(57)【要約】【課題】空間的形状の自由度の高い大量の低分子化合物に対して、高速かつ精度の高いファーマコフォア計算方法を与えること。【解決手段】各低分子化合物を自由度の高い部分と低い部分に分割し、また、大量の低分子化合物をクラスタに分割することで高速化と精度の向上をはかる。【効果】空間的形状の自由度の高い低分子化合物が含まれていても、低分子化合物の数が多くとも、高速に精度よくファーマコフォアを求めることができる。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
立体構造未知の蛋白質に親和性のある複数の低分子化合物からファーマコフォア(共通する官能基の三次元空間的配置)を計算する方法であって、回転可能な結合が多く、空間的形状の自由度が高い低分子化合物について、化合物を空間的形状の自由度が高い部分と自由度が低い部分に分割するステップと、自由度の高い部分について、トポロジー性と原子あるいは官能基と結合情報のみを用いてスコアを計算した重ね合わせを行うステップを有することを特徴とするファーマコフォア計算方法。
【請求項２】
立体構造未知の蛋白質に親和性のある複数の低分子化合物からファーマコフォア(共通する官能基の三次元空間的配置)を計算するシステムであって、回転可能な結合が多く、空間的形状の自由度が高い低分子化合物について、化合物を空間的形状の自由度が高い部分と自由度が低い部分に分割する手段と、自由度の高い部分について、トポロジー性と原子あるいは官能基と結合情報のみを用いてスコアを計算した重ね合わせを行う手段を有することを特徴とするファーマコフォア計算システム。
【請求項３】
請求項１記載の方法において、低分子化合物のどの部分を自由度の高い部分として指定するかを空間的形状の変化に必要なエネルギー障壁値によって決めるために、その最大値をパラメータとして利用し、また、低分子化合物のどの部分を自由度の高い部分として指定するか、ユーザが任意に指定できることを特徴とする方法。
【請求項４】
複数の低分子化合物からファーマコフォアを計算する方法であって、低分子化合物間の類似度を計算するステップと、類似性が高い低分子化合物の集合をクラスタ化するステップと、それぞれのクラスタに対するファーマコフォアを計算するステップと、計算された複数のファーマコフォアに対して、いくつかのグループを作成するステップと、グループ内のすべてのファーマコフォアについて統合する(共通部分を抽出したり、空間的平均位置を求めたりすることで、ひとつのファーマコフォアに作り直す)ステップを有することを特徴とするファーマコフォア計算方法。
【請求項５】
複数の低分子化合物からファーマコフォアを計算する方法であって、低分子化合物間の類似度を計算する手段と、類似性が高い低分子化合物の集合をクラスタ化する手段と、それぞれのクラスタに対するファーマコフォアを計算する手段と、計算された複数のファーマコフォアに対して、いくつかのグループを作成する手段と、グループ内のすべてのファーマコフォアについて統合する手段を有することを特徴とするファーマコフォア計算システム。
【請求項６】
請求項４記載の方法において、ファーマコフォアを統合のためにグループ化する際に必要なファーマコフォア間の類似度計算方法とその類似度最小値をパラメータとして利用でき、さらに、二つのファーマコフォアを一つに統合させるかどうかを、ユーザが任意に指定できることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は計算化学に属するものであり、より詳しくは、立体構造未知の蛋白質に対するファーマコフォアを計算するシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
ファーマコフォアとは、目的の蛋白質に親和性のある低分子化合物に共通する原子・官能基の空間的配置をいう。官能基の空間的配置は、薬理活性発現に重要とされており、ターゲット蛋白質と未知の低分子化合物の相互作用を計算機によって予測する際、あらかじめ、ターゲット蛋白質に対するファーマコフォアが計算されていれば、未知の低分子化合物がそのファーマコフォアにあてはまるかどうかによって、ターゲット蛋白質に親和性をもつかどうかを予測できる。
【０００３】
ターゲット蛋白質の立体構造が既知である場合、低分子化合物側の空間的形状の情報が完全でなくとも、その結合ポケットの形状およびポケットを構成する原子の電気的性質を利用して、ポケット内に親和性が高くなるようにファーマコフォアを構成することによって、空間的形状の情報を補完する方法がしばしばとられる。たとえば、ターゲット蛋白質のポケット内の電子状態から、低分子化合物の原子の存在する確率の高い場所を計算し、そこに低分子化合物を重ね合わせることで、共通部分を抽出し、ファーマコフォアを計算できる。
【０００４】
一方、ターゲット蛋白質の立体構造が未知である場合、低分子化合物の情報のみからファーマコフォアを計算しなくてはならない。ターゲット蛋白質に親和性をもつ複数の低分子化合物の共通する官能基の空間的配置は、主に、低分子化合物の空間的形状の情報をもとに、共通部分が大きくなるように剛体変換(回転・平行移動)で重ね合わせることによって求める。ただし、この場合、原理的には、低分子化合物の空間的形状が(複数持つものはすべて)分かっている必要がある。
【０００５】
しかし、低分子化合物の中には空間的形状の自由度が高いものが存在する。たとえば、環状にならないσ結合は、エネルギー障壁の多少の違いはあるものの、原則として自由に回転することができる。これは言い換えるならば、環状でないσ結合をもつ化合物の空間的形状はたくさんのバリエーションを持つということになる。現在は、低分子化合物の立体的形状の候補を複数挙げ、それらについてそれぞれ重ね合わせを計算することで、ファーマコフォアを求めている。しかし、環状でないσ結合が複数ある化合物の場合、σ結合の数が増えるにつれて、回転による組み合わせは指数的に増えるため、すべての空間的形状について網羅的に計算することは現実的ではなく、したがって、この方法では十分な精度の結果が得られない。
【０００６】
一方、一つのターゲット蛋白質に対し、多数の低分子化合物が結合する場合、低分子化合物の三次元空間的情報が十分あっても、重ね合わせの計算には膨大な時間を要する。また、蛋白質の形状によっては、結合部位が複数存在することもあり、そのような蛋白質については、一つのターゲット蛋白質に結合する化合物であっても、結合部位が同じ場所であるとは限らない。結合箇所が違う低分子化合物を重ね合わせてファーマコフォアを求めると、誤った知見を与えることになる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、低分子化合物の情報のみからファーマコフォアを計算する方法であって、低分子化合物の空間的形状の自由度が高いものがある場合でも、対象となる低分子化合物の数が多くとも、さらに、ターゲット蛋白質との結合箇所が違う低分子化合物が混じっていても、効率的にファーマコフォアを計算することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題を解決するために、本発明は、ファーマコフォアを計算するにあたり、ターゲット蛋白質に結合する低分子化合物の集合を入力とし、各低分子化合物間の類似度を計算し、低分子化合物の集合をクラスタに分け、さらに各低分子化合物を自由度の高い部分と低い部分とに分割し、自由度の高い部分は、原子と結合情報のみのトポロジー情報からスコアを計算した重ね合わせを行い、自由度の低い部分はそれに加えて三次元空間的情報を用いて重ね合わせを行うことで、低分子化合物の空間的形状の自由度を制限することなく、低分子化合物間のクラスタ内で重ね合わせを行い、ファーマコフォアの候補を得て、さらに、各クラスタから得られたファーマコフォアの候補を可能ならば統合することで、出力となるファーマコフォアを計算する方法を提供する。ここで、低分子化合物の重ね合わせとは、異なる低分子化合物間の原子、官能基、結合の対応付けをいう。
【０００９】
低分子化合物の集合をクラスタに分けるため、入力された低分子化合物の集合に対し、集合に含まれるすべての低分子化合物ペアについて、類似度をフィンガープリント法などで計算し、その値を用いて、集合からクラスタを作成し、その結果を格納する。クラスタは排他的であってもなくても構わない。
【００１０】
各低分子化合物を自由度の高い部分と低い部分に分けるため、ユーザはエネルギー障壁最大値を指定するか、入力となる低分子化合物のそれぞれに対して、自由度が高い部分を指定する。ユーザがエネルギー障壁最大値を指定する場合、各低分子化合物の各結合に対し結合角および結合回転角に対するエネルギー障壁を計算する。得られたエネルギー障壁がユーザにより指定されたエネルギー障壁最大値を超えない結合を自由度の高い部分に加え、エネルギー障壁最大値を超えた結合を自由度の低い部分に加える。
【００１１】
上記クラスタ内に含まれる低分子化合物について、自由度の高い部分と低い部分に分けられた低分子化合物間の重ね合わせの評価のため、自由度の高い結合の重ね合わせのスコアを評価する手段と、自由度の高い結合と低い結合の重ね合わせのスコアを評価する手段と、自由度の低い結合同士の重ね合わせのスコアを評価する手段を提供する。自由度の高い結合の重ね合わせのスコアは、原子と結合情報のみを利用し、自由度の高い結合と低い結合の重ね合わせは、自由度の高い結合側は原子と結合情報のみ、自由度の低い結合側は、原子と結合情報と結合角・二面角の情報とを利用し、自由度の低い結合同士の重ね合わせのスコアは、トポロジー性と原子と結合情報と結合角・二面角の情報を用いて計算する。上記スコアを用いて、重ね合わせの中でスコアの和が十分大きいものを各クラスタについて求める。また、その重ね合わせによって対応付けられた原子、官能基、結合の情報を元に、ファーマコフォアを作成する。
【００１２】
さらに、各クラスタから得られたファーマコフォアのうち、いくつかから共通部分を抽出して一つのファーマコフォアにまとめるため、ファーマコフォアをまとめるかどうかを判断する手段と、複数のファーマコフォアをまとめる手段を提供する。どのファーマコフォアをまとめるかをユーザによって指定させることも可能である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明により、低分子化合物の空間的形状の自由度が高いものがある場合でも、空間的形状を制限することなくファーマコフォアを計算することができる。また、対象となる低分子化合物の数が多くとも、さらに、ターゲット蛋白質との結合箇所が違う低分子化合物が混じっていても、クラスタに低分子化合物を分けることによって、効率的にファーマコフォアを計算することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、図面を参照して本発明の実施形態の一例を詳細に説明する。本発明は、その本旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
図1は発明の構成図である。本発明は、演算装置C、主記憶装置M、補助記憶装置D、入力装置I、表示手段Oを備える。主記憶装置Mには本発明に必要なプログラムM1が格納されている。演算装置CはプログラムM1に従って、補助記憶装置Dの低分子化合物データD1と入力装置Iにより入力されたパラメータとを読み取り、表示手段Oに結果を表示し、あるいは、補助記憶装置Dに結果を格納する。主記憶装置Mには処理途中の一時的データも格納する。入力装置Iはキーボード・マウスなどからなる。補助記憶装置Dは、具体的には、CD-Rやハードディスク上のファイルの集合、あるいはネットワークを通じてアクセス可能なデータベース上のファイルの集合などである。表示手段Oはディスプレイなどである。
【００１５】
図2は、本発明による処理手段の全体図である。まず、補助記憶装置Dから低分子化合物データD1を読み取り、主記憶装置Mに格納する(ステップ1)。さらに、ユーザのキーボード・マウスなどの操作により、入力装置Iから各種パラメータを読み取り、主記憶装置Mに格納する(ステップ2)。次に主記憶装置Mに格納された低分子化合物のデータを用いて、各低分子化合物間の類似度を計算し、その結果を主記憶装置Mに格納する(ステップ3)。ステップ4では、主記憶装置Mに格納された各低分子化合物間の類似度を読み取り、低分子化合物のクラスタを作成し、その結果を主記憶装置Mに格納する。ここで、ステップ2のパラメータで、各低分子化合物の自由度の高い部分をユーザが指定するように入力されている場合は、ステップ5で低分子化合物の自由度高低部分を指定する画面を表示手段Dに表示する。ユーザがキーボード、マウスなどで低分子化合物の自由度高低部分を指定すると、ステップ6で低分子化合物の自由度高低指定を取得し、主記憶装置Mに格納する。
【００１６】
ステップ7では、各低分子化合物の結合について、エネルギー障壁値を用いて、あるいはユーザの指定を用いて、自由度が高い部分に属するか、低い部分に属するかを判定し、その結果を主記憶装置に格納する。ステップ8では、主記憶装置Mからクラスタの情報を取り出し、各クラスタに属する低分子化合物すべてについて、主記憶装置Mにある自由度の高低情報を利用して重ね合わせを計算し、重ね合わせの結果から、そのクラスタ用のファーマコフォアを計算する。そして、各クラスタ用のファーマコフォアを主記憶装置Mに格納する。ここで、ステップ2のパラメータで、どのファーマコフォアを一つに統合するかをユーザが指定するように入力されている場合は、ステップ9でどのファーマコフォアどうしをまとめるかを指定する画面を表示手段Dに表示する。ユーザがキーボード、マウスなどで、統合するファーマコフォアをファーマコフォアのグループとして指定すると、ステップ10でファーマコフォア統合グループ指定を取得し、主記憶装置Mに格納する。
【００１７】
ステップ11では、主記憶装置Mに格納された各クラスタ用ファーマコフォアをファーマコフォア間の類似度、あるいはユーザの指定にしたがって統合していき、その結果を主記憶装置Mに格納する。ステップ12では、主記憶装置Mに格納されたファーマコフォアを表示手段Dに表示する。同時に、データをファイル等に格納するかどうかをユーザが指定する画面を表示手段Dに表示する。ステップ13ではステップ12でユーザが格納指定したファーマコフォアの情報を格納する。ステップ14では、ステップ2のパラメータで、ファーマコフォアを格納するように指定がある場合、あるいは、ステップ13で格納指定したファーマコフォアがある場合、該当するファーマコフォアデータD2をファイルなどの形で補助記憶装置Dに格納する。
【００１８】
以下、各ステップについて詳しく述べる。
ステップ1で取得する低分子化合物データは、各低分子化合物について、含まれるすべての原子(あるいは官能基)とその結合情報、さらに、ひとつまたは複数の空間的形状データからなる。各低分子化合物は頂点テーブルの集合と辺テーブルの集合の形で主記憶装置Mに格納される。各頂点テーブルはひとつの原子あるいは官能基と対応しており、各辺テーブルはひとつの結合と対応している。空間的形状の情報は座標軸上の三次元位置として各頂点テーブルに格納されている。
【００１９】
ステップ2で取得するパラメータは、低分子化合物の各結合の自由度が高いかどうかを判定するためのエネルギー障壁値、ユーザが低分子化合物の自由度高低部分を指定するかどうかを表す値、どのファーマコフォアをひとつにまとめるかを判定するための類似度値、ユーザがまとめるファーマコフォアを指定するかどうかを表す値などであり、これらに加え、類似度計算方法の指定、クラスタ形成方法の指定を示す値をパラメータに加えてもよい。
【００２０】
図3はパラメータ入力画面の例O1である。画面O1は数値入力ボックスO11、チェックボックスO12、ラジオボタンO13、ラジオボタンO14、チェックボックスO15、数値入力ボックスO16からなる。ユーザは数値入力ボックスO11を用いて、自由度高低の判定に使う、エネルギー障壁最大値を指定することができる。さらに、自由度高低の判定をユーザが行いたい低分子化合物がある場合、チェックボックスO12にチェックすることで、ステップ5にて自由度高低指定入力画面を表示させることができる。また、クラスタ生成のための類似度計算方法をラジオボタンO13で、クラスタ計算方法をラジオボタンO14で指定することができる。さらに、統合するファーマコフォアのグループを形成する類似度最小値を、数値入力ボックスO16を用いて指定することができる。さらに、統合するファーマコフォアのグループをユーザが任意に指定したい場合、チェックボックスO15にチェックすることで、ステップ9にてファーマコフォア統合指定入力画面を表示させることができる。
【００２１】
ステップ3の類似度計算方法はフィンガープリント法など、既存の方法を用いる。ステップ4のクラスタ計算についても、既存の計算方法を用いるが、一般に用いられる排他的クラスタにうまく分かれない場合は、非排他的クラスタを用いた計算方法を指定する。クラスタは排他的であってもなくても、本発明上のシステムに矛盾は生じない。
【００２２】
図4はステップ5において表示される低分子化合物の自由度高低指定入力画面の例O2である。画面O2は化合物リストO21、ボタンO22、ボタンO23、ボタンO24、化合物構造表示画面O25などから構成される。化合物リストO21で指定したい低分子化合物を選択すると、化合物構造表示画面O25に低分子化合物の構造が表示される。ボタンO22をマウスなどで押した後、化合物構造表示画面O25で低分子化合物の自由度の高い部分を選択でき、ボタンO23をマウスなどで押した後、化合物構造表示画面O25で自由度の低い部分を選択できる。ボタンO24を押すと指定入力画面O2が終了し、指定結果がプログラムにより取得される(ステップ6)。
【００２３】
各低分子化合物を自由度の高い部分と低い部分に分けるステップ7については、ステップ6で得た指定結果に含まれない全ての結合に対し、結合角および結合回転角に対するエネルギー障壁を計算する。得られたエネルギー障壁がユーザが指定したエネルギー障壁値を超えない結合を自由度の高い部分に加え、エネルギー障壁最大値を超えた結合を自由度の低い部分に加える。
【００２４】
ステップ8では、各クラスタについてファーマコフォアを計算する。各クラスタごとのステップ8の詳細な流れを図5に示す。クラスタに含まれる全ての低分子化合物データを取得後(ステップ8-1)、各低分子化合物について、各原子あるいは各官能基に対応したテーブル(点テーブルとよぶ)と各結合に対応したテーブル(結合テーブルとよぶ)と結合数×結合数の大きさのテーブル(結合角テーブル)を作成する(ステップ8-2)。結合には重複しない番号を振る。各点テーブルには、原子あるいは官能基の官能基の種類、電子状態などが格納される。各結合テーブルには、その結合の番号、結合の種類、自由度が高い部分かどうかを表す値、結合の両端点の結合(複数ある場合は結合番号を用いて代表結合を選ぶ)との二面角が格納される。二面角については、自由度が高い結合の場合、初期値は不定値が入る。結合角テーブルの各スロットには、両結合が端点を共有すれば、自由度が高いかどうかを表す値と結合角の値(自由度が高い結合の場合、初期値は不定値が入る)を入れ、両結合が端点を共有しなければ、エラー値などを入れておく。
【００２５】
ステップ8-3の重ね合わせ発生については、最初の発生と二回目以降で発生方法が異なる。最初の発生ではランダムな重ね合わせを発生させてもよいし、部分的に重ね合わせが大きくなるように重ね合わせを成長させていく方法で発生させてもよい。二回目以降は前回の重ね合わせの一部を変更することで発生させる。
【００２６】
発生した重ね合わせを評価するには、対応付けられた各結合間について、点テーブル、結合テーブルを用いてスコア計算を行う。さらに、隣接する結合間に対応付けがある場合は、結合角テーブルも用いる。各結合間のスコア計算は、自由度の高い結合間のスコア計算と自由度の低い結合間のスコア計算と自由度の高い結合と低い結合との間のスコア計算に分けられる。自由度の高い結合間の重ね合わせのスコアは、原子と結合情報のみを利用して計算する。自由度の高い結合と低い結合の重ね合わせは、自由度の高い結合側は原子と結合情報のみ、自由度の低い結合側は、原子と結合情報と結合角・二面角の情報とを利用する。自由度の低い結合同士の重ね合わせのスコアは、原子と結合情報と結合角・二面角の情報を用いて計算する。上記三つのスコアを足し合わせたものが、重ね合わせのスコアとなる。
【００２７】
ステップ8-5のスコア評価では、得られた重ね合わせのスコアがこれまでのステップ8-3,4の繰り返しの中で得られた重ね合わせの大きなスコアと比較してどうかを評価する。十分大きければ、その重ね合わせは取っておく。また、目標とするスコアや最大反復回数などの反復終了条件を用いて、ステップ8-6へ進むかどうかを判定する。
【００２８】
ステップ8-6では得られた重ね合わせからファーマコフォアを計算する。各重ね合わせについて、結合テーブル・結合角テーブルを用いて自由度の低い結合を含む対応付けがあるかどうかを調べる。もし、自由度の低い結合を含むならば、その対応付けについては、自由度の低い結合の結合角・二面角の平均を取り、それをファーマコフォアに含める。一方、自由度の高い結合しか含まない対応付けについては、自由度の低い結合を含む対応付けについて全て終わった後に計算し、自由エネルギーが低くなる結合角・二面角のものをファーマコフォアに含める。
【００２９】
図6はステップ8-3の低分子化合物の重ね合わせとステップ8-4の重ね合わせ評価の流れを、バクロフェンとイソグバジンの重ね合わせを例にとって示したものである。バクロフェンとイソグバジンの表示のうち、点線部は空間的形状の自由度の高い部分を表し、実線部は自由度の低い部分を表している。ステップ8-3の重ね合わせ発生で、たとえば、バクロフェンとイソグバジンの図の太線で表示した部分が対応付けられたとすると(ステップ8-3 重ね合わせ発生例)、ステップ8-4ではそれらの対応付けを自由度の高い結合間のスコア計算と自由度の低い結合間のスコア計算と自由度の高い結合と低い結合との間のスコア計算に分け、それぞれ別に計算する。ステップ8-4 の重ね合わせ評価例を見て分かるように、低分子化合物の重ね合わせにおいて、自由度の高い部分は、元の空間的形状の情報を使わないため、自由度の高い他の部分にも、自由度の低い他の部分にも、効率的に対応付けの評価をすることができる。
【００３０】
図7はステップ9において表示されるファーマコフォア統合指定入力画面の例O3である。画面O3はファーマコフォアリストO31、ボタンO32、ボタンO33、ボタンO34、ボタンO35、ボタンO36、ファーマコフォアリストO37、ファーマコフォア表示画面O38、グループリストO39から構成される。ファーマコフォアの統合指定は複数のファーマコフォアからなるグループを作成することによって行う。ステップ11で、同じグループ内に入れられたファーマコフォアは強制的に統合される。初期画面ではグループリストO39およびファーマコフォアリストO37は空である。ユーザがグループを作成するには、ファーマコフォアリストO31から複数のファーマコフォアをマウスなどで選択し、選択されたファーマコフォアがファーマコフォアリストO37に表示されるので、その後、ボタンO35をマウスなどで押してグループにする。グループの削除はグループリストO39からグループを選択して、ボタンO34をマウスなどで押すことで可能である。グループの編集はグループリストO39からグループを選択して、ファーマコフォアリストO31からファーマコフォアを選択してボタンO32を押して追加する、あるいは、ファーマコフォアリストO37からファーマコフォアを選択してボタンO33を押して削除することによって可能である。また、ファーマコフォアリストでファーマコフォアを選択すると、ファーマコフォア表示画面O38に表示されるので、ユーザはファーマコフォアの形状を確認しつつ、グループを作成できる。グループ作成が終了したら、ボタンO36を押してファーマコフォア統合指定入力画面を終了する。このとき、指定結果がプログラムにより取得される(ステップ10)。
【００３１】
ステップ11では、ステップ10で取得されたファーマコフォアのグループおよび類似度が一定値以上のファーマコフォア間についてファーマコフォアの統合を行う。ファーマコフォアの統合は基本的に剛体変換(回転・平行移動)による重ね合わせののち、その空間位置の平均をとることで計算可能だが、ステップ8のように、自由度の高い部分を切り分けて計算してもよい。
【００３２】
図8はステップ12で表示される結果表示画面の例O4である。画面O4はファーマコフォアリストO41、ボタンO42、ボタンO43、ボタンO44、ファーマコフォア表示画面O45、化合物リストO46から構成される。ファーマコフォアリストO41には統合後のファーマコフォアがスコアと共に表示される。ファーマコフォアリストO41でファーマコフォアを選択することでそのファーマコフォアを作成するもとになった化合物のリスト(O46)、ファーマコフォアの形状(O45)を確認できる。また、ファーマコフォアリストO41でファーマコフォアを選択し、ボタンO42をマウスなどで押すことで、そのファーマコフォアのデータを格納できる(ステップ13)。全部のデータを格納する際にはボタンO43を用いる(ステップ13)。
ステップ13でデータの格納をユーザから指示された場合、補助記憶装置DにファーマコフォアデータD2を格納する。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】本発明におけるファーマコフォアシステムの実施の一例を示す構成図。
【図２】図１におけるシステムの処理の流れの例。
【図３】各種パラメータ入力画面の例。
【図４】低分子化合物の自由度の高低を指定する入力画面の例。
【図５】図２におけるステップ8の詳細な処理の流れの例。
【図６】ステップ8の具体例。
【図７】統合するファーマコフォアを指定する入力画面の例。
【図８】ファーマコフォア結果表示の例。
【符号の説明】
【００３４】
C: 演算装置
M: 主記憶装置
D: 補助記憶装置
I: 入力装置
O: 表示手段。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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