(57)【要約】【課題】１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸と硫酸ジメチルから、良好な収率でコスト的にも有利に、次式で示される１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルを製造する。2006143597.tif 000003【解決手段】１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の溶液に、硫酸ジメチル及び無機塩基を加えながら反応を行う。この反応は、反応液のｐＨを７〜１０に保って行うのがよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の溶液に、硫酸ジメチル及び無機塩基を加えながら反応を行うことを特徴とする１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルの製造方法。
【請求項２】
前記溶液が水溶液である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
反応液のｐＨを７〜１０に保つ請求項１又は２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルは、次式で示され、ビオチンの中間体等として有用である。
【０００３】
【化１】
2006143597.tif 000002
【０００４】
この化合物を製造する方法の１つとして、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸と硫酸ジメチルを反応させる方法が知られている。例えば、特開昭６０−１５２４６９号公報（特許文献１）には、シス−１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を水溶液中で硫酸ジアルキルと反応させることが提案されており、具体的には該ジカルボン酸の水溶液に硫酸ジメチルを加え、次いで水酸化ナトリウム水溶液を加えながら反応を行うことが開示されている。
【０００５】
【特許文献１】特開昭６０−１５２４６９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、上記特許文献１に開示の方法では、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルを良好な収率で得るには、硫酸ジメチルを大量に使用する必要があるため、コスト的に満足できないことがあった。また、硫酸ジメチルの使用量を削減すると、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルの収率が低下するという問題が生じることがあった。そこで、本発明の目的は、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸と硫酸ジメチルから、良好な収率でコスト的にも有利に１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルを製造しうる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは鋭意研究を行った結果、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の溶液に、硫酸ジメチルと無機塩基を併注（共フィード）することにより、上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の溶液に、硫酸ジメチル及び無機塩基を加えながら反応を行うことにより、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルを製造する方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、良好な収率でコスト的にも有利に１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルを製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明で原料に用いる１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸（以下、単に「ジカルボン酸」ということがある）は、例えば、ビス（ベンジルアミノ）コハク酸をホスゲンの如きカルボニル化剤と反応させることにより、調製することができる（例えば特許文献１参照）。なお、このジカルボン酸は、４位及び５位のカルボキシル基に関し、シス体であってもよいし、トランス体であってもよく、トランス体である場合、光学活性体であってもよいし、ラセミ体であってもよい。
【００１０】
上記ジカルボン酸が溶媒に溶解してなる溶液を調製し、これを仕込液とする。溶媒としては、水が好ましく用いられるが、トルエン、クロロベンゼン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタンの如き有機溶媒を用いてもよいし、水と有機溶媒の混合溶媒を用いてもよい。この溶液中のジカルボン酸の濃度は、通常５〜４０重量％程度である。なお、この溶液は、ジカルボン酸を溶媒に溶解させることにより調製してもよいし、ジカルボン酸を調製する際に得られる反応液ないしその処理液であってもよい。
【００１１】
上記ジカルボン酸溶液に、硫酸ジメチル及び無機塩基を加えながら、すなわち両者を併注（共フィード）することにより、ジカルボン酸のジメチルエステル化反応を行う。これにより、目的物の１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチル（以下、単に「ジメチルエステル」ということがある）を高収率で製造することができる。また、硫酸ジメチルの副反応、例えば水を溶媒に使用した場合には加水分解反応を抑制することができるので、硫酸ジメチルの使用量を削減することもできる。
【００１２】
硫酸ジメチルの使用量は、ジカルボン酸に対して通常２モル倍以上である。また、特許文献１では、ジカルボン酸に対して１５モル倍前後の硫酸ジメチルが具体的に使用されているが、本発明によれば、この使用量を１０モル倍以下、好ましくは５モル倍以下に削減しても、ジメチルエステルを良好な収率で製造することができる。
【００１３】
無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムの如き金属水酸化物、炭酸ナトリウムや炭酸カリウムの如き金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウムや炭酸水素カリウムの如き金属重炭酸塩等が用いられる。なお、無機塩基は、固体状のものを使用してもよいし、水溶液等の溶液として使用してもよい。
【００１４】
反応は、ジメチルエステルの生成促進と分解抑制のバランスの点から、中性条件ないし弱塩基性条件で、具体的には反応液のｐＨを７〜１０に保って行うのが好ましい。このため、硫酸ジメチルと無機塩基の併注処方としては、例えば、硫酸ジメチルの供給速度を所定値に定め、生成する硫酸モノメチルないし硫酸が中和されて反応液のｐＨが７〜１０に保たれるように、無機塩基の供給速度を調整するといった処方が有利に採用される。また、このようにｐＨ調整して反応を行う場合は、前記仕込液すなわちジカルボン酸溶液を、酸や塩基によりｐＨ調整しておくのがよく、ここで、酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸の如き鉱酸や炭酸ガス等が用いられ、塩基としては、上記の如き無機塩基等が用いられる。さらに、併注後に熟成（保持）を行う場合も、無機塩基の添加によりｐＨ調整を継続するのがよい。
【００１５】
反応温度は、通常−１０〜７０℃であるが、硫酸ジメチルの分解抑制の点から、−１０〜４０℃である。また、反応時間は、併注時間が通常１〜１２時間であり、必要により行われる熟成の時間も通常１〜１２時間である。
【００１６】
反応の経過は、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクトル等で追跡することができる。
【００１７】
反応の後処理操作は適宜選択されるが、例えばジメチルエステルが反応混合物中に析出している場合は、ジメチルエステルを濾別して、さらに洗浄や晶析により精製してもよい。また、反応混合物からジメチルエステルを有機溶媒で抽出し、さらに洗浄や晶析により精製してもよい。
【実施例】
【００１８】
以下、本発明の実施例を示すが、本発明はこれによって限定されるものではない。
【００１９】
実施例１
１００ｍｌフラスコに、シス−１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸６．７ｇ、水酸化カリウム２．５ｇ及び水４０ｇを入れて攪拌し、均一な溶液とした。この中に、硫酸ジメチル８．８ｇを２０℃にて１時間かけて滴下した後、２０℃にて５時間保持した。また、この滴下と保持の間、反応液のｐＨが９．５に保たれるように、２０重量％水酸化カリウム水溶液９．３ｇを加えた。得られた反応混合物から析出している固体を濾別し、この固体を液体クロマトグラフィーで分析した結果、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルの含量は６．４ｇ（収率９３％）であった。
【００２０】
比較例１
１００ｍｌフラスコに、シス−１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸６．７ｇ、水酸化カリウム２．４ｇ及び水４０ｇを入れて攪拌し、均一な溶液とした。この中に、硫酸ジメチル１１．７ｇを入れて攪拌し、次いで、２０℃にて５時間保持した。また、この保持の間、反応液のｐＨが９．５に保たれるように、４８重量％水酸化カリウム水溶液６．０ｇを加えた。得られた反応混合物から析出している固体を濾別し、この固体を液体クロマトグラフィーで分析した結果、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルの含量は５．８ｇ（収率８２％）であった。