(57)【要約】    【課題】  本発明は、好ましくないセファム化合物の副生を著しく抑制し、目的とする２α−メチル−２β−［（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］ペナム−３α−カルボン酸エステルを効率よく製造し得る工業的に有利な方法を提供することを課題とする。    【解決手段】  本発明は、２β−ブロモメチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（ＢＭＰＢ）と１，２，３−トリアゾールとを、ハロゲン化炭化水素中、−５℃以下で反応させる。ハロゲン化炭化水素中、−５℃以下で反応させることにより、好ましくないセファム化合物の副生を著しく抑制することができ、目的とする２α−メチル−２β−［（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］ペナム−３α−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（ＴＭＰＢ）を効率よく製造することができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２β−ブロモメチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸ジフェニルメチルエステルと１，２，３−トリアゾールとを、ハロゲン化炭化水素中、−５℃以下で反応させる工程を含む、２α−メチル−２β−［（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］ペナム−３α−カルボン酸ジフェニルメチルエステルの製造方法。
【請求項２】
ハロゲン化炭化水素及び低級アルコールの混合溶媒中で反応を行う請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
塩基の存在下で反応を行う請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
塩基が陰イオン交換樹脂である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
−５〜−２０℃で反応を行う請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペナム化合物の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（２）
【０００３】
【化１】
2006124320.tif 000002
［式中、Ｒはペニシリンカルボキシル保護基を示す。］
で表される２α−メチル−２β−［（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］ペナム−３α−カルボン酸エステルは、例えば、β−ラクタマーゼ阻害剤の合成中間体として有用な化合物である。
【０００４】
上記一般式（２）で表される化合物は、例えば、一般式（１）
【０００５】
【化２】
2006124320.tif 000003
［式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を示す。Ｒは前記に同じ。］
で表される２’−ハロゲン化ペナム化合物に１，２，３−トリアゾールを反応させることにより製造されている（特許文献１参照）。
【０００６】
特許文献１によれば、一般式（１）の２’−ハロゲン化ペナム化合物と１，２，３−トリアゾールとの反応は、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール等の溶媒中、０〜６０℃の温度条件下に行われている。
【０００７】
しかしながら、特許文献１に記載されている一般式（１）で表される２’−ハロゲン化ペナム化合物と１，２，３−トリアゾールとの反応では、下記一般式（３）で表されるセファム化合物が異性体として多量に副生することが避けられず、結果として、目的とする一般式（２）で表される２α−メチル−２β−［（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］ペナム−３α−カルボン酸エステルの収率向上が図れない問題が生じていた。
【０００８】
【化３】
2006124320.tif 000004
［式中、Ｒは前記に同じ。］
そのため、一般式（１）で表される２’−ハロゲン化ペナム化合物と１，２，３−トリアゾールとを反応させるに当たり、一般式（３）で表されるセファム化合物の副生を著しく抑制し、その結果、一般式（２）で表される２α−メチル−２β−［（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］ペナム−３α−カルボン酸エステルを効率よく製造し得る、工業的に有利な方法の開発が望まれている。
【特許文献１】特公平７−１２１９４９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、一般式（３）で表されるセファム化合物の副生を著しく抑制し、一般式（２）で表される２α−メチル−２β−［（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］ペナム−３α−カルボン酸エステルを効率よく製造し得る工業的に有利な方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、Ｒがジフェニルメチルを示し、Ｘが臭素原子を示す一般式（１）で表される２’−ハロゲン化ペナム化合物を出発原料として用い、特定の反応溶媒中で、しかも特定の温度下に、該ペナム化合物と１，２，３−トリアゾールとを反応させることにより、Ｒがジフェニルメチルを示す一般式（３）で表されるセファム化合物の副生を著しく抑制し得、Ｒがジフェニルメチルを示す一般式（２）で表される化合物を効率よく製造でき、本発明の課題を解決できることを見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
【００１１】
本発明は、下記１〜５に示す製造方法を提供する。
１．２β−ブロモメチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸ジフェニルメチルエステルと１，２，３−トリアゾールとを、ハロゲン化炭化水素中、−５℃以下で反応させる工程を含む、２α−メチル−２β−［（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］ペナム−３α−カルボン酸ジフェニルメチルエステルの製造方法。
２．ハロゲン化炭化水素及び低級アルコールの混合溶媒中で反応を行う上記１に記載の製造方法。
３．塩基の存在下で反応を行う上記１に記載の製造方法。
４．塩基が陰イオン交換樹脂である上記３に記載の方法。
５．−５〜−２０℃で反応を行う上記１〜４のいずれかに記載の方法。
【００１２】
本発明の製造方法を反応式で示すと、次のようになる。
【００１３】
【化４】
2006124320.tif 000005
［式中、Ｐｈはフェニル基を示す。］
反応式−１に示すように、式（５）で表される２α−メチル−２β−[（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル]ペナム−３α−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（以下、「ＴＭＰＢ」ということがある）は、式（４）で表される２β−ブロモメチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（以下、「ＢＭＰＢ」ということがある）に１，２，３−トリアゾールを反応させることにより製造される。
【００１４】
本発明方法の特徴は、出発原料として式（４）で表されるＢＭＰＢを使用することにある。
【００１５】
Ｒがジフェニルメチルを示し、Ｘが塩素原子を示す一般式（１）で表される２’−ハロゲン化ペナム化合物を出発原料として用いた場合には、本発明と同一の反応溶媒を用い、同一の温度条件下に反応を行っても、本発明の課題を解決できない。また、Ｒがジフェニルメチルを示し、Ｘが臭素原子を示す一般式（１）で表される２’−ハロゲン化ペナム化合物を出発原料として用いた場合であっても、本発明と反応溶媒と異なる反応溶媒を用いたり、本発明と異なる反応条件下で反応を行った場合には、本発明の課題を解決できない。
【００１６】
本発明において、出発原料として使用される式（４）で表されるＢＭＰＢは、公知の化合物であり、例えば特開昭５８−４７８８号公報記載の方法等の公知の方法に準じて容易に製造される。
【００１７】
本発明の反応は、ハロゲン化炭化水素溶媒中で行われる。
【００１８】
使用されるハロゲン化炭化水素溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等が好ましく使用できるが、特にジクロロメタン及びクロロホルムが好ましい。これらハロゲン化炭化水素溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用することができる。
【００１９】
ハロゲン化炭化水素溶媒の使用量は、式（４）で表されるＢＭＰＢ  １ｋｇに対して、通常１〜５０リットル程度、好ましくは５〜１０リットル程度とすればよい。
【００２０】
本発明において、ハロゲン化炭化水素溶媒と低級アルコールとの混合溶媒中で反応を行うと、Ｒがジフェニルメチルを示す一般式（３）で表されるセファム化合物の副生をより一層抑制することができる。
【００２１】
ここで低級アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の炭素数１〜４のアルコールを挙げることができる。低級アルコールは、１種単独で又は２種以上混合して使用することができる。
【００２２】
ハロゲン化炭化水素溶媒と低級アルコールとの使用割合としては、ハロゲン化炭化水素系溶媒１リットルに対して、低級アルコールを０．０１〜１リットル程度、好ましくは０．１〜０．３リットル程度とすればよい。
【００２３】
本発明の反応は、塩基の存在下に行うのが好ましい。
【００２４】
使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、陰イオン交換樹脂等を挙げることができる。これらの塩基は、１種単独で又は２種以上混合して使用することができる。
【００２５】
このような塩基の中でも、陰イオン交換樹脂が好ましく、弱塩基性陰イオン交換樹脂が特に好ましい。
【００２６】
弱塩基性陰イオン交換樹脂としては、例えば、スチレン−ジビニルベンゼンの共重合体タイプとスチレン−アクリルアミド共重合体タイプ等が挙げられ、より具体的には、オルガノ（株）製のアンバーライトＩＲＡ６７、アンバーライトＩＲＡ９６ＳＢ、アンバーライトＸＥ５８３、アンバーライトＸＴ６０５０ＲＦ、三菱化学（株）製のダイヤイオンＷＡ１０、ダイヤイオンＷＡ１１、ダイヤイオンＷＡ２０、ダイヤイオンＷＡ２１、ダイヤイオンＷＡ３０等を例示できる。
【００２７】
塩基は、式（４）で表されるＢＭＰＢ１当量に対して、通常０．５〜５当量程度、好ましくは１〜２当量程度使用する。陰イオン交換樹脂の場合、ＢＭＰＢ１当量に対して、力価換算で通常０．５〜５当量程度、好ましくは１〜２当量程度使用する。
【００２８】
本発明においては、反応を−５℃以下で行うことが必要である。反応温度が−５℃より高くなると、一般式（３）で表される異性体の副生を抑制する効果が十分に得られなくなる。また、−２０℃より低い温度で反応を行う場合には、異性体の副生を抑制する効果の観点においては好ましいが、反応完結に長時間を要する。そのため、本発明においては、−５〜−２０℃で反応を行うのが好ましい。
【００２９】
本発明の反応は、一般に５時間以上、好ましくは１０〜２４時間程度で完結する。
【００３０】
本発明で得られる目的化合物は、例えば、濾過、溶媒抽出、再結晶等の慣用されている単離手段により反応混合物から容易に単離され、更に、例えば、カラムクロマトグラフィー等の通常行われている精製手段により容易に精製される。
【発明の効果】
【００３１】
本発明の方法によれば、Ｒがジフェニルメチルを示す一般式（３）で表されるセファム化合物の副生を著しく抑制し得、Ｒがジフェニルメチルを示す一般式（２）で表される化合物を効率よく製造できる。
【００３２】
従って、Ｒがジフェニルメチルを示す一般式（２）で表される化合物の工業的に有利な方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
以下に実施例及び比較例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３４】
実施例１
１０００ｍｌの反応器に１，２，３−トリアゾール１８０ｍｌ、陰イオン交換樹脂（三菱化学（株）製の「ダイヤイオンＷＡ３０」）１２９．５ｍｌ（力価１．０６ｍｅｑ／ｍｌ）及びメタノール１１８ｍｌを入れ、得られる混合物を−７℃に冷却した。この温度で２β−ブロモメチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（ＢＭＰＢ）５２．１ｇを含むジクロロメタン溶液４００ｍｌを上記混合物に加え、−５℃で１７時間攪拌して反応を行った。反応終了後、陰イオン交換樹脂を濾過して除き、少量のジクロロメタンを用いて陰イオン交換樹脂を洗浄した。この洗浄液及び濾液を水で４回洗浄し、２α−メチル−２β−［（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］ペナム−３α−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（ＴＭＰＢ）を含むジクロロメタン溶液を得た。
【００３５】
得られたジクロロメタン溶液中のＴＭＰＢと副生した３−メチル−３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）セファム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（ＴＣＢ）との生成割合を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。
【００３６】
ジクロロメタン溶液中のＴＭＰＢとＴＣＢとの割合は、ＴＭＰＢ／ＴＣＢ＝６．３４／１であった。
【００３７】
実施例２
ジクロロメタンの代わりにクロロホルムを用いる以外は、実施例１と同様して、ＴＭＰＢを含むジクロロメタン溶液を得た。
【００３８】
得られたジクロロメタン溶液中のＴＭＰＢと副生ＴＣＢとの生成割合をＨＰＬＣを用いて測定した。
【００３９】
ジクロロメタン溶液中のＴＭＰＢとＴＣＢとの割合は、ＴＭＰＢ／ＴＣＢ＝６．４１／１であった。
【００４０】
実施例３
１００ｍｌの反応器にＢＭＰＢ１．００ｇ、１，２，３−トリアゾール３．６ｍｌ、陰イオン交換樹脂（ダイヤイオンＷＡ３０）２．６ｍｌ及びジクロロメタン８ｍｌを入れ、得られる混合物を−５℃で１７時間攪拌した。反応終了後、陰イオン交換樹脂を濾過して除き、少量のジクロロメタンを用いて陰イオン交換樹脂を洗浄した。この洗浄液及び濾液を水で４回洗浄して、ＴＭＰＢを含むジクロロメタン溶液を得た。
【００４１】
得られたジクロロメタン溶液中のＴＭＰＢと副生ＴＣＢとの生成割合をＨＰＬＣを用いて測定した。
【００４２】
ジクロロメタン溶液中のＴＭＰＢとＴＣＢとの割合は、ＴＭＰＢ／ＴＣＢ＝５．６２／１であった。
【００４３】
実施例４
−１５℃で１７時間攪拌して反応を行う以外は、実施例１と同様して、ＴＭＰＢを含むジクロロメタン溶液を得た。
【００４４】
得られたジクロロメタン溶液中のＴＭＰＢと副生ＴＣＢとの生成割合をＨＰＬＣを用いて測定した。
【００４５】
ジクロロメタン溶液中のＴＭＰＢとＴＣＢとの割合は、ＴＭＰＢ／ＴＣＢ＝７．０１／１であった。
【００４６】
比較例１
特許文献１の実施例４と同様にして、２β−クロロメチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（ＣＭＰＢ）と１，２，３−トリアゾールとの反応を行った。即ち、３０ｍｌの反応器に、ＣＭＰＢ  １．００ｇ、１，２，３−トリアゾール３．６ｍｌ、陰イオン交換樹脂（ダイヤイオンＷＡ３０）２．６ｍｌ、アセトン５．３ｍｌ及び水１．８ｍｌを入れ、得られる混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を冷却し、陰イオン交換樹脂を濾過して除き、少量のジクロロメタンを用いて陰イオン交換樹脂を洗浄した。この洗浄液と濾液とを合せ、ジクロロメタン２００ｍｌで抽出した。
【００４７】
得られた抽出液中のＴＭＰＢと副生ＴＣＢとの生成割合をＨＰＬＣを用いて測定した。
【００４８】
ジクロロメタン抽出液中のＴＭＰＢとＴＣＢとの割合は、ＴＭＰＢ／ＴＣＢ＝４．５５／１であった。
【００４９】
比較例２
２０００ｍｌの反応器に、ＣＭＰＢ４３．５ｇ、１，２，３−トリアゾール２００ｍｌ、陰イオン交換樹脂（ダイヤイオンＷＡ３０）１２９．５ｍｌ及びジクロロメタン７００ｍｌを入れ、得られる混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を冷却し、陰イオン交換樹脂を濾過して除き、少量のジクロロメタンを用いて陰イオン交換樹脂を洗浄した。
【００５０】
得られた洗浄液と濾液とを合せた混合物中のＴＭＰＢとＴＣＢとの生成割合をＨＰＬＣを用いて測定した。
【００５１】
混合物中のＴＭＰＢとＴＣＢとの割合は、ＴＭＰＢ／ＴＣＢ＝４．２０／１であった。
【００５２】
比較例３
ＢＭＰＢの代わりにＣＭＰＢを用いる以外は、実施例１と同様して反応を行ったが、ＣＭＰＢと１，２，３−トリアゾールとの反応は進行せず、ＴＭＰＢの生成が認められなかった。