(57)【要約】【課題】  水に難溶なα−リポ酸を水溶液の形で投与することを可能とする新規な塩を提供する。【解決手段】  α−リポ酸を理論量の塩基性アミノ酸水溶液に溶解し、溶液を凍結乾燥またはスプレードライすることによってα−リポ酸塩基性アミノ酸塩を固体として単離する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−リポ酸塩基性アミノ酸塩。
【請求項２】
塩基性アミノ酸は、リジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジンおよびカルノシンよりなる群から選ばれる請求項１の塩。
【請求項３】
塩基性アミノ酸はＬ−異性体である請求項１の塩。
【請求項４】
遊離型の塩基性アミノ酸の水溶液へ、塩基性アミノ酸と当量のα−リポ酸を溶解し、溶液を凍結乾燥またはスプレードライすることを特徴とするα−リポ酸塩基性アミノ酸塩の製造法。
【請求項５】
塩基性アミノ酸は、リジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジンおよびカルノシンからなる群から選ばれる請求項４の方法。
【請求項６】
塩基性アミノ酸はＬ−異性体である請求項４の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物である、α−リポ酸のアミノ酸塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
チオクト酸とも呼ばれるα−リポ酸（化学名１，２−ジチオラン−３−ペンタン酸）は、Ｒ（＋）型として動物および植物細胞中に存在する天然物質である。このものは体内において糖代謝経路に含まれるケト酸の酸化的脱カルボキシル反応に必須の補酵素である。また抗酸化作用を有することから活性酸素を抑制し、老化防止に役立つと信じられている。このため化学的に合成されたラセミα−リポ酸が医薬品および栄養サプリメント原料として市場に出廻っており、専ら水に実質上不溶な遊離酸型α−リポ酸がこれら用途に用いられている。
【０００３】
化学合成したα−リポ酸は再結晶に使用した有機溶媒を必然的に含んでいるから、長期間服用される食品サプリメント用途に対しては残留有機溶媒の含有量を許容レベル以下に低減しなければならない。そのような残留有機溶媒を減らすためのα−リポ酸の精製方法として、α−リポ酸をそのナトリウム塩などの水溶性塩の形でアルカリ水溶液に溶解し、不溶性の不純物を除去した後、アルカリ性水溶液を酸でｐＨ１．０ないし５．０に調節し、析出したα−リポ酸を単離することよりなる方法がある。ＷＯ０１／１２６２０参照。この文献には、酸の形のα−リポ酸をアルカリ水溶液に溶解する代りに、ナトリウム塩、カリウムと塩などのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、亜鉛、鉄、銅、パラジウム、バナジン、セレン等の他の金属塩、さらにアンモニウムおよび有機アンモニウムカチオンとの塩の形でアルカリ水溶液に溶解できることが記載されている。しかしながらこれらの塩は残留溶媒を含んでいる粗製α−リポ酸を原料として、これを精製するために想定される塩として挙げられているのみであって、実際に合成されていない。
【発明の開示】
【０００４】
本発明者らは、ナトリウム塩より水中溶解度の大きいα−リポ酸の塩を探究し、α−リポ酸の塩基性アミノ酸塩が有用であることを発見した。水中溶解度の高いα−リポ酸塩は粗製α−リポ酸の精製プロセスに有用であるが、塩自体が水に高濃度に溶解することから、医薬品原料および食品サプリメント原料としても有用である。例えばこれまで水に実質上不溶なα−リポ酸自体が固形剤として健康食品に使用されているが、アミノ酸塩は固形剤としてはもとより、ドリンク剤等の液剤の形でも提供することができ、α−リポ酸と同時にアミノ酸を摂取することができる。
【０００５】
また医薬用途においては、α−リポ酸はアミド体の顆粒もしくは散剤の形で経口投与されていた。この場合アミド体の代識−排泄によるロスは避けることができないが、本発明のアミノ酸塩を静脈内輸液の成分として投与することにより、そのバイオアベイラビリティを高めることができ、同時にアミノ酸の投与も達成される。
【０００６】
α−リポ酸の塩基性アミノ酸塩の利点は、その高い水溶性のみでなく、無味無臭のためα−リポ酸よりも服用が容易であることにある。α−リポ酸は独特の味と臭気を有する。さらに他の利点として、α−リポ酸よりも化学的に安定であることである。α−リポ酸は重合物を生成し易く、その取扱いには注意を要するが、アミノ酸と塩を生成することによって化学的安定性が増大し、製剤化および貯蔵を含む取扱いが容易化される。
【０００７】
本発明によりα−リポ酸と塩を形成するアミノ酸は天然塩基性アミノ酸、具体的にはリジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジンである。厳密にはアミノ酸ではないが、カルノシン、すなわちＮ−β−アラニル−Ｌ−ヒスチジンもここでは塩基性アミノ酸に含める。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
α−リポ酸の塩基性アミノ酸塩は、水溶液中でα−リポ酸と塩基性アミノ酸を反応させることによって生成する。生成した塩を固体として単離するには例えば凍結乾燥法またはスプレードライ法を用いることができる。
【０００９】
塩基性アミノ酸のいずれの光学異性体もα−リポ酸と塩を形成するが、本発明の塩は生体内投与を意図しているのでＬ−異性体が望ましい。同じ理由で水溶液から塩を単離するため貧溶媒を添加して塩を析出させる方法は採用できない。そのためα−リポ酸と遊離型の塩基性アミノ酸を化学量論的比率で水中で反応させ、生成した塩の水溶液を凍結乾燥またはスプレードライし、固体の形で単離する方法が好ましい。化学量論的比率とは、等モルを意味するが、ヒスチジンについては等モルでは溶解性が充分でないため理論量の２倍の比率で使用するのが好ましい。従って生成物はヒスチジンとの混合物の形で単離される。
【００１０】
α−リポ酸と塩基性アミノ酸とが塩を形成していることは、塩の融点がα−リポ酸および塩を形成するアミノ酸の融点と異なること、ＮＭＲおよびＩＲチャートによって確かめられた。
【００１１】
以下に限定を意図しない実施例によって本発明を実証する。
【実施例】
【００１２】
〔実施例１〕
精製水２００ｍｌにＬ−リジン３．５４ｇを溶解し、α−リポ酸５．００ｇを加えて攪拌し、不溶物を濾過して除去する。溶液を凍結乾燥用のフラスコに膜状に伸ばし、ドライアイスで冷却したアセトン浴で凍結し、真空ポンプへ連結して室温で乾燥させた。収量８．０２ｇ（９３．９％）
【００１３】
上の操作においてリジンの代りに、ヒスチジン７．５２ｇ，アルギニン４．２２ｇまたはカルノシン１０．９６ｇを用い、同様にしてα−リポ酸のこれらのアミノ酸塩を得た。収率は、ヒスチジン塩８９．１％，アルギニン塩９６．２％，カルノシン塩９０．４％であった。
【００１４】
生成したα−リポ酸アミノ酸塩の融点および使用したアミノ酸融点を表１に示す。
【００１５】
表１
使用したアミノ酸        融点                  α−リポ酸塩の融点
リジン              ２２４．５℃（ｄｅｃ．）  ２１６℃（ｄｅｃ．）
ヒスチジン          ２８７℃（ｄｅｃ．）      ２３３℃（ｄｅｃ．）
アルギニン          ２４４℃（ｄｅｃ．）      １３５−１３６℃
カルノシン          ２６２℃（ｄｅｃ．）      ９５℃                
【００１６】
ＮＭＲ分析：
α−リポ酸（ＤＴＰ）およびＤＰＴアミノ酸塩のＮＭＲ分析データを以下に示す。
【００１７】
ＤＴＰ：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４０−１．７９（６Ｈ，ｍ），１．８３−２．００（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０５−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＤＴＰ・２ｘヒスチジン塩：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  １．２８−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．８６−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３６−２．５２（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．３０（６Ｈ，ｍ），３．５８−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ  ａｎｄ  ５．７Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）．
ＤＴＰ・アルギニン塩：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  １．２８−２．０５（１１Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３８−２．５５（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．２８（４Ｈ，ｍ），３．５９−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ）．
ＤＴＰ・カルノシン塩：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  １．２８−１．８３（６Ｈ，ｍ），１．８６−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３６−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．３０（６Ｈ，ｍ），３．５７−３．７４（１Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ  ａｎｄ  ５．３Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）．
ＤＴＰ・リジン塩：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  １．２８−２．０３（１３Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３８−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０６−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
【００１８】
〔実施例２〕
精製水２００ｍｌにＬ−カルノシン２７．４１ｇを溶解し、α−リポ酸１２．５０ｇを加えて攪拌し、不溶物を濾過して除去する。溶液をスプレードライヤーを用い、入口温度１２０℃，出口温度９０℃の条件でスプレードライし、α−リポ酸Ｌ−カルノシン塩を６０．５％の収率で得た。