(57)【要約】【課題】  貼付剤の粘着層に用いられたときに、薬効成分の皮膚吸収性に優れるとともに、適度な粘着性及び凝集性を有する粘着剤を提供すること。また、薬効成分の皮膚吸収性に優れるとともに、適度な粘着性及び凝集性を有する貼付剤を提供すること。【解決手段】  カルボキシル基含有モノマー及び(メタ)アクリル酸エステルをモノマー単位として有する共重合体からなる（Ａ）成分と、ピロリドン基含有モノマー及び(メタ)アクリル酸エステルをモノマー単位として有する共重合体からなる（Ｂ）成分と、を含有し、（Ａ）成分である共重合体が金属キレート化合物等の架橋剤との反応により架橋されており、（Ａ）成分の含有割合が、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の合計量を基準として７０〜９０質量％である、粘着剤。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボキシル基含有モノマー及び（メタ）アクリル酸エステルをモノマー単位として有する共重合体からなる（Ａ）成分と、
ピロリドン基含有モノマー及び（メタ）アクリル酸エステルをモノマー単位として有する共重合体からなる（Ｂ）成分と、を含有し、
前記（Ａ）成分である共重合体が、金属キレート化合物、金属酸化物及び金属水酸化物からなる群より選ばれる少なくとも１種の架橋剤との反応により架橋されており、
前記（Ａ）成分の含有割合が、前記（Ａ）成分及び前記（Ｂ）成分の合計量を基準として７０〜９０質量％である、粘着剤。
【請求項２】
前記架橋剤が、アルミニウムのアセチルアセトネート錯体及びチタンのアセチルアセトネート錯体から選ばれる少なくとも１種の金属キレート化合物を含む、請求項１記載の粘着剤。
【請求項３】
前記（Ａ）成分である共重合体が、粘着剤の全体量を基準として０．００１〜５質量％の前記架橋剤との反応により架橋されている、請求項１又は２記載の粘着剤。
【請求項４】
前記カルボキシル基含有モノマーが、アクリル酸又はメタクリル酸である、請求項１〜３の何れか一項に記載の粘着剤。
【請求項５】
前記（Ａ）成分が、アクリル酸とアクリル酸オクチルとの共重合体からなる、請求項１〜３の何れか一項に記載の粘着剤。
【請求項６】
前記ピロリドン基含有モノマーが、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンである、請求項１〜５の何れか一項に記載の粘着剤。
【請求項７】
前記（Ｂ）成分が、アクリル酸２−エチルヘキシルとＮ−ビニル−２−ピロリドンとの共重合体からなる、請求項１〜５の何れか一項に記載の粘着剤。
【請求項８】
前記（Ａ）成分及び前記（Ｂ）成分と相溶する液状の有機化合物を、粘着剤の全体量を基準として１〜３０質量％含有する、請求項１〜７の何れか一項に記載の粘着剤。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか一項に記載の粘着剤及び薬効成分からなる粘着層を備える貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粘着剤、及び皮膚を介して各種疾患の治療に要する薬物を吸収させるために用いられる貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、貼付剤の粘着層に用いられる粘着剤として、ゴム系、アクリル系、シリコーン系等の粘着剤が用いられている。これらの中でも、アクリル系粘着剤は、薬物の溶解性に優れており、また、モノマー単位の炭素数とガラス転移点との関係等についてよく研究されている。
【０００３】
アクリル系粘着剤については、所望の粘着物性を得ることを目的として、特定のモノマー比で共重合体を形成したり、架橋剤や可塑剤を加えたりして、凝集力や粘着力を調整する等の工夫がなされてきた。例えば、相溶性に優れる特定の組成からなる共重合体を特定の比率で混合し、これに液状成分を配合するとともに全体を架橋処理した粘着層を備えたアクリル系粘着テープが、皮膚への接着性や粘着層中への薬物の溶解性に優れるとともに、低刺激性を有するものとして提案されている（特許文献１）。また、分子内に水酸基を有するポリマーを、含ホウ素化合物により架橋することによって、皮膚に対して十分な粘着性及び凝集性を有するアクリル系粘着剤が得られる技術が開示されている（特許文献２）。一方、架橋剤を使用せずに、酸性基またはその塩を有するポリマーと塩基性基またはその塩を有するポリマーとを互いに作用させて擬似的な架橋構造を形成させ、皮膚への適度な粘着力と剥離容易性を有するものとした医療用粘着剤が提案されている（特許文献３）。
【特許文献１】特開２０００−４４９０４号公報
【特許文献２】特開２００３−２１３２２２号公報
【特許文献３】特開平１０−９４５９５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
貼付剤の粘着層は、適度な粘着性及び凝集性を有することが求められる。粘着層の粘着性（粘着力）が弱すぎると皮膚への十分な密着性が得られなくなり、逆に強すぎると、貼付剤を皮膚から剥離する際に角質層が剥がれるなどして皮膚刺激性が強くなる。また、凝集性（凝集力）が弱いと、貼付剤を皮膚から剥離する際に粘着層の一部が皮膚の側に残るなどの問題が生じる。
【０００５】
しかしながら、従来の粘着剤は、経皮吸収用の貼付剤の粘着層に用いられたときに、薬効成分の皮膚への吸収速度を高く維持しながら、適度な粘着性及び凝集性となるように制御することが困難であった。例えば、アクリル系粘着剤を用いた粘着剤においては、アクリル系共重合体に相溶する有機系の液状成分を加えて共重合体間の強固な結合を弱めて、適度な粘着性となるように制御する試みがなされてきた。しかし、この場合、脂溶性の高い液状成分を比較的多量に配合する必要があるため、脂溶性の薬効成分の溶解性が高まって、薬効成分が粘着層に留まり易くなる。その結果、薬効成分の皮膚吸収性が低下し、必要な薬理効果を得るのが困難となってしまうことが多かった。また、液状成分と同様の可塑作用を示すような薬効成分を用いる場合には、薬効成分を多く配合すると粘着層全体が柔らかくなるため、液状成分の配合により適正な粘着物性に調整することが困難となる。そのため、適用可能な薬効成分が制限されてしまうという不都合もあった。
【０００６】
本発明は、かかる事情に鑑みてなされたものであり、貼付剤の粘着層に用いられたときに、薬効成分の皮膚吸収性に優れるとともに、適度な粘着性及び凝集性を有する粘着剤を提供することを目的とする。また、本発明は薬効成分の皮膚吸収性に優れるとともに、適度な粘着性及び凝集性を有する貼付剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討し、特定のモノマーを共重合した２種類の共重合体を、特定の比率で組み合わせることによって、薬効成分の皮膚吸収性に優れるとともに、適度な粘着性及び凝集性を有する粘着剤が得られることを見出した。そして、この知見を基に更なる検討を行った結果、本発明の完成に至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、カルボキシル基含有モノマー及び（メタ）アクリル酸エステルをモノマー単位として有する共重合体からなる（Ａ）成分と、ピロリドン基含有モノマー及び（メタ）アクリル酸エステルをモノマー単位として有する共重合体からなる（Ｂ）成分と、を含有し、（Ａ）成分である共重合体が、金属キレート化合物、金属酸化物及び金属水酸化物からなる群より選ばれる少なくとも１種の架橋剤との反応により架橋されており、（Ａ）成分の含有割合が、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の合計量を基準として７０〜９０質量％である、粘着剤である。
【０００９】
この本発明の粘着剤は、上記（Ａ）成分と（Ｂ）成分との比率が上記の特定範囲内にあるとともに（Ａ）成分が金属キレート化合物等の架橋剤との反応により形成される架橋によって架橋されていることによって、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分が互いに適度な強さの相互作用で凝集している結果、液状の有機化合物等の可塑剤を用いずとも、全体として適度な凝集性及び粘着性を有するものとなったと考えられる。また、本発明の粘着剤においては、可塑剤を配合しないか、又は配合する場合でもその量を少なくしながら、粘着性及び凝集性のバランスに優れたものとすることができるため、可塑剤の存在によって薬効成分の溶解性が過度に高まって皮膚吸収性が大きく低下することが無くなったと考えられる。
【００１０】
上記の架橋剤は、アルミニウムのアセチルアセトネート錯体及びチタンのアセチルアセトネート錯体から選ばれる少なくとも１種の金属キレート化合物を含むことが好ましい。これらの特定の金属キレート化合物は、架橋剤としては十分な反応性を有しているが、その反応性は比較的マイルドであるため、架橋剤と皮膚との反応等による皮膚刺激が抑制されるとともに、架橋剤と薬効成分との反応も抑制されて、貼付剤の保存安定性がより優れるものとなる。
【００１１】
（Ａ）成分中の共重合体は、粘着剤の全体量を基準として０．００１〜５質量％の架橋剤との反応により架橋されていることが好ましい。この架橋剤の割合が０．００１質量％未満であると、架橋の程度の低下により凝集性が低下して、膏体（粘着層）を皮膚から剥がすときにその一部が皮膚に残ったり、糸引きを生じたりする傾向にある。一方、この割合が５質量％を超えると、架橋の程度が高まることにより粘着層が固くなったり、ブリードアウトを生じたりする傾向にある。
【００１２】
上記カルボキシル基含有モノマーは、アクリル酸又はメタクリル酸であることが好ましい。特に、（Ａ）成分が、アクリル酸とアクリル酸オクチルとの共重合体からなることが好ましい。
【００１３】
ピロリドン基含有モノマーは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンであることが好ましい。特に、（Ｂ）成分が、アクリル酸２−エチルヘキシルとＮ−ビニル−２−ピロリドンとの共重合体からなることが好ましい。
【００１４】
本発明の粘着剤は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分と相溶する液状の有機化合物を、粘着剤の全体量を基準として１〜３０質量％含有することが好ましい。これにより、薬効成分の皮膚吸収性を高く維持しつつ、粘着性及び凝集性がより良好な粘着剤とすることができる。
【００１５】
本発明の貼付剤は、上記本発明の粘着剤及び薬効成分からなる粘着層を備える。この貼付剤は、上記本発明の粘着剤で形成された粘着層を備えていることにより、薬効成分の皮膚吸収性に優れるとともに、適度な粘着性及び凝集性を有する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、薬効成分の経皮吸収性に優れるとともに、粘着性及び凝集性のバランスに優れた良好な粘着層及びこれを備える貼付剤が提供される。また、本発明の貼付剤は、長時間貼付しても剥離する時に角質層を損傷することがなく、皮膚安全性が高い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
【００１８】
図１は、本発明による貼付剤の一実施形態を示す斜視図である。図１に示す貼付剤１は、剥離ライナー４と、剥離ライナー４の一面側（剥離性の面側）に設けられた粘着層３とからなる積層体が、支持体２の一方面上に粘着層３側が支持体２と隣接するように設けられた構成を有する。貼付剤１は、剥離ライナー４を剥がし、粘着層３が皮膚と接するように皮膚に貼付して用いられる。
【００１９】
粘着層３は、粘着剤及びこれに分散又は溶解した薬効成分からなる。
【００２０】
粘着層３中の粘着剤は、カルボキシル基含有モノマー及び（メタ）アクリル酸エステルをモノマー単位として有する共重合体からなる（Ａ）成分と、ピロリドン基含有モノマー及び（メタ）アクリル酸エステルをモノマー単位として有する共重合体からなる（Ｂ）成分とを含有している。なお、「（メタ）アクリル酸エステル」の語は、メタクリル酸エステル若しくはアクリル酸エステルのことを意味する（以下同様。）。
【００２１】
（Ａ）成分の共重合成分であるカルボキシル基含有モノマーは、カルボキシル基を有し、（メタ）アクリル酸エステルと共重合する重合性の単量体である。このカルボキシル基含有モノマーとしては、アクリル酸又はメタクリル酸が好ましい。
【００２２】
また、（Ａ）成分の共重合成分である（メタ）アクリル酸エステルとしては、例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸ヘプチル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル等が挙げられ、これらを単独又は複数組み合わせて用いることができる。これらの中でも、アクリル酸オクチルが好ましい。
【００２３】
（Ａ）成分は、特に、アクリル酸とアクリル酸オクチルとの共重合体（以下「（アクリル酸−アクリル酸オクチル）共重合体」という。）からなることが、好ましい。
【００２４】
モノマー単位としてのカルボキシル基含有モノマーの含有割合は、（Ａ）成分の共重合体全体に対して５〜５０質量％であることが好ましい。これにより、分子鎖中のカルボキシル基同士の水素結合形成による粘着性の変化が抑制される。上記割合は、特に、粘着層３中の薬効成分が塩基性である場合には５〜２５質量％であることがより好ましい。これにより、薬効成分の皮膚吸収速度が更に高められる。
【００２５】
（Ｂ）成分中の共重合成分であるピロリドン基含有モノマーは、ピロリドン基を有し、（メタ）アクリル酸エステルと共重合する重合性の単量体である。このピロリドン基含有モノマーとしての好適な具体例としては、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メチルビニルピロリドンが挙げられる。
【００２６】
（Ｂ）成分中の共重合成分である(メタ)アクリル酸エステルとしては、例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸ヘプチル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル等が挙げられ、これらを単独又は複数組み合わせて用いることができる。これらの中でも、アクリル酸２−エチルヘキシが好ましい。
【００２７】
（Ｂ）成分は、特に、アクリル酸２−エチルヘキシルとＮ−ビニル−２−ピロリドンとの共重合体（「以下、（アクリル酸２−エチルヘキシル−ビニルピロリドン)共重合体」という。）からなることが好ましい。
【００２８】
モノマー単位としてのピロリドン基含有モノマーの含有割合は、（Ｂ）成分の共重合体全体に対して５〜７０質量％であることが好ましい。この含有割合は、（Ａ）成分の共重合体との間で水素結合を効率的に形成して凝集性を高めるためには、２０〜４０質量％とすることがより好ましい。
【００２９】
粘着層３における（Ａ）成分の含有割合は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の合計量を基準として７０〜９０質量％である。この含有割合は、凝集性及び粘着性のバランスをより調整し易いものとするために、７５〜８５質量％であることがより好ましい。これは、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との比率がこのような範囲内にあることが、（Ａ）成分の有するカルボキシル基が、（Ｂ）成分の有するピロリドン基との水素結合による凝集構造、並びに金属キレート化合物等の架橋剤による緩やかな架橋構造を形成する上で、好適な比率であるためと考えられる。
【００３０】
（Ａ）成分中の共重合体は、カルボキシル基含有モノマーによって導入されたカルボキシル基と、金属キレート化合物、金属酸化物及び金属水酸化物からなる群より選ばれる少なくとも１種の架橋剤との反応により架橋されている。金属キレート化合物等のこれら架橋剤で架橋することにより、柔和な架橋反応を進めることができる。（Ａ）成分中の共重合体は、例えば、カルボキシル基から水素原子が脱離して生成するカルボキシレート基同士が、アルミニウム等の金属のイオンを介して結合することにより、架橋されている。なお、粘着層３においては、（Ａ）成分の共重合体と（Ｂ）成分の共重合体との間や、（Ｂ）成分同士の間も、カルボキシル基、水酸基等と金属キレート化合物等との反応による架橋が形成されていてもよい。
【００３１】
金属キレート化合物としては、アルミニウムキレート化合物又はチタンキレート化合物が好ましい。特に、有機溶媒に溶解可能であり取り扱い性に優れる点等から、アルミニウムアセチルアセトネートのようなアルミニウムのアセチルアセトネート錯体、又はチタンアセチルアセトネートのようなチタンのアセチルアセトネート錯体が好適に用いられる。
【００３２】
金属酸化物としては、酸化マグネシウム、酸化亜鉛等の多価金属の酸化物が、金属水酸化物としては水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等の多価金属の水酸化物が、それぞれ好適に用いられる。なお、水酸化アルミニウムは、通常、水等と混合した白色の懸濁液、いわゆる水酸化アルミニウムゲルの状態で粘着剤の調製に用いられる。
【００３３】
架橋剤として、上記のような、アルミニウムのアセチルアセトネート錯体、チタンアセチルアセトネート、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化カルシウム及び水酸化アルミニウムからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることにより、高い皮膚透過速度、適度な粘着性及び凝集性、低皮膚刺激性、薬効成分の安定性といった面で、特に高い水準の特性を達成することができる。
【００３４】
（Ａ）成分中の共重合体は、粘着剤の全体量を基準として０．００１〜５質量％、より好ましくは０．０１〜３質量％、更に好ましくは０．１〜２質量％の金属キレート化合物等の架橋剤と反応により架橋されている。これにより、凝集力及び粘着力のバランスを粘着剤としてより一層好適なものとすることができるとともに、ブリードアウトも生じにくくなる。
【００３５】
粘着層３は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の共重合体と相溶し、常温（２５℃）で液状の有機化合物（薬効成分を除く。）を、粘着層３の全体量を基準として１〜３０質量％含有していてもよい。粘着層３においては、目的とする薬理効果を損なわない限り、薬効成分の結晶が存在してもよいが、上記の液状の有機化合物を含有させることによって、結晶の存在により粘着性が不十分となったり、経時的に結晶の析出量が変化したりすることが防止される。あるいは、粘着層３をこのような液状の有機化合物を含有しないものとして、皮膚吸収速度をより一層高めることもできる。粘着層３は、上述したような特定の成分を含有していることにより、凝集性及び粘着性を制御するにあたり、液状成分の可塑作用をあまり利用せずとも、十分に良好な凝集性及び粘着性を有するものとすることができる。
【００３６】
上記の液状の有機化合物としては、皮膚に対する刺激性を生じないものが好ましい。また、この液状の有機化合物は、吸収促進剤、溶解剤、可塑剤としての作用を有してもよい。
【００３７】
吸収促進作用を有する液状の有機化合物としては、カプリル酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、プロピレングリコールモノラウレート、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ピロチオデカン、ｌ−メントール、ｄ−リモネン等が挙げられる。
【００３８】
可塑作用を有する液状の有機化合物としては、スクワラン、クスワレン、シリコンオイル、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル）、植物系オイル（例えば、オリーブ油、ひまし油、ツバキ油、トール油、らっかせい油）等が挙げられる。
【００３９】
溶解作用を有する液状の有機化合物としては、ジプロピレングリコール、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００４０】
これらの中でも、液状の有機化合物は、吸収促進作用を有することが好ましく、具体的には、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、プロピレングリコールモノラウレート及びピロチオデカンからなる群より選ばれる少なくとも１種を含んでいることが好ましい。
【００４１】
粘着層３は、皮膚を介して吸収される薬物である薬効成分を含有している。この薬効成分としては、例えば、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ジクロフェナク、インドメタシン、ケトプロフェン、フェルビナク、ロキソプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、チアプロフェン、アセメタシン、スリンダク、エトドラク、トルメチン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ナプロキセン、アザプロパゾン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、バルデコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ）、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、メキタジン、ホモクロルシクロジン）、降圧剤（ジルチアゼム、ニカルジピン、ニルバジピン、メトプロロール、ビソプロロール、トランドラプリル）、抗パーキンソン剤（ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、セレギリン）、気管支拡張剤（ツロブテロール、イソプレテノロール、サルブタモール）、抗アレルギー剤（ケトチフェン、ロラタジン、アゼラスチン、テルフェナジン）、局所麻酔剤（リドカイン、ジブカイン）、麻薬系鎮痛剤（フェンタニル、モルヒネ）、泌尿器官用剤（オキシブチニン）、精神神経用剤（プロマジン、クロルプロマジン）、ステロイドホルモン剤（エストラジオール、プロゲステロン、ノルエチステロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン）、抗うつ剤（セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム）、抗痴呆薬（ドネペジル、リスペリドン、リバスチグミン、ガランタミン、イデベノン）、去痰薬（アンブロキソール）、抗不安薬（タンドスピロン）、抗精神病薬（オランザピン）、中枢神経興奮剤（メチルフェニデート）、骨粗しょう症治療薬（ラロキシフェン、アレンドロネート）、乳がん予防薬（タモキシフェン）、抗肥満薬（マジンドール、シブトラミン）、不眠症改善薬（メラトニン）が挙げられる。なお、薬効成分として、これらの薬学的に許容される塩や誘導体を使用してもよい。
【００４２】
薬効成分の含有割合は、治療に要する薬物量等を考慮して適宜調整される。具体的には薬効成分を、通常、粘着層３全体質量に対して、１〜４０質量％程度、好ましくは５〜２０質量％含有させることができる。
【００４３】
粘着層３は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の２種の共重合体間の水素結合を効率的に利用するため、実質的に水を含有しない非水系基剤であることが好ましい。
【００４４】
粘着層３は、以上のような成分の他、必要に応じて、抗酸化剤、紫外線吸収剤、結晶防止剤を含有していてもよい。抗酸化剤としては、トコフェロールおよびこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール等が好ましい。紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体等が好ましい。結晶化防止剤としては、ポリビニルピロリドン等が望ましい。これら抗酸化剤、紫外線吸収剤、結晶化防止剤を含有させる場合、これらの合計の含有割合は、粘着層３の全体重量を基準として１５重量％以下であることが好ましく、１０重量％以下であることがより好ましい。
【００４５】
剥離ライナー４としては、貼付剤１を使用するまでの期間、粘着層３表面を保護できるものであって、粘着層３と接する側の面が使用時に剥離できる程度の剥離性を有するものであれは、特に限定されない。具体的には、ポリオレフィン、ポリエステル、エチレン−酢酸ビニル共重合体、紙等が挙げられる。これらの中でも、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレートが好適に使用できる。剥離ライナー４は、剥離を容易にするために、シリコーン又はフッ素で表面を離型処理したり、背割れ、ハーフカット、ミシン目等の切れ目を設けたものであってもよい。
【００４６】
支持体２としては、高分子フィルムや織布、不織布等の非伸縮性又は伸縮性の材料からなるのものを使用することができる。また、剥離ライナー４と同様の材料を支持体２として用いることもできる。支持体２は、粘着層３に含まれる薬効成分の吸着や浸透の生じない材料からなることが好ましい。具体的には、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、レーヨン、綿、アルミニウムシートを支持体２として好適に用いることができる。なお、支持体２は、これらの複数を積層した積層体であってもよい。
【００４７】
貼付剤１は、例えば、上述の（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び架橋剤等を溶解又は均一に分散させた粘着剤溶液に、薬効成分の溶液を加えて均一となるように混合した混合液を、支持体２又は剥離ライナー３上に塗工し、混合液中の溶媒を除去して粘着層３を形成させた後、支持体２又は剥離ライナー４を粘着層３上に積層する方法で、製造することができる。
【００４８】
上記の方法で貼付剤１を得る場合、例えば、混合液中の溶媒を除去する際の加熱により（Ａ）成分の共重合体と金属キレート化合物等の架橋剤と反応を進行させて、（Ａ）成分の共重合体を架橋させる。このときの加熱は、溶媒を除去するとともに上記反応が十分に進行する程度に行えばよいが、具体的には、通常、６０〜１２０℃で、５〜２０分間程度加熱すればよい。
【００４９】
なお、本発明の貼付剤は、薬効成分を含有する粘着層を備えていればよく、貼付剤１のような実施形態に限定されないことは言うまでも無い。例えば、支持体及び剥離ライナーの何れか一方の片面又は両面に粘着層が積層された構成の貼付剤であってもよいし、剥離ライナーが支持体の機能を兼ねるものであってもよい。
【実施例】
【００５０】
以下、実施例及び比較例を挙げて、本発明についてより具体的に説明する。但し、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、以下の記載において、「％」は全て質量%を意味するものとする。
【００５１】
（貼付剤の作製）
（実施例１）
（アクリル酸−アクリル酸オクチル）共重合体と（アクリル酸２−エチルヘキシル−ビニルピロリドン）共重合体とを８０：２０の質量比で混合した混合物６．９７ｇを酢酸エチルに溶解した溶液２１．２５ｇに、ミリスチン酸イソプロピル１．５ｇ、及びタンドスピロン１．５ｇを添加し、さらにアルミニウムアセチルアセトネート０．０３ｇを加えてから撹拌して、粘着剤溶液を調製した。この粘着剤溶液を、シリコーン処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製フィルム（剥離ライナー）上に塗工した後、８０℃で約５分間乾燥して溶媒を除去して、表１に示す比率（質量％）で各成分を含有する厚さ５０μmの粘着層を形成させた。そして、粘着層上に支持体である厚さ３０μｍのＰＥＴフィルムを貼り合わせた後、所定の形状に裁断して、貼付剤を得た。
【００５２】
（実施例２）
（アクリル酸−アクリル酸オクチル）共重合体と（アクリル酸２−エチルヘキシル−ビニルピロリドン）共重合体との質量比を７０：３０とした他は、実施例１と同様にして、表１に示す比率（質量％）で各成分を含有する粘着層が形成された貼付剤を得た。
【００５３】
（実施例３）
（アクリル酸−アクリル酸オクチル）共重合体と（アクリル酸２−エチルヘキシル−ビニルピロリドン）共重合体との質量比を９０：１０とした他は、実施例１と同様にして、表１に示す比率（質量％）で各成分を含有する粘着層が形成された貼付剤を得た。
【００５４】
（実施例４）
アルミニウムアセチルアセトネートの比率を０．６％とし、ミリスチン酸イソプロピルの比率を他の成分の粘着層全体に対する比率が変化しないように変更したこと以外は、実施例１と同様にして、表１に示す比率（質量％）で各成分を含有する粘着層が形成された貼付剤を得た。
【００５５】
（実施例５）
アルミニウムアセチルアセトネートの比率を０．３％とし、ミリスチン酸イソプロピルの比率を他の成分の粘着層全体に対する比率が変化しないように変更したこと以外は、実施例１と同様にして、表１に示す比率（質量％）で各成分を含有する粘着層が形成された貼付剤を得た。
【００５６】
（実施例６）
（アクリル酸−アクリル酸オクチル）共重合体と（アクリル酸２−エチルヘキシル−ビニルピロリドン）共重合体との質量比を８０：２０とし、ミリスチン酸イソプロピルに代えてピロチオデカン０．５ｇとし、タンドスピロンに代えてエストラジオール０．５ｇとして粘着剤溶液を調製した他は、実施例１と同様にして、表１に示す比率（質量％）で各成分を含有する粘着層が形成された貼付剤を得た。
【００５７】
（実施例７）
（アクリル酸−アクリル酸オクチル）共重合体と（アクリル酸２−エチルヘキシル−ビニルピロリドン）共重合体との質量比を８０：２０とし、ミリスチン酸イソプロピルに代えてセバシン酸ジエチル０．５ｇとし、タンドスピロンに代えてオキシブチニン１．５ｇとして粘着剤溶液を調製した他は、実施例１と同様にして、表１に示す比率（質量％）で各成分を含有する粘着層が形成された貼付剤を得た。
【００５８】
（実施例８）
（アクリル酸−アクリル酸オクチル）共重合体と（アクリル酸２−エチルヘキシル−ビニルピロリドン）共重合体との質量比を８０：２０とし、ミリスチン酸イソプロピルに代えてＮ−メチル−２−ピロリドン０．５ｇとし、タンドスピロンに代えてペルゴリド１．０ｇとして粘着剤溶液を調製した他は、実施例１と同様にして、表１に示す比率（質量％）で各成分を含有する粘着層が形成された貼付剤を得た。
【００５９】
（比較例１）
（アクリル酸−アクリル酸オクチル）共重合体と（アクリル酸−２−エチルヘキシル−ビニルピロリドン）共重合体との質量比を６０：４０とした他は、実施例１と同様にして、表１に示す比率（質量％）で各成分を含有する粘着層が形成された貼付剤を得た。
【００６０】
（比較例２）
（アクリル酸−アクリル酸オクチル）共重合体と（アクリル酸−２−エチルヘキシル−ビニルピロリドン）共重合体との質量比を３０：７０とした他は、実施例１と同様にして、表１に示す比率（質量％）で各成分を含有する粘着層が形成された貼付剤を得た。
【００６１】
（比較例３）
（アクリル酸−２−エチルヘキシル−ビニルピロリドン）共重合体を用いなかったことの他は、実施例１と同様にして、表１に示す比率（質量％）で各成分を含有する粘着層が形成された貼付剤を得た。
【００６２】
【表１】
2006241179.tif 000003
【００６３】
（貼付剤の評価）
（皮膚透過性試験）
ヘアレスマウスから剥離した背部皮膚の角質層側に実施例１、６〜８及び比較例１〜２において作製した貼付剤を貼付し、背部皮膚の真皮側をレセプター層側へ向けてフロースルー型拡散セル（有効面積５ｃｍ２）に装着した。このとき、皮膚表面の温度が３２℃となるように、温水をセルの外周部に循環させた。レセプター層には、生理食塩水を使用し、５ｍｌ／時間（ｈｒ）の速さで２時間毎に２４時間後までレセプター溶液のサンプルを採取した。各時間毎に得られたレセプター溶液について、高速液体クロマトグラフ法により薬物濃度を測定し、この測定結果を基に１時間当たりの皮膚透過速度を決定した。結果を表１にまとめて示す。
【００６４】
（製剤物性試験）
＜凝集性＞
各貼付剤を直径２５ｍｍの円形に裁断し、これを上腕部に貼付して２時間経過後剥離したときの、皮膚側への膏体の残りの程度を目視にて観測した。同様に、剥離ライナーを剥離したときの糸引き、および粘着層を指で強く圧迫した後に指を離したときの糸引きの状態を観測した。観測結果に基づいて、以下の基準で凝集性を判定した。なお、下記の基準において、Ａが粘着層としての凝集性が最も良好であり、以下Ｂ、Ｃ、Ｄの順で凝集性が相対的に劣るものとなることを意味する。
Ａ：糸引きなし、膏体残りなし。
Ｂ：糸引きなし、わずかに膏体残りあり。
Ｃ：糸引きあり、膏体残りあり。
Ｄ：剥離ライナーを剥離時に凝集破壊を生じ、試験不能。
【００６５】
＜粘着性＞
各貼付剤を直径２５ｍｍの円形に裁断し、剥離ライナーを剥離して、粘着層表面に指を圧着し１〜２秒間接触させた後、指を表面から引き離す際の粘着性を官能評価し（指タック試験）、以下の基準により粘着性を判定した。なお、下記の基準において、Ａが粘着層としての粘着性が最も良好であり、以下Ｂ、Ｃ、Ｄの順で粘着性が相対的に劣るものとなることを意味する。
Ａ：強い粘着性あり。
Ｂ：Ａよりは弱いが十分な粘着性あり。
Ｃ：弱い粘着性あり。
Ｄ：粘着性なし。
【００６６】
【表２】
2006241179.tif 000004
【００６７】
表２に示すように、（Ａ）成分である(アクリル酸−アクリル酸オクチル)共重合体の含有割合が、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分である(アクリル酸２−エチルヘキシル−ビニルピロリドン)共重合体の合計質量に対して７０〜９０質量％の範囲内にある実施例の貼付剤は、凝集性及び粘着性が共に優れていることが確認された。実施例１は、共通の薬効成分を用いた比較例１とほぼ同等の十分な皮膚透過速度を維持していることが確認された。また、実施例６〜８についても、それぞれにおいて用いた薬効成分の種類及び含有量等を考慮すると、実用的に十分な皮膚透過速度を示した。これに対して、（Ａ）成分の含有割合が上記範囲内に無い比較例の貼付剤は、凝集性及び粘着性のうち少なくとも何れか一方が不十分なものであった。特に、比較例の貼付剤は、凝集性に劣る傾向にあった。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】本発明による貼付剤の一実施形態を示す斜視図である。
【符号の説明】
【００６９】
１…貼付剤、２…支持体、３…粘着層、４…剥離ライナー。
【図１】
2006241179.tif 000005