(57)【要約】      （修正有）【課題】代謝型グルタミン酸受容体に対して活性があり、かつ神経性および精神性の疾患および障害に有用な化合物の提供。【解決手段】式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＣおよびＣＯからなる群から選択され、ここでＸ、ＹおよびＺの少くとも１つはヘテロ原子であり、Ａｒ１およびＡｒ２は独立してヘテロ環式基または芳香族基からなる群から選択される）。2006143746.tif 000065【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式II：
【化１】
2006143746.tif 000062
（式中、X、Y、およびZは、独立して、N、O、S、C、およびCOからなる群から選
択され、ここで、X、Y、およびZの少なくとも1つはヘテロ原子であり；
Ar1およびAr2は、独立して、N、O、およびSからなる群から選択される1〜4個
のヘテロ原子を含有するヘテロ環式基または縮合ヘテロ環式基、ならびにフェニ
ル、ベンジル、1-ナフチル、2-ナフチル、フルオレニル、アントレニル、インデ
ニル、フェナントレニル、およびベンゾナフテニルからなる群から選択される芳
香族基からなる群から選択され、ここで、Ar1基およびAr2基は、-F、-Cl、-Br、
-I、-OR、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NRR'、-OCOR、-OCONRR'、-NRCOR'、-NRCO2R'
、-CN、-NO2,-CO2R、-CONRR'、-C(O)R、-CH(OR)R'、-CH2(OR)、-R、および-A-(C
H2)n-NRR'からなる群から選択される1以上の基によって置換されていてもよく；
ここで、RまたはR'は、H、CF3、C1-C10アルキル、シクロアルキル、アルキル-ア
リール、アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールからなる
群から選択され、その際、RとR'は結合して環を形成していてもよく、AはCH2、O
、NH、S、SO、SO2として定義され、nは1、2、3、または4である。）で表される
化合物（ただし、3-(2-ピリジル)-5-(2-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾー
ル、3-(2-ピリジル)-5-(2-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピ
リジル)-5-(3-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-
[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール、または3-(2-ピリ
ジル)-5-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールを除く）。
【請求項２】
XがNであり、YがNであり、かつZがOである、請求項1に記載
の化合物。
【請求項３】
Ar1が2-ピリジルであり、かつAr2がフェニルである、請求項
2に記載の化合物。
【請求項４】
Ar2が、OCH3、CF3、Cl、F、Br、CH3、NO2、OCF3、SCH3、お
よびCNからなる群から選択される1以上の基により置換されている、請求項3に記
載の化合物。
【請求項５】
Ar1が2-ピリジルであり、かつOCH3、CF3、F、およびClから
なる群から選択される1以上の基により置換されている、請求項3に記載の化合物
。
【請求項６】
Ar1が2-ピリジルであり、かつAr2が1-ナフチルである、請求
項2に記載の化合物。
【請求項７】
XがNであり、YがCであり、かつZがOである、請求項1に記載
の化合物。
【請求項８】
Ar1が2-ピリジルであり、かつOCH3、CF3、F、およびClから
なる群から選択される1以上の基により置換されており、そしてAr2がフェニルで
あり、かつOCH3、CF3、Cl、F、Br、CH3、NO2、OCF3、SCH3、およびCNからなる群
から選択される1以上の基により置換されている、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
式II：
【化２】
2006143746.tif 000063
（式中、X、Y、およびZは、独立して、N、O、S、C、およびCOからなる群から選
択され、ここで、X、Y、およびZの少なくとも1つはヘテロ原子であり；
Ar1およびAr2は、独立して、N、O、およびSからなる群から選択される1〜4個
のヘテロ原子を含有するヘテロ環式基または縮合ヘテロ環式基、ならびにフェニ
ル、ベンジル、1-ナフチル、2-ナフチル、フルオレニル、アントレニル、インデ
ニル、フェナントレニル、およびベンゾナフテニルからなる群から選択される芳
香族基からなる群から選択され、ここで、Ar1基およびAr2基は、-F、-Cl、-Br、
-I、-OR、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NRR'、-OCOR、-OCONRR'、-NRCOR'、-NRCO2R'
、-CN、-NO2,-CO2R、-CONRR'、-C(O)R、-CH(OR)R'、-CH2(OR)、-R、および-A-(C
H2)n-NRR'からなる群から選択される1以上の基によって置換されていてもよく；
ここで、RまたはR'は、H、CF3、C1-C10アルキル、シクロアルキル、アルキル-ア
リール、アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールからなる
群から選択され、その際、RとR'は結合して環を形成していてもよく、AはCH2、O
、NH、S、SO、SO2として定義され、nは1、2、3、または4である。）で表される
化合物（ただし、3-(2-ピリジル)-5-(2-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾー
ル、または3-(2-ピリジル)-5-(2-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールを除
く）、および製薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
XがNであり、YがNであり、かつZがOである、請求項9に記
載の組成物。
【請求項１１】
Ar1が2-ピリジルであり、かつAr2がフェニルである、請求
項10に記載の組成物。
【請求項１２】
Ar2がOMe、CF3、Cl、F、Br、CH3、NO2、CN、OCF3、および
SCH3からなる群から選択される1以上の基により置換されている、請求項11に記
載の組成物。
【請求項１３】
Ar1が2-ピリジルであり、かつOCH3、CF3、F、およびClか
らなる群から選択される1以上の基により置換されている、請求項10に記載の組
成物。
【請求項１４】
Ar1が2-ピリジルであり、かつAr2が1-ナフチルである、請
求項10に記載の組成物。
【請求項１５】
XがNであり、YがCであり、かつZがOである、請求項9に記
載の組成物。
【請求項１６】
Ar1が2-ピリジルであり、かつOCH3、CF3、F、およびClか
らなる群から選択される1以上の基により置換されており、そしてAr2がフェニル
であり、かつOCH3、CF3、Cl、F、Br、CH3、NO2、CN、OCF3、およびSCH3からなる
群から選択される1以上の基により置換されている、請求項15に記載の組成物。
【請求項１７】
代謝型グルタミン酸受容体に関連する疾患を治療する方法
であって、該治療を必要とする患者に、式II：
【化３】
2006143746.tif 000064
（式中、X、Y、およびZは、独立して、N、O、S、C、およびCOからなる群から選
択され、ここで、X、Y、およびZの少なくとも1つはヘテロ原子であり；
Ar1およびAr2は、独立して、N、O、およびSからなる群から選択される1〜4個
のヘテロ原子を含有するヘテロ環式基または縮合ヘテロ環式基、ならびにフェニ
ル、ベンジル、1-ナフチル、2-ナフチル、フルオレニル、アントレニル、インデ
ニル、フェナントレニル、およびベンゾナフテニルからなる群から選択される芳
香族基からなる群から選択され、ここで、Ar1基およびAr2基は、-F、-Cl、-Br、
-I、-OR、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NRR'、-OCOR、-OCONRR'、-NRCOR'、-NRCO2R'
、-CN、-NO2,-CO2R、-CONRR'、-C(O)R、-CH(OR)R'、-CH2(OR)、-R、および-A-(C
H2)n-NRR'からなる群から選択される1以上の基によって置換されていてもよく；
ここで、RまたはR'は、H、CF3、C1-C10アルキル、シクロアルキル、アルキル-ア
リール、アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールからなる
群から選択され、その際、RとR'は結合して環を形成していてもよく、AはCH2、O
、NH、S、SO、SO2として定義され、nは1、2、3、または4である。）で表される
化合物（ただし、3-(2-ピリジル)-5-(2-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾー
ルを除く）の薬学的に許容される量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
XがNであり、YがNであり、かつZがOである、請求項17に記
載の方法。
【請求項１９】
Ar1が2-ピリジルであり、かつAr2がフェニルである、請求
項18に記載の方法。
【請求項２０】
Ar2がOMe、CF3、Cl、F、Br、CH3、NO2、CN、OCF3、および
SCH3からなる群から選択される1以上の基により置換されている、請求項18に記
載の方法。
【請求項２１】
Ar1が2-ピリジルであり、かつOCH3、CF3、F、およびClか
らなる群から選択される1以上の基により置換されている、請求項18に記載の方
法。
【請求項２２】
Ar1が2-ピリジルであり、かつAr2が1-ナフチルである、請
求項18に記載の方法。
【請求項２３】
XがNであり、YがCであり、かつZがOである、請求項17に記
載の方法。
【請求項２４】
Ar1が2-ピリジルであり、かつOCH3、CF3、F、およびClか
らなる群から選択される1以上の基により置換されており、そしてAr2がフェニル
であり、かつOCH3、CF3、Cl、F、Br、CH3、NO2、CN、OCF3、およびSCH3からなる
群から選択される1以上の基により置換されている、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
代謝型グルタミン酸受容体に関連する疾患が神経学的疾患
または障害である、請求項17に記載の方法。
【請求項２６】
代謝型グルタミン酸受容体に関連する疾患が精神医学的疾
患である、請求項17に記載の方法。
【請求項２７】
疾患または障害が、脳卒中、頭部外傷、無酸素性損傷、虚
血性損傷、低血糖症、癲癇、疼痛、片頭痛、パーキンソン病、老人性痴呆症、ハ
ンティントン舞踏病およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項
17に記載の方法。
【請求項２８】
疾患または障害が精神分裂病およびうつ病からなる群から
選択される、請求項17に記載の方法。
【請求項２９】
3-(2-ピリジル)-5-(3,5-ジクロロフェニル)-1,2,4-オキサ
ジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(3-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、
3-(2-ピリジル)-5-(3-メチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジ
ル)-5-(1-ナフチル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-[3-(トリフル
オロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(2,3-ジ
フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(2,5-ジフルオ
ロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(3,5-ジフルオロフェ
ニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-
オキサジアゾール、3-(2 ピリジル)-5-(3,5-ジメトキシフェニル)-1,2,4-オキサ
ジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾー
ル、3-(2-ピリジル)-5-(3-クロロ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
、3-(2 ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
、3-(2-ピリジル)-5-(3-クロロ-5フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、
3-(5-クロロピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3
-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサ
ジアゾール、3-(3-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキ
サジアゾール、3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3,5-ジメトキシフェニル)-1,2
,4-オキサジアゾール、3-(5-メトキシピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,
2,4-オキサジアゾール、3-(2-キノリニル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサ
ジアゾール、3-(3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリド-2-イル)-5-(3-シアノフ
ェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(5-クロロ-2-メトキシフ
ェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(2-クロロ-5-メチルチオ
フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(2,5,6-トリフルオロフ
ェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、2-[3-クロロフェニル]-4-[ピリジン-2-イル]
-1,3-オキサゾールおよび3-(2-ピリジル)-5-(2,5,6-トリフルオロフェニル)-1,2
,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(3-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジ
アゾール、3-(2-ピリジル)-5-(3-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールなら
びに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物。
【請求項３０】
2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾ
ール、2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3-メトキ
シフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(2-クロロフェニル)-4-(2-
ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3-トリフルオロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,
3-オキサゾール、2-(3-メチルフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-
(1-ナフチル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3-トリフルオロメトキシ
フェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-
(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-(2-ピリジル)
-1,3-オキサゾール、2-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサ
ゾール、2-(3-シアノフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3,5-ジ
メトキシフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(2,3-ジクロロフェニ
ル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3-クロロ-5-シアノフェニル)-4-(2-
ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3-フルオロ-5-シアノフェニル)-4-(2-ピリジ
ル)-1,3-オキサゾール、2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3
-オキサゾール、2-(3-シアノフェニル)-4-(5-クロロピリド-2-イル)-1,3-オキサ
ゾール、2-(3-シアノフェニル)-4-(5-フルオロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾー
ル、2-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4-(5-フルオロピリド-2-イル)-1,3-オキ
サゾール、2-(3-シアノフェニル)-4-(3-フルオロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾ
ール、2-(3,5-ジメトキシフェニル)-4-(5-フルオロピリド-2-イル)-1,3-オキサ
ゾール、2-(3-シアノフェニル)-4-(5-メトキシピリド-2-イル)-l,3-オキサゾー
ル、2-(3-シアノフェニル)-4-(2-キノリニル)-1,3-オキサゾール、2-(3-シアノ
フェニル)-4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリド-2-イル)-1,3-オキサゾー
ル、2-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(
2-クロロ-5-メチルチオフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(2-ブ
ロモ-5-メトキシフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(2,5,6-トリ
フルオロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-[3-クロロフェニル]-
4-[ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾールおよび2-(2,5,6-トリフルオロフェニル)
-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3-ニトロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,
3-オキサゾール、2-(3-ブロモフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾールなら
びに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体に対して活性があり、かつ神経性および
精神性の疾患および障害の治療に有用な化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
代謝型グルタミン酸受容体は、その神経生理学的役割の解明における近年の進
歩により、急性および慢性的神経および精神性の障害および疾患の治療における
有望な薬剤の標的として確実視されるようになった。しかし、この期待を実現す
るための大きな試みとして、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ選択性のある
化合物の開発がなされてきた。
【０００３】
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系(CNS)における主要な興奮性神経伝達
物質である。グルタミン酸は、細胞表面受容体に結合してそれを活性化すること
により、中枢神経に作用する。該受容体は、受容体タンパク質の構造的特徴、受
容体のシグナルを細胞内へ伝達する様式および薬理学的側面に基づいて、主にイ
オンチャネル型グルタミン酸受容体および代謝型グルタミン酸受容体の２つのク
ラスに分類される。
【０００４】
代謝型グルタミン酸受容体（mGLuR）は、Ｇタンパク質共役型受容体であり、
これにグルタミン酸が結合すると様々な細胞内二次メッセンジャー系が活性化さ
れる。完全な哺乳動物ニューロンのmGLuRの活性化は、以下の：ホスホリパーゼ
Ｃの活性化；ホスホイノシチド（PI)の加水分解の増加；細胞内カルシウム放出
；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化または阻害；サイク
リックアデノシン一リン酸（cAMP)生成の増加または減少；グアニリルシクラー
ゼの活性化；サイクリックグアノシン一リン酸（cGMP)生成の増加；ホスホリパ
ーゼA2の活性化；アラキドン酸放出の増加；ならびに電位依存性およびリガンド
依存性イオンチャネルの活性の増加または減少、のうちの１つ以上の応答を誘発
する。Schoeppら、Trends Pharmacol. Sci. 14;13 (1993); Schoeppら、Neuroch
em. Int. 24:439 (1994); Pinら、Neuropharmacology 34:1 (1995)を参照のこと
。
【０００５】
分子クローニングにより、mGluR1〜mGluR8までの８種の個別のmGluRサブタイ
プが同定されている。例えば、中西、Neuron 13:1031 (1994)；Pinら、Neuropha
rmacology 34:1 (1995); Knopfelら、J. Med. Chem. 38:1417 (1995)を参照のこ
と。さらなる受容体の多様性は、特定のmGluRサブタイプの選択的スプライシン
グ型の発現によりもたらされる。Pinら、PNSA 89:10331 (1992) ); Minakamiら
、BBRC 199:1136 (1994); Knopfelら、J. Med. Chem. 38:1417(1995)を参照のこ
と。
【０００６】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプは、アミノ酸配列相同性、受容体が利用
する二次メッセンジャー系、および薬理学的特徴に基づいて、グループI、グル
ープIIおよびグループIIIのmGluRという３つのグループにさらに分類することが
できる。中西、Neuron 13:1031 (1994); Pinら、Neuropharmacology 34:1 (1995
); Jolyら、J. Neurosci. 15:3970 (1995)を参照のこと。
【０００７】
グループI mGluRは、mGluR1、mGluR5およびこれらの選択的スプライシング変
異体を含む。これらの受容体に対するアゴニストの結合により、ホスホリパーゼ
Ｃの活性化およびそれに続く細胞内カルシウム動員が起こる。例えば、組換え型
mGluR1受容体発現アフリカツメガエル（Xenopus）卵母細胞において、電気生理
学的測定を用いてこれらの作用が証明された。例えば、Masuら、Nature 349:760
(1991); Pinら、PNAS 89:10331 (1992)参照のこと。同様の結果が、組換え型mG
luR5受容体を発現させた卵母細胞でも得られている。Abeら、J. Biol. Chem. 26
7: 13361 (1992); Minakamiら、BBRC 199:1136 (1994); Jolyら、J. Neurosci. 
15:3970 (1995)を参照のこと。また、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞
で発現させた組換え型mGluR1受容体のアゴニストによる活性化は、標準的生化学
的アッセイでの測定によると、PI加水分解、cAMP生成およびアラキドン酸の放出
を刺激する。Aramoriら、Neuron 8:757 (1992)を参照のこと。
【０００８】
比較すると、CHO細胞で発現させたmGluR5の活性化はPI加水分解およびこれに
続く細胞内カルシウムの一過性の上昇を刺激するが、cAMP生成またはアラキドン
酸の放出の刺激は認められない。Abeら、J. Biol. Chem. 267:13361 (1992)を参
照のこと。しかし、LLC-PK1細胞で発現させたmGluR5受容体の活性化は、PI加水
分解とcAMP生成の増加をもたらす。Jolyら、J. Neurosci. 15:3970 (1995)を参
照のこと。グループIのmGluRに対するアゴニストの能力の図式は、キスカル酸＞
グルタミン酸＝イボテン酸＞（2S,1'S,2'S)-2-カルボキシシクロプロピル）グリ
シン（L-CCG-I)＞（1S,3R)-1-アミノシクロペンタン-1,3-ジカルボン酸（ACPD)
となる。キスカル酸は、グループIIおよびグループIIIのmGluRと比較すると、相
対的にグループI受容体に選択的であるが、イオンチャネル型AMPA受容体の潜在
的活性化剤でもある。Pinら、Neuropharmacology 34:1；Knopfelら、J. Med. Ch
em. 38:1417(1995)を参照のこと。
【０００９】
サブタイプ特異的mGluRアゴニストおよびアンタゴニストがないために、特定
のmGluRの生理的機能の解明が妨げられ、CNSに作用するmGluRの関与する病理生
理学的プロセスは未だに確定されていない。しかし、入手可能な非特異的アゴニ
ストおよびアンタゴニストを用いる研究により、グループIIおよびグループIII
のmGluRと比較するとグループI mGluRに関しては一般的知見がいくらか得られて
いる。
【００１０】
グループI mGluRの生理学的役割を解明する試みにより、これらの受容体の活
性化が神経興奮を誘発することが示唆されている。様々な研究が、海馬、大脳皮
質、小脳、視床、ならびに脳の他の領域内のニューロンにACPDを作用させると、
シナプス後興奮を起こしうることを証明している。この興奮がシナプス後のmGlu
Rの直接的な活性化によるものであることが証拠により示されているが、シナプ
ス前mGluRの活性化が起こり、それにより神経伝達物質の放出が増加することも
示唆されている。Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15:92 (1992); Schoepp, Ne
urochem. Int. 24:439 (1994); Pinら、Neuropharmacology 34:1 (1995)を参照
のこと。
【００１１】
薬理学的実験により、グループI mGluRが上記興奮の機序におけるメディエー
ターとして関与していることが示されている。ACPDの作用は、iGluRアンタゴニ
ストの存在下で低濃度のキスカル酸により再現することができる。Huら、Brain 
Res. 568:339 (1991); Greeneら、Eur. J. Pharmacol. 226:279 (1992)を参照の
こと。mGluR1を活性化することが知られている２種のフェニルグリシン化合物、
即ち(S)-3-ヒドロキシフェニルグリシン（(S)-3HPG）および(S)-3,5-ジヒドロキ
シフェニルグリシン（(S)-DHPG）もまた、興奮を誘起する。Watkinsら、Trends 
Pharmacol. Sci. 15:33 (1994)を参照のこと。さらに、mGluR1アンタゴニストで
あることが知られている化合物、(S)-4-カルボキシフェニルグリシン((S)-4CPG)
、(S)-4-カルボキシ-３-ヒドロキシフェニルグリシン（(S)-4C3HPG）および(+)-
α-メチル-4-カルボキシフェニルグリシン（(+)-MCPG）により興奮がブロックさ
れる。Eatonら、Eur.J.Pharmacol.244：195 (1993); Watkinsら、Trends Pharma
col. Sci. 15: 333 (1994)参照のこと。
【００１２】
代謝型グルタミン酸受容体は、哺乳動物のCNSにおいて多くの正常なプロセス
に関係していると考えられてきた。mGluRの活性化が海馬の長期増強および小脳
の長期抑制の誘導に必要であることが示されている。Bashirら、Nature 363:347
(1993); Bortolottoら、Nature 368: 740 (1994); Aibaら、Cell 79:365 (1994
); Aibaら、Cell 79:377 (1994)を参照のこと。痛覚および無痛覚におけるmGluR
の活性化の役割もまた示されている。Mellerら、Neuroreport 4:879 (1993)を参
照のこと。さらに、mGluRの活性化が他の様々な正常なプロセス（シナプス伝達
、神経発達、アポトーシス神経細胞死、シナプス可塑性、空間学習、嗅覚記憶、
心臓の活動の中枢制御、覚醒、運動制御、および前庭眼反射の制御が含まれる）
において調節を担っていることが示唆されている。概論として、中西、Neuron 1
3: 1031 (1994); Pinら、Neuropharmacology 34:1; Knopfelら、Ｊ. Med. Chem.
38:1417 (1995)を参照のこと。
【００１３】
代謝型グルタミン酸受容体がCNSに作用する様々な病理生理学的プロセスおよ
び疾患症状に関与していることも示唆されている。該疾患には、脳卒中、頭部外
傷、無酸素性および虚血性損傷、低血糖症、癲癇、ならびにアルツハイマー病な
どの神経変性疾患が含まれる。Schoeppら、Trends Pharmacol. Sci. 14: 13 (19
93); Cunninghamら、Life Sci, 54: 135 (1994); Hollmanら、Ann. Rev. Neuros
ci. 17:31 (1994); Pinら、Neuropharmacology 34:1 (1995); Knopfelら、J. Me
d. Chem. 38: 1417 (1995)を参照のこと。これらの症状の病態の多くは、CNSニ
ューロンの過度のグルタミン酸誘導性興奮に起因すると考えられている。グルー
プI mGluRsはシナプス後の機序およびシナプス前グルタミン酸放出の増大を介し
てグルタミン酸介在性神経興奮を増大し、該受容体の活性化がかかる病態の原因
であろうと考えられている。従って、グループI mGluR受容体の選択的アンタゴ
ニストは、治療に有用であり、特に神経保護剤、鎮痛薬、または抗痙攣剤として
有益であろう。
【００１４】
入手可能なmGluRアゴニスおよびアンタゴニストを用いて治療薬としての可能
性を調べる予備的な研究からは、矛盾していると思われる結果が得られた。例え
ば、海馬ニューロンにACPDを作用させると、発作および神経損傷を起こす（Saca
anら、Neurosci. Lett. 139:77 (1992); Lippartiら、Life Sci. 52:85 (1993)
を参照のこと。しかし、他の研究は、ACPDは癲癇の活性を阻害し、神経保護特性
も示しうる。Taschenbergerら、Neuroreport 3: 629 (1992); Sheardown、Neuro
report 3:916 (1992); Kohら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:9431 (1991); C
hiamuleraら、Eur. J. Pharmacol. 216:335 (1992); Siliprandiら、Eur. J. Ph
armacol. 219:173 (1992); Pizziら、Ｊ. Neurochem. 61:683 (1993)を参照のこ
と。
【００１５】
これらの矛盾する結果は、ACPDに選択性が乏しく、ACPDが複数の異種のmGluR
サブタイプの活性化を起こすことによると考えられる。神経損傷を見出した研究
では、グループI mGluRは活性化され、その結果望ましくない興奮性神経伝達が
増大したと考えられる。神経保護作用を示す研究では、グループIIおよび/また
はグループIIIのmGluRの活性化が起こり、シナプス前グルタミン酸放出が阻害さ
れ、そして興奮性神経伝達が減少したと考えられる。
【００１６】
この解釈は、グループI mGluRアンタゴニストであり、かつグループII mGluR
アゴニストである(S)-4C3HPGは、DBA/2マウスにおいては聴原性発作から保護す
るが、グループII mGluR選択的アゴニストであるDCG-IVおよびL-CCG-IがNMDA-誘
導性およびKA-誘導性の傷害からニューロンを保護する。Thomsenら、J. Neuroch
em. 62:2492 (1994); Brunoら、Eur. J. Pharmacol. 256:109 (1994); Pizziら
、J. Neurochem. 61:683 (1993)を参照のこと。
【００１７】
予測に基づくと、現在入手可能なmGluRアゴニストおよびアンタゴニストは、
その能力および選択性が乏しいため限界があることが明らかである。さらに、現
在入手可能な化合物のほとんどがアミノ酸またはアミノ酸誘導体であり、生物学
的利用性も限られており、そのために、mGluRの生理学、薬理学およびそれらの
治療薬としての可能性を調べるin vivoにおける研究が困難である。代謝型グル
タミン酸受容体であるグループIサブタイプの活性化を選択的に阻害する化合物
は、老人性痴呆症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンティントン舞踏病
、疼痛、片頭痛、癲癇、頭部外傷、無酸素性および虚血性損傷、精神性障害（精
神分裂病、うつ病および不安症など）、眼性障害（例えば、糖尿病性網膜症、緑
内障などの網膜症など）および耳鳴りなどの聴覚的症状の神経障害、神経障害性
疼痛障害（糖尿性ニューロパシー、化学療法誘発性ニューロパシー、ヘルペス後
神経痛および三叉神経痛などを含む神経障害性疾患を含む）等の神経性障害およ
び疾患の治療に有用であろう。
【発明の開示】
【００１８】
従って、個別のmGluRサブタイプ、特にグループI受容体サブタイプに対して高
い選択性を示す強力なmGluRアゴニストおよびアンタゴニストに対する要望があ
る。
発明の概要
従って、本発明の目的は、個々の代謝型グルタミン酸受容体サブタイプに対し
て高度の力価(potency)と選択性を示す代謝型グルタミン酸受容体活性をもつ化
合物を同定すること、およびこれらの化合物を製造する方法を提供することであ
る。
【００１９】
本発明のさらなる目的は、個々の代謝型グルタミン酸受容体サブタイプに対し
て高度の力価と選択性を示す化合物を含有する医薬組成物を提供すること、およ
びこれらの医薬組成物を製造する方法を提供することである。
【００２０】
本発明のさらに別の目的は、mGluRグループI受容体の活性化を抑制する方法、
およびmGluRグループI受容体、特にmGluR5の興奮活性化により起こるニューロン
損傷を抑制する方法を提供することである。
【００２１】
本発明のさらに別の目的は、mGluRグループI受容体、特にmGluR5の興奮活性化
に関連する疾患を治療する方法を提供することである。
【００２２】
上記目的およびその他の目的を達成するために、本発明はグループI mGluR、
特にmGluR5の強力なアンタゴニストを提供する。これらのアンタゴニストは式I
：
Ar1-G-Ar2
（式中、Ar1は置換されていてもよいヘテロ芳香族基であり、そしてAr2は置換さ
れていてもよいベンゼン環である）で表すことができる。G基は、Ar1およびAr2
基と共有結合してAr1およびAr2基の正しい空間的配向の選択を容易にするだけで
なく、それ自身がタンパク質と相互作用して受容体結合に影響を与えうる基であ
る。
【００２３】
本発明のある実施形態においては、Gは、-NH-、-S-、-O-、-CO-、-CONH-、-CO
NHCH2-、-CH2CONH-、-CNHNH-、-CNHNHCH2-、-C=NO-CH2-、-CH2NHCH2-、-CH2CH2N
H-、-NHCH2CO-、-NHCH2CHOH-、-NHCNHNH-、-NHCONH-、シクロペンタン、シクロ
ペンタジエン、フラン、チオフラン、ピロリジン、ピロール、2-イミダゾリン、
3-イミダゾリン、4-イミダゾリン、イミダゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、
イミダゾリジン、オキサゾール、2-オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾー
ル、イソチアゾール、lH-1,2,4-トリアゾール、1H-1,2,3-トリアゾール、1,2,4-
オキサチアゾール、1,3,4-オキサチアゾール、1,4,2-ジオキサゾール、1,4,2-オ
キサチアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,2,5-オキ
サジアゾール、1,2,5-チアジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,3,4-チアジ
アゾール、1H-テトラゾール、シクロヘキサン、ピペリジン、テトラヒドロピリ
ジン、1,4-ジヒドロピリジン、ピリジン、ベンゼン、テトラヒドロピラン、3,4-
ジヒドロ-2H-ピラン、2H-ピラン、4H-ピラン、テトラヒドロチオピラン、3,4-ジ
ヒドロ-2H-チオピラン、2H-チイン、4H-チオピラン、モルホリン、チオモルホリ
ン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2,4-トリアジン、1,2,
3-トリアジン、1,3,5-トリアジン、および1,2,4,5-テトラジンからなる群から選
択される。
【００２４】
本発明の他の実施形態においては、Ar1はフェニル、ベンジル、ナフチル、フ
ルオレニル、アントレニル、インデニル、フェナントレニル、およびベンゾナフ
テニルからなる群から選択され、ならびにAr2はチアゾイル、フリル、ピラニル
、2H-ピロリル、チエニル、ピロイル、イミダゾイル、ピラゾイル、ピリジル、
ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾ
ール、3H-インドリル、インドリル、インダゾイル、プリニル、キノリジニル、
イソキノリル、キノリル、フタリジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シン
ノリニル、イソチアゾリル、キノキサリニル、インドリジニル、イソインドリル
、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、およびクロメニルか
らなる群から選択される。
【００２５】
さらに他の実施形態においては、本発明の化合物は、式II：
【００２６】
【化１】
2006143746.tif 000002
【００２７】
（式中、X、Y、およびZは、独立して、N、O、S、C、およびCOからなる群から選
択され、ここで、X、Y、およびZの少なくとも1つはヘテロ原子であり；
Ar1およびAr2は、独立して、N、O、およびSからなる群から選択される1〜4個
のヘテロ原子を含有するヘテロ環式基または縮合ヘテロ環式基、ならびにフェニ
ル、ベンジル、1-ナフチル、2-ナフチル、フルオレニル、アントレニル、インデ
ニル、フェナントレニル、およびベンゾナフテニルからなる群から選択される芳
香族基からなる群から選択され、ここで、Ar1基およびAr2基は、-F、-Cl、-Br、
-I、-OR、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NRR'、-OCOR、-OCONRR'、-NRCOR'、-NRCO2R'
、-CN、-NO2,-CO2R、-CONRR'、-C(O)R、-CH(OR)R'、-CH2(OR)、-R、および-A-(C
H2)n-NRR'からなる群から選択される1以上の基によって置換されていてもよく；
ここで、RまたはR'は、H、CF3、C1-C10アルキル、シクロアルキル、アルキル-ア
リール、アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールからなる
群から選択され、その際、RとR'は結合して環を形成していてもよく、AはCH2、O
、NH、S、SO、SO2として定義され、nは1、2、3、または4である。）で表すこと
ができる。ヘテロ環式基または縮合へテロ環式基は好ましくは、キノリル、キナ
ゾリル、キノキサリル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、2-ピリジ
ル、3-ピリジル、4-ピリジル、およびピラジルからなる群から選択される。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、3-(2-ピリジル)-5
-(3,5-ジクロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(3-クロ
ロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(3-メトキシフェニル
)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(2-クロロフェニル)-1,2,4-オキ
サジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オ
キサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(3-メチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾー
ル、3-(2-ピリジル)-5-(1-ナフチル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)
-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリ
ジル)-5-(2,3-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-
5-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(3,5
-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ
フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(3,5-ジメトキシフェニ
ル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)-1,2,
4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(3-クロロ-5-シアノフェニル)-1,2,4-
オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-シアノフェニル)-1,2,4-
オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-
オキサジアゾール、3-(5-クロロピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-
オキサジアゾール、3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4
-オキサジアゾール、3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフ
ェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(3-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ
フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3,5-ジ
メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(5-メトキシピリド-2-イル)-5-
(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-キノリニル)-5-(3-シアノ
フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリド
-2-イル)-5-(3シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(5
-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(2-
クロロ-5-メチルチオフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(2
-ブロモ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(2,
5,6-トリフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、2-[3-クロロフェニル]-4
-[ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾールおよび3-(2-ピリジル)-5-(2,5,6-トリフ
ルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(3-ニトロフェニ
ル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(3-ブロモフェニル)-1,2,4-オ
キサジアゾールならびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択され
る。
【００２９】
本発明の他の実施形態においては、本発明の化合物は、2-(3,5-ジクロロフェ
ニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピリジ
ル)-1,3-オキサゾール、2-(3-メトキシフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾ
ール、2-(2-クロロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3-トリフ
ルオロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3-メチルフェニル)-4-
(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(1-ナフチル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサ
ゾール、2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾー
ル、2-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(2,5-
ジフルオロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3,5-ジフルオロフ
ェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3-シアノフェニル)-4-(2-ピリ
ジル)-1,3-オキサゾール、2-(3,5-ジメトキシフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オ
キサゾール、2-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-
(3-クロロ-5-シアノフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3-フルオ
ロ-5-シアノフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3-クロロ-5-フル
オロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3-シアノフェニル)-4-(5
-クロロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール、2-(3-シアノフェニル)-4-(5-フルオ
ロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール、2-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4-(5-
フルオロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール、2-(3-シアノフェニル)-4-(3-フル
オロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール、2-(3,5-ジメトキシフェニル)-4-(5-フ
ルオロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール、2-(3-シアノフェニル)-4-(5-メトキ
シピリド-2-イル)-l,3-オキサゾール、2-(3-シアノフェニル)-4-(2-キノリニル)
-1,3-オキサゾール、2-(3-シアノフェニル)-4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル
ピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール、2-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(2-ピ
リジル)-1,3-オキサゾール、2-(2-クロロ-5-メチルチオフェニル)-4-(2-ピリジ
ル)-1,3-オキサゾール、2-(2-ブロモ-5メトキシフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-
オキサゾール、2-(2,5,6-トリフルオロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾ
ール、2-[3-クロロフェニル]-4-[ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾールおよび2-(
2,5,6-トリフルオロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3-ニトロ
フェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3-ブロモフェニル)-4-(2-ピ
リジル)-1,3-オキサゾールならびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群か
ら選択される。
【００３０】
本発明の他の実施形態に従って、式Iおよび式IIにおいて上に記述した化合物
を、製薬上許容される希釈剤または賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物が提供
される。
【００３１】
本発明のさらに別の実施形態に従って、上に記述した化合物を製造する方法を
提供する。特定して説明すると、本発明の化合物は一般的に、適当なAr1とAr2基
を含有する2つの前駆体化合物の間にG基を形成することによって調製することが
できる。リンカーが1,2,4-オキサジアゾールを含有するときには、周知の技術で
あるアミドキシムと酸塩化物との間の反応などを利用してまたはアミドキシムと
アシルイミダゾールとの反応により、ヘテロ環を形成することができる。そのよ
うな変換の説明を以下の実施例3から6で提供する。
【００３２】
アミドキシムは、Ar1置換ニトリルとヒドロキシルアミンとの反応により、周
知の技術を利用して調製することができる。そのような変換の説明を、以下の実
施例1で提供する。
【００３３】
ほとんどの事例において、前駆体Ar2カルボニルクロリドは容易に入手しうる
か、または単純明快な有機化学の技術を利用して調製することができる。例えば
、カルボン酸を塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応によって対応す
る酸塩化物に転化してもよい。
【００３４】
リンカーが1,3-オキサゾールを含有する事例において、化合物を、Kellyら, J
. Org. Chem. 61,4623-4633 (1996)に記載されたのと類似の方法により調製した
。3,5-二置換-1,3-オキサゾールは、ハロケトンとカルボキサミドを還流トルエ
ン中で3日間反応させて調製した。得られた混合物を室温まで冷却し、溶媒を除
去し、そして残留物を精製した。
【００３５】
本発明のさらなる実施形態に従って、mGluRグループI受容体を含有する細胞を
上に記述した化合物の有効量を用いて処理することを含んでなる、mGluRグルー
プI受容体、特にmGluR5の活性化を抑制する方法を提供する。
【００３６】
本発明のさらに他の実施形態においては、ニューロンを上に記述した化合物の
有効量を用いて処理することを含んでなる、mGluRグループI受容体の興奮活性化
により起こるニューロンの損傷を抑制する方法を提供する。
【００３７】
本発明のさらなる実施形態に従って、グルタミン酸誘導ニューロン損傷に関連
する疾患もしくは障害を治療する方法、またはグループI mGluR活性化に関連す
るかもしくはmGluRグループIアンタゴニストによる治療介入に適合した疾患もし
くは障害を治療する方法であって、前記疾患もしくは障害を患う患者に上に記述
した組成物の有効量を投与することを含んでなり、ここで前記疾患もしくは障害
が老人性痴呆症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンティントン舞踏病、
疼痛、片頭痛、癲癇、頭部外傷、無酸素性もしくは虚血性損傷、精神障害、例え
ば精神分裂病、うつ病、不安症、糖尿病性網膜症、緑内障、耳鳴り、糖尿病性ニ
ューロパシー、化学療法誘発性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、および三叉
神経痛からなる群から選択される、方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
本発明の他の目的、特徴および利点は以下の詳細な説明から明らかになるであ
ろう。しかし、詳細な説明および特定の実施例は、本発明の好ましい実施形態を
示すが、説明に使うためにだけ記載したのであり、当業者にはこの詳細な説明か
ら本発明の精神および範囲内の様々な改変と修正が明らかになるであろう。
図面の簡単な説明
図面の簡単な説明については下記参照。
発明の詳細な説明
本発明はmGluR5の強力かつ選択的なアンタゴニストである化合物を提供する。
本発明が意図する化合物は、一般式I：
Ar1-G-Ar2      (I)
（式中、Ar1は置換されていてもよいヘテロ環式基であり、そしてAr2は置換され
ていてもよい炭素環式基である）で表すことができる。G基は、Ar1およびAr2基
と共有結合してAr1およびAr2基の正しい空間的配向の選択を容易にするだけでな
く、それ自身がタンパク質と相互作用して受容体結合を可能にしうる基である。
Ar1およびAr2基の構造
Ar1基は、ヘテロ環式基として一般的に定義され、Ar2基は炭素環式基として一
般的に定義される。Ar1およびAr2は単環または縮合した二環式基であってもよい
。Ar2は好ましくはアリールまたはアルカリール（alkaryl）基として定義される
。Ar1は好ましくはヘテロ環、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基
として定義される。Ar1に包含される環系は、N、S、およびOからなる群から独立
して選択される4個以下のヘテロ原子を含有できる。Ar1がヘテロアリール環また
は環系であるときは、好ましくは1もしくは2個のヘテロ原子を含有する。ヘテロ
原子の少なくとも1つは好ましくは窒素（N）である。ヘテロ環式基または縮合へ
テロ環式基は、好ましくはキノリル、キナゾリル、キノキサリル、2-ピリミジル
、4-ピリミジル、5-ピリミジル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、および
ピラジルからなる群から選択される。
【００３９】
単環式Ar1基としては、限定されるものでないが：チアゾイル、フリル、ピラ
ニル、2H-ピロリル、チエニル、ピロイル、イミダゾイル、ピラゾイル、ピリジ
ル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニル基が挙げられる。単環式Ar
2基としては、限定されるものでないが、フェニルおよびベンジルが挙げられる
。縮合二環式Ar2基としては、限定されるものでないが、ナフチル、フルオレニ
ル、アントレニル、インデニル、フェナントレニル、およびベンゾナフテニルが
挙げられる。縮合二環式Ar1基としては、限定されるものでないが：ベンゾチア
ゾール、ベンズイミダゾール、3H-インドリル、インドリル、インダゾイル、プ
リニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタリジニル、ナフチリジニ
ル、キナゾリニル、シンノリニル、イソチアゾリル、キノキサリニル、インドリ
ジニル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニ
ル、およびクロメニル基が挙げられる。Ar1基は好ましくは2-ピリジル基である
。Ar2は好ましくは置換されたフェニル基である。
【００４０】
Ar1およびAr2基は、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3 O-アルキル、-OH、-OCF
3、-COOR、-COR、-SOR、-SO2NRR'、-NRR'、-CN、-CF3、-CO-NRR'、-A-(CH2)n-NR
R'（式中、AはC、O、N、SO、SO2であり、RとR'はC1-C3アルキル、H、シクロアル
キル、ヘテロシクロアルキル、アリールからなる群から独立して選択され、そし
てnは1、2、3、または4である）からなる群から選択される1以上の基によって独
立して置換されていてもよい。
G基の構造
G基は、一般的に1〜14個の原子から成っている。Gは、原子団：C、H、N、O、
およびSから独立して選択することができる。
【００４１】
従って、G基は非環式基から成ってもよい。これらの複数の例は、例えば-NH-
（アミン）、-S-（チオエーテル）、-O-（エーテル）、-CO-（ケトン）、-CONH-
（アミド）、-CONHCH2-、-CH2CONH-、-CNHNH-（アミジン）、-CNHNHCH2-、-C=NO
-CH2-（メトキシム）、-CH2NHCH2-、-CH2CH2NH-、-NHCH2CO-、-NHCH2CHOH-、-NH
CNHNH-（グアニジン）、および-NHCONH-（尿素）である。
【００４２】
G基の原子配置はまた、5員環を形成するように作ってもよい。これらの複数の
例は、例えばシクロペンタン、シクロペンタジエン、フラン、チオフラン、ピロ
リジン、ピロール、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、4-イミダゾリン、イミダ
ゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾール、2-オキサ
ゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、lH-1,2,4-トリアゾ
ール、1H-1,2,3-トリアゾール、1,2,4-オキサチアゾール、1,3,4-オキサチアゾ
ール、1,4,2-ジオキサゾール、1,4,2-オキサチアゾール、1,2,4-オキサジアゾー
ル、1,2,4-チアジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、1,2,5-チアジアゾール、
1,3,4-オキサジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、および1H-テトラゾールであ
る。1,2,4-オキサジアゾールが最も好ましい。
【００４３】
G基の原子配置はまた、6員環を形成するように作ってもよい。これらの複数の
例は、例えばシクロヘキサン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、1,4-ジヒド
ロピリジン、ピリジン、ベンゼン、テトラヒドロピラン、3,4-ジヒドロ-2H-ピラ
ン、2H-ピラン、4H-ピラン、テトラヒドロチオピラン、3,4-ジヒドロ-2H-チオピ
ラン、2H-チイン、4H-チオピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、
ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2,4-トリアジン、1,2,3-トリアジン、1,
3,5-トリアジン、および1,2,4,5-テトラジンである。
【００４４】
G基の原子配置はまた、1以上のカルボニル基を含有する5または6員環を形成す
るように作ってもよい。これらの複数の例は、例えば2-アゼチジノン、1,2-ジア
ゼチジン-3-オン、シクロペンタノン、2-シクロペンテノン、2-ピロリジノン、3
-ピロリン-2-オン、スクシンイミド、マレイミド、3-ピラゾリジノン、2-イミダ
ゾリドン、4-イミダゾリン-2-オン、2H-イミダゾール-2-オン、4-イミダゾリノ
ン、3-ピラゾリン-5-オン、ヒダントイン、1H-イミダゾール-2,5-ジオン、2-オ
キサゾリン-4-オン、2-オキサゾリジノン、3-オキサゾリン-5-オン、3(2H)-イソ
オキサゾロン、2,4-オキサゾリジンジオン、1,2,4-トリアゾリン-3,5-ジオン、2
,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、2H-ピラン-2-オン、2(lH)-ピリド
ン、2 (lH)-ピラジノン、4(3H)-ピリミドン、3,4-ジヒドロピリミジン-4-オン、
グルタルイミド、4,6-(1H,5H)-ピリミジンジオン、1,3,5-トリアジン-2(lH)-オ
ン、およびシアヌル酸である。
【００４５】
好ましい実施形態においては、Gはヘテロ環の5員環系を含んでなる。好ましく
は、Gはオキサゾールまたは1,2,4-オキサジアゾール環である。G基は、Ar1およ
びAr2基に対する2つの可能な配向のいずれか1つを有しうる。従って、例えば、
本発明は4-(Ar1)-2-(Ar2)-オキサゾールまたは3-(Ar1)-5-(Ar2)-1,2,4-オキサジ
アゾールの配置を有する化合物が好ましい。
【００４６】
さらに他の実施形態においては、本発明の化合物は式II：
【００４７】
【化２】
2006143746.tif 000003
【００４８】
（式中、X、Y、およびZは、独立して、N、O、S、C、およびCOからなる群から選
択され、ここで、X、Y、およびZの少なくとも1つはヘテロ原子であり；
Ar1およびAr2は、独立して、N、O、およびSからなる群から選択される1〜4個
のヘテロ原子を含有するヘテロ環式基または縮合ヘテロ環式基、ならびにフェニ
ル、ベンジル、1-ナフチル、2-ナフチル、フルオレニル、アントレニル、インデ
ニル、フェナントレニル、およびベンゾナフテニルからなる群から選択される芳
香族基からなる群から選択され、ここで、Ar1基およびAr2基は、-F、-Cl、-Br、
-I、-OR、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NRR'、-OCOR、-OCONRR'、-NRCOR'、-NRCO2R'
、-CN、-NO2,-CO2R、-CONRR'、-C(O)R、-CH(OR)R'、-CH2(OR)、-R、および-A-(C
H2)n-NRR'からなる群から選択される1以上の基によって置換されていてもよく；
ここで、RまたはR'は、H、CF3、C1-C10アルキル、シクロアルキル、アルキル-ア
リール、アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールからなる
群から選択され、その際、RとR'は結合して環を形成していてもよく、AはCH2、O
、NH、S、SO、SO2として定義され、nは1、2、3、または4である。）で表すこと
ができる。
【００４９】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、3-(2-ピリジル)-5
-(3,5-ジクロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(3-クロ
ロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(3-メトキシフェニル
)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(2-クロロフェニル)-1,2,4-オキ
サジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オ
キサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(3-メチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾー
ル、3-(2-ピリジル)-5-(1-ナフチル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)
-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリ
ジル)-5-(2,3-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-
5-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(3,5
-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ
フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(3,5-ジメトキシフェニ
ル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)-1,2,
4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(3-クロロ-5-シアノフェニル)-1,2,4-
オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-シアノフェニル)-1,2,4-
オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-
オキサジアゾール、3-(5-クロロピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-
オキサジアゾール、3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4
-オキサジアゾール、3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフ
ェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(3-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ
フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3,5-ジ
メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(5-メトキシピリド-2-イル)-5-
(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-キノリニル)-5-(3-シアノ
フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリド
-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(
5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(2
-クロロ-5-メチルチオフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(
2-ブロモ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(2
,5,6-トリフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、2-[3-クロロフェニル]-
4-[ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾールおよび3-(2-ピリジル)-5-(2,5,6-トリフ
ルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2-ピリジル)-5-(3-ニトロフェニ
ル)-1,2,4-オキサジアゾール、3-(2ピリジル)-5-(3-ブロモフェニル)-1,2,4-オ
キサジアゾールならびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択され
る。
【００５０】
本発明の他の実施形態においては、本発明の化合物は、2-(3,5-ジクロロフェ
ニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピリジ
ル)-1,3-オキサゾール、2-(3-メトキシフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾ
ール、2-(2-クロロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3-トリフ
ルオロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3-メチルフェニル)-4-
(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(1-ナフチル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサ
ゾール、2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾー
ル、2-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(2,5-
ジフルオロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3,5-ジフルオロフ
ェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3-シアノフェニル)-4-(2-ピリ
ジル)-1,3-オキサゾール、2-(3,5-ジメトキシフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オ
キサゾール、2-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-
(3-クロロ-5-シアノフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3-フルオ
ロ-5-シアノフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3-クロロ-5-フル
オロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3-シアノフェニル)-4-(5
-クロロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール、2-(3-シアノフェニル)-4-(5-フルオ
ロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール、2-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4-(5-
フルオロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール、2-(3-シアノフェニル)-4-(3-フル
オロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール、2-(3,5-ジメトキシフェニル)-4-(5-フ
ルオロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール、2-(3-シアノフェニル)-4-(5-メトキ
シピリド-2-イル)-l,3オキサゾール、2-(3-シアノフェニル)-4-(2-キノリニル)-
1,3-オキサゾール、2-(3-シアノフェニル)-4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル
ピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール、2-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(2-ピ
リジル)-1,3-オキサゾール、2-(2-クロロ-5-メチルチオフェニル)-4-(2-ピリジ
ル)-1,3-オキサゾール、2-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3
-オキサゾール、2-(2,5,6-トリフルオロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサ
ゾール、2-[3-クロロフェニル]-4-[ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾールおよび2
-(2,5,6-トリフルオロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3-ニト
ロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、2-(3-ブロモフェニル)-4-(2-
ピリジル)-1,3-オキサゾールならびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群
から選択される。
グループI mGluRアンタゴニストの調製
本発明の化合物を調製するための多数の出発物質は、Aldrich Chemical Compa
ny（Milwaukee, WI）などの会社から市販されている。さらに、本発明の化合物
は市販の前駆体から、当業界で周知の直接的な変換を利用して容易に調製される
。当業者は、本発明によるグループI mGluRアンタゴニストを、広く認識された
有機化学の技術を利用して公知の方法により、調製し得ることを理解するであろ
う。適当な反応は有機化学の標準的教科書に記載されている。例えば、March,「
最近の有機化学（ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY）」,第2版, McGraw Hill (1977)
を参照。
【００５１】
さらに具体的に説明すると、本発明の化合物は一般的に、適当なAr1とAr2基を
含有する2つの前駆体化合物の間にG基を形成することによって調製することがで
きる。リンカーが1,2,4-オキサジアゾールを含有するときは、周知の技術である
アミドキシムと酸塩化物との間の反応などを利用してまたはアミドキシムとアシ
ルイミダゾールとの反応により、ヘテロ環を形成することができる。そのような
反応の説明を後述の実施例3から6で提供する。
【００５２】
アミドキシムは、Ar1置換ニトリルとヒドロキシルアミンとの反応により、周
知の技術を利用して調製することができる。そのような変換の例は後述の実施例
1で提供する。
【００５３】
ほとんどの場合、前駆体Ar2酸塩化物は容易に入手し得るか、または有機化学
の直接的な技術を用いて調製することができる。例えば、カルボン酸を対応する
酸塩化物に、例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリルとの反応によって転化し
てもよい。
【００５４】
リンカーが1,3-オキサゾールを含有する場合は、化合物を、Kellyら, J. Org.
Chem. 61,4623-4633 (1996)に記載されたものと類似の方法により調製した。従
って、3,5-二置換-1,3-オキサゾールは、ハロケトンとカルボキサミドを還流ト
ルエン中で3日間混合することによって調製した。得られた混合物を室温まで冷
却し、溶媒を除去し、そして残留物を精製した。
mGluRグループIアンタゴニスト活性に対する化合物の試験
本発明の化合物の薬理学的性質は、機能的活性に対する標準的アッセイを用い
て分析することができる。グルタミン酸受容体アッセイの例は、当業界で周知で
あり、例えば、Aramoriら, Neuron 8:757 (1992)；Tanabeら, Neuron 8:169 (19
92)；Millerら, J. Neuroscience 15:6103 (1995); Balazsら, J. Neurochemist
ry 69:151 (1997)を参照。これらの文献に記載の方法は参照により本明細書に組
み入れられる。
【００５５】
好都合なことに、本発明の化合物は、その化合物と結合しうるmGluR5を発現す
る細胞における細胞内カルシウム動員、[Ca2+]iを測定するアッセイを利用して
調べることができる。この目的に適した周知の細胞系は、Millerら, J. Neurosc
ience 15:6103 (1995)に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み
入れられる。ラットの星状細胞を、成長因子である塩基性繊維芽細胞増殖因子、
EGF、またはトランスフォーミング増殖因子αに曝露すると、内因性mGluR5のタ
ンパク質発現および機能活性が顕著に増加することがわかっている（Millerら, 
J. Neuroscience 15(9):6103-6109 (1995)）。
【００５６】
簡単に説明すると、Millerらの方法を改変して用い、3〜5日齢のSprague-Dawl
ey系の幼齢ラットから初代培養星状細胞を調製し、ウシ胎仔血清（FCS）を含有
するダルベッコ改変イーグル培地（DMEM）中のポリ-Lリジンでコートしたフラス
コ上にプレーティングした。キュベットでの分析のために、培養物を成長因子を
用いてフラスコ内で3〜5日間アップレギュレーションさせ、次いで培養物を回収
し、[Ca2+]i動員を測定するために、記載（Nemethら,1998）のとおり調製した。
【００５７】
蛍光イメージングプレートリーダー（FLIPR）分析のために、細胞を、底が透
明で側部が黒いポリ-D-リジンでコートした96ウエルのプレート上にまいて、成
長因子のアップレギュレーションの3日後に[Ca2+]i動員の分析を実施した。
【００５８】
FLIPR実験は、0.800 Wのレーザー設定と0.4秒のCCDカメラシャッター速度で実
施した。それぞれのFLIPR実験は、細胞プレートの各ウエル内に180μLのバッフ
ァーがある状態で開始した。化合物をそれぞれ添加した後に、蛍光シグナルを1
秒間隔で50回サンプリングし、その後、5秒間隔で3回サンプリングした。応答は
、サンプリング期間内の応答のピークの高さとして測定した。
【００５９】
EC50とIC50の決定は、２連で実施した8ポイントの濃度応答曲線（CRC）から得
たデータを用いて行った。アゴニストのCRCは、全ての応答をそのプレートで観
察された最大応答に対してスケーリングして作製した。アゴニストチャレンジの
アンタゴニストブロックは、同じプレート上の14個の対照ウエルにおけるアゴニ
ストチャレンジの平均応答に対して標準化した。本発明の化合物を試験するため
の詳細なプロトコルを後述の実施例4に提供した。
mGluRアンタゴニストを含有する医薬組成物の製造および神経学的障害の治療に
おけるそれらの使用
本発明の化合物は神経性障害または疾患の治療に有用である。これらの化合物
は典型的にはヒト患者の治療に用いられるが、類似または同一の疾患の治療のた
めの獣医薬でも使用することができる。
【００６０】
治療的および／または診断的適用では、本発明の化合物は、全身および局所ま
たは局部投与をはじめ、種々の投与様式のために処方することができる。技術お
よび処方は、一般的にRemington’s Pharmaceutical Sciences: Drug Receptors
and Receptor Theory, 第18版, Mack Publishing Co. (1990)に示されている。
【００６１】
本発明の化合物は広範な用量範囲にわたって有効である。例えばヒト成人の治
療では、60〜70kgの成人に対して１日当たり約0.01〜約1000mg、好ましくは60〜
70kgの成人に対して約0.5〜約100mgの用量が用いられる。さらに好ましい用量は
60〜70kgの成人に対して１日当たり約2mg〜約70mgである。厳密な用量は投与経
路、その化合物が投与される形態、治療される患者(被験体)、治療される患者の
体重、および担当医の選択や経験によって異なる。
【００６２】
薬学的に許容される塩は一般に当業者に周知であり、限定されるものではない
が例示すれば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重炭
酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、ク
エン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩(edisylate)、エストール酸塩(estolate)
、エシル酸塩(esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタ
ミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン
、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、
乳酸塩、ラクトビオン酸塩(lactobionate)、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデ
ル酸塩、メシル酸塩(mesylate)、粘液酸塩(mucate)、ナプシル酸塩、硝酸塩、パ
モ酸塩(エンボン酸塩)、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガロクツ
ロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩
、タンニン酸塩、酒石酸塩またはテオクル酸塩が挙げられる。その他の薬学的に
許容される塩は例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences ;(第18版（前
出)に見出せる。
【００６３】
好ましい薬学的に許容される塩としては、例えば、酢酸塩、安息香酸塩、臭化
物、炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩
、メシル酸塩、ナプシル酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、リン酸塩、サリチル酸
塩、コハク酸塩、硫酸塩または酒石酸塩が挙げられる。
【００６４】
治療される特定の症状にもよるが、かかる薬剤は液体または固形剤形に製剤化
し、全身または局所投与すればよい。これらの薬剤は当業者に公知であるように
、例えば持効性または徐放性剤形で送達され得る。製剤技術および投与はReming
ton’s Pharmaceutical Sciences, 第18版,（前出）に見出せる。好適な経路と
しては、経口、口内、舌下、直腸、経皮、膣内、経粘膜、経鼻または腸内投与；
筋肉内、皮下、随内注射をはじめとする非経口送達；ならびに鞘内、直接心室内
、静脈内、腹腔内、経鼻、または眼内注射などが挙げられる。
【００６５】
注射については、本発明の薬剤は水溶液、好ましくはハンクス液、リンゲル液
または生理食塩水緩衝液のような生理学上適合する緩衝液中に処方すればよい。
かかる経粘膜投与については、浸透されるバリアに適当な浸透剤が製剤に用いら
れる。かかる浸透剤は一般に当技術分野で公知である。
【００６６】
本発明の実施のために本明細書で開示される化合物を全身投与に好適な剤形に
製剤化することを目的として製薬上許容される担体を用いることも本発明の範囲
内にある。担体および好適な製造方法を適正に選択することで、本発明の組成物
、特に溶液として製剤化されたものは、静脈注射によるなど非経口的に投与する
ことができる。本発明の化合物は当技術分野で周知の製薬上許容される担体を用
いて経口投与に好適な剤形へと容易に製剤化できる。かかる担体により本発明の
化合物を、治療される患者による経口摂取用の錠剤、丸剤、カプセル剤、水剤、
ゲル剤、シロップ、スラリー、懸濁剤などとして製剤化することが可能となる。
【００６７】
本発明での使用に好適な医薬組成物としては、有効成分が意図される目的を達
成するのに有効な量で含まれる組成物が挙げられる。有効量の決定は、特に本明
細書に示されている詳細な開示を参照すれば、十分当業者の能力の範囲内にある
。
【００６８】
これらの医薬組成物は、有効成分の他、有効化合物の医薬上使用することがで
きる製剤への加工を助ける賦形剤および補助剤を含んでなる好適な製薬上許容さ
れる担体を含んでいてもよい。経口投与向けに処方される製剤は、錠剤、糖衣錠
、カプセル剤または溶液の形態であってもよい。
【００６９】
経口使用のための医薬製剤は、有効化合物と固形賦形剤を混合し、所望により
得られた混合物を摩砕し、さらに所望により好適な補助剤を加えた後にこの顆粒
混合物を加工して錠剤または糖衣剤コアにすることで得ることができる。好適な
賦形剤は特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを
はじめとする糖のような増量剤；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデン
プン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカン
トガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム(CMC)、および／またはポリビニルピロリドン(PVP
：ポビドン)がある。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはア
ルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩といった崩壊剤を加えて
もよい。
【００７０】
糖衣錠コアには好適なコーティングを施す。この目的のためには濃縮糖溶液を
用いてもよく、これは所望によりアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン
、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール(PEG)、および／または二酸化チ
タン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。
種々の組合せの有効化合物量を識別または特徴づけるために、染料または色素を
錠剤または糖衣錠コーティングに加えてもよい。
【００７１】
経口使用できる医薬製剤としては、ゼラチン製のプッシュ・フィットカプセル
、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤から
製造された密閉軟カプセルが挙げられる。プッシュ・フィットカプセルは有効成
分をラクトースのような増量剤、デンプンのような結合剤、および／またはタル
クまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、ならびに場合によっては安
定剤と混合して含むことができる。軟カプセルでは、有効化合物は、脂肪油、液
体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール(PEG) のような好適な液体に溶
解または懸濁すればよい。さらに安定剤を加えてもよい。
【００７２】
このように概略的に説明した本発明は以下の実施例によってより容易に理解さ
れるが、これらの実施例は例示のためのものであって、本発明を限定しようとす
るものではない。
実施例
一般的実験法
キャピラリーガスクロマトグラフィーおよび質量スペクトルデータは、HP 597
1シリーズ質量選択検出器[Ultra-2 超高性能キャピラリーカラム(架橋5%PhMeシ
リコーン)とつないだHewlett-Packard(HP)5890シリーズIIガスクロマトグラフを
使って取得した；カラム長、25m；カラム内径、0.20mm；ヘリウム流量、60mL/分
；インジェクター温度、250℃；温度プログラム、125から325℃まで10分間（20
℃/分）、次いで325℃で6分間一定に保持]。薄層クロマトグラフィーは、Analte
ch Uniplate 250-μmシリカゲルHF TLCプレートを使って実施した。TLCプレート
上の化合物を検出するために、UV光を時折ニンヒドリンおよびドラゲンドルフ（
Dragendorff）スプレー試薬(Sigma Chemical Co.)と組合せて用いた。反応に使
用した試薬のほとんどは、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, WI)、Sigma Chemi
cal Co.(Saint Louis, MO)、Fluka Chemical Corp.(Milwaukee, WI)、Fisher Sc
ientific(Pittsburgh, PA)、TCI America(Portland, OR)、またはLancaster Syn
thesis (Windham, NH)から購入した。
実施例１  アミドキシム中間体の合成
ピリド-2-イルアミドキシム
【００７３】
【化３】
2006143746.tif 000004
【００７４】
Shineら, J. Heterocyclic Chem. (1989) 26:125-128の方法を使い、ヒドロシ
ルアミン塩酸塩(7.65 g,110mmol)を含むエタノール(100mL)を水酸化ナトリウム
溶液(10Nの11mL,110mmol)を用いて処理した。沈殿が速やかに形成し、反応混合
物を周囲温度で30分間攪拌した。無機性沈殿を濾過し、エタノール（100mL）を
用いてすすいだ。濾液とエタノール洗浄液を一緒にして、2-シアノピリジン(10.
4g,100mmol)を用いて処理した。反応混合物を20時間、加熱還流した。次いで揮
発物を真空にて除去し、13.3g(97%)のピリド-2-イルアミドキシムを得た。
3-メトキシベンズアミドキシム
【００７５】
【化４】
2006143746.tif 000005
【００７６】
アミドキシム合成の一般法を利用し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(7.65g,110mm
ol)、水酸化ナトリウム(10Nの11mL,110mmol)、および3-メトキシベンジルニトリ
ル(12.2mL,100mmol)を使用して9.9g(60%)の3-メトキシベンズアミドキシムを得
た。
5-クロロピリド-2-イルアミドキシム
【００７７】
【化５】
2006143746.tif 000006
【００７８】
2,5-ジクロロピリジン(1.48g,10mmol)、シアン化亜鉛(705mg,6mmol)、亜鉛(粉
末,29mg,0.45mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパ
ラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(1:1)(0.18g,0.22mmol)の混合物を含むN
,N-ジメチルホルムアミド(10mL)を5時間加熱還流した。冷却後、反応物を酢酸エ
チルを用いて希釈し、水とブラインを用いて抽出した。シリカゲルクロマトグラ
フィーによって735mg(53%)の2-シアノ-5-クロロピリジンを得た。
【００７９】
アミドキシム合成の一般法を利用し、2-シアノ-5-クロロピリジン(735mg,5.3m
mol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(5Mの1.2mL,6mmol)を含むエタノール(7mL)溶液
、および水酸化ナトリウム(10 Nの0.61mL,6.1mmol)を、24時間加熱還流した。標
準的後処理によって707mg(77%)の5-クロロピリド-2-イルアミドキシムを得た。
5-フルオロピリド-2-イルアミドキシム
【００８０】
【化６】
2006143746.tif 000007
【００８１】
2-シアノ-5-クロロピリジン(1g, 7.22mmol)およびフッ化カリウム(1.26g, 21.
68mmol)の混合物を含む1-メチル-2-ピロリジノン(25mL)を18時間加熱還流した。
冷却後、反応物を酢酸エチルを用いて希釈し、水とブラインを用いて抽出した。
次いで有機溶媒を真空で除去した。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー処理
により、425mg(48%)の2-シアノ-5-フルオロピリジンを得た。
【００８２】
アミドキシム合成の一般法を利用し、2-シアノ-5-フルオロピリジン(425mg,3.
48mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(5Mの0.79mL,3.95mmol)を含むエタノール(5
mL)溶液、および水酸化ナトリウム(10 Nの0.398mL,3.98mmol)を、24時間加熱還
流した。標準的後処理によって330mg(61%)の5-フルオロピリド-2-イルアミドキ
シムを得た。
5-メトキシピリド-2-イルアミドキシム
【００８３】
【化７】
2006143746.tif 000008
【００８４】
2-シアノ-5-フルオロピリジン(0.65g, 5.3mmol)を含むナトリウムメトキシド(
25重量%メタノール溶液の1.83mL, 7.95mmol)溶液を0℃で1.5時間、次いで周囲温
度で2時間、攪拌した。次いで反応物を酢酸エチルを用いて希釈し、水とブライ
ンを用いて洗浄した。溶媒を真空で除去することで、304mg(43%)の2-シアノ-5-
メトキシピリジンを得た。
【００８５】
アミドキシム合成の一般法を利用し、2-シアノ-5-メトキシピリジン(270 mg,2
.01mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(5Mの0.457mL,2.28mmol)を含むエタノール
(4mL)溶液、および水酸化ナトリウム(10 Nの0.230mL,2.30mmol)を、24時間加熱
還流した。標準的後処理によって、79mg(24%)の5-メトキシピリド-2-イルアミド
キシムを得た。
3-フルオロピリド-2-イルアミドキシム
【００８６】
【化８】
2006143746.tif 000009
【００８７】
2,3-ジクロロピリジン(1.48g,10mmol)、シアン化亜鉛(705mg,6mmol)、亜鉛(粉
末,29mg,0.45mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパ
ラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(1:1)(0.18g,0.22mol)の混合物を含むN,
N-ジメチルホルムアミド(10mL)を5時間加熱還流した。冷却後、反応物を酢酸エ
チルを用いて希釈し、水とブラインを用いて抽出した。溶媒を除去し、シリカゲ
ルクロマトグラフィーによって1.05g(76%)の2-シアノ-3-クロロピリジンを得た
。
【００８８】
2-シアノ-3-クロロピリジン(1g, 7.22mmol)を含む1-メチル-2-ピロリジノン(2
5mL)溶液をフッ化カリウム(1.26g,21.68mmol)で処理し、18時間加熱還流した。
冷却後、反応物を酢酸エチルを用いて希釈し、水とブラインを用いて抽出した。
シリカゲルクロマトグラフィー処理によって442 mg(50%)の2-シアノ-3-フルオロ
ピリジンを得た。
【００８９】
アミドキシム合成の一般法を利用し、2-シアノ-3-フルオロピリジン(442mg,3.
62mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(5Mの0.82mL, 4.1mmol)を含むエタノール(5
mL)溶液、および水酸化ナトリウム(10Nの0.415mL, 4.15mmol)を24時間加熱還流
した。標準的後処理によって368mg(66%)の3-フルオロピリド-2-イルアミドキシ
ムを得た。
キノル-2-イルアミドキシム
【００９０】
【化９】
2006143746.tif 000010
【００９１】
アミドキシム合成の一般法を利用し、2-キノリンカルボニトリル(1.02g,6.6mm
ol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(5N溶液の1.44mL, 7.2mmol)を含むエタノール(1
0mL)溶液、および水酸化ナトリウム(10N溶液の0.72mL, 7.2mmol)を18時間加熱還
流した。標準的後処理によって990mg(80%)のキノル-2-イルアミドキシムを得た
。
実施例２  カルボン酸中間体の合成
3-クロロ-5-シアノ安息香酸
【００９２】
【化１０】
2006143746.tif 000011
【００９３】
3,5-ジクロロ安息香酸メチル(14.66g,71.5mmol)、シアン化亜鉛(5.04g,42.9mm
ol)、亜鉛(粉末,0.21g,3.21mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセ
ン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(1:1)(1.3g,1.57mmol)の
混合物を含むN,N-ジメチルホルムアミド(70mL)を5時間加熱還流した。冷却後、
反応物を酢酸エチルを用いて希釈し、水とブラインを用いて抽出した。シリカゲ
ルクロマトグラフィーによって2.34g(17%)の2-クロロ-5-シアノ安息香酸メチル
を得た。
【００９４】
中間体エステルを、水酸化ナトリウム（4N溶液の7.5mL,30mmol）を含むメタノ
ール（50mL）溶液を用いて処理し、周囲温度で18時間攪拌した。溶媒を真空で除
去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を5%HClとブラインを用いて洗
浄した。溶媒を除去することで、1.8g(83%)の3-クロロ-5-シアノ安息香酸を得た
。
3-クロロ-5-フルオロ安息香酸
【００９５】
【化１１】
2006143746.tif 000012
【００９６】
1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロベンゼン(25.0g,120mmol)、シアン化亜鉛(8.45
g,72mmol)、亜鉛(粉末,235mg, 3.6mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フ
ェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(1:1)(1.5g,1.8mmo
l)の混合物を含むN,N-ジメチルホルムアミド(70mL)を1時間加熱還流した。冷却
後、反応物を酢酸エチルを用いて希釈し、水とブラインを用いて抽出した。シリ
カゲルクロマトグラフィーによって、15.9g(85%)の3-クロロ-5-フルオロベンゾ
ニトリルを得た。
【００９７】
中間体ニトリルを、水酸化ナトリウム（10N溶液の100mL,1mol）を含む水(100m
L)溶液を用いて処理し、2時間加熱還流した。その後、溶液を冷却し、濃塩酸を
用いて酸性化した。ジクロロメタンを用いて抽出し、溶媒を蒸発することで、15
.14g(85%)の3-クロロ-5-フルオロ安息香酸を得た。
3-フルオロ-5-シアノ安息香酸
【００９８】
【化１２】
2006143746.tif 000013
【００９９】
3-クロロ-5-フルオロ安息香酸(13.74g,78.7mmol)を塩化チオニル50mLを用いて
処理し、2時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルを真空で除去し、残留物を無
水メタノール100mLを用いて処理することで、13.6g（92%）の3-クロロ-5-フルオ
ロ安息香酸メチルを得た。
【０１００】
3-クロロ-5-フルオロ安息香酸メチル、シアン化亜鉛(8.46g,72.3mmol)、亜鉛(
粉末,235mg,3.6mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ
パラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(1:1)(1.5g,1.8mmol)の混合物を含むN
,N-ジメチルホルムアミド(70mL)を、1時間加熱還流した。反応物を周囲温度まで
冷却し、酢酸エチルを用いて希釈した。有機溶液を水とブラインを用いて抽出し
、真空で濃縮することで、未精製3-クロロ-5-シアノ安息香酸メチルを得た。
【０１０１】
未精製3-クロロ-5-シアノ安息香酸メチルを、水酸化ナトリウム（4N溶液の45m
L,180mmol）を含むメタノール（350mL）溶液を用いて周囲温度にて4時間処理し
た。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を5%HCl水
溶液とブラインを用いて洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィーによって7.0g
(54%)の3-フルオロ-5-シアノ安息香酸を得た。
実施例３  酸塩化物から3,5-二置換-1,2,4-オキサジアゾールの合成
一般的に、Shineら,J. Heterocyclic Chem.(1989) 26:125-128、に記載の方法
を修正して利用した。3,5-二置換-1,2,4-オキサジアゾールは、典型的には、塩
化アシルをアミドキシムを含むピリジン溶液に加えた後、反応混合物を還流まで
加熱するかまたは密閉したチューブに入れて加熱するかのいずれかにより製造さ
れた。典型的には、そのオキサジアゾールを、冷水を用いて沈殿させて濾過する
かまたは有機溶媒を用いて抽出することによって単離した。もし必要があれば、
オキサジアゾールを、クロマトグラフィーまたは再結晶化によって精製した。
3-(2-ピリジル)-5-(3,5-ジクロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(NPS 64982
)(404)B2
【０１０２】
【化１３】
2006143746.tif 000014
【０１０３】
3,5-ジクロロベンゾイルクロリド（2.1g,10mmol）およびピリド-2-イルアミド
キシム(1.37g,10mmol)の混合物を含むピリジン(5mL)を密閉したチューブに入れ
て190℃にて2時間加熱した。その後、反応混合物を氷冷水に加えてオキサジアゾ
ールを沈殿させた。固体を濾過して回収し、水で洗浄し、次いでエタノールから
再結晶化することで、2.1g(72%)の3-(2-ピリジル)-5-(3,5-ジクロロフェニル)-1
,2,4-オキサジアゾールを得た；融点162〜166℃：GC/EI-MSは、m/z(相対強度)29
1(M+,38),293(25),261(1),173(6),145(13),120(100),90(20),78(28),51(15)を与
えた。
3-(2-ピリジル)-5-(3クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(NPS 64983)(405
)B3
【０１０４】
【化１４】
2006143746.tif 000015
【０１０５】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、3-クロロベンゾイルクロリド
（127μL,1mmol）およびピリド-2-イルアミドキシム(137mg,1mmol)を含むピリジ
ン(1mL)を4時間加熱還流した。標準的後処理によって、156mg(61%)の3-(2-ピリ
ジル)-5-(3-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た：融点136〜140℃
；GC/EI-MSはm/z(相対強度)257(M+,64),259(21),227(3),120(100),111(22),90(2
4),78(32),75(26),51(20)を与えた。
3-(2-ピリジル)-5-(3-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(B1)
【０１０６】
【化１５】
2006143746.tif 000016
【０１０７】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、3-アニソイルクロリド（151
μL,1mmol）およびピリド-2-イルアミドキシム(137mg,1mmol)を含むピリジン(1m
L)を4時間加熱還流した。標準的後処理によって、200mg(79%)の3-(2-ピリジル)-
5-(3-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た：融点96〜99℃；GC/EI
-MSはm/z(相対強度)253(M+,100),223(3),179(3),135(74),133(90),92(27),78(29
),77(32),64(23),63(23)を与えた。
3-(2-ピリジル)-5-(2-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(B5)
【０１０８】
【化１６】
2006143746.tif 000017
【０１０９】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、2-クロロベンゾイルクロリド
（127μL,1mmol）およびピリド-2-イルアミドキシム(137mg,1mmol)を含むピリジ
ン(1mL)を4時間加熱還流した。標準的後処理によって、157mg(61%)の3-(2-ピリ
ジル)-5-(2-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た：融点93〜94℃；G
C/EI-MSはm/z(相対強度)257(M+,76),259(26),227(4),139(11),120(100),111(21)
,90(27),78(35),75(29),51(21)を与えた。
3-(2-ピリジル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
(B6)
【０１１０】
【化１７】
2006143746.tif 000018
【０１１１】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、3-(トリフルオロメチル)ベン
ゾイルクロリド（151μL,1mmol）およびピリド-2-イルアミドキシム(137mg,1mmo
l)を含むピリジン(1mL)を16時間加熱還流した。標準的後処理によって、233 mg(
80%)の3-(2-ピリジル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジア
ゾールを得た：融点116〜118℃；GC/EI-MSはm/z(相対強度)291(M+,81),272(7),1
73(6),145(25),120(100),90(20),78(23),51(11)を与えた。
3-(2-ピリジル)-5-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(B7)
【０１１２】
【化１８】
2006143746.tif 000019
【０１１３】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、3-フルオロベンゾイルクロリ
ド（122μL,1mmol）およびピリド-2-イルアミドキシム(137mg,1mmol)を含むピリ
ジン(1mL)を16時間加熱還流した。標準的後処理によって、176mg(73%)の3-(2-ピ
リジル)-5-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た：融点88〜98
℃；GC/EI-MSはm/z(相対強度)241(M+,95),211(5),120(100),107(13),95(30),90(
21),78(27),75(19),51(15)を与えた。
3-(2-ピリジル)-5-(3-メチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(B9)
【０１１４】
【化１９】
2006143746.tif 000020
【０１１５】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、3-トルオイルクロリド（264
μL,2mmol）およびピリド-2-イルアミドキシム(274mg,2mmol)を含むピリジン(1m
L)を密閉したチューブに入れて200℃で2時間加熱した。標準的後処理によって、
387mg(82%)の3-(2-ピリジル)-5-(3-トルオイル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た
：融点127〜128℃；GC/EI-MSはm/z(相対強度)237(M+,100),222(2),207(8),120(6
8),117(24),91(29),90(29),78(32),65(26),51(23)を与えた。
3-(2-ピリジル)-5-(1-ナフチル)-1,2,4-オキサジアゾール(B10)
【０１１６】
【化２０】
2006143746.tif 000021
【０１１７】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、1-ナフトイルクロリド（150
μL,1mmol）およびピリド-2-イルアミドキシム(137mg,1mmol)を含むピリジン(1m
L)を密閉したチューブに入れて200℃で3時間加熱した。標準的後処理によって、
50mg(18%)の3-(2-ピリジル)-5-(1-ナフチル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た：
融点132〜136℃；GC/EI-MSはm/z(相対強度)273(M+,75),195(5),169(88),153(100
),139(12),127(66),126(29),105(23),78(14),51(14)を与えた。
3-(2-ピリジル)-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾー
ル(B11)
【０１１８】
【化２１】
2006143746.tif 000022
【０１１９】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、3-(トリフルオロメトキシ)ベ
ンゾイルクロリド(220mg,1mmol)およびピリド-2-イルアミドキシム(137mg,1mmol
)を含むピリジン(1mL)を密閉したチューブに入れて200℃で3時間加熱した。標準
的後処理によって、175mg(57%)の3-(2-ピリジル)-5-[3-(トリフルオロメトキシ)
フェニル]-1,2,4-オキサジアゾールを得た：融点86〜88℃；GC/EI-MSはm/z(相対
強度)307(M+,73),277(3),222(3),189(6),161(5),120(100),78(21),69(17),51(10
)を与えた。
3-(2-ピリジル)-5-(2,3-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(B16)
【０１２０】
【化２２】
2006143746.tif 000023
【０１２１】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、2,3-ジフルオロベンゾイルク
ロリド(124μL,1mmol)およびピリド-2-イルアミドキシム(137mg,1mmol)を含むピ
リジン(1mL)を100℃で16時間加熱した。標準的後処理によって、158mg(61%)の3-
(2-ピリジル)-5-(2,3-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た：融
点120〜121℃；GC/EI-MSはm/z(相対強度)259(M+,97),229(5),228(4),141(11),12
0(100),113(26),90(27),78(34),51(17)を与えた。
3-(2-ピリジル)-5-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(B17)
【０１２２】
【化２３】
2006143746.tif 000024
【０１２３】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、2,5-ジフルオロベンゾイルク
ロリド(124μL,1mmol)およびピリド-2-イルアミドキシム(137mg,1mmol)を含むピ
リジン(1mL)を100℃で16時間加熱した。標準的後処理によって、3-(2-ピリジル)
-5-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た：融点120〜126℃
；GC/EI-MSはm/z(相対強度)259(M+,91),229(5),228(4),141(13),120(100),113(2
5),90(23),78(27),51(14)を与えた。
3-(2-ピリジル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(B18)
【０１２４】
【化２４】
2006143746.tif 000025
【０１２５】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、3,5-ジフルオロベンゾイルク
ロリド(1.25mL,10mmol)およびピリド-2-イルアミドキシム(1.37g,10mmol)を含む
ピリジン(5mL)を密閉したチューブに入れて200℃で4時間加熱した。標準的後処
理によって、1.2g(46%)の3-(2-ピリジル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,2,4-
オキサジアゾールを得た：融点115〜119℃；GC/EI-MSはm/z(相対強度)259(M+,10
0),229(4),228(5),141(9),125(13),113(30),90(19),78(27),63(23),51(15)を与
えた。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(B21)
【０１２６】
【化２５】
2006143746.tif 000026
【０１２７】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、3-シアノベンゾイルクロリド
(165mg,1mmol)およびピリド-2-イルアミドキシム(137mg,1mmol)を含むピリジン(
1mL)を100℃で72時間加熱した。標準的後処理によって、158mg(64%)の3-(2-ピリ
ジル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た：融点148〜149℃
；GC/EI-MSはm/z(相対強度)248(M+,85),218(5),130(6),120(100),114(9),102(28
),90(26),78(37),75(19),51(30)を与えた。
3-(2-ピリジル)-5-(3,5-ジメオキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(B23)
【０１２８】
【化２６】
2006143746.tif 000027
【０１２９】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、3,5-ジメトキシベンゾイルク
ロリド(200mg,1mmol)およびピリド-2-イルアミドキシム(137mg,1mmol)を含むピ
リジン(1mL)を100℃で72時間加熱した。標準的後処理によって、210mg(74%)の3-
(2-ピリジル)-5-(3,5-ジメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た：融
点145〜148℃；GC/EI-MSはm/z(相対強度)283(M+,100),253(3),165(69),163(19),
137(36),122(33),107(17),90(10),78(25),63(19),51(19)を与えた。
3-(2-ピリジル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(B25)
【０１３０】
【化２７】
2006143746.tif 000028
【０１３１】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、2,3-ジクロロベンゾイルクロ
リド(209mg,1mmol)およびピリド-2-イルアミドキシム(137mg,1mmol)を含むピリ
ジン(1mL)を100℃で48時間加熱した。標準的後処理によって、236mg(81%)の3-(2
-ピリジル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た：融点12
8〜133℃；GC/EI-MSはm/z(相対強度)291(M+,66),293(43),256(6),173(10),145(1
1),120(100),90(19),78(27),51(14)を与えた。
3-(2-ピリジル)-5-(3-クロロ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(B26)
【０１３２】
【化２８】
2006143746.tif 000029
【０１３３】
3-クロロ-5-シアノ安息香酸(0.82g,4.97mmol)を、塩化オキサリル(2.5Mジクロ
ロメタン溶液の10mL,25mmol)および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドの溶液を
用いて処理した。反応物を周囲温度で2.5時間攪拌した。過剰の塩化オキサリル
を真空で除去して3-クロロ-5-シアノベンゾイルクロリドを得た。
【０１３４】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、3-クロロ-5-シアノベンゾイ
ルクロリドおよびピリド-2-イルアミドキシム(682mg,5mmol,1当量)を含むピリジ
ン(5mL)を密閉したチューブに入れて175℃で4時間加熱した。標準的後処理と2-
プロパノールからの再結晶化によって、250mg(19%)の3-(2-ピリジル)-5-(3-クロ
ロ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た；GC/EI-MSはm/z(相対強
度)282(M+,100),283(18),284(34),251(4),136(10),120(53),100(10),78(15),51(
6)を与えた。
3-(2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(B2
7)
【０１３５】
【化２９】
2006143746.tif 000030
【０１３６】
3-フルオロ-5-シアノ安息香酸(2.5g,15.14mmol)を、塩化オキサリル(2.5Mジク
ロロメタン溶液の30mL,75mmol)および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドの溶液
を用いて処理した。反応物を周囲温度で2.5時間攪拌した。過剰の塩化オキサリ
ルを真空で除去して3-フルオロ-5-シアノベンゾイルクロリドを得た。
【０１３７】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、3-フルオロ-5-シアノベンゾ
イルクロリドおよびピリド-2-イルアミドキシム(2.076g,15.15mmol,1当量)を含
むピリジン(5mL)を密閉したチューブに入れて175℃で4時間加熱した。標準的後
処理と2-プロパノールからの再結晶化によって、1.5g(37%)の3-(2-ピリジル)-5-
(3-フルオロ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た；GC/EI-MSはm/
z(相対強度)266(M+,81),267(13),235(5),132(12),120(100),100(18),90(18),78(
35),51(20)を与えた。
3-(2-ピリジル)-5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(B2
8)
【０１３８】
【化３０】
2006143746.tif 000031
【０１３９】
3-クロロ-5-フルオロ安息香酸(400mg,2.3mmol)を、塩化オキサリル(2.5Mジク
ロロメタン溶液の4.6mL,11.5mmol)および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドの
溶液を用いて処理した。反応物を周囲温度で2.5時間攪拌した。過剰の塩化オキ
サリルを真空で除去して3-クロロ-5-フルオロベンゾイルクロリドを得た。
【０１４０】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、3-クロロ-5-フルオロベンゾ
イルクロリドおよびピリド-2-イルアミドキシム(314mg,2.3mmol,1当量)を含むピ
リジン(5mL)を、密閉したチューブに入れて175℃で4時間加熱した。標準的後処
理と2-プロパノールからの再結晶化によって、250mg(39%)の3-(2-ピリジル)-5-(
3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た；GC/EI-MSはm/z
(相対強度)275(M+,89),276(14),277(29),129(26),120(100),109(7),90(20),78(3
1),51(14)を与えた。
3-(5-クロロピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(B2
9)
【０１４１】
【化３１】
2006143746.tif 000032
【０１４２】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、3-シアノベンゾイルクロリド
（675mg,4mmol）および5-クロロピリド-2-イルアミドキシム(686mg,4mmol)を含
むピリジン(5mL)を、密閉したチューブに入れて175℃で4時間加熱した。標準的
後処理と2-プロパノールからの再結晶化によって、357mg(32%)の3-(5-クロロピ
リド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た；GC/EI-MS
はm/z(相対強度)282(M+,85),283(14),284(27),156(31),154(100),112(19),102(3
0),76(28),64(13)を与えた。
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(
B30)
【０１４３】
【化３２】
2006143746.tif 000033
【０１４４】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、3-シアノベンゾイルクロリド
（0.534g,3.2mmol）および5-フルオロピリド-2-イルアミドキシム(0.5g,3.2mmol
)を含むピリジン(5mL)を、密閉したチューブに入れて175℃で4時間加熱した。標
準的後処理と2-プロパノールからの再結晶化によって、370mg(43%)の3-(5-フル
オロピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た；GC
/EI-MSはm/z(相対強度)266(M+,100),267(10),138(80),114(8),102(19),96(22),7
6(17),57(8)を与えた。
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサ
ジアゾール(B31)
【０１４５】
【化３３】
2006143746.tif 000034
【０１４６】
3-フルオロ-5-シアノ安息香酸(1.0g,6mmol)を、塩化オキサリル(2.5Mジクロロ
メタン溶液の12mL,30mmol)および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドの溶液を用
いて処理した。反応物を周囲温度で2.5時間攪拌した。過剰の塩化オキサリルを
真空で除去して3-フルオロ-5-シアノベンゾイルクロリドを得た。
【０１４７】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、3-フルオロ-5-シアノベンゾ
イルクロリド(1.1g,6mmol)および5-フルオロピリド-2-イルアミドキシム(0.93g,
6mmol)を含むピリジン(5mL)を、密閉したチューブに入れて175℃で4時間加熱し
た。標準的後処理と2-プロパノールからの再結晶化によって、0.41g(24%)の3-(5
-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジア
ゾールを得た；GC/EI-MSはm/z(相対強度)284(M+,100),285(16),253(2),138(99),
120(23),108(16),96(25),82(15),57(11)を与えた。
3-(3-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(
B32)
【０１４８】
【化３４】
2006143746.tif 000035
【０１４９】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、3-シアノベンゾイルクロリド
(107mg,0.64mmol)および3-フルオロピリド-2-イルアミドキシム(0.1g,0.64mmol)
を含むピリジン(5mL)を、密閉したチューブに入れて175℃で4時間加熱した。標
準的後処理、シリカゲルクロマトグラフィー、および2-プロパノールからの再結
晶化によって、32mg(19%)の3-(3-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル
)-1,2,4-オキサジアゾールを得た；GC/EI-MSはm/z(相対強度)266(M+,75),267(12
),138(100),114(11),102(19),96(17),76(16),57(5),51(5)を与えた。
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3,5-ジメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジア
ゾール(B33)
【０１５０】
【化３５】
2006143746.tif 000036
【０１５１】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、3,5-ジメトキシベンゾイルク
ロリド(0.10g,0.5mmol)および5-フルオロピリド-2-イルアミドキシム(78mg,0.5m
mol)を含むピリジン(3mL)をシールしたチューブに入れて175℃で4時間加熱した
。標準的な後処理、シリカゲルクロマトグラフィー、および2-プロパノールから
の再結晶によって、94mg(62%)の3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3,5-ジメトキ
シフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た；GC/EI-MSはm/z(相対強度)301(M+,
100),302(17),165(41),137(23),122(27),96(15),77(11),63(12)を与えた。
3-(5-メトキシピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(
B34)
【０１５２】
【化３６】
2006143746.tif 000037
【０１５３】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、3-シアノベンゾイルクロリド
（79mg,0.47mmol）および5-メトキシピリド-2-イルアミドキシム(79mg,0.47mmol
)を含むピリジン(2.5mL)をシールしたチューブに入れて175℃で4時間加熱した。
標準的な後処理、シリカゲルクロマトグラフィー、および2-プロパノールからの
再結晶によって、59mg(45%)の3-(5-メトキシピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニ
ル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た；GC/EI-MSはm/z(相対強度)278(M+,100),279
(16),150(56),128(7),107(21),102(17),80(12),64(5)を与えた。
3-(2-キノリニル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(B35)
【０１５４】
【化３７】
2006143746.tif 000038
【０１５５】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、3-シアノベンゾイルクロリド
（68mg,0.41mmol）およびキノル(quinol)-2-イルアミドキシム(75.9mg,0.405mmo
l)を含むピリジン(0.5mL)をシールしたチューブに入れて165℃で22時間加熱した
。標準的な後処理、エタノールからの再結晶および固相抽出（SPE）によって、2
3.7mg(20%)の3-(2-キノリニル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
を得た。1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.62(s,1H),8.54(d,1H),8.36(d,2H),8.28(d,1H
),7.90(d,2H),7.80(t,1H),7.72(t,1H),7.64(t,1H)。
3-(3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,
4-オキサジアゾール(B36)
【０１５６】
【化３８】
2006143746.tif 000039
【０１５７】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、3-シアノベンゾイルクロリド
（66mg,0.40mmol）および3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリド-2-イルアミド
キシム(96.5mg,0.403mmol)を含むピリジン(0.5mL)をシールしたチューブに入れ
て165℃で22時間加熱した。標準的な後処理、および固相抽出（SPE）によって、
45.9mg(33%)の3-(3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリド-2-イル)-5-(3-シアノ
フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た。1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.99(s,1H)
,8.57(s,1H),8.49(d,1H),8.19(s,1H),7.92(d,1H),7.72(t,1H)。
3-(2-ピリジル)-5-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(B3
7)
【０１５８】
【化３９】
2006143746.tif 000040
【０１５９】
5-クロロ-o-アニス酸(187mg,1mmol)を塩化オキサリル(2Mジクロロメタン溶液
の1.5mL,3mmol)および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドの溶液を用いて処理し
た。反応を周囲温度で2時間攪拌して行った。過剰の塩化オキサリルを真空で除
去して5-クロロ-2-メトキシベンゾイルクロリドを得た。
【０１６０】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、5-クロロ-2-メトキシベンゾ
イルクロリドおよびピリド-2-イルアミドキシム(137mg,1mmol)を含むピリジン(1
mL)を115℃で17時間加熱した。標準的な後処理、およびシリカゲルクロマトグラ
フィーによって、49mg(17%)の3-(2-ピリジル)-5-(5-クロロ-2-メトキシフェニル
)-1,2,4-オキサジアゾールを得た。1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):4.00(s,3H),7.03(d,
J=8.9Hz,1H),7.42-7.47(m,1H),7.50(dd,J=8.9Hz,2.8Hz,1H),7.87(ddd,J=1.4Hz,7
.4Hz,8.2 Hz,1H),8.22(d,J=8.2 Hz,1H),8.28(d,J=2.4Hz,1H),8.84(m,1H)。
3-(2-ピリジル)-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(B38)
【０１６１】
【化４０】
2006143746.tif 000041
【０１６２】
2,3-ジメトキシ安息香酸(182mg,1mmol)を塩化オキサリル(2Mジクロロメタン溶
液の1.5mL,3mmol)および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドの溶液を用いて処理
した。反応を周囲温度で2時間攪拌して行なった。過剰の塩化オキサリルを真空
で除去して2,3-ジメトキシベンゾイルクロリドを得た。
【０１６３】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、2,3-ジメトキシベンゾイルク
ロリドおよびピリド-2-イルアミドキシム(137mg,1mmol)を含むピリジン(1mL)を1
15℃で17時間加熱した。標準的な後処理、およびシリカゲルクロマトグラフィー
によって、120mg(42%)の3-(2-ピリジル)-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1,2,4-オ
キサジアゾールを得た。
3-(2-ピリジル)-5-(2-クロロ-5-メチルチオフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(
B39)
【０１６４】
【化４１】
2006143746.tif 000042
【０１６５】
2-クロロ-5-メチルチオ安息香酸(182mg,1mmol)を塩化オキサリル(2Mジクロロ
メタン溶液の1.5mL,3mmol)および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドの溶液を用
いて処理した。反応を周囲温度で2時間攪拌して行なった。過剰の塩化オキサリ
ルを真空で除去して2-クロロ-5-メチルチオベンゾイルクロリドを得た。
【０１６６】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、2-クロロ-5-メチルチオベン
ゾイルクロリドおよびピリド-2-イルアミドキシム(137mg,1mmol)を含むピリジン
(1mL)を115℃で17時間加熱した。標準的な後処理、およびシリカゲルクロマトグ
ラフィーによって、250mg(82%)の3-(2-ピリジル)-5-(2-クロロ-5-メチルチオフ
ェニル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た。1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):7.37(dd,J= 2
.4Hz,8.2 Hz,1H),7.40-7.50(m,2H),7.89(ddd,J= 1.4Hz,7.4Hz,8.2Hz,1H),8.05(d
,J=2.4Hz,1H),8.23(dd,J=2.2Hz,8.0Hz,1xH),8.85(m,1H)。
3-(2-ピリジル)-5-(3-フェノキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(B40)
【０１６７】
【化４２】
2006143746.tif 000043
【０１６８】
3-フェノキシ安息香酸(214mg,1mmol)を塩化オキサリル(2Mジクロロメタン溶液
の1.5mL,3mmol)および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドの溶液を用いて処理し
た。反応を周囲温度で一夜攪拌して行なった。過剰の塩化オキサリルを真空で除
去して3-フェノキシベンゾイルクロリドを得た。
【０１６９】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、3-フェノキシベンゾイルクロ
リドおよびピリド-2-イルアミドキシム(137mg,1mmol)を含むピリジン(1mL)をシ
ールしたバイアルに入れて110℃で一夜加熱した。標準的な後処理によって、118
mg(37%)の3-(2-ピリジル)-5-(3-フェノキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
を白色の固体として得た。
3-(2-ピリジル)-5-(3-ベンゾイルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(B41)
【０１７０】
【化４３】
2006143746.tif 000044
【０１７１】
3-ベンゾイル安息香酸(226mg,1mmol)を含むジクロロメタン（1.5mL）を、塩化
オキサリル(2Mジクロロメタン溶液の1.5mL,3mmol)および触媒量のN,N-ジメチル
ホルムアミドの溶液を用いて処理した。反応を周囲温度で一夜攪拌して行なった
。過剰の塩化オキサリルを真空で除去して3-ベンゾイルベンゾイルクロリドを得
た。
【０１７２】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、3-ベンゾイルベンゾイルクロ
リドおよびピリド-2-イルアミドキシム(137mg,1mmol)を含むピリジン(1mL)をシ
ールしたバイアルに入れて110℃で一夜加熱した。標準的な後処理およびシリカ
ゲルを通しての濾過（ジクロロメタンを用いて）によって、200mg(61%)の3-(2-
ピリジル)-5-(3-ベンゾイルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールを白色の固体と
して得た。1H NMR(CDCl3),δ(ppm):8.85(d,1H),8.68(m,1H),8.53(dd,1H),8.23(d
,1H),8.07(m,1H),7.88(m,3H),7.70(m,2H),7.49(m,3H)。
3-(2-ピリジル)-5-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(B4
2)
【０１７３】
【化４４】
2006143746.tif 000045
【０１７４】
2-ブロモ-5-メトキシ安息香酸(231mg,1.0mmol)を含むジクロロメタン(1.5mL)
を、塩化オキサリル(2Mジクロロメタン溶液の1.5mL,3mmol)および触媒量のN,N-
ジメチルホルムアミドの溶液を用いて処理した。反応を周囲温度で一夜攪拌して
行なった。過剰の塩化オキサリルを真空で除去して2-ブロモ-5-メトキシベンゾ
イルクロリドを得た。
【０１７５】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、2-ブロモ-5-メトキシベンゾ
イルクロリドおよびピリド-2-イルアミドキシム(137mg,1mmol)を含むピリジン(1
mL)をシールしたバイアルに入れて110℃で一夜加熱した。標準的な後処理、およ
びシリカゲルを通しての濾過（ジクロロロメタンを用いて）によって、147mg(44
%)の3-(2-ピリジル)-5-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾー
ルを得た。1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.85(d,1H),8.24(d,1H),7.89(m,1H),7.65(m,
2H),7.47(m,1H),6.99(m,1H),3.89(s,3H)。
3-(2-ピリジル)-5-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサ
ジアゾール(B43)
【０１７６】
【化４５】
2006143746.tif 000046
【０１７７】
2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(224mg,1.0mmol)を含むジクロロメ
タン(1.5mL)を、塩化オキサリル(2Mジクロロメタン溶液の1.5mL,3mmol)および触
媒量のN,N-ジメチルホルムアミドの溶液を用いて処理した。反応を周囲温度で一
夜攪拌して行なった。過剰の塩化オキサリルを真空で除去して2-クロロ-5-(トリ
フルオロメチル)ベンゾイルクロリドを得た。
【０１７８】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、2-クロロ-5-(トリフルオロメ
チル)ベンゾイルクロリドおよびピリド-2-イルアミドキシム(137mg,1mmol)を含
むピリジン(1mL)をシールしたバイアルに入れて110℃で一夜加熱した。標準的な
後処理、およびシリカゲルを通しての濾過（ジクロロロメタンを用いて）によっ
て、136mg(42%)の3-(2-ピリジル)-5-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニ
ル)-1,2,4-オキサジアゾールをベージュ色の固体として得た。1H-NMR(CDCl3),δ
(ppm):8.87(d,1H),8.56(s,1H),8.25(d,1H),7.89(m,1H),7.78(m,2H),7.50(m,1H)
。
3-(2-ピリジル)-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(B44
)
【０１７９】
【化４６】
2006143746.tif 000047
【０１８０】
3,4,5-トリフルオロ安息香酸(0.176g,1.0mmol)を含むジクロロメタン(1.5mL)
を、塩化オキサリル(2Mジクロロメタン溶液の1.5mL,3mmol)および触媒量のN,N-
ジメチルホルムアミドの溶液を用いて処理した。反応を周囲温度で一夜攪拌して
行った。過剰の塩化オキサリルを真空で除去して3,4,5-トリフルオロベンゾイル
クロリドを得た。
【０１８１】
1,2,4-オキサジアゾール合成の一般法を利用し、3,4,5-トリフルオロベンゾイ
ルクロリドおよびピリド-2-イルアミドキシム(137mg,1mmol)を含むピリジン(1mL
)をシールしたバイアルに入れて110℃で一夜加熱した。標準的な後処理およびシ
リカゲルクロマトグラフィー（10-30%酢酸エチルを含むヘキサンを用いて）によ
って、15mg(5%)の3-(2-ピリジル)-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1,2,4-オキ
サジアゾールを白色の固体として得た。
3-(2-ピリジル)-5-(2,5,6-トリフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(B45
)
【０１８２】
【化４７】
2006143746.tif 000048
【０１８３】
2,5,6-トリフルオロ安息香酸(176ｍg,1mmol)を含むジクロロメタン(1.5mL)を
、塩化オキサリル(2Mジクロロメタン溶液の1.5mL,3mmol)および触媒量のN,N-ジ
メチルホルムアミドの溶液を用いて処理した。反応を周囲温度で16時間攪拌して
行なった。過剰の塩化オキサリルを真空で除去して2.5.6-トリフルオロベンゾイ
ルクロリドを得た。
【０１８４】
中間体2,5,6-トリフルオロベンゾイルクロリドおよびピリド-2-イルアミドキ
シム(137mg,1mmol)を含むジクロロメタンを周囲温度で0.5時間撹拌した。シリカ
ゲルクロマトグラフィーによって、151mg(51%)のN-[(2,5,6-トリフルオロベンゾ
イル)オキシ]ピリジン-2-カルボキシミドアミドを得た。
【０１８５】
N-[(2,5,6-トリフルオロベンゾイル)オキシ]ピリジン-2-カルボキシミドアミ
ド(50mg,0.169mmol)を含むピリジン(0.3mL)を115℃にて17時間加熱した。標準的
な後処理、およびシリカゲルクロマトグラフィーによって9.5mg(20%)の3-(2-ピ
リジル)-5-(2,5,6-トリフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た。
実施例４  アシルイミダゾールから3,5-二置換-1,2,4-オキサジアゾールの合成
3-(3メトキシフェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール(B8)
【０１８６】
【化４８】
2006143746.tif 000049
【０１８７】
Shineら,J. Heterocyclic Chem. (1989) 26:125-128の方法を修正して利用し
、ピコリン酸(123mg,1mmol)を含むピリジン(1mL)の溶液を1,1'-カルボニルジイ
ミダゾール(162mg,1mmol)を用いて処理し、反応物を二酸化炭素の放出が停止す
るまで(30分)周囲温度で撹拌した。次いで中間体アシルイミダゾールを3-メトキ
シベンズアミドキシム(166mg,1mmol)を用いて処理し、1時間加熱還流して反応さ
せた。氷冷水を反応混合物に加えてオキサジアゾールを沈降させた。固体を濾過
により採集し、水で洗浄し、そして乾燥し、80mg(32%)の3-(3メトキシフェニル)
-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール：融点90-94℃を得た；GC/EI-MSはm/z
(相対強度)253(M+,100),254(17),179(2),175(2),149(77),133(33),119(4),106(2
9),78(45),51(18)を与えた。
実施例５  エステルから3,5-二置換-1,2,4-オキサジアゾールの合成
3-(ピリド-2-イル)-5-(2-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B46）
【０１８８】
【化４９】
2006143746.tif 000050
【０１８９】
Korbonitsら,J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1982) 759-766の方法を利用し
、サリチル酸エチル(200mg,1.2mmol)、ピリド-2-イルアミドキシム(82.5mg,0.6m
mol)、21%ナトリウムエトキシド(19.4mL,6mmol)の混合物を含むエタノール(12mL
)を16時間加熱還流した。冷却後、反応混合物をジクロロメタン(50mL)を用いて
希釈し、水および飽和炭酸水素ナトリウムを用いて洗浄した。有機相を硫酸ナト
リウムを用いて乾燥し、真空で濃縮した。ジエチルエーテルから再結晶して15mg
(5%)の3-(ピリド-2-イル)-5-(2-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
を得た。
3-(2-ピリジル)-5-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
（B47）
【０１９０】
【化５０】
2006143746.tif 000051
【０１９１】
類似した方法で、5-クロロ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル(372mg,2mmol)、ピリ
ド-2-イルアミドキシム(137mg,1mmol)、21%ナトリウムエトキシド(32.4mL,10mmo
l)の混合物を含むエタノール(20mL)を16時間加熱還流した。標準的な後処理とジ
エチルエーテルからの再結晶によって、14.2mg(5%)の3-(2-ピリジル)-5-(5-クロ
ロ-2-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た。
実施例６  無水イサト酸から3,5-二置換-1,2,4-オキサジアゾールの合成
3-(2-ピリジル)-5-(2-アミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B48）
【０１９２】
【化５１】
2006143746.tif 000052
【０１９３】
Nagaharaら,Chem. Pharm. Bull.,(1975) 23:3178-3183の方法を修正して使い
、無水イサト酸(163mg,1mmol)およびピリド-2-イルアミドキシム(137mg,1mmol)
の混合物を含むピリジン(1mL)を115℃にて17時間加熱した。反応物を冷却した後
、混合物を50mLのジクロロメタンを用いて希釈し、水および飽和炭酸水素ナトリ
ウムを用いて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルを通して
濾過し、そして真空で濃縮した。ジエチルエーテルからの再結晶によって、45.6
mg(19%)の3-(2-ピリジル)-5-(2-アミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールを得
た。
3-(2-ピリジル)-5-(2-アミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B49）
【０１９４】
【化５２】
2006143746.tif 000053
【０１９５】
類似した方法で、無水5-クロロイサト酸(197mg,1mmol)、ピリド-2-イルアミド
キシム(137mg,1mmol)を含むピリジン(1mL)を115℃にて17時間加熱した。後処理
によって、138mg(51%)の3-(2-ピリジル)-5-(2-アミノフェニル)-1,2,4-オキサジ
アゾールを得た。
実施例７  2,4-二置換-1,3-オキサゾールの合成
2-[3-クロロフェニル]-4-[ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール(B50)
【０１９６】
【化５３】
2006143746.tif 000054
【０１９７】
Kellyら,J. Org. Chem.,(1996)61:4623-4633の方法を利用し、2-ブロモアセチ
ルピリジン(120mg,0.6mmol)を含むトルエン(5mL)溶液を3-クロロベンズアミド(3
00mg,1.9mmol)を用いて処理し、その混合物をシールしたバイアルに入れて60時
間加熱還流した。次いで混合物を冷却し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン対酢
酸エチルの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、38mg(9%)の2-
[3-クロロフェニル]-4-[ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾールを淡黄色の固体と
して得た。1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.62(d,1H),8.35(s,1H),8.15(m,1H),8.00(m,
2H),7.80(td,1H),7.42(m,2H),7.23(m,1H)。
2-[3-ブロモフェニル]-4-[ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール(B51)
【０１９８】
【化５４】
2006143746.tif 000055
【０１９９】
類似した方法で、2-ブロモアセチルピリジン(500mg,2.5mmol)および3-クロロ
ベンズアミド(1.2g,6mmol)を含むトルエン(10mL)をシールしたバイアルに入れて
60時間加熱還流した。後処理とヘキサン対酢酸エチルの勾配を利用するシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより、50mg(7%)の2-[3-ブロモフェニル]-4-[ピリジン-2
-イル]-1,3-オキサゾールを白色の固体として得た。1H-NMR(CDCl3),δ(ppm):8.6
0(d,1H),8.34(s,1H),8.30(t,1H),8.00(m,2H),7.80(td,1H),7.60(dd,1H),7.35(t,
1H),7.23(m,1H)。
2-[3-シアノフェニル]-4-[ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール(B52)
【０２００】
【化５５】
2006143746.tif 000056
【０２０１】
2-[3-ブロモフェニル]-4-[ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール(23mg,0.076mm
ol)とシアン化亜鉛(112mg,0.96mmol)を含むN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)の混
合物をPd(PPh3)4(74mg,0.064mmol)を用いて処理し、一夜、80℃にて加熱した。
標準的な後処理とクロマトグラフィーにより、6mg(32%)の2-[3-シアノフェニル]
-4-[ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾールを白色の固体として得た。1H-NMR(CDCl
3),δ(ppm):8.61(d,1H),8.45(s,1H),8.38(s,1H),8.36(m,1H),8.00(d,1H),7.80(m
,2H),7.61(t,1H),7.23(m,1H).
実施例８  3,5-二置換-1,2-オキサゾールの合成
5-[3-ヒドロキシフェニル]-3-[ピリジン-2-イル]-1,2-オキサゾール(B53)
【０２０２】
【化５６】
2006143746.tif 000057
【０２０３】
ピリジン-2-カルボヒドロキシモイルクロリド(300mg,1.9mmol)および3-ヒドロ
キシフェニルアセチレン(760mg,6.4mmol)を含むTHF/CH2Cl2の1:1混合物(10mL)の
攪拌溶液を、0℃にてトリエチルアミン(2mL,1.45g,15mmol)を用いて処理した。
混合物が室温まで暖まるに任せて一夜置いた。溶媒を真空で加熱した。残留物を
ジクロロメタンに溶解し、食塩水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を真空で除去し、次に、10%酢酸エチルを含むヘキサンを用いて細かく
擦り潰して、200mg(44%)の5-[3-ヒドロキシフェニル]-3-[ピリジン-2-イル]-1,2
-オキサゾールをベージュ色の固体として得た。
5-[3-シアノフェニル]-3-[ピリジン-2-イル]-1,2-オキサゾール(B54)
【０２０４】
【化５７】
2006143746.tif 000058
【０２０５】
5-[3-トリフルオロメタンスルホニルフェニル]-3-[ピリジン-2-イル]-1,2-オ
キサゾール(98mg,0.26mmol)、KCN(230mg,4mmol)、NiBr2(PPh3)2(52.4mg,0.07mmo
l)、およびPPh3(42mg,0.16mmol)を含むアセトニトリル(1mL)を、亜鉛粉末(20mg,
0.3mmol)を用いて処理し、その混合物を一夜、60℃にて加熱した。得た混合物か
ら、ヘキサン対酢酸のエチル勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、15mg(23%)の5-[3-シアノフェニル]-3-[ピリジン-2-イル]-1,2-オキサゾール
を白色の固体として得た。
実施例９  3,5-二置換-1,2,4-トリアゾールの合成
3-クロロベンズヒドラジド
【０２０６】
【化５８】
2006143746.tif 000059
【０２０７】
3-クロロ安息香酸(0.5g,3.19mmol)、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.
72g,3.51mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.04g,0.32mmol)の混合物を含むエ
タノールを、周囲温度にて1.5時間攪拌した。白色の固体を濾過除去し、濾液を
ジクロロメタン(100mL)を用いて希釈した。その有機溶液を1N硫酸水素ナトリウ
ム(100mL)、飽和重炭酸ナトリウム(100mL)、水(100mL)および食塩水(100mL)を用
いて洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空
で濃縮した。未精製残留物をエタノール(15mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0
.46mL,9.58mmol)を用いて処理した。得た透明な溶液を一夜、周囲温度で攪拌し
た。次いで反応混合物を真空で濃縮乾固した。残留物から、3%メタノールを含む
ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、0.29g(53%)の3-
クロロベンズヒドラジドを白色の固体として得た。
3-(2-ピリジル)-5-(3-クロロフェニル)-1,2,4-トリアゾール(B55)
【０２０８】
【化５９】
2006143746.tif 000060
【０２０９】
Browneら,Aust. J. Chem.,(1975)28:2543-2546の方法を利用し、2-シアノピリ
ジン(0.1mL,1.00mmol)を含むメタノール(5mL)溶液を金属ナトリウム(6.9mg,0.30
mmol)を用いて処理し、周囲温度にて1時間攪拌した。その後、3-クロロベンズヒ
ドラジド(0.17g,1.0mmol)を含むメタノール(5mL)溶液を加え、得た溶液を3時間
加熱還流した。反応混合物を真空で濃縮し、得た黄色の固体(100mg)をトルエン(
2mL)に溶解した。その混合物を175℃にて3時間加熱し、次いで一夜周囲温度にて
攪拌した。真空で溶媒を蒸発し、1%メタノールを含むジクロロメタンを用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーによって29mg(11%)の3-(2-ピリジル)-5-(3-クロロ
フェニル)-1,2,4-トリアゾールを白っぽい固体として得た。
3-(2-ピリジル)-5-(3-ヨードフェニル)-1,2,4-トリアゾール(B56)
【０２１０】
【化６０】
2006143746.tif 000061
【０２１１】
類似した様式で、2-シアノピリジン(0.15mL,1.53mmol)、金属ナトリウム(10.5
mg,0.46mmol)および3-ヨードベンズヒドラジド(0.40g,1.53mmol)を用いて、後処
理とクロマトグラフィー処理の後に、210mg(40%)の3-(2-ピリジル)-5-(3-ヨード
フェニル)-1,2,4-トリアゾールを白色の固体として得た。
実施例10  グループI受容体アゴニスト活性のアッセイ
星状細胞のスクリーニングアッセイ
一次星状細胞培養物を、Miller（Millerら,J. Neuroscience,15(9):6103-6109
,1995)の方法を修正して使って、3-5日齢Sprague-Dawley仔ラットから調製した
。簡単に説明すると、一次培養物を、ウシ胎仔血清（FCS）を含有するダルベッ
コ改変イーグル培地（DMED）中のポリ-Lリシンをコートしたフラスコ上にプレー
ティングした。6日後、細胞培養物を一夜、280rpmで振とうし、次に、mGluR5発
現をアップレギュレーションする成長因子を含有する星状細胞規定培地（ADM）
（Millerら,1995）に移した。キュベット分析のために、培養物を成長因子を用
いてフラスコ内で3〜5日間、アップレギュレートし、次いで収穫し、[Ca2+]i動
員を測定するために、先に記載（Nemethら,1998）されたように調製した。
【０２１２】
蛍光イメージングプレートリーダー（FLIPR）分析のために、細胞を、黒い側
部をもつポリ-D-リシンでコートした透明底の96ウエルのプレート上にまいて、
成長因子アップレギュレーションの3日後に[Ca2+]i動員の分析を実施した。96ウ
エル内の細胞培養物に、アセトキシメチルエステル型の蛍光性カルシウム指示薬
fluo-3（Molecular Probes,Eugene,Oregon）4μM溶液を含む0.01%プルロニック
（pluronic）をローディングした。全てのアッセイは、127mM NaCl、5mM KCl、2
mM MgCl2、0.7mM NaH2PO4、2mM CaCl2、0.422mg/ml NaHCO3、2.4mg/ml HEPES、1
.8mg/mlグルコースおよび1mg/ml BSA画分IV(pH 7.4)を含有するバッファー中で
実施した。
【０２１３】
FLIPR実験は0.800 Wのレーザー設定と0.4秒のCCDカメラシャッター速度を用い
て行った。それぞれのFLIPR実験は、最初に、細胞プレートの各ウエルに180μL
のバッファーを入れた。アンタゴニストプレートから20μLを添加した後、アゴ
ニストプレートから50μLを添加した。それぞれを添加した後に、蛍光シグナル
を1秒間隔で50回サンプリングし、その後、5秒間隔で3回サンプリングした。応
答をサンプリング期間内の応答のピーク高さとして測定した。
【０２１４】
EC50/IC50の決定は、重複して実施した8点濃度応答曲線（CRC）から得たデー
タを用いて行った。アゴニストCRCはプレートに対して観察された最高応答に対
する全応答をスケーリングして作製した。アゴニストチャレンジのアンタゴニス
トブロックは、同じプレート上の14個の対照ウエルにおけるアゴニストチャレン
ジの平均応答に対して正規化した。
CaR/mGluR5dスクリーニングアッセイ
キメラCaR/mGluR5d受容体（クローン細胞系hCaR/hmGluR5d_hek6）を発現するH
EK 293細胞を、アッセイの24時間前に、1ウエル当たり100,000細胞の密度で、10
%FBS（Hyclone）を補充したDMEM中のコラーゲンIをコートした96ウエル黒色、透
明底のプレートにプレーティングする。
【０２１５】
アッセイの日に、組織培養培地をプレートのウエルからアスピレートし、そし
て6μMのCa2+感応性染料、Fluo-3 AM(Molecular Probes)および0.025%プルロニ
ック（Pluronic）（Molecular Probes)を補充した80μLのアッセイバッファー(
アッセイバッファーは:20mM HEPES,146mM NaCl,5mM KCI,1mM MgCl2,1mM CaCl2,1
mg/ml BSA,1mg/mlグルコース,pH 7.4である)を、各ウエルに加える。次いでプレ
ートを、細胞が効率よくFLuo-3を取り込むように、暗所で1時間室温にてインキ
ュベートする。インキュベーションの終結時に、アッセイバッファーを用いてプ
レートを洗浄して、細胞外Fluo-3を除去する。アッセイバッファーを各ウエルに
戻す（最終容積＝160μL）。
【０２１６】
プレートを、0.8ワットのレーザー設定で、FLIPRロボットデバイス（Molecula
r Device）にローディングする。アッセイ開始10秒後の時点に、62.5μM試験物
質および2%DMSOを含有するアッセイバッファー40μLをプレートの各ウエル中の
アッセイバッファー160μLに加え、最終濃度は試験物質が12μMおよびDMSOが0.4
%となる。アッセイ開始75秒後の時点に、6mM CaCl2を含有するアッセイバッファ
ー50μLを各ウエル内に存在する200μLに加え、最終Ca2+濃度が2.0 mMおよび最
終試験物質濃度が10nMとなる。アッセイ期間を通して適当な時間間隔に、相対蛍
光強度（励起λ＝488 nm/放出λ＝510nM）をモニタリングして受容体活性化およ
び/または抑制を測定する。
【０２１７】
説明のために例を挙げると、「B21」（実施例3を参照）と名付けて上に開示し
た1,2,4-オキサジアゾールは、CaR/mGluR5dについては43nMのIC50値を有し、自
然の受容体であるmGluR5dについては121nMのIC50値を有した。対応する「B52」
（実施例7を参照）と名付けた1,3オキサゾールは、CaR/mGluR5dキメラについて
は等力価であって45nMのIC50値を有することがわかったが、自然のmGluR5dにつ
いては力価が増加し、74nMのIC50値を示した。
【０２１８】
以上のように、本発明を広く開示しかつ上記の代表的な実施例を参照して説明
した。当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な
改変がなし得ることを理解するであろう。
【図面の簡単な説明】
【０２１９】
【図１Ａ】図1Ａは、本発明の化合物の例を示す。
【図１Ｂ】図1Ｂは、本発明の化合物の例を示す。
【図１Ｃ】図1Ｃは、本発明の化合物の例を示す。
【図１Ｄ】図1Ｄは、本発明の化合物の例を示す。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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