(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、メラノコルチン―４受容体アゴニスト作用を有する新規ピペリジン誘導体若しくはその医薬的に許容できる塩、並びにメラノコルチン―４受容体が関与する疾患の治療及び／又は予防のための医薬を提供することにある。【解決手段】  下記一般式（I）2006282602.tif 000030         〔式中、各記号は明細書の記載と同義である。〕で示されるピペリジン誘導体若しくはその医薬的に許容できる塩に代表される化合物による、メラノコルチン―４受容体が関与する疾患の治療及び／又は予防のための医薬。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）
【化１】
2006282602.tif 000026
{式中
Ｒ1は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基であり、
Ｒ2は、
（１）水素原子、
（２）炭素数１〜８のアルキル基、
（３）（ＣＲａＲｂ）ｎＣ３−８シクロアルキル基、
（４）（ＣＲａＲｂ）ｎアリール基、
（５）（ＣＲａＲｂ）ｎヘテロアリール基、
（６）（ＣＲａＲｂ）ｎヘテロサイクル基、
（７）（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｎ（Ｒ1ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ2ｃ、
（８）（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｎ（Ｒ1ｃ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ2ｃ、
（９）（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｎ（Ｒ1ｃ）（Ｒ2ｃ）、
（１０）（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1ｃ、
（１１）（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1ｃ）（Ｒ2ｃ）、
（１２）（ＣＲａＲｂ）ｎ−ＯＲ1ｃであることを示し、
〔上記Ｒ２における（３）のシクロアルキル基、（４）のアリール基、（５）のヘテロアリール基、（６）のヘテロサイクル基は、Ｒｄ若しくはオキソから任意に選択される１〜４個の基で置換されていてよく、更に該置換基が２以上の場合には、それぞれの該置換基は同一又は異なっていてよく、
ｎは０、１、２又は３であり、
ｍは０、１又は２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ1ｃ及びＲ2ｃは、同一又は異なっていてよく、それぞれ
（１）水素原子、
（２）炭素数１〜８のアルキル基、
（３）アリール基、
（４）アリールアルキル基（炭素数１〜４のアルキル基）、
（５）ヒドロキシ基、
（６）炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基であることを示し、
更にはＲａとＲｂは、一緒になってＣ３−８シクロアルキル基を形成していてもよい。〕
Ｒ1及びＲ2は、それらが一緒になって、ヘテロサイクル基を形成していてもよく（該ヘテロサイクル基は、Ｒｄ若しくはオキソから選択される１〜４個の基で置換されていてよく、更に該置換基が２以上の場合には、それぞれの該置換基は同一又は異なっていてよい。）、
Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基であることを示し、
Ｒ2とＲ3は、それらが一緒になって、炭素数３〜１０のシクロアルキル基又はヘテロサイクル基を形成していてもよく（該シクロアルキル基又はヘテロサイクル基は、Ｒｄ若しくはオキソから選択される１〜４個の基で置換されていてよく、更に、２以上の該置換基で置換されている場合には、それぞれの該置換基は同一又は異なっていてもよい。）、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それらが一緒になって、アリール基またはヘテロアリール基を形成していてもよく（該アリール基または該ヘテロアリール基は、Ｒｄ若しくはオキソから選択される１〜４個の基で置換されていてよく、更に該置換基が２以上の場合には、それぞれの該置換基は同一又は異なっていてよい。）、
〔上記Ｒ1〜Ｒ４のＲｄは、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）炭素数１〜８のアルキル基、
（４）炭素数３〜８のシクロアルキル基、
（５）アリール基、
（６）アリールアルキル基（炭素数１〜４のアルキル基）、
（７）ヘテロアリール基、
（８）ヘテロサイクル基、
（９）−ＯＲ１ｄ、
（１０）−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｄ、
（１１）−Ｎ（Ｒ1ｄ）（Ｒ2ｄ）、
（１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ1ｄ、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1ｄ、
（１４）−Ｃ（Ｒ1ｄ）（Ｒ2ｄ）−Ｎ（Ｒ3ｄ）（Ｒ4ｄ）、
（１５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ1ｄ、
（１６）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ1ｄ）（Ｒ2ｄ）、
（１７）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ1ｄ、
（１８）−ＣＦ３、
（１９）−ＯＣＦ３であることを示し、
上記Ｒｄにおける（４）シクロアルキル基、（５）アリール基、（６）アリールアルキル基、（７）ヘテロアリール基及び（８）ヘテロサイクル基は、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜８のアルキル基によって置換されていてもよく、更に該置換基が２以上の場合には、それぞれの該置換基は同一又は異なっていてよく、
ｍは０、１又は２であり、
Ｒ１ｄ、Ｒ2ｄ、Ｒ3ｄ及びＲ4ｄは、同一又は異なっていてよく、それぞれ、
（１）水素原子、
（２）炭素数１〜８のアルキル基、
（３）アリール基、
（４）アリールアルキル基（炭素数１〜４のアルキル基）、
（５）ヘテロアリール基であることを示し、
上記Ｒ１ｄ、Ｒ2ｄ、Ｒ3ｄ及びＲ4ｄの（３）アリール基、（４）アリールアルキル基及び（５）ヘテロアリール基は、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子又はシアノ基により置換されていてよく、更に該置換基が２以上の場合には、それぞれの該置換基は同一又は異なっていてよい。〕
Ｒ5は、
（１）水素原子、
（２）炭素数１〜８のアルキル基、
（３）（ＣＨＲｅ）ｐＣ３−８シクロアルキル基、
（４）（ＣＨＲｅ）ｐアリール基、
（５）（ＣＨＲｅ）ｐヘテロアリール基、
（６）（ＣＨＲｅ）ｐＯ（ＣＨＲｅ）ｐアリール基であることを示し、
〔上記Ｒ５における（３）のシクロアルキル基、（４）若しくは（６）のアリール基、（５）のヘテロアリール基は、１〜４個のＲｆで置換されていてよく、Ｒｆが２個以上の場合には、それぞれのＲｆは同一、又は異なっていてよく、
ｐは、０、１又は２であり、
Ｒｅは、
（１）水素原子、
（２）炭素数１〜８のアルキル基、
（３）アリール基、
（４）アリールアルキル基（炭素数１〜４のアルキル基）、
（５）シクロアルキル基であることを示し、
Ｒｆは、Ｒｄと同義である。〕
Ｗ１は、
（１）水素原子、
（２）炭素数１〜８のアルキル基、
（３）（ＣＨ２）ｑＣ３−８シクロアルキル基、
（４）（ＣＨ２）ｑアリール基、
（５）（ＣＨ２）ｑヘテロアリール基、
（６）（ＣＨ２）ｑヘテロサイクル基であり、
Ｗ２は、
（１）水素原子、
（２）炭素数１〜８のアルキル基、
（３）（ＣＨ２）ｑＣ３−８シクロアルキル基、
（４）（ＣＨ２）ｑアリール基、
（５）（ＣＨ２）ｑヘテロアリール基、
（６）（ＣＨ２）ｑヘテロサイクル基、
（７）（ＣＨ２）ｑシアノ基、
（８）（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1ｇ）（Ｒ2ｇ）、
（９）（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1ｇ、
（１０）（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ1ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ2ｇ、
（１１）（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ1ｇ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ2ｇ、
（１２）（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ1ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2ｇ）（Ｒ3ｇ）、
（１３）（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ1ｇ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2ｇ）（Ｒ3ｇ）、
（１４）（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｍＲ1ｇ、
（１５）（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ1ｇ）（Ｒ2ｇ）、
（１６）（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ1ｇ、
（１７）（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ1ｇ、
（１８）（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1ｇ）（Ｒ2ｇ）、
（１９）（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ1ｇ）（Ｒ2ｇ）、
（２０）（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ1ｇ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ2ｇ、
（２１）（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1ｇ）（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ2ｇ）（Ｒ3ｇ）、
（２２）（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1ｇ）（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ2ｇ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ3ｇ、
（２３）（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ1ｇ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ2ｇ）（Ｒ3ｇ）であること
〔上記Ｗ１、Ｗ２において、
ｑは、０、１、２又は３であり、
ｍは０、１又は２であり、
Ｒ1ｇ、Ｒ2ｇ、Ｒ3ｇは、同一又は異なっていてよく、それぞれ、水素原子又は、炭素数１〜８のアルキル基を示す。〕を示す。}
で表されるピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子又は−ＣＨ３である請求項１に記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ４が、水素原子である請求項２に記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項４】
下記一般式（II）
【化２】
2006282602.tif 000027
〔一般式（II）は、一般式（I）の
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４が水素原子であり、
Ｒ５が（４）（ＣＨＲｅ）ｐアリール基であり、さらにＲｅが水素原子、p＝１、アリール基がフェニル基であり、
一般式（II）のＲ２、Ｒｆ、Ｗ１、Ｗ２は、それぞれ、一般式（I）のＲ２、Ｒｆ、Ｗ１、Ｗ２と同義であることを示す。〕
で表される請求項１に記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項５】
ｎが０、１又は２である請求項４に記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２が（３）（ＣＲａＲｂ）ｎＣ３−８シクロアルキル基、（４）（ＣＲａＲｂ）ｎアリール基、（５）（ＣＲａＲｂ）ｎヘテロアリール基、（６）（ＣＲａＲｂ）ｎヘテロサイクル基である請求項５に記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２の
（３）がシクロへキシル、シクロへプチル、シクロペンチルであり、
（４）がフェニル、ナフチルであり、
（５）がフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラニル、チアジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニル、トリアジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾイミダソリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリルであり、
（６）がピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルフォリノ、モルフォリニルから選択される請求項６に記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項８】
下記一般式（III）
【化３】
2006282602.tif 000028
〔一般式（III）は、一般式（I）の
Ｒ１、Ｒ４が水素原子であり、
Ｒ2とＲ3は、それらが一緒になって、炭素数３〜１０のシクロアルキル基又はヘテロサイクル基（一般式（III）中、「Ａｒ」と略する。）を形成し、（Ａｒは、Ｒｄ若しくはオキソから選択される１〜４個の基で置換されていてよく、更に、２以上の該置換基で置換されている場合には、それぞれの該置換基は同一又は異なっていてもよい。）
Ｒ５が（４）（ＣＨＲｅ）ｐアリール基であり、さらにＲｅが水素原子、p＝１、アリール基がフェニル基であり、
一般式（III）のＲｄ、Ｒｆ、Ｗ１、Ｗ２は、それぞれ、一般式（I）のＲｄ、Ｒｆ、Ｗ１、Ｗ２と同義であることを示す。〕
で表される請求項１に記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項９】
Ａｒのシクロアルキル基が、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロペンチル、アダマンチル、並びにヘテロサイクル基が、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルフォリノ、モルフォリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、キヌキリジニルから選択されるものである請求項８に記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｗ１の（ＣＨ２）ｑＣ３−８シクロアルキル基が、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロペンチルから選択されるものである請求項４〜９に記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｗ２が
（３）（ＣＨ２）ｑＣ３−８シクロアルキル基、
（４）（ＣＨ２）ｑアリール基、
（５）（ＣＨ２）ｑヘテロアリール基、
（６）（ＣＨ２）ｑヘテロサイクル基、
（８）（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1ｇ）（Ｒ2ｇ）、
（１０）（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ1ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ2ｇ、
（１４）（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｍＲ1ｇ、
（２０）（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ1ｇ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ2ｇ、
（２１）（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1ｇ）（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ2ｇ）（Ｒ3ｇ）、
（２２）（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1ｇ）（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ2ｇ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ3ｇ、
（２３）（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ1ｇ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ2ｇ）（Ｒ3ｇ）である
請求項１０に記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｗ２が、
ｑ＝１であり、
（３）のＣ３−８シクロアルキル基が、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロペンチルであり、
（４）のアリール基がフェニル、ナフチルであり、
（５）のヘテロアリール基がフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラニル、チアジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニル、トリアジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾイミダソリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリルであり、
（６）のヘテロサイクル基が、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルフォリノ、モルフォリニルから選択されるものである請求項１１に記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｗ２の（１０）が下記置換基から選択される請求項１１に記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容出来る塩。
【化４】
2006282602.tif 000029
アセチルアミド、プロパンアミド、ブタンアミド、２−メチルプロパンアミド、２，２−ジメチルプロパンアミド。
【請求項１４】
以下の化合物から選ばれるいずれかのピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
N−｛１−〔４−クロロ−Ｎ−（１−メチルピぺリジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル〕−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル｝−２−メチルプロパンアミド、
N−｛１−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル｝−２−メチルプロパンアミド、
N−｛１−［Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル｝−２−メチルプロパンアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−（tert−ブチル）−１−（４−クロロ−Ｎ−｛［１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキシアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［１−ブチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［１−イソブチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−［１−（４−フルオロ−Ｎ−｛［１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［ピロリジン−２−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパンアミド、
N−（tert−ブチル）−１−｛４−フルオロ−Ｎ−［ピロリジン−２−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキシアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［４−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［４−（メチルチオ）ピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−（１−｛４−フルオロ−Ｎ−［ピロリジン−２−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパンアミド、
N−（tert−ブチル）−１−（４−クロロ−Ｎ−｛［４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキシアミド、
N−（tert−ブチル）−１−（４−フルオロ−Ｎ−｛［４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキシアミド、
N−［１−（４−フルオロ−Ｎ−｛［４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［４−モルホリン−４−イルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド。
【請求項１５】
以下の化合物から選ばれるいずれかのピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−（tert−ブチル）−１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキシアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−ブチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−イソブチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−［１−（４−フルオロ−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパンアミド、
N−（tert−ブチル）−１−｛４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキシアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（メチルチオ）ピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−（１−｛４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパンアミド、
N−（tert−ブチル）−１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキシアミド、
N−（tert−ブチル）−１−（４−フルオロ−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキシアミド、
N−［１−（４−フルオロ−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−モルホリン−４−イルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩を有効成分とする医薬又は医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれかに記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩を有効成分とする、メラノコルチン−４受容体作用剤。
【請求項１８】
メラノコルチン−４受容体作用がアゴニスト作用である、請求項１〜１５のいずれかに記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩を有効成分とする、メラノコルチン−４受容体作用剤。
【請求項１９】
請求項１〜１５のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容出来る塩を有効成分とする、肥満症若しくは摂食亢進症の、予防剤又は治療剤。
【請求項２０】
請求項１〜１５のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容出来る塩を有効成分とする、性機能不全の改善剤。
【請求項２１】
請求項１〜１５のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容出来る塩を有効成分とする、不妊症の改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なピペリジン誘導体に関する。より詳しくは、メラノコルチン−４受容体アゴニスト作用を有するピペリジン誘導体及びその塩、並びにそれら用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満、耐糖能異常、高脂血症、高血圧症などの代謝異常は、各々の異常は軽度であっても、複数が合併した病態では心筋梗塞・脳梗塞を含むいわゆる動脈硬化性疾患（イベント）が高頻度に発症することが明らかになってきている。つまり、これらの代謝異常は動脈硬化の発症、進展と綿密な関係を持つ危険因子（risk factor）として着目されるようになった。このような危険因子が連携した病態はメタボリック症候群と称され、本症候群の根本的な原因は、諸国におけるストレスと過食、飽食、TVや車の普及による運動量の不足であることが示唆されている。
【０００３】
肥満はイベント発症へのリスクであるのみならず、心身へも有害な影響をもたらす。心理テストによって評価される一般的な精神病理学的レベルにおいては、肥満の人もそうでない人も変らない。しかし、比較的高い、あるいは中間の社会的経済的集団に属する一部の女性にとっては、肥満と彼女らが有する心理的問題に関連性のあることが示唆されている。近年の肥満に向けられている強い偏見・差別が、こうした問題の原因ではないかとも考えられている。米国では約30万人が肥満に関連した疾患で死亡した例が報告されるなど、肥満に関する有害事象が報告される一方、先進諸国における肥満者の数は増加の一途をたどる。そのため、摂食を調節する薬剤、特に肥満の予防・治療剤の開発が強く望まれるが、未だ有効な薬剤は開発されていない。米国では、D-fenfluramineやFenfluramineとPhentermineの併用（Fen-Phen療法）が効果的に摂食を抑制でき、過去において一年あたり約1800万人に処方された例があるが、副作用をもとに使用されなくなっている。つまり肥満症に対する摂食調節剤としてそのニーズを十分に充足する薬物療法は未だ開発されていない。
【０００４】
不妊症は様々な原因が考慮されるが、近年のストレスフルな社会が女性や男性の不妊症に関与している可能性が指摘されている。さらにその社会への一層の女性進出と晩婚化などが相まって特に先進諸国では小子化も問題になってきている。
【０００５】
つまり、肥満症、不妊症などの疾患は現代の車社会又はストレス社会がもたらした社会的疾患であると意義づけることができる。
【０００６】
生命科学領域では脂肪細胞から分泌されるレプチンの発見以後、肥満に関連した生体のエネルギー代謝研究が飛躍的な躍進を遂げている。レプチンは摂食を抑制し、基礎代謝を上昇させることのできる究極の抗肥満薬として着目され、それ自体も医薬品として開発が見込まれている。しかし生体の血中レプチン濃度はボディ・マス・インデックス(BMI)に比例して増加しており、肥満症などメタボリック症候群では「レプチン抵抗性」状態に陥っているケースが多く知られている。レプチン抵抗性の原因としては、病態におけるレプチンの脳移行性の障害等が可能性としてあげられている。従ってレプチン抵抗性に陥った状態で末梢からレプチンを投与しても有効であるかどうかは不明である。更にレプチンレセプターはGPCR(G-protein coupled receptor)ではないため、中枢移行性のあるレプチンレセプターに対する低分子リガンドを創製することは困難であることが予想される。
【０００７】
メラノコルチン前駆体のプロオピオメラノコルチンは脳内でレプチンによってその発現が誘導され、レプチンの摂食調節作用はメラノコルチン−４型受容体を介して発揮されていることが報告されている(非特許文献１)。
【０００８】
メラノコルチンはプロオピオメラノコルチンがプロテアーゼによりプロセッシングを受けて産生されるペプチドホルモンで、抗炎症作用、色素形成、ホルモン分泌制御、摂食調節、基礎代謝調節、記憶・学習、性行動、情動行動等多彩な作用を有することが知られている。これらの作用はメラノコルチン受容体を介して発揮される。
【０００９】
メラノコルチン受容体はGPCR(G-protein coupled receptor)の一種で、現在までに５種類のサブタイプ（１型、２型、３型、４型、５型受容体）が存在することが知られている。５種類のサブタイプの中でも４型受容体（melanocortin receptor type-4）（以下「メラノコルチン−４型受容体」もしくは「MC4R」と略すこともある）は中枢に発現しており、メラノコルチンの作用の中では摂食調節、基礎代謝調節、性行動への関与が示唆されているレセプターである。
【００１０】
摂食調節に関わる知見としては生理的メラノコルチンレセプターアゴニストであるα-Melanocyte stimulating hormone (以下「αMSH」と略すこともある)や、４型、３型受容体によく作用する合成環状ペプチドであるメラノタン２(MT-II)が動物の摂食を抑制できることの報告がある(非特許文献２)。さらにメラノコルチン−４型受容体に選択的なアンタゴニストであるHS014は摂食を亢進させることが報告されている(非特許文献３)。これらの知見からメラノコルチン−４型受容体は動物の摂食行動に密接に関与していることが示唆される。
【００１１】
代謝調節に関わる知見としてはαMSHがThyrotropin releasing hormoneの遺伝子発現を増加させるという報告(非特許文献４)、MC4Rノックアウトマウスは食餌誘導性熱産生が損なわれているという報告(非特許文献５)がある。
【００１２】
従って、メラノコルチン−４型受容体はエネルギーインプット（摂食調節）のみならず、エネルギーアウトプット（基礎代謝量調節）にも関与することが示唆される。
【００１３】
性行動に関わる知見としてはMT-IIが中枢を介して雄性動物の勃起を促進すること(非特許文献６)、雌性動物の性行動を誘起すること(非特許文献７)が報告されている。
【００１４】
更にメラノコルチンレセプターはこれまで多数の医薬品が結合するGPCRの一種であり、作用物質の低分子化が期待できる。つまり、メラノコルチンレセプター作用物質は「レプチン抵抗性」を解除し得るコンセプトと有すると同時に、経口投与可能な低分子化を見込むことができる。
【００１５】
以上のことからメラノコルチン−４型受容体への作用物質は摂食行動や性行動を調節でき、肥満症の予防・治療、さらに性機能不全、性交渉不全をはじめとする不妊症など現代社会がもらたした疾患に対する効果を有することが強く期待できる。
【００１６】
一方で、メラノコルチン受容体への作用を示唆するスピロピペリジン誘導体（特許文献１〜３）、および特定のピペリジン誘導体（特許文献４〜８）が開示されている。
【特許文献１】PCT国際公開WO99/64002号公報
【特許文献２】PCT国際公開WO01/70337号公報
【特許文献３】PCT国際公開WO01/91752号公報
【特許文献４】PCT国際公開WO00/74679号公報
【特許文献５】PCT国際公開WO01/70708号公報
【特許文献６】PCT国際公開WO02/15909号公報
【特許文献７】PCT国際公開WO03/007949号公報
【特許文献８】PCT国際公開WO03/093234号公報
【非特許文献１】Cheung CC et al, Endocrinology 138 p4489-4492 (1997)
【非特許文献２】Michelle M et al, Peptides 22 p129-134.(2001)
【非特許文献３】Kask A et al, BBRC 245, p90-93 (1998)
【非特許文献４】Harris M et al, JCI 107, p111-120 (2001)
【非特許文献５】Butler AA et al, Science 4 p605-611 (2001)
【非特許文献６】Wessells-H et al, Ann.N.Y.Acad.Sci. 994 p90-95 (2003)
【非特許文献７】Pfaus JG et al, PNAS 101 p10201-10204 (2004)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、メラノコルチン-４受容体（MC4R）作用を有すること、更にはアゴニスト作用を有するような新規なピペリジン誘導体またはその塩、ならびにMC4Rアゴニスト作用に基づいた肥満症の予防・治療薬や性機能不全若しくは不妊症の改善剤などとしての有用な薬剤を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究した結果、特定のピペリジン誘導体またはその塩を初めて合成し、その構造的特徴に基づいて、本発明が優れたMC4Rアゴニスト作用を有していること、薬物動態的に優れていること、さらに上記疾患の予防・治療剤として臨床上有用であること見出し、本発明者らは本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の式（I）で表される化合物は、メラノコルチン−４受容体（MC4R）にアゴニストとして強く作用するものであるので、種々の疾患（例えば肥満症や性機能不全、性交渉不全をはじめとする不妊症）の予防、治療、改善剤として有用である。
【００２０】
また、本発明の化合物は肝臓での薬物代謝酵素阻害が弱く、薬物相互作用の低い医薬を提供することとして有用である。
【００２１】
また、本発明の化合物は代謝安定性に優れているものであり、薬効作用の持続性に優れた医薬を提供することとして有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明は、下記のピペリジン誘導体若しくはその医薬的に許容できる塩、並びにその用途に関する。  
【００２３】
（１）下記一般式（I）
【００２４】
【化１】
2006282602.tif 000002
【００２５】
{式中
Ｒ1は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基であり、
Ｒ2は、
水素原子、
炭素数１〜８のアルキル基、
（ＣＲａＲｂ）ｎＣ３−８シクロアルキル基、
（ＣＲａＲｂ）ｎアリール基、
（ＣＲａＲｂ）ｎヘテロアリール基、
（ＣＲａＲｂ）ｎヘテロサイクル基、
（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｎ（Ｒ1ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ2ｃ、
（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｎ（Ｒ1ｃ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ2ｃ、
（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｎ（Ｒ1ｃ）（Ｒ2ｃ）、
（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1ｃ、
（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1ｃ）（Ｒ2ｃ）、
（ＣＲａＲｂ）ｎ−ＯＲ1ｃであることを示し、
〔上記Ｒ２における（３）のシクロアルキル基、（４）のアリール基、（５）のヘテロアリール基、（６）のヘテロサイクル基は、Ｒｄ若しくはオキソから任意に選択される１〜４個の基で置換されていてよく、更に該置換基が２以上の場合には、それぞれの該置換基は同一又は異なっていてよく、
ｎは０、１、２又は３であり、
ｍは０、１又は２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ1ｃ及びＲ2ｃは、同一又は異なっていてよく、それぞれ
水素原子、
炭素数１〜８のアルキル基、
アリール基、
アリールアルキル基（炭素数１〜４のアルキル基）、
ヒドロキシ基、
炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基であることを示し、
更にはＲａとＲｂは、一緒になってＣ３−８シクロアルキル基を形成していてもよい。〕
Ｒ1及びＲ2は、それらが一緒になって、ヘテロサイクル基を形成していてもよく（該ヘテロサイクル基は、Ｒｄ若しくはオキソから選択される１〜４個の基で置換されていてよく、更に該置換基が２以上の場合には、それぞれの該置換基は同一又は異なっていてよい。）、
Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基であることを示し、
Ｒ2とＲ3は、それらが一緒になって、炭素数３〜１０のシクロアルキル基又はヘテロサイクル基を形成していてもよく（該シクロアルキル基又はヘテロサイクル基は、Ｒｄ若しくはオキソから選択される１〜４個の基で置換されていてよく、更に、２以上の該置換基で置換されている場合には、それぞれの該置換基は同一又は異なっていてもよい。）、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それらが一緒になって、アリール基またはヘテロアリール基を形成していてもよく（該アリール基または該ヘテロアリール基は、Ｒｄ若しくはオキソから選択される１〜４個の基で置換されていてよく、更に該置換基が２以上の場合には、それぞれの該置換基は同一又は異なっていてよい。）、
〔上記Ｒ1〜Ｒ４のＲｄは、
ハロゲン原子、
シアノ基、
炭素数１〜８のアルキル基、
炭素数３〜８のシクロアルキル基、
アリール基、
アリールアルキル基（炭素数１〜４のアルキル基）、
ヘテロアリール基、
ヘテロサイクル基、
−ＯＲ１ｄ、
−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｄ、
−Ｎ（Ｒ1ｄ）（Ｒ2ｄ）、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ1ｄ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1ｄ、
−Ｃ（Ｒ1ｄ）（Ｒ2ｄ）−Ｎ（Ｒ3ｄ）（Ｒ4ｄ）、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ1ｄ、
−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ1ｄ）（Ｒ2ｄ）、
−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ1ｄ、
−ＣＦ３、
−ＯＣＦ３であることを示し、
上記Ｒｄにおける、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロサイクル基は、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜８のアルキル基によって置換されていてもよく、更に該置換基が２以上の場合には、それぞれの該置換基は同一又は異なっていてよく、
ｍは０、１又は２であり、
Ｒ１ｄ、Ｒ2ｄ、Ｒ3ｄ及びＲ4ｄは、同一又は異なっていてよく、それぞれ、
水素原子、
炭素数１〜８のアルキル基、
アリール基、
アリールアルキル基（炭素数１〜４のアルキル基）、
ヘテロアリール基であることを示し、
上記Ｒ１ｄ、Ｒ2ｄ、Ｒ3ｄ及びＲ4ｄのアリール基、アリールアルキル基及びヘテロアリール基は、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子又はシアノ基により置換されていてよく、更に該置換基が２以上の場合には、それぞれの該置換基は同一又は異なっていてよい。〕
Ｒ5は、
水素原子、
炭素数１〜８のアルキル基、
（ＣＨＲｅ）ｐＣ３−８シクロアルキル基、
（ＣＨＲｅ）ｐアリール基、
（ＣＨＲｅ）ｐヘテロアリール基、
（ＣＨＲｅ）ｐＯ（ＣＨＲｅ）ｐアリール基であることを示し、
〔上記Ｒ５におけるシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、１〜４個のＲｆで置換されていてよく、Ｒｆが２個以上の場合には、それぞれのＲｆは同一、又は異なっていてよく、
ｐは、０、１又は２であり、
Ｒｅは、
水素原子、
炭素数１〜８のアルキル基、
アリール基、
アリールアルキル基（炭素数１〜４のアルキル基）、
シクロアルキル基であることを示し、
Ｒｆは、Ｒｄと同義である。〕
Ｗ１は、
水素原子、
炭素数１〜８のアルキル基、
（ＣＨ２）ｑＣ３−８シクロアルキル基、
（ＣＨ２）ｑアリール基、
（ＣＨ２）ｑヘテロアリール基、
（ＣＨ２）ｑヘテロサイクル基であり、
Ｗ２は、
水素原子、
炭素数１〜８のアルキル基、
（ＣＨ２）ｑＣ３−８シクロアルキル基、
（ＣＨ２）ｑアリール基、
（ＣＨ２）ｑヘテロアリール基、
（ＣＨ２）ｑヘテロサイクル基、
（ＣＨ２）ｑシアノ基、
（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1ｇ）（Ｒ2ｇ）、
（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1ｇ、
（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ1ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ2ｇ、
（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ1ｇ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ2ｇ、
（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ1ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2ｇ）（Ｒ3ｇ）、
（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ1ｇ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2ｇ）（Ｒ3ｇ）、
（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｍＲ1ｇ、
（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ1ｇ）（Ｒ2ｇ）、
（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ1ｇ、
（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ1ｇ、
（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1ｇ）（Ｒ2ｇ）、
（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ1ｇ）（Ｒ2ｇ）、
（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ1ｇ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ2ｇ、
（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1ｇ）（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ2ｇ）（Ｒ3ｇ）、
（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1ｇ）（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ2ｇ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ3ｇ、
（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ1ｇ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ2ｇ）（Ｒ3ｇ）であること
〔上記Ｗ１、Ｗ２において、
ｑは、０、１、２又は３であり、
ｍは０、１又は２であり、
Ｒ1ｇ、Ｒ2ｇ、Ｒ3ｇは、同一又は異なっていてよく、それぞれ、水素原子又は、炭素数１〜８のアルキル基を示す。〕を示す。}で表されるピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。（２）Ｒ１が、水素原子又は−ＣＨ３である前記（１）に記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。（３）Ｒ４が、水素原子である前記（２）に記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。（４）下記一般式（II）
【００２６】
【化２】
2006282602.tif 000003
【００２７】
〔一般式（II）は、一般式（I）のＲ１、Ｒ３、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５が（ＣＨＲｅ）ｐアリール基であり、さらにＲｅが水素原子、p＝１、アリール基がフェニル基であり、一般式（II）のＲ２、Ｒｆ、Ｗ１、Ｗ２は、それぞれ、一般式（I）のＲ２、Ｒｆ、Ｗ１、Ｗ２と同義であることを示す。〕で表される前記（１）に記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。（５）ｎが０、１又は２である前記（４）に記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。（６）Ｒ２が（ＣＲａＲｂ）ｎＣ３−８シクロアルキル基、（ＣＲａＲｂ）ｎアリール基、（ＣＲａＲｂ）ｎヘテロアリール基、（ＣＲａＲｂ）ｎヘテロサイクル基である前記（５）に記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。（７）Ｒ２が、
シクロへキシル、シクロへプチル、シクロペンチル、
フェニル、ナフチル、
フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラニル、チアジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニル、トリアジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾイミダソリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、
ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルフォリノ、モルフォリニルから選択される前記（６）に記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。（７）下記一般式（III）
【００２８】
【化３】
2006282602.tif 000004
【００２９】
〔一般式（III）は、一般式（I）のＲ１、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ2とＲ3は、それらが一緒になって、炭素数３〜１０のシクロアルキル基又はヘテロサイクル基（一般式（III）中、「Ａｒ」と略する。）を形成し、（Ａｒは、Ｒｄ若しくはオキソから選択される１〜４個の基で置換されていてよく、更に、２以上の該置換基で置換されている場合には、それぞれの該置換基は同一又は異なっていてもよい。）Ｒ５が（ＣＨＲｅ）ｐアリール基であり、さらにＲｅが水素原子、p＝１、アリール基がフェニル基であり、一般式（III）のＲｄ、Ｒｆ、Ｗ１、Ｗ２は、それぞれ、一般式（I）のＲｄ、Ｒｆ、Ｗ１、Ｗ２と同義であることを示す。〕で表される前記（１）に記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。（９）Ａｒのシクロアルキル基が、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロペンチル、アダマンチル、並びにヘテロサイクル基が、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルフォリノ、モルフォリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、キヌキリジニルから選択されるものである前記（８）に記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。（１０）Ｗ１の（ＣＨ２）ｑＣ３−８シクロアルキル基が、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロペンチルから選択されるものである前記（４）〜（９）に記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。（１１）Ｗ２が（ＣＨ２）ｑＣ３−８シクロアルキル基、（ＣＨ２）ｑアリール基、（ＣＨ２）ｑヘテロアリール基、（ＣＨ２）ｑヘテロサイクル基、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1ｇ）（Ｒ2ｇ）、（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ1ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ2ｇ、（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｍＲ1ｇ、（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ1ｇ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ2ｇ、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1ｇ）（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ2ｇ）（Ｒ3ｇ）、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1ｇ）（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ2ｇ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ3ｇ、（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ1ｇ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ2ｇ）（Ｒ3ｇ）である前記（１０）に記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。（１２）Ｗ２が、ｑ＝１であり、Ｃ３−８シクロアルキル基が、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロペンチルであり、アリール基がフェニル、ナフチルであり、ヘテロアリール基がフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラニル、チアジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニル、トリアジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾイミダソリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリルであり、ヘテロサイクル基が、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルフォリノ、モルフォリニルから選択されるものである前記（１１）に記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。（１３）Ｗ２が下記置換基から選択される前記（１１）に記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容出来る塩。
【００３０】
【化４】
2006282602.tif 000005
【００３１】
アセチルアミド、プロパンアミド、ブタンアミド、２−メチルプロパンアミド、２，２−ジメチルプロパンアミド。（１４）以下の化合物から選ばれるいずれかのピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
N−｛１−〔４−クロロ−Ｎ−（１−メチルピぺリジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル〕−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル｝−２−メチルプロパンアミド、
N−｛１−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル｝−２−メチルプロパンアミド、
N−｛１−［Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル｝−２−メチルプロパンアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−（tert−ブチル）−１−（４−クロロ−Ｎ−｛［１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキシアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［１−ブチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［１−イソブチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−［１−（４−フルオロ−Ｎ−｛［１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［ピロリジン−２−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパンアミド、
N−（tert−ブチル）−１−｛４−フルオロ−Ｎ−［ピロリジン−２−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキシアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［４−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［４−（メチルチオ）ピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−（１−｛４−フルオロ−Ｎ−［ピロリジン−２−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパンアミド、
N−（tert−ブチル）−１−（４−クロロ−Ｎ−｛［４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキシアミド、
N−（tert−ブチル）−１−（４−フルオロ−Ｎ−｛［４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキシアミド、
N−［１−（４−フルオロ−Ｎ−｛［４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［４−モルホリン−４−イルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド。（１５）以下の化合物から選ばれるいずれかのピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−（tert−ブチル）−１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキシアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−ブチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−イソブチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−［１−（４−フルオロ−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパンアミド、
N−（tert−ブチル）−１−｛４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキシアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（メチルチオ）ピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−（１−｛４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパンアミド、
N−（tert−ブチル）−１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキシアミド、
N−（tert−ブチル）−１−（４−フルオロ−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキシアミド、
N−［１−（４−フルオロ−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド、
N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−モルホリン−４−イルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド。
【００３２】
また、本発明は以下の治療剤や改善剤に関する。（１６）前記（１）〜（１５）のいずれかに記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩を有効成分とする医薬又は医薬組成物。（１７）前記（１）〜（１５）のいずれかに記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩を有効成分とする、メラノコルチン−４受容体作用剤。（１８）メラノコルチン−４受容体作用がアゴニスト作用である、前記（１）〜（１５）のいずれかに記載のピペリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容されるその塩を有効成分とする、メラノコルチン−４受容体作用剤。（１９）前記（１）〜（１５）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容出来る塩を有効成分とする、肥満症若しくは摂食亢進症の、予防剤又は治療剤。（２０）前記（１）〜（１５）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容出来る塩を有効成分とする、性機能不全の改善剤。（２１）前記（１）〜（１５）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容出来る塩を有効成分とする、不妊症の改善剤。
【００３３】
本明細書において、「炭素数１〜８のアルキル基」とは、炭素数1〜8で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメチル、エチル、ノルマル(以下、n-と記す。)プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第3級(以下、t-と記す。)ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、又はn-オクチル等が挙げられる。  
【００３４】
本明細書において、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」とは、単環式炭化水素、縮合多環式炭化水素、架橋式炭化水素を示し、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロペンチル、アダマンチル等が挙げられる。また、本明細書において「炭素数３〜８（Ｃ３-８）シクロアルキル基」とは、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロペンチル等が挙げられる。
【００３５】
本明細書において、「アリール基」とは、フェニル、ナフチル、又はインデニル等のオルト融合した二環式の基で8〜10個の環原子を有し少なくとも一つの環が芳香環であるものが挙げられる。  
【００３６】
本明細書において、「ヘテロアリール基」とは、1〜4個のヘテロ原子(酸素、硫黄または窒素)を有する5〜6員環基、またはそれから誘導される8〜10個の環原子を有するオルト融合した二環式ヘテロアリール、特にベンズ誘導体、もしくはプロペニレン、トリメチレンもしくはテトラメチレン基をそれに融合して導かれるもの、ならびにその安定なN-オキシド等が挙げられる。具体的には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラニル、チアジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニル、トリアジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾイミダソリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリルが挙げられる。 
【００３７】
本明細書において、「ヘテロサイクル基」とは、少なくとも1個のヘテロ原子(窒素、酸素または硫黄)を有する4〜6員環基であり、具体的には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルフォリノ、モルフォリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、キヌキリジニル
等が挙げられる。
【００３８】
本明細書において、「アリールアルキル基」とは、そのアリール部は「アリール基」と同義であり、そのアルキル部は、炭素数1〜4で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばベンジル、フェネチル、3-フェニルプロピル、1-ナフチルメチルが挙げられる。
【００３９】
本明細書において、「炭素数1〜4のヒドロキシアルキル基」とは、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、又は3-ヒドロキシプロピル等が挙げられる。
【００４０】
本明細書において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。      
【００４１】
本明細書において「メラノコルチン−4受容体」と表記した受容体は、Ｇタンパク共役型受容体（ＧＰＣＲ）であるメラノコルチン受容体の４型のサブタイプである。
【００４２】
本明細書において、「メラノコルチン−4受容体作用」とは、アゴニスト作用又はアンタゴニスト作用、並びに結合活性を示すことをいう。
【００４３】
次に本発明の化合物の製造方法について説明する。  
【００４４】
本発明の化合物は、目的とする化合物に適した反応の組合せにより製造することができる。以下に代表的な反応スキームを例示するが、以下に記載の方法のみに限定されるものではない。
【００４５】
（製造方法１）
一般式（I）において、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４が、水素若しくはアルキルであり、Ｒ1が水素である化合物（3a）の製造方法を以下に示す。
【００４６】
【化５】
2006282602.tif 000006
【００４７】
（工程中、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４は、水素若しくはアルキルであり、他の各記号は前記と同義である。）
工程１は、化合物（１）で表されるアミンと脱離基を有する化合物（２）からアミン化合物（３ａ）を得る工程である。
【００４８】
この反応は、通常、塩基の存在下反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、−５０〜２００℃（好適には−１０〜１００℃）で行われる。この場合の塩基とは、例えば炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類が挙げられ、溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。必要に応じて添加剤として、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどを用いても良い。
【００４９】
（製造方法２）
一般式（I）において、Ｒ４が水素であり、Ｒ1が水素である化合物（3b）の製造方法を以下に示す。
【化６】
2006282602.tif 000007
【００５０】
（工程中、各記号は前記と同義である。）
工程２は、化合物（１）で表されるアミンと化合物（４）で表されるケトンまたはアルデヒドを反応させた後に還元して化合物（３ｂ）のアミンを得る工程である。
【００５１】
この反応は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の存在下、反応に悪影響を及ぼさないような溶媒中で通常０〜１００℃の温度下で行われる。溶媒としてはメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン等があげられ、必要に応じて、酸性触媒、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等を用いてもよい。
【００５２】
（製造方法３）
一般式（I）において、Ｒ1が水素である場合の化合物（10）、（12）の製造方法を以下に示す。
【００５３】
【化７】
2006282602.tif 000008
【００５４】
（工程中、各記号は前記と同義である。）
工程３は、化合物（１）で表されるアミンと化合物（５）で表される２−ニトロベンゼンスルホンニルクロリドを反応させて化合物（６）で表されるスルホンアミド誘導体を得る工程である。
【００５５】
この反応は、通常、塩基の存在下反応に影響を及ぼさない溶媒中、−５０〜１００℃、好適には−１０〜５０℃にて実施することができる。この場合の溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが用いられ、塩基は、例えば炭酸カリウム、などのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどのアミン類が用いられる。
【００５６】
工程４は、化合物（６）と化合物（７）で表されるアルコールから化合物（８）を得た後に、脱保護反応を行い化合物（１０）のアミンを得る工程である。
【００５７】
通常、化合物（６）と（７）の反応はホスフィン類およびアゾジカルボン酸誘導体の存在下、通常−５０〜１５０℃で行われる。ホスフィン類としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが、アゾジカルボン酸誘導体としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジンなどが用いられる。この場合の溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、などのエーテル類、ジクロロメタン、などのハロゲン化炭化水素類、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられ、これらの溶媒は、適宜の割合で混合してもよい。ここで得られた化合物（８）にベンゼンチオールなどのチオアルコールを塩基存在下、通常−１０〜１００℃で反応させることにより脱保護を行い化合物（１０）のアミンを得ることが出来る。この場合の塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどのアミン類が用いられる。
【００５８】
工程５は化合物（６）と化合物（２）を反応させて化合物（１１）を得た後に、脱保護反応を行い化合物（１２）のアミンを得る工程である。
化合物（２）における式中のＸは脱離基であり、例えばハロゲン、Ｏ−メシル、Ｏ−トシルなどである。
【００５９】
通常、化合物（６）と（２）の反応は塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、−５０〜２００℃（好適には−１０〜１００℃）で行われる。この場合の塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、などのアミン類が用いられ、溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、などのハロゲン化炭化水素類、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などを用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合してもよい。ここで得られた化合物（１１）にベンゼンチオールなどのチオアルコールを塩基存在下、通常−１０〜１００℃で反応させることにより脱保護を行い化合物（１２）のアミンを得ることが出来る。この場合の塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどのアミン類が用いられる。
【００６０】
（製造方法４）
化合物（10）若しくは（12）を出発原料として、ハロゲン化アルキルと反応させることによりＲ１がアルキルである一般式（I）の化合物の製造が可能である。
【００６１】
この反応は、通常、塩基の存在下反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、−５０〜２００℃（好適には−１０〜１００℃）で行われる。この場合の塩基とは、例えば炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類が挙げられ、溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。必要に応じて添加剤として、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどを用いても良い。
【００６２】
（製造方法５）
一般式（I）のおいて、Ｒ2とＲ3がそれらが一緒になって、ヘテロサイクル基を形成している化合物や、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が一緒になって、アリール基またはヘテロアリール基を形成している化合物の製造方法を以下に示す。
【化８】
2006282602.tif 000009
【００６３】
（工程中、Ａｒ１はヘテロサイクル基、アリール基、ヘテロアリール基である。他の各記号は前記と同義である。）
工程６は化合物（１）と化合物（１３）を反応させて化合物（１４）を得る工程である。
化合物（１３）における式中のＸは脱離基であり、例えばハロゲン、Ｏ−メシル、Ｏ−トシルなどである。
【００６４】
通常、金属触媒、金属配位子および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。金属触媒としては、例えばトリス（ジベンジリデン）ジパラジウム、酢酸パラジウムなどが挙げられる。金属配位子としては例えば２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルなどが挙げられる。塩基としては、例えば炭酸セシウム、リン酸三カリウム、ナトリウム第３級ブトキシドなどが挙げられる。反応温度は、通常、０℃から溶媒の還流温度にて実施することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノールなどのアルコール類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００６５】
（中間体の製造方法１）
製造方法1〜3の出発原料である化合物（１）の製造方法を以下に示す。
【００６６】
【化９】
2006282602.tif 000010
【００６７】
（工程中、Ｑは、tert−ブトキシカルボニル（以下、「Ｂｏｃ」と略す）、ベンジルオキシカルボニル（以下、「Ｚ」と略す）、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルオキシカルボニル（以下、「Ｆｍｏｃ」と略す）などの保護基を示す。他の各記号は、前記と同義である。）
工程７は化合物（１５）を脱保護させて化合物（１６）を得る工程である。
【００６８】
通常、保護基がＢｏｃの場合は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類等の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、塩化水素又はトリフルオロ酢酸等の酸を用いて−３０〜６０℃で１０分〜２４時間で脱保護できる。
【００６９】
工程８は化合物（１６）で表されるアミンと化合物（１７）で表されるカルボン酸を縮合させてアミド化合物（１８）を得る反応である。
【００７０】
通常カルボン酸を活性化する縮合剤の存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの（これらの溶媒は、適宜の割合で混合してもよい。）反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。縮合剤としては、例えば、シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはその塩酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルホスホリルシアニド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチル、塩化トリメチルアセチルなどが挙げられる。これらの縮合剤を単独で、あるいはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ）、または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤を組み合わせて用いられる。縮合剤および添加剤の使用量は、化合物（１６）に対し、好ましくは１〜５モル当量である。反応温度は、通常、−３０〜８０℃、好適には−１０〜５０℃にて実施することができる。
【００７１】
工程９は化合物（１８）を脱保護させて化合物（１）で表されるアミンを得る工程である。
この反応は、通常、工程７と同様の方法にて行うことが出来る。従って、保護基がＢｏｃの場合は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類等の反応に影響を及ぼさない溶媒中で、塩化水素又はトリフルオロ酢酸等の酸を用いて−３０〜６０℃で１０分〜２４時間で脱保護できる。
【００７２】
（中間体の製造方法２）
中間体の製造方法１の出発原料である化合物（１５）において、Ｗ１がシクロヘキシルであり、かつ、Ｗ２が−CONRgRgである化合物（２０）、-NHCOORgである化合物（２３）又は-NHCORgである化合物（２５）の製造方法を以下に示す。
【００７３】
【化１０】
2006282602.tif 000011
【００７４】
（工程中、各記号は前記と同義である。）
工程１０は、化合物（１９）で表されるカルボン酸とアミンを反応させて化合物（２０）で表されるアミドを得る工程である。
【００７５】
通常カルボン酸を活性化する縮合剤の存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの（これらの溶媒は、適宜の割合で混合してもよい。）反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。縮合剤としては、例えば、シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはその塩酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルホスホリルシアニド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチル、塩化トリメチルアセチルなどが挙げられる。これらの縮合剤を単独で、あるいはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ）、または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤を組み合わせて用いられる。縮合剤および添加剤の使用量は、化合物（１４）に対し、好ましくは１〜５モル当量である。反応温度は、通常、−３０〜８０℃、好適には−１０〜５０℃にて実施することができる。この他にも、カルボン酸（１９）を塩化チオニル、塩化オギザリルなどを不活性溶媒中（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類等）で反応させることにより酸ハライドへと導き、得られた酸ハライドとアミンを塩基存在下（例えば炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどのアミン類）反応に悪影響を及ぼさない溶媒中（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類など）で０℃〜１２０℃で反応させることによりアミド化合物（２０）を得ることができる。
【００７６】
工程１１は、化合物（１９）で表されるカルボン酸からアミン化合物（２２）、またはカルバミン酸誘導体である（２３）、（２４）を得る工程である。
【００７７】
通常、カルボン酸化合物（１９）を酸アジド化合物（例えば、化合物（１９）と塩化オギザリルとの反応から得られる酸ハライドとアジ化ナトリウムとの反応により得られる。）に変換し有機溶媒中で加熱することによりイソシアネート（２１）を得ることが出来る（Ｃｕｒｔｉｕｓ転位）。この他にジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）を用いたＣｕｒｔｉｕｓ転位の改良法を用いることによりイソシアネートを得ることもできる。さらにこのイソシアネート（２１）を加熱し水と加水分解反応を行うことによりアミン化合物（２２）を得ることができ、イソシアネート（２１）とアルコールを反応させてカルバミン酸誘導体（２３）を得ることが出来る。またイソシアネート（２１）とベンジルアルコールとを反応させた場合には化合物（２４）で表されるカルバミン酸誘導体が得られる。このカルバミン酸誘導体（２４）はパラジウム等の金属触媒を用いる接触還元法などを用いてアミン化合物（２２）へと誘導することが出来る。
【００７８】
工程１２は、アミン化合物（２２）で表されるアミンと酸ハライド、もしくはカルボン酸から化合物（２５）で表されるアミドを得る工程である。
【００７９】
通常、酸ハライドの場合は塩基の存在下反応に影響を及ぼさない溶媒中０〜１２０℃で行われる。この場合の塩基としては、例えば炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどのアミン類が挙げられ、溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。カルボン酸とアミンより（２５）で表されるアミド化合物を得る場合は、通常カルボン酸を活性化する縮合剤の存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの（これらの溶媒は、適宜の割合で混合してもよい。）反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。縮合剤としては、例えば、シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはその塩酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルホスホリルシアニド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチル、塩化トリメチルアセチルなどが挙げられる。これらの縮合剤を単独で、あるいはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ）、または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤を組み合わせて用いられる。縮合剤および添加剤の使用量は、化合物（２２）に対し、好ましくは１〜５モル当量である。反応温度は、通常、−３０〜８０℃、好適には−１０〜５０℃にて実施することができる。
【００８０】
（中間体の製造方法３）
中間体の製造方法１の出発原料である化合物（１５）において、Ｗ１がシクロヘキシルであり、かつ、Ｗ２が−CH2P（ＰはＮ３（アジド基）、ＣＮ（シアノ基）、ヘテロアリールなどを意味する。）である化合物（３０）の製造方法を以下に示す。
【００８１】
【化１１】
2006282602.tif 000012
【００８２】
（工程中、ＰはＮ３（アジド基）、ＣＮ（シアノ基）、ヘテロアリールなどを意味する。他の各記号は前記と同義である。）
工程１３は化合物（２６）から化合物（２７）を得る工程である。
【００８３】
この反応は、通常、酢酸またはアルコールなどの溶媒中でＰｔＯ２、Ｒｈ／Ｃなどの金属触媒を用いた水素化で、化合物（２６）のベンゼン環をシクロヘキサン環へと変換することが出来る。なお、この場合は高圧の条件下で反応させることが必要な場合が多い。
【００８４】
工程１４は、化合物（２７）から化合物（２８）で表されるアルコールを得る工程である。
【００８５】
通常、反応に影響を及ぼさない溶媒中（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類など。）で水素化アルミニウムリチウム等を用いて還元反応を行うことによりエステル体からアルコール体を得ることが出来る。
【００８６】
工程１５は、化合物（２８）から化合物（２９）を得る工程である。
【００８７】
通常、塩基の存在下メタンスルホニルクロリドを用いて反応に影響を及ぼさない溶媒中、―３０〜６０℃で行われる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミンが挙げられ、溶媒としては、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどが用いられる。また、メタンスルホニルスロリドの代わりにｐ−トルエンスルホニルクロリドを用いた場合は同様の条件で（２８）のトシラート体へと誘導できる。
【００８８】
工程１６は、化合物（２９）から化合物（３０）を得る工程である。
化合物（３０）のＰがヘテロアリールである化合物を得たい場合はトリアゾールなどの複素環のアニオンと反応させることにより目的物を得ることが出来る。トリアゾールの場合には、溶媒はジメチルホルムアミドなどを選択し、水素化ナトリウムなどの塩基存在下で反応させることにより目的物質が得られる。ＰがＮ３（アジド基）、ＣＮ（シアノ基）の化合物を得たい場合は、アジ化ナトリウム、シアン化ナトリウムで置換反応を行うことにより得られる。この場合には、溶媒にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。さらにそれらを還元によりアミンへ誘導することができる。方法としては、パラジウム、白金、ニッケル等を用いた接触還元、金属水素化物による還元、トリフェニルホスフィン、チオール、スルフィド、ジボラン、あるいは遷移金属を用いる還元等で得ることができる。得られたアミンは、塩基存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で、酸ハライド、またはアルキルスルホニルハライドとを反応させることによりアミド、スルホンアミドを得ることができる。
このようにして得られた化合物は、化合物（１５）として使用することができる。
【００８９】
（中間体の製造方法４）
製造方法１、３に使用する化合物（２）の製造方法を以下に示す。
【００９０】
【化１２】
2006282602.tif 000013
【００９１】
（工程中、各記号は前記と同義である。）
工程１７は、市販品または公知の方法により得ることのできるアルコール（３１）から脱離基を持つ化合物（３２）を得る工程である。
【００９２】
通常、アルコール体である化合物（３１）に塩化チオニル、またはトリフェニルホスフィンと四塩化炭素（四臭化炭素）を反応させることにより化合物（３２）としてハロゲン化アルキルを得ることができる。また、アルコール体である化合物（３１）にアルキルスルホニルハライドを反応させて、化合物（３２）としてアルキルスルホン酸エステルへと導くこともできる。
【００９３】
化合物（３２）は、製造方法１、３における化合物（２）として使用できる。
【００９４】
（中間体の製造方法５）
製造方法２における化合物（４）の製造方法を以下に示す。
【００９５】
【化１３】
2006282602.tif 000014
【００９６】
（工程中、各記号は前記と同義である。）
工程１８は、市販品または公知の方法により得ることのできるアルコール化合物（３３）を酸化して化合物（３４）で表されるケトン、またはアルデヒドを得る工程である。化合物（３４）は、製造方法２における化合物（４）として使用できる。
【００９７】
通常、公知の酸化法を用いることにより２級アルコールからケトンを、１級アルコールからアルデヒドを得ることができる。
【００９８】
（中間体の製造方法６）
（工程中、各記号は前記と同義である。）
製造方法２における化合物（４）において、R3がHの場合の製造方法を以下に示す。
【００９９】
【化１４】
2006282602.tif 000015
【０１００】
工程１９は、市販品または公知の方法により得ることのできるエステル（３５）からアルデヒド（３６）を得る工程である。
【０１０１】
通常、水素化ジイソプロピルアルミニウムなどの還元剤を用いることにいよりエステル体をアルデヒド体へと導くことができる。反応は、溶媒としてヘキサン、トルエン、ジクロロメタンなどを用い、−７８℃などの低温で還元することによりアルデヒドを得ることができる。
【０１０２】
【化１５】
2006282602.tif 000016
【０１０３】
工程２０は、市販品または公知の方法により得ることのできるエステル化合物（３５）からアルコール化合物（３７）を経由してアルデヒド化合物（３６）を得る工程である。
【０１０４】
通常、化合物（３５）のエステル体に水素化リチウムアルミニウム等を還元剤として用いてアルコール体へ公知の方法で還元し、そのアルコール体を公知の酸化法を用いてアルデヒド体へと導くことができる。
【０１０５】
【化１６】
2006282602.tif 000017
【０１０６】
工程２１は、カルボン酸（３８）からエステル（３５）またはアミド（３９）を経由してアルデヒド（３６）を得る工程である。
【０１０７】
通常、化合物（３８）のカルボン酸体をエステル体へと公知の方法を用いて変換し、工程１９または工程２０の方法を用いて、エステル体からアルデヒドを得ることができる。また、カルボン酸（３８）とモルホリン、またはカルボン酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンからアミド（３９）（４０）へと導き、さらにアミド（３９）（４０）を水素化リチウムアルミニウムなどを用いて還元しアルデヒドを得ることもできる。
以上のようにして得られた一般式（I）の化合物及び各中間体は、抽出、結晶化、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作により単離精製される。
【０１０８】
前記、一般式(I)の化合物の塩としては、酸付加塩又は塩基付加塩を用いることができるが、生理的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。
【０１０９】
一般式（I）の化合物の塩、またはこれらの水和物若しくは溶媒和物は、一般式（I）のピペリジン誘導体から公知の方法により製造することができる。
【０１１０】
一般式（I）の化合物、又はその塩が光学活性体を含んでいる場合には、通常の光学分割手段により個々の光学異性体に分離することができる。あるいは、光学的に純粋な出発原料若しくは立体配置が既知の化合物を用いて、一般式（I）の化合物、又はその塩の光学活性体を合成しても良い。
【０１１１】
本発明の式(I)の化合物又はその塩の1種又は2種以上をそのまま患者に投与してもよいが、好ましくは、有効成分と薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物を加え、当業者に周知な形態の製剤として提供されうる。
【０１１２】
本発明の化合物は、通常用いられる適当な希釈剤や他の添加剤とともに適当な投与形態(粉末剤、注射剤、錠剤、カプセル剤又は局所外用剤など)に調整した後、その投与形態応じた適当な投与方法(例えば静脈内投与、経口投与、経皮投与又は局所投与など)によって、ヒト又は動物に投与する事ができる。
【０１１３】
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、及び等張化剤等を用いることが出来る。  
【０１１４】
経口投与に適する製剤の例としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤としては、注射剤、点滴剤、又は坐剤等を挙げることが出来る。
【０１１５】
経口投与に適する製剤には、添加物として、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤又は基剤等を用いることが出来る。また、本発明の化合物を治療の対象となる患者に対して投与する場合、対象疾患の治療のために適切な他剤と本発明の化合物とを併用してもよい。  
【０１１６】
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。投与量は年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に、約０．０１〜５０ｍｇ／人／日、好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／人／日投与され、また経口的には約０．０１〜１５０ｍｇ／人／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／人／日投与されることが望ましい。
【０１１７】
以下、本発明の実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。  以下の参考例、実施例中の「室温」は０ないし３０℃を示す。また、混合溶媒を用いる場合の溶媒比は、容積比を示す。
【０１１８】
赤外吸収スペクトルは、フーリエ変換型赤外分光光度計を用い、拡散反射法で測定した。
【０１１９】
マススペクトルにはＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフ質量分析計）を用いて測定し、カラムには、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  （４．６×５０ｍｍ）（メルク社製）を用いた。測定条件として、溶媒にはＡ液（０．０５％トリフルオロ酢酸／水）とＢ液（０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）の混合溶媒を用い、Ａ液：Ｂ液＝９５：５からＡ液：Ｂ液＝０：１００になるように２分間でグラジエント溶出を行った。ＭＳの測定モードにはＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）法を用いて測定した。
NMR（核磁気共鳴スペクトル）は特に明記しない限り３００ＭＨｚで測定を行なった。１Ｈ―ＮＭＲのケミカルシフトは、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、相対的なデルタ（δ）値をｐｐｍで表した。カップリング定数は自明な多重度をヘルツ（Ｈｚ）で示しsが単一線、dが二重線、tが三重線、ｑが四重線、mが多重線、brが巾広い吸収ピークを意味する。  なお本文中で用いられているその他の略号は下記の意味を示す。
ＣＤＣｌ３：  重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：  重ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ    ：  テトラヒドロフラン
ＤＭＦ    ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ：  ジメチルスルホキシド
ＷＳＣ    ：  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩
ＨＯＢｔ  ：  １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
ＩＲ      ：  赤外吸収スペクトル
Ｍｅ      ：  メチル
Ｅｔ      ：  エチル
Ｂｏｃ    ：  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ts        ：  p−トルエンスルホニル
Ac        ：  アセチル
1H−ＮＭＲ：  プロトン核磁気共鳴スペクトル
Ｒｔ      ：  保持時間（Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  Ｔｉｍｅ）。
【０１２０】
（参考例１）１−tert−ブトキシカルボニル−４−シクロヘキシル−４−（tert−ブチルアミノカルボニル）ピペリジン
１−tert−ブトキシカルボニル−４−シクロヘキシル−４−ピペリジンカルボン酸（５０．０ｇ）およびジメチルホルムアミド（４．９７ｍL）の塩化メチレン溶液（５００ｍＬ）に氷冷下、塩化オギザリル（１５．７ｍＬ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を塩化メチレンに溶解し、室温下ｔ−ブチルアミン（５００ｍＬ）を加え１８時間室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（１．００Ｌ）および０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．００Ｌ）を加えて分液し、水層を除いた。水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルムからクロロホルム−酢酸エチル＝１０：１）で精製し、表題化合物（２８．1ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ0.92-1.88 (15H, m), 1.36 (9H, s), 1.45 (9H, s), 2.83 (2H, br), 3.94 (2H, br), 5.29 (1H, brs)。
【０１２１】
（参考例２）１−tert−ブトキシカルボニル−４−シクロヘキシル−４−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］ピペリジン
１−tert−ブトキシカルボニル−４−シクロヘキシル−４−ピペリジンカルボン酸（６２．３ｇ）のトルエン溶液（３００ｍＬ）にトリエチルアミン（３３．５ｍＬ）ジフェニルリン酸アジド（５５．０ｇ）を加えた。反応液を還流下で１２時間攪拌した後に室温まで冷却し、ベンジルアルコール（６４．８ｇ）を加えさらに還流下で１０時間攪拌を行った。その後反応液を室温まで冷却し減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（１．００Ｌ）を加え有機層を水、１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（５８．８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ0.88-1.82 (24H, m), 1.44 (9H, s), 2.8-2.95 (2H, m), 3.82-4.04 (2H, br), 4.44 (1H, s), 5.05 (2H, s), 7.2-7.4(5H, m)。
【０１２２】
（参考例３）１−tert−ブトキシカルボニル−４−シクロヘキシル−４−アミノピペリジン
参考例２の表題化合物（５８．８ｇ）のエタノール溶液（３００ｍＬ）に触媒として含水（５１％）１０％パラジウム−炭素（３．５０ｇ）を加え水素ガス気流下室温で１０時間攪拌を行った。触媒をセライトを用いて除去し反応液を減圧濃縮して表題化合物（３９．９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.88-1.88 (17H, m), 1.45 (9H, s), 3.05-3.20 (2H, m), 3.70-3.90 (2H, brs)。
【０１２３】
（参考例４）１−tert−ブトキシカルボニル−４−シクロヘキシル−４−（イソブチリルアミノ）ピペリジン
参考例３の表題化合物（１５．０ｇ）、トリエチルアミン（７．４０ｍＬ）を加えた塩化メチレン溶液（２００ｍＬ）に氷冷下  塩化イソブチル（６．７９ｇ）を滴下し、反応液を室温まで加温した後４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、有機層を１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で２回および飽和食塩水（３００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１８．３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ0.88-1.82 (14H, m), 1.16 (6H, d), 1.45 (9H, s), 1.82-1.98 (1H,m),  2.30-2.45(1H,m), 2.75-2.90 (2H, m), 3.95 (2H, br), 4.93 (1H, s)。
【０１２４】
（参考例５） tert−ブチル［（１R）−２−｛４−［（tert−ブチルアミノ）カルボニル］−４−シクロヘキシルピペリジン−１−イル｝−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソエチル］カルバメート
参考例１の表題化合物（４４．２ｇ）の塩化メチレン溶液（８０．０ｍL）に室温下、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌し、減圧濃縮した。残渣にクロロホルム（５００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７００ｍＬ）を加えて分液後、水層をクロロホルム（２００ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（５００ｍL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、白色固体（２８．６ｇ）を得た。白色固体（１８．５ｇ）およびN−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン（２５．０ｇ）の塩化メチレン（５００ｍL）溶液に氷冷下、ＨＯＢｔ（１４．９ｇ）、ＷＳＣ（１８．７ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（３０．６ｍＬ）を順次加え、反応液を室温まで昇温し４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（７００ｍＬ）を加え、有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５００ｍＬ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で２回および飽和食塩水（３００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル−ヘキサン＝２：１から１：１）で精製し、表題化合物（２７．７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ0.80-1.91 (14H, m), 1.32, 1.36 (9H, 2s), 1.42 (9H, s), 2.52-3.89 (6H, m), 4.35-5.56 (4H, m), 7.04-7.28 (4H, m)。
【０１２５】
（参考例６）Ｎ−（tert−ブチル）−４−シクロヘキシル−１−（４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−カルボキシアミド
参考例５の表題化合物（２７．７ｇ）の塩化メチレン溶液（１２０ｍL）に室温下、トリフルオロ酢酸（４０．０ｍL）を加え室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にクロロホルム（３００ｍL）および１．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍL）を加え分液し、水層を除いた。水層をクロロホルム（２００ｍL）で３回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、標題化合物（２０．４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ0.77-2.04 (17H, m), 1.33, 1.36 (9H, 2s), 2.50-3.08 (4H, m), 3.46-3.64 (1H, m), 3.88-3.97 (1H, m), 4.51 (1H, brd), 5.24 (1H, brd), 7.08-7.28 (4H, m)。
【０１２６】
（参考例７）tert−ブチル［（１R）−２−｛４−［（tert−ブチルアミノ）カルボニル］−４−シクロヘキシルピペリジン−１−イル｝−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソエチル］カルバメート
参考例１の表題化合物（１５．０ｇ）に室温下、４．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン溶液（３００ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣にクロロホルム（３００ｍＬ）および１．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加えて分液し、水層を除いた。水層をクロロホルム（３００ｍＬ）で２回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣およびN−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−４−フルオロフェニルアラニン（１３．９ｇ）の塩化メチレン（２００ｍL）溶液に氷冷下、ＨＯＢｔ（８．７７ｇ）、ＷＳＣ（１１．０ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（１３．５ｍＬ）を順次加え、反応液を室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２００ｍＬ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で２回および飽和食塩水（３００ｍＬ）で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後に減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル−ヘキサン＝２：１から１：１）で精製し、表題化合物（２１．０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ0.76-1.87 (14H, m), 1.32, 1.35 (9H, 2s), 1.41 (9H, s), 2.52-2.63 (2H, m), 2.92 (2H, dd), 3.04 (1H, t), 3.57 (1H, brd), 4.43 (brd), 4.75-4.85 (1H, m), 5.20 (1H, brd), 5.41 (1H, dd)。
【０１２７】
（参考例８）Ｎ−（tert−ブチル）−４−シクロヘキシル−１−（４−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−カルボキシアミド
参考例７の表題化合物（２０．８ｇ）に室温下、４．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン溶液（１００ｍL）を加え室温で４時間攪拌後、減圧濃縮した。残渣にクロロホルム（３００ｍL）および１．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍL）を加え分液し、水層を除いた。水層をクロロホルム（２００ｍL）で２回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、表題化合物（１６．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ0.77-2.00 (17H, m), 1.33, 1.36 (9H, 2s), 2.54-3.10 (4H, m), 3.52-3.66 (1H, m), 3.88-3.96 (1H, m), 4.50 (1H, brd), 5.24 (1H, brd), 6.94-7.20 (4H, m)。
【０１２８】
（参考例９）Ｎ−［４−シクロヘキシル−１−（４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩
参考例４の表題化合物（１５．８ｇ）に４．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（１００ｍL）を加え室温下で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣とN−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン（２２．５ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（２５０ｍＬ）に室温下、ＨＯＢｔ（１４．０）、ＷＳＣ（１７．５ｇ）およびN−メチルモルホリン（２９．５ｍＬ）を順次加え室温で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５００ｍＬ）および飽和食塩水（５００ｍＬ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（２５０ｍL）で２回抽出した。有機層を合わせ、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２５０ｍＬ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で２回、飽和食塩水（５００ｍL）で２回順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル−ヘキサン＝５：１から１：１）で精製した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍL）で希釈し、室温下、４．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（１００ｍL）を加えて１時間攪拌した。反応液にイソプロピルアルコール（２００ｍＬ）およびジイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）を加え析出する白色固体をろ別し減圧下で乾燥して表題化合物（１５．５ｇ）を得た。
IR: 3312, 2927, 2853, 1665, 1540, 1492, 1462, 1410cm-1.
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋  。
【０１２９】
（参考例１０）Ｎ−［４−シクロヘキシル−１−（４−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド
参考例４の表題化合物（６．６９ｇ）の塩化メチレン溶液（２０．０ｍL）に室温下、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え３時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣に塩化メチレン（３００ｍＬ）、N−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−４−フルオロフェニルアラニン（９．１５ｇ）を加え、氷冷下、ＨＯＢｔ（４．９５ｇ）、ＷＳＣ（６．２０ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（９．４ｍＬ）を順次加えた。反応液を室温まで昇温し一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３００ｍＬ）で２回、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で２回および飽和食塩水（３００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し白色固体（７．３９ｇ）を得た。得られた白色固体を塩化メチレン（１００ｍL）に溶解し室温下でトリフルオロ酢酸を加え２時間攪拌した。反応液を減圧下にて溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（３００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて分液し、水層を除いた。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（５００ｍL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（５．９６ｇ）を得た。
IR: 3314, 2929, 2854, 1647, 1539, 1510, 1450, 1366cm-1.
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋  。
【０１３０】
（参考例１１）N−tert−ブチル（２Ｒ）−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
N−tert−ブトキシカルボニル−D−プロリン（９９．８ｇ）およびモルホリン（４８．５ｍＬ）の塩化メチレン溶液（１．１６L）に氷冷下でＷＳＣ（１３２．３ｇ）およびＨＯＢｔ（１０７ｇ）を加えた後、室温まで昇温し２時間攪拌した。反応液を０．５mol／L塩酸（１．００L）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．００Ｌ）で順次洗浄し、水層を塩化メチレン（５００ｍL）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（５００ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル−ヘキサン＝１：１）で精製し、表題化合物（１１９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.42, 1.46 (9H, 2s), 1.76-2.22 (4H, m), 3.41-3.80 (10H, m), 4.50-4.67 (1H, m)。
【０１３１】
（参考例１２）N−tert−ブトキシカルボニル−D−プロリナール
参考例１１の表題化合物（１３．１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４６０ｍＬ）に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（２．７３ｇ）を加え氷冷下で１時間攪拌した。反応液に氷冷下で攪拌しながら、５％硫酸水素カリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた後、反応液をセライトろ過し、得られたろ液を減圧濃縮し、ジエチルエーテル（１５０ｍL）で２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル−ヘキサン＝４：１から１：１）で精製し、表題化合物（４．８３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.43, 1.46 (9H, 2s), 1.84-2.19 (4H, m), 3.38-3.61 (2H, m), 4.02-4.23 (1H, m), 9.46-9.56 (1H, m)。
【０１３２】
参考例１〜１２の化合物を以下に示す。
【０１３３】
【化１７】
2006282602.tif 000018
【０１３４】
（参考例１３）N−tert−ブトキシカルボニル−D−プロリンメチルエステル
N−tert−ブトキシカルボニル−D−プロリン（２５．０ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（２３２ｍＬ）に氷冷下、炭酸水素ナトリウム（１４．６ｇ）およびヨウ化メチル（３６．２ｍＬ）を加え室温で８時間攪拌した。反応液に酢酸エチル−ヘキサン＝１：１（５００ｍＬ）および０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．００Ｌ）を加え分液し、有機層を除いた。水層を酢酸エチル−ヘキサン＝１：１（３００ｍＬ）で３回抽出した後に有機層を合わせチオ硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍL）および飽和食塩水（３００ｍL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（２６．６０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.41, 1.46 (9H, 2s), 1.79-2.02 (3H, m), 2.12-2.30 (1H, m), 3.34-3.60 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.20-4.35 (1H, m)。
【０１３５】
（参考例１４）N−tert−ブトキシカルボニル−D−プロリノール
参考例１３の表題化合物（２６．６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２３２ｍＬ）に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（１３．８ｇ）を加え氷冷下で２間攪拌した。反応液を攪拌しながら氷冷下で水（１３．８ｍＬ）を加え、さらに水酸化ナトリウム水溶液（４１．４ｍＬ）、水（４１．４ｍＬ）を順次加えた。析出する白色沈殿物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル−ヘキサン＝１：１）で精製し、表題化合物（１２．０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.47 (9H, s), 1.68-2.07 (4H, m), 3.27-3.35 (1H, m), 3.41-3.49 (1H, m), 3.55-3.68 (2H, m), 3.96 (1H, br), 4.77-4.79 (1H, brm)。
【０１３６】
（参考例１５）N−メチル−D−プロリノール
参考例１４の表題化合物（９．９８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（９３．０ｍＬ）に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（４．４０ｇ）を加え氷冷下で６時間攪拌した。反応液を氷冷下で攪拌しながら、水（４．４０ｍＬ）、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１７．６ｍＬ）、水（１７．６ｍＬ）を順次加えた。析出する白色沈殿物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル−ヘキサン＝１：１）で精製し、表題化合物（５．３４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.66-1.95 (4H, m), 2.24-2.40 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.74 (1H, brd), 3.05-3.10 (1H, m), 3.40-3.45 (1H, m), 3.63-3.67 (1H, m)。
【０１３７】
（参考例１６）N−メチル−D−プロリナール
ジメチルスルホキシド（５．３６ｍＬ）の塩化メチレン溶液（１２５ｍＬ）に−４５℃下、塩化オギザリル（６．６６ｍＬ）、参考例１５の表題化合物（２．２４ｇ）およびトリエチルアミン（２０．８５ｍＬ）を順次加えた。反応液を−４５℃で３０分間攪拌後、室温で９０分間攪拌した。反応液を水（１００ｍＬ）で２回洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、析出した白色固体をセライトを用いて除き、ろ液を減圧濃縮して表題化合物（４．９５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.74-2.09 (4H, m), 2.25-2.74 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.12-3.19 (1H, m), 9.48 (1H, d)。
【０１３８】
（参考例１７）N−メチル−L−プロリナール
ジメチルスルホキシド（１．８７ｍＬ）の塩化メチレン溶液（４４．０ｍＬ）に−４５℃下、塩化オギザリル（２．３２ｍＬ）、N−メチル−Ｌ−プロリノール（１．８３ｇ）およびトリエチルアミン（７．２６ｍＬ）を順次加えた。反応液を−４５℃で３０分間攪拌後、室温で２時間攪拌した。反応液を水（１００ｍＬ）で２回洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、析出した白色固体をセライトを用いて除き、ろ液を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物（１．０６ｇ）を得た。この粗生成物はそのまま次の反応に使用した。
【０１３９】
（参考例１８）N−エチル−D−プロリノール
N−エチル−D−プロリンメチルエステル（１０．４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１２０ｍL）に氷冷下水素化リチウムアルミニウム（２．８８ｇ）を加え、室温まで昇温し２０分間攪拌した。反応液を氷冷下で攪拌しながら、水（２．８８ｍL）、４．０ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（８．６４ｍL）、水（８．６４ｍL）を順次加えた後、室温で３０分間攪拌した。反応液をセライトろ過し、得られたろ液を減圧濃縮し、表題化合物（７．５９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.10 (3H, t), 1.69-1.89 (4H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 2.54-2.58 (1H, m), 2.58-2.86 (1H, m), 2.88 (1H, br), 3.14-3.21 (1H), 3.38 (1H, brd), 3.62 (1H, dd)。
【０１４０】
（参考例１９）N−エチル−D−プロリナール
ジメチルスルホキシド（６．６４ｍL）の塩化メチレン溶液（２５０ｍL）に−５５℃下、塩化オギザリル（８．２５mL）、参考例１８の表題化合物（７．９８ｇ）およびトリエチルアミン（２５．８ｍＬ）を順次加え、−４０℃で１時間攪拌後、室温で１時間攪拌した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出した白色固体をセライトを用いて除き、ろ液を減圧濃縮して表題化合物（７．４５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.10 (3H, t), 1.69-2.08 (4H, m), 2.15-2.35 (1H, m), 2.42-2.57 (1H, m), 2.62-2.72 (1H, m), 2.84-2.89 (1H, m), 9.49 (1H, d)。
【０１４１】
（参考例２０）N−イソプロピル−D−プロリンメチルエステル
D−プロリンメチルエステル（４．００ｇ）のクロロホルム溶液（３１．０ｍＬ）に室温下、アセトン（１１．４ｍＬ）および酢酸（１．９３ｍＬ）を加え３０分間室温下で攪拌後、反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．７０ｇ）を加え１時間室温で攪拌した。反応液にクロロホルム（１００ｍＬ）そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え分液し水層を除いた。水層をクロロホルム（５０ｍＬ）で３回抽出した後、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（３．６２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.07 (6H, d), 1.76-2.18 (4H, m), 2.59 (1H, q), 2.75-2.84 (1H, m), 3.08-3.15 (1H, m), 3.43 (1H, dd), 3.71 (3H, s)。
【０１４２】
（参考例２１）N−イソプロピル−D−プロリノール
参考例２０の表題化合物（３．６１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４２．０ｍＬ）に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（９９９ｍｇ）を加え氷冷下で１時間攪拌した。反応液を氷冷下で攪拌しながら、水（１．００ｍＬ）、４ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（３．００ｍＬ）、水（３．００ｍＬ）を順次加え1時間室温で攪拌した。白色沈殿物をセライトを用いて除き、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（２．４４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.05 (6H, dd), 1.64-1.91 (4H, m), 2.52-2.61 (1H, m), 2.85-2.99 (3H, m), 3.08 (1H, br), 3.32 (1H, dd), 3.54 (1H, dd)。
【０１４３】
（参考例２２）N−イソプロピル−D−プロリナール
ジメチルスルホキシド（１．６８ｍＬ）の塩化メチレン溶液（６３．０ｍＬ）に−５５℃下、塩化オギザリル（２．０９ｍＬ）、参考例２１の表題化合物（２．２４ｇ）およびトリエチルアミン（６．５４ｍＬ）を順次加え−４０℃で１時間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加えて分液し、水層を除いた。水層を塩化メチレン（３０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、析出した白色固体をセライトを用いて除き、ろ液を減圧濃縮して表題化合物（１．９１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.06 (6H, dd), 1.71-2.01 (4H, m), 2.55 (1H, q), 2.42-2.57 (1H, m), 2.71-2.84 (1H, m), 3.10-3.17 (1H, m), 9.48 (1H, d)。
【０１４４】
（参考例２３）N−プロピル−D−プロリンメチルエステル
D−プロリンメチルエステル（４．００ｇ）のクロロホルム溶液（３１．０ｍＬ）に室温下、プロピオンアルデヒド（２．６８ｍＬ）および酢酸（１．９２ｍＬ）を加え３０分間室温で攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．１８ｇ）を加えた。反応液を１時間室温で攪拌した後、クロロホルム（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて分液し、水層を除いた。水層をクロロホルム（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（５．３５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ0.90 (3H, t), 1.45-1.57 (2H, m), 1.75-1.98 (3H, m), 2.06-2.17 (1H, m), 2.34 (2H, m), 2.57-2.63 (1H, m), 3.12-3.22 (2H, m), 3.73 (3H, s)。
【０１４５】
（参考例；２４）N−プロピル−D−プロリノール
参考例２３の表題化合物（５．３４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（６２ｍＬ）に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（１．４８ｇ）を加え氷冷下で１時間攪拌した。反応液を氷冷下で攪拌しながら、水（１．５０ｍＬ）、４．０ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（４．５０ｍＬ）、水（４．５０ｍＬ）を順次加え１時間室温で攪拌した。白色沈殿物をセライトを用いて除き、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（３．９０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.91 (3H, t), 1.30-1.94 (6H, m), 2.17-2.27 (2H, m), 2.52-2.69 (2H, m), 2.90 (1H, br), 3.13-3.19 (1H, m), 3.34-3.40 (1H, m), 3.63 (1H, dd)。
【０１４６】
（参考例２５）N−プロピル−D−プロリナール
ジメチルスルホキシド（２．７２ｍＬ）の塩化メチレン溶液（６３．０ｍＬ）に−４５℃下、塩化オギザリル（３．３７ｍＬ）、参考例２４の表題化合物（３．６２ｇ）およびトリエチルアミン（１０．６ｍＬ）を順次加え−４０℃で３０分間攪拌した後、室温で３０分間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加えて分液し、水層を除いた。水層を塩化メチレン（３０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、析出した白色固体をセライトを用いて除き、ろ液を減圧濃縮して、表題化合物（３．３１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.06 (6H, dd), 1.71-2.01 (4H, m), 2.55 (1H, q), 2.42-2.57 (1H, m), 2.71-2.84 (1H, m), 3.10-3.17 (1H, m), 9.48 (1H, d)。
【０１４７】
（参考例２６）N−イソブチル−D−プロリンメチルエステル
D−プロリンメチルエステル（４．００ｇ）のクロロホルム溶液（３１．０ｍＬ）に室温下、イソブチルアルデヒド（３．４０ｍＬ）および酢酸（１．９２ｍＬ）を加え３０分間室温で攪拌後、反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．１８ｇ）を加え１時間室温で攪拌した。反応液にクロロホルム（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え分液し、水層を除いた。水層を、クロロホルム（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（４．００ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ0.90 (3H, t), 1.61-1.99 (4H, m), 2.02-2.15 (1H, m), 2.22 (1H, dd), 2.30-2.43 (2H, m), 3.10-3.19 (2H, m), 3.71 (3H, s)。
【０１４８】
（参考例２７）N−イソブチル−D−プロリノール
参考例２６の表題化合物（４．００ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４２ｍＬ）に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（１．０３ｇ）を氷冷下で１時間攪拌した。反応液を氷冷下で攪拌しながら、水（１．００ｍＬ）、４．０ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（３．００ｍＬ）、水（３．００ｍＬ）を順次加え１時間室温で攪拌した。白色沈殿物をセライトを用いて除き、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（２．７７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ0.90 (6H, dd), 1.62-1.93 (5H, m), 2.13-2.34 (3H, m), 2.50-2.56 (1H, m), 2.90 (1H, br), 3.12-3.18 (1H, m), 3.36 (1H, brd), 3.62 (1H, dd)。
【０１４９】
（参考例２８）N−イソブチル−D−プロリナール
ジメチルスルホキシド（１．７６ｍＬ）の塩化メチレン溶液（６３．０ｍＬ）に−４５℃下、塩化オギザリル（２．１８ｍＬ）、参考例２７の表題化合物（２．５７ｇ）およびトリエチルアミン（６．８２ｍＬ）を順次加え−４０℃で３０分間攪拌後、室温で３０分間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加えて分液し水層を除き、水層を塩化メチレン（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、析出した白色固体をセライトを用いて除き、ろ液を減圧濃縮して表題化合物（２．５２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.06 (6H, dd), 1.61-2.01 (5H, m), 2.21-2.34 (3H, m), 2.80-2.86 (1H, m), 3.44-3.52 (1H, m), 9.43 (1H, d)。
【０１５０】
（参考例２９）（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンメチルエステル
メタノール（２８０ｍL）に氷冷下、塩化オギザリル（４０．８ｍＬ）、４−ヒドロキシ−D−プロリン・塩酸塩（６３．９ｇ）のメタノール溶液（１９０ｍＬ）を順次加えた。反応液を１８時間室温で攪拌後、減圧濃縮し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を加えた。混合液を５時間攪拌後、白色粉末をろ取し、減圧乾燥した。この白色粉末およびトリエチルアミン（４６．１ｍＬ）を塩化メチレン（３３０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、二炭酸ジ−t−ブチル（４３．３ｇ）を加え、反応液を室温まで昇温させ、２８時間攪拌した。反応液に塩化メチレン（５００ｍＬ）および０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５００ｍＬ）を加えて分液し、水層を塩化メチレン（３００ｍＬ）で２回抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（４０．６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.42, 1.47 (9H, 2s), 2.06-2.13 (1H, m), 2.26-2.40 (1H, m), 3.30-3.74 (3H, m), 3.79 (3H, d), 4.28-4.40 (2H, m)。
【０１５１】
（参考例３０）（Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−フルオロ−Ｄ−プロリンメチルエステル
参考例２９の表題化合物（１５．０ｇ）の塩化メチレン溶液（６１２ｍＬ）に−７８℃下、三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄（１２．１ｍＬ）を加えた後、室温まで昇温させながら２５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（５００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加え分液した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル−ヘキサン＝４：１から１：１）で精製し、表題化合物（１０．７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.42, 1.47 (9H, 2s), 1.98-2.22 (1H, m), 2.48-2.66 (1H, m), 3.53-3.71 (1H, m), 3.79-3.99 (1H, m), 4.37-4.50 (1H, m), 5.21 (1H, brd)。
【０１５２】
参考例１３〜３０の化合物を以下に示す。
【０１５３】
【化１８】
2006282602.tif 000019
【０１５４】
（参考例３１）（Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−フルオロ−Ｄ−プロリノール
参考例３０の表題化合物（２．５２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２１．０ｍＬ）に氷冷下水素化リチウムアルミニウム（４８２ｍｇ）を加え、１５分間氷冷下で攪拌した。反応液を氷冷下で攪拌しながら、水（４８２ｕＬ）、４ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（１．４５ｍＬ）、水（１．４５ｍＬ）を順次加え、１時間室温で攪拌した。白色沈殿物をセライトを用いて除き、ろ液を減圧濃縮し表題化合物（２．４０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.48 (9H, s), 1.64-1.83 (1H, m), 2.27-2.34 (1H, m), 3.33-3.61 (2H, m), 3.74-3.91 (2H, m), 4.09-4.19 (1H, m), 4.88 (1H, brd), 5.10 (1H, brd)。
【０１５５】
（参考例３２）（Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−フルオロ−Ｄ−プロリナール
参考例３１の表題化合物（８．６３ｇ）とジメチルスルホキシド（８０．０ｍＬ）の塩化メチレン溶液（２００ｍＬ）に氷冷下、トリエチルアミン（１４．３ｍＬ）およびピリジン三酸化硫黄錯体（１２．８ｇ）を加え、氷冷下で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル−ヘキサン＝１：１（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加え分液し、水層を除いた。水層を酢酸エチル−ヘキサン＝１：１（２００ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（８．５５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.44, 1.49 (9H, 2s), 1.88-2.59 (1H, m), 3.48-3.68 (1H, m), 3.77-4.03 (1H, m), 4.24-4.43 (1H, m), 5.13-5.32 (1H, m), 9.44-9.58 (1H, m)。
【０１５６】
（参考例３３）Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−オキソ−Ｄ−プロリンメチルエステル
参考例２９の表題化合物（２６．６ｇ）およびジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）の塩化メチレン（２２０ｍＬ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（３９．２ｍＬ）、ピリジン三酸化硫黄錯体（３４．５ｇ）を加え、室温まで昇温させ３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル−ヘキサン＝１：１（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を加え分液し、水層を除いた。水層を酢酸エチル−ヘキサン＝１：１（２００ｍＬ）で３回抽出し、有機層をあわせ飽和食塩水（３００ｍL）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル−ヘキサン＝５：１）で精製し、表題化合物（２３．７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.46, 1.48 (9H, 2s), 2.59 (1H, d), 2.88-3.02 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.90 (2H, m), 4.70-4.83 (1H, m)。
【０１５７】
（参考例３４）（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−モルホリニル−Ｄ−プロリンメチルエステル
参考例３３の表題化合物（４．００ｇ）およびモルホリン（１．７２ｍＬ）のクロロホルム（３３ｍＬ）溶液に室温下、酢酸（１．０２ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．０２ｇ）を加えた。反応液を室温で１５時間攪拌した後に、反応液にクロロホルム（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて分液し、水層を除いた。水層をクロロホルム（２０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル−ヘキサン＝５：１から１：１）で精製し、表題化合物（５．０９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.41, 1.46 (9H, 2s), 1.77-1.91 (1H, m), 2.38-2.54 (5H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 3.23 (1H, t, J = 9.8 Hz), 3.60-3.90 (8H, m), 4.21-4.32 (1H, m)。
【０１５８】
（参考例３５）（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−モルホリニル−Ｄ−プロリノール
参考例３４の表題化合物（５．０９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３３．０ｍＬ）に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（７７９ｍｇ）を加え２０分間攪拌した後に、氷冷下で攪拌しながら、水（７８０ｕＬ）、４．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．３４ｍＬ）、水（２．３４ｍＬ）を順次加えた。析出する白色沈殿物をセライトを用いて除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル−ヘキサン＝１：１）で精製し、表題化合物（２．５１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.47 (9H, s), 1.63-1.83 (1H, m), 2.19-2.28 (1H, m), 2.42-2.73 (5H, m), 3.17 (1H, brt), 3.48-4.03 (8H, m), 5.15 (1H, br)。
【０１５９】
（参考例３６）（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−モルホリニル−Ｄ−プロリナール
参考例３５の表題化合物（１．４２ｇ）およびジメチルスルホキシド（１０．０ｍＬ）の塩化メチレン溶液（２５．０ｍL）に氷冷下、トリエチルアミン（１．８０ｍＬ）およびピリジン三酸化硫黄錯体（１．５８ｇ）を加え３時間氷冷下で攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、分液し水層を除いた。水層を塩化メチレン（２０ｍＬ）で３回抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル−ヘキサン＝１：１（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え分液し水層を除いた。水層を酢酸エチル−ヘキサン＝１：１（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（１．０８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.44,1.48 (9H, 2s), 1.63 (1H, br), 1.91-2.12 (1H, m), 2.15-2.26 (1H, m), 2.41-2.52 (4H, m), 2.72-2.84 (1H, m), 3.35-3.47 (1H, m), 3.56-3.74 (5H, m), 3.99-4.16 (1H, m), 9.41-9.48 (1H, m)。
【０１６０】
（参考例３７）Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−メチレン−Ｄ−プロリンメチルエステル
tert−ブトキシカリウム（１．４７ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１８．０ｍＬ）に室温下、トリフェニルホスフィンメチルブロマイド（４．６７ｇ）を加えた。反応液を５０℃で３０分間攪拌し、参考例３３の表題化合物（２．１２ｇ）のテトラヒドロフランの溶液（５ｍＬ）を室温下で加えた。反応液を５０℃で１時間攪拌し、減圧濃縮後、酢酸エチル（３０ｍＬ）および０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３０ｍＬ）を加え分液し、水層を除いた。水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル−ヘキサン＝５：１から２：１）で精製し、表題化合物（１．００ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.45 (9H, d), 2.62 (1H, brd), 2.96 (1H, brq), 3.73 (3H, s), 4.07 (2H, brd), 4.45 (1H, ddd), 5.00 (2H, br)。
【０１６１】
（参考例３８）（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−メチル−Ｄ−プロリンメチルエステル
参考例３７の表題化合物（９９０ｍｇ）のメタノール溶液（８．２０ｍＬ）に窒素雰囲気にて１０％パラジウム−炭素（８７３ｍｇ）を室温下で加えた。水素雰囲気下にした後、反応液を室温で５時間攪拌した。触媒をセライトを用いて除き、減圧濃縮し、表題化合物（１．０１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.03-1.07 (3H, m), 1.46-1.61 (10H, m), 1.74-1.89 (1H, m), 2.15-2.43 (2H, m), 2.98 (1H, t), 3.72 (3H, s), 4.09-4.38 (1H, m)。
【０１６２】
（参考例３９）（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−メチル−Ｄ−プロリノール
参考例３８の表題化合物（９６３ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１２０ｍＬ）に氷冷下,水素化リチウムアルミニウム（１８７ｍｇ）を加え２０分間氷冷下で攪拌した。反応液を氷冷下で攪拌しながら、水（１８７ｕＬ）、４．０ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（５６１ｕＬ）、水（５６１ｕＬ）を順次加え、３０分間室温で攪拌した。析出する白色沈殿物をセライトを用いて除いた後、減圧濃縮し、表題化合物（８４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.01-1.08 (4H, m), 1.47 (9H, m), 1.58-1.68 (1H, m), 2.05-2.31 (2H, m), 2.70-2.98 (1H, m), 3.37-4.25 (4H, m)。
【０１６３】
（参考例４０）（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−メチル−Ｄ−プロリナール
参考例３９の表題化合物（８２５ｍｇ）の塩化メチレン溶液（１９．０ｍＬ）に室温下、ジメチルスルホキシド（８．００ｍＬ）を加えた後、氷冷下に冷却し、トリエチルアミン（１．３９ｍＬ）およびピリジン三酸化硫黄錯体（１．２２ｇ）を加えた。反応液を氷冷下で３０分間攪拌した後、減圧濃縮し、残渣に水（３０ｍＬ）、酢酸エチル−ヘキサン＝１：１（５０ｍＬ）を加え分液し、水層を除いた。水層を酢酸エチル−ヘキサン＝１：１（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（８１３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.03-1.09 (3H, m), 1.42, 1.47 (9H, 2s), 2.07-2.39 (3H, m), 2.92-3.09 (1H, m), 3.60-3.80 (1H, m), 3.99-4.17 (1H, m), 9.38-9.62 (1H, m)。
【０１６４】
（参考例４１）（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−トシル−Ｄ−プロリンメチルエステル
参考例２９の表題化合物（１０．０ｇ）のピリジン（２５ｍＬ）−塩化メチレン（８４ｍＬ）溶液に氷冷下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１０．１ｇ）を加え、室温まで昇温させ、２時間攪拌した。反応液に水（１００ｍL）およびクエン酸（８０ｇ）を加えて攪拌後分液し、水層を塩化メチレン（３００ｍＬ）で３回抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル−ヘキサン＝５：１から２：１）で精製し、表題化合物（９．０１ｇ）得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.40, 1.44 (9H, 2s), 2.34-2.52 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.54-3.75 (5H, m), 4.31-4.46 (1H, m), 5.00-5.09 (1H, m), 7.35 (2H, brd), 7.76 (2H, brd)。
【０１６５】
（参考例４２）（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−アセチルチオ−Ｄ−プロリンメチルエステル
参考例４１の表題化合物（４．２２ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（２６．５ｍL）に室温下、チオ酢酸カリウム（１．５４ｇ）を加えた。７０℃で５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル−ヘキサン＝１：１（１００ｍＬ）および０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５０ｍＬ）を加え、分液し水層を除いた。水層を酢酸エチル−ヘキサン＝１：１（２０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル−ヘキサン＝５：１から２：１）で精製し、表題化合物（２．７０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.41, 1.46 (9H, 2s), 2.15-2.45 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.28-3.46 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.91-4.09 (2H, m), 4.26-4.42 (1H, m)。
【０１６６】
（参考例４３）（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−メチルチオ−Ｄ−プロリノール
参考例４２の表題化合物（２．２５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３７．０ｍＬ）に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（５３０ｍｇ）を加え、反応液を氷冷下で２時間攪拌した。反応液を氷冷下で攪拌しながら、水（５８０ｕＬ）を加え、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．７４ｍＬ）および水（１．７４ｍＬ）を順次加えた。析出する白色沈殿物をセライトろ過で除き、減圧濃縮した。残渣および炭酸カリウム（１．４４ｇ）のメタノール溶液（１７．４ｍＬ）に室温下、ヨウ化メチル（４．３３ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にクロロホルム（３０．０ｍｌ）および０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（２０．０ｍＬ）を加えて分液し、水層を除いた。水層をクロロホルム（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル−ヘキサン＝２：１から１：１）で精製し、表題化合物（９９８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.48 (9H, 2s), 1.88-2.07 (2H, m), 2.13 (3H, s), 3.25-3.70 (5H, m), 3.99 (1H, br), 4.25 (1H, brd)。
【０１６７】
（参考例４４）（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−メチルチオ−Ｄ−プロリナール
参考例４３の表題化合物（９９８ｍｇ）およびジメチルスルホキシド（８．１ｍＬ）の塩化メチレン溶液（２０．０ｍＬ）に氷冷下、トリエチルアミン（１．３４ｍＬ）およびピリジン三酸化硫黄錯体（１．２８ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル−ヘキサン＝１：１（４０．０ｍＬ）および０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４０．０ｍＬ）を加え、分液し水層を除いた。水層を酢酸エチル−ヘキサン＝１：１（３０ｍＬ）で３回抽出、有機層を合わせ飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して表題化合物（９８６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ1.43, 1.47 (9H, 2s), 2.01-2.39 (2H, m), 1.81-2.56 (2H, m), 2.14 (3H, s), 3.56-3.72 (1H, m), 3.16-3.86 (3H, m), 4.23-4.42 (1H, m), 9.52-9.62 (1H, m)。
【０１６８】
参考例３１〜４４の化合物を以下に示す。
【０１６９】
【化１９】
2006282602.tif 000020
【０１７０】
（実施例１）N−｛１−〔４−クロロ−Ｎ−（１−メチルピぺリジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル〕−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル｝−２−メチルプロパンアミド、・２塩酸塩
参考例９の表題化合物（１５０ｍｇ）及び１−メチル−４−ピペリドン（４３．０ｕＬ）をテトラヒドロフランに溶解し、氷冷下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ）および酢酸（２２．０ｕＬ）を加え室温で１２時間攪拌した。反応液に１．０ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後にメタノールおよび４．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン溶液を加え塩酸塩とし、溶媒を留去、減圧下で乾燥し表題化合物（１８４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３１（Ｍ＋Ｈ）＋ 
Ｒｔ（分）  １．１１。
【０１７１】
（実施例２）N−｛１−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル｝−２−メチルプロパンアミド・２塩酸塩
参考例９の表題化合物（１５０ｍｇ）及び１−ベンジル−４−ピペリドン（６５．０ｕＬ）を用いて実施例１と同様の手法により表題化合物（１５６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋ 
Ｒｔ（分）  １．１９。
【０１７２】
（実施例３）N−｛１−［Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル｝−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩
参考例９の表題化合物（１５０ｍｇ）及び１−アセチル−４−ピペリドン（４３．０ｕＬ）を用いて実施例１と同様の手法を用いることにより表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋ 
Ｒｔ（分）  １．２２。
【０１７３】
（実施例４）N−（tert−ブチル）−１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキシアミド・２塩酸塩
参考例６の表題化合物（３００ｍｇ）及び参考例１６の表題化合物（２２６ｍｇ）をクロロホルムに溶解し、氷冷下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５２１ｍｇ）および酢酸（１２４ｕＬ）を加え室温で１７時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後にメタノールおよび４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン溶液を加え塩酸塩とし、溶媒を留去、減圧下で乾燥し表題化合物（６２．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４５（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ（分）  １．２６。
【０１７４】
（実施例５）N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド・２塩酸塩
参考例９の表題化合物（３００ｍｇ）及び参考例１９の表題化合物（１３１ｍｇ）をクロロホルムに溶解し氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６３ｍｇ）および酢酸（４２．８ｕＬ）を加え室温で２３時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後にメタノールおよび４．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン溶液を加え塩酸塩とし、溶媒を留去、減圧下で乾燥し表題化合物（５７．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４５（Ｍ＋Ｈ）＋ 
Ｒｔ（分）  １．１８。
【０１７５】
（実施例６）N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド・２塩酸塩
参考例９の表題化合物（３００ｍｇ）及び参考例２２の表題化合物（１２７ｍｇ）を用いて実施例６と同様の手法を用いることにより表題化合物（３１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋ 
Ｒｔ（分）  １．２０。
【０１７６】
実施例１〜６の化合物を以下に示す。
【０１７７】
【化２０】
2006282602.tif 000021
【０１７８】
（実施例７）N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−ブチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド・２塩酸塩
参考例９の表題化合物（３００ｍｇ）及び参考例２５の表題化合物（１３７ｍｇ）を用いて実施例６と同様の手法を用いることにより表題化合物（２５５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋ 
Ｒｔ（分）  １．２２。
【０１７９】
（実施例８）N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−イソブチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド・２塩酸塩
参考例９の表題化合物（３００ｍｇ）及び参考例２８の表題化合物（１３９ｍｇ）を用いて実施例６と同様の手法を用いることにより表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７２（Ｍ＋Ｈ）＋ 
Ｒｔ（分）  １．２６。
【０１８０】
（実施例９）N−［１−（４−フルオロ−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド・２トリフルオロ酢酸塩
参考例１０の表題化合物（２５０ｍｇ）及び参考例１６の表題化合物（２２６ｍｇ）をクロロホルムに溶解し、氷冷下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５４ｍｇ）、酢酸（７０ｕＬ）を加え室温で１０時間攪拌した。反応液に１．０ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸を含んだ水・アセトニトリルを移動層とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し溶出液を減圧下で乾燥し表題化合物（３１４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋ 
Ｒｔ（分）  １．１０。
【０１８１】
（実施例１０）N−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパンアミド・２塩酸塩
参考例９の表題化合物（２００ｍｇ）及び参考例１２の表題化合物（８４．６ｍｇ）をクロロホルムに溶解し、氷冷下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ）、酢酸（２６．４ｕＬ）を加え室温にて１７時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後にメタノールに溶解し４．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液を加え室温にて３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物（４３．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋ 
Ｒｔ（分）  １．１３。
【０１８２】
（実施例１１）N−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパンアミド
参考例９の表題化合物（２００ｍｇ）及び参考例１７の粗生成物（８４．７ｍｇ）を用いて実施例１０と同様の手法を用いることにより表題化合物（４３．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋ 
Ｒｔ（分）  １．１２。
【０１８３】
（実施例１２）N−（tert−ブチル）−１−｛４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキシアミド
参考例８の表題化合物（１２０ｍｇ）及び参考例１２の表題化合物（１１２ｍｇ）を用いて実施例１０と同様の手法を用いることにより表題化合物（１０８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋ 
Ｒｔ（分）  １．１６。
【０１８４】
実施例７〜１２の化合物を以下に示す。
【０１８５】
【化２１】
2006282602.tif 000022
【０１８６】
（実施例１３）N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド・２塩酸塩
参考例９の表題化合物（３００ｍｇ）及び参考例４０の表題化合物（１９２ｍｇ）を用いて実施例１０と同様の手法を用いることにより表題化合物（３４１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３１（Ｍ＋Ｈ）＋ 
Ｒｔ（分）  １．１６。
【０１８７】
（実施例１４）N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（メチルチオ）ピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド・２塩酸塩
参考例９の表題化合物（２００ｍｇ）及び参考例４４の表題化合物（１４７ｍｇ）を用いて実施例１０と同様の手法を用いることにより表題化合物（２０４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６３（Ｍ＋Ｈ）＋ 
Ｒｔ（分）  １．１８。
【０１８８】
（実施例１５）N−（１−｛４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパンアミド・２塩酸塩
参考例１０の表題化合物（３００ｍｇ）及び参考例１２の表題化合物（２８７ｍｇ）を用いて実施例１０と同様の手法を用いることにより表題化合物（３２３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋ 
Ｒｔ（分）  １．０８。
【０１８９】
（実施例１６）N−（tert−ブチル）−１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキシアミド・２塩酸塩
参考例６の表題化合物（２５０ｍｇ）及び参考例３２の表題化合物（２９４ｍｇ）を用いて実施例１０と同様の手法を用いることにより表題化合物（２３６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋ 
Ｒｔ（分）  １．２４。
【０１９０】
（実施例１７）N−（tert−ブチル）−１−（４−フルオロ−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキシアミド・２塩酸塩
参考例８の表題化合物（２５０ｍｇ）及び参考例３２の表題化合物（２５２ｍｇ）を用いて実施例１０と同様の手法を用いることにより表題化合物（１９９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋Ｈ）＋ 
Ｒｔ（分）  １．２０。
【０１９１】
（実施例１８）N−［１−（４−フルオロ−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド・２塩酸塩
参考例１０の表題化合物（３００ｍｇ）及び参考例３２の表題化合物（３１３ｍｇ）を用いて実施例１０と同様の手法を用いることにより表題化合物（１９４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋ 
Ｒｔ（分）  １．１０。
【０１９２】
実施例１３〜１８の化合物を以下に示す。
【０１９３】
【化２２】
2006282602.tif 000023
【０１９４】
（実施例１９）N−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−モルホリン−４−イルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド・３塩酸塩
参考例９の表題化合物（９００ｍｇ）及び参考例３６の表題化合物（７０７ｍｇ）を用いて実施例１０と同様の手法を用いることにより表題化合物（８９３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０２（Ｍ＋Ｈ）＋ 
Ｒｔ（分）  １．１１。
【０１９５】
実施例１９の化合物について、以下に示す。
【０１９６】
【化２３】
2006282602.tif 000024
【０１９７】
実験例の化合物について薬理試験結果を以下に記す。
【０１９８】
（実験例１）ヒト４型受容体のクローニングと安定発現株の取得方法
ヒトメラノコルチン４型受容体は1つのエクソン構造からなる遺伝子であるため、ヒト血球由来のジェノミック（５００ｎｇ）を鋳型に用い、ＰＣＲ法により増幅を行った。プライマーはジェンバンクに登録されたｃＤＮＡ塩基配列をもとに設計した。フォワードプライマー（hMC4R-F）とし5’-GGTACCATGGTGAACTCCACCCACCGT-3’（配列番号１）を用いた。リバースプライマー（hMC4R-R）として5’-CTCGAGTAATATCTGCTAGACAAGTCACAAAGG-3’（配列番号２）を用いた。上述プライマーセット(F,R)を20pmolずつ添加し、Takara Ex Taq(宝酒造)を使用して、ＰＣＲ反応をPeltier Thermal Cycler PTC-200 (MJ Reseach)にて行った(反応条件：９８℃で２分３０秒インキュベーション後、９６℃で３０秒間（変性）、６５℃で３０秒間（アニーリング）、７２℃で２分間（伸長）の各変性、アニーリング、伸長反応のセットを３５回実施後、更に７２℃で６分間インキュベーション)。
【０１９９】
目的サイズ（1011塩基対）の遺伝子断片をアガロースゲル電気泳動により分離回収し、pT7-Blueベクター(Novagen)にサブクローニングし、オートシークエンサー:ABI PRISM 377 Genetic Analyzer (Applied Biosystems)にて目的の配列であることを確認した。哺乳動物細胞用の発現ベクターに乗せ換えるため、サブクローニングに用いたプラスミドをKpnIとXho I(プライマーセット内に導入した制限酵素認識配列)で消化し、上述と同様にDNA断片を回収した。得られたDNA断片を同じ制限酵素で処理した動物細胞発現用プラスミドpcDNA3.1(+)(invitrogen)と混合、Ligation High(TOYOBO)を用いて連結し、動物細胞発現用コンストラクトhMC4R/pcDNA3.1(+)を得た。更にhMC4R/pcDNA3.1(+)で大腸菌コンピテントセルDH5α(TOYOBO)を形質転換、増幅した。このコンストラクトをcAMP応答性レポーター遺伝子(CRE-Luciferase)を導入済みの哺乳動物細胞CRE-Luc/HEK293にFugene6を用いて導入した。その後、安定発現株を取得するため、HEK293由来株を100ug/mL Hygromycin,400ug/mL G418を添加したDMEM(10% FBS)で培養(37℃,5% CO2)し、限界希釈法により単一クローン株(hMC4R/CRE-Luc/HEK293細胞)を取得した。
【０２００】
（実験例２）メラノコルチン−４受容体に対する化合物の活性測定
上記のようにして得られたhMC4R/CRE-Luc/HEK293細胞は、通常75cm2細胞培養用フラスコを用い、5%CO2、37℃下にて、10% FCS(Gibco BRL)、100μg/mL hyglomycin（WAKO）および400μg/mL G418(ナカライテスク)を含有するDMEM培地(Sigma, phenol red(+))中で培養した。活性測定時には継代培養されているhMC4R/CRE-Luc/HEK293細胞をトリプシン(Gibco BRL)にて剥がし、血清を含まないDMEM培地（Sigma, phenol red(-)）に懸濁、22×104 cells/mLの細胞密度に調整したものを90μL/wellずつ96穴白色プレート(スミロンMS8096W)に播種し、5%CO2、37℃下にて一昼夜培養した。被験化合物はDMSOを使用して溶解し、well上における終濃度の200倍濃度になるように順次希釈した。なお、ネガティブコントロールにはDMSOを用いた。順次希釈した化合物のDMSO溶液を1% BSA(Sigma)を含むPBS(Gibco BRL)を用いて20倍に希釈し、これを上述の通り前日より準備した96穴プレートの細胞培養液に10μL/wellずつ添加した。４から５時間後、各wellにBright-Glo（Promega）を10μL/wellで添加し攪拌、ARVO (Perkin Elmer)を用いてwell毎に発光強度を測定した。計測されたルシフェラーゼ発光強度の平均値を被験化合物ごとに算出し、これらを各被験化合物刺激時の発光強度の代表値とした。EC50値およびEmaxはPrism (ver.4.02, GraphPad Software, Inc.)を用いて算出した。
【０２０１】
結果を以下に示す。
【０２０２】
【表１】
2006282602.tif 000025
【産業上の利用可能性】
【０２０３】
本発明の式（I）で表される化合物は、メラノコルチン−４受容体（MC4R）にアゴニストとして強く作用するものであるので、種々の疾患（例えば肥満症や性機能不全、性交渉不全をはじめとする不妊症）の予防、治療、改善剤として有用な医薬となりうる。
【配列表】
2006282602000001.app