(57)【要約】【課題】  有害な重金属類を用いることなく、環境に対してより害の少ない有機触媒を用いて、効率よく医薬品の合成中間体を製造する方法を提供する。【解決手段】  有機ケイ素化求核剤に、フォスファゼン塩基を有機溶媒中で作用させることにより、有機ケイ素化求核剤の水素−ケイ素、炭素−ケイ素、酸素−ケイ素、窒素−ケイ素結合を活性化する。さらに、この相互作用を触媒的に利用することにより、求核置換および求核付加反応を行い、医薬品の合成中間体である置換ベンゼン誘導体、置換芳香族へテロ環化合物を合成する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
求核置換反応又は求核付加反応において、一般式(I)
【化１】
2006265157.tif 000100
（式中、Nuは、水素、炭素求核基、酸素求核基、窒素求核基及び硫黄求核基からなる群から選択されたもの、そしてＲは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれアルキル基、アリール基及びアルコキシル基からなる群から選択されたものを示す）
で表される有機ケイ素化求核性化合物に、一般式(II)
【化２】
2006265157.tif 000101
（式中、Ｘは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、トリスジアルキルアミノフォスフィンイミノ基及びトリスピロリジノフォスフィンイミノ基からなる群から選択されたもの、あるいは二つのＸが一緒になり、該Ｘの間がアルキレン基で架橋されている、アルキレンジアミノ基、N-アルキルアルキレンジアミノ基及びN,N'-ジアルキルアルキレンジアミノ基からなる群から選択されたものであり、Ｙは、アルキル基及びアリール基からなる群から選択されたもの、そしてnは、１〜７を示す。）
で表されるフォスファゼン塩基を作用させることを特徴とする求核置換反応又は求核付加反応方法。
【請求項２】
一般式(I)
【化３】
2006265157.tif 000102
（式中、Nuは、水素、炭素求核基、酸素求核基、窒素求核基及び硫黄求核基からなる群から選択されたもの、そしてＲは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれアルキル基、アリール基及びアルコキシル基からなる群から選択されたものを示す）
で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(III)
【化４】
2006265157.tif 000103
（式中、Ｘ1は、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基、ハロゲノ基、スルホン酸基、アルキルスルホン酸エステル基、アルキルスルホニル基、アリールカルボニル基及びアルキルカルボニル基からなる群から選択されたものを示す）
で表わされる芳香族フッ素化合物へ求核置換反応せしめるもので、上記一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)
【化５】
2006265157.tif 000104
（式中、Ｘは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、トリスジアルキルアミノフォスフィンイミノ基及びトリスピロリジノフォスフィンイミノ基からなる群から選択されたもの、あるいは二つのＸが一緒になり、該Ｘの間がアルキレン基で架橋されている、アルキレンジアミノ基、N-アルキルアルキレンジアミノ基及びN,N'-ジアルキルアルキレンジアミノ基からなる群から選択されたものであり、Ｙは、アルキル基及びアリール基からなる群から選択されたもの、そしてnは１〜７を示す）
で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核置換反応方法。
【請求項３】
一般式(I)
【化６】
2006265157.tif 000105
（式中、Nuは、水素、炭素求核基、酸素求核基、窒素求核基及び硫黄求核基からなる群から選択されたもの、そしてＲは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれアルキル基、アリール基及びアルコキシル基からなる群から選択されたものを示す）
で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(IV)
【化７】
2006265157.tif 000106
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、置換されていてもよい炭化水素基及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選択されたものを示す）
で表わされるエポキシドへ求核付加反応せしめるもので、上記一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)
【化８】
2006265157.tif 000107
（式中、Ｘは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、トリスジアルキルアミノフォスフィンイミノ基及びトリスピロリジノフォスフィンイミノ基からなる群から選択されたもの、あるいは二つのＸが一緒になり、該Ｘの間がアルキレン基で架橋されている、アルキレンジアミノ基、N-アルキルアルキレンジアミノ基及びN,N'-ジアルキルアルキレンジアミノ基からなる群から選択されたものであり、Ｙは、アルキル基及びアリール基からなる群から選択されたもの、そしてnは１〜７を示す）
で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
【請求項４】
一般式（Ｉ）
【化９】
2006265157.tif 000108
（式中、Nuは、水素、炭素求核基、酸素求核基、窒素求核基及び硫黄求核基からなる群から選択されたもの、そしてＲは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれアルキル基、アリール基及びアルコキシル基からなる群から選択されたものを示す）
で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(V)
【化１０】
2006265157.tif 000109
（式中、R5及びR6は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、置換されていてもよい炭化水素基及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選択されたものを示す）
で表わされるカルボニル化合物へ求核付加反応せしめるもので、上記有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)
【化１１】
2006265157.tif 000110
（式中、Ｘは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、トリスジアルキルアミノフォスフィンイミノ基及びトリスピロリジノフォスフィンイミノ基からなる群から選択されたもの、あるいは二つのＸが一緒になり、該Ｘの間がアルキレン基で架橋されている、アルキレンジアミノ基、N-アルキルアルキレンジアミノ基及びN,N'-ジアルキルアルキレンジアミノ基からなる群から選択されたものであり、Ｙはアルキル基及びアリール基からなる群から選択されたもの、そしてnは１〜７を示す）
で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
【請求項５】
一般式（Ｉ）
【化１２】
2006265157.tif 000111
（式中、Nuは、水素、炭素求核基、酸素求核基、窒素求核基及び硫黄求核基からなる群から選択されたもの、そしてＲは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれアルキル基、アリール基及びアルコキシル基からなる群から選択されたものを示す）
で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(VI)
【化１３】
2006265157.tif 000112
（式中、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、置換されていてもよい炭化水素基及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選択されたものを示す）
で表わされるイミン化合物へ求核付加反応せしめるもので、上記有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)
【化１４】
2006265157.tif 000113
（式中、Ｘは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、トリスジアルキルアミノフォスフィンイミノ基及びトリスピロリジノフォスフィンイミノ基からなる群から選択されたもの、あるいは二つのＸが一緒になり、該Ｘの間がアルキレン基で架橋されている、アルキレンジアミノ基、N-アルキルアルキレンジアミノ基及びN,N'-ジアルキルアルキレンジアミノ基からなる群から選択されたものであり、Ｙは、アルキル基及びアリール基からなる群から選択されたもの、そしてnは１〜７を示す）
で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
【請求項６】
一般式（Ｉ）
【化１５】
2006265157.tif 000114
（式中、Nuは水素、炭素求核基、酸素求核基、窒素求核基及び硫黄求核基からなる群から選択されたもの、そしてＲは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれアルキル基、アリール基及びアルコキシル基からなる群から選択されたものを示す）
で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(VII)
【化１６】
2006265157.tif 000115
（式中、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、置換されていてもよい炭化水素基及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選択されたものを、Ｘ2は、酸素、アルコキシル基、窒素、アルキルアミノ基、ハロゲン、アルキル基及びアリール基からなる群から選択されたものを示す）
で表わされるイミニウム化合物へ求核付加反応せしめるもので、上記有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)
【化１７】
2006265157.tif 000116
（式中、Ｘは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、トリスジアルキルアミノフォスフィンイミノ基及びトリスピロリジノフォスフィンイミノ基からなる群から選択されたもの、あるいは二つのＸが一緒になり、該Ｘの間がアルキレン基で架橋されている、アルキレンジアミノ基、N-アルキルアルキレンジアミノ基及びN,N'-ジアルキルアルキレンジアミノ基からなる群から選択されたものであり、Ｙは、アルキル基及びアリール基からなる群から選択されたもの、そしてnは１〜７を示す）
で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フォスファゼン塩基を用いた、置換ベンゼン誘導体、置換芳香族へテロ環化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
置換ベンゼン誘導体および置換芳香族へテロ環化合物は、医薬品の中に数多く見出され、またその合成中間体としても重要な化合物群である（非特許文献１〜２）。なかでも芳香族エーテル構造は、さまざまな生理活性を示す化合物の中に広く見られ、医薬品開発においても重要な構造の一つである。例えば、抗真菌作用をもつバンコマイシンにも芳香族エーテル構造が含まれている。また、芳香族エーテルは芳香族へテロ環化合物であるベンゾフランを合成する際の中間体としても重要であり、ベンゾフラン骨格を含む生理活性物質も数多い。また、芳香族アミン類も同様に医薬品として重要な化合物群である。このような、酸素官能基あるいは窒素官能基の芳香環への導入に関しては、従来芳香族求核置換反応を用いる方法（非特許文献３）と金属触媒を用いる方法（非特許文献４）が知られている。しかし、前者の反応においてはより温和な反応条件の開発が求められており、また後者の金属触媒に関しては、生成物への重金属の混入が問題となる場合がある。また環境に調和した有機合成技術の確立には重金属の使用は最小限にとどめる必要がある。また、芳香環へのアルキニル側鎖の導入も医薬品開発において重要であるが、従来金属触媒を用いる反応は種々検討されているものの（非特許文献４）、金属触媒を用いない求核置換反応によるアルキニル側鎖導入の例は極めて少ない。
【０００３】
一方、有機ケイ素化合物は有機合成において保護基として広く用いられており、通常の有機化合物と同様に安定に取り扱うことができ、また環境に優しい素材として認識されている（非特許文献５）。ケイ素−炭素結合およびケイ素−ヘテロ原子結合の求核的な切断は、脱保護として重要であるのみならず、炭素アニオン、ヘテロ原子アニオンを発生させるためにも重要である。従来、フッ素アニオンがこの切断反応に用いられてきたが（非特許文献６）、切断可能な有機ケイ素化合物の範囲には制限があるとともに、生成するアニオンの求核性も十分とは言いがたい。有機ケイ素化合物から反応性の高い炭素アニオンあるいはヘテロ原子アニオンを発生させることは有機合成化学上重要であるが、より強力な活性化法およびより反応性の高いアニオンの生成法の開発が重要な課題となる。
また有機超強塩基の一つであるフォスファゼン塩基は、種々の脱プロトン化反応に用いられている（非特許文献７）。最近、芳香環の脱プロトン化−修飾反応にも用いることが可能であることが示されたが当量以上のフォスファゼン塩基を必要とし（非特許文献８、９）、今までにフォスファゼン塩基を触媒として用いる芳香環への側鎖導入反応は知られていなかった。
【０００４】
【非特許文献１】Graham L. Patrick（北川勲、柴崎正勝、富岡清）、メディシナルケミストリー、丸善(2003)
【非特許文献２】長野哲雄、夏刈英昭、原博編、創薬化学、東京化学同人(2004)
【非特許文献３】山本嘉則監訳、マーチ有機化学（上）、丸善(2003)
【非特許文献４】M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Volume 1 and 2, Wiley-VCH, Weinheim (2004)
【非特許文献５】M. A. Brook, Silicon in Organic, Organometallic, and Polymer Chemistry; John Wiley & Sons: New York, 2000
【非特許文献６】E. Colvin, Silicon in Organic Synthesis, Butterworth: London, 1981
【非特許文献７】R. Schwesinger, H. Schlemper, C. Hasenfratz, J. Willaredt, T. Dambacher, T. Breuer, C. Ottaway, M. Fletschinger, J. Boele, H. Fritz, D. Putzas, H. W. Rotter, F. G. Bordwell, A. V. Satish, G.-Z. Ji, E.-M. Peters, K. Peters, H. G. von Schnering, L. Walz, Liebigs Ann. 1996, 1055-1081
【非特許文献８】T. Imahori, Y. Kondo, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8082-8083
【非特許文献９】T. Imahori, Yakugaku Zasshi 2004, 124, 509-517
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで本願発明は、医薬品候補分子あるいは医薬品合成中間体を、重金属類を使用することなく、かつより確実に生成する製造方法を提供することを課題とする。また、フォスファゼン塩基は興味ある有機反応試薬であるが、それを浪費することなく有効に反応に利用することが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は上記課題を解決するため鋭意研究を進めた結果、ケイ素化した化合物をフォスファゼン塩基と反応させると、フォスファゼン塩基がケイ素化されると同時に活性型アニオン（反応性求核体）が形成され、この形成された活性型アニオン（反応性求核体）は系内に存在する親電子性化合物（親電子剤）あるいは求核試薬反応性物質と反応して、中間体アニオンを形成し、この中間体アニオンが前記ケイ素化されたフォスファゼニウムと反応してフォスファゼン塩基が再生されるという、有機ケイ素化求核剤（有機ケイ素化求核性化合物）とフォスファゼン塩基といった非金属有機塩基との相互作用を触媒的に利用することが可能であることを見出すことに成功した。
本発明は、該非金属有機塩基と有機ケイ素化求核剤との相互作用を触媒的に利用する技術に基づいた、医薬品候補分子あるいは医薬品合成中間体合成技術を提供する。
【０００７】
本発明の特徴を以下に挙げる。
１．本発明の、有機ケイ素化求核剤の水素−ケイ素結合、炭素−ケイ素結合およびヘテロ原子−ケイ素結合活性化方法は、一般式(I)
【化１】
2006265157.tif 000002
（式中、Nuは、水素、炭素求核基、酸素求核基、窒素求核基及び硫黄求核基からなる群から選択されたもの、そしてＲは、同一でも互いに異なっていてもよく、アルキル基、アリール基及びアルコキシル基からなる群から選択されたものを示す）
で表される有機ケイ素化求核性化合物に、非金属有機塩基を、有機溶媒中で作用させることを特徴とする。
２．また、本発明のアルキニルケイ素化合物の炭素−ケイ素結合活性化方法は、上記１．に記載の非金属有機塩基を、一般式(II)
【化２】
2006265157.tif 000003
（式中、Ｘは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、トリスジアルキルアミノフォスフィンイミノ基及びトリスピロリジノフォスフィンイミノ基からなる群から選択されたもの、あるいは二つのＸが一緒になり、該Ｘの間がアルキレン基で架橋されている、アルキレンジアミノ基、N-アルキルアルキレンジアミノ基及びN,N'-ジアルキルアルキレンジアミノ基からなる群から選択されたものであり、Ｙは、アルキル基及びアリール基からなる群から選択されたもの、そしてnは、１〜７を示す。）
で表されるフォスファゼン塩基とすることを特徴とする。
３．また、本発明の置換ベンゼン誘導体、置換芳香族へテロ環化合物の合成方法は、上記一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と、非金属有機塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする。
４．また、本発明の置換ベンゼン誘導体、置換芳香族へテロ環化合物の合成方法は、上記３．に記載の非金属有機塩基を、上記一般式(II)で示されるフォスファゼン塩基とすることを特徴とする。
【０００８】
本発明は、次の態様を提供している。
〔１〕求核置換反応又は求核付加反応において、一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物に、一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基を作用させることを特徴とする求核置換反応又は求核付加反応方法。
〔２〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(III)
【化３】
2006265157.tif 000004
（式中、Ｘ1は、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基、ハロゲノ基、スルホン酸基、アルキルスルホン酸エステル基、アルキルスルホニル基、アリールカルボニル基及びアルキルカルボニル基からなる群から選択されたものを示す）で表わされる芳香族フッ素化合物へ求核置換反応せしめるもので、上記一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核置換反応方法。
〔３〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(IV)
【化４】
2006265157.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、置換されていてもよい炭化水素基及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選択されたものを示す）
で表わされるエポキシドへ求核付加反応せしめるもので、上記一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
〔４〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(V)
【化５】
2006265157.tif 000006
（式中、R5及びR6は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、置換されていてもよい炭化水素基及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選択されたものを示す）
で表わされるカルボニル化合物へ求核付加反応せしめるもので、上記有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
〔５〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(VI)
【化６】
2006265157.tif 000007
（式中、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、置換されていてもよい炭化水素基及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選択されたものを示す）
で表わされるイミン化合物へ求核付加反応せしめるもので、上記有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
〔６〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(VII)
【化７】
2006265157.tif 000008
（式中、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、置換されていてもよい炭化水素基及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選択されたものを、Ｘ2は、酸素、アルコキシル基、窒素、アルキルアミノ基、ハロゲン、アルキル基及びアリール基からなる群から選択されたものを示す）
で表わされるイミニウム化合物へ求核付加反応せしめるもので、上記有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
〔７〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物に、一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基を作用させて、活性化された求核性化合物を形成せしめることを特徴とする活性求核性化合物形成法。
〔８〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と、一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基を作用させて、活性化された求核性化合物を形成せしめ、得られた活性化された求核性化合物を一般式(III)で表わされる芳香族フッ素化合物へ求核置換反応せしめる工程を含有する、上記有機ケイ素化求核性化合物とフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核置換反応方法。
〔９〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と、一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基を作用させて、活性化された求核性化合物を形成せしめ、得られた活性化された求核性化合物を一般式(IV)で表わされるエポキシドへ求核付加反応せしめる工程を含有する、上記有機ケイ素化求核性化合物とフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
〔10〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と、一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基を作用させて、活性化された求核性化合物を形成せしめ、得られた活性化された求核性化合物を一般式(V)で表わされるカルボニル化合物へ求核付加反応せしめる工程を含有する、上記有機ケイ素化求核性化合物とフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
〔11〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と、一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基を作用させて、活性化された求核性化合物を形成せしめ、得られた活性化された求核性化合物を一般式(VI)で表わされるイミン化合物へ求核付加反応せしめる工程を含有する、上記有機ケイ素化求核性化合物とフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
〔12〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と、一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基を作用させて、活性化された求核性化合物を形成せしめ、得られた活性化された求核性化合物を一般式(VII)で表わされるイミニウム化合物へ求核付加反応せしめる工程を含有する、上記有機ケイ素化求核性化合物とフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
〔13〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と、一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基といった非金属有機塩基を作用させて、活性化された求核性化合物を形成せしめ、得られた活性化された求核性化合物を親電子性化合物（親電子剤）あるいは求核試薬反応性物質と反応せしめて、中間体アニオンを形成し、該中間体アニオンをケイ素化されたフォスファゼニウムといったケイ素化された非金属有機塩基と反応せしめてフォスファゼン塩基といった非金属有機塩基を再生せしめ且つ前記有機ケイ素化求核性化合物（有機ケイ素化求核剤）とフォスファゼン塩基といった非金属有機塩基との相互作用を触媒的に利用していることを特徴とするフォスファゼン塩基といった非金属有機塩基の触媒的利用。
【０００９】
かくして、本発明は、(a)一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物（有機ケイ素化求核試薬）と、一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基といった非金属有機塩基を作用させるステップ及び(b)該求核性化合物と親電子性化合物（親電子剤）あるいは求核試薬反応性物質との反応で、フォスファゼン塩基といった非金属有機塩基を触媒的に利用するステップを使用する技術が提供されるから、両ステップ(a)及び(b)を使用したり、含んでいる、有機化合物（医薬品、医薬品候補分子あるいは医薬品合成中間体）を合成・製造する技術は、すべて本発明に包含されると理解されるべきである。本求核性化合物（求核剤又は求核試薬）、親電子性化合物（親電子剤）及び求核試薬反応性物質は、有機合成分野で当業者に知られている物質（化合物）あるいは当業者により容易に取得したり、合成できるものが含まれ、例えば、Chemical Abstracts (CA)データベースを「nucleophilic reagent(s)」、「nucleophile(s)」、「electrophilic reagent(s)」、「electrophile(s)」などの用語を使用して検索することなどにより探し出すことができる。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、独自の有機ケイ素化求核剤の活性化を行うことにより、求核置換反応および求核付加反応に新たな手法を提供することができる。
この、新しい触媒的求核置換反応および求核付加反応により、有害な重金属類を用いることなく、環境に対してより害の少ない有機触媒を用いて、効率よく医薬品の候補分子および合成中間体を製造することができる。
本発明のその他の目的、特徴、優秀性及びその有する観点は、以下の記載より当業者にとっては明白であろう。しかしながら、以下の記載及び具体的な実施例等の記載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示すものであり、説明のためにのみ示されているものであることを理解されたい。本明細書に開示した本発明の意図及び範囲内で、種々の変化及び／又は改変（あるいは修飾）をなすことは、以下の記載及び本明細書のその他の部分からの知識により、当業者には容易に明らかであろう。本明細書で引用されている全ての文献は、説明の目的で引用されているもので、それらは本明細書の一部としてその内容はここに含めて解釈されるべきものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、(A)有機ケイ素化求核性化合物（有機ケイ素化求核試薬）と非金属有機塩基を作用させるステップ及び(B)該求核性化合物（求核試薬）と親電子性化合物（親電子剤）あるいは求核試薬反応性物質との反応で、非金属有機塩基を触媒的に利用せしめるステップを使用する技術を提供している。両ステップ(A)及び(B)を使用したり、あるいは含んでいる、有機化合物（医薬品、医薬品候補分子あるいは医薬品合成中間体）を合成・製造する技術は、すべて本発明に包含されると理解される。
また、本発明は、(a)有機ケイ素化求核性化合物（有機ケイ素化求核試薬）と非金属有機塩基を作用させて、活性化された求核性化合物を形成せしめるステップ及び(b)該形成された活性化求核性化合物（活性化求核試薬）と親電子性化合物（親電子剤）あるいは求核試薬反応性物質とを反応せしめて、中間体アニオンを形成し、該中間体アニオンでもってケイ素化された非金属有機塩基から、非金属有機塩基を再生せしめるステップを使用する技術を提供している。両ステップ(a)及び(b)を使用したり、あるいは含んでいる、有機化合物（医薬品、医薬品候補分子あるいは医薬品合成中間体）を合成・製造する技術は、すべて本発明に包含されると理解される。
本非金属有機塩基としては、フォスファゼン塩基が挙げられる。フォスファゼン塩基は、複数のフォスファゼン・ユニットが組み合わさった構造を有し、共役酸のカチオン性を広範囲に非局在化し、共鳴構造を安定化することにより著しく強力なブレンステッド塩基性を示すと考えられている。フォスファゼン・ユニットの増加（ユニット数１〜７）とともにブレンステッド塩基性は増強され、フォスファゼン・ユニットを４つ有するP4塩基は金属性塩基に匹敵する塩基性を示す。フォスファゼン塩基の表記は、一般にPn塩基の形で示され、nにフォスファゼン・ユニット数を示す。本発明で利用できるフォスファゼン塩基としては、所望の塩基性を有するものであれば特に制限は無いが、入手の容易性などを勘案してそれを使用することができる。該フォスファゼン塩基としては、当該分野で知られているものあるいは公知の技術を適用して合成されたものから適宜選択されてそれを使用でき、例えば、Schwesinger R. et al., Liebigs Ann., 1055-1081 (1996); Schwab P. F. H. et al., J. Org. Chem., 67, 443-449 (2002)などに記載のものあるいはそこに記載の合成技術を適用して得られたものから選択して使用できる。次に、フォスファゼン塩基が、フォスファゼン・ユニットを増加させることにより構成される様子（構造）をＸ＝ジメチルアミノ基(NMe2)の場合を例にして次に示す（化８及び化９）。
【００１２】
【化８】
2006265157.tif 000009
【００１３】
【化９】
2006265157.tif 000010
【００１４】
本発明で有用なフォスファゼン塩基は、上記一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基（式中、Ｘは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、トリスジアルキルアミノフォスフィンイミノ基及びトリスピロリジノフォスフィンイミノ基からなる群から選択されたもの、あるいは二つのＸが一緒になり、該Ｘの間がアルキレン基で架橋されている、アルキレンジアミノ基、N-アルキルアルキレンジアミノ基及びN,N'-ジアルキルアルキレンジアミノ基からなる群から選択されたものであり、Ｙは、アルキル基及びアリール基からなる群から選択されたもの、そしてnは、１〜７を示す。）である。ここで、アルキル基は、直鎖又は分岐鎖であってよく、炭素原子１〜６個を有していてよく、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、n-オクチル基などが挙げられる。また、アルキレン基は、直鎖又は分岐鎖であってよく、炭素原子１〜６個を有していてよく、例えば、メチレン基、エチレン基、メチル置換メチレン基、プロピレン基、メチル置換エチレン基、ジメチル置換メチレン基、ブチレン基、メチル置換プロピレン基などが挙げられる。本発明で利用されるフォスファゼン塩基のうち、好ましいものとしてはP4塩基が挙げられ、特に、t-ブチルP4塩基(t-Bu-P4 base)が好ましいものとして例示できる。t-ブチルP4塩基(t-Bu-P4 base)の構造を次に示す。
【００１５】
【化１０】
2006265157.tif 000011
【００１６】
次には更なる別のフォスファゼン塩基の例を示す。
【化１１】
2006265157.tif 000012
【００１７】
一般式(I)の有機ケイ素化求核性化合物のNu部は、本反応によって形成される活性型アニオンの種類によって分類すると、該活性型アニオンが炭素アニオンであるものを炭素求核基（炭素求核剤）、酸素アニオンであるものを酸素求核基（酸素求核剤）、窒素アニオンであるものを窒素求核基（窒素求核剤）、硫黄アニオンであるものを硫黄求核基（硫黄求核剤）、そしてヒドリドアニオンであるものを「H」として示してある。
本明細書において炭素求核剤、酸素求核剤、窒素求核剤及び硫黄求核剤は、有機合成分野で当業者に知られていたり、あるいは当業者により公知の技術を利用して容易に取得しえるものや合成できるものであり、さらに上記したようにして、例えば、Chemical Abstracts (CA)データベースを「nucleophilic reagent(s)」、「nucleophile(s)」、「electrophilic reagent(s)」、「electrophile(s)」などの用語を使用して検索することなどにより探し出したものから適宜選択できる。
該有機ケイ素化求核性化合物(I)は、それに限定されず所定の目的を達成できるものであれば、公知の求核剤を公知のケイ素化技術を適用して得ることができるが、例えば、代表的なものを例示すると、次のようなものが挙げられる（化12）。
【００１８】
【化１２】
2006265157.tif 000013
（式中、Ｒ13及びＲ14は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、又は任意の置換基、例えば、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基などを表し、Arは、アリール基を表し、Rは、上記と同様な意味を有するものを示す）
【００１９】
本発明においてフォスファゼン塩基(Pn)と、有機ケイ素化求核性化合物(Nu-SiR3)とは、親電子性化合物（親電子剤(E): electrophile(s)）の存在下に反応せしめられると（フォスファゼン塩基と、有機ケイ素化求核性化合物(I)とを反応させた後に、親電子剤(E)を加えてもよい）、例えば、次のようなサイクルを形成し、有機ケイ素化求核性化合物(I)とフォスファゼン塩基とは触媒的相互作用をする。
【化１３】
2006265157.tif 000014
【００２０】
本発明の反応は、通常は適当な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応試薬を溶解するものが好ましいが、場合によっては必ずしもそれに限定されず、適宜、公知の溶媒などから選択することができる。代表的な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール類、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロヘキサン等の飽和炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のエーテル類、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えば、アセトニトリルなどのニトリル類、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)等のスルホキシド類、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド等の酸アミド類、例えば、酢酸エチル等のエステル類、例えば、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類等、ヘキサメチルホスホロトリアミド、ピリジン等の複素環化合物等が挙げられる。水を使用することもできる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種又はそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、1:1〜1:10の割合で混合して用いてもよい。場合によっては、例えば、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリ-n-オクチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルデシルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド等の第四級アンモニウム塩やクラウンエーテル類等の相間移動触媒の存在下に反応を行ってもよい。
【００２１】
本発明の反応でフォスファゼン塩基の使用量は、有機ケイ素化求核性化合物や、親電子性化合物に対して触媒量でよい。該触媒量とは、各有機ケイ素化求核性化合物や親電子性化合物の量に対して少ない量を意味してよく、例えば、それらに対して1/1.1〜1/1000の量、通常、1/2〜1/100の量、ある場合には1/4〜1/50の量、又は1/5〜1/10の量などが挙げられるが、もちろん、有機ケイ素化求核性化合物と親電子性化合物の組み合わせにより適宜適当な量を選択できる。上記「触媒的相互作用」及び「触媒的に利用」とは、触媒量でのフォスファゼン塩基の使用を意味することを含むものであってよい。
本反応の反応温度は、通常、−50℃〜200℃、好ましくは−20℃〜150℃、より好ましくは0℃〜150℃、さらに好ましくは10℃〜120℃で、反応時間は、通常、1分〜２週間、好ましくは5分〜50時間、より好ましくは10分〜35時間、さらに好ましくは15分〜20時間の範囲である。本反応では、マイクロウェーブ(MW)を使用することもできる。本発明の反応で得られた生成物又はその塩は、例えば、濃縮、減圧濃縮、蒸留、分留、溶媒抽出、液性変換、転溶、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、カラムクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー、結晶化、再結晶等により、単離精製することができる。
【００２２】
親電子性化合物（親電子剤）としては、有機合成分野で当業者に知られていたり、あるいは当業者により公知の技術を利用して容易に取得しえるものや合成できるものであり、さらに上記したようにして、例えば、Chemical Abstracts (CA)データベースを「electrophilic reagent(s)」、「electrophile(s)」などの用語を使用して検索することなどにより探し出したものから適宜選択できる。代表的な親電子性化合物としては、一般式(III)で表わされる芳香族フッ素化合物、一般式(IV)で表わされるエポキシド化合物、一般式(V)で表わされるカルボニル化合物、一般式(VI)で表わされるイミン化合物、一般式(VII) で表わされるイミニウム化合物が挙げられるが、それに限定されず所定の目的を達成できるものであれば、使用できる。有機合成の分野で重要な親電子剤としては、金属塩、プロトンドナー、ハロゲン類、酸素、硫黄、二酸化硫黄、ハロゲン化リン(phosphorus halides)、ハロゲン化ケイ素(silicon halides)、ハロゲン化ホウ素(boron halides)、二酸化炭素、酸ハライド類、カルボン酸エステル類、アルデヒド類、ケトン類、ニトリル類、アミド類などが知られている。
【００２３】
R1〜Ｒ14における「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル等の炭素数1〜15のアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等の炭素数3〜10のシクロアルキル基、例えばビニル、アリル、2-メチルアリル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-オクテニル等の炭素数2〜10のアルケニル基、例えばエチニル、2-プロピニル、2-ヘキシニル等の炭素数2〜10のアルキニル基、例えばシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等の炭素数3〜10のシクロアルケニル基、例えばフェニル、ナフチル等の炭素数6〜10のアリール基、例えばベンジル、フェニルエチル等のフエニルアルキル基等の炭素数7〜10のアラルキル基などが挙げられる。
【００２４】
R1〜Ｒ14における「置換されていてもよい複素環基」の複素環（ヘテロ環）基は、異なる2種以上の原子を含有する環状基であり、例えば酸素原子、硫黄庶子、窒素原子などのヘテロ原子を1〜5個含む3〜8員の飽和又は不飽和の環またはその縮合環などが挙げられ、その具体例としては、例えば2-または3-チエニル、2-または3-フリル、2-または3-ピロリル、2-,3-または4-ピリジル、2-,4-または5-オキサゾリル、2-,4-または5-チアゾリル、3-,4-または5-ピラゾリル、2-,4-または5-イミダゾリル、3-,4-または5-イソオキサゾリル、3-,4-または5-イソチアゾリル、3-または5-(1,2,4-オキサジアゾリル）、1,3,4-オキサジアゾリル、3-または5-(1,2,4-チアジアゾリル〉、1,3,4-チアジアゾリル、4-または5-(1,2,3-チアジアゾリル）、1,2,5-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1H-または2H-テトラゾリル、N-オキシド-2-,3-または4-ピリジル、2-,4-または5-ピリミジニル、N-オキシド-2-,4-または5-ピリミジニル、3-または4-ピリダジニル、ビラジニル、N−オキシド-3-または4-ピリダジニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、トリアジニル、オキソトリアジニル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニル、トリアゾロ[4,5-b]ピリダジニル、オキソイミダジニル、ジオキソトリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、1,4-オキサジニル、モルホリニル、1,4-チアジニル、1,3-チアジニル、ピペラジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、1,8-ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン、ペニシリン骨格あるいはオキサペニシリン骨格などを有する4-チア-または4-オキサ-1-アザビシクロ[3,2,0］ヘプタン環系複素環式基、セファロスポリン骨格を有するなどの5-チア-または5-オキサ-1-アザビシクロ[4,2,0］オクタン環系複素環式基、ストレプトマイシン、カナマイシン、ジベカシン、アミカシンなどのアミノグリコシド系抗生物質の残基、エリスロマイシン、オレアンドマイシン、ジョサマイシンなどのマクロライド系抗生物質の残基、バンコマイシンなどのペプチド系抗生物質の残基などが挙げられる。
【００２５】
上記「置換されていてもよい炭化水素基」及び「置換されていてもよい複素環基」における「置換基」及びＲ13及びＲ14における「置換基」としては、該「置換されていてもよい炭化水素基」で挙げた炭化水素基及び「置換されていてもよい複素環基」で挙げた複素環基、ニトロ基、水酸基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキシル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等の炭素数1〜4のアルコキシカルボニル基、スルホ基、例えばフツ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ等の炭素数1〜4のアルコキシ基、例えばフエノキシ等の炭素数6〜10のアリールオキシ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、s-ブチルチオ、t-ブチルチオ等の炭素数1〜4のアルキルチオ基、例えばフエニルチオ等の炭素数6〜10のアリールチオ基、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル等の炭素数1〜4のアルキルスルフィニル基、例えばフエニルスルフィニル等の炭素数6〜10のアリールスルフィニル基、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル等の炭素数1〜4のアルキルスルホニル基、例えばフェニルスルホニル等の炭素数6〜10のアリールスルホニル基、アミノ基、例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ等のアルカノイルアミノ基等の炭素数2〜6のアシルアミノ基、メチルスルホニルアミド等の炭素数1〜4のアルキルスルホニルアミド基、p-メチルベンゼンスルホニルアミド等の炭素数6〜10のアリールスルホニルアミド基、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のモノまたはジ炭素数1〜4のアルキル置換アミノ基、例えばシクロヘキシルアミノ等の炭素数3〜6のシクロアルキルアミノ基、例えばアニリノ等の炭素数6〜10のアリールアミノ基、例えばアセチル等のアルカノイル基等の炭素数2〜4のアシル基、例えばベンゾイル等の炭素数6〜10のアリールカルボニル基などが挙げられる。該置換基は、適宜、存在しているが、例えば、1〜５個存在していてよい。
本発明は、ヌクレオチド類、ペプチドやタンパク質の修飾や合成においてもそれを適用できる。
【００２６】
本発明の具体的な実施の形態について説明する。
本発明の反応技術によれば、前駆物質の調製の必要性をなくした効率的な変換反応とされるC-H結合を直接的に修飾する変換を実施可能とするし、化学的選択性・位置選択性の優れた反応系を構築可能であり、また反応を制御することもより容易になることが期待できる。非金属有機塩基であるフォスファゼン塩基のなかでも、t-Bu-P4塩基は、強力なブレンステッド塩基性とともに低い求核性を有するものであり、触媒化することにより効率的な合成プロセスを確立することができる。次に、本発明に従ったサイクルの典型的な一つの例を、理解を容易にするために示す。
【化１４】
2006265157.tif 000015
（式中、Ｒは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、又は任意の置換基、例えば、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基などを表し、Phは、フェニル基を示し、そしてMeは、メチル基を示す）
フォスファゼン塩基(t-Bu-P4塩基)とケイ素化されたベンゼン誘導体の反応により、ベンゼン誘導体のアニオンが発生し、t-Bu-P4塩基はケイ素化されてフォスファゼニウム塩となると考えられる。該ベンゼン誘導体のアニオンは反応性が高く、系内のベンゾフェノンと速やかに反応し、アルコキシドアニオンを形成する。これがケイ素化されたフォスファゼニウムと反応し、アルコキシドはケイ素化され、フォスファゼン塩基(t-Bu-P4塩基)が再生し、再び触媒として機能するものと考えられる。本反応は、有機ケイ素と結合するすべての求核剤に適用可能であり、炭素アニオン、酸素アニオン、窒素アニオン、ヒドリドアニオンの発生と親電子剤との反応により多彩な芳香族あるいはヘテロ環芳香族化合物の合成法を提供する。
以下に実施例を掲げ、本発明を具体的に説明するが、この実施例は単に本発明の説明のため、その具体的な態様の参考のために提供されているものである。これらの例示は本発明の特定の具体的な態様を説明するためのものであるが、本願で開示する発明の範囲を限定したり、あるいは制限することを表すものではない。本発明では、本明細書の思想に基づく様々な実施形態が可能であることは理解されるべきである。
全ての実施例は、他に詳細に記載するもの以外は、標準的な技術を用いて実施したもの、又は実施することのできるものであり、これは当業者にとり周知で慣用的なものである。
【実施例１】
【００２７】
以下に示す反応式(Ａ）は、本発明における非金属有機塩基と有機ケイ素化求核剤との間の相互作用を利用した、o-フルオロニトロベンゼンに対する芳香族求核置換反応を示した一般式である。
【化１５】
2006265157.tif 000016
（式（Ａ）中、Ｒは有機ケイ素基あるいは水素を示す。Ｎｕは水素、炭素求核剤、酸素求核剤、窒素求核剤及び硫黄求核剤からなる群から選択されたものを示す。）
【００２８】
種々の有機強塩基存在下(10〜20 mol%)、有機ケイ素化求核剤と、o-フルオロニトロベンゼンとの反応を行った。その結果を表１に示す。最初に触媒量のtBu-P4塩基存在下でのフェノールシリルエーテルの活性化を検討し、フェノキシアニオンを発生させ、芳香族フルオリドの求核置換反応を行った。最近多くの重要な芳香族エーテル合成が遷移金属や他の重金属を触媒として行われているが、遷移金属を用いない有機塩基により促進される求核置換反応も魅力的な方法である。フェノールトリメチルシリルエーテルと２−フルオロニトロベンゼンとの反応を10 mol%のtBu-P4塩基存在下に行ったところ、反応は室温で円滑に進行しビアリールエーテル体を定量的に与えた(表１, entry 2)。同じ反応条件下、フェノールを２−フルオロニトロベンゼンと反応させたところ、ビアリールエーテル体の収率はわずか1.6%で未反応の２−フルオロニトロベンゼンが残っていた(表１, entry 1)。
TBDMSエーテルはTMSエーテルよりも求核的な開裂に対して安定であり、安定な合成ブロックとして取り扱うことができる。驚いたことにフェノールのTBDMSエーテルはそのTBDMS基の立体障害にも関わらず高い反応性を示し、ビアリールエーテル(2a)が96%の収率で得られた(表１, entry 3)。一方、ケイ素求核剤の活性化に利用されることの多いTBAFを用いて行ったところ、ほとんど目的物が得られなかった(表１, entry 9)。DMSOやDMFはとても適した溶媒であることがわかり、生成物を良好な収率で得るためには溶媒の乾燥が重要であった。他のフェノールのTBDMSエーテルを基質として反応を行い、2-t-ブチル, 2-ブロモ, 2-ヨード化合物もその立体障害にも関わらず良い結果を与えた(表１, entry 5,6,7)。ブロモ基やヨード基が共存できることは、続く変換反応において魅力的であり、従来の金属触媒反応ではこのような選択性は見られない。TBAFを触媒として用いた場合には反応は遅く、トレース量の生成物しか得られなかった(表１, entry 9)。脂肪族アルコールのシリルエーテルの反応の進行は遅かったが、100℃に加熱することにより72%の収率で生成物(2f)が得られた(表１, entry 10)。N-シリル化求核剤としてN-トリメチルシリルモルホリンを反応させたところ芳香族アミン(2g)が高収率で得られた(表１, entry 11)。トリメチルシリルアジドの反応もまた円滑に進行し、芳香族アジド(2h)を与えた(表１, entry 12)。C-シリル化求核剤としてトリメチルシリルフェニルアセチレンを用いて反応を行ったところ、フェニルエチニル化された生成物(2i)が41%の収率で得られた(表１, entry 13)。本反応においてもTBAFで検討したところ、ほとんど目的物を与えなかった(表１, entry 14)。
【００２９】
【表１】
2006265157.tif 000017
【実施例２】
【００３０】
上記実施例１の結果に基づき有機ケイ素化求核剤の中でもp-メトキシフェニルTBSエーテルを用い式（Ｂ）に示すように電子求引基を持つフルオロベンゼン誘導体に対する芳香族求核置換反応を行った。
【化１６】
2006265157.tif 000018
（一般式（Ｂ）中、Ｘ，Ｙは電子求引基を示す。）
【００３１】
置換芳香族フルオリド(3a)〜(3e)とTBDMS-OC6H4OMe-pとの反応を10 mol%のtBu-P4塩基存在下で行った。その結果を表２に示す。p-フルオロ安息香酸エチル(3a)との反応を80℃で行い、ビアリールエーテル体(4a)が91%の収率で得られた(表２, entry 1)。
一般によく用いられる塩基のDBUは促進剤として、ほとんど不活性であることが判明した(表２, entry 2)。p-フルオロベンゾニトリル(3b)との反応100℃で行い、(4b)が92%の収率で得られた(表２, entry 3)。p-フルオロベンゾトリフルオリド(3c)も100℃で反応を行い、目的物(4c)が93%の収率で得られた(表２, entry 4)。興味深いことにo-フルオロブロモベンゼン(3d)との反応をDMF中100℃で行ったところ置換反応はフッ素置換部位でのみ進行し、ブロモビアリールエーテル(4d)が98%の収率で得られた(表２, entry 5)。
o-ヨードフルオロベンゼン(3e)の反応を検討したことろ、ヨードビアリールエーテル体(4e)が47%の収率で得られた(表２, entry 6)。
【００３２】
【表２】
2006265157.tif 000019
【実施例３】
【００３３】
上記実施例１及び２の結果に基づき、式（Ｃ）に示すようにフォスファゼン塩基存在下、種々の有機ケイ素化求核剤をエポキシド誘導体と反応させた。
【化１７】
2006265157.tif 000020
【００３４】
スチレンオキシドとTBDMS-OPhの反応を10 mol%のtBu-P4塩基存在下100℃行ったところ開環付加体が得られたトリメチルシリルアジドとスチレンオキシドの反応を10 mol%のtBu-P4塩基存在下THF中65℃で行ったところ開環付加体を94%の収率で与えた。アルキニルシランとスチレンオキシドの反応ではエンイン誘導体を与えた。
【実施例４】
【００３５】
上記実施例１〜３の結果をもとに式（Ｄ）に示すようにヘテロ環化合物の合成を行った。
【化１８】
2006265157.tif 000021
【００３６】
エポキシドの開環反応をヘテロ環合成に用いた。エポキシドを分子内に持つTBDMSアリールエーテルを10mol%のtBu-P4塩基存在下に反応を行ったところ、ジヒドロベンゾフラン誘導体10が87%の収率でTBDMSエーテル体として得られた。環化したTBDMSエーテル体を2-フルオロニトロベンゼンと反応させたところアリールエーテル体が81%の収率で得られた。
【実施例５】
【００３７】
次に有機ケイ素化求核剤の中の炭素求核剤、特に芳香族へテロ環化合物の有機ケイ素置換体を用いる例を式（Ｅ）に示す。
【化１９】
2006265157.tif 000022
2-トリメチルシリルベンゾチアゾールと ベンゾフェノンとの反応によりアルコール体が95%の収率で得られた。
【実施例６】
【００３８】
さらにトリメチルシリルベンゼンとピバルアルデヒドの反応例を式（Ｆ）に示す。
【化２０】
2006265157.tif 000023
フェニルトリメチルシランもピバルアルデヒドとtBu-P4塩基存在下に反応し目的とするアルコール体を40%の収率で与えた。従来のフッ素アニオンではフェニルトリメチルシランを活性化しフェニル求核剤を発生することができないことが知られている。
【実施例７】
【００３９】
さらに有機ケイ素化炭素求核剤であるアリルケイ素化合物とアルキニルケイ素化合物のカルボニル化合物に対する反応を式（Ｇ）に示す。
【化２１】
2006265157.tif 000024
アリルトリメチルシラン, アルキニルシランとカルボニル化合物の反応は1,2-付加体をそれぞれ良好な収率で与えた。
【実施例８】
【００４０】
有機ケイ素化求核剤としてトリエチルシランとカルボニル化合物の例を式（Ｈ）に示す。
【化２２】
2006265157.tif 000025
（一般式（Ｈ）中Phはフェニル基を、Rは水素、メチル基、フェニル基を、R'はトリエチルシリル基あるいは水素を示す。）
トリエチルシランもtBu-P4塩基により活性化され、ベンズアルデヒド、アセトフェノン、ベンゾフェノンとの反応を検討した。その結果を表３に示す。ベンズアルデヒドとの反応では、生成した還元体のTESエーテルを酢酸水溶液で処理しシリルエーテルを加水分解し、アルコール体が89%の収率で得られた。アセトフェノンとベンゾフェノンに関してはシリルエーテル体がそれぞれ62%および72%の収率で得られた。
【００４１】
【表３】
2006265157.tif 000026
【実施例９】
【００４２】
tBu-P4塩基以外のフォスファゼン塩基を用いて本反応を行うことも出来る（式(I)）。
【化２３】
2006265157.tif 000027
フルオロベンゼン誘導体とTBDMS-OC6H4OMe-pとの反応を種々のフォスファゼン塩基存在下で行った。その結果、tBu-P2塩基、BEMP及びフルオラスタグを導入したpf-P1塩基を用いてもビアリールエーテル体が良好な収率で得られることを確認した。pf-P1塩基においてはＭＷを用いると反応性の向上が認められた。
【００４３】
【表４】
2006265157.tif 000028
【実施例１０】
【００４４】
フルオラス・タグを導入したpf-P１塩基はパーフルオロアルコールから容易に得ることが出来る(式J)。種々のフォスファゼン塩基は、アジド体とホスフィン化合物をカップリングすることで合成することが出来る。
【化２４】
2006265157.tif 000029
【００４５】
本実験はすべてアルゴン気流下にて行った。1H-NMR測定はVarian Gemini 2000 (300 MHz) を使用し内部標準物質としてtetramethylsilane を用いた。ケミカルシフトはδ (ppm) を用い、また、カップリング値はherts (Hz) を用いた。多重度は、 s= singlet、 d= doublet、 m= multiple、brs= broad singlet、dd= double-doublet により表示した。質量スペクトルは JEOL JMS- DX303 また JEOL JMS-AX500 により測定した。 IR spectra は、 SensIR ATR FT-IRにより測定した。
なお、以下の実施例において化合物名の隣記載した（  ）内の数字は、上記実施例１〜１０で取り上げた化合物番号に対応する
【実施例１１】
【００４６】
芳香族求核置換反応 1  （反応式Aにより合成される化合物）
〔１〕2-フェノキシニトロベンゼン(2a)
【化２５】
2006265157.tif 000030
1-フルオロ-2-ニトロベンゼン (141 mg, 1.00 mmol) を無水ジメチルスルホキシド (1.0 mL) に溶解し、t-ブチルジメチルフェノキシシラン (416 mg, 2.00 mmol) を加えた。反応液にt-Bu-P4 base, 1.0 Mヘキサン溶液 (0.10 mL, 0.10 mmol) を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水、エーテルを加え分液、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し (2a) を204 mg (収率：96 %) 得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.00-7.07 (m, 3 H), 7.16-7.26 (m, 2 H), 7.39 (t, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.50 (ddd, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 1.8 Hz, 8.3 Hz, 1 H) 
【００４７】
同様の操作により以下の化合物を合成した。なお、場合により攪拌時間の延長および加熱条件にて反応を行った。
〔２〕4-(4-メトキシフェノキシ)ニトロベンゼン
【化２６】
2006265157.tif 000031
収率：99 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.84 (s, 3 H), 6.95 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 6.97 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 8.19 (d, J = 9.3 Hz, 2 H)
【００４８】
〔３〕2-(3-メトキシフェノキシ)ニトロベンゼン
【化２７】
2006265157.tif 000032
収率 : 100 %
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm): 3.80 (s, 3 H), 6.59-6.63 (m, 1 H), 6.71-6.75 (m, 1 H), 7.06 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.18-7.29 (m, 3 H), 7.48-7.54 (m, 1 H), 7.95 (dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz, 1 H)
【００４９】
〔４〕2-(4-メトキシフェノキシ)ニトロベンゼン
【化２８】
2006265157.tif 000033
収率：97%
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.35 (s, 3 H), 6.94-6.99 (m, 3 H), 7.12-7.19 (m, 3 H), 7.47 (ddd, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 1.8 Hz, 8.4 Hz, 1 H)
【００５０】
〔５〕2-(2,4,6-トリメチルフェノキシ)ニトロベンゼン
【化２９】
2006265157.tif 000034
収率：100 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.10 (s, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 6.57 (dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 7.04 (ddd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 7.35 (ddd, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz, 1 H)
【００５１】
〔６〕2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ニトロベンゼン (2b)
【化３０】
2006265157.tif 000035
収率：93 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.41(s, 9 H), 6.82 (dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz, 1 H,), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.10 -7.20 (m, 3 H), 7.40-7.49 (m, 2 H), 7.95 (dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz, 1 H)
【００５２】
〔７〕2-(2-ブロモフェノキシ)ニトロベンゼン (2c)
【化３１】
2006265157.tif 000036
収率：95 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 7.09-7.15 (m, 1 H), 7.18-7.24 (m, 1 H), 7.31-7.36 (m, 1 H), 7.46-7.53 (m, 1 H), 7.66 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1 H)
【００５３】
〔８〕2-(4-ブロモフェノキシ)ニトロベンゼン
【化３２】
2006265157.tif 000037
収率：96 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.21-7.27 (m, 1 H), 7.47-7.57 (m, 3 H), 7.96 (dd, J = 1.5 Hz, 8.4 Hz, 1 H)
【００５４】
〔９〕1-(2-ヨードフェノキシ)-2-ニトロベンゼン(2d)
【化３３】
2006265157.tif 000038
収率：87 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.93-6.99 (m, 2 H), 7.18-7.24 (m, 1 H), 7.32-7.38 (m, 1 H), 7.50 (ddd, J = 1.5 Hz, 7.5 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 8.4 Hz, 1 H)
【００５５】
〔10〕2-(4-メトキシフェノキシ)ニトロベンゼン(2e)
【化３４】
2006265157.tif 000039
収率：98 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.81 (s, 3 H), 6.88-6.93 (m, 3 H), 7.02 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 7.09-7.15 (m, 1 H), 7.44 (ddd, J = 1.7 Hz, 7.5 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 1.7 Hz, 8.3 Hz, 1 H)
【００５６】
〔11〕1-(4-ニトロフェノキシ)-2-ニトロベンゼン
【化３５】
2006265157.tif 000040
収率：27 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.05 (d, J = 9.3 Hz, 2 H,), 7.24 (dd, J = 1.2 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 7.43 (ddd, J = 1.2 Hz, 7.5 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 7.69 (ddd, J = 1.5 Hz, 7.5 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 9.3 Hz, 2 H)
【００５７】
〔12〕4-(2-ニトロフェノキシ)ベンゾニトリル
【化３６】
2006265157.tif 000041
収率：53 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.64-7.67 (m, 3 H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)
【００５８】
〔13〕エチル 4-(2-ニトロフェノキシ)ベンゾエート
【化３７】
2006265157.tif 000042
収率：77 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 7.13 (dd, J = 1.2 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 7.32 (ddd, J = 1.2 Hz, 7.3 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 7.58 (ddd, J = 1.6 Hz, 7.3 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 1.6 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H)
【００５９】
〔14〕1-(2-フルオロフェノキシ)-2-ニトロベンゼン
【化３８】
2006265157.tif 000043
収率：94 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.13-7.23 (m, 5 H), 7.48 (dt, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1 H)
【００６０】
〔15〕2-(ヘキシロキシ)ニトロベンゼン (2f)
【化３９】
2006265157.tif 000044
収率：72 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.91 (t, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.31-1.36 (m, 4 H), 1.49 (quint, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.83 (quint, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.10 (dt, J = 1.8 Hz, 6.6 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.07(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.51(t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)
【００６１】
〔16〕2-ベンジロキシニトロベンゼン
【化４０】
2006265157.tif 000045
収率：79 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 5.23 (s, 2 H), 7.02 (ddd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 7.31-7.51 (m, 6 H), 7.84 (dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz, 1 H)
【００６２】
〔17〕2-(1-フェニルエトキシ)ニトロベンゼン
【化４１】
2006265157.tif 000046
収率：68 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.68 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 5.43(q, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.89-6.96 (m, 2H), 7.26-7.41 (m, 6 H), 7.76 (dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz, 1 H)
【００６３】
〔18〕4-(2-ニトロフェニル)モルホリン (2g)
【化４２】
2006265157.tif 000047
収率：92 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.06 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 7.09 (dt, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.51 (dt, J = 1.5 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 1.5 Hz, 8.0 Hz, 1 H)
【００６４】
〔19〕4-(3-ニトロフェニル)モルホリン
【化４３】
2006265157.tif 000048
収率：21 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.25 (t, J = 5.0 Hz, 4 H), 3.88 (t, J = 5.0 Hz, 4 H), 7.18 (dd, J = 2.4 Hz, 8.2 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.67-7.73 (m, 2 H)
【００６５】
〔20〕4-(4-ニトロフェニル)モルホリン
【化４４】
2006265157.tif 000049
収率：99 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.38 (dd, J = 4.5 Hz, 5.2 Hz, 4 H), 3.87 (dd, J = 4.5 Hz, 5.2 Hz, 4 H), 6.83 (dd, J = 1.2 Hz, 9.6 Hz, 2 H), 8.17 (dd, J = 1.2 Hz, 9.6 Hz, 2 H)
【００６６】
〔21〕(2-ジエチルアミノ)ニトロベンゼン
【化４５】
2006265157.tif 000050
収率：90 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 3.15 (q, J = 7.1 Hz, 4 H), 6.95 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)
【００６７】
〔22〕1-アジド-2-ニトロベンゼン(2h)
【化４６】
2006265157.tif 000051
収率：95 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.27 (ddd, J = 1.2 Hz, 7.4 Hz, 8.2 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 1.2 Hz, 8.2 Hz, 1 H), 7.63 (ddd, J = 1.2 Hz, 7.4 Hz, 8.2 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 1.2 Hz, 8.2 Hz, 1 H)
【実施例１２】
【００６８】
1-ニトロ-2-(フェニルエチニル)ベンゼン (2i)
【化４７】
2006265157.tif 000052
2-フルオロニトロベンゼン (71 mg, 0.50 mmol) の無水N,N−ジメチルホルムアミド (1.0 mL) 溶液に1-フェニル-2-トリメチルシリルアセチレン (105 mg, 0.60 mmol) を加え、-78℃で攪拌させながらt-Bu-P4 base, 1.0 Mヘキサン溶液  (0.10 mL, 0.10 mmol) を滴下し、12時間かけて10℃まで昇温させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水、酢酸エチルを加え分液、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物を46 mg (収率：41 %) 得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.42 (m, 3 H), 7.47 (dt, J = 1.7 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.57-7.62 (m, 3 H), 7.72 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1 H)
【実施例１３】
【００６９】
芳香族求核置換反応 2  （反応式Bにより合成される化合物）
実施例１１〔１〕と同様の操作により化合物を合成した。なお、場合により攪拌時間の延長および加熱条件にて反応を行った。
〔１〕3-(4-メトキシフェノキシ)ニトロベンゼン
【化４８】
2006265157.tif 000053
収率：84 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.84 (s, 3 H), 6.93 (td, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 2 H), 7.01 (td, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 2 H), 7.25-7.28 (m, 1 H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 0.9 Hz, 8.0 Hz, 1 H)
【００７０】
〔２〕エチル 4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゾエート (4a)
【化４９】
2006265157.tif 000054
収率：95 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.90-6.96 (m, 4 H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 2 H)
【００７１】
〔３〕エチル 2-(4-メトキシフェノキシ)ベンゾエート
【化５０】
2006265157.tif 000055
収率：92 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29 (t, J = 3.4 Hz, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 4.31 (q, J = 3.4 Hz, 2 H), 6.84-6.95 (m, 5 H), 7.12 (dt, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.40 (dt, J = 1.8 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 1.8 Hz, 8.0 Hz, 1 H)
【００７２】
〔４〕4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゾニトリル (4b)
【化５１】
2006265157.tif 000056
収率：92 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.82 (s, 3 H), 6.92 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2 H)
【００７３】
〔５〕2-(4-メトキシフェノキシ)ベンゾニトリル
【化５２】
2006265157.tif 000057
収率：quant.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.83 (s, 3 H), 6.60-6.80 (m, 1 H), 6.93 (td, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz, 2 H), 7.01-7.11 (m, 3 H), 7.43 (dt, J = 1.8 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 1.7 Hz, 7.8 Hz, 1 H)
【００７４】
〔６〕4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゾトリフルオライド(4c)
【化５３】
2006265157.tif 000058
収率：93 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.81 (s, 3 H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.96-7.02 (m, 4 H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2 H)
【００７５】
〔７〕2-(4-メトキシフェノキシ)ベンゾトリフルオライド
【化５４】
2006265157.tif 000059
収率：95 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.81 (s, 3 H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1 H ), 6.90 (td, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 2 H), 7.00 (td, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 2 H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1 H)
【００７６】
〔８〕1-フルオロ-2-(メトキシフェノキシ)ベンゼン
【化５５】
2006265157.tif 000060
収率：80 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.78 (s, 3 H), 6.84-6.88 (m, 2 H), 6.90-6.98 (m, 3 H), 6.99- 7.07 (m, 2 H), 7.10-7.20 (m, 1 H)
【００７７】
〔９〕1-クロロ-2-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼン
【化５６】
2006265157.tif 000061
収率：98 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.81 (s, 3 H), 6.84-6.98 (m, 5 H), 7.02 (dt, J =1.8 Hz, 7.5 Hz, 1 H), 7.17 (dt, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz, 1 H)
【００７８】
〔10〕1-クロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼン
【化５７】
2006265157.tif 000062
収率：86 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.81 (s, 3 H), 6.83-6.92 (m, 4 H), 6.97 (td, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz, 2 H), 7.25 (td, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz, 2 H)
【００７９】
〔11〕1-ブロモ-2-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼン(4d)
【化５８】
2006265157.tif 000063
収率：98 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.80 (s, 3 H), 6.83 (dd, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.94-6.90 (m, 1 H), 7.20 (dt, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz, 1 H)
【００８０】
〔12〕1-ブロモ-3-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼン
【化５９】
2006265157.tif 000064
収率：77 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.81 (s, 3 H), 6.85-6.88 (m, 1 H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.12-7.15 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H)
【００８１】
〔13〕1-ブロモ-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼン
【化６０】
2006265157.tif 000065
収率：77 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.81 (s, 3 H), 6.81 (td, J = 9.3 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 2 H)
【００８２】
〔14〕2-ヨード-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼン(4e)
【化６１】
2006265157.tif 000066
収率：47 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.80 (s, 3H), 6.84-6.84 (m, 2H), 6.82 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.21-7.26 (m, 1 H), 7.83 (dd, J = 1.5 Hz J = 7.8 Hz, 1 H)
【実施例１４】
【００８３】
エポキシドの開環反応１（反応式Cにより合成される化合物）
実施例１１〔１〕と同様の操作により化合物を合成した。なお、場合により攪拌時間の延長および低温または加熱条件にて反応を行った。
【００８４】
〔１〕tert-ブチルジメチル(2-フェノキシ-1-フェニルエトキシ)シラン(6)
〔２〕2-フェノキシ-1-フェニルエタノール(6-OH)
【化６２】
2006265157.tif 000067
6 (収率：90 %)、6-OH (収率：2 %)  。
(6)  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.03 (s, 3 H), 0.09 (s, 3 H), 0.89 (s, 9 H), 3.85-3.92 (m, 2 H), 4.98 (dd, J = 5.4 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 6.76-6.87 (m, 3 H), 7.14-7.36 (m, 7 H)
(6-OH) 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.80 (s, 1 H), 3.98-4.15 (m, 2 H), 5.12 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.88-7.02 (m, 3 H), 7.20-7.50 (m, 7 H)
【００８５】
〔３〕2-アジド-1-フェニルエタノール(7a)
〔４〕2-アジド-2-フェニルエタノール(7b)
【化６３】
2006265157.tif 000068
収率：94 %、(7a)：(7b) ＝85：15
7a 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.32 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 3.41-3.47 (m, 2 H), 4.83-4.86 (m, 1 H), 7.26-7.39 (m, 5 H)
7b 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.00 (bs, 1 H), 3.75 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.68 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.25-7.48 (m, 5 H)
【００８６】
〔５〕1,4-ジフェニル-1-ブテン-3-イン(8)
【化６４】
2006265157.tif 000069
収率：55 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 5.92 (d, J = 11.9 Hz, 0.2 H), 6.38 (d, J = 16.4 Hz, 0.8 H), 6.70 (d, J = 11.9 Hz, 0.2 H), 7.05 (d, J = 16.4 Hz, 0.8 H), 7.25-7.52 (m, 9.6 H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 0.4 H)
【００８７】
〔６〕3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオニトリル
【化６５】
2006265157.tif 000070
収率：95 % ( 3-hydroxy-3-phenylpropionitrile と 3-hydroxy-2-phenylpropionitrile の混合物。1H NMR より 88:12 )
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.47 (s, 1 H), 2.77 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.05 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.26- 7.42 (m, 5 H)
【００８８】
〔７〕3-ヒドロキシ-4-フェノキシブチロニトリル
【化６６】
2006265157.tif 000071
収率： 89 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.67-2.82 (m, 3 H), 4.03-4.10 (m, 2 H), 4.35 (quintet, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.90-6.93 (m, 2 H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.29-7.35 (m, 2 H)
【００８９】
〔８〕4-ブトキシ-3-ヒドロキシブチロニトリル
【化６７】
2006265157.tif 000072
収率：99 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.33-1.43 (m, 2 H), 1.53-1.64 (m, 2 H), 2.56-2.62 (m, 3 H), 3.45-3.57 (m, 4 H), 4.06-4.14 (m, 1 H)
【実施例１５】
【００９０】
エポキシドの開環反応２（反応式Dにより合成される化合物）
〔１〕tert-ブチル(2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イルメトキシ)ジメチルシラン(10)
【化６８】
2006265157.tif 000073
t-ブチルジメチル(2-オキシラニルメチルフェノキシ)シラン (132 mg, 0.50 mmol) を無水DMF (1.0 mL) に溶解し、氷浴中で攪拌させながら、t-Bu-P4 base, 1.0 Mヘキサン溶液  (0.05 mL, 0.05 mmol) を滴下し同温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水、酢酸エチルを加え分液、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し 標題化合物 を115 mg  (収率：87 %) 得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.03 (s, 3 H), 0.08 (s, 3 H), 0.86 (s, 9 H), 3.05 (dd, J = 6.9 Hz, 15.7 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J = 9.3 Hz, 15.7 Hz, 1 H), 3.71-3.86 (m, 2 H), 4.73-4.89 (m, 1 H), 6.76 (dd, J = 0.8 Hz, 7.8 Hz, 1 H), 6.81 (dt, J = 0.8 Hz, 7.8 Hz, 1 H), 7.05-7.13 (m, 1 H), 7.13-7.18 (m, 1 H)
【００９１】
〔２〕2-(2-ニトロフェノキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン(11)
【化６９】
2006265157.tif 000074
t-ブチルジメチル(2-オキシラニルメチルフェノキシ)シラン (132 mg, 0.50 mmol) を無水DMF (1.0 mL) に溶解し、氷浴中で攪拌させながら、t-Bu-P4 base, 1.0 Mヘキサン溶液  (0.05 mL, 0.05 mmol) を滴下し同温にて45分間攪拌した。反応液に１−フルオロ−２−ニトロベンゼン (106 mg, 0.75 mmol) を加え、室温にて32時間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水、酢酸エチルを加え分液、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物を110 mg (収率：81 %) 得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.23 (tt, J = 6.6 Hz, 15.9 Hz, 1 H), 3.42 (dd, J = 9.6 Hz, 15.9 Hz, 1 H), 4.21 (dd, J = 5.4 Hz, 9.8 Hz, 1 H), 4.36 (dd, J = 5.4 Hz, 9.8 Hz, 1 H), 5.13 - 5.24 (m, 1 H), 6.79 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.88 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.03-7.17 (m, 3 H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.48-7.56 (m, 1 H), 7.83 (dd, J = 1.6 Hz, 7.7 Hz, 1 H)
【００９２】
〔３〕2-(4-シアノフェノキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン
【化７０】
2006265157.tif 000075
t-ブチルジメチル(2-オキシラニルメチルフェノキシ)シラン (132 mg, 0.50 mmol) 、p-フルオロベンゾニトリル (91 mg, 0.75 mmol) を無水DMF (1.0 mL) に溶解させた。反応液を氷浴中で攪拌させながらt-Bu-P4 base, 1.0 Mヘキサン溶液  (0.05 mL, 0.05 mmol) を滴下し同温にて1.5時間、80℃で5h攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水、酢酸エチルを加え分液、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物を111 mg (収率：88 %) 得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):3.14 (dd, J = 6.8 Hz, 15.6 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J = 9.6 Hz, 15.6 Hz, 1 H), 4.16 (dd, J = 4.1 Hz, 10.1 Hz, 1 H), 4.24 (dd, J = 6.3 Hz, 10.1 Hz, 1 H), 5.15-5.24 (m, 1 H), 6.82 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.89 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)
【００９３】
実施例１５〔３〕と同様の操作を行い以下の化合物を合成した。
〔４〕2-(4-トリフルオロメチルフェノキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン
【化７１】
2006265157.tif 000076
収率：78 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (dd, J = 6.7 Hz, 15.7 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J = 9.7 Hz, 15.7Hz, 1 H), 4.14 (dd, J = 4.4 Hz, 10.3 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J = 6.2 Hz, 10.3 Hz, 1 H), 5.12-5.23 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.88 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)
【００９４】
〔５〕2-(2-ピリジルオキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン
【化７２】
2006265157.tif 000077
収率：50 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.10 (dd, J = 7.5 Hz, 15.5 Hz, 1 H), 3.36 (dd, J = 9.2 Hz, 15.5 Hz, 1 H), 4.48 (dd, J = 7.1 Hz, 11.5 Hz, 1 H), 4.57 (dd, J = 4.6 H, 11.5 Hz, 1 H), 5.10-5.22 (m, 1 H), 6.79-6.92 (m, 4 H), 7.07-7.22 (m, 2 H), 7.58 (t, J =7.8 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1 H)
【００９５】
〔６〕2-(1-ブロモ-2-フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン
【化７３】
2006265157.tif 000078
収率：29 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.25 (dd, J = 6.6 Hz, 15.8 Hz, 1 H), 3.43 (dd, J = 9.8 Hz, 15.8 Hz, 1 H), 4.13 (dd, J = 5.4 Hz, 9.6 Hz, 1 H), 4.27 (dd, J = 5.4 Hz, 9.6 Hz, 1 H), 5.28-5.55 (m, 1 H), 6.80-6.98 (m, 3 H),  7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.18-7.30 (m, 2 H), 7.53 (d, J = 10.5 Hz, 2 H)
【実施例１６】
【００９６】
カルボニルへの付加反応１  （反応式Eにより合成される化合物）
(2-ベンゾチアゾリル)ジフェニルメタノール(13)
【化７４】
2006265157.tif 000079
2-トリメチルシリルベンゾチアゾール (62 mg, 0.30 mmol) およびベンゾフェノン (84 mg, 0.45 mmol) の無水THF (1 mL) 溶液にt-Bu-P4 base, 1.0 M solution in n-hexane (0.06 mL, 0.06 mmol) を-78℃で加え、同温にて1.5時間攪拌した。反応液に、2N NaOH (1.5 mL) および MeOH (1.5 mL) を加え氷浴中にて1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水、酢酸エチルを加え抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥で乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物88 mg (収率：95%) を得た
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.44 (s, 1 H), 7.31-7.39 (m, 7 H), 7.45-7.49 (m, 5 H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)
【実施例１７】
【００９７】
カルボニルへの付加反応２  （反応式Fにより合成される化合物）
2,2-ジメチル-1-フェニルプロパノール(15)
【化７５】
2006265157.tif 000080
フェニルトリメチルシラン (47 mg, 0.30 mmol) およびピバルアルデヒド (40 mg, 0.45 mmol) の無水THF (0.5mL) 溶液に、室温にてt-Bu-P4 base, 1.0 M solution in n-hexane (0.06 mL, 0.06 mmol) を加え同温で24時間攪拌した。反応液にMeOH (1 mL)を加え1時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水、酢酸エチルを加え分液した。飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣の1H-NMRを測定し1,1,2,2-テトラクロロエタンを内部標準物質として用いることにより標題化合物が40%含まれていることを確認した。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.92 (s, 9 H), 1.86 (s, 1 H), 4.39 (s, 1 H), 7.25-7.35 (m, 5 H)
【実施例１８】
【００９８】
カルボニルへの付加反応３  (反応式Gにより合成される化合物)
実施例１１〔１〕と同様の操作により化合物を合成した。なお、場合により攪拌時間の延長および低温または加熱条件にて反応を行った。
【００９９】
〔１〕1,3-ジフェニル-2-プロピン-1-オール
【化７６】
2006265157.tif 000081
収率：82 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.27 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 5.70 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.3 -7.53 (m, 8 H), 7.61-7.66 (m, 2 H)
【０１００】
〔２〕1-(4-イソプロピルフェニル)-3-フェニルプロプ-2-イン-1-オール
【化７７】
2006265157.tif 000082
収率：91%
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 2.92 (sept, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.28-7.31 (m, 3 H), 7.44-7.48 (m, 2 H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)
【０１０１】
〔３〕(1-フェニル-2-ヘプチニロキシ)トリメチルシラン
〔４〕1-フェニル-2-ヘプチン-1-オール
【化７８】
2006265157.tif 000083
TMS体 収率：67 %   OH体 収率：9 %
TMS体  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.19 (s, 9 H), 0.91 (t, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.35-1.58 (m, 4 H), 2.24 (dt, J =1.8 Hz, 6.6 Hz, 2 H), 5.47 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.24-7.40 (m, 3 H), 7.42-7.52 (m, 2 H)
OH体  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.36-1.60 (m, 4 H), 2.09 (d, J =5.7 Hz, 1 H), 2.28 (dt, J = 2.1 Hz, 6.9 Hz, 2 H), 5.44-5.47 (m, 1 H), 7.28-7.42 (m, 3 H), 7.52-7.58 (m, 2 H)
【０１０２】
〔５〕1-フェニルブト-3-エン-1-オール(16a)
【化７９】
2006265157.tif 000084
収率：84 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.02 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 2.42-2.59 (m, 2 H), 4.71-4.78 (m, 1 H), 5.04-5.21 (m, 2 H), 5.75-5.99 (m, 1 H), 7.24-7.39 (m, 5 H)
【０１０３】
〔６〕(1,1-ジフェニルブト-3-エニロキシ)トリメチルシラン(16b)
〔７〕1,1-ジフェニルブト-3-エン-1-オール
【化８０】
2006265157.tif 000085
(16b) 収率：91 %  (16b-OH) 収率： 7 %
(16b)  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.09 (s, 9 H), 3.12 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.90-4.98 (m, 2 H), 5.56-5.70 (m, 1 H), 7.28-7.35 (m, 10 H)
(16b-OH)  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.49 (s, 1 H), 3.01 (dd, J = 1.0 Hz, 6.0 Hz, 2 H), 5.09- 5.23 (m, 2 H), 5.52-5.68 (m, 1 H), 7.21-7.70 (m, 10 H)
【０１０４】
〔８〕トリメチル-(1,1,3-トリフェニル-2-プロピニロキシ)シラン(17)
〔９〕1,1,3-トリフェニル-2-プロピン-1-オール
【化８１】
2006265157.tif 000086
(17) 収率：92 %、(17-OH) 収率：8 %
(17) 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):0.15 (s, 9 H), 7.18-7.38 (m, 9H), 7.50-7.60 (m, 2 H), 7.61-7.75 (m, 4H)
(17-OH) 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.85 (s, 1 H), 7.27-7.39 (m, 9H), 7.50-7.54 (m, 2 H), 7.65-7.71 (m, 4H)
【０１０５】
〔10〕(1,1-ジフェニル-2-ブチニロキシ)テトラメチルシラン
〔11〕1,1-ジフェニル-2-ブチン-1-オール
【化８２】
2006265157.tif 000087
TMS体 収率：87 %、 OH体 収率：9 %
TMS体1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):0.09 (s, 9 H), 1.97 (s, 3 H), 7.16-7.32 (m, 6 H), 7.52-7.57 (m, 4 H)
OH体 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.98 (s, 3 H), 2.69 (s, 1 H), 7.22-7.36 (m, 6 H), 7.57-7.63 (m, 4 H)
【０１０６】
〔12〕(1,1-ジフェニル-2-ヘプチニロキシ)トリメチルシラン
〔13〕1,1-ジフェニル-2-ヘプチン-1-オール
【化８３】
2006265157.tif 000088
TMS体 収率：83 %  OH体 収率：16 %
TMS体 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):0.10 (s, 9 H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.40-1.65 (m, 4 H), 2.34 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.15-7.30 (m, 6 H), 7.53-7.58 (m, 4 H)
OH体 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.40-1.64 (m, 4 H), 2.34 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.68 (s, 1 H), 7.21-7.36 (m, 6 H), 7.58-7.63 (m, 4 H)
【０１０７】
〔14〕1,1-ジフェニルプロプ-2-エン-1-オール
【化８４】
2006265157.tif 000089
収率： 10 % 
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.29 (s, 1 H), 5.31 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 17.3 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J = 10.5 Hz, 17.3 Hz, 1 H), 7.21-7.42 (m, 10 H)
【０１０８】
〔15〕1-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルエタノキシトリメチルシラン
〔16〕1-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルエタノール
【化８５】
2006265157.tif 000090
収率：quant. (TMS : OH = 81 : 19)
TMS体  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): -0.18 (s, 9 H), 2.89 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.95 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.73 (dd, J = 5.4 Hz, 7.2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.10-7.30 (m, 7 H)
OH体  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.90 (brs, 1 H), 3.06-3.10 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.86 (dd, J = 6.3 Hz, 7.1 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.18-7.33 (m, 7 H)
【０１０９】
〔17〕1,2-ジフェニルエタノキシトリメチルシラン
〔18〕1,2-ジフェニルエタノール
【化８６】
2006265157.tif 000091
TMS体 収率：75 %,  OH体 収率：25 %
TMS体 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): -0.14 (s, 9 H), 3.21 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.07 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.43-7.61 (m, 10 H)
OH体  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.95 (brs, 1 H), 3.03 (m, 2 H), 4.90 (dd, J = 5.2 Hz, 8.3 Hz, 1 H),  7.19-7.36 (m, 10 H)
【０１１０】
〔19〕トリメチル(2-フェニル-1-p-トリルエトキシ)シラン
〔20〕2-フェニル-1-p-トリルエタノール
【化８７】
2006265157.tif 000092
TMS体 収率：73 %,  OH体 収率：27 %
TMS体  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): -0.16 (s, 9 H), 2.34 (s, 3 H), 2.89 (m, 2 H), 4.74 (dd, J = 6.3 Hz, 6.6 Hz, 1 H), 7.10-7.31 (m, 9 H)
OH体  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.92 (dd, J = 2.7 Hz, 14.0 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.99 (m, 2 H), 4.87 (m, 1 H), 7.10-7.37 (m, 9 H)
【実施例１９】
【０１１１】
トリエチルシランによるカルボニル基の還元反応  (反応式Hにより合成される化合物)
〔１〕ベンジルアルコール(18a)
【化８８】
2006265157.tif 000093
ベンズアルデヒド (106 mg, 1.00 mmol), トリエチルシラン (232 mg, 2.00 mmol) の無水THF (2 mL) 溶液にt-Bu-P4 base, 1.0 M solution in n-hexane (0.10 mL, 0.10 mmol) を加え、氷浴中にて30分間攪拌した。反応液に酢酸 (0.5 mL) およびH2O (1 mL) を加え2時間攪拌した後、飽和重曹水、酢酸エチルを加え分液した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物を94 mg (収率：89 %) 得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.70 (s, 2 H), 7.26-7.40 (m, 5 H)
【０１１２】
〔２〕(1-フェニルエトキシ)トリエチルシラン(18b)
【化８９】
2006265157.tif 000094
アセトフェノン (120 mg, 1.00 mmol)、トリエチルシラン(232 mg, 2.00 mmol) の無水THF (2 mL) 溶液にt-Bu-P4 base, 1.0 M solution in n-hexane (0.10 mL, 0.10 mmol) を加え、室温にて23時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水、酢酸エチルを加え分液した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物を182 mg (収率：62 %) 得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.54 (q, 6 H, J = 7.6 Hz), 0.91 (t, 9 H, J = 7.6 Hz), 1.42 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 4.83 (q, 1 H, J = 6.3 Hz), 7.09-7.37 (m, 5 H)
【０１１３】
実施例１９〔２〕と同様にして下記の化合物を合成した。
〔３〕ベンズヒドロキシトリエチルシラン(18c)
【化９０】
2006265157.tif 000095
収率：72 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.46-0.61 (m, 6 H), 0.84-0.97 (m, 9 H), 5.76 (s, 1 H ), 7.16-7.38 (m, 10 H)
【実施例２０】
【０１１４】
種々のフォスファゼン塩基を利用した実施例
〔BEMPを用いた反応〕
〔１〕2-フェノキシニトロベンゼン
【化９１】
2006265157.tif 000096
1-フルオロ-2-ニトロベンゼン (71 mg, 0.50 mmol) を無水ジメチルスルホキシド (1.0 mL) に溶解しt−ブチルジメチルフェノキシシラン (208 mg, 1.00 mmol) を加えた。反応液に2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-パーヒドロ-1,3,2-ジアザフォスフォリン [BEMP] (14.5μL, 0.05 mmol) を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水、エーテルを加え分液、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物を106 mg (収率：99 %) 得た。
【０１１５】
〔t-Bu-P2 baseを用いた反応〕
〔２〕エチル 4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゾエート
【化９２】
2006265157.tif 000097
4-フルオロ安息香酸エチルエステル (168 mg, 1.00 mmol) を無水ジメチルスルホキシド (1.0 mL) に溶解し、t-ブチルジメチル(４−メトキシフェノキシ)シラン (358 mg, 1.50 mmol) を加えた。反応液にt-Bu-P2 base, 2.0 Mヘキサン溶液 (0.05 mL, 0.10 mmol) を加え、100℃にて4時間加熱攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水、エーテルを加え分液、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物を267 mg (収率：97%.) 得た。
【０１１６】
〔フルオラス・タグを有するフォスファゼン塩基 (pf-P1 塩基)〕
〔３〕2-(4-メトキシフェノキシ)ニトロベンゼン
【化９３】
2006265157.tif 000098
〔実験１〕  アルゴン雰囲気下、2-フルオロニトロベンゼン (71 mg, 0.5 mmol)、4-メトキシフェノキシシラン (167 mg, 0.70 mmol)、pf-P1 塩基 (325 mg, 0.5mmol)、無水DMSO (1 mL) を加え、100℃で3時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標題化合物を82 mg (収率：67%) を得た。
〔実験２〕  アルゴン雰囲気下、2-フルオロニトロベンゼン (71 mg, 0.50 mmol)、4-メトキシフェノキシシラン (167 mg, 0.70 mmol)、pf-P1 塩基 (94 mg, 0.15mmol)、無水DMSO ( 0.5 mL) を加え、冷却管を備え付けてCEM 社製 microwave : Discover  を用い300W、100℃で条件で攪拌させながら10分間マイクロ波を照射した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標題化合物を106 mg (収率：87%) を得た。
〔pf-P1 塩基の合成〕
【０１１７】
【化９４】
2006265157.tif 000099
【０１１８】
2-パーフルオロオクチルエタノール (2.32 g, 5 mmol) のピリジン (10 mL)溶液にトシルクロリド (1.33 g, 7 mmol) を加え、室温で 24 時間撹拌した。反応液にトルエンを加え溶媒を共沸させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、トシル化体A (2.8 g, 94%) を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.48 (s, 3H), 2.50-2.57 (m, 2 H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)
得られたトシル化体A (2.58 g, 4.41 mmol)と アジ化ナトリウム (0.33 g, 5 mmol)のDMF (10 mL)溶液を室温で 24 時間撹拌した。クロロホルム、水を加え分液、無水硫酸マグネシウム乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、アジド体B (1.80 g, 84%) を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.39 (tt, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.61 (t, J = 7.2 Hz, 2 H)
アジド体B (1.80g, 3.70 mmol)、およびトリスジメチルアミノホスフィン (0.7 mL, 3.8 mmol)のベンゼン (15 mL) 溶液を室温で 24 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、pf-P1 塩基を得た。これ以上精製せず粗化合物のままで次の反応に供した。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.41-2.59 (m, 2 H), 2.69 (s, 9 H), 2.71 (s, 9 H), 3.86 (t, J = 7.8 Hz, 2 H);  IR(neat) 2931, 2898, 1463, 1297, 1239, 1202, 1146, 1065, 990, 754 cm-1;  MS m/z : 624 (M+);  HRMS : Calcd. C18H22F17N4P : 624.1309, Found : 624.1329
【産業上の利用可能性】
【０１１９】
本発明は、有害な重金属類を用いることなく、環境に対してより害の少ない有機触媒を用いて、効率よく医薬品の合成中間体を製造する方法を提供する。本発明では、有機ケイ素化求核剤に、フォスファゼン塩基を有機溶媒中で作用させることにより、有機ケイ素化求核剤の炭素−ケイ素、酸素−ケイ素、窒素ケイ素結合を活性化する。さらに、この相互作用を触媒的に利用することにより、求核置換および求核付加反応を行い、医薬品の合成中間体である置換ベンゼン誘導体、置換芳香族へテロ環化合物を合成する。
本発明は、前述の説明及び実施例に特に記載した以外も、実行できることは明らかである。上述の教示に鑑みて、本発明の多くの改変及び変形が可能であり、従ってそれらも本件添付の請求の範囲の範囲内のものである。
【手続補正書】
【提出日】平成18年4月4日(2006.4.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
求核置換反応又は求核付加反応において、一般式(I)
【化１】
2006265157.tif 000117
（式中、Nuは、水素、炭素求核基、酸素求核基、窒素求核基及び硫黄求核基からなる群から選択されたもの、そしてＲは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれアルキル基、アリール基及びアルコキシル基からなる群から選択されたものを示す）
で表される有機ケイ素化求核性化合物に、一般式(II)
【化２】
2006265157.tif 000118
（式中、Ｘは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、トリスジアルキルアミノフォスフィンイミノ基及びトリスピロリジノフォスフィンイミノ基からなる群から選択されたもの、あるいは二つのＸが一緒になり、該Ｘの間がアルキレン基で架橋されている、アルキレンジアミノ基、N-アルキルアルキレンジアミノ基及びN,N'-ジアルキルアルキレンジア
ミノ基からなる群から選択されたものであり、Ｙは、アルキル基及びアリール基からなる群から選択されたもの、そしてnは、１〜７を示す。）
で表されるフォスファゼン塩基を作用させることを特徴とする求核置換反応又は求核付加反応方法。
【請求項２】
一般式(I)
【化３】
2006265157.tif 000119
（式中、Nuは、水素、炭素求核基、酸素求核基、窒素求核基及び硫黄求核基からなる群から選択されたもの、そしてＲは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれアルキル基、アリール基及びアルコキシル基からなる群から選択されたものを示す）
で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(III)
【化４】
2006265157.tif 000120
（式中、Ｘ1は、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シ
アノ基、ハロゲノ基、スルホン酸基、アルキルスルホン酸エステル基、アルキルスルホニル基、アリールカルボニル基及びアルキルカルボニル基からなる群から選択されたものを示す）
で表わされる芳香族フッ素化合物へ求核置換反応せしめるもので、上記一般式(I)で表さ
れる有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)
【化５】
2006265157.tif 000121
（式中、Ｘは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、トリスジアルキルアミノフォスフィンイミノ基及びトリスピロリジノフォスフィンイミノ基からなる群から選択されたもの、あるいは二つのＸが一緒になり、該Ｘの間がアルキレン基で架橋されている、アルキレンジアミノ基、N-アルキルアルキレンジアミノ基及びN,N'-ジアルキルアルキレンジア
ミノ基からなる群から選択されたものであり、Ｙは、アルキル基及びアリール基からなる群から選択されたもの、そしてnは１〜７を示す）
で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核置換反応方法。
【請求項３】
一般式(I)
【化６】
2006265157.tif 000122
（式中、Nuは、水素、炭素求核基、酸素求核基、窒素求核基及び硫黄求核基からなる群から選択されたもの、そしてＲは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれアルキル基、アリール基及びアルコキシル基からなる群から選択されたものを示す）
で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(IV)
【化７】
2006265157.tif 000123
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、置換されていてもよい炭化水素基及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選択されたものを示す）
で表わされるエポキシドへ求核付加反応せしめるもので、上記一般式(I)で表される有機
ケイ素化求核性化合物と一般式(II)
【化８】
2006265157.tif 000124
（式中、Ｘは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、トリスジアルキルアミノフォスフィンイミノ基及びトリスピロリジノフォスフィンイミノ基からなる群から選択されたもの、あるいは二つのＸが一緒になり、該Ｘの間がアルキレン基で架橋されている、アルキレンジアミノ基、N-アルキルアルキレンジアミノ基及びN,N'-ジアルキルアルキレンジア
ミノ基からなる群から選択されたものであり、Ｙは、アルキル基及びアリール基からなる群から選択されたもの、そしてnは１〜７を示す）
で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
【請求項４】
一般式（Ｉ）
【化９】
2006265157.tif 000125
（式中、Nuは、水素、炭素求核基、酸素求核基、窒素求核基及び硫黄求核基からなる群から選択されたもの、そしてＲは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれアルキル基、アリール基及びアルコキシル基からなる群から選択されたものを示す）
で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(V)
【化１０】
2006265157.tif 000126
（式中、R5及びR6は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、置換されていてもよい炭化水素基及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選択されたものを示す）
で表わされるカルボニル化合物へ求核付加反応せしめるもので、上記有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)
【化１１】
2006265157.tif 000127
（式中、Ｘは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、トリスジアルキルアミノフォスフィンイミノ基及びトリスピロリジノフォスフィンイミノ基からなる群から選択されたもの、あるいは二つのＸが一緒になり、該Ｘの間がアルキレン基で架橋されている、アルキレンジアミノ基、N-アルキルアルキレンジアミノ基及びN,N'-ジアルキルアルキレンジア
ミノ基からなる群から選択されたものであり、Ｙはアルキル基及びアリール基からなる群から選択されたもの、そしてnは１〜７を示す）
で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
【請求項５】
一般式（Ｉ）
【化１２】
2006265157.tif 000128
（式中、Nuは、水素、炭素求核基、酸素求核基、窒素求核基及び硫黄求核基からなる群から選択されたもの、そしてＲは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれアルキル基、アリール基及びアルコキシル基からなる群から選択されたものを示す）
で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(VI)
【化１３】
2006265157.tif 000129
（式中、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、置換
されていてもよい炭化水素基及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選択されたものを示す）
で表わされるイミン化合物へ求核付加反応せしめるもので、上記有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)
【化１４】
2006265157.tif 000130
（式中、Ｘは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、トリスジアルキルアミノフォスフィンイミノ基及びトリスピロリジノフォスフィンイミノ基からなる群から選択されたも
の、あるいは二つのＸが一緒になり、該Ｘの間がアルキレン基で架橋されている、アルキレンジアミノ基、N-アルキルアルキレンジアミノ基及びN,N'-ジアルキルアルキレンジア
ミノ基からなる群から選択されたものであり、Ｙは、アルキル基及びアリール基からなる群から選択されたもの、そしてnは１〜７を示す）
で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
【請求項６】
一般式（Ｉ）
【化１５】
2006265157.tif 000131
（式中、Nuは水素、炭素求核基、酸素求核基、窒素求核基及び硫黄求核基からなる群から選択されたもの、そしてＲは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれアルキル基、アリール基及びアルコキシル基からなる群から選択されたものを示す）
で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(VII)
【化１６】
2006265157.tif 000132
（式中、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、置換されていてもよい炭化水素基及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選択されたものを、Ｘ2は、酸素、アルコキシル基、窒素、アルキルアミノ基、ハロゲン、アル
キル基及びアリール基からなる群から選択されたものを示す）
で表わされるイミニウム化合物へ求核付加反応せしめるもので、上記有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)
【化１７】
2006265157.tif 000133
（式中、Ｘは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、トリスジアルキルアミノフォスフィンイミノ基及びトリスピロリジノフォスフィンイミノ基からなる群から選択されたもの、あるいは二つのＸが一緒になり、該Ｘの間がアルキレン基で架橋されている、アルキレンジアミノ基、N-アルキルアルキレンジアミノ基及びN,N'-ジアルキルアルキレンジア
ミノ基からなる群から選択されたものであり、Ｙは、アルキル基及びアリール基からなる群から選択されたもの、そしてnは１〜７を示す）
で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
【請求項７】
次式：
【化１８】
2006265157.tif 000134
（式中、Ｒ21は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれアルキル基であり、nは
、0, 1, 2又は3を示し、mは、4, 5, 6, 7, 8, 9又は10を示す）
で表されるフォスファゼン塩基。
【請求項８】
フォスファゼン塩基が、次式：
【化１９】
2006265157.tif 000135
を有しているｐｆ−Ｐ１  ｂａｓｅである請求項７記載のフォスファゼン塩基。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フォスファゼン塩基を用いた、置換ベンゼン誘導体、置換芳香族へテロ環化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
置換ベンゼン誘導体および置換芳香族へテロ環化合物は、医薬品の中に数多く見出され、またその合成中間体としても重要な化合物群である（非特許文献１〜２）。なかでも芳香族エーテル構造は、さまざまな生理活性を示す化合物の中に広く見られ、医薬品開発においても重要な構造の一つである。例えば、抗真菌作用をもつバンコマイシンにも芳香族エーテル構造が含まれている。また、芳香族エーテルは芳香族へテロ環化合物であるベンゾフランを合成する際の中間体としても重要であり、ベンゾフラン骨格を含む生理活性物質も数多い。また、芳香族アミン類も同様に医薬品として重要な化合物群である。このような、酸素官能基あるいは窒素官能基の芳香環への導入に関しては、従来芳香族求核置換反応を用いる方法（非特許文献３）と金属触媒を用いる方法（非特許文献４）が知られている。しかし、前者の反応においてはより温和な反応条件の開発が求められており、また後者の金属触媒に関しては、生成物への重金属の混入が問題となる場合がある。また環境に調和した有機合成技術の確立には重金属の使用は最小限にとどめる必要がある。また、芳香環へのアルキニル側鎖の導入も医薬品開発において重要であるが、従来金属触媒を用いる反応は種々検討されているものの（非特許文献４）、金属触媒を用いない求核置換反応によるアルキニル側鎖導入の例は極めて少ない。
【０００３】
一方、有機ケイ素化合物は有機合成において保護基として広く用いられており、通常の有機化合物と同様に安定に取り扱うことができ、また環境に優しい素材として認識されている（非特許文献５）。ケイ素−炭素結合およびケイ素−ヘテロ原子結合の求核的な切断は、脱保護として重要であるのみならず、炭素アニオン、ヘテロ原子アニオンを発生させ
るためにも重要である。従来、フッ素アニオンがこの切断反応に用いられてきたが（非特許文献６）、切断可能な有機ケイ素化合物の範囲には制限があるとともに、生成するアニオンの求核性も十分とは言いがたい。有機ケイ素化合物から反応性の高い炭素アニオンあるいはヘテロ原子アニオンを発生させることは有機合成化学上重要であるが、より強力な活性化法およびより反応性の高いアニオンの生成法の開発が重要な課題となる。
また有機超強塩基の一つであるフォスファゼン塩基は、種々の脱プロトン化反応に用いられている（非特許文献７）。最近、芳香環の脱プロトン化−修飾反応にも用いることが可能であることが示されたが当量以上のフォスファゼン塩基を必要とし（非特許文献８、９）、今までにフォスファゼン塩基を触媒として用いる芳香環への側鎖導入反応は知られていなかった。
【０００４】
【非特許文献１】Graham L. Patrick（北川勲、柴崎正勝、富岡清）、メディシナルケミストリー、丸善(2003)
【非特許文献２】長野哲雄、夏刈英昭、原博編、創薬化学、東京化学同人(2004)
【非特許文献３】山本嘉則監訳、マーチ有機化学（上）、丸善(2003)
【非特許文献４】M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Volume 1 and 2, Wiley-VCH, Weinheim (2004)
【非特許文献５】M. A. Brook, Silicon in Organic, Organometallic, and Polymer Chemistry; John Wiley & Sons: New York, 2000
【非特許文献６】E. Colvin, Silicon in Organic Synthesis, Butterworth: London, 1981
【非特許文献７】R. Schwesinger, H. Schlemper, C. Hasenfratz, J. Willaredt, T. Dambacher, T. Breuer, C. Ottaway, M. Fletschinger, J. Boele, H. Fritz, D. Putzas, H. W. Rotter, F. G. Bordwell, A. V. Satish, G.-Z. Ji, E.-M. Peters, K. Peters, H. G. von Schnering, L. Walz, Liebigs Ann. 1996, 1055-1081
【非特許文献８】T. Imahori, Y. Kondo, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8082-8083
【非特許文献９】T. Imahori, Yakugaku Zasshi 2004, 124, 509-517
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで本願発明は、医薬品候補分子あるいは医薬品合成中間体を、重金属類を使用することなく、かつより確実に生成する製造方法を提供することを課題とする。また、フォスファゼン塩基は興味ある有機反応試薬であるが、それを浪費することなく有効に反応に利用することが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は上記課題を解決するため鋭意研究を進めた結果、ケイ素化した化合物をフォスファゼン塩基と反応させると、フォスファゼン塩基がケイ素化されると同時に活性型アニオン（反応性求核体）が形成され、この形成された活性型アニオン（反応性求核体）は系内に存在する親電子性化合物（親電子剤）あるいは求核試薬反応性物質と反応して、中間体アニオンを形成し、この中間体アニオンが前記ケイ素化されたフォスファゼニウムと反応してフォスファゼン塩基が再生されるという、有機ケイ素化求核剤（有機ケイ素化求核性化合物）とフォスファゼン塩基といった非金属有機塩基との相互作用を触媒的に利用することが可能であることを見出すことに成功した。
本発明は、該非金属有機塩基と有機ケイ素化求核剤との相互作用を触媒的に利用する技術に基づいた、医薬品候補分子あるいは医薬品合成中間体合成技術を提供する。
【０００７】
本発明の特徴を以下に挙げる。
１．本発明の、有機ケイ素化求核剤の水素−ケイ素結合、炭素−ケイ素結合およびヘテロ原子−ケイ素結合活性化方法は、一般式(I)
【化１】
2006265157.tif 000136
（式中、Nuは、水素、炭素求核基、酸素求核基、窒素求核基及び硫黄求核基からなる群から選択されたもの、そしてＲは、同一でも互いに異なっていてもよく、アルキル基、アリール基及びアルコキシル基からなる群から選択されたものを示す）
で表される有機ケイ素化求核性化合物に、非金属有機塩基を、有機溶媒中で作用させることを特徴とする。
２．また、本発明のアルキニルケイ素化合物の炭素−ケイ素結合活性化方法は、上記１．に記載の非金属有機塩基を、一般式(II)
【化２】
2006265157.tif 000137
（式中、Ｘは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、トリスジアルキルアミノフォスフィンイミノ基及びトリスピロリジノフォスフィンイミノ基からなる群から選択されたもの、あるいは二つのＸが一緒になり、該Ｘの間がアルキレン基で架橋されている、アルキレンジアミノ基、N-アルキルアルキレンジアミノ基及びN,N'-ジアルキルアルキレンジア
ミノ基からなる群から選択されたものであり、Ｙは、アルキル基及びアリール基からなる群から選択されたもの、そしてnは、１〜７を示す。）
で表されるフォスファゼン塩基とすることを特徴とする。
３．また、本発明の置換ベンゼン誘導体、置換芳香族へテロ環化合物の合成方法は、上記一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と、非金属有機塩基との相互作用を触媒
的に利用することを特徴とする。
４．また、本発明の置換ベンゼン誘導体、置換芳香族へテロ環化合物の合成方法は、上記３．に記載の非金属有機塩基を、上記一般式(II)で示されるフォスファゼン塩基とすることを特徴とする。
【０００８】
本発明は、次の態様を提供している。
〔１〕求核置換反応又は求核付加反応において、一般式(I)で表される有機ケイ素化求核
性化合物に、一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基を作用させることを特徴とする求核置換反応又は求核付加反応方法。
〔２〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(III)
【化３】
2006265157.tif 000138
（式中、Ｘ1は、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シ
アノ基、ハロゲノ基、スルホン酸基、アルキルスルホン酸エステル基、アルキルスルホニル基、アリールカルボニル基及びアルキルカルボニル基からなる群から選択されたものを示す）で表わされる芳香族フッ素化合物へ求核置換反応せしめるもので、上記一般式(I)
で表される有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核置換反応方法。
〔３〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(IV)
【化４】
2006265157.tif 000139
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、置換されていてもよい炭化水素基及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選択されたものを示す）で表わされるエポキシドへ求核付加反応せしめるもので、上記一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基と
の相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
〔４〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(V)
【化５】
2006265157.tif 000140
（式中、R5及びR6は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、置換されていてもよい炭化水素基及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選択されたものを示す）で表わされるカルボニル化合物へ求核付加反応せしめるもので、上記有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
〔５〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(VI)
【化６】
2006265157.tif 000141
（式中、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、置換
されていてもよい炭化水素基及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選択されたものを示す）
で表わされるイミン化合物へ求核付加反応せしめるもので、上記有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
〔６〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(VII)
【化７】
2006265157.tif 000142
（式中、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、置換されていてもよい炭化水素基及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選択さ
れたものを、Ｘ2は、酸素、アルコキシル基、窒素、アルキルアミノ基、ハロゲン、アル
キル基及びアリール基からなる群から選択されたものを示す）
で表わされるイミニウム化合物へ求核付加反応せしめるもので、上記有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
〔７〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物に、一般式(II)で表されるフォス
ファゼン塩基を作用させて、活性化された求核性化合物を形成せしめることを特徴とする活性求核性化合物形成法。
〔８〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と、一般式(II)で表されるフォス
ファゼン塩基を作用させて、活性化された求核性化合物を形成せしめ、得られた活性化された求核性化合物を一般式(III)で表わされる芳香族フッ素化合物へ求核置換反応せしめ
る工程を含有する、上記有機ケイ素化求核性化合物とフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核置換反応方法。
〔９〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と、一般式(II)で表されるフォス
ファゼン塩基を作用させて、活性化された求核性化合物を形成せしめ、得られた活性化された求核性化合物を一般式(IV)で表わされるエポキシドへ求核付加反応せしめる工程を含有する、上記有機ケイ素化求核性化合物とフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
〔10〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と、一般式(II)で表されるフォス
ファゼン塩基を作用させて、活性化された求核性化合物を形成せしめ、得られた活性化された求核性化合物を一般式(V)で表わされるカルボニル化合物へ求核付加反応せしめる工
程を含有する、上記有機ケイ素化求核性化合物とフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
〔11〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と、一般式(II)で表されるフォス
ファゼン塩基を作用させて、活性化された求核性化合物を形成せしめ、得られた活性化された求核性化合物を一般式(VI)で表わされるイミン化合物へ求核付加反応せしめる工程を含有する、上記有機ケイ素化求核性化合物とフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
〔12〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と、一般式(II)で表されるフォス
ファゼン塩基を作用させて、活性化された求核性化合物を形成せしめ、得られた活性化された求核性化合物を一般式(VII)で表わされるイミニウム化合物へ求核付加反応せしめる
工程を含有する、上記有機ケイ素化求核性化合物とフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
〔13〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と、一般式(II)で表されるフォス
ファゼン塩基といった非金属有機塩基を作用させて、活性化された求核性化合物を形成せしめ、得られた活性化された求核性化合物を親電子性化合物（親電子剤）あるいは求核試薬反応性物質と反応せしめて、中間体アニオンを形成し、該中間体アニオンをケイ素化されたフォスファゼニウムといったケイ素化された非金属有機塩基と反応せしめてフォスファゼン塩基といった非金属有機塩基を再生せしめ且つ前記有機ケイ素化求核性化合物（有機ケイ素化求核剤）とフォスファゼン塩基といった非金属有機塩基との相互作用を触媒的に利用していることを特徴とするフォスファゼン塩基といった非金属有機塩基の触媒的利用。
【０００９】
かくして、本発明は、(a)一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物（有機ケイ素化求核試薬）と、一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基といった非金属有機塩基を作用させるステップ及び(b)該求核性化合物と親電子性化合物（親電子剤）あるいは求核試
薬反応性物質との反応で、フォスファゼン塩基といった非金属有機塩基を触媒的に利用するステップを使用する技術が提供されるから、両ステップ(a)及び(b)を使用したり、含んでいる、有機化合物（医薬品、医薬品候補分子あるいは医薬品合成中間体）を合成・製造する技術は、すべて本発明に包含されると理解されるべきである。本求核性化合物（求核
剤又は求核試薬）、親電子性化合物（親電子剤）及び求核試薬反応性物質は、有機合成分野で当業者に知られている物質（化合物）あるいは当業者により容易に取得したり、合成できるものが含まれ、例えば、Chemical Abstracts (CA)データベースを「nucleophilic reagent(s)」、「nucleophile(s)」、「electrophilic reagent(s)」、「electrophile(s)」などの用語を使用して検索することなどにより探し出すことができる。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、独自の有機ケイ素化求核剤の活性化を行うことにより、求核置換反応および求核付加反応に新たな手法を提供することができる。
この、新しい触媒的求核置換反応および求核付加反応により、有害な重金属類を用いることなく、環境に対してより害の少ない有機触媒を用いて、効率よく医薬品の候補分子および合成中間体を製造することができる。
本発明のその他の目的、特徴、優秀性及びその有する観点は、以下の記載より当業者にとっては明白であろう。しかしながら、以下の記載及び具体的な実施例等の記載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示すものであり、説明のためにのみ示されているものであることを理解されたい。本明細書に開示した本発明の意図及び範囲内で、種々の変化及び／又は改変（あるいは修飾）をなすことは、以下の記載及び本明細書のその他の部分からの知識により、当業者には容易に明らかであろう。本明細書で引用されている全ての文献は、説明の目的で引用されているもので、それらは本明細書の一部としてその内容はここに含めて解釈されるべきものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、(A)有機ケイ素化求核性化合物（有機ケイ素化求核試薬）と非金属有機塩基
を作用させるステップ及び(B)該求核性化合物（求核試薬）と親電子性化合物（親電子剤
）あるいは求核試薬反応性物質との反応で、非金属有機塩基を触媒的に利用せしめるステップを使用する技術を提供している。両ステップ(A)及び(B)を使用したり、あるいは含んでいる、有機化合物（医薬品、医薬品候補分子あるいは医薬品合成中間体）を合成・製造する技術は、すべて本発明に包含されると理解される。
また、本発明は、(a)有機ケイ素化求核性化合物（有機ケイ素化求核試薬）と非金属有
機塩基を作用させて、活性化された求核性化合物を形成せしめるステップ及び(b)該形成
された活性化求核性化合物（活性化求核試薬）と親電子性化合物（親電子剤）あるいは求核試薬反応性物質とを反応せしめて、中間体アニオンを形成し、該中間体アニオンでもってケイ素化された非金属有機塩基から、非金属有機塩基を再生せしめるステップを使用する技術を提供している。両ステップ(a)及び(b)を使用したり、あるいは含んでいる、有機化合物（医薬品、医薬品候補分子あるいは医薬品合成中間体）を合成・製造する技術は、すべて本発明に包含されると理解される。
本非金属有機塩基としては、フォスファゼン塩基が挙げられる。フォスファゼン塩基は、複数のフォスファゼン・ユニットが組み合わさった構造を有し、共役酸のカチオン性を広範囲に非局在化し、共鳴構造を安定化することにより著しく強力なブレンステッド塩基性を示すと考えられている。フォスファゼン・ユニットの増加（ユニット数１〜７）とともにブレンステッド塩基性は増強され、フォスファゼン・ユニットを４つ有するP4塩基は金属性塩基に匹敵する塩基性を示す。フォスファゼン塩基の表記は、一般にPn塩基の形で示され、nにフォスファゼン・ユニット数を示す。本発明で利用できるフォスファゼン塩
基としては、所望の塩基性を有するものであれば特に制限は無いが、入手の容易性などを勘案してそれを使用することができる。該フォスファゼン塩基としては、当該分野で知られているものあるいは公知の技術を適用して合成されたものから適宜選択されてそれを使用でき、例えば、Schwesinger R. et al., Liebigs Ann., 1055-1081 (1996); Schwab P.
F. H. et al., J. Org. Chem., 67, 443-449 (2002)などに記載のものあるいはそこに記載の合成技術を適用して得られたものから選択して使用できる。次に、フォスファゼン塩基が、フォスファゼン・ユニットを増加させることにより構成される様子（構造）をＸ＝
ジメチルアミノ基(NMe2)の場合を例にして次に示す（化８及び化９）。
【００１２】
【化８】
2006265157.tif 000143
【００１３】
【化９】
2006265157.tif 000144
【００１４】
以下にフォスファゼン塩基、すなわち、P1塩基、P2塩基、P3塩基、P4塩基、P5塩基、P76塩基の構造式並びに代表例の構造式を示す。
【化１０】
2006265157.tif 000145
【００１５】
本発明で有用なフォスファゼン塩基は、上記一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基（式中、Ｘは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれジアルキルアミノ基、ピロ
リジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、トリスジアルキルアミノフォスフィンイミノ基及びトリスピロリジノフォスフィンイミノ基からなる群から選択されたもの、あるいは二つのＸが一緒になり、該Ｘの間がアルキレン基で架橋されている、アルキレンジアミノ基、N-アルキルアルキレンジアミノ基及びN,N'-ジアルキルアルキレンジア
ミノ基からなる群から選択されたものであり、Ｙは、アルキル基及びアリール基からなる群から選択されたもの、そしてnは、１〜７を示す。）である。ここで、アルキル基は、
直鎖又は分岐鎖であってよく、炭素原子１〜６個を有していてよく、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、、i-ブチル基、t-ブチル基、n-オクチル基などが挙げられる。また、アルキレン基は、直鎖又は分岐鎖であってよく、炭素原子１〜６個を有していてよく、例えば、メチレン基、エチレン基、メチル置換メチレン基、プロピレン基、メチル置換エチレン基、ジメチル置換メチレン基、ブチレン基、メチル置換プロピレン基などが挙げられる。本発明で利用されるフォスファゼン塩基のうち、好ましいものとしてはP4塩基が挙げられ、特に、t-ブチルP4塩基(t-Bu-P4 base)が好ましいものとして例示できる。t-ブチルP4塩基(t-Bu-P4 base)の構造を次に示す。
【００１６】
【化１１】
2006265157.tif 000146
【００１７】
次には更なる別のフォスファゼン塩基の例を示す。
【化１２】
2006265157.tif 000147
【００１８】
一般式(I)の有機ケイ素化求核性化合物のNu部は、本反応によって形成される活性型ア
ニオンの種類によって分類すると、該活性型アニオンが炭素アニオンであるものを炭素求核基（炭素求核剤）、酸素アニオンであるものを酸素求核基（酸素求核剤）、窒素アニオンであるものを窒素求核基（窒素求核剤）、硫黄アニオンであるものを硫黄求核基（硫黄求核剤）、そしてヒドリドアニオンであるものを「H」として示してある。
本明細書において炭素求核剤、酸素求核剤、窒素求核剤及び硫黄求核剤は、有機合成分野で当業者に知られていたり、あるいは当業者により公知の技術を利用して容易に取得しえるものや合成できるものであり、さらに上記したようにして、例えば、Chemical Abstracts (CA)データベースを「nucleophilic reagent(s)」、「nucleophile(s)」、「electrophilic reagent(s)」、「electrophile(s)」などの用語を使用して検索することなどに
より探し出したものから適宜選択できる。
該有機ケイ素化求核性化合物(I)は、それに限定されず所定の目的を達成できるもので
あれば、公知の求核剤を公知のケイ素化技術を適用して得ることができるが、例えば、代表的なものを例示すると、次のようなものが挙げられる（化12）。
【００１９】
【化１３】
2006265157.tif 000148
（式中、Ｒ13及びＲ14は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、又は任意の置換基、例えば、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基などを表し、Arは、アリール基を表し、Rは、上記と同様な意味を有するものを示す）
【００２０】
本発明においてフォスファゼン塩基(Pn)と、有機ケイ素化求核性化合物(Nu-SiR3)とは
、親電子性化合物（親電子剤(E): electrophile(s)）の存在下に反応せしめられると（フォスファゼン塩基と、有機ケイ素化求核性化合物(I)とを反応させた後に、親電子剤(E)を加えてもよい）、例えば、次のようなサイクルを形成し、有機ケイ素化求核性化合物(I)
とフォスファゼン塩基とは触媒的相互作用をする。
【化１４】
2006265157.tif 000149
【００２１】
本発明の反応は、通常は適当な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応試薬を溶解するものが好ましいが、場合によっては必ずしもそれに限定されず、適宜、公知の溶媒などから選択することができる。代表的な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール類、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロヘキサン等の飽和炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサ
ン等のエーテル類、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えば、アセトニトリルなどのニトリル類、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)等のスルホキシド類、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド等の酸アミド類
、例えば、酢酸エチル等のエステル類、例えば、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類等、ヘキサメチルホスホロトリアミド、ピリジン等の複素環化合物等が挙げられる。水を使用することもできる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種又はそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、1:1〜1:10の割合で混合して用いてもよ
い。場合によっては、例えば、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリ-n-オク
チルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルデシルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド等の第四級アンモニウム塩やクラウンエーテル類等の相間移動触媒の存在下に反応を行ってもよい。
【００２２】
本発明の反応でフォスファゼン塩基の使用量は、有機ケイ素化求核性化合物や、親電子性化合物に対して触媒量でよい。該触媒量とは、各有機ケイ素化求核性化合物や親電子性化合物の量に対して少ない量を意味してよく、例えば、それらに対して1/1.1〜1/1000の
量、通常、1/2〜1/100の量、ある場合には1/4〜1/50の量、又は1/5〜1/10の量などが挙げられるが、もちろん、有機ケイ素化求核性化合物と親電子性化合物の組み合わせにより適宜適当な量を選択できる。上記「触媒的相互作用」及び「触媒的に利用」とは、触媒量でのフォスファゼン塩基の使用を意味することを含むものであってよい。
本反応の反応温度は、通常、−50℃〜200℃、好ましくは−20℃〜150℃、より好ましく
は0℃〜150℃、さらに好ましくは10℃〜120℃で、反応時間は、通常、1分〜２週間、好ましくは5分〜50時間、より好ましくは10分〜35時間、さらに好ましくは15分〜20時間の範
囲である。本反応では、マイクロウェーブ(MW)を使用することもできる。本発明の反応で得られた生成物又はその塩は、例えば、濃縮、減圧濃縮、蒸留、分留、溶媒抽出、液性変換、転溶、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、薄層クロマトグラフィー(TLC)
、カラムクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー、結晶化、再結晶等により、単離精製することができる。
【００２３】
親電子性化合物（親電子剤）としては、有機合成分野で当業者に知られていたり、あるいは当業者により公知の技術を利用して容易に取得しえるものや合成できるものであり、さらに上記したようにして、例えば、Chemical Abstracts (CA)データベースを「electrophilic reagent(s)」、「electrophile(s)」などの用語を使用して検索することなどにより探し出したものから適宜選択できる。代表的な親電子性化合物としては、一般式(III)
で表わされる芳香族フッ素化合物、一般式(IV)で表わされるエポキシド化合物、一般式(V)で表わされるカルボニル化合物、一般式(VI)で表わされるイミン化合物、一般式(VII) 
で表わされるイミニウム化合物が挙げられるが、それに限定されず所定の目的を達成できるものであれば、使用できる。有機合成の分野で重要な親電子剤としては、金属塩、プロトンドナー、ハロゲン類、酸素、硫黄、二酸化硫黄、ハロゲン化リン(phosphorus halides)、ハロゲン化ケイ素(silicon halides)、ハロゲン化ホウ素(boron halides)、二酸化炭素、酸ハライド類、カルボン酸エステル類、アルデヒド類、ケトン類、ニトリル類、アミド類などが知られている。
【００２４】
R1〜Ｒ14における「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル等の炭素数1〜15のアルキル基、例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等の炭素数3〜10のシクロアル
キル基、例えばビニル、アリル、2-メチルアリル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-オクテニル等の炭素数2〜10のアルケニル基、例えばエチニル、2-プロピニル、2-ヘキシニル等の
炭素数2〜10のアルキニル基、例えばシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキ
セニル等の炭素数3〜10のシクロアルケニル基、例えばフェニル、ナフチル等の炭素数6〜10のアリール基、例えばベンジル、フェニルエチル等のフエニルアルキル基等の炭素数7
〜10のアラルキル基などが挙げられる。
【００２５】
R1〜Ｒ14における「置換されていてもよい複素環基」の複素環（ヘテロ環）基は、異なる2種以上の原子を含有する環状基であり、例えば酸素原子、硫黄庶子、窒素原子などの
ヘテロ原子を1〜5個含む3〜8員の飽和又は不飽和の環またはその縮合環などが挙げられ、その具体例としては、例えば2-または3-チエニル、2-または3-フリル、2-または3-ピロリル、2-,3-または4-ピリジル、2-,4-または5-オキサゾリル、2-,4-または5-チアゾリル、3-,4-または5-ピラゾリル、2-,4-または5-イミダゾリル、3-,4-または5-イソオキサゾリル、3-,4-または5-イソチアゾリル、3-または5-(1,2,4-オキサジアゾリル）、1,3,4-オキサジアゾリル、3-または5-(1,2,4-チアジアゾリル〉、1,3,4-チアジアゾリル、4-または5-(1,2,3-チアジアゾリル）、1,2,5-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1H-または2H-テトラゾリル、N-オキシド-2-,3-または4-ピリジル、2-,4-または5-
ピリミジニル、N-オキシド-2-,4-または5-ピリミジニル、3-または4-ピリダジニル、ビラジニル、N−オキシド-3-または4-ピリダジニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、トリアジニル、オキソトリアジニル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニル
、トリアゾロ[4,5-b]ピリダジニル、オキソイミダジニル、ジオキソトリアジニル、ピロ
リジニル、ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、1,4-オキサジニル、モルホリニル、1,4-チアジニル、1,3-チアジニル、ピペラジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソ
キノリル、シンノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、1,8-ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン、ペニシリン骨格あるいはオキサペニシリン骨格などを有する4-チア-または4-オキサ-1-アザビシクロ[3,2,0］ヘプタン環系複素環式基、セファロスポリン骨格を有するなどの5-チア-または5-オキサ-1-アザビシクロ[4,2,0］オクタン環系複素環式基、ストレプトマイシン、カナマイシン、ジベカシン、アミカシンなどのアミノグリコシド系抗生物質の残基、エリスロマイシン、オレアンドマイシン、ジョサマイシンなどのマクロライド系抗生物質の残基、バンコマイシンなどのペプチド系抗生物質の残基などが挙げられる。
【００２６】
上記「置換されていてもよい炭化水素基」及び「置換されていてもよい複素環基」における「置換基」及びＲ13及びＲ14における「置換基」としては、該「置換されていてもよい炭化水素基」で挙げた炭化水素基及び「置換されていてもよい複素環基」で挙げた複素環基、ニトロ基、水酸基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキシル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等の炭素数1〜4のアルコキシカルボニル基、スルホ基、例えばフツ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ等の炭素数1〜4のアルコキシ基、例えばフエノキシ等の炭素数6〜10のアリールオキシ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、s-ブチルチオ、t-ブチルチオ等の炭素数1〜4のアルキルチオ基、例えばフエニルチオ等の炭素数6〜10のアリールチオ基、例えばメチ
ルスルフィニル、エチルスルフィニル等の炭素数1〜4のアルキルスルフィニル基、例えばフエニルスルフィニル等の炭素数6〜10のアリールスルフィニル基、例えばメチルスルホ
ニル、エチルスルホニル等の炭素数1〜4のアルキルスルホニル基、例えばフェニルスルホニル等の炭素数6〜10のアリールスルホニル基、アミノ基、例えばアセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノ等のアルカノイルアミノ基等の炭素数2〜6のアシルアミノ基、メチルスルホニルアミド等の炭素数1〜4のアルキルスルホニルアミド基、p-メチルベンゼンスルホニルアミド等の炭素数6〜10のアリールスルホニルアミド基、例えばメチルアミノ、エチル
アミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ等のモノまたはジ炭素数1〜4のアルキル置換アミノ基、例えばシクロヘキシルアミノ等の炭素数3〜6のシクロアルキルアミノ基、例えばアニリノ等の炭素数6〜10
のアリールアミノ基、例えばアセチル等のアルカノイル基等の炭素数2〜4のアシル基、例えばベンゾイル等の炭素数6〜10のアリールカルボニル基などが挙げられる。該置換基は
、適宜、存在しているが、例えば、1〜５個存在していてよい。
本発明は、ヌクレオチド類、ペプチドやタンパク質の修飾や合成においてもそれを適用できる。
【００２７】
本発明の具体的な実施の形態について説明する。
本発明の反応技術によれば、前駆物質の調製の必要性をなくした効率的な変換反応とされるC-H結合を直接的に修飾する変換を実施可能とするし、化学的選択性・位置選択性の
優れた反応系を構築可能であり、また反応を制御することもより容易になることが期待できる。非金属有機塩基であるフォスファゼン塩基のなかでも、t-Bu-P4塩基は、強力なブ
レンステッド塩基性とともに低い求核性を有するものであり、触媒化することにより効率的な合成プロセスを確立することができる。次に、本発明に従ったサイクルの典型的な一つの例を、理解を容易にするために示す。
【化１５】
2006265157.tif 000150
（式中、Ｒは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、又は任意の置換基、例えば、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基などを表し、Phは、フェニル基を示し、そしてMeは、メチル基を示す）
フォスファゼン塩基(t-Bu-P4塩基)とケイ素化されたベンゼン誘導体の反応により、ベ
ンゼン誘導体のアニオンが発生し、t-Bu-P4塩基はケイ素化されてフォスファゼニウム塩
となると考えられる。該ベンゼン誘導体のアニオンは反応性が高く、系内のベンゾフェノンと速やかに反応し、アルコキシドアニオンを形成する。これがケイ素化されたフォスファゼニウムと反応し、アルコキシドはケイ素化され、フォスファゼン塩基(t-Bu-P4塩基)
が再生し、再び触媒として機能するものと考えられる。本反応は、有機ケイ素と結合するすべての求核剤に適用可能であり、炭素アニオン、酸素アニオン、窒素アニオン、ヒドリドアニオンの発生と親電子剤との反応により多彩な芳香族あるいはヘテロ環芳香族化合物の合成法を提供する。
以下に実施例を掲げ、本発明を具体的に説明するが、この実施例は単に本発明の説明のため、その具体的な態様の参考のために提供されているものである。これらの例示は本発明の特定の具体的な態様を説明するためのものであるが、本願で開示する発明の範囲を限定したり、あるいは制限することを表すものではない。本発明では、本明細書の思想に基づく様々な実施形態が可能であることは理解されるべきである。
全ての実施例は、他に詳細に記載するもの以外は、標準的な技術を用いて実施したもの、又は実施することのできるものであり、これは当業者にとり周知で慣用的なものである。
【実施例１】
【００２８】
以下に示す反応式(Ａ）は、本発明における非金属有機塩基と有機ケイ素化求核剤との
間の相互作用を利用した、o-フルオロニトロベンゼンに対する芳香族求核置換反応を示した一般式である。
【化１６】
2006265157.tif 000151
（式（Ａ）中、Ｒは有機ケイ素基あるいは水素を示す。Ｎｕは水素、炭素求核剤、酸素求
核剤、窒素求核剤及び硫黄求核剤からなる群から選択されたものを示す。）
【００２９】
種々の有機強塩基存在下(10〜20 mol%)、有機ケイ素化求核剤と、o-フルオロニトロベ
ンゼンとの反応を行った。その結果を表１に示す。最初に触媒量のtBu-P4塩基存在下でのフェノールシリルエーテルの活性化を検討し、フェノキシアニオンを発生させ、芳香族フルオリドの求核置換反応を行った。最近多くの重要な芳香族エーテル合成が遷移金属や他の重金属を触媒として行われているが、遷移金属を用いない有機塩基により促進される求核置換反応も魅力的な方法である。フェノールトリメチルシリルエーテルと２−フルオロニトロベンゼンとの反応を10 mol%のtBu-P4塩基存在下に行ったところ、反応は室温で円
滑に進行しビアリールエーテル体を定量的に与えた(表１, entry 2)。同じ反応条件下、
フェノールを２−フルオロニトロベンゼンと反応させたところ、ビアリールエーテル体の収率はわずか1.6%で未反応の２−フルオロニトロベンゼンが残っていた(表１, entry 1)
。
TBDMSエーテルはTMSエーテルよりも求核的な開裂に対して安定であり、安定な合成ブロックとして取り扱うことができる。驚いたことにフェノールのTBDMSエーテルはそのTBDMS基の立体障害にも関わらず高い反応性を示し、ビアリールエーテル(2a)が96%の収率で得
られた(表１, entry 3)。一方、ケイ素求核剤の活性化に利用されることの多いTBAFを用
いて行ったところ、ほとんど目的物が得られなかった（表１, entry 9)。DMSOやDMFはと
ても適した溶媒であることがわかり、生成物を良好な収率で得るためには溶媒の乾燥が重要であった。他のフェノールのTBDMSエーテルを基質として反応を行い、2-t-ブチル, 2-
ブロモ, 2-ヨード化合物もその立体障害にも関わらず良い結果を与えた(表１, entry 5,6,7)。ブロモ基やヨード基が共存できることは、続く変換反応において魅力的であり、従
来の金属触媒反応ではこのような選択性は見られない。TBAFを触媒として用いた場合には反応は遅く、トレース量の生成物しか得られなかった(表１, entry 9)。脂肪族アルコー
ルのシリルエーテルの反応の進行は遅かったが、100℃に加熱することにより72%の収率で生成物(2f)が得られた(表１, entry 10)。N-シリル化求核剤としてN-トリメチルシリルモルホリンを反応させたところ芳香族アミン(2g)が高収率で得られた(表１, entry 11)。トリメチルシリルアジドの反応もまた円滑に進行し、芳香族アジド(2h)を与えた(表１, entry 12)。C-シリル化求核剤としてトリメチルシリルフェニルアセチレンを用いて反応を行ったところ、フェニルエチニル化された生成物(2i)が41%の収率で得られた(表１, entry 13)。本反応においてもTBAFで検討したところ、ほとんど目的物を与えなかった(表１, entry 14)。
【００３０】
【表１】
2006265157.tif 000152
【実施例２】
【００３１】
上記実施例１の結果に基づき有機ケイ素化求核剤の中でもp-メトキシフェニルTBSエーテ
ルを用い式（Ｂ）に示すように電子求引基を持つフルオロベンゼン誘導体に対する芳香族求核置換反応を行った。
【化１７】
2006265157.tif 000153
（一般式（Ｂ）中、Ｘ，Ｙは電子求引基を示す。）
【００３２】
置換芳香族フルオリド(3a)〜(3e)とTBDMS-OC6H4OMe-pとの反応を10 mol%のtBu-P4塩基
存在下で行った。その結果を表２に示す。p-フルオロ安息香酸エチル(3a)との反応を80℃で行い、ビアリールエーテル体(4a)が91%の収率で得られた(表２, entry 1)。
一般によく用いられる塩基のDBUは促進剤として、ほとんど不活性であることが判明し
た(表２, entry 2)。p-フルオロベンゾニトリル(3b)との反応100℃で行い、(4b)が92%の
収率で得られた(表２, entry 3)。p-フルオロベンゾトリフルオリド(3c)も100℃で反応を行い、目的物(4c)が93%の収率で得られた(表２, entry 4)。興味深いことにo-フルオロブロモベンゼン(3d)との反応をDMF中100℃で行ったところ置換反応はフッ素置換部位でのみ進行し、ブロモビアリールエーテル(4d)が98%の収率で得られた(表２, entry 5)。
o-ヨードフルオロベンゼン(3e)の反応を検討したことろ、ヨードビアリールエーテル体(4e)が47%の収率で得られた(表２, entry 6)。
【００３３】
【表２】
2006265157.tif 000154
【実施例３】
【００３４】
上記実施例１及び２の結果に基づき、式（Ｃ）に示すようにフォスファゼン塩基存在下、種々の有機ケイ素化求核剤をエポキシド誘導体と反応させた。
【化１８】
2006265157.tif 000155
【００３５】
スチレンオキシドとTBDMS-OPhの反応を10 mol%のtBu-P4塩基存在下100℃行ったところ
開環付加体が得られたトリメチルシリルアジドとスチレンオキシドの反応を10 mol%のtBu-P4塩基存在下THF中65℃で行ったところ開環付加体を94%の収率で与えた。アルキニルシ
ランとスチレンオキシドの反応ではエンイン誘導体を与えた。
【実施例４】
【００３６】
上記実施例１〜３の結果をもとに式（Ｄ）に示すようにヘテロ環化合物の合成を行った。
【化１９】
2006265157.tif 000156
【００３７】
エポキシドの開環反応をヘテロ環合成に用いた。エポキシドを分子内に持つTBDMSアリ
ールエーテルを10mol%のtBu-P4塩基存在下に反応を行ったところ、ジヒドロベンゾフラン誘導体10が87%の収率でTBDMSエーテル体として得られた。環化したTBDMSエーテル体を2-
フルオロニトロベンゼンと反応させたところアリールエーテル体が81%の収率で得られた
。
【実施例５】
【００３８】
次に有機ケイ素化求核剤の中の炭素求核剤、特に芳香族へテロ環化合物の有機ケイ素置換体を用いる例を式（Ｅ）に示す。
【化２０】
2006265157.tif 000157
2-トリメチルシリルベンゾチアゾールと ベンゾフェノンとの反応によりアルコール体
が95%の収率で得られた。
【実施例６】
【００３９】
さらにトリメチルシリルベンゼンとピバルアルデヒドの反応例を式（Ｆ）に示す。
【化２１】
2006265157.tif 000158
フェニルトリメチルシランもピバルアルデヒドとtBu-P4塩基存在下に反応し目的とするアルコール体を40%の収率で与えた。従来のフッ素アニオンではフェニルトリメチルシラ
ンを活性化しフェニル求核剤を発生することができないことが知られている。
【実施例７】
【００４０】
さらに有機ケイ素化炭素求核剤であるアリルケイ素化合物とアルキニルケイ素化合物のカルボニル化合物に対する反応を式（Ｇ）に示す。
【化２２】
2006265157.tif 000159
アリルトリメチルシラン, アルキニルシランとカルボニル化合物の反応は1,2-付加体をそれぞれ良好な収率で与えた。
【実施例８】
【００４１】
有機ケイ素化求核剤としてトリエチルシランとカルボニル化合物の例を式（Ｈ）に示す。
【化２３】
2006265157.tif 000160
（一般式（Ｈ）中Phはフェニル基を、Rは水素、メチル基、フェニル基を、R'はトリエ
チルシリル基あるいは水素を示す。）
トリエチルシランもtBu-P4塩基により活性化され、ベンズアルデヒド、アセトフェノン、ベンゾフェノンとの反応を検討した。その結果を表３に示す。ベンズアルデヒドとの反応では、生成した還元体のTESエーテルを酢酸水溶液で処理しシリルエーテルを加水分解
し、アルコール体が89%の収率で得られた。アセトフェノンとベンゾフェノンに関しては
シリルエーテル体がそれぞれ62%および72%の収率で得られた。
【００４２】
【表３】
2006265157.tif 000161
【実施例９】
【００４３】
tBu-P4塩基以外のフォスファゼン塩基を用いて本反応を行うことも出来る（式(I)）。
【化２４】
2006265157.tif 000162
フルオロベンゼン誘導体とTBDMS-OC6H4OMe-pとの反応を種々のフォスファゼン塩基存在下で行った。その結果、t-BuP2塩基、BEMP及びフルオラスタグを導入したpf-P1塩基を用
いてもビアリールエーテル体が良好な収率で得られることを確認した。pf-P1塩基におい
てはＭＷを用いると反応性の向上が認められた。
【００４４】
【表４】
2006265157.tif 000163
【実施例１０】
【００４５】
フルオラス・タグを導入したpf-P１塩基はパーフルオロアルコールから容易に得ることが出来る(式J)。種々のフォスファゼン塩基は、アジド体とホスフィン化合物をカップリ
ングすることで合成することが出来る。
【化２５】
2006265157.tif 000164
【００４６】
本実験はすべてアルゴン気流下にて行った。1H-NMR測定はVarian Gemini 2000 (300 MHz) を使用し内部標準物質としてtetramethylsilane を用いた。ケミカルシフトはδ (ppm) を用い、また、カップリング値はherts (Hz) を用いた。多重度は、 s= singlet、 d= doublet、 m= multiple、brs= broad singlet、dd= double-doublet により表示した。質量スペクトルは JEOL JMS- DX303 また JEOL JMS-AX500 により測定した。 IR spectra 
は、 SensIR ATR FT-IRにより測定した。
なお、以下の実施例において化合物名の隣記載した（  ）内の数字は、上記実施例１〜１０で取り上げた化合物番号に対応する
【実施例１１】
【００４７】
芳香族求核置換反応 1  （反応式Aにより合成される化合物）
〔１〕2-フェノキシニトロベンゼン(2a)
【化２６】
2006265157.tif 000165
1-フルオロ-2-ニトロベンゼン (141 mg, 1.00 mmol) を無水ジメチルスルホキシド (1.0 mL) に溶解し、t-ブチルジメチルフェノキシシラン (416 mg, 2.00 mmol) を加えた。
反応液にt-Bu-P4 base, 1.0 Mヘキサン溶液 (0.10 mL, 0.10 mmol) を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水、エーテルを加え分液、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し (2a) を204 mg (収率：96 %) 得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.00-7.07 (m, 3 H), 7.16-7.26 (m, 2 H), 7.39 (t, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.50 (ddd, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 1.8 Hz, 8.3 Hz, 1 H) 
【００４８】
同様の操作により以下の化合物を合成した。なお、場合により攪拌時間の延長および加熱条件にて反応を行った。
〔２〕4-(4-メトキシフェノキシ)ニトロベンゼン
【化２７】
2006265157.tif 000166
収率：99 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.84 (s, 3 H), 6.95 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 6.97 (d, J = 9.3
Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 8.19 (d, J = 9.3 Hz, 2 H)
【００４９】
〔３〕2-(3-メトキシフェノキシ)ニトロベンゼン
【化２８】
2006265157.tif 000167
収率 : 100 %
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm): 3.80 (s, 3 H), 6.59-6.63 (m, 1 H), 6.71-6.75 (m, 1
H), 7.06 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.18-7.29 (m, 3 H), 7.48-7.54 (m, 1 H), 7.95 (dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz, 1 H)
【００５０】
〔４〕2-(4-メトキシフェノキシ)ニトロベンゼン
【化２９】
2006265157.tif 000168
収率：97%
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.35 (s, 3 H), 6.94-6.99 (m, 3 H), 7.12-7.19 (m, 3 H), 7.47 (ddd, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 1.8 Hz, 8.4 Hz, 1 H)
【００５１】
〔５〕2-(2,4,6-トリメチルフェノキシ)ニトロベンゼン
【化３０】
2006265157.tif 000169
収率：100 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.10 (s, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 6.57 (dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 7.04 (ddd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 7.35 (ddd, J
= 1.8 Hz, 7.5 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz, 1 H)
【００５２】
〔６〕2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ニトロベンゼン (2b)
【化３１】
2006265157.tif 000170
収率：93 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.41(s, 9 H), 6.82 (dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz, 1 H,), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.10 -7.20 (m, 3 H), 7.40-7.49 (m, 2 H), 7.95 (dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz, 1 H)
【００５３】
〔７〕2-(2-ブロモフェノキシ)ニトロベンゼン (2c)
【化３２】
2006265157.tif 000171
収率：95 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1
H), 7.09-7.15 (m, 1 H), 7.18-7.24 (m, 1 H), 7.31-7.36 (m, 1 H), 7.46-7.53 (m, 1
H), 7.66 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1 H)
【００５４】
〔８〕2-(4-ブロモフェノキシ)ニトロベンゼン
【化３３】
2006265157.tif 000172
収率：96 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.21-7.27 (m, 1 H), 7.47-7.57 (m, 3 H), 7.96 (dd, J = 1.5 Hz, 8.4 Hz, 1 H)
【００５５】
〔９〕1-(2-ヨードフェノキシ)-2-ニトロベンゼン(2d)
【化３４】
2006265157.tif 000173
収率：87 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.93-6.99 (m, 2 H), 7.18-7.24 (m, 1 H), 7.32-7.38 (m, 1 H), 7.50 (ddd, J = 1.5 Hz, 7.5 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 8.4 Hz, 1 H)
【００５６】
〔10〕2-(4-メトキシフェノキシ)ニトロベンゼン(2e)
【化３５】
2006265157.tif 000174
収率：98 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.81 (s, 3 H), 6.88-6.93 (m, 3 H), 7.02 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 7.09-7.15 (m, 1 H), 7.44 (ddd, J = 1.7 Hz, 7.5 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J
= 1.7 Hz, 8.3 Hz, 1 H)
【００５７】
〔11〕1-(4-ニトロフェノキシ)-2-ニトロベンゼン
【化３６】
2006265157.tif 000175
収率：27 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.05 (d, J = 9.3 Hz, 2 H,), 7.24 (dd, J = 1.2 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 7.43 (ddd, J = 1.2 Hz, 7.5 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 7.69 (ddd, J = 1.5 Hz, 7.5 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 9.3 Hz, 2 H)
【００５８】
〔12〕4-(2-ニトロフェノキシ)ベンゾニトリル
【化３７】
2006265157.tif 000176
収率：53 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39
(t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.64-7.67 (m, 3 H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)
【００５９】
〔13〕エチル 4-(2-ニトロフェノキシ)ベンゾエート
【化３８】
2006265157.tif 000177
収率：77 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 7.13 (dd, J = 1.2 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 7.32 (ddd, J = 1.2 Hz,
7.3 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 7.58 (ddd, J = 1.6 Hz, 7.3 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 1.6 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H)
【００６０】
〔14〕1-(2-フルオロフェノキシ)-2-ニトロベンゼン
【化３９】
2006265157.tif 000178
収率：94 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.13-7.23 (m, 5 H), 7.48 (dt, J
= 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1 H)
【００６１】
〔15〕2-(ヘキシロキシ)ニトロベンゼン (2f)
【化４０】
2006265157.tif 000179
収率：72 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.91 (t, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.31-1.36 (m, 4 H), 1.49 (quint, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.83 (quint, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.10 (dt, J = 1.8 Hz, 6.6 Hz,
2 H), 7.00 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.07(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.51(t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)
【００６２】
〔16〕2-ベンジロキシニトロベンゼン
【化４１】
2006265157.tif 000180
収率：79 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 5.23 (s, 2 H), 7.02 (ddd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 7.31-7.51 (m, 6 H), 7.84 (dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz, 1 H)
【００６３】
〔17〕2-(1-フェニルエトキシ)ニトロベンゼン
【化４２】
2006265157.tif 000181
収率：68 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.68 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 5.43(q, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.89-6.96 (m, 2H), 7.26-7.41 (m, 6 H), 7.76 (dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz, 1 H)
【００６４】
〔18〕4-(2-ニトロフェニル)モルホリン (2g)
【化４３】
2006265157.tif 000182
収率：92 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.06 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 7.09 (dt, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.51 (dt, J
= 1.5 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 1.5 Hz, 8.0 Hz, 1 H)
【００６５】
〔19〕4-(3-ニトロフェニル)モルホリン
【化４４】
2006265157.tif 000183
収率：21 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.25 (t, J = 5.0 Hz, 4 H), 3.88 (t, J = 5.0 Hz, 4 H), 7.1
8 (dd, J = 2.4 Hz, 8.2 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.67-7.73 (m, 2 H)
【００６６】
〔20〕4-(4-ニトロフェニル)モルホリン
【化４５】
2006265157.tif 000184
収率：99 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.38 (dd, J = 4.5 Hz, 5.2 Hz, 4 H), 3.87 (dd, J = 4.5 Hz, 5.2 Hz, 4 H), 6.83 (dd, J = 1.2 Hz, 9.6 Hz, 2 H), 8.17 (dd, J = 1.2 Hz, 9.6 Hz, 2 H)
【００６７】
〔21〕(2-ジエチルアミノ)ニトロベンゼン
【化４６】
2006265157.tif 000185
収率：90 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 3.15 (q, J = 7.1 Hz, 4 H), 6.95 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)
【００６８】
〔22〕1-アジド-2-ニトロベンゼン(2h)
【化４７】
2006265157.tif 000186
収率：95 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.27 (ddd, J = 1.2 Hz, 7.4 Hz, 8.2 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J =
1.2 Hz, 8.2 Hz, 1 H), 7.63 (ddd, J = 1.2 Hz, 7.4 Hz, 8.2 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 1.2 Hz, 8.2 Hz, 1 H)
【実施例１２】
【００６９】
1-ニトロ-2-(フェニルエチニル)ベンゼン (2i)
【化４８】
2006265157.tif 000187
2-フルオロニトロベンゼン (71 mg, 0.50 mmol) の無水N,N−ジメチルホルムアミド (1.0 mL) 溶液に1-フェニル-2-トリメチルシリルアセチレン (105 mg, 0.60 mmol) を加え
、-78℃で攪拌させながらt-Bu-P4 base, 1.0 Mヘキサン溶液  (0.10 mL, 0.10 mmol) を
滴下し、12時間かけて10℃まで昇温させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水、酢酸エチルを加え分液、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物を46 mg (収
率：41 %) 得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.42 (m, 3 H), 7.47 (dt, J = 1.7 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.57-7.62 (m, 3 H), 7.72 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0
Hz, 1 H)
【実施例１３】
【００７０】
芳香族求核置換反応 2  （反応式Bにより合成される化合物）
実施例１１〔１〕と同様の操作により化合物を合成した。なお、場合により攪拌時間の延長および加熱条件にて反応を行った。
〔１〕3-(4-メトキシフェノキシ)ニトロベンゼン
【化４９】
2006265157.tif 000188
収率：84 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.84 (s, 3 H), 6.93 (td, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 2 H), 7.01 (td, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 2 H), 7.25-7.28 (m, 1 H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.71
(t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 0.9 Hz, 8.0 Hz, 1 H)
【００７１】
〔２〕エチル 4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゾエート (4a)
【化５０】
2006265157.tif 000189
収率：95 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.35 (q, J = 7.2
Hz, 2 H), 6.90-6.96 (m, 4 H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 2
H)
【００７２】
〔３〕エチル 2-(4-メトキシフェノキシ)ベンゾエート
【化５１】
2006265157.tif 000190
収率：92 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29 (t, J = 3.4 Hz, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 4.31 (q, J = 3.4 Hz, 2 H), 6.84-6.95 (m, 5 H), 7.12 (dt, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.40 (dt, J = 1.8 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 1.8 Hz, 8.0 Hz, 1 H)
【００７３】
〔４〕4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゾニトリル (4b)
【化５２】
2006265157.tif 000191
収率：92 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.82 (s, 3 H), 6.92 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 9.3
Hz, 2 H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2 H)
【００７４】
〔５〕2-(4-メトキシフェノキシ)ベンゾニトリル
【化５３】
2006265157.tif 000192
収率：quant.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.83 (s, 3 H), 6.60-6.80 (m, 1 H), 6.93 (td, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz, 2 H), 7.01-7.11 (m, 3 H), 7.43 (dt, J = 1.8 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J
= 1.7 Hz, 7.8 Hz, 1 H)
【００７５】
〔６〕4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゾトリフルオライド(4c)
【化５４】
2006265157.tif 000193
収率：93 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.81 (s, 3 H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.96-7.02 (m, 4 H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2 H)
【００７６】
〔７〕2-(4-メトキシフェノキシ)ベンゾトリフルオライド
【化５５】
2006265157.tif 000194
収率：95 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.81 (s, 3 H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1 H ), 6.90 (td, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 2 H), 7.00 (td, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 2 H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1 H)
【００７７】
〔８〕1-フルオロ-2-(メトキシフェノキシ)ベンゼン
【化５６】
2006265157.tif 000195
収率：80 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.78 (s, 3 H), 6.84-6.88 (m, 2 H), 6.90-6.98 (m, 3 H), 6.99- 7.07 (m, 2 H), 7.10-7.20 (m, 1 H)
【００７８】
〔９〕1-クロロ-2-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼン
【化５７】
2006265157.tif 000196
収率：98 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.81 (s, 3 H), 6.84-6.98 (m, 5 H), 7.02 (dt, J =1.8 Hz, 7.5 Hz, 1 H), 7.17 (dt, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz, 1 H)
【００７９】
〔10〕1-クロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼン
【化５８】
2006265157.tif 000197
収率：86 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.81 (s, 3 H), 6.83-6.92 (m, 4 H), 6.97 (td, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz, 2 H), 7.25 (td, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz, 2 H)
【００８０】
〔11〕1-ブロモ-2-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼン(4d)
【化５９】
2006265157.tif 000198
収率：98 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.80 (s, 3 H), 6.83 (dd, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.94-6.90 (m, 1 H), 7.20 (dt, J =
1.8 Hz, 7.8 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz, 1 H)
【００８１】
〔12〕1-ブロモ-3-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼン
【化６０】
2006265157.tif 000199
収率：77 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.81 (s, 3 H), 6.85-6.88 (m, 1 H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.12-7.15 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H)
【００８２】
〔13〕1-ブロモ-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼン
【化６１】
2006265157.tif 000200
収率：77 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.81 (s, 3 H), 6.81 (td, J = 9.3 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 2 H)
【００８３】
〔14〕2-ヨード-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼン(4e)
【化６２】
2006265157.tif 000201
収率：47 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.80 (s, 3H), 6.84-6.84 (m, 2H), 6.82 (d, J = 9.3 Hz, 2H),
6.95 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.21-7.26 (m, 1 H), 7.83 (dd, J = 1.5 Hz J = 7.8 Hz, 1 H)
【実施例１４】
【００８４】
エポキシドの開環反応１（反応式Cにより合成される化合物）
実施例１１〔１〕と同様の操作により化合物を合成した。なお、場合により攪拌時間の延長および低温または加熱条件にて反応を行った。
【００８５】
〔１〕tert-ブチルジメチル(2-フェノキシ-1-フェニルエトキシ)シラン(6)
〔２〕2-フェノキシ-1-フェニルエタノール(6-OH)
【化６３】
2006265157.tif 000202
6 (収率：90 %)、6-OH (収率：2 %)  。
(6)  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.03 (s, 3 H), 0.09 (s, 3 H), 0.89 (s, 9 H), 3.85-3.92 (m, 2 H), 4.98 (dd, J = 5.4 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 6.76-6.87 (m, 3 H), 7.14-7.36 (m, 7 H)
(6-OH) 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.80 (s, 1 H), 3.98-4.15 (m, 2 H), 5.12 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.88-7.02 (m, 3 H), 7.20-7.50 (m, 7 H)
【００８６】
〔３〕2-アジド-1-フェニルエタノール(7a)
〔４〕2-アジド-2-フェニルエタノール(7b)
【化６４】
2006265157.tif 000203
収率：94 %、(7a)：(7b) ＝85：15
7a 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.32 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 3.41-3.47 (m, 2 H), 4.83-4.86 (m, 1 H), 7.26-7.39 (m, 5 H)
7b 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.00 (bs, 1 H), 3.75 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.68 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.25-7.48 (m, 5 H)
【００８７】
〔５〕1,4-ジフェニル-1-ブテン-3-イン(8)
【化６５】
2006265157.tif 000204
収率：55 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 5.92 (d, J = 11.9 Hz, 0.2 H), 6.38 (d, J = 16.4 Hz, 0.8 H), 6.70 (d, J = 11.9 Hz, 0.2 H), 7.05 (d, J = 16.4 Hz, 0.8 H), 7.25-7.52 (m, 9.6
H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 0.4 H)
【００８８】
〔６〕3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオニトリル
【化６６】
2006265157.tif 000205
収率：95 % ( 3-hydroxy-3-phenylpropionitrile と 3-hydroxy-2-phenylpropionitrile の混合物。1H NMR より 88:12 )
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.47 (s, 1 H), 2.77 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.05 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.26- 7.42 (m, 5 H)
【００８９】
〔７〕3-ヒドロキシ-4-フェノキシブチロニトリル
【化６７】
2006265157.tif 000206
収率： 89 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.67-2.82 (m, 3 H), 4.03-4.10 (m, 2 H), 4.35 (quintet, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.90-6.93 (m, 2 H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.29-7.35 (m, 2 H)
【００９０】
〔８〕4-ブトキシ-3-ヒドロキシブチロニトリル
【化６８】
2006265157.tif 000207
収率：99 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.33-1.43 (m, 2 H), 1.53-1.64 (m, 2 H), 2.56-2.62 (m, 3 H), 3.45-3.57 (m, 4 H), 4.06-4.14 (m, 1 H)
【実施例１５】
【００９１】
エポキシドの開環反応２（反応式Dにより合成される化合物）
〔１〕tert-ブチル(2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イルメトキシ)ジメチルシラン(10)
【化６９】
2006265157.tif 000208
t-ブチルジメチル(2-オキシラニルメチルフェノキシ)シラン (132 mg, 0.50 mmol) を
無水DMF (1.0 mL) に溶解し、氷浴中で攪拌させながら、t-Bu-P4 base, 1.0 Mヘキサン溶液  (0.05 mL, 0.05 mmol) を滴下し同温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水、酢酸エチルを加え分液、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し 標題
化合物 を115 mg  (収率：87 %) 得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.03 (s, 3 H), 0.08 (s, 3 H), 0.86 (s, 9 H), 3.05 (dd, J = 6.9 Hz, 15.7 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J = 9.3 Hz, 15.7 Hz, 1 H), 3.71-3.86 (m, 2 H), 4.73-4.89 (m, 1 H), 6.76 (dd, J = 0.8 Hz, 7.8 Hz, 1 H), 6.81 (dt, J = 0.8 Hz, 7.8 Hz, 1 H), 7.05-7.13 (m, 1 H), 7.13-7.18 (m, 1 H)
【００９２】
〔２〕2-(2-ニトロフェノキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン(11)
【化７０】
2006265157.tif 000209
t-ブチルジメチル(2-オキシラニルメチルフェノキシ)シラン (132 mg, 0.50 mmol) を
無水DMF (1.0 mL) に溶解し、氷浴中で攪拌させながら、t-Bu-P4 base, 1.0 Mヘキサン溶液  (0.05 mL, 0.05 mmol) を滴下し同温にて45分間攪拌した。反応液に１−フルオロ−
２−ニトロベンゼン (106 mg, 0.75 mmol) を加え、室温にて32時間攪拌した。反応液に
、飽和塩化アンモニウム水、酢酸エチルを加え分液、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物を110 mg (収率：81 %) 得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.23 (tt, J = 6.6 Hz, 15.9 Hz, 1 H), 3.42 (dd, J = 9.6 Hz, 15.9 Hz, 1 H), 4.21 (dd, J = 5.4 Hz, 9.8 Hz, 1 H), 4.36 (dd, J = 5.4 Hz, 9.8 Hz, 1 H), 5.13 - 5.24 (m, 1 H), 6.79 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.88 (t, J = 7.7 Hz, 1
H), 7.03-7.17 (m, 3 H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.48-7.56 (m, 1 H), 7.83 (dd, J = 1.6 Hz, 7.7 Hz, 1 H)
【００９３】
〔３〕2-(4-シアノフェノキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン
【化７１】
2006265157.tif 000210
t-ブチルジメチル(2-オキシラニルメチルフェノキシ)シラン (132 mg, 0.50 mmol) 、p-フルオロベンゾニトリル (91 mg, 0.75 mmol) を無水DMF (1.0 mL) に溶解させた。反応液を氷浴中で攪拌させながらt-Bu-P4 base, 1.0 Mヘキサン溶液  (0.05 mL, 0.05 mmol) を滴下し同温にて1.5時間、80℃で5h攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水、酢酸
エチルを加え分液、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物を111 mg
(収率：88 %) 得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):3.14 (dd, J = 6.8 Hz, 15.6 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J = 9.6 Hz,
15.6 Hz, 1 H), 4.16 (dd, J = 4.1 Hz, 10.1 Hz, 1 H), 4.24 (dd, J = 6.3 Hz, 10.1 Hz, 1 H), 5.15-5.24 (m, 1 H), 6.82 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.89 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1
H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)
【００９４】
実施例１５〔３〕と同様の操作を行い以下の化合物を合成した。
〔４〕2-(4-トリフルオロメチルフェノキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン
【化７２】
2006265157.tif 000211
収率：78 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (dd, J = 6.7 Hz, 15.7 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J = 9.7 Hz, 15.7Hz, 1 H), 4.14 (dd, J = 4.4 Hz, 10.3 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J = 6.2 Hz, 10.3 Hz, 1 H), 5.12-5.23 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.88 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1
H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)
【００９５】
〔５〕2-(2-ピリジルオキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン
【化７３】
2006265157.tif 000212
収率：50 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.10 (dd, J = 7.5 Hz, 15.5 Hz, 1 H), 3.36 (dd, J = 9.2 Hz, 15.5 Hz, 1 H), 4.48 (dd, J = 7.1 Hz, 11.5 Hz, 1 H), 4.57 (dd, J = 4.6 H, 11.5 Hz, 1 H), 5.10-5.22 (m, 1 H), 6.79-6.92 (m, 4 H), 7.07-7.22 (m, 2 H), 7.58 (t, J
=7.8 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1 H)
【００９６】
〔６〕2-(1-ブロモ-2-フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン
【化７４】
2006265157.tif 000213
収率：29 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.25 (dd, J = 6.6 Hz, 15.8 Hz, 1 H), 3.43 (dd, J = 9.8 Hz, 15.8 Hz, 1 H), 4.13 (dd, J = 5.4 Hz, 9.6 Hz, 1 H), 4.27 (dd, J = 5.4 Hz, 9.6 Hz, 1 H), 5.28-5.55 (m, 1 H), 6.80-6.98 (m, 3 H),  7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.18-7.30 (m, 2 H), 7.53 (d, J = 10.5 Hz, 2 H)
【実施例１６】
【００９７】
カルボニルへの付加反応１  （反応式Eにより合成される化合物）
(2-ベンゾチアゾリル)ジフェニルメタノール(13)
【化７５】
2006265157.tif 000214
2-トリメチルシリルベンゾチアゾール (62 mg, 0.30 mmol) およびベンゾフェノン (84
mg, 0.45 mmol) の無水THF (1 mL) 溶液にt-Bu-P4 base, 1.0 M solution in n-hexane (0.06 mL, 0.06 mmol) を-78℃で加え、同温にて1.5時間攪拌した。反応液に、2N NaOH (1.5 mL) および MeOH (1.5 mL) を加え氷浴中にて1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水、酢酸エチルを加え抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥で乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物88 mg (収率：95%) を得た
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.44 (s, 1 H), 7.31-7.39 (m, 7 H), 7.45-7.49 (m, 5 H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)
【実施例１７】
【００９８】
カルボニルへの付加反応２  （反応式Fにより合成される化合物）
2,2-ジメチル-1-フェニルプロパノール(15)
【化７６】
2006265157.tif 000215
フェニルトリメチルシラン (47 mg, 0.30 mmol) およびピバルアルデヒド (40 mg, 0.45 mmol) の無水THF (0.5mL) 溶液に、室温にてt-Bu-P4 base, 1.0 M solution in n-hexane (0.06 mL, 0.06 mmol) を加え同温で24時間攪拌した。反応液にMeOH (1 mL)を加え1時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水、酢酸エチルを加え分液した。飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣の1H-NMRを測定し1,1,2,2-テトラクロロエタンを内部標準物質として用いることにより標題化合物が40%含まれている
ことを確認した。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.92 (s, 9 H), 1.86 (s, 1 H), 4.39 (s, 1 H), 7.25-7.35 (m, 5 H)
【実施例１８】
【００９９】
カルボニルへの付加反応３  (反応式Gにより合成される化合物)
実施例１１〔１〕と同様の操作により化合物を合成した。なお、場合により攪拌時間の延長および低温または加熱条件にて反応を行った。
【０１００】
〔１〕1,3-ジフェニル-2-プロピン-1-オール
【化７７】
2006265157.tif 000216
収率：82 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.27 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 5.70 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.3
-7.53 (m, 8 H), 7.61-7.66 (m, 2 H)
【０１０１】
〔２〕1-(4-イソプロピルフェニル)-3-フェニルプロプ-2-イン-1-オール
【化７８】
2006265157.tif 000217
収率：91%
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 2.92 (sept, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.28-7.31 (m, 3 H), 7.44-7.48 (m, 2 H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)
【０１０２】
〔３〕(1-フェニル-2-ヘプチニロキシ)トリメチルシラン
〔４〕1-フェニル-2-ヘプチン-1-オール
【化７９】
2006265157.tif 000218
TMS体 収率：67 %   OH体 収率：9 %
TMS体  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.19 (s, 9 H), 0.91 (t, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.35-1.58 (m, 4 H), 2.24 (dt, J =1.8 Hz, 6.6 Hz, 2 H), 5.47 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.24-7.40 (m, 3 H), 7.42-7.52 (m, 2 H)
OH体  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.36-1.60 (m, 4 H), 2.09
(d, J =5.7 Hz, 1 H), 2.28 (dt, J = 2.1 Hz, 6.9 Hz, 2 H), 5.44-5.47 (m, 1 H), 7.28-7.42 (m, 3 H), 7.52-7.58 (m, 2 H)
【０１０３】
〔５〕1-フェニルブト-3-エン-1-オール(16a)
【化８０】
2006265157.tif 000219
収率：84 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.02 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 2.42-2.59 (m, 2 H), 4.71-4.78 (m, 1 H), 5.04-5.21 (m, 2 H), 5.75-5.99 (m, 1 H), 7.24-7.39 (m, 5 H)
【０１０４】
〔６〕(1,1-ジフェニルブト-3-エニロキシ)トリメチルシラン(16b)
〔７〕1,1-ジフェニルブト-3-エン-1-オール
【化８１】
2006265157.tif 000220
(16b) 収率：91 %  (16b-OH) 収率： 7 %
(16b)  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.09 (s, 9 H), 3.12 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.90-4.98 (m, 2 H), 5.56-5.70 (m, 1 H), 7.28-7.35 (m, 10 H)
(16b-OH)  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.49 (s, 1 H), 3.01 (dd, J = 1.0 Hz, 6.0 Hz, 2 H), 5.09- 5.23 (m, 2 H), 5.52-5.68 (m, 1 H), 7.21-7.70 (m, 10 H)
【０１０５】
〔８〕トリメチル-(1,1,3-トリフェニル-2-プロピニロキシ)シラン(17)
〔９〕1,1,3-トリフェニル-2-プロピン-1-オール
【化８２】
2006265157.tif 000221
(17) 収率：92 %、(17-OH) 収率：8 %
(17) 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):0.15 (s, 9 H), 7.18-7.38 (m, 9H), 7.50-7.60 (m, 2 H),
7.61-7.75 (m, 4H)
(17-OH) 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.85 (s, 1 H), 7.27-7.39 (m, 9H), 7.50-7.54 (m, 2
H), 7.65-7.71 (m, 4H)
【０１０６】
〔10〕(1,1-ジフェニル-2-ブチニロキシ)テトラメチルシラン
〔11〕1,1-ジフェニル-2-ブチン-1-オール
【化８３】
2006265157.tif 000222
TMS体 収率：87 %、 OH体 収率：9 %
TMS体1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):0.09 (s, 9 H), 1.97 (s, 3 H), 7.16-7.32 (m, 6 H), 7.52-7.57 (m, 4 H)
OH体 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.98 (s, 3 H), 2.69 (s, 1 H), 7.22-7.36 (m, 6 H), 7.5
7-7.63 (m, 4 H)
【０１０７】
〔12〕(1,1-ジフェニル-2-ヘプチニロキシ)トリメチルシラン
〔13〕1,1-ジフェニル-2-ヘプチン-1-オール
【化８４】
2006265157.tif 000223
TMS体 収率：83 %  OH体 収率：16 %
TMS体 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):0.10 (s, 9 H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.40-1.65 (m, 4 H), 2.34 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.15-7.30 (m, 6 H), 7.53-7.58 (m, 4 H)
OH体 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.40-1.64 (m, 4 H), 2.34 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.68 (s, 1 H), 7.21-7.36 (m, 6 H), 7.58-7.63 (m, 4 H)
【０１０８】
〔14〕1,1-ジフェニルプロプ-2-エン-1-オール
【化８５】
2006265157.tif 000224
収率： 10 % 
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.29 (s, 1 H), 5.31 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 17.3 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J = 10.5 Hz, 17.3 Hz, 1 H), 7.21-7.42 (m, 10 H)
【０１０９】
〔15〕1-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルエタノキシトリメチルシラン
〔16〕1-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルエタノール
【化８６】
2006265157.tif 000225
収率：quant. (TMS : OH = 81 : 19)
TMS体  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): -0.18 (s, 9 H), 2.89 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.95 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.73 (dd, J = 5.4 Hz, 7.2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.10-7.30 (m, 7 H)
OH体  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.90 (brs, 1 H), 3.06-3.10 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H),
4.86 (dd, J = 6.3 Hz, 7.1 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.18-7.33 (m, 7 H)
【０１１０】
〔17〕1,2-ジフェニルエタノキシトリメチルシラン
〔18〕1,2-ジフェニルエタノール
【化８７】
2006265157.tif 000226
TMS体 収率：75 %,  OH体 収率：25 %
TMS体 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): -0.14 (s, 9 H), 3.21 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.07 (t,
J = 6.3 Hz, 1 H), 7.43-7.61 (m, 10 H)
OH体  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.95 (brs, 1 H), 3.03 (m, 2 H), 4.90 (dd, J = 5.2 Hz, 8.3 Hz, 1 H),  7.19-7.36 (m, 10 H)
【０１１１】
〔19〕トリメチル(2-フェニル-1-p-トリルエトキシ)シラン
〔20〕2-フェニル-1-p-トリルエタノール
【化８８】
2006265157.tif 000227
TMS体 収率：73 %,  OH体 収率：27 %
TMS体  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): -0.16 (s, 9 H), 2.34 (s, 3 H), 2.89 (m, 2 H), 4.74
(dd, J = 6.3 Hz, 6.6 Hz, 1 H), 7.10-7.31 (m, 9 H)
OH体  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.92 (dd, J = 2.7 Hz, 14.0 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3 H),
2.99 (m, 2 H), 4.87 (m, 1 H), 7.10-7.37 (m, 9 H)
【実施例１９】
【０１１２】
トリエチルシランによるカルボニル基の還元反応  (反応式Hにより合成される化合物)
〔１〕ベンジルアルコール(18a)
【化８９】
2006265157.tif 000228
ベンズアルデヒド (106 mg, 1.00 mmol), トリエチルシラン (232 mg, 2.00 mmol) の
無水THF (2 mL) 溶液にt-Bu-P4 base, 1.0 M solution in n-hexane (0.10 mL, 0.10 mmol) を加え、氷浴中にて30分間攪拌した。反応液に酢酸 (0.5 mL) およびH2O (1 mL) を加え2時間攪拌した後、飽和重曹水、酢酸エチルを加え分液した。酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物を94 mg (収率：89 %) 得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.70 (s, 2 H), 7.26-7.40 (m, 5 H)
【０１１３】
〔２〕(1-フェニルエトキシ)トリエチルシラン(18b)
【化９０】
2006265157.tif 000229
アセトフェノン (120 mg, 1.00 mmol)、トリエチルシラン(232 mg, 2.00 mmol) の無水THF (2 mL) 溶液にt-Bu-P4 base, 1.0 M solution in n-hexane (0.10 mL, 0.10 mmol) 
を加え、室温にて23時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水、酢酸エチルを加え分液した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物を182 mg (収率：62 %) 得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.54 (q, 6 H, J = 7.6 Hz), 0.91 (t, 9 H, J = 7.6 Hz), 1.42 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 4.83 (q, 1 H, J = 6.3 Hz), 7.09-7.37 (m, 5 H)
【０１１４】
実施例１９〔２〕と同様にして下記の化合物を合成した。
〔３〕ベンズヒドロキシトリエチルシラン(18c)
【化９１】
2006265157.tif 000230
収率：72 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.46-0.61 (m, 6 H), 0.84-0.97 (m, 9 H), 5.76 (s, 1 H ), 7.16-7.38 (m, 10 H)
【実施例２０】
【０１１５】
種々のフォスファゼン塩基を利用した実施例
〔BEMPを用いた反応〕
〔１〕2-フェノキシニトロベンゼン
【化９２】
2006265157.tif 000231
1-フルオロ-2-ニトロベンゼン (71 mg, 0.50 mmol) を無水ジメチルスルホキシド (1.0
mL) に溶解しt−ブチルジメチルフェノキシシラン (208 mg, 1.00 mmol) を加えた。反
応液に2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-パーヒドロ-1,3,2-ジアザ
フォスフォリン [BEMP] (14.5μL, 0.05 mmol) を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水、エーテルを加え分液、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物を106 mg (収率：99 %) 得た。
【０１１６】
〔t-Bu-P2 baseを用いた反応〕
〔２〕エチル 4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゾエート
【化９３】
2006265157.tif 000232
4-フルオロ安息香酸エチルエステル (168 mg, 1.00 mmol) を無水ジメチルスルホキシ
ド (1.0 mL) に溶解し、t-ブチルジメチル(４−メトキシフェノキシ)シラン (358 mg, 1.50 mmol) を加えた。反応液にt-Bu-P2 base, 2.0 Mヘキサン溶液 (0.05 mL, 0.10 mmol) を加え、100℃にて4時間加熱攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水、エーテルを加え分液、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物を267 mg (収率：97%.) 得た。
【０１１７】
〔フルオラス・タグを有するフォスファゼン塩基 (pf-P1 塩基)〕
〔３〕2-(4-メトキシフェノキシ)ニトロベンゼン
【化９４】
2006265157.tif 000233
〔実験１〕  アルゴン雰囲気下、2-フルオロニトロベンゼン (71 mg, 0.5 mmol)、4-メトキシフェノキシシラン (167 mg, 0.70 mmol)、pf-P1 塩基 (325 mg, 0.5mmol)、無水DMSO
(1 mL) を加え、100℃で3時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標題化合物を82 mg (収率：67%) を得た。
〔実験２〕  アルゴン雰囲気下、2-フルオロニトロベンゼン (71 mg, 0.50 mmol)、4-メ
トキシフェノキシシラン (167 mg, 0.70 mmol)、pf-P1 塩基 (94 mg, 0.15mmol)、無水DMSO ( 0.5 mL) を加え、冷却管を備え付けてCEM 社製 microwave : Discover  を用い300W、100℃で条件で攪拌させながら10分間マイクロ波を照射した。反応液をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付して精製し、標題化合物を106 mg (収率：87%) を得た。
〔pf-P1 塩基の合成〕
【０１１８】
【化９５】
2006265157.tif 000234
【０１１９】
2-パーフルオロオクチルエタノール (2.32 g, 5 mmol) のピリジン (10 mL)溶液にトシルクロリド (1.33 g, 7 mmol) を加え、室温で 24 時間撹拌した。反応液にトルエンを加え溶媒を共沸させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、トシル化体A (2.8 g, 94%) を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.48 (s, 3H), 2.50-2.57 (m, 2 H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)
得られたトシル化体A (2.58 g, 4.41 mmol)と アジ化ナトリウム (0.33 g, 5 mmol)のDMF (10 mL)溶液を室温で 24 時間撹拌した。クロロホルム、水を加え分液、無水硫酸マグネシウム乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、アジド体B (1.80 g, 84%) を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.39 (tt, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.61 (t, J = 7.2 Hz, 2 H)
アジド体B (1.80g, 3.70 mmol)、およびトリスジメチルアミノホスフィン (0.7 mL, 3.8 mmol)のベンゼン (15 mL) 溶液を室温で 24 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、pf-P1 塩基を得た。これ以上精製せず粗化合物のままで次の反応に供した。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.41-2.59 (m, 2 H), 2.69 (s, 9 H), 2.71 (s, 9 H), 3.86 (t, J = 7.8 Hz, 2 H);  IR(neat) 2931, 2898, 1463, 1297, 1239, 1202, 1146, 1065, 990, 754 cm-1;  MS m/z : 624 (M+);  HRMS : Calcd. C18H22F17N4P : 624.1309, Found :
624.1329
【産業上の利用可能性】
【０１２０】
本発明は、有害な重金属類を用いることなく、環境に対してより害の少ない有機触媒を用いて、効率よく医薬品の合成中間体を製造する方法を提供する。本発明では、有機ケイ素化求核剤に、フォスファゼン塩基を有機溶媒中で作用させることにより、有機ケイ素化求核剤の炭素−ケイ素、酸素−ケイ素、窒素ケイ素結合を活性化する。さらに、この相互作用を触媒的に利用することにより、求核置換および求核付加反応を行い、医薬品の合成中間体である置換ベンゼン誘導体、置換芳香族へテロ環化合物を合成する。
本発明は、前述の説明及び実施例に特に記載した以外も、実行できることは明らかである。上述の教示に鑑みて、本発明の多くの改変及び変形が可能であり、従ってそれらも本件添付の請求の範囲の範囲内のものである。
【手続補正書】
【提出日】平成18年6月9日(2006.6.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
求核置換反応又は求核付加反応において、一般式(I)
【化１】
2006265157.tif 000235
（式中、Nuは、水素、炭素求核基、酸素求核基、窒素求核基及び硫黄求核基からなる群から選択されたもの、そしてＲは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれアルキル基、アリール基及びアルコキシル基からなる群から選択されたものを示す）
で表される有機ケイ素化求核性化合物に、一般式(II)
【化２】
2006265157.tif 000236
（式中、Ｘは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、トリスジアルキルアミノフォスフィンイミノ基及びトリスピロリジノフォスフィンイミノ基からなる群から選択されたもの、あるいは二つのＸが一緒になり、該Ｘの間がアルキレン基で架橋されている、アルキレンジアミノ基、N-アルキルアルキレンジアミノ基及びN,N'-ジアルキルアルキレンジア
ミノ基からなる群から選択されたものであり、Ｙは、アルキル基及びアリール基からなる群から選択されたもの、そしてnは、１〜７を示す。）
で表されるフォスファゼン塩基を作用させることを特徴とする求核置換反応又は求核付加反応方法。
【請求項２】
一般式(I)
【化３】
2006265157.tif 000237
（式中、Nuは、水素、炭素求核基、酸素求核基、窒素求核基及び硫黄求核基からなる群から選択されたもの、そしてＲは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれアルキル基、アリール基及びアルコキシル基からなる群から選択されたものを示す）
で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(III)
【化４】
2006265157.tif 000238
（式中、Ｘ1は、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シ
アノ基、ハロゲノ基、スルホン酸基、アルキルスルホン酸エステル基、アルキルスルホニル基、アリールカルボニル基及びアルキルカルボニル基からなる群から選択されたものを示す）
で表わされる芳香族フッ素化合物へ求核置換反応せしめるもので、上記一般式(I)で表さ
れる有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)
【化５】
2006265157.tif 000239
（式中、Ｘは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、トリスジアルキルアミノフォスフィンイミノ基及びトリスピロリジノフォスフィンイミノ基からなる群から選択されたもの、あるいは二つのＸが一緒になり、該Ｘの間がアルキレン基で架橋されている、アルキレンジアミノ基、N-アルキルアルキレンジアミノ基及びN,N'-ジアルキルアルキレンジア
ミノ基からなる群から選択されたものであり、Ｙは、アルキル基及びアリール基からなる群から選択されたもの、そしてnは１〜７を示す）
で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核置換反応方法。
【請求項３】
一般式(I)
【化６】
2006265157.tif 000240
（式中、Nuは、水素、炭素求核基、酸素求核基、窒素求核基及び硫黄求核基からなる群から選択されたもの、そしてＲは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれアルキル基、アリール基及びアルコキシル基からなる群から選択されたものを示す）
で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(IV)
【化７】
2006265157.tif 000241
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、置換されていてもよい炭化水素基及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選択されたものを示す）
で表わされるエポキシドへ求核付加反応せしめるもので、上記一般式(I)で表される有機
ケイ素化求核性化合物と一般式(II)
【化８】
2006265157.tif 000242
（式中、Ｘは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、トリスジアルキルアミノフォスフィンイミノ基及びトリスピロリジノフォスフィンイミノ基からなる群から選択されたもの、あるいは二つのＸが一緒になり、該Ｘの間がアルキレン基で架橋されている、アルキレンジアミノ基、N-アルキルアルキレンジアミノ基及びN,N'-ジアルキルアルキレンジア
ミノ基からなる群から選択されたものであり、Ｙは、アルキル基及びアリール基からなる群から選択されたもの、そしてnは１〜７を示す）
で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
【請求項４】
一般式（Ｉ）
【化９】
2006265157.tif 000243
（式中、Nuは、水素、炭素求核基、酸素求核基、窒素求核基及び硫黄求核基からなる群から選択されたもの、そしてＲは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれアルキル基、アリール基及びアルコキシル基からなる群から選択されたものを示す）
で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(V)
【化１０】
2006265157.tif 000244
（式中、R5及びR6は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、置換されていてもよい炭化水素基及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選択されたものを示す）
で表わされるカルボニル化合物へ求核付加反応せしめるもので、上記有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)
【化１１】
2006265157.tif 000245
（式中、Ｘは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、トリスジアルキルアミノフォスフィンイミノ基及びトリスピロリジノフォスフィンイミノ基からなる群から選択されたもの、あるいは二つのＸが一緒になり、該Ｘの間がアルキレン基で架橋されている、アルキレンジアミノ基、N-アルキルアルキレンジアミノ基及びN,N'-ジアルキルアルキレンジア
ミノ基からなる群から選択されたものであり、Ｙはアルキル基及びアリール基からなる群から選択されたもの、そしてnは１〜７を示す）
で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
【請求項５】
一般式（Ｉ）
【化１２】
2006265157.tif 000246
（式中、Nuは、水素、炭素求核基、酸素求核基、窒素求核基及び硫黄求核基からなる群から選択されたもの、そしてＲは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれアルキル基、アリール基及びアルコキシル基からなる群から選択されたものを示す）
で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(VI)
【化１３】
2006265157.tif 000247
（式中、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、置換
されていてもよい炭化水素基及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選択されたものを示す）
で表わされるイミン化合物へ求核付加反応せしめるもので、上記有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)
【化１４】
2006265157.tif 000248
（式中、Ｘは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、トリスジアルキルアミノフォスフィンイミノ基及びトリスピロリジノフォスフィンイミノ基からなる群から選択されたも
の、あるいは二つのＸが一緒になり、該Ｘの間がアルキレン基で架橋されている、アルキレンジアミノ基、N-アルキルアルキレンジアミノ基及びN,N'-ジアルキルアルキレンジア
ミノ基からなる群から選択されたものであり、Ｙは、アルキル基及びアリール基からなる群から選択されたもの、そしてnは１〜７を示す）
で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
【請求項６】
一般式（Ｉ）
【化１５】
2006265157.tif 000249
（式中、Nuは水素、炭素求核基、酸素求核基、窒素求核基及び硫黄求核基からなる群から選択されたもの、そしてＲは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれアルキル基、アリール基及びアルコキシル基からなる群から選択されたものを示す）
で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(VII)
【化１６】
2006265157.tif 000250
（式中、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、置換されていてもよい炭化水素基及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選択されたものを、Ｘ2は、酸素、アルコキシル基、窒素、アルキルアミノ基、ハロゲン、アル
キル基及びアリール基からなる群から選択されたものを示す）
で表わされるイミニウム化合物へ求核付加反応せしめるもので、上記有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)
【化１７】
2006265157.tif 000251
（式中、Ｘは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、トリスジアルキルアミノフォスフィンイミノ基及びトリスピロリジノフォスフィンイミノ基からなる群から選択されたもの、あるいは二つのＸが一緒になり、該Ｘの間がアルキレン基で架橋されている、アルキレンジアミノ基、N-アルキルアルキレンジアミノ基及びN,N'-ジアルキルアルキレンジア
ミノ基からなる群から選択されたものであり、Ｙは、アルキル基及びアリール基からなる群から選択されたもの、そしてnは１〜７を示す）
で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
【手続補正書】
【提出日】平成18年7月28日(2006.7.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フォスファゼン塩基を用いた、置換ベンゼン誘導体、置換芳香族へテロ環化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
置換ベンゼン誘導体および置換芳香族へテロ環化合物は、医薬品の中に数多く見出され、またその合成中間体としても重要な化合物群である（非特許文献１〜２）。なかでも芳香族エーテル構造は、さまざまな生理活性を示す化合物の中に広く見られ、医薬品開発においても重要な構造の一つである。例えば、抗真菌作用をもつバンコマイシンにも芳香族エーテル構造が含まれている。また、芳香族エーテルは芳香族へテロ環化合物であるベンゾフランを合成する際の中間体としても重要であり、ベンゾフラン骨格を含む生理活性物質も数多い。また、芳香族アミン類も同様に医薬品として重要な化合物群である。このような、酸素官能基あるいは窒素官能基の芳香環への導入に関しては、従来芳香族求核置換反応を用いる方法（非特許文献３）と金属触媒を用いる方法（非特許文献４）が知られている。しかし、前者の反応においてはより温和な反応条件の開発が求められており、また後者の金属触媒に関しては、生成物への重金属の混入が問題となる場合がある。また環境に調和した有機合成技術の確立には重金属の使用は最小限にとどめる必要がある。また、芳香環へのアルキニル側鎖の導入も医薬品開発において重要であるが、従来金属触媒を用いる反応は種々検討されているものの（非特許文献４）、金属触媒を用いない求核置換反応によるアルキニル側鎖導入の例は極めて少ない。
【０００３】
一方、有機ケイ素化合物は有機合成において保護基として広く用いられており、通常の有機化合物と同様に安定に取り扱うことができ、また環境に優しい素材として認識されている（非特許文献５）。ケイ素−炭素結合およびケイ素−ヘテロ原子結合の求核的な切断は、脱保護として重要であるのみならず、炭素アニオン、ヘテロ原子アニオンを発生させるためにも重要である。従来、フッ素アニオンがこの切断反応に用いられてきたが（非特許文献６）、切断可能な有機ケイ素化合物の範囲には制限があるとともに、生成するアニオンの求核性も十分とは言いがたい。有機ケイ素化合物から反応性の高い炭素アニオンあるいはヘテロ原子アニオンを発生させることは有機合成化学上重要であるが、より強力な
活性化法およびより反応性の高いアニオンの生成法の開発が重要な課題となる。
また有機超強塩基の一つであるフォスファゼン塩基は、種々の脱プロトン化反応に用いられている（非特許文献７）。最近、芳香環の脱プロトン化−修飾反応にも用いることが可能であることが示されたが当量以上のフォスファゼン塩基を必要とし（非特許文献８、９）、今までにフォスファゼン塩基を触媒として用いる芳香環への側鎖導入反応は知られていなかった。
【０００４】
【非特許文献１】Graham L. Patrick（北川勲、柴崎正勝、富岡清）、メディシナルケミストリー、丸善(2003)
【非特許文献２】長野哲雄、夏刈英昭、原博編、創薬化学、東京化学同人(2004)
【非特許文献３】山本嘉則監訳、マーチ有機化学（上）、丸善(2003)
【非特許文献４】M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Volume 1 and 2, Wiley-VCH, Weinheim (2004)
【非特許文献５】M. A. Brook, Silicon in Organic, Organometallic, and Polymer Chemistry; John Wiley & Sons: New York, 2000
【非特許文献６】E. Colvin, Silicon in Organic Synthesis, Butterworth: London, 1981
【非特許文献７】R. Schwesinger, H. Schlemper, C. Hasenfratz, J. Willaredt, T. Dambacher, T. Breuer, C. Ottaway, M. Fletschinger, J. Boele, H. Fritz, D. Putzas, H. W. Rotter, F. G. Bordwell, A. V. Satish, G.-Z. Ji, E.-M. Peters, K. Peters, H. G. von Schnering, L. Walz, Liebigs Ann. 1996, 1055-1081
【非特許文献８】T. Imahori, Y. Kondo, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8082-8083
【非特許文献９】T. Imahori, Yakugaku Zasshi 2004, 124, 509-517
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで本願発明は、医薬品候補分子あるいは医薬品合成中間体を、重金属類を使用することなく、かつより確実に生成する製造方法を提供することを課題とする。また、フォスファゼン塩基は興味ある有機反応試薬であるが、それを浪費することなく有効に反応に利用することが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は上記課題を解決するため鋭意研究を進めた結果、ケイ素化した化合物をフォスファゼン塩基と反応させると、フォスファゼン塩基がケイ素化されると同時に活性型アニオン（反応性求核体）が形成され、この形成された活性型アニオン（反応性求核体）は系内に存在する親電子性化合物（親電子剤）あるいは求核試薬反応性物質と反応して、中間体アニオンを形成し、この中間体アニオンが前記ケイ素化されたフォスファゼニウムと反応してフォスファゼン塩基が再生されるという、有機ケイ素化求核剤（有機ケイ素化求核性化合物）とフォスファゼン塩基といった非金属有機塩基との相互作用を触媒的に利用することが可能であることを見出すことに成功した。
本発明は、該非金属有機塩基と有機ケイ素化求核剤との相互作用を触媒的に利用する技術に基づいた、医薬品候補分子あるいは医薬品合成中間体合成技術を提供する。
【０００７】
本発明の特徴を以下に挙げる。
１．本発明の、有機ケイ素化求核剤の水素−ケイ素結合、炭素−ケイ素結合およびヘテロ原子−ケイ素結合活性化方法は、一般式(I)
【化１】
2006265157.tif 000252
（式中、Nuは、水素、炭素求核基、酸素求核基、窒素求核基及び硫黄求核基からなる群から選択されたもの、そしてＲは、同一でも互いに異なっていてもよく、アルキル基、アリール基及びアルコキシル基からなる群から選択されたものを示す）
で表される有機ケイ素化求核性化合物に、非金属有機塩基を、有機溶媒中で作用させることを特徴とする。
２．また、本発明のアルキニルケイ素化合物の炭素−ケイ素結合活性化方法は、上記１．に記載の非金属有機塩基を、一般式(II)
【化２】
2006265157.tif 000253
（式中、Ｘは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、トリスジアルキルアミノフォスフィンイミノ基及びトリスピロリジノフォスフィンイミノ基からなる群から選択されたもの、あるいは二つのＸが一緒になり、該Ｘの間がアルキレン基で架橋されている、アルキレンジアミノ基、N-アルキルアルキレンジアミノ基及びN,N'-ジアルキルアルキレンジア
ミノ基からなる群から選択されたものであり、Ｙは、アルキル基及びアリール基からなる群から選択されたもの、そしてnは、１〜７を示す。）
で表されるフォスファゼン塩基とすることを特徴とする。
３．また、本発明の置換ベンゼン誘導体、置換芳香族へテロ環化合物の合成方法は、上記一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と、非金属有機塩基との相互作用を触媒
的に利用することを特徴とする。
４．また、本発明の置換ベンゼン誘導体、置換芳香族へテロ環化合物の合成方法は、上記３．に記載の非金属有機塩基を、上記一般式(II)で示されるフォスファゼン塩基とすることを特徴とする。
【０００８】
本発明は、次の態様を提供している。
〔１〕求核置換反応又は求核付加反応において、一般式(I)で表される有機ケイ素化求核
性化合物に、一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基を作用させることを特徴とする求核置換反応又は求核付加反応方法。
〔２〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(III)
【化３】
2006265157.tif 000254
（式中、Ｘ1は、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シ
アノ基、ハロゲノ基、スルホン酸基、アルキルスルホン酸エステル基、アルキルスルホニル基、アリールカルボニル基及びアルキルカルボニル基からなる群から選択されたものを示す）で表わされる芳香族フッ素化合物へ求核置換反応せしめるもので、上記一般式(I)
で表される有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核置換反応方法。
〔３〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(IV)
【化４】
2006265157.tif 000255
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、置換されていてもよい炭化水素基及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選択されたものを示す）で表わされるエポキシドへ求核付加反応せしめるもので、上記一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基と
の相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
〔４〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(V)
【化５】
2006265157.tif 000256
（式中、R5及びR6は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、置換されていてもよい炭化水素基及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選択されたものを示す）で表わされるカルボニル化合物へ求核付加反応せしめるもので、上記有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
〔５〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(VI)
【化６】
2006265157.tif 000257
（式中、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、置換
されていてもよい炭化水素基及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選択されたものを示す）
で表わされるイミン化合物へ求核付加反応せしめるもので、上記有機ケイ素化求核性化合物と一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
〔６〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物を、一般式(VII)
【化７】
2006265157.tif 000258
（式中、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、置換されていてもよい炭化水素基及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選択されたものを、Ｘ2は、酸素、アルコキシル基、窒素、アルキルアミノ基、ハロゲン、アル
キル基及びアリール基からなる群から選択されたものを示す）
で表わされるイミニウム化合物へ求核付加反応せしめるもので、上記有機ケイ素化求核性
化合物と一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
〔７〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物に、一般式(II)で表されるフォス
ファゼン塩基を作用させて、活性化された求核性化合物を形成せしめることを特徴とする活性求核性化合物形成法。
〔８〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と、一般式(II)で表されるフォス
ファゼン塩基を作用させて、活性化された求核性化合物を形成せしめ、得られた活性化された求核性化合物を一般式(III)で表わされる芳香族フッ素化合物へ求核置換反応せしめ
る工程を含有する、上記有機ケイ素化求核性化合物とフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核置換反応方法。
〔９〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と、一般式(II)で表されるフォス
ファゼン塩基を作用させて、活性化された求核性化合物を形成せしめ、得られた活性化された求核性化合物を一般式(IV)で表わされるエポキシドへ求核付加反応せしめる工程を含有する、上記有機ケイ素化求核性化合物とフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
〔10〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と、一般式(II)で表されるフォス
ファゼン塩基を作用させて、活性化された求核性化合物を形成せしめ、得られた活性化された求核性化合物を一般式(V)で表わされるカルボニル化合物へ求核付加反応せしめる工
程を含有する、上記有機ケイ素化求核性化合物とフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
〔11〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と、一般式(II)で表されるフォス
ファゼン塩基を作用させて、活性化された求核性化合物を形成せしめ、得られた活性化された求核性化合物を一般式(VI)で表わされるイミン化合物へ求核付加反応せしめる工程を含有する、上記有機ケイ素化求核性化合物とフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
〔12〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と、一般式(II)で表されるフォス
ファゼン塩基を作用させて、活性化された求核性化合物を形成せしめ、得られた活性化された求核性化合物を一般式(VII)で表わされるイミニウム化合物へ求核付加反応せしめる
工程を含有する、上記有機ケイ素化求核性化合物とフォスファゼン塩基との相互作用を触媒的に利用することを特徴とする求核付加反応方法。
〔13〕一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物と、一般式(II)で表されるフォス
ファゼン塩基といった非金属有機塩基を作用させて、活性化された求核性化合物を形成せしめ、得られた活性化された求核性化合物を親電子性化合物（親電子剤）あるいは求核試薬反応性物質と反応せしめて、中間体アニオンを形成し、該中間体アニオンをケイ素化されたフォスファゼニウムといったケイ素化された非金属有機塩基と反応せしめてフォスファゼン塩基といった非金属有機塩基を再生せしめ且つ前記有機ケイ素化求核性化合物（有機ケイ素化求核剤）とフォスファゼン塩基といった非金属有機塩基との相互作用を触媒的に利用していることを特徴とするフォスファゼン塩基といった非金属有機塩基の触媒的利用。
【０００９】
かくして、本発明は、(a)一般式(I)で表される有機ケイ素化求核性化合物（有機ケイ素化求核試薬）と、一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基といった非金属有機塩基を作用させるステップ及び(b)該求核性化合物と親電子性化合物（親電子剤）あるいは求核試
薬反応性物質との反応で、フォスファゼン塩基といった非金属有機塩基を触媒的に利用するステップを使用する技術が提供されるから、両ステップ(a)及び(b)を使用したり、含んでいる、有機化合物（医薬品、医薬品候補分子あるいは医薬品合成中間体）を合成・製造する技術は、すべて本発明に包含されると理解されるべきである。本求核性化合物（求核剤又は求核試薬）、親電子性化合物（親電子剤）及び求核試薬反応性物質は、有機合成分野で当業者に知られている物質（化合物）あるいは当業者により容易に取得したり、合成できるものが含まれ、例えば、Chemical Abstracts (CA)データベースを「nucleophilic 
reagent(s)」、「nucleophile(s)」、「electrophilic reagent(s)」、「electrophile(s)」などの用語を使用して検索することなどにより探し出すことができる。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、独自の有機ケイ素化求核剤の活性化を行うことにより、求核置換反応および求核付加反応に新たな手法を提供することができる。
この、新しい触媒的求核置換反応および求核付加反応により、有害な重金属類を用いることなく、環境に対してより害の少ない有機触媒を用いて、効率よく医薬品の候補分子および合成中間体を製造することができる。
本発明のその他の目的、特徴、優秀性及びその有する観点は、以下の記載より当業者にとっては明白であろう。しかしながら、以下の記載及び具体的な実施例等の記載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示すものであり、説明のためにのみ示されているものであることを理解されたい。本明細書に開示した本発明の意図及び範囲内で、種々の変化及び／又は改変（あるいは修飾）をなすことは、以下の記載及び本明細書のその他の部分からの知識により、当業者には容易に明らかであろう。本明細書で引用されている全ての文献は、説明の目的で引用されているもので、それらは本明細書の一部としてその内容はここに含めて解釈されるべきものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、(A)有機ケイ素化求核性化合物（有機ケイ素化求核試薬）と非金属有機塩基
を作用させるステップ及び(B)該求核性化合物（求核試薬）と親電子性化合物（親電子剤
）あるいは求核試薬反応性物質との反応で、非金属有機塩基を触媒的に利用せしめるステップを使用する技術を提供している。両ステップ(A)及び(B)を使用したり、あるいは含んでいる、有機化合物（医薬品、医薬品候補分子あるいは医薬品合成中間体）を合成・製造する技術は、すべて本発明に包含されると理解される。
また、本発明は、(a)有機ケイ素化求核性化合物（有機ケイ素化求核試薬）と非金属有
機塩基を作用させて、活性化された求核性化合物を形成せしめるステップ及び(b)該形成
された活性化求核性化合物（活性化求核試薬）と親電子性化合物（親電子剤）あるいは求核試薬反応性物質とを反応せしめて、中間体アニオンを形成し、該中間体アニオンでもってケイ素化された非金属有機塩基から、非金属有機塩基を再生せしめるステップを使用する技術を提供している。両ステップ(a)及び(b)を使用したり、あるいは含んでいる、有機化合物（医薬品、医薬品候補分子あるいは医薬品合成中間体）を合成・製造する技術は、すべて本発明に包含されると理解される。
本非金属有機塩基としては、フォスファゼン塩基が挙げられる。フォスファゼン塩基は、複数のフォスファゼン・ユニットが組み合わさった構造を有し、共役酸のカチオン性を広範囲に非局在化し、共鳴構造を安定化することにより著しく強力なブレンステッド塩基性を示すと考えられている。フォスファゼン・ユニットの増加（ユニット数１〜７）とともにブレンステッド塩基性は増強され、フォスファゼン・ユニットを４つ有するP4塩基は金属性塩基に匹敵する塩基性を示す。フォスファゼン塩基の表記は、一般にPn塩基の形で示され、nにフォスファゼン・ユニット数を示す。本発明で利用できるフォスファゼン塩
基としては、所望の塩基性を有するものであれば特に制限は無いが、入手の容易性などを勘案してそれを使用することができる。該フォスファゼン塩基としては、当該分野で知られているものあるいは公知の技術を適用して合成されたものから適宜選択されてそれを使用でき、例えば、Schwesinger R. et al., Liebigs Ann., 1055-1081 (1996); Schwab P.
F. H. et al., J. Org. Chem., 67, 443-449 (2002)などに記載のものあるいはそこに記載の合成技術を適用して得られたものから選択して使用できる。次に、フォスファゼン塩基が、フォスファゼン・ユニットを増加させることにより構成される様子（構造）をＸ＝ジメチルアミノ基(NMe2)の場合を例にして次に示す（化８及び化９）。
【００１２】
【化８】
2006265157.tif 000259
【００１３】
【化９】
2006265157.tif 000260
【００１４】
本発明で有用なフォスファゼン塩基は、上記一般式(II)で表されるフォスファゼン塩基（式中、Ｘは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、トリスジアルキルアミノフォスフィンイミノ基及びトリスピロリジノフォスフィンイミノ基からなる群から選択されたもの、あるいは二つのＸが一緒になり、該Ｘの間がアルキレン基で架橋されている、アルキレンジアミノ基、N-アルキルアルキレンジアミノ基及びN,N'-ジアルキルアルキレンジア
ミノ基からなる群から選択されたものであり、Ｙは、アルキル基及びアリール基からなる群から選択されたもの、そしてnは、１〜７を示す。）である。ここで、アルキル基は、
直鎖又は分岐鎖であってよく、炭素原子１〜６個を有していてよく、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、、i-ブチル基、t-ブチル基、n-オクチル基などが挙げられる。また、アルキレン基は、直鎖又は分岐鎖であってよく、炭素原子１〜６個を有していてよく、例えば、メチレン基、エチレン基、メチル置換メチレン基、プロピレン基、メチル置換エチレン基、ジメチル置換メチレン基、ブチレン基、メチル置換プロピレン基などが挙げられる。本発明で利用されるフォスファゼン塩基のうち、好ましいものとしてはP4塩基が挙げられ、特に、t-ブチルP4塩基(t-Bu-P4 base)が好ましいものとして例示できる。t-ブチルP4塩基(t-Bu-P4 base)の構造を次に示す。
【００１５】
【化１０】
2006265157.tif 000261
【００１６】
次には更なる別のフォスファゼン塩基の例を示す。
【化１１】
2006265157.tif 000262
【００１７】
一般式(I)の有機ケイ素化求核性化合物のNu部は、本反応によって形成される活性型ア
ニオンの種類によって分類すると、該活性型アニオンが炭素アニオンであるものを炭素求核基（炭素求核剤）、酸素アニオンであるものを酸素求核基（酸素求核剤）、窒素アニオンであるものを窒素求核基（窒素求核剤）、硫黄アニオンであるものを硫黄求核基（硫黄求核剤）、そしてヒドリドアニオンであるものを「H」として示してある。
本明細書において炭素求核剤、酸素求核剤、窒素求核剤及び硫黄求核剤は、有機合成分野で当業者に知られていたり、あるいは当業者により公知の技術を利用して容易に取得しえるものや合成できるものであり、さらに上記したようにして、例えば、Chemical Abstracts (CA)データベースを「nucleophilic reagent(s)」、「nucleophile(s)」、「electrophilic reagent(s)」、「electrophile(s)」などの用語を使用して検索することなどに
より探し出したものから適宜選択できる。
該有機ケイ素化求核性化合物(I)は、それに限定されず所定の目的を達成できるもので
あれば、公知の求核剤を公知のケイ素化技術を適用して得ることができるが、例えば、代表的なものを例示すると、次のようなものが挙げられる（化12）。
【００１８】
【化１２】
2006265157.tif 000263
（式中、Ｒ13及びＲ14は、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、又は任意の置換基、例えば、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基などを表し、Arは、アリール基を表し、Rは、上記と同様な意味を有するものを示す）
【００１９】
本発明においてフォスファゼン塩基(Pn)と、有機ケイ素化求核性化合物(Nu-SiR3)とは
、親電子性化合物（親電子剤(E): electrophile(s)）の存在下に反応せしめられると（フォスファゼン塩基と、有機ケイ素化求核性化合物(I)とを反応させた後に、親電子剤(E)を加えてもよい）、例えば、次のようなサイクルを形成し、有機ケイ素化求核性化合物(I)
とフォスファゼン塩基とは触媒的相互作用をする。
【化１３】
2006265157.tif 000264
【００２０】
本発明の反応は、通常は適当な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応試薬を溶解するものが好ましいが、場合によっては必ずしもそれに限定されず、適宜、公知の溶媒などから選択することができる。代表的な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール類、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロヘキサン等の飽和炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサ
ン等のエーテル類、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えば、アセトニトリルなどのニトリル類、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)等のスルホキシド類、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド等の酸アミド類
、例えば、酢酸エチル等のエステル類、例えば、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類等、ヘキサメチルホスホロトリアミド、ピリジン等の複素環化合物等が挙げられる。水を使用することもできる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種又はそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、1:1〜1:10の割合で混合して用いてもよ
い。場合によっては、例えば、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリ-n-オク
チルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルデシルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド等の第四級アンモニウム塩やクラウンエーテル類等の相間移動触媒の存在下に反応を行ってもよい。
【００２１】
本発明の反応でフォスファゼン塩基の使用量は、有機ケイ素化求核性化合物や、親電子性化合物に対して触媒量でよい。該触媒量とは、各有機ケイ素化求核性化合物や親電子性化合物の量に対して少ない量を意味してよく、例えば、それらに対して1/1.1〜1/1000の
量、通常、1/2〜1/100の量、ある場合には1/4〜1/50の量、又は1/5〜1/10の量などが挙げられるが、もちろん、有機ケイ素化求核性化合物と親電子性化合物の組み合わせにより適宜適当な量を選択できる。上記「触媒的相互作用」及び「触媒的に利用」とは、触媒量でのフォスファゼン塩基の使用を意味することを含むものであってよい。
本反応の反応温度は、通常、−50℃〜200℃、好ましくは−20℃〜150℃、より好ましく
は0℃〜150℃、さらに好ましくは10℃〜120℃で、反応時間は、通常、1分〜２週間、好ましくは5分〜50時間、より好ましくは10分〜35時間、さらに好ましくは15分〜20時間の範
囲である。本反応では、マイクロウェーブ(MW)を使用することもできる。本発明の反応で得られた生成物又はその塩は、例えば、濃縮、減圧濃縮、蒸留、分留、溶媒抽出、液性変換、転溶、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、薄層クロマトグラフィー(TLC)
、カラムクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー、結晶化、再結晶等により、単離精製することができる。
【００２２】
親電子性化合物（親電子剤）としては、有機合成分野で当業者に知られていたり、あるいは当業者により公知の技術を利用して容易に取得しえるものや合成できるものであり、さらに上記したようにして、例えば、Chemical Abstracts (CA)データベースを「electrophilic reagent(s)」、「electrophile(s)」などの用語を使用して検索することなどにより探し出したものから適宜選択できる。代表的な親電子性化合物としては、一般式(III)
で表わされる芳香族フッ素化合物、一般式(IV)で表わされるエポキシド化合物、一般式(V)で表わされるカルボニル化合物、一般式(VI)で表わされるイミン化合物、一般式(VII) 
で表わされるイミニウム化合物が挙げられるが、それに限定されず所定の目的を達成できるものであれば、使用できる。有機合成の分野で重要な親電子剤としては、金属塩、プロトンドナー、ハロゲン類、酸素、硫黄、二酸化硫黄、ハロゲン化リン(phosphorus halides)、ハロゲン化ケイ素(silicon halides)、ハロゲン化ホウ素(boron halides)、二酸化炭素、酸ハライド類、カルボン酸エステル類、アルデヒド類、ケトン類、ニトリル類、アミド類などが知られている。
【００２３】
R1〜Ｒ14における「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル等の炭素数1〜15のアルキル基、例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等の炭素数3〜10のシクロアル
キル基、例えばビニル、アリル、2-メチルアリル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-オクテニル等の炭素数2〜10のアルケニル基、例えばエチニル、2-プロピニル、2-ヘキシニル等の
炭素数2〜10のアルキニル基、例えばシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキ
セニル等の炭素数3〜10のシクロアルケニル基、例えばフェニル、ナフチル等の炭素数6〜10のアリール基、例えばベンジル、フェニルエチル等のフエニルアルキル基等の炭素数7
〜10のアラルキル基などが挙げられる。
【００２４】
R1〜Ｒ14における「置換されていてもよい複素環基」の複素環（ヘテロ環）基は、異なる2種以上の原子を含有する環状基であり、例えば酸素原子、硫黄庶子、窒素原子などの
ヘテロ原子を1〜5個含む3〜8員の飽和又は不飽和の環またはその縮合環などが挙げられ、その具体例としては、例えば2-または3-チエニル、2-または3-フリル、2-または3-ピロリル、2-,3-または4-ピリジル、2-,4-または5-オキサゾリル、2-,4-または5-チアゾリル、3-,4-または5-ピラゾリル、2-,4-または5-イミダゾリル、3-,4-または5-イソオキサゾリル、3-,4-または5-イソチアゾリル、3-または5-(1,2,4-オキサジアゾリル）、1,3,4-オキサジアゾリル、3-または5-(1,2,4-チアジアゾリル〉、1,3,4-チアジアゾリル、4-または5-(1,2,3-チアジアゾリル）、1,2,5-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1H-または2H-テトラゾリル、N-オキシド-2-,3-または4-ピリジル、2-,4-または5-
ピリミジニル、N-オキシド-2-,4-または5-ピリミジニル、3-または4-ピリダジニル、ビラジニル、N−オキシド-3-または4-ピリダジニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、トリアジニル、オキソトリアジニル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニル
、トリアゾロ[4,5-b]ピリダジニル、オキソイミダジニル、ジオキソトリアジニル、ピロ
リジニル、ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、1,4-オキサジニル、モルホリニル、1,4-チアジニル、1,3-チアジニル、ピペラジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソ
キノリル、シンノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、1,8-ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン、ペニシリン骨格あるいはオキサペニシリン骨格などを有する4-チア-または4-オキサ-1-アザビシクロ[3,2,0］ヘプタン環系複素環式基、セファロスポリン骨格を有するなどの5-チア-または5-オキサ-1-アザビシクロ[4,2,0］オクタン環系複素環式基、ストレプトマイシン、カナマイシン、ジベカシン、アミカシンなどのアミノグリコシド系抗生物質の残基、エリスロマイシン、オレアンドマイシン、ジョサマイシンなどのマクロライド系抗生物質の残基、バンコマイシンなどのペプチド系抗生物質の残基などが挙げられる。
【００２５】
上記「置換されていてもよい炭化水素基」及び「置換されていてもよい複素環基」における「置換基」及びＲ13及びＲ14における「置換基」としては、該「置換されていてもよい炭化水素基」で挙げた炭化水素基及び「置換されていてもよい複素環基」で挙げた複素環基、ニトロ基、水酸基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキシル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等の炭素数1〜4のアルコキシカルボニル基、スルホ基、例えばフツ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ等の炭素数1〜4のアルコキシ基、例えばフエノキシ等の炭素数6〜10のアリールオキシ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、s-ブチルチオ、t-ブチルチオ等の炭素数1〜4のアルキルチオ基、例えばフエニルチオ等の炭素数6〜10のアリールチオ基、例えばメチ
ルスルフィニル、エチルスルフィニル等の炭素数1〜4のアルキルスルフィニル基、例えばフエニルスルフィニル等の炭素数6〜10のアリールスルフィニル基、例えばメチルスルホ
ニル、エチルスルホニル等の炭素数1〜4のアルキルスルホニル基、例えばフェニルスルホニル等の炭素数6〜10のアリールスルホニル基、アミノ基、例えばアセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノ等のアルカノイルアミノ基等の炭素数2〜6のアシルアミノ基、メチルスルホニルアミド等の炭素数1〜4のアルキルスルホニルアミド基、p-メチルベンゼンスルホニルアミド等の炭素数6〜10のアリールスルホニルアミド基、例えばメチルアミノ、エチル
アミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ等のモノまたはジ炭素数1〜4のアルキル置換アミノ基、例えばシクロヘキシルアミノ等の炭素数3〜6のシクロアルキルアミノ基、例えばアニリノ等の炭素数6〜10
のアリールアミノ基、例えばアセチル等のアルカノイル基等の炭素数2〜4のアシル基、例えばベンゾイル等の炭素数6〜10のアリールカルボニル基などが挙げられる。該置換基は
、適宜、存在しているが、例えば、1〜５個存在していてよい。
本発明は、ヌクレオチド類、ペプチドやタンパク質の修飾や合成においてもそれを適用できる。
【００２６】
本発明の具体的な実施の形態について説明する。
本発明の反応技術によれば、前駆物質の調製の必要性をなくした効率的な変換反応とされるC-H結合を直接的に修飾する変換を実施可能とするし、化学的選択性・位置選択性の
優れた反応系を構築可能であり、また反応を制御することもより容易になることが期待できる。非金属有機塩基であるフォスファゼン塩基のなかでも、t-Bu-P4塩基は、強力なブ
レンステッド塩基性とともに低い求核性を有するものであり、触媒化することにより効率的な合成プロセスを確立することができる。次に、本発明に従ったサイクルの典型的な一つの例を、理解を容易にするために示す。
【化１４】
2006265157.tif 000265
（式中、Ｒは、同一でも互いに異なっていてもよく、それぞれ水素、又は任意の置換基、例えば、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基などを表し、Phは、フェニル基を示し、そしてMeは、メチル基を示す）
フォスファゼン塩基(t-Bu-P4塩基)とケイ素化されたベンゼン誘導体の反応により、ベ
ンゼン誘導体のアニオンが発生し、t-Bu-P4塩基はケイ素化されてフォスファゼニウム塩
となると考えられる。該ベンゼン誘導体のアニオンは反応性が高く、系内のベンゾフェノンと速やかに反応し、アルコキシドアニオンを形成する。これがケイ素化されたフォスファゼニウムと反応し、アルコキシドはケイ素化され、フォスファゼン塩基(t-Bu-P4塩基)
が再生し、再び触媒として機能するものと考えられる。本反応は、有機ケイ素と結合するすべての求核剤に適用可能であり、炭素アニオン、酸素アニオン、窒素アニオン、ヒドリドアニオンの発生と親電子剤との反応により多彩な芳香族あるいはヘテロ環芳香族化合物の合成法を提供する。
以下に実施例を掲げ、本発明を具体的に説明するが、この実施例は単に本発明の説明のため、その具体的な態様の参考のために提供されているものである。これらの例示は本発明の特定の具体的な態様を説明するためのものであるが、本願で開示する発明の範囲を限定したり、あるいは制限することを表すものではない。本発明では、本明細書の思想に基づく様々な実施形態が可能であることは理解されるべきである。
全ての実施例は、他に詳細に記載するもの以外は、標準的な技術を用いて実施したもの、又は実施することのできるものであり、これは当業者にとり周知で慣用的なものである。
【実施例１】
【００２７】
以下に示す反応式(Ａ）は、本発明における非金属有機塩基と有機ケイ素化求核剤との
間の相互作用を利用した、o-フルオロニトロベンゼンに対する芳香族求核置換反応を示した一般式である。
【化１５】
2006265157.tif 000266
（式（Ａ）中、Ｒは有機ケイ素基あるいは水素を示す。Ｎｕは水素、炭素求核剤、酸素求
核剤、窒素求核剤及び硫黄求核剤からなる群から選択されたものを示す。）
【００２８】
種々の有機強塩基存在下(10〜20 mol%)、有機ケイ素化求核剤と、o-フルオロニトロベ
ンゼンとの反応を行った。その結果を表１に示す。最初に触媒量のtBu-P4塩基存在下でのフェノールシリルエーテルの活性化を検討し、フェノキシアニオンを発生させ、芳香族フルオリドの求核置換反応を行った。最近多くの重要な芳香族エーテル合成が遷移金属や他の重金属を触媒として行われているが、遷移金属を用いない有機塩基により促進される求核置換反応も魅力的な方法である。フェノールトリメチルシリルエーテルと２−フルオロニトロベンゼンとの反応を10 mol%のtBu-P4塩基存在下に行ったところ、反応は室温で円
滑に進行しビアリールエーテル体を定量的に与えた(表１, entry 2)。同じ反応条件下、
フェノールを２−フルオロニトロベンゼンと反応させたところ、ビアリールエーテル体の収率はわずか1.6%で未反応の２−フルオロニトロベンゼンが残っていた(表１, entry 1)
。
TBDMSエーテルはTMSエーテルよりも求核的な開裂に対して安定であり、安定な合成ブロックとして取り扱うことができる。驚いたことにフェノールのTBDMSエーテルはそのTBDMS基の立体障害にも関わらず高い反応性を示し、ビアリールエーテル(2a)が96%の収率で得
られた(表１, entry 3)。一方、ケイ素求核剤の活性化に利用されることの多いTBAFを用
いて行ったところ、ほとんど目的物が得られなかった（表１, entry 9)。DMSOやDMFはと
ても適した溶媒であることがわかり、生成物を良好な収率で得るためには溶媒の乾燥が重要であった。他のフェノールのTBDMSエーテルを基質として反応を行い、2-t-ブチル, 2-
ブロモ, 2-ヨード化合物もその立体障害にも関わらず良い結果を与えた(表１, entry 5,6,7)。ブロモ基やヨード基が共存できることは、続く変換反応において魅力的であり、従
来の金属触媒反応ではこのような選択性は見られない。TBAFを触媒として用いた場合には反応は遅く、トレース量の生成物しか得られなかった(表１, entry 9)。脂肪族アルコー
ルのシリルエーテルの反応の進行は遅かったが、100℃に加熱することにより72%の収率で生成物(2f)が得られた(表１, entry 10)。N-シリル化求核剤としてN-トリメチルシリルモルホリンを反応させたところ芳香族アミン(2g)が高収率で得られた(表１, entry 11)。トリメチルシリルアジドの反応もまた円滑に進行し、芳香族アジド(2h)を与えた(表１, entry 12)。C-シリル化求核剤としてトリメチルシリルフェニルアセチレンを用いて反応を行ったところ、フェニルエチニル化された生成物(2i)が41%の収率で得られた(表１, entry 13)。本反応においてもTBAFで検討したところ、ほとんど目的物を与えなかった(表１, entry 14)。
【００２９】
【表１】
2006265157.tif 000267
【実施例２】
【００３０】
上記実施例１の結果に基づき有機ケイ素化求核剤の中でもp-メトキシフェニルTBSエーテ
ルを用い式（Ｂ）に示すように電子求引基を持つフルオロベンゼン誘導体に対する芳香族求核置換反応を行った。
【化１６】
2006265157.tif 000268
（一般式（Ｂ）中、Ｘ，Ｙは電子求引基を示す。）
【００３１】
置換芳香族フルオリド(3a)〜(3e)とTBDMS-OC6H4OMe-pとの反応を10 mol%のtBu-P4塩基
存在下で行った。その結果を表２に示す。p-フルオロ安息香酸エチル(3a)との反応を80℃で行い、ビアリールエーテル体(4a)が91%の収率で得られた(表２, entry 1)。
一般によく用いられる塩基のDBUは促進剤として、ほとんど不活性であることが判明し
た(表２, entry 2)。p-フルオロベンゾニトリル(3b)との反応100℃で行い、(4b)が92%の
収率で得られた(表２, entry 3)。p-フルオロベンゾトリフルオリド(3c)も100℃で反応を行い、目的物(4c)が93%の収率で得られた(表２, entry 4)。興味深いことにo-フルオロブロモベンゼン(3d)との反応をDMF中100℃で行ったところ置換反応はフッ素置換部位でのみ進行し、ブロモビアリールエーテル(4d)が98%の収率で得られた(表２, entry 5)。
o-ヨードフルオロベンゼン(3e)の反応を検討したことろ、ヨードビアリールエーテル体(4e)が47%の収率で得られた(表２, entry 6)。
【００３２】
【表２】
2006265157.tif 000269
【実施例３】
【００３３】
上記実施例１及び２の結果に基づき、式（Ｃ）に示すようにフォスファゼン塩基存在下、種々の有機ケイ素化求核剤をエポキシド誘導体と反応させた。
【化１７】
2006265157.tif 000270
【００３４】
スチレンオキシドとTBDMS-OPhの反応を10 mol%のtBu-P4塩基存在下100℃行ったところ
開環付加体が得られたトリメチルシリルアジドとスチレンオキシドの反応を10 mol%のtBu-P4塩基存在下THF中65℃で行ったところ開環付加体を94%の収率で与えた。アルキニルシ
ランとスチレンオキシドの反応ではエンイン誘導体を与えた。
【実施例４】
【００３５】
上記実施例１〜３の結果をもとに式（Ｄ）に示すようにヘテロ環化合物の合成を行った。
【化１８】
2006265157.tif 000271
【００３６】
エポキシドの開環反応をヘテロ環合成に用いた。エポキシドを分子内に持つTBDMSアリ
ールエーテルを10mol%のtBu-P4塩基存在下に反応を行ったところ、ジヒドロベンゾフラン誘導体10が87%の収率でTBDMSエーテル体として得られた。環化したTBDMSエーテル体を2-
フルオロニトロベンゼンと反応させたところアリールエーテル体が81%の収率で得られた
。
【実施例５】
【００３７】
次に有機ケイ素化求核剤の中の炭素求核剤、特に芳香族へテロ環化合物の有機ケイ素置換体を用いる例を式（Ｅ）に示す。
【化１９】
2006265157.tif 000272
2-トリメチルシリルベンゾチアゾールと ベンゾフェノンとの反応によりアルコール体
が95%の収率で得られた。
【実施例６】
【００３８】
さらにトリメチルシリルベンゼンとピバルアルデヒドの反応例を式（Ｆ）に示す。
【化２０】
2006265157.tif 000273
フェニルトリメチルシランもピバルアルデヒドとtBu-P4塩基存在下に反応し目的とするアルコール体を40%の収率で与えた。従来のフッ素アニオンではフェニルトリメチルシラ
ンを活性化しフェニル求核剤を発生することができないことが知られている。
【実施例７】
【００３９】
さらに有機ケイ素化炭素求核剤であるアリルケイ素化合物とアルキニルケイ素化合物のカルボニル化合物に対する反応を式（Ｇ）に示す。
【化２１】
2006265157.tif 000274
アリルトリメチルシラン, アルキニルシランとカルボニル化合物の反応は1,2-付加体をそれぞれ良好な収率で与えた。
【実施例８】
【００４０】
有機ケイ素化求核剤としてトリエチルシランとカルボニル化合物の例を式（Ｈ）に示す。
【化２２】
2006265157.tif 000275
（一般式（Ｈ）中Phはフェニル基を、Rは水素、メチル基、フェニル基を、R'はトリエ
チルシリル基あるいは水素を示す。）
トリエチルシランもtBu-P4塩基により活性化され、ベンズアルデヒド、アセトフェノン、ベンゾフェノンとの反応を検討した。その結果を表３に示す。ベンズアルデヒドとの反応では、生成した還元体のTESエーテルを酢酸水溶液で処理しシリルエーテルを加水分解
し、アルコール体が89%の収率で得られた。アセトフェノンとベンゾフェノンに関しては
シリルエーテル体がそれぞれ62%および72%の収率で得られた。
【００４１】
【表３】
2006265157.tif 000276
【実施例９】
【００４２】
tBu-P4塩基以外のフォスファゼン塩基を用いて本反応を行うことも出来る（式(I)）。
【化２３】
2006265157.tif 000277
フルオロベンゼン誘導体とTBDMS-OC6H4OMe-pとの反応を種々のフォスファゼン塩基存在下で行った。その結果、t-BuP2塩基、BEMP及びフルオラスタグを導入したpf-P1塩基を用
いてもビアリールエーテル体が良好な収率で得られることを確認した。pf-P1塩基におい
てはＭＷを用いると反応性の向上が認められた。
【００４３】
【表４】
2006265157.tif 000278
【実施例１０】
【００４４】
フルオラス・タグを導入したpf-P１塩基はパーフルオロアルコールから容易に得ることが出来る(式J)。種々のフォスファゼン塩基は、アジド体とホスフィン化合物をカップリ
ングすることで合成することが出来る。
【化２４】
2006265157.tif 000279
【００４５】
本実験はすべてアルゴン気流下にて行った。1H-NMR測定はVarian Gemini 2000 (300 MHz) を使用し内部標準物質としてtetramethylsilane を用いた。ケミカルシフトはδ (ppm) を用い、また、カップリング値はherts (Hz) を用いた。多重度は、 s= singlet、 d= doublet、 m= multiple、brs= broad singlet、dd= double-doublet により表示した。質量スペクトルは JEOL JMS- DX303 また JEOL JMS-AX500 により測定した。 IR spectra 
は、 SensIR ATR FT-IRにより測定した。
なお、以下の実施例において化合物名の隣記載した（  ）内の数字は、上記実施例１〜１０で取り上げた化合物番号に対応する
【実施例１１】
【００４６】
芳香族求核置換反応 1  （反応式Aにより合成される化合物）
〔１〕2-フェノキシニトロベンゼン(2a)
【化２５】
2006265157.tif 000280
1-フルオロ-2-ニトロベンゼン (141 mg, 1.00 mmol) を無水ジメチルスルホキシド (1.0 mL) に溶解し、t-ブチルジメチルフェノキシシラン (416 mg, 2.00 mmol) を加えた。
反応液にt-Bu-P4 base, 1.0 Mヘキサン溶液 (0.10 mL, 0.10 mmol) を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水、エーテルを加え分液、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し (2a) を204 mg (収率：96 %) 得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.00-7.07 (m, 3 H), 7.16-7.26 (m, 2 H), 7.39 (t, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.50 (ddd, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 1.8 Hz, 8.3 Hz, 1 H) 
【００４７】
同様の操作により以下の化合物を合成した。なお、場合により攪拌時間の延長および加熱条件にて反応を行った。
〔２〕4-(4-メトキシフェノキシ)ニトロベンゼン
【化２６】
2006265157.tif 000281
収率：99 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.84 (s, 3 H), 6.95 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 6.97 (d, J = 9.3
Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 8.19 (d, J = 9.3 Hz, 2 H)
【００４８】
〔３〕2-(3-メトキシフェノキシ)ニトロベンゼン
【化２７】
2006265157.tif 000282
収率 : 100 %
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm): 3.80 (s, 3 H), 6.59-6.63 (m, 1 H), 6.71-6.75 (m, 1
H), 7.06 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.18-7.29 (m, 3 H), 7.48-7.54 (m, 1 H), 7.95 (dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz, 1 H)
【００４９】
〔４〕2-(4-メトキシフェノキシ)ニトロベンゼン
【化２８】
2006265157.tif 000283
収率：97%
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.35 (s, 3 H), 6.94-6.99 (m, 3 H), 7.12-7.19 (m, 3 H), 7.47 (ddd, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 1.8 Hz, 8.4 Hz, 1 H)
【００５０】
〔５〕2-(2,4,6-トリメチルフェノキシ)ニトロベンゼン
【化２９】
2006265157.tif 000284
収率：100 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.10 (s, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 6.57 (dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 7.04 (ddd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 7.35 (ddd, J
= 1.8 Hz, 7.5 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz, 1 H)
【００５１】
〔６〕2-(2-tert-ブチルフェノキシ)ニトロベンゼン (2b)
【化３０】
2006265157.tif 000285
収率：93 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.41(s, 9 H), 6.82 (dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz, 1 H,), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.10 -7.20 (m, 3 H), 7.40-7.49 (m, 2 H), 7.95 (dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz, 1 H)
【００５２】
〔７〕2-(2-ブロモフェノキシ)ニトロベンゼン (2c)
【化３１】
2006265157.tif 000286
収率：95 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1
H), 7.09-7.15 (m, 1 H), 7.18-7.24 (m, 1 H), 7.31-7.36 (m, 1 H), 7.46-7.53 (m, 1
H), 7.66 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1 H)
【００５３】
〔８〕2-(4-ブロモフェノキシ)ニトロベンゼン
【化３２】
2006265157.tif 000287
収率：96 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.21-7.27 (m, 1 H), 7.47-7.57 (m, 3 H), 7.96 (dd, J = 1.5 Hz, 8.4 Hz, 1 H)
【００５４】
〔９〕1-(2-ヨードフェノキシ)-2-ニトロベンゼン(2d)
【化３３】
2006265157.tif 000288
収率：87 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.93-6.99 (m, 2 H), 7.18-7.24 (m, 1 H), 7.32-7.38 (m, 1 H), 7.50 (ddd, J = 1.5 Hz, 7.5 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 8.4 Hz, 1 H)
【００５５】
〔10〕2-(4-メトキシフェノキシ)ニトロベンゼン(2e)
【化３４】
2006265157.tif 000289
収率：98 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.81 (s, 3 H), 6.88-6.93 (m, 3 H), 7.02 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 7.09-7.15 (m, 1 H), 7.44 (ddd, J = 1.7 Hz, 7.5 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J
= 1.7 Hz, 8.3 Hz, 1 H)
【００５６】
〔11〕1-(4-ニトロフェノキシ)-2-ニトロベンゼン
【化３５】
2006265157.tif 000290
収率：27 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.05 (d, J = 9.3 Hz, 2 H,), 7.24 (dd, J = 1.2 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 7.43 (ddd, J = 1.2 Hz, 7.5 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 7.69 (ddd, J = 1.5 Hz, 7.5 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 9.3 Hz, 2 H)
【００５７】
〔12〕4-(2-ニトロフェノキシ)ベンゾニトリル
【化３６】
2006265157.tif 000291
収率：53 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39
(t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.64-7.67 (m, 3 H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)
【００５８】
〔13〕エチル 4-(2-ニトロフェノキシ)ベンゾエート
【化３７】
2006265157.tif 000292
収率：77 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 7.13 (dd, J = 1.2 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 7.32 (ddd, J = 1.2 Hz,
7.3 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 7.58 (ddd, J = 1.6 Hz, 7.3 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 1.6 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H)
【００５９】
〔14〕1-(2-フルオロフェノキシ)-2-ニトロベンゼン
【化３８】
2006265157.tif 000293
収率：94 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.13-7.23 (m, 5 H), 7.48 (dt, J
= 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1 H)
【００６０】
〔15〕2-(ヘキシロキシ)ニトロベンゼン (2f)
【化３９】
2006265157.tif 000294
収率：72 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.91 (t, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.31-1.36 (m, 4 H), 1.49 (quint, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.83 (quint, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.10 (dt, J = 1.8 Hz, 6.6 Hz,
2 H), 7.00 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.07(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.51(t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)
【００６１】
〔16〕2-ベンジロキシニトロベンゼン
【化４０】
2006265157.tif 000295
収率：79 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 5.23 (s, 2 H), 7.02 (ddd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 7.31-7.51 (m, 6 H), 7.84 (dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz, 1 H)
【００６２】
〔17〕2-(1-フェニルエトキシ)ニトロベンゼン
【化４１】
2006265157.tif 000296
収率：68 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.68 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 5.43(q, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.89-6.96 (m, 2H), 7.26-7.41 (m, 6 H), 7.76 (dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz, 1 H)
【００６３】
〔18〕4-(2-ニトロフェニル)モルホリン (2g)
【化４２】
2006265157.tif 000297
収率：92 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.06 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 7.09 (dt, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.51 (dt, J
= 1.5 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 1.5 Hz, 8.0 Hz, 1 H)
【００６４】
〔19〕4-(3-ニトロフェニル)モルホリン
【化４３】
2006265157.tif 000298
収率：21 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.25 (t, J = 5.0 Hz, 4 H), 3.88 (t, J = 5.0 Hz, 4 H), 7.1
8 (dd, J = 2.4 Hz, 8.2 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.67-7.73 (m, 2 H)
【００６５】
〔20〕4-(4-ニトロフェニル)モルホリン
【化４４】
2006265157.tif 000299
収率：99 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.38 (dd, J = 4.5 Hz, 5.2 Hz, 4 H), 3.87 (dd, J = 4.5 Hz, 5.2 Hz, 4 H), 6.83 (dd, J = 1.2 Hz, 9.6 Hz, 2 H), 8.17 (dd, J = 1.2 Hz, 9.6 Hz, 2 H)
【００６６】
〔21〕(2-ジエチルアミノ)ニトロベンゼン
【化４５】
2006265157.tif 000300
収率：90 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 3.15 (q, J = 7.1 Hz, 4 H), 6.95 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)
【００６７】
〔22〕1-アジド-2-ニトロベンゼン(2h)
【化４６】
2006265157.tif 000301
収率：95 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.27 (ddd, J = 1.2 Hz, 7.4 Hz, 8.2 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J =
1.2 Hz, 8.2 Hz, 1 H), 7.63 (ddd, J = 1.2 Hz, 7.4 Hz, 8.2 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 1.2 Hz, 8.2 Hz, 1 H)
【実施例１２】
【００６８】
1-ニトロ-2-(フェニルエチニル)ベンゼン (2i)
【化４７】
2006265157.tif 000302
2-フルオロニトロベンゼン (71 mg, 0.50 mmol) の無水N,N−ジメチルホルムアミド (1.0 mL) 溶液に1-フェニル-2-トリメチルシリルアセチレン (105 mg, 0.60 mmol) を加え
、-78℃で攪拌させながらt-Bu-P4 base, 1.0 Mヘキサン溶液  (0.10 mL, 0.10 mmol) を
滴下し、12時間かけて10℃まで昇温させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水、酢酸エチルを加え分液、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物を46 mg (収
率：41 %) 得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.42 (m, 3 H), 7.47 (dt, J = 1.7 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.57-7.62 (m, 3 H), 7.72 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0
Hz, 1 H)
【実施例１３】
【００６９】
芳香族求核置換反応 2  （反応式Bにより合成される化合物）
実施例１１〔１〕と同様の操作により化合物を合成した。なお、場合により攪拌時間の延長および加熱条件にて反応を行った。
〔１〕3-(4-メトキシフェノキシ)ニトロベンゼン
【化４８】
2006265157.tif 000303
収率：84 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.84 (s, 3 H), 6.93 (td, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 2 H), 7.01 (td, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 2 H), 7.25-7.28 (m, 1 H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.71
(t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 0.9 Hz, 8.0 Hz, 1 H)
【００７０】
〔２〕エチル 4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゾエート (4a)
【化４９】
2006265157.tif 000304
収率：95 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.35 (q, J = 7.2
Hz, 2 H), 6.90-6.96 (m, 4 H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 2
H)
【００７１】
〔３〕エチル 2-(4-メトキシフェノキシ)ベンゾエート
【化５０】
2006265157.tif 000305
収率：92 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29 (t, J = 3.4 Hz, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 4.31 (q, J = 3.4 Hz, 2 H), 6.84-6.95 (m, 5 H), 7.12 (dt, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.40 (dt, J = 1.8 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 1.8 Hz, 8.0 Hz, 1 H)
【００７２】
〔４〕4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゾニトリル (4b)
【化５１】
2006265157.tif 000306
収率：92 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.82 (s, 3 H), 6.92 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 9.3
Hz, 2 H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2 H)
【００７３】
〔５〕2-(4-メトキシフェノキシ)ベンゾニトリル
【化５２】
2006265157.tif 000307
収率：quant.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.83 (s, 3 H), 6.60-6.80 (m, 1 H), 6.93 (td, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz, 2 H), 7.01-7.11 (m, 3 H), 7.43 (dt, J = 1.8 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J
= 1.7 Hz, 7.8 Hz, 1 H)
【００７４】
〔６〕4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゾトリフルオライド(4c)
【化５３】
2006265157.tif 000308
収率：93 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.81 (s, 3 H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.96-7.02 (m, 4 H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2 H)
【００７５】
〔７〕2-(4-メトキシフェノキシ)ベンゾトリフルオライド
【化５４】
2006265157.tif 000309
収率：95 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.81 (s, 3 H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1 H ), 6.90 (td, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 2 H), 7.00 (td, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 2 H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1 H)
【００７６】
〔８〕1-フルオロ-2-(メトキシフェノキシ)ベンゼン
【化５５】
2006265157.tif 000310
収率：80 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.78 (s, 3 H), 6.84-6.88 (m, 2 H), 6.90-6.98 (m, 3 H), 6.99- 7.07 (m, 2 H), 7.10-7.20 (m, 1 H)
【００７７】
〔９〕1-クロロ-2-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼン
【化５６】
2006265157.tif 000311
収率：98 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.81 (s, 3 H), 6.84-6.98 (m, 5 H), 7.02 (dt, J =1.8 Hz, 7.5 Hz, 1 H), 7.17 (dt, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz, 1 H)
【００７８】
〔10〕1-クロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼン
【化５７】
2006265157.tif 000312
収率：86 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.81 (s, 3 H), 6.83-6.92 (m, 4 H), 6.97 (td, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz, 2 H), 7.25 (td, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz, 2 H)
【００７９】
〔11〕1-ブロモ-2-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼン(4d)
【化５８】
2006265157.tif 000313
収率：98 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.80 (s, 3 H), 6.83 (dd, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.94-6.90 (m, 1 H), 7.20 (dt, J =
1.8 Hz, 7.8 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz, 1 H)
【００８０】
〔12〕1-ブロモ-3-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼン
【化５９】
2006265157.tif 000314
収率：77 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.81 (s, 3 H), 6.85-6.88 (m, 1 H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.12-7.15 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H)
【００８１】
〔13〕1-ブロモ-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼン
【化６０】
2006265157.tif 000315
収率：77 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.81 (s, 3 H), 6.81 (td, J = 9.3 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 2 H)
【００８２】
〔14〕2-ヨード-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼン(4e)
【化６１】
2006265157.tif 000316
収率：47 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.80 (s, 3H), 6.84-6.84 (m, 2H), 6.82 (d, J = 9.3 Hz, 2H),
6.95 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.21-7.26 (m, 1 H), 7.83 (dd, J = 1.5 Hz J = 7.8 Hz, 1 H)
【実施例１４】
【００８３】
エポキシドの開環反応１（反応式Cにより合成される化合物）
実施例１１〔１〕と同様の操作により化合物を合成した。なお、場合により攪拌時間の延長および低温または加熱条件にて反応を行った。
【００８４】
〔１〕tert-ブチルジメチル(2-フェノキシ-1-フェニルエトキシ)シラン(6)
〔２〕2-フェノキシ-1-フェニルエタノール(6-OH)
【化６２】
2006265157.tif 000317
6 (収率：90 %)、6-OH (収率：2 %)  。
(6)  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.03 (s, 3 H), 0.09 (s, 3 H), 0.89 (s, 9 H), 3.85-3.92 (m, 2 H), 4.98 (dd, J = 5.4 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 6.76-6.87 (m, 3 H), 7.14-7.36 (m, 7 H)
(6-OH) 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.80 (s, 1 H), 3.98-4.15 (m, 2 H), 5.12 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.88-7.02 (m, 3 H), 7.20-7.50 (m, 7 H)
【００８５】
〔３〕2-アジド-1-フェニルエタノール(7a)
〔４〕2-アジド-2-フェニルエタノール(7b)
【化６３】
2006265157.tif 000318
収率：94 %、(7a)：(7b) ＝85：15
7a 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.32 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 3.41-3.47 (m, 2 H), 4.83-4.86 (m, 1 H), 7.26-7.39 (m, 5 H)
7b 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.00 (bs, 1 H), 3.75 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.68 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.25-7.48 (m, 5 H)
【００８６】
〔５〕1,4-ジフェニル-1-ブテン-3-イン(8)
【化６４】
2006265157.tif 000319
収率：55 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 5.92 (d, J = 11.9 Hz, 0.2 H), 6.38 (d, J = 16.4 Hz, 0.8 H), 6.70 (d, J = 11.9 Hz, 0.2 H), 7.05 (d, J = 16.4 Hz, 0.8 H), 7.25-7.52 (m, 9.6
H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 0.4 H)
【００８７】
〔６〕3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオニトリル
【化６５】
2006265157.tif 000320
収率：95 % ( 3-hydroxy-3-phenylpropionitrile と 3-hydroxy-2-phenylpropionitrile の混合物。1H NMR より 88:12 )
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.47 (s, 1 H), 2.77 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.05 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.26- 7.42 (m, 5 H)
【００８８】
〔７〕3-ヒドロキシ-4-フェノキシブチロニトリル
【化６６】
2006265157.tif 000321
収率： 89 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.67-2.82 (m, 3 H), 4.03-4.10 (m, 2 H), 4.35 (quintet, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.90-6.93 (m, 2 H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.29-7.35 (m, 2 H)
【００８９】
〔８〕4-ブトキシ-3-ヒドロキシブチロニトリル
【化６７】
2006265157.tif 000322
収率：99 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.33-1.43 (m, 2 H), 1.53-1.64 (m, 2 H), 2.56-2.62 (m, 3 H), 3.45-3.57 (m, 4 H), 4.06-4.14 (m, 1 H)
【実施例１５】
【００９０】
エポキシドの開環反応２（反応式Dにより合成される化合物）
〔１〕tert-ブチル(2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イルメトキシ)ジメチルシラン(10)
【化６８】
2006265157.tif 000323
t-ブチルジメチル(2-オキシラニルメチルフェノキシ)シラン (132 mg, 0.50 mmol) を
無水DMF (1.0 mL) に溶解し、氷浴中で攪拌させながら、t-Bu-P4 base, 1.0 Mヘキサン溶液  (0.05 mL, 0.05 mmol) を滴下し同温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水、酢酸エチルを加え分液、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し 標題
化合物 を115 mg  (収率：87 %) 得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.03 (s, 3 H), 0.08 (s, 3 H), 0.86 (s, 9 H), 3.05 (dd, J = 6.9 Hz, 15.7 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J = 9.3 Hz, 15.7 Hz, 1 H), 3.71-3.86 (m, 2 H), 4.73-4.89 (m, 1 H), 6.76 (dd, J = 0.8 Hz, 7.8 Hz, 1 H), 6.81 (dt, J = 0.8 Hz, 7.8 Hz, 1 H), 7.05-7.13 (m, 1 H), 7.13-7.18 (m, 1 H)
【００９１】
〔２〕2-(2-ニトロフェノキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン(11)
【化６９】
2006265157.tif 000324
t-ブチルジメチル(2-オキシラニルメチルフェノキシ)シラン (132 mg, 0.50 mmol) を
無水DMF (1.0 mL) に溶解し、氷浴中で攪拌させながら、t-Bu-P4 base, 1.0 Mヘキサン溶液  (0.05 mL, 0.05 mmol) を滴下し同温にて45分間攪拌した。反応液に１−フルオロ−
２−ニトロベンゼン (106 mg, 0.75 mmol) を加え、室温にて32時間攪拌した。反応液に
、飽和塩化アンモニウム水、酢酸エチルを加え分液、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物を110 mg (収率：81 %) 得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.23 (tt, J = 6.6 Hz, 15.9 Hz, 1 H), 3.42 (dd, J = 9.6 Hz, 15.9 Hz, 1 H), 4.21 (dd, J = 5.4 Hz, 9.8 Hz, 1 H), 4.36 (dd, J = 5.4 Hz, 9.8 Hz, 1 H), 5.13 - 5.24 (m, 1 H), 6.79 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.88 (t, J = 7.7 Hz, 1
H), 7.03-7.17 (m, 3 H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.48-7.56 (m, 1 H), 7.83 (dd, J = 1.6 Hz, 7.7 Hz, 1 H)
【００９２】
〔３〕2-(4-シアノフェノキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン
【化７０】
2006265157.tif 000325
t-ブチルジメチル(2-オキシラニルメチルフェノキシ)シラン (132 mg, 0.50 mmol) 、p-フルオロベンゾニトリル (91 mg, 0.75 mmol) を無水DMF (1.0 mL) に溶解させた。反応液を氷浴中で攪拌させながらt-Bu-P4 base, 1.0 Mヘキサン溶液  (0.05 mL, 0.05 mmol) を滴下し同温にて1.5時間、80℃で5h攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水、酢酸
エチルを加え分液、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物を111 mg
(収率：88 %) 得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):3.14 (dd, J = 6.8 Hz, 15.6 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J = 9.6 Hz,
15.6 Hz, 1 H), 4.16 (dd, J = 4.1 Hz, 10.1 Hz, 1 H), 4.24 (dd, J = 6.3 Hz, 10.1 Hz, 1 H), 5.15-5.24 (m, 1 H), 6.82 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.89 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1
H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)
【００９３】
実施例１５〔３〕と同様の操作を行い以下の化合物を合成した。
〔４〕2-(4-トリフルオロメチルフェノキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン
【化７１】
2006265157.tif 000326
収率：78 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (dd, J = 6.7 Hz, 15.7 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J = 9.7 Hz, 15.7Hz, 1 H), 4.14 (dd, J = 4.4 Hz, 10.3 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J = 6.2 Hz, 10.3 Hz, 1 H), 5.12-5.23 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.88 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1
H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)
【００９４】
〔５〕2-(2-ピリジルオキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン
【化７２】
2006265157.tif 000327
収率：50 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.10 (dd, J = 7.5 Hz, 15.5 Hz, 1 H), 3.36 (dd, J = 9.2 Hz, 15.5 Hz, 1 H), 4.48 (dd, J = 7.1 Hz, 11.5 Hz, 1 H), 4.57 (dd, J = 4.6 H, 11.5 Hz, 1 H), 5.10-5.22 (m, 1 H), 6.79-6.92 (m, 4 H), 7.07-7.22 (m, 2 H), 7.58 (t, J
=7.8 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1 H)
【００９５】
〔６〕2-(1-ブロモ-2-フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン
【化７３】
2006265157.tif 000328
収率：29 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.25 (dd, J = 6.6 Hz, 15.8 Hz, 1 H), 3.43 (dd, J = 9.8 Hz, 15.8 Hz, 1 H), 4.13 (dd, J = 5.4 Hz, 9.6 Hz, 1 H), 4.27 (dd, J = 5.4 Hz, 9.6 Hz, 1 H), 5.28-5.55 (m, 1 H), 6.80-6.98 (m, 3 H),  7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.18-7.30 (m, 2 H), 7.53 (d, J = 10.5 Hz, 2 H)
【実施例１６】
【００９６】
カルボニルへの付加反応１  （反応式Eにより合成される化合物）
(2-ベンゾチアゾリル)ジフェニルメタノール(13)
【化７４】
2006265157.tif 000329
2-トリメチルシリルベンゾチアゾール (62 mg, 0.30 mmol) およびベンゾフェノン (84
mg, 0.45 mmol) の無水THF (1 mL) 溶液にt-Bu-P4 base, 1.0 M solution in n-hexane (0.06 mL, 0.06 mmol) を-78℃で加え、同温にて1.5時間攪拌した。反応液に、2N NaOH (1.5 mL) および MeOH (1.5 mL) を加え氷浴中にて1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水、酢酸エチルを加え抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥で乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物88 mg (収率：95%) を得た
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.44 (s, 1 H), 7.31-7.39 (m, 7 H), 7.45-7.49 (m, 5 H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)
【実施例１７】
【００９７】
カルボニルへの付加反応２  （反応式Fにより合成される化合物）
2,2-ジメチル-1-フェニルプロパノール(15)
【化７５】
2006265157.tif 000330
フェニルトリメチルシラン (47 mg, 0.30 mmol) およびピバルアルデヒド (40 mg, 0.45 mmol) の無水THF (0.5mL) 溶液に、室温にてt-Bu-P4 base, 1.0 M solution in n-hexane (0.06 mL, 0.06 mmol) を加え同温で24時間攪拌した。反応液にMeOH (1 mL)を加え1時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水、酢酸エチルを加え分液した。飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣の1H-NMRを測定し1,1,2,2-テトラクロロエタンを内部標準物質として用いることにより標題化合物が40%含まれている
ことを確認した。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.92 (s, 9 H), 1.86 (s, 1 H), 4.39 (s, 1 H), 7.25-7.35 (m, 5 H)
【実施例１８】
【００９８】
カルボニルへの付加反応３  (反応式Gにより合成される化合物)
実施例１１〔１〕と同様の操作により化合物を合成した。なお、場合により攪拌時間の延長および低温または加熱条件にて反応を行った。
【００９９】
〔１〕1,3-ジフェニル-2-プロピン-1-オール
【化７６】
2006265157.tif 000331
収率：82 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.27 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 5.70 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.3
-7.53 (m, 8 H), 7.61-7.66 (m, 2 H)
【０１００】
〔２〕1-(4-イソプロピルフェニル)-3-フェニルプロプ-2-イン-1-オール
【化７７】
2006265157.tif 000332
収率：91%
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 2.92 (sept, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.28-7.31 (m, 3 H), 7.44-7.48 (m, 2 H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)
【０１０１】
〔３〕(1-フェニル-2-ヘプチニロキシ)トリメチルシラン
〔４〕1-フェニル-2-ヘプチン-1-オール
【化７８】
2006265157.tif 000333
TMS体 収率：67 %   OH体 収率：9 %
TMS体  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.19 (s, 9 H), 0.91 (t, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.35-1.58 (m, 4 H), 2.24 (dt, J =1.8 Hz, 6.6 Hz, 2 H), 5.47 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.24-7.40 (m, 3 H), 7.42-7.52 (m, 2 H)
OH体  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.36-1.60 (m, 4 H), 2.09
(d, J =5.7 Hz, 1 H), 2.28 (dt, J = 2.1 Hz, 6.9 Hz, 2 H), 5.44-5.47 (m, 1 H), 7.28-7.42 (m, 3 H), 7.52-7.58 (m, 2 H)
【０１０２】
〔５〕1-フェニルブト-3-エン-1-オール(16a)
【化７９】
2006265157.tif 000334
収率：84 %
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.02 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 2.42-2.59 (m, 2 H), 4.71-4.78 (m, 1 H), 5.04-5.21 (m, 2 H), 5.75-5.99 (m, 1 H), 7.24-7.39 (m, 5 H)
【０１０３】
〔６〕(1,1-ジフェニルブト-3-エニロキシ)トリメチルシラン(16b)
〔７〕1,1-ジフェニルブト-3-エン-1-オール
【化８０】
2006265157.tif 000335
(16b) 収率：91 %  (16b-OH) 収率： 7 %
(16b)  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.09 (s, 9 H), 3.12 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.90-4.98 (m, 2 H), 5.56-5.70 (m, 1 H), 7.28-7.35 (m, 10 H)
(16b-OH)  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.49 (s, 1 H), 3.01 (dd, J = 1.0 Hz, 6.0 Hz, 2 H), 5.09- 5.23 (m, 2 H), 5.52-5.68 (m, 1 H), 7.21-7.70 (m, 10 H)
【０１０４】
〔８〕トリメチル-(1,1,3-トリフェニル-2-プロピニロキシ)シラン(17)
〔９〕1,1,3-トリフェニル-2-プロピン-1-オール
【化８１】
2006265157.tif 000336
(17) 収率：92 %、(17-OH) 収率：8 %
(17) 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):0.15 (s, 9 H), 7.18-7.38 (m, 9H), 7.50-7.60 (m, 2 H),
7.61-7.75 (m, 4H)
(17-OH) 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.85 (s, 1 H), 7.27-7.39 (m, 9H), 7.50-7.54 (m, 2
H), 7.65-7.71 (m, 4H)
【０１０５】
〔10〕(1,1-ジフェニル-2-ブチニロキシ)テトラメチルシラン
〔11〕1,1-ジフェニル-2-ブチン-1-オール
【化８２】
2006265157.tif 000337
TMS体 収率：87 %、 OH体 収率：9 %
TMS体1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):0.09 (s, 9 H), 1.97 (s, 3 H), 7.16-7.32 (m, 6 H), 7.52-7.57 (m, 4 H)
OH体 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):1.98 (s, 3 H), 2.69 (s, 1 H), 7.22-7.36 (m, 6 H), 7.5
7-7.63 (m, 4 H)
【０１０６】
〔12〕(1,1-ジフェニル-2-ヘプチニロキシ)トリメチルシラン
〔13〕1,1-ジフェニル-2-ヘプチン-1-オール
【化８３】
2006265157.tif 000338
TMS体 収率：83 %  OH体 収率：16 %
TMS体 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):0.10 (s, 9 H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.40-1.65 (m, 4 H), 2.34 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.15-7.30 (m, 6 H), 7.53-7.58 (m, 4 H)
OH体 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.40-1.64 (m, 4 H), 2.34 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.68 (s, 1 H), 7.21-7.36 (m, 6 H), 7.58-7.63 (m, 4 H)
【０１０７】
〔14〕1,1-ジフェニルプロプ-2-エン-1-オール
【化８４】
2006265157.tif 000339
収率： 10 % 
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.29 (s, 1 H), 5.31 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 17.3 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J = 10.5 Hz, 17.3 Hz, 1 H), 7.21-7.42 (m, 10 H)
【０１０８】
〔15〕1-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルエタノキシトリメチルシラン
〔16〕1-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルエタノール
【化８５】
2006265157.tif 000340
収率：quant. (TMS : OH = 81 : 19)
TMS体  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): -0.18 (s, 9 H), 2.89 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.95 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.73 (dd, J = 5.4 Hz, 7.2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.10-7.30 (m, 7 H)
OH体  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.90 (brs, 1 H), 3.06-3.10 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H),
4.86 (dd, J = 6.3 Hz, 7.1 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.18-7.33 (m, 7 H)
【０１０９】
〔17〕1,2-ジフェニルエタノキシトリメチルシラン
〔18〕1,2-ジフェニルエタノール
【化８６】
2006265157.tif 000341
TMS体 収率：75 %,  OH体 収率：25 %
TMS体 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): -0.14 (s, 9 H), 3.21 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.07 (t,
J = 6.3 Hz, 1 H), 7.43-7.61 (m, 10 H)
OH体  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.95 (brs, 1 H), 3.03 (m, 2 H), 4.90 (dd, J = 5.2 Hz, 8.3 Hz, 1 H),  7.19-7.36 (m, 10 H)
【０１１０】
〔19〕トリメチル(2-フェニル-1-p-トリルエトキシ)シラン
〔20〕2-フェニル-1-p-トリルエタノール
【化８７】
2006265157.tif 000342
TMS体 収率：73 %,  OH体 収率：27 %
TMS体  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): -0.16 (s, 9 H), 2.34 (s, 3 H), 2.89 (m, 2 H), 4.74
(dd, J = 6.3 Hz, 6.6 Hz, 1 H), 7.10-7.31 (m, 9 H)
OH体  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.92 (dd, J = 2.7 Hz, 14.0 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3 H),
2.99 (m, 2 H), 4.87 (m, 1 H), 7.10-7.37 (m, 9 H)
【実施例１９】
【０１１１】
トリエチルシランによるカルボニル基の還元反応  (反応式Hにより合成される化合物)
〔１〕ベンジルアルコール(18a)
【化８８】
2006265157.tif 000343
ベンズアルデヒド (106 mg, 1.00 mmol), トリエチルシラン (232 mg, 2.00 mmol) の
無水THF (2 mL) 溶液にt-Bu-P4 base, 1.0 M solution in n-hexane (0.10 mL, 0.10 mmol) を加え、氷浴中にて30分間攪拌した。反応液に酢酸 (0.5 mL) およびH2O (1 mL) を加え2時間攪拌した後、飽和重曹水、酢酸エチルを加え分液した。酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物を94 mg (収率：89 %) 得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.70 (s, 2 H), 7.26-7.40 (m, 5 H)
【０１１２】
〔２〕(1-フェニルエトキシ)トリエチルシラン(18b)
【化８９】
2006265157.tif 000344
アセトフェノン (120 mg, 1.00 mmol)、トリエチルシラン(232 mg, 2.00 mmol) の無水THF (2 mL) 溶液にt-Bu-P4 base, 1.0 M solution in n-hexane (0.10 mL, 0.10 mmol) 
を加え、室温にて23時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水、酢酸エチルを加え分液した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物を182 mg (収率：62 %) 得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.54 (q, 6 H, J = 7.6 Hz), 0.91 (t, 9 H, J = 7.6 Hz), 1.42 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 4.83 (q, 1 H, J = 6.3 Hz), 7.09-7.37 (m, 5 H)
【０１１３】
実施例１９〔２〕と同様にして下記の化合物を合成した。
〔３〕ベンズヒドロキシトリエチルシラン(18c)
【化９０】
2006265157.tif 000345
収率：72 %
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.46-0.61 (m, 6 H), 0.84-0.97 (m, 9 H), 5.76 (s, 1 H ), 7.16-7.38 (m, 10 H)
【実施例２０】
【０１１４】
種々のフォスファゼン塩基を利用した実施例
〔BEMPを用いた反応〕
〔１〕2-フェノキシニトロベンゼン
【化９１】
2006265157.tif 000346
1-フルオロ-2-ニトロベンゼン (71 mg, 0.50 mmol) を無水ジメチルスルホキシド (1.0
mL) に溶解しt−ブチルジメチルフェノキシシラン (208 mg, 1.00 mmol) を加えた。反
応液に2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-パーヒドロ-1,3,2-ジアザ
フォスフォリン [BEMP] (14.5μL, 0.05 mmol) を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水、エーテルを加え分液、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物を106 mg (収率：99 %) 得た。
【０１１５】
〔t-Bu-P2 baseを用いた反応〕
〔２〕エチル 4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゾエート
【化９２】
2006265157.tif 000347
4-フルオロ安息香酸エチルエステル (168 mg, 1.00 mmol) を無水ジメチルスルホキシ
ド (1.0 mL) に溶解し、t-ブチルジメチル(４−メトキシフェノキシ)シラン (358 mg, 1.50 mmol) を加えた。反応液にt-Bu-P2 base, 2.0 Mヘキサン溶液 (0.05 mL, 0.10 mmol) を加え、100℃にて4時間加熱攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水、エーテルを加え分液、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物を267 mg (収率：97%.) 得た。
【０１１６】
〔フルオラス・タグを有するフォスファゼン塩基 (pf-P1 塩基)〕
〔３〕2-(4-メトキシフェノキシ)ニトロベンゼン
【化９３】
2006265157.tif 000348
〔実験１〕  アルゴン雰囲気下、2-フルオロニトロベンゼン (71 mg, 0.5 mmol)、4-メトキシフェノキシシラン (167 mg, 0.70 mmol)、pf-P1 塩基 (325 mg, 0.5mmol)、無水DMSO
(1 mL) を加え、100℃で3時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標題化合物を82 mg (収率：67%) を得た。
〔実験２〕  アルゴン雰囲気下、2-フルオロニトロベンゼン (71 mg, 0.50 mmol)、4-メ
トキシフェノキシシラン (167 mg, 0.70 mmol)、pf-P1 塩基 (94 mg, 0.15mmol)、無水DMSO ( 0.5 mL) を加え、冷却管を備え付けてCEM 社製 microwave : Discover  を用い300W、100℃で条件で攪拌させながら10分間マイクロ波を照射した。反応液をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付して精製し、標題化合物を106 mg (収率：87%) を得た。
〔pf-P1 塩基の合成〕
【０１１７】
【化９４】
2006265157.tif 000349
【０１１８】
2-パーフルオロオクチルエタノール (2.32 g, 5 mmol) のピリジン (10 mL)溶液にトシルクロリド (1.33 g, 7 mmol) を加え、室温で 24 時間撹拌した。反応液にトルエンを加え溶媒を共沸させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、トシル化体A (2.8 g, 94%) を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.48 (s, 3H), 2.50-2.57 (m, 2 H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)
得られたトシル化体A (2.58 g, 4.41 mmol)と アジ化ナトリウム (0.33 g, 5 mmol)のDMF (10 mL)溶液を室温で 24 時間撹拌した。クロロホルム、水を加え分液、無水硫酸マグネシウム乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、アジド体B (1.80 g, 84%) を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.39 (tt, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.61 (t, J = 7.2 Hz, 2 H)
アジド体B (1.80g, 3.70 mmol)、およびトリスジメチルアミノホスフィン (0.7 mL, 3.8 mmol)のベンゼン (15 mL) 溶液を室温で 24 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、pf-P1 塩基を得た。これ以上精製せず粗化合物のままで次の反応に供した。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.41-2.59 (m, 2 H), 2.69 (s, 9 H), 2.71 (s, 9 H), 3.86 (t, J = 7.8 Hz, 2 H);  IR(neat) 2931, 2898, 1463, 1297, 1239, 1202, 1146, 1065, 990, 754 cm-1;  MS m/z : 624 (M+);  HRMS : Calcd. C18H22F17N4P : 624.1309, Found :
624.1329
【産業上の利用可能性】
【０１１９】
本発明は、有害な重金属類を用いることなく、環境に対してより害の少ない有機触媒を用いて、効率よく医薬品の合成中間体を製造する方法を提供する。本発明では、有機ケイ素化求核剤に、フォスファゼン塩基を有機溶媒中で作用させることにより、有機ケイ素化求核剤の炭素−ケイ素、酸素−ケイ素、窒素ケイ素結合を活性化する。さらに、この相互作用を触媒的に利用することにより、求核置換および求核付加反応を行い、医薬品の合成中間体である置換ベンゼン誘導体、置換芳香族へテロ環化合物を合成する。
本発明は、前述の説明及び実施例に特に記載した以外も、実行できることは明らかである。上述の教示に鑑みて、本発明の多くの改変及び変形が可能であり、従ってそれらも本
件添付の請求の範囲の範囲内のものである。