(57)【要約】【課題】新規の生体分解性骨間隙充填組成物を提供すること。【解決手段】生体分解性物質成分、骨伝導成分、及び治療薬を含む骨間隙充填組成物。この骨間隙充填組成物は、任意選択で骨誘導成分を含むことができる。また、骨間隙充填組成物を用いて骨間隙を充填する方法も提供する。【選択図】図１
2006095302.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨間隙充填組成物であって、
生体分解性物質成分と、
骨伝導成分と、
治療に有効な量の治療薬と、を含む、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、
前記生体分解性物質成分が、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）、ポリ（ε‐カプロラクトン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（ｐ‐ジオキサノン）、及びこれらの組合せからなる群から選択されるポリマーを含む、組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物であって、
前記生体分解性物質成分が、ポリ（ラクチド‐コグリコリド）、ポリ（ε‐カプロラクトン‐コグリコリド）、ポリ（グリコリド‐コトリメチレンカーボネート）、及びこれらの組合せからなる群から選択されるコポリマーを含む、組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物であって、
前記生体分解性物質成分が、アルブミン、カゼイン、ワックス、デンプン、架橋デンプン、単糖類、グルコース、フィコール、ポリビニルアルコール、ゼラチン、修飾セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル‐エチルセルロース、ヒドロキシプロピル‐メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、ポリビニルピロリドン、無水ポリマレイン酸エステル（polymaleic anhydride esters）、ポリオルトエステル、ポリエチレンイミン、グリコール類、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、エトキシポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリ（１,３ビス（ｐ‐カルボキシフェノキシ）プロパン‐コセバシン酸無水物（poly(1,3 bis(p-carboxyphenoxy)propane-co-sebacic anhydride）、Ｎ,Ｎ‐ジエチルアミノ酢酸、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのブロックコポリマー、及びこれらの組合せからなる群から選択される、組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の組成物であって、
前記生体分解性物質成分が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸、及びヒアルロン酸誘導体からなる群から選択される１つを含む、組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の組成物であって、
前記骨伝導成分が、リン酸三カルシウム、α‐リン酸三カルシウム、β‐リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、硫酸カルシウム、硫酸バリウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸カルシウムの多形、及びこれらの組合せからなる群から選択される、組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の組成物であって、
前記骨伝導成分がβ‐リン酸三カルシウムである、組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の組成物であって、
前記治療薬が、鎮痛剤、抗感染薬、鎮痛薬、抗炎症薬、免疫抑制剤、コルチコステロイドを含むステロイド、糖タンパク質、リポタンパク質、及びこれらの組合せからなる群から選択される、組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の組成物であって、
前記鎮痛剤が、モルヒネ、非ステロイド系抗炎症薬、オキシコドン、フェンタニール、ヒドロコドン、ナプロキシフェン（naproxyphene）、コデイン、アセトアミノフェンとコデイン、アセトアミノフェン、ベンゾカイン、リドカイン、プロカイン、ブピバカイン、ロピバカイン（ropivacaine）、メピバカイン、クロロプロカイン（chloroprocaine）、テトラカイン、コカイン、エチドカイン、プリロカイン、プロカイン、クロニジン、キシラジン、メデトミジン（medetomidine）、デキサメデトミジン（dexmedetomidine））、ＶＲ１アンタゴニスト、及びこれらの組合せから選択される、組成物。
【請求項１０】
請求項８に記載の組成物であって、
前記鎮痛剤がブピバカインである、組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の組成物であって、
骨誘導成分をさらに含む、組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の組成物であって、
前記骨誘導成分が、細胞付着メディエータ、細胞付着に影響を与えることが知られているＲＧＤインテグリン結合配列のペプチド含有変異体、生物学的に活性なリガンド、インテグリン結合配列、リガンド、骨形態形成タンパク質、上皮成長因子、ＩＧＦ‐Ｉ、ＩＧＦ‐ＩＩ、ＴＧＦ‐βＩ‐ＩＩＩ、成長分化因子、副甲状腺ホルモン、血管内皮成長因子、糖タンパク質、リポタンパク質、ｂＦＧＦ、ＴＧＦ‐βスーパーファミリー因子、ＢＭＰ‐２、ＢＭＰ‐４、ＢＭＰ‐６、ＢＭＰ‐１２、ＢＭＰ‐１４、ソニックヘッジホッグ、ＧＤＦ６、ＧＤＦ８、ＰＤＧＦ、テネイシン‐Ｃ、フィブロネクチン、トロンボエラスチン（thromboelastin）、トロンビン由来ペプチド、及びヘパリン結合ドメインからなる群から選択される、組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の組成物であって、
前記生体分解性物質成分が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、アルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、多糖類、キチン、ゼラチン、ポリアクリル酸、グアーガム、及びイナゴマメゴムからなる群から選択される親水性ポリマーを含む、組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の組成物であって、
前記生体分解性物質成分が前記組成物の約１５ｗｔ％〜約７５ｗｔ％を構成する、組成物。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明が関連する分野は、整形外科の分野であり、詳細には、治療薬を含む骨伝導骨間隙充填剤、及びこのような充填剤を用いた外科処置である。
【０００２】
〔発明の背景〕
多くの整形外科再建外科手術では、その手術に用いられる自己移植片を採取するためまたは移植片を挿入する開口を形成するために骨を穿孔するまたは切除する必要がある。いずれの場合も、骨に間隙が形成される。例えば、前十字靭帯（ＡＣＬ）再建外科処置では、膝を再建するために骨付き膝蓋腱（ＢＴＢ：bone-tendon-bone）移植片が用いられることが知られている。骨付き膝蓋腱移植片は、膝蓋骨腱から採取し、両端部に骨ブロックが付着している。１つの骨ブロックは膝蓋骨から採取されたものであり、移植片の他方の端部の骨ブロックは脛骨から採取されたものである。次いで、大腿骨及び脛骨にトンネルを開けて移植片を従来の方法で膝内に取り付け、一方の骨ブロックを脛骨トンネル内、他方の骨ブロックを大腿骨トンネル内に取り付けてＡＣＬ再建術を完了する。
【０００３】
骨間隙に関連すると思われる問題がいくつかある。骨の間隙は、骨の機械的な一体性を低下させ、間隙内に天然骨が内植するまで骨折し易い。骨間隙はまた、外科処置の際に導入されたあらゆる感染物質の培養及び増殖の機会を与え得る。あらゆる外科手術の別の一般的な副作用は、外傷組織の出血による周囲組織の斑状出血である。最後に、骨やその上部に延在する骨膜などの周囲組織の外科的外傷が、術後の痛みや炎症の主な原因であることが知られている。極端な不快感に加えて、術後の痛みや炎症が患者の運動範囲を著しく制限し、これにより機能の回復が遅れる。術後の痛みや炎症の期間は、術後の数日から数週間であり、最も激しいのは最初の３日〜７日である。治癒過程が制限された運動に早期に戻ることで促進され、痛みや腫れの軽減により術後の治癒過程が改善されることが知られている。
【０００４】
整形外科手術における術後の痛みは通常、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤｓ、及びオピオイド麻酔薬を含む経口鎮痛薬で治療する。このような薬物は、吐き気、便秘、呼吸抑制、眩暈、胃腸障害、強い眠気、及び薬物耐性または薬物中毒を含む重度の副作用を引き起こし得る。患者の機能がオピオイドによって損なわれ、患者が通常の活動に戻るのが困難になることがある。また、術後の痛みにより、通常はその関節の可動範囲が制限され、患者の治療計画が遅れてしまうことがある。制限された身体的活動に早期に戻ることにより治癒反応が促進されることが実証された。従って、痛みの軽減は、外科的に修復された組織の治癒全体に良い影響を与えるであろう。
【０００５】
経皮カテーテルに接続された外部ポンプを用いて、術後に外科部位に直接的に一定量の麻酔薬を注入する。しかしながら、このようなポンプを使用するためには、患者の完全なコンプライアンスが必要である。また、経皮カテーテルによる感染のリスクも伴う。さらに、麻酔薬が希釈液に溶かして送達されるため、麻酔液の量は相当である。このため、実用的なポンプの大きさが２日〜３日しか使用できない大きさに限定される。
【０００６】
上記したように、ＢＴＢ移植片の採取により、膝蓋骨及び近位脛骨における著しい骨欠損部すなわち骨間隙が形成され、機械的一体性が低下してしまう。このような採取部位は、外科医が、移植片を導入し易いように移植片の骨端部をトリミングした際に出る自己骨粉で満たすこともある。このような骨粉は、間隙内への天然骨の迅速な内植を促すと考えられる。しかしながら、このような骨粉の量は通常、採取部位を完全に満たすには不十分であり、時間経過により欠損部への骨の内植に依存し、採取部位が完全には満たされないことが少なくない。このような骨の内植による間隙の完全な充填には２年もかかり、間隙が完全に満たされないのが普通である。間隙を覆っている皮膚の永久的な明らかな凹みは、欠損部の不完全な充填によるものであり、膝立ち（kneeling）などを含む様々な活動の際に痛みが生じる。
【０００７】
当分野では、骨欠損部を充填するためにリン酸カルシウムセメントまたは硫酸カルシウムセメントを使用することが知られている。このような材料は、抗生物質などの浸透性薬物の長期の放出に用いられることが知られている。しかしながら、このような物質は固体になり、徐放期間に極微量の治療薬しか放出できない。このような固体基質は、術後の痛みや炎症の軽減に必要な短期の高用量の薬物の放出ができない。
【０００８】
鎮痛薬を局所送達するためのゲル及び他のポリマー系システムの使用も知られており、文献にも記載されている。しかしながら、このようなシステムは骨伝導性ではないため骨の内植を促進しない。
【０００９】
従って、骨の間隙を迅速に充填することができ、かつ間隙内への新しい天然骨の内植を促進し、さらに外科処置によって起こり得る痛み、炎症、及び感染を防止または緩和できる組成物及び外科処置が当分野で要望されている。また、術後の短期間の間に治療薬を高用量放出できるシステムが要望されている。このような放出システムでは、治療薬が放出されると迅速に侵食され、治癒過程で欠損部を満たす天然骨の内植を促進する骨伝導基質が残される。
【００１０】
〔発明の要約〕
従って、新規の生体分解性骨間隙充填組成物を開示する。この骨間隙充填組成物は、生体分解性物質成分、骨伝導成分、及び治療薬から構成される。この骨間隙充填組成物は、任意選択で骨誘導成分を含むことができる。
【００１１】
本発明の別の態様は、本発明の新規の生体分解性骨間隙充填組成物を用いて骨間隙を充填する方法である。まず、生体分解性骨間隙充填組成物を用意する。この間隙充填剤は、生体分解性物質成分、骨伝導成分、及び治療薬を含む。この組成物は、任意選択で骨誘導成分を含むことができる。この骨間隙充填組成物は、骨間隙が実質的に満たされるように骨間隙に注入または配置される。
【００１２】
本発明のこれら及び他の態様及び利点は、以下の説明及び添付の図面から明らかになるであろう。
【００１３】
〔好適な実施形態の開示〕
ここで用いる語「生体分解性」は、生理学的条件下で化学的または物理的に分解または破壊されて、その分解された物質が排泄されるまたは体に吸収される物質を含むと定義する。
【００１４】
本発明の新規の方法にも使用できる、本発明の新規の骨間隙充填組成物は、生体分解性物質成分、骨伝導性成分、及び治療薬からなる。この組成物は、任意選択で骨誘導成分を含む。
【００１５】
生体分解性物質成分は、当分野で周知の生体分解性物質からなる。生体分解性物質は、ポリマーまたはコポリマーとすることができる。本発明の間隙充填剤に用いることができるポリマー及びコポリマーの例として、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）、ポリ（ε‐カプロラクトン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（ｐ‐ジオキサノン）、及びこれらの組合せなどのホモポリマー；ポリ（ラクチド‐コグリコリド）、ポリ（ε‐カプロラクトン‐コグリコリド）、ポリ（グリコリド‐コトリメチレンカーボネート）、及びこれらの組合せなどのコポリマーを挙げることができる。コポリマーは、統計学的にランダムなコポリマー、セグメント化コポリマー、ブロックコポリマー、またはグラフトコポリマーとすることができる。
【００１６】
他の生体分解性物質として、アルブミン；カゼイン；グリセロール、モノステアリン酸グリセロール（glycerol monosterate）、及びジステアリン酸グリセロール（glycerol disterate）の脂肪酸エステルなどのワックス；デンプン、架橋デンプン；グルコース、フィコール、及びポリスクロース（polysucrose）などの単糖類；ポリビニルアルコール；ゼラチン；カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル‐エチルセルロース、ヒドロキシプロピル‐メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び酢酸セルロースなどの修飾セルロース；アルギン酸ナトリウム；ヒアルロン酸及び誘導体；ポリビニルピロリドン；無水ポリマレイン酸エステル（polymaleic anhydride esters）；ポリオルトエステル；ポリエチレンイミン；ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、及びエトキシポリエチレングリコールなどのグリコール、ポリエチレンオキシド；ポリ（１,３ビス（ｐ‐カルボキシフェノキシ）プロパン‐コセバシン酸無水物（poly(1,3 bis(p-carboxyphenoxy)propane-co-sebacic anhydride）；Ｎ,Ｎ‐ジエチルアミノ酢酸；ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのブロックコポリマー、これらの組合せ及び等価物などを挙げることができる。ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）またはヒアルロン酸からなる生体分解性ポリマーを用いるのが特に好ましい。本発明の間隙充填組成物は、骨間隙を覆う部分に有効量の治療薬を効果的に放出できるように十分な量の生体分解性ポリマーを含むことができる。一般に、この間隙充填組成物は、生体分解性物質を約５ｗｔ％〜約９９ｗｔ％、より一般的には約１５ｗｔ％〜約７５ｗｔ％、好ましくは約１５ｗｔ％〜約５５ｗｔ％含むことができる。この間隙充填組成物は、外科手術の後に、例えば約３日〜７日の期間に亘って内部の治療薬を制御下で放出できるのが好ましい。
【００１７】
本発明の間隙充填組成物の骨伝導成分は、間隙空間内に骨が内植するのに十分に効果的な量の骨伝導物質を含む。骨伝導物質の例として、限定するものではないが、α‐リン酸三カルシウム（α‐ＴＣＰ）、β‐リン酸三カルシウム（β‐ＴＣＰ）、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、硫酸カルシウム、硫酸バリウム、ヒドロキシアパタイト、及びこれらの混合物を挙げることができる。ある実施形態では、骨伝導物質には、リン酸カルシウムの多形体、それらの等価物、及びそれらの組合せなどが含まれる。特に好ましい物質はβ‐リン酸三カルシウム（β‐ＴＣＰ）である。間隙充填組成物における骨伝導物質の量は、通常は約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、より一般的には約１０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、好ましくは約２０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％含むことができる。本発明の間隙充填剤における骨伝導物質の量は、間隙空間内に骨の内植を伝導するのに十分であろう。
【００１８】
本発明の骨間隙充填組成物の治療薬の例として、モルヒネ、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、オピオイド鎮痛薬（オキシコドン、モルヒネ、フェンタニール、ヒドロコドン、ナプロキシフェン（naproxyphene）、コデインなど）、オピオイドと非オピオイドを組み合わせた鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェンとコデイン）、アセトアミノフェン、局所麻酔薬（ベンゾカイン、リドカイン、プロカイン、ブピバカイン、ロピバカイン（ropivacaine）、メピバカイン、クロロプロカイン（chloroprocaine）、テトラカイン、コカイン、エチドカイン、プリロカイン、プロカイン）、α‐２アゴニスト（クロニジン、キシラジン、メデトミジン（medetomidine）、デキサメデトミジン（dexmedetomidine））、ＶＲ１アンタゴニスト、及びこれらの組合せなどを挙げることができる。所望に応じて、同じまたは異なる効能を有する複数の治療薬を含めることができる。骨間隙充填組成物に含めることができる他の種類の治療薬には、抗生物質や抗ウイルス剤などの抗感染薬；鎮痛薬及び複合鎮痛薬；抗炎症薬；免疫抑制剤；コルチコステロイドを含むステロイド；天然由来または遺伝子組換えタンパク質、多糖類、糖タンパク質、またはリポタンパク質などが含まれる。治療効果が得られる十分な量の治療薬を本発明の間隙充填組成物に含めることができる。治療効果のある量は、治療薬の種類や特性、患者の体質、及び外科処置の性質によって異なる。
【００１９】
本発明の骨間隙充填組成物は、任意選択で骨誘導成分を含むことができる。このような骨誘導成分は、その内部への骨の内植を促進する。本発明と共に使用するのに適した骨誘導材料の例として、細胞付着に影響を与えることが知られている「ＲＧＤ」インテグリン結合配列のペプチド含有変異体などの細胞付着メディエータ、生物学的に活性なリガンド、及び特定の種類の細胞や組織の内植を促進または遮断する物質を含むことができる。このような物質の例として、インテグリン結合配列、リガンド、骨形態形成タンパク質、上皮成長因子、ＩＧＦ‐Ｉ、ＩＧＦ‐ＩＩ、ＴＧＦ‐βＩ‐ＩＩＩ、成長分化因子、副甲状腺ホルモン、血管内皮成長因子、ヒアルロン酸、糖タンパク質、リポタンパク質、ｂＦＧＦ、ＴＧＦ‐βスーパーファミリー因子、ＢＭＰ‐２、ＢＭＰ‐４、ＢＭＰ‐６、ＢＭＰ‐１２、ＢＭＰ‐１４（ＣＤＭＰ（軟骨由来形態形成タンパク質）またはＧＤＦ‐５（成長分化因子５）としても知られている）、ソニックヘッジホッグ、ＧＤＦ６、ＧＤＦ８、ＰＤＧＦ、特定の成長因子の上方調節に影響を与える小分子、テネイシン‐Ｃ、フィブロネクチン、トロンボエラスチン（thromboelastin）、トロンビン由来ペプチド、及びヘパリン結合ドメインなどを挙げることができる。
【００２０】
骨誘導物質はまた、脱塩骨基質（ＤＢＭ）、多血小板血漿、骨髄突刺液、及び骨断片（これらの全ては、自己、同種、または異種に由来する）からなる群から選択される生体由来物質と混合した脱塩コラーゲン粒子を含むこともできる。
【００２１】
治療に有効な量の骨誘導物質を、本発明の骨間隙充填組成物に含めることができる。本発明の骨間隙充填組成物に含める骨誘導物質の量は、間隙空間内への骨の内植を効果的に促進するのに十分な量である。骨誘導物質の量は、通常は約０．０１ｗｔ％〜約１ｗｔ％である。
【００２２】
本発明の骨間隙充填組成物は、流体、固体、及びプラスチックを含む様々な物理的状態で用いることができる。本発明の流体形態の間隙充填組成物の実施形態は、注入可能な粘性流体、成形用パテ、コーキング状物質、ゲル、及びこれらを組み合わせたスラリーなどからなることができる。本発明の間隙充填剤の注入可能な流体の実施形態は、有効な流動性を有するように室温で十分な粘度を有する。この粘度は通常、約５０センチポイズ〜約２，０００，０００センチポイズの範囲である。
【００２３】
固体の実施形態は、例えば、ペレット、タブレット、成形または押出し構造、粉末、プラグ、カプセル、顆粒、及びこれらの組合せからなることができる。固体骨間隙充填組成物は、従来の様々な方法で間隙内に導入することができる。顆粒または粉末は、固めて所定の位置に導入することができる。粉末は、好適なシリンジ及び大きいゲージの針で間隙内に注入することができる。粉末はまた、タブレットに圧縮して骨間隙空間内に配置することができる。別法では、間隙充填組成物は、間隙空間内に配置できるプラグの形態に押し出すことができる。
【００２４】
本発明の骨間隙充填組成物の一実施形態では、生体分解性成分は、間隙充填剤中の治療薬の放出速度を調節するのに十分に有効な量の従来の親水性高分子ポリマーである。このような親水性ポリマーの例として、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸及びその塩、アルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、多糖類、キチン、ヒアルロン酸、ゼラチン、ポリアクリル酸及び誘導体、ガム（すなわち、グアーゴム、イナゴマメゴム）、及びデンプン由来ポリマーを挙げることができる。このようなポリマーは、粉末の直接混合、溶融加工、または湿式造粒法などの既知の方法で組成物の他の成分と組み合わせることができる。親水性ポリマーを含む骨間隙充填剤は、固体の形態で間隙空間に導入することができ、そこで親水性ポリマーが生理学的な流体に接触し、水和してヒドロゲルになる。親水性ポリマーの分子量によって、得られるヒドロゲルの硬さ、及び充填剤中の活性成分の放出速度を調節することができる。分子量を大きくすると放出速度が低下する。
【００２５】
親水性ポリマーからの拡散または親水性ポリマーの侵食にかかる時間よりも長くなるように治療薬の徐放を延長するべく、治療薬を含む疎水性生体分解性ポリマーを親水性ポリマー内に分散させることができる。これは、疎水性ポリマー、治療薬、骨誘導成分、及び親水性ポリマーを押出し機内で互いに溶融加工し、その押出し物からカットしたプラグを間隙空間内に直接導入して達成することができる。ここでも、親水性ポリマーのゲルへの水和が迅速であり、このゲル基質内に治療薬含有疎水性ポリマーのドメインが分散する。治療薬は、その一部が治療薬を迅速に放出する親水性基質内に含まれ、残りの部分は、より長い期間に亘って徐々に治療薬を放出する疎水性基質内に含まれる。この場合、治療薬の放出速度は、親水性ポリマーの分子量及び基質の組成（疎水性に対する親水性の比）によって調節することができる。間隙充填組成物内に含まれる薬物または治療薬の放出速度を効果的に調節するべく、十分な量の疎水性ポリマーを間隙充填組成物内に含めることができる。親水性ポリマーの量は、通常は約１０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、より一般的には約１５ｗｔ％〜約６０ｗｔ％、好ましくは約１５ｗｔ％〜約５５ｗｔ％である。
【００２６】
本発明の骨間隙充填剤は、治療薬を含む生体分解性ポリマーを安定化させるべく、当分野で既知の従来の方法及び処理によって安定化させることができる。
【００２７】
本発明の骨間隙充填組成物を用いた方法が図１‐図４に示されている。図１に示されているように、人間の膝１０が、従来の骨付き膝蓋腱（ＢＴＢ）移植片ＡＣＬ再建外科手術を受けている。ＢＴＢ移植片１００の採取が例示されている。移植片１００は、図示されているように膝蓋骨骨ブロック１１０及び脛骨骨ブロック１２０を有する。骨ブロック１１０及び１２０は、図示されているように膝蓋骨腱部分１３０によって連結されている。ＢＴＢ自己移植片１００は、従来の外科技術を用いて患者の膝１０から採取する。具体的には、骨ブロック１１０は、従来の外科技術及び器具を用いて膝蓋骨２０から切り取り、骨ブロック１２０は、従来の外科技術及び器具を用いて脛骨４０から切り取る。骨ブロック１１０が採取された後に膝蓋骨２０内に骨間隙２５が残り、骨ブロック１２０が採取された後に脛骨４０内に骨間隙４５が残る。膝蓋骨腱部分１３０が膝蓋骨腱３０から採取され、膝蓋骨腱３０内に開口３５が残る。図示されているように、膝蓋骨２０は大腿骨５０の端部５１に位置する。図２に示されているように、顆粒状骨間隙充填組成物７０が骨間隙２５及び４５に詰め込まれている。使用する骨間隙充填組成物の量は、それぞれの骨間隙に対して骨の上面まで実質的に充填する量から骨間隙内に不完全に充填する量まで様々とすることができる。骨間隙充填組成物の物理的な状態によって、注入及び押出しなどの他の従来の方法で骨間隙内に導入することができる。ＢＴＢ移植片を採取し、本発明の骨間隙充填組成物を骨間隙２５及び４５内に挿入してから、大腿骨５０及び脛骨４０にトンネルを開け、従来の方法で骨ブロック１１０及び１２０をそれぞれ大腿骨５０及び脛骨４０のトンネル内に固定してＡＣＬ再建外科手術を終了する。別法では、ＢＴＢ移植片を大腿骨５０及び脛骨４０のトンネル内に取り付けてから、間隙２５及び４５を間隙充填組成物で充填しても良い。図３に、術後の治療薬９０の溶出が模式的に例示されている。図４に、それぞれの骨間隙２５及び４５内への骨の内植２７及び４７を示す術後の膝１０が例示されている。当業者であれば、他の様々な従来の外科処置で形成された骨間隙を充填するために本発明の骨間隙充填組成物を用いることができることを理解できよう。
【００２８】
以下に示す例は、本発明を限定するものではなく、本発明の原理及び実施の実例である。
【００２９】
〔例１：湿式造粒法〕
本発明の顆粒状間隙充填組成物を以下の方法で調製する。ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）（Ｎａｔｒｏｓｏｌ ２５０ＨＨＲ；デラウエア州ウィルミントン（Wilmington）に所在のハークルズ社（Hercules））及びリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）（Ｔｒｉ‐ｔａｂ；ニュージャージー州クランベリー（Cranbury）に所在のローディア社（Rhodia））をそれぞれ４５メッシュのスクリーンに通した。スクリーンを通過した１．８ｇのＴＣＰを２．０ｇのリドカイン（ミズーリ州セントルイスに所在のシグマ・アルドリッチ社（Sigma-Aldrich））と乾式混合した。乾式混合した混合物に、イソプロパノールの１ｍＬのアリコットを添加し、リドカイン（シグマ・アルドリッチ社）を溶解し、ＴＣＰ粒子を懸濁した。スクリーンを通過した１．８ｇのＨＥＣをこの混合物に少量ずつ添加し、添加の度にヘラで混合した。均一に見えるようになるまで混合を続けた。この顆粒状混合物をアルミニウム製のパイ焼き皿に移し、ベンチトップに配置して３時間乾燥させた。さらに、４０℃にセットした真空オーブンで一晩乾燥させた。次いで、この混合物をさらさらの白色の顆粒の形態にした。この顆粒は、間隙に詰めたり、またはタブレットプレスを用いて間隙に正確に適合する形状のペレットに圧縮することができる。
【００３０】
〔例２：溶融加工法〕
本発明の実施に有用な間隙充填組成物を以下に示す方法で調製した。ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）（Ｎａｔｒｏｓｏｌ ２５０ＨＨＲ；デラウエア州ウィルミントン（Wilmington）に所在のハークルズ社（Hercules））及びリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）（Ｔｒｉ‐ｔａｂ；ニュージャージー州クランベリー（Cranbury）に所在のローディア社（Rhodia））をそれぞれ４５メッシュのスクリーンに通した。スクリーンを通過した０．５ｇのＴＣＰを０．２ｇのリドカイン（ミズーリ州セントルイスに所在のシグマ・アルドリッチ社（Sigma-Aldrich））及びスクリーンを通過した１ｇのＨＥＣと乾式混合した。１．５ｇのポリ（カプロラクトンコジオキサノン）（ＰＣＬ／ＰＤＳ）（ニュージャージー州サマービル（Somerville）に所在のエチコン社（Ethicon））を９５／５のモル比にした。２軸押出し機（ＤＡＣＡインスツルメンツ社（DACA Instruments）；カリフォルニア州ゴレタ（Goleta））を８５℃に加熱し、ＰＣＬ／ＰＤＳの半分を押出し機に導入した。ポリマーは、２、３分で溶融して混合することができる。乾燥混合物をゆっくりと押出し機に導入した。次いで、ＰＣＬ／ＰＤＳの残りを添加した。この混合物を、窒素環境下で５分間、押出し機内で処理した。当初の荷重は５００Ｎ〜６００Ｎであるが、リドカインの溶融により処理中に荷重を約３００Ｎに軽減した。押出し物が、薄い半透明の粘着ロッドとして押し出された。周囲の大気と接触して冷却されると、押出し物は不透明なオフホワイトになる。これは、恐らくＰＣＬの結晶化によるものである。冷却されると、押出しロッドは脆弱となる。この押出しロッドを特定の大きさの間隙に適合する大きさにカットするか、或いはインペラーを用いて上記した例の顆粒に類似した小さな粒子に細断することができる。
【００３１】
別法では、粉末混合物をＰＣＬ／ＰＤＳと混合し、圧縮成形工程でフィルムに製造することができる。
【００３２】
〔例３：骨間隙充填組成物の使用方法〕
従来の骨付き膝蓋腱（ＢＴＢ）移植片前十字靭帯（ＡＬＣ）再建外科手術のために従来の方法で患者の準備をする。まず、膝蓋骨の中心から脛骨結節にかけて正中切開部を形成する。この切開部は、膝蓋骨腱の腱傍結合組織をちょうど通過する深さである。次いで、腱傍結合組織を反転して膝蓋骨腱を露出させる。両刃ナイフを用いて、互いに１０ｍｍ離間した膝蓋骨腱を通る２つの平行な切開部を形成する。切開部は、膝蓋骨の中間点から始まり、脛骨結節のすぐ内側まで延びており、切開部の下側の脛骨及び膝蓋骨の長さが約２５ｍｍである。矢状鋸を用いて、付着した膝蓋骨腱の部分に沿って骨プラグを除去する。この方法では、膝蓋骨骨ブロックが一方の端部、そして脛骨骨ブロックが他方の反対側端部にある状態で、膝蓋骨腱のほぼ中央の第３の部分を採取する。骨プラグの厚みは、通常は約１０ｍｍであり、得られる膝蓋骨及び脛骨の骨欠損部の体積は約２ｃｍ3〜３ｃｍ3である。ＢＴＢ自己移植片を用いたＡＣＬ再建処置の後、膝蓋骨の移植片を採取した部位を上記した骨充填組成物で満たす。粉末剤の場合は、間隙内での体液との接触により、粉末剤が水和してパテ状の硬さになる。膝蓋骨間隙を充填したら、欠損部を覆うように腱傍結合組織を再び近接させる。腱傍結合組織が無傷ではない場合は、欠損部を充填した直後に外科部位を閉じることができる。
【００３３】
本発明の好適な実施形態は膝外科手術で外科的に形成された欠損部の修復に適用されるが、他の医療処置にも適用可能である。例えば、本発明の骨間隙充填剤は、口腔外科処置における抜歯窩の充填に用いることができる。こうすることにより、抜歯窩の治癒が早くなり、特に神経が密な皮質骨がある下顎の抜歯に伴う激しい痛みが緩和される。この間隙充填剤はまた、様々な整形外科処置における自己骨採取部位の充填に用いることもできる。近位脛骨及び骨盤の腸骨稜は、再建整形外科手術に用いる自己骨の一般的な採取部位である。口腔再建外科手術では、脛骨プラトー、顎、下顎、または口蓋から自己骨を採取しなければならない場合が多い。このような採取部位の不完全な充填は良く知られており、その上に延在する組織に明白な凹みが残ることがある。本発明の骨間隙充填組成物は、治癒を早め、欠損部の充填をより完全にし、採取部位の痛みを軽減することができる。
【００３４】
本発明の骨間隙充填組成物及び外科処置または方法には多数の利点がある。これらの利点には、自己移植片採取部位の骨欠損部が過度に大きくならないこと、感染リスクの低下、術後の痛みの緩和、及び術後の腫れの軽減が含まれる。他の利点には、経口鎮痛薬及び／または疼痛緩和外部ポンプへの依存の減少、より早い機能の回復、理学療法の促進、骨採取部位のより迅速な治癒及び充填、骨の内植の促進によるより迅速な固着部位の機械的補強、局所治療薬の制御された放出、全身投薬の副作用の排除または軽減、及び骨欠損部の出血による斑状出血の軽減が含まれる。
【００３５】
半発明は詳細な実施形態を用いて図示及び説明してきたが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲に記載された本発明の範囲及び概念から逸脱することなく、様々な変更形態が可能であることを理解できよう。
【００３６】
〔実施の態様〕
（１）骨間隙充填組成物であって、
生体分解性物質成分と、
骨伝導成分と、
治療に有効な量の治療薬と、を含む、組成物。
（２）実施態様（１）に記載の組成物であって、
前記生体分解性物質成分が、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）、ポリ（ε‐カプロラクトン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（ｐ‐ジオキサノン）、及びこれらの組合せからなる群から選択されるポリマーを含む、組成物。
（３）実施態様（１）に記載の組成物であって、
前記生体分解性物質成分が、ポリ（ラクチド‐コグリコリド）、ポリ（ε‐カプロラクトン‐コグリコリド）、ポリ（グリコリド‐コトリメチレンカーボネート）、及びこれらの組合せからなる群から選択されるコポリマーを含む、組成物。
（４）実施態様（１）に記載の組成物であって、
前記生体分解性物質成分が、アルブミン、カゼイン、ワックス、デンプン、架橋デンプン、単糖類、グルコース、フィコール、ポリビニルアルコール、ゼラチン、修飾セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル‐エチルセルロース、ヒドロキシプロピル‐メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、ポリビニルピロリドン、無水ポリマレイン酸エステル（polymaleic anhydride esters）、ポリオルトエステル、ポリエチレンイミン、グリコール類、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、エトキシポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリ（１,３ビス（ｐ‐カルボキシフェノキシ）プロパン‐コセバシン酸無水物（poly(1,3 bis(p-carboxyphenoxy)propane-co-sebacic anhydride）、Ｎ,Ｎ‐ジエチルアミノ酢酸、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのブロックコポリマー、及びこれらの組合せからなる群から選択される、組成物。
（５）実施態様（４）に記載の組成物であって、
前記生体分解性物質成分が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸、及びヒアルロン酸誘導体からなる群から選択される１つを含む、組成物。
【００３７】
（６）実施態様（１）に記載の組成物であって、
前記骨伝導成分が、リン酸三カルシウム、α‐リン酸三カルシウム、β‐リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、硫酸カルシウム、硫酸バリウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸カルシウムの多形、及びこれらの組合せからなる群から選択される、組成物。
（７）実施態様（６）に記載の組成物であって、
前記骨伝導成分がβ‐リン酸三カルシウムである、組成物。
（８）実施態様（１）に記載の組成物であって、
前記治療薬が、鎮痛剤、抗感染薬、鎮痛薬、抗炎症薬、免疫抑制剤、コルチコステロイドを含むステロイド、糖タンパク質、リポタンパク質、及びこれらの組合せからなる群から選択される、組成物。
（９）実施態様（８）に記載の組成物であって、
前記鎮痛剤が、モルヒネ、非ステロイド系抗炎症薬、オキシコドン、フェンタニール、ヒドロコドン、ナプロキシフェン（naproxyphene）、コデイン、アセトアミノフェンとコデイン、アセトアミノフェン、ベンゾカイン、リドカイン、プロカイン、ブピバカイン、ロピバカイン（ropivacaine）、メピバカイン、クロロプロカイン（chloroprocaine）、テトラカイン、コカイン、エチドカイン、プリロカイン、プロカイン、クロニジン、キシラジン、メデトミジン（medetomidine）、デキサメデトミジン（dexmedetomidine））、ＶＲ１アンタゴニスト、及びこれらの組合せから選択される、組成物。
（１０）実施態様（８）に記載の組成物であって、
前記鎮痛剤がブピバカインである、組成物。
【００３８】
（１１）実施態様（１）に記載の組成物であって、
骨誘導成分をさらに含む、組成物。
（１２）実施態様（１１）に記載の組成物であって、
前記骨誘導成分が、細胞付着メディエータ、細胞付着に影響を与えることが知られているＲＧＤインテグリン結合配列のペプチド含有変異体、生物学的に活性なリガンド、インテグリン結合配列、リガンド、骨形態形成タンパク質、上皮成長因子、ＩＧＦ‐Ｉ、ＩＧＦ‐ＩＩ、ＴＧＦ‐βＩ‐ＩＩＩ、成長分化因子、副甲状腺ホルモン、血管内皮成長因子、糖タンパク質、リポタンパク質、ｂＦＧＦ、ＴＧＦ‐βスーパーファミリー因子、ＢＭＰ‐２、ＢＭＰ‐４、ＢＭＰ‐６、ＢＭＰ‐１２、ＢＭＰ‐１４、ソニックヘッジホッグ、ＧＤＦ６、ＧＤＦ８、ＰＤＧＦ、テネイシン‐Ｃ、フィブロネクチン、トロンボエラスチン（thromboelastin）、トロンビン由来ペプチド、及びヘパリン結合ドメインからなる群から選択される、組成物。
（１３）実施態様（１）に記載の組成物であって、
前記生体分解性物質成分が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、アルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、多糖類、キチン、ゼラチン、ポリアクリル酸、グアーガム、及びイナゴマメゴムからなる群から選択される親水性ポリマーを含む、組成物。
（１４）実施態様（１）に記載の組成物であって、
前記生体分解性物質成分が前記組成物の約１５ｗｔ％〜約７５ｗｔ％を構成する、組成物。
（１５）骨の骨間隙を充填する方法であって、
生体分解性物質成分、骨伝導成分、及び治療に有効な量の治療薬を含む骨間隙充填組成物を用意するステップと、
前記骨間隙充填剤を骨間隙内に詰めるステップと、を含む、方法。
【００３９】
（１６）実施態様（１５）に記載の方法であって、
前記生体分解性物質成分が、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）、ポリ（ε‐カプロラクトン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（ｐ‐ジオキサノン）、及びこれらの組合せからなる群から選択されるポリマーを含む、方法。
（１７）実施態様（１５）に記載の方法であって、
前記生体分解性物質成分が、ポリ（ラクチド‐コグリコリド）、ポリ（ε‐カプロラクトン‐コグリコリド）、ポリ（グリコリド‐コトリメチレンカーボネート）、及びこれらの組合せからなる群から選択されるコポリマーを含む、方法。
（１８）実施態様（１５）に記載の方法であって、
前記生体分解性物質成分が、アルブミン、カゼイン、ワックス、デンプン、架橋デンプン、単糖類、グルコース、フィコール、ポリビニルアルコール、ゼラチン、修飾セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル‐エチルセルロース、ヒドロキシプロピル‐メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、ポリビニルピロリドン、無水ポリマレイン酸エステル（polymaleic anhydride esters）、ポリオルトエステル、ポリエチレンイミン、グリコール類、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、エトキシポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリ（１,３ビス（ｐ‐カルボキシフェノキシ）プロパン‐コセバシン酸無水物（poly(1,3 bis(p-carboxyphenoxy)propane-co-sebacic anhydride）、Ｎ,Ｎ‐ジエチルアミノ酢酸、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのブロックコポリマー、及びこれらの組合せからなる群から選択される、方法。
（１９）実施態様（１８）に記載の方法であって、
前記生体分解性物質成分が、前記生体分解性物質成分が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸、及びヒアルロン酸誘導体からなる群から選択される１つを含む、方法。
（２０）実施態様（１５）に記載の方法であって、
前記骨伝導成分が、リン酸三カルシウム、α‐リン酸三カルシウム、β‐リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、硫酸カルシウム、硫酸バリウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸カルシウムの多形、及びこれらの組合せからなる群から選択される、方法。
【００４０】
（２１）実施態様（２０）に記載の方法であって、
前記骨伝導成分がβ‐リン酸三カルシウムである、方法。
（２２）実施態様（１５）に記載の方法であって、
前記治療薬が、鎮痛剤、抗感染薬、鎮痛薬、抗炎症薬、免疫抑制剤、コルチコステロイドを含むステロイド、糖タンパク質、リポタンパク質、及びこれらの組合せからなる群から選択される、方法。
（２３）実施態様（２２）に記載の方法であって、
前記鎮痛剤が、モルヒネ、非ステロイド系抗炎症薬、オキシコドン、モルヒネ、フェンタニール、ヒドロコドン、ナプロキシフェン（naproxyphene）、コデイン、アセトアミノフェンとコデイン、アセトアミノフェン、ベンゾカイン、リドカイン、プロカイン、ブピバカイン、ロピバカイン（ropivacaine）、メピバカイン、クロロプロカイン（chloroprocaine）、テトラカイン、コカイン、エチドカイン、プリロカイン、プロカイン、クロニジン、キシラジン、メデトミジン（medetomidine）、デキサメデトミジン（dexmedetomidine））、ＶＲ１アンタゴニスト、及びこれらの組合せから選択される、方法。
（２４）実施態様（２２）に記載の方法であって、
前記鎮痛剤がブピバカインである、方法。
（２５）実施態様（１５）に記載の方法であって、
前記骨間隙充填組成物が骨誘導成分をさらに含む、方法。
【００４１】
（２６）実施態様（２５）に記載の方法であって、
前記骨誘導成分が、細胞付着メディエータ、細胞付着に影響を与えることが知られているＲＧＤインテグリン結合配列のペプチド含有変異体、生物学的に活性なリガンド、インテグリン結合配列、リガンド、骨形態形成タンパク質、上皮成長因子、ＩＧＦ‐Ｉ、ＩＧＦ‐ＩＩ、ＴＧＦ‐βＩ‐ＩＩＩ、成長分化因子、副甲状腺ホルモン、血管内皮成長因子、糖タンパク質、リポタンパク質、ｂＦＧＦ、ＴＧＦ‐βスーパーファミリー因子、ＢＭＰ‐２、ＢＭＰ‐４、ＢＭＰ‐６、ＢＭＰ‐１２、ＢＭＰ‐１４、ソニックヘッジホッグ、ＧＤＦ６、ＧＤＦ８、ＰＤＧＦ、テネイシン‐Ｃ、フィブロネクチン、トロンボエラスチン（thromboelastin）、トロンビン由来ペプチド、及びヘパリン結合ドメインからなる群から選択される、方法。
（２７）実施態様（１５）に記載の方法であって、
前記生体分解性物質成分が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、アルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、多糖類、キチン、ゼラチン、ポリアクリル酸、グアーガム、及びイナゴマメゴムからなる群から選択される親水性ポリマーを含む、方法。
（２８）実施態様（１５）に記載の方法であって、
前記生体分解性物質成分が前記組成物の約１５ｗｔ％〜約７５ｗｔ％を構成する、方法。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】骨付き膝蓋腱移植片の採取及び膝蓋骨と脛骨の採取による骨間隙を例示する骨付き膝蓋腱移植片ＡＣＬ再建外科手術を受けている膝を例示する図である。
【図２】本発明の骨間隙充填剤が骨間隙に配置された図１の膝を例示する図である。
【図３】術後に間隙充填剤から溶出する鎮痛剤を模式的に例示する図である。
【図４】骨間隙が内植した骨で満たされた、術後の間隙孔すなわち移植片採取部位を例示する図である。
【図１】
2006095302.tif 000003
【図２】
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【図３】
2006095302.tif 000005
【図４】
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【外国語明細書】
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