(57)【要約】      （修正有）【課題】速放部及び徐放部を有し、即効性でかつ初期溶出においてｐＨ依存性の少ない優れた放出特性を有する持続性の固形医薬製剤を提供する。【解決手段】薬効成分、特に鎮痛活性成分トラマドールを含有する製剤において、速放部及び徐放部を有する固形医薬形状であって、両部にトラマドールを含有し、さらに該速放部には添加剤としてエリスリトール及びクロスポビドンを含有することを特徴とする持続性固形医薬製剤に関するものである。本発明製剤は、有効成分の初期溶出においてｐＨ依存性の少ない優れた放出特性を有するため、消化管内のｐＨの影響を受けずに安定した薬物血中濃度が得られる持続性製剤として有用性が高いものである。さらに本製剤は、錠剤をコーティングする際に摩損や割れ及び欠けが発生しないという必要性の面からも、充分な硬度を有する製剤として実用的である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
速放部及び徐放部を有し、エリスリトール及びクロスポビドンを該速放部の添加剤として含有する固形医薬製剤。
【請求項２】
クロスポビドンを速放部１００重量％に対して１０乃至４０重量％含有してなる請求項１記載の固形医薬製剤。
【請求項３】
エリスリトールを速放部１００重量％に対して１０乃至３０重量％含有してなる請求項１又は２に記載の固形医薬製剤。
【請求項４】
速放部の添加剤としてさらに結晶セルロース及び／又は合成ケイ酸アルミニウムを含有してなる請求項１乃至３のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
【請求項５】
結晶セルロース及び／又は合成ケイ酸アルミニウムを速放部１００重量％に対してそれぞれ１乃至１０重量％含有してなる請求項４記載の固形医薬製剤。
【請求項６】
速放部及び徐放部に鎮痛活性成分を含有してなる請求項１乃至５のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
【請求項７】
鎮痛活性成分がトラマドール又はその薬学的に許容される塩である請求項６記載の固形医薬製剤。
【請求項８】
鎮痛活性成分が塩酸トラマドールである請求項６記載の固形医薬製剤。
【請求項９】
塩酸トラマドールを速放部１００重量％に対して２０乃至７０重量％含有してなる請求項８記載の固形医薬製剤。
【請求項１０】
速放部及び徐放部を有し、塩酸トラマドール、クロスポビドン及びエリスリトールを速放部１００重量％に対してそれぞれ４５乃至５５重量％、１５乃至２５重量％及び１５乃至２０重量％を速放部に含有してなる固形医薬製剤。
【請求項１１】
コーティング錠である請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は速放部及び徐放部を有する固形医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、製剤技術の進歩に伴い、患者のコンプライアンス改善を目的として種々の薬物を対象に徐放製剤化の技術開発が行われている。徐放性製剤は通常の速放性製剤に比べ、薬効を持続させることにより、医薬の潜在的効力を有効に引き出すと共に投与回数を減少させられることや、副作用または毒性の発現を低減させることができる等、有効性、安全性上の利点が多い。
【０００３】
しかし、即効性も要求される鎮痛剤等においては、服用後速やかに有効血中濃度に達して鎮痛効果等を発現する即効性も求められる。そのような即効性と持続性の両方の特性を兼ね備えた製剤として、速放部と徐放部を積層した二層錠や徐放性の顆粒を速溶部に混入させた持続性製剤などが開発されている。
【０００４】
本発明固形医薬製剤の有効成分とされ得る鎮痛活性成分についても、投与後速やかに有効血中濃度に達し、かつ長時間に亘り薬効を持続させ得る持続性製剤が検討されている。例えば、少なくとも１種のオピオイド鎮痛薬を含有し、迅速な放出相と遅延放出相から成る形状の多層製剤が開示されている（特許文献１参照）。しかし、オピオイドの初期溶出においてｐＨ依存性の少ない優れた放出特性を有する持続性製剤並びにそのような製剤化を達成するための技術については特許文献１に何ら記載はない。
【０００５】
【特許文献１】特開平１０−２５１１４９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、医薬、特に鎮痛活性成分を有効成分として含有し、初期溶出においてｐＨ依存性の少ない優れた即効性の放出特性を有し、且つ製剤化のうえで充分な硬度を有する持続性の固形医薬製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
持続性製剤としては、薬物血中濃度が適正水準に適正時間維持されるように、食餌や消化管の生理学的要因等の影響を受け難く、また、個人内や個人間の変動が小さいものほど優れた製剤として位置付けられる。安定した血中濃度を得るためには、経口用製剤の場合、消化管内の生理学特性、特にｐＨの影響を受けにくい製剤化が必要である。このようなｐＨ依存性の少ない優れた特性を示す製剤を選択するために、結合剤、崩壊剤、充填剤、潤滑剤等の種々の添加剤について組み合わせた製剤を作製し、消化管内ｐＨの変動・相違を考慮して、ｐＨ１．２、ｐＨ４．０、ｐＨ６．８の溶液及び水を溶出液とした場合の放出特性の検討が重ねられた。また、これら添加剤の選択においては、優れた放出特性を有するという要件に加えて、製剤化のうえで固形製剤として求められる強度を維持できるという要件についても満足できるよう製剤化研究が進められた。
【０００８】
本発明者は、経口製剤の徐放化について鋭意研究を行った結果、投与後速やかに薬効を発揮し、且つその薬効を持続させるために、速放部と徐放部の各々に薬効成分を含有させた医薬形状とし、特に、速放部に添加剤としてエリスリトール及びクロスポビドンを使用することによって、初期溶出においてｐＨ依存性の少ない優れた放出特性を有し、且つ強度的にも優れた固形医薬製剤とすることができることを見出し、本発明を完成させた。
【発明の効果】
【０００９】
本発明固形医薬製剤は、服用後速やかに有効血中濃度に達し、その後長時間に亘り薬効を持続させることができる持続性製剤であって、初期溶出においてｐＨ依存性の少ない優れた放出特性を有するため、消化管内のｐＨの変動・相違に影響を受けずに安定した薬物血中濃度が得られる持続性製剤として非常に有用性が高い。さらに本発明固形医薬製剤は、錠剤をコーティングする際に摩損や割れ及び欠けが発生しないという必要性の面からも、充分な硬度を有する製剤として実用的である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、薬効成分、特に鎮痛活性成分を有効成分として含有する製剤において、速放部及び徐放部を有する固形医薬形状であって、両部に有効成分を含有し、さらに該速放部には添加剤としてエリスリトール及びクロスポビドンを含有することを特徴とする持続性固形医薬製剤に関するものである。
【００１１】
本発明固形医薬製剤には種々の薬効成分が適用させ得るが、特に鎮痛活性成分が好適である。鎮痛活性成分には、特に制限はなく、例えば、トラマドール、ペンタゾシン、ブプレノルフィン等が挙げられるが、いずれもその薬学的に許容される塩であってもよい。特に好適な鎮痛活性成分としてトラマドールが挙げられる。トラマドールは、癌性疼痛などを適応症とする強力な麻薬性鎮痛薬と、頭痛や関節痛など軽度な痛みを適応症とする非ステロイド性消炎鎮痛薬（ＮＳＡＩＤ）との中間に位置付けされる非麻薬性の合成鎮痛薬であり、モルヒネ等の強オピオイドに比べて呼吸・循環・消化器系への副作用頻度が低く、耐性や身体依存、乱用等も生じにくい薬物として医療上の有用性を有している。トラマドールにおいても、薬学的に許容される酸付加塩であれば特に制限なく使用でき、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩や酢酸、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。特に好ましいのは、鎮痛薬として市販され広く臨床的に用いられているトラマドールの塩酸塩（塩酸トラマドール）である。また、トラマドールの立体異性体や水和物、溶媒和物も本発明固形医薬製剤の有効成分とされ得るトラマドールに包含される。
【００１２】
本発明固形医薬製剤中の薬効成分の配合量は、特に制限されるものではなく、錠剤の大きさ等によって適宜選択できるが、鎮痛活性成分、例えば塩酸トラマドールの場合は、通常、医薬固形製剤の速放部１００重量％に対して２０〜７０重量％、好ましくは３５〜６５重量％、更に好ましくは４５〜５５重量％とすると好適である。配合量が少なすぎると十分な薬効を得るため錠剤を大型化する必要が生じる場合があり、多すぎると他の添加剤の配合が制限されて製剤設計上の不都合を生じる場合があるためである。尚、本発明固形医薬製剤は速放部と徐放部とを有するものであり、この二層からなるのが基本であるが、さらに別の層が適宜追加されていてもよい。速放部と徐放部の各々に含有する薬効成分の質量比は、特に制限されるものではないが、鎮痛活性成分、例えば塩酸トラマドールの場合は、速放部：徐放部＝１：１〜１：５となるように配合すると好適である。
【００１３】
本発明固形医薬製剤の特徴は、薬効成分の初期溶出においてｐＨ依存性の少ない優れた放出特性を有し、且つ製剤化のうえで充分な硬度を有することであり、これは速放部の組成の特徴でもあるため、以下に速放部で使用した添加剤について詳述する。
【００１４】
本発明固形医薬製剤の速放部の添加剤として使用するエリスリトールは、糖アルコールの一種であり、種々の食品や医薬品などに添加剤として用いられている。エリスリトールは「医薬品添加物規格２００３」（日本医薬品添加剤協会編、薬事日報社発行）に収載されたものを使用でき、市販品として入手することができる。本発明においては、エリスリトールは固形医薬製剤の速放部１００重量％に対して、約５〜４０重量％、好ましくは約１０〜３０重量％、更に好ましくは１５〜２０重量％を含有させるのが適当である。
【００１５】
本発明固形医薬製剤の速放部の添加剤として使用するクロスポビドンは、１−ビニル−２−ピロリドの架橋重合物で、市販品として入手することができ、前掲「医薬品添加物規格２００３」に収載されたものを使用できる。クロスポビドンは崩壊剤として使用する場合、通常、例えば、ポリプラスドンＸＬ及びポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ社の商品名）は１〜３％、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社の商品名）は１〜５％の濃度で崩壊剤としての有効性を示すことが製品説明書等に記載されている。また、前記特許文献１では、迅速な放出マトリクスの組成において架橋ポリビニルピロリドンが１〜８重量％で使用できると記載されている。しかし、本発明による効果が有効となるクロスポビドンの配合量は、前記従来使用量よりも多い量が必要であり、固形医薬製剤の速放部１００重量％に対して、約１０〜４０重量％が好適であり、１５〜２５重量％が更に好適である。
【００１６】
本発明医薬固形製剤の速放部に、上記成分に加えて、結晶セルロース及び／又は合成ケイ酸アルミニウムを配合すると、物理的品質の向上において、より好適である。すなわち、本発明の固形医薬製剤の剤形としては錠剤が好ましく、錠剤としての適度な強度を必要とされるが、本発明の効果を奏するための添加剤であるエリスリトール及びクロスポピドンだけでは硬度的に不充分であったり、キャッピング（錠剤がレンズ状に割れてしまう現象）が発生したりする場合がある。従って、合成ケイ酸アルミニウムや結晶セルロースを添加することによって、必要な硬度の製剤を調製することができる。また、硬度の改善に伴い、錠剤をコーティングする際に発生する摩損や割れ及び欠けについても改善することができ、これによって本発明の固形医薬製剤はコーティング錠とすることも可能となった。結晶セルロース及び合成ケイ酸アルミニウムの配合量は、特に制限されるものではないが、各々、固形医薬製剤の速放部１００重量％に対して通常、１〜１０重量％程度が適用である。
【００１７】
本発明医薬固形製剤の速放部は、上記の他に、発明の効果に支障のない限り、一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤を含んでいてもよい。このような添加剤として、例えば、崩壊剤、結合剤、矯味剤、発泡剤、香料、滑沢剤、着色剤などが挙げられ、目的に応じて適宜添加することができる。
【００１８】
本発明医薬固形製剤の徐放部は、通常の徐放性基剤を使用して作製することができ、例えば水と接触してヒドロゲルを形成して薬効成分の放出を制御し得るゲル形成物質等を利用することができる。好ましいゲル形成物質としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体やカルボキシビニルポリマー等を挙げることができ、さらにステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤などを適宜添加して本発明医薬固形製剤の徐放部を作製できる。また、この徐放部には上記速放部の場合と同様に、一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤、例えば、崩壊剤、結合剤、矯味剤、発泡剤、香料、滑沢剤、着色剤などを目的に応じて適宜添加することができる。
【００１９】
上記の如き速放部及び徐放部を有する本発明医薬固形製剤は、必要に応じてコーティングを施してもよい。薬効成分の種類によっては、苦味や刺激性のマスキング、主薬の安定化等を目的としてコーティングした方が好ましい場合もあり、またコーティングすることによって、錠剤の損傷・摩損が起こり難く、輸送や包装に便利である。上述したように、本発明医薬固形製剤の速放部は、それ自体で好ましい放出特性を有しているので、徐放化を目的とした特殊なコーティングは、この放出特性を妨げる可能性もあるため、本発明においては通常の速溶性フィルムコーティングを施すのが好ましい。
【実施例】
【００２０】
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
【００２１】
実施例及び比較例：錠剤の調製方法
表１に本発明固形医薬製剤の処方で調製された実施例及び本発明固形医薬製剤とは添加剤が異なる処方で調製された比較例の製剤について、１錠当たりの各含有成分の配合量を示した。下記調製方法に従って表1に示す組成から成る実施例及び比較例の各塩酸トラマドール二層錠を製造した。
【００２２】
【表１】
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【００２３】
〔実施例〕
塩酸トラマドール３５０ｇ、エリスリトール１２３ｇ、結晶セルロース４０ｇ及び合成ケイ酸アルミニウム４０ｇを混合し、粉砕したものを精製水で造粒した。この造粒顆粒にクロスポピドン１４０ｇを加えて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム７ｇ加えて混合し、速放部顆粒とした。一方、塩酸トラマドール６５０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１３３０ｇ及びカルメロースナトリウム５０ｇを混合し、粉砕したものを精製水で造粒した。この造粒顆粒にカルボキシビニルポリマー２５０ｇを加えて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム２０ｇを加えて混合し、徐放部顆粒とした。こうして得られた速放部顆粒と徐放部顆粒を打錠し、塩酸トラマドール二層錠を得た。
【００２４】
〔比較例〕
塩酸トラマドール４００ｇ及びエリスリトール５３５ｇを混合し、粉砕したものをプルラン水溶液２５０ｍL（２重量％）で造粒した。この造粒顆粒にクロスカルメロースナトリウム５０ｇを加えて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム１０ｇ加えて混合し、速放部顆粒とした。一方、徐放部顆粒については、表１に示す配合量に基づいて上記実施例と同様に製造し、得られた速放部顆粒と徐放部顆粒を打錠し、塩酸トラマドール二層錠を得た。
【００２５】
試験例：溶出試験
上記実施例及び比較例にて各々製造された塩酸トラマドール二層錠について、日本薬局方（以下、日局と略す）・一般試験法・溶出試験法の第２法（パドル法）に準ずる方法で溶出試験を行った。尚、試験液には日局一般試験法・崩壊試験法第１液（ｐＨ１．２）、水、酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液（０．０５ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ４．０）及び日局試薬・試液の２倍希釈リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）を用いた。
【００２６】
液温３７±０．５℃に保った各試験液９００ｍＬに試験用錠剤１個を取り、毎分５０回転で溶出試験を開始した後、規定時間毎に溶出液５ｍＬを採取し、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過して試料溶液とした。試料溶液５μＬにつき、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にてトラマドールの溶出量を測定した。ＨＰＬＣは、検出器〔紫外線吸光光度計（測定波長：２７１ｎｍ）〕、カラム〔ODS（長さ約１５ｃｍ×内径約４ｍｍ）〕、カラム温度〔約４０℃〕、移動相〔０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル（７５：２５）〕、流量〔１．０ ｍＬ/分〕、という条件にて実施した。実施例で製造した錠剤を用いた溶出試験の結果を図１〜３に、また、比較例で製造した錠剤を用いた溶出試験の結果を図４及び５のグラフに示した。
【００２７】
上記試験の結果から明らかなように、本発明固形医薬製剤は速放部における添加剤としてエリスリトール及びクロスポビドンを使用することにより、有効成分であるトラマドールが迅速に放出され、且つ長時間に亘ってその放出を持続させることができた。図１の結果のとおり、本発明製剤はｐＨの異なる種々の溶出液においても同等の初期溶出挙動を示し、ｐＨ依存性の少ない優れた放出特性を有する持続性製剤である。
【００２８】
これに対して、比較例の製剤はエリスリトールを主添加剤として（５３．５重量％）、クロスカルメロースナトリウムを崩壊剤として使用（５重量％）した速放部より成るものであり、前記特許文献１記載の製剤（糖類であるイソマルトが３５重量％、崩壊剤としてポリビニルピロリドンが７重量％添加されている）に類似した処方の製剤であるが、図４に示したように、溶液のｐＨによって初期の溶出挙動が著しく異なった。また、比較例の製剤はコーティングの際に錠剤の摩損や割れ及び欠けが起こってしまう不都合が発生したが、本発明固形医薬製剤では硬度の点でも改善されており、このような不都合は生じなかった。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
上述のとおり、本発明固形医薬製剤の一実施例である塩酸トラマドールを含有する二層固形医薬製剤は、迅速な疼痛緩和のため、服用後速やかに有効血中濃度に達し、その後長時間に亘り薬効を持続させることができる持続性製剤であって、有効成分であるトラマドールの初期溶出においてｐＨ依存性の少ない優れた放出特性を有するため、消化管内のｐＨの影響を受けずに安定した薬物血中濃度が得られる持続性製剤として非常に有用性が高いものである。さらに本発明固形医薬製剤は、錠剤をコーティングする際に摩損や割れ及び欠けが発生しないという必要性の面からも、充分な硬度を有する製剤として非常に実用的である。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は、実施例に示される本発明固形医薬製剤の溶出試験（溶出開始後１５分後迄）の結果を示すグラフである。
【図２】図２は、実施例に示される本発明固形医薬製剤の溶出試験（溶出開始後１２０分後迄）の結果示すグラフである。
【図３】図３は、実施例に示される本発明固形医薬製剤の溶出試験（溶出開始後８時間後迄）の結果示すグラフである。
【図４】図４は、比較例に示される比較固形医薬製剤の溶出試験（溶出開始後１５分後迄）の結果示すグラフである。
【図５】図５は、比較例に示される比較固形医薬製剤の溶出試験（溶出開始後１２０分後迄）の結果示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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