(57)【要約】      （修正有）【課題】疼痛、特に炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、及び侵害受容性疼痛の治療のための医薬組成物及び方法の提供。【解決手段】ＰＤＥ７阻害剤及びアルファ-２-デルタ・リガンドの併用薬及び医薬として許容されるそれらの塩、それらの医薬組成物。ＰＤＥ７阻害剤としては、例えば５’−カルボキシプロポキシ−８’−クロロ−スピロ［シクロヘキサン−１’−４’−（３’、４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オンが選ばれ、アルファ-２-デルタ・リガンドとしては、例えばガバペンチンが選ばれる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＤＥ７阻害剤とアルファ-２-デルタ・リガンドを含む併用薬。
【請求項２】
前記ＰＤＥ７阻害剤が以下の：
５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ[シクロヘキサン-１'-４'-(３',４'-ジヒドロ)キナゾリン]-２'(１'Ｈ)-オン;
シス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸；及び
トランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸；
又は医薬として許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物から選ばれる、請求項１に記載の併用薬。
【請求項３】
前記ＰＤＥ７阻害剤が、５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ[シクロヘキサン-１-４'-(３',４'-ジヒドロ)キナゾリン]-２'(１'Ｈ)-オン、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物である、請求項１又は請求項２に記載の併用薬。
【請求項４】
前記ＰＤＥ７阻害剤が、シス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物である、請求項１又は２に記載の併用薬。
【請求項５】
前記ＰＤＥ７阻害剤がトランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物である、請求項１又は２に記載の併用薬。
【請求項６】
前記アルファ-２-デルタ・リガンドが、以下の：
ガバペンチン、プレガバリン、[(１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)-６-(アミノメチル)ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-６-イル］酢酸、３-(１-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-４Ｈ-[１,２,４］オキサジアゾール-５-オン、Ｃ-[１-(１Ｈ-テトラゾール-５-イルメチル)-シクロヘプチル］-メチルアミン、(３Ｓ,４Ｓ)-(１-アミノメチル-３,４-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸、(１α,３α,５α)(３-アミノ-メチル-ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-３-イル)-酢酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノメチル-５-メチル-オクタン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-ヘプタン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-ノナン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-オクタン酸、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-クロロフェノキシ)プロリン、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-フルオロベンジル)プロリン、(２Ｓ)-２-アミノ-４-エチル-２-メチルヘキサン酸、及び(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル-ヘプタン酸、並びに医薬として許容されるそれらの塩及び溶媒和物から選ばれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の併用薬。
【請求項７】
前記アルファ-２-デルタ・リガンドが、ガバペンチン又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の併用薬。
【請求項８】
前記アルファ-２-デルタ・リガンドが、プレガバリン又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の併用薬。
【請求項９】
前記アルファ-２-デルタ・リガンドが、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-フルオロベンジル)プロリン又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の併用薬。
【請求項１０】
前記アルファ-２-デルタ・リガンドが、(２Ｓ)-２-アミノ-４-エチル-２-メチルへキサン酸又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の併用薬。
【請求項１１】
前記アルファ-２-デルタ・リガンドが、(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル-ヘプタン酸、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の併用薬。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の併用薬、及び医薬として許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載される治療有効量の併用薬、及び医薬として許容される賦形剤を含む、疼痛治療用医薬組成物。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載されるＰＤＥ７阻害剤及びアルファ-２-デルタ・リガンドの併用薬。
【請求項１５】
疼痛治療のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載されるＰＤＥ７阻害剤及びアルファ-２-デルタ・リガンドの併用薬の使用。
【請求項１６】
前記疼痛が、神経障害性疼痛である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
治療有効量のＰＤＥ７阻害剤及びアルファ-２-デルタ・リガンドを、当該治療を必要とする哺乳動物に同時に、連続して、又は分離して投与することを含む疼痛治療方法。
【請求項１８】
前記疼痛が、神経障害性疼痛である、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルファ-２-デルタ・リガンドとホスホジエステラーゼ７(ＰＤＥ７)阻害剤の併用薬に関する。本発明はまた、疼痛、特に炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、及び侵害受容性疼痛の治療用の医薬の製造のための、アルファ-２-デルタ・リガンドとホスホジエステラーゼ７(ＰＤＥ７)の併用薬の使用に関する。本発明は、アルファ-２-デルタ・リガンドとホスホジエステラーゼ７(ＰＤＥ７)阻害剤の併用薬の有効量を使用することを通して、疼痛を治療する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
アルファ-２-デルタ・レセプター・リガンドは、ヒトカルシウムチャネル・アルファ-２-デルタ・サブユニットのいずれかのサブタイプに結合するいずれかの分子である。カルシウムチャネル・アルファ-２-デルタ・サブユニットは、文献に記載された多くの受容体サブタイプを含む(例えば、N. S. Gee, J. P. Brawn, V. U, Dissanayake, J, Offord, R. Thurlow, 及び G, N. Woodruff, J-Biol-Chem 271 (10):5768-76, 1996, (１型); Gong, J. Hang, W. Kohler, Z. Li, 及び T-Z. Su, J.Membr.Biol. 184 (1):35-43, 2001, (２型及び３型); E. Marais, N. Klugbauer, 及び F. Hofrrtann, Mof.Pharmacol. 59 (5｝:1243-1248, 2001. (２型及び３型);並びに N. Qin, S. Yaget, M. L. Momplaisir, E. E. Codd, 及び M, R. D'Andrea. Mol.Pharmacol. 62 (3):485-496, 2002, (４型))。アルファ-２-デルタ受容体リガンドは、ＧＡＢＡアナログとしても知られている。
【０００３】
アルファ-２-デルタ・リガンドは、てんかん及び疼痛を含む多くの適応症の治療について記載されてきた。
【０００４】
ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)は、第二メッセンジャー分子であるｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを対応する不活性５'-モノホスフェートヌクレオチドへと加水分解し、そしてそれによりその生理レベルを調節することにより、種々の細胞シグナルプロセスに影響を与える。第二メッセンジャーであるｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、多くの細胞内プロセスの制御に関与する。少なくとも１１ファミリーのＰＤＥが存在しており、その幾つか(ＰＤＥ３、４、７、８)はｃＡＭＰに特異的であり、残りの幾つか(ＰＤＥ５、６、９)は、ｃＧＭＰに特異的である。
【０００５】
ＰＤＥ７は、ＰＤＥファミリーの１のメンバーであり、そして２個のサブクラスメンバー、ＰＤＥ７Ａ及びＰＤＥ７Ｂを含む。ＰＤＥ７のｍＲＮＡは、Ｔ細胞関連疾患などの幾つかの疾患の発症において重要であると知られている種々の組織及び細胞型において発現され、特にＰＤＥ７Ａ及びそのスプライス・バリアントは、活性型Ｔ細胞において [L. Li, C. Yee 及び J.A. Beavo. Science 283 (1999), pp. 848-851]、そしてＢリンパ球において[R. Lee, S. Wolda, E. Moon, J. Esselstyn, C. Hertel 及びA. Lerner. Cell. Signal 14 (2002), pp. 277-284]、自己免疫疾患において[L. Li, C. Yee 及び J.A. Beavo. Science 283 (1999), PPT 848-851]、並びに気道疾患において[Smith SJら、Am. J. Physiol. Lung. Cell IvTof. Physiof 2003, 284, L279-L289]上方制御されている。結果として、ＰＤＥ７の選択的阻害剤が、免疫抑制と呼吸器状態、例えば慢性閉塞性肺疾患及び喘息などの治療の両方として広い適応を有するであろう。 [N.A, Glavas, C. Ostenson, J,B. Schaefer, V. Vasta 及び J.A. Beavo. PNAS 98 (2001), pp. 6319-6324]
【０００６】
ラットにおける研究により、ＰＤＥ７ＡのｍＲＮＡが、ラットの脳において神経細胞と非神経細胞の両方の集団に広く分布するということが示された。嗅球、嗅結節、海馬、小脳、内側手綱核、松果体、最後野、及び脈絡叢において最も高いレベルが観測される。ＰＤＥ７Ａ・ｍＲＮＡは、他の脳以外の組織においても広く検出される。これらの結果は、多くの脳機能におけるｃＡＭＰシグナル伝達の制御に関与するＰＤＥ７Ａと一致し、そしてＰＤＥ７Ａが、記憶、うつ病、及び嘔吐に影響を与えるということを示唆する[X. Miro, S. Perez-Torres, J,M. Palacios, P, Puigdomenech, G. Mengod Synapse 40:201-214, 2001]。アルツハイマー病への関連も示唆される[S. Perez Torres R, Cortes M, Tolnay A., Probst J. M., Palaciosand G. Mengod, Experimental Neurology, 182,2, August 2003, Pages 322-334]。さらに、ＰＤＥ７は、生殖疾患[WO 0183772]及び白血病[Lee rら. Cell Signalling 2002, 14, 277-284]の両方に関わるとされてきた。
【０００７】
ＰＤＥ７Ａは、酵母[Michaeli, T.ら J. Biol. Chem. 268 1993 12925- 12932]、ヒト[Han, P., Xiaoyan, Z., Tamar, M., Journ. Biol. Chem 27226 1997 16152 - 16157]、マウス[Bloom, T., Beavo, JA., prac. Nati. Acad. Sci. USA 93 1996 14188 - 14192]、及びマウスから単離された。そして、ＰＤＥ７Ａレベルの上方制御は、ヒトＴリンパ球においてみられる[Ichimura, M., Kase, H. Biochem. Biophys. Res. Commun 193, 1993 985 - 990]。ＰＤＥ７Ｂは、ＰＤＥ７ファミリーの第二のメンバーであり、Ｃ末端触媒ドメインにおいてＰＤＥ７Ａと７０％のアミノ酸ホモロジーを有する(Ｎ末端ドメインは、ＰＤＥファミリーに渡って保存されるリン酸化部位を含む調節領域である。)。ＰＤＥ７Ｂは、ｃＡＭＰ特異的であり、そして、マウスから[寄託番号AJ251858]、及びヒトから[寄託番号AJ251860]クローニングされた[C. Gardner, N. Robas, D. Cawkill、及びM. Fidock. Biochem. Biophys. Res. Commun. 272 (2000), pp. 186-192]。広範囲の組織：尾状核、脳の被殻及び後頭葉、心臓の周囲、卵巣及び下垂体、腎臓及び肝臓、象徴、及び胸腺、さらに骨格筋、大腸、膀胱、子宮、前立腺、胃、副腎、及び甲状腺において発現されることが示された。ＰＤＥ７Ｂは、幾つかの一般的なＰＤＥ阻害剤のなかで区別されることが示され[J.M. Hetman, S.H. Soderling, N.A, Glavas and J.A. Beavo. PNAS 97 (2000), pp. 472-476]、多くの標準的ＰＤＥ阻害剤、ザプリナスト、ロリプラム、ミルリノンは、ＰＤＥ７Ｂを特異的に阻害することはない。
【０００８】
様々な取のＰＤＥ７をコードするアミノ酸及びヌクレオチド配列は、当業者に周知であり、そして寄託番号AB057409、U77880、AB038040、L12052、AK035385、AY007702で、GenBankにおいて見つけることができる。
【０００９】
ＰＤＥ７の阻害剤は、種々のＰＤＥ７関連疾患の治療において使用されるということが知られている。特許出願EP-A-1348701は、ホスホジエステラーゼ７阻害剤を含む医薬組成物を開示する。EP-A-1348701は、かかる組成物を使用して内臓痛を軽減する方法を提供する問題点を知らせている。内臓痛は、侵害受容性疼痛の特定かつ狭い類であるということが知られている。疼痛の基本的かつ異なるタイプ：侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛が存在することが知られている。侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛は、臨床的に及び機構的に互いに区別されることがさらに知られている。
【００１０】
侵害受容性疼痛の臨床的特徴は、特異的な感覚ニューロンＡδ及びＣファイバーの過剰な及び/又は延長された活性化により決定される。これらは、機械的、化学的、又は熱的刺激により活性化され、そして慢性炎症状態において感作される。
【００１１】
しかしながら、神経障害性疼痛は、神経系の損傷又は神経系の機能不全の結果として生じる疼痛として定義される。神経障害性疼痛の臨床的特徴は、神経病理学的プロセス自体のメカニズム、位置、及び重篤度により主に決定され、そしてそれ自身損傷をうけた神経から生じる。神経障害性疼痛は、通常疼痛を伝えない感覚神経、Ａβニューロンにおける活性を介して媒介される重要な要素を有する。
【００１２】
さらに、侵害受容性疼痛とは対照的に、神経障害性疼痛は、知ってのとおり治療が難しい。神経障害性疼痛は、侵害受容性疼痛の治療において有効である標準的な鎮痛療法、例えば非ステロイド性抗炎症薬及びアセトアミノフェンに対してほとんど反応しないか、又は全く反応せず；そして、オピオイドに対して、侵害受容性疼痛の状態が反応するように予想どおりにそして確実に反応することはない。侵害受容性疼痛に対する効果的な治療は、神経障害性疼痛に適応を広げることを期待されない。さらに、神経障害性疼痛に対して幾らかの軽減を提供するガバペンチン、プレガバリン、及びアミトリプチリンなどの医薬は、侵害受容性疼痛の治療においてはしばしば有効ではない。こうして、これらの理由：臨床特徴の違い、メカニズムの違い、及び治療の容易さの違いのため、神経障害性疼痛は、侵害受容性疼痛と違うものとして明確に区別される。
【００１３】
併用薬において神経障害性疼痛を相乗的に回避するように作用するか、又は併用薬において神経障害性疼痛の異なる徴候を治療する鎮痛性化合物の新たな併用薬を開発する医学的ニーズが存在する。
【発明の開示】
【００１４】
アルファ-２-デルタ・リガンドとＰＤＥ７阻害剤での併用療法は、同時に、連続して、又は分離して投与されるとき、疼痛、特に炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、及び侵害受容性疼痛、最も好ましくは神経障害性疼痛の治療の改善をもたらす。有利なことに、アルファ-２-デルタ・リガンドとＰＤＥ７阻害剤は、相乗的に作用して、疼痛を制御できる。当該相乗作用は、必要とされる各化合物の用量の低減を許容し、副作用を低減し、そして当該化合物の臨床有用性を増加させる。
【００１５】
従って、本発明は第一態様として、アルファ-２-デルタ・リガンド及びＰＤＥ７阻害剤の併用薬を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、疼痛、特に炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、及び侵害受容性疼痛、最も好ましくは神経障害性疼痛の治療のための、アルファ-２-デルタ・リガンドとＰＤＥ７阻害剤の併用薬を提供する。
【００１７】
本発明は、疼痛、特に炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、及び侵害受容性疼痛、最も好ましくは神経障害性疼痛の治療のための医薬の製造のための、アルファ-２-デルタ・リガンド及びＰＤＥ７阻害剤の併用薬の使用を提供する。
【００１８】
本発明は、アルファ-２-デルタ・リガンドとＰＤＥ７阻害剤の併用薬の有効量を使用することを通して、疼痛、特に炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、及び侵害受容性疼痛、最も好ましくは神経障害性疼痛の治療方法を提供する。
【００１９】
最もよく知られているアルファ-２-デルタ・リガンドであるガバペンチン(ニューロチン(商標))、１-(アミノメチル)-シクロヘキシル酢酸は、米国特許第ＵＳ4024175号を含むパテント・ファミリーにおける特許文献において初めて開示された。当該化合物は、てんかん及び神経障害性疼痛の治療用に承認されている。
【００２０】
第二のアルファ-２-デルタ・リガンドである、プレガバリン、(Ｓ)-(＋)-４-アミノ-３-(２-メチルプロピル)ブタン酸は、欧州特許出願EP-A-0641330号に、てんかんの治療において有用な抗けいれん治療として記載され、そしてEP0934061号に疼痛の治療について記載された。
【００２１】
さらに適切なアルファ-２-デルタ・リガンドは、以下の文献に記載される。
【００２２】
国際特許出願公開WO-A-01/28978号は、以下の式：
【化１】
2006241158.tif 000002
[式中、ｎは１〜４の整数である]
で表される新規の一連の二環式のアミノ酸、それらの医薬として許容される塩、及びそれらのプロドラッグを記載する。これには立体中心が存在し、各中心は独立してＲ又はＳであってもよく、好ましい化合物は、ｎが２〜４の整数である上記式Ｉ〜ＩＶの化合物である。
WO-A-02/85839は、疼痛を含む多くの適応の治療において使用するための、以下の式：
【化２】
2006241158.tif 000003
[式中、Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル、及びベンジルから各々独立して選ばれる。但し、式(ＸＶＩＩ)のトリシクロオクタン化合物の場合を除いて、Ｒ1及びＲ2が同時に水素であることはない]
で表されるアルファ-２-デルタ・リガンドを記載する。
【００２３】
国際特許出願公開WO-A-03/082807号は、以下の式Ｉ：
【化３】
2006241158.tif 000004
[式中、
Ｒ1は、水素又は１〜５個のフッ素原子で場合により置換される(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2は、水素又は１〜５個のフッ素原子で場合により置換される(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであり；又は
Ｒ1とＲ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員環のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ3は、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ３-Ｃ６)シクロアルキル-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、フェニル、フェニル-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、ピリジル、ピリジル-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、フェニル-Ｎ(Ｈ)-、又はピリジル-Ｎ(Ｈ)-であり、ここで上記アルキル部分の各々は、１〜５個のフッ素原子で、好ましくは０〜３個のフッ素原子で場合により置換されることがあり、そしてここで上記フェニル-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル及び上記ピリジル-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルの当該フェニル及び当該ピリジル部分は、それぞれ、クロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル｛場合により１〜３個のフッ素原子及び(Ｃ1-Ｃ3)アルコキシ(１〜３個のフッ素原子で場合により置換される)で置換される｝から独立して選ばれる１〜３個の置換基で、好ましくは０〜２個の置換基で場合により置換されることがあり；
Ｒ4は、水素又は１〜５個のフッ素原子で場合により置換される(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ5は、水素又は１〜５個のフッ素原子で場合により置換される(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであり；そして
Ｒ6は、水素又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキルである]
で表される化合物、医薬として許容されるその塩を記載する。
【００２４】
国際特許出願WO-A-2004/039367号は、以下の式(Ｉ)：
【化４】
2006241158.tif 000005
[式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ2であり、かつＹはＣＨ2又はダイレクト・ボンドであり、或いはＹはＯ、Ｓ、又はＮＨでありかつＸはＣＨ2であり；そして
Ｒが３〜１２員環のシクロアルキル、４〜１２員環のヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでどの環もハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルケニル、Ｃ1-Ｃ6アルキニル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシＣ1-Ｃ6アルキル、パーフルオロＣ1-Ｃ6アルキル、パーフルオロＣ1-Ｃ6
アルコキシ、Ｃ1-Ｃ6アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-Ｃ6アルキルアミノ、アミノＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルキルアミノＣ1-Ｃ6アルキル、ジ-Ｃ1-Ｃ6アルキルアミノＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アシル、Ｃ1-Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ6アシルオキシＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アシルアミノ、Ｃ1-Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1-Ｃ6アルキルチオカルボニル、Ｃ1-Ｃ6アルキルチオキソ、Ｃ1-Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1-Ｃ6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ6アルキルアミノスルホニル、ジ-Ｃ1-Ｃ6アルキルアミノスルホニル、３-８員環シクロアルキル、４-８員環ヘテロシクロアルキル、フェニル及び単環ヘテロアリールから独立して選ばれる１以上の置換基で場合により置換されてもよい]
で表される化合物、又は医薬として許容されるその塩を記載する。
【００２５】
米国仮特許出願第60/676025号(本出願の出願日には発行されていない)は、以下の式(Ｉ)：
【化５】
2006241158.tif 000006
[式中、
Ｒ1はＣ1-Ｃ6アルキルであり、当該Ｃ1-Ｃ6アルキルは、１以上のハロ、-Ｒ5、-ＯＲ5、又は-ＳＲ5基により置換され；
Ｒ2は、場合により１以上のフッ素原子で置換されるメチルであり、
Ｒ3及びＲ4は、各々独立してＨ又は当該化合物を哺乳動物に投与した後にＨへと変換される基であり；
Ｒ5は、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、又はアリールであり；
ここで当該アリールは、ハロ、-ＮＲ6Ｒ6、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、及びシアノから選ばれる１以上の置換基により各々場合により置換されるフェニル又はナフチルであり；そして
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル又はＣ3-Ｃ8シクロアルキルである]
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩又は溶媒和化合物を記載する。
【００２６】
米国仮特許出願第60/733591号(本出願の出願日には発行されていなかった)は、以下の；
【化６】
2006241158.tif 000007
で表される化合物(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル-ヘプタン酸、又は医薬として許容されるその塩又は溶媒和化合物を記載する。
【００２７】
本発明において使用するための、アルファ-２-デルタ・リガンドの例は、US4024175(特にガバペンチン)、EP641330(特にプラガバリン)、US5563175、WO-A-97/33858、WO-A-97/33859、WO-A-99/31057、WO-A-99/31074、WO-A-97/29101、WO-A-02/085839(特に[(１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)-６-(アミノメチル)ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-６-イル］酢酸)、WO-A-99/31075(特に３-(１-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]オキサジアゾール-５-オン及びＣ-[１-(１Ｈ-テトラゾール-５-イルメチル｝-シクロヘプチル]-メチルアミン)、WO-A-99/21824(特に、(３Ｓ,４Ｓ)-(１-アミノメチル-３,４-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸)、WO-A-01/90052、WO-A-01/28978(特に、(１α,３α,５α)(３-アミノ-メチル-ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-３-イル)-酢酸)、EP0641330、WO-A-98/17627、WO-A-00/76958(特に(３Ｓ、５Ｒ)-３-アミノメチル-５-メチル-オクタン酸)、WO-A-03/082807(特に(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-ヘプタン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-ノナン酸及び(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-オクタン酸)、WO-A-2004/039367(特に(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-フルオロ-フェノキシメチル)-ピロリジン-２-カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(２,３-ジフルオロ-ベンジル)-ピロリジン-２-カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-クロロフェノキシ)プロリン、及び(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-フルオロベンジル)プロリン)、EP1178034、EP1201240、WO-A-99/31074、WO-A-03/000642、WO-A-02/22568、WO-A-02/30871、WO-A-02/30881、WO-A-02/100392、WO-A-02/100347、WO-A-02/42414、WO-A-02/32736、及びWO-A-02/28881、米国仮特許出願第60/676025号(本出願の出願日には発行されていない)(特に(２Ｓ)-２-アミノ-４-エチル-２-メチルヘキサン酸)、米国仮特許出願第60/733591(本出願の出願日に発行されていない)(特に(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル-ヘプタン酸)に開示されるこれらの化合物、又は医薬として許容されるその塩である。
【００２８】
好ましくは本発明の併用薬において使用するためのアルファ-２-デルタ・リガンドは、以下の：
ガバペンチン、プレガバリン、[(１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)-６-(アミノメチル)ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-６-イル］酢酸、３-(１-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-４Ｈ-[１,２,４］オキサジアゾール-５-オン、Ｃ-[１-(１Ｈ-テトラゾール-５-イルメチル)-シクロヘプチル]-メチルアミン、(３Ｓ,４Ｓ)-(１-アミノメチル-３,４-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸、(１α,３α,５α)(３-アミノ-メチル-ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-３-イル)-酢酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノメチル-５-メチル-オクタン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-ヘプタン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-ノナン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-オクタン酸、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-クロロフェノキシ)プロリン、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-フルオロベンジル)プロリン、(２Ｓ)-２-アミノ-４-エチル-２-メチルヘキサン酸、及び(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル-ヘプタン酸、又は医薬として許容されるその塩を含む。
【００２９】
本発明の併用薬に使用するためのさらに好ましいアルファ-２-デルタ・リガンドは、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチルオクタン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチルノナン酸、(３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-３-アミノ-４,５-ジメチルヘプタン酸、及び(３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-３-アミノ-４,５-ジメチルオクタン酸、及びその医薬として許容される塩である。
【００３０】
本発明の併用薬において使用するための特に好ましいアルファ-２-デルタ・リガンドは、ガバペンチン、プレガバリン、(１α,３α,５α)(３-アミノ-メチル-ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-３-イル)-酢酸、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-クロロフェノキシ｝プロリン、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-フルオロベンジル)プロリン、(２Ｓ)-２-アミノ-４-エチル-２-メチルヘキサン酸、及び(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル-ヘプタン酸、又は医薬として許容されるその塩から選ばれる。
【００３１】
適切なＰＤＥ７阻害剤は、以下の記載において開示される。
本発明において使用するための適切なＰＤＥ７阻害剤は、特許出願WO-A-2002/074754(Warner Lambert)及びWO-A-2002/076953(Warner Lambert)を含み、これらの文献は、ＰＤＥ７阻害剤であるスピロキナゾリノンを記載する(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 4623-4626. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 4627-4631にも記載されている)。
【００３２】
WO-A-2002/074754及びWO-A-2002/076953に記載されるＰＤＥ７阻害剤は、以下の式(Ｉ)、(ＩＩ)、又は(ＩＩＩ)：
【化７】
2006241158.tif 000008
[式中、
ａ)  Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、同じか異なっていて：
-  Ｎ(但し、該基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の２を超える基が窒素原子を同時に表すことはない。)、又は、
-  Ｃ-Ｒ1｛基中、Ｒ1は：
-  Ｑ１、
-  低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニル、ここでこれらの基は、未置換であるか又は１若しくは数個のＱ２基で置換されており、又は
-  Ｘ5-Ｒ5基(基中、Ｘ5は：
-  単結合、
-  Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断された、低級アルキレン、低級アルケニレン又は低級アルキニレンであって、これら基の炭素原子が、未置換であるか、又はＳＲ6、ＯＲ6、ＮＲ6Ｒ7、＝Ｏ、＝Ｓ若しくは＝Ｎ-Ｒ6(基中、Ｒ6及びＲ7は、同じであるか又は異なっていて、そして水素又は低級アルキルから選ばれる。)から選ばれる同一か異なっている１又は数個の基で置換されている低級アルキレン、低級アルケニレン又は低級アルキニレン
から選択され、そして、Ｒ5は：
-  アリール、ヘテロアリール、Ｃ(＝Ｏ)で又はＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｃ(＝Ｏ)で又はＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；又は二環式基(当該基は、未置換であるか、又はＱ３、ヘテロアリール、若しくは場合によってＱ３で置換された低級アルキルから選択される１又は数個の基で置換されている)から選択される。)から選択される。｝
から選択され、
【００３３】
ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３は、同じであるか又は異なっていて：
-  水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ3Ｈ、Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)2、
-  ＯＲ2、ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ2、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ2、ＳＲ2、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ2、Ｃ(＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＣＨ3、ＮＲ3Ｒ4、Ｑ-Ｒ2、Ｑ-ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ2-Ｑ-ＮＲ3Ｒ4、又はＮＲ3-Ｑ-Ｒ2
から選択され、ここで、Ｑは、Ｃ(＝ＮＲ)、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)又はＳＯ2から選択され、Ｒは、水素、ＣＮ、ＳＯ2ＮＨ2又は低級アルキルから選択され、そして、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同じであるか又は異なっていて、以下の：
-  水素、
-  Ｃ(＝Ｏ)で場合によって分断された低級アルキル；Ｑ４-アリール；Ｑ４-ヘテロアリール；Ｃ(＝Ｏ)で又はＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたＱ４-シクロアルキル；又は、Ｃ(＝Ｏ)で、若しくはＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたＱ４-シクロアルケニル(ここでＱ４は、(ＣＨ2)n；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１個のヘテロ原子で分断された低級アルキル；低級アルケニル；又は低級アルキニルであって、低級アルキル、ＯＲ'又はＮＲ'Ｒ”で場合によって置換されているこれら基から選択され、ここで、Ｒ'及びＲ”は、同じであるか又は異なっていて、水素又は低級アルキルから選択され、ｎは、０、１、２、３又は４から選択される整数である。)から選択される基であり、
【００３４】
ここで当該基は、未置換であるか、又は、低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ(＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＲ6、ＣＯＯＲ6、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ6、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ6Ｒ7若しくはＳＯ2ＮＲ6Ｒ7から選択される１又は数個の基で置換されており、ここで、Ｒ6及びＲ7は、同じであるか又は異なっていて、水素か、又は、ＯＲ、ＣＯＯＲ若しくはＮＲＲ8から選択される１又は２個の基で場合によって置換された低級アルキルから選択され、ここで、Ｒ及びＲ8は、水素又は低級アルキルであり、そして、
Ｒ6とＲ7、及び／又は、Ｒ3とＲ4は、それらがそれに連結される窒素原子と一緒になって４〜８員ヘテロ環を形成することができ、当該環は、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有することもあり、そして、当該環は以下の：
-  (ＣＨ2)n-Ｑ５(ここで、ｎは、０、１、２及び３から選択される整数であり、そして、Ｑ５は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有することがあり、そして低級アルキルで置換されることもある４〜８員ヘテロ環である。)、又は、
-  ＯＲ'、ＮＲ'Ｒ”、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ'Ｒ”又はＣＯＯＲ'で場合によって置換された低級アルキル(Ｒ'及びＲ”は、同じであるか又は異なっていて：そして以下の：
-  Ｈ、又は
-  ＯＲ又はＣＯＯＲ(Ｒは水素又は低級アルキルである。)で場合によって置換された低級アルキル
から選択され、そして、Ｒ'とＲ”は、それらがそれに連結される窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有することがある４〜８員ヘテロ環を形成することができる。)で置換されることができ；又は、
-  Ｘ1及びＸ2の両方がＣ-Ｒ1を表すときは、その２つの置換基Ｒ1は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、窒素原子を含み、そしてＯ、Ｓ又はＮから選択される第２のヘテロ原子を場合によって含む、５員複素環を形成することができ；
【００３５】
ｂ)  Ｘは、Ｏ又はＮＲ9であり、ここで、Ｒ9は：
-  水素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2、
-  低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであって、未置換であるか、又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；アリール；ヘテロアリール；ＯＲ10；ＣＯＯＲ10若しくはＮＲ10Ｒ11(Ｒ10及びＲ11は、同じであるか又は異なっていて、水素又は低級アルキルから選択される。)で置換されている低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニル
から選択され；
【００３６】
ｃ)  Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮ-Ｒ12から選択され、ここで、Ｒ12は以下の：
-  水素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2、
-  低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであって、未置換であるか、又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；アリール；ヘテロアリール；ＯＲ10；ＣＯＯＲ10若しくはＮＲ10Ｒ11(Ｒ10及びＲ11は、同じであるか又は異なっていて、水素又は低級アルキルから選択される。)で置換されている低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニル
から選択され；
【００３７】
ｄ)  Ｚは、ＣＨ-ＮＯ2、Ｏ、Ｓ又はＮＲ13から選ばれ、ここで、Ｒ13は以下の：
-  水素；ＣＮ；ＯＨ；ＮＨ2；アリール；ヘテロアリール；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ14；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ14Ｒ15；ＯＲ14；又は、
-  低級アルキルであって、未置換であるか、又はＯＲ14、ＣＯＯＲ10若しくはＮＲ14Ｒ15から選択される１又は同じであるか又は異なっている１又は数個の基で置換された低級アルキル
から選択され；
Ｒ14及びＲ15は、独立して水素又は低級アルキルから選択され、又は、Ｒ14とＲ15は、それらが連結する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含有することがありかつ低級アルキルで置換されることがある４〜８員複素環を形成することができ、或いは、
-  ＹがＮ-Ｒ12で、かつＺがＮ-Ｒ13であるときは、一緒になって-ＣＨ＝Ｎ-基又は-Ｃ＝Ｃ-基を形成することがあり、
-  ＸがＮ-Ｒ9で、かつＺがＮ-Ｒ13であるときは、Ｒ9とＲ13は、一緒になって-ＣＨ＝Ｎ-基又は-Ｃ＝Ｃ-基を形成することがあり；
【００３８】
ｅ)  Ｚ1は、Ｈ、ＣＨ3又はＮＲ16Ｒ17から選ばれ、ここで、Ｒ16及びＲ17は、同じであるか又は異なっていて、そして以下の：
-  水素；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ14；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ14Ｒ15；ＯＲ14；又は、
-  低級アルキルであって、未置換であるか、又はＯＲ14、ＣＯＯＲ14若しくはＮＲ14Ｒ15から選択される１又は数個の基で置換された低級アルキル
から選択され、
Ｒ14及びＲ15は、水素又は低級アルキルから選ばれ、そして、
Ｒ14とＲ15、及び／又は、Ｒ16とＲ17は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含有することがありかつ低級アルキルで置換されることがある４〜８員複素環を形成することができ；
【００３９】
ｆ)  Ａは：
【化８】
2006241158.tif 000009
から選ばれる環であって、ここで、
-  Ａ1、Ａ2、Ａ4、Ａ5及びＡ6は、同じであるか又は異なっていて、そしてＯ、Ｓ、Ｃ、Ｃ(＝Ｏ)、ＳＯ、ＳＯ2又はＮ-Ｒ18から選択され、ここで、Ｒ18は以下の：
-  水素；アリール；ヘテロアリール；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2又はＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル、
-  低級アルキルであって、未置換であるか、又は、アリール；ヘテロアリール；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2若しくはＮから選ばれる１又は数個のヘテロ原子で場合によって分断されたシクロアルケニル；ＣＮ；ＮＲ19Ｒ20；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ19Ｒ20；ＯＲ19；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ19若しくはＣ(＝Ｏ)ＯＲ19(Ｒ19及びＲ20は、同一であるか又は異なっていて、そして水素又は低級アルキルから選択される。)で置換された低級アルキル
から選択され；
【００４０】
-  Ａ3は、Ｏ、Ｓ、Ｃ、Ｃ(＝Ｏ)、ＳＯ若しくはＳＯ2から、又は、Ａ1及び／又はＡ2がＣ(＝Ｏ)であるとき若しくはＹがＯ若しくはＳであるときは、Ｎ-Ｒ18(Ｒ18は上で定義された通りである。)から選択され；
-  *は、環Ａと、Ｘ及び／又はＹを含有する主環との間で共有される炭素原子を表し；
-  環Ａの各々の炭素原子は、未置換であるか、又は、ＯＲ21、ＮＲ21Ｒ22、ＣＯＯＲ21若しくはＣＯＮＲ21Ｒ22で場合によって置換された低級アルキル；低級ハロアルキル；ＣＮ；Ｆ；＝Ｏ；ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20；ＯＲ19；ＳＲ19；Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ19；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ19Ｒ20若しくはＮＲ19Ｒ20から選択される同一か異なっている１又は２個の基で置換され、ここで、Ｒ19及びＲ20は同一か又は異なっていて、水素か、又はＯＲ21、ＮＲ21Ｒ22、ＣＯＯＲ21若しくはＣＯＮＲ21Ｒ22で場合によって置換された低級アルキルから選択され、ここで、Ｒ21及びＲ22は、同一か異なっていて、水素又は低級アルキルから選択され、そして、
Ｒ19とＲ20、及び／又は、Ｒ21とＲ22は、それらがそれに連結される窒素原子と一緒になって４〜８員ヘテロ環を形成することができ；
-  環Ａの隣接しない２原子は、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる１個のヘテロ原子で分断されることがある２、３又は４炭素原子鎖によって結合されることもあり；
但し：
-  Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5及びＡ6基の２を超える基が同時にヘテロ原子を表すことはなく；
-  環Ａは、ｓｐ2混成状態にある炭素原子を２を超えて含有せず；
-  ＸがＯであるときは、Ｘ2は、Ｃ-Ｒ1(基中、Ｒ1は
-  ＣＮで又はＣＮとＣＨ3で置換されたチエニル、
-  ＣＮ、Ｃｌ又はＮＯ2で又はＣＮとＦで置換されたフェニル、
-  Ｂｒ、
-  Ｆ
である。)ではない。]
を有する化合物、又は、それらの互変異性体、それらのラセミ体若しくはそれらの異性体、並びにそれらの医薬として許容される誘導体を有する。以下の定義が、WO-A-2002/074754及びWO-A-2002/076953に記載される式に適用される:
【００４１】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。好ましいハロゲンは、Ｆ及びＣｌである。
低級アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖炭素鎖を含む。
かかるアルキル基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルなどを含む。
低級アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個の二重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素ラジカルを含む。かかるアルケニル基の例は、エテニル、３-ブテン-１-イル、２-エテニルブチル、３-ヘキセン-１-イルなどである。
【００４２】
低級アルキニルは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の三重結合を有する直鎖及び分枝鎖の炭化水素ラジカルを含む。かかるアルキニル基の例は、エチニル、３-ブチン-１-イル、プロピニル、２-ブチン-１-イル、３-ペンチン-１-イルなどである。
低級ハロアルキルは、１又は数個のハロゲンで置換された上で定義された低級アルキルを含む。
アリールは、６〜１０個、好ましくは６個の炭素原子を含む芳香族炭素環を指すと理解される。好ましいアリール基は、フェニルである。
【００４３】
ヘテロアリールは、５〜１０個の環原子を有し、その１〜４個がＯ、Ｓ、及びＮからなる群から独立して選ばれる芳香環を含む。好ましいヘテロアリール基は、５-又は６-員の芳香環において、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有する。かかる基の例はテトラゾール、ピリジル、チエニルなどである。
好ましいシクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含む。かかる基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルである。
【００４４】
「分断される」という用語は、主鎖において、炭素原子が、本明細書中で定義されるヘテロ原子又は基により置換されるということを意味する。例えば、「Ｃ(＝Ｏ)で、又はＯ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2、若しくはＮから選ばれる１のヘテロ原子で場合により分断されるシクロアルキル又はシクロアルケニル」において、「分断される」という用語は、Ｃ(＝Ｏ)又はヘテロ原子が、環の炭素原子を置換できるということを意味する。かかる基の例は、モルフォリン又はピペラジンである。
【００４５】
シクロアルケニルは、少なくとも１個の二重結合を含む３〜１０員環のシクロアルキルを含む。複素環は、上で定義されるヘテロアリールを含み、そして上で定義される、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2、又はＮから選ばれる１、２、又は３個のヘテロ原子で分断されているシクロアルキル又はシクロアルケニルを含む。
二環式置換基は、２個の環であって、同じであるか又は異なっており、そしてアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルから選ばれ、融合して当該二環式置換基を形成する２個の環を指す。
【００４６】
WO-A-2002/028847は、ＰＤＥ７阻害剤として以下の式(Ｉ)：
【化９】
2006241158.tif 000010
[式中、
Ｙは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１は：
Ｃ4-Ｃ10アルキル、
Ｃ2-Ｃ10アルケニル、
Ｃ2-Ｃ10アルキニル、
シクロアルキル、
シクロアルケニル、
ヘテロ環、
アリール、又は
二環式基であって；
各々は、同じか又は異なっている１又は幾つかのＸ1-Ｒ4 基で場合により置換されており、ここで
【００４７】
Ｘ1は、
単結合、低級アルキレン、Ｃ2-Ｃ6アルケニレン、シクロアルキレン、アリーレン、又は二価のヘテロ環であり、そして、
Ｒ4は、
１)Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ2、ＣＮ、ハロゲン、低級ハロアルキル、低級アルキル、カルボン酸生物学的等価体、
２)ＣＯＯＲ5、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ5、Ｃ(＝Ｓ)Ｒ5、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯＲ5、ＳＯ3Ｒ5、ＳＲ5、ＯＲ5、
３)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝ＣＨ-ＮＯ2)ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝Ｎ-ＳＯ2ＮＨ2)ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝ＮＲ7)ＮＨＲ8、Ｃ(＝ＮＲ7)Ｒ8、Ｃ(＝ＮＲ9)ＮＨＲ8、Ｃ(＝ＮＲ9)Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8又はＮＲ7Ｒ8(Ｒ7及びＲ8は同じか又は異なっていて、ＯＨ、Ｒ5、Ｒ6、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ5、ＳＯ2Ｒ5、Ｃ(＝ＮＲ9)ＮＨＲ10、Ｃ(＝ＮＲ9)Ｒ10、Ｃ(＝ＣＨ-ＮＯ2)ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝Ｎ-ＳＯ2ＮＨ2)ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ9Ｒ10又はＣ(＝Ｓ)ＮＲ9Ｒ10から選択される)であり；
【００４８】
Ｒ２は、以下の：
低級アルキル、
Ｃ2-Ｃ10アルケニル、
Ｃ4-Ｃ10アルキニル、
シクロアルキル、
シクロアルケニル、
複素環、
アリールであって；
各々は、同じか又は異なっている１又は幾つかの基であって、
１)Ｈ、カルボン酸生物学的等価体、低級ハロアルキル、ハロゲン、
２)ＣＯＯＲ5、ＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、
３)ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12又はＮＲ11Ｒ12(Ｒ11及びＲ12は同じか又は異なっていて、ＯＨ、Ｒ5、Ｒ6、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ5、ＳＯ2Ｒ5、Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝ＣＨ-ＮＯ2)ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝Ｎ-ＳＯ2ＮＨ2)ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝ＮＲ9)ＮＨＲ10又はＣ(＝ＮＲ9)Ｒ10から選択される)
から選択される基で場合により置換されており；
【００４９】
Ｒ３は、Ｘ2-Ｒ'3であって：
Ｘ2は、単結合であるか、又は
Ｃ1-Ｃ4アルキレン、Ｃ2-Ｃ6アルケニレン、Ｃ2-Ｃ6アルキニレンから選択される基であって、各々は、同じか又は異なっている１又は幾つかの基であって、以下の：
１)Ｈ、Ｃ1-Ｃ3アルキル、Ｃ3-Ｃ4シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、＝Ｏ、ＣＮ、
２)ＯＲ5、＝ＮＲ5又は、
３)ＮＲ13Ｒ14(式中、Ｒ13及びＲ14は、同じか又は異なっており、Ｒ5、Ｒ6、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ5、ＳＯ2Ｒ5、Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝ＣＨ-ＮＯ2)ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝ＮＲ9)ＮＨＲ10又はＣ(＝ＮＲ9)Ｒ10から選択される)
から選択される基で場合により置換されており；
Ｒ'3は、
シクロアルキル、
シクロアルケニル、
アリール、
ヘテロ環、又は
多環性基であって、
各々は、同じか又は異なっている１又は幾つかのＸ3-Ｒ17基で場合により置換されており、ここで
【００５０】
Ｘ3は、単結合、低級アルキレン、Ｃ2-Ｃ6アルケニレン、Ｃ2-Ｃ6アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、二価の複素環、又は二価の多環性基であり、そして、
Ｒ17は、
１)Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ2、ＣＮ、低級ハロアルキル、ハロゲン、シクロアルキル、
２)ＣＯＯＲ5、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ5、Ｃ(＝Ｓ)Ｒ5、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯＲ5、ＳＯ3Ｒ5、ＳＲ5、ＯＲ5、
３)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ15Ｒ16、Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ15Ｒ16、Ｃ(＝Ｎ-ＳＯ2ＮＨ2)ＮＲ15Ｒ16、Ｃ(＝ＣＨ-ＮＯ2)ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、Ｃ(＝ＮＲ15)ＮＨＲ16、Ｃ(＝ＮＲ15)Ｒ16、Ｃ(＝ＮＲ9)ＮＨＲ16、Ｃ(＝ＮＲ9)Ｒ16又はＮＲ15Ｒ16(Ｒ15及びＲ16は同じか又は異なっており、ＯＨ、Ｒ5、Ｒ6、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ5、ＳＯ2Ｒ5、Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝ＣＨ-ＮＯ2)ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝Ｎ-ＳＯ2ＮＨ2)ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝ＮＲ9)ＮＨＲ10又はＣ(＝ＮＲ9)Ｒ10から選択される)、
４)  場合により１又は幾つかの基Ｒ5で置換されている複素環
であり；
Ｒ5及びＲ6は同じか又は異なっており、
Ｈ、
低級アルキル、Ｃ2-Ｃ6アルケニル、Ｃ2-Ｃ6アルキニル；
Ｘ4-シクロアルキル、Ｘ4-シクロアルケニル、Ｘ4-アリール、Ｘ4-複素環、又はＸ4-多環性基(Ｘ4は単結合、低級アルキレン、又はＣ2-Ｃ6アルケニレンである)、
から選ばれ、各々は、同じか又は異なっている１又は幾つかの基であって、
ハロゲン、＝Ｏ、ＣＯＯＲ20、ＣＮ、ＯＲ20、ＯＲ20で場合により置換されている低級アルキル、ＯＲ20で場合により置換されているＯ-低級アルキル、Ｃ(＝Ｏ)-低級アルキル、低級ハロアルキル、
【化１０】
2006241158.tif 000011
(基中、Ｘ5は、単結合か又は低級アルキレンであり、そしてＲ18、Ｒ19及びＲ20は、同じか又は異なっており、Ｈ又は低級アルキルから選択される)から選択される基で場合により置換されている；
Ｘ6-複素環、Ｘ6-アリール、Ｘ6-シクロアルキル、Ｘ6-シクロアルケニル、Ｘ6-多環性基(Ｘ6は、単結合又は低級アルキレンから選択され、これら基は、同じか又は異なっている１又は幾つかの基であって、ハロゲン、ＣＯＯＲ21、ＯＲ21、又は(ＣＨ2)nＮＲ21Ｒ22(ｎは０、１又は２であり、そしてＲ21及びＲ22は同じか又は異なっており、Ｈ又は低級アルキルから選択される)から選択される基で場合により置換されている)
から選択され；
【００５１】
Ｒ9は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、低級アルキル、Ｏ-低級アルキル、アリール、複素環、ＳＯ2ＮＨ2又は
【化１１】
2006241158.tif 000012
(基中、Ｘ5は、単結合又は低級アルキレンであり、そしてＲ18及びＲ19は、同じか又は異なっており、Ｈ又は低級アルキルから選択される)から選択され；
Ｒ10は、水素、低級アルキル、シクロプロピル又はヘテロ環から選択される。〕
で表される化合物又は医薬として許容されるその誘導体を記載する。
但し、Ｒ１がフェニルであるときは、それはＨ以外の少なくとも１の置換基を有するものとし、
Ｘ2が単結合であり、かつＲ１とＲ'3の両方がフェニルであるときは、Ｒ１とＲ'3の各々はＨ以外の少なくとも１の置換基を有するものとし、
Ｘ2が単結合であり、かつＲ'3がフェニルであるときは、Ｒ'3はそのオルト位においてエステル又はカルボン酸によって置換されておらず、
【００５２】
当該チアジアゾール基に連結しているＲ３の原子が炭素原子であるときは、次の化合物が除かれる：
１-フェニル-１-[４-フェニル-５-(５-トリフルオロメチル-２Ｈ-[１,２,４］トリアゾール-３-イルイミノ)-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-メタノン、
１-[４-フェニル-５-(５-トリフルオロメチル-２Ｈ-[１,２,４］トリアゾール-３-イルイミノ)-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル］-１-チオフェン-２-イル-メタノン、
１-フェニル-１-(４-フェニル-５-ｐ-トリルイミノ-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］トリアゾール-２-イル)-メタノン、
シクロヘキシル-[３-(２,４,６-トリクロロフェニル)-５-(２,３,３-トリメチルシクロペンタ-１-エニルメチル)-３Ｈ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-アミン、
２-(３,５-ジフェニル-３Ｈ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ)-１,４-ジフェニル-ブタ-２-エン-１,４-ジオン、
２-[３-フェニル-５-(１-フェニル-メタノイル)-３Ｈ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-ブタ-２-エン二酸ジメチルエステル、
２-[５-(１-フェニル-メタノイル)-３-ｐ-トリル-３Ｈ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-ブタ-２-エン二酸ジメチルエステル、及び
２-[３-(４-クロロ-フェニル)-５-(１-フェニル-メタノイル)-３Ｈ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-ブタ-２-エン二酸ジメチルエステル。
【００５３】
以下の定義が、WO-A-2002/028847に記載される式(I)の化合物に適用される:
アリールは、環構造内に５〜１０個の炭素原子を排他的に含む不飽和炭素環を指し、、例えばフェニル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチルである；
複素環は、環構造内に１〜７個の炭素原子を含み、かつ環構造内に少なくとも１個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素、又は硫黄を含む、好ましくは窒素、硫黄、及び酸素原子から選ばれる同一又は異なる１〜４個のヘテロ原子を含む不飽和又は飽和単環を指すと理解される。適切な複素環は、モルフォリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、２-及び３-フラニル、２-及び３-チエニル、２-ピリジル、２-及び３-ピラニル、ヒドロキシピリジル、ピラゾリル、イソキサゾリル、テトラゾール、イミダゾール、トリアゾールなどを含む。
【００５４】
多環基は、融合して当該多環基、例えば、２-及び３-ベンゾチエニル、２-及び３-ベンゾフラニル、２-インドリル、２-及び３-キノリニル、アクリジニル、キナゾリニル、インドリルベンゾ[１,３］ジオキソリル及び９-チオキサンタニルを形成するアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル基から選ばれる少なくとも２個の同一又は異なる環を含む。
好ましい多環基は、上で定義される２又は３個の環を含む。
より好ましい多環基は、上で定義される２環(二環置換基)を含む。
【００５５】
二環基は、同じか又は異なる２個の環であり、かつ融合して当該二環基を形成するアリール、複素環、シクロアルキル又はシクロアルケニルから選ばれる２個の環を指し；
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指すと理解され、
低級アルキルは、当該アルキルが直鎖又は分枝鎖であり、かつ１〜６個の炭素原子を含むことを意味すると理解され；低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、tert-ブチル、イソブチル、n-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。
アルキレンは、直鎖又は分枝鎖の不飽和炭素原子鎖であって、１又は数個の二重結合、好ましくは１又は２個の二重結合を含む原子鎖を指すと理解される。好ましいアルケニルは、３〜６個の炭素原子を含み、そして１個の二重結合を含む。
【００５６】
アルキニルは、直鎖又は分枝鎖不飽和炭素原子鎖であって、１又は数個の三重結合を含む原子鎖を指すと理解される。好ましいアルキニルは、３〜６個の炭素原子及び１の三重結合を含む。
低級ハロアルキルは、１又は数個のハロゲンで置換される低級アルキルを指すと理解される；好ましい低級ハロアルキル基は、パーハロアルキル基、例えばＣＦ3を含む。
シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含む飽和炭素単環を指すと理解され；好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含む。
シクロアルケニルは、３〜１０個の炭素原子を含む不飽和炭素単環を指すと理解される。好ましいシクロアルケニル基は、１又は２個の二重結合を含む。適切なシクロアルケニルは、３-シクロヘキセン、３-シクロヘプテンなどである。
カルボン酸生物学的等価体は、慣用の意味を有し、通常のカルボン酸生物学等価体は、
テトラゾール、ヒドロキサム酸、イソキサゾール、ヒドロキシチアジアゾール、スルホンアミド、スルホニルカルボキサミド、ホスホネート、ホスホンアミド、ホスフィネート、スルホネート、アシル・スルホンアミド、メルカプトアゾール、アシル・シアンアミドである。
【００５７】
WO-A-2004/026818は、以下の式(Ｉ)：
【化１２】
2006241158.tif 000013
[式中、
ｍは、１、２又は３であり、そして、
Ｒ1は、ＣＨ3、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦから選ばれ、そして、
Ｒ2は、以下の：
・Ｑ1-Ｑ2-Ｑ3-Ｑ4(式中、
Ｑ1は、単結合又は直鎖もしくは分枝鎖の(Ｃ1-Ｃ6)アルキレン基であり；
Ｑ2は、Ｏ又はＮから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む、飽和の４〜６員の複素環であり；
Ｑ3は、直鎖又は分枝鎖の(Ｃ1-Ｃ6)アルキレン基であり；
Ｑ4は、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ2及びＮから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、４〜８員の芳香族又は非芳香族の複素環であって、当該複素環はＯＲ、ＮＲＲ'、ＣＮ及び(Ｃ1-Ｃ6)アルキル(基中、Ｒ及びＲ'は、同一又は異なるものであって、そしてＨ及び(Ｃ1-Ｃ6)アルキルから選ばれる)から選ばれる１つ又はいくつかの基で場合により置換され、
Ｑ1に結合するＱ2の原子は炭素原子であり、そして、
Ｑ3に結合するＱ4の原子は炭素原子である)
・(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、
当該アルキル基は、ＯＲ4、ＣＯＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒ4、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4Ｒ5及びＳＯ2ＮＲ4Ｒ5(基中、
Ｒは、Ｈ又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ4は、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであって、Ｆ、ＣＮ、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ6、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｒ6、ＳＲ7、Ｃ(＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＣＨ3、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、ＮＲ'Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、ＮＲ'ＳＯ2Ｒ6、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、Ｏ-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8及びＳＯ2ＮＲ7Ｒ8｛ここで、Ｒ'はＨ又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであり、Ｒ6は(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであって１又は２個のＯＲ”基(基中、Ｒ”は、Ｈ及び(Ｃ1-Ｃ6)アルキルから選ばれる)で場合により置換され、そしてＲ7及びＲ8は、同一又は異なるものであって、そしてＨ及びＲ6から選ばれる｝から選ばれる１又はいくつかの、好ましくは１〜３の基で置換され；
Ｒ5は、Ｒ4、Ｈ及び(Ｃ1-Ｃ6)アルキルから選ばれる)
から選ばれる１〜３の、好ましくは１つの基で置換されるか；又は、
【００５８】
当該アルキル基は、
１)ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ4、ＳＲ4、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ3、Ｃ(＝ＮＲ9)Ｒ4、Ｃ(＝ＮＲ9)-ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ-Ｃ(＝ＮＲ9)-ＮＲ4Ｒ5、ＮＲＣＯＯＲ4、ＮＲ-Ｃ(＝Ｏ)-ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ-ＳＯ2-ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ-Ｃ(＝ＮＲ9)-Ｒ4及びＮＲ-ＳＯ2-Ｒ3から選ばれる、１〜３の、好ましくは１個の基で置換され、そして、
２)ＯＲ4、ＣＯＯＲ4、Ｃ(＝Ｏ)-Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、ＮＲＣ(＝Ｏ)Ｒ4、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4Ｒ5及びＳＯ2ＮＲ4Ｒ5から選ばれる１又は２個の基で場合により置換され；
ここで、
Ｒは、Ｈ及び(Ｃ1-Ｃ6)アルキルから選ばれ；
Ｒ9は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2及び(Ｃ1-Ｃ6)アルキルから選ばれ、そして、
Ｒ3は、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであって、非置換であるか、又はＦ、ＣＮ、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ6、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｒ6、Ｃ(＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＣＨ3、ＯＲ7、ＳＲ7、ＣＯＯＲ7、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、Ｏ-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ'Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、ＮＲ'ＳＯ2Ｒ6、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8及びＳＯ2ＮＲ7Ｒ8(式中、Ｒ'はＨ又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであり、Ｒ6は(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであって１つ又は２つの基ＯＲ”(基中、当該Ｒ”はＨ及び(Ｃ1-Ｃ6)アルキルから選ばれる)で場合により置換され、そしてＲ7及びＲ8は、同一又は異なるものであって、そしてＨ及びＲ6から選ばれる)から選ばれる、１つ又はいくつかの、好ましくは１〜３の基で置換され；
Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なるものであって、そしてＨ及びＲ3から選ばれる]
で表される化合物を、ＰＤＥ７阻害剤として記載する。
【００５９】
米国仮特許出願第60/741854号(本出願の出願日に発行されていない)は、以下の式(Ｉ)：
【化１３】
2006241158.tif 000014
[式中、
ｍは、０、１、又は２であり；
ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮ-ＣＮであり；
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＮであり；
Ａは、Ｃ1-4アルキル基で場合により置換されるＣ3-6誌クロアルキレンであり；そして
Ｂは単結合又はＣ1-2アルキレン基である]
で表される化合物、又は医薬として許容されるその塩、溶媒、又はプロドラッグを記載する。
【００６０】
本発明において使用するための適切なＰＤＥ７阻害剤の例は、A. Castro, M.I. Abasolo, C. Gil, V. Segarra and A. Martinez. Ear. J. Med. Chem. 36 (2001), pp.333-338の刊行物に一般的に又は具体的に記載される化合物、特に２,１,３-ベンゾ[３,２-ａ］チアジアジン２,２-ジオキシド類及び２,１,３-ベンゾチエノ[３,２-ａ]チアジアジン２,２-ジオキシド類のベンジル誘導体である化合物、並びに医薬として許容されるその塩及び溶媒和物を含む。
【００６１】
本発明において使用するための適切なＰＤＥ７の更なる例は、Barnes Mj, Cooper N, Davenport RJ, Biorg. Med. Chem. Lett. (2001) 23 (8): 1081-1083, 338の刊行物に一般的又は具体的に開示される化合物、特にグアニン・アナログ(８-ブロモ-９-置換化合物が最も好ましい)である化合物、そして医薬として許容されるその塩及び溶媒和物を含む。
【００６２】
本発明において使用するための適切なＰＤＥ７阻害剤の更なる例は、Pitts, WJ.,ら、Biorg. Med. Chem. Lett 14 2004 2955-2958の刊行物に一般的又は具体的にされる化合物、特にプリンに基づいた化合物、及び医薬として許容されるその塩及び溶媒和物を含む。
【００６３】
本発明において使用するための適切なＰＤＥ７の更なる例は、Ｅ.,ら、Biorg. Med. Chem. Lett, 14 2004 4623-4626の刊行物に一般的又は具体的に開示される化合物、特にスピロキナゾリノン類である化合物及び医薬として許容されるその塩及び溶媒和物を含む。
【００６４】
本発明において使用するための適切なＰＤＥ７阻害剤の更なる例は、Bernardelli, P.,ら、Bioorg. Med. Chem. Lett, 14 2004 4627-4631の刊行物に一般的に又は具体的に開示される化合物、特に５,８-２置換スピロシクロヘキサン-キナゾリノン類、特に５置換８-クロロ-スピロシクロヘキサン-キナゾリノン誘導体、例えば５-アルコキシ-８-クロロ-キナゾリノン類である化合物、並びに医薬として許容される塩及びその溶媒和物を含む。
【００６５】
本発明において使用するための適切なＰＤＥ７阻害剤の更なる例は、Vergne, F.,ら、Bioorg. Med. Chem. Lett, 2004, 14, 4607-461 及び Vergne,F.,ら、Bioorg. Med. Chem. Lett, 2004, 14, 4615-4621の刊行物に一般的又は具体的に開示される化合物、特にチアジアゾール類である化合物、及び医薬として許容されるその塩及び溶媒和物を含む。
【００６６】
本発明において使用するための適切なＰＤＥ７の更なる例は、特許出願WO-A-01/098274(Cell Tech Chiroscience Ltd)に一般的又は具体的に開示される化合物、Ｍ-置換フェニル-Ｎ-フェニルスルホンアミド類、特にＮ-フェニル-３-ベンゾキサゾール-２-イルフェニルスルホンアミド及びＮ-フェニル-３-ベンズイミダゾール-２-イルフェニルスルホンアミド誘導体を含む。特許出願WO-A-01/098274(Celltech Chiroscience)は、スルホンアミド類であり、そして本発明における使用に適した適切なＰＤＥ７の例を開示する。
【００６７】
加えて、特許出願WO-A-01/074786(Darwin Discovery Ltd)は、本発明において使用するために適したＰＤＥ７阻害剤の更なる例を開示し、そして当該例は、一連のヘテロ二アリールスルホンアミド類である。特に適したものは、Ｎ-アリール-３-ベンズイミダゾリルベンゼンスルホンアミド類である。特許出願WO-A-00/068230(Darwin Discovery Ltd)は、さらに適したＰＤＥ７阻害剤、９-(１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-１-イル)-１,９-ジヒドロプリン-６-オン誘導体(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2001, 1081-1083にも開示される)を開示する。
【００６８】
特許出願WO-A-01/029049(Merck)、WO-A-01/036425(Merck)、及びDE19954707(Merck)はイミダゾール誘導体を開示し、WO-A-01/032175(Merck)及びDE19953024(Merck)はイソキサゾール誘導体を開示し、WO-A-01/032618(Merck)及びDE19953025(Merck)はピロール誘導体を開示し、DE19953414(Merck)はイミダゾ[4,5-c]ピリジン誘導体を開示する。これらはすべて、ＰＤＥ７阻害剤のさらなる例であり、そして本発明における使用に適している。
【００６９】
本発明において使用するための適切なＰＤＥ７阻害剤の例は、WO-A-2002/028847において一般的又は具体的に開示される化合物、又は医薬として許容されるその塩であり、特に以下の：
５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-２-メトキシ-ベンゼン-１,３-ジオール；
トリフルオロ-メタンスルホン酸を伴う化合物、
５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-２,３-ジメトキシ-フェノール；
トリフルオロ-メタンスルホン酸を伴う化合物、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ,Ｎ-ジエチル-ベンゼンスルホンアミド、
｛５-[４-クロロ-３-(４-メチル-ピペラジン-１-スルホニル)-フェニル］-３-メチル-３Ｈ-[１,３,４]チアジアゾール-２-イリデン｝-シクロヘキシル-アミン、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-ピリジン-４-イルメチル-ベンゼンスルホンアミド、
【００７０】
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２-モルフォリン-４-イル-エチル)-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロへキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-エチル-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-エチル-Ｎ-(２-モルフォリン-４-イル-エチル)-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-イソプロピル-Ｎ-(２-モルフォリン-４-イル-エチル)-ベンゼンスルホンアミド、
【００７１】
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-エチル-Ｎ-[２-(２-メトキシ-エトキシ)-エチル］-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(シクロヘキシルイミノ-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４]チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(３-ジメチルアミノ-２-ヒドロキシ-プロピル)-Ｎ-エチル-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４]チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２,３-ジヒドロキシ-プロピル)-Ｎ-エチル-ベンゼンスルホンアミド、
２-クロロ-５-(５-シクロへキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-エチル-Ｎ-(２-ヒドロキシ-３-ピロリジン-１-イル-プロピル)-ベンゼンスルホンアミド、
３-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４]チアジアゾール-２-イル)-ベンズアミド、
【００７２】
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-キノリン-８-イル-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２,６-ジメトキシ-ピリジン-３-イル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-イソプロピル-ベンズアミド、
【００７３】
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-エチル-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ[１,３,４]チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２-ジメチルアミノ-エチル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-ピリジン-４-イルメチル-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-メチル-Ｎ-(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-メチル-ベンズアミド、
２-[４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンゾイルアミノ］-３-(４-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル、
(Ｓ)-２-[４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンゾイルアミノ］-３-(４-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸；２,２,２-トリフルオロ酢酸を伴う化合物、
【００７４】
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４]チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(３,４,５-トリメトキシ-ベンジル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロへキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-[３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-プロピル］-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-ピリジン-３-イルメチル-ベンズアミド、
Ｎ-(１-ベンジル-ピペリジン-４-イル)-４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ[１,３,４]チアジアゾール-２-イル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３ｌ４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２-エチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル)-ベンズアミド、
【００７５】
４-(５-シクロへキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２-モルフォリン-４-イル-エチル)-ベンズアミド、
４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-Ｎ-(２-ピロリジン-１-イル-エチル)-ベンズアミド、
３-[５-(４-カルバモイル-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-[１,３,４]チアジアゾール-２-イリデンアミノ］-安息香酸
[５-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-３Ｈ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イリデン］-[３-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-フェニル］-アミン、
２-アミノ-４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-安息香酸メチル・エステル
２-アミノ-４-(５-シクロへキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-ベンズアミド、
【００７６】
７-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４]チアジアゾール-２-イル)-３Ｈ-キナゾリン-４-オン、
７-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４]チアジアゾール-２-イル)-キナゾリン-４-イルアミン、
Ｎ-[４-(５-シクロヘキシルイミノ-４-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４］チアジアゾール-２-イル)-フェニル］-アセトアミド、
１-[４-(シクロヘキシルイミノ-メチル-４,５-ジヒドロ-[１,３,４]チアジアゾール-２-イル)-フェニル]-３-(２-ジメチルアミノ-エチル)-ウレア
５'-(２-[(２-アミノ-２-オキソエチル)アミノ］エトキシ)-８'-クロロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-２'(３'Ｈ)-オン、
【００７７】
８'-クロロ-５'-([メチルスルフィニル]メトキシ)-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-２'(３'Ｈ)-オン、
５'-(２-｛[２-(アセチルアミノ)エチル］アミノ｝エトキシ)-８'-クロロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-２'(３'Ｈ)-オン、
８'-フルオロ-５'-[３-(メチルスルフィニル)プロポキシ]-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-２'(３'Ｈ)-オン
８'-フルオロ-５'([メチルスルフィニル]メトキシ)-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-２'(３'Ｈ)-オン、及び
８'-フルオロ-５'-(２-｛[１-(１Ｈ-ピラゾール-３-イルメチル)アゼチジン-３-イル］オキシ｝１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-２'(３'Ｈ)-オンであり；
【００７８】
WO-A-2002/074754において一般的又は具体的に開示される化合物、又は医薬として許容されるその塩であり、特に５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ[シクロヘキサン-１-４'-(３',４'-ジヒドロ)キナゾリン］-２'(１'Ｈ)-オンであり；そして
米国仮特許出願第60/741854号において一般的又は具体的に開示される化合物、又は医薬として許容されるその塩であり、特にシス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１',４'-キナゾリン]-５'-イル)オキシ]シクロブタンカルボン酸及びトランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-５'-イル)オキシ]シクロブタンカルボン酸であり；
これらすべては、援用される。
【００７９】
本発明で使用するための好ましいＰＤＥ７阻害剤は、以下の：
５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ[シクロヘキサン-１-４'-(３'、４'-ジヒドロ)キナゾリン]-２'(１'Ｈ)-オン；
シス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ]シクロブタンカルボン酸；及び
トランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸；及び
その医薬として許容される塩
から選ばれる。
【００８０】
本発明のさらなる態様として、５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ[シクロヘキサン-１-４'-(３',４'-ジヒドロ)キナゾリン]-２'(１'Ｈ)-オン、又は医薬として許容されるその塩と、ガバペンチン、プレガバリン、[(１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)-６-(アミノメチル)ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-６-イル］酢酸、３-(１-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-４Ｈ-[１,２,４］オキサジアゾール-５-オン、Ｃ-[１-(１Ｈ-テトラゾール-５-イルメチル)-シクロヘプチル］-
メチルアミン、(３Ｓ,４Ｓ)-(１-アミノメチル-３,４-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸、(１α,３α,５α)(３-アミノ-メチル-ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-３-イル)-酢酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノメチル-５-メチル-オクタン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-ヘプタン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-ノナン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-オクタン酸、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-クロロフェノキシ)プロリン、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-フルオロベンジル)プロリン、(２Ｓ)-２-アミノ-４-エチル-２-メチルヘキサン酸、及び(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル-ヘプタン酸、又は医薬として許容されるその塩から選ばれるアルファ-２-デルタ・リガンドとを含む併用薬を提供する。
【００８１】
本発明のさらなる態様として、シス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-５'-イル)オキシ]シクロブタンカルボン酸、又は医薬として許容されるその塩と、ガバペンチン,プレガバリン,[(１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)-６-(アミノメチル)ビシクロ[３．２．０]ヘプタ-６-イル］酢酸、３-(１-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-４Ｈ-[１,２,４］オキサジアゾール-５-オン、Ｃ-[１-(１Ｈ-テトラゾール-５-イルメチル)-シクロヘプチル]-メチルアミン、(３Ｓ,４Ｓ)-(１-アミノメチル-３,４-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸、(１α,３α,５α)(３-アミノ-メチル-ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-３-イル)-酢酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノメチル-５-メチル-オクタン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-ヘプタン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-ノナン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-オクタン酸、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-クロロフェノキシ)プロリン、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-フルオロベンジル)プロリン、(２Ｓ)-２-アミノ-４-エチル-２-メチルヘキサン酸、及び(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル-ヘプタン酸、又は医薬として許容されるその塩から選ばれるアルファ-２-デルタ・リガンドとを含む併用薬を提供する。
【００８２】
本発明のさらなる態様として、トランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸、又は医薬として許容されるその塩と、ガバペンチン,プレガバリン、[(１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)-６-(アミノメチル)ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-６-イル］酢酸、３-(１-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-４Ｈ-[１,２,４］オキサジアゾール-５-オン、Ｃ-[１-(１Ｈ-テトラゾール-５-イルメチル)-シクロヘプチル］-メチルアミン、(３Ｓ,４Ｓ)-(１-アミノメチル-３,４-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸、(１α,３α,５α)(３-アミノ-メチル-ビシクロ[３.２.０]ヘプタ-３-イル)-酢酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノメチル-５-メチル-オクタン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-ヘプタン酸,(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-ノナン酸、(３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-メチル-オクタン酸、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-クロロフェノキシ)プロリン、(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-フルオロベンジル)プロリン、(２Ｓ)-２-アミノ-４-エチル-２-メチルヘキサン酸、及び(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル-ヘプタン酸、又は医薬として許容されるその塩から選ばれるアルファ-２-デルタ・リガンドとを含む併用薬を提供する。
【００８３】
本発明のさらに好ましい態様として、当該併用薬は、以下の：
５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ[シクロヘキサン-１-４'-(３',４'-ジヒドロ)キナゾリン］-２'(１'Ｈ)-オンとガバペンチン；
５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ[シクロヘキサン-１-４'-(３',４'-ジヒドロ)キナゾリン］-２'(１'Ｈ)-オンとプレガバリン；
５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ[シクロヘキサン-１-４'-(３',４'-ジヒドロ)キナゾリン］-２'(１'Ｈ)-オンと(１α,３α,５α)(３-アミノ-メチル-ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-３-イル)-酢酸；
５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ[シクロヘキサン-１-４'-(３',４'-ジヒドロ)キナゾリン］-２'(１'Ｈ)-オンと[(１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)-６-(アミノメチル)ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-６-イル］酢酸；
５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ[シクロヘキサン-１-４'-(３',４'-ジヒドロ)キナゾリン］-２'(１'Ｈ)-オンと(３Ｓ,４Ｓ)-(１-アミノメチル-３,４-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸；
５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ[シクロヘキサン-１-４'-(３',４'-ジヒドロ)キナゾリン］-２'(１'Ｈ)-オンと(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-フルオロベンジル)プロリン；
５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ[シクロヘキサン-１-４'-(３',４'-ジヒドロ)キナゾリン］-２'(１'Ｈ)-オンと(２Ｓ)-２-アミノ-４-エチル-２-メチルヘキサン酸；及び
５'-カルボキシプロポキシ-８'-クロロ-スピロ[シクロヘキサン-１-４'-(３',４'-ジヒドロ)キナゾリン］-２'(１'Ｈ)-オンと(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル-ヘプタン酸；
又はかかる併用薬のいずれかの一方若しくは両方の構成要素の医薬として許容される塩若しくは溶媒和物から選ばれる。
【００８４】
本発明のさらに好ましい態様として、当該併用薬は以下の：
シス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸とガバペンチン；
シス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸とプレガバリン；
シス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸と(１α,３α,５α)(３-アミノ-メチル-ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-３-イル)-酢酸；
シス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸と[(１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)-６-(アミノメチル)ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-６-イル］酢酸； 
シス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸と(３Ｓ,４Ｓ)-｛１-アミノメチル-３,４-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸；
シス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸と(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-フルオロベンジル)プロリン；
シス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸と(２Ｓ)-２-アミノ-４-エチル-２-メチルヘキサン酸；及び
シス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸と(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル-ヘプタン酸
又はかかる併用薬のいずれかの一方若しくは両方の構成要素の医薬として許容される塩若しくは溶媒和物から選ばれる。
【００８５】
本発明のさらに好ましい態様として、当該併用薬は、以下の：
トランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸とガバペンチン；
トランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸とプレガバリン；
トランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸と(１α,３α,５α)(３-アミノ-メチル-ビシクロ[３．２．０］ヘプタ-３-イル)-酢酸；
トランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸と[(１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)-６-(アミノメチル)ビシクロ[３．２．０]ヘプタ-６-イル]酢酸；
トランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸と(３Ｓ,４Ｓ)-(１-アミノメチル-３,４-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸；
トランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸と(２Ｓ,４Ｓ)-４-(３-フルオロベンジル)プロリン；
トランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸と(２Ｓ)-２-アミノ-４-エチル-２-メチルヘキサン酸；及び
トランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン］-５'-イル)オキシ］シクロブタンカルボン酸と(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル-ヘプタン酸
又はかかる併用薬のいずれかの一方若しくは両方の構成要素の医薬として許容される塩若しくは溶媒和物から選ばれる。
【００８６】
本発明の特に好ましい併用薬は、併用薬のうち選ばれうる化合物の各々が、それぞれの選ばれうる化合物についての適切なパラメーターから選ばれる併用薬を含む。本発明のさらにより好ましい併用薬は、併用薬における選ばれうる化合物の各々が、それぞれ選ばれうる化合物についてのより好ましいパラメーターから選ばれる併用薬を含む。ＰＤＥ７阻害剤の医薬として許容される塩及びアルファ-２-デルタ・リガンドは、その酸添加塩及び塩基添加塩を含む。
適切な酸添加塩は、非毒性の塩を生成する酸から生成される。例として酢酸塩、アジピン酸塩、アスバラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロホスホネート、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／クロリド、臭化水素酸塩／ブロミド、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、及びキシナホ酸塩が挙げられる。
【００８７】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を生成する塩基から生成される。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン(diolamine)、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン(meglumine)、オラミン(olamine)、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛塩が挙げられる。
酸と塩基のヘミ塩(Hemisalt)が形成されても良い。例えば、ヘミサルフェート及びヘミカルシウムである。
【００８８】
適切な塩についての総論については、StahlとWermuthによるHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH, 2002)を参照のこと。
【００８９】
ＰＤＥ７阻害剤とアルファ-２-デルタ・リガンドの医薬として許容される塩は、以下の３種の方法：
(ｉ)  ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドを、所望の酸又は塩と反応させることによって
(ｉｉ)  所望の酸又は塩基を使用して、ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドの適切な前駆体から酸又は塩基に不安定な保護基を取り除くことによって、又は適切な環前駆体、例えばラクトン又はラクタムを開環することによって；或いは
(ｉｉｉ)  適切な酸又は塩基で反応することにより又は適切なイオン交換カラムを用いることによりＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドの１の塩を別の塩に変換することにより、
製造されうる。
【００９０】
三つの反応の全ては、典型的に溶液内で行われる。得られた塩を沈殿させ、そしてろ過により収集するか、又は溶媒の蒸発により回収しても良い。得られた塩の電離度は、完全なイオン性〜ほぼ非イオン性まで変化してもよい。
【００９１】
本発明の併用薬の構成要素は、完全な非晶質〜完全な結晶にわたる固体状態の範囲で存在してもよい。「非晶質」という用語は、物質が長距離秩序を欠如し、そして温度に依存して固体又は液体の物理的性質を示しうる状態を指す。典型的に、かかる物質は明確なＸ線回折パターンを与えず、そして固体の性質を示す一方で、形式的には液体として記載される。熱した際、固体性質から液体性質への変化が生じ、当該変化は、典型的には秒オーダーの状態の変化(ガラス転移)により特徴付けられる。「結晶」という用語は、物質が分子レベルで規則正しく整列された内部構造を有し、そして明確なピークを有するＸ線回折パターンを与える固体相を指す。十分熱されると、係る物質は、液体も示すであろうが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次転移(「融点」)により特徴付けられる。
【００９２】
本発明の併用薬の構成要素は、非溶媒和形態で及び溶媒和形態で存在しても良い。「溶媒和物」という用語は、ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドと１以上の医薬として許容される溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を記載するために、本明細書中で使用される。「水和物」という用語は、当該溶媒が水である場合に使用される。
【００９３】
有機水和物に対する現在許容されている分類体系は、単離部位、チャネル、又は金属イオン配位水和物を規定する。K. R. MorrisによるPolymorphism in Pharmaceutical Solids (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)を参照のこと。単離部位水和物では、水分子が介在有機分子により互いの直接接触から隔てられる。チャネル水和物では、水分子は格子チャネル内に存在し、ここで格子チャネル内において水分子が他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
【００９４】
溶媒又は水が強固に結合している場合、複合体は、湿気とは無関係に明確な化学量を有するであろう。しかしながら、チャネル溶媒和物及び吸湿性化合物のように、溶媒又は水が弱くしか結合していない場合、水/溶媒の含量は、湿気及び乾燥状態に左右されるであろう。このような場合、非-化学量が基準となるであろう。
【００９５】
多構成要素複合体(塩及び溶媒和物以外)も本発明の範囲に含まれる。ここで当該薬剤及び少なくとも１のほかの構成要素は、化学量又は非化学量で存在している。当該タイプの複合体は、包接化合物(薬剤-ホスト包接錯体)及び共結晶を含む。後者は、非共有結合性相互作用を通して互いに結合する中性分子構成成分の結晶複合体として典型的に定義されるが、中性分子と塩との複合体でもありうる。共結晶は、溶解結晶化により、溶媒からの再結晶化、又は構成要素を一緒にして物理的に粉砕することにより製造されうる。O. Almarsson及びM.J. Zaworotko(2004)によりChem Commun, 17, 1889-1896を参照のこと。多構成要素複合体の一般的な総説として、Haleblian によるJ Pharm Sci, 64(8), 1269-1288(1975年8月)を参照のこと。
【００９６】
本発明の併用薬の構成要素は、適切な条件にかけると中間的な状態(中間相又は液晶)で存在することもある。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態(融解状態又は溶液)との間の中間的な状態である。温度の変化の結果として生じる中間状態は、「サーモトロピック」として定義され、そして第二構成要素、例えば水又は他の溶媒の添加から生じる中間状態は、「リオトロピック」として記載される。リオトロピック中間状態を形成する能力を有する化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性(例えば、-ＣＯＯ-Ｎａ+、-ＣＯＯ-Ｋ+、若しくは-ＳＯ3-Ｎａ+)又は非イオン性(例えば-Ｎ-Ｎ+(ＣＨ3)3)の極性頭部基を有する分子からなる。さらなる情報については、N.H. Hartshorne 及び A. Stuartによる Crystals and the Polarizing Microscope第四版(Edward Arnold, 1970)を参照のこと。
【００９７】
以後、ＰＤＥ７阻害剤についての全ての言及は、その塩、溶媒和物、多構成要素複合体、及び液晶への言及、並びにその塩の溶媒和物、多構成要素複合体、及び液晶への言及を含むものとする。
【００９８】
以後、アルファ-２-デルタ・リガンドについての全ての言及は、その塩、溶媒和物、多構成要素複合体及び液晶への言及、並びにその塩の溶媒和物、多構成要素複合体、及び液晶への言及を含むものとする。
【００９９】
本発明の併用薬における多くのアルファ-２-デルタ・リガンドは、アミノ酸である。アミノ酸は両親媒性であるので、薬理的に適合性を有する塩は、適切な非毒性の無機又は有機酸又は塩基でありうる。第四級アンモニウム・イオンとの塩は、例えばテトラメチル-アンモニウム・イオンで製造することもできる。本発明の併用薬のアルファ-２-デルタ・リガンドは、双性イオンとして形成されても良い。
【０１００】
本発明のアミノ酸化合物についての適切な塩は、塩酸塩である。
【０１０１】
「ＰＤＥ７阻害剤」という用語は、前部で定義したＰＤＥ７阻害剤を含み、以下で定義されるその多形及び晶癖、そのプロドラッグ及び異性体(例えば、光学異性体、幾何異性体、及び互変異性体)、並びに同位体標識されたＰＤＥ７阻害剤を含む。
【０１０２】
「アルファ-２-デルタ・リガンド」という用語は、前部で定義されたアルファ-２-デルタ・リガンドを含み、以下に定義されるその多形及び晶癖、そのプロドラッグ及び異性体(光学異性体、幾何異性体、及び互変異性体)、並びに同位体標識されたアルファ-２-デルタ・リガンドを含む。
【０１０３】
記載されているように、併用薬における化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。従って、それ自身薬理学的活性をほとんど有さないか又は全く有さないＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドの誘導体は、体内に投与される場合、例えば加水分解によって、所望の活性を有するＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドに変換されうる。かかる誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用についての更なる情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14, ACS Symposium Series (T. Higuchi及びW. Stella)及びBioreversible Carriers in Drug Design Pergamon Press, 1987(Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)において見つけることができる。
【０１０４】
本発明に記載されるプロドラッグは、ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタリガンドに存在する適切な官能基を、例えばH. Bundgaard(Elsevier, 1985)によるDesign of Prodrugsにおいて記載される「プロ-モイエティー」として当業者に知られているある部分に置換することにより製造することができる。
【０１０５】
本発明に記載されるプロドラッグの幾つかの例は、以下の：
(ｉ)  ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドがカルボン酸官能基(-ＣＯＯＨ)を含む場合、そのエステル、例えばＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドのカルボン酸官能基の水素が、(Ｃ1-Ｃ8)アルキルに置換される化合物；
(ｉｉ)  ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドがアルコール官能基(-ＯＨ)を含む場合、そのエステル、例えばＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドのアルコール官能基の水素が、(Ｃ1-Ｃ6)アルカノイルオキシメチルにより置換される化合物；並びに
(ｉｉｉ)  ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドが、一級又は二級アミノ官能基(-ＮＨ２又は-ＮＨＲ、ここでＲはＨではない)を含む場合、そのアミド、例えば、ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドのアミノ官能基の１又は２個の水素が(Ｃ1-Ｃ10)アルカノイルにより置換される化合物
を含む。
【０１０６】
前述の例に記載される置換基の更なる例、及び他のプロドラッグ・タイプの例は、前述の参考文献において見つけることができる。
【０１０７】
さらに、あるＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドは、それ自身他のＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドのプロドラッグとして作用することもある。
【０１０８】
アミノアシル-グリコール酸エステル及びアミノアシル-乳酸エステルは、アミノ酸のプロドラッグとして知られている(Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980: 433-435)。アミノ酸のカルボニル基は、既知の方法によりエステル化することができる。プロドラッグ及びソフト・ドラッグは、当該技術分野に知られている(Palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15(4): 361-368)。この２個の引用文献は、本明細書中に援用される。
【０１０９】
併用薬の構成要素の代謝産物もまた本発明の範囲内に含まれる。つまりＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドの投与の際に、インビボで生成される化合物である。本発明に記載される代謝産物の幾つかの例は、以下の：
(ｉ)  ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドがメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体(-ＣＨ3-＞-ＣＨ2ＯＨ)；
(ｉｉ)  ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドがアルコキシ基を含む場合、その水酸基誘導体(-ＯＲ-＞-ＯＨ)；
(ｉｉｉ)  ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドが第三級アミノ基を含む場合、その第二級アミノ誘導体(-ＮＲ1Ｒ2-＞-ＮＨＲ1又は-ＮＨＲ2)；
(ｉｖ)  ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドが、第二級アミノ基を含む場合、その第一級誘導体(-ＮＨＲ1-＞-ＮＨ2)
(ｖ)  ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドがフェニル部分を含む場合、そのフェノール誘導体(-Ｐｈ-＞-ＰｈＯＨ)：及び
(ｖｉ)  ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドが、カルボキサミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体(-ＣＯＮＨ2-＞ＣＯＯＨ)
を含む。
【０１１０】
１以上の不斉炭素原子を含むＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドは、２以上の立体異性体として存在しうる。ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドが、アルケニル又はアルケニレン基を含む場合、シス/トランス(又はＺ/Ｅ)幾何異性体が可能である。構造異性体が、低いエネルギー障壁を介して変化可能であるならば、互変異性化(互変異性)が生じうる。これは、例えば、イミノ、ケト、又はオキシム基を含むＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドにおけるプロトン互変異性の形態、又は芳香族部分を含む化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。単一の化合物が、１より多い異性体のタイプを示しうるということになる。
【０１１１】
本発明の併用薬の構成要素の立体異性体、幾何異性体、及び互変異性体の全てが、本発明の範囲内に含まれ、１より多い異性体のタイプを示す化合物及びその１以上の混合体も含まれる。対イオンが光学活性である酸添加塩又は塩基塩、例えば、ｄ-乳酸塩又はｌ-リジン塩、或いはラセミ体、例えばｄｌ-酒石酸塩又はｄｌ-アルギニン塩も含まれる。
【０１１２】
シス/トランス異性体は、当業者に周知の慣用技術、例えばクロマトグラフィー及び分別結晶化により分離されうる。
【０１１３】
個々のエナンチオマーの製造/単離についての慣用技術は、光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、或いはキラル高圧液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)を使用したラセミ体(塩又は誘導体のラセミ体)の分離を含む。
【０１１４】
或いは、ラセミ体(又はラセミ前駆体)は、適切な光学活性化合物、例えばアルコールと反応されるか、ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドが酸性部分又は塩基性部分を含む場合、１-フェニルエチルアミン又は酒石酸などの塩基又は酸と反応されてもよい。得られたジアステレオ異性混合体は、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶化により分離されてもよいし、そしてジアステレオ異性体の１又は両方が、当業者に周知の方法により対応する純粋なエナンチオマー(単数又は複数)に変換されてもよい。
【０１１５】
キラルＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンド(及びそのキラル前駆体)は、非対称レジン上で、容量で０〜５０％、典型的には２〜２０％のイソプロパノール、そして容量で０〜５％のアルキルアミン、典型的には０．１％ジエチルアミンを含む炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動相を用いたクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、エナンチオマーに富む形態で取得されてもよい。溶出液の濃縮により、濃縮された混合体が与えられる。
【０１１６】
どのラセミ体が結晶化する場合でも、２個の異なるタイプの結晶が可能である。第一のタイプは、上で記載されるラセミ化合物(真のラセミ体)であり、このラセミ化合物では等モル量の両方のエナンチオマーを含む１の均質な形態の結晶が生成される。第二のタイプはラセミ混合体又は集合体であり、ここでは２個の形態の結晶が等モル量生成され、各々が単一のエナンチオマーを含んでいる。
【０１１７】
ラセミ混合体において存在する結晶形態の両者が、同一の物理性質を有する一方、真のラセミ体に比べて、異なる物理的性質を有することもある。ラセミ混合体は、当業者に周知の慣用技術により分離され得る。例えば、E.L. Eliel 及びS. H. Wilen によるStereochemistry of Organic Ompounds (Wiley, 1994)を参照のこと。
【０１１８】
本発明は、医薬として許容される同位体標識されたＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドを含む。ここでは１以上の原子は、同じ原子数を有するが、天然に多く存在する原子量又は原子数とは異なる原子量又は原子数を有する原子により置換されている。
【０１１９】
ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンド中に含まれるのに適した同位体の例は、2Ｈ及び3Ｈなどの水素の同位体、11Ｃ、13Ｃ、及び14Ｃなどの炭素の同位体、36Ｃｌなどの塩素の同位体、18Ｆなどのフッ素の同位体、123Ｉ及び125Ｉなどのヨウ素の同位体、13Ｎ及び15Ｎなどの窒素の同位体、15Ｏ、17Ｏ、及び18Ｏなどの酸素の同位体、32Ｐなどのリンの同位体、並びに35Ｓなどの硫黄の同位体を含む。
【０１２０】
ある同位体標識されたＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンド、例えば放射性同位体を取り込んだものは、薬剤において、及び/又は基質・組織分布研究において有用であり、放射性同位体であるトリチウム、つまり3Ｈ及び炭素１４、つまり14Ｃは、その取り込みの容易さ及び迅速な検出手段の点で本目的のために特に有用である。
【０１２１】
重水素、つまり2Ｈなどの重い同位体は、優れた代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加又は投与必要量の低下から得られる確かな治療上の利点を与えることがあり、それゆえ幾つかの状況において好ましいことがある。
【０１２２】
陽電子放出同位体、例えば11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ、及び13Ｎでの置換は、基質受容体占有率を試験するための陽電子放射型断層撮影(ＰＥＴ)研究において有用でありうる。
【０１２３】
同位体標識されたＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドは、当業者に周知の慣用技術により一般的に製造することができ、又は適切な放射性標識された試薬を以前使用された非標識試薬の代わりに使用して、下記の実施例及び製法に記載される化合物に同様の方法により、製造することができる。
【０１２４】
本発明に記載される医薬として許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換された溶媒、例えばＤ２Ｏ、ｄ６-アセトン、ｄ６-ＤＭＳＯを含む。
【０１２５】
本発明の併用薬は、疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、及び侵害受容性疼痛、とりわけ神経障害性疼痛の治療のために有用である。
【０１２６】
本発明の更なる態様として、疼痛、特に炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、及び侵害受容性疼痛、とりわけ神経障害性疼痛の治療用の医薬の製造におけるＰＤＥ７阻害剤及びアルファ-２-デルタ・リガンドの使用が提供される。
【０１２７】
代わりの特徴として、本発明は、疼痛、特に炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、及び侵害受容性疼痛、とりわけ侵害受容性疼痛の治療、予防、又は苦痛緩和治療のための医薬の製造における、ＰＤＥ７阻害剤及びアルファ-２-デルタ・リガンドの相乗的有効量の使用を提供する。
【０１２８】
代わりの態様として、疼痛、特に炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、及び侵害受容性疼痛、とりわけ神経障害性疼痛の治療のための方法であって、当該治療を必要とする哺乳動物に、アルファ-２-デルタ・リガンド及びＰＤＥ７阻害剤の治療有効量の同時、連続、又は分離投与を含む、前記方法が提供される。
【０１２９】
代わりの特徴として、疼痛、特に炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、及び侵害受容性疼痛、とりわけ神経障害性疼痛の治療のための方法であって、当該治療を必要とする哺乳動物に、治療上相乗的な量の同時、連続、又は分離投与を含む、前記方法が提供される。
【０１３０】
生理的な疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激からの危険を警告するように設計された重要な防御メカニズムである。当該システムは、一次知覚性ニューロンの特異的セットを通して作動し、そして周辺変換メカニズムを介して有害な刺激によって活性化される(Millan 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164を総説として参照のこと)。これらの知覚線維は、侵害受容器として知られており、そして遅い伝達速度を有する特徴的に小さい直径の軸索である。侵害受容器は、有害な刺激の強度、期間、及び性質、並びに脊髄に対する位置的に組織化された投射に基づいて、刺激の位置をエンコードする。侵害受容器は、侵害受容神経線維上に見られ、侵害受容神経線維には２個の主要なタイプ、Ａ-デルタ線維(有髄)、及びＣ線維(無髄)がある。侵害受容体入力により発生される活性は、後角での複合処理後に、直接又は脳幹中継核を介して視床腹側基底伝達され、そして次に皮質へと伝えられ、ここで疼痛の感覚が生じる。
【０１３１】
疼痛は、一般的に急性又は慢性の疼痛として分類されることがある。急性の疼痛は突然始まり、そして長続きしない(通常１２週以下である)。急性の疼痛は、通常、明確な原因、例えば明確な傷などと関連し、そしてしばしば鋭く酷いものである。急性の疼痛は、手術、歯科治療、挫傷又は捻挫から生じる特定の傷の後に生じうる疼痛の種類である。急性の疼痛は、一般的に持続的な生理的応答をもたらすことはない。対照的に、慢性的な疼痛は、長期間の疼痛であり、典型的に３ヶ月を超えて持続し、そしてかなりの生理的問題及び情緒障害を導く。慢性的な疼痛の一般的な例は、神経障害性疼痛(例えば、疼痛を伴う糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛)、手根管症候群、腰痛、頭痛、癌の疼痛、関節痛、及び慢性術後痛である。
【０１３２】
疾患又は外傷により、体組織に重度の傷害が生じると、侵害受容性活性の特徴が変化し、そして、末梢、傷周囲の局所で感作され、そして侵害受容器の終点である中枢で感作される。これらの効果は、疼痛の感覚を導く。急性の疼痛においては、これらのメカニズムは、治療を行わせる保護的な行動を促進する点で有用であることもある。通常、傷が治癒すると、感度は通常に戻ることが予想される。しかしながら、多くの慢性疼痛状態では、過敏状態が、神経系の損傷のため治癒過程よりもずっと長く続き、これは神経系の損傷のため生じる事が多い。この損傷は、不適応かつ異常な活性に関わっている感覚神経線維において異常を導く事が多い(Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768)。
【０１３３】
臨床での疼痛は、苦痛及び異常な感受性が患者の症状の中で特徴付けられる場合に存在する。患者はかなり異なった状態であることが多く、そして様々な疼痛の症状を有していることがある。係る症状は以下の：１)  鈍痛、火傷、又は刺し傷などの自発性疼痛；２)  有害な刺激に対する過敏な疼痛応答(痛覚過敏)；及び３)  通常無害の刺激により産生される疼痛(異痛症-Meyerら、1994、Textbook of Pain, 13-44)を含む。患者は、様々な形態の急性及び慢性の疼痛の形態を患う患者が、類似の症状を有することもあるが、背後にあるメカニズムは異なっていることがあり、そしてその結果、異なる治療戦略が必要とされることもある。それゆえ疼痛は、例えば侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、及び神経障害性疼痛を含む異なる病理生態学に従って、多くの異なるサブタイプへと分割され得る。
【０１３４】
侵害受容性疼痛は、組織損傷により又は傷害を引き起こす可能性を有する強い刺激により誘導される。疼痛の求心性は、傷害部位における侵害受容体による刺激の伝達によって活性化され、そしてその終点のレベルにおける脊髄中のニューロンを活性化する。これは次に脳幹を通じて脳に中継され、そこで疼痛は認知される(Mayer ら、1994, Textbook of Pain 13-44)。侵害受容体の活性化は、２つのタイプの求心性神経線維を活性化する。軸索Ａ-デルタ線維は迅速に伝達し、そして鋭い疼痛及び刺傷の疼痛の感覚に関する。一方、無軸索Ｃ線維は、ゆっくりした速度で伝達し、そして鈍痛又は疼痛を伝える。重篤な急性侵害受容性の疼痛を和らげることは、中枢神経系外傷、挫傷/捻挫、火傷、心筋梗塞及び急性膵炎、術後痛(いずれかのタイプの外科手術の後の疼痛)、外傷後疼痛、腎臓、大腸癌痛、及び腰痛からの疼痛の目立った特徴である。癌の疼痛は、腫瘍に関連する疼痛(例えば骨痛、頭痛、顔面痛、又は内臓痛)などの慢性痛であるか、又は癌治療に付随する疼痛(例えば化学療法後症候群、慢性術後症候群、又は照射後症候群)でありうる。癌の疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、又は放射線療法に応答して生じることもある。腰痛は、椎間板ヘルニア又は破裂椎間板、或いは腰部椎間板関節、仙腸関節、傍脊柱筋群、又は後縦人体の損傷が原因でありうる。腰痛は、自然に回復することもあるが、ある患者では、１２週間を超えて続く場合、特に衰弱を伴う慢性疾患となる。
【０１３５】
神経障害性疼痛は、神経系の一次病変又は機能障害により開始されるか又は引き起こされる疼痛として現在定義されている。神経損傷は、外傷及び疾患により引き起こされることがあり、そうして「神経障害性疼痛」は、多様な病因を伴う多くの疾患を包含する。これらは、非限定的に末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性脳卒中後疼痛、並びに慢性アルコール症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊椎損傷、パーキンソン病、てんかん、及びビタミン欠乏症に付随する疼痛を含む。神経障害性疼痛は、保護的役割を有さない病気である。神経性疼痛は、もともとの原因がなくなった後に存在することが多く、一般に数年続き、患者の生活の質をかなり低下させる(Woolf and Mannion, 1999, Lncet, 353, 1959-1964)。神経障害性疼痛の症状は、治療することが難しい。なぜなら、その症状はしばしば同じ疾患を患う患者間で異なるからである(Woolf 及びDecosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet 353, 1959-1964)。症状は、持続性でありうる自発痛、並びに発作性又は異常誘発された疼痛、例えば痛覚過敏(侵害刺激に対する感受性の増大)、及び異痛症(通常の非侵害性刺激に対する感受性)を含む。
【０１３６】
炎症過程は、複雑な生物化学及び細胞の一連の出来事であり、組織損傷又は外来物質の存在に応答して活性化され、腫れ及び疼痛をもたらす(Levine and Taiwo, 1994, Text book of Pain, 45-56)。関節炎の疼痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リューマチ様疾患は、先進国において最も一般的な慢性炎症性の病気の１つであり、そしてリューマチ様関節炎は、身体障害の一般的な原因である。リューマチ様関節炎の正確な病因は、知られていないが、遺伝的及び微生物的要因が重要であるかもしれないと現在の仮説により示唆されている(Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397- 407)。１６００万人の米国人が骨関節炎(ＯＡ)又は変性関節疾患を患っており、その多くが６０歳を超える年齢であり、当該年齢の人口が増加するので患者は４０００万人まで増加すると予測されている。このことは、当該疾患を大きな公衆衛生問題にしている(Houge & Mersfelder, 2002, Ann Phacother., 36, 679-686; McCarthyら, 1994, Textbook of Pain 387-395)。骨関節炎を患う多くの患者は、その付随する疼痛のため治療を探している。関節炎は、心理社会的及び肉体的機能に重大な影響を与え、そして残りの人生における身体障害の最も高い原因となることが知られている。強直性脊椎炎もまた脊椎及び仙腸関節の関節炎を引き起こすリューマチ様疾患である。当該疾患は、一生をかけて起こる腰痛の間欠性エピソードから、脊椎、末梢関節、及び他の体の器官を攻撃する重篤な慢性疾患にわたり多様である。
【０１３７】
炎症性疼痛の別のタイプは、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)に付随する疼痛を含む内臓痛である。内臓痛は、腹腔内の器官を含む内臓に関連する疼痛である。これらの器官は、生殖器、脾臓、及び消化器系の一部を含む。内臓に関する疼痛は、消化性内臓痛と非消化性内臓痛に分けることができる。一般的にみられる疼痛を引き起こす消化管(ＧＩ)疾患は、機能性腸障害(ＦＢＤ)及び炎症性腸疾患(ＩＢＤ)を含む。これらのＧＩ疾患は、ある程度しか制御されていない幅広い疾患状態を含む。例えばＦＢＤに関して、胃食道逆流症、消化不良、過敏性腸症候群、及び機能性腹痛症候群(ＦＡＰＳ)を含み、そしてＩＢＤに関して、クローン病、回腸炎、及び潰瘍性大腸炎を含む。これら全ては、通常内臓痛を発生させる。他の内蔵痛のタイプは、月経困難症、膀胱炎、及び膵炎に関する疼痛、及び骨盤痛を含む。
【０１３８】
幾つかのタイプの疼痛が複数の病因を有し、そうして１の領域を超えて分類され得るということ、例えば、腰痛及び癌の疼痛は、侵害受容性と神経障害性の要素の両方を有するということに注目すべきである。
【０１３９】
他の疼痛のタイプは以下の：
筋骨格疾患、例えば筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性(非リューマチ様)関節症、非関節リューマチ、ジストロフィー、グリコーゲノリシス、多発性筋炎、及び化膿性筋炎からの疼痛；
心臓及び循環器系疼痛、例えば、狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー減少、浮腫性硬化、及び骨格筋虚血により引き起こされる疼痛；
頭痛、例えば偏頭痛(例えば、前兆がある偏頭痛、又は前兆がない偏頭痛)、群発性頭痛、緊張型頭痛、混合型頭痛、及び血管系障害に付随する頭痛；及び
口腔顔面痛、例えば歯痛、目痛、口腔灼熱症候群、及び側頭下顎骨筋膜痛
を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１４０】
本発明の併用薬の構成要素は、当業者に周知の方法により製造される。具体的に、上で記載された特許、特許出願、及び公報は、その各々が本明細書中に援用されており、本発明に記載される併用薬、医薬組成物、方法、及びキットにおいて使用されうる化合物を例示し、そして当該化合物の製造方法を記載する。
【０１４１】
以下の実験方法は、米国仮特許出願60/676025号(本発明の出願日では未公開であった)において記載される好ましいアルファ-２-デルタ・リガンドの製法を記載する。
以下の一般的な方法において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、ほかに記載がない限り、式(Ｉ)の化合物について前に定義されたとおりである。
【０１４２】
式(Ｉ)の化合物、[式中、Ｒ3及びＲ4は水素である]は、以下の式(ＩＩＩ)：
【化１４】
2006241158.tif 000015
[式中、Ｒ1及びＲ2は上で定義されるとおりである]
で表される化合物の水素付加加水分解性脱保護により製造されうる。
水素付加は、典型的に水素ガス、シクロヘキサジエン、又はギ酸アンモニウムなどの水素源(好ましくは水素ガス)とパラジウム、白金、又はロジウム触媒などの遷移金属触媒(好ましくはパラジウム触媒)を使用して行われる。塩酸又はトリフルオロ酢酸などの酸は、反応速度を増加させるために使用されても良い。好ましい方法では、適切な溶媒、例えばエタノール中の式(ＩＩＩ)化合物の溶液は、炭素担持パラジウム及び塩酸で処理して、約４１４ｋＰａ(６０ｐｓｉ)で水素付加される。
【０１４３】
式(ＩＩＩ)の化合物は、以下の式(ＩＶ)：
【化１５】
2006241158.tif 000016
[式中、Ｒ1が上で定義されるとおりである]
のイミンを、以下の式：
Ｒ2Ｍ1(Ｖ)
[式中、Ｒ2は上で定義されるとおりであり、そしてＭ1は適切な金属であり、場合により１以上のさらなるリガンドを有する]
で表される化合物で処理することにより製造されることもあり；又は、以下の式(ＶＩ)：
【化１６】
2006241158.tif 000017
[式中、Ｒ2は上で定義されるとおりである]
で表されるイミンを、以下の式：
Ｒ1Ｍ1(ＶＩＩ)
[式中、Ｒ1及びＭ1は上で定義されるとおりである]
で処理することにより製造されてもよい。かかるイミン添加反応において、式(Ｖ)又は(ＶＩＩ)の有機金属試薬は、典型的に有機リチウム又は有機マグネシウム誘導体である。有機マグネシウム(グリニャール)試薬[Ｍ1はＭｇＸであり、Ｘはハライドである]が好ましい。反応は、適切な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で、低温度、典型的には-７８〜０℃にて行われる。好ましい方法では、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中における式(ＩＶ)又は(ＶＩ)の化合物の溶液は、適切なグリニャール試薬でそれぞれ-５０℃で、そして三フッ化ホウ素エチルエーテル(boron trifluoride etherate)の存在下で処理する。
【０１４４】
式(ＩＶ)及び(ＶＩ)の化合物は、以下の式：
【化１７】
2006241158.tif 000018
で表される化合物を、それぞれ以下の式：
【化１８】
2006241158.tif 000019
[式中、Ｒ1は上で定義されるとおりであり、そしてＸはＣ1-Ｃ6アルキルである]
で表される化合物又は以下の式(Ｘ)：
【化１９】
2006241158.tif 000020
[式中、Ｒ2は上で定義されるとおりであり、そしてＸはＣ1-Ｃ6アルキルである]
で表される化合物とそれぞれ縮合することにより製造されうる。縮合は、塩基性、中性、又は酸性条件下で行われてもよく、そして一般的に高温及び/又は長い反応時間を必要とする。典型的な方法において、トリフルオロエタノールなどの適切な溶媒中の式(ＶＩＩＩ)及び式(ＩＸ)又は(Ｘ)の化合物の溶液を、４Ａモレキュラーシーブなどの脱水試薬の存在下で約８０℃にて熱する。
【０１４５】
式(Ｘ)、(ＩＸ)、及び(ＶＩＩＩ)の化合物は、それぞれ市販されているか、又は一般知識(例えばRichard Larock(1999,VCH Publishers Inc.)による「Comprehensive Organic Transformations」を参照のこと)の結果として又は具体的に開示された方法を参照することにより当業者に周知の標準方法によって容易に調製される。
【０１４６】
式(Ｉ)[式中、Ｒ3及び/又はＲ4はＨではない]で表される化合物は、式(Ｉ)[式中、Ｒ3及び/又はＲ4はＨである]で表される化合物から、当業者に周知の化学変換により製造されうる。かかるアミド及びエステル形成反応の適切な条件は、上で引用されるComprehensive Organic Transformationsにおいて見つけることができる。
【０１４７】
式(Ｉ)[式中、Ｒ3及びＲ4は両方ともＨである]で表される化合物は、以下の式(ＸＩ)：
【化２０】
2006241158.tif 000021
[式中、Ｒ1及びＲ2は上で定義されるとおりである]
で表されるニトリルの加水分解によって代わりに製造されてもよい。加水分解は、典型的に高温で水性溶媒中で酸性又は塩基性触媒反応で達成される。典型的な方法では、水中の式(ＸＩ)の化合物の溶液は、６モルの塩酸で処理され、そして約１００℃に熱せられる。
【０１４８】
式(ＸＩ)の化合物は、シアン化物を、以下の式(ＸＩＩ)：
【化２１】
2006241158.tif 000022
[式中、Ｒ1及びＲ2は上で定義されるとおりである]
で表される化合物に加えることによって製造されうる。添加用のシアン化物の好ましい源は、式Ｍ2ＣＮ[式中、Ｍ2は金属カチオンであり、場合により他のリガンドを有する]で表される化合物である。当該反応は、適切な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はジエチルエーテル中の溶液として行われる。好ましい方法において、イソプロパノール及びテトラヒドロフランの混合液中の式(ＸＩＩ)の化合物の溶液は、-７８〜-２０℃の温度でジエチルアルミニウム・シアニドで処理される。
【０１４９】
式(ＸＩＩ)の化合物は、脱水条件下で以下の式(ＸＩＩＩ)：
【化２２】
2006241158.tif 000023
で表される化合物を、以下の式(ＸＩＶ)：
【化２３】
2006241158.tif 000024
[式中、Ｒ1及びＲ2は、上で定義されるとおりである。]
で表される化合物と反応させることにより製造されうる。典型的に、当該反応は、ルイス酸(例えばチタン・テトラエトキシキド)により触媒される。好ましい方法において、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)における式(ＸＩＩＩ)の化合物及び式(ＸＩＶ)の化合物の溶液は、約５０℃の温度にてチタン・テトラエトキシドで処理される。
【０１５０】
式(ＸＩＩＩ)及び(ＸＩＶ)の化合物は、市販されているか、又は、一般的知識(例えば、Richard Larock (1999, VCH Publishers Inc.)によるComprehensive Organic Transformationsを参照のこと)の結果として、又は具体的に公開される方法を参照することにより当業者に周知である標準方法によって容易に調製される。
【０１５１】
式(Ｉ)[式中、Ｒ3及びＲ4は両方ともＨである]で表される化合物は、以下の式(ＸＶ)：
【化２４】
2006241158.tif 000025
[式中、Ｒ1及びＲ2は上で定義されるとおりである]
で表されるエステルの加水分解により代わりに製造されうる。加水分解は、酸性又は塩基性条件下で行われてもよい。典型的な方法では、塩酸水溶液中の式(ＸＶ)の化合物の溶液は、還流下で１６時間熱せられる。
【０１５２】
式(ＸＶ)の化合物は、以下の式(ＸＶＩ)：
【化２５】
2006241158.tif 000026
[式中、Ｒ1及びＲ2は、上で定義されるとおりであり、そしてＹ1及びＹ2は、各々Ｃ1-Ｃ6アルキルから選ばれる。]
で表される化合物をメタノリシスすることにより製造されうる。当該反応は、酸性又は塩基性触媒反応で行われてもよい。典型的な方法では、メタノール性塩酸中の式(ＸＶＩ)の化合物の溶液を、室温で約７２時間攪拌する。
【０１５３】
式(ＸＶＩ)の化合物は、以下の式(ＸＶＩＩ)：
【化２６】
2006241158.tif 000027
[式中、Ｒ1、Ｙ1、及びＹ2が上で定義されるとおりである]
で表される化合物を、式Ｒ2Ｌ1[式中、Ｒ2は上で定義されるとおりであり、そしてＬ1は適切な脱離基である]で表される化合物でアルキル化することにより製造されうる。Ｌ1は好ましくはハロ(特にブロモ)、トリフルオロメタンスルホネート、又はメタンスルホネートである。典型的に、式(ＸＶＩＩ)の化合物は、不活性溶媒、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で、低温(通常-７８℃〜-２０℃)にて、ブチル・リチウムなどの塩基で脱プロトン化される。不活性溶媒におけるアルキル化試薬の溶液が次に加えられる。好ましい方法において、テトラヒドロフラン中の式(ＸＶＩＩ)の化合物の溶液は、-７８℃にてｎ-ブチル・リチウムで処理され、そして次に過剰量のアルキル化試薬が加えられる。
【０１５４】
式(ＸＶＩＩ)の化合物は、以下の式(ＸＶＩＩＩ)：
【化２７】
2006241158.tif 000028
[式中、Ｒ1は上で定義されるとおりである]
で表される化合物の二重アルキル化により製造されうる。典型的に、式(ＸＶＩＩＩ)の化合物は、テトラヒドロフラン又はジエチル・エーテルなどの不活性溶媒中の塩基(例えば、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド、カリウム・ヘキサメチルジシラジド(pottasium hexamethyldisilazide)又は水素化ナトリウム)を使用して脱プロトン化される。適切なアルキル化試薬、例えばアルキル・ハライド(特にアルキル・ブロミド)又はアルキル・スルホネート・エステル(例えばアルキル・メシレート)は、次に-２０℃〜室温の温度で加えられる。好ましい方法において、過剰量のトリメトキソニウム・テトラフルオロボレート(trimethoxonium tetrafluoroporate)がアルキル化試薬として使用される。
【０１５５】
式(ＸＶＩＩＩ)の化合物は、以下の式(ＸＩＸ)：
【化２８】
2006241158.tif 000029
[式中、Ｒ1は上で定義されるとおりである]
で表される化合物の環化により製造されうる。典型的な方法では、トルエンなどの適切な溶媒中の式(ＸＩＸ)の化合物の溶液を還流下で熱する。
【０１５６】
式(ＸＩＸ)の化合物は、以下の式(ＸＸ)：
【化２９】
2006241158.tif 000030
[式中、Ｒ1は上で定義されるとおりである]
で表される化合物を還元することにより製造されうる。当該還元は、典型的に、水素と水素付加触媒、例えばパラジウム、白金、又はロジウム触媒を使用して達成される。好ましい方法において、水性エタノール性塩酸などの適切な溶媒中の式(ＸＸ)の化合物の溶液は、室温にて水素で処理される。
【０１５７】
式(ＸＸ)の化合物は、以下の式(ＸＸＩ)：
【化３０】
2006241158.tif 000031
で表されるアミンを、以下の式(ＸＸＩＩ)：
【化３１】
2006241158.tif 000032
[式中、Ｒ1は上で定義されるとおりである]
で表される酸とカップリングすることにより製造されうる。当該酸は、先ず、対応する酸クロリドに変換することにより、又は適切なペプチド・カップリング試薬で処理することにより活性化される。酸クロリドが使用される場合、活性化が行われ、そして次に、塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下で適切な不活性溶媒(例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン)中の溶液として、アミンと反応される。或いは、酸の溶液として、適切な溶媒(例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン)中のアミンは、塩基及びカップリング試薬(例えばカルボジイミド)で処理される。
【０１５８】
式(ＸＸＩ)及び(ＸＸＩＩ)の化合物は、市販されているか、又は一般的知識(例えば、Richard Larockによる"Comprehensive Organic Transformations"(1999, VCH Publishers Inc.)を参照のこと)の結果として又は具体的な公開された方法を参照することにより当業者に周知の標準方法によって容易に製造される。
【０１５９】
式(Ｉ)の化合物は、上で記載される反応を使用して、Ｒ1又はＲ2が部分的に形成された化合物を構築し、そして次に官能基操作により合成を完了することによって製造することもできる。例えば、基は、保護形態での合成を通して受け継がれ、そして最後のステップにおいて脱保護されてもよい。適切な保護基は、Theodora Greene and Peter Wutsによる"Protective Groups in Organic Synthesis"(第３版、1999, John Willey and Sons)に記載される。適切な官能基変換は、「Richard Larockによる「Comprehensive Organic Transformations」(1999, VCH Publishers Inc.)に記載される。
【０１６０】
以下の実験方法は、米国仮特許出願第60/733591号(本発明の出願日で公開されていない)に記載される(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル-ヘプタン酸の製法を説明する。
【０１６１】
キラル及びラセミβ-アミノ酸の製法について、様々な方法が存在している。かかる方法は、「Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids", Juaristi, Eusebio; Editor. USA, 1997, Wiley-VCH, New York, N.Y.」において見つけることができる。
【０１６２】
以下に記載される方法は、化合物の製造のために使用されうる方法を例示するが、限定するものではない。
【０１６３】
第一の方法に従って、(２Ｓ)-２-アミノメチル-5-エチル-ヘプタン酸(式(Ｉ)の化合物)は、以下のスキーム１に記載されるように、式(ＩＶ)の化合物から製造されうる。
【化３２】
2006241158.tif 000033
式(ＩＩ)の化合物は、Organic Letters、2000; ２(22)；3527-3529に記載されるように得ることができる。
【０１６４】
ステップ(ａ)：  式(ＩＩ)の化合物を、適切な塩基を使用して脱プロトン化し、そして得られたアニオンを、アルキル化試薬、典型的にはブロミド(ＶＩ)の添加により反応を止めて、式(ＩＩＩ)の化合物を提供した。当該反応は、典型的に(ＩＩ)を強塩基、例えばリチウム・ジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)、リチウム・ヘキサメチルジシリルアジド(lithium hexamethyldisilylazide)(LHMDS)、又はナトリウム・ヘキサメチルジシリルアジド(NaHMDS)で、場合により適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン(THF)、エーテル)中の添加物(例えば塩化リチウム(LiCl))で、低温、例えば-１０℃〜０℃にて約１時間処理することにより達成される。好ましい方法において、THF中の１当量の式(II)の化合物の溶液を、３．２当量のＬＨＭＤＳ及び４当量のＬｉＣｌで、-５℃〜０℃で約１時間、続いて１当量のアルケニル・ブロミド(ＶＩ)で、０℃にて処理され、そして反応液は、１８時間室温にされる。
【０１６５】
【化３３】
2006241158.tif 000034
アルケニル・ブロミド(ＶＩ)は、製法１及び２において例示される標準の化学変換を
使用して、市販の開始物質から製造されうる。
【０１６６】
ステップ(ｂ)：式(ＩＩＩ)の化合物は還元されて、式(ＩＶ)の化合物を提供する。これは、水素と適切な触媒(例えば、１０％炭素担持パラジウム又は酸化白金)で達成されうる。
【０１６７】
好ましい方法において、酢酸エチル中のアミドの溶液を、室温で７２時間１０％活性炭担持パラジウムの存在下で、４気圧のＨ2を使用して還元する。
【０１６８】
或いは、化合物(ＩＶ)は、スキーム１のステップ(ａ)で、アルケニル・ブロミド(ＶＩ)をアルケニル・ハライド(ＶＩａ)で置き換えることにより、１回のステップで置換されうる。当該アルキル・ブロミドは、Bestmann et al. (Liebigs Ann. Chemm. 1979. 1189-1204)及びPiannzziら(Bull. Soc. Chim., 1975, 1-2, 201-205)により記載される方法に従って製造されてもよい。当該アルキル・ヨージドは、類似の方法により製造されてもよい。
【化３４】
2006241158.tif 000035
【０１６９】
ステップ(ｃ)：式(ＩＶ)の化合物は加水分解されて、式(Ｉ)の化合物を提供する。この反応は、中性、塩基性、又は酸性触媒下で達成されても良いが、典型的には中性条件下で行われる。当該反応は、水中で、場合により共溶媒(例えば、ジオキサン、ＴＨＦ)の存在下で、４日間還流下で行われる。好ましい方法では、水：ジオキサン(１：１体積比)中の式(ＩＶ)のアミドの溶液は、還流下で１１２時間熱せられる。
【０１７０】
或いは、式(Ｉ)の化合物は、以下のスキーム２に示されるようにステップ(ｂ)と(ｃ)の順番を変えることによって製造してもよい。
【化３５】
2006241158.tif 000036
【０１７１】
第二の方法に従って、(２Ｓ)-２-アミノメチル-５-エチル・ヘプタン酸(化合物(Ｉ))は、スキーム３に示されるように式(ＩＸ)の化合物から製造されてもよい。
【化３６】
2006241158.tif 000037
【０１７２】
式(ＶＩＩ)の化合物は、Juaristiら, Tetrahedron Asymmetry, 1996, 2233-46の方法に従って獲得されても良い。
【０１７３】
ステップ(ｆ)：式(ＶＩＩ)の化合物は、適切な塩基で処理され、そして得られたアニオンは、式(ＶＩａ)のアルキル化試薬の添加により反応が止められて、式(ＶＩＩＩ)の化合物を提供する。当該反応は、適切な溶媒(例えばＴＨＦ、エーテル)中で、-７８℃〜-６０℃の温度、例えば-７８℃で１時間、式(ＶＩＩ)の化合物を、強塩基、例えばＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、又はＮａＨＭＤＳで処理し、続いて得られたアニオンを-７８℃〜大体室温の温度でアルキル・ブロミドで反応を止めることにより達成されうる。
【０１７４】
ステップ(ｇ)：式(ＩＸ)の化合物は、式(ＶＩＩＩ)の化合物を、適切な塩基で処理することにより製造し、そして得られたアニオンを水性酸で反応を止めることにより製造されうる。反応は、かなり低い温度で、例えば約-７８℃〜約-６０℃の温度で３時間式(ＶＩＩＩ)の化合物を適切な溶媒中で、強塩基、例えばＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、又はＮａＨＭＤＳで処理し、続いて得られたアニオンを水性酸で反応を止めることにより達成されうる。
【０１７５】
ステップ(ｈ)：式(ＩＸ)の化合物の加水分解は、式(Ｉ)の化合物を提供する。当該反応は、塩基性又は酸性触媒下で達成されることもあるが、場合により還流下で２４時間、適切な溶媒(例えばＴＨＦ)の存在下で、水性酸条件(例えば、塩酸(ＨＣｌ)又は硫酸(Ｈ2ＳＯ4))下で典型的に行われる。
【０１７６】
第三の方法に従って、式(Ｉ)の化合物は、スキーム４に従って式(ＸＩＩＩ)の化合物から製造されうる。
【化３７】
2006241158.tif 000038
【０１７７】
ステップ(ｆ)及び(ｈ)は、スキーム３について上で記載されるとおりである。
【０１７８】
第四の方法に従って、式(Ｉ)の化合物は、スキーム５において概説される方法により式(ＸＶＩＩ)の化合物から製造されうる。
【化３８】
2006241158.tif 000039
Ｒは、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルなどの適切な保護基である。
【０１７９】
ステップ(ｉ)：Journal of Organic Chemistry, 1961, 26, 2738-2740に記載される方法と類似の方法において、シアノアセテート誘導体とのKnoevenagel縮合を受けて、式(XV)の化合物を与える。アルデヒド(ＸＩＶ)は、Tetrahedron 1988, 44(4)1091-1106に記載されている。
【０１８０】
ステップ(Ｊ)：式(ＸＶ)の化合物の式(ＸＶＩ)への還元は、金属触媒(例えば酸化白金、活性炭担持パラジウム)の存在下で、適切な溶媒、典型的にはエタノール中で水素付加することにより行われうる。
【０１８１】
ステップ(Ｋ)：式(ＸＶＩ)の化合物の分離は、キラル塩(例えば(＋)-ジ-ｏ-とるイル酒石酸又は(Ｌ)-ジベンゾイル酒石酸塩)を生成し、そして再結晶しその後遊離アミンを再形成することにより達成されうる。
【０１８２】
ステップ(ｍ)：式(Ｉ)の化合物は、酸性又は塩基性条件下、典型的には塩酸を使用し、ジオキサン中で、８０℃の温度で約１８時間、式(ＸＶＩＩ)の化合物を加水分解することにより製造されうる。
【０１８３】
或いは化合物(Ｉ)は、化合物(ＸＶＩ)を酵素(例えばブタ肝臓エステラーゼ、リパーゼ)で立体特異的に加水分解することにより製造されうる。
【０１８４】
第５の方法に従うと、式(Ｉ)の化合物は、スキーム６に記載される式(ＸＶＩＩ)の化合物から製造されうる。
【化３９】
2006241158.tif 000040
【０１８５】
ステップ(ｎ)：製法１及び２において例示したように、アルケニル・ブロミド(ＶＩ)は、塩基(例えば炭酸カリウム)及び溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)の存在下でシアノアセテート誘導体をアルキル化するために使用されて、式(ＸＶＩＩＩ)の化合物を与える。
【０１８６】
ステップ(ｏ)：式(ＸＶＩＩＩ)の化合物の式(ＸＶＩ)への化合物の還元は、金属触媒(例えば、酸化白金又は活性炭担持パラジウム)の存在下で、適切な溶媒、典型的にエタノール中で水素付加することにより行われうる。
【０１８７】
ステップ(ｋ)及び(ｍ)はスキーム５について上で記載されるとおりである。
【０１８８】
式(Ｉ)の化合物を、WO-A-2003/082807に記載される方法と類似の方法により製造してもよく、そしてEuropean Journal of Organic Chemistry, 2000(1), 83-89のLavielleらの方法と同様の方法により製造してもよい。
【０１８９】
以下の実験方法は、米国特許出願第60/741854号(本出願の出願日には発行されていない)に記載されるある好ましいＰＤＥ７阻害剤の製造を記載する。
以下の略語が使用される：
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＥＭＰＯ＝２,２,６,６-テトラメチルピペリジン-Ｎ-オキシド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【０１９０】
式(Ｉ)の化合物は、以下のスキーム１に示されるように製造されうる。
【化４０】
2006241158.tif 000041
【０１９１】
スキーム１において、Ｐはヒドロキシ-保護基を表し、その適切な例は、T.W. Greene and P. Wuts, Wiley and Sonsらによる「Protective Groups in Organic Synthesis」1991に記載される。そしてＬＧは、適切な脱離基、例えばハロゲン又はスルホネート(例えば、メタンスルホネート、ｐ-トルエンスルホネート、又はトリフルオロメタンスルホネート)を表す。好ましくはＰはベンジルであり、そしてＬＧはｐ-トルエンスルホネートである。
【０１９２】
ステップ(ａ)：式(ＩＩＩ)の化合物は、０℃〜室温で適切な溶媒(例えば、ピリジン又はジクロロメタン)中における塩基(例えばトリエチルアミン又はピリジン)の存在下において１５分〜２４時間、化合物(ＩＩ)、並びに水酸基を脱離基に変換することができる適切な試薬、典型的にはスルホン化試薬(例えば、メタンスルホニル・クロリド又はｐ-トルエンスルホニル・クロリド)から製造されうる。
好ましい条件は：ジクロロメタン中の１当量の化合物(ＩＩ)、１．２当量のｐ-トルエンスルホニル・クロリド、２当量のピリジンであり、室温で１８時間である。
【０１９３】
ステップ(ｂ)：式(ＩＶ)の化合物は、適切な塩基(例えばＣｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3)の存在下で、場合によっては、クラウン・エーテル(例えば１８-クラウン-６)の存在下で５０℃〜１２０℃、一晩反応することにより、適切な溶媒(例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ)中の式(ＶＩ)のヒドロキシ化合物から製造されうる。
好ましい条件は：１当量の化合物(ＶＩ)、１．１当量の化合物(ＩＩＩ)、１．２当量のＣｓ2ＣＯ3を含むＤＭＦ中で、８０℃で２４時間であった。
【０１９４】
式(ＶＩ)の化合物は、一般的に、WO/02/074754に記載される。式(VI)[式中、ＸはＯであり、ｍは１であり、そしてＲはＣｌである]で表される具体的な化合物は、Bioorg. Med Chem. Lett., (2004), 14(18), 4627-32に記載されように製造されうる。
【０１９５】
ステップ(ｃ)：式(ＩＶ)の化合物は、適切な溶媒中の脱保護剤と反応することにより脱保護されて、式(Ｖ)の化合物を生成する。適切な試薬及び方法は、「Protective Groups in Organic Synthesis」(上に記載される)に記載される。Ｐがベンジルであるとき、適切な試薬の例は、三塩化ホウ素又は塩化鉄を含む。好ましい条件は：１当量の化合物(ＩＶ)を含むジクロロメタン、４当量ＢＣｌ3、室温で１８時間である。
【０１９６】
ステップ(ｄ)：式(Ｉ)の化合物は、酸化剤を含む適切な溶媒を使用して、式(Ｖ)の化合物を酸化することにより製造されうる。典型的な試薬及び条件は、触媒性三酸化クロム及び過ヨウ素酸(Ｈ5ＩＯ6)を含む溶媒、例えばアセトニトリルで、室温〜５０℃で１８〜３６時間、或いは触媒性ＴＥＭＰＯの存在下のＮａＯＣｌ+ＮａＣｌＯ2を含む溶媒、例えばアセトニトリルで、０℃〜室温で１８〜３６時間であった。
【０１９７】
好ましい条件は：１当量の化合物(Ｖ)、２．５当量の過ヨウ素酸、０．０２当量のＣｒＯ3を含む０．７５％水性アセトニトリル、２４時間、４０℃である。
【０１９８】
式(Ｉ)の化合物は、スキーム２に示されるように、式(ＶＩＩ)のアルデヒドを介して、２ステップの方法で式(Ｖ)を含む化合物を酸化することにより製造されうる。
【化４１】
2006241158.tif 000042
【０１９９】
ステップ(ａ)：アルコール(Ｖ)からアルデヒド(ＶＩＩ)への酸化は、触媒性ＴＥＭＰＯを伴うＮａＯＣｌを含む適切な溶媒、例えばアセトニトリル、アセトンを、０℃〜室温で２〜１８時間使用して行われるか、或いはＤＭＳＯと含硫三酸化ピリジンとの複合体を含む溶媒、例えばＴＨＦを、０℃〜室温で２〜１８時間使用して行われる。
【０２００】
ステップ(ｂ)：アルデヒド(ＶＩＩ)から酸(Ｉ)へのさらなる酸化は、典型的にはリン酸カリウムの存在下でＮａＣｌＯ2を含む水性ｔ-ブタノールなどの溶媒を、０℃〜室温で２〜１８時間使用して行われるか、或いは触媒性ＴＥＭＰＯを伴うトリクロロイソシアヌル酸を含む適切な溶媒、例えばアセトン又はアセトニトリルを、０℃〜室温で２〜１８時間使用して行われる。
【０２０１】
式(ＩＩ)の化合物は、文献において知られている。例えば、式(ＩＩ)[式中、Ａはシス-１,３-シクロブチレン基であり、そしてＢは単結合である]で表される化合物は、j. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1995), 18, 2281-7に記載されるとおりに製造されうる。
【０２０２】
或いは、式(Ｉ)[式中、Ａはシス-又はトランス-１,３-シクロブチレン基であり、そしてＢは単結合である]で表される化合物である式(Ｉｂ)の化合物は、スキーム３において示される標準方法により化合物(ＶＩＩＩ)又は化合物(ＩＸ)から製造されうる。
【０２０３】
トランス化合物(ＩＩ)と(Ｘ)は、Synthesis, (1981), 1.に記載される反応に類似のミツノブ化学反応を使用して変換することにより、それぞれシス化合物(ＩＩ)及び(Ｘ)から得られうる。
【化４２】
2006241158.tif 000043
【０２０４】
スキーム３において、Ｒaはエステル残基でありその適切な例は「Protective Groups in Organic Synthesis」(上で参照済み)に記載されており(例えば、(Ｃ１-６)アルキル、ベンジル、又は(+)又は(-)-メンチル(menthyl))、そしてＬＧはハロゲン又はスルホネートなどの脱離基(例えば、メタンスルホネート、ｐ-トルエンスルホネート、又はトリフルオロメタンスルホネート)である。
【０２０５】
ステップ(ａ)：式(ＩＸ)の化合物は、化合物(ＶＩＩＩ)を、様々な条件下で式ＲAＯＨ(例えば、メタノール、ｔ-ブタノール、(-)メタノール)の適切なアルコールと反応することにより製造され、その適切な例は、「Protective Groups in Organic Synthesis」(上で参照済み)に記載される。
好ましい条件は、１当量の化合物(ＶＩＩＩ)、１．１当量の１,１'-カルボニル・ジイミダゾールを含む酢酸エチルでの１時間の還流、続いて室温で４時間、１当量のＲaＯＨでの反応である。
【０２０６】
ステップ(ｂ)：化合物(ＩＸ)からアルコール(Ｘ)への還元は、適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム又はＬ-セレクトリド(Ｌ-Selectride)(商標)を含む適切な溶媒、例えばTHFを使用して行われうる。
好ましい条件は、１当量の化合物(IX)、０．５当量のＮａＢＨ4を含む２０：１のＴＨＦ：メタノールで、０℃、２０分である。
【０２０７】
ステップ(ｃ)：式(ＸＩ)の化合物は、スキーム１、ステップ(ａ)に記載される試薬及び条件に類似の試薬及び条件を使用して、化合物(Ｘ)から製造されうる。
好ましい条件は、１当量の化合物(Ｘ)、１．０５当量のｐ-トルエンスルホニル・クロリドを含むピリジンで、０℃〜室温であった。
【０２０８】
ステップ(ｄ)：式(Ｉａ)の化合物は、スキーム１、ステップ(ｂ)に記載される試薬及び条件に類似の試薬及び条件を使用して、化合物(ＸＩ)及び式(ＶＩ)のヒドロキシ化合物から製造されうる。
好ましい条件は、１．２当量の化合物(ＸＩ)、１．０当量の化合物(ＶＩ)、１．５当量のＣＳ2ＣＯ3を含むＤＭＦで、８０℃、１８時間である。
【０２０９】
ステップ(ｅ)：式(Ｉａ)の化合物は加水分解されて、式(Ｉｂ)の化合物を提供する。当該反応は、種々の条件下で達成されうる。その適切な例は、「Protective Group in Organic Synthesis」(上で参照済み)に記載される。好ましい条件は、化合物(Ｉａ)、２当量ＮａＯＨを含む１：１のエタノール：水、６０℃、２時間である。
【０２１０】
化合物(ＶＩＩＩ)は、J. Org. Chem., (1981), 53, 3841-43に記載され、そして化合物(ＩＸ)は、J. Org. Chem., (1994), 59, 2132-34に記載されている。
【化４３】
2006241158.tif 000044
【０２１１】
本発明の併用薬の構成要素は、提案された適応の治療のため最適の投与形態及び投与経路を選択するために、その生物薬剤学的特性、例えば可溶性及び(ｐＨに渡った)溶液安定性などについて評価されるべきである。
【０２１２】
医薬用途を意図された本発明の併用薬の構成要素は、結晶製品又は非晶質製品として投与されてもよい。それらは、沈殿、結晶化、フリーズドライ、又はスプレードライ、又は蒸発乾燥などの方法により、固形プラグ、粉末、又はフイルムとして取得されてもよい。
電磁波又はラジオ周波数乾燥が、本目的のために使用されても良い。
【０２１３】
これらは、単独で投与されるか、又は１以上の他の薬剤と組み合わせて(又はそれらのいずれかの組み合わせとして)投与されても良い。一般的に、それらは、１以上の医薬として許容される賦形剤と合わせた製剤として投与されるであろう。「賦形剤」という用語は、本発明の併用薬の構成要素以外の成分の全てを表すために使用される。賦形剤の選択は、個々の投与モード、可溶性及び安定性についての賦形剤の効果、並びに投与形態の性質などの因子に大きく左右されるであろう。
【０２１４】
本発明の併用薬のデリバリーに適した医薬組成物及びその製造方法は、当業者に明らかであろう。それらの製造のためのかかる組成物及び方法は、例えばRemington's Pharmaceutical Science, 第１９版(Mack Publishing Company, 1995)に見つけることができる。
【０２１５】
経口投与
本発明の併用薬の構成要素は、経口投与されてもよい。経口投与は、化合物が胃腸管に入る嚥下投与、及び/又は口から化合物が直接血流に入る口腔投与、舌投与、舌下投与を含む。
【０２１６】
経口投与に適した製剤は、固体、半固体、及び液体形態を含み、例えば錠剤；マルチ又はナノ粒子、液体、又は粉末を含むソフト又はハードカプセル；ロゼンジ(液体充填ロゼンジを含む)；咀嚼剤；ゲル；速分散投与形態；フィルム；小胞(Ｏｖｕｌｅ)；スプレー；及び口腔/粘膜粘着性パッチを含む。
【０２１７】
液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップ、及びエリクシル剤を含む。かかる製剤は、(例えばゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られる)ソフト又はハードカプセル中でフィラーとして使用されてもよく、そして典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレン・グリコール、プロピレン・グリコール、メチルセルロース、又は適切な油、並びに１以上の乳濁剤及び/又は懸濁剤を含む。液体製剤は、例えばサチェットの固体を再構成することにより製造されてもよい。
【０２１８】
本発明の併用薬の構成要素は、例えばLiang 及びChen著のExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, (2001)に記載される速溶性、速崩壊性投与形態で使用されてもよい。
【０２１９】
錠剤投与形態では容量に左右されて、当該薬剤は投与形態の１重量％〜８０重量％、より典型的には投与形態の５重量％〜６０重量％に作られてもよい。薬剤に加えて、錠剤は一般的に崩壊剤を含む。崩壊剤の例は、グリコール酸ナトリウム・スターチ、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム、カルボキシメチル・セルロース・カルシウム、クロスカメロース・ナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチル・セルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピル・セルロース、スターチ、アルファ化スターチ、及びアルギン酸ナトリウムを含む。一般的に、崩壊剤は、投与形態の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を構成する。
【０２２０】
結合剤は、錠剤製剤に粘着性質を与えるために一般的に使用される。適切な結合剤は、微結晶セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレン・グリコール、天然及び合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化スターチ、ヒドロキシプロピル・セルロース、及びヒドロキシプロピル・メチルセルロースを含む。錠剤はまた、希釈剤、例えばラクトース(一水和物、スプレー乾燥一水和物、無水物など)、マンニトール、ザイリトール(Xylitol)、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、スターチ、及び二塩基性リン酸カルシウムに水和物を含んでもよい。
【０２２１】
錠剤は、場合により界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０、及び流動促進剤、例えば二酸化ケイ素及びタルクを含んでもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を構成してもよく、そして流動促進剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を構成してもよい。
【０２２２】
錠剤は、一般的に潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム(sodium stearyl fumarate)、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物を含む。潤滑剤は、一般的に錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５％重量％〜３重量％を構成する。
【０２２３】
他の可能な成分は、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤、及び矯味剤を含む。
【０２２４】
代表的な錠剤は、約８０％以下の薬剤、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％のほう介在、及び約０．２５重量％〜約１０重量％の潤滑剤を含む。
【０２２５】
錠剤混合物は、直接又はローラーにより加圧されて、錠剤を形成する。錠剤混合物又は混合物の一部は、錠剤化の前に、択一的に湿式、乾式、又は融式造粒、融解凝固、又は押し出しされてもよい。
【０２２６】
錠剤製剤は、H. Lieberman 及び L. Lachman著のPharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, (Marcel Dekker, New York, 1980)で論じられている。
【０２２７】
ヒト用又は獣医用途のための消費性口腔用フィルムは、典型的に柔軟な水溶性又は吸湿性の薄層フィルム投与形態であって、即座に溶解するか又は粘膜粘着性であることもあり、そして式Ｉの化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤又は乳濁剤、粘度調整剤、及び溶剤を含むことがある投与形態である。当該製剤のいくつかの構成要素は、１より多い機能を果たし得る。
【０２２８】
併用薬の構成要素は、水溶性又は不溶性であってもよい。水溶性化合物は、典型的には溶質の１重量％〜８０重量％、より典型的には２０重量％〜５０重量％を構成する。可溶性の少ない化合物が、組成物の大部分、典型的には溶質の８８重量％を構成してもよい。或いは、併用薬の構成要素は、多粒子ビーズの形態であってもよい。
【０２２９】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖類、タンパク質、又は合成親水性コロイドから選ばれてもよく、そして典型的には０．０１〜９９重量％、より一般的には３０〜８０重量％で存在する。
【０２３０】
他の可能な成分は、抗酸化剤、着色剤、香味剤及び調味料、保存剤、唾液刺激剤、冷却剤、共-溶媒(例えば油類)、皮膚軟化剤、充填剤、消泡剤、界面活性剤、及び矯味剤を含む。
【０２３１】
本発明に従ったフィルムは、剥がすことができる裏支持体又は裏紙上に被膜された薄い水性フィルムを蒸発させて乾燥することにより典型的に製造される。これは、乾燥オーブン又はトンネル乾燥機、典型的には連結されたコーター乾燥機中で、又はフリーズドライ若しくは吸引により行われてもよい。
【０２３２】
経口投与用の固体製剤は、速放性及び/又は調節制御放出性であるように剤形されてもよい。調節放出製剤は、遅延型放出、持続型放出、パルス型放出、制御放出、標的型放出、及びプログラムされた放出を含む。
【０２３３】
本発明の目的のための適切な調節放出製剤は、米国特許第6,106,864号に記載される。他の適切な放出技術の詳細、例えば高エネルギー分散及び浸透圧調節粒子及び被服粒子は、Vermaら著のPharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, (2001)に見られる。制御放出を達成するための咀嚼剤の使用は、WO00/35298に記載される。
【０２３４】
非経口投与
本発明の併用薬の構成要素は、血流中に、筋肉中に、又は内臓中に投与されてもよい非経口投与のための適切な方法は、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、及び皮下注射を含む。非経口投与のための適切な装置は、針(マイクロ針を含む)注射器、無針注射器、及び輸液技術を含む。
【０２３５】
非経口製剤は、典型的に賦形剤、例えば塩、炭水化物、及び緩衝剤(好ましくは３〜９のpH)を含みうる水溶液であるが、幾つかの適用では、非経口製剤は、無菌非水溶液として、又は適切な溶媒、例えば無菌パイロジェン・フリー水などと組み合わせて使用される粉末乾燥形態としてあってもよい。
【０２３６】
凍結乾燥による、滅菌条件下の非経口投与製剤の製法は、当業者に周知の標準製薬技術を使用して容易に達成されうる。
【０２３７】
非経口溶液の製造製造において使用される併用薬の構成要素の溶解性は、適切な剤形技術、例えば可溶性亢進剤を取り込むことなどにより増大されうる。無針注射投与で使用するための製剤は、適切な溶媒、例えば滅菌パイロジェン・フリー水と組み合わせる粉末形態の本発明の化合物を含む。
【０２３８】
非経口投与のための製剤は、速放性及び/又は調節制御放出性に剤形されてもよい。調節された放出製剤は、遅延型、持続性、パルス型、制御型、標的型、及びプログラムされた放出を含む。こうした本発明の併用薬の構成要素は、投与のための懸濁液又は固体、半固体、又は揺変性液体として剤形されてもよいし、活性化合物の調節された放出を提供する埋め込み型デポーとして剤形されてもよい。かかる製剤の例は、薬剤被膜されたステント並びに薬剤充填されたポリ(ｄｌ-乳酸-コ-グリコール酸)(poly(dl-lactic-coglycolic)acid)(ＰＧＬＡ)マイクロスフィアを含む半固体及び懸濁液を含む。
【０２３９】
局所性投与
本発明の併用薬の構成要素は、局所的に、皮内、又は経皮的に皮膚又は粘膜に投与されてもよい。本目的のための典型的な製剤は、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯剤、泡、フィルム、皮膚パッチ、ウエハー、植込み錠、スポンジ、ファイバー、救急絆、及びマイクロ乳濁液を含む。リポソームが使用されてもよい。典型的担体は、アルコール、水、ミネラル・オイル、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールを含む。浸透促進剤が含まれてもよい。例えばFinnin及びMorganによるJ Pharm Sci, 88(10), 955-958 (October 1999)を参照のこと。
【０２４０】
局所的な投与のほかの方法は、電気穿孔、イオントフォレシス、フォノフォレシス(Phonophoresis)、ソノフォレシス、及びマイクロ針若しくは無針(例えば、パウダージェクト（Powderject）(商標)、バイオジェクト（Bioject）(商標))注射によるデリバリーを含む。局所投与は、パッチ、例えば経皮イオントフォレシス・パッチを使用して達成されてもよい。
【０２４１】
局所投与用の製剤は、速放性及び/又は調節制御放出性であるように剤形されてもよい。制御放出製剤は、遅延型放出、持続型放出、パルス型放出、制御型放出及びプログラムされた放出を含む制御調節放出製剤を含む。
【０２４２】
吸入/経鼻投与
本発明の併用薬の構成要素はまた、経鼻的に又は吸入により投与されうる。典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末(単独で、混合物(例えばラクトースとの乾燥混合物における混合物)として、又は混合された構成要素の粒子(例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合される)として)の形態で、適切な高圧ガス、例えば１,１,１,２-テトラフルオロエタン又は１,１,１,２,３,３,３-ヘプタフルオロプロパンを使用するか又は使用しない加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは、細かい霧を生成するための電気流体力学を使用するアトマイザー)、又は噴霧器からのエアロゾル・スプレーとして、或いは点鼻薬として投与されうる。鼻腔内で使用するために、粉末は、生体接着性の薬剤、例えばキトサン又はシクロデキストリンを含んでもよい。
【０２４３】
加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又は噴霧器は、本発明の併用薬の化合物の溶液又は懸濁液であって、例えば、エタノール、水性エタノール、又は当該活性剤を分散し、可溶化し、又は放出を持続させるための適切な代わりの試薬を含む溶液又は懸濁液、溶媒としての発射剤、並びにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、又はオリゴ乳酸などの任意の界面活性剤を含む。
【０２４４】
乾燥粉末又は懸濁液製剤で使用する前に、薬剤製品は、吸入によるデリバリーに適した大きさに微紛化される(典型的には５ミクロン未満)。これは、スパイラル・ジェット微紛化、流体ベッド・ジェット微紛化、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧ホモジェナイズ、又はスプレー乾燥などの適切な粉砕方法のいずれかにより達成される。
【０２４５】
吸入器(inhaler又はInsufflator)において使用するためのカプセル(例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られる)、ブリスター、及びカートリッジは、本発明の化合物の粉末ミックス、適切な粉末基剤、例えばラクトース又はスターチ、及び性能調節剤、例えばｌ-ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムを含むように剤形されてもよい。当該ラクトースは、無水形態であってもよいし、又は一水和物の形態であってもよい。好ましくは後者である。他の適切な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、ザイリトール、フルクトース、スクロース、及びトレハロースを含む。
【０２４６】
細かい霧を生成するために電気流体力学を用いて、アトマイザーにおいて使用するための適切な溶液製剤は、１作動あたりの１μg〜２０ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、そして当該作動体積は、１μｌから１００μｌで変わってもよい。典型的な製剤は、式Iの化合物、プロピレン・グリコール、滅菌水、エタノール、及び塩化ナトリウを含んでもよい。プロピレン・グリコールの代わりに使用されうる代わりの溶媒は、グリセロール及びポリエチレン・グリコールを含む。
【０２４７】
適切な香料、例えばメントール及びレボメントール、又は甘味剤、例えばサッカリン又はサッカリン・ナトリウムは、吸入/鼻腔内投与用の本発明の製剤に加えられてもよい。
【０２４８】
吸入/鼻腔内投与のための製剤は、例えばＰＧＬＡを使用して速放性及び/又は調節制御放出性となるように剤形されてもよい。制御放出製剤は、遅延型放出、持続型放出、パルス型放出、制御型放出、標的型放出、及びプログラムされた放出を含む調節制御製剤を含む。
【０２４９】
乾燥粉末吸入器及びエアロゾルの場合、用量単位は、計量された量をデリバリーするバルブを用いて既定される。本発明に従った単位は、典型的には、計量された容量を投与するために配置される。１日あたりの全用量は、１回投与で投与されてもよいし、又は通常１日を通して分割量で投与されてもよい。
【０２５０】
直腸/経膣投与
本発明の化合物は、経直腸又は経膣で、例えば坐薬、ペッサリー、又は浣腸の形態で投与されてもよい。カカオバターは、従来の坐薬基剤であるが、様々な代わりのものが必要に応じて使用されてもよい。
直腸/膣投与用製剤は、速放性であるか及び/又は調節制御放出性であるように剤形されてもよい。制御された放出製剤は、遅延型放出、持続型放出、パルス型放出、制御型放出、標的型放出、及びプログラムされた放出を含む調節放出製剤を含む。
【０２５１】
目/耳投与
本発明の化合物は、典型的には等張のｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微紛化懸濁液又は溶液の形態で直接目又は耳に投与されてもよい。目及び耳投与に適した他の製剤は、軟膏、ゲル、生体分解性(例えば、吸収可能なゲル・スポンジ、コラーゲン)及び非生物分解性(例えばシリコーン)植込み錠、ウェハー、レンズ、及び粒子又はベシクル・システム、例えばニオゾーム又はリポソームを含む。架橋されたポリアルキル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース誘導体ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はメチルセルロース、又はヘテロポリサッカロイドポリマー、例えばゼラチン・ガムは、保存剤、例えばベンズアルコニウム・クロリドを伴って取り込まれてもよい。かかる製剤はまた、イオントフォレシスによりデリバリーされてもよい。
目/耳投与のための製剤は、速放性及び/又は調節制御放出性に剤形されてもよい。制御された放出製剤は、遅延型放出、持続型放出、パルス型放出、制御放出、標的型放出、及びプログラムされた放出を含む調節制御製剤を含む。
【０２５２】
他の技術
本発明の併用薬の構成要素は、前記投与モードのいずれかにおいて使用するため、その溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用能及び/又は安定性を改良するために、可溶性の高分子実体、例えばシクロデキストリン及びその適切な誘導体、又はポリエチレン・グリコール-含有ポリマーと混合されてもよい。
【０２５３】
薬剤-シクロデキストリン複合体は、例えば多くの投与形態及び投与経路に一般的に有用であることが見つけられている。含有及び非含有複合体の両方が使用されてもよい。薬剤との直接的な複合体形成の代わりとして、シクロデキストリンは、補助添加剤、つまり担体、希釈剤、又は可溶化剤として使用されてもよい。その目的のために最も一般的に使用されるものは、アルファ-、ベータ-、及びガンマ-シクロデキストリンであり、その例は国際特許出願WO91/11172、WO9402518、及びWO98/55148に見つけることができる。
【０２５４】
用量
ヒト患者に投与するために、本発明の併用薬の化合物の１日あたりの全用量は、投与モードに左右される。１日あたりの全用量は、１回で又は分割した用量で投与されてもよく、そして医師の判断で本明細書中で与えられた典型的な範囲の外であってもよい。
【０２５５】
誤解を避けるために、本明細書における「治療」についての記載は、治癒的、苦痛緩和、及び予防的治療についての記載を含む。
こうして本発明のさらなる態様として、アルファ-２-デルタ・リガンド、ＰＤＥ７阻害剤又は医薬として許容されるその塩、及び１以上の適切な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。当該組成物は、疼痛、特に神経障害性疼痛の治療で使用するのに適している。
【０２５６】
本発明の代わりの態様として、アルファ-２-デルタ・リガンド、ＰＤＥ７阻害剤又はその医薬として許容される塩、及び１以上の適切な賦形剤を含む相乗的併用薬を含む医薬組成物が提供される。当該組成物は、疼痛、特に侵害受容性疼痛の治療で使用するのに適している。
【０２５７】
本発明の併用薬は、他の薬理学的に活性な化合物と有効に組み合わせられてもよいか、又は特に疼痛の治療において薬理学的に活性な２以上の他の化合物と有効に組み合わせられてもよい。例えば、本発明の併用薬、又はその医薬として許容される塩又は溶媒和物は、同時に、連続して、又は分離して、以下から選ばれる１以上の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。
【０２５８】
・オピオイド鎮痛剤、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、又はペンタゾシン;
・  非ステロイド抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル(diflusinal)、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、又はゾメピラク;
【０２５９】
・  バルビツール酸系鎮静薬、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール(theamylal)、又はチオペンタール;
・  鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、又はトリアゾラム;
・  鎮静作用を有するＨ1アンタゴニスト、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、
プロメタジン、クロルフェニラミン、又はクロルシクリジン;
・  グルテチミド、メプロバメート、メタカロン又はジクロラルフェナゾン;
【０２６０】
・  骨格筋弛緩薬、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、又はオルフレナジン(orphrenadine);
・  ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばデキストロメトルファン((＋)-３-ヒドロキシ-Ｎ-メチルモルフィナン)又はその代謝産物であるデキストロルファン((＋)-３-ヒドロキシ-Ｎ-メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリン・キニン、シス-４-(ホスホノメチル)-２-ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ-３２３１(モルフィデックス（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ）(商標)、モルヒネとデキストロメトルファンとの併用薬製剤)、トピラマート、ネラメキサン、又はペルジンフォテール(Perzinfotel)、例えばＮＲ２Ｂアンタゴニスト、例えばイフェンプロジル、トラキソプロジル(traxoprodil)、又は(-)-(Ｒ)-６-｛２-[４-(３-フルオロフェニル｝-４-ヒドロキシ-１-ピペリジニル］-１-ヒドロキシエチル-３,４-ジヒドロ-２(１Ｈ)-キノリノン；
・  アルファ-アドレナリン作動性、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキシメタトミジン(dexmetatomidine)、モダフィニル、又は４-アミノ-６,７-ジメトキシ-２-(５-メタン-スルホンアミド-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノール-２-イル)-５-(２-ピリジル)キナゾリン；
・  三環系抗うつ薬、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、又はノルトリプチリン；
【０２６１】
・  抗けいれん薬、例えばカルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトメート(topiratmate)、又はバルプロ酸;
・  タチキニン(NK)アンタゴニスト、特に、ＮＫ-３、ＮＫ-２、又はＮＫ-１アンタゴニスト、例えば(αＲ,９Ｒ)-７-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル］-８,９,１０,１１-テトラヒドロ-９-メチル-５-(４-メチルフェニル)-７Ｈ-[１,４］ジアゾシノ[２,１-ｇ］[１,７］-ナフチリジン-１３-ジオン(ＴＡＫ-６３７)、５-[[(２Ｒ,３Ｓ)-２[(１Ｒ)-１-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ-３-(４-フルオロフェニル)-４-モルフォリニル］-メチル］-１,２ジヒドロ-３Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３-オン(ＭＫ-８６９)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、又は３-[[２-メトキシ-５-(トリフルオロメトキシ)フェニル］-メチルアミノ］-２-フェニルピペリジン(２Ｓ,３Ｓ)；
・  ムスカリンアンタゴニスト、例えばオキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、トロプシウム・クロリド、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、及びイプラトロピウム；
【０２６２】
・  ＣＯＸ-２選択的阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、又はルミラコキシブ；
・  コール・タール鎮痛剤、特にパラセタモール；
・神経安定薬、例えばドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス(bifeprunox)、アセナピン(asenapine)、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ(palindore)、エプリバンセリン(eplivanserin)、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント(meclinertant)、ミラキサトン（Miraxton）(商標)、又はサリゾタン；
・  バニロイド受容体アゴニスト(例えば、レシンフェラトキシン(resinferatoxin))又はアンタゴニスト(例えばカプサゼピン(capsazepine);
・  ベータ-アドレナリン作動薬、例えばプロプラノロール;
【０２６３】
・  局所麻酔薬、例えばメキシレチン;
・  コルチコステロイド、例えばデキアメタゾン;
・  ５-ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、特に、５-ＨＴ1B/1Dアゴニスト例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、又はリザトリプタン;
・  ５-ＨＴ2A受容体アンタゴニスト、例えばＲ(＋)-アルファ-(２,３-ジメトキシ-フェニル)-１-[２-(４-フルオロフェニルエチル)］-４-ピペリジンメタノール(ＭＤＬ-１００９０７)；
・  コリン作動薬(ニコチン性)鎮痛薬、例えばイスプロニクリン(ispronicline)(ＴＣ-１７３４)、(Ｅ)-Ｎ-メチル-４-(３-ピリジニル)-３-ブテン-１-アミン(ＲＪＲ-２４０３)、(Ｒ)-５-(２-アゼチジニルメトキシ)-２-クロロピリジン(ＡＢＴ-５９４)又はニコチン；
・  トラマドール（Tramadol）(商標)；
【０２６４】
・  ＰＤＥＶ阻害剤、例えば５-[２-エトキシ-５-(４-メチル-１-ピペラジニル-スルホニル)フェニル］-１-メチル-３-ｎ-プロピル-１,６-ジヒドロ-７Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ］ピリミジン-７-オン(シルデナフィル)、(６Ｒ,１２ａＲ)-２,３,６,７,１２,１２ａ-ヘキサヒドロ-２-メチル-６-(３,４-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ[２',１'：６,１］-ピリド[３,４-ｂ］インドール-１,４-ジオン(ＩＣ-３５１又はタダラフィル(tadalafil))、２-[２-エトキシ-５-(４-エチル-ピペラジン-１-イル-１-スルホニル)-フェニル］-５-メチル-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ］[１,２,４］トリアジン-４-オン(バルデナフィル(vardenafil))、５-(５-アセチル-２-ブトキシ-３-ピリジニル)-３-エチル-２-(１-エチル-３-アゼチジニル)-２,６-ジヒドロ-７Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ］ピリミジン-７-オン、５-(５-アセチル-２-プロポキシ-３-ピリジニル)-３-エチル-２-(１-イソプロピル-３-アゼチジニル)-２,６-ジヒドロ-７Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-７-オン、５-[２-エトキシ-５-(４-エチルピペラジン-１-イルスルホニル)ピリジン-３-イル］-３-エチル-２-[２-メトキシエチル］-２,６-ジヒドロ-７Ｈ-ピラゾロ[４、３-ｄ］ピリミジン-７-オン、４-[(３-クロロ-４-メトキシベンジル)アミノ］-２-[(２Ｓ)-２-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-１-イル］-Ｎ-(ピリミジン-２-イルメチル)ピリミジン-５-カルボキサミド、３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６,７-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ］ピリミジン-５-イル)-Ｎ-[２-(１-メチルピロリジン-２-イル)エチル]-４-プロポキシベンゼンスルホンアミド；
・  カンナビノイド；
・  代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体(ｍＧｌｕＲ１)アンタゴニスト；
・  セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝物、デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチン・デスメチル代謝物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物、デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ,ｌ-フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン(cyanodothiepin)、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、及びトラゾドン；
・  ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン,ミルタゼピン(mirtazepine)、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン(buproprion)、ブプロプリオン代謝物、ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、及びビロキサジン(Ｖｉｖａｌａｎ(商標))、特に選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばレボキセチン、特に(Ｓ,Ｓ)-レボキセチン；
・  デュアル・セロトニン-ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝物、O-デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物、デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、及びイミプラミン；
【０２６５】
・  誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤、例えばＳ-[２-[(１-イミノエチル)アミノ］エチル］-Ｌ-ホモシステイン、Ｓ-[２-[(１-イミノエチル)-アミノ］エチル]-４、４-ジオキソ-Ｌ-システイン、Ｓ-[２-[(１-イミノエチル)アミノ］エチル］-２-メチル-Ｌ-システイン、(２Ｓ,５Ｚ)-２-アミノ-２-メチル-７-[｛１-イミノエチル)アミノ］-５-ヘプテン酸、２-[[(１Ｒ,３Ｓ)-３-アミノ-４-ヒドロキシ-１-(５-チアゾリル)-ブチル］チオ］-５-クロロ-３-ピリジンカルボニトリル；２-[[(１Ｒ,３Ｓ)-３-アミノ-４-ヒドロキシ-１-(５-チアゾリル)ブチル］チオ］-４-クロロベンゾニトリル、(２Ｓ,４Ｒ)-２-アミノ-４-[[２-クロロ-５-(トリフルオロメチル)フェニル］チオ］-５-チアゾールブタノール、２-[[(１Ｒ,３Ｓ)-３-アミノ-４-ヒドロキシ-１-(５-チアゾリル)ブチル］チオ］-６-(トリフルオロメチル)-３ピリジンカルボニトリル、２-[[(１Ｒ,３Ｓ)-３-アミノ-４-ヒドロキシ-１-(５-チアゾリル)ブチル］チオ］-５-クロロベンゾニトリル、Ｎ-[４-[２-(３-クロロベンジルアミノ)エチル］フェニル］チオフェン-２-カルボキサミジン、又はグアニジノエチルジスルフィド；
・  アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル；
・  プロスタグランジンＥ2サブタイプ４(ＥＰ４)アンタゴニスト、例えば、Ｎ-[(｛２-[４-(２-エチル-４,６-ジメチル-１Ｈ-イミダゾ[４,５-ｃ］ピリジン-１-イル)フェニル］エチル｝アミノ)-カルボニル-４-メチルベンゼンスルホンアミド又は４-[(１Ｓ)-１-(｛[５-クロロ-２-(３-フルオロフェノキシ)ピリジン-３-イル］カルボニル｝アミノ)エチル］安息香酸；
・  ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；例えば、１-(３-ビフェニル-４-イルメチル-４-ヒドロキシ-クロマン-７-イル)-シクロペンタンカルボン酸(ＣＰ-１０５６９６)、５-[２-(２-カルボキシエチル)-３-[６-(４-メトキシフェニル)-５Ｅ-ヘキセニル］オキシフェノキシ］-吉草酸(ＯＮＯ-４０５７)又はＤＰＣ-１１８７０、
【０２６６】
・  ５-リポキシゲナーゼ阻害剤、例えばジレウトン、６-[(３-フルオロ-５-[４-メトキシ-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル］)フェノキシ-メチル］-１-メチル-２-キノロン(ＺＤ-２１３８)、又は２,３,５-トリメチル-６-(３-ピリジルメチル)、１,４-ベンゾキノン(ＣＶ-６５０４)；
・  ナトリウムチャネルブロッカー、例えば、リドカイン；
・  ５-ＨＴ３アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン；
及び医薬として許容されるその塩及び溶媒和物。
【０２６７】
本発明は、疼痛、特に炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、又は侵害受容性疼痛の治癒的、予防的治療における同時、分離、又は連続使用するための、アルファ-２-デルタ・リガンド、ＰＤＥ７阻害剤、及び１以上の他の治療剤、例えば上に記載されるものを含む製品にも及ぶ。
【０２６８】
パーツのキット
活性化合物の併用薬を投与することが所望される場合、例えば特定の疾患又は病気の治療のため、２以上の医薬組成物(その少なくとも１が本発明に記載される併用薬の構成要素を含む)が、構成要素の共投与に適したキットの形で都合よく混合されうるということが本発明の範囲内である。
【０２６９】
こうして、本発明のキットは、２以上の分離された医薬組成物(その少なくとも１が、本発明に記載される併用薬の構成要を含む)、並びに当該組成物を別々に保持する手段、例えばコンテナ、分別ボトル、又は分別ホイル・パケットなどを含む。かかるキットの例は、錠剤、カプセルなどをパッケージするために使用される普通のブリスター・パックである。
【０２７０】
本発明のキットは、特に異なる投与形態、例えば経口及び非経口での投与、異なる用量インターバルにおいて分離された組成物の投与、又は互いに対する分離された組成物の滴定に特に適している。服薬順守を手助けするために、当該キットは、典型的に投与のための指示を含み、そしていわゆる記憶補助を提供されることもある。
【０２７１】
生物学的実施例
方法
本発明のアルファ-２-デルタ・リガンドの生物活性は、J. Biol. Chem., 1996, 271(10), 5768-5776)に与えられる方法に基づいて、[３Ｈ]ガバペンチン及びブタ脳組織由来のα２δサブユニットを使用して、放射性リガンド結合アッセイで計測されうる。当該アッセイは、以下に再現される。
【０２７２】
[3Ｈ]ガバペンチン結合アッセイ
脳膜の調製
全ての溶液を、実験を通して４℃で維持する。ブタ脳皮質(５０ｇ以下)(新鮮又は凍結)は、１０体積量の緩衝液Ａ(０．３２Ｍスクロース/１ｍＭ・ＥＤＴＡ/１ｍＭ・ＥＧＴＡ/１０ｍＭ・Ｈｅｐｅｓ/ＫＯＨ、ｐＨ７．４)中で、６００ｒ.ｐ.ｍにてガラス/テフロン（登録商標）ホモジェナイザーの６回のストロークによりホモジェナイズする。１０００ｇ×１０分後のペレットを取り除いた後に、上清を４００００ｇで２０分間遠心し、そして得られたペレットを１０体積量の緩衝液Ｂ(１ｍＭ・ＥＤＴＡ/１ｍＭ・ＥＧＴＡ/１０ｍＭ・Ｈｅｐｅｓ/ＫＯＨ、ｐＨ７．４)で再懸濁した。３０分間連続攪拌した後に、膜を上で記載するように緩衝液Ｂ中で遠心することによりさらに２回ペレット化し、次に約３体積量の貯蔵緩衝液(１．２５ｍＭ・ＥＤＴＡ/１．２５ｍＭ・ＥＧＴＡ/２５％グリセロール/１２．５ｍＭ・Ｈｅｐｅｓ/ＫＯＨ、ｐＨ７．４)中で最終的に再懸濁して、１ｍｌあたり約３ｍｇのタンパク質の濃度を与えた。分割量を-８０℃で必要とされるまで貯蔵する。
【０２７３】
結合アッセイ・プロトコル：
[3Ｈ]ガバペンチンのブタ大脳皮質膜への結合を、２２℃にて、１０ｍＭ・Ｈｅｐｅｓ/ＫＯＨ、ｐＨ７．４で６０分間行う。非特異結合(ｎｓｂ)を、１０μＭプレガバリンの存在下で得られる結合として定義する。２００μｌの膜、２５μｌの試験化合物/緩衝液/ｎｓｂ、２５μｌ[3Ｈ]ガバペンチン(最終アッセイ濃度〜１０ｎＭ)を含む２５０μｌのアッセイ体積を使用する。未結合放射性リガンドの分離を、２×１ｍｌの冷５０ｍＭ・Ｔｒｉｓ/ＨＣｌを使用して冷５０ｍＭ・Ｔｒｉｓ/ＨＣｌ、ｐＨ７．４に浸したＧＦ/Ｂユニフィルター・プレートを通して、減圧下で急速ろ過することにより行う。プレートを乾燥させ、次に５０μｌ/ウェル・マイクロシント-４０を加え、そしてＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーション・カウンターを使用して結合された放射活性の量を測定した。結果をμＭ又はｎＭに関してＩＣ50として表すことができる。
【０２７４】
アルファ-２-デルタ・リガンドの結合親和性は、好ましくは２００ｎＭ未満のＩＣ５０であり、より好ましくは１００ｎＭ未満であり、より好ましくは１０ｎＭ未満であり、そして最も好ましくは１ｎＭ未満である。
Ｇｅｅらの方法に記載される比較アッセイを、異なるアルファ-２-デルタ・サブユニット・サブタイプ間で行って、選択性を決定することができる。
ＰＤＥ７阻害剤の生物活性は、以下の方法を使用して計測することができる。
【０２７５】
第一結合アッセイ
環状グアノシン３',５'-モノホスフェート(ｃＧＭＰ)及び環状アデノシン３',５'-モノホスフェート(ｃＡＭＰ)ホスホジエステラーゼに対するインビトロにおけるＰＤＥ阻害活性は、そのＩＣ５０値(酵素活性の５０％を阻害するために必要とされる化合物の濃度)を計測することにより測定することができる。
【０２７６】
必要とされるＰＤＥ酵素は、Ballard SAら；J. Urology 159(6), 2164- 2171, 1998により記載されるようにThompson WJ 及び Appleman MM; Biochemistry 10(2), 311-316, 1971の方法を改変することにより実質的に様々な源、例えばヒト海綿体、ヒト及びウサギ血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋、及びウシ網膜から単離することができる。特に、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ５及びｃＧＭＰ阻害性ｃＡＭＰ・ＰＤＥ３は、ヒト海綿体組織、ヒト血小板又はウサギ血小板から取得でき；ｃＧＭＰ刺激性ＰＤＥ２は、ヒト海綿体から取得され；カルシウム/カルモジュリン(Ｃａ/ＣＡＭ)-依存性ＰＤＥ１は、ヒト心室から取得され；ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ４は、ヒト骨格筋から取得され；そして光受容体ＰＤＥ６は、ウシ網膜から取得された。ホスホジエステラーゼ７〜１１は、ＳＦ９細胞にトランスフェクションされた全長のヒト組換えクローンから生じうる。
【０２７７】
アッセイは、実質的にBallard SA; J. Urology 159(6), 2164-2171, 1998により記載されるThompson, WJら；Biochemistry 18(23), 5228-5237, 1979の「バッチ」方法の改変を使用するか、又は製品コードTRKQ7090/7100の下で、Amersham plcにより記載されるプロトコルの改変を使用して、[3Ｈ]-標識ＡＭＰ/ＧＭＰの直接的検出のためのシンチレーション近接アッセイを使用して実行されうる。要約すると、シンチレーション近接アッセイのために、ＰＤＥ阻害剤の効果は、ＩＣ50≒Ｋiとなるように、種々の阻害剤濃度と低濃度の基質の存在下で、酵素の固定量をアッセイすることにより調べられられた。終アッセイ体積は、アッセイ緩衝液[２０ｍＭ・Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ・ｐＨ７．４、５ｍＭ・ＭｇＣｌ２、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン]で１００μｌにした。反応を、酵素で開始し、３０℃で３０〜６０分間インキュベーションして、３０％未満の基質のターンオーバーを与え、そして５０μｌケイ酸イッテリウムＳＰＡビーズ(３ｍＭのＰＤＥ９及びＰＤＥ１１についての非標識環状ヌクレオチドを含有する)で反応を終わらせた。プレートを再び密封し、そして２０分間攪拌し、その後ビーズを暗所で３０分間静置し、そして次にＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダー(Packard, Meriden, CT)上で計数した。放射活性ユニットを非阻害対照(１００％)に対する活性％に変換し、阻害剤濃度と、マイクロソフト・エクセル拡張機能である「Fit Curve」を使用して取得したＩＣ50値に対してプロットした。
【０２７８】
ＰＤＥ７リガンド及び阻害剤は、例えば、化合物ライブラリーをスクリーニングすることにより、ＰＤＥ７に対する様々なスクリーニング技術を使用することにより同定することができる。酵素のリガンド及び阻害剤を同定する方法が知られており、そしてその例は、以下に示される。
【０２７９】
試験化合物をＰＤＥ７のリガンドとして同定すること、並びに試験化合物がＰＤＥ７に結合する親和性は、標識リガンド結合アッセイ、例えば標準放射性リガンド結合アッセイの使用を介して測定されうる。しかしながら、他の標識方法が利用でき、ここで当該試験化合物は結合を検出するために、例えば放射性標識により標識され、そして標的ＰＤＥ７酵素の調製品とインキュベーションされる。かかる酵素調製品は、組換えＰＤＥ７酵素をトランスフェクションされ、そして組換えＰＤＥ７を発現する細胞から取得されてもよいし、又は天然にＰＤＥ７を発現することが知られている細胞系列の細胞ライセートから選別されてもよい。
【０２８０】
直接的な結合アッセイにおいて、ＰＤＥ７は、試験化合物のＰＤＥ７への結合を許容する条件下で試験化合物と接触される。当該結合は、溶液中で行われてもよいし、又は固体表面上で行われてもよい。好ましくは、当該試験化合物は、検出用に前以って標識される。検出可能な基のいずれかが、標識のために使用されてもよい。例えば非限定的に、発光、蛍光、又は放射性同位体若しくは放射性同位体を含む基、或いは非放射性標識、例えば酵素若しくは色素などである。結合が行われるために十分なインキュベーション期間の後に、当該反応は、過剰量又は非特異的結合された試験化合物を取り除く条件及び操作に付される。典型的に、この操作は、適切な緩衝液で洗浄することを含む。最終的に、ＰＤＥ７-試験化合物複合体の存在が検出される。或いは結合相互作用は、酵素からリガンド置換する際の蛍光の変化、タンパク質蛍光、又は試験化合物の存在下で酵素の溶液中での分子回転率(molecular tumbling rate)若しくは分子沈降の変化を計測することにより検出することができる。
【０２８１】
直接結合アッセイの好ましい実施態様において、複合体形成及び検出を促進するために、結合アッセイは、固体表面上に固定された１以上の構成要素を用いて行われる。種々の実施態様において、当該固体支持体は、非限定的に、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ガラス、ニトロセルロース、デキストラン、ナイロン、ポリアクリルアミド、及びアガロースでありうる。支持体形態は、ビーズ、膜、微粒子、マイクロタイター・プレートなどの反応容器の内部表面、試験チューブ、又は他の反応容器を含みうる。ＰＤＥ７又は他の構成要素の固定は、共有結合又は非共有結合を介して達成されうる。１の実施態様では、当該結合は、間接的、つまり結合された抗体を介したものであってもよい。他の実施態様では、ＰＤＥ７は、エピトープ、例えばグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ(ＧＳＴ)で標識され、その結果固体表面への結合を、アンチ-ＧＳＴなどの市販の抗体(Santa Cruz Biotechnology)により媒介することができる。例えば、係る親和性結合アッセイは、固体支持体に固定されたＰＤＥ７を使用して行われてもよい。典型的に結合反応における固定されていない構成要素、この場合試験化合物は、検出を可能にするために標識されている。様々な標識方法が利用でき、そして使用されてもよい。例えば、発光、発色、蛍光、又は放射性同位体若しくはその基の検出、或いは非放射性標識、例えば酵素若しくは色素の検出などである。１の好ましい実施態様では試験化合物は、蛍光、例えばフルオレセイン・イソチオシアネート(ＦＩＴＣ、Sigma Chemicals, St. Louisから市販される)などのフルオロフォアで標識される。標識された試験化合物は、次に特異的な結合が生じる条件下で、標識試験化合物を、固定されたＰＤＥ７を伴う固体支持体と接触させる。結合反応が行われた後に、未結合及び非特異的に結合された試験化合物が、表面を洗浄する方法により分離される。固相への結合パートナーの結合は、当業者に知られる様々な方法で行うことができる。例えば非限定的に化学架橋、プラスチック表面への非特異的結合、固相へ結合された抗体への相互作用、結合パートナー(例えばビオチン)に結合されたリガンドとリガンドに結合するタンパク質(例えばアビジン又はストレプトアビジン)であって固相に結合されたものとの間の相互作用などを含む。最終的に、固体表面上に残っている標識は、当該技術分野に既知の検出方法のいずれかにより検出されてもよい。例えば、試験化合物がフルオロフォアで標識される場合、蛍光光度計が複合体を検出するために使用されてもよい。
【０２８２】
或いは、結合反応は、溶液内で行われてもよい。当該アッセイにおいて、標識構成要素は、溶液中の結合パートナー(単数又は複数)と相互作用することを許容される。標識構成要素とその結合パートナー(単数又は複数)との間の大きさの差が分離を可能にし、この分離は、結合反応の産物をウルトラフィルターを通過させることにより達成できる。ここで当該ウルトラフィルターの孔は、結合していない標識構成要素を通過させるが、その結合パートナー(単数又は複数)又はそのパートナー(単数又は複数)に結合する標識構成要素を通過させない。分離は、溶液からの標識構成要素の結合パートナーを補足できるいずれかの試薬、例えば結合パートナーに対する抗体、リガンドが結合するタンパク質であって、結合パートナーに前以って結合されたリガンドと相互作用できるタンパク質などを使用することにより達成することもできる。
【０２８３】
ＰＤＥ７の触媒活性についての試験化合物の効果は、酵素活性についてのＰＤＥ阻害剤とｃＡＭＰとの間の標準競合的結合により最も容易に測定することができる。ここで既知の量のｃＡＭＰ基質と固定量の酵素が、種々の量の阻害剤基質と、固定された時間インキュベーションされ、その後、当該反応を停止し、そして加水分解されていないｃＡＭＰの残った量が計測される。これは、試験サンプル中のｃＡＭＰとシンチレーション・ビーズに結合されたｃＡＭＰ特異的抗体に結合する放射性標識されたｃＡＭＰの既知の量との間における競合を計測するように設計されたシンチレーション近接に基づくアッセイ(ＳＰＡ)を使用することにより、試験サンプルのいずれかについて行われてもよい(Hancock, A. A., Vodenlich, A. D., Maldonado, C., Janis, R. (1995) a2-adrenergic agonist induced inhibition of cyclic AMP formation in transfected cell lines using a microtiter- beased Sintillation Proximity Assay. J. of Receptor and Singal Transduction research 15: 557-579)。当該アッセイは、シンチレーション・カウンターで読まれ、ここでサンプルあたりのカウントは、試験サンプル中に存在するｃＡＭＰの量に反比例する。ｃＡＭＰの計測用のＳＰＡキットは、Amersham Pharmacia Biotech(Amersham, UK)から利用できる。
【０２８４】
阻害活性の同定は、ＰＤＥ７酵素を用いる標準ＳＰＡ(シンチレーション近接アッセイ)アッセイを使用して判断することができる。ＰＤＥ７酵素は、組換えマウス、ヒト、又は酵母由来であることもあり、又は組換えＰＤＥ７Ａの使用の代用としてPitte, WJ., ら Biorg. Med. Chem. Lett 14 2004 2955-2958に記載されるＨｕｔ７８・Ｔ細胞系列の全細胞ライセートに由来することもある。阻害剤の存在下で、１μｍｏｌ未満のＩＣ50値は、良好な阻害を指し示す。
【０２８５】
好ましい実施態様では、結合アッセイは、以下の様に行うことができる：
ＰＤＥ７のホスホジエステラーゼは、製品プロトコルに従って、ホスホジエステラーゼシンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)(Amersham)を使用して計測することができる。便宜のため、当該アッセイは９６ウェル形式で３回行われうる。反応時間及び酵素希釈は、最も低い基質濃度が、基質から生成物への３０％以下の変換を与えるように最適化されて、線形性を保証する。当該反応は、例えば２５μｌの適切に希釈された酵素、２５μLの緩衝液(５ｍＭ・ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏを含む２０ｍＭ・Tris、ｐＨ７．４プラス２ｍｇ/ｍｌ・ＢＳＡ)を含むことができ、そして５０μｌのｃＡＭＰ又はｃＧＭＰを加えることにより反応は開始され、１００μｌの最終反応体積を与える。[3Ｈ]-ｃＡＭＰ(Amershamカタログ番号：TRK304 B70、２４Ci/mmol)又は[3Ｈ]-ｃＧＭＰ(Amershamカタログ番号TRK392 B37、１０．７Ci/mmol)は、対応する冷環状ヌクレオチドと混合されて、１μM〜０．００２μＭの範囲の最終濃度を与える。これは、９６ウェル・プレートで2倍希釈することにより達成される。３０℃で４０分間インキュベーションした後に、プレートを即座に２０００ｒｐｍで５分間遠心し、そして次にＴｏｐＣｏｕｎｔで計数した。各ｃＡＭＰ濃度についてのバックグラウンド・レベルを、シンチレーション・カウンターを使用して測定した。各アッセイについて３回の実験の結果の平均カウントを測定し、そして対応するバックグラウンドを引き算した。各アッセイについて、１分あたりのカウントを、１ｍｌ酵素あたりの１分あたりのｃＡＭＰ加水分解のｐｍｏｌに変換し、そしてｃＡＭＰ濃度(μＭ)に対してプロットする。阻害プロファイルにおいて、１％ジメチルスルホキシド中の０．５〜３００μＭの濃度範囲が各阻害剤について使用され、そしてｃＡＭＰ濃度は、1/３Ｋmに維持される。アッセイ・ブランクは、酵素以外の全ての試薬を含む。Ｋm値とＩＣ50値は、コンピューター・パッケージＧｒａＦｉｔ４を使用して測定された。
【０２８６】
他の好ましい実施態様に従って、結合アッセイは、以下の様に行うことができる：
ＰＤＥ活性の阻害は、製品説明書に従い少し改変してＨｕｔ７８細胞ライセート(Ｈｕｔ７８は、ＰＤＥ７を発現するＴ細胞系列である)及びｃＡＭＰに特異的なＳＰＡ(Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, UK)を使用して測定できる。酵素アッセイは、８．３ｍM・ＭｇＣｌ2、１．７ｍＭ・ＥＧＴＡ、及び０．５ｍｇ/ｍｌのＢＳＡを含む５０ｍM・Tris-HCｌ、pH７の存在下で室温で行う。各アッセイを、９６ウェル・マイクロタイター・プレート中において上記緩衝液、ＰＤＥ３及びＰＤＥ４を阻害するために２μＭザルダベリン(Zardaverine)で処理された０．３μｌのＨｕｔ７８細胞ライセート、アンモニウム塩としての０．０５μＣｉの[５',８-3Ｈ]アデノシン３',５'-環状ホスフェートを含む１００ｍｌの反応体積中で２０分間行われる。各阻害剤について、阻害剤は０．５〜３００μＭの濃度範囲で含まれ、アッセイ・プランクは酵素以外の全ての試薬を含む。１０ｍＭ冷ｃＡＭＰ(Sigma, St. Louis MO)を伴う５０μＬのＰＤＥ・ＳＰＡビーズ(１ｍｇ)水により反応を止められる。反応混合液を２０分間静置し、その後TopCount-NXTシンチレーション・カウンター(Packard BioScience, Meriden, CT)中で計数される。選択性の研究において、当該アッセイは、３Ｈ-環状ＧＭＰが、ＰＤＥ１、ＰＤＥ５、及びＰＤＥ６の基質として使用されるという点を除いて、実質的に変更されない。以下のＰＤＥ/アクチベーター、及び酵素源が使用される：ＰＤＥ１、ウシ(Sigma St. Louis)、カルモジュリン；PDE２、ラット腎臓、ｃＧＭＰ；ＰＤＥ３ヒト血小板；ＰＤＥ４、ラット腎臓；ＰＤＥ５、ヒト血小板、及びＰＤＥ６、ウシ網膜。
【０２８７】
阻害剤の選択性
本発明の併用薬において使用するためのＰＤＥ７阻害剤は、好ましくは強力なＰＤＥ７阻害剤である。これらの化合物は、ＰＤＥ７に対して低いＩＣ50を有し、典型的には、１００ｎＭ未満であり、好ましくは１０ｎＭ未満であり、より好ましくは１ｎＭ未満である。
【０２８８】
本発明の併用薬において使用するためのＰＤＥ７阻害剤は、好ましくは選択的ＰＤＥ７阻害剤である。ＰＤＥ７阻害剤の選択性は、他のＰＤＥよりＰＤＥ７に対して、少なくとも１０倍の選択性である。好ましくは、選択性は、少なくとも１００倍の選択性であるべきであり、そしてさらに好ましくは１０００倍の選択性であるべきである。選択性は、一般的に、関心の酵素についての適切なリガンド又は阻害剤に対する２個の酵素サブタイプの間の化合物の相対強度を表す。
【０２８９】
ＰＤＥ７リガンド又は阻害剤は、他のＰＤＥ、例えばＰＤＥ４に比較して、ＰＤＥ７に対する選択性を試験されうる。当該アッセイにおいて、各試験化合物が標識ｃ-ＡＭＰへの結合と競合する能力は、ＰＤＥ７酵素及びＰＤＥ４酵素の両方で計測され、そしてＩＣ50値(μＭ)が測定される。上記結合アッセイ方法のいずれかを使用することができる。例えば、阻害アッセイにおいて、試験化合物は、ＰＤＥ７による結合及びＰＤＥ７によりｃＡＭＰの加水分解を邪魔する能力についてアッセイされる。標識されたｃＡＭＰは、ＰＤＥ７又はその断片又は誘導体と混合されてもよく、そしてそれらの間の相互作用が通常生じる条件下に、試験化合物の添加を伴って又は伴わずに置かれてもよい。結合し、そしてＰＤＥ７又はＰＤＥ４により加水分解される標識ｃＡＭＰの量は、試験化合物の存在下又は非存在下で結合され、そして加水分解される量に比較されうる。そうして当該過程の阻害レベルは、どちらかのＰＤＥについて加えられた試験化合物全てについて測定され、そして比較することができる。
【０２９０】
ＰＤＥ７阻害剤の効力(以下に記載される機能アッセイにおける酵素の機能活性値の半分を与える阻害剤濃度として定義され得る)は、ヒト酵素(組換え及び/又は天然)で好ましくは少なくとも１００ｎＭ・ＩＣ５０であり、より好ましくは１０ｎＭ未満であり、そしてさらに好ましくは１ｎＭ未満である。機能細胞に基づいたアッセイにおける例では、ＩＣ５０は、例えばｃＡＭＰに応答してヒトＰＤＥ７の最大活性の５０％を阻害する阻害剤のモル濃度である。結合アッセイにおいて、ＩＣ５０は、標識ｃＡＭＰ又は他の適切なリガンドの特異的結合の５０％を置き換える阻害剤のモル濃度であるか、又は試験化合物が利用できるＰＤＥ７結合部位の半分を占めるモル濃度である。
【０２９１】
機能アッセイ
機能アッセイ方法は、ＰＤＥ７の阻害剤である化合物を同定するために知られている。当該方法は、一般的に以下のステップ：ａ)場合によりｃＡＭＰ又は他のＰＤＥ７基質リガンドの存在下で、ＰＤＥ７発現細胞を試験化合物と接触すること；及びｂ)ＰＤＥ７活性の生じたレベル又は細胞におけるＰＤＥ７の発現レベルを計測することを含み、その結果、計測された活性又は発現のレベルが、試験化合物の非存在下で計測されるレベルと異なるならば、ＰＤＥ７-ｃＡＭＰ-媒介性のプロセスを調節する化合物が同定される。計測されたＰＤＥ７活性は、細胞内でｃＡＭＰ/ＡＭＰレベルを変換することによりｃＡＭＰと相互作用する能力でありうるし、又は例えば、遺伝子転写又はタンパク質活性の変化によりｃＡＭＰに対する細胞の応答でありうる。機能アッセイについての実施例のプロトコルが、以下に提供される。
【０２９２】
機能細胞に基づいたアッセイの主要な利点は、ハイスループット定量化により、化合物の迅速かつ直接的な薬理学的特徴づけを促進し、そしてＰＤＥの結合部位、又は結合部位から位置的に区別されるＰＤＥの調節結合部位上の両方で作用する化合物を同定することを可能にするということである。機能細胞に基づくアッセイの最も一般的なシステムは、環状ＡＭＰ検出に基づいており、そしてWilliams, C., Nature Reviews Drug Discovery 3 2004 125-135に総説される。ＨＴＳにおいて細胞に基づくアッセイは、阻害剤化合物を同定し、そして化合物の作用モードについての付加情報を取得するための能力を有するという利点を提供する。
【０２９３】
ｃＡＭＰ計測のためのＨＴＳ適合性集積アッセイは、一般的な原理に従い、細胞内ｃＡＭＰの変化が、細胞性ｃＡＭＰと、抗-ｃＡＭＰ捕捉抗体に結合するか又はＰＤＥに直接結合するｃＡＭＰの標識形態との間の競合により検出される。これらのアッセイについてのプロトコルは、目だって異なっており、そして以下の：
放射計アッセイ、蛍光偏光ｃＡＭＰアッセイ、時間分解性蛍光アッセイ、標的酵素及び転写因子を調節するリン酸化事象の開始を介して遺伝子転写又はタンパク質活性の変化を検出するアッセイ、酵素的アッセイ、細胞内のタンパク質キナーゼへの結合を測定するアッセイを含む。
【０２９４】
均一放射計アッセイ、例えばシンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ、Amersham Biosciences)及びFlashplate技術(NEN/Perkin Elmer)は、ひとたび[125Ｉ］標識ｃＡＭＰが固体シンチレーション表面に近接すると、[125Ｉ]標識ｃAMPの直接検出を可能にする[Amersham Life Science.シンチレーション近接放射性免疫アッセイによる、ｃＡＭＰの形成のハイスループット・スクリーニング(Proximity News Issue No. 23. (1996). &. NEN Life Science Products)。FLASHplate上での新規のアデニル・シクラーゼ活性化アッセイ(Flasplate File #1, Application Note) NEN Life Science Products Inc., Boston, Massachusetts, 1998). 18. Kariv, I. I.,ら。７個の膜貫通ドメイン受容体の活性化により媒介されるｃＡＭＰ産生のハイスループット定量 (J. Biomol. Screen. 4, 27-32(1999))]。
【０２９５】
蛍光偏光ｃＡＭＰアッセイ(Perkin Elmer 及び Amersham Bioscienceなどの会社から市販されるキット形態)は、偏光光源で励起した後に、蛍光標識されたｃＡＭＰ分子から放出される光をモニターする。当該アッセイは、より大きい抗-ｃＡＭＰ抗体に結合した後に生じる蛍光標識されたｃＡＭＰの分子回転度合いの減少に基づいてアッセイされる。或いは、ボディピー-ＴＭＲ、ＭＲ１２１、アレクサ、Ｃｙ３、及びｃｙ５は、ＦＰ結合アッセイにおいて使用された。
【０２９６】
ＨＴＦＲ(均一時間分解性蛍光)技術は、ユーロピウム・クリプテートで標識された抗-ｃＡＭＰ抗体と改変されたアロフィオシアニン(allophocyanin)で標識されたｃＡＭＰを使用する(CIS Bio International HTRFウェブサイトを参照のこと)。細胞性ｃＡＭＰがない状態で、これらの２個の蛍光分子は近接しており、ＦＲＥＴが生じ、そして長寿命の蛍光が２個の異なる波長で放出される。この２個の分子が細胞性ｃＡＭＰと競合することにより分離される場合、ＦＲＥＴが生じず、そしてユーロッピウムからの放出のみが検出される。当該技術は、小型化した形式において、全細胞を用いてハイスループット・スクリーニングにうまく適用できた[Claret E, Roux P, Ouled-Diaf J, Preaudat C, Drexler C, Grepin C, Seguin. Phosphodiesterase assays with HTRF (商標)  第１０回ＳＢＳ年会、２００４年９月、Orlando, US. Csbio]。
【０２９７】
さらに、ｃＡＭＰの細胞内レベルにおける変化は、遺伝子転写又はタンパク質活性における変化を作り出し、そして細胞の機能的応答が観察された；これらの出来事は、ＮＦＡＴ(Ｔ細胞において活性化される核因子)又はＣＲＥＢ(ｃＡＭＰ応答要素結合タンパク質)などの転写因子、並びに適切な上流エレメントの制御下でレポーター遺伝子を介して計測することができる。[Hill, S. Jら、Reporter-gene systems for the study of G-protein-coupled receptors. Curr. Opin. Pharmacol. 1,526-532(20019. 29. Wood, K. V. Marker Proteins for gene expression. Curr. Opin. Biotechnol. 6, 50-58(1995). 30. Southward, C. M. & Surett, M. G. The dynamic microbe: green fluorescen.]
【０２９８】
ｃＡＭＰ検出レポーター遺伝子アッセイについてのレポーター遺伝子アッセイは、一般的な原理に従っており、ここで、細胞内ｃＡＭＰ濃度の受容体媒介性の変化は、特定の遺伝子(レポーター)の発現レベルの変化、ｃＡＭＰ応答要素(ＣＲＥｓ)の上流に結合する転写因子であるｃＡＭＰ応答要素結合タンパク質により調節される遺伝子の転写の変化を介して検出される。種々のレポーター遺伝子は、インビトロ研究及びインビボ研究において使用されてきた。例えば、β-ガラクトシダーゼ、グリーン・フルオレセント・タンパク質(ＧＦＰ)、ルシフェラーゼ、及びβ-ラクタマーゼ２８-３１を含む。レポーター遺伝子法は、生細胞における活性をスクリーニングするのに適しており、又はトランスフェクションされた細胞集団をスクリーニングするのに適している。レポーター遺伝子アッセイにおいて一般に使用される細胞系列は、例えばチャイニーズ・ハムスター・卵巣細胞(ＣＨＯ)、及びヒト胚腎臓細胞である。
【０２９９】
近年、３つの革新的な技術であって、ｃＡＭＰ蓄積を非放射的に高感度でアッセイすることを目的とした技術が出現してきた。そのうちの１つ、ＡＬＰＨＡＳｃｒｅｅｎ(増幅発光近接均一アッセイ;PackardBioscience/Perkin Elmer)は、化学発光の読み取りを使用する均一アッセイ形式である。第二のシステム、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ(Fremont,California)からの酵素相補性技術は、不活性β-ガラクトシダーゼ構成要素で標識されたｃＡＭＰ分子を使用し、そして蛍光又は発光読み取りを使用する。第三のシステムは、電気化学発光検出を使用し、そしてMeso Scale Discovery(Gaithersburg, Maryland)から利用できる技術である。この場合、ｃＡＭＰは、ルテニウム誘導体で標識され、これは標識されたｃＡＭＰからの光の産生をもたらす(Meso Scale Discoveryウェブサイトを参照のこと)。
【０３００】
インビボ方法
ＰＤＥ７阻害剤及びアルファ-２-デルタ・リガンドの鎮痛効果は、選択された疼痛病気の動物モデルを使用することによりインビボで測定されうる。疼痛病気の幾つかのモデルが知られており、そしてＰＤＥ７阻害剤とアルファ-２-デルタ・リガンドの鎮痛効果を検出するために使用する事ができる特異的方法が、以下に示されている。
【０３０１】
他の疼痛モデルは、ラットにおけるストレプトゾシン誘導性糖尿病モデルの神経障害性疼痛である。この方法は、ストレプトゾシン(５０ｍｇ/ｋｇ、i.ｐ.)を１回投与で動物、例えばCharles River スプログ-ダーレイ・ラット(２２５〜２５０ｇ)に投与して、糖尿病を誘導することに関する。動物は、統計及び動的アロディニア試験を使用して、投与後２週間評価される。そして神経障害性疼痛が確認された場合、動物は、神経障害性疼痛に関する化合物の効果について、化合物をさらに評価するために使用される。
【０３０２】
ラットにおける神経障害性疼痛の慢性構造的傷害(chronic constructive injury(CCI))モデルは、Charles River雄スプログ-ダーレイ・ラット(１７５ｇ〜２００ｇ)の坐骨神経周辺を緩く結紮する事を含む。当該ラットを、麻酔チャンバーに配置し、そして２％イソフルオランＯ2混合体で麻酔した。右後ろ大腿部の毛をそり、そして１％ヨウ素で拭いた。次に、動物を手術の間恒温性のブランケットに移し、そしてノーズコーンを介して手術の間麻酔状態を維持した。皮膚を大腿骨の線に沿って切開した。一般的な坐骨神経を大腿部の中間で、大腿二頭筋通して鈍的切開することにより露にした。坐骨三叉の近くにおいて約７ｍｍの神経を、神経の下にピンセットを差し込むことにより自由にし、そして神経をゆっくり大腿部から持ち上げた。ピンセットをゆっくり数回開閉して、神経から筋膜を取り除いた。ピンセットを使用して、神経の下で縫い目を引っ張り、そしてすこしの抵抗が感じられるまで簡単な結び目で結び、そして次に二重結びをした。この手順を、４回の結紮(４-０絹)が、およそ１ｍｍのスペースで神経の周囲をゆるく結ぶまで繰返される。切開部は、数層で閉じられる。手術後１４日において、動物を定常的異痛症、直接的異痛症、又は体重負荷不足について評価する。
【０３０３】
神経障害性疼痛の病気の代わりの動物モデルは、Seltzerモデル、坐骨神経を部分的にきつく結紮すること(Seltzer、Z.(１９９５).Sem Neurosci, 8: pp. 34-39)又はChungモデル、つまり坐骨神経の２この脊髄神経のうちの１つをきつく結紮すること、又は慢性構造的傷害モデル(CCI)モデル(Bennett GJ, Xie Y-K. Pain (1988); 33: pp. 87107)を含む。
【０３０４】
神経障害性疼痛の病気の他の動物モデルは、神経障害性疼痛及びその症状を与える疼痛性の疾患状態、例えばＨＩＶ、ヘルペス、癌、又は糖尿病などを元々有する動物を選別することを含んでもよい。その代わりに、動物は、関節炎、HIV、ヘルペス、癌、又は糖尿病などの疼痛誘導性疾患状態を有するように、動物を変化させることにより疼痛状態を経験させてもよい。動物は、様々な方法により、疾患のため生じる疼痛性の病気を有するように変化させられることもある。例えば、ストレプトゾシンを投与して糖尿病性神経障害性疼痛を誘導すること、又はウイルスタンパク質を投与することによりＨＩＶ関連神経障性疼痛を誘導すること(Herzberg U. Sagen J., journal of Neuroimmunology. (2001 May 1), 116(1): pp. 29-39)、又は水痘帯状疱疹ウイルスを投与して、ヘルペス及びヘルペス後神経痛を引き起こすこと(Fleetwood-Walker SM. Quinn JP. Wallace C, Blackburn-Munro G. Kelly BG. Fiskerstrand CE. Nash AA. Dalziel RG., Journal of General Virology. 80 (Pt9):2433-6, 1999 Sep.)、又は発癌性物質、又は癌細胞を動物に投与して、癌を引き起こすこと(Shimoyama M. Tanaka K. Hasue F. Shimoyama N, Pain. 99(1-2): pp. 167-74, 2002 Sep)による。
【０３０５】
動的アロディニアは、綿棒で動物の後足の足底表面を軽く打つことにより評価することができる。注意を払って、十分に慣らされた活動性のないラットにおいて当該手順を行い、一般的な運動活動を記録することを避けた。各時間点において、少なくとも２回の計測が行われて、その平均は、足引込み潜時(paw withdrawal latency)(PWL)を表す。１５秒以内に反応が示されないならば、当該手順は終了され、そして動物は、この引込み時間を割り当てられる。つまり、１５秒は、事実上引き込みがないことを表す。引込み反応は、反復されるしり込み又は足をなめる行動を伴うことが多い。打つことを開始後８秒以内に動物が綿棒刺激に対して反応する場合、動的アロディニアが存在すると考えられる。
ベースラインを評価した後に、動物は、以下の経路：経口投与、皮下、腹腔内、静脈内、又はくも膜下内投与の内の１つにより鎮痛性を評価するために化合物を投与された。ＰＷＬは、以下の時間点：３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、２４時間の幾つか又は全てで再評価される。動物は、ベースラインの値に応じて、各化合物群にランダムに割り当てられる。平均及び標準誤差平均は、各時間点において各化合物群について計算される。動的アロディニアの計測は、１ｗａｙ ＡＮＯＶＡを使用して、そのそれぞれのコントロールと比較し、続いてDunnettのｔ検定は、各時間点における溶媒対化合物を比較する。１群あたりの動物の最小数は、６である。
【０３０６】
静的アロディニアは、後足の足底表面に力を昇順に(０．６、１、１．４、２、４、６、８、１０、１５、及び２６グラム)ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｈａｉｒｓ(Stoelting, Wood Dale, llinois, USA)を適用することにより評価することができる。動物を、アロディニアの評価の前に、金網底の試験飼育箱に順応させた。各ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｈａｉｒを、最大６秒間、又は引込み反応が生じるまで足に適用した。ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｈａｉｒに対する引込み反応が確立されると、足を再試験し、引込みを生じさせるフィラメント以下のフィラメントで開始され、そして引き込みが全く生じなくなるまで、連続して力を減らしてフィラメントを残した。最も高い力である２６ｇは、足を持ち上げ、そして応答を誘発し、こうしてカット・オフ値を表すことになる。各動物は、両後ろ足についてこの様式で試験された。応答を誘発するために必要とされる最も低い力は、足引込み閾値(paw withdrawal threshold(PWT)としてグラム単位で記録される。動物が、通常のラットにおいて無害である４ｇ未満の刺激に応答する場合、静的アロディニアが存在すると定義される。
ベースラインの評価に続いて、動物を以下の経路：経口、皮下、腹腔内、静脈内、又はくも膜下内投与の内の１つにより鎮痛性を評価するために化合物を投与される。そしてＰＷＴは、以下の時間点：３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、２４時間の幾つか又は全てで再評価される。静的アロディニア計測は、溶媒群に対しノンパラメトリック結果についてKruskall-Wallis 検定を使用し、続いてMann-WhitneyのU検定を使用して分析される。動物の最小数は、一群あたり６である。
【０３０７】
熱痛覚過敏症は、ラットの足底試験(Ugo Basile, Italy)を使用し、続いてHargreavesら(1988)Pain 32: 77-88の改変された方法を使用して評価される。ラットを、高いガラステーブル上に３個の個々のパースペックス・ボックスからなる装置に順応させる。移動可能な放射熱源を、テーブルの下に配置し、そして後足に当て、そして足の引込み潜時(PWL)を記録する。組織損傷を避けるために、２２．５秒の自動カットオフ・ポイントが存在する。PWLが、各動物の量後ろ足について２〜３回行われ、その平均は、右後ろ足及び左後ろ足についてベースラインを表す。装置をキャリブレーションして、約１０秒のPWLを与える。PWLは、カラギーナンの投与後２時間で再アッセイされる。鎮痛性評価のため化合物の投与後、PWLを６時間まで1時間ごとに再アッセイした。化合物群のＰＷＬは、１ｗａｙ ＡＮＯＶＡを使用し、続いてＤｕｎｎｅｔｔのｔ検定を使用してそれぞれの対照と比較される。１群あたりの最小の動物数は、６であろう。
【０３０８】
体重負荷不足(Weight bearing deficit)は、Bove SE.ら, Weight bearing as measure of disease progression and efficacy of anti-inflammatory compounds in a model of monosodium lodoacetate-induced osteoarthritis, Osteoarthritis Cartilage. 2003 Nov; 11(11): 821-30の方法に従って計測することができる。オープンフィールドテストを、Prut L及びBelzung, Cの方法に従って行うことができる。パラダイムとしてのオープン・フィールドは、不安様行動に関する化合物の効果を計測する。a review, Eur J Pharmacol. 2003; 463::3-33。ロコモーター試験は、Salmi P及びAhlenius S- Sedative effects of the dopamine D1 enzyme agonist A68930 on rat open-field behavior. Neuroreport 2000 Apr 27; 11(6):1269-72の方法に従って行うことができる。
【０３０９】
ＰＤＥ７阻害剤又はアルファ-２-デルタ・リガンドとして作用する化合物の能力は、確立された方法、特に上記文書において記載される方法に従って計測することができる。
【０３１０】
本発明の適切なアルファ-２-デルタ・リガンド化合物は、本明細書中に以下に、又は前述の特許文献に記載されるように製造されることもあり、それらは以下の非限定的な冷及び中間体により例示される。
以下の実施例及び製法は、米国仮特許出願第60/676025号(本出願の出願日では発行されていない)に開示されているアルファ-2-デルタ・リガンドの製法を例示する。
【実施例】
【０３１１】
実施例１
(２Ｓ)-２-アミノ-４-エチル-２-メチルヘキサン酸
【化４４】
2006241158.tif 000045
ピールマン触媒(０．１５ｇ)を(３Ｓ,５Ｓ)-３-(２-エチルブチル)-３-メチル-５-フェニルモルフォリン-２-オン(０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、製法１)を含むエタノール(５ｍｌ)と１ｍｏｌ塩酸水溶液(１ｍｌ)の溶液に加えた。反応を水素ガス(４１４ｋＰａ、６０ｐｓｉ)下、室温で２４時間攪拌した。反応混合液をアルボセル(arbocel)を通してろ過し、そしてエタノール(２０ｍｌ)で洗浄した。液体を減圧下で蒸発させ、そして残渣をジクロロメタン(５０ｍｌ)と水(２０ｍｌ)との間で分画した。有機相を取り除き、そして水相をさらなるジクロロメタン(５０ｍｌ)で抽出した。水相を減圧下で蒸発させて、黄色固体を与えた。当該物質を０．８８水性アンモニア：水(２：９８〜１４：８６)で溶出するＤｏｗｅｘ５０ＷＸ８レジン上のイオン交換クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色結晶固体(３０ｍｇ)として与えた。
【化４５】
2006241158.tif 000046
【０３１２】
実施例２
２,５,５-トリメチル-Ｌ-ノルロイシン
【化４６】
2006241158.tif 000047
表題の化合物を、実施例１に概説される方法に従って、(３Ｓ,５Ｓ)-３-(３,３-ジメチルブチル)-３-メチル-５-フェニルモルフォリン-２-オン(０．３９４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、製法２)から調製した。生成物(０．１３８ｇ)を白色結晶固体として得た。
【化４７】
2006241158.tif 000048
【０３１３】
実施例３
(２Ｓ)-２-アミノ-３-シクロペンチル-２-メチルプロパン酸
【化４８】
2006241158.tif 000049
表題の化合物を実施例１に概説する方法に従って、(３Ｓ,５Ｓ)-３-(シクロペンチルメチル)-３-メチル-５-フェニルモルフォリン-２-オン(０．４２６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、製法３)を製造した。生成物(０．１５７ｇ)を白色結晶固体として得た。
【化４９】
2006241158.tif 000050
【０３１４】
実施例４
(２Ｓ)-２-アミノ-５-エチル-２-メチルヘプタン酸
【化５０】
2006241158.tif 000051
表題の化合物は、実施例１に概説される方法に従って、(３Ｓ,５Ｓ)-３-(３-エチルペンチル)-３-メチル-５-フェニルモルフォリン-２-オン(製法４)に従って製造した。当該生成物を白色結晶固体として得た。
【化５１】
2006241158.tif 000052
実施例５
(２Ｓ)-２-アミノ-３-シクロブチル-２-メチルプロパン酸
【化５２】
2006241158.tif 000053
ピールマン触媒(０．５ｇ)を(３Ｓ,５Ｓ)-３-(シクロブチルメチル)-３-メチル-５-フェニルモルフォリン-２-オン(０．４４５ｇ、１．７ｍｍｏｌ、製法５)を含むエタノール(１５ｍｌ)、水(２ｍｌ)、及びトリフルオロ酢酸(０．５ｍｌ)の溶液に加えた。反応液を水素ガス(４１４ｋＰａ、６０ｐｓｉ)下で室温で２４時間攪拌した。反応混合液をアルボセル（Ａｒｂｏｃｅｌ）(商標)を通してろ過し、そしてエタノール(２０ｍｌ)で洗浄した。水を減圧下で蒸発させ、そして残渣をジクロロメタン(５０ｍｌ)と水(５０ｍｌ)との間で分画した。有機層を取り除き、そして水層をさらなるジクロロメタン(５０ｍｌ)で抽出した。水層を減圧下で蒸発させて、黄色固体を与えた。当該生成物は、０．８８水性アンモニア：水(２：９８〜１４：８６)で溶出して、表題の化合物(０．０３４ｇ)を白色固体として与えた。
【化５３】
2006241158.tif 000054
【０３１５】
実施例６
(２Ｓ,５Ｒ)-２-アミノ-２,５-ジメチルヘプタン酸
【化５４】
2006241158.tif 000055
製法８の化合物(１．１０ｇ)を含むジオキサン(３ｍｌ)及び６Ｎ塩酸水溶液(１５ｍｌ)の溶液を還流下で１６時間熱した。溶液を次に室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、そして残渣を２ｍｌの水で溶解した。ＤＯＷＥＸ-５０Ｘ８-２００(２５ｇ)のカラムを２５０ｍｌの脱イオン水で洗浄した。粗製生成物を次にロードし、そしてカラムを２５０ｍｌの脱イオン水で溶出し、そして次に２５０ｍｌの１０％水性アンモニアで溶出した。塩基性分画を蒸発させて表題の化合物(０．１８ｇ)を白色固体として与えた。
【化５５】
2006241158.tif 000056
【０３１６】
実施例７
(４Ｓ)-２,４-ジメチル-Ｌ-ノルロイシン
【化５６】
2006241158.tif 000057
表題の化合物を実施例１に概説される方法に従って、(３Ｓ,５Ｓ)-３-メチル-３-[(２Ｓ)-２-メチルブチル]-５-フェニルモルフォリン-２-オン(０．５８６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、製法９)から製造した。生成物(０．０１８ｇ)を白色結晶固体として得た。
【化５７】
2006241158.tif 000058
以下の製法は、上に記載される実施例の製法において使用される中間体が、どのように合成できるかを示す。
【０３１７】
製法１
(３Ｓ,５Ｓ)-３-(２-エチルブチル)-３-メチル-５-フェニルモルフォリン-２-オン
【化５８】
2006241158.tif 000059
三フッ化ホウ素エーテル(５．８５ｍｌ、４６ｍｍｏｌ)を、(５Ｓ)-３-メチル-５-フェニル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-オキサジン-２-オン(４．３５ｇ、２３ｍｍｏｌ、ＷＯ-Ａ-０２/０１９８３を参照のこと)を含むテトラヒドロフランの溶液に、-７８℃でゆっくり加えた。当該溶液を５０分間攪拌し、そして次に３-(ブロモメチル)ペンタン(１０．９ｇ、６６ｍｍｏｌ)及びマグネシウム・ターニング(magnesium turnings)(2.5g、９９ｍｍｏｌ)を含むエーテル(２５０ｍｌ)から製造されたグリニャール試薬を、４０分かけて加えた。反応混合液を-７８℃でさらに７５分攪拌し、次に-２０℃に温度を上げ、そして飽和塩化アンモニウム水(１００ｍｌ)で反応を止めた。より多くのテトラヒドロフラン(１００ｍｌ)を加え、そして有機層を水層から分離した。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、そして減圧下で濃縮した。残渣をペンタン対エーテル(３０：７０)の溶出勾配を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色固体(３．２１ｇ)として与えた。
【化５９】
2006241158.tif 000060
【０３１８】
製法２
(３Ｓ,５Ｓ)-３-(３,３-ジメチルブチル)-３-メチル-５-フェニルモルフォリン-２-オン
【化６０】
2006241158.tif 000061
リーケ・マグネシウム(Rieke Magnesium)(３４３ｍｇ、１４.１ｍｍｏｌ)を含むテトラヒドロフラン(１３．７ｍｌ)の懸濁液を、１-ヨード-３,３-ジメチルブタンを含むジエチルエーテル(５０ｍｌ)の溶液に、２０分間かけて加え、そして反応液を４０分間室温で攪拌した。グリニャール試薬溶液及び(５Ｓ)-３-メチル-５-フェニル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-オキサジン-２-オン(１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、ＷＯ-Ａ-０２/０５１９８３を参照のこと)を、製法１の方法に従って使用して、表題の化合物を作成した。合成された化合物の全量は、０．３９４ｇであった。
【化６１】
2006241158.tif 000062
【０３１９】
製法３
(３Ｓ,５Ｓ)-３-(シクロペンチルメチル)-３-メチル-５-フェニルモルフォリン-２-オン
【化６２】
2006241158.tif 000063
当該化合物を、(５Ｓ)-３-メチル-５-フェニル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-オキサジン-２-オン(１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、ＷＯ-Ａ-02/051983を参照のこと)及び(ヨードメチル)シクロペンタンを使用して、製法１に概説される方法に従って製造した。
【化６３】
2006241158.tif 000064
【０３２０】
製法４
(３Ｓ,５Ｓ)-３-(３-エチルペンチル)-３-メチル-５-フェニルモルフォリン-２-オン
【化６４】
2006241158.tif 000065
表題の化合物を、製法１に概説される方法に従って、(５S)-３-メチル-５-フェニル-５,６-ジヒドロ-２H-１,４-オキサジン-２-オン(０．４５４ｇ、２．３９mmol、WO-A-02/051983を参照のこと)及び１-ブロモ-３-エチルペンタン(Bull. Soc. Chim. Fr. 1975, 201-205を参照のこと)から製造した。合成される化合物の全量は、０．０７ｇであった。
【化６５】
2006241158.tif 000066
【０３２１】
製法５
(３Ｓ,５Ｓ)-３-(シクロブチルメチル)-３-メチル-５-フェニルモルフォリン-２-オン
【化６６】
2006241158.tif 000067
表題の化合物を、製法１に概説される方法に従って、(５Ｓ)-３-メチル-５-フェニル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-オキサジン-２-オン(１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、ＷＯ-Ａ-02/０５１９８３)及び(ブロモメチル)シクロブタンから製造した。合成された化合物の全量は、０．４４５ｇであった。
【化６７】
2006241158.tif 000068
【０３２２】
製法６
(５Ｒ)-５-メチルヘプタンー２-オン
【化６８】
2006241158.tif 000069
ジシクロヘキシル・カルボジイミド(０．９５１ｇ、４６．１ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ'-ジメチル-４-アミノピリジン(１．１３ｇ、９．２ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(６．４ｍｌ、４６．１ｍｍｏｌ)をメルドラム酸(Meldrum's acid)(６．６４ｇ、４６．１ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン(１５０ｍｌ)の溶液に加えた。(４Ｒ)-４-メチルへキサン酸(６ｇ、４６．１ｍｍｏｌ)を加え、そして反応混合液を一晩攪拌した。反応混合液をろ過し、そして固体をジクロロメタンで洗浄した(２×１００ｍｌ)。ろ液と洗浄液を併せ、そして減圧下で蒸発させて橙色油を与えた。酢酸(５０ｍｌ)と水(５０ｍｌ)を加え、そして反応液を還流下で一晩熱した。溶液を室温にまで冷却し、ペンタン(１００ｍｌ)で抽出した。有機抽出液を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、そして蒸発させて、ペンタン〜ペンタン：ジエチルエーテル１９：１の溶出勾配を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(２．８ｇ)を淡黄色油として与えた。
【化６９】
2006241158.tif 000070
製法７
Ｎ-[(１Ｅ,４Ｒ)-１,４-ジメチルヘキシリデン]-(Ｓ)-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド
【化７０】
2006241158.tif 000071
(５Ｒ)-５-メチルヘプタン-２-オン(３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ)を含むテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)の溶液を、(Ｓ)-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド及びチタニウム・テトラエトキシド(９．８ｍｌ、４６．８ｍｍｏｌ)を含むテトラヒドロフランに加えた。溶液を５０℃で２０時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、酢酸エチル(５０ｍｌ)で希釈し、そして塩類溶液(１００ｍｌ)に注いだ。層を激しく２分間攪拌し、そして次にろ過した。有機層を水層から分離し、そして乾燥した(ＭｇＳＯ4)。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を１：９酢酸エチル：ペンタン、次に３：１７酢酸エチル：ペンタンの溶出勾配を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、表題の化合物を淡黄色湯(３．６ｇ)として与えた。
【化７１】
2006241158.tif 000072
【０３２３】
製法８
Ｎ-[(１Ｓ,４Ｒ)-１-シアノ-１,４-ジメチルへキシル]-２-メチルプロパン-(Ｓ)-２-スルフィンアミド
【化７２】
2006241158.tif 000073
イソプロパノール(０．６３ｍｌ、８．２ｍｍｏｌ)を、トルエン(１２．３ｍｌ)とテトラヒドロフラン(５ｍｌ)中のジエチルアルミニウム・シアニドの１モル溶液の混合液に加えた。当該混合液を室温で１０分間攪拌し、そして次に-７８℃に冷却する。製法７の化合物(１．９ｇ、８．２ｍｍｏｌ)を含むテトラヒドロフラン(２０ｍｌ)の溶液を、２分間かけて滴下して加えた。次に反応液を-７８℃で５分間攪拌し、そして室温で９０分間攪拌した。反応混合液を次に-２０℃に冷却し、そして激しく攪拌された酢酸エチル(１００ｍｌ)と水(１００ｍｌ)の混合液上に注いだ。混合液をアルボセル(商標)を通してろ過し、そして酢酸エチル層を分離し、そして乾燥した(ＭｇＳＯ4)。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を１：４酢酸エチル：ペンタン、次に３：７酢酸エチル：ペンタンの溶出勾配を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、表題の化合物を白色固体として与えた(１．１０ｇ)。
【化７３】
2006241158.tif 000074
【０３２４】
製法９
(３Ｓ,５Ｓ)-３-メチル-３-[(２Ｓ)-２-メチルブチル]-５-フェニルモルフォリン-２-オン
【化７４】
2006241158.tif 000075
表題の化合物を、製法１に概説される方法に従って(５Ｓ)-３-メチル-５-フェニル-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-オキサジン-２-オン(１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、ＷＯ-Ａ-０２/０５１９８３)と(２Ｓ)-１-ヨード-２-メチルブタンから製造した。合成された化合物の全量は、０．５８６ｇであった。
【化７５】
2006241158.tif 000076
【０３２５】
以下の実施例及び製法は、米国仮特許出願第60/733591号(本出願の出願日に発行されていない)に記載される(２Ｓ)-２-(アミノメチル)-５-エチルヘプタン酸の製法を例示する。
【０３２６】
実施例１
(２Ｓ)-２-(アミノメチル)-５-エチルヘプタン酸
【化７６】
2006241158.tif 000077
方法Ａ
１０％炭素担持パラジウム(６００ｍｇ)を、製法４のアルケン(６．７０ｇ、０．０４ｍｏｌ)を含む１０％酢酸水溶液(１３０ｍｌ)に加え、そして反応混合液を室温で４．０８気圧の水素下で４時間攪拌した。反応混合液を、アルボセル(商標)を通してろ過し、そしてろ液を吸引下で蒸発させた。粗製物質を、水から再結晶化して、表題の化合物を白色固体として与えた(５．４１ｇ、０．０２９ｍｏｌ、７３％)。
【化７７】
2006241158.tif 000078
【０３２７】
方法Ｂ
製法５のアミド(８．６ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ)を１,４-ジオキサン(１００ｍｌ)中に溶解し、水(１００ｍｌ)を加え、そして反応混合液を還元かで１１６時間攪拌した。混合液をアルボセル(商標)を通してろ過し、そしてろ液を吸引下で蒸発させた。粗製物質を、アセトニトリルで倍散し、次に水から再結晶化して、表題の化合物を白色固体として生成する(２．９ｇ、０.０１５６ｍｏｌ、６０％)。
【０３２８】
製法１
３-エチルペンタ-１-エン-３-オール
【化７８】
2006241158.tif 000079
ビニル・マグネシウム・ブロミドを含むテトラヒドロフラン(４００ｍｌ、０．４ｍｏｌ)の１Ｍの攪拌溶液(０℃)に、３-ペンタノン(３４．７ｍｌ、０．３３ｍｏｌ)を含むテトラヒドロフラン(３０ｍｌ)の溶液を滴下して加え、５〜１５℃の温度に維持した。反応混合液を一晩室温にし、次に塩化アンモニウムの飽和水溶液(２０ｍｌ)で反応をとめた。混合液を、ジエチルエーテル(４００ｍｌ)で希釈し、水(２×１００ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で蒸発させた。表題の化合物を、黄色油(３０．７ｇ、０．２６９ｍｏｌ、８２％)として得た。
【化７９】
2006241158.tif 000080
【０３２９】
製法２
１-ブロモ-３-エチルペンタ-２-エン
【化８０】
2006241158.tif 000081
４８％臭化水素酸水溶液(７４．５８ｇ、０．４４ｍｏｌ)を製法１のアルケン(５５．８ｇ、４９ｍｍｏｌ)を含むペンタン(９５０ｍｌ)の溶液に加え、そして反応混合液を室温で５時間攪拌し、次に１８時間静置した。層を分離し、そして有機層を水(２×２００ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で蒸発させた。粗製物質を、さらに２時間反応条件に戻し、室温で一晩攪拌させ、次に前に記載されるように行った。粗製物質を分画蒸留により精製した。表題の化合物を、１０ミリバールで４７〜５０℃の沸点を有する無色の油として得た(４７．２ｇ、０．２７ｍｏｌ、５５％)。
【化８１】
2006241158.tif 000082
製法３
(２Ｓ)-２-(アミノメチル)-５-エチル-Ｎ-[(１Ｓ,２Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-２-フェニルエチル]-Ｎ-メチルヘプタ-４-エンアミド
【化８２】
2006241158.tif 000083
Ｎ-[(１Ｓ,２Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-２-フェニルエチル]-Ｎ-メチル-ベータ-アラニンアミド(Org. Lett, 2, 22, 2000, 3527-3530)(36.9g, 0.156mol)、及び塩化リチウム(２６．４９ｇ、０．６２５ｍｏｌ)を含むテトラヒドロフラン(４００ｍｌ)の攪拌懸濁液(０℃)に、１,１,１,３,３,３-ヘキサメチルジシラザン・リチウム塩(５００ｍｌ、０．５ｍｏｌ)の２Ｍ溶液を加え、反応温度を５℃以下に維持した。反応混合液を０℃で１時間攪拌した。製法２のアリル・ブロミド(３０．６ｇ、０.１７２ｍｏｌ)を含むテトラヒドロフラン(３０ｍｌ)の溶液を滴下して加え、反応温度を０℃に維持した。反応混合液を１８時間以上室温にし、次に水(４０ｍｌ)で反応をとめ、そして吸引下で溶媒を蒸発させた。残渣を水(４００ｍｌ)から酢酸エチル(２×４００ｍｌ)中に抽出し、そして混合した有機層を塩類溶液(４００ｍｌ)で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で蒸発させた。粗製物質をペンタンで倍散し、次にジエチルエーテル：ペンタンから再結晶化して、表題の化合物を白色固体(１４．７６ｇ、０．０４４ｍｏｌ、２８％)として生成した。母液を吸引下で蒸発させ、そして粗製物質を、ジクロロメタンからジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア(９０：１０：１)を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。物質をジエチルエーテルから再結晶化して、表題の化合物(４．０ｇ、０．０１２ｍｏｌ、８％)を産生した。
【化８３】
2006241158.tif 000084
【０３３０】
製法４
(２Ｓ)-２-(アミノメチル)-５-エチルヘプタ-４-エン酸
【化８４】
2006241158.tif 000085
製法３のアミド(１４．０３ｇ、０．０４２ｍｏｌ)を１,４-ジオキサン(１５０ｍｌ)中に溶解し、水(１５０ｍｌ)を加え、そして反応混合液を熱して１１２時間還流した。溶媒を吸引下で蒸発させ、そして残渣をアセトニトリルで倍散して、表題の化合物を白色固体(３．８３ｇ、０．０２１ｍｏｌ、４９％)として生成した。
【化８５】
2006241158.tif 000086
【０３３１】
製法５
(２Ｓ)-２-(アミノメチル)-５-エチル-Ｎ-[(１Ｓ,２Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-２-フェニルエチル]-Ｎ-メチルヘプタンアミド
【化８６】
2006241158.tif 000087
１０％炭素担持パラジウム(１．２ｇ)を、製法３のアルケン(１２．５ｇ、０．０３８ｍｏｌ)を含む酢酸エチル(２５０ｍｌ)の溶液に加え、そして反応混合液を、４．０８気圧の水素下で７２時間室温にて攪拌した。反応混合液をアルボセル(商標)を通してろ過し、そして溶媒を吸引下で蒸発させた。粗製物質をジエチルエーテルから再結晶化して、表題の化合物を白色固体として生成した(１１．０ｇ、０．０３３ｍｏｌ、８７％)。
【化８７】
2006241158.tif 000088
【０３３２】
本発明の適切なＰＤＥ７阻害剤化合物は、本明細書中の以下に記載されるように製造されてもよいし、又は前述の特許文献に記載されてもよい。当該化合物は、以下の非限定的な実施例及び中間体により記載されている。
【０３３３】
以下の実施例及び製法は、米国仮特許出願第60/741854号(本出願の出願日で発行されていない)に記載されるある好ましいＰＤＥ７阻害剤の製法を例示する。
【０３３４】
1Ｈ核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトルは、全ての場合において提案された構造と一致した。特徴的化学シフト(δ)は、主要ピークを指す慣用の略語：例えば、ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、クアルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロードを使用して、テトラメチルシランから低磁場側の百万分の1(ｐｐｍ)で与えられる。質量分析(ｍ/ｚ)は、エレクトロスプレーイオン化(ＥＳＩ)又は大気圧化学イオン化(ＡＰＣＩ)のいずれかを使用して記録された。以下の略語が、共通の溶媒に使用された：ＣＤＣｌ3、デューテロクロロホルム(deuterochloroform)；Ｄ6-ＤＭＳＯ、ヘキサデューテロジメチルスルホキシド。
【０３３５】
実施例１
シス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-５'-イル)オキシ]シクロブタンカルボン酸
【化８８】
2006241158.tif 000089
製法８のアルコール(５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ)を含む９９．２５：０．７５アセトニトリル：水(２ｍｌ)の溶液に、過ヨウ素酸(８２ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ)及び酸化クロム(ＶＩ)１．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ)を含む９９．２５：０．７５アセトニトリル：水(２ｍｌ)の溶液を加えて、反応温度を５℃以下に維持した。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。反応混合液をろ過し、そして残渣を９９．２５：０．７５アセトニトリル：水、２Ｎ塩酸：メタノール(５：１)、水、及びメタノールで洗浄した。残渣を吸引下で乾燥して、表題の化合物を白色固体(２８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、５５％)を産生した。
【化８９】
2006241158.tif 000090
【０３３６】
実施例２
トランス-３-[(８'-クロロ-２'-オキソ-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ[シクロへキサン-１,４'-キナゾリン]-５'-イル)オキシ]シクロブタンカルボン酸
【化９０】
2006241158.tif 000091
製法１１のアルコール(２．０５ｇ、５．８４ｍｍｏｌ)を含む０．７５％水含有アセトニトリル(５０ｍｌ)の溶液に、酸化クロム(ＶＩ)(１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ)及び過ヨウ素酸(３．３３ｇ、４．６ｍｍｏｌ)の溶液を加え、そして反応混合液を４０℃で９６時間攪拌した。水(１００ｍｌ)を加え、そして懸濁液を２時間攪拌した。得られた沈殿をろ過により集め、そして水で洗浄し、そして吸引下で乾燥して表題の化合物を生成した(１．９０ｇ、５．２ｍｍｏｌ、８９％)。
【化９１】
2006241158.tif 000092
製法１
３-[(ベンジルオキシ)メチル]-２,２-ジクロロしクロブタノン
【化９２】
2006241158.tif 000093
亜鉛粉末(６．５４ｇ、０．１ｍｏｌ)を水(３０ｍｌ)中に懸濁し、そして硫酸銅(ＩＩ)(７８０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ)の添加前に、１５分間懸濁液をアルゴンで泡立てした。反応混合液を、アルゴン下で３０分間室温で攪拌した。混合液をアルゴン流の下でろ過し、そして固体を水(１００ｍｌ)、アセトン(１００ｍｌ)で洗浄し、そして吸引下で４時間乾燥した。得られた亜鉛/銅の対は、アルゴン下で、ジエチルエーテル：１,２-ジメトキシエタン(７０ｍｌ：１０ｍｌ)中で懸濁し、そしてアリルベンジルエーテル(４．６ｍｌ、３０ｍｍｏｌ)を加えた。トリクロロ酢酸クロリド(９ｍｌ、８１ｍｍｏｌ)を含むジエチルエーテル：１,２-ジメトキシエタン(５８ｍｌ：７ｍｌ)の溶液を滴下して４５分かけて加え、そして反応混合液を４８時間熱して還流した。反応混合液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）(商標)を通してろ過し、そして塩をジエチル・エーテル(３×７０ｍｌ)で洗浄した。ろ液を吸引下で蒸発させ、そして残渣をヘキサン(１５０ｍｌ)中に溶解した。残った固体をろ過により取り除き、そしてろ液を炭酸水素ナトリウムの水溶液(２×１００ｍｌ)、塩類溶液(８０ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で蒸発させた。粗製物質を、１０〜２５％ヘキサン：ジエチルエーテルで溶出するシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィーにより精製した。表題の化合物を黄色油として得た(７.０３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、９１％)。
【化９３】
2006241158.tif 000094
【０３３７】
製法２
３-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブタノン
【化９４】
2006241158.tif 000095
製法１のジクロロシクロブタノン(５．９８ｇ、２３．０８ｍｍｏｌ)を含む塩化アンモニウムで飽和されたメタノール(９０ｍｌ)に、亜鉛粉末(９．２５ｇ、１４２ｍｍｏｌ)を加え、そして反応混合液を、室温で２時間攪拌した。塩化アンモニウムを加え、そして反応混合液を室温でさらに６時間攪拌した。混合液をセライト(商標)を通してろ過し、そして塩をジエチルエーテル(５０ｍｌ)で洗浄した。ろ液を吸引下で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテル(２００ｍｌ)と水(１００ｍｌ)との間で分画した。混合液をろ過し、そして有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして吸引下で蒸発させた。表題の化合物を黄色油として得た(３．７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、８４％)。
【化９５】
2006241158.tif 000096
【０３３８】
製法３
シス-３-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブタノール
【化９６】
2006241158.tif 000097
製法２のシクロブタノンの溶液(１．１６６ｇ、６．１３ｍｍｏｌ)を含むテトラヒドロフランの攪拌溶液(-７０℃)に、リチウム・トリ-ｓｅｃ-ブチルボロハイドライドを含むテトラヒドロフラン(４０ｍｌ)の１Ｍ溶液を滴下して加え、反応温度を-６５℃以下に維持した。反応液を室温に１８時間以上置いた。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２５ｍｌ)で反応を止め、次に５℃に冷却した。３０％過酸化水素水溶液(４ｍｌ)を滴下して加え、反応温度を１０℃以下に維持した。混合液を水から酢酸エチル(５０ｍｌ)に抽出し、そして合わせた有機層を塩類溶液(３０ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で蒸発させた。粗製物質を２５〜５０％酢酸エチル：ペンタンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油(１．０５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、８９％)を産生した。1Ｈ-ＮＭＲは、１５：１の比のシス：トランス異性体が得られたということを示した。
【化９７】
2006241158.tif 000098
【０３３９】
製法４
トランス-３-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブチル４-ニトロベンゾエート
【化９８】
2006241158.tif 000099
ジエチルアゾジカルボキシレート(２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ)を含むテトラヒドロフラン(５ｍｌ)の溶液を、製法３のシクロブチルアルコール(１．０５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ)、４-ニトロ安息香酸(１．８２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ)及びトリフェニルホスフィン(３．０１６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ)を含むテトラヒドロフラン(２０ｍｌ)の攪拌溶液(０℃)に滴下して加えた。反応混合液を室温で１９時間攪拌させた。溶媒を吸引下で蒸発させて、そして残渣をジエチル・エーテル(３０ｍｌ)中に溶解した。得られた固体をろ過により取り除き、そしてろ液を吸引下で蒸発させた。粗製物質を、１：１０〜１：３の酢酸エチル：ペンタンで溶出するシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィーにより精製して、無色の油を産生した(１．６４ｇ、４．８ｍｍｏｌ、８８％)。1Ｈ-ＮＭＲは、１５：１の比のトランス：シス異性体が得られたということを示した。
【化９９】
2006241158.tif 000100
【０３４０】
製法５
トランス-３-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブタノール
【化１００】
2006241158.tif 000101
製法４のｐ-ニトロエステル(１．６４ｇ、４．８ｍｍｏｌ)を含む１,４-ジオキサン(３５ｍｌ)の溶液に、水酸化ナトリウム(３８５ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ)を含む水(２５ｍｌ)の溶液を加え、そして反応混合液を室温で３０分間攪拌した。酢酸(０．４ｍｌ、７ｍｍｏｌ)を加え、そして混合液を吸引下で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中から酢酸エチル(２０ｍｌ)に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で蒸発させた。表題の化合物を黄色油として得た(８５０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、９２％)。
【化１０１】
2006241158.tif 000102
【０３４１】
製法６
トランス-３-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブチルｐ-トルエンスルホネート
【化１０２】
2006241158.tif 000103
ｐ-トルエンスルホニル・クロリド(１．１８ｇ、６．２ｍｍｏｌ)を、製法５のシクロブタノール(８５０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ)を含むピリジン(５ｍｌ)の攪拌溶液(０℃)に少しずつ加え、そして反応混合液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を吸引下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル(３０ｍｌ)で溶解し、２Ｎ塩酸、(３０ｍｌ)飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(３０ｍｌ)、塩類溶液(３０ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で蒸発させた。粗製物質を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題の化合物を無色の油として得た(１．５３ｇ、４．４ｍｍｏｌ)。
【化１０３】
2006241158.tif 000104
【０３４２】
製法７
５'-(｛シス-３-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブチル｝オキシ)-８'-クロロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-２'(３'Ｈ)-オン
【化１０４】
2006241158.tif 000105
８'-クロロ-５'-ヒドロキシ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-２'(３'Ｈ)-オン(Bioorg. Med. Chem. Lett, (2004), 14(18), 4627-4632に記載されるように製造される)(６４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(４００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ)、及び１８-クラウン-６(７６７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ)をジメチルホルムアミド(８ｍｌ)と併用薬て、そして反応混合液を８０℃に熱した。製法６のトシレート(１ｇ、２．９ｍｍｏｌ)を含むジメチルホルムアミドの溶液を３当量加え、そして混合液をさらに１８時間８０℃に熱した。反応混合液を酢酸エチル(１００ｍｌ)と水(１５０ｍｌ)との間で分画し、そして固体をろ過により収集した。層を分離し、そして水層を酢酸エチルで再抽出し、そして塩類溶液で希釈し、そして酢酸エチル中に再び抽出した。合わせた有機層を吸引下で濃縮し、そして残渣を水とメタノールで倍散した。合わせた粗製生成物を、ジクロロメタン〜ジクロロメタン：酢酸エチル(１：１)で溶出するシリカゲルでのカラム・クロマトグラフィにより精製して、表題の化合物を灰白色固体(６８５ｍｇ、１．１５６ｍｍｏｌ、６４％)として得た。
【化１０５】
2006241158.tif 000106
【０３４３】
製法８
８'-クロロ-５'-｛[シス-３-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]オキシ｝-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-２'(３'Ｈ)-オン
【化１０６】
2006241158.tif 000107
ボロン・トリクロリド-ジメチル・スルフィド複合体を含むジクロロメタン(１.８ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ)の２Ｍ溶液を、製法７のベンジル・アルコール(４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン(１０ｍｌ)の懸濁液に加え、そして反応混合液を室温で一晩攪拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(１０ｍｌ)を加え、そして混合液を５分間攪拌した。ジクロロメタン及び水を加えそして得られた固体をろ過により集めた。表題の化合物を白色固体として得た(２３０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ、７３％)。
【化１０７】
2006241158.tif 000108
【０３４４】
製法９
シス-３-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブチルｐ-トルエンスルホネート
【化１０８】
2006241158.tif 000109
ピリジン(１４．３ｍｌ、１７６ｍｍｏｌ)及びｐ-トルエンスルホニル・クロリド(２０．２ｇ、１０５．９ｍｍｏｌ)を製法３のアルコール(１７ｇ、８８．４ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン(９０ｍｌ)の攪拌溶液(５℃)に加え、そして反応混合液を室温で１８時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタン(５０ｍｌ)で希釈し、２Ｎ塩酸(５０ｍｌ)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(５０ｍｌ)で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で蒸発させた。粗製物質を、ペンテン：酢酸エチル(１９：１、９：１、４：１)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題の化合物を無色油として得た(２４．８ｇ、７１．６ｍｍｏｌ、８１％)。
【化１０９】
2006241158.tif 000110
【０３４５】
製法１０
５'-(｛トランス-３-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブチル｝オキシ)-８'-クロロ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-２'(３'Ｈ)-オン
【化１１０】
2006241158.tif 000111
方法Ａ
炭酸セシウム(７３０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ)を、８'-クロロ-５'-ヒドロキシ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-２'(３'Ｈ)-オン(５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ)を含むジメチルホルムアミド(２ｍｌ)の攪拌懸濁液に加え、そして反応混合液を、８０℃に熱した。５分後、製法９のトシレート(７１０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ)を含むジメチルホルムアミド(１ｍｌ)の溶液を加え、そして反応混合液を８０℃で１８時間熱した。混合液を塩類溶液(６０ｍｌ)から酢酸エチル(１×８０ｍｌ、２×３０ｍｌ)中に抽出し、塩類溶液で洗浄し(３×１００ｍｌ)、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で蒸発させた。表題の化合物を汚れたクリーム色の固体として得た(８００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、９６％)。
【０３４６】
方法Ｂ
８'-クロロ-５'-ヒドロキシ-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-２'(３'Ｈ)-オン(９５０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ)を含むジメチルホルムアミド(１２ｍｌ)の攪拌溶液(８０℃)に、炭酸カリウム(５９０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ)及び１８-クラウン-６(１．１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を１０分間攪拌し、その後製法９のトシレート(１．４８ｇ、４．２７ｍｍｏｌ)を含むジメチルホルムアミド(３ｍｌ)の溶液を加えた。反応混合液を８０℃で２４時間熱した。混合液を水：メタノール(７５ｍｌ：２５ｍｌ)に注ぎ、１０分間攪拌し、そして得られた沈殿をろ過により集め、そしてメタノールで洗浄した。固体をジクロロメタンで溶解し、セライト(商標)をとおしてろ過し、そして得られたろ液を吸引下で蒸発させて、表題の化合物を９：１のトランス：シス異性体の混合体として産生した(８８７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、５６％)。
【化１１１】
2006241158.tif 000112
製法１１
８'-クロロ-５'-｛[トランス-３-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]オキシ｝-１'Ｈ-スピロ[シクロヘキサン-１,４'-キナゾリン]-２'(３'Ｈ)-オン
【化１１２】
2006241158.tif 000113
ボロン・トリクロリド-ジメチル・スルフィド複合体を含むジクロロメタン(１５ｍｌ)の２Ｍ溶液を、製法１０のベンジル・エーテル(３．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン(８０ｍｌ)の溶液に加え、室温で１８時間攪拌した。混合液を飽和炭酸水素ナトリウム(２００ｍｌ)水溶液に注ぎ、そして泡立ちが収まるまで攪拌した。混合液をジクロロメタン中に抽出し(１×２００ｍｌ、２×１００ｍｌ)、塩類溶液(５０ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で蒸発させた。粗製物質をアセトニトリルから再結晶化して、表題の化合物を９１：９のトランス：シス生成物として産生した(２．３３ｇ、６．６５ｍｍｏｌ、８４％)。
【化１１３】
2006241158.tif 000114
【外国語明細書】
2006241158000001.pdf