(57)【要約】【課題】  式（１）で示される光学活性２−ヒドロキシ−２−ピリジル酢酸エステル化合物を原料として、目的の絶対配置を持つ式（３）で示される光学活性２−アシルオキシ−２−ピリジル酢酸エステル化合物を製造する方法を提供することを課題とする。【解決手段】  第三級ホスフィン及びアゾジカルボン酸エステル存在下、式（１）：【化１】2006282515.tif 000006（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表し、＊は光学活性な炭素原子であることを表す。）で示される光学活性２−ヒドロキシ−２−ピリジル酢酸エステル化合物と式（２）：Ｒ２−ＣＯＯＨ      （２）（式中、Ｒ２は低級アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。）で示されるカルボン酸類とを反応させてなる、式（３）：【化２】2006282515.tif 000007（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ。＊’は光学活性な炭素原子であることを表し、＊と＊’は絶対配置が異なる。）で示される光学活性２−アシルオキシ−２−ピリジル酢酸エステル化合物の製造法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第三級ホスフィン及びアゾジカルボン酸エステル存在下、式（１）：
【化１】
2006282515.tif 000004
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表し、＊は光学活性な炭素原子であることを表す。）で示される光学活性２−ヒドロキシ−２−ピリジル酢酸エステル化合物と式（２）：
Ｒ２−ＣＯＯＨ      （２）
（式中、Ｒ２は低級アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。）で示されるカルボン酸類とを反応させてなる、式（３）：
【化２】
2006282515.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ。＊’は光学活性な炭素原子であることを表し、＊と＊’は絶対配置が異なる。）で示される光学活性２−アシルオキシ−２−ピリジル酢酸エステル化合物の製造法。
【請求項２】
反応温度が１０℃以下であることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬、農薬等の原料または中間体として非常に有用な化合物である光学活性２−アシルオキシ−２−ピリジル酢酸エステル化合物の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性２−アセチルオキシ２−（ピリジン−３−イル）酢酸ブチルに代表される式（３）：
【０００３】
【化１】
2006282515.tif 000002
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表し、Ｒ２は低級アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、＊’は光学活性な炭素原子であることを表す。）で示される光学活性２−アシルオキシ−２−ピリジル酢酸エステル化合物（以下、光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）という。）の製造法としては、２−アシルオキシ−２−ピリジル酢酸エステル化合物のラセミ体を、酵素を用いて不斉加水分解反応を行い、生成する式（１）：
【０００４】
【化２】
2006282515.tif 000003
（式中、Ｒ１は前記と同じ。＊は光学活性な炭素原子であることを表し、＊と＊’は絶対配置が異なる。）で示される光学活性２−ヒドロキシ−２−ピリジル酢酸エステル化合物（以下、光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（１）という。）を反応混合物から分離し、未反応の光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）を回収して得る方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、従来の処方では、光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（１）が生成するため、目的の絶対配置を持つ光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）の得率は５０％以上を達成することができない。ここで、得られた光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（１）から目的の絶対配置を持つ光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）を得ることができれば、２−アシルオキシ−２−ピリジル酢酸エステル化合物のラセミ体を原料としたときに、目的の絶対配置を持つ光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）の得率を向上させることができる。
【特許文献１】特願２００４−３４５８０４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、従来技術により得られる光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（１）を原料として、目的の絶対配置を持つ光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）を製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、第三級ホスフィン及びアゾジカルボン酸エステル存在下、光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（１）と式（２）：
【０００７】
Ｒ２−ＣＯＯＨ      （２）
（式中、Ｒ２は前記に同じ。）で示されるカルボン酸類（以下、カルボン酸類（２）という。）を反応させてなる、光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）の製造法に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明方法により、光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（１）から工業的に容易に光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）を得ることができるため、従来技術において、目的の絶対配置を持つ光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）の得率を向上させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
式（１）及び式（３）中、Ｒ１で表される低級アルキル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、なかでもエチル基またはｎ−ブチル基が好ましい。
【００１０】
式（２）及び式（３）中、Ｒ２は低級アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表わす。低級アルキル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。アラルキル基としては、前記低級アルキル基と前記アリール基とから構成されるもの、例えばベンジル基、２−フェニルエチル基等が挙げられる。
【００１１】
光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（１）としては、例えば光学活性２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）酢酸メチル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）酢酸エチル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）酢酸プロピル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）酢酸イソプロピル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）酢酸ブチル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）酢酸イソブチル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００１２】
光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）としては、例えば光学活性２−アセチルオキシ−２−（ピリジン−２−イル）酢酸メチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（ピリジン−２−イル）酢酸エチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（ピリジン−２−イル）酢酸プロピル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（ピリジン−２−イル）酢酸イソプロピル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（ピリジン−２−イル）酢酸ブチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（ピリジン−２−イル）酢酸イソブチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（ピリジン−２−イル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（ピリジン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−ベンジルオキシ−２−（ピリジン−２−イル）酢酸メチル、光学活性２−ベンジルオキシ−２−（ピリジン−２−イル）酢酸エチル、光学活性２−ベンジルオキシ−２−（ピリジン−２−イル）酢酸プロピル、光学活性２−ベンジルオキシ−２−（ピリジン−２−イル）酢酸ブチル、
【００１３】
光学活性２−アセチルオキシ−２−（ピリジン−３−イル）酢酸メチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（ピリジン−３−イル）酢酸エチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（ピリジン−３−イル）酢酸プロピル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（ピリジン−３−イル）酢酸イソプロピル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（ピリジン−３−イル）酢酸ブチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（ピリジン−３−イル）酢酸イソブチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（ピリジン−３−イル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（ピリジン−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−ベンジルオキシ−２−（ピリジン−３−イル）酢酸メチル、光学活性２−ベンジルオキシ−２−（ピリジン−３−イル）酢酸エチル、光学活性２−ベンジルオキシ−２−（ピリジン−３−イル）酢酸プロピル、光学活性２−ベンジルオキシ−２−（ピリジン−３−イル）酢酸ブチル、
【００１４】
光学活性２−アセチルオキシ−２−（ピリジン−４−イル）酢酸メチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（ピリジン−４−イル）酢酸エチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（ピリジン−４−イル）酢酸プロピル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（ピリジン−４−イル）酢酸イソプロピル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（ピリジン−４−イル）酢酸ブチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（ピリジン−４−イル）酢酸イソブチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（ピリジン−４−イル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（ピリジン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−ベンジルオキシ−２−（ピリジン−４−イル）酢酸メチル、光学活性２−ベンジルオキシ−２−（ピリジン−４−イル）酢酸エチル、光学活性２−ベンジルオキシ−２−（ピリジン−４−イル）酢酸プロピル、光学活性２−ベンジルオキシ−２−（ピリジン−４−イル）酢酸ブチル等が挙げられる。
【００１５】
本発明の製造法は、例えば溶媒中、第三級ホスフィン、アゾジカルボン酸エステルの存在下で光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（１）とカルボン酸類（２）を反応させることで実施される。
【００１６】
第三級ホスフィンとしては、例えばトリフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。かかる使用量は、光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（１）１モルに対して、通常０．８〜５．０モル、好ましくは１．０〜３．０モルである。
【００１７】
アゾジカルボン酸エステルとしては、例えばアゾジカルボン酸イソプロピル、アゾジカルボン酸エチル、アゾジカルボン酸メチル、アゾジカルボン酸ベンジル等が挙げられる。かかる使用量は光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（１）１モルに対して、通常０．８〜５．０モル、好ましくは１．０〜３．０モルである。
【００１８】
カルボン酸類（２）としては、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、イソ酪酸、ピバリン酸、安息香酸、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸等が挙げられる。かかる使用量は光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（１）１モルに対して、通常０．８〜１０モル、好ましくは１．０〜５．０モルである。
【００１９】
溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されず、通常非プロトン性溶媒が挙げられる。具体的には例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環式炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。かかる使用量は、光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（１）１重量部に対して、通常１．０〜２０重量部、好ましくは３．０〜１５重量部である。
【００２０】
反応温度は、通常４０℃以下、好ましくは１０℃以下である。
【００２１】
反応終了後、濃縮、抽出、カラムクロマトグラフィー等の所望の分離操作で、反応混合物から光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）を分離することができる。
【実施例】
【００２２】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はなんらこれらに限定されるものではない。
【００２３】
実施例１
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）酢酸ブチル（光学純度８５％）１．０ｇ、トリフェニルホスフィン１．５ｇ及び酢酸０．４ｇをトルエン１０ｍＬに加え、アゾジカルボン酸ジイソプロピル１．２ｇのトルエン溶液２ｍＬを５分間で滴下後、２２℃で６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物にヘキサン３０ｍＬを加え、ろ過した。ろ液にトルエン１２０ｍＬを加えて、飽和重曹水６０ｍＬ、次いで飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）により精製して（Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−（ピリジン−３−イル）酢酸ブチル０．９２ｇ（収率７７％、光学純度３９％）を得た。
【００２４】
実施例２
実施例１のトルエンに代えてテトラヒドロフランを用いた以外は実施例１と同様にして行い、（Ｒ）−２−アセチルオキシ２−（ピリジン−３−イル）酢酸ブチル０．８３ｇ（収率６９％、光学純度３９％）を得た。
【００２５】
実施例３
反応温度を実施例１の２２℃から０℃に代えた以外は実施例１と同様にして行い、（Ｒ）−２−アセチルオキシ２−（ピリジン−３−イル）酢酸ブチル１．１７ｇ（収率９８％、光学純度５２％）を得た。
【００２６】
実施例４
実施例３の酢酸に代えて安息香酸を用いた以外は実施例３と同様にして行い、（Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−２−（ピリジン−３−イル）酢酸ブチル１．４４ｇ（収率９６％、光学純度５２％）を得た。
【００２７】
上記の実施例におけるＨＰＬＣ分析条件は次の通りである。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（４．６ｍｍΦ×２５ｃｍ；ダイセル化学工業社製）
カラム温度：４０℃
検出：２５４ｎｍ
溶離液流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）酢酸ブチルの分析］
溶離液：トリフルオロ酢酸／エタノール／ヘキサン＝０．１／５／９５
溶出時間：（Ｒ）−体３１．２分、（Ｓ）−体３５．０分
［２−アシルオキシ２−（ピリジン−３−イル）酢酸ブチル］
溶離液：トリフルオロ酢酸／エタノール／ヘキサン＝０．１／５／９５
溶出時間：（Ｒ）−体１１．７分、（Ｓ）−体１３．７分
［２−ベンゾイルオキシ−２−（ピリジン−３−イル）酢酸ブチル］
溶離液：２−プロパノール／ヘキサン＝１／９
溶出時間：（Ｓ）−体８．３分、（Ｒ）−体９．６分