(57)【要約】【課題】 利尿作用、腎保護作用、抗痴呆作用、パーキンソン氏病治療作用等を有するキサンチン誘導体の合成中間体として有用な5-アシルアミノ-6-アミノウラシル誘導体の新規製造方法を提供する。【解決手段】 式(IV)2006265266.tif 000015｛式中、R1 及びR2 は同一または異なって水素または低級アルキルを表し、R3 は低級アルキル、シクロアルキル、-(CH2 )n -R4 (式中、R4 は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数を表す)等を表す｝で表される5-アシルアミノ-6-アミノウラシル誘導体合成において、6-アミノ-5-ニトロソウラシル誘導体を還元して得られる5,6-ジアミノウラシル誘導体またはその酸付加塩を単離することなくアシル化することを特徴とするウラシル誘導体の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2006265266.tif 000010
(式中、R1 及びR2 は同一または異なって水素または低級アルキルを表す)で表される6-アミノ-5-ニトロソウラシル誘導体を還元し、式(II)
【化２】
2006265266.tif 000011
(式中、R1 及びR2 は前記と同義である)で表される5,6-ジアミノウラシル誘導体を得、該ジアミノ化合物を単離することなく、式(III)
【化３】
2006265266.tif 000012
｛式中、R3 は低級アルキル、シクロアルキル、-(CH2 )n -R4 (式中、R4 は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数を表す)、または
【化４】
2006265266.tif 000013
(式中、Y1 及びY2 は同一または異なって水素または低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)を表す｝で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体と反応させることを特徴とする、式(IV)
【化５】
2006265266.tif 000014
(式中、R1 、R2 及びR3 は前記と同義である)で表される5-アシルアミノ-6-アミノウラシル誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、利尿作用、腎保護作用、抗痴呆作用、パーキンソン氏病治療作用等を有するキサンチン誘導体の合成中間体として有用な5-アシルアミノ-6-アミノウラシル誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式(IV)
【０００３】
【化６】
2006265266.tif 000002
【０００４】
｛式中、R1 及びR2 は同一または異なって水素または低級アルキルを表し、R3 は低級アルキル、シクロアルキル、-(CH2 )n -R4 (式中、R4 は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数を表す)、または
【０００５】
【化７】
2006265266.tif 000003
【０００６】
(式中、Y1 及びY2 は同一または異なって水素または低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)を表す｝で表される5-アシルアミノ-6-アミノウラシル誘導体〔以下、式(IV)で表される化合物を化合物(IV)という。他の式番号の化合物についても同様である。〕は利尿作用及び腎保護作用を有するキサンチン誘導体の合成中間体として知られている(特許文献1、非特許文献1、非特許文献2 )。また、化合物(IV)は抗痴呆作用を有するキサンチン誘導体の合成中間体としても知られている(特許文献2)。さらに、化合物(IV)はパーキンソン氏病治療剤として有用なキサンチン誘導体の合成中間体としても知られている(特許文献3)。
【０００７】
化合物(IV)の合成については、公知の方法(例えば、非特許文献3)に準じて得られる化合物(II)(式中、R1 、R2 は前記と同義である)またはその酸付加塩と化合物(III)(式中、R3 は前記と同義である)またはその反応性誘導体とを反応させる方法が知られている(例えば、特許文献4)。しかし、上記方法では、出発原料の化合物(II)またはその酸付加塩を単離する必要があるが、その種類によっては、加水分解を受け易く不安定で単離が困難なため大量合成には適さないことが知られている(非特許文献4)。
【特許文献１】特開平6-16668号公報
【特許文献２】特開平5-105631号公報
【特許文献３】特開平6-16559号公報
【特許文献４】特開昭59-42383号公報
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー (J.Med.Chem.), 1991年，第34巻，p．466
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー (J.Med.Chem.), 1992年，第35巻，p．3066
【非特許文献３】ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサェティー(J.Am.Chem.Soc.), 1953年，第75巻，p．114
【非特許文献４】ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサェティー(J.Am.Chem.Soc.), 1954年，第76巻，p．2798
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、利尿作用、腎保護作用、抗痴呆作用、パーキンソン氏病治療作用等を有するキサンチン誘導体の合成中間体として有用な5-アシルアミノ-6-アミノウラシル誘導体の新規製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式(I)
【００１０】
【化８】
2006265266.tif 000004
【００１１】
(式中、R1 及びR2 は同一または異なって水素または低級アルキルを表す)で表される6-アミノ-5-ニトロソウラシル誘導体を還元し、式(II)
【００１２】
【化９】
2006265266.tif 000005
【００１３】
(式中、R1 及びR2 は前記と同義である)で表される5,6-ジアミノウラシル誘導体を得、該ジアミノ化合物を単離することなく、式(III)
【００１４】
【化１０】
2006265266.tif 000006
【００１５】
｛式中、R3 は低級アルキル、シクロアルキル、-(CH2 )n -R4 (式中、R4 は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数を表す)、または
【００１６】
【化１１】
2006265266.tif 000007
【００１７】
(式中、Y1 及びY2 は同一または異なって水素または低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)を表す｝で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体と反応させることを特徴とする、式(IV)
【００１８】
【化１２】
2006265266.tif 000008
【００１９】
(式中、R1 、R2 及びR3 は前記と同義である)で表される5-アシルアミノ-6-アミノウラシル誘導体の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明により、利尿作用、腎保護作用、抗痴呆作用、パーキンソン氏病治療作用等を有するキサンチン誘導体の合成中間体として有用な5-アシルアミノ-6-アミノウラシル誘導体を、不安定な中間体(5,6-ジアミノウラシル誘導体)を単離することなく、高収率で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
すなわち、本発明は、下記製造工程
【００２２】
【化１３】
2006265266.tif 000009
【００２３】
(式中、R1 、R2 及びR3 は前記と同義である)に示す通り、化合物(I)を還元(工程1または2)して得られる化合物(II)を、単離することなくそのままカルボン酸(III)もしくはその反応性誘導体と反応させアシル化し(工程3)、収率良く化合物(IV)を得るものである。式(I)〜(IV)の各基の定義において、低級アルキルは、直鎖または分岐状の炭素数1〜6の、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等を表し、シクロアルキルは、炭素数3〜8のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を表わす。アリールは、炭素数6〜14の、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル等を表し、複素環基としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インドリル、キノリル等を表わす。アリールまたは複素環基の置換基としては、同一または異なって置換数1〜3の、例えば低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ等があげられる。該置換基において、低級アルキル及び低級アルコキシのアルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素の各原子を表す。
【００２４】
本発明における化合物(I)、(II)または(IV)の酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、及び酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩があげられる。
以下に本発明について詳細に説明する。
原料化合物(I)は、公知の方法(例えば、J.Am.Chem.Soc.(ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサェティー), 76,2798(1954) 、あるいは特開昭59-42383号公報)に準じて得ることができる。
【００２５】
化合物(II)は、化合物(I)を還元することにより得られる。還元反応としては、ニトロソ基をアミノ基に変換するものであれば各種のものが使用可能であるが、好ましくは次亜硫酸ナトリウムを用いる還元(工程1)または接触還元(工程2)が用いられる。化合物(II)は精製することなく、次の反応に用いることができる。
工程1
溶媒としては各種有機溶剤、水等が使用可能であるが、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、水等が単独もしくは混合して、化合物(I)に対し重量比で1. 0〜100倍量、好ましくは10〜20倍量用いられる。
【００２６】
次亜硫酸ナトリウムは、化合物(I)に対し1. 0〜50当量、好ましくは1. 0〜3. 0当量が少量ずつ添加して用いられる。
反応は、-20〜50℃、好ましくは0〜25℃で、0. 5〜50時間、通常は0. 5〜1. 5時間行われる。
化合物(I)は酸性条件下で不安定である場合があること、また中性条件下に比べ塩基性条件下の方が化合物(I)の溶解性が高い場合があることより、本反応は塩基存在下で行うことが望ましい。このための塩基としては、各種無機塩基または有機塩基が使用可能であるが、好ましくは炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、トリエチルアミン等が、化合物(I)に対して0.1〜15当量、好ましくは1〜8当量用いられる。
【００２７】
工程2
溶媒としては各種有機溶剤、水等が使用可能であるが、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、水等が単独もしくは混合して、化合物(I)に対し重量比で1. 0〜100倍量、好ましくは10〜20倍量用いられる。
【００２８】
接触還元触媒としては、パラジウム/カーボン、二酸化白金/カーボン、ロジウム/カーボン等が、化合物(I)に対し重量比で0. 01〜2. 0倍量、好ましくは0. 05〜1. 0倍量、さらに好ましくは0. 1〜0. 2倍量用いられる。
反応は、-20〜50℃、好ましくは0〜25℃で、1. 0〜60気圧、好ましくは1. 0〜5. 0気圧の水素雰囲気下、0. 5〜100時間、通常は1. 0〜3. 0時間行われる。
【００２９】
工程3
化合物(IV)は、上記の化合物(II)をカルボン酸(III)またはその反応性誘導体と反応させることにより得ることができる。反応性誘導体としては、酸クロリドまたは酸ブロミド等の酸ハライド類、p-ニトロフェニルエステルまたはN-オキシコハク酸イミド等を用いて生成される活性エステル類、市販の酸無水物または1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミドを用いて生成される酸無水物類、炭酸モノエチルエステル、炭酸モノイソブチルエステル等の混合酸無水物類等があげられる。
【００３０】
カルボン酸(III)を用いる場合、反応は、無溶媒で100〜200℃、1〜10時間行われる。
カルボン酸(III)の反応性誘導体を用いる場合は、各種有機溶剤、水等を単独または混合して溶媒として用いることができるが、好ましくはショッテン-バウマン(Schotten-Baumann)条件が用いられる。すなわち、化合物(II)の水溶液または懸濁液に塩基存在下、水とは混和しない溶媒に溶かしたカルボン酸(III)の反応性誘導体を加え、二層系で反応させる。水とは混和しない溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及び酢酸エチル等があげられる。塩基としては、各種無機塩基または有機塩基が使用可能であるが、好ましくは炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、トリエチルアミン等が、化合物(I)に対して0.1〜15当量、好ましくは1〜8当量用いられる。なお、化合物(II)を上記工程1等により得て精製することなく本工程に用いる場合、すでに反応系中に好ましい量の塩基が存在する場合は、塩基をさらに添加する必要はない。カルボン酸(III)の反応性誘導体は、過剰に用いると副生成物の生成が増大するため、化合物(I)に対して1.0〜1.5当量、好ましくは1.0〜1.1当量用いられる。反応は、-20〜50℃、好ましくは0〜25℃で、0. 5〜50時間、通常は0. 5〜1. 0時間行われる。
【００３１】
化合物(I)から化合物(II)を得る還元反応、及び化合物(IV)を得るアシル化反応はそれぞれ独立して行うこともできるが、化合物(II)を単離することなく、化合物(I)から還元・アシル化を連続して行うことで工程数を減らし、さらに化合物(IV)の収率を向上させることができる。特に、化合物(II)が不安定で単離困難な場合、化合物(IV)の収率が著しく向上する。
【００３２】
このようにして得られる化合物(IV)を用いて、例えば特開平6-16668号公報記載の方法またはそれに準じた方法で、利尿作用及び腎保護作用を有するキサンチン誘導体、あるいは特開平5-105631号公報記載の方法またはそれに準じた方法で、抗痴呆作用またはパーキンソン氏病治療作用を有するキサンチン誘導体を合成することができる。
以下に、本発明の実施例及び参考例を示す。
【実施例１】
【００３３】
(E)-N-(6-アミノ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2,4- ジオキソ-1,3- ジ-n- プロピル-5- ピリミジル)-3,4- ジメトキシケイ皮酸アミド(化合物1)の製造
6-アミノ-1,2,3,4- テトラヒドロ-5- ニトロソ-2,4- ジオキソ-1,3- ジ-n- プロピルピリミジン15.68g(65.3mmol)及び2規定の炭酸カリウム水溶液235.2mL 混合物を室温で30分間撹拌した。水浴中で冷却しながら、この混合物に次亜硫酸ナトリウム34.09g(196.0mmol) を少しずつ加え、室温で5時間撹拌した。このようにして得た5,6-ジアミノ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2,4- ジオキソ-1,3- ジ-n-プロピルピリミジンの水溶液に、ジクロロメタン78.4mLを加え、氷冷下でさらに参考例1で得られる0.205mol/Lの(E)-3,4-ジメトキシケイ皮酸クロリドのジクロロメタン溶液956.0mL(196.0mmol)を滴下し、1時間撹拌した。反応混合物にエタノール50mLを加え、分液し、有機層を減圧濃縮した。残渣にエタノール80mL及び水240mL を加え、70℃に加熱し1時間撹拌することにより均一溶液を得た。5時間かけて室温まで徐冷し、析出した結晶を濾取して、化合物1を18.87g(45.3mmol,69.4%)得た。
融点:199.5 〜200.3 ℃
MS(m/e) :416(M + )
NMR(CDCl3)δ(ppm) :7.60(1H,d,J=15.5Hz),7.48(1H,brs),7.11(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.05(1H,d,J=1.5Hz),6.88(1H,d,J=8.3Hz),6.51(1H,d,J=15.5Hz),5.76(2H,brs),3.96(4H,m),3.93(3H,s),3.92(3H,s),1.72(2H,m),1.66(2H,m),1.03(3H,t,J=7.5Hz),0.94(3H,t,J=7.5Hz)
【実施例２】
【００３４】
(E)-N-(6-アミノ-1,3- ジエチル-1,2,3,4- テトラヒドロ-2,4- ジオキソ-5-ピリミジル)-3,4- ジメトキシケイ皮酸アミド(化合物2)の製造
6-アミノ-1,3- ジエチル-1,2,3,4- テトラヒドロ-5- ニトロソ-2,4- ジオキソピリミジン6.50g(30.7mmol) を2規定の炭酸カリウム水溶液65.0mLに加え、室温で30分間撹拌した。水浴中で冷却しながら、この混合物に次亜硫酸ナトリウム16.0g(92.1mmol) を少しづつ加え、室温で2時間撹拌した。このようにして得た5,6-ジアミノ-1,3- ジエチル-1,2,3,4- テトラヒドロ-2,4- ジオキソピリミジンの水溶液に、ジクロロメタン21.7mLを加え、氷冷下でさらに参考例1で得られる0.205mol/Lの(E)-3,4-ジメトキシケイ皮酸クロリドのジクロロメタン溶液150mL(30.7mmol) を滴下し、30分間撹拌した。反応混合物にエタノール33mL及び水33mLを加え、分液し、有機層を濃縮した。残渣にエタノール33mL及び水99mLを加え、70℃に加熱し30分間撹拌することにより均一溶液を得た。1時間をかけて室温まで徐冷し、更に2時間室温に放置後、析出した結晶を濾取して、化合物2を10.3g(26.5mmol,86.4%) 得た。
融点:115.6 〜116.5 ℃
MS(m/e) :388(M + )
NMR(CDCl3)δ(ppm) :8.06(1H,s),7.50(1H,d,J=15.5Hz),7.00(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),6.95(1H,d,J=1.5Hz),6.78(1H,d,J=8.3Hz),6.60(1H,d,J=15.5Hz),5.84(2H,brs),3.92(4H,m),3.88(3H,s),3.86(3H,s),1.26(3H,t,J=7.0Hz),1.16(3H,t,J=7.0Hz)
参考例1
(E)-3,4-ジメトキシケイ皮酸クロリドのジクロロメタン溶液の調製
(E)-3,4-ジメトキシケイ皮酸80.0g(0.384mol) 、ジクロロメタン0.80L 及びN,N-ジメチルホルムアミド0.96mLの混合物に、塩化チオニル33.6mL(0.461mol)を25℃で滴下し、2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタンを加えて析出した結晶を溶解させ、(E)-3,4-ジメトキシケイ皮酸クロリドのジクロロメタン溶液(濃度0.205mol/L)を調製した。
参考例2
(E)-8-(3,4- ジメトキシスチリル)-7-メチル-1,3- ジ-n- プロピルキサンチン(化合物a)の製造
実施例1で得られる化合物1、125g(0.300mol)にエタノール0.75L 及び4規定水酸化ナトリウム水溶液0.95L を加え、80℃で4時間撹拌後、25℃に冷却した。濃塩酸を加えてpHを7に調整した反応溶液にクロロホルム2.07L を加え、10分間撹拌、10分間静置後に分液した。有機層を0.15L になるまで減圧濃縮し、残渣にN,N-ジメチルホルムアミド1.87L 、炭酸カリウム62.2g(0.45mol)及びヨウ化メチル22.4mL(0.36mol) を加え、40℃で4時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、攪拌しながら水1.87L を30分かけて加え、さらに2時間撹拌した。析出した淡黄色針状結晶を濾取し、水0.25L で洗浄して、化合物aを107.8g(0.261mol,87.1%)得た。
融点:168.5 〜169.5 ℃
MS(m/e) :412(M + ) 
IR(KBr) νmax (cm-1) :3000-2800,1691,1657,1518,1267,959,789
NMR(CDCl3)δ(ppm) :7.73(1H,d,J=15.7Hz),7.19(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.09(1H,d,J=1.9Hz),6.90(1H,d,J=8.3Hz),6.77(1H,d,J=15.7Hz),4.10(2H,m),4.06(3H,s),3.98(2H,m),3.96(3H,s),3.94(3H,s),1.85(2H,m),1.68(2H,m),1.01(3H,t,J=7.4Hz),0.97(3H,t,J=7.4Hz)
参考例3
(E)-1,3-ジエチル-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-7-メチルキサンチン(化合物b)の製造
実施例2で得られる化合物2、300g(0.773mol)にエタノール1.20L 及び4規定水酸化ナトリウム水溶液1.50L を加え、80℃で3時間撹拌後、25℃に冷却した。濃塩酸を加えてpHを7に調整した反応溶液にクロロホルム2.28L を加え、10分間撹拌、10分間静置後に分液した。有機層を0.74L になるまで減圧濃縮し、残渣にN,N-ジメチルホルムアミド3.96L 、炭酸カリウム161g(1.165mol)及びヨウ化メチル57.6mL(0.925mol)を加え、40℃で4時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、撹拌しながら水3.96L を30分かけて加え、さらに2時間撹拌した。析出した淡黄色針状結晶を濾取し、水0.24L で洗浄して、化合物bを231.8g(0.603mol,78.0%)得た。
融点:191.5 〜192.5 ℃
MS(m/e) :384(M + ) 
IR(KBr) νmax (cm -1) :3000-2800,1695,1655,1516,1269,1024,964
NMR(CDCl3)δ(ppm) :7.73(1H,d,J=15.7Hz),7.18(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.09(1H,d,J=1.9Hz),6.89(1H,d,J=8.3Hz),6.76(1H,d,J=15.7Hz),4.21(2H,q,J=7.0Hz),4.09(2H,q,J=7.0Hz),4.06(3H,s),3.96(3H,s),3.93(3H,s),1.39(3H,t,J=7.0Hz),1.26(3H,t,J=7.0Hz)
【手続補正書】
【提出日】平成18年7月19日(2006.7.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006265266.tif 000016
（式中、Ｒ１及びＲ２は同一または異なって低級アルキルを表す）で表される６−アミノ−５−ニトロソウラシル誘導体を次亜硫酸ナトリウムならびに炭酸カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムからなる群より選ばれる塩基存在下で還元し、式（ＩＩ）
【化２】
2006265266.tif 000017
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義である）で表される５，６−ジアミノウラシル誘導体を得、該５，６−ジアミノウラシル誘導体を単離することなく、式（ＩＩＩ）
【化３】
2006265266.tif 000018
｛式中、Ｒ３は低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４（式中、Ｒ４は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）、または
【化４】
2006265266.tif 000019
（式中、Ｙ１及びＹ２は同一または異なって水素または低級アルキルを表し、Ｚは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表し、Ｘは塩素原子、臭素原子、ｐ−ニトロフェニルオキシまたはＮ−オキシコハク酸イミドを表す｝で表されるカルボン酸の反応性誘導体と反応させることを特徴とする、式（ＩＶ）
【化５】
2006265266.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同義である）で表される５−アシルアミノ−６−アミノウラシル誘導体の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２がｎ−プロピルである請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２がエチルである請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ３が
【化６】
2006265266.tif 000021
であり、Ｙ１及びＹ２が水素であり、Ｚが置換もしくは非置換のアリールである請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ３が
【化７】
2006265266.tif 000022
であり、Ｙ１及びＹ２が水素であり、Ｚが３，４−ジメトキシフェニルである請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
Ｘが塩素原子である請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
塩基が炭酸カリウムである請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。