(57)【要約】【課題】  ヒスタミン放出抑制作用を有する新規な抗アレルギー剤を提供すること。【解決手段】  マロン酸またはその塩もしくは誘導体を抗アレルギー剤の有効成分として配合する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
マロン酸またはその塩もしくは誘導体から選択されるマロン酸類を有効成分として含有することを特徴とする、抗アレルギー剤。
【請求項２】
請求項１に記載の抗アレルギー剤を含有する、飲食品または化粧料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミン放出抑制作用を有する抗アレルギー剤、これを含有する飲食品および化粧料に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、アレルギー症状は、花粉などの抗原の侵入の刺激により生体内に抗体が産生され、特定のリンパ球の細胞に抗体が結合し、これらの細胞から顆粒が放出される「脱顆粒」と呼ばれる現象が起こり、該顆粒からヒスタミンなどの炎症物質が遊離することにより起こると考えられている。従って、アレルギーを抑制するためには、ヒスタミンなどの炎症物質が遊離するのを抑制することが必要となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、ヒスタミン放出抑制作用を有する新規な抗アレルギー剤を提供することにある。
本発明者らは、マロン酸またはその塩もしくは誘導体などのマロン酸類が優れたヒスタミン放出抑制作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
すなわち、本発明は、マロン酸またはその塩もしくは誘導体から選択されるマロン酸類を有効成分として含有することを特徴とする、抗アレルギー剤、並びにこれを含有する飲食品および化粧料を提供するものである。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の抗アレルギー剤は、優れたヒスタミン放出抑制作用を有する。このため、本発明の抗アレルギー剤は、医薬としてのみならず、各種飲食品や化粧料に配合して、アレルギー症状を治療または改善することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
以下、本発明の抗アレルギー剤について詳述する。
本発明の抗アレルギー剤の有効成分であるマロン酸類のうち、マロン酸は、常温で無色の結晶であり、バルビツール酸類の製造などに用いられている。
また、マロン酸塩としては、例えば、マロン酸ナトリウム、マロン酸二ナトリウム、マロン酸カリウム、マロン酸カルシウムおよび各種錯塩などが挙げられる。マロン酸の誘導体としては、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチルなどのマロン酸エステル、マロン酸アミド、マロンアミド酸およびその塩、メチルマロン酸、エチルマロン酸、さらに体内で代謝されてマロン酸を生成しうる化合物などが挙げられる。
本発明で用いられるマロン酸またはその塩もしくは誘導体などのマロン酸類は、その由来や製法が特に限定されるものではなく、天然由来のものであっても合成品であってもよい。また、マロン酸類は、単独で用いても、２種以上混合して用いてもよい。
【０００７】
本発明の抗アレルギー剤は、有効成分であるマロン酸またはその塩もしくは誘導体などのマロン酸類を含有していれば特に限定されないが、必要に応じて薬学的に許容される種々の担体、賦形剤、その他の添加剤、その他の成分を配合して製剤化してもよい。製剤化する場合、剤型は、特に限定されるものではなく、錠剤、粉剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤などの経口剤、軟膏、ローション、ゲル、点眼剤、点鼻剤などの非経口剤などが挙げられ、常法により製剤化することができる。また、他の成分として、その他の抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、各種ビタミン類、生薬、ミネラル類を適宜配合することができる。
【０００８】
また、本発明の抗アレルギー剤は、飲食品に添加することによって、抗アレルギー性を有する飲食品を提供することができる。添加する飲食品としては、清涼飲料、ジュース、栄養ドリンクなどの飲料、パン類、麺類、タブレット、キャンディーなどの菓子類などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。飲食品への添加時期も、特に制限されるものではなく、飲食品の製造工程中に添加してもよく、製造された飲食品に添加してもよい。
【０００９】
本発明の抗アレルギー剤は、クリーム、ローション、エッセンスなど化粧料に添加することによって、抗アレルギー作用を有する化粧料を提供することができる。本発明の化粧料には、通常、化粧品に用いられる成分（例えば、油性成分、保湿成分、増粘剤、乳化剤、抗酸化剤、角層剥離剤、防腐剤、キレート剤など）を配合することができる。例えば、油性成分としては炭化水素類、各種合成エステル類、ロウ類、油脂類、高級脂肪酸類、高級アルコール類、シリコーン類等が挙げられる。
【００１０】
本発明の抗アレルギー剤、飲食品および化粧料中のマロン酸類の含有量は、ヒスタミン遊離を抑制しうる量であればいかなる量であってもよいが、抗アレルギー剤の投与方法や剤型、飲食品や化粧料の形態、投与または摂取する者の症状や年齢性別などによって適宜変化させることができる。本発明の抗アレルギー剤を経口投与または摂取させる場合には１日当たりの投与量または摂取量が０. １ｍｇ〜５００ｍｇとなるように含有させる。非経口投与または摂取の場合、抗アレルギー剤を０. ０１〜５０ｍｇ／ｃｍ2 の範囲内で皮膚または粘膜に滴下、塗布または噴霧する。
【実施例】
【００１１】
次に本発明をさらに具体的に説明するために実施例を挙げるが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。
【００１２】
実施例１〜４
マロン酸を表１に示す濃度で含有する修正タイロード液（以下、ＭＴと称する）について、下記の試験方法により、ラット由来好塩基球白血病細胞（ＲＢＬ−２Ｈ３）を用いた抗アレルギー性試験を行った。
【００１３】
抗アレルギー性試験方法
(1) 脱顆粒
ＲＢＬ−２Ｈ３細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＪＲＨ  バイオサイエンス社製）含有ダルベッコ改変イーグル培地（シグマ社製）でＣＯ2 濃度５％、３７℃の条件で前培養を行う。
前培養後、常法に従い、ＥＤＴＡ・トリプシン溶液を用いて細胞を剥がし、遠心分離により細胞を集める。
２４ウェルの培養プレートに収集したＲＢＬ−２Ｈ３細胞を２．５×１０5 cell／ｍｌになるように播種し、３７℃、１２時間培養する。培養後、培地を除去し、５０ｎｇ／ｍｌの抗ＤＮＰ−ＩｇＥ抗体を１ウェル当たり５００μｌ添加し、３７℃で２時間、細胞を感作させる。
ウェルをＭＴで２回洗浄した後、表１に示す濃度でマロン酸を含有するＭＴを５００μｌ加えて３７℃で１０分間培養する。対照として、マロン酸を含まないＭＴを５００μｌ加えて３７℃で１０分間培養する。
これらにＤＮＰ−ＨＳＡ抗原を５０ｎｇ／ｍｌになるように加え、さらに３７℃で３０分間培養後、培養上清を回収する（以下、培養上清を上清液と称する）。
また、ウェル中の細胞に、ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を０. １％含有するＭＴを５００μｌ加えて細胞を溶解させる（以下、この溶解液を細胞液と称する）。
【００１４】
(2) ヒスタミン量の測定
上清液と細胞液それぞれ１００μｌに０. １Ｍ塩酸を１００μｌずつ加え、１５, ０００ｒｐｍ、室温で１０分間遠心分離する。
得られた遠沈上清液をＨＰＬＣにより分離し、得られたヒスタミンのピーク面積を測定する（ヒスタミンのピークの位置は、ヒスタミン標品を流して確認する）。
ＨＰＬＣの条件は以下の通りである。
カラム： shodex Asahipak ODP50 4E (4.6×250mm 昭和電工製）にガードカラム
shodex Asahipak ODP50G 4A (昭和電工製）を連結
移動相：アセトニトリル(180ml),  50mMホウ化ナトリウム(820ml),
o-フタルアルデヒド(134mg),  N-アセチルシステイン(215mg)
流速：０. ５ｍｌ／分
カラム温度：４０℃
検出：励起波長３３０ｎｍ，蛍光波長４３０ｎｍ
【００１５】
測定したヒスタミンのピーク面積により、ヒスタミン放出率（％）を下式により算出する。
〔上清液ピーク面積／（細胞液ピーク面積＋上清液ピーク面積）〕×１００
得られたヒスタミン放出率により、ヒスタミン放出抑制率（％）を下式により算出する。
〔（対照放出率−試験品放出率）／対照放出率〕×１００
このようにして得られたヒスタミン放出抑制率（％）を表２に示す。
【００１６】
【表１】
2006241021.tif 000002
【００１７】
【表２】
2006241021.tif 000003
【００１８】
上記の実施例の結果、マロン酸に抗アレルギー作用があることが確認された。特に、マロン酸２５μｇ以上の添加で抗アレルギー作用が顕著であった。
【００１９】
実施例５  錠剤
マロン酸                                  １  ｇ
トウモロコシデンプン                    １０  ｇ
乳糖                                    ４２  ｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム      ８  ｇ
微結晶セルロース                        ２９  ｇ
ポリビニルピロリドン                      ７  ｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ３  ｇ
合計                              １００  ｇ
マロン酸をエタノールに溶解し、次いでこれを微結晶セルロースに吸着させた後、乾燥する。これにトウモロコシデンプン、乳糖、カルボキシメチルセルロースカルシウムを混合し、次いでポリビニルピロリドン水溶液を結合剤として加えて常法により顆粒化する。さらに滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを加えて混合した後、１錠１００ｍｇの錠剤に打錠する。
【００２０】
実施例６  硬カプセル剤
マロン酸ナトリウム                        ５  ｇ
微結晶セルロース                        ６０  ｇ
トウモロコシデンプン                    ３０  ｇ
乳糖                                    ３０  ｇ
ポリビニルピロリドン                      ４  ｇ
ステアリン酸マグネシウム                  １  ｇ
合計                              １３０  ｇ
上記成分を常法により顆粒化する。次いでゼラチン硬カプセルに充填する。
【００２１】
実施例７  散剤
マロン酸                                １０  ｇ
微結晶セルロース                      ６２０  ｇ
トウモロコシデンプン                  ３２０  ｇ
ポリビニルピロリドン                    ５０  ｇ
合計                      １０００  ｇ
マロン酸をエタノールに溶解し、次いでこれを微結晶セルロースに吸着させた後乾燥し、破砕する。これをトウモロコシデンプンおよびポリビニルピロリドンと混合し、常法により散剤とする。
【００２２】
実施例８  顆粒剤
マロン酸カルシウム                      ０. ５ｇ
乳糖                                １３０    ｇ
トウモロコシデンプン                  ８７    ｇ
ポリビニルピロリドン                    ８    ｇ
Ｌ−メントール                        １５    ｇ
軽質無水ケイ酸                          ５    ｇ
合計                      ２４５．５ｇ
上記の処方で、マロン酸カルシウム、乳糖、トウモロコシデンプンおよびポリビニルピロリドン水溶液を混合し、造粒機にて攪拌下加熱造粒する。冷却後、粒度５００μｍ以下に分離し、Ｌ−メントールを加えた後、無水ケイ酸を加え、混合し分包（１. ０ｇ）して顆粒剤とする。
【００２３】
実施例９  クリーム
Ａ  スクワラン                          ２０  ｇ
オリーブ油                            ８  ｇ
精製蜜蝋                              ５  ｇ
グリセリンモノステアレート            ３  ｇ
セトステアリルアルコール              ２  ｇ
マロン酸エチル                        ２  ｇ
Ｂ  ポリオキシエチレン硬化ひまし油        ３  ｇ
グリセリン                          １０  ｇ
精製水                              適量
Ａ液とＢ液を８０℃に加温する。撹拌しながらＡ液にＢ液を加え、均一に成るまで乳化させ、クリームとする。
【００２４】
実施例１０  キャンディー
砂糖                                  ５０  ｇ
水飴                                  ３３  ｇ
クエン酸                                ２  ｇ
香料                                    ０. ２ｇ
マロン酸ナトリウム                      ０. ５ｇ
水                                        残
１００. ０ｇ
砂糖、水飴および水を鍋に入れて煮沸して溶解させ、煮沸温度が１２５℃に達した後、火から下ろし、香料、マロン酸ナトリウムを添加する。撹拌しながら冷却板に流し込み、８０℃まで冷却した後に、棒状にして適当な長さに切断して、一粒当たり３．３３ｇのキャンディーを製造する。
【００２５】
実施例１１  ロールパン
小麦粉（強力粉）１５０ｇとドライイースト２ｇを混ぜる。他に、マロン酸０. ０２ｇ、砂糖２０ｇ、食塩３ｇ、脱脂粉乳６ｇを温湯７０ｇに溶かし、鶏卵１個を添加してよく混ぜる。これを小麦粉に加え、手でよくこねた後、バター４０ｇを加えてさらに手でよくこね、２０個のロールパン生地を作る。次いで、発酵させた後、表面に溶き卵を塗り、オーブンにて１８０℃で約１５分焼成し、ロールパンを製造する。このロールパンは、１個当たりマロン酸を約２ｍｇ含有する。