(57)【要約】      （修正有）【課題】  光学活性なセリン誘導体を効率よく製造する方法を提供すること。【解決手段】  オキサゾール化合物を有機酸で開環し、β−ケトアミノ酸誘導体有機酸塩とした後、無機酸による塩交換によりβ−ケトアミノ酸誘導体無機酸塩を得、更にこのβ−ケトアミノ酸誘導体無機酸塩を不斉触媒を用いて、不斉還元する光学活性な(２Ｒ,３Ｒ)-３-置換-Ｄ-セリン誘導体の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の工程［１］〜［３］を順に行うことを特徴とする光学活性な(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリン誘導体の製造方法。
［１］一般式（１）で表されるオキサゾール化合物を有機酸で開環し、一般式（２）で表されるβ−ケトアミノ酸誘導体有機酸塩を得る工程。
【化１】
2006182681.tif 000011
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数２〜８のアルケニル基またはアルキニル基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式炭素環、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式複素環のいずれかを示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示し、ＨＸ１は、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸の有機酸を示す。）
［２］一般式（２）で表されるβ−ケトアミノ酸誘導体有機酸塩を無機酸により塩交換を行い、一般式（３）で表されるβ−ケトアミノ酸誘導体無機酸塩を得る工程。
【化２】
2006182681.tif 000012
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数２〜８のアルケニル基またはアルキニル基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式炭素環、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式複素環のいずれかを示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示し、ＨＸ１は、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸の有機酸を示し、ＨＸ２は、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸の無機酸を示す。）
［３］一般式（３）で表されるβ−ケトアミノ酸誘導体無機酸塩を不斉触媒（Ａ）を用いて一般式（４）で表される光学活性な(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリン誘導体を得る工程。
【化３】
2006182681.tif 000013
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数２〜８のアルケニル基またはアルキニル基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式炭素環、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式複素環のいずれかを示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示し、ＨＸ２は、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸の無機酸を示す。）
【請求項２】
工程［３］の次に、下記工程［４］を行うことを特徴とする請求項１記載の光学活性な(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリン誘導体の製造方法。
［４］一般式（４）で表されるセリン誘導体を加水分解した後、ｔ−ブトキシカルボニル化して光学活性な(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリン誘導体を得る工程。
【化４】
2006182681.tif 000014
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数２〜８のアルケニル基またはアルキニル基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式炭素環、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式複素環のいずれかを示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示し、ＨＸ２は、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸の無機酸を示し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
【請求項３】
不斉触媒（Ａ）がルテニウム−光学活性ホスフィン錯体であることを特徴とする請求項１又は２記載の光学活性な(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリン誘導体の製造方法。
【請求項４】
上記工程[３]を０．１〜３ＭＰａの水素圧で行うことを特徴とする請求項１〜３いずれか記載の光学活性な(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリン誘導体の製造方法。
【請求項５】
ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体が次の一般式（７）であることを特徴とする請求項３又は４いずれか記載の光学活性な(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリン誘導体の製造方法。
［化５］
[RuX2(L)](dmf)n         (７)
（Ｘは塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を示し、ｎは０〜３の整数であり、Ｌは下記一般式（８）で示される（Ｒ）−Ｃm−ＴｕｎｅＰｈｏｓ、（９）で示される（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ（１，１'−ビス−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシホスホラニル］フェロセン）又は（１０）で示される（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−Ｋｅｔａｌｐｈｏｓ（１，２−ビス［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２,５−ジメチル−３,４−Ｏ−イソプロピリデン−３,４−ジヒドロキシホスホラニル］ベンゼン）である光学活性ホスフィン配位子を示し、ｄｍｆはジメチルホルムアミドを示す。）
【化６】
2006182681.tif 000015
（ｍは１〜６の整数であり、ｍ＝１のとき［（１１ａＲ）−ジベンゾ［ｄ，ｆ］［１，３］ジオキセピン−１，１１−ジイル］ビス（ジフェニル）ホスフィンを示し、ｍ＝２のとき［（１２ａＲ）−６，７−ジヒドロジベンゾ［ｅ，ｇ］［１，４］ジオキセシン−１，１２−ジイル］ビス（ジフェニル）ホスフィンを示し、ｍ＝３のとき［（１３ａＲ）−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｆ,ｈ］［１,５］ジオキソニン−１,１３−ジイル］ビス（ジフェニル）ホスフィンを示し、ｍ＝４のとき［（１４ａＲ）−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［ｂ,ｄ］［１,６］ジオキセシン−１,１４−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィンを示し、ｍ＝５のとき［（１５ａＲ）−７,８,９,１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,６］ジオキサシクロウンデシン−１,１５−ジイル］ビス（ジフェニル）ホスフィンを示し、ｍ＝６のとき［（１６ａＲ）−６,７,８,９,１０,１１−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ,ｄ］［１,６］ジオキサシクロデカシン−１,１６−ジイル］ビス（ジフェニル）ホスフィンを示す。）
【化７】
2006182681.tif 000016
【化８】
2006182681.tif 000017
【請求項６】
ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体が次の一般式（１１）であることを特徴とする請求項３又は４いずれか記載の光学活性な(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリン誘導体の製造方法。
［化９］
[Ru2Cl4(L)2]Et3N       (１１)
（Ｌは上記の定義と同義であり、Ｅｔはエチル基を示す。）
【請求項７】
ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体が次の一般式（１２）であることを特徴とする請求項３又は４いずれか記載の光学活性な(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリン誘導体の製造方法。
［化１０］
[RuX(arene)(L)]Y      (１２)
（Ｘ、及びＬは上記の定義と同様であり、ａｒｅｎｅはベンゼン、またはｐ−シメンを示し、Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＢＦ4、またはＢＰｈ4を示す。）
【請求項８】
一般式（１）及び（２）において、Ｒ１がシクロヘキシル基であり、Ｒ２がメチル基又はエチル基であり、ＨＸ１がｐ−トルエンスルホン酸であることを特徴とする請求項１〜７いずれか記載の光学活性な(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリン誘導体の製造方法。
【請求項９】
下記式（１３）で示される新規なオキサゾール化合物。
2006182681.tif 000018
（Ｒ１はシクロヘキシル基であり、Ｒ２はメチル基又はエチル基である。）
【請求項１０】
下記式（１４）で示される新規なβ−ケトアミノ酸誘導体有機酸塩。
2006182681.tif 000019
（Ｒ１がシクロヘキシル基であり、Ｒ２がメチル基又はエチル基であり、ＨＸ１がｐ−トルエンスルホン酸である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬中間体として重要な光学活性な(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性な(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリン誘導体は、抗エイズ薬などの種々の医薬、農薬の重要な中間体として利用されている。
【０００３】
かかる光学活性な(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリン誘導体については、これまで多くの合成法が検討されているが、なかでもβ−ケトアミノ酸誘導体を不斉還元により合成する方法は生成率、選択性の面で優れている。かかる方法として、例えば、
[１]β−ケトアミノ酸誘導体の酸塩を、Ｒｕ−ＢＩＮＡＰ触媒を用いて水素圧３０〜１００ａｔｍで不斉還元し、光学活性ａｎｔｉ−β−ヒドロキシ酸誘導体を合成する方法（例えば、非特許文献１参照。）、
[２]Ｎ−ベンゾイルアミノ−４−メチル−３−オキソ吉草酸メチルをＲｕ−ＢＩＮＡＰ触媒用いて水素圧１００ａｔｍで不斉還元した後、立体反転、脱保護によりａｎｔｉ−β−ヒドロキシロイシンの２種類の異性体をそれぞれ合成する方法（例えば、非特許文献２参照。）等が知られている。
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １２，                              １７５７（２００１）
【非特許文献２】Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４３，８８２                              （２００４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、非特許文献１の方法では、還元反応により光学活性な(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリン誘導体へと誘導でき、反応の収率、選択性とも優れた方法であるが、水素圧３０〜１００ａｔｍと非常に高圧下で還元を行っているため、特殊な高圧設備を必要とし、工業的に実施するには不利であった。また、非特許文献１には、オキサゾール化合物を酸で加水分解することで容易に一般式（３）のβ−ケトアミノ酸誘導体無機酸塩が得られるとの記載はあるものの、本発明者らが詳細に検討したところ、β−ケトアミノ酸誘導体無機酸塩の生成率は、４５％程度であり、工業的に実施するには満足のいくものではなかった。
また、非特許文献２の方法においては、不斉還元での収率、選択性は高いものの、非特許文献１の方法と同様に水素圧１００ａｔｍと非常に高圧下で還元を行っており、更に得られる光学活性な(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリン誘導体についてはｓｙｎ体であり、この後に立体反転を行うなど、多段工程を要するものであった。
このように、いずれの方法においても工業的に実施するには不利であるため、光学活性(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリン誘導体を効率的に製造する方法が望まれるところである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで本発明者は、上記の現状に鑑みて鋭意検討した結果、オキサゾール化合物を有機酸で開環し、β−ケトアミノ酸誘導体有機酸塩とした後、無機酸による塩交換によりβ−ケトアミノ酸誘導体無機酸塩を得、更にこのβ−ケトアミノ酸誘導体無機酸塩を不斉触媒（Ａ）を用いて、不斉還元することにより、高収率で、高選択的に光学活性(２Ｒ,３Ｒ)-３-置換-Ｄ-セリン誘導体が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
また、本発明においては、不斉触媒（Ａ）がルテニウム−光学活性ホスフィン錯体触媒、さらには下記一般式（７）、（１１）及び（１２）で示される化合物であることが本発明の好ましい実施態様である。
［化１］
[RuX2(L)](dmf)n         (７)
（Ｘは塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を示し、ｎは０〜３の整数であり、Ｌは下記一般式（８）で示される（Ｒ）−Ｃm−ＴｕｎｅＰｈｏｓ、（９）で示される１，１'−ビス−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシホスホラニル］フェロセン（以下（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓと称する。）又は（１０）で示される１，２−ビス［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２,５−ジメチル−３,４−Ｏ−イソプロピリデン−３,４−ジヒドロキシホスホラニル］ベンゼン（以下、（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−Ｋｅｔａｌｐｈｏｓと称する。）である光学活性ホスフィン配位子を示し、ｄｍｆはジメチルホルムアミドを示す。）
【化２】
2006182681.tif 000002
（（Ｒ）または（Ｓ）体であり、ｍは１〜６の整数であり、ｍ＝１のとき（ジベンゾ［ｄ，ｆ］［１，３］ジオキセピン−１，１１−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィン（以下、Ｃ1−ＴｕｎｅＰｈｏｓと称する。）を示し、ｍ＝２のとき（６，７−ジヒドロジベンゾ［ｅ，ｇ］［１，４］ジオキセシン−１，１２−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィン（以下、Ｃ2−ＴｕｎｅＰｈｏｓと称する。）を示し、ｍ＝３のとき（７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｆ,ｈ］［１,５］ジオキソニン−１,１３−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィン（以下、Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓと称する。）を示し、ｍ＝４のとき（６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［ｂ,ｄ］［１,６］ジオキセシン−１,１４−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィン（以下、Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓと称する。）を示し、ｍ＝５のとき（７,８,９,１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,６］ジオキサシクロウンデシン−１,１５−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィン（以下、Ｃ5−ＴｕｎｅＰｈｏｓと称する。）を示し、ｍ＝６のとき（６,７,８,９,１０,１１−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ,ｄ］［１,６］ジオキサシクロデカシン−１,１６−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィン（以下、Ｃ6−ＴｕｎｅＰｈｏｓと称する。）を示す。）
【化３】
2006182681.tif 000003
【化４】
2006182681.tif 000004
［化５］
[Ru2Cl4(L)2]Et3N      (１１)
（Ｌは上記の定義と同義であり、Ｅｔはエチル基を示す。）
［化６］
[RuX(arene)(L)]Y     (１２)
（Ｘ、及びＬは上記の定義と同様であり、ａｒｅｎｅはベンゼン、またはｐ−シメンを示し、Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＢＦ4、またはＢＰｈ4を示す。）
【発明の効果】
【０００７】
本発明の製造方法によれば、医農薬中間体として有用な光学活性な(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリン誘導体を選択的に、かつ高収率で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明を詳細に説明する。
本発明の製造方法は、下記の工程［１］〜［３］を順に行うことである。
［１］一般式（１）で表されるオキサゾール化合物を有機酸で開環し、一般式（２）で表されるβ−ケトアミノ酸誘導体有機酸塩を得る工程。
【化７】
2006182681.tif 000005
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数２〜８のアルケニル基またはアルキニル基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式炭素環、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式複素環のいずれかを示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示し、ＨＸ１は、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸の有機酸を示す。）
［２］一般式（２）で表されるβ−ケトアミノ酸誘導体有機酸塩を無機酸により塩交換を行い、一般式（３）で表されるβ−ケトアミノ酸誘導体無機酸塩を得る工程。
【化８】
2006182681.tif 000006
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数２〜８のアルケニル基またはアルキニル基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式炭素環、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式複素環のいずれかを示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示し、ＨＸ１は、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸の有機酸を示し、ＨＸ２は、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸の無機酸を示す。）
［３］一般式（３）で表されるβ−ケトアミノ酸誘導体無機酸塩を不斉触媒（Ａ）を用いて光学活性な一般式（４）で表されるセリン誘導体を得る工程。
【化９】
2006182681.tif 000007
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数２〜８のアルケニル基またはアルキニル基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式炭素環、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式複素環のいずれかを示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示し、ＨＸ２は、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸の無機酸を示す。）
【０００９】
上記工程[１]において、オキサゾール化合物としては一般式（１）で表される構造を有するものであれば特に限定されないが、下記式（１５）又は（１６）で表される構造であることが抗エイズ薬中間体として用いたときに優れた薬効を示す点で好ましい。
上記工程［１］においては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １２，１７５７（２００１）に開示されるように、４−アルコキシカルボニル−５−置換オキサゾール誘導体の酸加水分解による方法等、公知の方法を適宜用いることができる。
【化１０】
2006182681.tif 000008
（ｃＨｅｘはシクロヘキシル基、Ｅｔはエチル基、Ｍｅはメチル基を表す。）
【００１０】
次に、上記工程［２］において、一般式（２）で表されるβ−ケトアミノ酸誘導体有機酸塩を無機酸により塩交換を行うことで、一般式（３）で表されるβ−ケトアミノ酸誘導体無機酸塩を得ることができる。
上記β−ケトアミノ酸誘導体有機酸塩としては、一般式（２）で表される構造を有するものであれば特に限定されないが、下記式（１７）又は（１８）で表される構造であることが抗エイズ薬中間体として用いたときに優れた薬効を示す点で好ましい。
【化１１】
2006182681.tif 000009
（ＨＯＴｓはｐ−トルエンスルホン酸、Ｅｔはエチル基、Ｍｅはメチル基を表す。）
また、上記工程［２］により得られる上記β−ケトアミノ酸誘導体無機酸塩としては、例えば、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸メチル塩酸塩、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチル塩酸塩、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸メチル臭化水素酸塩、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチル臭化水素酸塩、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸メチル硫酸塩、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチル硫酸塩、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸メチル硝酸塩、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチル硝酸塩等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１１】
上記工程［２］における塩交換を行うに当たっては、例えば、β−ケトアミノ酸誘導体有機酸塩にジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素などの有機溶媒と水を加え、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基を添加した後、分液、抽出を行い、これに塩化水素、臭化水素などの無機酸を添加して析出した結晶をろ過することでβ−ケトアミノ酸誘導体無機酸塩を得ることができる。
【００１２】
上記工程［３］においては、β−ケトアミノ酸誘導体無機酸塩を、不斉触媒を用いて不斉還元するのであるが、不斉触媒がルテニウム−光学活性ホスフィン錯体触媒、さらには上記一般式（７）、（１１）及び（１２）で示される化合物であることが好ましい。かかる不斉触媒（Ａ）のうち、上記一般式（７）はＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌ．Ｖｏｌ．ＩＸ，５８９（１９８９）やＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２，５５５（１９９１）などに開示される方法により調製でき、一般式（１１）はＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，９２２（１９８５）などに開示されている方法により調製でき、一般式（１２）はＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１２０８（１９８９）などに開示されている方法により調製できる。
【００１３】
上記の不斉触媒としては特に限定されないが、例えば、一般式（７）で示される化合物として、
［ＲｕＣｌ2｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）n、［ＲｕＣｌ2（Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ）］（ｄｍｆ）n、［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）n、［ＲｕＣｌ2｛（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）n（ｎは０〜３の整数を示す。）
一般式（１１）で示される化合物として、
［Ｒｕ2Ｃｌ4｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝2］Ｅｔ3Ｎ、［Ｒｕ2Ｃｌ4｛（Ｒ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝2］Ｅｔ3Ｎ、［Ｒｕ2Ｃｌ4｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝2］Ｅｔ3Ｎ、Ｒｕ2Ｃｌ4｛（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝2］Ｅｔ3Ｎ
一般式（１２）で示される化合物として、
［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］ＢＦ4、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］ＢＦ4、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］ＢＦ4、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］ＢＦ4、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、
等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１４】
上記のβ−ケトアミノ酸誘導体無機酸塩を、上記のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を用いて不斉還元するにあたっては、オートクレーブに原料であるβ−ケトアミノ酸誘導体無機酸塩と等量〜１５０倍量（重量基準）、好ましくは５〜１００倍量（重量基準）の溶媒（メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒など）を仕込み、そこに上記の不斉触媒をかかるβ−ケトアミノ酸誘導体無機酸塩１モルに対し０．０００００１〜０．０１モル、好ましくは０．００００１〜０．０１モル加えて反応を開始すればよい。
上記溶媒の量が等量未満では反応が進行しにくく、１５０倍量を超えると収率が低下し好ましくなく、また、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の量がβ−ケトアミノ酸誘導体無機酸塩１モルに対し０．０００００１未満では反応率及び光学収率の低下が見られ、逆に０．０１モルを超えてもそれ以上の効果が見られず、不経済である。
【００１５】
更に、かかる反応においては、水素圧は３ＭＰａ以下、更には０．１〜３ＭＰａ、特には０．１〜２ＭＰａが好ましい。水素圧が０．１ＭＰａ未満では反応の進行が遅くなる傾向があり、３ＭＰａを超えると選択性（ジアステレオマー過剰率）が低下するおそれがある。
【００１６】
反応時の温度は２０〜１５０℃であることが好ましく、さらに好ましくは２０〜１００℃である。温度が２０℃未満では反応の進行が遅くなり、１５０℃を超えると触媒の失活が起こり好ましくない。
【００１７】
また、反応時間は３〜１５０時間であることが好ましく、さらに好ましくは３〜１２０時間である。かかる反応時間が３時間未満では反応が完結しにくく、１５０時間を超えると収率の低下が起こり好ましくない。
【００１８】
なお、上記において、かかるβ−ケトアミノ酸誘導体無機酸塩とルテニウム−光学活性ホスフィン錯体触媒と溶媒の仕込み方については、特に限定されないが、例えば、かかるβ−ケトアミノ酸誘導体無機酸塩と溶媒を仕込んだ後、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体触媒または、溶媒にルテニウム−光学活性ホスフィン錯体触媒を溶かした触媒溶液を加える方法、あらかじめβ−ケトアミノ酸誘導体無機酸塩とルテニウム−光学活性ホスフィン錯体触媒と溶媒を混合した溶液を仕込む方法などが挙げられる。
【００１９】
このようにして得られた光学活性(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリン誘導体は、必要に応じて濃縮、蒸留、再結晶、抽出等の常套手段で適宜精製される。
【００２０】
かくして上記一般式（４）で表される目的とする光学活性(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリン誘導体が得られるのである。
【００２１】
また、上記工程［３］において、一般式（３）で表されるβ−ケトアミノ酸無機酸塩の代わりに、一般式（２）で表されるβ−ケトアミノ酸有機酸塩を用いて不斉還元することも可能であるが、この場合、反応の選択性が低下し、得られる（２Ｒ，３Ｒ）−３−置換セリン誘導体有機酸塩は、光学純度が低くなるため、高い光学純度の（２Ｒ，３Ｒ）−３−置換セリン誘導体を得るためには、更に再結晶等の精製に多大な労力を要し、大幅な得率の低下を伴うため好ましくない。
【００２２】
また、本発明においては、必要に応じて、更に下記工程［４］を行うのであるが、これにより抗エイズ薬などの医薬品の中間体として有用な化合物へと誘導できる。
［４］一般式（４）で表されるセリン誘導体を加水分解した後、ｔ−ブトキシカルボニル化して光学活性な(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリン誘導体を得る工程。
【化１２】
2006182681.tif 000010
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数２〜８のアルケニル基またはアルキニル基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式炭素環、置換基を有していても良い酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式複素環のいずれかを示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示し、ＨＸ２は、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸の無機酸を示し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
【００２３】
一般式（４）で表される光学活性な(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリン誘導体から一般式（６）で表される光学活性な(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリン誘導体へ誘導するにあたっては、一般式（４）で表される光学活性な(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリン誘導体を塩酸等の酸又は水酸化ナトリウム等の塩基を用いて加水分解を行い、一般式（５）で表される光学活性な(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリンにした後、必要に応じてイオン交換樹脂等を用いて精製した後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを塩基存在下、反応させることにより一般式（６）で表される光学活性な(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリン誘導体を得ることができる。
【００２４】
かくして本発明の製造方法においては、上記工程［１］〜［３］を行うことにより、必要に応じて、更には工程［４］を行うことにより、光学活性な(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリン誘導体を高選択性、かつ高収率で得ることができる。
【実施例】
【００２５】
以下、本発明を実施例を挙げて詳述する。「％」は重量基準である。
尚、収率、光学純度、およびジアステレオマー過剰率は液体クロマトグラフィー分析により求めた。
【００２６】
参考例１
〔［ＲｕＣｌ2｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nの合成〕
窒素雰囲気下、シュレンク管に（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ３２５．９ｍｇ（０．５４８ｍｍｏｌ）と［ＲｕＣｌ2（ｂｅｎｚｅｎｅ）］2１３０．５ｍｇ（０．２６１ｍｍｏｌ）を取り、これにジメチルホルムアミドを９ｍｌ添加し、１００℃で１０分間加熱攪拌した。生成した赤褐色の溶液を５０℃まで冷却し、減圧下において濃縮乾固し、赤褐色固体として［ＲｕＣｌ2｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nを得た。得られた［ＲｕＣｌ2｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nはｎが０〜３の混合物であった。
【００２７】
実施例１
〔５−シクロヘキシル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステルの製造〕
３Ｌの反応器にＴＨＦ１．３Ｌとｔ−カリウムブトキシド９９．６ｇ（０．８９ｍｏｌ）を仕込み、０℃まで冷却しエチルイソシアノ酢酸１０３．０ｇ（０．８９ｍｏｌ）を滴下し、続いてシクロヘキサンカルボン酸クロライド１３０．０ｇ（０．８９ｍｏｌ）を滴下した。その後、５℃で１時間撹拌し、加水、酢酸エチルで抽出を行い、有機層を洗浄後、減圧下溶媒を留去し、粗５−シクロヘキシル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル１９３．９ｇで得た。これを減圧蒸留により精製することにより、精５−シクロヘキシル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステルが１７８．１ｇ得られた。収率は、９０％であった。
【００２８】
得られた精５−シクロヘキシル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステルについて、マススペクトル、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲを測定したところで、以下の通りであった。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２３（Ｍ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ）（図１参照）；１．２０−１．９２（ｍ，１０Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ）（図２参照）；１４．５，２５．９，２６．２，３０．８，３５．７，６１．１，１２５．６，１４８．８，１６２．４，１６４．１
【００２９】
〔工程［１］：２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチルｐ−トルエンスルホン酸塩の製造〕
３Ｌの反応器に５−シクロヘキシル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル１５８．０ｇ（０．７１ｍｏｌ）をエタノール１．５Ｌに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２６９．０ｇ（１．４２ｍｏｌ）を添加した。その後、６０℃で２４時間撹拌した。反応終了後、０℃まで冷却し、析出した結晶をろ過、洗浄することにより、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチルｐ−トルエンスルホン酸塩が２１４．３ｇ得られた。収率は８０％であった。
【００３０】
得られた２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチルｐ−トルエンスルホン酸塩について、マススペクトル、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲを測定したところで、以下の通りであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，δ）（図３参照）；１．２１−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ），１．７３−１．８１（ｍ，５Ｈ），２．０３−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．０３（ｑ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，δ）（図４参照）；１４．３，２１．３，２６．１，２６．８，２８．７，３０．２，４９．５，６１．４，６４．８，１２７．０，１２９．９，１４１．７，１４３．５，１６４．８，２０２．６
【００３１】
〔工程［２］：２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチル塩酸塩の製造〕
３Ｌの反応器に２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチルｐ−トルエンスルホン酸塩２００．０ｇ（０．５２ｍｏｌ）にｔ−ブチルメチルエーテル５００ｍｌと水５００ｍｌを加え、０℃へ冷却後、３０％水酸化ナトリウム水溶液１３８．０ｇを添加し、そのまま３０分攪拌した。その後反応液を分液し、水層をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を０℃に冷却後、塩酸ガス４０ｇを吹込み、１時間攪拌した。析出した結晶をろ過、洗浄することにより、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチル塩酸塩が１１０．１ｇ得られた。収率は８５％であった。
【００３２】
〔工程［３］光学活性な（２Ｒ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−Ｄ−セリンエチルエステル塩酸塩の製造〕
１０００ｍｌオートクレーブに２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチル塩酸塩２５ｇ（１００ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素置換した後、ジクロロメタン４００ｍｌを加えた。参考例１により調製した［ＲｕＣｌ2｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）n９２ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに溶かした触媒溶液を加え、１００℃、水素圧１ＭＰａで４８時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、（２Ｒ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−Ｄ−セリンエチルエステル塩酸塩が２５．２ｇ得られた。収率１００％、光学純度９９．５％ｅｅ、ジアステレオマー過剰率９８％ｄｅであった。
収率、及びジアステレオマー過剰率については、ＨＰＬＣにて分析して決定した。また光学純度については、得られた結晶の一部をＮ−ベンゾイル化した後、ＨＰＬＣ（ダイセル製：ＣＨＩＲＡＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ）により分析して決定した。
【００３３】
〔工程［４］光学活性な（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロヘキシル−Ｄ−セリンの製造〕
３Ｌの反応器に（２Ｒ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−Ｄ−セリンエチルエステル塩酸塩２５．２ｇ（０．１０ｍｏｌ）、６Ｎの塩酸１．５Ｌを仕込み、１００℃で２４時間加熱した後、反応液を減圧下濃縮し、イオン交換樹脂（ダイヤイオンＳＫ−１Ｂ）を用いてフリー化し（２Ｒ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−Ｄ−セリンを得た。これにジオキサン１２５ｍｌ、水１２５ｍｌ、及び３０％水酸化ナトリウム水溶液５５ｇを加え、０℃に冷却し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート４８．０ｇ（０．２２ｍｏｌ）をジオキサン２５ｍｌに溶かした溶液を滴下した。室温で４時間攪拌後、酢酸エチルを加え、２０％クエン酸水溶液で水層をｐＨ＝３に調製し、分液、抽出を行い、有機層を洗浄し、減圧下で濃縮することにより、（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロヘキシル−Ｄ−セリンが２５．９ｇ得られた。収率は９０％であった。これをヘキサン−酢酸エチルより再結晶を行うことにより、精（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロヘキシル−Ｄ−セリンが２３．３ｇ得られた。再結晶による得率９０％で、得られた結晶の光学純度は１００％ｅｅ、ジアステレオマー過剰率は１００％ｄｅであった。
【００３４】
実施例２
〔５−シクロヘキシル−４−オキサゾールカルボン酸メチルエステルの製造〕
３Ｌの反応器にＴＨＦ１．３Ｌとｔ−カリウムブトキシド９９．６ｇ（０．８９ｍｏｌ）を仕込み、０℃まで冷却し、メチルイソシアノ酢酸８７．９ｇ（０．８９ｍｏｌ）を滴下し、続いてシクロヘキサンカルボン酸クロライド１３０．０ｇ（０．８９ｍｏｌ）を滴下した。その後、５℃で１時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、有機層を洗浄後、減圧下溶媒を留去し、粗５−シクロヘキシル−４−オキサゾールカルボン酸メチルエステル１７０．８ｇで得た。これを減圧蒸留により精製することにより、精５−シクロヘキシル−４−オキサゾールカルボン酸メチルエステルが１６３．４ｇ得られた。収率は、８８％であった。
【００３５】
得られた精５−シクロヘキシル−４−オキサゾールカルボン酸メチルエステルについて、マススペクトル、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲを測定したところで、以下の通りであった。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９（Ｍ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ）；１．１８−１．９０（ｍ，１０Ｈ），３．３７−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ）；２５．８，２６．１，３０．８，３５．６，５１．１，１２４．５，１４８．６，１６２．４，１６３．９
【００３６】
〔工程［１］：２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸メチルｐ−トルエンスルホン酸塩の製造〕
３Ｌの反応器に５−シクロヘキシル−４−オキサゾールカルボン酸メチルエステル１４８．２ｇ（０．７１ｍｏｌ）をメタノール１．５Ｌに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２６９．０ｇ（１．４２ｍｏｌ）を添加した。その後、６０℃で２４時間撹拌した。反応終了後、０℃まで冷却し、析出した結晶をろ過、洗浄することにより、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸メチルｐ−トルエンスルホン酸塩が１９４．６が得られた。収率は７４％であった。
【００３７】
得られた２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸メチルｐ−トルエンスルホン酸塩について、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲを測定したところで、以下の通りであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，δ）；１．２０−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．７３−１．８１（ｍ，５Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，δ）；２１．２，２５．９，２６．７，２８．８，３０．２，４９．５，５４．２，６１．３，１２７．０，１２９．９，１４１．７，１４３．５，１６４．６，２０２．６
【００３８】
〔工程［２］：２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸メチル塩酸塩の製造〕
３Ｌの反応器に２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸メチルｐ−トルエンスルホン酸塩１９３．２ｇ（０．５２ｍｏｌ）にｔ−ブチルメチルエーテル５００ｍｌと水５００ｍｌを加え、０℃へ冷却後、３０％水酸化ナトリウム水溶液１３８．０ｇを添加し、そのまま３０分攪拌した。その後分液し、反応液を水層をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を０℃に冷却後、塩酸ガス４０ｇ吹込み、１時間攪拌した。析出した結晶をろ過、洗浄することにより、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸メチル塩酸塩が９９．３ｇ得られた。収率は８１％であった。
【００３９】
〔工程［３］光学活性な（２Ｒ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−Ｄ−セリンメチルエステル塩酸塩の製造〕
１０００ｍｌオートクレーブに２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸メチル塩酸塩２３．６ｇ（１００ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素置換した後、ジクロロメタン４００ｍｌを加えた。参考例１により調製した［ＲｕＣｌ2｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）n９２ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに溶かした触媒溶液を加え、１００℃、水素圧１ＭＰａで４８時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、（２Ｒ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−Ｄ−セリンエチルエステル塩酸塩が２３．５ｇ得られた。収率９９％、光学純度９８％ｅｅ、ジアステレオマー過剰率９７％ｄｅであった。
【００４０】
〔工程［４］光学活性な（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロヘキシル−Ｄ−セリンの製造〕
３Ｌの反応器に（２Ｒ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−Ｄ−セリンメチルエステル塩酸塩２３．７ｇ（０．１０ｍｏｌ）、６Ｎの塩酸１．５Ｌを仕込み、１００℃で２４時間加熱した後、反応液を減圧下濃縮し、イオン交換樹脂（ダイヤイオンＳＫ−１Ｂ）を用いてフリー化し（２Ｒ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−Ｄ−セリンを得た。これにジオキサン１２５ｍｌ、水１２５ｍｌ、及び３０％水酸化ナトリウム水溶液５５ｇを加え、０℃に冷却し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート４８．０ｇ（０．２２ｍｏｌ）をジオキサン２５ｍｌに溶かした溶液を滴下した。室温で４時間攪拌後、酢酸エチルを加え、２０％クエン酸水溶液で水層をｐＨ＝３に調製し、分液、抽出を行い、有機層を洗浄し、減圧下濃縮することにより、（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロヘキシル−Ｄ−セリンが２５．９ｇ得られた。収率は９０％であった。これをヘキサン−酢酸エチルより再結晶を行うことにより、精（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロヘキシル−Ｄ−セリンが２３．３ｇ得られた。再結晶による得率９０％で、得られた結晶の光学純度は１００％ｅｅ、ジアステレオマー過剰率は１００％ｄｅであった。
【００４１】
比較例１
〔２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチル塩酸塩の製造〕
１Ｌのフラスコに５−シクロヘキシル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル５０．０ｇ（０．２２ｍｏｌ）をエタノール５００ｍｌに溶解させ、濃塩酸４５．０ｇを添加した。その後、６０℃で１０時間撹拌した。反応終了後、０℃まで冷却し、析出した結晶をろ過、洗浄することにより、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチル塩酸塩が１４．６ｇ得られた。収率は４５％であった。
【００４２】
比較例２
〔光学活性な（２Ｒ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−Ｄ−セリンエチルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩の製造〕
１０００ｍｌオートクレーブに２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチルｐ−トルエンスルホン酸塩３８．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素置換した後、ジクロロメタン４００ｍｌを加えた。参考例１により調製した［ＲｕＣｌ2｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）n９２ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに溶かした触媒溶液を加え、１００℃、水素圧１ＭＰａで４８時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、（２Ｒ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−Ｄ−セリンエチルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩が得られた。これを分析したところ、収率９８％、光学純度５０％ｅｅ、ジアステレオマー過剰率８５％ｄｅであった。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明は、光学活性な(２Ｒ,３Ｒ)-３-置換-Ｄ-セリン誘導体を光学的に高選択性でかつ高収率で得ることができる製造方法に関するものであり、医農薬中間体として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】実施例１で得られた５−シクロヘキシル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステルの１Ｈ−ＮＭＲチャートである。
【図２】実施例１で得られた５−シクロヘキシル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステルの１３Ｃ−ＮＭＲチャートである。
【図３】実施例１で得られた２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチルｐ−トルエンスルホン酸塩の１Ｈ−ＮＭＲチャートである。
【図４】実施例１で得られた２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチルｐ−トルエンスルホン酸塩の１３Ｃ−ＮＭＲチャートである。
【図１】
2006182681.tif 000020
【図２】
2006182681.tif 000021
【図３】
2006182681.tif 000022
【図４】
2006182681.tif 000023
【手続補正書】
【提出日】平成17年12月16日(2005.12.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
かかる光学活性な(２Ｒ,３Ｒ)−３−置換−Ｄ−セリン誘導体については、これまで多くの合成法が検討されているが、なかでもβ−ケトアミノ酸誘導体を不斉還元により合成する方法は生成率、選択性の面で優れている。かかる方法として、例えば、
[１]β−ケトアミノ酸誘導体の酸塩を、Ｒｕ−ＢＩＮＡＰ触媒を用いて水素圧３０〜１００ａｔｍで不斉還元し、光学活性ａｎｔｉ−β−ヒドロキシ酸誘導体を合成する方法（例えば、非特許文献１参照。）、
[２]Ｎ−ベンゾイルアミノ−４−メチル−３−オキソ吉草酸メチルをＲｕ−ＢＩＮＡＰ触媒用いて水素圧１００ａｔｍで不斉還元した後、立体反転、脱保護によりａｎｔｉ−β−ヒドロキシロイシンの２種類の異性体をそれぞれ合成する方法（例えば、非特許文献２参照。）等が知られている。
【非特許文献１】Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４３，８８２                           （２００４）
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １２，                          １７５７（２００１）