(57)【要約】【課題】５−メチルシトシンに関して、反応工程数が少なく収率が優れた製造方法を提供することを目的とする。【解決手段】式（１）2006069951.tif 000010で表される化合物をハロゲン化剤と反応させて、式（２）2006069951.tif 000011（Xはハロゲン原子を表す。）で表される化合物を得た後に、アンモニアと反応させることにより、式（３）2006069951.tif 000012（Xは前記の通り。）で表される化合物に変換し、さらに加水分解を行うことにより、式（４）2006069951.tif 000013で表される化合物を得る製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2006069951.tif 000006
で表される化合物をハロゲン化剤と反応させて、式（２）
【化２】
2006069951.tif 000007
（Xはハロゲン原子を表す。）で表される化合物を得た後に、アンモニアと反応させることにより、式（３）
【化３】
2006069951.tif 000008
（Xは前記の通り。）で表される化合物に変換し、さらに加水分解を行うことにより、式（４）
【化４】
2006069951.tif 000009
で表される化合物を得る製造方法。
【請求項２】
請求項１記載の式（２）および式（３）中のXが塩素原子である、請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の属する分野は、アンチセンスＤＮＡ医薬品や抗ウイルス薬等の医薬中間物質として使用される５−メチルシトシンの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
５−メチルシトシンの従来技術の代表例として、以下に述べる方法が挙げられる。
（Ｉ）ナトリウムイソプロピラート存在下、α−メチル−β−メトキシアクリロニトリルと尿素を反応させる方法（特許文献１）。
（ＩＩ）チミンに対して、１，２，４−トリアゾールおよびリン酸ハライドを反応させて、５−メチル−４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ピリミジン−２−（１Ｈ）−オンを得た後に、さらにアンモニアと反応させて、５−メチルシトシンを得る方法（特許文献２）。
（ＩＩＩ）２，４−ジメトキシ−５−メチルピリミジンに塩化アセチルを反応させた後に、さらにアンモニアと反応させて、５−メチルシトシンを得る方法（非特許文献１）。
【０００３】
（Ｉ）、（ＩＩ）に関しては、収率がともに約３０％であり、効率よく目的物を製造することができない。（ＩＩＩ）については、原料の２，４−ジメトキシ−５−メチルピリミジンをチミンから調製しなければならないことを考慮すると、反応ステップ数が多く、実用的ではない。また、２，４−ジメトキシ−５−メチルピリミジンからの収率が５７％程度しかなく、収率面においても満足できるものではない。
即ち、従来技術では、５−メチルシトシンを収率よく製造できる方法が皆無であった。
【特許文献１】特開昭５９−９３０５９
【特許文献２】ＥＰ０５４４２１０
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９６８，１８，２１７１．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、５−メチルシトシンに関して、反応工程数が少なく収率が優れた製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
前記課題を克服すべく鋭意検討を重ねた結果、チミンをハロゲン化剤と反応した後に、４位にアミノ基を位置選択的の導入し、次いで加水分解することにより、少ない工程数で収率よく５−メチルシトシンを得ることが可能になり、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は、式（１）
【０００７】
【化１】
2006069951.tif 000002
で表される化合物をハロゲン化剤と反応させて、式（２）
【０００８】
【化２】
2006069951.tif 000003
（Xはハロゲン原子を表す。）で表される化合物を得た後に、アンモニアと反応させることにより、式（３）
【０００９】
【化３】
2006069951.tif 000004
（Xは前記の通り。）で表される化合物に変換し、さらに加水分解を行うことにより、式（４）
【００１０】
【化４】
2006069951.tif 000005
の化合物を得る製造方法に関するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、特殊な試薬を使用することなく、短工程で収率よく５−メチルシトシンを得ることができる。そのため、本発明の製造方法は５−メチルシトシンの工業的製造法として適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。
式（１）で表される化合物とハロゲン化剤を反応させることにより、式（２）で表される化合物に変換させることができる。
【００１３】
式（１）で表される化合物、すなわちチミンは、市販品を使用することができる。
式（２）におけるＸは、ハロゲン原子を表す。式（２）におけるＸとしては、経済的観点から、塩素原子が好ましい。
【００１４】
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、３塩化リン、３臭化リン、５塩化リン、５臭化リン等のハロゲン化リンやホスゲン、塩化オキサリル、臭化オキサリル等の酸クロリド等が挙げられる。
【００１５】
ハロゲン化剤の使用量は、チミンに対して２当量以上あれば特に限定されることはないが、経済的観点から、２〜３０当量である。
【００１６】
ハロゲン化リンを使用する場合には、必須ではないが、ハロゲン化リンに対してＮ，Ｎ−ジメチルアニリンのような第三級アミンを共存させて反応を促進させることができる。
第三級アミンの使用量は、特に限定されることはないが、チミンに対して、０．１〜１．０当量である。
【００１７】
酸クロリドを使用する場合には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド系化合物を添加することにより、ハロゲン化を促進させることができる。
【００１８】
アミド系化合物の使用量は、特に限定されることなく、溶媒としても使用することができる。他の溶媒と併用する際には、チミンに対して、０．１〜５．０当量の溶媒を使用する。
【００１９】
ハロゲン化を行うに際しては、溶媒を使用することができるが、ハロゲン化リンを使用する場合、溶媒の使用は必須ではない。使用することができる溶媒としては、非プロトン性溶媒であれば特に限定されることはなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、シメン、アニソール等の芳香族系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等である。
【００２０】
溶媒の使用量に関しては、特に限定されることはないが、通常、チミンに対して３〜２０倍量を使用する。
【００２１】
反応温度に関しては、原料のチミンが変換する温度であれば特に限定されることはなく、通常、２０〜１５０℃以下である。
反応する際の圧力に関しては、特に限定されることはなく、通常、大気圧下で行う。
【００２２】
反応の後処理に関しては、反応液に水を加えた後に有機溶媒で式（２）で表される化合物を抽出したり、過剰のハロゲン化剤や溶媒を減圧下で留去した後に水を加えて式（２）で表される化合物を有機溶媒で抽出することができる。得られた有機層は、有機溶媒を減圧下で留去した後に、式（２）で表される化合物を蒸留により単離することができるが、そのまま次工程の反応に使用することも可能である。また、以上のような操作のほかにも、実施例に記載のごとく、反応終了後、過剰なハロゲン化剤や溶媒を留去した後に、蒸留操作により、式（２）で表される化合物を単離することが可能である。
【００２３】
式（２）で表される化合物は、アンモニアと反応させることにより、式（３）で表される化合物に変換することができる。
【００２４】
式（３）におけるＸは、ハロゲン原子を表す。式（３）におけるＸとしては、経済的観点から、塩素原子が好ましい。
【００２５】
使用するアンモニア量は、式（２）で表される化合物に対して、１当量以上あれば特に限定されることはない。
式（２）で表される化合物とアンモニアとの反応には、通常、反応溶媒を使用する。
【００２６】
使用する反応溶媒としては、アンモニアと式（２）で表される化合物を溶解し、かつ、アンモニアに対して不活性なものであれば、特に限定されることはなく、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒や、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、シメン、アニソール等の芳香族系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
反応溶媒の使用量に関しては、一般式（２）で表される化合物に対して、３〜２０倍である。
【００２７】
反応温度に関しては、アミノ化が進行する温度であれば特に限定されることはないが、通常、２０〜１２０℃である。
【００２８】
反応する際の圧力に関しては、特に限定されることはないが、アンモニアが反応系内から消失しないようにオートクレーヴを使用することが好ましく、通常、５０Ｋｇ／ｃｍ２以下である。
【００２９】
反応の後処理に関しては、反応液から式（３）で表される化合物が析出する場合には、濾取することにより単離することができる。また、析出の有無にかかわらず、過剰のアンモニアと溶媒を留去して、次工程の反応に使用することも可能である。
【００３０】
式（３）で表される化合物は、加水分解を行うことにより、式（４）で表される化合物、すなわち５−メチルシトシンに変換することができる。
加水分解を行う際には、酸性条件で行うことが好ましい。
【００３１】
加水分解に使用する酸は、特に限定されることはないが、有機酸、無機酸のどちらでもよい。有機酸の具体例として、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等が挙げられる。なかでも、塩酸、硫酸が好ましい。
酸の使用量は、反応液のｐＨが酸性領域になるように設定すれば特に限定されることはない。
【００３２】
使用する溶媒としては、酸に対して不活性なものであれば特に限定されないが、水を単独で使用する以外にも、ジオキサン等のエーテル系溶媒やメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒等の有機溶媒を混合して使用してもよい。
【００３３】
溶媒の使用量に関しては、特に限定されることはないが、式（３）で表される化合物に対して、通常、３〜２０倍である。
【００３４】
反応する温度に関しては、加水分解が進行するように設定すれば、特に限定されることはないが、通常、２０〜１２０℃である。
反応の後処理に関しては、反応混合物をアルカリ水溶液で中和することにより、式（４）で表される化合物、すなわち５−メチルシトシンが析出するので、これを濾取すればよい。この際、アセトン、エタノール、イソプロパノール等の５−メチルシトシンの溶解度が乏しい溶媒を反応液に加えることにより、収量を改善することもできる。
【００３５】
以上のようにして、式（４）で表される化合物、すなわち５−メチルシトシンを少ない工程数で収率よく製造することができる。
【実施例】
【００３６】
以下に実施例により、本発明を更に詳細に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３７】
[実施例]
オキシ塩化リン１００ｇにチミン１４ｇを加えて８時間還流した後に、冷却した。過剰のオキシ塩化リンを留去した後に、蒸留を行い（１０ｍｍＨｇ，８０℃）、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンを得た。
収量１６．３ｇ（収率９０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）  δｐｐｍ ：２．３６（３Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ）
【００３８】
次いで、オートクレーヴに２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン１６ｇと８．５重量％のアンモニア−エタノール溶液１６０ｍｌを加えて、９０℃で７時間反応した。反応液を氷冷した後に、析出物を濾取し、氷冷した３０％エタノール水で洗浄した。得られた化合物は、４−アミノ−２−クロロ−５−メチルピリミジンであった。
収量１３．０ｇ（純度９３％，収率８6％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ ：１．９５（３Ｈ，ｓ），７．２−７．５（２Ｈ，ｂｒ），７．８２（１Ｈ，ｓ）
【００３９】
最後に、水８０ｍｌに硫酸８．８ｇを加えた後に、４−アミノ−２−クロロ−５−メチルピリミジン１２．９ｇを加えて、３時間還流した。氷冷した後に、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で中和した。アセトンを加えた後に、析出物を濾取した。得られた化合物は、５−メチルシトシンであった。
収量１０ｇ（純度９５％，収率９1％，チミンからのトータル収量は７０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ ：２．９５（３Ｈ，ｓ），６．５−６．８（１Ｈ，ｂｒ），７．１２（１Ｈ，ｓ），９．９−１０．７（１Ｈ，ｂｒ）
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明によると、５−メチルシトシンが少ない工程数で収率よく製造することが可能になった。また、各工程の操作も簡便であるので、工業的に有利に生産可能であり、産業上の利用可能性は高い。