(57)【要約】【課題】本発明は本質的に完全な生物学的利用能を有し、かつ少なくとも８時間、好ましくは少なくとも１２時間の期間に１００％以下が溶解され、その溶解の大部分において本質的に零次のかつ本質的にｐＨに無関係なモルヒネの試験管内放出をなす経口モルヒネ製剤に関する。【解決手段】その製剤において、モルヒネは容易に溶解する塩の形で、拡散膜により被覆されている製剤の中に緩衝剤と組み合わされて存在する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口モルヒネ製剤において、本質的に完全な生物学的利用能、および少なくとも８時間、好ましくは少なくとも１２時間の期間に、モルヒネ全量の１００％以下かつ５０％以上、好ましくは６０％以上が溶解し、その溶解の大部分において本質的に零次のかつ本質的にｐＨに無関係なモルヒネの試験管内放出をなすこと、その際モルヒネは容易に溶解する塩の形で緩衝剤と組み合わされて存在すること、および製剤は拡散膜により被覆されていることを特徴とする経口モルヒネ製剤。
【請求項２】
８時間後の試験管内モルヒネ放出が３０−８５％、好ましくは４０−８０％、の範囲内であることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項３】
１２時間後の試験管内モルヒネ放出が５０−１００％、好ましくは６０−１００％および最も好ましくは８０−１００％、の範囲内であることを特徴とする請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
製剤は定常状態において少なくとも１２時間の期間に有効な血漿レベルを提供することを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
製剤は定常状態において少なくとも２４時間の期間に有効な血漿レベルを提供することを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
製剤は錠剤として調製され、その中でモルヒネと緩衝剤は錠剤核に含まれることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
錠剤核が、本質的に水および胃腸液に不溶のポリマーから成る拡散膜により被覆されており、そして前記ポリマー内に水溶性の細孔造成物質がランダムに分散されている請求項６記載の製剤。
【請求項８】
該モルヒネ塩は硫酸モルヒネまたは塩酸モルヒネあるいは医薬品用に許容されるすべての他の水溶性塩であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
該緩衝剤はコハク酸、酒石酸、クエン酸または医薬品用に許容されるすべての他の有機酸であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
製剤はマルチプルユニット製剤として配合されていることを特徴とする請求項１〜５および７〜９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
投与のために１２から２４時間の間隔を有する請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は制御放出モルヒネ製剤に関する。特に本発明は特別に癌性疼痛治療において一日一回投与用の制御放出モルヒネ経口製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は重要な世界的問題である。毎年約６百万人の新しい患者が診断されており、そして５百万人以上が死んでいる。患者にとって癌性疼痛に苦しむことは共通の問題であり、進行癌を病む患者の７０％は疼痛を主要な症状として有することを３２の刊行された評論の分析が明らかにした。入手できる資料から、世界中の癌性疼痛の有病率について正確な数字を挙げることは、治療を受けている癌患者の総数が知られていないので、不可能である。控えめの推定では、毎日少なくとも３．５百万の人々が癌性疼痛に悩んでいる。この疼痛は重要なものであるが、先進国および開発途上国おいて無視されている公衆衛生問題である。効果的な疼痛管理は特に進行した病気を持つ患者において総合ＷＨＯ癌プログラムの四優先事項の一つである。このプログラムに従えばモルヒネは、強いオピオイドを必要とする程の酷い痛みを持つ進行した病気を持つ患者のための選択の薬剤である。かくしてモルヒネは有効かつ許容されるものであることが従来見いだされている。
【０００３】
モルヒネのようなオピオイドは許容される剤形で投与されなければならない。口からの経路は最善である。何故ならばそれは患者に注射の不快を免除するからである。それはまた患者の独立を維持する。何故ならば彼または彼女は次の投薬のため誰か他の人の助けを必要としないからである。
【０００４】
モルヒネはある範囲の濃度のモルヒネ硫酸塩（または塩酸塩）の単純な水溶液（例えば、１ｍｇ／ｍｌから２０ｍｇ／ｍｌまでの硫酸モルヒネ）として投与されることができる。
【０００５】
モルヒネの有効鎮痛薬投与量はかなり変化があり、５ｍｇ程の少量から２００ｍｇ以上の多量に亘る。多くの患者において、疼痛は４時間毎に５から３０ｍｇの間の投与量で十分に抑制される。しかし、薬物の経口の生物学的利用能における広い個人差の故に投与量は別々の患者について大いに変わる。薬剤は時計により、すなわち、規則的間隔で、与えられなければならない、そして患者が痛みを訴えるときのみに与えてはならない。モルヒネの使用は疼痛の強さに従って指令されるのであって、予後の短さに従って指令されるのではない。
【０００６】
時効性（徐放性）モルヒネ錠剤は若干の国で１０から２００ｍｇまでに変わる力価（主薬含有量）で入手できる。最も広く得られる力価は３０ｍｇである。主要な製品はａ．ｏ．ＭＳＴ  Ｃｏｎｔｉｎｕｓ，ＭＳ  ＣｏｎｔｉｎまたはＭＳＴと呼ばれている。この製品についての試験管内放出データ並びに薬動学的データは、有効成分の大部分が始めの２または３時間の内に既に放出されて吸収されることを示しているので、その性質は都合の好い投薬スケジュールに適しないことを示唆している。製造業者は１２時間までの投薬間隔を薦めているが、広い範囲の臨床経験は、８時間の間隔が連続的な疼痛抑制のためにより現実的であることを示唆する。
【０００７】
不適当な屈従による疼痛期間を避けるためおよび患者を常に痛みから開放しておくために、鎮痛薬の投与は日常生活をできるだけ妨害してはならない。１日２回の投与は適当な解決であるが、１日１回の投与は究極目的である。長く持続する製剤を開発するもう一つの理由は、問題の患者がしばしば非常に重い病状であって投薬に助けを必要とすることである。それ故、もし１日１回投与用の製剤が利用できるならば、それは患者のためにもまた医事従事者にとっても有益であろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、現在まで、経口投与モルヒネ制御放出製剤であって１日２回以下の摂取をされて、それでも十分な生物学的利用能、十分に高い血漿レベルと疼痛軽減を与えることのできる製剤を造ることが実行可能であるとは考えられなかった。従って、モルヒネは胃と小腸の中にある比較的短い期間にしか十分に吸収させることができないと考えられていたので、それからして２４時間に１回投与されればよく、しかも有効な疼痛軽減をあたえることのできるモルヒネ製剤を造ることは不可能であろうと考えられていた。
【０００９】
さらにまた、水溶性の高い薬物（例えば硫酸モルヒネのような）から良好な制御放出特性を有する経口投与製剤を造ることは不可能と考えられていた。欧州特許出願第０  ３７７  ５１８号には、硫酸モルヒネのような高度に可溶性な活性物質の時効性製剤は、該活性物質が小腸内での比較的より速い速度の吸収のために利用できるので、胃内と小腸内とでは異なる放出速度を有するように製造されるべきであることが示唆されている。
【００１０】
モルヒネ製剤を記載しているその他の特許公刊物には欧州特許公開第９７  ５２３号および第２０５  ２８２号、米国特許第４  ４６１  ５９８号および第４  ９７０  ０７５号並びに旧東ドイツ国特許公開第２９５  ５４８号各明細書がある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
さて今や意外にも発見されたことは、本発明の制御放出製剤、この製剤は有効成分の本質的に一定の、零次のおよびｐＨに独立の放出を特徴とするが、その製剤が従来のものに優るモルヒネについての生体内および試験管内におけるデータを示すことである。
【００１２】
かくして本発明の目的は、現在入手できる製剤と比較して長い持続薬剤放出性を有する経口制御放出モルヒネ製剤を提供することである。１２から２４時間の投与間隔に達するためには８から１２時間後の試験管内放出量は１００％に達してはならないし、また好ましくは９０％以下でなくてはならない。特に、１２時間後の試験管内放出はモルヒネの全量の５０％以上、好ましくは６０％以上でなくてはならない。８時間後の放出は８５％以下、好ましくは８０％以下、そして３０％以上、好ましくは４０％以上でなくてはならない。理解されることは、その放出は大部分の放出期間について本質的に一定の速度であるべきこと、および現存の製品の場合そうであるように、始めの数時間は非常に速い放出でありかつその後はかなり遅い放出であってはならないし、また欧州特許出願第０  ３７７  ５１８号に記載のように胃内におけるよりも速い腸内の放出であってはならないことである。これは、１２から２４時間の投与間隔にしても均一の血漿モルヒネ濃度を保持すること、および従って適当な疼痛抑制をなすことを可能にする。
【００１３】
第２の目的は、本質的に完全な生物学的利用能を有する経口制御放出モルヒネ製剤を提供することである。このような関係において用語「完全な生物学的利用能」は慣用の、容易に溶解する経口モルヒネ製剤と本質的に同じ生物学的利用能を意味する。
【００１４】
本発明の他の一つの目的は、１日に２回または好ましくは１回の投与のための経口制御放出モルヒネ製剤を提供することである。
【００１５】
本発明の一態様によれば、例えばＬｉｎｄａｈｌらに与えられた米国特許第４  ５５７  ９２５号に記載のように（これにより引用により編入される）、モルヒネの放出が拡散により制御される制御放出システムを本発明のモルヒネ製剤の製造のために使用することができる。本発明に従って製造され、２４時間までに亘るモルヒネ放出をする制御放出錠剤は完全な生物学的利用能を有することが本発明において発見された。ｐＨに殆ど無関係に一定の放出を前記の膜被覆技術により達成できることが本発明において発見された。組成物に適当な量のｐＨ調節用緩衝物質を添加することにより被覆膜の内側のｐＨを、薬物が容易に溶解される水準に保つことができて、放出速度はｐＨに殆ど無関係になるであろう。
【００１６】
本発明によれば、核心に存在するモルヒネは、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネまたは医薬品用途に許容されるすべての水溶性の塩のような、容易に水に溶解する形でなければならない。各製剤内のモルヒネの量は広い範囲内で変わることができ、通常硫酸塩として計算して１０から２００ｍｇの間にある。
【００１７】
緩衝剤は腸内の拡散制御放出のために必要であって、経口医薬用に許容される緩衝剤、例えば重炭酸ナトリウム、クエン酸または酒石酸、から選択されることができる。
【００１８】
本発明の、そして米国特許第４  ５５７  ９２５号に従って製造された低速放出錠剤は、モルヒネを含む錠剤とそれを包む剤皮から成ることができた。その剤皮は水中および胃腸液の中に不溶であり、そして塩化ビニル、酢酸ビニルおよびビニルアルコールのターポリマーおよびそのポリマー中にランダム分配されている細孔造成物質から本質的に成るものでなければならない。細孔造成物質はターポリマーの各１−１０部につき１−２０部の量に存在すべきである。
【００１９】
前記のコーチング錠剤を製造する方法は、ターポリマーを溶媒に溶解する、細孔造成物質の懸濁液を調製する、医薬品錠剤を供給する、細孔造成物質の懸濁液または溶液とターポリマーの溶媒溶液とを混合してコーチング液を造る、コーチング液を溶液または懸濁液の形で錠剤に塗布する、錠剤上のコーチング液を乾燥させて錠皮の中にランダム分配された水溶性細孔造成物質を含むターポリマー被覆錠剤を提供する、各工程から成る。
【００２０】
好ましくは前記ターポリマーは８０−９５重量％の塩化ビニル、１−１９重量％の酢酸ビニルおよび１−１０重量％のビニルアルコールを含む。
【００２１】
本発明に従って使用される細孔造成物質は高い水溶性があり、医薬として許容されるものでなければならない。細孔造成物質として特に好ましいものはサッカロース（スクロース）である。使用されても良いその他の物質に含まれるものはポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール１５００、４０００または６０００および塩化ナトリウムである。
【００２２】
細孔造成物質のターポリマーに対する比率は望みの溶解速度と時間に関係し、個々の場合に実験室での簡単な実験から決定することができる。一般に、経口投与錠剤から実際に役立つ溶解を得るためには前記の比率は１と５の間、好ましくは１．５と３の間、で変わるべきである。
【００２３】
細孔造成物質の粒度は０．５から５０ミリミクロンの間で変わることができる。
【００２４】
ターポリマーの中に可塑剤が存在することもまた好ましい。この可塑剤の量はコーチング液の重量につき０．１から４重量％の間で変わることができる。適当な可塑剤の例はクエン酸アセチルトリブチル、ポリエチレングリコール、吹込みヒマシ油およびグリセリルトリアセタートである。さらにコーチング液は安定剤として重炭酸ナトリウムを含むこともある。
【００２５】
錠剤の大きさと表面積に応じて剤皮重量は１錠につき１０から１７０ｍｇの間で、また剤皮の厚さは２５から３００μｍの間、好ましくは５０から２００μｍの間、で変わることができる。
【００２６】
コーチング混合物は次の方法で製造される。
【００２７】
１）（ｗ／ｗ％）８０−９５％のＶＣ（塩化ビニル）、１−１９％ＶＡＣ（酢酸ビニル）および１−１０％ＶＯＨ（ビニルアルコール）を含むターポリマーを溶媒、例えばアセトン、メチレンクロリド、メチルエチルケトン、またはアセトンとエタノール、アセトンとメチレンクロリドの混合物など、に溶解する。
２）細孔造成物質の懸濁液または溶液を次のようにして製造する。
細孔造成物質粒子をボールミルの中での乾式摩砕によるかまたはガラスビーズ摩砕装置の中での湿式摩砕により粉砕して指定された粒度、好ましくは０．５μｍと５０μｍの間、にする。それらの粒子を前記のような溶媒または溶媒混合物の中に分散させてから、ターポリマー溶液と混合する。
【００２８】
コーチング液中の細孔造成物質とターポリマーの間の比率は、剤皮中の比率について前記した通りである。コーチング液は、前記のように、可塑剤と重炭酸ナトリウムを含むこともある。
【００２９】
懸濁液の形にあるコーチング液は次に慣用のコーチング方法により薬物を含む核の上に塗布される。そのようなコーチング方法の例はパンコーチング、手動またはスプレーコーチング、ワースター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）コーチング、およびその他の流動床コーチング方法などである。着色剤もまたコーチング液に混入することができ、そして不溶性着色剤が特に好まれる。
【００３０】
２次コーチングも施されることができ、そして速やかな放出が望ましい１種又はそれ以上の同一または異なる薬物を含むことがある。このコーチング液は水を基材とする糖衣であることが好ましく、従って、後者とターポリマー膜剤皮との間にシール剤皮がしばしば必要かまたは望ましい。
【００３１】
モルヒネ製剤は上記において単一の錠剤の形で論じられたが、それはまた他の形でも、例えばマルチプルユニット配合剤の形で、製造され得たことは自明である。
【００３２】
本発明は次の例により説明されるが、それによって限定されるべきではない。
【実施例】
【００３３】
例１
硫酸モルヒネ３０ｍｇを含む錠剤のコーチング。コーチング液の組成：
成分：                                              分量
ｍｇ／錠
硫酸モルヒネ                                        ３０．０
ラクトース                                          ８６
微結晶質セルロース                                  １５
（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１）
コハク酸                                              ５
ポビドーン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ３０）                １２
ステアリン酸マグネシウム                            １−３
エタノール（９９．５％）＊                      （１０−２０）
＊  工程の間に蒸発する。
【００３４】
剤皮中の成分：                                    ｍｇ／錠
ターポリマー（ＶＣ）Ｍ，（ＶＡＣ）Ｎ，（ＶＯＨ）Ｏ
（上記のＶＣは塩化ビニルであり、ＶＡＣは酢酸ビニル
であり、そしてＶＯＨはビニルアルコールであり、また
Ｍ＝３１，Ｎ＝１およびＯ＝２である。）              １１
微粉化サッカロース（粒度１−１０μｍ）              ２９
クエン酸アセチルトリブチル                            ２
吹込みヒマシ油                                        １
重炭酸ナトリウム                                      １
アセトン＊                                        ２６４
＊  工程の間に蒸発する。
【００３５】
コーチング工程はコーチングパンのなかで行われ、そしてコーチング液は米国特許第４  ５５７  ９２５号に記載のように、エアレススプレーコーチング装置により錠剤の上に吹きつけられる。
【００３６】
添付のグラフは、上記の例に従って錠剤からのモルヒネの血漿濃度溶解（ナノモル／ｌ）は本発明の錠剤の１回の投与の後２４時間本質的に一定であるが（１２名の患者における研究）、市販の制御放出錠剤においては（Ｃａｎｃｅｒ  ６３：２３４８−２３５４，１９８９，図５からのＭＳ  Ｃｏｎｔｉｎについての値）血漿レベルは始めのピークの後急速に減少することを示す。錠剤核内のモルヒネ量を増加することにより血漿濃度を対応して増すことができる。放出速度の比較的高いまたは低い錠剤を、剤皮組成を変えることにより得ることができる。
【００３７】
例２
硫酸モルヒネ  １０  ＭＧ
制御放出錠剤
成分：                                        Ａｍｏｕｎｔ  ｍｇ／錠
Ｍ＊＊ Ｓ＊＊＊
錠剤核：
硫酸モルヒネ                                      １０．０    １０．０
ラクトース                                      １１０          ３．４
微結晶質セルロース                                １５        ２０
（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１）
コハク酸                                            １．６      １．７
ポビドーン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ３０）              １２          １．７
ステアリン酸マグネシウム                            ２          １
エタノール（９９．５％）＊                        （８）        （？）
ラクトース（スプレー乾燥品）                                  ６７．３
剤皮
スクロース粉末                                  １７          ２１
剤皮ポリマー                                      ９．２      １１
（例１に従う）
クエン酸アセチルトリブチル                        １．６        １．９
ヒマシ油、重合化                                  １．２        １．４
炭酸水素ナトリウム                                ０．６３      ０．７６
二酸化チタン                                      １．２        −
エチルバニリン                                    ０．００７    −
アセトン＊                                    （１５３）      （１８７）
＊    工程の間に蒸発する。
＊＊  Ｍ＝中位の放出速度
＊＊＊Ｓ＝遅い放出速度
【００３８】
硫酸モルヒネ  ６０  ＭＧ
制御放出錠剤
成分：                                        Ａｍｏｕｎｔ  ｍｇ／錠
Ｍ＊＊ Ｓ＊＊＊
錠剤核：
硫酸モルヒネ                                    ６０．０      ６０．０
ラクトース                                      ６７          ５２
コハク酸                                          ９．４        ９．４
ポビドーン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ３０）              １２          １２
ステアリン酸マグネシウム                            ２          ２
エタノール（９９．５％）＊                        （５）        （？）
微結晶質セルロース                                  ０          １５
（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１）
剤皮
スクロース粉末                                  １７          ２７
剤皮ポリマー                                      ５．４        ８．６
（例１に従う）
クエン酸アセチルトリブチル                        ０．９２      １．５
ヒマシ油、重合化                                  ０．７０      １．１
炭酸水素ナトリウム                                ０．６３      ０．９９
二酸化チタン                                      １．０        −
赤酸化鉄                                          ０．２１      −
エチルバニリン                                    ０．００７    −
アセトン＊                                      （１５８）    ２５０  
＊    工程の間に蒸発する。
＊＊  Ｍ＝中位の放出速度
＊＊＊Ｓ＝遅い放出速度
【００３９】
硫酸モルヒネ  １００  ＭＧ
制御放出錠剤
成分：                                        Ａｍｏｕｎｔ  ｍｇ／錠
錠剤核：
硫酸モルヒネ                                        １００
ラクトース                                            ８７
コハク酸                                              １７
ポビドーン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ３０）                  １９
ステアリン酸マグネシウム                                ２
エタノール（９９．５％）＊                            （９）
剤皮
スクロース粉末                                        ２０
剤皮ポリマー                                            ６．４
（例１に従う）
クエン酸アセチルトリブチル                              １．１
ヒマシ油、重合化                                        ０．８３
炭酸水素ナトリウム                                      ０．７４
二酸化チタン                                            ０．２５
赤酸化鉄（Ｅ１７２）                                    １．５
エチルバニリン                                          ０．００８
アセトン＊                                          （１８６）        
＊    工程の間に蒸発する。
【００４０】
次の表は本発明の前記の例に従う錠剤組成についてＵＳＰ  ＸＸ  装置２（パドル）による放出速度（溶解速度）を示す。
【００４１】
硫酸モルヒネ錠剤
溶解速度          １０ｍｇ     ３０ｍｇ     ６０ｍｇ     １００ｍｇ
時間 Ｓ＊ Ｍ＊＊ Ｓ＊ Ｍ＊＊ Ｓ＊ Ｍ＊＊ Ｍ＊＊
４ｈ            ２８  ４０    ２５  ４１    ３１  ４２      ４０
８ｈ            ６５  ７３    ５３  ７２    ５４  ７７      ７２
１２ｈ          ８８  ９１    ７３  ９３    ７３  １００    ９５
１６ｈ          ９８  ９８    ９０  １０２  ９２  １０２    ９８
＊Ｓ＝遅い放出速度
＊＊Ｍ＝中位の放出速度
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】上記の例に従って錠剤からのモルヒネの血漿濃度溶解（ナノモル／ｌ）は本発明の錠剤の１回の投与の後２４時間本質的に一定であるが（１２名の患者における研究）、市販の制御放出錠剤においては（Ｃａｎｃｅｒ  ６３：  ２３４８−２３５４，１９８９，図５からのＭＳ  Ｃｏｎｔｉｎについての値）血漿レベルは始めのピークの後急速に減少することを示す。
【図１】
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