(57)【要約】  【課題】  異なるプラットフォームの遺伝子発現プロファイルデータを利用可能とし、遺伝子発現プロファイルに基づいて細胞を検索する遺伝子発現プロファイル検索装置を提供する。  【解決手段】  遺伝子発現プロファイル検索装置１０は、複数の異なるプラットフォームにて既知の細胞の遺伝子発現プロファイルを記憶した遺伝子発現プロファイルＤＢ１２と、質問プロファイルと遺伝子発現プロファイルＤＢ１２に記憶された遺伝子発現プロファイルのプラットフォームに共通に含まれる遺伝子から複数の比較用遺伝子を選択する比較用遺伝子選択部１６と、質問プロファイルおよび遺伝子発現プロファイルＤＢ１２の既知の細胞の比較用遺伝子に発現量に応じた順位を付与する順位付与部１８と、付与された順位に基づいて質問プロファイルの遺伝子発現プロファイルに最も類似する細胞を遺伝子発現プロファイルＤＢ１２から求める類似細胞決定部２０とを備える。【選択図】  図１
2006092478.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
既知の細胞の遺伝子発現プロファイルを記憶しており、複数の異なるプラットフォームで得られたプロファイルデータが含まれている遺伝子発現プロファイルデータベースと、
検索対象の細胞の遺伝子発現プロファイルを示す質問プロファイルの入力を受け付ける入力手段と、
前記質問プロファイルのプラットフォームと前記遺伝子発現プロファイルデータベースに記憶された遺伝子発現プロファイルのプラットフォームとに共通に含まれる遺伝子から複数の比較用遺伝子を選択する比較用遺伝子選択手段と、
前記質問プロファイルの前記比較用遺伝子に発現量に応じた順位を付与すると共に、前記遺伝子発現プロファイルデータベースに記憶されたそれぞれの細胞の前記比較用遺伝子に発現量に応じた順位を付与する順位付与手段と、
前記遺伝子発現プロファイルデータベースに記憶された複数の細胞のうちから、前記比較用遺伝子のそれぞれに付与された順位の組合せが前記質問プロファイルの前記比較用遺伝子のそれぞれに付与された順位の組合せに最も類似する細胞を求める類似細胞決定手段と、
前記類似細胞決定手段にて求められた細胞を検索結果として出力する出力手段と、
を備えることを特徴とする遺伝子発現プロファイル検索装置。
【請求項２】
前記比較用遺伝子選択手段は、前記質問プロファイルを構成する遺伝子を発現量に応じて複数のグループに分け、それぞれのグループから少なくとも一の遺伝子を前記比較用遺伝子として選択することを特徴とする請求項１に記載の遺伝子発現プロファイル検索装置。
【請求項３】
前記比較用遺伝子選択手段は、前記順位の組合せの類似度に基づく細胞の識別が可能な所定数の遺伝子を前記比較用遺伝子として選択することを特徴とする請求項１または２に記載の遺伝子発現プロファイル検索装置。
【請求項４】
前記比較用遺伝子選択手段は、５０個以上の遺伝子を前記比較用遺伝子として選択することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の遺伝子発現プロファイル検索装置。
【請求項５】
前記類似細胞決定手段は、前記遺伝子発現プロファイルデータベースに記憶された複数の細胞のうちから、前記遺伝子発現プロファイルデータベースに記憶された細胞の前記比較用遺伝子のそれぞれに付与された順位の組合せと前記質問プロファイルの前記比較用遺伝子のそれぞれに付与された順位の組合せとの類似度の高い方から順に複数の細胞を求めることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の遺伝子発現プロファイル検索装置。
【請求項６】
既知の細胞の遺伝子発現プロファイルを記憶しており、複数の異なるプラットフォームで得られたプロファイルデータが含まれている遺伝子発現プロファイルデータベースから、遺伝子発現プロファイルをキーとして細胞を検索する遺伝子発現プロファイル検索方法であって、
検索対象の細胞の遺伝子発現プロファイルを示す質問プロファイルの入力を受け付ける入力ステップと、
前記質問プロファイルのプラットフォームと前記遺伝子発現プロファイルデータベースに記憶された遺伝子発現プロファイルのプラットフォームとに共通に含まれる遺伝子から複数の比較用遺伝子を選択する比較用遺伝子選択ステップと、
前記質問プロファイルの前記比較用遺伝子に発現量に応じた順位を付与すると共に、前記遺伝子発現プロファイルデータベースに記憶されたそれぞれの細胞の前記比較用遺伝子に発現量に応じた順位を付与する順位付与ステップと、
前記遺伝子発現プロファイルデータベースに記憶された複数の細胞のうちから、前記比較用遺伝子のそれぞれに付与された順位の組合せが前記質問プロファイルの前記比較用遺伝子のそれぞれに付与された順位の組合せに最も類似する細胞を求める類似細胞決定ステップと、
前記類似細胞決定ステップにおいて求められた細胞を検索結果として出力する出力ステップと、
を備えることを特徴とする遺伝子発現プロファイル検索方法。
【請求項７】
既知の細胞の遺伝子発現プロファイルを記憶しており、複数の異なるプラットフォームで得られたプロファイルデータが含まれている遺伝子発現プロファイルデータベースから、遺伝子発現プロファイルをキーとして細胞を検索するためのプログラムであって、コンピュータに、
検索対象の細胞の遺伝子発現プロファイルを示す質問プロファイルの入力を受け付ける入力ステップと、
前記質問プロファイルのプラットフォームと前記遺伝子発現プロファイルデータベースに記憶された遺伝子発現プロファイルのプラットフォームとに共通に含まれる遺伝子から複数の比較用遺伝子を選択する比較用遺伝子選択ステップと、
前記質問プロファイルの前記比較用遺伝子に発現量に応じた順位を付与すると共に、前記遺伝子発現プロファイルデータベースに記憶されたそれぞれの細胞の前記比較用遺伝子に発現量に応じた順位を付与する順位付与ステップと、
前記遺伝子発現プロファイルデータベースに記憶された複数の細胞のうちから、前記比較用遺伝子のそれぞれに付与された順位の組合せが前記質問プロファイルの前記比較用遺伝子のそれぞれに付与された順位の組合せに最も類似する細胞を求める類似細胞決定ステップと、
前記類似細胞決定ステップにおいて求められた細胞を検索結果として出力する出力ステップと、
を実行させることを特徴とするプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、既知の細胞の遺伝子発現プロファイルが記憶されたデータベースの中から、遺伝子発現プロファイルをキーとして細胞を検索する遺伝子発現プロファイルの検索装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、ＤＮＡマイクロアレイを用いた遺伝子発現モニタリングの研究が盛んに行われている。例えば、非特許文献１では遺伝子発現プロファイルデータから違いのあった遺伝子を見つける研究、非特許文献２では遺伝子発現プロファイルから癌を見つける研究が発表されている。
【０００３】
このようにＤＮＡマイクロアレイを用いた遺伝子発現モニタリングの研究が盛んに進められている結果、世界中の大学、研究機関等に膨大な量の遺伝子発現プロファイルのデータが蓄積されており、そのデータ量は今後も増加していくことが予想される。
【非特許文献１】“Tumorclassification and marker gene prediction by feature selection and fuzzyc-means clustering using microarray data.”, Wang J, Bo TH, Jonassen I,Myklebost O, Hovig E, BMC Bioinformatics. 2003 Dec 02;4(1):60.
【非特許文献２】“Multiclasscancer diagnosis using tumor gene expression signatures.”, Ramaswamy S, TamayoP, Rifkin R, Mukherjee S, Yeang CH, Angelo M, Ladd C, Reich M, Latulippe E, MesirovJP, Poggio T, Gerald W, Loda M, Lander ES, Golub TR, Proc Natl Acad Sci U S A.2001 Dec 18;98(26):15149-54.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
さて、ＤＮＡマイクロアレイを用いて遺伝子発現プロファイルから、そのプロファイルを有する細胞を特定することができれば、病理解析、犯罪捜査等の分野において非常に有用である。遺伝子プロファイルに基づいて細胞を特定するためには、あらゆるパターンを網羅した遺伝子発現プロファイルのデータベースを構築する必要がある。すなわち、あらゆる細胞を網羅した遺伝子発現プロファイルデータベースから、未知の細胞の遺伝子発現プロファイルに一致する細胞、または類似度の高い細胞を検索することにより、未知の細胞を特定することができる。
【０００５】
しかし、このようなデータベースを一の研究機関が構築することは非常に困難である。これに対して、上記したように現在世界中の研究機関に膨大な量の遺伝子発現プロファイルが蓄積されているので、この遺伝子発現プロファイルデータを利用すれば、遺伝子発現プロファイルに基づく細胞検索の可能性が開ける。ただし、そのためには、下記の困難が伴う。
【０００６】
すなわち、ＤＮＡマイクロアレイ技術は、基盤上に高密度に整列化されたプローブＤＮＡに対して標識した核酸（ターゲット）をハイブリダイズさせ、得られた画像を自動検出器で取り込んで解析処理するものである。プローブＤＮＡが整列化された基盤をプラットフォームという。ＤＮＡマイクロアレイは、提供者の違い等によってプラットフォームが異なっており、ハイブリダイズされる遺伝子が異なるので、異なるプラットフォーム間で細胞の遺伝子発現プロファイルを簡単に比較することはできない。現在は、非特許文献１または非特許文献２に示したように同一のプラットフォームで取得した遺伝子発現プロファイルの比較実験等に基づく研究に留まり、異なるプラットフォームの遺伝子発現プロファイルデータの相互利用がなされていない。
【０００７】
以上のようにＤＮＡマイクロアレイのプラットフォームに相違があるため、異なるプラットフォーム間における遺伝子発現プロファイルデータの相互利用は容易ではないという事情があるので、あらゆる細胞を網羅したデータベースの構築は困難で、遺伝子発現プロファイルに基づいて細胞を検索することもなされていなかった。
【０００８】
そこで本発明は上記背景に鑑み、異なるプラットフォームの遺伝子発現プロファイルデータを利用可能とし、遺伝子発現プロファイルに基づいて細胞を検索する遺伝子発現プロファイル検索装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の遺伝子発現プロファイル検索装置は、既知の細胞の遺伝子発現プロファイルを記憶しており、複数の異なるプラットフォームで得られたプロファイルデータが含まれている遺伝子発現プロファイルデータベースと、検索対象の細胞の遺伝子発現プロファイルを示す質問プロファイルの入力を受け付ける入力手段と、前記質問プロファイルのプラットフォームと前記遺伝子発現プロファイルデータベースに記憶された遺伝子発現プロファイルのプラットフォームとに共通に含まれる遺伝子から複数の比較用遺伝子を選択する比較用遺伝子選択手段と、前記質問プロファイルの前記比較用遺伝子に発現量に応じた順位を付与すると共に、前記遺伝子発現プロファイルデータベースに記憶されたそれぞれの細胞の前記比較用遺伝子に発現量に応じた順位を付与する順位付与手段と、前記遺伝子発現プロファイルデータベースに記憶された複数の細胞のうちから、前記比較用遺伝子のそれぞれに付与された順位の組合せが前記質問プロファイルの前記比較用遺伝子のそれぞれに付与された順位の組合せに最も類似する細胞を求める類似細胞決定手段と、前記類似細胞決定手段にて求められた細胞を検索結果として出力する出力手段とを備える。
【００１０】
このように質問プロファイルのプラットフォームと遺伝子発現プロファイルデータベースの遺伝子発現プロファイルのプラットフォームとで共通する遺伝子を比較用遺伝子として選択することにより、プローブされた遺伝子が異なるプラットフォーム間で遺伝子発現プロファイルの比較を行える。また、比較用遺伝子の発現量の順位の組合せの類似度によって質問プロファイルと遺伝子発現プロファイルデータベースの遺伝子発現プロファイルとを比較することにより、ダイナミックレンジ、解像度およびＳ／Ｎ比の異なるプラットフォーム間での細胞の類似度を求めることができる。従って、本発明の構成により、複数の異なるプラットフォームで細胞の遺伝子発現プロファイルを記憶した遺伝子発現プロファイルデータベースから質問プロファイルに類似した細胞を検索することができる。
【００１１】
上記遺伝子発現プロファイル検索装置において、前記比較用遺伝子選択手段は、前記質問プロファイルを構成する遺伝子を発現量に応じて複数のグループに分け、それぞれのグループから少なくとも一の遺伝子を前記比較用遺伝子として選択してもよい。
【００１２】
このように発現量に応じて分けられた複数のグループのそれぞれから比較用遺伝子を選択することにより、比較用遺伝子として発現量の大きい遺伝子から発現量の小さい遺伝子まで満遍なく選択でき、質問プロファイルと遺伝子発現プロファイルデータベースの遺伝子発現プロファイルとを精度良く比較することができる。なお、グループ分けは、発現量の大きさに応じて行ってもよいし、発現量の順位に応じて行ってもよい。
【００１３】
上記遺伝子発現プロファイル検索装置において、前記比較用遺伝子選択手段は、前記順位の組合せの類似度に基づく細胞の識別が可能な所定数の遺伝子を前記比較用遺伝子として選択してもよい。
【００１４】
このように発現量に応じて付与される順位の組合せの類似度に基づく判断において、細胞を識別可能な範囲の適切な数の遺伝子を比較用遺伝子として選択することにより、細胞の検索の精度を高めることができる。
【００１５】
上記遺伝子発現プロファイル検索装置において、前記比較用遺伝子選択手段は、５０個以上の遺伝子を前記比較用遺伝子として選択してもよい。
【００１６】
本発明の発明者は５０個以上の遺伝子について、発現量に応じた順位の組合せが一致すれば細胞を特定できるという知見を見出し、この知見に基づいて５０個以上の比較用遺伝子を用いる構成によって、精度の高い検索を行える装置を実現した。
【００１７】
上記遺伝子発現プロファイル検索装置において、前記類似細胞決定手段は、前記遺伝子発現プロファイルデータベースに記憶された複数の細胞のうちから、前記遺伝子発現プロファイルデータベースに記憶された細胞の前記比較用遺伝子のそれぞれに付与された順位の組合せと前記質問プロファイルの前記比較用遺伝子のそれぞれに付与された順位の組合せとの類似度の高い方から順に複数の細胞を求めてもよい。
【００１８】
このように質問プロファイルとの類似度が高い遺伝子発現プロファイルを有する複数の細胞を検索して出力することにより、出力された検索結果から最も適切な細胞を求めることができる。
【００１９】
本発明の遺伝子発現プロファイル検索方法は、既知の細胞の遺伝子発現プロファイルを記憶しており、複数の異なるプラットフォームで得られたプロファイルデータが含まれている遺伝子発現プロファイルデータベースから、遺伝子発現プロファイルをキーとして細胞を検索する遺伝子発現プロファイル検索方法であって、検索対象の細胞の遺伝子発現プロファイルを示す質問プロファイルの入力を受け付ける入力ステップと、前記質問プロファイルのプラットフォームと前記遺伝子発現プロファイルデータベースに記憶された遺伝子発現プロファイルのプラットフォームとに共通に含まれる遺伝子から複数の比較用遺伝子を選択する比較用遺伝子選択ステップと、前記質問プロファイルの前記比較用遺伝子に発現量に応じた順位を付与すると共に、前記遺伝子発現プロファイルデータベースに記憶されたそれぞれの細胞の前記比較用遺伝子に発現量に応じた順位を付与する順位付与ステップと、前記遺伝子発現プロファイルデータベースに記憶された複数の細胞のうちから、前記比較用遺伝子のそれぞれに付与された順位の組合せが前記質問プロファイルの前記比較用遺伝子のそれぞれに付与された順位の組合せに最も類似する細胞を求める類似細胞決定ステップと、前記類似細胞決定ステップにおいて求められた細胞を検索結果として出力する出力ステップとを備える。
【００２０】
この構成により、本発明の遺伝子発現プロファイル検索装置と同様に、複数の異なるプラットフォームで細胞の遺伝子発現プロファイルを記憶した遺伝子発現プロファイルデータベースから質問プロファイルに類似した細胞を検索することができる。また、本発明の遺伝子発現プロファイル検索装置の各種の構成を本発明の遺伝子発現プロファイル検索方法に適用することも可能である。
【００２１】
本発明のプログラムは、既知の細胞の遺伝子発現プロファイルを記憶しており、複数の異なるプラットフォームで得られたプロファイルデータが含まれている遺伝子発現プロファイルデータベースから、遺伝子発現プロファイルをキーとして細胞を検索するためのプログラムであって、コンピュータに、検索対象の細胞の遺伝子発現プロファイルを示す質問プロファイルの入力を受け付ける入力ステップと、前記質問プロファイルのプラットフォームと前記遺伝子発現プロファイルデータベースに記憶された遺伝子発現プロファイルのプラットフォームとに共通に含まれる遺伝子から複数の比較用遺伝子を選択する比較用遺伝子選択ステップと、前記質問プロファイルの前記比較用遺伝子に発現量に応じた順位を付与すると共に、前記遺伝子発現プロファイルデータベースに記憶されたそれぞれの細胞の前記比較用遺伝子に発現量に応じた順位を付与する順位付与ステップと、前記遺伝子発現プロファイルデータベースに記憶された複数の細胞のうちから、前記比較用遺伝子のそれぞれに付与された順位の組合せが前記質問プロファイルの前記比較用遺伝子のそれぞれに付与された順位の組合せに最も類似する細胞を求める類似細胞決定ステップと、前記類似細胞決定ステップにおいて求められた細胞を検索結果として出力する出力ステップとを実行させる。
【００２２】
この構成により、本発明の遺伝子発現プロファイル検索装置と同様に、複数の異なるプラットフォームで細胞の遺伝子発現プロファイルを記憶した遺伝子発現プロファイルデータベースから質問プロファイルに類似した細胞を検索することができる。また、本発明の遺伝子発現プロファイル検索装置の各種の構成を本発明のプログラムに適用することも可能である。
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば、質問プロファイルのプラットフォームと遺伝子発現プロファイルデータベースの遺伝子発現プロファイルのプラットフォームとで共通する遺伝子を比較用遺伝子として選択し、比較用遺伝子の発現量の順位の組合せによって質問プロファイルと遺伝子発現プロファイルデータベースの遺伝子発現プロファイルとを比較することにより、複数の異なるプラットフォームで細胞の遺伝子発現プロファイルを記憶した遺伝子発現プロファイルデータベースから質問プロファイルに類似した細胞を検索することができるというすぐれた効果を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下、本発明の実施の形態の遺伝子発現プロファイル検索装置について図面を用いて説明する。
【００２５】
図１は、実施の形態の遺伝子発現プロファイル検索装置１０を示す図である。遺伝子発現プロファイル検索装置１０は、既知の細胞の遺伝子発現プロファイルを記憶した遺伝子発現プロファイルデータベース（以下、「遺伝子発現プロファイルＤＢ」という）１２と、検索対象の細胞の遺伝子発現プロファイルを示す質問プロファイルの入力を受け付ける質問プロファイル入力部１４と、検索結果を出力する検索結果出力部２２とを備えている。
【００２６】
また、遺伝子発現プロファイル検索装置１０は、質問プロファイル入力部１４にて入力された質問プロファイルに最も類似する遺伝子発現プロファイルを有する細胞を遺伝子発現プロファイルＤＢ１２から検索するための、比較用遺伝子選択部１６と、順位付与部１８と、類似細胞決定部２０とを備える。
【００２７】
遺伝子発現プロファイル検索装置１０は、ＣＰＵ、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ディスプレイ、キーボード等を備えた通常のコンピュータによって構成される。遺伝子発現プロファイル検索装置１０は、ＲＯＭに記録されたプログラムに従って処理を行い、遺伝子発現プロファイルをキーとして遺伝子発現プロファイルＤＢ１２から細胞を検索する。
【００２８】
以下、実施の形態の遺伝子発現プロファイル検索装置１０の各構成について順に説明する。遺伝子発現プロファイルＤＢ１２は、既知の細胞の遺伝子発現プロファイルを記憶したデータベースである。遺伝子発現プロファイルＤＢ１２は、複数の異なるプラットフォームの遺伝子発現プロファイルデータを含む。
【００２９】
図２（ａ）および図２（ｂ）は、遺伝子発現プロファイルＤＢ１２に記憶された異なるプラットフォームの遺伝子発現プロファイルデータの例を示す図である。以下の説明では、図２（ａ）に示す遺伝子発現プロファイルのプラットフォームをプラットフォームＡ、図２（ｂ）に示す遺伝子発現プロファイルのプラットフォームをプラットフォームＢという。プラットフォームＡの遺伝子発現プロファイルデータは、遺伝子番号２，３，４，６，７，８，１０，１１，１２の遺伝子の発現量のデータを有する。プラットフォームＡでは、遺伝子の発現量のデータが０〜１５００の解像度で取得されている。プラットフォームＢの遺伝子発現プロファイルデータは、遺伝子番号１，３，４，６，７，９，１１，１２の遺伝子の発現量のデータを有する。プラットフォームＢでは、遺伝子の発現量のデータが０〜１５０の解像度で取得されている。図２（ａ）および図２（ｂ）に見られるように、プラットフォームが異なるとハイブリダイズされる遺伝子や解像度等が異なる。ここでは、遺伝子発現プロファイルＤＢ１２に、２種類のプラットフォームＡ，Ｂの遺伝子発現プロファイルデータが記憶された例について説明しているが、プラットフォームは３種類以上であってもよい。
【００３０】
図３は、実際の遺伝子発現プロファイルＤＢ１２に記憶されたデータの例を示す図である。それぞれの細胞の遺伝子発現プロファイルデータのエントリは「＞」の記号で始まり、その細胞の種別、組織名、その細胞に関するコメントが記載されている。そして、改行に続いて、ハイブリダイズされた遺伝子の遺伝子番号と発現量のデータが記載されている。実際の遺伝子発現プロファイルＤＢ１２で用いられる遺伝子番号は、ＵｎｉＧｅｎｅの遺伝子番号である。複数の異なるプラットフォームのそれぞれにおいて特有の遺伝子番号が用いられている場合には、ＵｎｉＧｅｎｅの遺伝子番号に変換してから遺伝子発現プロファイルＤＢ１２に記憶される。この変換を行うため、遺伝子発現プロファイル検索装置１０は、図１に示すように、既知細胞データ入力部２４から入力されたデータの遺伝子番号をＵｎｉＧｅｎｅの遺伝子番号に変換する遺伝子番号変換部２６を備える。
【００３１】
質問プロファイル入力部１４は、検索すべき細胞の遺伝子プロファイルを示す質問プロファイルの入力を受け付ける機能を有する。質問プロファイル入力部１４のハードウェアは、例えば、質問プロファイルが記録された記録媒体から質問プロファイルを読み出すデータ読出装置によって構成される。
【００３２】
比較用遺伝子選択部１６は、質問プロファイル入力部１４から入力された質問プロファイルのプラットフォームと遺伝子発現プロファイルＤＢ１２に記憶された遺伝子発現プロファイルのプラットフォームとに共通に含まれる遺伝子から、複数の比較用遺伝子を選択する機能を有する。以下、質問プロファイルとプラットフォームＡの遺伝子発現プロファイル（図２（ａ）参照）との比較用遺伝子を選択する例について説明する。
【００３３】
図４は、質問プロファイルＸの例を示す図である。質問プロファイルＸは、遺伝子番号１，３，４，５，６，７，９，１１，１２，１４，１５，１７の遺伝子の発現量のデータを有する。比較用遺伝子選択部１６は、まず、図４に示す質問プロファイルＸのプラットフォームと図２（ａ）に示す遺伝子発現プロファイルＤＢ１２のプラットフォームに共通に含まれる遺伝子を求める。質問プラットフォームＸとプラットフォームＡには、遺伝子番号３，４，６，７，１１，１２，１４，１７の８個の遺伝子が共通に含まれている。次に、比較用遺伝子選択部１６は、共通に含まれている遺伝子から複数の遺伝子を比較用遺伝子として選択する。このとき、比較用遺伝子選択部１６は、発現量の順位の大きい遺伝子から小さい遺伝子まで満遍なく選択するため、共通に含まれる遺伝子を質問プロファイルにおける遺伝子の発現量の順位に応じて３つのグループに分け、それぞれのグループから少なくとも１個のデータを選択する。具体的には、発現量の順位が１〜４位の第１のグループ、発現量の順位が５〜８位の第２のグループ、発現量の順位が９〜１２位の第３のグループに分けるとすると、上記した共通の８個の遺伝子のうち、遺伝子番号３，６，１７は第１のグループに含まれ、遺伝子番号４，７，１４は第２のグループに含まれ、遺伝子番号１１，１２は第３のグループに含まれる。そして、比較用遺伝子選択部１６は、各グループから少なくとも１個のデータを選択する。好ましくは、比較用遺伝子選択部１６は、各グループから同数の遺伝子を選択する。例えば、第１のグループから遺伝子番号３，１７の遺伝子、第２のグループから遺伝子番号４，７の遺伝子、第３のグループから遺伝子番号１１，１２の遺伝子を選択する。なお、ここでは説明の便宜上、遺伝子数の少ないデータを使って説明したが、実際には数千個〜数万個の遺伝子からなる遺伝子発現プロファイルから５０個以上の遺伝子を比較用遺伝子として選択する。
【００３４】
図１に戻って、順位付与部１８は、質問プロファイルＸの比較用遺伝子、および遺伝子発現プロファイルＤＢ１２に記憶されたそれぞれの細胞の比較用遺伝子に発現量に応じた順位を付与する機能を有する。ここでは、質問プロファイルＸの発現量に応じて順位を付与する例について説明する。例えば、質問プロファイルＸ（図４参照）とプラットフォームＡの遺伝子発現プロファイル（図２（ａ）参照）との比較用遺伝子として、遺伝子番号３，４，７，１１，１２，１７の遺伝子が選択されたとする。この場合、順位付与部１８は、質問プロファイルＸの発現量を参照して、発現量１２０の遺伝子番号３の遺伝子に１位を付与し、発現量１００の遺伝子番号１７の遺伝子に２位を付与し、発現量９０の遺伝子番号４の遺伝子に３位を付与し、発現量７５の遺伝子番号７の遺伝子に４位を付与し、発現量６５の遺伝子番号１２の遺伝子に５位を付与し、発現量３０の遺伝子番号１１の遺伝子に６位を付与する。遺伝子発現プロファイルＤＢ１２に記憶されたそれぞれの細胞の比較用遺伝子についても同様に発現量に応じて順位を付与する。
【００３５】
類似細胞決定部２０は、比較用遺伝子に付与された順位に基づいて質問プロファイルに類似する遺伝子発現プロファイルを有する細胞を求める機能を有する。より詳細には、類似細胞決定部２０は、まず、質問プロファイルの比較用遺伝子に付与された順位の組合せと遺伝子発現プロファイルＤＢ１２のそれぞれの細胞の比較用遺伝子に付与された順位の組合せとの類似度を示す順位相関係数を計算する。順位相関係数ｒは、比較用遺伝子１〜ｎの順位の差をＤｉとして、式（１）によって求められる。
【数１】
2006092478.tif 000003
次に、類似細胞決定部２０は、順位相関係数ｒの有意性を計算するため、順位相関係数が０であるという帰無仮説との違いを表すｔ分布を、式（２）によって求める。
【数２】
2006092478.tif 000004
このように順位相関係数の有意性を計算することにより、プラットフォームＡ，Ｂで比較用遺伝子の数が異なる場合にも、適切に類似度を求めることができる。そして、類似細胞決定部２０は、ｔ分布に基づいて有意性の高い細胞を類似する細胞として決定する。
【００３６】
検索結果出力部２２は、類似細胞決定部２０にて求められた細胞を検索結果として出力する機能を有する。検索結果出力部２２のハードウェアは、例えば、ディスプレイ、プリンタなどによって構成される。
【００３７】
次に、実施の形態の遺伝子発現プロファイル検索装置１０の動作について説明する。以下の説明では、図４に示す質問プロファイルＸを有する細胞を遺伝子発現プロファイルＤＢ１２から検索する例について説明する。
【００３８】
図５は、実施の形態の遺伝子発現プロファイル検索装置１０の動作を示すフローチャートである。まず、質問プロファイル入力部１４は、図４に示す質問プロファイルＸの入力を受け付ける（Ｓ１０）。具体的には、質問プロファイルＸが記録された記録媒体を遺伝子発現プロファイル検索装置１０に読み取らせることにより、質問プロファイルＸを遺伝子発現プロファイル検索装置１０に入力する。
【００３９】
質問プロファイル入力部１４にて質問プロファイルＸの入力を受け付けると、比較用遺伝子選択部１６は、質問プロファイルＸのプラットフォームと遺伝子発現プロファイルＤＢ１２の遺伝子発現プロファイルのプラットフォームとに共通に含まれる遺伝子から複数の比較用遺伝子を選択する（Ｓ１２）。例えば、プラットフォームＡの遺伝子発現プロファイル（図２（ａ）参照）との比較用遺伝子として遺伝子番号３，４，７，１１，１２，１７の遺伝子を選択し、プラットフォームＢの遺伝子発現プロファイル（図２（ｂ）参照）との比較用遺伝子として遺伝子番号１，４，６，９，１１，１２の遺伝子を選択する。なお、プラットフォームＡとプラットフォームＢとで共通の比較用遺伝子を選択してもよい。
【００４０】
次に、順位付与部１８は、質問プロファイルＸの比較用遺伝子と、遺伝子発現プロファイルＤＢ１２に記憶されたそれぞれの細胞の比較用遺伝子に、発現量に応じた順位を付与する（Ｓ１４）。
【００４１】
図６（ａ）は質問プロファイルおよびプラットフォームＡの遺伝子発現プロファイルの比較用遺伝子について付与された順位を示す図、図６（ｂ）は質問プロファイルおよびプラットフォームＢの遺伝子発現プロファイルの比較用遺伝子について付与された順位を示す図である。例えば、図６（ａ）に見られるように、質問プロファイルＸおよび遺伝子発現プロファイルＤＢ１２のそれぞれの細胞ａ，ｂ，ｃの比較用遺伝子に順位が付与される。このように発現量に応じた順位を付与することによって、異なる条件で取得されたプラットフォーム間での細胞の比較が可能となる。
【００４２】
続いて、類似細胞決定部２０は、順位付与部１８にて付与された順位の組合せに基づいて、遺伝子発現プロファイルＤＢ１２に記憶された細胞の遺伝子発現プロファイルと質問プロファイルとの類似度を計算する（Ｓ１６）。具体的には、類似細胞決定部２０は、質問プロファイルの比較用遺伝子のそれぞれに付与された順位と、遺伝子発現プロファイルＤＢ１２に記憶された細胞の比較用遺伝子のそれぞれに付与された順位との順位相関係数を式（１）によって計算する。ここで、質問プロファイルとプラットフォームＡの細胞ａとの順位相関係数の計算例を説明する。遺伝子番号３の順位差が２、遺伝子番号４および７の順位差が１、遺伝子番号１２の順位差が４、遺伝子番号１１および１７の順位差が０なので、ΣＤ２の項が２２＋１２＋１２＋０２＋４２＋０２＝２２となる。比較用遺伝子の数ｎは６なので、順位相関係数ｒ＝１−６×ΣＤ２／（ｎ（ｎ＋１）（ｎ−１））＝１−６×２２／（６×７×５）＝０．３７となる。続いて、類似細胞決定部２０は、求めた順位相関係数を式（２）に代入することによって、ｔ分布を求める。このｔ分布により示される有意性が細胞の類似度を示す。本実施の形態では、順位相関係数ｒと比較用遺伝子数ｎとをパラメータとして有意性を示すｔ分布を求めるので、複数の異なるプラットフォームのそれぞれで選択する比較用遺伝子数が異なる場合にも、適切に類似度を比較することができる。
【００４３】
次に、類似細胞決定部２０は、計算された類似度に基づいて、遺伝子発現プロファイルＤＢ１２に記憶された細胞から質問プロファイルに最も類似する細胞を求める（Ｓ１８）。類似細胞決定部２０は、有意性が最も高い細胞を最も類似度の高い細胞として決定する。なお、類似細胞決定部２０は、有意性の最も高い細胞であっても、あらかじめ定められた所定の閾値を超える順位相関係数を有しない場合には、類似細胞と判断しない処理を行ってもよい。この場合、類似細胞決定部２０は、質問プロファイルに該当する細胞なしと判断する。
【００４４】
次に、検索結果出力部２２は類似細胞決定部２０にて決定された細胞を検索結果として出力する（Ｓ２０）。以上、本実施の形態の遺伝子発現プロファイル検索装置１０の構成および動作について説明した。
【００４５】
次に、本実施の形態の遺伝子発現プロファイル検索装置１０による検索の実験結果について説明する。遺伝子発現プロファイル検索装置１０を用いた実験の実験条件は、以下の通りである。まず、遺伝子発現プロファイルＤＢ１２に５個の肝細胞を含む８２３個の細胞の遺伝子発現プロファイルデータを記憶しておく。検索すべき細胞として肝細胞を用い、肝細胞の遺伝子発現プロファイルを質問プロファイルとして入力する。従って、遺伝子発現プロファイルＤＢ１２に含まれる５個の肝細胞のうちのいずれかを検索結果として出力した場合には正解である。本実験では、比較用遺伝子として選択する遺伝子数を変化させ、比較用遺伝子数の変化による正解率の変化を調べた。それぞれの遺伝子数について、比較用遺伝子として選択する遺伝子を変えて１００回検索を行い、正しい検索結果が得られた回数を実験回数（１００回）で割って、正解率を算出した。
【００４６】
図７は、本実施の形態の遺伝子発現プロファイル検索装置１０による検索結果を示す図である。図７において横軸は比較用遺伝子として選択した遺伝子数を示し、縦軸は１００回の実験で正解が得られた割合を示している。図７に示される実験結果から、比較用遺伝子として５０個以上の遺伝子を選択すると、正解率がほぼ１００パーセントになることが分かった。従って、細胞の検索を精度良く行うためには、５０個以上の比較用遺伝子を用いることが望ましい。以上、本実施の形態の遺伝子発現プロファイル検索装置１０に実験結果について説明した。
【００４７】
本実施の形態の遺伝子発現プロファイル検索装置１０は、質問プロファイルのプラットフォームと遺伝子発現プロファイルＤＢ１２の遺伝子発現プロファイルのプラットフォームとで共通する遺伝子を比較用遺伝子として選択するので質問プロファイルと遺伝子発現プロファイルＤＢ１２の遺伝子発現プロファイルのプラットフォームが異なっていても、比較用遺伝子を用いて遺伝子発現プロファイルを比較できる。
【００４８】
また、本実施の形態の遺伝子発現プロファイル検索装置１０では、発現量に応じて比較用遺伝子のそれぞれに付与された順位を用いて計算した類似度に基づいて、遺伝子発現プロファイルＤＢ１２から質問プロファイルに類似した細胞の検索を行う。これにより、発現量データのダイナミックレンジ、解像度、およびＳ／Ｎ比が異なるプラットフォーム間で、細胞の類似度を求めることができる。
【００４９】
ここで、本実施の形態において、比較用遺伝子に発現量に応じた順位を付与し、付与された順位の順位相関係数によって類似度を判断することの効果について具体的なデータに基づいて説明する。
【００５０】
図８は、ヒトの腎臓細胞を２種類の異なるプラットフォームのＤＮＡマイクロアレイにハイブリダイズさせ、共通に含まれる３０５０個の遺伝子のそれぞれのプラットフォームにおける発現量をプロットした図である。図８を参照すると、データがあちこちに広がって分布しており、それぞれのプラットフォームによって発現量の測定値が歪められていることが分かる。つまり、図８は、異なるプラットフォーム間では、発現量の測定値自体を使った通常の相関係数を用いても遺伝子発現プロファイルを適切に比較できない場合があることを示唆している。
【００５１】
図９は、異なるプラットフォーム間での共通遺伝子数と遺伝子発現データの通常の相関係数および順位相関係数を示す図である。腎臓細胞を異なるプラットフォームのＤＮＡマイクロアレイにハイブリダイズさせ、異なるプラットフォーム間の遺伝子発現プロファイルの相関係数および順位相関係数を計算した。図９中の各点は、１００回の実験結果の平均値をプロットしたものである。図９において横軸は相関係数または順位相関係数を求めるために用いた比較用遺伝子数、縦軸は相関係数または順位相関係数を示す。ここで、「相関係数」は発現量の測定値自体を使った相関係数、「順位相関係数」は発現量の測定値に応じて遺伝子に付与された順位の順位相関係数である。図９から、発現量の測定データを用いて計算した相関係数が比較用遺伝子数に依存して変化するのに対し、順位相関係数は比較用遺伝子数に関わらず、安定しているという結果が得られた。使用する遺伝子数を増やした方がｔ検定での信頼性が上がり、例えば２００４個の遺伝子を用いた時には順位相関係数を用いた場合、ｐ＝４．２Ｅ−１９で、通常の相関係数を用いた場合の０．００８よりも有意性がはっきりと示された。このことから、異なるプラットフォーム間における遺伝子発現プロファイルを比較すると、相関係数より順位相関係数の方が強い相関が表れることが分かる。
【００５２】
図１０は、異なるプラットフォーム間での遺伝子発現プロファイルの比較に順位相関係数を用いて、がん細胞と正常細胞とを見分ける実験の結果を示す図である。既知の細胞の遺伝子発現プロファイルＤＢに、がん細胞および正常細胞の遺伝子発現プロファイルを記憶しておく。そして、遺伝子発現プロファイルＤＢのプラットフォームと異なる正常細胞の質問プロファイルを用いて、遺伝子発現プロファイルＤＢのそれぞれの細胞との順位相関係数を求める。図１０中の各点は、１００回の実験結果の平均値をプロットしたものである。
【００５３】
図１０に示されるように、正常細胞どうしの比較では、比較用遺伝子数に関わらず順位相関係数は概ね０．２を保ったが、正常細胞とがん細胞との比較では順位相関係数は０．１３程度となり、順位相関係数に有意な差が見られた。このことから、順位相関係数によってがん細胞と正常細胞との判別が可能なことが分かる。
【００５４】
図１１は、異なるプラットフォーム上で１６種類の細胞から腎臓細胞を判別させる実験の結果を示す図である。既知の細胞の遺伝子発現プロファイルＤＢに、腎臓細胞を含む１６種類の細胞の遺伝子発現プロファイルを記憶しておく。そして、遺伝子発現プロファイルＤＢのプラットフォームと異なる腎臓細胞の質問プロファイルを用いて、遺伝子発現プロファイルＤＢのそれぞれの細胞との順位相関係数を求める。図１１中の各点は、１００回の実験結果の平均値をプロットしたものである。
【００５５】
図１１に示されるように、比較用遺伝子数が６４個以上になると、１６種類の細胞の中で、質問プロファイルと同じ腎臓細胞の順位相関係数が安定して高くなり、他の細胞との順位相関係数と安定した差が見られた。このことから、順位相関係数によって１６種類の細胞の中から腎臓細胞を判別することができることが分かる。
【００５６】
以上のように、異なるプラットフォーム間の遺伝子発現プロファイルの比較において、発現量データの測定値自体を用いた比較が困難な場合も、順位相関係数を用いることにより細胞どうしを適切に比較することができる。本実施の形態では、比較用遺伝子に発現量に応じた順位を付与し、付与された順位の順位相関係数によって類似度を計算することにより、異なるプラットフォーム間での細胞の比較を可能としている。
【００５７】
また、本実施の形態の遺伝子発現プロファイル検索装置１０では、質問プロファイルのプラットフォームと遺伝子発現プロファイルＤＢ１２の遺伝子発現プロファイルのプラットフォームとに共通して含まれる遺伝子を、質問プロファイルにおける発現量の順位に応じてグループ分けし、それぞれのグループから少なくとも１個の遺伝子を比較用遺伝子として選択する。これにより、比較用遺伝子を発現量の順位の大きい遺伝子から小さい遺伝子まで満遍なく選択し、精度の良い検索を行うことができる。
【００５８】
以上、本発明の遺伝子発現プロファイル検索装置１０について実施の形態を挙げて詳細に説明したが、本発明は上記実施の形態に限定されるものではない。
【００５９】
上記した実施の形態では、遺伝子発現プロファイル検索装置１０が一台のコンピュータで構成される例について説明したが、遺伝子発現プロファイル検索装置は必ずしも一台のコンピュータで構成される必要はなく、例えば、遺伝子発現プロファイルに基づく検索機能を有するコンピュータと遺伝子発現プロファイルＤＢを有するコンピュータによって構成されてもよい。この場合、遺伝子発現プロファイルＤＢ１２は、ネットワークを経由して接続された複数のコンピュータによって構成されてもよく、またそれぞれのコンピュータに記憶された遺伝子発現プロファイルのプラットフォームが異なっていてもよい。また、異なるプラットフォームで用いられる遺伝子番号をＵｎｉＧｅｎｅの遺伝子番号に変換する遺伝子番号変換部２６を、検索機能を有するコンピュータに設けてもよいし、ネットワークに接続されたそれぞれのコンピュータに設けてもよい。これにより、世界中の研究機関等のコンピュータに記憶された遺伝子発現プロファイルを利用できるので、検索可能な範囲を拡大することができる。
【００６０】
また、上記した実施の形態では、比較用遺伝子として発現量の大きい遺伝子から小さい遺伝子まで満遍なく選択するために、発現量の順位に応じてグループ分けしたが、グループ分けは発現量の大きさに応じて行ってもよい。
【００６１】
また、上記した実施の形態において、質問プロファイルとして既知の細胞の遺伝子発現プロファイルを用いてもよい。これにより、未知の細胞だけではなく既知の細胞であっても、類似度の高い細胞の検索を行うことにより、細胞間の類縁関係が明らかになり、細胞種の分類ができる。細胞を正確に分類できれば発生学や医学への応用が可能である。
【産業上の利用可能性】
【００６２】
以上説明したように、本発明は、複数の異なるプラットフォームで細胞の遺伝子発現プロファイルを記憶した遺伝子発現プロファイルデータベースから質問プロファイルに類似した細胞を検索することができるというすぐれた効果を有し、既知の細胞の遺伝子発現プロファイルが記憶されたデータベースの中から、遺伝子発現プロファイルをキーとして細胞を検索する遺伝子発現プロファイルの検索装置等として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】実施の形態の遺伝子発現プロファイル検索装置の構成を示す図である。
【図２】（ａ）および（ｂ）は、遺伝子発現プロファイルＤＢに記憶されたデータの例を示す図である。
【図３】遺伝子発現プロファイルＤＢに記憶された実際のデータの例を示す図である。
【図４】質問プロファイルの例を示す図である。
【図５】実施の形態の遺伝子発現プロファイル検索装置の動作を示す図である。
【図６】（ａ）および（ｂ）は順位付与部にて付与された順位を示す図である。
【図７】遺伝子発現プロファイル検索装置による検索の実験結果を示す図である。
【図８】２種類の異なるプラットフォームにおける発現量をプロットした図である。
【図９】異なるプラットフォーム間での共通遺伝子数と遺伝子発現データの相関係数および順位相関係数を示す図である。
【図１０】順位相関係数を用いてがん細胞と正常細胞とを見分ける実験の結果を示す図である。
【図１１】１６種類の細胞から腎臓細胞を判別させる実験の結果を示す図である。
【符号の説明】
【００６４】
１０  遺伝子発現プロファイル検索装置
１２  遺伝子発現プロファイルデータベース
１４  質問プロファイル入力部
１６  比較用遺伝子選択部
１８  順位付与部
２０  類似細胞決定部
２２  検索結果出力部
２４  既知細胞データ入力部
２６  遺伝子番号変換部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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