(57)【要約】【課題】  本発明は、コストがかかる上に内部が視認できないコールドフォーム包装を用いなくても、十分な安定性を示すペルゴリド製剤を製造するための方法を提供することを目的とする。【解決手段】  本発明に係るペルゴリド錠剤の製造方法は、結晶状のペルゴリドまたはその医薬的に許容される塩と、糖アルコールおよび乳糖から選択される少なくとも１種を配合し、且つ直接粉末圧縮法により圧縮成型することを特徴とするとするものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶状のペルゴリドまたはその医薬的に許容される塩と、糖アルコールおよび乳糖から選択される少なくとも１種を配合し、且つ直接粉末圧縮法により圧縮成型することを特徴とするペルゴリド錠剤の製造方法。
【請求項２】
上記ペルゴリドまたはその医薬的に許容される塩に対して、糖アルコールおよび乳糖から選択される少なくとも１種を５００〜７０００質量倍配合する請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
糖アルコールを配合する請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
上記糖アルコールとして、マンニトール，ソルビトール，キシリトール，マルチトール，エリスリトールからなる群より選択される１または２種以上を用いる請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
更に着色剤を配合する請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
波長が６００ｎｍ以下の光を実質的に透過しない材料で上記錠剤を包装する請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パーキンソン病治療剤として知られるペルゴリドの錠剤を製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ペルゴリドはジヒドロエリモクラビンを出発原料とする天然麦角アルカロイド誘導体であり、中枢神経黒質線条体のドーパミンＤ２受容体のみならず、Ｄ１受容体に対しても親和性を有するドーパミン受容体作動薬として、パーキンソン病治療に用いられている。
【０００３】
しかしこの薬剤には、温度や湿度だけでなく、特に光に対する安定性が悪いという欠点がある。そこで、従来、ペルゴリド製剤の安定性を向上させるための検討が行なわれてきた。
【０００４】
ペルゴリド製剤の安定性を向上させるための技術としては、製剤中に安定化剤を添加する方法が知られている。例えば特許文献１には、ペルゴリド製剤の酸化安定性を向上させるための安定化剤として、メチオニン，システインおよびシステイン塩酸塩が挙げられている。また、特許文献２には、光安定性を向上させる安定化剤として、ポリビニルピロリドン，コハク酸α−トコフェロールおよび没食子酸プロピルが開示されている。更にこれら先行技術には、先ずメシル酸ペルゴリドの溶液に他の製剤原料を加え、この混合物を乾燥させることにより顆粒とし、次いでこの顆粒を他の添加成分と共に圧縮成型して錠剤を製造する方法が記載されている。
【０００５】
しかし、これら従来技術でも、ペルゴリド製剤の安定性は必ずしも満足できるものではない。このことは、現在市販されているメシル酸ペルゴリド錠剤が、アルミ箔により包装（いわゆる、コールドフォーム包装）されていることからも明らかである。
【０００６】
この様に、市販ペルゴリド製剤の安定性は、コールドフォーム包装を施されることにより補われている。ところが、コールドフォーム包装は遮光性や防湿性の面で優れるものの、他の包装形態よりもコストがかかる上に、内部を視認できないという欠点がある。
【０００７】
ところで、ペルゴリドに関するもの以外にも、製剤の安定性を向上させるための技術は種々知られている。例えば特許文献３には、同じくパーキンソン病の治療にも用いられるメシル酸ブロモクリプチンの光安定性を向上させるために、黄色三二酸化鉄を配合した製剤が開示されている。特許文献４には、乳糖等を配合して直接打錠したプラバスタチンナトリウム錠剤ではラクトン体への変質が防止されており、また、崩壊時間と溶出時間が遅延しないとの記載もある。特許文献５には、糖アルコールと乳糖が、パーキンソン病治療にも用いられる化合物の安定性に寄与するとの記載がある。
【０００８】
しかし、これら特許文献３〜５には、ペルゴリド製剤の安定性、特に光安定性を向上させるための技術については、記載も示唆もされていない。
【特許文献１】米国特許第５，１１４，９４８号明細書（第４カラム第３〜５５行，クレーム１）
【特許文献２】特開平１−１４６８２１号公報（請求項１，実施例１）
【特許文献３】特開平４−３４６９２９号公報（請求項１）
【特許文献４】特開２０００−２２９８５５号公報（請求項３，段落［０００８］）
【特許文献５】特開平１１−３２２６０４号公報（請求項１，段落［０００３］）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上述した様に、これまでにもペルゴリド製剤の安定性を向上させるための検討は行なわれていた。また、他の薬剤において、その製剤安定性を高める技術は知られている。しかし、従来のペルゴリド製剤の安定性はまだ十分ではなかった。
【００１０】
そこで、本発明が解決すべき課題は、コストがかかる上に内部が視認できないコールドフォーム包装を用いなくても、十分な安定性を示すペルゴリド錠剤を製造するための方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を進めた。その結果、先ず、糖アルコールと乳糖が、ペルゴリドの安定性を高めるのに有用であることを見出したが、まだ十分ではなかった。そこでさらに、錠剤を製造するに当たって、ペルゴリドを溶解したり溶媒中に分散させることなく、その結晶を直接打錠すれば、錠剤表面に露出するペルゴリド量を低減でき、製剤安定性がより一層向上することを見出した。本発明者は、これら知見を組合わせて製剤を調製したところ、温度や湿度のみならず、光に対してもペルゴリド錠剤の安定性を顕著に向上させることに成功して、本発明を完成した。
【００１２】
即ち、本発明に係るペルゴリド錠剤の製造方法は、結晶状のペルゴリドまたはその医薬的に許容される塩と、糖アルコールおよび乳糖から選択される少なくとも１種を配合し、且つ直接粉末圧縮法により圧縮成型することを特徴とする。
【００１３】
上記糖アルコールおよび乳糖から選択される少なくとも１種の好適な配合量は、ペルゴリドまたはその医薬的に許容される塩に対して、５００〜７０００質量倍が好適である。当該範囲であれば、十分な安定性が得られると共に、錠剤が必要以上に大きくなることを抑制することができる。
【００１４】
上記錠剤に配合する糖アルコールと乳糖では、糖アルコールがより好適であり、また、糖アルコールとしては、マンニトール，ソルビトール，キシリトール，マルチトール，エリスリトールからなる群より選択される１または２種以上を用いることが好ましい。後述する実施例により、これらの優れた効果が実証されているからである。
【００１５】
上記製造方法においては、更に着色剤を配合することが好ましい。ペルゴリドの光安定性をより一層高めることができるからである。
【００１６】
また、上記製造方法により製造された錠剤は、波長が６００ｎｍ以下の光を実質的に透過しない材料で上記錠剤を包装することが好ましい。本発明者が見出した知見によれば、ペルゴリドの光分解の原因となるのは、波長が６００ｎｍよりも短波長の光である。従って、波長６００ｎｍ以下の光をカットできる材料で錠剤を包装することによって、本発明に係る錠剤の光安定性を更に向上させ得ると考えられる。
【発明の効果】
【００１７】
本発明に係るペルゴリド製剤の製造方法によれば、コスト高であり内部を視認できないコールドフォーム包装を用いなくても、温湿度のみならず特に光により分解する傾向があるペルゴリドの安定性が顕著に高められた錠剤を得ることができる。従って、本発明方法は、主にパーキンソン病治療に用いられているペルゴリドの安定な錠剤を得られるものとして、非常に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明に係るペルゴリド錠剤の製造方法は、結晶状のペルゴリドまたはその医薬的に許容される塩と、糖アルコールおよび乳糖から選択される少なくとも１種を配合し、且つ直接粉末圧縮法により圧縮成型することを特徴とする。
【００１９】
ペルゴリドは、化学名を（−）−８β−［（メチルチオ）メチル］−６−プロピルエルゴリンといい、すでにパーキンソン病治療薬として用いられている。本発明方法では、フリー体で用いても塩として用いても、或いはこれらの混合物を用いてもよい。当該塩の種類は、医薬的に許容されるものであれば特に制限されないが、例えば、メシル酸塩，硫酸塩，硝酸塩，リン酸塩，酢酸塩，プロピオン酸塩，カプリル酸塩，シュウ酸塩，マロン酸塩，フェニル酢酸塩，クエン酸塩，乳酸塩，リンゴ酸塩，酒石酸塩，マレイン酸塩，トルエンスルホン酸塩を挙げることができる。これらのうちメシル酸塩が最も一般的である。
【００２０】
本発明で配合される糖アルコールと乳糖（以下、「糖アルコール等」という場合がある）は、賦形剤として一般的に用いられるものを使用することができる。糖アルコールとしては、マンニトール，ソルビトール，キシリトール，マルチトール，エリスリトールを例示することができ、これらから１または２種以上を選択して用いることができる。これらのうち、マンニトールの形態は特に制限されず、マンニトール顆粒，スプレードライマンニトール，粉末マンニトールなどを使用することができる。また、乳糖の形態も特に制限されず、無水乳糖，結晶乳糖，粒状乳糖，粉末乳糖など、その名称によらず使用することができる。
【００２１】
１錠当たりのペルゴリド等の配合量は、投与量に合わせればよい。例えば、１日２回５０μｇずつのペルゴリド等の投与から開始し、最終的に１日当たり７５０〜１２５０μｇを投与する場合には、１錠当たり５０〜２５０μｇとすることができる。
【００２２】
本発明方法では、糖アルコールと乳糖のうち、少なくとも糖アルコールを配合することが好ましい。ペルゴリド錠剤においては、糖アルコールによる安定性向上効果が特に高いことが、後述する実施例の通り実証されているからである。また、糖アルコール等の他、白糖，でんぷん，結晶セルロース等の賦形剤を配合してもよい。
【００２３】
糖アルコールおよび乳糖から選択される少なくとも１種の配合量は、ペルゴリドまたはその塩に対して５００〜７０００質量倍とすることが好ましい。５００質量倍未満では安定化効果が十分発揮できないおそれがある一方で、７０００質量倍を超えると錠剤が必要以上に大きくなり、飲用し難くなる場合があるからである。糖アルコール等は、配合量が多いほどペルゴリドの安定化効果を発揮できることから、当該範囲において、１０００質量倍以上がより好ましく、２０００質量倍以上がさらに好ましい。しかし、錠剤の大きさを考慮して、６０００質量倍以下がより好適である。
【００２４】
本発明方法では、上記必須成分の他、着色剤を添加してもよい。着色剤は、特定の波長の光に対する遮光効果を示すため、ペルゴリド錠剤の光安定性を向上させることができ得る。斯かる着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄（Ｆｅ2Ｏ3・Ｈ2Ｏ），酸化鉄（Ｆｅ2Ｏ3），青色１号（ブリリアントブルーＦＣＦ），青色２号（インジゴカルミン），およびこれらのアルミニウムレーキを挙げることができ、黄色三二酸化鉄を好適に使用する。また、着色剤の添加量は、光安定性の向上効果を発揮することができ且つ不利益が問題とならない程度であれば特に制限されないが、例えば、錠剤質量の１％以下、好ましくは０．５％以下、より好ましくは０．１％以下とすることができる。
【００２５】
その他、一般的な製剤材料を適量配合してもよい。例えば、コーンスターチ等のでんぷん，カルメロースナトリウム，カルメロースカルシウム，ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；ステアリン酸，ステアリン酸カルシウム，ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤等を配合する。但し、本発明方法では直接粉末圧縮法を採用しているので、結合剤は用いない。ペルゴリドまたはその塩の粒子径が必要以上に小さくなるのを防止するためである。
【００２６】
本発明に係るペルゴリド錠剤の製造方法では、ペルゴリドまたはその塩として結晶状のものを用い、直接粉末圧縮法により圧縮成型する。これは、錠剤表面に存在するペルゴリドをできる限り低減することによって、温湿度や光の影響を抑制するものである。つまり、従来のペルゴリド錠剤は、ペルゴリドのアルコール溶液から顆粒を調製し、これを他の添加成分と混合して打錠し、錠剤としていた（特許文献１と２を参照）。この様に、いったんペルゴリドを溶解すると錠剤中に存在するペルゴリドは微粒子化するため、錠剤表面に存在するペルゴリド量は増え、外界の影響を受け易くなる。一方、本発明では、それが粉末化されたものであっても結晶状のペルゴリドをそのまま圧縮成型するため、ペルゴリドの粒子は、いったん溶解する場合に比して明らかに大きくなり、外界の影響を受け難くなる。その結果、本発明方法で製造されたペルゴリド錠剤の安定性は、糖アルコールの存在と相まって、顕著に向上する。
【００２７】
具体的には、ペルゴリドまたはその塩と糖アルコール等と共に、崩壊剤や滑沢剤等を加えて混合し、多段圧縮型打錠機などの一般的な打錠機で打錠すればよい。
【００２８】
上記で説明した本発明方法で製造されたペルゴリド錠剤は、温湿度や光に対する安定性が顕著に向上している。しかし、保存時における安定性をより一層確固たるものにするために、本発明の錠剤は、波長が６００ｎｍ以下の光を実質的に透過しない材料で包装することが好適である。
【００２９】
例えば、赤色のポリ塩化ビニルフィルム（ＰＶＣフィルム）に錠剤を入れるためのポケットを成型し、錠剤を入れた後にアルミ箔でパッケージすることによりプリスターパック（ＰＴＰ）とすることが考えられる。斯かる態様で本発明錠剤を保存すれば、ペルゴリドに対して特に悪影響を及ぼす６００ｎｍよりも短波長の光を遮光できることから、錠剤の光安定性を更に向上させることができる。また、コールドフォーム包装と異なり安価で且つ内部を視認できる形態で包装できる。
【００３０】
なお、ここで「波長が６００ｎｍ以下の光を実質的に透過しない」とは、本発明錠剤におけるペルゴリドの安定性にほとんど影響を与えない程度まで６００ｎｍ以下の光をカットできることをいう。具体的には、６００ｎｍ以下の光を９０％程度までカットできることを意味するものとする。例えば、後述する試験例２の条件またはより過酷な条件下で、本発明錠剤の安定性を向上させることができることを意味する。
【００３１】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例により制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に含まれる。
【実施例】
【００３２】
製造例１  直接粉末圧縮法によるペルゴリド錠剤の製造
メシル酸ペルゴリドの結晶粉末（０．０６５３ｍｇ），Ｄ−マンニトール（５０ｍｇ）および黄色三二酸化鉄（０．１３ｍｇ）を、４２Ｍ篩で３回倍散した。この倍散末に、マンニトール顆粒（２３５．４３４７ｍｇ），ヒドロキシプロピルセルロース（４ｍｇ）およびクロスカルメロースナトリウム（６ｍｇ）を混合した後、さらにステアリン酸マグネシウム（４．５ｍｇ）を加えて混合した。この混合物を、ロータリー打錠機（菊水製作所製，ＶＩＲＧ１９）により直接圧縮成型し、錠剤を製造した。
【００３３】
製造例２  直接粉末圧縮法によるペルゴリド錠剤の製造
メシル酸ペルゴリドの結晶粉末（０．０６５３ｍｇ），乳糖（５０ｍｇ）および黄色三二酸化鉄（０．１３ｍｇ）を、４２Ｍ篩で３回倍散した。この倍散末に、造粒乳糖（２３５．４３４７ｍｇ），ヒドロキシプロピルセルロース（４ｍｇ）およびクロスカルメロースナトリウム（６ｍｇ）を混合した後、さらにステアリン酸マグネシウム（４．５ｍｇ）を加えて混合した。この混合物を、ロータリー打錠機（菊水製作所製，ＶＩＲＧ１９）により直接圧縮成型し、錠剤を製造した。
【００３４】
比較製造例１  顆粒圧縮法によるペルゴリド錠剤の製造
メシル酸ペルゴリドの結晶粉末（０．０６５３ｍｇ）を無水エタノールに溶解した後、黄色三二酸化鉄（０．１３ｍｇ）を分散させ、ここへヒドロキシプロピルセルロース（４ｍｇ）を溶解させて結合剤とした。当該結合液と乳糖（２８５．４３４７ｍｇ）を造粒機に投入し、造粒した。これを６０℃で乾燥し、３２Ｍ篩で篩下した後、クロスカルメロースナトリウム（６ｍｇ）とステアリン酸マグネシウム（４．５ｍｇ）を加えて混合した。この混合物を、ロータリー打錠機（菊水製作所製，ＶＩＲＧ１９）により圧縮成型し、錠剤を製造した。
【００３５】
以上、製造した錠剤の組成を、表１に示す。
【００３６】
【表１】
2006265183.tif 000002
【００３７】
試験例１  温度および湿度に対する安定性試験
上記で製造した錠剤を、温度：５５℃，相対湿度：７５％の条件で恒温恒湿器内に静置し、２週間後におけるメシル酸ペルゴリドの残存率を測定した。測定は、錠剤を希釈溶媒（０．０１ｍｏｌ／Ｌ塩酸５００ｍＬに５．０ｍｇのＤＬ−メチオニンを溶解し、さらに５００ｍＬのメタノールを加えたもの）に溶解したものを、ＨＰＬＣ法により分析することによって行なった。ＨＰＬＣ法の条件は、以下に示す通りである。
カラム  ：  オクタデシルシリル化シリカゲルカラム（Ｗａｋｏｓｉｌ  ＩＩ  ５Ｃ１８  ＨＧ，内径：約４．６ｍｍ，長さ：約１５ｃｍ）
移動層  ：  ２．０ｇの１−オクタンスルホン酸ナトリウムを、１から１０００倍の酢酸水溶液に溶解した溶液  ／  メタノール：アセトニトリル（１：１）の４５／５５混液
流速  ：  ペルゴリドの保持時間が約６分になる様に調整
カラム温度  ：  約４０℃
検出  ：  紫外吸光光度計（測定波長：２８０ｎｍ）。
【００３８】
結果を表２に示す。
【００３９】
【表２】
2006265183.tif 000003
【００４０】
上記結果の通り、メシル酸ペルゴリド錠剤を製造するに当たり賦形剤として乳糖を添加した場合には、直接粉末圧縮法を採用しても顆粒圧縮法でも、温度と湿度に対する安定性に差はなかった。一方、賦形剤としてマンニトールを添加し、且つ直接粉末圧縮法を採用した場合には、温度と湿度に対する安定性は顕著に向上することが証明された。
【００４１】
試験例２  曝光試験
錠剤を１７００ルクスの可視光下で２週間曝光し、その後のメシル酸ペルゴリド残存率を、上記試験例１と同様に測定した。また、各錠剤を赤色ＰＶＣで被覆し、同様の条件で曝光したもののメシル酸ペルゴリド残存率も測定した。結果を表３に示す。
【００４２】
【表３】
2006265183.tif 000004
【００４３】
上記比較例１の結果の通り、メシル酸ペルゴリドの光安定性は極めて悪く、単に賦形剤として乳糖を添加したり、着色剤として黄色三二酸化鉄を配合しても効果はなかった。赤色ＰＶＣにより６００ｎｍよりも短波長の光を遮断したところ改善はみられたが、満足できるレベルではなかった。一方、賦形剤として乳糖またはマンニトールを添加し且つ直接粉末圧縮法による本発明錠剤（製造例１と２）は、光に対する安定性が顕著に向上することが実証された。