(57)【要約】【課題】第Ｘａ因子阻害性効果を有し、安定性に優れた新規な結晶形態を提供する。【解決手段】粉末Ｘ線回折及び固体ＮＭＲにより特定される１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）の結晶形態Ａ、Ｂ、及びＣ。並びに、それらの結晶形態を含む医薬組成物。【選択図】図１
2006265254.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）の結晶形態。
【請求項２】
図１、２、又は３において実質的に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態。
【請求項３】
１９．７及び２３．２°２θにピークを有し、かつ、１６．１又は２１．９°２θに１又はそれを超えるさらなるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項１に記載の結晶形態。
【請求項４】
１６．１、１９．７、２１．９又は２３．２°２θに少なくとも１つピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、かつ、１７３．８又は１１１．３ｐｐｍに１又はそれを超える固体ＮＭＲ化学シフトを有する請求項１に記載の結晶形態。
【請求項５】
約１８．９、約２５．９、約２６．０、約２８．７、又は約３４．８°２θに少なくとも１つピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項１に記載の結晶形態。
【請求項６】
１７２．９又は１１０．０ｐｐｍに１又はそれを超える固体ＮＭＲ化学シフトを有する請求項５に記載の結晶形態。
【請求項７】
１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）の形態Ｃ。
【請求項８】
１３．５又は１７．６°２θに少なくとも１つピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項１に記載の結晶形態。
【請求項９】
１３．５及び１７．６°２θにピークを有し、かつ、９．２、１８．３、又は２２．５°２θに1又はそれを超えるさらなるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項８に記載の結晶形態。
【請求項１０】
１３．５及び１７．６°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、かつ、１７４．３、１０５．４、又は１３０．３ｐｐｍに１又はそれを超える固体ＮＭＲ化学シフトを有する請求項８に記載の結晶形態。
【請求項１１】
９．２、１３．５、１７．６、１８．３、又は２２．５°２θに少なくとも１つピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、かつ、１７４．３、１０５．４、又は１３０．３ｐｐｍに１又はそれを超える固体ＮＭＲ化学シフトを有する請求項８に記載の結晶形態。
【請求項１２】
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を、治療有効量の請求項２に記載の結晶形態又はそれらの混合物とともに含んでなる組成物。
【請求項１３】
１又はそれを超える次の剤：
ａ）非ステロイド性抗炎症剤；
ｂ）トロンビン阻害剤；
ｃ）第VIIa因子阻害剤；
ｄ）血小板凝集阻害剤；
ｅ）ビタミンＫアンタゴニスト；
ｆ）GPIIbIIIaアンタゴニスト；
ｇ）へパラノイド；及び、
ｈ）血栓溶解剤又は繊維素溶解剤
をさらに含んでなる請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項２に記載の結晶形態又はその混合物を用いて、哺乳動物における心血管疾患に関連する静脈血栓症、動脈血栓症、肺塞栓、心筋梗塞、脳梗塞、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、狭心症、第一深部静脈血栓症、第二深部静脈血栓症、癌、敗血症、糖尿病、又は血栓塞栓症を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、セリンプロテアーゼ第Ｘａ因子に対する阻害的効果を示す、１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）の結晶形態に関する。特に、本発明は、１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）の結晶形態Ａ、Ｂ、及びＣに関する。さらに、本発明は、異常な血栓症により特徴づけられる哺乳動物の疾患を治療する治療剤として、それらの結晶形態を用いる方法に関する。
【従来の技術】
【０００２】
虚血性心疾患と脳血管疾患は主な死因である。血管内での異常凝固や不適切な血栓形成は、多くの急性心血管疾患を引き起こす。
トロンビンは、凝固カスケードにおいて鍵となる酵素であり、主な制御酵素であると考えられる。トロンビンは、通常の止血作用において、ポジティブフィードバック制御とネガティブフィードバック制御の両方の役割を多元的に果たしている。しかし、いくつかの病的状態では、ポジティブフィードバック制御は、トロンビン生成に必要な補因子の触媒作用の活性化を通じて増幅される。そのような補因子には、第Ｘａ因子、すなわち、凝固カスケードにおける中心的な位置を占めるセリンプロテアーゼが含まれる。
【０００３】
血管内部での異常凝固や不適切な血栓形成は、心筋梗塞、心筋虚血、心房細動に関連する卒中、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肺塞栓、脳虚血又は梗塞、末梢動脈疾患、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、及び血栓塞栓症のような多くの心血管疾患を引き起こす。加えて、血栓症は、癌、糖尿病、及び敗血症のような心血管疾患ではない疾患にも関連している。現在は、これらの状態のいくつかは、抗血栓症剤を用いて治療されている。しかしながら、これらの剤の多くは、患者を出血から守るために、徹底した患者のモニタリングを必要とする。最近では、第Ｘａ因子を阻害することにより、抗血栓症保護を持続させることができることが認識されている。動物研究では、第Ｘａ因子阻害剤に短期間さらすことにより、持続された抗血栓症効果が得られている。データは、第Ｘａ因子の阻害が、抗血栓症効力から出血傾向に至る広大な治療領域を与える可能性があることを示している。ゆえに、現在利用可能な薬剤とは異なり、患者の出血に対する感受性を増大させずに第Ｘａ因子阻害を達成できる範囲が存在するだろう。
【０００４】
敗血症は、急性炎症の複雑な延長であり、凝固と炎症との進行性増幅サイクルを含む。この疾患の進行への凝固システムのかかわりは、抗血栓症剤が含まれる治療剤の利用につながる。しかしながら、現在利用可能な抗血栓症剤では、その疾患を十分に治療できない。
【０００５】
悪性腫瘍と血栓症とのとの関連はよく知られている。最近は、第Ｘａ因子が、血栓形成と止血作用にかかわるのとは別に、腫瘍転移にかかわることが示されている。
冠疾患の既往歴がない２型糖尿病患者は、心筋梗塞の既往歴がある非糖尿病患者のように、冠疾患で死ぬ可能性がある。糖尿病において増幅される心血管のリスクは、心血管の危険因子が集中発生することによりもたらされ、それには、高血圧症、脂質代謝異常症、インスリン過剰症、高血糖症、肥満症、並びに、抗フィブリノーゲン血症及びプラスミノゲンアクチベーターインヒビター−１の増加のような止血の危険因子が含まれる。これらの危険因子からみあって致命的な血栓症状態を生じさせ、それは、第Ｘａ因子阻害剤を用いた治療により効果的に低減され得る。
【０００６】
第Ｘａ因子阻害剤は、当該技術分野で知られており、最近では、ヨーロッパで、キシメルガトラン（ximelgatran）の販売が認められている。しかしながら、第Ｘａ因子のタンパク質分解作用を制御できる、より効果的な剤の必要性がいまだ存在することは、明らかである。
【０００７】
米国特許出願番号２００３／０１６２７８７号公報（Bigge等）（特許文献１）は、第Ｘａ因子を阻害する環状アミノ酸及びプロリン誘導体を調製する多くの方法を説明している。特許文献１の実施例１５０には、１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）の合成について詳しく説明されている（特許文献１において（２Ｒ，４Ｒ）４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロフェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドと記載されている部分を参照のこと）。
【０００８】
化学的特性及び物理的特性は、医薬化合物の商業的な開発において重要である。これらの特性には：（１）モル容積、密度、及び吸湿性のような包装特性、（２）融点、蒸気圧、及び溶解性のような熱力学特性、（３）解離速度及び安定性のような動力学特性（周囲条件での安定性、特に湿潤条件下及び貯蔵条件下での安定性を含む）、（４）表面積、湿潤性、界面張力、及び形状のような表面特性、（５）硬さ、引っ張り強さ、圧縮性、取扱性、流動性、及び混和性のような機械的特性、（６）濾過特性、及び（７）バイオアベイラビリティーが含まれるがこれらに限定されない。これらの特性は、例えば、１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）を含んでなる組成物の加工処理及び貯蔵に影響する。
【０００９】
非結晶質形態の１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）に関する１又はそれを超えるこれら特性の改善を提供する結晶形態の１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）は、これらの化学的特性及び物理的特性を改善するので望ましい。
【００１０】
薬剤開発においては、薬剤の最も安定な結晶形態を発見することが重要であると一般的に考えられている。この最も安定な結晶形態は、最良の化学的安定性を有するような形態であり、かくして、製剤中で最長の貯蔵寿命を有するような形態である。しかしながら、多彩な形態の薬剤、例えば、塩、水和物、結晶、及び非結晶形態を有することも有益である。異なる物理的形態は異なる利点を与えるので、ただ1つの理想的な物理的形態の薬剤が存在するのではない。最も安定な形態や他の安定な形態を探索することは困難であり、その成果は予測不可能である。
【特許文献１】米国特許出願番号２００３／０１６２７８７Ａ１明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、第Ｘａ因子を阻害する、より効果的な剤を提供することを目的とする。そして、非晶質形態の１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）の化学的及び物理的特性を改善する結晶形態を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、形態Ａ、Ｂ、及びＣと称される１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）の結晶形態を見出した。
【００１３】
１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）の式を以下に示す。
【００１４】
【化１】
2006265254.tif 000003
【００１５】
本発明の一態様は、１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）の結晶形態Ａである（形態Ａ）。形態Ａは、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（表１）及び/又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル（表４）により特徴付けられる。
【００１６】
本発明の別の態様は、１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）の結晶形態Ｂである（形態Ｂ）。形態Ｂは、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（表２）及び/又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル（表４）により特徴付けられる。
【００１７】
本発明の別の態様は、１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）の結晶形態Ｃである（形態Ｃ）。形態Ｃは、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（表３）及び/又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル（表４）により特徴付けられる。
【００１８】
本発明の他の態様には：６．０、１６．１、１９．７、２３．２、又は２５．４°２θに少なくとも１つピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態；
１９．７及び２３．２°２θにピークを有し、かつ、１６．１又は２１．９°２θに１又はそれを超えるさらなるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態；
１９．７及び２３．２°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、かつ、１７３．８又は１１１．３ｐｐｍに１又はそれを超える固体ＮＭＲ化学シフトを有する結晶形態；
１６．１、１９．７又は２１．９°２θに少なくとも１つピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、かつ、１７３．８又は１１１．３ｐｐｍに１又はそれを超える固体ＮＭＲ化学シフトを有する結晶形態；
１８．９、２５．９、２６．０、２８．７、又は３４．８°２θに少なくとも１つピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態；
２６．０及び２５．９°２θにピークを有し、かつ、１８．９又は２１．８°２θに１又はそれを超えるさらなるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態；
２５．９及び２６．０°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、かつ、１７２．９又は１１０．０ｐｐｍに１又はそれを超える固体ＮＭＲ化学シフトを有する結晶形態；
１８．９又は２１．８°２θに少なくとも１つピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、かつ、１７２．９又は１１０．０ｐｐｍに１又はそれを超える固体ＮＭＲ化学シフトを有する結晶形態；
１３．５又は１７．６°２θに少なくとも１つピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態；
１３．５及び１７．６°２θにピークを有し、かつ、９．２、１８．３、又は２２．５°２θに１又はそれを超えるさらなるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態；
１３．５及び１７．６°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、かつ、１７４．３、１０５．４、又は１３０．３ｐｐｍに１又はそれを超える固体ＮＭＲ化学シフトを有する結晶形態；
９．２、１３．５、１７．６、１８．３、又は２２．５°２θに少なくとも１つピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、かつ、１７４．３、１０５．４、又は１３０．３ｐｐｍに１又はそれを超える固体ＮＭＲ化学シフトを有する結晶形態；
が含まれるがこれらに限定されない。
【００１９】
本発明の別の態様は、１又はそれを超える上記の形態を、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、又は担体とともに含んでなる組成物である。
本発明の別の態様は、１又はそれを超える上記の形態を、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、又は担体、及び、１又はそれを超える次の剤：非ステロイド性抗炎症剤、トロンビン阻害剤、第VIIa因子阻害剤、血小板凝集阻害剤、ビタミンＫアンタゴニスト、GPIIbIIIaアンタゴニスト、ヘパラノイド、血栓溶解剤、及び繊維素溶解剤と一緒に含んでなる組成物である。
【００２０】
本発明のより詳細な態様は：非ステロイド性抗炎症剤が、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、セロコキシブ（celocoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）、又はピロキシカ（piroxica）の１つであり；トロンビン阻害剤が、アガトロバン（agatroban）、エフェガトラン（effegatran）、イノガトラン、ヒルジン、ヒルログ、キシメラガトラノール（ximelagatranor）、又はメラガトラン（melagatran）の１つであり；血小板凝集阻害剤が、ジピリミドール（dipyrimidole）、アグレノクス（aggrenox）、クロピドグレル、チクロピジン、又はＰ２Ｙ１２阻害剤の１つであり；ビタミンＫアンタゴニストが、クマジン、ワルファリン、又はクマリン誘導体の１つであり；GPIIbIIIaアンタゴニストが、アブシキシマブ、エプチフィビチド（eptifibitide）、又はチロフィバン（tirofiban）の１つであり；へパラノイドが、ヘパリン、フラキシパリン（fraxiparin）、チンザパリン（tinzaparin）、イドラパラヌクス（idraparanux）、デルマタン硫酸、フォンダパリヌクス、又はエノキサパリン（enoxaparin）であり；血栓溶解剤又はフィブリン溶解剤が、組織型プラスミノゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、プラスミノゲンアクチベーターインヒビター−１阻害剤、又はトロンビン可活性化繊維素溶解インヒビター（thrombin activatable fibrinolysis inhibitor）阻害剤である、上記の組成物である。
【００２１】
本発明の結晶形態又は混合物は、第Ｘａ因子阻害剤の使用について指示される量の治療有効量において、哺乳動物に投与されることができる。本明細書で用いられる哺乳動物には、ヒトが含まれるがこれに限定されない。
【００２２】
本発明の他の態様には：哺乳動物における急性、亜急性、又は慢性血栓症疾患を、治療有効量の本発明の結晶形態又は組成物を用いて治療する方法；
哺乳動物における第一（primary）深部静脈血栓症又は第二（secondary）深部静脈血栓症を、治療有効量の本発明の結晶形態又は組成物を用いて治療する方法； 
心房細動を有する哺乳動物における血栓塞栓症イベントを、治療有効量の本発明の結晶形態又は組成物を用いて治療する方法；及び、
哺乳動物における心血管疾患に関連する静脈血栓症、動脈血栓症、肺塞栓、心筋梗塞、脳梗塞、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、狭心症、第一深部静脈血栓症、第二深情脈血栓症、癌、敗血症、糖尿病、又は血栓塞栓症を、治療有効量の本発明の結晶形態又は組成物を用いて治療する方法
が含まれるがこれらに限定されない。
【００２３】
本発明の他の態様には：薬剤の製造における形態Ａ、形態Ｂ、又は形態Ｃの少なくとも１つの使用；哺乳動物における状態を、第Ｘａ因子の阻害により得られる有益な治療応答で治療する薬剤の製造における本発明の結晶形態又は組成物の使用；急性、亜急性、又は慢性血栓症疾患の治療のための薬剤の製造における本発明の結晶形態又は組成物の使用；第一深部静脈血栓症又は第二深部静脈血栓症の治療のための薬剤の製造における本発明の結晶形態又は組成物の使用；心房細動を有する哺乳動物における血栓塞栓症イベントの治療のための薬剤の製造における本発明の結晶形態又は組成物の使用；心血管疾患に関連する静脈血栓症、動脈血栓症、肺塞栓、心筋梗塞、脳梗塞、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、狭心症、第一深部静脈血栓症、第二深部静脈血栓症、癌、敗血症、糖尿病、又は血栓塞栓症の治療のための薬剤の製造における本発明の結晶形態又は組成物の使用；又は、急性冠症候群、心房細動、噴門弁置換（cardiac valve replacement）、及び深部静脈血栓症を含むがこれらに限定されない心血管疾患に関連する、静脈血栓症、動脈血栓症、肺塞栓、心筋梗塞、脳梗塞、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、狭心症、第一及び第二深部静脈血栓症、癌、敗血症、糖尿尿、血栓塞栓症の治療のための薬剤の製造における本発明の結晶形態の使用が含まれるがこれらに限定されない。
【００２４】
本発明の結晶形態及び組成物、又はその混合物は、パッケージ又はキット中に含有される単位剤形で投与されてもよい。キットには、単位剤形と容器が含まれる。典型的には、キットには、治療スケジュールに従う単位剤形の投与のための指示書が含まれる。指示書には：急性冠症候群、心房細動、噴門弁置換、及び深部静脈血栓症が含まれるがこれらに限定されない心血管疾患に関連する、静脈血栓症、動脈血栓症、肺塞栓、心筋梗塞、脳梗塞、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、狭心症、第一及び第二深部静脈血栓症、血栓塞栓症が含まれるがこれらに限定されない、急性、亜急性、及び慢性血栓症疾患の治療のために、又は、癌、敗血症、及び糖尿病の治療のために、そのキットをどのように使用するかについて示す指示が含まれている。容器は、当該技術分野で知られるあらゆる都合のよい形状又は形態であることができ、例えば、紙製箱でも、ガラス又はプラスチック製ビンでも、裏から押出す個々の剤形を有するブリスターパックでもよい。
【００２５】
以下、本発明の詳細について説明する。
定義
１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）は、（２Ｒ，４Ｒ）４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドとしても知られる。前記の化学名は、互換的に用いられる。これらの化学名は、以下に示す化合物を表す。
【００２６】
【化２】
2006265254.tif 000004
【００２７】
本明細書中で用いられる“形態Ａ、形態Ｂ、及び形態Ｃ”という用語は、１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）の結晶形態をいう。“形態Ａ”、“形態Ａ多形”、“結晶形態Ａ”、及び“１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）の形態Ａ多形”は、同じものを意味し、本明細書中で互換的に用いられる。“形態Ｂ”、“形態Ｂ多形”、“結晶形態Ｂ”、及び“１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）の形態Ｂ多形”は、同じものを意味し、本明細書中で互換的に用いられる。“形態Ｃ”、“形態Ｃ多形”、“結晶形態Ｃ”、及び“１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）の形態Ｃ多形”は、同じものを意味し、本明細書中で互換的に用いられる。
【００２８】
“多形”、“結晶多形”、及び“結晶形態”という用語は、本明細書中で互換的に用いられる。
“多形体”及び“多形”という用語は、本明細書中で互換的に用いられる。
【００２９】
１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）に適用される“非晶質”という用語は、１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）分子が不規則な配列で存在し、識別し得る結晶格子や単位格子を形成していない固体状態をいう。
【００３０】
１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）に適用される“結晶形態”、“多形体”、又は“多形”という用語は、１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）分子が識別し得る結晶格子を形成するように配列し、Ｘ線放射物に被爆させたときに、特徴的な回折ピークを示す固体状態をいう。
【００３１】
“ＤＳＣ”という用語は、示差走査熱量測定を意味する。
本明細書に用いられる“哺乳動物”という用語には、ヒトが含まれるが、これに限定されない。
【００３２】
“薬学的に許容される”という用語は、哺乳動物における使用に適することを意味する。
“ＰＸＲＤ”という用語は、粉末Ｘ線回折を意味する。
【００３３】
“スラリー”という用語は、固体化合物の攪拌された懸濁液であり、化合物が溶媒への溶解度より高い濃度で含まれているものを意味する。“スラリー化”は、スラリーを作成することを意味する。
【００３４】
本明細書中でＰＸＲＤに関連して用いられる “パターン”及び“回折グラム”という用語は、それぞれ同じ意味である。
本明細書で用いられる “治療する”、“治療すること”、及び“治療”等の用語は、緩和的治療法、治癒的治療法、及び予防的治療法を含む。
【００３５】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
同一の化学的構造を有する化合物であっても異なる物理的構造で存在し得る。それらは、非晶質でも、明瞭な結晶形態でもあり得る。異なる結晶形態はしばしば異なる物理的特性（すなわち、バイオアベイラビリティー、溶解度、融点等）を有する。これらの異なる結晶形態は、多形と呼ばれることもある。結晶形態の構造を決定する方法の１つは、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析である。ＰＸＲＤ分析は、結晶群から結晶学的データを収集することを含む。ＰＸＲＤ分析を行うために、粉末化された結晶物質のサンプルをホルダーに入れ、次に、それを回折計の中に入れる。Ｘ線ビームは、サンプルに向けて最初はホルダーの平面に対し小角度で向けられ、それから入射ビームとホルダーの平面との間の角度が連続的に増加するように円弧上を移動させる。反射された放射線の強度を記録する。これらのデータは、ＰＸＲＤパターンとしてグラフで示される。
【００３６】
このような粉末Ｘ線分析に付随する測定誤差は、多様な要因からもたらされる。それらの要因には：（ａ）サンプル調製における誤差（例えば、サンプル高さ）、（ｂ）機器による誤差（例えば、平面サンプル誤差）、（ｃ）校正誤差、（ｄ）操作者による誤差（ピーク位置を測定する際に存在するこれらの誤差を含む）、（ｅ）物質の状態（例えば、方位配列及び透明性誤差）、（ｆ）化合物ロット間の誤差、（ｇ）機械の型が含まれる。校正誤差、サンプル高さ誤差、ロット間の変動、及び機械の型による誤差は、しばしば、同じ方位において全てのピークのシフトを招く。これらのシフトは、Ｘ線回折グラムから識別され、シフトの補正（系統的補正率を全ピーク位置の値に適用）又は機器の再校正により解消される。この補正率は、一般的には、０〜０．２°２θの範囲になる。
【００３７】
１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）の形態Ａ、形態Ｂ、及び形態Ｃは、それらのＰＸＲＤパターンにより特徴付けられる。分析の準備のために、サンプルをアルミニウムホルダーに入れる。図１、２、及び３に示された粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンは、４０ｋＶ及び４０ｍＡでＣｕＫα放射で、Rigaku (東京、日本）Ultima-plus diffractometerを用いて得た。データは、０．０４又は０．０２°２θのステップサイズで、１ステップ当たり２．４秒で、３〜５０°２θの範囲を走査して得た。機器の調整を確認するために、アルミナ標準を分析した。データは、室温で収集された。データは、Materials Data Inc. Jade (Version 3.1)を用いて加工された。
【００３８】
形態Ａは、２θと相対強度≧２０．０である相対強度について示されたＰＸＲＤパターンにより特徴付けられる（表１）。形態Ｂは、２θと相対強度≧１９．５である相対強度について示されたＰＸＲＤパターンにより特徴付けられる（表２）。形態Ｃは、２θと相対強度≧１０．０である相対強度について示されたＰＸＲＤパターンにより特徴付けられる（表３）。
【００３９】
【表１】
2006265254.tif 000005
【００４０】
【表２】
2006265254.tif 000006
【００４１】
【表３】
2006265254.tif 000007
【００４２】
固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）
化合物の結晶形態の構造を決定する別の方法として、固体ＮＭＲの使用が挙げられる。形態Ａ、Ｂ、及びＣの典型定な固体ＮＭＲスペクトルを、以下の図４、５、及び６に示す。標準的な取得及び加工パラメータを用いた。固体ＮＭＲのために、13Ｃ ＣＰ／ＭＡＳデータを、５００ＭＨｚ Varian INOVA spectorometerを用いて、１２５．６５ＭＨｚの周波数で得た。ヘキサメチルベンゼン（１７．３ｐｐｍ）のメチル共鳴を外部標準とした。装置には、２．５ｍｍのChemagnetics Pencilプローブが備え付けられた。４６ｋＨｚスイープ幅で３７１２データ点を得た。２０４８〜４０９６トータルトランシエント（total transient）を得た。データは、１４０ｋＨｚの1Ｈデカップリングフィールドを有するバリアブルアンプリチュード（variable amplitude）交差分極を用いて得た。サンプルは、１４ｋＨｚで回転された。試験的な化学シフトのアサインメントを表４に示す。これらのアサインメントは、インターラプティドデッカップリング固体ＮＭＲパルスシークエンス（interrupted decoupling solid-state NMR pulse sequence）を用いて得られたデータと溶液ＮＭＲ化学シフトからの情報に基づいて作成された。当業者は、この化学シフトの位置が、化合物のロットにより変動することを理解するだろう。また、この化学シフトの位置は測定に用いる機器によっても変動する。表４は、形態Ａ、形態Ｂ、及び形態Ｃの特徴的なシフトを示す。
【００４３】
【表４】
2006265254.tif 000008
【００４４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
実験は、ＤＳＣ２９２０装置（TA Instruments, New castle, DE）を用いて行われた。パージガスとして窒素を、ＤＳＣセルについては流速５０ｍＬ／分で、冷却システムについては１１０ｍＬ／分で用いた。熱量計は、温度とセルコンスタントについて、インジウム（融点１５６．６１℃、融解エンタルピー２８．７１Ｊ／ｇ）を用いて校正した。ピンホールを有する密封されたアルミニウム鉢を用いて、サンプル（通常３〜５ｍｇ）を１０℃／分の速さで加熱した。データ分析は、TA InstrumentsのWindows Version 3.8B用Universal Analysis 2000ソフトウェアを用いて行った。当業者であれば、ＤＳＣで得られるデータの特徴が、サンプル純度により変化することが理解できるだろう。図７は、形態Ａ、Ｂ、及びＣについて得られたＤＳＣトレースを示す。実験条件によっては、形態Ｃの再結晶及び２回目の融解は観察されないかもしれない。形態Ａ、Ｂ、及びＣについての融解開始温度を以下の表５に示す。
【００４５】
【表５】
2006265254.tif 000009
【００４６】
水及び／又は溶媒の程度にかかわらず同等のＰＸＲＤ回折グラムを有する、本発明で記載される１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）の形態は、本発明の範囲内である。本発明は、１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）の形態Ａ、Ｂ、及びＣの調製について、１又はそれを超える方法を提供し、それらの方法は、１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）の形態Ａ、Ｂ、及びＣを生成する条件下で、溶媒を用いて溶液又はスラリーを形成することを含んでなる。形態Ａ、Ｂ、及びＣが形成される正確な条件は経験的に決定され、実際に適することが見出されたいくつかの方法を与えることができるにすぎない。
【００４７】
医薬、用量、及び製剤
本発明の結晶形態は、０．１〜２０００ｍｇ／日の範囲のレベルの用量で患者に投与される。別の態様では、本発明の結晶形態は、０．０１〜７００ｍｇ／日の範囲で患者に投与される。別の態様では、本発明の結晶形態は、０．１〜３００ｍｇ／日の範囲で患者に投与される。別の態様では、本発明の結晶形態は、０．１〜１５０ｍｇ／日の範囲で患者に投与される。しかしながら、具体的な用量は変動し得る。例えば、用量は、患者に応じた必要性、治療される状態の深刻さ、及び用いられる化合物の結晶形態の薬理学的作用を含む、多くの要因に依存する。特定の患者に対して最適な用量を決定することは、当業者に広く知られている。
【００４８】
本発明の結晶形態は、一般的には、意図される投与ルートと標準的な薬理学実務の観点から選ばれる、適する薬学的な賦形剤、希釈剤、又は担体との混合物によって投与される。医薬製剤は、単位剤形であってもよい。そのような剤形においては、製剤は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分される。単位剤形は、包装された錠剤、カプセル剤、及び、バイアル又はアンプル中の散剤のように、別々の量の製剤を含有する包装された製剤であることができる。単位剤形は、また、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はロゼンジ剤自体であってもよく、これらの幾つかが適切な数で包装されている剤形であってもよい。
【００４９】
例えば、本発明の結晶形態は、矯味剤又は着色剤を含む、錠剤、カプセル剤、複数微粒子剤（multi-particulates）、ゲル剤、フィルム剤、卵形剤（ovules）、エリクシル剤、溶液剤、又は懸濁剤の剤形で、速放性、遅放性、緩和放出性（modified-release）、徐放性、拍動放出性（pulsed-release）、又は制御放出性（controlled-release）投与で、経口、頬腔、又は舌下により投与されてもよい。本発明の結晶形態は、迅速分散又は迅速溶解剤形で投与されても、高エネルギー分散の形態（the form of a high-energy dispersion）であっても、被覆された粒子として投与されてもよい。本発明の結晶形態に適する製剤は、望まれる通り、被覆された形態でも被覆されていない形態でもよい。
【００５０】
そのような固体組成物、例えば、錠剤は：微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基リン酸カルシウム、グリシン、及びスターチ（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカスターチ）のような賦形剤；グリコール酸ナトリウムスターチ、クロスカルメロースナトリウム、及び一定のケイ酸塩複合体のような崩壊剤；及び、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン、及びアカシアのような顆粒化バインダーを含んでもよい。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、べヘン酸グリセリル、及びタルクのような潤滑剤を含んでもよい。
【００５１】
組成物と製剤との割合は変動してもよく、与えられる単位剤形の重量の２〜６０％が都合がよい。そのような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量のレベルが得られる量である。
【００５２】
本発明の結晶形態は、急性、亜急性、又は慢性血栓症障害の治療のために有用である。より具体的には、本発明の結晶形態は、急性冠症候群、心房細動、噴門弁置換、及び深部静脈血栓症が含まれるがこれらに限定されない心血管疾患に関連する静脈血栓症、動脈血栓症、肺塞栓、心筋梗塞、脳梗塞、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、狭心症、第一及び第二深部静脈血栓症、血栓塞栓症の治療のために有用である。本発明の結晶形態は、癌、敗血症、及び糖尿病の治療のためにも有用である。
【００５３】
本発明の結晶形態は、そのような障害の治療のために哺乳動物へと投与する製剤に、非常に適する。本発明の結晶形態は、単独で、又は、１又はそれを超える治療剤と組み合わせて投与することができる。これらには、例えば：アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、セロコキシブ、バルデコキシブ、及びピロキシカを含むがこれらに限定されない非ステロイド性抗炎症剤；アルガトロバン、エフェガトラン、イノガトラン、ヒルジン、ヒルログ、キシメラガトラン、及びメラガトランを含むがこれらに限定されないトロンビン阻害剤；クマジン、ワルファリン、及び他のクマリン誘導体を含むがこれらに限定されないビタミンＫアンタゴニスト；第VIIa因子阻害剤；ジピリミドール、アグレノクス、クロピドグレル、チクロピジン、又は他のＰ２Ｙ１２アンタゴニストを含むがこれらに限定されない血小板凝集阻害剤；アブシキシマブ、エプチフィビチド、及びチロフィバンを含むがこれらに限定されないGPIIbIIIaアンタゴニスト；ヘパリン、フラキシパリン、チンザパリン、イドラパラヌクス、硫酸デルマタン、フォンダパリヌクス、エノキサパリンを含むがこれらに限定されないへパラノイド；及び、組織型プラスミノゲンアクチベーター、ウロキナーゼ又はストレプトキナーゼ、プラスミノゲンアクチベーターインヒビター−１阻害剤、及びトロンビン可活性化繊維素溶解インヒビター阻害剤のような血栓溶解剤又は繊維素溶解剤が含まれるがこれらに限定されない、他の抗凝固剤が含まれる。活性剤の組み合わせ物を投与する場合は、その剤は、同時に、別々に、又は連続して投与される。次の非限定的な実施例は、本発明の結晶形態を調製するのに用いられる方法を例示する。
【実施例】
【００５４】
実施例１
（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドの調製
工程１：（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルの調製
機械的攪拌とサーモカップルとを備えた、窒素パージされた５００ｍＬの３つ首フラスコに、６０％（ｗ／ｗ）ＮａＨ（８ｇ、２００ｍｍｏｌ）とヘキサン（２５０ｍＬ）を入れた。その混合液を１分間攪拌した後、攪拌を止め、静置した。ヘキサンをキャンドルフィルターで除去した。次いで、そのフラスコに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２５０ｍＬ）とＣＨ3Ｉ（６．５１ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を入れ、生じた混合液を氷浴中で０℃に冷却した。次いで、（Ｒ，Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（２２ｇ、９５ｍｍｏｌ）を、反応温度を５℃又はそれより低い温度に維持しながら、何回かに分けて添加した。その反応液を、一晩かけて室温まで温めさせた。その反応混合液に、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、及びＮａＣｌ（４２ｇ）を加えた。その反応液を１０分間攪拌した。分離して相ができ、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥して濾過し、濃縮して濃い油（thick oil）を得た。固体がちょうど沈殿し始めたときに、ヘキサン（５０ｍＬ）を加えて沈殿を迅速に形成させた。その混合液を濾過して標題化合物を白〜黄白色固体として得た（２０．１６ｇ）。１日おいた後、濾液を濾過して標題化合物の第二群を得た（１．４２ｇ）。２つの群を合わせて、標題化合物を白〜黄白色固体として得た（２１．５８ｇ、収率：９３％、キラルＨＰＬＣによるキラル純度：１００％）。
【００５５】
工程２：１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−オンの調製
２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１０．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を、δ−バレロラクタム（６．２７ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．８０４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、及びＫ3ＰＯ4（２２．４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）と合わせた。１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）を加えた後、trans−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１．０１ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合液を加熱して２２時間還流した後、冷却して酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。その混合液をシリカのプラグ（plug）で濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出し、その濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を茶色固体として得た（３．４０ｇ、３９％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：２０９．１（Ｍ）＋。
【００５６】
工程３：（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
工程１の化合物（０．２５０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3溶液（１０ｍＬ）に、工程２の化合物（０．２１２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ、０．３０２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２１３ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１９時間還流しながら攪拌した後、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃを加えた。その溶液を、１０％クエン酸水溶液、１Ｎ ＮａＯＨ、水、及び食塩水で続けて洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥して減圧下で濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を淡褐色泡沫として得た（０．３２９ｇ、７４％）。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４３６．１（Ｍ）＋、（ＡＰ−）：４３４．１（Ｍ）−。
【００５７】
工程４：（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドの調製
工程３の化合物（０．３２９ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2溶液（５ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、５ｍＬ）を加えた。その溶液を室温で０．５時間攪拌した後、減圧下で濃縮して標題化合物を淡褐色油として得た（０．２５５ｇ、１００％）。
【００５８】
実施例２
非晶質１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）から形態Ａを合成
１．８ｇの非晶質１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）（特許文献１における実施例１５０に記載の通りに調製）を、室温で３日間かけて、１００ｍＬの水でスラリー化した。固体を濾過し、５０ｍＬの水で洗浄して、真空オーブンで一晩乾燥して、１．４４ｇの１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）を得た。ＰＸＲＤとＤＳＣにより、その結晶形態が形態Ａであることを確認した。
【００５９】
実施例３
形態Ｂから形態Ａを合成
０．６２ｇの形態Ｂ（実施例４）を、５０℃で、９．３ｍＬのメタノールと３．２ｍＬの水に攪拌した。その溶液を、５℃／時間で室温に冷却した。その固体を濾過して、白色固体を得た。その白色固体は、ＰＸＲＤとＤＳＣにより結晶形態Ａであることが示された。
【００６０】
実施例４
非晶質１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）から結晶形態Ｂを合成
３０．１９ｇの非晶質１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）（特許文献１における実施例１５０に記載の通りに調製）を加熱して、２７５ｍＬのメタノール（ＭｅＯＨ）中で還流させた。１７５ｍＬの水を８０℃に加熱して、ＭｅＯＨ／１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）溶液にゆっくりと加えた。次いで、その溶液を、５℃／時間で室温に冷却した。固体を濾過して５０ｍＬの１：１ ＭｅＯＨ：水で洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥して２６．４９ｇの１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）を得た。固体は、ＰＸＲＤとＤＳＣにより、形態Ｂであることが確認された。
【００６１】
実施例５
形態Ｂから形態Ｃを合成
約１０ｍｇの１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）を、２ｍＬの酢酸エチルとともにバイアル中に入れた。攪拌子を入れて、室温で３週間攪拌させておいた。固体を濾過し、風乾した。固体は、ＰＸＲＤとＤＳＣにより、形態Ｃであることが確認された。
【００６２】
実施例６
形態Ｂと形態Ｃの混合物から形態Ｃを合成
５２ｇの形態Ｂを、０．５ｇの形態Ｃとともに、一晩、４００ｍＬのＥｔＯＡｃでスラリー化した。そのスラリーを濾過して、３３．２８ｇの固体を得た。その固体は、融点とＰＸＲＤにより、形態Ｃであることが確認された。
【００６３】
実施例７
１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）を合成し、引き続き、形態Ｃを単離
２ｇの（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩（実施例１のように調製）を、０．９２ｍＬのトリエチルアミンとともに、１７ｍＬのＥｔＯＡｃ中で９０分間攪拌した。その反応混合液をセライトパッドを通して濾過し、次いで、１４ｍＬのＥｔＯＡｃですすいだ。その反応濾液に、８ｍＬのＥｔＯＡＣに溶解した０．８６ｇの４−クロフェニルイソシアネートを加えた後、０．２５ｍＬのＣＨ3ＣＮに懸濁した１０ｍｇの形態Ｃを加えた。その反応液を２時間攪拌し、濾過して、固体を６．５ｍＬのＥｔＯＡｃで２回洗浄した。その固体をオーブンで乾燥し、２．１７ｇの１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）を得た。その固体は、融点により、形態Ｃであることが確認された。
【００６４】
実施例８
形態Ｂと形態Ｃとの混合物から形態Ｂを合成
形態Ｂと形態Ｃの１：１混合物を、５４℃よりも高い温度で、２５ｍｇ／ｍＬよりも高い濃度で、一晩かけてＥｔＯＡｃ中でスラリー化した。その混合液を濾過して固体を得た。その固体は、ＤＳＣとＰＸＲＤにより、結晶形態Ｂであることが確認された。
【００６５】
実施例９
形態Ｃから形態Ｂを合成
１．３８ｇの形態Ｃを、溶媒を加えないままで１７５℃に加熱し、１０分間保った。その固体を室温に冷却した。その固体は、融点とＤＳＣにより、結晶形態Ｂであることが確認された。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）の形態Ａの回折グラムを示す。
【図２】１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）の形態Ｂの回折グラムを示す。
【図３】１，２−ピロリジンジカルボキサミド，Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４−メトキシ，（２Ｒ，４Ｒ）−（９Ｃｌ）の形態Ｃの回折グラムを示す。
【図４】形態Ａの固体Ｃ13核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図５】形態Ｂの固体Ｃ13核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図６】形態Ｃの固体Ｃ13核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図７】形態Ａ、Ｂ、及びＣの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図１】
2006265254.tif 000010
【図２】
2006265254.tif 000011
【図３】
2006265254.tif 000012
【図４】
2006265254.tif 000013
【図５】
2006265254.tif 000014
【図６】
2006265254.tif 000015
【図７】
2006265254.tif 000016