(57)【要約】【課題】（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で光学分割して（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶を得る方法において、結晶に光学異性体を含む場合、多量の溶媒を使用せず、簡便な操作で、収率よく精製する方法を提供すること。【解決手段】光学異性体を含む（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物１ｇに対してアセトン２〜３ｍｌを使用し、４８〜５６℃で懸濁、ろ過して精製する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学異性体を含む（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物１ｇに対して、アセトン２〜３ｍｌを使用し、４８〜５６℃で懸濁し、ろ過することを特徴とする、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の精製方法。
【請求項２】
４８〜５６℃で懸濁させた後、２６〜３２℃で熟成する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
４８〜５６℃で懸濁させた後、５〜１０℃／時間の割合で冷却して、２６〜３２℃で熟成する請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の精製方法に関する。さらに詳しくは、抗鬱剤塩酸パロキセチンの有用な中間体である（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物は抗鬱剤である塩酸パロキセチンの有用な中間体である。
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物は、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で光学分割して得られる。従来、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を用いて光学分割する方法として、水溶媒で光学分割する方法（特許文献１）、アセトン：水＝０．１〜０.５：１の溶媒系で光学分割する方法（特許文献２）が知られている。
【特許文献１】特開平10‐291975号公報
【特許文献２】特開2001‐131148号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を用いて、水溶媒中で光学分割する特許文献１の方法は、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１ｇに対して、約２５容量倍（２５ｍｌ）の水を使用して光学分割し、得られた結晶の純度が充分でなく、光学純度を向上させるために、さらに約１２容量倍の水で再結晶をする必要があり、収率が低下する。
また、特許文献２の方法には、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１ｇに対して溶媒量が約１５ｍｌ使用し、容積効率がよくない。また、特許文献２には、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１ｇに対して１０ｍｌのアセトン溶媒に水を加えて、光学分割する方法も記載されているが、光学異性体が３．２％混入すると記載されている。
【０００４】
光学分割において、容積効率を高めるために溶媒量を削減したり、晶析温度が低下した場合などにより、得られる結晶に光学異性体が混入して光学純度が低下する。このような場合、再結晶などにより精製する必要がある。
光学異性体を含む（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物を、水で再結晶すると、収率が低下し、アセトンで再結晶する場合、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の溶解度が低いため、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物１ｇに対して２０ｍｌ以上の大過剰のアセトンが必要であり、経済的ではない。
このため、光学異性体を含む（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物を、多量の溶媒を使用せず、簡便な操作で、収率よく精製する方法が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、光学異性体を含む（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物を、多量の溶媒を使用せず、簡便な操作で、収率よく精製する方法を見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下のとおりである。
[１]光学異性体を含む（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物１ｇに対して、アセトン２〜３ｍｌを使用し、４８〜５６℃で懸濁、ろ過することを特徴とする、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の精製方法、
[２]４８〜５６℃で懸濁させた後、２６〜３２℃で熟成する上記[１]に記載の方法、
[３]４８〜５６℃で懸濁させた後、５〜１０℃／時間の割合で冷却して、２６〜３２℃で熟成する上記[２]に記載の方法、に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の方法により、光学異性体を含む（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物１ｇに対して、アセトン２〜３ｍｌを使用し、４８〜５６℃で懸濁、ろ過することにより、抗鬱剤塩酸パロキセチンの有用な中間体として好適に使用しうる、高純度の（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物を得ることができるという優れた効果が奏される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明を詳細に説明する。
【０００８】
本発明は大気下で実施してもよいが、窒素などの不活性ガス雰囲気下で実施してもよい。
本発明の原料として使用する(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジは、種々の方法で製造できる。例えば、特許文献２の参考例記載の方法により製造することができる。
分割剤である(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸は、特許3257779号公報の方法により製造することができる。
【０００９】
本発明に使用する、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物は光学異性体が５０％程度含有していてもよい。
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物は光学異性体が含有していても使用できるために、特許文献１または２に記載の方法に準じて製造してもよい。
【００１０】
アセトンの使用量としては、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物１ｇに対して、通常２〜３ｍｌ、好ましくは２．４〜２．８ｍｌである。
アセトンの量が、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物１ｇに対して２ｍｌを下回ると、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の光学異性体を十分除去できない虞があり、また３ｍｌを超える場合は、加えた量に見合う効果がなく、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の収率が低下する虞がある。
【００１１】
アセトン中で懸濁する温度としては、４８℃〜アセトンの沸点である５６℃である。懸濁の温度が４８℃を下回ると、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の光学異性体が十分除去できない虞がある。
懸濁の時間としては、特に限定されないが、30分間以上であればよく、通常１〜６時間の範囲である。
【００１２】
次いで、２６〜３２℃まで冷却する。
２６〜３２℃までの冷却速度としては、通常５〜１０℃／時間が好ましい。冷却速度が１０℃／時間を超えると、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の光学異性体が混入する虞があり、冷却速度が５℃／時間を下回ると冷却に時間がかかり、経済的でない。
熟成は２６〜３２℃の温度で行う。熟成温度が２６℃を下回ると、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の光学異性体が混入する虞があり、３２℃を超えると収量が低下する虞がある。
熟成の時間としては、通常３時間以上、好ましくは６時間以上であり、24時間までで充分である。
【００１３】
次いで結晶をろ過する。ろ過温度は熟成の温度と同じでよい。
結晶はアセトンで洗浄する。洗浄に用いるアセトンの量は特に限定されないが、用いた（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物１ｇに対して、通常１〜２ｍｌである。
得られた（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶は、通常６０℃未満の温度で乾燥する。乾燥を早めるために減圧下乾燥してもよい。
【００１４】
得られた（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物は、抗鬱剤塩酸パロキセチンの有用な中間体として好適に使用する事ができる。
【実施例】
【００１５】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンは特許文献２の参考例記載の方法により製造した。
また、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸は特許3257779号公報の方法により製造した。
光学純度の測定は以下の方法により実施した。
HPLC条件
検出器  ：UV 265nm、
カラム  ：SUMICHIRAL OA‐4000（4.6mmφ×25cm）、
カラム温度 ：25℃、
移動相  ：ヘキサン／2‐プロパノール／メタノール／トリフルオロ酢酸混液（2000：200：40：1）、
流量    ：1.0mL/min
【００１６】
製造例１
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物
反応容器に、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン５０ｇ(０．２３９モル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸６２．３ｇ(０．４７８モル)を加え、アセトン２７５ｍｌで加熱溶解した。５３℃で水８．６１ｇ（０．９５７モル）を加え、同温度範囲で０．５時間攪拌した。
１時間で５℃まで冷却し、１〜５℃で１８時間攪拌した。同温度でろ過、１００ｍｌのアセトンで洗浄し、６０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物１０４ｇを得た。収率は８９．３８％、光学異性体は４６．１６％であった。
【００１７】
実施例１
反応容器に、製造例１の（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物５０．０ｇ、アセトン１３０ｍｌ加えて５０〜５４℃まで加熱し、同温度範囲で３時間攪拌した。
５〜１０℃／時間の割合で冷却し、２７〜３１℃で２２．５時間熟成した。同温度でろ過、５０ｍｌのアセトンで洗浄し、６０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物２２．２５ｇを得た。精製収率は４４．５％、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンからの収率は３９．８％、光学異性体は１．５％であった。
【００１８】
製造例２
反応容器に、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン５０ｇ(０．２４９モル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸６２．３ｇ(０．２４９モル)を加え、アセトン３００ｍｌで加熱溶解した。５１℃で水８．６１ｇ（０．４７８モル）を加え、同温度範囲で３時間攪拌した。
２時間で２８℃まで冷却し、２７〜２８℃で２４時間熟成した。同温度でろ過、１００ｍｌのアセトンで洗浄し、６０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物５０．５ｇを得た。収率は４３．４３％、光学異性体は２．９％であった。
【００１９】
実施例２
反応容器に、製造例２の（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物３０．０ｇ、アセトン７８ｍｌ加えて５０〜５４℃まで加熱し、同温度範囲で３時間攪拌した。
５〜１０℃／時間の割合で冷却し、２７〜３１℃で１９時間熟成した。同温度でろ過、６０ｍｌのアセトンで洗浄し、６０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物２８．５８ｇを得た。精製収率は９５．３％、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンからの収率は４０．２％、光学異性体は０．５％であった。
【００２０】
製造例３
反応容器に、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１０ｇ(４７．７９ミリモル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸１２．４１ｇ(４７．７９ミリモル)を加え、アセトン５０ｍｌで加熱溶解した。５１℃で水１ｇ（５５．４９ミリモル）を加え、５０〜５４℃で１時間攪拌した。
１．５時間で３１℃まで冷却し、３０〜３１℃で１．５時間熟成した。同温度でろ過、２０ｍｌのアセトンで洗浄し、６０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物１０．２５ｇを得た。収率は４４．０５％、光学異性体は３．５％であった。
【００２１】
実施例３
反応容器に、製造例３の（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物９．０ｇ、アセトン２３ｍｌを加えて５０〜５４℃まで加熱し、同温度範囲で３時間攪拌した。
５〜１０℃／時間の割合で冷却し、２７〜３１℃で１９時間熟成した。同温度でろ過、１８ｍｌのアセトンで洗浄し、６０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物８．３９ｇを得た。精製収率は９２．６％、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンからの収率は４０．８％、光学異性体は０．７％であった。