(57)【要約】【課題】（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で光学分割する方法において、高い収率で（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物を結晶化する方法、および溶媒のアセトンを再使用する方法を提供すること。【解決手段】（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸０．６〜１.０モルを使用し、それらをアセトン１〜３．２Lに溶解し、水１.５〜３モルの存在下、−１０〜２５℃で晶析熟成させることを特徴とする、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶化方法、およびろ液中のアセトンを単蒸留で回収して再使用する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸０．６〜１.０モルを使用し、それらをアセトン１〜３．２Lに溶解し、水１.５〜３モルの存在下、−１０〜２５℃で晶析熟成させることを特徴とする、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶化方法。
【請求項２】
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶化後のろ液を蒸留して回収したアセトンを使用する請求項１記載の結晶化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶化方法に関する。さらに詳しくは、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で光学分割して、抗鬱剤塩酸パロキセチンの有用な中間体である、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物を高収率で結晶化する方法、および光学分割後のろ液からアセトンを回収し、再使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物は抗鬱剤の塩酸パロキセチンの有用な中間体である。
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物は、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で光学分割して得られるが、従来、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で分割する方法がいくつか提案されている。
例えば、水溶媒中で光学分割する方法（特許文献１）、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンをセライトなどで一旦ろ過し、水：アセトン＝１：０．１〜０.５の水主体の混合溶媒で光学分割する方法などである（特許文献２）。
【０００３】
光学分割後のろ液に含まれる溶媒を、簡便な方法で回収して再使用する方法は知られていない。
【特許文献１】特開平10‐291975号公報
【特許文献２】特開2001‐131148号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特許文献１の方法は、水溶媒中で（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを光学分割する方法であるが、得られる（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶の純度が充分でなく、光学純度を向上させるために再結晶をする必要があり、収率が低下し、結晶化時間の延長により光学異性体が増加する傾向にあった。
特許文献２には、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンに対して１．０５倍モル量使用し、アセトン濃度が９〜３３％の溶媒を、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１ｇに対して約１５倍容量（ｍｌ）使用し、セライトなどを用いてろ過をする操作が好ましいと記載されている。
また、特許文献２には、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１ｇに対して１０ｍｌのアセトン溶媒に、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンと等モル量の水を加えて、光学分割する方法も記載されているが、光学異性体が３．２％混入し、収率が３２．７％と必ずしも満足すべきものでない。このため、水主体の溶媒にアセトンを加えて光学分割する方法が好ましいと記載されている。
光学分割においては、ラセミ体の半分しか利用されないため、より高い収率が望まれている。
水主体のアセトン混合溶媒を使用した場合、光学分割後のろ液中のアセトンを簡便に回収し再使用することは困難で、通常焼却処分され、経済的ではない。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行い、アセトン溶媒中、結晶化に必要な最少量の水の存在下、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で光学分割することにより、光学分割後のろ液中のアセトンが簡便に回収でき、さらに晶析熟成温度を低くすることにより、高収率で（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物を結晶化する方法を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
[１]（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸０．６〜１.０モルを使用し、それらをアセトン１〜３．２Lに溶解し、水１.５〜３モルの存在下、−１０〜２５℃で晶析熟成させることを特徴とする、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶化方法、
[２]光学分割後のろ液を蒸留して回収したアセトンを使用する[１]に記載の結晶化方法、
に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の方法により、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸により光学分割して、抗鬱剤塩酸パロキセチンの有用な中間体として好適に使用しうる（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物を高収率で結晶化することができる。また、光学分割後のろ液中のアセトンは、簡便に蒸留することにより、再使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明を詳細に説明する。
【０００８】
本発明は大気下で実施してもよいし、窒素などの不活性ガス雰囲気下で実施してもよい。
本発明で使用される(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジは種々の方法で製造できる。例えば、特許文献２の参考例記載の方法により製造することができる。
光学分割剤(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸は、特許3257779号公報記載の方法により製造することができる。
(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の使用量としては、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、０．６〜１.０モルを使用する。
(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の使用量が０．６モル未満の場合は、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の収率が低下する虞がある。
(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の使用量が１.０モルを超える場合は、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物に、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンの異性体が混入する虞がある。
【０００９】
アセトンの使用量としては、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、通常１〜３.２Lである。
（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンの１ｇに対しては、４〜１５ｍｌである。
アセトンの使用量が、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して１L未満であると、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物に、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンの異性体が混入する虞がある。
アセトンの使用量が３．２Lを超えると、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の収率が低下する虞があり、また生産性が劣る。
【００１０】
(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジと(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸はアセトンに溶解する。
溶解温度は特に限定されないが、通常０〜５６℃で溶解することができる。
（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンと(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸をアセトンに溶解した後、ろ過処理をすることなく光学分割することができる。これはアセトン主体の溶媒を使用することにより、不溶物がなく、従来のろ過、洗浄等の操作をすることなく、光学分割することができる。
【００１１】
次いで水を加える。水は流入してもよく、また滴下してもよい。水の使用量としては、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、１.５〜３モルである。
水の使用量が１.５モル未満の場合は、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の収率が低下する虞がある。
水の使用量が３モルを超える場合は、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の収率が低下し、光学純度が低下する虞がある。
回収したアセトンを使用して光学分割する場合の水の使用量は、アセトンに含まれる水分量に応じて、加える水の量を調整する。
水を加える温度は、通常０〜５６℃である。
【００１２】
水を加えた後に結晶が析出する。通常、水を加えた直後に結晶の析出が見られる。結晶の析出が認められない場合は、少量の種結晶を添加してもよい。種結晶の量は特に限定されないが、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、通常０．１〜１０ミリモル程度でよい。
【００１３】
次いで結晶を晶析熟成させる。晶析熟成の温度は通常−１０〜２５℃の範囲である。
晶析熟成とは、結晶化する結晶の９５％以上晶析する状態になるまで攪拌することである。
【００１４】
晶析熟成の時間は特に限定されないが、1時間で十分であり、熟成時間を延長しても光学純度には影響しない。
【００１５】
析出した（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶はろ過する。
ろ過温度は通常０〜２５℃でよい。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶はアセトンで洗浄する。洗浄用のアセトンの使用量は、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、通常０．４〜０．９Lである。
【００１６】
得られた（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶は、通常６０℃未満の温度で乾燥する。乾燥を早めるために減圧下乾燥してもよい。
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の光学異性体の混入は、通常３％以下であればよく、特に２％以下であれば、最終の医薬品である塩酸パロキセチンの医薬品としての規格を満足することができる。
【００１７】
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物は、抗鬱剤である塩酸パロキセチンの有用な中間体として好適に使用する事ができる。
【００１８】
光学分割で得られたろ液中のアセトンは蒸留することにより、光学分割にそのまま使用することができる。蒸留法としては化学工場で通常使用されている単蒸留などの簡便な蒸留方法が用いることができる。
【実施例】
【００１９】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００２０】
(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンは、特許文献２の参考例に記載の方法により製造した。
また、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸は、特許3257779号公報記載の方法により製造した。
光学純度の測定は以下の方法により実施した。
（HPLC条件）
検出器：UV 265nm
カラム：SUMICHIRAL OA‐4000（4.6mmφ×25cm）
カラム温度 ：25℃
移動相：ヘキサン／2‐プロパノール／メタノール／トリフルオロ酢酸混合液（2000：200：40：1）
流量：1.0mL/min
【００２１】
実施例１
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物
反応容器に、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン５ｇ(２３.９ミリモル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸６．２１ｇ(２３．９ミリモル)を加え、アセトン６０ｍｌで溶解した。０℃で水０．８６ｇ（４７．８ミリモル）を滴下、同温度で４８時間攪拌し、晶析熟成した。
０℃でろ過、１０ｍｌのアセトンで洗浄し、４０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物５．３１ｇを得た。収率は４５．６％、光学異性体含量は１．９５％であった。
実施例２
アセトン６０ｍｌに、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１０ｇ(４７．８ミリモル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸９．９３ｇ(３８．２ミリモル)を加え、４０℃で溶解した。４０℃で水１．７２ｇ（９５．６ミリモル）を滴下し、−１０℃で８時間攪拌し、晶析熟成した。
０℃でろ過、２０ｍｌのアセトンで洗浄し、５０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物１０．３ｇを得た。収率は４４．３％、光学異性体含量は０．９２％であった。
【００２２】
実施例３
アセトン６０ｍｌに、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１０ｇ(４７．８ミリモル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸１１．１７ｇ(４３ミリモル)を加え、４０℃で溶解した。４０℃で水１．７２ｇ（９５．６ミリモル）を滴下、−１０℃で８時間攪拌し、晶析熟成した。
０℃でろ過、２０ｍｌのアセトンで結晶を洗浄し、５０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物１０．５５ｇを得た。収率は４５．３％、光学異性体含量は１．２０％であった。
実施例４
アセトン１２０ｍｌに、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン２０ｇ(９５．６ミリモル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸２２．３４ｇ(８６ミリモル)を加え、２５℃で溶解した。０℃で水３．４４ｇ（１９０ミリモル）を滴下、０℃で２７時間攪拌し、晶析熟成した。
０℃でろ過、４０ｍｌのアセトンで結晶を洗浄し、５０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物２１．１９ｇを得た。収率は４５．５％、光学異性体含量は０．９０％であった。
【００２３】
実施例５
アセトン３０ｍｌに、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン５ｇ(２３.９ミリモル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸５．５８ｇ(２１．５ミリモル)を加え、５６℃で溶解した。５６℃で水０．８６ｇ（４７．８ミリモル）を滴下、０℃で９時間攪拌し、晶析熟成した。
０℃でろ過、１０ｍｌのアセトンで結晶を洗浄し、５０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物５．１９ｇを得た。収率は４４．６％、光学異性体含量は０．６３％であった。
実施例６
アセトン３５ｍｌに、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン５ｇ(２３.９ミリモル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸６．２１ｇ(２３．９ミリモル)を加え、２２℃で溶解した。２２℃で水１．２９ｇ（７１．７ミリモル）を滴下、２２℃で１５時間攪拌し、晶析熟成した。
２２℃でろ過、１０ｍｌのアセトンで結晶を洗浄し、５０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物５．０５ｇを得た。収率は４３．４％、光学異性体含量は１．３７％であった。
【００２４】
実施例７
アセトン３５ｍｌに、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン５ｇ(２３.９ミリモル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸６．２１ｇ(２３．９ミリモル)を加え、２２℃で溶解した。２２℃で水１．０８ｇ（５９．８ミリモル）を滴下、２２℃で９時間攪拌し、晶析熟成した。
２２℃でろ過、２０ｍｌのアセトンで結晶を洗浄し、５０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物５．０９ｇを得た。収率は４３．８％、光学異性体含量は１．３３％であった。
実施例８
アセトン３７５ｍｌに(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン２５ｇ(１１９.５ミリモル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸２７．９２ｇ(１０７.５ミリモル)を加え、溶解した。５０℃で水４．３１ｇ（２３８．９ミリモル）を滴下した後、０℃に冷却して２４時間攪拌し、晶析熟成した。
０℃でろ過、５０ｍｌのアセトンで洗浄し、４０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物２６ｇを得た。収率は４４．７％、光学異性体含量は１．６３％であった。
実施例９
実施例８でろ過、洗浄したろ液を合わせ、単蒸留で回収したアセトンを用い、実施例１と同様の方法で光学分割し、０℃で２４時間攪拌、晶析熟成した。結晶を６０℃で乾燥し（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物を収率４４．７％で得た。光学異性体は０．７３％であった。