(57)【要約】【課題】容易に入手できる４’-メチルビフェニル-２-カルボニトリルから２’-シアノビフェニル-４-カルボン酸を簡便に製造する方法を提供する。【解決手段】  ４’-メチルビフェニル-２-カルボニトリルを過マンガン酸カリウムなどの酸化剤で酸化して２’-シアノビフェニル-４-カルボン酸を製造する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４’-メチルビフェニル-２-カルボニトリルを酸化することを特徴とする２’-シアノビフェニル-４-カルボン酸の製造方法。
【請求項２】
酸化が過マンガン酸カリを用いる請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２’-シアノビフェニル-４-カルボン酸の製造方法に関する。さらに詳しくは医薬品等の合成中間体として有用な２’-シアノビフェニル-４-カルボン酸の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２’-シアノビフェニル-４-カルボン酸の製造方法については有機錫化合物と有機臭素化合物を用いてカップリングにより得る方法（特許文献１）、ボロン酸誘導体と有機臭素化合物を用いてカップリングにより得る方法（非特許文献１、特許文献２）が知られている。
特許文献１の方法は中間体として有毒な有機錫化合物を経由する必要がある。特許文献２の方法は一旦中間体としてボロン酸誘導体を製造する必要があり、工程数が増加して煩雑になり、経済的な製造法とは言えない。４’-メチルビフェニル-２-カルボニトリルは市販されているが、このものから２’-シアノビフェニル-４-カルボン酸を得る方法については知られていない。そのため、４’-メチルビフェニル-２-カルボニトリルから２’-シアノビフェニル-４-カルボン酸を得る簡便な方法の開発が望まれていた。
【非特許文献１】バイオオルガニック＆メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters )１４ （２００４）９８３〜９８７
【特許文献１】国際公開ＷＯ０１／５５１４６号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ０１／７２７０５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、本発明の目的は、容易に入手可能な４’-メチルビフェニル-２-カルボニトリルから２’-シアノビフェニル-４-カルボン酸を簡便に製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記課題を解決するため、４’-メチルビフェニル-２-カルボニトリルから２’-シアノビフェニル-４-カルボン酸を得る方法について鋭意研究を行った結果、４’-メチルビフェニル-２-カルボニトリルを酸化して２’-シアノビフェニル-４-カルボン酸を簡便に製造する方法を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
[１]４’-メチルビフェニル-２-カルボニトリルを酸化することを特徴とする２’-シアノビフェニル-４-カルボン酸の製造方法、
[２]酸化が過マンガン酸カリを用いる[１]に記載の方法、に関する。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の方法により、４’-メチルビフェニル-２-カルボニトリルを酸化して２’-シアノビフェニル-４-カルボン酸を簡便に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
以下、本発明を詳細に説明する。
原料の４’-メチルビフェニル-２-カルボニトリルは市販されているものを使用してもよいが、特許2930827号、特許294928号などに記載の方法で製造することができる。
４’-メチルビフェニル-２-カルボニトリルを酸化する方法としては、過マンガン酸カリウムなどの過マンガン酸塩による酸化、次亜塩素酸ソーダなどの次亜塩素酸による酸化、空気など酸素による酸化などが挙げられる。
【０００７】
１．過マンガン酸カリウムなどの過マンガン酸塩を用いて酸化する方法
過マンガン酸塩としては、過マンガン酸カリ、過マンガン酸ナトリウムなどが挙げられ、経済性、取扱いの容易さなどの観点より、過マンガン酸カリウムが好ましい。
過マンガン酸塩の使用量としては、４’-メチルビフェニル-２-カルボニトリル１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは２〜３モルである。
過マンガン酸塩の使用量が１モル未満であると、反応率低下となり、５モルを越えると不純物が増加する虞がある。
【０００８】
過マンガン酸塩は結晶を反応液に添加してもよいが、水溶液の状態で滴下してもよい。
水溶液として使用する場合の水の使用量としては、過マンガン酸塩１ｇに対して、通常４〜２０ｍｌ、好ましくは４〜１５ｍｌであり、加温、溶解して用いてもよい。
過マンガン酸塩の結晶を加える場合は、酸化反応を制御する観点より分割して添加することが好ましい。
過マンガン酸塩の添加時間または過マンガン酸塩の水溶液の滴下時間は使用量にもよるが、通常１〜１２時間である。
【０００９】
過マンガン酸塩を用いて４’-メチルビフェニル-２-カルボニトリルを酸化する際の溶媒としては、例えばtert-ブタノール、ピリジンなどが挙げられ、これらの溶媒に水を混合して使用しもよい。
例えば、tert-ブタノールおよび水の混合溶媒に４’-メチルビフェニル-２-カルボニトリルを加え、過マンガン酸塩を添加または過マンガン酸塩の水溶液を滴下して反応する。  溶媒としてtert-ブタノールを用いるは、４’-メチルビフェニル-２-カルボニトリル１ｇに対して、通常１〜１０ｍｌ、好ましくは２〜３ｍｌが好ましい。
【００１０】
水を加える場合の水の使用量は、用いるtert-ブタノール１ｍｌに対して、通常１〜２０ｍｌ、好ましくは５〜１０ｍｌである。
反応温度は、通常５０〜１００℃、好ましくは、７０〜９０℃である。
【００１１】
反応温度が５０℃を下回る場合は酸化が遅くなり、１００℃を越えると副生物が生成する虞がある。
反応後、通常析出する二酸化マンガンは濾別し、洗浄する。
ろ液中の２’-シアノビフェニル-４-カルボン酸は塩の状態で存在し、中和してそのまま結晶化させるか、溶媒で抽出して２’-シアノビフェニル-４-カルボン酸を取り出すことができる。
例えば、二酸化マンガンを濾別後、水で洗浄し、ろ液に塩酸などの酸を加えて、２’-シアノビフェニル-４-カルボン酸の塩を遊離化する。または、二酸化マンガンを濾別後のろ液に、１−ブタノールやテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒を加え、この溶液に塩酸などの酸を加えて、２’-シアノビフェニル-４-カルボン酸の塩を遊離化させる。
【００１２】
二酸化マンガンを洗浄する水の量としては、４’-メチルビフェニル-２-カルボニトリル１ｇに対して、通常０．５〜４ｍｌ、好ましくは１〜２ｍｌである。溶媒を加える場合の溶媒としては、1−ブタノールなどのアルコール溶媒、ＴＨＦなどのエーテル溶媒、アセトなどのケトン溶媒、酢酸エステルなどのエステル溶媒、トルエンなどの炭化水素溶媒などが挙げられる。
【００１３】
溶媒の使用量としては、４’-メチルビフェニル-２-カルボニトリル１ｇに対して、通常１〜７ｍｌ、好ましくは２〜６ｍｌである。
溶媒を加えた後、酸を加える。酸としては塩酸、硫酸などの無機酸が挙げられ、塩酸が取扱いの観点より好ましい。酸の使用量としては溶液のｐＨが５〜８、好ましくは６〜８の範囲である。例えば３５％塩酸を使用する場合の使用量としては、過マンガン酸塩１モルに対して、通常２５〜３５ｍｌである。
【００１４】
２’-シアノビフェニル-４-カルボン酸が溶液から結晶化または油状で析出した場合は、加温して溶解する。加温する場合の温度は通常８０〜９０℃であり、析出物が溶解する。  加温後不溶物がある場合は、ろ過してもよい。次いで溶液を冷却して結晶を析出させる。冷却温度としては、通常０〜１０℃の範囲でよい。
結晶はろ過し、水などで洗浄する。得られた４’-メチルビフェニル-２-カルボニトリルは乾燥する。乾燥温度は通常６０〜７０℃であり、減圧下で乾燥してもよい。
【００１５】
２．次亜塩素酸塩を用いて酸化する方法
ルテニウム系の化合物を介して次亜塩素酸塩を用い、４’-メチルビフェニル-２-カルボニトリルのメチル基を酸化して２’-シアノビフェニル-４-カルボン酸とする方法としては、クロルベンゼンなどのハロゲン化炭化水素溶媒中、塩化ルテニウムなどのルテニウム化合物と臭化テトラブチルアンモニウムなどの相間移動触媒の存在下、次亜塩素酸ナトリウムなどの次亜塩素酸塩で酸化する方法などが挙げられる。
【００１６】
３．酸素分子を用いて酸化する方法
コバルト系の化合物、および、またはマンガン系の化合物を介して酸素分子により、４’-メチルビフェニル-２-カルボニトリルのメチル基を酸化して２’-シアノビフェニル-４-カルボン酸とする方法としては、酢酸などの溶媒中でコバルト化合物、マンガン化合物および臭素化合物からなる触媒の存在下に分子状酸素ガスで酸化する方法などが挙げられる。
【実施例】
【００１７】
以下、実施例を示して、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
液体クロマトグラフィー（HPLC）測定条件：
カラム：SUMIPAX、 ODS、  A-212、φ6mm×15cm
移動相：0.3％酢酸水−アセトニトリル系移動相(50％→90％、1％/1minグラジェント)
検出：UV254nm
【００１８】
実施例１
４’-メチルビフェニル-２-カルボニトリル１０２．５ｇを１Lの4つ口フラスコに仕込み、
ｔert−ブタノール２１０ｍｌ、水８３５ｍｌを加え、約８０℃に加熱した。
過マンガン酸カリウム２０１．５ｇを１０分割し、７８〜８４℃にて、３時間かけて添加した。(一回の添加によって、過マンガン酸カリウムの溶解により２℃ほど温度低下し、約３０秒後に下がった温度から4℃上昇した)
さらに２時間、約８０℃で攪拌後、冷却し、一晩放置した。(反応率HPLC：78％、原料残7％)。過マンガン酸カリウムの赤紫色が消えていることを確認した後、二酸化マンガンを濾過し、水１５０ｍｌで洗浄した。1−ブタノールを３２５ｍｌ加え、３５％合成塩酸約４０ｍｌでｐＨ６.０５(３０℃)とした。さらに８４℃で１０分間加温後、冷却し、５℃で１時間冷却した。結晶を濾過し、１５０ｍｌの水で結晶を洗浄した。約７０℃で減圧乾燥して、２’-シアノビフェニル-４-カルボン酸８２．６ｇを得た。HPLC純度(面百)は９８．２％、収率は７０．１％であった
【００１９】
２’-シアノビフェニル-４-カルボン酸
ＮＭＲ(400MHz,DMSO-d6)
8.08(d, J=8.3Hz,2H)、7.99(d, J=7.8Hz,1H)、7.84(m, 1H)、7.71(d, J=8.3Hz,2H)
7.68(d, J=7.8Hz,1H)、7.64(m, 1H)
【００２０】
実施例２
４’-メチルビフェニル-２-カルボニトリル１０２．５ｇを１Lの4つ口フラスコに仕込み、ｔert−ブタノール２１０ｍｌ、水８３５ｍｌを加え、約８０℃に加熱した。
過マンガン酸カリウム２４６．１ｇを１３分割し、７８〜８４℃にて、４.５時間かけて添加した(反応率HPLC：78％、原料残5％)。過マンガン酸カリウムの赤紫色が消えていることを確認した後、二酸化マンガンを濾過し、水１５０ｍｌで洗浄した。
【００２１】
テトラヒドロフランを５０５ｍｌ加え、３５％合成塩酸約４１ｍｌでｐＨ７．２０(５０℃)とした。さらに８４℃で１０分間加温後、冷却し、５℃で２時間冷却した。結晶を濾過後、１５０ｍｌの水および約５℃に冷却したテトラヒドロフラン１５０ｍｌで結晶を洗浄した。約７０℃で減圧乾燥して、２’-シアノビフェニル-４-カルボン酸８１．２ｇを得た。HPLC純度(面百)は９９．１％、収率は６０．１％であった。