(57)【要約】【課題】ロサルタンカリウム結晶形αを提供すること。【解決手段】ロサルタンカリウム結晶形α、その調製方法、それに由来する医薬組成物、治療およびロサルタンカリウムの精製工程におけるその用途を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
より強い回折ピークが、２θにおいて６．７５、７．０８、１２．１５、１４．０７、１７．４６、１９．２９、２４．０９、２４．８１、２５．２６および２９．０１±０．２に観察される、ロサルタンカリウム結晶形アルファ（α）。
【請求項２】
実質的に図に示すＸＲＰＤスペクトルを有する請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
請求項１に記載の結晶形αのロサルタンカリウムを調製する方法であって、
貧溶媒中のロサルタンカリウムの懸濁液を調製するステップと、
前記懸濁液に極性プロトン性溶媒を加えて前記溶媒中の分散液を形成するステップと、
ロサルタンカリウムα型を結晶化させ、その固体を回収するステップと
を含む方法。
【請求項４】
貧溶媒が、芳香族溶媒である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
懸濁液中のロサルタンカリウム濃度が、およそ５〜３０％の範囲である請求項３に記載の方法。
【請求項６】
貧溶媒中のロサルタンカリウムの懸濁液に還流温度において極性非プロトン性溶媒を加える請求項３に記載の方法。
【請求項７】
極性プロトン性溶媒が、Ｃ1〜Ｃ6アルカノールである請求項３に記載の方法。
【請求項８】
分散液を、ロサルタンと同類の構造を有する化合物によりシード化する請求項３から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
薬学的に許容される賦形剤および／または担体ならびに、有効成分として、ロサルタンカリウム結晶形αを、単独または少なくとも１つの既知の形のロサルタンカリウムとの組み合わせのいずれかで含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項３に記載のロサルタンカリウムをロサルタンカリウムα型に転化するステップと、必要に応じて、その後それを別のロサルタンカリウムの形に転化するステップとを含む、ロサルタンカリウムの精製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書でアルファ（α）型と呼ぶ新規ロサルタンカリウム結晶形、その調製方法、それに由来する医薬組成物、および治療におけるその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物ロサルタンカリウムは、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１−Ｈ−イミダゾール−５−メタノールカリウム塩である。ロサルタンカリウム（米国特許第５１３８０６９号）は、アンジオテンシン依存型高血圧症の治療において有用なアンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）阻害薬である。ロサルタンカリウムは、また、それがコレステロール全体を低下させるため、高コレステロール血症の治療においても有用である。その上、利尿薬と組み合わせたロサルタンカリウムの投与は、抗アテローム硬化性およびコレステロール低下作用を保持しながら降圧効果を高める。
【０００３】
米国特許第５６０８０７５号は、ロサルタンカリウムの２つの多形（Ｉ型およびＩＩ型）を開示している。ＵＳ２００４／００９７５６８は、ＩＩＩ型と称するロサルタンカリウムのさらなる多形について記載している。ＷＯ０３／０４８１３５は、２つのさらなるロサルタンカリウム溶媒和物の形（ＩＶ型およびＶ型）および水和物の形を開示している。ＷＯ  ２００４／０３９３５２は、非晶形のロサルタンカリウムを特許請求している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ロサルタンカリウムは、上記の結晶形に加えて、本明細書ではα型と呼ぶ室温で安定な新規な結晶形でも存在し得ることが今や見出された。したがって、本発明は、前記結晶形、それを調製する方法ならびに賦形剤および有効成分としてロサルタンカリウムα型を含む医薬組成物に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の第１の目的は、結晶形アルファ（α）のロサルタンカリウムである。図に記録されているＸＲＰＤスペクトルは、より強い回折ピークを、２θにおいて６．７５、７．０８、１２．１５、１４．０７、１７．４６、１９．２９、２４．０９、２４．８１、２５．２６および２９．０１±０．２に示している。
【０００６】
前記α型は、
・貧溶媒中のロサルタンカリウムの懸濁液を調製するステップと、
・上記懸濁液に極性プロトン性溶媒を加えて前記溶媒中の分散液を形成するステップと、
・ロサルタンカリウムα型を結晶化させ、その固体を回収するステップと
を含む方法によって調製される。
【０００７】
貧溶媒は、一般的には、芳香族溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、オルト−、メタ−もしくはパラ−キシレンまたはそれらの混合物、アニソール、クロロベンゼンであり、好ましくはトルエンもしくはキシレン、より好ましくはトルエンである。極性プロトン性溶媒は、例えば直鎖または枝分かれのＣ1〜Ｃ6アルカノール、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルカノールであり、一般的には、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールから選択される。特に好ましいのは、メタノールおよびエタノールであり、メタノールがより好ましい。
【０００８】
貧溶媒中のロサルタンカリウム懸濁液の調製は、ロサルタンカリウム、例えばＩ型を貧溶媒と接触させることによって行うことができる。出発懸濁液中のロサルタンカリウムの量は、およそ５から３０％（ｗ／ｗ）まで、好ましくは５から１５％までの範囲であり得る。貧溶媒中の懸濁液は、一般的には、還流温度に温めて調製する。得られた系に極性のプロトン性溶媒を加え、透明または乳白色の分散液を得て、それを好ましくは１５から２０℃の範囲の温度まで冷却し、それによりロサルタンカリウムα型を分離する。
【０００９】
結晶化は、場合により、ロサルタンと同類の構造を有する「サルタン」類に属する、一般的には、バルサルタン、オルメサルタンまたはイルベサルタン等の化合物、好ましくはイルベサルタンＡ型、あるいは本発明に従って前もって得られたロサルタンカリウムα型それ自身で、分散液をシード化することにより促進することができる。得られた生成物は、濾過または遠心分離により回収し、続いて上で使用した同じ貧溶媒で洗浄し、最後に例えば真空下で乾燥することができる。その乾燥温度は、使用した溶媒による。バルサルタン、オルメサルタンおよびイルベサルタンは既知の化合物であり、特にイルベサルタンＡ型は、ＥＰ４５４５１１に開示されている。
【００１０】
本明細書で使用する「約」および「およそ」とは、±１０％の辺を意味する。
【００１１】
この新規なロサルタンカリウム結晶形の重要性は、とりわけ、製薬技術、特に、濾過、乾燥、ふるい分け、製剤の手順などの間のその有用な作用に主としてある。本発明のロサルタンカリウムα型は、既知のロサルタンカリウム結晶形で治療することができるそのよ
うな状態の治療、特に高血圧および心筋梗塞の治療におけるヒトおよび動物の薬剤の中で使用することができる。上に示した治療は、また、前記病状の治療において通常使用されるその他の薬剤と組み合わせて行うこともできる。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、薬学的に許容される賦形剤および／または担体ならびに、有効成分として、結晶形αのロサルタンカリウムを、単独または少なくとも１つの他の既知の形のロサルタンカリウムとの組み合わせで含む医薬組成物である。一般的には、上記の他の既知のロサルタンカリウム多形または非晶形の１、２または３つとの組み合わせを使用することができる。
【００１３】
その１日投与量は、一回または繰り返し投与で、およそ１から５００ｍｇまで、好ましくは１０から１００ｍｇまでの範囲である。ロサルタンカリウムα型は、経口または非経口の使用に適切な医薬品の形態で既知の方法により製剤化することができる。前記形態の例は、経口および非経口用の溶液、懸濁液およびエマルジョン、錠剤、丸薬、カプセル、粉末の混合物、シロップ、座薬等である。
【００１４】
ロサルタンカリウムα型を得るための上記の方法は、最終製品をロサルタンカリウムの合成工程中の副反応および製品それ自体の劣化に由来して形成される何らかの不純物から浄化することが可能である。
【００１５】
したがって、本発明のさらなる目的は、ロサルタンカリウムをロサルタンカリウムα型に転化するステップ、および、必要に応じて、既知の手順、例えば米国特許第５６０８０７５号、ＵＳ２００４／００９７５６８、ＷＯ０３／０４８１３５およびＷＯ２００４／０３９３５２に記載されているものに従って、その後それを別のロサルタンカリウムの形に転化するステップを含む方法である。
【００１６】
ロサルタンカリウム出発材料は、任意のロサルタンカリウム、例えば米国特許第５１３８０６９号に従って得ることができる粗製品、あるいは上記の水和物、非晶形もしくは結晶形であり得る。ロサルタンカリウム最終製品は、α型または既知の水和物、非晶形もしくは結晶形の任意のものであり得る。
【００１７】
前記方法は、９９．０％を超え、特に９９．９％を超える純度の、すなわち、薬剤に対する規制基準を満足させるロサルタンカリウムのα型、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、Ｖ型、ならびに上記の水和物および非晶形を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下の実施例により、本発明を説明する。
【実施例１】
【００１９】
ロサルタンカリウムα型の調製
５ｇのロサルタンカリウムＩ型を、５０ｍｌのトルエンに懸濁させる。その懸濁液を攪拌下で還流させ、乳白色の分散液が得られるまで３０ｍｌのメタノールを注意深く滴下して加える。その系をイルベサルタンα型でシード化し、その混合物を室温でゆっくり冷却し、約１２時間にわたって攪拌下に保持し、ロサルタンカリウムα型を晶出させる。その生成物を、濾過して回収し、トルエンで洗浄（２×５ｍｌ）し、真空下５０℃の温度で乾燥させる。実質的に図に記録されているＸＲＰＤスペクトルを有するおよそ３ｇのロサルタンカリウムα型が得られる。
【実施例２】
【００２０】
ロサルタンカリウムα型の調製
米国特許第５６０８０７５号により得られた５ｇのロサルタンカリウムを、５０ｍｌのｐ-キシレン中に懸濁させる。その懸濁液を攪拌下で還流させ、乳白色の分散液が得られるまで３０ｍｌのエタノールを注意深く滴下して加える。その系をイルベサルタンα型でシード化し、その混合物を室温でゆっくり冷却し、約１２時間にわたって攪拌下に保持し、ロサルタンカリウムα型を晶出させる。その生成物を、濾過して回収し、ｐ-キシレンで洗浄（２×５ｍｌ）し、真空下５０℃の温度で乾燥させる。実質的に図に記録されているＸＲＰＤスペクトルを有するおよそ３．２ｇのロサルタンカリウムα型が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、以下の操作条件：ＣｕＫ放射（λ＝１．５４１８Å）、０．０３°の角度範囲を１秒間走査、のもとでＡＰＤ−２０００θ／θ自動回折計（Ital-Structures製）で記録したロサルタンカリウムα型のＸ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）を示す。
【図１】
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