(57)【要約】      （修正有）【課題】生理活性タンパク質における徐放性医薬組成物の提供。【解決手段】インターロイキン−１１にヒアルロン酸を配合した徐放性製剤、及び、インターロイキン−１１に電荷の異なる２種類のカチオン性高分子とアニオン性高分子をそれぞれ配合した徐放性製剤を提供するものであり、インターロイキン−１１の持続的な血中濃度推移とそれに付随する薬理作用の増強を達成した。本発明により、インターロイキン−１１の頻回投与の回避、副作用の軽減および治療効果の増強が期待される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
インターロイキン−１１、アニオン性高分子及びカチオン性高分子を含む３成分複合体を含有する徐放性医薬組成物。
【請求項２】
アニオン性高分子が、ヒアルロン酸類、コンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパリン、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルプルラン、ポリグルタミン酸及びその誘導体、ポリアスパラギン酸及びその誘導体、並びにゼラチン類から選択される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
アニオン性高分子がヒアルロン酸類である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
ヒアルロン酸類がヒアルロン酸またはヒアルロン酸ナトリウムである請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
カチオン性高分子がプロタミン、ポリアルギニン及びその誘導体、ジエチルアミノエチルデキストラン、並びにカチオン性タンパク質類から選択される請求項１乃至４記載の徐放性医薬組成物。
【請求項６】
カチオン性高分子がプロタミンである請求項５記載の徐放性医薬組成物。
【請求項７】
インターロイキン−１１の水溶液とアニオン性高分子及びカチオン性高分子の水溶液を混合することによって得られる得る徐放性医薬組成物。
【請求項８】
インターロイキン−１１の水溶液とアニオン性高分子及びカチオン性高分子の水溶液を混合することを特徴とする徐放性医薬組成物の調製方法。
【請求項９】
インターロイキン−１１、アニオン性高分子及びカチオン性高分子を含む３成分複合体を含有する血小板増多剤。
【請求項１０】
インターロイキン−１１とヒアルロン酸類からなる２成分複合体を含有する徐放性医薬組成物。
【請求項１１】
インターロイキン−１１とヒアルロン酸からなる２成分複合体を含有する血小板増多剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用なインターロイキン−１１（以下、IL-11と略す）と、カチオン性高分子及びアニオン性高分子の３成分複合体を含有する徐放性医薬組成物、その製造方法及びIL-11と、カチオン性高分子及びアニオン性高分子を含む３成分複合体を含有する血小板増多剤に関する。また、IL-11とヒアルロン酸類の２成分複合体を含有する徐放性医薬組成物及びIL-11と、ヒアルロン酸類を含む３成分複合体を含有する血小板増多剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
体内での消失時間が短い生物学的又は薬理学的活性を有する医薬は多く知られており、そのような医薬の徐放化技術が研究されているものの、特に蛋白質においては経口吸収性が低く、生体内での消失も速やかであるために、注射剤として頻回投与されているのが現状である。
例えば、インターロイキン−１１では、癌の化学療法時に１日１回投与することによって、血小板の減少を抑制する効果を有する。このような頻回投与はしばしば、患者に苦痛を与えることがあり、医療従事者の負担も大きいことから、頻回投与の回避および治療効果の増強という観点から、様々な送達システムの発明が望まれている。
【０００３】
したがって本発明の目的は、IL-11の頻回投与の回避および治療効果の増強が可能で新規な徐放性医薬組成物を提供することにある。
一般的にタンパク質の頻回投与の回避を達成する手段としては、まず、タンパク質の高分子修飾による生体内での安定化が挙げられ、次に、徐放性製剤の適用が考えられる。前者においてはタンパク質の安定化は達成できても、生理活性を失うことにより、医薬として機能しない場合が少なくない。例えば、IL-11はその配列の修飾によって生物活性が著しく減弱することが報告されている（The Journal of Biological Chemistry, Vol. 270, pp978-985, 1995）。IL-11は生体に投与されたあと、速やかに体内から消失するが、それは分子量が約19000と小さく、カチオン性アミノ酸に富むことから、腎及び肝によるクリアランスが非常に大きいことに起因することが報告されている（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapuetics, Vol. 275, pp537-543, 1995）。
【０００４】
後者の徐放性製剤においては、インスリンやヒト成長ホルモンなどの高分子医薬にヒアルロン酸を混合して徐放化させる技術も知られているが、徐放性製剤といっても半減期が３〜６時間程度のものであり、ヒアルロン酸の配合によって平均体内滞留時間（MRT）は１．１〜３倍に延長するにとどまり、ヒアルロン酸による徐放効果は実用化に到るに不十分なものであった（特許文献１参照）。
さらに、顆粒球コロニー刺激因子などの高分子医薬にヒアルロン酸及びアルブミンを含む徐放性製剤が知られているが、その徐放化効果はヒアルロン酸単独の徐放性製剤と同等程度（数時間で血液中から薬物が消失）のもので、ヒアルロン酸の含有量を減らしたに過ぎない（特許文献２参照）。
このように、ヒアルロン酸など一種類のイオン性高分子を配合した徐放性医薬組成物では十分な徐放効果が得られておらず、とりわけ、生理学的pH(pH5〜7)からの乖離が大きい等電点を有する生理活性タンパク質は生理学的ｐHにおける水溶性が高く、ヒアルロン酸を配合した製剤からの放出速度は速やかであった。
【０００５】
更に、生理活性タンパク質に対してヒアルロン酸と生体に投与し得る高分子物質を配合した３成分複合体が血中滞留時間の改善を示したものとして、ヒアルロン酸とキトサンまたはポリリジンなどを用いた製剤が知られている（特許文献３）。特許文献３で報告されている製剤によって生理活性タンパク質の平均体内滞留時間MRTは１４〜２４時間で、生理活性タンパク質のみを投与場合に比し、約８倍に延長するに留まり、十分な徐放効果が得られるものではなかった。さらに、ポリリジンは高い細胞毒性を有し（J. Cell Science 94, 553-559, 1989）、キトサンもその投与によってマクロファージの異常増殖や体重減少を惹起することが報告されている（Biomaterials 18, 591-595, 1997）。また、キトサンからはエンドトキシン（リポ多糖）を除去することが困難であり（Biochemistry 65, 1082-90, 2000）、とりわけ注射剤や埋め込み剤に配合すると発熱を惹起したり、アナフィラキシーショックを起こすという問題がある。このように、これまでに知られているヒアルロン酸を配合した製剤やヒアルロン酸と高分子物質をそれぞれ配合した製剤は実際に臨床において使用することが難しく、臨床において使用可能な生理活性タンパク質の徐放性製剤が求められている。
【特許文献１】特開平２−２１３号公報
【特許文献２】特開平５−１８６３６２号公報
【特許文献３】特開平５−９７６９４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
このように、生理活性タンパク質にヒアルロン酸などのイオン性高分子を配合した徐放性医薬組成物では十分な徐放効果が得られていなく、頻回投与を回避できる（例えば週１回投与製剤）臨床応用可能なIL-11の徐放性製剤が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
このような状況下、本発明者らはIL-11の徐放性製剤について種々検討したところ、アニオン性高分子の添加に加えてさらに１種以上のカチオン性高分子を添加することにより、アニオン性高分子であるヒアルロン酸のみを配合した製剤（特許文献１及び２参照）や生理活性タンパク質に対して単にヒアルロン酸と高分子物質を配合した製剤（特許文献３参照）よりもさらに徐放化することができ、また、通常製剤やヒアルロン酸のみを配合した製剤に比べ、遙かに上回る薬理効果が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
また、従来は生理活性タンパク質にヒアルロン酸のみを配合した製剤では十分な徐放化をもたらすことが出来なかったが、意外にもIL-11においてはアニオン性高分子の中でも特にヒアルロン酸を選択し配合した徐放性製剤であれば、２４時間以上の血中濃度を有し、週１回投与製剤を期待しうるに十分な薬効持続時間を発揮することを知見し、更にIL-11を徐放化させることにより血小板増多作用を増強できることを見出した。
本発明によれば、IL-11の血漿中濃度を持続させることが出来、その結果頻回投与することなく、そのIL-11の持つ薬理作用を増加させ、また、副作用を軽減することが可能となる。
【０００８】
すなわち本発明は、
１．インターロイキン−１１、アニオン性高分子及びカチオン性高分子を含む３成分複合体を含有する徐放性医薬組成物、
２．アニオン性高分子が、ヒアルロン酸類、コンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパリン、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルプルラン、ポリグルタミン酸及びその誘導体、ポリアスパラギン酸及びその誘導体、並びにゼラチン類から選択される前記１記載の医薬組成物、
３．アニオン性高分子がヒアルロン酸類である前記２記載の医薬組成物、
４．ヒアルロン酸類がヒアルロン酸またはヒアルロン酸ナトリウムである前記３記載の医薬組成物、
５．カチオン性高分子がプロタミン、ポリアルギニン及びその誘導体、ジエチルアミノエチルデキストラン、並びにカチオン性タンパク質類から選択される前記１乃至４記載の徐放性医薬組成物、
６．カチオン性高分子がプロタミンである前記５記載の徐放性医薬組成物、
７．インターロイキン−１１の水溶液とアニオン性高分子及びカチオン性高分子の水溶液を混合することによって得られる得る徐放性医薬組成物、
８．インターロイキン−１１の水溶液とアニオン性高分子及びカチオン性高分子の水溶液を混合することを特徴とする徐放性医薬組成物の調製方法、
９．インターロイキン−１１、アニオン性高分子及びカチオン性高分子を含む３成分複合体を含有する血小板増多剤、
１０．インターロイキン−１１とヒアルロン酸類とからなる２成分複合体を含有する徐放性医薬組成物、
１１．インターロイキン−１１とヒアルロン酸類からなる２成分複合体を含有する血小板増多剤、に関する。
【０００９】
本発明におけるアニオン性高分子としては、IL-11などのカチオン性タンパク質やカチオン性高分子と複合体を形成することができる生体適合性のあるアニオン性の高分子のことであり、具体的にはヒアルロン酸類、コンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパリン、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルプルラン、ポリグルタミン酸及びその誘導体、ポリアスパラギン酸及びその誘導体、並びにゼラチン類を挙げることができ、特にヒアルロン酸類、カルボキシメチルデキストランが好ましく、更にヒアルロン酸類が好適である。
本発明における誘導体とは、化合物の小部分の変化によって生成する化合物のことを意味する。
本発明におけるゼラチン類とは特に限定されないが、動物の骨、皮膚、じん帯又はけんを酸またはアルカリで処理して得られた粗コラーゲンを水で加熱抽出して精したものを意味し、それらから生じる誘導体を含む概念である。特にアルカリ処理して得られた粗コラーゲン由来のものが好ましい。
本医薬組成物におけるインターロイキン−１１(IL-11)とアニオン性高分子の配合量のモル比は、特に限定されないが、0.001〜1000の範囲が好ましく、さらに0.01〜100の範囲、最も好ましくは0.1〜10の範囲である。
【００１０】
本医薬組成物におけるヒアルロン酸類は特に限定されないが、ヒアルロン酸として２種類以上の分子量を持つもの、架橋したものと未架橋のものを混合したものを含み、前記特許文献１及び米国特許第７１０，９２９号明細書等を参照することが出来る。ヒアルロン酸類の分子量は2,000〜6,000,000の範囲が好ましく、さらに20,000〜3,000,000の範囲、最も好ましくは60,000〜2,000,000の範囲である。また、ヒアルロン酸類は架橋を施したものを用いてもよい。
また、本医薬組成物におけるカルボキシメチルデキストランは特に限定されないが、カルボキシメチルデキストランの分子量は2,000〜500,000の範囲が好ましく、さらに10,000〜100,000の範囲、最も好ましくは20,000〜80,000の範囲である。
【００１１】
本発明におけるカチオン性高分子としては、ヒアルロン酸等のアニオン性高分子と複合体を形成することができる生体適合性のあるカチオン性の高分子のことであり、具体的には、プロタミン、ポリアルギニン及びその誘導体、ジエチルアミノエチルデキストラン、並びにカチオン性タンパク質類を挙げることができるが、特にプロタミンが好適である。
本発明におけるカチオン性タンパク質類とは特に限定されないが、好ましくは等電点７以上で分子量１０００以上のペプチド又は蛋白質であり、より好ましくは等電点８以上で分子量２０００以上のペプチド又は蛋白質、更に好ましくは等電点１０以上で分子量３０００以上のペプチド又は蛋白質のものを意味し、それらから生じる誘導体を含む概念である。また、等電点７未満のペプチド又はタンパク質であっても、Pharmaceutical Research Vol. 7, 339 (1990)に記載の方法等を用いて等電点を７以上、好ましくは８以上、さらに好ましくは１０以上とした上記分子量のペプチド又はタンパク質であってもよい。
本医薬組成物におけるカチオン性高分子の配合量のアニオン性高分子に対する重量比は、特に限定されないが、0.001〜1000の範囲が好ましく、さらに0.01〜100の範囲、最も好ましくは0.1〜10の範囲である。
本発明におけるプロタミンとしては、特に限定されないが、通例魚類の成熟した精巣から得るものが好ましく、より好ましくはサケ科の魚類から得られたものである。プロタミンの分子量は特に限定されないが、通例2,000〜12,000の分子量の範囲が好ましい。
なお、所望の治療目的（例えば所望の持続時間、作用、生物活性、抗原性の程度、安定性など）に応じて、その他のイオン性高分子も使用しうる。
【００１２】
本発明におけるIL-11として好ましくは、ヒト型IL-11もしくはその改変体、あるいは類似体である。ここでいう改変体とは、遺伝子組み換え等によって天然に存在するIL-11のアミノ酸配列を変えたタンパク質で哺乳類IL-11と同様の生物活性を有する物質をいう。類似体とは、タンパク質を構成する一部のアミノ酸の側鎖が官能基によって修飾されたものを言う。IL-11の具体例としては、例えば米国特許第5,215,895号、米国特許第5,270,181号、米国特許第5,292,646号に記載のタンパク質が挙げられる。特に、Ｎ末端のプロリン欠失体である組み換えヒト型IL-11（以下、rhIL-11と略す）を好適なものとして選択することができる。本発明の目的を達成し得るものであれば、他のIL-11を選択することも可能である。さらには、ポリエチレングリコールのような水溶性高分子、脂質等を結合させた化学修飾IL-11であってもよい。
なお、本発明においてはIL-11の代わりに、他の塩基性タンパク質に置き換えても実施することができ、本発明と同様に徐放化効果などを示す。
【００１３】
本発明の複合体とは、IL-11に対してアニオン性やカチオン性のイオン性高分子が水素結合、疎水結合、van der Waals結合、イオン結合又はこれらの結合の複数の形態で結合した複合体を示す。
本発明の「インターロイキン−１１、アニオン性高分子及びカチオン性高分子を含む３成分複合体」とは、インターロイキン−１１、アニオン性高分子及びカチオン性高分子の３成分を基本とした複合体を主に意味するが、本発明の効果を損なわない成分をさらに含む４成分以上を含むの複合体も包含する。
本医薬組成物において、IL-11の量は、該タンパク質の投与を必要とする患者や病態の特性により、一概には決定できないが、通常、従来臨床上の１回分の投与量で良く、例えば、0.001〜1 mg/kgである。
【００１４】
本発明の医薬組成物は注射、経口投与、経肺投与、経鼻投与、その他の投与方法によって生体に投与される。このような医薬組成物には本発明の効果を損なわない範囲において医薬的に許容できる希釈剤、分散剤、安定化剤、等張化剤、pH調節剤、溶解補助剤、無痛化剤または担体等が添加されていてもよい。希釈剤、分散剤、安定化剤、等張化剤、pH調節剤、溶解補助剤、無痛化剤または担体としては、製薬学的に許容される塩類、界面活性剤、糖類、アミノ酸類、有機酸、その他水溶性物質、油状物質等が挙げられる。具体的な塩類としては、Ｌ−グルタミン酸カリウム、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、メタスルホ安息香酸ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、塩化アルミニウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、界面活性剤としては、セスキオレイン酸ソルビタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、マクロゴール４００、マクロゴール４０００、マクロゴール６００等が挙げられ、糖類としては、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、イノシトール、キシリトール、デキストラン、グルコース、マルトース、ラクトース、スクロース等が挙げられ、アミノ酸類としては、メチオニン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン、グリシン、システイン、タウリン、ヒスチジン、フェニルアラニン、グルタミン酸、リジン等が挙げられ、有機酸としてはクエン酸、コハク酸、リンゴ酸、乳酸等が挙げられ、その他水溶性物質としては、アスコルビン酸、人血清アルブミン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ゼラチン、ゼラチン加水分解物、ヘパリンナトリウム等が挙げられる。油状物質としては、大豆油、ゴマ油、ヒマシ油、綿実油、紅花油、ツバキ油、ナタネ油等の植物油、オレイン酸、リノール酸等の脂肪酸類、ベンジルアルコール、エタノール等のアルコール類が挙げられる。
【００１５】
また本発明の医薬組成物は、凍結乾燥等の手法によって固形化させることができる。また、固形化した製剤を鋳型等を用いて一定の形状に成形した埋め込み型製剤とすることもできる。具体的には臼杵を鋳型とし、圧縮成型機を用いて無菌的に成形する方法等が挙げられる。上記の固形化させた医薬組成物は超音波処理、高速攪拌等の手法により、医薬的に許容できる油中で分散させて製剤とすることができる。具体的には油中に固形物を投入し、バスタイプあるいはプローブタイプの超音波発生装置あるいはホモジナイザー等の高速攪拌機を用いて分散させる方法が挙げられる。許容できる油としては、大豆油、ゴマ油等の植物性油が挙げられる。
【００１６】
本発明の別の態様によれば、アニオン性高分子及びカチオン性高分子を有効成分とするIL-11の血小板増多作用増強剤並びにヒアルロン酸を有効成分とするIL-11の血小板増多作用増強剤が提供される。本発明のIL-11の徐放性医薬組成物の投与により、IL-11の薬理作用が通常のIL-11製剤に比べ、より少ない投与量、より少ない投与回数で達成され、実際の患者に利益をもたらすものである。さらに、本発明のIL-11の徐放性医薬組成物の投与により、一般にIL-11を含むサイトカインの投与によって認められる発赤、頭痛、立ちくらみ、浮腫等の副作用や生理活性タンパク質がイオン性であることに由来する投与部位血管の腫脹の軽減が期待できる。
【００１７】
以下に本発明の徐放性医薬組成物の具体的な製造方法について説明する。
本発明組成物を製造するには、IL-11の水溶液とイオン性高分子水溶液をスターラーやプロペラ攪拌器等の機器を用い、攪拌下で混合することによって本発明組成物を得る。必要に応じて、混合液あるいは混合液に対して医薬的に許容できる添加剤等を加えた液を凍結乾燥等の手法により固形化することができる。固形化された製剤を臼杵等の鋳型と圧縮成型機を用いて一定形状のペレットの形状にすることもできる。固形化された製剤を大豆油、ゴマ油等の植物性油に超音波処理装置あるいは高速攪拌機をもちいて分散させてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これにより本発明の範囲が限定されるものではない。
【実施例１】
【００１９】
rhIL-11 1mg/ml 水溶液と平均分子量１６９万のヒアルロン酸（紀文フードケミファ）２％水溶液を１：１の容量で混合し、これを凍結乾燥した。凍結乾燥した粉末を直径5mm-5Rの臼杵を用い、圧縮成型機を用いて無菌的にミニペレット(HA1)を調製した。
【実施例２】
【００２０】
rhIL-11 1mg/ml 水溶液、平均分子量１６９万のヒアルロン酸（紀文フードケミファ）２％水溶液及び２％の硫酸プロタミン水溶液を１：１：1の容量で混合し、これを凍結乾燥した。凍結乾燥した粉末を直径5mm-5Rの臼杵を用い、圧縮成型機を用いて無菌的にミニペレット(HAP1)を調製した。
【実施例３】
【００２１】
rhIL-11 6.25μg/ml水溶液に平均分子量２００万のヒアルロン酸を1.25mg/mlとなるように添加して、澄明な水溶液を調製した(HA2)。
【００２２】
比較例１
rhIL-11 12.5μg/ml水溶液に平均分子量７万のカルボキシメチルデキストランを0.125mg/mlとなるように添加して、澄明な水溶液を調製した(CM1)。
【００２３】
実験例１
実施例１および２で調製したHA1、HAP1を1mg/kgの投与量で6週齢のSD系雄性ラットの背部皮下に埋め込み、経時的に採血し、血漿中の免疫応答性rhIL-11濃度をELISAによって測定した。それとは別に、同投与量のrhIL-11の水溶液を偽手術（Sham）ラットに皮下投与した。
図１からも明らかなように、rhIL-11にヒアルロン酸のみを配合した徐放性製剤であるHA1は、同投与量のrhIL-11の水溶液に比べ免疫応答性rhIL-11血漿中濃度が２４時間以上持続し、平均滞留時間（MRT）は同投与量のrhIL-11の水溶液と比較し約４倍に延長させることが出来た。また、rhIL-11にヒアルロン酸及びプロタミンの２種を配合した徐放性製剤であるHAP1の投与によって免疫応答性rhIL-11血漿中濃度は９６時間以上持続し、平均滞留時間（MRT）は同投与量のrhIL-11の水溶液と比較し約１９倍に、HA1と比較しても約４．８倍に延長した。
【００２４】
実験例２
比較例１および実施例１で調製したHA1, HAP1を1mg/kgの投与量で6週齢のSD系雄性ラットの背部皮下に埋め込み、投与後４，７，１０日後に採血し、血中の血小板数を血球測定装置（日本光電、MEK-6158）を用いて測定した。それとは別に、同投与量のrhIL-11の水溶液を偽手術（Sham）ラットに皮下投与し、ネガティブコントロールとして、偽手術（Sham）ラットには同容量の生理食塩水を皮下投与した。
図２からも明らかなように、同投与量のrhIL-11のネガティブコントロールでは、十分な薬理作用を示せなかったのに対し、rhIL-11ヒアルロン酸のみを配合した徐放性製剤であるHA1では４日目において最大の薬理効果を示し１０日間程度薬理作用が持続した。さらに、ヒアルロン酸及びプロタミンの２種を配合した徐放性製剤であるHAP1では、４日目以降もさらに薬理効果が増大し７日目に最大の血小板増多作用が観察された。
従来、ヒアルロン酸を代表とする高分子の配合では、十分な徐放性を有する生理タンパク質の製剤は実現不可能であると思われていたが、意外にもIL-11においては、ヒアルロン酸のみを配合した徐放性製剤でも週1回投与でも十分な薬理作用を発揮することが出来、実用化にも十分耐えうる製剤であることが分かった。
また、IL-11にヒアルロン酸などのアニオン性高分子及びプロタミンなどのカチオン性高分子を配合した徐放性医薬組成物においては、その投与によりヒアルロン酸のみを配合した徐放性医薬組成物よりもさらに優れた徐放効果及び薬理効果が確認された。
【００２５】
実験例３
実施例３で調製したHA2を50μg/kgの投与量でddY雄性マウスに静脈内投与し、経時的に採血し、血漿中濃度を測定した。その結果、rhIL-11の水溶液を同投与量で静脈内投与した場合に比べ、全身クリアランス（CLtot）は1/1.7に減少した。
また、比較例１で調製したCM1を100μg/kgの投与量でddY雄性マウスに静脈内投与し、経時的に採血し、血漿中濃度を測定した。その結果、rhIL-11の水溶液を同投与量で静脈内投与した場合に比べ、CLtotは1/1.2の減少に留まった。
実験例３及び４におけるヒアルロン酸及びカルボキシメチルデキストランの全身クリアランスに与える影響から明らかなように、IL-11において一種類のイオン性高分子を配合させて徐放化を試みる場合は、カルボキシメチルデキストランよりもヒアルロン酸を配合させたほうが、より徐放効果が優れていることが分かった。
【産業上の利用可能性】
【００２６】
本発明は、IL-11にヒアルロン酸を配合した徐放性製剤、及び、IL-11に電荷の異なる２種類のカチオン性高分子とアニオン性高分子をそれぞれ配合した徐放性製剤を提供するものであり、IL-11の持続的な血中濃度推移とそれに付随する薬理作用の増強を達成した。本発明により、IL-11の頻回投与の回避、副作用の軽減および治療効果の増強が期待される。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】実施例１及び２で取得した徐放性製剤をマウスに皮下投与した場合の免疫学的反応性rhIL-11の血漿中濃度を示すグラフである。
【図２】実施例１及び２で取得した徐放性製剤をマウスに皮下投与した場合の血中血小板数の推移を示すグラフである。
【図１】
2006096751.tif 000002
【図２】
2006096751.tif 000003