(57)【要約】【課題】２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸とホスゲンから、操作性良く１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を製造する。【解決手段】２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を塩基性水溶液中でホスゲンと反応させる。得られた１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の塩基性水溶液をｐＨが３〜４．５となるように鉱酸と混合して、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を析出させる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を塩基性水溶液中でホスゲンと反応させ、得られた１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の塩基性水溶液をｐＨが３〜４．５となるように鉱酸と混合して、該ジカルボン酸を析出させることを特徴とする、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の製造方法。
【請求項２】
２，３−ジブロモコハク酸を水と分液可能な有機溶媒中でベンジルアミンと反応させた後、塩基性水溶液と混合し、得られた２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸の塩基性水溶液を、前記ホスゲンとの反応に付す請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸をホスゲンと反応させることにより、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を製造する方法に関するものである〔下記反応式（１）参照〕。このジカルボン酸は、ビオチン中間体等として有用である。
【０００２】
【化１】
2006241091.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を製造する方法の１つとして、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を塩基性水溶液中でホスゲンと反応させる方法が知られている。この反応により得られる１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の塩基性水溶液からの該ジカルボン酸の取り出しは、該水溶液を酸と混合して酸性条件下に該ジカルボン酸を析出させる（以下、このように酸性条件下で析出させることを酸析ということがある）ことにより行うことができるが、その際、析出物がペースト状になり易いため、反応器に付着して取り出し難くなるという問題が生じることがある。
【０００４】
このような問題を解決するため、例えば、特開昭５５−１０２５７０号公報（特許文献１）には、塩素化炭化水素の共存下に酸析を行うことが提案されており、その際、ｐＨは１以下とすることが開示されている。また、特開２００４−４３３０６号公報（特許文献２）には、酸析後、６５℃以上の温度で析出物と母液を接触させることが提案されており、その際、ｐＨは通常７以下、好ましくは２以下とし、また通常０以上とすることが開示されている。さらに、特開２００４−４３４１２号公報（特許文献３）には、６５℃以上の温度で酸析を行うことが提案されており、その際、ｐＨは上記同様、通常７以下、好ましくは２以下とし、また通常０以上とすることが開示されている。
【０００５】
【特許文献１】特開昭５５−１０２５７０号公報
【特許文献２】特開２００４−４３３０６号公報
【特許文献３】特開２００４−４３４１２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、酸析の際、特許文献１の如く塩素化炭化水素を共存させなくとも、また特許文献２ないし３の如く６５℃以上の高温操作を行わなくとも、析出物のペースト化を抑制して、操作性良く１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を製造しうる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは鋭意研究を行った結果、上記１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の水溶液を、所定のｐＨになるように酸と混合して、酸析を行うことにより、上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を塩基性水溶液中でホスゲンと反応させ、得られた１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の塩基性水溶液をｐＨが３〜４．５となるように鉱酸と混合して、該ジカルボン酸を析出させることを特徴とする、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸とホスゲンから、操作性良く１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明で原料に用いる２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸は、例えば、米国特許第２４８９２３２号明細書や、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Journal of the American Chemical Society）、（米国）、１９７８年、第１００巻、ｐ．１５５８−１５６３に記載される如く、２，３−ジブロモコハク酸をベンジルアミンと反応させることにより、調製することができる〔下記反応式（２）参照〕。
【００１１】
【化２】
2006241091.tif 000003
【００１２】
具体的には、上記両文献に記載の如く、２，３−ジブロモコハク酸をエタノール溶媒中でベンジルアミンと反応させた後、酸及び水を加えて酸性条件下に２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を析出させ、次いで濾過等により取り出せばよい。
【００１３】
また、水と分液可能な有機溶媒中で、２，３−ジブロモコハク酸をベンジルアミンと反応させた後、塩基性水溶液により２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を抽出するという処方を採用することもできる。この処方によれば、晶析操作が省略できると共に、得られる２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸の塩基性水溶液を、原料溶液としてそのままホスゲンとの反応に付すことができて、有利である。ここで、水と分液可能な有機溶媒としては、２−ブタノン、３−メチル−２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノンの如き炭素数４〜８程度の脂肪族ケトンが好ましく用いられ、塩基性水溶液としては、無機塩基の水溶液、中でも水酸化ナトリウムや水酸化カリウムの如き金属水酸化物の水溶液が好ましく用いられる。なお、この処方により調製される２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸の塩基性水溶液には、未反応のベンジルアミンが含まれることがあり、かかる水溶液をホスゲンとの反応に付すと、続く酸析の際に析出物がペースト状になり易い傾向にあるが、本発明によれば、かかる水溶液を原料に用いた場合でも、析出物のペースト化を抑制して、操作性良く１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を製造することができる。
【００１４】
上記の如く調製される２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を、塩基性水溶液中でホスゲンと反応させることにより、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の塩基性水溶液を得る。
【００１５】
ホスゲンとしては、液体のものを使用してもよいし、気体のものを使用してもよい。また、塩基性水溶液としては、無機塩基の水溶液、特に水酸化ナトリウムや水酸化カリウムの如き金属水酸化物の水溶液が好ましく用いられる。
【００１６】
反応は、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸の塩基性水溶液に、ホスゲンを導入すると共に、上記の如き塩基を導入しながら、該水溶液のｐＨが９〜１４、好ましくは１０〜１２に保たれるように行うのがよい。反応温度は通常０〜５０℃程度である。なお、この反応は、例えば特許文献２や３に記載の如く、水と分液可能な有機溶媒の共存下に油水二相系で行ってもよい。また、上記塩基性水溶液中には、必要により水溶性有機溶媒が溶解していてもよいが、その量は通常、該水溶液中に存在する水に対し０．１重量倍までである。
【００１７】
こうして反応混合物として得られる１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の塩基性水溶液を、次いで鉱酸と混合して、酸性条件下に１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を析出させるが、本発明では、この酸との混合後のｐＨの終点を３〜４．５とする。このようにｐＨの終点をあまり低くしないことで、析出物のペースト化を抑制することができ、操作性良く１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を製造することができる。
【００１８】
鉱酸としては、例えば、塩化水素、硫酸、硝酸、臭化水素、燐酸等が挙げられ、通常、その水溶液として使用される。１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の塩基性水溶液と鉱酸との混合は、該塩基性水溶液の中に鉱酸を加えることにより行うのが望ましい。また、混合温度は通常０〜５０℃程度である。
【００１９】
析出した１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸は、通常、濾過やデカンテーション等により分離され、必要によりさらに水洗や乾燥等の操作に付される。回収量が少なめの場合は、母液を濃縮して析出させるのも有効である。
【実施例】
【００２０】
以下、本発明の実施例を示すが、本発明はこれによって限定されるものではない。例中、濃度を表す％は特記ないかぎり重量基準である。
【００２１】
参考例１
（２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸の調製）
２Ｌフラスコに、２，３−ジブロモコハク酸１９６ｇと４−メチル−２−ペンタノン４００ｇを入れて攪拌した。この中に、ベンジルアミン５１９ｇを４０℃にて１時間かけて滴下した後、８０℃で２時間、次いで１００℃で２時間、保持した。得られた反応混合物に４９％水酸化カリウム水溶液３６０ｇと水１５５ｇを加え混合後、油層と水層とに分離した。水層を４−メチル−２−ペンタノン２００ｇで２回洗浄し、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を１７．５％、及びベンジルアミンを３．８％含むｐＨ１４の水溶液９６１ｇを得た。
【００２２】
実施例１
（ａ）ホスゲンとの反応
参考例１で得られた２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を含む水溶液８０５ｇ〔２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸１４１ｇ（０．４２９モル）含有〕とトルエン４０７ｇを、２Ｌフラスコに入れて３２℃に保持した。この中にホスゲン１４２ｇを６時間かけて吹き込んだ後、３２℃で０．５時間、保持した。また、この吹き込みと保持の間、反応液のｐＨが１０．８に保たれるように、４９％水酸化カリウム水溶液６１５ｇを加えた。得られた混合物をろ過して固体を除去した後、濾液を油層と水層とに分離して、水層として、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を１０．６％含むｐＨ１２の水溶液１２６３ｇ〔１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸１３４ｇ（０．３７８モル、収率８８％）含有〕を得た。
【００２３】
（ｂ）酸析
得られた１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を含む水溶液１８０ｇ〔１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸１９．１ｇ（０．０５３８モル）含有〕を、５００ｍＬフラスコに入れて撹拌し、この中に２５℃で２０％塩酸６７ｇを滴下して、混合物のｐＨを３．５とした。その結果、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸が、フラスコの壁面や撹拌器に付着することなく、析出した。この析出物を濾取し、常温で減圧乾燥して、純度７０％の１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸２３ｇ〔純分１６．１ｇ（０．０４５４モル、回収率８４％）〕を得た。
【００２４】
比較例１
実施例１（ａ）で得られた１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を含む水溶液１０５ｇ〔１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸１１．１ｇ（０．０３１４モル）含有〕を、５００ｍＬフラスコに入れて攪拌し、この中に２５℃で２０％塩酸６５ｇを滴下して、混合物のｐＨを１．７とした。その結果、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸が、ペースト状になって、フラスコの壁面や撹拌器に付着して、析出した。この析出物をかき取って濾取し、常温で減圧乾燥して、純度７６％の１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸１３ｇ〔純分９．９ｇ（０．０２７９モル、回収率８９％）〕を得た。
【００２５】
比較例２
実施例１（ａ）で得られた１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を含む水溶液５００ｇ〔１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸５３ｇ（０．１５０モル）含有〕を、１Ｌフラスコに入れて攪拌し、この中に２５℃で２０％塩酸３０９ｇを滴下して、混合物のｐＨを１．７とした。その結果、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸が、ペースト状になって、フラスコの壁面や撹拌器に付着して、析出した。次いで、混合物を６５℃に加熱して、１時間保持したが、析出物はフラスコの壁面や撹拌器に付着したままであった。