(57)【要約】【課題】    消化管の造影検査に使用される硫酸バリウム等の造影剤を水中に分散させるための懸濁剤組成物、及び該組成物を用いた消化管用造影製剤において、造影剤粒子に対する分散性能に優れ、鮮明な造影を実現することができるものを提供する。【解決手段】エーテル化度が１．０〜２．５であって、かつ、２％水溶液粘度が２〜１０００ｍＰａ・ｓであるカルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ）と、フィケンチャ−式によるＫ値が１５〜５０であるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）とを、５０／５０〜９０／１０の重量比で配合したものを懸濁剤組成物として用いる。そして、造影剤を懸濁させた造影製剤中に、ＣＭＣとＰＶＰとの合計で、０．２〜５．０重量％含むように配合する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エーテル化度が１．０〜２．５であって、かつ、２％水溶液粘度が２〜１０００ｍＰａ・ｓであるカルボキシメチルセルロース・ナトリウムと、
ポリビニルピロリドンとを、
５０／５０〜９０／１０の重量比で配合したことを特徴とする消化管造影剤用懸濁剤組成物。
【請求項２】
ポリビニルピロリドンは、フィケンチャ−式によるＫ値が１５〜５０であることを特徴とする請求項１に記載の消化管造影剤用懸濁剤組成物。
【請求項３】
請求項１または２の消化管造影剤用懸濁剤組成物を、カルボキシメチルセルロース・ナトリウムとポリビニルピロリドンとの合計で０．２〜５．０重量％含むことを特徴とする消化管用造影製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、消化管の造影検査に使用される硫酸バリウム等の造影剤を懸濁させるための懸濁剤組成物、及び該組成物を用いた消化管用造影製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
硫酸バリウムやオキシ炭酸ビスマスはＸ線吸収力が強く、かつ実質的に無害であるため、胃、腸など消化管の造影検査に繁用されている。しかし造影剤は、一般に比重が大きく（最も広く使われている硫酸バリウムでは約4.5）、そのままでは水に分散しないため、例えばトラガントガム、アラビアガム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ポリアクリル酸塩、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、又はアルギン酸ナトリウムなどの増粘剤（懸濁剤）を併用する必要がある。
【０００３】
しかし従来の懸濁剤であると、流動性が必ずしも充分でないことがあった他、胃液に対する安定性が充分でないために凝固したり又は粘度上昇を起こしたりすることがあった。このため、造影剤の粒子が消化管の皺壁内部まで充分に浸達せずに、不均一に付着することから、Ｘ線透視像又は陰画が消化管壁の細部を正確に反映せず、その結果、Ｘ線検査による正確な診断が不可能となるおそれもあった。
【０００４】
また造影作用は硫酸バリウム濃度が高い程向上するので、服用量及び被曝線量を減らすためにも可及的高濃度であることが望ましいが、それには懸濁剤の濃度を高める必要があり、造影製剤が飲み難くなるのみならず、胃、十二指腸などの微細皺壁内へ侵入し難くなるなどの問題もあった。
【特許文献１】特許第３２２１７３７号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
以上に鑑み、本発明は、胃液に対し安定で、かつ硫酸バリウム粒子を水中に分散させる性能の点で、より優れた懸濁剤組成物を提供するとともに、これを利用した、服用し易い高性能の消化管用造影製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の消化管造影剤用懸濁剤組成物は、エーテル化度が１．０〜２．５であって、かつ、２％水溶液粘度が２〜１０００ｍＰａ・ｓであるカルボキシメチルセルロース・ナトリウムと、ポリビニルピロリドンとを、５０／５０〜９０／１０の重量比で配合したことを特徴とする。
【発明の効果】
【０００７】
カルボキシメチルセルロース・ナトリウムにポリビニルピロリドンを配合することにより、懸濁液に対して滑らかな流動性を付与することができ、カルボキシメチルセルロース・ナトリウムのみを懸濁用ポリマーとして用いた場合には得られなかった鮮明な造影を実現することができる。したがって、本発明は、胃液に対して安定で、かつ硫酸バリウム等の造影剤粒子を懸濁させる性能に優れた懸濁剤組成物を与える。また、この組成物を利用した服用しやすく高性能である消化剤用造影製剤を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の消化管造影剤用懸濁剤組成物に配合するカルボキシメチルセルロース・ナトリウムは、エーテル化度が１．０〜２．５、好ましくは１．２〜２．０である。エーテル化度がこの範囲を下回ると、ｐＨが１．６〜２．０の胃酸を含む胃液中で懸濁性を失うおそれがあり好ましくない。また、エーテル化度がこの範囲を超えると製造コストが増大してしまう。
【０００９】
消化管造影剤用懸濁剤組成物に配合するカルボキシメチルセルロース・ナトリウムは、２重量％水溶液の粘度（ＢＭ型回転粘度計、２５℃、絶乾重量基準）が２〜１０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは５〜２００ｍＰａ・ｓである。粘度がこの範囲を超えると、粘度が過度に高くなることから消化管中にて造影剤が充分に分散されず、造影効果を減少させてしまう。また、粘度がこの範囲を下回ると、懸濁状態を安定に保持するための粘性が不足してしまう。
【００１０】
消化管造影剤用懸濁剤組成物にカルボキシチルセルロース・ナトリウムとともに配合するポリビニルピロリドンは、N-ビニル-2-ピロリドンの重合体である。場合によっては、マレイン酸、イタコン酸、フマル酸等のカルボキシル基含有モノマーやその誘導体などを部分的に共重合させたものであってもよい
ポリビニルピロリドンは、下記のフィケンチャ−式により示されるＫ値が、好ましくは１５〜５０、より好ましくは１５〜３０である。すなわち、Ｋ値が比較的低い方が、過度の増粘を引き起こさないので好ましい。
【００１１】
K＝〔{３００ClogZ＋（C＋１．５ClogZ）}2〕1/2／（０．１５ClogZ―C）
ここで、Zは濃度Cの溶液の相対粘度、Cは％濃度（ｇ／１００ｍｌ）である。
【００１２】
詳しくは、絶乾重量換算にて１％（ｇ／１００ｍｌ）の水溶液を調製し、２５±０．２℃にて、毛細管粘度（ウベローデ型粘度計）を測定した。
【００１３】
Ｋ値が上記範囲を上回ると、増粘効果が過度に大きくなり好ましくなく、また上記範囲を下回ると、分散効果が不充分になるおそれがある。
【００１４】
使用可能なポリビニルピロリドンの市販品としては、BASF社のLuviskol K-17（Ｋ値15〜19、１０％水溶液のｐＨ3.0〜7.0）のパウダー製品、Luviskol K-30（Ｋ値27〜33、１０％水溶液のｐＨ3.0〜7.0）のパウダー製品及び３０％水溶液製品、Luviskol K-60（Ｋ値52〜62、１０％水溶液のｐＨ7.0〜9.0）の４５％水溶液製品、Luviskol K-80（Ｋ値74〜82、１０％水溶液のｐＨ8.0〜8.0）のパウダー製品、Luviskol K-85（Ｋ値83〜88、１０％水溶液のｐＨ7.0〜9.0）の２０％水溶液製品、Luviskol K-90のパウダー製品（Ｋ値88〜96、１０％水溶液のｐＨ5.0〜9.0）、及び、２０％水溶液製品（Ｋ値90〜103、１０％水溶液のｐＨ7.0〜9.0、パウダー製品に比べ酸化劣化が少ない）を挙げることができる。これらのうちで、Luviskol K-17及びLuviskol K-30を好ましいものとして挙げることができる。
【００１５】
消化管造影剤用懸濁剤組成物を構成するカルボキシメチルセルロース・ナトリウムとポリビニルピロリドンとの重量比は、５０／５０〜９０／１０、好ましくは６０／４０〜８０／２０である。ポリビニルピロリドンの配合量が１０％未満では、懸濁液に対して滑らかな流動性を付与する効果が充分でない。一方、ポリビニルピロリドンの配合量が５０重量％を越えると、硫酸バリウム粒子が消化管中にて分散懸濁状態を保つ上で好ましくない。
【００１６】
なお、本発明の消化管造影剤用懸濁剤組成物には、適宜、他の水溶性・水分散性ポリマー、または分散剤が含まれていてもよい。
【００１７】
本発明の消化管用造影製剤は、上記懸濁剤組成物を、カルボキシメチルセルロース・ナトリウムとポリビニルピロリドンとの合計で０．２〜５．０重量％含む安定な水性懸濁液である。懸濁剤としての水溶性ポリマーの含量が０．２重量％未満では、硫酸バリウム等の造影剤粒子を消化管の微細な内部壁面にまで均一に付着させ、正確な造影を実現する上で充分ではない。一方、５．０重量％を越えると、造影製剤の粘度が過度に高くなり、この場合も、消化管の微細な内部壁面にまで、硫酸バリウム等の造影剤粒子を均一に付着させるのが困難となり好ましくない。なお、この消化管用造影製剤は、硫酸バリウム等の造影剤粒子を、例えば２０〜８０重量％含む。
【実施例】
【００１８】
＜評価方法＞
(1) 試薬  
硫酸バリウム、及び塩酸：試薬１級。
【００１９】
カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ）：第一工業製薬（株）の「セロゲン」（登録商標）シリーズにおける表１に記載のエーテル化度及び粘度のものを用いた。
【００２０】
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）：BASF社のLuviskol K-30（Ｋ値27〜33、１０％水溶液のｐＨ3.0〜7.0）を、約３０％濃度の水溶液の製品形態のまま、固形物換算にて表１に記載の量となるように加えた。
【００２１】
(2) 試験用造影製剤の調製
水144mlにＣＭＣ2.4gを溶解した後、硫酸バリウム240gを加え、ホモミキサーで8000r.p.m、２分間撹拌分散させ、試験用造影製剤を得た。
【００２２】
(3) 粘度の測定試験懸濁液 200mlをトールビーカーに採り、25℃の恒温槽中に30分放置後、Ｂ型粘度計（東京計器製）により回転数60r.p.mにて粘度を測定した。この際、ローターは２号及び３号を用い、回転開始後３分後に読み取った。
【００２３】
(4) 人工胃液添加による粘度変化
試験条件Ａ： 上記試験用造影製剤100mlに対して、人工胃液（塩酸15mlを蒸留水で1000mlに希釈）13mlを加えて良く撹拌した後、上記(3) と同様の条件で粘度を測定した。
【００２４】
試験条件Ｂ： 上記試験用造影製剤100mlに対して、より酸性の強い人工胃液（塩酸25mlを蒸留水で1000mlに希釈）を加えて良く撹拌した後、上記(3) と同様の条件で粘度を測定した。
【００２５】
試験条件Ｃ（対照）： 上記試験用造影製剤100mlに、単なる水13mlのみを加えて良く撹拌した後、同様に粘度を測定した。
【００２６】
(5) 上澄液量
安定性粘度測定後の試料を 100mlメスシリンダーに入れて静置し、10日後の上澄液の容量を測定した。
【００２７】
＜配合・評価結果＞
下記表１に、ＣＭＣのエーテル化度及び２％水溶液の粘度、ＰＶＰとの配合比、並びに、人口胃液と混合した際の粘度変化及び放置後の上澄分離の評価結果を、まとめて示す。
【表１】
2006143607.tif 000002
【００２８】
上記表１に示すように、各実施例では、エーテル化度が１．３〜１．７であって、かつ、２％水溶液粘度が３５〜２５０mPa.sであるＣＭＣを用い、ＣＭＣとＰＶＰとの配合比（重量比）を、60/40〜80/20とし、造影製剤中でのこれらの含量を０．５または１．０重量％とした。その結果、液の粘度は、人工胃液添加後も、８５〜３１０mPa.sという適当な値となった。また、分離した上澄み液の量は、１００ｍｌ中、２．４ｍｌ以下であった。特には、比較的粘度が高い実施例２の液では上澄み液が０．２ｍｌに過ぎなかった。
【００２９】
人工胃液に代えて水を添加した場合に粘度が比較的大きくなったが、その場合も最大で７２８mPa.sであった（実施例２）。
【００３０】
一方、エーテル化度が低く２％水溶液粘度がかなり大きいＣＭＣを用いた比較例２では、大量の上澄み液が分離した。また、人工胃液添加後に粘度が比較的大きくなった。さらに比較例２と同様の条件でＰＶＰを用いなかった比較例１では、全体が沈澱と上澄み液とに分離してしまった。
【００３１】
また、ＣＭＣを用いずＰＶＰのみを分散用ポリマーとして用いた比較例３では、６５．５ｍｌと、約２／３が上澄みとして分離してしまった。
【００３２】
実施例２と同様の条件で、分散用ポリマーの含量を０．１重量％とした比較例４では、分散効果がはなはだ不充分であり、全体が分離してしまった。また、同様の条件で分散用ポリマーの含量を８．０重量％とした比較例５でも、粘度が過大となった他、全体が分離してしまった。