(57)【要約】【課題】マレイン酸フルボキサミンが持つ不快な味を隠蔽するとともに、フィルムコーティングした後の経時的変色を抑制するのに効果的な医薬組成製剤の提供を目的とする。【解決手段】ヒドロキシプロピルメチルセルロースをベースとし、可塑剤が添加されていないコーティングフィルムで被覆することで、マレイン酸フルボキサミン含有経口固形製剤を服用する際に不快な味を感じさせにくくしつつ、経時的な変色を抑えることが出来るようになった。  これにより錠剤の外観が良くなり、かつ、錠剤が呑み込み易いという本来的な目的も維持される。【選択図】図１
2006143598.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
可塑剤としてのポリエチレングリコールを含有しないヒドロキシプロピルメチルセルロースをコーティングしてあることを特徴とするマレイン酸フルボキサミン含有経口固形製剤。
【請求項２】
複層コーティングとした場合には少なくとも主薬側第１層に、可塑剤としてのポリエチレングリコールを含有しないヒドロキシプロピルメチルセルロースをコーティングしてあることを特徴とするマレイン酸フルボキサミン含有経口固形製剤。
【請求項３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースに着色剤を添加したことを特徴とする請求項１又は請求項２に記載のマレイン酸フルボキサミン含有経口固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マレイン酸フルボキサミンを含有する経口固形製剤の経時的変色に対する安定性の向上に効果的なフィルムコーティング製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
マレイン酸フルボキサミン（5-Methoxy-4’-trifluoromethylvalerophenone (E)-Ｏ-2-aminoethyloxime monomaleate）は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤として知られている。
マレイン酸フルボキサミンは、不快な味を有する薬剤の１つである。このことから、マレイン酸フルボキサミン含有経口固形製剤において、コーティングフィルムで被覆することが、その不快な味を隠蔽するのに効果的であることが期待される。
【０００３】
ところが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをベースとしたコーティングフィルムに可塑剤として広く使用されているポリエチレングリコール：商品名マクロゴール（以下必要に応じてＰＥＧと略記する）は、マレイン酸フルボキサミンと反応する傾向が認められ、コーティングの目的に反し、却って錠剤の表面が著しく変色するという技術的課題があった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、以上のような技術的背景の下、マレイン酸フルボキサミン含有経口固形製剤を服用する際に不快な味を感じさせにくくするとともに、フィルムコーティングした後の経時的変色を抑制するのに効果的な医薬組成製剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本願発明者らは、マレイン酸フルボキサミン含有経口固形製剤にフィルムコーティングを施す際に、可塑剤の有無が、製剤の経時的な外観変化に与える影響を鋭意検討した。
その結果、可塑剤としてのポリエチレングリコールを含有しないヒドロキシプロピルメチルセルロースをコーティングすることで、マレイン酸フルボキサミンに由来する不快な味を隠蔽しつつ、経時的変色を抑えることが出来るようになった。これにより錠剤の外観が良くなり、かつ、錠剤が呑み込み易いという本来的な目的も維持される。
【０００６】
本発明の目的は可塑剤とマイレン酸フルボキサミンとの反応を防ぐ点にあり、複層コーティングとした場合には少なくとも主薬側第１層に、可塑剤としてのポリエチレングリコールを含有しないヒドロキシプロピルメチルセルロースをコーティングしてあることを特徴とする。
【０００７】
さらに、詳細に説明すると、可塑剤は、通常薬剤の被膜に柔軟性を持たせ皮膜強度を高めるためにコーティング原料として用いられるが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースに可塑剤としてポリエチレングリコールを添加するとコーティングフィルムが不透明化し、透明度が低下することで裸錠の外観隠蔽効果もあった。
ところが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースに可塑剤としてポリエチレングリコールを添加してマイレン酸フルボキサミン含有裸錠を被覆すると、コーティングフィルムが透明化の方向に経時変化することが明らかになった。
従って、コーティングフィルムの隠蔽効果がなくなり、錠剤の変色として発現する技術的課題があった。。
【０００８】
そこで、本願発明者らは、あえて可塑剤を添加しないコーティング剤を用いてマレイン酸フルボキサミンを含む裸錠にコーティングを施した。すると、驚くべきことにそのコーティング製剤は被膜が硬化し、ひび割れたり剥がれ落ちたりすることなく、かつコーティングフィルムの色が経時的に変色しないことを見出したものである。
また、コーティングフイルムとマイレン酸フルボキサミン含有裸錠との反応による経時外観変化をより抑えるには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースに着色剤を添加するのがよい。
【発明の効果】
【０００９】
本発明においては、マレイン酸フルボキサミン含有錠剤に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをベースとして薄膜をコーティングする際に可塑剤を添加しないことにより経時的な変色を抑えることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明におけるコーティングフィルムとして用いられるヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下必要に応じてＨＰＭＣと略記する）は、いわゆるヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０が好ましい。
これは、乾燥質量割合で示すと、ヒドロキシプロポキシル基７．０〜１２．０％、メトキシル基２８．０〜３０．０％を含有するメチルセルロースのプロピレングリコールエーテルである。
ＨＰＭＣを各種溶媒に溶解（分散）させてコーティングに使用するが、その際のＨＰＭＣ濃度は溶媒の種類にもよるが、概ね１〜２０質量％、好ましくは３〜１０質量％である。
【００１１】
溶媒としては、水性、有機溶剤系のいずれも用いることができる。
有機溶剤としては、例えばエタノール等の各種アルコール類、アセトン等の各種ケトン類、テトラヒドロフラン等の各種エーテル類、塩化メチレン等の塩素化炭化水素類が使用可能であるが、有機溶剤に関連する安全性及び環境問題を考慮すると精製水が好ましい。
【００１２】
これら精製水等の溶媒にＨＰＭＣを溶解（分散）させた後に、必要に応じて所定量の水溶性染料、水溶性染料のアルミニウムレーキ、あるいは二酸化チタン、タルク、酸化鉄等の無機顔料を含む各種着色剤を添加させる。
この場合の着色剤の添加割合は、乾燥質量比でＨＰＭＣに対して５〜６５質量％、好ましくは１０〜５０質量％の範囲にするのがよい。
さらには、風味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤等の付加的成分を添加してもよい。
【００１３】
以上のように調整されたＨＰＭＣコーティング溶液（分散懸濁液）を用いてマレイン酸フルボキサミン含有未コート錠に通常に広く用いられている各種フィルムコーティング方法にて塗布コートが可能である。
一例として上げると、上記溶液又は懸濁液を温暖空気流中で未コート錠に吹き付ける方法がある。
これにより、溶媒が蒸発するとフィルム状の薄い被膜が錠剤表面に均一に形成される。
また、多孔コーティングパン（perforated  coating  pan）等の使用によりコーティングする方法も採用できる。
【００１４】
次に、本発明に係る方法により製剤化し、従来の方法にて製剤化したものとを比較評価したので以下説明する。
なお、各製剤組成を図１に表としてまとめた。
（製造例１）
マレイン酸フルボキサミン５０部、無水リン酸水素カルシウム（協和化学工業株式会社製）２８．６部、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル、松谷化学株式会社製）８部を流動層造粒機ＦＬ−ｍｉｎｉ（フロイント産業株式会社製）に投入し、そこに精製水２５部と５％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）水溶液３２部をスプレーして流動層造粒した。
造粒が完了したらそのまま流動層乾燥し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた顆粒８８．２部にステアリン酸カルシウム（日本油脂株式会社製）１．８部、タルク（タルカンハヤシ、林化成株式会社製）２部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量９２ｍｇ、径６ｍｍの標準Ｒ型を有する未コート錠（核錠）を製造した。
（製造例２）
マレイン酸フルボキサミン５０部、トウモロコシデンプン（日食コーンスターチ、日本食品化工株式会社製）１７．２部、無水リン酸水素カルシウム（協和化学工業株式会社製）１５部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）４．６部を攪拌造粒機ハイスピードミキサーＬＦＳ−ＧＳ−１（深江パウテック株式会社製）に投入し、そこに精製水３２部を加えて攪拌造粒した。
造粒が完了したら流動層造粒機ＦＬ−ｍｉｎｉ（フロイント産業株式会社製）で流動層乾燥し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた顆粒８６．８部にステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）１．６部、タルク（タルカンハヤシ、林化成株式会社製）１．６部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量９０ｍｇ、径６ｍｍの標準Ｒ型を有する未コート錠（核錠）を製造した。
（製造例３）
結晶セルロース（アビセルＰＨ−３０２、旭化成ケミカルズ株式会社）５０部、トウモロコシデンプン（日食コーンスターチ、日本食品化工株式会社製）１５部、無水リン酸水素カルシウム（フジカリンＳＧ、富士化学工業株式会社製）１７．２部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）４．６部、ステアリン酸カルシウム（日本油脂株式会社製）１．６部、タルク（タルカンハヤシ、林化成株式会社製）１．６部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量９０ｍｇ、径６ｍｍの標準Ｒ型を有する未コート錠（核錠）を製造した。
この錠剤はマレイン酸フルボキサミンの代用として結晶セルロースを添加した偽薬である。
（製造例４）
マレイン酸フルボキサミン５０部、トウモロコシデンプン（日食コーンスターチ、日本食品化工株式会社製）１２部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）４．２部を攪拌造粒機ハイスピードミキサーＬＦＳ−ＧＳ−１（深江パウテック株式会社製）に投入し、そこに精製水７部と５％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）水溶液１６部を加えて攪拌造粒した。
造粒が完了したら流動層造粒機ＦＬ−ｍｉｎｉ（フロイント産業株式会社製）で流動層乾燥し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた顆粒６７部に無水リン酸水素カルシウム（フジカリンＳＧ、富士化学工業株式会社製）１７部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）４．２部、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ  ＰＨＡＲＭＡ社製）１．８部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量９０ｍｇ、径６ｍｍの標準Ｒ型を有する未コート錠（核錠）を製造した。
（実施例１）
精製水６１．１部に酸化チタン（ＴＩＰＡＱＵＥ  Ａ−１００、石原産業株式会社製）０．２８部、タルク（タルカンハヤシ、林化成株式会社製）０．１２部及び黄色三二酸化鉄（癸巳化成株式会社製）０．０６部を分散させ、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＲＷ、信越化学工業株式会社製）３．９部を加えて溶解させたコーティング液を調整し、製造例４で得た未コート錠に定法に従ってコーティングを施し（１錠あたり固形分量として４．３ｍｇをコーティング）、コーティング錠を得た。
（比較例１）
精製水４０．２５部に酸化チタン（ＴＩＰＡＱＵＥ  Ａ−１００、石原産業株式会社製）０．５部及びタルク（タルカンハヤシ、林化成株式会社製）０．３部を分散させ、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＲＷ、信越化学工業株式会社製）３．５部を加えて溶解させたコーティング液を調整し、製造例１で得た未コート錠に定法に従ってコーティングを施し（１錠あたり固形分量として４．３ｍｇをコーティング）、コーティング錠を得た。
（比較例２）
精製水５１．３部に酸化チタン（ＴＩＰＡＱＵＥ  Ａ−１００、石原産業株式会社製）０．５部及びタルク（タルカンハヤシ、林化成株式会社製）０．３部を分散させ、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＲＷ、信越化学工業株式会社製）２．７部及びポリエチレングリコール：マクロゴール６０００（マクロゴール６０００Ｐ、日本油脂株式会社製）０．８部を加えて溶解させたコーティング液を調整し、製造例１で得た未コート錠に定法に従ってコーティングを施し（１錠あたり固形分量として４．３ｍｇをコーティング）、コーティング錠を得た。
（比較例３）
精製水４７部に酸化チタン（ＴＩＰＡＱＵＥ  Ａ−１００、石原産業株式会社製）０．２８部、タルク（タルカンハヤシ、林化成株式会社製）０．１２部及び黄色三二酸化鉄（癸巳化成株式会社製）０．０６部を分散させ、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＲＷ、信越化学工業株式会社製）３部及びポリエチレングリコール：マクロゴール６０００（マクロゴール６０００Ｐ、日本油脂株式会社製）０．９部を加えて溶解させたコーティング液を調整し、製造例２で得た未コート錠に定法に従ってコーティングを施し（１錠あたり固形分量として４．３ｍｇをコーティング）、コーティング錠を得た。
（比較例４）
製造例３で得た未コート錠に対し、比較例３と同様の操作をし、コーティング錠を得た。
【００１５】
このようにして得られた錠剤をシャーレに並べ、温度４０℃、湿度７５％の恒温恒湿機の中に所定期間放置した変色試験結果を図２乃至４に示す。
図２乃至４に示す色差測定結果は、分光測色型ＣＭ−３５００ｄ（ミノルタ株式会社製）を用いて試験機投入時の錠剤を基準として０．５ヶ月後、１ヶ月後のＬ*ａ*ｂ*表色系における色差を測定したものである。
【００１６】
コーティングフィルム中に黄色三二酸化鉄を添加していない製剤である比較例１および比較例２は、可塑剤の有無に関わらず、図２に示したがごとく、ある程度経時的に変色し、マレイン酸フルボキサミン含有製剤は経時変色し、外観変化を抑えるには黄色三二酸化鉄などの色素を添加する必要のあることがわかった。
【００１７】
次に、経時変色が有効成分であるマレイン酸フルボキサミンに起因したものか否かを確認するために、黄色三二酸化鉄をコーティングフィルム中に添加し、一般的な処方および製法として比較例３の製剤を製造し、これに対して核錠を偽薬として、比較例３と同様のコーティングフィルムを被覆した比較例４の製剤を製造し、経時的変色を比較観察した。
その結果、図３に示したように比較例３は著しい変色を起こしたのに対して比較例４は変色をほとんど生じていないことから、コーティングフィルムの経時的変色は、有効成分であるマレイン酸フルボキサミンに起因して生じることが明らかになった。
【００１８】
次に可塑剤をコーティングフィルムに添加せず、被覆した製剤である実施例１の製剤について観察したところ、経時的な変色は抑制されていた。
図１に示したように、実施例１はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が添加されていないこと以外は、比較例３や４とほぼ同一のコーティング処方であり、特に着色剤たる酸化チタン、タルクおよぴ黄色三二酸化鉄の添加量は同一である。
【００１９】
そこで、実施例１が変色を抑えた原因を調査すべく、色側値を比較した結果、図５に示すように、実施例１の製剤は、比較例３や４の製剤に比べ、L*値が小さく、a*やb*の値が大きい。
即ち、実施例１の製剤は、可塑剤を添加しないことにより最初からコーティングフィルムの透明度が高く、それ以上透明化が進まないため、経時的変色が抑制されたものと考えらる。
【００２０】
以上をまとめると、実施例１にて製剤した可塑剤無添加のコーティングフィルムで被覆した製剤が、実薬製剤の中で最も変色が少なく、良好な製剤であった。
実施例１の製剤において経時的変色が少ない理由は、ＰＥＧをコーティングフィルムに添加しないと、比較的透明度の高いフィルムが形成され、そのため経時的な透明化現象は起こらず、結果として錠剤の経時的変色が起こらないからである。
一方ＰＥＧをコーティングフィルムに添加すると、比較的透明度の低いコーティングフィルムが形成されるが、有効成分であるマレイン酸フルボキサミンがＰＥＧに作用してコーティングフィルムの経時的な透明化を引き起こし、結果として経時的変色を招いていた。
【００２１】
（実施例２）
（イ）製水２８．３部に酸化チタン（ＴＩＰＡＱＵＥ  Ａ−１００、石原産業株式会社製）０．１６部、タルク（タルカンハヤシ、林化成株式会社製）０．０４部を分散させ、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＲＷ、信越化学工業株式会社製）１．７部を加えて溶解させたコーティング液を調整し、製造例４で得た未コート錠に定法に従ってコーティングを施した（１錠あたり固形分量として１．９ｍｇをコーティング）。
（ロ）精製水２８．３部に酸化チタン（ＴＩＰＡＱＵＥ  Ａ−１００、石原産業株式会社製）０．１４部、タルク（タルカンハヤシ、林化成株式会社製）０．０６部及び黄色三二酸化鉄（癸巳化成株式会社製）０．０３部を分散させ、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＲＷ、信越化学工業株式会社製）１．７部及びポリエチレングリコール：マクロゴール６０００（マクロゴール６０００Ｐ、日本油脂株式会社製）０．５部を加えて溶解させたコーティング液を調整し、（イ）で内層をコーティングした錠剤に対して定法に従ってコーティングを施し（１錠あたり固形分量として２．４ｍｇをコーティング）、コーティング錠を得た。
この製法の場合、外層にはＰＥＧを含むが、核錠と外層との間にある内層はＰＥＧを含まない。そのため核錠中のマレイン酸フルボキサミンとコーティング皮膜中のＰＥＧとは直接接触せず、フィルムの経時的な変色を抑えることが期待できる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】各種製剤の処方を示す。
【図２】40℃、 75%RHに1ヶ月間おいた製剤の変色試験結果を示す。
【図３】40℃、 75%RHに0.5ヶ月間おいた製剤の変色試験結果を示す。
【図４】40℃、 75%RHに0.5ヶ月間おいた製剤の変色試験結果を示す。
【図５】変色試験開始前の製剤の色側値を示す。
【図１】
2006143598.tif 000003
【図２】
2006143598.tif 000004
【図３】
2006143598.tif 000005
【図４】
2006143598.tif 000006
【図５】
2006143598.tif 000007