(57)【要約】  【課題】  血糖値に対する生体特徴量の変化が単調でない場合においても、観血型血糖値測定の回数を低減したまま、精度の良い相関表を得る非侵襲血糖測定方法を提供する。  【解決手段】  生体の血糖値を変化させる工程と、時間的にずれた複数の測定点において非侵襲的に生体特徴量を測定する工程と、前記測定点よりも少ない回数で観血により血糖値を測定する工程と、観血により測定した血糖値（以下、実測血糖値と称す）と、観血により測定した時刻と、非侵襲的に測定した時刻の関係から、非侵襲的に測定した時刻における血糖値（以下、補間血糖値と称す）を求める工程と、前記生体特徴量と前記補間血糖値を対応付ける工程を有する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体の血糖値と非侵襲で得た生体特徴量との相関を求める方法であって、
前記生体の血糖値を変化させる工程と、
時間的にずれた複数の測定点において非侵襲で生体特徴量を測定する工程と、
前記測定点よりも少ない回数で観血により血糖値を測定する工程と、
観血により測定した血糖値（以下、実測血糖値と称す）と、観血により測定した時刻と、非侵襲で測定した時刻の関係から、非侵襲で測定した時刻における血糖値（以下、補間血糖値と称す）を求める工程と、
前記生体特徴量と前記補間血糖値を対応付ける工程を含む非侵襲血糖測定方法。
【請求項２】
前記生体特徴量は、生体に対して照射された電磁波もしくは音波もしくは光波の透過量もしくは吸収量もしくは反射量、あるいは前記透過量の空間分布もしくは前記吸収量の空間分布もしくは前記反射量の空間分布から得られることを特徴とする請求項１記載の非侵襲血糖測定方法。
【請求項３】
前記生体の血糖値を変化させる工程は、糖分摂取により実現され、
前記実測血糖値の変化が減少に転じたときに、前記観血型血糖値測定および前記非侵襲測定を終了する工程を含む請求項１記載の非侵襲血糖測定方法。
【請求項４】
前記生体の血糖値を変化させる工程は、インシュリン投与により実現され、
前記実測血糖値があらかじめ定めた血糖値にまで減少したときに、前記観血型血糖値測定および前記非侵襲測定を終了する工程を含む請求項１記載の非侵襲血糖測定方法。
【請求項５】
前記非侵襲で生体特徴量を測定する工程の時間間隔は１分以上かつ５分以下であることを特徴とする請求項１記載の非侵襲血糖測定方法。
【請求項６】
前記観血により血糖値を測定する工程の時間間隔は、前記非侵襲で生体特徴量を測定する工程の時間間隔よりも長く、かつ３０分以下であることを特徴とする請求項５記載の非侵襲血糖測定方法。
【請求項７】
前記生体特徴量と前記補間血糖値を対応付ける工程は、前記生体特徴量と前記補間血糖値の複数の組からなる相関表を得る工程を含むことを特徴とする請求項１記載の非侵襲血糖測定方法。
【請求項８】
前記相関表を得る工程は、前記補間血糖値に対する前記生体特徴量が単調変化している範囲内で、隣接する前後の補間血糖値における前記生体特徴量と比較して、前記生体特徴量の差が最小となる補間血糖値を選択する工程と、選択された補間血糖値を前記相関表から削除する工程を含むことを特徴とする請求項７記載の非侵襲血糖測定方法。
【請求項９】
非侵襲で得た生体特徴量から現在の血糖値を求める方法であって、
非侵襲で現在の生体特徴量を測定する工程と、
前記相関表を参照して前記現在の生体特徴量から現在の血糖値を求める工程を含むことを特徴とする請求項７記載の非侵襲血糖測定方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非侵襲で血糖値を測定する非侵襲血糖測定方法に関するものであり、より詳細には血糖値を算出するためにあらかじめ用意しておく生体特徴量と血糖値の相関表を作成する技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、病院や診療所では注射器で採取した血液を高精度な血糖分析機器で測定したり、家庭や外出先では指先などを穿刺して採取した血液を携帯型簡易血糖計で測定したりして血糖値を求めている。これらの測定方法は観血式と呼ばれ、いずれの方法においても、人体を傷付けるために苦痛を伴い、血糖値の測定および管理を行う上での精神的・肉体的障害となっている。また、感染症の危険や、血液の付着した廃棄物の処理についても配慮が必要である。
【０００３】
そこで様々な非侵襲の手法による血糖値測定方法が提案されている。非侵襲とは生体を傷付けること無く、また、痛みを伴うこと無く、接触もしくは非接触に測定する方法である。測定手段としてはグルコースの旋光、赤外光や可視光の吸光度や反射率のほか、電磁波や音波、電気的特性なども提案されている。測定部位は、腕や指や耳などの皮膚表面、眼球、爪、唾液などが提案されている。
【０００４】
これらの測定では、血管中の血糖値を直接測定しているのではなく、血糖値の変化に相関のある生体特徴量を測定しており、あらかじめ血糖値と生体特徴量の相関表を用意しておくことが一般的である。血糖値の変化に対する生体特徴量の変化は個人差があり、正確な測定を行うためには個人毎の相関表を用意する必要がある。
【０００５】
例えば、特許文献１では、非採血式ハンディ血糖計が開示されており、耳朶の光の透過率を生体特徴量として測定し、その測定タイミングと同じタイミングで採血した血液を精密分析器にかけて血糖値を測定し、両者の相関関係から血糖値と生体特徴量の相関表を用意することが記載されている（例えば特許文献１参照）。
【０００６】
また、眼球を測定部位としたグルコース濃度測定方法および装置が提案されており、眼房水中の屈折率の変化を生体特徴量として測定し、屈折率と眼房水中のグルコース濃度との対応関係を利用することが記載されている。このような方法、装置においては、血糖値と生体特徴量の関係が１次直線で近似できるような場合は、低血糖時と高血糖時を含む数点から得られる相関表を用意しておけば、相関表に無い生体特徴量が得られたときには、１次直線を用いて血糖値を推定することが可能である（例えば特許文献２参照）。
【０００７】
図６は糖分摂取による糖負荷試験の一例を示したものである。観血型血糖値測定を３０分毎に行って得られた測定点は５個の丸印で示されている。時刻０分の血糖値は１００ｍｇ／ｄｌ、３０分で１４０ｍｇ／ｄｌ、６０分で２６０ｍｇ／ｄｌ、９０分で３００ｍｇ／ｄｌまで上昇し、１２０分では２８０ｍｇ／ｄｌに低下している。これら５点の血糖値から血糖値の時間変化曲線は図６の実線のように近似できる。
【０００８】
図７は血糖値と生体特徴量の関係が１次直線で近似できる場合を示す。血糖値が１００ｍｇ／ｄｌから３００ｍｇ／ｄｌまで変化したときに、生体特徴量は１０１０から１０９０に単調に増加している。このような場合であれば、上記の５点の血糖値と生体特徴量の相関表をあらかじめ用意しておけば、非侵襲の測定で得られた生体特徴量が１０５０や１０６０の場合には、血糖値は２００ｍｇ／ｄｌおよび２２５ｍｇ／ｄｌと推定することができる。
【０００９】
しかしながら、生体に対して照射された電磁波もしくは音波もしくは光波の透過量もしくは吸収量もしくは反射量、あるいは前記透過量の空間分布もしくは前記吸収量の空間分布もしくは前記反射量の空間分布から求まる生体特徴量は、多重反射・散乱あるいは干渉の影響を受けるため、一般には単純に変化するものではない。
【００１０】
図８は血糖値と生体特徴量の関係が１次直線ではない場合を示す。このような場合には、上記の５点からは図８の実線のような生体特徴量の変化しか推定することができないため、破線で示した本来の生体特徴量の変化をトレースすることができていない。例えば生体特徴量が１０５０の場合に、正しい血糖値は１８０ｍｇ／ｄｌであるにもかかわらず、２００ｍｇ／ｄｌと推定してしまう。
【００１１】
もちろん、相当な回数の観血型血糖値測定を行って多数の血糖値を求めておけば、生体特徴量の変化を精度良くトレースすることが可能であるが、被測定者に大きな苦痛をもたらすこととなる。
【特許文献１】特開２００３−２６００４１号公報
【特許文献２】特開２０００−３７３５５号公報（図６）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
前記従来の非侵襲血糖測定方法では、血糖値と生体特徴量が単純な一次直線のような関係でない場合に、精度の良い相関表を得ることが困難であるという問題があった。また、精度の良い相関表を得るために、多数の観血型血糖値測定を実施することは被測定者の苦痛が増大するばかりである。
【００１３】
本発明は、前記課題を解決するもので、観血型血糖値測定の回数を低減しつつ、精度の良い相関表を得ることの出来る非侵襲血糖測定方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
前記従来の課題を解決するために、本発明の非侵襲血糖測定方法は、生体の血糖値と非侵襲で得た生体特徴量との相関を求める方法であって、前記生体の血糖値を変化させる工程と、時間的にずれた複数の測定点において非侵襲で生体特徴量を測定する工程と、前記測定点よりも少ない回数で観血により血糖値を測定する工程と、観血により測定した血糖値（以下、実測血糖値と称す）と、観血により測定した時刻と、非侵襲で測定した時刻の関係から、非侵襲で測定した時刻における血糖値（以下、補間血糖値と称す）を求める工程と、前記生体特徴量と前記補間血糖値を対応付ける工程を含むことを特徴としたものである。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の非侵襲血糖測定方法によれば、血糖値に対する生体特徴量の変化が単調でない場合においても、観血型血糖値測定の回数を低減したまま、精度の良い生体特徴量と補間血糖値の相関を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下に、本発明の非侵襲血糖測定方法の実施の形態を図面とともに詳細に説明する。
（実施の形態１）
図１は、本発明の実施例における非侵襲血糖測定方法、特に相関表を求める方法を示す。本発明の非侵襲血糖測定方法は、血糖値変化工程１０１と、観血型血糖値測定工程１０２と、第一の時間待ち工程１０３と、第一の測定終了判断工程１０４と、非侵襲生体特徴量測定工程１０５と、第二の時間待ち工程１０６と、第二の測定終了判断工程１０７と、補間血糖値計算工程１０８と、生体特徴量と補間血糖値の対応付け工程１０９と、相関表作成工程１１０と、削減候補選択工程１１１と、相関表削減工程１１２を有する。以下に各工程の詳細と処理手順について説明する。
【００１７】
まず、血糖値変化工程１０１において、生体の血糖値を変化させる。具体的には、個々の生体が通常変化しうる範囲の血糖値変化を生じさせるために、糖分の摂取を行う。この際、絶食もしくは食後の時間を十分にとることにより、血糖値が最も低いレベルになっていることが望ましい。
【００１８】
次に、観血型血糖値測定工程１０２と非侵襲生体特徴量測定工程１０５を開始する。観血型血糖値測定工程１０２は、生体から血液を採取して血糖値を測定するものであり苦痛を伴う。測定方法としては、採血後に遠心分離した血漿を使用する高精度な据置型の装置での測定や、穿刺針により指先から採取した血液を使用する簡易血糖測定器での測定などがある。非侵襲血糖測定を精度よく行うためには、観血型血糖値測定工程１０２で得られる血糖値（以下、実測血糖値と称す）の精度が重要であるので、高精度な据置型の装置で実測血糖値を求めるほうがよい。
【００１９】
観血型血糖値測定工程１０２は繰り返し実行される。そのため、第一の時間待ち工程１０３で次の観血型血糖値測定工程１０２を行うまで待機する。観血型血糖値測定工程１０２で得られた実測血糖値から、血糖値の時間変化曲線を求めるために最小限必要な回数の実測血糖値を得ることができるように、観血型血糖値測定工程１０２を繰り返す時間間隔が設定される。糖尿病患者か健常者かによって血糖値の時間変化曲線の血糖値変化幅と血糖値が最大になるまでの時間が異なるが、実測血糖値を少なくとも４点以上得るためには、第一の時間間隔は３０分以下がよい。観血型血糖値測定工程１０２によって得られた実測血糖値は、測定時刻と共に記録される。
【００２０】
第一の測定終了判断工程１０４は、観血型血糖値測定工程１０２の測定終了判断を行い、観血型血糖値測定工程１０２を終了する。所定の時間あるいは所定の回数で終了を判断することができる。また、実測血糖値が最大に達して、その後減少に転じたことを確認した時点で終了を判断することもできる。
一方、非侵襲的に生体特徴量を測定する非侵襲生体特徴量測定工程１０５も繰り返し実行され、生体特徴量が測定時刻と共に記録される。生体特徴量は、電磁波もしくは音波もしくは光波の透過量もしくは吸収量もしくは反射量、あるいは透過量の空間分布もしくは吸収量の空間分布もしくは反射量の空間分布から得ることができる。また、今後、新たな手段によって生体特徴量を求めることが予想されるが、本発明は新たな手段から得た生体特徴量に対しても適用可能である。
【００２１】
ここで、血糖値の変化による生体特徴量の変化が単調でない場合には、生体特徴量の変化をトレースするために、非侵襲生体特徴量測定工程１０５を多数回実行すればよい。そのため、第二の時間待ち工程１０６の待ち時間は第一の時間待ち工程１０３の待ち時間よりも短くする。特に血糖値の変化に対する生体特徴量の変化が大きい場合には、５分以下の間隔が必要とされる。しかしながら、幸いにも非侵襲生体特徴量測定工程１０５は苦痛を伴わないため、多数回繰り返すことの負担は軽い。
【００２２】
第二の測定終了判断工程１０７は、非侵襲生体特徴量測定工程１０５の測定終了判断を行い、非侵襲生体特徴量測定工程１０５を終了する。第一の測定終了判断工程１０４と同様に、所定の時間あるいは所定の回数で終了を判断することができる。また、第一の測定終了判断工程１０４が終了を判断した結果を受けて、非侵襲生体特徴量測定工程１０５の終了を判断することもできる。図１には後者の場合を示しており、特に観血型血糖値測定工程１０２の終了を判断したときに、非侵襲生体特徴量測定工程１０５の繰り返しを終了する場合を示している。また、図示していないが、第二の時間待ち工程１０６の繰り返しループの外側で第二の測定終了判断工程１０７を実行すれば、第一の測定終了判断工程１０４が終了を判断した後に、もう一回だけ非侵襲生体特徴量測定工程１０５を実行してから終了させることもできる。
【００２３】
最後に血糖値と生体特徴量の対応付けを行う。補間血糖値計算工程１０８では、非侵襲生体特徴量測定工程１０５を行った時刻の血糖値を、観血型血糖値測定工程１０２の実測血糖値および測定時刻から計算する。具体的には、観血型血糖値測定工程１０２で得られた実測血糖値から血糖値の時間変化曲線を求めて、非侵襲生体特徴量測定工程１０５の各々の時刻における補間血糖値を求める。
【００２４】
生体特徴量と補間血糖値の対応付け工程１０９では、非侵襲生体特徴量測定工程１０５で得られた生体特徴量とその時刻の補間血糖値とを対応づける。また、生体特徴量と補間血糖値の対応付け工程１０９に含まれる相関表作成工程１１０は生体特徴量と補間血糖値の複数の組からなる相関表を作成し、相関表は以後の日常的な非侵襲血糖値測定で参照される。
【００２５】
ところで、血糖値変化工程１０１の別の方法としては、インシュリンを投与することもできる。この場合は、血糖値が高い状態で投与し、第一の測定終了判断工程１０４は低血糖と呼ばれる５０ｍｇ／ｄｌ程度に達したときに終了を判断することができる。ただし、低血糖の状態では生体に様々な症状が現れるため、糖分の摂取により安全な血糖値に回復させることが必要である。
【００２６】
図２に実測血糖値の測定例を示す。観血型血糖値測定工程１０２を３０分毎に実行し、４回目よりも５回目の血糖値が低下したため、観血型血糖値測定工程１０２を終了した。５個の丸印は実測血糖値の測定結果を示す。時刻０分の血糖値は１００ｍｇ／ｄｌ、３０分で１４０ｍｇ／ｄｌ、６０分で２６０ｍｇ／ｄｌ、９０分で３００ｍｇ／ｄｌまで上昇し、１２０分では２８０ｍｇ／ｄｌに低下している。これらの実測血糖値から血糖値の時間変化曲線は図２の実線のように近似できる。
【００２７】
一方、非侵襲生体特徴量測定は時刻０分から５分毎に行い、それぞれの時刻における生体特徴量を計算する。各々の時刻での補間血糖値は図２の近似曲線から求められる。（表１）は相関表の一例であり、時刻０分から血糖値が最大となる９０分までの補間血糖値および生体特徴量が対応付けされている。
【００２８】
【表１】
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また、図３は補間血糖値と生体特徴量の関係を図示したものである。破線は血糖値に対する生体特徴量の変化を示した曲線である。相関表から得られた丸印を結ぶと、血糖値に対する生体特徴量の変化を示す破線をトレースできていることがわかる。
【００２９】
ここで、全ての非侵襲生体特徴量測定の結果を相関表としても良いが、相関表が保持する数を削減したい場合には、生体特徴量の変化が単調な領域に集中している補間血糖値のいくつかを削除することができる。相関表作成工程１１０に含まれる削減候補選択工程１１１は、補間血糖値に対する生体特徴量が単調変化している範囲内で、隣接する前後の補間血糖値における生体特徴量と比較して、生体特徴量の差が最小となる補間血糖値を選択する。具体的には、連続する３点が単調増加もしくは単調減少で、連続する３点の生体特徴量変化が最少の場合に、中央の点を削除候補とする。相関表作成工程１１０に含まれる相関表削減工程１１２は、削減候補選択工程１１１で選択された削減候補を現在の相関表から削減する。（表２）は削減された相関表の一例であり、図４は削減された後の補間血糖値と生体特徴量の関係を示したものである。１１個にまで削減された相関表から得られた丸印を結ぶと、血糖値に対する生体特徴量の変化を示す破線を、図３と同等にトレースできている。
【００３０】
【表２】
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したがって、削減候補選択工程１１１および相関表削減工程１１２によれば、生体特徴量の変化が不規則な範囲では補間血糖値を相関表に残し、生体特徴量の変化が単調な範囲では削除可能な補間血糖値を相関表から削除するため、生体特徴量と補間血糖値の組が少ない相関表を得ることができる。
【００３１】
図５は、本発明の実施の形態における非侵襲血糖測定方法、特に現在の血糖値を求める方法を示す。非侵襲生体特徴量測定工程５０１と、推定血糖値計算工程５０２を有する。以下に各工程の詳細と処理手順について説明する。
【００３２】
現在の血糖値を知りたい場合には、まず初めに非侵襲生体特徴量測定工程５０１において、非侵襲的に生体特徴量を測定する。その後、推定血糖値計算工程５０２において、あらかじめ用意している相関表を参照して、現在の血糖値を求めることができる。例えば（表２）の相関表をあらかじめ用意しているときに、非侵襲測定工程５０１で得た生体特徴量が１０５０であった場合、相関表の生体特徴量１０４８と１０６０の間（２：１０の比率）に相当するので、それぞれに対応する補間血糖値１７６ｍｇ／ｄｌと２００ｍｇ／ｄｌから、推定血糖値は１８０ｍｇ／ｄｌと計算される。
【００３３】
なお、例示した血糖値に対する生体特徴量の変化は一例に過ぎず、生体特徴量の検出手段や、被測定者の個体差により様々に変化するものである。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明にかかる非侵襲血糖測定方法は、血糖値に対する生体特徴量の変化が単調でない場合においても、観血型血糖値測定の回数を低減したまま、精度の良い相関表を得ることができるので、あらかじめ相関表を用意する必要がある非侵襲血糖測定において有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】本発明の一実施の形態における非侵襲血糖測定方法（相関表作成）のフローチャート
【図２】本発明の一実施の形態における観血型血糖値測定で得た実測血糖値とその時間変化曲線の図
【図３】本発明の一実施の形態における補間血糖値と生体特徴量の関係図
【図４】本発明の一実施の形態における削減後の補間血糖値と生体特徴量の関係図
【図５】本発明の一実施の形態における非侵襲血糖測定方法（血糖値推定）のフローチャート
【図６】従来の観血型血糖値測定で得た実測血糖値とその時間変化曲線の図
【図７】従来の血糖値と生体特徴量の関係が単調な場合の図
【図８】従来の血糖値と生体特徴量の関係が単調でない場合の図
【符号の説明】
【００３６】
１０１  血糖値変化工程
１０２  観血型血糖値測定工程
１０３  第一の時間待ち工程
１０４  第一の測定終了判断工程
１０５  非侵襲生体特徴量測定工程
１０６  第二の時間待ち工程
１０７  第二の測定終了判断工程
１０８  補間血糖値計算工程
１０９  生体特徴量と補間血糖値の対応付け工程
１１０  相関表作成工程
１１１  削減候補選択工程
１１２  相関表削減工程
５０１  非侵襲生体特徴量測定工程
５０２  推定血糖値計算工程
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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