(57)【要約】【課題】  溶媒を移し変えることなく、また、最初に反応管に入れた所要量以上に第一原料及び低極性溶媒を使用することなく、生成物を極めて高収率で生成できるようにする。【解決手段】  第一原料（Ｘ）を溶かした低極性溶媒（Ｌ）と第二原料（Ｙ）を溶かす高極性溶媒（Ｈ）を入れた反応管（２）の下端側を相分離温度に維持して高極性溶媒層（Ａ）を形成し、その上層を相溶温度に維持して相溶層（Ｂ）を形成し、第二原料（Ｙ）を溶かした高極性溶媒（Ｈ）を反応管（２）の上端側から供給して下端側から回収し、上端側に循環供給させることにより相溶層（Ｂ）で第一原料（Ｘ）と第二原料（Ｙ）を反応させ生成物（Ｚ）を合成するようにした。【選択図】図１
2006143688.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
温度に応じて相溶性／相分離性を呈する低極性溶媒及びこれより比重の大きい高極性溶媒を相溶させた液相中で第一原料と第二原料を反応させ、低極性溶媒に可溶で高極性溶媒に不溶な生成物を連続的に合成する連続合成装置であって、
第一原料が溶けた低極性溶媒と第二原料を溶かす高極性溶媒を所定量ずつ入れる反応管に、その下端側を相分離温度に維持して高極性溶媒層を形成すると共にその上層を相溶温度に維持して相溶層を形成する温度制御装置が設けられ、第二原料を溶かした高極性溶媒を反応管の上端側から供給して下端側から回収し、再び上端側に循環させる高極性溶媒循環系が設けられたことを特徴とする連続合成装置。
【請求項２】
前記反応管に、その上端側を第一原料が低極性溶媒に溶けない第一原料不溶温度に維持して低極性溶媒層を形成する温度制御装置が設けられると共に、反応管の上端側から回収した低極性溶媒を第一原料が溶ける第一原料可溶温度まで加温して下端側に循環供給する低極性溶媒循環系が設けられてなる請求項１記載の連続合成装置。
【請求項３】
前記高極性溶媒に、カーボネート系の極性増強剤が混合されてなる請求項１記載の連続合成装置。
【請求項４】
温度に応じて相溶性／相分離性を呈する低極性溶媒及びこれより比重の大きい高極性溶媒を相溶させた液相中で第一原料と第二原料を反応させ、低極性溶媒に可溶で高極性溶媒に不溶な生成物を連続的に合成する連続合成方法であって、
第一原料を溶かした低極性溶媒と第二原料を溶かす高極性溶媒を所定量ずつ反応管に入れ、
該反応管の下端側を相分離温度に維持してその下端側に高極性溶媒層を形成すると共に、その上層を相溶温度に維持して低極性溶媒及び高極性溶媒相が互いに溶け合った相溶層を形成し、
第二原料を溶かした高極性溶媒を反応管の上端側から供給して下端側から回収し、上端側に循環供給させることにより相溶層で第一原料と第二原料を反応させ生成物を合成することを特徴とする連続合成方法。
【請求項５】
前記反応管の上端側を第一原料が低極性溶媒に溶けない第一原料不溶温度に維持して低極性溶媒層を形成し、該反応管の上端側から回収した低極性溶媒を第一原料が溶ける第一原料可溶温度まで加温して下端側に循環供給しながら反応を行わせる請求項４記載の連続合成方法。
【請求項６】
前記反応管の相溶層で第一原料と第二原料を反応して生成された生成物を中間生成物とし、これに他の原料を反応させて目的生成物を合成する際に、
前記第二原料の循環を停止して反応管の下端側に相分離されている高極性溶媒を抜き取り、
前記他の原料を新たな第二原料として溶かした高極性溶媒を反応管の上端側から供給して下端側から回収し、上端側に循環供給させることにより、新たな第一原料となる前記中間生成物と新たな第二原料とを相溶層で反応させ目的生成物を合成する請求項４記載の連続合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、比重が異なり温度に応じて相溶性／相分離性を呈する二種類の溶媒を用いることにより、二種類以上の原料を反応させて生成物を連続的に合成する連続合成装置及び方法に関し、特に、ペプチド、蛋白質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、多糖類などオリゴマー、ポリマー類の合成に適している。
【背景技術】
【０００２】
近年、核酸（ＤＮＡ）、タンパク質に続く第三の鎖状生命分子として、糖鎖分子が注目されている。
糖鎖とは、グルコースやガラクトース等の一種類または二種類以上の単糖がつながったものであり、一般的には、数個〜十数個の単糖がつながった糖鎖をオリゴ糖、それ以上のものが多糖と呼ばれている。
【０００３】
この糖鎖分子は、ヒトを構成する約６０兆個の全ての細胞表面を覆い、細胞間の認識や相互作用に関わる働きを有している。
そして、細胞自身に異常を来たすと、細胞表面にある糖鎖も乱れ、癌、慢性疾患、感染症、免疫不全などの異常や、肉体及び神経系、脳機能の老化につながる。
例えば、細胞が癌化すると糖鎖の構造変化が起こり、コレラ菌やインフルエンザウィルスなどは、細胞表面に存する特定の糖鎖を認識し結合することにより細胞内に侵入して感染することが知られている。
したがって、糖鎖の分子認識能を解明することにより、新しい原理に基づく医薬品や食品を開発することができ、さらには、病気の予防や治療に役立てることができるなど幅広い応用が期待される。
【０００４】
この基礎研究としてまず糖鎖を人工的に合成するため、温度に応じて相溶性状態と相分離性状態とに可逆的に変化する溶媒システムを用いて糖鎖ペプチドなどを合成する方法が提案されている。
【特許文献１】特開２００３−１８３２９８
【０００５】
これは、第一原料及び第二原料を反応させて生成物を合成する際に、比重が異なり、常温で相分離性／５０℃前後で相溶性を呈する二種類の溶媒を用いる。
そして、例えば、比重の軽い低極性溶媒としては第一原料及び生成物を溶かし第二原料を溶かさない液体が選定され、比重の重い高極性溶媒としては第一原料及び生成物を溶かさず第二原料を溶かす液体が選定されている。
【０００６】
そして、まず、第一原料を溶かした低極性溶媒と、第二原料を溶かした高極性溶媒を反応容器に所定量注入すると、常温で溶媒同士が相分離性を呈し、低極性溶媒と高極性溶媒が分離される。
次いで、反応容器を５０℃に加熱して攪拌させると、溶媒同士が相溶性を呈して溶け合うので、夫々の溶媒中に溶けていた第一原料及び第二原料が相溶性溶媒中で反応し、生成物が生成される。
最後に、溶媒を常温に戻すと、溶媒同士が相分離性を呈して低極性溶媒と高極性溶媒が分離され、生成された生成物は高極性溶媒には溶けずに低極性溶媒中に溶けるので、この低極性溶媒中から生成物を抽出することにより目的とする生成物が得られる。
【０００７】
しかしながら、このようなバッチ処理は非効率的であり、反応を行なう度に溶媒を入れ替えたり、昇温／降温させて温度コントロールするのも面倒であり、自動化するには困難であった。
特に、目的とする生成物を得るのに反応を何回も繰り返さなければならない場合は、生成物が溶けた低極性溶媒を別の反応容器に移して、次に反応させる第二原料を溶かした高極性溶媒を入れ、同様の反応処理を必要な回数だけ繰り返さなければならないという面倒があった。
【０００８】
このため、本発明者らは、図３に示すように、反応管４１の上端側及び下端側を相分離温度に維持して、下端側に高極性溶媒層Ａを形成すると共に上端側に低極性溶媒層Ｃを形成し、中段を相溶性温度に維持して低極性溶媒Ｌ及び高極性溶媒Ｈの相溶層Ｂを形成し、第二原料Ｙを溶かした高極性溶媒Ｈを反応管４１の上端から所定流量で流下させて下端から排出させ、第一原料Ｘを溶かした低極性溶媒Ｌを反応管４１の下端から上端へ向って逆流させ、相溶層Ｂで第一原料Ｘと第二原料Ｙを反応させて生成物Ｚを合成する連続合成装置を試作した。
【０００９】
これによれば、相溶層Ｂで生成された生成物Ｚが、反応管４１の上端から低極性溶媒Ｌと共に流出されて連続的に回収できるというメリットはあるが、生成物Ｚを回収させるために低極性溶媒Ｌを供給し続けなければならず、また、反応を継続させるために第一原料Ｘを低極性溶媒Ｌに溶かして供給し続けなければならず、溶媒及び第一原料の使用量あたりの収率が低いという問題を生じた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
そこで本発明は、溶媒を移し変えることなく、また、最初に反応管に入れた所要量以上に第一原料及び低極性溶媒を使用することなく、生成物を極めて高収率で生成できるようにすることを技術的課題としている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この課題を解決するために、本発明は、温度に応じて相溶性／相分離性を呈する低極性溶媒及びこれより比重の大きい高極性溶媒を相溶させた液相中で第一原料と第二原料を反応させ、低極性溶媒に可溶で高極性溶媒に不溶な生成物を連続的に合成する連続合成装置であって、第一原料が溶けた低極性溶媒と第二原料を溶かす高極性溶媒を所定量ずつ入れる反応管に、その下端側を相分離温度に維持して高極性溶媒層を形成すると共にその上層を相溶温度に維持して相溶層を形成する温度制御装置が設けられ、第二原料を溶かした高極性溶媒を反応管の上端側から供給して下端側から回収し、再び上端側に循環させる高極性溶媒循環系が設けられたことを特徴としている。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、第一原料と第二原料を反応させ、低極性溶媒に可溶で高極性溶媒に不溶な生成物を連続的に合成する際に、第一原料を溶かした低極性溶媒と第二原料を溶かす高極性溶媒を所定量ずつ反応管に入れる。
そして、反応管の下端側を相分離温度に維持するとその下端側に高極性溶媒層が形成され、その上層を相溶温度に維持すると前記高極性溶媒層の上層部分に低極性溶媒及び高極性溶媒相が互いに溶け合った相溶層が形成される。
【００１３】
ここで、反応管の上端側から高極性溶媒に溶かした第二原料を供給すると、第二原料が相溶層に溶出し、もともと相溶層には低極性溶媒に溶けていた第一原料が溶出しているので、この第一原料と第二原料が液相合成され相溶層で生成物が生成される。
生成された生成物と未反応の第一原料は、低極性溶媒に可溶で高極性溶媒に不溶であるから相溶層にとどまり、未反応の第二原料は比重差によって流下する高極性溶媒に溶けて下端側の高極性溶媒層に達する。
【００１４】
したがって、下端側の高極性溶媒層から高極性溶媒を回収して、再び反応管上端部から流下させて循環させれば、高極性溶媒に溶けている第二原料と、相溶層に解けている第一原料のいずれかがなくなるまで反応が続けられる。
第二原料を第一原料に比して多量に使用すれば、相溶層に溶けている第一原料のほとんどが第二原料と反応するので極めて高い効率で生成物を合成することができ、第一原料を無駄にすることがない。
また、未反応の第二原料は高極性溶媒に溶けるので、これを低極性溶媒と分離して無駄なく回収することができ、必要に応じて再使用可能である。
【００１５】
また、低極性溶媒は反応管に充填する量だけあれば足り、高極性溶媒も循環できる量だけあれば足りるので、溶媒の無駄がないだけでなく、第一原料及び第二原料も無駄なく反応させることができるという大変優れた効果がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本例では、溶媒を移し変えることなく、また、最初に反応管に入れた所要量以上の第一原料及び低極性溶媒を使用することなく、生成物を極めて高収率で生成できるようにするという課題を、反応管内の高極性溶媒を下端側から回収して上端側に循環供給することにより達成した。
【００１７】
図１は本発明に係る連続合成装置の説明図、図２は他の実施形態を示す説明図である。
【実施例１】
【００１８】
図１に示す連続合成装置１は、温度に応じて相溶性／相分離性を呈する低極性溶媒Ｌ及びこれより比重の大きい高極性溶媒Ｈを相溶させた液相中で、第一原料Ｘと第二原料Ｙを反応させ、低極性溶媒Ｌに可溶で高極性溶媒Ｈに不溶な生成物Ｚを連続的に合成するものである。
低極性溶媒Ｌとしては第一原料Ｘ及び生成物Ｚが可溶で第二原料Ｙが不溶な有機溶媒が選定され、高極性溶媒Ｈとしては第一原料Ｘ及び生成物Ｚが不溶で第二原料Ｙが可溶の有機溶媒が選定されている。
【００１９】
この連続合成装置１は、低極性溶媒Ｌに溶けた第一原料Ｘと高極性溶媒Ｈに溶けた第二原料Ｙを反応させる反応管２に、その反応管２内を縦方向に沿って所定の温度分布に調温する温度制御装置３と、第二原料を溶かした高極性溶媒Ｈを反応管の上端側から供給して下端側から回収し、再び上端側に循環させる高極性溶媒循環系４が設けられて成る。
【００２０】
温度制御装置３は、反応管２の下端側を低極性溶媒Ｌ及び高極性溶媒Ｈの相分離温度に維持する調温器５Ａと、その上層を低極性溶媒Ｌ及び高極性溶媒Ｈの相溶温度に維持する調温器５Ｂを備えており、反応管２に低極性溶媒Ｌ及び高極性溶媒Ｈを所定量ずつ入れたときに、下端側に高極性溶媒Ｈが相分離された高極性溶媒層Ａが形成されると共に、その上層に低極性溶媒Ｌ及び高極性溶媒Ｈが相溶された相溶層Ｂが形成されるようになっている。
【００２１】
高極性溶媒循環系４は、第二原料Ｙを溶かした高極性溶媒Ｈを貯留するボトル等の容器６から、供給ポンプ７Ｓにより第二原料Ｙを反応管２の上端側に形成された流入口２inに供給する第二原料供給配管８Ｓと、反応管２の下端側に形成され回収口２outから還流ポンプ７Ｒにより高極性溶媒Ｈを容器６に還流させる第二原料還流配管８Ｒを備えている。
【００２２】
以上が本発明に係る連続合成装置の一構成例であって、次に、これを用いた連続合成方法について説明する。
本例では、第一原料Ｘであるグルコース疎水性担体と、第二原料Ｙ１であるプロリン（アミノ酸）を反応させて、中間生成物Ｚ１であるプロリン−グルコース疎水性担体を合成し、この中間生成物Ｚ１を新たな第一原料として、これに新たな第二原料Ｙ２となるイソロイシン（アミノ酸）を反応させて、目的生成物Ｚ２であるイソロイシン−プロリン−グルコース疎水性担体を合成する実験を行った。
【００２３】
まず、第一原料Ｘとなるグルコース疎水性担体（Ｆmoc−Ｐhe−疎水性担体(０.５g, ０.３２mmol)）をシクロヘキサン（以下「ＣＨ」と表記する）１２ｍｌに溶解し、ＤＭＦに溶解した３％ＤＢＵ溶液４ｍｌを加えて5分間攪拌し、炭酸プロピレン（以下「ＰＣ」と表記する）２ｍｌを添加後、攪拌を止め静置する。
ＴＬＣ（展開溶媒； ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によりＣＨ層の反応をモニターし、ＣＨ層を別の試験管に分取して、ＰＣ：ＤＭＦ＝４：１の溶液４ｍｌを添加し、攪拌する。静置し、２層に分かれたらＣＨ層を分取し、３０ｍｌにメスアップすると、第一原料Ｘであるグルコース疎水性担体が低極性溶媒ＬであるＣＨに溶けた溶液が得られる。
【００２４】
次いで、第二原料Ｙ１となるプロリン（アミノ酸：Ｆmoc−Ｐro−ＯＨ）を活性化させるために、Ｆmoc−Ｐro−ＯＨ（0.2169ｇ、0.643mmol）、ＨＯＢｔ（0.0868ｇ、0.643mmol）をＤＭＦ１２ｍｌに溶解し、ＤＩＰＣＩ(0.4057g、3.214mmol)を加え、室温で１.５時間攪拌した後、カーボネート系の極性増強剤である炭酸プロピレン（ＰＣ）４８ｍｌを添加すると、第二原料Ｙ１であるプロリン（アミノ酸：Ｆmoc−Ｐro−ＯＨ）が活性化された状態で、高極性溶媒Ｈ１であるＤＭＦ／ＰＣ溶媒に溶けている活性化Ｆmoc−Ｐro−OH 溶解ＤＭＦ／ＰＣ（１／４）溶液が得られる。
【００２５】
そして、容積４０ｍｌの反応管２に、第二原料Ｙ１を溶かした高極性溶媒Ｈ１を１０ｍｌ注入した後、第一原料Ｘを溶かした低極性溶媒Ｌを３０ｍｌ注入して反応管２を満たし、第二原料Ｙ１を溶かした高極性溶媒Ｈ１を容器６に５０ｍｌ入れて、温度制御装置３により、下端側を相分離温度（例えば５℃）に維持し、その上層を相溶温度（例えば５０℃）に維持する。
このとき、反応管２の下端側１０ｍｌ弱の容積の領域を相分離温度に維持すれば、当該領域には比重の大きい高極性溶媒Ｈ１が相分離されて高極性溶媒層Ａが形成され、その上層には比重の小さい低極性溶媒Ｌが相溶温度に維持された相溶層Ｂが形成される。
【００２６】
ここで、高極性溶媒循環系４により、第二原料Ｙ１を溶かした高極性溶媒Ｈ１を反応管２の上端側に形成された流入口２inに５ｍｌ／ｍｉｎの流量で送液すると同時に、反応管２の下端側に形成された回収口２outから５ｍｌ／ｍｉｎの流量で、高極性溶媒Ｈ１を回収して容器６に戻し、これを循環供給させる。
【００２７】
反応管２内に送液された高極性溶媒Ｈ１は、相溶層Ｂを流下する間に相溶温度まで加温されて第二原料Ｙ１を相溶層Ｂに溶出させ、この第二原料Ｙ１がもともと相溶層Ｂに溶けている第一原料Ｘと反応してプロリンの伸長反応が行われ、相溶層Ｂで中間生成物Ｚ１であるプロリン−グルコース疎水性担体（Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−グルコース疎水性担体）が合成される。
また、第二原料Ｙ１は高極性溶媒Ｈ１に溶けるので、未反応の第二原料Ｙ１は相溶層Ｂから相分離される高極性溶媒Ｈ１に溶け込み、反応管２の回収口２outから容器６に戻されて循環される。
したがって、反応に十分な量の第二原料Ｙ１を循環させれば、第一原料Ｘを追加供給することなく第一原料Ｘがなくなるまで反応が続けられ、本例では９９％の収率で中間生成物Ｚ１が得られた。
【００２８】
次に、この中間生成物Ｚ１であるプロリン−グルコース疎水性担体を新たな第一原料とし、さらに他の原料イソロイシン（アミノ酸）を新たな第二原料Ｙ２として、イソロイシンを伸長反応させて、目的生成物Ｚ２であるイソロイシン−プロリン−グルコース疎水性担体を合成する。
【００２９】
まず、新たな第二原料Ｙ２となるイソロイシン（アミノ酸：Ｆmoc−Ｉle−ＯＨ）を活性化させるために、Ｆmoc−Ｐro−ＯＨ（0.2273ｇ、0.643mmol）、ＨＯＢｔ（0.0868ｇ、0.643mmol）をＤＭＦ１２ｍｌに溶解し、ＤＩＰＣＩ(0.4057g、3.214mmol)を加え、室温で１.５時間攪拌した後、炭酸プロピレン（ＰＣ）４８ｍｌを添加すると、イソロイシン（アミノ酸：Ｆmoc−Ｉle−ＯＨ）が活性化された状態で、高極性溶媒Ｈ２であるＤＭＦ／ＰＣ溶媒に溶けている活性化Ｆmoc−Ｉle−OH 溶解ＤＭＦ／ＰＣ（１／４）溶液が得られる。
【００３０】
次いで、反応管２内にある元の第二原料Ｙ１が溶けた高極性溶媒Ｈ１を抜き取り、新たな第二原料Ｙ２の溶けた高極性溶媒Ｈ２と入れ替える操作を行う。
まず、いずれの原料も溶けていない６０ｍｌのＤＭＦ／ＰＣ（１／４）を反応管２の上端側に形成された流入口２inに５ｍｌ／ｍｉｎの流量で送液すると同時に、反応管２の下端側に形成された回収口２outから５ｍｌ／ｍｉｎの流量で、高極性溶媒Ｈ１を回収して廃液槽（図示せず）に回収する。
これにより、反応管２内の元の第二原料Ｙ１が完全に排出されたこととなる。
【００３１】
この状態で、３％ＤＢＵ溶液（ＰＣ／ＤＭＦ＝４／１）６０ｍｌを容器６に入れ、溶媒循環系４により反応管２の上端側流入口２inから５.０ｍｌ／minで反応管内に送液し、同時に反応管下端側回収口２outから５.０ｍｌ／ｍｉｎの流量で容器に還流させて、３０分間継続して循環させることにより、低極性溶媒に溶けている中間生成物Ｚ１を活性化させる。
その後、上述と同様に、ＤＭＦ／ＰＣ（１／４）を反応管２の上端側に形成された流入口２inに５ｍｌ／ｍｉｎの流量で送液すると同時に、反応管２の下端側に形成された回収口２outから５ｍｌ／ｍｉｎの流量で廃液槽（図示せず）に回収する。
すなわち、反応管２内は、高極性溶媒層Ａにいずれの原料も溶けていないＤＭＦ／ＰＣ（１／４）の液相が形成され、相溶層Ｂには新たな第一原料となる中間生成物Ｚ１が活性化された状態で溶けていることになる。
【００３２】
ここで、新たな第二原料Ｙ２となるイソロイシン（アミノ酸：Ｆmoc−Ｉle−ＯＨ）を活性化して溶かした５０ｍｌの高極性溶媒Ｈ２を容器６に入れ、高極性溶媒循環系４により、反応管２の上端側に形成された流入口２inに５ｍｌ／ｍｉｎの流量で送液すると同時に、反応管２の下端側に形成された回収口２outから５ｍｌ／ｍｉｎの流量で高極性溶媒Ｈ２を回収して容器６に戻し、これを循環供給させる。
【００３３】
反応管２内に送液された高極性溶媒Ｈ２は、相溶層Ｂを流下する間に相溶温度まで加温されて第二原料Ｙ２を相溶層Ｂに溶出させ、この第二原料Ｙ２が相溶層Ｂに溶けている中間生成物Ｚ１と反応してイソロイシンの伸長反応が行われ、相溶層Ｂで目的生成物Ｚ２であるイソロイシン−プロリン−グルコース疎水性担体（Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−グルコース疎水性担体）が合成される。
また、第二原料Ｙ２は高極性溶媒Ｈ２に溶けるので、未反応の第二原料Ｙ２は相溶層Ｂから相分離される高極性溶媒Ｈ２に溶け込み、反応管２の回収口２outから容器６に戻されて循環される。
したがって、反応に十分な量の第二原料Ｙ２を循環させれば、中間生成物Ｚ１のほとんどが反応され、高収率で目的生成物Ｚ２が得られる。
【実施例２】
【００３４】
なお、上述の説明では反応を行う際に低極性溶媒Ｌを固定して送液せず、高極性溶媒Ｈのみを循環させる場合について説明したが、図２に示すように低極性溶媒Ｌを循環させるようにしても良い。
以下、図１と共通する部分は同一符号を付して説明する。
すなわち、高極性溶媒Ｈ１に第一原料Ｘは不溶であり、高極性溶媒Ｈ２に中間生成物Ｚ１は不溶であるが、僅かに混入することがある。
そこで、本例では、高極性溶媒Ｈ１やＨ２側に混入した第一原料Ｘや中間生成物Ｚ１を低極性溶媒を循環させることにより相溶層Ｂに戻すようにしている。
【００３５】
以下、図１と共通する部分は同一符号を付して説明する。
本例では、温度制御装置３が、反応管２の上端側を第一原料Ｘや中間生成物Ｚ１が低極性溶媒Ｌに溶けない第一原料不溶温度（例えば−５℃）に維持して低極性溶媒層Ｃを形成する調温器５Ｃを備えると共に、反応管２の上端側から回収した低極性溶媒Ｌを下端側に循環供給する低極性溶媒循環系９が設けられてなる。
そして、低極性溶媒循環系９には、反応管２の上端側から回収した低極性溶媒Ｌを第一原料Ｘが溶ける第一原料可溶温度（例えば１０℃）まで加温する調温器１０が設けられている。
【００３６】
第一原料不溶温度に維持される反応管２の上端側は相溶温度よりも低いので相分離されて、比重の小さい低極性溶媒Ｌが集まり、しかも、第一原料不溶温度であるので、第一原料Ｘや中間生成物Ｚ１が溶け込まない。
したがって、純粋な低極性溶媒Ｌのみを循環させることができ、調温器１０により第一原料可溶温度（例えば１０℃）まで加温された状態で反応管２の下端側から流入されるので、高極性溶媒層Ａを通って上に向って流れる際に、高極性溶媒層Ａに混入した第一原料Ｘや中間生成物Ｚ１を溶かして捕捉し、相溶層Ｂへ戻すことができる。
【００３７】
以上述べたように、本発明では、溶媒を移し変えることなく、また、最初に反応管に入れた所定量以上に第一原料及び低極性溶媒を使用することもなく、生成物を極めて高収率で合成することができるという大変優れた効果を奏する。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明は、比重が異なり温度に応じて相溶性／相分離性を呈する二種類の溶媒を用いて、原料を供給しながらこれらを反応させて、ペプチド、蛋白質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、多糖類などオリゴマー、ポリマー類など目的とする生成物を連続的に合成する用途に適用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】本発明に係る連続合成装置の説明図。
【図２】他の実施形態を示す説明図。
【図３】本発明者らの試作装置を示す説明図。
【符号の説明】
【００４０】
１  連続合成装置
Ｌ  低極性溶媒
Ｈ  高極性溶媒
Ｘ  第一原料
Ｙ、Ｙ１、Ｙ２  第二原料
２  反応管
３  温度制御装置
４  高極性溶媒循環系
Ａ  高極性溶媒層
Ｂ  相溶層
【図１】
2006143688.tif 000003
【図２】
2006143688.tif 000004
【図３】
2006143688.tif 000005