(57)【要約】【課題】    有機合成における有用な還元剤である水素化アルミニウムリチウムを用いた還元方法を提供する。【解決手段】    有機合成における水素化アルミニウムリチウムを用いた還元反応において、反応溶媒としての芳香族炭化水素系溶媒中でＡｌＣｌ４−イオンを放出する物質を触媒として使用する。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機合成における水素化アルミニウムリチウムを用いた還元反応において、反応溶媒としての芳香族炭化水素系溶媒中でＡｌＣｌ４−イオンを放出する物質を触媒として使用することを特徴とする水素化アルミニウムリチウムを用いた還元方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機合成における有用な還元剤である水素化アルミニウムリチウムの還元反応において、反応溶媒として、芳香族炭化水素系溶媒を用い、触媒としてＡｌＣｌ４−イオンを放出する物質を用いた還元方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
水素化アルミニウムリチウム(ＬｉＡｌＨ４)は、従来から有機合成における還元試薬の一つとして広く利用されている。多くの官能基がＬｉＡｌＨ４によって還元されることが知られており、その代表例を次式に示す(ただしＲ、Ｒ’はアルキル基、またはアリール基を示す。)。
Ｒ−ＣＯＲ’→  Ｒ−ＣＨＯＨ−Ｒ’
Ｒ−ＣＨＯ  →  Ｒ−ＣＨ２ＯＨ
Ｒ−ＣＯＯＨ  →  Ｒ−ＣＨ２ＯＨ
Ｒ−ＣＯＯＲ’  →  Ｒ−ＣＨ２ＯＨ  ＋ Ｒ’−ＯＨ
Ｒ−ＣＯＮＲ’２  →  Ｒ−ＣＨ２ＮＲ’２
Ｒ−ＣＮ  →  Ｒ−ＣＨ２ＮＨ２
Ｒ−Ｈａｌ  →  Ｒ−Ｈ
Ｒ−ＮＯ２  →  Ｒ−ＮＨ２
Ｒ−ＣＯＣｌ  →  Ｒ−ＣＨ２ＯＨ
Ｒ−ＣＯＯＣＯＲ’  →  Ｒ−ＣＨ２ＯＨ  ＋  Ｒ’−ＣＨ２ＯＨ
Ｒ−ＳＳＲ’  →  Ｒ−ＳＨ  ＋  Ｒ’−ＳＨ
【０００３】
ＬｉＡｌＨ４による還元機構については、求核的二分子反応であるＳＮ２機構で進行するとされている(非特許文献１)。ケトン(Ｒ−ＣＯＲ’)を例にした反応機構を次式に示す。
ＬｉＡｌＨ４  →  Ｌｉ＋  ＋  ＡｌＨ４−
ＡｌＨ４−  ＋  Ｒ−ＣＯＲ’  →  Ｈ３ＡｌＯＣＨＲＲ’−
Ｈ３ＡｌＯＣＨＲＲ’−  ＋  Ｒ−ＣＯＲ’  →  Ｈ２Ａｌ(ＯＣＨＲＲ’)２−
Ｈ２Ａｌ(ＯＣＨＲＲ’)２−  ＋  Ｒ−ＣＯＲ’  →  ＨＡｌ(ＯＣＨＲＲ’)３−
ＨＡｌ(ＯＣＨＲＲ’)３−  ＋  Ｒ−ＣＯＲ’  →  Ａｌ(ＯＣＨＲＲ’)４−
Ａｌ(ＯＣＨＲＲ’)４−  ＋  ４Ｈ＋  →  ４ＲＣＨ(ＯＨ)Ｒ’  ＋  Ａｌ３＋
【０００４】
最初にＬｉＡｌＨ４が溶媒中でＬｉ＋とＡｌＨ４−に解離した後、ＡｌＨ４−が求核的にケトンのカルボニル基に作用しており、最後に形成された錯陰イオンであるＡｌ(ＯＣＨＲＲ’)４−を加水分解することでアルコールが生成する。これに対して別な機構も提案されている。すなわち溶媒中で生成したＡｌＨ４−は更にＡｌＨ３とＨ−に解離し、ここで生成したＨ−が求核的に作用するというものである(非特許文献２)。いずれの機構にせよＬｉＡｌＨ４還元が進行するためには、まず最初にＬｉＡｌＨ４が溶媒中でＡｌＨ４−を生成する必要があることから、反応溶媒としては、ＬｉＡｌＨ４の溶解度が大きいジエチルエーテルやＴＨＦといったエーテル系溶媒を用いるのが一般的である。ＬｉＡｌＨ４が溶解しないヘキサンのような無極性の炭化水素系溶媒を用いて反応させることは極めて難しい。トルエンのようにわずかに極性を有する芳香族炭化水素系溶媒においても同様であり、例えばシクロヘキサノンをシクロヘキサノールへと還元する反応はトルエン中では進行しないことが報告されている(非特許文献３)。またアセトンのようにカルボニル基を有する溶媒、ジクロロメタンのようにハロゲンを有する溶媒、イソプロパノールや水に代表されるプロトン性溶媒では、溶媒自身がＬｉＡｌＨ４と反応してしまうために用いることが出来ない。炭化水素系溶媒にエーテル系溶媒を任意の割合で混合させた溶媒を用いて反応させることも知られているが、これはエーテル系溶媒の添加によってＡｌＨ４−の生成が誘起されているだけであって、本質的には炭化水素系溶媒中のみで反応が進行したとは言い難い。
【０００５】
このように現状では、ＬｉＡｌＨ４の反応溶媒としてエーテル系溶媒の使用を避けることは難しい。溶媒の選択肢が限られるということは、反応生成物と溶媒との分離方法を制限してしまうだけでなく、場合によっては収率や純度の低下も招く。また近年の有機合成においては、全合成に代表されるような非常に多段階にわたった反応も行われており、その反応過程の中でＬｉＡｌＨ４還元のためだけにわざわざ溶媒を変更することは収率的にも時間的にも好ましいとは言えない。ＬｉＡｌＨ４と同様の還元剤であるＮａＢＨ４がメタノールや水さえも溶媒に使用できることを考えると、これはＬｉＡｌＨ４の還元力が強すぎるがゆえのデメリットといえる。
【０００６】
ＬｉＡｌＨ４の反応触媒としては、ＡｌＣｌ３が有名であるが、これはＬｉＡｌＨ４の還元力を抑制して選択的な還元反応を行う場合に用いられるものであり(非特許文献４)、芳香族炭化水素系溶媒中においては触媒として作用しない。
【非特許文献１】Ｔｒｅｖｏｙ，Ｌ．Ｗ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｗ．Ｇ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７１，１６７５（１９４９）
【非特許文献２】Ｐａｄｄｏｃｋ，Ｎ．Ｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１６７，１０７０（１９５１)
【非特許文献３】Ｅ．Ｖ．Ｄｅｈｍｌｏｗ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ．(Ｓ)，１９９０，２４
【非特許文献４】Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｔ．Ｊ．Ｂｒｅｔｔ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２８，１９２３(１９６３)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、有機合成反応におけるＬｉＡｌＨ４を用いた還元反応として、芳香族炭化水素系溶媒を用いて反応させる方法を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記目的を達成するため、鋭意検討を重ねた結果、反応させる基質とＬｉＡｌＨ４を芳香族炭化水素系溶媒中においてＡｌＣｌ４−触媒の存在下で接触させることにより反応が進行することを見出し、本発明に至ったものである。
【０００９】
すなわち本発明は、有機合成における水素化アルミニウムリチウムを用いた還元反応において、反応溶媒としての芳香族炭化水素系溶媒中でＡｌＣｌ４−イオンを放出する物質を触媒として使用することを特徴とする水素化アルミニウムリチウムを用いた還元方法を提供するものである。
【００１０】
この反応においてはＡｌＣｌ４−が触媒となるため、反応開始時にＡｌＣｌ４−を添加しておくことで、反応速度が飛躍的に大きくなり、安全かつ安定に反応させることができる。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の方法によれば、有機合成反応において、従来までのエーテル系溶媒で行われていた水素化アルミニウムリチウムの還元反応を芳香族炭化水素系溶媒を用いることにより安全かつ安定に反応を進行させることができ、また、反応収率も大幅に向上させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明を更に詳述する。本発明で使用する芳香族炭化水素系溶媒としては、芳香環を含む炭化水素系溶媒であればよいが、触媒であるＡｌＣｌ４−イオンを溶解することができるものでなければならない。具体的には、ベンゼン、トルエン、o−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン、ジエチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｎ−プロピルベンゼン、ｎ−ブチルベンゼン、ｓｅｃ−ブチルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、ｎ−ペンチルベンゼン、ジペンチルベンゼン、イソペンチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼンなどが挙げられる。より好ましくは溶媒の上限温度がＬｉＡｌＨ４の分解温度である１２０℃より低く、毒性も比較的低いトルエンである。
【００１３】
反応させる基質としては、従来までのエーテル系溶媒を用いてＬｉＡｌＨ４還元することができるケトン類、アルデヒド類、カルボン酸類、エステル類、酸アミド化物類、ニトリル類、ハロゲン化物類、ニトロ化物類、酸塩化物類、酸無水物類、ジスルフィド類、エポキシド類などが挙げられる。これら化合物は、本発明の還元方法により、アルコール類、アミン類、水素化物類、チオール類等に変換される。
【００１４】
本発明において、反応を進行させるためには、触媒の添加が不可欠である。すなわち、極性の乏しい芳香族炭化水素系溶媒においては、触媒が存在しない場合は、ＬｉＡｌＨ４の還元力が低く、反応が極めて遅くなる。添加する触媒としては、ＡｌＣｌ４−イオンを放出する物質であれば特に限定されない。具体的には、ＬｉＡｌＣｌ４、ＮａＡｌＣｌ４、ＫＡｌＣｌ４等が挙げられるが、ＬｉＡｌＣｌ４が特に好ましい。
【００１５】
触媒には、ＬｉＡｌＣｌ４そのものを用いても良いが、入手が容易なＬｉＣｌとＡｌＣｌ３との１：１混合物を用いても良い。また、塩化物を還元的に水素化する場合には、反応残液で生成したＬｉＡｌＣｌ４の一部を再利用することも可能である。触媒添加量は、溶媒への溶解度以上仕込むことが好ましい。例えば、トルエンを溶媒として用いる場合には、０．１ｍｏｌ／Ｌ以上添加することが好ましい。添加量の上限としては、反応溶液の十分な撹拌が困難になる理由から５．０ｍｏｌ／Ｌである。
【００１６】
反応は０℃〜１２０℃の範囲内で行う。０℃未満では反応の進行が極めて遅く、１２０℃超ではＬｉＡｌＨ４の分解反応が生じるために好ましくない。より好ましい温度範囲については反応させる基質とＬｉＡｌＨ４との反応性に依存するため、一概に述べることは難しいが、例えばケトンであるシクロヘキサノンの場合は８０℃〜１００℃、ベンズアルデヒドの場合は２５℃〜１００℃である。
【００１７】
反応後に残ったＬｉＡｌＨ４は氷冷下で塩酸や水を滴下することで容易に処理することができる。この際、反応残液は水層と有機層に分離することから、分液することで純粋な溶媒を容易に回収することが可能である。
【実施例】
【００１８】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は、かかる実施例に制限されるものではない。
【００１９】
実施例１
反応器には、温度計、ジムロート型還流器、滴下ロートを具備した１００ｍｌ３つ口フラスコを用いた。フラスコ内をヘリウムガスで置換した後、１．１５ｇ(０．０３０ｍｏｌ)のＬｉＡｌＨ４と触媒として０．３０ｇ（０．００７ｍｏｌ）のＬｉＣｌ、０．９７ｇ（０．００７ｍｏｌ）のＡｌＣｌ３、溶媒として３０ｍｌのトルエンを仕込んだ。続いて反応温度を８０℃まで昇温し、滴下ロートより９．７ｍｌ(０．０９３ｍｏｌ)のシクロヘキサノン(Ｃ６Ｈ１０Ｏ)を約１０分かけて滴下した。シクロヘキサノンの滴下と共に反応温度が３〜５℃上昇し、反応はシクロヘキサノンの滴下直後に進行していることがわかった。反応終了後、フラスコを室温まで降温し、５％塩酸３０ｍｌを加えて加水分解を行った。二層分離した反応溶液のトルエン層側に溶解した化合物をガスクロマトグラフ−質量分析計により分析したところ、目的生成物であるシクロヘキサノールが９８．７％、未反応を含めたその他の化合物が１．３％含まれていた。
【００２０】
実施例２
反応させる基質をベンズアルデヒド（Ｃ６Ｈ５ＣＨＯ）１０．０ｍｌ(０．０９９ｍｏｌ)に代え、反応温度を２５℃にした以外は実施例１と同様の方法で反応させた。ベンズアルデヒドの滴下と共に反応温度が５〜８℃上昇し、反応はベンズアルデヒドの滴下直後に進行していることがわかった。反応終了後、塩酸で加水分解を行い、トルエン中の化合物について分析したところ、目的生成物であるベンジルアルコールが９６．１％、未反応を含めたその他の化合物が３．９％含まれていた。
【００２１】
実施例３
反応させる基質をプロピオン酸(ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯＨ)２．４ｍｌ(０．０３２ｍｏｌ)に代え、反応温度を７０℃にした以外は実施例１と同様の方法で反応させた。プロピオン酸の滴下と共に反応温度が３〜５℃上昇し、反応はプロピオン酸の滴下直後に進行していることがわかった。反応終了後、塩酸で加水分解を行い、トルエン中の化合物について分析したところ、目的生成物である１−プロパノールが９１．０％、未反応を含めたその他の化合物が９．０％含まれていた。
【００２２】
実施例４
反応させる基質を酢酸エチル(ＣＨ３ＣＯＯＣ２Ｈ５)４．５ｍｌ(０．０４６ｍｏｌ)に代え、反応温度を５０℃にした以外は実施例１と同様の方法で反応させた。酢酸エチルの滴下と共に反応温度が２〜３℃上昇し、反応は酢酸エチルの滴下直後に進行していることがわかった。反応終了後、塩酸で加水分解を行い、トルエン中の化合物について分析したところ、目的生成物であるエタノールが９７．７％、未反応を含めたその他の化合物が２．３％含まれていた。
【００２３】
実施例５
反応させる基質をＮ，Ｎ−ジエチルアセトアミド((Ｃ２Ｈ５)２ＮＣＯＣＨ３)４．５ｍｌ(０．０３６ｍｏｌ)に代え、反応温度を７０℃にした以外は実施例１と同様の方法で反応させた。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの滴下と共に反応温度が２〜３℃上昇し、反応はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの滴下直後に進行していることがわかった。反応終了後、トルエン中の化合物について分析したところ、目的生成物であるトリエチルアミンが８８．４％、未反応を含めたその他の化合物が１１．６％含まれていた。
【００２４】
実施例６
反応させる基質をペンタンニトリル(ＣＨ３(ＣＨ２)３ＣＮ)３．０ｍｌ(０．０２９ｍｏｌ)に代え、反応温度を６０℃にした以外は実施例１と同様の方法で反応させた。ペンタンニトリルの滴下と共に反応温度が２〜３℃上昇し、反応はペンタンニトリルの滴下直後に進行していることがわかった。反応終了後、塩酸で加水分解を行い、トルエン中の化合物について分析したところ、目的生成物であるペンチルアミンが９１．９％、未反応を含めたその他の化合物が８．１％含まれていた。
【００２５】
実施例７
反応させる基質を１−ブロモヘキサン（ＣＨ３(ＣＨ２)５Ｂｒ）１０．０ｍｌ(０．０７１ｍｏｌ)に代え、反応温度を５０℃にした以外は実施例１と同様の方法で反応させた。１−ブロモヘキサンの滴下と共に反応温度が３〜５℃上昇し、反応は１−ブロモヘキサンの滴下直後に進行していることがわかった。反応終了後、トルエン中の化合物について分析したところ、目的生成物であるヘキサンが８６．４％、未反応を含めたその他の化合物が１３．６％含まれていた。
【００２６】
実施例８  
反応させる基質を１−ニトロプロパン(ＣＨ３(ＣＨ２)２ＮＯ２) １．７ｍｌ(０．０１９ｍｏｌ)に代え、反応温度を０℃にした以外は実施例１と同様の方法で反応させた。１−ニトロプロパンの滴下と共に反応温度が５〜８℃上昇し、反応は１−ニトロプロパンの滴下直後に進行していることがわかった。反応終了後、塩酸で加水分解を行い、トルエン中の化合物について分析したところ、目的生成物であるプロピルアミンが８８．０％、未反応を含めたその他の化合物が１２．０％含まれていた。
【００２７】
実施例９
反応させる基質を塩化ベンゾイル(Ｃ６Ｈ５ＣＯＣｌ)５．０ｍｌ(０．０４３ｍｏｌ)に代え、反応温度を５０℃にした以外は実施例１と同様の方法で反応させた。塩化ベンゾイルの滴下と共に反応温度が２〜３℃上昇し、反応は塩化ベンゾイルの滴下直後に進行していることがわかった。反応終了後、塩酸で加水分解を行い、トルエン中の化合物について分析したところ、目的生成物であるベンジルアルコールが８０．１％、未反応を含めたその他の化合物が１９．９％含まれていた。
【００２８】
実施例１０
反応させる基質を無水フタル酸(Ｃ６Ｈ４(ＣＯ)２Ｏ)４．０ｇ(０．０２７ｍｏｌ)に代え、反応温度を６０℃にし、無水フタル酸を２０ｍｌのトルエンと混合させて滴下した以外は実施例１と同様の方法で反応させた。滴下と共に反応温度が３〜５℃上昇し、反応は無水フタル酸の滴下直後に進行していることがわかった。反応終了後、塩酸で加水分解を行い、トルエン中の化合物について分析したところ、目的生成物である１，２−ベンゼンジメタノールが８２．８％、未反応を含めたその他の化合物が１７．２％含まれていた。
【００２９】
実施例１１
反応させる基質をジブチルジスルフィド(ＣＨ３(ＣＨ２)３ＳＳ(ＣＨ２)３ＣＨ３)１０．０ｍｌ(０．０５２ｍｏｌ)に代え、反応温度を８０℃にした以外は実施例１と同様の方法で反応させた。滴下と共に反応温度が３〜５℃上昇し、反応はジブチルジスルフィドの滴下直後に進行していることがわかった。反応終了後、塩酸で加水分解を行い、トルエン中の化合物について分析したところ、目的生成物である１−ブタンチオールが９５．５％、未反応を含めたその他の化合物が４．５％含まれていた。
【００３０】
実施例１２
反応させる基質をスチレンオキシド(Ｃ６Ｈ５ＯＣ２Ｈ３)１０．０ｍｌ(０．０８８ｍｏｌ)に代え、反応温度を０℃にした以外は実施例１と同様の方法で反応させた。滴下と共に反応温度が７〜１０℃上昇し、反応はスチレンオキシドの滴下直後に進行していることがわかった。反応終了後、塩酸で加水分解を行い、トルエン中の化合物について分析したところ、目的生成物である１−フェニルエタノールが７５．６％、未反応を含めたその他の化合物が２４．４％含まれていた。
【００３１】
実施例１３
トルエンの代わりにキシレンを用いる以外は実施例１と同様の方法で反応させた。シクロヘキサノンの滴下と共に反応温度が２〜５℃上昇し、反応はシクロヘキサノンの滴下直後に進行していることがわかった。反応終了後、塩酸で加水分解を行い、キシレン中の化合物について分析したところ、目的生成物であるシクロヘキサノールが８９．７％、未反応を含めたその他の化合物が１０．３％含まれていた。
【００３２】
比較例１
トルエンの変わりにヘキサンを使用した以外は実施例１と同様の方法で反応させた。シクロヘキサノンを全量滴下したが、反応温度に変化は認められなかった。塩酸を加えた後、ヘキサン中の化合物について分析したところ、未反応のシクロヘキサノンのみが検出され、反応は全く進行していなかった。