(57)【要約】【課題】高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬を提供する。【解決手段】本発明は、式（Ｉ）：2006316054.tif 000322（式中、Ｒ１、Ｒ３はスルホンアミド、カルバモイル、アシル、アミノ等を示す。ｍ、ｎは０〜２を示す。Ｒ２、Ｒ４は、シアノ、ニトロ、水酸基、アルコキシ、ハロゲン、アルキルを示す。環Ａはベンゼン、複素環を示す。環Ｂはベンゼン、複素環、シクロアルカン等を示す。環Ｑはピラゾール、イソキサゾールを示す。）により表される化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬を製造するための式（Ｉ）
2006316054.tif 000288
〔式中、環Ａはベンゼンまたは複素環を示す。
環Ｂはベンゼン、複素環、シクロアルカンまたはシクロアルケンを示す。
環Ｑは下式から選ばれる基を示す。
2006316054.tif 000289
Ｒ１およびＲ３は同一または異なって、それぞれ下式から選ばれる基を示す。
2006316054.tif 000290
Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアルキル、（３）アリールと縮合されていてもよく、置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置換されていてもよいアリール、（５）置換されていてもよい複素環式基、もしくは（６）アルコキシカルボニルを示すか、または（７）Ｒ５およびＲ６が一緒になって、それらが結合している原子とともに、置換されていてもよい複素環を形成してもよい。
Ｒ７は（１）水素、（２）置換されていてもよいアルキル、（３）アリールと縮合されていてもよく、置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置換されていてもよいアリール、または（５）アルコキシカルボニルを示す。
Ｒ１４は水素、アルコキシ、水酸基、シアノまたは置換されていてもよいアルキルを示す。
ｍおよびｎは、同一または異なって、それぞれ０、１または２を示す。
Ｒ２およびＲ４は同一または異なって、それぞれオキソ、シアノ、ニトロ、水酸基、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいアルキルを示す。但し、ｍが２の時、２つのＲ２は同一または異なっていてもよく、ｎが２の時、２つのＲ４は同一または異なっていてもよい。
また、Ｒ１とＲ２がそれぞれ一緒になって、環Ａとともに、下式から選ばれる基を形成してもよい。
2006316054.tif 000291
また、Ｒ３とＲ４がそれぞれ一緒になって、環Ｂとともに、下式から選ばれる基を形成してもよい。
2006316054.tif 000292
ｐは１〜３の整数を示す。
Ｒ１３は（１）置換されていてもよいアルキル、（２）シアノ、（３）水素、（４）ハロゲン、（５）置換されていてもよいアミノ、（６）アルケニル、（７）置換されていてもよいカルバモイル、（８）アルコキシカルボニル、（９）カルボキシ、（１０）複素環式基、（１１）水酸基または（１２）アルコキシを示す。
（ただし、環Ａはベンゼン環であり、
環Ｂはベンゼン環、ピリジンまたはシクロアルカンであり、
環Ｑは、
2006316054.tif 000293
（式中、Ｒ１３はハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである。）であり、
Ｒ１がスルファモイルまたはアルキルスルホニルであり、
Ｒ３は水素、アルキルまたはアルコキシであり、
ｍが１であってＲ２がハロゲンであるか、またはｍが０であり、
ｎが１であってＲ４がハロゲン、アルコキシまたはアルキルであるか、またはｎが０である化合物を除く。）〕
により表される化合物またはその製薬上許容し得る塩の使用。
【請求項２】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７における置換されていてもよいアルキルの置換基が、独立に選ばれる１〜７個のハロゲンおよび／または下式から選ばれる１〜３個の基である請求項１に記載の使用。
2006316054.tif 000294
〔式中、Ｒ８およびＲ９は同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキル、（５）アルコキシカルボニル、（６）置換されていてもよい複素環式基または（７）置換されていてもよいアリールを示すか、または（８）Ｒ８およびＲ９が一緒になって、それらが結合している原子とともに、置換されていてもよい複素環を形成してもよい。Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキル、（５）アルカノイル、（６）アルキルスルホニル、（７）アルコキシカルボニルまたは（８）置換されていてもよい複素環式基を示す。Ｒ１２は（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキルまたは（５）置換されていてもよい複素環式基を示す。〕
【請求項３】
環Ｂがベンゼン、複素環、シクロアルカンまたはシクロアルケンであり、
Ｒ１が下式から選ばれる基であり、
2006316054.tif 000295
Ｒ３が、下式から選ばれる基であり、
2006316054.tif 000296
Ｒ５が（１）水素、（２）独立に選ばれる１〜７個のハロゲンおよび／または下式から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル、
2006316054.tif 000297
（３）アリールと縮合していてもよく、置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置換されていてもよいアリール、または（５）置換されていてもよい複素環式基であり、
Ｒ６が水素、アルキルまたはアルコキシカルボニルであるか、あるいはＲ５およびＲ６が一緒になって、それらが結合している原子とともに、置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
Ｒ７が、水素、アルキルまたはアルコキシカルボニルであり、
Ｒ８およびＲ９が同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキル、（５）置換されていてもよい複素環式基、（６）置換されていてもよいアリールであるか、あるいは（７）Ｒ８およびＲ９が一緒になって、それらが結合している原子とともに置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
Ｒ１０およびＲ１１が同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキル、（５）アルカノイル、（６）アルキルスルホニル、（７）アルコキシカルボニルまたは（８）置換されていてもよい複素環式基であり、
Ｒ１２が（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキルまたは（５）置換されていてもよい複素環式基であり、
ｍおよびｎが同一または異なって、それぞれ０、１または２であり、
Ｒ２およびＲ４が同一または異なって、それぞれオキソ、シアノ、ニトロ、水酸基、アルコキシ、ハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルである請求項１記載の使用。
【請求項４】
環Ｂが（１）ベンゼンまたは（２）チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチオフェン、２，３−ジヒドロインドール、２，３−ジヒドロベンゾフランおよび１，４−ベンゾジオキサンから選ばれる複素環または（３）シクロヘキセンであり、
Ｒ１が下式から選ばれる基であり、
2006316054.tif 000298
Ｒ３が下式から選ばれる基であり、
2006316054.tif 000299
Ｒ５が（１）水素、（２）独立に選ばれる１〜７個のハロゲンおよび／または下式から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアルキル、
2006316054.tif 000300
（３）アリールと縮合していてもよく、置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置換されていてもよいアリール、または（５）置換されていてもよい複素環式基であり、
Ｒ６が水素またはアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６が一緒になって、それらが結合している原子とともに、ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
Ｒ７が水素またはアルキルであり、
Ｒ８およびＲ９が同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキルまたは（４）アルコキシアルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１が同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキルまたは（５）置換されていてもよい複素環式基であり、
Ｒ１２が（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキルまたは（５）置換されていてもよい複素環式基であり、
ｍおよびｎが同一または異なって、それぞれ０、１または２であり、
Ｒ２およびＲ４が同一または異なって、それぞれオキソ、シアノ、ニトロ、水酸基、アルコキシ、ハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ１３は（１）水素、（２）ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノおよび置換されていてもよいイミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、（３）アルケニル、または（４）複素環式基である請求項１記載の使用。
【請求項５】
環Ａがベンゼン、チオフェン、ピリジンまたはピラゾールであり、
環Ｂが（１）ベンゼン、（２）チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチオフェン、２，３−ジヒドロインドールおよび１，４−ベンゾジオキサンから選ばれる複素環、または（３）シクロヘキセンであり、
Ｒ１が下式から選ばれる基であり、
2006316054.tif 000301
Ｒ３が下式から選ばれる基であり、
2006316054.tif 000302
Ｒ５は（１）水素、（２）独立に選ばれる１〜７個のハロゲンおよび／または下式から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアルキル、
2006316054.tif 000303
（３）水酸基で置換されていてもよいアリールと縮合したシクロアルキル、または（４）複素環式基であり、
Ｒ６が水素またはアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６が一緒になって、ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
Ｒ７が水素またはアルキルであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキル、（５）置換されていてもよい複素環式基、または（６）置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ１２が（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキルまたは（５）置換されていてもよい複素環式基であり、
ｍおよびｎが同一または異なって、それぞれ０、１または２であり、
Ｒ２およびＲ４が同一または異なって、それぞれシアノ、ニトロ、水酸基、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ１３が（１）水素、（２）ハロゲン、水酸基、ハロゲンおよびフェニルから選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、フェニルで置換されていてもよいアミノならびにアルコキシおよび水酸基で置換されていてもよいイミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、（３）アルケニルまたは（４）４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルである請求項１記載の使用。
【請求項６】
Ｒ１が下式から選ばれる基である請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
2006316054.tif 000304
【請求項７】
高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬を製造するための式（Ｉａ）
2006316054.tif 000305
〔式中、環Ａはベンゼンまたは複素環を示す。
環Ｂはベンゼン、複素環、シクロアルカンまたはシクロアルケンを示す。
環Ｑは下式から選ばれる基を示す。
2006316054.tif 000306
Ｒ１ａは下式から選ばれる基を示す。
2006316054.tif 000307
Ｒ３は下式から選ばれる基を示す。
2006316054.tif 000308
Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアルキル、（３）アリールと縮合していてもよく、置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置換されていてもよいアリール、（５）置換されていてもよい複素環式基、もしくは（６）アルコキシカルボニルを示すか、または（７）Ｒ５およびＲ６が一緒になって、それらが結合している原子とともに、置換されていてもよい複素環を形成してもよい。
Ｒ７は（１）水素、（２）置換されていてもよいアルキル、（３）アリールと縮合していてもよく、置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置換されていてもよいアリール、または（５）アルコキシカルボニルを示す。
Ｒ１４は水素、アルコキシ、水酸基、シアノまたは置換されていてもよいアルキルを示す。
ｍおよびｎは同一または異なって、それぞれ０、１または２を示す。
Ｒ２およびＲ４は同一または異なって、それぞれオキソ、シアノ、ニトロ、水酸基、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいアルキルを示す。但し、ｍが２の時、２つのＲ２は同一または異なっていてもよく、ｎが２の時、２つのＲ４は同一または異なっていてもよい。
また、Ｒ１ａとＲ２がそれぞれ一緒になって、環Ａとともに、下式の基を形成してもよい。
2006316054.tif 000309
また、Ｒ３とＲ４がそれぞれ一緒になって、環Ｂとともに、下式から選ばれる基を形成してもよい。
2006316054.tif 000310
ｐは１〜３の整数を示す。
Ｒ１３は（１）置換されていてもよいアルキル、（２）シアノ、（３）水素、（４）ハロゲン、（５）置換されていてもよいアミノ、（６）アルケニル、（７）置換されていてもよいカルバモイル、（８）アルコキシカルボニル、（９）カルボキシ、（１０）複素環式基、（１１）水酸基または（１２）アルコキシを示す。
（ただし、（ｉ）環Ａおよび環Ｂがベンゼン環であり、
環Ｑが、
2006316054.tif 000311
であり、
Ｒ３が２位に置換した水酸基、アルコキシまたはシクロアルキルオキシであり、
Ｒ４が６位に置換したメトキシであり、
Ｒ１３がアルコキシカルボニルまたはカルボキシである化合物、
（ｉｉ）Ｎ−（３−イソプロポキシプロピル）−４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド、
（ｉｉｉ）４−（１−（４−アミノスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド、および
（ｉｖ）４−〔５−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕−Ｎ−メチルベンゾヒドロキサム酸
を除く。）〕
により表される化合物またはその製薬上許容し得る塩の使用。
【請求項８】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７における置換されていてもよいアルキルの置換基が、独立に選ばれる１〜７個のハロゲンおよび／または下式から選ばれる１〜３個の基である請求項７に記載の使用。
2006316054.tif 000312
〔式中、Ｒ８およびＲ９は同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキル、（５）アルコキシカルボニル、（６）置換されていてもよい複素環式基または（７）置換されていてもよいアリールを示すか、または（８）Ｒ８およびＲ９が一緒になって、それらが結合している原子とともに、置換されていてもよい複素環を形成してもよい。Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキル、（５）アルカノイル、（６）アルキルスルホニル、（７）アルコキシカルボニルまたは（８）置換されていてもよい複素環式基を示す。Ｒ１２は（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキルまたは（５）置換されていてもよい複素環式基を示す。〕
【請求項９】
環Ｂがベンゼン、複素環またはシクロアルカンであり、
Ｒ１ａが下式から選ばれる基であり、
2006316054.tif 000313
Ｒ３が、下式から選ばれる基であり、
2006316054.tif 000314
Ｒ５が（１）水素、（２）独立に選ばれる１〜７個のハロゲンおよび／または下式から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル、
2006316054.tif 000315
（３）アリールと縮合していてもよく、置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置換されていてもよいアリール、または（５）置換されていてもよい複素環式基であり、
Ｒ６が水素またはアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６が一緒になって、それらが結合している原子とともに、置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
Ｒ７が、水素、アルキルまたはアルコキシカルボニルであり、
Ｒ８およびＲ９が同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキル、（５）置換されていてもよい複素環式基、（６）置換されていてもよいアリールであるか、あるいは（７）Ｒ８およびＲ９が一緒になって、それらが結合している原子とともに置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
Ｒ１０およびＲ１１が同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキル、（５）アルカノイル、（６）アルキルスルホニル、（７）アルコキシカルボニルまたは（８）置換されていてもよい複素環式基であり、
Ｒ１２が（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキルまたは（５）置換されていてもよい複素環式基であり、
ｍおよびｎが同一または異なって、それぞれ０、１または２であり、
Ｒ２およびＲ４が同一または異なって、それぞれオキソ、シアノ、ニトロ、水酸基、アルコキシ、ハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルである請求項７記載の使用。
【請求項１０】
環Ｂが（１）ベンゼンまたは（２）チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチオフェン、２，３−ジヒドロインドール、２，３−ジヒドロベンゾフランおよび１，４−ベンゾジオキサンから選ばれる複素環であり、
Ｒ１ａが下式から選ばれる基であり、
2006316054.tif 000316
Ｒ３が下式から選ばれる基であり、
2006316054.tif 000317
Ｒ５が（１）水素、（２）独立に選ばれる１〜７個のハロゲンおよび／または下式から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアルキル、
2006316054.tif 000318
（３）アリールと縮合していてもよく、置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置換されていてもよいアリール、または（５）置換されていてもよい複素環式基であり、
Ｒ６が水素またはアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６が一緒になって、それらが結合している原子とともに、ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
Ｒ７が水素またはアルキルであり、
Ｒ８およびＲ９が同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキルまたは（４）アルコキシアルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１が同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキルまたは（５）置換されていてもよい複素環式基であり、
Ｒ１２が（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキルまたは（５）置換されていてもよい複素環式基であり、
ｍおよびｎが同一または異なって、それぞれ０、１または２であり、
Ｒ２およびＲ４が同一または異なって、それぞれオキソ、シアノ、ニトロ、水酸基、アルコキシ、ハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ１３は（１）水素、（２）ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、カルボキシ、置換されていてもよいアミノおよび置換されていてもよいイミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、（３）アルケニル、または（４）複素環式基である請求項７記載の使用。
【請求項１１】
環Ａがベンゼン、チオフェン、ピリジンまたはピラゾールであり、
環Ｂが（１）ベンゼン、または（２）チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチオフェンおよび１，４−ベンゾジオキサンから選ばれる複素環であり、
Ｒ１ａが下式から選ばれる基であり、
2006316054.tif 000319
Ｒ３が下式から選ばれる基であり、
2006316054.tif 000320
Ｒ５は（１）水素、（２）独立に選ばれる１〜７個のハロゲンおよび／または下式から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアルキル、
2006316054.tif 000321
（３）水酸基で置換されていてもよいアリールと縮合したシクロアルキル、または（４）複素環式基であり、
Ｒ６が水素またはアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６が一緒になって、ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
Ｒ７が水素またはアルキルであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキル、（５）置換されていてもよい複素環式基、または（６）置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ１２が（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキルまたは（５）置換されていてもよい複素環式基であり、
ｍおよびｎが同一または異なって、それぞれ０、１または２であり、
Ｒ２およびＲ４が同一または異なって、それぞれシアノ、ニトロ、水酸基、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ１３が（１）水素、（２）ハロゲン、水酸基、ハロゲンおよびフェニルから選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、フェニルで置換されていてもよいアミノならびにアルコキシおよび水酸基で置換されていてもよいイミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、（３）アルケニルまたは（４）４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルである請求項７記載の使用。
【請求項１２】
高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬が、頻尿、尿失禁、喘息または慢性閉塞性肺疾患の予防および／または治療剤である請求項１〜１１のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、頻尿、尿失禁、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、脳梗塞、クモ膜下出血等の疾患の治療に有用な高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
カリウムは細胞内に最も豊富に存在する陽イオンであり、生理的ホメオスタシスを維持するため大変重要である。カリウムチャネルはほとんどすべての脊椎動物の細胞に認められ、これらのチャンネルからのカリウムの流入は、過分極した細胞の静止膜電位の維持に不可欠である。
【０００３】
高コンダクタンス型カルシウム感受性カリウムチャネル（ＢＫチャネル又はｍａｘｉ−Ｋチャンネルともいう）は、特に神経細胞及び平滑筋細胞中に発現している。細胞内カルシウム濃度の上昇及び膜の脱分極によりｍａｘｉ−Ｋチャンネルは活性化されるため、電位に依存するカルシウムの流入を制御する極めて重要な役割を担っていると考えられてきた。細胞内カルシウム濃度の上昇は、神経伝達物質の放出、平滑筋の収縮、細胞増殖及び細胞死等の多くのプロセスを媒介している。事実、ｍａｘｉ−Ｋチャンネルの開口により強力な膜の過分極が起こり、それにより、カルシウムに誘導されるこれらの反応を抑制する。従って、ｍａｘｉ−Ｋチャネルを開口させる作用を有する物質は、様々な脱分極に媒介される生理的反応を抑制することにより、脳梗塞、クモ膜下出血、頻尿・尿失禁等の疾患の治療に有用である。
【０００４】
ＢＫチャネルを開口させる薬物は、電子刺激によるモルモット気道標本の気道収縮を抑制する作用を有することが報告されている（非特許文献１）。よって、例えば喘息、ＣＯＰＤ等の治療に有効である。また、ＢＫチャネルを開口させる薬物は、勃起不全などの性的機能不全の治療薬になりうることが示唆されている（特許文献１）。
高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬としては、例えば、ピロール誘導体（例えば、特許文献２）、フラン誘導体（例えば、特許文献３）、窒素原子がフェニル基又はベンジル基で置換されている含窒素５員環誘導体（例えば、特許文献４）、ジフェニルトリアゾール誘導体（例えば、非特許文献２）等、種々報告されている。
【０００５】
一方、セレコキシブ（Celecoxib）、バルデコキシブ（Valdecoxib）等のシクロオキシゲナーゼ２阻害剤は慢性関節リウマチなどの炎症関連疾患の治療剤として用いられているが、これら化合物の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬としての用途は何ら報告されていない（例えば、特許文献５、特許文献６）。
また、関連化合物として、ニューロテンシン受容体拮抗剤およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤として有用なピラゾール誘導体が知られている（特許文献７、特許文献８、非特許文献３、非特許文献４）。
【０００６】
【特許文献１】WO 00/34244
【特許文献２】WO 96/40634
【特許文献３】特開2000-351773
【特許文献４】WO 98/04135
【特許文献５】特表平09-506350
【特許文献６】特表平09-500372
【特許文献７】特表平11-504624
【特許文献８】特開昭63-022080
【非特許文献１】J. Pharmacol. Exp. Ther.,(1998) 286: p.952-958
【非特許文献２】J. Med. Chem., 2000, 45, p.2942-2952
【非特許文献３】J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, p.4882-4886
【非特許文献４】J. Med. Chem., 1997, 40, p.1347-1365
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、優れた高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口作用を有し、頻尿、尿失禁、喘息、ＣＯＰＤ、脳梗塞、クモ膜下出血等の疾患の治療に有用な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題を解決するために本発明者等は鋭意研究の結果、下式により表される化合物が優れた高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
【０００９】
１．  式（Ｉ）
2006316054.tif 000002
〔式中、環Ａはベンゼンまたは複素環を示す。
環Ｂはベンゼン、複素環、シクロアルカンまたはシクロアルケンを示す。
環Ｑは下式から選ばれる基を示す。
2006316054.tif 000003
Ｒ１およびＲ３は同一または異なって、それぞれ下式から選ばれる基を示す。
2006316054.tif 000004
Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアルキル、（３）アリールと縮合されていてもよく、置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置換されていてもよいアリール、（５）置換されていてもよい複素環式基、もしくは（６）アルコキシカルボニルを示すか、または（７）Ｒ５およびＲ６が一緒になって、それらが結合している原子とともに、置換されていてもよい複素環を形成してもよい。
Ｒ７は（１）水素、（２）置換されていてもよいアルキル、（３）アリールと縮合されていてもよく、置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置換されていてもよいアリール、または（５）アルコキシカルボニルを示す。
Ｒ１４は水素、アルコキシ、水酸基、シアノまたは置換されていてもよいアルキルを示す。
ｍおよびｎは、同一または異なって、それぞれ０、１または２を示す。
Ｒ２およびＲ４は同一または異なって、それぞれオキソ、シアノ、ニトロ、水酸基、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいアルキルを示す。但し、ｍが２の時、２つのＲ２は同一または異なっていてもよく、ｎが２の時、２つのＲ４は同一または異なっていてもよい。
また、Ｒ１とＲ２がそれぞれ一緒になって、環Ａとともに、下式から選ばれる基を形成してもよい。
2006316054.tif 000005
また、Ｒ３とＲ４がそれぞれ一緒になって、環Ｂとともに、下式から選ばれる基を形成してもよい。
2006316054.tif 000006
ｐは１〜３の整数を示す。
Ｒ１３は（１）置換されていてもよいアルキル、（２）シアノ、（３）水素、（４）ハロゲン、（５）置換されていてもよいアミノ、（６）アルケニル、（７）置換されていてもよいカルバモイル、（８）アルコキシカルボニル、（９）カルボキシ、（１０）複素環式基、（１１）水酸基または（１２）アルコキシを示す。〕
により表される化合物またはその製薬上許容し得る塩を有効成分として含有する高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【００１０】
２．  Ｒ５、Ｒ６およびＲ７における置換されていてもよいアルキルの置換基が、独立に選ばれる１〜７個のハロゲンおよび／または下式から選ばれる１〜３個の基である前記１に記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
2006316054.tif 000007
〔式中、Ｒ８およびＲ９は同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキル、（５）アルコキシカルボニル、（６）置換されていてもよい複素環式基または（７）置換されていてもよいアリールを示すか、または（８）Ｒ８およびＲ９が一緒になって、それらが結合している原子とともに、置換されていてもよい複素環を形成してもよい。Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキル、（５）アルカノイル、（６）アルキルスルホニル、（７）アルコキシカルボニルまたは（８）置換されていてもよい複素環式基を示す。Ｒ１２は（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキルまたは（５）置換されていてもよい複素環式基を示す。〕
【００１１】
３．  環Ｂがベンゼン、複素環、シクロアルカンまたはシクロアルケンであり、
Ｒ１が下式から選ばれる基であり、
2006316054.tif 000008
Ｒ３が、下式から選ばれる基であり、
2006316054.tif 000009
Ｒ５が（１）水素、（２）独立に選ばれる１〜７個のハロゲンおよび／または下式から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル、
2006316054.tif 000010
（３）アリールと縮合していてもよく、置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置換されていてもよいアリール、または（５）置換されていてもよい複素環式基であり、
Ｒ６が水素、アルキルまたはアルコキシカルボニルであるか、あるいはＲ５およびＲ６が一緒になって、それらが結合している原子とともに、置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
Ｒ７が、水素、アルキルまたはアルコキシカルボニルであり、
Ｒ８およびＲ９が同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキル、（５）置換されていてもよい複素環式基、（６）置換されていてもよいアリールであるか、あるいは（７）Ｒ８およびＲ９が一緒になって、それらが結合している原子とともに置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
Ｒ１０およびＲ１１が同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキル、（５）アルカノイル、（６）アルキルスルホニル、（７）アルコキシカルボニルまたは（８）置換されていてもよい複素環式基であり、
Ｒ１２が（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキルまたは（５）置換されていてもよい複素環式基であり、
ｍおよびｎが同一または異なって、それぞれ０、１または２であり、
Ｒ２およびＲ４が同一または異なって、それぞれオキソ、シアノ、ニトロ、水酸基、アルコキシ、ハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルである前記１記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【００１２】
４．  環Ｂが（１）ベンゼンまたは（２）チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチオフェン、２，３−ジヒドロインドール、２，３−ジヒドロベンゾフランおよび１，４−ベンゾジオキサンから選ばれる複素環または（３）シクロヘキセンであり、
Ｒ１が下式から選ばれる基であり、
2006316054.tif 000011
Ｒ３が下式から選ばれる基であり、
2006316054.tif 000012
Ｒ５が（１）水素、（２）独立に選ばれる１〜７個のハロゲンおよび／または下式から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアルキル、
2006316054.tif 000013
（３）アリールと縮合していてもよく、置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置換されていてもよいアリール、または（５）置換されていてもよい複素環式基であり、
Ｒ６が水素またはアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６が一緒になって、それらが結合している原子とともに、ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
Ｒ７が水素またはアルキルであり、
Ｒ８およびＲ９が同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキルまたは（４）アルコキシアルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１が同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキルまたは（５）置換されていてもよい複素環式基であり、
Ｒ１２が（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキルまたは（５）置換されていてもよい複素環式基であり、
ｍおよびｎが同一または異なって、それぞれ０、１または２であり、
Ｒ２およびＲ４が同一または異なって、それぞれオキソ、シアノ、ニトロ、水酸基、アルコキシ、ハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ１３は（１）水素、（２）ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノおよび置換されていてもよいイミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、（３）アルケニル、または（４）複素環式基である前記１記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【００１３】
５．  環Ａがベンゼン、チオフェン、ピリジンまたはピラゾールであり、
環Ｂが（１）ベンゼン、（２）チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチオフェン、２，３−ジヒドロインドールおよび１，４−ベンゾジオキサンから選ばれる複素環、または（３）シクロヘキセンであり、
Ｒ１が下式から選ばれる基であり、
2006316054.tif 000014
Ｒ３が下式から選ばれる基であり、
2006316054.tif 000015
Ｒ５は（１）水素、（２）独立に選ばれる１〜７個のハロゲンおよび／または下式から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアルキル、
2006316054.tif 000016
（３）水酸基で置換されていてもよいアリールと縮合したシクロアルキル、または（４）複素環式基であり、
Ｒ６が水素またはアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６が一緒になって、ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
Ｒ７が水素またはアルキルであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキル、（５）置換されていてもよい複素環式基、または（６）置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ１２が（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキルまたは（５）置換されていてもよい複素環式基であり、
ｍおよびｎが同一または異なって、それぞれ０、１または２であり、
Ｒ２およびＲ４が同一または異なって、それぞれシアノ、ニトロ、水酸基、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ１３が（１）水素、（２）ハロゲン、水酸基、ハロゲンおよびフェニルから選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、フェニルで置換されていてもよいアミノならびにアルコキシおよび水酸基で置換されていてもよいイミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、（３）アルケニルまたは（４）４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルである前記１記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【００１４】
６．  Ｒ１が下式から選ばれる基である前記１〜５のいずれかに記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
2006316054.tif 000017
【００１５】
７．  式（Ｉａ）
2006316054.tif 000018
〔式中、環Ａはベンゼンまたは複素環を示す。
環Ｂはベンゼン、複素環、シクロアルカンまたはシクロアルケンを示す。
環Ｑは下式から選ばれる基を示す。
2006316054.tif 000019
Ｒ１ａは下式から選ばれる基を示す。
2006316054.tif 000020
Ｒ３は下式から選ばれる基を示す。
2006316054.tif 000021
Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアルキル、（３）アリールと縮合していてもよく、置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置換されていてもよいアリール、（５）置換されていてもよい複素環式基、もしくは（６）アルコキシカルボニルを示すか、または（７）Ｒ５およびＲ６が一緒になって、それらが結合している原子とともに、置換されていてもよい複素環を形成してもよい。
Ｒ７は（１）水素、（２）置換されていてもよいアルキル、（３）アリールと縮合していてもよく、置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置換されていてもよいアリール、または（５）アルコキシカルボニルを示す。
Ｒ１４は水素、アルコキシ、水酸基、シアノまたは置換されていてもよいアルキルを示す。
ｍおよびｎは同一または異なって、それぞれ０、１または２を示す。
Ｒ２およびＲ４は同一または異なって、それぞれオキソ、シアノ、ニトロ、水酸基、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいアルキルを示す。但し、ｍが２の時、２つのＲ２は同一または異なっていてもよく、ｎが２の時、２つのＲ４は同一または異なっていてもよい。
また、Ｒ１ａとＲ２がそれぞれ一緒になって、環Ａとともに、下式の基を形成してもよい。
2006316054.tif 000022
また、Ｒ３とＲ４がそれぞれ一緒になって、環Ｂとともに、下式から選ばれる基を形成してもよい。
2006316054.tif 000023
ｐは１〜３の整数を示す。
Ｒ１３は（１）置換されていてもよいアルキル、（２）シアノ、（３）水素、（４）ハロゲン、（５）置換されていてもよいアミノ、（６）アルケニル、（７）置換されていてもよいカルバモイル、（８）アルコキシカルボニル、（９）カルボキシ、（１０）複素環式基、（１１）水酸基または（１２）アルコキシを示す。
（ただし、（ｉ）環Ａおよび環Ｂがベンゼン環であり、
環Ｑが、
2006316054.tif 000024
であり、
Ｒ３が２位に置換した水酸基、アルコキシまたはシクロアルキルオキシであり、
Ｒ４が６位に置換したメトキシであり、
Ｒ１３がアルコキシカルボニルまたはカルボキシである化合物、
（ｉｉ）Ｎ−（３−イソプロポキシプロピル）−４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド、
（ｉｉｉ）４−（１−（４−アミノスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド、および
（ｉｖ）４−〔５−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕−Ｎ−メチルベンゾヒドロキサム酸
を除く。）〕
により表される化合物またはその製薬上許容し得る塩。
【００１６】
８．  Ｒ５、Ｒ６およびＲ７における置換されていてもよいアルキルの置換基が、独立に選ばれる１〜７個のハロゲンおよび／または下式から選ばれる１〜３個の基である前記７に記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
2006316054.tif 000025
〔式中、Ｒ８およびＲ９は同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキル、（５）アルコキシカルボニル、（６）置換されていてもよい複素環式基または（７）置換されていてもよいアリールを示すか、または（８）Ｒ８およびＲ９が一緒になって、それらが結合している原子とともに、置換されていてもよい複素環を形成してもよい。Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキル、（５）アルカノイル、（６）アルキルスルホニル、（７）アルコキシカルボニルまたは（８）置換されていてもよい複素環式基を示す。Ｒ１２は（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキルまたは（５）置換されていてもよい複素環式基を示す。〕
【００１７】
９．  環Ｂがベンゼン、複素環またはシクロアルカンであり、
Ｒ１ａが下式から選ばれる基であり、
2006316054.tif 000026
Ｒ３が、下式から選ばれる基であり、
2006316054.tif 000027
Ｒ５が（１）水素、（２）独立に選ばれる１〜７個のハロゲンおよび／または下式から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル、
2006316054.tif 000028
（３）アリールと縮合していてもよく、置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置換されていてもよいアリール、または（５）置換されていてもよい複素環式基であり、
Ｒ６が水素またはアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６が一緒になって、それらが結合している原子とともに、置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
Ｒ７が、水素、アルキルまたはアルコキシカルボニルであり、
Ｒ８およびＲ９が同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキル、（５）置換されていてもよい複素環式基、（６）置換されていてもよいアリールであるか、あるいは（７）Ｒ８およびＲ９が一緒になって、それらが結合している原子とともに置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
Ｒ１０およびＲ１１が同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキル、（５）アルカノイル、（６）アルキルスルホニル、（７）アルコキシカルボニルまたは（８）置換されていてもよい複素環式基であり、
Ｒ１２が（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキルまたは（５）置換されていてもよい複素環式基であり、
ｍおよびｎが同一または異なって、それぞれ０、１または２であり、
Ｒ２およびＲ４が同一または異なって、それぞれオキソ、シアノ、ニトロ、水酸基、アルコキシ、ハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルである前記７記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
【００１８】
１０．  環Ｂが（１）ベンゼンまたは（２）チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチオフェン、２，３−ジヒドロインドール、２，３−ジヒドロベンゾフランおよび１，４−ベンゾジオキサンから選ばれる複素環であり、
Ｒ１ａが下式から選ばれる基であり、
2006316054.tif 000029
Ｒ３が下式から選ばれる基であり、
2006316054.tif 000030
Ｒ５が（１）水素、（２）独立に選ばれる１〜７個のハロゲンおよび／または下式から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアルキル、
2006316054.tif 000031
（３）アリールと縮合していてもよく、置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置換されていてもよいアリール、または（５）置換されていてもよい複素環式基であり、
Ｒ６が水素またはアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６が一緒になって、それらが結合している原子とともに、ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
Ｒ７が水素またはアルキルであり、
Ｒ８およびＲ９が同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキルまたは（４）アルコキシアルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１が同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキルまたは（５）置換されていてもよい複素環式基であり、
Ｒ１２が（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキルまたは（５）置換されていてもよい複素環式基であり、
ｍおよびｎが同一または異なって、それぞれ０、１または２であり、
Ｒ２およびＲ４が同一または異なって、それぞれオキソ、シアノ、ニトロ、水酸基、アルコキシ、ハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ１３は（１）水素、（２）ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、カルボキシ、置換されていてもよいアミノおよび置換されていてもよいイミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、（３）アルケニル、または（４）複素環式基である前記７記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
【００１９】
１１．  環Ａがベンゼン、チオフェン、ピリジンまたはピラゾールであり、
環Ｂが（１）ベンゼン、または（２）チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチオフェンおよび１，４−ベンゾジオキサンから選ばれる複素環であり、
Ｒ１ａが下式から選ばれる基であり、
2006316054.tif 000032
Ｒ３が下式から選ばれる基であり、
2006316054.tif 000033
Ｒ５は（１）水素、（２）独立に選ばれる１〜７個のハロゲンおよび／または下式から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアルキル、
2006316054.tif 000034
（３）水酸基で置換されていてもよいアリールと縮合したシクロアルキル、または（４）複素環式基であり、
Ｒ６が水素またはアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６が一緒になって、ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
Ｒ７が水素またはアルキルであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキル、（５）置換されていてもよい複素環式基、または（６）置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ１２が（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキルまたは（５）置換されていてもよい複素環式基であり、
ｍおよびｎが同一または異なって、それぞれ０、１または２であり、
Ｒ２およびＲ４が同一または異なって、それぞれシアノ、ニトロ、水酸基、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ１３が（１）水素、（２）ハロゲン、水酸基、ハロゲンおよびフェニルから選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、フェニルで置換されていてもよいアミノならびにアルコキシおよび水酸基で置換されていてもよいイミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、（３）アルケニルまたは（４）４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルである請求項７記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
【００２０】
１２．  前記７〜１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩からなる医薬。
【００２１】
１３．  高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬である前記１２記載の医薬。
【００２２】
１４．  頻尿、尿失禁、喘息またはＣＯＰＤの予防および／または治療剤である前記１〜５および前記１３のいずれかに記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【００２３】
１５．  式（Ｉ）
2006316054.tif 000035
〔式中、環Ａはベンゼンまたは複素環を示す。
環Ｂはベンゼン、複素環、シクロアルカンまたはシクロアルケンを示す。
環Ｑは下式から選ばれる基を示す。
2006316054.tif 000036
Ｒ１およびＲ３は同一または異なって、それぞれ下式から選ばれる基を示す。
2006316054.tif 000037
Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアルキル、（３）アリールと縮合されていてもよく、置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置換されていてもよいアリール、（５）置換されていてもよい複素環式基、もしくは（６）アルコキシカルボニルを示すか、または（７）Ｒ５およびＲ６が一緒になって、それらが結合している原子とともに、置換されていてもよい複素環を形成してもよい。
Ｒ７は（１）水素、（２）置換されていてもよいアルキル、（３）アリールと縮合されていてもよく、置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置換されていてもよいアリール、または（５）アルコキシカルボニルを示す。
Ｒ１４は水素、アルコキシ、水酸基、シアノまたは置換されていてもよいアルキルを示す。
ｍおよびｎは、同一または異なって、それぞれ０、１または２を示す。
Ｒ２およびＲ４は同一または異なって、それぞれオキソ、シアノ、ニトロ、水酸基、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいアルキルを示す。但し、ｍが２の時、２つのＲ２は同一または異なっていてもよく、ｎが２の時、２つのＲ４は同一または異なっていてもよい。
また、Ｒ１とＲ２がそれぞれ一緒になって、環Ａとともに、下式から選ばれる基を形成してもよい。
2006316054.tif 000038
また、Ｒ３とＲ４がそれぞれ一緒になって、環Ｂとともに、下式から選ばれる基を形成してもよい。
2006316054.tif 000039
ｐは１〜３の整数を示す。
Ｒ１３は（１）置換されていてもよいアルキル、（２）シアノ、（３）水素、（４）ハロゲン、（５）置換されていてもよいアミノ、（６）アルケニル、（７）置換されていてもよいカルバモイル、（８）アルコキシカルボニル、（９）カルボキシ、（１０）複素環式基、（１１）水酸基または（１２）アルコキシを示す。
（ただし、環Ａはベンゼン環であり、
環Ｂはベンゼン環、ピリジンまたはシクロアルカンであり、
環Ｑは、
2006316054.tif 000040
（式中、Ｒ１３はハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである。）であり、
Ｒ１がスルファモイルまたはアルキルスルホニルであり、
Ｒ３は水素、アルキルまたはアルコキシであり、
ｍが１であってＲ２がハロゲンであるか、またはｍが０であり、
ｎが１であってＲ４がハロゲン、アルコキシまたはアルキルであるか、またはｎが０である化合物を除く。）〕
により表される化合物またはその製薬上許容し得る塩。
【００２４】
１６．Ｒ５、Ｒ６およびＲ７における置換されていてもよいアルキルの置換基が、独立に選ばれる１〜７個のハロゲンおよび／または下式から選ばれる１〜３個の基である前記１５に記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
2006316054.tif 000041
〔式中、Ｒ８およびＲ９は同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキル、（５）アルコキシカルボニル、（６）置換されていてもよい複素環式基または（７）置換されていてもよいアリールを示すか、または（８）Ｒ８およびＲ９が一緒になって、それらが結合している原子とともに、置換されていてもよい複素環を形成してもよい。Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、それぞれ（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキル、（５）アルカノイル、（６）アルキルスルホニル、（７）アルコキシカルボニルまたは（８）置換されていてもよい複素環式基を示す。Ｒ１２は（１）水素、（２）置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよい複素環式基で置換されていてもよいアルキル、（３）ヒドロキシアルキル、（４）アルコキシアルキルまたは（５）置換されていてもよい複素環式基を示す。〕
【００２５】
１７．前記１５または１６に記載の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容し得る塩からなる高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【００２６】
１８．Ｒ１およびＲ３は共に水素ではない前記１〜５および１７のいずれかに記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【００２７】
１９．Ｒ１およびＲ３は共に水素ではない前記１５または１６に記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
【００２８】
２０．式
2006316054.tif 000042
（式中、環Ａ１および環Ｂ１は同一または異なって、それぞれベンゼン、ピリジン、シクロヘキサンまたはシクロヘキセンであり、Ｒ１ｂは下式から選ばれる基を示し、
2006316054.tif 000043
他の記号は前記と同義である。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
〔ただし、Ｒ１ｂは、好ましくは環Ａ１のｍ位またはｐ位に結合し、さらに好ましくは環Ａ１のｐ位に結合する。また、環Ａ１および環Ｂ１はそれぞれ好ましくはベンゼンまたはピリジンである。〕
【００２９】
２１．式
2006316054.tif 000044
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
〔ただし、Ｒ１ｂは、好ましくは環Ａ１のｍ位またはｐ位に結合し、さらに好ましくは環Ａ１のｐ位に結合する。また、環Ａ１および環Ｂ１はそれぞれ好ましくはベンゼンまたはピリジンである。〕
【００３０】
２２．式
2006316054.tif 000045
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
〔ただし、Ｒ１ｂは、好ましくは環Ａ１のｍ位またはｐ位に結合し、さらに好ましくは環Ａ１のｐ位に結合する。また、環Ａ１および環Ｂ１はそれぞれ好ましくはベンゼンまたはピリジンである。〕
【００３１】
２３．式
2006316054.tif 000046
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
〔ただし、Ｒ１ｂは、好ましくは環Ａ１のｍ位またはｐ位に結合し、さらに好ましくは環Ａ１のｐ位に結合する。また、環Ａ１および環Ｂ１はそれぞれ好ましくはベンゼンまたはピリジンである。〕
【００３２】
２４．式
2006316054.tif 000047
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
〔ただし、R5R6NCO-基は、好ましくは環Ａ１のｍ位またはｐ位に結合し、さらに好ましくは環Ａ１のｐ位に結合する。また、環Ａ１および環Ｂ１はそれぞれ好ましくはベンゼンまたはピリジンである。〕
【００３３】
２５．式
2006316054.tif 000048
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
〔ただし、R5R6NCO-基は、好ましくは環Ａ１のｍ位またはｐ位に結合し、さらに好ましくは環Ａ１のｐ位に結合する。また、環Ａ１および環Ｂ１はそれぞれ好ましくはベンゼンまたはピリジンである。〕
【００３４】
２６．式
2006316054.tif 000049
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
〔ただし、R5R6NCO-基は、好ましくは環Ａ１のｍ位またはｐ位に結合し、さらに好ましくは環Ａ１のｐ位に結合する。また、環Ａ１および環Ｂ１はそれぞれ好ましくはベンゼンまたはピリジンである。〕
【００３５】
２７．式
2006316054.tif 000050
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
〔ただし、R5R6NCO-基は、好ましくは環Ａ１のｍ位またはｐ位に結合し、さらに好ましくは環Ａ１のｐ位に結合する。また、環Ａ１および環Ｂ１はそれぞれ好ましくはベンゼンまたはピリジンである。〕
【００３６】
２８．Ｒ３が下式から選ばれる基である前記２０〜２３のいずれかに記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
2006316054.tif 000051
【００３７】
２９．Ｒ３が下式から選ばれる基である前記２４〜２７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
2006316054.tif 000052
【００３８】
３０．Ｒ５が独立に選ばれる１〜７個のハロゲンおよび／または下式から選ばれる１〜３個の基により置換されていてもよいアルキルである前記２０〜２３のいずれかに記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
2006316054.tif 000053
【００３９】
３１．Ｒ５が独立に選ばれる１〜７個のハロゲンおよび／または下式から選ばれる１〜３個の基により置換されていてもよいアルキルである前記２４〜２７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
2006316054.tif 000054
【００４０】
３２．式
2006316054.tif 000055
（式中、各記号は前記１と同義である。）
により表される化合物またはその製薬上許容し得る塩。
〔ただし、環Ａ１は好ましくはベンゼンまたはピリジンであり、環Ｑは、好ましくは、
2006316054.tif 000056
である。〕
【００４１】
３３．環Ａ１がベンゼンまたはピリジンである前記３２に記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
【００４２】
３４．Ｒ１が水素またはメチルであり、ｍが０であり、Ｒ４がメチルであり、ｎが１である前記３２または３３に記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
【００４３】
３５．式
2006316054.tif 000057
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物またはその製薬上許容し得る塩を有効成分として含有する高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
〔ただし、環Ａ１は好ましくはベンゼンまたはピリジンであり、環Ｑは、好ましくは、
2006316054.tif 000058
である。〕
【００４４】
３６．式
2006316054.tif 000059
（式中、ｑおよびｒはそれぞれ１〜６の整数を示し、他の記号は前記と同義である。）
により表される化合物またはその製薬上許容し得る塩。
〔ただし、[R12O(CH2)q][R12O(CH2)r]CHN(R6)CO-基は、好ましくは環Ａ１のｍ位またはｐ位に結合し、さらに好ましくは環Ａ１のｐ位に結合する。２つのＲ１２は同一または異なっていてもよい。また、環Ａ１および環Ｂ１はそれぞれ好ましくはベンゼンまたはピリジンである。〕
【００４５】
３７．式
2006316054.tif 000060
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物またはその製薬上許容し得る塩。
〔ただし、[R12O(CH2)q](R12O)CH(CH2)rN(R6)CO-基は、好ましくは環Ａ１のｍ位またはｐ位に結合し、さらに好ましくは環Ａ１のｐ位に結合する。２つのＲ１２は同一または異なっていてもよい。また、環Ａ１および環Ｂ１はそれぞれ好ましくはベンゼンまたはピリジンである。〕
【００４６】
３８．式
2006316054.tif 000061
（式中、ｓおよびｔはそれぞれ０〜６の整数を示し、ＲおよびＲ’はそれぞれ水素またはアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
により表される化合物またはその製薬上許容し得る塩。
〔ただし、R12O(CH2)tC(R)(R')(CH2)sN(R6)CO-基は、好ましくは環Ａ１のｍ位またはｐ位に結合し、さらに好ましくは環Ａ１のｐ位に結合する。また、環Ａ１および環Ｂ１はそれぞれ好ましくはベンゼンまたはピリジンである。〕
【００４７】
３９．式
2006316054.tif 000062
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物またはその製薬上許容し得る塩。
〔ただし、R9R8NCO(CH2)qN(R6)CO-基は、好ましくは環Ａ１のｍ位またはｐ位に結合し、さらに好ましくは環Ａ１のｐ位に結合する。また、環Ａ１および環Ｂ１はそれぞれ好ましくはベンゼンまたはピリジンである。〕
【００４８】
４０．式
2006316054.tif 000063
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物またはその製薬上許容し得る塩。
〔ただし、R9OCON(R8)(CH2)qN(R6)CO-基は、好ましくは環Ａ１のｍ位またはｐ位に結合し、さらに好ましくは環Ａ１のｐ位に結合する。また、環Ａ１および環Ｂ１はそれぞれ好ましくはベンゼンまたはピリジンである。〕
【００４９】
４１．式
2006316054.tif 000064
（式中、Ｈｅｔは置換されていてもよい複素環式基を示し、他の記号は前記と同義である。）
により表される化合物またはその製薬上許容し得る塩。
〔ただし、Het(CH2)qN(R6)CO-基は、好ましくは環Ａ１のｍ位またはｐ位に結合し、さらに好ましくは環Ａ１のｐ位に結合する。また、環Ａ１および環Ｂ１はそれぞれ好ましくはベンゼンまたはピリジンである。〕
【００５０】
４２．式
2006316054.tif 000065
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物またはその製薬上許容し得る塩。
〔ただし、HetN(R8)(CH2)qN(R6)CO-基は、好ましくは環Ａ１のｍ位またはｐ位に結合し、さらに好ましくは環Ａ１のｐ位に結合する。また、環Ａ１および環Ｂ１はそれぞれ好ましくはベンゼンまたはピリジンである。〕
【００５１】
４３．式
2006316054.tif 000066
（式中、Ｚはアルキル、ハロゲン、置換されていてもよいアミノを示し、他の記号は前記と同義である。）
により表される化合物またはその製薬上許容し得る塩。
〔ただし、Ｒ１は、好ましくは環Ａ１のｍ位またはｐ位に結合し、さらに好ましくは環Ａ１のｐ位に結合する。また、環Ａ１および環Ｂ１はそれぞれ好ましくはベンゼンまたはピリジンである。〕
【００５２】
４４．Ｒ１は下式から選ばれる基である前記４３に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
2006316054.tif 000067
（式中、各記号は前記と同義である。）
【００５３】
４５．式（Ｉ−１）
2006316054.tif 000068
〔式中、Ｒ１ｃは下式から選ばれる基を示し、
2006316054.tif 000069
他の記号は前記と同義である。〕
により表される化合物またはその製薬上許容し得る塩。
【００５４】
４６．式（Ｉ−２）
2006316054.tif 000070
〔式中、Ｒ１ｄは下式から選ばれる基を示し、
2006316054.tif 000071
他の記号は前記と同義である。〕
により表される化合物またはその製薬上許容し得る塩。
【００５５】
４７．式（Ｉ−３）
2006316054.tif 000072
〔式中、Ｒ１ｅは下式から選ばれる基を示し、
2006316054.tif 000073
他の記号は前記と同義である。〕
により表される化合物またはその製薬上許容し得る塩。
【００５６】
４８．式（Ｉ−４）
2006316054.tif 000074
〔式中、Ｒ１ｆは下式から選ばれる基を示し、
2006316054.tif 000075
他の記号は前記と同義である。〕
により表される化合物またはその製薬上許容し得る塩。
【００５７】
４９．Ｒ５、Ｒ６およびＲ７における置換されていてもよいアルキルの置換基が、独立に選ばれる１〜７個のハロゲンおよび／または下式から選ばれる１〜３個の基である前記４５〜４８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
2006316054.tif 000076
（式中、各記号は前記と同義である。）
【００５８】
５０．式
2006316054.tif 000077
（式中、Ｒ１ｇは下式から選ばれる基を示し、他の記号は前記と同義である。）
により表される化合物またはその製薬上許容し得る塩を有効線分として含有する高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
2006316054.tif 000078
【００５９】
５１．Ｒ５が下式から選ばれる基である前記５０に記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
2006316054.tif 000079
（式中、各記号は前記と同義である。）
【００６０】
５２．式
2006316054.tif 000080
（式中、Ｒ１ｇは下式から選ばれる基を示し、他の記号は前記と同義である。）
により表される化合物またはその製薬上許容し得る塩。
2006316054.tif 000081
【００６１】
５３．Ｒ５が下式から選ばれる基である前記５２に記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
2006316054.tif 000082
（式中、各記号は前記と同義である。）
【００６２】
５４．式
2006316054.tif 000083
（式中、Ｒ１ｈは下式から選ばれる基を示し、他の記号は前記と同義である。）
により表される化合物またはその製薬上許容し得る塩を有効線分として含有する高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
2006316054.tif 000084
【００６３】
５５．Ｒ５が下式から選ばれる基である前記５４に記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
2006316054.tif 000085
（式中、各記号は前記と同義である。）
【００６４】
５６．前記１５、１６、１９、２４〜２７、２９、３１、３２〜３４、３６〜４９、５２および５３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩からなる医薬。
【００６５】
５７．高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬である前記５６に記載の医薬。
【００６６】
５８．頻尿、尿失禁、喘息またはＣＯＰＤの予防および／または治療剤である前記５７に記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【００６７】
５９．前記１〜５８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩、および製薬上許容される担体を含有する高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口のための医薬組成物。
【００６８】
以下、本明細書における各記号で表される基について説明する。
「アルキル」ならびに「アルコキシアルキル」および「アルキルスルホニル」におけるアルキルとしては、例えば直鎖または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくは直鎖または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキルがあげられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられる。
【００６９】
「ヒドロキシアルキル」としては、例えば直鎖または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくは直鎖または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキルに水酸基が置換したものがあげられ、具体的には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルなどがあげられる。
【００７０】
「アルコキシ」ならびに「アルコキシアルキル」および「アルコキシカルボニル」におけるアルコキシとしては、例えば直鎖または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくは直鎖または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルコキシがあげられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあげられる。
【００７１】
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。
【００７２】
「アルカノイル」としては、例えば直鎖または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルカノイル、好ましくは直鎖または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルカノイルがあげられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどがあげられる。
【００７３】
「ハロアルキル」としては、例えばＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルにハロゲンが置換したものがあげられ、具体的にはクロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−クロロプロピル、３−フルオロプロピル、４−クロロブチル、４−フルオロブチルなどがあげられる。
【００７４】
「ハロアルコキシ」としては、例えばＣ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシにハロゲンが置換したものがあげられ、具体的にはクロロメトキシ、ジクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、３−クロロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、４−クロロブトキシ、４−フルオロブトキシなどがあげられる。
【００７５】
「アルケニル」としては、例えば直鎖または分枝鎖状のＣ２−Ｃ６アルケニル、好ましくは直鎖または分枝鎖状のＣ２−Ｃ４アルケニルがあげられ、具体的にはビニル、アリル、１−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなどがあげられる。
【００７６】
「アリール」としては、例えば単環式、二環式または三環式のＣ６−Ｃ１４アリール、好ましくはＣ６−Ｃ１０アリールがあげられ、具体的には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスリルなどがあげられ、特にフェニル、ナフチルが好ましい。
【００７７】
「アラルキル」としては、例えば直鎖または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくは直鎖または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキルにアリールが置換したものであって、具体的には、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピルなどがあげられる。
【００７８】
「シクロアルキル」としては、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルがあげられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがあげられる。「アリールと縮合したシクロアルキル」とは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルがアリール（好ましくはフェニル）と縮合したものがあげられ、具体的にはインダニル、テトラリニルなどがあげられる。当該「シクロアルキル」および「アリールと縮合したシクロアルキル」は置換されていてもよく、置換基としては水酸基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシなどがあげられ、好ましくは水酸基があげられる。置換されたアリール縮合シクロアルキルの具体例としては、２−ヒドロキシインダン−１−イルなどがあげられる。
【００７９】
「複素環式基」としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する、一部または全部が飽和していてもよい５〜１０員の単環式または二環式の複素環式基があげられる。なお、一部または全部が飽和していてもよい単環式または二環式の複素環式基はオキソにより置換されていてもよい。
【００８０】
単環式複素環式基としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和していてもよい５〜７員の複素環式基が好ましい例としてあげられる。具体例としては、オキサゾリル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル等があげられる。
【００８１】
二環式複素環式基としては、上記単環式複素環式基が同一または異なって２個縮合した二環式複素環式基、あるいは上記単環式複素環式基とベンゼン環とが縮合した二環式複素環式基が好ましい例としてあげられる。具体例としてはジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリル等が挙げられる。
【００８２】
環Ａおよび環Ｂにおける「複素環」としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する、一部または全部が飽和していてもよい５〜１０員の単環式または二環式の複素環があげられる。具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロアゼピン、ホモピペリジン、モルホリン、ホモピペラジン、テトラヒドロピラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、インドール、２，３−ジヒドロインドール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン、１，４−ベンゾジオキサン、キノリン、１，５−ベンゾジオキセピン、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリドチオフェン、ベンズイミダゾールなどがあげられる。これらのうち、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チアゾール、ピラゾール、ピロール、チオフェン、キノリンおよびインドールが好ましく、特にピリジン、チオフェンおよびピラゾールが好ましい。
【００８３】
環Ｂにおける「シクロアルカン」としては、例えばＣ３−Ｃ８シクロアルカン、好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルカンがあげられる。具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどがあげられ、シクロプロパンが好ましい。
【００８４】
環Ｂにおける「シクロアルケン」としては、例えばＣ３−Ｃ８シクロアルケン、好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルケンがあげられる。具体的には、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセンなどがあげられ、シクロヘキセンが好ましい。
【００８５】
「Ｒ５およびＲ６が一緒になって、それらが結合している原子とともに形成する複素環」ならびに「Ｒ８およびＲ９が一緒になって、それらが結合している原子とともに形成する複素環」としては、ヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、硫黄原子など）を１個ないし２個含有していてもよい、飽和された５〜８員の単環式複素環があげられ、具体的には、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジンなどがあげられる。
【００８６】
当該複素環は置換されていてもよく、置換基としては、（１）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）水酸基、（ｉｉｉ）ハロアルコキシ、（ｉｖ）ハロゲン、アルキル、フェニル等により置換されていてもよいアルコキシ、（ｖ）アルキル等により置換されていてもよいカルバモイル、（ｖｉ）シアノ、（ｖｉｉ）アルコキシカルボニル、（ｖｉｉｉ）カルボキシ、（ｉｘ）アルキル、フェニル等により置換されていてもよいアミノ、および（ｘ）アルコキシ、水酸基等により置換されていてもよいイミノ、から選ばれる基により置換されていてもよいアルキル、（２）シアノ、（３）ハロゲン、（４）アルキル、アルカノイル、シクロアルキル等により置換されていてもよいアミノ、（５）アルケニル、（６）アルコキシ、水酸基等により置換されていてもよいイミノ、（７）アルキル、アラルキル等により置換されていてもよいカルバモイル、（８）アルコキシカルボニル、または（９）複素環式基などがあげられる。
【００８７】
当該置換された複素環のうち、好ましい置換基としては、水酸基で置換されたアルキル、または窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個有していてもよい５ないし６員の単環式複素環式基であり、特にヒドロキシメチル、ピリミジルが好ましい。
【００８８】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７における置換アリールの置換基としては、水酸基で置換されたアルキルが好ましく、具体例としては、２−ヒドロキシメチルフェニルがあげられる。
【００８９】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７における置換アルキルの置換基としては、独立に選ばれる１〜７個のハロゲンおよび／または下式から選ばれる１〜３個の基があげられる。
2006316054.tif 000086
（式中、各記号は前記と同義である。）
このうち、（Ａ）、（Ｆ）、（Ｈ）、（Ｉ）、（Ｍ）、（Ｏ）、（Ｐ）および（Ｑ）が好ましく、（Ａ）、（Ｆ）、（Ｈ）、（Ｍ）、（Ｐ）および（Ｑ）が特に好ましい。
【００９０】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＨｅｔにおける置換アルキルの置換基である複素環式基としては、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリルが好ましい。当該複素環式基はアルキル、ハロアルキル、水酸基、アルコキシなど、好ましくはメチル、トリフルオロメチル、水酸基、メトキシなどで置換されていてもよい。
【００９１】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２における置換アリールの置換基としては、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、アルキル、ハロアルキルなどがあげられる。
【００９２】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２における複素環式基としては、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニルが好ましく、当該複素環式基はアルキル、ハロアルキル、水酸基、アルコキシなどで置換されていてもよい。Ｒ１０およびＲ１１における複素環式基としては、ピリジルが特に好ましい。Ｒ１２における複素環式基としては特にピリミジル、テトラヒドロピラニルが好ましい。
【００９３】
Ｒ１３における複素環式基としては４，５−ジヒドロオキサゾールが好ましい。
【００９４】
Ｒ２およびＲ４における置換カルバモイルおよび置換アミノの置換基としては、それぞれハロゲン、水酸基、アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノなどにより置換されていてもよいアルキルがあげられる。
【００９５】
Ｒ２およびＲ４における置換アルキルの置換基としては、水酸基、アルコキシ、ハロゲンなどがあげられ、当該置換アルキルの具体例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、トリフルオロメチルなどがあげられる。
【００９６】
Ｒ１３における置換アルキルの置換基としては、（１）ハロゲン、（２）水酸基、（３）ハロアルコキシ、（４）ハロゲン、アルコキシ、フェニル等により置換されていてもよいアルコキシ、（５）アルキル、水酸基等により置換されていてもよいカルバモイル、（６）シアノ、（７）アルコキシカルボニル、（８）カルボキシ、（９）アルキル、フェニル等により置換されていてもよいアミノ、または（１０）アルコキシ、水酸基等により置換されていてもよいイミノなどがあげられる。このうち、好ましくは、（１）ハロゲン、（２）水酸基、（４）ハロゲン、アルコキシ、フェニル等により置換されていてもよいアルコキシ、（６）シアノ、（８）カルボキシ、（９）アルキル、フェニル等により置換されていてもよいアミノ、（１０）アルコキシ、水酸基等により置換されていてもよいイミノがあげられる。
【００９７】
Ｒ１３における置換アミノの置換基としては、アルキル、フェニルなどがあげられる。
【００９８】
Ｒ１３における置換カルバモイルの置換基としては、アルキルなどがあげられる。
【００９９】
Ｒ１４における置換アルキルの置換基としては、シアノ、ハロゲン、水酸基、アルコキシなどがあげられる。
【０１００】
Ｚにおける置換アミノの置換基としては、アルキルなどがあげられる。
【０１０１】
本発明化合物の製薬上許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシ等の酸性基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩等の有機塩基塩、リジン塩等のアミノ酸塩等）も挙げられる。
本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩には、その分子内塩、その水和物等の溶媒和物のいずれもが含まれる。
【０１０２】
本発明化合物（Ｉ）には不斉炭素に基づく光学異性体が存在しうるが、本発明化合物（Ｉ）は、それらいずれの異性体およびそれらの混合物をも包含する。さらに、本発明化合物（Ｉ）に二重結合あるいはシクロアルカンジイルを有する場合は、シス体、トランス体が存在し、本発明化合物（Ｉ）にはカルボニルなどの不飽和結合に基づく互変異性体が存在しうるが、本発明化合物（Ｉ）は、それらいずれの異性体およびそれらの混合物をも包含する。
【０１０３】
本発明化合物（Ｉ）は、以下の方法により製造することができる。
なお、特に言及しない限り、環Ｑにおけるピラゾールまたはイソキサゾールとして、
2006316054.tif 000087
を用いて以下の方法を説明するが、対応する原料を用いることにより、
2006316054.tif 000088
の化合物も同様に製造することができる。
また、Ｒ１に関する反応は、Ｒ３についても同様に行うことができる。
【０１０４】
方法１：環Ｑがピラゾールであり、Ｒ１３が置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたは複素環式基である化合物は、以下の方法により製造することができる。
2006316054.tif 000089
（式中、Ｒ１３ａは置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたは複素環式基を示し、Ｒ''はメトキシ、エトキシなどのアルコキシまたはイミダゾールを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（II）と化合物（III）との反応は、J. Am. Chem. Soc., 72, 2948〜2952, 1950の方法に準じて、塩基（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウムなど）の存在下で行うことができる。
化合物（IV）を化合物（V）またはその塩（塩酸塩など）と溶媒（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸、水またはそれらの混合物など）中、室温から溶媒の還流温度で、１〜２４時間反応させることにより、化合物（I-a）および化合物（VI）の混合物が得られる。得られた反応混合物を再結晶またはクロマトグラフィーに付すことによって、化合物（I-a）を単離することができる。
【０１０５】
方法２：化合物（I-a）は、以下の方法によっても製造することができる。
2006316054.tif 000090
（式中、Ｒ'''はメチル、エチルなどのＣ１−Ｃ４アルキルを示し、Ｘはハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ（好ましくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ）などの脱離基を示し、Ｙは-B(OH)2、-B(ORa)2または-Sn(Ra)3を示し、Ｒａはアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（VII）と化合物（V）との反応は、方法１における化合物（IV）と化合物（V）との反応と同様に行うことができる。
化合物（VIII）を常法によりハロゲン化剤（オキシ塩化リン、オキシ臭化リンなど）またはスルホニル化剤（無水トリフルオロメタンスルホン酸など）を用いて化合物（VIII-a）とした後、化合物（VIII-a）を化合物（IX）とパラジウム触媒の存在下で反応させることにより化合物（I-a）を製造することができる。パラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、パラジウム（II）アセテート等の０価または２価のパラジウム触媒を用いることができる。Ｙが-B(OH)2または-B(OR)2である化合物（IX）を用いる場合は、塩基を加えるのが好ましい。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、フッ化アルカリ金属等の無機塩基や、トリエチルアミン等の有機塩基などを用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればいかなるものを用いてもよく、例えばＤＭＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ジメチルアセタミド、トルエン、ベンゼンまたはこれらの混合物があげられる。本反応の反応温度は、通常６０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃であり、反応時間は、通常１〜２４時間である。
【０１０６】
方法３：環Ｑがピラゾールであり、Ｒ１３がアミノまたはハロゲンである化合物は、以下の方法により製造することができる。
2006316054.tif 000091
（式中、Ｐ１はtert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどを示し、各記号は前記と同義である。）
化合物（I-b）を溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサンなど）中、アルコール（tert−ブタノール、ベンジルアルコールなど）および塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、アジ化剤（ジフェニルリン酸アジドなど）と−２０〜１５０℃で３０分から１０時間反応させることにより、化合物（I-c）を製造することができる。なお、本反応において、アジ化反応は活性化剤（クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸フェニルなど）とアジ化ナトリウムを用いて行うこともできる。
化合物（I-c）を常法により酸（塩酸、トリフルオロ酢酸など）で処理するか、または接触還元に付すことにより、化合物（I-c'）が得られる。
化合物（I-c'）を溶媒（水、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、希硫酸またはそれらの混合物）中、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸、有機亜硝酸エステル（例えば、亜硝酸イソペンチル）などを用いてジアゾ化合物とした後、ジアゾ化合物を求核試薬（ホウフッ化水素酸、塩酸−塩化第一銅、臭化水素酸−臭化第一銅、ヨウ素、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなど）と反応させることにより、化合物（I-d）を製造することができる。本反応は、通常−２０〜１００℃で、通常１０分間から１０時間で進行する。
【０１０７】
方法４：環Ｑがピラゾールであり、Ｒ１３がカルバモイル、シアノまたは置換されていてもよいイミノで置換されたメチルである化合物は、J. Med. Chem., 40, 1347〜1365, 1997および特表平09-506350に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１０８】
方法５：環Ｑがイソキサゾールであり、Ｒ１３が置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたは複素環式基である化合物（I-e）は、以下の方法により製造することができる。
2006316054.tif 000092
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（XI）は、化合物（X）をヒドロキシルアミンまたはその塩（塩酸塩など）と溶媒（水、メタノール、エタノールまたはそれらの混合物など）中で反応させることにより製造することができる。本反応は、通常０℃から溶媒の還流温度、好ましくは室温から５０℃で、通常１〜２４時間で進行する。なお、ヒドロキシルアミンの塩を用いる場合、アルカリ（炭酸水素ナトリウムなど）の存在下で行うことが好ましい。
化合物（XI）を溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテルなど）中、塩基（ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなど）の存在下で、化合物（XII-a）、化合物（XII-b）または化合物（XII-c）と反応させることにより、化合物（XIII）が得られる。本反応は、通常−７８℃から氷冷下で、通常１〜２４時間で進行する。
化合物（XIII）を溶媒（メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルムなど）中、酸（塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）と処理することにより化合物（I-e）が得られる。本反応は通常０℃から溶媒の還流温度で、通常１〜２４時間で進行する。
【０１０９】
方法６：化合物（I-f）は、以下の方法により製造することもできる。
2006316054.tif 000093
（式中、各記号は前記と同義である。）
Chem. Commun., 1558-59, 2001に記載の方法に準じて製造できる化合物（XIV）と化合物（XV）との反応は、方法２における化合物（VIII-a）と化合物（IX）との反応と同様に行うことにより、化合物（I-f）を製造することができる。
【０１１０】
方法７：化合物（Ｉ）は、以下の方法により製造することができる。
2006316054.tif 000094
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（XIV-a）をハロゲン化剤（臭素、塩素、ヨウ素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等）を用いて常法によりハロゲン化することにより、化合物（XIV-b）を製造することができる。化合物（XIV-b）と化合物（XV-a）との反応は、化合物（VIII-a）と化合物（IX）との反応と同様に行うことができる。
【０１１１】
方法８：Ｒ１が-SO2N(R5)(R6)である化合物は、以下の方法により製造することができる。
2006316054.tif 000095
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（I-g）を溶媒（クロロホルム、塩化メチレンなど）中、クロロ硫酸と氷冷下から溶媒の還流温度、好ましくは室温にて、１〜４８時間処理することにより、化合物（XVI）が得られる。
化合物（XVI）を化合物（XVII）と、必要に応じて塩基（トリエチルアミンなど）の存在下、または過剰量の化合物（XVII）を用いて、氷冷下から室温で１〜２４時間反応させることにより化合物（I-h）が得られる。
【０１１２】
方法９：Ｒ１が-NH2である化合物は、方法６、７または以下の方法により製造することができる。
2006316054.tif 000096
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（I-g）を溶媒（酢酸、無水酢酸、濃硫酸、クロロホルム、ジクロロメタン、二硫化炭素、ジクロロエタン、またはそれらの混合物など）中または無溶媒で、硝酸、混酸、硝酸アセチルなどと処理することにより化合物（XVIII）を製造することができる。本反応は、通常−２０〜１００℃で、通常３０分間から１２時間で進行する。
化合物（XVIII）を、溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、tert−ブチルアルコール、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはそれらの混合物）中、還元することにより化合物（I-i）を製造することができる。還元反応は、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用いるか、金属（鉄、亜鉛、スズ等）を用いるか、または遷移金属（パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ロジウム、ルテニウム等）を用いた接触還元などによっても行うことができる。なお、接触還元を行う場合、水素源はギ酸、ギ酸アンモニウム、１，４−シクロヘキサジエン等であってもよい。本反応は、通常−２０〜１５０℃で、通常３０分間から４８時間で進行する。
【０１１３】
方法１０：Ｒ１が-NHCOR5または-NHSO2R5である化合物は、方法６、７または以下の方法により製造することができる。
2006316054.tif 000097
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（I-i）のＮ−アシル化反応またはＮ−スルホニル化反応は、溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、水またはそれらの混合物などがあげられる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンがあげられる。本反応は、通常−８０〜１５０℃で、通常３０分から４８時間で進行する。
【０１１４】
方法１１：Ｒ１が-COOR5または-CON(R5)(R6)である化合物は、以下の方法により製造することができる。
2006316054.tif 000098
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（XIX）を溶媒（アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはその混合物など）中、シアノ化剤（シアン化ナトリウム、シアン化第一銅など）と室温から１００℃で１から２４時間反応させることにより化合物（ＸＸ）を得ることができる。また、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒およびシアン化亜鉛、シアン化カリウムなどのシアノ化剤を用いることによっても化合物（XX）を得ることができる。
化合物（XX）を溶媒（水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブチルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコールまたはそれらの混合物など）中、酸（塩酸、硫酸など）またはアルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）で加水分解することにより、化合物（I-m）を得ることができる。本反応のは通常−２０〜１５０℃で、通常３０分〜４８時間で進行する。また、化合物（I-m）は方法６、７により製造することもできる。
化合物（I-o）または化合物（I-n）は次のいずれかの方法により製造することができる。
（１）化合物（I-m）をハロゲン化剤（塩化チオニルなど）と処理して酸ハライドに変換した後、化合物（XVII）または化合物（XXI）と塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、−２０℃から室温で３０分から２４時間反応させることにより化合物（I-o）または化合物（I-n）が得られる。なお、化合物（XX）を溶媒（水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブチルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコールまたはそれらの混合物など）中、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）で加水分解することにより、Ｒ５およびＲ６が水素である化合物（I-o）を得ることができる。
（２）化合物（I-m）を必要に応じて溶媒（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンなど）中、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、シアノリン酸ジエチルなど）の存在下で化合物（XVII）または化合物（XXI）と縮合させることにより化合物（I-o）または化合物（I-n）が得られる。本反応は通常０℃から１００℃で、通常３０分から２４時間で進行する。なお、縮合剤を用いる反応は、必要に応じて１−ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどの存在下で行うこともできる。
（３）化合物（I-m）を炭酸エステル（クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなどとの混合酸無水物）に変換し、当該炭酸エステルを適当な溶媒（ＴＨＦ、トルエン、ニトロベンゼンあるいはこれらの混合溶媒など）中、塩基（トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、室温から溶媒の還流温度で１から２４時間、化合物（XVII）または化合物（XXI）と縮合させることにより化合物（I-o）または化合物（I-n）が得られる。
【０１１５】
方法１２：Ｒ１が-O-R5または-S-R5である化合物は、以下の方法により製造することができる。
2006316054.tif 000099
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（I-p)または化合物（I-r）を適当な溶媒（水、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦまたはそれらの混合溶媒など）中、塩基（水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなど）の存在下、化合物（XXII）と−２０℃から溶媒の還流温度で１から２４時間反応させることにより化合物（I-q）または化合物（I-s）を得ることができる。
【０１１６】
方法１３：Ｒ１が-SO2-R5である化合物は、方法６、７または以下の方法により製造することができる。
2006316054.tif 000100
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（I-s）を適当な溶媒（酢酸、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレンまたはそれらの混合物など）中、酸化剤（メタクロロ過安息香酸、過酸化水素など）と０〜１００℃で３０分から２４時間反応させることにより、化合物（I-t）が得られる。
【０１１７】
方法１４：Ｒ１が-SO2N(R6)OR5もしくは-CON(R6)OR5である化合物またはＲ１が-SO2NHN(R5)(R6)もしくは-CONHN(R5)(R6)である化合物は、以下の方法により製造することができる。
2006316054.tif 000101
（式中、Halは塩素、臭素などのハロゲンを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（XVI-a）または化合物（XXV）を化合物（XXIII）と適当な溶媒（水、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦまたはこれら混合物など）中、塩基（トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下で、氷冷下から溶媒の還流温度で１〜２４時間反応させることにより、化合物（I-u）または化合物（I-w）が得られる。
また、化合物（XVI-a）または化合物（XXV）を化合物（XXIV）と上記反応と同様に行うことにより、化合物（I-v）または化合物（I-x）が得られる。
【０１１８】
方法１５：Ｒ１が-COR5である化合物は、以下の方法により製造することができる。
2006316054.tif 000102
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（I-y）を化合物（XXVI）と溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサンなど）中、−２０〜１００℃で３０分〜２４時間グリニャール（Grignard）反応に付すことにより、化合物（XXVII）が得られる。
化合物（XXVII）を酸化剤〔クロム酸−硫酸、酸化クロム（VI）−硫酸−アセトン（ジョーンズ（Jones）試薬）、酸化クロム（VI）−ピリジン錯体（コリンズ（Collins）試薬）、二クロム酸塩（二クロム酸ナトリウム、二クロム酸カリウムなど）−硫酸、クロロクロム酸ピリジニウム（PCC）、二酸化マンガン、ジメチルスルホキシド−親電子活性化試薬（ジシクロヘキシルカルボジイミド、無水酢酸、五酸化リン、三酸化硫黄−ピリジン錯体、無水トリフルオロ酢酸、塩化オキサリル、ハロゲン）、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、亜臭素酸ナトリウムなど〕と−２０〜１００℃で３０分〜２４時間反応させることにより、化合物（I-z）が得られる。
【０１１９】
方法１６：Ｒ１が-NHSO2N(R5)(R6)である化合物は、以下の方法により製造することができる。
2006316054.tif 000103
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（I-i’）を化合物（XXVIII）と方法１１と同様に反応させることにより、化合物（I-aa’）が得られる。
【０１２０】
方法１７：Ｒ１が-OCON(R5)(R6)である化合物は、以下の方法により製造することができる。
2006316054.tif 000104
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（I-p）を化合物（XXIX）と方法１１と同様に反応させることにより、化合物（I-bb）が得られる。
【０１２１】
方法１８：Ｒ１が-C(R7)=C(R5)(R6)である化合物は、以下の方法により製造することができる。
2006316054.tif 000105
（式中、Ｐｈはフェニルを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（I-z’）を化合物（XXX）と−２０〜１５０℃で３０分〜２４時間、ウィッティッヒ（Wittig）反応に付すことにより、化合物（I-cc）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、tert−ブチルアルコール、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセトニトリル等があげられる。本反応に用いられる塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵなどがあげられる。
【０１２２】
方法１９：環Ｑがイソキサゾールであり、Ｒ１３が置換されていてもよいアルキルである化合物（I-dd）は、以下の方法により製造することができる。
2006316054.tif 000106
（式中、Ｙ１は-B(ORa)2または-Sn(Ra)3を示し、Ｒａはアルキルを示し、Ｒ１３ｂは置換されていてもよいアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（XXXI-a）をハロゲン化剤（塩素、Ｎ−クロロコハク酸イミド、次亜塩素酸ナトリウム等）を用いて常法によりハロゲン化することにより、化合物（XXXI-b）を製造することができる。
化合物（XXXI-b）を化合物（XXXII）と溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、酢酸エチル、水またはそれらの混合物など）中、塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、ピリジン、トリエチルアミンなど）の存在下で反応させることにより、化合物（XXXIII）を製造することができる。本反応は、通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃で、通常１〜２４時間で進行する。
なお、Acta Chemica Scandinavica, 48, 61-67, 1994の方法に準じて、化合物（XXXI-a）をハロゲン化剤および化合物（XXXII）と反応をさせることにより、化合物（XXXI-b）を単離することなく、化合物（XXXIII）を製造することもできる。
得られた化合物（XXXIII）を方法２における化合物（VIII-a）と化合物（IX）との反応と同様に反応させることにより、化合物（I-dd）を製造することができる。
【０１２３】
方法２０：環Ｑがイソキサゾールであり、Ｒ１がCON(R5)(R6)であり、Ｒ２が水素であり、環Ａがピロリン、テトラヒドロピリジンまたはテトラヒドロアゼピンある化合物（I-ee）は、以下の方法により製造することができる。
2006316054.tif 000107
（式中、Ｐ１はＢｏｃ等のアミノ保護基を、ｘは０または１を、ｙは１または２を示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（XXXIV）を適当な溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、ジメチルエーテル、ＤＭＥ等）中、−７８℃から室温で塩基（ブチルリチウム、リチウムジイソピロピルアミド等）と処理してリチオ化合物とし、次いで化合物（XXXV）と１〜２４時間反応させることにより、化合物（XXXVI）を製造することができる。
化合物（XXXVI）を酸〔ポリリン酸トリメチルシリルエステル（PPSE）など〕と反応させるか、または化合物（XXXVI）をハロゲン化物やスルホン酸エステルに変換した後、塩基（ピリジン、ＤＢＵ等）と処理し、脱保護することにより、化合物（XXXVII）を製造することができる。本反応は、適当な溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等）中、０℃から溶媒の還流温度で１〜２４時間で実施することができる。
得られた化合物（XXXVII）を適当な溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等）中、トリホスゲンおよびHN(R5)(R6)と氷冷下から室温で１〜２４時間反応させることにより、化合物（I-ee）を製造することができる。なお、本反応は、トリホスゲンおよびHN(R5)(R6)に代えて、(R5)(R6)NCOHalまたは(R5)(R6)NCOおよび塩基（ピリジン、トリエチルアミン等）を用いて実施することもできる。
また、得られた化合物（XXXVI）の水酸基をOC(=S)SMeに変換した後、トリブチル錫ヒドリドおよびラジカル開始剤〔２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）など〕と処理することにより、環Ａがピロリジン、ピペリジンまたはホモピペリジンの化合物を製造することができる。
【０１２４】
方法２１：Ｒ１が-CON(R6)COR5または-CON(R6)SO2R5である化合物は、以下の方法により製造することができる。
2006316054.tif 000108
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（I-ff）を化合物（XXXVIII）または化合物（XXXIX）と塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等）の存在下、−２０℃から室温で３０分から２４時間反応させることにより、化合物（I-gg）または化合物（I-hh）が得られる。
【０１２５】
方法２２：環Ｑがイソキサゾールであり、Ｒ１３がハロゲンで置換されたアルキルである化合物は、以下の方法により製造することができる。
2006316054.tif 000109
（式中、Ｒ１３ｃはハロゲンで置換されたアルキルを示し、Alkはアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
本反応は、Drug Development Research 51, 273-286 (2000)に記載の方法に準じて実施することができる。
化合物（XL）を化合物（XLI）と適当な溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、無水酢酸など）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、溶媒の還流温度で１〜４８時間反応させることにより、化合物（XLII-a）を得ることができる。
化合物（XLII-a）を方法１１に準じて、アルコール（メタノールなど）を用いてエステル化し、化合物（XLII-b）を化合物（XLIII）と適当な溶媒（ＤＭＥ、ＴＨＦなど）中、触媒（フッ化セシウムなど）の存在下、０℃〜１００℃で１〜２４時間反応させた後、適当な酸（塩酸、硫酸など）を加えて１〜２４時間反応させることにより、化合物（XLIV）を得ることができる。
化合物（XLIV）をヒドロキシルアミン塩酸塩と適当な溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）中、塩基（酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなど）の存在下、溶媒の還流温度で１〜２４時間反応させることにより、化合物（XLV）を得ることができる。
化合物（XLV）を適当な溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、水またはその混合物など）中、遮光下、ハロゲン化剤（ヨウ素−ヨウ化カリウムなど）および炭酸水素ナトリウムを用いて、溶媒の還流温度で１〜２４時間閉環反応に付すことにより、化合物（I-ii）を得ることができる。
【０１２６】
方法２３：Ｒ１３が水酸基またはアルコキシである化合物は、Synthesis, 1989, 275-279およびTetrahedron Lett., 1984, 25, 4587-4590に準じて製造することができる。
【０１２７】
方法２４：
（１）上記方法において、本発明化合物または原料化合物に官能基（水酸基、アミノ、カルボキシなど）を有する場合は、有機合成化学において通常用いる保護基で官能基を保護することにより、反応を行うことができ、反応後、当該保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。なお、水酸基の保護基としては、テトラヒドロピラニル、ＴＭＳなどがあげられ、アミノの保護基としては、Ｂｏｃ、ベンジルオキシカルボニルなどがあげられ、カルボキシの保護基としては、メチル、エチルなどのアルキル、ベンジルなどがあげられる。
（２）上記方法において、本発明化合物または原料化合物がアミノを有する場合、必要に応じてアミノを保護した後、（ｉ）塩基（水素化ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下でハロゲン化アルキル（当該アルキルはＲ５，Ｒ６における置換されていてもよいアルキルに対応する。）と反応させるか、または（ｉｉ）アルコール（当該アルキル部はＲ５，Ｒ６における置換されていてもよいアルキルに対応する。）をジアルキルアゾジカルボキシラートおよびトリフェニルホスフィンを用いた光延反応に付し、必要に応じて脱保護することにより、置換されていてもよいアルキルがモノまたはジ置換されたアミノを有する化合物を得ることができる。
（３）上記方法において、本発明化合物または原料化合物がアミノを有する場合、方法１１における化合物（I-i）から化合物（I-k）への反応と同様にアシルハライドを用いて反応を行い、対応するアミドに変換することができる。
（４）上記方法において、本発明化合物または原料化合物がカルボキシを有する場合、方法１２における化合物（I-m）から化合物（I-o）への反応と同様にアミンを用いて反応を行い、対応するカルバモイルに変換することができる。
（５）上記方法において、本発明化合物または原料化合物が二重結合を有する場合、遷移金属（白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケル）触媒を用いた接触還元により、対応する単結合に変換することができる。
（６）上記方法において、本発明化合物または原料化合物がエステル基を有する場合、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）で加水分解することにより、対応するカルボキシに変換することができる。
（７）上記方法において、本発明化合物または原料化合物がカルバモイルを有する場合、無水トリフルオロ酢酸と反応させることにより、対応するニトリルに変換することができる。
（８）上記方法において、本発明化合物または原料化合物がカルボキシを有する場合、縮合剤の存在下、２−ハロエチルアミンと反応させることにより、対応する４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルに変換することができる。
（９）上記方法において、本発明化合物または原料化合物が水酸基を有する場合、ハロゲン化剤と処理することにより、対応するハロゲンに変換することができる。また、本発明化合物または原料化合物がハロゲンを有する場合、アルコールと処理することにより、対応するアルコキシに変換することができる。
（１０）上記方法において、本発明化合物または原料化合物がエステルを有する場合、還元剤（水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の金属還元試薬、ジボランなど）を用いて還元することにより、対応する水酸基に変換することができる。
（１１）上記方法において、本発明化合物または原料化合物が水酸基を有する場合、酸化剤（方法１５における酸化剤と同様）を用いて酸化することにより、アルデヒド、ケトンまたはカルボキシに変換することができる。
（１２）上記方法において、本発明化合物または原料化合物がカルボニルまたはアルデヒドを有する場合、アミン化合物と還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなど）の存在下で還元的アミノ化反応を行うことにより、モノまたはジ置換されていてもよいアミノメチルに変換することができる。
（１３）上記方法において、本発明化合物または原料化合物がカルボニルまたはアルデヒドを有する場合、ウィッティッヒ（Wittig）反応に付すことにより、二重結合に変換することができる。
（１４）上記方法において、本発明化合物または原料化合物がスルホンアミドを有する場合、アルコール（メタノール、エタノールなど）中、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）と処理することにより、対応するスルホンアミドの塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）に変換することができる。
（１５）上記方法において、本発明化合物または原料化合物がアルデヒドを有する場合、アルコール（メタノール、エタノールなど）中、塩基（炭酸水素ナトリウムなど）の存在下でヒドロキシルアミンまたはＯ−アルキルヒドロキシルアミンと反応させることにより、対応するオキシムに変換することができる。
（１６）上記方法において、本発明化合物または原料化合物がハロゲンを有する場合、シアノ化剤（方法１２におけるシアノ化剤と同様）と処理することにより、対応するシアノ基に変換することができる。
（１７）上記方法において、本発明化合物または原料化合物がハロゲンを有する場合、Tetrahedron, 2041-2075, 2002に記載の方法に準じて反応させることにより、対応するアミンに変換することができる。
（１８）上記方法において、本発明化合物または原料化合物がアルコキシカルボニルを有する場合、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと縮合させてスクシンイミドエステルとした後、アミン化合物と反応させることにより、対応するカルバモイルに変換することができる。また、スクシンイミドエステルを還元剤（水素化ホウ素ナトリウム等）で処理することにより、対応するヒドロキシメチルに変換することができる。
（１９）上記方法において、本発明化合物または原料化合物がベンジルアミンを有する場合、Synthesis, 1985, 770-773に準じて、対応するアミンに変換することができる。
【０１２８】
また、上記の製造において、製造される各化合物および各中間体は、通常の方法、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、トルエン等の芳香族溶媒、アセトン等のケトン溶媒、ヘキサン等の炭化水素溶媒、水等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、本発明の化合物は常法に従って製薬上許容される塩にすることができ、その後再結晶等を行うこともできる。
【０１２９】
本発明の化合物（Ｉ）またはその製薬上許容しうる塩は、当該化合物の治療上有効量および製薬上許容される担体からなる医薬組成物に製剤化することができる。製薬上許容される担体としては、希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。
【０１３０】
本発明の化合物（Ｉ）またはその製薬上許容しうる塩は、経口的または非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤として用いることができる。経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤または乳化製剤などが挙げられる。非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその製薬上許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態或いは疾患の種類・程度によっても異なるが、通常、１日当り約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【０１３１】
本発明の化合物（Ｉ）またはその製薬上許容し得る塩は、優れた高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口作用を有し、細胞の膜電気ポテンシャルを過分極させるので、例えば高血圧、早産、過敏性腸症候群、慢性心不全、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、クモ膜下出血、脳血管スパスム、大脳低酸素症、末梢血管障害、不安、雄性禿頭症、勃起不全、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、その他の糖尿病性合併症、不妊症、尿路結石とそれに伴う疼痛、頻尿、尿失禁、夜尿症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息もしくはＣＯＰＤに伴う咳、脳卒中、脳虚血、外傷性脳障害等の予防、軽減及び／又は治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１３２】
以下、本発明を実施例、参考例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
なお、実施例、参考例において使用される略号は、それぞれ以下の意味を表す。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｔ−Ｂｕ：tert−ブチル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
Ｂｏｃ：tert−ブトキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｐｈ：フェニル
【実施例】
【０１３３】
実施例１
2006316054.tif 000110
４，４，４−トリフルオロ−１−（４−メチルフェニル）ブタン−１，３−ジオン（230mg,1.00mmol）と３−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩（174mg,1.10mmol）のエタノール（5ml）溶液を２０時間加熱還流した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→９０：１０）で精製することにより、１−（３−メチルフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（298mg,94％）を粉末として得た。
ＭＳ：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０１３４】
実施例２〜６
実施例１と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１３５】
【表１】
2006316054.tif 000111
【０１３６】
実施例８
2006316054.tif 000112
５−（４−メチルフェニル）−１−（４−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（2.40g,6.91mmol）のＴＨＦ（50ml）とエタノール（50ml）溶液に１０％パラジウム炭素（250mg）を加え、水素雰囲気下、混合物を室温で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、ＴＨＦで洗浄後、濾液と洗液を合せて減圧濃縮することにより、｛４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝アミン（2.14g,98％）を固体として得た。
ＭＳ：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０１３７】
実施例９
2006316054.tif 000113
｛４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝アミン（101mg,0.32mmol）とトリエチルアミン（0.066ml,0.47mmol）の塩化メチレン（5ml）溶液にプロピオン酸クロリド（0.030ml,0.35mmol）を滴下後、混合物を室温で３日間攪拌した。反応液に希塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝９０：１０→８０：２０）で精製することにより、Ｎ−｛４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝プロパンアミド（92mg,77％）を粉末として得た。
ＭＳ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０１３８】
実施例１０
実施例９と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１３９】
【表２】
2006316054.tif 000114
【０１４０】
実施例１１
2006316054.tif 000115
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（6.93g,18.2mmol）のジクロロメタン（70ml）懸濁液に、ジメチルアミノピリジン（0.22g,1.82mmol）とトリエチルアミン（3.80ml,27.3mmol）を室温で加えた。そこに、ジ−tert−ブチルジカルボネート（4.76g,21.8mmol）のジクロロメタン（70ml）溶液を室温で滴下し、混合物を一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルおよび２０％蓚酸水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を２回水洗し、飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）で精製し、tert−ブチル  （｛４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝スルホニル）カルバメート（7.64g,87％）を粉末として得た。
ＭＳ：４９９［Ｍ＋ＮＨ４］＋，ＡＰＣＩ（１０ｍＭ−ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＯＨ）
【０１４１】
実施例１２
実施例１１と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１４２】
【表３】
2006316054.tif 000116
【０１４３】
実施例１３
2006316054.tif 000117
tert−ブチル  （｛４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝スルホニル）カルバメート（661mg,1.37mmol）のＤＭＦ（3ml）溶液に、炭酸カリウム（949mg,6.87mmol）を室温で加えた後、ブロモ酢酸tert−ブチル（321mg,1.65mmol）を室温で加え、混合物を５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した。芒硝で乾燥した後、減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１２：１）で精製し、tert−ブチル  Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（｛４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝スルホニル）グリシネート（441mg,54％）を粉末として得た。
ＭＳ：６１３［Ｍ＋ＮＨ４］＋，ＡＰＣＩ（１０ｍＭ−ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＯＨ）
【０１４４】
実施例１４〜２１
実施例１３と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１４５】
【表４】
2006316054.tif 000118
【０１４６】
【表５】
2006316054.tif 000119
【０１４７】
実施例２２
2006316054.tif 000120
tert−ブチル  （｛４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝スルホニル）カルバメート（200mg,0.42mmol）のＴＨＦ（3ml）溶液に、トリフェニルホスフィン（131mg,0.50mmol）、２−（２−ピリミジルオキシ）エタノール（70mg,0.50mmol）を室温で加えた後、ジエチルアゾジカルボキシラート（87mg,0.50mmol）を室温でゆっくり滴下した。反応液を室温で一晩攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０）で精製し、tert−ブチル  （｛４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝スルホニル）［２−（ピリミジン−２−イルオキシ）エチル］カルバメート（128mg,51％）を液体として得た。
ＭＳ：６０４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（１０ｍＭ−ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＯＨ）
【０１４８】
実施例２３〜２８
実施例２２と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１４９】
【表６】
2006316054.tif 000121
【０１５０】
【表７】
2006316054.tif 000122
【０１５１】
実施例２９
2006316054.tif 000123
tert−ブチル  （｛４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝スルホニル）［２−（ピリミジン−２−イルオキシ）エチル］カルバメート（150mg,0.25mmol）をトリフルオロ酢酸（3ml）に溶解し、室温で２日間攪拌した後、飽和重曹水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→０：１００）で精製し、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［２−（ピリミジン−２−イルオキシ）エチル］ベンゼンスルホンアミド（31mg,25％）を液体として得た。
ＭＳ：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０１５２】
実施例３０〜４２
実施例２９と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１５３】
【表８】
2006316054.tif 000124
【０１５４】
【表９】
2006316054.tif 000125
【０１５５】
【表１０】
2006316054.tif 000126
【０１５６】
実施例４３
2006316054.tif 000127
tert−ブチル  （｛４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝スルホニル）カルバメート（130mg,0.27mmol）およびジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（58nmg,0.40mmol）を用いて、実施例１３と同様に反応を行い、粗生成物tert−ブチル  ［２−（ジメチルアミノ）エチル］（｛４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝スルホニル）カルバメートを得た。得られた粗生成物を単離せず、ひき続いて実施例２８と同様に反応を行った後、反応液を飽和重曹水に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した後、減圧濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製した。得られた生成物を塩酸−ジオキサン溶液に溶かし、ジエチルエーテルを加えて撹拌した後、析出する固体を濾取してＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（98mg,74％）を固体として得た。
ＭＳ：４５３［Ｍ＋ＮＨ４］＋，ＡＰＣＩ（１０ｍＭ−ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＯＨ）
【０１５７】
実施例４４
（１）
2006316054.tif 000128
５−（４−メチルフェニル）−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（0.99g,3.3mmol）のクロロホルム（5.0ml）溶液にクロロ硫酸（4.36ml,65.5mmol）を室温で加え、２４時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルム抽出した。有機層を水洗した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製し、２−メチル−５−［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホニルクロリド（1.17g,89％）を粉末として得た。
ＭＳ：４０１／４０３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０１５８】
（２）
2006316054.tif 000129
２−メチル−５−［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホニルクロリド（100mg,0.25mmol）のＴＨＦ（5.0ml）溶液に氷冷下、３０％アンモニア水（2ml）を加えた。同温で４時間攪拌した後、反応液を酢酸エチル／水に注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→０：１００）で精製し、２−メチル−５−［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（86.0mg,90％）を粉末として得た。
ＭＳ：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０１５９】
実施例４５
実施例１の化合物を実施例４４（１）および（２）と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１６０】
【表１１】
2006316054.tif 000130
【０１６１】
実施例４６
実施例４４（１）の化合物を実施例４４（２）と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１６２】
【表１２】
2006316054.tif 000131
【０１６３】
実施例４７
2006316054.tif 000132
水素化アルミニウムリチウム（53.2mg,1.4mmol）のＴＨＦ（3ml）懸濁液に５−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（160mg,0.4mmol）を−７８℃で加え、反応液を室温まで昇温し、４時間攪拌した。反応液に氷、１０％塩酸水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水洗し、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→５０：５０）で精製し、２−（ヒドロキシメチル）−４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（77mg,47％）を固体として得た。
ＭＳ：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０１６４】
実施例４８
2006316054.tif 000133
Ｎ−（｛４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝スルホニル）グリシン（60mg,0.14mmol）のジクロロメタン（2ml）懸濁液に塩化オキサリル（23mg,0.18mmol）およびＤＭＦ１滴を加え、３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＴＨＦ（2ml）に溶解した後、氷冷下、５０％ジメチルアミン水溶液（2ml）／酢酸エチル（2ml）に撹拌しながら加えた。混合物を同温で２時間攪拌した後、酢酸エチル／水に注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→０：１００）で精製し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（｛４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝スルホニル）アセタミド（55mg,86％）を液体として得た。
ＭＳ：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０１６５】
実施例４９
実施例４の化合物を実施例４８と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１６６】
【表１３】
2006316054.tif 000134
【０１６７】
実施例５０〜５７
実施例４８と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１６８】
【表１４】
2006316054.tif 000135
【０１６９】
【表１５】
2006316054.tif 000136
【０１７０】
実施例５８
2006316054.tif 000137
Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（52.0mg,0.12mmol）のピリジン（2ml）溶液にクロロ炭酸メチル（16mg,0.14mmol）を加え、混合物を一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→０：１００）で精製して、メチル  Ｎ−メチル−｛２−［（｛４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝スルホニル）アミノ］エチル｝カルバメート（50.4mg,86％）を固体として得た。
ＭＳ：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０１７１】
実施例５９
2006316054.tif 000138
tert−ブチル  ［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］（｛４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝スルホニル）カルバメート（87.8mg,0.14mmol）を用いて、実施例２８と同様に反応を行った。得られた粗生成物を単離せず、ひき続いて、クロロ炭酸メチル（16mg,0.14mmol）を用いて実施例５８と同様に反応を行った。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→０：１００）で精製してメチル  ｛２−［（｛４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝スルホニル）アミノ］エチル｝カルバメート（33.5mg,50％）を固体として得た。
ＭＳ：４８１［Ｍ−Ｈ］−，ＥＳＩ（ＭｅＯＨ）
【０１７２】
実施例６０
（１）
2006316054.tif 000139
アルゴン雰囲気下、４−［５−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（23.6g,76.7mmol）および２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルピリジン（24.6g,119.9mmol）のジクロロメタン（750ml）懸濁液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（15.5ml,92.1mmol）を−２０℃で滴下した。混合物を０℃に昇温し、同温で３０分撹拌した後、氷冷下、反応液を飽和重曹水に注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、約200mlまで減圧濃縮した。沈殿物を濾取した後、ジクロロメタンで洗浄し、１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル  トリフルオロメタンスルホネート（23.6g,70％）を固体として得た。
融点：１１４−１１５℃
【０１７３】
（２）
2006316054.tif 000140
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル  トリフルオロメタンスルホネート（220mg,0.50mmol）、１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸（108mg,0.60mmol）、炭酸カリウム（346mg,2.50mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（70mg,0.10mmol）を１，４−ジオキサン（3ml）で懸濁し、６時間加熱還流した。懸濁液を酢酸エチル／水に注ぎ、有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→２５：７５）およびリサイクルＨＰＬＣで精製し、４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンソジオキサン−６−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（103mg,48％）を固体として得た。
ＭＳ：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０１７４】
実施例６１
（１）
2006316054.tif 000141
ジメチル  １，３−アセトンジカルボキシレート（13.8g,79.0mmol）と４−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩（17.6g,79.0 mmol）を１００℃で２時間加熱撹拌した。反応液を冷却後、飽和重曹水を加えてＴＨＦ−酢酸エチルで洗浄した。水層に１０％塩酸を加え、ｐＨを４とし、混合物をＴＨＦ−酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル−酢酸エチルを加えて撹拌した後、得られた固体を濾取して、メチル  ｛１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アセテート（12.85g,52％）を固体として得た。
ＭＳ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０１７５】
（２）実施例６０（１）と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１７６】
【表１６】
2006316054.tif 000142
【０１７７】
（３）実施例６０（２）と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１７８】
【表１７】
2006316054.tif 000143
【０１７９】
実施例６２
実施例６１（１）および実施例６０（１）〜（２）と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。得られた化合物は、常法に従って、ナトリウム塩に変換した。
【０１８０】
【表１８】
2006316054.tif 000144
【０１８１】
実施例６３〜６７
実施例６０（２）と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１８２】
【表１９】
2006316054.tif 000145
【０１８３】
実施例６７
（１）実施例６２（１）と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１８４】
【表２０】
2006316054.tif 000146
【０１８５】
（２）実施例６２（２）と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１８６】
【表２１】
2006316054.tif 000147
【０１８７】
実施例６８
2006316054.tif 000148
４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（300mg,0.74mmol）の酢酸（4ml）溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム（186mg,2.95mmol）を室温で加えた後、室温で４時間攪拌した。氷冷下、反応液を飽和重曹水で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、飽和食塩水で洗浄した後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→２５：７５）で精製し、４−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（155mg,51％）を粉末として得た。
ＭＳ：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０１８８】
実施例６９
2006316054.tif 000149
氷冷下、４−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（102mg,0.25mmol）のメタノール（3ml）溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム（32mg,0.50mmol）を加えた後、１％塩酸水溶液でｐＨを４とし、ホルマリン水溶液（30％,1ml）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を３０％アンモニア水で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→２５：７５）で精製し、Ｎ−メチル−４−［５−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（98mg,90％）を粉末として得た。
ＭＳ：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０１８９】
実施例７０
2006316054.tif 000150
メチル  ［１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセテート（3.30g,8.56mmol）のメタノール（33ml）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（12.8ml,25.6ml）を加え、３０分加熱還流した。反応液を冷却後、減圧濃縮し、１０％塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加えて撹拌した後、減圧濃縮し、［１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］酢酸（2.8g,87％）を粉末として得た。
ＭＳ：３７０[Ｍ−Ｈ]−，ＥＳＩ
【０１９０】
実施例７１
実施例７０と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１９１】
【表２２】
2006316054.tif 000151
【０１９２】
実施例７２
2006316054.tif 000152
氷冷下、２−［１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセタミド（126mg,0.34mmol）およびピリジン（108mg,1.36mmol）のクロロホルム（4ml）懸濁液に無水トリフルオロ酢酸（143mg,0.68mmol）を滴下した後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、３０分間撹拌し、酢酸エチル／水を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１→２０：１）で精製し、４−［３−（シアノメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（20mg,17％）を粉末として得た。
ＭＳ：３５１［Ｍ−Ｈ］−，ＥＳＩ（ＭｅＯＨ）
【０１９３】
実施例７３
2006316054.tif 000153
メチル  １−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（55.7g,0.15mol）のＴＨＦ（１．５リットル）溶液に室温で水素化アルミニウムリチウム（8.54g,0.23mol）を数回に分けて加えた後、２時間加熱還流した。反応液を氷冷後、１０％塩酸をゆっくりと加えた。混合物を攪拌後、酢酸エチル（500ml）および水（500ml）を加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣にメタノール−ジエチルエーテル−ヘキサンを加えて攪拌した後、得られた結晶を濾取した。ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄後、乾燥することにより４−［３−（ヒドロキシメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（42.8g,83％）を結晶として得た。融点：１７３−１７４℃
ＭＳ：３４４[Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０１９４】
実施例７４
2006316054.tif 000154
４−［３−（ヒドロキシメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（1.03g,3.00mmol）のＴＨＦ（20ml）溶液に塩化チオニル（0.33ml,4.52mmol）を加えた後、１時間加熱還流した。反応液を冷却し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、４−［３−（クロロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（242mg,38％）および４−［３−［（４−クロロブトキシ）メチル］−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（457mg,60％）をそれぞれ粉末として得た。
４−［３−（クロロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ：３６２／３６４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
４−［３−［（４−クロロブトキシ）メチル］−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ：４３４／４３６［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０１９５】
実施例７５
2006316054.tif 000155
４−［３−（クロロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（90mg,0.25mmol）とベンジルアルコール（81mg,0.75mmol）のＴＨＦ（3ml）溶液に水素化ナトリウム（60％,30mg,0.75mmol）を加えた後、一晩加熱還流した。反応液を冷却後、１０％塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→１：１）で精製することにより、４−［３−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（37mg,33％）を液体として得た。
ＭＳ：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０１９６】
実施例７６
実施例７５と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１９７】
【表２３】
2006316054.tif 000156
【０１９８】
実施例７７
2006316054.tif 000157
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（357mg,1.0mmol）、２−ブロモエチルアミン臭酸塩（287mg,1.40mmol），Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（203mg,1.50mmol）、トリエチルアミン（0.42ml,3.00mmol）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（288mg,1.50mmol）のＤＭＦ（5ml）溶液を室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１→３０：１）で精製することにより、４−［３−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（170mg,45％）を粉末として得た。
ＭＳ：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０１９９】
実施例７８
2006316054.tif 000158
４−［３−（ヒドロキシメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（7.0g,0.020mol)と二酸化マンガン（35g,0.10mol）のＴＨＦ（140ml）懸濁液を１時間加熱還流した。反応液を冷却後、不溶物を濾別し、酢酸エチルにて洗浄した後、濾液と洗液を合せて減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉末化し、４−［３−ホルミル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（4.8g,68％）を粉末として得た。
ＭＳ：３４０［Ｍ−Ｈ］−，ＥＳＩ（ＭｅＯＨ）
【０２００】
実施例７９
2006316054.tif 000159
４−［３−ホルミル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（341mg,1.00mmol）のＴＨＦ（4ml）溶液にジエチル（シアノメチル）ホスフォナート（0.16ml,1.2mmol）およびカリウムtert−ブトキシド（135mg,1.2mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１→３０：１）で精製し、４−［３−［（Ｅ）−２−シアノビニル］−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（316mg,87％）を粉末として得た。
ＭＳ：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０２０１】
実施例８０および８１
実施例７９と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２０２】
【表２４】
2006316054.tif 000160
【０２０３】
実施例８２
2006316054.tif 000161
４−［３−［（Ｅ）−２−シアノビニル］−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（250mg,0.69mmol）と５％パラジウム炭素（500mg）のメタノール（8ml）懸濁液を水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。不溶物を濾別し、メタノールで洗浄後、濾液と洗液を合せて減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１→３０：１）で精製し、４−［３−（２−シアノエチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（169mg,79％）を粉末として得た。
ＭＳ：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０２０４】
実施例８３
2006316054.tif 000162
４−［３−ホルミル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（171mg,0.50mmol）とアニリン（0.055ml,0.60mmol）のＴＨＦ（4ml）溶液に室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（223mg,1.0mmol）を加え、一晩攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１→３０：１）で精製し、４−［３−（アニリノメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（157mg,75％）を粉末として得た。
ＭＳ：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０２０５】
実施例８４
2006316054.tif 000163
４−［３−ホルミル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（341mg,1.0mmol）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（125mg,1.5mmol）および炭酸ナトリウム（79mg,0.75mmol）のエタノール（3ml）および水（3ml）混合液を３時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１→３０：１）で精製し、粉末の４−［３−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（トランス；280mg,75％）および固体の４−［３−［（Ｚ）−（メトキシイミノ）メチル］−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（シス；93mg,25％）を得た。
４−［３−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
４−［３−［（Ｚ）−（メトキシイミノ）メチル］−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０２０６】
実施例８５
実施例８４と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２０７】
【表２５】
2006316054.tif 000164
【０２０８】
実施例８６
2006316054.tif 000165
４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホニルクロリド（200mg,0.60mmol）をＴＨＦ（3ml）に溶解し−７８℃に冷却した。この溶液にＳ−（−）−プロリノール（182mg,1.80mmol）を加えた後、徐々に室温に戻し、室温で６時間攪拌した。酢酸エチル（8ml）を加え、水（3ml）、続いて飽和食塩水（2ml）で洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製し、（（２Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル｝ピロリジン−２−イル）メタノール（232mg,97％）を液体として得た。
ＭＳ：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０２０９】
実施例８７〜１０８
実施例８６と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２１０】
【表２６】
2006316054.tif 000166
【０２１１】
【表２７】
2006316054.tif 000167
【０２１２】
【表２８】
2006316054.tif 000168
【０２１３】
実施例１０９
2006316054.tif 000169
Ｎ−［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（100mg,0.26mmol）をメタノール（3ml）に溶解し、これにナトリウムメチラート（０．５Ｍメタノール溶液，0.51ml,0.255mmol）を室温で加えた。１０分間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣にアセトンを加えて撹拌した後、析出した固体を濾取することにより、Ｎ−［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド・ナトリウム塩（96mg,98％）を固体として得た。
ＭＳ：３８５［Ｍ−Ｎａ］−，ＥＳＩ（ＭｅＯＨ）
【０２１４】
実施例１１０〜１１３
実施例１０９と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２１５】
【表２９】
2006316054.tif 000170
【０２１６】
実施例１１３
実施例７０と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２１７】
【表３０】
2006316054.tif 000171
【０２１８】
実施例１１４
2006316054.tif 000172
tert−ブチル  （｛４−［３−（４−ブロモフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル］フェニル｝スルホニル）メチル  カルバメート（450mg,1.14mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（110mg,0.12mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（90mg,0.23mmol）およびナトリウムtert−ブトキシド（220mg,2.29mmol）のトルエン（15ml）懸濁液にジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２Ｍ，2.9ml,5.80mmol）を室温で加えた。混合物を封管中８０℃に加熱して２０時間攪拌した。懸濁液を酢酸エチル／水に注ぎ、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→５０：５０）で精製し、４−｛３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチルイソキサゾール−４−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（154mg,47％）を固体として得た。
ＭＳ：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０２１９】
実施例１１５
実施例１１４と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２２０】
【表３１】
2006316054.tif 000173
【０２２１】
実施例１１６
2006316054.tif 000174
４−［３−（４−ブロモフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（3.70g,9.4mmol）およびアセトニルアセトン（4.4ml,37.5mmol）のトルエン（100ml）懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（0.18g,0.9mmol）を室温で加えた。Dean-Stark水分離器を取り付けた還流冷却管を装着し、混合物を１５時間加熱還流した。放冷後、反応液に酢酸エチル（100ml）を加え、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、３−（４−ブロモフェニル）−４−｛４−［（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）スルホニル］フェニル｝−５−メチルイソキサゾール（3.11g,70％）を固体として得た。
ＭＳ：４７１／４７３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０２２２】
実施例１１７
2006316054.tif 000175
３−（４−ブロモフェニル）−４−｛４−［（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）スルホニル］フェニル｝−５−メチルイソキサゾール（200mg,0.42mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（40mg,0.04mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（35mg,0.09mmol）および炭酸セシウム（280mg,0.86mmol）の１，４−ジオキサン（4ml）およびtert−ブチルアルコール（2ml）懸濁液にＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（60mg,0.67mmol）を室温で加えた後、マイクロウェーブ照射下、１００℃に加熱して１時間半撹拌した。懸濁液を酢酸エチル／水に注ぎ、有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→６５：３５）で精製し、固体を得た。この固体をトリフルオロ酢酸（3ml）および水（1ml）に溶解し、６０℃に加熱して６時間攪拌した。放冷後、反応液を飽和重曹水（25ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×10ml）。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→３０：７０）で精製し、液体を得た。この液体のメタノール（0.5ml）溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（2.0ml）を室温で加えた後、２０分間攪拌した。反応液を濃縮し４−（３−｛４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−５−メチルイソキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩（92mg,54％）を固体として得た。
ＭＳ：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０２２３】
実施例１１８および１１９
実施例１１７と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２２４】
【表３２】
2006316054.tif 000176
【０２２５】
実施例１２０
2006316054.tif 000177
３−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−４−フェニルイソキサゾール（200mg,0.64mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（60mg,0.07mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（50mg,0.13mmol）、tert−ブチルカーバメート（115mg,0.98mmol）のトルエン（5ml）懸濁液にナトリウム  フェノキシド（115mg,0.99mmol）を室温で加えた後、マイクロウェーブ照射下、１００℃に加熱して１時間撹拌した。懸濁液を酢酸エチル／水に注ぎ、有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７５：２５）で精製し固体を得た。この固体を４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（5ml）に溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応液を飽和重曹水（50ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×10ml）。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→５０：５０）で精製し、［４−（５−メチル−４−フェニルイソキサゾール−３−イル）フェニル］アミン（116mg,73％）を固体として得た。
ＭＳ：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０２２６】
実施例１２１
2006316054.tif 000178
４−ブロモ−５−メチル−３−フェニルイソキサゾール（200mg,0.84mmol）、４−アセチルフェニルホウ酸（210mg,1.28mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（60mg,0.09mmol）のＤＭＥ（5ml）懸濁液に炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，1.3ml,2.60mmol）を室温で加えた後、マイクロウェーブ照射下、１００℃に加熱して２時間半撹拌した。懸濁液を酢酸エチル／水に注ぎ、有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→６５：３５）で精製し、１−［４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）フェニル］エタノン（189mg,81％）を液体として得た。
ＭＳ：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０２２７】
実施例１２２〜１３４
実施例１２１と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２２８】
【表３３】
2006316054.tif 000179
【０２２９】
【表３４】
2006316054.tif 000180
【０２３０】
実施例１３５
2006316054.tif 000181
４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）安息香酸（100mg,0.36mmol）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（72mg,0.38mmol）をＤＭＦ（3ml）に溶解し、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（45mg,0.39mmol）を０℃で加えた。反応液を徐々に室温に戻し室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（100ml）を加え、飽和重曹水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンで結晶化し、濾取した。この結晶をＤＭＦ（3ml）に溶解し−７８℃に冷却した。この溶液にＳ−アラニノール（30mg,0.4mmol）を加えた後、反応液を徐々に室温に戻し室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（20ml）を加え１０％クエン酸水溶液および水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０）で精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンズアミド（105mg,87％）を固体として得た。
ＭＳ：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０２３１】
実施例１３６〜１４８
実施例１３５と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２３２】
【表３５】
2006316054.tif 000182
【０２３３】
【表３６】
2006316054.tif 000183
【０２３４】
実施例１４９
2006316054.tif 000184
３−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−４−フェニルイソキサゾール（5.00g,15.9mmol）、シアン化亜鉛（1.88g,16.0mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（1.85g,1.60mmol）のＤＭＦ（80ml）懸濁液をマイクロウェーブ照射下、１７５℃に加熱して５分間撹拌した。懸濁液を酢酸エチル／水に注ぎ、有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、４−（５−メチル−４−フェニルイソキサゾール−３−イル）ベンゾニトリル（2.95mg,71％）を粉末として得た。
ＭＳ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０２３５】
実施例１５０
2006316054.tif 000185
４−（５−メチル−４−フェニルイソキサゾール−３−イル）ベンゾニトリル（2.00g,7.7mmol）と粉末水酸化カリウム（2.40g,42.8mmol）の１−プロパノール（50ml）懸濁液を１４時間加熱還流した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。残渣に１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、４−（５−メチル−４−フェニルイソキサゾール−３−イル）安息香酸（2.01g,94％）を粉末として得た。
ＭＳ：２７８［Ｍ−Ｈ］−，ＥＳＩ（ＭｅＯＨ）
【０２３６】
実施例１５１
2006316054.tif 000186
４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）フェノール（150mg,0.60mmol）をＤＭＦ（3ml）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（27mg,0.68mmol）を室温で加えた。１０分後、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（137mg,0.66mmol）を室温で加え、混合物を一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（200ml）を加え、水で洗浄した後、芒硝で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→７０：３０）で精製することにより、５−メチル−３−フェニル−４−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イソキサゾール（141mg,62％）を油状物として得た。
ＭＳ：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０２３７】
実施例１５２
2006316054.tif 000187
５−メチル−３−フェニル−４−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イソキサゾール（140mg,0.37mmol）をトリフルオロ酢酸（4ml）に溶解し、室温で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→０：１００）で精製することにより、２−［４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）フェノキシ］エタノール（52mg,47％）を粉末として得た。
ＭＳ：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０２３８】
実施例１５３
2006316054.tif 000188
２−メトキシ−４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンゾニトリル（109mg,0.377mmol）のtert−ブタノール溶液（4.0ml）に、粉末水酸化カリウム（197mg,3.50mmol）を加え、５時間加熱還流した。反応液を冷却後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、２−メトキシ−４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンズアミド（273mg,73％）を固体として得た。
ＭＳ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０２３９】
実施例１５４
実施例１５３と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２４０】
【表３７】
2006316054.tif 000189
【０２４１】
実施例１５５
2006316054.tif 000190
２−メトキシ−４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンズアミド（45mg,0.146mmol）に塩化ピリジニウム（270mg,2.34mmol）を加え、混合物を２時間１９０℃で加熱した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、２−ヒドロキシ−４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンズアミド（34.9mg,81％）を固体として得た。
ＭＳ：２９３［Ｍ−Ｈ］−，ＥＳＩ（ＭｅＯＨ）
【０２４２】
実施例１５６
2006316054.tif 000191
５−メチル−３−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（605mg,2.12mmol）、４−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリル（300mg,1.415mmol）、酢酸パラジウム（31.7mg,0.142mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（111mg,0.283mmol）、リン酸カリウム（901mg,4.245mmol）のトルエン（7.0ml）懸濁液を、２４時間加熱しながら攪拌した。懸濁液を酢酸エチル／水に注いだ後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、２−メトキシ−４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンゾニトリル（188mg,46％）を固体として得た。
ＭＳ：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０２４３】
実施例１５７
実施例１５６と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２４４】
【表３８】
2006316054.tif 000192
【０２４５】
実施例１５８
2006316054.tif 000193
メチル−Ｎ−［４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンゾイル］グリシネート(138mg,0.39mmol)をメタノール（1ml）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（945μl）を加え室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、１０％塩酸−酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、Ｎ−［４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンゾイル］グリシンの粗生成物を得た。得られた粗生成物を単離せず、塩化チオニルを加えて２時間還流した。反応液を濃縮し、ジクロロメタン（2ml）に希釈した。それを３−アミノ−１−プロパノール（59mg,79mmol）とトリエチルアミン（80mg,79mmol）のジクロロメタン溶液に−７８℃で滴下し、混合物をさらに室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を精製することにより、Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピルアミノ）カルボニルメチル］−４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンズアミド（56mg,36％）を粉末として得た。
ＭＳ：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０２４６】
実施例１５９
2006316054.tif 000194
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（2.14g,6mmol）、ジフェニルホスホニルアジド（1.55ml,7.2mmol）およびトリエチルアミン（1.00ml,7.2mmol）のtert−ブタノール（30ml）および１，４−ジオキサン（30ml）溶液を１６時間加熱還流した。反応液を氷冷後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１→２０：１）で精製し、１−(４−アミノスルホニルフェニル)−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（569mg,22％）を固体として得た。
ＭＳ：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（１０ｍＭ−ＡｃＯＮＨ４／ＭｅＯＨ）
【０２４７】
実施例１６０
2006316054.tif 000195
１−(４−アミノスルホニルフェニル)−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（510mg,1.19mmol）のクロロホルム溶液（5ml）にトリフルオロ酢酸（2ml）を加えて攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび飽和重曹水を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて、析出した固体を濾取することにより、３−アミノ−１−(４−アミノスルホニルフェニル)−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（295mg,75％）を固体として得た。
ＭＳ：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０２４８】
実施例１６１
2006316054.tif 000196
３−アミノ−１−(４−アミノスルホニルフェニル)−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（66mg,0.2mmol）に水（2ml）および４８％HBr水溶液（1ml）を加えた。混合物に亜硝酸ナトリウム（17mg,0.24mmol）の水溶液（0.5ml）およびアセトニトリル（2ml）を氷冷下加え、１０分攪拌した。得られた反応液にCuBr（43mg,0.3mmol）の４８％HBr水溶液（0.5ml）を室温で加えた後、８０℃で３０分攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−ブロモ−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（33mg,39％）を得た。
ＭＳ：３９２／３９４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０２４９】
実施例１６２
（１）
2006316054.tif 000197
２−（４−ブロモフェニル）−１−ピリジン−３−イルエタノン（8.00g,27.5mmol）、塩酸ヒドロキシルアミン（2.00g,28.8mmol）および炭酸水素ナトリウム（2.45g,29.2mmol）のエタノール（70ml）および水（10ml）の懸濁液を、６０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸エチル／水を注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、２−（４−ブロモフェニル）−１−ピリジン−３−イルエタノン  オキシム（7.95g,94％）を粉末として得た。
ＭＳ：２９１／２９３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０２５０】
（２）
2006316054.tif 000198
２−（４−ブロモフェニル）−１−ピリジン−３−イルエタノン  オキシム（4.0g,13.7mmol）をＴＨＦ（40ml）に溶解し、−６０℃にてリチウムジイソプロピルアミド２Ｍ溶液（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液）（15.1ml,30.2mmol）を滴下した。滴下後、反応液を−３０℃に昇温し、無水酢酸（1.55,16.4mmol）を一気に加えた。混合物を室温で１時間攪拌後、反応液を酢酸エチル／水に注いだ。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、４−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−オール（2.54g,56％）を粉末として得た。
ＭＳ：３３３／３３５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０２５１】
（３）
2006316054.tif 000199
４−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−オール（2.5g,7.6mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（1.7g,9.1mmol）のメタノール（25ml）懸濁液を、２４時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル／飽和重曹水を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、３−［４−（４−ブロモフェニル）−５−メチルイソキサゾール−３−イル］ピリジン（1.9g,78％）を液体として得た。
ＭＳ：３１５／３１７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０２５２】
（４）
2006316054.tif 000200
上記（３）で得られた化合物を実施例１４９と同様に反応・処理することにより、４−（５−メチル−３−（３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＭＳ：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
（５）
2006316054.tif 000201
上記（４）で得られた化合物を実施例１４９と同様の反応・処理を行った後、実施例１５０において水酸化カリウムの代わりに６Ｎ塩酸を用いて同様に反応・処理することにより、４−（５−メチル−３−（３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）安息香酸を塩酸塩として得た。
ＭＳ：２７９［Ｍ−Ｈ］−，ＥＳＩ（ＭｅＯＨ）
【０２５３】
上記実施例と同様に反応・処理することにより、あるいは通常用いられる公知の方法により、以下の化合物を得た。
【０２５４】
【表３９】
2006316054.tif 000202
【０２５５】
【表４０】
2006316054.tif 000203
【０２５６】
実施例１７３
実施例７２と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２５７】
【表４１】
2006316054.tif 000204
【０２５８】
実施例１７４： Journal of Medicinal Chemistry, 40巻, 1347-1365 (1997)に記載の化合物
【０２５９】
【表４２】
2006316054.tif 000205
【０２６０】
実施例１７５および１７６
４−ブロモ−５−メチル−３−フェニルイソキサゾールを用いて、実施例１２１と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２６１】
【表４３】
2006316054.tif 000206
【０２６２】
実施例１７７
2006316054.tif 000207
[３−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル]アミン（500mg, 2.00mmol）を１,４−ジオキサン（5ml）に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを室温で添加し、混合物を９０℃で６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、１０％クエン酸溶液（15ml）を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→３：１）で精製することにより、ｔ−ブチル  [３−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル]カルバメート（553mg, 82％）を固体として得た。
ＭＳ：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（１０ｍＭ-ＡｃＯＮＨ４/ＭｅＯＨ）
【０２６３】
実施例１７８
実施例１７７で得た化合物を実施例１５１と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２６４】
【表４４】
2006316054.tif 000208
【０２６５】
実施例１７９および１８０
実施例１７６および１７８で得られた化合物を実施例２９と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２６６】
【表４５】
2006316054.tif 000209
【０２６７】
実施例１８１〜１８４
実施例４４（１）で得られた化合物を実施例４４（２）と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２６８】
【表４６】
2006316054.tif 000210
【０２６９】
実施例１８５〜１８７
５−メチル−３−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾールを用いて、実施例１５６と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２７０】
【表４７】
2006316054.tif 000211
【０２７１】
実施例１８８および１８９
実施例１５６および実施例１８５で得られた化合物を実施例１５０と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２７２】
【表４８】
2006316054.tif 000212
【０２７３】
実施例１９０および１９１
実施例１８５および１８６で得られた化合物を実施例１５３と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２７４】
【表４９】
2006316054.tif 000213
【０２７５】
実施例１９２〜２２２
実施例４８と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２７６】
【表５０】
2006316054.tif 000214
【０２７７】
【表５１】
2006316054.tif 000215
【０２７８】
【表５２】
2006316054.tif 000216
【０２７９】
【表５３】
2006316054.tif 000217
【０２８０】
【表５４】
2006316054.tif 000218
【０２８１】
【表５５】
2006316054.tif 000219
【０２８２】
実施例２２３および２２４
実施例１８７および実施例１９４の化合物を実施例７０と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２８３】
【表５６】
2006316054.tif 000220
【０２８４】
実施例２２５
2006316054.tif 000221
メチル（３Ｒ）−３−｛［（４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンゾイル）アミノ］ブタノエート（952mg, 2.52mmol）をメタノール（5ml）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（3ml,3.0mmol）を０℃で添加し、２時間室温で攪拌した。反応液を濃縮後、水（60ml）を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１０％塩酸でｐＨ３とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣にＤＭＦ（3ml）を加え、続いてＮ−ヒドロキシスクシンイミド（290mg,2.52mmol）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（482mg,2.52mmol）を０℃で加えた。混合物を徐々に室温に戻して室温で一晩攪拌した。これに酢酸エチル（100ml）を加え、飽和重曹水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンで結晶化して濾取し、Ｎ−｛（１Ｒ）−３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−１−メチル−３−オキソプロピル｝−４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンズアミド（875mg,75％）を固体として得た。
ＭＳ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０２８５】
実施例２２６
実施例２２５と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２８６】
【表５７】
2006316054.tif 000222
【０２８７】
実施例２２７
2006316054.tif 000223
Ｎ−｛（１Ｒ）−３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−１−メチル−３−オキソプロピル｝−４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンズアミド（100mg,0.22mmol）をＴＨＦ（5ml）に溶解し、氷冷下、３０％アンモニア水（1ml）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応液を酢酸エチル／水に注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→０：１００）で精製し、Ｎ−［（１Ｒ）−３−アミノ−１−メチル−３−オキシプロピル］−４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンズアミド（875mg,75％）を固体として得た。
ＭＳ：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０２８８】
実施例２２８〜２３０
実施例２２７と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２８９】
【表５８】
2006316054.tif 000224
【０２９０】
実施例２３１
2006316054.tif 000225
Ｎ−｛（１Ｒ）−３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−１−メチル−３−オキソプロピル｝−４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンズアミド（100mg,0.22mmol）をＴＨＦ（5ml）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（16mg,0.42mmol）を０℃で加え、３時間室温で攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（2ml）を０℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製することにより、Ｎ−［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンズアミド（75mg,99％）を固体として得た。
ＭＳ：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０２９１】
実施例２３２
実施例実施例２３１と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２９２】
【表５９】
2006316054.tif 000226
【０２９３】
実施例２３３
実施例４４（２）と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２９４】
【表６０】
2006316054.tif 000227
【０２９５】
実施例２３４〜２４８
実施例４８と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２９６】
【表６１】
2006316054.tif 000228
【０２９７】
【表６２】
2006316054.tif 000229
【０２９８】
【表６３】
2006316054.tif 000230
【０２９９】
実施例２４９
実施例１２１と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０３００】
【表６４】
2006316054.tif 000231
【０３０１】
実施例２５０
（１）
2006316054.tif 000232
３−フェニルイソキサゾール（840mg,5.787mmol）の酢酸（15.0ml）溶液に、臭素（6.0ml,117.1mmol）を加え、攪拌しながら９０℃で９６時間加熱した。反応液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０）で精製し、４−ブロモ−３−フェニルイソキサゾール（1290mg,99％）を固体として得た。
ＭＳ：２２４／２２６［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ
【０３０２】
（２）４−ブロモ−３−フェニルイソキサゾールを用いて実施例１２１と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０３０３】
【表６５】
2006316054.tif 000233
【０３０４】
実施例２５１および２５２
実施例１３５と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０３０５】
【表６６】
2006316054.tif 000234
【０３０６】
実施例２５３および２５４
実施例１５０と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０３０７】
【表６７】
2006316054.tif 000235
【０３０８】
実施例２５５および２５６
実施例１５１と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０３０９】
【表６８】
2006316054.tif 000236
【０３１０】
実施例２５７
実施例１５２と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０３１１】
【表６９】
2006316054.tif 000237
【０３１２】
実施例２５８
実施例１５３と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０３１３】
【表７０】
2006316054.tif 000238
【０３１４】
実施例２５９および２６０
実施例１５６と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０３１５】
【表７１】
2006316054.tif 000239
【０３１６】
実施例２６１
実施例１５８と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０３１７】
【表７２】
2006316054.tif 000240
【０３１８】
実施例２６２
実施例１６２（２）および（３）と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０３１９】
【表７３】
2006316054.tif 000241
【０３２０】
実施例２６３
実施例１６２（４）と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０３２１】
【表７４】
2006316054.tif 000242
【０３２２】
実施例２６４〜２６６
実施例４８と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０３２３】
【表７５】
2006316054.tif 000243
【０３２４】
実施例２６７および２６８
実施例１５０と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０３２５】
【表７６】
2006316054.tif 000244
【０３２６】
実施例２６９〜２７１
実施例１５３と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０３２７】
【表７７】
2006316054.tif 000245
【０３２８】
実施例２７２および２７３
実施例１５６と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０３２９】
【表７８】
2006316054.tif 000246
【０３３０】
実施例２７４
実施例１６２（５）と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０３３１】
【表７９】
2006316054.tif 000247
【０３３２】
実施例２７５〜２８９
実施例４８と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０３３３】
【表８０】
2006316054.tif 000248
【０３３４】
【表８１】
2006316054.tif 000249
【０３３５】
実施例２９０
実施例７０と同様に反応・処理することにより,以下の化合物を得た。
【０３３６】
【表８２】
2006316054.tif 000250
【０３３７】
実施例２９１
（１）
2006316054.tif 000251
２−ピリジンカルボヒドロキシモイルクロリド（500mg,3.19mmol）およびトリブチル（1−プロピン−１−イル）スタナン（1.94ml,6.38mmol）のＴＨＦ（10ml）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（1.00ml,7.18mmol）を１５分かけて滴下した。一晩放置し室温に戻した後、反応液を濃縮しヘキサンで希釈した。不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、２−［５−メチル−４−（トリブチルスタニル）イソキサゾール−３−イル］ピリジン（554mg,39％）を油状物として得た。
ＭＳ：４４７／４４９／４５１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０３３８】
（２）
2006316054.tif 000252
２−［５−メチル−４−（トリブチルスタニル）イソキサゾール−３−イル］ピリジン（100mg,0.223mmol）、４−ブロモベンゾニトリル（61mg,0.325mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（30mg,0.026mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（5mg,0.026mmol）のジオキサン溶液（3ml）を一晩加熱還流した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和フッ化カリウム水溶液を加えて、室温で２時間攪拌した。沈殿をろ過した後、濾液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→６５：３５）で精製することにより、２−［５−メチル−４−（４−シアノフェニル）イソキサゾール―３−イル］ピリジン（48mg,83％）を粉末として得た。
ＭＳ：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０３３９】
実施例２９２および２９３
（１）  実施例２９１（１）および（２）と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０３４０】
【表８３】
2006316054.tif 000253
【０３４１】
実施例２９４〜２９９
実施例４８と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０３４２】
【表８４】
2006316054.tif 000254
【０３４３】
実施例３００
（１）
2006316054.tif 000255
４−ブロモ−５−メチル−３−フェニルイソキサゾール（7.14g,0.30mmol）のＴＨＦ（100ml）溶液にドライアイス−アセトン冷却下、１．６Ｎ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（21ml,33mmol）を加えた。同温で３０分攪拌した後、１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−オン（6.8g,34.3mmol）を加えた。反応液を室温まで昇温し、水を加えて酢酸エチル抽出をした。有機層を飽和食塩水洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製した後、得られた残渣をジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化し、tert−ブチル  ４−ヒドロキシ−４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（5.83g, 54％）を得た。
ＭＳ：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
（２）
2006316054.tif 000256
tert−ブチル  ４−ヒドロキシ−４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートをＰＰＳＥ  ジクロロベンゼン溶液（40ml）に溶解して１４０℃で一晩加熱した。冷却後、反応液を水に注ぎ、重曹で中和し、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（193mg, 16％）を得た。
ＭＳ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
ＰＰＳＥ  ジクロロベンゼン溶液の調整：ビス（トリメチルシリル）エーテル（0.5L）およびｏ−ジクロロベンゼン（1L）を１５０℃に加熱し、五酸化ニリン（200g）を少しずつ加えた。同温で１０分放置し、得られた溶液を室温まで冷却しＰＰＳＥ  ジクロロベンゼン溶液を得た。
（３）
2006316054.tif 000257
トリホスゲン（41.2mg,0.14mmol）の塩化メチレン（2ml）溶液に氷冷下、２−メトキシ−１−エチルアミン（37μl, 0.42mmol）、次いで、トリエチルアミン（120μl, 0.84mmol）を加え、同温で１５分攪拌した。これに４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（95mg,0.39mmol）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９７：３）で精製することにより、Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（121mg, 91％）を得た。
ＭＳ：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０３４４】
実施例３０１
2006316054.tif 000258
（１）４−ブロモフェニル酢酸（15.0g、7.0mmol）、ニコチンアルデヒド（7.47g,7.0mmol）およびトリエチルアミン（9.7ml,7.0mmol）を無水酢酸（60ml）に溶解し２０時間加熱還流した。混合物を１１０℃まで冷却後、水（30ml）を撹拌しながら徐々に加えた。３０分後、反応液を室温まで冷却し、析出した結晶を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し乾燥後、（２Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−ピリジン−３−イルアクリル酸（11.1g,52％）を固体として得た。
ＭＳ：３０２／３０４［Ｍ−Ｈ］−，ＥＳＩ（ＭｅＯＨ）
（２）メタノール（150ml）に塩化チオニル（2.9ml,4.0mmol）を−１０℃で滴下して２０分撹拌した。これに（２Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−ピリジン−３−イルアクリル酸（11.0g,3.6mmol）を加えた後、混合物を徐々に室温に戻し、その後７０℃で１４時間撹拌した。メタノールを減圧留去後、飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製することにより、メチル  （２Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−ピリジン−３−イルアクリレート（8.78g,76％）を液体として得た。
ＭＳ：３１８／３２０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
（３）メチル  （２Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−ピリジン−３−イルアクリレート（14.14g,44.4mmol）およびフッ化セシウム（70mg,0.46mmol）のＤＭＥ（100ml）溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（8.23ml,55.7mmol）を室温で加えた。１時間後、４Ｎ塩酸（100ml）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。これに飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮して、定量的に粗生成物の（３Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−ピリジン−３−イルブタ−３−エン−２−オンを液体として得た。
ＭＳ：３５６／３５８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
（４）（３Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−ピリジン−３−イルブタ−３−エン−２−オン（15.0g,42.1mmol）、塩酸ヒドロキシルアミン（3.22g,46.3mmol）および酢酸ナトリウム（3.80g,46.3mmol）の無水エタノール（400ml）混合物を１時間加熱還流した。反応液を冷却し、減圧濃縮した後、酢酸エチルを加えた。混合物を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製することにより、３−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（ヒドロキシアミノ）−４−ピリジン−３−イルブタン−２−オン（8.80g,54％）を粉末として得た。
ＭＳ：３８９／３９１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
（５）３−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−（ヒドロキシアミノ）−４−ピリジン−３−イルブタン−２−オン（8.80g,22.6mmol）、ヨウ素（5.74g,22.6mmol）、ヨウ化カリウム（37.5g,226mmol）および炭酸水素ナトリウム（19.0g,226mmol）のＴＨＦ（200ml）および水（100ml）の混合物を、遮光下で７時間還流し、さらに室温で一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加えた。混合物を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製することにより、３−［４−（４−ブロモフェニル）−５−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル］ピリジン（6.05g,73％）を油状物として得た。
ＭＳ：３６９／３７１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０３４５】
実施例３０２
2006316054.tif 000259
４−［３−ピリジン−３−イル−５−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−４−イルベンゾニトリル（1.60g,5.08mmol）の６Ｎ塩酸（10ml）混合物を４日間加熱還流した。混合物を冷却後、減圧濃縮して４−［３−ピリジン−３−イル−５−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−４−イル］安息香酸・塩酸塩（1.71g,91％）を粉末として得た。
ＭＳ：３３３［Ｍ−Ｈ］−，ＥＳＩ（ＭｅＯＨ）
【０３４６】
実施例３０３
2006316054.tif 000260
（１）２−メトキシニコチンアルデヒド  オキシム（1350mg,8.87mmol）、トリブチル（1−プロピン―１−イル）スタナン（2.97ml,9.76mmol）、炭酸水素カリウム（1780mg,17.74mmol）および水（１滴）の酢酸エチル（10ml）懸濁液に、N−クロロスクシンイミド（1320mg,9.76mmol）を氷冷下加え、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物を塩基性シリカゲルで濾別した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１→３０：１）で精製することにより、２−メトキシ−３−［５−メチル−４−（トリブチルスタニル）イソキサゾール―３−イル］ピリジン（1820mg,43％）を油状物として得た。
ＭＳ：４７７／４７９／４８１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
（２）２−メトキシ−３−［５−メチル−４−（トリブチルスタニル）イソキサゾール―３−イル］ピリジン（373mg,0.778mmol）、４−ブロモベンズアミド（120mg,0.600mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（42mg,0.060mmol）の１，４−ジオキサン（6ml）溶液を一晩加熱還流した。反応液を冷却した後、酢酸エチルで希釈し、１０％フッ化カリウム水溶液を加えて室温で３０分間攪拌した。沈殿をろ過した後、濾液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９９：１→９３：７）で精製することにより、４−［３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル］ベンズアミド（64mg,35％）を泡状物として得た。
ＭＳ：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０３４７】
実施例３０４〜３４１
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
2006316054.tif 000261
【０３４８】
2006316054.tif 000262
【０３４９】
2006316054.tif 000263
【０３５０】
実施例３４２
2006316054.tif 000264
２−クロロ−４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）安息香酸（78mg,0.25mmol）、（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（0.039ml,0.49mmol
、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（40mg,0.30mmol）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（100mg,0.52ml）のＤＭＦ（2ml）溶液を室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：０）で精製することにより、２−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンズアミド（84mg,91％）を粉末として得た。
ＭＳ：３７１／３７３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ
【０３５１】
実施例３４３
2006316054.tif 000265
３−クロロペルオキシ安息香酸（85％純度,13mg,0.0640mmol）および１Ｍ塩化鉄（II）水溶液（0.030ml,0.030mmol）をドライアイス−アセトン冷却下、Ｎ−［（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチル］−４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンズアミド（30mg,0.0642mmol）のジクロロメタン（2ml）溶液に順次加えた。反応液を室温で３日間撹拌し、希アンモニア水を加えた。混合物をクロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製することにより、４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）ベンズアミド（13mg,53％）をカラメルとして得た。
ＭＳ：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ
【０３５２】
実施例３４４
2006316054.tif 000266
（１）臭素（49.4g,309mmol）をメチル  ５−メチルイソキサゾール−３−カルボキシレート（30g,206mmol）のクロロホルム（103ml）溶液に室温で加え、３時間還流した。冷却後、反応液を飽和炭酸カリウム水溶液−飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製することにより、メチル  ４−ブロモ−５−メチルイソキサゾール−３−カルボキシレート（27.3g,60％）を固体として得た。
ＭＳ：２２０／２２２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
（２）水酸化ナトリウム水溶液（4N,20.5ml,81.8mmol）を氷冷下、メチル  ４−ブロモ−５−メチルイソキサゾール−３−カルボキシレート（15.0g,68.2mmol）のメタノール（150ml）溶液に加え、室温で２時間撹拌した。塩酸（6N,13.6ml,81.8mmol）を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、芒硝で乾燥後、セライト濾過し、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して、４−ブロモ−５−メチルイソキサゾール−３−カルボン酸（12.1g,86％）を固体として得た。
ＭＳ：１６０／１６２［Ｍ−ＣＯ２−Ｈ］−，ＥＳＩ（ＭｅＯＨ）
（３）塩化オキザリル（616mg,4.86mmol）を４−ブロモ−５−メチルイソキサゾール−３−カルボン酸（500mg,2.43mmol）およびＤＭＦ（17.7mg,0.243mmol）のクロロホルム（10ml）懸濁液に室温で加え、３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム（5ml）に溶解し、氷冷下、３−アミノ−４−ヒドロキシピリジン塩酸塩（533mg,3.64mmol）およびピリジン（960mg,12.1mmol）のクロロホルム（5ml）懸濁液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、水を加えて酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を芒硝で乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して、４−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−３−カルボキサミド（574mg,79％）を固体として得た。
ＭＳ：２９８／３００［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
（４）４−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−３−カルボキサミド（572mg,1.92mmol）およびポリリン酸（5.72g）の混合物を１５０℃で１時間撹拌した。冷却後、反応液を水で希釈し、１５％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を芒硝で乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、２−（４−ブロモ−５−メチルイソキサゾール−３−イル）［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（331mg,61％）を固体として得た。
ＭＳ：２８０／２８２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
（５）２−（４−ブロモ−５−メチルイソキサゾール−３−イル）［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを実施例１２１と同様に反応・処理することにより、４−［５−メチル−３−（［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソキサゾール−４−イル］ベンズアミドを得た。
ＭＳ：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ
【０３５３】
実施例３４５
2006316054.tif 000267
（１）３−アミノ−２−ヒドロキシピリジンを用いて、４−ブロモ−５−メチルイソキサゾール−３−カルボン酸を実施例３４４（３）と同様に反応・処理することにより、４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−３−カルボキサミドを得た。
（２）４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−３−カルボキサミド（512mg,1.72mmol）およびオキシ塩化リン（8.42g）の混合物を一晩還流した。冷却後、反応液を水に注ぎ、１５％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７→１７：３）で精製することにより、２−（４−ブロモ−５−メチルイソキサゾール−３−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（101mg,21％）を固体として得た。
ＭＳ：２８０／２８２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
（３）２−（４−ブロモ−５−メチルイソキサゾール−３−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを実施例１２１と同様に反応・処理することにより、４−［５−メチル−３−（［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）イソキサゾール−４−イル］ベンズアミドを得た。
ＭＳ：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ
【０３５４】
実施例３４６
2006316054.tif 000268
（１）アセチルヒドラジンを用いて、４−ブロモ−５−メチルイソキサゾール−３−カルボン酸を実施例３４４（３）と同様に反応・処理することにより、Ｎ’−アセチル−４−ブロモ−５−メチルイソキサゾール−３−カルボヒドラジドを得た。
（２）トリエチルアミン（586mg,5.79mmol）を氷冷下、Ｎ’−アセチル−４−ブロモ−５−メチルイソキサゾール−３−カルボヒドラジド（506mg,1.931mmol）および２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（490mg,2.90mmol）のクロロホルム（15ml）溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、さらに５時間還流した。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣を１，２−ジクロロエタン（5ml）に溶解し、混合物を一晩還流した。冷却後、反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製することにより、２−（４−ブロモ−５−メチルイソキサゾール−３−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（62mg,13％）を固体として得た。
ＭＳ：２４４／２４６［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
（３）２−（４−ブロモ−５−メチルイソキサゾール−３−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールを実施例１２１と同様に反応・処理することにより、４−［５−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イソキサゾール−４−イル］ベンズアミドを得た。
ＭＳ：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ
【０３５５】
実施例３４７
2006316054.tif 000269
３−（クロロメチル）−５−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（100mg,0.36mmol）のＤＭＦ（2ml）溶液に、酢酸ナトリウム（44mg,0.54mmol）を室温で加え、６０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製することにより、［５−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル  アセテート（87.4mg,81％）を固体として得た。
ＭＳ：３００［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０３５６】
実施例３４８
2006316054.tif 000270
［５−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル  アセテート（86.2mg,0.29mmol）のメタノール溶液に水（0.5ml）、引き続いて炭酸カリウム（199mg,1.44mmol）を室温で加え、同温度で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→１：１）で精製することにより、［５−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メタノール（67.8mg,91％）を固体として得た。
ＭＳ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０３５７】
実施例３４９
2006316054.tif 000271
［５−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メタノール（67.8mg,0.26mmol）のアセトン溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（41mg,0.26mmol）および炭酸水素ナトリム（50mg）の水溶液（1ml）、続いて臭化カリウム（3.6mg,0.03mmol）を室温で加えた。溶液を０℃に冷却し、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（0.9ml,0.58mmol）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣を１０％塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を芒硝で乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解した。これに塩化オキザリル（0.026ml,0.29mmol）およびＤＭＦ（0.015ml）を室温で加えた。反応液を同温で１時間撹拌し、３０％アンモニア水（2ml）に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→１：１）で精製することにより、５−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（33.1mg,47％）を固体として得た。
ＭＳ：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【０３５８】
実施例３５０
対応する原料化合物を用いて実施例３４４または３４５と同様にして、以下の化合物を得た。
2006316054.tif 000272
【０３５９】
実施例３５１〜４１９
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
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【０３６０】
実験例１
〔ウサギ摘出膀胱標本におけるカリウム誘発収縮の弛緩作用〕
雄性ＮＺＷウサギ（体重：2.0〜3.5kg）から膀胱を摘出し、氷冷したクレブス−バイカーボネート溶液（単位mM：118 NaCl, 4.7 KCl, 2.55 CaCl2, 1.18 MgSO4, 1.18 KH2PO4, 24.88 NaHCO3及び11.1 グルコース）に浸漬した。膀胱は粘膜層を除いた後、切断し、長手方向の条片（全長５ｍｍ、幅３〜４ｍｍ）とした。
３７℃に加温し、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２の混合ガスを通気した10mlのクレブス溶液を満たしたオルガンバスに標本を浸した。標本は静止張力が2.0±1.0gとなるように伸長し、等尺性収縮の変化をフォースーディスプレイスメントトランスデューサー(force-displacement transducer)により測定した。オルガンバス溶液を高濃度カリウムイオン（30mM）のクレブス溶液（単位mM：118 NaCl, 4.7 KCl, 2.55 CaCl2, 1.18 MgSO4, 1.18 KH2PO4, 24.88 NaHCO3及び11.1 グルコース）に変え、標本を前収縮させた。
安定した収縮を示した標本に、被検薬物は累積的にオルガンバスに添加した（10-8M−10-4M）。薬物の効果は、10-4Mパパベリン添加による最大弛緩を100％として、百分率で示した。弛緩率50％となる濃度（IC５０）を算出し、本発明の選ばれた化合物のIC５０値範囲（μＭ）を、下記第６８表に、Ａ、Ｂ又はＣのランクにより示した。これらの範囲は以下の通りである。
３μＭ≧Ｃ＞１μＭ≧Ｂ＞０．５μＭ≧Ａ
【０３６１】
【表８５】
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【０３６２】
実験例２
〔麻酔ラットにおけるサブスタンスＰ誘発律動性膀胱収縮に対する抑制作用〕
実験には、体重200-300gのSprague-Dawley系雌性ラット（9-12週齢）を使用した。ウレタン麻酔後（1.2g/kg、皮下投与）、左右の大腿静脈にカニューレを挿入した。薬物の静脈内投与用に一方のカテーテルを、さらにサブスタンスＰ（0.33μg/kg/min）の注入用に他方のカテーテルを用いた。排尿路確保のために、尿管にもカテーテルを挿入した。ポリエチレンカテーテルを動脈圧、心拍数を継続的に測定するために、頚動脈に挿入した。持続注入のため経尿道膀胱カテーテルを尿道から膀胱に挿入し、尿道閉口部周辺に結紮糸により固定した。カテーテルの片端を膀胱内圧の測定のために圧トランスデューサーに接続した。カテーテルの他端は、膀胱内へ生理食塩水を注入するために用いた。血圧および心拍数が安定し、膀胱内を空にした後、約0.6mlの生理食塩水をゆっくりと負荷し、膀胱内圧測定を行った。約１０分後、膀胱収縮を安定させるためサブスタンスＰの静脈内への持続注入（0.33μg/kg/min）を開始した。律動性収縮の発現が約１５分程度持続することを確認した後、試験化合物を投与した。全ての試験化合物は、0.5％Tween80含有生理食塩水に溶解又は懸濁させ、静脈内投与した（0.1ml/kg）。律動性膀胱収縮発現及び膀胱内圧を、試験化合物投与後３５分まで観察した。
その結果、本発明化合物は膀胱収縮力には影響せずに律動性膀胱収縮の発現を抑制した。また薬物0.25mg／kg投与により律動性収縮の発現頻度が100％抑制された時間（分）を決定した。本発明中の選ばれた化合物の100％抑制時間（分）を、下記第６９表に示した。
【０３６３】
【表８６】
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【０３６４】
また高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネルの特異的阻害剤であるイベリオトキシン（0.15mg/kg、静脈投与）の前投与により、本発明化合物の律動性膀胱収縮発現抑制作用は減弱した。よって本発明化合物は、高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口作用を介した排尿筋弛緩活性を有していることが示唆された。
このように、本発明化合物は高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口作用を介した頻尿、尿失禁等の予防および治療薬として有用であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【０３６５】
本発明の有効成分化合物またはその製薬上許容し得る塩は、優れた高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口作用を有し、細胞の膜電気ポテンシャルを過分極させることから、頻尿、尿失禁、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等の予防、軽減及び／又は治療薬として有用である。