(57)【要約】【課題】有効成分である医薬の溶出性が制御可能な新規な医薬組成物または医薬製剤を提供すること。【解決手段】有効成分としての医薬粉末と高分子系医薬添加物との混合物を、前記混合物が接触する面が金属製である容器またはその表面が金属製である粉砕媒体を用いて粉砕処理して、前記高分子系医薬添加物のメカノラジカルを含む粉砕混合物を得、該粉砕混合物を、前記粉砕混合物が接触する面が樹脂製である容器またはその表面が樹脂製である混合媒体を用いて混合処理してなる医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としての医薬粉末と高分子系医薬添加物との混合物を、前記混合物が接触する面が金属製である容器またはその表面が金属製である粉砕媒体を用いて粉砕処理して、前記高分子系医薬添加物のメカノラジカルを含む粉砕混合物を得、該粉砕混合物を、前記粉砕混合物が接触する面が樹脂製である容器またはその表面が樹脂製である混合媒体を用いて混合処理してなる医薬組成物。
【請求項２】
高分子系医薬添加物が、セルロース系高分子である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
請求項１または請求項２に記載の医薬組成物を含んでなる医薬製剤。
【請求項４】
有効成分としての医薬粉末と高分子系医薬添加物との混合物を、前記混合物が接触する面が金属製である容器またはその表面が金属製である粉砕媒体を用いて粉砕処理して、前記高分子系医薬添加物のメカノラジカルを含む粉砕混合物を得、該粉砕混合物を、前記粉砕混合物が接触する面が樹脂製である容器またはその表面が樹脂製である混合媒体を用いて混合処理することを特徴とする医薬組成物の製造方法。
【請求項５】
有効成分としての医薬粉末と高分子系医薬添加物との混合物を、前記混合物が接触する面が金属製である容器またはその表面が金属製である粉砕媒体を用いて粉砕処理して、前記高分子系医薬添加物のメカノラジカルを含む粉砕混合物を得、該粉砕混合物を、前記粉砕混合物が接触する面が樹脂製である容器またはその表面が樹脂製である混合媒体を用いて混合処理することを特徴とする医薬組成物からの有効成分である医薬の溶出制御方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
錠剤、カプセル製剤、顆粒製剤等の医薬製剤は、例えば有効成分としての医薬粉末と種々の医薬添加物との混合物を粉砕処理し、得られる粉砕混合物を圧縮成形する方法、カプセルに充填する方法等により製造されている。かかる医薬製剤においては、前記医薬製剤からの有効成分である医薬の溶出性が重要な因子となっており、例えば徐放性製剤等の溶出性を制御可能な医薬製剤の開発が進められている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
このような状況のもと、本発明者らは、有効成分である医薬の溶出性が制御可能な医薬組成物または医薬製剤を開発すべく検討したところ、医薬添加物として、高分子系医薬添加物を用い、有効成分としての医薬粉末と該高分子系医薬添加物との混合物を、前記混合物が接触する面が金属製である容器またはその表面が金属製である粉砕媒体を用いて粉砕処理して、前記高分子系医薬添加物のメカノラジカルを含む粉砕混合物を得、該粉砕混合物を、前記粉砕混合物が接触する面が樹脂製である容器またはその表面が樹脂製である混合媒体を用いて混合処理することにより、溶出性を制御可能な新規な医薬組成物が得られることを見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
すなわち、本発明は、
１．有効成分としての医薬粉末と高分子系医薬添加物との混合物を、前記混合物が接触する面が金属製である容器またはその表面が金属製である粉砕媒体を用いて粉砕処理して、前記高分子系医薬添加物のメカノラジカルを含む粉砕混合物を得、該粉砕混合物を、前記粉砕混合物が接触する面が樹脂製である容器またはその表面が樹脂製である混合媒体を用いて混合処理してなる医薬組成物；
２．高分子系医薬添加物が、セルロース系高分子である前項１に記載の医薬組成物；
３．前項１または前項２に記載の医薬組成物を含んでなる医薬製剤；
４．有効成分としての医薬粉末と高分子系医薬添加物との混合物を、前記混合物が接触する面が金属製である容器またはその表面が金属製である粉砕媒体を用いて粉砕処理して、前記高分子系医薬添加物のメカノラジカルを含む粉砕混合物を得、該粉砕混合物を、前記粉砕混合物が接触する面が樹脂製である容器またはその表面が樹脂製である混合媒体を用いて混合処理することを特徴とする医薬組成物の製造方法；
５．有効成分としての医薬粉末と高分子系医薬添加物との混合物を、前記混合物が接触する面が金属製である容器またはその表面が金属製である粉砕媒体を用いて粉砕処理して、前記高分子系医薬添加物のメカノラジカルを含む粉砕混合物を得、該粉砕混合物を、前記粉砕混合物が接触する面が樹脂製である容器またはその表面が樹脂製である混合媒体を用いて混合処理することを特徴とする医薬組成物からの有効成分である医薬の溶出制御方法；等を提供するものである。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の新規な医薬組成物および医薬製剤は、有効成分である医薬の溶出性が制御可能であり、しかも、粉砕および混合という汎用的で容易なドライプロセスにより、その製造が可能であるため、製剤を製造する上でも有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明の新規な医薬組成物は、有効成分としての医薬粉末と高分子系医薬添加物との混合物を、前記混合物が接触する面が金属製である容器またはその表面が金属製である粉砕媒体を用いて粉砕処理して、前記高分子系医薬添加物のメカノラジカルを含む粉砕混合物を得、該粉砕混合物を、前記粉砕混合物が接触する面が樹脂製である容器またはその表面が樹脂製である混合媒体を用いて混合処理してなる医薬組成物である。
【０００７】
有効成分としての医薬粉末であれば、特に制限されず、本発明に用いることができる。
【０００８】
高分子系医薬添加物としては、医薬製剤上使用可能な高分子系医薬添加物であって、粉砕処理によりメカノラジカルが生成するものであればよく、例えばヒドロキシメチルセルロース、エチルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、セルロース等のセルロース系高分子、例えばトウモロコシデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム等のデンプン系高分子、例えばポピドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレン、ポリプロピレン、キチン、キトサン、コラーゲン、シルク、ウール等が挙げられ、セルロース系高分子が好ましい。
【０００９】
有効成分としての医薬粉末と高分子系医薬添加物との混合物中の医薬粉末と高分子系医薬添加物の含有割合も特に制限されず、医薬粉末や高分子系医薬添加物の種類等に応じて、適宜決めればよいが、高分子系医薬添加物の含有割合が、医薬粉末の含有割合よりも大きい方が好ましい。また、かかる混合物に、他の医薬添加物をさらに混合してもよい。
【００１０】
有効成分としての医薬粉末と高分子系医薬添加物との混合物の粉砕処理は、前記混合物が接触する面が金属製である容器またはその表面が金属製である粉砕媒体を用いて行われ、かかる粉砕処理により、前記混合物が金属製の容器の内面や粉砕媒体と接触し、高分子系医薬添加物のメカノラジカルが発生し、高分子系医薬添加物のメカノラジカルを含む粉砕混合物が得られる。
【００１１】
かかる粉砕処理には、前記のとおり、前記混合物が接触する面が金属製である容器を用いてもよいし、その表面が金属製である粉砕媒体を用いてもよい。もちろんその両者を用いて粉砕処理を行ってもよい。
【００１２】
前記混合物が接触する面が金属製である容器を用いる場合、かかる容器は前記混合物が収容可能であって、前記混合物が接触する面、すなわち前記容器の内面が金属製であれば特に制限されない。金属としては、特に制限されないが、腐食や医薬への影響等を考慮すると、ステンレス鋼が好ましい。また、前記容器の前記混合物が接触しない面の材質は特に制限されない。かかる容器を用いて粉砕処理する方法としては、前記容器内に前記混合物を収容した後、容器を振動させる方法、容器を回転もしくは回動させる方法等が挙げられる。さらに、粉砕媒体を併用することにより、粉砕効率を向上させることができ、かかる粉砕媒体としては、例えば攪拌羽根、ボール、ロッド等が挙げられ、その材質は特に制限されない。
【００１３】
その表面が金属製である粉砕媒体を用いる場合、前記混合物を収容する容器の内面は、金属製であってもよいし、樹脂等の金属以外の材質製であってもよく、粉砕効率という点で、内面が金属製の容器を用いることが好ましい。かかる粉砕媒体の形状としては、例えば羽根状、ボール状、ロッド状等が挙げられる。かかる粉砕媒体は、その表面が金属製であればよく、その内部の材質は特に制限されない。かかる粉砕媒体の大きさ、個数等も、容器内で前記混合物の粉砕が行われれば特に制限されない。
【００１４】
かかる粉砕処理に用いる粉砕混合装置としては、例えばボールミル、振動ミル、回転ミル、転動ミル、ロッドミル、攪拌ミル、せん断ミル、コロイドミル、ジェットミル、ハンマーミル、ピンミル、ケージミル、ロールミル、スクリーンミル、攪拌型混合器、回転型混合器、Ｖ型混合器、円筒型混合器等が挙げられる。
【００１５】
かかる粉砕処理における粉砕条件としては、前記混合物が略均一に粉砕混合され、高分子系医薬添加物のメカノラジカルが発生する条件であれば特に制限されない。
【００１６】
かかる粉砕処理は、通常不活性ガス雰囲気下で実施され、不活性ガスとしては、例えば窒素ガス、アルゴンガス等が挙げられる。なお、かかる不活性ガス中には、前記メカノラジカルが有効に存在し得る程度の酸素が存在していてもよい。
【００１７】
このようにして得られた高分子系医薬添加物のメカノラジカルを含む粉砕混合物を、前記粉砕混合物が接触する面が樹脂製である容器またはその表面が樹脂製である混合媒体を用いて混合処理することにより、本発明の医薬組成物が得られる。
【００１８】
前記粉砕混合物が接触する面が樹脂製である容器としては、前記粉砕混合物を収容可能であって、前記粉砕混合物が接触する面、すなわち容器の内面が樹脂製であれば特に制限されない。樹脂としては、例えばフッ素化エチレン樹脂、塩化ビニル樹脂、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂等のオレフィン系樹脂、例えばシリコンゴム、ウレタンゴム等のゴム、エラストマー等が挙げられる。前記容器の前記粉砕混合物が接触しない面の材質は特に制限されない。かかる容器を用いて混合処理する方法としては、前記容器内に前記粉砕混合物を収容した後、容器を振動させる方法、容器を回転もしくは回動させる方法等が挙げられる。必要に応じて、混合媒体を併用してもよく、かかる混合媒体としては、例えば攪拌羽根、ボール、ロッド等が挙げられ、その材質は特に制限されない。
【００１９】
また、その表面が樹脂製である混合媒体を用いる場合、前記粉砕混合物を収容する容器の内面は、金属製であってもよいし、樹脂等の金属以外の材質製であってもよい。かかる混合媒体の形状としては、例えば羽根状、ボール状、ロッド状等が挙げられる。かかる混合媒体は、その表面が樹脂製であればよく、その内部の材質は特に制限されない。かかる混合媒体の大きさ、個数等も、容器内で前記粉砕混合物の混合が行われれば特に制限されない。
【００２０】
かかる混合処理に用いる混合装置としては、例えばボールミル、振動ミル、回転ミル、転動ミル、ロッドミル、攪拌ミル、せん断ミル、コロイドミル、ジェットミル、ハンマーミル、ピンミル、ケージミル、ロールミル、スクリーンミル、攪拌型混合器、回転型混合器、Ｖ型混合器、円筒型混合器等が挙げられる。
【００２１】
かかる混合処理における混合条件としては、前記粉砕混合物が均一に混合される条件であれば特に制限されないが、混合時間、混合時の振動数等を変えることにより、得られる医薬組成物からの有効成分である医薬の溶出性を変えることができる。これは、前記粉砕混合物が接触する容器の内面または混合媒体の表面が樹脂製であるため、本混合処理においては、前記粉砕混合物中に含まれる高分子系医薬添加物のメカノラジカルの発生よりも、含まれる高分子系医薬添加物のメカノラジカルの再結合反応が優先され、高分子系医薬添加物の三次元的マトリックスが形成され、かかるマトリックス内に有効成分である医薬が包接されたためと推定される。
【００２２】
かくして得られた医薬組成物は、そのままもしくは必要に応じて他の医薬添加物を混合し、必要な製剤化処理を施すことにより、錠剤、カプセル製剤、顆粒製剤等の種々の医薬製剤を製造することができる。
【００２３】
また、このように、前記混合物が接触する面が金属製である容器またはその表面が金属製である粉砕媒体を用いて粉砕処理して、前記高分子系医薬添加物のメカノラジカルを含む粉砕混合物を得、該粉砕混合物を、前記粉砕混合物が接触する面が樹脂製である容器またはその表面が樹脂製である混合媒体を用いて、混合条件を変えて混合処理することにより、有効成分である医薬の溶出性を制御することができ、溶出性の異なる医薬組成物または医薬製剤を製造することができる。
【実施例】
【００２４】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【００２５】
実施例１
有効成分としての医薬として、テオフィリン粉末を、高分子系医薬添加物として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、それぞれ選択し、テオフィリン１０重量部とヒドロキシメチルセルロース９０重量部を混合し、混合物を調製した。かかる混合物の一部をステンレス製のボールミル（粉砕媒体のボールもステンレス製）に仕込み、振動数６０Ｈｚで１５分間粉砕混合処理を行い、粉砕混合物を得た。得られた粉砕混合物の一部を、内面がフッ素化エチレン樹脂製のボールミル（混合媒体のボールもフッ素化エチレン樹脂製）に仕込み、振動数６０Ｈｚで２時間混合処理し、有効成分としてテオフィリンを含む医薬組成物を得た。なお、以上の一連の操作は窒素ガス雰囲気下で行った。
【００２６】
得られた粉砕混合物と医薬組成物を、それぞれ１００ｍｇ採取し、圧縮成形し（２００ｋｇ／ｃｍ２（２０ＭＰａ相当）で１５秒間）、直径１０ｍｍの錠剤を調製した。
【００２７】
日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に準じて、調製した錠剤の溶出試験を行った（試験液として、３７℃の蒸留水を使用、パドル回転数は１００ｒｐｍ）ところ、粉砕混合物の錠剤は、テオフィリンの溶出とともに、錠剤自身も溶解していき、テオフィリン１００％溶出時点では完溶していた。一方、医薬組成物の錠剤は、テオフィリンを溶出するものの、錠剤が溶解していく様子はみられず、テオフィリン１００％溶出時点でもその形状をほぼ保持していた。
【００２８】
実施例２
有効成分としての医薬として、インドメタシン粉末を、高分子系医薬添加物として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、それぞれ選択し、インドメタシン１６．６重量部とヒドロキシメチルセルロース８３．４重量部を混合し、混合物を調製した。かかる混合物の一部をステンレス製のボールミル（粉砕媒体のボールもステンレス製）に仕込み、振動数６０Ｈｚで１５分間粉砕混合処理を行い、粉砕混合物を得た。得られた粉砕混合物の一部を、内面がフッ素化エチレン樹脂製のボールミル（混合媒体のボールもフッ素化エチレン樹脂製）に仕込み、振動数６０Ｈｚで１５分、１時間および２時間混合処理し、有効成分としてインドメタシンを含む医薬組成物を得た。なお、以上の一連の操作は窒素ガス雰囲気下で行った。
【００２９】
日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に準じて、得られた混合物と粉砕混合物と混合処理時間の異なる３種の医薬組成物の溶出試験を行った（試験液として、３７℃の蒸留水を使用、パドル回転数は１００ｒｐｍ）。経時的に試験液の２６５ｎｍにおける吸光強度を測定し、インドメタシン濃度を求めた。結果を図１に示す。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】実施例２の溶出試験の結果（時間と試験液中のインドメタシン濃度との相関）を示したグラフである。
【図１】
2006241341.tif 000002