(57)【要約】【課題】医薬の重要中間体である光学活性トリフルオロメチルカルビノール誘導体の効率的な製造方法を提供する。【解決手段】トリフルオロメチルケトン誘導体を触媒量の光学活性含窒素多座配位子の存在下にアルキル亜鉛試薬と反応させることにより光学活性トリフルオロメチルカルビノール誘導体を製造する。本発明の製造方法は、選択性が高く分離の難しい不純物を殆ど副生しないため、光学活性トリフルオロメチルカルビノール誘導体を効率的に製造するための極めて有用な方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
2006096692.tif 000018
［式中、Ｒは芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を表す］で示されるトリフルオロメチルケトン誘導体を、触媒量の光学活性含窒素多座配位子の存在下に、アルキル亜鉛試薬と反応させることにより、一般式［２］
【化２】
2006096692.tif 000019
［式中、Ｒは芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を表し、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性トリフルオロメチルカルビノール誘導体を製造する方法。
【請求項２】
一般式［３］
【化３】
2006096692.tif 000020
［式中、Ｒ2は芳香族炭化水素基を表す］で示されるトリフルオロメチルケトン誘導体を、触媒量の光学活性ビス２−オキサゾリン型配位子の存在下に、ジアルキル亜鉛と反応させることにより、一般式［４］
【化４】
2006096692.tif 000021
［式中、Ｒ2は芳香族炭化水素基を表し、Ｒ3は炭素数１から４のアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性トリフルオロメチルカルビノール誘導体を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の重要中間体である光学活性トリフルオロメチルカルビノール誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明で対象とする光学活性トリフルオロメチルカルビノール誘導体はトリフルオロメチル基を有する光学活性な第三級アルコールであり、本発明で対象とする製造方法はトリフルオロメチルケトン基に対する炭素求核剤のエナンチオ選択的な付加反応に分類される。その代表的な従来技術として以下の三つを挙げることができる。１）不斉配位子として糖誘導体を２分子有するシクロペンタジエニルアリルチタン試薬によるトリフルオロメチルケトン誘導体への不斉アリル化反応（特許文献１）、２）不斉配位子としてエフェドリン誘導体の存在下、リチウムアセチリド誘導体によるトリフルオロメチルケトン誘導体への不斉アセチリド付加反応（非特許文献１）と、３）不斉配位子としてキナアルカロイドの存在下、アリルインジウム試薬によるトリフルオロメチルケトン誘導体への不斉アリル化反応（非特許文献２）が開示されている。
【特許文献１】特開昭６３−０３５５９３号公報
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），１９９５年，第３６巻，ｐ．８９３７−８９４０
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），１９９９年，第４０巻，ｐ．９３３３−９３３６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、医薬の重要中間体である光学活性トリフルオロメチルカルビノール誘導体の効率的な製造方法を提供することにある。
【０００４】
特許文献１の製造方法では、不斉配位子として糖誘導体を２分子有するシクロペンタジエニルアリルチタン試薬の調製が煩雑で、さらに該不斉試薬を量論的に使用する必要があった。またトリフルオロメチルケトン誘導体に対して適用された炭素求核剤としては、アリル基のみが開示されていた。本手法の様に糖誘導体を不斉配位子として使用する不斉反応では、非天然型の糖誘導体を容易に入手することができず、目的とする生成物の両鏡像体を得ることが困難であった。非特許文献１の製造方法でも、不斉配位子としてエフェドリン誘導体をトリフルオロメチルケトン誘導体に対して量論的に使用する必要があった。さらに非特許文献２の製造方法でも、不斉配位子としてキナアルカロイドを量論的に使用する必要があり、また高価なインジウムも量論的に使用する必要があった。また本手法では環境的に使用が制限されている塩化メチレンを好適な反応溶媒として使用していた。
【０００５】
この様に、不斉配位子を量論的に使用して不斉アリル化や不斉アセチリド付加反応を行う手法は既に開示されているが、本発明で対象とする不斉配位子を触媒的に使用する不斉アルキル化は未だ開示されておらず、炭素求核剤のエナンチオ選択的な付加反応による光学活性トリフルオロメチルカルビノール誘導体の効率的な製造方法が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、トリフルオロメチルケトン誘導体を、触媒量の光学活性含窒素多座配位子の存在下に、アルキル亜鉛試薬と反応させることにより光学活性トリフルオロメチルカルビノール誘導体が製造できることを明らかにした。本製造方法の特徴は、触媒量の光学活性含窒素多座配位子の存在下に、アルキル亜鉛試薬で不斉アルキル化を行うというもので、特に光学活性ビス２−オキサゾリン型配位子とジアルキル亜鉛の組み合わせが好適であることを見出した。
【０００７】
本発明の基質であるトリフルオロメチルケトン誘導体に対して、該不斉配位子とアルキル化剤の組み合わせが好適であることを見出した過程について、参考例１から参考例９の結果を基に説明すると、トリフルオロメチルケトン誘導体とアルキル亜鉛試薬を混ぜるだけでは目的とする付加体は全く得られず、反応温度を上げた場合には還元体が収率良く得られるだけであった（参考例１から参考例３）。そこで添加剤の効果について詳細に検討したところ、触媒量にも拘わらずＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを添加した場合にのみ、特異的に付加体が収率良く得られることを見出した（参考例４から参考例９）。さらにＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンと構造的に類似する光学活性含窒素多座配位子を触媒的に添加したところ不斉誘起が良好に観察され、本発明に繋がった。
【０００８】
すなわち、本発明は、一般式［１］
【０００９】
【化５】
2006096692.tif 000002
［式中、Ｒは芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を表す］で示されるトリフルオロメチルケトン誘導体を、触媒量の光学活性含窒素多座配位子の存在下に、アルキル亜鉛試薬と反応させることにより、一般式［２］
【００１０】
【化６】
2006096692.tif 000003
［式中、Ｒは芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を表し、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性トリフルオロメチルカルビノール誘導体を製造する方法を提供する。
【００１１】
また、本発明は、一般式［３］
【００１２】
【化７】
2006096692.tif 000004
［式中、Ｒ2は芳香族炭化水素基を表す］で示されるトリフルオロメチルケトン誘導体を、触媒量の光学活性ビス２−オキサゾリン型配位子の存在下に、ジアルキル亜鉛と反応させることにより、一般式［４］
【００１３】
【化８】
2006096692.tif 000005
［式中、Ｒ2は芳香族炭化水素基を表し、Ｒ3は炭素数１から４のアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性トリフルオロメチルカルビノール誘導体を製造する方法を提供する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の製造方法は、現在までに公知文献で開示されている光学活性トリフルオロメチルカルビノール誘導体の製造方法の中で最も効率的に実施できる手段である。本発明の製造方法が従来の技術に比べて有利な点は、触媒量の不斉配位子の存在下に不斉アルキル化が行えるということである。また本発明の製造方法では、予め不斉試薬を調製する必要がなく、さらに使用する光学活性含窒素多座配位子、特に光学活性ビス２−オキサゾリン型配位子は両鏡像体が容易に入手できるため、目的とする生成物の両鏡像体を同様にして得ることができる。またインジウムの様な高価な金属を使用する必要がなく、比較的安価に市販されている種々のジアルキル亜鉛を利用することができ、さらに環境的に使用が制限されている反応溶媒を好適な反応溶媒として敢えて使用する必要もない。さらに本発明では不斉アルキル化を新たに開示しており、炭素求核剤の適用範囲を格段に広げ、種々の光学活性トリフルオロメチルカルビノール誘導体が製造できるようになった。
【００１５】
本発明の製造方法は、選択性が高く分離の難しい不純物を殆ど副生しないため、光学活性トリフルオロメチルカルビノール誘導体を効率的に製造するための極めて有用な方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、本発明の光学活性トリフルオロメチルカルビノール誘導体の製造方法について詳細に説明する。
【００１７】
本製造方法は、一般式［１］で示されるトリフルオロメチルケトン誘導体を触媒量の光学活性含窒素多座配位子の存在下にアルキル亜鉛試薬と反応させることによりなる。
【００１８】
一般式［１］で示されるトリフルオロメチルケトン誘導体のＲとしては、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基、フリル基、ピロリル基、チエニル基、ピリジル基等の芳香族複素環基が挙げられる。また芳香族炭化水素基または芳香族複素環基は炭素数１から６の直鎖または分枝のアルキル基、炭素数１から６の直鎖または分枝のアルコキシ基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１から６の直鎖または分枝のハロアルキル基（ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が任意の置換位置に一つまたは任意の組み合わせで複数置換することもできる。
【００１９】
一般式［１］で示されるトリフルオロメチルケトン誘導体は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（米国），１９８７年，第５２巻，ｐ．５０２６−５０３０を参考にして同様に製造することができる。また実施例で使用したトリフルオロメチルフェニルケトンは市販品を利用した。
【００２０】
光学活性含窒素多座配位子としては、１）光学活性ビス２−オキサゾリン型配位子、２）光学活性ビスキナアルカロイド型配位子、３）その他の光学活性ジアミン型配位子等が挙げられる（図１〜図３）。その中でも光学活性ビス２−オキサゾリン型配位子および光学活性ビスキナアルカロイド型配位子が好ましく、特に光学活性ビス２−オキサゾリン型配位子がより好ましい。これらの光学活性含窒素多座配位子はＣＡＴＡＬＹＴＩＣ ＡＳＹＭＭＥＴＲＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．のＡｐｐｅｎｄｉｘ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｇａｎｄｓに記載されており、対応する文献に従い製造することができる。また実施例で使用した２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリン］および（ＤＨＱＤ）2ＰＨＡＬは市販品を利用した。
【００２１】
【化９】
2006096692.tif 000006
【００２２】
【化１０】
2006096692.tif 000007
【００２３】
【化１１】
2006096692.tif 000008
光学活性含窒素多座配位子の立体化学としては、それぞれの不斉炭素または軸不斉に対して任意にＲ配置またはＳ配置を採ることができ、目的とする一般式［２］で示される光学活性トリフルオロメチルカルビノール誘導体の絶対配置に応じて適宜使い分ければよい。
【００２４】
光学活性含窒素多座配位子のエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）としては、特に制限はないが、９０％ｅｅ以上のものを使用すればよく、通常は９５％ｅｅ以上が好ましく、特に９７％ｅｅ以上がより好ましい。
【００２５】
触媒量の光学活性含窒素多座配位子の“触媒量”とは、一般式［１］で示されるトリフルオロメチルケトン誘導体１モルに対して１モル未満の使用量と定義する。
【００２６】
光学活性含窒素多座配位子の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示されるトリフルオロメチルケトン誘導体１モルに対して１モル未満を使用すればよく、通常は０．０００１〜０．７モルが好ましく、特に０．００１〜０．５モルがより好ましい。上記の様に、本発明の不斉アルキル化は触媒量の光学活性含窒素多座配位子の存在下で良好に進行することが重要な特徴であり、この利点を生かすためには光学活性含窒素多座配位子の使用量としては、トリフルオロメチルケトン誘導体１モルに対して０．３モル以下がさらに好ましい。
【００２７】
アルキル亜鉛試薬としては、ジアルキル亜鉛、ハロゲン化アルキル亜鉛（ハロゲン原子としては塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる）、アルキル亜鉛アルコキシド（アルコキシ基としては炭素数１から４の直鎖または分枝のものが挙げられる）等が挙げられる。その中でも特にジアルキル亜鉛がより好ましい。
【００２８】
アルキル亜鉛試薬のアルキル基としては、炭素数１から６の直鎖、分枝または環式のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｃｙｃｌｏ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｃｙｃｌｏ−ヘキシル基等が挙げられる。
【００２９】
これらのアルキル亜鉛試薬は、日本化学会 編 第４版 実験化学講座 １８ 有機金属錯体、１９９１年、丸善株式会社の第１１章 １２族有機金属錯体の合成（亜鉛、カドミウム、水銀）を参考にして同様に製造することができる。また実施例で使用したジエチル亜鉛の１モル／Ｌ（リットル）ｎ−ヘキサン溶液は市販品を利用した。
【００３０】
アルキル亜鉛試薬の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示されるトリフルオロメチルケトン誘導体１モルに対して０．５モル以上を使用すればよく、通常は０．６〜５モルが好ましく、特に０．７〜３モルがより好ましい。
【００３１】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃｙｃｌｏ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でもｎ−ヘキサン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびプロピオニトリルが好ましく、特にｎ−ヘキサン、トルエン、塩化メチレンおよびアセトニトリルがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。
【００３２】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示されるトリフルオロメチルケトン誘導体１モルに対して０．１Ｌ以上を使用すればよく、通常は０．２〜２０Ｌが好ましく、特に０．３〜１０Ｌがより好ましい。
【００３３】
温度条件としては、−９０〜＋９０℃であり、通常は−８０〜＋８０℃が好ましく、特に−７０〜＋７０℃がより好ましい。
【００３４】
反応時間としては、０．１〜４８時間であるが、基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００３５】
後処理としては、特に制限はないが、通常は反応終了液に無機酸（例えば、塩化水素、臭化水素、硝酸または硫酸等）の水溶液を加え、有機溶媒（例えば、塩化メチレン、トルエン、ジエチルエーテル、酢酸エチル等）で抽出することにより、粗生成物を得ることができる。必要に応じて蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的生成物である一般式［２］で示される光学活性トリフルオロメチルカルビノール誘導体を高い化学純度で得ることができる。また不斉配位子として使用した光学活性含窒素多座配位子は、上記の無機酸の水溶液から中和抽出により容易に回収することができ、再使用することもできる。
【実施例】
【００３６】
以下、実施例と参考例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［参考例１〜参考例９］
代表例として参考例８の実験操作を下に示す。他の参考例は表１に示した通り、添加剤の有無、添加剤の種類、反応溶媒、温度条件または反応時間等を替えて参考例８を参考にして同様に実施した。参考例１から参考例９の結果を表１に纏めた。
【００３７】
参考例８
テトラヒドロフラン３．００ｍｌにＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン０．０１ｇ（０．０９ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加え、室温で１モル／Ｌジエチル亜鉛ｎ−ヘキサン溶液１．２９ｍｌ（１．２９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加え、同温度で１５分間攪拌した。反応混合液を−５０℃に冷却し、下記式
【００３８】
【化１２】
2006096692.tif 000009
で示されるトリフルオロメチルケトン誘導体０．１５ｇ（０．８６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、同温度で２０時間攪拌した。反応終了液に２Ｎ塩酸を加え、塩化メチレンで抽出し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００３９】
【化１３】
2006096692.tif 000010
で示されるラセミのトリフルオロメチルカルビノール誘導体の粗生成物を得た。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：ｎ−ヘキサン＝１：１）により精製し０．１４ｇの精製品を得た。収率は７８％であった。
【００４０】
【化１４】
2006096692.tif 000011
［実施例１］
ｎ−ヘキサン３．００ｍｌに、下記式
【００４１】
【化１５】
2006096692.tif 000012
で示される光学活性含窒素多座配位子０．０３ｇ（０．０９ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加え、室温で１モル／Ｌジエチル亜鉛ｎ−ヘキサン溶液１．２９ｍｌ（１．２９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加え、同温度で１５分間攪拌した。反応混合液を−５０℃に冷却し、下記式
【００４２】
【化１６】
2006096692.tif 000013
で示されるトリフルオロメチルケトン誘導体０．１５ｇ（０．８６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、同温度で２０時間攪拌した。反応終了液に２Ｎ塩酸を加え、塩化メチレンで抽出し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００４３】
【化１７】
2006096692.tif 000014
で示される光学活性トリフルオロメチルカルビノール誘導体の粗生成物を得た。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：ｎ−ヘキサン＝１：１）により精製し０．１４ｇの精製品を得た。収率は８２％であった。光学純度はキラル液体クロマトグラフィー（ダイセル ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ−Ｈ、ｎ−ヘキサン：ｉ−プロパノール＝１００：２）により決定し、６０％ｅｅであった。比旋光度は［α］28D−１９．３°（ｃ＝１．２６，ＣＨＣｌ3）であった。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ［基準物質：（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒：ＣＤＣｌ3］、δ ｐｐｍ：０．７５（ｔ，７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｄｑ，１４．５Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｑ，１４．５Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ，１Ｈ），７．２６−７．３７（Ａｒ−Ｈ，ｍ，３Ｈ），７．５４（Ａｒ−Ｈ，ｄ，７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
13Ｃ−ＮＭＲ［基準物質：（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒：ＣＤＣｌ3］、δ ｐｐｍ：
６．２５，２７．９１，７７．７５（ｑ，２７．８Ｈｚ），１２５．９０（ｑ，２８５．６Ｈｚ），１２６．４２，１２８．２３，１２８．２８，１３６．１６．
［実施例２］
塩化メチレン３．００ｍｌに、下記式
【００４４】
【化１８】
2006096692.tif 000015
で示される光学活性含窒素多座配位子０．０７ｇ（０．０９ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加え、室温で１モル／Ｌジエチル亜鉛ｎ−ヘキサン溶液１．２９ｍｌ（１．２９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加え、同温度で１５分間攪拌した。反応混合液を−５０℃に冷却し、下記式
【００４５】
【化１９】
2006096692.tif 000016
で示されるトリフルオロメチルケトン誘導体０．１５ｇ（０．８６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、同温度で２０時間攪拌した。反応終了液に２Ｎ塩酸を加え、塩化メチレンで抽出し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００４６】
【化２０】
2006096692.tif 000017
で示される光学活性トリフルオロメチルカルビノール誘導体の粗生成物を得た。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：ｎ−ヘキサン＝１：１）により精製し０．０４ｇの精製品を得た。収率は２０％であった。光学純度はキラル液体クロマトグラフィー（ダイセル ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ−Ｈ、ｎ−ヘキサン：ｉ−プロパノール＝１００：２）により決定し、８０％ｅｅであった。旋光度は＋を示した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは実施例１で得られたものと同様であった。