(57)【要約】      （修正有）【課題】  皮膚およびこれと同様の物質のような自然の障壁内への、および、該障壁を通じての、特に薬剤の輸送のための流体微小粒子の調剤方法の提供。【解決手段】両親媒性分子または両親媒性担体物質の１または数層からなる膜様構造を有する微小粒子の形態による（トランスフェルソーム）。可溶化に必要な末端活性物質の濃度の９９モル％を越えない濃度の該末端活性物質を含み、例えば、糖尿病用薬剤、特にインシュリンの非侵略的投与などに適する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚及びこれと同様の物質のような自然の障壁内への、および／または、障壁を通じての薬剤の輸送のための流体の微小粒子、特に両親媒性分子または１つの両親媒性担体物質の１または数層からなる膜状被覆を有する微小粒子の形態による薬剤の処方のための調剤であって、各調剤が、該微小粒子の可溶化に必要な末端活性物質の濃度の９９モル％を越えない濃度の該末端活性物質を含むことを特徴とする調剤。
【請求項２】
末端活性物質の濃度が、該末端活性物質の可溶化誘発濃度の少なくとも０．１モル％、特に１から８０モル％の間、好ましくは１０から６０モル％の間、特に好ましくは２０から５０モル％の間であり、ここに微小粒子単位の末端活性は好ましくは約１０ピコニュートンまたはそれ以下である請求項１に記載の調剤。
【請求項３】
調剤が、親水性流体を形成する微小粒子の担体としての、または該微小粒子の膜状被覆の基礎としての両親媒性物質の所定量を含み、薬剤が、担体物質、殻、および／または該粒子素材そのものに含まれている請求項１または２に記載の調剤。
【請求項４】
該両親媒性物質が脂質様物質で、該末端活性物質が好ましくは界面活性剤である請求項３に記載の調剤。
【請求項５】
ヒトまたは動物の皮膚上への適用のための該両親媒性物質の含有量が、調剤量の０．０１から３０重量％、好ましくは０．１から１５重量％、特に好ましくは５から１０重量％である請求項１から４までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項６】
植物への適用のための処方において該両親媒性分子の含有量が、０．０００００１から１０重量％、好ましくは０．００１から１重量％、特に好ましくは０．０１から０．１重量％である請求項１から４までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項７】
薬剤が、副腎皮質安定剤、αβ−アドレノリチック、アンドロゲンまたはアンチアンドロゲン、アンチパラシチック、アナボリック、麻酔薬剤、無痛症薬剤、興奮剤、抗アレルギー薬剤、坑不整脈薬剤、坑動脈硬化薬剤、坑喘息薬剤、および／または気管支痙攣薬剤、抗生物質、坑鬱病薬剤、および／または精神病治療薬剤、坑糖尿病薬剤、解毒剤、坑嘔吐薬剤、坑てんかん薬剤、坑線維素溶解薬剤、坑痙攣薬剤、坑コリナージック、酵素、共酵素、または対応抑制剤、坑ヒスタミン剤、坑高血圧薬剤、薬剤活性の生物学的抑制剤、坑低血圧薬剤、坑凝結薬剤、坑真菌症薬剤、坑マイアスセニック、パーキンソン氏病に対する薬剤、坑炎症薬剤、解熱剤、坑リュウマチ薬剤、坑敗血症薬剤、呼吸器系興奮剤または呼吸器系鎮静剤、気管支病薬剤、心臓病薬剤、化学療法薬剤、心臓拡張剤、細胞活動抑制剤、利尿剤、節腫禁止剤、グルココルチコイド、坑フルー薬剤、止血剤、催眠薬剤、免疫グロブリンまたはそのフラグメントまたはその他の免疫学的活性物質、生物学的活性カルボハイドレート（誘導体）、避妊薬剤、坑偏頭痛薬剤、ミネラルコルチコイド、モルヒネ拮抗剤、筋肉弛緩剤、麻酔薬剤、神経治療薬剤、ヌクレオチド、神経弛緩剤、神経伝達物質、そのいくつかの拮抗剤、ペプチド（誘導体）、眼科薬、（副）交感神経（様）作用物質または（副）交感神経作用物質、蛋白（誘導体）、乾せん／神経性皮膚炎  薬剤、瞳孔散大剤、精神刺激剤、鼻科薬、全ての睡眠誘発薬剤またはその拮抗剤、鎮静剤、痙攣薬剤、結核鎮静剤、泌尿科薬剤、血管緊縮剤または血管拡張剤、ウイルス鎮静剤、または全ての傷治療剤、またはいくつかのこのような薬剤である請求項１から６までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項８】
該薬剤が生体組織の生長調節物質である請求項１から６までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項９】
該薬剤が、ある殺生物活性を有するものであり、特に殺昆虫剤、殺害虫剤、除草剤、または殺菌・殺かび剤である請求項１から６までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項１０】
該薬剤が、誘引剤、特にフェロモンの類からのものである請求項１から６までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項１１】
皮膚およびこれと同様の物質のような自然の障壁および障害内への、および／または、それらを通じての薬剤の輸送のための流体の微小粒子、特に両親媒性分子または１つの両親媒性担体物質の１または数層からなる膜状被覆を有する微小粒子の形態における薬剤の処方のための調剤の製造方法であって、担体自体の可溶化に必要な末端活性物質の濃度が測定され、次いで前記濃度に近いがまだ十分な担体の安定性および透過能力が保証される濃度の末端活性物質が該調剤に使用されることを特徴とする製造方法。
【請求項１２】
流動性の微小粒子の安定性および透過能力を、もし必要なら加圧下に、微小孔のフィルターでのろ過の手段により、またはその他の制御された機械的な断片化手段により測定する請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
該末端活性物質の含有量が、担体の可溶化が生じる濃度の０．１から９９モル％、特に１から８０モル％、好ましくは１０から６０モル％、最も好ましくは２０から５０モル％である請求項１１または１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
調剤の生成に必要な物質の該混合物が、ろ過され、超音波処理され、撹拌され、かき交ぜられ、またはその他の機械的断片化の対象となる請求項１１から１３までのいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１５】
非侵略適用のための該調剤が、少なくとも１つの抗糖尿病薬剤、特にインシュリンを含む請求項１から１０までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項１６】
生理学的に適合性ある極性または非極性の脂質を両親媒性担体物質として含み、担体膜が好ましくは二重層構造を有する請求項１５に記載の調剤。
【請求項１７】
両親媒性物質が、生物学的源の脂質またはリポイド、または対応する合成脂質であり、若しくはかかる脂質の修飾体からなり、グリセリド、特にグリセロホスフォリピド、イソプレノイドリピド、スフィンゴリピド、ステロイド、ステリン、またはステロール、サルファ−またはカルボハイドレート−含有リピド、またはその他の、安定な二重層を形成しうるリピド、好ましくは半プロトン化流動脂肪酸、そして好ましくはホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリンまたはスフィンゴホスフォリピド、グリコスフィンゴリピド（例えば、セレブロシド、セラミドポリゲキソシド、スルファチド、スフィンゴプラスマロゲン）、ガングリオシドまたはその他のグリコリピドまたは合成脂質、好ましくはジオレイル−、ジリノレイル−、ジリノレニル−、ジリノレノイル−、ジアラキドイル−、ジミリストイル−、ジパルミトイル−、ジステアロイル−、リン脂質または対応するスフィンゴシン誘導体、グリコリピドまたはその他のジアシル−またはジアルキル−脂質、である請求項１６に記載の調剤。
【請求項１８】
いくつかの末端活性物質を含む請求項１５から１７までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項１９】
該末端活性物質が、ノニオン性、対イオン性、アニオン性またはカチオン性界面活性剤、特に、長鎖脂肪酸または長鎖脂肪酸アルコール、アルキル−トリメチル−アンモニウム
塩、アルキルスルフェート塩、コラート−、デオキシコラート−、グリコデオキシコラート−、タウロデオキシコラート−塩、ドデシル−、ジメチル−アミノキシド、デカノイル−、またはドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド（ＭＥＧＡ  １０，ＭＥＧＡ  １２）、Ｎ−ドデシル−Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン、３−（ヘキサデシルジメチルアンモニオ）−プロパン−スルフォネート、Ｎ−ヘキサデシル−スルフォベタイン、ノナエチレン−グリコール−オクチルフェニルエーテル、ノナエチレン−ドデシルエーテル、オクタエチレングリコール−イソトリデシルエーテル、オクタエチレン−ドデシルエーテル、ポリエチレングリコール−２０−ソルビタン−モノラウレート（ツイーンＴｗｅｅｎ  ２０）、ポリエチレングリコール−２０−ソルビタン−モノオレエート（ツイーン  ８０）、ポリヒドロキシエチレン−セチルステアリルエーテル（セトマクロゴＣｅｔｏｍａｃｒｏｇｏ、クレモフォアＣｒｅｍｏｐｏｒ  Ｏ，エマルゲンＥｕｍｕｌｇｉｎ、Ｃ１０００）  ポリヒドロキシエチレン−４−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３０）、ポリヒドロキシエチレン−２３−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３５）、ポリヒドロキシエチレン−８−ステアレート（Ｍｙｒｊ  ４５、クレモフォア  ＡＰ）、ポリヒドロキシエチレン−４０−ステアレート（Ｍｙｒｊ  ５２）、ポリヒドロキシエチレン−１００−ステアレート（Ｍｙｒｊ
５９）、ポリエトキシル化カストール油（クレモフォア  ＥＬ），ポリエトキシル化ハイドレート化カストール油、ソルビタンモノラウレート（アルラセルＡｒｌａｃｅｌ  ２０、スパンＳｐａｎ  ２０）、特に好ましくは、デカノイル−、またはドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ラウリル−またはオレオイルスルフェート塩、デオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、エライジン酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ノナエチレン−ドデシル−エーテル、ポリエチレン  グリコール−２０−ソルビタン−モノオレエート（ツイーン  ８０）、ポリヒドロキシエチレン−２３−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３５）、ポリヒドロキシエチレン−４０−ステアレート（Ｍｙｒｊ  ５２）および／またはソルビタンーモノラウレート（アルラセル  ２０、スパン  ２０）およびリソホスフォリピド、例えばｎ−オクタデシレン（＝オレオイル）−グリセロホスファチジン酸、−ホスフォリルグリセロール、または−ホスフォリルセリン、ｎ−ジラウリル−グリセロ−ホスファチジン酸、−ホスフォリルグリセロール、または−ホスフォリルセリン、ｎ−テトラデシルグリセロ−ホスファチジン酸、−ホスフォリルグリセロール、または−ホスフォリルセリンおよび対応するパルミトエロイル−、エライドイル−、バクセニル−リソホスフォリピドである請求項１５から１８までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項２０】
薬剤として１から５００  Ｉ．Ｕ．のインシュリン／ｍｌ、好ましくは２０から１００
Ｉ．Ｕ．のインシュリン／ｍｌ、および調剤中の担体物質の濃度が０．１から２０重量％、特に０．５から１５重量％、最も好ましくは２．５から１０重量％である請求項１５から１９までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項２１】
ホスファチジルコリンおよび／またはホスファチジルグリコールを両親媒性物質として使用し、そしてリソホスファチジン酸またはリソホスフォグリコール、デオキシコラート−、グリコデオキシコラート−、またはコール酸塩、ラウレート、ミリステート、オレエート、パルミトレエート、または対応ホスフェート−またはスルフェート−塩、および／またはツイーン−またはＭｙｒｊ−物質が末端活性物質として使用され、組み換えヒト・インシュリンが好ましい薬剤である請求項１５から２０までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項２２】
調剤中の該微小粒子の粒径が、約５０から約２００ｎｍ、好ましくは約１００から１８０ｎｍの範囲である請求項１５から２１のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項２３】
該リポソーム様微小粒子が、少なくとも１つの両親媒性物質、少なくとも１つの親水性流体、少なくとも１つの末端活性物質、そして少なくとも１つの抗糖尿病薬剤から製造され、これらはともに調剤を形成していることを特徴とする、抗糖尿病薬剤の非侵略的適用のための処方用調剤方法。
【請求項２４】
末端活性物質と両親媒性物質、および親水性物質と薬剤とが、それぞれ別個に混合され、もし必要なら、溶液に溶解され、生成した混合物または溶液は次いで１つの混合物に、特に機械的エネルギーの働きにより一体にされて担体粒子にされることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
該両親媒性物質が、以上のようにまたは親水性流体、特に水、または極性溶液とともに溶媒和を仲介する溶液と非常に良く混和する生理学的に容認しうる溶媒中に溶解されるように使用される請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
極性溶媒が少なくとも１つの末端活性物質を含む請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
微小粒子の生成が、流体相への物質添加、逆相からの蒸発、インジェクシヨンまたは透析を用いて、撹拌、かきまぜ、ホモジェナイズ化、超音波処理、せん断、凍結および融解、または高圧または低圧ろ過等の機械的力により行われる請求項２３から２６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
微小粒子の生成が、０．１から０．８μｍ、特に０．１５から０．３μｍ、最も好ましくは０．２２μｍの孔径を有するフィルター素材によるろ過により誘発され、いくつかのフィルターが時により連続的に使用される請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
該薬剤の導入が少なくとも部分的に微小粒子の生成後に起こることを特徴とする請求項２３から２８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
リポソーム様微小粒子がこれらの適当な濃縮物または凍結乾燥物からの適用直前に調合される請求項２３から２９までのいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、両親媒性分子から成る１層または数層の被膜状外皮または両親媒性キャリア（担体）を特に有する作用物質投与用超微小滴状調剤であって、皮膚等の天然のスキン組織（Barriere）や収縮組織（Konstriktion）の内部もしくはこれらの組織を通して作用物質（薬剤）を輸送するための調剤に関する。さらにこの発明は、この種の調剤、特に抗糖尿病性作用物質、例えばインシュリンを機械的な手段によって前記障壁を傷つけることなく投与するための調剤の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
作用物質の使用は、該物質の透過量が少な過ぎるスキン組織を通しておこなわれる態様に限定される場合がしばしばある。作用物質が皮膚を透過しない場合には、例えば、常用されている治療薬は経口投与されるか、または非経口投与（静脈内、筋肉内、腹膜内）されなければならない。エアロゾルの肺内および鼻内投与、座薬の挿入、粘膜用ゲルの塗布および眼科用調剤の使用等の態様は特定の部位に限定され、全ての作用物質に適用されない。植物組織へ作用物質を取り込むことは、角皮のワックス層の存在によって、さらに制限される。
【０００３】
非侵入性の（機械的な手段によって前記障壁を傷つけることがない）作用物質が透過性スキン組織を通して投与できれば、多くの場合、好都合である。ヒトとその他の動物の場合、例えば、調剤の経皮投与によって、投与された作用物質は胃腸管内での分解から保護され、その結果として、作用物質の体内配分が限定的におこなわれることがある。即ち、該投与法によって薬物動力学の調整と、前記障壁を傷つけることなく頻繁かつ簡単に作用物質を投与することが可能となる［カルツェル（Karzel K）］およびリートケ（Liedtke,R.K.）、Arzneim.Forsch./Drug Res. 第３９巻、第１４８７頁〜１４９１頁（１９８９年）参照］。植物の場合には、角皮を通る浸透性もしくは角皮内への浸透性の改良によって、作用物質の必要濃度を低下させ、環境悪化を有意に抑制することが可能となる［プライス（Price, C. E ．）の論文、即ち、カットラー（D. F. Cutler）、アルビン（K.L.Alvin ）及びプライス（C.E.Price ）編、「植物角皮」（アカデミックプレス、ニューヨーク）、第２３７頁〜第２５２頁（１９８１年）参照］。
【０００４】
皮膚の透過性を適当な処理によって調整しようとする試みが既に多くなされている（例えば、カルツェルとリートケによる前記文献参照）。特に言及に値するものは、ジェットインジェクション［シッジキ（Siddiqui）およびチェン（Chien ）、Crit.Rev.Ther.Drug.Carrier.Syst.、第３巻、第１９５頁〜第２０８頁（１９８７年）参照］、電場の印加［ブルネット（Burnett ）およびオングピパッタナクル（Ongpipattanakul ）、J.Pharm.Sci.、第７６巻、第７６５頁〜第７７３頁（１９８７年）参照］または化学的添加剤、例えば、溶剤や界面活性剤等の添加である。水溶性作用物質（ノラキソン）の皮膚内へ透過性を高める目的で試験された多数の補助剤のリストは、例えば、アウングストらの研究報文［Int.J.Pharm.、第３３巻、第２２５頁〜第２３４頁（１９８６年）参照］に含まれている。このリストには、非イオン性物質（例えば長鎖のアルコール、界面活性剤、双生イオン性燐脂質等）、陰イオン性物質（特に脂肪酸）、陽イオン性長鎖アミン、スルホキシドおよび種々のアミノ誘導体が含まれており、また、両性グリシネートやベタインも引用されている。しかしながら、このような情況にもかかわらず、作用物質の皮膚内への透過性の問題は依然として解決されていないか、もしくは十分には解決されていない。
【０００５】
作用物質の植物角皮の透過性を高めるための処置についての概要は、プライスの前記論文に記載されている。今までのところ、化学的な透過促進剤を使用する場合には、該促進剤を作用物質含有混合物に添加することが通常おこなわれている。人間の皮膚の場合には、有機溶剤を用いて溶液の形態に調整した添加剤をあらかじめ時々塗布するだけである。このような使用形態は、従来から研究されかつ議論の対象となっていた添加剤の作用原理と関連がある。一般に、作用物質の促進された透過性は、一方では皮膚の柔軟化（流動化）に基づくことから出発している［ゴルデン（Golden）ら、J.Pharm.Sci.第７６巻、第２５頁〜第２８頁（１９８７年）参照］。（これには通例、皮膚の表面とその保護障壁組織の破壊が伴うので、望ましくない。）また、他方では、多くの作用物質は、添加した分子との低分子錯体の形態で皮膚を透過することが知られている［グリーン（Green ）ら、Int.J.Pharm.、第４８巻、第１０３頁〜第１１１頁（１９８８年）参照］。
【０００６】
これらの異なった提案からは、ほとんど改良はもたらされていない。複数の研究者によって理論的に議論されている脂質塩基リソポームのキャリアとしての経皮的使用は、主として作用物質の速度に関する効果をねらったものである［パテル（Patel ）、Bioch.Soc.Trans.、第６０９回ミーティング、第１３巻、第５１３頁〜第５１７頁（１９８５年）；メツァイ（Mezei ）、M.Top.Pharm.Sci.（Proc. ４５th  Int.Congr.Pharm.Sci.F.I.P.）、第３４５頁〜第３５８頁、エルセヴィーア、アムステルダム、１９８５年］。即ちこの講演は、この明細書において説明するように、皮膚を全くもしくは極めて不十分にしか透過しない従来の脂質小胞の使用に関するものである。日本国特許公開公報第２７１２０４号（１９８６年）においても、類似の意味においてリポソームを使用する問題が取り上げられている。この場合には、作用物質の安定性を高める処置としてヒドロキノン−グルコシダールが使用されている。
【０００７】
従来の経皮投与用調剤はたいていの場合、吸蔵的に使用されている。リポソーム含有調剤の場合がこれに該当する。この種の調剤は少量の親油性作用物質と若干の皮膚流動化添加剤を含有する。これらの成分によって、調剤の薬物動力学的特性の限定的な調整が保証される。この改良法として、作用物質を保有する脂質小胞を、経皮パッチ（Patch ）の形態のゲル形成材と併用することが提案されている（ＷＯ  ８７／１９３８Ａ１）。この方法によれば、作用時間は長くなるが、作用物質の透過能を高めることはほとんどできない。脂質胞体と共に、透過促進性のポリエチレングリコールと脂肪酸を多量に併用することによって、リドカイン保有キャリアを用いる局部的な痛覚消失が達成されている［ゲスツェスおよびメツァイ、Anesth.Analg. 、第６７巻、第１０７９頁〜第１０８１頁（１９８８年）参照］。もっとも、このような効果は、吸蔵的な投与の後、数時間して初めてあらわれるものであり、その規模も小さい。
【０００８】
本発明者は、特別な配合処方を採用することによって、ゲスツェスとメツァイの結果を大幅に凌駕した。このキャリア製剤には、瀘過処理に付された洗浄剤保有脂質包体（リポソーム）と共に、最適量の脂質／界面活性剤［１〜４０／１（実際上は約４／１の場合が多い）］が配合される。これらの結果は、リポソームの製造に関する独国特許出願P40 26
833.0-43 に関連する独国特許出願P40 26 833.0-43 の基礎となっている。
【０００９】
驚くべきことには、この明細書に記載される特別な特性によって特徴づけられるキャリアが、透過障壁を透過するのに適していることが本発明者によって究明された。この種のキャリア［以下、これをトランスフェルソーム（Transfersome）という］の主要な要件は、障壁（例えば、皮膚）を収縮して通過するのに十分な弾性を該キャリヤーが有していることである。キャリアの末端張力が１０ピコニュートン以下の場合、ホスファチジルコリンとナトリウムコラートから成るトランスフェルソームに対してはこの要件は満たされる。類似の値が、使用される他の系に対しても適用される。投与後にそれ自体が濃度勾配を有するキャリアは特に有用である。何故ならば、この場合には、この種のキャリアは透過障壁を自発的に貫通する傾向を有するからである。
【特許文献１】特開昭６１−２７１２０４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の一つの課題は、障壁および収縮組織を介して、迅速かつ有効な薬剤の通過を可能にする、種々の作用物質や他の物質用の新規な製剤を提供することである。
【００１１】
本発明の別の課題は、ヒトもしくは動物の皮膚層または植物の表皮層を通して作用物質を輸送する新規な製剤であって、作用物質の作用部位での改良された作用を可能にする製剤を提供することである。
【００１２】
本発明のさらに別の課題は、抗糖尿病性作用物質、特にインシュリンを非侵入的に投与するための製剤であって、治療上十分かつ再現性の良い改良された作用物質の投与を可能にする製剤を提供することである。
【００１３】
本発明のさらにまた別の課題は、この種の製剤の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
これらの課題は、後述する独立のクレームに記載の特徴によって解決された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
好ましい実施態様は従属クレームに記載する。
【００１６】
本発明によるトランスフェルソームは少なくとも３つの基本的特性において、従来の局所投与用リポソームおよびその他のキャリアと区別される。第一にトランスフェルソームは、オイルを含む任意の両親媒性化合物から構成させることができる。第二に、トランスフェルソームは任意の方法によって製造することができ、それらの透過能は製造法によって左右されない。第三に、従来の皮膚投与に最適なリポソームの透過能は、脂質／界面活性剤の最適な量比（Ｌ／Ｔ＝１〜４０／１）に基づくものであるが、トランスフェルソームには、主として十分な透過能をもたらす一定の弾性が要求されるだけである。キャリアのこの特性が末端活性物質の使用によって保証されるならば、系中の末端活性物質の全必要量は、Ｌ／Ｔ値が１／５００以下（典型的な界面活性剤の場合は１／５０〜１／１００）の場合に相当する。従って、トランスファルソームの作用範囲は、従来の限界値の約数千パーセント広くなる。
【００１７】
トランスフェルソームは少なくとも２つの理由から、ミセル型のキャリア配合剤から区別される。第一に、トランスフェルソームは通例、ミセルよりも大きいので、異なった拡散則に従う。第二に、より重要なことであるが、比較し得るトランスフェルソームは典型的には親水性の核（小胞の内部）を有しており、該核内には、ほとんど任意の水溶性物質を封入して透過障壁を通過させることができる。同時に、トランスフェルソームは両親媒性化合物および親油性物質の輸送にも適している。
【００１８】
キャリアが十分に変形できず、その透過能を末端活性物質（末端活性添加材）の添加によって得なければならない場合、キャリアの可溶化に必要な該物質の濃度は０．１〜９９％にするのが好ましい。最適濃度は目的や作用物質の種類によって左右されるが、多くの場合は１〜８０％、特に１０〜６０％、最も好ましくは２０〜５０モル％である。
【００１９】
新規なトランスフェルソームは、ほとんど任意の透過障害物を通して作用物質を輸送するための、例えば、経皮的薬剤投与に有用である。トランスフェルソームは水溶性もしくは脂溶性の作用物質を輸送することができ、それらの組成、投与量及び形態に応じて、浸透距離を適宜調整することができる。キャリアをトランスフェルソームにする特別な特性は燐脂質保有小胞および他の両親媒性凝集体によってもたらされる。
【００２０】
トランスフェルソームを用いることによって、作用物質分子の大部分が障壁、例えば皮膚を透過するだけでなく、組織の奥深く浸透して全身的な活性作用を発揮するということは、本発明によって初めて明らかにされた。トランスフェルソームは、例えばポリペプチド分子を、透過促進性の無構造物質を用いる従来法の場合よりも、１０００倍効率よく皮膚を透過させる。トランスフェルソームを用いて取り込まれる物質は、ヒトの場合、生物学的もしくは治療的に発揮し得る最大のほぼ１００％を発揮することができるが、従来は、このような効果は、注射を用いる注入法によって達成されていたものである。
【００２１】
驚くべきことには、これらの新規な作用物質キャリアを使用することにより、注射もしくはその随伴的処置を伴うことなく、抗糖尿病性薬剤を皮膚を通して血中へ送り込むことができることが判明した。インシュリンをトランシフェルソームを用いて投与する場合には、体が所定の部位に経皮的に投与されるインシュリン分子の５０％以上が通常は血中へ送り込まれ、多くの場合は ９０％以上が血中に送り込まれる。従って、皮膚に塗布され
るインシュリン保有トランスフェルソームは、インシュリン溶液の注射法に十分に代替しうる。
【００２２】
従って、本発明によれば、タイプＩＩの糖尿病を痛みを完全に伴わず、非侵入的に簡単な方法によって治療する方法が見出だされた。トランスフェルソームは単独または任意の配合製剤と組合わせて、急性および／または慢性の糖尿病の問題のない処置に使用することができる。
【００２３】
本発明によるキャリアは１種もしくは複数種の物質から形成させることができる。多くの場合は、１種もしくは複数種の基材物質、１種もしくは複数種の末端活性物質および作用物質からなる混合物が使用される。最適な基材物質は脂質およびその他の両親媒性化合物であり、好ましい末端活性物質は界面活性剤または適当な溶媒である。これらの成分は作用物質と一定の割合で混合される。この混合割合は、選択されるこれらの成分の種類および濃度によって左右される。１種もしくは複数種の製剤成分は、例えば、即座のおよび／またはその場での化学的もしくは生化学的な変化によって、後から界面活性を有するようになってもよい。
【００２４】
トランスフェルソームは、種々の作用物質を透過障壁を通して輸送するのに一般的に利用し得る優れた方法を提供する。新しく見出だされたこのキャリアは、ヒトおよび動物用の薬剤、皮膚病学、化粧品、生物学、生物工学、農業工学およびその他の分野において利用するのに適している。
【００２５】
透過障壁の通過の際、および／または該障壁内における濃度勾配の作用によって移動もしくは拡散して作用物質を輸送し得る機能によって特徴づけられる本発明によるキャリアはトランスフェルソームに包含される。
【００２６】
この種の作用物質キャリアは、ホモ分子集合体もしくはヘテロ分子集合体またはポリマーであるのが好ましい。本発明によるキャリア集合体は数種類にわたる同一もしくは異なる分子から構成され、これらの分子は物理化学的、物理的、熱力学的および多くの場合は機能的に一つのユニットを形成する。この種の集合体としては、油小滴（ナノエマルジョン）、ナノ粒子、小胞または部分エマルジョン等が例示される。集合体の構成部分は相互に非共有的に結合していてもよい。キャリアの最適な大きさは障壁特性の機能であり、キャリア（表面）の弾性、電荷、易動度（動特性）および極性（親水性）によって左右される。トランスフェルソームの好ましい大きさは１０〜１０，０００ｎｍである。
【００２７】
皮膚科的用途の場合、キャリア粒子もしくは小胞の好ましい大きさは１００〜１００００ｎｍ、さらに１００〜４００ｎｍ、特に、１００〜２００ｎｍである。
【００２８】
植物に適用する場合、キャリアの粒径は比較的小さく、好ましくは、直径５００ｎｍ以下である。
【００２９】
（定義）
脂質
本発明で意味する脂質とは、脂肪または脂肪性物質と同様の特性を持つ物質である。一般に、この型の分子は長い非極性部分（鎖、Ｘ）を持ち、大部分で、水溶性、極性、親水性基、いわゆるヘッドグループを持つ。これらの物質の基本的構造式を以下に示す。
【００３０】
【化１】
2006052226.tif 000002
【００３１】
式中、ｎはｌまたはそれより大。ｎ＝０の脂質は非極性脂質と呼ばれ；ｎ＞＝１のものは極性脂質と呼ばれる。本明細書においてグリセリド、グリセロリン脂質、グリセロホスフィノリピド、グリセロホスフォノリピド、スルフォリピド、スフィンゴリピド、イソプレノイドリピド、ステロイド、ステリンまたはステロールおよびカルボハイドレート残基を含む脂質のような全ての両親媒性物質を単に脂質という。
【００３２】
例えば、ホスフォリピドは、式（２）で表される化合物である。
【００３３】
【化２】
2006052226.tif 000003
【００３４】
（２）式中，ｎとＲ４は、Ｒ１とＲ２が水素、ヒドロキシ基または短鎖アルキル残基となりえないのを除き、式（８）と同じ意味であり；ほとんどの場合、Ｒ３は水素原子またはヒドロキシ基である。加えて、Ｒ４は３つの短鎖アルキルアンモニウム残基、例えば２−トリメチルアンモニウム、またはアミノ置換短鎖アルキル、例えば、２−トリメチルアンモニオエチル（コリニル）、で置換された短鎖アルキル基であり得る。
【００３５】
脂質は好ましくは式（２）に対応する全ての物質であり、ここにｎ＝１、Ｒ１およびＲ２はヒドロキシアシル、Ｒ３は水素原子およびＲ４は２−トリメチルアンモニオエチル（最後の化合物はホスファチジルコリン・ヘッドグループに相当）、２−ジメチルアンモニオエチル、２−メチルアンモニオエチルまたは２−アミノエチル（ホスファチジルエタノールアミン・ヘッドグループに対応）である。
【００３６】
この種の脂質は、例えば天然産のホスファチジルコリン（以前はレシチンとも呼ばれた）である。これは、例えば、卵（その場合はアラキドン酸に富む）から、大豆（Ｃ−１８鎖に富む）、ココナツ（飽和鎖に富む）、オリ−ブ（１不飽和鎖に富む）、サフラン、紅花およびひまわり（ｎ−６リノレン酸に富む）、あまに油（ｎ−３リノレン酸に富む）から、鯨油（１不飽和ｎ−３鎖に富む）から、まつよい草またはサクラ草（ｎ−３鎖に富む）、その他から得ることができる。好ましい天然のホスファチジルエタノールアミン（以
前はセファリンとも呼ばれた）はしばしば卵または大豆から得られる。
【００３７】
さらに好ましい脂質は、合成ホスファチジルコリン（式（２）のＲ４は２−トリメチルアンモニオエチルに対応）、合成ホスファチジルエタノールアミン（Ｒ４は２−アミノエチルと同一）、合成ホスファチジン酸（Ｒ４は水素）またはこれらのエステル（Ｒ４は例えば、メチルまたはエチルのような短鎖アルキルに対応）、合成ホスファチジルセリン（Ｒ４はＬ−またはＤ−セリンに対応）、または合成ホスファチジル（ポリ）アルコール、例えばホスファチジルグリセロール（Ｒ４はＬ−またはＤ−グリセロールと同一）。この場合、Ｒ１とＲ２は、同一のアシルオキシ残基、例えば、ラウロイル、オレイル、リノイル、リノレオイルまたは、アラキノイル、例えばジラウロイル−、ジミリストイル−、ジパルミトイル−、ジステアロイル−、ジアラキノイル−、ジオレイル−、ジリノイル−、ジリノレオイル、またはジアラキノイルホスファチジルコリンまたは−エタノールアミン、または異なるアシル残基、例えばＲ１＝パルミトイルおよびＲ４＝オレオイル、例えば１−パルミトイル−２−オレオイル−３−グリセロホスフォコリン；または異なるヒドロキシアシル残基、例えばＲ１＝ヒドロキシパルミトイルおよびＲ４＝ヒドロキシオレオイル；またはこれらの混合物、例えば、Ｒ１＝ヒドロキシパルミトイルおよびＲ４＝オレオイルその他、Ｒ１はまたアルケニルを表すことができ、そしてＲ２は同一のヒドロキシアルキル残基、例えばテトラデシルヒドロキシまたはヘキサデシルヒドロキシ、例えば、ジテトラデシル−またはジヘキサデシルホスファチジルコリンまたは−エタノールアミンである、Ｒ１はアルケニル、Ｒ２はヒドロキシアシル、例えば、プラスマロゲン（Ｒ４＝トリメチルアンモニオエチル）であってもよく、またはＲ１はアシル、例えばミリストイル、またはパルミトイル、およびＲ２はヒドロキシ、例えば天然または合成のリソホスファチジルコリンまたはリソホスファチジルグリセロールまたはリソホスファチジルエタノールアミン、例えば１−ミリストイルまたは１−パルミトイルリソホスファチジルコリンまたは−ホスファチジルエタノールアミン；Ｒ３はしばしば水素である。
【００３８】
本発明の有利な脂質はまた式（２）の脂質であり、ここにｎ＝１、Ｒ１はアルケニル残基、Ｒ２はアシルアミド残基、Ｒ３は水素原子そしてＲ４は２−トリメチルアンモニオエチル（コリン残基）である。この種の脂質はスフィンゴミエリン（ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎｅ）なる語で知られている。
【００３９】
さらに適当な脂質は、リソホスファチジルコリンの類似体、例えば１−ラウロイル−１，３−プロパンジオール−３−ホスフォリルコリン、モノグリセリド、例えばモノオレフィンまたはモノミリスチン、セレブロシド、ガングリオシドまたは、３位に、遊離のまたはエステル化されたホスフォリル−またはホスフォノ基またはホスフィノ基を有しないグリセリドである。かかるグリセリドの一例は、任意にアシルまたはアルケニル基を有する、ジアシルグリセリドまたは１−アルケニル−１−ヒドロキシ−２−アシルグリセリド、これらの中の３−ヒドロキシ基は次いで前記カルボハイドレート残基、例えばモノガラクトシルグリセロール中のガラクトシル残基、の１つとエーテル結合する。
【００４０】
好ましいヘッドまたは鎖グループの性質を持つ脂質はまた、例えばホスフォリパーゼ（例えばホスフォリパーゼ  Ａ１，Ａ２，Ｂ，Ｃ，そして特にＤ）、不飽和化酵素、エロンガーゼ、アシル−転移酵素、その他を用いて、天然または合成の前駆体から生化学的に合成することもできる。
【００４１】
さらに適当な脂質は、生物学的膜中に見いだされる全脂質であり、クロロホルムのような非極性有機溶媒で抽出することができる。前記の脂質に加えてこの型の脂質はまたステロイド、例えばエストラジオール、またはステリン、例えばコレステリン、ベータ−シトステリン、デスモステリン、７−ケト−コレステリンまたはベータ−コレステタノール、脂溶性ビタミン、例えばレチノイド、ビタミン、例えばビタミンＡ1 またはＡ2 ，ビタミンＥ、ビタミンＫ1 またはＫ2 などのビタミンＫ，またはビタミンＤ1 またはＤ3 その他を含む。
【００４２】
末端活性物質（Edge active substances）
本発明の末端活性物質は、末端、突出または相対的に強くカーブした表面を形成する担体系の能力を付与し高めることができる全ての物質である。この能力はまた脂質構造中、例えば膜、に空隙を形成する能力を表しており、より高濃度域で可溶化（ｌｙｓｉｓ）を誘発する。
【００４３】
より厳密にいうと、全てのかかる物質は、分子の極性および非極性部分の間の末端にまたはその近傍に、および／または超分子集合の極性および非極性部分の間の末端にまたはその近傍に、集まる傾向を示すものは末端活性であると考えられ、従って末端および／または強いカーブの表面の形成のための自由エネルギーを低下させる。全ての界面活性剤および多くの溶剤は、非対称そして従って両親媒性の分子またはポリマー、例えば多くのオリゴ−およびポリカルボハイドレート、オリゴ−およびポリペプチド、オリゴ−およびポリヌクレオチドまたはこれらの誘導体もこの範疇に入る。
【００４４】
使用する溶媒、界面活性剤、脂質もしくは作用物質の末端活性は、個々の分子の有効な相対的親水性／疎水性によって左右されるが、系のその他の成分や境界条件（温度、塩含有度，ｐＨ値等）の選択にも依存する。疎水性残基の疎水特性を弱める官能基、例えば二重結合は末端活性を高める。疎水性残基、例えば芳香族残基の延長もしくは該残基への大きな置換基の導入は末端活性を低下させる。一定の疎水性鎖式化合物の場合、頭部基中の荷電基もしくは極性の強い基は、通常は該分子境界の増大に寄与する。親油性および、／または両親媒性の系成分間の直接結合は逆の作用をもたらす。
【００４５】
ある濃度域でのみある程度末端活性の溶剤としては、単純な、特に短鎖の、アルコール、例えばメタノール、エタノール，ｎ−プロパノール、２−プロペン−１−オール（アリルアルコール），ｎ−ブタノール、２−ブテン−１−オール，ｎ−ペンタノール（アミルアルコール）、ｎ−ヘキサノール、ｎ−ヘプタノール、ｎ−オクタノール、およびｎ−デカノール；さらに、イソ−プロパノール、イソ−ブタノールまたはイソ−ペンタノールが含まれる。高級アルコールはより有効で、例えば、エタンジオール（エチレングリコール）、１、２−プロパンジオール（プロピレングリコール）、１、３−プロパンジオール、１，３−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、プロパントリオール（グリセロール）、  −ブテン−１，４−ジオール、１，２，４−ブタントリオール、１，３，４−ブタントリオール、１，２，３−ブタントリオール、ブタンテトラオール（エリスリトール）、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）１，３−プロパンジオール（ペンタエリスリトール）、２，４−ペンタジオールおよびその他のペンタジオールまたはペンテンジオール、１，２，５−ペンタントリオールおよびその他のペンタントリオールまたはペンテントリオール、ペンタンテトラオール、１，２，６−ヘキサントリオールおよびその他のヘキサントリオール、ヘキサンテトラオールおよび−ペンタオール、ヘプタンジオール、−トリオール、−テトラオール、−ペンタオールおよびヘキサオール、１，４−ブタンジオール−ジグリシジル−エーテル、等である。短鎖、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−、およびヘキサ−オキシエチレングリコールおよび−エチレングリコールも本発明に環状アルコール、例えばベンジルアルコール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、３−，４−，５−シクロヘキサノール、シクロヘキシルアルコール、アリール−アルコール、例えばフェニル−エタノール等とともに適当である。本発明に使用しうる末端活性溶剤は、さらに短鎖アシル−、アルキル−、アルケニル、ヒドロキシアシル−、アルケニルオキシ−とともに異なる酸および塩基のアリール誘導体、例えば酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、ブテノン酸、ペンテノン酸その他、多くのアミノ酸、安息香酸、リン酸および硫酸、の、アンモニア、プリン、ピリミジン、その他、の誘導体、ただしこれらが受容できないほどに薬剤分子および担体のもとのままの化学的性質を壊さない場合である。  ノニオン性末端活性物質は、少なくとも１また多くの場合いくつかの強親水性基と、少なくとも１またはいくつかの相対的に疎水性の非水溶性残基を有する物質である。ノニオン性末端活性物質は対イオン性または真に非イオン性でありうる。電荷または末端活性のないものは、例えば基本式（３）の脂質性物質である。
【００４６】
【化３】
2006052226.tif 000004
【００４７】
式中、Ｘ，Ｙ，およびＺは異なる極性（親水性）または非極性（疎水性）基であって、分子全体に両親媒性を与える。Ｚは主に水溶性残基で、ｉ，ｊ，ｋ，ｌおよびｍは０に等しいかそれより大である。Ｒ１およびＲ２は２つの任意の残基であり；第１のものは多く極性または非常に短く；第２のものは非極性である。
【００４８】
かかる脂質中の残基Ｒ２またはＸは、しばしば８−２４炭素原子のアシル−、アルキル−、アルケニル−、ヒドロキシアルキル−、ヒドロキシアルケニル−、またはヒドロキシアシル−鎖を表す。非常にしばしば、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシルまたはｎ−テトラデセノイル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘキサデセノイル、ｎ−オクタデシル、ｎ−オクタデセノイルおよびｎ−オクタデセンジエニル、ｎ−オクタデセントリエニル、等が使用される。
【００４９】
ソルビトールは残基Ｚの１つの可能な例である。（Ｘｉ−Ｙｊ）はポリエン、ポリオキシアルケン、例えばポリオキシエチレン、ポリアルコール、例えばポリグリコール、またはポリエーテルでありうる。（Ｘｉ−Ｙｊ）は主に１−２０そして非常にしばしば２−１０単位を含む、例えばエチレングリコール、ジ−およびトリグリコール（オリゴグリコール）またはポリエチレングリコールである。
【００５０】
式（３）の簡単な物質において、残基Ｒ１またはＲ２はしばしばアルキル−、アルケニル−、ヒドロキシアルキル−、アルケニル−ヒドロキシ−またはヒドロキシアシル−鎖で１−２４の炭素原子を持つ。非常に好ましいのはｎ−ドデシル（ラウリル−エーテル）、ｎ−テトラデシル（ミリストイル−エーテル）、ｎ−ペンタデシル（セチル−エーテル）、ｎ−ヘキサデシル（パルミトイル−エーテル）、ｎ−オクタデシル（ステアロイル−エーテル）、ｎ−テトラデセノイル（ミリストレオイル−エーテル）、ｎ−ヘキサデセノイル（パルミトレオイル−エーテル）またはｎ−オクタデセノイル（オレオイル−エーテル）等の物質である。これらが利用容易なことから、他のなかで以下の物質がしばしば使用される：４−ラウリル−エーテル（Ｂｒｉｊ  ３０）、９−ラウリル−エーテル、１０−ラウリル−エーテル、２３−ラウリル−エーテル（Ｂｒｉｊ  ３５）、２−セチル−エーテル（Ｂｒｉｊ  ５２）、１０−セチル−エーテル（Ｂｒｉｊ  ５６）、２０−セチル−エーテル（Ｂｒｉｊ  ５８）、２−ステアリル−エーテル（Ｂｒｉｊ  ７２）、１０−ステアリル−エーテル（Ｂｒｉｊ  ７６），２０−ステアリル−エーテル（Ｂｒｉｊ  ７８）、２１−ステアリル−エーテル（Ｂｒｉｊ  ７２１）、２−オレオイル−エーテル（Ｂｒｉｊ  ９２）、１０−オレオイル−エーテル（Ｂｒｉｊ  ９６）および２０−オレオイル−エーテル（Ｂｒｉｊ  ７８）、これらの名称で数値が増加するのはヘッドグループ長の増加を示す。この類の適当な物質はゲナポール（ＧＥＮＡＰＯＬ）、テシット（ＴＨＥＳＩＴ）およびルブロール（ＬＵＢＲＯＬ）の名で商品化されている。
【００５１】
この目的に適当なエーテル型の最も普通の非イオン性物質の中では、Ｍｙｒｊの商標で販売されている物質（Ｍｙｒｊ型物質）例えばポリオキシエチレン（８）−ステアレート（Ｍｙｒｊ４５）、ポリオキシエチレン（２０）−ステアレート（Ｍｙｒｊ４９）、ポリオキシエチレン（３０）−ステアレート（Ｍｙｒｊ５１）、ポリオキシエチレン（４０）−ステアレート（Ｍｙｒｊ５２）、ポリオキシエチレン（５０）−ステアレート（Ｍｙｒｊ５３）、ポリオキシエチレン（１００）−ステアレート（Ｍｙｒｊ５９）、等である。さらなるこれらの類の製品はシラソ−ル（Ｃｉｒｒａｓｏｌ）ＡＬＮなる商標で販売されている；一般的なポリオキシエチレン−アルキルアミドは、例えば商標アトプラス（Ａｔｐｌｕｓ）なる界面活性剤である。
【００５２】
式（３）のノニオン性末端活性物質の他の重要な特別の型は、最もしばしば概して残基Ｒ１の位置にヒドロキシ基をおよび残基Ｒ２の位置に水素原子を含む。残基ＸとＺはしばしばアルコキシまたはアルケノキシ、また原則として、アルコキシアルキル−、ヒドロキシアルケニル−またはヒドロキシ−アシル−鎖で４−１００炭素原子である。残基Ｙも、しばしばアルコキシ−、アルケノキシ−、ヒドロキシアルキル−、ヒドロキシ−、アルケニル−またはヒドロキシアシル−鎖で、その１つはしばしば分枝しそして１つのメチル−またはエチレン−側鎖を有する。多分、この類の末端活性物質で最も広く使用されているのは、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）なる商標で上市されている界面活性剤である。
【００５３】
さらに、非イオン性末端活性物質の非常に一般的に使用されている特別な型は、”ツイーン”（ＴＷＥＥＮ）なる商標で販売されている（ツイーン型物質）。この物質の類の環状部はしばしばソルビトール環である。残基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４はしばしば、アルコキシ−またはアルケノキシ−、そしてより一般にポリエン−、ポリオキシアルケン−、例えばポリオキシエチレン−、ポリアルコール−、例えばポリグリコール−、またはポリエーテル型である。これらのいくつかの鎖は非極性でありうるもので、例えばアシル−、アルキル−、アルケニル−、ヒドロキシアルキル−、ヒドロキシアルケニル−、またはヒドロキシアシル−鎖で８−２４炭素原子である。もしＲ１，Ｒ２，Ｒ３またはＲ４の残基のいずれもが非極性でないとき、分枝の側鎖の１つまたは末端の１つが疎水性でなければならない。  ツイーン型の物質の鎖は非常にしばしばポリオキシエチレン類である。これらは主に１つの末端水素原子そしてより希にメトキシ基を含む。１つのポリオキシエチレン鎖は、しかし、好ましくはアシル−、アルキル−、アルケニル−、ヒドロキシアルキル−、ヒドロキシアルケニル−またはヒドロキシアシル−鎖で４−２４、そして特に１２−１８の炭素原子に相当する疎水性残基を含む。
【００５４】
“トリトン（ＴＲＩＴＯＮ）”なる商標で販売されている末端活性物質はまた本発明に有用である。
【００５５】
ポリアルコール残基Ｒ２は最もしばしばエステル化されるかまたはエーテル化される。；しかしながらある場合にはそれらはまた窒素原子を通じて疎水性鎖に結合することができる。それらは非常にしばしばエチレングリコール、グリセロール、エリスリトールまたはペンタエリスリトール、例えば、１−アルキル−、１−アルケノイル−、１−ヒドロキシアルケン−グリセロール、または対応する１、２−、または１、３−ジグリセリド（例えば、１−アルキル、２−アルキル−、１−アルキル、２−アルケニル−、１−アルケニル１、２−アルキル−、１−アルケニル、２−アルケニル−、１−アルケニル、２−ヒドロキシアルキル−、１−ヒドロキシアルキル、２−アルケニル−、１−アルキル、２−ヒドロキシアルキル−、１−ヒドロキシアルキル、２−アルキル、１−アルケニル、２−ヒドロキシアルケン−、１−ヒドロキシアルケン、３−アルケニル−、１−アルキル、３−アルキル−、１−アルキル、３−アルケニル、１−アルケニル、３−アルキル−、１−アルケニル、３−アルケニル−、１−アルケニル、３−ヒドロキシアルキル−、１−ヒドロキシアルキル、３−アルケニル−、１−アルキル、３−ヒドロキシアルキル−、１−ヒドロキシアルキル、３−アルキル−、１−アルケニル、３−ヒドロキシアルケン−または１−ヒドロキシアルケン、３−アルケニル−）の付加物である。グリセロールは、他のオリ
ゴまたはポリアルコール、例えばエリスリトール、ペンタントリオール、ヘキサントリオール、−テトラオールまたは−ペンタオール、その他、によって置換されることができ、広い範囲の結合の可能性をもたらす。ＺまたはＲ２は、さらに１またはそれ以上１−１０、好ましくは１−６、最もしばしば１−３のカルボハイドレート残基またはそれらの誘導体を含むことができる。本明細書においてカルボハイドレート残基とは、前記した意味を有し、そしてアルファまたはベータおよびＬ−またはＤ−アロシド、−アルトロシド、−フコシド、−フラノシド、−ガラクトシド、−ガラクトピラノシド、−グルコシド、−グルコピラノシド、−ラクトピラノシド、−マンノシド、−マンノピラノシド、−プサイコシド、ソルボシド、−タガトシド、−タロシド；ジサッカライドのしばしば使用される誘導体は、Ｌ−またはＤ−マルトピラノシド、−マルトシド、−ラクトシド、マルト−または−ラクトビオナミドである。；マルトトリオースまたはテトラオースの対応する誘導体もまた有用である。
【００５６】
カルボハイドレート残基もまた硫黄原子を含むことができる、例えばベータ−Ｌ−またはＤ−チオグルコピラノシドまたは−チオグリコシドである。
【００５７】
双性イオン性界面活性剤は、例えば、（３−（（３−コラミドプロピル）−ジメチリアンモニオ）−１−プロパンスルフォネート（ＣＨＡＰＳ）および（３−（（３−コラミドプロピル）−ジメチリアンモニオ）−２−ヒドロキシ−１−プロパン−スルフォネート（ＣＨＡＰＳＯ）またはＮ−オクチル−Ｎ，Ｎ，−ジメチル１、３−アンモニオ−１−プロパン−スルフォネート（ラウリル−スルフォベタイン）、Ｎ−テトラデシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アンモニオ−１−プロパンスルフォネート（ミリスチル−スルフォベタイン），Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アンモニオ−１−プロパンスルフォネート（パルミチルスルフォベタイン）、Ｎ−オクタデシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アンモニオ−１−プロパンスルフォネート（ステアリル−スルフォベタイン）、’Ｎ−オクタデセノイル−Ｎ，Ｎ，−ジメチル−３−アンモニオ−１−プロパンスルフォネート（オレイル−スルフォベタイン）その他の、スルフォネート基を含む物質である。
【００５８】
双性イオン性界面活性剤はまた、構造式（４）の物質である。
【００５９】
【化４】
2006052226.tif 000005
【００６０】
式中、ｎは０または１である。側鎖Ｒ１およびＲ２の１つは１つのアシル−、アルキル−、アルケニル−、アルケノイル−、ヒドロキシアルキル−、ヒドロキシアルケニル−またはヒドロキシアシル−、またはアルコキシ鎖で、それぞれ８−２４の炭素原子を有している；他方の残基は水素、水酸基または短鎖アルキル残基に対応する。
【００６１】
Ｒ３は通常は、水素原子または短いアルキル鎖を表す。Ｘは最もしばしばアニオン性で、例えば、リン酸塩またはスルフェート残基中である。ここにＲ４は、分子全体が双性となるように、カチオン性である。最もしばしば、アンモニオ−アルキル誘導体、例えば、エタノール−、プロパノール−、ブタノール−、ペンタノールアミン、ヘキサノールアミン、ヘプタノールアミンまたはオクタノールアミン、Ｎ−メチル−、Ｎ，Ｎ−ジメチル、またはＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−アンモニオ−アルキル、Ｎ−エチル−、Ｎ，Ｎ−ジエチル、またはＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチル−アミノ−アルキル、非対称Ｎ−アルキル、例えばＮ，Ｎ−メチル−エチル−アンモニオ−アルキル、または対応するヒドロキシアルキル物質が、時によると置換体として、使用される。（それらの修飾型とともに全ての生物学的双性イオン性ホスフォリピドの単鎖（リソ）誘導体（プレートレット（Ｐｌａｔｅｌｅｔ）−活性化因子およびその類似体）はまたこの範疇に含まれる）。Ｒ４はまた、アミノ糖またはその１つの誘導体のような、正荷電カルボハイドレート残基であってもよい。Ｒ４とＸは、さらに、位置を交換する事ができる。
【００６２】
イオン末端活性物質は、少なくとも１つの正または負の荷電、および少なくとも１つの貧水溶性のセグメントを有するいかなる物質であってもよい。この種のアニオン性物質は、いくつかの電荷を有してもよいが、負の合計電荷を有さなければならない。カチオン性物質の合計荷電は正でなければならない。アニオン性末端活性物質は、例えば構造式（５）で表される物質である。
【００６３】
【化５】
2006052226.tif 000006
【００６４】
式中、Ｒ１は有機炭化水素残基、これはまた置換されていても良く、そしてＧ＋は一価の対イオン、主にアルカリ金属カチオン（リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム等）、アンモニウムイオンまたは低分子量テトラアルキルアンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウムまたはテトラエチルアンモニウム等である。
【００６５】
式（５）のアニオン性界面活性剤中の炭化水素残基Ｒ１は、しばしば直鎖または分岐したアシル、アルキルまたはアルケノイル、またはそれらの酸化されたまたは水素化された誘導体である；残基Ｒ１はまた１つまたはいくつかの環状のセグメントを含むことができる。
【００６６】
Ｒ１鎖はしばしば６−２４、さらに１０−２０、そして最もしばしば１２−１８の炭素原子を含んでいる。；もし不飽和の場合には、１−６、そしてさらにしばしば１−３の二重結合を、ｎ−３−またはｎ−６−位に有する。
【００６７】
以下の水酸化アルキル鎖は本願の目的に好適である：ｎ−ドデシルヒドロキシ（ヒドロキシラウリル），ｎ−テトラデシルヒドロキシ（ヒドロキシミリスチル），ｎ−ヘキサデシルヒドロキシ（ヒドロキシセチル），ｎ−オクタデシルヒドロキシ（ヒドロキシステアリル）、ｎ−エイコシルヒドロキシまたはｎ−ドコシロキシ。ヒドロキシアシル鎖の中では、ヒドロキシラウロイル、ヒドロキシミリストイル、ヒドロキシパルミトイル、ヒドロキシステアロイル、エイコソイルヒドロキシまたはドコソイロキシ鎖が特に記載するに値する；ヒドロキシアルケン残基において特に興味あるものは、ヒドロキシドデセン、ヒドロキシテトラデセン、ヒドロキシヘキサデセン、ヒドロキシオクタデセン、ヒドロキシエイコセン、ヒドロキシドコセン、最も注目されるものは、９−シス、１２−ヒドロキシオクタデセニル（リシノレニル）または９−トランス、１２−ヒドロキシ−オクタデセニル（リシネライジル）、５−シス、８−シス、１１−シス、１４−シス、１５−ヒドロキシエイコサテトラエニル （１５−ヒドロキシ−アラキドニル）、５−シス、８−シス、１
１−シス、１４−シス、１５−ヒドロキシ、１７−シス−エイコサペンタエニル、４−シス、７−シス、１０−シス、１３−シス、１５−ヒドロキシ、１６−シス−ドコサペンタエニルおよび４−シス、７−シス、１０−シス、１３−シス、１５−ヒドロキシ、１６−
シス、１９−シス−ドコサヘキサエニルである。
【００６８】
他のアニオン性末端活性物質の種類は、式（６）に対応する。
【００６９】
【化６】
2006052226.tif 000007
【００７０】
式中、Ｒ１は、置換されることもできる、炭化水素残基；Ｘは短鎖アルキル残基そしてＹは、スルフォン酸基、硫酸基、リン酸基、ホスフォネート基、ホスフィネート基を表す。Ｇ＋は大部分一価の対イオン（カチオン）である。
【００７１】
アルカリ金属アルキル−または−アルケニルエーテルスルフェートまたは−リン酸塩は、このエーテル結合分子の種類に属する。特別の例は、ナトリウム−またはカリウム−ｎ−ドデシルオキシエチルスルフェート，−ｎ−テトラデシルオキシエチルスルフェート，−ｎ−ヘキサデシル−オキシエチルスルフェートまたは−ｎ−オクタデシルオキシエチルスルフェート、またはアルカリ金属アルカンスルフォネート、例えばナトリウム−またはカリウム−ｎ−ヘキサンスルフォネート、ｎ−オクタンスルフォネート、ｎ−デカンスルフォネート、ｎ−ドデカンスルフォネート、−ｎ−テトラデカンスルフォネート、−ｎ−ヘキサデカンスルフォネートまたは−ｎ−オクタデカンスルフォネートである。
【００７２】
一般式（７）の物質は、（６）の基本型の化合物に関連している。
【００７３】
【化７】
2006052226.tif 000008
【００７４】
これらは式（６）の物質の類似体であるが、直接（共役）結合荷電ヘッドグループを含んでいる。
【００７５】
特に有用な、上記式６のアニオン性末端活性物質は、アルカリ金属−アルキルスルフェートである。いくつかの例をあげると：ナトリウムまたはカリウム−ｎ−ドデシル（ラウリル）−スルフェート、−ｎ−テトラデシル（ミリスチル）−スルフェート，−ｎ−ヘキサデシル（パルミチル）−スルフェート，−ｎ−オクタデシル（ステアリル）−スルフェート，ｎ−ヘキサデシレン（パルニトレイン）−スルフェートおよびｎ−オクタデシレン（オレイン）−スルフェートである。スルフェート基に替えて、スルホン酸基，ｎ−メチル−またはｎ−エチルグリシンを例えば使用することもできる。
【００７６】
ビス−（２−アルキル−アルキル）−スルフォサクシネートの種々の塩もまた本願発明への適用に適している。好ましくはこれらは、リチウム−、ナトリウム−、カリウム−またはテトラメチルアンモニウム−ビス−（２−エチル−ヘキシル）−スルフォサクシネートである。
【００７７】
さらに、サルコシドは、蛋白濃縮物、スルフォンアミド石鹸、硫酸化またはリン酸化されたアルコールエステル、硫酸化またはリン酸化されたアミドまたはモノグリセリド、さらに、脂肪酸アルキルアミド、スルフォまたはホスフォ−サクシン酸エステル、タウリド、アルキルフェノール−、アルキルベンゾール−、アルキルナフタリン−エーテルスルフェート等の、アルキル−またはアルケノイル−スルフォクロライド誘導体と同様に有用である。
【００７８】
他の重要なアニオン性末端活性物質の種類は、コール酸の誘導体である。それらは下式で表される。
【００７９】
【化８】
2006052226.tif 000009
【００８０】
式中、Ｒ１は水素、水酸基またはカルボニル基そしてＲ２は、例えばタウリンまたはグリココールの誘導体でありうる。特に好ましくは、コール酸の種々の塩（バイル酸、３アルファ、７アルファ、１２アルファ−トリヒドロキシ−５ベータ−コラン−２４−オイン酸）、デオキシコール酸（３アルファ、１２アルファ−ジヒドロキシ−５ベータ−コラン−２４−オイン酸）、ケノデオキシコール酸、グリココール酸（Ｎ−（３アルファ、７アルファ、１２アルファ−トリヒドロキシ−２４−オキシコラン−２４−イル−）グリシン）、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸（Ｎ−（３アルファ、１２アルファ−ジヒドロキシ−２４−オキシコラン−２４−イル−）グリシン）、グリコケノデオキシコール酸、グリコリトコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、リトコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸（３アルファ、７アルファ、１２アルファ−トリヒドロキシ−５ベータ−コラン−２４−オイン−酸−（スルフォエチル）アミド）、タウロケノデオキシコール酸、タウロクリココール酸、タウロリトコール酸、タウロリトコール酸−３−スルフェート、タウロウルソデオキシコール酸、ウルソコラン酸、ウルソデオキシコール酸（３アルファ、７ベータ−ジヒドロキシ−５ベータ−コラニン酸）、最も一般的な対イオンはナトリウムまたはカリウムである。
【００８１】
広範囲のコール酸エステル、コレステリル−アルキル−アルケニル−、−ヒドロキシアルキル−、−ヒドロキシアルケン−エステルまたはコレステリルスルフェートおよび−スルフォネート等もまた本願発明における末端活性である。
【００８２】
関連するＣＨＡＰＳ類の合成付加物もまた使用しうる；この場合、Ｒ２はしばしばＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ’，Ｎ’−（ＣＨ２）２（ＣＨ２）２−Ｒ３−ＣＨ２−ＳＯ３セグメントであり、一方、Ｒ３はプロトンまたはカルボニル基である。再度ナトリウムとカリウムが最も一般的対イオンである。
【００８３】
サポニンと同様、キラジャ酸のようなデイジトニンは、コール酸誘導体と同様のそれらの核に基本構造を持っている。このため、それらも本願発明の末端活性物質として使用しうる。
【００８４】
リン酸含有アニオン性末端活性物質の基本式を以下に示す。
【００８５】
【化９】
2006052226.tif 000010
【００８６】
式中、ｎは０または１、側鎖Ｒ１およびＲ２の１つは水素、水酸基または短鎖アルキル残基を含む；他方は、８−２４の炭素原子を有する、アルキル−、アルケニル−、ヒドロキシ−アルキル、ヒドロキシアルケニル−またはヒドロキシアシル−鎖（またはアルケニル−アルコキシ−、アルケニルオキシ−、またはアシルオキシ残基）である。
【００８７】
Ｒ３残基は、通常は、水素原子または炭素原子５つ以下のアルキル鎖を表す。
【００８８】
Ｒ４は、アニオン性酸素または水酸基；８炭素原子までのアルキル鎖もまた１２炭素原子までの他のカルボハイドレート残基と同様にあらわれ得る。もしＲ２とともにＲ１が水素および／または水酸基の場合には、ステロイド残基、砂糖誘導体、アミノ基を含む鎖、その他がまたあらわれ得る。アルキル残基も置換され得る。
【００８９】
この種類の最も好ましい界面活性剤は：ｎ−テトラデシル（＝ミリストイル）−グリセロ−ホスファチジン酸，ｎ−ヘキサデシル−（＝プラミチル）−グリセロ−ホスファチジン酸，ｎ−オクタデシル（＝ステアリル）−グリセロ−ホスファチジン−酸，ｎ−ヘキサデシレン（パルミトレイル）−グリセロ−ホスファチジン酸，ｎ−オクタデシレン（＝オレイル）−グリセロ−ホスファチジン酸、ｎ−テトラデシル−グリセロ、ホスフォグリセロール、ｎ−ヘキサデシル−グリセロ−ホスフォグリセロール、ｎ−オクタデシレン−グリセロ−ホスフォグリセロール、ｎ−テトラデシル−グリセロ−ホスフォセリン、ｎ−ヘキサデシル−グリセロホスフォセリン、−ｎ−オクタデシル−グリセロ−ホスフォセリン、ｎ−ヘキサデシレン−グリセロ−ホスフォセリンおよびｎ−オクタデシレン−グリセロ−ホスフォセリンである。
【００９０】
対応するリソ−硫脂質、ホスフォノ−またはホスフィノ−脂質はまた本発明における適当な末端活性化合物である。
【００９１】
これらの化合物における、対イオンは最もしばしばアルカリ金属カチオン（リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム等）または水溶性テトラアルキルアンモニウムイオン（テトラメチルアンモニウム、テトラチルアンモニウム、等）である。
【００９２】
式（３）の界面活性剤についての上記記述は全てまたカルボハイドレート残基Ｒ１にも該当する。
【００９３】
ほとんどの場合、この残基は、直鎖または６−２４の分岐アルキルまたはアルケノイル鎖で、非常にしばしば１０−２０，特に１２−１８の炭素原子、そしてｎ−３−またはｎ−６−位における１−６、特にしばしば１−３の二重結合を有する。
【００９４】
非常に好適なアルキル残基Ｒ１またはＲ２は、例えばｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−エイコシルまたはｎ−ドコシル鎖である。Ｎ−ノニル、ｎ−ウンデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘプタデシルおよびｎ−ノナデシルはしかしながら同様に有用である。Ｒ１またはＲ２位のアルケニルは好ましくは、９−シス−ドデセニル（ラウロレイル）、９−シス−テトラデセニル（ミリストレイル）、９−シス−ヘキサデセニル（パルミトレオイル）、６−シス−オクタデセニル（ペトロセリニル）、６−トランス−オクタデセニル（ペトロセライジニル）、９−シス−オクタデセニル（オレイル）、９−トランス−オクタデセニル（エライジニル）、１１−シス−オクタデセニル（バセニル）、９−シス−エイコセニル（ガドレイニル）、１３−シス−ドコセニル、１３−トランス−ドコセニルまは１５−シス−テトラコセニル等である。本発明に使用しうる高級不飽和アルケニルは、それらの中で：９−シス、１２−シス−オクタデセンジエニル、９−トランス、１２−トランス−オクタデセンジエニル、９−シス−、１２−シス、１５−シス−オクタデセントリエニル、６−シス、９−シス、１２−シス−オクタデセントリエニル、１１−シス、１４−シス、１７−シス−エイコサトリエニル、６−シス、９−シス、１２−シス、１５−シス−オクタデセンテトラエニル、５−シス、８−シス、１１−シス、１４−シス−エイコサテトラエニル、５−シス、８−シス、１１−シス、１４−シス、１７−シス−エイコサペンタエニル、４−シス、７−シス、１０−シス、１３−シス、１６−シス−ドコサペンタエニルおよび４−シス、７−シス、１０−シス、１３−シス、１６−シス、１９−シス−ドコサヘキサエニルである。
【００９５】
Ｒ１およびＲ２は、好ましくはヒドロキシアルキル類の中から選択され、この場合それらは例えば，ｎ−デシルヒドロキシ，ｎ−ドデシルヒドロキシ（ヒドロキシラウリル），ｎ−テトラデシルヒドロキシ（ヒドロキシミリスチル）、ｎ−ヘキサデシルヒドロキシ（ヒドロキシセチル）、ｎ−オクタデシルヒドロキシ（ヒドロキシステアリル）およびｎ−エイコシルヒドロキシ（ヒドロキシアラキニル）鎖に対応する。
【００９６】
Ｒ１またはＲ２の中のアルケニルヒドロキシは、好ましくは９−シス−ドデセニルヒドロキシ（ヒドロキシラウロレイル）、９−シス−テトラデセニルヒドロキシ（ヒドロキシミリストレイル）、９−シス−ヘキサデセニルヒドロキシ（ヒドロキシパルミトレイニル）、６−シス−オクタデセニルヒドロキシ（ペトロセリニルヒドロキシ）、６−トランス−オクタデセニルヒドロキシ（ヒドロキシペトロセライジニル）、９−シス−オクタデセニルヒドロキシ（ヒドロキシオレイル）、９−トランス−オクタデセニルヒドロキシ（ヒドロキシエライジニル）および９−シス−エイコセニル（ヒドロキシガドレイニル）鎖である。
【００９７】
Ｒ１またはＲ２の中のアルカノイルヒドロキシは、好ましくはｎ−デカノイルヒドロキシ、ｎ−ドデカノイルヒドロキシ（ラウロイルヒドロキシ）、ｎ−テトラデカノイルヒドロキシ（ミリストイルヒドロキシ），ｎ−ヘキサデカノイルヒドロキシ、ｎ−ヘキサデカノイルヒドロキシ（パルミトイルヒドロキシ），ｎ−オクタデカノイルヒドロキシ（ステアロイルヒドロキシ）およびｎ−エイコソイルヒドロキシ（アラキノイルヒドロキシ）鎖である。
【００９８】
Ｒ１またはＲ２の中のアルケノイルヒドロキシは好ましくは、９−シス−ドデセニルヒドロキシ（ラウロレオイルヒドロキシ）、９−シス−テトラデセノイルヒドロキシ（ミリストレオイルヒドロキシ）、９−シス−ヘキサデセノイルヒドロキシ（パルミトレイノイルヒドロキシ）、６−シス−オクタデセノイルヒドロキシ（ペテロセリノイルヒドロキシ）、６−トランス−オクタデセノイルヒドロキシ（ペトロセライジノイルヒドロキシ）、９−シス−オクタデセノイルヒドロキシ（オレイルヒドロキシ），９−トランス−オクタデセノイルヒドロキシ（エライジノイルヒドロキシ）および９−シス−エイコセノイル（ガドレイノイルヒドロキシ）鎖である。
【００９９】
Ｒ４残基中にしばしばあらわれる短鎖アルキル残基のいくつかの例は、メチレン−、エチレン−，ｎ−プロピレン−、イソ−プロピレン−、ｎ−ブチレン−またはイソ−ブチレン−同様にｎ−ペンチレン−またはｎ−ヘキシレン−基である。Ｒ４はまたカルボキシ−またはスルフォ基、酸またはアルカリ基、例えばカルボキシ−およびアミノ基；このような場合のアミノ基は常に、カルボキシ基に対してアルファ位である。
【０１００】
Ｒ４残基のその他の例は、遊離またはエーテル化水酸基（この場合、２つのエーテル結合水酸基は、１つの二価炭化水素残基、例えばメチレン、エチレン、エチリデン、１、２−プロピレンまたは２、２−プロピレン）によって結合され得る。Ｒ４はさらに塩素または臭素などのハロゲン原子、メトキシ−またはエトキシカルボニル等の低分子量アルコキシカルボニル、またはメタンスルフォニル等の低分子量アルカンスルフォニル−によって置換され得る。
【０１０１】
１−７炭素原子の置換短鎖アルキル残基Ｒ４は、好ましくはカルボキシ−メチル、カルボキシエチル−または３−カルボキシ−ｎ−プロピル等の、カルボキシ−短鎖アルキル、２−アミノ−２−カルボキシエチルまたは３−アミノ−３−カルボキシ−ｎ−プロピル等のオメガ−アミノ−ｎ−カルボキシ−短鎖アルキル、２−ヒドロキシエチルまたは２、３−ジヒドロキシプロピル等の、ヒドロキシ−短鎖アルキル、短鎖アルコキシ−３−メトキシ−ｎ−プロピル、２，３−エチレンジオキシプロピルまたは２，３−（２、２−プロピレン）−ジオキシプロピル等の、短鎖アルキレンジオキシ−短鎖アルキル、クロロ−またはブロモ−メチル、２−クロロ−または２−ブロモ−エチル、２−または３−クロロまたは２−または３−ブロモ−ｎ−プロピル等のハロゲン−短鎖アルキルである。
【０１０２】
５−１２炭素原子のカルボハイドレート残基Ｒ４は、例えば、アルドースまたはケトース型のペントースまたはヘキソース起源の天然単糖類の残鎖である。
【０１０３】
カルボハイドレート残基Ｒ４はさらに、前記した意味で２つのヘキソースからの二糖類残基等の天然二糖類であり得る。カルボハイドレート残基Ｒ４は、また誘導されたモノ−、ジ−またはオリゴ糖類残基であり得、ここにアルデヒド基および／または１または２個の末端ヒドロキシ基は、カルボキシ基、例えばＤ−グルコン−、Ｄ−グルカル−またはＤ−グルコロン酸残基；これは好ましくは環状ラクトン残基の形状を取る、に酸化される。誘導された単糖または二糖類の残基中のアルデヒドまたはケト基は、ヒドロキシ基、例えばイノシトール、ソルビトールまたはＤ−マンニトールに還元され得る；また、１またはいくつかのヒドロキシ基は、水素原子に置換され、例えば２−デソキシ−Ｄ−リボ−ス、Ｌ−ラムノースまたはＬ−フコース等のデソキシ糖、またはアミノ基に置換され、例えば、Ｄ−グルコサミンまたはＤ−ガラクトサミン等の、アミノ糖、となる。
【０１０４】
Ｒ４はまた、ステロイド残基またはステリン残基であり得る。もしＲ４がステロイド残基であれば、Ｒ３は水素原子であり、一方Ｒ１およびＲ２はその場合、好ましくはヒドロキシ基に対応する。
【０１０５】
この場合の対イオンは、好ましくはアンモニウム、ナトリウムまたはカリウムイオンである。
【０１０６】
式（８）のアニオン性界面活性剤において、次のパラメータの値が好ましい：ｎ＝１、Ｒ１はアルキル、例えばｎ−ドデシル（ラウリル），ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル（ミリスチル）、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル（セチル）、ｎ−ヘプタデシルまたはｎ−オクタデシル（ステアリル）、ヒドロキシアルキル、例えばｎ−ドデシルヒドロキシ（ヒドロキシラウリル），ｎ−テトラデシルヒドロキシ（ヒドロキシミリスチル）、ｎ−ヘキサデシルヒドロキシ（ヒドロキシセチル）、またはｎ−オクタデシルヒドロキシ（ヒドロキシステアリル）、ヒドロキシアシル、例えばヒドロキシラウロイル、ヒドロキシミリスチル、ヒドロキシパルミトイルまたはヒドロキシステアロイル、Ｒ２は水素原子またはヒドロキシ基、Ｒ３は水素原子または短鎖アルキル、例えばメチル、Ｒ４は短鎖アルキル、例えばメチルまたはエチル、酸またはアルカリ基、例えばカルボキシおよびアミノ基、に置換された短鎖アルキル、例えば、２−アミノ−２−カルボキシエチルまたは３−アミノ−３−カルボキシ−ｎ−プロピル等のオメガ−アミノ−オメガ−カルボキシ−短鎖アルキル、２−ヒドロキシエチルまたは２、３−ヒドロキシプロピル、等のヒドロキシ短鎖アルキル、２、３−エチレンジオキシプロピルまたは２、３−（２、２−プロピレン）−ジオキシプロピル等の短鎖アルキレンジオキシ−短鎖アルキル、２−クロロまたは２−ブロモ−エチル基等のハロゲン短鎖アルキル、例えばイノシトール等の５−１２炭素原子のカルボハイドレート残基、またはステロール、例えばコレステリンであるステロイド残基、そしてＧ＋はナトリウム、カリウムまたはアンモニウムイオンである。
【０１０７】
式（８）のアニオン性界面活性剤は、多くの場合、リソホスファチジルセリンのナトリウムまたはカリウム塩、例えば牛の脳からのリソホスファチジルセリンのナトリウムまたはカリウム塩、合成リソホスファチジルセリンのナトリウムまたはカリウム塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム−１−ミリストイル−または−１−パルミトイル−リソホスファチジルセリン、または、リソホスファチジルグリセロールのナトリウムまたはカリウム塩である。ホスフェート基の水素原子は第２のカチオン、Ｇ＋またはカルシウム−、マグネシウム−、マンガン−イオン等と置換できる。
【０１０８】
式（８）のアニオン性界面活性剤は、アルキル鎖、例えばｎ−ドデシル（ラウリル）、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル（ミリストイル）、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル（セチル）、ｎ−ヘプタデシルまたはｎ−オクタデシル（ステアリル）、ヒドロキシアルキル鎖、例えばｎ−ドデシルヒドロキシ（ヒドロキシラウリル）、ｎ−テトラデシルヒドロキシ（ヒドロキシミリスチル）、ｎ−ヘキサデシルヒドロキシ（ヒドロキシセチル）、またはｎ−オクタデシルヒドロキシ（ヒドロキシステアリル）、ヒドロキシ鎖、例えばヒドロキシラウロイル、ヒドロキシミリストイル、ヒドロキシパルミトイルまたはヒドロキシステアロイルをＲ１の位置に、水素原子またはヒドロキシ基をＲ２位に、そして水素原子または短鎖アルキル、例えばメチル基をＲ３に、含む。Ｇ＋は好ましくはアンモニウム、ナトリウム、カリウムまたはテトラメチルアンモニウムイオンである。
【０１０９】
式（８）のアニオン性界面活性剤は、さらに天然ホスファチジン酸のナトリウム−またはカリウム塩、例えば卵−ホスファチジン酸のナトリウム−またはカリウム塩、天然リソホスファチジン酸、例えば卵−リソホスファチジン酸のナトリウム−またはカリウム塩、合成リソホスファチジン酸、例えば、１−ラウロイル−，１−ミリストイル−，１−パルミトイル−または１−オレオイル−リソホスファチジン酸のナトリウム−またはカリウム塩、等である。
【０１１０】
カチオン性界面活性剤の最も重要な類は、アンモニウム塩、四級アンモニウム塩、ヘテロ環塩基の塩、例えばアルキルピリジニウム−、イミダゾール−、またはイミダゾリニウム塩、アルキルアミドおよびポリアミドの塩、アシル化ジアミンおよびポリアミンの塩、アシル化アルカノールアミンの塩、アルカノールアミンエステルおよびエーテルの塩、等を含む。
【０１１１】
カチオン性界面活性剤は、例えば、式（９）に対応する全ての化合物である。
【０１１２】
【化１０】
2006052226.tif 000011
【０１１３】
式中、Ｒ１は置換されていてもよい炭化水素残基である。Ｒ２は、短鎖アルキル、フェニル−短鎖アルキルまたは水素原子を示す。Ｒ３およびＲ4は短鎖アルキル残基に相当す
る。Ｒ２とＲ３は、窒素原子とともに、脂肪族複素環（これらはまた炭素原子が置換されていてもよい）を表す。Ｒ4は短鎖アルキル、Ｒ２，Ｒ３およびＲ4は、窒素原子とともに芳香族複素環を形成でき、さらに１つの炭素原子が置換され得る。Ｇ−はアニオンに対応する。
【０１１４】
式（９）のカチオン性界面活性剤で、Ｒ１は脂肪族炭化水素残基を示し、これらはまた、例えばアリールオキシ−短鎖アルコキシ−、置換短鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルキルで７−２２、そして特に１２−２０の炭素原子、および１−４の二重結合のもの、またはアルケニルで８−２０、または特に１２−２０、の炭素原子であり、そして特に使用に好ましいのは、直鎖アルキルで１２−２２の偶数の炭素原子のもの、例えばｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−エイコシルまたはｎ−ドコシルである。
【０１１５】
８−２４、特に１２−２２の炭素原子および０−５、特に１−３の二重結合を持つアルケニルは、例えば１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニル、９−シス−ドデセニル（ラウロレイル），１−トリデセニル、１−テトラデセニル、９−シス−テトラデセニル（ミリストレイル），１−ペンタデセニル、１−ヘキサデセニル、９−シス−ヘキサデセニル（パルミトレイニル）、１−ヘプタデセニル、１−オクタデセニル、６−シス−オクタデセニル（ペトロセリニル）、６−トランス−オクタデセニル（ペトロセライジニル），９−シス−オクタデセニル（オレイール），９−トランス−オクタデセニル（エライジニル）、９−シス−１２−シス−オクタデカジエニル（リノレイル），９−シス１１−トランス−１３−トランス−オクタデカトリエニル（アルファ−エラオステアリニル）、９−トランス−１１−トランス−１３−トランス−オクタデカトリエニル（ベータ−エラオステアリニル）、９−シス−１２−１５−シス−オクタデカトリエニル（リノレニル）、９−，１１−，１３−，１５−オクタデカテトラエニル（パリナリル）、１−ノナデセニル、１−エイコセニル、９−シス−エイコセニル（ガドレイニル）、５−，１１−，１４−エイコサトリエニルまたは５−，８−，１１−，１４−エイコサテトラエニル（アラキドニル）である。
【０１１６】
好ましいアルケニルは、１２−２０の炭素原子と１個の二重結合を有する、例えば、９−シス−ドデセニル（ラウロレイル）、９−シス−テトラデセニル（ミリストレイル）、９−シス−ヘキサデセニル（パルミトレイニル），６−シス−オクタデセニル（ペトロセリニル）、６−トランス−オクタデセニル（ペトロセライジニル）、９−シス−オクタデセニル（オレイル）、９−トランス−オクタデセニル（エライジニル）または９−シス−エイコセニル（ガドレイニル）である。
【０１１７】
メチルまたはエチルは、式（９）の物質に現れる短鎖アルキル残基Ｒ２，Ｒ３またはＲ4の２つの例である。
【０１１８】
Ｒ２のフェニル−短鎖アルキル基の例はベンジルまたは２−フェニルエチルである。
【０１１９】
窒素原子とともにＲ２およびＲ３から形成される脂肪族複素環は、例えば、単環、５または６員のアザ−、オキサアザ−またはチアザ環残基、例えばピペリジノ、モルフォリノまたはチアモルフォリニオ基におけるものである。
【０１２０】
この複素環の置換基は、窒素上とともにある場合は、炭素原子上の置換基Ｒ１およびＲ4である；これらは、最もしばしば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチル型
の短鎖アルキルである。
【０１２１】
窒素原子とともにＲ２およびＲ３から形成され、そして短鎖アルキルによって炭素原子が置換されている複素環は、例えば２−，３−，または４−メチルピペリジニオ、２−，３−または４−エチルピペリジニオまたは２−または３−メチルモルフォリニオ型である。
【０１２２】
窒素原子とともにＲ２，Ｒ３およびＲ４から形成される複素環は、例えば、単環５員または６員のアザ−、ジアザ−、オキサアザ−、またはチアザ環残基、例えばピリジニオ、イミダゾリニオ、オキサゾリニオまたはチアゾリニオまたは、例えば、ベンゾ縮合モノアザビシクロ残基、例えばキノリニオ、またはイソ−キノリニオ基である。
【０１２３】
かかる複素環の置換基は、窒素原子上の残基Ｒ１とともに短鎖アルキル、例えばメチルまたはエチル、ヒドロキシ−短鎖アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル、オキソ、ヒドロキシ−またはハロゲン、例えばクロロ−またはブロモ−化合物であり、これらは炭素が置換されていてもよい。
【０１２４】
Ｒ２，Ｒ３およびＲ４から形成され、かつ前記残基によって炭素原子が置換されている、複素環は、例えば、２−または４−短鎖アルキルピリジニオ、例えば２−または４−メチルまたは２−または４−エチルピリジニオ、ジ−短鎖アルキルピリジニオ、例えば、２，６−ジメチル−、２−メチル−３−エチル−、２−メチル−４−エチル−、２−メチル−５−エチル、または２−メチル−６−エチルピリジニオ、２−，３−または４−ハロゲン−ピリジニオ、例えば、２−，３−または４−クロロピリジニオまたは２−，３−または４−ブロモ−ピリジニオ、２−短鎖アルキルイミダゾリニオ、−オキサゾリニオまたは−チアゾリニオ、例えば２−メチル−または２−エチルイニダゾリニオ、−オキサゾリニオまたは−チアゾリニオまたは２−短鎖アルキル−８−ハロゲンキノリニオ、例えば２−メチル−８−クロロキノリニオ基である。
【０１２５】
式（９）のカチオン性界面活性剤は好ましくは、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−２−（２−（４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェンヒドロキシ）−エチヒドロキシ）−エチルアンモニオクロリド、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−２−（２−（３（メチル−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル（−フェンヒドロキシ）−エチヒドロキシ）−エチルアンモニオクロリド（メチルベンゼトニウムクロリド）、ｎ−ドデシルトリメチルアンモニオクロリドまたは−ブロミド、トリメチル−ｎ−テトラデシルアンモニオクロリドまたはブロミド、ｎ−ヘキサデシルトリメチルアンモニオクロリドまたは−ブロミド（セチルトリメチル−アンモニウムクロリドまたは−ブロミド）、トリメチル−ｎ−オクタデシルアンモニオクロリドまたは−ブロミド、エチル−ｎ−ドデシルジメチルアンモニオクロリドまたは−ブロミド、エチルジメチル−ｎ−テトラデシルアンモニオクロリドまたは−ブロミド、エチル−ｎ−ヘキサデシルジメチルアンモニオクロリドまたは−ブロミド、エチルジメチル−ｎ−オクタデシルアンモニオクロリドまたは−ブロミド、ｎ−アルキル−ベンジル−ジメチル−アンモニオクロリドまたは−ブロミド（ベンザルコニウムクロリドまたは−ブロミド）、例えばベンジル−ｎ−ドデシルジメチルアンモニオクロリドまたはブロミド、ベンジルジメチル−ｎ−テトラデシルアンモニオクロリドまたは−ブロミド、ベンジル−ｎ−ヘキサデシルジメチル−アンモニオクロリドまたは−ブロミドまたはベンジルジメチル−ｎ−オクタデシルアンモニオ−クロリドまたは−ブロミド、Ｎ−（ｎ−デシル）−ピリジニオクロリドまたは−ブロミド、Ｎ−（ｎ−ドデシル）−ピリジニオクロリドまたは−ブロミド、Ｎ−（ｎ−テトラデシル）−ピリジニオクロリド、または−ブロミド、Ｎ−（ｎ−ヘキサデシル）−ピリジニオクロリドまたは−ブロミド（セチルピリジニウムクロリド）またはＮ−（ｎ−オクタデシル）−ピリジニオ−クロリドまたは−ブロミドである。これらまたは他の末端活性物質の混合物も適当である。
【０１２６】
以下の物質は生物学的目的に特に有用である：Ｎ，Ｎ−ビス（３−Ｄ−グルコン−アミドプロピル）コールアミド（ＢｉｇＣＨＡＰ）、ビス（２−エチルヘキシル）ナトリウム−スルフォスクシネート、セチル−トリメチル−アンモニウムブロミド、３−（（コールアミドプロピル）−ジメチルアンモニオ）−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルフォネート（ＣＨＡＰＳＯ）、３−（（コールアミドプロピル）−ジメチルアンモニオ）−１−プロパンスルフォネート（ＣＨＡＰＳ），コール酸ナトリウム塩、デカオキシエチレン−ドデシル−エーテル（ゲナポール（Ｇｅｎａｐｏｌ）  Ｃ−１００）、デカエチレン−イソトリデシル−エーテル（ゲナポール  Ｘ−１００）、デカノイル−Ｎ−メチル−グルカミド（ＭＥＧＡ−１０）、デシル−グルコシド、デシル−マルトシド、３−（デシルジメチルアンモニオ）−プロパン−スルフォネート（ツイタージェント（Ｚｗｉｔｔｅｒｇｅｎｔ３−１０）、デオキシ−ｂｉｇＣＨＡＰ、デオキシコレート、ナトリウム塩、デイジトニン、３−（ドデシルジメチルアンモニオ）−プロパン−スルフォネート（ツイタージェント  ３−１２）、ドデシル−ジメチル−アミン−オキシド（エンピゲン（ＥＭＰＩＧＥＮ））、ドデシル−マルトシド、ドデシルスルフェート、グリコ−コレート、ナトリウム塩、グリコ−デオキシコレート、ナトリウム塩、ヘプタエチレン−グリコール−オクチル−フェニル−エーテル（トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）  Ｘ−１１４）、ヘプチル−グルコシド、ヘプチル−チオグルコシド、３−（ヘキサデシルジメチルアンモニオ）−プロパン−スルフォネート（ツイタージェント  ３−１４）、ヘキシル−グルコシド、ドデシル−ジメチル−アミン−オキシド（ゲナミノクス（Ｇｅｎａｍｉｎｏｘ）ＫＣ）、Ｎ−ドデシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（エンピゲン（Ｅｍｐｉｇｅｎ）  ＢＢ）、Ｎ−デシル−スルフォベタイン（ツイタージェント  ３−１０）、Ｎ−ドデシル−スルフォベタイン（ツイタージェント  ３−１２）、Ｎ−ヘキサデシル−スルフォベタイン（ツイタージェント
３−１６）、Ｎ−テトラデシル−スルフォベタイン（ツイタージェント  ３−１４）、Ｎ−オクチル−スルフォベタイン（ツイタージェント  ３−０８）、ノナエチレン−グリコール−モノドデシル−エーテル（セシット（ＴＨＥＳＩＴ））、ノナエチレン−グリコール−オクチル−フェノール−エーテル（トリトン（ｔｒｉｔｏｎ）  Ｘ−１００）、ノナエチレン−グリコール−オクチル−フェニル−エーテル（ＮＰ−４０、Ｎｏｎｉｄｅｔ
Ｐ−４０）、ノナエチレン−ドデシル−エーテル、ノナノイル−Ｎ−メチル−グルカミド（ＭＥＧＡ−９）、ノナオキシエチレン−ドデシル−エーテル（ルブロール（Ｌｕｂｒｏｌ）  ＰＸ，Ｔｈｅｓｉｔ）、ノニル−グルコシド、オクタエチレン−グリコール−イソトリデシル−エーテル（ゲナポール（Ｇｅｎａｐｏｌ）Ｘ−０８０）、オクタエチレン−ドデシル−エーテル、オクタノニル−Ｎ−メチル−グルカミド（ＭＥＧＡ−８）、３−（オクチルジメチルアンモニオ）−プロパン−スルフォネート（ツイタージェント  ３−１８、オクチル−グルコシド、オクチル−チオグルコシド、エンタデカエチレン−イソトリデシル−エーテル（ゲナポール（Ｇｅｎａｐｏｌ）  Ｘ１５０）、ポリエチレン−ポリプロピレン−グリコール（プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）  Ｆ−１２７）、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノラウレート（ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）  ２０）、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノオレエート（ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）  ８０）、タウロデオキシコレートナトリウム塩、タウロコレート−ナトリウム塩、３−（テトラデシル−ジメチルアンモニオ）−プロパン−スルフォネート（ツイタージェント  ３−１４）、等。
【０１２７】
薬理学的目的に特に適当なものは：
セチル−トリメチル−アンモニウム−塩（例えば、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、トリメチルヘキサデシルアミンブロモ−塩）、セチルスルフェート塩（例えば、ナトリウム塩、ラネット（Ｌａｎｅｔｔｅ）Ｅ）、コール酸塩（例えば、ナトリウム−、およびアンモニウム−型）デカオキシエチレン−ドデシル−エーテル（ゲナポール（Ｇｅｎａｐｏｌ）  Ｃ−１００）、デオキシコール酸塩、ドデシルジメチル−アミン−オキシド（ゲナミノクス（Ｇｅｎａｍｉｎｏｘｓ）  ＫＣ，ＥＭＰＥＧＥＮ）、Ｎ−ドデシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（Ｅｍｐｉｇｅｎ  ＢＢ）、３−（ヘキサデシルジメチルアンモニオ）−プロパン−スルフォネート（ツイタージェント  ３−１４）、脂肪酸塩および脂肪族アルコール、グリコ−デオキシコール酸塩、ラウリルスルフェート塩（ナトリウムドデシルスルフェート、デユポノールＣ，ＳＤＳ，テキサポン  Ｋ１２）、Ｎ−ヘキサデシル−スルフォベタイン（ツイタージェント  ３−１６）、ノナエチレングリコール−オクチル−フェニル−エーテル（ＮＰ−４０、ノニデットＰ−４０）、ノナエチレンドデシル−エーテル、オクタエチレン−グリコール−イソトリデシル−エーテル（ゲナポールＸ−０８０）、オクタエチレン−ドデシル−エーテル、ポリエチレングリコール−２０−ソルビタン−モノラウレート（ツイーン２０）、ポリエチレングリコール−２０−ソルビタン−モノステアレート（ツイーン６０）、ポリエチレングリコール−２０−ソルビタン−モノオレエート（ツイーン８０）、ポリヒドロキシエチレンセチルステアリルエーテル（セトマクロゴ、クレモフォア  Ｏ、エウムルギン、Ｃ１０００）、ポリヒドロキシエチレン−４−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３０）、ポリヒドロキシエチレン−２３−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３５）、ポリヒドロキシエチレン−８−ステアレート（Ｍｙｒｊ  ４５、クレモフォア  ＡＰ）、ポリヒドロキシエチレン−４０−ステアレート（Ｍｙｒｊ  ５２）、ポリヒドロキシエチレン−１００−ステアレート（Ｍｙｒｊ  ５９）、ポリエトキシル化カストールオイル  ４０（クレモフォア  ＥＬ）、ポリエトキシル化水素化カストールオイル（クレモフォア  ＲＨ  ４０、クレモフォア  ＲＨ  ６０）、ポリエトキシル化植物油（レブラフィルス）、ソルビタン−モノラウレート（アルラセル  ２０、スパン  ２０）、タウロデオキシコール酸塩、タウロコール酸塩ポリエチレングリコール−２０−ソルビタンパルミテート（ツイーン  ４０）、Ｍｙｒｊ  ４９およびリシノールのポリエチレングリコール誘導体、等である。
【０１２８】
作用物質（Agents）
本発明で記述したトランスフェルソームは多くの異なる薬剤への適用に適し、特に例えば治療目的に適する。本発明の処方は以下のものを含む。
【０１２９】
（１）少なくとも１つの副腎皮質安定剤、特にメチラポン。
【０１３０】
（２）少なくとも１つの担体物質、添加剤または薬剤、それはベータアドレノリチックス（ベータ遮断薬）の類に属する、非常にしばしばアセトボール、アルプレノロール、ビソプロロルフマラ−ト、ブプラノロール、カラゾロール、セリプロロール、メピンドルスルフェート、メチプラノロール、メトプロロタルタート、ナドロール、オキシプレノロール、ピンドロール、ソタロール、テルタトロール、チモロヒドロゲンマレエートおよびトリプロロール、特に好ましくは、アテノロールまたはプロプラノロール。
【０１３１】
（３）少なくとも１つのアンドロゲンまたはアンチアンドロゲンに属する担体物質、添加物または薬剤、特にドロスタノロンプロピオナート、メステロロン、テストステロンウンデカノエート、テストラクトン、ヨヒンビン、またはクロロアミジノンアセテート、シプロテロンアセテート、エチニルエストラジオールまたはフルタミド。
【０１３２】
（４）少なくとも１つの反寄生生物活動を有する担体物質、添加剤または薬剤、しばしばファンキノン、ベンジオベンゾエート、ベフェニウム−ヒドロキシ−ナフロエート、クロタミトン、ジエチルカルバマジン、レバミソール、リンダン、マラチオン、メスルフェン（２、７−ジメチルアントレン）、メトロニダゾール、またはテトラミソール。
【０１３３】
（５）少なくとも１つの代謝薬剤、特にクロステボルアセテート、シアノコバラミン、葉酸、メスタノロン、メタンジエノン、メテノロン、ナンドロロン、ナンドロロンデカノエート、ナンドロロン−ヘキシルオキシフェニルプロピオネート、ナンドロロン−フェニル−プロピオネート、ノレタンドロロン、オキサボロンシピオネート、ピリドキシンまたはスタノゾロール。
【０１３４】
（６）少なくとも１つの全身麻酔または無痛法を誘発しうる薬剤、例えばクロロブタノール、ケタミン、オキセタカイン、プロパニジドおよびチアミラール、アミノフェノール−誘導体、アミノフェナゾール−誘導体、アントラニリン酸−およびアリールプロピオン酸誘導体、アザプロパゾン、ブマジゾン、クロロキン−およびコデイン−誘導体、ジクロフェナック、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メタドン−物質、モラゾン、モルヒネおよびその誘導体、ニフェナゾン、ニフルミン酸、ペンタゾジン、ペチジン、フェナソピリジン、フェニルブタゾン−誘導体（３，５ピラゾリジン
ジオン等）、フェラゾン、ピロキシカム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、ピラゾール−およびフェナゾン−誘導体（アミノフェナゾン、メタミゾール、モノフェニルブタゾン、オキシフェネブタゾン、フェニルブタゾンまたはフェナゾン−サリジレート）、サリチル酸誘導体、スルファサラジン、チリジン；アセチルサリチル酸、エチルモルヒネ、アルクロフェナック、アルファプロジン、アミノフェナゾン、アニレリジン、アザプロパゾン、ベンフォチアミン、ベノリレート、ベンジダミン、セトベミドン、クロロフェネシンカルバメ−ト、クロロテノキサジン、コデイン、デキシトロモラミド、デキシトロ−プロポキシフェン、エトヘプタジン、フェンタニル、フェニルアミド−ル、フルスルチアミン、フルピルチンマレエート、グラフェニン、ヒドロモルフォン、ラクチルフェネチジン、レボルファノール、メフェンアミック酸、メプタゾノール、メタドン、モフェブタゾン、ナルブフィン、ノラミドピリニウム−メタンスルフォン酸ナトリウム塩、ネフォパム、ノルメタドン、オキシコドン、パラセタモール、ペンタゾシン、ペチジン、フェナセチン、フェナゾシン、フェノペリジン、フォルコジン、ピペリロン、ピリトラミド、プロカイン、プロピフェナゾン、サリチルアミド、テバコン、チエモニウム−オダイド、トラマドン。
【０１３５】
（７）少なくとも１つの興奮剤の類の物質、例えばアミノフェナゾール、ベメグリド、カフェイン、ドキサプラム、エフェドリン、プロリンタン、またはニアラミドおよびトラニルシプロミン；しかしまたビタミン、コラの種子からの植物抽出物、ショウノウ、メントール。
【０１３６】
（８）少なくとも１つの抗アレルギー剤の類からの物質：例えばグロブリン族からの薬剤、コルチコイドまたは抗ヒスタミン剤（例えばベクロメタソン−、ベタメタソン−、コルチゾン−、デキサメタゾン−誘導体、等）またバミピンアセテート、ブクリジン、クレマスチン、クレミゾール、クロモグリシン酸、シプロヘプタジン、ジフルコロロンバレレート、ジメトチアジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、エフェドリン、フルオシノラン、ヒスタピロジン、イソチペンダイル、メタジラジン、オキソメマジン、パラメタゾン、プレドニリデン、テオフィリン、トルプロパミントリトクアリン、等が使用される。これらの類で好ましい薬剤は、免疫活性物質の生産を妨害（刺激または抑制）する能力に特徴がある物質である、例えばインターロイキン、インターフェロン、リュウコトリエン、プロスタグランジン、等である。その他の中で、ある種の脂質およびリポイド、例えばホスファチジルコリンおよびジアシルグリセロール、または脂肪酸およびそのエステルで、いくつかの好ましくは３−６，よりしばしば３または４，二重結合、好ましくは
ｎ−３型、を含む鎖のものが、この目的に使用される；後者はまたヒドロオクシゲネート化、分枝化または（部分的に）環構造に誘導されうる。
【０１３７】
（９）少なくとも１つの抗不整脈活性を有する物質、例えば多くの強心剤およびベータ遮断剤、アジマリン、ブプラノロール、キニジン、ジゴキシン誘導体、ジルチアゼム、ジソピラミデジヒドロゲンスルフェート、エリスロマイシン、ジソピラミド、ガロパミル、イプラトロピウルブロミド、ラナトシド、リドカイン、ロルカイニド、オルシプレナリンスルフェート、プロカインアミド、プロパフェノン、スパルテインスルフェート、ベラパミル、トリプロロール、である。
【０１３８】
（１０）抗動脈硬化剤、例えばクロフィブレート。
【０１３９】
（１１）少なくとも１つの抗喘息剤および／または気管支痙攣剤に属する物質、例えばアミオダロン、カルブテロール、フェノテロール、オルシプレナリン、ソタロール、またはテオフィリン−誘導体、またコルチコイド（例えばベクロメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン）、しばしばプリンとともに。
【０１４０】
（１２）少なくとも１つの抗生物質の類の物質、例えばアクチノマイシン、アラメチシン、アレキシジン、６−アミノペニシラン酸、モキシシリン、アンフォテリシン、アンピシリン、アニソマイシン、アンチアモエビン、アンチマイシン、アフィジコリン、アジダムフェニコール、アジドシリン、バシトラシン、ベクロメタゾン、ベンザシン、ベンジルペニシリン、ブレオマイシン、ブレオマイシンスルフェート、カルシウムイオノフォア  Ａ２３１８７，カプレオマイシン、カルベニシリン、セファセトリル、セファクロール、セファマンドールナフェート、セファゾリン、セファレキシン、エファログリシン、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファゾリン、セフォペラゾン、セフトリアキソン、セフロキシン、セファレキシン、セファログリシン、セファロチン、セファピリン、セルレニン、クロロアンフェニコール、クロロテトラサイクリン、クロロアンフェニコールジアセテート、シクラシリン、クリンダマイシン、クロロマジノンアセテート、クロロフェニルアミン、クロモマイシンＡ３、シンナリジン、シプロフロキサシン、クロトリマゾール、クロキサシリン、コリスチンメタンスルフォネート、シクロセリン、デアセチルアニソマイシン、デメクロサイクリン、４，４’−ジアミノジフェニルスルフォン、ジアベリジン、ジクロキサシリン、ジヒドロストレプトマイシン、ジピリダモール、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、エピシリン、エリスロマイシン、エリスロマイシンストレート、エリスロマイシンシルスクシネート、エリスロマイシンステアレート、エタンブトール、フルクロキサシリン、フルオシノロンアセトニド、５−フルオロサイトシン、フィリピン、フォルマイシン、フマルアミドマイシン、フラルタドン、フシジン酸、ゲネチシン、ゲンタマイシン、ゲンタマイシンスルフェート、グリオトキシン、グファマイシジン、グリセオフルビン、ヘルボリン酸、ヘモリシン、ヘタシリン、カスガマイシン、カナマイシン（Ａ）、ラサロシド、リンコマイシン、マグネシジン、メルファラン、メタサイクリン、メチシリン、メビノリン、ミカマイシン、ミスラマイシン、ミスラマイシン  Ａ、ミスラマイシン複合体、ミトマイシン、ミノサイクリン、マイコフェノリン酸、ミクソチアゾール、ナタマイシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネオマイシンスルフェート、５−ニトロ−２−フラルデハイデセミカルバゾン、ノボビオシン、ナイスタチン、オレアンドマイシン、オレアンドマイシンホスフェート、オキサシヒン、オキシテトラサイクリン、パロモマイシン、ペニシリン、ペシロシン、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン、フェニルアミノサリチレート、フレオマイシン、ピバムピシリン、ポリマイキシン
Ｂ，プロピシリン、プロマイシン、プロマイシンアミノヌクレオシド、プロマイシンアミノヌクレオシド  ５’−モノホスフェート、ピリジノールカルバメート、ロリテトラサイクリン、リファムピシン、リファマイシン  Ｂ，リファマイシン  ＳＶ，スペクチノマイシン、スピラマイシン、ストレプトマイシン、ストレプトマイシン  スルフェート、スルファベンザミド、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、テトラサイクリン、チアムフェニコール、トブラマイシン、トロレアンドマイシン、ツニカマイシン、ツニカマイシン  Ａｌ−同族体、ツニカマイシン  Ａ２−同族体、バリノマイシン、バンコマイシン、ビネオマイシン  Ａ１、バージニアマイシン  Ｍ１，ビオマイシン、クシロスタシン。
【０１４１】
（１３）少なくとも１つの抗うつ病性または抗精神病性を有する物質、例えば種々のモノアミンオキシダーゼ抑制剤、トリ−およびテトラ環状抗うつ病剤、等。
【０１４２】
非常にしばしば使用されるこの類の薬剤は、アルプラゾラム、アミトリプチリン、クロロプロマジン、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドキセピン、フルボキサミンヒドロゲンマレエート、イミプラミン、イソカルボキサジド、ロフェプラミン、マプロチリン、メリトラセン、ミアンセリン、ニアラミド、ノキシプチリン、ノミフェンシン、ノルトリプチリン、オピプラモール、オキシペルチン、オキシトリプタン、フェネルジン、プロトリプチリン、スルピリド、トラニルサイプロミン、トロサドン、トリプトファン、ビトキサジン、等。
【０１４３】
（１４）少なくとも１つの抗糖尿病剤、例えばアセトヘキサミド、ブフォルミン、カルブタミド、クロロプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリミジン、メトフォルミン、フェンフォルミン、トラザミド、トルブタミド。
【０１４４】
（１５）少なくとも１つの解毒剤として働く物質、例えば、重金属毒、殺昆虫剤の毒に対して、麻薬、血液毒等に対して。
【０１４５】
いくつかの例は異なるキレート剤、アミフェナゾール、オビドキシム−クロリド、Ｄ−ペニシルアミン、チオプロミン、等。
【０１４６】
（１６）少なくとも１つの抗おう吐剤の類からの物質：いくつかの適当な薬剤は、アリザプリド、ベンズクインアミド、ベータヒスチジン−誘導体、シクリジン、ジフェニド−ル、ジメンヒロリネート、ハロペリドール、メクロジン、メトクロプラミド、メトピマジン、オキシペンジル、ペルフェナジン、ピパマジン、ピプリンヒドリネート、プロクロロペラジン、プロマジン、スコポラミン、スルピリド、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トリフルプロマジン、トリメトベンザミド、等、これらはしばしばビタミンおよび／または抗アレルギー剤とともに使用される。
【０１４７】
（１７）少なくとも１つの抗てんかん作用を有する物質、例えばバルベキサクロン、バルビツレート、ベクラミド、カルバマゼピン、クロロアルハイドレート、クロナゼパム、ジアゼパム、エトスクシミド、エチルフェナセミド、ロラゼパム、メフェニトイン、メスクシミド、オキサゾリジン、フェナグリコドール、フェンスクシミド、フェニトイン、プリミドン、スクシンイミド−誘導体、スルチアム、トリメタジオン、ヤルプロイニン酸、等；添加剤は通常催眠薬および鎮静剤の類から選択される；特によく使用されるこの種の薬剤は、カルバマゼピンである。
【０１４８】
（１８）少なくとも１つの抗線維素溶解活性を有する物質、例えばアミノカプロニン酸またはトラネキサミン酸。
【０１４９】
（１９）少なくとも１つの抗痙攣剤、例えばベクラミド、カルバマゼピン、クロメチアゾール、クロナゼパム、メチルフェノバルビタール、フェノバルビタールまたはスルチアム。
【０１５０】
（２０）少なくとも１つのコリン濃度を、例えば抗コリン性作用を有することにより、修正する物質。以下の物質が使用しうる。コリン性剤として；オベノニウムクロリド、カルバコール、セルレジド、デキシパンテノールおよびスチグミン−誘導体（例えばジスチグミンブロミド、ネオスチグミンメチルスルフェート、ピリドスチグミン−ブロミド）；しばしば抗コリン性剤として使用されるのは特にアトロピン、アトロピンメトニトレート、ベナクチジン、ベンジロニウム−ブロミド、ベボニウム−メチルスルフェート、クロロベンゾキサミン、シクロニウム−ブロミド、クリジニウム−ブロミド、ジシクロベリン、ジフェマニル−メチルスルフェート、フェンピベリニウム−ブロミド、グリコピロニウムブロミド、イソプロパミド−イオダイド、メペンゾレート−ブロミド、オクタトロピン−メチルブロミド、オキシフェンシクリミン、オキシフェノニウム−ブロミド、ペンタピペリド、ピペンゾレートブロミド、ピペリドレート、プリジノール、プロパニジド、トリジヘキセチル−イオダイドおよびトロスピウムクロリド；コリンステラーゼ抑制剤、例えばアンベノニウム−クロリド；デメカリウム−ブロミド、エコチオペート−イオダイド、等、はまたこの目的に有用である。
【０１５１】
（２１）少なくとも１つの、ヒスタミン（抗ヒスタミン）の濃度または効果を変化、多くの場合減少させる、ことができる物質。好ましいのは低アレルギー性担体または低アレルギー性末端活性物質ｎ−３（オメガ−３）、より少なくｎ−６（オメガ−６）、そして主にいくつかのしばしば３−６二重結合；かかる物質は時により、ヒドロキシ、より希にメチルまたはオキソ−サイド基とともに、またはエポキシ配列中で、採用される；この類のさらなる適当な薬剤は、他の物質の中で、エチレンジアミン、アリメマジン、アンタゾリン、バミピン、ブロモ−アジン、ブロモ−フェニルアミン、ブクリジン、カルビノキサミン、クロロサイクリジン、クロロピラミン、クロロフェナニン、クロロフェノキサミン、シメチジン、シンナリジン、クレマスチン、クレミゾール、コラミン（例えばジフェンヒドラミン）、シクリジン、デクスブロムフェニルアミン、デクスクロロフェニルアミン、ジフェニドール、ジメチンデン、ジメトリアジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ジクシラジン、ドキシルアミン、ヒスタピロジン、イソチペンジル、メブヒドロリン、メクロジン、メドリルアミン、メピルアミン、メチジラジン、フェニルアミン、ピペラセタジン、ピプリンヒドリネート、ピリルアミン（メピルアミン）、プロメタジン、プロピルアミン、ピロブタニン、テナリジン、トルプロプアミン、トリペレンアミン、トリプロリジン、等。
【０１５２】
（２２）少なくとも１つの抗高血圧剤の類に属する物質、例えば多くのアルファ−受容体作用薬、アルドステロン−拮抗剤、アンギオテンシン−転換酵素遮断剤、抗シンファチコトニクス、ベータ−遮断剤、カルシウム拮抗剤、利尿薬、バソジレイター、等；この目的に適当な薬剤は例えばアルフェノロール、アテノロール、ベンドロフルメチアジド、ベラニジン、ブチジド、クロロタリドン、クロニジン、シクレタニン、シクロペンチアジド、デブリソキン、ジンゾキシド、ジヒロララジン、ジヒドロエルゴタミンメタンスルフォネート、ドキサジンメシレート、グアネチジン、グアノクロール、グアノキサン、ヘキサメトニウム−クロリド、ヒドララジン、ラベタロール、メカニルアニン、メチルドーパ、パルギリン、フェノキシベンズアミン、プラゾシン、キネタゾン、スピロノルアセトン、ベスシンアミン、レセルピン、トリクロロメチアジドまたはビンカミン。
【０１５３】
（２３）少なくとも１つの生物活性の抑制剤、例えばアクチノマイシン  Ｃ１，アルファ−アマニチン、アムピシリン、アフィジコリン、アプロチニン、カルミダゾリウム（Ｒ２４５７１），カルパイン−抑制剤  Ｉ、カルパイン−抑制剤  ＩＩ、カスタノスペルミン、クロロアムフェニコール、コルセミド、コルジセピン、シスタチン、２，３−デヒドロ−２−デスオキシ−ｎ−アセチル−ニュウラミン酸、１−デスオキシマンノジリマイシン−ヒドロクロリド、１−デスオキシノジリマイシン、ジアシルグリセロールキナーゼ−抑制剤、Ｐ１，Ｐ５−ジ（アデノシン−５’−）−ペンタホスフェート、エベラクトン  Ａ、エベレクトン  Ｂ，エリスロマイシン、エチジウムブロミド，Ｎ−ヒドロキシウレア、ハイグロマイシン  Ｂ，カナマイシンスルフェート、アルファ２−マクログロブリン、Ｎ−メチル−１−デスオキシノジリマイシン、ミトマイシン  Ｃ，ミクソチアゾール、ノボビオシン、ファロイジン、フェニルメチルスルフォニルフルオライド、プロマイシン−ジヒドロクロリド、リファンピシン、スタウロスポリン、ストレプトマイシンスルフェート、ストレプトゾトシン、Ｇ−ストロファンチン、スワインソニン、テトラサイクリン−ヒドロクロリド、トリフルオペラジン−ジヒドロ−クロリド、ツニカマイシン、等；有用なプロテイナーゼ抑制剤は、例えば、（４−アミジノフェニル）−メタンスルフォニルフルオライド（ＡＰＭＳＦ），アンチパイン−ジヒドロクロリド、アンチトロンビン  ＩＩＩ、アルファ−１−アンチトリプシン、アプロチニン、ベスタチン、カルパイン−抑制剤
Ｉ、カルパイン−抑制剤  ＩＩ、Ｌ−１−クロロ−３−（４−トシルアミド）−７−アミノ−２−ヘプタノン−ヒドロクロリド（ＴＬＣＫ），Ｌ−１−クロロ−３−（４−トシルアミド）−４−フェニル−２−ブタノン（ＴＰＣＫ），キモスタチン、シスタチン、３、４−ジクロロリソクマリン、Ｅ  ６４，セラスタチナール、ヒルジン、カリクレイン−抑制剤（アプロチニン）Ｌ−リュウシンチオール、リュウペプチン、ペプスタチン、フェニルメチルスルフォニルフルオライド（ＰＭＳＦ），ホスフォルアミドン、ＴＬＣＫ（トシル−リジン−クロロメチル−ケトン）、ＴＰＣＫ（トシル−フェニルアラニン−クロロメチル−ケトン）、トリプシン−抑制剤、等。
【０１５４】
（２４）少なくとも１つの抗低血圧剤として働く物質；非常にしばしば関連する薬剤は、興奮剤、心臓病薬またはコルチコイドの類からである。この目的に適当な薬剤は、例えば、アンギオテンシン−アミド、カルダミノール、ドブタミン、ドーパミン、エチフェルミン、エチレフリン、ゲペフリン、ヘプタミノール、ミドドリン、オキセドリン、等、特にノルフェネフリン。
【０１５５】
（２５）少なくとも１つの抗凝結剤の類からの物質。他の物質の中から、いくつかのクマリン誘導体はこの目的に適当であり、またヘパリンおよびヘパリノイド、ヒルジンおよび関連物質、デルマタンスルフェート等；最もしばしば使用されるこの類の薬剤は、アセノクマリン、アニシンジオン、ジフェナジオン、エチルビスクマセテート、ヘパリン、ヒルジン、フェンプロクモン、またワルファリン。
【０１５６】
（２６）少くとも１つの抗真菌剤の類からの物質；かかる薬剤の適当な例は以下を含む：アムフォテリシン、ベファノゾール、ブクロサミド、キノリン−スルフェート  クロロミダゾール、クロロフェネシン、クロロキナルドール、クロダントイン、クロキシキン、シクロピロロキサミン、デカリニウムクロリド、ジマゾール、フェンチクロール、フルシトシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナタマイシン、スルベンチン、チオコナゾール、トルナフテート、等；特にしばしば、アムフォテリシン、クロトリマゾールまたはニスタチンはこの目的によく使用される。
【０１５７】
（２７）少なくとも１つの筋無力症の類からの物質、例えばピリドスチグミン−ブロミド。
【０１５８】
（２８）少なくとも１つのパーキンソン氏病に対する活性がある物質、例えばアマンタジン、ベンセラジド、ベンザトロピン、ビペリデン、シクリミン、レボドーパ、メチクセン、オルフェナドリン、フェングルタルイミド、プリジノール、プロシクリジン、プロフェンアミンまたはトリヘキシフェニジル。
【０１５９】
（２９）少なくとも１つの抗炎症活性を持つ物質、例えばアエスシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アミノフェナゾン、アザプロパゾン、ベンジドアミン、ブマジゾン、クロロテノキサジン、ジクロフェナック、フルフェンアミニン酸、グラフェニン
、イブプロフェン、インドメタシン、ケブゾン、メフェナム酸、メチアジン酸、メサラジン、モフェブタゾン、ナプロキセン、ニフルミン酸、塩、例えばナトリウム塩、ノラミドピリニウム−メタン−スルフォネート、オルゴテイン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、プロピフェナゾン、ピリドキシン、トルメチン、等；非常に適当なのは、例えば、イブプロフェン；抗炎症剤として一般に使用されるいくつかの薬剤はまた、抗ヒスタミン性または無痛作用を示しそしてコルチコイド、血管作用剤、眼病薬剤または耳科薬剤の類に属する。
【０１６０】
（３０）少なくとも１つの解熱剤である物質、例えばアセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アミノフェナゾン、ベンジダミン、ブマジゾン、キニン、クロリンエテンオキサジン、ラクチルフェネチジン、メプロブ、パラセタモール、フェナセチン、プロピフェナゾンまたはサリチルアミド。
【０１６１】
（３１）少なくとも１つの抗リウマチ活性を持つ物質、例えばアセチルサリチル酸、ベノリレート、クロロキン、ジクロフェナック、フェノプロフェン、フルフェンアミニン酸、イブプロフェン、ケブゾン、ラクチルフェネチジン、メフェナミン酸、モフェブタゾン、ナプロキセン、ソジウムアウロチオマレート、ニフェナゾン、ニフルミニン酸，Ｄ−ペニシルアミンおよびサリチルアミド。末端活性物質、担体および／または薬剤で低アレルギー活性を持つもの、例えば無痛覚症薬、コルチコイドおよびグルココルチコイド、酵素またはビタミン、等はこの目的に好ましい、また抗炎症剤、例えばキニーネ、ニコチン酸−、ノニリン酸−、またはサリチル酸−誘導体、メプロバメート、等。
【０１６２】
（３２）少なくとも１つの抗敗血症薬例えばアクリフラビニウムクロリド、セタルコニウム−クロリド、セチルピリジニウム−クロリド、クロロヘキシジン、クロロキナルドール、デカリニウムクロリド、ドミフェン−ブロミド、エタクリジン、ヘキセチジン、メルブロミン、ニトロフラール、オキシキノール、ファンキノン、フェナゾピリジンまたはフェニルマーキュリボレート、また脂肪酸で奇数の炭素原子を持つもの。
【０１６３】
（３３）少なくとも１つの呼吸興奮剤または呼吸刺激剤、例えばアミフェナゾール、アスコルビン酸、カフェイン、クロプロパミド、クロテスアミド、エタミバン、エフェドリン、フォミノベン、ニセタミド；またはアミノフェナゾールおよびドキサプラム、等。
【０１６４】
（３４）少なくとも１つの気管支病薬、例えばバミフィリン、ベクロメタソン、デキソメタソン（例えばデキソメタソン−２１−イソニコチネート中）、ジプロフィリン、エフィネドリン（例えばエフィネドリンヒドロゲンタータレート中）、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イプラトロピウム−ブロミド、イソ−エタリン、イソプレナリン、オルシプレナリン、プロトシロール、プロキシフィリン、レプロテロール、サルブタモル、テルブタリン、テトロキノール、テオフィリン、等；そして生物からの抽出物、例えばアニス、ユーカリ、タイム、等から。
【０１６５】
（３５）１つの強心剤、特にアミノフィリン、ベンフロジルヘミスクシネート、エトフィリン、ヘプタミノール、プロテオブロミンまたはプロキシフィリン。
【０１６６】
（３６）少なくとも１つの化学療法薬剤の類からの物質、例えば、アセジアスルフォン、アクリフラビニウム−クロリド、アムバゾン、ダプソン、ジブロムプロパミジン、フラゾリドン、ヒドロキシメチニトロフラントイン、イドクスリジン、マフェニドおよびスルファテオルアミド、メパクリン、メトロニダゾール、ナリジキシン酸、ニフラテル、ニフロキサジド、ニフアラジン、ニフルチモクス、ニノラゾール、ニトロフラントイン、オキソリン酸、ペンタミジン、フェナゾピリジン、フタリルスルフェートヒアゾール、ピリメタミン、サラゾスルファピリジン、スルファカルバミド、スルファセトアミド、スルファクロロピリダジン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファエチドール、スルファフラソール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、およびコトリモキサゾール、スルファメトキシジアジン、スルファメトキシピリダジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、スルフファペリン、スルファフェナゾール、スルファテヒアゾール、スルフィソミジン、チニダゾール、トリメトプリム、等。
【０１６７】
（３７）少なくとも１つの心臓拡張症剤の類の物質、例えばバミフィリン、ベンジオダロン、カルボクロムス、ジラゼップ、ジピリダモール、エタフェノン、フェンジリン、ヘキソベンジン、イモラミン、リドフラジン、ニフェジピン、オキシフェドリン、ペンタエリスリチルテトラナイトレート、ペルヘキシリン、プレニルアミン、プロパチルナイトレート、ラセフェミン、トロルナイトレート、ベラパミル、ビスナジン、等。
【０１６８】
（３８）少なくとも１つの細胞鎮静剤、例えば、アルキル化剤、抗生物質。白金化合物、ホルモンおよびこれらの抑制剤、インターフェロン、等；非常にしばしば使用されるこの種の物質は：アクラルビシン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルシウムフォリネート、カルボプラチナム、カルムスチン、クロロアムブシル、シス−プラチウム、シクロフォスファミド、シト−アラビン、ダウノルビシン、エピルビシン、フルオロウラシル、フォスフェストロール、ヒドロキシカルバミド、イフォスファミド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトマイシン  Ｃ，ミトポドジド、ミトラマイシン、ニムスチン、ピポブロマン、プレドニムスチン、プロカルバジン、テストラクトン、テオスルフェン、チオテパ、チオグアニン、トリアジクオン、トロフォスファミド、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンブラスチン、ゾルビシン、等。
【０１６９】
（３９）腸敗血症剤、例えばブロキシキノリン、クリオキノール、ジオドヒドロキシキノリン、ハルキノール、等。
【０１７０】
（４０）少なくとも１つの利尿剤、例えばアセタゾラミド、アミノフィリン、ベンドロフルメチアジド、ブメタニド、ブチジド、クロロアザニル、クロロメロドリン、クロロチアジド、クロロタリドン、クロパミド、クロレキソロン、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メフルシド、メタゾルアミド、パラフルチジド、ポリチアジド、キネタゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、トリクロロメチアジド、キシパミド、等。
【０１７１】
（４１）少なくとも１つのガングリオン遮断剤、例えばガラミントリエチオダイド、ヘキサメトニウム−クロリド、メカミルアミン、等。
【０１７２】
（４２）少なくとも１つの関節炎の治療薬の物質、好ましくは無痛法または例えばアロプリノール、ベンズブロマロン、コルキシン、ベンジオダロン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、テノキシカム、等；多くの場合、アロプリノール。
【０１７３】
（４３）少なくとも１つのグルココルチコイド、例えばベクロメタソン、ベタメタソン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、デキサメタソン（例えば、デキサメタソネフォスフェートとして）、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタソン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルトロン（例えば、フルオコルトロンカプロネートまたはフルオコルトロントリメチルアセテートとして）、フルオロメトロン、フルプレドニデンアセテート、ヒドロコルチゾン（またヒドロコルチゾン−２１−アセテート、ヒドロコルチゾン−２１−ホスフェート、等として）、パラメタソン、プレドニゾロン（例えばメチルプレドニゾロン、プレドニゾロン−２１−ホスフェート、プレドニゾロン−２１−スルフォベンゾエート、等）、プレドニゾロン、プレドニリデ
ン、プレグネノロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、等。
【０１７４】
（４４）少なくとも１つの推定のアンチフル−作用を有する薬剤、例えばモロキシジン。
【０１７５】
（４５）少なくとも１つの止血剤、例えばアドレナロン、アスコルビン酸、ブタノール、カルバゾクローム、エタムシレート、プロタミン、サマトスタチン等；甲状腺ホルモンおよびビタミンもこの目的に使用しうる。
【０１７６】
（４６）少なくとも１つの催眠薬、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、ブロモ−化合物、ウレイド、等の類から、例えば；よくしばしばこの目的に適用されるのは、例えば、アセカルブロマル、アリメマジン酒石酸アロバルビタール、アモバルビタール、アプロバルビタール、バルビタール、ブロモ−イソバール、ブロチゾラム、カルブロマール、クロロアルハイドレート、クロロアロドール、クロロブタノール、クロメチアゾール、シクロバルビタール、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エチナメート、エトミデート、フルラゼパム、グルテチミド、ヘプタバルブ、ヘキソバルビタール、ロルメタゼパム、マルペロール、メクロジン、メドジン、メタクアロン、メチプリロン、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロメタジン、プロパリロナール、ピリチルジオン、セクブタバルビタール、セコバルビタール、スコポラミン、テマゼパム、トリアゾラム、ビニルビタール、等；バルムミント、バレリアン、およびパッシフロラの種々の抽出物も使用される。
【０１７７】
（４７）少なくとも１つの免疫グロブリン、ＩｇＡ，ＩｇＥ，ＩｇＥ，ＩｇＤ，ＩｇＧ，ＩｇＭ類または免疫グロブリンフラグメント、例えばＦａｂ−またはＦａｂ２−フラグメントまたは対応する可変または超可変領域、もし必要なら他の薬剤および／または化学的、生化学的または遺伝学的処置との併用により、
免疫グロブリンは、ＩｇＡ，ＩｇＤおよびＩｇＥ，ＩｇＧ（例えば、Ｉｇ  Ｇ１，Ｉｇ
Ｇ２，Ｉｇ  Ｇ３，Ｉｇ  Ｇ４）またはＩｇＭ型でありうる。この出願の範囲では、免疫グロブリン（Ｉｇ）のいかなる化学的または生化学的誘導体も有用である、例えばＩｇ
Ｇ−ガンマ鎖，Ｉｇ  Ｇ−Ｆ（ａｂ’）２フラグメント，Ｉｇ  Ｇ−Ｆ（ａｂ）フラグメント，Ｉｇ  Ｇ−Ｆｃフラグメント、Ｉｇ−カッパ（ｋａｐｐａ）鎖，軽い鎖のＩｇ−ｓ（例えば、カッパおよびラムダ鎖）、しかしまた更に小さな免疫グロブリンフラグメント、例えば可変または超可変領域、またはこれら物質のいかなる人工的修正品である。
【０１７８】
（４８）少なくとも１つの免疫刺激活性、免疫抑制力、免疫グロブリンまたは免疫理論上活性物質（エンドトキシン、シトキン、リンフォカイン、プロスタグランジン、リュウコトリエン、他の免疫修飾物質または生物学的伝達物質）、ワクチンを含む物質。これらの物質に対するいかなる抗体も使用されうる；好ましくは免疫トランスフェルソームで、エンドトキシン、シトキン、プロスタグランジン、リュウコトリエンとともにまたはなしに、他の免疫修飾物質、免疫理論上活性細胞または分子フラグメントとともに、また対応する拮抗剤、誘導体または前駆体；特に好ましい化合物は、脂質  Ａおよび他の糖脂質、ムラニン酸誘導体、トレハロース誘導体、フィテマグルチニン、レクチン、ポリイノシン、ポリサイチジリン酸（ポリ  Ｉ：Ｃ）、ジメプラノール−４−アセトアミドベンゾエート、エリスロポエチン、’グラヌロサイト−マクロファージ  コロニー刺激因子’（ＧＭ−ＣＳＦ），インターロイキン  ＩおよびＩＩ、ＩＩＩおよびＶＩ、インターフェロン  アルファ、ベータおよび／またはガンマ、リュウコトリエン  Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，ＥおよびＦ、プロパンジアミン、プロスタグランジン  Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，およびＩ（プロスタサイクリン）、ガン壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−アルファ）、トロンボキサン  Ｂ，また免疫グロブリンのタイプ、ＩｇＡ，ＩｇＥ，ＩｇＤ，ＩｇＧ，ＩｇＭ；さらに、適当な組織および植物抽出物、これらの化学的、生化学的または生物学的誘導体または置換体、これらの部分、例えば特徴的ペプチド鎖、等；免疫抑制剤としては、ガンシクロバー、アザチイプリン、シクロスポリン、ＦＫ  ５０６等がしばしば使用される。
【０１７９】
（４９）少なくとも１つの避妊薬、例えばメドロキシプロゲステロンアセテート、リネステロール、イボノルゲステロール、ノレチステロン、等。
【０１８０】
（５０）少なくとも１つの循環系興奮剤、例えばカフェドリン、エタミバン、エチレフリン、ノルフェネフリン、フォレドリン、テオドレナリン、等。
【０１８１】
（５１）少なくとも１つの肝臓病の治療のための薬剤、例えばオラザミド、シリマリン、またはチオプロミン。
【０１８２】
（５２）少なくとも１つの光防御機能を持つ物質、例えばメキセノン。
【０１８３】
（５３）少なくとも１つの抗マラリヤ薬剤、例えばアモジアキン、ヒドロキシクロロキン、メパクリン。
【０１８４】
（５４）少なくとも１つの偏頭痛または精神分裂症の治療用物質、例えばある種の興奮剤、ベータ遮断剤クロニジン、ジメトチアジン、エルゴタミン、リスリッド（ハイドロゲンマレエート）、メチセルジド、ピゾチフェン、プロパノロール、プロキシバルバル、等。さらに好ましいのは、セロトニン拮抗剤またはセロトニンの受容体の遮断剤、例えば５−ＨＴ１，５−ＨＴ２または５−ＨＴ３；この発明の使用によく適当なのはまた受容体遮断剤  ＡＨ２１４６７（グラクソ），ＡＨ２５０８６（グラクソ），ＧＲ４３１７５（グラクソ），ＧＲ３８０３２（グラクソ、＝オンダンセトロン），５−ヒドロキシトリプタミン、ケタンセリン、メチオテピン、アルファ−メチル−５ＨＴ，２−メチル−５ＨＴ、等。
【０１８５】
（５５）少なくとも１つの無機コルチコイド、例えばアルドステロン、フルドロコルチゾン、デスオキシコルトンアセテート、対応誘導体、等。
【０１８６】
（５６）少なくとも１つのモルヒネ拮抗剤（例えばアミフェナゾール、レアルバロルファン、ナロルフィン）またはいくつかのモルヒネ様性質を有する物質、例えば、カソモルヒネ、シクロ（リュウグリー）、デルモルヒネ、メト−エンセファリン、メトルファミド（ｔｙｒ−ｇｌｙ−ｇｌｙ−ｐｈｅ−ｍｅｔ−ａｒｇ−ａｒｇ−ｖａｌ），モルヒセプチン、モルヒネ修飾神経ペプチド（ａｌａ−ｇｌｙ−ｇｌｕ−ｇｌｙ−ｌｅｕ−ｓｅｒ−ｓｅｒ−ｐｒｏ−ｐｈｅ−ｔｒｐ−ｓｅｒ−ｌｅｕ−ａｌａ−ａｌａ−ｐｒｏ−ｇｌｎ−ａｒｇ−ｐｈｅ−ＮＨ２）等。
【０１８７】
（５７）少なくとも１つの筋肉緊張緩和剤、それはしばしば競合的にまたは消極クラーレ薬剤、筋緊張剤または無痛覚症剤の類に属する；好ましい効果を有する適当な物質は、他の物質の中で、アセチルサリチル酸、アルクロニウム−クロリド、アザプロパゾン、アトラクリウムベシレート、バクロフェン、カリソプロドール、キニーネ誘導体、クロロメザノン、クロロフェネシンカルバメート、クロロゾキサゾン、ダントロレン、デカメトニウムブロミド、ジメチルツボクラリニウムクロリド、フェニラミドール、ガラミントリエチオダイド、グアイフェンシン、ヘキサフルオレニウムブロミド、ヘキサカルバコリンブロミド、メマンチン、メフェネシン、メプロバメート、メタミソール、メタキサロン、メトカルバモル、オルフェナドリン、パラセタモル、フェナゾン、フェンプロバメート、スクサメトニウムクロリド、テトラゼパム、チザニジン、ツボクラリンクロリド、チバメート、等。
【０１８８】
（５８）少なくとも１つの麻酔薬剤、例えばアルフェンタニル、コデイン、ドロペリド−ル、エトミデート、フェンタニル、フルニトラゼパム、ヒドロキシブチリン酸、ケタミン、メヘヒキシタール、ミダゾラム、テバコン、チアミラール、チオペンタール、等、また対応する誘導体。
【０１８９】
（５９）少なくとも１つの神経治療活性を持つ物質、例えば麻酔薬剤およびビタミン、アトロピン誘導体、ベンフォチアミン、コリン誘導体、カフェイン、シアノコバラミン、アルファ−リポニン酸、メピバカイン、フェノバルビタール、スコポラミン、チアミンクロリド、ヒドロクロリド、等、および最も重要なのは、プロカイン。
【０１９０】
（６０）少なくとも１つの神経弛緩剤、例えばブチロフェノン−誘導体、フェノチアジン−誘導体、トリサイクリック神経弛緩剤、またアセトフェナジン、ベンペリドール、ブタフェラジン、カルフェナジン、クロロプロマジン、クロロプロチクセン、クロペンチクソール、クロザピン、ジキシラジン、ドロペリドール、フルアニソン、フルペンチクソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ホモフェナジン、レボメプロマジン、メルペロン、モペロン、オキシペルチン、ペカジン、ペンフルリドール、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパムペロン、ピペラセタジン、プロフェンアミン、プロマジン、プロチペンジル、スルフォリダジン、チオプロパゼート、チオプロペラジン、チオリダジン、チオチクセン、トリフルオペラジン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、等；特に。ハロペリドール、およびスルフェリドはこの目的にしばしば使用される。
【０１９１】
（６１）少なくとも１つの神経伝達物質または１つのその拮抗剤；好ましくはアセチルコリン、アドレナリン、クラーレ（および、例えばその拮抗剤エドロフォニウム−クロリド）、ドーパミン、エフェドリン、ノルアドレナリン、セロトニン、ストリキニーネ、バソトニン、ツボクラリン、ヨヒムビン、等が使用される。
【０１９２】
（６２）少なくとも１つの眼病薬剤、多くの場合麻酔薬剤、抗生物質、コルチコイド、眼活性薬、化学治療剤、緑内症薬剤、ビールス鎮静剤、坑アレルギー物質、血管拡張剤、またはビタミン。
【０１９３】
（６３）少なくとも１つの副交換神経様作用物質（例えば、ベタネコール−クロリド、バルバコール、デメカリウム−ブロミド、ジスチグミンブロミド、ピリドスチグミン−ブロミド、スコポラミン）または少なくとも１つの副交換神経作用物質（例えばベンザトロピン、メトスコポラミン−ブロミド、ピロカルピンまたはトロピカミド）。
【０１９４】
（６４）少なくとも１つの乾せんおよび／または神経皮膚炎の治療薬；特によくこの目的に適当なのは、低アレルギー作用を持つ担体物質または対応する末端活性化合物で、ｎ−３（オメガ  ３）、より希にｎ−６（オメガ６）、主に多様な、しばしば３−６、二重結合および／またはヒドロキシ、より希に、メチル−、またはオキソ−側鎖基；これらはまたさらなる薬剤分子上の側鎖として現れる；第１５炭素原子の側鎖基は特に効果的である；添加剤として他の物質の中で、坑真菌症剤、細胞鎮静剤、免疫抑制剤または抗生物質が使用しうる。
【０１９５】
（６５）少なくとも１つの虹彩拡張剤（瞳孔散大薬）、例えばアトロピン、アトロピンメトナイトレート、シクロペントレート、フォレドリン、スコポラミン、またはトロピックアミド。
【０１９６】
（６６）少なくとも１つの精神刺激作用を持つ物質；よくこの目的に適当なのは、例えばアンフェタミニル、フェンカムファミン、フェネチリン、メクロフェノキセート、メタムフェタミン、メチルフェニデート、ペモリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロリンタンまたはビロキサジン。
【０１９７】
（６７）少なくとも１つの鼻科用薬剤、例えばブフェニン、カファミノール、カルビノキサミド、クロロフェナミン、クロロテノキサジン、クレマスチン、デキシトロメトルパン、エチレフリン、ナファゾリン、ノレフェドリン、オキシメタゾリン、フェニルアプルヒン、ピプリニドリネート、シュウドエフェドリン、サリチルアミド、トラマゾリン、トリプロリジン、キシロメタゾリン、等；生物学的源から特にゲンチアナ根抽出物。
【０１９８】
（６８）少なくとも１つの催眠剤（例えば睡眠誘発ペプチド（ｔｒｐ−ａｌａ−ｇｌｙ−ｇｌｙ−ａｓｐ−ａｌａ−ｓｅｒ−ｇｌｙ−ｇｌｕ）），または対応拮抗剤（例えばベメグリド）。
【０１９９】
（６９）少なくとも１つの鎮静剤またはトランキライザー、前者としては、例えば、アセカルブロマル、アリメマジン、アロバルビタール、アプロバルビタール、ベンゾオクタミン、ベンゾジアゼピン−誘導体、ブロモ−イソバル、カルブロマル、クロロプロマジン、クロメチアゾール、ジフェニル−メタン−誘導体、エスタゾラム、フェネチリン、ホモフェナジン、メブタメート、メソリダジン、メチルペンチノール、メチルフェノバルビタール、モリンドン、オキソメマジン、ペラジン、フェノバルビタール、プロメタジン、プロチペンジル、スコポラミン、セクブタバルビタール、トリメトジン、等；トランキライザーとしては、例えばアザシクロノール、バナクチジン、ベンゾクタミン、ベンズキンアミド、ブロモ−アゼパム、クロロジアゼポキシド、クロロフェネシンカルバネート、クロキサゾラム、ジアゼパム、クロロアセペート  ジカリウム、ドキセピン、エスタゾラム、ヒドロキシジン、ロルアゼパム、メドアゼパム、メプロバメート、モリンドン、オキシアゼパム、フェナグリコドール、フェンプロバメート、プラゼパム、プロクロロペルアジン、レスシンアミン、レセルピンまたはチバメート；薬剤、例えばジストラネウリン、ヒダントイン誘導体、マロニル尿酸誘導体（バルビトウレート）、オキサゾリジン−誘導体、スコポラミン、バレポトリエート、スクシンイミド、誘導体、または催眠剤（例えば、ジウレイド（例えばバルビトウレート、））、メタクアロン、メプロブロメート、モノウレイド（例えばカルブロマル）、ニトラゼパム、またはピペリジン−ジオン、はこの目的に使用されうる；他の薬剤の中で、あるチモレプチックス、例えばリブリウムまたはトフラニル、は抗抑制剤として使用しうる。
【０２００】
（７０）少なくとも１つの鎮痙攣剤の類からの物質、例えばアジフェニン、アルベリン、アムビセトアミド、アミノプロマジン、アトロピン、アトロピンメトナイトレート、アジントアミド、ベンシクラン、ベンザロン、ベボニウム−メチルスルフェート、ビエタミベリン、ブテタメート、ブチルスコポルアンモニウムブロミド、カミロフィン、カルゼニド、クロロジアセポキシド、シオニウム−ブロミド、シクランデレート、シクロペントレート、ジシクロベリン、ジイソプロミン、ジモキシリン、ジフェマニル−メチルスルフェート、エタベリン、エテンザミド、フェンカルバミド、フェンピプラミド、フェンピベナム−ブロミド、ゲファルネート、グリコピロニウムブロミド、ヘキサヒドロアジフェニン、ヘキソシクリウムメチルスルフェート、ヒメクロモン、イソメテプテン、イソプロパミジオダイド、レボメタドン、メベベリン、メタミドン、メトスコポラミン−ブロミド、メチクセン、オクタトロピン、メチルブロミド、オキシアゼパム、オキシブチン、オキシフェノニウム−ブロミド、パパベリン、パラセタモル、ペンタピペリド、ペンチエネート−メトブロミド、ペチジン、ピペンゾレート−ブロミド、ピペリドレート、ピポキソラン、プロパンテリン−ブロミド、プロピルフェナゾン、プロピルオマジン−ブロミド、ラセフェミン、スコポラミン、スルピリド、チエモニウム−イオダイド、トリジヘキセチルイオダイド、トロペンジリンブロミド、トロピンベンジレート、トロスピウムクロリド、バレタマトブロミド、等；フルテルモア、ベラドンナアルカロイド、パパベリンおよびその誘導体、等。
【０２０１】
（７１）少なくとも１つの交感神経作用物質、例えばアザペチンまたはフェントルアミン。
【０２０２】
（７２）少なくとも１つの交感神経様作用物質、例えばバメタン、ブフェニン、シクロペンタアミン、ドーパミン、Ｌ−（−）−エフェドリン、エピネフリン、エチレフリン、ヘプタミノル、イソエタリン、メタラミノール、メタムフェタミン、メトキサミン、ノルフェネフリン、フェニルプロパノールアミン、フォレドリン、プロピルヘキセドリン、プロトキロールまたはシネフリン。
【０２０３】
（７３）少なくとも１つの結核鎮静剤、例えば抗生物質、ｐ−アミノサリチル酸、カプレオマイシン、シクロセリン、ダプソン、エタンブトール、グリコニアジド、イプロニアジド、イソニアジド、ニコチンアミド、プロチオンアミド、ピラリンアミド、ピロドキシン、テリジドン、等、そして、これらの中で特に好ましいものは、エタムビトールおよびイソニアジド。
【０２０４】
（７４）少なくとも１つの泌尿器科用薬剤、例えば、袋状組織圧緩和剤（例えばコリンシトレート、ジスチグミンブロミド、ヨヒムブン）、対応する抗感染剤（抗生物質、化学治療剤、またはニトロフラントイド−キノロン−、またはスルフォンアミド−誘導体）；さらに、アジピン酸、メチオニン、メテナミン−誘導体、等。
【０２０５】
（７５）少なくとも１つの血管収縮作用を持つ物質；しばしば、アドレナロン、エピネフリン、フェリプレシン、メトキサミン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトリゾリン、トラマゾリンまたはキシロメタゾリンはこの目的に使用される。
【０２０６】
（７６）少なくとも１つの血管拡張剤である物質、例えばアザペチン、バネタン、ベンサイクラン、ベンフロジル−ヘミスクシネート、ブフェニン、ブタルアミン、シンナリジン、ジプロフィリン、ヘキシルテオブロミン、イフェンプロジル、イソキシスプリン、モキシシライト、ナフチドロフリル、ニコチニルアルコール、パパベリン、フェノキシベンズアミン、ピリベジル、プリマペロン、トラゾリン、トリメタジジン、ビンカミンまたはキサンチノール−ニコチネート。
【０２０７】
（７７）少なくとも１つの血管薬剤、例えばエスシン、ベンザロン、カルシウム−ドベシレート、ジヒドロエルゴタミンメシレート、ジオスミン、ヒイドロキシエチルルトシド、ピグノゲノール、ルトシド−エシネート、トリベノシド、トロキセルチン、等。
【０２０８】
（７８）少なくとも１つのビールス鎮静剤、例えば免疫刺激薬、および／または添加薬剤、例えばモロキシジンまたはトロマンタジン、これらは免疫刺激薬の作用を刺激する。
【０２０９】
（７９）１つの傷処理用薬、例えばデクスパンテノール、生長刺激因子、酵素またはホルモン、特に基礎物質を含む担体とともに；ポビドン−イオダイド、直鎖でない脂肪酸、セチルピリジニウムクロリド、既知の抗生物質のキノリン−誘導体および無痛剤が有用である。
【０２１０】
（８０）少なくとも１つの毒作用を持つ物質または毒素；植物または微生物源からの一般的毒素、特に、１５−アセトキシシルペノール、３−アセチルデオキシニバレノール、３−アルファ−アセチルジアセトキシシルペノール、アセチルＴ−２  毒素、アフラトキシコール  Ｉ、アフラトキシコール  ＩＩ、アフラトキシン  Ｂ１、アフラトキシン  Ｂ２、アフラトキシン  Ｂ２−アルファ、アフラトキシン  Ｇ１、アフラトキシン  Ｇ２、アフラトキシン  Ｇ２−アルファ、アフラトキシン  Ｍ１、アフラトキシン  Ｍ２、アフラトキシン  Ｐ１、アフラトキシン  Ｑ１、アルターナリオル−モノメチルエーテル、アウロベルチン  Ｂ，ボツリナム  トキシン  Ｄ，コレラ毒素、シトレオビリジン、シトリニン、シクロピアゾニン酸、シトカラシン  Ａ、シトカラシン  Ｂ、シトカラシン  Ｃ、シトカラシン  Ｄ、シトカラシン、シトカラシン  Ｈ、シトカラシン  Ｊ、デオキシニバレノール、ジアセトキシシルペノール、４，１５−ジアセチルベルカノール、ジヒドロシトカラシン  Ｂ，エンテロトキシン  ＳＴＡ，フサレノン  Ｘ，イソ  Ｔ−２  毒素，Ｏ−メチルステリグマトサイスチン、モニリフォルミン、モノアセトキシシルペノール、ネオソラニオール、オクラトキシン  Ａ、パツリン、ペニシリン酸、ペルツシストキシン、ピクロトキシン、ＰＲ−トキシン、プリムネシン、ラジシニン、ロリジン  Ａ、ルブラトキシン  Ｂ，シルペントリオール、セカロン酸、スタフィロコカレンテロトキシン  Ｂ，ステリグマトサイスチン、ストレプトリジン  ０、ストレプトリジン  Ｓ，テントキシン、テトラヒドロデオキシアフラトキシンＢ１，トキシン  Ａ、トキシン  ＩＩ、ＨＴ−２
トキシン、Ｔ−２−テトラオール、Ｔ−２  トキシン、トリコテシン、トリコテコロン、Ｔ−２  トリオール、ベルカリン  Ａ、ベルカロール、ボミトキシン、ゼアラレノールおよびゼアラレノン。
【０２１１】
（８１）少なくとも１つのヒトまたは動物の生長に影響する物質、例えば基礎線維芽細胞生長因子（ＢＦＧＦ），内皮細胞生長因子（ＥＣＧＦ）、表皮生長因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞生長因子（ＦＧＦ），インシュリン、インシュリン様生長因子  Ｉ（ＬＧＦ  Ｉ），インシュリン様生長因子  ＩＩ（ＬＧＦ  ＩＩ），神経生長因子−ベータ（ＮＧＦ−ベータ）、神経生長因子  ２、５ｓ（ＮＧＦ  ２、５Ｓ）、神経生長因子  ７ｓ（ＮＧＦ
７ｓ），血小板−由来生長因子（ＰＤＧＦ），等。
【０２１２】
（８２）障壁、例えば皮膚上および／または内に、毒、光ＵＶ−、ガンマ−または他の照射に対する；有害生物学的薬剤例えばビールス、バクテリア、毒素等に対する保護層を形成する担体および／または薬剤；担体成分および／または薬剤は化学的、生化学的、または生物学的手段による有害作用を妨害しうる若しくは係る有害薬剤の侵入を防止または減少させる。
【０２１３】
（８３）少なくとも１つの殺菌・殺カビ剤、除草剤、有害生物防除剤、または殺昆虫剤。
【０２１４】
（８４）少なくとも１つの植物ホルモン、例えば、アブシシン酸、アブシシン酸−メチルエステル、３−アセチル−４−チアゾリジン−カルボン酸、１−アリルー１−（３、７−ジメチルオクチル）−ピペリジニウムブロミド、６−ベンジルアミノプリン、６−ベンジルアミノプリン  ９−（ベータ−グルコシド）、ブタンジオ  アシド  モノ（２、２−ジメチルヒドラジド）、クロロコリン  クロリド、２−クロロエチル−トリス−（２’−メトキシエトキシ）シラン、２−（ｏ−クロリネオフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、２−（ｐ−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸，２−（ｏ−クロロフェノキシプロピオン酸、２−（ｍ−クロロフェノキシ）プロピオン酸、クロフィブリニン酸、コルキシン、ｏ−クマリン酸、ｐ−クマリン酸、シクロヘキシミド、アルファ、ベータ−ジクロロイソブチリン酸、２−（２、４−ジクロロフェノキシ）プロパノイックアシッド、２、３−ジヒドロ−５、６−ジフェニル  １、４−オキサチイン、ジヒドロゼアチン、６−（ガンマ、ガンマ−ジメチルアリルアミノ）プリノ  リボシド、３−（２−[ ３、５−ジメチル−２−オキソシクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル] ）−グルタルイミド、トランス−２−ドデセンジオイン酸、エチル−８−クロロ−１−インダゾール−３−イル−アセテート、Ｎ６−フルフリルアデノシン、６−フルフリルアミノプリンリボシド、ギベレリン酸メチルエステル、ギベレリンＡ３アセテート、ギベレリンＡ１メチルエステル、ギベレリンＡ４メチルエステル、ギベレリンＡ５メチルエステル、ギベレリンＡ７メチルエステ３、ギベレリンＡ９メチルエステル、ギベレリンＡ３メチルエステル  ３，１３−ジアセテート  ギベレリン酸、アロギベレリン酸、ギベレリン酸メチルエステル、グリオキシム、２２（ｓ）、２３（ｓ）−ホモブラッシノリド、９−ヒドロキシフルオレン  ９−カルボキシレート、インドール−３−酢酸、インドール−３−酢酸エチルエステル、インドール−３−プロパノイックアシド、Ｎ６−（２−イソペンテニル）アデニン、Ｎ６−（２−イソペンテニル）アデノシン、２−イソプロピル−４−ジメチルアミノ−５−メチルフェニル−１−ピペリジン−カルボキシレートメチルクロリド、キネチングルコシド、キネチンリボシド、メリシルアルコール、１−メチルアデニン、メチル  ２−クロロ−９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレート、メチル  ３、６−ジクロロ−ｏ−アニセート、６−メチルメルカプトプリン、１−ナフチルアセトアミド、ノナノイックアシド  メチルエステル、６−ピリジノ−１−プリン、ｎ−トリアコンタノール、（−）−キサントキシン、ゼアチン  グルコシド、等。
【０２１５】
（８５）少なくとも１つのフェロモンまたはフェロモン様物質、例えば（−）−ボルニルアセテート、トランス−５−デセノール、シス−５−デセニル  アセテート、トランス−５−デセニル  アセテート、２、６−ジクロロフェノール、１、７−ジオキサスピロ[5.5] ウンデカン、トランス−８、トランス−１０−ドデカジエノール（［Ｅ，Ｅ］−８，１０−ＤＤＤＯＬ），トランス−７、シス−９−ドデカジエニル  アセテート  （［Ｅ，Ｚ］−７，９−ＤＤＤＡ），トランス−８、トランス−１０−ドデカジエニル  アセテート  （［Ｅ，Ｅ］−８，１０−ＤＤＤＡ），シス−７−ドデセン−１−オール（Ｚ−７−ＤＤＯＬ），トランス−１０−ドデセノール、シス−７−ドデセニル  アセテート（Ｚ−７ＤＤＡ），シス−８−ドデセニル  アセテート、トランス−８−ドデセニルアセテート、１１−ドデセニル  アセテート、シス−７，８−エポキシ−２−メチル−オクタデカン、シス−９−ヘネイコセン、シス−７，シス−１１−ヘキサデカジエニルアセテート（［Ｚ，Ｚ］−７，１１−ＨＤＤＡ），シス−７、トランス−１１−ヘキサデカジエニルアセテート（［Ｚ，Ｅ］−７，１１−ＨＤＤＡ），シス−９−ヘキサデセナール（Ｚ−９−ＨＤＡＬ）、シス−１１−ヘキサデセナール（Ｚ−１１−ＨＤＡＬ），シス−１１−ヘキサデセノール（Ｚ−１１−ＨＤＯＬ），シス−１１−ヘキサデセニルアセテート（Ｚ−１１−ＨＤＡ），トランス−２−ヘキセニルアセテート、シス−７−テトラデセナール（Ｚ−７−ＴＤＡＬ），シス−９−テトラデセノール（ミリストレイルアルコール；Ｚ−９−ＴＤＯＬ），シス−７−テトラデセノール（Ｚ−７−ＴＤＯＬ），シス−１１−テトラデセノール、シス−７−テトラデセニルアセテート（Ｚ−７−ＴＤＡ），シス−９−テトラデセニルアセテート（ミリストレイル  アセテート；Ｚ−９−ＴＤＡ），シス−１１−テトラデセニルアセテート（Ｚ−１１−ＴＤＡ），トランス−１１−テトラデセニルアセテート（Ｅ−１１−ＴＤＡ），シス−９−テトラデセニルホルメート（ミリストレイルホルメート；Ｚ−９−ＴＤＦ），イソアミルアセテート（酢酸３−メチルブチルエステル）、２−メチル−３−ブテン−２−オール、３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オール、シス−１４−メチル−８−ヘキサデセナール、シス−２−メチル−７−オクタデセン、４−メチルピロール−２−カルボン酸  メチルエステル（メチル４−メチルピロール  ２−カルボキシレート）シス−１３−オクタデセナール  １３−オクタデシン−１−オール、２−（フェニル）エチルプロピオネート（フェニルエタノール  プロパノエート）、プロピルシクロヘキシルアセテート、シス−９，トランス−１１−テトラデカジエノール（［Ｚ，Ｅ］−９，１１−ＴＤＤＯＬ），シス−９、トランス−１１−テトラデカジエニルアセテート（［Ｚ，Ｅ］−９，１１−ＴＤＤＡ），シス−９、トランス−１２−テトラデカジエニルアセテート（［Ｚ，Ｅ］−９，１２−ＴＤＤＡ），トリクロロ酢酸エステル、シス−９−トリコセン、ウンデカナール、等。
【０２１６】
（８６）少なくとも１つの色素または１つの染色物質。
【０２１７】
（８７）少なくとも１つのカルボハイドレート。
【０２１８】
カルボハイドレートは、通常、一般式  ＣＸ（Ｈ２Ｏ）Ｙ’
例えば、砂糖、スターチ、セルロース中に、そして、さらに多くの異なる方法で誘導されうる。
【０２１９】
モノマー性カルボハイドレート残基は、例えば、天然単糖残基、多くは、アルドースまたはケトース型のペントースまたはヘキソースの付加体であり、原則的にＬ−またはＤ−の立体配置をとる。立体障害によりそしてこれらの大きな生物学的関連性から、後者のみが以下に関係する。
【０２２０】
５つの炭素原子のアルドース（アルド−ペントース、または単にペントース）は、例えばＤ−アラビノース、Ｄ−リキソース、Ｄ−リボースまたはＤ−キシロースである。
【０２２１】
５つの炭素原子を持つケトース（ケト−ペントース）は、例えばＤ−リブロースまたはＤ−キシルロースである。
【０２２２】
６つの炭素原子を持つアルドース（アルド−ヘキソース、または単にヘキソース）は、例えばＤ−アロース、Ｄ−アルトロース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−タロースである。６つの炭素原子を持つケトース（または単にケト−ヘキソース）は、例えばＤ−フルクトース、Ｄ−プシコース、Ｄ−ソルボースまたはＤ−タガトースである。
【０２２３】
ヘキソースは、非常にしばしば、環状で、例えば、ピラノース（アルドース）として存在する；アルファ−またはベータ−Ｄ−グルコピラノースはこの２つの典型例である。他の型のヘキソースはフラノース、例えばアルファーまたはベータ−Ｄ−フルクトースである。ピラノシル残基は特に好ましくヒドロキシ基に接合し、次いで後者は１−または６−位に位置する；フラノシル残基は好ましくは１−または５−位の対応基に接合する。
【０２２４】
カルボハイドレート残基は、さらに、天然二糖残基でありうる、例えば、２つのヘキソースからなるジサッカライド残基である。かかる二糖残基は、例えば、２つのアルドース、例えばＤ−ガラクトースまたはＤ−グルコース、または１つのアルドース、例えばＤ−グルコースおよび１つのケトース、例えばフルクトースの縮合から生じる；２つのアルドースから生じた二糖、例えばラクトースまたはマルトース、は好ましくはヒドロキシ基を通じてホスファチジル基に接合しており、これらは対応ピラノシル残基の６−位に位置する。アルドースとケトースから生成した二糖、例えばサッカロースは、好ましくは、ピラノシル残基の６−位の、またはフラノシル残基の１位のヒドロキシ基を通じて接合される。
【０２２５】
カルボハイドレート残基は、さらに、いかなる誘導されたモノ−、ジ−またはオリゴ糖残基であり、これらは例えば、アルデヒド基および／または１または２つの末端ヒドロキシ基がカルボキシ基に酸化されている、例えばＤ−グルカル−、Ｄ−グルコン−、Ｄ−グルコロニン酸残基である、全てのかかる残基は通常環状ラクトン残基の形である。誘導された単糖または二糖残基中のアルデヒド−またはケト−基は、さらに、ヒドロキシ基に還元されうる、例えばイノシトール、ソルビトールまたはＤ−マンノースである。さらに、個々のヒドロキシ基は水素原子で置換されうる、例えばデスオキシ糖、例えば２−デスオキシ−Ｄ−リボース、Ｌ−フコースまたはＬ−ラムノース、またはアミノ基を通じ、例えばアミノ糖、例えばＤ−ガラクトースアミン、またはＤ−グルコースアミンである。
【０２２６】
カルボハイドレートは、１つの前記単糖または二糖に始まり、強酸化剤、例えば過ヨウ素酸、による開裂反応により生じる。生物学的に最も重要なまたは最も活性なカルボハイドレートの中では、例えば２−アセトアミド−Ｎ−（エプシロン−アミノ−カプロイル）−２−デオキシ−ベータ−グルコピラノシルアミン、２−アセトアミド−１−アミノ−１、２−ジデオキシ−ベータ−グルコピラノース、２−アセトアミド−１−ベータ−（アスパルタミド）−１、２−ジデオキシグルコース、２−アセトアミド−４，６−ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−ベータ−グルコピラノース、２−アセトアミド−２−デオキシアロース、３−アセトアミド−３−デオキシアロース、２−アセトアミド−２−デオキシ−３−ｏ−（ベータ−ガラクトピラノシル）−ガラクトピラノース、２−アセトアミド−２−デオキシ−４−ｏ−（［４−ｏ−ベータ−ガラクトピラノシル−ベータ−ガラクトピラノシル］−ベータ−ガラクトピラノシル）−グルコピラノース、２−アセトアミド−２−デオキシ−３−ｏ−（ベータ−ガラクトピラノシル）−アルファ−グルコピラノース、６−ｏ−（２−アセトアミド−２−デオキシ−４−ｏ−［ベータ−ガラクトピラノシル］−ベータ−グルコピラノシル）−ガラクトピラノース、４−ｏ−アセトアミド−２−デオキシ−６−ｏ−（ベータ−ガラクト−４−ｏ−（６−ｏ−［２−アセトアミド−２−デオキシ−ベータ−グルコピラノシル］−ベータ−ガラクトピラノシル）  グルコピラノース、２−アセトアミド−２−デオキシガラクトース、２−アセトアミド−２−デオキシグルコース、３−アセトアミド−３−デオキシグルコース  ピラノース，６−ｏ−（２−アセトアミド−２−デオキシ−ベータ−グルコピラノシル）−ガラクトピラノース、２−アセトアミド−２−デオキシ−１−チオ−ベータ−グルコピラノース  ３，４，６−トリアセテート、アセトピルビン酸，Ｎ−アセチルコンドロスアミン、Ｎ−アセチルガラクトースアミン、Ｎ−アセチルグルコースアミン、Ｎ−アセチル−アルファ−グルコースアミン  １−ホスフェート、Ｎ−アセチルグルコースアミン  ６−ホスフェート，Ｎ−アセチルグルコースアミン  ３−スルフェート，Ｎ−アセチルグルコースアミン  ６−スルフェート，Ｎ−アセチルヘパリン、Ｎ−アセチルラクトースアミン、Ｎ−アセチル−ベータ−マンノースアミン，Ｎ−アセチルニュウラミン酸，Ｎ−アセチルニュウラミン−ラクトース，１−ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−ｏ−ベンゾイル−ベータ−リボフラノース、トランスーアコニン酸、アデニン−９−ベータ−アラビノフラノシド、アデノシン  ５’−ジホスフォ−グルコース、アデノシン  ５’−ジホスフォマンノース、アドナイト、アドニトール、アドノース、アガー、アルギン、アルギン酸、ベータ−アロース、アルファ  グリセロホスフェート、アルファ  ケトグルタル酸、アルトロース、（−）−アルトロース、ｐ−アミノ−ベンジル−１−チオ−２−アセトアミド−２−デオキシ−ベータ−グルコピラノシド，Ｎ−エプシロン−アミノカプロイル−ベータ−フコピラノシルアミン，Ｎ−エプシロン−アミノカプロイル−アルファ−ガラクトピラノシルアミン、２−アミノ−２−デオキシガラクトピ��ノース、６−アミノ−６−デオキシグルコ−ピラノース、１−アミノ−１−デオキシ−ベータ−グルコース、６−アミノヘキシル−Ｎ−アセチル−ベータ−チオグルコースアミニド、６−アミノヘキシル−１−チオ−ベータ−ガラクトピラノシド、５−アミノイミダゾール−４−カルボキシアミドキシム−１−ベータ−リボフラノシル
３’：５’−シクロ−モノホスフェート、デルタ−アミノレブリン酸、ｐ−アミノフェニル−２−アセトアミド−２−デオキシ−ベータ−グルコピラノシド、ｐ−アミドフェニル−２−アセトアミド−２−デオキシ−１−チオ−ベータ−グルコピラノシド、ｐ−アミノフェニル−アルファ−フコピラノシド、ｐ−アミノフェニル−アルファ−ガラクトピラノシド、ｐ−アミノフェニル−ベータ−ガラクトピラノシド、ｐ−アミノフェニル−アルファ−グルコピラノシド、ｐ−アミノフェニル−ベータ−グルコピラノシド、ｃ−アミノフェニル−ベータ−グルクロニド、ｐ−アミノフェニル−１−チオ−ベータ−グルクロニド、ｐ−アミノフェニル−ベータ−ラクトピラノシド、ｐ−アミノフェニル−アルファ−マンノピラノシド、ｐ−アミノフェニル−ベータ−チオフコピラノシド、ｐ−アミノフェニル−１−チオ−ベータ−ガラクトピラノシド、ｐ−アミノフェニル−１−チオ−ベータ−グルコピラノシド、ｐ−アミノフェニル−１−チオ−ベータ−キシロピラノシド、ｐ−アミノフェニル−ベータ−キシロピラノシド、５−アミノ−１−（ベータ−リボフラノシル）イミダゾール  ４−カルボキシアミド、アミグダリン、ｎ−アミル−ベータ−グルコピラノシド、アミロペクチン、アミロース、アピゲニン  ７−ｏ−ヘスペリドシド、アラビニトール、アラビノシチジン、９−ベータ−アラビノフラノシルアデニン、１−ベータ−アラビノフラノシルシトシン、アラビノース、アラビノース  ５−ホスフェート、アラビノシルシトシン、アラバイト、アラビトール、アルブチン、ａｔｐ−リボース、アトラクチロシド、アウロチオグルコース、ｎ−ブチル  ４−ｏ−ベータ−ガラクトピラノシル−ベータ−グルコピラノシド、カルシウムグルコネート、カルシウムヘプタグルコネート、カルボキシアトラクチロシド、カルボキシメチルアミロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルチオエチル−２−アセトアミド−２−デオキシ−４−ｏ−ベータ−ガラクトピランソール−ベータ−グルコピラノシド、カルボキシエチルチオエチル  ４−ｏ−（４−ｏ−［６−ｏ−アルファ−グルコピラノシル−アルファ−グルコピラノシル］−アルファ−グルコピラノシル）−ベータ−グルコピラノシド，４−ｏ−（４−ｏ−［６−ｏ−ベータ−Ｄ−ガラクトピラノシル−ベータ−Ｄ−ガラクトピラノシル］−Ｄ−グルコピラノース、カラゲーナン、Ｄ（＋）セロビオース、Ｄ（＋）セロピンタオース、Ｄ（＋）セロテトラオース、Ｄ（＋）セロトリオース、セルロース、セルロース  カプレート、セルロース  カーボネート、キチン、キトビオース、キトサン、キトトリオース、アルファ−クロロアロース、ベータ−クロロアロース、６−クロロ−６−デオキシアルファ−グルコピラノース、コンドロイチン  スルフェート、コンドロースアミン、コンドロシン、クリソファン酸、コロミン酸、コンバラトキシン、アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、シチジン、５’−ジホスフォグルコース、シトシン  １−ベータ−アラビノフラノシド、ダウノースアミン、ｎ−デシル−ベータ−グルコピラノシド、５−デオキシアラビノース、２−デオキシ−２−フルオログルコース、３−デオキシ−３−フルオログルコース、４−デオキシ−４−フルオログルコース、６−デオキシガラクト  ピラノース、２−デオキシガラクトース、１−デオキシグルコヘクス−１−エノーピラノース  テトラベンゾエート、２−デオキシグルコース、６−デオキシグルコース、２−デオキシグルコース  ６−ホスフェート、１−デオキシマンノジェリマイシン、６−デオキシマンノース、１−デオキシ−１−モルフォリノフルクトース、１−デオキシ−１−ニトロアルトール、１−デオキシ−１−ニトロアルチトール、１−デオキシ−１−ニトロガラクチトール、１−デオキシ−１−ニトロマンニトール、１−デオキシ−１−ニトロソルビトール、１−デオキシ−１−ニトロタリトール、デオキシノジリマイシン、３−デオキシ−エリスロ−ペントース、２−デオキシ−６−ホスフォグルコン酸、２−デオキシリボース、３−デオキシリボース、２−デオキシ−アルファ−リボース  １−ホスフェート、２−デオキシリボース  ５−ホスフェート、５−デオキシロフラノース、デキストラン、デキストランスルフェート、デキストリン、デキストロース、ジアセトンフルクトース、ジアセトンマンニトール、３、４−ジ−ｏ−アセチル−６−デオキシグルカール、ジ−ｏ−アセチルラムナル、２，３−ジアミノ−２，３−ジデオキシ−アルファ−グルコース、６，９−ジアミノ−２−エトキシアクリジン  ラクテート、１，３：４，６−ジ−ｏ−ベンジリデンマンニトール、６，６’−ジデオキシ−６，６’−ジフルオロトレハロース、ジガラクトシル  ジグリセリド、ジガラクトロン酸、（＋）デジトキソース、６，７−ジヒドロクマリン−９−グルコシド、ジヒドロキシアセトン、ジヒドロキシアセトン  ホスフェート、ジヒドロキシフマリン酸、ジヒドロキシマロン酸、ジヒドロキシ酒石酸、ジヒドロゼアチンリボシド、２，３−ジホスフォグリセロール酸、ジチオエリスリトール、ジチオスレイトール，ｎ−ドデシル  ベータ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル  ベータ−マルトシド、デユルシトール、エレミ−ガム、エンドトキシン、エピフコース、エリスリトール、エリスロ−ペンツロース、エリスロース、エリスロース  ４−ホスフェート、エリスルロース、エスクリン、１７−ベータ−エストラジオール−３−グルクロニド  １７−スルフェート、エストリオール  グルクロニド、エストロン  ベータ−グルクロニド、エトジン、エチル  ４−ｏ−ベータ−Ｄ−ガラクトピラノシル）−ベータ−Ｄ−グルコピラノシド、エチル１２−アセトアミド−４−ｏ−（２−アセトアミド−２−デオキシ−ベータ−グルコピラノシル）−６−ｏ−（アルファ−フコピラノシル）−２−デオキシ−ベータ−グルコピラノシド、エチル２−アセトアミド−２−デオキシ−４−ｏ−（４−ｏ−アルファ−ガラクトピラノシル−ベータ−ガラクトピラノシル）−ベータ−グルコピラノシド、エチルセルロ−スエチレングリコールキチン、エチル  ４−ｏ−（４−ｏ−アルファ−ガラクト−ピラノシル−ベータ−ガラクトピラノシル）−ベータ−グルコピラノシド、エチル  ４−ｏ−ベータ−ガラクトピラノシル−ベータ−グルコピラノシド、エチル  ピルベート、エチル  ベータ−チオグルコシド、エチオコラン−３アルファ−オール−１７−オン  グルクロニド、フィコール、��−フルオロ−６−デオキシグルコース、フラングロシド、フラキシン、フルクトサジン、ベータ−（−）フルクトース、フルクトース−１，６−ジホスフェート、フルクトース−２，６−ホスフェート、フルクトース−１−ホスフェート、フルクトース−６−ホスフェート、フコイダン、フコース、アルファ−（−）−フコース−１−ホスフェート、フコシルアミン、２’−フコシルラクトース、３−フコシルラクトース、フマール酸、ガラクタール、ガラクチトール、ガラクトピラノシルアミン，３−ｏ−ベータ−ガラクトピラノシル−アラビノース，４−０−ベータ−ガラクトピラノシル−フルクトフラノース、４−ｏ−（４−ｏ−ベータ−ガラクトピラノシル
ベータ−ガラクトピラノシル）−グルコピラノース、４−ｏ−アルファ−ガラクトピラノシル−ガラクトピラノース、６−ｏ−ベータ−ガラクトピラノシルガラクトース、４−ｏ−（ベータ−ガラクトピラノシル）−アルファ−マンノピラノース、アルファ−ガラクトピラノシル  １−ホスフェート、ガラクトピラノシル−ベータ−チオ−ガラクトピラノシド、（＋）ガラクトースアミン、アルファ−ガラクトースアミン  １−ホスフェート、アルファ−ガラクトース  １−ホスフェート、ガラクトース  ６−ホスフェート、ガラクトース  ６−スルフェート、６−（アルファ−ガラクトシド）グルコース、ガラクトロン酸、ベータ−ゲンチオビオース、グルカン、グルシトール、グルコヘプトン酸、グルコヘプトース、グルコヘプツロース、グルコネート  ６−ホスフェート、グルコン酸，１−ｏ−アルファ−グルコピラノシル−ベータ−フルクトフラノシド，６−ｏ−アルファ−グルコピラノシルフルクトース，１−ｏ−アルファ−グルコピラノシル−アルファ−グルコピラノシド、４−ｏ−ベータ−グルコピラノシルグルコピラノース、４−ｏ−（４−ｏ−［６−ｏ−アルファ−グルコピラノシル−アルファ−グルコピラノシル］−アルファ−グルコピラノシル）  グルコピラノース、（＋）グルコースアミン、アルファ−グルコースアミン  ６−２，３−ジスルフェート、アルファ−グルコースアミン  １−ホスフェート、グルコースアミン  ６−ホスフェート、グルコースアミン  ２−スルフェート、アルファ−グルコースアミン  ３−スルフェート、グルコースアミン  ６−スルフェート、グルコースアミン酸、グルコース、アルファ−グルコース  １，６−ジホスフェート、グルコース
１−ホスフェート、グルコース  ６−ホスフェート、グルコース  ６−スルフェート、グルクロンアミド、グルクロン酸、アルファ−グルクロン酸  １−ホスフェート、グリセルアルデヒド、グリセルアルデヒド  ３−ホスフェート、グリセレート  ２，３−ジホスフェート、グリセレート  ３−ホスフェート、グリセラル酸、アルファ−グリセロホスフェート、ベータ−グリセロホスフェート、グリコーゲン、グリコールアルデヒド、グリコール  キトサン、ｎ−グリコリルニュウラミン酸、グリシル酸、グリオキシル酸、グアノシン、５’−ジホスフォグルコース、グロース、ガム（アクロイド、アガー、アラブ、カラギーナン、ダマー、エレミ、ガッチ、グアイアック、グアー、カラヤ、ロクストボーン、マスト、ポンチアナック、ストラクス、トラガカント、キサンタン）、ヘパリンおよびヘパリン様物質（メソグリカン、スロデキシド、等）、ヘプタキス（２，３，６−トリ−ｏ−メチル）−ベータ−シクロデキストリン、ヘプタノイル−Ｎ−メチグルカミド、ｎ−ヘプチル  ベータ−グルコピラノシド、ヘスペリジン、ｎ−ヘキシル−ベータ−グルコピラノシド、ヒアルロン酸、１６−アルファ−ヒドロキシエストロングルクロニド、１６−ベータ−ヒドロキシエストロン  グルクロニド、ヒドロキシエチル  スターチ、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、８−ヒドロキシキノリン−ベータ−グルコピラノシド、８−ヒドロキシキノリン  グルクロニド、イドース、（−）−イドース、インドール−３−乳酸、インドキシル−ベータ−グルコシド、エピ−イノシトール、ミオ−イノシトール、ミオ−イノシトール  ビホスフェート、ミオ−イノシトール−１，２−シル  ホスフェート、サイロ−イノシトール、イノシトールヘキサホスフェート、イノシトールヘキサスルフェート、ミオ−インソイトール  ２−モノホスフェート、ミオ−イノシトール  トリスホスフェート、（ｑ）−エピ−イノソース−２、サイロイノソース、イヌリン、イソマルトース、イソマルトトリオース、イソソルビット  ジナイトレート、１１−ケトアンドロステロン  ベータ−グルクロニド、２−ケトグルコン酸、５−ケトグルコン酸、アルファケトプロピオン酸、ラクタール、乳酸、ラクチトール、ラクトビオン酸、ラクト−Ｎ−テトラオース、ラクトース、アルファ−ラクトース  １−ホスフェート、ラクツロース、ラミナリビオース、ラミンナリン、レボグルコサン、ベータ−レブロース、リケナン、リナマリン、リポポリサッカライド、乳酸リチウム、リビドマイシン  Ａ、リキソース、リクソシルアミン、マルチトール、マルトヘプタオース、マルトヘキサオース、マルトオリゴサッカライド、マルトペンタオース、マルトース、アルファ−（＋）マルトース  １−ホスフェ−ト、マルトテトラオース、マルトトリオース、マルビジン−３、５−ジグルコシド、マンデロニトリル  ベータ−グルコシド、マンデロニトリル  グルクロン酸、マンナン、マンニット、マンニトール、マンニトール  １−ホスフェート、アルファーマンノヘプチトール、マンノヘプツロース、３−ｏ−アルファ−マンノピラノシルーマンノピラノース、アルファ（＋）マンノピラノシル−１−ホスフェート、マンノースアミン、マンノサン、マンノース、Ａ（＋��マンノース  １−ホスフェート、マンノース  ６−ホスフェート、（＋）メレジトース、Ａ（＋）メリビオース、メントルグルクロニン酸、２−（３’−メトキシフェニル）−Ｎ−アセチルニュウラミン酸、メチル  ３−ｏ−（２−アセトアミド−２−デオキシ−ベータ−ガラクトピラノシル）−アルファ−ガラクトピラノシド、メチル  ４−ｏ−（３−ｏ−［２−アセトアミド−２−デオキシ−４−ｏ−ベータ−ガラクトピラノシルベータ−グルコピラノシル］−ベータ−ガラクトピラノシル）−ベータ−グルコピラノシド、メチル  ２−アセトアミド−２−デオキシ−ベータ−グルコピラノシド、メチル  ３−ｏ−（２−アセトアミド−２−デオキシ−ベータ−グルコピラノシル）−ベータ−ガラクトピラノシド、メチル  ６−ｏ−（２−アセトアミド）−２−デオキシ−ベータ−グルコピラノシル）−アルファ−マンノピラノシド、メチル  アコサミニド、メチル  アルファ−アルトロピラノシド、メチル３−アミノ−３−デオキシ−アルファ−マンノピラノシド、メチル ベータ−アラビノピラノシド、メチル  ４，６−ｏ−ベンジリデン−２、３−ジ−ｏ−トルエンスルフォニル−アルファ−ガラクトピラノシド、メチル  ４，６−ｏ−ベンジリデン−２、３−ジ−ｏ−ｐ−トルエンスルフォニル−アルファ−グルコピラノシド、メチルセルロース、メチル  アルファ−ダウロサミニド、メチル  ６−デオキシ−アルファ−ガラクトピラノシド、メチル  ６−デオキシ−ベータ−ガラクトピラノシド、メチル  ６−デオキシ−アルファ−グルコピラノシド、メチル  ６−デオキシ−ベータ−グルコピラノシド、メチル  ３、６−ジ−ｏ−（アルファ−マンノピラノシル）−アルファ−マンノピラノシド，１−ｏ−メチル−アルファ−ガラクトピラノシド、１−ｏ−メチル−ベータ−ガラクトピラノシド、メチル  ３−ｏ−アルファ−ガラクトピラノシル−アルファ−ガラクトピラノシド、メチル−３−ｏ−ベータ−ガラクトピラノシル−ベータ−ガラクトピラノシド，４−ｏ−（２−ｏ−メチル−ベータ−ガラクトピラノシル）  グルコピラノース、メチル  ４−ｏ−ベータ−ガラクトピラノシル−ベータ−グルコピラノシド、メチル−４−ｏ−（ベータ−ガラクトピラノシル−アルファ−マンノピラノシド、５−５−メチルガラクト  ピラノース、メチルガラクトシド、ｎ−メチルグルカミン、３−ｏ−メチル−アルファ−グルコピラノース，１−ｏ−メチル−アルファ−グルコピラノシド，１−ｏ−メチル−ベータ−グルコピラノシド、アルファ−メチル
グルコシド、ベータ−メチルグルコシド、メチル  グリコール  キトサン、メチル−アルファ−マンノピラノシド、メチル−２−ｏ−アルファ−マンノピラノシル−アルファ−マンノピラノシド、メチル  ３−ｏ−アルファ−マンノピラノシル−アルファ−マンノピラノシド、メチル−４−ｏ−アルファ−マンノピラノシル−アルファ−マンノピラノシド、メチル  ６−ｏ−アルファ−マンノピラノシル−アルファ−マンノピラノシド、メチル
アルファ−ラムノピラノシド、メチル  アルファ−リボフラノシド、メチル  ベータ−リボフラノシド、メチルベータ−チオガラクトシド、メチル  ２，３，５−トリ−ｏ−ベンゾイル−アルファ−アラビノフラノシド、４−メチルウムベリフェリル２−アセトアミド−４，６−ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−ベータ−グルコピラノシド、４−メチルウムベリフェリル  Ｎ−アセチル−ベータ−ガラクトースアミニド、４−メチルウムベリフェリル  Ｎ−アセチル−アルファ−グルコースアミニド、４−メチルウムベリフェリル−Ｎ−アセチル−ベータ−グルコースアミニド、４−メチルウムベリフェリル−Ｎ−アセチル−ベータ−グルコースアミニド、４−メチル−ウムベリフェリル−アルファ−アラビノフラノシド、４−メチルウムベリフェリル−アルファ−アラビノピラノシド、４−メチルウムベリフェリル−ベータ−セロベオシド、４−メチルウムベリフェリル−ベータ−ｎ，ｎ’−ジアセチルキトビオシド、４−メチルウムベリフェリル  アルファ−フコシド、４−メチルウムベリフェリル  ベータ−フコシド、４−メチルウムベリフェリル  アルファ−ガラクトピラノシド、４−メチルウムベリフェリル  ベータ−ガラクトピラノシド、４−メチルウムベリフェリル  アルファ−ガラクトピラノシド、４−メチルウムベリフェリル  ベータ−グルコピラノシド、４−メチルウムベリフェリル  アルファ−グルコシド、４−メチルウムベリフェリル  ベータ−グルコシド、４−メチルウムベリフェリル  ベータ−グルクロニド、４−メチルウムベリフェリル  ベータ−マンノピラノシド、４−メチルウムベリフェリル  ベータ−ｎ，ｎ’，ｎ’’−トリアセチルキトトリオース、４−メチル−ウムベリフェリル  ２，３，５−トリ−ｏ−ベンジル−アルファ−アラビノフラノシド、４−メチルウムベリフェリル  ベータ−キシロシド、メチル  ベータ−キシロピラノシド、２−ｏ−メチルキシロース、アルファ−メチルキシロシド、ベータ−メチルキシロシド、メトリザミド、２’−モノホスフォアデノシン  ５’−ジホスフォリボース、２’−モノホスフォイノシン  ５’−ジホスフォリボース、ムチン、ムラミン酸、ナリンジン、乳酸ナトリウム、ナトリウムポリペクテート、ピルビン酸ナトリウム、ネオアガロビオース、ネオアガロヘキサイトール、ネオアガロヘキサオース、ネオアガロテトラオース、ベータ−ネオカラビオース、ネオカラビオース  ４／１−スルフェート、ネオカラヘキサオース（２／４，４／１，４／３，４／５）−テトラスルフェート、ネオカラテトラオース（４／１，４／３）−ジスルフェート、ネオカラテトラオース（４／１）−スルフェート、ネオヘスペリジン、ジヒドロカルコン、ネオヘスペリドース、ネウラミン酸、ネウラミン酸  ベータ−メチルグリコシド、ネウラミン−ラクトース、ニゲラン、ニゲランテトラサッカライド、ニゲロース、ｎ−ノニル  グルコシド、ｎ−ノニル  ベータ−グルコピラノシド、オクタデシルチオ−エチル  ４−ｏ−アルファ−ガラクトピラノシル−ベータ−ガラクトピラノシド、オクタデシルチオエチル  ４−ｏ−（４−ｏ−［６−ｏ−アルファ−グルコピラノシル−アルファ−グルコピラノシル］−アルファ−グルコピラノシル）−ベータ−グルコピラノシド、オクタノニル  ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル
アルファ−グルコピラノシド，ｎ−オクチル−ベータ−グルコピラノシド、酸化スターチ、パッキマン、パラチノース、パノース、ペンタエリスリトール、ペンタエリスリトール  ジフォルマル、１，２，３，４，５−ペンタヒドロキシ、カプロン酸、ペントサンポリスルフェート、ペルセイトール、フェノールフタレイン  グルクロン酸、フェノールフタレイン  モノ−ベータ−グルコシジュロン  フェニル  ２−アセトアミド−２−デオキシ−アルファ−ガラクトピラノシド、フェニル  ２−アセトアミド−２−デオキシ−アルファ−グルコピラノシド、アルファ−フェニル−Ｎ−アセチル−グルコースアミニド、ベータ−フェニル  Ｎ−アセチル−グルコースアミニド、フェニルエチル  ベータ−ガラクトシド、フェニル−ベータ−ガラクトピラノシド、フェニル  ベータ−ガラクトシド、フェニル  アルファ−グルコピラノシド、フェニル  ベータ−グルコピラノシド、フェニル
アルファ−グルコシド、フェニル  ベータ−グルコシド、フェニル  ベータ−グルクロニド、ベータ−フェニル乳酸、フェニル  アルファ−マンノピラノシド、ベータ−フェニルピルビン酸、フェニル  ベータ−チオガラクトピラノシド、フェニル  ベータ−チオガラクトシド、ホスフォ（エノール）ピルベート、（＋）２−ホスフォグリセリン酸、（−）３−ホスフォグリセリン酸、ホスフォヒドロキシピルビン酸、５−ホスフォリルリボース  １−パイロホスフェート、フィチン酸、ポリ−Ｎ−アセチルグルコースアミン、ポリガラクツロン酸、ポリガラクツロン酸メチルエステル、ポリペクテート、ナトリウム、ポリサッカライド、５ベータ−プレグナン−３アルファ，２ｏアルファ−ジオール  グルクロニド，ｎ−プロピル  ４−ｏ−ベータ−ガラクトピラノシル−ベータ−グルコピラノシド、プルナシン、プサイコース、プルラン、キノリル−８  ベータ−グルクロン酸、（＋）ラフィノース、アルファ−ラムノース、ラポンチン、リビトール、リボノラクトン、リボース、Ｄ−２−リボース、アルファ−リボース  １−ホスフェート、リボース  ２−ホスフェート、リボース  ３−ホスフェート、リボース  ５−ホスフェート、リブロース、リブロース−１、５−ジホスフェート、リブロース  ６−ホスフェート、サッカリン酸、サッカロ乳酸、サッカロース、サリシン、サルコ乳酸、スカルジンゲルス−アルファ−デキストリン、スカルジンゲルス−ベータ−デキストリン、セドヘプツロサン、セドヘプツロース  １，７−ジホスフェート、シアリン酸、シアリルラクトース、シニグリン、ソルビトール、ソルビトール  ６−ホスフェート、（＋）−ソルボース、（−）ソルボース、スタキオース、スターチ、ストラックス、スタイラックス、スクロース、スクロース  モノカプレート、タガトース、アルファ−タロース、（−）−タロース、酒石酸、テストステロン−ベータ−グルクロニド、２，３，４，６−テトラ−ｏ−メチル−グルコピラノース、チオジグルコシド、１−チオ−ベータ−ガラクトピラノース、ベータ−チオグルコース、５−チオグルコース、５−チオグルコース  ６−ホスフェート、トレイトール、トレオース、（＋）トレオース、（−）トレオース、チミジン  ５’−ジホスフォグルコース、チミジン  １−ベータ−アラビノフラノシド、トラガカント、（＋）トレハロース、トリフルオロチミン、デオキシリボシド、３，３’，５−トリヒドロキシ−４’−メトキシ−スチルベン−３−ｏ−ベータ−グルコシド、トリメチルシリル（＋）アラビノース、トリメチルシリルデルシトール、トリメチルシリル−ベータ（−）フルクトース、トリメチルシリル（＋）ガラクトース、トリメチルシリル−アルファ−（＋）−グルコース、トリメチルシリル（＋）  マンニトール、トリメチルシリル（＋）ラムノース、トリメチルシリル（−）  ソルビトール、トリメチルシリル（＋）キシロース、ラク−１−ｏ−トリチルグリセロール、（＋）ツラノース、ｎ−ウンデシル  ベータ−グルコピラノシド、ウラシル  ベータ−アラビノフラノシド、ウリジン  ５’−ジホスフォ−Ｎ−アセチルグルコースアミン、ウリジン  ５’−ジホスフォガラクトース、ウリジン  ５’−ジホスフォグルコース、ウリジン  ５’−ジホ���フォ−グルクロン酸、ウリジン  ５’−ジホスフォマンノース、ウリジン  ５’−ジホスフォキシロース、バンコマイシン、キサンタンガム、キシラン、キシライト、キシリトール、キシロビオース、アルファ−キシロピラノシル  １−ホスフェート、キシロース、アルファ−キシロース  １−ホスフェート、キシロース  ５−ホスフェート、キシロトリオース、キシルロース、キシルロース  ５−ホスフェート、ヤッカ、ゼアチン  リボシド、ゼンクラクテート、ザイモサン  Ａ、等。
【０２２７】
デスオキシリボ核酸（ＤＮＡ）およびリボ核酸（ＲＮＡ）の記号はこれらの一般的意味を有する；好ましくはかかるＤＮＡまたはＲＮＡ型、またはこれらの拮抗剤、は特に強い生物学的作用を有し使用される。
【０２２８】
（８８）少なくとも１つのヌクレオチド、ペプチド、プロテインまたは関連化合物；
ヌクレオチド、トランスフェソムの助けで効率的に輸送され得るものは、アデニン、アデノシン、アデノシン−３’、５’−環状モノホスフェート、Ｎ６，Ｏ２’−ジブチリル、アデノシン−３’、５’−環状モノホスフェート，Ｎ６、２’Ｏ−ジオクタノイル、アデノシン，ｎ６−シクロヘキシル、アデノシン−５’−ジホスフェートの塩、アデノシン−５’−モノリン酸、アデノシン−５’−ｏ−（３−チオトリホスフェート）、アデノシン−５’−トリホスフェートの塩、９−ベータ−Ｄ−アラビノツラノシルアデノシン、１−ベータ−Ｄ−アラビノツラノシルシトシン、９−ベータ−Ｄ−アラビノツラノシルグアニン、９−ベータ−Ｄ−アラビノツラノシルグアニン、５’−トリホスフェート、１−ベータ−Ｄ−アラビノツラノシルチミン、５−アザシチジン、８−アザグアニン、３’−アジド−３’−アジド−３’−デオキシチミジン、６−ベニイル−アミノプリン、シチジン
ホスフォルアミジト、ベータ−シアノエチルジイソプロピル、２４９８０２シチジン−５’−トリホスフェート、２’−デオキシアデノシン、２’−デオキシアデノシン  ５’−トリホスフェート、２’−デオキシシチジン、２’−デオキシシチジン  ５’−トリホスフェート、２’−デオキシグアノシン、２’−デオキシグアノシン  ５’−トリホスフェート、２’、３’−ジデオキシアデノシン、２’、３’−ジデオキシアデノシン  ５’−トリホスフェート、２’、３’−ジデオキシシチジン、２’、３’、−ジデオキシシチジン  ５’−トリホスフェート、２’、３’−ジデオキシグアノシン、２’、３’−ジデオキシグアノシン  ５’−トリホスフェート、２’、３’−ジデオキシイノシン、２’、３’−ジデオキシチミジン、２’、３’−ジデオキシチミジン  ５’−トリホスフェート、２’、３’−ジデオキシウリジン、Ｎ６−ジメチルアリルアデニン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、５−フルオロウラシル、５−フルオロウリジン、５−フルオロウリジン  ５’−モノホスフェート、フォルマイシン  Ａ５’−トリホスフェート、フォルマイシン  Ｂ，グアノシン−３’−５’−環状モノホスフェート、グアノシン−５’−ジホスフェート−３’−ジホスフェート、グアノシン−５’−ｏ−（２−チオトリホスフェート）、グアノシン−５’−ｏ−（３’−チオトリホスフェート）、グアノシン  ５’−トリホスフェート、５’−グアニリル−イミドジホスフェート、イノシン、５−イオド−２’−デオキシウリジン、ニコチンアミド−アデニン  ジヌクレオチド、ニコチンアミド−アデニン  ジヌクレオチド、ニコチンアミド−アデニン  ジヌクレオチド  ホスフェート、オリゴデオキシチミジル酸、（ｐ（ｄＴ）１０），オリゴデオキシチミジル酸（ｐ（ｄＴ）１２−１８），ポリアデニル酸（ポリＡ）、ポリアデニル酸−オリゴデオキシチミジン酸、ポリシチジル酸、ポリ（デオキシアデニル−デオキシチミジル酸、ポリデオキシアデニル酸−オリゴデオキシチミジル酸、ポリデオキシチミジル酸、ポリイノシン酸−ポリシチジル酸、ポリウリジン酸、リボ核酸、テトラヒドロウリジン、チミジン、チミジン−３’、５’−ジホスフェート、チミジン  ホスフォルアミジト、ベータ−シアノエチル
ジイソプロピル、６０６１０２  チミジン  ５’−トリホスフェート、チミン、チミン
リボシド、ウラシル、ウリジン、ウリジン−５’−ジホスフォグルコース、ウリジン  ５’−トリホスフェート、キサンチン、ゼアチン、トランセアチン  リボシド、等。さらに適当なポリマーは：ポリ（ＤＡ）ｓｓ，ポリ（Ａ）ｓｓ，ポリ（Ｃ）ｓｓ，ポリ（Ｇ）ｓｓ，ポリ（Ｕ）ｓｓ，ポリ（ＤＡ）−（ＤＴ）ｄｓ、相補的ホモポリマー、ポリ（Ｄ（Ａ−Ｔ））ｄｓ，コポリマー、ポリ（ＤＧ）（ＤＣ）ｄｓ，相補的ホモポリマー、ポリ（ｄ（Ｇ−Ｃ））ｄｓ  コポリマー、ポリ（ｄ（Ｌ−Ｃ））ｄｓ  コポリマー、ポリ（Ｉ）−ポリ（Ｃ）ｄｓ，等。オリゴペプチドまたはポリペプチドは好ましくは３−２５０、しばしば４−１００、そしてしばしば４−５０のアミノ酸を含み、これらは相互にアミド結合で結合している。適当なアミノ酸は通常アルファ−およびＬ−型である；しかしデルモルフィンのような例外はある。
【０２２９】
特に高い生物学的および／または治療上の特徴があり、トランスフェソムと結合しうるペプチドは、例えば、Ｎ−アセチル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ，Ｎ−アセチル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ  メチルエステル，Ｎ−アセチル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ，Ｎ−アセチル−Ａｓｐ−Ｇｌｕ、Ｎ−アセチル−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ，Ｎアルファ−アセチル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓメチルエステルアセテート、アセチル−ヒルジン  フラグメント、アセチル−５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ−５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ  アミド、デス−アセチル−アルファ−メラノサイト  刺激ホルモン、Ｎ−アセチル−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ，Ｎ−アセチル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ，アセチル−ムラミル−Ａｌａ−イソＧｌｎ，Ｎ−アセチル−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ，Ｎ−アセチル−Ｐｈｅ−ノル  Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ  アミド、Ｎ−アセチル−レニン  基体  テトラデカペプチド、Ｎ−アセチル−トランスフォーミング生長ファクター、アジポキネチック  ホルモンＩＩ、アジュバント  ペプチド、アドレナルペプチド  Ｅ、アドレノコルチコトロピックホルモン（ＡＣＴＨ１−３９，コルチコトロピン  Ａ）およびそのフラグメント例えば１−４（Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ），１−１０（Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ）、１−１７，１−２４および１−３９，１１−２４，１８−３９，Ａｌａ−Ａｌａ，ベータ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ，Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ  メチルエステル，Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ，７−アミド−４−メチルクマリン、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ  ｐ−ニトロアニリド、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ  ｐ−ニトロアニリド、Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ  アミド、ベータ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ，Ａｌａ−Ａｓｎ，Ａｌａ−Ａｓｐ，Ａｌａ−Ｇｌｕ，Ａｌａ−ガンマ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｇｌｙ，ベータ−Ａｌａ−Ｇｌｙ，Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ
アミド、Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ，Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ，Ａｌａ−Ｈｉｓ，ベータ−Ａｌａ−Ｈｉｓ，Ａｌａ−イソＧｌｎ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｉｌｅ、Ａｌａ−Ｌｅｕ，ベータ−Ａｌａ−Ｌｅｕ，Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ，Ａｌａ−Ｌｙｓ，ベータ−Ａｌａ−Ｌｙｓ，Ａｌａ−Ｍｅｔ，Ｎ−ベータ−Ａｌａ−１−メチル−Ｈｉｓ，Ａｌａ−ノルＶａｌ、Ａｌａ−Ｐｈｅ，ベータ−Ａｌａ−Ｐｈｅ，Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ  ７−アミド−４−メチルクマリン、Ａｌａ−Ｐｒｏ，Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ，Ａｌａ−サルコシン、Ａｌａ−Ｓｅｒ，Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−ＡｓＮ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ，Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ  アミド、Ａｌａ−Ｔｈｒ，Ａｌａ−Ｔｒｐ，ベータ−Ａｌａ−Ｔｒｐ，Ａｌａ−Ｔｙｒ，Ａｌａ−Ｖａｌ、ベータ−Ａｌａ−Ｖａｌ，ベータ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ  アミド、アリテシン、アマニチン、アマスタチン、アンギオテンシン  Ｉ（Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ），ＩＩ  ＩＩ（Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ）、ＩＩＩおよび関連ペプチド、アンギオテンシン  ＩＩ拮抗剤、アンギオテンシン  ＩＩ受容体蛋白結合、アンギオテンシン転化酵素およびその抑制剤（例えば、エンチパイン、ベスタチン、キモスタチン、Ｅ−６４、エラスタチナール、等）、アンセリン、アンチド、アプロチニン、アルギニン、バソプレシン−Ａｌａ−Ｇｌｙ，Ａｒｇ−Ａｌａ、Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ、Ａｒｇ−Ａｓｐ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ、Ａｒｇ−Ｉｌｅ、Ａｒｇ−Ｌｅｕ、Ａｒｇ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ、Ａｒｇ−Ｐｈｅ、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ａｌａ、Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ａｌａ、アルファ−Ａｓｐ−Ａｌａ、Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ、Ａｓｐ−Ａｓｐ、アルファ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ、アルファ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ、ベータ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ、ベータ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ、Ａｓｐ−Ｌｅｕ  アミド、ベータ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ、アルファ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ、アルファ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ  アミド、アルファ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ、アルファ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ  メチルエステル、ベ−タ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−メチルエステル、ア���ファ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ、Ａｓｐ−Ｖａｌ、ベータ−Ａｓｐ−Ｖａｌ、心房ナトリウム排泄増加ペプチド、特にそのフラグメント  １−３２および５−２８、心房ペプチン  Ｉ，ＩＩおよびＩＩＩ，アウリクリン  ＡおよびＢ，ボーバリシン、ベニオトリプト、ベスタチン、Ｎ−ベンジル化ペプチド、大ガストリン  Ｉ、ボンベシン、（Ｄ−Ｐｈｅ１２，Ｌｅｕ１４）（Ｔｙｒ４），（Ｌｙｓ３）−ボンベシン、（Ｔｙｒ４）−ボンベシン、アドレナル  メジュラ  ドコサペプチドおよびドデカペプチド、ブラデイキニン（Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ）および関連ペプチド、ブラデイキニン増強剤、血管ナトリウム排泄増加ペプチド、ブカリン、ブルシン、Ｓ−ｔ−ブチル−Ｃｙｓ，カエルレイン、カルシトニン、カルシトニン因子関連ペプチド  ＩおよびＩＩ、カルモデユリン結合ドメイン，Ｎ−カルボキシメチル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ，Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−２−カルボキシ−３−フェニル−プロピオニル）Ｌｅｕ、心臓作用ペプチド  ＡおよびＢ，カルノシン、ベータ−カソモルヒネ、ＣＤ４，セレベリン、Ｎ−クロロアセチル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、ケモタクチックペプチド、例えばホルミル化物質、コレシストキニン  フラグメント、例えばコレシストキニン  オクタペプチド、コヘリン  等。  また記述するに値するのはコラーゲンペプチド、コニコスタチン、コニコトロピン放出ファクター、コノトキシン  Ｇ１，Ｍ１，およびＧＶＩＡ、コルチコトロピン−様仲介ローブペプチド、コルチコトロピン放出ファクターおよび関連ペプチド、Ｃ−ペプチド、Ｔｙｒ−Ｃ−ペプチド、環状カルシトニン遺伝子関連ペプチド、環状（Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−）、環状（Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−）、環状（Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−）、環状（Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−）、Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ  アミド、Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ、ＤＡＧＯ、デルタ睡眠誘発ペプチド、デルモルフィン、（Ｓｅｒ（Ａｃ）７）−デルモルフィン、糖尿病関連ペプチドおよびそのアミド、Ｎ−アルファ、Ｎ−エプシロン−ジアセチル−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｎ−２，４−ジニトロフェニル−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−ｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ、ジプロチン  Ａ、ダイノルフィン例えば、ダイノルフィン  Ａ（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−ｓｎ−Ｇｌｎ），フラグメント  １−６（ロイシン  エンセファリン−Ａｒｇ−）、１−８，１−１３またはＥ−６４，ダイノルフィン  Ｂ，エベラクトン（例えば，ＡおよびＢ）エカリン、エラスタチナール、エレドイシンおよび関連ペプチド、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−エンドルフィン、エンドテリン、エンドルフィン（例えば、アルファ（＝ベータ−リポトロピン  ６１−７６）、（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ）、ベータ（＝ベータ−リポトロピン  ６１−９１）および他のベータ−リポトロピン−フラグメント、エンセ���ァリンおよびＬｅｕ−エンセファリン（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ）および関連ペプチド、エンセファリナーセ抑制剤（例えば、エピアマスタチン、エピベスタチン、フォロキシミチン、ロイペプチン、ペプスタチン、Ｎｌｅ−Ｓｔａ−Ａｌａ−Ｓｔａ）、エオシノフィロタクチックテトラペプチド、エピアマスタチン、エピベスタチン、（Ｃｙｓ（Ａｃｍ）２０，３１）−表皮生長育成因子およびフラグメントまたは受容体、表皮有糸分裂抑制ペンタペプチド、トランス−エポキシスクシニル−Ｌｅｕ  アミド−（４−グアニジノ）ブタン、エリスロポエチンおよびフラグメント、Ｓ−エチルグルタチオン、フィブリノ−ゲン関連ペプチド、フィブリノペプチド  ＡおよびＢ、Ｔｙｒ−フィブリノペプチド  Ａ、（Ｇｌｕ１）−フィブリノペプチド  Ｓ、フィブリノペプチド  Ｂ−Ｔｈｒ、フィブロブラスト生長因子フラグメント１−１１、フォリクラ−  ゴナドトロピン放出ペプチド、Ｎ−ホルミル化ペプチド、フォロキシミチン、Ｎ−（３（−フリル）アクリロイル）ペプチド誘導体、ガラニン、ＧＡＰ  １−１３，胃液抑制ポリペプチド、ガストリン関連ペプチド、および誘導体、ガストリン関連ペプチド、胃腸管ペプチド（例えば、Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−アミド、ボムベシン、カエルレイン、コレシストキニーネ、ゲラニン、ガストリン、グルカゴン、モチリン、ニュウロペプチド  Ｋ，パンクレアチック・ポリペプチド、パンクレオジミン、Ｐｈｉ−２７，セクレチン、バロシン、等）、Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、（デス−Ｈｉｓ１、Ｇｌｕ９）−グルカゴン  アミド、グルカゴン（１−３７）、グルカゴン−様  ペプチド  Ｉ，アルファ−Ｇｌｕ−Ａｌａ、Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ、アルファ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、ガンマ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ，ガンマ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ、ＰＧｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ  アミド、  アルファ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、ガンマ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ、ガンマ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−、アルファ  Ｇｌｕ−アルファ−Ｌｙｓ、ガンマ−Ｇｌｕ−エプシロン−Ｌｙｓ、Ｎ−ガンマ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ、ＰＧｌｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−アミド、アルファ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ、ガンマ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ、ガンマ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ、アルファ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ、ガンマ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ、ＰＧｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ  アミド，Ａ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ、グルタチオンおよび関連ペプチド、グルタチオンスルフォン酸、Ｇｌｙ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−ベータ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｔｙｒ、Ｇｌｙ−アルファ−アミノ酪酸、Ｇｌｙ−ガンマ−アミノ酪酸、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−ＯＨ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ���ｐ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−ＯＨ，Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＯＨ，Ｇｌｙ−Ａｒｇ  ｐ−ニトロアニリド、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｇｌｙ−Ａｓｐ、Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｇｌｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−およびこれらの誘導体例えばメチル、エチルまたはベンジルエステルまたはアミド、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ  アミド、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ  アミド、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−サルコシン、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−ＯＨ、Ｇｌｙ−Ｉｌｅ、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ  アミド、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ、Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｍｅｔ、Ｇｌｙ−ノルＬｅｕ、Ｇｌｙ−ノルＶａｌ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ  アミド、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＯＨ，Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ヒドロキシ−Ｐｒｏ、Ｇｌｙ−サルコシン、Ｇｌｙ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｔｈｒ、Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｇｌｙ−Ｔｙｒ  アミド、Ｇｌｙ−Ｔｙｒ、Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ、グラヌリベリンＲ，  生長ホルモン放出因子およびそのフラグメント、ヘキサ−Ａｌａ、ヘキサ−Ｇｌｙ、ヒプリル（Ｈｉｐｐｕｒｙｌ）−Ａｒｇ（Ｈｉｐ−Ａｒｇ）、ヒプリル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ（Ｈｉｐ−
Ｇｌｙ−Ｇｌｙ）、ヒプリル−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ（Ｈｉｐ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ）、ヒプリル−Ｌｙｓ、ヒプリル−Ｐｈｅ、ヒルジンおよびそのフラグメント、Ｈｉｓ−Ａｌａ、Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、Ｈｉｓ−Ｌｅｕ、Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ、Ｈｉｓ−Ｌｙｓ、Ｈｉｓ−Ｐｈｅ、Ｈｉｓ−Ｓｅｒ、Ｈｉｓ−Ｔｙｒ，ＨＩＶ外皮蛋白（ｇｐ１２０），ヒドラペプチド、ｐ−ヒドロキシヒプリル−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ、ハイパーカルセミア・マリグナンシー因子（１−４０）、インシュリン鎖ＢおよびＣ，Ｐ−イオド−Ｐｈｅ、Ｉｌｅ−Ａｓｎ、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ、インシュリン様生長因子  Ｉ（特にフラグメント１−７０）、インシュリン様生長因子  ＩＩ（特にそのフラグメント３３−４０）、インターロイキン−１Ｂフラグメント  １６３−１７１、イソトシン、カッシニン（Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−ＡＧｌｙ−ｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２）カタカルシン（カルシトニン前駆ペプチド）、Ｔｙｒ−カタカルシン、ケンプチド、ケントシン、キョウトルフィン、ラミニン  ノナペプチド、ラミニン  ペンタペプチド、ラミニンペンタペプチド  アミド、リユウシン  エンセファリンおよび関連ペプチド、リュウコパイロキニン、Ｌｅｕ−Ａｌａ、Ｌｅｕ−ベータ−Ａｌａ、Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｌｅｕ−Ａｓｎ、ロイコキニン  Ｉ（Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）およびＩＩ、ロイシン−エンセファリン  アミド（Ｌｅｕ−エンセファリン  アミド）および関連ペプチド、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−アミド、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕアミド、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ  アミド、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ、Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ａｌａ、Ｌｅｕ−Ｍｅｔ、Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ｐｈｅ、Ｌｅｕ−Ｐｒｏ、Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ、Ｌｅｕ−Ｓｅｒ、Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ、Ｌｅｕ−Ｔｒｐ、Ｌｅｕ−Ｔｙｒ、Ｌｅｕ−Ｖａｌ、ロイコトリエン、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−メチルエステル、ロイペプチン、Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−ｐ−ニトロ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ  メチルエステル、ベータ−リポトロピン  フラグメント、リトリン、ルテイン化ホルモン放出ホルモンおよび関連ペプチド、リンフォサイト活性化ペンタペプチド、Ｌｙｓ−Ａｌａ−、Ｌｙｓ−Ａｌａ  ７−アミド−４−メチルクマリン、Ｌｙｓ−Ａｓｐ、Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ａｌａ、Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ、Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ｌｙｓ−Ｌｅｕ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｍｅｔ、Ｌｙｓ−Ｐｈｅ、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ−血清胸腺因子、Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ  アミド、Ｌｙｓ−Ｖａｌ、マクロファージ  抑制ペプチド（タフトシン  フラグメント  １−３，Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ）、マガイニン  ＩおよびＩＩ、肥満細胞脱顆粒化ペプチド、マストパラン、アルファ−交接因子、メラニン−濃縮ホルモン、ＭＣＤペプチド、アルファ−、ベータ−、ガンマ−、およびデルタ−メラノサイト刺激ホルモンおよび関連ペプチド、メリチン、メソトシン、Ｍｅｔ−ベータ−Ａｌａ、Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ  アミド、メチオニン  エンセファリンおよび関連ペプチド、Ｍｅｔ−Ａｌａ、Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｓｅｒ、Ｍｅｔ−Ａｓｎ、メチオニン−エンセファリン（Ｍｅｔ−エンセファリン、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ）および関連ペプチド、メチオニン−エンセファリン  アミド  （Ｍｅｔ−エンセファリン  アミド、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＮＨ２）および関連ペプチド、Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｍｅｔ−Ｇｌｕ、Ｍｅｔ−Ｇｌｙ、Ｍｅｔ−Ｌｅｕ、Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ、Ｍｅｔ−Ｌｙｓ、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、メトルファミド、Ｍｅｔ−Ｐｈｅ、Ｍｅｔ−Ｐｒｏ、Ｍｅｔ−Ｓｅｒ、Ｍｅｔ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ  アミド、Ｍｅｔ−Ｖａｌ，Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ，Ｐ−ニトロアニリン、メトキシサクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、メトキシサクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ  ７−アミド−４−メチルクマリン、Ｍｅｔ−ソマトトロピン、軟体動物心臓興奮ペプチド、モルフィセプチン、（Ｖａｌ３）−モルフィセプチン、モチリン、ＭＳＨ−放出抑制因子、ミエリン基礎蛋白またはそのフラグメント、ナフチルアミド−誘導体である種々のペプチド、ベータ−ナフチル−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ  アミド、アルファ−ネオエンドルフィン、ベータ−ネオエンドルフィン、アルファ−ネウロキニン、ネウロキニン  Ａ、（サブスタンス  Ｋ，ネウロミジン  Ｌ）およびＢ，ネオエンドルフィン（アルファ：Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ、ベータ、等）  ネウロメジン  Ｂ，Ｃ，Ｋ，Ｕ８，Ｕ−２５等、ネウロキニン  ＡおよびＢ，ネウロペプチド  ＫおよびＹ，ネウロフィシン  ＩおよびＩＩ、ネウロテンシンおよび関連ペプチド、ニトロアニリド  ペプチド  誘導体、Ｎｌｅ−Ｓｔａ−Ａｌａ−Ｓｔａ、ノルＬｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ  アミド、オピオイド  ペプチド（例えばアドレナール  ペプチド  Ｅ、Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−アミド、カセインフラグメント、カソモルフィン、Ｎ−ＣＢＺ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ、デルモルフィン、キョオトルフィン、モルフィセプチン（Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ２）、メオルフアミド（Ｔａｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｖａｌ、アドレノルフィン）、オステオカルシン（特にそのフラグメント  ７−１９）、オキシトシンおよび関連ペプチド、パンクレアスタチンおよびそのフラグメント、例えば３３−４９，パンクレアチック  ポリペプチド、パンクレオジミン、パラチロイド  ホルモンまたはそのフラグメント、特に１−３４および１−８４、ペンタ−Ａｌａ、ペンタ−Ｇｌｙ、ペンタ−Ｐｈｅ、ペプスタチン  Ａ、ペプチド  ＹＹ，ペプチド  Ｔ，ファロイジン、Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ａｌａ−ｐ−ニトロ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ  ４−ピリジルメチルエステル、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ  アミド、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ  アミド、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ  アミド、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ、Ｐｈｅ−Ｍｅｔ、Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ  アミド、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｐｒｏ、Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ−Ｖａｌ、ＰＨＩ−２７，ＰＨＭ−２７，ホスフォルアミドン、フィサラエミン（ｐＧｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２）、プレプロエンセファリン  フラグメント  １２８−１４０，プレッシノイン酸および関連ペプチド、Ｐｒｏ−Ａｓｎ、プロクトリン（Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ）、プロエンセファリン、Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ、Ｐｒｏ−Ａｌａ、Ｐｒｏ−Ａｒｇ  ４−メトキシ−ベータ−ナフチルアミド、Ｐｒｏ−Ａｓｐ、プログルミド、Ｐｒｏ−Ｇｌｙ、Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｐｒｏ−ヒドロキシ−Ｐｒｏ、Ｐｒｏ−Ｉｌｅ、Ｐｒｏ−Ｌｅｕ、Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ  アミド、Ｐｒｏ−Ｍｅｔ、Ｐｒｏ−Ｐｈｅ  アミド、Ｐｒｏ−Ｐｈｅ、Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ  ７−アミド−４−メチルクマリン、Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｐｒｏ−Ｔｒｐ、Ｐｒｏ−Ｔｙｒ、Ｐｒｏ−Ｖａｌ、環状ＡＭＰ依存蛋白キナーゼおよびその抑制剤、パイロＧｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ、パイロＧｌｕ−Ａｌａ、パイロＧｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ、パイロＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ、パイロＧｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、ｐ−ニトロアニリド、パイロＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ  アミド、パイロＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、パイロＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ  アミド、パイロＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ、パイロＧｌｕ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、ラナテンシン、レニン基体テトラデカペプチド，Ｎ−（アルファ−ラムノピラノシロキシ−ヒドロキシホスフィニル）  Ｌｅｕ−Ｔｒｐ、サルコシル−Ｐｒｏ−Ａｒｇ  ｐ−ニトロアニリド、サウバジン、睡眠誘発ペプチド（Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ）、セクレチンおよび関連ペプチド、Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、セルム  サイミック  因子、Ｓｅｒ−Ａｌａ、Ｓｅｒ−ベータ−Ａｌａ、���ｅｒ−Ａｓｎ、Ｓｅｒ−Ａｓｐ、Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ、Ｓｅｒ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ−Ｇｌｎ、Ｓｅｒ−Ｇｌｙ、Ｓｅｒ−Ｈｉｓ、Ｓｅｒ−Ｌｅｕ、Ｓｅｒ−Ｍｅｔ、Ｓｅｒ−Ｐｈｅ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ｓｅｒ−Ｔｙｒ、睡眠誘発ペプチド、ソマストチンおよび関連ペプチド（例えば、シクロ（ｐ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｒｈ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ）、ステロイド−発生活性化ポリペプチド、サブスタンス  Ｐ（Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２）および関連ペプチド，各種ペプチドのＮ−サクシニル−誘導体、シンジファリン−２０（Ｔｙｒ−Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−オール）、テントキシン、テトラ−Ａｌａ、テトラ−Ｇｌｙ、チオストレプトン、ＤＬ−チオルファン（エンセファリナーゼ抑制剤）、Ｔｈｒ−ベータ−Ａｌａ、Ｔｈｒ−Ａｓｐ、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ、Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ、Ｔｈｒ−Ｓｅｒ、Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ、Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ、Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ、テイモポイエチン  フラグメント、テイモシン  アルファ１およびそのフラグメント、胸腺循環因子、サイロカリシトニン、サイロトロピン放出ホルモン、トシノン酸、トシル化ペプチド、変形生長因子、Ｔｒｉ−Ａｌａ、Ｔｒｉ−Ａｌａ−メチルエステル、Ｔｒｐ−Ａｌａ、Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ  アミド、Ｔｒｐ−Ｇｌｕ、Ｔｒｐ−Ｇｌｙ、Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｔｒｐ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ、Ｔｒｐ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ−Ｌｅｕ、Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ  アミド、Ｔｒｐ−ノルＬｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ  アミド、Ｔｒｐ−Ｐｈｅ、Ｔｒｐ−Ｔｒｐ、Ｔｒｐ−Ｔｙｒ、タフトシン（Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ）およびそのフラグメント、Ｔｙｒ−Ａｌａ、Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｇｌｙ、Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ、Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｎ−メチル−Ｐｈｅ  ２−ヒドロキシエチルアミド、Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ  アミド、Ｔｙｒ−Ａｒｇ、Ｔｙｒ−アトリオペプチン  ＩＩ、Ｔｙｒ−
Ｇｌｕ、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｖａｌ  アミド、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅアミド、Ｔｙｒ−Ｌｅｕ、Ｔｙｒ−Ｐｈｅ、Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ  アミド、Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ  アミド、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ  アミド、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ  アミド、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ  アミド、Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ  アミド、Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ  アミド、Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ  メチルアミド、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ  メチルエステル、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ−Ｖａｌ  アミド、Ｔｙｒ−Ｖａｌ、Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ、ウロジラチン、ウロテンシン  ＩＩ、バロシン、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ  ｐ−ニトロアニリド、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｖａｌ−Ａｓｐ、Ｖａｌ−Ｇｌｕ、Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ、Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｇｌｙ、Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ、Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ、Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ、Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ、Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｍｅｔ、Ｖａｌ−Ｐｈｅ、Ｖａｌ−Ｐｒｏ、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ｓｅｒ、Ｖａｌ−Ｔｈｒ、Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｖａｌ−Ｔｙｒ、Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ｖａｌ、血管作用腸管ペプチドおよび関連ペプチド、バソプレッシン関連ペプチド、バソトシンおよび関連ペプチド、キセノプシン、等。
【０２３０】
延長されたポリペプチドは通常、微細構造とは関係なく、蛋白と呼ばれる。本明細書において、この語は概ね、酵素または共酵素、接着−または識別分子、例えばＣＡＭＰまたはＯＭＰまたはレクチン、組織適合性複合体、例えばＭＨＣ−ＩまたはＭＨＣ−ＩＩ、または免疫グロブリン（坑体）−または全ての（生）化学またはその（分子）遺伝修飾を意味する。本発明の適用において特に有用なのは、個々の蛋白が非極性残基、例えばアルキル、アシル、アルケノイル、等の鎖で置換される（生）化学的修飾である；しかしこれは厳密な限定ではない。
【０２３１】
酵素は触媒的活性蛋白である。酵素は一般にこれらの基礎的機能に基いて分類される。本発明において最も重要な酵素を以下に示す（Ｅ．Ｃ．番号をカッコ内に記す）。
【０２３２】
酸化還元酵素、例えば：アルコールデヒドロゲナーゼ（１．１．１．１）、アルコールデヒドロゲナーゼ（ＮＡＤＰ  依存）（１．１．１．２）、グリコールデヒドロゲナーゼ（１．１．１．６）、グリセロホスフェートデヒドロゲナーゼ（１．１．１．８）、キシルロースリダクターゼ（１．１．１．１０）、ポリオールデヒドロゲナーゼ（１．１．１．１４）、ソルビトールデヒドロゲナーゼ（１．１．１．１４）、ミオ−イノシトールデヒドロゲナーゼ（１．１．１．１８）、ウリジン  ５’−ジホスフォグルコースデヒドロゲナーゼ（１．１．１．２２）、グリオキサレートリダクターゼ（１．１．１．２６）、ラクテートデヒドロゲナーゼ（１．１．１．２７）、ラクテートデヒドロゲナーゼ（１．１．１．２８）、グリセレートデヒドロゲナーゼ（１．１．１．２９）、ベータ−ヒドロキシブチレートデヒドロゲナーゼ（１．１．１．３０）、ベータ−ヒドロキシアシル  ＣｏＡ  デヒドロゲナーゼ（１．１．１．３５）、マレートデヒドロゲナーゼ（１．１．１．３７）、マレート酵素（１．１．１．４０）、イソシトリックデヒドロゲナーゼ（１．１．１．４２）、６−ホスフォグルコネートデヒドロゲナーゼ（１．１．１．４４）、グルコースデヒドロゲナーゼ（１．１．１．４７）、ベータ−ガラクトースデヒドロゲナーゼ（１．１．１．４８）、グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（１．１．１．４９）、３アルファ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１．１．１．５０）、３ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１．１．１．５１）、３アルファ、２ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１．１．１．５３）、３−ホスフォグリセレートデヒドロゲナーゼ（１．１．１．９５）、フコースデヒドロゲナーゼ（１．１．１．１２２）、ラクテートデヒドロゲナーゼ（シトクローム）（１．１．２．３）、グルコースオキシダーゼ（１．１．３．４）、コレステロールオキシダーゼ（１．１．３．６）、ガラクトースオキシダーゼ（１．１．３．９）、アルコールオキシダーゼ（１．１．３．１３）、グリコレートオキシダーゼ（１．１．３．１５）、コリンオキシダーゼ（１．１．３．１７）、グリセロール−３−ホスフェートオキシダーゼ（１．１．３．２１）、キサンチンオキシダーゼ（１．１．３．２２）、アルコールデヒドロゲナーゼ（１．１．９９．８）、フルクトースデヒドロゲナーゼ（１．１．９９．１１）、ホルムアルデヒドデヒドロゲナーゼ（１．２．１．１）、ホルメートデヒドロゲナーゼ（１．２．１．２）、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（１．２．１．５）、グリセルアルデヒド−３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（１．２．１．１２）、ガバーゼ（１．２．１．１６）、ピルベートオキシダーゼ（１．２．３．３）、オキサレートオキシダーゼ（１．２．３．４）、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（１．３．３．１）、リポオキシダーゼ（１．３．１１．１２）、アラニンデヒドロゲナーゼ（１．４．１．１）、グルタミック  デヒドロゲナーゼ（１．４．１．３）、グルタメートデヒドロゲナーゼ（ＮＡＤＰ）（１．４．１．４），Ｌ−アミノ酸オキシダーゼ（１．４．３．２）、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（１．４．３．��）、モノアミノオキシダーゼ（１．４．３．４）、ジアミノオキシダーゼ（１．４．３．６）、ジヒドロフォレートリダクターゼ（１．５．１．３）、５，１０−メチレンテトラヒドロフォレートデヒドロゲナーゼ（１．５．１．５）、サッカロピンデヒドロゲナーゼ  ＮＡＤ＋（１．５．１．７），オクトピンデヒドロゲナーゼ（１．５．１．１１）、サルコシンオキシダーゼ（１．５．３．１）、サルコシンデヒドロゲナーゼ（１．５．９９．１）、グルタチオンリダクターゼ（１．６．４．２）、フェリドキシン−ＮＡＤＰ＋リダクターゼ（１．６．７．１）、ＮＡＤＰＨ−ＦＭＮ  オキシドリダクターゼ（１．６．９９．１）、チトクローム  Ｃ  リダクターゼ（１．６．９９．３）、ＮＡＤＨ−ｆｍｎ  オキシドリダクターゼ（１．６．９９．３）、ジヒドロプテリジン  リダクターゼ（１．６．９９．７）、ウリカーゼ（１．７．３．３）、ジアフォラーゼ（１．８．１．４）、リポアミドデヒドロゲナーゼ（１．８．１．４）、チトクロームオキシダーゼ（１．９．３．１）、ナイトレートリダクターゼ（１．９．６．１）、フェノラーゼ（１．１０．３．１）、セルロプラスミン（１．１０．３．２）、アスコルベートオキシダーゼ（１．１０．３．３）、ＮＡＤＨペルオキシダーゼ（１．１１．１．１）、カタラーゼ（１．１１．１．６）、ラクトペルオキシダーゼ（１．１１．１．７）、ミエロペルオキシダーゼ（１．１１．１．７）、ペルオキシダーゼ（１．１１．１．７）、グルタチオンペルオキシダーゼ（１．１１．１．９）、クロロペルオキシダーゼ（１．１１．１．１０）、リポオキシダーゼ（１．１３．１．１２）、プロトカテクエート  ３，４−ジオキシゲナーゼ（１．１３．１１．３）、ルシフェラーゼ（ツチボタル）（１．１３．１２．７）、サリシレートヒドロキシラーゼ（１．１４．１３．７）、ｐ−ヒドロキシベンゾエートヒドロキシラーゼ（１．１４．１３．２）、ルシフェラーゼ（細菌由来）（１．１４．１４．３）、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ（１．１４．１６．１）、ドーパミン−ベータ−ヒドロキシラーゼ（１．１４．１７．１）、チロシナーゼ（１．１４．１８．１）、スーパーオキシドジスムターゼ（１．１５．１．１）、フェレドキシン−ＮＡＤＰリダクターゼ（１．１８．１．２）、等。トランスフェラーゼ、例えば：カテコリック  ｏ−メチルトランスフェラーゼ（２．１．１．６）、フェニルエタノールアミン  Ｎ−メチルートランスフェラーゼ（２．１．１．２８）、アスパルテート  トランスカルバミラーゼ（２．１．３．２）、オルニチンカルバミルトランスフェラーゼ（２．１．３．３）、トランスケトラーゼ（２．２．１．１）、トランスアルドラーゼ（２．２．１．２）、コリンアセチルトランスフェラーゼ（２．３．１．６）、カルニチンアセチルトランスフェラーゼ（２．３．１．７）、ホスフォトランスアセチラーゼ（２．３．１．８）、クロロアムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（２．３．１．２８）、カナマイシン  ６’−アセチルトランスフェラーゼ（２．３．１．５５）、ゲンタマイシンアセチルトランスフェラーゼ（２．３．１．６０）、トランスグルタミナーゼ（２．３．２．１３）、ガンマ−グルタミルトランス���ェラーゼ（２．３．２．２）、ホスフォリラーゼ  Ａ（２．４．１．１）、ホスフォリラーゼ  Ｂ（２．４．１．１），デキストランサッカラーゼ（２．４．１．５）、サッカロース  ホスフォルナーゼ（２．４．１．７）、グリコゲンシンサーゼ（２．４．１．１１）、ウリジン  ６’−ジホスフォグルクロニルトランスフェラーゼ（２．４．１．１７）、ガラクトシル  トランスフェラーゼ（２．４．１．２２）、ヌクレオチド  ホスフォリラーゼ（２．４．２．１）、オロチジン−５’−モノホスフェートパイロホスフォリラーゼ（２．４．２．１０）、グルタチオン  ｓ−トランスフェラーゼ（２．５．１．１８）、グルタミン−オキサレートトランスアミナーゼ（２．６．１．１）、グルタミック−ピルベート  トランスアミナーゼ（２．６．１．２）、ガバーゼ（２．６．１．１９）、ケトキナーゼ（２．７．１．１）、ガラクトキナーゼ（２．７．１．６）、フルクトース−９−ホスフェート  キナーゼ（２．７．１．１１）、グルコネート  キナーゼ（２．７．１．１２）、ホスフォリブロキナーゼ（２．７．１．１９）、ＮＡＤ  キナーゼ（ニコチンアミド  アデニン  ジヌクレオチド  キナーゼ）（２．７．１．２３）、グリセロキナーゼ（２．７．１．３０）、コリンキナーゼ（２．７．１．３２）、プロテイン  キナーゼ（３’：５’−環状−ＡＭＰ  依存）（２．７．１．３７）、ホスフォリラーゼ  キナーゼ（２．７．１．３８）、ピルベート  キナーゼ（２．７．１．４０）、フルクトース−９−ホスフェート  キナーゼ（パイロホスフェート  依存）（２．７．１．５０）、アセテート  キナーゼ（２．７．２．１）、カルバメートキナーゼ（２．７．２．２）、３−ホスフォグリセリックホスフォキナーゼ（２．７．２．３）、クレアチンホスフォキナーゼ（２．７．３．２）、等。
【０２３３】
トランスペプチダーゼ、例えば：エステラーゼ（３．１．１．１）、リパーゼ（３．１．１．３）、ホスフォリパーゼ  Ａ（３．１．１．４）、アセチルエステラーゼ（３．１．１．６）、コリンエステラーゼ、アセチル（３．１．１．７）、コリンエステラーゼ、ブチリル（３．１．１．８）、ペクチンエステラーゼ（３．１．１．１１）、コレステロール  エステラーゼ（３．１．１．１３）、グリオキサラーゼ  ｉｉ（３．１．２．６）、ホスファターゼ、アルカリン（３．１．３．１）、ホスファターゼ  酸（３．１．３．２）、５’−ヌクレオチダーゼ（３．１．３．５）、３’−ヌクレオチダーゼ（３．１．３．６）、グルコース−６−ホスファターゼ（３．１．３．９）、フルクトース−１、６−ジホスファターゼ（３．１．３．１１）、フィターゼ（３．１．３．２６）、ホスフォジエステラーゼ  ｉ（３．１．４．１）、グリセロホスフォリルコリン（３．１．４．２）、ホスフォリパーゼ  Ｃ（３．１．４．３）、ホスフォリパーゼ  Ｄ（３．１．４．４）、デオキシリボヌクレアーゼ  Ｉ（３．１．４．５）、デオキシリボヌクレアーゼ  ＩＩ（３．１．４．６）、リボヌクレアーゼ  Ｎ１（３．１．４．８）、スフィンゴミエリナーゼ（３．１．４．１２）、ホスフォジエステラーゼ  ３’：５’−環状（３．１．４．１７）、ホスフォジエステラーゼ  ＩＩ（３．１．４．１８）、エンドヌクレアーゼ（３．１．４．２１）、リボヌクレアーゼ  Ａ（３．１．４．２２）、リボヌクレアーゼ  Ｂ（３．１．４．２２），３’−ホスフォジエステラーゼ  ２’：３’−環状  ヌクレオチド（３．１．４．３７）、スルファターゼ（３．１．６．１）、コンドロ−４−スルファターゼ（３．１．６．９）、コンドロ−６−スルファターゼ（３．１．６．１０）、リボヌクレアーゼ  Ｔ２（３．１．２７．４），リボヌクレアーゼ  Ｔ１（３．１．２７．３），リボヌクレアーゼ  Ｕ２（３．１．２７．４）、ヌクレアーゼ（３．１．３０．１）、ヌクレアーゼ、（ミクロココセス由来）（３．１．３１．１）、アルファ−アミラーゼ（３．２．１．１）、ベータ−アミラーゼ（３．２．１．２）、アミログルコシダーゼ（３．２．１．３）、セルラーゼ（３．２．１．４）、ラミナリナーゼ（３．２．１．６）、デキスロラナーゼ（３．２．１．１１）、キチナーゼ（３．２．１．１４）、ペクチナーゼ（３．２．１．１５）、リソザイム（３．２．１．１７）、ネウラミニダーゼ（３．２．１．１８）、アルファ−グルコシダーゼ、マルターゼ（３．２．１．２０）、ベータ−グルコシダーゼ（３．２．１．２１）、アルファ−ガラクトシダーゼ（３．２．１．２２）、ベータ−ガラクトシダーゼ（３．２．１．２３）、アルファ−マンノシダーゼ（３．２．１．２４）、ベータ−マンノシダーゼ（３．２．１．２５）、インベルターゼ（３．２．１．２６）、トレハラーゼ（３．２．１．２８）、ベータ−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ（３．２．１．３０）、ベータ−グルクロニダーゼ（３．２．１．３１）、ヒアルロニダーゼ（３．２．１．３５）、ベータ−キシロシダーゼ（３．２．１．３７）、ヘスペリジナーゼ（３．２．１．４０）、プルラナーゼ（３．２．１．４１）、アルファ−フコシダーゼ（３．２���１．５１）、マイコデキストラナーゼ（３．２．１．６１）、アガラーゼ（３２．１．８１）、エンドグリコシダーゼ  Ｆ（３．２．１．９６），エンド−アルファ−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼ（３．２．１．９７）、ＮＡＤアーゼ（ニコチンアミド  アデニン  グリコペプチダーゼ）Ｆ（３．２．２．５），ジヌクレオチダーゼ（３．２．２．１８）、チオグルク（３．２．３．１）、ｓ−アデノシルホモシステイン−ヒドロラーゼ（３．３．１．１）、ロイシン−アミノペプチダーゼ、（シトゾール由来）（３．４．１１．１）、ロイシンアミノペプチダーゼ、ミクロソマル（３．４．１１．２）、パイログルタメートアミノペプチダーゼ（３．４．１１．８）、カルボキシペプチダーゼ  ａ（３．４．１２．２）、カルボキシペプチダーゼ  Ｂ（３．４．１２．３），プロリダーゼ（３．４．１３．９）、カテプシン  Ｃ（３．４．１４．１），カルボキシペプチダーゼ  Ｗ（３．４．１６．１），カルボキシペプチダーゼ  Ａ（３．４．１７．１）、カルボキシペプチダーゼ  Ｂ（３．４．１７．２），アルファ−キモトリプシン（３．４．２１．１）、ベータ−キモトリプシン（３．４．２１．１）、ガンマ−キモトリプシン（３．４．２１．１）、デルタ−キモトリプシン（３．４．２１．１）、トリプシン（３．４．２１．４）、トロンビン（３．４．２１．５）、プラスミン（３．４．２１．７）、カリクレイン（３．４．２１．８）、エンテロキナーゼ（３．４．２１．９）、パンクレアス由来エラスターゼ（３．４．２１．１１）、プロテアーゼ（スブチリシン）（３．４．２１．１４）、ウロキナーゼ（３．４．２１．３１）、ロイコサイト由来エラスターゼ（３．４．２１．３７）、カテプシン  Ｂ，（３．４．２２．１），パパイン（３．４．２２．２）、フィチン（３．４．２２．３）、ブロモ−エライン（３．４．２２．４）、キモパパイン（３．４．２２．６）、クロストリパイン（３．４．２２．８）、プロテイナーゼ  Ａ（３．４．２２．９）、ペプシン（３．４．２３．１）、レニン（３．４．２３．４）、カテプシン  Ｄ（３．４．２３．５），プロテアーゼ（アスペルギロペプチダーゼ）（３．４．２３．６）、コラゲナーゼ（３．４．２４．３）、コラゲナーゼ（３．４．２４．８）、ピンギナイン（３．４．９９．１８）、レニン（３．４．９９．１９）、ウロキナーゼ（３．４．９９．２６）、アスパラギナーゼ（３．５．１．１）、グルタミナーゼ（３．５．１．２）、ウレアーゼ（３．５．１．５）、アシラーゼ  ｉ（３．５．１．１４）、コリルグリシン  ヒドロラーゼ（３．５．１．２４）、ウレアーゼ（ＡＴＰ−加水分解）（３．５．１．４５）、ペニシリナーゼ（３．５．２．６）、セファロスポリナーゼ（３．５．２．８）、クレアチニナーゼ（３．５．２．１０）、アルギナーゼ（３．５．３．１）、クレアチナーゼ（３．５．３．３）、グアナーゼ（３．５．４．３）、アデノシン−デアミナーゼ（３．５．４．４）、５’−アデニレート  酸デアミナーゼ（３．５．４．６）、クレアチニン  デイミナーゼ（３．５．４．２１）、アノルガニック  パイロホスファターゼ（３．６．１．１）、アデノシン  ５’−トリホスファターゼ（３．６．１．３）、アピラ���ゼ（３．６．１．５）、パイロホスファターゼ、ヌクレオチド（３．６．１．９）、等。
【０２３４】
リアーゼ、例えば：ピルベート−デカルボキシラーゼ（４．１．１．１）、オキサレート  デカルボキシラーゼ（４．１．１．２）、オキサルアセテート  デカルボキシラーゼ（４．１．１．３）、グルタミック  デカルボキシラーゼ（４．１．１．１５）、オルニチン  デカルボキシラーゼ（４．１．１．１７）、リシン  デカルボキシラーゼ（４．１．１．１８）、アルギニン  デカルボキシラーゼ（４．１．１．１９）、ヒスチジン  デカルボキシラーゼ（４．１．１．２２）、オロチジン  ５’−モノホスフェート  デカルボキシラーゼ（４．１．１．２３）、チロシン  デカルボキシラーゼ（４．１．１．２５）、ホスフォ（エノール）  ピルベート  カルボキシラーゼ（４．１．１．３１）、リブロース−１、５−ジホスフェート  カルボキシラーゼ（４．１．１．３９）、フェニルアラニン  デカルボキシラーゼ（４．１．１．５３）、ヒドロキシマンデロニトリルエリアーゼ（４．１．２．１１）、アルドラーゼ（４．１．２．１３）、Ｎ−アセチルネウラミン酸  アルドラーゼ（４．１．３．３）、等。シトレート  リアーゼ（４．１．３．６）、シトレート  シンターゼ（４．１．３．７）、トリプトファナーゼ（４．１．９９．１）、カルボニック  アンハイドラーゼのイソザイム（４．２．１．１）、フマラーゼ（４．２．１．２）、アコニターゼ（４．２．１．３）、エノラーゼ（４．２．１．１１）、クロトナーゼ（４．２．１．１７）、デルタ−アミノ−レブリナーゼ  デハイドラターゼ（４．２．１．２４）、コンドロイチナーゼ  ＡＢＣ（４．２．２．４）、コンドロイチナーゼ  ＡＣ（４．２．２．５）、ペクトリアーゼ（４．２．２．１０）、アスパルターゼ（４．３．１．１）、ヒスチダーゼ（４．３．１．３）、フェニルアラニン  アンモニア−リアーゼ（４．３．１．５）、アルギニノサクシネート  リアーゼ（４．３．２．１）、アデニロサクシネート  リアーゼ（４．３．２．２）、グリオキサラーゼ  ＩＩ（４．４．１．５）、イソメラーゼ、例えば：リブロース−５’−ホスフェート  ３−エピメラーゼ（５．１．３．１）、ウリジン  ５’−ジホスフォガラクトース  ４−エピメラーゼ（５．１．３．２）、ムタロターゼ（５．１．３．３）、トリオセホスフェート  イソメラーゼ（５．３．１．１）、ホスフォリボイソメラーゼ（５．３．１．６）、ホスフォマンノース  イソメラーゼ（５．３．１．８）、ホスフォグルコース  イソメラーゼ（５．３．１．９）、タウトメラーゼ（５．３．２．１）、ホスフォグルコムターゼ（５．４．２．２）、リガーゼ、例えば：アミノアシル−ｔＲＮＡ  シンセターゼ（６．１．１  ）、ｓ−アセチル  コエンザイム  Ａシンセターゼ（６．２．１．１）、サクシニック  チオキナーゼ（６．２．１．４）、グルタミン  シンセターゼ（６．３．１．２）、ピルベート  カルボキシラーゼ（６．４．１．１）、等。
【０２３５】
以下は、その他の中で、プロテアーゼに関する：アミノペプチダーゼ  Ｍ，アミノ酸−アリールアミダーゼ、ブロモ−エライン、カルボキシペプチダーゼ  Ａ、カルボキシペプチダーゼ  Ｂ，カルボキシペプチダーゼ  Ｐ，カルボキシペプチダーゼ  Ｙ，カテプシン
Ｃ，キモトリプシン、コラゲナーゼ、コラゲナーゼ／ジスパーゼ、ジスパーゼ、エラスターゼ、エンドプロテイナーゼ  Ａｒｇ−ｃ，エンドプロテイナーゼ  Ａｓｐ−ｎ  配列決定グレード、エンクロプロテイナーゼ  Ｇｌｕ−ｃ（プロテイナーゼ  ｖ８），エンドプロテイナーゼ  Ｇｌｕ−ｃ  配列決定グレード、エンドプロテイナーゼ  Ｌｙｓ−ｃ，エンドプロテイナーゼ  Ｌｙｓ−ｃ  配列決定グレード、エンドプロテイナーゼ、因子  Ｘａ，フィチン、カリクレイン、ロイシン−アミノペプチダーゼ、パパイン、ペプシン、プラスミン、プロナーゼ、プロテイナーゼ  Ｋ，プロテイナーゼ  Ｖ８，（エンドプロテイナーゼ  Ｇｌｕ−ｃ），パイログルタメート−アミノペプチダーゼ、パイログルタメート−アミノペプチダーゼ、制限プロテアーゼ  ファクター  Ｘａ，サブチリシン、サーモリシン、トロンビン、トリプシン、等。
【０２３６】
本発明の共酵素は酵素の働きを助ける全ての物質である。生物学的に重要な共酵素は、例えば、アセチル−コエンザイム  Ａ、アセチルピリジン−アデニン−ジヌクレオチド、コエンザイム  Ａ、フラビン−アデニン−ジヌクレオチド、フラビン−モノヌクレオチド，ＮＡＤ，ＮＡＤＨ，ＮＡＤＰ，ＮＡＤＰｈ，ニコチンアミド−モノヌクレオチド、ｓ−パルミトイル−コエンザイム  Ａ、ピリドキサル−５’−リン酸、等。
【０２３７】
他の種類の蛋白で、本発明において重要なのは、レクチンである。植物の、そして時により動物の、組織はレクチンの適当な源である：特に便利な源は、アブラス  プレガロリウス（Ａｂｒｕｓ  ｐｒｅｇａｔｏｒｉｕｓ）、アガリガス  ビスポルス（Ａｇａｒｉｇｕｓ  ｂｉｓｐｏｒｕｓ）、アグロステンマ  ジタゴ（Ａｇｒｏｓｔｅｍｍａ  ｇｉｔｈａｇｏ）、アンギラ  アンギラ（Ａｎｇｕｉｌｌａ  ａｎｇｕｉｌｌａ）、アラキス  ヒポガエア（Ａｒａｃｈｉｓ  ｈｙｐｏｇａｅａ）、アルトガルプス  インテグリフォリア（Ａｒｔｏｇａｒｐｕｓ  ｉｎｔｅｇｒｉｆｏｌｉａ）、バンデイラエア  シンプリシフォリア（Ｂａｎｄｅｉｒａｅａ  ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ）  ＢＳ−ＩおよびＢＳ−ＩＩ，（グリフォニア  シンプリシフォリア（Ｇｒｉｆｆｏｎｉａ  ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ））、バンルラ  プルプレア（Ｂａｎｈｌｕｌａ  ｐｕｒｐｕｒｅａ）、カラガナ  アルボレスセンス（Ｃａｒａｇａｎａ  ａｒｂｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シサー  アリエチナム（Ｃｉｃｅｒ  ａｒｉｅｔｉｎｕｍ）、カナバリア  エンシフォルミス（Ｃａｎａｖａｌｉａ  ｅｎｓｉｆｏｒｍｉｓ）（ジャック豆）、カラガナ  アルボレスセンス（Ｃａｒａｇａｎａ  ａｒｂｏｒｅｓｃｅｎｓ）（シベリア豆の木）、コジウム  フラギル（Ｃｏｄｉｕｍ  ｆｒａｇｉｌｅ）（緑藻類）、コンカナバリン（Ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎ）  Ａ（コン（Ｃｏｎ）  Ａ）、シチサス  スコパリウス（Ｃｙｔｉｓｕｓ  ｓｃｏｐａｒｉｕｓ）、ダツラ  ストラモニウム（Ｄａｔｕｒａ  ｓｔｒａｍｏｎｉｕｍ）、ドリコス  ビフロルス（Ｄｏｌｉｃｈｏｓ  ｂｉｆｌｏｒｕｓ）、エリシリナ  コラロデンドロン（Ｅｒｙｔｈｒｉｎａ  ｃｏｒａｌｌｏｄｅｎｄｒｏｎ）、ユーオニムス  ユーロペウス（Ｅｕｏｎｙｍｕｓ  ｅｕｒｏｐａｅｕｓ）、ゲロニウム  マルチフロルム（Ｇｅｌｏｎｉｕｍ  ｍｕｌｔｉｆｌｏｒｕｍ）、グリシン  マックス（Ｇｒｙｃｉｎｅ  ｍａｘ）（大豆）、グリフォニア  シンプリシフォリア（Ｇｒｉｆｆｏｎｉａ  ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ）、ヘリクス  アスペルサ（Ｈｅｌｉｘ  ａｓｐｅｒｓａ）（庭カタツムリ）、ヘリクス  ポマチア（Ｈｅｌｉｘ  ｐｏｍａｔｉａ）（エスカルゴ）、ラブルヌム  アルピヌム（Ｌａｂｕｒｎｕｍ  ａｌｐｉｎｕｍ）、ラシルス  オドラトス（Ｌａｔｈｙｒｕｓ  ｏｄｏｒａｔｕｓ）、レンズ  クリナリス（Ｌｅｎｓ  ｃｕｌｉｎａｒｉｓ）（レンズ豆）、リムルス  ポリフェムス（Ｌｉｍｕｌｕｓ  ｐｏｌｙｐｈｅｍｕｓ）、リコペルシコン  エスクレンタム（Ｌｙｃｏｐｅｒｓｉｃｏｎ  ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｍ）（トマト）、ロータス  テトラゴノロバス（Ｌｏｔｕｓ  ｔｅｔｒａｇｏｎｏｌｏｂｕｓ）、ルッファ  エジプチアカ（Ｌｕｆｆａ  ａｅｇｙｐｔｉａｃａ）、マクルラ  ポミフェラ（Ｍａｃｌｕｒａ  ｐｏｍｉｆｅｒａ）（オサガ  オレンジ）、モモルジカ  カランチア（Ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａ）（ビター  ピアー  メロン）、ナジャ  モカムビク（Ｎａｊａ  ｍｏｃａｍｂｉｑｕｅ）（モザンビカン  コブラ）、ナジャ  ナジャ  カウチア（Ｎａｊａ  Ｎａｊａ  ｋａｏｕｔｈｉａ）、マイコプラスマ  ガリセプチカ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｇａｌｌｉｓｅｐｔｉｃｕｍ）、ペルソ  ア���リカナ（Ｐｅｒｓｅａｕ  ａｍｅｒｉｃａｎａ）（アボカド）、ファソラス  コシネウス（Ｐｈａｓｅｏｌｕｓ  ｃｏｃｃｉｎｅｕｓ）（豆）、ファセルス  リメンシス（Ｐｈａｓｅｏｌｕｓ
ｌｉｍｅｎｓｉｓ）、ファセルス  ルナタス（Ｐｈａｓｅｏｌｕｓ  ｌｕｎａｔｕｓ）、ファセルス  バルガリス（Ｐｈａｓｅｏｌｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、フィトラクガ  アメリカナ（Ｐｈｙｔｏｌａｃｇａ  ａｍｅｒｉｃａｎａ）、シュウドモナス  アルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）  ＰＡ−Ｉ，ピスム  サチブム（Ｐｉｓｕｍ  ｓａｔｉｖｕｍ）（豆）、プチロタ  プルモサ（Ｐｔｉｌｏｔａ  ｐｌｕｍｏｓａ）（紅藻類）、プソフォカルプス  テトラゴノロブス（Ｐｓｏｐｈｏｃａｒｐｕｓ
ｔｅｔｒａｇｏｎｏｌｏｂｕｓ）（翼果豆）、リシナス  コムニス（Ｒｉｃｉｎｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ）（カストール豆）、ロビニア  シュウドアカシア（Ｒｏｂｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏａｃａｃｉａ）（ニセアカシア、黒ニセアカシア）、サムブカス  ニグラ（Ｓａｍｂｕｃｕｓ  ｎｉｇｒａ）（クレマチス）、サポナリア  オフィシナリス（Ｓａｐｏｎａｒｅａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、ソラナム  ツベロスム（Ｓｏｌａｎｕｍ  ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）（ポテト）、ソフォラ  ジャポニカ（Ｓｏｐｈｏｒａ  ｊａｐｏｎｉｃａ）、テトラゴノロバス  プルプレアス（Ｔｅｔｒａｇｏｎｏｌｏｂｕｓ  ｐｕｒｐｕｒｅａｓ）（翼果またはアスパラガス豆）、（ロータス  テトラゴノロブス）、トリチガム  バルガリス（Ｔｒｉｔｉｇｕｍ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）（小麦細菌）、ウレクス  エウロペウス（Ｕｌｅｘ  ｅｕｒｏｐａｅｕｓ）、ビシア  ファバ（Ｖｉｃｉａ  ｆａｂａ）、ビシア  サチバ（Ｖｉｃｉａ  ｓａｔｉｖａ）、ビシア  ビロサ（Ｖｉｃｉａ  ｖｉｌｌｏｓａ）、ビグナ  ラジアタ（Ｖｉｇｎａ  ｒａｄｉａｔａ）、ビスカム  アルバム（Ｖｉｓｃｕｍ  ａｌｂｕｍ）（ヤドリギ）、ウィステリア  フロリブンダ）（Ｗｉｓｔｅｒｉａ  ｆｌｏｒｉｂｕｎｄａ）、等。
【０２３８】
さらに興味深い蛋白は、例えば、組織−プラスミノーゲン、インシュリン、カリクレイン、ケラチン、キニノゲン、ラクトテリン、ラミナリン、ラミニン、アルファ２−マクログロブリン、アルファ１−ミクログロブリン、Ｆ２−ミクログロブリン、高密度リポプロテイン、基礎ミエリン−プロテイン、ミオグロビン、ニュウロフィラメント  Ｉ，ＩＩ，およびＩＩＩ、ニュウロテンシン、オキシトシン、パンクレアチック  オンコフォエタール  アンチゲン、パルブアルブミン、プラスミノーゲン、プレートレット  ファクター  ４、ポークウィード  アンチビラル  プロテイン、ポルフォビリノーゲン、プレアルブミン、プロステート  スペーシフィック  アンチゲン、プロタミン  スルフェート、プロテイン  Ｃ，プロテイン  Ｃ  活性剤、プロテイン  Ｓ，プロトロンビン、レチノール結合プロテイン、Ｓ−１００プロテイン、プレグナンシー  プロテイン−１、血清アミロイド
Ａ、血清アミロイド  Ｐ  成分、テナシン、テシトステロン−エストラジオール結合グロブリン、チオレドキシン、トロンビン、トロンボシチン、ベータ−トロンボグロブリン、トロンボプラスチン、甲状腺からのミクロソマル  アンチゲン、甲状腺刺激ホルモン、チロキシン結合グロブリン、トランスコルチン、トランスフェリン、ユビキチン、ビメンチン、ビンクリン、ビトロネクチン、等。
【０２３９】
本発明に薬剤として使用しうるヒトおよび動物のホルモンのいくつかの典型的な例は、例えば、アセチルコリン、アドレナリン、アドレノコルチコトロピックホルモン、アンギオテンシン、抗利尿性ホルモン、コレシストキニン、コリオニック  ゴナドトリピン、コルチコトロピン  Ａ、ダナゾール、ジエチルスチルベストロール、ジエチルスチルベストロール  グルクロニド、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン、１−（３’、４’−ジヒドロキシフェニル）−２−アミノエタノール、５、６−ジヒドロキシトリプトアミン、エピネフリン、フォリクル刺激ホルモン、ガストリン、ゴナドトロピン、ベータ−ハイポファミン、インシュリン、ジュベニルホルモン、６−ケトプロスタグランジン、１５−ケトプロスタグランジン、ＬＴＨ，黄体形成ホルモン放出ホルモン、黄体
刺激性ホルモン、アルファ−メラノサイト刺激ホルモン、ガンマ−メラノサイト刺激ホルモン、５−メラノサイト刺激ホルモン、ノルアドレナリン、ノルエピネフィリン、オキシトシン、パラチロイドホルモン、パラチロイド物質、プロラクチン、プロスタグランジン、セクレチン、ソマトスタチン、ソマトトロピン（ＳＴＨ）、チモシン  アルファ１、チロカルシトニン、サイログロブリン、サイロイド刺激ホルモン、サイロトロピック  ホルモン、サイロトロピン放出ホルモン、３、３’、５−トリイオドサイロアセチックアシド、３、３’、５’−トリイオドサイロニン、ＴＳＨ，バソプレッシン、等。
【０２４０】
エストロゲンはほぼ１８炭素原子と１個の不飽和（芳香）環を有するステロイドホルモンである。最も重要なエストロゲンの中には、例えば、クロロトリアニセン、ジエンセストロール、ジエチルスチルボエストロール、ジエチルスチルボエストロール−ジプロピオネート、ジエチルスチルボエストロールジスルフェート、ジメストロール、エストラジオール、エストラジオールベンゾエート、エストラジオールウンデシレート、エストリオールサクシネート、エストロン、エチングレストラジオール、ネキシエストロール、ネストラノール、エストラジオールバレレート、エストリオールおよびキネストロール。
【０２４１】
ゲスタゲンは典型的な合成ホルモンで、主にプロゲステロン様の特性を有する；この類に属する最も重要な薬剤はアリルエストレノール、クロロマジノナセテート、ジメチステロン、エチステロン、ヒドロキシプロゲステロン−カプロエート、リンエストレノール、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン−アセテート、メゲストロールアセテート、メチロエストレノロン、ノルエチステロン、ノルエチステロン−アセテート、およびノルゲストレル。
【０２４２】
薬剤はまた生物学的抽出物でも良い。生物学的および／または薬学的に活性な抽出物の源としては、以下のものが記述するに値する：例えば、アセトバクター  パステウリアナム、アコカンセラ  ウアバイオ  カセル、エスクルス  ヒッポカスタナム、アンミ  ビスナガ  ラム．，アンピ  ハスカ、アポシナム  カナビウム、アルスロボトリス  スペバ  バル．オリゴスポラ（ＡＴＣＣ  １１５７２）、アトロパ  ベラドンナ、バシルス  レンタス、バシルス  ポリミキサ、バシルス  スファエリクス、カスチロア  エラスチカ  セルブ．、コンドロデンドロン  トメントサム（アンピ  ハスカ）、コンバラリア  マジャリス、コロニラ−酵素、コリネバクテリウム  ハギイ（ＡＴＣＣ  ７００５）、コリネバクテリウム  シンプレックス、クブラリア  ルナータ（ワッカー）  ボアジン、シリンドロカルポン  ラジコラ（ＡＴＣＣ  １１０１１）、シナラ  スコリムス、ダツラ  メテル、ジダイメラ、ジギラニダーゼ、ジギタリス  ラナタ、ジギタリス  プルプレア、ドボイシア、フラボバクテリウム  デヒドロゲナンス、フサリウム  エキシキセチ  サッカルド、ヒオシアムス  ニガー、ジャボランジ−葉（Ｐ．ミクロフィリス  スタンプ）、ミクロモノスポラプルプレア  ｕ．エキノスポラ、ペシロマイセス  バリオチ  バイニエル  バー．抗生物質、ペニシリウム  クリソゲナム  ソム、ペニシリウム  ノタタム  ウェストリング、ペニシリウム  パツラム、ローウオルフィア  セルペンチナ  ベンス．、リゾプス  アルヒザス  フィッシャー（ＡＴＣＣ  １１１４５）、サッカロミセス  セレビシア、シゾミセテスＡＴＣＣ−７０６３，シラ  マリチマ  Ｌ．，シラレナーゼ、セプトミキサ  アフィニス（ＡＴＣＣ  ６７３７）、シリバム  マリアナム  ゲーテン．，ストレプトマイセス  アンボファシエンス、ストロファンタスグラタス、ストロファンタス  コンベ、セベチア  ペルビアナ、ビンカ  マイナー  Ｌ．，ビンカ  ロセア、等。
【０２４３】
特に断らない限り、全ての物質、界面活性剤、脂質、薬剤または付加剤で、１または数個のキラールな炭素原子を有するものは、ラセミ混合物としても光学的に純粋なエナンチオマーとしても使用することができる。
働いている原理。
【０２４４】
透過障壁を通じての薬剤の輸送は、以下の基本基準を充足する担体によって仲介されることができる。
【０２４５】
（１）担体は、例えば、皮膚の中にまたは皮膚を通じて体表面からそれらを障壁の中またはそれを通じて、または葉の表面から葉の深部へ、または障壁の一方から他方へ、移動させる勾配を、経験するかまたは形成すべきである。
【０２４６】
（２）障壁中で担体が受ける、障壁による透過に対する抵抗は、輸送力に対してできるだけ小さくあるべきである。
【０２４７】
（３）担体は、透過の際それによって担持する薬剤を制御不能な状態で喪失することなく障壁の中にまたは障壁を通じて透過することができるべきである。
【０２４８】
さらに、担体は好ましくは、薬剤作用の効率および一時的進展に関してとともに、薬剤の分布の制御ができるべきである。これらは物質を障壁の深さに、そして障壁を越えてもたらし、もし望むならば、および／または、かかる輸送を促進することができるべきである。最後になるが重要なことは、かかる担体は、少なくとも適当な状態下で、到達または処理されうる細胞、組織部分、器官および／または身体の部分のタイプとともに、活動の範囲そして深さに影響すべきである。
【０２４９】
第１の点については、化学的勾配が特に生物学的適用において有利である。特に適当なのは、物理化学的勾配、例えば（脱）水和圧（湿度勾配）または適用部位と活動部位の間の濃度の違いである；しかし、熱の勾配とともに電場または磁場もこの観点から興味深い。技術的適用において、外部的に適用される圧または存在する静水圧差もまた重要である。
【０２５０】
第２の条件を充足するために、担体は顕微鏡的に十分‘流動的’でなければならない；これは透過障壁中の障害を容易に越えることを可能にする。
【０２５１】
透過抵抗は担体粒径が小さくなるにつれて減少する効果である。しかしまた担体を移動させる力もしばしば透過粒子、小粒または小胞の径に依存する；輸送圧が径に依存しないとき、対応する力もまた概して担体径の減少につれ減少する。これは輸送効率と、担体径との相関関係を複雑にし、しばしば選択した担体および／または薬剤の組成に依存して極大値を示す。
【０２５２】
分子集合の場合、透過抵抗は多くは担体の物理的順応性および変形性により決定されるが、全調剤の粘度も重要である。前者は十分高く、後者は十分低くなければならない。
【０２５３】
径そしてさらに、変形性は、本発明の超分子集合の最適化の基準を与える。変形性の指標として、個々の担体の突出形成能力が、全ての関連する系のパラメータの関数として研究された。（しばしば実用上は、制御しうる適用上の問題となる変数のみ考察すれば十分である。本発明の実施例は、従って、脂質小胞をまたは小胞透過を減少させるのに影響する末端活性物質の濃度および絶対担体濃度の変動にのみ関連する。）これは、例えば、経皮および経外皮輸送についてとともに肺胞を通じての、髪への、ゲルへの、そして同様の薬剤の輸送についても正しい。
【０２５４】
第３の点については、担体、薬剤および付加物の選択とともに適用される担体量または濃度も全て何らかの役割を演ずる。多くの場合、低投与量は主に表面処理となる：かかる場合、貧水溶性物質は、透過障壁の非極性領域（例えば、上皮膜）にその存在がほぼ限定される；高い溶解性を有しそして容易に担体から拡散しうる薬剤は、担体粒子の分布と異なる分布を達成しうる；かかる物質にとっては、トランスフェルソームの膜の透過性もまた重要である。担体を離れ、障壁内に移動する傾向を有する末端活性物質は、部分的に異なる担体組成等をもたらす。これらの相互依存性は、それぞれ個々の処方の前に考え考慮されなければならない。簡単な担体小胞がトランスフェルソームとなる一連の条件の検討において、以下の経験則が適用される。
【０２５５】
（１）第１に、担体小胞が末端活性物質によって可溶化されるように条件が決定される。この臨界点において、小胞は永続的に形成されそして変形されるという事実により、最大に変形可能である。同時に、しかし、これらはまた不安定で、水溶性物質を保持も輸送もできない。
【０２５６】
（２）次いで、担体の組成または濃度は、系中の末端活性を減少させることにより、小胞の安定性も小胞の変形性も十分に高くなるように合わされる；これはまたかかる担体の透過能力の充足を達成する。本明細書において安定性なる語は、一方では、担体成分が‘共にとどまる’機械的傾向を、他方、担体成分が、輸送の間そして特に透過の過程で、全く若しくはほとんど変化しないことを意味している。ここに探している対応する最適点は、多くの境界条件に依存する。薬剤分子の型もここにおいては重要な役割をはたしている。輸送される薬剤がより小さくまたより水溶性であるほど、担体系は、可溶化点からより離れなければならない；担体の希望保存期間もまた重要である：可溶化点に近ずくと、トランスフェルソームの大粒径となる傾向は増大し、そして担体の保存能力は同時に減少する。
【０２５７】
（３）最後に、系のパラメータは、与えられた適用の目的とするモード及び目標の観点から最適化される必要がある。急速な作用には、高い透過能力が必要である；薬剤を徐々に放出させるためには、透過障壁を徐々に透過しそして従って詳細に適合させた膜透過能力を有することが有利である；深部に到達させるためには、大量投与が必要である；広い分布をさせるためには、あまり高くない担体濃度を使用することが勧められる。
【０２５８】
本明細書では、脂質小胞の担体としてのトランスフェルソームの関連するいくつかの性質を記載している。ほとんどの例は、トランスフェルソームから作られた担体に関連しているが、結論の一般的正当性は、かかる担体または分子の種類に限定されない。小胞の例は、皮膚のような透過障壁を通じて透過を達成するために充足すべき条件を示すのみである。さらに、同様の性質は、動物またはヒトの表皮、粘膜、植物の外皮、無機膜等を越えての担体の輸送を確保する。
【０２５９】
角質皮膚層中の細胞が連続的に皮下組織の水性部分とともに出て来るという事実は、かかる層中の孔を通じてのトランスフェルソームの自然透過の１つの例証となるであろう：透過過程の間、トランスフェルソームは浸透圧によって加速される。しかしその他の外部的圧力として、電気浸透または静水圧もそれに加えて適用することができる。
【０２６０】
使用される小胞の投与量に対応して、皮膚に適用された担体粒子は、皮下層の深さまで透過することができる。次いで薬剤は局所的に放出され、適用部位（の深さ）に豊富化され、または血液及びリンパ管の系を通じて他の組織及び全身に向かう、正確な薬剤の運命は担体の径、組成及び処方に依存する。
【０２６１】
調剤直後または適用直前に、処方のｐＨ値を調節するのはしばしば有益である。かかる調節は、個々の系の成分及び／または薬剤の担体の、初期ｐＨ値条件での，減少を防止する；同時に生理的適合性が達成されなければならない。担体懸濁液の中和については生理的に容認しうる酸または塩基が、ｐＨ値が３−１２，好ましくは５−９そして最もしばしば６−８の緩衝溶液とともに、適用の目的及び部位に対応して、しばしば使用される。生理的に許容される酸は、例えば、鉱酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、または有機酸、例えば、カルボキシアルカン酸、例えば、酢酸、の希釈水溶液である。生理的に許容しうる塩基としては例えば、希水酸化ナトリウム、適当にイオン化されたリン酸、等である。
【０２６２】
調製温度は通常、与えられた物質に良く適合させて選択される；水溶性調剤においては、通常０から９５℃の範囲である。可能ならいつでも、１８−７０℃の範囲の温度で操作すべきである；特に好ましくは、流動鎖脂質の操作については１５から５５℃の間の温度である；定序鎖の脂質に対しての好ましい温度範囲は、４５から６０℃である。しかし他の温度範囲も可能であり、最も注目されるのは、低温または熱安定剤を含む調剤または非水系である。
【０２６３】
もし１つの系成分の不安定性により要求されるなら、トランスフェルソーム調剤は冷蔵（例えば、４℃で）保存しうる。さらにこれらを不活性気体、例えば窒素下に調製し保存することも可能である。また保存寿命は、多重結合を有する化合物が使用されていなければ、もし調剤が（凍結）乾燥され、またはもし乾燥原料素材の組み合わせが適用部位でのみ溶解または懸濁され、処理されるならば長期化できる。
【０２６４】
多くの場合、担体は室温で適用される。しかし特に合成化合物が使用されるときは、より低温または高温の適用も可能である。
【０２６５】
トランスフェルソームの調製は、例えば我々の先の独特許出願Ｐ４０２６８３３．０−４３に記載したように、事前にまたは適用部位で行われ、ハンドブックである’リポソーム’（Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ，Ｇ．，Ｅｄｉｔｓ．ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌ．，Ｖｏｌｓ  １−３，１９８７），論文’薬剤担体としてのリポソーム’（Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ，Ｇ．，Ｅｄｉｔｓ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８８），または実験室マニュアル’リポソーム．実際のアプローチ’（Ｎｅｗ，  Ｒ．，Ｏｘｆｏｒｄ−Ｐｒｅｓｓ，１９８９）の中に例示されている。もしさらに薬剤の懸濁液が、最終適用の直前に、希釈または濃縮（例えば、超遠心または超ろ過により）が必要であれば；添加剤もこのときにまたは事前に調製に加える事ができる。しかしかかる操作において、与えられた担体の透過最適点の変動は考慮され防止されなければならない。
【０２６６】
本明細書に記載のトランスフェルソームは、親脂質物質、例えば脂溶性薬剤、治療薬、毒物、等の担体として使用されるのに良く適している。しかし水溶液物質とともに使用されるトランスフェルソームは、特に後者の分子量が１０００Ｄｔを越えるとき、さらに大きな実用上の価値を有することは大いにありうることである。
【０２６７】
さらにトランスフェルソームは加水分解に敏感な化合物の安定化に寄与しうる；それらは、検体中及び適用部位における担体及び薬剤の分布を改良し、そして適時により好ましい薬剤の効果を確保することができる。基本担体成分はそれら自身の利益をもたらす。しかし最も重要な担体特性は、透過障壁内へのまたは、それを通じての物質の透過を可能にする点である。これは本発明以前に困難であった方法を提供するものである。
【０２６８】
本明細書に記載の特別の処方は、透過障壁上、−または近縁での−局所使用に最適化されている。特に興味深いこの種の障壁は皮膚及び植物の外皮である。（しかし本発明の処方はまた、経口または非経口（皮下、筋肉内または腹腔内）適用にも、特に適用部位での薬剤損失を低く抑えるために末端活性物質が選択されるときに、良く適している。活性の減少した末端活性物質が、選択的に分解され、特に効率的に吸収されるかまたは適用部位で強く希釈されることは最後の観点から特に価値がある。
【０２６９】
皮膚医学において、皮膚表面のｃｍ２当たり５０まで、しばしば１０まで、非常にしばしば２．５以下（または１ｍｇ以下さえも）の調剤投与が使用され、その量は基本担体物質に関係する。最適量は、担体組成、希望侵入深さ及び活性持続時間、また詳細な適用部位に依存する。農業技術に有用な施薬量は概して低めでしばしば０．１ｇ／ｍ２以下である。
【０２７０】
適用の目標に依存して、各処方は、あるもっともな物理的（可溶化または透過最適値の目立った偏りのない）、化学的（安定性の低下のない）、または生物学的及び生理的（反対の副次的効果がほとんどない）な処方の要求により決定される合計濃度までの適当な溶媒を含むことができる。
【０２７１】
この目的に非常に適合するのは、例えば、非置換または置換、例えば、ハロゲン化された、脂肪族、環状脂肪族、芳香族または芳香−脂肪族、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、メチレンクロリドまたはクロロホルム、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール、プロパンジオール、エリスリトール、短鎖アルカンカルボン酸エステル、例えば酢酸アルキルエステル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、またはこれらの混合物である。
【０２７２】
本明細書に記載した調製に使用しうる脂質及びリン脂質の検討は、既に記載したものに加えて、例えば以下のものがある、’リン脂質の形状と機能’（Ａｎｓｅｌｌ  ＆  Ｈａｗｔｈｏｒｎｅ  ＆  Ｄａｗｓｏｎ，ｅｄｓ．），グンストン（Ｇｕｎｓｔｏｎｅ）の’脂肪酸とそのグリセリドの化学及び生化学序説’その他の参照資料。全て、脂質及び界面活性剤とともにその他の適当な末端活性物質及びそれらの処方が暗示的にそして明確に記載されていることは良く知られている。それらの製造者により上市されている商標とともに、利用可能な界面活性剤の調査は、年報’マクカチオン（Ｍｃ  Ｃｕｃｈｅｏｎ）の界面活性剤と洗剤’（Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏｎｆｅｃｔｉｏｎｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）に与えられている。薬学的に許容される薬剤の最新のまとめは、例えば、独国薬局方（及び毎年最新のリストの’赤リスト’；さらに英国薬剤公定処方集、ヨーロッパ薬局方、イタリア薬局方、日本薬局方、オランダ薬局方、スイス薬局方、米国薬局方、米国  ＮＦ、等に与えられている。適当な酵素の簡便なリストは’酵素’第３訂版（Ｍ．Ｄｉｘｏｎ  ａｎｄ  Ｅ．Ｃ．Ｗｅｂｂ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９７９）に見られる；より最近の進歩は’酵素学の方法’のシリーズに記載されている。本発明に述べられた担体とともに使用されるのに興味深いグリコハイドレート結合蛋白の多くの例は、’レクチン：物性、機能及び生物学及び医薬への応用’（Ｉ．Ｅ．Ｌｉｅｎｅｒ，Ｎ．Ｓｈａｒｏｎ，Ｉ．Ｔ．  Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｅｄｓ．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｒｌａｎｄｏ，１９８６）及び対応する特別の出版物の中に引用されている；農業技術への応用に特に興味ある物質が記載されている、例えば、’殺害虫剤マニュアル’（Ｃ．Ｒ．Ｗｏｒｔｈｉｎｇ，Ｓ．Ｂ．  Ｗａｌｋｅｒ，Ｅｄｓ．Ｂｒｉｔｉｓｈ．Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄｅ，１９８６，ｅ．ｇ．８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）及び  農業関係工業団体（Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ−Ｖｅｒｂａｎｄ  Ａｇｒａｒ（Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ））出版の’植物保護及び害虫駆除のための薬剤’である；最も一般に使用可能な抗体は、’リンスコットの指針’（Ｌｉｎｓｃｏｔｔ’ｓ  Ｄｅｒｅｃｔｏｒｙ）のカタログに記載されており、最も重要な神経ペプチドは’脳ペプチド’（Ｄ．Ｔ．Ｋｒｉｅｇｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｂ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｅｄｓ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８３）、それに対応する追補（例えば、１９８７）及びその他の専門誌に掲載されている。
【０２７３】
リポソームの合成方法は、多くの場合トランスフェルソームの製造にも使用しうるものであるが、例えば、‘リポソーム技術’（Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ，Ｅｄ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ）または同様のトピックスを扱ったより以前の本、例えば‘免疫生物学におけるリポソーム’（Ｔｏｍ  ＆  Ｓｉｘ，Ｅｄｓ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ），‘生態系におけるリポソーム’（Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ  ＆  Ａｌｌｉｓｏｎ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｌｅｙ），‘薬剤の目標’（Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ  ＆  Ｓｅｎｉｏｒ  ＆  Ｔｒｏｕｅｔ，Ｐｌｅｎｕｍ），等に記載されている。関連特許明細書も価値ある関連情報源である。
【実施例】
【０２７４】
以下の実施例は、本発明を説明するものであるがこれを限定するものではない。全ての温度は摂氏、担体径はナノメートル、圧はパスカルそしてその他の単位はＳＩ系で表す。
【０２７５】
比およびパーセントは特に断らない限り、モル換算である。
【０２７６】
実施例１−１３：
組成：
２５０−３７２ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン（＋９５％＝ＰＣ）
１８７−３４．９ｍｇ  オレイン酸（＋９９％）
０．３１２−０．４６５ｍｌ  エタノール、無水
１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ
調製：
増加量のオレイン酸をピペットで７５マイクロモルの脂質の入った異なる容量のアルコール性ＰＣ−溶液に移し、脂質／界面活性剤の比が、Ｌ／Ｓ＝０．５で始まり０．２単位ずつ各段階で増加する濃度系列を作成した。その後、各脂質試料は４．５ｍｌの殺菌緩衝溶液を追加され、該混合物は４℃で１日温置された。ｐＨ値を１Ｍ水酸化ナトリウムの添加により適合させなければならないとき、最初の温置時間に次いでさらに２４時間の温置を行った。最終リポソーム懸濁液を得るため、各試料は十分に撹拌され、ポリカーボネートフィルター（０．４５マイクロメートル）でろ過され、ガラスバイアルに入れられ４℃で密閉保管された。
【０２７７】
特性評価：
透過抵抗は０．２マイクロメートルフィルターによる２次濾過を行うときに必要な相対圧に比例すると仮定する。本明細書ではこの抵抗は１から１０までの相対単位で与えられる。
【０２７８】
小胞径は３３℃でマルベルン・ゼーターサイザー・インツルメント（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａ−Ｓｉｚｅｒ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を用いて、動的光散乱法の測定によって、計測される。相関曲線の解析のために、ソフトウエアプログラム「コンチン（Ｃｏｎｔｉｎ）」の特別の変形が採用される。
【０２７９】
この実験系列において全ての小胞径は３００から３５０ｎｍの範囲で、相対的に末端活性物質の全濃度に無関係である。
【０２８０】
透過：
透過抵抗は最初、トランスフェルソーム中の脂肪酸の相対濃度の減少とともに増加する。この傾向はしかし単調ではない。脂質／界面活性剤の比が約２で、リポソームの透過能力は増え始める；しかしそれはＬ／Ｓが３以上で再度減少し、トランスフェルソームは狭い障害を通過するその能力をほとんど失う。１／２の脂質／界面活性剤モル比の小胞が、しかし、ほぼ完全に透過しうる。（この場合８％脂質の懸濁液はほぼ純水と同じ容易さでろ過しうる）。従ってアルカリ懸濁液中脂肪酸の可溶化量の３０％にほぼ相当するこの濃度比で、リポソームは最適トランスフェルソームに相当するものとなると考えられる。
【０２８１】
特別データ点（０）を図１に示す。小胞径は常に透過実験後に測定された。
【０２８２】
実施例１４−２０：
組成：
３４９−３５８ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン（＋９５％＝ＰＣ）
６３．６−５２．２ｍｇ  オレイン酸（＋９９％）
１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ
調製：
４．５ｍｌの緩衝液がそれぞれ脂質及び脂肪酸の対応量にピペットで移され、Ｌ／Ｓ＝１．９２から２．４まで各０．０８刻みの濃度系列が作成され、ｐＨ値は１Ｍ水酸化ナトリウムで７．２−７．３に合わされた。６日間４℃での温置後脂質懸濁液は超短波処理され０．８マイクロメートルの平均粒径の小胞が形成される。
【０２８３】
透過及び特性評価：
透過抵抗は実施例１−１３で述べた方法で測定される。この値は、系中の末端活性物質の濃度の関数として測定１−１３と類似した結果である。生成した小胞はわずかに先の実験系列のものより大きいが、５００ｎｍのオーダーの粒径を有していた。これはろ過時の物質移動が相対的に遅かったことから説明できる。
【０２８４】
対応する測定点は図１中（＋）で示されている。
【０２８５】
実施例２１−３１：
３２２．６−３７２ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン（＋９５％＝ＰＣ）
９６．８−３４．９ｍｇ  オレイン酸（＋９９％）
０．４０３−０．４６５ｍｌ  エタノール、無水
１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ
１３０ｍＭ  ＮａＣｌ，ｐ．ａ．
調製：
調製操作は実施例１４−２０のものに基本的に対応している。主な相違は本実施例では電解質濃度が血液等張であることである。
【０２８６】
透過及び特性評価：
測定された透過抵抗は、実験誤差の限度内で、実施例１−１３の結果に対応している。小胞径はまた両ケースとも同様である。脂質小胞が調製された直後、それらの直径は３２０−３４０ｎｍの範囲内である。８日後、しかし、小胞径は約４４０ｎｍに増大した。対応する実験結果を図２に示す。
【０２８７】
実施例３２−３９：
組成：
１８４．５−１９９．８ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン（＋９５％＝ＰＣ）
２０．５−２２．２ｍｇ  卵由来ホスファチジルグリセロールＰＣ（ｐｕｒｉｓｓ．，ナトリウム塩、＝ＰＧ）
４４．９−２６．１μ  オレイン酸（＋９９％）
０．１６５−０．１７８ｍｌ  エタノール、無水
４．５ｍｌ  Ｈｅｐｅｓ，１０ｍＭ
調製：
無水ＰＧをアルコール溶液のＰＣと混合し、９０％ＰＣと１０％ＰＧの澄んだ溶液を得る。オレイン酸がこの溶液に添加される；最終脂質／界面活性剤の比は１．６と２．８の間である；脂質と界面活性剤との等モル試料がこれに加えて作成される。全混合物は４．５ｍｌの殺菌緩衝溶液に懸濁され、４％の最終脂質濃度とされ、次いで熟成のため水酸化ナトリウムでｐＨ調節された後、３日放置される。
【０２８８】
透過及び担体特性評価：
透過抵抗の測定のため、実施例１−１３と同一の操作が採用される。全測定値は一般に電荷種のない、しかし同一のＬ／Ｓ−比を有する担体の場合より小さかった。ＰＣとオレイン酸の４％懸濁液での我々の実験に基き、我々は相対的に低い総脂質濃度は、この点について小さな役割を果すのみであると結論する。
【０２８９】
前記実施例のように、抵抗極小は４％ＰＣ／ＰＧ混合物で観測される；しかし、この極小は８％脂質懸濁液で測定されたものより概ね２０％高いＬ／Ｓ−比で見いだされる。しかし小胞粒径は実施例１−１３で測定されたものとほとんど変わらない。
【０２９０】
正確な透過データを図３に示す。全引用直径は個々の透過実験後直ちに測定された。しかし４０日後においてさえも、それらは最初よりほとんど大きくない；図４はこれを示す。
【０２９１】
実施例４０−４９：
組成：
３０１．３−３３５．４ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン（＋９５％＝ＰＣ）
１２３．３−８０．８μｌ  ツイーン  ８０（ｐｕｒｉｓｓ．）
０．３８−０．４２ｍｌ  エタノール、無水
４．５ｍｌ  リン酸塩緩衝液、等張、殺菌
調製：
増加量のツイーン  ８０がアルコール性ＰＣ溶液の適正容量の中にピペットで移される。これにより、１２．５から２５モル−％まで（Ｌ／Ｓ＝４−８）の界面活性剤の濃度系列が作成される。これに加えて、Ｌ／Ｓ＝２及び３の試料も作成される。緩衝溶液の添加後、脂質小胞が自然に形成される：さらなる使用の前に、これらは０．８マイクロメートルフィルターの助けでいくらか小さくされる。
【０２９２】
透過及び担体特性評価：
透過抵抗は前記方法で測定される。対応値（Ｏ）は図５の左欄に示す。オレイン酸を含むトランスフェルソームの場合のように、非常に高い透過能力（Ｌ／Ｓ＝６で）の領域が可溶化点から比較的離れた所に見られる。しかし極大透過能力が観測されるのはＬ／Ｓ＝４より前ではない。トランスフェルソームの最適点は従って、可溶化点から１．５−２ほど異なった領域に位置する。
【０２９３】
正確な透過データを図５（太い線、左欄）に示す。右欄の実験データは透過測定後に測定された小胞の径である。
【０２９４】
実施例５０−６１：
組成：
３１４．２−３３５．４ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン（＋９５％＝ＰＣ）
１０７．２−８０．８μｌ  ツイーン  ８０（ｐｕｒｉｓｓ．）
４．５ｍｌ  リン酸塩緩衝液、等張、殺菌
調製：
まずツイーン  ８０次いでリン酸塩緩衝液が適当量のＰＣに添加される。その混合物は室温で４日間撹拌される。さらなる操作は実施例４０−４９に記載したものである。
【０２９５】
透過及び担体特性評価：
対応透過データを図５（細線）で示す。それは大体に、実施例４０−４９の結果を確認している。
【０２９６】
実施例６２−７５：
組成：
１９３−３６１ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン（グレード  Ｉ，Ｓ１００）
２０７．２−３８．８ｍｇ  コール酸ナトリウム、ｐｕｒｉｓｓ．
４．５ｍｌ  リン酸塩緩衝液（生理水溶液で等張）
エタノール、無水
調製：
０．５ｍｌのエタノール中Ｓ１００の熱した溶液（２／１、Ｍ／Ｖ）を、十分量の胆汁酸塩と混合し、１／２と５／１の間の増加量の脂質／界面活性剤の比を有する濃度系列を作成する。全ての場合、最終総脂質濃度は８％である。
【０２９７】
小胞の障壁透過能力及び小胞可溶化性：
各試料の透過抵抗は実施例１−１３のようにして測定される。小胞径は光散乱法で測定される（５ｎｍ以下の粒径は使用したレーザー光源のパワーが不十分のため測定できない。）。
【０２９８】
対応測定データを図６に示す。それはＬ／Ｓ比が３．５／１以下のトランスフェルソームの透過抵抗は、非常に小である、しかしこの抵抗はより高いＬ／Ｓ値ではっきり増加することを示している（左欄）；Ｌ／Ｓ＝２．７５以上での平均小胞粒径の増加（右欄）は、多分この濃度範囲でのより大きい透過抵抗に起因する流れの減少（そして従って水力学的剪断力の減少）の結果であろう。
【０２９９】
透過後数時間内で、可溶化点（１．２５／１と２．５／１の間のＬ／Ｓで）以上での小胞の粒径ははっきりトランスフェルソーム最適点付近より大である。かかる界面活性の好ましくない結果（フロムヘルツ、「ガルストン病、病態生理学及び治療学的アプローチ」（Ｆｒｏｍｈｅｒｚ，Ｐ．ｉｎ：’Ｇａｌｓｔｏｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ’ｐｐ．２７−３３，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂｅｒｌｉｎ， １９９０）参照）は、常に考慮されるべ
きである。Ｌ／Ｓが約１．２５／１で、可溶化は、我々の場合は測定不能だが、約５ｎｍの径の小混合ミセルを生成させる。
【０３００】
実施例７６−９１：
１．６２７−０．５４４２ｇ  大豆由来ホスファチジルコリン（グレードＩ，Ｓ１００）
４．３７３−０．４６８ｇ  コール酸ナトリウム、ｐｕｒｉｓｓ．
６０ｍｌ  リン酸塩緩衝液（生理的）
調製：
リン酸塩緩衝液中Ｓ１００の１０％懸濁液が、平均小胞径が約３５０ｎｍとなるまで室温で超音波処理される。
【０３０１】
この懸濁液は、１０％，１％及び０．２％のリン脂質を含む３つの等容量に分けられる。この調製を開始して、各５ｍｌの懸濁液を含むアリコートが調製される。これらにコール酸ナトリウムの増加量を添加し（部分的に濃縮ミセル懸濁液の形状で）、１／５から５／１の間のＬ／Ｓの比の濃度系列が形成される。各透過及び可溶化測定の前に、初期懸濁液は４℃で１週間熟成される。
【０３０２】
小胞の障壁透過及び小胞の可溶化：
これらの試料の透過抵抗の測定のために、２つの別個の操作が使用される。
【０３０３】
第１系列では、各懸濁液は実際の測定前に希釈され、０．２％の最終脂質濃度を得る；次いで孔径０．１マイクロメートルのフィルターを通す。試料抵抗は５分間にフィルターの孔を通った容量の逆数値で特定される。
【０３０４】
第２系列では、透過抵抗は実施例１ー１３と同様に測定され、最終脂質濃度に関してこのようにして得られた値を割って最終的に再標準化される。
【０３０５】
得られたデータは、可溶化点も好ましいＬ／Ｓ比に関して表されたトランスフェルソーム最適値の位置もともに総脂質濃度に依存することを示している。１０％懸濁液の場合、対応する値は、それぞれ約１／１及び２．７５／１である；しかし、０．２％懸濁液では１／４及び１／１に増加する。
【０３０６】
実施例９２−９８：
組成：
１６．３−５．４ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン（グレード  Ｉ，Ｓ１００）
４１．５−５．５ｍｇ  デスオキシコール酸ナトリウム、ｐｕｒｉｓｓ．
５ｍｌ  リン酸塩緩衝液（生理的）
調製：
小胞を含む１％デスオキシコール酸塩の懸濁液は実施例７６−９１に記載したように調製される。
【０３０７】
小胞の障壁透過及び小胞の可溶化：
この実施例の測定は、デスオキシコール酸塩を含む小胞は、Ｌ／Ｓ比が１／２近くで既に可溶化され、即ちＳ１００／コール酸ナトリウム  小胞の場合よりも２−３ファクター低いＬ／Ｓ比である。
【０３０８】
実施例９９−１０７：
組成：
３ｍＭ  リン酸塩緩衝液、コール酸ナトリウム、ｐｕｒｉｓｓ．中、大豆由来ホスファチジルコリン（グレード  Ｉ，Ｓ１００）の懸濁液
調製：
リン酸塩緩衝液中、Ｓ１００の３ｍＭ懸濁液は、室温で部分的に均一化される。この懸濁液３ｍｌは、増加量のコール酸ナトリウムに追加され、１／２と１２／１の間の増加するＬ／Ｓ比の系列が形成される。３日の温置後、これらのアリコートは５０％の義務間隔（ｄｕｔｙ  ｃｙｃｌｅ）で同時に５５℃で超音波処理される；各試料の４００ｎｍでの光学密度が記録される。２つのモードの指数モデルの構造内で、得られた実験結果の解析は、２つの特徴的な小胞化速度を表す（タウ１とタウ２）；これらは各小胞中のラメラの数（タウ１）及び小胞の平均径の変化（タウ２）の一時的依存性の特性を表している。
【０３０９】
小胞特性評価及び変形性：
図７に示されているタウ１及びタウ２の値は、変数タウ２の値に反映されているトランスフェルソームの機械的性質が、可溶化及び透過の傾向（図６参照）のように同様のＬ／Ｓ依存性を示すことを表している。この系列で観察された０．２％懸濁液では、脂質当たりコール酸塩１分子が小胞の急速生成（主として単ラメラ小胞の生成）に必要である。
【０３１０】
実施例１０８−１１９：
組成：
１２１．２−４１８．３ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン（グレード  Ｉ，ＰＣ）
３７８．８−８１．７ｍｇ  トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００
４．５ｍｌ  ０．９％ＮａＣｌ水溶液
調製：
塩化ナトリウムの等張溶液中１０％ＰＣ−懸濁液は２２℃で均一化され、脂質小胞の平均径は約４００ｎｍになる。この懸濁液は次いで約４．８ｍｌのアリコートに分けられる。十分量のトリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）  Ｘ−１００は各アリコートにピペットで移され、０．５刻みで０．２５から４までの範囲の見掛けＰＣ／トリトン比で濃度系列が与えられる。できた試料は適宜混合され４℃で１４日間温置される。
【０３１１】
小胞の可溶化：
１０倍希釈後での脂質−トリトン混合物の光学密度（ＯＤ（４００ｎｍ））で、小胞可溶化を検討する；これを図８の右欄に示す。可溶化点はＰＣ−分子当たり約２トリトン分子である。この可溶化点のすぐ下で、光学密度（ＯＤ（４００ｎｍ））−そして従って小胞径−は、最大値に達する。２．５／１より高いＰＣ／トリトン比で、与えられた懸濁液の光学密度の変化は最少となる。
【０３１２】
小胞の透過及び特性評価：
得られた脂質小胞とトランスフェルソームの透過能力を評価するために、全懸濁液を、実施例１−１３で記述したように微細孔フィルター（０．２２マイクロメートル）に通した。必要圧は懸濁液中の総トリトン濃度の減少とともに少しづつ増加する；２／１より高いＬ／Ｓ比で、これが明らかに担体の透過能力の限界となる。
【０３１３】
関連する結果を図８左欄にまとめる。
【０３１４】
実施例１２０−１２８：
組成：
４０３．５−４６３．１ｍｇ  ジパルミトイル酒石酸エステル、Ｎａ塩
９６．５−３６．９ｍｇ  ラウリルスルフェート、Ｎａ塩（ＳＤＳ）
４．５ｍｌ  トリエタノールアミン緩衝液、ｐＨ７．５
調製：
この試験系列で、生物系においては見いだされない合成脂質がトランスフェルソームの基礎成分として選択された。各実験で、必要な乾燥脂質塊がガラスバイアルに計量され、４．５ｍｌの緩衝液と混合された。後者はドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）の十分量を含み、２／１と６／１の間の種々のＬ／Ｓ比を与えた。良く混合された懸濁液はまず室温で２４時間放置され、その後再度十分に混合された。
【０３１５】
透過能力及び小胞特性評価：
リポソームは０．２マイクロメートルフィルターを圧送された。同時に透過抵抗が測定された。４／１以下のＬ／Ｓ比の小胞は膜孔を非常に容易に通過した；これと対照的に、より低い界面活性剤濃度の全ての小胞または末端活性成分のない小胞は困難を伴ってのみ有孔障壁を通過することができるか（５ＭＰａの過剰圧を要する前に）、全く通過できなかった（膜破壊）。
【０３１６】
実施例１２９−１３６：
１０１．６−２２７ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン
１４８．４−２２．２ｍｇ  オクチルーグルコピラノシド（β−オクチルグルコシド）、ｐｕｒｉｓｓ．
９．８５ｍｌ  リン酸塩緩衝液、ｐＨ７．３
エタノール、無水
調製：
エタノール中ホスファチジルコリン（５０％）及びオクチル−グルコピラノシドは、異なる相対比で混合され、１／４から２／１の間の増加量のＬ／Ｓ値の濃度系列が形成された（最終総脂質濃度は２．５％）。ガラスバイアル中、各脂質混合物に、次いで４．５ｍｌの緩衝液が加えらえた。続いて、得られた懸濁液は４８時間２５℃で撹拌機で混合された。懸濁液の濁りは、オクチルグルコシドの量の少ない試料ほど大であった。微小な沈澱が立ててある試料に形成された。各懸濁液は実験前に十分混合された。
【０３１７】
小胞透過及び特性評価：
全懸濁液は０．２２マイクロメートルの孔径のフィルターを何の問題もなく、０．１−０．２ＭＰａの極小の追加圧力のみを用いて、ろ過された。ただ２つの例外は、最低の界面活性剤濃度の試料であった。これらは再標準化スケールにおいて（図１−５参照）、それぞれ約１及び２．５の値に対応する小さな透過抵抗を生じさせた。図９はこのデータを示す。
【０３１８】
もし孔径が０．０５マイクロメートルに縮小されたなら、Ｌ／Ｓ比が２／１以下の懸濁液のみがろ過され得る。  使用する孔径に拘らず、Ｌ／Ｓ比が２／１以下の全調製品は不安定である；わずか数日後、相分離がミセルに富む相と小胞に富む相の間に観察される。
【０３１９】
実施例１３７−１３８：
組成：
４３．３ｍｇ，５０ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン
０．５ｍｇ  ホスファチジルエタノールアミン−Ｎ−フルオレセイン
６．７ｍｇ，０ｍｇ  コール酸ナトリウム塩、ｐ．ａ．
５ｍｌ  ｅｐｅｓ−緩衝溶液、ｐＨ  ７．３
調製：
デスオキシコール酸塩あり、または無しの１％−フルオレセイン化脂質の追加された、ホスファチジルコリンは、５ｍｌ緩衝溶液中で懸濁される。脂質／界面活性剤の比は、３．５／１または１／０である。両１％ー懸濁液は次いでガラスバイアル中で１．５または１５分（２５Ｗ，２０℃）で超音波処理され、平均小胞径を約１００ｎｍとされる。
【０３２０】
自然小胞透過：
０．３マイクロメートル孔径のミリポア・フィルターに、スイーニー・ホルダー（Ｓｗｉｎｎｅｙ  ｈｏｌｄｅｒ）を乗せ、その下半分を濡らし、水で満たし、５０マイクロリットルの脂質懸濁液を開口上部にピペットで移す。ゆっくりとゆらし、フィルター表面上に比較的均一な試料を分布させた。３０分後、ホルダーは注意深く開かれそして６０分間乾燥される。その後フィルター下部からの水は集められ、そして蛍光分析でチェックされる（４９０ｎｍ励起、５９０ｎｍ発光）（測定される光強度は透過能力の尺度となる。）。
【０３２１】
トランスフェルソームを含む界面活性剤によって仲介されるフルオレセイン標識物の輸送は、８９．５の蛍光信号を与える；対照実験では４４．１の値が確認される。これはトランスフェルソームは透過障壁を越えてカプセル化された物質を輸送する能力を有することを示唆している。
【０３２２】
実施例１３７−１３９：
組成：
４３．５，４５．３，５０ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン
０．５ｍｇ  ホスファチジルエタノールアミン−Ｎ−フルオレセイン
６．５，４．７，０ｍｇ  デスオキシコール酸ナトリウム塩、ｐ．ａ．
２５ｍｌ  Ｈｅｐｅｓ−緩衝液、ｐＨ  ７．３
調製および結果：
脂質小胞が調製され、実施例１３７−１３８に記載のように試験された。測定はデオキシコレートを含むトランスフェルソームは、Ｌ／Ｓ＝３．５の比でコール酸塩を含むトランスフェルソームと同様に、特性値Ｌ／Ｓ比が５／１で良い結果を示す。
【０３２３】
実施例１４０−１４２：
組成：
５０ｍｇ；４３．３ｍｇ；１５．９ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン
０．５ｍｇ  ホスファチジルエタノールアミン−Ｎ−フルオレセイン
０ｍｇ；６．７ｍｇ；３４．１ｍｇ  コール酸ナトリウム塩、ｐ．ａ．
５ｍｌ  Ｈｅｐｅｓ−緩衝液、ｐＨ  ７．３
調製：
ホスファチジルコリンとフルオレセイン付加体からなる脂質小胞は、実施例１３７−１３８のように作成された。この実験で、脂質／界面活性剤の比が１／０，４／１そして１／４の懸濁液が使用された。前者２つはフルオレセイン脂質小胞を含み、後者はミセル懸濁液である。植物の葉中への自然透過。
【０３２４】
新鮮なタマネギが注意深く開かれ、個々の葉を処理できるようにする。これらは低葉緑素の植物葉に相当する。各測定のため、２５μｌのフルオレセイン化懸濁液が、各タマネギ葉の凹面（内または外）側に適用される。この結果、０．２５平方センチメートルの地域の凸面状小滴が形成される。（界面活性剤を含む担体は容易にこれらの高い濡れ特性で識別される）。９０分後、（目視的に）乾燥した脂質フィルムが５０ｍｌの容量のジェット−ボトル（ｊｅｔ−ｂｏｔｔｌｅ）からの水流の助けで剥がされる。
【０３２５】
この処理の後、’葉の表面’はトランスフェルソームとともに混合ミセルを含む界面活性剤の場合、僅かに赤い外観を呈する。無界面活性剤小胞とともに温置された葉は、無処理の葉と区別できない。
【０３２６】
赤フィルターを使用しての蛍光測定（上からの青フィルターで励起）は，トランスフェルソームで覆われた葉が、処理区域全体に強い蛍光を有することを示す。極端に明るい集合が所々に観測される。これらは多分非剥離小胞片に対応するものであろう。所々を界面活性剤溶液で処理した葉の蛍光は相対的に強い。しかし、その他の場所では蛍光はトランスフェルソーム処理の葉の場合より弱い。
【０３２７】
標準脂質小胞で処理された葉は、蛍光を発しなかった。大きな表面区域にわたって、それらは非処理葉の区域から区別できない。
【０３２８】
これはトランスフェルソームは親脂質性物質を、植物の葉またはその組織内に、自然的にそして不可逆的に輸送できることを示す。これらの透過能力は高濃度界面活性剤を含む調剤、例えば良く確立されている膜流動化剤のそれを越えている。
【０３２９】
実施例１４３−１４５：
組成：
５０ｍｇ；４３．５ｍｇ；１７．１ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン
０．５ｍｇ  ホスファチジルエタノールアミン−Ｎ−フルオレセイン
０ｍｇ；４．７ｍｇ；３２．９ｍｇ  デスオキシコール酸ナトリウム、ｐ．ａ．
５ｍｌ  Ｈｅｐｅｓ−緩衝液、ｐＨ  ７．３
調製及び結果：
調製及び結果は実施例１４０−１４２のものと同一である。
【０３３０】
実施例１４６−１４８：
組成：
５０ｍｇ；３６．４ｍｇ；２０ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン
０．５ｍｇ  ホスファチジルエタノールアミン−Ｎ−フルオレセイン
０ｍｇ；１３．６ｍｇ；３０ｍｇ  Ｂｒｉｊ  ３５
５ｍｌ  水
調製及び結果：
調製及び結果は実施例１４０−１４２及び１４３−１４５のものと対応する。
【０３３１】
実施例１４６−１５０：
組成：
８４．２から２５ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン  ８０％
７５  ｋＢｑ  ギベレリン  Ａ４，３Ｈ−標識
１５．８から７５ｍｇ  ポリオキシエチレン（２３）−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３５）
１ｍｌ  水
エタノール、無水
調製：
エタノール性脂質溶液（５０％）は対応量のエタノール性溶液のギベレリンと混合され、１ｍｌの水、または界面活性剤懸濁液の適当量と懸濁され、総脂質濃度１０％そしてＬ／Ｓ比が８／１，４／１，２／１，１／１及び１／２が得られる。調製された（混合）懸濁液は次いで超音波処理されて軽く均一化され、平均粒子径は常に３００ｎｍ以下にされる。
【０３３２】
担体懸濁液はフィカス・ベンジャミニイ（Ｆｉｃｕｓ  Ｂｅｎｊａｍｉｎｉｉ）の３葉の表面に散布され；これらをそこで６時間乾燥させる。１平方ｃｍ当たり５ｍｌの水での各葉表面の集中洗浄と過酸化物溶液での着色除去後、均一化された植物物質中の放射性がベータ・カウンターでシンチグラフィー法で測定される。
【０３３３】
植物葉中の薬剤の透過：
実験は、実施例１４０−１４２のように、トランスフェルソームは薬剤分子を、ミセル溶液よりずっと効率的に葉の表面内にもたらしうることを示す。
【０３３４】
実施例１５１−１５７：
組成：
３２．８−０．６４ｍｇ    大豆由来ホスファチジルコリン（純度９５％以上、ＰＣ）
７５ｋＢｑ    ジパルミトイルホスフチジルコリントリチウム標識
２．２−３４．４ｍｇ    胆汁酸、Ｎａ塩、ｐ．ａ．
０．３２ｍｌ    リン酸塩緩衝液、ｐＨ７．３
調製：
各場合に、３５ｍｇの脂質がクロロホルム中トリチウム標識ジパルミトイルホスファチジルコリンと混合される。真空中完全な乾燥後、該混合物は０．３２ｍｌの緩衝溶液中に懸濁される；見掛けの界面活性剤／脂質の比は０；０．１２５；０．１６７；０．２６３；０．５及び１モル／モルである。最終的に光学的に清涼なミセル溶液を除いて、全懸濁液は相対的に乳白色になるまで超音波処理された（効率的必要超音波処理時間はＳ／Ｌの上昇とともに減少する）。
【０３３５】
非放射性懸濁液での対照測定は、全試料における平均粒子径は１００ｎｍ付近でなければならないことを示す。全実験において約１日後の懸濁液が使用される。
【０３３６】
健康な皮膚内への、及び／または、皮膚を通じての透過：
１Ｘ１ｃｍの６つの区域が、エーテルで麻酔された動けなくされたヌード・マウスの背中に、標識された。各区域は、３Ｘ５分の間隔で２０マイクロリットルの担体懸濁液で覆われる。６０分後、マウスは殺される。各処理区域から試料が採取され、次いで細かく切断され、可溶化され、脱色される。皮膚の放射性がシンチグラフィー法で測定される。
【０３３７】
対応結果を図１０にまとめる。比較のために、一般の麻酔へのリポソームの使用に適する我々の特許出願から取った、標準化された値も与えられる。最適トランスフェルソームは特に界面活性剤を含む非最適調製品より良好である。
【０３３８】
実施例１５８−１６２：
組成：
３１ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン（純度９５％以上、ＰＣ）
７５ｋＢｑ  ジパルミトイルホスファチジルコリントリチウム標識
４ｍｇ  デオキシコレート、Ｎａ塩、ｐ．ａ．
０．３２ｍｌ  リン酸塩緩衝液、ｐＨ７．３
調製：
各場合３５ｍｇの脂質（ＰＣ及びデオキシコレート）は、クロロホルム溶液中のトリチウム標識ジパルミトイルホスファチジルコリンと混合される。該脂質混合物は乾燥され、次いで３０マイクロリットルの温無水エタノールに溶解される。この溶液は次に０．３２ｍｌの緩衝溶液（リン酸塩緩衝液、１０ｍＭ。０．９％ＮａＣｌ）と混合される；これは脂質／界面活性剤の比で４／１に対応する。該懸濁液は完全に混合され、次に孔径０．８；０．４５；０．２２及び０．１マイクロメートルのフィルターでろ過される；これは約８００，４００，２００または１００ｎｍ（懸濁液Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ）の径の小胞径を与える。
【０３３９】
皮膚内への、及び／または、皮膚を通じての透過：
２匹の麻酔されたネズミの尾は、１５分間、５０マイクロリットルの対応小胞懸濁液で処理される。２匹の対照のネズミは０．２ｍｌ  １／１０希釈懸濁液Ｂがｉ．ｖ．注射される。３０，６０，１２０，１８０，２４０及び３６０分後、血液試料が尾の先から採取される。これらの試料の放射性は、ベータ・シンチグラフィー法によって決定され、担体担持、放射線標識脂質の全身的濃度の信頼性ある尺度となる。
【０３４０】
実験結果は（図１１）、全身的に適用されたトランスフェルソームは、相対的に標準リポソームほど早く血液から減少することを示す。担体粒子の径は皮膚への自然的透過に影響しないようである。本願で観察された全トランスフェルソームは健全な皮膚に浸透し、約１担体で４時間以内に非常に効果的に身体の深部に達することができる；傾向は増加する。
【０３４１】
実施例１６３−１６５：
組成：
８８ｍｇ  豆由来ホスファチジルコリン（純度９５％以上、ＰＣ）
７５ｋＢｑ  イヌリン、トリチウム標識
１２ｍ  デオキシコレート、Ｎａ塩、ｐ．ａ．
１００ｍｌ  エタノール、無水
０．９ｍｌ  等張塩溶液
調製：
１００ｍｌの温エタノール中に溶解された１００ｍｇのＰＣ，または対応するＰＣ／デオキシコレート溶液（Ｌ／Ｓ＝４．５）、は０．９ｍｌの等張塩溶液（それぞれ、懸濁液Ａ及びＢ）に混合される。各懸濁液は超音波処理され、平均小胞径は１５０ｎｍとなる。
【０３４２】
１２マイクロリットルのトリチウム標識イヌリンの水溶液は３８マイクロリットルの新たに調製された空のリポソーム（Ａ）またはトランスフェルソーム（Ｂ）の懸濁液にピペットで移される。次いで、全混合物は、室温で超音波浴中、６０分密閉バイヤル中で超音波処理される。それらは全て小胞調製後２４内に実験に使用される。
【０３４３】
皮膚を通じての自然的イヌリン透過：
通常の麻酔中の、３日前に医用毛抜きで毛を抜かれたＮＭＲＩ−マウスの腹部に、各場合にイヌリンを含む１０マイクロリットルの小胞懸濁液が、約３−５分間隔で２回適用される。
【０３４４】
１５，３０，６０，１２０，１８０，２４０，３００及び３６０分後、０．０５ｍｌの血液が定期的に各マウスの尾から採取され、次いでシンチグラフィー法で測定された。６時間後適用部位の皮下組織が、この実験の全動物の肝臓と脾臓とともに回収される。可溶化及び脱色操作後、これら器官はまたシンチグラフィー法でチェックされる。
【０３４５】
この研究の結果は図１２に集められている。これらは普通のリポソームは経皮イヌリン吸収をほとんど仲介しないことを示す。これと対照的に、６時間後約１．４％のこのトランスフェルソームの形状で投与された標識物が血液中に見いだされる。この輸送は投与後約２−３時間で行われ、各投与後６時間後にも完了していない。
【０３４６】
トランスフェルソームの場合６時間後、平均０．８％（これは回収投与量の２４．１％にあたる）が投与部位の皮膚にある。０．９％は肝臓に見いだされる；脾臓には絶対投与量の０．１％以下が含まれる。体内（血液、脾臓、肝臓）には約７３．８％の回収薬剤が従って見いだされることとなる。
【０３４７】
これと対照的に、約２％の通常リポソームは投与部位に目視で観測され、肝臓及び脾臓の対応する薬剤は０．１％以下である。これは投与量のうち、投与部位で９５．３％が回収され、６．７％が試験動物の体内で回収されたことに相当する。
【０３４８】
実施例１６６：
組成：
３８６ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン（純度９５％以上）
５８．５ｍｇ  コール酸ナトリウム塩（Ｌ／Ｓ＝３．５）
５００μｌ  エタノール（９６％）
２．２５ｍｌ  ０．９％ＮａＣｌ溶液（注射で）
２．２５ｍｌ  アクトラピッド（Ａｃｔｒａｐｉｄ） ＨＭ  ４０（９０Ｉ．Ｕ．の組
み換えヒトインシュリンに相当）
調製：
試料は基本的に実施例６２−７５に記載したように調製される。塩水溶液とヒト組み換えインシュリン（６．７５ｍｇ  ｍ−クレゾール）の混合物は、エタノール中脂質溶液と混合される。生成した不透明な懸濁液は終夜熟成される。１２時間後この懸濁液は滅菌条件下、０．２５ＭＰａの過剰圧の窒素ガスの助けで滅菌フィルター（アノデイスク（Ａｎｏｄｉｓｋ）  孔径０．２マイクロメートル）に通し、次いでガラス容器に満たされる。
【０３４９】
見掛けの脂質／界面活性剤の比は３．５である；脂質二重層中のモル界面活性剤濃度の計算値は約５／１である。これは可溶化に必要な濃度の５０％に相当する。
【０３５０】
この実験の最終懸濁液中の小胞の平均径は９７ｎｍである。
【０３５１】
適用：
トランスフェルソーム懸濁液含有の０．５ｍｌの新鮮なインシュリンは、３７才の予め知らされた健康な男性被験者（１８時間食事抜き）の左前腕の未処理皮膚上に適用され、約１０ｃｍ２の範囲に分配され、５分後、追加の同一の懸濁液、３００マイクロリットルが前腕及び上腕に半量ずつそれぞれに置かれる。５−１０分後上腕の懸濁液（薬剤約２．５ｍｇ／ｃｍ２）はほとんど完全に消えた；従って、ほとんど完全に皮膚に浸透した。これに対し、前腕に適用した脂質は（薬剤約７．５ｍｇ／ｃｍ２）、まだ良く感知できた。
【０３５２】
活性：
インシュリンの生物学的活性を評価するために、試料適用前約２時間に、恒久的ソフトカテーテルが右手の血管中に設置される。１５−４５分毎に１−１．５ｍｌの血がカテーテルから集められ；その最初の０．５−１ｍｌは廃棄され；残りの０．５ｍｌが標準酵素的グルコース試験で測定された。各場合３から４の独立の試料による３回の測定が行われる。対応する実験データを図１３に示す。それは、薬剤適用後約９０分で末梢血液中の目だった低血糖をもたらす；この効果は約２時間継続し、皮下に適用されたインシュリンの対応薬剤量の低血糖化効果の量の約５０％に相当する。前者の効果はしかし２００％長く継続する。
【０３５３】
実施例１６７−１７２：
組成：
９５６ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン（＋９５％）
０−２６ｍｇ  デオキシコレート−Ｎａ塩
１ｍｇ  プロスタグランジンＥ１
１ｍｌ  エタノール、無水
５０ｍｌ  ０．９％ＮａＣｌ溶液（注射で）
調製：
１ｍｌのエタノールを１ｍｇのプロスタグランジンの入ったガラス・フラスコにピペットで移す。完全撹拌後、該プロスタグランジン溶液を他のガラス・バイアル中適当量の乾燥脂質に移す。元のフラスコは再度新たな脂質／プロスタグランジンの溶液で洗浄し、次いで６ｍｌの等張塩溶液が補充される。プロスタグランジンの入ったフラスコは２度、２ｍｌの０．９％ＮａＣｌ溶液で洗浄され、元の脂質懸濁液と混合される。試料は次いで５つに分けられる；個々のアリコートにデスオキシコール酸ナトリウム塩が、０；１．６；３．２５；６．５；または２度１３ｍｇ／ｍｌの濃度で加えられる。
【０３５４】
生成した１０％懸濁液は２４時間熟成される。その後これらはコール酸塩の濃度に応じて、超音波処理されるか、０．２マイクロメートルのフィルターで規則に従ってろ過される。高界面活性剤濃度の試料はろ過されるか超音波処理されるかする。最後に試料は希釈され２０μｇ／ｍｌの最終ＰＧＥ１濃度とされ、冷蔵庫中、暗色ガラス・ビンに保存される。試料調製直後の小胞径は８５ｎｍ、２月後で１００ｎｍである。
【０３５５】
各実験において、０．２５ｍｌの脂質懸濁液は腹部皮膚の隣合ったしかし重複しない部位に適用される。１０分後、皮膚表面は目視的に乾燥している；１５分後、いくつかの適用部位が赤い外観を示し、被験者の言によると、弱い部分的痛みを伴う。症状の激しさは、０，０，０，０−１及び３であって３ポイントと段階評価される（１−１０のスケールで）。
【０３５６】
これは単にトランスフェルソーム−しかし、リポソームまたは次善の界面活性剤含有小胞ではない−が無傷の皮膚を透過でき、従って体内に薬剤を輸送しうることを示す。正確な試料調製の方法はこれに何の役割も果さない。
【０３５７】
実施例１７３−１７５：
組成：
７９．４ｍｇ；８８．５ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン（＋９５％）
２０．６ｍｇ、１１．５ｍｇ  デオキシコレート  Ｎａ塩
１０μｇ  ヒドロコルチゾン
０．１ｍｌ  エタノール、無水
１ｍｌ  リン酸塩緩衝液、生理的調製：
脂質とヒドロコルチゾンはエタノール性約５０％溶液に混合され、次いで０．９５ｍｌのリン酸塩緩衝溶液が加えられる。生成した、非常に不均一な懸濁液は超音波処理される（２５Ｗ，３−５分）。Ｌ／Ｓ比が２／１の試料は容易に均一化され、Ｌ／Ｓ＝４／１の試料は比較的均一化が困難である。
【０３５８】
１と２．５重量％の試料は正確なＬ／Ｓ比と関係なく安定な懸濁液を生成する；１０重量％の薬剤は上記組成の安定トランスフェルソーム中に混合できない。
【０３５９】
実施例１７５−２００：
組成：
１．１−２ｍｇ大豆由来ホスファチジルコリン（＋９５％＝ＰＣ）
０−３２．５モル−％  ツイーン  ８０
ｐＨ  ７．２  リン酸塩緩衝液、等張
調製：
各実験において、異なる量のリン脂質と界面活性剤が、０−３２．５モル−％のツイーン  ８０の、そして２％一定の総脂質濃度の、懸濁液となるような比で２５ｍｌの緩衝溶液に量りこまれるかピペットで添加される。試料はろ過で殺菌され、殺菌ガラス・バイアルに満たされ、４から３４日間熟成される。次いで各試料の光学密度が測定される。これは強く界面活性剤濃度に依存するが、測定条件の範囲内で時間にはほとんど依存しない。
【０３６０】
特性評価：
個々の脂質懸濁液を３ｍｌ含む各２３試料は超音波処理浴中密閉バイアル中で超音波処理される。３，４そして６時間後試料の光学密度を測定する。かかる測定は、相対試料位置が系統的に交換された後、全ての新試料系列について繰り返される。光学密度の測定は、また、超音波処理開始後３，４そして６時間で行われる。１濃度に対応する全測定値は集計され、測定数で割られる。結果は、与えられた条件下での試料の小胞化能力の尺度である。
【０３６１】
この操作は実施例４０−４９に記載した透過抵抗測定と置換可能またはそれを補足するものである。例えば図１６は，ツイーン  ８０の場合の良好な機械的変形性に必要な界面活性剤量は、対応可溶化濃度より２−３倍低いことを示す。この結果は透過実験の結果と良く一致している。
【０３６２】
実施例２０１−２１５：
組成：
２５６．４−４４７ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン（＋９５％＝ＰＣ）
２４３．６−５３．１ｍｇ  Ｂｒｉｊ  ９６
０．２６−０．４５ｍｌ  エタノール、無水
４．５ｍｌ  リン酸塩緩衝液、ｐＨ６．５、１０ｍＭ
調製：
増加量のＢｒｉｊ  ９６がアルコール性ＰＣ溶液の対応容量にピペットで移される。従って、Ｌ／Ｓ比が１／１と８／１の間の濃度系列が得られる。緩衝溶液の添加後、非常に不均一なリポソームが生成し、０．２μｍのフィルターでろ過して均一化する。
【０３６３】
透過及び担体特性評価：
既に記述した懸濁液透過抵抗の測定方法が使用される。対応する値が図１４の左欄に、円または＋印（２つの独立の試験系列である。）で与えられる。Ｌ／Ｓ比の関数への、試料の透過抵抗の依存性は、対応するトランスフェルソームのそれと同様であり、図１４の右欄に図示されている。Ｌ／Ｓ比の値が３以下では極大透過能力には到達しない。
【０３６４】
実施例２１６−２３５：
組成：
２０２．０−４１３ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン（＋９５％＝ＰＣ）
２９８．０−８７．０ｍｇ  Ｍｙｒｊ  ４９
０．２６−０．４５ｍｌ  エタノール、無水
４．５ｍｌ  リン酸塩緩衝液、ｐＨ
６，５，１０ｍＭ
調製及び特性評価：
トランスフェルソームが作成され、実施例２０１−２１５に記載のように特性評価される。これらの、個々の試料中の、相対界面活性剤濃度の関数としての透過特性は、図１５の左欄に与えられる。右欄は対応平衡値を与える。後者は、しかしながら、透過及び薬剤輸送への小胞の適性についての情報は提供しない。
【０３６５】
実施例２３６：
組成：
１４４．９ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン
２４．８ｍｇ  デスオキシコール酸ナトリウム塩
１．４５ｍｌ  アクトラピッド（Ａｃｔｒａｐｉｄ）ＨＭ  １００（１４５Ｉ．Ｕ．）
０．１６ｍｌ  エタノール、無水
調製：
適正量の両脂質を対応量のエタノールに溶解し、インシュリンの標準溶液と混合する。１２時間後、粗担体懸濁液はろ過により均一化する。平均小胞粒径は２２５±６１ｎｍで、見掛け上のインシュリン濃度は８３  Ｉ．Ｕ．である。右上腕の約１０平方ｃｍの広さに、トランスフェルソーム中インシュリン０．３６ｍｌ（３０  Ｉ．Ｕ．）が塗布される。１０分毎に右前腕の血管に設置されたヘパリン化されたソフト・カテーテルから血液が採取される；最初の０．５ｍｌは常に廃棄される。次の ０．５−０．８ｍｌの試料を沈
澱させ、直ちに凍結する。各試料の残りは実験中血液グルコース濃度の測定に使用される。
【０３６６】
活性：
これら比較的高い界面活性剤濃度のリポソームは皮膚を通じてのインシュリンの輸送に限られた能力を有するに過ぎず、これは図１７に示される。評価に使用されるデータの選択によって、血液グルコース量の低下は、３０−４０分の間、最高でも２から５ｍｇ／ｄｌを越えることはない。対照皮下注射の効果は、５０から２００倍高い。これらの，トランスフェルソーム特性に関して最適化されていない、界面活性剤含有リポソームは、皮膚適用の場合に担体としての使用にあまり適していない。かかる担体中の界面活性剤濃度は皮膚を通じての最適薬剤透過を仲介しえない。
【０３６７】
これは、本発明で調製された調剤は、たとえそれらの末端活性物質の含有量が最適化されていなくても、（まだ）部分的活性を有しうることを示している；しかし、最高透過に必要な末端活性物質の濃度が決定され、本発明に記載しているように使用された後にのみ、最高の長所を発揮させることができる。
【０３６８】
抗糖尿病薬剤、最も重要なのはインシュリンである、の適用へのトランスフェルソームの可能な使用は、実施例１６６と２３６で既述したが、さらに以下の記載中で明らかにされるであろう。  注射針の使用なしに、体内に糖尿病の薬剤を導入しようとする試みは、既に多く知られている（例えば、ラスマンバーグ（Ｌａｓｓｍａｎｎｖａｇｕｅ）の概説、Ｄｉａｂｅｔｅ．Ｍｅｔａｂ．１４，７２８，１９８９参照）。それは、例えば、体内移植用インシュリン容器の使用（ワン（Ｗａｎｇ，Ｐ．Ｙ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  １０．１９７，１９８９））またはポンプ（ワルター（Ｗａｌｔｅｒ，Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｌｉｎ．Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ．６７，５８３，１９８９））、インシュリン溶液の鼻からの投与（ミシマ（Ｍｉｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ．−Ｄｙｎａｍ．１２，３１，１９８９））、眼を通じて（チョウ（Ｃｈｉｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５，８１，１９８９））、リポソーム懸濁液を経口的に（ロランド及びウッドレイ（Ｒｏｗｌａｎｄ  ＆  Ｗｏｏｄｌｅｙ，Ｂｉｏｓｃ．Ｒｅｐ．１，３４５，１９８１））または直腸から；インシュリン分子を皮膚から導入するために、対応する溶液のジェット・インジェクト（シジッキ及びチース（Ｓｉｄｄｉｑｕｉ  ＆  Ｃｈｉｅｓ，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ．Ｃａｒｒｉｅｒ．Ｓｙｓｔ．３，１９５，１９８７））、または小型インジェクターの使用により皮膚を通じて（フィスクス（Ｆｉｓｋｅｓ，Ｌａｎｃｅｔ  １，７８７，１９８９）），電場（バーネット等（Ｂｕｒｎｅｔｔｅ  ＆  Ｏｎｇｐｉｐａｔｔａｎａｋｕｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７６，７６５，１９８７；Ｍｅｙｅｒ，Ｂ．Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．２９７，３２１，１９８９））；化学添加剤も薬剤の透過を補助する。
【０３６９】
これら全ての操作は糖尿病の患者の治療に現実の改良をほとんどもたらしていないー多分、ジェット・インジェクションを除き；しかし後者は，注射の技術的に極端に複雑な形に改良されてはいるが、このためあまり一般的ではない。各インシュリン依存患者の日々の治療は、従ってまだ、皮下または筋肉組織へのインシュリン溶液の注射を含んでいる（ド  メジャー（Ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｔｈ．Ｊ  Ｍｅｄ．３４，２１０．１９８９））。
【０３７０】
脂質はこれまでのところ、インシュリン体内移植物のインシュリン徐放用賦形剤として検討されている（ワン（Ｗａｎｇ，Ｐ．Ｙ  Ｉｎｔ．Ｊ  Ｐｈａｒｍ．５４，２２３，１９８９））；リポソームの形で、経口投与用担体としての使用も示唆されている（パテル（Ｐａｔｅｌ，１９７０））。しかし、真に再現性ある治療学的結果なしで（国際生化学（Ｂａｉｏｃｈｍ．Ｉｎｔ．１６，９８３，１９８８））。リポソームを含むインシュリンの分野の次の文献は、従って、治療学的問題というよりも方法論的に扱っている（Ｗｉｅｓｓｎｅｒ，Ｊ．Ｈ．及びＨｗａｎｇ，Ｋ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ６８９，４９０  １９８２；Ｓａｒｒａｃｈ，Ｄ．Ｓｔｕｄ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．１００．９５，１９８４；Ｓａｒｒａｃｈ，Ｄ．及びＬａｃｈｍａｎｎ，Ｕ．Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ４０．６４２，１９８５；Ｗｅｉｎｇａｒｔｅｎ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２６，２５１，１９８５；Ｓａｍｍｉｎｓ，Ｍ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７５，８３８，１９８６；Ｃｅｒｖａｔｏ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．ｌｉｐｉｄｓ  ４３，１３５，１９８７）。
【０３７１】
本発明によると、上記トランスフェルソームは抗糖尿病薬剤、最もしばしばインシュリンを、機械的な手段によって前記障壁を傷つけることなく投与することに使用され、この目的に最適化された剤形で使用される。
【０３７２】
生理的に許容される非極性または極性脂質または他の医学的に許容される両親媒性物質の類からこの目的に少なくとも１つの担体物質を使用するのは利益がある；良く適合した分子は集合を担持する安定な薬剤を形成する能力によって特徴づけられる。好ましい集合
形状は脂質小胞であり、最も好ましい膜構造は脂質二重層である。
【０３７３】
さらに、もし少なくとも１つのかかる物質が生物学的起源またはある対応する合成脂質からの、脂質またはリポイドの場合であれば有利と判断される；またはその他、かかる脂質の修飾、例えばグリセリド、グリセロホスフォリピド、スフィンゴリピド、イソプレノイドリピド、ステロイド、ステリン、またはステロール、サルファ−またはカルボハイドレート含有脂質、またはその他の安定二重層を形成する脂質；例えば、半プロトン化流動脂肪酸である。卵、大豆、ココナツ、オリーブ、紅花、ヒマワリ、あまに油、鯨油、マツヨイ草またはサクラ草油、等が、例えば、天然、部分または完全水素化または交換鎖として、使用される。特に好ましくは、対応するホスファチジルコリンが使用される；またホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリンまたはスフィンゴホスフォリピド、グリコスフィンゴリピド（例えば、セレブロシド、セラミドポリゲキソシド、スルファチド、スフィンゴプラスマロゲン）、ガングリオシドまたはその他のグリコリピドはまた本発明のトランスフェルソームにの使用に好ましい。合成脂質の中では、特に、対応するジオレイル−、ジリノレイル−、ジリノレニル−、ジリノレノイル−、ジアラキドイル−、ジミリストイル−、より希であるがジパルミトイル−、ジステアロイル−、リン脂質または対応するスフィンゴシン誘導体、グリコリピドまたはその他のジアシル−またはジアルキル−脂質、が使用される；上記物質の任意の組み合わせも有用である。
【０３７４】
もし該末端活性物質が、ノニオン性、対イオン性、アニオン性またはカチオン性界面活性剤であれば有利である。それはまたアルコール残基も含むことができる。特に好ましいのは、長鎖脂肪酸または脂肪酸アルコール、アルキル−トリメチル−アンモニウム塩、アルキルスルフェート塩、コラート−、デオキシコラート−、グリコデオキシコラート−、タウロデオキシコラート−塩、ドデシル−、ジメチル−アミノキシド、デカノイルー、またはドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド（ＭＥＧＡ  １０，ＭＥＧＡ  １２），Ｎ−ドデシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、３−（ヘキサデシルジメチルアンモニオ）−プロパンースルフォネート、Ｎ−ヘキサデシル−スルフォベタイン、ノナエチレン−グリコール−オクチルフェニルエーテル、ノナエチレン−ドデシルエーテル、オクタエチレングリコール−イソトリデシルエーテル、オクタエチレン−ドデシルエーテル、ポリエチレングリコール−２０−ソルビタン−モノラウレート（ツイーン  ２０）、ポリエチレングリコール−２０−ソルビタンーモノオレエート（ツイーン  ８０）、ポリヒドロキシエチレン−セチルステアリルエーテル（セトマクロゴ、クレモフォア  Ｏ，エマルゲン、Ｃ１０００）  ポリヒドロキシエチレン−４−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３０）、ポリヒドロキシエチレン−２３−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３５）、ポリヒドロキシエチレン−８−ステアレート（Ｍｙｒｊ  ４５、クレモフォア  ＡＰ）、ポリヒドロキシエチレン−４０−ステアレート（Ｍｙｒｊ  ５２）、ポリヒドロキシエチレン−１００−ステアレート（Ｍｙｒｊ  ５９）、ポリエトキシル化カストール油（クレモフォア  ＥＬ），ポリエトキシル化ハイドレート化カストール油、ソルビタンモノラウレート（アルラセル  ２０、スパン  ２０）、特に好ましくは、デカノイル−、またはドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ラウリル−またはオレオイルスルフェート塩、デオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、エライジン酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ノナエチレン−ドデシル−エーテル、ポリエチレン  グリコール−２０−ソルビタンーモノオレエート（ツイーン  ８０）、ポリヒドロキシエチレン−２３−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３５）、ポリヒドロキシエチレン−４０−ステアレート（Ｍｙｒｊ  ５２）および／またはソルビタン−モノラウレート（アルラセル  ２０、スパン  ２０）等である。
【０３７５】
この物質の類の最も好ましい界面活性剤のなかでは：ｎ−テトラデシル（＝ミリストイ
ルーグリセロ−ホスファチン酸，ｎ−ヘキサデシル−（＝パルミチル）−グリセロ−ホスファチジン酸，ｎ−オクタデシル（＝ステアリル）−グリセロ−ホスファチジン酸，ｎ−ヘキサデシレン（＝パルミトレイル）−グリセロ−ホスファチジン酸，ｎ−オクタデシレン（＝オレイル）−グリセロ−ホスファチジン酸，ｎ−テトラデシル−グリセロ−ホスフォグリセロール，ｎ−ヘキサデシル−グリセロ−ホスフォグリセロール，ｎ−オクタデシル−グリセロ−ホスフォグリセロール，ｎ−ヘキサデシレン−グリセロ−ホスフォグリセロール，ｎ−オクタデシレン−グリセロ−ホスフォグリセロール，ｎ−テトラデシル−グリセロ−ホスフォセリン、ｎ−ヘキサデシル−グリセロ−ホスフォセリン、−ｎ−オクタデシル−グリセロ−ホスフォセリン、ｎ−ヘキサデシレングリセロ−ホスフォセリン、およびｎ−オクタデシレン−グリセロ−ホスフォセリンである。
【０３７６】
基礎担体物質の合計濃度は通常、０．１と３０重量％の間；好ましくは、０．１と１５％の間、最も好ましくは５と１０％の間が使用される。
【０３７７】
系中の末端活性物質の合計濃度は、各処方に応じて、担体の可溶化に必要な量の０．１から９９モル％である。しばしば、最適値は薬剤に依存し、１と８０モル％の間、特に１０と６０モル％の間；最も好ましくは２０と５０モル％の間、の範囲の濃度が好ましい。
【０３７８】
インシュリンの場合、薬剤の濃度は，最も好ましくは１と５００  Ｉ．Ｕ．／ｍｌの間の範囲である；２０と１００  Ｉ．Ｕ．／ｍｌの間の濃度が好ましい；後者の場合の担体濃度は０．１−２０重量％の範囲、しばしば０．５と１５重量％、最もしばしば２．５と１０重量％の間が好ましい。
【０３７９】
治療学的処方の調製には、非常にしばしば脂質であるところの担体物質は、それ自体としてまたは生理的に許容される溶剤または水混和性可溶化薬剤（water-miscible solubilizing agent）に溶解され、極性溶媒と組み合わされて担体を形成して、摂取される。
【０３８０】
極性溶媒で末端活性物質を含むものの使用は有用である；後者はまた脂質とともに使用しうるか、または脂質溶液中に包含される。
【０３８１】
担体形成は好ましくは、撹拌により、逆相からの蒸発により、例えば揺動、撹拌、ホモジェナイザー処理、超音波処理、摩擦、剪断、凍結ー溶解など機械的撹拌による、噴射（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）または透析操作により、高または低圧ろ過により、またはその他のエネルギーの使用により行われる。
【０３８２】
担体形成後にのみ薬剤の混和は有用である。
【０３８３】
もしトランスフェルソームがろ過により合成されるならば、０．１−０．８マイクロメートル、非常にしばしば０．１５−０．３マイクロメートル、そして特に好ましくは０．２２マイクロメートルの粒子径の物質が好ましく使用される；いくつかのフィルターが組み合わせてまたは連続的に使用されうる。
【０３８４】
超音波処理によりトランスフェルソームが形成される場合には、１０−５０ｋｗ／リットル／分のオーダーのエネルギーが好ましく使用される。撹拌または回転機器では、１，０００から５，０００回転／分が一般に使用される。もし高圧ホモジェナイザーが使用される場合には、３００−９００バール（Ｂａｒ）のオーダーの圧が、単一の操作で、一般に十分なトランスフェルソームの均一化と品質を達成する；後者の場合、２０−３０％の脂質の懸濁液さえも何の困難もなく処理可能である。
【０３８５】
濃縮または凍結乾燥から適用の直前にトランスフェルソームを合成するのが合理的であ
る。
【０３８６】
オリゴ糖等の凍結保存は、凍結乾燥からトランスフェルソームを生成するのに利用できる。
【０３８７】
標準試薬、支持体、または付加物質、特に安定、保護、ゲル生成、外観−作用物質及び標識はまた本明細書に記述したように使用されうる。
【０３８８】
以下の実施例は本発明を説明するものであるがこの一般的使用に限定を加えるものではない。温度は摂氏、担体径はナノメートル、そしてその他の量は共通ＳＩ単位である。
【０３８９】
実施例２３７：
組成：
１２０ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン（純度９５％以上）
２０ｍｇ  コール酸ナトリウム塩、ｐ．ａ．（Ｌ／Ｄ＝３．２）
１５０μｌ  エタノール（９６％）
１．４５ｍｌ  アクトラピッド  ＨＭ１００  （遺伝子組み換えヒト・インシュリン１００Ｉ．Ｕ．／ｍｌ）
調製：
この調製はわずかな修正のみで実施例１６６に記載のように行われる。主な違いは脂質／インシュリン混合物が、混合調製後数分で既に１ｍｌ注射器を用いて０．２２μｍのポリカーボネート・フィルター（ザルトリウス社製）で手でろ過されることである。懸濁液の最終容積は１．２ｍｌである；見掛け上の脂質／コール酸塩の比は２．８／１で、脂質膜中で約２．４／１である。インシュリンの最終濃度は約８３Ｉ．Ｕ．／ｍｌである；調製後１日の小胞径は９４ｎｍ平均である；１週間後では１７０ｎｍである。
【０３９０】
適用：
実験開始後１．５時間で、２４０μｌの、トランスフェルソームを含むインシュリンの殺菌懸濁液（２０Ｉ．Ｕ．）が取られる。これらは、実験前１８時間食物を摂取していない男性被験者の右前腕の内側に、約０．７ｍｇ脂質／ｃｍ２の施薬量で均一に塗布適用された。５分後皮膚表面は肉眼上乾燥する。さらに４５分後、適用の痕跡はもはや見いだすことはできない。
【０３９１】
活性：
１５と４０分の不定期の間隔で、左前腕に設置されたソフト  ｉ．ｖ．カテーテルから血液試料が採取される。血糖値の測定が実施例１６６に記載されたように実施される。
【０３９２】
低血糖を仲介するトランスフェルソームの時間変化を図１８に示す。血糖値は薬剤適用後約１．５時間で約１０ｍｇ／ｍｌに減少する；この人工的低血糖値は、少なくとも４時間継続し、そして薬剤アクトラピッドの対応量の経皮的適用により達成される値の７０−８０％に達する。インシュリンを含むトランスフェルソームが皮下注射された場合の対照実験の結果をこの図に＋印で示す。後者の総合された結果は自由薬剤の皮下注射によりひきおこされるものと同様のものである。
【０３９３】
実施例２３８：
組成：
２１６ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン（無水エタノール中５０％溶液の４８７μｌ）
２７ｍｇ  卵由来ホスファチジルグリセロール（９８％）
２９．４５ｍｇ  オレイン酸、ｐｕｒｉｓｓ．
３ｍｌ  アクトラピッド  ＨＭ１００（遺伝子組み換えヒト・インシュリン１００  Ｉ．Ｕ．／ｍｌ）
４０μｌ  １Ｎ  水酸化ナトリウム
２０μｌ  １Ｎ  塩化ナトリウム
調製：
脂質を混合し、溶液を均一に清涼にする。アクトラピッド溶液、アルカリ及び塩溶液の添加後、光学的に乳白色の懸濁液が得られる。この溶液を０．２μｍの孔径のポリカーボネートのフィルターでろ過し、平均粒径３２０ｎｍの小胞（トランスフェルソーム）からなるより弱い乳白色の懸濁液を得る。
【０３９４】
適用：
被験者（７０ｋｇ、３７才、正常血糖値、２４時間食物の摂取なし）の血液中の初期糖濃度は、対照として９０分間測定される。次いで、１２時間４℃で熟成された、見掛け上８５  Ｉ．Ｕ．インシュリン／ｍｌの濃度の上記トランスフェルソーム懸濁液は、右前腕に適用される（約１５ｃｍ２の広さに約３３０μｌ）；これは２８  Ｉ．Ｕ．の総適用量に対応する。
【０３９５】
活性：
血液試料は左前腕の血管に常置された、ヘパリン化されたソフト・カテーテルを通じ、採取される；０．５ｍｌの各試料は沈澱され、直ちに後の使用のために凍結される。残りの容積は酵素法によって血糖濃度のその場での測定に使用される。測定された糖濃度は約２．５時間後に約８ｍｇ／ｄｌに減少し、４．４時間以上減少したままである。これは、インシュリンの皮下注射によって行われた対照実験から結論されたものに対し、７５％の最大到達効果に対応する。この実験系列の薬物速度論は図１９に示す。
【０３９６】
図２０はインシュリンについて３つの典型的な実験結果を示す。これらは１つの経皮、及び２つの皮下適用の結果を表している。
【０３９７】
実施例２３９：
組成：
１４３ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン
１８ｍｇ  卵由来ホスファチジルグリセロール（９８％）
１９．６ｍｇ  オレイン酸、ｐｕｒｉｓｓ．
２ｍｌ  アクトラピッドＨＭ  １００（２００Ｉ．Ｕ．）
２５μｌ  １Ｎ水酸化ナトリウム
調製：
脂質はガラス・バイアルに計量され、標準インシュリン溶液と混合される。生成した不透明な懸濁液は、チタン製プローブ・チップで直接超音波処理される（約５Ｗ，３×５秒、２２℃で６０秒間隔）。生成した、光学的に清涼であるが、まだ乳白色懸濁液は，平均粒径１１４±１７ｎｍの小胞を含む。
【０３９８】
適用及び活性：
この試験系列の結果は、実施例２３８で得られたものと同一の実験誤差範囲内である。
【０３９９】
実施例２４０：
組成：
１４３ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン
１８ｍｇ  卵由来ホスファチジルグリセロール（９８％）
２０．５ｍｇ  オレイン酸ナトリウム
２ｍｌ  アクトラピッドＨＭ  １００（２００Ｉ．Ｕ．）
調製：
脂質はガラス・バイアル中無水エタノールに溶解される。そして次いで標準インシュリン溶液と混合される。さらなる操作は実施例２３９に従う。
【０４００】
適用及び活性：
被験者の前腕の皮膚上の約５ｃｍ２の場所に、微細なメッシュの合成布の一片を固定する。次いでこれをインシュリン含有トランスフェルソーム懸濁液の３５０μｌで覆い、解放乾燥する。
【０４０１】
４時間後に生じた血糖値の減少は７．８ｍｇ／ｄｌそして６時間後には８．５ｍｇ／ｄｌである。これは実験番号２３８で得られた結果と対応している。
【０４０２】
実施例２４１：
操作は、まず塩溶液が試料懸濁液に添加されなかった他は、実施例２３８の記載に従う；不透明な粗トランスフェルソーム懸濁液は２つの部分に分割される。全容積の５０％からなる、その１つを、滅菌されたフィルターに通す；残りの半分は室温約５Ｗの電力で１５秒間超音波処理する。両半分の担体の平均粒径はそれぞれ同様で、３００ｎｍまたは２４０ｎｍである。
【０４０３】
実施例２４２：
操作は実施例２３８及び２４０の記載と同様である。トランスフェルソームは、しかし、１，２，そして３回続けてフィルターに通される。生成した３つの試料中の小胞の平均粒径は、それぞれ３００，２４０、そして２００ｎｍである。
【０４０４】
実施例２４１及び２４２のトランスフェルソームは、実施例２３８と同様の生物学的試験において、同様の低血糖化効果を有する。
【０４０５】
実施例２４３：
組成：
１４４．９；１５２ｍｇ  大豆由来ホスファチジルコリン
２４．８；１７．６ｍｇ  デスオキシコール酸ナトリウム塩
１．４５；１．５５ｍｌ  アクトラピッド  ＨＭ１００  （１４５  Ｉ．Ｕ．）
０．１６ｍｌ  エタノール、無水
調製：
脂質はガラス・バイアルに計量され、エタノールに溶解され、インシュリン溶液と混合される。生成した不透明な懸濁液は終夜熟成され、次いで０．２２マイクロメートル・フィルターに、ｔ＝１２時間で通される。見掛け上のインシュリン濃度は８３または８４  Ｉ．Ｕ．である；平均小胞粒径はともに１１２ｎｍである。
【０４０６】
適用及び活性：
一般的実験条件は、実施例２３７−２３９の記載に従う。トランスフェルソーム懸濁液（０．３６ｍｌ、３０  Ｉ．Ｕ．に対応）は、いずれの場合も前腕の皮膚の内側に適用される；血液試料は他方の前腕の血管に設置されたソフト・カテーテルから採取される。これらの２つの実験結果は図２１に与えられている。これらは，比較的高い界面活性剤濃度（試料１、Ｌ／Ｓ＝３／１）の調剤はほとんど目立った血液グルコース量を減少させることができないことを示している；しかし、約３０％低い界面活性剤濃度（Ｌ／Ｓ＝４．５／１）で、これらの最適値に近いトランスフェルソームは、数時間継続する著しい‘低血糖’を起こさせる。
【０４０７】
これは、トランスフェルソームが、従来の薬学的処方とは異なる全く新しい方法原理に
基く無傷の皮膚を通じての薬剤輸送に役立つことの他の証拠である。
【０４０８】
実施例２３６に加えて、この実施例はさらに、以下の結論を示唆している：検討した系において、またトランスフェルソームの最適値から遠い界面活性剤濃度も使用され得る（担体活性が完全に失われることなく）；これにも拘らず、特に利点のある結果が，溶解、破壊、薬剤損失等に対する十分に高い担体の安定性とともに、最高の担体の融通性そして従ってトランスフェルソームの透過能力が保証される範囲内で、界面活性剤濃度が決定されそして選択される時に得られる。
【図面の簡単な説明】
【０４０９】
【図１】図１は、特別データ点を示す図。
【図２】図２は、実施例１−１３に対応する実験結果を示す図。
【図３】図３は、透過データを示す図。
【図４】図４は、透過データを示す図。
【図５】図５左欄は、正確な測定データを示し、図５右欄は、透過測定後に測定された小胞の径を示す図。
【図６】図６は、小胞の障壁透過能力及び小胞可溶化性の対応測定データを示す図。
【図７】図７は、図６と同様のＬ／Ｓ依存性を示す図。
【図８】図８左欄は、関連する結果を示し、図８右欄は、小胞の透過に関連する小胞の可溶化を示す図。
【図９】図９は、実施例１２９−１３６のデータを示す図。
【図１０】図１０は、実施例１５１−１５７の対応結果を示す図。
【図１１】図１１は、実施例１５８−１６２の実験結果を示す図。
【図１２】図１２は、実施例１６３−１６５の研究結果を示す図。
【図１３】図１３は、実施例１６６の実験データを示す図。
【図１４】図１４左欄は、懸濁液透過抵抗の測定方法に対応する値を示し、図１４右欄は、Ｌ／Ｓ比の関数への試料の透過抵抗の依存性に対応するトランスフェルソームの値を示す図。
【図１５】図１５は、相対界面活性剤濃度の関数としての透過特性を示す図。
【図１６】図１６は、ツイーンの場合の良好な機械的変形性に必要な界面活性剤量は、対応可溶化濃度より２−３倍低いことを示す図。
【図１７】図１７は、比較的高い界面活性剤濃度のリポソームは皮膚を通じてのインシュリンの輸送に限られた能力を示す図。
【図１８】図１８は、低血糖を仲介するトランスフェルソームの時間変化を示す図。
【図１９】図１９は、実施例２３８の実験系列の薬物速度論を示す図。
【図２０】図２０は、インシュリンについて３つの典型的な実験結果を示す図。
【図２１】図２１は、実施例２４３に示す２つの実験結果を示す図。
【図１】
2006052226.tif 000012
【図２】
2006052226.tif 000013
【図３】
2006052226.tif 000014
【図４】
2006052226.tif 000015
【図５】
2006052226.tif 000016
【図６】
2006052226.tif 000017
【図７】
2006052226.tif 000018
【図８】
2006052226.tif 000019
【図９】
2006052226.tif 000020
【図１０】
2006052226.tif 000021
【図１１】
2006052226.tif 000022
【図１２】
2006052226.tif 000023
【図１３】
2006052226.tif 000024
【図１４】
2006052226.tif 000025
【図１５】
2006052226.tif 000026
【図１６】
2006052226.tif 000027
【図１７】
2006052226.tif 000028
【図１８】
2006052226.tif 000029
【図１９】
2006052226.tif 000030
【図２０】
2006052226.tif 000031
【図２１】
2006052226.tif 000032
【手続補正書】
【提出日】平成17年10月5日(2005.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚及びこれと同様の物質のような自然の障壁内への、および／または、障壁を通じての薬剤の輸送のための流体の微小粒子、特に両親媒性分子または１つの両親媒性担体物質の１または数層からなる膜状被覆を有する微小粒子の形態による薬剤の処方のための調剤であって、各調剤が、該微小粒子の可溶化に必要な末端活性物質の濃度の９９モル％を越えない濃度の該末端活性物質を含み、
ヒトまたは動物の皮膚上への適用のための該両親媒性物質の含有量が、調剤量の０．０１から３０重量％、好ましくは０．１から１５重量％、特に好ましくは５から１０重量％であることを特徴とする調剤。
【請求項２】
末端活性物質の濃度が、該末端活性物質の可溶化誘発濃度の少なくとも０．１モル％、特に１から８０モル％の間、好ましくは１０から６０モル％の間、特に好ましくは２０から５０モル％の間であり、ここに微小粒子単位の末端活性は好ましくは約１０ピコニュートンまたはそれ以下である請求項１に記載の調剤。
【請求項３】
調剤が、親水性流体を形成する微小粒子の担体としての、または該微小粒子の膜状被覆の基礎としての両親媒性物質の所定量を含み、薬剤が、担体物質、殻、および／または該粒子素材そのものに含まれている請求項１または２に記載の調剤。
【請求項４】
該両親媒性物質が脂質様物質で、該末端活性物質が好ましくは界面活性剤である請求項３に記載の調剤。
【請求項５】
植物への適用のための処方において該両親媒性分子の含有量が、０．０００００１から１０重量％、好ましくは０．００１から１重量％、特に好ましくは０．０１から０．１重量％である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項６】
薬剤が、副腎皮質安定剤、αβ−アドレノリチック、アンドロゲンまたはアンチアンドロゲン、アンチパラシチック、アナボリック、麻酔薬剤、無痛症薬剤、興奮剤、抗アレルギー薬剤、坑不整脈薬剤、坑動脈硬化薬剤、坑喘息薬剤、および／または気管支痙攣薬剤、抗生物質、坑鬱病薬剤、および／または精神病治療薬剤、坑糖尿病薬剤、解毒剤、坑嘔吐薬剤、坑てんかん薬剤、坑線維素溶解薬剤、坑痙攣薬剤、坑コリナージック、酵素、共酵素、または対応抑制剤、坑ヒスタミン剤、坑高血圧薬剤、薬剤活性の生物学的抑制剤、坑低血圧薬剤、坑凝結薬剤、坑真菌症薬剤、坑マイアスセニック、パーキンソン氏病に対する薬剤、坑炎症薬剤、解熱剤、坑リュウマチ薬剤、坑敗血症薬剤、呼吸器系興奮剤または呼吸器系鎮静剤、気管支病薬剤、心臓病薬剤、化学療法薬剤、心臓拡張剤、細胞活動抑制剤、利尿剤、節腫禁止剤、グルココルチコイド、坑フルー薬剤、止血剤、催眠薬剤、免疫グロブリンまたはそのフラグメントまたはその他の免疫学的活性物質、生物学的活性カルボハイドレート（誘導体）、避妊薬剤、坑偏頭痛薬剤、ミネラルコルチコイド、モルヒネ拮抗剤、筋肉弛緩剤、麻酔薬剤、神経治療薬剤、ヌクレオチド、神経弛緩剤、神経伝達物質、そのいくつかの拮抗剤、ペプチド（誘導体）、眼科薬、（副）交感神経（様）作用物質または（副）交感神経作用物質、蛋白（誘導体）、乾せん／神経性皮膚炎  薬剤、瞳孔散大剤、精神刺激剤、鼻科薬、全ての睡眠誘発薬剤またはその拮抗剤、鎮静剤、痙攣薬剤、結核鎮静剤、泌尿科薬剤、血管緊縮剤または血管拡張剤、ウイルス鎮静剤、または全ての傷治療剤、またはいくつかのこのような薬剤である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項７】
該薬剤が生体組織の生長調節物質である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項８】
該薬剤が、ある殺生物活性を有するものであり、特に殺昆虫剤、殺害虫剤、除草剤、または殺菌・殺かび剤である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項９】
該薬剤が、誘引剤、特にフェロモンの類からのものである請求項１ないし５のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項１０】
皮膚およびこれと同様の物質のような自然の障壁および障害内への、および／または、それらを通じての薬剤の輸送のための流体の微小粒子、特に両親媒性分子または１つの両親媒性担体物質の１または数層からなる膜状被覆を有する微小粒子の形態における薬剤の処方のための調剤の製造方法であって、担体自体の可溶化に必要な末端活性物質の濃度が測定され、次いで前記濃度に近いがまだ十分な担体の安定性および透過能力が保証される濃度の末端活性物質が該調剤に使用されることを特徴とする製造方法。
【請求項１１】
流動性の微小粒子の安定性および透過能力を、もし必要なら加圧下に、微小孔のフィルターでのろ過の手段により、またはその他の制御された機械的な断片化手段により測定する請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
該末端活性物質の含有量が、担体の可溶化が生じる濃度の０．１から９９モル％、特に１から８０モル％、好ましくは１０から６０モル％、最も好ましくは２０から５０モル％である請求項１０または１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
調剤の生成に必要な物質の該混合物が、ろ過され、超音波処理され、撹拌され、かき交ぜられ、またはその他の機械的断片化の対象となる請求項１０ないし１２のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１４】
非侵略適用のための該調剤が、少なくとも１つの抗糖尿病薬剤、特にインシュリンを含む請求項１ないし９のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項１５】
生理学的に適合性ある極性または非極性の脂質を両親媒性担体物質として含み、担体膜が好ましくは二重層構造を有する請求項１４に記載の調剤。
【請求項１６】
両親媒性物質が、生物学的源の脂質またはリポイド、または対応する合成脂質であり、若しくはかかる脂質の修飾体からなり、グリセリド、特にグリセロホスフォリピド、イソプレノイドリピド、スフィンゴリピド、ステロイド、ステリン、またはステロール、サルファ−またはカルボハイドレート−含有リピド、またはその他の、安定な二重層を形成しうるリピド、好ましくは半プロトン化流動脂肪酸、そして好ましくはホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリンまたはスフィンゴホスフォリピド、グリコスフィンゴリピド（例えば、セレブロシド、セラミドポリゲキソシド、スルファチド、スフィンゴプラスマロゲン）、ガングリオシドまたはその他のグリコリピドまたは合成脂質、好ましくはジオレイル−、ジリノレイル−、ジリノレニル−、ジリノレノイル−、ジアラキドイル−、ジミリストイル−、ジパルミトイル−、ジステアロイル−、リン脂質または対応するスフィンゴシン誘導体、グリコリピドまたはその他のジアシル−またはジアルキル−脂質である請求項１５に記載の調剤。
【請求項１７】
いくつかの末端活性物質を含む請求項１４ないし１６のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項１８】
該末端活性物質が、ノニオン性、対イオン性、アニオン性またはカチオン性界面活性剤、特に、長鎖脂肪酸または長鎖脂肪酸アルコール、アルキル−トリメチル−アンモニウム塩、アルキルスルフェート塩、コラート−、デオキシコラート−、グリコデオキシコラート−、タウロデオキシコラート−塩、ドデシル−、ジメチル−アミノキシド、デカノイル−、またはドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド（ＭＥＧＡ  １０，ＭＥＧＡ  １２）、Ｎ−ドデシル−Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン、３−（ヘキサデシルジメチルアンモニオ）−プロパン−スルフォネート、Ｎ−ヘキサデシル−スルフォベタイン、ノナエチレン−グリコール−オクチルフェニルエーテル、ノナエチレン−ドデシルエーテル、オクタエチレングリコール−イソトリデシルエーテル、オクタエチレン−ドデシルエーテル、ポリエチレングリコール−２０−ソルビタン−モノラウレート（ツイーンＴｗｅｅｎ  ２０）、ポリエチレングリコール−２０−ソルビタン−モノオレエート（ツイーン  ８０）、ポリヒドロキシエチレン−セチルステアリルエーテル（セトマクロゴＣｅｔｏｍａｃｒｏｇｏ、クレモフォアＣｒｅｍｏｐｏｒ  Ｏ，エマルゲンＥｕｍｕｌｇｉｎ、Ｃ１０００）、ポリヒドロキシエチレン−４−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３０）、ポリヒドロキシエチレン−２３−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３５）、ポリヒドロキシエチレン−８−ステアレート（Ｍｙｒｊ  ４５、クレモフォア  ＡＰ）、ポリヒドロキシエチレン−４０−ステアレート（Ｍｙｒｊ  ５２）、ポリヒドロキシエチレン−１００−ステアレート（Ｍｙｒｊ  ５９）、ポリエトキシル化カストール油（クレモフォア  ＥＬ），ポリエトキシル化ハイドレート化カストール油、ソルビタンモノラウレート（アルラセルＡｒｌａｃｅｌ  ２０、スパンＳｐａｎ  ２０）、特に好ましくは、デカノイル−、またはドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ラウリル−またはオレオイルスルフェート塩、デオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、エライジン酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ノナエチレン−ドデシル−エーテル、ポリエチレン  グリコール−２０−ソルビタン−モノオレエート（ツイーン  ８０）、ポリヒドロキシエチレン−２３−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３５）、ポリヒドロキシエチレン−４０−ステアレート（Ｍｙｒｊ  ５２）および／またはソルビタンーモノラウレート（アルラセル  ２０、スパン  ２０）およびリソホスフォリピド、例えばｎ−オクタデシレン（＝オレオイル）−グリセロホスファチジン酸、−ホスフォリルグリセロール、または−ホスフォリルセリン、ｎ−ジラウリル−グリセロ−ホスファチジン酸、−ホスフォリルグリセロール、または−ホスフォリルセリン、ｎ−テトラデシルグリセロ−ホスファチジン酸、−ホスフォリルグリセロール、または−ホスフォリルセリンおよび対応するパルミトエロイル−、エライドイル−、バクセニル−リソホスフォリピドである請求項１７に記載の調剤。
【請求項１９】
薬剤として１から５００  Ｉ．Ｕ．のインシュリン／ｍｌ、好ましくは２０から１００  Ｉ．Ｕ．のインシュリン／ｍｌ、および調剤中の担体物質の濃度が０．１から２０重量％、特に０．５から１５重量％、最も好ましくは２．５から１０重量％である請求項１４ないし１８のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項２０】
ホスファチジルコリンおよび／またはホスファチジルグリコールを両親媒性物質として使用し、そしてリソホスファチジン酸またはリソホスフォグリコール、デオキシコラート−、グリコデオキシコラート−、またはコール酸塩、ラウレート、ミリステート、オレエート、パルミトレエート、または対応ホスフェート−またはスルフェート−塩、および／またはツイーン−またはＭｙｒｊ−物質が末端活性物質として使用され、組み換えヒト・インシュリンが好ましい薬剤である請求項１４ないし１９のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項２１】
調剤中の該微小粒子の粒径が、約５０から約２００ｎｍ、好ましくは約１００から１８０ｎｍの範囲である請求項１４ないし２０のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項２２】
該リポソーム様微小粒子が、少なくとも１つの両親媒性物質、少なくとも１つの親水性流体、少なくとも１つの末端活性物質、そして少なくとも１つの抗糖尿病薬剤から製造され、これらはともに調剤を形成していることを特徴とする、抗糖尿病薬剤の非侵略的適用のための処方用調剤方法。
【請求項２３】
末端活性物質と両親媒性物質、および親水性物質と薬剤とが、それぞれ別個に混合され、もし必要なら、溶液に溶解され、生成した混合物または溶液は次いで１つの混合物に、特に機械的エネルギーの働きにより一体にされて担体粒子にされることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
該両親媒性物質が、以上のようにまたは親水性流体、特に水、または極性溶液とともに溶媒和を仲介する溶液と非常に良く混和する生理学的に容認しうる溶媒中に溶解されるように使用される請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
極性溶媒が少なくとも１つの末端活性物質を含む請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
微小粒子の生成が、流体相への物質添加、逆相からの蒸発、インジェクシヨンまたは透析を用いて、撹拌、かきまぜ、ホモジェナイズ化、超音波処理、せん断、凍結および融解、または高圧または低圧ろ過等の機械的力により行われる請求項２２ないし２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
微小粒子の生成が、０．１から０．８μｍ、特に０．１５から０．３μｍ、最も好ましくは０．２２μｍの孔径を有するフィルター素材によるろ過により誘発され、いくつかのフィルターが時により連続的に使用される請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
該薬剤の導入が少なくとも部分的に微小粒子の生成後に起こることを特徴とする請求項２２ないし２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
リポソーム様微小粒子がこれらの適当な濃縮物または凍結乾燥物からの適用直前に調合される請求項２２ないし２８のいずれか１項に記載の方法。