(57)【要約】      （修正有）【課題】  抗真菌活性を有する新規な経口活性を有するアゾール誘導体を提供する。【解決手段】  次式Ｉで示される化合物：2006124397.tif 000110式中、ＸはＣＨまたはＮであり、Ａｒはハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルで置換されたフェニルであり、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＳＯ２−であり、Ｒ１はＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７またはＣＨ２Ｙであり、且つ、Ｒ３は水素原子である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式VIIIで示されるホモキラル化合物。
【化１】
2006124397.tif 000109
（式中、ＸはＣＨまたはＮであり、Ａｒはフェニルであるか、または１もしくは２個以上のハロゲンおよび／またはトリフルオロメチル基で置換されたフェニル環であり、Ｒ４はＣ１〜４アルキルである。）
【請求項２】
式VIIIの化合物が（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酪酸である、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、強力な抗真菌活性を有する一般式Ｉの新規な一連のアゾール誘導体に関する。本発明は、それらの製造法、それらを含む医薬組成物、および真菌性疾患の治療のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
先行技術の説明
本発明の化合物は、作用機序が真菌におけるエルゴステロールの生合成の阻害に基づいている抗真菌剤である。この型の活性を有する他の抗真菌剤は医療の実施において知られており、現在治療に使用されている。これらの幾つかは、カンジダ症、皮膚糸状菌症および粃糠疹のような皮膚、腟および爪の真菌感染症の局所治療に応用される。更に最近になって発見された化合物は、全身性および器官の真菌症、例えば全身性カンジダ症、アスペルギルス症、クリプトコックス性髄膜炎、コクシジオイデス症、パラコクシジオイデス症、ヒストプラズマ症、スポロトリクス症、色素性真菌症およびブラストミセス症の治療で経口的に使用される。これらの疾患は、ＡＩＤＳおよび癌患者のような免疫を抑制された患者で見られることが多い。本発明の化合物に関連した幾つかの他の化合物も、多種多様な真菌から植物を保護するための農薬として用いられる。
欧州特許出願第ＥＰ３３２，３８７号明細書には、取り分け、下記の一般式を有する抗真菌化合物が記載されている。
【化１】
2006124397.tif 000002
（式中、Ａｒは、場合により１または２個のハロゲンまたはトリフルオロメチル基によって置換されたフェニル基であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、場合によって置換されたフェニル、ナフチルまたは複素環であり、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）。これらの化合物は、動物および植物の真菌性疾患の治療に有用である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
これらの化合物の活性の向上を目指した研究において、本発明者らは、前記式の化合物におけるアルキル基Ｒ１の長さが増加するに従って（すなわち、メチルがエチル、プロピルおよびブチルと変化すると）、イン・ビボ活性が次第に失われて行くことを見出した。しかしながら、驚くべきことには、基Ｒ１にヘテロ原子を導入することにより、先行技術による化合物の活性が回復し、向上するようにさえなる。新規化合物は、前記特許明細書の範囲内にはない。従って、本発明は、前記の化合物に構造的に関連した新規化合物であって、置換基Ｒ１の性質が実質的に改質されて、１個以上のヘテロ原子を含むようになっているものを記載する。
発明の説明
本発明は、ラセミ体、ジアステレオマー混合物またはホモキラル化合物としての、一般式Ｉ
【化２】
2006124397.tif 000003
［式中、
ＸはＣＨまたはＮであり、
Ａｒはフェニルであるか、または１もしくは２個以上のハロゲンおよび／またはトリフルオロメチル基で置換されたフェニル環であり、
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１はＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９またはＣＨ２Ｙであり、Ｒ３は水素であるか、またはＲ１はＲ３および上記式Ｉの化合物の残部と共に式Ｉ′
【化３】
2006124397.tif 000004
（但し、ＢはＯであり、その場合には点線は共有結合を表わし、またはＢはヒドロキシ、フッ素、水素または１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルであり、その場合には点線は存在しない）を有する６員環を形成し、
Ｙは−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルまたは１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり、
Ｒ４はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、または基Ｒ10で置換されたフェニルであり、
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であるとき、Ｒ２はフェニル、１または２個以上の基Ｒ10で置換されたフェニル、ナフチル、または５−若しくは６−員複素環基であり、ここで環原子の１〜３個は窒素および／または酸素および／または硫黄であり、前記複素環基は未置換であるかまたは１〜３個の同一でもまたは異なっていてもよい置換基Ｒ10を有し、
Ｚが−ＳＯ２−であるとき、Ｒ２はＣ１〜４アルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル、フェニル、または１もしくは２個以上の基Ｒ10で置換されたフェニルであり、
Ｒ10はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシメチル、式−ＣＨ２−ＯＣＯ−（Ｃ１〜４アルキル）の基、式−ＣＯ−（Ｃ１〜４アルキル）の基、式−ＣＯＯ−（Ｃ１〜４アルキル）の基、式−ＳＯｚ（Ｃ１〜４アルキル）の基（但し、ｚは０、１または２である）、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノであり、ここでアルキルはＣ１〜Ｃ４アルキルを意味する］を有する新規化合物、およびその塩および溶媒和物に関する。
【０００４】
本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物の有効量を薬学上許容可能な賦形剤と混合して含む医薬組成物も提供する。
本発明は、ヒトでもよい動物の真菌感染症の治療または予防を目的とする、式Ｉの化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和物の有効量を薬学上許容可能な賦形剤と混合して含む医薬組成物も提供する。
【０００５】
本発明の化合物は、広汎な種類の植物の真菌性疾患の治療に有用な抗真菌特性を有する。従って、本発明は、植物の真菌感染症の治療または予防のための式Ｉの化合物、またはその塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。本発明は、式Ｉの化合物、またはその塩若しくは溶媒和物の有効量を農芸化学上許容可能な賦形剤と混合して含む農薬組成物も提供する。
【０００６】
本発明は、式Ｉの化合物の製造法であって、
(a)   式II
【化４】
2006124397.tif 000005
（式中、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記で定義した通りである）の化合物を、式Ｒ２ＣＯＯＨの酸またはその酸塩化物のような反応性誘導体、または式Ｒ２ＳＯ２Ｃｌの塩化スルホニルと、標準的な実験条件下にて反応させ、場合によっては式Ｉの化合物の基Ｒ１を標準的な化学反応によって他の基Ｒ１へ相互転換するか、または
(b)   式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１はＣＨ２ＯＨである）を酸化してアルデヒドとして、式Ｉ′のラクトール（ここで、Ｂはヒドロキシであり、点線は存在しない）を得て、場合によってはこのヒドロキシ基を標準的な化学反応によって他の基へ変換するか、または
(c)   式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１はＣＯ２Ｈである）を適当な脱水剤と反応させて、式Ｉ′のラクトン（ここで、ＢはＯであり、点線は共有結合を表わす）を得るか、または
(d)   式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１はＣＨ２ＯＨである）を標準的なMitsunobu の条件に付して式Ｉ′の化合物（ここで、Ｂは水素であり、点線は存在しない）を得る、
ことを特徴とする、方法も提供する。
本発明には、次式IIで示される新規な中間体も含まれる。
【化５】
2006124397.tif 000006
（式中、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式Ｉの化合物について前記で定義した通りである）
式IIの化合物は、式Ｉの化合物を製造するための中間体として有用である。
【０００７】
前記の定義において、Ｃ１〜４アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する線状または分岐したアルキル鎖を意味する。この基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチルおよび第三ブチルが挙げられる。
Ｃ１〜４ハロアルキル基は、Ｃ１〜４アルキル基の１または２個以上の水素原子を同一でもまたは異なっていてもよい１または２個以上のハロゲン原子（すなわち、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）で置換することによって得られる基を意味する。例としては、トリフルオロメチル、フルオロメチル、クロロエチル、フルオロエチル、ヨードエチル、ペンタフルオロエチル、フルオロプロピル、クロロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、２，２，２，３−テトラフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピルなどが挙げられる。
【０００８】
Ｃ１〜４アルコキシ基は、Ｃ１〜４アルキル基をエーテル官能基の酸素原子に結合したものから誘導される基を意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二ブトキシおよび第三ブトキシが挙げられる。
Ｃ１〜４ハロアルコキシ基は、Ｃ１〜４アルコキシ基の１または２個以上の水素原子を前記と同様に同一でもまたは異なっていてもよい１または２個以上のハロゲン原子で置換することによって得られる基を意味する。例としては、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、クロロエトキシ、フルオロエトキシ、ヨードエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、クロロプロポキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシなどが挙げられる。
本発明の化合物において、Ｘは窒素原子またはＣＨ基であるが、窒素原子が好ましい。
【０００９】
Ｒ２が置換フェニル環である化合物では、こ（れら）の置換基はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシメチル、式−ＣＨ２−ＯＣＯ−（Ｃ１〜４アルキル）の基、式−ＣＯ−（Ｃ１〜４アルキル）の基、式−ＣＯＯ−（Ｃ１〜４アルキル）の基、式−ＳＯｚ（Ｃ１〜４アルキル）の基（但し、ｚは０、１または２である）、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ（但し、アルキルはＣ１〜４アルキルを意味する）であることができる。２個以上の置換基があるときには、それらの置換基は同一でもまたは異なっていてもよい。置換基がハロゲン原子であるときには、これはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であることができる。置換フェニル環の例としては、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリクロロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（２，２，２，トリフルオロエトキシ）フェニル、４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２−フルオロ−４−ニトロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、４−（メトキシカルボニル）フェニル、２−フルオロ−４−（エトキシカルボニル）フェニル、４−（メチルチオ）フェニル、４−（メチルスルフィニル）フェニル、および４−（メチルスルホニル）フェニルが挙げられ、この内で４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−シアノフェニル、４−ニトロフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルおよび４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニルが好ましく、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルおよび４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニルが更に好ましい。
【００１０】
Ｒ２が５−または６−員環の複素環であるときには、環原子の１〜３個は窒素および／または酸素および／または硫黄であり、この複素環基は未置換であることができ、または１〜３個、好ましくは１または２個の置換基Ｒ10を有することができる。例としては、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。このような置換複素環の例としては、６−クロロ−３−ピリジル、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、５−クロロ−２−ピリジル、５−（トリフルオロメチル）−２−フリル、５−（トリフルオロメチル）−２−チエニルおよび５−クロロ−２−チエニルが挙げられる。
本発明の化合物において、Ｒ２は前記の総ての意味を有することができるが、１または２個以上の基Ｒ10で置換されたフェニルが好ましい。
【００１１】
本発明の化合物において、Ａｒはフェニル基、または１または２個以上のハロゲンおよび／またはトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基である。ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子でよく、その内フッ素および塩素原子が好ましい。フェニル基上には１または２個以上のこのような置換基があることができ、２個以上あるときには、これらの置換基は同一でもまたは異なっていてもよい。これらの置換基はフェニルの任意の利用可能な位置にあってもよいが、２−および／または４−位にあるのが好ましい。Ａｒ基の例としては、フェニル基自身、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、２−フルオロ−４−ヨードフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニルおよび２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルが挙げられるが、その内の４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルおよび４−クロロフェニルが好ましく、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルおよび４−クロロフェニルが更に好ましい。
【００１２】
式Ｉの化合物において、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−を表すが、−Ｃ（＝Ｏ）−が好ましい。
式Ｉの化合物において、Ｒ４はＣ１〜４アルキルであるが、メチルが好ましい。
式Ｉの化合物において、Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルであるが、水素が好ましい。
式Ｉの化合物において、Ｒ６は水素またはＣ１〜４アルキルであるが、水素またはメチルが好ましい。
【００１３】
Ｒ１とＲ３とが一緒になって式Ｉ′
【化６】
2006124397.tif 000007
（式中、ＢはＯであり、この場合には点線は共有結合を表わすか、またはＢはヒドロキシ、フッ素、水素または１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルであり、この場合には点線は存在しない）の６員環を形成することができる化合物では、ＢがＯ、ヒドロキシまたは水素である化合物が好ましい。
【００１４】
本発明の好ましい態様は、式Ｉ
（式中、
ＸはＮであり、
Ｒ２はフェニル、または１もしくは２個以上の基Ｒ10で置換されたフェニルであり、
Ａｒ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ10は前記で定義した通りである）を有する化合物である。
本発明の更に好ましい態様は、式Ｉ
（式中、
ＸはＮであり、
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ２はフェニル、または１もしくは２個以上の基Ｒ10で置換されたフェニルであり、
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ10は前記で定義した通りである）を有する化合物である。
本発明の更に好ましい態様は、式Ｉ
（式中、
ＸはＮであり、
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ２はフェニル、または１もしくは２個以上の基Ｒ10で置換されたフェニルであり、
Ｒ４はメチルであり、
Ｒ５は水素またはメチルであり、
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６およびＲ10は前記で定義した通りである）を有する化合物である。
【００１５】
本発明の特に好ましい態様は、下記の化合物の群である。
(I)   式Ｉ
（式中、
ＸはＮであり、
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ２は４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−シアノフェニル、４−ニトロフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルまたは４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニルであり
Ｒ４はメチルであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ１はＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ３は水素であり、
Ａｒは４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは４−クロロフェニルであり、
Ｒ６は水素である）
を有する化合物。
【００１６】
(II)  式Ｉ′
（式中、
ＸはＮであり、
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ２は４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−シアノフェニル、４−ニトロフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルまたは４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニルであり、
Ｒ４はメチルであり、
Ｒ５は水素であり、
ＢはＯであり、この場合には点線は共有結合を表わし、またはＢはヒドロキシであり、この場合には点線は存在せず、
Ａｒは４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは４−クロロフェニルであり、
Ｒ６は水素である）
を有する化合物。
【００１７】
本発明の最も好ましい態様は、下記の化合物の群である。
(I)   式Ｉ
（式中、
ＸはＮであり、
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ２は４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルまたは４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニルであり、
Ｒ４はメチルであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ１はＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ３は水素であり、
Ａｒは２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは４−クロロフェニルであり、
Ｒ６は水素である）
を有する化合物。
【００１８】
(II)  式Ｉ′
（式中、
ＸはＮであり、
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ２は４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルまたは４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニルであり、
Ｒ４はメチルであり、
Ｒ５は水素であり、
ＢはＯであり、この場合には点線は共有結合を表わし、
Ａｒは２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは４−クロロフェニルであり、
Ｒ６は水素である）
を有する化合物。
【００１９】
(III)   式Ｉ′
（式中、
ＸはＮであり、
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ２は４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルまたは４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニルであり、
Ｒ４はメチルであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｂはヒドロキシであり、この場合には点線は存在せず、
Ａｒは２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは４−クロロフェニルであり、
Ｒ６は水素である）
を有する化合物。
【００２０】
式Ｉの化合物は１または２個以上の塩基性窒素原子を含むので、これらの化合物は酸と塩を形成することができ、これらの塩も本発明に包含される。塩の性質については、治療目的に使用するとき、当該技術分野で周知のように薬学上許容可能であり、遊離の化合物と比較して活性が低下せず（または活性が許容できないほど低下せず）または毒性が増加しない（または毒性が許容できないほど増加しない）ことを意味する限り、制限はない。これらの塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸のような無機酸との塩、およびメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、シュウ酸またはマレイン酸のような有機酸との塩が挙げられる。これらの塩は、遊離塩基を塩を生成させるのに十分な量の所望な酸と通常の方法で反応させることによって製造される。遊離塩基とその塩は溶解度のような幾つかの物性が異なるが、それらは本発明の目的には同等である。
【００２１】
本発明の化合物は、溶媒和していない形態でも、水和した形態のような溶媒和した形態でも存在することができる。通常、水、エタノールなどのような薬学上許容可能な溶媒と溶媒和した形態は、本発明の目的には溶媒和していない形態と同等である。
本発明の化合物はその骨格中に不斉炭素を有するので、異なるジアステレオ異性体および／または光学異性体として存在することができる。これらの立体異性体およびその混合物は、総て本発明に包含される。特に、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５が水素であるときには、Ａｒ基が結合している炭素とＲ４が結合している炭素とが（Ｒ＊，Ｒ＊）の相対的立体化学を有する化合物が好ましく、Ａｒ基が結合している炭素とＲ４が結合している炭素とが両方ともＲ−配置であるホモキラル化合物が更に好ましい。
【００２２】
ジアステレオ異性体は、クロマトグラフィまたは分別結晶のような通常の手法によって分離することができる。光学異性体は、通常の光学分割法の任意のものを用いて分割して、光学的に純粋な異性体を得ることができる。このような分割は、任意のキラル合成中間体でも、一般式Ｉの生成物でも行うことができる。光学的に純粋な異性体は、下記において更に詳細に説明するように、鏡像特異的合成(enantiospecific synthesis) を用いて個々に得ることもできる。上記のように、本発明は、合成によって得られるものであろうと、それらを物理的に混合したものであろうと、個々の異性体並びにそれらの混合物（例えばラセミ混合物）も包含する。
【００２３】
本発明は、式Ｉの化合物の製造法も提供する。所定の化合物を製造するのに用いられる精確な方法は、その化学的構造によって変化する。その一般的製造法をスキーム１、２および３に示す。
【化７】
2006124397.tif 000008
ここで、Ｘ、Ａｒ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記で定義した通りである。
【００２４】
スキーム１に示されるように、式Ｉ″の化合物（すなわち、Ｒ３が水素である式Ｉの化合物）は、式IIのアミンを、式Ｒ２ＣＯＣｌの酸塩化物または式Ｒ２ＳＯ２Ｃｌの塩化スルホニルと、トリエチルアミンまたはピリジンのようなプロトンスカベンジャーの存在下にて、クロロホルムまたはジクロロメタンのような適当な溶媒中で、または塩基を溶媒として用いて、反応させることによって製造される。反応は、−１０℃と溶媒の沸点温度との間の温度、好ましくは０〜２５℃の温度で行う。反応に要する時間は、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質によって広範囲に変化することがあるが、通常は３０分間〜２４時間の時間で十分である。所望ならば、このようにして得られた化合物を、フラッシュクロマトグラフィまたは再結晶のような通常の方法によって精製することができる。酸塩化物の代りに、無水物を用いることができる。あるいは、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−である式Ｉ″の化合物を、式IIのアミンと式Ｒ２ＣＯＯＨの酸との結合反応によって製造することができる。この方法は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を単独でまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせたもののような適当な縮合剤の存在下にて、アミンと酸を反応させるようなアミド結合形成の任意の通常の反応を用いて行うことができる。
【００２５】
式Ｒ２ＣＯＯＨの酸およびその反応性誘導体（すなわち、酸塩化物または無水物）並びに式Ｒ２ＳＯ２Ｃｌの塩化スルホニルは、いずれも市販されているかまたは広く文献に記載されており、市販の製品から出発して、文献記載の方法と同様な方法によって製造することができる。
また、このようにして得られる式Ｉの化合物における基Ｒ１は、当業者に周知の標準的な化学反応によって他の基Ｒ１に変換することができる。
【００２６】
例えば、Ｒ１がベンジルエーテルであるときには、この生成物は、パラジウムまたは白金のような触媒の存在下にて、アルコール、例えばエタノールのような好適な溶媒中で１〜５気圧の水素圧で水素化することによってアルコール（Ｒ１＝ＣＨ２ＯＨ）に転換することができる。反応は広範囲の温度に亙って起こることができ、精確な温度は本発明には決定的ではない。通常、ほぼ室温で反応を行うのが好都合であることが判っている。
精製するアルコールを、標準的な反応を用いて、エステルのような有機化学で周知の他の官能基に変換することができる。
【００２７】
更に、式ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ７の基Ｒ１を標準的な条件に従ってアミン基に転換することができ、これがＣＨ２ＮＨＢＯＣ基であるときには、この方法は例えばジオキサン中でトリフルオロ酢酸でまたはメタノール中で塩酸で処理することによって行うことができる。
Ｒ１がＣＯ２Ｒ７であるときには、この生成物は従来の手順に従って加水分解することができる。Ｒ１がベンジルエステルであるときには、この方法はベンジルエーテルについて上記したのと同じ実験条件下で水素化することによって行うことができる。
Ｒ１とＲ３が一緒になって、式Ｉ′（式中、Ｂは水素であり、点線は存在しない）の環を形成する式Ｉの化合物は、式Ｉの対応するアルコール誘導体（すなわち、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである式Ｉの化合物）から、標準的なMitsunobu の条件（すなわち、ジエチルアザジカルボキシレート、トリフェニルホスフィン）下で直接得ることができる。
【００２８】
Ｒ１とＲ３が一緒になって、式Ｉ′（式中、Ｂはヒドロキシである）の環を形成する式Ｉの化合物は、スキーム２に示されるように、式Ｉの対応するアルコール誘導体（すなわち、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである式Ｉの化合物）から製造される。
【化８】
2006124397.tif 000009
【００２９】
この変換（スキーム２）には、第一アルコールからアルデヒドへの酸化を含んでおり、この反応は自発的に第三ヒドロキシ基を有する環状アセタール（ラクトール）を形成する。これは、アルコールをアルデヒドに変換するのに現在用いられている任意の既知の酸化条件によって行うことができる。このような条件の一組はいわゆるMoffat酸化であり、活性化したＤＭＳＯと塩基とを用いるものである。従って、本発明者らは、ＤＭＳＯをジクロロメタンまたはクロロホルムのような好適な溶媒の存在下にて塩化オキサリルまたはトリフルオロ無水酢酸のような活性化剤で処理し、低温でアルコールを添加し、最後にトリエチルアミンのような塩基で処理すると、良好な収率でラクトールが得られることを見出した。あるいは、第一アルコールのアルデヒドの段階への酸化は、アセトンのような極性溶媒中でＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドとトリス−トリフェニルホスフィンルテニウム(II)二塩化物の触媒量とを用いることからなるSharpless のルテニウム酸化のような他の既知の方法によって行うこともできる。
このようにして得られる式Ｉ′の化合物におけるヒドロキシ基は、標準的手順に従って他の基に変換することができる。例えば、これは（例えば、−１０℃で、ジクロロメタン中ジエチルアミノ硫黄三フッ化物で）フッ素原子へ変換することができ、または（０℃〜室温で、テトラヒドロフラン中、ジエチルアザジカルボキシレート／１，２，４−トリアゾール／トリフェニルホスフィンで）１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル基へ変換することができる。
【００３０】
Ｒ１とＲ３が一緒になって式Ｉ′（式中、ＢはＯであり、点線は共有結合を表わす）の環を形成する式Ｉの化合物は、スキーム３に示されるように、適当な脱水剤を用いて、式Ｉの対応する酸（すなわち、Ｒ１がＣＯ２Ｈである式Ｉの化合物）から製造される。
【化９】
2006124397.tif 000010
【００３１】
変換は、ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒の存在下にて、広汎な温度および反応条件でＤＣＣを用いて行うことができる。反応中に形成される沈澱した尿素を濾過すると、ラクトンが極めて高収率で得られる。あるいは、他の脱水条件であって、いずれも活性な酸誘導体のin situ 形成を含む条件下で行うこともできる。この変換に好適な試薬は、とりわけトリフルオロ無水酢酸、塩化オキサリル、または塩化チオニルである。反応は、広範囲の条件で行うことができるが、本発明者らはヒドロキシ酸およびトリフルオロ無水酢酸を含むピリジン溶液を加熱すると、所望なラクトンが高収率で得られることを見出した。
【００３２】
幾つかの場合には、これらの化合物は、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである式Ｉの化合物から、第一アルコールを酸に酸化して、式Ｉ′のラクトンを精製させることによって得ることもできる。この方法は、例えばベンゼンのような好適な溶媒中で溶媒の沸点の温度でセライトに懸濁したFetizon 試薬（Ａｇ２ＣＯ３）を用いてアルコールを処理することによって行うことができる。
式Ｉ（ここで、Ｒ１はＣＯＮＲ８Ｒ９である）の化合物は、対応するラクトンを水酸化アンモニウムまたはアミンで処理することにより得ることができる。このようにして得られるアミドを、たとえばdiglyme 中ＬｉＢＨ４を用いた選択的還元により式Ｉ（ここで、ＹはＮＲ８Ｒ９である）の化合物が得られる。
【００３３】
式IIの出発化合物は、下記のスキーム４に示されるように式III のアミンから製造することができる。
【化１０】
2006124397.tif 000011
ここで、Ｒ１＊はＲ１またはこれに転換可能な基を表わす。
【００３４】
式IIのアミンは、式III のアミンを、トリエチルアミンまたはピリジンのようなアミンの存在下にて、溶媒中で式ＷＣＨＲ１Ｒ６（式中、Ｗはクロロ、ブロモ、メシルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシのような脱離基であり、Ｒ１およびＲ６は前記で定義した通りである）（段階Ａ）のアルキル化剤で処理することによって得ることができる。好適な溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジオキサンのような極性の高いものが好ましい。反応は室温と溶媒の沸点との間の温度で行われ、反応時間は主としてアルキル化剤の性質および温度によって変化するが、１時間〜７２時間の時間で通常は十分である。
【００３５】
あるいは、Ｒ６がＨである式IIのアミンを下記の順序によって得ることもできる。式III のアミンと式Ｒ１＊ＣＨＯ（式中、Ｒ１＊は前記で定義した通りである）の化合物とを、例えばベンゼンまたはトルエンのような芳香族炭化水素のような好適な溶媒中で、５０℃から溶媒の沸点までの温度で反応させ（段階Ｂ）、式IVの対応するオキサゾリジン（通常は、立体異性体の混合物として）を得て、必要であれば、通常の手順に従って、Ｒ１＊を基Ｒ１に変換し、最後にIVを不活性溶媒中で水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）の過剰量で還元する（段階Ｃ）。好適な溶媒の例としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテルが挙げられる。反応は、−２０℃と溶媒の沸点の間の温度で行われる。
【００３６】
更に、式IIの化合物の基Ｒ１を、当業者には明らかになるように、標準的な化学反応によって他の基Ｒ１に変換することも可能である。
式ＷＣＨＲ１Ｒ６およびＲ１＊ＣＨＯの化合物はいずれも市販されているかまたは文献に広く記載されており、または市販の製品から出発して文献に記載の方法と同様な方法で製造することができる。
式III のアミンは、特許出願第ＥＰ３３２３８７号明細書に記載の方法に従って製造することができる。
【００３７】
本発明は、式Ｉの化合物の光学的に純粋な異性体の製造法も提供する。それらは、式III の光学的に純粋なアミンから出発する以外、式Ｉの化合物の製造について上記した同じ一般的手順に従って得ることができる。
（Ｒ，Ｒ）の絶対立体配置（stereochemistry)を有する式III の光学的に純粋なアミンは、ＥＰ３３２３８７号明細書に記載の手順に従って製造することができる。しかしながら、前記明細書によって記載されている合成法は長たらしく、高価な反応体を使用する必要があり、幾つかの段階ではラセミ化は幾分予想し得ないものである。それ故、本発明者らは、更に実際的な方法でホモキラル生成物を得る目的で検討を行った。従って、本発明は、Evans のキラルなオキサゾリジノンを用いて鏡像選択的な方法からなる式III のアミン（すなわち、本発明の生成物の前駆体）の新規で極めて集中的な合成法も提供する。この方法は容易に規模拡大することができ、キラルな補助物質を再使用することができる。この方法をスキーム５にまとめて示す。
【化１１】
2006124397.tif 000012
ここで、
Ｄはフェニル、ベンジル、イソプロピルまたは第三ブチルであり、
Ｅは水素であるか、またはＤがフェニルのとき、Ｅはメチルであることもでき、
Ｘ、ＡｒおよびＲ４は前記で定義した通りである。
【００３８】
スキーム５によれば、２個のキラルー中心が、式Ｖの（Ｓ）−型のEvans のオキサゾリジノン、すなわち（４Ｓ）−４−ベンジル−３−プロピオニル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−４−イソプロピル−３−プロピオニル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ）−４−フェニル−３−プロピオニル−２−オキサゾリジノン、（４Ｓ，５Ｒ）−３−プロピオニル−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン等と、式ＡｒＣＯＣＨ２Ｗ（式中、Ｗはクロロ、ブロモ、メシルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシのような脱離基であり、好ましくは臭素原子であり、Ａｒは前記で定義した通りである）のハロアセトフェノンとを用いるアルドール縮合で１段階で（段階Ａ）立体選択的に導入される。エノール化剤はリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウム、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような任意の一般に用いられるエノール化剤であることができるが、好ましくはビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムである。反応は、多種多様な条件および試薬比の下で行うことができる。例えば、本発明者らは、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムでエノール化し、テトラヒドロフランを溶媒として用いて−７８℃でアセトフェノン１．２当量で縮合すると、許容可能な収率の（２Ｒ，３Ｒ）−エポキシドVIが良好な立体選択性で得られることを見出した。反応中に形成される唯一の他のエポキシドはアンチ型の相対的立体化学のものであり、従って後の段階で再結晶によって除去することができる。所望な化合物はカラムクロマトグラフィのような標準的方法によって精製することができるが、本発明者らは粗製の反応混合物は得られたならば次の段階で用いることができることを見出した。第二の段階（段階Ｂ）では、キラルな補助物を、この種の補助物（ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ２、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ）について、報告されている標準的条件下で除去し（Tetrahedron Lett., 1987, 49, 6141-6144) 、（２Ｒ，３Ｒ）−エポキシ酸VII とキラルな補助物を得て、これを回収して更に使用することができる。第三段階（段階Ｃ）では、（２Ｒ，３Ｒ）−エポキシ酸VII は（２Ｒ，３Ｒ）−アゾロ酸VIIIに転換される。この反応は、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド、好ましくはジメチルホルムアミドのような極性溶媒中でアゾール（トリアゾールまたはイミダゾール）、および炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたはカリウム第三ブトキシド、好ましくは水素化ナトリウムを用いて、室温からテトラヒドロフランの沸点まで、またはジメチルホルムアミドを用いるときには１２０℃までの範囲の温度で行う。（２Ｒ，３Ｒ）−アゾロ酸VIIIはこの段階で再結晶により精製することができ、この方法で混合物に未だ含まれている微量のアンチ異性体を除去する。最終段階（段階Ｄ）は、式VIIIの化合物のカルボキシル基が、配置を保持したままアミンへ転換される。本発明者らは、この変換がカーティス（Curtius ）条件下で良好に行われ、アシルアジド中間体がイソシアネートへ転位され、これが次に３−位のヒドロキシルによって内部的に捕捉されて、中間体２−オキサゾリジノンを得て、これを直接加水分解し��式III のアミンとなることを見出した。本発明者らは、式VIIIの化合物をジフェニルホスフォリルアジドで処理するか、あるいはそれ自体既知の方法で式VIIIの酸クロライドを最初に形成させ、その後これをアジ化ナトリウムで処理してアシルアジド中間体を得て、次にトリエチルアミンのような塩基の存在下にてベンゼンまたは第三ブタノール、好ましくは後者のような溶媒中で室温から溶媒の沸点の温度の間で、このアシルアジドを加熱した後、生成する中間体オキサゾリジノンを各種のアルカリ条件（例えば、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ中ＫＯＨ、還流）下で、アルカリ加水分解すると、文献記載の収率と同じ光学的収率でアミンIII が得られることを見出した（Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, 2581-2589)。式III のホモキラル化合物を用いて、式Ｉのホモキラル化合物を上記の一般的な手順に従って合成される。
【００３９】
式Ｉの化合物の製造中間体として有用な、式VI、VII およびVIIIの光学活性化合物は新規であり、これも本発明に包含される。
開示された化合物の活性によれば、本発明は、１または２種類以上の本発明の化合物を賦形剤および、場合によっては、必要ならば他の補助薬剤と共に含む組成物も提供する。本発明の化合物は様々な医薬製剤で投与することができ、周知のように製剤の精確な性状は選択された投与経路および治療を行う病変の性質によって変化する。
【００４０】
従って、経口投与用の本発明による固形組成物としては、圧縮錠剤、分散性粉末、顆粒およびカプセルが挙げられる。錠剤では、１または２種類以上の活性成分をラクトース、澱粉、マンニトール、微晶質セルロースまたはリン酸カルシウムのような少なくとも１種類の不活性な希釈剤、コーンスターチ、ゼラチン、微晶質セルロースまたはポリビニルピロリドンのような造粒剤および崩壊剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような潤滑剤と混合する。錠剤は既知の手法でコーティングを行い、消化管での崩壊および吸収を遅らせることによって、長時間に亙って作用を持続させる。胃溶性フィルムコーティングまたは腸溶性コーティングを施した錠剤は砂糖、ゼラチン、ヒドロキシルプロピルセルロースまたはアクリル樹脂で製造することができる。持続作用を有する錠剤は、ガラクツロン酸ポリマーのような逆浸透圧を生じる賦形剤を用いて得ることもできる。経口用処方は、ゼラチンのような吸収性材料の硬質カプセルとして提供することもでき、ここでは活性成分を不活性な固形希釈剤および潤滑剤またはエトキシル化した飽和グリセリドのようなペースト状材料と混合するのである。軟質ゼラチンカプセルは可能であり、活性成分を水、または落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油のような油性媒質と混合するのである。
【００４１】
水の添加によって懸濁液を製造するのに好適な分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、キサンタンガム、アラビアゴム、および１または２種類以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｎ−プロピルと混合した活性成分を提供する。他の賦形剤、例えば甘味料、フレーバ剤および着色料を含むこともできる。
【００４２】
経口投与用の液体組成物としては、蒸溜水、エタノール、ソルビトール、グリセロールまたはプロピレングリコールのような一般に用いられる不活性な希釈剤を含むエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、フレーバ剤、香料、保存剤および緩衝剤のような補助剤を含むこともできる。
他の経口投与用の組成物としては、スプレー組成物を挙げることができ、これは既知の方法によって製造することができ、１または２種類以上の活性化合物を含む。スプレー組成物は好適な噴射剤を含む。
【００４３】
非経口投与用の本発明による注射用製剤としては、毒性がなく、非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒の、滅菌した水溶液または非水溶液、懸濁液、またはエマルジョンが挙げられる。化合物の溶解度は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのようなシクロデキストリンを添加することによって増大させることができる。水性溶媒または懸濁媒質の例は、注射用蒸溜水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。非水性溶媒または懸濁媒質の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコールＰＥＧ４００、メチリデン、オリーブ油のような植物油、またはエタノールのようなアルコールである。これらの組成物は湿潤剤、保存剤、乳化剤および分散剤のような補助剤を含むこともできる。それらは既知の方法の一つによって滅菌することができ、または使用直前に滅菌水または何らかの他の滅菌した注射用媒質に溶解することができる滅菌した固形組成物の形態で製造することができる。成分が総て無菌の場合、注射用剤を無菌環境で製造するときには、これらは無菌性を保持する。
【００４４】
本発明による腟投与用の製剤としては、錠剤、カプセル、軟質ゲル、成形したペッサリー、クリーム、泡沫および腟用潅注浴が挙げられる。腟用錠剤は、典型的な賦形剤としてのラクトース、微晶質セルロース、予備ゼラチン化した澱粉、ポリビドンおよびステアリン酸マグネシウムと混合した活性成分を提供する。軟質ゼラチンカプセル（軟質ゲル）は、活性成分を、流動パラフィン、ジメチルポリシロキサン１０００または水素化大豆油のような油性媒質に分散させることによって製造することができる。成形したペッサリーは、好適な合成または半合成基剤（例えば、 SuppocireR またはNovataR 型）と混合した活性成分を提供する。低粘度の飽和Ｃ８〜Ｃ12脂肪酸グリセリドおよびコロイドシリカも添加して、配合を改良し、活性成分の沈降を防止する。腟クリームは、統合性を保持し、腟腔へ付着するのに十分な粘度を有するエマルジョンとして製造することができる。中性脂肪、脂肪酸、ワックス、鉱油および脂肪酸エステルを、油相として用いることができる。水、グリセリン、ソルビトール溶液およびポリエチレングリコールは、水相に好適な賦形剤である。ポリエチレングリコールエーテルのような非イオン性乳化剤も用いることができ、これらの組成物は保存剤、緩衝剤および硬化剤を含むこともできる。泡沫系は、溶液を泡沫に変換することができる泡沫装置（ディスペンサー）を用いて製造することができる。このような系は、溶媒助剤（cosolvent)、緩衝剤、保存剤、気泡安定剤および香料を水性賦形剤中に含むことができる。腟用潅注浴は、溶媒助剤、保存剤、緩衝剤および香料を界面活性剤濃度の高い水溶液中に含むことかできる。
【００４５】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の座薬の形態で、または局所使用の為のクリーム、軟膏、ペースト、ローション、ゲル、スプレー、泡沫、エアゾール、溶液、懸濁液または粉末として投与することもできる。このような組成物は、当業者に周知の通常の手順に従って製造する。
本発明の化合物を、毛髪またはボディーシャンプーとして投与することもできる。これらの処方は、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、ココアミドプロピルベタインのような好適なイオン性および／または両性界面活性剤、ココアミドＤＥＡ、カルボマー、塩化ナトリウムおよびポリエチレングリコール６０００ジステアレートのような増粘剤、および場合によっては皮膚軟化剤および過脂肪剤、緩衝剤、および保存剤および香料を用いて製造することができる。
【００４６】
投与量および投与回数は、真菌性疾患の性質、患者の症状、年齢および体重、および投与経路によって変化させることができる。従って、ヒトの患者の経口および非経口投与用には、１日投与量は成人で１〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇの投与量で、これは一回投与または分割投与として投与することができる。局所投与には、式Ｉの化合物１〜１０％を含むクリームまたは軟膏を、１日１〜３回皮膚に適用する。
【００４７】
下記のものは、錠剤、カプセル、エアゾールおよび注射用の幾つかの代表的な製剤である。これらは下記の標準的な手順に従って製造することができ、それらは真菌性疾患の治療に有用である。
錠剤
式Ｉの化合物                            １００    ｍｇ
二塩基性リン酸カルシウム                １２５    ｍｇ
澱粉グリコール酸ナトリウム                １０    ｍｇ
タルク                                    １２．５ｍｇ
ステアレートマグネシウム                    ２．５ｍｇ  
２５０．０ｍｇ
【００４８】
硬質ゼラチンカプセル
式Ｉの化合物                            １００    ｍｇ
ラクトース                              １９７    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ３    ｍｇ
３００    ｍｇ
【００４９】
エアゾール
式Ｉの化合物                                ４    ｇ
矯味剤                                      ０．２ｇ
プロピレングリコールを加えて、総量を    １００    ｍｌとする
好適な噴射剤を加えて、総量を                １    単位とする。
【００５０】
注射製剤
式Ｉの化合物                            １００    ｍｇ
ベンジルアルコール                          ０．０５ｍｌ
プロピレングリコール                        １    ｍｌ
水を加えて、総量を                          ５    ｍｌとする。
【００５１】
下記の例により、本発明を説明するが、本発明を制限するものではない。
参考例１
（４Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−ベンジルオキシメチル−４−メチル−５−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン
【化１２】
2006124397.tif 000013
（特許ＥＰ３３２３８７号明細書に記載の方法に従って得た）（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−アミノ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ブタノール（３．８７ｇ、１４，４２ミリモル）と（ＤＬ−３−ベンジルオキシ−１，２−プロパンジオールのＮａＩＯ４開裂によって得た）ベンジルオキシアセトアルデヒド（２．１７ｇ、１４．４２ミリモル）をベンゼン（４０ｍｌ）中に含む溶液を、還流温度で４時間加熱した。混合物を濃縮したところ、油状生成物として所望な生成物（６．０１ｇ）を得た。この生成物を、更に精製することなく次の段階で直接用いた。
【００５２】
参考例２
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［（２−ベンジルオキシエチル）アミノ］−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化１３】
2006124397.tif 000014
参考例１で得たオキサゾリジン（６ｇ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解して冷却したもの（０℃）に、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ、５４７ｍｇ、１４ミリモル）を加えて、混合物を０℃で３時間、次に室温で１時間撹拌した。生成する混合物を０℃に冷却し、水０．５ｍｌ、１５％ＮａＯＨ溶液０．５ｍｌおよび水１．５ｍｌを連続して加えた。懸濁液を０．５時間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によって精製したところ、無色油状生成物として純粋な生成物を得た（４．４５ｇ、収率：アミンから８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．９０（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７３（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．５〜７．１（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．３３（ｓ，５Ｈ，ベンジル），６．９〜６．５（ｍ，  ２Ｈ，芳香族），４．７７（ＡＢｑ，Δν＝０．０７４，２Ｈ，Ｔｒ−ＣＨ２），４．５３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），３．７〜３．４（ｍ，２Ｈ），３．３〜２．５（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
【００５３】
参考例３
（４Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−ベンジルオキシメチル−４−メチル−５−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン
【化１４】
2006124397.tif 000015
ジフルオロ類似体の代わりに（特許ＥＰ３３２３８７号明細書に記載の方法と同様にして製造した）（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−アミノ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ブタノールを用いて参考例１に記載の手続きに従って、標題化合物を同様の収率で得て、これを更に精製することなく次の段階に用いた。
【００５４】
参考例４
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［（２−ベンジルオキシエチル）アミノ］−２−［２，４−ジクロロフェニル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化１５】
2006124397.tif 000016
参考例３で得た化合物を還元することを除き、参考例２に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形物として７９％の収率で得た。
融点：１０５〜１０７℃、
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．８２（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６８（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）７．３３（ｓ，５Ｈ，ベンジル），７．１０（ｄｔ，  Ｊｄ＝２Ｈｚ，Ｊｔ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），５．２２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），４．７１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），４．５５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），３．９〜３．５（ｍ，３Ｈ），３．４〜２．６（ｍ，２Ｈ）。
分析値
Ｃ21Ｈ24Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に対する計算値：
Ｃ，５７．９４；Ｈ，５．５６；Ｎ１２．８７。
実測値：          Ｃ，５８．２９；Ｈ，５．７４；Ｎ１２．５３。
【００５５】
参考例５
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［Ｎ−（シアノメチル）アミノ］−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化１６】
2006124397.tif 000017
メタノール（１３０ｍｌ）、水（６５ｍｌ）およびｐＨ７のリン酸緩衝液（６５ｍｌ）の混合物に、（特許第ＥＰ３３２３８７号明細書に記載の方法で製造した）（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−アミノ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ブタノール（４００ｍｇ、１４．９ミリモル）、ｐ−ホルムアルデヒド（４９０ｍｇ、１６．４ミリモル）およびシアン化カリウム（１．９４ｇ、２９．８２ミリモル）を加えた。生成する混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を濃縮したところ、油状生成物として所望な生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィによって精製し、白色固形物を７８％の収率で得た。
融点：１３８〜１３９℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．７９（ｓ，２Ｈ，トリアゾール），７．５〜７．２（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．９〜６．６（ｍ，２Ｈ，芳香族），４．８８（ｓ，２Ｈ，Ｔｒ−ＣＨ２），３．７１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＮ），３．５〜３．１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値
Ｃ14Ｈ15Ｆ２Ｎ５Ｏに対する計算値：
Ｃ，５４．７２；Ｈ，４．９２；Ｎ２２．７９。
実測値：          Ｃ，５４．７０；Ｈ，４．８６；Ｎ２２．７９。
【００５６】
参考例６
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［Ｎ−（２−アミノエチル）アミノ］−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化１７】
2006124397.tif 000018
参考例５で得た生成物（４．１２ｇ、１３．４ミリモル）を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）にに溶解して冷却したもの（０℃）に、水素化アルミニウムリチウム（５０９ｍｇ、１３．４ミリモル）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した後、水を徐々に加え、次に１５％ＮａＯＨ溶液を加えた。生成する懸濁液を数分間撹拌した後、セライトで濾過した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮したところ、油状生成物として標題化合物を６９％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．９４（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７４（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．５〜７．２（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．９〜６．６（ｍ，２Ｈ，芳香族），４．８２（ｄｑＡＢ，２Ｈ，Ｔｒ−ＣＨ２），３．２〜２．５（ｍ，５Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
【００５７】
参考例７
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［Ｎ−（２−第三−ブトキシカルボニルアミノエチル）アミノ］−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化１８】
2006124397.tif 000019
参考例６で得た生成物（２．５ｇ、８．０３ミリモル）の水（１６ｍｌ）、ジオキサン（３２ｍｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（８ｍｌ）の溶液にＢＯＣ２Ｏ（１．７５ｇ、８．０３ミリモル）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、最後に蒸発乾固した。残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、溶媒を留去したところ、油状生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィによって精製した（１．２５ｇ、３７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．９３（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７５（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．５〜７．２（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．９〜６．６（ｍ，２Ｈ，芳香族），４．８３（ＡＢｑ，Δν＝０．１４８，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｔｒ−ＣＨ２），３．４〜２．５（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ，ＣＭｅ３），０．８９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
【００５８】
参考例８
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］グリシン、ベンジルエステル
【化１９】
2006124397.tif 000020
（特許ＥＰ３３２３８７号明細書に記載の方法で製造した）（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（１４．９ｇ、５５．８ミリモル）を含む乾燥ＴＨＦ（２２５ｍｌ）の溶液を室温でブロモ酢酸ベンジル（１９．２ｇ、１３．２ｍｌ、８３．７ミリモル、１．５当量）とトリエチルアミン（１５．５ｍｌ、１１１ミリモル、２当量）で２０時間処理したところ、白色沈澱を生じた。混合物を濃縮し、ＣＨＣｌ３と５％水性ＮａＨＣＯ３に分配した。水性相を捨てて、有機相を更に５％の水性ＮａＨＣＯ３および塩水で順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾液を濃縮して油状生成物（２９ｇ）として、これをフラッシュクロマトグラフィによって精製したところ、無色油状生成物（２２．２ｇ、９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．８５（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７４（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６〜７．２（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．３７（ｓ，５Ｈ，ベンジル），６．９〜６．６（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．１９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．８３（ＡＢｑ，Δν＝０．０２３，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｔｒ−ＣＨ２），３．５６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），３．３〜３．０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
【００５９】
参考例９
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］グリシン、エチルエステル
【化２０】
2006124397.tif 000021
（特許ＥＰ３３２３８７号明細書に記載の方法で製造した）（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−アミノ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ブタノールから出発して、ブロモ酢酸ベンジルの代わりにブロモ酢酸エチルを用いることを除き、参考例８に記載の手続きに従って、標題化合物を同様な収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．８８（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７３（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），５．１３（ＡＢｑ，Δν＝０．４７０，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｔｒ−ＣＨ２），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），３．７４（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），３．５５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
【００６０】
参考例１０
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］グリシン、ベンジルエステル
【化２１】
2006124397.tif 000022
ジフルオロ類似体の代わりに（特許ＥＰ３３２３８７号明細書に記載の方法で製造した）（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−アミノ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ブタノールを用いることを除き、参考例８に記載の手続きに従って標題化合物を同様な収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．７９（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７１（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．３７（ｓ，５Ｈ，フェニル），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），５．２０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），５．０７（ＡＢｑ，Δν＝０．４１０，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｔｒ−ＣＨ２），３．７０（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），３．６０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
【００６１】
参考例１１
１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロパノール
【化２２】
2006124397.tif 000023
乾燥テトラヒドロフラン（７００ｍｌ）、マグネシウム屑（１６．７５ｇ、０．６９モル、１．２当量）およびヨウ素結晶をフラスコに入れ、混合物を０℃で激しく撹拌した。ブロモエタン（６８ｇ、４６．７ｍｌ、０．６９モル、１．１当量）を滴加し、生成する混合物を３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１００ｇ、０．５７モル、１当量）で処理した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（７５０ｍｌ）および氷（１５０ｍｌ）の混合物に注意しながら投入した。混合物を濃縮し、水性残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮して褐色油状生成物（１１７．７８ｇ、１００％質量収支）。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．５２（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ，芳香族），４．８〜４．５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ），１．７３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）。
【００６２】
参考例１２
４−トリフルオロメチルプロピオフェノン
【化２３】
2006124397.tif 000024
参考例１１で得られた化合物（２３ｇ、０．１１モル）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）に溶解したものを、ＰＣＣ（３６．６ｇ、０．１７モル、１．５当量）およびセライト（３５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２６０ｍｌ）に懸濁したものに室温で滴加した。混合物を１時間撹拌した後、ジエチルエーテル（５００ｍｌ）を加えた。生成する混合物をセライトで濾過し、ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥して濃縮して暗褐色油状生成物（２０．７ｇ、９５％質量収支）とし、これを更に精製することなく次の段階に用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），３．０４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）。
【００６３】
参考例１３
α−ブロモ−４−トリフルオロメチルプロピオフェノン
【化２４】
2006124397.tif 000025
参考例１２で得られた化合物（３７ｇ、０．１８モル）を酢酸（６００ｍｌ）に溶解したものに、５％臭素の酢酸溶液（１９０ｍｌ）を室温で滴加した。添加が完了したならば、反応混合物を４０℃で２．５時間撹拌した。次に、酢酸を留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）と共に蒸留し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を留去したところ、油状生成物（４６．９ｇ、９３％質量収支）として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），５．２６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＢｒ），１．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）。
【００６４】
参考例１４
α−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルプロピオフェノン
【化２５】
2006124397.tif 000026
参考例１３で得られた化合物（４５．９ｇ、０．１６モル）をＤＭＦおよびＨ２Ｏの４：１混合物（４６０ｍｌ）に溶解したものにＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．９ｇ、０．１６モル）を０℃で添加し、生成する混合物を２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、混合物を飽和のＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を真空で濃縮したところ黄色を帯びた油状生成物３９．８１ｇを得た。シリカゲル上でクロマトグラフィにより精製したところ（極性を増加させて行くＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ混合物）、標題化合物２３．４６ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），５．２（Ｂｒｑ，１Ｈ，ＣＨ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）。
【００６５】
参考例１５
α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−トリフルオロメチルプロピオフェノン
【化２６】
2006124397.tif 000027
参考例１４で得られた化合物（２３．４６ｇ、０．１１モル）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２．６ｍｌ、０．１４モル、１．２７当量）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．００６モル）およびＣＨ２Ｃｌ２（２６０ｍｌ）を含む混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて停止し、分液した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮したところ、粗製の油状生成物（２８．６ｇ）を得て、これを更に精製することなく次の段階で用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：８．２〜７．９（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），５．３〜４．５（ｍ，２Ｈ），４．２〜３．３（ｍ，２Ｈ），２．０〜１．３（ｍ，９Ｈ）。
【００６６】
参考例１６
２−［１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシラン
【化２７】
2006124397.tif 000028
５５％ＮａＨ（２．７ｇ、０．１１モル、１．２当量）の懸濁液を無水ＤＭＳＯ（３００ｍｌ）に加え、混合物を６０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、ヨウ化トリメチルスルホニウム（４１．６ｇ、０．１９モル、２当量）を加えた。反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。次いで、参考例１５で得られた化合物（２８．６ｇ、０．０９モル）をＤＭＳＯ（２００ｍｌ）に溶解したものを滴加した。２時間撹拌した後、混合物をベンゼンと水とに分配した。有機層を分液し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥剤を濾過し、濾液を真空で濃縮したところ、褐色油状生成物（２９．７ｇ）を得て、これをそのまま次の段階で直接用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：８．６（ｓ，４Ｈ，芳香族），５．４〜４．６（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨＯ），４．４〜３．２（ｍ，３Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ，エポキシド），２．７（ｍ，１Ｈ，エポキシド），１．８〜１．４（ｍ，６Ｈ），１．４〜１．０（ｍ，３Ｈ，Ｍｅ）。
【００６７】
参考例１７
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ブタンジオール
【化２８】
2006124397.tif 000029
参考例１６で得られた粗生成物（２９．７ｇ）をＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶解した後、１，２，４−トリアゾール（２６．０ｇ、０．３７モル）およびカリウム第三ブトキシド（２１．１２ｇ、０．１９モル）で１００℃で１時間処理した。ＤＭＦを留去し、残渣をベンゼンと水とに分配した。有機相を分液し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮したところ、褐色油状生成物（３６．２８ｇ）を得た。次に、この生成物をメタノール（３００ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１７．９ｇ、０．０９４モル）で室温で２時間処理した。１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、メタノールを留去させた。水性残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥して、濃縮したところ、褐色固形物を得た。ＥｔＯＡｃから再結晶したところ、白色固形物として純粋な（２Ｒ＊，３Ｒ＊）立体異性体を得た（８．４１ｇ、参考例１４から２５％）。融点１７７〜１７８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４＋ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．９８（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７３（ｓ，１Ｈ，ＣＨトリアゾール），７．６〜７．３（ｍ，４Ｈ，芳香族），４．７２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ13Ｈ14Ｆ３Ｎ３Ｏ２に対する計算値：
Ｃ，５１．８３；Ｈ，４．６８；Ｎ，１３．９５；
実測値：        Ｃ，５１．９６；Ｈ，４．６３；Ｎ，１３．６１。
【００６８】
参考例１８
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−メタンスルホニルオキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化２９】
2006124397.tif 000030
参考例１７で得られた化合物（３２ｇ、１０６ミリモル）をピリジン（５００ｍｌ）に溶解して冷却したものに、塩化メタンスルホニル（１９．５ｇ、１３．２ｍｌ、１７０ミリモル、１．６当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ピリジンを留去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２および１０％ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機相を分液し、乾燥して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮したところ、ＴＬＣ分析で純粋な所望な生成物（３８．３９ｇ、９５％質量収支）を得て、これを得られたまま次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４＋ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：８．００（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７２（ｓ，１Ｈ，ＣＨトリアゾール），７．５４（ｓ，４Ｈ，芳香族），５．１６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），４．７７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．１６（ｓ，３Ｈ，ＭｅＳＯ２），１．２４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
【００６９】
参考例１９
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−アジド−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ブタノール
【化３０】
2006124397.tif 000031
参考例１８で得られた化合物（３８．３９ｇ、１０１モル）、アジ化ナトリウム（３４．２４ｇ、５２７ミリモル、５．２当量）および塩化アンモニウム（５．４ｇ、１０１モル、１当量）をＤＭＦ（５００ｍｌ）に溶解したものを１１５℃で１５時間加熱した。ＤＭＦを留去し、残渣を水（０．５リットル）およびベンゼン（０．５リットル）に分配した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮したところ、黄色を帯びた油状生成物（３７．４４ｇ、１１３％質量収支）として、ＴＬＣ分析で純粋な本例の標題化合物を得た。分析試料は、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘから再結晶により白色固形物として得た。
融点：９１〜９４℃、
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４＋ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．８２（ｓ，１Ｈ，ＣＨトリアゾール），７．７１（ｓ，１Ｈ，ＣＨトリアゾール），７．４７（ＡＢｑ，Δν＝０．１６，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ，芳香族），５．１６（ＡＢｑ，Δν＝０．２０，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ，ＴｒＣＨ２），３．７０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ13Ｈ13Ｆ３Ｎ６Ｏに対する計算値：
Ｃ，４７．８６；Ｈ，４．０２；Ｎ，２５．７６；
実測値：        Ｃ，４７．１２；Ｈ，３．７６；Ｎ，２２．６８。
【００７０】
参考例２０
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−アミノ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ブタノール
【化３１】
2006124397.tif 000032
参考例１９で得られた化合物（３７．４４ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（７ｇ）をエタノール（１リットル）に懸濁させたものを、室温で１時間激しく撹拌しながら水素化（Ｈ２、１気圧）した。生成する混合物をセライトで濾過し、濃縮すると、灰白色固形物として対応するアミン（２６．９７ｇ、ジオールから８５％）を得た。分析試料はフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ，９：１）およびＥｔＯＡｃ：ヘキサンから再結晶することにより白色粉末として得た。
融点：１１４〜１１７℃、
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４＋ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．８８（ｓ，１Ｈ，ＣＨトリアゾール），７．８６（ｓ，１Ｈ，ＣＨトリアゾール），７．４７（ＡＢｑ，Δν＝０．１７５，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ，芳香族），４．５３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．３８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ），０．８５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ13Ｈ15Ｆ３Ｎ４Ｏに対する計算値：
Ｃ，５１．９８；Ｈ，５．０４；Ｎ，１８．６６；
実測値：        Ｃ，５１．９２；Ｈ，５．０６；Ｎ，１８．６２。
【００７１】
参考例２１
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］グリシン，ベンジルエステル
【化３２】
2006124397.tif 000033
参考例２０で得られた化合物から出発することを除き、参考例８に記載の手続きに従って標題化合物を９０％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．９１（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．８０（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６〜７．２（ｍ，４Ｈ，芳香族），７．３７（ｓ，５Ｈ，ベンジル），５．２９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．７３（ＡＢｑ，Δν＝０．３０８，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｔｒ−ＣＨ２），３．５１（ＡＢｑ，Δν＝０．０９０，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），２．８２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
【００７２】
参考例２２
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］グリシン、ベンジルエステル
【化３３】
2006124397.tif 000034
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（ＥＰ３３２３８７号明細書に記載の方法によって製造）を用いることを除き、参考例８に記載の手続きに従って、標題化合物を油状生成物として製造した。このようにして製造した化合物のＮＭＲスペクトルは参考例８で得られた化合物のスペクトルと同一であった。
【００７３】
参考例２３
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］グリシン、ベンジルエステル
【化３４】
2006124397.tif 000035
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（ＥＰ３３２３８７号明細書に記載の方法によって製造）を用いることを除き、参考例１０に記載の手続きに従って、標題化合物を油状生成物として製造した。このようにして製造した化合物のＮＭＲスペクトルは参考例１０で得られた化合物のスペクトルと同一であった。
【００７４】
参考例２４
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−ＤＬ−アラニン、ベンジルエステル
【化３５】
2006124397.tif 000036
ブロモ酢酸ベンジルの代わりに２−ブロモプロピオン酸ベンジルを用い、室温で撹拌の反応時間を７日間に増加することを除き、参考例８に記載の手続きに従って標題化合物を５４％の収率でジアステレオ異性体の１：１混合物として油状生成物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．８１（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７４（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．５〜７．２（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．３６（ｓ，５Ｈ，ベンジル），６．９〜６．６（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），５．１〜４．５（ｍ，４Ｈ），３．７〜３．３（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），１．３５（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ，３／２Ｈ，ＣＨＭｅ），０．８５（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ，３／２Ｈ，ＣＨＭｅ）。
【００７５】
参考例２５
（４Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−クロロメチル−４−メチル−５−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−５−（２，４−ジクロロフェニル）オキサゾリジン
【化３６】
2006124397.tif 000037
クロロアセトアルデヒドと（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−アミノ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ブタノールの４５％水溶液を用いることを除き、参考例１に記載の手続きに従って、フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）の後に、標題化合物を６３％の収率の固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：８．３２（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６８（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．４〜７．０（ｍ，３Ｈ，芳香族），５．６０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），５．１２（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯ），４．６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），４．３９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），３．９６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）Ｃｌ），３．９２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）Ｃｌ），１．００（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）。
分析値：
Ｃ13Ｈ15Ｃｌ３Ｎ４Ｏに対する計算値：
Ｃ，４６．５０；Ｈ，４．１８；Ｎ，１５．４９；
実測値：        Ｃ，４６．３２；Ｈ，３．８８；Ｎ，１５．８１。
【００７６】
参考例２６
（４Ｒ＊，５Ｒ＊）−２，５−ビス［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−４−メチル−５−（２，４−ジクロロフェニル）オキサゾリジン
【化３７】
2006124397.tif 000038
参考例２５で得られた生成物（７５０ｍｇ、２ミリモル）、１，２，４−トリアゾール（０．２８６ｇ、４．１ミリモル、２当量）およびＫ２ＣＯ３（０．５７２ｇ、４．１ミリモル、２当量）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解したものを、９０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下にて留去し、残渣をＣＨＣｌ３および５％ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機相を分液し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによって精製したところ、アセタール炭素でジアステレオ異性体の混合物としての標題生成物（０．６９ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：８．３３（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），８．１９（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），８．０１（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．９５（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．８１（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７４（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７１（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．５〜７．０（ｍ，３Ｈ，芳香族），５．１３（複雑なｔ，１Ｈ，ＣＨＯ），５．０〜４．７（ｍ，２Ｈ），４．５〜４．１（ｍ，４Ｈ），０．９５および０．８４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）。
【００７７】
参考例２７
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）アミノ］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化３８】
2006124397.tif 000039
参考例２６で得られた生成物を還元することを除き、参考例２に記載の手続きに従って、標題生成物を黄色を帯びた油状生成物として得て、これを更に精製することなく次の段階に用いた。
【００７８】
参考例２８
（３（２Ｒ，３Ｒ），４Ｓ）−３−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メチル−１−オキソブチル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン
【化３９】
2006124397.tif 000040
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３９４ｍｇ、２．１５ミリモル、１当量）を乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し冷却したものに、（４Ｓ）−３−プロピオニル−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（５００ｍｇ、２．１５ミリモル）（塩化プロピオニルと、Ｋｇの量でUrquima S.A., Sant Fost de Capcentelles, Barcelona, Spain より購入した（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンとから製造）を乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解したものを加え、混合物をこの温度で１．５時間撹拌した。次いで、α−ブロモ−２，４−ジフルオロアセトフェノン（６０６ｍｇ、２．６ミリモル、１．２当量）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解したものを徐々に加え、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することにより反応を停止し、揮発成分を真空で留去した。次に、水性残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。水性相を捨てて、有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮したところ、クリーム色の油状生成物（１．２ｇ）を得た。粗生成物をＮＭＲ分析を行ったところ、主要なエポキシド（すなわち、標題化合物）と少量の異性体とが形成され、後者はアンチ型の相対的立体化学を有することが判った。ジアステレオ異性体的に純粋な標題生成物の分析試料は、粗反応混合物の１２０ｍｇの分量のシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ，１：５）によって無色の粘稠な油状生成物（４７ｍｇ、５７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ（ＴＭＳ）７．６〜６．６（複雑なシグナル，８Ｈ，芳香族），４．８〜４．４（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ），４．６２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），４．３〜３．９（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨＣＨ２Ｏ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）Ｐｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，エポキシＣＨ（Ｈ）），２．９５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，エポキシＣＨ（Ｈ）），２．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ（Ｈ）Ｐｈ），１．１９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ、Ｍｅ）。
【００７９】
参照例２９
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メチル酪酸
【化４０】
2006124397.tif 000041
参考例２８で得られた未精製のアルドール縮合生成物（２ｇ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）の４：１混合物に溶解して冷却した（−５℃）ものに、ＬｉＯＨ（０．３２５ｇ、７．８ミリモル）およびＨ２Ｏ２（２ｍｌ、２１ミリモル）を水（８ｍｌ）に溶解した３５％水溶液を含む溶液を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ３（２．６ｇ、２１ミリモル）をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）に溶解したものを加え、揮発性成分を真空で留去した。アルカリ性の水性残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３×）に吸収させた後、水性相を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ１にし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮したところ、標題生成物（０．５０ｇ）を含む白色の半固形生成物となった。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）１０〜８．５（ｂｒ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），７．６〜７．２（複雑なシグナル、１Ｈ，芳香族），７．１〜６．６（複雑なシグナル，２Ｈ，芳香族），３．１５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，エポキシＣＨ（Ｈ）），３．０２（ｑ，＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），１．２０（ｄｄ，ＪＣＦ＝０．８Ｈｚ，Ｊｄ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）．
【００８０】
参照例３０
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酪酸
【化４１】
2006124397.tif 000042
ＮａＨ（５５％鉱油分散液、２８８ｍｇ、６．６ミリモル、ヘキサンで洗浄）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に分散させて冷却したもの（０℃）に、１，２，４−トリアゾール（０．５ｇ、７．２ミリモル）を加え、混合物を水素ガスの発生が止むまで０℃で撹拌した。次いで、未精製の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メチル酪酸（０．５ｇ）（参考例２９で得たもの）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解したものを徐々に加え、混合物を６０℃まで２時間かけて加熱した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、溶媒を真空で留去した。次いで、混合物をＡｃＯＨを含む塩水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を分液し、水性相を更にＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。次に、合わせた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧で濃縮して白色固形物とした。ＥｔＯＡｃから再結晶したところ、白色固形物として標題生成物を得た。
融点：１６２〜１６４℃、
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ＴＭＳ）８．２５（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．５７（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．４〜６．７（複雑なシグナル，３Ｈ，芳香族），４．６７（ＡＢｑ，Δν＝０．１２，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｔｒ），２．９６（ｂｒｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），０．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）。
【００８１】
参照例３１
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化４２】
2006124397.tif 000043
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酪酸（５０ｍｇ、０．１７ミリモル）（参考例３０に記載の方法で得たもの）およびトリエチルアミン（０．３５ｍｌ、０．２５ミリモル）を第三ブタノール（３ｍｌ）に溶解したものをアジ化ジフェニルホスホリル（０．４４ｍｌ、０．２０ミリモル）で処理し、反応混合物を還流温度で２５時間加熱した。揮発性成分を減圧下で留去したところ、粗生成物を生じ、これをクロロホルムと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾去し、濾液を真空で濃縮したところ、褐色油状生成物を生じ、これをメタノール（２ｍｌ）と１Ｎ  ＫＯＨ水溶液（１ｍｌ）に溶解した後、７０℃で１５時間加熱した。揮発性成分を真空で留去し、水性残渣を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えて酸性にし、ｐＨ１とし、ＣＨＣｌ３で洗浄した。水性相を飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、ＮａＣｌで飽和させ、ＣＨＣｌ３で抽出した（３×）。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮したところ、ＴＬＣ分析によって純粋な標題生成物（１８．８ｍｇ）を得た。分析試料は、白色固形物としてシリカゲル上でクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ、５：１）によって得た。
融点：１５６〜１５７℃、
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ（ＴＭＳ）７．９６（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７８（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７〜７．３（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．０〜６．６（ｍ，２Ｈ，芳香族），４．６７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｔｒ），３．６１（ｄｑ，ＪＣＦ＝２．８Ｈｚ，Ｊｑ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）。
［α］Ｄ−７２．６°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）［文献値：［α］Ｄ−７３°（ｃ＝１．０６，ＣＨＣｌ３）］(Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, 2581-2589) 。
分析値：
Ｃ12Ｈ14Ｆ２ＮＯに対する計算値：
Ｃ，５３．７２；Ｈ，５．２６；Ｎ，２０．８８；
実測値：            Ｃ，５３．３８；Ｈ，５．３２；Ｎ，２１．２４。
【００８２】
例１
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化４３】
2006124397.tif 000044
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［（２−ベンジルオキシエチル）アミノ］−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（４．４０ｇ，１１．４ミリモル）（参考例２に記載の方法で得たもの）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に溶解したものに、トリエチルアミン（１．７４ｍｌ，１２．５ミリモル）を加えた。生成する混合物を氷浴で冷却し、塩化＝４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（２．６１ｇ，１２．５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解したものを注意しながら加え、混合物を０℃で１時間、次いで室温で１８時間撹拌した。生成する溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機相を分液し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を留去して、粘稠な油状生成物（９．１７ｇ）を得て、これをシリカゲル上でクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１）によって精製した。この例の標題化合物を、白色フォームとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ（ＴＭＳ）：７．９〜７．１（ｍ，１２Ｈ，芳香族），６．９〜６．５（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．０６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．６〜３．５（ｍ，６Ｈ），１．５〜１．０（ｍ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）
分析値：
Ｃ29Ｈ27Ｆ５Ｎ４Ｏ３に対する計算値：
Ｃ，６０．６２；Ｈ，４．７４；Ｎ，９．７５；
実測値：        Ｃ，６０．４３；Ｈ，４．６９；Ｎ，９．３２。
【００８３】
例２
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−３−［Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール，オキサレート
【化４４】
2006124397.tif 000045
例１で得られる生成物をＥｔＯＡｃに溶解したものに、シュウ酸をＥｔＯＡｃに溶解したものを加えた。少量のエーテルを加えた後、生成する溶液を−２０℃で一晩沈澱させた。このようにして得られる固形物を濾過し、間挿すると、白色固形生成物としてオキサレートを得た。
融点：５６〜６３℃、
分析値：
Ｃ29Ｈ27Ｆ５Ｎ４Ｏ３・Ｃ２Ｏ４Ｈ２・２Ｈ２Ｏに対する計算値：
Ｃ，５３．１５；Ｈ，４．７５；Ｎ，７．００；
実測値：      Ｃ，５３．２３；Ｈ，４．２１；Ｎ，７．６７。
【００８４】
例３
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化４５】
2006124397.tif 000046
例１で得られた生成物（１．６８ｇ、２．９ミリモル）、１０％パラジウム／炭（４２０ｍｇ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を、１気圧で激しく撹拌しながら１８時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ，４：１、次いで１：０）によって精製したところ、白色固形生成物（７１８ｍｇ、収率：５１％）として純粋な生成物を得た。
融点：１６７〜１６８℃；
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ＴＭＳ）：８．３０および８．１７（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），８．０〜６．７（ｍ，８Ｈ，芳香族），５．０２（ｂｒｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），４．８〜４．１（ｍ），３．９〜３．３（ｍ），１．３〜１．０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨＭｅ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＤＩＰ，ＣＩ、ＣＨ４）：Ｍ＋＋ｌ＝４８５。
分析値：
Ｃ22Ｈ21Ｆ５Ｎ４Ｏ３に対する計算値：
Ｃ，５４．５５；Ｈ，４．３７；Ｎ，１１．５７；
実測値：        Ｃ，５４．９１；Ｈ，４．４２；Ｎ，１１．２３。
【００８５】
例４
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール，オキサレート
【化４６】
2006124397.tif 000047
例３で得られた生成物をＥｔＯＡｃに溶解したものに、シュウ酸をＥｔＯＡｃを溶解したものを加えた後、生成する溶液を−２０℃で一晩沈澱させた。沈澱を濾過し、乾燥して、白色固形生成物としてオキサレートを得た。
融点：１２０〜１２２℃、
分析値：
Ｃ22Ｈ21Ｆ５Ｎ４Ｏ３・Ｃ２Ｏ４Ｈ２に対する計算値：
Ｃ，５０．１８；Ｈ，４．０４；Ｎ，９．７５、
実測値：        Ｃ，４９．９９；Ｈ，３．９５；Ｎ，９．６４。
【００８６】
例５
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジクロロフェニル］−３−［［Ｎ−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンゾイル］−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化４７】
2006124397.tif 000048
参考例４で得られた化合物から出発して、（特許第ＥＰ４７２３９２号明細書に記載の方法に従って得た）塩化＝４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンゾイルを用いることを除き、例１に記載した手続きに従って、この例の標題化合物を白色固形物として単離した。
融点：５１〜６２℃、
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ（ＴＭＳ）：８．３０（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．９〜６．８（ｍ，トリアゾール，芳香族），６．０５（ｔｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝５３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＦ２Ｈ），５．６〜５．３（ｍ），４．７〜３．８（ｍ），３．７２（ｓ），１．２６および１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ31Ｈ30Ｃ12Ｆ４Ｎ４Ｏ４に対する計算値：
Ｃ，５５．６１；Ｈ，４．５２；Ｎ，８．３７、
実測値：        Ｃ，５５．６９；Ｈ，４．６６；Ｎ，８．３１。
【００８７】
例６
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジクロロフェニル］−３−［［Ｎ−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンゾイル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化４８】
2006124397.tif 000049
例５で得られた化合物を水素化することを除き、例３に記載した手続きに従って、標題化合物を白色ワックスとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ（ＴＭＳ）：８．２９（ｓ），８．１〜６．９（ｍ，トリアゾール，芳香族），６．０６（ｔｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝５３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＦ２Ｈ），５．５〜５．０（ｍ），５．０〜３．５（ｍ），１．２７および１．０６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ24Ｈ24Ｃｌ２Ｆ４Ｎ４Ｏ４に対する計算値：
Ｃ，４９．７５；Ｈ，４．１８；Ｎ，９．６７、
実測値：            Ｃ，５０．０２；Ｈ，４．４１；Ｎ，９．９９。
【００８８】
例７
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−Ｎ−（２−アセトキシエチル）］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化４９】
2006124397.tif 000050
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（０．２６ｇ、０．５３ミリモル）（例１に記載の方法で得られたもの）をＣＨ２Ｃｌ２５ｍｌに溶解したものに、トリエチルアミン（０．０９ｍｌ、０．６７ミリモル）を加えた。生成する混合物を氷浴で冷却し、塩化アセチル（０．０４２ｍｌ、０．５９ミリモル）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を分液して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を留去して、粘稠な油状生成物を得て、これをシリカゲル上でクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ，３：１）により精製した。標題化合物が白色固形物（１８０ｍｇ）として得られた。
融点：１５２〜１５３℃、
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ（ＴＭＳ）：７．９〜７．５（ｍ，７Ｈ，トリアゾール，芳香族），７．０〜６．６（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．３〜３．５（ｍ，７Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ，Ａｃ），１．４〜１．１（ｍ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ24Ｈ23Ｆ５Ｎ４Ｏ４に対する計算値：
Ｃ，５４．７６；Ｈ，４．４０；Ｎ，１０．６４、
実測値：          Ｃ，５４．８９；Ｈ，４．４１；Ｎ，１０．２１。
【００８９】
例８
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−Ｎ−（２−（４−トリフルオロメチルベンゾイルオキシ）エチル）］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化５０】
2006124397.tif 000051
塩化アセチルの代わりに塩化＝４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルを用いることを除き、例７に記載の手続きに従って、この例の標題化合物を同様な収率で得た。
融点：５５〜６０℃、
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：８．４〜７．５（ｍ、１１Ｈ，トリアゾール，芳香族），６．９〜６．６（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．４〜３．７（ｍ，７Ｈ），１．４〜１．１（ｍ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ30Ｈ24Ｆ８Ｎ４Ｏ４に対する計算値：
Ｃ，５４．８８；Ｈ，３．６８；Ｎ，８．５３、
実測値：        Ｃ，５５．０４；Ｈ，３．９６；Ｎ，８．４５。
【００９０】
例９
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジクロロフェニル］−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化５１】
2006124397.tif 000052
参考例４で得られた化合物を用いることを除き、例１に記載の手続きに従って、この例の標題化合物を同様な収率で得た。
融点：９６〜９７℃、
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．９〜７．０（ｍ、１４Ｈ，トリアゾール，芳香族），５．５２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，ＣＨ（Ｈ）），４．８〜４．４（ｍ），４．１〜３．８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），１．２８および１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ29Ｈ27Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ３に対する計算値：
Ｃ，５７．３４；Ｈ，４．４８；Ｎ，９．２２、
実測値：        Ｃ，５７．４７；Ｈ，４．４５；Ｎ，９．１５。
【００９１】
例１０
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジクロロフェニル］−３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化５２】
2006124397.tif 000053
例３に記載の手続きに従って、例９の生成物を水素化したところ、白色固形物として標題化合物を同様な収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：８．０〜７．０（ｍ、９Ｈ，トリアゾール，芳香族），５．５〜４．５（ｍ），４．４〜３．５（ｍ），１．２９および１．０６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ21Ｈ21Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ３に対する計算値：
Ｃ，５１．０８；Ｈ，４．０９；Ｎ，１０．８３、
実測値：        Ｃ，５１．４７；Ｈ，４．０５；Ｎ，１０．７０。
【００９２】
例１１
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［［Ｎ−（２−第三ブトキシカルボニルアミノエチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化５３】
2006124397.tif 000054
参考例７で得られた化合物を用いることを除き、例１に記載の手続きに従って、この例の標題化合物を白色固形物として得た。
融点：１３５〜１４３℃、
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．８〜７．４（ｍ，７Ｈ，トリアゾール，芳香族），７．０〜６．７（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．５〜５．０（ｍ，３Ｈ），４．６〜４．３（ｍ，２Ｈ），３．６〜３．３（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），１．５６および１．４１（ｓ，９Ｈ，ＣＭｅ３），１．３〜１．１（ｍ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ27Ｈ30Ｆ５Ｎ５Ｏ４に対する計算値：
Ｃ，５５．５７；Ｈ，５．１８；Ｎ，１２．００、
実測値：        Ｃ，５５．４４；Ｈ，４．５２；Ｎ，１１．４２。
【００９３】
例１２
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化５４】
2006124397.tif 000055
例１１で得られた化合物（０．５ｇ）を含む溶液を、ＨＣｌをメタノールに溶解した飽和溶液（１２ｍｌ）で、還流温度で３時間処理した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１０％ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配した。有機相を乾燥し、溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ，４：１）によって精製したところ、純粋な生成物９７ｍｇを得た。
融点：２３０〜２３５℃、
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．８〜７．４（ｍ，７Ｈ，トリアゾール，芳香族），７．０〜６．７（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．５〜４．５（ｍ），４．４〜３．７（ｍ），３．７〜３．３（ｍ），３．４〜２．５（ｍ），１．５〜０．９（ｍ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＣＩ、ＣＨ４）：Ｍ＋＋１＝４８４。
分析値：
Ｃ22Ｈ22Ｆ５Ｎ５Ｏ２に対する計算値：
Ｃ，５４．６６；Ｈ，４．５９；Ｎ，１４．４９、
実測値：        Ｃ，５４．８０；Ｈ，４．４３；Ｎ，１３．７４。
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ−２−［２，４−ジクロロフェニル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールは、例１２の２，４−ジフルオロフェニル化合物の製造において記載の類似の方法により製造することができる。
【００９４】
例１３
（５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジフルオロフェニル］−５−メチル−２−ヒドロキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］モルホリン
【化５５】
2006124397.tif 000056
方法Ａ：  塩化オキサリル（０．０９３ｍｌ、１．０８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解したものに、無水ＤＭＳＯ（０．１５ｍｌ、２．１７ミリモル）を滴加した。１０分後に、（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（例３で得たもの）（４２０ｍｇ、０．８７ミリモル）をＤＭＳＯ−ＣＨＣｌ３に溶解したものを加えた。混合物を３０分間撹拌した後、新たに蒸留したトリエチルアミン（０．６ｍｌ、４．３３ミリモル）を加えた。次に、反応フラスコを−４０℃まで加温し、混合物をこの温度で１時間、および−１０℃で３０分間撹拌した。次に、０．５Ｍ  ＮａＨＳＯ４溶液を加え、有機相を水および塩水で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過および濃縮したところ、粗生成物を得て、これをシリカゲル上でクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ，４：１）を行ったところ、白色固形物として標題生成物を得た（１４５ｍｇ、収率３４％）。
方法Ｂ：  あるいは、この化合物は、下記の方法によって得ることもできる。（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（２５０ｍｇ、０．５１ミリモル）（例３に記載の方法によって得たもの）をアセトン（５ｍｌ）に溶解したものを、トリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム(II)塩化物（１０ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２５０ｍｇ、２．１ミリモル）で室温で２０時間処理した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ，４：１）によって精製したところ、白色固形物（７５ｍｇ）としての標題化合物を得た。
融点：１９３〜１９５℃、
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＴＭＳ）：８．０〜７．２（ｍ，７Ｈ，トリアゾール，芳香族），７．０〜６．６（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．９〜５．３（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−ＣＨ（Ｈ），ＯＣＨＯＨ），５．２〜４．２（ｍ，２Ｈ，Ｔｒ−ＣＨ（Ｈ），ＣＨＭｅ），），３．７（ｂｒｓ，２Ｈ，ＯＣＨＣＨ２），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ22Ｈ19Ｆ５Ｎ４Ｏ３に対する計算値：
Ｃ，５４．７８；Ｈ，３，９７；Ｎ，１１．６１、
実測値：        Ｃ，５４．４８；Ｈ，３．９８；Ｎ，１１．８７。
【００９５】
例１４
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［Ｎ−シアノメチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール，オキサレート
【化５６】
2006124397.tif 000057
参考例５で得られた化合物を用い、続いてシュウ酸塩を製造することを除き、例１に記載の手続きに従って、この例の標題化合物を白色固形物として得た。
融点：１３１〜１３３℃、
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＴＭＳ）：８．２５（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），８．０〜７．５（ｍ，５Ｈ，トリアゾール，芳香族），７．５〜７．１（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．０〜６．６（ｍ，２Ｈ，芳香族），４．７６（ｓ，４Ｈ，Ｔｒ−ＣＨ２，ＣＨ２ＣＮ），４．９〜４．５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ22Ｈ18Ｆ５Ｎ５Ｏ２・Ｃ２Ｏ４Ｈ２・Ｈ２Ｏに対する計算値：
Ｃ，４９．０７；Ｈ，３．７７；Ｎ，１１．９２、
実測値：        Ｃ，４８．５２；Ｈ，３．５７；Ｎ，１１．８１。
【００９６】
例１５
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−３−［［Ｎ−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンゾイル］−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化５７】
2006124397.tif 000058
塩化（トリフルオロメチル）ベンゾイルの代わりに（特許第ＥＰ４７２３９２号明細書に記載の方法によって得た）塩化＝４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンゾイルを用いることを除き、例１に記載の手続きに従って、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：８．２０（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７〜７．２（ｍ，トリアゾール，芳香族），７．１〜６．１（ｍ，芳香族），６．０６（ｔｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｊ＝５３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＦ２Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）−Ｔｒ），４．７〜４．１（ｍ），３．９〜３．５（ｍ），１．４〜１．０（ｍ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
【００９７】
例１６
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−３−［［Ｎ−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンゾイル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化５８】
2006124397.tif 000059
例１５で得られた化合物を用いることを除き、例３に記載の手続きに従って、標題化合物を得た。
融点：１５６〜１５７℃、
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：８．２６（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），８．０〜６．６（ｍ，８Ｈ，トリアゾール，芳香族），６．０６（ｔｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｊ＝５３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＦ２Ｈ），５．１〜３．６（ｍ），１．４〜１．０（ｍ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ24Ｈ24Ｆ６Ｎ４Ｏ４に対する計算値：
Ｃ，５２．７５；Ｈ，４．４３；Ｎ，１０．２５、
実測値：        Ｃ，５３．１６；Ｈ，４．６１；Ｎ，９．８８。
【００９８】
例１７
（５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジフルオロフェニル］−５−メチル−２−ヒドロキシ−４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］モルホリン
【化５９】
2006124397.tif 000060
例１６で得られた化合物を用いることを除き、例１３に記載の方法Ａに従って、この例の標題化合物を得た。
融点：２０９〜２１０℃、
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．８５（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７０（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６〜６．８（ｍ，７Ｈ，芳香族），６．０６（ｔｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝５３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＦ２Ｈ），５．９〜５．４（ｍ，２Ｈ），５．２〜４．５（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＦ２），４．０〜３．１（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ24Ｈ22Ｆ６Ｎ４Ｏ４に対する計算値：
Ｃ，５２．９５；Ｈ，４．０７；Ｎ，１０．２９、
実測値：        Ｃ，５３．２０；Ｈ，４．２２；Ｎ，１０．１７。
【００９９】
例１８
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化６０】
2006124397.tif 000061
塩化＝４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルの代わりに塩化＝４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルを用いることを除き、例１に記載の手続きに従って、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：８．２２（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７〜７．１（ｍ，１１Ｈ，トリアゾール，芳香族），６．９〜６．５（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）Ｔｒ），４．５６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．７〜３．４（ｍ，６Ｈ），１．４〜１．０（ｍ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
【０１００】
例１９
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化６１】
2006124397.tif 000062
例１８で得られた化合物を使用することを除き、例３に記載の手続きに従って、標題化合物を得た。
融点：１４５〜１４６℃；
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：８．２７（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），８．０〜７．１（ｍ，６Ｈ，トリアゾール，芳香族），７．０〜６．５（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．１〜４．４（ｍ），４．３〜３．６（ｍ），１．４〜１．０（ｍ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ22Ｈ21Ｆ５Ｎ４Ｏ４に対する計算値：
Ｃ，５２．８０；Ｈ，４．２３；Ｎ，１１．２０、
実測値：        Ｃ，５２．５５；Ｈ，４．１７；Ｎ，１０．８０。
【０１０１】
例２０
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−３−［［Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化６２】
2006124397.tif 000063
塩化＝４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルの代りに塩化＝４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイルを用いることを除き、例１に記載の方法に従って、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：８．１９（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７〜７．２（ｍ，トリアゾール，芳香族），７．３１（ｓ，５Ｈ，ベンジル），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），６．８〜６．５（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝ｌ４．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）Ｔｒ），４．８〜４．０（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＦ３），４．０〜３．５（ｍ，４Ｈ），１．４〜１．０（ｍ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
【０１０２】
例２１
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−３−［［Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化６３】
2006124397.tif 000064
例２０で得られた化合物を用いることを除き、例３に記載の方法に従って、標題化合物を同様な収率で製造した。
融点：１１０〜１１２℃、
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：８．２８（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），８．０〜７．３（ｍ，４Ｈ，トリアゾール，芳香族），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），６．９〜６．５（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．１〜３．５（ｍ），４．４１（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＦ３），１．４〜１．０（ｍ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ23Ｈ23Ｆ５Ｎ４Ｏ４に対する計算値：
Ｃ，５３．７０；Ｈ，４．５１；Ｎ，１０．８９、
実測値：        Ｃ，５３．７０；Ｈ，４．４７；Ｎ，１０．６９。
【０１０３】
例２２
（５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジクロロフェニル］−５−メチル−２−ヒドロキシ−４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］モルホリン
【化６４】
2006124397.tif 000065
例６で得られた化合物を使用することを除き、例１３に記載の手続きに従って、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．８５（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．８〜７．０（ｍ，８Ｈ，芳香族），６．０９（ｔｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝５３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＦ２Ｈ），５．９〜５．２（ｍ，２Ｈ），５．２〜４．５（ｍ，２Ｈ，４．４１（ｄｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＦ２），４．０〜３．０（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ24Ｈ22Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ４に対する計算値：
Ｃ，５１．６３；Ｈ，３．９７；Ｎ，１０．０３、
実測値：            Ｃ，５１．５５；Ｈ，４．２４；Ｎ，１０．２１。
【０１０４】
例２３
（５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジクロロフェニル］−５−メチル−２−ヒドロキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］モルホリン
【化６５】
2006124397.tif 000066
例１０で得られた化合物を用いることを除き、例１３に記載の方法Ａに従って、標題化合物を製造した。
融点：１９９〜２００℃、
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．８３（ｓ、１Ｈ、トリアゾール），７．８〜７．０（ｍ，８Ｈ，トリアゾール，芳香族），６．３〜５．６（ｍ），５．６〜５．２（ｍ），５．１〜４．６（ｍ），３．９〜３．３（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨＣＨ２），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ22Ｈ19Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ３・１／２ＡｃＯＥｔに対する計算値：
Ｃ，５１．５３；Ｈ，４．１４；Ｎ，１０．０２、
実測値：        Ｃ，５２．３３；Ｈ，４．１９；Ｎ，１０．０２。
【０１０５】
例２４
（５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジクロロフェニル］−５−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］モルホリン
【化６６】
2006124397.tif 000067
例２３の化合物（３００ｍｇ、０．５８ミリモル）、トリフェニルホスフィン（３０５ｍｇ、１．１６ミリモル、２当量）および１，２，４−トリアゾール（８０．４ｍｇ、１．１６ミリモル、２当量）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解して冷却したもの（０℃）に、ジエチルアザジカルボキシレート（２０３ｍｇ，０．１８３ｍｌ，１．１６ミリモル，２当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間および室温で１時間撹拌した。次に、揮発性成分を真空で留去し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）を行ったところ、白色固形物として標題化合物を得た。
融点：１９１〜２０１℃、
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＴＭＳ）：８．７４（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），８．０５（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．８３（ｂｒｓ，５Ｈ，トリアゾール，芳香族），７．６〜７．３（ｍ，３Ｈ，トリアゾール，芳香族），７．１８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），６．５〜６．１（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨＴｒ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．３〜５．０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），４．１８（ｂｒｓ，２Ｈ，１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ24Ｈ20Ｃｌ２Ｆ３Ｎ７Ｏ２に対する計算値：
Ｃ，５０．９０；Ｈ，３．５６；Ｎ，１７．３１、
実測値：        Ｃ，５０．６６；Ｈ，３．４３；Ｎ，１６．９８。
【０１０６】
例２５
（５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジクロロフェニル］−５−メチル−２−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］モルホリン
【化６７】
2006124397.tif 000068
例２３の化合物（３６０ｍｇ、０．７０ミリモル）をＣＨ２Ｃ１２（４ｍｌ）に溶解して冷却したものに、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（ＤＡＳＴ）（１２４ｍｇ、０．１０２ｍｌ、０．７７ミリモル、１．１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に溶解したものを加え、反応混合物を１時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加えて、反応を停止し、更にＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機相を分液し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、乾燥剤を濾去し、生成する濾液を濃縮して油状生成物として、これをシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ，２：１）によって精製したところ、低収率の白色固形物として標題生成物を得た。
融点：１５１〜１５６℃、
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＴＭＳ）：８．３４（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），８．０〜７．７（ｍ，トリアゾール，芳香族），７．６〜７．１（ｍ，芳香族），６．９〜６．５（ｍ），６．４〜５．８（ｍ），５．７〜４．８（ｍ），４．２〜３．３（ｍ），１．４〜０．８（ｍ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ22Ｈ18Ｃｌ２Ｆ４Ｎ４Ｏ２に対する計算値：
Ｃ，５１．０８；Ｈ，３．５１；Ｎ，１０．８３、
実測値：        Ｃ，５１．４６；Ｈ，３．６３；Ｎ，１０．７０。
【０１０７】
例２６
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリシン，ベンジルエステル
【化６８】
2006124397.tif 000069
参考例８で得られた化合物から出発することを除き、例１に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形物として得た。
融点：１７５〜１８１℃、
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：８．０〜７．０（複雑なシグナル，１５Ｈ，トリアゾール，芳香族），６．９〜６．５（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．７〜５．０（ｍ），４．８５（ｂｒｓ），４．７〜４．２（ｍ），１．２〜０．９（ｍ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ29Ｈ25Ｆ５Ｎ４０４に対する計算値：
Ｃ，５９．１８；Ｈ，４．２８；Ｎ，９．５２、
実測値：        Ｃ，５９．９３；Ｈ，４．５９；Ｎ，９．２０。
【０１０８】
例２７
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリシン、エチルエステル
【化６９】
2006124397.tif 000070
参考例９で得られた化合物から出発することを除き、例１に記載の手続きに従って、標題化合物を得た。
融点：１７０〜１７８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：８．０４（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．９〜７．３（ｍ，８Ｈ，トリアゾール，芳香族），７．２〜６．９（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．３〜５．７（ｍ），５．４〜５．２（ｍ），５．０３（ｓ），５．１〜４．８（ｍ），４．５７（ｓ），４．４〜４．１（ｍ）４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３），１．２〜０．９（ｍ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ24Ｈ23Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ４に対する計算値：
Ｃ，５１．５３；Ｈ，４．１４；Ｎ，１０．０２、
実測値：        Ｃ，５１．８３；Ｈ，４．２２；Ｎ，９．９３。
【０１０９】
例２８
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリシン
【化７０】
2006124397.tif 000071
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ−Ｎ−４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（３．４ｇ、５．７ミリモル）（例２６で得られるもの）をエタノール（９０ｍｌ）に溶解したものに、１０％パラジウム／木炭（０．８ｇ）を加え、混合物を２時間水素添加（１気圧）した。混合物を濾過し、溶媒を真空で除去して、白色固形物として標題生成物を得た（２．８１ｇ、９９％）。
融点：１８２〜１８３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＴＭＳ）：８．２４および８．１８（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），８．０〜７．６（ｍ，トリアゾール，芳香族），７．５〜７．１（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．０〜６．６（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．９〜５．６（ｍ），５．１０（ｂｒｓ），４．９７（ｓ），４．７６（ｓ），４．６０（ｓ），４．５０（ｓ），４．３２（ｓ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ22Ｈ19Ｆ５Ｎ４Ｏ４に対する計算値：
Ｃ，５３．０２；Ｈ，３．８４；Ｎ，１１．２４、
実測値：        Ｃ，５３．７１；Ｈ，３．９１；Ｎ，１１．３８。
【０１１０】
例２９
（５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジフルオロフェニル］−５−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−モルホリノン
【化７１】
2006124397.tif 000072
方法Ａ：  （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリシン（１２．２４ｇ、２４．５５ミリモル）（例２８で得たもの）をピリジンに溶解したものをトリフルオロ無水酢酸（５．２ｍｌ、３６．８３ミリモル、１．５当量）で処理した。混合物を、−１０℃で２時間および０℃で１５分間撹拌した。生成する赤色溶液にｐＨ７リン酸緩衝液を加えて反応を停止し、真空で濃縮し、水およびＣＨＣｌ３の間に分配した。水性相を捨てて、有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮して赤色固形物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ，２：１）を行い、白色固形生成物（１０．０ｇ、８５％）とした。
融点：１８４〜１８６℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：８．０〜７．３（ｍ，７Ｈ，トリアゾール，芳香族），７．０〜６．７（ｍ，２Ｈ，芳香族），４．７９（ｓ），４．４〜４．０（ｍ），１．２０および１．１１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＋＋１＝４８０。
分析値：
Ｃ22Ｈ17Ｆ５Ｎ４Ｏ３に対する計算値：
Ｃ，５５．０１；Ｈ，３．５７；Ｎ，１１．６６、
実測値：        Ｃ，５５．１０；Ｈ，３．４９；Ｎ，１１．５１。
【０１１１】
方法Ｂ：  （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリシン（１２２ｍｇ、０．２４ミリモル）（例２８で得られたもの）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解したものをＤＣＣ（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）で処理し、混合物を２０時間撹拌した。沈澱した尿素を濾過し、濾液を水およびＥｔＯＡｃの間に分配した。水性相を分離して、有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮したところ、標題化合物を定量的な収率で得た。しかしながら、この手続きでは、所望な生成物から除去するのが困難な痕跡量のジシクロヘキシル尿素を生じた。
【０１１２】
方法Ｃ：  （２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロフェニル］−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（１００ｍｇ、０．２ミリモル）（例３に記載の方法で得たもの）およびセライトに懸濁した炭酸銀１ｇをベンゼン（１０ｍｌ）に懸濁したものを、還流温度で４時間加熱した。混合物を濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ，３：１）によって単離したところ、白色固形生成物（２３ｍｇ、収率：２４％）としてこの例の標題化合物を得た。
【０１１３】
例３０
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］グリシン、ベンジルエステル
【化７２】
2006124397.tif 000073
参考例８で得られた化合物から出発し、塩化＝４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルの代わりに塩化＝４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルを用いることを除き、例１に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成物として得た。
融点：１５３〜１５５℃、
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．７６（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６〜７．０（ｍ，トリアゾール，芳香族），６．９〜６．５（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．３〜４．２（ｍ，７Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
Ｃ29Ｈ25Ｆ５Ｎ４Ｏ５に対する計算値：
Ｃ，５７．６２；Ｈ，４．１７；Ｎ，９．２７、
実測値：        Ｃ，５７．７４；Ｈ，３．９７；Ｎ，９．０６。
【０１１４】
例３１
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］グリシン
【化７３】
2006124397.tif 000074
例３０で得られた化合物から出発することを除き、例２８に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成物として得た。
融点：９９〜１０５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＴＭＳ）：８．１９（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．８〜７．０（ｍ，６Ｈ，トリアゾール，芳香族），７．０〜６．６（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．２〜４．２（ｍ，５Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ22Ｈ19Ｆ５Ｎ４Ｏ５に対する計算値：
Ｃ，５１．３７；Ｈ，３．７２；Ｎ，１０．８９、
実測値：              Ｃ，５１．５７；Ｈ，３．５３；Ｎ，１０．３６。
【０１１５】
例３２
（５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジフルオロフェニル］−５−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−ｌ，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−モルホリノン
【化７４】
2006124397.tif 000075
例３１で得られた化合物から出発することを除き、例２９の方法Ａに記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成物として得た。
融点：１８０〜１８１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．９０（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７２（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７〜７．３（ｍ，５Ｈ，芳香族），７．１〜６．７（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．０〜４．６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），４．８１（ＡＢｑ，Δν＝０．１３３，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｔｒ），４．３３（ｓ），４．０９（ｓ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ22Ｈ17Ｆ５Ｎ４Ｏ４に対する計算値：
Ｃ，５３．２３；Ｈ，３．４５；Ｎ，１１．２９、
実測値：        Ｃ，５３．１０；Ｈ，３．３３；Ｎ，１１．０２。
【０１１６】
例３３
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］グリシン，ベンジルエステル
【化７５】
2006124397.tif 000076
参考例８で得られた化合物から出発して、塩化＝４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルの代わりに塩化＝４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイルを用いることを除き、例１に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成物として得た。
融点：１３５〜１３６℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．７６（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６〜７．１（ｍ，トリアゾール，芳香族），７．０〜６．６（ｍ，芳香族），５．４〜４．８（ｍ），４．６〜４．１（ｍ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ30Ｈ27Ｆ５Ｎ４Ｏ５に対する計算値：
Ｃ，５８．２５；Ｈ，４．４０；Ｎ，９．０６、
実測値：        Ｃ，５８．４５；Ｈ，４，２８；Ｎ，８．８７。
【０１１７】
例３４
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］グリシン
【化７６】
2006124397.tif 000077
例３３で得られた化合物から出発することを除き、例２８に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成物として得た。
融点：１６８〜１７７Ｃ。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＴＭＳ）：８．１９（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７〜７．４（ｍ，３Ｈ，トリアゾール，芳香族），７．３〜７．０（ｍ，３Ｈ，芳香族），７．０〜６．６（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．１〜４．２（ｍ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＭｅ）。
分析値：
Ｃ23Ｈ21Ｆ５Ｎ４Ｏ５に対する計算値：
Ｃ，５２．２８；Ｈ，４．０１；Ｎ，１０．６０、
実測値：        Ｃ，５２．０９；Ｈ，３．９８；Ｎ，１０．５３。
【０１１８】
例３５
（５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジフルオロフェニル］−５−メチル−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−モルホリノン
【化７７】
2006124397.tif 000078
例３４で得られた化合物から出発することを除き、例２９の方法Ａに記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成物として得た。
融点：１６２〜１６３℃、
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．８６（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７０（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），７．４〜７．２（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），６．９〜６．７（ｍ，２Ｈ，芳香族），４．８１（ＡＢｑ，Δν＝０．１７１，Ｊ＝ｌ４．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｔｒ），５．０〜４．６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），４．４４（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＦ３），４．３６（ｓ），４．１１（ｓ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ23Ｈ19Ｆ５Ｎ４Ｏ４に対する計算値：
Ｃ，５４．１２；Ｈ，３．７５；Ｎ，１０．９８、
実測値：        Ｃ，５４．１９；Ｈ，３．６５；Ｎ，１０．７６。
【０１１９】
例３６
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンゾイル］グリシン、ベンジルエステル
【化７８】
2006124397.tif 000079
参考例８で得られた化合物から出発し、塩化＝４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルの代わりに塩化＝４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンゾイルを用いることを除き、例１に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成物として得た。
融点：１３３〜１３４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．７５（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．５〜７．１（ｍ，トリアゾール，芳香族），７．３４（ｓ，５Ｈ，フェニル），７．０〜６．５（ｍ，芳香族），６．０６（ｔｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｊ＝５３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＦ２Ｈ，５．３〜４．１（ｍ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ31Ｈ28Ｆ６Ｎ４Ｏ５に対する計算値：
Ｃ，５７．２３；Ｈ，４．３４；Ｎ，８．６１、
実測値：        Ｃ，５７．２９；Ｈ，４．３５；Ｎ，８．５０。
【０１２０】
例３７
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンゾイル］グリシン
【化７９】
2006124397.tif 000080
例３６で得られた化合物から出発することを除き、例２８に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成物として得た。
融点．１８３〜１８４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＴＭＳ）：８．１８（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６６（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６〜７．４（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．３〜６．６（ｍ，５Ｈ，芳香族），６．３４（ｍ，１Ｈ，ＣＦ２Ｈ），５．２〜４．２（ｍ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ24Ｈ22Ｆ６Ｎ４Ｏ５に対する計算値：
Ｃ，５１．４３；Ｈ，３．９６；Ｎ，９．００、
実測値          Ｃ，５１．５２；Ｈ，３．８７；Ｎ，９．８９。
【０１２１】
例３８
（５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジフルオロフェニル］−５−メチル−４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−モルホリノン
【化８０】
2006124397.tif 000081
例３７で得られた化合物から出発することを除き、例２９の方法Ａに記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成物として得た。
融点：７８〜３８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．９２（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７１（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６〜６．８（ｍ，７Ｈ，芳香族），６．０７（ｔｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝５３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＦ２Ｈ），５．１〜４．０（ｍ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ24Ｈ20Ｆ６Ｎ４Ｏ４に対する計算値：
Ｃ，５３．１４；Ｈ，３．７２；Ｎ，１０．３３、
実測値：        Ｃ，５３．１０；Ｈ，３．７９；Ｎ，９．７５。
【０１２２】
例３９
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリシン、ベンジルエステル
【化８１】
2006124397.tif 000082
参考例１０で得られた化合物を用いることを除き、例１に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成物として得た。
１８２〜１８３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．８６（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７５（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．３８（ｓ，５Ｈ，ベンジル），７．７〜７．０（ｍ，７Ｈ，芳香族），６．２〜５．７（ｍ），５．２７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），５．３〜４．７（ｍ），４．６４（ｓ，１／２ＣＨ２ＣＯ），４．３０（ｓ，１／２ＣＨ２ＣＯ），１．０３および１．００（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ29Ｈ25Ｃ１２Ｆ３Ｎ４Ｏ４に対する計算値：
Ｃ，５６．０５；Ｈ，４．０５；Ｎ，９．０２、
実測値：        Ｃ，５６．０２；Ｈ，４，００；Ｎ，９．０４。
【０１２３】
例４０
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリシン
【化８２】
2006124397.tif 000083
例３９で得られた化合物から出発することを除き、例２８に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成物として得た。
融点：１８３〜１８９℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＴＭＳ）：８．２６および８．１７（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），８．０〜７．６（ｍ，トリアゾール，芳香族），７．５〜７．１（ｍ，芳香族），６．４〜６．１（ｍ），５．９〜５．５（ｍ），５．０５（ｂｒｓ），４．５４（ｓ），４．２５（ｓ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ22Ｈ19Ｃ１２Ｆ３Ｎ４Ｏ４に対する計算値：
Ｃ，４９．７３；Ｈ，３．６０；Ｎ，１０．５４
実測値：        Ｃ，４９．４６；Ｈ，３．５６；Ｎ，１０．４０。
【０１２４】
例４１
（５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジクロロフェニル］−５−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−モルホリノン
【化８３】
2006124397.tif 000084
例４０で得られた化合物から出発することを除き、例２９の方法Ａに記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成物として得た。
融点：１８４〜１８７℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．９〜７．３（ｍ，トリアゾール，芳香族），７．３〜７．１（ｍ，１Ｈ，芳香族），５．５−４．９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），５．０１（ＡＢｑ，Δν＝０．４４４，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｔｒ），４．２９（ｓ），４．０５（ｓ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ22Ｈ17Ｃ１２Ｆ３Ｎ４Ｏ３に対する計算値：
Ｃ，５１．４８；Ｈ，３．３４；Ｎ，１０．９１、
実測値：        Ｃ，５１．７６；Ｈ，３．４０；Ｎ，１０．７５。
【０１２５】
例４２
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンゾイル］グリシン、ベンジルエステル
【化８４】
2006124397.tif 000085
参考例１０で得られた化合物から出発し、塩化＝４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルの代わりに（特許第ＥＰ４７２３９２号明細書に記載の方法に従って得た）塩化＝４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンゾイルを用いることを除き、例１に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成物として得た。
融点：６９〜７４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ（ＴＭＳ）：７．７４（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６〜６．７（ｍ，トリアゾール，芳香族），６．０６（ｔｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝５３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＦ２Ｈ），５．３〜４．１（ｍ，７Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ31Ｈ28Ｃｌ２Ｆ４Ｎ４Ｏ５に対する計算値：
Ｃ，５４．４８；Ｈ．４．１３；Ｎ，８．２０、
実測値：        Ｃ，５４．２１；Ｈ，４．１７；Ｎ，８．１１。
【０１２６】
例４３
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンゾイル］グリシン
【化８５】
2006124397.tif 000086
例４２で得られた化合物から出発することを除き、例２８に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成物として得た。
融点：１９２〜１９３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＴＭＳ）：８．１５（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６７（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６〜７．０（ｍ，芳香族），６．３４（ｔｔ，Ｊ＝５３Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＦ２Ｈ），６．４〜６．０（ｍ），５．８〜５．５（ｍ），５．３１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），４．９８（ＡＢｑ，Δν＝０．１０３，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｔｒ），４．５２（ｓ），４．３８（ｓ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
Ｃ24Ｈ22Ｃ１２Ｆ４Ｎ４Ｏ５に対する計算値：
Ｃ，４８．５８；Ｈ，３．７４；Ｎ，９．４４、
実測値：        Ｃ，４８．７３；Ｈ，３．７６；Ｎ，９．３５。
【０１２７】
例４４
（５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジクロロフェニル］−５−メチル−４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−モルホリノン
【化８６】
2006124397.tif 000087
例４３で得られた化合物から出発することを除き、例２９の方法Ａに記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成物として得た。
融点：８８〜９４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ（ＴＭＳ）：７．８２（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７０（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６〜７．４（ｍ，芳香族），７．３〜６．９（ｍ，芳香族），６．０６（ｔｔ，Ｊ＝５３Ｈｚ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＦ２Ｈ），５．２３（ｂｒｓ），４．８０（ｓ），４．４４（ｂｒｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＦ２ＣＨ２），４．３３（ｓ），４．１０（ｓ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
Ｃ24Ｈ20Ｃ１２Ｆ４Ｎ４Ｏ４に対する計算値：
Ｃ，５０．１０；Ｈ，３．５０；Ｎ，９．７４、
実測値：        Ｃ，５０．１４；Ｈ，３．５６；Ｎ，９．５０。
【０１２８】
例４５
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリシン、ベンジルエステル
【化８７】
2006124397.tif 000088
参考例２１で得られた化合物から出発すること以外は、例１に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成物として得た。
融点：１３９〜１４０℃（エーテル）。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．７７（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６４（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．５１（ｂｒｓ，芳香族），７．４〜７．２（ｍ，芳香族），５．５〜５．１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），５．０９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．９８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｔｒ），４．３１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），１．０３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）．
【０１２９】
例４６
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリシン
【化８８】
2006124397.tif 000089
例４５で得られた化合物から出発すること以外は、例２８に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成物として得た。
融点：２０１〜２０４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＴＭＳ）：８．１６（ｓ，ＩＨ，トリアゾール），７．９〜７．５（ｍ，９Ｈ，トリアゾール，芳香族），５．０４（ｓ），４．５〜４．０（ｍ），１．２０および１．０８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ23Ｈ20Ｆ６Ｎ４Ｏ４に対する計算値：
Ｃ，５２．０８；Ｈ，３．８０；Ｎ，１０．５６、
実測値：        Ｃ，５２．７８；Ｈ，３．７８；Ｎ，１０．６５。
【０１３０】
例４７
（５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−モルホリノン
【化８９】
2006124397.tif 000090
例４６で得られた化合物から出発すること以外は、例２９の方法Ａに記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形生成物として得た。
融点：１８９〜１９０℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ（ＴＭＳ）：７．９〜７．３（ｍ，１０Ｈ，トリアゾール，芳香族），４．７３（ｓ），４．５〜４．０（ｍ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ23Ｈ18Ｆ６Ｎ４Ｏ３に対する計算値：
Ｃ，５３．９１；Ｈ，３．５４；Ｎ，１０．９３、
実測値：        Ｃ，５４．２３；Ｈ，３．７１；Ｎ，１０．７６。
【０１３１】
例４８
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−ジクロロフェニル−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【化９０】
2006124397.tif 000091
参考例２７で得られた生成物から出発すること以外は、例１に記載のアシル化法に従って、標題化合物を白色固形生成物として同様な収率で得た。
融点：９１〜９９℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：８．１３（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．９９（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．９〜７．０（ｍ，トリアゾール，芳香族），５．５〜５．０（ｍ），４．９〜４．１（ｍ），０．９〜０．６（ｍ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ24Ｈ22Ｃｌ２Ｆ３ＮＯ２に対する計算値：
Ｃ，５０．７２；Ｈ，３．９０；Ｎ，１７，２５、
実測値：        Ｃ，５１．１４；Ｈ，４．４３；Ｎ，１６．８８。
【０１３２】
例４９
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリシン、ベンジルエステル
【化９１】
2006124397.tif 000092
参考例２２で得られた化合物を用いること以外は、例２６に記載したのと同じ手続きによって、標題化合物を白色固形生成物として製造した。このようにして製造した化合物のＮＭＲスペクトルは、例２６で得られた化合物のスペクトルと一致した。
融点：８７〜８９℃。
［α］Ｄ−６３°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０１３３】
例５０
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリシン、ベンジルエステル
【化９２】
2006124397.tif 000093
参考例２３で得られた化合物を用いること以外は、例３９に記載したのと同様な手続きによって、標題化合物を白色固形生成物として製造した。このようにして製造した化合物のＮＭＲスペクトルは、例３９で得られた化合物のスペクトルと一致した。
融点：８２〜８６℃。
［α］Ｄ−７６．３°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０１３４】
例５１
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリシン
【化９３】
2006124397.tif 000094
例４９で得られた化合物を用いること以外は、例２８に記載したのと同じ手続きによって、標題化合物を白色固形生成物として製造した。このようにして製造した化合物のＮＭＲスペクトルは、例２８で得られた化合物のスペクトルと一致した。
融点：１３２〜１３５℃。
［α］Ｄ−７３．９°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。
【０１３５】
例５２
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリシン
【化９４】
2006124397.tif 000095
例５０で得られた化合物を用いること以外は、例４０に記載したのと同じ手続きによって、標題化合物を白色固形生成物として製造した。このようにして製造した化合物のＮＭＲスペクトルは、例４０で得られた化合物のスペクトルと一致した。
融点：１４０〜１４２℃。
［α］Ｄ−８９．０°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。
【０１３６】
例５３
（５Ｒ，６Ｒ）−６−［２，４−ジフルオロフェニル］−５−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−モルホリノン
【化９５】
2006124397.tif 000096
例５１で得られた化合物を用いること以外は、例２９に記載したのと同じ手続きによって、標題化合物を白色固形生成物として製造した。このようにして製造した化合物のＮＭＲスペクトルは、例２９で得られた化合物のスペクトルと一致した。
融点：１８９〜１９０℃。
［α］Ｄ−２６．４°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。
【０１３７】
例５４
（５Ｒ，６Ｒ）−６−［２，４−ジクロロフェニル］−５−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−モルホリノン
【化９６】
2006124397.tif 000097
例５２で得られた化合物を用いること以外は、例４１に記載したのと同じ手続きによって、標題化合物を白色固形生成物として製造した。このようにして製造した化合物のＮＭＲスペクトルは、例４１で得られた化合物のスペクトルと一致した。
融点：１３９〜１３９℃。
［α］Ｄ−５４．１°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。
【０１３８】
例５５
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−ＤＬ−アラニン、ベンジルエステル
【化９７】
2006124397.tif 000098
参考例２４で得られた化合物から出発し、反応混合物を還流温度で２０時間撹拌すること以外は、例１に記載の手続きに従って、標題化合物を黄色固形生成物として、３２％の収率で製造した。
融点：７０〜７６℃、
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：７．９１（ｓ），７．８６（ｓ），７．８１（ｓ），７．６３（ｓ），７．５〜７．０（複雑なシグナル），６．７１（ｂｒｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，芳香族），５．３１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），５．２７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），５．０６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），４．５８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），１．６９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３／２Ｈ，ＣＨＭｅ，１．１６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３／２Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ30Ｈ27Ｆ５Ｎ４Ｏ４に対する計算値：
Ｃ，５９．８０；Ｈ，４．５２；Ｎ，９．３０、
実測値：        Ｃ，５９．９２；Ｈ，４．５１；Ｎ，９．１７。
【０１３９】
例５６
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−ＤＬ−アラニン
【化９８】
2006124397.tif 000099
例５５で得られた化合物から出発することを除き、例２８に記載の水素添加手続きに従って、標題化合物を８０％の収率で得た。
融点：２１９〜２２１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＴＭＳ）：８．０９（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．９〜７．５（ｍ，トリアゾール，芳香族），７．５〜７．１（ｍ，トリアゾール，芳香族），７．０〜６．５（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），５．９３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），４．６５（ｂｒｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），１．６９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３／２，ＣＨＭｅ）１．１８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３／２Ｈ，ＣＨＭｅ，
分析値：
Ｃ23Ｈ21Ｆ５Ｎ４Ｏ４に対する計算値：
Ｃ，５３．９１；Ｈ，４．１３；Ｎ，１０．９３、
実測値：            Ｃ，５４．０５；Ｈ，４．０７；Ｎ，１１．０１。
【０１４０】
例５７
（３ＲＳ，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジフルオロフェニル］−３，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−モルホリノン
【化９９】
2006124397.tif 000100
例５６で得た化合物から出発すること以外は、例２９の方法Ａに記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形物として１５％の収率で得た。
融点：１７６〜１８０℃、
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：８．０〜７．３５（ｍ，７Ｈ，トリアゾール，芳香族），７．５〜７．０（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．０−６．５（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．６〜４．４（複雑なシグナル），１．７〜１．５（ｍ，ＣＨＭｅ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨＭｅ），１．０４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨＭｅ）．
Ｃ23Ｈ19Ｆ５Ｎ４Ｏ３に対する計算値：
Ｃ，５５．８７；Ｈ，３．８７；Ｎ，１１．３３、
実測値：          Ｃ，５５．４４；Ｈ，４．０４；Ｎ，１１．４４。
【０１４１】
例５８
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［メタンスルホニル］グリシン、ベンジルエステル
【化１００】
2006124397.tif 000101
参考例８で得た化合物から出発し、塩化＝４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに塩化＝メタンスルホニルを用いることを除き、例１に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形物として得た。
融点：５６〜５９℃、
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．４６（ｂｒｓ，２Ｈ，トリアゾール），７．５〜７．１（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．３６（ｓ，５Ｈ，ベンジル），７．０〜６．５（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．３０（ｓ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），４．８５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），４．５２（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．６〜４．３（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），３．１０（ｓ，３Ｈ，ＳＯ２Ｍｅ），１．０３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）
【０１４２】
例５９
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［メタンスルホニル］グリシン
【化１０１】
2006124397.tif 000102
例５８で得た化合物から出発すること以外は、例２８に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形物として得た。
融点：１６５〜１７３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ＴＭＳ）：８．２１（ｂｒｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６８（ｂｒｓ，ＩＨ，トリアゾール），７．４〜６．８（複雑なシグナル，３Ｈ，芳香族），４．９８（ＡＢｑ，δν＝０．３４，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ，ＴｒＣＨ２），４．４７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），４．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ，ＳＯ２Ｍｅ），０．９１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）。
分析値：
Ｃ15Ｈ18Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓに対する計算値：
Ｃ，４４．５５；Ｈ，４．４９；Ｎ，１３．８５；Ｓ，７．９３
実測値：    Ｃ，４３．０１；Ｈ，４．６１；Ｎ，１２．４１；Ｓ，７．５０。
【０１４３】
例６０
（５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジフルオロフェニル］−５−メチル−４−（メタンスルホニル）−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−モルホリノン
【化１０２】
2006124397.tif 000103
例２９で得た化合物から出発すること以外は例２９の方法Ａに記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形物として得た。
融点：１８０〜１８１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．８３（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．７０（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．５〜７．１（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．１〜６．７（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．０〜４．７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），４．９２（ＡＢｑ，２Ｈ，ＣＨ２Ｔｒ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），４．０２（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）），３．０５（ｓ，３Ｈ，ＳＯ２Ｍｅ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）。
分析値：
Ｃ15Ｈ16Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対する計算値：
Ｃ，４６．６３；Ｈ，４．１７；Ｎ，１４．５０；Ｓ，８．３０、実測値：    Ｃ，４６．３６；Ｈ，４．２５；Ｎ，１４．２４；Ｓ，７．８９。
【０１４４】
例６１
（７Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリシン、ベンジルエステル
【化１０３】
2006124397.tif 000104
参考例８で得た化合物から出発し、塩化＝４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルの代わりに塩化＝２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルを用いること以外は、例１に記載の手続きに従って、標題化合物を白色固形物として得た。
融点：７０〜７３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：７．８０（ｓ），７．７６（ｓ），７．７〜７．０（複雑なシグナル、芳香族性Ｈ），７．０〜６．５（複雑なシグナル，２Ｈ，芳香族），５．６０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），５，２７（ｓ），５．１５（ｓ），５．０３（ｓ），４．９３（ｓ），４．７−４．５（ｍ），４．３〜４．２（ｍ），１．０７および１．０２（２×ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）。
分析値：
Ｃ29Ｈ24Ｆ６Ｎ４Ｏ４に対する計算値：
Ｃ，５７．４３；Ｈ，３．９９；Ｎ，９．２４、
実測値：        Ｃ，５７．４２；Ｈ，４．０２；Ｎ，９．０６。
【０１４５】
例６２
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリシン
【化１０４】
2006124397.tif 000105
例６１で得た化合物から出発すること以外は、例２８に記載の水素添加手続きにより、標題化合物を１００％の収率で得た。
融点：１９１〜１９２℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＴＭＳ）：８．２１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，ＩＨ，芳香族），７．９〜７．７（ｍ，４Ｈ，トリアゾール，芳香族），７．５〜７．１（ｍ，ＩＨ，芳香族），７．１〜６．５（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．７２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），５．０７（ＡＢｑ，２Ｈ，ＣＨ２Ｔｒ），４．４９（ｓ），４．２８（ｓ），１．１１および１．０６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）。
分析値：
Ｃ22Ｈ18Ｆ６Ｎ４Ｏ４に対する計算値：
Ｃ，５１．９１；Ｈ，３．５１；Ｎ，１０．８５、
実測値：    Ｃ，５１．８０；Ｈ，３．６９；Ｎ，１０．１３。
【０１４６】
例６３
（５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジフルオロフェニル］−５−メチル−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−モルホリノン
【化１０５】
2006124397.tif 000106
例６２で得た化合物から出発すること以外は、例２９に記載の環化手続きに従って、標題化合物を白色固形物として８２％の収率で得た。
融点：１９１〜１９２℃１。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：８．０〜７．３５（ｍ，６Ｈ，トリアゾール，芳香族），７．２〜６．６（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．８４（ｂｒｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），５．１〜４．３（複雑なシグナル，３Ｈ），４．２０（ｓ），１．１３および１．０５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）。
分析値：
Ｃ22Ｈ16Ｆ６Ｎ４Ｏ３に対する計算値：
Ｃ，５３．０２；Ｈ，３．２４；Ｎ，１１．２４、
実測値：    Ｃ，５２．９９；Ｈ，３．３１；Ｎ，１１．２４。
【０１４７】
例６４
（５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジフルオロフェニル］−５−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］モルホリン
【化１０６】
2006124397.tif 000107
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−［２，４−シフルオロフェニル］−３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（５００mg、１．０３mmol、例３で得られたもの）を含むＴＨＦの溶液をジエチルアザジカルボキシレート（２６２mg、１．５当量）およびトリフェニルホスフィン（３９３mg、１．５当量）で室温にて２４時間処理した。揮撥成分を真空で除去し、オレンジの油状残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題の化合物を無色のワックスとして得た（２０９mg、４５％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：８．０−７．１（ｍ，６Ｈ，トリアゾール，芳香族），７．１〜６．６（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．５０（ｂｒｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＭｅ），５．３２（ｂｒｓ），５．１３（ｂｒｓ），４．９−３．３（復合シグナル，３Ｈ），１．１２（ｂｒｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）。
ＭＳ（Ｃｌ．ＣＨ４）４６７（Ｍ＋１）
【０１４８】
例６５
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロフェニル］−３−ヒドロキシエチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］グリシンアミド
【化１０７】
2006124397.tif 000108
（５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−［２，４−ジフルオロフェニル］−５−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−６−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］モルホリノン（０．５ｇ、１mmol）（例２９で得られたもの）のアセトン（１５ml）溶液に、３０％水酸化アンモニウム（５ml）を滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。揮撥成分を減圧下で除去し、残渣をＩＮ  ＮａＨＣＯ３およびクロロホルム間で分配した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤をろ過して真空で溶媒を除去して標題の生成物を白色固体として得た（０．３８ｇ、８０％）。
ｍｐ：１４７−１４８℃；
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ＴＭＳ）：７．８６（ｓ，トリアゾール），７．８〜７．５（ｍ，トリアゾール，芳香族），７．５−７．０（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．９−６．５（ｍ，２Ｈ，芳香族），６．２１（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．８−４．７（復合シグナル），４．６５（ｂｒｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ），４．４９（ｂｒｓ），４．３５（ｓ），４．１７（ｓ），１．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ）；
分析値：
Ｃ22Ｈ20Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する計算値
Ｃ，５３．１２；Ｈ，４．０５；Ｎ，１４．０８、
実測値：        Ｃ，５３．３５；Ｈ，４．０４；Ｎ，１３．５０。
【０１４９】
例６６
インビボ活性
欧州特許第ＥＰ３３２，３８７号明細書に記載のマウスにおける生体内での全身性カンジダ症モデルであって、対照群の動物は総て接種後３日以内に死亡したものによれば、接種後１、４および２４時間後に例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１９、２１、２３、２５、２９、３２、３５、３８、４１、４４、４９、５０、５３、５４、５７および６３の生成物、２０ｍｇ／ｋｇを経口投与した動物の９０〜１００％は、試験の終了時に生存していた（１０日）。これらの実験条件下では、既知の化合物のフルコナゾールは２０ｍｇ／ｋｇでは８０〜９０％の防御を示した。