(57)【要約】【課題】本発明は、ジペプチジル−アミノペプチダーゼ・ＩＶ型(ＤＰＩＶ)のアミノペプチダーゼ活性を阻害する阻害剤に関する。【解決手段】基Ｉ〜基ＩＩの構造を有する化合物を有効な構成物質として含む薬剤であって、ここで、基Ｉは以下の構造を有し、ここで、各Ｒは独立して、アミノ酸のＲ基であり；各破線は独立して、結合がないかまたは単結合を表し、ここで、該破線が単結合である場合、環状構造が形成されてＨ’は存在せず；ｐは、１と４とを含む１〜４の間の整数である。2006241173.tif 000031【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
基Ｉ〜基ＩＩの構造を有する化合物を有効な構成物質として含む薬剤であって、ここで、基Ｉは以下
【化２２】
2006241173.tif 000023
の構造を有し、
ここで、各Ｒは独立して、アミノ酸のＲ基であり；各破線は独立して、結合がないかまたは単結合を表し、ここで、該破線が単結合である場合、環状構造が形成されてＨ’は存在せず；ｐは、１と４とを含む１〜４の間の整数であり；
ここで、基ＩＩは以下
【化２３】
2006241173.tif 000024
の構造を有し、
ここで、Ｔは、以下
【化２４】
2006241173.tif 000025
の式の基であり、
ここで、Ｂは、ホウ素であり、各Ｄ１およびＤ２は独立して、水酸基または生理的ｐＨにおいて水溶液中で水酸基に加水分解され得る基であり；
該Ｔは、ジペプチジル−アミノペプチダーゼＩＶ型（ＤＰ  ＩＶ）酵素の触媒部位と複合体を形成することが可能であり、
Ｙは、
【化２５】
2006241173.tif 000026
であり、
ここで、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は個別に、Ｈであり、ここで、該化合物は、該ＤＰＩＶと複合体を形成する、薬剤。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｔは、ボロン酸基である、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物は、少なくとも１０−９Ｍの前記ＤＰＩＶに対する結合定数または解離定数を有する、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物は、少なくとも１０−８Ｍの前記ＤＰＩＭに対する結合定数または解離定数を有する、化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の薬剤であって、製薬上許容可能な担体物質と混合される、薬剤。
【請求項６】
基Ｉ〜基ＩＩの構造を有する化合物を含むＤＰＩＶ活性阻害剤であって、
ここで、基Ｉは以下
【化２６】
2006241173.tif 000027
の構造を有し、
ここで、各Ｒは独立して、アミノ酸のＲ基であり；各破線は独立して、結合がないかまたは単結合を表し、ここで、該破線が単結合である場合、環状構造が形成されてＨ’は存在せず；ｐは、１と４とを含む１〜４の間の整数であり；
ここで、基ＩＩは以下
【化２７】
2006241173.tif 000028
の構造を有し、
ここで、Ｔは、以下
【化２８】
2006241173.tif 000029
の式の基であり、
ここで、Ｂは、ホウ素であり、各Ｄ１およびＤ２は独立して、水酸基または生理的ｐＨにおいて水溶液中で水酸基に加水分解され得る基であり；
該Ｔは、ジペプチジル−アミノペプチダーゼＩＶ型（ＤＰ  ＩＶ）酵素の触媒部位と複合体を形成することが可能であり、
Ｙは、
【化２９】
2006241173.tif 000030
であり、
ここで、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は個別に、Ｈであり、そして該阻害性化合物は、該ＤＰＩＶと複合体を形成する、ＤＰＩＶ活性阻害剤。
【請求項７】
請求項６に記載のＤＰＩＶ活性阻害剤であって、Ｔは、ボロン酸基であり、各Ｒは独立して、プロリンまたはアラニンのＲ基から選択され、各Ｄ１およびＤ２は独立して、Ｆであるか、またはＤ１およびＤ２は一緒になって、１〜２０個の炭素原子を含む環および必要に応じて、Ｎ、Ｓ、またはＯであり得るヘテロ原子であり、そして該ＤＰＩＶ活性阻害剤は、少なくとも１０−９Ｍの前記ＤＰＩＶに対する結合定数または解離定数を有する、ＤＰＩＶ活性阻害剤。
【請求項８】
請求項６に記載のＤＰＩＶ活性阻害剤であって、Ｔは、ボロン酸基である、ＤＰＩＶ活性阻害剤。
【請求項９】
請求項６に記載のＤＰＩＶ活性阻害剤であって、各Ｒは独立して、プロリンおよびアラニンのＲ基から選択される、ＤＰＩＶ活性阻害剤。
【請求項１０】
請求項６に記載のＤＰＩＶ活性阻害剤であって、前記化合物は少なくとも１０−９Ｍの前記ＤＰＩＶに対する結合定数または解離定数を有する、ＤＰＩＶ活性阻害剤。
【請求項１１】
請求項６に記載のＤＰＩＶ活性阻害剤であって、前記化合物は少なくとも１０−８Ｍの前記ＤＰＩＭに対する結合定数または解離定数を有する、ＤＰＩＶ活性阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジル−アミノペプチダーゼ・ＩＶ型(ＤＰＩＶ)のアミノペプチダーゼ活性を阻害する阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＤＰＩＶは、例えば腎管細胞、腸上皮及び血漿等の多くの微生物及び哺乳動物の細胞や組織に存在しているセリンプロテアーゼである。ＤＰＩＶは、ＣＤ−４＋及び或種のＣＤ−８＋Ｔ細胞にも見いだされ、更には中枢神経系にも小量存在する。ＤＰＩＶは、免疫応答の調節作用に関わるものと考えられている。即ち、細胞表面上のＤＰＩＶの生成は、インターロイキン２(ＩＬ−２)を生成する細胞の能力に関係している。ＤＰＩＶは、ＤＡＰＩＶまたはＤＰＰＩＶとも呼ばれ、ＥＣ番号３．４．１４．５．が付されている。
【０００３】
ＤＰＩＶには３種の異なる阻害剤が知られている。一つは、自殺性阻害物質(酵素自殺基質)であるＮ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｏ−(ニトロベンジル−)ヒドロキシルアミンである(本願では標準の３文字アミノ酸コードを用い、Ｏは酸素を表す)。第２の阻害剤は、拮抗性阻害剤であるｅ−(４−ニトロ)ベンゾキシカルボニル−Ｌｙｓ−Ｐｒｏである。第３の阻害剤は、ポリクロナール型ウサギ抗ブタ腎臓ＤＰＩＶ免疫グロブリンである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（項目１）  阻害剤となる化合物であって、基Ｉ〜基ＩＩの構造を有する化合物、基Ｉは次の構造を有する:
【０００５】
【化１】
2006241173.tif 000002
ここで、各Ｒはプロリンを含むアミノ酸であるＲ基から選択され、各破線はそれぞれ独立して、Ｈへの結合または前記Ｒ基への結合を表し、各Ｈ'は前記結合(Ｈへの結合または前記Ｒ基への結合)または水素を表し、ｐは０から４までの整数を表し、
基Ｉは、また、次の構造を有するものでもよい：
【０００６】
【化２】
2006241173.tif 000003
ここで、ｎは０から３までの整数であり、各Ｇ２及びＧ３は、それぞれ独立して、Ｈまたは炭素数１〜３のアルキル基であり、Ｇ１は、ＮＨ３、
【０００７】
【化３】
2006241173.tif 000004
またはまＮＧ４であり、
ここで、Ｇ４は
【０００８】
【化４】
2006241173.tif 000005
であり、
Ｇ５及びＧ６はＮＨ、Ｈ、または炭素数１〜３のアルキル基または１または複数の炭素が窒素で置換されたアルケニル基であり、Ｇ１は帯電され、Ｇ１及び基ＩＩはｐＨ７．０では共有結合された環構造をもたず;
また、基Ｉは次の構造を有するものでもよい:
【０００９】
【化５】
2006241173.tif 000006
ここで前記ａ、ｂ、ｃ，ｄ、ｅ及びｆのうち１個または２個がＮで残りがＣであり、各Ｓ１−Ｓ６は、それぞれ独立して、Ｈまたは炭素数１〜３のアルキル基であり、基Ｈは次の構造を有する：
【００１０】
【化６】
2006241173.tif 000007
Ｔは次の構造の基である：
【００１１】
【化７】
2006241173.tif 000008
ここでＢはホウ素であり、各Ｄ１及びＤ２は、それぞれ独立して、水酸基または生理的ｐＨにおいて水溶液中で水酸基に加水分解される基であり、この基は次の構造の基である：
【００１２】
【化８】
2006241173.tif 000009
ここでＧは、Ｈ、Ｆ、または１〜２０個の炭素原子及びＮ若しくはＳ若しくはＯ等の任意のヘテロ原子を含有するアルキル基、または次式で表されるリン酸基であり：
【００１３】
【化９】
2006241173.tif 000010
ここで、各Ｊは、独立したＯ−アルキル基、Ｎ−アルキル基、またはアルキル基であり、これら各Ｏ−アルキル基またはＮ−アルキル基またはアルキル基は１〜２０個の炭素原子及びＮ若しくはＳ若しくはＯ等の任意のヘテロ原子を含み、前記ＴはジペプジルーアミノペプチダーゼＩＶ型(ＤＰＩＶ)酵素の触媒部位と複合体を形成することが可能であり、
Ｙは
【００１４】
【化１０】
2006241173.tif 000011
であり、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は個別に、前記ＤＰＩＶの阻害剤となる前記化合物の特異的認識部位とは高度な干渉を行わない基であり、前記ＤＰＩＶと前記複合体を形成する基である。
【００１５】
（項目２）  項目１に記載した化合物において、Ｔはホウ素酸基であることを特徴とする化合物。
【００１６】
（項目３）  項目１に記載の化合物において、Ｔはリン酸基またはトリフルオロアルキルケトン基であることを特徴とする化合物。
【００１７】
（項目４）  項目１に記載の化合物において、各Ｒ１〜Ｒ８はＨであることを特徴とする化合物。
【００１８】
（項目５）  項目１または２に記載の化合物において、各Ｒ１およびＲ２はＨであり、各ＹはＣＨ２−ＣＨ２であることを特徴とする化合物。
【００１９】
（項目６）  項目５に記載の化合物において、各Ｒは、プロリン及びアラニンのＲ基から、独立して選択されたものであることを特徴とする化合物。
【００２０】
（項目７）  項目１に記載の化合物において、前記化合物は、少なくとも１０−９Ｍの前記ＤＰＩＶに対する結合定数または解離定数を有することを特徴とする化合物。
【００２１】
（項目８）  項目１に記載の化合物において、前記化合物は、少なくとも１０−８Ｍの前記ＤＰＩＭに対する結合定数を有することを特徴とする化合物。
【００２２】
（項目９）  項目１に記載の化合物において、製薬上許容可能な担体物質中で混合されることを特徴とする化合物。
【００２３】
（項目１０）  項目１に記載の化合物において、各Ｄ１及びＤ２は、それぞれ独立して、Ｆであるか、或いはＤ１及びＤ２双方は１〜２０個の炭素原子及びＮ若しくはＳ若しくはＯ等の任意のヘテロ原子を含む環であることを特徴とする化合物。
【００２４】
（項目１１）  哺乳動物のＤＰＩＶを阻害する方法であって、該哺乳動物に項目１に記載の化合物を有効量投与する工程を含む方法。
【００２５】
（項目１２）  項目１１に記載の方法において、前記有効量は１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日である方法。
【００２６】
（発明の概要）
ＤＰＩＶの酵素作用には、ポリペプチドの遊離アミノ末端からのジペプチドの切り出しが含まれる。ＤＰＩＶは、プロリンの後部、即ちアミノ末端から２番目の位置のプロリンのＣ末端側を選択的に分解する。自由アミノ末端が必要とされることから、ＤＰＩＶは、ポリペプチドからＮ末端に存在するＷ−Ｐｒｏジペプチド（Ｗはプロリンを含む任意のアミノ酸）を除去することに特異性をもつ分解酵素である。また、ＤＰＩＶは、Ｗ’がかさ高い側方官能基をもつアミノ酸、例えばチロシンであるときには、ポリペプチドのアミノ末端からＷ’−Ａｌａジペプチドを除去する。
【００２７】
本発明は、ＤＰＩＶの酵素活性に対する強力な阻害物質を提供するものである。一般に、プロリンのα−アミノホウ素酸類似化合物（プロリンのカルボキシル基がＢ（ＯＨ）２基と置換された類似化合物を表すのにｂｏｒｏＰｒｏという用語が使用される。ここで、（ＯＨ）２は２個の水酸基を表し、Ｂはホウ素を表す）はアミノ酸に結合され、これによってＣ−末端残基としてｂｏｒｏＰｒｏを有するジペプチドが形成される。これらのジペプチドプロリルーホウ素酸は強力であり、ＤＰＩＶ活性に対して高度な特性を有する阻害剤であり、ナノモル単位のＫｉ値をもつ。
【００２８】
ｂｏｒｏＰｒｏ部位を有するジペプチドは不安定なので、我々はこれに加えて少なくとも更に２個のアミノ酸を持つ阻害物質を構成した。通常、これら阻害物質の構造はＸ−Ｐｒｏ−Ｙ−ｂｏｒｏＰｒｏとして表される。ここで、Ｘ及びＹは任意のアミノ酸（プロリンを含む）から選択される。このテトラペプチドは、そのＮ−末端に１または複数のジペプチドを添加することによって延長される。延長に用いられる各ジペプチドの一般式はＺ−ＰｒｏまたはＺ−Ａｌａで、この各Ｚは独立した任意のアミノ酸（プロリンを含む）である。この一般構造を以下で更に詳細に定義する。これらの阻害剤がＤＰＩＶの阻害剤として機能するのは、各ジペプチド部分がＤＰＩＶの基質であり、また阻害剤とＤＰＩＶとの反応における最終生成物がジペプチドからなる阻害剤のＹ−ｂｏｒｏＰｒｏであることによる。これら阻害剤のアミノ末端は、ブロックされていてはならない。阻害剤のアミノ末端がブロックされていたとすると、ＤＰＩＶはブロックされたＮ−末端ポリペプチドからジペプチドを切断することができないので、それらのＤＰＩＶに対する阻害特性が損なわれてしまう。
【００２９】
それゆえに、第１に、本発明に係る阻害剤となる化合物は基Ｉ〜基ＩＩの構造を
有することを特徴とする。
基Ｉは、次の構造を有する：
【００３０】
【化１１】
2006241173.tif 000012
ここで、Ｈは水素、Ｃは炭素、Ｏは酸素、Ｎは窒素をそれぞれ表し、各Ｒはそれぞれ独立して、プロリンを含む任意のアミノ酸（アミノ酸であるＲ基）から選択される。各破線は、それぞれ独立して、Ｈへの結合または１のＲ基への結合を表し、各Ｈ’はその結合（Ｈへの結合または１のＲ基への結合）または水素を表し、ｐは０から４までの整数である。基Ｉは、次のような構成でもよい：
【００３１】
【化１２】
2006241173.tif 000013
ここで、ｎは０から３までの値であり、各Ｇ２及びＧ３は、それぞれ独立して、Ｈまたは炭素数が１〜３のアルキル基であり、Ｇ１はＮＨ３（Ｈ３は３個の水素を表す)、
【００３２】
【化１３】
2006241173.tif 000014
（Ｈ２は２個の水素）、または
ＮＧ４である。ここで、Ｇ４は、
【００３３】
【化１４】
2006241173.tif 000015
であり、Ｇ５及びＧ６は、ＮＨ、Ｈ、または炭素数が１〜３のアルキル基、または１若しくは複数の炭素が窒素に置換されたアルケニル基である。Ｇ１は電荷を有し、Ｇ１及び基ＩＩはｐＨ７．０では共有結合された環状構造を形成しない。基Ｉは次の構造とすることもできる：
【００３４】
【化１５】
2006241173.tif 000016
ここで、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、及びｆの基中の１個または２個はＮであり、その残りがＣである。そして、各Ｓ１〜Ｓ６は、それぞれ独立して、Ｈまたは炭素数が１〜３のアルキル基である。この場合の基Ｉは、２個の窒素原子を有する不飽和の５0員環、例えばイミダゾール環である。基ＩＩは、次の構造を有する:
【００３５】
【化１６】
2006241173.tif 000017
ここで、Ｔは次式の基である。
【００３６】
【化１７】
2006241173.tif 000018
ここで、各Ｄ１及びＤ２は、それぞれ独立して、水酸基または生理的ｐＨにおいて水溶液で加水分解され水酸基となる基であり、次式で表される：
【００３７】
【化１８】
2006241173.tif 000019
ここで、ＧはＨ、フッ素(Ｆ)、または１〜２０個の炭素原子とN若しくはS（硫黄）若しくはＯ等の任意のヘテロ原子を含むアルキル基、または次式で表されるリン酸基である:
【００３８】
【化１９】
2006241173.tif 000020
ここで、各Ｊは、それぞれ独立して、Ｏ−アルキル基、Ｎ−アルキル基、またはアルキル基である。各Ｏ−アルキル基またはＮ−アルキル基またはアルキル基は、１〜２０個の炭素原子とＮまたはＳまたはＯ等の任意のヘテロ原子を含む。
Ｔは、通常ＤＰＩＶの触媒的部位と複合体を形成することが可能である。
【００３９】
Ｙは、
【００４０】
【化２０】
2006241173.tif 000021
であり、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ個別に、ＤＰＩＶの阻害剤となる化合物の特異的認識部位と高度に干渉をしない基であり、ＤＰＩＶと複合体を形成することができる基である。
【００４１】
好適な実施例において、Ｔはホウ素酸基またはリン酸基またはトリフルオロアルキルケトン基であり、各Ｒ１〜Ｒ８はＨであり、各Ｒ１及びＲ２はＨであり、そして各ＹはＣＨ２−ＣＨ２であり、各Ｒはプロリン及びアラニンがＲ基として独立的に選択されたものである。阻害剤となる化合物は、ＤＰＩＶに対して、少なくとも１０−９Ｍ、１０−８Ｍまたは１０−７Ｍの結合定数あるいは解離定数を有している。阻害剤となる化合物は、製薬上許容される担体基質と混合され、各Ｄ１及びＤ２は、それぞれが、Ｆ、またはＤ１及びＤ２の二つ一組で１〜２０個の炭素原子及びＮ若しくはＳ若しくはＯ等の任意のヘテロ原子を含む環を表す。
【００４２】
第２に、本発明は、バクテリアまたは哺乳動物におけるＤＰＩＶの酵素活性を阻害する方法であることを特徴としている。この方法は、前記阻害剤となる化合物を哺乳動物へ有効量投与することを含む。化合物の投与量は、処置動物の体重１ｋｇに対して一日につき１〜５００ｍｇであることが最も望ましい。
【００４３】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の好適な実施例の説明及び添付の特許請求の範囲より明らかとなろう。
【実施例】
【００４４】
（構造）
本発明に係る阻害剤となる化合物は、上記本発明の概要に記載した一般構造を含む。本発明の望ましい構造の例は、上記の「好適な実施例」と呼ぶものである。
【００４５】
阻害剤となる化合物の構造は、DPIV基質の切断箇所近傍におけるアミノ酸配列の少なくとも一部が重複或いはほぼ重複するようになっている。この重複は、阻害剤となる化合物がＤＰＩＶ阻害作用を発揮する一因となっており、そのメカニズムは、ＤＰＩＶの阻害剤となる化合物または阻害剤となる化合物のＤＰＩＶによる切断生成物と実際のＤＰＩＶ基質との問の拮抗的阻害作用によるものであろうと考えられている。
【００４６】
どのようなアミノ酸配列を選択するかは、阻害剤となる化合物の阻害活性及びその特異性に影響を及ぼす。ペプチド断片は合成可能であり、その後通常の技術によって、阻害物質としての有効性を判定するために試験される。特異性は、同様な方法で、酵素活性に対する特定阻害物質の阻害効果を試験することによって判定される。阻害剤となる化合物はＤＰＩＶの酵素活性を阻害し、正常な細胞機能に必要な酵素の活性を阻害しないことが望ましい。
【００４７】
阻害剤となる化合物は、ＤＰＩＶとの複合体形成作用に寄与する基（Ｔ）を含む。この複合体形成作用は、拮抗的形態のみならず、阻害剤となる化合物とＤＰＩＶとの間に強力な結合を形成する化学反応的形態でも行われる。該基は、このように阻害剤となる化合物をＤＰＩＶに結合させるよう作用し、阻害剤となる化合物の阻害性結合定数(Ｋｉ)を増大させる。このような基の例としては、（上記「発明の概要」の項に記した各式における）ボロネート（ｂｏｒｏｎａｔｅ）、フルオロアルキルケトン（ｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌ  ｋｅｔｏｎｅ）、及びフォスフォルアミダート（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ）等が挙げられる。これらの基は、上記各式に示したごとく、化合物のプロリル残基に共有結合されている。
【００４８】
【化２１】
2006241173.tif 000022
の式で表されるプロリンまたはプロリンの類似化合物は、ＤＰＩＶの活性部位によって認識されるプロリン構造とそっくり模倣するように選択される。これは、ＤＰＩＶによるプロリンの認識と高度に千渉しないＲ１及びＲ２の基を与えることによって変更することができるが、この変更によって化合物のＫｉはさしたる影響を受けない。このようにして、１または複数の水酸基を置換してヒドロキシプロリンを形成することができ、またこれら各基にメチルまたは糖の一部分を結合することができる。当業者であれば、各基自体は本発明の本質ではないこと、そしてＲ１及びＲ２に対して広範囲な置換体の選択が許容されることが理解されよう。
【００４９】
（合成）
（ボロプロリンの合成）
図１において、スターティング化合物Ｉは、ピナコールエステルがピナネジオール・エステルに置換されること以外は、「Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ」第１２８４頁(１９８４年版)にＭａｔｔｅｓｏｎ他により記載された処理によって実質的に調製される。ボロピペコリック酸及び２−アゼトジンボロン酸等のような類似の化合物も、化合物Ｉのペンチル及びプロピル類似化合物を得るためのスターティングマテリアルを適切に選択することによって作成することが可能である。更に、Ｃ１は式中でＢｒと置換可能であり、また他のジオール保護基は、例えば２，３−ブタンジオール及びアルファーピナンジオール等の式中のピナコールと置換可能である。
【００５０】
化合物ＩＩは、化合物Ｉを［（ＣＨ３）Ｏ３Ｓｉ］２Ｎ−Ｌｉ＋と反応させることによって調製可能である。この反応においては、ヘキサメチルジシラザンがＴＨＦ中で溶解され、当量のｎ−ブチルリチウムが−７８℃で添加される。そして、これを室温（２０℃）にまで上げた後、−７８℃まで冷却して当量の化合物ＩがＴＨＦ中に添加される。この混合体はゆっくりと室温にされ、オーバーナイトで撹拌される。α−ビス[トリメチルシラン]で保護されたアミンは、溶媒がエバポレートされることによって分離され、無水条件下でヘキサンが加えられる。非溶解性の残渣は、窒素ガス雰囲気下で濾過により除去され、この結果、化合物ＩＩ
のヘキサン溶液が得られることとなる。
【００５１】
Ｎ−トリメチルシリル基で保護された形態のボロプロリンである化合物ＩＩＩは、蒸留中に化合物ＩＩが熱で環化することによって得られる。この蒸留処理中、化合物ＩＩは１００〜１５０℃まで加熱され、０．０６〜０．１０ｍｍ（圧力）、ｂｐ．６６〜６２℃で蒸留物が収集される。
【００５２】
化合物ＩＶであるボロプロリン−ピナコールの塩酸塩は、化合物ＩＩＩをＨＣｌとジオキサンで処理することにより得られる。過剰のＨＣｌと副生成物は、エーテル中で粉砕されることによって除去される。最終生成物は、酢酸エチルで再結晶することによって高純度で得られる。
【００５３】
ボロプロリンエステルは、化合物ＩＩを酸無水物で処理することにより、塩として得られる１−アミノ−４−ブロモブチルボロネートピナコール（１−ａｍｉｎｏ−４−ｂｒｏｍｏｂｕｔｙｌ  ｂｏｒｏｎａｔｅ  ｐｉｎａｃｏｌ）の反応混合物を処理することによって得ることもできる。環化は、塩にアルカリを加えて中性にし、加熱した後に起こる。
【００５４】
（例１：ボロプロリンーピナコール（Ｈ−ボロプローピナコール;Ｈ−ｂｏｒｏＰｒｏ−ｐｉｎａｃｏｌ）の調製）
中間生成物である４−プロモ−１−クロロブチルボロネートピナコール（４−ｂｒｏｍｏ−１−ｃｈｌｏｒｏｂｕｔｙｌ  ｂｏｒｏｎａｔｅ  ｐｉｎａｃｏｌ）は、各条件が大量調製用に変更されたこと及びピナコールがピナンジオール保護基と置換されたことを除き、Ｍａｔｔｅｓｏｎ他により「Ｏｒｅｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（３）」第１２０４〜１２０８頁（１９８４年版）に記載された方法により調製された。
【００５５】
３−ブロモプロピルボロネートピナコール（３−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｙｌ  ｂｏｒｏｎａｔｅ  ｐｉｎａｃｏｌ）は、臭化アリル(１７３ｍｌ、２．００モル)をカテコールボラン(２４０ｍｌ、２．００モル)でヒドロホウ素化することによって調製される。カテコールボランは臭化アリルに加えられ、窒素雰囲気下で１００℃で４時間加熱されて反応させられる。生成物である３−ブロモプロピル  ボロネート  カテコール(ｂｐ．３５〜１０２℃、０．２５ｍｍ)は、蒸留によって４９%の収率で単離される。このカテコールエステル（１２４ｇ、０．５２モル)は、その成分を５０ｍｌのＴＨＦに混合し、それらを０℃及び室温でそれぞれ３０分ずつ撹拌することによってピナコール(６１．５ｇ、０．５２モル）とエステル置換された。溶媒はエバポレートすることによって除去され、２５０ｍｌのヘキサンが加えられた。カテコールは、固体結晶として除去された。これを定量的に除去するためには、ヘキサンで５００ｍｌ及び１０００ｍｌに連続して希釈し、各希釈液中の結晶分を除去するようにすればよい。ヘキサンはエバポレートされてから、蒸留（ｂｐ６０〜６４℃、３５ｍｍ)されることによって１７７ｇの生成物が得られた。
【００５６】
４−ブロモ−１−クロロブチル  ボロネート  ピナコールは、対応するプロピルボロネートの同族化（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｉｏｎ）によって調製された。塩化メチレン（５０．５４ｍｌ、０．７１３モル)が５００ｍｌのＴＨＦ中で溶解され、１．５４Ｎのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（４８０ｍｌ、０．７８０モル)が−１００℃でゆっくりと加えられた。３−ブロモプロピル  ボロネート  ピナコール（１７８ｇ、０．７１３モル)は５００ｍｌのＴＨＧに溶解され、この溶液の凝固点まで冷却され、そして、上記の反応混合物に加えられた。塩化亜鉛（５４．４ｇ、０．３９２モル）は２５０ｍｌのＴＨＧに溶解され、０℃まで冷却され、上記の反応混合物の各部に加えられた。この反応を行うたあに、ゆっくりと室温に上げられてからオーバーナイトで撹拌された。溶媒はエバポレートされ、残存物はヘキサン（１リットル）中に溶解されて水（１リットル）で洗浄された。不溶性物質は捨棄された。溶媒は、無水硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過されてからエバポレートされた。そして、これが蒸留される（ｂｐ１１０〜１１２℃、０．２００ｍｍ）ことによって、１４７ｇの生成物が得られた。
【００５７】
Ｎ−トリメチルシリルーボロプロリンピナコールは、まずヘキサメチレンジシリザン（２０．０ｇ、８０．０ｍモル）を３０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、溶液を−７８℃まで冷却し、そして１．６２Ｎのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（４９．４ｍｌ、８０．０ｍモル)が加えられることによって調製された。溶液は、ゆっくりと室温にまで上げられ、その後−７８℃まで再冷却され、２０ｍｌのＴＨＦ中に４−プロモ−１−クロロブチルボロネートピナコールが加えられた。この混合物は、ゆっくりと室温にまで上げられ、オーバーナイトで撹拌された。溶媒はエバポレートによって除去され、これにドライヘキサン（４００ｍｌ）が加えられると、沈澱が生成した。この沈澱は、窒素雰囲気下で濾過されることによって除去された。濾液はエバポレートされ、その残存物を蒸留（ｂｐ６０〜６２℃、０．１〜０．０６ｍｍ)すると、目的の生成物が１９．４ｇ得られた。
【００５８】
Ｈ−ボロプロリン−ピナコールの塩酸塩（Ｈ−ｂｏｒｏＰｒｏｌｉｎｅ−ｐｉｎａｃｏｌ・ＨＣｌ）は、Ｎ−トリメチルシリル−ボロプロリン−ピナコール（１６．０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を−７８℃にまで冷却し、これに４ＮのＨＣｌ：ジオキサン（４６ｍｌ、１８５ｍｍｏｌ）を加えることによって調製された。この混合物は、−７８℃で３０分、この後室温で１時間撹拌された。溶媒はエバポレートされ、得られた固体の残存物がエーテル中で粉砕された。この生成物のクルード（粗生成物）はクロロフォルムに溶解され、濾過によって不溶性物質が除去される。溶液はエバポレートされ、生成物は酢酸エチルで結晶化されて、目的とする生成物（ｍｐ１５６．５〜１５７℃)が１１．１ｇ得られた。
【００５９】
（ボロプロリンペプチドの合成）
窒素が保護されたペプチド及び適切な側鎖保護基を有するアミノ酸をＨ−ボロプロリンーピナコールに結合させる一般的な方法を採用することができる。必要な場合には、側鎖保護基及び窒素末端保護基は、無水塩化水素、臭化水素、トリフルオロ酢酸を用いた処理、または触媒を用いた水素添加によって除去することができる。これらの処理は、ペプチド合成の分野の当業者にとっては周知の事項である。
【００６０】
ペプチド結合には、Ａｎｄｅｒｓｏｎ他により「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」の５０１２頁（１９８４年版）に記載された混合無水物法が好適である。図１を参照すると、窒素が保護されたアミノ酸の無水物の混合物や、ジペプチドからテトラペプチドへと長さが変化するペプチドは、ペプチドをＴＨＦ中に溶解して１当量のＮ−メチルモルホリンを添加することによって調製される。この溶液は、−２０℃まで冷却され、当量のイソブチルクロロホルメート（ｉｓｏｂｕｔｙｌ  ｃｈｉｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）が添加される。５分後、この混合物及び一当量のトリエチルアミン(または他の立体障害の大きい塩素)は、冷クロロフォルムまたは冷ＴＨＦに溶解されて形成されたＨ−ボロプローピナコールの溶液へ添加された。
【００６１】
反応混合物は、同様にして、−２０℃で１時間、そして室温（２０℃）で１〜２時間撹拌される。溶媒はエバポレートによって除去され、残渣は酢酸エチルに溶解される。有機溶液は０．２０規定の塩酸、５％の炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水によって洗われる。有機相は無水硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過されてエバポレートされる。生成物は、セファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）ＬＨ−２０及び展開溶媒としてメタノールを用いた、シリカゲルクロマトグラフィーあるいはゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ｇｅｌ  ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）の何れかによって精製される。
【００６２】
これまでは、Ｋｅｔｔｎｅｒ他によるＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５９：１５１０６〜１５１１４（１９８４）に記載されたように、ピナコール保護基は、ｉｎ  ｓｉｔｕでの実験の遂行に先だって、燐酸バッファ中に前保温（ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）することによってその場で除去可能であることが示されている。この方法は、ボロプロリンを含み最終生成物を特徴づけるペプチドからピナコール基を除去する種々の他の方法にも適用可能である。まず、ペプチドはジエタノールアミンにより処理可能であり、これによって対応するジエタノールアミンホウ素酸エステルから得られる。該エステルは、Ｋｅｔｔｅｎｅｒ他のｉｄ．に記載されているように、酸の水溶液またはポリスチレン樹脂に置換された硫酸によって素早く加水分解される。ピナコール及びピナンジオール保護基双方は、Ｋｉｎｄｅｒ他によりＪ．ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８：１９１７に記載されたように、ジクロロメタン中のＢＣ１３で処理することによって除去することが可能である。
最後に、遊離したホウ酸は、Ｋｉｎｄｅｒ他によるｉｄ．に記載されたように、
ＨＦ水溶液で処理することによってジフルオロボロン派生物（−ＢＦ２）へ変換
することが可能である。
【００６３】
同様に、遊離ホウ酸を不活性溶媒中で種々のジヒドロ化合物(例えば、Ｓまた
はＮ等のヘテロ原子を含有するもの)と反応させることによって、異なるエステ
ル基を導入することが可能である。
【００６４】
（例２：Ｈ−Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏ）
Ｂｏｃ−Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏは、窒素がＢｏｃで保護されたアラニンと上述の方法で調製されたＨ−ｂｏｒｏＰｒｏとが混合された無水物がカップリングされることによって調製される。Ｈ−Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏは、０℃で３．５ｍｏｌ過剰の４規定ＨＣｌ−ジオキサン中でＢｏｃ保護基を除去することによって調製される。カップリング反応及びデブロッキング反応（ｄｅｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）は、標準的な化学反応により行われる。Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏは、ＤＰＩＶに対して−１×１０−９ＭのＫｉを有する。Ｂｏｃで保護されたＡｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏは、ＤＰＩＶに対する親和性をもたない。
【００６５】
Ｈ−Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏ−ｐｉｎａｃｏｌの２個のジアステレオマーは、酢酸エチルに２０％のメタノールが混合されたものを展開溶媒として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって部分的に分離することが可能である。初期のフラクションは、ＮＭＲ分析によって１の異性体が９５％を占めるものとして現れる。このフラクションは、後のフラクション(同濃度)よりもＤＰＩＶに対する阻害力が大きいので、おそらくＬ−ｂｏｒｏＰｒｏの異性体が多くなっているものと思われる。
【００６６】
ＤＰＩＶに対する阻害剤としてのＨ−Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏの一つの大きな欠点は、中性溶液中で室温（２０〜２５℃）の状態で、約３０分の半減期で分解してしまうということである。遊離Ｎ末端のアミノ酸基をもつジペプチド誘導体及びC末端上の官能基(ジフルオロメチルケトン等)の多くは、その分子内反応によって同様に不安定である。６員環はアミノ基とＣ末端官能基との間に形成され、加水分解等の後の反応にも耐えられる。分子内反応によって分解が行われるという仮説通り、ＤＰＩＶに結合性の阻害物質はもっと安定している。
【００６７】
Ｈ−Ｐｒｏ−ｂｏｒｏＰｒｏは、Ｈ−Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏよりも更に安定度が高い。ＤＰＩＶに対するＨ−Ｐｒｏ−ｂｏｒｏＰｒｏのＫｉは、約１×１０−８Ｍであり、室温（２０〜２５度）状態で水溶液中において、約１時間半の半減期で分解する。Ｈ−Ｐｒｏ−ｂｏｒｏＰｒｏの親和性は、Ｈ−Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏのそれよりも１０ｆｏｌｄ少ないが、安定性が増大することによる利点は大きい。
【００６８】
上記ジペプチドの比較的短い半減期により、本発明の阻害剤となる化合物は、上記一般式に示したように、テトラペプチドまたはもっと長いペプチドとして作成されることとなる。これらのような阻害剤となる化合物は、ＤＰＩＶに対する基質であり、ジペプチドの阻害剤であるＷ−ｂｏｒｏＰｒｏを産生する。これらのテトラペプチドホウ素酸は一般に安定しており、任意の標準処理により投与されて、ＤＰＩＶに対する基質そして強力なＤＰＩＶ阻害剤として作用する。このようなテトラペプチドの利点は、阻害剤(阻害剤となる物質)が活性ＤＰＩＶの近傍のみで解放されるということである。これらのテトラペプチドホウ素酸は、Ｍａｔｔａｓｏｎ他による「Ｏｒｇａｎａｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ３」の第１２８４頁−１２８８頁(１９８４年版)等に記載されているように、当業者による混合無水物法（ｔｈｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｍｉｘｅｄ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ）によって行うことができる。
【００６９】
（試験システム）
以下に、上記阻害剤化合物の阻害活性をＤＰＩＶ上でテスト可能とするシステム例について言及する。一例として、Ｈ−Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏはこれらの各システムを試験するたあに使用される。阻害剤となる化合物は、それらをＨ−Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏと置換するだけで簡単に試験できる。
【００７０】
ＤＰＩＶは、Ｂａｒｔｈ他により「Ａｃｔａ．Ｂｉｏｌ，Ｍｅｄ．Ｇｅｒｍ」（１９７４年版）の３２、１５７頁に及びＷｏｌｆ他により「Ａｃｔａ  Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．Ｇｅｒｍ」（１９７８年版）の第３７、４０９頁にそれぞれに記載された方法によって豚腎臓皮質から、またＰｕｓｃｈｅｌ他により「Ｅ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．」（１９８２年版）の第１２６、３５９頁に記載され
た方法によってヒトの胎盤から、それぞれ精製される。Ｈ−Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏは、−１．０×１０−９Ｍの上記両酵素を阻害する。
【００７１】
（ヒト末梢血液単核細胞）
ヒト末梢血液単核細胞のＰＨＡによって誘起される増殖に対する影響を調べるために、Ｈ−Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏが試験された。ヒト末梢血液単核細胞はＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ濃度勾配遠心分離によって健康人の提供者から得た。細胞はＲＰＭＩ１６４０培地中で３回洗浄され、ＲＰＭＩ中で１×１０６の濃度となるよう再懸濁された。１０％のヒト血清を必要に応じて用いた。
【００７２】
リンパ球の増殖応答は、３Ｈ−チミジン組み込みを用いて測定された。ＭＮＣ細胞[Ｆｏｒｄ，Ｗ．Ｌ．ｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ監修）Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９７８．ｐ．２３．６］（５×１０３）は円形底面ｍｉｃｒｏｔｉｔｒｅプレート（Ｎｕｎｃ）の壁部に分散され、抗原、マイトジェン、リンホカインまたは他の媒体の種々の希釈液存在下または非存在下で培養された。細胞は、５％ＣＯ２雰囲気中で７２時間培養され、その後３Ｈ−チミジン（０．５μＣｌ／ウェル；比活性２．０Ｃｉ／ｍＭ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）が培養終了の６時間前に添加された。細胞はマルチ自動収穫機で収穫され、３Ｈ−チミジン組み込みは液体シンチレーション計数によって評価された。３Ｈ−チミジン組み込みは、阻害剤の非存在下で基準値に対して決定された。阻害剤は、１×１０−４Ｍの最終濃度となるように加えられたが、これよりも低い濃度を採用することも可能である。
【００７３】
（ＨＩＶ遺伝子の複製）
我々は、イン・ビトロでＨＩＶ−１に対するＨ−Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏの作用を試験した。これらの実験の合理性は、Ｔ細胞活性化、ＴＬ−２生成、及びＨＩＶ複製とＨＩＶタンパク質発現との間に関連性があるとの報告に基づいている。例えば、ＨＩＶ複製に伴う誘発シグナルは、マイトジェン、抗原、リンフォカイン、及びＮＦ−ｋＢ等の転写因子を含む。これらは全てＩＬ−２生成、Ｔ−細胞活性化、またはこれら双方に関連して示されている。
【００７４】
この検討に使用される細胞系は、Ａ３．５細胞（ＣＤ４＋、ＨＬＡ−ＤＲ＋、及びＣＤ３−である単核細胞系）及び周辺血液単核細胞（ＰＢＭＣ）を含む。Ａ３．５細胞は、外生成長因子なしに培養中で連続的に成長する。ＰＢＭＣ細胞が、イン・ビトロで成長するにはＩＬ−２を必要とする。細胞は、Ａ３．５細胞及びＰＭＢＣ細胞共に、５×１０−４組織培養感染ドーズ５０（ＴＣＩＤ５０）／細胞の多重感染度でＨＩＶ−１ＩＩＩＢに感染された。阻害物質の希釈は、ＲＰＭＩ−１６４０中で行われ、その後０．２２μｍフィルタで濾過した。各実験開始時、２４−２３１１プレート内における各ウェル中の１×１０６個の細胞は、上記モルでＨＩＶ−１ＩＩＩＢに感染した。同時に、阻害物質が適切に希釈されて添加された。全培養物は、ペニシリン、ストレプトマイシン、Ｌグルタミン、へペス緩衡液バッファ、及び２０％熱不活性化牛胎児血清が添加されたＲＰＭＩ−１６４０内で５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃に保持された。細胞計数及び生存度は、ｔｒｙｐａｎ  ｂｌｕｅ  ｅｘｃｌｕｓｉｏｎにより定められた。培養上清が回収され、ＥＬＩＳＡ（マサチューセッツ州、ボストン所在のＮＥＮ−ＤＵＰＯＮＴ社より販売)によってＨＩＶ−１  ｐ２４抗原に対して分析された。新鮮な培地及び阻害物質が毎日付加された。ＰＢＭＣ培養物に対しては、細胞はＨＩＶ−１血清反応陰性の提供者から採取され、ＨＩＶ−１との感染の３日前にＰＨＡ−Ｐ(ミシガン州、デトロイト所在のＤｉｆｃｏ社より販売；１０ｇ／ｍｌ）と１０％ＩＬ−２(メリーランド州、シルバースプリング所在のＥｌｅｃｔｒｏｎｎｕｃｌｅｏｎｉｃｓ社より販売)で刺激された。全実験に対するＰＢＭＣ培地が、阻害物質なしの非感染及び感染細胞、種々の濃度の阻害物質を有する非感染細胞、及び１μｍのｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ（アジドチミジン、ＡＺＴ）の存在下で感染さ
れた細胞を含有していた。
【００７５】
Ａ３．５細胞において、Ｈ−Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏは、ＡＺＴ１μｍの抗ＨＩＶ効果に近似した程度に検出可能レベル未満にＨＩＶを抑制する。ＰＤＭＣに関しても、同様の結果が観察された。このようにして、本発明の阻害剤は、抗ＨＩＶ効果をもつ。これらの阻害剤は、比較的高濃度（Ａ３．５細胞に対して１０〜３Ｍ）であっても細胞毒性をもたないことが細胞生存度分析で示されている。
【００７６】
（生物学的サンプルにおけるＤＰＩＶ活性の判定）
細胞及び組織に対するＤＰＩＶ活性を測定する系は非常に有益である。例えば、ＤＰＩＶの阻害レベルと観察された生物学的効果(例えば細胞繁殖に対する効果とＩＬ−２の生成)との間に相関を持たせることが可能である。このような相関は生物学的効果がＤＰＩＶの阻害によるものであるのか否かを定めるのに有効である。我々は、このような決定を、既に使用可能なＤＰＩＶに対する色素産性基質、即ちＸ−Ｐｒｏ−ｐｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｄｅｓ及びＸ−Ｐｒｏ−７−ａｍｉｎｏ−４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙ  ｃｏｕｍａｒｉｎｓ（ＡＦＣ）を用いて再現性と信頼性を高く行うことができることを見いだした。ＡＦＣ基質は蛍光性であるからより大きな感度が得られる。ＤＰＩＶ活性は、４１０ｎＭでの分光光度測定で判別できるニトロアニライドの遊離、またはＸ−Ｐｒｏ−ＡＦＣ誘導体を用いた５０５ｎＭでの蛍光性測定によって測定される。阻害剤の存在下における活性の減少により、阻害物質活性に対する試験が容易となる。
【００７７】
（利用）
阻害剤となる化合物は、それ単独或いは製薬上許容可能な担体または希釈剤と組み合わせて有効量を投与することが可能である。
【００７８】
上記阻害剤となる化合物は、幅広く種々の病気の治療に有用である。例えば、病気発生原因がＴ細胞活性に存在する自己免疫疾患に有用である。ＤＰＩＶはこのような自己免疫疾患の一因を担っているから、ＤＰＩＶ活性を阻害することによって病気の進行を阻止することができる。このような病気としては、関節炎、移植組織の拒絶反応、そして全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）や後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）も含まれる。本発明に係る阻害剤となる化合物が哺乳類に投与されると(経口的、局部的、経筋肉的、経腹膜的、経静脈的、非経口的、経鼻的または座薬的に)、哺乳類の免疫系等の機能を向上させて疾病を抑制する。
【００７９】
ＤＰＩＶの阻害剤は、ＩＬ−２の生成を抑制する。この結果、ＩＬ−２の生成が変化する病気はこれらの阻害剤を用いて治療可能となる。これらの阻害剤によって、また、成長ホルモン放出因子の代謝分解を遅延させたり、アミーバ及び微生物病原体のＤＰＩＶ活性を阻害して免疫系を一層効率よく機能させることができる。
【００８０】
阻害剤となる化合物若しくは組成物は、それ自体、または互いに組み合わせて、さらにまた他の治療薬と組み合わせて投与することが可能である。投与量は、１日に１〜５００ｍｇ／ｋｇ程度である。
【００８１】
（他の実施例）
他の各実施例は、以下の各クレーム範囲内にある。例えば、Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏの構造と類似した他の阻害物質も生成可能である。このような阻害物質の例は図２に示され、Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏを含む。これらの阻害物質は、一般に上記発明の概要の項で言及したようなｂｏｒｏＰｒｏ基またはその等価体、及び正に帯電したアミノ基を有する。阻害物質は、アミノ及びｂｏｒｏＰｒｐ基の相互反応が最小になるように構成されており、従ってｐＨ７．０では環構造は形成されない。これらの阻害物質は、ＤＰＩＶと相互反応及び/または結合し、この結果、標準基質に向かうＤＰＩＶ酵素活性を低減させる。これらの阻害物質は、当業者に周知の方法で合成される。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】図１は、ボロプロリン（ｂｏｒｏＰｒｏ）化合物の合成経路を示した図である。
【図２】図２は、本発明の幾つかの実施例を示した図である。
【図１】
2006241173.tif 000032
【図２】
2006241173.tif 000033