(57)【要約】【課題】ジヒドロベンゾジチオフェンジオンの新規な親水性の類似体を提供する。【解決手段】下記式（Ｄ）または下記式（Ｅ）で示される４，８−ジヒドロベンゾジチオフェン−４，８−ジオンの誘導体またはその製薬上許容できる塩。2006096756.tif 000110【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｄ）：
【化１】
2006096756.tif 000107
または下記式（Ｅ）：
【化２】
2006096756.tif 000108
ただし、上記式（Ｄ）及び（Ｅ）において、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−Ｓｅ−であり；
Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、この際、Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、−ＣＲ５Ｒ６−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、−ＣＲ５Ｒ６−Ｘ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、−ＣＲ５Ｒ６−Ｘ−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−（ＣＲ５Ｒ６）ｎＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＣＲ５Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、−ＣＲ５Ｒ６−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ５Ｒ６）ｎＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＣＲ５＝Ｎ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、−ＣＲ５＝Ｎ−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＣＲ５＝ＮＯＨ、若しくは下記式：
【化３】
2006096756.tif 000109
で示される基であり、この際、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；Ｒ５は、上記と同様の定義であり；Ｒ６は、Ｈまたはアルキルであり；ならびに、ｎは、１〜５であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一は水素及びアルキル以外の基である、
で示される４，８−ジヒドロベンゾジチオフェン−４，８−ジオンの誘導体またはその製薬上許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈであり、ならびにＲ１は、−ＣＲ５Ｒ６−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、−ＣＲ５Ｒ６−Ｘ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、−ＣＲ５Ｒ６−Ｘ−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−（ＣＲ５Ｒ６）ｎＣＯＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮＲ５Ｒ６である、請求項１に記載の誘導体またはその製薬上許容できる塩。
【請求項３】
Ｙ及びＺはＳである、請求項１または２に記載の誘導体またはその製薬上許容できる塩。
【請求項４】
Ａ１及びＡ２はＯである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の誘導体またはその製薬上許容できる塩。
【請求項５】
ＸはＯである、請求項４に記載の誘導体またはその製薬上許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルである、請求項５に記載の誘導体またはその製薬上許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ１は、−ＣＲ５Ｒ６−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨである、請求項６に記載の誘導体またはその製薬上許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ１は、−ＣＲ５Ｒ６−Ｘ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨである、請求項６に記載の誘導体またはその製薬上許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ１は、−ＣＲ５Ｒ６−Ｘ−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６である、請求項６に記載の誘導体またはその製薬上許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−（ＣＲ５Ｒ６）ｎＣＯＯＨである、請求項６に記載の誘導体またはその製薬上許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮＲ５Ｒ６である、請求項６に記載の誘導体またはその製薬上許容できる塩。
【請求項１２】
式（Ｄ）で示される、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の誘導体またはその製薬上許容できる塩。
【請求項１３】
式（Ｅ）で示される、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の誘導体またはその製薬上許容できる塩。
【請求項１４】
モノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−メチル］スクシネート（ＩＩａ−１）、モノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−エチル］スクシネート（ＩＩｂ−１）、またはモノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−エチル］ペンタンジオエート（ＩＩｂ−２）；モノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−エチル］スクシネート（ＶＩＩ−１），モノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−エチル］ペンタンジオエート（ＶＩＩ−２）、または４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジチオフェン−２−カルボキシレート−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（ＸＶ−２）である、請求項６に記載の誘導体またはその製薬上許容できる塩。
【請求項１５】
抗癌剤として有効な量の、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｄ）または式（Ｅ）の４，８−ジヒドロベンゾジチオフェン−４，８−ジオンの誘導体またはその製薬上許容できる塩、および製薬上許容できる担体を含む、抗癌剤として使用される薬剤組成物。
【請求項１６】
癌は、非肺小細胞癌、乳癌、上咽頭癌、前立腺癌、大腸癌、肝癌、回盲癌、白血病及び中枢神経系癌からなる群より選択されるものである、請求項１５に記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
癌は、非肺小細胞癌、乳癌、上咽頭癌及び前立腺癌からなる群より選択されるものである、請求項１５に記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４，８−ジヒドロベンゾジチオフェン−４，８−ジオンの類似体／誘導体、特に抗癌剤として活性のある４，８−ジヒドロベンゾジチオフェン−４，８−ジオンの類似体／誘導体、ならびにこれを含む薬剤組成物、特に抗癌剤組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
我々による先の研究において、下記式で示されるような、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン−４，９−ジオン（Ａ）、４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン−４，８−ジオン（Ｂ）及び、４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジチオフェン−４，８−ジオン（Ｃ）が、抗癌剤として有用である可能性のあるものとして同定された（特許文献１、２参照）。これらのベンゾチオフェン類似体のうち、多くの化合物は、ヒトの腫瘍細胞系に対して非常に強い細胞毒性活性を有している。
【０００３】
【化１】
2006096756.tif 000002
【特許文献１】米国特許第６，１７４，９１３号明細書
【特許文献２】米国特許第６，３３７，３４６号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、上記したような化合物のほとんどは、親油性が高く、ゆえに、インビボや臨床研究には適さないという問題があった。
【０００５】
したがって、本発明は、上記事情を鑑みでなされたものであり、ジヒドロベンゾジチオフェンジオンの新規な親水性の類似体を提供することを目的とする。
【０００６】
本発明の他の目的は、ジヒドロベンゾジチオフェンジオンの新規な親水性の類似体／誘導体、およびこれを含む抗癌剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、様々なベンゾジチオフェンジオンのうちから、抗癌剤として有用であると考えられる候補の選択についてさらに鋭意研究を行なった結果、ヒドロキシアルキル−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン−４，８−ジオン（Ｉ）及びヒドロキシアルキル−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジチオフェン−４，８−ジオン（ＶＩ）由来の一連のスクシネート（Ｄ，Ｅ）及びアミド（ＸＶ）が抗癌作用を有する親水性の新規な類似体であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、上記目的は、下記式（Ｄ）：
【０００９】
【化２】
2006096756.tif 000003
【００１０】
または下記式（Ｅ）：
【００１１】
【化３】
2006096756.tif 000004
【００１２】
ただし、上記式（Ｄ）及び（Ｅ）において、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−Ｓｅ−であり；
Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、この際、Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、−ＣＲ５Ｒ６−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、−ＣＲ５Ｒ６−Ｘ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、−ＣＲ５Ｒ６−Ｘ−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−（ＣＲ５Ｒ６）ｎＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＣＲ５Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、−ＣＲ５Ｒ６−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ５Ｒ６）ｎＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＣＲ５＝Ｎ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、−ＣＲ５＝Ｎ−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＣＲ５＝ＮＯＨ、若しくは下記式：
【００１３】
【化４】
2006096756.tif 000005
【００１４】
で示される基であり、この際、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；Ｒ５は、上記と同様の定義であり；Ｒ６は、Ｈまたはアルキルであり；ならびに、ｎは、１〜５であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一は水素及びアルキル以外の基である、
で示される４，８−ジヒドロベンゾジチオフェン−４，８−ジオンの誘導体またはその製薬上許容できる塩によって達成される。
【００１５】
また、上記他の目的は、抗癌剤として有効な量の、上記式（Ｄ）または式（Ｅ）の４，８−ジヒドロベンゾジチオフェン−４，８−ジオンの誘導体またはその製薬上許容できる塩、および製薬上許容できる担体を含む、抗癌剤として使用される薬剤組成物によっても達成される。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の４，８−ジヒドロベンゾジチオフェン−４，８−ジオンの誘導体及びその製薬上許容できる塩は、親水性及び抗癌作用を有する。したがって、本発明の４，８−ジヒドロベンゾジチオフェン−４，８−ジオンの誘導体及びその製薬上許容できる塩は、インビボや臨床研究に好適に使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１８】
本発明の第一は、下記式（Ｄ）：
【００１９】
【化５】
2006096756.tif 000006
【００２０】
または下記式（Ｅ）：
【００２１】
【化６】
2006096756.tif 000007
【００２２】
で示される４，８−ジヒドロベンゾジチオフェン−４，８−ジオンの誘導体またはその製薬上許容できる塩に関するものである。本発明の化合物は、抗癌活性がありかつ親水性を示す有用な化合物である。
【００２３】
本明細書において、「アルキル」とは、炭素原子数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキルであるが、好ましくは炭素原子数１〜４の直鎖のアルキルである。また、アルキルは、飽和であってもあるいは不飽和であってもよいが、好ましくは飽和である。また、アルキルは、「アルコキシ」等の他の置換基の一部としても使用される。したがって、本発明において特に好ましいアルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２４】
本明細書において、「ハロゲン原子」または「ハロ」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子、またはフルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨードを意味する。
【００２５】
上記式（Ｄ）及び（Ｅ）において、Ｙ及びＺは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−Ｓｅ−であり、この際、Ｙ及びＺは、同一であってもあるいは異なるものであってもよい。好ましくは、Ｙ及びＺはＳである。また、Ａ１及びＡ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり、この際、Ｒ５は、Ｈまたはアルキルである。この際、Ａ１及びＡ２は、同一であってもあるいは異なるものであってもよい。好ましくは、Ａ１及びＡ２はＯである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、−ＣＲ５Ｒ６−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、−ＣＲ５Ｒ６−Ｘ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、−ＣＲ５Ｒ６−Ｘ−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−（ＣＲ５Ｒ６）ｎＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＣＲ５Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、−ＣＲ５Ｒ６−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ５Ｒ６）ｎＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＣＲ５＝Ｎ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、−ＣＲ５＝Ｎ−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＣＲ５＝ＮＯＨ、または下記式：
【００２６】
【化７】
2006096756.tif 000008
【００２７】
で示される基である。この際、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一であってもあるいは異なるものであってもよい。上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４を表わす式において、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、好ましくはＯである。Ｒ５は、上記で述べたのと同様の定義である。Ｒ６は、Ｈまたはアルキルである。この際、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルであることが好ましい。さらに、ｎは、１〜５である。上記式（Ｄ）及び（Ｅ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一は水素及びアルキル以外の基である。
【００２８】
本発明においては、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈであり、ならびにＲ１は、−ＣＲ５Ｒ６−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、−ＣＲ５Ｒ６−Ｘ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、−ＣＲ５Ｒ６−Ｘ−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−（ＣＲ５Ｒ６）ｎＣＯＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮＲ５Ｒ６であることが好ましい。また、この際、Ａ１及びＡ２はＯであり、ＸはＯであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルであることが好ましい。
【００２９】
したがって、本発明の式（Ｄ）の化合物の好ましい例としては、モノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−メチル］スクシネート（ＩＩａ−１）、モノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−エチル］スクシネート（ＩＩｂ−１）、及びモノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−エチル］ペンタンジオエート（ＩＩｂ−２）が挙げられる。また、本発明の式（Ｅ）の化合物の好ましい例としては、モノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−エチル］スクシネート（ＶＩＩ−１）、モノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−エチル］ペンタンジオエート（ＶＩＩ−２）、及び４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジチオフェン−２−カルボキシレート−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（ＸＶ−２）が挙げられる。
【００３０】
本発明の４，８−ジヒドロベンゾジチオフェン−４，８−ジオンの誘導体は、製薬上許容できる塩の形態であってもよい。この際使用できる塩の形態は、製薬上許容できるものであれば特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩や、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エナント酸などの、有機及び無機酸から誘導されるものなどが挙げられる。好ましくは、ナトリウム塩、アンモニウム塩、リン酸から誘導される塩である。
【００３１】
本発明において、上記式（Ｄ）及び（Ｅ）の化合物の合成は、公知の方法によって行なわれ、特に制限されるものではない。以下、本発明の式（Ｄ）及び（Ｅ）の化合物の好ましい合成方法について説明するが、本発明は下記方法によって限定されるものではなく、様々な変更が当業者には明らかであろう。
【００３２】
本発明の上記式（Ｄ）及び（Ｅ）の化合物は、ヒドロキシアルキル−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン−４，８−ジオン（Ｉ）（以下、「中間体Ｉ」と称する）及びヒドロキシアルキル−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジチオフェン−４，８−ジオン（ＶＩ）（以下、「中間体ＶＩ」と称する）を中間体として用いて合成できる。この際、本発明の化合物を合成するにあたって使用される中間体、ヒドロキシアルキル−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン−４，８−ジオン（Ｉ）及びヒドロキシアルキル−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジチオフェン−４，８−ジオン（ＶＩ）は、公知の方法によって調製でき、例えば、L. J. Huang, S. C. Kuo, C. Y. Perng, Y. H. Chao,T. S. Wu, A. T. Mcphail, A. Manger, H. Y. Cheng and K. H. Lee. Bioorg. Med. Chem. Lett 8, 2763-2768 (1998); Y. H. Chao, S. C. Kuo, C. H. Wu, C. Y. Lee, A. Manger, I. C. Sun, S. L. Morris-Natschke and K. H. Lee. J. Med. Chem. 41, 4658-4661 (1998); Y. H. Chao, S. C. Kuo, K. Ku, I. P. Chiu, C. H. Wu, A. Manger, H. K. Wang, 及び K. H. Lee. Bioorg. Med. Chem. 7, 1025-1031 (1999)]に記載される方法が使用できる。
【００３３】
例えば、下記Ｓｃｈｅｍｅ  １に示されるように、モノ−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェニル−アルキル）アルカンジオエート（Ｄ）は、有機または無機塩基の存在下で、ヒドロキシアルキル−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン−４，８−ジオン（中間体Ｉ）をアルカンジオン酸無水物(alkanedioic anhydride)で処理することによって得られる（下記Ｓｃｈｅｍｅ  １の（ｉ）の反応）。
【００３４】
【化８】
2006096756.tif 000009
【００３５】
または、上記中間体Ｉをアルカリの存在下で様々なハロアルカノエート［Ｘ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＥｔ］と反応させると、対応するアルコキシアルノカノエート（ＩＩＩ）が得られる。このアルコキシアルノカノエート（ＩＩＩ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはＮａＯＨで加水分解することによって、対応する酸（ＩＶ）が得られ、この酸（ＩＶ）をさらに水溶性の塩の形態に変換してもよい（下記Ｓｃｈｅｍｅ  １の（ｉｉ）の反応）。または、上記中間体Ｉを様々なハロアルキルアミンと反応させることによって、対応するアルコキシアルキルアミン（Ｖ）が得られ、これを、例えば、ＨＣｌで処理することによって水溶性の塩の形態にしてもよい（下記Ｓｃｈｅｍｅ  １の（ｉｉｉ）の反応）。
【００３６】
一方、ヒドロキシアルキル−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジチオフェン−４，８−ジオン（ＶＩ）（中間体ＶＩ）を出発物質として使用する場合には、下記Ｓｃｈｅｍｅ  ２に示されるように、上記Ｓｃｈｅｍｅ  １で化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の調製について記載したのと同様の方法によって、この中間体（ＶＩ）から親水性の目的化合物（ＶＩＩ）、（ＩＸ）及び（Ｘ）が製造できる。
【００３７】
【化９】
2006096756.tif 000010
【００３８】
または、下記Ｓｃｈｅｍｅ  ３に示されるように、４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン−４，８−ジオン−２−カルボン酸（ＸＩ）を、カップリング剤の存在下でアミノ酸で処理することによって、アミド（ＸＩＩ）を形成し、さらにこれを対応する酸（ＸＩＩＩ）に変換してもよい。一方、この４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン−４，８−ジオン−２−カルボン酸（ＸＩ）をＮＨ３で処理すると、対応するアンモニウム塩（ＸＩ−ＮＨ４）が得られる。他方、４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン−４，８−ジオン−２−カルボン酸（ＸＩ）をＳＯＣｌ２と反応させると、対応する酸塩化物が得られ、これはさらに様々なアミノアルキルアミンで処理することによって対応するアミド（ＸＶＩＩ）が得られ、さらにこれをＨ３ＰＯ４で処理すると、水溶性の塩の形態になる（ＸＶＩＩ−Ｈ３ＰＯ４）。
【００３９】
【化１０】
2006096756.tif 000011
【００４０】
また、４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジチオフェン−４，８−ジオン−２−カルボン酸（ＸＩＶ）を出発物質として使用すると、下記Ｓｃｈｅｍｅ  ４に示されるように、上記Ｓｃｈｅｍｅ  ３で化合物（ＸＩＩＩ−Ｎａ）、化合物（ＸＩ−ＮＨ４）及び化合物（ＸＶＩＩ−Ｈ３ＰＯ４）を調製するのと同様の方法を適用すると、当該出発物質（ＸＩＶ）から、本発明の化合物（ＸＶＩ−Ｎａ）、（ＸＶＩ−ＮＨ４）及び（ＸＶＩＩ−Ｈ３ＰＯ４）が得られる。
【００４１】
【化１１】
2006096756.tif 000012
【００４２】
上記本発明の化合物は、抗癌作用を有する。したがって、本発明の第二は、抗癌剤として有効な量の、本発明の式（Ｄ）または式（Ｅ）の４，８−ジヒドロベンゾジチオフェン−４，８−ジオンの誘導体またはその製薬上許容できる塩、および製薬上許容できる担体を含む、抗癌剤として使用される薬剤組成物に関するものである。
【００４３】
本発明の薬剤組成物は、癌のうち非肺小細胞癌、乳癌、上咽頭癌、前立腺癌、大腸癌、肝癌、回盲癌、白血病及び中枢神経系癌に対して抗癌作用を発揮し、これらのうち特に非肺小細胞癌、乳癌、上咽頭癌及び前立腺癌に対して抗癌作用を発揮する。
【００４４】
本発明の薬剤組成物は、上記式（Ｄ）または式（Ｅ）の４，８−ジヒドロベンゾジチオフェン−４，８−ジオンの誘導体またはその製薬上許容できる塩（以下、一括して「誘導体／塩」と称する）を、製薬上許容される担体と組合わせて配合した、または製薬上許容される溶剤に溶解もしくは懸濁した組成物として、癌化学治療の施行前または施行中、または施行後に、経口的または非経口的に患者に投与される。
【００４５】
本薬剤組成物を経口投与用とする場合には、誘導体／塩を、適当な添加剤、例えば、乳糖、ショ糖、マンニット、トウモロコシデンプン、合成もしくは天然ガム、結晶セルロース等の賦形剤、デンプン、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボシキメチルセルーロースカルシウム、カルボシキメチルセルーロースナトリウム、デンプン、コーンスターチ、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム等の滑沢剤、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム等の充填剤または希釈剤等と適宜混合して、錠剤、散剤（粉末）、丸剤、および顆粒剤等の固型製剤にすることができる。また、硬質または軟質のゼラチンカプセル等を用いてカプセル剤としてもよい。これらの固型製剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートフタレート、メタアクリレートコポリマー等の被覆用基剤を用いて腸溶性被覆を施してもよい。さらに、本発明の誘導体／塩を、精製水、生理食塩水等の一般的に用いられる不活性希釈剤に溶解して、必要に応じて、この溶液に浸潤剤、乳化剤、分散助剤、界面活性剤、甘味料、フレーバー、芳香物質等を適宜添加することにより、シロップ剤、エリキシル剤等の液状製剤とすることもできる。
【００４６】
また、本発明の誘導体／塩は、親水性を有するものである。したがって、本発明の誘導体／塩を含む薬剤組成物は、非経口投与にも好適に使用でき、このようなには、本発明の誘導体／塩を精製水、リン酸緩衝液等の適当な緩衝液、生理的食塩水、リンガー溶液、ロック溶液等の生理的塩類溶液、エタノール、グリセリン及び慣用される界面活性剤等と適当に組み合わせた滅菌された水溶液、非水溶液、懸濁液、リポソームまたはエマルジョンとして、好ましくは注射用滅菌水溶液として、静脈内、皮下、筋肉内等に投与される。この際、液状製剤は、生理学的なｐＨ、好ましくは６〜８の範囲内のｐＨを有することが好ましい。また、本発明の薬剤組成物は、ローション剤、懸濁剤、乳剤等の液状製剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏等の半固形製剤、散剤、粉剤もしくは用時溶解して塗布するための顆粒剤等の固形製剤として、標的部位およびその周辺部位に経皮的に投与してもよい。さらに、ペレットによる埋め込み、または坐薬用基剤を用いた坐薬として投与されることも可能である。上述したうち、好ましい製剤や投与形態等は、担当の医師によって選択される。
【００４７】
本発明の薬剤組成物に含まれる誘導体／塩の濃度は、投与形態、疾病の種類や重篤度や目的とする投与量などによって様々であり、正確な量は医師により決定されるものである。また、本発明の薬剤組成物の用量もまた、患者の年齢、体重及び症状、目的とする投与形態や方法、治療効果、および処置期間等によって異なり、正確な量は医師により決定されるものである。
【００４８】
本発明はまた、下記構造（Ｆ）または（Ｇ）を有する親水性化合物、またはその製薬上許容できる塩を開示するものである。
【００４９】
【化１２】
2006096756.tif 000013
【００５０】
ただし、Ａ３及びＡ４は、それぞれ独立して、−Ｕ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、−Ｕ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−Ｕ（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６、または下記式のいずれかであり、
【００５１】
【化１３】
2006096756.tif 000014
【００５２】
この際、Ｕは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ６は、Ｈまたはアルキルであり；ならびにｎは、１〜５であり；ならびにＹ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記と同様の定義である。
【００５３】
本発明はまた、腫瘍を治療するのに有効な量の、上記式（Ｆ）若しくは（Ｇ）を有する化合物、またはこれらの製薬上許容できる塩を、このような治療の必要な患者に、投与する段階を有する、腫瘍の治療方法をも包含する。
【実施例】
【００５４】
以下、本発明を、下記実施例を参照しながらより詳細に説明するが、本発明は、下記実施例に限定されるものではない。
【００５５】
なお、下記実施例において、融点（ｍｐ）は、Ｙａｎａｃｏ  ＭＰ−５００Ｄ装置(Yanaco MP-500D apparatus)で測定し、修正は行なわなかった。ＩＲスペクトルは、ＫＢｒペレットとしてＮｉｃｏｌｅｔ  Ｉｍｐａｃｔ  ４４０  ＦＴ−ＩＲ分光光度計(Nicolet Impact 440 FT-IR spectrophotometer)で記録した。ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３中でＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ−５００分光計(Varian Unity Inova-500 spectrometer)で得た。化学シフト値はδ値（ppm(parts per million)）
で表わす。また、下記略称を使用する：ｓ＝一重項(singlet)；ｄ＝二重項(doublet)；ｔ＝三重項(triplet)；ｑ＝四重項(quartet)；ｍ＝多重項(multiplet)；及びｂｒ＝ブロー
ド(broad)。マススペクトル（ＭＳ）は、ＪＥＯＬ  ＳＸ１０２Ａ  ＧＣ−ＭＳ装置(JEOL
SX102A GC-MS instrument)を用いて測定した。
【００５６】
また、以下の実施例では、各化合物を化合物番号のみで表わすこともある（例えば、実施例１では、化合物（Ｉａ）を単に（Ｉａ）と表わす、など）。
【００５７】
実施例１：モノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−メチル］スクシネート（ＩＩａ−１）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＩＩａ−１）を合成した。
【００５８】
【化１４】
2006096756.tif 000015
【００５９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）における化合物（Ｉａ）（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、無水コハク酸（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌｅ）、Ｅｔ３Ｎ（２５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌｅ）及び触媒量のＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で室温で３時間攪拌した後、水（Ｈ２Ｏ）で洗浄した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。水層に、ＣＨ２Ｃｌ２を添加して、ｐＨを６Ｎ  ＨＣｌで１に調節した。有機層を水で洗浄し、還元した。固体沈殿物をジエチルエーテルで再度スラリー化することによって精製して、黄色の固体（ＩＩａ−１）を得た（１３．２ｍｇ、３０％）。
【００６０】
【化１５】
2006096756.tif 000016
【００６１】
実施例２：モノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−メチル］コハク酸ナトリウム（ＩＩａ−１−Ｎａ）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＩＩａ−１−Ｎａ）を合成した。
【００６２】
【化１６】
2006096756.tif 000017
【００６３】
酢酸エチル（ＥＡ）における化合物（ＩＩａ−１）（１００．７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、ＥＡにおける２−エチルヘキサン酸ナトリウム(sodium 2-ethylhexanoate)（１．２〜１．５当量）を添加して、一晩攪拌した。沈殿物を濾過して、ＥＡで
洗浄した後、真空中で乾燥した。黄色の固体（ＩＩａ−１−Ｎａ）が得られた（１００．６ｍｇ、９３％）。
【００６４】
【化１７】
2006096756.tif 000018
【００６５】
実施例３：モノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−エチル］スクシネート（ＩＩｂ−１）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＩＩｂ−１）を合成した。
【００６６】
【化１８】
2006096756.tif 000019
【００６７】
化合物（Ｉｂ）（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌｅ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）の攪拌溶液に、無水コハク酸（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）、Ｅｔ３Ｎ（１５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌｅ）及び触媒量のＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で室温で３時間攪拌した後、水（Ｈ２Ｏ）で洗浄した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。水層に、ＣＨ２Ｃｌ２を添加して、ｐＨを６Ｎ  ＨＣｌで１に調節した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、これを水で洗浄し、還元した。固体沈殿物をジエチルエーテルで再度スラリー化することによって精製して、黄色の固体（ＩＩｂ−１）を得た（１１．７ｍｇ、１７％）。
【００６８】
【化１９】
2006096756.tif 000020
【００６９】
実施例４：モノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ−［１，２−ｂ；５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−エチル］コハク酸ナトリウム（ＩＩｂ−１−Ｎａ）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＩＩｂ−１−Ｎａ）を合成した。
【００７０】
【化２０】
2006096756.tif 000021
【００７１】
酢酸エチル（ＥＡ）における化合物（ＩＩｂ−１）（１００．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、ＥＡにおける２−エチルヘキサン酸ナトリウム(sodium 2-ethylhexanoate)（１．２〜１．５当量）を添加して、一晩攪拌した。沈殿物を濾過して、ＥＡで
洗浄した後、真空中で乾燥した。黄色の固体（ＩＩｂ−１−Ｎａ）が得られた（９６．５ｍｇ、８９％）。
【００７２】
【化２１】
2006096756.tif 000022
【００７３】
実施例５：モノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−エチル］スクシネート（ＶＩＩ−１）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＶＩＩ−１）を合成した。
【００７４】
【化２２】
2006096756.tif 000023
【００７５】
化合物（ＶＩ）（５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌｅ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）の攪拌溶液に、無水コハク酸（４４．８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌｅ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１０ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌｅ）及びＤＭＡＰ（３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌｅ）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で室温で１．５時間攪拌した。水（Ｈ２Ｏ）（１ｍｌ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加した後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５ｍｌ×３）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮することによって、黄緑色の固体（ＶＩＩ−１）を得た（６２．０ｍｇ、９０％）。
【００７６】
【化２３】
2006096756.tif 000024
【００７７】
実施例６：モノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ−［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−エチル］コハク酸ナトリウム（ＶＩＩ−１−Ｎａ）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＶＩＩ−１−Ｎａ）を合成した。
【００７８】
【化２４】
2006096756.tif 000025
【００７９】
ＥＡにおける化合物（ＶＩＩ−１）（２００．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、ＥＡにおける２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１．２〜１．５当量）を添加して、一晩攪拌した。沈殿物を濾過して、ＥＡで洗浄した後、真空中で乾燥した。黄緑色の固体（ＶＩＩ−１−Ｎａ）が得られた（１９１．０ｍｇ、９０％）。
【００８０】
【化２５】
2006096756.tif 000026
【００８１】
実施例７：モノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−メチル］ペンタンジオエート（ＩＩａ−２）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＩＩａ−２）を合成した。
【００８２】
【化２６】
2006096756.tif 000027
【００８３】
化合物（Ｉａ）（５４．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌｅ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）の攪拌溶液に、無水グルタル酸（４９．７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌｅ）、ＤＭＡＰ（３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌｅ）及びＥｔ３Ｎ（０．０６ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌｅ）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で室温で３．５時間攪拌した。水（Ｈ２Ｏ）（１ｍｌ）及び２Ｎ  ＨＣｌ（３ｍｌ）を添加した後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５ｍｌ×３）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮することによって、粗精製物を得た。これを、ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：４０）で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物（ＩＩａ−２）を得た（４５．９ｍｇ、５８％）。
【００８４】
【化２７】
2006096756.tif 000028
【００８５】
実施例８：モノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−メチル］ペンタン二酸ナトリウム（ＩＩａ−２−Ｎａ）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＩＩａ−２−Ｎａ）を合成した。
【００８６】
【化２８】
2006096756.tif 000029
【００８７】
ＥＡにおける化合物（ＩＩａ−２）（６７．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、ＥＡにおける２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１．２〜１．５当量）を添加して、一晩攪拌した。沈殿物を濾過して、ＥＡで洗浄した後、真空中で乾燥した。黄色がかった茶色の固体（ＩＩａ−２−Ｎａ）が得られた（６５．０ｍｇ、９４％）。
【００８８】
【化２９】
2006096756.tif 000030
【００８９】
実施例９：モノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−エチル］ペンタンジオエート（ＩＩｂ−２）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＩＩｂ−２）を合成した。
【００９０】
【化３０】
2006096756.tif 000031
【００９１】
化合物（Ｉｂ）（１００．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌｅ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）の攪拌溶液に、無水グルタル酸（１３６．９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌｅ）、ＤＭＡＰ（５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌｅ）及びＥｔ３Ｎ（１２１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌｅ）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で室温で一晩攪拌した。水（Ｈ２Ｏ）（１ｍｌ）及び２Ｎ  ＨＣｌ（３ｍｌ）を添加した後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５ｍｌ×３）。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮することによって、粗精製物を得た。これを、ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：４０）で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物（ＩＩｂ−２）を得た（１２８．０ｍｇ、８８％）。
【００９２】
【化３１】
2006096756.tif 000032
【００９３】
実施例１０：モノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ；５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−エチル］ペンタン二酸ナトリウム（ＩＩｂ−２−Ｎａ）
の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＩＩｂ−２−Ｎａ）を合成した。
【００９４】
【化３２】
2006096756.tif 000033
【００９５】
ＥＡにおける化合物（ＩＩｂ−２）（８３．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、ＥＡにおける２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１．２〜１．５当量）を添加して、一晩攪拌した。沈殿物を濾過して、ＥＡで洗浄した後、真空中で乾燥した。黄色がかった茶色の固体（ＩＩｂ−２−Ｎａ）が得られた（８３．１ｍｇ、９４％）。
【００９６】
【化３３】
2006096756.tif 000034
【００９７】
実施例１１：モノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−エチル］ペンタンジオエート（ＶＩＩ−２）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＶＩＩ−２）を合成した。
【００９８】
【化３４】
2006096756.tif 000035
【００９９】
化合物（ＶＩ）（５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌｅ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）の攪拌溶液に、無水グルタル酸（４５．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌｅ）、ＤＭＡＰ（３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌｅ）及びＥｔ３Ｎ（０．０５ｍｌ、０．４ｍｍｏｌｅ）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で室温で１５時間攪拌した。水（Ｈ２Ｏ）（１ｍｌ）及び２Ｎ  ＨＣｌ（３ｍｌ）を添加した後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５ｍｌ×３）。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮することによって、粗精製物を得た。これを、ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：５０）で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物（ＶＩＩ−２）を得た（３２．７ｍｇ、４６％）。
【０１００】
【化３５】
2006096756.tif 000036
【０１０１】
実施例１２：モノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−エチル］ペンタン二酸ナトリウム（ＶＩＩ−２−Ｎａ）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＶＩＩ−２−Ｎａ）を合成した。
【０１０２】
【化３６】
2006096756.tif 000037
【０１０３】
ＥＡにおける化合物（ＶＩＩ−１）（１０９．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、ＥＡにおける２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１．２〜１．５当量）を添加して、一晩攪拌した。沈殿物を濾過して、ＥＡで洗浄した後、真空中で乾燥した。黄緑色の固体（ＶＩＩ−２−Ｎａ）が得られた（７９．０ｍｇ、６８％）。
【０１０４】
【化３７】
2006096756.tif 000038
【０１０５】
実施例１３：４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］−ジチオフェン−２−イル−メトキシ酢酸ｔ−ブチル（ＩＩＩａ−１）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＩＩＩａ−１）を合成した。
【０１０６】
【化３８】
2006096756.tif 000039
【０１０７】
化合物（Ｉａ）（９．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌｅ）及びトルエン（２ｍｌ）の攪拌溶液に、テトラブチル硫酸水素アンモニウム(tetrabutylammonium hydrogen sulfate)（４
．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌｅ）、５０％  ＮａＯＨ（水溶液）（１ｍｌ）及び臭化酢酸ｔ−ブチル（０．０２ｍｌ、０．１ｍｍｏｌｅ）を添加した。この混合物を室温で２時間攪拌した。水（Ｈ２Ｏ）を添加した後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５ｍｌ×３）。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮することによって、粗精製物を得た。これを、酢酸エチル：ヘキサン（１：８）で溶出するプレート液体クロマトグラフィー(plate liquid chromatography)によって精製して、黄色の固体（ＩＩＩａ
−１）を得た（２．７ｍｇ、２０％）。
【０１０８】
【化３９】
2006096756.tif 000040
【０１０９】
実施例１４：４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］−ジチオフェン−２−イル−メトキシ酢酸エチル（ＩＩＩａ）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＩＩＩａ）を合成した。
【０１１０】
【化４０】
2006096756.tif 000041
【０１１１】
化合物（Ｉａ）（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌｅ）及びトルエン（１０ｍｌ）の攪拌溶液に、テトラブチル硫酸水素アンモニウム(tetrabutylammonium hydrogen sulfate)（２
０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌｅ）、５０％  ＮａＯＨ（水溶液）（１ｍｌ）及び臭化酢酸エチル（０．１ｍｌ、０．９ｍｍｏｌｅ）を添加した。この混合物を室温で２時間攪拌した。水（Ｈ２Ｏ）を添加した後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２５ｍｌ×３）。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮することによって、粗精製物を得た。これを、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するプレート液体クロマトグラフィー(plate liquid chromatography)によって精製して、黄色の固体（ＩＩＩａ）を得た（１８ｍｇ、３３％
）。
【０１１２】
【化４１】
2006096756.tif 000042
【０１１３】
実施例１５：４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］−ジチオフェン−２−イル−メトキシ酢酸（ＩＶａ）の合成
方法Ａ
下記反応式に従って、上記化合物（ＩＶａ）を合成した。
【０１１４】
【化４２】
2006096756.tif 000043
【０１１５】
化合物（ＩＩＩａ−１）（２．７ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌｅ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）を添加し、窒素雰囲気下で室温で１．５時間攪拌した。濃縮後、黄色の固体（ＩＶａ）が得られた。
【０１１６】
方法Ｂ
下記反応式に従って、上記化合物（ＩＶａ）を合成した。
【０１１７】
【化４３】
2006096756.tif 000044
【０１１８】
２５ｍＬのフラスコに、化合物（ＩＩＩａ）（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌｅ）及びＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を入れた。次に、Ｈ２Ｏ（８ｍｌ）におけるＬｉＯＨ（１０ｍｇ）を加えて、この反応混合物を加水分解が終了するまで室温で攪拌した。ＨＯＡｃ（〜０．４ｍｌ）を滴下して、中和した。ＭｅＯＨを真空中で除去して、残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液で処理した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層をｐＨが約４になるまでＨＣｌ希釈液で酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮することによって、黄色の固体（ＩＶａ）を得た（１２．５ｍｇ、９１％）。
【０１１９】
【化４４】
2006096756.tif 000045
【０１２０】
実施例１６：４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］−ジチオフェン−２−イル−メトキシ酢酸ナトリウム（ＩＶａ−Ｎａ）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＩＶａ−Ｎａ）を合成した。
【０１２１】
【化４５】
2006096756.tif 000046
【０１２２】
ＥＡにおける化合物（ＩＶａ）（４７．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、ＥＡにおける２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１．２〜１．５当量）を添加して、一晩攪拌した。沈殿物を濾過して、ＥＡで洗浄した後、真空中で乾燥した。黄緑色の固体（ＩＶａ−Ｎａ）が得られた（３５．４ｍｇ、７０％）。
【０１２３】
【化４６】
2006096756.tif 000047
【０１２４】
実施例１７：１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］−ジチオフェン−２−イル−エトキシ）−酢酸ｔ−ブチル（ＩＩＩｂ−１）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＩＩＩｂ−１）を合成した。
【０１２５】
【化４７】
2006096756.tif 000048
【０１２６】
化合物（Ｉｂ）（９．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌｅ）及びトルエン（２ｍｌ）の攪拌溶液に、テトラブチル硫酸水素アンモニウム（４．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌｅ）、５０％
ＮａＯＨ（水溶液）（１ｍｌ）及び臭化酢酸ｔ−ブチル（０．０２ｍｌ、０．１ｍｍｏｌｅ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。水（Ｈ２Ｏ）を添加した後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５ｍｌ×３）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮することによって、粗精製物を得た。これを、酢酸エチル：ヘキサン（１：１５）で溶出するプレート液体クロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体（ＩＩＩｂ−１）を得た（６．９ｍｇ、５１％）。
【０１２７】
【化４８】
2006096756.tif 000049
【０１２８】
実施例１８：１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］−ジチオフェン−２−イル−エトキシ）−酢酸エチル（ＩＩＩｂ）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＩＩＩｂ）を合成した。
【０１２９】
【化４９】
2006096756.tif 000050
【０１３０】
化合物（Ｉｂ）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌｅ）及びトルエン（２０ｍｌ）の攪拌溶液に、テトラブチル硫酸水素アンモニウム（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌｅ）、５０％  ＮａＯＨ（水溶液）（１ｍｌ）及び臭化酢酸エチル（０．２ｍｌ、１．８ｍｍｏｌｅ）を添加した。この混合物を室温で２時間攪拌した。水（Ｈ２Ｏ）を添加した後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍｌ×３）。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮することによって、粗精製物を得た。これを、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するプレート液体クロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体（ＩＩＩｂ）を得た（６５ｍｇ、４８％）。
【０１３１】
【化５０】
2006096756.tif 000051
【０１３２】
実施例１９：１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］−ジチオフェン−２−イル−エトキシ）−酢酸（ＩＶｂ）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＩＶｂ）を合成した。
【０１３３】
【化５１】
2006096756.tif 000052
【０１３４】
１００ｍＬのフラスコに、化合物（ＩＩＩｂ）（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌｅ）及びＭｅＯＨ（１５ｍｌ）を入れた。次に、Ｈ２Ｏ（１２ｍｌ）におけるＬｉＯＨ（２５．０ｍｇ）を加えて、この反応混合物を加水分解が終了するまで室温で攪拌した。ＨＯＡｃ（〜１．４ｍｌ）を滴下して、中和した。ＭｅＯＨを真空中で除去して、残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液で処理した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層をｐＨが約４になるまでＨＣｌ希釈液で酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮することによって、黄色の固体（ＩＶｂ）を得た（５４ｍｇ、９０％）。
【０１３５】
【化５２】
2006096756.tif 000053
【０１３６】
実施例２０：１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］−ジチオフェン−２−イル−エトキシ）−酢酸ナトリウム（ＩＶｂ−Ｎａ）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＩＶｂ−Ｎａ）を合成した。
【０１３７】
【化５３】
2006096756.tif 000054
【０１３８】
ＥＡにおける化合物（ＩＶｂ）（５３．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、ＥＡにおける２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１．２〜１．５当量）を添加して、一晩攪拌した。沈殿物を濾過して、ＥＡで洗浄した後、真空中で乾燥した。黄緑色の固体（ＩＶｂ−Ｎａ）が得られた（３３．１ｍｇ、５８％）。
【０１３９】
【化５４】
2006096756.tif 000055
【０１４０】
実施例２１：１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］−ジチオフェン−２−イル−エトキシ）−酢酸ｔ−ブチル（ＶＩＩＩ−１）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＶＩＩＩ−１）を合成した。
【０１４１】
【化５５】
2006096756.tif 000056
【０１４２】
化合物（ＶＩ）（９．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌｅ）及びトルエン（２ｍｌ）の攪拌溶液に、テトラブチル硫酸水素アンモニウム（４．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌｅ）、５０％
ＮａＯＨ（水溶液）（１ｍｌ）及び臭化酢酸ｔ−ブチル（０．０２ｍｌ、０．１ｍｍｏｌｅ）を添加した。この混合物を室温で２時間攪拌した。水（Ｈ２Ｏ）を添加した後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５ｍｌ×３）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮することによって、粗精製物を得た。これを、酢酸エチル：ヘキサン（１：１５）で溶出するプレート液体クロマトグラフィー(plate liquid chromatography)に
よって精製して、黄色の油（ＶＩＩＩ−１）を得た（５．０ｍｇ、３９％）。
【０１４３】
【化５６】
2006096756.tif 000057
【０１４４】
実施例２２：１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］−ジチオフェン−２−イル−エトキシ）−酢酸エチル（ＶＩＩＩ）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＶＩＩＩ）を合成した。
【０１４５】
【化５７】
2006096756.tif 000058
【０１４６】
化合物（ＶＩ）（９．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌｅ）及びトルエン（２ｍｌ）の攪拌溶液に、テトラブチル硫酸水素アンモニウム（４．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌｅ）、５０％
ＮａＯＨ（水溶液）（１ｍｌ）及び臭化酢酸エチル（０．１ｍｍｏｌｅ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。水（Ｈ２Ｏ）を添加した後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５ｍｌ×３）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮することによって、粗精製物を得た。これを、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するプレート液体クロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体（ＶＩＩＩ）を得た（２．５ｍｇ、１９％）。
【０１４７】
【化５８】
2006096756.tif 000059
【０１４８】
実施例２３：１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］−ジチオフェン−２−イル−エトキシ）−酢酸（ＩＸ）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＩＸ）を合成した。
【０１４９】
【化５９】
2006096756.tif 000060
【０１５０】
２５ｍＬのフラスコに、化合物（ＶＩＩＩ）（１９２．７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌｅ）及びＭｅＯＨ（３０ｍｌ）を入れた。次に、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）におけるＬｉＯＨ（０．３６ｇ）を加えて、この反応混合物を加水分解が終了するまで室温で攪拌した。ＨＯＡｃ（〜１．１ｍｌ）を滴下して、中和した。ＭｅＯＨを真空中で除去して、残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液で処理した後、ＥＡで抽出した。水層をｐＨが約４になるまでＨＣｌ希釈液で酸性にし、ＥＡで抽出した。ＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮することによって、黄色の固体（ＩＸ）を得た（１６０．０ｍｇ、９０％）。
【０１５１】
【化６０】
2006096756.tif 000061
【０１５２】
実施例２４：１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］−ジチオフェン−２−イル−エトキシ）−酢酸ナトリウム（ＩＸ−Ｎａ）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＩＸ−Ｎａ）を合成した。
【０１５３】
【化６１】
2006096756.tif 000062
【０１５４】
ＥＡにおける化合物（ＩＸ）（８５．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、ＥＡにおける２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１．２〜１．５当量）を添加して、一晩攪拌した。沈殿物を濾過して、ＥＡで洗浄した後、真空中で乾燥した。黄緑色の固体（ＩＸ−Ｎａ）が得られた（８３．０ｍｇ、９２％）。
【０１５５】
【化６２】
2006096756.tif 000063
【０１５６】
実施例２５：２−［１−（２−ピロール−１−イル−プロポキシ）−エチルベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジチオフェン−４，８−ジオン（Ｘ）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（Ｘ）を合成した。
【０１５７】
【化６３】
2006096756.tif 000064
【０１５８】
化合物（ＶＩ）（１０．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌｅ）及びトルエン（２ｍｌ）の攪拌溶液に、テトラブチル硫酸水素アンモニウム（４．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌｅ）、５０％  ＮａＯＨ（水溶液）（２ｍｌ）及び１−（３−ブロモプロピル）ピロール（０．１ｍｍｏｌｅ）を添加した。この混合物を室温で３時間攪拌した。水（Ｈ２Ｏ）を添加した後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５ｍｌ×３）。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮することによって、粗精製物を得た。これを、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するプレート液体クロマトグラフィーによって精製して、黄色の油（Ｘ）を得た（５．０ｍｇ、３４％）。
【０１５９】
【化６４】
2006096756.tif 000065
【０１６０】
実施例２６：４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ；５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−カルボキシレート−（２−ジメチルアミノエチル）−アミド（ＸＶＩＩ）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＸＶＩＩ）を合成した。
【０１６１】
【化６５】
2006096756.tif 000066
【０１６２】
ＳＯＣｌ２（５ｍｌ）における化合物（ＸＩ）（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌｅ）、を、２時間、加熱、還流した。過剰のＳＯＣｌ２を除去して、未精製の酸塩化物を得た。得られた酸塩化物を、精製せずに、直接使用した。これを、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）で希釈し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１．５ｍｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）の混合物に添加し、室温で１．５〜２時間、攪拌した。水を添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層を濃縮して、未精製物をＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：８を溶出液として用いたカラムに通して精製した。黄色の固体（ＸＶＩＩ）が得られた（５０．０ｍｇ、６７％）。
【０１６３】
【化６６】
2006096756.tif 000067
【０１６４】
実施例２７：４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ；５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−カルボキシレート−（２−ジメチルアミノエチル）−アミドリン酸塩（ＸＶＩＩ−Ｈ３ＰＯ４）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＸＶＩＩ−Ｈ３ＰＯ４）を合成した。
【０１６５】
【化６７】
2006096756.tif 000068
【０１６６】
ＴＨＦにおける化合物（ＸＶＩＩ）（３１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、８５％  Ｈ３ＰＯ４（１．２〜１．５当量）を加えて、一晩攪拌した。沈殿物を濾過して、ＴＨＦで洗浄した後、真空中で乾燥した。黄色の固体（ＸＶＩＩ−Ｈ３ＰＯ４）を得た（３９ｍｇ、９７％）。
【０１６７】
【化６８】
2006096756.tif 000069
【０１６８】
実施例２８
（ａ）４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ−［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−カルボン酸アンモニウム塩（ＸＩ−ＮＨ４）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＸＩ−ＮＨ４）を合成した。
【０１６９】
【化６９】
2006096756.tif 000070
【０１７０】
水酸化アンモニウム水溶液（２９．５％）を、ＩＰＡ（４０ｍＬ）における化合物（ＸＩ）（２３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌｅ）の溶液に塩基性になるまで添加した。しばらく攪拌した後、すべての揮発性の溶剤を除去して、緑−黄色の固体（ＸＩ−ＮＨ４）を得た（２００ｍｇ、８２％）。
【０１７１】
【化７０】
2006096756.tif 000071
【０１７２】
（ｂ）４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ−［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−カルボン酸ナトリウム塩（ＸＩ−Ｎａ）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＸＩ−Ｎａ）を合成した。
【０１７３】
【化７１】
2006096756.tif 000072
【０１７４】
ＥＡにおける化合物（ＸＩ）（２０６．７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、ＥＡにおける２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１．２〜１．５当量）を添加して、一晩攪拌した。沈殿物を濾過して、ＥＡで洗浄した後、真空中で乾燥した。黄色がかった茶色の固体（ＸＩ−Ｎａ）が得られた（２０２．５ｍｇ、９０％）。
【０１７５】
【化７２】
2006096756.tif 000073
【０１７６】
実施例２９：（２Ｓ）−［（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ；５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル−酢酸メチルエステル（ＸＩＩ−１）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＸＩＩ−１）を合成した。
【０１７７】
【化７３】
2006096756.tif 000074
【０１７８】
化合物（ＸＩ）（４０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌｅ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）の攪拌溶液に、（Ｓ）−フェニルグリシンメチルエステルＨＣｌ塩（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣ（３０．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢｔ（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌｅ）及び４−エチルモルホリン（０．０２ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌｅ）を添加した。窒素雰囲気下で室温で一晩攪拌した後、溶剤を減圧下で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）を残渣に添加して、不溶性の固体を除去した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１Ｍ  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過、濃縮することによって、粗精製物を得た。これを、ＥＡ：ヘキサン（１：３）で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体（ＸＩＩ−１）を得た（２１．１ｍｇ、３４％）。
【０１７９】
【化７４】
2006096756.tif 000075
【０１８０】
実施例３０：［（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ；５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸イソプロピルエステル（ＸＩＩ−２）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＸＩＩ−２）を合成した。
【０１８１】
【化７５】
2006096756.tif 000076
【０１８２】
化合物（ＸＩ）（５２．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌｅ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）の攪拌溶液に、グリシン酸イソプロピルＨＣｌ塩（３０．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣ（４０．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢｔ（２７．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌｅ）及び４−エチルモルホリン（０．０３ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌｅ）を添加した。窒素雰囲気下で室温で一晩攪拌した後、溶剤を減圧下で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）を残渣に添加して、不溶性の固体を除去した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１Ｍ  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過、濃縮することによって、粗精製物を得た。これを、ＥＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：２０）で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体（ＸＩＩ−２）を得た（３１．７ｍｇ，４４％）。
【０１８３】
【化７６】
2006096756.tif 000077
【０１８４】
実施例３１：（２Ｓ）−［（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジチオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（ＸＩＩ）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＸＩＩ）を合成した。
【０１８５】
【化７７】
2006096756.tif 000078
【０１８６】
化合物（ＸＩ）（４０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌｅ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）の攪拌溶液に、（Ｓ）−アラニンメチルエステルＨＣｌ塩（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣ（３０．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢｔ（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌｅ）及び４−エチルモルホリン（０．０２ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌｅ）を添加した。窒素雰囲気下で室温で一晩攪拌した後、溶剤を減圧下で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）を残渣に添加して、不溶性の固体を除去した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１Ｍ  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過、濃縮することによって、粗精製物を得た。これを、ＥＡ：ヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体（ＸＩＩ）を得た（２７．５ｍｇ、５２％）。
【０１８７】
【化７８】
2006096756.tif 000079
【０１８８】
実施例３２：（Ｌ）−２−｛（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ−［１，２−ｂ；５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−カルボニル）−アミノ｝−プロピオン酸（ＸＩＩＩ）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＸＩＩＩ）を合成した。
【０１８９】
【化７９】
2006096756.tif 000080
【０１９０】
２５ｍＬのフラスコに、化合物（ＸＩＩ）（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌｅ）及びＭｅＯＨ（３７ｍｌ）を入れた。次に、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）におけるＬｉＯＨ（３２２．５ｍｇ）を加えて、この反応混合物を加水分解が終了するまで室温で攪拌した。ＨＯＡｃ（〜１．０ｍｌ）を滴下して、中和した。ＭｅＯＨを真空中で除去して、残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液で処理した後、ＥＡで抽出した。水層をｐＨが約４になるまでＨＣｌ希釈液で酸性にし、ＥＡで抽出した。ＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮することによって、黄色の固体（ＸＩＩＩ）を得た（１２０ｍｇ、９６％）。
【０１９１】
【化８０】
2006096756.tif 000081
【０１９２】
実施例３３：（Ｌ）−２−｛（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ−［１，２−ｂ；５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−カルボニル）−アミノ｝−プロピオン酸ナトリウム（ＸＩＩＩ−Ｎａ）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＸＩＩＩ−Ｎａ）を合成した。
【０１９３】
【化８１】
2006096756.tif 000082
【０１９４】
ＥＡにおける化合物（ＸＩＩＩ）（５０．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、ＥＡにおける２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１．２〜１．５当量）を添加して、一晩攪拌した。沈殿物を濾過して、ＥＡで洗浄した後、真空中で乾燥した。黄色の固体（ＸＩＩＩ−Ｎａ）が得られた（２７．８ｍｇ、５２％）。
【０１９５】
【化８２】
2006096756.tif 000083
【０１９６】
実施例３４：４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ−［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジチオフェン−２−カルボン酸アンモニウム塩（ＸＩＶ−ＮＨ４）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＸＩＶ−ＮＨ４）を合成した。
【０１９７】
【化８３】
2006096756.tif 000084
【０１９８】
化合物（ＸＩＶ）（１４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌｅ）をＩＰＡ（２０ｍＬ）に添加し、６０℃で３０分間攪拌した。ＩＰＡに溶解しない固体を濾過した。水酸化アンモニウム水溶液（２９．５％）を塩基性になるまで濾液に加えた。しばらく攪拌した後、溶剤を蒸発させて、緑−黄色の固体（ＸＩＶ−ＮＨ４）を得た（６８．５ｍｇ、４６％）。
【０１９９】
【化８４】
2006096756.tif 000085
【０２００】
実施例３５：［（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジチオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸イソプロピルエステル（ＸＶ）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＸＶ）を合成した。
【０２０１】
【化８５】
2006096756.tif 000086
【０２０２】
化合物（ＸＩＶ）（２４４．６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌｅ）及びＴＨＦ（８ｍｌ）の攪拌溶液に、グリシン酸イソプロピルＨＣｌ塩（１４０．０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣ（１９０．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢｔ  （１２５．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌｅ）及び４−エチルモルホリン（０．１２ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌｅ）を添加した。窒素雰囲気下で室温で一晩攪拌した後、溶剤を減圧下で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）を残渣に添加して、不溶性の固体を除去した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１Ｍ  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過、濃縮することによって、粗精製物を得た。これを、ＥＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：３０）で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体（ＸＶ）を得た（７５．１ｍｇ，２１％）。
【０２０３】
【化８６】
2006096756.tif 000087
【０２０４】
実施例３６：（Ｌ）−２−｛（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ−［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジチオフェン−２−カルボニル）−アミノ｝−プロピオン酸メチル（ＸＶ−１）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＸＶ−１）を合成した。
【０２０５】
【化８７】
2006096756.tif 000088
【０２０６】
化合物（ＸＩＶ）（７９．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌｅ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）の攪拌溶液に、（Ｓ）−アラニンメチルエステルＨＣｌ塩（４２．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣ（６１．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢｔ（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌｅ）及び４−エチルモルホリン（０．０４ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌｅ）を添加した。窒素雰囲気下で室温で一晩攪拌した後、溶剤を減圧下で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）を残渣に添加して、不溶性の固体を除去した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１Ｍ  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過、濃縮することによって、粗精製物を得た。これを、ＥＡ：ヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体（ＸＶ−１）を得た（３８．１ｍｇ、３６％）。
【０２０７】
【化８８】
2006096756.tif 000089
【０２０８】
実施例３７：（Ｌ）−２−｛（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ−［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジチオフェン−２−カルボニル）−アミノ｝−プロピオン酸（ＸＶＩ）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＸＶＩ）を合成した。
【０２０９】
【化８９】
2006096756.tif 000090
【０２１０】
２５ｍＬのフラスコに、化合物（ＸＶ−１）（１７．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌｅ）及びＭｅＯＨ（５ｍｌ）を入れた。次に、Ｈ２Ｏ（４ｍｌ）におけるＬｉＯＨ（４５．０ｍｇ）を加えて、この反応混合物を加水分解が終了するまで室温で攪拌した。ＨＯＡｃ（〜０．１４ｍｌ）を滴下して、中和した。ＭｅＯＨを真空中で除去して、残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液で処理した後、ＥＡで抽出した。水層をｐＨが約４になるまでＨＣｌ希釈液で酸性にし、ＥＡで抽出した。ＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮することによって、黄色の固体（ＸＶＩ）を得た（１６．８ｍｇ、９９％）。
【０２１１】
【化９０】
2006096756.tif 000091
【０２１２】
実施例３８：（Ｌ）−２−｛（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ−［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジチオフェン−２−カルボニル）−アミノ｝−プロピオン酸ナトリウム（ＸＶＩ−Ｎａ）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＸＶＩ−Ｎａ）を合成した。
【０２１３】
【化９１】
2006096756.tif 000092
【０２１４】
ＥＡにおける化合物（ＸＶＩ）（７３．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、ＥＡにおける２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１．２〜１．５当量）を添加して、一晩攪拌した。沈殿物を濾過して、ＥＡで洗浄した後、真空中で乾燥した。黄緑色の固体（ＸＶＩ−Ｎａ）が得られた（４７．５ｍｇ、６０％）。
【０２１５】
【化９２】
2006096756.tif 000093
【０２１６】
実施例３９：４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジチオフェン−２−カルボキシレート−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（ＸＶ−２）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＸＶ−２）を合成した。
【０２１７】
【化９３】
2006096756.tif 000094
【０２１８】
化合物（ＸＩＶ）（０．６０８６ｇ、２．０ｍｍｏｌｅ）、ＳＯＣｌ２（５０ｍｌ）、さらには少量のＮａＣｌを、２時間、加熱、還流した。過剰のＳＯＣｌ２を回収し、ＣＨ２Ｃｌ２を残渣に加えた。ＮａＣｌを濾過し、濾液を濃縮することによって、未精製の酸塩化物を得た（０．５４５３ｇ）。得られた酸塩化物を、精製せずに、直接使用した。これを、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）で希釈し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１６ｍｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）の混合物に添加し、室温で１２時間、攪拌した。水を添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層を濃縮して、未精製物をＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１０を溶出液として用いたカラムに通して精製した。黄色の固体（ＸＶ−２）が得られた（２５５．２ｍｇ、３３％）。
【０２１９】
【化９４】
2006096756.tif 000095
【０２２０】
実施例４０：４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジチオフェン−２−カルボキシレート−（２−ジメチル−アミノエチル）−アミドリン酸塩（ＸＶ−２−Ｈ３ＰＯ４）の合成
下記反応式に従って、上記化合物（ＸＶ−２−Ｈ３ＰＯ４）を合成した。
【０２２１】
【化９５】
2006096756.tif 000096
【０２２２】
ＴＨＦにおける化合物（ＸＶ−２）（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、８５％  Ｈ３ＰＯ４（１．２〜１．５当量）を加えて、一晩攪拌した。沈殿物を濾過して、ＴＨＦで洗浄した後、真空中で乾燥した。黄色の固体（ＸＶ−２−Ｈ３ＰＯ４）を得た（１２０ｍｇ、９３％）。
【０２２３】
【化９６】
2006096756.tif 000097
【０２２４】
＜細胞毒性アッセイ＞
細胞毒性アッセイ法Ａ（細胞系：ＨＵＶＥＣ、ＭＣＦ−７、ＨＴ−２９、Ｈｅｐ  ３Ｂ及びＮＣＩ−Ｈ４６０）[S. A. Ahmed, R. M. Gogal Jr., and J. E. Walsh, Journal of
Immunological Methods 170: 211-224, (1994); M. R. Boyd, Status of the NCI preclinical antitumordrug discovery screen. (Published by J. B. LippincottCompany, Philadelphia, PA 19105, USA) Principles & Practices of Oncology Updates 3 # 10: 1-12, (1989); M. R. Boyd, et al. Data display and analysis strategies for the NCI disease-oriented in vitro antitumordrug screen. In: Cytotoxic anti-cancer drugs: models and concepts for drug discovery and development. Boston: KluwerAcademic, Pages: 11-34, (1992)]
１．材料及び装置
（１）試験物質及び投与パターン
試験化合物を１００％  ＤＭＳＯに溶かした後、滅菌水で希釈して、８０％  ＤＭＳＯにおける２００００、２０００、２００、２０及び２μＭの初期作業溶液を調製した。２００倍希釈液をさらに培養液中で作製して、０．４％  ＤＭＳＯにおける１００、１０、１、０．１及び０．０１μＭの最終アッセイ濃度を得た。
【０２２５】
（２）細胞培養液
【０２２６】
【表１】
2006096756.tif 000098
【０２２７】
上記培養液にはすべて、１％ Antibiotics-Antimycoticが添加された。
【０２２８】
（３）細胞系
【０２２９】
【表２】
2006096756.tif 000099
【０２３０】
ヒト腫瘍細胞系及びＨＵＶＥＣはすべて、American Type Culture Collection（ＡＴＣＣ）から得た。細胞はすべて、空気雰囲気中で５％  ＣＯ２で３７℃でインキュベートされた。
【０２３１】
（４）化学物質
AlamarBlue (Biosource, USA)、Antibiotics-Antimycotic (GIBCO BRL, USA)、ジメチ
ルスルホキシド(Merck、Germany)、内皮細胞成長用培養液(CELL APPLICATIONS, INC., USA)、ウシ胎児血清(HyClone, USA)、マッコイ５Ａ培養液(McCoy's 5A Medium)(GIBCO BRL,
USA)、最小必須培養液(GIBCO BRL, USA)、マイトマイシン(Kyowa, Japan)及びＲＰＭＩ
１６４０(HyClone, USA)を使用した。
【０２３２】
（５）装置
ＣＯ２インキュベーター(Forma Scientific Inc., USA)、遠心器５８１０Ｒ(Centrifuge 5810R)(Eppendorf, Germany)、血球計算板(Hausser Scientific Horsham, USA)、倒立
顕微鏡ＣＫ−４０(Olympus, Japan)、システム顕微鏡Ｅ−４００(System Microscope E-4009(Nikon, Japan)、Spectrafluor Plus (Tecan, Austria)及びVertical Laminar Flow (TsaoHsin, R. O. C.)を使用した。
【０２３３】
２．方法
（１）試験物質の増殖抑制活性の評価
細胞懸濁液（約１．５〜３．０×１０３／ウェル）の１００μｌアリコートを、３７℃で５％  ＣＯ２の雰囲気中で９６ウェルのマイクロタイタープレートに入れた。２４時間後、１００μｌの成長用培養液及び１μｌの試験溶液またはベヒクル（８０％  ＤＭＳＯ）を、それぞれ、各ウェルに２連で加え、さらに７２時間インキュベートした。この際、ＤＭＳＯの最終濃度は、０．４％であった。試験化合物（ＩＩａ−１）、（ＩＩｂ−１）及び（ＶＩＩ−１）を、１００、１０、１、０．１及び０．０１μＭの濃度で評価した。インキュベーション終了時に、２０μｌのａｌａｍａｒＢｌｕｅ  ９０％試薬を各ウェルに添加して、さらに６時間インキュベートした後、蛍光強度によって細胞生存率を測定した。蛍光強度は、Ｓｐｅｃｔｒａｆｌｏｕｒ  Ｐｌｕｓプレートリーダーを用いて測定し、この際、５３０ｎｍで励起し、５９０ｎｍで発光させた。
【０２３４】
（２）ＩＣ５０、ＴＧＩ及びＬＣ５０の測定
測定結果は、下記式によって算出した。
【０２３５】
【数１】
2006096756.tif 000100
【０２３６】
上記式において、
PGは、成長率（％）を表わし；
Mean Ftime0は、細胞を試験物質に暴露する直前の還元されたalamarBlueの
２つの蛍光強度の測定結果の平均値であり；
Mean Ftestは、細胞を試験物質に暴露してから７２時間後のalamarBlueの
２つの蛍光強度の測定結果の平均値であり；
Mean Fctrlは、試験物質の不存在下での７２時間インキュベーション後の
alamarBlueの２つの蛍光強度の測定結果の平均値であり；
Mean Fblankは、７２時間インキュベーション後の細胞を含まない培養液中の
alamarBlueの２つの蛍光強度の測定結果の平均値である。
【０２３７】
ベヒクルで処理したコントロールに対して蛍光強度が５０％以上減少したものを、有意に細胞増殖抑制または細胞毒性効果があるものと見なした。次に、ＩＣ５０、ＴＧＩ及びＬＣ５０に関する半定量値を、GraphPad Prism (GraphPad Software, USA)を用いた非線
形回帰によって測定した。
【０２３８】
ＩＣ５０（５０％阻害濃度）：処理された細胞の数または質量の０時間からの増加が、実験終了時のベヒクルコントロールの対応する増加の５０％である際の試験化合物濃度。
【０２３９】
ＴＧＩ（全成長阻害）：実験終了時の処理された細胞の数または質量が０時間の際の値に等しい場合の試験化合物濃度。
【０２４０】
ＬＣ５０（５０％致死濃度）：実験終了時の処理された細胞の数または質量が半分になる場合の試験化合物濃度。
【０２４１】
細胞毒性アッセイ法Ｂ（細胞系：ＨＬ−６０）[H. M. Chen et al. Chin. Pharm. J. 53, 157-167 (2001)]
細胞及び培養
ヒトの前骨髄白血病ＨＬ−６０細胞は、American Type Culture Collection (Manassas, VA, USA)及びCulture Collection and Research Center（ＣＣＲＣ）(Taiwan, ROC)か
ら得た。ヒトの前骨髄白血病ＨＬ−６０細胞を、空気における５％  ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃で、１０％ウシ胎児血清(GIBCO, Grand Is land, USA)、１００単位／ｍＬ  
ペニシリン、１００ｍＬ／ｍＬ  ストレプトマイシン及び１％  Ｌ−グルタミンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地(GIBCO, Grand Is land, USA)に懸濁して培養した。２〜５×１０
５細胞／ｍＬの細胞数を維持できるように、細胞を毎日分けた。細胞数は、血球計算板を用いた標準的な白血球計測方法によって測定し、細胞の生存率は細胞のトリパンブルー排除能(ability of cells to exclude Trypan blue)によってチェックした。
【０２４２】
ＭＴＴ増殖アッセイ
細胞増殖を、ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］によって測定した。簡単にいうと、１０ｍＬのＭＴＴ（５ｍｇ／ｍＬ）を、４日間、様々なサンプルで処理した後、１×１０５個の細胞を含む９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。イソプロパノールにおける０．０４Ｎ  ＨＣｌ１００ｍＬを添加することによって、２時間後に反応を止め、微小比色分析リーダー(minicolorimetric reader)によってＯＤ５７０ｎｍを測定した。なお、各濃度処理は３連で行
った。
【０２４３】
細胞毒性アッセイ法Ｃ（細胞系：ＫＢ、ＫＢ−ＶＩＮ、ＡＳ４９、ＨＣＴ−８、ＰＣ−３）[K. H. Lee et. al. Planta Med. 54, 308-312 (1998), Monk A et. al. J. Natl. Cancer Inst. 83, 757-766 (1991)]。
【０２４４】
細胞系として、上咽腔の類表皮癌（ＫＢ）、上咽腔のｐ−ｇｐ−発現性類表皮癌（ＫＢ−ＶＩＮ）、肺癌（Ａ−５４９）、回盲癌(ileocecal carinoma)（ＨＣＴ−８）及び前立腺癌（ＰＣ−３）の細胞系を使用した。各化合物の細胞毒性効果は、ＩＣ５０（μｇ／ｍＬ）として得、７２時間連続して暴露した後の細胞の成長の５０％阻害をもたらす濃度の変動は２連間で５％未満であった。
【０２４５】
抗癌活性
本アッセイを用いて、alamarBlueの酸化状態から還元状態への変化を引き起こす生存細胞の能力に基づいて細胞増殖の変化を検出した。alamarBlue反応から得られた結果から、細胞増殖が定量化でき、さらに生存細胞の代謝活性が試験できる。
【０２４６】
化合物のスクシネート誘導体である、化合物（ＩＩａ−１）、（ＩＩｂ−１）及び（ＶＩＩ−１）について、一連の１０倍希釈により、０．０１〜１００μＭのアッセイ濃度で、４種のヒト腫瘍細胞系、即ち、ＭＣＦ−７（胸部）、ＨＴ−２９（結腸）、Ｈｅｐ３Ｂ（肝臓）、及びＮＣＩ−Ｈ  ４６０（肺）、ならびに１種のヒトの臍静脈の内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖に関する効果を試験した。
【０２４７】
３種の試験化合物のＩＣ５０（５０％阻害濃度）、ＴＧＩ（全成長阻害）及びＬＣ５０（５０％致死濃度）を下記表３に要約する。
【０２４８】
【表３】
2006096756.tif 000101
【０２４９】
表３に示されるように、３種の試験化合物は、ＮＣＩ−Ｈ  ４６０細胞系に対して、in
vitroで高い細胞毒性を示すことが分かる。これらの化合物のうち、化合物（ＩＩａ−１）及び（ＩＩｂ−１）は、ＭＣＦ−７及びＨｅｐ３Ｂ細胞系に対して有意な活性を有していることもまた示される。これらの２種の化合物は、ＨＴ−２９細胞系に対しては中程度の活性を示すかまたはほとんど活性を示さなかった。また、化合物（ＶＩＩ−１）は、ＭＣＦ−７及びＨｅｐ３Ｂに対しては有意な細胞毒性を示したが、ＨＴ−２９細胞系に対しては中程度の活性を示した。一方、３種の試験化合物はすべて、ＨＵＶＥＣアッセイでは実質的に不活性であるかほとんど活性を示さなかった。
【０２５０】
化合物（ＩＩａ−１）、（ＩＩａ−２）、（ＩＩｂ−１）、（ＩＩｂ−２）、（ＶＩＩ−１）、（ＶＩＩ−２）、（ＩＸ）及び（ＸＶ−２−Ｈ３ＰＯ４）について、ヒトの前骨髄白血病（ＨＬ−６０）細胞系に対するin vitroでの細胞毒性効果を評価した。結果を下記表４に示す。
【０２５１】
【表４】
2006096756.tif 000102
【０２５２】
表４に示されるように、これらの試験化合物はすべて、有意な細胞毒性を示した。これらのうち、化合物（ＸＶ−２−Ｈ３ＰＯ４）が最も強い効果を示した。ゆえに、本化合物を用いてさらに評価を行なった。
【０２５３】
モノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−メチル］スクシネート（ＩＩａ−１）、モノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−メチル］ペンタンジオエート（ＩＩａ−２）、モノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−エチル］スクシネート（ＩＩｂ−１）、モノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−エチル］ペンタンジオエート（ＩＩｂ−２）、４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］−ジチオフェン−２−イル−メトキシ酢酸エチル（ＩＶａ）、モノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−エチル］スクシネート（ＶＩＩ−１）、モノ−［１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジチオフェン−２−イル）−エチル］ペンタンジオエート（ＶＩＩ−２）、１−（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロキシベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］−ジチオフェン−２−イル−エトキシ）−アセテート（ＩＸ）、４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ−［１，２−ｂ；５，４−ｂ’］ジチオフェン−２−カルボン酸（ＸＩ）、４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ−［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジチオフェン−２−カルボン酸（ＸＩＶ）、４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ−［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジチオフェン−２−カルボキシレート−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミドホスフェート（ＸＶ−２−Ｈ３ＰＯ４）、（Ｌ）−２−｛（４，８−ジオキソ−４，８−ジヒドロベンゾ−［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジチオフェン−２−カルボニル）−アミノ｝−プロピオン酸（ＸＶＩ）、ならびにこれらの塩について、上咽腔の表皮癌（ＫＢ）、上咽腔のｐ−ｇｐ−発現性類表皮癌（ＫＢ−ＶＩＮ）、肺癌（Ａ−５４９）、回盲癌(ileocecal carinoma)（ＨＣＴ−８）及び前立腺癌（ＰＣ−３）の細胞系に対するin vitroでの細胞毒性を評価した。結果を下記表５及び表６に示す。
【０２５４】
【表５】
2006096756.tif 000103
【０２５５】
【表６】
2006096756.tif 000104
【０２５６】
表５及び表６に示されるように、これらの試験化合物のほとんどが有意な細胞毒性を示した。これらのうち、化合物（ＸＶ−２−Ｈ３ＰＯ４）が最も顕著な効果を示した。加えて、化合物（ＩＩｂ−１）、（ＩＩｂ−２）、（ＶＩＩ−１）及び（ＶＩＩ−２）は、ＭＤＲ細胞系（ＫＢ−ＶＩＮ）及びアンドロゲン不感性前立腺癌細胞系（ＰＣ−３）に対して強力な活性を示した。したがって、化合物（ＸＶ−２−Ｈ３ＰＯ４）、（ＩＩｂ−１）、（ＩＩｂ−２）、（ＶＩＩ−１）及び（ＶＩＩ−２）についてさらに薬理学的な研究を行なう価値がある考察される。要約すると、本発明は、癌の治療においてベンゾジチオフェノン類似体に関する顕著な治療効果を示した。
【０２５７】
さらに、本発明の化合物について、水溶性を評価し、結果を下記表７及び８に要約する。
【０２５８】
【表７】
2006096756.tif 000105
【０２５９】
【表８】
2006096756.tif 000106