(57)【要約】【課題】  従来、有効な治療方法の無かった肝硬変を含む慢性肝疾患に対する治療剤を提供する。【解決手段】  酸素あるいは酸素富化気体を患者に投与することにより肝予備能の低下を防止する。肝肺症候群を発症している患者に投与することで低酸素血症の改善及び肝予備能低下防止が実現する。更に、低酸素血症の進行が比較的少ない患者に対し投与することで、肝予備能低下防止効果が奏される。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸素を有効成分とする肝硬変治療剤。
【請求項２】
酸素を有効成分とする慢性肝疾患における肝予備能低下治療剤。
【請求項３】
酸素を有効成分とする非アルコール性脂肪肝炎治療剤。
【請求項４】
動脈血酸素分圧が７３ｈＰａ以下の患者に投与されることを特徴とする、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項５】
動脈血酸素分圧が７３ｈＰａを超え、且つ８０ｈＰａ以下の患者に投与されることを特徴とする、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項６】
動脈血酸素分圧が８０ｈＰａを超え、且つ９３ｈＰａ以下である患者に投与されることを特徴とする、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項７】
動脈血酸素分圧が９３ｈＰａを超える患者に投与されることを特徴とする、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項８】
酸素を有効成分とする肝肺症候群治療剤。
【請求項９】
該酸素が、含有する酸素の濃度を９０％以上とした酸素濃縮ガスであることを特徴とする請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１０】
(1)肝硬変の治療、(2)慢性肝疾患における肝予備能の低下防止治療、(3)非アルコール性脂肪肝炎の治療、(4) 肝肺症候群の治療の内の少なくともいずれかに用いられるべき酸素を生成する手段を有する、医療用酸素濃縮器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、従来有効な治療方法が無かった肝硬変等の慢性肝疾患に用いられるべき治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝硬変は、あらゆる慢性進行性肝疾患の終末像であり、肝臓全体に亘って線維化と再生結節が見られる状態である。肝硬変の基本的病態は、(1)進行性不可逆性の肝機能低下（アルブミン、血液凝固因子（プロトロンビンを含む）の産生障害から、腹水、出血傾向、肝性脳症が生起される）と、(2)門脈血流の減少に伴う門脈圧亢進症（この結果、食道静脈瘤、消化管出血、脾腫、肝性脳症などが生起される）の二点である。
【０００３】
我が国における肝硬変の患者数は、約２０万乃至３０万人と推定される。尚、慢性肝炎から肝硬変への移行率は３０％前後である。肝硬変の成因はウィルスが主であって、Ｃ型肝炎ウィルスによるものが６５％、Ｂ型肝炎ウィルスによるものが１２％、アルコール性のもの１３％、その他、胆汁うっ帯性のもの、自己免疫性のもの、薬剤性のものなどがある。
【０００４】
また、肝硬変の予後は、５年生存率が５５％程度であり、我が国では肝硬変疾患に関係して毎年１６，０００人〜１７，０００人の患者が死亡している。肝硬変患者の三大死因として、肝癌（７０％）、肝不全（１８％）、消化管出血（４．６％）が挙げられる。特に肝癌による死亡は近年大きく増大しており、最近の２０年間で約２倍の死亡数となっている。
【０００５】
更に、肝硬変の治療については、例えば、現在ワールド・ワイド・ウェブ上に一般よりアクセス可能に配置されている「メルクマニュアル第１７版日本版」（http://merckmanual.banyu.co.jp/cgi-bin/kensaku_frame.cgi、非特許文献１）に次の主旨の記載がある。
「  一般的に，肝硬変の治療は補助療法である。
すなわち、毒性因子の除去，栄養に対する注意（ビタミンの補充を含む），合併症があればその治療である。コラーゲン生成の変化を狙った特異的治療法が検討されている：プロコラーゲンのmRNA量を減らし，抗炎症作用も持つコルチコステロイド；コラーゲンの交差結合を阻害するペニシラミン；コラーゲン微小管の重合を阻害するコルヒチンである。コルチコステロイドとペニシラミンの慢性使用は毒性が強く，コラーゲン蓄積を減らす目的のコルヒチンの効用については議論の余地がある。新しい薬物（例，インターフェロンγ，2-酸化グルタル酸類似体，プロスタグランジン誘導体）は，最小の毒性でコラーゲン生成を低下させることができるようである。他の抗炎症薬（例，アザチオプリン）は，特に免疫反応による肝障害に利点がある。いかなる型の肝硬変に対しても，どの薬物も普通に使用して十分効果があるとは言えない。  」
【０００６】
従来、提案がなされた肝硬変の治療剤としては、例えば特表２００２−５１５９０５号公報（特許文献１）にキナゾリン誘導体、好ましくはハフロギノンを含む組成物を用いて、肝線維症と肝硬変を治療する方法が提示されており、また特開平４−１８０２８号公報（特許文献２）には肝実質細胞増殖因子を有効成分とする肝硬変治療剤が提示されている。しかしこれら従来なされた提案は、いずれも、肝硬変を含む慢性肝疾患に対する治療効果は十分なものとは言えず、特に、後記する肝予備能（肝機能の余裕の度合い）の低下を防止し得る点については何らの開示もしてはいない。
【０００７】
【特許文献１】特表２００２−５１５９０５号公報
【特許文献２】特開平４−１８０２８号公報
【非特許文献１】メルクマニュアル第１７版日本版（http://merckmanual.banyu.co.jp/cgi-bin/kensaku_frame.cgi）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記したように従来、慢性肝疾患の治療、慢性肝疾患の終末像である肝硬変の有効な治療、特に慢性肝疾患における肝予備能低下を防ぐために有効な治療方法、治療剤は存在しなかった。本発明は上記の状況に鑑みなされたものであって、慢性肝疾患の治療、慢性肝疾患の終末像である肝硬変の治療、特に慢性肝疾患における肝予備能低下を防ぐための有効な肝硬変治療剤、治療剤、非アルコール性脂肪肝炎治療剤、肝肺症候群治療剤、医療用酸素濃縮器を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記の課題を解決するために、本発明は、下記する１)〜10）に記載の各構成を有する肝硬変治療剤、治療剤、非アルコール性脂肪肝炎治療剤、肝肺症候群治療剤、医療用酸素濃縮器を提供する。
1)  酸素を有効成分とする肝硬変治療剤。
2)  酸素を有効成分とする、慢性肝疾患における肝予備能低下を防止するための治療剤。
3)  酸素を有効成分とする非アルコール性脂肪肝炎治療剤。
4)  動脈血酸素分圧が７３ｈＰａ以下の患者に投与されることを特徴とする、1)乃至3)のいずれか１項に記載の治療剤。
5)  動脈血酸素分圧が７３ｈＰａを超え、且つ８０ｈＰａ以下の患者に投与されることを特徴とする、1)乃至3)のいずれか１項に記載の治療剤。
6)  動脈血酸素分圧が８０ｈＰａを超え、且つ９３ｈＰａ以下である患者に投与されることを特徴とする、1)乃至3)のいずれか１項に記載の治療剤。
7)  動脈血酸素分圧が９３ｈＰａを超える患者に投与されることを特徴とする、1)乃至3)のいずれか１項に記載の治療剤。
8)  酸素を有効成分とする肝肺症候群治療剤。
9)  含有する酸素の濃度を９０％以上としたことを特徴とする1)乃至8)のいずれか１項に記載の治療剤。
10)  (1)肝硬変の治療、(2)慢性肝疾患における肝予備能の低下防止治療、(3)非アルコール性脂肪肝炎の治療、(4) 肝肺症候群の治療の内の少なくともいずれかに用いられるべき酸素を生成する手段を有する、医療用酸素濃縮器。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、慢性肝疾患の治療、慢性肝疾患の終末像である肝硬変の治療に有効であり、特に慢性肝疾患における肝予備能低下を防ぐための有効な肝硬変治療剤、治療剤、非アルコール性脂肪肝炎治療剤、肝肺症候群治療剤、医療用酸素濃縮器を提供することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明を実施するための最良の形態である、吸入用酸素を有効成分とする治療剤及び医療用酸素濃縮器とその実施例を、図１及び図２を参照して説明する。
図１は吸入用酸素を有効成分とする治療剤の実施例における第２の症例における肝機能の推移を示すグラフ、図２は同じく本実施例における第３の症例における肝機能の推移を示すグラフである。
【００１２】
〔本発明に至る検討の過程と観点〕
ここで本発明の実施形態である治療剤と医療用酸素濃縮器、及びその実施例を説明するに先立ち、本発明を生み出すに至った本発明人の検討の過程、本発明に至る観点を説明する。
【００１３】
(1)肝予備能について
最初に、肝予備能について説明する。
肝予備能は残存肝機能ともいい、肝機能の余裕の度合いを意味する。この肝予備能は肝硬変の治療予後を推測するために最も有用とされており、また、肝臓癌や食道静脈瘤の治療の方針決定の重要な指標のひとつである。肝予備能の指標化の一方法として、１９６０年代に提案された、Child-Pugh分類（Child-Pugh score）が広く用いられている。このChild-Pugh分類は、下記するスコア表に従い、脳症、腹水などの評価項目ごとに患者の状態に応じた点数（スコア）を与え、各スコアの合計点により、ＡからＣまでの3段階のグレードによってこの患者の肝予備能の程度を示そうとするものである。
【００１４】
【表１】
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【００１５】
ここで、アルブミン(Alb)は、肝細胞の合成機能を反映した値であって、正常値は３．５〜５．０ｇ/ｄｌ（SI単位系において、１ｇ/ｄｌは、１０ｋｇ／ｍ３に相当する。以下同じ。）であり、３．０ｇ／ｄｌ以下は予後不良とされる。この予後不良状態となると膠質浸透圧低下を招き、腹水の原因となるものである。また、プロトロンビン時間（PT）は、血液凝固因子の合成能を鋭敏に反映した値であり、正常値は74％以上である。更に、トータル・ビリルビン(T.Bil)は、胆汁うっ帯と共に上昇する指標値であって、正常値は１．０ｍｇ／ｄｌ以下（同じくＳＩ単位系において、１ｍｇ／ｄｌは、０．０１ｋｇ／ｍ３に相当する。以下同じ。）である。
【００１６】
このChild-Pugh分類は、特に肝臓癌の治療方針を決定するに当たって重視される。すなわち手術を伴う治療は患者に肝予備能が残っていなければ実施することが困難であるので、外科切除は、Child-Pugh分類におけるgrade A（以下、便宜的にChild Aと呼ぶ。）、塞栓術やエタノール注入療法はChild  A及び、Child  Bにおいて実施され、原則的にChild Cは肝臓移植をのぞいて治療の対象外とされる。
【００１７】
(2)肝硬変における肝予備能の低下
肝硬変における肝予備能の低下は、進行性、不可逆性の経過であり、最終的に肝不全に至る現象である。そればかりか、肝硬変に合併する肝臓癌や消化管出血における治療の選択肢を制限し、それらの合併する疾患においても事実上の予後規定因子となるものである。
一方、従来は肝予備能の進行性低下を食い止める有効な治療法は無いのであり、肝硬変の抜本的な治療法の確立が現在まで望まれていた。
【００１８】
(3)肝硬変に伴う低酸素血症と、低酸素血症治療の意義
肝硬変患者の約３０〜４５％と高率に低酸素血症を認めることが報告されている（Michael.B. et al; HEPATOLOGY 2000）。
ここで肝硬変に合併する低酸素血症の主な原因は肺末梢神経拡張による肺動静脈シャント（動脈・静脈間の短絡）であるといわれている。このような病態に基づく肝疾患、低酸素血症、肺内血管拡張を三主徴とする病態を、１９７７年Kennedyらは肝肺症候群と提唱した。
【００１９】
しかしながらこのような慢性肝疾患における低酸素血症の病態や治療については、肝疾患と呼吸器疾患の境界領域であるため、今まで十分な検討がされてきたとはいえない。数少ない検討の中でも、低酸素血症の程度が単独で予後と相関を示すこと、具体的には肝硬変患者の中で低酸素血症を有する者と有しない者とで余命に有意な差があることの報告（Peter S. et al; GASTROENTEROLOGY 2003 ）、及び、ラットを用いた実験から低酸素血症が肝の線維化を促進することの報告（Christophe C. et al; HEPATOLOGY 2002 ）が重要である。
【００２０】
尚、これら従来なされた報告においては、肝硬変疾患を含む慢性肝疾患患者に対して酸素を投与する治療方法、及びその治療方法に基づく治療効果に関しては、一切触れられていないし示唆も無い。
【００２１】
本発明人は、上記の２つの重要な報告を含む従来の技術、及び自己が進めた治療の状況から、まず以下の予測及び知見を独自に有するに至った。すなわち、
(1)  慢性肝疾患における低酸素血症の治療が肝不全の進行を遅らせるであろうとの予測、
及びこの点から、
(2)  低酸素血症を伴う慢性肝疾患に対する酸素療法を積極的に行うべきであるという知見、
である。
【００２２】
これらの観点から本発明人は、慢性肝疾患の一疾患である肝硬変患者に吸入用酸素を投与し、その結果、後出する実施例で明らかなように、上記した独自の予測及び知見に則った治療効果として慢性肝疾患の治療効果、特に肝予備能の低下の防止や一定程度の回復効果を確認することが出来た。
【００２３】
更に上記投与の結果から、本発明人は以下の独自の知見をも有するに至った。
(3)  低酸素血症を伴わない慢性肝疾患患者に対する投与もまた、肝不全の進行を遅らせる点、
及びこの点から、
(4)  低酸素血症を伴わない慢性肝疾患に対する酸素療法もまた積極的に行うべきである点、
である。これら本発明に特徴的な慢性肝疾患の治療効果、及び望ましい対象患者群については後記する。
【００２４】
〔酸素濃縮装置及び在宅酸素療法の概要〕
本発明の実施形態としての治療剤の本質は、酸素を有効成分とする吸入用気体（以下、酸素富化気体を含めて単に「吸入用酸素」あるいは「酸素」ともいう）であって、肝硬変等の慢性肝疾患を対象として吸入により患者に投与される治療剤である。
【００２５】
吸入用酸素を患者に投与する方法は、酸素ボンベ、液体酸素デューワからの酸素放散など種々あるが、最近は、空気中の窒素を選択的に吸収して酸素富化気体を吐出する酸素濃縮装置（酸素濃縮器ともいう）が広く用いられている。
【００２６】
そこで特に酸素濃縮装置について以下にその概要を説明する。
酸素濃縮装置は患者宅に容易に設置して運転が可能であることから、患者が自宅の酸素濃縮装置が吐出する酸素富化気体を吸入して治療を行う「在宅酸素療法」（Home Oxygen therapy：HOT）が呼吸器疾患では広く用いられ、更に最近に至り慢性心不全も対象疾患として適用拡大が行われている。
【００２７】
このような在宅酸素療法は、患者の呼吸器疾患等が慢性症状を呈し、長期に亘ってこの酸素療法を実行して症状の平静化、安定化を図る必要がある場合に患者の自宅に上記の酸素濃縮装置を設置し、この酸素濃縮装置が供給する酸素富化された気体をカニューラと呼ぶ管部材を用いて患者の鼻腔付近まで導いて患者が吸引を行う治療方法である。
【００２８】
上記の在宅酸素療法は1985年に保険が適用されて以降、主に慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺結核後遺症を対象として処方が行なわれており、これら呼吸器疾患分野における患者数の概要はわが国においては人口10万人に対して60〜65人で、約８万人に上る（2000年時点）。またこの在宅酸素療法が患者の生命予後を改善する点も、旧厚生省呼吸不全班などから報告がなされている。このように在宅酸素療法が効果を奏する理由は、低酸素血症の改善に伴う肺循環動態の改善によるものと推察される。
【００２９】
上記の酸素療法に用いられる酸素濃縮器の典型的な構成は、例えば公知資料である特開平３−１４３４５１号公報にも記載があるように、空気中の窒素を選択的に吸着して酸素富化気体を吐出する分子篩である吸着筒部、この吸着筒部へ圧縮空気を供給するコンプレッサー部、このコンプレッサー部の運転や気体流路中の複数の弁の開閉動作を制御して、一定濃度の酸素富化気体を継続的に供給可能にする制御部、及び吸着筒部から患者の鼻腔まで酸素富化気体を輸送するための導管部を主要な構成としている。
【００３０】
またこの酸素濃縮装置は予め決められた所定の酸素濃度の酸素富化気体を供給可能であり、所定酸素濃度とは多くの場合体積比で９０％以上であり、また同じく４０％以上として構成した酸素濃縮装置も存在する。
【００３１】
更にこの酸素濃縮装置は、所定の流量にて継続的に酸素富化気体を吐出し患者に供給するよう構成されており、多くの場合この流量は装置を操作することにより可変させることが出来る。流量可変の方法は酸素富化気体の流路中に挿入されたオリフィス（貫通孔）を用いることが典型的であって、操作に応じてこのオリフィスの径を変化させることにより、酸素富化気体の流量を例えば０．５Ｌ／ｍｉｎ、１．０Ｌ／ｍｉｎ、１．５Ｌ／ｍｉｎ、２．０Ｌ／ｍｉｎ（ＳＩ単位系では、それぞれ０．５×１０-3ｍ3／ｍｉｎ、１．０×１０-3ｍ3／ｍｉｎ、１．５×１０-3ｍ3／ｍｉｎ、２．０×１０-3ｍ3／ｍｉｎ）などと変えることが出来る。
【００３２】
概略以上のような構成を有する酸素濃縮装置を在宅酸素療法に用いる場合、まず(1)医師による患者の診察が行われ、(2)診察に基づいてこの患者に対する処方を記した在宅酸素療法実行指示書が医師により発行され、(3)この指示書に基づいて患者宅への酸素濃縮装置の設置、(4)酸素濃縮装置を用いた酸素富化気体吸入の継続実行、(5)定期的、例えば月に一度の通院時の診察、といったステップが順次実行される。
【００３３】
上記の処方とは、先に説明した患者に投与すべき酸素富化気体の濃度、流量が記され、特に流量は患者の動作状況に応じて、安静時の流量、労作時の流量、更に睡眠時の流量が医師により決定記載されたものである。尚、睡眠時の設定流量が安静時と同じである場合、処方における設定値を安静時の値で代表させる場合が多い。
【００３４】
また酸素濃縮装置は多くの場合、患者宅の所定の場所、例えば寝室や居間などに固定的に設置されるので、入浴や用便などのために屋内を移動する患者は、延長チューブと呼ぶ全長の長い導管を利用して酸素富化気体の吸入を継続することが推奨される。
【００３５】
更に、患者が外出する場合にも酸素富化気体の吸入を継続するために、小型の携帯型酸素ボンベが準備され、患者は手押し型のカートなどにボンベを収納して帯同し、このボンベから放散される酸素を含む酸素富化気体を吸入する。この場合も先に説明した処方に従う流量にて酸素富化気体が患者へ供給される点はいうまでも無い。
【００３６】
次に、従来の在宅酸素療法における対象疾患患者に対し、この在宅酸素療法を実施する適用基準を説明する。「厚生労働省告示及び関係通知」には、「在宅酸素療法の実施要領＜平１６．２．２７保医発  第０２２７００１号より＞」として、以下の記載があり、在宅酸素療法の適用基準が示されている。
「（１）チアノーゼ型先天性心疾患に対する在宅酸素療法とは、・・・（途中省略）・・・に算定できない。
（４）その他の場合に該当する在宅酸素療法とは、諸種に原因による高度慢性呼吸不全例、肺高血圧症の患者又は慢性心不全の患者のうち、安定した病態にある退院患者及び手術待機の患者について、在宅で患者自らが酸素吸入を実施する者をいう。
（５）その他の場合の対象となる患者は、高度慢性呼吸不全例のうち、在宅酸素療法導入時に動脈血酸素分圧５５ｍｍＨｇ以下の者及び動脈血酸素分圧６０ｍｍＨｇ以下で睡眠時又は運動負荷時に著しい低酸素血症を来す者であって、医師が在宅酸素療法を必要であると認めたもの及び慢性心不全患者のうち、医師の診断により、ＮＹＨＡIII度以上であると認められ、睡眠時のチェーンストークス呼吸がみられ、無呼吸低呼吸指数（１時間当たりの無呼吸数及び低呼吸数をいう）が２０以上であることが睡眠ポリグラフィー上確認されている症例とする。この場合、適応患者の判定に径皮的動脈血酸素飽和度測定器による酸素飽和度を用いることが出来る。・・・（以下省略）」
【００３７】
尚、上記の動脈血酸素分圧５５ｍｍＨｇ、及び６０ｍｍＨｇ（それぞれ５５Torr,６０Torrとも呼ばれる）は、ＳＩ単位系の表記における、７３ｈＰａ、８０ｈＰａにそれぞれ相当する。
【００３８】
すなわち現状において在宅酸素療法が実行される対象疾患患者は、(1)チアノーゼ型先天性心疾患患者、(2)高度慢性呼吸不全例のうち低酸素血症状態を呈する患者、及び(3)慢性心不全患者のうち睡眠時のチェーンストークス呼吸（無呼吸状態から次第に呼吸数が増加して過呼吸となり、その後また次第に無呼吸状態に移行する呼吸）と無呼吸低呼吸状態を呈する患者であって、肝疾患そのもの、すなわち慢性肝疾患、肝硬変、非アルコール性脂肪肝炎、肝肺症候群等は現在、在宅酸素療法の対象疾患とはなっていない。
【００３９】
〔慢性肝疾患に対する治療剤としての酸素〕
本発明に含まれる治療剤は、慢性肝疾患の治療剤として酸素を有効成分とする吸入用気体を用いる点に特徴がある。
上記の「慢性肝疾患の治療剤」とは、(1)酸素を有効成分とする肝硬変治療剤、(2)酸素を有効成分とする、慢性肝疾患における肝予備能の低下を防止するための治療剤、及び(3)酸素を有効成分とする非アルコール性脂肪肝炎治療剤を含んでおり、いずれもこれら慢性肝疾患の治療効果、特に肝予備能の低下を防止する薬効を有する。ここで、上記した非アルコール性肝炎について説明する。
【００４０】
慢性肝疾患のひとつである肝炎は、その病因に応じて(1)ウィルスに起因するもの、(2)アルコール摂取に起因するもの、及び(3)どちらにも属さない非アルコール性肝炎に大別される。
【００４１】
このうち非アルコール性肝炎は、非アルコール性脂肪肝、ＮＡＳＨなどとも称され、提唱されてから間もないこともあり臨床データもまだ少なく、その病因については未だ特定されていないものの、肥満など生活習慣との関係が疑われている。本発明が実現する治療方法はこの非アルコール性肝炎患者に対しても酸素を投与し、上記と同様に肝予備能の低下を防止する効果を得るものである。
【００４２】
更に本発明の治療剤は、上記に示した治療剤の各対象疾患患者の中でも特に低酸素血症を呈する患者、あるいは低酸素状態を来す患者に投与するようにしても良い。そのように投与することで低酸素血症等の改善及び肝予備能の低下防止双方の薬効が奏される。
【００４３】
上記した「低酸素血症を呈する患者」あるいは、「低酸素状態を来す患者」とは、例えば、前述した在宅酸素療法適用基準に準じてこの在宅酸素療法が適用される患者群すなわち、「高度慢性呼吸不全例のうち動脈血酸素分圧が７３ｈＰａ(55mmHg)以下の者」、あるいは「高度慢性呼吸不全例のうち動脈血酸素分圧が８０ｈＰａ(60mmHg)以下で睡眠時又は運動負荷時に著しい低酸素血症を来す者」としても良い。またその他の基準、見地から患者を選択して良いし、前述の在宅酸素療法適用基準が改定された際には改定後の基準に準じることも可能である。
尚、厳密な意味での低酸素血症とは動脈血酸素分圧が８０ｈPa(60mmHg)以下である症状を言う。
【００４４】
あるいは本発明の治療剤は、上記に示した治療剤の各対象疾患患者の中でも、特に低酸素血症を呈しない患者、あるいは、低酸素状態を来していない患者に投与するようにしても良い。そのように投与することで、低酸素血症等を呈しないため従来は酸素療法が行われることがなくこの結果肝予備能の低下を防止することが出来なかった患者の肝予備能低下を確実に防止し、この結果、肝硬変等の慢性肝疾患に対する治療効果が奏される。
【００４５】
上記した「低酸素血症を呈しない患者」あるいは、「低酸素状態を来していない患者」とは、例えば同じく前述の在宅酸素療法適用基準に準じてこの在宅酸素療法が適用されない患者群すなわち、「動脈血酸素分圧が７３ｈＰａを超え８０ｈＰａ以下であり且つ睡眠時又は運動負荷時に著しい低酸素血症を来たすことの無い者」、あるいは「動脈血酸素分圧が８０ｈＰａを超え、且つ９３ｈPa(70mmHgに相当)以下である者」、あるいは「動脈血酸素分圧が９３ｈPaを超える者」とすることが出来る。ここで、上記した、動脈血酸素分圧が８０ｈＰａを超え、且つ９３ｈＰａ以下である者、とは、肝硬変疾患患者において症例数の点で主要な層を形成しており、特にこの範囲に属する患者に酸素療法を施行することによって、医療費投下に対する費用対効果、医療経済的効果の面で有効である。またその他の基準、見地から「低酸素血症を呈しない患者」あるいは、「低酸素状態を来していない患者」を選択して良いし、前述の在宅酸素療法適用基準が改定された際には改定後の基準に準じてもよいことは上記と同様である。
【００４６】
更に本発明の治療剤は、特に肝肺症候群（上述のように肝疾患、低酸素血症、肺内血管拡張を三主徴とする病態）を発症する患者に投与するようにしても良い。そのように投与することで肝肺症候群が有する低酸素血症の改善及び肝予備能の低下防止双方の薬効が奏される。
【００４７】
尚、本発明に含まれる、酸素を有効成分とする治療剤の投与方法は、先に説明した酸素濃縮装置を用いても良いしあるいはこれに限定されず酸素ボンベ、液体酸素デューワなど様々な手段によりなされることが可能である。同様に、先に説明した在宅酸素療法に限られること無く、医療施設での入院時に投与することも勿論可能である。更に病院など医療施設において広く普及する、純粋酸素を貯留する大型の酸素ボンベから各病室まで気体輸送配管を設け、この配管を経由して純粋酸素を患者の下へ供給する方法を用いても良い。これらの態様もまた全て本発明に含まれる。尚、患者に投与される上記治療剤の酸素濃度は、医療従事者の判断に応じて、１００％酸素、９０％酸素、４０％酸素などが適宜選択される。
【００４８】
〔実施例〕
本発明人が実施した上記治療剤の投与実施例を説明する。実施例は下記する表２に示すように、３つの症例である。
【００４９】
【表２】
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【００５０】
（第１の症例）
まず、表２に示す第１の症例は、基礎肝疾患が特発性門脈圧亢進症であり、１９９９年９月より在宅酸素療法を実施しその処方は労作時のみ２．０Ｌ／ｍｉｎ（２．０×１０−３ｍ３／ｍｉｎ）である。治療開始から２年後に死亡したものの治療中は自覚症状の改善が見られた。また動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）は治療開始前  ６４．５ｍｍＨｇ（８６．０ｈＰａ、室内気）であったのが、治療開始後に８５．４ｍｍＨｇ（１１３ｈＰａ、酸素２Ｌ／ｍｉｎ経鼻投与時）と大幅に改善した。
【００５１】
尚、酸素の投与は、治療期間の内の一部期間は配管から供給される純粋酸素を用いて医療施設内の入院治療として、残余の期間は上記した医療用酸素濃縮器が生成吐出する公称９０％濃度の酸素富化気体を用いて上記の在宅酸素療法として実施した。この点は下記する第２の症例、第３の症例においても同様である。
【００５２】
（第２の症例）
次に、同じく表２における第２の症例について説明を行う。この第２の症例患者の病歴は以下の通りである。
1997年  検診で肝機能異常を指摘。以後、国立長崎医療センターに通院。
1998年  Ｃ型肝硬変と診断。
2001年11月  労作性呼吸困難が出願し、次第に症状が増強。
2002年2月2日  精査入院し、肝肺症候群と診断。
2002年11月  進行性の低酸素血症のため、在宅酸素療法を導入。
【００５３】
またこの第２の症例において、在宅酸素療法と併用して投与された薬剤は次のとおりである。
アモパンTM(10)1T〜催眠鎮静剤〜、アルダクトンTMＡ(25)2T〜利尿剤〜、ラシックスTM(20)2T〜利尿剤〜、酸化マグネシウムTM 2g3×〜制酸剤〜。
【００５４】
この第２の症例では、基礎肝疾患がＣ型肝硬変であり、上記のとおり２００２年１１月より在宅酸素療法を実施し、その処方は安静時（睡眠時を含む）０．５Ｌ／ｍｉｎ（０．５×１０−３ｍ３／ｍｉｎ）、労作時２．０Ｌ／ｍｉｎ（２．０×１０−３ｍ３／ｍｉｎ）である。治療は現時点で継続中であり、自覚症状の改善が見られている。また動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）は治療開始前６２．７ｍｍＨｇ（８３．６ｈＰａ、室内気）であったのが、治療開始後に７４．３ｍｍＨｇ（９９．１ｈＰａ、酸素０．５Ｌ／ｍｉｎ経鼻投与時）と大幅に改善している。
【００５５】
また、この第２の症例においては、図１に示すように肝予備能の低下が防止できており、更には肝予備能の改善が進んでいることが、以下の点から確認出来た。
(1)  PTが酸素療法開始以降、明確に増加傾向を示している。
(2)  同様にAlbも、酸素療法開始以降明確に増加傾向を示している。
(3)  T.Bilも、酸素療法開始以降、減少傾向が読み取れる。
(4)  Child-Pugh分類によるgradeが、酸素療法開始時点ではgrade C（10点）であったものが、開始後1年6ヶ月経過した現時点でgrade A（6点）へ改善している。
(5)  同じく酸素療法開始後1年6ヶ月経た現時点で、腹水が消失している。
【００５６】
より詳細には、ＰＴが治療開始時の６７％が１年６ヶ月経過後に９４％に改善し、Ａｌｂが治療開始時の２．８ｇ／ｄｌ（２．８×１０ｋｇ／ｍ３）が１年６ヶ月経過後に３．７ｇ／ｄｌ（３．７×１０ｋｇ／ｍ３）に改善し、更にＴ．Ｂｉｌが治療開始時の２．２ｍｇ／ｄｌ（２．２×１０−２ｋｇ／ｍ３）が１年６ヶ月経過後に１．５ｍｇ／ｄｌ（１．５×１０−２ｋｇ／ｍ３）に改善している。
【００５７】
（第３の症例）
次に同じく表２における第３の症例について説明を行う。この第３の症例患者の病歴は以下の通りである。
1951年  肺結核で右胸郭形成術。
1974年  検診で肝機能異常を指摘。
1975年  長崎医療センターへ通院開始。
1993年  Ｃ型肝硬変と診断。
2000年  肝細胞癌を指摘され、以後入院を繰り返す。
2002年8月  労作性呼吸困難が出現。
2002年11月5日  精査入院。肝肺症候群と診断し、在宅酸素療法を導入。
【００５８】
またこの第３の症例において、在宅酸素療法と併用して投与された薬剤は次のとおりである。
ガスターＤTM (10)2T〜消化性潰瘍用剤〜、ウルソTM(100)６T〜利胆剤〜、リーバクト顆粒TM 3包〜タンパクアミノ酸製剤〜、ラシックスTM (20)1T〜利尿剤〜、アモバンTM(10)1T〜催眠鎮静剤〜、ガスモチンTM (5)3T〜消化器官用薬〜、ベイスンTM (0.2)3T〜糖尿病用剤〜、グリミクロンTM(40)3T〜糖尿病用剤〜。
【００５９】
この第３の症例では、基礎肝疾患が肝細胞癌であり、上記のように同じく２００２年１１月より在宅酸素療法を実施しその処方は安静時（睡眠時を含む）２．０Ｌ／ｍｉｎ（０．５×１０-3ｍ3／ｍｉｎ）、労作時３．０Ｌ／ｍｉｎ（３．０×１０-3ｍ3／ｍｉｎ）である。第２の症例と同様に治療は現時点で継続中であり同じく自覚症状の改善が見られている。また動脈血酸素分圧（PaO2）は治療開始前  ５３．５ｍｍＨｇ（７１．３ｈＰａ、酸素１．０Ｌ／ｍｉｎ経鼻投与時）であったのが、治療開始後に６８．０ｍｍＨｇ（９０．７ｈＰａ、酸素２．０Ｌ／ｍｉｎ経鼻投与時）と大幅に改善している。
【００６０】
また、この第２の症例においては、図２に示すように肝予備能の低下が防止できており、更には肝予備能の改善が進んでいることが、以下の点から確認出来た。
(1)  PTが酸素療法開始以降、明確に増加傾向を示している。
(2)  Albに関しては、酸素療法開始以降低下が見られない。この症例では肝細胞癌が主疾患であることを考えると、驚くべき治療効果と言える。
(3)  T.Bilも、酸素療法開始以降、少なくとも増加が見られず一定レベル内に維持できている。これもまた肝細胞癌の罹患を考慮すると驚くべきことである。
(4)  Child-Pugh分類によるgradeが、酸素療法開始時点ではgrade B（9点）であったものが、開始後1年6ヶ月経過した現時点でgrade A（6点）へ改善している。
【００６１】
より詳細には、ＰＴが治療開始時の６５％が１年６ヶ月経過後に９５％に改善し、Ａｌｂが治療開始時の２．２ｇ／ｄｌ（２．２×１０ｋｇ／ｍ３）が１年６ヶ月経過後に３．１ｇ／ｄｌ（３．１×１０ｋｇ／ｍ３）に改善し、更にＴ．Ｂｉｌが治療開始時の１．５ｍｇ／ｄｌ（１．５×１０−２ｋｇ／ｍ３）が１年６ヶ月経過後に１．１ｍｇ／ｄｌ（１．１×１０−２ｋｇ／ｍ３）に改善している。 
【００６２】
尚、これら３つの症例での酸素投与は、酸素濃縮装置を用いて９０％濃度の酸素富化気体を供給して実施した。
【００６３】
〔実施例の考察と展望〕
上記に説明した実施例の３つの症例、あるいはその一部から次の事実が明らかである。
(1)  慢性肝疾患患者への酸素の投与は、肝予備能の低下を防止し更には改善する効果を奏する（第２の症例、及び第３の症例）。
(2)  低酸素血症が比較的進行していない慢性肝疾患患者、本実施例に置いては動脈血酸素分圧が６０ｍｍＨｇ（８０ｈＰａ）を超える患者に対し酸素を投与した場合でも、同じく肝予備能の低下を防止し更には改善する効果を奏する（第２の症例）。
(3)  慢性肝疾患患者への酸素の投与は、低酸素血症を改善する（第１の症例、第２の症例、及び第３の症例）。
(4)  肝肺症候群を発症する患者への酸素の投与は、低酸素血症の改善及び肝予備能の低下防止の双方の効果を奏する（第３の症例）。
(5)  慢性肝疾患患者への酸素の投与は、患者の自覚症状を改善する（第１の症例、第２の症例、及び第３の症例）。
【００６４】
以上の事実は、特に図１及び図２により顕著に明らかであるように、酸素療法開始時点以後に明確に認められ、酸素投与以前には明らかにこれらの事実は認められない。
【００６５】
以上の事実から本発明人は以下の知見を得た。いうまでもなく肝臓は全身の糖代謝・アミノ酸代謝・脂質代謝の３分の２を担う器官であるから、慢性肝疾患による線維化のため肝循環が低下すると、その結果、それら代謝機構が著明に低下する。そのような病態の進行に対して上記の実施例に示すように酸素の投与が有効であるのは、酸素療法によってそれら代謝機構の中心となるミトコンドリア機能が回復し、肝予備能の改善が見られたものと思われる。従って低酸素血症を伴わない慢性肝疾患に対しても、酸素療法が治療法として有効であることが明らかである。
【００６６】
すなわち、上記の実施例では、在宅酸素療法は肝予備能の低下を遅らせるばかりか、予想をはるかに上回る病態の著明な改善が認められた。これは従来の慢性肝疾患に対する内科的保存治療の常識を覆すものであり、従来の観点から見れば驚異的な治療成績であるということが出来る。すなわち在宅酸素療法が、今まで何ら有効な治療手段の無かった慢性肝疾患患者の福音となるものであり医療の進歩に多大な貢献をなすことを本発明人は確信する。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】吸入用酸素を有効成分とする本発明治療剤の実施例における第２の症例の肝機能の推移を示すグラフである。
【図２】図１の実施例における第３の症例の肝機能の推移を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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