(57)【要約】【課題】  安価で収率よく、工業生産に好適な方法でクロピドグレルを製造する方法を提供する。【解決手段】  式（II）で示される化合物と、式（III）で示される化合物とを、好ましくは相間移動触媒の存在下で反応させることにより、置換基Ｘのエピ化を伴いながらジアステレオ選択的に反応を進行させて式（IV）で示される化合物を製造し、これを更にクロピドグレルに変換する。【化１】2006124326.tif 000025（式中、各記号の定義は明細書記載の通りである。）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（II）
【化１】
2006124326.tif 000016
（式中、Ｘはハロゲン原子、またはＲ’ＳＯ３で示される基（Ｒ’は、ハロゲンで置換されてもよい低級アルキル基、または置換されていてもよいアリール基を示す）を示し、Ｒは不斉炭素を有する置換基を示す。）
で示される化合物と、式（III）
【化２】
2006124326.tif 000017
で示される化合物とを反応させることを特徴とする、式（IV）
【化３】
2006124326.tif 000018
（式中、Ｒは前記と同義である。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法により得られる式（IV）で示される化合物を、さらに式（Ｉ）
【化４】
2006124326.tif 000019
で示される化合物に変換することを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の製造方法。
【請求項３】
式（II）で示される化合物と式（III）で示される化合物との反応が、相間移動触媒または金属ヨウ化物の存在下で行なわれる請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
相間移動触媒が４級アンモニウム塩のヨウ化物である請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
式（II）で示される化合物が、式（Ｖ）
【化５】
2006124326.tif 000020
（式中、Ｘは請求項1と同義である。）
で示される化合物である請求項１〜４記載の製造方法。
【請求項６】
式（Ｖ’）
【化６】
2006124326.tif 000021
（式中、Ｘはハロゲン原子、またはＲ’ＳＯ３で示される基（Ｒ’は、ハロゲンで置換されてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいアリール基）を示し、＊は不斉炭素を示し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立に、炭素原子、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を示し（ただし、酸素原子、窒素原子、硫黄原子は互いに隣り合わない）、Ｚ１は、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を示し、Ｘ１が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ１、Ｒ２は存在せず、Ｘ２が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ３、Ｒ４は存在せず、Ｘ３が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ５、Ｒ６は存在せず、Ｘ４が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ７、Ｒ８は存在せず、Ｘ１が窒素原子の場合はＲ１は存在せず、Ｘ２が窒素原子の場合はＲ３は存在せず、Ｘ３が窒素原子の場合はＲ５は存在せず、Ｘ４が窒素原子の場合はＲ７は存在せず、Ｘ１〜Ｘ４がそれぞれ窒素原子の場合は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８はそれぞれ独立に、
（１）水素原子、（２）ヒドロキシル基、（３）次のa)〜n)から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、炭素数１〜８の直鎖または分岐アルキル基、〔a）ヒドロキシル基、b)オキソ、c)炭素数１〜６のアルコキシ基、d)シアノ基、e)ハロゲン原子、f)炭素数２〜７のアルキルオキシカルボニル基、g)炭素数２〜７のアルカノイル基、h)炭素数２〜７のアルカノイルオキシ基、i)炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、j)ベンゼン環の水素原子の１〜３個が炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、k)ベンゼン環の水素原子の１〜３個が炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基、l)ベンゼン環の水素原子の１〜３個が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいベンジルオキシ基、m)ベンゼン環の水素原子の１〜３個が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい１−フェニルエチル基、n)ベンゼン環の水素原子の１〜３個が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい２−フェニルエチル基〕（４）前述のa)〜n)から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜８の直鎖または分岐アルコキシ基、（５）シアノ基、（６）ニトロ基、（７）ハロゲン原子、（８）炭素数２〜７のアルキルオキシカルボニル基、（９）炭素数２〜７のアルカノイル基、（１０）炭素数２〜７のアルカノイルオキシ基、（１１）炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、（１２）ベンゼン環の水素原子の１〜３個が炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、（１３）ベンゼン環の水素原子の１〜３個が炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基、（１４）ベンゼン環の水素原子の１〜３個が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいベンジルオキシ基、（１５）ベンゼン環の水素原子の１〜３個が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい１−フェニルエチル基、または（１６）ベンゼン環の水素原子の１〜３個が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい２−フェニルエチル基を示し、Ｘ１〜Ｘ４が炭素原子の場合は、Ｒ１〜Ｒ８はそれぞれ独立に前述の（１）〜（１６）の意味、またはＲ１とＲ２が一緒になったオキソ基、Ｒ３とＲ４が一緒になったオキソ基、Ｒ５とＲ６が一緒になったオキソ基、Ｒ７とＲ８が一緒になったオキソ基（ただし、オキソ基は互いに隣り合わない）を示し、Ｚ１が酸素原子または硫黄原子の場合、Ｒ１���は存在せず、Ｚ１が窒素原子の場合はＲ１０は前述の（１）〜（１６）の意味を示し、Ｒ９は、Ｘ１〜Ｘ４、Ｚ１が何れにかかわらず前述の（１）〜（１６）の意味を示す。）
で示される化合物。
【請求項７】
式（Ｖ’’）
【化７】
2006124326.tif 000022
で示される化合物。
【請求項８】
式（VI’）
【化８】
2006124326.tif 000023
（式中、＊は不斉炭素を示し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立に、炭素原子、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を示し（ただし、酸素原子、窒素原子、硫黄原子は互いに隣り合わない）、Ｚ１は、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を示し、Ｘ１が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ１、Ｒ２は存在せず、Ｘ２が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ３、Ｒ４は存在せず、Ｘ３が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ５、Ｒ６は存在せず、Ｘ４が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ７、Ｒ８は存在せず、Ｘ１が窒素原子の場合はＲ１は存在せず、Ｘ２が窒素原子の場合はＲ３は存在せず、Ｘ３が窒素原子の場合はＲ５は存在せず、Ｘ４が窒素原子の場合はＲ７は存在せず、Ｘ１〜Ｘ４がそれぞれ窒素原子の場合は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８はそれぞれ独立に、
（１）水素原子、（２）ヒドロキシル基、（３）次のa)〜n)から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、炭素数１〜８の直鎖または分岐アルキル基、〔a）ヒドロキシル基、b)オキソ、c)炭素数１〜６のアルコキシ基、d)シアノ基、e)ハロゲン原子、f)炭素数２〜７のアルキルオキシカルボニル基、g)炭素数２〜７のアルカノイル基、h)炭素数２〜７のアルカノイルオキシ基、i)炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、j)ベンゼン環の水素原子の１〜３個が炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、k)ベンゼン環の水素原子の１〜３個が炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基、l)ベンゼン環の水素原子の１〜３個が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいベンジルオキシ基、m)ベンゼン環の水素原子の１〜３個が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい１−フェニルエチル基、n)ベンゼン環の水素原子の１〜３個が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい２−フェニルエチル基〕（４）前述のa)〜n)から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜８の直鎖または分岐アルコキシ基、（５）シアノ基、（６）ニトロ基、（７）ハロゲン原子、（８）炭素数２〜７のアルキルオキシカルボニル基、（９）炭素数２〜７のアルカノイル基、（１０）炭素数２〜７のアルカノイルオキシ基、（１１）炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、（１２）ベンゼン環の水素原子の１〜３個が炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、（１３）ベンゼン環の水素原子の１〜３個が炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基、（１４）ベンゼン環の水素原子の１〜３個が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいベンジルオキシ基、（１５）ベンゼン環の水素原子の１〜３個が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい１−フェニルエチル基、または（１６）ベンゼン環の水素原子の１〜３個が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい２−フェニルエチル基を示し、Ｘ１〜Ｘ４が炭素原子の場合は、Ｒ１〜Ｒ８はそれぞれ独立に前述の（１）〜（１６）の意味、またはＲ１とＲ２が一緒になったオキソ基、Ｒ３とＲ４が一緒になったオキソ基、Ｒ５とＲ６が一緒になったオキソ基、Ｒ７とＲ８が一緒になったオキソ基（ただし、オキソ基は互いに隣り合わない）を示し、Ｚ１が酸素原子または硫黄原子の場合、Ｒ１���は存在せず、Ｚ１が窒素原子の場合はＲ１０は前述の（１）〜（１６）の意味を示し、Ｒ９は、Ｘ１〜Ｘ４、Ｚ１が何れにかかわらず前述の（１）〜（１６）の意味を示す。）
で示される化合物。
【請求項９】
式（VI）
【化９】
2006124326.tif 000024
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液凝固阻止剤として有用なクロピドグレルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
2006124326.tif 000002
【０００４】
で示される化合物（クロピドグレル）は、血液凝固阻止剤として有用な化合物である。式（Ｉ）で示される化合物の製造方法としては、（１）式（Ｉ）で示される化合物のラセミ体を光学活性カンファースルホン酸の塩として光学分割する方法（例えば、特許文献１参照）、（２）式（Ｉ）で示される化合物の前駆体を光学分割する方法（例えば、特許文献２〜４参照）、（３）光学活性ｏ−クロロマンデル酸メチルを出発原料とする方法（例えば、特許文献５参照）が知られている。しかし、（１）、（２）の方法は、光学分割工程を含むため、収率は最大５０％であり、残りの鏡像体はそのまま廃棄するか、回収して再ラセミ化するという複雑な工程が必要であり、必ずしも工業化において合理的な方法とはいえない。（３）の方法は、出発原料の光学活性ｏ−クロロマンデル酸メチルが高価であり、製造コストが高くなるため、工業的製法として考えた場合、必ずしも良い方法とはいえない。
【特許文献１】特公平６−４５６２２号公報
【特許文献２】特表２００１−５２５８１７号公報
【特許文献３】特表２００１−５２５８１８号公報
【特許文献４】特表２００１−５２５８１９号公報
【特許文献５】特表２００１−５１９３５３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明が解決しようとする課題は、安価で収率よく、工業生産に好適な方法でクロピドグレルを製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究した結果、ラセミ体である後述の式（VII）で示される化合物から容易に得られる後述の式（II）で示される化合物と、後述の式（III）で示される化合物とを、好ましくは相間移動触媒の存在下で反応させることにより、反応が置換基Ｘのエピ化を伴いながらジアステレオ選択的に進行して高収率で後述の式（IV）で示される化合物が得られ、これを更に式（Ｉ）で示される化合物に変換することにより、結果として高エナンチオ選択的に式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩が収率よく得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
【化２】
2006124326.tif 000003
【０００８】
(式中、Ｘはハロゲン原子、またはＲ’ＳＯ３で示される基（Ｒ’は、ハロゲンで置換されてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいアリール基）を示し、Ｙはヒドロキシル基またはハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子等）を示す。)
すなわち、本発明は以下の通りである。
〔１〕式（II）
【０００９】
【化３】
2006124326.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｘはハロゲン原子、またはＲ’ＳＯ３で示される基（Ｒ’は、ハロゲンで置換されてもよい低級アルキル基、または置換されていてもよいアリール基を示す）を示し、Ｒは不斉炭素を有する置換基を示す。）
で示される化合物と、式（III）
【００１１】
【化４】
2006124326.tif 000005
【００１２】
で示される化合物とを反応させることを特徴とする、式（IV）
【００１３】
【化５】
2006124326.tif 000006
【００１４】
（式中、Ｒは前記と同義である。）
で示される化合物の製造方法。
〔２〕上記〔１〕記載の方法により得られる式（IV）で示される化合物を、さらに式（Ｉ）
【００１５】
【化６】
2006124326.tif 000007
【００１６】
で示される化合物に変換することを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の製造方法。
〔３〕式（II）で示される化合物と式（III）で示される化合物との反応が、相間移動触媒または金属ヨウ化物の存在下で行なわれる上記〔１〕または〔２〕記載の製造方法。
〔４〕相間移動触媒が４級アンモニウム塩のヨウ化物である上記〔３〕記載の製造方法。
〔５〕式（II）で示される化合物が、式（Ｖ）
【００１７】
【化７】
2006124326.tif 000008
【００１８】
（式中、Ｘは上記〔１〕と同義である。）
で示される化合物である上記〔１〕〜〔４〕記載の製造方法。
〔６〕式（Ｖ’）
【００１９】
【化８】
2006124326.tif 000009
【００２０】
（式中、Ｘはハロゲン原子、またはＲ’ＳＯ３で示される基（Ｒ’は、ハロゲンで置換されてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいアリール基）を示し、＊は不斉炭素を示し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立に、炭素原子、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を示し（ただし、酸素原子、窒素原子、硫黄原子は互いに隣り合わない）、Ｚ１は、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を示し、Ｘ１が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ１、Ｒ２は存在せず、Ｘ２が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ３、Ｒ４は存在せず、Ｘ３が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ５、Ｒ６は存在せず、Ｘ４が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ７、Ｒ８は存在せず、Ｘ１が窒素原子の場合はＲ１は存在せず、Ｘ２が窒素原子の場合はＲ３は存在せず、Ｘ３が窒素原子の場合はＲ５は存在せず、Ｘ４が窒素原子の場合はＲ７は存在せず、Ｘ１〜Ｘ４がそれぞれ窒素原子の場合は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８はそれぞれ独立に、
（１）水素原子、（２）ヒドロキシル基、（３）次のa)〜n)から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、炭素数１〜８の直鎖または分岐アルキル基、〔a）ヒドロキシル基、b)オキソ、c)炭素数１〜６のアルコキシ基、d)シアノ基、e)ハロゲン原子、f)炭素数２〜７のアルキルオキシカルボニル基、g)炭素数２〜７のアルカノイル基、h)炭素数２〜７のアルカノイルオキシ基、i)炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、j)ベンゼン環の水素原子の１〜３個が炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、k)ベンゼン環の水素原子の１〜３個が炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基、l)ベンゼン環の水素原子の１〜３個が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいベンジルオキシ基、m)ベンゼン環の水素原子の１〜３個が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい１−フェニルエチル基、n)ベンゼン環の水素原子の１〜３個が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい２−フェニルエチル基〕（４）前述のa)〜n)から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜８の直鎖または分岐アルコキシ基、（５）シアノ基、（６）ニトロ基、（７）ハロゲン原子、（８）炭素数２〜７のアルキルオキシカルボニル基、（９）炭素数２〜７のアルカノイル基、（１０）炭素数２〜７のアルカノイルオキシ基、（１１）炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、（１２）ベンゼン環の水素原子の１〜３個が炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、（１３）ベンゼン環の水素原子の１〜３個が炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基、（１４）ベンゼン環の水素原子の１〜３個が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいベンジルオキシ基、（１５）ベンゼン環の水素原子の１〜３個が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい１−フェニルエチル基、または（１６）ベンゼン環の水素原子の１〜３個が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい２−フェニルエチル基を示し、Ｘ１〜Ｘ４が炭素原子の場合は、Ｒ１〜Ｒ８はそれぞれ独立に前述の（１）〜（１６）の意味、またはＲ１とＲ２が一緒になったオキソ基、Ｒ３とＲ４が一緒になったオキソ基、Ｒ５とＲ６が一緒になったオキソ基、Ｒ７とＲ８が一緒になったオキソ基（ただし、オキソ基は互いに隣り合わない）を示し、Ｚ１が酸素原子または硫黄原子の場合、Ｒ１���は存在せず、Ｚ１が窒素原子の場合はＲ１０は前述の（１）〜（１６）の意味を示し、Ｒ９は、Ｘ１〜Ｘ４、Ｚ１が何れにかかわらず前述の（１）〜（１６）の意味を示す。）
で示される化合物。
〔７〕式（Ｖ’’）
【００２１】
【化９】
2006124326.tif 000010
【００２２】
で示される化合物。
〔８〕式（VI’）
【００２３】
【化１０】
2006124326.tif 000011
【００２４】
（式中、各記号は上記〔６〕と同義である。）
で示される化合物。
〔９〕式（VI）
【００２５】
【化１１】
2006124326.tif 000012
【００２６】
で示される化合物。
【発明の効果】
【００２７】
本発明の方法によれば、安価な原料を用いて収率よくクロピドグレルを製造することができ、工業生産に好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
以下、本発明についてその詳細を説明する。
式（II）、式（IV）におけるＲの説明
不斉炭素を有する置換基Ｒとしては、例えば、不斉炭素を少なくとも＊で示した箇所に一つ有する下記式（VIII）〜（XIII）で示される置換基が挙げられる。
【００２９】
【化１２】
2006124326.tif 000013
【００３０】
（ただし、式（VIII）〜（XI）で示される置換基は、式（II）で示される化合物とは、それぞれ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４で示される原子において結合し、式（XII）および（XIII）で示される置換基は、それぞれ式（II）で示される化合物とは、Ｎで示された窒素原子において結合する。）
上記式において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６はそれぞれ独立に、炭素原子、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を示し（ただし、酸素原子、窒素原子、硫黄原子は互いに隣り合わない）、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４はそれぞれ独立に、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を示し、Ｘ１が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ１、Ｒ２は存在せず、Ｘ２が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ３、Ｒ４は存在せず、Ｘ３が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ５、Ｒ６は存在せず、Ｘ４が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ７、Ｒ８は存在せず、Ｘ５が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ１１、Ｒ１２は存在せず、Ｘ６が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ１３、Ｒ１４は存在せず、Ｘ７が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ１５、Ｒ１６は存在せず、Ｘ８が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ１７、Ｒ１８は存在せず、Ｘ９が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ１９、Ｒ２０は存在せず、Ｘ１０が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ２９、Ｒ３０は存在せず、Ｘ１１が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ３１、Ｒ３２は存在せず、Ｘ１２が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ３３、Ｒ３４は存在せず、Ｘ１３が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ３７、Ｒ３８は存在せず、Ｘ１４が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ３９、Ｒ４０は存在せず、Ｘ１５が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ４１、Ｒ４２は存在せず、Ｘ１６が酸素原子または硫黄原子の場合は、Ｒ４３、Ｒ４４は存在せず、Ｘ１が窒素原子の場合はＲ１は存在せず、Ｘ２が窒素原子の場合はＲ３は存在せず、Ｘ３が窒素原子の場合はＲ５は存在せず、Ｘ４が窒素原子の場合はＲ７は存在せず、Ｘ５が窒素原子の場合はＲ１１は存在せず、Ｘ６が窒素原子の場合はＲ１３は存在せず、Ｘ７が窒素原子の場合はＲ１５は存在せず、Ｘ８が窒素原子の場合はＲ１７は存在せず、Ｘ９が窒素原子の場合はＲ１９は存在せず、Ｘ１０が窒素原子の場合はＲ２９は存在せず、Ｘ１１が窒素原子の場合はＲ３１は存在せず、Ｘ１２が窒素原子の場合はＲ３３は存在せず、Ｘ１３が窒素原子の場合はＲ３７は存在せず、Ｘ１４が窒素原子の場合はＲ３９は存在せず、Ｘ１５が窒素原子の場合はＲ４１は存在せず、Ｘ１６が窒素原子の場合はＲ４３は存在せず、Ｘ１〜Ｘ１６がそれぞれ窒素原子の場合は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３８、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ４４はそれぞれ独立に、（１）水素原子、（２）ヒドロキシル基、（３）次のa)〜n)から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、炭素数１〜８の直鎖または分岐アルキル基、〔a）ヒドロキシル基、b)オキソ基、c)炭素数１〜６のアルコキシ基、d)シアノ基、e)ハロゲン原子、f)炭素数２〜７のアルキルオキシカルボニル基、g)炭素数２〜７のアルカノイル基、h)炭素数２〜７のアルカノイルオキシ基、i)炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、j)ベンゼン環の水素原子の１〜３個が炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、k)ベンゼ��環の水素原子の１〜３個が炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基、l)ベンゼン環の水素原子の１〜３個が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいベンジルオキシ基、m)ベンゼン環の水素原子の１〜３個が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい１−フェニルエチル基、n)ベンゼン環の水素原子の１〜３個が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい２−フェニルエチル基〕（４）前述のa)〜n)から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜８の直鎖または分岐アルコキシ基、（５）シアノ基、（６）ニトロ基、（７）ハロゲン原子、（８）炭素数２〜７のアルキルオキシカルボニル基、（９）炭素数２〜７のアルカノイル基、（１０）炭素数２〜７のアルカノイルオキシ基、（１１）炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、（１２）ベンゼン環の水素原子の１〜３個が炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、（１３）ベンゼン環の水素原子の１〜３個が炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基、（１４）ベンゼン環の水素原子の１〜３個が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいベンジルオキシ基、（１５） ベンゼン環の水素原子の１〜３個が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい１−フェニルエチル基、または（１６）ベンゼン環の水素原子の１〜３個が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい２−フェニルエチル基を示す。
【００３１】
Ｘ１〜Ｘ１６が炭素原子の場合は、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒ１１〜Ｒ２０、Ｒ２９〜Ｒ３４、Ｒ３７〜Ｒ４４はそれぞれ独立に前述の（１）〜（１６）の意味、またはＲ１とＲ２が一緒になったオキソ基、Ｒ３とＲ４が一緒になったオキソ基、Ｒ５とＲ６が一緒になったオキソ基、Ｒ７とＲ８が一緒になったオキソ基、Ｒ１１とＲ１２が一緒になったオキソ基、Ｒ１３とＲ１４が一緒になったオキソ基、Ｒ１５とＲ１６が一緒になったオキソ基、Ｒ１７とＲ１８が一緒になったオキソ基、Ｒ１９とＲ２０が一緒になったオキソ基、Ｒ２９とＲ３０が一緒になったオキソ基、Ｒ３１とＲ３２が一緒になったオキソ基、Ｒ３３とＲ３４が一緒になったオキソ基、Ｒ３７とＲ３８が一緒になったオキソ基、Ｒ３９とＲ４０が一緒になったオキソ基、Ｒ４１とＲ４２が一緒になったオキソ基、Ｒ４３とＲ４４が一緒になったオキソ基、（ただし、オキソ基は互いに隣り合わない）を示し、Ｚ１が酸素原子または硫黄原子の場合、Ｒ１０は存在せず、Ｚ２が酸素原子または硫黄原子の場合、Ｒ２２は存在せず、Ｚ３が酸素原子または硫黄原子の場合、Ｒ２３は存在せず、Ｚ４が酸素原子または硫黄原子の場合、Ｒ２６は存在せず、Ｚ１が窒素原子の場合はＲ１０は前述の（１）〜（１６）の意味を示し、Ｚ２が窒素原子の場合はＲ２２は前述の（１）〜（１６）の意味を示し、Ｚ３が窒素原子の場合、Ｒ２３は前述の（１）〜（１６）の意味を示し、Ｚ４が窒素原子の場合、Ｒ２６は前述の（１）〜（１６）の意味を示し、Ｒ９、Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４５、Ｒ４６はＸ１〜Ｘ１６、Ｚ１〜Ｚ４が何れにかかわらず前述の（１）〜（１６）の意味を示す。
【００３２】
上記「炭素数１〜８の直鎖または分岐アルキル基」の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソへキシル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、オクチル基、イソオクチル基等が挙げられる。これらのうち、好ましくはメチル基である。
上記「炭素数１〜６のアルキル基」とは、直鎖または分岐状の炭素数１〜６のアルキル基であり、例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソへキシル基等が挙げられる。これらのうち、好ましくはメチル基である。
【００３３】
上記「炭素数１〜８の直鎖または分岐アルコキシ基」の例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基等が挙げられる。これらのうち、好ましくは、メトキシ基である。
上記「炭素数１〜６のアルコキシ基」とは、アルキル部分が上記「炭素数１〜６のアルキル基」であるアルコキシ基であり、例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。これらのうち、好ましくはメトキシ基である。
【００３４】
上記「炭素数２〜７のアルキルオキシカルボニル基」とは、アルキル部分が上記「炭素数１〜６のアルキル基」であるアルキル−オキシ−カルボニル基であり、例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。これらのうち、好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００３５】
上記「炭素数２〜７のアルカノイル基」とは、アルキル部分が上記定義の「炭素数１〜６のアルキル基」であるアルキル−カルボニル基であり、例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。これらのうち、好ましくはアセチル基である。
【００３６】
上記「炭素数２〜７のアルカノイルオキシ基」とは、アルキル部分が上記定義の「炭素数１〜６のアルキル基」であるアルキル−カルボニル−オキシ基であり、例としては、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バリレルオキシ基、ピバロイルオキシ基等が挙げられる。これらのうち、好ましくはアセチルオキシ基である。
【００３７】
上記「炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基」とは、アルキル部分が上記定義の「炭素数１〜６のアルキル基」であり、２つのアルキル部分は同一でも異なっていてもよいジアルキルアミノ基であり、例としては、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジヘプチルアミノ基等が挙げられる。これらのうち、好ましくはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基である。
【００３８】
上記e)、j)、k)〜n)、（７）、（１２）〜（１６）の「ハロゲン原子」の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、これらのうち、好ましくはフッ素原子である。
【００３９】
不斉炭素を有する置換基Ｒで好ましくは、下記式（XIV）〜（XVI）で示される置換基であり、さらに好ましくは、式（XIV）で示される置換基である。
【００４０】
【化１３】
2006124326.tif 000014
【００４１】
（式中、＊は前記と同義である。）
式（II）、式（Ｖ）、式（Ｖ’）におけるＸの説明
Ｘで示される「ハロゲン原子」の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。Ｘとして好ましくは塩素原子、臭素原子であり、特に好ましくは臭素原子である。
【００４２】
Ｘが、Ｒ’ＳＯ３で示される基を示す場合、「ハロゲンで置換されてもよい低級アルキル基」とは、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素等、好ましくはフッ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６（好ましくは、炭素数１〜３）の直鎖または分岐鎖状のアルキル基等のことをいい、例としては、メチル基、トリフルオロメチル基、モノクロロメチル基等が挙げられる。
【００４３】
「置換されていてもよいアリール基」とは、炭素数１〜６（好ましくは、炭素数１〜３）の直鎖または分岐鎖状のアルキル基等で置換されていてもよいアリール基等のことをいい、例としては、フェニル基、トリル基等が挙げられる。
Ｘで示されるＲ’ＳＯ３で示される基として好ましくは、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基である。
【００４４】
原料となる式（II）で示される化合物及び式（III）で示される化合物の製造方法
式（II）で示される化合物は、公知化合物であり、公知の方法により合成して入手することができる。例えば、ｏ−クロロフェニル酢酸（東京化成工業から購入可能）に五酸化二リン存在下で塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンを作用させるか、ｏ−クロロマンデル酸に三塩化リン、三臭化リン、三ヨウ化リン等を作用させてｏ−クロロ−α−ハロフェニル酢酸を得、これを塩化チオニル、五塩化リンと作用させ、対応する酸クロリドとし、さらに下記式(XVII)〜(XXII)で示される化合物と縮合させることにより得ることができる。
また、ＸがＲ’ＳＯ３で示される基である場合には、ｏ−クロロマンデル酸と、Ｒ’ＳＯ２Ｘ’で示される化合物（Ｒ’は前記と同義であり、Ｘ’は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を示す。）を用いて、上記と同様に反応を行えばよい。
【００４５】
【化１４】
2006124326.tif 000015
【００４６】
（式中、Ｘ１〜Ｘ１６、Ｒ１〜Ｒ４６、Ｚ１〜Ｚ４、および＊は前記と同義である。）
式（III）で示される化合物は３−アミノエチルチオフェン（東京化成工業から購入可能）を蟻酸溶媒下でホルムアルデヒドと反応させることにより製造することができる。
【００４７】
式（II）で示される化合物と式（III）で示される化合物との反応
式（II）で示される化合物と、式（III）で示される化合物とを反応させることにより、式（IV）で示される化合物を得ることができる。この反応においては、相間移動触媒または金属ヨウ化物、塩基を用いることが好ましい。
【００４８】
反応操作は、反応が進行しうる限り特に制限はなく、反応操作として例えば、１）式（II）で示される化合物を溶媒に分散もしくは溶解させ、塩基及び相間移動触媒または金属ヨウ化物を加えた後、式（III）で示される化合物を添加する、または式（III）で示される化合物を溶媒に溶解もしくは分散させた液を滴下する方式、２）式（II）で示される化合物と式（III）で示される化合物を溶媒に分散もしくは溶解させ、その後、塩基及び相間移動触媒または金属ヨウ化物を加える方式、３）相間移動触媒または金属ヨウ化物と塩基を溶媒に分散もしくは溶解させた溶液中に、式（II）で示される化合物及び式（III）で示される化合物をそのままの状態かそれぞれ溶媒に分散もしくは溶解させたものを同時または前後させて添加する方式、４）式（II）で示される化合物、塩基及び式（III）で示される化合物を溶媒に分散もしくは溶解させた後、相間移動触媒または金属ヨウ化物を添加する、あるいは相間移動触媒または金属ヨウ化物を溶媒に溶解もしくは分散させた液を滴下する方式などが挙げられる。
【００４９】
式（II）で示される化合物の使用量は、式（III）で示される化合物１モルに対し、通常０．８〜２モル、好ましくは０．９〜１．３モルである。使用量がこの範囲外であると、式（II）で示される化合物か式（III）で示される化合物のいずれか一方を過剰に使用することになり、収率の向上が望めず、経済的に不利となるおそれがある。
【００５０】
溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、例えば、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、アルコール系溶媒、塩素化炭化水素などが好適に使用できるが、エーテル系溶媒が特に好ましい。脂肪族炭化水素系溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、イソヘキサン、ｎ−ヘプタン、イソヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタン、ｎ−ノナン、イソノナン、ｎ−デカン、イソデカン、ｎ−ウンデカン、ｎ−ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテルなどが挙げられ、芳香族系溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α,α,α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼンなどが挙げられ、エーテル系溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジｎ−ペンチルエーテル、ジｎ−ヘキシルエーテル、ジｎ−ヘプチルエーテル、ジｎ−オクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシメタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテルなどが挙げられ、ケトン系溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノンなどが挙げられ、アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、イソペンチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノｎ−プロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノｎ−ブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノｎ−プロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノｎ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテルなどが挙げられ、塩素化炭化水素としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。これらのうち、反応率が高く、ジアステレオ選択性が高くなる傾向にあるという観点で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が特に好ましい。
溶媒の使用量は、式（III）で示される化合物１ｋｇに対して１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは、３Ｌ〜３０Ｌである。溶媒量がこの範囲よりも少ないと攪拌性が悪くなる傾向があり、この範囲よりも多いと反応時間が長くなる傾向がある。    
【００５１】
反応時には、金属ヨウ化物または相間移動触媒を存在させることが好ましく、相間移動触媒としては、例えば、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、ジベンゾ−１８−クラウン−６、ジシクロヘキシル−１８−クラウン−６、ジアザ−１８−クラウン−４、２４−クラウン−８のようなクラウンエーテル、テトラアルキルフォスフォニウムハライド、アルキルトリアリールフォスフォニウムハライドのような４級フォスフォニウム塩、（例えば、ヘキサデシルトリｎ−ブチルフォスフォニウムクロリド、ヘキサデシルトリｎ−ブチルフォスフォニウムブロミド、ヘキサデシルトリｎ−ブチルフォスフォニウムヨージド、ベンジルトリフェニルフォスフォニウムクロリド、ベンジルトリフェニルフォスフォニウムブロミド、ベンジルトリフェニルフォスフォニウムヨージド、ｎ−ブチルトリフェニルフォスフォニウムクロリド、ｎ−ブチルトリフェニルフォスフォニウムブロミド、ｎ−ブチルトリフェニルフォスフォニウムヨージド、エチルトリフェニルフォスフォニウムクロリド、エチルトリフェニルフォスフォニウムブロミド、エチルトリフェニルフォスフォニウムヨージド、メチルトリフェニルフォスフォニウムクロリド、メチルトリフェニルフォスフォニウムブロミド、メチルトリフェニルフォスフォニウムヨージなど）が挙げられる。
【００５２】
また、相間移動触媒としては４級アンモニウム塩を使用することもでき、例としては、アセチルクロリンクロリド、（３−アクリルアミドプロピル）トリメチルアンモニウムクロリド、ベンズアルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、ベンゾイルクロリンクロリド、ベンジルセチルジメチルアンモニウムクロリド、Ｎ−ベンジルシンコニジウムクロリド、Ｎ−ベンジルシンコニニウムクロリド、ベンジルジメチルステアリルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルフェニルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルｎ−テトラデシルアンモニウムクロリド、Ｎ−ベンジルキニジウムクロリド、Ｎ−ベンジルキニニウムクロリド、ベンジルトリｎ−ブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、カルニチンクロリド、クロロクロリンクロリド、（３−クロロ−２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）トリメチルアンモニウムクロリド、クロリンクロリド、ｎ−デシルトリメチルアンモニウムクロリド、ジアリルジメチルアンモニウムクロリド、ジクロロメチレンジメチルイミニウムクロリド、ジメチルジステアリルアンモニウムクロリド、ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド、ｎ−ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロリド、ヘキサメトニウムクロリド、ラウロイルクロリンクロリド、メタクロリンクロリド、メタクロイルクロリンクロリド、（２−メトキシエトキシメチル）トリエチルアンモニウムクロリド、β−メチルクロリンクロリド、メチルトリエチルアンモニウムクロリド、ｎ−オクチルトリメチルアンモニウムクロリド、フェニルトリエチルアンモニウムクロリド、フェニルトリメチルアンモニウムクロリド、スクシニルクロリンクロリド、テトラｎ−ブチルアンモニウムクロリド、テトラｎ−アミルアンモニウムクロリド、テトラｎ−ヘキシルアンモニウムクロリド、テトラｎ−ヘプチルアンモニウムクロリド、テトラｎ−プロピルアンモニウムクロリド、テトラｎ−オクチルアンモニウムクロリド、ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ｎ−テトラデシルトリメチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムクロリド、トリメチル[２，３−(ジオレイルオキシ)プロピル]アンモニウムクロリド、トリメチルステアリルアンモニウムクロリド、トリｎ−オクチルメチルアンモニウムクロリド、アセチルクロリンブロミド、（３−アクリルアミドプロピル）トリメチルアンモニウムブロミド、ベンズアルコニウムブロミド、ベンゼトニウムブロミド、ベンゾイルクロリンブロミド、ベンジルセチルジメチルアンモニウムブロミド、Ｎ−ベンジルシンコニジウムブロミド、Ｎ−ベンジルシンコニニウムブロミド、ベンジルジメチルステアリルアンモニウムブロミド、ベンジルジメチルフェニルアンモニウムブロミド、ベンジルジメチルテトラｎ−デシルアンモニウムブロミド、Ｎ−ベンジルキニジウムブロミド、Ｎ−ベンジルキニニウムブロミド、ベンジルトリｎ−ブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、カルニチンブロミド、クロロクロリンブロミド、（３−クロロ−２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）トリメチルアンモニウムブロミド、クロリンブロミド、ｎ−デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ジアリルジメチルアンモニウムブロミド、ジクロロメチレンジメチルイミニウムブロミド、ジメチルジステアリルアンモニウムブロミド、ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ｎ−ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ヘキサメトニウムブロミド、ラウロイルクロリンブロミド、メタクロリンブロミド、メタクロイルクロリンブロミド、（２−メトキシエトキシメチル）トリエチルアンモニウムブロミド、β−メチルクロリンブロミド、メチルトリエチルアンモニウムブロミド、ｎ−オクチルトリメチルアンモニウムブロミド、フェニルトリエチルアンモニウムブロミド、フェニルトリメチルアンモニウムブロミド、スクシニルクロリンブロミド、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド、テトラｎ−アミルアンモニウムブロミド、ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ｎ−テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、トリメチル[２，３−(ジオレイルオキシ)プロピル]アンモニウムブロミド、トリメチルステアリルアンモニウムブロミド、トリｎ−オクチルメチルアンモニウムブロミド、３−（トリフルオロメチル）フェニルトリメチルアンモニウムブロミド、トリメチルビニルアンモニウムブロミド、テトラｎ−プロピルアンモニウムブロミド、テトラｎ−ヘキシルアンモニウムブロミド、テトラｎ−ヘプチルアンモニウムブロミド、テトラｎ−オクチルアンモニウムブロミド、アセチルクロリンヨージド、（３−アクリルアミドプロピル）トリメチルアンモニウムヨージド、ベンズアルコニウムヨージド、ベンゼトニウムヨージド、ベンゾイルクロリンヨージド、ベンジルセチルジメチルアンモニウムヨージド、Ｎ−ベンジルシンコニジウムヨージド、Ｎ−ベンジルシンコニニウムヨージド、ベンジルジメチルステアリルアンモニウムヨージド、ベンジルジメチルフェニルアンモニウムヨージド、ベンジルジメチルテトラｎ−デシルアンモニウムヨージド、Ｎ−ベンジルキニジウムヨージド、Ｎ−ベンジルキニニウムヨージド、ベンジルトリｎ−ブチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリエチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリメチルアンモニウムヨージド、カルニチンヨージド、クロロクロリンヨージド、（３−クロロ−２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）トリメチルアンモニウムヨージド、クロリンヨージド、ｎ−デシルトリメチルアンモニウムヨージド、ジアリルジメチルアンモニウムヨージド、ジクロロメチレンジメチルイミニウムヨージド、ジメチルジステアリルアンモニウムヨージド、ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムヨージド、ｎ−ヘキサデシルトリメチルアンモニウムヨージド、ヘキサメトニウムヨージド、ラウロイルクロリンヨージド、メタクロリンヨージド、メタクロイルクロリンヨージド、（２−メトキシエトキシメチル）トリエチルアンモニウムヨージド、β−メチルクロリンヨージド、メチルトリエチルアンモニウムヨージド、ｎ−オクチルトリメチルアンモニウムヨージド、フェニルトリエチルアンモニウムヨージド、フェニルトリメチルアンモニウムヨージド、スクシニルクロリンヨージド、テトラｎ−ブチルアンモニ���ムヨージド、テトラｎ−アミルアンモニウムヨージド、ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムヨージド、ｎ−テトラデシルトリメチルアンモニウムヨージド、トリメチル[２，３−(ジオレイルオキシ)プロピル]アンモニウムヨージド、トリメチルステアリルアンモニウムヨージド、トリｎ−オクチルメチルアンモニウムヨージド、３−（トリフルオロメチル）フェニルトリメチルアンモニウムヨージド、トリメチルビニルアンモニウムヨージド、テトラｎ−プロピルアンモニウムヨージド、テトラｎ−ヘキシルアンモニウムヨージド、テトラｎ−ヘプチルアンモニウムヨージド、テトラｎ−オクチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリエチルアンモニウムヒドロキシド、ｎ−ヘキサデシルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、フェニルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、テトラｎ−プロピルアンモニウムヒドロキシド、テトラｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド、テトラｎ−アミルアンモニウムヒドロキシド、テトラｎ−ヘキシルアンモニウムヒドロキシド、テトラｎ−ペンチルアンモニウムヒドロキシド、テトラｎ−オクチルアンモニウムヒドロキシド、テトラｎ−ノニルアンモニウムヒドロキシド、テトラｎ−デシルアンモニウムヒドロキシド、３−（トリフルオロメチル）フェニルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、アセチルクロリンパークロレート、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨーデート、ベンジルトリメチルアンモニウムテトラクロロヨーデート、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド、ベタイン、ビス（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）ジクロメート、ビス（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）テトラシアノジフェノキノジメタニド、Ｌ−カルニチン、３−[(３−コルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ]−１−プロパンスルホネート、デナトニウムベンゾエート、ｎ−ドデシルジメチル（３−スルホプロピル）アンモニウムヒドロキシド、Ｎ−フルオロ−Ｎ’−（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボレート）、ｎ−ヘキサデシルトリメチルアンモニウムヘキサフルオロフォスフェート、ｎ−ヘキサデシルトリメチルアンモニウムパークロレート、ｎ−ヘキサデシルトリメチルアンモニウムテトラフルオロボレート、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド、ネオスチグミンメチルサルフェート、ｎ−オクタデシルジメチル（３−スルホプロピル）アンモニウムヒドロキシド、テトラｎ−ブチルアンモニウムボロヒドリド、テトラｎ−ブチルアンモニウムヘキサフルオロフォスフェート、テトラｎ−ブチルアンモニウムハイドロジェンサルフェート、テトラｎ−ブチルアンモニウムパークロレート、テトラｎ−ブチルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラｎ−ブチルアンモニウムテトラフェニルボレート、テトラｎ−ブチルアンモニウムチオシアネート、テトラｎ−ブチルアンモニウムアセテート、テトラｎ−ブチルアンモニウムｐ−トルエンスルフォネート、テトラエチルアンモニウムボロヒドリド、テトラエチルアンモニウムヘキサフルオロフォスフェート、テトラエチルアンモニウムハイドロジェンサルフェート、テトラエチルアンモニウムパークロレート、テトラエチルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラエチルアンモニウムテトラフェニルボレート、テトラエチルアンモニウムチオシアネート、テトラエチルアンモニウムアセテート、テトラエチルアンモニウムｐ−トルエンスルフォネート、テトラメチルアンモニウムボロヒドリド、テトラメチルアンモニウムヘキサフルオロフォスフェート、テトラメチルアンモニウムハイドロジェンサルフェート、テトラメチルアンモニウムパークロレート、テトラメチルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラメチルアンモニウムテトラフェニルボレート、テトラメチルアンモニウムチオシアネート、テトラメチルアンモニウムアセテート、テトラメチルアンモニウムｐ−トルエンスルフォネート、テトラメチルアンモニウムトリフルオロメタンスルフォネート、テトラエチルアンモニウムトリフルオロメタンスルフォネート、テトラｎ−ブチルアンモニウムトリフルオロメタンスルフォネート、テトラメチルアンモニウムメタンスルフォネート、テトラエチルアンモニウムメタンスルフォネート、テトラｎ−ブチルアンモニウムメタンスルフォネート、１−ｎ−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド、１−ｎ−ブチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド、１−ｎ−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロフォスフェート、１−ｎ−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、１−ｎ−ブチル−３−メチルイミダゾリウムトリフルオロメタンスルフォネート、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド、
１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロフォスフェート、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムトリフルオロメタンスルフォネート、１−アセチルピリジニウムブロミド、１−アミノピリジニウムヨージド、１，１−ビス（２，４−ジニトロフェニル）−４，４−ビピリジニウムジクロリド、１−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート、４−カルバモイル−１−ｎ−へキサデシルピリジミウムクロリド、１−（カルバモイルメチル）ピリジニウムクロリド、３−カルバミル−１−メチルピリジニウムクロリド、２―クロロ−１−メチルピリジニウムクロリド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムブロミド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムｐ−トルエンスルフォネート、セチルピリジニウムクロリド、１−（シアノメチル）ピリジニウムクロリド、１，１’−ジベンジル−４，４’−ビピリジニウムジクロリド、２―クロロ−１−メチルピリジニウムジブロミド、１，１’−ジｎ−ヘプチル−４，４’−ビピリジニウムジクロリド、１，１’−ジｎ−ヘプチル−４，４’−ビピリジニウムジブロミド、１，１’−ジメチル−４，４’-ビピリジニウムクロリド、１，１’−ジメチル−４，４’-ビピリジニウムブロミド、１、１’ −ジ−ｎ−オクチル−４，４’−ビピリジニウムジブロミド、１、１’ −ジ−ｎ−オクチル−４，４’−ビピリジニウムジクロリド、１−エチル−４−メトキシカルボニルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−メチルピリジニウムｐ−トルエンスルフォネート、１−ｎ−ヘキサデシルピリジニウムブロミド、ヘキサデシルピリジニウムクロリド、１−フェナシルピリジニウムブロミド、１−フェナシルピリジニウムクロリド、１−メチルピリジニウムクロリド、１−メチルピリジニウムブロミド、１−メチルピリジニウムヨージド、１−エチルピリジニウムクロリド、１−エチルピリジニウムブロミド、１−エチルピリジニウムヨージド、１−ｎ−プロピルピリジニウムクロリド、１−プロピルピリジニウムブロミド、１−プロピルピリジニウムヨージド、１−ｎ−ブチルピリジニウムクロリド、１−ｎ−ブチルピリジニウムブロミド、１−ｎ−ブチルピリジニウムヨージド、１−ｎ−ブチルピリジニウムヘキサフルオロフォスフェート、１−ｎ−アミルピリジニウムクロリド、１−ｎ−アミルピリジニウムブロミド、１−ｎ−アミルピリジニウムヨージド、１−ｎ−ヘキシルピリジニウムクロリド、１−ｎ−ヘキシルピリジニウムブロミド、１−ｎ−ヘキシルピリジニウムヨージド、１−ｎ−ペンチルピリジニウムクロリド、１−ｎ−ペンチルピリジニウムブロミド、１−ｎ−ペンチルピリジニウムヨージド、１−ｎ−オクチルピリジニウムクロリド、１−ｎ−オクチルピリジニウムブロミド、１−ｎ−オクチルピリジニウムヨージド、１−ｎ−デシルピリジニウムクロリド、１−ｎ−デシルピリジニウムブロミド、１−ｎ−デシルピリジニウムヨージド、ドデシルピリジニウムクロリド、ドデシルピリジニウムブロミド、ドデシルピリジニウムヨージド等が挙げられる。
【００５３】
相間移動触媒は、反応率が高く、ジアステレオ選択性が高くなる傾向にあるという観点から、４級アンモニウム塩が好ましく、中でも４級アンモニウム塩のヨウ化物が好ましく、テトラアルキルアンモニウムヨージドがさらに好ましく、テトラｎ−ブチルアンモニウムヨージドがとりわけ好ましい。
【００５４】
相間移動触媒の使用量は、式（III）で示される化合物１モルに対して、０．００１モル〜１モル、好ましくは０．０１モル〜０．２モルである。使用量がこの範囲よりも少ないと、反応率及びジアステレオ選択性が悪くなり、この範囲よりも多いと使用量に見合った効果が得られない。
【００５５】
金属ヨウ化物としては、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ルビジウム、ヨウ化セシウム等のアルカリ金属ヨウ化物、ヨウ化ベリリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム等のアルカリ土類金属ヨウ化物、四ヨウ化チタン、ヨウ化亜鉛、ヨウ化銅、ヨウ化銀、ヨウ化インジウム、ヨウ化錫などが挙げられ、ヨウ化ナトリウムとヨウ化カリウムが特に好ましい。
金属ヨウ化物の使用量は、式（III）で示される化合物１モルに対して、０．０１モル〜２０モル、好ましくは０．１モル〜５モルである。使用量がこの範囲よりも少ないと、反応率及びジアステレオ選択性が悪くなり、この範囲よりも多いと使用量に見合った効果が得られない。
【００５６】
なお、反応系内には塩基を存在させることが好ましく、当該塩基は、無機塩基、有機塩基共に使用でき、有機塩基が好ましい。無機塩基の例としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられる。有機塩基としては、３級アミンが好ましく、例えば、トリエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、トリｎ−ペンチルアミン、トリｎ−ヘキシルアミン、トリｎ−ヘプチルアミン、トリｎ−オクチルアミン、トリｎ−ノニルアミン、トリｎ−デシルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ジｎ−プロピルアニリン、ジｎ−ブチルアニリン、ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，３−ジメチルピリジン、２，４−ジメチルピリジン、２，５−ジメチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン、２−クロロピリジン、３−クロロピリジン、４−クロロピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、ｎ−メチルピペリジン、１−ピペリジンエタノール、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−ノン−５−エン（ＤＢＮ），１，４−ジアザビシクロ［２，２，０］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられ、中でも反応率が高くなる傾向にあるという観点で、トリエチルアミンが好ましい。
【００５７】
塩基の使用量は、式（III）で示される化合物１モルに対して、０．５モル〜５モル、好ましくは１モル〜２モルである。使用量がこの範囲よりも少ないと、反応率が悪くなり、この範囲よりも多いと使用量に見合った効果が得られない。
【００５８】
反応時間は通常１０分〜２４時間であり、反応温度は通常−５０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜５０℃、特に好ましくは−１０℃〜４０℃である。
【００５９】
式（IV）で示される化合物の単離は、反応液を常法による後処理（たとえば、中和、抽出、水洗、造塩、結晶化など）に付すことにより行うことができる。式（IV）で示される化合物の精製は、式（IV）で示される化合物またはその塩を再結晶、抽出精製、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどに付すことより行うことができる。また、精製せずに次の工程に進んでもよい。
【００６０】
式（Ｉ）で示される化合物への変換方法
式（IV）で示される化合物の式（Ｉ）で示される化合物への変換方法については、式（IV）で示される化合物のＲがメトキシ基に変換される限り特に制限は無く、例えば、式（IV）で示される化合物を、直接メチルエステル化するか、いったん他のエステルに変換した後、さらにメチルエステルへ変換させるか、あるいは加水分解した後、メチルエステル化する等の変換方法がある。
【００６１】
（１）直接メチルエステル化する方法
１）エステル交換触媒による方法
メタノールに、式（IV）で示される化合物およびエステル交換触媒を加え反応させることにより、式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる。
【００６２】
エステル交換触媒としては、酸、金属アルコキシド、トリアルキル錫オキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどが挙げられ、酸触媒としては、硫酸、塩酸、燐酸、硝酸、過塩素酸などの鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルフルオロ酢酸、酸性イオン交換樹脂などの有機酸、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、四塩化チタン、四臭化チタン、四ヨウ化チタン、四塩化珪素、四臭化珪素、スカンジウムトリフラート、イッテリビウムトリフラート、ランタントリフラートなどのルイス酸が例示できる。
金属アルコキシドの例としては、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、チタニウムテトラメトキシド、チタニウムテトラエトキシド、チタニウムテトライソプロポキシド、チタニウムテトラｎ−プロポキシド、チタニウムテトラｎ−ブトキシド、ジルコニウムテトラメトキシド、ジルコニウムテトラエトキシド、ジルコニウムテトライソプロポキシド、ジルコニウムテトラｎ−プロポキシド、ジルコニウムテトラｎ−ブトキシド、ランタントリメトキシド、ランタントリエトキシド、ランタントリイソプロポキシド、ランタントリｎ−プロポキシド、ランタントリｎ−ブトキシド、イッテリビウムトリメトキシド、イッテリビウムトリエトキシド、イッテリビウムトリイソプロポキシド、イッテリビウムトリｎ−プロポキシド、イッテリビウムトリｎ−ブトキシド、イットリウムトリメトキシド、イットリウムトリエトキシド、イットリウムトリイソプロポキシド、イットリウムトリｎ−プロポキシド、イットリウムトリｎ−ブトキシドなどが挙げられ、トリアルキル錫オキシドの例としては、トリメチル錫オキシド、トリエチル錫オキシド、トリｎ−プロピル錫オキシド、トリｎ−ブチル錫オキシド、トリｎ−ペンチル錫オキシド、トリｎ−ヘキシル錫オキシド、トリｎ−ヘプチル錫オキシド、トリｎ−オクチル錫オキシド、ビス（トリメチル錫(IV)）、ビス（トリエチル錫(IV)）、ビス（トリｎ−プロピル錫(IV)）、ビス（トリｎ−ブチル錫(IV)）、ビス（トリｎ−ペンチル錫(IV)）、ビス（トリｎ−ヘキシル錫(IV)）、ビス（トリｎ−ヘプチル錫(IV)）、ビス（トリｎ−オクチル錫(IV)）などが挙げられ、好ましくはリチウムメトキシドである。
【００６３】
エステル交換触媒の量としては、式（IV）で示される化合物１モルに対して通常０．０００１モル〜１モル、好ましくは０．００５〜０．１モルである。メタノールの量としては、式（IV）で示される化合物１ｋｇに対して、通常２Ｌ〜１００Ｌ、好ましくは３Ｌ〜５０Ｌである。
反応時間は通常３０分〜２４時間であり、反応温度は通常２０℃〜１００℃、好ましくは４０℃〜７５℃であり、反応圧力は通常１００ｋＰａ〜１ＭＰa、好ましくは大気圧である。
【００６４】
２）金属メトキシドを当量以上作用させる方法
式（IV）で示される化合物に、金属メトキシドを当量以上作用させることにより、式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる。
【００６５】
金属メトキシドとしては、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシドなどが挙げられ、ラセミ化が進行しにくいという点で、リチウムメトキシドが好ましい。
金属メトキシドの量としては、式（IV）で示される化合物１モルに対して通常１モル〜１０モル、好ましくは１〜５モル、特に好ましくは１．５〜４モルである。
【００６６】
反応には溶媒を用いてよく、溶媒としては、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、１，２−ジメトキシメタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、メタノールなどが挙げられ、これらは単独であっても混合溶媒であってもよい。好ましい溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、メタノール、テトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒、シクロペンチルメチルエーテルとメタノールの混合溶媒、メチルｔ−ブチルエーテルとメタノールの混合溶媒であり、特に好ましくはテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒、シクロペンチルメチルエーテルとメタノールの混合溶媒、メチルｔ−ブチルエーテルとメタノールの混合溶媒である。
溶媒の量としては、式（IV）で示される化合物１ｋｇに対して、通常２Ｌ〜１００Ｌ、好ましくは３Ｌ〜３０Ｌであり、特にメタノール混合溶媒で使用する場合は、メタノールの量は式（IV）で示される化合物１モルに対して１モル〜２０モルが好ましく、特に好ましくは２〜１０モルである。
【００６７】
反応時間は通常３０分〜２４時間であり、反応温度は通常−２０℃〜７０℃、好ましくは−１０℃〜４０℃であり、反応圧力は、通常１００ｋＰａ〜１ＭＰa、好ましくは大気圧である。
【００６８】
（２）いったん他のエステルに変換した後、さらにメチルエステルへ変換させる方法
式（IV）で示される化合物のエステル交換反応を、前述のエステル交換条件下でメタノール以外のアルコールで行うか、もしくは金属メトキシド以外の金属アルコキシドを当量以上作用させ、いったん他のアルキルエステルにした後、前述のメチルエステルへの変換条件でメチルエステルに変換することにより式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる。この場合、他のアルコールとしては１級アルコールであることが好ましい。
【００６９】
（３）加水分解した後、メチルエステルへ変換させる方法
いったん水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのような塩基を当量以上式（IV）で示される化合物に作用させた後、酸で中和するか、硫酸などの強酸触媒下で常法により加水分解し、対応するカルボン酸とした後、１）硫酸などの酸触媒下でメタノールを反応させるか、２）塩化チオニル、五塩化リン、オキザリルクロリドなどにより、いったん対応する酸クロリドとした後、メタノールを作用させるか、３）ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの脱水触媒存在下でメタノールを作用させるなど、常法のエステル化反応により式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる。
【００７０】
上記方法により得られた式（Ｉ）で示される化合物は、常法に従い、単離・精製することができ、更に、硫酸を溶媒中作用させることにより、対応する硫酸塩に導ける他、塩形成に関して薬学的に許容される他の酸を作用させることにより、対応する塩に導ける。得られた塩は有機溶媒または水から再結晶などを行うことで精製することができる。
【実施例】
【００７１】
以下に実施例を示し、本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００７２】
参考例１  α−ブロモ−（２−クロロフェニル）酢酸（Ｒ）−４，４、−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イルエステル（式（Ｖ）においてＸが臭素原子の場合の化合物）の合成
α−ブロモ−(２−クロロフェニル)酢酸40ｇのトルエン(150ml)溶液に28.0ｇ塩化チオニルを室温で滴下した後、75℃で３時間加熱した。反応液から溶媒を、減圧下で溶媒量が75mlになるまで留去して、α−ブロモ−(２−クロロフェニル)酢酸クロリドのトルエン溶液を得た。
Ｄ−(−)−パントイルラクトン24.5ｇ及びトリエチルアミン33.4ｇのTHF(100ml)溶液（2.1M）に４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（DMAP）0.5ｇを加えて、０〜５℃でα−ブロモ−(２−クロロフェニル)酢酸クロリドのトルエン溶液75ml（2.1M）を滴下した。１時間攪拌した後、生成したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、濾液に水10mlを加えた後、減圧下で溶媒を留去した。残渣は酢酸エチル50ml×3で抽出し、有機相を2N塩酸水溶液50ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50ml、飽和塩化ナトリウム水溶液50mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。ろ過後、減圧下で溶媒を蒸留して除き、表題化合物39.4ｇを得た。
１H-NMR（CDCl3，400  MHz） 7.67-7.87 (1H, m), 7.24-7.42 (3H, m), 6.04 (0.5H, s), 6.03 (0.5H, s), 5.41 (0.5H, s), 5.39 (0.5H, s), 4.09-4.00 (2H, m), 1.25 (1.5H, s), 1.16 (1.5H, s), 1.13 (1.5H, s), 0.98 (1.5H, s).
【００７３】
実施例１  （Ｓ）−α−５−（４,５,６,７−テトラヒドロ[３,２−ｃ]チエノピリジル）−２−クロロフェニル酢酸（Ｒ）−４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラドロフラン−３−イルエステル（式（VI）で示される化合物）の合成
α−ブロモ−（２−クロロフェニル）酢酸（Ｒ）−４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラドロフラン−３−イルエステル8.5ｇのTHF(50ml)溶液にトリエチルアミン2.86g及びテトラｎ−ブチルアンモニウムヨージド1.86ｇを加えた溶液に、０〜５℃で4，5，6，7−テトラヒドロチエノ［3，2−ｃ］ピリジン3.26ｇのTHF(10ml)溶液を滴下し、1時間攪拌した。反応液に水20mlを加え、水相を酢酸エステル30ml×３で抽出し、有機相を2N塩酸水溶液10ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10ml、飽和塩化ナトリウム水溶液10mlで洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、ろ過し、減圧下で溶媒を留去して粗生成物11.4ｇを得た。得られた粗生成物にメタノール15mlを加え、一晩攪拌して生じた結晶を濾別し、乾燥することにより、表題化合物6.6ｇ(収率67%、99%de以上)を得た。
１H-NMR（CDCl3，400  MHz）7.74 (1H, dd, J=8 Hz, J=2 Hz), 7.41-7.44 (1H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.06 (1H, d, J=5 Hz), 6.68 (1H, d, J=5 Hz), 5.40 (1H, s), 5.05 (1H, s), 3.96-4.01 (2H, m),3.81 (1H, d, J=14 Hz), 3.66 (1H, d, J=14 Hz), 2.89-3.02 (4H, m), 1.00 (3H, s), 0.91 (3H, s).
【００７４】
実施例２  （Ｓ）−α−５−（４,５,６,７−テトラヒドロ[３,２−ｃ]チエノピリジル）−２−クロロフェニル酢酸メチルエステル（クロピドグレルベース）の合成
反応器にリチウムメトキシド1.84ｇを計り取り、メタノール1.58ｇを加えた後、さらにメチルtert−ブチルエーテル100mlを加え、３０分間攪拌した溶液を０℃まで冷却し、（Ｓ）−α−５−（４,５,６,７−テトラヒドロ[３,２−ｃ]チエノピリジル）−２−クロロフェニル酢酸（Ｒ）−４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラドロフラン−３−イルエステル5ｇ(11.9mmol)を加えた。４時間攪拌した後、２N塩酸水溶液20mlで反応をクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mlを加えた。有機相を回収し、更に水相をトルエン3×50mlで抽出した抽出液と回収した有機相とあわせ、飽和食塩水溶液50mlで洗浄した後、減圧濃縮した。得られた残渣(3.54ｇ)を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、留出液ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、表題化合物2.19ｇ（収率57％、96％e.e）を得た。
１H  NMR（CDCl3，400  MHz）  7.70 (1H, dd, J=8 Hz, J=2 Hz), 7.40-7.42 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=5 Hz), 6.67 (1H, d, J=5 Hz), 4.92 (1H, s), 3.76 (1H, d, J=14 Hz), 3.73 (3H, s), 3.63 (1H, d, J=14 Hz), 2.88 (4H, s).
【００７５】
実施例３  （Ｓ）−α−５−（４,５,６,７−テトラヒドロ[３,２−ｃ]チエノピリジル）−２−クロロフェニル酢酸メチルエステル硫酸塩（硫酸クロピドグレル）の合成
（Ｓ）−α−５−（４,５,６,７−テトラヒドロ[３,２−ｃ]チエノピリジル）−２−クロロフェニル酢酸メチルエステル2.19ｇのアセトン(10ml)溶液に、98％硫酸73.6mgを滴下し、生じた白い結晶0.58ｇ（87％e.e）をろ別した。母液に、98%硫酸0.68ｇを３０分かけて滴下し、一晩攪拌した。生成した白い結晶をろ過し、乾燥することにより表題化合物1.46ｇ（収率70%、99％e.e以上）を得た。
[α]D21.5＝53.7°(c＝1.8564  MeOH)
【産業上の利用可能性】
【００７６】
血液凝固阻止剤として有用なクロピドグレルを、安価な原料を用いて収率よく製造することができるため、その工業生産に好適である。