(57)【要約】【課題】生分解性のスケール抑制剤及び腐食抑制剤を提供すること。【解決手段】少なくとも１つのアミノ酸又はそれらの塩のアミノ酸単位及び少なくとも１つの誘導体化されたアミノ酸の誘導体化単位を含むポリマー主鎖構造を有し、３００〜１００，０００の重量平均分子量を有する実質的に線状の生分解性ポリ（アミノ酸）ポリマーであって、前記誘導体化されたアミノ酸が、Ｎ−ヒドロキシアミド基、Ｎ−アルキルオールアミド基、Ｎ−アリールオールアミド基、Ｎ−エーテルアミド基、Ｎ−アルキルアミノアルキルアミド基、Ｎ−ホスホノアルキルアミド基及びＮ−ホスホノアリールアミド基から成る群より選ばれる置換基を含み、前記誘導体化単位を０．０１〜５０モル％含むポリマー。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのアミノ酸又はそれらの塩のアミノ酸単位及び少なくとも１つの誘導体化されたアミノ酸の誘導体化単位を含むポリマー主鎖構造を有し、３００〜１００，０００の重量平均分子量を有する実質的に線状の生分解性ポリ（アミノ酸）ポリマーであって、前記誘導体化されたアミノ酸が、Ｎ−ヒドロキシアミド基、Ｎ−アルキルオールアミド基、Ｎ−アリールオールアミド基、Ｎ−エーテルアミド基、Ｎ−アルキルアミノアルキルアミド基、Ｎ−ホスホノアルキルアミド基及びＮ−ホスホノアリールアミド基から成る群より選ばれる置換基を含み、前記誘導体化単位を０．０１〜５０モル％含むポリマー。
【請求項２】
前記アミノ酸単位が、アスパラギン酸、グルタミン酸及びそれらの塩から選ばれる請求項１記載のポリマー。
【請求項３】
前記誘導体化単位が誘導体化されたアスパラギン酸単位又は誘導体化されたグルタミン酸単位から成る請求項１記載のポリマー。
【請求項４】
前記アミノ酸単位が同種のアミノ酸又はアミノ酸塩から成る請求項１記載のポリマー。
【請求項５】
誘導体化単位が同種の誘導体化されたアミノ酸から成る請求項１記載のポリマー。
【請求項６】
誘導体化単位が前記誘導体化されたアミノ酸の１種以上から成る請求項１記載のポリマー。
【請求項７】
１種以上のアミノ酸のアミノ酸単位及び前記誘導体化されたアミノ酸の１種以上の誘導体化されたアミノ酸単位を含む請求項１記載のポリマー。
【請求項８】
アミノ酸単位がアスパラギン酸から成り、及び誘導体化単位がＮ−ヒドロキシアスパルトアミド又はＮ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアスパルトアミドから成る請求項１記載のポリマー。
【請求項９】
アミノ酸単位がアスパラギン酸から成り、及び誘導体化単位がＮ−ヒドロキシアルキルアスパルトアミドから成る請求項１記載のポリマー。
【請求項１０】
アルキルアミド側鎖を含有する誘導体化されたアミノ酸単位を１つ以上更に含む請求項１記載のポリマー。
【請求項１１】
アミノ酸単位がアスパラギン酸から成り、及び誘導体化単位がＮ−アルコキシアルキルアスパルトアミド又はＮ−アルコキシアリールアスパルトアミド単位から成る請求項１記載のポリマー。
【請求項１２】
アミノ酸単位がアスパラギン酸から成り、及び誘導体化単位がＮ−アルコキシアルキルアスパルトアミドから成る請求項１記載のポリマー。
【請求項１３】
アミノ酸単位がアスパラギン酸から成り、及び誘導体化単位がＮ−ヒドロキシアルコキシアルキルアスパルトアミドから成る請求項１記載のポリマー。
【請求項１４】
アミノ酸単位がアスパラギン酸から成り、及び誘導体化単位がＮ−ヒドロキシアルキルアミノアルキルアスパルトアミドから成る請求項１記載のポリマー。
【請求項１５】
アミノ酸単位がアスパラギン酸から成り、及び誘導体化単位がＮ−ポリエーテルアルキルアスパルトアミドから成る請求項１記載のポリマー。
【請求項１６】
アミノ酸単位がアスパラギン酸から成り、及び誘導体化単位がＮ−ホスホノアルキルアスパルトアミド又はＮ−ホスホノアリールアスパルトアミドから成る請求項１記載のポリマー。
【請求項１７】
アミノ酸単位がアスパラギン酸単位から成り、及び誘導体化単位がＮ−（スルホ）−オキシアルキルアスパルトアミド単位から成る請求項１記載のポリマー。
【請求項１８】
下記式：
【化１】
2006124719.tif 000027
（式中、Ｒ1 はＨ又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり；Ｒ2 は、ＯＨ、ＺＯＨ、ＺＯＰＯ3 Ｍ2 、ＺＯＳＯ3 Ｍ、ＺＯＲ4 又はＧＰＯ3 Ｍ2 であり；Ｒ3 は１〜２個の炭素原子を有する二価アルキレンであり；Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル又はベンジルであり；Ｚは、Ｃ1 〜Ｃ12のアルキル、シクロアルキル及びアリール、ＣＨ2 ＣＨ2 （ＯＣＨ2 ＣＨＲ5 ）p （ＯＣＨ2 ＣＨ2 ）q 、又はＣＨ2 ＣＨ2 （ＮＲ5 ＣＨ2 ＣＨＲ6 ）r であって、ｐが０〜５０、ｑが０〜５０、ｐ＋ｑ＝１〜５０、ｒが１〜５０であるものであり；Ｒ5 はＨ又はＣＨ3 であり；Ｒ6 はＨ又はＣＨ3 であり；Ｇは、Ｃ1 〜Ｃ30のアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、アルカリール基、アラルキル基、並びにＯＨ基、Ｏ−アルキル基、Ｃｌ基、ＣＯ2 Ｍ基及びＰＯ3 Ｍ2 基から選ばれる少なくとも１つの基により置換された前記基のうちの１つから選ばれ；Ｍは、水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びアルキル置換アンモニウムカチオンから成る群より選ばれ；ＷはＣＯ2 Ｍ及びＣＯＮＲ1 Ｒ2 から選ばれ；ＹはＲ3 ＣＯ2 Ｍ及びＲ3 ＣＯＮＲ1 Ｒ2 から選ばれ；ａ、ｂ、ｃ及びｄは、（ａ＋ｂ）／（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ）×１００＝０．０１％〜９９．９９％；ａ／（ａ＋ｂ）×１００＝０．００〜１００．００％；ｂ／（ａ＋ｂ）×１００＝０．００〜１００．００％；ｃ／（ｃ＋ｄ）×１００＝０．００〜１００．００％；及び、ｄ／（ｃ＋ｄ）×１００＝０．００〜１００．００％を満たすようなモル百分率を表す）
により表される３００〜１００，０００の重量平均分子量を有する誘導体化ポリ（アミノ酸）ポリマー。
【請求項１９】
生分解性であり且つ（ａ＋ｂ）／（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ）×１００が０．０１％〜５０％である請求項１８記載のポリマー。
【請求項２０】
Ｒがアルキロールであり且つ（ａ＋ｂ）／（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ）×１００が０．０１％〜３０％である請求項１８記載のポリマー。
【請求項２１】
Ｎ−置換アスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーを製造する方法であって、
アスパラギン酸ポリスクシンイミドの水性懸濁液又は有機溶剤溶液を提供する工程；
前記懸濁液に少なくとも１種の置換アミン誘導体化剤を添加して反応混合物を形成する工程；
−５℃〜１８０℃の温度かつ３〜１３のｐＨで前記置換アミン誘導体化剤を前記ポリスクシンイミドと反応させてＮ−置換アスパルトアミド誘導体化単位を形成させるのに十分な時間前記反応混合物を攪拌する工程；及び
その後、残留する誘導体化されなかったスクシンイミドをアスパラギン酸に加水分解させ、前記Ｎ−置換アスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーの溶液を提供する工程；
を含む方法。
【請求項２２】
置換アミン誘導体化剤が、アルキルオールアミン、アリールオールアミン、ヒドロキシアルキルアルコキシアミン、アルコキシアルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミノアルキルアミン、アルキルアミン、アリールアミン、ポリ（グリコール）アミン、及びこれらのいかなる混合物から成る群より選ばれる請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
Ｎ−置換アスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーが、Ｎ−ヒドロキシアルキルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマー、Ｎ−ヒドロキシアリールアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマー、Ｎ−ヒドロキシアルコキシアルキルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマー、Ｎ−アルコキシアルキルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマー、Ｎ−ヒドロキシアルキルアミノアルキルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマー、Ｎ−アルキルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマー、Ｎ−アリールアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマー、及びＮ−ポリエーテルアルキルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーから成る群より選ばれる請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
前記Ｎ−置換アスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマー溶液から残留する未反応置換アミンを分離する工程を更に含む請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
置換アミンがニートで又は水溶液若しくは懸濁液又は有機溶剤溶液として添加される請求項２１記載の方法。
【請求項２６】
水性反応媒体を選択し且つ比較的低い反応温度を用いることにより比較的低いモル百分率で装入された置換アミンを使用して重量平均分子量の大きいコポリマーが得られるように並びに有機溶剤反応媒体を選択し且つ比較的高い反応温度及び前記比較的高い反応温度で比較的長い反応時間を用いることにより比較的高いモル百分率で装入された置換アミンを使用して重量平均分子量の小さいコポリマーが得られるように、所定のポリスクシンイミド出発物質から調製されたＮ−置換アスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーの重量平均分子量が、ポリスクシンイミドの重量平均分子量を選択することによって、添加される置換アミンのモル百分率を調節することによって、水性又は有機溶剤反応媒体を選択することによって、反応温度を調節することによって、並びに選ばれた反応温度で反応時間を調節することによって制御される請求項２１記載の方法。
【請求項２７】
Ｎ−ヒドロキシアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマー及びＮ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーから成る群より選ばれるＮ−置換アスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーを製造する方法であって、
アスパラギン酸ポリスクシンイミドの水性懸濁液を提供する工程；
前記懸濁液にヒドロキシルアミン酸塩又はＮ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシルアミンの中性水溶液又は有機溶剤溶液を添加して４．０〜１０．０のｐＨを有する反応混合物を形成させる工程；
−５℃〜１００℃の温度かつ５〜１０のｐＨでヒドロキシルアミン又はＮ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシルアミンをポリスクシンイミドと反応させてＮ−ヒドロキシアスパルトアミド又はＮ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアスパルトアミド誘導体単位をそれぞれ形成させるのに十分な時間前記反応混合物を攪拌する工程；
残留する誘導体化されなかったスクシンイミドをアスパラギン酸単位に加水分解させ、前記Ｎ−ヒドロキシアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマー又は前記Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアスペルトアミド／アスパラギン酸コポリマーの溶液とする工程；及び
その後、前記溶液を処理して前記溶液中に存在する残留する未反応ヒドロキシルアミン又はＮ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシルアミンを実質的に無反応性にし、貯蔵安定性のあるコポリマーを提供する工程；
を含む方法。
【請求項２８】
前記処理工程において、溶液が脱イオン水に対して透析されて未反応ヒドロキシルアミン又はＮ−アルキル−Ｎ−ヒドロキルアミンが実質的に除去される請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記処理工程において、溶液のｐＨが中性又は酸性ｐＨに調節され、次いで処理剤が添加されて処理混合物が形成され、次いで未反応ヒドロキシルアミン又はＮ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシルアミンを消費するのに十分な時間前記処理混合物が攪拌される請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
処理剤が、Ｉ2 、Ｂｒ2 、Ｃｌ2 、エステル、アミド、ハロゲン化アシル、アルデヒド、ケトン、及びこれらの混合物から成る群より選ばれる請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記処理工程において、存在する未反応ヒドロキシルアミン又はＮ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシルアミンをプロトン化するために、溶液のｐＨが十分に酸性にされる請求項２７記載の方法。
【請求項３２】
前記処理工程において、ヒドロキシルアミン又はＮ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシルアミンを実質的に無反応性にするために、溶液を乾燥するまで蒸発させる請求項２７記載の方法。
【請求項３３】
Ｎ−ホスホノアルキルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーを製造する方法であって、
ポリスクシンイミドの水性懸濁液又は有機溶剤溶液を提供する工程；
０℃〜１５０℃の温度かつ５〜１２のｐＨで少なくとも１種のアミノアルキルホスホン酸の水溶液又は有機溶剤溶液を添加して反応混合物を形成させる工程；
前記アミノアルキルホスホン酸をポリスクシンイミドと反応させてＮ−ホスホノアルキルアスパルトアミド誘導体単位を形成させるのに十分な時間前記反応混合物を攪拌する工程；及び
その後、残留する誘導体化されなかったスクシンイミドをアスパラギン酸単位に加水分解させ、前記Ｎ−ホスホノアルキルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーの溶液を提供する工程
を含む方法。
【請求項３４】
トリメチルアミンの水溶液を触媒として前記反応混合物に添加する工程を更に含む請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
Ｎ−ホスホノアルキルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーを製造する方法であって、
極性有機溶剤に溶解した少なくとも１種のアミノアルキルホスホン酸二カリウム塩及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジンの第１溶液を提供する工程；
極性有機溶剤に溶解したアスパラギン酸ポリスクシンイミドの第２溶液を提供する工程；
前記第１溶液と第２溶液とを混合して反応混合物を形成させる工程；
−５℃〜１００℃の温度かつ４〜１１のｐＨでアミノアルキルホスホン酸二カリウム塩をアスパラギン酸ポリスクシンイミドと反応させてＮ−ホスホノアルキルアスパルトアミド誘導体単位を形成させ、沈殿物を生じさせるのに十分な時間前記反応混合物を攪拌する工程；
沈殿物を分離する工程；
分離した沈殿物を水に懸濁又は溶解させて第３懸濁液又は溶液を形成させる工程；
その後、第３懸濁液又は溶液中に残留する誘導体化されなかったスクシンイミドをアスパラギン酸単位に加水分解させ、前記Ｎ−ホスホノアルキルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーの溶液を提供する工程；
を含む方法。
【請求項３６】
第１溶液中の極性有機溶剤が、エタノール、メタノール及びイソプロパノールから成る群より選ばれ、及び第２溶液中の極性有機溶剤がジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドである請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
Ｎ−スルホノアルキルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーを製造する方法であって、
アスパラギン酸ポリスクシンイミドの水性懸濁液を提供する工程；
約４〜１１のｐＨを有するアミノアルキルスルホン酸ナトリウム又はカリウムの水溶液を前記懸濁液に添加して反応混合物を提供する工程；
−５℃〜１００℃の温度かつ４〜１１のｐＨでアミノアルキルスルホン酸ナトリウム又はカリウムをポリスクシンイミドと反応させてＮ−スルホノアルキルアスパルトアミド誘導体単位を形成させるのに十分な時間前記反応混合物を攪拌する工程；
その後、残留する誘導体化されなかったスクシンイミドをアスパラギン酸単位に加水分解させ、前記Ｎ−スルホノアルキルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーの溶液を提供する工程；
を含む方法。
【請求項３８】
アミノアルキルスルホン酸ナトリウム又はカリウムがタウリン酸ナトリウム若しくはカリウム、アミノメチルスルホン酸ナトリウム若しくはカリウム、又は４−アミノ−フェニルスルホン酸ナトリウム又はカリウムを含む、請求項３７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環境にやさしい新規生分解性ポリ（アミノ酸）ポリマー及びコポリマー並びにそれらの改良された新規製造方法に関する。より詳細には、本発明は、冷却液等の水処理用途において有用な高分子量ポリ（アミノ酸）ポリマー及びコポリマー誘導体に関する。このコポリマーは、ペンダントヒドロキシル、エーテル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、カルボキシレート、及びホスホネート官能基が組み込まれて誘導体化されたものである。
【背景技術】
【０００２】
ポリ（アミノ酸）は当該技術分野において公知である。ポリアスパラギン酸が生分解性であることは公知である。しかしながら、幾つかの改質ポリ（アミノ酸）は生分解性でない。例えば、アスパラギン酸のポリスクシンイミドを１００モル％以上の２−ヒドロキシエチルアミンと反応させることにより合成されるヒドロキシエチルアスパルトアミドのホモポリマーは、酵素的に生分解しないと報告されている。ポリ（Ｌ−２−ヒドロキシエチルグルタミド）を種々の量のジアミノドデカン架橋剤と反応させることにより生成する架橋ポリヒドロキシエチルグルタミドは酵素により分解し、その分解速度は架橋密度が大きいほど大きい。しかしながら、同様な線状非架橋ポリマーはインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）又はインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）で酵素的に分解しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
部分的に誘導体化されたポリアスパラギン酸の生分解性及びキレート化能は、本発明以前には知られておらず、またそれらを予測する既知の方法もない。本発明に係る部分的に誘導体化されたポリアスパラギン酸、すなわちアスパラギン酸含有コポリマーは、意外なことに未改質ポリアスパラギン酸及び１００％誘導体化されたポリアスパラギン酸の双方よりも生分解性が高く、そしてかなり優れたスケール抑制剤及び腐食抑制剤であることが発見された。
【０００４】
ポリ（アミノ酸）ポリマー及びコポリマーを製造する方法は公知である。ポリアスパラギン酸は、無水マレイン酸をアンモニアと反応させることにより調製される。代わりに、無水マレイン酸をアルコールと反応させて半エステルを形成させ、その後に、アンモニアのみと又はアミンと一緒にアンモニアと反応させてもよい。これらの方法は、約１０００以下のかなり分子量の低いポリマーを調製するのに有効である。アスパラギン酸のみで又は酸触媒の存在下でのアスパラギン酸の固相重合も行われてきた。５０，０００以下の分子量を有する低分子量物質もこれらの方法により提供される。
【０００５】
アスパラギン酸ポリマーにスルホン酸（例えば、タウリン又はスルホノメチルアミン）官能基を導入するための以前の試みは、有毒なジメチルホルムアミド溶剤中で出発物質を反応させることを伴う。ジメチルホルムアミド溶剤中で生成するポリマーの分子量は概して非常に小さく、約１０００以下である。これらの方法は、複雑かつ費用のかかる方法を用いて有毒なジメチルホルムアミドを除去する工程と生成物であるポリマーを回収する工程を必要とする。さらに、従来の方法では、ポリマー主鎖の分解が起こり、得られる生成物の分子量が低分子量の出発物質よりも著しく低くなる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前述のとおり、意外にも無毒性かつ生分解性の高分子量ポリ（アミノ酸）ポリマー及びコポリマーを調製することができることが見出された。
一態様において、本発明は、７０，０００以上の重量平均分子量を有する新規かつ改良されたポリアスパラギン酸及びポリグルタミン酸ポリマーを提供する。これらのポリアスパラギン酸及びポリグルタミン酸ホモポリマーは生分解性であり、そして従来の方法から得られるものよりもかなり高い分子量を有する。
【０００７】
一態様において、本発明は、高分子量ポリアスパラギン酸ポリマー及びポリグルタミン酸ポリマーを製造するための新規かつ改良された方法であって、
アスパラギン酸又はグルタミン酸を超ポリリン酸と混合して反応混合物を形成させること；
前記反応混合物を約１００℃〜約２００℃の高温かつ減圧下で加熱して軟らかい半流動質反応混合物を形成させること；
攪拌した半流動質反応混合物を約１３０℃〜約２４０℃の高温かつ減圧下でポリスクシンイミドを得るのに十分な時間加熱すること；
ポリスクシンイミドを反応混合物の残りの部分から分離すること；及び
その後、ポリスクシンイミドを加水分解させ、７０，０００以上の重量平均分子量を有するポリアスパラギン酸ポリマー又はポリグルタミン酸ポリマーを提供すること；
を含む方法を提供する。
【０００８】
一態様において、本発明は、１００，０００を超える重量平均分子量を有する軽度に架橋した新規かつ改良された高分子量ポリアスパラギン酸ポリマー又はポリグルタミン酸ポリマーであって、水溶性又は水不溶性の形態にある高分子量ポリアスパラギン酸ポリマー又はポリグルタミン酸ポリマーを提供する。この軽度に架橋したポリアスパラギン酸ポリマー及びポリグルタミン酸ポリマーは、対応するポリスクシンイミドをジアミン又はトリアミン架橋剤と反応させることにより調製することができる。その後、前記架橋したポリスクシンイミドを加水分解して残存するスクシンイミド基をアスパラギン酸基又はグルタミン酸基に転化させ、架橋したポリアスパラギン酸ポリマー及びポリグルタミン酸ポリマーが提供される。この態様に係る前記架橋したポリ（アミノ酸）ホモポリマーは、少なくとも下記一般構造式：
【０００９】
【化１】
2006124719.tif 000002
【００１０】
【化２】
2006124719.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｍは、水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム又はアルキル置換アンモニウムカチオンから成る群より選ばれ；Ｒ3 は１〜２個の炭素原子を有する二価アルキレンであり；Ｒ4 は、１〜１２個の炭素原子を有するアルキレン、シクロアルキレン、アリーレン、又はアルカリーレンであり；ＷはＣＯ2 Ｍであり；及び、ＹはＲ3 ＣＯ2 Ｍである）
により表され、１００，０００以上の重量平均分子量を有する。
【００１２】
一態様において、これらの架橋ポリ（アミノ酸）の調製は、水性媒体又は極性有機溶剤に溶けた高分子量ポリスクシンイミドの溶液を形成すること、及び水又は極性有機溶剤に溶けた架橋剤の選ばれた量の溶液を加えて反応混合物を形成させることを含む。反応混合物は、架橋したポリスクシンイミドを形成させるのに十分な時間を要して室温で攪拌される。架橋したポリスクシンイミド生成物を沈殿させるために、極性の小さい有機溶剤を反応した溶液に加えられる。沈殿した架橋生成物を分離し、水中に懸濁させ、次いで加水分解させて架橋したポリ（アミノ酸）最終生成物が形成される。
【００１３】
一態様において、本発明は、広範な分子量を有する新規かつ貯蔵安定性が改良された実質的に線状の生分解性ポリ（アミノ酸）を提供する。この新規且つ改良されたコポリマーは、少なくとも１つのアミノ酸又はそれらの塩のアミノ酸単位及び少なくとも１つの誘導体化されたアミノ酸の誘導体化単位を含む。前記誘導体化アミノ酸単位には、ヒドロキシアミド基、アルキルオールアミド基、アリールオールアミド基、ヒドロキシアルコキシアルキルアミド基、アルコキシアルキルアミド基、ヒドロキシアルキルアミノアルキルアミド基、Ｎ−（スルホ）オキシアルキルアミド基、Ｎ−（Ｏ−ホスホ）アルキルアミド基、スルホノアルキルアミド基及びホスホノアルキルアミド基が含まれる。前記コポリマーは、全て同種の誘導体化単位を含んでもよい。このコポリマーは多数の種々の誘導体化単位も含むことができるためコポリマー、ターポリマー及びポリポリマーが提供される。前記アミノ酸単位は、アスパラギン酸単位、グルタミン酸単位、又はこれらの単位の塩を含むことが好ましい。
【００１４】
一態様において、本発明に係る新規かつ改良された誘導体化ポリ（アミノ酸）コポリマー、ターポリマー及びポリポリマーは、下記式：
【００１５】
【化３】
2006124719.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｒ1 はＨ又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり；Ｒ2 は、ＯＨ、ＺＯＨ、ＺＯＰＯ3 Ｍ2 、ＺＯＳＯ3 Ｍ、ＺＯＲ4 又はＧＰＯ3 Ｍ2 であり；Ｒ3 は１〜２個の炭素原子を有する二価アルキレンであり；Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル又はベンジルであり；Ｚは、Ｃ1 〜Ｃ12のアルキル、シクロアルキル及びアリール、ＣＨ2 ＣＨ2 （ＯＣＨ2 ＣＨＲ5 ）p （ＯＣＨ2 ＣＨ2 ）q 、又はＣＨ2 ＣＨ2 （ＮＲ5 ＣＨ2 ＣＨＲ6 ）r であって、ｐが０〜５０、ｑが０〜５０、ｐ＋ｑ＝１〜５０、ｒが１〜５０であるものであり；Ｒ5 はＨ又はＣＨ3 であり；Ｒ6 はＨ又はＣＨ3 であり；Ｇは、Ｃ1 〜Ｃ30のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アルカリール、アラルキル、並びにＯＨ基、Ｏ−アルキル基、Ｃｌ基、ＣＯ2 Ｍ基及びＰＯ3 Ｍ2 基から選ばれる少なくとも１つの基により置換された前記基のうちのいずれかから選ばれ；Ｍは、水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びアルキル置換アンモニウムカチオンから成る群より選ばれ；ＷはＣＯ2 Ｍ及びＣＯＮＲ1 Ｒ2 から選ばれ；ＹはＲ3 ＣＯ2 Ｍ及びＲ3 ＣＯＮＲ1 Ｒ2 から選ばれ；ａ、ｂ、ｃ及びｄは、（ａ＋ｂ）／（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ）×１００＝０．０１％〜９９．９９％；ａ／（ａ＋ｂ）×１００＝０．００〜１００．００％；ｂ／（ａ＋ｂ）×１００＝０．００〜１００．００％；ｃ／（ｃ＋ｄ）×１００＝０．００〜１００．００％；及び、ｄ／（ｃ＋ｄ）×１００＝０．００〜１００．００％を満たすようなモル百分率を表す）
により表されるポリマーを含む。上記式により表される新規かつ改良されたポリマーは、約５００〜約１００，０００の重量平均分子量を有する。
【００１７】
好ましい態様において、誘導体化された生分解性ポリ（アミノ酸）ポリマーが提供される。生分解性コポリマー、ターポリマー及びポリポリマーは上記式III により定義されるものであって、（ａ＋ｂ）／（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ）×１００が約０．０１〜約５０％であるものである。この式により定義されるＮ−アルキルオールアスパルトアミド含有コポリマー、ターポリマー及びポリポリマー、すなわち、Ｒ2 がａ及びｂ誘導体化単位の少なくとも幾つかの中でアルキルオールであるものに対し、生分解性を付与するために、Ｎ−アルキルオールアスパルトアミド単位のモル百分率は０．０１〜約３０．０である。
【００１８】
本発明によると、一態様において、水性媒体中で新規かつ改良された誘導体化されたポリ（アミノ酸）コポリマー、ターポリマー及びポリポリマーを調製し、出発物質の分子量と同じ又は出発物質の分子量よりも大きい分子量を有する完全に誘導体化されたポリマーが提供される。一般に、誘導体化されたポリマーは、アスパラギン酸又はグルタミン酸のポリスクシンイミドを水性媒体中で望ましい置換アミン誘導体化剤と反応させることにより調製され、誘導体化されたポリスクシンイミドが形成される。その後、誘導体化されたポリスクシンイミドを加水分解させ、残りの誘導体化されていないスクシンイミド単位をアスパラギン酸単位又はグルタミン酸単位に転化させて最終生成物を形成する。一般に、誘導体化反応は、−５℃〜１００℃の間の温度及び約３〜約１３のｐＨで進行する。種々の誘導体化剤を用いる誘導体化のための特別な条件は以下でより詳細に述べる。さらに、誘導体化されたコポリマーの分子量は、反応温度を変化又は調節することにより所望の通りに変化させることができる。
【００１９】
好ましい態様において、Ｎ−ヒドロキシアスパルトアミド誘導体化単位を含む貯蔵安定性のある誘導体化された高分子量ポリマーが提供される。これらの誘導体化されたポリマーは、ヒドロキシアミンとポリスクシンイミドとの反応により水性媒体中で調製される。誘導体化の完了後、残留するヒドロキシルアミンを実質的に無反応性にしてポリマー主鎖の分解を防ぐために、反応混合物を処理する。透析；ヒドロキシルアミンをプロトン化するための酸性化；Ｂｒ2 、Ｃｌ2 、Ｉ2 、エステル、アミド又は塩化アシルのような酸化剤を用いる酸化；及び、乾燥するまで溶液を蒸発させること；を含む種々の方法で反応混合物を処理して残留ヒドロキシルアミンを不活性にさせてもよい。
【００２０】
本発明の利点は、ヒドロキシル、エーテル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ヒドキシアルキルアミノ、カルボン酸及び／又はホスホン酸官能基を含有する一群の新規生分解性誘導体化ポリアミノ酸ポリマーが提供されることである。
【００２１】
本発明により提供される他の利点は、比較的高分子量のポリ（アミノ酸）ホモポリマーが提供されることである。
【００２２】
本発明の更なる利点は、種々の分子量を有する誘導体化ポリ（アミノ酸）ポリマーを水性媒体中で合成できることである。この方法は、あまり費用がかからず、また追加の複雑かつ費用のかかる工程を要せずに生成物が回収される。ジメチルホルムアミドのような有毒な有機溶剤を使用する必要はなくなる。
【００２３】
本発明により提供される更に他の利点は、貯蔵安定性があり且つ生分解性である比較的高分子量の誘導体化ポリ（アミノ酸）ポリマーが提供されることである。
【００２４】
本発明により提供される更なる利点は、誘導体化反応温度を調節することにより所望の低又は高分子量の誘導体化ポリ（アミノ酸）ポリマーが提供されることである。
【００２５】
本発明により提供される更に別の利点は、Ｎ−ヒドロキシアミノ酸アミド誘導体化単位を含有する貯蔵安定性のある高分子量の誘導体化ポリ（アミノ酸）ポリマーが提供されることである。
【００２６】
本発明の更なる利点は、無毒性かつ生分解性である一群の新規ポリ（アミノ酸）ポリマー及び誘導体化されたポリマーであって、現在使用されている有毒性かつ非生分解性のアクリル系及びアクリルアミド系生成物の代わりに水処理用途に使用することができるポリマーが提供されることである。
【００２７】
本発明の他の目的及び利点は、以下の発明の実施の形態の欄及び実施例の欄で明らかにする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
第１の観点によれば、本発明は、比較的高分子量の実質的に線状のポリ（アミノ酸）ホモポリマーを製造するための新規かつ改良された方法を提供する。このポリマーは、７０，０００以上、好ましくは９０，０００以上の重量平均分子量を有する。
【００２９】
この方法は、アミノ酸、好ましくはＬ−アスパラギン酸又はＬ−グルタミン酸と約１当量の超ポリリン酸との混合物を形成することを含む。この混合物を、０．１ｍｍＨｇ以下の減圧下、約１００〜２００℃、好ましくは１５０℃の温度で、軟らかい半流動質混合物が得られるまで加熱する。軟化した混合物を完全に攪拌及び混合する。得られたペーストを、０．１ｍｍＨｇ以下の減圧下、約１３０〜約２５０℃の温度、好ましくは１５０〜２２７℃で、比較的高分子量のポリスクシンイミド生成物を得るのに十分な時間加熱する。約３〜６時間、好ましくは約４．５時間の加熱時間が通常十分である。所望であれば、粗生成物を粉砕機により粉砕し、微粉砕した生成物を約１２５〜２００℃、好ましくは１５０℃の温度で２〜５時間、好ましくは約３．５時間更に加熱してかなり高い分子量のポリスクシンイミドを得ることができる。
水を用いる洗浄によって、又は最初に生成物を約５０〜１００℃、好ましくは５０〜７５℃の温度の極性有機溶剤、例えばジメチルホルムアミドに溶解させて溶液を形成させることによって、粗生成物及び再加熱された生成物はそれぞれ回収される。溶液を脱イオン水に注ぎ、ポリスクシンイミドを沈殿させる。その後、沈殿物を濾過し、脱イオン水により洗浄し、次いで乾燥させ、精製されたポリスクシンイミド生成物を得ることができる。好ましい態様に係る誘導体化コポリマー、ターポリマー及びポリポリマーを形成させるために、この精製されたポリスクシンイミド生成物を使用してよい。反応器の浄化を要せずに、コポリマー、ターポリマー及びポリポリマーを形成させるために置換アミンを用い、リン酸を含有する粗製ポリスクシンイミド及び再加熱されたリン酸含有ポリスクシンイミドを使用することもできる。
【００３０】
対応するポリ（アミノ酸）ポリマーは、ポリスクシンイミド生成物を水中に懸濁させ、そして１１．０以下のｐＨの約１当量の水酸化ナトリウムの滴下添加により加水分解させることによって調製される。最終的に得られるポリアスパラギン酸又はポリグルタミン酸の水溶液は７〜９の間のｐＨを有する。必要であればＨＣｌ又はＨ2 ＳＯ4 のような無機酸を添加して過剰の残留ＮａＯＨを中和してよい。この方法により調製されるポリマーは、７０，０００以上の重量平均分子量、通常９０，０００以上の重量平均分子量を有する。
【００３１】
別の態様によると、水溶性又は水不溶性の架橋したポリ（アミノ酸）ポリマーの形態で高分子量ポリ（アミノ酸）ポリマーが提供される。この態様によれば、Ｄ−、Ｌ−、又はＤ，Ｌ−アスパラギン酸又はグルタミン酸のポリスクシンイミドは、水若しくはアルカノールに懸濁した懸濁液、又は無水ジメチルホルムアミド若しくはアルコールのような極性有機溶剤との溶液で提供される。アルキレンジアミン架橋剤又はトリス（アミノアルキル）アミン架橋剤の水溶液又はジメチルホルムアミド若しくはアルコールのような極性溶剤溶液をポリスクシンイミド溶液に添加して反応混合物が形成される。この反応混合物を、架橋が起こるのに十分な時間を要して密閉容器内で攪拌する。通常、約５〜約１０時間、好ましくは７．５時間の架橋反応時間が十分である。エタノールとシクロヘキサンの混合物のようなあまり極性の高くない極性溶剤が好ましく、架橋したポリスクシンイミド生成物を形成させるために反応混合物に添加される。沈殿物を濾過し、洗浄し、次いで乾燥すると、１０，０００を超える分子量を有する精製された架橋したポリスクシンイミド生成物が得られる。
【００３２】
対応する架橋したポリ（アミノ酸）は、固体の架橋したポリスクシンイミド生成物を脱イオン水中に懸濁させ、次いでＮａＯＨを用いて加水分解することにより対応するポリアスパラギン酸又はポリグルタミン酸に生成物を形成させることにより調製される。最終的な溶液のｐＨは、塩酸又は硫酸のような酸を用いて１１．０以上から６〜９の間に調節することができる。
【００３３】
前記架橋したポリ（アミノ酸）は、１００，０００を超える重量平均分子量を有し、上記式Ｉ及びIIにより表される。
【００３４】
架橋剤は、アルキレンジアミン若しくはトリス（アミノアルキル）アミン又はテトラ（アミノアルキル）アミドを含んでよい。使用してよいアルキレンジアミン架橋剤の例には、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ブチレンジアミン、ヘキシレンジアミン等が含まれ、１，６−ヘキサンジアミンが好ましい。トリス（アミノアルキル）アミン架橋剤の例には、トリス（２−アミノエチル）アミン、トリス（３−アミノプロピル）アミン、トリス（４−アミノブチル）アミン、トリス（６−アミノヘキシル）アミン等が含まれ、トリス（２−アミノエチル）アミンが好ましい。一般に、ポリスクシンイミドの重量に基づいて０．０１〜約１．５重量％の架橋剤を使用して水溶性の架橋したポリ（アミノ酸）を調製することができる。水不溶性の架橋したポリ（アミノ酸）は、ポリスクシンイミドの重量に基づいて約２．０〜１０重量％の架橋剤を使用して調製することができる。
【００３５】
好ましい態様において、本発明は、上記式III により表される実質的に線状の誘導体化されたポリ（アミノ酸）コポリマー、ターポリマー及びポリポリマーを提供する。この誘導体化されたポリ（アミノ酸）ポリマーは、アミノ酸単位及び誘導体化されたアミノ酸単位を含む実質的に線状のポリマー主鎖を有する。この誘導体化された単位は、それらがヒドロキシアミド基、アルキルオールアミド基、アリールオールアミド基、ヒドロキシアルコキシアルキルアミド基、アルコキシアルキルアミド基、ヒドロキシアルコキシアミノアルキルアミド基、スルホノアルキルアミド基及び／又はホスホノアルキルアミド基を含むように誘導体化されたアミノ酸単位である。この誘導体化されたポリ（アミノ酸）は、全て同種の誘導体化単位を含んでも、複数の種々の誘導体化単位を含んでもよい。例えば、このポリマーは、Ｎ−ヒドロキシアミノ酸アミド誘導体単位のみを含んでも、Ｎ−ヒドロキシアミノ酸アミド誘導体単位を１つ以上のＮ−アルキロールアミノ酸アミド誘導体化単位と一緒に含んでもよい。このポリマーは、Ｎ−ヒドロキシアミノ酸アミド単位、１つ以上のＮ−アルキルオールアミノ酸アミド単位、及び１つ以上のＮ−スルホノアルキルアミノ酸アミド単位、Ｎ−ホスホノアルキルアミノ酸アミド単位又はアルキルアミド単位を含んでもよい。式III により表されるコポリマーの例としては、Ｎ−ヒドロキシアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマー、Ｎ−ヒドロキシエチルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマー、Ｎ−（２−メチル−１，３−ジヒドロキシプロピル）アスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマー、Ｎ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマー、Ｎ−２−メトキシエチルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマー、Ｎ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマー、Ｎ−ホスホノメチルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマー、及びＮ−２−スルホノエチルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーが挙げられる。
【００３６】
式III により表されるターポリマーの例としては、Ｎ−ヒドロキシアスパルトアミド／Ｎ−２−ヒドロキシエチルアスパルトアミド／アスパラギン酸ターポリマー、Ｎ−２−ヒドロキシエチルアスパルトアミド／Ｎ−ホスホノエチルアスパルトアミド／アスパラギン酸ターポリマー、Ｎ−（２−メチル−１，３−ジヒドロキシプロピル）アスパルトアミド／Ｎ−２−スルホノエチルアスパルトアミド／アスパラギン酸ターポリマー及びＮ−ヒドロキシアスパルトアミド／Ｎ−ホスホノメチルアスパルトアミド／アスパラギン酸ターポリマー、Ｎ−２−ヒドロキシエチルアスパルトアミド／Ｎ−ブチルアスパルトアミド／アスパラギン酸ターポリマー、並びにＮ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアスパルトアミド／Ｎ−２−ヒドロキシエチルアスパルトアミド／アスパラギン酸ターポリマーが挙げられる。
【００３７】
ポリポリマーの例としては、Ｎ−ヒドロキシアスパルトアミド／Ｎ−２−ヒドロキシエチルアスパルトアミド／Ｎ−ホスホノメチルアスパルトアミド／アスパラギン酸及びＮ−ヒドロキシアスパルトアミド／Ｎ−２−ヒドロキシエチルアスパルトアミド／Ｎ−２−スルホノエチルアスパルトアミド／アスパラギン酸が挙げられる。
【００３８】
好ましい態様において、前記新規かつ改良された誘導体化ポリ（アミノ酸）ポリマーは生分解性である。この観点によると、ポリマー中に組み込まれる誘導体化単位のモル百分率は約０．０１〜約５０モル％である。Ｎ−アルキルオールアミノ酸アミド誘導体化単位のモル百分率は、完全な生分解性を付与するために０．０１〜３０モル％の間にあるべきである。誘導体化単位のモル百分率は上記範囲にわたって変化し、生分解性を提供する。
【００３９】
一態様において、上記式III により定義される新規かつ改良された誘導体化ポリ（アミノ酸）ポリマーは多くの方法により調製することができる。これらの方法は、Ｄ−、Ｌ−若しくはＤ，Ｌ−アスパラギン酸又はグルタミン酸のポリスクシンイミドを供給する工程と、その後、Ｄ−、Ｌ−若しくはＤ，Ｌ−アスパラギン酸又はグルタミン酸のポリスクシンイミドを置換アミン誘導体化剤と反応させることによりＤ−、Ｌ−若しくはＤ，Ｌ−アスパラギン酸又はグルタミン酸のポリスクシンイミドを誘導体化させる工程とを含む。
【００４０】
ポリスクシンイミド出発物質は種々の方法により調製することができる。５，０００以下の重量平均分子量を有するポリスクシンイミドは、２〜６時間を要して約２０℃〜８５℃の温度の水中で無水マレイン酸を１当量の水酸化アンモニウムと反応させることにより公知の方法で調製することができる。この生成物は、約１５０℃〜約３００℃、好ましくは１８０℃〜２４０℃の温度に加熱して溶剤を蒸発させ、ポリスクシンイミド固形物を残留させることにより得られる。これらのポリスクシンイミドは、マレイン酸とアンモニウムを用いて、又はマレイン酸モノ−若しくはジアンモニウムから調製することもできる。低分子量ポリスクシンイミドは、酸触媒の不在下でアスパラギン酸を加熱することによっても調製することができる。
【００４１】
約２０，０００〜約６０，０００の重量平均分子量を有する若干分子量の大きいポリスクシンイミドは、Ｏ−リン酸、ポリリン酸、ホスホン酸、及び五酸化リンから選ばれる酸触媒の存在下でアミノ酸を加熱する公知の方法によって調製することができる。
【００４２】
好ましくは、ポリスクシンイミド出発物質は、高分子量ポリスクシンイミド、すなわち、上記した通りの超ポリリン酸触媒を使用して本発明により調製される７０，０００以上の重量平均分子量を有するものを含む。
【００４３】
好ましい態様において、ポリスクシンイミドは、水性反応媒体中で誘導体化される。水中でのポリスクシンイミドと誘導体化剤との反応によって、ポリマー主鎖の分解は起こらない又は激しく起こらず、ポリスクシンイミド出発物質とほぼ等しい又はそれよりも大きい分子量を有する誘導体化ポリマー生成物が提供される。
【００４４】
より詳細には、本発明は、Ｎ−ホスホノアルキルアミノ酸アミド誘導体単位を含むように誘導体化された新規かつ改良された誘導体化ポリ（アミノ酸）ポリマーを提供する。これらの誘導体化されたアミノ酸ポリマーは、少なくとも２種の方法で調製することができる。好ましい方の第１の方法は、ポリスクシンイミドを水中に懸濁させること、次いでアミノアルキルホスホン酸二ナトリウムを添加して反応混合物を形成させることを含む。この反応混合物を、誘導体化が実質的に完全に起こるように十分な時間を要して室温で攪拌する。約１０〜１５時間の反応時間が通常十分である。代わりに、アミノアルキルホスホン酸誘導体化剤とトリメチルアミンとの水溶液を前記懸濁液に添加して誘導体化生成物を得ることができる。Ｎ−ホスホノアルキルアミノ酸アミド／ポリスクシンイミド生成物は、水酸化ナトリウムにより加水分解されて所望のＮ−ホスホノアルキルアミノ酸アミド／アミノ酸誘導体化ポリマーを形成する。
【００４５】
他の方法によると、アミノアルキルホスホン酸二カリウム及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン触媒の無水アルカノール溶液、例えば無水エタノール溶液をポリスクシンイミドのジメチルホルムアミド溶液に添加し、反応混合物を形成させる。この反応混合物を室温で４〜１００時間、好ましくは約５〜約１０時間攪拌する。得られた固形物を、濾過し、洗浄し、次いで乾燥させる。固形物を水に溶解させ、そして残留スクシンイミドを塩基によりアミノ酸に加水分解させてＮ−ホスホノアルキルアミノ酸アミド／アミノ酸誘導体化ポリマーを提供する。
【００４６】
これらの方法によると、Ｎ−ホスホノアルキルアミノ酸アミド誘導体化単位を導入するための誘導体化剤には、アミノメチルホスホン酸又はその二カリウム塩が含まれる。この種以外の誘導体化剤には、
【００４７】
【化４】
2006124719.tif 000005
【００４８】
【化５】
2006124719.tif 000006
【００４９】
が含まれる。
【００５０】
一態様において、本発明は、Ｎ−スルホノアルキルアミノ酸アミド誘導体化単位を含むように誘導体化された新規かつ改良された誘導体化ポリ（アミノ酸）ポリマーを提供する。これらの誘導体化アミノ酸ポリマーは、上記Ｎ−ホスホノアルキルアミノ酸アミド含有誘導体化ポリマーと実質的に同様な方法で水性媒体中で調製することができる。これらのポリマーは、ポリスクシンイミドの水性懸濁液を誘導体化剤としてのアミノアルキルスルホン酸又はアミノアルキルスルホン酸塩と反応させることによっても調製することができる。この方法の更に詳細な点は下記実施例に記載されている。
【００５１】
これらのポリマーのための誘導体化剤の例には、タウリン酸ナトリウム及びアミノメチルスルホン酸が含まれる。本発明に使用することができる他のスルホン酸又はスルホン酸塩含有誘導体化剤には、
【００５２】
【化６】
2006124719.tif 000007
【００５３】
【化７】
2006124719.tif 000008
【００５４】
が含まれる。
【００５５】
一態様において、本発明は、Ｎ−アルキルオールアミノ酸アミド誘導体化単位、Ｎ−ヒドロキシアルコキシアルキルアミノ酸アミド誘導体化単位、Ｎ−アルコキシアルキルアミノ酸アミド誘導体化単位及び／又はＮ−ヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノ酸アミド誘導体化単位を含むように誘導体化された新規かつ改良された誘導体化ポリアミノ酸ポリマーを提供する。これらの誘導体化アミノ酸ポリマーは、上記方法に従って水性媒体中で調製されても、上記方法に従って極性有機溶剤中、例えばジメチルホルムアミド中で調製されてもよい。
【００５６】
Ｎ−アルキルオールアミノ酸アミド含有ポリマーを製造するのに適する誘導体化剤の例には、２−ヒドロキシエチルアミン；３−ヒドロキシプロピルアミン；２−ヒドロキシイソプロピルアミン；２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール；２，３−ジヒドロキシイソプロピルアミン；２−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロキシプロピルアミン；Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）アミン；ｏ−、ｍ−又はｐ−フェノールアミン；及びジヒドロキシフェノールアミンが含まれる。これらの誘導体化ポリ（アミノ酸）ポリマーを製造することに関する更なる詳細を下記実施例で示す。
【００５７】
Ｎ−ヒドロキシアルキル又はＮ−アルコキシアルキルアミノ酸アミド含有ポリマーを製造するのに適する誘導体化剤の例には、２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチルアミン（２−（２−アミノエトキシ）エタノールとしても周知）、２−メトキシエチルアミン及び３−メトキシプロピルアミンが含まれる。
【００５８】
Ｎ−ヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノ酸アミド含有ポリマーを製造するのに適する誘導体化剤の例には、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミン及び２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）エチルアミンが含まれる。
【００５９】
一態様において、本発明は、Ｎ−ヒドロキシアミノ酸アミド誘導体化単位及びＮ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノ酸アミド誘導体化単位を含むように誘導体化された新規かつ改良された誘導体化ポリアミノ酸ポリマーを提供する。これらの誘導体化されたアミノ酸ポリマーは、本発明の方法に従って水性媒体中で調製することができる。この方法によると、使用される誘導体化剤は、４．０〜１１．０、好ましくは６．０〜９．０の間のｐＨを有する溶液を提供するように添加された水酸化ナトリウムを含む脱イオン水に溶けたヒドロキシルアミン酸錯体の水溶液である。誘導体化剤をポリスクシンイミドの水性懸濁液に添加すると反応混合物が形成される。反応混合物を約−５℃〜約１００℃、好ましくは１０℃〜６０℃の間の温度で２０〜３５時間又は誘導体化反応が実質的に完了するまで攪拌する。残りのスクシンイミド単位を、攪拌しながら１〜約２時間を要してｐＨを９．００以上に上昇させることにより加水分解させる。その後、ｐＨは７．０〜８．０の間に調節されてＮ−ヒドロキシアミノ酸アミド誘導体化ポリアミノ酸ポリマー生成物が提供される。
【００６０】
ポリマー生成物中に残留するヒドロキシルアミン及び／又はＮ−アルキルヒドロキシアミンは高度に反応性であり、ポリマー主鎖に分解して望ましくないほど低い分子量を有するポリマーを生じる傾向を有する。
【００６１】
本発明の方法によると、最終生成物の溶液中に存在する未反応ヒドロキシルアミン又はＮ−アルキルヒドロキシルアミンを実質的に無反応性となるように反応生成物を処理し、貯蔵安定性のある高分子量誘導体化ポリマーが提供される。処理工程は、残留ヒドロキシルアミンをプロトン化するために水性無機酸により酸性ｐＨに反応生成物の溶液を酸性化することを含み得る。反応生成物溶液のｐＨが４．０以下、好ましくは３．５以下に達するまで塩酸又は硫酸が添加されることが好ましい。
【００６２】
本発明のこの観点に係る代替的処理工程は、残留ヒドロキシルアミンが実質的に除去されるまで脱イオン水に対して反応生成物溶液を透析することである。通常、約５〜約６０時間を要する透析は、ＭＷＣＯ  １００−１０００グレード透析膜を使用して十分に行われる。
【００６３】
残留ヒドロキシルアミンを除去する別の方法は、Ｉ2 、Ｂｒ2 、Ｃｌ2 、又はエステル、アミド、ハロゲン化アシル等のような強酸化剤により反応生成物を処理することを含む。酸化剤の添加前に反応生成物が３．０以下のｐＨになるまで酸性化されても、７．０〜８．０の間の初期ｐＨで酸化剤が溶液に添加されてもよい。Ｉ2 の添加後、溶液のｐＨは急速かつ大幅に、すなわち１分間以内に７．２から２．９に低下する。
【００６４】
他の処理方法には、残留ヒドロキシルアミンによる分解作用を抑制する乾燥状態になるまで最終生成物の溶液を蒸発させることを含む。
【００６５】
この方法によると、ヒドロキシルアミン、Ｎ−アルキルヒドロキシアミン又はそれらの塩と反応性であるが、コポリマーと無反応性である他の化合物又は分子を脱活剤として使用してもよい。残留ヒドロキシルアミンが反応により消費されない場合には、ポリマー生成物は安定である。この目的に使用することができる他の脱活剤には、エステル、好ましくは例えば蟻酸グリコール及び酢酸グリコールのような水溶性エステルが含まれる。他の脱活剤には、残留ヒドロキシルアミン又はＮ−アルキルヒドロキシルアミンを反応して無反応性ヒドロキサム酸を形成する塩化アシル、アルデヒド、ケトン及びアミドが含まれる。他の脱活剤には、残留ヒドロキシルアミン又はＮ−アルキルヒドロキシルアミンと容易に反応して無反応性オキシム（ＨＯＮ＝ＣＲ’Ｒ''）を形成するアルデヒド及びケトンも含まれる。これらの追加の試薬及び方法を用いて本発明に係るＮ−ヒドロキシアミノ酸アミド誘導体化アミノ酸ポリマー生成物を安定化させることができる。
【００６６】
好ましい態様によると、調節された温度及び調節された反応時間で、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等のような極性有機溶剤中でポリスクシンイミドをアルキロールアミン、アリーロールアミン、ヒドロキシアルキルアルコキシアミン、アルコキシアルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミノアルキルアミン及びホスホノアルキルアミンから選ばれる誘導体化剤とポリスクシンイミドを反応させることによって、誘導体化ポリ（アミノ酸）ポリマーの重量平均分子量は本発明に従って選択的に調節することができる。
【００６７】
本発明のこの側面によると、出発物質であるポリスクシンイミドの分子量を固定した場合に、当該誘導体化ポリマーの分子量は、反応温度の上昇とともに低下し、そしてある温度で反応時間が長くなるとともに増加する。本発明によると。誘導体化ポリ（アミノ酸）ポリマーの分子量は、ポリスクシンイミド出発物質の適切な選択、並びに当該誘導体化反応のために反応温度及び反応時間を選択及び調節することに基づいて予測又は指定することができる。従って、当該誘導体化ポリマーに対する所望の分子量を予測し、そのような分子量を有する誘導体化ポリマーを得ることができる。重要なことは、当該コポリマー、ターポリマー及びポリポリマーの分子量が、その後のスクシンイミド残留物を酸単位に転化させる加水分解反応による又はスクシンイミド単位を残すことによる影響を受けない。
【００６８】
当該ポリマー及びそれらを製造する方法に関する更なる詳細を以下の実施例に示す。
【実施例】
【００６９】
調製例１：無水マレイン酸と水酸化アンモニウムからの低分子量ポリ（スクシンイミド）の合成
脱イオン水（４００ｇ）中に無水マレイン酸（１９６ｇ、２モル）を含むスラリーを機械的に攪拌し、次いで７５℃に加熱した。得られた透明溶液を約２０℃に冷却し、次いで３０％水酸化アンモニウム（１３６ｇ、２モル）を滴下添加した。水酸化アンモニウムの添加が完了した後、前記溶液を更に２０℃で４５分間攪拌し、次いで８３℃で３．５時間攪拌した。得られた透明溶液を計量したところ５３９ｇであった。これを２つに分けパートＡ及びＢとした。前記溶液のパートＡを結晶化皿（１００×１７０ｍｍ）に移し、次いで０．１ｍｍＨｇ以下の減圧オーブン内で１５０℃に加熱した。１時間を要して水を除去した。得られた白色固形物を更に１５０〜１８０℃／０．１ｍｍＨｇ以下で３０分間加熱し、次いで１８０℃／０．１ｍｍＨｇ以下で３．５時間加熱し、砕けやすい橙色のポリ（スクシンイミド）固形物（８３．１ｇ、８４．８％）を得、数グラムの白色固形物（恐らくは無水マレイン酸）が減圧オーブンの窓ガラスに付着した。調製例１のポリ（スクシンイミド）はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に可溶であったが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）には不溶であった。ＩＲ（ペレット）では、ポリ（スクシンイミド）の環状イミドの特性吸収である１７０５（ｓ）及び１７９２（ｖｗ）ｃｍ-1が示された。
【００７０】
調製例２
調製例１の溶液のパートＢを、１２０〜１４０℃の油浴中の二口フラスコ内で窒素気流中で加熱した。１．５時間を要して水を除去した。残留固形物を窒素気流中１３０〜１４０℃で８．５時間加熱した。得られた砕けやすい橙色固形物を計量したところ１２２．８ｇであった（恐らくポリ（スクシンイミド）オリゴマーとマレイン酸モノアンモニウム塩の混合物であろう）。この生成物はＴＨＦ又はＤＭＦのいずれにも可溶でなかった。
【００７１】
調製例３〜５：ポリ（スクシンイミド）の加水分解による低分子量ポリ（アスパラギン酸）の合成
【００７２】
調製例３
低分子量ポリ（アスパラギン酸）を以下の通りに調製した：脱イオン水（７２ｇ）中に調製例１のポリ（スクシンイミド）（５．０ｇ、０．０５１モル）を含む７３℃、ｐＨ３．０〜７．２の懸濁液（ｐＨ＝３．０）に１８分間にわたって１０．０％ＮａＯＨ溶液（１２．１ｇ、０．０３０３モル）を滴下添加し、赤色溶液を得た。得られた溶液を脱イオン水で稀釈して１００．０ｇとした。ＩＲ（溶液）：１７２０（ｓ）、１５７４（ｓ）、１３９４（ｓ）ｃｍ-1。ＧＰＣにより決定された分子量及びポリマー活性を表１にまとめた。生成物を冷蔵庫内で保存した。
【００７３】
調製例４
調製例２のポリ（スクシンイミド）を０．１ｍｍＨｇ以下で１８０〜２００℃で５．５時間加熱した。このポリ（スクシンイミド）５０ｇ（０．５１モル）を脱イオン水（４００ｇ）に懸濁させ、次いで５０％ＮａＯＨ溶液（４０．０ｇ、０．５１モル）を室温で１時間にわたって滴下添加した。ＮａＯＨ溶液の最後の一滴が添加された後のｐＨは１２．７８であり、このｐＨは室温で更に４０分間攪拌した後でも変化しなかった。その後、希塩酸（０．０９８モル）によりｐＨを８．６に調節した。得られた赤色溶液を計量したところ６７９．７ｇであった。これを冷蔵庫内で保存した。前記溶液のｐＨは４日後までは変化しなかったが、３６日経過すると７．６３に低下した。ＩＲ（溶液）：１７１２（ｖｗ）、１６３２（ｓ）、１５７７（ｓ）及び１３９５（ｓ）ｃｍ-1。ＧＰＣにより決定された分子量及びポリマー濃度を表１にまとめた。
【００７４】
調製例５：ｏ−リン酸触媒を使用する中分子量ポリ（スクシンイミド）の合成
スパチュラを用いて結晶化皿（１７０×１００ｍｍ）内でＬ−アスパラギン酸（１００ｇ、０．７５２モル）とｏ−リン酸（４３．３ｇ、０．３７６モル、０．５当量）を混合し、前記皿の底にペーストとして均一に分散させた。小さな穴を有するアルミニウム箔を前記皿の上に載せた。次いで、前記皿を減圧オーブン内に置き、６０〜１８０℃／ハウス減圧（約１００ｍｍＨｇ）下で２．５時間加熱すると砕けやすい白色気泡が形成され、これをオーブンから即座に取り出し、フード内で冷却した。粗製固形ポリ（スクシンイミド）を８０℃のＤＭＦ（３５０ｍｌ）に溶解させ、次いでこのＤＭＦ溶液を３リットルビーカー内の脱イオン水（２．５リットル）に攪拌しながら注ぎ入れると小片状の白色沈殿物が形成された。減圧濾過により沈殿物を集め、次いでｐＨが３．６に達するまで脱イオン水（３００〜４００ｍｌ×１０）を用いて１０回洗浄した。湿っていた固形物を約１００℃／ハウス減圧下で２０時間を要して乾燥させ、白色固形ポリ（スクシンイミド）（６１．０ｇ、８３．１％）を得た。
【００７５】
調製例６
脱イオン水（５０ｇ）中に調製例６（５．０ｇ、０．０５１モル）のポリ（スクシンイミド）を含む懸濁液を８３℃に加熱した。これにｐＨが１０．４以下のＮａＯＨ溶液（５０％ＮａＯＨ４．１ｇを３０ｇの脱イオン水で稀釈したもの、０．０５１モル）を２５分間にわたって滴下添加した。得られた溶液の最終的なｐＨは７．９であり、その重さは７２．７ｇであった。ＧＰＣにより決定された分子量及びポリマー濃度を表１にまとめた。
【００７６】
調製例７
穴付きのアルミニウム箔をその上に有する結晶化皿内のＬ−アスパラギン酸（７５．０ｇ、０．５６４モル）と８５％ｏ−リン酸（３７．５ｇ、０．３２５モル）の混合ペーストを減圧オーブン内で１４５℃／５ｍｍＨｇ以下で７５分間加熱し、次いで更に１４５〜１８４℃／５ｍｍＨｇ以下で２．０時間加熱した。得られた粗製ポリ（スクシンイミド）固形物を前記オーブン内で室温まで冷却し、次いで前記皿からひっかきだした。固形物を８０℃のＤＭＦ（８５０ｍｌ）に溶解させた。このＤＭＦ溶液を７０〜９０℃／４０ｍｍＨｇ以下で約３００ｍｌになるまで濃縮し、そして脱イオン水（１．５リットル）に注ぎ入れた。得られた白色沈殿物を減圧濾過により集め、脱イオン水（３００ｍｌ×７）を用いて洗浄し、次いで１２０〜１４０℃／ハウス減圧下で１４時間を要して乾燥させ、次いで７０〜９０℃／ハウス減圧下で３７時間を要して乾燥させた。乾燥固形ポリ（スクシンイミド）の重さは５４．５ｇ（９９．５％）であった。ＩＲ（ＫＢｒ、ペレット）：１８０３（ｗ）、１７１３（ｓ）、１６３５（ｓｈ）、１３９７（ｓ）、１３６０（ｓ）、１２１６（ｓ）、及び１１６２（ｓ）。
【００７７】
調製例８
７０℃の脱イオン水（７５ｇ）中に調製例８のポリ（スクシンイミド）（５．０ｇ、０．０５１モル）を含む懸濁液に、１４〜１７ｍｌ／時間の速度で１０．０％ＮａＯＨ溶液（１９．８ｇ、０．０４９モル）を加え、ｐＨを１１．９以下に調節した。得られた溶液のｐＨを８．４に調節し、次いで脱イオン水を用いて稀釈し、１００．０ｇにした。生成物を冷蔵庫内に保存した。ＩＲ（溶液）：１６３６（ｍ）、１５７６（ｓ）、１３９５（ｓ）、１１０１（ｍ）。ＧＰＣにより決定された分子量及びポリマー濃度を表１にまとめた。
【００７８】
調製例９
過剰のＮａＯＨを加えたことを除き、同様にして調製例８のポリ（スクシンイミド）の５０〜６０℃での加水分解から別にポリ（アスパラギン酸）を合成した。希硫酸を用いて即座に溶液のｐＨを８〜９に調節した。分子量及びポリマー濃度を表１にまとめた。
【００７９】
調製例１０
結晶化皿内のＬ−アスパラギン酸（７５．０ｇ）とオルトリン酸（３７．５ｇ）の混合物を５ｍｍＨｇ以下の減圧下で７５分間を要して１４５℃に加熱し、その後、１４５〜１８４℃／５ｍｍＨｇ以下で２．５時間加熱した。粗製ポリ（スクシンイミド）を精製し、次いで加水分解させて６６，０００の重量平均分子量を有するポリ（アスパラギン酸ナトリウム）とした。
【００８０】
調製例１１：超ポリリン酸触媒の合成
Ｆｉｅｓｅｒ，Ｍ．により編集されたＲｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第５巻、第５４０頁、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋの記載に従って下記のように超ポリリン酸触媒を調製した：機械攪拌機を備えたジャー内のポリリン酸（６７０ｇ）と五酸化リン（１３０．８ｇ）の予備混合されたペーストを窒素気流中で３０分間を要して１４０℃に加熱し、機械攪拌するのに十分に軟らかい流体を形成させた。次いで、この流体を攪拌しながら１時間加熱し、そして更に１７５〜１９０℃で２．０時間加熱して７６１．８ｇの粘着質の流体を得た。
【００８１】
実施例１
Ｌ−アスパラギン酸（７５．０ｇ、０．５６４モル）と超ＰＰＡ（４８．０ｇ、約１当量）の混合物を結晶化皿（１７０×１００ｍｍ）に内に入れた。穴付きアルミニウム箔を上部に有するこの皿を減圧オーブン内に入れ、次いで０．１ｍｍＨｇ以下３００°Ｆ（１５０℃、反応物の温度でない外側温度）に加熱すると軟質半流体が形成した。オーブンを開け、そしてスパチュラを用いて反応物を即座に混合した。次いで、ペーストを同じオブーン内で３００〜４４０°Ｆ（１５０〜２２７℃）／０．１ｍｍＨｇ以下で４．５時間加熱した。粗生成物をオーブン内で室温に冷却し、次いで２つのパート（Ａ及びＢ）に分けた。粗生成物のパートＡ（２１．０ｇ）を６０℃のＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶解させた。このＤＭＦ溶液を６０℃／１ｍｍＨｇで１２０ｍｌになるまで濃縮し、次いで脱イオン水（３００ｍｌ）に注ぎ入れた。生成した沈殿物を減圧濾過により集め、脱イオン水（２００ｍｌ×６）を用いて洗浄し、次いで１６０℃／０．１ｍｍＨｇ以下で１時間を要し、次いで１２０℃／ハウス減圧下で４８時間を要して乾燥させ、１１．１ｇの純粋な白色固形ポリ（スクシンイミド）を得た。
【００８２】
実施例２
上記粗生成物のパートＢ（７２．８ｇ）を粉砕した（５ｍｍ及び０．５ｍｍグラインダーをそれぞれ使用して２回粉砕した）。粉砕した６７．０ｇの粗製ポリ（スクシンイミド）を１８０℃／０．１ｍｍＨｇ以下の減圧オーブン（１８０℃に予熱）内で３．５時間加熱し、６２．８ｇの粗製ポリ（スクシンイミド）Ｄを得た。３３．０ｇの粗製ポリ（スクシンイミド）Ｄを６０〜７０℃のＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶解させた。ＤＭＦ溶液を脱イオン水（１０００ｍｌ）に注ぎ入れた、沈殿物を濾過により集め、脱イオン水（４００ｍｌ×７）を用いて洗浄し、次いで１５０〜１６０°／０．１ｍｍＨｇ以下で１時間を要して乾燥させ、次いで１２０℃／ウォール減圧下で３２時間を要して乾燥させ、純粋な灰白色の固形ポリ（スクシンイミド）（１８．３ｇ）を得た。
【００８３】
実施例３
粗製ポリ（スクシンイミド）Ｄ（２９．８ｇ）の残りを０．５ｍｍ以下に粉砕し、次いで１８０〜２００℃／０．１ｍｍＨｇ以下で４．５時間加熱し、そして前述の通りの手順を用いて精製し、１４．７ｇの淡灰色の純粋なポリ（スクシンイミド）を得た。
【００８４】
実施例４〜７
調製例１０の手順に従って、実施例１〜３のポリ（スクシンイミド）を加水分解させてポリ（アスパラギン酸）ポリマーを形成させ、これらを実施例４〜６とした。実施例５のＩＲ（溶液）：１６３８（ｍ）、１５７５（ｓ）、及び１３９６（ｓ）。実施例４〜６に対してＧＰＣにより決定された分子量及びポリマー濃度を表１にまとめた。
実施例１〜３の手順に従って、Ｌ−アスパラギン酸と超ポリリン酸から別のポリ（アスパラギン酸）ポリマーを調製した。実施例７とした対応するポリ（アスパラギン酸）を実施例４〜６の方法に従って調製した。
【００８５】
実施例８
結晶化皿内のＬ−アスパラギン酸（７５．０ｇ）と超ポリリン酸（４８．０ｇ）の混合物を減圧下、１５０℃で３０分間加熱し、次いで１５０〜２２７℃／０．１ｍｍＨｇ以下で更に４．５時間加熱した。固形生成物を室温に冷却した。この固形物の２１．０ｇをＤＭＦに溶解させ、水を用いて沈殿させ、水を用いて洗浄し、次いで乾燥させて純粋なポリ（スクシンイミド）を得た。続いて純粋なポリ（スクシンイミド）を水酸化ナトリウムを用いて加水分解させ、重量平均分子量８０，０００のポリ（アスパラギン酸ナトリウム）を得た。未精製ポリ（スクシンイミド）の残りの部分（６７．０ｇ）を粉砕して微粒子（０．５ｍｍ以下）とし、次いで１８０〜１９０℃／０．１ｍｍＨｇ以下で３．５時間再加熱して新たな固形物を得た。新たな固形物の３３ｇを上記方法により精製し、続いて加水分解させて、９４，０００の重量平均分子量を有するポリ（アスパラギン酸ナトリウム）を得た。
【００８６】
実施例９
乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ、活性４ÅＭＳにより乾燥されたもの）中に実施例３のポリ（スクシンイミド）（１．２３ｇ、０．０１２５モル）を含む溶液に、０．０４０％１，６−ヘキサンジアミン（０．１０重量％）乾燥ＤＭＦ溶液３．０ｇを加えた。この混合物を密閉ガラスジャー内で室温で７．５時間攪拌した。１５０ｍＬの混合溶剤（エタノール：シクロヘキサン＝１：２）を前記ＤＭＦ溶液に加えた。生成した沈殿物を濾過し、混合溶剤を用いて洗浄し、次いで６０℃／０．１ｍｍＨｇ以下で４時間を要して乾燥させ、１．２４ｇ（１００％）の水不溶性の軽度に架橋したポリ（スクシンイミド）固形物を得た。この固形物を脱イオン水（７７ｇ）中に懸濁させ、次いで１０．０％ＮａＯＨ溶液（４．９０ｇ）を用いて室温で７５分間を要して加水分解させた。希塩酸を用いて最終的な溶液のｐＨを１３．１０から６．８３に調節した。軽度に架橋した水溶性ポリ（アスパラギン酸）の分子量を表１に示す。
【００８７】
実施例１０
ＤＭＦ（２０ｇ）中にポリ（スクシンイミド）（１．２３ｇ）を含む溶液に、１，６−ジアミノヘキサンの溶液（０．０４０％ＤＭＦ溶液３．０ｇ）を加えた。溶液を室温で７．３時間攪拌した後、１５０ｍｌの混合溶剤（エタノール：シクロヘキサン＝１：２）を加えた。生成した沈殿物を濾過し、洗浄用溶剤を用いて洗浄し、減圧下６０℃で乾燥させ、次いで１０％ＮａＯＨ（４．９ｇ）を用いて加水分解させ、１０４，０００の重量平均分子量を有する軽度に架橋した水溶性ポリ（アスパラギン酸ナトリウム）を得た。
【００８８】
実施例１１
１，６−ヘキサンジアミン架橋剤の代わりにトリス（２−アミノエチル）アミン架橋剤を用いたことを除き、実施例９〜１０に記載の方法に従って別の軽度に架橋した水溶性ポリ（アスパラギン酸ナトリウム）を合成した。
【００８９】
実施例１２
ＤＭＦ（１５ｇ）中にポリ（スクシンイミド）（１．２３ｇ）を含む溶液にトリス（アミノエチル）アミン（０．０４０％のＤＭＦ溶液３．０ｇ）を加えた。この溶液を室温で７．３時間攪拌した後、１５０ｍｌの混合溶剤（エタノール：シクロヘキサン＝１：２）を加えた。生成した沈殿物を濾過し、洗浄用溶剤を用いて洗浄し、減圧下６０℃で乾燥させ、次いで１０％ＮａＯＨ（４．９０ｇ）を用いて加水分解させ、１１４，０００の重量平均分子量を有する軽度に架橋した水溶性ポリ（アスパラギン酸ナトリウム）を得た。
【００９０】
実施例１３
乾燥ＤＭＦ中の実施例３のポリ（スクシンイミド）（１．２３ｇ、０．０１２５モル）を含む溶液に、１，６−ジアミノヘキサン（０．０３ｇ、２．４重量％のポリ（スクシンイミド））を加えた。この溶液を密閉ガラス容器内で室温で一晩攪拌しゲルを形成させた。このゲルをエタノール（３０ｍｌ）と共に攪拌し、ＤＭＦを溶解させた。溶液をデカントし、次いでゲルを５０〜７０℃／０．１ｍｍＨｇ以下で１時間乾燥させ、１．５７ｇの褐色がかった架橋ポリ（スクシンイミド）固形物を得た。この固形物を０．５ｍｍ以下に粉砕し、脱イオン水（３４ｇ）中に懸濁させた。この懸濁液に３．８０ｇ（０．００９５０モル）の１０．０％ＮａＯＨ溶液を加えた。この混合物を室温で３時間攪拌してゲル状の架橋ポリ（アスパラギン酸ナトリウム）を形成させた。ｐＨを１０．５から７．１に調節した。ゲルを回転式蒸発器により乾燥させ、次いで更に６０℃／０．１ｍｍＨｇ以下で５．５時間乾燥させて架橋した固形ポリ（アスパラギン酸ナトリウム）（１．５３ｇ、８９．５％）を得た。
上記のポリ（アスパラギン酸ナトリウム）ポリマーについてまとめたものを下記表１に示す。
【００９１】
【表１】
2006124719.tif 000009
【００９２】
実施例１４〜４０
以下の実施例において、新規かつ改良されたＮ−アルキルオールアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマー、Ｎ−ヒドロキシアルコキシアルキルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマー、Ｎ−ヒドロキシアルキルアミノアルキルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマー、Ｎ−アルコキシアルキルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマー、Ｎ−（ｏ−スルホアルキル）アスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーを調製した。調製データのまとめたものを下記表２に示す。
【００９３】
実施例１４
水（２０ｇ）中にポリ（スクシンイミド）（２．５０ｇ、ＮａＯＨを用いてこのポリ（スクシンイミド）試料を加水分解させると、分子量６６，０００のポリ（アスパラギン酸ナトリウム）が得られる）を含む懸濁液にエタノールアミン（１．５３ｇ）の水溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、透明溶液を得た。ポリマーの分子量は、ＧＰＣ分析によると６０，０００であることが確認された。この試料の13Ｃ−ＮＭＲ分析によって、このポリマーは３０モル％のＮ−ヒドロキシエチルアスパルトアミドを含むことが示された。
【００９４】
実施例１５
ＭＷＣＯ  ３５００の膜を用いて実施例１４の生成物の溶液を透析し、純粋なＮ−２−ヒドロキシエチルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーを得た。分子量及びＮ−ヒドロキシエチルアミン含有率を表２に示す。
【００９５】
実施例１６
わずかに０．５０当量のエタノールアミンを装入したことを除き、実施例１４の方法に従ってＮ−２−ヒドロキシエチルアスパルトアミド／アスパラギン酸溶液を調製した。脱イオン水（３５ｇ）中にポリ（スクシンイミド）（５．０ｇ、０．０５０モル）を含む懸濁液をエタノールアミン（１．５３ｇ、０．０２５１モル、０．５０当量）と共に室温で２０．８時間攪拌し、０．０４１モルのＮａＯＨ溶液を滴下添加してｐＨ１２．９８の透明溶液を形成させた。この溶液を更に１時間攪拌し、次いで希ＨＣｌを用いてｐＨ６．７に中和した。ＧＰＣにより決定された分子量及び13Ｃ−ＮＭＲにより決定されたＥＡ含有率を表２にまとめた。
【００９６】
実施例１７
２５０ｍｌフラスコ内の攪拌したポリ（スクシンイミド）（１５．０ｇ、０．１５３モル）の粉末に乾燥ＤＭＦ（６０ｇ）及びエタノールアミン（４．６６ｇ、０．０７６５モル、０．５０当量）を加えた。この溶液を室温で４時間撹拌し、次いで１２０〜１５０℃で１時間３５分攪拌した。この溶液を室温に冷却した後、２００ｍｌのエタノールを加えた。沈殿物を減圧濾過し、７０〜８０℃／減圧下で乾燥させ、９．７ｇの固形物を得た。ＮａＯＨ溶液（４．１ｇの５０％ＮａＯＨと７．０ｇの脱イオン水を含む）を１１．８以下のｐＨで２５分間にわたって加えた。得られた溶液を更に５０分間攪拌し、次いでｐＨ７．５に中和して殆ど純粋なＮ−２−ヒドロキシエチルアスパルトアミド／アスパラギン酸（ＨＥＡ／ＡＳＰ）コポリマーを得た。
【００９７】
実施例１８
実施例１７において調製したコポリマー溶液の一部を３０時間を要して透析した（膜ＭＷＣＯ  ５００）。透析した溶液を濃縮し、純粋なＥＡ−ポリ（アスパラギン酸）コポリマーを得た。分子量及びＥＡ含有率を表２にまとめた。
【００９８】
実施例１９
他の誘導体化アスパラギン酸のコポリマーの合成も同様に行った。その結果を実施例１９〜３３として表３にまとめた。
【００９９】
実施例３４
水（２０ｇ）中にポリ（スクシンイミド）（２．５０ｇ、ＮａＯＨを用いてこのポリ（スクシンイミド）試料を加水分解させると、分子量６６，０００のポリ（アスパラギン酸ナトリウム）が得られる）を含む懸濁液に、水（２３ｇ）中に２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（２．６３ｇ）を含む溶液を加えた。反応混合物を室温で３０時間攪拌し、透明溶液を得た。ポリマーの分子量は６９，０００であることが確認された。この試料の13Ｃ−ＮＭＲ分析によって、このポリマーは２．９モル％のＮ−（２−メチル−１，３−ジヒドロキシプロピル）アスパルトアミドを含むことが示された。
【０１００】
実施例３５
ＤＭＦ（１５ｇ）中にポリ（スクシンイミド）（１．２３ｇ、ＮａＯＨを用いてこのポリ（スクシンイミド）試料を加水分解させると、分子量９４，０００のポリ（アスパラギン酸ナトリウム）が得られる）を含む溶液に２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（１．３３ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。１５０ｍｌの混合溶剤（エタノール；シクロヘキサン＝１：２）を加え、次いで生成した沈殿物を遠心分離により集め、エタノールを用いて洗浄し、次いで減圧下６０℃で乾燥させて水溶性コポリマーを得た。この試料の13Ｃ−ＮＭＲ分析によって、このポリマーは２９モル％のＮ−（２−メチル−１，３−ジヒドロキシプロピル）アスパルトアミドを含むことが示された。
【０１０１】
実施例３６
実施例３５に記載の方法に従って、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン誘導体化剤をポリスクシンイミドを反応させることによりＮ−（２−ヒドロキシメチル−１，３）アスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーを調製した。得られた結果を表２に示す。
【０１０２】
実施例３７
脱イオン水（１０ｇ）中にポリスクシンイミド（２．５０ｇ、ＮａＯＨを用いてこのポリスクシンイミド試料を加水分解した場合、４８，０００の分子量を有するポリ（アスパラギン酸ナトリウム）が得られる）を含む攪拌した懸濁液に、脱イオン水（５ｇ）中に２−（２−アミノエトキシ）エタノール（１．３４ｇ）を含む溶液をｐＨ１０．４で滴下添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した後、ＮａＯＨ溶液（１．４６ｇの５０％ＮａＯＨを５ｇの脱イオン水により稀釈したもの）を１２以下のｐＨで滴下添加した。これによって、Ｎ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーの溶液を得た。コポリマー組成物の分子量を表２に示す。
【０１０３】
実施例３８
ＤＭＦ（１１５ｍｌ）中にポリスクシンイミド（１５ｇ、０．１５３モル）を含む攪拌した溶液に、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中に２−メトキシエチルアミン（０．８１ｇ、０．０１モル）を含む溶液を滴下添加した。この溶液を室温で１５時間攪拌し、次いで１００〜１６０℃で１．５時間攪拌した。この溶液を室温に冷却し、、次いで２５０ｍｌのエタノールを加えた。沈殿物を濾過により集め、エタノールを用いて洗浄し、次いで減圧下で乾燥させた。乾燥した固形物を脱イオン水（５２ｇ）中に懸濁させた。ＮａＯＨ溶液（１１．７ｇの５０％ＮａＯＨと４０ｇの脱イオン水）を１２．７以下のｐＨで滴下添加した。溶液を１時間１０分攪拌し、次いでｐＨを８．１１に調節した。コポリマーの分子量及び組成を表２に示す。
【０１０４】
実施例３９
ＤＭＦ（８０ｍｌ）中にポリスクシンイミド（１０ｇ、０．１０２モル）を含む攪拌した懸濁液に、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中にエタノールアミン（１．８７ｇ、０．０３０６モル）を含む溶液を滴下添加した。この溶液を室温で更に１５時間攪拌した。ＤＭＦ中にアミノエチルスルホネート（１４．０ｇ、０．０９２モル）を含む溶液とピリジン（１０．０ｇ）を加えた。溶液を２２〜４０℃で２４時間攪拌した。１８０ｍｌのエタノールを加えた。沈殿したポリマーを濾過により集め、減圧下で乾燥させ、粉砕し、次いで脱イオン水（６０ｇ）中に懸濁させた。５０％ＮａＯＨ（８．１６ｇ）をｐＨ１１．０以下の攪拌した溶液に滴下添加し、粗製Ｎ−（２−ｏ−スルホ）エチルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマー（ＳＥＡ／ＡＳＰ）を得た。粗生成物の透析によって、純粋なＥＡＳ／ＡＳＰコポリマーを得た。ＧＰＣにより決定された生成物の分子量及び13Ｃ−ＮＭＲにより決定された組成を表２にまとめた。
【０１０５】
実施例４０
脱イオン水（５０ｇ）中にポリスクシンイミド（１０．０ｇ）を含む懸濁液に、室温で脱イオン水（１０ｇ）中に２−（２−アミノエチルアミノ）エタノール（５．３１ｇ）を含むｐＨ１０．２〜１０．３３の溶液を徐々に加えた。その後、懸濁液を室温で１２時間攪拌した。ｐＨ１１以下のＮａＯＨ溶液（５．８７ｇの５０％ＮａＯＨ溶液と５．０ｇの脱イオン水）を加え、残りのスクシンイミド単位を加水分解させた。これによって、Ｎ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーを得た。分子量及びコポリマーの組成を下記表２に示す。
【０１０６】
【表２】
2006124719.tif 000010
【０１０７】
【表３】
2006124719.tif 000011
【０１０８】
【表４】
2006124719.tif 000012
【０１０９】
【表５】
2006124719.tif 000013
【０１１０】
【表６】
2006124719.tif 000014
【０１１１】
実施例４１
ポリ（スクシンイミド）（１．２３ｇ、ＮａＯＨを用いてこのポリ（スクシンイミド）を加水分解させた場合、分子量６６，０００のポリ（アスパラギン酸ナトリウム）が得られる）の懸濁液に、水（５ｇ）中のアミノメチルホスホネート（１．１３ｇ）を含む水溶液に水酸化ナトリウム溶液（１０．０ｇ、１０．０％）を加えることにより調製されたアミノメチルホスホン酸二ナトリウムの溶液（ｐＨ＝１１．０）を加えた。反応混合物を室温で１３時間攪拌した。水酸化ナトリウム溶液（０．３ｇ、１０．０％）を加えて未反応ポリ（スクシンイミド）を加水分解させた。13Ｃ及び31Ｐ−ＮＭＲ法により生成物を確認した。ポリマーの分子量が７１，０００であることが分かった。試料のＮＭＲ分析によって、ポリマーは２モル％のＮ−ホスホノメチルアスパルトアミドを含むことが示された。
【０１１２】
実施例４２
実施例４１において調製されたＮ−ホスホノメチルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーの一部を、透析膜（ＭＷＣＯ  ３５００）を使用して脱イオン水に対して溶液を透析することにより精製し、精製コポリマー溶液を得た。ＧＰＣ分析により決定された分子量並びに13Ｃ及び31Ｐ−ＮＭＲにより決定されたＡＭＰＡ含有率を表３にまとめた。
【０１１３】
実施例４３〜４４
１当量のＮａＯＨを使用したことを除き、実施例４１の方法に従って、更にＮ−ホスホノメチルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーを調製した。
【０１１４】
実施例４５
水（１５ｇ）中にポリ（スクシンイミド）（１．２３ｇ、ＮａＯＨを用いてこのポリ（スクシンイミド）を加水分解させた場合、分子量９４，０００のポリ（アスパラギン酸ナトリウム）が得られる）及びアミノメチルホスホン酸（１．３８ｇ）を含む懸濁液に、２５％トリメチルアミン水溶液（７．９ｇ、ｐＨ＝１１．４）を加えた。反応混合物を攪拌し、透明溶液を得た。13Ｃ及び31Ｐ−ＮＭＲ法により生成物を確認した。ポリマーの分子量が８９，０００であることが分かった。試料のＮＭＲ分析によって、ポリマーは２モル％のＮ−ホスホノメチルアスパルトアミドを含むことが示された。
【０１１５】
実施例４６
ＫＯＨ（２．７４ｇ、０．０５００モル）及び無水エタノール（４０ｍｌ）から調製されたアルコール溶液に３０分間を要してＡＭＰＡ（９９％、２．７８ｇ、０．０２５モル）及びＤＭＡＰ（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、３．０５ｇ、触媒として）を加えた。氷水により冷却したこの攪拌した溶液に、窒素雰囲気下でＤＭＦ（２５ｍｌ）中にポリ（スクシンイミド）（２．４５ｇ、０．０２５０モル）を含む溶液を滴下添加した。ポリ（スクシンイミド）溶液にＡＭＰＡカリウム塩の溶液を加えるにつれて桃色沈殿物が形成された。二相混合物を１０〜１２℃で１．３時間攪拌し、次いで室温で５５時間攪拌した。１００ｍｌの１：１エタノール／ジエチルエーテル混合溶剤を加え、ポリマー生成物を沈殿させた。固形物を減圧濾過し、１：１エタノール／エーテル（１００ｍｌ）を用いて洗浄し、次いで８０℃／ハウス減圧下で乾燥させ、６．４ｇの淡桃色固形物（収率８９．０％）を得た。
【０１１６】
実施例４７
実施例４６において調製した粗生成物を脱イオン水に溶解させた。希ＮａＯＨを用いてこの溶液のｐＨを１２．０に調節し、残留ポリ（スクシンイミド）を加水分解させ、次いで室温で２０分間攪拌した。次いで、この溶液をｐＨ１．１に酸性化し、そして１：１エタノール／アセトン（ｍｌ）を用いて沈殿させた。上澄みをデカントし、次いで沈殿物を脱イオン水に溶解させた。この手順をもう一度繰返し、ＤＭＡＰ及び／又はＡＭＰＡ残留物を除去した。この精製されたポリマーを透析し（膜ＭＷＣＯ  １２−１４Ｋ）、純粋なＮ−２−アミノ−２−メチル−１，３−ジヒドロキシプロピルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーを得た。31Ｐ及び13Ｃ−ＮＭＲ分析法の双方を用いて純度を確認した。分子量及びＡＭＰＡ含有率を表３にまとめた。
【０１１７】
実施例４８
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中にポリ（スクシンイミド）（２．４６ｇ、ＮａＯＨを用いてこのポリ（スクシンイミド）を加水分解させた場合、分子量９４，０００のポリ（アスパラギン酸ナトリウム）が得られる）を含む溶液に、無水エタノール中にアミノメチルホスホン酸二ナトリウム及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジンを含む溶液（無水エタノール（１３．５ｍｌ）中にＫＯＨ（２．８０ｇ）を含む溶液にアミノメチルホスホン酸（３．１６ｇ、純度８７％）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロジン（１．６７ｇ）を加えることにより調製）を加えた。この懸濁液を室温で８９時間攪拌した。得られた固形物を濾過し、エタノールを用いて洗浄し、６０℃で減圧乾燥させ、そして最後に水に溶解させた。溶液のｐＨを９．９に調節した。３０分間攪拌した後、溶液のｐＨを８．５に再調節した。13Ｃ及び31Ｐ−ＮＭＲ法により生成物を確認した。ポリマーの分子量が１７，０００であることが分かった。試料のＮＭＲ分析によって、ポリマーが９モル％のＮ−ホスホノメチルアスパルトアミドを含むことが示された。
【０１１８】
実施例４９
分子量３２５０のポリスクシンイミドを出発物質として使用し、誘導体化剤として１００モル％のＡＭＰＡを装入したことを除き、実施例４６の方法に従ってＮ−（２−スルホノエチル）アスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーを調製した。結果を下記表３に示す。
【０１１９】
【表７】
2006124719.tif 000015
【０１２０】
【表８】
2006124719.tif 000016
【０１２１】
実施例５０
水（１０ｇ）中にポリ（スクシンイミド）（１．２３ｇ、ＮａＯＨを用いてこのポリ（スクシンイミド）を加水分解させた場合、分子量６６，０００のポリ（アスパラギン酸ナトリウム）が得られる）を含む溶液に、タウリン酸ナトリウムの溶液（ｐＨ＝１０．７、水５ｇにタウリン１．５９ｇを含む水溶液に１０％ＮａＯＨ５．０ｇを加えることにより調製）を加えた。ｐＨ９．９の得られた反応混合物を室温で１３時間攪拌し、透明溶液を得た。試料の13Ｃ−ＮＭＲ分析によって、ポリマーが１１モル％のＮ−スルホノエチルアスパルトアミドを含むことが示された。ポリマーの分子量が７２，０００であることがわかった。
【０１２２】
実施例５１
透析膜（ＭＷＣＯ  ３５００）を使用して脱イオン水に対して実施例５０の粗製コポリマーを透析し、精製されたコポリマー生成物を得た。分子量及びタウリン含有率を表４に示す。
【０１２３】
実施例５２
水（５ｇ）中にタウリン（０．４８ｇ）を含む懸濁液に、１０．０％ＮａＯＨ（１．３ｇ）を加え、ナトリウムタウレート（ｐＨ＝９．８７）の溶液を得た。この溶液を、水（１０ｇ）中にポリ（スクシンイミド）（１．２３ｇ、ＮａＯＨを用いてこのポリ（スクシンイミド）を加水分解させた場合に、分子量６６，０００のポリ（アスパラギン酸ナトリウム）が得られる）を含む懸濁液に加えた。懸濁液を室温で１３時間攪拌した。１０．０％ＮａＯＨ溶液（３．７２ｇ）を加えて未反応スクシンイミドを加水分解させ、透明溶液を得た。試料の13Ｃ−ＮＭＲ分析によって、ポリマーが１モル％のＮ−スルホノエチルアスパルトアミドを含むことが示された。ポリマーの分子量が７０，０００であることがわかった。
【０１２４】
実施例５３
実施例４０と同様な手順を用いてアミノメチルスルホン酸（ＡＭＳ）のナトリウム塩とポリ（スクシンイミド）との反応を実施した。ＧＰＣにより決定された精製された生成物の分子量は６８，０００であったが、13Ｃ−ＮＭＲ分析により不確かなＡＭＳ含有率（３％）が示された。
【０１２５】
【表９】
2006124719.tif 000017
【０１２６】
実施例５４
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９５ｇ、０．０２８５モル、１．１１モル当量）に脱イオン水（２０ｇ）及び５０％ＮａＯＨ（１１．０６ｇ、０．０２７９モル）を加え、ｐＨ７．８４の透明溶液を得た。この溶液を、脱イオン水（２０．８ｇ）中にポリ（スクシンイミド）（２．４６ｇ、０．０２５モル）を含む懸濁液に１〜２分間を要して加えた。この懸濁液を室温で３４時間電磁攪拌した（その後の別の実験から固形物は１５時間以内に消失することが確認された）。ｐＨを５．９から９．０に調節した後、溶液を２．３時間攪拌した。最終的にｐＨを８．７〜７．７に調節し、粗製Ｎ−ヒドロキシアスパルトアミド／アスパラギン酸生成物を得た。
【０１２７】
実施例５５
実施例５４の粗生成物を脱イオン水に対して４８時間を要して透析（膜ＭＷＣＯ  １０００）して未反応ヒドロキシルアミンを除去し、精製されたコポリマー生成物を得た。ＧＰＣにより決定された分子量及び13Ｃ−ＮＭＲにより決定されたＨＡ含有率を表５にまとめた。
【０１２８】
実施例５６〜５９
実施例５４に記載の方法に従って更にＮ−ヒドロキシアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーを調製した。分子量及びＨＡ含有率を表５にまとめた。
【０１２９】
実施例６０
脱イオン水（５０．０ｍｌ）中にポリ（スクシンイミド）（２０．２ｇ、０．２０４モル）を含む窒素雰囲気下にある機械攪拌された懸濁液（５００ｍｌフラスコ内）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８．５０ｇ、０．１２２モル、０．６０当量）、脱イオン水（１８．０ｇ）及び５０％ＮａＯＨ（１０．３ｇ、０．１２９モル）から調製されたヒドロキシルアミンの溶液を滴下添加した。この懸濁液を窒素雰囲気下、室温で更に２１時間攪拌した。ＮａＯＨ（９．８６ｇ、０．１２３モル、０．６０当量）及び脱イオン水（１６．１ｇ）から調製されたＮａＯＨ溶液を、室温で、ｐＨ９．５以下の攪拌された懸濁液に滴下添加した。得られた褐色溶液を更に１時間２０分攪拌した。希ＨＣｌを用いてｐＨを８．９から７．３に調節し、Ｎ−ヒドロキシアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーを得た。
【０１３０】
実施例６１
実施例６０において調製されたコポリマーの一部を３０時間を要して透析し、精製されたＮ−ヒドロキシアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーを得た。ＧＰＣにより決定された分子量及び13Ｃ−ＮＭＲにより決定されたＨＡ含有率を表５にまとめた。
【０１３１】
実施例６２〜６６
実施例６０及び６１に記載の手順に従って更にＮ−ヒドロキシアスパルトアミド／アスパラギン酸を調製した。分子量及びＨＡ含有率を表５にまとめた。
【０１３２】
【表１０】
2006124719.tif 000018
【０１３３】
【表１１】
2006124719.tif 000019
【０１３４】
実施例６７
脱イオン水（２５．０ｇ）中にポリ（スクシンイミド）（５．０ｇ、０．０５０モル）を含む攪拌された懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．５２ｇ、０．０５０モル、１．０当量）、脱イオン水及び５０％ＮａＯＨから調製されたヒドロキシルアミンの溶液を加えた。初期ｐＨは７．４４であった。懸濁液を室温で１４．５時間攪拌した。ｐＨを５．８から７．１に調節した後、溶液を２５時間攪拌した。ｐＨを再び９．０に調節し、次いで溶液を４．５時間攪拌した。ｐＨを最終的に７．２に調節し、粗製Ｎ−ヒドロキシアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマー（７１ｇ）を得た。
【０１３５】
実施例６８
ヒドロキシルアミン残留物をプロトン化するために、実施例６７のコポリマーの１２．５ｇを希ＨＣｌを用いてｐＨ３．５まで酸性にした。
【０１３６】
実施例６９
実施例６７のコポリマーの１２．０ｇをｐＨ２．３まで酸性にし、次いでＩ2 （１．０８ｇ）と共に３時間攪拌した。ｐＨは１．６３に低下した（依然としてＩ2 が存在していた）。
【０１３７】
実施例７０
実施例６７のコポリマーの１０．４ｇを乾燥するまで蒸発させ、１．５２ｇの固形物を得た。
【０１３８】
実施例７１
実施例６７のコポリマー（ｐＨ７．２）の１２．０ｇをＩ2 （１．０８ｇ）と共に攪拌した。１分間以内にｐＨは７．２から２．９に低下し、そして１０分間以内に２．２７に低下した。
処理から２日後にこれらのポリマー試料の分子量をＧＰＣにより決定し、そしてそれらを冷蔵庫内で１．５カ月間貯蔵した後に再び分子量を決定した。その結果を表６にまとめた。実施例６７のｐＨ７．２のコポリマー溶液の一部に蟻酸グリコールを加えた場合、コポリマーの分子量は少なくとも３か月間変化しなかった。
【０１３９】
【表１２】
2006124719.tif 000020
【０１４０】
【表１３】
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【０１４１】
実施例７２
本発明のコポリマー、ターポリマー及びポリポリマーの生分解性を評価した。Ｐ．Ｎｅｒｉ等及びＭ．Ｓ．Ｆｒｅｅｍａｎによりそれぞれ開示されているように、２−ヒドロキシエチルアスパルトアミド又は２−ヒドロキシエチルグルタミドのホモポリマーは生分解性ではないが、意外にも本発明のコポリマー、ターポリマー及びポリポリマーが生分解性であることが見出された。ポリマーの生分解性は、アルカノールアミド／アミノ酸のモル比が減少するにつれて増加する。アルカノールアミド／アミノ酸のモル比が約３０／７０以下であるコポリマーは容易に且つ完全に生分解しうるものである。このコポリマーは無接種原毒性であり、且つ、非生分解性であった。
１．固有生分解性試験方法
１９９２年７月１７日に議会により採択された「化学物質の試験に関するＯＥＣＤガイドライン」の試験方法３０２Ｂとして記載されているＺａｈｎ−Ｗｅｌｌｅｎｓ／ＥＭＰＡ試験法を用いて本発明の前記ポリマーの固有生分解性を決定した。生分解過程は、試験容器から採取した濾過された試料中に含まれるＤＯＣ（分解した有機炭素）を決定することによりモニターした。各時間間隔後、ブランクに対して補正された除去された（減少した）ＤＯＣの初期ＤＯＣ値に対する割合（ＤＯＣの減少率）をサンプリング時での生分解率（％）として表した。３０／７０のＬ−２−ヒドロキシエチルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーの濃縮された最終的な試験用懸濁液の13Ｃ−ＮＭＲ分光分析によって、残留Ｌ−２−ヒドロキシエチルアスパルトアミド／アスパラギン酸コポリマーは存在しないことが示された。
【０１４２】
対照化合物：活性スラッジの機能性を調べるために、生分解性が既知であるエチレングリコールを用いて各実験と平行して試験を行った。
装置：（ａ）容積４リットルのガラスジャッグ、それぞれ通気及び攪拌を可能にするための電磁攪拌棒及びガラスジャッグの底部の上方約５ｃｍの位置にある空気を導入するためのガラス管を備えている。（ｂ）ＣＯ2 、塵、油及び有機不純物を含まない空気を放出するＣＯ2 精製機及び２回脱イオン化された水を含む洗壜からの圧縮空気の供給。０．４５μｍフィルターを使用してＤＯＣ分析用の試料を濾過した。
【０１４３】
無機媒体及び無機溶液用の原液：これらは、「化学物質の試験に関するＯＥＣＤガイドライン」の試験方法３０２Ｂに記載されているのと同じ方法により調製した。２回脱イオン化された水を水源として使用した。
接種物：イリノイ州ナパービル（Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ）所在のスプリングブルック下水処理プラントの通気溜ますから活性スラッジの新しい試料を採取し、そして１５分間を要して遠心分離した。沈殿したスラッジを無機媒体を用いて２回洗浄し、次いで遠心分離した。次いで、スラッジを無機媒体中に分散させ、そして６日間通気した。接種物は、試験物質に適合しなかった。
【０１４４】
試験容器の準備：２．５リットルの最終容量でＤＯＣ４５〜４００ｍｇ／リットル、懸濁したスラッジ１．０ｇ／リットルにそれぞれ達するように、各試験ジャグに２４００ｍｌの無機媒体及び適量の試験物質並びに接種物を導入した。試験化合物（ＤＯＣとして）に対する接種物の比は表７に示したように５〜２２であった。以下の試験ジャグを使用した：
５０／５０ＨＥＡ／ＡＳＰコポリマー（ＤＯＣ４００ｍｇ／リットル）及び接種物（懸濁したスラッジ１０００ｍｇ／リットル）（試験懸濁液）を含む２つの試験ジャグ；
８０／２０ＨＥＡ／ＡＳＰコポリマー（ＤＯＣ４００ｍｇ／リットル）及び接種物（懸濁したスラッジ１０００ｍｇ／リットル）（試験懸濁液）を含む１つの試験ジャグ；
３０／７０ＨＥＡ／ＡＳＰコポリマー（ＤＯＣ４５ｍｇ／リットル）及び接種物（懸濁したスラッジ１０００ｍｇ／リットル）（試験懸濁液）を含む１つの試験ジャグ；
接種物（懸濁したスラッジ１０００ｍｇ／リットル）（試験懸濁液）のみを含む２つの試験ジャグ（接種物対照）；
対照エチレングリコール（ＤＯＣ４００ｍｇ／リットル）及び接種物（懸濁したスラッジ１０００ｍｇ／リットル）を含む１つの試験ジャグ（手順対照）；
対照５０／５０ＨＥＡ／ＡＳＰコポリマー（コポリマーからのＤＯＣ４００ｇ／リットル）、エチレングリコール（エチレングリコールからのＤＯＣ４００ｇ／リットル）及び接種物（懸濁したスラッジ１０００ｍｇ／リットル）を含む１つの試験ジャグ（毒性対照）。
【０１４５】
試験を暗がりで行った。最初に希ＮａＯＨ又はＨＣｌを用いて試験懸濁液のｐＨを７．０〜７．４に調節し、分析のために試料を採取した。スラッジ懸濁液の試料を、１０ｍｌのシリンジ上に取り付けられた０．４５μｍのフィルターを用いて濾過した。試験条件及び得られた結果を表７にまとめた。
【０１４６】
【表１４】
2006124719.tif 000022
【０１４７】
実施例７３
迅速極限生分解性試験方法
１９９２年７月１７日に採択された「化学物質の試験に関するＯＥＣＤガイドライン」に記載されている３０１Ｂ  ＣＯ2 放出試験方法により本発明のポリマーの迅速極限生分解性を試験した。有機炭素の唯一の供給源として既知濃度の試験ポリマー（ＤＯＣ１５ｍｇ／リットル）を含む接種物（懸濁したスラッジ３０ｍｇ／リットル）無機媒体の測定容量（２．５リットル）を暗がりで二酸化炭素を含まない空気を制御された速度（８０ｍｌ／リットル）で通すことにより曝気した。生成したＣＯ2 量を決定することにより生分解性をモニターした。試験物質から生成した二酸化炭素の量を理論ＣＯ2 量の百分率（理論ＣＯ2 ％）として表した。
装置：（ａ）１ガロン入りジャグ、容器のほぼ底部に達する通気管及びプラスチック管を通じて０．０１２５Ｍ水酸化バリウム溶液１００ｍｌを含むトラッピングシリンダーに接続された出口をそれぞれ備えている。（ｂ）各試験ジャグに対して使用される電磁攪拌棒。（ｃ）ＣＯ2 を含まない空気を試験ジャグに供給するためのＣＯ2 精製機を通じて圧縮空気を供給する。
水源：２回脱イオン化された水を試験の間中使用した。
無機媒体及び無機媒体溶液の原液の調製：１９９２年７月１７日に採択された「化学物質の試験に関するＯＥＣＤガイドライン」に記載されているのと同じ方法に従ってそれらを調製した。
接種物：上記固有生分解性の項に記載されているのと同じ方法に従って接種物源を調製した。また、接種物は試験物質に採用しなかった。
試験ジャグの準備：（ａ）各１ガロン入りガラスジャグに２４００ｍｌの無機媒体、活性スラッジ懸濁液を加え、最終的な接種された混合物２．５リットル中の懸濁された固形物の接種濃度を３０ｍｇ／リットルとした。これらの接種された混合物に、ＣＯ2 を含まない空気を一晩通気し、系内の二酸化炭素をパージした。（ｂ）既知濃度の各試験物質又は対照原液を加え、試験物質を加えなかったブランク対照用の２つのジャグ以外に、１５ｍｇＤＯＣ／リットルの濃度とした。既にＣＯ2 を含まない空気が通気された無機媒体の添加により全てのジャグ内の懸濁液の最終的な容積を２．５リットルとした。（ｃ）試験ポリマー及び対照（酢酸ナトリウム）の双方を双方ともＤＯＣ１５ｍｇ／リットルで加えることによって、１つのジャグを用いて各試験ポリマーの抑制効果を調べた。（ｄ）また、各試験ポリマーの未接種溶液を用いることにより試験ポリマーが生分解したか否かを調べるために１つのジャグを用いた。
有毒物質として２ｍｌのＨ2 Ｏ2 を加え、試験溶液を滅菌した。（ｅ）各々０．０１２５Ｍ水酸化バリウム溶液１００ｍｌを含む３つの吸収シリンダーを各１ガロン入りジャグに連結した。溶液は沈殿物を含まず、その強度は使用前に決定した。（ｆ）ＣＯ2 を含まない空気を通気することにより試験を開始し、７０ｍｌ／分の割合で試験の間中通気した。
【０１４８】
ジャグの数：
５０／５０ＨＥＡ／ＡＳＰ及び接種物（試験懸濁液）を含む２つのジャグ；
３０／７０ＨＥＡ／ＡＳＰ及び接種物（試験懸濁液）を含む２つのジャグ；
２−ヒドロキシエチルアミン及び接種物（試験懸濁液）を含む１つのジャグ；
接種物のみを含む２つのジャグ（接種物ブランク）；
対照酢酸ナトリウム及び接種物を含む１つのジャグ（手順対照）；
５０／５０ＨＥＡ／ＡＳＰコポリマー、酢酸ナトリウム及び接種物を含む１つのジャグ（毒性対照）；
５０／５０ＨＥＡ／ＡＳＰコポリマー及び滅菌剤Ｈ2 Ｏ2 を含む１つのジャグ（無生物無菌対照）。
ＣＯ2 の決定：全ての試験ジャグに対して平行にＣＯ2 の発生量を調べた。数日間のＣＯ2 の測定後、試験ジャグに近接する水酸化バリウム吸収剤を除去し、次いで指示薬としてフェノールフタレインを使用して０．０４７２３ＭのＨＣｌにより滴定した。残りの吸収剤を試験ジャグに近接して配置し、次いで新しい０．０１２５Ｍの水酸化バリウム１００ｍｌを含む新しい吸収剤をその列の最も端に配置した。第１番目のトラップ内で沈殿が確認され、そして第２番目のトラップ内で沈殿が確認される前に滴定を行った。
【０１４９】
結果の処理：
発生したＣＯ2 の量を下記式１を用いて計算した：
【数１】
2006124719.tif 000023
【０１５０】
【数２】
2006124719.tif 000024
【０１５１】
発生したＣＯ2 の百分率を下記式を用いて計算した：
【数３】
2006124719.tif 000025
【０１５２】
化学物質の試験に関するＯＥＣＤガイドラインに基づき、ＣＯ2 発生試験によって、生分解性を提供するためには二酸化炭素の理論発生量の６０％の限度が決定された。有機炭素の残りは、生物量及び新しい代謝副生成物の形成に消費される。実際に、３０／７０ＨＥＡ／ＡＳＰコポリマー及び接種物を含むジャグからの濃縮された最終試験懸濁液に対する13Ｃ−ＮＭＲ実験によると、試験懸濁液中にコポリマーの残留物が存在しないことが示され、コポリマーが完全に生分解することが示唆された。表８にまとめられている試験結果は、ＨＥＡ／ＡＳＰコポリマーの生分解性はＨＥＡ／ＡＳＰ比が減少するにつれて増加することを示している。容易かつ完全な生分解は、コポリマーのＨＥＡ／ＡＳＰを約３０／７０に又は３０／７０以下に調節することにより達成することができる。他のコポリマー若しくはターポリマー又はポリポリマーの生分解性も同様に調節することができる。毒性対照試験及び無生物対照試験の結果は、ＨＥＡ／ＡＳＰコポリマーが無毒であり、かつ、無生物的分解性であることを示している。ポリスクシンイミドと反応させてＨＥＡ／ＡＳＰコポリマーを製造するために使用される２−ヒドロキシエチルアミンも容易かつ完全に生分解しうる。コポリマー、ターポリマー及びポリポリマー溶液中の未反応ヒドロキシルアミン及びアルコキシアルキルアミン残留物は、自然界でのそれらの生分解性に関する問題を生じない。
【０１５３】
【表１５】
2006124719.tif 000026
【０１５４】
本発明を特定の好ましい態様を用いて説明してきたが、当業者により改良及び変更がなされるであろう。例えば、実施例に示したアスパラギン酸の代わりにグルタミン酸を用いてもよい。同一反応混合物中で複数種の誘導体化剤をポリ（スクシンイミド）と同時に反応させる回分式加工法、又は１種の誘導体化剤によりポリスクシンイミドを逐次的に誘導体化し、コポリマーの回収及び再懸濁が各誘導体化工程の間に行われる逐次誘導体化法のいずれかにより本明細書に記載の手順に従ってターポリマー及びポリポリマーを調製することができる。特許請求の範囲に定義される本発明の範囲及び真意から逸脱することなく、そのようなあらゆる改良及び変更をなすことができる。