(57)【要約】      （修正有）【課題】式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製方法の提供。2006282667.tif 000010【解決手段】Ｎｉ（ＩＩ）の塩、有機リガンドおよび塩基性試剤の存在下で式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む。2006282667.tif 0000112006282667.tif 000012【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩
【化１】
2006282667.tif 000007
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルである）を調製する方法であって、
Ｎｉ（ＩＩ）の塩、有機リガンドおよび塩基性試剤の存在下で、式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2006282667.tif 000008
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり、あるいはＲ1とＲ2が一緒になって−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−基を形成し、ＶはＮＲ3またはＣ（Ｒ3）2であり、Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり、ｍおよびｎは、同じでも異なっていてもよいが、１または２である）を
式（ＩＩＩ）の化合物
【化３】
2006282667.tif 000009
（式中、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立にＣ1〜Ｃ8アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルである）と
反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルである）を得るステップと、望むならば、Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物またはその塩へ転換するステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記Ｎｉ（ＩＩ）の塩が、塩化、臭化、ヨウ化、酢酸、アセチル酢酸、炭酸または水酸化ニッケル（ＩＩ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有機リガンドがホスフィンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ホスフィンが、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリス−（３−ヒドロキシプロピル）ホスフィン、トリブチルホスフィン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンおよびジフェニルホスフィノフェロセンから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ホスフィンが、トリシクロヘキシルホスフィンおよびトリス−（３−ヒドロキシプロピル）ホスフィンから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基性試剤が、有機塩基または無機塩基である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記有機塩基が、直鎖第三級アミンまたは分枝第三級アミンから選択され、前記無機塩基が、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウムまたはリン酸ナトリウムおよびリン酸水素カリウムから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記無機塩基が、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、およびリン酸カリウムまたはリン酸ナトリウムから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記反応を、有機溶媒または２種以上の有機溶媒の混合物、または１種もしくは複数の有機溶媒と水との混合物の存在下で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物に対する化学量論比が、約２〜０．５モル／モルの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）の化合物の前記塩基性試剤に対する化学量論比が、約１〜５モル／モルの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ニッケル塩の式（ＩＩＩ）の化合物に対する化学量論比が、約０．５〜０．０１モル／モルの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記有機リガンドの前記ニッケル塩に対する比が、１０〜２モル／モルの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
９９．５％を超える純度を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の結晶性化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アダパレンおよびその合成に有用な中間体を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下の化学式を有するアダパレン、すなわち６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸
【０００３】
【化１】
2006282667.tif 000002
は、米国特許第４，７１７，７２０号に開示され、皮膚科において、特に尋常性ざ瘡および乾癬の治療のために使用される。
【０００４】
米国特許第４，７１７，７２０号によれば、合成は、触媒である遷移金属またはその錯体の存在下無水溶媒中で、式（Ａ）の化合物のマグネシウム、リチウムまたは亜鉛誘導体と式（Ｂ）の化合物のカップリング反応によって行われる。
【０００５】
【化２】
2006282667.tif 000003
式中、ＸおよびＹはＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ、Ｒは水素またはアルキル、Ａｄは１−アダマンチルである。
【０００６】
調製のコストを下げる目的で、代替の合成手法がいくつか提案されている。驚くべきことに、本発明の代替の合成法が特に有利であることが判明した。この方法は、中間体として入手が容易でコストの低い６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸アルキルエステルを利用し、良好な収率を提供する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本願発明はアダパレンおよびその合成に有用な中間体の合成法方法を提供することである、
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一目的は、式（Ｉ）の化合物またはその塩
【０００９】
【化３】
2006282667.tif 000004
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルである）を調製する方法であって、
Ｎｉ（ＩＩ）の塩、有機リガンドおよび塩基性試剤の存在下で、式（ＩＩ）の化合物
【００１０】
【化４】
2006282667.tif 000005
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり、あるいはＲ1とＲ2が一緒になって−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−基を形成し、ＶはＮＲ3またはＣ（Ｒ3）2であり、Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり、ｍおよびｎは、同じでも異なっていてもよいが、１または２である）を
式（ＩＩＩ）の化合物
【００１１】
【化５】
2006282667.tif 000006
（式中、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立にＣ1〜Ｃ8アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルである）と反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルである）を得るステップと、望むならば、Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物またはその塩へ転換するステップとを含む方法である。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の塩は、通常薬剤として許容される塩であり、たとえばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩である。
【００１３】
基またはアルキル残基は、直鎖でも分枝でもよい。Ｃ1〜Ｃ8アルキル基または残基は、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたは第三級ブチル、より好ましくはメチルまたはエチルである。
【００１４】
アリール基は、たとえばフェニルまたはナフチルである。
【００１５】
アリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキル基は、好ましくはベンジルまたはフェネチル基である。
【００１６】
Ｎｉ（ＩＩ）の塩は、たとえば塩化、臭化、ヨウ化、酢酸、アセチル酢酸、炭酸または水酸化ニッケル（ＩＩ）であり、好ましくは塩化ニッケルである。
【００１７】
有機リガンドは、通常トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリス−（３−ヒドロキシプロピル）ホスフィン、トリブチルホスフィン、ｄｐｐｂ（１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）、ｄｐｐｐ（１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）、ｄｐｐｅ（１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）、ｄｐｐｆ（ジフェニルホスフィノフェロセン）などのホスフィン、好ましくはトリシクロヘキシルホスフィンまたはトリス−（３−ヒドロキシプロピル）ホスフィンである。
【００１８】
塩基性試剤は、直鎖や分枝の第三級アミンなどの有機塩基、具体的にはジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン、あるいは炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウムまたはリン酸ナトリウム、リン酸水素カリウムなどの無機塩基でよく、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、およびリン酸カリウムまたはリン酸ナトリウム、特に炭酸カリウムまたはリン酸カリウムがよい。
【００１９】
反応は、有機溶媒、一般に、トルエンやキシレンなどの芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；酢酸エチルや酢酸ブチルなどのエステル；あるいは前記溶媒の２種以上の、通常は２種もしくは３種の混合物、または１種もしくは複数の、通常は１種、２種もしくは３種の前記溶媒と水との混合物の存在下で行うことができる。反応は、好ましくはテトラヒドロフラン／水混合物中で行う。
【００２０】
式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物に対する化学量論比は、約２〜０．５モル／モル、好ましくは２〜１モル／モル、より好ましくは１．３〜１モル／モルの範囲でよい。
【００２１】
化合物（ＩＩＩ）の塩基性試剤に対する化学量論比は、約１〜５モル／モル、好ましくは１．５〜２．５モル／モルの範囲である。
【００２２】
ニッケル塩の式（ＩＩＩ）の化合物に対する化学量論比は、約０．５〜０．０１モル／モル、好ましくは０．０８〜０．０２モル／モルの範囲でよい。
【００２３】
有機リガンドのニッケル塩に対する比は、約１０〜２モル／モル、好ましくは６〜３モル／モルの範囲でよい。
【００２４】
反応は、およそ０℃から反応混合物の還流温度まで、好ましくは３０℃から還流温度までの温度、より好ましくは混合物の還流温度で行うことができる。
【００２５】
Ｒが、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルである式（Ｉ）の化合物の、Ｒが水素である別の化合物（Ｉ）またはその塩への転換は、公知の方法、たとえば米国特許第４，７１７，７２０号に開示の方法で行うことができる。
【００２６】
またＲ1およびＲ2が水素である上記で定義の式（ＩＩ）の化合物は、脱水ポリマーの形、通常は３量体（ボロキシン）と平衡に存在することができる。
【００２７】
式（ＩＩ）の化合物は、公知の方法に従って得ることができる。たとえば、Ｒ1およびＲ2が水素またはアルキルである化合物（ＩＩ）は、３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ−１−臭化ベンゼンをｎ−ＢｕＬｉと、次いでホウ酸トリアルキルと反応させることによって、または３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ−１−臭化ベンゼンをマグネシウムと反応させ、続いてホウ酸トリアルキルを付加して、対応するグリニャール試薬に変形することによって、また望むならば、アルキルエステルを加水分解することによって得ることができる。場合によっては、得られた酸を次いで、上記で定義の対応するエステル（ＩＩ）に転換することができる。
【００２８】
化合物（ＩＩＩ）は、たとえばGreen, T. 「Protective Groups in Organic Synthesis」第３版、Wiley社刊、197頁に教示されるように、６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸エステルから出発して、公知の方法に従って得ることができる。
【００２９】
３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ−１−臭化ベンゼンおよび６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸エステルは、市販の製品である。
【００３０】
本発明の別の目的は、本発明の方法で得ることができ、本明細書で定義される、式（Ｉ）の純度が非常に高い結晶性の化合物またはその塩である。純度が非常に高い化合物とは、９９．５０％を超える、特に９９．９５％を超える純度のものをいう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
以下の実施例は本発明を例示する。
【実施例】
【００３２】
実施例１
６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸メチルエステル［アダパレンメチルエステル］の合成
塩化ニッケル（ＩＩ）（０．１５８ｇ；１．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を丸底フラスコに入れ、トリス（ヒドロキシプロピル）ホスフィン（１．５３ｇ；７．３ｍｍｏｌ）をその混合物に加え、１時間還流し、次いで温度５０℃に冷却し、続いて６−トシル−ナフタレン−２−カルボン酸メチル（８．７ｇ；２４．４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１０．３８ｇ；４８．８ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−３−アダマンチルフェニルボロン酸（７ｇ；２４．４ｍｍｏｌ）、水（０．８８ｇ；４８．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）を加える。混合物を還流下で２４時間加熱し、次いで５０〜５５℃の温度に冷却し、水を加え、ｐＨを酢酸で７未満の値に調整する。温度１５℃まで冷却した後、得られる生成物をろ過し、それにより結晶性アダパレンメチルエステル（８．５ｇ；２０．０８ｍｍｏｌ）を収率８２％で得る。
【００３３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ８．６（ｓ，１Ｈ），δ８．３−７．８（ｍ，６Ｈ），δ７．７−７．５（ｍ，２Ｈ），δ７．１（ｄ，１Ｈ），δ３．９（ｓ，３Ｈ），δ３．８５（ｓ，３Ｈ），δ２（ｍ，９Ｈ）、δ１．７（ｍ，６Ｈ）。
【００３４】
実施例２
６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸ナトリウム塩［アダパレンナトリウム塩］の合成
アダパレンメチルエステル（７ｇ；１６．４１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４２ｍｌ）、水（７ｍｌ）および５０％重量／重量水酸化ナトリウム水溶液（１．４４ｇ；１８．０５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れる。混合物を６時間還流し、次いで水（１３３ｍｌ）を加え、ＴＨＦを残留含有量が約５％重量／重量になるまで留去し、温度約８０℃に加熱し、固体を完全に溶解し、次いで１５℃に冷却する。結晶化した生成物をろ過し、静置乾燥器内で温度５０℃で真空乾燥し、アダパレンナトリウム塩（６．７ｇ；１５．４２ｍｍｏｌ）を収率９４％で得る。
【００３５】
実施例３
６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸［アダパレン］の合成
アダパレンナトリウム塩（６．７ｇ；１５．４２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４０ｍｌ）および水（７ｍｌ）を丸底フラスコに入れ、混合物を還流し、固体を完全に溶解する。得られる溶液を３％重量／重量酢酸水溶液中に滴下し、６０〜７０℃を超える温度に保って、アダパレン酸（６．３ｇ；１５．２７ｍｍｏｌ）を沈殿させ、その沈殿をろ過し、温度５０〜６０℃で真空乾燥する。収率は９５％である。
【００３６】
実施例４
アダパレンメチルエステルの合成
塩化ニッケル（ＩＩ）（０．１５８ｇ；１．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を丸底フラスコに入れ、トリス（ヒドロキシプロピル）ホスフィン（１．５３ｇ；７．３ｍｍｏｌ）を加える。その混合物を１時間還流し、次いで温度５０℃に冷却し、続いて６−トシル−ナフタレン−２−カルボン酸メチル（８．７ｇ；２４．４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１０．３８ｇ；４８．８ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−３−アダマンチルフェニルボロン酸（９．１ｇ；３１．８ｍｍｏｌ）、水（１０．５３ｇ；５８５．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）を加える。混合物を２４時間還流し、次いで５０〜５５℃の温度に冷却し、水を加え、酢酸でｐＨ７未満に調整する。１５℃まで冷却した後、得られる生成物をろ過し、それによりアダパレンメチルエステル（９ｇ；２１．２ｍｍｏｌ）を収率８６％で得る。
【００３７】
実施例５
アダパレンメチルエステルの合成
塩化ニッケル（ＩＩ）（０．１５８ｇ；１．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）を丸底フラスコに入れ、トリス（ヒドロキシプロピル）ホスフィン（１．５３ｇ；７．３ｍｍｏｌ）を加える。その混合物を１時間還流し、次いで温度５０℃に冷却し、続いて６−トシル−ナフタレン−２−カルボン酸メチル（８．７ｇ；２４．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．７５ｇ；４８．８ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−３−アダマンチルフェニルボロン酸（９．１ｇ；３１．８ｍｍｏｌ）、水（８．１１ｇ；４５０．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍｌ）を加える。混合物を２４時間還流し、次いで５０〜５５℃の温度に冷却し、水を加え、酢酸でｐＨ７未満に調整する。１５℃まで冷却した後、得られる生成物をろ過し、それによりアダパレンメチルエステル（９．３７ｇ；２１．９６ｍｍｏｌ）を収率９０％で得る。
【００３８】
実施例６
アダパレンメチルエステルの合成
６−トシル−ナフタレン−２−カルボン酸メチル（８．７ｇ；２４．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７０ｍｌ）、リン酸カリウム（１０．３８ｇ；４８．８ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−３−アダマンチルフェニルボロン酸（７ｇ；２４．４ｍｍｏｌ）、トリ（シクロヘキシル）ホスフィンを配位させた塩化ニッケル（０．８３ｇ；１．２ｍｍｏｌ）およびトリ（シクロヘキシル）ホスフィン（１．３７ｇ；４．８８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れる。その混合物を２４時間還流し、次いで温度５０〜５５℃に冷却し、水を加え、次いで１５℃に冷却する。得られる生成物をろ過し、それによりアダパレンメチルエステル（８．１ｇ；１９．０ｍｍｏｌ）を収率７８％で得る。