(57)【要約】【課題】  スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）を基剤とする放出制御医薬製剤が提供される。【解決手段】  本固形医薬製剤は、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、治療用薬剤（その主要部分はＳＡＥ−ＣＤと複合体を形成していない）、医薬的に許容できる担体の物理的混合物を含むコア、および任意の前記コアを取り囲み、フィルム形成剤および孔形成剤を含み、コアと使用環境とを連絡する貫通小路を有する膜から成る。本製剤は、拡散および浸透を組み合わせた薬剤の制御送達が可能な薬剤送達デバイスを提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
使用環境に治療用薬剤を制御拡散および浸透により送達させる浸透性固形医薬製剤であって、
スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、治療用薬剤および医薬的に許容できる担体の物理的混合物を含むコア；および
コアを取り囲み、フィルム形成剤および孔形成剤を含み、コアと使用環境とを連絡させるためにその中に貫通小路を有する膜；
を有し、ここで、治療用薬剤の第一の部分は膜を通って拡散し、治療用薬剤の第二の部分は前記小路を通過し、さらに
治療用薬剤の大部分は前記スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成していない、上記固形医薬製剤。
【請求項２】
膜が半透膜および微小孔を有する膜の少なくとも１つである請求項１の固形医薬製剤。
【請求項３】
膜が、治療用薬剤が主に前記小路を通って送達されるような厚さおよび組成を有する請求項１の固形医薬製剤。
【請求項４】
膜が、治療用薬剤が主に拡散によって膜を通って送達されるような厚さおよび組成を有する請求項１の固形医薬製剤。
【請求項５】
コアがさらにオスマジェントを含む請求項１の固形医薬製剤。
【請求項６】
コアがさらに治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの封入複合体を含む別個の組成物を含む請求項１の固形医薬製剤。
【請求項７】
治療用薬剤の５％〜７５％が６時間以内に放出される請求項１の固形医薬製剤。
【請求項８】
治療用薬剤の７５％以上がスルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成しない請求項１の固形医薬製剤。
【請求項９】
コアがさらに放出速度調節剤を含む請求項１の固形医薬製剤。
【請求項１０】
スルホアルキルエーテルが下記式（Ｉ）の化合物または下記式（Ｉ）の複数の化合物の混合物である請求項１の固形医薬製剤。
【化１】
2006316076.tif 000005
上記式中、ｎは４、５または６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の各々はそれぞれ独立して−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＳＯ3−であり、式中Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つは独立して−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＳＯ3−であり；さらに
Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3、Ｓ4、Ｓ5、Ｓ6、Ｓ7、Ｓ8およびＳ9の各々はそれぞれ独立して医薬的に許容できる陽イオンである。
【請求項１１】
物理的混合物が封入複合体より重量を基準にして多く存在する請求項６の固形医薬製剤。
【請求項１２】
封入複合体が物理的混合物より重量を基準にして多く存在する請求項６の固形医薬製剤。
【請求項１３】
封入複合体中の治療用薬剤が、物理的混合物中の治療用薬剤と同じである請求項６の固形医薬製剤。
【請求項１４】
封入複合体中の治療用薬剤が、物理的混合物中の治療用薬剤と異なる請求項６の固形医薬製剤。
【請求項１５】
放出速度調節剤が、治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンよりも重量を基準にして多く存在する請求項９の固形医薬製剤。
【請求項１６】
放出速度調節剤とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとの比が重量を基準にして１：１から２０：１である請求項９の固形医薬製剤。
【請求項１７】
放出速度調節剤とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとの比が重量を基準にして１：１から１：２０である請求項９の固形医薬製剤。
【請求項１８】
放出速度調節剤が使用環境中で膨潤できる請求項９の固形医薬製剤。
【請求項１９】
治療用薬剤とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとのモル比が２：１から１：１０の範囲にある請求項１の固形医薬製剤。
【請求項２０】
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンが治療用薬剤に対して過剰で存在している請求項１の固形医薬製剤。
【請求項２１】
治療用薬剤とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとのモル比が２：１から１：１００の範囲にある請求項１の固形医薬製剤。
【請求項２２】
放出速度調節剤が、水溶性もしくは水膨潤性セルロース誘導体または水溶性もしくは水膨潤性澱粉誘導体である請求項９の固形医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロデキストリンを基剤とする放出制御固形医薬製剤に関する。より具体的には、本発明は、治療用薬剤の大部分がスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）と複合体を形成していないＳＡＥ−ＣＤを基剤とする放出制御製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロデキストリン／薬剤複合体は、医薬製剤として典型的には使用前に形成される。米国特許５１３４１２７号（Stella et al.）は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）誘導体に関する。ＳＡＥ−ＣＤ誘導体は、水に難溶または不溶性薬剤のための可溶化剤として多様な医薬用剤形での使用が提唱されている。前出の特許は、ＳＡＥ−ＣＤとの複合体を形成し包接体／薬剤複合体またはその封入複合体を形成する薬剤を含む組成物および製剤に関する。前出の特許に包含される医薬用製剤は、包接複合体および医薬的に許容できる担体を含むものに関する。前出の特許に開示された製剤はいずれも、製剤の製造前に薬剤／ＳＡＥ−ＣＤ複合体を予め形成することを必要とする。
【０００３】
シクロデキストリン（ＣＤ）／薬剤包接複合体は、一般に所望の医薬製剤とする前に別々に製造される。そのような製剤を製造する方法は、多くのプロセス監視および制御を必要とする工程を含み、したがって製剤方法を複雑にする。物理的混合物および封入複合体として難水溶性薬剤とともにシクロデキストリンを製剤化するために努力が費やされてきた。Muranushi et al.（Nippon Yakurigaku Zasshi, 91(6); 377-383 (1988)）は、正味のベネキセート、ベネキセート／シクロデキストリンの物理的混合物およびベネキセート−シクロデキストリン複合体の溶解プロフィールを比較した。彼らの報告によれば、複合体として製造した場合は物理的混合物または正味の形態の場合と比較して溶解性は顕著に増加した。
【０００４】
同様な結果が報告されたが（J.J. Torres-Labandeira et al. STP Pharma. Sci., 4(3): 235-239 (1994)）、この報告では、グリボルヌリド−β−シクロデキストリン複合体のバイオアベイラビリティーは、グリボルヌリド／β−シクロデキストリンの物理的混合物のバイオアベイラビリティーよりも２から３倍増加することが見出された。D. Peri et al.（Drug Dev. Ind. Pharm., (USA) 20(4) 1401-1410 (1994)）もまた、薬剤−β−シクロデキストリン複合体は、トルナフテートの物理的混合物または遊離薬剤よりも溶解性の改善を示すことを報告した。ナプロキセンおよびβ−シクロデキストリンを試験したとき、それぞれの封入複合体は、物理的混合物の場合よりも５分間の溶解性が６から９倍増加することが判明した（Otero-Epspinar et al. Int. J. Pharm. (Netherlands), 75(1): 37-44 (1991)）。
【０００５】
薬剤−β−シクロデキストリン封入複合体は一般に対応する物理的混合物よりも格段に改善された溶解像をもつというさらに別の証拠が報告された（Lin et al. Int. J Pharm.
(Netherlands), 56(3): 249-259 (1989)）が、これはβ−シクロデキストリン複合体とアセトアミノフェン、インドメタシン、ピロキシカムおよびワルファリンの物理的混合物を比較して得られた。Esclusa-Diaz et al.（Int. J. Pharm. (Netherlands), 142(2): 183-187 (1996)）もまた、ケトコナゾール−β−シクロデキストリン複合体は対応する物理的混合物よりも極めて改善された溶解性を有することを報告した。
【０００６】
米国特許４９４６６８６号（McClelland et al.）は、薬剤／シクロデキストリンの物
理的混合物のまた別の利用を開示した（ただし例示はされていない）。この組成物は、薬剤賦形剤混合物中に分散させた徐放性粒子として溶解性調節ユニットが存在する薬剤の放出制御のためにもっぱらデザインされた。すべての成分は、多孔性で水に不溶性の壁によって取り囲まれている。
【０００７】
Okimoto et al.（Pharmaceutical Research, 15(10): 1562-1568 (1998)）は、プレドニソロン（水に難溶の薬剤）とＳＡＥ−ＣＤ(ＳＢＥ)7M−β−ＣＤを含有する浸透ポンプ錠剤を開示している。この浸透ポンプ錠剤は、水の存在下でプレドニソロンとシクロデキストリンを練りあげ、それによってプレドニソロンの顕著な部分（大部分でないとしても）を複合体化することによって製造される。薬剤とシクロデキストリンを含むコアは孔形成物質を含む半透膜で被覆され、浸透ポンプ錠剤が提供される。報告結果は、徐放性プロフィールは半透膜が存在するかぎりこの浸透ポンプ錠剤によって提供されることを示している。さらにOkimoto et al.は、ＳＡＥ−ＣＤは可溶化剤として、さらに浸透剤として用いることができることを開示している。
【０００８】
Giunchedi et al.（J. Pham. Pharmacol., 46: 476-480 (1994)）は、水に不溶性の薬剤ナフタゾン、β−シクロデキストリンおよびヒプロメロースを含むゼロオーダー放出製剤の製造を開示している。本製剤を製造する方法は大量の薬剤／シクロデキストリン複合体を予め形成することを必要とする。この複合体の予備的形成は薬剤およびシクロデキストリンの両者の形態および特性を顕著に変化させた。
【０００９】
Chino et al.（Proceed. Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater., 19: 98-99 (1992)）は、薬剤、シクロデキストリンおよびヒドロゲルを含む徐放性製剤を開示した。この事例では、最終製剤の形成前にシクロデキストリンおよびヒドロゲルを一緒に結合または混合させている。各実施例において、薬剤５−ＦＵとシクロデキストリン部分とを製剤製造時に複合体化させている。
【００１０】
Mura et al.（Pharm. Acta Helv., 67(9-10): 282-288 (1992)）は、クロナゼパムと一緒にβ−シクロデキストリンを固形組成物に取り込ませた製剤を開示している。この製剤の場合、薬剤およびシクロデキストリンはゲルマトリックスに分散または溶解させる前に複合体を形成させるかまたは複合体を形成させない。Mura et al.はメチル−β−シクロデキストリンは、ラウリルアルコールを含有する硝酸セルロースを含む親油膜から遊離されるクロナゼパムの流出速度を改善することを報告している。
【００１１】
Uekama et al.（J. Pharm. Sci., 79(3n): 244-248 (1990)）は、ピレタニドの徐放性剤形を開示した。これは、第一の迅速放出層および第二の徐放層をもつ二層錠剤で、第一の迅速放出層はピレタニドと複合体を形成したβ−シクロデキストリンを含む。
【００１２】
Corrigan & Stanley（Pharm. Acta Helv., 56(7): 204-208 (1981)）は、予め形成させた複合体または物理的混合物のいずれかの状態のフェノバルビトンおよびβ−シクロデキストリンを含む放出制御製剤を開示した。Corrigan & Stanleyは、予め形成させた複合体は、薬剤の相応な制御溶解を提供するという意味で物理的混合物よりも実質的に優れていることを報告した。
【００１３】
Martini (Proceed. Intern. -Sympo. Control. Rel. Bioact. Mater., 20: 304-305 (1993)）は、水への溶解性は非常に低いが生体膜を通過する良好な吸収速度を有する薬剤のバイオアベイラビリティーを改善することを目的とするβ−シクロデキストリンの使用を開示した。Martiniの製剤は、物理的混合物または予め形成した複合体のいずれかの状態としてβ−シクロデキストリンと薬剤テマゼパムの混合物を含む。いくつかの実施例のうちただ１例で、Martini et al.は、予め形成した複合体製剤の溶解プロフィールに匹敵する溶解プロフィールを有する物理的混合物製剤を得た。
【００１４】
Elger et al.（欧州特許出願２５１４５９Ａ号）は、薬剤、水溶性ポリデキストロースまたはシクロデキストリン、および脂肪アルコールまたはポリ（アルキレンングリコール）を含む徐放性医薬組成物を開示した。この場合、薬剤およびシクロデキストリンは物理的混合物または封入複合体として存在する。
【００１５】
したがって、従来技術は予め形成させた薬剤−シクロデキストリン複合体は一般に、その対応する物理的混合物よりも顕著に改善された溶解度、溶解プロフィールおよびバイオアベイラビリティーを有することを示している。製薬分野では、単純化された方法が複雑なものより好ましく、シクロデキストリン含有、特にＳＡＥＣＤ含有組成物については、単純化された組成物およびその製造方法がなお必要とされている。製薬分野では、薬剤／シクロデキストリンの物理的混合物を含む医薬製剤であって、その対応する薬剤−シクロデキストリン複合体に特徴的な溶解プロフィール、バイオアベイラビリティーおよび溶解度を有する製剤が必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本明細書で用いられるように不定冠詞の“ａ”または“ａｎ”は特に規定されないかぎり１つまたは２つ以上を意味する。
本発明は、治療用薬剤／シクロデキストリンの物理的混合物を含む既知の固形医薬製剤に固有の欠点を克服しようとするものである。本発明は、単純化スルホアルキルエーテルシクロデキストリン含有固形医薬組成物および製剤、治療用薬剤の徐放的、遅延的または制御的デリバリーを目的とした前記組成物および製剤の製造方法に関する。本明細書の医薬製剤は、製剤製造前にＳＡＥ−ＣＤと治療用薬剤との複合体を予め形成する必要がない単純な方法によって都合よく製造できる。本製剤は固形コアを取り囲む任意のフィルムコーティングを含み、前記コアは放出速度調節物質、治療用薬剤／スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの物理的混合物を含み、前記混合物は水または体液に暴露されたとき治療用薬剤／スルホアルキルエーテルシクロデキストリン複合体を形成する。治療用薬剤／スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの物理的混合物を含む医薬製剤は、対応する封入複合体の溶解度、溶解プロフィールおよび／またはバイオアベイラビリティーに近似する。
【００１７】
本発明の持続放出製剤は、持続放出マトリックスを含有する非被覆コア、場合によって孔形成物質および／または浸透デバイス製剤を含む半透膜被覆コアを含むことができる。ある実施態様では、製剤のＳＡＥ−ＣＤの放出は、物理的混合物の治療用薬剤とシクロデキストリンとの比に左右されない。別の実施態様では、本発明の制御放出製剤の薬剤の放出は薬剤とシクロデキストリンとの比によって左右され、この場合、比が小さいほど薬剤の放出は速く、比が大きいほど本発明の製剤の薬剤放出は遅い。別の実施態様では、薬剤の放出は製剤に用いられたＳＡＥ−ＣＤの粒子サイズに実質的に左右されない。別の実施態様では、放出速度調節物質は製剤の薬剤放出が放出速度調節物質の分子量または粘性に左右されるように十分な量で存在する。別の実施態様では、放出速度調節物質は、薬剤の放出が前記放出速度調節物質の分子量または粘性の影響を受けないように十分な量で存在する。別の実施態様では、薬剤：シクロデキストリン比の増加は薬剤の放出速度を減少させ、ＳＡＥ−ＣＤの放出速度を増加させる。別の実施態様では、薬剤／ＳＡＥ−ＣＤ比が１：１から３：１または約２.３：１に等しいとき、薬剤の放出速度は製剤のシクロデキストリン放出速度と実質的に等しい。別の実施態様では、放出速度調節物質：薬剤比の増加は製剤の薬剤放出速度を低下させる。別の実施態様では、放出速度調節物質：シクロデキストリン比の増加はシクロデキストリンの放出速度を低下させる。
【００１８】
したがって、本発明の特徴の１つでは、フィルムコーティングおよび固形コアを含む固形医薬製剤であって、前記フィルムコーティングがフィルム形成剤および孔形成剤を含み、前記固形コアが医薬的に許容できる担体並びに治療的に有効な量の治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）の物理的混合物を含み、前記治療用薬剤の大部分がＳＡＥ−ＣＤと複合体を形成していない固形医薬製剤が提供される。
本発明の製剤は単純化された方法によって製造される単純な組成物である。本発明はまた、固有の特徴を有する多様な剤形の製造を可能にする。
【００１９】
ある実施態様では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは下記式(Ｉ)の化合物である：
【化１】
2006316076.tif 000002
式中、
ｎは４、５または６であり：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＳＯ3−基であり、式中、Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つはそれぞれ独立して−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＳＯ3基であり、好ましくは−Ｏ−（ＣＨ2）mＳＯ3−基であり、式中、ｍは４であり、（例えば−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3−または−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3−）；さらに
Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3、Ｓ4、Ｓ5、Ｓ6、Ｓ7、Ｓ8およびＳ9はそれぞれ独立して医薬的に許容できる陽イオンで、例えばＨ+、アルカリ金属（例えばＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+）、アルカリ土類金属（例えばＣａ+2、Ｍｇ+2）、アンモニウムイオンおよびアミン陽イオン、例えば（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノールアミンおよび（Ｃ４−Ｃ８）−シクロアルカノールアミンの陽イオンが含まれる。
【００２０】
フィルムコーティングは、固形コアから放出される治療用薬剤およびＳＡＥ−ＣＤの放出制御のために機能する。フィルム形成剤はフィルムコーティングの主要成分で、一般に治療用薬剤および／またはＳＡＥ−ＣＤの放出を遅らせるために機能する。多様なフィルム形成剤が包含される。孔形成剤は、フィルム形成剤によって形成されたフィルムに孔を形成するかまたは水の浸透性が強化された領域を提供することによってフィルムコーティングの透過性を高めるために機能する。
【００２１】
本発明の別の特徴は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体含有固形医薬製剤の単純化された製造方法である。したがって、本発明は、以下の工程を含むＳＡＥ−ＣＤ含有医薬用固形剤形の製造方法を提供する：
式（Ｉ）のスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体、医薬用担体および有効量の治療用薬剤の物理的混合物であって、その大部分がスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体と複合体を形成していない前記混合物を含む固形コアを形成し；さらに  フィルム形成剤および孔形成剤を含むフィルムで前記固形コアを被覆して医薬的に許容できる固形剤形を提供する。
【００２２】
本発明の方法では、治療用薬剤／スルホアルキルエーテルシクロデキストリン複合体をその投与前に投与剤形として予め形成する必要がない。したがって、治療用薬剤の大部分は最終剤形中で複合体を形成しないままである。本コーティング中に孔形成剤が存在することによって、本製剤が治療用薬剤をコーティングを通過して送達させることが可能になる。
【００２３】
本発明のさらに別の特徴は、治療用薬剤のバイオアベイラビリティーおよび／または生体吸収速度の改変方法である。したがって、ある実施態様では、本発明は、以下の工程を含む治療用薬剤のバイオアベイラビリティーまたは生体吸収速度の改変方法を提供する：  その主要部分がスルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成していない治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを提供し；さらに、
患者に前記治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを投与し、前記スルホアルキルエーテルシクロデキストリンが前記治療用薬剤のバイオアベイラビリティーまたは生体吸収速度を改変する。
【００２４】
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよび治療用薬剤は、好ましくは同じ製剤中に存在するが、必ずしもそうである必要はない。ＳＡＥ−ＣＤおよび治療用薬剤が患者に投与された後で複合体を形成することが要求されるだけである。ＳＡＥ−ＣＤおよび治療用薬剤の両者を含む適切な製剤は、治療用薬剤−ＳＡＥ−ＣＤの物理的混合物の水和を可能にし、一方で前記製剤中で治療用薬剤：ＳＡＥ−ＣＤ複合体の適切な形成を確実なものとする。広範囲の治療用薬剤（水溶性、親水性、水に難溶性、疎水性治療用薬剤を含む）がいくつかの本製剤の実施態様で用いられる。
【００２５】
本発明で開示される医薬製剤はさらに１つまたは２つ以上のさらに別の添加剤および／または活性成分を含む。上記は当分野で既知のものから選ばれ、香料、希釈剤、着色剤、結合剤、充填剤、滑剤、滑沢剤、帯電防止剤、緩衝剤、酸化防止剤、保存料、界面活性剤、崩壊剤、生体粘着剤、浸透強化剤、プロテアーゼ抑制剤安定剤および圧縮担体が含まれる。
【００２６】
本発明のさらに別の実施態様では、コア周囲に放出速度改変コートが存在しない場合でも速度を制御しながら治療用薬剤を送達できる放出制御固形医薬製剤が提供される。したがって実施態様の１つでは、本発明は、本質的に以下の物理的混合物を含むコアから成る放出制御固形医薬製剤を提供する：
治療用薬剤；
少なくとも１つのスルホアルキルエーテルシクロデキストリン；
少なくとも１つの放出速度調節剤；および
少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤；
この場合、前記治療用薬剤の大部分はスルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成せず；さらに
コアの周囲に放出速度改変コートが存在しない場合、前記治療用薬剤は制御速度で放出される。
【００２７】
本実施態様では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよび放出速度調節剤の少なくとも１つが治療用薬剤の速度制御放出に必要である。この放出制御製剤はさらに治療用薬剤の送達を調節する１つまたは２つ以上のコートを含み、それによって本製剤を徐放性放出、標的指定放出、時間指定放出、持続放出またはより綿密な制御放出系とすることができる。
【００２８】
本発明の別の実施態様では、孔形成剤を必要としない放出速度調節コートを含む放出制御医薬製剤が提供される。したがって、本発明の別の実施態様は、以下を含む放出制御固形医薬製剤を提供する：
治療用薬剤および少なくとも１つのスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの物理的混合物であって、前記治療用薬剤の大部分が前記スルホアルキルエーテルと複合体を形成しない前記物理的混合物を含むコア；および
前記コアを取り囲み、１つまたは２つ以上のフィルム形成剤から成るコーティング；
この場合、前記コーティング中に孔形成剤が存在しない場合、前記治療用薬剤は制御速度で前記コアから放出される。
【００２９】
本発明のある実施態様では、コアはさらに、治療用薬剤が放出される速度を調節することができる放出速度調節剤を含むことができる。前記コーティングが通過通路をもつ半透膜である場合は、本発明の製剤は浸透ポンプデバイスである。
【００３０】
本発明のさらに別の実施態様では、治療用薬剤／シクロデキストリン複合体を予め形成する必要がない多層放出制御医薬製剤が提供される。したがって、本実施態様では、本発明は、以下から選ばれる少なくとも２つの層を含む多層放出制御固形医薬製剤である：
治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの物理的混合物を含む少なくとも１つの第一の層；および
放出速度調節剤を含む少なくとも１つの異なる第二の層；
この場合、前記第一および第二の層は並列していて；前記治療用薬剤は前記コアから制御速度で放出され；さらに前記治療用薬剤の大部分は前記スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成していない。
【００３１】
本実施態様にしたがえば、製剤は２つまたは３つ以上の異なる層を含むことが可能で、好ましくは、少なくとも１つの放出速度調節剤を含む２つの第二の層に取り囲まれた少なくとも治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルを含む第一の層を含むであろう。
【００３２】
本発明の別の特徴では、以下を含む放出が迅速でかつ制御されている多層結合固形医薬製剤が提供される：
第一の使用環境中に速度を制御しながら第一の治療用薬剤を放出するために、前記第一の治療用薬剤、放出速度改変剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの物理的混合物を含む少なくとも１つの放出制御第一層；および
第二の治療用薬剤を実質的に直ちに第二の使用環境中に放出するために前記第二の治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとの予め形成させた複合体を含む少なくとも１つの迅速放出第二層；
この場合、前記第一および第二の層は並列していて；さらに前記第一の治療用薬剤の主要部分は前記スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成していない。
【００３３】
本発明のさらに別の特徴では、以下の物理的混合物を含む、放出が迅速で制御された結合固形医薬製剤が提供される：
第一の使用環境中に速度を制御しながら第一の治療用薬剤を放出するために、前記第一の治療用薬剤、放出速度調節剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの物理的混合物を含む第一の粒子群；および
第二の治療用薬剤を迅速に第二の使用環境中に放出するために前記第二の治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの封入複合体を含む第二の粒子群。
【００３４】
本発明のさらに別の実施態様では、放出制御製剤は、膜から薬剤を拡散させ、さらに膜の通路から薬剤を浸透させることにより制御的態様で薬剤を送達する浸透ポンプである。この拡散と浸透を組み合わせた制御的薬剤送達は以下を含む浸透ポンプにより達成できる
：
スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、治療用薬剤および医薬的に許容できる担体の物理的混合物を含むコア；および
前記コアを取り囲み、さらにフィルム形成剤および孔形成剤を含む膜であって、前記コアと使用環境との連絡のためにその中に通路を有する前記の膜；
この場合、前記治療用薬剤の第一の部分は前記の膜から拡散し、さらに前記治療用薬剤の第二の部分は前記通路を通過し；さらに前記治療用薬剤の大部分は前記スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成していない。
【００３５】
浸透ポンプの膜は予め定めた組成および／または厚さを有する。前記組成および厚さは治療用薬剤の送達を制御するために変動する。ある実施態様では、膜は、膜の治療用薬剤拡散を強化する厚さおよび組成を有する。別の実施態様では、膜は、その中の小路から治療薬が浸透するのを強化する厚さおよび組成を有する。
【００３６】
前述の本発明の医薬製剤の各々は、治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む医薬組成物を含み、さらに前記治療用薬剤の主要部分がスルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成していないが、一方、本製剤はさらに、治療用薬剤とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとの複合体を含むさらに別の組成物を含むことができる。したがって、前述の製剤の各々は、非複合体の形で薬剤およびシクロデキストリンを含む第一の組成物、並びに複合体の形で薬剤およびシクロデキストリンを含む第二の組成物を含むことができる。薬剤／シクロデキストリン複合体を含む第二の組成物は迅速放出または制御放出製剤であるが、しかし好ましくは迅速放出製剤として用いられ、治療用薬剤の即時放出を提供し、それによって製剤を投与された患者の血中治療用薬剤レベルを迅速に上昇させるであろうということは当業者には理解されるところである。
【００３７】
本開示を概観すると、薬剤に対するスルホアルキルエーテルシクロデキストリン比もまた薬剤送達を制御するために用いることができることは当業者には理解されよう。
本発明の他の特色、利点および実施態様は、以下の記載、実施例および添付の請求の範囲から当業者には明白であろう。
【課題を解決するための手段】
【００３８】
本発明は、治療用薬剤／シクロデキストリンの物理的混合物を含む既知の医薬製剤に固有の欠点を、製造が容易であり、さらに対応する治療用薬剤／シクロデキストリン複合体を含有する医薬製剤の治療用薬剤溶解度、溶解性プロフィールおよび／またはバイオアベイラビリティーに近似するものを有する製剤を提供することによって克服した。本発明は、本明細書で開示するように広範囲の医薬製剤の製造に際してスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）誘導体を利用する。本製剤は、広範囲の治療用薬剤を迅速に、制御、徐放、時間指定、律動的および持続的に送達するために用いられる。本製剤はまた、本明細書で開示するように多様な剤形で含有させることができる。
【００３９】
スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体
本明細書で用いられるように“アルキレン”および“アルキル”という用語（例えば−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）ＳＯ3−基の場合またはアルキルアミンの場合）は、それぞれ直鎖状、環状および分枝、飽和および不飽和（すなわち１つの二重結合）二価アルキレン基および一価アルキル基を含む。同様に本明細書の“アルカノール”という用語は、アルカノール基の直鎖状、環状および分枝、飽和および不飽和アルキルの両成分を含み、この場合ヒドロキシル基はアルキル部分のいずれの位置にも配置される。“シクロアルカノール”という用語は、非置換または置換（例えばメチルまたはエチルによる）環状アルコールを含む。
【００４０】
本発明は、式（Ｉ）で説明した構造を有するシクロデキストリン誘導体の混合物を含む組成物を提供する。この場合、前記組成物全体は、シクロデキストリン分子につき平均して少なくとも１つから３ｎ＋６のアルキルスルホン酸部分を含む。本発明はまた、単一タイプのシクロデキストリン誘導体、または少なくとも５０％の単一タイプのシクロデキストリン誘導体を含む組成物を提供する。
【００４１】
本シクロデキストリン誘導体は、第一ヒドロキシル基の少なくとも１つで置換されているか（すなわちＲ1からＲ3の少なくとも１つが置換基である）、または第一ヒドロキシル基および第３位のヒドロキシル基の両方で置換されている（すなわちＲ1からＲ3の少なくとも１つおよびＲ4、Ｒ6およびＲ8の少なくとも１つが置換基である）。第２位のヒドロキシル基での置換は、理論的には可能であるが、本発明者らの実験から本発明の生成物として実際的に価値があるようには思われない。
【００４２】
本発明のシクロデキストリン誘導体は、精製組成物、すなわちシクロデキストリン分子の少なくとも第一ヒドロキシ基で生じる置換（すなわち式（Ｉ）のＲ1、Ｒ2またはＲ3）を有するシクロデキストリン誘導体を少なくとも９５重量％含む組成物として得られる。好ましい実施態様では、少なくとも９８重量％のシクロデキストリン誘導体を含む精製組成物が得られる。
本発明の組成物のいくつかでは、未反応シクロデキストリンは実質的に除去され、残存する不純物（すなわち組成物の５重量％未満）はシクロデキストリン誘導体含有組成物の性能にとっては取るに足らないものである。
【００４３】
本明細書で用いられるシクロデキストリン誘導体は、一般に米国特許５１３４１２７号（この文献は参照によって本明細書に組み入れられる）の記載にしたがって製造される。この製造工程は、できるだけ高濃度で水性塩基中で適当な温度（例えば７０℃から８０℃）でシクロデキストリンを溶解することを含むことができる。例えば、本明細書のシクロデキストリン誘導体を製造するために、適当なアルキルスルトンの相当な量を存在する第一ＣＤヒドロキシル基のモル数に応じて添加し、激しく撹拌して不均質相の接触が最大となるようにする。
【００４４】
評価した種々のＳＡＥ−ＣＤ誘導体にはＳＢＥ4β、ＳＢＥ7β、ＳＢＥ11βおよびＳＢＥ4γが含まれる。これらは式（Ｉ）のＳＡＥ−ＣＤ誘導体に一致し、ここでそれぞれｎ＝５、５、５および６で、ｍは４で、４、７、１１および４つのスルホアルキルエーテル置換基が存在する。これらのＳＡＥ−ＣＤ誘導体は水に難溶性の薬剤の溶解度をさまざまな程度に高めることが判明した。例えば、下記の表はいくつかのＳＡＥ−ＣＤ（２５℃で０.１Ｍ）およびメチルプレドニソロンで認められた結合定数および溶解度の要約である。
【００４５】
【表１】
2006316076.tif 000003
【００４６】
別の実施態様では、本発明はジピリダモール（ＤＰ）を利用した。これは塩基性薬剤（
ｐｋａ＝６.２８）でその遊離塩基の水への溶解度は低く（２５℃で３.６μg／mL）、さらにバイオアベイラビリティーは低くかつ変動しやすい。ＳＢＥ7β−ＣＤはＤＰの溶解度を顕著に増加させることが判明した。下記の表は、種々のｐＨ値におけるＳＢＥ7β−ＣＤの存在下および非存在下でのＤＰの溶解度の要約である。
【００４７】
【表２】
2006316076.tif 000004
上記の実施態様は本発明に含まれるＳＡＥ−ＣＤ誘導体のいくつかの代表ではあるが、それらが本発明の範囲を限定するものと解してはならない。
【００４８】
スルホアルキルエーテルシクロデキストリン含有医薬製剤
許容し得る溶解度、溶解プロフィールおよび生体利用特性を有するシクロデキストリン医薬製剤を得るために、シクロデキストリンおよび治療用薬剤の包接体または封入複合体は一般にそれらを含む医薬製剤の製造前に予め別々に形成されなければならないと当技術分野では一般に考えられている。しかしながら、本発明者らは、ＳＡＥ−ＣＤ：治療用薬剤複合体は予め別々に生成する必要がないことを発見した。
【００４９】
本発明のＳＡＥ−ＣＤ含有医薬製剤は、上記で述べた式（Ｉ）のＳＡＥ−ＣＤ誘導体、医薬担体、治療用薬剤並びに場合によって別の添加剤および活性成分を含み、この場合、治療用薬剤の大部分はＳＡＥ−ＣＤ誘導体と複合体を形成していない。
【００５０】
本発明の製剤に含まれる治療用薬剤の大部分がＳＡＥ−ＣＤと複合体を形成していないだけであるので、いくらかの治療用薬剤／ＳＡＥ−ＣＤ複合体が存在することは可能である。本発明の製剤でＳＡＥ−ＣＤ：治療用薬剤複合体が存在するか否かは所望による。すなわち本複合体をStella et al.の特許にしたがって別々に製造し、続いて製剤に包含させてもよい。また複合体は本製剤の製造中に生成してもよい。
【００５１】
“治療用薬剤／ＳＡＥ−ＣＤ複合体”とは、一般に式（Ｉ）のスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体および治療用薬剤の包接体または封入複合体を意味する。複合体中に存在する治療用薬剤：ＳＡＥ−ＣＤの比は変動可能で、それぞれモル基準で約１：２から約２：１の範囲で、好ましくは約１：１である。本明細書に記載した剤形の別の実施態様では、治療用薬剤：ＳＡＥ−ＣＤの比はモル基準で約２：１から約１：１００の範囲で、好ましくは約１：１から約１：２０、より好ましくは約２：１から約１：１０である。したがって、ＳＡＥ−ＣＤは一般に治療用薬剤よりも多く存在するが、そうでなければならないということはない。超過量は薬剤の固有の溶解度、予想される薬剤投与量、並びに個々の薬剤と個々のＳＡＥ−ＣＤとの封入複合体に対する結合定数によって決定される。
【００５２】
“複合体を形成”とは、“包接体または封入複合体の部分であること”を意味し、すなわち、複合体を形成した治療用薬剤はスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体との包接体または封入複合体の部分である。“主要部分”とは、治療用化合物の重量で少なくとも約５０％を意味する。したがって、本発明の製剤は、重量でその約５０％以上がＳＡＥ−ＣＤと複合体を形成していない治療用薬剤を含む。種々の実施態様では、好ましくは重量で６０％以上、より好ましくは重量で７５％以上、さらに好ましくは重量で９０％以上、もっとも好ましくは重量で９５％以上の治療用薬剤が医薬製剤中でＳＡＥ−ＣＤと複合体を形成しないままである。
【００５３】
“物理的混合物”とは、薬剤およびＳＡＥ−ＣＤを薬剤／ＳＡＥ−ＣＤ封入複合体の形成を最小にできるような態様で物理的に混合することによって形成させた薬剤とＳＡＥ−ＣＤの混合物を意味する。
【００５４】
治療用薬剤は、本発明の組成物を含む剤形を患者に投与し、体液に前記組成物が暴露されたときにＳＡＥ−ＣＤとの複合体を形成し始める。例えば、治療用薬剤およびＳＡＥ−ＣＤの粉末を含有するカプセルを経口的に患者に投与したとき前記カプセルは溶解し、したがって胃液が治療用薬剤およびＳＡＥ−ＣＤと接触でき、治療用薬剤／ＳＡＥ−ＣＤ複合体が形成される。適当な剤形は、物理的混合物が前記剤形から放出される前に水和されることを可能にする。
【００５５】
製剤中に存在する治療用薬剤：ＳＡＥ−ＣＤの比は多数の因子、例えば薬剤固有の溶解度、薬剤の予想投与量、個々の薬剤および個々のＳＡＥ−ＣＤ間の封入複合体の結合定数に左右される。これらの因子の組み合わせによって剤形に必要なＳＡＥ−ＣＤ量が決定され、したがってＳＡＥ−ＣＤ：治療用薬剤の比が決まる。
【００５６】
ほとんどのＳＡＥ−ＣＤの分子量は約２０００で、ほとんどの治療用薬剤は２００〜５００の範囲の分子量を有し、さらにほとんどの薬剤はＳＡＥ−ＣＤと１：１の封入複合体を形成する。これら分子量の相違のために、必要とされるＳＡＥ−ＣＤの量は重量を基準にして一般に最小で薬剤量の１〜１０倍で、もっと多い場合もある。これは、ＣＤ１分子が薬剤１分子を可溶化させ、薬剤とＣＤとの結合定数が無限大であると仮定している。ヒトに投与されるほとんどの固形剤形の場合、錠剤は総重量で１グラム未満であることがもっとも望ましく、錠剤中に他の賦形剤が必要であるので、錠剤は５００mg未満のＣＤを含むことが好ましい。したがって、この単純な仮定に基づいて、ＳＡＥ−ＣＤとともに製剤化される薬剤量は一般に５０mg未満である。ほとんどの薬剤がＳＡＥ−ＣＤと無限大に大きい結合定数をもつことはないので、一般にＳＡＥ−ＣＤとともに製剤化できる総薬剤量は＜５０mgである。
【００５７】
より具体的には、ＳＡＥ−ＣＤとの弱い封入複合体から非常に堅固な封入複合体を形成することができる。非常に弱い封入複合体は、結合定数が約５００Ｍ-1未満のもので、弱い結合物は結合定数が約５００から約１０００Ｍ-1で、中等度の結合物は約１０００から約５０００Ｍ-1の結合定数を有し、強い結合物は約５０００から約２００００Ｍ-1の結合定数をもつもので、非常に堅固な結合物は約２００００Ｍ-1より高い結合定数を有する。  
【００５８】
ＳＡＥ−ＣＤの存在下における難溶性薬剤の溶解度の相対的な増加は、存在するＳＡＥ−ＣＤの結合定数およびモル濃度の所産である。非常に弱く結合する薬剤の場合、モル濃度を基準にしてＳＡＥ−ＣＤと薬剤との間で１００：１の比が必要かも知れない。これが正しいとしたら、製剤中の薬剤量はわずかに１mgでなければならないであろう。ＳＡＥ−ＣＤと薬剤との結合定数が非常に強い場合、約１：１の比が許容される。そのような場合には、固有の薬剤溶解度が適切であることを条件として５０mgもの薬剤量を用いることが可能である。結合定数が１００００Ｍ-1（多くの薬剤について現実的な結合定数）である薬剤を考えてみよう。０.１ＭのＳＡＥ−ＣＤの存在下では、薬剤の溶解度は、ＳＡＥ−ＣＤの非存在下での溶解度の約１０００倍に増加する。薬剤の固有の溶解度が約１ng／mlである場合、約１μg／mlの溶解度が０.１ＭのＳＡＥ−ＣＤの存在下では可能であろう。しかしながら、薬剤の固有の溶解度が約１０μg／mlの場合、約１０mg／mlの溶解度が約０.１ＭのＳＡＥ−ＣＤの存在下で可能であろう。
【００５９】
多様な治療用薬剤／ＳＡＥ−ＣＤの物理的混合物を含む医薬製剤が本発明に含まれる。すなわち、浸透ポンプ錠剤、重層錠剤、被覆錠剤、被覆ペレット、再構成用粉末、カプセル、被覆顆粒および高温溶融成形フィルムである。
本発明の被覆錠剤、顆粒およびペレットは任意のフィルムコーティングおよび固形コアを含む。前記フィルムコーティングはフィルムコーティング剤および任意の孔形成剤を含む。フィルムコーティングはまた複数のフィルム形成剤および任意の孔形成剤を含むことができる。例えばフィルム形成剤の併用はフィルムコーティングのいくつかの実施態様で用いられる。
【００６０】
“フィルム形成剤”および“放出制御剤”という用語は本明細書では互換的に用いられ、製剤の固形コア周囲のフィルムコーティングを形成し、治療用薬剤またはＳＡＥ−ＣＤが前記コアから放出されるのを制御または遅らせるポリマー化合物（天然、合成、半合成または遺伝子工学に由来するもの）を含む。本発明に含まれるフィルム形成剤はさらに本明細書に記載され、個々の実施態様について例示されている。
【００６１】
図１（その方法は実施例１に詳述されている）は、メチルプレドニソロン（ＭＰ）を含む２つの浸透ポンプ錠剤の放出プロフィールを示している。前記錠剤は、ＳＡＥ−ＣＤと治療用薬剤の複合度のみが異なっている。２つの組成物（第一の組成物はメチルプレドニソロン／ＳＢＥ7β−ＣＤの物理的混合物を含み、第二の組成物はメチルプレドニソロン−ＳＢＥ7β−ＣＤ複合体を含む）は、実施例１にしたがって放出制御浸透ポンプ錠剤として製剤化した。医薬担体とともにＭＰおよびＳＢＥ7β−ＣＤ（１：７のモル比で存在）を圧縮して固形コアにし、これをエチルセルロース、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４００およびエタノールで被覆し厚さが１４０μmのフィルムコーティングを固形コアの周囲に形成させた。溶解プロフィールは、ＵＳＰ溶解装置II（１００rpm、３７℃）およびメチルプレドニソロン（ＭＰ）のＨＰＬＣアッセイを用いて決定した。２,６−トルイジノナフタレンスルホネート（２,６−ＴＮＳ）を用いる蛍光測定アッセイをＳＡＥ−ＣＤの定量のために開発した。第一の製剤（図１では白丸で表示）は別々に予め形成させたＭＰ−ＳＢＥ7βＣＤ凍結乾燥複合体を含む。第二の製剤（黒丸で表示）は、ＳＢＥ7β−ＣＤとの物理的混合物として大部分が複合体を形成していないＭＰを含む。第三の製剤（四角で表示）はラクトース、フルクトースおよびＭＰの物理的混合物を含む。予め形成させた複合体と物理的混合物に対応する曲線の類似性によって、後者が前者に類似または実質的に類似する放出プロフィールを有することは明白である。この具体的な剤形についてはＭＰおよびＳＢＥ7β−ＣＤは実質的に同じ放出プロフィールを有することは特記されるべきである。ＭＰおよびＳＢＥ7β−ＣＤについての結果はそれぞれ図２ａおよび２ｂで示されている。
【００６２】
治療用薬剤がテストステロン（ＴＳＴ）の場合、ＳＢＥ7β−ＣＤおよびＴＳＴの物理的混合物製剤はそれぞれの凍結乾燥混合物と同じ放出プロフィールを示した（図８）。この錠剤の固形コアはＴＳＴおよびＳＢＥ7β−ＣＤを１：１のモル比で含んでいた。この錠剤のフィルムコーティングはソルビトール、ＰＥＧ４００および酢酸セルロースを含んでいた。物理的混合物および複合体製剤の放出プロフィールは、基準ＴＳＴ／フルクトース−ラクトース製剤の放出プロフィールと比較した。
【００６３】
錠剤コア（ＭＰおよびＳＢＥ7β−ＣＤの物理的混合物または凍結乾燥複合体のいずれかを含む）を取り囲むフィルムコーティング（または膜）の厚さが２００μｍに増したとき、物理的混合物と凍結乾燥複合体の放出プロフィールでわずかな相違が認められた。しかしながら、ＳＢＥ7β−ＣＤはＭＰの放出プロフィールと実質的に同様な放出プロフィールを有していた。結果は、ＭＰおよびＳＢＥ7β−ＣＤについてそれぞれ図３ａおよび３ｂに示されている。さらに別の典型的なフィルム被覆錠剤でフィルムの厚さが３８、８９、１３７、１９８および２３４μmのものを製造し、上記のように評価した。図４ａおよび４ｂに示した結果では、各剤形においてＳＢＥ7β−ＣＤはＭＰの場合と実質的に同じ放出プロフィールを示した。２３４μmのフィルムの実施態様では、凍結乾燥複合体はＭＰよりも急速にＳＢＥ7β−ＣＤを放出するようであったが、図４ａおよび４ｂの物理的混合物の実施態様の放出速度データをフィルムの厚さの逆数で作図したとき、ＳＢＥ7β−ＣＤは実質的にＭＰと同様な放出プロフィールを有することが示された（図５）。
【００６４】
フィルムの厚さはある剤形の放出プロフィールに顕著なインパクトを与えるとは限らない。図１０は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）−Ｌ／尿素フィルムコーティングおよびジピリダモール／ＳＢＥ7β−ＣＤ物理的混合物固形コアを含む徐放性製剤に対してフィルムの厚さが有する影響を示している。これらの結果は、この実施態様の場合、ＤＰの放出プロフィールはフィルムの厚さに左右されないが溶液のｐＨに左右されることを示している。
【００６５】
フィルムコーティングの組成をＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）−Ｓおよび尿素に変えることによって、約ｐＨ６.８ではなく約ｐＨ７.２でＤＰを放出する徐放性製剤を製造できる（図１１）。より塩基性ｐＨは患者のより後方の小腸または大腸で見出されるｐＨに一致する。したがって、固形コアおよびフィルムコーティングを含む治療用薬剤を腸または結腸直腸で放出する徐放性製剤を製造することができる（このとき、固形コアは治療用薬剤およびＳＡＥ−ＣＤを含み、フィルムコーティングはｐＨ依存性溶解度をもつポリマーであるフィルム形成剤を含む）。
【００６６】
固形コアを取り囲むフィルムはＭＰおよびＳＢＥ7β−ＣＤの放出に影響を与える。コアを取り囲むフィルムが存在しない本発明の実施態様では、ＳＢＥ7β−ＣＤおよびＭＰの物理的混合物で構成されているコアは、ＳＢＥ7β−ＣＤおよびＭＰの複合体で構成されているコアの放出特性と同じまたは実質的に同じ放出特性を有する。図６は、凍結乾燥複合体（黒丸）、物理的混合物（白丸）およびフルクトースラクトース−ＭＰ物理的混合物（四角）を含む固形コアから放出されるＭＰの放出プロフィールを示している。この実施例では、フルクトース−ラクトース混合物は、可溶化剤というよりは浸透剤として機能する。物理的混合物は複合体と実質的に同じ放出プロフィール示す。
【００６７】
ＭＰ／ＳＢＥ7β−ＣＤのモル比は剤形の放出プロフィールに影響を与えることができる。図７ａ〜７ｄは、ＭＰおよびＳＢＥ7β−ＣＤが、物理的混合物（図７ａおよび７ｃ）および凍結乾燥複合体（図７ｂおよび７ｄ）としてＭＰおよびＳＢＥ7β−ＣＤを含むフィルム被覆錠剤から放出される放出プロフィールを示している（この場合ＭＰ／ＳＢＥ7β−ＣＤのモル比は１／１０、１／７および１／３(ｗ／ｗ)）。これらの結果は、ＳＢＥ7β−ＣＤの相対量を減少させることによってＭＰの放出プロフィールの減少が観察されることを示している。したがって、異なる放出プロフィールを有する剤形もまたＭＰ／ＳＢＥ7β−ＣＤ比を制御することによって製造できる。これらの結果はまた、物理的混合物および凍結乾燥複合体は実質的に同じ放出プロフィールを有することを示している。
【００６８】
用いられるフィルムコーティングはｐＨ依存性溶解度を有するポリマーを含むことができる。図９は、錠剤コアおよびフィルムコーティングを含む徐放性製剤についての放出プロフィールを示す。錠剤コアはＳＢＥ7β−ＣＤおよびジピリダモール（ＤＰ）の物理的混合物を含む。フィルムコーティング（１５０μm）は、ｐＨ依存性溶解度を示すＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）−Ｌを含む。錠剤が浸される溶液のｐＨが２時間後に１.５から６.８に上昇した場合、ＳＢＥ7β−ＣＤおよびＤＰは実質的に同じ放出プロフィールを示した。２時間のずれは、患者の回腸または空腸でＤＰの大部分を放出する剤形に対応する。
【００６９】
本発明のフィルムコーティングまたは膜はフィルム形成剤の混合物を含むことができる。図１２は本発明の実施態様の１つを示している。ここではフィルムコーティングは、酢酸セルロース（ＣＡ）とヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）の１：１混合物を含み、固形コアはＳＢＥ7β−ＣＤおよびＤＰを含む。このフィルム形成剤混合物は、治療用薬剤の徐放性と制御性を結合させた製剤を提供する。
【００７０】
フィルムの厚さを９０μmから１７０μmに変えることは、ｐＨ依存性溶解度を有するフィルム形成剤を用いるＤＰの放出プロフィールに実質的に影響を与えるようにはみえなかった。したがって、この実施態様では本発明は、フィルムの厚さにはほんのわずかしか左右されない放出プロフィールを有する徐放および制御放出医薬製剤を提供する（図１３）。
【００７１】
本発明の個々の実施態様は、徐放性放出、徐放性および制御放出性組み合わせ放出および／または制御放出を示すために提供される。図１４の実施態様では、ＤＰ／ＳＢＥ7β−ＣＤ含有錠剤コアは種々の比およびフィルムの厚さで存在するＣＡ：ＨＰＭＣＰにより被覆された。徐放性放出の実施態様（四角で表示）は、ＣＡ：ＨＰＭＣＰ比が１：１で厚さが９０μmのフィルムコーティングを含む。徐放性および制御放出性を組み合わせた放出の実施態様（ダイアモンドで表示）は、ＣＡ：ＨＰＭＣＰ比が６：４で厚さが１０５μmのフィルムコーティングを含む。したがって、ＣＡ：ＨＰＭＣＰの比を変えることによって、剤形の全体的放出プロフィールに対する制御放出および徐放性放出の相対的寄与を制御できる。。
【００７２】
本発明のＳＡＥ−ＣＤの非存在下では、本明細書で例示されている治療用薬剤について適切な薬剤放出プロフィールは得られない。例えば、厚さが１２０μmのＣＡ：ＨＰＭＣＰ（５０：５０）のフィルムによって取り囲まれたＤＰ、クエン酸およびフルクトース−ラクトースを含む錠剤コアでは、ＤＰの放出は得られなかった。厚さが１２０μmのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）−Ｌと尿素（５０：５０）のフィルムによって錠剤コアが取り囲まれたさらに別の実施態様では、ＤＰの不完全な放出が観察された。
【００７３】
したがって、本発明はまた、徐放性放出、制御放出または徐放性および制御放出を組わせた放出プロフィールを有する医薬製剤を提供する。前記製剤は、錠剤コアおよび前記錠剤コアの周囲のフィルムコーティングを含み、前記錠剤コアは治療用薬剤およびＳＡＥ−ＣＤの物理的混合物を含み、前記フィルムコーティングはフィルム形成薬剤混合物を含む。
【００７４】
さらに浸透ポンプ錠剤を実施例２にしたがって製造し、それらの溶解特性を評価した。これらの錠剤は、以下の１つまたは２つ以上を含むフィルムコーティングによって取り囲まれたＤＰ／ＳＡＥ−ＣＤ含有錠剤コアを含む：酢酸セルロース、エチルセルロース、ワックス、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびＨＰＭＣアセテートスクシネート。評価した孔形成剤には、ポリ（エチレングリコール）３３５０（ＰＥＧ３３５０）、ソルビトール、スクロース、ポリオール、キシリトール、マンニトール、炭水化物、糖、ラクトース、マルトース、デキストロース、水溶性シクロデキストリン、および尿素が含まれる。フィルム形成剤として適当な他の化合物には、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースプロピオネート、ＨＰＭＣ、カラゲナン、セルロースナイトレート、親水性セルロース系薬剤、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアセテートおよびラテックス分散液、多酸、腸内溶解ポリマー、多糖類、アラビアゴム、トラガカント、グアーゴム、ゼラチン、蛋白質、アルブミン、ポリ乳酸、生物分解性ポリマー、ポリグルタミン酸およびその混合物が含まれる。
【００７５】
先に述べたように、本発明の医薬製剤は被覆コートを含むことは必要とされない（ここでコートはフィルム形成剤および孔形成剤を含む）。図１４の例では、放出速度およびＤＰの総放出量はフィルムの厚さおよびフィルムの組成の両者によって制御され、それによって、ＨＰＭＣＰに対するＣＡの量の増加がＤＰの送達速度の全体的低下および放出されるＤＰの全体量の減少をもたらす。しかしながら、図１５の例では、ＭＰは、フィルム形成剤、可塑剤および粘着防止剤から成り孔形成剤は含まないコートを含む錠剤製剤から放出される。この製剤では、コートは、９：１の重量比のEudragit（登録商標）ＲＳおよびEudragit（登録商標）ＲＬの混合物を含み、錠剤コア上のコーティングは総錠剤重量の約５重量％を構成する。したがって、本発明はまた、フィルム形成剤を含むコートによって取り囲まれた本質的にコアから成る放出制御医薬製剤を提供する。ここで、前記コートはコーティング中に孔形成剤が存在しない場合でも薬剤の送達速度を制御する。
【００７６】
本発明の特徴の少なくとも１つでは、本質的に非被覆コアから成る送達制御固形医薬製剤が提供される。ここで前記コアは、放出速度調節剤、治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む放出制御マトリックスを含む。本発明の他の実施態様とは異なり、本実施態様では水に難溶の薬剤プレドニソロン（ＰＤ）は放出速度調節コートの非存在下で制御放出される。図１６の例では、放出速度調節剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。シクロデキストリンの非存在下では、ＰＤの約５０重量％のみが１１時間後に放出されるが、ＳＡＥ−ＣＤの添加は約６時間で前記薬剤の９０％以上、１１時間で実質的に完全な送達をもたらした。
【００７７】
治療用薬剤とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとの比を変えることによる影響は図１７で実証されている。ここでは、非被覆コア中のプレドニソロンおよびＨＰＭＣの量を一定に保ち、ＳＢＥ7β−ＣＤおよびラクトース一水和物の量を変えた。具体的には、ＰＤは製剤の５重量％で一定に保たれ、ＨＰＭＣは製剤の約２５重量％で一定に保たれた。シクロデキストリンおよびラクトースの量は、図１７の典型的な製剤で製剤重量の約７０％を構成するように変化させた。一般に、製剤中のＳＡＥ−ＣＤの量が減少し、ラクトースの量が増加するにつれ、ＰＤの送達速度および送達される全体的ＰＤ量は低下し、さらにＳＡＥ−ＣＤの送達速度は増加する。換言すれば、ＰＤ／ＳＡＥ−ＣＤ比が増加するにつれ、薬剤の放出速度は低下し、ＳＡＥ−ＣＤの放出速度は増加する。したがって、本発明の放出制御医薬製剤の実施態様の１つは、ＳＡＥ−ＣＤ、治療用薬剤および放出速度調節剤を含む非被覆コアを含む。典型的な製剤は、薬剤の約４０％、好ましくは薬剤の６０％、より好ましくは薬剤の８０％が製剤の投与後４時間以内に送達され、さらに薬剤の６０％、好ましくは薬剤の８０％、より好ましくは薬剤の９０％が製剤の投与後８時間以内にそれぞれ送達される製剤を含む。
【００７８】
コアが被覆されていない本発明の放出制御製剤では、放出速度調節剤と治療用薬剤またはＳＡＥ−ＣＤのいずれか一方またはその両方との比は、薬剤の送達速度および送達される薬剤の全体量に影響を与えるであろう。したがって、図１８は種々の製剤の放出速度を示すが、この場合製剤中の薬剤およびシクロデキストリンの量は一定に保たれ、放出速度調節剤（ＨＰＭＣ）および希釈剤（ラクトース）の量が変化している。一般に、放出速度調節剤：薬剤の比が増加するにつれ薬剤の放出速度は低下し、放出速度調節剤：シクロデキストリン比が増加するにつれシクロデキストリンの放出速度は低下する。図１８の例では、放出速度調節剤：薬剤比が約１０：１であるとき、薬剤の約４０〜５０％が投与後約６時間で放出され、薬剤の約５５〜６０％が投与後１２時間で放出されるであろう。放出速度調節剤：薬剤比が約５：１のとき、製剤は約６時間後に約６５〜７５％の薬剤を放出し、さらに投与後１２時間で約７５〜９０％の薬剤を放出するであろう。ＰＤは製剤の５重量％を構成し、ＳＡＥ−ＣＤは製剤の３５重量％を構成し、製剤中のＨＰＭＣ量の増加は２５重量％から５０重量％の範囲である。
【００７９】
制御速度で薬剤を放出する非被覆コアを含む本発明の製剤は一般に、コアに使用した放出速度調節剤の分子量および／または粘性によって影響を受ける。ポリマーの粘性の増加は、ポリマーの分子量の増加、ポリマーの分枝の増加またはポリマーの置換度の増加に一致するということが一般に受け入れられている。例えば、図１９は、コアが５重量％のＰＤ、７０重量％のＳＡＥ−ＣＤおよび２５重量％のＨＰＭＣを含む非被覆コア製剤を示している。ＨＰＭＣはＨＰＭＣＫ１００Ｍ（粘性１０００００cps）またはＨＰＭＣＫ１５Ｍ（粘性１５０００cps）のいずれかを含む。放出速度調節剤の粘性が増加するにつれ、ＰＤの放出速度は増加する。ＨＰＭＣＫ１００Ｍを含みシクロデキストリンを含まないコントロールサンプルは６時間で約３０重量％のＰＤを放出し、１１時間で約５０重量％のＰＤを放出する。驚くべきことには、ＨＰＭＣの粘性が１５０００から１０００００に増加したとき、ＰＤの送達速度および送達されたＰＤの全体量は増加し、一方、シクロデキストリンの送達速度および送達されたシクロデキストリンの全体量は減少した。当分野では放出制御マトリックス中の成分の送達速度は放出速度調節剤の粘性が増加するにつれ減少すると一般に考えられていたのでこの態様は全く予想に反するものであった。したがって、本発明のこの実施態様では、薬剤の放出速度を放出速度調節剤の粘性に依存させるために十分な量で放出速度調節剤が存在する放出制御製剤が提供される。
【００８０】
図２０は、５重量％のＰＤ、３５重量％のＳＡＥ−ＣＤ、５０重量％のＨＰＭＣおよび１０重量％のラクトースを含む非被覆放出制御コア製剤を含むが、ここで前記ＨＰＭＣの粘性は１５０００から１０００００cpsに増加している。この例（シクロデキストリンに対して高濃度のＨＰＭＣを含む）では、薬剤およびＳＡＥ−ＣＤの送達速度および送達される全体量は、ＨＰＭＣの粘性に実質的に左右されないようである。したがって、本発明の放出制御非被覆コア製剤は以下のような治療用薬剤の放出を提供する；約４時間以内に治療用薬剤の約６０％が放出され、さらに約１０時間以内に薬剤の約８０％が放出されるか、または製剤の約８０％が約４時間以内に放出され、さらに製剤の９０％以上が約１０時間以内に放出される。本発明はまた、薬剤の約４０％が４時間以内に放出され、さらに薬剤の約５０％が８時間以内に放出される放出制御非被覆製剤を提供する。換言すれば、本発明の製剤の実施態様の１つでは、薬剤の放出速度が放出速度調節剤の粘性に実質的に左右されないように十分な量で放出速度調節剤が存在する。
【００８１】
図１９および２０は、高濃度の放出速度調節剤が製剤中に存在するときは、製剤中の薬剤の放出速度は実質的に放出速度調節剤の粘性に左右されず、一方、低濃度の放出速度調節剤がコアに存在するときは、コアから薬剤が放出される放出速度は実質的に放出速度調節剤の粘性に左右されることを示している。換言すれば、コア中の放出速度調節剤量の増加は、一般に放出速度調節剤の分子量または粘性に対する薬剤の放出速度の依存性を低下させる。
【００８２】
本発明の別の特徴は、多層放出制御固形医薬製剤、または治療用薬剤およびＳＡＥ−ＣＤの物理的混合物を含む少なくとも１つの第一の層並びに放出速度調節剤を含む少なくとも１つの第二の層を含む剤形を提供する。この実施態様では本発明の他のすべての場合のように治療用薬剤の主要部分はＳＡＥ−ＣＤと複合体を形成していない。少なくとも第一および第二の層の成分は協調して作用し治療用薬剤の制御送達を提供する。本実施態様では、製剤は２、３、４、または５つ以上の層を含むことができ、これらは、個々に、同時に、連続的に、または他の態様で圧縮され、所望の治療用薬剤放出プロフィールを有する製剤が形成される。好ましい実施態様では、本多層製剤は、治療用薬剤およびＳＡＥ−ＣＤを含む中央の第一の層を含み、前記第一の層はそれぞれ放出速度調節剤を含む２つの第二の層に挟まれている。本発明の第一および第二の層は、当業者に既知のさらに別の医薬賦形剤および成分を含むことができる。
【００８３】
本発明の目的は、ＳＡＥ−ＣＤおよび治療用薬剤を含み前記治療用薬剤の主要部分がＳＡＥ−ＣＤと複合体を形成していない放出制御固形医薬製剤を提供することであるが、一方、本発明はさらに治療用薬剤がＳＡＥ−ＣＤと複合体を形成しているまた別の組成物を含むことができる。例えば、本発明の実施態様の１つは第一の組成物と第二の組成物を含むコアを含むことができる。ここで、第一の組成物はＳＡＥ−ＣＤおよび治療用薬剤との物理的混合物を含み、前記治療用薬剤の大部分はＳＡＥ−ＣＤと複合体を形成しておらず、第二の組成物は予め形成させたＳＡＥ−ＣＤおよび治療用薬剤との複合体を含む。
【００８４】
実施例８は、制御放出層に隣接する少なくとも１つの即時放出層を含む本発明の多層錠剤の典型例の製造方法を詳述する。図２３ａは、物理的混合物として一緒に存在する予め定められた量の薬剤およびＳＡＥ−ＣＤ並びに迅速放出マトリックスを含む迅速放出層（３）、並びに予め定められた量の薬剤、ＳＡＥ−ＣＤおよび放出速度調節剤の物理的混合物を含む制御放出層（２）を含む二層錠剤（１）を示す。速放性層は、患者への投与または溶解媒体への添加後に容易に崩壊して周囲環境に薬剤を放出させる。図２３ｂは三層錠剤を示す。この錠剤では、実施例８に記載したように製造された制御放出層（６）は２つの速放性層（５ａおよび５ｂ、実施例８に記載したように製造）の間に挟まれている。図２３ｂの速放性層は予め形成させたインドメタシン／ＳＡＥ−ＣＤ複合体を含んでいることに留意されたい。二層および三層錠剤は、所望の場合は仕上げコーティング、腸溶性コーティングまたは制御放出コーティングで被覆してもよい。
【００８５】
別の実施態様では、多層放出制御製剤は少なくとも第一、第二および第三の層を含み、この場合、第一の層はＳＡＥ−ＣＤおよび治療用薬剤の物理的混合物を含む第一の組成物を含み（ここで前記治療用薬剤の大部分はＳＡＥ−ＣＤと複合体を形成していない）、第二の層は予め形成させたＳＡＥ−ＣＤと治療用薬剤との複合体を含み、さらに第三の層は放出速度調節剤を含む。この実施態様では、第三の層は第一および第二の層のいずれかまたは両方を覆うことができる。
【００８６】
図２４は、本発明の放出制御製剤（７）の別の実施態様を示す。この場合、薬剤とＳＡＥ−ＣＤとの物理的混合物を含む放出制御コア（８）は、予め形成させた薬剤とＳＡＥ−ＣＤとの複合体を含む圧縮コーティング（９）によって取り囲まれている。
【００８７】
本発明の放出制御製剤はまた、物理的混合物の粒子または顆粒製剤を含み、この場合、第一の粒子群は第一の治療用薬剤、第一のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよび放出速度調節剤を含み、さらに第二の粒子群は第一の治療用薬剤と第二のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとの封入複合体を含む。第一の粒子群は、好ましくは制御態様で第一の治療用薬剤を送達し、第二の粒子群は、好ましくは迅速な態様で第二の治療用薬剤を送達する。第一および第二の治療用薬剤は同じでも異なっていてもよい。同様に、第一および第二のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンは同じでも異なっていてもよい。粒子は好ましくはさらに別の医薬的に許容できる賦形剤を含む。第二の治療用薬剤の送達が徐放性および制御性であることを所望する場合は、第二の粒子群は徐放性コーティングで被覆されるであろう。徐放性放出はｐＨ、浸食作用または溶解度により制御できる。徐放性コーティングには本明細書に記載したものの他に当業者に既知の他のコーティングが含まれる。
【００８８】
下記の実施例にしたがって製造される浸透ポンプ製剤は一般に、治療用薬剤、ＳＡＥ−ＣＤおよび医薬的に許容できる担体の物理的混合物を含むコアを取り囲む半透過性コーティングを含むであろう。この場合、治療用薬剤の大部分はＳＡＥ−ＣＤと複合体を形成せず、前記の膜はコアと使用環境とを連絡する貫通小路を有する。前記コアはまた、オスマジェントおよび医薬的に許容できる賦形剤を含むことができる。半透膜は、１つまたは２つ以上の孔形成剤を含み膜を多孔性にし、それによって治療用薬剤を膜から拡散させ二重機能をもつ浸透ポンプが得られる。
【００８９】
製剤がコアの周囲にフィルムコーティングを含む下記で詳述する実施例では、フィルムはまたコアと使用環境とを連絡する通過通路を含むことができる。例えば、通路は、レーザーまたはドリルビットで穿孔してフィルムに形成することができる。フィルムが多孔性（すなわち薬剤の通過拡散が可能）である場合、製剤は浸透と拡散を組み合わせた手段によって薬剤を送達するであろう。フィルムが半透過性である（すなわち薬剤の通過拡散を許容しない）場合、製剤は浸透手段によって薬剤を送達するであろう。
【００９０】
“オスマジェント”という用語は、浸透ポンプを含むコア内に包含され、使用環境から吸収された水に暴露されたとき、浸透ポンプを含む膜の内外に浸透圧を生じる化合物または化合物群を指す。そのような浸透剤には、例えば塩、水溶性化合物、糖および当業者に既知の他のそのような薬剤が含まれる。ＳＡＥ−ＣＤおよび他の親水性またはイオン化化合物またはポリマーもまたオスモジェントとして機能しえる。
【００９１】
実施例１１は、拡散および浸透手段の併用によって使用環境にテストステロン（ＴＳ）を送達する浸透ポンプを含む調製物を説明する。図２５は、種々の浸透ポンプ製剤からＴＳ、糖、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）および(ＳＢＥ)7m−β−ＣＤが放出される比較放出プロフィールを示す。第一の製剤はＴＳ（白丸）および糖混合物（黒丸、ラクトースおよびフルクトース１：１）の物理的混合物を含み、第二の製剤はＴＳ（白四角）および(ＳＢＥ)7m−β−ＣＤ（黒四角）を含み、第三の製剤はＴＳ（白ダイヤ）およびＨＰ−β−ＣＤ（黒ダイヤ）を含む。結果は、(ＳＢＥ)7m−β−ＣＤを含む浸透ポンプは、糖混合物またはＨＰ−β−ＣＤを含む浸透ポンプよりも多量のＴＳをより許容可能な速度で放出することを示した。
【００９２】
本製剤の有利な特性によって、拡散および浸透を併用した薬剤の制御送達が可能な薬剤送達デバイスの製造が可能になる。これらの装置は孔形成剤の量または半透膜の親水性ポリマーと疎水性ポリマーの比を変えることによって、および／または装置の半透膜の厚さを変えることによって製造できる。好ましい実施態様では、フィルムの厚さは、コア内に形成された治療用薬剤／ＳＡＥ−ＣＤ封入複合体をもっぱら浸透によって送達できるように浸透による薬剤放出速度に対して拡散による薬剤放出速度を低下させるために十分である。
【００９３】
別の好ましい実施態様では、治療用薬剤は主に膜を通って拡散により送達され、膜内の通過を通過する浸透による送達はわずかである。このタイプの併用制御送達装置は膜の厚さを減少させ、膜の多孔性を増加（すなわちフィルム形成剤の量に対して孔形成剤の量を増加）させることによって製造できる。
【００９４】
また別の好ましい実施態様では、治療用薬剤は主に膜内の小路を通って浸透により送達され、膜を通過する拡散による送達はわずかである。このタイプの併用制御送達デバイスは膜の厚さを増加させ、膜の多孔性を減少（すなわち膜内の孔形成剤の量を減少または除去するか、および／または孔を通る通過の直径を増加）させることによって製造できる。  
【００９５】
本医薬組成物および製剤の種々の実施態様における層、膜またはコートは、一般にフィルムとしてまたは圧縮により適用される。フィルムは一般にコアまたは固形物に溶液、分散液または乳液を塗布し、液体部分を除去して実質的に乾燥したフィルムを生成する。圧縮コーティングは一般に第二の医薬組成物を第一の医薬組成物上に圧縮させて製造される。
【００９６】
本明細書で用いられるように“孔形成剤”という用語は、本発明のフィルムコーティングの孔形成を助成するか、またはフィルムの水の透過性を改善する薬剤をいう。そのような孔形成剤には、例えば炭水化物（例えばラクトース、フルクトース、スクロース、マンノース）；α−ヒドロキシ酸（例えばクエン酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸）、その混合物およびそれらの塩；ハロゲン化物の対イオン（例えば臭化物、フッ化物、ヨウ化物および塩化物）；二価金属陽イオン（例えばマグネシウムおよびカルシウム）；陰イオン性薬剤（例えばリン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、その混合物およびその塩）；セルロース系物質（例えばＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース）；ポリ（エチレンオキシド）；ポリ（ビニルピロリドン）；ゴムおよびゲル化剤（例えばグアー、キサンタンゴム、アルギン酸、アラビアゴム、トラガカント、その混合物およびその塩）；粘土（例えばモンモリロン石粘土、ベントナイト、ビーガム（Veegum）、カオリン粘土）；その他の雑多なもの（例えば珪藻土、珪酸マグネシウム、ベントン、ヘクトライト、PLURONICS（登録商標）、親水性界面活性剤）；ポリオール（例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール）；蛋白質（例えばアルブミン、コラーゲン、ゼラチン）；水溶性アミノ酸；崩壊剤（例えば澱粉、ナトリウム澱粉グリコレート、クロスカルメロース）；および水溶性有機化合物；およびその混合物が含まれる。水を浸透させる能力をもつ孔形成剤は一般にフィルムの透過性を改善する。
【００９７】
本発明の製剤は体液に暴露されたときＳＡＥ−ＣＤ複合体を形成することができる。ある実施態様では、本発明の剤形は、治療用薬剤の放出前にＳＡＥ−ＣＤ／治療用薬剤の物理的混合物を水和させ、複合体形成を助けることができる。
【００９８】
バイオアベイラビリティーおよび生体吸収速度の改変方法
生体吸収性が低く水に難溶性で疎水性の薬剤の場合、本発明は、水への溶解度を高め、さらに患者でのバイオアベイラビリティーおよび／または生体吸収速度を改変する有利な方法を提供する。極めて高いバイオアベイラビリティーをもつ水溶性で親水性の薬剤の場合、本発明は患者での生体吸収速度を改変する方法を提供する。
“水に難溶性”および“疎水性”という用語は、２０℃で約１mg／ml未満の中性水での溶解度を有する治療用薬剤を指す。“水溶性”および“親水性”とは、２０℃で約１mg／mlより高い中性水での溶解度を有する治療用薬剤を指す。
【００９９】
いくつかの実施態様では、本発明の治療用薬剤のバイオアベイラビリティーまたは生体吸収速度を改変する方法は、治療用薬剤およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体の混合物を提供し、さらに前記混合物を患者に投与する工程を含む。“バイオアベイラビリティーおよび／または生体吸収速度を改変する”とは、ＳＡＥ−ＣＤとを組み合わせて投与したとき治療用薬剤のバイオアベイラビリティーおよび／または生体吸収速度が、単独で投与された場合のバイオアベイラビリティーおよび／または生体吸収速度と異なる（またはそれらに関して改変されている）ことを意味する。
【０１００】
他の実施態様では、本発明は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体および複合体を形成していない治療用薬剤の両者を単一の医薬的に許容できる剤形として一緒に製剤化し、前記剤形を患者に投与する工程を含む。
【０１０１】
そのメカニズムに拘束されないが、ＳＡＥ−ＣＤは、患者の体液に暴露された後で、それと包接体または封入複合体を形成することによって治療用薬剤のバイオアベイラビリティーおよび／または生体吸収速度を改変すると考えられる。治療用薬剤／ＳＡＥ−ＣＤ混合物は、下記に詳細に述べるように多様な方法で製剤化できる。単に必要なことは、前記製剤を投与される患者で治療用薬剤との複合体形成を可能にするために十分な量で存在するということである。
【０１０２】
概論
本発明に含まれる治療用薬剤は水への溶解度、バイオアベイラビリティーおよび親水性に対して広範囲の値をもつことが可能である。したがって、本発明は、式（Ｉ）のＳＡＥ−ＣＤ誘導体と包接体または封入複合体を形成する一切の治療用薬剤を包含する。本発明が特に適している治療用薬剤には、水に難溶性の疎水性治療用薬剤および水に可溶性の親水性治療用薬剤が含まれる。本発明の製剤は、一般に約５００mg未満、好ましくは約１５０mg未満、より好ましくは約５０mg未満の治療用薬剤を含むユニット製剤として入手できる。本発明の製剤で使用される治療用薬剤は、本明細書に開示した治療用薬剤のいずれにも無関係に各事例で自由に選択できることは当業者には理解されよう。
【０１０３】
本製剤に包含される治療用化合物の量は調剤学、臨床医学および薬理学の既知の原則にしたがって選択される。治療的に有効な量の治療用化合物が特に意図される。“治療的に有効な量”とは、例えば特に医薬に関しては医薬的に有効な量が意図される。医薬的に有効な量は、必要なまたは所望される治療反応を引き出すために十分である薬剤または医薬的に活性な物質の量、換言すれば、患者に投与したとき評価可能な生物学的反応を引き出すために十分な量である。ビタミンまたはミネラルについて用いる場合、“有効な量”という用語は、患者に対して個々の成分について米国で推奨される一日の許容量（United States Recommended Daily Allowance（“ＲＤＡ”)）の少なくとも約１０％の量である。例えば目的の成分がビタミンＣの場合、ビタミンＣの有効な量は、ＲＤＡの１０％またはそれ以上を提供するために十分なビタミンＣの量を含む。典型的には、錠剤がミネラルまたはビタミンを含む場合、錠剤はより多くの量、好ましくは利用できるＲＤＡの約１００％またはそれ以上を含む。
【０１０４】
治療用化合物は、溶解速度を高めるために一般には微細に分割された形態、すなわち粉末または顆粒として用いられる。溶解速度を高めるために微細な粉末の治療用化合物を用いるのが好ましいが、より好ましくは治療用化合物の８０％以上、望ましくは９０％以上が１００メッシュ（１５０ミクロン）スクリーンを通過することができる。包含される治療用化合物の量は、通常は組成物を基準に重量で０.１から５０％、好ましくは約１から２５％の範囲であり、割合は用いられる治療用化合物にしたがって変動する。
【０１０５】
典型的な治療用薬剤には、水に不溶性のピリドン−カルボン酸系の合成抗菌剤、例えばベノフロキサシン、ナリジクス酸、エノキサシン、オフロキサシン、アミフロキサシン、フルメキン、トスフロキサシン、ピロミジン酸、ピペミジン酸、ミロキサシン、オキソリン酸、シノキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、ペフロキサシン、ロメフロキサシン、エンロフロキサシン、ダノフロキサシン、ビンフロキサシン、サラフロキサシン、イバフロキサシン、ジフロキサシンおよびその塩が含まれる。他の治療用薬剤には、ペニシリン、テトラサイクリン、セファロスポリン、および他の抗生物質、抗菌物質、抗ヒスタミン剤およびうっ血除去薬、抗炎症剤、抗寄生虫薬、抗ウイルス剤、局所麻酔剤、抗かび剤、抗原虫剤、抗トリコモナス剤、鎮痛剤、抗関節炎薬、抗喘息薬、血液凝固防止剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗糖尿病薬、抗癌剤、抗精神病薬、降圧剤および筋弛緩剤が含まれる。代表的な抗菌剤は、ベータラクタム系抗生物質、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、グラミシジン、バシトラシン、スルホンアミド、ニトロフラゾン、ナリジクス酸および類似体、並びにフルダラニン／ペンチジドンの抗菌物質配合剤である。代表的な抗ヒスタミン剤およびうっ血除去薬は、ペリラミン、クロルフェニラミン、テトラヒドロゾリンおよびアンタゾリンである。
【０１０６】
代表的な抗炎症薬は、コーチゾン、ヒドロコーチゾン、ベータメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、プレドニソロン、トリアムシノロン、インドメタシン、スリンダク並びにその塩および対応するスルフィドである。代表的な抗寄生虫化合物はイベルメクチンである。
【０１０７】
代表的な抗ウイルス化合物はアシクロビルおよびインターフェロンである。代表的な鎮痛薬はジフルニサール、アスピリンまたはアセトアミノフェロンである。代表的な抗関節炎薬はフェニルブタゾン、インドメタシン、シリンダク、その塩および対応するスルフィド、デキサメタゾン、イブプロフェン、アロプリノール、オキシフェンブタゾンまたはプロベネシドである。代表的な抗喘息薬はテオフィリン、エフェドリン、ベクロメタゾンジプロピオネートおよびエピネフリンである。代表的な血液凝固防止剤はビスヒドロキシクマリンおよびワルファリンである。
【０１０８】
代表的な抗痙攣剤はジフェニルヒダントインおよびジアゼパンである。代表的な抗うつ剤はアミトリプチリン、クロルジアゼポキシドペルフェナジン、プロトリプチリン、イミプラミンおよびドキセピンである。代表的な抗糖尿病薬はインスリン、ソマトスタチンおよびその類似体、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミドおよびクロルプロパミドである。代表的な抗癌剤は、アドリアマイシン、フルオロウラシル、メトトレキセートおよびアスパラギナーゼである。代表的な抗精神病薬はプロクロルペラジン、チオリダジン、モリンドン、フルフェナジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、アルミトリプチリンおよびトリフルオプロマジンである。代表的な降圧剤はスピロノラクトン、メチルドーパ、ヒドララジン、クロニジン、クロロチアジド、デセルピジン、チモロール、プロプラノロール、メトプロロール、プラゾシンヒドロクロリドおよびレセルピンである。代表的な筋弛緩剤はスクシニルコリン−クロリド、ダンブロレン、シクロベンザプリン、メトカルバモールおよびジアゼパムである。
【０１０９】
その他の治療用薬剤のいくつかの例には以下が含まれるが、ただしこれらに限定されない：アジフェニン、アロバルビタール、アミノ安息香酸、アモバルビタール、アンピシリン、アネトール、アスピリン、アゾプロパゾン、アズレン、バルビツール酸、ベクロメタゾンジプロプロネート、ベンシクラン、ベンズアルデヒド、ベンゾカイン、ベンゾジアゼピン、ベンゾチアジド、ベタメタゾン、ベタメタゾン１７−バレレート、ブロモ安息香酸、ブロモイソバレリルウレア、ブチル−ｐ−アミノベンゾエート、クロラルヒドレート、クロラムブシル、クロラムフェニコール、クロロ安息香酸、クロルプロマジン、桂皮酸、クロヒブレート、補酵素Ａ、コーチゾン、コーチゾンアセテート、シクロバルビタール、シクロヘキシルアントラニレート、デオキシコール酸、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセテート、ジアゼパム、ジギトキシン、エストラジオール、フルフェナム酸、フルオシノロンアセトニド、５−フルオロウラシル、フルルビプロフェン、グアイアズレン、ヒドロコーチゾン、ヒドロコーチゾンアセテート、イブプロフェン、インジカン、インドメタシン、イオジン、ケトプロフェン、ランカシジン群の抗生物質、メナジオン、メフォバルビタール、メタルビタール、メチシリン、メトロニダゾール、マイトマイシン、ニトラゼパム、ニトログリセリン、ニトロソウレア、パラメタゾン、ペニシリン、ペントバルビタール、フェノバルビタール、フェノバルビトン、フェニル酪酸、フェニル吉草酸、フェニトイン、プレドニソロン、プレドニソロンアセテート、プロジェステロン、プロピルパラベン、プロシラリジン、プロスタグランジンＡ類、プロスタグランジンＢ類、プロスタグランジンＥ類、プロスタグランジンＦ類、キノロン抗菌剤、レセルピン、スピロノラクトン、スルフアセトアミドナトリウム、スルホンアミド、テストステロン、タリドミド、チアミンジラウリルスルフェート、チアムフェニコールパルミテート、チオペンタール、トリアミシノロン、ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）、ビタミンＡ、ビタミンＤ３、ビタミンＥ、ビタミンＫ３およびワルファリン。
【０１１０】
本医薬製剤に含まれる治療用化合物は、必要な場合には医薬的に許容できるその塩として製剤化される。本明細書で用いられるように、“医薬的に許容できる塩”とは開示した化合物の誘導体を指し、この場合、前記治療用化合物はその酸または塩基塩を生成することによって改変されている。医薬的に許容できる塩の例には塩基性残基（例えばアミン）の鉱酸または有機酸塩；酸性残基（例えばカルボン酸）のアルカリ塩または有機塩などが含まれる。医薬的に許容できる塩には、例えば無毒な無機または有機酸から生成される親化合物の一般的な無毒の塩または第四アンモニウム塩が含まれる。例えばそのような一般的な無毒の塩には、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から誘導される塩；有機酸（例えばアミノ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイック酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸など）から調製した塩が含まれる。
【０１１１】
本発明の医薬的に許容できる塩は、塩基性または酸性部分を含む治療用親化合物から通常の化学的方法によって合成される。一般に、そのような塩は、例えばこれらの化合物の遊離酸または遊離塩基を水もしくは有機溶媒またはこれら２つの混合物中で予め定めた量の適当な塩基または酸と反応させることにより製造される。一般には非水性媒体が好ましい。適当な塩のリストは成書に記載されている（Remington's Pharmaceutical Sciences,
18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, chp. 40.(この文献は参照により本明細書に組み入れられる)）。
【０１１２】
本明細書では“医薬的に許容できる”という語句は、適切な医学的基準内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症をもたらすことなく人間および動物の組織と接触させるために使用するに適した、または合理的な利益／リスク比をもつ化合物、物質、組成物および／または剤形を指すために使用される。
【０１１３】
本明細書で用いられるように、“活性成分”という用語はまた、香料、甘味料、ビタミン、ミネラル、および医薬に用いられる他のそのような化合物と定義される。本製剤はまた、添加剤、例えば着色剤、崩壊剤、滑沢剤、生体粘着剤、および当業者に既知の他の物質を含むことができる。
【０１１４】
崩壊剤には、澱粉（例えばトウモロコシ澱粉、糊化および加工澱粉）、セルロース系物質（例えばAc-di-sol）、モンモリロン石粘土、架橋ＰＶＰ、甘味剤、ベントナイトおよびビーガム（登録商標）、微晶質セルロース、アルギネート、グリコール酸ナトリウム澱粉、ゴム類（例えば寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、トラガカント）が含まれる。ある実施態様では、本発明の錠剤は急激には溶解せず、その中に含まれるＳＡＥ−ＣＤ／治療用薬剤の物理的混合物の水和を可能にする。
【０１１５】
本発明の製剤に含まれるプロテアーゼ抑制物質には、限定的ではなく例示として挙げればアンチパイン、ロイペプチン、キモスタチン、アミスタチンおよびプロミシンが含まれる。
【０１１６】
本発明の製剤に含まれる浸透強化物質には、限定的ではなく例示として挙げれば、カルシウムキレート剤（例えばＥＤＴＡ、メチル化β−シクロデキストリン、およびポリカルボン酸）；界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、カルニチンおよびトゥイーン）；胆汁塩（例えばナトリウムタウロクレート）；脂肪酸（例えばオレイン酸およびリノール酸）；および非界面活性剤（例えばＡＺＯＮＥ（登録商標）およびジアルキルスルホキシド）が含まれる。
【０１１７】
本製剤に含まれる香料は、合成香料油、香料用芳香族物質、および／または天然油、植物、葉、花、果実から抽出した物質、およびその混合物から選択できる。これらには、シナモン油、ヒメコウジ油、ハッカ油、チョウジ油、月桂樹油、アニス油、ユーカリ、タイム油、セダー油、ナツメ油、セージ油、ビターアーモンドの油、およびカシア油が含まれる。さらに香料として有用なものは、バニラ、柑橘類油（レモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツを含む）、および果実のエッセンス（リンゴ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アプリコットを含む）などである、特に有用な香料には、市販のオレンジ、ブドウ、サクランボおよび風船ガム香料並びにその混合物が含まれる。香料の量は、所望される感覚刺激効果を含む多数の因子に左右される。特に好ましい香料はブドウおよびサクランボの香料並びに柑橘類（例えばオレンジ）の香料である。
【０１１８】
本製剤に含むことができる物質は顆粒を形成するために予め処理される。前記の処理方法は顆粒化として知られている。一般に定義されるように、“顆粒化”はサイズを拡大する任意の方法で、それによって小粒子が集合してより大きな永続的凝集物を形成し、適当な堅牢性をもつ自由流動組成物を生じる。そのような顆粒化組成物は、乾燥砂と同様な堅牢性を有するであろう。顆粒化は混合装置で激しく撹拌するか、または圧縮、押出しもしくは塊状化によって達成できる。
【０１１９】
本明細書で用いられるように、“ビタミン”という用語は、栄養に必要な微量の有機物質を指す。本発明の場合、“ビタミン”にはチアミン、リボフラビン、ニコチン酸、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、葉酸、ビタミンＢ１２、リポ酸、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫが含まれるが、ただしこれらに限定されない。さらに“ビタミン”という用語に含まれるものはその補酵素である。補酵素はビタミンの固有の化学的形態である。補酵素にはチアミンピロホスフェート（ＴＰＰ）、フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＭ）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰ）、補酵素Ａ（ＣｏＡ）、ピリドキサールホスフェート、ビオシチン、テトラヒドロ葉酸、補酵素Ｂ１２、リポイルリジン、１１−シス−レチナールおよび１,２,５−ジヒドロキシコールカルシフェロールが含まれる。“ビタミン”という用語にはまたコリン、カルニチン、並びにα、βおよびγカロチンが含まれる。
【０１２０】
本明細書で用いられるように、“ミネラル”という用語は、ヒトの栄養に必要な無機物質、金属などを指す。したがって、本明細書で用いられるように“ミネラル”という用語には、カルシウム、鉄、亜鉛、セレン、銅、ヨウ素、マグネシウム、燐、クロムなどおよびその混合物が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
【０１２１】
本明細書で用いられるように“栄養補給物質”という用語は、少量を投与されたとき相当な栄養性効果をもつ物質を指す。栄養補給物質には、ミツバチの花粉、ふすま、小麦の胚芽、ケルプ、タラ肝油、チョウセンニンジン、魚油、アミノ酸、蛋白質およびその混合物のような成分が含まれるが、ただしこれらに限定されない。栄養補給物質にはビタミンおよびミネラルが含まれることは理解されよう。
【０１２２】
生体粘着物質もまた本製剤に含むことができる。生体粘着物質は、生物学的表面（例えば粘膜または皮膚組織）に付着する物質と定義される。生体粘着剤は粘着によって剤形を粘膜に局在させる。好ましい生体粘着剤は、繊維性または粒状であり水で膨潤するが水に不溶性ではない。生体粘着剤と他の成分との適切な比によって強力な生体粘着が提供される。本発明で用いられる生体粘着剤ポリマーには、例えば親水性および水に分散性のポリマーで、遊離のカルボン酸基をもち、比較的高い塩基結合能を有するものが含まれる。これらのポリマーは親水性セルロース類と同様にポリカルボキシル化ビニルポリマーおよびポリアクリル酸ポリマーである。いくつかの親水性多糖類ゴム（例えばグアーガム、イナゴマメガム、プシリウムシードガムなど）もまた本製剤での使用に適している。生体粘着剤と活性成分との重量比の幅は極めて広い。実際には、生体粘着剤と活性成分との重量比は一般に約１：１０から約１０：１である。
【０１２３】
本発明のＳＡＥ−ＣＤ含有医薬製剤は、適切な生成物を得るために特定の疎水性または親水性結合剤を必要とすることがある。適当な結合剤にはセルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、高分子量セルロースプロピオネート（２０００００）、中等度分子量セルロースプロピオネート（７５０００）、低分子量セルロースプロピオネート（２５０００）、セルロースアセテート、セルロースナイトレート、エチルセルロース、ポリビニルアセテートなどが含まれる。適当な疎水性結合剤にはポリビニルピロリドン、ビニルアルコールポリマー、ポリエチレンオキシド、水溶性または水に膨潤性セルロースおよび澱粉誘導体並びに当業者に既知の他の物質が含まれる。
【０１２４】
本製剤に添加できる他の結合剤の例には、例えばアラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、セルロース物質（例えばメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース）、アルギン酸およびその塩、ポリエチレングリコール、グアーガム、多糖類、糖、転化糖、ポロキソマー（PLURONIC（登録商標）F68、 PLURONIC（登録商標）F127）、コラーゲン、アルブミン、ゼラチン、非水性溶媒中のセルロース類、糊化澱粉、澱粉ペーストおよび上記の混合物などが含まれる。他の結合剤には、例えばポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリプロピレンコポリマー、ポリエチレンエステル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンソルビタンエステル、ポリエチレンオキシドまたはその混合物および当業者に既知の他の物質が含まれる。
【０１２５】
これらの結合剤の融点および／または軟化温度は通常その分子量の増加とともに上昇する。約１５０℃を越える融点または軟化温度をもつ結合剤は、前記結合剤の融点または軟化温度を１５０℃以下に下げるために適当な剤形の製造中に可塑剤を使用する必要があるかもしれない。結合剤は一般に粉末、顆粒、フレークまたは熱溶融液体である。
【０１２６】
本明細書で用いられるように、“放出速度調節剤”という用語は、本発明の医薬製剤から治療用薬剤が放出される速度を改変する物質を指す。放出速度調節剤は、治療用薬剤の放出制御を助け、製剤中の他の成分と協調して、徐放性、持続性、時間指定性、ｐＨ依存性、標的指定性、または、さらに制御された治療用薬剤の送達を提供する。本明細書で述べた結合剤のいくつかはまた放出速度調節剤とも考えられることは理解されよう。
【０１２７】
本明細書で用いられるように、“可塑剤”という用語は、本発明で使用される結合剤を可塑化することができるすべての化合物を含む。可塑剤は、結合剤の溶融温度またはガラス遷移温度（軟化点温度）を低下させることができるはずである。可塑剤（例えば低分子量ＰＥＧ）は、一般に結合剤の平均分子量を広げ、それによってそのガラス遷移温度または軟化点を低下させる。可塑剤はまた一般にポリマーの粘性を減少させる。可塑剤はいくつかの特に有利な物理的特性を本発明の製剤に付与するであろう。
【０１２８】
本発明で有用な可塑剤には、非限定的に例示すれば例えば低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、油、小さな有機分子、脂肪族ヒドロキシルをもつ低分子量ポリオール、エステル型可塑剤、グリコールエーテル、ポリ（プロピレングリコール）、マルチブロックポリマー、単ブロックポリマー、低分子量ポリ（エチレングリコール）、クエン酸エステル、トリアセチン、プロピレングリコールフタレートエステル、リン酸エステル、セバケートエステル、グリコール誘導体、脂肪酸エステルおよびグリセリンが含まれる。  
【０１２９】
そのような可塑剤はまた、エチレングリコール、１,２−ブチレングリコール、２,３−ブチレンングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、および他のポリ（エチレングリコール）化合物、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ソルビトールラクテート、エチルラクテート、ブチルラクテート、エチルグリコレート、ジブチルセバケート、ジメチルセバケート、ジ−２−エチルヘキシルセバケート、トリクレシルホスフェート、トリエチルホスフェート、トリフェニルホスフェート、アセチル化モノグリセリド、鉱物油、ヒマシ油、グリセリルトリアセテート、ブチルステアレート、グリセロールモノステアレート、ブトキシエチルステアレート、ステアリルアルコール、シクロヘキシルエチルフタレート、シクロヘキシルメチルジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ジイソプロピルフタレート、ジメチルフタレート、ジオクチルフタレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチルシトレートおよびアリルグリコレートであろう。すべてのそのような可塑剤は、アルドリッチ（Aldrich）、シグマケミカル（Sigma Chemical Co.）、モルフレックス（Morflex, Inc.）のような供給元から市販されている。可塑剤の混合物を本製剤で用いることは本発明で意図されており、本発明の範囲内である。
【０１３０】
本医薬製剤は一般に、上記で述べた式Ｉのスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、医薬的に許容できる担体、および治療的に有効な量の治療用薬剤（その大部分はスルホアルキルエーテルシクロデキストリンと複合体を形成していない）を含む固形コアを含む。前記固形コアはフィルムコーティングによって取り囲まれている。これらの製剤は、固形剤形、例えば非限定的に例示すれば咀嚼可能な棒状物、カプセル、ファイバー、フィルム、ゲル、顆粒、チューインガム、移植物、挿入物、ペレット、粉末、錠剤、テープ、トローチ、ピル、スティック、ストリップおよびウェハースに含有させることができる。  
【０１３１】
考えられる投与ルートには、経口、口腔、経鼻、移植、直腸、膣、舌下、経耳、尿道ルートが含まれる。本製剤は一般に医薬的に許容できる担体または希釈剤とともに投与される。それらの割合および性質は、選択される治療用薬剤の溶解度および化学的特性、選択された剤形および標準的製薬慣行によって決定される。固形経口形は通常の賦形剤、例えばラクトース、スクロース、ステアリン酸マグネシウム、樹脂および同様な物質、香料、着色料、緩衝剤、保存料、または安定化剤を含むことができる。これらの製剤はまた、水を錠剤コアに引き込む吸湿剤を含むことができる。そのような吸湿剤には、剤形内の浸透圧を高め水を誘引する水溶性電解質、小さな有機化合物、浸透圧調節剤が含まれる。
【０１３２】
本明細書で用いられるように、“患者”という用語は温血哺乳動物（例えばネコ、イヌ、ネズミ、モルモット、ウマ、ウシ、ヒツジおよびヒト）を指すために用いられる。
【０１３３】
“ユニット剤形”という用語は、ある量の活性成分および希釈剤または担体を含むシングルドースまたはマルチドース剤形を指すために本明細書では用いられ、前記の量は、予め定めた１単位または２単位以上が１回の治療投与に通常必要とされるような量である。マルチドース剤形の場合（例えば液体または刻み目入り錠剤）、前記予め定められた単位はマルチドース剤形の一部分、例えばマルチドース剤形の刻み目入り錠剤の半分または１／４であろう。任意の患者のための固有のドースレベルは、治療される適応症、使用される治療用薬剤、治療用薬剤の活性、適応症の重篤度、患者の健康状態、年齢、性別、体重、食事療法、および薬理学的反応、使用される個々の剤形および他のそのような因子を含む多様な因子に左右されるであろう。
【０１３４】
本発明のための適切な剤形の製造を補助するために多様な成分または化合物を用いることができる。そのような成分または化合物には、酸性化剤、アルカリ化剤、吸着剤、抗かび保存料、酸化防止剤、緩衝剤、着色剤、被包化剤、香料、硬化剤、坐薬基剤、甘味剤、錠剤吸着防止剤、錠剤結合剤、錠剤およびカプセル希釈剤、錠剤被覆剤、錠剤直接圧縮賦形剤、錠剤崩壊剤、錠剤滑剤、錠剤潤滑剤、錠剤／カプセル不透明化剤およびつや出し剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３５】
本明細書で用いられるように、“酸性化剤”という用語は、生成物の安定化のために酸性媒体を提供するために用いられる化合物を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、および硝酸などが含まれる。
【０１３６】
本明細書で用いられるように、“アルカリ化剤”という用語は、生成物の安定化のためにアルカリ性媒体を提供するために用いられる化合物を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、硼酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、およびトロルアミンなどが含まれる。
【０１３７】
本明細書で用いられるように、“吸着剤”という用語は、物理的または化学的（化学吸着）手段によって他の分子をその表面に保持することができる薬剤を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、粉末化および活性化木炭などが含まれる。
【０１３８】
本明細書で用いられるように、“保存料”という用語は、微生物の成長を妨げるために用いられる化合物を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェニル硝酸水銀、およびチメロサールなどが含まれる。
【０１３９】
本明細書で用いられるように、“酸化防止剤”という用語は、酸化を抑制ししたがって酸化過程による調製物の劣化を防止するために用いられる薬剤を意味する。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、プロピルガレート、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、およびメタ重亜硫酸ナトリウムなどが含まれる。
【０１４０】
本明細書で用いられるように、“緩衝剤”という用語は、希釈または酸もしくはアルカリの添加時におけるｐＨの変化に抗するために用いられる化合物を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基性酢酸ナトリウム並びにクエン酸ナトリウム無水物および二水和物などが含まれる。
【０１４１】
本明細書で用いられるように、“着色剤”という用語は、固形（例えば錠剤およびカプセル）の医薬調製物を着色するために用いられる化合物を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、ＦＤ＆Ｃ赤色＃３、ＦＤ＆Ｃ赤色＃２０、ＦＤ＆Ｃ黄色＃６、ＦＤ＆Ｃ青色＃２、Ｄ＆Ｃ緑色＃５、ＦＤ＆Ｃ橙色＃５、Ｄ＆Ｃ赤色＃８、カラメルおよび酸化第二鉄赤色などが含まれる。着色剤にはまた二酸化チタン、天然着色剤（例えばブドウ皮抽出物、ミツバチ赤色末、ベータカロチン、アンナット、カーマイン、ウコン、パプリカなど）が含まれる。
【０１４２】
本明細書で用いられるように、“被包化剤”という用語は、薬剤物質または製剤の投与を容易にするため封入を目的として薄い殻を形成するために用いられる化合物を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、ゼラチン、ナイロン、生体分解性ポリエステル、Ｄ,Ｌ−ポリ（乳酸）、ポリラクタイド−ｃｏ１０グリコール酸、セルロースアセテートフタレートなどが含まれる。
【０１４３】
本明細書で用いられるように、“香料”という用語は、心地よい香り、およびしばしば匂いを医薬調製物に付与するために用いられる化合物を指す。天然の香料の他に、多くの合成香料もまた用いられる。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油、バニリンなどが含まれる。
【０１４４】
本明細書で用いられるように、“甘味剤”という用語は、調製物に甘味を付与する化合物を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、アスパルターム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースなどが含まれる。
【０１４５】
本明細書で用いられるように、“錠剤粘着防止剤”という用語は、製造中に打錠機の型抜き器および金型に錠剤成分が固着するのを防止する薬剤を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシ澱粉、シリコーンジオキシド、タルクなどが含まれる。
【０１４６】
本明細書で用いられるように、“錠剤結合剤”という用語は、錠剤顆粒中の粉末粒子を粘着させるために用いられる物質を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能糖（例えばNuTab）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドンおよび予備ゼラチン化澱粉などが含まれる。
【０１４７】
本明細書で用いられるように、“錠剤およびカプセル希釈剤”という用語は、錠剤およびカプセルの製造時に所望のかさ、流動特性および圧縮性を発生させるために充填剤として用いられる不活性物質を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン粘土、フルクトース、スクロース、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微晶質セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、ソルビトール、硫酸カルシウム、澱粉などが含まれる。
【０１４８】
本明細書で用いられるように、“錠剤コーティング剤”という用語は、投与後に薬剤物質の所望の放出パターンを提供するため、薬剤物質の味もしくは匂いを隠すため、または美的目的のために大気中の酸素または湿度による薬剤の分解を防ぐ目的で形成された錠剤を被覆するために用いられる化合物を指す。コーティングには、糖コーティング、フィルムコーティングまたは腸溶性コーティングを含む多様なタイプが含まれるであろう。糖コーティングは水を基剤とし、形成された錠剤周囲に厚い覆いを生じる。糖被覆錠剤は一般に腸のより高いｐＨ値で溶解する。フィルムコートは形成された錠剤またはビーズ周囲の薄い覆いである。腸溶性でない場合は、フィルムコートは胃内で溶解するであろう。腸溶性被覆錠剤またはビーズは胃を通過し、腸内で分解されるであろう。水に不溶性のいくつかのコーティング（例えばエチルセルロース）は、錠剤が胃腸管を通過しているときに薬剤の放出を遅らせるために錠剤およびビーズを被覆するために用いられる。そのようなコーティング用化合物には、非限定的に例示すれば以下が含まれる：液体グルコースおよびスクロースは糖コーティング剤の例であり、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース（例えばMethocel）およびエチルセルロース（例えばEthocel）はフィルムコーティングの例であり、セルロースアセテートフタレートおよびシェラック（アルコールで３５％、“医薬用グレード”）は腸溶性コーティングの例である。
【０１４９】
本明細書で用いられるように、“錠剤直接圧縮賦形剤”という用語は、直接圧縮錠剤製剤で用いられる化合物を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、二塩基性リン酸カルシウム（例えばDitab）、噴霧乾燥または無水ホスホ−ラクトース、微晶質セルロース（AVICEL（登録商標)）、デキストラン（EMDEX（登録商標)）、スクロース（NUT
AB（登録商標)）および当業者に既知の他の物質が含まれる。
【０１５０】
本明細書で用いられるように、“錠剤滑剤”という用語は、錠剤の圧縮時に摩擦を減少させるために錠剤およびカプセルで用いられる薬剤を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、コロイドシリカまたは燻蒸シリカ、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシ澱粉およびタルクなどが含まれる。
【０１５１】
本明細書で用いられるように、“錠剤潤滑剤”という用語は、錠剤の圧縮時に摩擦を減少させるために錠剤で用いられる物質を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すれば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸、水素添加植物油、安息香酸、ポリ（エチレングリコール）、ＮａＣｌ、ＰＲＵＶ（登録商標）、ステアリン酸亜鉛などが含まれる。
【０１５２】
本明細書で用いられるように、“錠剤／カプセル不透明化剤”という用語は、カプセルまたは錠剤コーティングを不透明にするために用いられる化合物を指す。それらは単独で用いても、または着色剤と併用してもよい。そのような化合物には、非限定的に例示すれば二酸化チタンなどが含まれる。
【０１５３】
本明細書で用いられるように、“錠剤つや出し剤”という用語は、被覆錠剤に美しい光沢を付与するために用いられる化合物を指す。そのような化合物には、非限定的に例示すればブラジルロウヤシワックスおよび白色ワックスなどが含まれる。
【０１５４】
治療用薬剤／ＳＡＥ−ＣＤの物理的混合物を含む本製剤は、以下を含む治療用薬剤のために特に適切であることが判明した：シンバスタチン、クリプトフィシン、ジャスパミド、アンブロシン、ブスルファン、プロパノロール、エトポシド、タキソール、ブレフェルジンＡ、ブレフェルジンＡプロドラッグ（NSC＃D656202）、９−アミノ−２０(Ｓ)−カンプトテシン、カンプトテシン、プレドニソロンアセテート、プレドニソロン、パンクレアスタチン、リゾキシン、ブリオスタチン１、タキソテアＯ6−ベンジルグアニン、アンドロスタン、グアニン、クロラムフェニコール、ダプソン、スルファコン、ベンクロメタゾンジプロピオネート、メナジオン、タモキシフェンクエン酸塩、コレステロール、エストロン、ベラプミルＨＣｌ、エキリン、ワルファリン、インドメタシン、フェニトイン、シンナリジン、アミオダロンＨＣｌ、ナプロキセン、ピロキシカム、チアベンダゾール、パパベリン、ミコナゾール（遊離塩基）、ニフェジピン、テストステロン、プロジェステロン、カルバマゼピン、メチルプレドニソロン、デキサメタゾン、ヒドロコーチゾンおよびミコナゾール硝酸塩。
【０１５５】
前述の記載は、本発明の製剤の一定の調製方法を詳述する下記の実施例を参考にしてより一層理解が容易となろう。これらの実施例に用いたすべての参考例は説明のためであり、本発明の範囲および特質を限定するものと解してはならない。
【実施例】
【０１５６】
実施例１
テストステロン−（ＳＢＥ)7−β−ＣＤ持続放出製剤
本実施例は、薬理学的に活性な薬剤、そのような薬剤の１つの例を提供するテストステロンを含む持続放出製剤の製造について本発明の有用性を示す。
【０１５７】
相溶解度実験：
過剰量のテストステロンを０.０から０.０５mol／Ｌの範囲で（ＳＢＥ)7−β−ＣＤ溶液０.２５mlに添加した。この分散液を震盪水浴中（１００spm、２５℃）で最低限２４時間平衡化させた。分散液を２５００rpmで１０分遠心分離し、ガス漏れしない１００μlの注射筒（Hamilton Co., NV）を用いて２０μlの上清をサンプルとして採取し、移動相で希釈して溶液中のテストステロン濃度をＨＰＬＣで分析した。続いて、タイプＡLグラフ用のHiguchi & Connorsの方法によってテストステロン−(ＳＢＥ)7−βＣＤの結合定数Ｋ1:1を求めた。
【０１５８】
錠剤コアの調製：
１／１のモル比のテストステロン／(ＳＢＥ)7−β−ＣＤを用いて錠剤コアを調製した。この錠剤コアは、テストステロン−(ＳＢＥ)7−β−ＣＤ複合体またはそれら２つの化合物の物理的混合物のいずれかから成っていた。複合体は、テストステロン−(ＳＢＥ)7−β−ＣＤ溶液（(ＳＢＥ)7m−β−ＣＤ中で５〜１５％）を凍結乾燥することによって調製した。(ＳＢＥ)7−β−ＣＤを含まない錠剤もまた調製した。それらは、比が１／１のテストステロン：フルクトースとラクトース混合物（５０：５０（ｗ／ｗ))（Fischer Scientific, NJ）から成っていた。混合物は乳鉢ですり潰し、低湿度条件下で２００メッシュ（７５μm）のスクリーンで篩にかけた。混合物は使用しないときはデシケーターで保存した。カーバーラボラトリープレス（Carver Laboratory Press, Fred S. Carver Inc., NJ）を用い１分１トンで約１２０mgの錠剤を錠剤金型中で圧縮した。
【０１５９】
半透膜の調製：
コーティング製剤は以下のように調製した。ソルビトール（１.０％）（Sigma, MO）を２回蒸留水（３.７％）およびＰＥＧ４００（０.４％）（Sigma, MO）中に溶解させた。セルロースアセテート（２.０％）（CA-398-10, Eastman Chemical Co., TN）をこの溶液に懸濁させ、メチレンクロリド（５５.７％）およびメタノール（３７.２％）をこの混合物に添加した。分散液を震盪し、固形成分が完全に溶解するまで超音波処理した。このコーティング溶液を、一定の通気流下（４０℃）でステンレススチールの表面でエアスプレー（Airbrush, Paasche）した。続いてそれらを室温に２４時間放置した。膜を表面から剥ぎ取り、光学顕微鏡（×７０）下で裂け目およびひびについてチェックし、マイクロメーター（Ames, MA)を用いてその厚さを測定した。スチール上で噴霧した面が錠剤表面と接触するように錠剤を含む溶解金型上にこの膜をしっかりと固定した。
【０１６０】
in vitro放出実験：
放出実験は、９００mlの水を含むＵＳＰ溶解装置II（Vanderkamp 600, VanKel Industries Inc.）に溶解金型を置き、３７℃、１００rpmで実施した。種々の時間にサンプルを採取した。１００％放出は金型から膜を除去し、薬剤を完全に溶解させて決定した。サンプルはテストステロンの濃度についてＨＰＬＣで分析した。
【０１６１】
テストステロンＨＰＬＣ検出：
テストステロンは、１５cmのＯＤＳハイパーシル（Hypersil）カラムを用い、続いて２３８nmでＵＶ（Shimadzu Scientific Instruments, Inc., Japan）により検出した。移動相は６０％のアセトニトリルおよび４０％の２回蒸留水で構成されていた。
【０１６２】
実施例２
ジピリダモール−(ＳＢＥ)7−β−ＣＤ徐放性製剤
分析方法：
ジピリダモールは１５cmのＯＤＳハイパーシルカラムを用いて分析した。サンプル容積は２０μlであり、ＵＶ検出波長は２８５nm（Shimadzu 6A, Shimadzu, Japan）であった。７０％メタノールおよび３０％リン酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ５.０）から成る移動相は、流速１.５ml／分でカラムを移動した。(ＳＢＥ)7m−β−ＣＤは、蛍光アッセイ（０.８mlのサンプルに対して０.２mlの１mMの２,６−トルイジノ−ナフタレン−スルホネート溶液）を用いて検出した。続いてこの溶液を３２５nmで励起し放出蛍光をパーキン２５エルマー（Perkin-Elmer, CT）蛍光検出装置を用いて４５５nmで検出した。
【０１６３】
相溶解度実験：
(ＳＢＥ)7−β−ＣＤの溶液（０〜０.１Ｍ）を４.０から７.０の範囲のｐＨ値をもつ種々の緩衝溶液で作製した（クエン酸緩衝液は４および５のために、リン酸緩衝液は６および７のために）。過剰のジピリダモールをこれらの溶液０.２５mlに添加し、震盪水浴（２５℃）中で最低２４時間平衡させた（予備実験では平衡溶解度は２４時間以内に得られることが示された）。溶液を２５００rpmで１０分遠心分離した。２０μlの上清をガスの漏れのない１００μlハミルトン注射筒（Hamilton, NV）を用いて注意深く採取し、移動相で希釈し、ＨＰＬＣで分析した。続いてこの溶解度データを用いて、ＡＬタイプ相の挙動状態についてのHiguchi & Connorsの方法により結合定数を求めた。
【０１６４】
物理的混合物の調製：
ジピリダモール（Sigma, MO）、(ＳＢＥ)7−β−ＣＤおよびクエン酸（Sigma, MO)（モル比１：９：３）を物理的に混合し、乳鉢と乳棒で手動ですり潰した。すり潰した物理的混合物を続いて２００メッシュ（７５μm）のスクリーンで篩にかけた。この操作を２回繰り返した。この混合物を使用しないときには常にデシケーターに保存した。
【０１６５】
溶解金型の詳細および錠剤の調製：
溶解金型は、円筒形のステンレススチールのセンターピース、ステンレススチールのプラットフォーム、ステンレススチールの上部カバー、２つのテフロン（登録商標）シート（上部と底部）およびテフロン（登録商標）挿入物から成っている。円筒形のセンターピースはくぼみ（半径７.５mm）をその中央に有し、そのくぼみで錠剤は圧縮される。ステンレススチールの上部カバーおよび上部テフロン（登録商標）シートの両方が中央に同じ半径のくぼみを有する。センターピースは逆さまにしてプラットフォームにねじ込まれていた。薬剤、(ＳＢＥ)7−β−ＣＤおよびクエン酸を含む物理的混合物のほぼ１２０mgを円筒のくぼみに注ぎ入れ、型抜き器をその中に固定する。カーバープレス（Fred Carver Inc., NJ）を用いて１分に１トンの力で錠剤コアを圧縮する。型抜き器を注意深くセンターピースから取り除く。
【０１６６】
フィルムコーティング：
ポリマー溶液の調製
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）コーティングは以下のようにして作製した。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲまたはＳ（Huls America, NJ)（５％）、尿素（Sigma, MO）またはポリエチレングリコール（PEG3350, Sigma, MO)（５％）およびトリエチルシトレート（TEC, Sigma, MO)（０.７５％）をエタノール（８９.２５％）に溶解させた。透明な溶液が得られるまで溶解させた。セルロースアセテート（CA-320S7, Eastman Chemical Co., TN）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP, Eastman Chemical Co., TN）ポリマー溶液を、５ポリマー（５％）およびＴＥＣ（１％）をメチレンクロリドとメタノールを等量ずつ含む溶媒（９４％）に溶解して作製した。ＣＳとＨＰＭＣＰの比は５０：５０から７５：２５に変動させたが、ポリマーの総量は常に５％に維持した。溶解は透明な液が得られるまで継続した。
【０１６７】
錠剤コーティング
続いてこのコーティング溶液を一定の通気流（約７０℃）の下で錠剤表面に直接エアスプレーした。被覆した錠剤を同じ通気流の下でさらに１５分乾燥させた。錠剤を室温でさらに１２〜１６時間乾燥させた。膜の厚さは、被覆前後の錠剤の厚さの差と仮定した。厚さの測定はスクリューゲージマイクロメーターを用いて実施した。
【０１６８】
in vitro放出実験：
EudragitLおよびＣＡ：ＨＰＭＣＰで被覆した錠剤の放出実験は、溶解金型を４５０mlのＨＣｌ（ｐＨ１.５，３７℃で１００rpm）を含むＵＳＰ溶解装置II（Vanderkamp 600, VanKel Industries Inc.）に静置して実施した。２時間後、金型を注意深く取り出し、４５０mlのリン酸緩衝液（ｐＨ１.５，３７℃で１００rpm）に静置し、溶解実験を継続した。１.５mlのサンプルを定期的に採取し、等量の溶解媒体を溶解容器に戻した。ＣＡ：ＨＰＭＣＰ被覆錠剤の場合、１００％放出は、膜を金型から除去し薬剤を完全に溶解させて求めた。Eudragitで被覆した錠剤の放出実験は、４５０mlのＨＣｌで最初の２時間同様に、続いてリン酸緩衝液（ｐＨ６.４）にさらに５時間静置し、続いてリン酸緩衝液（ｐＨ７.２）に静置して実施した。放出条件および方法は上記に記載したとおりであった。
０.５mlのサンプルを移動相で１／２に希釈し、続いて希釈サンプルをＨＰＬＣアッセイを用いて分析し、後の節で述べるように薬剤濃度を求めた。サンプルの残りはＰＶＤＦ膜（Fischer Scientific, NJ）で濾過し、続いて下記に記載した蛍光アッセイを用い(ＳＢＥ)7−β−ＣＤについて薬剤を含まないサンプルを分析した。
【０１６９】
実施例３
メチルプレドニソロン−(ＳＢＥ)7−β−ＣＤ持続放出製剤
相溶解度実験：
過剰量のメチルプレドニソロン（ＭＰ）を０.０から０.２mol／Ｌの範囲で０.２５mlの(ＳＢＥ)7−β−ＣＤ溶液に添加した。この分散液を震盪水浴（１００spm、２５℃）中で最低限２４時間平衡化させた。分散液を２５００rpmで１０分遠心分離し、２０μｌの上清をガスの漏れのない１００μlの注射筒（Hamilton Co., NV）を用いて採取し、移動相で希釈し、ＨＰＬＣでメチルプレドニソロン濃度を溶液中分析した。続いてメチルプレドニソロン−(ＳＢＥ)7−β−ＣＤ結合定数Ｋ1：1を、タイプＡLグラフ用のHiguchi & Connorsの方法により求めた。
【０１７０】
錠剤コアの調製：
１：７のモル比のメチルプレドニソロン／(ＳＢＥ)7−β−ＣＤを用いて錠剤コアを調製した。存在するメチルプレドニソロンのすべてを可溶化させるために錠剤コアに十分な(ＳＢＥ)7−β−ＣＤをもたせるために、先に求めた結合定数を用いてこの比を計算した。１：３および１：１０の比をもつ錠剤コアも調製し、放出に対するメチルプレドニソロン／(ＳＢＥ)7−β−ＣＤ比の影響を調べた（結果４を参照されたい)。錠剤コアは、メチルプレドニソロン−(ＳＢＥ)7−β−ＣＤ複合体または２つの化合物の物理的混合物のいずれかから成っていた。複合体は、メチルプレドニソロン−(ＳＢＥ)7−β−ＣＤ溶液((ＳＢＥ)7−β−ＣＤ中で５〜１５％）を凍結乾燥させて調製した。(ＳＢＥ)7−β−ＣＤを含まない錠剤もまた調製した。それらは、比が１／７のメチルプレドニソロン：フルクトースとラクトース混合物（５０：５０(ｗ／ｗ))（Fischer Scientific, NJ)から成っていた。混合物は乳鉢ですり潰し、低湿度条件下で２００メッシュ（７５μm）のスクリーンで篩にかけた。混合物は使用しないときはデシケーターで保存した。カーバーラボラトリープレス（Carver Laboratory Press, Fred S. Carver Inc., NJ)を用い１分１トンで約１５０mgの錠剤を溶解金型中で圧縮した。
【０１７１】
半透膜の調製：
コーティング製剤は以下のように調製した。エチルセルロース（４.５％）（Ethocel Standard 10 Premium, Dow Chemicals, MI）を等量のポリ(エチレングリコール）３３５０（PEG3350, Sigma, MO）と混合する。ＰＥＧ４００（０.９％)（Sigma, MO）および無水エタノール（９０.１％）をこの混合物に加えた。分散液を震盪し、固形成分が完全に溶解するまで超音波処理した。このコーティング溶液を、一定の通気流下（４０℃）でテフロン（登録商標）表面上でエアスプレー（Airbrush, Paasche）した。噴霧終了時に、膜を４０℃の通気流下で５分間乾燥させた。続いてそれらを室温に２４時間放置した。膜をテフロン（登録商標）表面から剥ぎ取り、光学顕微鏡（×７０）下で裂け目およびひびについてチェックし、マイクロメーター（Ames, MA）を用いてその厚さを測定した。テフロ
ン（登録商標）上で噴霧した面が錠剤表面と接触するようにこの膜を錠剤を含む溶解金型上にしっかりと固定した。
【０１７２】
in vitro放出実験：
放出実験は、溶解金型を３５０mlの水を含むＵＳＰ溶解装置II（Vanderkamp 600, VanKel Industries Inc.）に静置して実施した（３７℃、１００rpm）。サンプルを定期的に採取した。１００％放出は、膜を金型から除去し薬剤溶解を完全に終了させて求めた。サンプルは、ＨＰＬＣおよび蛍光アッセイによってメチルプレドニソロンおよび(ＳＢＥ)7−β−ＣＤ濃度についてそれぞれ分析した。
【０１７３】
メチルプレドニソロンのＨＰＬＣ検出：
メチルプレドニソロンは、１５cmのＯＤＳハイパーシルカラムを用い、その後２５４nm（LC-10AT，Shimadzu scientific Instruments, Inc., Japan）でのＵＶ検出により検出した。移動相は３０％のアセトニトリルおよび７０％のｐＨ４.７の酢酸緩衝液で構成されていた。
【０１７４】
(ＳＢＥ)7−β−ＣＤ蛍光検出：
(ＳＢＥ)7−β−ＣＤは、２,６−１０トルイジノ−ナフタレン−スルホネートの１Ｅ−３mol／Ｌの０.２mlを０.８mlのサンプルに添加して検出した。この溶液を３２５nmで励起し、放出蛍光を４５５nm（65040蛍光分光光度計（Perkin-Elmer, CT)）で検出した。
【０１７５】
実施例４
(ＳＢＥ)7−β−ＣＤおよび治療用薬剤を含む錠剤
本発明の錠剤は一般に以下のように製造できる。治療用薬剤および(ＳＢＥ)7−β−ＣＤを乾燥状態で約１０分混合する。残りの成分を添加し、さらに混合物を乾燥状態で約１０分混合する。続いて錠剤を約８〜１０kgの硬さに圧縮する。以下の典型的な製剤を用いて本発明の剤形を製造する。
【０１７６】
インドメタシン製剤
成    分                          量(mg)  
１：インドメタシン                                             ２５
１：(ＳＢＥ)7−β−ＣＤ                                      ３００
２：ＥＭＤＥＸ（登録商標）                                   １６０
２：ポリオクス−０.４Ｍ（ポリ（エチレンオキシド）              ２０
２：スクロース                                                 ５５
３：ＰＲＵＶ（登録商標)（ステアリルフマル酸ナトリウム)         １２
３：ステアリン酸マグネシウム                                     ３
３：トウモロコシ殿粉                                           ２５
合計６００
【０１７７】
上記の成分を用いて、迅速放出プロフィールを有する６００mgの錠剤コアを製造する。成分の横の数字は添加の一般的順序を示す。各群の成分を添加した後、混合物を乾燥状態で５〜１０分混合する。ＰＲＵＶ（登録商標）、ステアリン酸マグネシウムおよびトウモロコシ澱粉は他の成分とは別々に加え（工程３）、さらに５分間の乾燥混合工程を一般工程に付加する。
【０１７８】
ジピリダモール製剤
成  分                 量(mg)  
シピリダモール                             ２５
１：(ＳＢＥ)7−β−ＣＤ                  ３００
２：クエン酸                               ５３
２：ＰＥＧ３３５０                         ２５
２：デキストロース                       １２５
２：カボシルＭ５Ｐ                           ２
３：ＰＲＵＶ（登録商標）                   １０
３：ステアリン酸マグネシウム                 ５
３：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標)          １０
合計５５５
【０１７９】
上記の成分を用いて、迅速放出プロフィールを有する５５５mgの錠剤コアを製造する。成分の横の数字は添加の一般的順序を示す。各群の成分を添加した後、混合物を５〜１０分間乾燥混合する。ＰＲＵＶ（登録商標）、ステアリン酸マグネシウムおよびＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）は他の成分とは別々に加え（工程３）、さらに５分間の乾燥混合工程を一般工程に付加する。
【０１８０】
ピロキシカム製剤
成  分               量（mg)  
１：ピロキシカム                     １０
１：(ＳＢＥ)4−β−ＣＤ              ７７
２：ソルビトール                     ４５
２：デキストロース                   ５０
２：クエン酸                         １０
２：キシリトール                     ４７.５
２：ＰＥＧ３３５０                     ９
３：ステアリン酸マグネシウム           １.５
３：燻蒸シリコンジオキシド             １.５
３：クロスカメロースナトリウム         ５.５
合計２５７
【０１８１】
上記の成分を用いて、迅速放出プロフィールを有する５００mgの錠剤コアを製造する。成分の横の数字は添加の一般的順序を示す。各群の成分を添加した後、混合物を５〜１０分間乾燥混合する。ステアリン酸マグネシウム、燻蒸シリコンジオキシド（CABOSIL（登録商標）M5P）およびクロスカメロースナトリウムは他の成分とは別々に加え（工程３）、さらに５分間の乾燥混合工程を一般工程に付加する。
【０１８２】
ジルチアゼム製剤
成  分               量(mg)  
１：ジルチアゼム                        １０
１：(ＳＢＥ)7−β−ＣＤ               ２７０
２：クエン酸                            １９
２：ＰＥＧ６０００                        ５
２：デキストロース                    ２４６
２：ソルビトール                        ４０
３：ＰＲＵＶ（登録商標）                  ５
３：ＣＡＢＯＳＩＬ(登録商標)Ｍ５Ｐ        ３
３：ナトリウム澱粉グリコレート            ２
合計６００
【０１８３】
上記の成分を用いて、迅速放出プロフィールを有する６００mgの錠剤を製造する。成分の横の数字は添加の一般的順序を示す。各群の成分を添加した後、混合物を５〜１０分間乾燥混合する。ＰＲＵＶ（登録商標）、ＣＡＢＯＳＩＬ（登録商標）Ｍ５Ｐおよびナトリウム澱粉グリコレートは他の成分とは別々に加え（工程３）、さらに５分間の乾燥混合工程を一般工程に付加する。
【０１８４】
ワルファリン製剤
成  分               量（mg)   
１：ワルファリン                        ２
１：(ＳＢＥ)7−β−ＣＤ             １５０
２：ＥＭＤＥＸ（登録商標）          １３８.５
２：ＮａＨＣＯ3                       ２０
２：ラウリル硫酸ナトリウム              ２.０
３：ステアリン酸マグネシウム            ２.５
合計３１５
【０１８５】
上記の成分を用いて、迅速放出プロフィールを有する３１５mgの錠剤コアを製造する。成分の横の数字は添加の一般的順序を示す。各群の成分を添加した後、混合物を５〜１０分間乾燥混合する。ステアリン酸マグネシウムは他の成分とは別々に加え（工程３）、さらに５分間の乾燥混合工程を一般工程に付加する。
【０１８６】
メチルプレドニソロン製剤：Ａ
成  分                  量(mg)  
１：ＭＰ                                      １０
１：(ＳＢＥ)4−γ−ＣＤ                     ２００
２：キシリトール                            １５１
２：予備ゼラチン化澱粉                      １５０
２：スクロース                                ３３
３：ＣＡＢＯＳＩＬ（登録商標）Ｍ５Ｐ            ４
３：ＰＲＵＶ（登録商標）                      １２
合計５６０
【０１８７】
上記の成分を用いて、迅速放出プロフィールを有する５６０mgの錠剤コアを製造する。成分の横の数字は添加の一般的順序を示す。各群の成分を添加した後、混合物を５〜１０分間乾燥混合する。ＰＲＵＶ（登録商標）およびＣＡＢＯＳＩＬ（登録商標）Ｍ５Ｐは他の成分とは別々に加え（工程３）、さらに５分間の乾燥混合工程を一般工程に付加する。
【０１８８】
メチルプレドニソロン製剤：Ｂ
成    分                            量(mg) 
ＭＰ                                                               ４
噴霧乾燥ラクトース一水和物（SUPERTAB(登録商標), FMC Corp.)       ９６
微晶質セルロース（CEOLUS(登録商標), FMC Corp.)                   ３２
ステアリルフマル酸ナトリウム（PRUV(登録商標), Mendell)             ２
(ＳＢＥ)7−β−ＣＤ（CAPTISOL(登録商標), Cydex, Inc.)          １１６
合計２５０
【０１８９】
上記の製剤は、まず(ＳＢＥ)7−β−ＣＤの粒子サイズをウェッジウッドの乳鉢および乳棒を用いて減少させ、続いて粉末を１００メッシュスクリーンに通して調製した。ステアリルフマル酸ナトリウムもまた使用前に１００メッシュスクリーンで篩にかけた。(ＳＢＥ)7−β−ＣＤおよびＭＰはガラスの乳鉢で空間的に一緒に混合した。続いて、ＣＥＯＬＵＳ（登録商標）、ＳＵＰＥＲＴＡＢ（登録商標）、ＰＲＵＶ（登録商標）成分を連続的に撹拌しながら添加した。各々約２５０mgの重さの錠剤を７mmの標準的なカップ凹型具を用いてストークスＢ２錠剤プレス上で手で圧縮した。錠剤は約１４kpの硬さに圧縮した。
【０１９０】
インドメタシンミニ錠剤−ゼラチンカプセル製剤
成  分                          量(mg)  
１：インドメタシン                                             ２５
１：(ＳＢＥ)7−β−ＣＤ                                      ３００
２：ＥＭＤＥＸ（登録商標）                                   １５５
２：ポリオクス−０.４Ｍ(ポリ（エチレンオキシド)                ２０
２：スクロース                                                 ５５
３：ＰＲＵＶ（登録商標）(ステアリルフマル酸ナトリウム)         ２０
３：トウモロコシ澱粉                                           ２５
合計６００
【０１９１】
上記の成分を用いて、本発明の３×２００mgのフィルム被覆ミニ錠剤を含む６００mgの硬質ゼラチンカプセルを製造する。非被覆ミニ錠剤コアは迅速放出プロフィールを有する。ミニ錠剤は以下のように製造される。成分の横の数字は添加の一般的順序を示す。各群の成分を添加した後、混合物を乾燥状態で５〜１０分混合する。ＰＲＵＶ（登録商標）およびトウモロコシ澱粉は他の成分とは別々に加え（工程３）、さらに５分間の乾燥混合工程を一般工程に付加する。続いて混合物を３つに均等に分け、各々を圧縮してミニ錠剤にする。錠剤コアを下記実施例にしたがって本発明のフィルム形成剤で被覆した後、被覆したミニ錠剤を硬質ゼラチンカプセルに入れた。
【０１９２】
上記の実施例のいくつかでは、結合剤（例えばＥＭＤＥＸ（登録商標）およびポリオクス−０.４Ｍ）は、放出制御剤または放出速度改変剤、例えばＨＰＭＣ、ＨＰＣ、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースプロピオネート、カラゲーナン、セルロースアセテート、セルロースナイトレート、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアセテート、ラテックス分散液、アラビアゴム、トラガカント、グアーゴム、ゼラチンなどと置き換えられることは特記されるべきであろう。したがって、制御または持続放出プロフィールをもつ非被覆錠剤コアを製剤でき、さらに場合によって本発明のフィルム形成剤で被覆して、徐放性放出および制御または持続放出組み合わせプロフィールをもつ錠剤製剤を提供できる。すなわち胃腸管の予め定めた部分に到達したとき、錠剤のフィルムは多孔性になり、制御的または持続的な放出態様で治療用薬剤を錠剤コアから放出させるであろう。持続または制御放出性錠剤コアは、非常に水溶性のフィルム形成剤、非常に多孔性フィルム、大量の浸透性または可溶性薬剤およびそのような他の物質を含む錠剤製剤に適しているであろう。
【０１９３】
錠剤コアのまた別の製造方法には、例えば乾燥顆粒化、湿潤顆粒化、熱溶融顆粒化、熱溶融押出しおよび圧縮−粉砕−再圧縮が含まれる。したがって、乾燥顆粒化方法は、ＳＡＥ−ＣＤを除くすべての錠剤成分を含む錠剤またはスラグの予備形成、前記予備形成錠剤またはスラグの粉砕、前記粉砕物質とＳＡＥ−ＣＤとの混合、および前記混合物の再圧縮による所望の錠剤製剤の形成を含む。
【０１９４】
インドメタシン制御または持続放出錠剤コア製剤
成  分                                 量(mg)  
１：インドメタシン                                             ２５
１：(ＳＢＥ)7−β−ＣＤ                                      ３００
２：ＨＰＭＣ                                                 １００
２：スクロース                                                 ５５
３：ＰＲＵＶ（登録商標）(ステアリルフマル酸ナトリウム)         ２０
３：トウモロコシ澱粉                                           ２５
合計５２５
【０１９５】
上記の成分を用いて、制御または持続放出プロフィールを有する５２５mgの錠剤コアを製造する。成分の横の数字は添加の一般的順序を示す。各群の成分を添加した後、混合物を乾燥状態で５〜１０分混合する。ＰＲＵＶ（登録商標）およびトウモロコシ澱粉は他の成分と別々に加え（工程３）、さらに５分間の乾燥混合工程を一般工程に付加する。
【０１９６】
プレドニソロン制御放出錠剤コア製剤
成分           量(mg)  
プレドニソロン               １５
(ＳＢＥ)7−β−ＣＤ        ２１０
ＨＰＭＣＫ１００Ｍ           ７５
合計３００
【０１９７】
上記の成分を用いて、制御放出プロフィールを有する３００mgの錠剤コアを製造する。成分を手で混合し、個々の錠剤はカーバープレスで７秒間１トンの圧力で製造した。錠剤は５／１６″の標準的なカップ凹型具を用いて製造した。溶解による放出プロフィールの測定は、ＵＳＰ方法２にしたがい９００mlの水浴中で３７℃、パドルの回転１００rpmで実施した。放出されたプレドニソロンの量はＨＰＬＣで決定し、放出された(ＳＢＥ)7−β−ＣＤの量は本明細書に記載したようにＴＮＳで決定した。
本発明にしたがって製造したさらに別の制御放出錠剤コアは、下記に記載した成分および対応する量を含有する。
【０１９８】
成分           量（mg）  
プレドニソロン           ５〜３０
(ＳＢＥ)7−β−ＣＤ    ５０〜２１０
ラクトース               ０〜２１０
ＨＰＭＣＫ１００Ｍ     ５０〜２００
制御放出非被覆コア医薬製剤は、治療用薬剤、ＳＡＥ−ＣＤ、放出速度調節剤および場合によって１つまたは２つ以上の他の医薬賦形剤を含む。
【０１９９】
実施例５
(ＳＢＥ)7−β−ＣＤおよび治療用薬剤を含む顆粒から製造された錠剤コア
本発明の錠剤は顆粒を含み、一般に下記のように湿潤顆粒化によって製造することができる。表示の百分率は、最終製剤重量を基準にした重量百分率に対応する。この実施例は１０mgのメチルプレドニソロン（ＭＰ）を基準にしている。治療用薬剤（２０％）および(ＳＢＥ)7−β−ＣＤは乾燥状態で混合し、物理的混合物を形成させる。ラクトース（４０％）およびデキストロース（８％）は、２％の重量増加が得られるまで、ＰＶＰ水性分散液（４％）とともに湿潤状態で顆粒化して所望の顆粒を得る。ＮａＨＣＯ3（３.５％）、ＰＲＵＶ（登録商標）（４.５％）、ＳｉＯ2（０.５％）およびキシリトール（２％）を前記顆粒および物理的混合物とともに乾燥状態で混合し、最終混合物を約８〜１０kgの硬さに錠剤に圧縮する。
【０２００】
実施例６
錠剤フィルムコーティング
本発明の錠剤フィルムコーティングは一般に下記の成分および条件を用いて製造される。フィルムコーティングは一般に基剤は水性、水性／溶媒（例えばアルコール）および／または溶媒である。一般に、フィルム形成剤は、目的の溶液容積の約１／２の容積に溶解または懸濁させ、さらに他の成分を添加する。続いて、水または所望の溶媒をさらに混合物に添加して最終容積にする。得られた溶液または懸濁液を実施例７にしたがって使用し、上記のように調製した錠剤コアに被覆する。下記に詳述するフィルム組成物は１００mlの溶液または懸濁液の最終容積を基準にしている。
【０２０１】
ＥＵＤＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄのフィルム製剤：
成  分                    量（ｇ）   
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ    １５(乾燥重量)
クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）                ３
タルク                                      ７.５
【０２０２】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄは３０重量％の水性ラテックス分散液として製造元から入手できる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ（フィルム形成剤）は撹拌しながら水（５０ml）に分散させ、続いてＴＥＣ、タルクおよびＨＰＭＣ（孔形成物質）を添加する。さらに水を添加して溶液の最終容積を１００mlとする。他の孔形成物質およびフィルム形成剤も一般的に有用である。
【０２０３】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１００のフィルム製剤：
成  分                    量（ｇ）   
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１００    １５(乾燥重量)
ＴＥＣ                                      ３
タルク                                      ７.５
ＨＰＣ                                      １.５
【０２０４】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１００はイソプロパノール（ＩＰＡ）中で製剤化される。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１００は撹拌しながらＩＰＡ（５０ml）に溶解させ、続いてＴＥＣ、タルクおよびＨＰＣを添加する。さらにＩＰＡを添加して溶液の最終容積を１００mlとする。
【０２０５】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄのフィルム製剤：
成  分                       量（ｇ）     
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ    １３.５（乾燥重量）
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ      １.５（乾燥重量）
ＴＥＣ                                      ３
タルク                                      ７.５
ＨＰＣ                                      １.５
【０２０６】
ＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥＵＤＲＡＧＩ（登録商標）ＴＲＳ３０Ｄは撹拌しながら水で希釈し、続いてＴＥＣ、タルクおよびＨＰＣを添加する。さらに水を添加して最終容積を所望のように調節する。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）フィルムの水の透過性の改善に役立つ。
【０２０７】
エチルセルロースのフィルム製剤：
成分             量（ｇ）    
エチルセルロース      １５(乾燥重量)
ジブチルセバケート      ４.５
タルク                  ８.０
ＨＰＭＣＥ５            １.５
【０２０８】
エチルセルロースは撹拌しながらイソプロパノールで溶解し、続いてジブチルセバケート、タルクおよびＨＰＭＣＥ５を添加する。さらにイソプロパノールを添加して最終容積を所望のように調節する。これと同じ方法をＨＰＭＣＥ５の代わりにＨＰＣを用いて実施できる。
【０２０９】
セルロースアセテートのフィルム製剤：
成分             量（ｇ）  
セルロースアセテート    １２(乾燥重量)
ＴＥＣ                    ５
タルク                    ７.５
ラクトース                １.５
【０２１０】
セルロースアセテートを撹拌しながらイソプロパノールに入れ、続いてＴＥＣ、タルクおよびラクトースを添加する。さらに溶媒を添加して最終容積を所望のように調節する。このフィルム製剤を用いるときは、４５℃またはそれより高い温度でハイコーター（Hi-Coater）を操作する必要がある。
【０２１１】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０ＤおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００のフィルム製剤：
成  分                       量（ｇ）    
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ        １５（乾燥重量）
微小化ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００      １（乾燥重量）
クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）                    ３
タルク                                          ７.５
【０２１２】
撹拌しながらＴＥＣおよびタルクをＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ分散液に加える。微小化ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００の粉末を激しく撹拌しながら加え、さらに水を加えてこの分散液の容積を所望の最終容積に調節する。他のフィルム形成剤、例えばセルロースアセテートおよびＨＰＭＣＰもこれらの混合フィルム製剤で一般に有用であろう。
【０２１３】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００のフィルム製剤：
成  分                   量（ｇ）   
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００    １５(乾燥重量)
クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）              ３
タルク                                    ７.５
【０２１４】
撹拌しながらＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００をイソプロパノールまたは水にそれぞれ溶解または懸濁させ、続いてＴＥＣおよびタルクを加える。さらに溶媒または水を加えて所望の最終容積に調節する。いくつかの実施態様では、このフィルムを用いて腸内放出錠剤製剤を提供するか、または本発明の他のフィルムをコーティングで既に被覆された錠剤を被覆できる。得られた錠剤製剤は、治療用薬剤を錠剤コアから徐放性制御放出または持続放出する製剤を提供するであろう。
【０２１５】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０ＤおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄのフィルム製剤：
成分                         量（ｇ）     
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ    １５.０（乾燥重量)
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ      １.６７(乾燥重量)
可塑剤（クエン酸トリエチル）                ２.８
粘着防止剤（グリセリルモノステアレート、
Imwittor(登録商標)900）                     １.５
脱イオン水                                最終容積まで
【０２１６】
水、クエン酸トリエチルおよびImwittor（登録商標）９００をビーカーで混合して分散液を形成し、これをパワーゲン（Powergen)（登録商標）ブレンダーを用い温度が３５℃未満になるまで均質化した。続いてこの分散液を６０メッシュスクリーンで篩にかけ、回収しさらに温度が３０℃未満になるまで撹拌した。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ（３０重量％の水性分散液）およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ（３０重量％の水性分散液）を含むＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）分散液を６０メッシュスクリーンに通し、続いて前記第一の分散物と混合し、錠剤コアに最終分散液を噴霧する前に３０分平衡化させた。この粒状製剤は孔形成剤を含まない半透膜を提供した。
【０２１７】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０ＤおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄのフィルム製剤：
成  分                  量(重量％) 
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ      ４０
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ        ３
可塑剤（クエン酸トリエチル）                  ２.５
タルク                                        ６
脱イオン水                                最終容積まで
【０２１８】
このフィルム製剤は孔形成物質を含まないが、それにもかかわらず水分を錠剤コア中に浸透させる。この分散物は錠剤コアに噴霧する前に１時間ＴＥＣで可塑性をもたせる。
【０２１９】
ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）のフィルム製剤：
成  分               量（重量％）
ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）ＥＣＤ        ５０
ジブチルセバケート（ＤＢＳ）                ３
水                                    最終容積まで
【０２２０】
これらの分散液は、錠剤コアに噴霧する前に少なくとも８時間ＤＢＳで可塑性をもたせる。
他のエチルセルロース分散液、例えばカラコン（Colorcon）の製品ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）もまた制御放出のための適切なフィルムコーティングである。
【０２２１】
実施例７
フィルム形成剤による錠剤コアの被覆
フィルム被覆錠剤製剤は一般に以下のように製造される。当業者に既知の他の同等な条件および装置も本製剤の製造に一般的に有用であろう。
ベクターハイコーター（有孔皿型錠剤被覆装置）を以下の条件下で用いる：
取り入れ口温度    ４５〜７５℃
排出口温度        ２８〜３８℃
噴霧速度          ２〜３ｇ／分
錠剤適用量        ３００ｇ
回転速度          ２００rpm
【０２２２】
フィルム形成剤および他の成分（実施例６にしたがい）を含む溶液または懸濁液を調製した後、錠剤コアをハイコーターの中に置き、フィルム被覆を約１００〜１２５μmの厚さのフィルムが形成されるまで実施する。被覆錠剤を約４０℃で一晩乾燥させる。錠剤の厚さおよびフィルムの組成は所望により変動できる。本方法は、一般に水または溶媒を基剤とするフィルムコーティング組成物で用いられる。
【０２２３】
実施例８：多層錠剤
徐放マトリックス製剤中に薬剤および(ＳＢＥ)7−β−ＣＤの物理的混合物および予め形成させたそれらの複合体を含む二層および多層錠剤は、ストークのＤプレスまたは類似の装置で製造される。
【０２２４】
方法Ａ：二層錠剤
インドメタシンおよび(ＳＢＥ)7−β−ＣＤ複合体の物理的混合物を含む即時放出層を実施例４にしたがって製造する。具体的には１０mgのインドメタシンを含む２４０mgの顆粒をストークのＤプレスで圧縮し、即時放出層を形成する。
制御放出層は以下の成分を混合することにより製造する。この場合インドメタシンおよびシクロデキストリンは物理的混合物として存在する。
インドメタシン              １５mg
(ＳＢＥ)7−β−ＣＤ       １８０mg
ＨＰＭＣＫ１５Ｍ            ８０mg
噴霧乾燥ラクトース          ８５mg
ＭＣＣＰＨ１０１            ４８mg
ステアリン酸マグネシウム      ２mg
【０２２５】
インドメタシンおよび(ＳＢＥ)7−β−ＣＤを一緒にして物理的混合物とし、ＨＰＭＣ、噴霧乾燥ラクトースおよびＭＣＣに添加し、ツウィンシェルブレンダーで１５分間混合する。続いてステアリン酸マグネシウムを前記粉末に添加し、さらに５分間混合する。続いてこの混合物を即時放出層に押し付ける。６５０mgの錠剤を約１０kgの硬さに圧縮する。続いてこの錠剤を水に易溶性のポリマー（例えばＨＰＭＣＥ５）または腸内溶解性もしくは制御放出コーティングで被覆できる。
【０２２６】
方法Ｂ：三層錠剤
第一の即時放出組成物を直前の記載にしたがって調製する。ただしインドメタシンは周知の条件を用いて(ＳＢＥ)7−β−ＣＤと複合体を形成させて薬剤／ＳＡＥ−ＣＤ複合体を製造し、これを対応する物理的混合物の代わりに即時放出組成物内に含有させる。第一の即時放出組成物を圧縮して第一の即時放出層を形成する。制御放出組成物は方法Ａで述べたように調製し、第一の即時放出層の一方の面に押し付けて制御放出層を形成する。第二の即時放出組成物は、第一の即時放出組成物を製造するために用いた方法にしたがって製造する。続いて第二の即時放出組成物を第一の即時放出層の反対側の面の制御放出層に押し付ける。この実施態様では、インドメタシンは、以下のように３つの製剤に分布する：薬剤の２５重量％は第一および第二の即時放出層の各々に存在し、薬剤の残りの５０重量％は制御放出層に存在する。続いて錠剤を水に易溶性ポリマー（例えばＨＰＭＣＥ５）または腸内溶解性もしくは制御放出コーティングで被覆することができる。
【０２２７】
実施例９
圧縮コーティングを有する制御放出コアを含む錠剤
先の実施例に記載したＨＰＭＣＫ１５Ｍおよび他の賦形剤とともにインドメタシンとシクロデキストリンとの物理的混合物を含む錠剤コアを、徐放性マトリックス錠剤中に圧縮することができる。当技術分野で既知の適当な打錠装置を用いて、予め形成させた複合体を含む即時放出顆粒を徐放性コア上に押し付ける。圧縮コーティング中の前記顆粒の迅速崩壊によって、予め形成させた複合体は溶解媒体または胃腸管液中に放出され、インドメタシンが迅速に溶解されるであろう。物理的ミックスによって被覆された錠剤コアの遅速な侵食および水和は、薬剤−シクロデキストリン複合体の形成を促進し、複合体の周囲環境への放出を制御するであろう。
【０２２８】
実施例１０
溶融技術で製造される顆粒
薬剤、シクロデキストリンおよび親水性ポリマーの物理的混合物を他の機能的賦形剤とともに含有する顆粒は、溶融顆粒化または高温溶融押出しによって製造できる。物理的混合物は以下の成分から製造される。
ジルチアゼム                １０mg
(ＳＢＥ)7−β−ＣＤ       ２７０mg
クエン酸                    １９mg
ＰＥＧ６０００              ４２mg
ＨＰＭＣＫ１５Ｍ            ５０mg
合計４００mg
【０２２９】
続いてこの材料を６０℃で押出し機に通すか、または同じ温度で溶融顆粒化を実施して顆粒を形成し、続いてこの顆粒を＃２０のスクリーンを通してサイズを分け、さらに７５mgのＭＣＣＰＨ１０１、１０mgのステアリン酸マグネシウムおよび１５mgのタルクと混合し５００mgの錠剤を製造する。物理的混合物として薬剤を含有するこれらの錠剤は、溶解媒体中または胃腸管で水和し、拡散および侵食メカニズムによりゆっくりとジルチアゼムを放出する。
【０２３０】
実施例１１
拡散および浸透により制御された薬剤送達を示す浸透ポンプ
コアの製造の場合、(ＳＢＥ)7m−β−ＣＤ、ＨＰ−β−ＣＤまたは糖（ラクトースとフルクトース１／１との物理的混合物）とのＴＳの物理的混合物（各々は１０mgのＴＳを含む）は、６.３５mmの平坦面をもつ型抜き器を用いカーバー（登録商標）ラボラトリープレスで圧縮（１トン／cm2、６０秒）した。物理的混合物中のＴＳと(ＳＢＥ)7m−β−ＣＤとのモル比は１：１から１：１.４３の範囲であり、ＨＰ−β−ＣＤとの物理的混合物におけるモル比は１：１から１：１.７９の範囲であった。ＴＳとβ−ＣＤ誘導体または糖との物理的混合物は乳鉢と乳棒を使って調製した。圧縮錠剤コアは上記で述べたように錠剤金型に静置した。
【０２３１】
半透膜は、セルロースアセテート（５９.３％）、ソルビトール（２９.６％）およびＰＥＧまたはタルク（１１.１％）をジクロロメタン／メタノール／水（重量比で３／２／０.２）中で混合して調製した。溶液中の固形物の最終濃度は３.３４％（ｗ／ｗ）であった。これらの膜は、噴霧速度１.７ｇ／分でエアーブラシを用い、同時に金型の３０cm上方に固定したドライヤーの熱風を吹き付け、フィルムコーティングによる浸透ポンプ装置の基底上で再現性をもって製造された。続いてこの膜を浸透ポンプ装置の基底面から剥ぎ取り、前記装置の放出面に置いた。この膜はＴＥＦＬＯＮ（登録商標）のシールおよびステンレススチールの座金によって正しい位置に保持した。
【０２３２】
コア錠剤（膜の覆いはなし）または浸透ポンプ装置（コア錠剤は半透膜で覆われる）から放出されるＴＳの溶解および放出速度は、パドルによる方法を使ってＵＳＰ装置により測定した。媒体は、３７℃の９００mlの蒸留水または種々のＫＣｌ溶液で、パドル撹拌速度は０から１００rpmの範囲であった。装置は放出面を上にして容器内に静置した。バルク溶液のＴＳサンプルは、相溶解度実験について以前に記載したＨＰＬＣによる方法を用いてアッセイした。
【０２３３】
装置から放出される浸透ポンプ薬剤の測定では、ＯＰＴから放出される各浸透ポンプ薬剤（(ＳＢＥ)7m−β−ＣＤ、ＨＰ−β−ＣＤおよび糖）の量は、各サンプル採取時の総放出成分重量と残存している放出成分重量の差から計算した。各サンプル採取時の残存成分重量はＨＰＬＣにより定量したテストステロンとソルビトールを合計したもので、ＰＥＧ含有量は、浸透薬剤を含まない浸透ポンプから比重測定により決定した。放出された浸透薬剤の重量は、２００mlの溶液を６０℃で１２時間蒸発および真空乾燥させた後で残存する重量として測定した。その高い水溶性のために、ソルビトールおよびＰＥＧは、試験溶液に浸けた後、直ちにかつ完全に浸透ポンプの膜から放出されると仮定した。
【０２３４】
上記で本発明の個々の実施態様を詳しく説明した。当業者には、本明細書に開示した種々の実施態様において本発明の範囲を外れることなく容易に変更できることは理解されよう。本開示を基にして、本明細書で明らかにした実施態様のすべては繁雑な実験を行うことなく実施できよう。本発明の範囲およびその同等物は下記の請求の範囲で詳しく説明されている。したがって、本請求の範囲および詳細な説明が、本発明が権利を付与される保護の範囲を不当に狭めるものと解してはならない。
【０２３５】
添付図面は本明細書の一部分を構成し、本発明の種々の特徴をさらに説明するものである。本発明は、本明細書記載の具体的実施態様の詳細な記述と併せて本図面の１つまたは２つ以上を参照することによってより一層理解が容易になろう。
【図面の簡単な説明】
【０２３６】
【図１】メチルプレドニソロンおよび(ＳＢＥ)7−β−ＣＤを含有する製剤の放出プロフィールである。
【図２ａ】メチルプレドニソロンおよび(ＳＢＥ)7−β−ＣＤを含有する物理的混合物および凍結乾燥複合体製剤の放出プロフィールである。
【図２ｂ】メチルプレドニソロンおよび(ＳＢＥ)7−β−ＣＤを含有する物理的混合物および凍結乾燥複合体製剤の放出プロフィールである。
【図３ａ】２００μのフィルムコーティングを有する物理的混合物および凍結乾燥複合体製剤から放出されるメチルプレドニソロン（ＭＰ）および(ＳＢＥ)7−β−ＣＤの放出プロフィールである。
【図３ｂ】２００μのフィルムコーティングを有する物理的混合物および凍結乾燥複合体製剤から放出されるメチルプレドニソロン（ＭＰ）および(ＳＢＥ)7−β−ＣＤの放出プロフィールである。
【図４ａ】フィルム被覆錠剤製剤におけるＭＰおよび(ＳＢＥ)7−β−ＣＤ放出プロフィールに対するフィルムの厚さの影響を示す。
【図４ｂ】フィルム被覆錠剤製剤におけるＭＰおよび(ＳＢＥ)7−β−ＣＤ放出プロフィールに対するフィルムの厚さの影響を示す。
【図５】物理的混合物の錠剤製剤から放出されるＭＰおよび(ＳＢＥ)7−β−ＣＤの放出速度とフィルムの厚さの逆数との関係を示す。
【図６】凍結乾燥複合体または物理的混合物のいずれかを含む非被覆錠剤コアのＭＰ放出に対する(ＳＢＥ)7−β−ＣＤの影響を示す。(ＳＢＥ)7−β−ＣＤが存在しないコントロールも示されている。
【図７ａ】物理的混合物または凍結乾燥複合体を含むフィルム被覆錠剤コアのＭＰ放出に対するＭＰ／(ＳＢＥ)7−β−ＣＤのモル比の影響を示す。
【図７ｂ】物理的混合物または凍結乾燥複合体を含むフィルム被覆錠剤コアのＭＰ放出に対するＭＰ／(ＳＢＥ)7−β−ＣＤのモル比の影響を示す。
【図７ｃ】物理的混合物または凍結乾燥複合体を含むフィルム被覆錠剤コアから放出される(ＳＢＥ)7−β−ＣＤの放出プロフィールに対するＭＰ／(ＳＢＥ)7−β−ＣＤのモル比の影響を示す。
【図７ｄ】物理的混合物または凍結乾燥複合体を含むフィルム被覆錠剤コアから放出される(ＳＢＥ)7−β−ＣＤの放出プロフィールに対するＭＰ／(ＳＢＥ)7−β−ＣＤのモル比の影響を示す。
【図８】テストステロン／(ＳＢＥ)7−β−ＣＤの放出制御錠剤製剤の放出プロフィールを示す。
【図９】ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌおよび尿素の膜（厚さ１２０μｍ）で被覆された、ジピリダモール（ＤＰ）および(ＳＢＥ)7−β−ＣＤの物理的混合物を含む錠剤コアから放出されるＤＰ徐放性製剤の放出プロフィールを示す。
【図１０】ＤＰおよび(ＳＢＥ)7−β−ＣＤの物理的混合物を含む錠剤コアからＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌおよび尿素の膜を通して放出されるＤＰに対するフィルムの厚さの影響を示す。
【図１１】ＤＰおよび(ＳＢＥ)7−β−ＣＤの物理的混合物を含む錠剤コアを取り囲む、１８０μmの厚さのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓおよび尿素のフィルムコーティングから放出されるＤＰの放出プロフィールを示す。
【図１２】９０μmの厚さのセルロースアセテート（ＣＳ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）フィルムで被覆された、ＤＰおよび(ＳＢＥ)7−β−ＣＤの物理的混合物を含む錠剤コアから放出されるＤＰの放出プロフィールを示す。
【図１３】ＣＡおよびＨＰＭＣＰ（５０：５０）のフィルムによって取り囲まれた、ＤＰおよび(ＳＢＥ)7−β−ＣＤの物理的混合物を含む錠剤から放出されるＤＰ放出に対するフィルムの厚さの影響を示す。
【図１４】徐放性放出と制御放出プロフィールが組み合わされた錠剤製剤のＤＰ放出プロフィールおよびそれらに対するフィルムの厚さとフィルムの組成の影響を示す。
【図１５】ＥＵＤＡＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０ＤおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄを含むが、孔形成剤は含まないコーティングによって取り囲まれた、メチルプレドニソロン（ＭＰ）および(ＳＢＥ)7−β−ＣＤの物理的混合物および予め形成させた複合体を含む錠剤製剤のＭＰ放出プロフィールを示す。
【図１６】プレドニソロン（ＰＤ）および(ＳＢＥ)7−β−ＣＤの物理的混合物並びに速度調節剤を含むコアを有する錠剤製剤（錠剤は被覆されていない）のＰＤ放出プロフィールを示す。
【図１７】本質的に、シクロデキストリンと治療用薬剤の異なる比率を有するコアから成る錠剤製剤のＰＤ放出プロフィールを示す。
【図１８】一定量のシクロデキストリンおよびＰＤを含むが速度調節剤の量が異なる非被覆コアを含む錠剤製剤のＰＤ放出プロフィールを示す。
【図１９】異なる粘度および溶解度特性をもつ放出調節剤を含む非被覆コアを含む錠剤製剤、並びに異なる薬剤対速度改変ポリマー比を含む製剤のＰＤ放出プロフィールを示す。
【図２０】異なる粘度および溶解度特性をもつ放出調節剤を含む非被覆コアを含む錠剤製剤、並びに異なる薬剤対速度改変ポリマー比を含む製剤のＰＤ放出プロフィールを示す。
【図２１】ＰＤ、速度調節剤、および、(ＳＢＥ)7−β−ＣＤ、ＫＣｌ、スクロースまたはラクトースのうちの１つの物理的混合物を含むコアを有する錠剤製剤（錠剤は非被覆）のＰＤ放出プロフィールを示す。
【図２２】薬剤：(ＳＢＥ)7−β−ＣＤの比が変化する錠剤製剤のＰＤ放出速度プロフィールを示す。
【図２３ａ】本発明の二層錠剤の第一の実施態様を示す。
【図２３ｂ】本発明の三層錠剤の第一の実施態様を示す。
【図２４】本発明の制御放出錠剤の第二の実施態様を示す。
【図２５】種々の浸透ポンプ（そのうちの１つは本発明にしたがって製造される）から放出されるテストステロン（ＴＳ）および賦形剤の放出プロフィールを示す。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図７ｃ】
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【図７ｄ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３ａ】
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【図２３ｂ】
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【図２４】
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【図２５】
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