(57)【要約】【課題】５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸は、光に不安定であり、光に安定な医薬製剤が求められていた。  【解決手段】５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対して１０％重量以上含むコーティング層が設ける。これにより、光に安定な医薬製剤を得ることができる。  【選択図】  なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対して１０％重量以上含むコーティング層が設けられていることを特徴とする製剤
【請求項２】
可塑剤のポリエチレングリコールを酸化チタンに対して１２％重量以上添加した請求項１の製剤
【請求項３】
酸化チタンの量がフィルムコーティング部に対して３０％以上である請求項１ないし２の製剤
【請求項４】
酸化チタンの量がフィルムコーティング部に対して３５％以上である請求項１ないし３の製剤
【請求項５】
コーティング基材がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１ないし４の製剤
【請求項６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が６ｃｐｓ以上である請求項１ないし５の製剤
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む製剤の簡便かつ安定な製剤設計に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（以降、化合物Ｉとする。）は下記の構造を示した化合物である。この化合物はアルドース還元酵素を阻害することから糖尿病の各種症状の緩和を来す化合物として知られている。
【０００３】
【化１】
2006282526.tif 000002
【０００４】
しかし、この化合物Ｉはその色彩が黄色からだいだいであること、更には光に対して非常に不安定である。これらの現象が製剤でも起きると医療機関、患者の不安を与えることとなり、安定供給ができないこととなる。従って、今まで、様々な方法で光に対しても安定な製剤を製造する方法が発明されている。
【０００５】
その方法として、可塑剤であるポリエチレングリコールを酸化チタンに対して１０％以下添加させたコーティング液で化合物Ｉを含有した錠剤をフィルムコーティングする方法（特許文献１）やルチル型の酸化チタンを用いたコーティング液で化合物Ｉを含有した錠剤をフィルムコーティングする方法（特許文献２）である。しかし、これらの方法は可塑剤を減らすため非常にコーティングを実施するために技術が必要になる。
また、化合物Ｉは糖尿病の各種疾病を予防するためには５０ｍｇ以上服用しなければならず、１錠あたりの化合物Ｉの含量も通常の錠剤に比べて多い。そのため、パンコーティングを実施する場合には錠剤の破片がフィルム部に付着し白色のフィルムに黄色ないしだいだい色の斑点ができる現象が見受けられている。これらを改善するために２回コーティングを実施する方法が知られている（特許文献３）。しかし、フィルムコーティング錠の利点である１工程での遮蔽性向上が無くなってしまう欠点があった。
【０００６】
【特許文献１】特許第３５５８０７７号公報
【特許文献２】特開２００４−２１７６５２号公報
【特許文献３】特許３４９６８３２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
このように、化合物Ｉを簡便な方法で光に対して安定な製剤を得ることについての記載はなく、非常に難しいとされてきた。また、化合物Ｉの色のために２回以上コーティングしなければならないため、操作性も非常に煩雑になっていた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は化合物Ｉの製剤に対して鋭利研究を行ったところ、化合物Ｉを含有した錠剤に可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対して１０％以上添加したコーティング基材を用いてフィルムコーティングすることにより光に対して安定な製剤を得ることに成功した。
すなわち、本発明の要旨は下記の通りである。
（１）５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に可塑剤としてポリエチレングリコールを酸化チタンに対して１０％重量以上含むコーティング層が設けられていることを特徴とする製剤
（２）可塑剤のポリエチレングリコールを酸化チタンに対して１２％重量以上添加した（１）の製剤
（３）酸化チタンの量がフィルムコーティング部に対して３０％以上である（１）ないし（２）の製剤
（４）酸化チタンの量がフィルムコーティング部に対して３５％以上である（１）ないし（３）の製剤
（５）コーティング基材がヒドロキシプロピルメチルセルロースである（１）ないし（４）の製剤
（６）ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が６ｃｐｓ以上である（１）ないし（５）の製剤
【発明の効果】
【０００９】
本発明によって、安定な化合物1の医薬製剤を得ることができる。  
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明に用いる化合物Ｉである５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸には２種類の結晶型がされている。本発明においてはこれらの結晶型については特に限定されず、また、その配合比率についても特に限定するものではない。
【００１１】
本発明に使用することのできる酸化チタンはルチル型、アナターゼ型どちらでも特段問題ない。特に好ましくはアナターゼ型である。
本発明に使用することのできるポリエチレングリコールは通常、医薬品に使用できるものであれば特に限定されない。好ましくは分子量が１５００〜２００００、更に好ましくは４０００〜６０００である。
酸化チタンに対するポリエチレングリコールの割合は１０％以上、好ましくは１２％以上が良い。
【００１２】
本発明に用いるコーティング基材は通常用いるものであれば特に限定されない。これらの例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等のセルロース誘導体、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ等のアクリル酸系、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ワックス類が挙げられる。特に好ましい基材はヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０である。
【００１３】
また、これらの添加剤以外にも本発明の効果を損なわなければ適宜、従来公知の種々の滑沢剤、可溶化剤、緩衝剤、吸着剤、結合剤、懸濁化剤、抗酸化剤、充填剤、ｐＨ調整剤、賦形剤、分散剤、崩壊剤、崩壊補助剤、防湿剤、防腐剤、溶剤、溶解補助剤、流動化剤等を使用することができる。
賦形剤としては、例えば乳糖、精製白糖、結晶セルロース、コーンスターチ、バレイショデンプン、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール等の糖アルコール、トレハロース、無機塩、デキストラン、デキストリン、ブドウ糖、粉糖等が挙げられる。崩壊剤としては例えば、コーンスターチ、バレイショデンプン等のデンプン類、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、寒天、ハチミツ等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
【実施例】
【００１４】
以下に、実施例、比較例及び実験例を挙げて本発明を説明するが、これらは発明を限定するものではない。
実施例１
常法により化合物Ｉ  ２５００ｇ、Ｄ−マンニトール  ２３１０ｇ、軽質無水ケイ酸  ２５０ｇ、カルメロースカルシウム  １２０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  ２７５ｇ、ステアリン酸マグネシウム  ４５ｇ用いて、化合物Ｉが５０ｍｇになるように錠剤を製造した。
精製水３６００ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（粘度２％：６ｃｐｓ）１７１ｇ、酸化チタン１１１ｇ、ポリエチレングリコール６０００  １８ｇを溶解、懸濁させ、コーティング液を製造した。この液を用い、先に製造した錠剤３００００錠に常法を用いてフィルムコーティングを実施した。
【００１５】
実験例１
前述の実施例１及び比較例１で製造したフィルムコーティング錠にそれぞれ光を６０万Ｌｕｘ・ｈｒ照射させた。これらの錠剤を目視により性状を確認し、更に分光測色計を用いて試験開始前との色差値（ΔＨ）により評価した。その結果を表１に示す。また、同様の錠剤を４０℃７５％ＲＨの条件下で６ヶ月間、気密包装で保管した。その結果も表１に示す。
【００１６】
【表１】
2006282526.tif 000003
上記のように光、熱について試験を実施した結果、外観に変化が見られなかった。
【００１７】
実験例２
４０℃７５％ＲＨの条件下で６ヶ月間、気密包装で保管した実施例１の錠剤について定量及び不純物（２量体及び異性体の合計）の量について試験を実施した。その結果を表２に示す。
【００１８】
【表２】
2006282526.tif 000004
上記のように実施例１のフィルムコーティング錠は定量値の低下を認めることはなかった。また。不純物（２量体及び異性体の合計）についても増加は見られなかった。
【産業上の利用可能性】
【００１９】
本発明によって、簡便に、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含むコーティングされた安定な医薬製剤を得ることができる。