(57)【要約】【課題】３−ハロゲン化チオフェンを高純度、高収率で製造する方法の提供【解決手段】１２０〜１８０℃の温度条件下、液相で２−ハロゲン化チオフェンにペンタシル型ゼオライトを作用させて、２−ハロゲン化チオフェンを異性化することを特徴とする３−ハロゲン化チオフェンを製造する。また、異性化反応によって得られる反応生成液中の未転位原料を還元することによって、３−ハロゲン化チオフェンを蒸留により容易に単離することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−ハロゲン化チオフェンを異性化して、３−ハロゲン化チオフェンを製造する方法であって、１２０〜１８０℃の温度条件下、液相で２−ハロゲン化チオフェンにペンタシル型ゼオライトを作用させて、２−ハロゲン化チオフェンを異性化することを特徴とする３−ハロゲン化チオフェンの製造方法。
【請求項２】
異性化反応が１３０〜１７０℃であることを特徴とする請求項１に記載の３−ハロゲン化チオフェンの製造方法。
【請求項３】
ペンタシル型ゼオライトがアンモニウム及び／又はプロトンをカチオンとして有するゼオライトであることを特徴とする請求項１又は２に記載の３−ハロゲン化チオフェンの製造方法。
【請求項４】
ペンタシル型ゼオライトがプロトンをカチオンとして有するゼオライトであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の３−ハロゲン化チオフェンの製造方法。
【請求項５】
２−ハロゲン化チオフェンが、２−ブロモチオフェンであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の３−ハロゲン化チオフェンの製造方法。
【請求項６】
ペンタシル型ゼオライトを、２−ハロゲン化チオフェンに対して０．０１〜２０重量％使用することを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の３−ハロゲン化チオフェンの製造方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載された方法における異性化反応によって得られる反応生成液中の２−ブロモチオフェンをチオフェンに還元し、蒸留することにより３−ハロゲン化チオフェンを単離することを特徴とする３−ハロゲン化チオフェンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液相で２−ハロゲン化チオフェンを異性化して３−ハロゲン化チオフェンを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−ハロゲン化チオフェンは、医薬品、農薬などを製造するための有用な中間体である。２−ハロゲン化チオフェンはチオフェンのハロゲン化によって合成することができるが、この方法では３−ハロゲン化チオフェンを効率的に製造することができない。２−クロルチオフェン又は２−ブロムチオフェンを異性化させて３−クロルチオフェン又は３−ブロムチオフェンを製造する方法が知られている（特許文献１）。
【０００３】
この異性化方法は、事前に加熱処理にて活性化されたゼオライトの触媒の存在下で、２−ハロゲン化チオフェンを加熱処理して３−ハロゲン化チオフェンを製造する方法である。本特許文献の実施例には、２５０℃及び２１０℃での３−クロロチオフェン又は３−ブロモチオフェンの製造が記載されているが、反応温度等から明らかなように、これは気相での製造法である。
【特許文献１】特公平５−７６４７６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、この製造法では、高温に対する耐熱性を備え、気相であるため必然的に容積の大きな反応容器が必要であった。従って、気相法より小さなスペースで３−ブロモチオフェンの製造を可能にするため、より低温で実施可能な３−ブロモチオフェンの製造法の開発が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、上記従来技術の問題点に鑑み鋭意検討を重ねた結果、１２０〜１８０℃の温度条件下、液相で２−ハロゲン化チオフェンにペンタシル型ゼオライトを作用させて、２−ハロゲン化チオフェンを異性化することにより、比較的低温で３−ハロゲン化チオフェンを製造できることを見出した。さらに、本発明者らは、本発明の方法によって得られる反応生成物を還元して未転位の２−ブロモチオフェンをチオフェンに変換することにより、高純度、高収率で目的とする３−ハロゲン化チオフェンを単離することができることを見出した。
【０００６】
すなわち、本発明は、下記の製造方法を提供するものである。
項１．２−ハロゲン化チオフェンを異性化して、３−ハロゲン化チオフェンを製造する方法であって、１２０〜１８０℃の温度条件下、液相で２−ハロゲン化チオフェンにペンタシル型ゼオライトを作用させて、２−ハロゲン化チオフェンを異性化することを特徴とする３−ハロゲン化チオフェンの製造方法。
項２．異性化反応が１３０〜１７０℃であることを特徴とする項１に記載の３−ハロゲン化チオフェンの製造方法。
項３．ペンタシル型ゼオライトがアンモニウム及び／又はプロトンをカチオンとして有するゼオライトであることを特徴とする項１又は２に記載の３−ハロゲン化チオフェンの製造方法。
項４．ペンタシル型ゼオライトがプロトンをカチオンとして有するゼオライトであることを特徴とする項１〜３のいずれかに記載の３−ハロゲン化チオフェンの製造方法。
項５．２−ハロゲン化チオフェンが、２−ブロモチオフェンであることを特徴とする項１〜４のいずれかに記載の３−ハロゲン化チオフェンの製造方法。
項６．ペンタシル型ゼオライトを、２−ハロゲン化チオフェンに対して０．０１〜２０重量％使用することを特徴とする項１〜５のいずれかに記載の３−ハロゲン化チオフェンの製造方法。
項７．項１〜６のいずれかに記載された方法における異性化反応によって得られる反応生成液を還元し、蒸留することにより３−ハロゲン化チオフェンを単離することを特徴とする３−ハロゲン化チオフェンの製造方法。
【０００７】
本発明の３−ハロゲン化チオフェンの製造方法は、１２０〜１８０℃の温度条件下、液相で２−ハロゲン化チオフェンにペンタシル型ゼオライトを作用させて、２−ハロゲン化チオフェンを異性化することを特徴とする。
【０００８】
ここで、本発明の異性化反応を１２０℃〜１８０℃の温度範囲で行うことは極めて重要であり、反応温度が１８０℃を超えると反応収率が低下する傾向を示し、また、反応温度を１２０℃よりも低いと充分な転位率が得られない。本発明の方法において好ましい温度範囲は１３０℃〜１７０℃である。
【０００９】
また、目的とする３−ハロゲン化チオフェンによってより好ましい異性化反応の温度範囲は変わる。例えば、３−ブロモチオフェンの製造においてより好ましい異性化反応温度は１５０〜１６０℃であり、３−ヨードチオフェンの製造においてより好ましい異性化反応温度は１６０〜１７０℃である。また、異性化反応は加熱還流条件下で行うことが好ましい。
【００１０】
本発明の製造方法では、原料として公知物質である２−ハロゲン化チオフェン（以下、原料チオフェンと称することがある）を使用する。２−ハロゲン化チオフェンとしては２−クロロチオフェン、２−ブロモチオフェン、２−ヨードチオフェンなどが例示され、好ましくは２−ブロモチオフェン、２−ヨードチオフェンであり、より好ましくは２−ブロモチオフェンである。従って、本発明の製造方法において、製造目的物質である３−ハロゲン化チオフェンとしては３−クロロチオフェン、３−ブロモチオフェン、３−ヨードチオフェンなどが例示され、好ましくは３−ブロモチオフェン、３−ヨードチオフェンであり、より好ましくは３−ブロモチオフェンである。
【００１１】
本発明の方法は、原料チオフェンにペンタシル型ゼオライトを異性化反応触媒として作用させることを特徴とする。一般にゼオライト触媒としては、天然および合成のゼオライトがあり、また型（又は族）としてペンタシル型、モルデナイト型、フェリエライト型、フォージャサイト型、その他ベータ、Ｌ、Ａ型などが知られている。本発明においては、これらのゼオライト触媒の中で、特にペンタシル型ゼオライトを用いることを特徴とするものであり、さらに好ましくは、ペンタシル型酸性ゼオライト（即ち、カチオンとしてアンモニウム又はプロトンを含有するペンタシル型ゼオライト）、特に好ましくはカチオンとしてプロトン（Ｈ+）を有するペンタシル型ゼオライト触媒が用いられる。
【００１２】
本発明に用いられるペンタシル型ゼオライトは、天然型、合成型のいずれでもよい。ペンタシル型ゼオライトのＳｉＯ2／Ａｌ2Ｏ3比は、２０〜５００が好ましく、３０〜３００がさらに好ましく、８０〜２５０がより一層好ましい。特に好ましいペンタシル型ゼオライトはズードケミー社（ＳＵＤ-ＣＨＥＭＩＥ）のＨ−ＭＦＩ−９０である。また、ペンタシル型ゼオライトは使用前に加熱処理（例えば３００〜７００℃）されていることが好ましい。加熱処理はゼオライトの活性化、同時に吸着した水を除くことで副生成物であるチオフェンの生成を抑制するために行う。
また、ゼオライトの活性が減少した場合は、高温加熱した空気及び窒素ガス、空気及び不活性ガス中にゼオライトを設置することによって失われた活性を再生することができる。
【００１３】
ペンタシル型ゼオライトを原料チオフェンに接触させる方法は特に限定されず、例えば、原料チオフェンにペンタシル型ゼオライトを投入し、適当な温度条件下で撹拌するバッチ式、充填塔を用いる連続式などがある。
【００１４】
本発明の製造方法におけるペンタシル型ゼオライトの使用量は特に制限されないが、通常、原料チオフェンに対して０．０１〜２０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％である。該ゼオライトの使用量が上記の範囲にあると副反応が生じにくい傾向を示す。
【００１５】
また、本発明の製造方法においては、必要に応じて有機溶媒を添加しても良い。有機溶媒としては、非親水性有機溶媒が好ましく、例えば、デカン等の炭化水素系溶媒、メシチレン等のアルキルベンゼン、オルソジクロロベンゼンなどのハロゲン化ベンゼンなどが挙げられる。有機溶媒の添加量は、原料チオフェンに対して通常０．５〜２０重量％、好ましくは１〜５重量％である。さらに、本発明の製造方法においては数種類の有機溶媒を混合し加えることも可能である。
【００１６】
本発明の製造方法における反応時間は特に限定されないが、通常１〜数１０時間である。
【００１７】
本発明の原料チオフェンにゼオライトを作用させて得られる反応生成液は、そのほとんどが３−ハロゲン化チオフェンであるが、該反応生成液には未転位の２−ハロゲン化チオフェン、副生成物として少量のチオフェン、ジハロゲン化チオフェン類などが含まれることがある。
【００１８】
本発明の原料チオフェンにゼオライトを作用させて得られる反応生成液から目的とする３−ハロゲン化チオフェンを単離する方法は、特に制限されない。例えば、蒸留、晶析、カラムクロマトグラフィーなどの方法により単離が可能である。晶析では−８０℃程度の低温で単離を行うことができる。好ましくは、反応生成液を還元し、次いで蒸留することにより単離する方法である。
【００１９】
本発明者らは、鋭意研究、検討の結果、該反応生成液を還元した後に蒸留することによって目的とする３−ハロゲン化チオフェンを高純度、高収率で単離することができることを見出した。即ち、蒸留工程において２−ハロゲン化チオフェンと３−ハロゲン化チオフェンとの分離が困難であるため、還元によって２−ハロゲン化チオフェンをチオフェンに変換することにより、蒸留による３−ハロゲン化チオフェンの単離が容易となる。
【００２０】
反応生成液を還元する方法は特に限定されるものではないが、コバルト（II）塩を触媒とした０価金属との有機金属試薬化および加水分解による還元方法；パラジウムカーボン、白金カーボン、ラネーニッケル等の触媒を利用した水素添加による還元方法；マグネシウムを用いたグリニヤール試薬化と加水分解による還元方法；水素化アルミニウムリチウムや水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化剤を用いた還元方法などが包含される。
【００２１】
コバルト（II）塩を利用した還元の例を示す。
反応生成液を室温程度まで冷却し、バブリング（例えば窒素バブリング）によりハロゲン化水素を追い出す。ろ過（例えばセライトろ過）によりゼオライト触媒を分離し、好ましくはこのろ液を減圧蒸留（例えば１１０℃程度、２７ヘクトパスカル程度）する。触媒を除去した反応生成液又は留出液に、コバルト（II）塩、極性溶媒並びに、亜鉛及びマグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種を添加し、好ましくはさらに亜鉛（II）塩及び酸を併用して添加する。反応は、通常１０〜８０℃、好ましくは２０〜４０℃で、通常１〜３０時間、好ましくは３〜９時間行う。
【００２２】
コバルト（II）塩としては、塩化コバルト（II）、臭化コバルト（II）、ヨウ化コバルト（II）、酢酸コバルト（II）などが利用でき、臭化コバルト（II）、塩化コバルト（II）が好ましい。ハロゲン化コバルトの添加量はゼオライト触媒を除いた反応生成液又は該反応生成液を蒸留して得られる留出液に含まれる２−ブロモチオフェン１当量に対し通常０．０５〜２当量、好ましくは０．１〜０．５当量である。
【００２３】
極性溶媒としては、アセトニトリル、プロピオンニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル、ベンゾニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、ＩＰＡなどが利用でき、アセトニトリル、プロピオンニトリル、イソブチロニトリルが好ましい。極性溶媒の添加量はゼオライト触媒を除いた反応生成液又は留出液重量の通常０．１〜２０倍、好ましくは１〜５倍である。
【００２４】
亜鉛又はマグネシウム或いは亜鉛とマグネシウムの混合物の添加量は前記当量の通常１〜１０当量、好ましくは２〜５当量である。
【００２５】
亜鉛（II）塩としては、塩化亜鉛（II）、臭化亜鉛（II）、ヨウ化亜鉛（II）、酢酸亜鉛（II）などが利用でき、塩化亜鉛（II）、臭化亜鉛（II）が好ましい。亜鉛（II）塩の添加量は前記当量の通常０〜２当量、好ましくは０．１〜０．５当量である。
【００２６】
酸としては、有機酸が好ましく、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸がより好ましい。酸の添加量は前記当量の通常０〜１．０当量、好ましくは０．１〜０．５当量である。
【００２７】
パラジウムカーボンを利用した還元の例を示す。
コバルト（II）塩を利用した場合と同様に、反応生成液を室温程度まで冷却し、バブリング（例えば窒素バブリング）によりハロゲン化水素を追い出す。ろ過（例えばセライトろ過）によりゼオライト触媒を分離し、好ましくはこのろ液を減圧蒸留（例えば１１０℃程度、２７ヘクトパスカル程度）する。触媒を除去した反応生成液又は留出液を、パラジウムカーボン、必要に応じて溶媒、脱酸剤と共にオートクレーブに仕込む。必要に応じてオートクレーブ内を不活性ガスで置換し、次いで水素ガスで置換後、撹拌しながら加圧し反応させる。反応温度は通常２０〜６０℃、好ましくは３０〜５０℃で、反応時間は通常１〜１５時間、好ましくは４〜１０時間である。水素ガス吹き込み圧は通常０．２〜１ＭＰａ、好ましくは０．４〜０．６ＭＰａである。パラジウムカーボンは必須であり、好ましくは溶媒、脱酸剤を利用する。
【００２８】
パラジウムカーボンの使用量は、パラジウムのみの換算で、ゼオライト触媒を除いた反応生成液又は該反応生成液を蒸留して得られる留出液に含まれる２−ブロモチオフェン１当量に対し、通常０．０５〜２当量、好ましくは０．１〜１当量である。
【００２９】
溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、トルエンなどが利用でき、メタノール、イソプロパノールが好ましい。溶媒の使用量はゼオライト触媒を除いた反応生成液又は該反応生成液を蒸留して得られる留出液の重量の通常０〜２０倍、好ましくは１〜５倍である。
【００３０】
脱酸剤としては、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどが利用でき、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンが好ましい。脱酸剤の使用量は前記当量に対し通常０〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
【発明の効果】
【００３１】
本発明の製造方法によれば、気相での製造方法より低温で３−ブロモチオフェンを高収率、高転移率で製造することができ、気相法より小さなスペースで３−ブロモチオフェンを製造することが可能となる。また、還元して未転位の２−ブロモチオフェンをチオフェンに変換し、３−ハロゲン化チオフェンを単離することにより、高純度、高収率で目的とする３−ハロゲン化チオフェンを単離することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
以下、実施例及び比較例を示して本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例】
【００３３】
以下の実施例及び比較例において、転位率及び収率は次のようにして算出した。反応生成液をサンプルとしてガスクロマトグラフィー（ＧＣ−１７００；ＳＨＩＭＡＤＺＵ社製）で分析し、下記の数式により転位率を求めた。
１００×３-ブロモチオフェンの面積／（３-ブロモチオフェン面積＋２-ブロモチオフェンの面積）
また、反応生成液に重量を測定したトルエンを添加し上記ガスクロマトグラフィーにて分析し、東京化成品試薬の３−ブロモチオフェンとトルエンを使用して事前に作成しておいた検量線より収率を算出した。
【００３４】
実施例１
４８．９ｇの２−ブロモチオフェン（０．３モル）及び２．４５ｇのペンタシル型ゼオライト（Ｈ−ＭＦＩ−９０；ズードケミー社製；原料２-ブロモチオフェンの５重量％）を三つ口フラスコに加え、１５０〜１５５℃で5時間加熱した。得られた反応生成液から転位率及び収率を求めると、転位率は９３％、収率は８０．２％であった。
【００３５】
実施例２
４８．９ｇの２−ブロモチオフェン（０．３モル）及び０．４９ｇの実施例１で使用したものと同じペンタシル型ゼオライト（原料２-ブロモチオフェンの１重量％）を三つ口フラスコに加え、１５０〜１５５℃で１５時間加熱した。得られた反応生成液から転位率及び収率を求めると、転位率は９３％、収率は８６．９％であった。
【００３６】
実施例３
３２．６ｇの２−ブロモチオフェン（０．２モル）及び１．６３ｇの実施例１で使用したものと同じペンタシル型ゼオライト（原料２-ブロモチオフェンの５重量％）を三つ口フラスコに加え、１３５〜１３７℃で１５時間加熱した。得られた反応生成液から転位率及び収率を求めると、転位率は９３％、収率は７５．１％であった。
【００３７】
実施例４
３２．６ｇの２−ブロモチオフェン（０．２モル）、３２．６ｇのｎ-ドデカン及び０．９８ｇの実施例１で使用したものと同じペンタシル型ゼオライト（原料２-ブロモチオフェンの３重量％）を三つ口フラスコに加え、１６９〜１７３℃で１５時間加熱した。得られた反応生成液から転位率及び収率を求めると、転位率は９３％、収率は８５．２％であった。
【００３８】
実施例５
４２．０ｇの２−ヨードチオフェン（０．２モル）及び０．８４ｇの実施例１で使用したものと同じペンタシル型ゼオライト（原料２-ブロモチオフェンの２重量％）を三つ口フラスコに加え、１６６〜１６７℃で１時間加熱した。得られた反応生成液から転位率及び収率を求めると、転位率は８６％、収率は６９．８％であった。
【００３９】
比較例１
ペンタシル型ゼオライトに代えてモルデナイト型ゼオライト（東ソー社製、商品名：ＨＳＺ−６９０ＨＯＡ）を用いた以外は実施例１と同様にして反応させた。転位率は１．４％、収率は１％であった。
【００４０】
比較例２
ペンタシル型ゼオライトに代えてベータゼオライト（ズードケミー社製、商品名: Ｈ−ＢＥＡ−１５０）を用いた以外は実施例１と同様にして反応させた。転位率は３．５％、収率は３％であった。
【００４１】
実施例６〜８及び比較例３〜６
反応温度を１５０〜１５５℃（実施例６〜８）、２１５〜２３０℃（比較例３〜５）又は１０２〜１１０℃（比較例６）、ペンタシル型ゼオライト添加率（原料２-ブロモチオフェンに対する添加率）、加熱時間を下記表１に示される条件とした以外は実施例１と同様にして収率を求めた。なお、比較例３〜５の場合、耐熱及び耐圧性の反応釜に原料などを仕込み、加圧（０．６〜０．８ＭＰａ）条件とし、反応は液相で行われた。
【００４２】
【表１】
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【００４３】
反応温度を１５０〜１５５℃とすることによって２１５〜２３０℃の場合と比較して、優れた収率で３−ブロモチオフェンが得られた。また、反応温度１０２〜１１０℃の場合は反応時間を非常に長くしたにもかかわらず、上表にある収率だけでなく、上表には記載していないが転位率も７５％と低いものであった。
【００４４】
実施例９
三つ口フラスコにアセトニトリル７６．８ｇ、臭化コバルト（II）８７９．２ｍｇ（４．０ミリモル）、臭化亜鉛（II）９１５．４ｍｇ（４．１ミリモル）、トリフルオロ酢酸１６０μｌ（２．０ミリモル）および亜鉛３．９ｇ(６０．０ミリモル)を加えた。次に実施例２で得られた異性化反応生成液３２．６ｇ（転位率９３％）を、３０分かけて滴下し、２５から３０℃で５時間撹拌し、ガスクロマトグラフィーによって２−ブロモチオフェンの消失を確認した。希塩酸で処理後アセトニトリルを加熱留去した。水を投入して各３０ｇのジクロロメタンで２回抽出し、ジクロロメタン層を再度水洗した。次いで、ジクロロメタン層を蒸留（条件：スルーザパッキング４段、圧力４ｋＰａ、バス温〜１６０℃）によって目的とする３−ブロモチオフェン単離した。実施例２を通じた全収率６７％。純度９９．８％。
【００４５】
実施例１０
三つ口フラスコにアセトニトリル７６．８ｇ、臭化コバルト（II）８８２．０ｍｇ（４．０ミリモル）、臭化亜鉛（II）９０２．７ｍｇ（４．０ミリモル）、トリフルオロ酢酸１６０μｌ（２．０ミリモル）およびマグネシウム１．５ｇ（６１．７ミリモル）を加えた。次に実施例２で得られた異性化反応生成液３２．６ｇ（転位率９３％）を、３０分かけて滴下し、２５から３０℃で撹拌した。２時間後に臭化コバルト（II）８８４．４ｍｇ（４．０ミリモル）と臭化亜鉛（II）９０１．２ｍｇ（４．０ミリモル）を追加し、更に６時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーによって２−ブロモチオフェンの消失を確認後、実施例９と同様に処理した。実施例２を通じた全収率６３％。純度９９．８％。
【００４６】
実施例１１
オートクレーブに実施例１で得られた異性化反応生成液３２．６ｇ（転位率９３％）、メタノール４８．９ｇ、酢酸ナトリウム４．９ｇ（６０．０ミリモル）、５％パラジウムカーボン４．２６ｇ（２．０ミリモル）を仕込み、水素ガスを０．５ＭＰａで吹込んだ。３９から４５℃で６時間撹拌し２−ブロモチオフェンに対する３−ブロモチオフェンの純度が９９％となったことを確認した。水素ガスをパージして水を投入し５％パラジウムカーボンをろ別した。メタノールを加熱留去し、各３０ｇのジクロロメタンで２回抽出し、ジクロロメタン層を再度水洗した。次いで、ジクロロメタン層を蒸留（条件：スルーザパッキング４段、圧力４ｋＰａ、バス温〜１６０℃）によって目的とする３−ブロモチオフェン単離した。実施例１を通じた全収率４２％。純度９９．０％。