(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｈ３型中枢ヒスタミンレセプターとの特異的相互作用を利用した神経病理学的に有用な化合物の提供。【解決手段】次の式（Ｉ）の化合物。2006316061.tif 000008［式中、Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ2基を表し、Ｒ1は、アリール基または基ＮＲ3Ｒ4（Ｒ3およびＲ4は、明細書中に定義されたとおりである）を表し、Ｒ2は、アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、またはＣ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す］で示される化合物、その異性体、およびその付加塩。医薬。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006316061.tif 000005
［式中、Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ2基を表し、
Ｒ1は、
・アリール基、あるいは
・基ＮＲ3Ｒ4を表し、Ｒ3およびＲ4は、同一または異なってもよく、それぞれ、水素原子、または直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、またはＣ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基（該アルキル部分は、直鎖状もしくは分岐鎖状である）を表すか、あるいは
Ｒ3およびＲ4は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、炭素原子の一つが窒素、酸素もしくは硫黄原子で、またはＳＯもしくはＳＯ2基で置換されていてもよい、５〜８員環を形成し、それによって定義された環は、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で場合により架橋され、かつ／またはハロゲン、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ニトロおよびアミノ（一つ以上の直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で場合により置換されている）から選ばれる、一つ以上の同一または異なる基で場合により置換され、
Ｒ2は、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、またはＣ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基（該アルキル部分は、直鎖状もしくは分岐鎖状である）を表すが、
アリール基は、フェニル、ナフチルおよびビフェニル基を意味し、これらの基は、ハロゲン、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびアミノ（一つ以上の直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で場合により置換されている）から選ばれる、一つ以上の同一または異なる基で場合により置換されていると解される］
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項２】
Ｒ3およびＲ4が、それらを担持する窒素原子と一緒になって、炭素原子の一つが窒素、酸素もしくは硫黄原子で、またはＳＯもしくはＳＯ2基で置換されていてもよい、５〜８員環を形成し、それによって定義された環は、アルキル鎖で場合により架橋されている、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項３】
Ｒ1が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、４−（アルキル）ピペラジニル、ピロリジニル、２−（アルキル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルまたは２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項４】
ＸがＳＯ2基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項５】
Ｒ2がイソプロピル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項６】
４−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）モルホリン二塩酸塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項７】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、出発材料として、式（II）：
【化２】
2006316061.tif 000006
［式中、Ｒ1およびＸは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ＲおよびＲ’は、同一または異なってもよく、それぞれ、水素原子、または直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表すか、または一緒になって、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキレン鎖を形成する］
で示される化合物を用いて、これを、パラジウム（０）の存在下で、式（III）：
【化３】
2006316061.tif 000007
［式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］
で示される化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物を得て、
式（Ｉ）の化合物を、必要ならば、慣用の精製手法に従って精製し、適切な場合は、慣用の分離手法に従って、その異性体へと分離し、所望ならば、薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩へと転換することを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を活性成分として、薬学的に許容され得る、一種類以上の、不活性で、有毒でない賦形剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を活性成分として含む、Ｈ3型中枢ヒスタミンレセプターのアンタゴニストとしての医薬の合成に用いるための、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
脳の加齢および神経変性性疾患に付随する認知欠損の治療、ならびに感情障害、けいれん性発作、注意欠陥多動性症候群、肥満、疼痛およびナルコレプシー状態の治療に医薬として用いるための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも一種類の活性成分を含む、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１１】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、ならびに血管またはその他の起源の前頭型および皮質下性痴呆に付随する認知欠損の治療に医薬として用いるための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも一種類の活性成分を含む、請求項８記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なフェニルピリジルピペラジン化合物、その製造法、およびそれを含有する医薬組成物に関するものである。
【０００２】
本発明の化合物は、Ｈ3型中枢ヒスタミンレセプターとのその特異的相互作用のために、薬理学的観点から特に有用であり、脳の加齢、感情障害、摂食行動および睡眠覚醒リズムに付随する神経病理学、ならびに注意欠陥多動症候群の処置に用いることができる。
【背景技術】
【０００３】
出生時における平均余命の増加に起因する集団の高齢化は、それに伴って、年齢に関連する神経病理学、および特にアルツハイマー病の発生率の非常な増加をもたらしている。脳加齢、および特に年齢関連神経病理学の主な臨床所見は、記憶および認知機能の欠乏であって、それらは痴呆へと導くことがある。
【０００４】
最近の神経薬理学的研究は、中枢神経系では、ヒスタミンが、中枢ヒスタミン作動系を介して、生理学的または生理病理学的状況における神経伝達物質もしくは神経調整物質の役割を果たすことを示している［Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9: 209-254；Physiol. Rev., 1991, 71: 1-51］。このため、ヒスタミンは、様々な生理学的および行動学的過程、たとえば、体温調節、神経内分泌調節、概日リズム、カタレプシー状態、運動性、攻撃性、摂食行動、学習および記憶、ならびにシナプス可塑性に関与することが示されている［Hass et al., histaminergic neurones: morphology and function, Boca Raton, FL: CRC Press, 1991, pp.196-208；Prog. Neurobiology, 2001, 63: 637-672］。
【０００５】
ヒスタミンレセプターの３サブタイプ（Ｈ1、Ｈ2およびＨ3）のうち、Ｈ3型レセプターは、ヒスタミンの放出を制御する、シナプス前オートレセプターであることが最初に示された［Nature, 1987, 327: 117-123］。その活性化は、ネガティブフィードバック機構によってヒスタミンの放出および合成を阻害する［Neuroscience, 1987, 23: 149-157］。いくつかの神経ペプチド、および多くの神経伝達物質、たとえばノルアドレナリン、セロトニン、ドーパミン、ＧＡＢＡ、アセチルコリンおよびグルタミンの放出を調整することができる、シナプス前ヘテロレセプターの存在が、その後に立証された［TiPS, 1998, 19: 177-183］。動物で実施された研究は、Ｈ3アンタゴニストによるＨ3型レセプターの遮断を介しての、ヒスタミンの内在性シナプス外レベルの上昇が、覚醒、学習および記憶過程を促進し、食物摂取を調節し、けいれん性発作に対抗するのを可能にすることを示している［Prog. Neurobiol., 2000, 63: 637-672；Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24: 107-113］。その結果、Ｈ3アンタゴニストに関して可能性のある治療適応症は、脳加齢に付随し、またアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、ならびに血管またはその他の起源の前頭型および皮質下性痴呆のような神経変性性疾患にも付随する、認知欠損の処置、ならびに感情障害、けいれん性発作、注意欠陥多動症候群、肥満、疼痛およびナルコレプシー状態の処置である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の化合物は、新規な構造を有することに加えて、この分野では全く驚異的かつ有用である、薬理学的特性を有する。
【０００７】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化４】
2006316061.tif 000002
【０００９】
［式中、Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ2基を表し、
【００１０】
Ｒ1は、
・アリール基、あるいは
・基ＮＲ3Ｒ4を表し、Ｒ3およびＲ4は、同一または異なってもよく、それぞれ、水素原子、または直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、またはＣ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基（該アルキル部分は、直鎖状もしくは分岐鎖状である）を表すか、あるいは
Ｒ3およびＲ4は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、炭素原子の一つが窒素、酸素もしくは硫黄原子で、またはＳＯもしくはＳＯ2基で置換されていてもよい、５〜８員環を形成し、それによって定義された環は、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で場合により架橋され、かつ／またはハロゲン、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ニトロおよびアミノ（一つ以上の直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で場合により置換されている）から選ばれる、一つ以上の同一または異なる基で場合により置換され、
【００１１】
Ｒ2は、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、またはＣ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基（該アルキル部分は、直鎖状もしくは分岐鎖状である）を表す］
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体に、また薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩にも関するものであって、
【００１２】
アリール基は、フェニル、ナフチルおよびビフェニル基を意味し、これらの基は、ハロゲン、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびアミノ（一つ以上の直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で場合により置換されている）から選ばれる、一つ以上の同一または異なる基で場合により置換されていると解される。
【００１３】
薬学的に許容され得る酸のうちでは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等が、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。
【００１４】
薬学的に許容され得る塩基のうちでは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等が、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。
【００１５】
本発明による好適な化合物は、Ｒ1がＮＲ3Ｒ4基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００１６】
本発明は、より特別には、Ｒ3およびＲ4が、それらを担持する窒素原子と一緒になって、炭素原子の一つが窒素、酸素もしくは硫黄原子で、またはＳＯもしくはＳＯ2基で置換されていてもよい、５〜８員環を形成し、それによって定義された環は、アルキル鎖で場合により架橋され、そして非置換であるか、または好ましくは一つ以上のハロゲン原子、たとえばフッ素でか、もしくはアルキル基、たとえばメチル基で置換されている、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００１７】
さらに好ましくは、好適なＲ1基は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、４−（アルキル）ピペラジニル、ピロリジニル、２−（アルキル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基である。
【００１８】
Ｘは、好都合には、ＳＯ2基を表す。
【００１９】
好適なＲ2基は、シクロアルキルまたはＣ2〜Ｃ6アルキル基、より好ましくはエチル、イソプロピルまたはシクロペンチル基である。
【００２０】
さらに特別には、本発明は、
・  ４−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）モルホリン二塩酸塩、
・  １−イソプロピル−４−｛５−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩、
・  １−シクロペンチル−４−｛５−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩、
・  １−シクロプロピル−４−｛５−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩、
・  １−エチル−４−｛５−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩、
・  １−シクロブチル−４−｛５−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩、
・  １−（５−｛４−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４−イソプロピルピペラジン二塩酸塩、
・  ４−（｛４−［６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）モルホリン二塩酸塩、
・  １−イソプロピル−４−（５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン三塩酸塩、
・  ４−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）チオモルホリン二塩酸塩、
・  １−シクロペンチル−４−｛５−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩、
・  １−シクロペンチル−４−｛５−［３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩、
・  １−イソプロピル−４−｛５−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩、・  ４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ．Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩、
・  Ｎ−シクロペンチル−４−［６−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド、
・  １−シクロペンチル−４−｛５−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩、
・  １−イソプロピル−４−｛５−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩、
・  １−メチル−４−｛５−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩、
・  Ｎ−シクロプロピル−４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩、
・  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩、
・  ４−（｛４−［６−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）モルホリン二塩酸塩、
・  １−イソプロピル−４−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）−ピペラジン三塩酸塩、
・  ４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩、
・  ４−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）チオモルホリン１，１−ジオキシド二塩酸塩、
・  １−エチル−４−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）ピペラジン三塩酸塩、
・  ４−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）チオモルホリン１−オキシド二塩酸塩、
・  １−｛５−［４−（アジリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−４−イソプロピルピペラジン二塩酸塩、
・  １−イソプロピル−４−（５−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン二塩酸塩、
・  １−イソプロピル−４−｛５−［４−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン三塩酸塩、
・  １−シクロヘキシル−４−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）−ピペラジン二塩酸塩、
・  １−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）ピペリジン−４−オン二塩酸塩、
・  １−イソプロピル−４−（５−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン二塩酸塩、鏡像異性体１、
・  １−イソプロピル−４−（５−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン二塩酸塩、鏡像異性体２、
・  ２−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
・  １−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペリジン−４−アミン三塩酸塩、
・  １−シクロペンチル−４−（５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−ピペラジン三塩酸塩、
・  １−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）ピペリジン−４−オール二塩酸塩、
・  １−イソプロピル−４−（５−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン三塩酸塩、
・  １−（５−｛４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４−イソプロピルピペラジン二塩酸塩、
・  ４−｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゾイル｝モルホリン二塩酸塩、
・  １−イソプロピル−４−（５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン三塩酸塩、
・  １−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン三塩酸塩、
・  （１Ｓ，４Ｓ）−５−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン二塩酸塩、
・  １−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）ピペリジン−４−アミン三塩酸塩
である、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、出発材料として、式（II）：
【００２２】
【化５】
2006316061.tif 000003
【００２３】
［式中、Ｒ1およびＸは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ＲおよびＲ’は、同一または異なってもよく、それぞれ、水素原子、または直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル基をあらわすか、または一緒になって、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキレン鎖を形成する］
で示される化合物を用いて、これを、パラジウム（０）の存在下で、式（III）：
【００２４】
【化６】
2006316061.tif 000004
【００２５】
［式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］
で示される化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物を得て、
【００２６】
式（Ｉ）の化合物を、必要ならば、慣用の精製手法に従って精製し、適切な場合は、慣用の分離手法に従って、その異性体へと分離し、所望ならば、薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩へと変換することを特徴とする方法にも関するものである。
【００２７】
これまでに定義されたような式（II）および（III）の化合物は、商業的に入手可能であるか、または有機化学の慣用の反応によって得られるかのいずれかである。
【００２８】
Ｈ3ヒスタミンレセプターリガンドとしてのその薬理学的特性のために、本発明の化合物は、脳加齢に付随し、また神経変性性疾患、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、ならびに血管またはその他の起源の前頭型および皮質下性痴呆にも付随する、認知欠損の処置、ならびに感情障害、けいれん性発作、注意欠陥多動症候群、肥満、疼痛およびナルコレプシー状態の処置に有用である。
【００２９】
本発明は、活性成分としての式（Ｉ）の少なくとも一種類の化合物、その異性体、または薬学的に許容され得る酸もしくは塩基とのその付加塩を、単独でか、または薬学的に許容され得る、一種類以上の、不活性で、有毒でない賦形剤もしくは担体との組合せとして含む医薬組成物にも関する。本発明による医薬組成物のうちでは、より特別には、経口、非経口（静脈内、筋内または皮下）、経皮もしくは貫皮、膣内、直腸、経鼻、舌下、口腔、眼内、または呼吸系投与に適切であるものが列挙され得る。
【００３０】
非経口注射のための本発明による医薬組成物は、特に、無菌の水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、または乳液はもとより、注射可能な溶液または分散物の再構成のための無菌粉末も包含する。
【００３１】
本発明による医薬組成物は、固体の経口投与のためには、特に、錠剤または糖衣錠、舌下錠剤、サシェ剤、カプセル剤および顆粒剤を包含し、液体の経口、経鼻、口腔または眼内投与のためには、特に、乳剤、液剤、懸濁剤、滴剤、シロップ剤およびエアゾールを包含する。
【００３２】
直腸または膣内投与のための医薬組成物は、好ましくは、坐剤であり、経皮または貫皮投与のためのそれは、特に、散剤、エアゾール、クリーム剤、軟膏、ゲル剤およびパッチを包含する。
【００３３】
上記の医薬組成物は、本発明を例示するが、いかなる方途でもそれを限定することはない。
【００３４】
薬学的に許容され得る、不活性で、有毒でない賦形剤または担体のうちでは、希釈剤、溶剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨張剤、崩壊剤、遅延剤、潤滑剤、吸着剤、懸濁化剤、着色剤、香味剤等が、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。
【００３５】
有用な投与量は、患者の年齢および体重、投与の経路、用いられる医薬組成物、疾患の性質および重篤度、ならびに関連する何らかの処置がなされているか否かに応じて変動する。該投与量は、一回以上の投与として、１日あたり１０mg〜１gにわたる。
【実施例】
【００３６】
以下の製造例および実施例は、本発明を例示するが、いかなる方途でもそれを限定することはない。
【００３７】
用いられる出発材料は、公知の製品であるか、または公知の手順に従って製造される。実施例に記載された化合物の構造は、常用の分光光学的手法（赤外線、ＮＭＲ、質量分析等）に従って決定した。
【００３８】
製造例１：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−イソプロピルピペラジン
２，５−ジブロモピリジン１２．１g（５１．１mmol）、１−イソプロピルピペラジン８．８ml（６１．５mmol）、およびＤＢＵ９．２ml（６１．５mmol）を含有する溶液を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度まで戻し、溶液を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、回収し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９８／２、次いで９６／４の混合物で溶離する、ＳｉＯ2カラムでのクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得た。
融点：７６〜７８℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｂｒ
理論％    ５０．７２    ６．３８    １４．７９    ２８．１２
実測％    ５０．９６    ６．４７    １４．５３    ２８．３３
【００３９】
製造例２：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−シクロペンチルピペラジン
製造例１のそれと同一の手順であるが、１−イソプロピルピペラジンを１−シクロペンチルピペラジンに置き換えた。
融点：１２７〜１２８℃
【００４０】
製造例３：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−シクロプロピルピペラジン
製造例１のそれと同一の手順であるが、１−イソプロピルピペラジンを１−シクロプロピルピペラジンに置き換えた。
融点：１１０〜１１５℃
【００４１】
製造例４：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−エチルピペラジン
製造例１のそれと同一の手順であるが、１−イソプロピルピペラジンを１−エチルピペラジンに置き換えた。
融点：６６℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ
理論％    ４８．９０    ５．９７    １５．５５
実測％    ４８．９８    ６．１９    １５．０７
【００４２】
製造例５：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−シクロブチルピペラジン
製造例１のそれと同一の手順であるが、１−イソプロピルピペラジンを１−シクロブチルピペラジンに置き換えた。
融点：９８〜１０２℃
【００４３】
製造例６：１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−４−メチルピペラジン
製造例１のそれと同一の手順であるが、１−イソプロピルピペラジンを４−メチルピペラジンに置き換えた。
融点：７１〜７３℃
【００４４】
製造例７：１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−４−イソブチルピペラジン
製造例１のそれと同一の手順であるが、１−イソプロピルピペラジンを１−イソブチルピペラジンに置き換えた。
融点：８０℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｂｒ
理論％    ５２．３６    ６．７６    １４．０９    ２６．７９
実測％    ５２．２８    ６．８７    １３．６３    ２６．４１
【００４５】
実施例１：４−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）モルホリン二塩酸塩
工程Ａ：４−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］モルホリン
塩化４−ヨードベンゼンスルホニル５０g（０．１６５mol）のＣＨ2Ｃｌ2５００ml中の溶液に、トリエチルアミン４６ml（０．３３mol）を加え、次いで、モルホリン１７ml（０．１９８mol）を滴加した。反応は発熱性であるため、フラスコを、周囲温度に復帰するまで氷浴に入れた。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、１NのＨＣｌ約１００ml、次いで水１００mlで洗浄した後、有機相を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。これによって得られた固体の残渣を、少量のイソプロピルエーテルに再懸濁させて、濾過および減圧下での乾燥の後、標記化合物を得た。
融点：１４１〜１４４℃
【００４６】
工程Ｂ：［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］ボロン酸
工程Ａで得た化合物２５g（７０．８mmol）およびボロン酸トリイソプロピル２６mlの−６０℃に冷却したＴＨＦ４００ml中の溶液に、ＢｕＬｉのヘキサン中１．６Mの溶液５３ml（８４．９mmol）を、窒素の穏やかな気流下で４５分以上かけて滴加した。次いで、反応溶液を、−６０℃で１時間３０分間撹拌し、その後、２時間以上かけて周囲温度に戻した。反応混合物を、１NのＨＣｌ約１００mlで処理し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を、回収し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2、次いでＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９８／２、次いで９５／５の混合物で溶離する、ＳｉＯ2カラムでのクロマトグラフィーに付した。画分を蒸発させた後、残渣をエチルエーテル中で摩砕して、濾過後に標記化合物を得た。
融点：１０４〜１１０℃
【００４７】
工程Ｃ：４−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）モルホリン二塩酸塩
製造例１で得た化合物１０．８８g（３８．３mmol）、工程Ｂで得た化合物１３．５g（４９．８mmol）、ジオキサン２５０ml、および水中０．４MのＮａ2ＣＯ3１９０mlを、三つ口フラスコに導入した。反応混合物を、窒素気泡を３０分以上かけて通すことによって脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２．２１g、１．９１mmol）を導入し、反応混合物を、窒素の穏やかな気流下、１００℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出の途中で沈澱が形成されて、これを濾取し、水、および少量の酢酸エチルで洗浄して、減圧下で乾燥した後に、塩基形態の標記化合物の第一の回分を得た。抽出された相を濾液と併せ、有機相を分離し、次いでブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。蒸発残渣を、エタノールに再懸濁させ、濾過して、減圧下で乾燥した後に、塩基形態の標記化合物の第二の回分を得た。二つの回分を併せ、エタノールに懸濁させた。ＨＣｌのエーテル溶液を加え、懸濁液を濾過して、標記生成物を得た。
融点：２５４〜２５６℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ５２．４８    ６．４１    １１．１３    ６．３７    １４．０８
実測％    ５２．６２    ６．４０    １０．９３    ６．５０    １４．４５
【００４８】
実施例２：１−イソプロピル−４−｛５−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
工程Ａ：１−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］ピペリジン
実施例１の工程Ａと同一の手順であるが、モルホリンをピペリジンに置き換えた。
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｉ
理論％    ３７．６２    ４．０２      ３．９９    ９．１３    ３６．１３
実測％    ３７．９１    ４．０８      ４．０１    ８．９８    ３６．５４
【００４９】
工程Ｂ：［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ボロン酸
実施例１の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。
融点：１１０℃
【００５０】
工程Ｃ：１−イソプロピル−４−｛５−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｂで得た生成物から出発した。
融点：２４９〜２５２℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ５５．０８    ６．８３    １１．１７    ６．３９    １４．１４
実測％    ５４．８３    ７．００    １１．０５    ６．１８    １３．７４
【００５１】
実施例３：１−シクロペンチル−４−｛５−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
実施例２の工程Ｃと同一の手順であるが、製造例１の生成物を、製造例２で得た生成物に置き換えた。
融点：２４１〜２４３℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ５６．９２    ６．８８    １０．６２    ６．０８    １３．４４
実測％    ５６．６５    ７．１１    １０．３７    ６．１３    １３．０７
【００５２】
実施例４：１−シクロプロピル−４−｛５−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
実施例２の工程Ｂの生成物を、製造例３で得た化合物と、実施例１の工程Ｃに記載した条件下で反応させた。
融点：２０４〜２０８℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ５５．３１    ６．４６    １１．２２    ６．４２    １４．２０
実測％    ５６．０１    ６．７４    １１．１４    ５．８１    １３．９９
【００５３】
実施例５：１−エチル−４−｛５−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
実施例２の工程Ｂで得た生成物を、製造例４で得た化合物と、実施例１の工程Ｃに記載した条件下で反応させた。
融点：２４５〜２４７℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ５４．２０    ６．６２    １１．４９    ６．５８    １４．５４
実測％    ５４．８７    ７．０１    １１．５６    ６．１２    １４．９２
【００５４】
実施例６：１−シクロブチル−４−｛５−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
実施例２の工程Ｂで得た生成物を、製造例５で得た化合物と、実施例１の工程Ｃに記載した条件下で反応させた。
融点：２５０〜２５３℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ５７．７７    ６．７９    １１．２３    ６．４３    １３．８１
実測％    ５７．５４    ６．８４    １１．００    ６．０４    １１．６９
【００５５】
実施例７：１−（５−｛４−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４−イソプロピルピペラジン二塩酸塩
工程Ａ：４，４−ジフルオロ−１−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］ピペリジン
実施例１の工程Ａと同一の手順であるが、モルホリンを４，４−ジフルオロピペリジンに置き換えた。
融点：１４８〜１５０℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｉ
理論％    ３４．１２    ３．１２    ３．６２      ８．２８    ３２．７８
実測％    ３４．６２    ３．２７    ３．６６      ８．３０    ３３．３６
【００５６】
工程Ｂ：｛４−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ボロン酸
実施例１の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。
融点：２８９℃
【００５７】
工程Ｃ：１−（５−｛４−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４−イソプロピルピペラジン二塩酸塩
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｂで得た生成物を用いた。
融点：２６０〜２６２℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ５１．４      ６．００    １０．４２    ５．９７    １３．１９
実測％    ５１．０７    ５．８５    １０．０３    ６．０７    １３．８４
【００５８】
実施例８：４−（｛４−［６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）モルホリン二塩酸塩
実施例１の工程Ｂの生成物を、製造例３で得た化合物と、実施例１の工程Ｃに記載された条件下で反応させた。
融点：２２０℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ５２．６９    ６．０３    １１．１７    ６．３９    １４．１４
実測％    ５２．６７    ６．０４    １０．８３    ６．３５    １４．２２
【００５９】
実施例９：１−イソプロピル−４−（５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン三塩酸塩
工程Ａ：１−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン
実施例１の工程Ａと同一の手順であるが、モルホリンを４−メチルピペラジンと置き換えた。
融点：１８１〜１８２℃
【００６０】
工程Ｂ：１−メチル−４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン
工程Ａで得た化合物５．４g（１４．７５mmol）、ビス（ピナコラト）ジボラン４．５２g（１９．１８mmol）、酢酸カリウム４．３４g（４４．２５mmol）、およびジメチルホルムアミド５０mlを、１００mlの二つ口フラスコに導入した。反応混合物を、窒素流の気泡を３０分間通すことによって脱気し；次いで、酢酸パラジウム１６５mg（０．７３７mmol）を加えた。反応混合物を、窒素の穏やかな気流下、８５℃で２時間３０分間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を、回収し、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、ＳｉＯ2でのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９５／５）に付して、標記化合物を乳白色の固体の形態で得た。
融点：１２６〜１３６℃
【００６１】
工程Ｃ：１−イソプロピル−４−（５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン三塩酸塩
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、上記工程Ｂで得た生成物から出発した。
融点：２５４〜２５８℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ４９．９６    ６．５６    １２．６６    ５．８０    １９．２３
実測％    ５０．５７    ６．５５    １２．５０    ５．８２    １８．５０
【００６２】
実施例１０：４−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）チオモルホリン二塩酸塩
工程Ａ：４−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］チオモルホリン
実施例１の工程Ａと同一の手順であるが、モルホリンをチオモルホリンに置き換えた。
融点：１３１℃
【００６３】
工程Ｂ：［４−（チオモルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］ボロン酸
実施例１の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。
融点：＞３００℃
【００６４】
工程Ｃ：４−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）チオモルホリン二塩酸塩
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｂで得た生成物から出発した。
融点：２４８〜２５３℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ５０．８６    ６．２１    １０．７８    １２．３４  １３．６５
実測％    ５１．５１    ６．４１    １０．３５    １１．７４  １３．９５
【００６５】
実施例１１：１−シクロペンチル−４−｛５−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
工程Ａ：１−ブロモ−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン
ブロモベンゼン１９９μl（１．８８mmol）および塩化ベンゼンスルホニル３６１μl（２．８３mmol）のトリフルオロ酢酸４ml中の溶液に、塩化インジウム８３mg（０．３７６mmol）を、次いでトリフルオロメタンスルホン酸２５μlを一滴ずつ、連続して加えた。反応混合物を、７０℃で２時間撹拌し、次いで、周囲温度に戻し、氷冷水で希釈した。濃水酸化ナトリウム溶液を加えることによって、pH１０までアルカリ性にさせた後、反応混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を、回収し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、標記化合物を白色固体の形態で得た。
融点：９５〜９９℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｓ            Ｂｒ
理論％    ４８．５０    ３．０５    １０．７９    ２６．８９
実測％    ４８．２１    ３．２１    １１．１７    ２７．３２
【００６６】
工程Ｂ：［４−（フェニルスルホニル）フェニル］ボロン酸
実施例１の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。
融点：２８７〜２９０℃
【００６７】
工程Ｃ：１−シクロペンチル−４−｛５−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｂで得た生成物から出発し、かつ製造例１の生成物を製造例２の生成物と置き換えた。
融点：１５５〜１５９℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ５９．９９    ６．００      ８．０７    ６．１６    １３．６２
実測％    ６０．３６    ５．８６      ７．９５    ５．９９    １３．９９
【００６８】
実施例１２：１−シクロペンチル−４−｛５−［３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
工程Ａ：１−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］ピペリジン
実施例１の工程Ａと同一の手順であるが、塩化３−ブロモベンゼンスルホニルおよびピペリジンから出発した。
融点：８７℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｂｒ
理論％    ４３．４３    ４．６４    ４．６０    １０．５４    ２６．２７
実測％    ４３．７１    ４．７５    ４．７２    １１．０２    ２６．３７
【００６９】
工程Ｂ：［３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ボロン酸
実施例１の工程Ｂと同一手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。
融点：１１５〜１１９℃
【００７０】
工程Ｃ：１−シクロペンチル−４−｛５−［３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｂで得た生成物から出発し、かつ製造例１の化合物を製造例２の化合物と置き換えた。
融点：２２９〜２３１℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ５６．９２    ６．８８    １０．６２    ６．０８    １３．４４
実測％    ５６．７６    ６．９２    １０．４２    ５．９１    １３．４７
【００７１】
実施例１３：１−イソプロピル−４−｛５−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
工程Ａ：１−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］ピロリジン
実施例１の工程Ａと同一の手順であるが、モルホリンをピロリジンと置き換えた。
融点：１２６℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｉ
理論％    ３５．６２    ３．５９      ４．１５    ９．５１    ３７．６４
実測％    ３７．１３    ３．８０      ４．１９    ９．２９    ３６．８９
【００７２】
工程Ｂ：［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ボロン酸
実施例１の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。
融点：３０６℃
【００７３】
工程Ｃ：１−イソプロピル−４−｛５−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｂで得た生成物から出発した。
融点：２４０℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ５４．２０    ６．６２    １１．４９    ６．５８    １４．５４
実測％    ５４．３２    ６．５４    １１．１８    ６．５７    １５．２３
【００７４】
実施例１４：４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
工程Ａ：４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
実施例１の工程Ａと同一の手順であるが、モルホリンをジメチルアミンと置き換えた。
融点：１２８℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ          Ｓ            Ｉ
理論％    ３０．８８    ３．２４    ４．５０    １０．３１    ４０．７９
実測％    ３１．５６    ３．３２    ４．４１    １０．１０    ３９．５０
【００７５】
工程Ｂ：｛４−［（ジメチルアミン）スルホニル］フェニル｝ボロン酸
実施例１の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。
融点：３０６℃
【００７６】
工程Ｃ：４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｂで得た化合物から出発した。
融点：２４０℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ５２．０６    ６．５５    １２．１４    ６．９５    １５．５２
実測％    ５２．３９    ６．６８    １１．６９    ６．９１    １５．７４
【００７７】
実施例１５：Ｎ−シクロペンチル−４−［６−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−シクロペンチル−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
実施例１の工程Ａと同一の手順であるが、モルホリンをシクロペンチルアミンと置き換えた。
【００７８】
工程Ｂ：Ｎ−シクロペンチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例９の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。
【００７９】
工程Ｃ：Ｎ−シクロペンチル−４−［６−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｂで得た化合物から出発した。
【００８０】
実施例１６：１−シクロペンチル−４−｛５−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
工程Ａ：１−（４−ヨードベンゾイル）ピペリジン
４−ヨード安息香酸４．０g（１６．１３mmol）のＣＨ2Ｃｌ2４０ml中の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン３．６５ml（２０．９７mmol）を、次いで１０分後に、ＴＢＴＵ５．１８g（１６．１３mmol）を加えた。更に１０分間撹拌した後、ピペリジン１．６０ml（１６．１３mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、水で３回、次いで飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた後、残渣を、シリカでのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン：９／１）に付して、標記化合物を得た。
融点：１１５〜１１８℃
【００８１】
工程Ｂ：［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ボロン酸
実施例１の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ａで得た化合物から出発した。
融点：１３５〜１４０℃
【００８２】
工程Ｃ：１−シクロペンチル−４−｛５−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｂで得た化合物、および製造例２で得た化合物から出発した。
融点：２２７〜２３０℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｃｌ
理論％    ６３．５４    ７．３８    １１．４０    １４．４３
実測％    ６３．４５    ７．４２    １１．３１    １４．４６
【００８３】
実施例１７：１−イソプロピル−４−｛５−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
実施例１６の工程Ｃと同一の手順であるが、製造例２で得た生成物を、製造例１で得た化合物と置き換えた。
融点：２４０〜２４３℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｃｌ
理論％    ６１．９３    ７．３６    １２．０４    １５．２３
実測％    ６２．１４    ７．３５    １１．６２    １５．３３
【００８４】
実施例１８：１−メチル−４−｛５−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
実施例２の工程Ｂの生成物を、製造例６で得た化合物と、実施例１の工程Ｃに記載した条件下で反応させた。
融点：２５０〜２５５℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ          Ｓ            Ｃｌ
理論％    ５３．２７    ６．３９    １１．８３    ６．７７    １４．９８
実測％    ５３．５１    ６．４０    １１．８２    ６．７１    １５．１６
【００８５】
実施例１９：Ｎ−シクロプロピル−４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−シクロプロピル−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
実施例１の工程Ａと同一の手順であるが、モルホリンをシクロプロピルアミンと置き換えた。
【００８６】
工程Ｂ：Ｎ−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例９の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。
融点：９９℃
【００８７】
工程Ｃ：Ｎ−シクロプロピル−４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｂで得た化合物から出発した。
融点：２６９℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ          Ｓ            Ｃｌ
理論％    ５３．２７    ６．３９    １１．８３    ６．７７    １４．９８
実測％    ５３．２２    ６．４４    １１．６６    ６．５１    １４．９８
【００８８】
実施例２０：Ｎ−（tert−ブチル）−４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−（tert−ブチル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
実施例１の工程Ａと同一の手順であるが、モルホリンをtert−ブチルアミンと置き換えた。
融点：１２１℃
【００８９】
工程Ｂ：Ｎ−（tert−ブチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例９の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。
【００９０】
工程Ｃ：Ｎ−（tert−ブチル）−４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｂで得た化合物から出発した。
融点：２１５〜２３０℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ          Ｓ            Ｃｌ
理論％    ５３．９８    ７．００    １１．４５    ６．５５    １４．４８
実測％    ５４．１９    ７．０５    １１．１６    ５．２５    １４．５２
【００９１】
実施例２１：４−（｛４−［６−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）モルホリン二塩酸塩
実施例１の工程Ｂで得た生成物を、製造例７で得た化合物と、実施例１の工程Ｃに記載した条件下で反応させた。
融点：１３７℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ          Ｓ            Ｃｌ
理論％    ５３．７６    ６．６５    １０．９０    ６．２４    １３．１１
実測％    ５４．１４    ６．５７    １０．７４    ６．０６    １３．０４
【００９２】
実施例２２：１−イソプロピル−４−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）ピペラジン三塩酸塩
工程Ａ：１−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］−４−イソプロピルピペラジン
実施例１の工程Ａと同一の手順であるが、モルホリンを１−イソプロピルピペラジンと置き換えた。
融点：１３９℃
【００９３】
工程Ｂ：１−イソプロピル−４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン
実施例９の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。
【００９４】
工程Ｃ：１−イソプロピル−４−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）ピペラジン三塩酸塩
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｂで得た生成物から出発した。
融点：２９０℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ          Ｓ            Ｃｌ
理論％    ５１．６８    ６．９４    １２．０５    ５．５２    １８．３
実測％    ５１．３５    ７．３９    １１．７７    ５．３５    １８．５
【００９５】
実施例２３：４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
工程Ａ：４−ヨードベンゼンスルホンアミド
実施例１の工程Ａと同一の手順であるが、モルホリンをアンモニアガスと置き換えた。
融点：１７３℃
【００９６】
工程Ｂ：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例９の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。
【００９７】
工程Ｃ：４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｂで得た生成物から出発した。
融点：２９７〜３０１℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ          Ｓ            Ｃｌ
理論％    ４９．８８    ６．０５    １２．９３    ７．４      １６．３６
実測％    ５０．０５    ６．２１    １２．５８    ７．３９    １６．４６
【００９８】
実施例２４：４−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）チオモルホリン１，１−ジオキシド二塩酸塩
実施例１０で得た生成物４００mg（０．７６mmol）のアセトン３mlおよび水１２mlの混合物中の懸濁液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド２６６mg（２．２７mmol）、および四酸化オスミウムのtert−ブタノール中２．５％の溶液３４μlを加えた。周囲温度で１６時間撹拌した後、反応混合物を、飽和重亜硫酸ナトリウム、および１０％炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をＨＣｌメタノール溶液で処理して、濾過後に、標記化合物を白色固体の形態で得た。
融点：２７８〜２８０℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ            Ｃｌ
理論％  ４７．９１    ５．８５    １０．１６    １１．６３    １２．８６
実測％  ４８．５７    ５．６８    １０．０８    １１．７３    １３．５８
【００９９】
実施例２５：１−エチル−４−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）ピペラジン三塩酸塩
工程Ａ：１−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］−４−エチルピペラジン
実施例１の工程Ａと同一の手順であるが、モルホリンを１−エチルピペラジンと置き換えた。
融点：１４８℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ            Ｉ
理論％  ３７．９０    ４．５１      ７．３７      ８．４３    ３３．３７
実測％  ３７．７４    ４．５０      ７．１６      ８．２２    ３１．８５
【０１００】
工程Ｂ：１−エチル−４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン
実施例９の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。
【０１０１】
工程Ｃ：１−エチル−４−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）ピペラジン三塩酸塩
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｂで得た生成物から出発した。
融点：２４９℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ５０．８４    ６．７５    １２．３５    ５．６６    １８．７６
実測％    ５０．３３    ６．５３    １１．８４    ５．２６    １８．７６
【０１０２】
実施例２６：４−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）チオモルホリン１−オキシド二塩酸塩
ＮａＩＯ4１８３ml（０．８６mmol）の水８ml中の溶液に、実施例１０の生成物４２４mgを加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥した。減圧下で蒸発させた後、残渣をＨＣｌメタノール溶液で処理して、濾過後に、標記化合物を白色固体の形態で得た。
融点：２６５℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ            Ｃｌ
理論％  ４９．６８    ６．０４    １０．５３    １２．０６    １２．６６
実測％  ４９．９１    ６．１４    １０．０３    １１．９５    １２．３９
【０１０３】
実施例２７：１−｛５−［４−（アジリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−４−イソプロピルピペラジン二塩酸塩
工程Ａ：１−シクロプロピル−４−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］ピペラジン
実施例１の工程Ａと同一の手順であるが、モルホリンを１−シクロプロピルピペラジンと置き換えた。
融点：１６９℃
【０１０４】
工程Ｂ：１−シクロプロピル−４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン
実施例９の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。
【０１０５】
工程Ｃ：１−イソプロピル−４−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）ピペラジン三塩酸塩
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｂで得た生成物から出発した。
融点：１４９℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ５５．３４    ６．８７    １２．９１    ５．９１    １３．０７
実測％    ５５．２２    ７．０１    １２．５２    ５．９９    １２．９８
【０１０６】
実施例２８：１−イソプロピル−４−（５−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン二塩酸塩
工程Ａ：１−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］−２−メチルピロリジン
実施例１の工程Ａと同一の手順であるが、モルホリンを２−メチルピロリジンと置き換えた。
融点：７６℃
【０１０７】
工程Ｂ：｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ボロン酸
実施例１の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。
融点：１２５〜１２８℃
【０１０８】
工程Ｃ：１−イソプロピル−４−（５−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン二塩酸塩
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。
融点：２０８〜２１３℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ５５．０８    ６．８３    １１．１７    ６．３９    １４．１４
実測％    ５５．２７    ６．７７    １０．９５    ６．２７    １４．４７
【０１０９】
実施例２９：１−イソプロピル−４−｛５−［４−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン三塩酸塩
工程Ａ：４−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
実施例１の工程Ａと同一の手順であるが、モルホリンをピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルと置き換えた。
【０１１０】
工程Ｂ：（４−｛［４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）ボロン酸
実施例１の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。
【０１１１】
工程Ｃ：４−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。
融点：１９４℃
【０１１２】
工程Ｄ：１−イソプロピル−４−｛５−［４−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン三塩酸塩
ジオキサンおよびＨＣｌメタノール溶液の１／１混合物中で、脱保護を実施した。
融点：２６５〜２７３℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ４９．０３    ６．３６    １２．９９    ５．９５    １９．７３
実測％    ４９．６３    ６．４９    １２．８６    ６．２      ２０．３９
【０１１３】
実施例３０：１−シクロヘキシル−４−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）ピペラジン二塩酸塩
工程Ａ：１−シクロヘキシル−４−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］ピペラジン
実施例１の工程Ａと同一の手順であるが、モルホリンを１−シクロヘキシルピペラジンに置き換えた。
融点：１７４〜１７７℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｉ
理論％    ４４．２５    ５．３４      ６．４５    ７．３８    ２９．２２
実測％    ４４．１６    ５．３３      ６．３７    ７．００    ２９．０７
【０１１４】
工程Ｂ：１−シクロヘキシル−４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン
実施例９の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。
【０１１５】
工程Ｃ：１−シクロヘキシル−４−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）ピペラジン二塩酸塩
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｂで得た生成物から出発した。
融点：２７６〜２８１℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ５７．５２    ７．４１    １１．９８    ５．４８    １２．１３
実測％    ５８．０１    ７．３２    １２．１８    ５．２      １２．８６
【０１１６】
実施例３１：１−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）ピペリジン−４−オン二塩酸塩
工程Ａ：８−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
実施例１の工程Ａと同一の手順であるが、モルホリンを１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンに置き換えた。
融点：１６６〜１６９℃
【０１１７】
工程Ｂ：［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イルスルホニル）フェニル］ボロン酸
実施例１の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。
融点：１４６〜１４８℃
【０１１８】
工程Ｃ：８−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｂで得た生成物から出発した。
融点：２１５℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ
理論％    ６１．７０    ７．０４    １１．５１    ６．５９
実測％    ６１．２８    ７．０５    １１．５４    ６．５８
【０１１９】
工程Ｄ：１−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）ピペリジン−４−オン二塩酸塩
工程Ｃで得た生成物４００mg（０．８２mmol）の１N ＨＣｌ５ml中の懸濁液を、８０℃で１時間撹拌した。１０％ＮａＨＣＯ3を用いて反応混合物を中和した後、沈澱を、濾取し、水洗し、乾燥した。白色固体を、エタノールに懸濁させ、ＨＣｌメタノール溶液の添加によって溶解させた。溶液を蒸発乾固し、残渣をエタノール／エチルエーテル混合物に取り、濾過した後に、期待される生成物を得た。
融点：＞２６０℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ５３．５９    ６．２６    １０．８７    ６．２２    １３．７５
実測％    ５４．２５    ６．２５    １０．８４    ６．５１    １３．４８
【０１２０】
実施例３２：１−イソプロピル−４−（５−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン二塩酸塩、鏡像異性体１
実施例２８に記載された（遊離塩基の形態である）化合物の二つの鏡像異性体を、Chiralpak ADカラムでのキラルクロマトグラフィーによって、メタノール／アセトニトリル／ジエチルアミン：１５０／８５０／１の混合物を溶離剤として用いて分離した。ＨＣｌメタノール溶液による処理によって、塩酸塩を得た。
鏡像異性体１：
融点：２４３〜２４７℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ５５．０８    ６．８３    １１．１７    ６．３９    １４．１４
実測％    ５５．３１    ６．８４    １０．９６    ６．３７    １４．５８
【０１２１】
実施例３３：１−イソプロピル−４−（５−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン二塩酸塩、鏡像異性体２
実施例２８に記載された（遊離塩基の形態である）化合物の二つの鏡像異性体を、Chiralpak ADカラムでのキラルクロマトグラフィーによって、メタノール／アセトニトリル／ジエチルアミン：１５０／８５０／１の混合物を溶離剤として用いて分離した。ＨＣｌメタノール溶液による処理によって、塩酸塩を得た。
鏡像異性体２：
融点：２４５〜２４９℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ５５．０８    ６．８３    １１．１７    ６．３９    １４．１４
実測％    ５５．４１    ６．７５    １１．１２    ６．３２    １４．８５
【０１２２】
実施例３４：２−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
工程Ａ：２−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例１の工程Ａと同一の手順であるが、モルホリンを２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンに置き換えた。
融点：１４９〜１５２℃
【０１２３】
工程Ｂ：２−メチル−５−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例９の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。
【０１２４】
工程Ｃ：２−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｂで得た生成物から出発した。
融点：１９４〜１９８℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ
理論％    ６３．２７    ７．３０    １５．３７    ７．０４
実測％    ６３．０９    ７．３６    １４．７３    ６．７６
【０１２５】
実施例３５：１−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン三塩酸塩
実施例３２で得た生成物２４２mg（０．５４mmol）のエタノール２ml中の懸濁液に、塩酸ジメチルアミン８９mg（１．０９mmol）、Ｅｔ3Ｎ１５３μl（１．０９mmol）、およびチタン（IV）イソプロポキシド３２３μl（１．０８mmol）を加えた。周囲温度で１６時間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ4５２mg（０．８２mmol）を加え、撹拌を、周囲温度で５時間継続した。反応混合物を、２８％水酸化アンモニウム溶液の添加によって処理し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させた後、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨの９６／４混合物で溶離させる、シリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。この塩基をＨＣｌメタノール溶液で処理することによって、三塩酸塩を得て、濾過後に、標記化合物を白色固体の形態で得た。
融点：２８３〜２８６℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ５１．６８    ６．９４    １２．０５    ５．５２    １８．３
実測％    ５１．８１    ７．０８    １２．０８    ４．８１    １７．８６
【０１２６】
実施例３６：１−シクロペンチル−４−（５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン三塩酸塩
工程Ａ：４−（｛４−［６−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
実施例２９の工程Ｂで得た生成物を、製造例２で得た化合物と、実施例１の工程Ｃに記載した条件下で反応させた。
融点：２３５〜２３８℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ
理論％    ６２．６８    ７．４４    １２．６０    ５．７７
実測％    ６２．５６    ７．４６    １２．３６    ５．８９
【０１２７】
工程Ｂ：１−シクロペンチル−４−｛５−［４−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン
ジオキサンおよびＨＣｌメタノール溶液の１／１混合物中で、脱保護を実施した。１０％ＮａＨＣＯ3による処理によって、塩基を再形成した。
【０１２８】
工程Ｃ：１−シクロペンチル−４−（５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン三塩酸塩
工程Ｂで得た生成物５００mg（１．１０mmol）、酢酸ナトリウム２７０mg（３．２９mmol）、およびパラホルムアルデヒド６６mg（２．１９mmol）のエタノール１０ml中の懸濁液を、周囲温度で一晩撹拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ3１３８mg（２．１９mmol）を、数回に分けて反応混合物に加え、撹拌を周囲温度で６時間継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１N ＨＣｌに取り、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。次いで、混合物を、１NＮａＯＨを加えることによってアルカリ性にさせ、形成された白色沈澱を濾取した。沈澱を温エタノールに再懸濁させ、ＨＣｌエーテル溶液を加えた後、溶液を得て、周囲温度で標記化合物の晶出を招いた。
融点：２６３〜２６７℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ５１．８６    ６．６１    １２．０９    ５．５４    １８．３７
実測％    ５２．２５    ６．６８    １１．９６    ５．３３    １８．９４
【０１２９】
実施例３７：１−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−４−オール二塩酸塩
実施例３２で得た生成物１g（２．２６mmol）のメタノール２０ml中の懸濁液に、数回に分けてＮａＢＨ4２５７mgを加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。水４０mlを加えた後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相を併せ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をエタノールに再懸濁させ、濾過した。固体をＨＣｌメタノール溶液に溶解し、溶液を蒸発乾固し、残渣をエチルエーテル中で摩砕して、濾過後に、標記化合物を得た。
融点：１６２℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ５３．３８    ６．６２    １０．８３    ６．２      １３．７
実測％    ５３．６４    ６．７９    １０．８８    ６．０３    １２．６３
【０１３０】
実施例３８：１−イソプロピル−４−（５−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン三塩酸塩
工程Ａ：４−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
実施例１の工程Ａと同一の手順であるが、モルホリンをピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルと、また塩化４−ヨードベンゼンスルホニルを塩化３−ブロモベンゼンスルホニルと置き換えた。
【０１３１】
工程Ｂ：（３−｛［４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）ボロン酸
実施例１の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。
融点：２２５℃
【０１３２】
工程Ｃ：４−（｛３−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｂで得た生成物から出発した。
【０１３３】
工程Ｄ：１−イソプロピル−４−｛５−［３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン
実施例３７の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ｃで得た生成物から出発した。
【０１３４】
工程Ｅ：１−イソプロピル−４−（５−｛３−［４−メチルピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン三塩酸塩
実施例３７の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｄで得た生成物から出発した。
融点：１６８℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ４９．９６    ６．５６    １２．０６    ５．８      １９．２３
実測％    ５０．０７    ６．１４    １２．５５    ５．６７    １９．４７
【０１３５】
実施例３９：１−（５−｛４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４−イソプロピルピペラジン二塩酸塩
工程Ａ：４−フルオロ−１−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］ピペリジン
実施例１の工程Ａと同一の手順であるが、モルホリンを４−フルオロピペリジンと置き換えた。
融点：１３０〜１３３℃
【０１３６】
工程Ｂ：｛４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ボロン酸
実施例１の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。
【０１３７】
工程Ｃ：１−（５−｛４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４−イソプロピルピペラジン二塩酸塩
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｂで得た生成物から出発した。
融点：２４３〜２４７℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ５３．１８    ６．４      １０．７８    ６．１７    １３．６５
実測％    ５２．９１    ６．４      １０．６      ５．７９    １３．４６
【０１３８】
実施例４０：４−｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゾイル｝モルホリン二塩酸塩
工程Ａ：４−（４−ヨードベンゾイル）モルホリン
実施例１６の工程Ａと同一の手順であるが、ピペリジンをモルホリンと置き換えた。
【０１３９】
工程Ｂ：［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ボロン酸
実施例１の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ａで得た化合物から出発した。
融点：１１６℃
【０１４０】
工程Ｃ：４−｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゾイル｝モルホリン二塩酸塩
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｂで得た化合物から出発した。
融点：２２４℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｃｌ
理論％    ５９．１      ６．９      １１．９９    １５．１７
実測％    ５８．６８    ６．９１    １１．６      １５．０５
【０１４１】
実施例４１：１−イソプロピル−４−（５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン三塩酸塩
工程Ａ：１−（４−ヨードベンゾイル）−４−メチルピペラジン
実施例１６の工程Ａと同一の手順であるが、ピペリジンを１−メチルピペラジンと置き換えた。
【０１４２】
工程Ｂ：１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピペラジン
実施例９の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。
融点：９２℃
【０１４３】
工程Ｃ：１−イソプロピル−４−（５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン三塩酸塩
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｂで得た化合物から出発した。
融点：２８８℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｃｌ
理論％    ５５．７６    ７．０２    １３．５５    ２０．５７
実測％    ５５．４０    ７．０２    １３．０８    ２０．１３
【０１４４】
実施例４２：１−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン三塩酸塩
実施例３５と同一の手順であるが、塩酸ジメチルアミンをメタノール中２Mのメチルアミンと置き換えた。
融点：２８４〜２８８℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ５０．８４    ６．７５    １２．３５    ５．６６    １８．７６
実測％    ５０．８７    ６．８１    １２．１３    ５．２３    １８．９１
【０１４５】
実施例４３：（１Ｓ，４Ｓ）−５−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン二塩酸塩
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例１の工程Ａと同一の手順であるが、モルホリンを（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンと置き換えた。
融点：１４６〜１４８℃
【０１４６】
工程Ｂ：｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルスルホニル］フェニル｝ボロン酸
実施例１の工程Ｂと同一の手順であるが、工程Ａで得た生成物から出発した。
【０１４７】
工程Ｃ：１−（５−｛４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４−イソプロピルピペラジン二塩酸塩
実施例１の工程Ｃと同一の手順であるが、工程Ｂで得た化合物から出発した。
融点：２３８〜２４２℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ５３．５９    ６．２６    １０．８７    ６．２２    １３．７５
実測％    ５３．３６    ６．３４    １０．６２    ５．８６    １３．８０
【０１４８】
実施例４４：１−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）ピペリジン−４−アミン三塩酸塩
実施例３５と同一の手順であるが、塩酸ジメチルアミンをＮＨ3と置き換えた。
融点：２９３〜２９４℃
微量元素分析：
Ｃ          Ｈ            Ｎ            Ｓ          Ｃｌ
理論％    ４９．９６    ６．５６    １２．６６    ５．８０    １９．２３
実測％    ４９．６８    ６．８４    １２．３４    ５．７６    １９．１８
【０１４９】
本発明の化合物の薬理学的研究
実施例Ａ：ＮＭＲＩマウスにおけるＮτ−メチルヒスタミンの脳内レベル
Taylorら［Biochem. Pharm., 1992, 44: 1261-1267］の方法に従って実施された、この研究の目的は、Ｈ3型中枢ヒスタミンレセプターのアンタゴニストとしての、本発明の化合物の生体外（ex vivo）活性を評価することであった。この活性は、試験化合物を腹腔内投与した後に、ヒスタミンの主要代謝物である、Ｎτ−メチルヒスタミンの中枢レベルを測定することによって明らかにされる。Ｎτ−メチルヒスタミンの脳内濃度の上昇は、Ｈ3型中枢ヒスタミンレセプターの遮断によるヒスタミンの回転率の増大を示す。
【０１５０】
ＮＭＲＩマウス（１８〜２０g）に、本発明の化合物、またはその担体（２０ml/kg）を腹腔内にか、もしくは経口的に投与した。この薬理学的処置の１時間後に、動物を殺処分し、その脳を取り出し、液体窒素中で凍結し、秤量し、４℃の０．１NＨＣｌＯ4中でホモジナイズした。ホモジナイズした生成物を、遠心分離した（15,000ｘｇ、１７分、４℃）。上清を、回収し、アリコートに分割した。アリコートを、液体窒素中で凍結し、分析まで−８０℃で貯蔵した。
【０１５１】
Ｎτ−メチルヒスタミンの脳内レベルの決定は、放射線免疫学的アッセイ（ＲＩＡ）によって、アッセイキットを用いて実施した。Ｎτ−メチルヒスタミンの組織レベルは、新鮮な脳１gあたりのμgとして表した。担体を投与した動物（対照）と、本発明の化合物を投与した動物との間のＮτ−メチルヒスタミンの脳内レベルの比較は、一因子分散分析、次いで、必要ならば補足分析（ダネット検定）によって実施した。
【０１５２】
結果は、経口１〜１０mg/kgという用量で、本発明の化合物は、Ｎτ−メチルヒスタミンの内在性脳内濃度を、１００％上昇させることができることを示している。
【０１５３】
例示するならば、経口１０mg/kgの用量で投与された実施例１、５および９の化合物、ならびに経口３mg/kgの用量で投与された実施例２１の化合物は、Ｎτ−メチルヒスタミンの内在性脳内濃度を、それぞれ、１０５％、１９７％、１２１％および１６８％上昇させた。これらの結果は、本発明の化合物が、Ｈ3型中枢ヒスタミンレセプターの強力なアンタゴニストであることを立証している。
【０１５４】
実施例Ｂ：自由に運動するラットに対する脳波検査の記録
雄のWistar系成ラットの前頭葉および側頭葉皮質に、電極を慢性的に植え込んだ。消音室内のケージに入れたラットから、皮質の脳電図（ＥＥＧ）を記録した。各ラットに自律的な飲食を許しつつ、各投与の間に最低３日を置いて、同じ日の午前１０時に、化合物およびビヒクルを無作為の順序で投与した。徐波睡眠の際に支配的になり、覚醒およびレム睡眠の際に消失する、徐波δ帯活性（１〜４Hz）の絶対出力を、連続する３０分の期間にわたって平均した。３０分以上の、徐波δ出力の低い値、および高い値は、それぞれ、覚醒および睡眠の徴候である。
【０１５５】
結果は、本発明の化合物が、腹腔内０．３〜３mg/kgの範囲にわたる用量に対して覚醒を増加させる（δ帯活性の低下）ことを示す。
【０１５６】
例示するならば、０．３mg/kgの用量で投与された実施例１の化合物は、１５０分の間、徐波δ出力を有意に低下させたが、これは、皮質の活性化および覚醒の徴候である。３mg/kgの用量では、更に、睡眠潜時の有意な遅延が観察された。すなわち、最初の徐波睡眠のエピソードは、実施例１の化合物の投与の７３±５分後に出現したのに対し、対照群では、この最初の徐波睡眠のエピソードは、４５±５分間に生じた。
【０１５７】
実施例Ｃ：医薬組成物
それぞれ、４−（｛４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝スルホニル）モルホリン二塩酸塩（実施例１）１００mgを含有する、１，０００錠のための調剤処方：
実施例１の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００g
ヒドロキシプロピルセルロース．．．．．．．．．．．．．．．．．．    ２g
コムギ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．  １０g
乳糖．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．    ３g
タルク．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．    ３g
【外国語明細書】
1. Title of the Invention
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2. Detailed Description of the Invention
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1. Claims
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1. Abstract
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2. Representative Drawing
None