(57)【要約】      （修正有）【課題】従来の血液透析方法及び装置の不利点を回避し、必要とされる透析量の費用最適化を経済的に達成し得る血液透析方法及び装置を提供すること。【解決手段】血液透析中に、用いられた透析物の試料を収集するための方法及び装置。流体試料が、用いられた透析物の主流から試料受容容器１２４内に分流される。試料流の分流、すなわち流体試料の採取は、透析治療の過程において所与の数の流体試料が採取できるように、時間により制御され又は体積により制御される。これにより、全試料体積が、用いられた透析物の全体積に対して所与の割合になる。再循環及び試料採取導管１２１は、選択的に試料受容容器に連結可能であり、試料収集に供されるか、又は血液透析装置の導入口に連結可能であり、殺菌サイクルのための再循環ループを形成する。殺菌カートリッジは、再循環導管と血液透析装置導入口との間に挿入することができる。【選択図】図１
2006102527.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
導入口ポート、排水出口ポート及びサンプリング出口ポートを有する切替え弁配置を包含する血液透析装置を用いる透析治療中に、無菌の一部の透析物を収集するための装置を制御するための方法であって、
該切替え弁配置が、透析物調製ユニットの下流に位置し、該サンプリング出口ポートが、透析物調製ユニットの上流に位置するプラグ式連結メンバーに接続可能であり、これにより再循環サーキットが提供され、
該方法が、該導入口ポート内に流入する流体が、排水期間中に該排水出口ポートから、又はサンプリング期間中に該サンプリング出口ポートから交互に流出するように、該弁配置を交互に切替えることを含み、
該サンプリング期間は、予め決定することができ、
該排水期間及び該サンプリング期間は共に、予め定めることのできる試料採取時間間隔を構成し、
該サンプリング出口ポートが、透析治療の前または後に、該プラグ式連結メンバーに接続され、該サンプリング出口ポートの殺菌を可能にする再循環サーキットを確立することができる、
方法。
【請求項２】
該試料採取時間間隔が、該透析治療の全継続期間及び採取されるべき試料の所与の数から計算される請求項１記載の方法。
【請求項３】
該サンプリング期間が、該透析治療中に処理された全透析物体積に対する収集されるべき所与の全試料体積の比に、該試料採取時間間隔をかけることから計算される請求項１記載の方法。
【請求項４】
用いられた透析物の通過する流れの測定装置、並びに導入口ポート、排水出口ポート、及びサンプリング出口ポートを有する切替え弁配置を包含する血液透析装置を用いる透析治療中に、無菌の一部の透析物を収集するための装置を制御するための方法であって、
該切替え弁配置が、透析物調製ユニットの下流に位置し、該サンプリング出口ポートが、透析物調製ユニットの上流に位置するプラグ式連結メンバーに接続可能であり、これにより再循環サーキットが提供され、
該方法が、該導入口ポート内に流入する流体が、排水期間中に該排水出口ポートから、又はサンプリング期間中に該サンプリング出口ポートから交互に流出するように該弁配置を交互に切替えることを包含し、
該排水期間が、予め定められた継続期間を有し、該サンプリング期間の継続期間が、該排水期間中に該通過する流れの測定装置により測定された透析物の量に基づいて計算され、
該サンプリング出口ポートが、透析治療の前または後に、該プラグ式連結メンバーに接続され、該サンプリング出口ポートの殺菌を可能にする再循環サーキットを確立することができる、
方法。
【請求項５】
用いられた透析物の通過する流れの測定装置、並びに導入口ポート、排水出口ポート、及びサンプリング出口ポートを有する切替え弁配置を包含する血液透析装置を用いる透析治療中に、無菌の一部の透析物を収集するための装置を制御するための方法であって、
該切替え弁配置が、透析物調製ユニットの下流に位置し、該サンプリング出口ポートが、透析物調製ユニットの上流に位置するプラグ式連結メンバーに接続可能であり、これにより再循環サーキットが提供され、
該方法が、該導入口ポート内に流入する流体が、排水期間中に該排水出口ポートから、又はサンプリング期間中に該サンプリング出口ポートから交互に流出するように該弁配置を交互に切替えることを包含し、
用いられた透析物の所与の体積が、該排水期間中に該通過する流れの測定装置により測定されたとき、該排水期間が終了し、該サンプリング期間が開始し、
該サンプリング出口ポートが、透析治療の前または後に、該プラグ式連結メンバーに接続され、該サンプリング出口ポートの殺菌を可能にする再循環サーキットを確立することができる、
方法。
【請求項６】
該測定装置が、バランス室を包含し、該弁配置の該切替えが、所与の数のバランス室行程が行われたとき行われる請求項５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液透析治療の効果を、この治療により除去された尿毒素の量を測定することにより測定するための方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性血液透析治療は、最も広範に用いられる腎臓代替治療である。例えば、献体された腎臓の移植のようなより良い代替治療が利用できないため、約５０万人の患者が血液透析治療により生存している。治療費用は、患者１人当り１年に合計約５万Ｕ．Ｓ．ドルにのぼり、健康保険及び健康管理システム全体にばく大な負担をかけている。全費用の一部分のみが血液透析治療自体に直接関連し、費用の大部分は各種の他の治療、病院における患者の滞在、血液の供給及び適合性の問題、透析ステーションへの患者の輸送などから生じる。しかしながら、透析治療は標準化された治療であり、かつ大きな組織により行われているため、医療費を減少させる圧力は、主に実際の透析治療自体に向けられている。
【０００３】
治療費用を減少させる圧力により、実施される継続期間や血液透析の量も度々減少させられた。アメリカ合衆国では、血液透析治療の約９２％が政府組織の医療保険制度により支出され、広範な統計的医療データベースが存在するが、患者の生存率が１９８０年代に減少し、これは、１治療当りの透析量(dosage of dialysis)が減少したことに起因する。この現実に基づき、必要最少限でかつ最適な透析量を決定するという目標で研究活動が進められた。その結果、実施された透析量を信頼性がありかつ費用効果の高い方法で測定する方法を見いだす目的で、より徹底的な研究も始った。費用効果及び経済性へ重点を置くことは重要である。なぜならば、これらの努力をする強調される理由は、費用削減だからである。実質的に費用を増加させるような測定方法は、治療費用を一定に保ちながら十分な透析治療を保証するという目的を果さない。なぜならば、そのような場合、測定方法の費用を賄うために実際の治療費用をさらに減少させなければならないからである。
【０００４】
透析の効果を測定するための認知された方法は、尿素速度論(urea kinetics)に基づく。この既知の方法において、血液透析治療の開始から終了までの尿素の血漿濃度の減少が透析の効果を評価するための測定値又は尺度として用いられている。尿素自体は急性毒性がないことは一般に知られており、この場合、尿素は測定用参照物質として用いられているにすぎない。尿素速度論は、例えば、「透析による腎臓機能の代替」、第３版、J. F. Maher Editors, Kluwer Acadamic Publishers (1989), 第８７から１４３頁に刊行されたJ. A. Sargent 及びF. A.Gotch の業績である「透析の原理及び生物物理学」に完全に記載されている。
【０００５】
標準の尿素速度論法は、全ての体液体積において尿素が一様に分配していることを仮定し、従って、１つのプールモデル(one pool model)と呼ばれている。完全な測定には、少なくとも３つの血液試料、すなわち、治療の開始時と終了時にそれぞれ１つと、次の治療の開始前にもう１つの血液試料が含まれる。尿素濃度は、透析中に指数的に低下する。この尿素濃度の低下又は減少の指数係数は、上述の透析開始時及び終了時の尿素測定値から計算することができる。指数係数は、Ｋ＊Ｔ／Ｖにより表される。ここで、Ｋは有効尿素クリアランス、Ｔは透析時間又は継続期間、Ｖは尿素分配体積であり、尿素分配体積は、通常、全ての体液体積と等しく設定される。臨床観察により、Ｋ＊Ｔ／Ｖは少なくとも１でなければならないと定められた。上述の測定値シリーズの第２及び第３の測定値から、代謝により生成された尿素の量を測定することができ、次いでその値から転換された蛋白質の量、すなわち蛋白質異化速度(protein catabolic rate)を上述の文献「透析による腎臓機能の代替」に記載されるようにして計算することができる。蛋白質異化速度は重要である。なぜならば、生存率は、血漿アルブミン含有量に強く依存し、血漿アルブミン含有量は、蛋白質取込みに同様に依存することが分ったからである。
【０００６】
透析時間が減少させられ、かつ同時に尿素クリアランスが上昇させられた治療において、実際のプロセスは、上述の１つのプールモデルにより適切に表されていない。このため、誤差は４０％までになり得る。そこで、当技術分野では、いわゆる２つのプールモデルに移行した。２つのプールモデルは、その特徴付けのために少なくとも３つの透析内血液試料(intradialytic blood sample)を必要とし、それにより最後の試料は血液透析治療終了後約３０ないし６０分後に採取される。このことは、治療量の特徴付けをさらに複雑にした。
【０００７】
血液透析治療技術の始ったときから、交換液中の除去された尿毒素を測定する試みがなされてきた。それを達成するために、例えば、B. J. Lankhorst, P. Ekllis, C. Nosse, P. Malchesky及びM. O. Magnusson により「透析及び輸送」(1983) 第１２号、６９４から７０６頁に刊行された「直接透析定量化技術を用いる速度論的モデル化の実用的ガイド」に記載されるように、使用された透析液の全てが収集され、量が測定された。この透析液の試料中の尿素及び尿毒素の濃度を測定し、次いで透析液の総量を掛け、除去された物質の総量を測定する。しかしながら、この方法もまた日常的使用には非実用的である。なぜならば、この方法は、１００リットルを越える透析液を収集し、重量を測定し、かつ混合することを包含するからである。最後に、尿素はバクテリアにより代謝され、使用された透析液は通常バクテリアにより激しく汚染され、従って、測定された尿素濃度は真の尿素濃度ではないことも又見いだされた。
【０００８】
収集され及び測定されなければならない大量の流体の問題を回避するために、用いられた透析液の一部分のみを収集することが提案された。この方法は、部分的透析物収集(partial dialysate collection)と呼ばれる。この方法において、用いられた透析液の約１％が連続的方法により収集される。終了時、収集された量の重量が測定され、混合され、次いで試料を取り、分析される。試料中で測定された濃度に重量を掛け、収集された透析物（dialysate)に対する全透析物の比により決定される比例係数を掛けることにより全ての除去された量が得られる。この方法により量の問題は有効に回避されるが、バクテリア汚染問題は回避されない。更なる工程として、収集用として特定された用いられた透析液の１部分に滅菌フィルターを通過させて試料収集容器に入れることができる。これによりバクテリア汚染の問題は解決するが、費用が増大する。
【０００９】
部分的透析物収集を行うための数種の方法が知られている。例えば、「受動的透析物流分配器(Passive Dialysate Flow Splitter) 」の名称の、ドイツ特許第３，３１２，９０２号公報、１９８４年１０月１８日（発明者 S. Stiller及びU. Schafer、譲受人S. Stiller）には、その中で総ての透析物流が複数の毛細管を通過させられるところの受動的分流器又は流れ分配器が記載されている。部分的透析物収集を達成するために、流れの１部分が１つ又はそれ以上の毛細管から抽出される。この既知の配置(arrangement) の不利点は、流れの中のわずかな多様性によってさえ、流れ分配比が、検知されることなく変化し得ることである。同じ不利点は、例えば、「その組成が全透析物の組成を反映するところの血液透析物アリクオットの収集」ASAIO Abstracts (1994) 第８５頁に、T. S.Ing, A.W. Yu, M. N. Khalaf, P. Tiwari, M. Rafiq, A. A . Khan及びZ. N. Nawab により記載されるように、透析物流中にカニューレが導入されるところの配置にもある。
【００１０】
他の既知の装置では、A. Aviram, J. H. Peters 及びP. F. Gulyassyにより「アミノ酸及び関連物質のダイアリサンス」、Nephron(1971) 、第８号、４４０から４５４頁に記載されるように、部分的流れを透析物の流れから抽出するポンプが用いられている。このシステムの不利点は、透析物の流れが一定に保たれなければならないことで、さもなければ、部分的流れのポンプは、対応して調整されなければならない。
【００１１】
上述の２つの装置を動作する方法は、通常、バクテリアにより汚染され、かつその中で滅菌又は殺菌が再循環サイクルにより達成されるところの典型的装置内で決して殺菌又は滅菌されないところの水圧システムの領域から試料を抽出しなければならないという不利点を有する。すなわち、試料は再循環ループ内ではない水圧サイクルの一部分から抽出される。
【００１２】
血液透析装置は時々、典型的には最低１日１回殺菌されなければならない。これらの装置は、例えば非滅菌水、非滅菌透析液濃縮物(non-sterile dialysis fluid concentrate)により、及び通常は、透析機の少なくとも透析液側は無菌状態で行われないところの透析機を連結する操作によっても連続的に再汚染される。ある装置では、流入水を８５℃より高い温度で加熱することにより、又は殺菌剤(disinfecting medium) を混合することにより殺菌を行う。これら２つの方法のなかでは、加熱法がずっとより好ましくなりつつある。なぜならば、加熱法は、潜在的に環境に危険な殺菌材料を用いることなく行われるからである。しかしながら、加熱法は、循環時間が短いため、水中に存在する細菌が完全に死滅し得ないという不利点を有する。従って、給水が汚染されているならば、装置は連続的に再汚染されるであろう。
【００１３】
別の透析装置では、透析機の直前で透析物を滅菌的に濾過するために配置された透析物フィルターが用いられている。これらフィルターは、それら自体が洗い流され(flush out) なければならず、通常、それは殺菌処理中に行われる。それにより透析機連結部に存在する細菌が出口導管へ通り抜け得、それにより透析連結部が再汚染される。
【００１４】
そこで、最初の洗い流し及び洗浄段階後に、水又は殺菌作用のある溶液が装置内を再循環する方法で装置を切替えることにより間断のない再汚染を防ぐ装置が開発された。その方法では、装置は導入口及び出口の両者から分離される結果、装置は再汚染され得ない。そのような装置は、例えば、「透析装置」の名称の、ドイツ特許第３，４４７，９８９号公報、１９８７年７月１６日、（発明者 H.D. Polaschegg、譲受人 Fresenius AG) 、に記載されている。殺菌剤の添加は、例えば、「粉末濃縮物を用いる血液透析装置を殺菌するための装置」の名称の、ドイツ特許第４，１３８，１４０号公報、１９９３年１２月２３日、（発明者H. D. Polaschegg、譲受人 Fresenius AG) に記載されるように、殺菌剤容器を再循環サーキットに入れることにより達成し得る。上述の方法及び装置の不利点は、サンプリング用の部分的流れが、典型的には排出導管から採取されることであり、これは殺菌されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
上記従来技術に鑑み、本発明の目的は、以下の目的を単独又は組合わせて達成することである。
【００１６】
すなわち、上述の不利点を回避する方法及び装置を提供すること、必要とされる透析量の費用最適化を経済的に達成し得る方法及び装置を提供すること、透析装置内で除去された尿毒素の量を、最少の追加のハードウエアーを伴い、かつ血液のサンプリングを必要とすることなく測定することのできる方法及び装置を提供すること、血液透析治療を行う際に尿素濃度を測定するために大量の透析液を収集し、測定することに伴う問題を回避すること、血液透析装置の出口導管内のバクテリア汚染の問題を回避し、かつ血液透析装置の殺菌を、尿毒素量の測定結果がバクテリア汚染により損われないように行うための単純化された方法を提供すること、並びに血液透析装置から透析液の試料の採取を行うための特定の制御順序を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
上記目的は、本発明の方法及び装置により達成された。本発明の装置によれば、部分的透析物の収集を汚染のない状態で、再循環プロセスにより殺菌された又は滅菌された血液透析装置内で行うことが許容される。これを達成するために、用いられた透析液の部分的流れが弁の配置を用いることにより採取されるように血液透析装置サーキットの再循環支分流は、交互に、再循環ループを形成するために閉じられるか又は試料を採取するために開けられる。
【００１８】
本発明の装置は、好ましくは、殺菌／再循環操作と透析操作とを切替えるための２つの弁を包含する。透析操作中、弁は、２つの操作状態、すなわち試料採取状態と排水状態とを、時間制御式又は体積制御式の制御ユニットの命令に従い切替わる。単純化された殺菌プロセスを提供するために、本発明の装置は、殺菌剤濃縮物(disinfecting medium concentrate) を含有する容器又はカートリッジを包含することができ、それは再循環サーキットに挿入されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明が明確に理解されるように、例を挙げて添付の図面を参照することにより本発明を説明する。
【００２０】
図１は、本発明の装置を包含する透析装置の流れサーキットを表すブロックサーキット図である。透析装置は、以下に述べるように、水の導入口、透析物調製(dialysate preparation) 、流体バランシング(fluid balancing) 、試料採取、並びに殺菌及び滅菌に関連する部分を包含する。
【００２１】
水の導入口に関連し、血液透析に適切な水は、詳細には示されていない水源から導管１１を通り、導入口容器１０内に供給される。そこから、連結導管１２が透析物調製ユニット２０に通じている。ソケット１３のようなプラグ式連結メンバーが水導入口容器１０に備えられ、導入口容器１０が、後述されるエレメント１０３、１２０、１２１及び１２２からなる再循環サーキットに連結されることを許容する。
【００２２】
透析物の調製に関連し、血液透析濃縮物は、導管２１及び２２を通り、透析物調製ユニット２０内に提供される。典型的には、血液透析濃縮物は、いわゆる酸濃縮物(acid concentrate)及び重炭酸塩濃縮物(bicarbonate concentrate) であるが、これら２つの濃縮物の代りに、単一の濃縮物を提供することができ、又は更なる代替品として、２つを越える濃縮物を提供することができる。後者の場合、より多くの供給導管が必要である。透析物調製ユニット２０内で、透析物は混合され、適当な温度に暖められ、脱ガスされる。導管２３を通り、調製された透析物は、流体バランシングユニット３０に流れ込む。
【００２３】
流体のバランシングを行うために、装置は、バランス室(balance chamber) に基づくシステム、又は流れ測定装置に基づくシステムであり得るところの流体バランシングユニット３０を包含する。そのようなシステムは、例えば、本発明者の業績、すなわち「血液透析における限外濾過制御の方法及び歴史」、H. D. Polaschegg, Wiss. Info. Fresenius Stiftung Aktuelle Nephrologie (1985), 第１８号、１３５ないし１４９頁に記載されている。
【００２４】
図１に示されるように、バランシングユニット３０は、新鮮な透析物用の流れ測定又は制御装置３１を包含することができる。そこから、新鮮な(fresh) 透析物が導管３３及びプラグ式連結器（詳細に図示せず）を通り、透析機４０に至る。代りに、導管３３は、透析治療完了後に血液透析装置の洗浄及び殺菌を行うために、透析機４０の代りにショートサーキットメンバー４１に連結され得る。透析機４０又はショートサーキットメンバー４１から、（透析が透析機４０内で行われた場合には、用いられた透析流体となるであろうところの）流体が出口側の流れ測定装置又は流れ制御装置３２に流れ、そこから導管３５を通り、本発明のサンプリング及び再循環ユニット１００に至る。透析流体の適切な組成であり、かつ流体バランシング装置が適切に機能していることをモニターするためのモニター装置及び保護装置のような種々の部品は図示されていないが、これらはそのようなものとして当業者によりよく理解されるであろう。
【００２５】
本発明は、特に、流体試料を採取するための特別の方法及び装置に向けられている。これに関連し、サンプリング及び再循環ユニット１００は、分流ユニット１０１を包含し、用いられた透析流体が導管３５を通りそこに供給される。分流エレメント１０１から、流体は、排水期間中は導管１０２、流体出口遮断弁１１０、及び排水導管１１１を通過し、用いられた流体の排水路へ流れ、又は代りに、透析サイクルのサンプリング期間中あるいは再循環／殺菌サイクル中、導管１０３、試料採取遮断弁１２０、及び導管１２１を通過し、導管１２１の自由な末端に備えられたプラグ式連結プラグ１２２に流れる。代替の態様として、２つの遮断弁１１０及び１２０は、例えば、１つの導入口ポート及び２つの出口ポートを有する通路セレクターのような単一の弁配置に組合わすことができる。通路セレクターにおいて、流れは交互かつ選択的にどちらか一方の出口ポート若しくは他の出口ポートに向けられるか、又は完全に停止させられる。
【００２６】
図１の実線により示されるように、プラグ式連結プラグ１２２は、試料収集容器１２４に備えられた連結ソケット１２３内に差込むことができ、血液透析サイクルのサンプリング期間中、透析物試料を容器１２４内に収集することに供される。代りに、図１の破線により示されるように、連結プラグ１２２は、水導入口容器１０に備えられたソケット１３内に差込む、すなわち連結することができ、それにより、殺菌又は滅菌サイクルを行うための再循環サーキットが形成される。
【００２７】
透析物試料の収集に関し、容器１２４は、典型的には２リットルの容積を有し、これは、透析治療中に用いられる透析流体の約２％に相当する。容器１２４は、硬い容器でもよいが、ガス透過性の低い材料で作られた柔軟な袋が好ましい。そのような袋は、ｐＨ値の変化を導くところの透析物からの二酸化炭素の逃避を防止する。滅菌された又は滅菌可能な袋が好ましい。容器１２４は、最も好ましくはガス透過性の低い材料で作られ、容器に流体を充填するために流体穿刺針により突通すことのできるところの、例えばゴム製の隔壁(septum)又は膜により滅菌されて閉じられた開口部を有する。容器１２４に備えられたプラグ式連結ソケット１２３として、隔膜又は膜１２３'を用いることは、特に、費用が経済的である。従って、そのような態様では、導管１２１に備えられたプラグ式連結プラグ１２２は、穿刺針又は流体タッピング針連結器１２２'を包含することが好ましく、静脈内注入線からよく知られるように、組合わせ可能なプラグ式連結器から突出ている。従って、水導入口容器上の連結器(coupling)又はソケット１３は、好ましくはこの組合わせ可能なプラグ式連結器に対してかみ合った対メンバー(mating countermember)を包含することが好ましい。組合わせ可能なプラグ式連結器は、例えば、医療技術分野においてよく知られているルアー−ロック連結器(Luer-Lock connector) であり得る。
【００２８】
殺菌サイクルを実行するために、例えば図３の破線により示されるように、液体又は固体の殺菌剤濃縮物の容器又はカートリッジ１２５を、連結プラグ１２２とソケット１３との間に挿入することがさらに可能である。そのような配置は、スエーデン、ルンドのガンブロ（Gambro) 社の商品名クリーンカート(CleanCartTM)の説明書に一般的に記載されている。この配置において、殺菌溶液は、流体、例えば水として調製され、カートリッジ１２５を包含する再循環ループを通り再循環される。カートリッジ１２５には、連結プラグ１２２及びソケット１３とかみ合うための適当な連結器が包含される。
【００２９】
遮断弁１１０及び１２０は、制御配置(control arrangement) １５０により制御される。もし流体試料を採取することを所望しない場合は、弁１２０は閉じられたままで、かつ弁１１０を透析状態に開けたままにする。制御されたサンプリング、すなわち流体試料の採取を行うために、好ましくは規則的な又は均一な時間間隔で、弁１１０が閉じられる一方、弁１２０が開けられる。すなわち、通常の透析操作中、弁１１０は開いていてかつ弁１２０は閉じられていて、用いられた透析流体が導管１１１から出口排水路にのみ流れ出る。試料を採取する場合、弁１１０は閉じられていてかつ弁１２０は開けられていて、用いられた流体が導管１２１を通り試料収集容器１２４内に流れる。殺菌再循環中、弁１１０は閉じられ、弁１２０は開けられ、かつプラグ式連結プラグ１２２は、ソケット１３に差込まれている。具体的流れの条件及び例を以下に説明する。
【００３０】
２つの弁がそれぞれ空いている時間は、弁の空いている時間の比が、用いられた透析流体の総量に対する試料の量の所望の比に対応するように選択され、制御される。好ましい試料の量は１ないし２％である。試料を採取する頻度は、１回の透析治療当り少なくとも３回であるべきであり、その上限は弁の切替え速度によってのみ制限される。好ましくは、切替え又はサンプリングの頻度は、１透析治療当り３０ないし１００回である。従って、３時間（１８０分）の透析継続期間に対し、１透析治療当り３０試料の切替え頻度にすると、それぞれ６分間の切替え間隔になる。それにより、試料採取弁１２０は、各間隔中に７．２秒間それぞれ開いていて、全時間の２％になる。
【００３１】
殺菌又は滅菌サイクルを実行するために、上述のように、連結プラグ１２２は、プラグ式ソケット１３と連結される。殺菌サイクルの開始後、典型的には５分間は、弁１１０は開けられたままで、かつ透析装置からいずれもの残留する透析流体を導管１１１を通し、排水路に洗い流すために、弁１２０は閉じられたままである。その後、弁１１０は閉じられ、弁１２０は開けられる一方、同時に、透析装置への水及び濃縮物の供給は、詳細は示されていないが、当業者により容易に理解されるであろう方法で、遮られ又は遮断される。透析装置内に存在する水は、加熱され及び／又は殺菌剤で置換され、次いで、装置を殺菌又は滅菌するために、血液透析装置内を一般に知られる方法で再循環する。
【００３２】
本発明の更なる詳細な態様は、出口弁１１０及び試料弁１２０を制御することに関する。以下の説明において、試料採取間隔は、出口弁１１０を開けるときからその後、次に出口弁１１０を開けるときまでの時間であるように設計されている。従って、試料採取間隔は、出口弁を開けると始り、出口弁を閉じている間続き、かつその間を含み、最後に出口弁を再び開けると終る。試料採取弁１２０は、試料採取間隔の初期は閉じており、次いでその試料採取間隔の間に開けられ、そしてその試料採取間隔の終りに再び閉じられる。
【００３３】
試料採取弁及び出口弁の制御は、既に述べたように、純粋に時間に依存する方法で行うことができる。代りに、特に、長いサンプリング時間間隔中の透析物流速又は圧力条件の変動を補償するために、弁の制御は、体積に依存する方法で行うこともできる。これを達成するために、（以下に例示する態様において詳細に説明するように）流れ測定ユニットが、透析物導管の分流点１０１の上流に挿入される。次いで、それぞれの時間間隔の間、試料採取弁１２０の解放期間は、試料の量が、試料採取間隔中に測定された総量に対して所与の割合になるように制御される。試料採取間隔中、流れが増加した場合、これは、処理された透析物体積の増加を意味するが、体積比を一定に保つために、試料採取弁１２０は、より短い時間開けられている。
【００３４】
更なる代替として、試料採取弁１２０の開放時間は、体積感知装置を用いることにより、同様にして制御することができる。この場合、弁１１０及び弁１２０は、上記体積比が所与の比に対応するように制御され、それにより、時間間隔が定められる。従って、この制御により、試料採取は定められた時間間隔で行われるが、試料採取体積は、出口弁１１０の開放時間間隔中に処理された、すなわち通過する透析物体積に適合するか又は関連することが保証される。血液透析装置が、体積を測定する(volumetric)流体バランシングユニットを用いている場合、用いられた透析物用の体積測定装置３２は、弁１１０及び弁１２０を制御するための測定装置として同時に機能し得る。ほかの代替として、弁１１０及び弁１２０の制御は、所与の透析物量に到達したとき試料採取弁がそれぞれ開くようにして行うことができる。
【００３５】
血液透析装置が、例えば、「透析溶液用脱ガス手段を有する血液透析装置」の名称の、合衆国特許第４，７７０，７６９号公報(Schael)、１９８８年９月１３日発行、及び"Vorrichtung zur Hamodialyse und zum Entziehen von Ultrafiltrat" の名称の、対応のドイツ特許第２，８３８，４１４号公報（発明者 W. Schael W 、譲受人 Fresenius AG) に記載されるバランス室を伴う体積を測定するＵＦ制御を用いる場合、バランス室サーキット制御は、試料採取を制御するためにも用いることができる。これを達成するために、試料採取弁は、それぞれｎ回目(nth) のバランス室の切替えに同調して切替えられる。ここでｎは流れ分割比(flow divider ratio)であり、例えば、バランス室の充満体積が３０ｍｌでは、典型的には３０ないし１００である。
【００３６】
上記一般的に述べられた本発明の態様は、図２、３、及び４ａから４ｃにより詳細に示されている。図２は、図１のサーキットの１部分、並びに用いられた透析物の流れを測定するための流れ測定装置１５５、及び測定装置１５５を制御装置１５０に連結するライン１５３を付加的に示している。血液透析装置が、流れ測定装置を含む流体バランシング装置を用いる場合、図２に示されるこの装置を用いることもできる。その場合、流れ測定装置１５５は、上述した、用いられた透析物用の測定装置３２と同一である。
【００３７】
図３も図１の１部分と、バランス室３６を用いる流体バランシング装置３０の別の態様を示す。単独のバランス室３６の代りに、２つ又はそれ以上のバランス室を用いることができる。流体バランシング装置３０は、４つの弁３７ａ、３７ｂ、３７ｃ、及び３７ｄ、並びに充填段階中に弁３７ｂ及び弁３７ｃが閉じている間に、弁３７ａ及び弁３７ｄがそれぞれ開いているように弁３７を制御するところの制御ユニット３８をさらに包含する。この状態から、バランス室は循環段階に切替えられ、それにより、弁３７ｂ及び弁３７ｃは開けられ、かつ弁３７ａ及び弁３７ｄは閉じられる。さらに、信号ライン１５４により、バランス室制御ユニット３８は試料採取制御ユニット１５０に連結される。従って、上述のように、制御ユニット３８は、本発明のサンプリングを実行するための制御信号を提供することができる。
【００３８】
図４ａないし図４ｃは、図２及び図３に関して上述の本発明の態様の試料採取制御ユニット１５０を動作させる方法を図解して示している。それぞれの時間進行図(time progression diagram)である。図４ａは、図２に示される配置を用いる試料採取弁１２０の制御を示し、ここで、用いられた透析物を測定するために流れ測定装置が用いられている。図中、水平軸は、時間の軸であり、「ｔ」と名付けられている。垂直軸は、増加体積の軸であり、「ｄＶ」と名付けられ、ある時間間隔に出口弁１１０を通って流れる体積を表している。この状況において、出口弁１１０は、所与の時間間隔の間それぞれ開いたままである。したがって、出口弁１１０の開放時間間隔４０１、４０２及び４０３（すなわち排水期間）は、図中、破線により区切られた、全て同じ継続期間を有する３つの別々の状態の例を表している。より短い時間間隔４０１'、４０２'及び４０３'又は、排水期間間隔４０１、４０２及び４０３の後にそれぞれ続くサンプリング期間において、出口弁１１０は閉じられており、試料採取弁１２０は開けられている。出口弁１１０の解放時間間隔中（すなわち、間隔４０１、４０２又は４０３）に流れが変化した場合、弁１１０の遮断時間、すなわち弁１２０の開放時間（すなわち、間隔４０１'、４０２'及び４０３'）は、次に詳細に説明するように、対応して調製されるであろう。
【００３９】
図４ａにおいて、流れは、時間間隔４０１の間一定である。これにより、流体の処理された体積ｄＶは、直線的に上昇する。時間間隔４０２において、処理された流体体積は、直線的に増加しない。なぜならば、流れが、時間間隔の終りにかけて上昇しているからである。時間間隔４０２の終り（及び従って、間隔４０２'の始りの間）における流れは、時間間隔４０２の間の平均の流れより速いため、引続く試料採取弁１２０の開放時間間隔４０２'は、用いられた透析物の全量に対する試料の量の体積比が、所与の比になるように制御される。この場合、これにより解放時間隔４０２'の時間が短くなる。
【００４０】
解放時間間隔は、以下の等式：
【数１】
2006102527.tif 000003
（式中、Ｖは出口弁１１０の解放時間間隔中に流れる体積、ｑ（Ｔ）は間隔Ｔの終りにおける用いられた透析物の時間依存性流れである。ここで、解放時間間隔の開始時がそれぞれゼロに設定され、ｔｐは試料採取弁１２０の解放時間、Ｆは、所与の、透析流体の全量に対する試料の量の割合、例えば０．０３である。）により計算することができる。
【００４１】
代りに、試料採取弁１２０の解放時間は、流れ測定装置により制御することができる。この場合、試料採取弁は、試料体積Ｖｐが、全量に対する所与の割合Ｆと等しくなるまで開けられたままである。従って、出口弁１１０の解放時間間隔中にデリバーされる流体量は、１−Ｆに対応する。
【００４２】
図４ａの最後の例、すなわち時間間隔４０３において、流れは、時間間隔４０１の速度より速い速度で一定である。その結果、処理体積ｄＶが直線的に増加し、時間間隔４０３の終りにおいて、より大きい合計処理体積に到達する。引続く試料採取弁１２０の解放時間隔４０３'は、これを考慮して適切に設定される。
【００４３】
図４ｂは、試料採取弁の解放時間、すなわちサンプリング期間を制御するための他の代替を示す。用いられた透析流体の所与の量、例えば１リットルに到達すると、すなわち出口弁を通過するといつでも出口弁１１０がそれぞれ閉められ、かつ試料採取弁１２０がそれぞれ開けられる。この所与の量は、図４ｂにおいて波線４１０で示されている。図４ｂは、一定の流れ及び所与の量４１０に到達するのに対応するする間隔継続期間を有する第１の時間間隔４１１を図示する。次の時間間隔４１２も一定の流れを有するが、間隔４１１中より大きい流れ強度を有する。従って、間隔４１２の継続時間は、間隔４１１の継続時間より短い。最後の時間間隔４１３は、漸減する流れを有する。その結果、時間間隔４１１、４１２及び４１３は、異なる継続時間を有する。試料採取弁の解放時間、すなわち間隔４１１'、４１２'及び４１３'の継続期間は、上記の等式（１）により計算することも、又は既に述べた流れ測定装置を用いて制御することもできる。
【００４４】
図４ｃは、バランス室を有する体積測定装置が用いられる場合の、弁の解放時間を制御するための他の代替を示す。図４ｃの時間図において、バランス室切替えパルスは、短い線又は時間軸の上の引出線Ｐとして示されている。出口弁は、バランス室切替えインパルスの所与の数（例えば、図示される例において２０インパルス）の間開けられ、次いで、出口弁１１０が閉じられ、試料採取弁１２０がインパルスの別の所与の数（例えば図示される例において３）の間開けられる。１つのバランス室行程(stroke)が、予め正確に定められた流体の体積にそれぞれ対応するため、試料体積と全体積との正確に定められた比になる。この比は、流れから独立し、かつ比Ｆに対応する。図示される例において、Ｆ＝３／２３である。従って、試料採取間隔の継続時間は、流速から独立している。例えば、図４ｃにおいて、間隔４２２中に流れが増加し、それにより、バランス室インパルスＰ間の時間間隔が短く、それに対応して、間隔４２２の全継続期間が隣接する間隔の全継続期間より短いことが仮定されている。
【００４５】
部分的に透析物を収集する方法により、除去された物質の量を計算することはできるが、この方法の速度論、すなわち、例えば、時間の経過中の濃度の減少あるいは低下が、１つのプールモデル又は２つのプールモデルに対応するかどうかに関する情報は分らない。従って、本発明の更なる態様は、サーキット中に、上述の弁１２０と並行に配置された付加的試料採取弁、例えば、図３に示される付加的試料採取弁１２０'を提供する。そのような付加的弁１２０'を用いることにより、透析治療の開始時と終了時に単一の試料を付加的試料容器１２４'内に採取することができる。これら付加的試料から、又は容器１２４内に全透析期間中に渡り収集された透析物試料と組合わせて、プロセスの速度論に関する情報の各種項目を決定することができる。数個の試料採取弁を提供する代りに、切替え可能な試料採取セレクター１２１'（例えば、図２を参照）を、導管１２１の弁１２０の下流に配置することができる。試料採取セレクター１２１'は、本質的には、数個の試料容器、例えば、１２４又は１２４'から選択された１つに、ある試料流体量を向けるための切替え装置である。切替え装置１２１'それ自体は、数個の容器に通じる数個の弁を包含し、又は容器交換装置を包含する。
【００４６】
本発明の装置の更なる詳細として、連結器メンバー１３は、非逆流弁(non-return valve)のような安全弁１３Ａ、又はプラグ１２２がそれに連結されていないとき連結器メンバー１３の孔を閉じるところの自動閉鎖メカニズムを含むことができる。さらに、感知器１３'は、プラブ１２２が連結器メンバー１３に連結されているとき検知するために、連結器メンバー１３上に配置することはでき、感知器１３'は、信号を伝達するためにサーキット制御器に連結することができる。感知器１３'が、透析治療中、プラグ１２２が連結器メンバー１３に連結されたことを検知すると、動作中であろうところの試料採取プログラムとは無関係にかつ独立して、試料採取弁１２０は閉じられ、出口弁１１０が開けられる。従って、試料採取プログラムは遮られるか、又は試料採取プログラムの開始が妨げられる。このようにして、血液透析治療中、用いられた透析物の再循環が防止される。
【００４７】
再循環モードで動作している殺菌サイクル中、試料採取弁１２０は開いたままで、かつ出口弁１１０は閉じたままである。殺菌プログラムは、プラグ１２２が連結器メンバー１３に連結されていることを、感知器１３'が検知する場合のみ開始することができる。殺菌サイクル中に、プラグ１２２が連結器メンバー１３から解放され又は分離されたことを、感知器１３'が検知した場合、殺菌プログラムは遮られかつ試料採取弁１２０が閉じられる。感知器１３'は、例えば、機械式マイクロスイッチ、磁石式感知器又は光学感知器であり得る。
【００４８】
本発明を、特定の態様例を参照して説明したが、本明細書の請求の範囲の範囲内の全ての改変及び均等物を包含することを意図することが理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】図１は、本発明の装置の態様を包含する透析装置を示す概略のブロックサーキット図である。
【図２】図２は、図１の図の１部分を示し、本発明の切替え制御配置の特定の態様を示す概略のブロックサーキット図である。
【図３】図３は、図１の図の１部分を示し、本発明の、バランスを取る装置に関連して操作される切替え制御の他の態様を示す概略のブロックサーキット図である。
【図４】図４ａは、本発明の装置の操作を制御する３つの代替の態様の時間図の１つである。  図４ｂは、本発明の装置の操作を制御する３つの代替の態様の時間図の１つである。  図４ｃは、本発明の装置の操作を制御する３つの代替の態様の時間図の１つである。
【符号の説明】
【００５０】
１０…導入口容器、                  ２０…透析物調製ユニット、
３０…流体バランシングユニット、    ４０…透析機、
１００…再循環ユニット、            １１０…流体出口遮断弁、
１２０…試料採取遮断弁、            １２４…試料回収容器、
１５０…制御配列 
【図１】
2006102527.tif 000004
【図２】
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【図３】
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【図４】
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