキシルメチル基を有する乳酸環状オリゴマーを提供することが可能になった。本発明により提供される側鎖にカルボキシルメチル基を有する乳酸環状オリゴマーは、医薬品、医薬品原料、食品添加物、香粧料原料、製剤原料、製剤添加物等として有用である。また、本発明の側鎖にカルボキシルメチル基を有する乳酸環状オリゴマーは、二次修飾によってさらに機能性を高めた誘導体の合成が可能となる。例えば、アシル化やアルキル化によって脂溶性を高めたり、ポリエチレングリコール化によって水溶性にすることが可能である。また、シリカや高分子ビーズなどの担体表面に固定化することによって、リガンドの探索や、特殊な分離カラムへの応用や、特殊な金属との選択性を有するセンサーなどの開発に応用することもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明の実施態様及び実施方法について詳細に説明する。
本発明は、下記式（１）で表される化合物に関する。
【００１２】
【化４】
2006265191.tif 000005
【００１３】
式（１）中、Ｒは水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ｘはメチル基又はＣＨ2ＣＯＯＲ1を示し、Ｒ1は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す。
【００１４】
Ｒ及びＲ1で表されるカルボキシル基の保護基の種類は特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。カルボキシル基の保護基の具体例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−，iso−，sec−，tert−ブチル、ｎ−ヘキシル基等のＣ1-8アルキル基、ブロモ−ｔ−ブチル、トリクロロエチル等のハロゲン（例えば、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）で１ないし３置換されたＣ1-6アルキル基、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ｔ−ブチルベンジル等のニトロ、Ｃ1-4アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ等）またはＣ1-4アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−又はｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブチル等）等で１または２置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−，iso−，ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−（または２−）アセトキシエチル，１−（または２−または３−）アセトキシプロピル，１−（または２−または３−または４−）アセトキシブチル，１−（または２−）プロピオニルオキシエチル，１−（または２−または３−）プロピオニルオキシプロピル，１−（または２−）ブチリルオキシエチル，１−（または２−）イソブチリルオキシエチル，１−（または２−）ピバロイルオキシエチル，１−（または２−）ヘキサノイルオキシエチル、イソブチリルオキシメチル、２−エチルブチリルオキシメチル，３,３−ジメチルブチリルオキシメチル、１−（または２−）ペンタノイルオキシエチル等のＣ1-4アルカノイルオキシ−Ｃ1-4アルキル基、例えば２−メシルエチル基等のＣ1-4アルカンスルホニル−Ｃ1-4アルキル基，例えばメトキシカルボニルオキシメチル，エトキシカルボニルオキシメチル，プロポキシカルボニルオキシメチル，第三級ブトキシカルボニルオキシメチル，１−（または２−）メトキシカルボニルオキシエチル，１−（または２−）エトキシカルボニルオキシエチル，１−（または２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチル等のＣ1-4アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1-4アルキル基、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル等のトリＣ1-4アルキルシリル基、アリル、メタ アリル等のＣ2-6アルケニル基、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシ メチル、イソプロポキシメチル等のＣ1-4アルコキシ−メチル基、（２−メチル チオ）−エチル等のＣ1-4アルキルチオＣ1-4アルキル基、３−メチル−２−ブテニル基、５−インダニル基、３−フタリジル基等が用いられる。
【００１５】
なお、上記したような保護基の導入法及び脱保護法は当業者に公知であり、例えば、Teodora, W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John & Wiley & Sons Inc. (1981) などに記載されている。
【００１６】
本発明の化合物は塩としても存在することができる場合もある。このような金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、又は亜鉛塩等が挙げられる。さらに、本発明の化合物の各種の水和物、溶媒和物や結晶多形の物質も本発明の範囲内のものである。
【００１７】
本発明の化合物には不斉炭素が含まれるため立体異性体が存在するが、全ての可能な異性体、並びに２種類以上の該異性体を任意の比率で含む混合物も本発明の範囲内のものである。即ち、本発明の化合物は、光学活性体、ラセミ体、ジアステレオマー等の各種光学異性体の混合物及びそれらの単離されたものを含む。
【００１８】
本発明の化合物の立体配置は、原料として使用する化合物における乳酸単位の立体配置に依存する。即ち、原料として使用する化合物における乳酸単位としてＬ体、Ｄ体またはその混合物を使用するかにより、本発明の化合物の立体配置も多様なものとなる。本発明においては、乳酸単位の立体配置としてはＬ体を使用することが好ましい。
【００１９】
次に、本発明の化合物の製造方法について説明する。本発明では、下記式（２）で表される化合物を分子内脱水縮合による環化反応に付することによって、式（１）で表される化合物を製造することができる。
【００２０】
【化５】
2006265191.tif 000006
【００２１】
（式（２）中、Ｒはカルボキシル基の保護基を示し、Ｘはメチル基又はＣＨ2ＣＯＯＲ1を示し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を示す。）
【００２２】
ここで、分子内脱水縮合による環化反応は、分子内脱水反応を伴うエステル化反応が進行できる条件下であれば任意の条件下で行うことができるが、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン、塩化2, 4, 6-トリクロロベンゾイル及び4-（N,N-ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で行うことができる。
【００２３】
反応温度は、反応が進行する限り特に限定されないが、好ましくは−５０℃〜室温である。
また、反応は、好ましくは反応溶媒の存在下で実施される。反応溶媒は反応に不活性な溶媒であれば特に制限されないが、好ましくは、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アルキルベンゼン等を用いることができる。
また、反応雰囲気としては、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気を使用することができる。
【００２４】
上記反応の好ましい具体例としては、所望によりアルゴン雰囲気下などの不活性ガス雰囲気下において、室温で、上記式（２）で表される側鎖にカルボキシルメチル基を有する鎖状オリゴ乳酸の溶液（例えば、ジクロロメタン溶液など）にジイソプロピルエチルアミンを含む溶液（例えば、ジクロロメタン溶液）、及び塩化2, 4, 6-トリクロロベンゾイルの溶液（例えば、ジクロロメタン溶液）を順番に加え、数時間撹拌する。次に、ジクロロメタンをこれに加え、別途用意した4-（N,N-ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液（例えば、ジクロロメタン溶液）中に一定の時間をかけて加え、撹拌する。反応液を濃縮、洗浄し、得られたろ液をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルなど)（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５：７）を用いて精製することにより、環状オリゴ乳酸を得ることができる。
【００２５】
上記した分子内エステル化反応において出発物質として使用する式（２）で表される化合物のうちＸがメチル基である化合物は、以下に示す反応で合成することができる。
【００２６】
【化６】
2006265191.tif 000007
【００２７】
即ち、ラクチド１を蒸留水に加え、攪拌、減圧濃縮してラクトイル乳酸２が得られる。次に窒素雰囲気下、室温においてラクトイル乳酸２のTHF溶液にトリエチルアミンのTHF溶液を加え、攪拌した後、2-ブロモアセトフェノンのTHF溶液を加え、攪拌する。飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、飽和食塩水を加え、エーテルで抽出し、乾燥、減圧濃縮することにより化合物３が得られる。次いで、窒素雰囲気下、室温において化合物３のジクロロメタン溶液に化合物４のジクロロメタン溶液、4(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)のジクロロメタン溶液を順次に加え、０℃に冷却する。この後、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)のジクロロメタン溶液を加え、攪拌する。混合物をグラスフィルターでろ過し、残査を洗浄し、得られたろ液を酢酸エチルで抽出し、乾燥及び濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 EtOAc/Hexane=1:3)を用いて精製することにより化合物５が得られる。次いで、化合物５の水酸基の脱保護反応と、カルボキシル基の脱保護反応を順番に行うことにより、式（２）で表される化合物のうちＸがメチル基である化合物を合成することができる。
【００２８】
また、式（２）で表される化合物のうちＸがＣＨ2ＣＯＯＲ1である化合物は、以下に示す反応で合成することができる。
【００２９】
【化７】
2006265191.tif 000008
【００３０】
即ち、窒素雰囲気下、室温において化合物９のジクロロメタン溶液に化合物４のジクロロメタン溶液、DMAPのジクロロメタン溶液を順次に加え、系を０℃に冷却する。この後、DCCのジクロロメタン溶液を加え、攪拌する。混合物をろ過し、残査を洗浄し、ろ液を得る。ろ液を酢酸エチルで抽出し、乾燥及び減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 EtOAc/Hexane=1:4)を用いて精製することにより化合物１０を得ることができる。次いで、化合物１０の水酸基の脱保護反応と、カルボキシル基の脱保護反応を順番に行うことにより、式（２）で表される化合物のうちＸがＣＨ2ＣＯＯＲ1である化合物を合成することができる。
以下の実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されることはない。
【実施例】
【００３１】
実施例１：(S)-4-ベンジル1-((S)-1-((S)-1-フェナシルプロパノイルオキシ)プロパノイルオキシ)2-((S)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロパノイルオキシ）スクシネートの合成
【化８】
2006265191.tif 000009
【００３２】
４０℃においてラクチド1.75g(10mmol)を20mlの蒸留水に加え、4.75時間攪拌し、減圧濃縮したところ、ラクトイル乳酸がほぼ当量得られた。
【００３３】
次に窒素雰囲気下、室温においてラクトイル乳酸(2)の10mlTHF溶液にトリエチルアミン1.1g(11mmol)の10mlTHF溶液を加え、５分間攪拌した。この後、2-Bromoacetphenone2.20g(11mmol)の10mlTHF溶液を加え、３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、飽和食塩水を加え、エーテルで抽出した。続いて硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮を行った。Hexaneで洗浄して単離精製を行ったところ(3)が2.63g(94%)の収率で得られた。
【００３４】
窒素雰囲気下、室温において(3) 2.50g(8.92mmol)の10mlジクロロメタン溶液に(4)3.33g(8.11mmol)の10mlジクロロメタン溶液、4(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)1.11g(9.11mmol)の10mlジクロロメタン溶液を順次に加え、系を０℃に冷却した。この後、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)1.88g(9.11mmol)の10mlジクロロメタン溶液を加え、３時間攪拌した。混合物をグラスフィルターでろ過し、残査を飽和塩化アンモニウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ヘキサンで順次洗浄し、ろ液を得た。ろ液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 EtOAc/Hexane=1:3)を用いて単離精製を行ったところ(5)が4.30g(79%)の収率で得られた。
【００３５】
H1-NMR(500MHz,CDCl3)  δ(ppm)=0.066(6H,d,J=11.5Hz), 0.885(9H,s),  1.418(3H,d,J=6.5Hz), 1.568(3H,d,J=7.5Hz), 1.671(3H,d,J=7.0Hz), 2.966(1H,dd,J=9.5Hz, 17.0Hz), 3.122(1H,dd,J=3.0Hz,17.0Hz), 4.354(1H,q,J=6.5Hz),             5.155(2H,s), 5.200(1H,q,J=7.5Hz), 5.265(1H,d,J=16.5Hz), 5.274(1H,q,J=7.0Hz), 5.504(1H,d,J=16.5Hz), 5.570(1H,dd,J=3.0Hz,9.5Hz), 7.351(5H,m), 7.488(2H,t,J=7.5Hz), 7.616(1H,t,J=7.5Hz), 7.881(2H,d,J=7.5Hz)
【００３６】
実施例２：(S)-4-ベンジル1-((S)-1-((S)-1-フェナシルプロパノイルオキシ)プロパノイルオキシ) 2-((S)-2-ヒドロキシプロパノイルオキシ)スクシネートの合成
【化９】
2006265191.tif 000010
【００３７】
室温において(5)1.01g(1.50mmol)をアセトニトリル10mlに溶解し、フッ化水素酸10滴を加え、2.5時間攪拌した。これを飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、エーテルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。続いて硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮したところ(6)が0.783g(93%)の収率で得られた。
【００３８】
H1-NMR(500MHz,CDCl3)  δ(ppm)=1.449(3H,d,J=7.0Hz), 1.582(3H,d,J=7.0Hz), 1.678(3H,d,J=7.5Hz), 2.993(1H,dd,J=9.5Hz, 17.0Hz), 3.146(1H,dd,J=3.0Hz,17.0Hz), 4.259(1H,q,J=7.0Hz), 5.167(2H,dd,J=12.0, 23.0Hz), 5.220(1H,q,J=7.0Hz), 5.271(1H,d,J=16.5Hz), 5.290(1H,q,J=7.0Hz), 5.512(1H,d,J=16.5Hz), 5.639(1H,dd,J=3.5, 9.5Hz), 7.357(5H,m), 7.492(2H,t,J=7.5Hz), 7.620(1H,t,J=7.5Hz), 7.883(2H,d,J=7.5Hz)
【００３９】
実施例３：(S)-4-ベンジル1-((S)-1-((S)-1-カルボキシプロパノイルオキシ)プロパノイルオキシ) 2-((S)-2-ヒドロキシプロパノイルオキシ)スクシネートの合成
【化１０】
2006265191.tif 000011
【００４０】
窒素雰囲気下、室温において(6)0.78g(1.40mmol)を15mlエーテルに溶解し、亜鉛1.63g(25mmol)、エーテル50ml、酢酸5ml(87.0mmol)、を順次加え、５時間攪拌した。この混合物をグラスフィルターでろ過し、残査を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を得た。ろ液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 AcOEt/Hexane=1:2)を用いて単離精製を行ったところ(7)が0.47g(76%)の収率で得られた。
【００４１】
H1-NMR(500MHz,CDCl3) δ(ppm)=1.452(3H,d,J=6.5Hz), 1.552(3H,d,J=7.5Hz), 1.573(3H,d,J=7.0Hz), 2.991(1H,dd,J=9.5Hz, 17.0Hz), 3.131(1H,dd,J=3.5Hz,17.0Hz), 4.274(1H,q,J=7.0Hz), 5.143(1H,d,J=12.0Hz), 5.169(1H,q,J=7.0Hz), 5.189(1H,d,J=12.0Hz), 5.201(1H,q,J=7.0Hz), 5.632(1H,dd,J=3.0, 9.5Hz), 7.355(5H,m)
【００４２】
実施例４：(S)-4-ベンジル1-((S)-1-((S)-1-カルボキシプロパノイルオキシ)プロパノイルオキシ) 2-((S)-2-ヒドロキシプロパノイルオキシ)スクシネートの環化反応による環状物の合成
【化１１】
2006265191.tif 000012
【００４３】
(7)0.468g(1.06mmol)の5mlジクロロメタン溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.548g(4.24mmol)の5mlジクロロメタン溶液、2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド（2,4,6-TCBCl）0.776g(3.18mmol)の5mlジクロロメタン溶液を順次に加え、7.5時間攪拌した。次に、ジクロロメタンを75ml加え、別途用意したDMAP0.648g(5.30mmol)の450mlジクロロメタン溶液中に20時間かけ滴下して加えた。次に、一時間攪拌した後、減圧濃縮し、その濃縮物をグラスフィルターでろ過し、残査を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を得た。得られたろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 AcOEt/Hexane=5:7)を用いて精製を行ったところ環状物が0.198g(44%)の収率で得られた。
【００４４】
H1-NMR(500MHz,CDCl3)  δ(ppm)=1.465(d,J=7.0Hz), 1.498(d,J=7.0Hz), 1.506(d,J=7.0Hz), 1.516(d,J=7.0Hz), 2.977(dd,J=8.0Hz, 16.5Hz), 2.985(dd,J=7.5Hz, 16.5Hz), 3.040(dd,J=4.5Hz,17.0Hz), 3.068(dd,J=4.0Hz,17.0Hz), 5.145(s), 5.225(q,J=7.0Hz),             5.259(q,J=7.0Hz), 5.273(q,J=7.0Hz), 5.576(dd,J=4.5Hz, 7.5Hz), 5.644(dd,J=4.5Hz, 7.5Hz), 7.342(m)
【００４５】
実施例５：(S)-4-ベンジル1-フェナシル2-((S)-2-((S)-4-ベンジル2-(((S)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロパノイルオキシ))ブタノイルオキシ)プロパノイルオキシ) )スクシネートの合成
【化１２】
2006265191.tif 000013
【００４６】
窒素雰囲気下、室温において(9) 2.01g(4.86mmol)の5mlジクロロメタン溶液に(4)1.99g(4.85mmol)の5mlジクロロメタン溶液、DMAP0.671g(5.5mmol)の5mlジクロロメタン溶液を順次に加え、系を０℃に冷却した。この後、DCC1.13g(5.5mmol)の5mlジクロロメタン溶液を加え、4時間攪拌した。混合物をグラスフィルターでろ過し、残査を飽和塩化アンモニウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ヘキサンで順次洗浄し、ろ液を得た。ろ液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 EtOAc/Hexane=1:4)を用いて単離精製を行ったところ(10)が2.98g(76%)の収率で得られた。
【００４７】
H1-NMR(500MHz,CDCl3)  δ(ppm)=0.062(6H,d,J=12.0Hz), 0.882(9H,s), 1.410(3H,d,J=7.0Hz), 1.529(3H,d,J=7.0Hz), 2.959(1H,dd,J=9.5Hz, 17.0Hz), 3.093(1H,dd,J=8.0Hz, 17.0Hz), 3.103(1H,dd,J=3.5Hz,17.0Hz), 3.183(1H,dd,J=4.5Hz,17.0Hz), 4.349(1H,q,J=7.0Hz), 5.152(2H,s), 5.152(2H,s), 5.189(1H,q,J=7.0Hz), 5.244(1H,d,J=16.0Hz), 5.450(1H,d,J=16.0Hz), 5.560(1H,dd,J=3.5Hz, 9.5Hz), 5.696(1H,dd,J=4.5Hz, 8.0Hz), 7.345(5H,m), 7.484(2H,t,J=7.5Hz), 7.616(1H,t,J=7.5Hz), 7.853(2H,d,J=7.5Hz)
【００４８】
実施例６：(S)-4-ベンジル1-フェナシル2-((S)-2-((S)-4-ベンジル2-((S)-2-ヒドロキシプロパノイルオキシ)ブタノイルオキシ)プロパノイルオキシ))スクシネートの合成
【化１３】
2006265191.tif 000014
【００４９】
室温において(10)1.21g(1.50mmol)をアセトニトリル15mlに溶解し、フッ化水素酸10滴を加え、2時間攪拌した。これを飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、エーテルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。続いて硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮したところ(11)が1.03g(99%)の収率で得られた。
【００５０】
H1-NMR(500MHz,CDCl3) δ(ppm)=1.438(3H,d,J=6.5Hz), 1.537 (3H,d,J=7.0Hz), 2.986(1H,dd,J=9.5Hz, 17.0Hz), 3.105(1H,dd,J=8.0Hz, 17.0Hz), 3.120(1H,dd,J=3.5Hz,17.0Hz), 3.193(1H,dd,J=4.0Hz,17.0Hz), 4.257(1H,q,J=7.0Hz), 5.163(2H,dd,J=12.5, 21.5Hz), 5.181(2H,s), 5.201(1H,q,J=7.0Hz), 5.251(1H,d,J=16.5Hz), 5.460(1H,d,J=16.5Hz), 5.626(1H,dd,J=3.5Hz, 9.5Hz), 5.705(1H,dd,J=4.0Hz, 8.0Hz), 7.346(5H,m), 7.487(2H,t,J=7.5Hz), 7.619(1H,t,J=7.5Hz), 7.855(2H,d,J=7.5Hz)
【００５１】
実施例７：(S)-4-(ベンジルオキシ)-2-((S)-2-((S)-4-ベンジル 2-((S)-2-ヒドロキシプロパノイルオキシ)ブタノイルオキシ)プロパノイルオキシ))-4-オキソブタン酸の合成
【化１４】
2006265191.tif 000015
【００５２】
窒素雰囲気下、室温において(11)0.937 (1.35mmol)を10mlエーテルに溶解し、亜鉛1.96g(30mmol)、エーテル50ml、酢酸5ml(87.0mmol)、を順次加え、4.5時間攪拌した。この混合物をグラスフィルターでろ過し、残査を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を得た。ろ液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 AcOEt/Hexane=1:2)を用いて単離精製を行ったところ(12)が0.545g(71%)の収率で得られた。
【００５３】
H1-NMR(500MHz,CDCl3) δ(ppm)=1.439(3H,d,J=7.0Hz), 1.519(3H,d,J=7.0Hz), 2.979(1H,dd,J=9.5Hz, 17.0Hz), 2.987(1H,dd,J=5.0Hz, 25.0Hz), 3.021(1H,dd,J=7.0Hz,25.0Hz), 3.098(1H,dd,J=3.5Hz,17.0Hz), 4.269(1H,q,J=7.0Hz), 5.156(2H,d,J=6.0Hz), 5.167(2H,d,J=6.0Hz), 5.186(1H,q,J=7.0Hz), 5.561(1H,dd,J=4.5Hz, 7.0Hz), 5.617(1H,dd,J=3.5Hz, 9.0Hz), 7.347(5H,m)
【００５４】
実施例８：(S)-4-(ベンジルオキシ)-2-((S)-2-((S)-4-ベンジル 2-((S)-2-ヒドロキシプロパノイルオキシ)ブタノイルオキシ)プロパノイルオキシ))-4-オキソブタン酸の環化反応による環状物の合成
【化１５】
2006265191.tif 000016
【００５５】
(12)0.567 g(0.987mmol)の5mlジクロロメタン溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.510g(3.948mmol)の5mlジクロロメタン溶液、2,4,6-TCBCl0.722g(2.1961mmol)の5mlジクロロメタン溶液を順次に加え、5.5時間攪拌した。次に、ジクロロメタンを357ml加え、別途用意したDMAP0.603g(4.935mmol)の167mlジクロロメタン溶液中に16時間かけ滴下して加えた。次に、一時間攪拌した後、減圧濃縮し、その濃縮物をグラスフィルターでろ過し、残査を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を得た。得られたろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 AcOEt/Hexane=5:7)を用いて精製を行ったところ、環状物が0.243g(44%)の収率で得られた。
【００５６】
H1-NMR(500MHz,CDCl3) δ(ppm)=1.449(d,J=7.0Hz), 1.471(d,J=7.0Hz), 2.956(dd,J=8.0Hz, 17.0Hz), 2.968(dd,J=8.0Hz, 17.0Hz), 3.030(dd,J=4.0Hz, 17.0Hz), 3.045(dd,J=4.0Hz, 17.0Hz), 5.120(s), 5.124(s), 5.145(q,J=7.0Hz), 5.149(q,J=7.0Hz), 5.555(dd,J=4.0Hz, 8.0Hz), 5.562(1H,dd,J=4.0Hz, 8.0Hz), 7.323(m)