(57)【要約】  【課題】廉価であって、角膜傷害に対する修復効果が高い角膜保護剤及び眼科用組成物。  【解決手段】角膜上皮細胞の増殖効果を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びコンドロイチン硫酸又はその塩類を有効成分とする角膜保護剤及びこれを含有する眼科用組成物を提供する。  【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを有効成分とする角膜保護剤。
【請求項２】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、メトキシル基を１９〜２４％及びヒドロキシプロポキシル基を１〜１２％含むものである、請求項１に記載の角膜保護剤。
【請求項３】
さらにコンドロイチン硫酸又はその塩類を含有する請求項１又は２に記載の角膜保護剤。
【請求項４】
コンドロイチン硫酸の塩類が、コンドロイチン硫酸ナトリウムである請求項３に記載の角膜保護剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の角膜保護剤を含有する、眼科用組成物。
【請求項６】
メトキシル基を１９〜２４％及びヒドロキシプロポキシル基を１〜１２％含むヒドロキシプロピルメチルセルロース及びコンドロイチン硫酸又はその塩類を含有する、眼科用組成物。
【請求項７】
コンドロイチン硫酸の塩類が、コンドロイチン硫酸ナトリウムである、請求項６に記載の眼科用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、角膜保護剤及び眼科用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
粘膜組織である角膜細胞は、本来、涙液の膜により保護されている。しかしながら、涙液の量や質の変化によってドライアイ状態になると、この保護効果が低下し、角膜が外部刺激を受けて傷つきやすくなる。例えば、アレルギー発症時に目をこする等の物理的刺激を加えると、この刺激によって角膜細胞が傷つけられる。また、コンタクトレンズ装着者の角膜は、レンズ装脱着による物理的刺激によって傷つく可能性が高い。さらに、コンタクトレンズ装着により、角膜細胞が酸素不足に陥りやすく、細胞の代謝が阻害されるため、傷害を受けると、その治癒が遅くなる。特にソフトコンタクトレンズの場合、一旦装着してしまうと刺激に対する感度が鈍くなるため、角膜細胞が傷つけられていることを自覚せずに装用を続け、角膜上皮傷害が進行し、角膜浸潤、角膜潰瘍など重症化してしまうこともある。
【０００３】
この様な重篤な疾患を避けるための対処方法において、傷害を受けた角膜上皮細胞の修復が最も重要なステップとなる。従来の角膜上皮傷害の対処方法としては、例えば、人工涙液型点眼薬の使用により感染や乾燥を防いで自然治癒を待つといった消極的な方法や、ヒアルロン酸ナトリウムやフィブロネクチンを配合した点眼薬で傷害治癒を促進する方法（例えば、特許文献１及び２参照）等が挙げられる。
【０００４】
しかしながら、従来の点眼薬では、角膜上皮傷害の治癒効果が充分でなく、さらに安定性や抗原性、原料費用等の面で問題があった。このため、角膜上皮傷害に対する修復効果が高く、かつ廉価な角膜保護剤が求められている。
【特許文献１】特開平１−２３８５３０
【特許文献２】特開平５−３１０５９２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の主な目的は、廉価であって、角膜傷害に対する修復効果が高い角膜保護剤、及びこれを含む眼科用組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと略すことがある）、特に特定量のメトキシル基及びヒドロキシプロポキシル基を有するＨＰＭＣが角膜上皮細胞の増殖及び修復作用を有することを見出した。従来、ＨＰＭＣは、粘稠化剤として眼科用薬に多用されてきたが、ＨＰＭＣ自身が角膜上皮細胞の増殖効果及び修復効果を有することは知られていない。さらに、本発明者らはこの角膜上皮細胞増殖作用が、コンドロイチン硫酸又はその塩類との併用によって増強されることを見出した。本発明は、上記知見を基礎としてさらに研究を重ねた結果、完成されたものである。
【０００７】
本発明は、以下の角膜保護剤及び眼科用組成物を提供する。
項１．ヒドロキシプロピルメチルセルロースを有効成分とする角膜保護剤。
項２．ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、メトキシル基を１９〜２４％及びヒドロキシプロポキシル基を１〜１２％含むものである、請求項１に記載の角膜保護剤。
項３．さらにコンドロイチン硫酸又はその塩類を含有する項１又は２に記載の角膜保護剤。
項４．コンドロイチン硫酸の塩類が、コンドロイチン硫酸ナトリウムである項３に記載の角膜保護剤。
項５．項１〜４のいずれかに記載の角膜保護剤を含有する、眼科用組成物。
項６．メトキシル基を１９〜２４％及びヒドロキシプロポキシル基を１〜１２％含むヒドロキシプロピルメチルセルロース及びコンドロイチン硫酸又はその塩類を含有する、眼科用組成物。
項７．コンドロイチン硫酸の塩類が、コンドロイチン硫酸ナトリウムである、項６に記載の眼科用組成物。
【０００８】
以下、本発明の角膜保護剤及び眼科用組成物について詳述する。
（１）角膜保護剤
本発明の角膜保護剤において有効成分として使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、下記の構造を有する。
【０００９】
【化１】
2006282586.tif 000002
【００１０】
（式中、―ＯＲ１〜−ＯＲ６は、同一又は異なって、ヒドロキシル基、メトキシル基又はヒドロキシプロポキシル基を表す。ただし、ｎ個存在する−ＯＲ１〜−ＯＲ６の少なくとも１個は、メトキシル基であり、且つ１個はヒドロキシプロポキシル基である。）
本発明において使用されるＨＰＭＣとしては、従来公知の化学合成方法に従って、例えば、セルロースをメチル化又はヒドロキシプロピル化して合成されたものを用いることができる。また、商業的に入手したものを用いてもよい。商業的に入手できるものとして、例えば、ＨＰＭＣ２９１０、ＨＰＭＣ２９０６及びＨＰＭＣ２２０８（信越化学工業（株）製のメトローズ６０ＳＨ、メトローズ６５ＳＨ、メトローズ９０ＳＨ、ＴＣ−５等）；メトセルシリーズ（ダウ・ケミカル日本株式会社製のメトセルＥ、メトセルＦ、メトセルＫ等）；マーポローズ（松本油脂製薬株式会社製のマーポローズ６０ＭＰ、マーポローズ６５ＭＰ、マーポローズ９０ＭＰ等）等を使用することができる。これらのＨＰＭＣうち、本発明においては、ＨＰＭＣ２２０８を用いることが好ましい。
【００１１】
本発明において使用されるＨＰＭＣは、メトキシル基を１５〜３２％程度、好ましくは１５〜３０％程度、より好ましくは１９〜２４％程度含み、ヒドロキシプロポキシル基を１〜１５％程度、好ましくは１〜１４％程度、より好ましくは１〜１２％程度含む。
【００１２】
ＨＰＭＣ２９１０は、メトキシル基を２８〜３０％程度、ヒドロキシプロポキシル基を７〜１２％程度含む。
【００１３】
ＨＰＭＣ２９０６は、メトキシル基を２７〜３０％程度、ヒドロキシプロポキシル基を４〜７．５％程度含む。
【００１４】
ＨＰＭＣ２２０８は、メトキシル基を１９〜２４％程度、ヒドロキシプロポキシル基を４〜１２％程度含む。
【００１５】
ここで、ＨＰＭＣに含まれるメトキシル基及びヒドロキシプロポキシル基は、分子量の比として百分率で表され、次のように求められる。
【００１６】
セルロースのグルコース環単位当たりの３つのヒドロキシル基を除いた分子量は約１１１であり、メトキシル基の分子量が約３１、ヒドロキシプロポキシル基の分子量は約７５、ヒドロキシル基の分子量は約１７である。セルロースのグルコース環単位当たり、メトキシル基で置換されたヒドロキシル基の平均個数をｘ個、ヒドロキシプロポキシル基で置換されたヒドロキシル基の平均個数をｙ個とすると、グルコース環単位当たりの見かけの分子量は、１１１＋３１×ｘ＋７５×ｙ＋１７×（３−ｘ−ｙ）となる。従って、メトキシル基含量は、３１×ｘ／（１１１＋３１×ｘ＋７５×ｙ＋１７×（３−ｘ−ｙ））×１００（％）から求められる。同じくヒドロキシプロポキシル基含量は、７５×ｙ／（１１１＋３１×ｘ＋７５×ｙ＋１７×（３−ｘ−ｙ））×１００（％）から求められる。
【００１７】
また、本発明において使用されるＨＰＭＣの平均分子量の範囲は、１〜１００万程度、好ましくは７〜１００万程度、より好ましくは１０〜３０万程度である。
【００１８】
このようなＨＰＭＣは、それ自身が角膜上皮細胞の増殖作用を有しており、単独で角膜保護を目的として使用することができる。特にＨＰＭＣ２２０８は、その効果が顕著である。また、上記のＨＰＭＣを２種以上組み合わせて用いてもよい。
【００１９】
本発明では、さらに、これらのＨＰＭＣをコンドロイチン硫酸又はその塩類と併用することでより高い角膜保護効果を得られる。
【００２０】
本発明において使用されるコンドロイチン硫酸又はその塩類としては、コンドロイチン硫酸、ならびにコンドロイチン硫酸の有機酸塩；アルカリ金属塩；アルカリ土類金属塩等が挙げられ、例えば、コンドロイチン硫酸ナトリウムを使用することができる。コンドロイチン硫酸ナトリウムは、例えば、生化学工業株式会社製  コンドロイチン硫酸ナトリウム「生化学」注射用として、商業的に入手することが可能である。本発明においては、コンドロイチン硫酸の塩類を、単独で又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２１】
本発明の角膜保護剤には、さらに、眼科用薬剤の分野において慣用されている防腐剤、抗酸化剤、緩衝剤、等張化剤、キレート剤、安定化剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、香料等の各種成分を任意に含有させてもよい。これらの成分の具体例については、下記（２）において詳述する。また、これらの成分の配合量は、本発明の効果を損なわない限り、当該分野において通常使用されている量に従えばよい。
【００２２】
本発明の角膜保護剤は、ＨＰＭＣを単独で有効成分として使用する場合、例えば、角膜保護剤１００重量％に対してＨＰＭＣを０．０１〜１８重量％程度、好ましくは０．０２〜１７重量％程度、より好ましくは０．０５〜１５重量％程度含有する。この配合割合に従って、必要に応じて滅菌精製水等にＨＰＭＣを溶解することにより、本発明の角膜保護剤を調製することができる。
【００２３】
また、ＨＰＭＣ及びコンドロイチン硫酸又はその塩類を併用する場合であれば、本発明の角膜保護剤１００重量％に対してＨＰＭＣを０．０１〜１８重量％程度、好ましくは０．０２〜１７重量％程度、より好ましくは０．０５〜１５重量％程度；コンドロイチン硫酸又はその塩類を０．００５〜５重量％程度、好ましくは０．００５〜３重量％程度、より好ましくは０．０１〜３重量％程度含有する。
【００２４】
ＨＰＭＣとコンドロイチン硫酸又はその塩類の配合比（重量比）は、ＨＰＭＣ１に対して、コンドロイチン硫酸又はその塩類を１／８００〜５００程度、好ましくは１／６２０〜１５０程度、より好ましくは１／２２０〜２０程度である。
【００２５】
上記の配合割合に従って、ＨＰＭＣ及びコンドロイチン硫酸又はその塩類を混合するか、又は必要に応じて滅菌精製水等に両成分を溶解することにより、本発明の角膜保護剤を調製することができる。
【００２６】
本発明において、角膜保護とは、様々な要因によって引き起こされる角膜傷害に対して、その進行を抑制し、また、角膜傷害の発生を予防するように角膜組織を処置することを指す。本発明の角膜保護剤は、角膜上皮細胞増殖作用又は角膜修復作用を発揮することで、角膜傷害の進行の抑制、好ましくは治癒をもたらすことができる。また、角膜傷害の発生を事前に予防する作用を有する。
【００２７】
角膜傷害としては、例えば、乾燥（ドライアイ等）、異物（コンタクトレンズ等）、目をこする、紫外線暴露等の物理的刺激；薬物による細胞毒性、酸・アルカリによる腐食等の化学的要因；細菌や真菌、ウイルス、アカントアメーバ属の感染等に起因する角膜上皮剥離、角膜びらん、角膜浸潤、角膜潰瘍等が含まれる。
【００２８】
細菌類の感染による角膜潰瘍等は、角膜の傷害をきっかけにして細菌類が侵入、感染して発症するため、角膜損傷の修復を促進することによって、予防することができる。さらに、角膜上皮細胞の増殖により、角膜上皮の下に位置するボウマン膜、角膜固有質、デスメ膜、角膜内皮の損傷を予防することができる。
【００２９】
本発明の角膜保護剤は、従来公知の他の活性成分と併用することができる。
【００３０】
併用することができる他の活性成分としては、例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン等の充血除去剤；メチル硫酸ネオスチグミン、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、サリチル酸メチル、トラネキサム酸、アズレンスルホン酸ナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム等の消炎・収斂剤；塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤；フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等の水溶性ビタミン類；ビタミンＡ類（例えば酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール）、ビタミンＥ類（酢酸トコフェロール（例えば、酢酸ｄ−α−トコフェロール）等の脂溶性ビタミン類；Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等のアミノ酸類；スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウム、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等のサルファ剤；塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等の無機塩類等が挙げられる。
【００３１】
上記の活性成分は、その１種を単独で本発明の角膜保護剤と併用してもよく、２種以上を組み合わせて併用してもよい。
【００３２】
（２）眼科用組成物
本発明は、さらに、上記の角膜保護剤を含有する眼科用組成物を提供する。眼科用組成物は、該角膜保護剤を含有する水性点眼剤、非水性点眼剤、懸濁性点眼剤、乳濁性点眼剤、ソフトコンタクトレンズ、ハードコンタクトレンズ等を装用した状態でも点眼が可能な点眼剤等の点眼剤；眼軟膏剤；洗眼剤；コンタクトレンズ装着液、洗浄液、保存液、殺菌液等のコンタクトレンズ用剤等として調製することができる。
【００３３】
本発明の角膜保護剤を含有する点眼剤を調製する場合、ＨＰＭＣを単独で有効成分としたとき、ＨＰＭＣの配合割合は、点眼剤１００重量％に対し０．０１〜１８重量％、好ましくは０．０２〜１７重量％、より好ましくは０．０５〜１５重量％である。
【００３４】
また、ＨＰＭＣ及びコンドロイチン硫酸又はその塩類を併用して有効成分とする場合、ＨＰＭＣの配合割合は、点眼剤１００重量％に対し０．０１〜１８重量％、好ましくは０．０２〜１７重量％、より好ましくは０．０５〜１５重量であり、コンドロイチン硫酸又はその塩類の配合割合は、０．０５〜５重量％、好ましくは０．０５〜３重量％、より好ましくは０．１〜１重量％である。本発明の点眼剤におけるＨＰＭＣとコンドロイチン硫酸又はその塩類の配合比（重量比）は、ＨＰＭＣ１に対して、コンドロイチン硫酸又はその塩類を１／３６０〜５００程度、好ましくは１／３４０〜１５０程度、より好ましくは１／１５０〜２０程度、さらに好ましくは１／１４０〜２０程度である。
【００３５】
点眼剤の投与量は、投与される人の健康状態、症状の程度等により適宜選択されるが、例えば、１回あたり、１滴あたり約５０μｌを１〜３滴程度点眼すればよい。この投与は、１日あたり３〜６回程度繰り返すことができ、これにより角膜上皮細胞の増殖／修復効果を得ることができる。
【００３６】
本発明の角膜保護剤を含有する眼軟膏剤を調製する場合、ＨＰＭＣを単独で有効成分とする場合、眼軟膏剤１００重量％に対して、ＨＰＭＣの配合割合は０．０１〜１８重量％、好ましくは０．０２〜１７重量％、より好ましくは０．０５〜１５重量％である。
【００３７】
また、ＨＰＭＣ及びコンドロイチン硫酸又はその塩類を併用して有効成分とする場合、眼軟膏剤１００重量％に対して、ＨＰＭＣの配合割合は０．０１〜１８重量％、好ましくは０．０２〜１７重量％、より好ましくは０．０５〜１５重量％、コンドロイチン硫酸又はその塩類の配合割合は、０．０５〜５重量％、好ましくは０．０５〜３重量％、より好ましくは０．１〜１重量％である。本発明の眼軟膏剤におけるＨＰＭＣとコンドロイチン硫酸又はその塩類の配合比（重量比）は、ＨＰＭＣ１に対して、コンドロイチン硫酸又はその塩類１／３６０〜５００程度、好ましくは１／３４０〜１５０程度、より好ましくは１／１５０〜２０程度である。
【００３８】
本発明の角膜保護剤を含有する洗眼剤を調製する場合、ＨＰＭＣを単独で有効成分としたとき、洗眼剤１００重量％に対して、ＨＰＭＣの配合割合は０．０１〜４重量％、好ましくは０．０２〜３．１重量％、より好ましくは０．０５〜２．２重量％である。
【００３９】
また、ＨＰＭＣ及びコンドロイチン硫酸又はその塩類を併用して有効成分とする場合、洗眼剤１００重量％に対して、ＨＰＭＣの配合割合は０．０１〜４重量％、好ましくは０．０２〜３．１重量％、より好ましくは０．０５〜２．２重量％、コンドロイチン硫酸又はその塩類の配合割合は０．００５〜０．１重量％、好ましくは０．００５〜０．０５重量％、より好ましくは０．０１〜０．０５重量％である。本発明の洗眼剤におけるＨＰＭＣとコンドロイチン硫酸又はその塩類の配合比（重量比）は、ＨＰＭＣ１に対して、コンドロイチン硫酸又はその塩類１／８００〜１０程度、好ましくは１／６２０〜３程度、より好ましくは１／２２０〜１程度である。
【００４０】
本発明の角膜保護剤を含有するコンタクトレンズ装着液を調製する場合、ＨＰＭＣを単独で有効成分としたとき、コンタクトレンズ装着液１００重量％に対して、ＨＰＭＣの配合割合は０．１〜４．７重量％、好ましくは０．２〜４．２重量％、より好ましくは０．２５〜４重量％である。
【００４１】
また、ＨＰＭＣ及びコンドロイチン硫酸又はその塩類を併用して有効成分とする場合、コンタクトレンズ装着液１００重量％に対して、ＨＰＭＣの配合割合は０．１〜４．７重量％、好ましくは０．２〜４．２重量％、より好ましくは０．２５〜４重量％、コンドロイチン硫酸又はその塩類として、０．０５〜５重量％、好ましくは０．０５〜３重量％、より好ましくは０．１〜１重量％である。本発明のコンタクトレンズ装着液におけるＨＰＭＣとコンドロイチン硫酸又はその塩類の配合比（重量比）は、ＨＰＭＣ１に対して、コンドロイチン硫酸又はその塩類１／９４〜５０程度、好ましくは１／８４〜１５程度、より好ましくは１／４０〜４程度である。
【００４２】
コンタクトレンズ洗浄液として調製する場合、ＨＰＭＣを単独で有効成分としたとき、コンタクトレンズ洗浄液１００重量％に対して、ＨＰＭＣの配合割合は０．０１〜３．１重量％、好ましくは０．０２〜３重量％、より好ましくは０．０５〜２．２重量％である。
【００４３】
また、ＨＰＭＣ及びコンドロイチン硫酸又はその塩類を併用して有効成分とする場合、コンタクトレンズ洗浄液１００重量％に対して、ＨＰＭＣの配合割合は０．０１〜３．１重量％、好ましくは０．０２〜３重量％、より好ましくは０．０５〜２．２重量％、コンドロイチン硫酸又はその塩類として、０．００５〜０．５重量％、好ましくは０．００５〜０．３重量％、より好ましくは０．０１〜０．１重量％である。本発明のコンタクトレンズ洗浄液におけるＨＰＭＣとコンドロイチン硫酸又はその塩類の配合比（重量比）は、ＨＰＭＣ１に対して、コンドロイチン硫酸又はその塩類１／６２０〜５０程度、好ましくは１／６００〜５０程度、より好ましくは１／２２０〜２程度である。 
【００４４】
本発明の眼科用組成物には、さらに、通常の眼科用組成物に慣用されている各種添加成分、例えば、担体、粘稠化剤、界面活性剤、糖類、防腐剤、等張化剤、無機塩類、キレート剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、香料、抗酸化剤、局所麻酔剤等を配合することができる。以下、各添加剤の例を挙げるが、本発明において使用される各種添加剤は、これらに限定されない。
【００４５】
担体としては、滅菌精製水、生理食塩水等の水性溶剤；非水性溶剤として綿実油、大豆油、落花生油等の植物油が挙げられる。
【００４６】
粘稠化剤として、アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、α−シクロデキストリン、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等の多糖類又はその誘導体、セラミド、マクロゴール、グリセリン、ポピドン、ポリビニルメタアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン等が挙げられる。
【００４７】
界面活性剤として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の高級脂肪酸エステル、ポリソルベート８０やポリオキシエチレンソルビンモノオレエート等のポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなどの非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型，ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタインなどの酢酸ベタイン型，イミダゾリン型などの両性界面活性剤；ＰＯＥ（１０）ラウリルエーテルリン酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテルリン酸及びその塩、ラウロイルメチルアラニンナトリウムなどのＮ−アシルアミノ酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−ココイルメチルタウリンナトリウムなどのＮ−アシルタウリン塩、テトラデセンスルホン酸ナトリウムなどのスルホン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩、ＰＯＥ（３）ラウリルエーテル硫酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテル硫酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩などの陰イオン界面活性剤；アルキルアミン塩、アルキル４級アンモニウム塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなど）、アルキルピリジニウム塩（塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウムなど）などの陽イオン界面活性剤などが挙げられる。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
【００４８】
特に、本発明の眼科用組成物をコンタクトレンズの洗浄液として調製する場合、該洗浄液には、洗浄作用を有し、タンパク質、脂質、多糖等の汚れを効率よく乳化し、分散除去できる界面活性剤を配合することが好ましい。この様な界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン（５）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（１５）オクチルフェニルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸アンモニウム、セチル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテル硫酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（３）アルキルエーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（３）アルキルエーテル硫酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレン（２）ラウリルエーテル硫酸アンモニウム、ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル硫酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレン（３）セチルエーテル硫酸ナトリウム、グリセリルモノステアレート、デカグリセリルモノミリステート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、ラウロイルサルコシンナトリウム、Ｎ−ココイルメチルタウリンナトリウム、ポリオキシエチレン（６）アルキルエーテル酢酸ナトリウム等が挙げられる。これらの界面活性剤は、単独または２種以上組み合わせて本発明のコンタクトレンズの洗浄液に配合することができる。その配合量は、通常、０．１〜２０重量％程度である。
【００４９】
糖類としては、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソース、デオキシリボース、マルトース、トレハロース、スクロース、セロビオース、ラクトース、プルラン、ラクツロース、ラフィノース、マルチトール等及びこれらの薬学的に許容される塩類が挙げられる。
【００５０】
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等）、アクリノール、塩化メチルロザニリン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニド、アルキルポリアミノエチルグリシン、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、クロロブタノール、イソプロパノール、エタノール、フェノキシエタノール、リン酸ジルコニウムの銀、亜鉛、酸化亜鉛などの担持体、銀亜鉛アルミノケイ酸塩、チメロサール、デヒドロ酢酸、クロルキシレノール、クロロフェン、レゾルシン、チモール、ヒノキチオール、スルファミン、リゾチーム、ラクトフェリン、トリクロサン、８−ヒドロキシキノリン、ウンデシレン酸、カプリル酸、プロピオン酸、安息香酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸トリクロカルバン、ハロカルバン、チアベンダゾール、ポリリジン、過酸化水素、塩化ポリドロニウム等が挙げられる。
【００５１】
等張化剤としては、グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール、糖類（ブトウ糖，マンニトール，ソルビトールなど）等が挙げられる。
【００５２】
必要に応じ、上記の等張化剤を用いて、発明の眼科用組成物を生理学的に許容される範囲の浸透圧に調整することが望ましい。このような浸透圧としては、１５０〜６００ｍＯｓｍ程度、好ましくは１７０〜５５０ｍＯｓｍ程度、より好ましくは２００〜４３０ｍＯｓｍ程度であり、生理食塩液に対する浸透圧比は、通常、０．５５〜２．２程度、好ましくは０．６〜２．０程度、特に好ましくは０．７〜１．５程度である。
【００５３】
無機塩類としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、チオ硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
【００５４】
キレート剤として、エデト酸（エチレンジアミン四酢酸，ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イミノ二酢酸（ＨＩＤＡ）、クエン酸、酒石酸、リン酸類（ポリリン酸、ヘキサメタリン酸、メタリン酸）、コハク酸、トリヒドロキシメチルアミノメタン、ニトリロトリ酢酸、１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸またはこれらの塩等が挙げられる。
【００５５】
ｐＨ調整剤としては、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸など）、有機酸（乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、アスパラギン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸など）、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなど）、有機塩基（モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジンなど）等が挙げられる。
【００５６】
緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤等が挙げられる
必要に応じ、上記のｐＨ調整剤及び／又は緩衝剤を用いて、発明の眼科用組成物を生理学的に許容されるｐＨに調整することが望ましい。本発明の眼科用組成物のｐＨは、通常、４〜１０程度、好ましくは４.５〜９程度、特に好ましくは５〜８程度の範囲内に調整される。
【００５７】
香料（清涼化剤）としては、メントール、カンフル、ボルネオール、ユーカリ油、ペパーミント油、ベルガモット油、ゲラニオール等が挙げられる。
【００５８】
抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、酢酸トコフェロール、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩等が挙げられる。
【００５９】
局所麻酔剤としては、クロロブタノール等が挙げられる。
【００６０】
また、本発明の眼科用組成物をコンタクトレンズの洗浄液として調製する場合、該洗浄液中には、さらに洗浄力を高めるために蛋白質分解酵素、脂質分解酵素、多糖類分解酵素等を含有させることができる。これらは、本発明の洗浄液の使用時に別途添加することもできる。
【００６１】
本発明の眼科用組成物には、上記の他に、本発明の効果を損なわない範囲で、必要に応じて、従来公知の溶解補助剤、着色剤等を適宜添加することができる。
【００６２】
本発明の眼科用組成物は、従来公知の方法に従って調製することができる。得られる組成物には、必要に応じて濾過・滅菌処理、容器への充填等の工程を加えることができる。
【発明の効果】
【００６３】
本発明によれば、ＨＰＭＣ、或いはＨＰＭＣ及びコンドロイチン硫酸又はその塩類を有効成分として、優れた角膜上皮細胞の増殖作用を有する角膜保護剤を提供することができる。また、本発明の角膜保護剤は、従来公知の方法に従って、種々の眼科用組成物に幅広く適用することが可能である。さらに、ＨＰＭＣ及びコンドロイチン硫酸又はその塩類は、比較的安価に入手できることから、低価格で、優れた角膜保護作用を有する角膜保護剤及び眼科用組成物を提供することができる。
【００６４】
本発明において有効成分として使用されるＨＰＭＣ及びコンドロイチン硫酸又はその塩類は、安定であるために安全性が高いものである。また、本発明の角膜保護剤及び眼科用組成物は、点眼した際に刺激性が極めて低いうえ、保湿効果に優れるだけでなく、目の乾燥感を解消する効果の持続性が高いものである。加えて、コンタクトレンズ装着時には、一般に、目の乾燥によるレンズの眼球への張り付き、目の痛み、目の疲れ、充血等を起こし易いが、本発明の角膜保護剤又は眼科用組成物は、ソフト／ハードコンタクトレンズへの取込やそれらの品質に悪影響を与えないものであるため、各種コンタクトレンズを装着したままでも点眼できる利点がある。
【００６５】
このように、本発明の角膜保護剤又は眼科用組成物は、安全性が高く、使用感にも優れていることから、長期にわたって安全かつ違和感なく使用できるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６６】
以下、処方例及び試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００６７】
以下に本発明の処方例を示す。なお、表１〜４中の数値は、重量％を表す。また、表４中、装着液又は洗浄液は、コンタクトレンズの装着液又は洗浄液である。
【００６８】
【表１】
2006282586.tif 000003
【００６９】
【表２】
2006282586.tif 000004
【００７０】
【表３】
2006282586.tif 000005
【００７１】
【表４】
2006282586.tif 000006
【試験例１】
【００７２】
ウサギ角膜上皮細胞を用いて、ＨＰＭＣの角膜上皮細胞増殖作用を確認した。培養条件及び測定方法は、以下の通りである。
【００７３】
６ウェル培養プレート上に、正常ウサギ角膜上皮細胞（ＮＲＣＥ２：クラボウ社製）を１×１０５個／ウェルで播種した。培養液として、無血清ウサギ角膜上皮細胞増殖用培地（ＲＣＧＭ２：クラボウ社製）を使用し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養を行った。２４時間後、培養液を除去し、ヒドロキシエチルセルロースのみを添加した無血清ウサギ角膜上皮細胞増殖用培地（コントロール）又は下記表５に示す濃度になるように各成分を配合した同培地を各ウェルに加え、さらに３日培養した。
【００７４】
培地の粘度は、第１４改正日本薬局方に記載の一般試験法、４５．粘度測定法、第２法  回転粘度計法（２）単一円筒形回転粘度計の項に記載された方法に従って、以下の条件で測定し、３０ｍＰａ・ｓになるようにヒドロキシエチルセルロースで調整した。
【００７５】
Ｂ型粘度計であるデジタル粘度計（型名：ＤＶ−ＩＩ＋、ブルックフィールド社製）を用い、スピンドルはＵＬＡを用いて、２０℃における粘度を測定した。測定条件は、３ｒｐｍである。
【００７６】
【表５】
2006282586.tif 000007
【００７７】
培養終了後、培養液を除去してトリプシン／ＥＤＴＡ溶液（クラボウ社製）にて細胞を回収し、トリパンブルー染色後に血球計算板にて細胞数を測定した。
【００７８】
ＨＥＣのみを添加した培地（コントロール）にて測定された細胞数を１として、各成分を含んだ培地における細胞数を比較した結果を図１に示す。
【００７９】
表５及び下記に示す表６中、ヒアルロン酸ナトリウムは、キューピー（株）製ヒアルロンサンＨＡ−ＡＭ；コンドロイチン硫酸ナトリウムは、生化学工業（株）製コンドロイチン硫酸ナトリウム「生化学」注射用；ＨＰＭＣは、信越化学工業（株）製メトローズ９０ＳＨ−４０００（培地４，８，１２、１６，１８）、９０ＳＨ−１００（培地５，９）、６０ＳＨ−４０００（培地６，１０）、６５ＳＨ−４０００（培地７，１１）；ヒドロキシエチルセルロース（表中はＨＥＣと表記）は、ダイセル化学工業（株）製ＨＥＣダイセルＳＥ−９００である。ＨＰＭＣの平均分子量は、それぞれ、メトローズ９０ＳＨ−４０００：約３０万、９０ＳＨ−１００：約１０万、メトローズ６０ＳＨ−４０００：約３０万、メトローズ６５ＳＨ−４０００：約３０万である。
【試験例２】
【００８０】
ＨＰＭＣ単独、或いはＨＰＭＣ及びコンドロイチン硫酸又はその塩類を、下記表６の濃度（試験例１の１／５濃度）になるように培地に添加した場合の角膜上皮細胞の増殖効果を観察した。何も成分を添加しない無血清ウサギ角膜上皮細胞増殖用培地を、コントロール（培地１３）として使用した。試験例１の方法に従って、粘度を計測した。ただし、測定条件は６０ｒｐｍである。培養条件及び測定方法は、試験例１に記載の通りである。
【００８１】
【表６】
2006282586.tif 000008
【００８２】
コントロールにて測定された細胞数を１として、各成分を含んだ培地における細胞数を比較した結果を図２に示す。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】ＨＰＭＣ単独、或いはＨＰＭＣ及びコンドロイチン硫酸又はその塩類を併用した場合の、角膜上皮細胞の増殖効果を表す。
【図２】試験例１の１／５濃度に調製した場合のＨＰＭＣ単独、或いはＨＰＭＣ及びコンドロイチン硫酸又はその塩類の添加による、角膜上皮細胞の増殖効果を表す。
【図１】
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【図２】
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