(57)【要約】【課題】  安全で副作用のないチック障害改善用組成物を提供すること。【解決手段】  血液・脳関門を通過するアミノ酸であるテアニンをそのまま、或いはテアニンと他のアミノ酸とから構成されるジペプチドの投与により、チック障害を改善することができる。また、この組成物は、飲食品または医薬品に含有させることができる。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液・脳関門を通過するアミノ酸および／または血液・脳関門を通過するアミノ酸を含むペプチドを有効成分とするチック障害改善用組成物。
【請求項２】
請求項１記載のアミノ酸が、テアニンであることを特徴とするチック障害改善用組成物。
【請求項３】
請求項１記載のペプチドが、（Ａ）テアニンと、（Ｂ）テアニン、グルタミン、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、アルギニン、及びシステインから選ばれる１種類のアミノ酸とから構成されるジペプチドであることを特徴とするチック障害改善用組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の組成物を含有する飲食品および医薬品。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれかに記載の組成物を含有する錠剤を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液・脳関門を通過するアミノ酸であるテアニンおよびジペプチドを有効成分とするチック障害改善用組成物に関する。また、チック症改善用組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
チック障害は、突発的、急速、反復性、非律動的、常同的な運動あるいは発声と定義され、チック症状が１８歳未満で発症し、４週間以上持続するものをいう。また、チック障害は、（１）一過性チック障害、（２）慢性運動性または音声チック障害、（３）トゥレット障害に分類される。一過性チック障害、および慢性運動性または音声チック障害の発現頻度は、子供全体の１０〜２４％といわれ、幼児期後半から学童期にかけてしばしばみられ、ピークは７歳前後である。男児における発現頻度は、女児のそれに比べると、１.５〜３倍と多い。また、トゥレット障害は人口１万人あたり４〜５人で、チック障害全体の０.２〜０.５％の割合で発生する。
【０００３】
チック障害は、長い間、種々のストレスや支配的な親に対する潜在的葛藤など精神的な問題で起こると考えられてきたが、最近ではチック障害は神経系統の発達の途中でみられる運動異常の１つと考えられるようになった。とくにトゥレット障害は症状の発現に年齢依存性があり、発症の基盤に遺伝素因があると推測されている。
【０００４】
チック障害の対応と治療には、まずチックの病態生理や自然経過について説明し、家族や本人の不安を除去することから始められる。チック症をやめさせようとすると、緊張してかえって増強することが多いので、やめるように言わないなどの配慮が必要である。学校や家庭での明らかな心理的ストレス(多少ともその時点でのチックを増強させている可能性がある)があれば取り除くように環境調整を行うが、発症後１年以上を経過して症状が多彩に出現している場合には、心理的なケアだけでは効果が望めないことも多い。
【０００５】
心理的なケアによる治療効果が認められない場合には、薬物療法処置が施される。チック障害の治療薬としては、メジャートランキライザーであるハロペリドールが処方されることが多い。しかし、ハロペリドールで全ての患者のチック障害を治療できるわけではない。加えて、ハロペリドールによる副作用として、眠気、倦怠感、鎮静、ふらつき、めまい、口渇、散瞳、眼球輻輳調節障害、食欲増進、体重増加、錐体外路障害、うつ感情、排尿障害、肝障害、血液障害、腸管麻痺、悪性症候群などといった症状が現れることがある。
【０００６】
アミノ酸はたんぱく質の構成成分であり、食事として取り込まれた後は、エネルギー代謝や身体の構成素材として利用されるのみならず、各種生理活性物質の合成素材としても使われる。ある種のアミノ酸は血液・脳関門を通過するものがある。アミノ酸の脳への輸送経路としてはアラニンを中心とした短鎖の中性アミノ酸などのＡ系、ロイシンに代表される長鎖の中性アミノ酸などのＬ系、アラニン、セリン、システインなどのＡＳＣ系などが知られている。テアニンは、従来から茶抽出物として知られ、緑茶中に含まれるアミノ酸のなかで最も含量が高い旨み成分であり、近年脳内生理活性アミン類の濃度調節、血圧安定、興奮鎮静等の様々な作用があり、また血液・脳関門をＬ系を介して通過することも報告されている（非特許文献１）。
【０００７】
アミノ酸が複数結合したものがペプチドであり、特に２つのアミノ酸が結合したものがジペプチドである。ジペプチドには、単独のアミノ酸では表われない生理活性が認められる。例えば、抗がん作用（特許文献１）、抗エイズ作用（特許文献２〜４）、及び血圧効果作用（特許文献５及び６）などが知られている。
【０００８】
【特許文献１】特表２００４−５１０８３１号公報
【特許文献２】特開２００２−１６７３９７号公報
【特許文献３】特許第３４０８３７９号
【特許文献４】国際公開  Ｗ００１／０４７９４８号
【特許文献５】特開２００３−４８８４９号公報
【特許文献６】特開２００４−０９９５５２号公報
【非特許文献１】Yokogoshi, H., M. Kobayashi, et al., Effect of theanine, r-glutamylethylamide, on brain monoamines and striatal dopamine release in conscious rats., Neurochem Res, 23 (5) 667-673, 1998
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上述のように、チック障害を改善する治療方法としては、心理的なケアが挙げられるものの、その治療期間が長期に渡ることが多い。また、チック障害の治療薬には、副作用が認められることが多い。
本発明は、上記した事情に鑑みてなされたものであり、その目的は、安全で副作用のないチック障害改善用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、安全で副作用のないチック障害を改善する手段について鋭意検討した結果、血液・脳関門を通過するアミノ酸の一種であるテアニンおよび、テアニンを含有するジペプチドにチック障害を改善する効果を見出し、基本的には本発明を完成するに至った。
テアニンは、茶に含まれるアミノ酸であり副作用は認められないことに加え、即効性の効果がある。本発明の組成物に関する上記効果は、本発明者らが初めて見出した新規効果である。
【００１１】
すなわち、本発明は次の（１）〜（５）である。
（１）血液・脳関門を通過するアミノ酸および／または血液・脳関門を通過するアミノ酸を含むペプチドを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（２）前記（１）記載のアミノ酸が、テアニンであることを特徴とするチック障害改善用組成物。
（３）前記（１）記載のペプチドが、（Ａ）テアニンと、（Ｂ）テアニン、グルタミン、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、アルギニン、及びシステインから選ばれる１種類のアミノ酸とから構成されるジペプチドであることを特徴とするチック障害改善用組成物。
（４）前記（１）〜（３）のいずれかに記載の組成物を含有する飲食品および医薬品。
（５）前記（１）〜（３）のいずれかに記載の組成物を含有する錠剤を製造する方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、副作用のない安全なチック障害改善用組成物を提供することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
次に、本発明の実施形態について、図面を参照しつつ説明するが、本発明の技術的範囲は、これらの実施形態によって限定されるものではなく、発明の要旨を変更することなく様々な形態で実施することができる。また、本発明の技術的範囲は、均等の範囲にまで及ぶものである。
本発明における血液・脳関門とは、血液と脳の間にある関所のように血液中の物質を無作為に脳に通さない仕組みである。アミノ酸には血液・脳関門を選択的に通過するものがあり数種の輸送系が存在する。本発明に用いるアミノ酸とは、血液・脳関門を通過するアミノ酸であり、特にＬ系を介して輸送されるアミノ酸である。Ｌ系を介して輸送されるアミノ酸には、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、メチオニン、スレオニン、テアニンなどの長鎖の中性アミノ酸である。
【００１４】
本発明に用いられるテアニンとは、茶の葉に含まれているグルタミン酸誘導体で、茶の旨味の主成分であって、呈味を用途とする食品添加物として使用されている。本発明に用いられるテアニンの製造法としては、茶葉から抽出する方法、有機合成反応させてテアニンを得る方法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９（７）１３０１−１３０７（１９７１））、グルタミンとエチルアミンの混合物にグルタミナーゼを作用させてテアニンを得る方法（特公平７−５５１５４号）、エチルアミンを含有する培地で茶の培養細胞群を培養し、培養細胞群中のテアニン蓄積量を増加させつつ培養細胞群の増殖促進を図る方法（特開平５−１２３１６６号）、エチルアミンをエチルアミン塩酸塩などのエチルアミン誘導体に置き換えて、テアニンを得る方法（特開２０００−０２６３８３号）等がありいずれの方法でも良い。ここでいう茶葉とは、緑茶、ウーロン茶、紅茶等があげられる。このような方法により得られたテアニンは、Ｌ−体、Ｄ−体、ＤＬ−体いずれも使用可能であるが、中でもＬ−体は、食品添加物にも認められており、経済的にも利用しやすいため、本発明においては、Ｌ−体が好ましい。
【００１５】
また、本発明に用いるテアニンは、精製品（テアニン含量９８％以上）、粗精製品（テアニン含量５０％〜９８％）、抽出エキス（テアニン含量１％〜５０％）等のいずれの形状でも良い。
本発明に用いられるテアニンの安全性は高く、たとえば、マウスを用いた急性毒性試験において５ｇ／ｋｇ経口投与で死亡例がなく、一般状態および体重等に異常は認められない。また、特にテアニンは茶のうまみ成分として知られているものであり、呈味を用途とする食品添加物としても使用され、食品衛生法上、その添加量に制限はない。
【００１６】
本発明におけるチック障害のチックとは、一定の筋肉群に頻繁に繰り返される不随意運動を示す疾患で、発症は運動に関する筋肉や神経系の発達や活動性の増してくる学童期に多いという特徴があり、小児科では重要な疾患である。症状としては、親も周囲の者も疾患とは気づかないような時に瞬目（まばたき）だけをするような軽症から、日常生活に支障をきたすトゥレット（Gilles de la Tourette）症候群のような重症例まで種々の段階がある。病因として脳炎後などに発症する症候性のものと本態性のものとに分けられ、本態性のものは脳神経系に異常を認める器質性のものと心因によるものと分類されてきているが明確ではない。しかし、身体のいずれの部位に出現しても、また症状に軽重があっても、運動そのものは不随意運動であり、器質的には錐体外路系を中心とした脳神経系のなんらかの障害と考えられ、また、心理的要因が強いこともある。
【００１７】
また、チックは突発的、急速な、反復性、非律動的、常同的な限局性の筋肉の不随意運動であり、運動性チック（Motor tic）と音声チック（Vocal tic）がある。チックは不随意的なものであるが、短時間であると意識的に自己コントロールが可能である。しかし、その後は反動が起こり、かえって増加する。睡眠中は消失もしくは著明に減少する。運動性チックの出現部位は顔面に最も多く、次に頭、頸部、肩で四肢、胸、腹は少ない。また、音声チックを伴うものでは、顔面以外の部位の頻度が増加する。チック症は１９９４年に米国精神医学会が発行した診断と統計のための精神障害手引き第４版（DSM-IV）の307.20〜307.23に分類されている。DSM-IVには、（１）一過性チック障害、（２）慢性運動性または音声チック障害、（３）トゥレット障害、（４）特定不能のチック障害等に分類されている。
【００１８】
（１）一過性チック障害は、１種類または多彩な運動および／または音声チックという症状があり、４週間から１２ヶ月未満で持続する。チック障害の９５％が一過性チック障害に該当し、何もしなくとも２〜３ヶ月から数ヶ月で消失する。（２）慢性運動性または音声チック障害には、１種類または多彩な運動性チックまたは音声チックという症状があり、１２ヶ月以上持続し、チックは３ヶ月以上連続して消失しない。（３）トゥレット障害には、多彩な運動および１つまたはそれ以上の音声チックという症状があり、１２ヶ月以上持続し、チックは３ヶ月以上連続して消失しない。チック障害の０.２〜０.５％がトゥレット障害に該当し、その３分の１は思春期後期から成人早期までに完全に消失する。また、３分の１は著しく改善し、瞬きなど軽いもののみ残る。更に、残りの３分の１は症状が持続する。その他にも、（４）特定不能のチック障害もある。
【００１９】
一過性チック障害、慢性運動性または音声チック障害の病因は心因性の関与もあるが、病態生理学的研究およびトゥレット症候群の研究から中枢神経系の機能的、器質的障害が基礎にあることも考えられている。
【００２０】
本発明におけるペプチドとは、二個以上のアミノ酸がペプチド結合（アミド結合とも呼ぶ）によって縮合してできた化合物のことであり、多数のアミノ酸からなるものはポリペプチドといい、タンパク質は一または数個のポリペプチドからなる。ペプチドの加水分解により、もとのアミノ酸が生成する。また、ジペプチドとは、２つのアミノ酸がペプチド結合したペプチドである。ジペプチドの製法は、特に限定されないが化学合成、酵素合成、たんぱく質の加水分解によって生成できる。
【００２１】
本発明におけるジペプチドとは、テアニルテアニン、テアニルグルタミン、グルタミニルテアニン、テアニルアラニン、アラニルテアニン、テアニルアスパラギン、アスパラギニルテアニン、テアニルグルタミン酸、グルタミルテアニン、テアニルアスパラギン酸、アスパルチルテアニン、テアニルグリシン、グリシルテアニン、テアニルヒスチジン、ヒスチジルテアニン、テアニルイソロイシン、イソロイシルテアニン、テアニルロイシン、ロイシリルテアニン、テアニルリジン、リジルテアニン、テアニルメチオニン、メチオニルテアニン、テアニルフェニルアラニン、フェニルアラニルテアニン、テアニルプロリン、プロリルテアニン、テアニルセリン、セリルテアニン、テアニルスレオニン、スレオニルテアニン、テアニルトリプトファン、トリプトファニルテアニン、テアニルチロシン、チオシニルテアニン、テアニルバリン、バリルテアニン、テアニルアルギニン、アルギニルテアニン、テアニルシステイン、システイニルテアニンなどが挙げられる。
【００２２】
本発明におけるチック障害改善が発揮されるテアニンおよびジペプチドの投与量は０.１ｍｇ／ｋｇ体重から５００ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ体重から３００ｍｇ／ｋｇ体重であり、更に好ましくは２ｍｇ／ｋｇ体重から１００ｍｇ／ｋｇ体重である。テアニンおよびジペプチドの投与量はチック症の重度によって適宜決めることができる。
【００２３】
また、本発明の組成物には、生薬、ハーブ、アミノ酸、ビタミン、ミネラル、その他飲食品、医薬品に許容される素材・原料を併用することができる。ここにおいて、使用する生薬とは特に限定されるものではないが、カノコソウ、当帰、芍薬、牡丹、高麗人参などがあげられる。
【００２４】
ハーブとは特に限定されるものではないが、アニス、キャロットシード、クローブ、コリアンダー、サイプレス、シナモン、ジュニパー、ジンジャー、スイートオレンジ、パインニードル、バジル、パチュリ、ビターオレンジ、フェンネル、ブラックペッパー、ベイ、ペパーミント、ベルガモット、マンダリン、ミルラ、レモングラス、ローズマリー、グレープフルーツ、シダーウッド、シトロネラ、セージ、タイム、ティートゥリー、バイオレットリーフ、バニラ、ヒソップ、ユーカリ、ライム、レモン、イランイラン、カルダモン、クラリセージ、ジャスミン、ゼラニウム、カモミール、ブルガリアローズ、ローズ、オリバナム、ラベンダー、カミツレ、ゼラニウム、サンダルウッドネロリ、バーベナ、プチグレン、ベチバー、マージョラム、メリッサ、ローズウッド、オトギリソウ、セイントジョーンズワート、カワカワなどがあげられる。
【００２５】
使用するアミノ酸においては、血液・脳関門を通過するアミノ酸が挙げられる。Ｌ系を介して輸送されるアミノ酸として、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、メチオニン、スレオニン、テアニンなどの長鎖の中性アミノ酸、また、Ａ系を介して輸送されるアミノ酸として、アラニン、グリシン、セリン、スレオニンなどの短鎖の中性アミノ酸、ＡＳＣ系を介して輸送されるアミノ酸として、アラニン、セリン、システインなどがあり、他の系により輸送されるアミノ酸には、タウリン、グルタミン酸、アスパラギン、リジン、アルギニンなどがある。
【００２６】
使用するビタミンにおいては、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、葉酸、ニコチン酸、リポ酸、パントテン酸、ビオチン、ユビキノン、プロスタグランジンなどが挙げられ、これらビタミンの誘導体も含まれるが、これらのみに限定されるものではない。
【００２７】
使用するミネラルにおいては、カルシウム、鉄、マグネシウム、銅、亜鉛、セレン、カリウムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
また、その他、アロエ、ローヤルゼリー、メラトニン、プラセンタ、プロポリス、イソフラボン、大豆レシチン、卵黄レシチン、卵黄油、コンドロイチン、カカオマス、コラーゲン、酢、クロレラ、スピルリナ、イチョウ葉、緑茶、杜仲茶、黄妃茶、ウーロン茶、桑の葉、甜茶、バナバ茶、不飽和脂肪酸、糖アルコールやオリゴ糖などの糖類、ビフィズス菌や紅麹などの菌類、アガリクス茸、姫マツタケ、霊芝、マイタケ等のキノコ類、ブルーベリー、プルーン、ブドウ、オリーブ、うめや柑橘類等の果実類、落花生、アーモンド、ゴマや胡椒等の種実類、ピーマン、唐辛子、ネギ、カボチャ、ウリ、人参、ゴボウ、モロヘイヤ、ニンニク、シソ、ワサビ、トマト、らっきょ、葉菜、芋や豆等の野菜類、ワカメ等の海草類、魚介類、獣鳥鯨肉類、穀類などが使用でき、さらにこれらの抽出物、乾燥品、粗精製品、精製品、加工品、醸造品等も使用できる。
【００２９】
また、本発明品であるチック障害改善用組成物を飲食品又は医薬品に含有させて摂取するには、本発明の組成物を含有する溶液、懸濁物、粉末、固体成形物等の形態であれば良く、特に限定するものではない。より具体的には、練り製品、大豆加工品、調味料、ムース、ゼリー、冷菓、飴、チョコレート、ガム、クラッカー、ケーキ、パン、スープ、コーヒー、ココア、緑茶、ウーロン茶、紅茶、ハーブティー等の茶類、濃縮果汁、濃縮還元ジュース、ストレートジュース、果実ミックスジュース、果粒入り果実ジュース、果汁入り飲料、果実・野菜ミックスジュース、野菜ジュース、炭酸飲料、清涼飲料、乳飲料等の飲料、乳製品、錠剤、カプセル、医薬品、顆粒品等が挙げられる。
【００３０】
また、医薬品としての剤形は、内服薬、注射薬、貼付薬、座薬、吸入薬等が挙げられる。内服薬は、従来使用されている錠剤、カプセル、粉末剤、顆粒剤、ドリンク剤等によって摂取されるものである。注射薬は、筋肉注射、皮内注射、皮下注射、静脈注射等によって体内に注入されるものである。また、貼付薬は従来使用されている軟膏に混合することにより体内に吸収させるものである。座薬は、従来使用されるカカオ脂、グリセロゼラチン、ステアリン酸ナトリウム、プロピレングリコールモノステアレート等と混合することにより体内に吸収させるものである。吸入薬は、従来の方法により吸入させるものであって、例えば、水蒸気又は空気の中に発明品を加えることにより鼻孔あるいは口腔より体内に吸収されるものである。
【００３１】
本発明における錠剤の製造方法は特に限定されないが、原料を混合後直接打錠する方法、原料を湿式造粒または乾式造粒後に打錠する方法などが挙げられる。また、必要に応じて結晶セルロース、糖類などの賦形剤を配合することもできる。更に打錠特性を良くするために、シュガーエステル、ポリグルタミン酸エステルなどの滑沢剤を併用することもできる。一般的に、飲食品や医薬品等に使用されている矯味剤を含有することができる。そのような矯味剤としては、各種フレーバーを用いることができるが、例としては、レモンフレーバー、オレンジフレーバー、グレープフルーツフレーバー、チョコレートフレーバー、ｄｌ−メントール、ｌ−メントール等が挙げられる。
【実施例】
【００３２】
以下、実施例および試験例により本発明をより詳細に説明するが、本発明は当該実施例および試験例に限定するものではない。
【００３３】
＜実施例１＞  酵素法によるテアニンの製造
０.３Ｍグルタミン及び１.５Ｍ塩酸エチルアミンを０.０５Ｍホウ酸緩衝液（ｐＨ１１）中、０.３Ｕグルタミナーゼ（市販品）存在下にて、３０℃、２２時間反応させ、２２５ｎｍｏｌのＬ−テアニンを得た。次いで、反応液をＤｏｗｅｘ  ５０×８、Ｄｏｗｅｘ  １×２カラムクロマトグラフィー（共に室町化学工業（株）製）にかけ、これをエタノール処理することにより、反応液から目的物質を単離した。
【００３４】
この単離物質をアミノ酸アナライザー（日立製作所株式会社製）、及びペーパークロマトグラフィーにかけ、標準物質と同じ挙動を示すことにより、Ｌ−テアニンであることを確認した。塩酸またはグルタミナーゼで加水分解処理を行うと、１：１の割合で、グルタミン酸とエチルアミンを生じた。このように、単離物質がグルタミナーゼによって加水分解されたことから、エチルアミンがグルタミン酸のγ位に結合していたことが示された。また、加水分解で生じたグルタミン酸がＬ体であることは、グルタミン酸デヒドロゲナーゼにより確認した。以上より、８.５ｇのＬ−テアニンが得られた。
【００３５】
＜実施例２＞  テアニンの茶葉からの抽出
茶（Ｃａｍｅｌｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ）葉１０ｋｇを熱水で抽出後、カチオン交換樹脂（室町化学工業（株）製、Ｄｏｗｅｘ  ＨＣＲ  Ｗ−２）に通し、１Ｎ  ＮａＯＨにより溶出した。溶出画分を活性炭（二村化学工業（株）製太閤活性炭ＳＧ）に通し、１５％エタノールによる溶出画分をＲＯ膜（日東電工（株）製、ＮＴＲ７２９ＨＦ）を用いて濃縮し、カラムクロマトグラフィーにて精製し、更に再結晶を行い、Ｌ−テアニン２４.８ｇを製造した。
【００３６】
なお、以下における各試験および各組成物の製造にはＬ−テアニン[商品名：サンテアニン、太陽化学株式会社製]を用いた。
【００３７】
＜実施例３＞  テアニン配合錠剤の製造
テアニン配合チック障害改善用組成物を含有する錠剤の１例として、下表１に示す原料を混合後打錠し、テアニン配合錠剤を製造した。
【表１】
2006265177.tif 000002
すなわち、上記配合に従って各原料を混合し、造粒後に、１粒あたり０.７５ｇとなるように打錠した。
【００３８】
＜実施例４＞  テアニルテアニンの製造
０.３２Ｍ  Ｌ−テアニンを０.０５Ｍホウ酸緩衝液（ｐＨ１１）中、０.３Ｕグルタミナーゼ（市販品）存在下にて、３０℃、２２時間反応させ１５０ｎｍｏｎのテアニルテアニンを得た。次いで、反応液をＤｏｗｅｘ  ５０×８、Ｄｏｗｅｘ  １×２カラムクロマトグラフィー（共に室町化学工業（株）製）にかけ、反応液から目的物質を単離した。
【００３９】
＜実施例５＞  テアニルテアニン配合錠剤の製造
テアニルテアニン配合チック障害改善用組成物を含有する錠剤の１例として、下表２に示す原料を混合後打錠し、テアニルテアニン配合錠剤を製造した。
【表２】
2006265177.tif 000003
すなわち、上記配合に従って各原料を混合し、造粒後に、１粒あたり０.７５ｇとなるように打錠した。
【００４０】
＜実施例６＞  テアニルグルタミンおよびグルタミニルテアニン混合物の製造
０.４M  Ｌ−テアニン及び０.４Ｍ  Ｌ−グルタミンを０.０５Ｍホウ酸緩衝液（ｐＨ１１）中、０.３Ｕグルタミナーゼ（市販品）存在下にて、３０℃、２２時間反応させ、１２０ｎｍｏｌのテアニルテアニンおよびグルタミニルテアニンの混合物を得た。次いで、反応液をＤｏｗｅｘ  ５０×８、Ｄｏｗｅｘ  １×２カラムクロマトグラフィー（共に室町化学工業（株）製）にかけ、反応液から目的物質を単離した。テアニルグルタミンおよびグルタミニルテアニンは、マススペクトル分析およびＮＭＲで構造解析を行い、確認を行なった。
【００４１】
＜実施例７＞  テアニルグルタミンおよびグルタミニルテアニン混合物配合錠剤の製造
テアニルグルタミンおよびグルタミニルテアニン混合物配合チック障害改善用組成物を含有する錠剤の１例として、下表３に示す原料を混合後打錠し、テアニルテアニンおよびグルタミニルテアニン配合錠剤を製造した。
【表３】
2006265177.tif 000004
すなわち、上記配合に従って各原料を混合し、造粒後に、１粒あたり０.７５ｇとなるように打錠した。
【００４２】
＜試験例１＞  チック障害改善効果例
患者：１２歳(小学６年生男児)、体重３７ｋｇ。
主訴：手を振ったり、首を振る。
家族歴：年子の弟と両親の４人家族。特記すべきことなし。
既往歴：幼児期に気管支喘息があった。
現病歴：小学校４年生の臨時学級委員に選ばれてから、目をパチパチさせるようになり、その後、顔や肩も振るようになったので、近医を受診、ジアゼパムを投薬された。効果がなかったので、小児の神経専門医に紹介され、ここでピモシドを投薬され、３カ月で軽快した。翌年、大阪に転居した頃から再び顔や肩を振る症状が出現し、Ｏ病院の小児科を受診し、ハロペリドールを投薬された。しかし、あまり効果がないため増量され、現在まで服薬を続けているが、最近はしゃべりにくくなるなど、むしろハロペリドール（商品名：セレネース（登録商標）、大日本製薬株式会社製）による副作用が出現しており、抗パーキンソン薬も投薬されていた。
今回、経過が思わしくないので、実施例３のテアニン配合錠剤を１日に１０錠（テアニンとして１ｇ）を２０日間摂取させたところ、完全にチック症の症状が消失した。また、テアニンによる特記する副作用は認められなかった。
【００４３】
＜試験例２＞  トゥレット障害改善効果例
患者：１３歳、男児、体重４３ｋｇ
主訴：チック
現病歴：５歳頃から瞬きが始まり、やがて飛び上がる、ウッウッと声を出すようになった。１１歳(小５)より唇をなめる、舌を突き出すなどのチック症状も加わり、３カ月くらいの周期で増悪、やや軽快を繰り返す。チックは学校や他人がいる時のほうが軽く、家族だけのほうが多くみられる。１２歳(小６の３学期)の時に、中学でのいじめを心配して当院を受診した。初診時には上記症状に加えて、両眼とも内転させて内斜視様になる、鼻や頬、口をひくひくゆがませる、鼻を膨らませる、咳払いなどが絶えずみられた。さらに手足がいつも動いていてじっとしていない、そわそわして上の空の様子で多動傾向もあった。
【００４４】
家族歴：父母、弟(小３)の４人家族。
心理社会的病歴：生来過敏で泣いてばかりだったため、母親は子育てが不安であった。激しい人見知りがあり、臆病で恐がってよく泣いた。学校の成績はあまりよくない。人の話に割り込み、しゃべりすぎる。母親は弟には普通に接することができるのに、患児とは合わない気がしてやりにくさ、つらさを感じている。父親はあまり口うるさくなく、患児を受容しているようである。
経過：トゥレット障害と診断し、患児・両親に説明。症状を軽減する目的でハロペリドール（商品名：セレネース（登録商標）、大日本製薬株式会社製）を使用した。０.２５ｍｇから０.５ｍｇに暫増してチック症状や落ち着きのなさが軽減し、維持投与中。しかし、副作用として眠気が認められ、学業中に居眠りをして勉学に影響をきたした。セレネースに代えて、実施例３のテアニン配合錠剤を１日に１５錠（テアニンとして１.５ｇ）を４５日間摂取させたところ、完全にチック症が改善された。また、テアニンによる特記する副作用は認められなかった。
このまま思春期を過ぎる頃まで、テアニンの投与を続ける予定。中学では陸上部に入り、チックはあるが目立たない。中２になって少し反抗的になり、口をきかないことも多いが、勉強はやる気を思している。
【００４５】
＜試験例３＞  チック障害改善効果例
患者：７歳男児。伸長１２１ｃｍ、体重２０ｋｇ
主訴：反復して喉をならす。
現病歴：現病歴として平成元年夏、父親が腎結石で緊急入院したころから、患児は瞬きや衣服を掴んで引っ張る仕種が多くなった。診断はチック。
母親は叱って躾けるタイプであった。育児と家事に追われて時間的ゆとりがなく、いらいらしてたえずガミガミと怒っていた。平成２年７月には、肩を上下に動かす不随意運動が現われ、さらには反復して喉をならすようになった。同年９月６日初診。患児は、痩せ型で臍動悸、腹直筋攣急を認めた。１０月より実施例５のテアニルテアニン配合錠剤を１日に８錠（テアニルテアニンとして０.８g）を３０日間摂取した。実施例５のテアニルテアニン配合錠剤の服用により患児のチック症状はほとんどみられなくなった。また、テアニルテアニンによる特記する副作用は認められなかった。
【００４６】
＜試験例４＞  チック障害改善効果例
患者：５歳
主訴：まぶたをパチパチする瞬目。
現病歴：幼稚園で泣きわめいていて、嫌がるのを無理にプールの中へ入れられた。その晩から、まぶたをパチパチする瞬目チックが出現した。診断はチック。実施例７のテアニルグルタミンおよびグルタミニルテアニン混合物配合錠剤を１日に５錠（テアニルグルタミンおよびグルタミニルテアニン混合物として０.５ｇ）を２０日間摂取した。この錠剤の服用により、患児のチック症状はほとんどみられなくなった。また、テアニルグルタミンおよびグルタミニルテアニン混合物による特記する副作用は認められなかった。
【００４７】
＜実施例８＞  テアニン配合キャンディーの製造
テアニン配合チック障害改善用組成物を含有する飲食品又は医薬品の１例として、下表４に示す原料を用いてテアニン配合キャンディーを製造した。
【表４】
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グラニュー糖６４ｋｇを水２０ｋｇに溶解しながら１１０℃まで加熱し、テアニンを溶解した残りの水１０ｋｇと水飴を加えて、１４５℃まで温度を上げた。火を止め、５０％酒石酸を添加し、混合した。７５〜８０℃まで冷却し、成形ローラーで成形し、テアニン配合キャンディーを調整した。
なお、キャンディー中のテアニンの含量を測定した結果、含量は１個（１.２ｇ）あたり、８９.６ｍｇ／ｇであった。
【００４８】
＜実施例９＞  テアニン配合ブルーベリー飲料の製造
テアニン配合チック障害改善用組成物を含有する飲食品又は医薬品の１例として、下表５に示す原料を用いてテアニン配合飲料を製造した。
【表５】
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果糖ブドウ糖、ブルーベリー濃縮果汁、１／５透明レモン果汁、クエン酸Ｎａ、およびテアニンを水に加え攪拌溶解した。５０％クエン酸Ｎａ(結晶)を用い、溶液のｐＨを３.１に調製し、９５℃まで昇温後、香料を加えて、１００ｍＬずつ容器に充填して冷却し、テアニン配合ブルーベリー飲料を製造した。なお、ブルーベリージュース中のテアニンを定量した結果、含量は９８.３ｍｇ／１００ｍＬであった。
【００４９】
＜実施例１０＞  テアニルテアニン配合グレープフルーツ飲料の製造
テアニルテアニン配合チック障害改善用組成物を含有する飲食品又は医薬品の１例として、下表６に示す原料を用いてテアニルテアニン配合飲料を製造した。
【表６】
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果糖ブドウ糖液、テアニルテアニン、ピロリン酸第二鉄、プラセンタエキス、およびグレープフルーツ果汁１００％を水に加え攪拌溶解した。クエン酸Ｎａを用い、溶液のｐＨを３.１に調製し、９５℃まで昇温後、香料を加えて、１００ｍＬづつ容器に充填して冷却し、テアニルテアニン配合グレープフルーツ飲料を製造した。なお、グレープフルーツジュース中のテアニルテアニンを定量した結果、含量は９６.４ｍｇ／１００ｍＬであった。
【００５０】
本発明における実施態様項を例示すると、次のようである。
（１）テアニルテアニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（２）テアニルグルタミンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（３）グルタミニルテアニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（４）テアニルアラニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（５）アラニルテアニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（６）テアニルアスパラギンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（７）アスパラギニルテアニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（８）テアニルグルタミン酸を有効成分とするチック障害改善用組成物。
（９）グルタミルテアニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（１０）テアニルグリシンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（１１）グリシルテアニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（１２）テアニルヒスチジンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（１３）ヒスチジルテアニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（１４）テアニルイソロイシンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（１５）イソロイシルテアニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（１６）テアニルロイシンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（１７）ロイシリルテアニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（１８）テアニルリジンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（１９）リジルテアニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（２０）テアニルメチオニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（２１）メチオニルテアニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（２２）テアニルフェニルアラニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（２３）フェニルアラニルテアニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（２４）テアニルプロリンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（２５）プロリルテアニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（２６）テアニルセリンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（２７）セリルテアニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（２８）テアニルスレオニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（２９）スレオニルテアニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（３０）テアニルトリプトファンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（３１）トリプトファニルテアニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（３２）テアニルチロシンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（３３）チオシニルテアニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（３４）テアニルバリンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（３５）バリルテアニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（３６）テアニルアルギニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（３７）アルギニルテアニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（３８）テアニルシステインを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（３９）システイニルテアニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（４０）アスパルチルテアニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（４１）テアニルアスパラギン酸を有効成分とするチック障害改善用組成物。
（４２）グルタミニルアラニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（４３）アラニルグルタミンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（４４）グルタミニルアスパラギンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（４５）アスパラギニルグルタミンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（４６）グルタミニルグルタミン酸を有効成分とするチック障害改善用組成物。
（４７）グルタミニルグリシンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（４８）グリシルグルタミンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（４９）グルタミニルヒスチジンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（５０）ヒスチジルグルタミンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（５１）グルタミニルイソロイシンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（５２）イソロイシルグルタミンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（５３）グルタミニルロイシンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（５４）ロイシリルグルタミンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（５５）グルタミニルリジンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（５６）リジルグルタミンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（５７）グルタミニルメチオニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（５８）メチオニルグルタミンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（５９）グルタミニルフェニルアラニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（６０）フェニルアラニルグルタミンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（６１）グルタミニルプロリンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（６２）プロリルグルタミンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（６３）グルタミニルセリンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（６４）セリルグルタミンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（６５）グルタミニルスレオニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（６６）スレオニルグルタミンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（６７）グルタミニルトリプトファンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（６８）トリプトファニルグルタミンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（６９）グルタミニルチロシンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（７０）チロシルグルタミンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（７１）グルタミニルバリンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（７２）バリルグルタミンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（７３）グルタミニルアルギニンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（７４）アルギニルグルタミンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（７５）グルタミニルシステインを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（７６）システイニルグルタミンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（７７）グルタミニルアスパラギンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（７８）アスパラギニルグルタミンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（７９）グルタミニルアスパラギン酸を有効成分とするチック障害改善用組成物。
（８０）アスパルチルグルタミンを有効成分とするチック障害改善用組成物。
（８１）グルタミニルグルタミンを有効成分とするチック障害改善用組成物。