(57)【要約】【解決手段】  生菌と制酸剤とを含有し、フックス変法試験において最大ｐＨが２．５〜７．５かつ２０分後のｐＨが２．５〜７．５であることを特徴とする整腸用組成物。【効果】  本発明によれば、打錠圧力等の外力による生菌の死滅防止及び服用後の胃酸による生菌の死滅防止により、乳酸菌等の生菌を生きたまま腸管内に届けることができる整腸用組成物を提供することができる。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生菌と制酸剤とを含有し、フックス変法試験において最大ｐＨが２．５〜７．５かつ２０分後のｐＨが２．５〜７．５であることを特徴とする整腸用組成物。
【請求項２】
制酸剤が合成ヒドロタルサイト及び／又は炭酸マグネシウムである請求項１に記載の整腸用組成物。
【請求項３】
制酸剤が２種以上であることを特徴とする請求項１又は２に記載の整腸用組成物。
【請求項４】
制酸剤のＢＥＴ（ｍ2／ｇ）値が３０を超え、固形製剤である請求項１〜３のいずれか１項に記載の整腸用組成物。
【請求項５】
制酸剤のＢＥＴ（ｍ2／ｇ）値が５０を超え、固形製剤である請求項１〜３のいずれか１項に記載の整腸用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、打錠圧力等の外力による生菌の死滅防止及び服用後の胃酸による生菌の死滅を防止し、生菌の安定性に優れた整腸用組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
腸内有用細菌は、その活性が維持されたまま人体の腸内に到達すると、生理作用の腸内環境を改善し、便秘や下痢の改善効果を発揮することが知られている。このため腸内有用細菌を配合して製剤化した整腸剤が提供されている。しかし、錠剤等の固形製剤とした場合、製造時、特に打錠時に受ける圧力や熱によって、製剤中の腸内有用細菌が死滅したり、服用後、胃を通過する際に胃酸の影響により、多くが死滅してしまうといった問題点があった。
【０００３】
この問題点を解決するため、既にいくつかの方法が提案されている。例えば、耐圧性、耐熱性及び耐酸性に優れた腸内有用細菌株をスクリーニングし、それを用いて製剤化する方法がある。しかしながら、この方法は、腸内有用細菌が微生物であるため、いずれの耐性にも限界があり、現時点では上記要求を満足する優れた腸内有用細菌は未だ見出されていない。また、打錠時の圧縮圧力を低くして柔らかい錠剤を製造する方法は、菌の死滅を少なくすることはできるが、保存時や搬送時に磨耗や欠損する等の問題が生じやすい。一方、腸内有用細菌を配合する錠剤に腸溶性コーティングを施した錠剤（特許文献１，２：特開平３−７２３３号公報、特開平１１−１３９９７８号公報参照）が提案されている。
【０００４】
しかしながら、腸溶性コーティングが有機溶媒系コーティングの場合は、製剤中の残留有機溶媒、作業時の安全性等の問題が生じる。一方、水溶媒系コーティングの場合は、腸内有用細菌の多くが水分に弱く、コーティング後生菌数が減少する等により、長期間に亘って安定な生菌数を確保することが難しい等の問題が生じる。加えて、腸溶性コーティングが施されていると服用時は錠剤を飲み込まざるを得ず、チュアブル錠や口腔内崩壊錠には適さない。従って、製造時の打錠や胃液による影響を受けにくく、生菌の安定性に優れた整腸用組成物が望まれていた。
【０００５】
【特許文献１】特開平３−７２３３号公報
【特許文献２】特開平１１−１３９９７８号公報
【特許文献３】特開平１０−２３６９６０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、乳酸菌等を含有する生菌製剤において、打錠圧力等の外力による生菌の死滅防止と、服用後の胃酸による生菌の死滅とを防止し、乳酸菌等の生菌を生きたまま腸管内に届けることができる生菌製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、腸内有用細菌に合成タルサイト又は炭酸マグネシウム等の穏やかな中和力を有する制酸剤を配合することにより、胃酸の影響を受けずに、腸内有用細菌を生きたまま腸管内に届けることができ、かつ外力付加（打錠等）における菌の死滅を少なくし、安定性に優れた錠剤が得られることを知見し、本発明をなすに至ったものである。さらに、ＢＥＴが特定範囲の制酸剤を選択することによって、錠剤等の固形製剤にした場合に、外力付加（打錠等）における菌の死滅を少なくすると共に、適度な硬度を有する錠剤が得られることを知見し、本発明をなすに至ったものである。
【０００８】
従って、本発明は、
［１］．生菌と制酸剤とを含有し、フックス変法試験において最大ｐＨが２．５〜７．５かつ２０分後のｐＨが２．５〜７．５であることを特徴とする整腸用組成物、
［２］．制酸剤が合成ヒドロタルサイト及び／又は炭酸マグネシウムである［１］に記載の整腸用組成物、
［３］．制酸剤が２種以上であることを特徴とする［１］又は［２］に記載の整腸用組成物、
［４］．制酸剤のＢＥＴ（ｍ2／ｇ）値が３０を超え、固形製剤である［１］〜［３］のいずれかに記載の整腸用組成物を提供する。
［５］．制酸剤のＢＥＴ（ｍ2／ｇ）値が５０を超え、固形製剤である［１］〜［３］のいずれかに記載の整腸用組成物を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、打錠圧力等の外力による生菌の死滅防止及び服用後の胃酸による生菌の死滅防止により、乳酸菌等の生菌を生きたまま腸管内に届けることができる整腸用組成物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（１）生菌
本発明において使用される生菌としては腸内有用細菌が挙げられ、例えばビフィズス菌、乳酸菌等が好ましく使用される。具体的には、ビフィズス菌としては、ビフィドバクテリウム・ロンガム、ビフィドバクテリウム・ビフィダム等が挙げられ、乳酸菌としては、ラクトバチルス・アシドフィルス、ストレプトコッカス・フェカリス等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。本明細書において、各種生菌を粉末化又は適当な分散剤と混合したものを菌末又菌散と記載することがある。
【００１１】
使用する乳酸菌類の菌末は市販品又は公知の方法により調製することができるが、その一例を示せば、所望する菌種の前培養を常法により大量培養し、培養液から分離した菌に応じて各種の糖類、デンプン等の分散剤を添加し凍結乾燥することにより乾燥菌散を調製することができる。また、乳酸菌類を適当な培地により育成させ、遠心分離等により分離し、凍結乾燥し、得られた乾燥品に必要に応じて糖類、デンプン等の適当な分散剤と混合し、調製することができる。菌散の配合量は、組成物中１〜５０質量％が好ましく、より好ましくは３〜３０質量％である。
【００１２】
（２）制酸剤
本発明においては、生菌と制酸剤を組み合わせることによって、胃での生菌死滅を防止することができる。本発明に用いる制酸剤としては、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル（乾燥水酸化アルミニウムゲル）、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができるが、２種以上組み合わせて用いることが好ましい。２種以上組み合わせる場合は、アルミニウム塩の制酸剤とマグネシウム塩の制酸剤を用いることが好ましい。この組み合わせとすることにより、初期の速やかなｐＨ上昇とｐＨ維持が達成できる。
【００１３】
この中でも、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウムゲル（乾燥水酸化アルミニウムゲル）、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミナマグネシウムは、生菌の生存に適したｐＨに胃内をコントロールすることができ、特に合成ヒドロタルサイト、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル（乾燥水酸化アルミニウムゲル）は制酸性に関し、緩衝時間の持続性があるためさらに有効である。この中でも、合成ヒドロタルサイトは、制酸剤自体に成形力があり、本発明の効果が特に良好に得られるため好ましい。
【００１４】
本発明に用いる制酸剤の平均粒径は、１０〜６００μｍが好ましく、より好ましくは３０〜４００μｍである。ＢＥＴ（ｍ2／ｇ）は、３０を超える範囲が好ましく、より好ましくは５０を超える範囲、さらに好ましくは６０を超える範囲、特に好ましくは７０を超える範囲である。上限は１２０以下が好ましい。このような範囲の制酸剤は、流動性がよく、成形力があるため直接打錠に適し、賦形剤を多く使用する必要がなくなり、組成物の製剤が大型化することがない。また、造粒を行う必要がなく製造工程が簡略になる。従って、このような制酸剤を使用すると、成形時の外力を付加したときの生菌の安定性が特に良好になる。固形製剤、特に錠剤にした場合は、低い打錠圧で固い錠剤が得られ、生菌の安定性にも有効である。なお、平均粒径の測定法はレーザー回析・散乱法による。
【００１５】
さらに、制酸剤の制酸力は、２００〜４００が好ましい。２００以下であると胃内での制酸効果が期待できず、生菌の生存性が悪化する場合がある。４００以上であると胃内でのｐＨ上昇率が高すぎて、生菌の生存性が悪化する場合がある。なお、制酸力は日本薬局方一般試験法、制酸力試験法に従い測定することができる。
【００１６】
制酸剤の配合量は、組成物中２０質量％以上が好ましく、より好ましくは３０〜９０質量％である。この範囲で、製造時及び服用時の生菌の安定性が特に良好である。制酸剤の配合量が２０質量％未満であると、胃内での制酸効果が期待できず、生菌の生存性が悪化する場合があり、打錠した場合には圧縮成形性が劣る場合がある。一方、９０質量％を超えると製剤が大型化し、服用性が劣ると共に服用時の風味が悪化する場合がある。
【００１７】
本発明の整腸用組成物は、上記成分の他、下記成分を含有することが好ましい。
（３）生薬：整腸生薬
整腸生薬を配合することにより、生菌単独の製剤と比較し、整腸作用に優れた効果がある。整腸生薬の具体的な例としては、赤芽柏（アカメガシワ）、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ、ゲンノショウコ等が挙げられ、これらを１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。この中でも赤芽柏（アカメガシワ）が好ましい。
【００１８】
さらに、本発明の整腸用組成物には、上記成分の他、下記（４）〜（８）成分を配合することができる。これら（４）結合剤、（５）崩壊剤、（６）賦形剤及び（７）滑沢剤等は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。これらは直接混合しても造粒してから混合してもよい。
【００１９】
（４）結合剤
結合剤として、結晶セルロース、アルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン等が挙げられる。結合剤の配合量は、組成物中０．１〜８０質量％が好ましく、より好ましくは０．５〜６０質量％である。
【００２０】
（５）崩壊剤
崩壊剤として、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロース、トウモロコシデンプン、乳糖、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。崩壊剤の配合量は、組成物中３〜８０質量％が好ましく、より好ましくは３〜６０質量％である。
【００２１】
（６）賦形剤
賦形剤として、乳糖、ショ糖等の糖、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール等の糖アルコール、結晶セルロース、トウモロコないシデンプン、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。賦形剤の配合量は、組成物中１〜８０質量％が好ましく、より好ましくは３〜６０質量％である。
【００２２】
（７）滑沢剤
滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。滑沢剤の配合量は、組成物中０．０１〜０．５質量％が好ましく、より好ましくは０．０５〜０．３質量％である。
【００２３】
（８）その他
整腸用組成物には、腸内有用細菌の増殖因子、風味改良剤及び香料等を適宜使用することができる。腸内有用細菌の増殖因子としては、ラクチュロース、ラフィノース、イソマルトオリゴ糖等のオリゴ糖類、風味改良剤としては、アスコルビン酸、クエン酸等、香料としては、粉末ヨーグルトフレーバー、粉末レモンフレーバー等が挙げられる。
【００２４】
本発明の整腸用組成物は、フックス変法試験において最大ｐＨが２．５〜７．５かつ２０分後のｐＨが２．５〜７．５である。この範囲にすることで、腸内有用細菌が胃から腸へ移行する間、菌が死滅することなく、菌数を安定に保つことができる。整腸用組成物をこの範囲にするためには、制酸剤の種類と量を適宜組み合わせることにより達成することができる。特に最大ｐＨの下限は２．７が好ましく、上限は７．０が好ましい。２０分後のｐＨの下限は２．７が好ましく、上限は７．０が好ましい。なお、フックス変法試験は、実施例に記載された方法である。
【００２５】
本発明の整腸用組成物は、顆粒、錠剤、カプセル剤等の固形製剤とすることができる。特に錠剤が好ましい。錠剤の製造方法としては、上記成分を混合して打錠すればよい。各成分は単純に混合して打錠（直接打錠）してもよく、一部を造粒して打錠することもできる。また、菌に影響を与えない程度でコーティングを施すこともできる。打錠圧等の成形条件は成形機、錠剤成分、錠剤径により異なるが、生菌数が減少しない範囲で適度な錠剤強度を維持するよう適宜調整する。錠剤強度は、一般的に使用される錠剤強度測定器による測定において、２〜１５が好ましく、より好ましくは３〜１２である。
【実施例】
【００２６】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００２７】
［実施例１〜１０，比較例１〜３］
表１〜３に示す組成の配合成分を均一に混合し、ロータリー式打錠機を使用して、直径８ｍｍの臼杵を用いて整腸用組成物の錠剤（表中の合計量／錠）を作製した。得られた錠剤の硬度を測定し、フックス変法試験行い、下記方法で生菌の安定性を評価した。結果を表１〜３に併記する。
【００２８】
<硬度の測定>
錠剤破壊強度測定器（富山産業（株）製）を用いて測定した。
【００２９】
<フックス変法試験>
人工胃液［希塩酸（日本薬局方規格）：２４．０ｍＬ、塩化ナトリウム：２．０ｇ、ペプシン（１：１００００）：１．０５ｇ、精製水：適量／全量１０００ｍＬ］７５ｍＬを２００ｍＬ容ビーカーに正確に採った後、３７±２℃に維持した恒温槽に浸し、次いでこの恒温槽をマグネチックスターラー上に固定し、ビーカー内にｐＨメーターの電極及び温度計を挿入した後、マグネチックスターラーを用いて上記ビーカー内の人工胃液を１分間に約３００回転の割合になるように撹拌した。その後、人工胃液が３７±２℃になった時点で、上記撹拌を行ったままで、整腸用組成物錠剤２錠を解砕し、粉末にしたものをビーカー内に添加すると共に、直ちにｐＨメーターの記録計のチャートをスタートさせた。１０分経過後に別に用意しておいた新たな人工胃液を定量ポンプによって毎分２ｍＬの割合で上記ビーカー内に適下した。この測定法による最大ｐＨ、人工胃液を適下してから２０分後のｐＨを測定した。
【００３０】
<生菌の安定性１>
打錠前後での生菌数を測定した。
<測定方法>
平板希釈法（乳酸菌用培地を用いた嫌気性培養）
整腸用組成物錠剤を希釈液［リン酸二水素カリウム：４．５ｇ、リン酸一水素カリウム：６．０ｇ、ポリソルベート８０：０．５ｇ、Ｌ−塩酸システイン０．５ｇ、精製水：適量／全量１０００ｍＬ］に溶解分散し、これを菌数が２０〜２００個／培地になる濃度に希釈した後、一般乳酸菌保存検出用培地（日本製薬（株）製）に接種して３７℃で３日間培養する。その後、コロニー数を計測し、得られたコロニー数と希釈倍率とから生菌数を算出した。
【００３１】
<生菌の安定性２>
上記フックス変法試験において、人工胃液を適下してから２０分後の生菌数を測定した。
<測定方法>
上記と同様の平板希釈法（乳酸菌用培地を用いた嫌気性培養）で、生菌数を算出した。
【００３２】
【表１】
2006143701.tif 000002
（＊１）製品名：ストレプトコッカス・フェカリス菌散、わかもと製薬（株）製
（＊２）製品名：アルカマックＳＮ、協和化学工業（株）製、平均粒径：２５０μｍ、制酸力：２９０、ＢＥＴ：９５ｍ2／ｇ
（＊３）製品名：酸化マグネシウム重質、協和化学工業（株）製、平均粒径：３．９μｍ、制酸力：４８０、ＢＥＴ：２１ｍ2／ｇ
【００３３】
制酸剤を有さない比較例１，２の錠剤はｐＨが低く、<生菌の安定性２>で菌が死滅した。比較例３は制酸剤として酸化マグネシウムを１５０ｍｇ／錠（２５０．２ｍｇ）を配合しているが、この錠剤はフックス変法試験による最大ｐＨが９．９、２０分後ｐＨが８．６と高く、<生菌の安定性試験２>で菌が減少した。
【００３４】
【表２】
2006143701.tif 000003
【００３５】
（＊１）製品名：ストレプトコッカス・フェカリス菌散、わかもと製薬（株）製
（＊２）製品名：アルカマックＳＮ、協和化学工業（株）製、平均粒径：２５０μｍ、制酸力：２９０、ＢＥＴ：９５ｍ2／ｇ
（＊３）製品名：アルカマックＳＨ、協和化学工業（株）製、平均粒径：５４μｍ、制酸力：２９０、ＢＥＴ：１０２ｍ2／ｇ
（＊４）製品名：アルカマックＶＦ、協和化学工業（株）製、平均粒径：２μｍ、制酸力：２９０、ＢＥＴ：１９ｍ2／ｇ
（＊５）製品名：水酸化マグネシウム  キスマ２００、協和化学工業（株）製、平均粒径：３．７μｍ、制酸力：３４０、ＢＥＴ：２１ｍ2／ｇ
（＊６）製品名：酸化マグネシウム重質、協和化学工業（株）製、平均粒径：３．９μｍ、制酸力：４８０、ＢＥＴ：２１ｍ2／ｇ
（＊７）製品名：乾燥水酸化アルミニウムゲル  ＳＮ、協和化学工業（株）製、
平均粒径：２６０μｍ、制酸力：２９０、ＢＥＴ：１２６ｍ2／ｇ
（＊８）製品名：アカメガシワエキス（原生薬換算量８：１）、日本粉末薬品（株）製
【００３６】
ＢＥＴが３０ｍ2／ｇを超える制酸剤を使用した実施例１、２及び４は、ＢＥＴが３０ｍ2／ｇ以下のもの（実施例３等）よりも、同じ打錠圧で得られた錠剤の硬度が高く、包装、輸送及び保管等の点において、より優れた錠剤が得られた。
【００３７】
【表３】
2006143701.tif 000004
（＊１）製品名：ストレプトコッカス・フェカリス菌散、わかもと製薬（株）製
（＊２）製品名：アルカマックＳＮ、協和化学工業（株）製、平均粒径：２５０μｍ、制酸力：２９０、ＢＥＴ：９５ｍ2／ｇ
（＊３）製品名：乾燥水酸化アルミニウムゲル  ＳＮ、協和化学工業（株）製、
平均粒径：２６０μｍ、制酸力：２９０、ＢＥＴ：１２６ｍ2／ｇ
（＊４）製品名：重質炭酸マグネシウム、富田製薬（株）製、平均粒径：２００μｍ、制酸力：２１０、ＢＥＴ：３４ｍ2／ｇ
（＊５）製品名：アカメガシワエキス（原生薬換算量８：１）、日本粉末薬品（株）製