(57)【要約】【課題】  医薬中間体として有用な１−ハロ−３−アリール−２−プロパノン類を、安価且つ入手容易な原料から、簡便且つ効率的に商業規模で製造できる方法を提供する。【解決手段】  安価且つ入手容易なアリール酢酸エステル誘導体とトリメチルスルホキソニウムイリドから製造されるβ−ケトスルホキソニウムイリド化合物を、ハロゲン化物存在下にハロゲン化水素と反応させることにより、副生物を最小限に抑制して、１−ハロ−３−アリール−２−プロパノン類が収率良く製造できる。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）；
【化１】
2006143606.tif 000013
（式中、Ａｒは置換基を有してもよい炭素数６〜１５のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数３〜１５のヘテロアリール基を表す。）で表されるβ−ケトスルホキソニウムイリド化合物を、ハロゲン化物存在下にハロゲン化水素と反応させることを特徴とする、一般式（２）；
【化２】
2006143606.tif 000014
（式中、Ａｒは前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される１−ハロ−３−アリール−２−プロパノン類の製造法。
【請求項２】
ハロゲン化水素が塩化水素であり、Ｘが塩素原子である、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
ハロゲン化物が、塩化ナトリウム、又は塩化アンモニウムである請求項１、又は２に記載の製造法。
【請求項４】
Ａｒが４−クロロフェニル基である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。
【請求項５】
反応の副生物の少なくとも１種が、一般式（５）；
【化３】
2006143606.tif 000015
（式中、Ａｒ、Ｘは前記に同じ。）で表される１−ハロ−１−アリール−２−プロパノン類、一般式（６）；
【化４】
2006143606.tif 000016
（式中、Ａｒは前記に同じ。）で表される１−ヒドロキシ−３−アリール−２−プロパノン類、又は一般式（７）；
【化５】
2006143606.tif 000017
（式中、Ａｒは前記に同じ。）で表される１−ヒドロキシ−１−アリール−２−プロパノン類であり、これら副生物に対する一般式（２）で表される１−ハロ−３−アリール−２−プロパノン類の生成率が１以上であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
ここで、上記生成率は一般式（２）で表される１−ハロ−３−アリール−２−プロパノン類の収率／［一般式（５）で表される１−ヒドロキシ−３−アリール−２−プロパノン類の収率＋一般式（６）で表される１−ヒドロキシ−３−アリール−２−プロパノン類の収率＋一般式（７）で表される１−ヒドロキシ−１−アリール−２−プロパノン類の収率］から算出した値を示す。
【請求項６】
一般式（１）で表されるβ−ケトスルホキソニウムイリド化合物を、一般式（３）；
【化６】
2006143606.tif 000018
（式中、Ａｒは前記に同じ。Ｒは炭素数１〜５のアルキル基を表す。）で表されるアリール酢酸エステル誘導体と式（４）；
【化７】
2006143606.tif 000019
で表されるトリメチルスルホキソニウムイリドから製造することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の製造法。
【請求項７】
式（４）で表されるトリメチルスルホキソニウムイリドを、臭化トリメチルスルホキソニウムと水素化ナトリウムから調製することを特徴とする、請求項６に記載の製造法。
【請求項８】
Ｒがメチル基、又はエチル基である、請求項６、又は７に記載の製造法。
【請求項９】
一般式（１）；
【化８】
2006143606.tif 000020
（式中、Ａｒは置換基を有してもよい炭素数６〜１５のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数３〜１５のヘテロアリール基を表す。）で表されるβ−ケトスルホキソニウムイリド化合物。
【請求項１０】
Ａｒが４−クロロフェニル基である、請求項９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬中間体として有用な１−ハロ−３−アリール−２−プロパノン類の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−ハロ−３−アリール−２−プロパノン類の製造法としては、以下の方法が知られている。
【０００３】
（１）フェニルアセチルクロリドとジアゾメタンを反応させ、生成するα−ジアゾケトンを塩酸で処理することにより、１−クロロ−３−フェニル−２−プロパノンを製造する方法（非特許文献１）。
【０００４】
（２）クロロアセチルクロリドと塩化ベンジルマグネシウムを−６０℃以下で反応させることにより、１−クロロ−３−フェニル−２−プロパノンを製造する方法（特許文献１）。
【０００５】
（３）エピクロロヒドリンと塩化フェニルマグネシウムを反応させ、生成する１−クロロ−３−フェニル−２−プロパノールを二クロム酸ナトリウムで酸化する方法（非特許文献２）。
【０００６】
（４）フェニル酢酸エチルとクロロメチルリチウムを−１１５℃で反応させて、１−クロロ−３−フェニル−２−プロパノンを製造する方法（非特許文献３）。
【０００７】
（５）フェニルアセチルクロリドとメルドラム酸を反応させ、ｔｅｒｔ−ブタノールで処理することにより、フェニルアセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを製造し、更に塩化スルフリルで塩素化した後に、酸加水分解することにより、１−クロロ−３−フェニル−２−プロパノンを製造する方法（特許文献２）。
【０００８】
しかしながら、（１）の方法では爆発性で取り扱い困難なジアゾメタンを使用しており、（２）、（４）の製法の実施には超低温反応設備が必要であり、（３）の方法は猛毒のクロム化合物を使用していることが問題であり、（５）の方法は工程数が長く非効率であるなど、従来の技術では、いずれの方法も商業的規模での実施には課題を有していた。
【０００９】
また、β−ケトスルホキソニウムイリド化合物から、１−ハロ−２−プロパノン類を製造する一般的な方法については、以下の方法が知られている。
【００１０】
（６）塩化メチレン、アセトニトリル、又はクロロホルム溶媒中でβ−ケトスルホキソニウムイリド化合物と塩化水素を反応させる方法（非特許文献４）。
【００１１】
（７）酢酸溶媒中でβ−ケトスルホキソニウムイリド化合物と塩化水素、又は臭化水素を反応させる方法（非特許文献５）。
【００１２】
（８）テトラヒドロフラン溶媒中で、塩化リチウム存在下にβ−ケトスルホキソニウムイリド化合物とメタンスルホン酸を反応させる方法（非特許文献６）。
【特許文献１】ＷＯ０１／２３３８３
【特許文献２】特開平０５−２８６９０２
【非特許文献１】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９４６，２６，１３−１５．
【非特許文献２】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，１４（２），１６５−１７０．
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８４，２５（８），８３５−８３８．
【非特許文献４】Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ，１９８７，（５），８６１−８６６．
【非特許文献５】Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９３，（１），５１−５３．
【非特許文献６】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００４，６９，１６２９−１６３３．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかしながら本発明者らが、目的とする１−ハロ−３−アリール−２−プロパノン類の製造において、上記従来の（６）〜（８）記載の方法を適用したところ、複数の予期しない副反応が進行し、目的物の収率が著しく低くなることが分かった。すなわち、本発明は上記現状に鑑みて、安価且つ入手容易な原料から、簡便且つ効率的に商業規模で実施できる、１−ハロ−３−アリール−２−プロパノン類の、高収率な製造法を提供することが目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは鋭意検討の結果、アリール酢酸エステル誘導体とトリメチルスルホキソニウムイリドから製造されるβ−ケトスルホキソニウムイリド化合物を、ハロゲン化物存在下にハロゲン化水素と反応させることにより、副生物を最小限に抑制して、１−ハロ−３−アリール−２−プロパノン類が収率良く製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
即ち、本発明は、一般式（１）；
【００１６】
【化９】
2006143606.tif 000002
（式中、Ａｒは置換基を有してもよい炭素数６〜１５のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数３〜１５のヘテロアリール基を表す。）で表されるβ−ケトスルホキソニウムイリド化合物を、ハロゲン化物存在下にハロゲン化水素と反応させることを特徴とする、一般式（２）；
【００１７】
【化１０】
2006143606.tif 000003
（式中、Ａｒは前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される１−ハロ−３−アリール−２−プロパノンの製造法である。
【００１８】
また、本発明は、一般式（１）；
【００１９】
【化１１】
2006143606.tif 000004
（式中、Ａｒは置換基を有してもよい炭素数６〜１５のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数３〜１５のヘテロアリール基を表す。）で表されるβ−ケトスルホキソニウムイリド化合物でもある。
【発明の効果】
【００２０】
本発明は、安価且つ入手容易な出発原料から簡便且つ効率的に、また、副生物を最小限に抑制して高収率で、１−ハロ−３−アリール−２−プロパノン類を製造することができる方法であり、商業規模で実施可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
まず、本発明で使用する原料、生成物、及び副生物について説明する。
【００２２】
本発明の出発原料であるアリール酢酸エステル誘導体は一般式（３）；
【００２３】
【化１２】
2006143606.tif 000005
で表される。ここで、Ａｒは置換基を有してもよい炭素数６〜１５のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数３〜１５のヘテロアリール基を表す。アリール基としては例えば、フェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基等が挙げられ、ヘテロアリール基としては例えば、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、ピローリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、又はインドリル基等が挙げられる。その中でも好ましくはフェニル基である。前記Ａｒの置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ニトロ基；ニトロソ基；シアノ基；アミノ基；ヒドロキシアミノ基；メチルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基等の炭素数１〜１２のアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、ジｎ−ブチルアミノ基等の炭素数１〜１２のジアルキルアミノ基；ベンジルアミノ基等の炭素数７〜１２のアラルキルアミノ基；ジベンジルアミノ基等の炭素数７〜１２のジアラルキルアミノ基；メタンスルホニルアミノ基等の炭素数１〜１２のアルキルスルホニルアミノ基；スルホン酸基；スルホンアミド基；アジド基；トリフルオロメチル基；カルボキシル基；アセチル基等の炭素数１〜１２のアシル基；ベンゾイル基等の炭素数７〜１２のアロイル基；水酸基；メトキシ基、ｎ−ブトキシ基等の炭素数１〜１２のアルキルオキシ基；ベンジルオキシ基等の炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基；フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基；アセチルオキシ基等の炭素数１〜１２のアシルオキシ基；ベンゾイルオキシ等の炭素数７〜１２のアロイルオキシ基；トリメチルシリルオキシ基等の炭素数３〜１２のシリルオキシ基；メタンスルホニルオキシ基等の炭素数１〜１２のアルキルスルホニルオキシ基；メチルチオ基等の炭素数１〜１２のアルキルチオ基等が挙げられ、その中でも好ましくは塩素原子である。また、置換基の数は０〜３個が好ましい例として挙げられる。Ａｒとして具体的には、４−クロロフェニル基が好ましい。
【００２４】
また、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基を表し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。その中でも好ましくは、メチル基、又はエチル基である。
【００２５】
本発明のもう一方の出発原料であるトリメチルスルホキソニウムイリドは式（４）；
【００２６】
【化１３】
2006143606.tif 000006
で表される。
【００２７】
本発明の中間生成物であるβ−ケトスルホキソニウムイリド化合物は、一般式（１）；
【００２８】
【化１４】
2006143606.tif 000007
で表される。ここで、Ａｒは一般式（３）における説明と同じである。なお、一般式（１）で表されるβ−ケトスルホキソニウムイリド化合物は文献に未記載の新規化合物である。
【００２９】
本発明の最終目的生成物である１−ハロ−３−アリール−２−プロパノン類は、一般式（２）；
【００３０】
【化１５】
2006143606.tif 000008
で表される。ここで、Ａｒは一般式（３）における説明と同じである。Ｘはハロゲン原子を表し、具体的には例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、好ましくは塩素原子である。
【００３１】
次に、本発明において、問題としている副生物のひとつである１−ハロ−１−アリール−２−プロパノン類は一般式（５）；
【００３２】
【化１６】
2006143606.tif 000009
で表される。ここで、Ａｒ、Ｘは一般式（２）における説明と同じである。また、別の副生物である１−ヒドロキシ−３−アリール−２−プロパノン類は一般式（６）；
【００３３】
【化１７】
2006143606.tif 000010
で表される。ここで、Ａｒは一般式（２）における説明と同じである。さらにもう一つの副生物である１−ヒドロキシ−１−アリール−２−プロパノン類は一般式（７）；
【００３４】
【化１８】
2006143606.tif 000011
で表される。ここで、Ａｒは一般式（２）における説明と同じである。
【００３５】
次に、本発明の製造方法について説明する。
【００３６】
まずは、一般式（１）で表されるβ−ケトスルホキソニウムイリド化合物の製造法について説明する。
【００３７】
一般式（１）で表されるβ−ケトスルホキソニウムイリド化合物は、一般式（３）で表されるアリール酢酸エステル誘導体と式（４）で表されるトリメチルスルホキソニウムイリドを反応させることにより製造することができる。ここで、式（４）で表されるトリメチルスルホキソニウムイリドは、塩化トリメチルスルホキソニウム、臭化トリメチルスルホキソニウム、又はヨウ化トリメチルスルホキソニウム等のハロゲン化トリメチルスルホキソニウムと塩基から調製することが可能である。前記ハロゲン化トリメチルスルホキソニウムとして、好ましくは、臭化トリメチルスルホキソニウムである。前記塩基としては、特に限定されないが、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、又はフェニルリチウム等の有機リチウム試薬；ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、又はカリウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド；塩化ｎ−ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム、臭化ｎ−ブチルマグネシウム、臭化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム、臭化フェニルマグネシウム、又はヨウ化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム等のグリニャール試薬；塩化マグネシウムジイソプロピルアミド、臭化マグネシウムジイソプロピルアミド等のハロマグネシウムアミド；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等が挙げられる。その中でも好ましくは、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等であり、更に好ましくは、水素化ナトリウムである。前記塩基の使用量としては、前記ハロゲン化トリメチルスルホキソニウムに対し、好ましくは１〜５倍モル量であり、更に好ましくは１〜２倍モル量である。トリメチルスルホキソニウムイリドを調製する際の反応温度としては、収率向上の観点から、好ましくは０〜１２０℃であり、更に好ましくは４０〜８０℃である。
【００３８】
トリメチルスルホキソニウムイリドを調製する際の反応溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。その中でも好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
【００３９】
次に、このようにして得られたトリメチルスルホキソニウムイリドと一般式（３）で表されるアリール酢酸エステル誘導体とを反応させ、一般式（１）で表されるβ−ケトスルホキソニウムイリド化合物を得る。ここで、この際の方法や試剤の添加順序について、特に限定されないが、好ましくは、前記塩基の溶液に前記ハロゲン化トリメチルスルホキソニウムを加えることにより、式（４）で表されるトリメチルスルホキソニウムイリドの溶液を調製し、ここに一般式（３）で表されるアリール酢酸エステル誘導体を加えるか、又は一般式（３）で表されるアリール酢酸エステル誘導体の溶液に、上記調製された式（４）で表されるトリメチルスルホキソニウムイリドの溶液を加えることにより行うとよい。このとき、一般式（３）で表されるアリール酢酸エステル誘導体に対し、ハロゲン化トリメチルスルホキソニウムの使用量としては、好ましくは１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。
【００４０】
一般式（３）で表されるアリール酢酸エステル誘導体と式（４）で表されるトリメチルスルホキソニウムイリドを反応させる際の反応溶媒は、上記トリメチルスルホキソニウムイリドを調製するときに用いた反応溶媒と同じものをそのまま用いることも出来るし、異なったものを用いても構わない。その具体例や好ましい例は、上記トリメチルスルホキソニウムイリドを調製するときの反応溶媒の説明と同じである。この反応における溶媒の使用量としては、特に限定されないが、一般式（３）で表されるアリール酢酸エステル誘導体に対し、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
【００４１】
一般式（３）で表されるアリール酢酸エステル誘導体と式（４）で表されるトリメチルスルホキソニウムイリドを反応させる際の反応温度としては、収率向上の観点から、好ましくは−３０〜５０℃であり、更に好ましくは−１０〜３０℃である。
【００４２】
この反応の反応時間として好ましくは、収率向上の観点から５分〜２４時間であり、更に好ましくは、３０分〜５時間である。
【００４３】
上記反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水を加え、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を加えて抽出操作を行う。更に必要に応じて、水、又は水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液で抽出液を洗浄し、その後、減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。また、晶析を行う場合には、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン等の溶媒に、得られた一般式（１）で表されるβ−ケトスルホキソニウムイリド化合物を溶解させ、ヘキサン、ヘプタン等の貧溶媒を加えることにより結晶化を行うことができる。更に収量を増加させる目的で、冷却や濃縮を行ってもよい。結晶の分離は減圧濾過、加圧濾過、遠心分離等で行い、更に品質を高める目的で、ヘキサン、ヘプタン等の貧溶媒で洗浄してもよい。続いて、湿結晶は減圧加熱下で乾燥させることにより、一般式（１）で表されるβ−ケトスルホキソニウムイリド化合物を高純度の結晶として取得することができる。
【００４４】
最後に、一般式（１）で表されるβ−ケトスルホキソニウムイリド化合物を、ハロゲン化物存在下にハロゲン化水素と反応させることにより、一般式（２）で表される１−ハロ−３−アリール−２−プロパノン類を製造する方法について説明する。
ここで、前記ハロゲン化水素としては、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、又はヨウ化水素等が挙げられ、好ましくは塩化水素である。これらハロゲン化水素は、保存や取り扱いが容易な点から、その水溶液であるフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、又はヨウ化水素酸であってもよく、塩酸が特に好ましい。前記ハロゲン化水素の使用量としては、一般式（１）で表されるβ−ケトスルホキソニウムイリド化合物に対し、好ましくは１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。
【００４５】
本発明で使用されるハロゲン化物としては、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化セシウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化セシウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化セシウム等のアルカリ金属ハロゲン化物；塩化マグネシウム、塩化カルシウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム等のアルカリ土類金属ハロゲン化物；フッ化アンモニウム、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム等のハロゲン化アンモニウム等が挙げられる。好ましくは、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化セシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、又は塩化アンモニウムであり、更に好ましくは塩化ナトリウム、又は塩化アンモニウムである。前記ハロゲン化物の使用量としては、一般式（１）で表されるβ−ケトスルホキソニウムイリド化合物に対し、好ましくは１〜２００倍モル量であり、更に好ましくは１０〜１００倍モル量である。
【００４６】
本反応においては、上記ハロゲン化物共存下に反応を行うことによって、目的生成物である一般式（２）で表される１−ハロ−３−アリール−２−プロパノン類以外の副生物の発生を抑制することが出来る。このとき問題となる副生物としては、主として、一般式（５）で表される１−ハロ−１−アリール−２−プロパノン類、一般式（６）で表される１−ヒドロキシ−３−アリール−２−プロパノン類、又は、一般式（７）で表される１−ヒドロキシ−１−アリール−２−プロパノン類が挙げられる。これら副生物の発生は、単に目的化合物の一般式（２）で表される１−ハロ−３−アリール−２−プロパノン類の収率を下げるだけでなく、このような構造の類似した副生物の分離には煩雑な精製工程を繰り返す必要があり、目的化合物の単離収率を大きく減ずる点において好ましくない。また本発明においては、上記副生物に対する、一般式（２）で表される１−ハロ−３−アリール−２−プロパノン類の生成率が、好ましくは０．４以上であり、更に好ましくは１以上である。ここで上記生成率は、一般式（２）で表される１−ハロ−３−アリール−２−プロパノン類の収率／［一般式（５）で表される１−ハロ−１−アリール−２−プロパノン類の収率＋一般式（６）で表される１−ヒドロキシ−３−アリール−２−プロパノン類の収率＋一般式（７）で表される１−ヒドロキシ−１−アリール−２−プロパノン類の収率］から算出した値を示す。
【００４７】
本反応の反応溶媒は特に限定されず、例えば水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。好ましくは、前記ハロゲン化物を溶解させるという観点から水を用いるとよい。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。前記反応溶媒の使用量としては、一般式（１）で表されるβ−ケトスルホキソニウムイリド化合物に対し、好ましくは１００倍重量以下、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
【００４８】
本反応の反応温度として好ましくは、収率向上の観点から２０〜１２０℃であり、更に好ましくは５０〜９０℃である。
【００４９】
本反応の反応時間として好ましくは、収率向上の観点から５分〜２４時間であり、更に好ましくは、３０分〜５時間である。
【００５０】
本反応の際の一般式（１）で表されるβ−ケトスルホキソニウムイリド化合物、ハロゲン化水素、ハロゲン化物、及び反応溶媒の添加順序については特に限定されない。
【００５１】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を加えて抽出操作を行う。更に必要に応じて、水、又は水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液で抽出液を洗浄し、その後、減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
【実施例】
【００５２】
以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
実施例１  ２−オキソ−３−（４−クロロフェニル）プロピリドジメチルスルホキソニウムの製造
６０％水素化ナトリウム６．００ｇ（１５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁溶液（１００ｍＬ）を６０℃に加温し、臭化トリメチルスルホキソニウム２７．６８ｇ（１６０ｍｍｏｌ）を１時間で添加した。更に還流条件下で２時間攪拌した後、５℃に冷却した。ここに、４−クロロフェニル酢酸メチル１９．６７ｇ（１００ｍｍｏｌ）を３０分で滴下し、同温度で２時間攪拌した。水５０ｍＬを加えて水解し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去することにより、白色スラリー溶液（４４．４ｇ）を得た。酢酸エチル７５ｍＬ，ヘキサン１５０ｍＬを加えて５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、更に真空乾燥することにより、標題化合物を淡黄色結晶として得た（２２．４２ｇ、収率：９２％）。
【００５３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ３．３６（６Ｈ，ｓ）、３．４４（２Ｈ，ｓ）、４．２６（１Ｈ，ｓ）、７．２０（２Ｈ，ｄ）、７．２６（２Ｈ，ｄ）
比較例１  １−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−プロパノンの製造
実施例１にて製造した２−オキソ−３−（４−クロロフェニル）プロピリドジメチルスルホキソニウム２６０．７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、水１０ｍＬ、濃塩酸１５６．４ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）からなる溶液を、７０℃、３０分攪拌した。ここに、酢酸エチル１０ｍＬを加えて抽出し、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。このものを高速液体クロマトグラフィー（カラム：資生堂  ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ  Ｃ１８  ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：アセトニトリル／リン酸緩衝液＝１／１、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：４０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ）にて定量分析した結果、標題化合物の収率は２３％であった。更に、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物を白色固体として得た（４０．６ｍｇ、収率：２０％）。
【００５４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ３．８８（２Ｈ，ｓ）、４．１１（２Ｈ，ｓ）、７．１５（２Ｈ，ｄ）、７．３２（２Ｈ，ｄ）
比較例２  １−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−プロパノンの製造
実施例１にて製造した２−オキソ−３−（４−クロロフェニル）プロピリドジメチルスルホキソニウム３２．２ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸１９ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ），塩化リチウム４２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２ｍＬからなる溶液を、７０℃、３０分攪拌した。ここに、酢酸エチル１０ｍＬを加えて抽出し、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。このものを比較例１に記載の方法にて定量分析した結果、標題化合物の収率は２７％であった。
実施例２〜８  １−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−プロパノンの製造
実施例１にて製造した２−オキソ−３−（４−クロロフェニル）プロピリドジメチルスルホキソニウム２６０．７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、表１に記載されたハロゲン化物、水１０ｍＬ、濃塩酸１５６．４ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）からなる溶液を、７０℃、３０分攪拌した。反応後の反応液を比較例１に記載の方法により定量分析し、生成した各化合物の収率を求めた結果を、下記表１に示す。なお、表中の化合物（２）は標題化合物１−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−プロパノンであり、化合物（５）、（６）、（７）はそれぞれ本反応の副生物で、化合物（５）は１−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−２−プロパノン、化合物（６）は１−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェニル）−２−プロパノン、化合物（７）は１−ヒドロキシ−１−（４−クロロフェニル）−２−プロパノンを示す。
【００５５】
【表１】
2006143606.tif 000012
実施例９  １−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−プロパノンの製造
実施例１にて製造した２−オキソ−３−（４−クロロフェニル）プロピリドジメチルスルホキソニウム２．６０７ｇ（１０ｍｍｏｌ）、水１０ｍＬ、塩化アンモニウム１６．０５ｇ（３００ｍｍｏｌ）、濃塩酸１．５６４ｇ（１５ｍｍｏｌ）からなる溶液を７０℃、１．５時間攪拌した。トルエン２０ｍＬ、水１０ｍＬを加えて抽出し、有機層を水１０ｍＬで２回洗浄後、減圧濃縮することにより、赤色油状物２．２２６１ｇを得た（収率：６６％）。ここに、酢酸エチル２ｍＬ、ヘキサン８ｍＬ、シリカゲル１．０ｇを加えて２５℃、１０分攪拌し、シリカゲルを減圧濾別した。濾液を減圧濃縮し、酢酸エチル１ｍＬ、ヘキサン１０ｍＬを加えると結晶が析出し、５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別した。ヘキサン１０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより、標題化合物を淡黄色結晶として得た（９４１．４ｍｇ、純度：１００重量％、収率：４６％）。