(57)【要約】      （修正有）【課題】経口投与持続放出型ラノラジン製剤の提供。【解決手段】ラノラジンと、ｐＨ４．５以下の水性媒体ではほとんど不溶性であり、ｐＨ４．５以上の水性媒体では可溶性であるフィルムを形成する、部分的に中和されたｐＨ依存性結合剤との完全な混合物を含む製剤。該製剤は、１日２回のラノラジン投与に適しており、ラノラジンの溶解速度の調節、並びに、５５０から７５００ｎｇ塩基／ｍＬの血漿中ヒトラノラジンレベルを維持するのに有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
約７０から８０重量％のラノラジン、約５から１２．５重量％のメタクリル酸コポリマー、約１から３重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、マイクロクリスタルセルロース、水酸化ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含み、約３５０から８００ｍｇのラノラジンを含む圧縮錠剤。
【請求項２】
少なくとも約５０重量％ラノラジン、及びｐＨ非依存結合剤及びｐＨ依存結合剤を含む医薬組成物。
【請求項３】
約７０から８０重量％のラノラジンを含む請求項２の医薬組成物。
【請求項４】
ｐＨ依存結合剤はメタクリル酸コポリマーである請求項２の医薬組成物。
【請求項５】
メタクリル酸コポリマーは約５から約１２．５重量％含まれる請求項４の医薬組成物。
【請求項６】
ｐＨ非依存結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項２の医薬組成物。
【請求項７】
ヒドロキシメチルセルロースは約１から３重量％含まれる請求項６の医薬組成物。
【請求項８】
約７０から８０重量％のラノラジン、及び５から１２．５重量％のメタクリル酸コポリマーと約１から３重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含み、約３５０から８００ｍｇのラノラジンを含む医薬組成物。
【請求項９】
マイクロクリスタルセルロースを含む請求項８の医薬組成物。
【請求項１０】
ステアリン酸マグネシウムを含む請求項８の医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも５０重量％のラノラジン及び少なくとも１の医薬上許容される賦形剤を含み、２４時間に少なくとも１回投与した場合に、血漿中のピークラノラジンレベルのトラフラノラジンレベルに対する比が２４時間中４：１を超えない、人間に投与するための医薬組成物。
【請求項１２】
２４時間に少なくとも１回投与した場合に、血漿中のピークラノラジンレベルのトラフラノラジンレベルに対する比が２４時間中３：１を超えない、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１３】
２４時間に少なくとも１回投与した場合に、血漿中のピークラノラジンレベルのトラフラノラジンレベルに対する比が２４時間中２：１を超えない、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１の賦形剤は、医薬組成物が胃のｐＨを有する水溶液環境下におかれた際にラノラジンを放出させず、４．５以上のｐＨを有する水溶液において治療に必要な量のラノラジンの放出を促進する、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１５】
少なくとも５０重量％のラノラジンと少なくとも１の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、２４時間に少なくとも１回投与した場合に２４時間中約５５０ｎｇ塩基/ｍＬのトラフ血漿ラノラジンレベルを維持する、人間にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
【請求項１６】
前記混合物は、胃のｐＨを有する水溶液環境下においてラノラジンを放出させず、４．５以上のｐＨを有する水溶液において治療に必要な量のラノラジンの放出を促進する、請求項１５の医薬組成物。
【請求項１７】
少なくとも５０重量％のラノラジンと少なくとも１の医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物であって、２４時間の間定期的に投与した場合にピークが変動することなく最小の効果があるレベルに近似した血漿ラノラジンレベルを２４時間中持続する、患者にラノラジンの伝達するための医薬組成物。
【請求項１８】
（ａ）  初めにラノラジンを少なくとも１の医薬上許容される賦形剤と混合し、
（ｂ）  強塩基の水溶液を用いて工程（ａ）により得られた物を顆粒にし、
（ｃ）  工程（ｂ）により得られた顆粒を乾燥してふるい分けし、
（ｄ）  工程（ｃ）で得られた顆粒を滑沢剤又は打錠補助剤と混合し、
（ｅ）  工程（ｄ）で得られた顆粒を圧縮して錠剤にする工程を含み、
さらに、追加で、
（ｆ）  工程（ｅ）で得られた錠剤をコーティングする工程を含んでもよい、
持続放出型ラノラジン組成物の製造方法。
【請求項１９】
少なくとも５０重量％のラノラジンと少なくとも１の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、２４時間に少なくとも１回投与された際に医薬組成物は２４時間中約８５０ｎｇ塩基/ｍＬ以上のトラフ血漿ラノラジンレベルを持続する、人間へラノラジンを送達するための医薬組成物。
【請求項２０】
前記混合物は、胃のｐＨを有する水溶液環境下にて医薬組成物からラノラジンを放出させず、約４．５以上のｐＨを有する水溶液環境下にて治療に必要な量のラノラジンの放出を促進する、請求項１９の医薬組成物。
【請求項２１】
少なくとも５０重量％のラノラジンと少なくとも１の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、２４時間に少なくとも１回投与された際に医薬組成物は２４時間中約７５００ｎｇ塩基/ｍＬ以下のピーク血漿ラノラジンレベルを持続する、患者にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
【請求項２２】
少なくとも５０重量％のラノラジンと少なくとも１の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、２４時間に少なくとも１回投与された際に医薬組成物は２４時間中約４０００ｎｇ塩基/ｍＬ以下のピーク血漿ラノラジンレベルを持続する、患者へラノラジンを伝達するための医薬組成物。
【請求項２３】
医薬組成物は２４時間中ラノラジン血漿濃度において変動を最小化する医薬上の利点を備える、患者へラノラジンを伝達するための医薬組成物。
【請求項２４】
約５０重量％のラノラジンと少なくとも１の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、２４時間に少なくとも１回投与された際に、２４時間中、ピークレベル血漿ラノラジンのトラフレベル血漿ラノラジンに対する比が、４：１を超えない、人間にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
【請求項２５】
約７０重量％のラノラジンと少なくとも１の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、２４時間に少なくとも１回投与された際に、２４時間中、ピークレベル血漿ラノラジンのトラフレベル血漿ラノラジンに対する比が、４：１を超えない、人間にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
【請求項２６】
約８０重量％のラノラジンと少なくとも１の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、２４時間に少なくとも１回投与された際に、２４時間中、ピークレベル血漿ラノラジンのトラフレベル血漿ラノラジンに対する比が、４：１を超えない、人間にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
【請求項２７】
約８０重量％のラノラジンと少なくとも１の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、２４時間に少なくとも１回投与された際に、２４時間中、ピークレベル血漿ラノラジンのトラフレベル血漿ラノラジンに対する比が、３：１を超えない、人間にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
【請求項２８】
約９０重量％のラノラジンと少なくとも１の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、２４時間に少なくとも１回投与された際に、２４時間中、ピークレベル血漿ラノラジンのトラフレベル血漿ラノラジンに対する比が、４：１を超えない、人間にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
【請求項２９】
約５０重量％の（Ｒ）−ラノラジンと少なくとも１の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、２４時間に少なくとも１回投与された際に、２４時間中、ピークレベル血漿ラノラジンのトラフレベル血漿ラノラジンに対する比が、４：１を超えない、人間にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
【請求項３０】
約７０重量％の（Ｒ）−ラノラジンと少なくとも１の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、２４時間に少なくとも１回投与された際に、２４時間中、ピークレベル血漿ラノラジンのトラフレベル血漿ラノラジンに対する比が、４：１を超えない、人間にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
【請求項３１】
約８０重量％の（Ｒ）−ラノラジンと少なくとも１の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、２４時間に少なくとも１回投与された際に、２４時間中、ピークレベル血漿ラノラジンのトラフレベル血漿ラノラジンに対する比が、４：１を超えない、人間にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
【請求項３２】
約５０重量％の（Ｓ）−ラノラジンと少なくとも１の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、２４時間に少なくとも１回投与された際に、２４時間中、ピークレベル血漿ラノラジンのトラフレベル血漿ラノラジンに対する比が、４：１を超えない、人間にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
【請求項３３】
約７０重量％の（Ｓ）−ラノラジンと少なくとも１の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、２４時間に少なくとも１回投与された際に、２４時間中、ピークレベル血漿ラノラジンのトラフレベル血漿ラノラジンに対する比が、４：１を超えない、人間にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
【請求項３４】
約８０重量％の（Ｓ）−ラノラジンと少なくとも１の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、２４時間に少なくとも１回投与された際に、２４時間中、ピークレベル血漿ラノラジンのトラフレベル血漿ラノラジンに対する比が、４：１を超えない、人間にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
【請求項３５】
ラノラジンと少なくとも１の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、胃のようなｐＨを有する水溶液環境下にて医薬組成物からラノラジンを放出せずに、約４．５以上のｐＨを有する水溶液環境以下にて治療に有効量のラノラジンを放出することを促進する、人間にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、１９９８年９月１０日に提出された、米国仮特許出願番号第６０／０９９８０４号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、血漿中ヒトラノラジンレベルを治療レベルに維持するための、経口投与持続放出型ラノラジン投与製剤の使用法に関する。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第４，５６７，２６４号（その明細書を本明細書に参考として組み込む）は、ラノラジン、すなわち（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミド、およびその医薬的に許容される塩、および、不整脈、変異型および運動誘発性狭心症、および心筋梗塞を含む心臓血管疾患の処置におけるその使用を開示する。
【０００４】
米国特許第５，５０６，２２９号（本明細書に参考として組み込む）は、心臓麻痺、心筋若しくは骨格筋または脳組織の低酸素または再灌流障害を含む、物理的または化学的傷害を受けた組織の処置、並びに移植での使用における、ラノラジンおよびその医薬的に許容される塩およびエステルの使用を開示する。放出制御型製剤を含む、従来の経口および非経口製剤が開示される。特に、米国特許第５，５０６，２２９号の実施例７Ｄは、放出制御ポリマーで覆膜したラノラジンおよび微結晶セルロースのマイクロスフェアーを含む、カプセル形の放出制御型製剤を記載する。
【０００５】
本発明で好ましいラノラジンおよびその医薬的に許容される塩およびエステルの投与経路は経口である。典型的な経口投与形は、圧縮錠剤、粉末混合物または顆粒の充填された硬ゼラチンカプセル剤、或いは溶液または懸濁液の充填された軟ゼラチンカプセル（ソフトゲル）である。米国特許第５，４７２，７０７号（その明細書は本明細書に参考として組み込む）は、硬ゼラチンカプセルまたはソフトゲル用の充填溶液として、過冷却液体ラノラジンを使用した高用量経口製剤を開示する。
【０００６】
適用実施例３に示すように、狭心症に罹患したヒトに対する最初のラノラジンの試みは失敗であった。この試みは、１日３回服用する１２０ｍｇの投与量レベルのラノラジン即時放出製剤を使用した。最初の実験に基づくと、ラノラジンが、狭心症に対して効果的な量および形態でヒトに投与できるのかどうかが不確かであった。
【０００７】
従来の経口投与製剤の１つの問題は、それらがラノラジンおよびその医薬的に許容される塩に理想的に適合していないことである。なぜなら、ラノラジンの溶解度は、胃の低いｐＨでは比較的高いからである。さらに、ラノラジンはまた、比較的血漿中半減期が短い。ラノラジンの高い酸中溶解特性により、薬物の吸収およびクリアランスは迅速となり、血漿中ラノラジン濃度の大きくかつ望ましくない変動が引き起こされ、作用持続時間は短くなり、従って、適切に処置するために頻繁な経口投与が必要となる。
【０００８】
それゆえ、ヒト狭心症の処置のために治療的に有効な血漿中ラノラジン濃度を提供する、１日１回または２回、経口投与形のラノラジンを投与する方法が必要である。
【発明の開示】
【０００９】
第一の態様において、本発明は、製剤の大半が活性ラノラジンからなる、持続放出型のラノラジン製剤である。
【００１０】
別の態様において、本発明は、１日１回または２回、持続放出型ラノラジン製剤を患者に投与することにより、狭心症または他の冠状動脈疾患に罹患したヒト患者を処置する方法である。
【００１１】
さらに別の態様において、本発明は、血漿中ラノラジンを、ピークの変動なく、最小有効レベル付近に維持するような、本発明の持続放出型ラノラジン製剤の１日１回または２回の投与を含む、ラノラジンの投与が指示される疾病状態を有する哺乳動物の処置法である。
【００１２】
さらに別の本発明の態様は、１日わずか１回または２回、ラノラジン含有投与形を投与することにより、有用なヒト血漿中ラノラジンレベルを維持する方法である。
【００１３】
本発明は、不整脈、変異型および運動誘発性狭心症、および心筋梗塞から選択される心臓血管疾患に罹患したヒト患者を処置する方法である。この方法は、少なくとも５０重量％のラノラジンを含む持続放出型医薬投与形を、１投与量あたり２錠以下でヒト患者に投与して、ヒト患者の血漿中ラノラジンレベルを、少なくとも２４時間、約５５０から約７５００ｎｇ塩基／ｍＬに維持することを含み、ここでの投与量は、２４時間中に、１回、２回および３回から選択された頻度で投与される。
【００１４】
本発明はさらに、不整脈、変異型および運動誘発性狭心症、および心筋梗塞から選択される心臓血管疾患に罹患したヒト患者の処置法を含む。この方法は、約７０から約８０重量％のラノラジンを含む持続放出型医薬投与形を、１投与量あたり２錠以下でヒト患者に投与して、ヒト患者の血漿中ラノラジンレベルを、少なくとも２４時間、約１０００から約３９００ｎｇ塩基／ｍＬに維持することを含み、ここでの投与量は、２４時間中に、１および２回から選択された頻度で投与される。
【００１５】
本発明はまた、少なくとも約５０重量％のラノラジン、並びに、持続放出型投与形が胃のｐＨを有する水性環境に置かれた場合には持続放出型投与形からのラノラジンの放出を阻害し、約４．５以上のｐＨを有する水性溶液中では治療量のラノラジンの放出を促進する少なくとも１つのｐＨ依存性結合剤を含む、医薬投与形を含む。
【００１６】
（１）少なくとも約５０重量％のラノラジン、並びに、持続放出型投与形が胃のｐＨを有する水性環境に置かれた場合には持続放出型投与形からのラノラジンの放出を阻害し、約４．５以上のｐＨを有する水性溶液中では治療量のラノラジンの放出を促進する、少なくとも１つのｐＨ依存性結合剤を含む、医薬投与形。
【００１７】
（２）１投与量あたり２つ以下の錠剤を含む、（１）に記載の医薬投与形。
【００１８】
（３）医薬投与形は、約５０重量％から約９５重量％のラノラジンを含む、（２）に記載の医薬投与形。
【００１９】
（４）医薬投与形は、約７０重量％から約８０重量％のラノラジンを含む、（２）に記載の医薬投与形。
【００２０】
（５）ｐＨ依存性結合剤は、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、フタレート、ポリビニルピロリドンフタレート、およびその混合物から選択する、（１）に記載の医薬投与形。
【００２１】
（６）ｐＨ依存性結合剤はメタクリル酸コポリマーである、（１）に記載の医薬投与形。
【００２２】
（７）メタクリル酸コポリマーはメタクリル酸コポリマーＣ型（米国特許）である、（６）に記載の医薬投与形。
【００２３】
（８）医薬投与形は、約５から約１２重量％のメタクリル酸コポリマーＣ型（米国特許）を含む、（６）に記載の医薬投与形。
【００２４】
（９）医薬投与形は、約１０重量％のメタクリル酸コポリマーを含む、（６）に記載の医薬投与形。
【００２５】
（１０）医薬投与形はｐＨ非依存性結合剤を含む、（１）に記載の医薬投与形。
【００２６】
（１１）ｐＨ非依存性結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（メタクリレート）アクリレートエステル、ポリビニルピロリドン、およびその混合物から選択する、（１０）に記載の医薬投与形。
【００２７】
（１２）ｐＨ非依存性結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである、（１０）に記載の医薬投与形。
【００２８】
（１３）  医薬投与形は、約１から約３重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、（１２）に記載の医薬投与形。
【００２９】
（１４）  医薬投与形は、約２重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、（１２）に記載の医薬投与形。
【００３０】
（１５）  投与形は、約６５０から約８５０ｍｇのラノラジンを含む、（１）に記載の医薬投与形。
【００３１】
（１６）  投与形は、約９００から約１１００ｍｇのラノラジンを含む、（１）に記載の医薬投与形。
【００３２】
（１７）  投与形は、約４００から約６００ｍｇのラノラジンを含む、（１）に記載の医薬投与形。
【００３３】
（１８）  投与形は、約３００から約１０００ｍｇのラノラジンを含む、（１）に記載の医薬投与形。
【００３４】
（１９）  医薬投与形は、圧縮錠剤である、（２）に記載の医薬投与形。
【００３５】
（２０）  約７０から約８０重量％のラノラジン、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、フタレート、ポロビニルピロリドンフタレート、およびその混合物から選択する少なくとも１つのｐＨ依存性結合剤、および、少なくとも１つのｐＨ非依存性結合剤を含む圧縮錠剤であって、該圧縮錠剤は約３５０から約８００ｍｇのラノラジンを含む、上記圧縮錠剤。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
「ラノラジン」は、化合物（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミド、または、そのエナンチオマーの（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミド、および（Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミドおよびその医薬的に許容される塩、およびその混合物である。特記しない限り、明細書および実施例に使用した血漿中ラノラジン濃度は、ラノラジン遊離塩基を意味する。
【００３７】
「任意の」および「任意的に」は、続いて記載した事象または環境が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、その記述文は、事象または環境が起こる場合とそれが起こらない場合を含む。例えば、「任意の医薬添加剤」は、このように記載された製剤が、存在すると特記した以外の医薬添加剤を含んでも含まなくてもよいことを示し、このように記載された製剤は、任意の添加剤が存在する場合とそれが存在しない場合を含む。
【００３８】
「処置する」および「処置」は、哺乳動物、特にヒト疾病の任意の処置を意味し、
（ｉ）疾病の素因を有するが、疾病を有するとは未だ診断されていない被検者において、疾病の発生を予防する；
（ｉｉ）疾病を阻害、すなわちその発達を抑止する；または
（ｉｉｉ）疾病を軽減、すなわち、疾病の減退を引き起こす
ことを含む。
【００３９】
「即時放出型」（「ＩＲ」）は、インビトロで迅速に溶解し、胃および上部消化管で完全に溶解および吸収されることを目的とした製剤または投与単位を意味する。慣用的には、かかる製剤は、投与３０分以内に、活性成分の少なくとも９０％を放出する。
【００４０】
「持続放出型」（「ＳＲ」）は、ゆっくりとかつ連続的に溶解し、約６時間またはそれ以上の期間におよび、胃および消化管に吸収される、本発明の製剤または投与単位を意味する。好ましい持続放出型製剤は、以下で述べるように１回の投与あたり２錠以下で、１日２回以下の投与に適した、血漿中ラノラジン濃度を示す製剤である。
【００４１】
血漿中ラノラジン濃度は、同じ投与計画を実施している、少なくて５人、多くて１０人のヒトにおけるラノラジン濃度を解析することにより決定した平均濃度である。平均の人よりもラノラジンの代謝を速くまたは遅くさせ得る、体重、代謝、または疾病状態の差により引き起こされ得る、個体間のラノラジン濃度のばらつきのために、ラノラジン濃度は平均値であることが重要である。血漿中ラノラジン濃度は、ヘパリン上に採取した血液から決定する。
【００４２】
本出願に使用した他の用語の定義は以下の通りである：
ＡＮＯＶＡ＝分散分析
ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸
ＥＣＧ＝心電図
ＥＴＴ＝運動負荷トレッドミル試験
ＰＤＨ＝ピルビン酸デヒドロゲナーゼ
Ｃｍａｘ＝最大濃度
Ｃトラフ＝ＩＲ製剤の投与８時間後および実施例２のＳＲ製剤ＡからＣの投与１２時間後の残留濃度
ｔｉｄ＝１日３回
ｂｉｄ＝１日２回
Ｃｘ＝時間ｘにおける濃度
Ｔｍａｘ＝最大濃度までの時間
ＡＵＣｘ＝ｘ時間または時間間隔後の曲線下面積
記載の％は、特記しない限り、重量％である。本発明は、持続放出型ラノラジン投与形、並びに、血漿中ラノラジン治療レベルを提供する、本発明の持続放出型ラノラジン投与形の投与法を含む。
【００４３】
本発明の持続放出型ラノラジン製剤は、好ましくは、ラノラジンと、胃（典型的には約２）および腸（典型的には約５．５）のｐＨの範囲におよび水性媒体中のラノラジン溶解速度を調節する、部分的に中和されたｐＨ依存性結合剤との完全な混合物を含む圧縮錠剤形である。
【００４４】
ラノラジンの持続放出を提供するために、製剤が胃および消化管を通過すると製剤がゆっくりと、かつ連続的にラノラジンを放出するように、ラノラジン製剤の溶解プロフィルを調節する１つ以上のｐＨ依存性結合剤を選択する。１日２回の投与に十分なラノラジンを含む持続放出型製剤は、仮にそれがあまりにも速く放出された場合には（「投与量ダンピング」）、望ましくない副作用を引き起こし得るので、持続放出型ラノラジン製剤においてｐＨ依存性結合剤（群）の溶解調節能は特に重要である。
【００４５】
従って、本発明の使用に適したｐＨ依存性結合剤は、それが胃（ｐＨは約４．５以下である）に存在する時には、錠剤からの薬物の迅速な放出を阻害し、下部消化管（ｐＨは一般に約４．５以上である）では投与形からの治療量のラノラジンの放出を促進するものである。「腸溶性」結合剤およびコーティング剤として医薬分野で公知の多くの材料が、望ましいｐＨ溶解特性を有する。これらは、ビニルポリマーおよびコポリマーのフタル酸誘導体などのフタル酸誘導体、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシアルキルセルロースアセテート、セルロースエーテル、アルキルセルロースアセテート、およびその部分エステル、および低級アルキルアクリル酸および低級アルキルアクリレートのポリマーおよびコポリマー、およびその部分エステルを含む。
【００４６】
持続放出型製剤を創製するためにラノラジンと共に使用できる、好ましいｐＨ依存性結合剤の材料は、メタクリル酸コポリマーである。メタクリル酸コポリマーは、メタクリル酸と、アクリル酸エチルまたはメタクリル酸メチルなどの中性アクリル酸またはメタクリル酸エステルとのコポリマーである。最も好ましいコポリマーは、メタクリル酸コポリマーＣ型（米国特許）（これは、４６．０％から５０．６％のメタクリル酸単位を有する、メタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマーである）である。かかるコポリマーは、Ｒoｈｍ  Ｐｈａｒｍａから、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００−５５（粉末）またはＬ３０Ｄ−５５（水中３０％分散液）として市販されている。持続放出型ラノラジン投与形に単独でまたは組合せて使用し得る他のｐＨ依存性結合剤材料は、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルピロリドンフタレート等を含む。１つ以上のｐＨ依存性結合剤が、本発明のラノラジン投与形に、約１から約２０重量％、より好ましくは約５から約１２重量％の範囲の量で、最も好ましくは約１０重量％で存在する。
【００４７】
１つ以上のｐＨ非依存性結合剤を、持続放出型ラノラジン経口投与形に使用し得る。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、中性ポリ（メタクリレート）アクリレートエステル等のｐＨ依存性結合剤および粘度増強剤は、それ自体、同定されたｐＨ依存性結合剤により提供される必要な溶解調節を提供しない。ｐＨ非依存性結合剤は、本発明の製剤に、約１から約１０重量％の範囲の量で、好ましくは約１から約３重量％の範囲の量で、最も好ましくは約２．０重量％で存在する。
【００４８】
表１に示したように、ラノラジンは、約６．５以上のｐＨを有する水溶液中では比較的不溶性であるが、約ｐＨ６以下では溶解度は劇的に増加し始める。
【表１】
2006096757.tif 000002
【００４９】
製剤中のｐＨ依存性結合剤含量の増加により、胃で見られる典型的なｐＨである４．５以下のｐＨにおける、製剤からのラノラジンの放出速度は減少する。結合剤により形成された腸溶性コーティングは、より溶けにくく、ラノラジンの溶解度が低いｐＨ４．５以上では比較的放出速度を増加させる。ｐＨ依存性結合剤を適切に選択することで、ｐＨ４．５以上における製剤からのラノラジンのより迅速な放出速度が可能となり、一方、低いｐＨでは放出速度に大きな妨害を及ぼすことが可能となる。結合剤を部分的に中和することにより、個々のラノラジン顆粒の周辺に形成されるラテックスのようなフィルムへの結合剤の変換が促進される。従って、製剤からのラノラジンの溶解速度を密接に調節するために、ｐＨ依存性結合剤の種類および量並びに部分的中和組成物の量を選択する。
【００５０】
本発明の投与形は、低いｐＨ（約４．５以下）では溶解速度が有意に遅くなるように、ラノラジンの放出速度が調節されている、持続放出型製剤を調製するに十分な量のｐＨ依存性結合剤を有するべきである。メタクリル酸コポリマーＣ型（米国特許）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００−５５）の場合、ｐＨ依存性結合剤の適切な量は、５％から１５％である。ｐＨ依存性結合剤は、典型的には、約１から約２０重量％の結合剤のメタクリル酸カルボキシル基が中和されている。しかし、中和度は、約３から６％の範囲が好ましい。
【００５１】
持続放出型製剤はまた、ラノラジンおよびｐＨ依存性結合剤と完全に混合された医薬添加剤を含み得る。医薬的に許容される添加剤は、例えば、ｐＨ非依存性結合剤またはフィルム形成剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、中性ポリ（メタクリレート）アクリレート（例えば、商標名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＮＥでＲoｈｍ  Ｐｈａｒｍａから販売されているメタクリル酸メチル／アクリル酸エチルコポリマー）、デンプン、ゼラチン、糖、カルボキシメチルセルロース等を含み得る。他の有用な医薬添加剤は、ラクトース、マンニトール、乾燥デンプン、微結晶セルロース等の賦形剤；ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ソルビタンエステル等の界面活性剤；および着色剤および香味剤を含む。滑沢剤（タルクおよびステアリン酸マグネシウム等）および他の打錠補助剤も任意的に存在する。
【００５２】
本発明の持続放出型ラノラジン製剤は、約５０重量％以上から約９５重量％以上、より好ましくは約７０重量％から約９０重量％、最も好ましくは約７０重量％から約８０重量％のラノラジン含量；５％から４０％、好ましくは５％から２５％、より好ましくは５％から１５％のｐＨ依存性結合剤含量を有し、投与形の残りはｐＨ非依存性結合剤、充填剤、および他の任意の添加剤を含む。
【００５３】
特に好ましい本発明の持続放出型ラノラジン製剤は、本質的に以下からなる：
【表２】
2006096757.tif 000003
【００５４】
本発明の持続放出型ラノラジン製剤は、以下の通り調製する：ラノラジンおよびｐＨ依存性結合剤および任意の添加剤を、完全に混合する（乾式ブレンド）。次いで、乾式ブレンド混合物を、ブレンド粉末に噴霧する、強塩基の水溶液の存在下で造粒する。顆粒を乾燥させ、ふるいにかけ、任意の滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウム等）と混合し、圧縮して錠剤とする。好ましい強塩基の水溶液は、例えば、水酸化ナトリウムまたはカリウム、好ましくは水酸化ナトリウムといったアルカリ金属水酸化物溶液（任意的に、２５％までの低級アルコールなどの水混和性溶媒を含む）である。
【００５５】
得られたラノラジン含有錠剤は、識別、味を遮蔽する目的で、および飲み込み易くするために、フィルム形成剤でコーティングし得る。フィルム形成剤は、典型的には、錠剤重量の２％から４％の範囲の量で存在する。適切なフィルム形成剤は、当分野で公知であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリレートコポリマー（メタクリル酸ジメチルアミノエチル／メチル−ブチルメタクリレートコポリマー−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｅ−Ｒoｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）等を含む。これらのフィルム形成剤は、任意的に、着色剤、可塑剤および他の捕捉成分を含み得る。
【００５６】
圧縮錠剤は、好ましくは、８Ｋｐの圧縮に耐えるに十分な硬さを有する。錠剤のサイズは、主に、錠剤中のラノラジンの量に依存する。錠剤は、３００から１１００ｍｇのラノラジン遊離塩基を含む。好ましくは、錠剤は、４００から６００ｍｇ、６５０から８５０ｍｇおよび９００から１１００ｍｇの範囲のラノラジン遊離塩基の量を含む。
【００５７】
溶解速度に影響を与えるために、ラノラジン含有粉末を湿式混合する時間を調節する。好ましくは、全ての粉末混合時間、すなわち粉末を水酸化ナトリウム溶液に曝露する時間は、１から１０分、好ましくは２から５分の範囲である。造粒後、粒子を造粒機から取り出し、約６０℃で乾燥させるために流動床乾燥機に入れる。
【００５８】
驚くべきことに、これらの方法により、より医薬的に一般的なラノラジン二塩酸塩として、または別の塩またはエステルとしてではなく、その遊離塩基としてラノラジンを使用した場合において、より低い血漿中ラノラジンピークレベルおよび投与後１２時間またはそれ以上におよび有効な血漿中ラノラジン濃度を提供する、持続放出型ラノラジン製剤が製造されることが判明した。ラノラジン遊離塩基の使用は少なくとも１つの利点を与える：錠剤中のラノラジンの比率を増加できる。なぜなら、ラノラジン遊離塩基の分子量は、ラノラジン二塩酸塩のわずか８５％であるからである。このように、有効量のラノラジンの送達は、投与単位の物理的サイズを限定しつつ達成される。
【００５９】
本発明の持続放出型ラノラジン製剤の別の利点は、実質的に溶媒として水のみを含み、標準的な医薬プロセシング技法および装置を使用するプロセスにより調製されることである。
【００６０】
本発明の持続放出型ラノラジン製剤は、不整脈、変異型および運動誘発性狭心症、および心筋梗塞を含む心臓血管疾患の処置；心臓麻痺、心筋若しくは骨格筋または脳組織の低酸素または再灌流障害、および虚血を含む、物理的または化学的傷害を受けた組織の処置；間欠性跛行などの末梢動脈疾患の処置に使用できる。持続放出型製剤は、哺乳動物の抗狭心症剤として、最も好ましくはヒトの抗狭心症剤として使用されるのが最も好ましい。
【００６１】
本発明の経口持続放出ラノラジン投与製剤は、患者において約５５０から７５００ｎｇ塩基／ｍＬという、閾値治療レベルより高く、最大耐用レベルよりも低い血漿中ラノラジンレベルを維持するために、２４時間の期間中に、１回、２回または３回投与される。これは、約６４４ｎｇ／ｍＬから約８７８２ｎｇ／ｍＬの範囲のラノラジン２ＨＣｌの量に相当する。さらに、ラノラジン経口投与形の経口摂取時期は、血漿中ラノラジンレベルが約７５００ｎｇ塩基／ｍＬを超えないように、好ましくは血漿中ラノラジンレベルが約５０００ｎｇ塩基／ｍＬを超えないように、最も好ましくは３８００ｎｇ塩基／ｍＬを超えないように調節すべきである。ある場合には、血漿中ピークラノラジンレベルを、約ｎｇ塩基／ｍＬ以下に制限することが有益であり得る。同時に、血漿中トラフラノラジンレベルを、好ましくは約１０００ｎｇ塩基／ｍＬ以下に低下すべきではなく、およびある場合には１７００ｎｇ塩基／ｍＬ以下に低下すべきではない。
【００６２】
約１０００から約３８００ｎｇ塩基／ｍＬという好ましい血漿中ラノラジンレベルを達成するために、本明細書に記載した経口ラノラジン投与形は、１日１回または２回投与することが好ましい。投与形を１日２回投与する場合、経口ラノラジン投与形は、約１２時間間隔で投与することが好ましい。
【００６３】
血漿中ラノラジンレベルが調節されるような様式で、本発明の経口持続放出型投与形を製剤化および投与することに加えて、血漿中ピークないしトラフラノラジンレベル間の差異を最小限にすることも重要である。血漿中ピークラノラジンレベルは、典型的には、最初に投与形を摂取した後、３０分から８時間またはそれ以上で達成されるが、血漿中トラフラノラジンレベルは、およそ次に計画された投与形の摂取時に達成される。本発明の持続放出型投与形は、ピークラノラジンレベルが、トラフラノラジンレベルの８倍以下、好ましくは、トラフラノラジンの４倍以下、最も好ましくはトラフラノラジンレベルの２倍以下となる様式で投与することが好ましい。
【００６４】
本発明の持続放出型ラノラジン製剤は、多くて１日２回の投与を可能としつつ、血漿中ラノラジン濃度の変動を最小限にする治療利点を提供する。製剤は、単独で投与しても、または（少なくとも最初は）治療に有効な血漿中ラノラジン濃度の迅速な達成が望ましい場合には即時放出製剤または可溶性ＩＶ製剤および経口投与形と組合せて投与してもよい。
【００６５】
以下の実施例は、本発明の代表例であるが、本発明の範囲を限定するものではない。
【００６６】
（実施例）
これらの実施例は、ラノラジン投与形の製造法、並びに、ラノラジン投与の有効性および有効性を評価するために実施した実験を詳述する。これらの実施例を通じて、以下を注記する。
【００６７】
（１）即時放出型（ＩＲ）製剤の経口投与量は、二塩酸塩のカプセル剤または錠剤として投与し、二塩酸塩として表現する。
【００６８】
（２）持続放出型（ＳＲ）製剤の経口投与量は、ラノラジン塩基の錠剤として投与し、塩基として表現する。
【００６９】
（３）ＩＲおよびＳＲ製剤を同じ試験で比較した場合、投与量は、塩基および二塩酸塩の両方について表現する。二塩酸塩の塩基への変換係数は０．８５４である（例えば、４００ｍｇの二塩酸塩×０．８５４＝３４２ｍｇの遊離塩基等価物）
（４）全ての血漿レベルおよび薬物動態パラメータは、遊離塩基のレベルとして表現する。
【００７０】
（実施例１）
本実施例は、即時放出型（ＩＲ）ラノラジン製剤の調製法を記載する。ラノラジン二塩酸塩（４０００ｇ）、微結晶セルロース（６５０ｇ）、ポリビニルピロリドン（１００ｇ）、およびクロスカルメロースナトリウム（１００ｇ）粉末を共に、フィールダーＰＭＡ６５混合造粒機で完全に混合し、次いで、十分な水を加え、混合して顆粒を形成した。顆粒をＡｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ−５流動床乾燥機で乾燥し、ふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウム（１００ｇ）と混合した。１カプセルあたり４００ｍｇのラノラジン二塩酸塩（３４２ｍｇのラノラジン遊離塩基に等しい）を達成するために、混合物を、１カプセルあたり例えば５００ｍｇの充填重量となるように硬ゼラチンカプセルに充填したが、３０から４００ｍｇのラノラジン二塩酸塩の充填重量となるように充填してもよい。
【００７１】
（実施例２）
本実施例は、持続放出型（ＳＲ）ラノラジン製剤の調製法を記載する。
【００７２】
持続放出型（ＳＲ）製剤は、ＳＲ製剤Ａと称され、ｐＨ依存性およびｐＨ非依存性結合剤を含むが、これは、ラノラジン（２５００ｇ）、メタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ商標Ｌ１００−５５−Ｒoｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）（１０００ｇ）、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ商標）（１００ｇ）（７１０ｇ）、およびポリビニルピロリドン粉末を共にフィールダーＰＭＡ６５混合造粒機で完全に混合することにより調製した。混合物を、水酸化ナトリウム（４０ｇ）水溶液を用いて造粒し、メタクリル酸メチル／アクリル酸エチルコポリマーの３０％水性分散液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ商標 ＮＥ３０Ｄ−Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）（１６６７ｇ）を加えて湿潤塊とした。得られた顆粒をＡｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ−５流動床乾燥機で乾燥し、ふるいにかけ、クロスカルメロースナトリウム（１００ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５０ｇ）と混合した。混合物を、ＭａｎｅｓｔｒｙＢ打錠機で６８４ｍｇの錠剤に圧縮し、１錠剤あたり３４２ｍｇのラノラジン遊離塩基投与量を達成した。この製剤は、ＳＲ製剤Ａと称する。
【００７３】
ＳＲ製剤Ｂは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００−５５を、５００ｇに減らし、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＮＥ３０Ｄをメタクリル酸メチル／アクリル酸エチルコポリマーの４０％分散液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＮＥ４０Ｄ−Ｒoｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）（２５００ｇ）と代替する以外は、ＳＲ製剤Ａと同じように調製した。得られた（ＳＲ）製剤は、１錠剤あたり３４２ｍｇのラノラジン遊離塩基を含んだ。
【００７４】
ＳＲ製剤Ｃでは、ラノラジン遊離塩基（３４２ｍｇ）を、微結晶セルロースおよびポリビニルピロリドンＫ２５とブレンドし、水を用いて造粒し、乾燥させ、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドした。ブレンドを圧縮して錠剤とし、腸溶性コーティングでコーティングした。
【００７５】
ｐＨ依存性結合剤のみを含む、ＳＲ製剤Ｄを、ラノラジン（７５００ｇ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ商標 Ｌ１００−５５（１０００ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ商標 Ｅ５−源）（２００ｇ）、および微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ商標）（１０６０ｇ）を完全に混合することにより合わせて調製した。混合粉末を、水酸化ナトリウム（４０ｇ）水溶液（１９００から２５００ｇ）を用いて造粒した。顆粒を乾燥させ、ふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウム（２００ｇ）と混合し、１錠剤あたり５００ｍｇのラノラジン遊離塩基の投与量を達成するために、例えば重量６６７ｍｇの錠剤に圧縮した。錠剤に、２４インチのＡｃｃｅｌａｃｏｔａ（商標）円筒パンコーティング機で、ＯＰＡＤＲＹフィルムコーティング溶液を噴霧し、２から４％重量が増加した。ＯＰＡＤＲＹフィルムコーティング溶液は、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ウェストポイント、ペンシルベニア州から様々な色が入手可能である。
【００７６】
ＳＲ製剤Ｄの段階的調製手順は、以下の通りである：
ａ）ラノラジン、微結晶セルロース、メタクリレートコポリマー（Ｃ型）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを、適切なブレンド機を使用してブレンドする。
【００７７】
ｂ）水酸化ナトリウムを精製水に溶かす。
【００７８】
ｃ）適切な造粒装置を使用して、常に撹拌しながら水酸化ナトリウム溶液をブレンドにゆっくりと加える。必要であればさらなる水のアリコートを加える。
【００７９】
ｄ）撹拌し続けてさらなる塊を形成する。必要であればさらなる水のアリコートを加える。
【００８０】
ｅ）流動床乾燥機で乾式造粒する。
【００８１】
ｆ）適切な粉砕機を通して乾燥顆粒をふるいにかける。
【００８２】
ｇ）ふるいをかけた顆粒にステアリン酸マグネシウムを加え、共にブレンドする。
【００８３】
ｈ）顆粒材料を、必要であれば、乾式造粒機に通過させる。
【００８４】
ｉ）適切なサイズの道具を使用して顆粒を錠剤に圧縮する。
【００８５】
ｊ）水中にＯＰＡＤＲＹ粉末を分散させ、適切なサイズのコーティング装置を使用して典型的な２から４重量％のレベルまでフィルムコーティングする。
【００８６】
ｋ）典型的な０．００２から０．００３重量％のレベルを使用してカルナウバ蝋で研磨する。
【００８７】
（実施例３）
本実施例は、ラノラジンは、実施例１のＩＲ製剤として投与した場合に、抗狭心症および抗虚血剤として無効であることを実証した、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９０：７２６−７３４（１９９４）に発表された研究を要約する。
【００８８】
安定狭心症患者が試験に参加した。患者の使用している全ての以前の抗狭心症薬を、医学的監視の下で中止した。３１９人の患者が、１８日間、単純盲検プラセボを受け、３１８人が、中程度の重度の狭心症のために運動を停止し、心筋虚血の証拠（≧１ｍｍのＳＴ部分降下）を示し、４つの試験群の１つに無作為に割当て、ラノラジン・２ＨＣｌ  ３０ｍｇ１日３回（ｎ＝８１）；ラノラジン・２ＨＣｌ  ６０ｍｇ１日３回（ｎ＝８１）；ラノラジン・２ＨＣｌ  １２０ｍｇ１日３回（ｎ＝７８）；およびプラセボ１日３回（ｎ＝７９）を投与した。１日３回、３０、６０および１２０ｍｇの投与量を投与した後、投与１時間後のラノラジン遊離塩基の血漿中平均ピーク濃度は、それぞれ、９４、２１９および５１０ｎｇ／ｍＬであり、投与８時間後の血漿中平均トラフ濃度は、それぞれ、１８、３７および９０ｎｇ／ｍＬであった。
【００８９】
４週間の二重盲検相後、症状限界性運動負荷試験を、試験医薬を投与した１時間後（ピーク試験）および８時間後（トラフ試験）に繰返した。基線における全運動持続時間（±標準誤差）は、プラセボ群では５．９±０．２分であり、ラノラジン３０、６０および１２０ｍｇの群ではそれぞれ６．４±０．３、５．９±０．３、および６．６±０．２分であった（Ｐ＝ＮＳ）。４週間の二重盲検療法後、基線値と比較して、試験医薬を投与した１時間後（ピーク効果）の全運動持続時間（±標準誤差）は、プラセボ群では０．４５±０．２分増加し、ラノラジン３０、６０および１２０ｍｇ群ではそれぞれ０．３±０．２、０．６±０．２、および０．５±０．２分増加した（プラセボ対ラノラジン、Ｐ＝ＮＳ）。基線での１ｍｍＳＴ部分降下までの時間は、４つの群において類似しており、各群で治療の４週間後では、医薬投与の１時間後に同じくらいの程度で有意に増加した。類似の変化が、狭心症の発生時間についても見られた。投与８時間後（トラフ効果）、プラセボおよびラノラジン群間での、全運動時間または任意の他の運動変数の差異は観察されなかった。基線値と比較して、１週間あたりの狭心症の数およびホルターモニタリング中の４８時間あたりの虚血エピソードの持続時間は、プラセボおよびラノラジン群で同じくらいの程度で有意に減少した。
【００９０】
これらの結果により、１日３回のラノラジン・２ＨＣｌ  ３０、６０および１２０ｍｇによる療法は、プラセボよりも優れていないことが示された。また、試験により、心筋虚血または運動遂行に対する、または狭心症患者の日常生活における狭心症発作に対する、類似投与量のラノラジンの有益な効果は示されなかった。
【００９１】
（実施例４）
本実施例では、大きな狭心症患者群における高い血漿中ラノラジンレベルの安全性および抗虚血効果を評価し、１日２回および１日３回の治療方式による定常状態の投薬中における任意の効果の持続時間を評価した。本実施例では、従来の抗狭心症薬に応答性の慢性安定狭心症患者を、３つのラノラジン・２ＨＣｌ投与方式：２６７ｍｇ（１日３回）、４００ｍｇ（１日２回）および４００ｍｇ（１日３回）の実施例１のＩＲ製剤で処置した。運動負荷試験パラメータおよびラノラジン遊離塩基濃度を、血漿中ピークおよびトラフレベルで決定した。
【００９２】
（方法）
試験は、既知の抗狭心症療法に応答性であり、安定な運動時間を有する、前以て資格を与えられた患者に関する、期間の延長したラテン方格法での、４つの処置（プラセボ、ラノラジン・２ＨＣｌ  ４００ｍｇ（１日２回）、ラノラジン・２ＨＣｌ  ２６７ｍｇ（１日３回）、およびラノラジン・２ＨＣｌ  ４００ｍｇ（１日３回））、４つの処置順序および５つの二重盲検処置期間を含む二重盲検、プラセボ対照無作為化処置相を含んだ。
【００９３】
従来の抗狭心症療法に応答していた、少なくとも３ヶ月間持続している、慢性の安定狭心症に罹患したヒト患者を候補として考えた。さらに、患者は、運動負荷試験中の３回の連続拍動で持続した≧１ｍｍの水平または下り傾斜ＳＴ部分降下に基づいた運動誘発性虚血の心電図（ＥＣＧ）証拠、および、ＳＴ部分変化の解釈を妨害しないＥＣＧパターンを有さなければならない。後者の基準は、特に、左心室肥大、早期興奮症、伝導異常、またはペースメーカーリズムの患者は除外した。他の除外基準は、これまでの３ヶ月間以内の不安定狭心症または心筋梗塞、ニューヨーク心臓協会分類ＩＩＩまたはＩＶとして定義された心不全、回復されていない顕著な弁膜症または先天性心疾患、ジゴキシンまたは長期作用型硝酸塩療法の必要な症状、不安定糖尿病、または追跡評価を混乱させる他の重度症状を含む。
【００９４】
これらの即時放出ラノラジン・２ＨＣｌ投与方式（２６７ｍｇ（１日３回）、４００ｍｇ（１日２回）、４００ｍｇ（１日３回））およびプラセボを、処置相中に投与した。患者は、２６７ｍｇまたは４００ｍｇのラノラジン二塩酸塩またはプラセボを含む１つのカプセル剤を、８：００ａ．ｍ．、４：００ｐ．ｍ．、８：００ｐ．ｍ．、および１２：００ａ．ｍ．に服用した。全てのカプセルは、外見が同じであった。患者を、４つの処置順序の１つに無作為に割当て、すなわち患者の２５％を各順序に割当てた。各処置は、１週間投与し、１つの処置を、５週間繰返した。
【００９５】
その通常の抗狭心症薬を服用している患者に資格を与えるために、シェフィールド修飾ブルースプロトコルを使用して選別運動負荷トレッドミル試験（ＥＴＴ−１）を実施した。狭心症の発症時間が、≧３分であり、しかし≦１３分であれば、抗狭心症薬を中止し、単純盲検プラセボによる処置を開始した。１から２週間後に、患者を別のＥＴＴ（ＥＴＴ−２）に戻した。狭心症発症時間が、ＥＴＴ−１と比較して１分でも減少していれば、患者は第１次資格認定ＥＴＴを完了したと考えた。狭心症発症時間の減少が≧１分ではない場合、第二の抗狭心症薬を中止し得、上記の順序を繰返した。必要であれば、第三の抗狭心症薬を、患者に資格を与えるために、この手順に従って中止し得る。長時間作用型の硝酸塩を常に最初に中止し；β遮断薬；およびカルシウム拮抗薬を、長時間作用型硝酸塩を服用していない患者から任意の順番で中止し得る。患者が第１次資格認定ＥＴＴ（ＥＴＴ−２）を達成した後、第二次資格認定ＥＴＴ（ＥＴＴ−３）を実施し、ここで、狭心症発症時間は、ＥＴＴ−２中に観察された時間の±１５％以内でなければならない。さらに、各資格認定ＥＴＴは、虚血のＥＣＧサイン（３回の連続拍動で≧１ｍｍの水平または下り傾斜ＳＴ部分降下）を示さなければならない。これらの基準に合致した患者を試験に使用した。
【００９６】
各１週間後、患者は、朝、軽い朝食の少なくとも１時間後に、ＥＴＴのために、運動実験室に戻った。これはトラフＥＴＴと称し；トラフＥＴＴは、各患者について１日の同じ時刻に実施した。トラフＥＴＴを完了した後、患者は、その週に使用したブリスターパックから次に計画された盲目医薬投与量を服用した。別のＥＴＴを、投与量を投与した１時間後に実施した。これは、ピークＥＴＴと称した。血液サンプルを、トラフ（投与の約８時間後）およびピーク（投与の１時間後）で得た。他の標準的な実験室試験を、試験を通じて定期的にモニタリングした。
【００９７】
血圧（袖）および心拍数を、全てのＥＴＴの前、ＥＴＴ中に、試験の各段階の最後の１分中に、狭心症発症時に、最大運動点で、および回復中（４分間は１分毎に、次いで数値が基線に戻るまでは５分毎）にモニタリングした。心拍数も、連続的にモニタリングし、標準的な１２誘導ＥＣＧ記録を、患者をトレッドミルに起立させたまま運動直前に、運動の各段階の終了時に、最大耐用運動負荷時に、および運動終了時に実施した。
【００９８】
ピークおよびトラフでの全患者のプラセボおよび異なるラノラジン投与方式（ラノラジン−プラセボ）中での目的の３つの運動変数についての平均トレッドミル運動時間を、以下の表２に要約する。
【表３】
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【００９９】
血漿中ピークラノラジン濃度では、全てのＥＴＴ虚血パラメータがプラセボより延長し、最も顕著には、１ｍｍＳＴ部分降下の開始までの時間が延長した。全ての患者の分析において、３つの各ラノラジン投与方式および全ての治療方式を合わせたものについて、プラセボ以上の狭心症発症までの時間の増加は、０．３２から０．３９分（ｐ≦０．０１）の範囲であり、１ｍｍＳＴ部分降下開始までの時間は、０．２８から０．４１分（ｐ≦０．０２）の範囲であった。また、全運動持続時間が、全ての治療方式を合わせたものでは、有意に増加し、類似の方向および大きさの傾向が、各投与方式について認められた。Ｐｅｒ−ｐｒｏｔｏｃｏｌ分析において、各３つのＥＴＴパラメータは、全てのラノラジン投与方式を合わせたものについて、延長した（ｐ≦０．０１）。全ての個々のラノラジン投与方式が、１ｍｍＳＴ部分降下までの時間を有意に延長し、類似の方向および比率の重要でない傾向が、狭心症発症時間および運動持続時間について認められた。一般に、ｐｅｒ−ｐｒｏｔｏｃｏｌ分析の結果は、効果の大きさを除き、単独療法の効果よりも幾分大きいようであった。
【０１００】
血漿中トラフ濃度では、ラノラジンは、ＥＴＴパラメータに対してより小さな効果を示した。全患者およびｐｅｒ−ｐｒｏｔｏｃｏｌ分析の結果は、比較的一貫しており、運動時間の増加傾向を示した。しかし、全患者分析において全てのラノラジン治療方式を合わせたものについての１ｍｍＳＴ部分降下までの時間だけは、統計的有意を達成した。
【０１０１】
ラノラジン単独療法で観察された運動パラメータのより顕著な増加に鑑みて、異なる併用抗狭心症医薬を服用している患者間のラノラジンに対する応答を分析した。これらの多重比較分析を、運動時間を増加させる効果が最も明白である時である、ピークラノラジンデータで実施した。長時間作用型硝酸塩は、最初に、一重盲検資格認定相中に中止したので、どの患者も長時間作用型硝酸塩を服用する二重盲検処置に参加しなかった。ピーク効力データを有する患者の中で、患者の３４％（１０７／３１２）が、二重盲検処置中にβ遮断薬を服用し、２４％（７５／３１２）がカルシウム拮抗薬を服用した。
【０１０２】
運動負荷試験パラメータは、患者がβ遮断薬を服用しているか否かに関わらず、ピークラノラジン濃度（ラノラジン−プラセボ）で向上された。これらの向上は、β遮断薬を服用した１０７人の患者と比較して、β遮断薬を服用していない２０５人の患者において、わずかに大きかった。しかし、β遮断薬を服用している患者と服用していない患者の間の差異は、どの運度パラメータについても統計学的有意性を達成しなかった。β遮断薬を服用していない患者では、全ての運動パラメータが、各３つのラノラジン治療方式について有意に向上し、また、全てのラノラジン治療法式を合わせたものでも有意に向上した。類似の傾向が、β遮断薬を服用している少数の患者にも観察された。カルシウム拮抗薬を服用している患者の運動データを、カルシウム拮抗薬を服用していない患者のものと比較分析することにより、類似の所見が得られた。
【０１０３】
以下の表３は、ラノラジン二塩酸塩塩基に関して、男女別の全患者および各投与方式についての、血漿中平均ピークおよびトラフラノラジン濃度を要約する。
【表４】
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【０１０４】
血漿中平均ピーク濃度の範囲は、１３４６から２１２８ｎｇ／ｍＬのラノラジン遊離塩基であった。４００ｍｇ（１日３回）の投与方式は、最も高い血漿中ラノラジン濃度に関連していた。血漿中平均トラフラノラジンの濃度は、２３５から５１４ｎｇ／ｍＬの範囲であった。血漿中平均ピークラノラジン濃度は、男性よりも幾分女性の方が高かったが、トラフの血漿中濃度の性による差異は明白ではなかった。
【０１０５】
血漿中ピークラノラジン濃度では、ダブルプロダクト（心拍数×収縮期圧）に関して、どのラノラジン投与方式およびプラセボ間にも統計学的に有意な差異はなかった。同様に、血漿中トラフラノラジン濃度では、定常位または最大運動ダブルプロダクトについて、ｐｅｒ−ｐｒｏｔｏｃｏｌ分析において、３つのラノラジン投与方式およびプラセボ間に統計学的に有意な差異はなかった。
【０１０６】
この試験の結果により、ラノラジンは、慢性安定狭心症患者において、効果的な抗狭心症および抗虚血化合物であることが示唆される。血漿中ピーク濃度では、使用した３つのラノラジン投与方式は、狭心症発症までの時間および運動の持続時間、並びに、プラセボで観察されたものよりも平均して約０．３３分の、１ｍｍＳＴ部分降下までの時間を延長した。運動パラメータの向上は、本試験で、併用抗狭心症療法（例えば、β遮断薬およびカルシウム拮抗薬）を受けている患者のみならず、ラノラジン単独療法のみを受けている亜群にも観察された。後者の患者では、処置効果は、幾分大きいようであった。これは、ラノラジンはまた、慢性安定狭心症患者における単独療法にも有用であり得ることを示唆する。
【０１０７】
血流力学的所見により、血漿中ピークラノラジン濃度における運動パラメータの向上は、血圧または心拍数の変化に関連していないことが示される。それゆえ、ラノラジンの非血流力学的作用機序は、現在の臨床で使用されている他の抗狭心症薬のそれとは異なる。
【０１０８】
最も重要なことには、我々は、試験した即時放出ラノラジン製剤の抗狭心および抗虚血作用は、投与間隔を通じて持続しないことを記録した。虚血型ＳＴ部分降下開始までの時間は有意に延長し、類似の方向の傾向が、他のＥＴＴパラメータでも認められたが、効果は、血漿中トラフラノラジン濃度では最小であった。血漿中平均ピークラノラジン遊離塩基濃度は、１３４６から２１２８ｎｇ／ｍＬの範囲であるが、血漿中平均トラフ濃度は、２３５から５１４ｎｇ／ｍＬの範囲であった。ピークで観察されたより高い血漿中平均ラノラジン濃度は、臨床的に意味のある抗狭心および抗虚血効果と関連しているが、トラフで得られる濃度はそうではないことは明白であるように思われる。
【０１０９】
本実験の結果に基づいて、ＥＴＴ中に検出された抗虚血活性についての血漿中閾値ラノラジン遊離塩基濃度は、約５５０ｎｇ／ｍＬ以上のようである。さらに、この間隔を通じて運動中の抗狭心および抗虚血活性を確実にするために、血漿中ラノラジン濃度は、投与間隔を通じて、閾値またはそれ以上に維持しなければならないようである。
【０１１０】
ラノラジンは、本試験で達成された血漿中濃度以上でも十分に耐容性である。副作用の発生率は、ラノラジン投与方式およびプラセボ間で差異はなく、ＥＣＧ間隔または複合体形態学にも薬物関連変化はなかった。さらに、血中グルコース濃度、脂質値または肝機能試験にも臨床的に有意な変化はなく、これは、ラノラジンの代謝効果は、全身グルコース調節または脂質代謝には及ばないことを示唆する。
【０１１１】
ラノラジンは、慢性安定狭心症患者の心拍数および血圧には検出可能な効果を及ぼすことなく、運動パラメータを向上する。これらの抗狭心症および抗虚血効果を検出するためには、約５５０ｎｇ／ｍＬ以上の血漿中閾値ラノラジン濃度を得なければならないようである。ラノラジンは、広範囲の血漿中濃度において、十分に耐容性である。より大量の持続放出型製剤を使用したさらなる試験が、虚血管理のためのこの新規代謝概念を完全に評価するために正当化される。
【０１１２】
（実施例５）
Ｉ．ＩＲ製剤およびＳＲ製剤のインビトロ比較
実施例１に従って調製したＩＲ製剤および実施例２Ａから２Ｃに従って調製したＳＲ製剤を、米国特許装置２溶解試験機で、９００ｍＬの０．１Ｍ塩酸を溶解液として試験し、胃中での溶解を模擬した。
【表５】
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【０１１３】
表の結果により、ＩＲ製剤は、０．５時間以内に完全に溶解するが（即時放出型製剤に期待される通り）、ＳＲ製剤Ａ、ＢおよびＣは、低ｐＨで溶解の延長を示した（これは持続放出型製剤に望ましい）ことが示される。
【０１１４】
ＩＩ．ＩＲ製剤およびＳＲ製剤Ａ、ＢおよびＣのインビボ比較
実施例１に従って調製したＩＲ製剤および実施例２に従って調製したＳＲ製剤ＡおよびＢの単回投与量を、１１人の健常試験志願者に投与し、その血漿中ラノラジン遊離塩基濃度を、０、２０、４０、６０、９０および１２０分後、６時間まで１時間毎に、１８時間まで２時間毎に、および投与２４時間後（ＳＲ製剤のみ）に測定した。結果は、以下の表５に示す。
【表６】
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【０１１５】
表５から、本発明のＳＲ製剤Ａ、ＢおよびＣは、１日２回のラノラジン投与に適切な溶解特性を示すことは明らかである。
【０１１６】
（実施例６）
本実施例は、実施例２Ｄのラノラジン塩基ＳＲ製剤の単回経口投与量の安全性および薬物動態プロフィルを評価する、単回漸増投与量の交差試験を詳述する。ヒト被検者を３群に分けた。１群は、５００、７５０および１０００ｍｇのラノラジンＳＲを服用した。２群は、１２５０および１７５０ｍｇのラノラジンＳＲを服用した。３群は、１５００および２０００ｍｇのラノラジンＳＲを服用した。各群はまた、無作為化したプラセボ相も有した。ラノラジンＳＲの単回の経口投与後の平均薬物動態パラメータを、以下の表６に詳述する：
【表７】
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【０１１７】
表６に報告した薬物動態結果は、ラノラジンはＳＲ製剤からゆっくりと放出され、結果として、ラノラジンの吸収は、溶解速度律速であったことを示す。これにより、血漿中薬物濃度−時間プロフィルは全ての投与量レベルで延長され、血漿中ピークレベルは投与４から６時間後であった。５００から２０００ｍｇの投与量範囲におよび、平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−３０hは、ほぼ用量比例的に増加したが、２群の比例とは幾分逸脱しているようであった。
【０１１８】
（実施例７）
本実施例は、１日２回投与を評価するための、二重盲検、プラセボ対照、多数の漸増投与量、交差志願試験を詳述する。６人の被検者が、１日２回、５００、７５０および１０００ｍｇの、実施例２Ｄに従って調製したラノラジンＳＲ製剤による４日間の投与を受け、次いで、５日目の朝に投与量を受けた。薬物動態の結果を以下の表７に報告する。
【表８】
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【０１１９】
表７によると、ラノラジンは、ＳＲ製剤からゆっくりと放出され、結果として薬物動態は溶解速度律速であった。これにより、血漿中薬物濃度−時間プロフィルは全ての投与量レベルで延長され、血漿中ピークレベルは投与２から４時間後に観察された。
【０１２０】
これらの結果により、有用な血漿中ラノラジンレベルは、ヒトにおいて、１日２回、このＳＲ製剤を投与することにより達成できることが示される。
【０１２１】
（実施例８）
本実施例は、実施例２Ｄと同様、ラセミラノラジン遊離塩基製剤の投与の安全性および耐容性を評価した。ヒト血漿中のラセミラノラジンおよびそのエナンチオマー、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミド、（Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミドの個々および平均濃度も決定した。
【０１２２】
試験は、漸増投与量の持続放出型ラノラジン投与形で実施した。投与期間の前およびその最中の区間およびその後に、血液サンプルを、ラノラジンアッセイ用に採取し、血圧、心拍数、ＥＣＧおよび症状を全体を通じてモニタリングした。データ要約は、次の試験相に移行する前の各相の後に概観した。
【０１２３】
８人の被検者（全員が１８から４０才の健常男性志願試験者）が参加し、全員が試験を完了し、薬物動態および安全性分析に利用できた。被検者に、５００ｍｇおよび７５０ｍｇの錠剤を含む、持続放出型錠剤形の様々な種類のラノラジン遊離塩基の投与量を、または必要であれば適合するプラセボ（２×７５０ｍｇサイズと１×５００ｍｇサイズ）を用いて１５００および２０００ｍｇの単位経口投与形を作成した。
【０１２４】
各相において：１投与量を１日２回４日間、５日目に１回の投与量。５日目に、各志願試験者は、仰臥位および立位血圧（ＢＰ）および心拍数、ＥＣＧデータ、副作用、臨床化学および血液学結果、検尿結果を含む、全薬物動態プロフィルを受けた。
【０１２５】
定常状態を、各投与レベルにおいて、Ｃ４８h、Ｃ７２hおよびＣ９６hおよびｌｏｇ変換データを使用して、共分散分析により、および時間の係数が有意に０とは異なるか（ｐ＜０．０５として定める）を試験することにより試験した。これらの試験は、両側ｔ検定を使用して、ＡＮＯＶＡモデルからの変動性を推定して行われた。定常状態はまた、混合効果ＡＮＯＶＡモデルおよび非変換およびｌｏｇ、変換データを使用して、Ｃ４８h、Ｃ７２hおよびＣ９６hの平均を比較することにより評価した。血流力学パラメータについて、１日目の投与前処置平均および５日目のデータを、処置間で、両側ｔ検定を介して、混合効果ＡＮＯＶＡモデルの変動推定を使用して比較した。９０および９５％信頼区間を処置比較について計算した。多比較については調整を行わなかった。
【０１２６】
ラノラジン遊離塩基の５日目の薬物動態パラメータの平均および標準誤差を、以下の表８に詳述し、血漿中平均プロフィルを図に示す。定常状態の血漿中ラノラジン遊離塩基レベルは、４日目までに達成されるようであった。投与間隔内で、投与１から６時間後の範囲でｔｍａｘ値をもつ最大レベルまでゆっくりと上昇した。その後、レベルはゆっくりと下降し、投与間隔中に血漿中レベルの小規模の変動が見られた。このＳＲ製剤での多回投与の後にラノラジンの（＋）Ｒおよび（−）Ｓエナンチオマーの薬物動態パラメータに差は全くないようであった。
【表９】
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【０１２７】
幾人かの被検者は、通常、投与２から６時間後に、立位時に症候が重度となり、ラノラジン１５００ｍｇ（ｎ＝８人中３人）および２０００ｍｇ（ｎ＝８人中２人）についてのＢＰ測定を完了できなくなった。起立性収縮期圧ＢＰの統計学的に有意な減少が、５日目に、１５００ｍｇ（−９．８ｍｍＨｇ；投与４時間後）および２０００ｍｇ（−８．４ｍｍＨｇ；投与６時間後）について認められた。副作用パターンは、ラノラジンおよびプラセボで類似していたが、頭痛、めまいおよび鼻づまりは、ラノラジンでより多く生じるようであった。
【外国語明細書】
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