(57)【要約】【課題】皮膚への局所投与による上側表皮層の持続的な化粧品学的および／または製薬学的組成物を提供する。【解決手段】少なくとも１つの活性を有する油と／または少くとも１つの担体油と／または活性を有する油および／または担体油の中に少なくとも１つの活性成分とを含有する油性相をカプセル化している１つまたはそれ以上の非生分解性ポリマー製のナノ粒子を、適当な担体中に含有する組成物。少なくとも１つの成分は持続する化粧品学的および／または製薬学的活性をもつものから選択する。ナノカプセルは１００〜１０００ｎｍの寸法を持つ。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少くとも１つの活性を有する油と／または、担体油および／または活性を有する油中に少くとも１つの活性成分とを含有する油性相をカプセル化している非生分解性ポリマー製のナノカプセルを適当な担体中に包含し、そのナノカプセルは寸法１００〜１０００ｎｍである、皮膚への局所投与により上側表皮層の化粧品学的および／または製薬学的処置を提供する組成物であって、前記の活性な成分は、上側表皮層上で化粧品学的および／または製薬学的活性を有するものから選ばれ、各投与が上側表皮層上で少くとも１時間は持続する活性を有する必要がある、組成物。
【請求項２】
少くとも１つの活性成分が、皮膚上で持続的な化粧品学的および／または製薬学的作用を持つ必要があるものから選択する、請求の範囲第１項に記載の組成物。
【請求項３】
ナノカプセルが寸法２００〜８００ｎｍである、請求の範囲第１〜２項の何れかに記載の組成物。
【請求項４】
少くとも１つの活性成分を含有する油性相をカプセル化している生分解性ポリマー製のナノカプセルを含有する、請求の範囲第１〜３項の何れかに記載の組成物。
【請求項５】
生分解性ポリマー製のナノカプセルが投与後皮膚上で即座の作用を持つ少くとも１つの活性成分を含有する、請求の範囲第４項に記載の組成物。
【請求項６】
油性相で詰っているナノカプセルの使用される重量が組成物全重量の０．１〜２０％を構成する、請求の範囲第１〜５項の何れかに記載の組成物。
【請求項７】
ナノカプセル重量が組成物全重量の０．５〜１０％を構成する、請求の範囲第６項に記載の組成物。
【請求項８】
ナノカプセルの構成成分非生分解性ポリマーを、
塩化ビニルと酢酸ビニルとの共重合体
メタアクリル酸とメタアクリル酸メチルエステルとの共重合体
ポリビニルアセトフタラート
セルロースアセトフタラート
橋かけポリビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体
ポリエチレン酢酸ビニル
スチレンアルキルアルコールオリゴマー
メタアクリル酸とメタアクリル酸エステルとの共重合体
ポリアクリロニトリル
ポリアクリルアミド
ポリエチレングリコール
ポリ（ヒドロキシエチルメタアクリラート）
セルロース誘導体
ポリアミド
ポリエチレン
ポリプロピレン
有機ポリシロキサン
より成る群から選択する、請求の範囲第１〜７項の何れかに記載の組成物。
【請求項９】
ナノカプセル中にカプセル化されている油性相が日光のＵＶ−Ａと／またはＵＶ−Ｂとを遮蔽する薬剤と／または殺菌および殺真菌活性をもつ精油、湿潤活性をもつ油および抗遊離基活性をもつ油とからなる活性を有する油を含有する、請求の範囲第１〜８項に記載の組成物。
【請求項１０】
ナノカプセル中にカプセル化されている油性相が、単純または改質されたトリグリセリドと揮発性シリコーン油と鉱油とからなる群から選択される担体油を含有する、請求の範囲第１〜９項に記載の組成物。
【請求項１１】
ナノカプセル中にカプセル化されている油性相が、湿潤剤と抗座瘡剤と脂質調節剤と老化防止剤と着色剤と顔料と皮膚軟化剤と角質溶解剤とからなる群から選択する少くとも１つの活性成分を含有する、請求の範囲第１〜１０項の何れかに記載の組成物。
【請求項１２】
漿液、ローション、水性、希釈アルコール性または油性ゲル、油中水または水中油乳濁液あるいは分散されている油を含有していても、または含有していなくてもよい、イオン性と／または非イオン性と／または混合された脂質小胞の水性分散液の形で提供される、請求の範囲第１〜１１項の何れかに記載の組成物。
【請求項１３】
少くとも１つの活性を有する油と／または、担体油および／または活性を有する油中に少くとも１つの活性成分とを含有する油性相をカプセル化している非生分解性ポリマー製のナノカプセルを適当な担体中に包含し、そのナノカプセルは寸法１００〜１０００ｎｍである組成物を皮膚へ局所投与することを含んで成る、上側表皮層の化粧品学的処置方法であって、前記の活性な成分は、上側表皮層上で化粧品学的活性を有するものから選ばれ、各投与が上側表皮層上で少くとも１時間は持続する活性を有する必要がある、上側表皮層の化粧品学的処置方法。
【請求項１４】
少くとも１つの活性成分が、皮膚上で持続的な化粧品学的作用を持つ必要があるものから選択する、請求の範囲第１３項に記載の方法。
【請求項１５】
ナノカプセルが寸法２００〜８００ｎｍである、請求の範囲第１３〜１４項の何れかに記載の方法。
【請求項１６】
少くとも１つの活性成分を含有する油性相をカプセル化している生分解性ポリマー製のナノカプセルを含有する組成物を用いる、請求の範囲第１３〜１５項の何れかに記載の方法。
【請求項１７】
生分解性ポリマー製のナノカプセルが投与後皮膚上で即座の作用を持つ少くとも１つの活性成分を含有する、請求の範囲第１６項に記載の方法。
【請求項１８】
油性相で詰っているナノカプセルの使用される重量が組成物全重量の０．１〜２０％を構成する組成物を用いる、請求の範囲第１３〜１７項の何れかに記載の方法。
【請求項１９】
ナノカプセル重量が組成物全重量の０．５〜１０％を構成する組成物を用いる、請求の範囲第１８項に記載の方法。
【請求項２０】
ナノカプセルの構成成分非生分解性ポリマーを、
塩化ビニルと酢酸ビニルとの共重合体
メタアクリル酸とメタアクリル酸メチルエステルとの共重合体
ポリビニルアセトフタラート
セルロースアセトフタラート
橋かけポリビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体
ポリエチレン酢酸ビニル
スチレンアルキルアルコールオリゴマー
メタアクリル酸とメタアクリル酸エステルとの共重合体
ポリアクリロニトリル
ポリアクリルアミド
ポリエチレングリコール
ポリ（ヒドロキシエチルメタアクリラート）
セルロース誘導体
ポリアミド
ポリエチレン
ポリプロピレン
有機ポリシロキサン
より成る群から選択した組成物を用いる、請求の範囲第１３〜１９項の何れかに記載の方法。
【請求項２１】
ナノカプセル中にカプセル化されている油性相が日光のＵＶ−Ａと／またはＵＶ−Ｂとを遮蔽する薬剤と／または殺菌および殺真菌活性をもつ精油、湿潤活性をもつ油および抗遊離基活性をもつ油とからなる活性を有する油を含有する組成物を用いる、請求の範囲第１３〜２０項に記載の方法。
【請求項２２】
ナノカプセル中にカプセル化されている油性相が、単純または改質されたトリグリセリドと揮発性シリコーン油と鉱油とからなる群から選択される担体油を含有する組成物を用いる、請求の範囲第１３〜２１項に記載の方法。
【請求項２３】
ナノカプセル中にカプセル化されている油性相が、湿潤剤と抗座瘡剤と脂質調節剤と老化防止剤と着色剤と顔料と皮膚軟化剤と角質溶解剤とからなる群から選択する少くとも１つの活性成分を含有する組成物を用いる、請求の範囲第１３〜２２項の何れかに記載の方法。
【請求項２４】
漿液、ローション、水性、希釈アルコール性または油性ゲル、油中水または水中油乳濁液あるいは分散されている油を含有していても、または含有していなくてもよい、イオン性と／または非イオン性と／または混合された脂質小胞の水性分散液の形で提供される組成物を用いる、請求の範囲第１３〜２３項の何れかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は皮膚への局所投与による、上側表皮層の持続的な化粧学的および／または製薬学的処置を提供する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
それ自体活性な油および／または活性成分を含有する油の皮膚への投与は長く化粧品学的および／または製薬学的分野で知られて来た。これらの油はそのままで用いることができるが、非常に頻繁には油中水または水中油乳濁液の形にある。周知のように、それらは、油が放出されるように皮膚上でこわれる、ゼラチン製または他のポリマー製のマイクロカプセル中にカプセル化して投与されてもよく、そのマイクロカプセルは一般的には寸法５×１０４〜２×１０６ナノメーターである（例えばＵＳ−Ａ  ４，９７６，９６１参照）。しかし、投与された油は大部分皮膚表面に残り、そこで、例えば衣服と接触して摩擦によりあるいは洗浄により簡単に速やかに除去され得る。
【０００３】
更に、それらはその寸法が一般に１０〜１０００ｎｍ台である故に、マイクロ粒子より寸法が非常に小さいナノ粒子、コロイド粒子の名称で知られていて、これらナノ粒子中に活性成分がカプセル化および／または吸着および／または吸収により捕捉されている（Ｊ．Ｋｅｕｔｅｒ，Ｊ．ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  １９８８  第５巻１１５−１２７頁参照）。術語ナノ粒子は総称的であり、一方ではナノ球体を包含し、他方ではナノカプセルを包含する。術語゛ナノ球体゛とは活性成分が吸収および／または吸着している多孔性のポリマーマトリックスから成るナノ粒子を指し、術語゛ナノカプセル゛とは活性成分により形成されているコアを囲むポリマー膜からなるナノ粒子を指す。ナノカプセル製造に用いることができるポリマーは周知のように生分解性材料または非生分解性材料何れであってもよい。
【０００４】
フランス特許出願第９０，０３４，４１８号には出願者が活性成分を含有する油性相をカプセル化している、生分解性ポリマー製ナノカプセルを含有する、局所投与のための組成物を記載している。その出願者はナノカプセルが皮膚中に浸透し、その内容物を大部分表皮中で放出することを発見した。そのナノカプセルは生分解性であり、表皮中に存在する酵素の作用により表皮中で迅速に分解され、含有する油性相を放出する。この組成物においては、表皮中のその場所で放出される油性相は最早摩擦または洗浄によって簡単には除去することができない。その活性成分は最高に近い効果を持ち、それは即時的活性を所望する多くの処置例えば抗炎処置において有利である。
【０００５】
しかし、化粧品学的および製薬学的の処置の多くにおいては活性成分が余り頻繁すぎる適用の必要なく、長時間に亘って持続する作用を持つべきであることが望まれている。そのような場合は例えば日焼止め剤で皮膚を保護する場合、着色剤または顔料で皮膚を直接着色する場合および脱臭剤、湿潤剤または遊離基捕捉剤で皮膚を処置する場合である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明に従えば、非生分解性ポリマー製ナノカプセルを用い、組成物中の活性成分が長時間に亘り持続的作用をもつ、ナノカプセルを含有する組成物を得ることが発見された。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の主題は、従って、適当な担体中に、少くとも１つの活性を有する油および／または活性を有する油中に少くとも１つの活性成分とを含有する油性相をカプセル化している、非生分解性ポリマー製のナノカプセルを包含し、そのナノカプセルが寸法１００〜１０００ｎｍ、好ましくは２００〜８００ｎｍである、皮膚への局所投与により上側表皮層の化粧品学的および／または製薬学的処置を提供し、その各投与が好ましくは長時間効果持続性を有することを必要とする組成物である。
【０００８】
活性成分の少くとも１つは好ましくは、皮膚に持続的な化粧品学的および／または製薬学的作用を持つことが必要な活性成分から選択する。゛持続的な作用゛とは少くとも１時間は持続する活性を意味するものと理解される。
【０００９】
寸法１００〜１０００ｎｍのナノカプセルは生きている表皮に到達することなく皮膚角質層の最外部角膜細胞の間をすり抜けることが出来るのに充分な程小さいことが見出された。従って、ナノカプセルは皮膚角質層の初めの弱く結合している層中に浸透し、それで簡単にこすることにより皮膚表面から速に除去されてしまう危険を回避している。それは皮膚の正常な剥離により自然に除去されることになる。
【００１０】
有利に用いられる、油性層が入っているナノカプセルの重量は組成物の全重量の０．１〜２０％好ましくは０．５〜１０ｗｔ％を構成する。
【００１１】
本特許出願においては、非生分解性ポリマーとは、皮膚の酵素により分解されないナノカプセル膜を形成するポリマーを意味するものとする。ポリマーの選択に従ってはこれらの膜は半透過性であってもよい。
【００１２】
本発明に従うナノカプセル膜はまた組成物はまた組成物調製後、それを囲む媒質が水性であろうと油性であろうと、その囲む媒質に対して非常に抵抗性あるものでなければならない。
【００１３】
上記の特性を持つポリマーの中では
例えばＲＨＯＮＥ  ＰＯＵＬＥＮＣ社により名称“ＲＨＯＤＯＰＡＳ  ＡＸ  ８５１５”の下に市販されている、塩化ビニルと酢酸ビニルとの共重合体
メタアクリル酸とメタアクリル酸メチルエステルとの共重合体例えばＲＯＨＭ  ＰＨＡＲＭＡ社により名称“ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ１００”の下に市販されているもの
ポリビニルアセトフタラート
セルロースアセトフタラート
橋かけポリビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体
ポリエチレンビニルアセタート
スチレンアルキルアルコールオリゴマー
メタアクリル酸とメタアクリル酸エステルとの共重合体
ポリアクリロニトリル
ポリアクリルアミド
ポリエチレングリコール
ポリ(ヒドロキシエチルメタアクリラート)
セルロース誘導体
ポリアミド
ポリエチレン
ポリプロピレン
ポリジメチルシロキサンを包含する有機ポリシロキサン
を挙げてもよい。
【００１４】
得られるナノカプセルは一般的には透明な膜を持っている。この条体の下で、皮膚の直接着色剤と日焼止め剤とはナノカプセルから放出されることなく、皮膚に対しそれぞれ着色剤または保護剤として働くことが観察された。日焼止め剤または着色剤の不連続的な分布にも拘らず、連続的効果、即ち皮膚の均一な保護または着色が得られることを観察した。
【００１５】
膜が半透過性である限り、周囲の媒質と水または湿気の交換を可能にする。その結果、若しナノカプセルが活性成分として湿潤剤を含有しているならば湿潤剤はその機能を果し、皮膚を潤おすことが出来ることになる。
【００１６】
皮脂の作用の下で膜が半透過性であってもよいとすると、殺菌剤と脱臭剤と抗脂漏剤とをナノカプセル中にカプセル化してもよい。それらは皮脂の作用の下で長時間に亘り放出されることになる。
【００１７】
ナノカプセル中にカプセル化されている油性相中活性のある油を含有していてもよい。この油は特に、例えばエチルヘキシルｐ−メトキシシンナマート（名称“ＰＡＲＳＯＬ  ＭＣＸ”の下に販売）または４−ｔｅｒｔ−ブチル−４´−メトキシジベンゾイルメタン（名称“ＰＡＲＳＯＬ  １７８９”の下に販売）に基く、ＵＶ−ＡおよびＵＶ−Ｂを遮蔽するための薬剤および／または殺菌性および／または殺真菌性精油例えばタイム油、湿潤活性を持つ油例えばペンタエリトリトールテトラ（２−エチルヘキサノアート）および抗遊離基活性をもつ油例えばα−トコフェロールであってもよい。
【００１８】
不活性の担体は好ましくは、単純なトリグリセリドまたは特にオキシエチレン化により改質されたトリグリセリドと揮発性のシリコーン油および鉱油とから選択する。
【００１９】
活性成分は好ましくは油に溶解する親油性活性成分である。しかしまた分散液、懸濁液または乳濁液の形であってもよい。
【００２０】
本発明に従えば、油性相中に、担体油および/または活性を有する油中にある少なくとも１つの非油性活性成分を導入することができる。この活性成分はこの表現に拘わりなく湿潤剤例えばヒアルロン酸、オロチン酸またはリポ蛋白質、抗座瘡剤、脂質調節剤例えばＣｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ抽出物またはγ−オリザノール、老化防止剤例えばビタミンＡパルミタート、着色剤、顔料、皮膚軟化剤例えばイソプロピルエステル角質溶解剤例えばレチン酸または５−ｎ−オクタノイルサリチル酸であってもよい。
【００２１】
本発明に従えば、組成物はまた好ましくは投与後即座の作用をもつ活性成分少なくとも１つを含有する油性相をカプセル化している、生分解性ポリマー製のナノカプセルを含有していてもよい。それ故、組成物は、即座の作用をもつ活性成分と長時間持続性の作用をもつ活性成分との両方を含有して得られてもよい。
【００２２】
本発明に従う組成物は漿液、ローション、水性または希釈アルコール性または油性ゲル、油中水または水中油乳濁液、イオン性または非イオン性脂質またはその両方の混合物（混合した小胞）よりなる脂質小胞の水性分散液の形で提供されてもよい。これら小胞分散液に関しては、ＦＲ−Ａ２，４８５，９２１の教えることに従って分散された油を割り当てたところに含有することができる。
【００２３】
組成物はまた調整後は組成物の担体を形成する製薬学的におよび／または化粧品学的に受入れられる補助剤を含有してもよい。これ等の補助剤には油脂物質と油とワセリンと防腐剤と増粘剤と着色剤と香料とを挙げてもよい。
【００２４】
本発明に従うナノカプセルは好ましくは周知のように、ＥＰ−Ａ０,２７４,９６１中に記載されているＨ．ＦｅｓｓｉとＪＰ．Ｄｅｖｉｓｓａｇｕｅｔの予備形成ポリマー沈殿法により調製する。
【００２５】
この場合、ナノカプセルは、１つの（またはそれ以上の）界面活性剤を含有していてもよい水性相中にカプセル化される油と少なくとも１つのポリマーと少なくとも１つの溶剤とからなる混合物を注入し、それからその溶剤を蒸発させることによる油性小滴の分散液の周りにポリマーを沈殿させて得られる。所望ならば、ナノカプセルの与えられた濃度のコロイド状懸濁液を得るよう、あるいは安定化物質添加後ナノカプセルの粉末を得るように溶剤の凡てまたは一部を除去する。
【００２６】
ナノカプセル製造の他の既知の方法を用いてもよい。
【実施例】
【００２７】
限定を意味することなく、単に説明のため以下に与えられている実施例は本発明をより明らかに理解させよう。
実施例１〜５  ナノカプセルの調製
それぞれ平均分子量１７５０と８３５０とを持つ、ＢＡＳＦ社により名称“ＰＬＵＲＯＮＩＣＦ６８”の下に販売されている、重量比２０／８０にあるエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの縮合物１２５ｍｇを、４００ｒｐｍで回転している磁石棒による攪拌の下で脱イオン水５０ｍｌ中に溶解する。
【００２８】
４０℃に温度調節されているこの水性相に、考慮した実施例中に用いられる非生分解性ポリマーと活性成分とを予め４０℃で溶解しておいた無水アルコール２５ｍｌを緩やかにそそぎこむ。
【００２９】
攪拌を４０℃で２０分間維持し、それから混合物を室温に戻す。
【００３０】
それから、得られたナノカプセル分散液を、回転蒸発器を連結した２５０ｍｌ丸底フラスコに移し、ナノカプセルの白色で自由流動するコロイド状分散液１０mｌが得られるまでアルコールと水の一部とを蒸発させる。平均直径と多分散性（ＰＩ）とは”ナノ分粒器”（Ｃｏｕｌｔｒｏｎｉｃｓグラニュロメーター）を用いて測定する。
【００３１】
ＰＩ値は０から９の尺度で評価され、０は粒子寸法の殆ど完全な均一性に相当し、９は最大粒子の寸法と最小粒子の寸法との間の高い比を示している。用いたポリマーと活性成分並に得られたナノカプセルの平均直径と多分散性とを表１に掲げる。
【００３２】
【表１】
2006052229.tif 000002
【００３３】
実施例６  （比較例）
日光遮蔽剤を含有する組成物Ａとナノカプセル中にカプセル化された同一の日光遮蔽剤を含有する。本発明に従う組成物Ｂとの２つの組成物により与えられる保護指数を比較した。
ａ）処方
組成物Ａ：
ＧＩＶＡＵＤＡＮ社により名称“ＰＡＲＳＯＬ  ＭＣＸ”
の下に市販されている日光ＵＶ−Ｂ遮蔽剤                          ４ｇ
セチルステアリルアルコールと、エチレンオキシド３３ｍｏｌ
を含有するオキシエチレン化セチルステアリルアルコールと
の混合物（重量で８０／２０）                                ２．８ｇ
グリセロールモノ−およびジ−ステアラート
（重量で４０／５０）                                          ０．８ｇ
セチルアルコール                                             ０．６ｇ
ポリジメチルシロキサン                                       ０．６ｇ
ワセリン油                                                       ６ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル                               ０．０８ｇ
脱イオン水            充分量                                 １００ｇ
組成物Ｂ：
実施例１に従って調整したナノカプセル分散液                    ８０ｇ
セチルステアリルアルコールと、エチレンオキシド３３ｍｏｌ
を含有するオキシエチレン化セチルステアリルアルコールとの
混合物（重量で８０／２０）                                  ２．８ｇ
グリセロールモノ‐およびジーステアラート（重量で４０／５０）０．８ｇ
セチルアルコール                                            ０．６ｇ
ポリジメチルシロキサン                                      ０．６ｇ
ワセリン油                                                      ６ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル                              ０．０８ｇ
脱イオン水                        充分量                    １００ｇ
ｂ）試験
２つの組成物を規則的に、２ｍｇ／ｃｍ２量を被験者の背に投与する。
【００３４】
それから、組成物適用後、その皮膚を１５〜２０分間ＵＶ−Ｂ輻射線にあてる。
【００３５】
直径１５ｍｍ円形開孔を持つ不透明板を曝露される区域に亘ってあてる違った輻射線量を受ける皮膚の区域を持つように定義された間隔で次から次に開孔を閉じる。
【００３６】
輻射線に曝露した後（２４±２）時間観察を行う。やっと見えるが明らかに範囲が決められる最初のサイクルを決め、受けたＵＶ−Ｂエネルギー量（ＭＥＤ）を測定する。
【００３７】
保護指数は試験生成物存在下のＭＥＤと日焼け止め生成物不存在下のＭＥＤとの比である。
【００３８】
試験組成物に関し得られた結果は次のとおりである。
組成物                          保護指数
Ａ                            ３．８５
Ｂ                            ５．３０
これらの結果は、本発明に従う組成物は日光遮蔽剤の同一濃度について、保護指数において有意の増大をもたらすことを示している。