(57)【要約】【課題】  本発明はガンまたは他の細胞増殖性疾患を処置するための併用療法。【解決手段】  放射線療法または化学療法と、ＭＤＭ２：ｐ５３相互作用の低分子インヒビターとの使用を組み合わせる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．細胞に抗腫瘍薬を投与し；そして
ｂ．細胞にタンパク質ＭＤＭ２とｐ５３との間の結合を阻害する低分子を投与する、
工程を含んでなる細胞の成長の阻害方法。
【請求項２】
工程（ａ）が、細胞に、ドキソルビシン、５−フルオロウラシルおよびイリノテカンからなる群から選択される化合物を投与することを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ａ）が、細胞に、ドキソルビシンを投与することを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｂ）が、細胞に式（Ｉ）
【化１】
2006241161.tif 000126
［式中、
ＸおよびＹは独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｓ）−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいアラルキル、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいヘテロアラルキル、アルコキシ、場合により置換されてもよいアリールオキシ、場合により置換されてもよいヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、アルカノイルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４は一緒になって−（ＣＨ２）ｕ−（ここでｕは３−６である）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を形成し、
Ｒ５は水素、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいアラルキル、場合により置換されてもよいヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルアルキルであり、
Ｒ６は、各々が場合により置換されてもよい、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、または飽和もしくは部分的に不飽和の複素環であり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ９は、各々が場合により置換されてもよい、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、シクロアルキル（アルキル）、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、そして
Ｒ１０は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｍ、−（ＣＨ２）ｉ−ＯＨまたは−（ＣＨ２）ｊ−ＣＯＮＲｃＲｄであり、ここで
Ｒｂは水素、アルキル、場合により置換されてもよいシクロアルキルまたは場合により置換されてもよい飽和もしくは部分的に不飽和の複素環であり、
Ｍはカチオンであり、
ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいアラルキル、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリールアルキルおよび場合により置換されてもよい飽和もしくは部分的に不飽和の複素環であり、そして
ｎは０−８であり、ｍは０−８であり、ｉは１−８であり、そしてｊは０−８である］、
の化合物、その溶媒和物、水和物または製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｂ）が、細胞に式（ＩＩ）
【化２】
2006241161.tif 000127
［式中、
Ｒａは各々の場合で独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシル、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アルキルチオ、アミノまたはニトロであり、
ｎは０であるか；あるいはｎは１であり、そしてＲａは７−もしくは８−位に存在するか；あるいはｎは２であり、そしてＲａは７−および８−位に存在し、
Ｘは、Ｃ１−６アルカン、場合により置換されてもよいＣ６−１０アレーン、場合により置換されてもよい５から７員のヘテロアレーン（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）、場合により置換されてもよい（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルカン、または場合により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６）アルカン（ここでヘテロアリール部分は５から７個の環原子を含み、そして１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）の二価の基であり、
Ｒ３は−ＣＯ２Ｒｄまたは−ＣＯ２Ｍであり（ここでＲｄは水素、Ｃ１−６アルキルまたは場合により置換されてもよいＣ３−８シクロアルキルであり、そしてＭはカチオンである）、
Ｒ５は各々の基が場合により置換されてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５から７員のヘテロアリール（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル（ここでヘテロアリール部分は５から７個の環原子を含み、そして１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）、または５から７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）であり、
Ｒ６は各々の基が場合により置換されてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５から７員のヘテロアリール（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル（ここでヘテロアリール部分は５から７個の環原子を含み、そして１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）または５から７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）であり、
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキルであり、そして
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルである］、
の化合物、その溶媒和物、水和物または製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｂ）が、細胞に式（ＩＩＩ）
【化３】
2006241161.tif 000128
［式中、
Ｒａは各々の場合で独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシル、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アミノ、アルキルチオまたはニトロであり、
ｎは０であるか；あるいはｎは１であり、そしてＲａは７−もしくは８−位に存在するか；あるいはｎは２であり、そしてＲａは７−および８−位に存在し、
Ｒ５は各々の基が場合により置換されてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５から７員のヘテロアリール（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル（ここでヘテロアリール部分は５から７個の環原子を含み、そして１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）、または５から７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）であり、
Ｒ６は各々の基が場合により置換されてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５から７員のヘテロアリール（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル（ここでヘテロアリール部分は５から７個の環原子を含み、そして１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）または５から７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）であり、
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキルであり、そして
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル（Ｃ１−６）アルキル、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６アルキルアミノ）カルボニル、または（Ｃ１−６アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ１−６）アルキルであり、そして
Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルである］、
の化合物、その溶媒和物、水和物または製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｂ）が、細胞に、合成カルコン、ノルボルナン誘導体、シス−イミダゾリン誘導体（Ｎｕｔｌｉｎｓ）、ピラゾリジンジオンスルホンアミド、１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンおよびトリプトファン誘導体からなる群から選択される化合物を投与することを含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ａ．細胞を放射線処理に暴露し、そして
ｂ．細胞にタンパク質ＭＤＭ２とｐ５３との間の結合を阻害する低分子を投与する、
工程を含んでなる細胞の成長の阻害方法。
【請求項９】
工程（ｂ）が、細胞に式（Ｉ）
【化４】
2006241161.tif 000129
［式中、
ＸおよびＹは独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｓ）−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいアラルキル、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいヘテロアラルキル、アルコキシ、場合により置換されてもよいアリールオキシ、場合により置換されてもよいヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、アルカノイルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４は一緒になって−（ＣＨ２）ｕ−（ここでｕは３−６である）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を形成し、
Ｒ５は水素、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいアラルキル、場合により置換されてもよいヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルアルキルであり、
Ｒ６は、各々が場合により置換されてもよい、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、または飽和もしくは部分的に不飽和の複素環であり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ９は、各々が場合により置換されてもよい、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、シクロアルキル（アルキル）、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、そして
Ｒ１０は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｍ、−（ＣＨ２）ｉ−ＯＨまたは−（ＣＨ２）ｊ−ＣＯＮＲｃＲｄであり、ここで
Ｒｂは水素、アルキル、場合により置換されてもよいシクロアルキルまたは場合により置換されてもよい飽和もしくは部分的に不飽和の複素環であり、
Ｍはカチオンであり、
ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいアラルキル、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリールアルキルおよび場合により置換されてもよい飽和もしくは部分的に不飽和の複素環であり、そして
ｎは０−８であり、ｍは０−８であり、ｉは１−８であり、そしてｊは０−８である］、
の化合物、その溶媒和物、水和物または製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んでなる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｂ）が、細胞に式（ＩＩ）
【化５】
2006241161.tif 000130
［式中、
Ｒａは各々の場合で独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシル、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アルキルチオ、アミノまたはニトロであり、
ｎは０であるか；あるいはｎは１であり、そしてＲａは７−もしくは８−位に存在するか；あるいはｎは２であり、そしてＲａは７−および８−位に存在し、
Ｘは、Ｃ１−６アルカン、場合により置換されてもよいＣ６−１０アレーン、場合により置換されてもよい５から７員のヘテロアレーン（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）、場合により置換されてもよい（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルカン、または場合により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６）アルカン（ここでヘテロアリール部分は５から７個の環原子を含み、そして１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）の二価の基であり、
Ｒ３は−ＣＯ２Ｒｄまたは−ＣＯ２Ｍであり（ここでＲｄは水素、Ｃ１−６アルキルまたは場合により置換されてもよいＣ３−８シクロアルキルであり、そしてＭはカチオンである）、
Ｒ５は各々の基が場合により置換されてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５から７員のヘテロアリール（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル（ここでヘテロアリール部分は５から７個の環原子を含み、そして１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）、または５から７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）であり、
Ｒ６は各々の基が場合により置換されてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５から７員のヘテロアリール（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル（ここでヘテロアリール部分は５から７個の環原子を含み、そして１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）または５から７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）であり、
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキルであり、そして
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルである］、
の化合物、その溶媒和物、水和物または製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んでなる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｂ）が、細胞に式（ＩＩＩ）
【化６】
2006241161.tif 000131
［式中、
Ｒａは各々の場合で独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシル、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アミノ、アルキルチオまたはニトロであり、
ｎは０であるか；あるいはｎは１であり、そしてＲａは７−もしくは８−位に存在するか；あるいはｎは２であり、そしてＲａは７−および８−位に存在し、
Ｒ５は各々の基が場合により置換されてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５から７員のヘテロアリール（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル（ここでヘテロアリール部分は５から７個の環原子を含み、そして１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）、または５から７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）であり、
Ｒ６は各々の基が場合により置換されてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５から７員のヘテロアリール（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル（ここでヘテロアリール部分は５から７個の環原子を含み、そして１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）または５から７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）であり、
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキルであり、
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル（Ｃ１−６）アルキル、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６アルキルアミノ）カルボニル、または（Ｃ１−６アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ１−６）アルキルであり、そして
Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルである］、
の化合物、その溶媒和物、水和物または製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んでなる、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｂ）が、細胞に、合成カルコン、ノルボルナン誘導体、シス−イミダゾリン誘導体（Ｎｕｔｌｉｎｓ）、ピラゾリジンジオンスルホンアミド、１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンおよびトリプトファン誘導体からなる群から選択される化合物を投与することを含んでなる請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
タンパク質ＭＤＭ２とｐ５３との間の結合を阻害する低分子の効果を監視する方法であって、
ａ．タンパク質ＭＤＭ２とｐ５３との間の結合を阻害する低分子が投与された個体から生物学的サンプルを得、そして
ｂ．ｐ５３により転写が調節される遺伝子の遺伝子発現レベルを測定する、
工程を含んでなる上記方法。
【請求項１４】
タンパク質ＭＤＭ２とｐ５３との間の結合を阻害する低分子が式（Ｉ）
【化７】
2006241161.tif 000132
［式中、
ＸおよびＹは独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｓ）−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいアラルキル、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいヘテロアラルキル、アルコキシ、場合により置換されてもよいアリールオキシ、場合により置換されてもよいヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、アルカノイルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４は一緒になって−（ＣＨ２）ｕ−（ここでｕは３−６である）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を形成し、
Ｒ５は水素、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいアラルキル、場合により置換されてもよいヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルアルキルであり、
Ｒ６は、各々が場合により置換されてもよい、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、または飽和もしくは部分的に不飽和の複素環であり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ９は、各々が場合により置換されてもよい、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、シクロアルキル（アルキル）、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、そして
Ｒ１０は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｍ、−（ＣＨ２）ｉ−ＯＨまたは−（ＣＨ２）ｊ−ＣＯＮＲｃＲｄであり、ここで
Ｒｂは水素、アルキル、場合により置換されてもよいシクロアルキルまたは場合により置換されてもよい飽和もしくは部分的に不飽和の複素環であり、
Ｍはカチオンであり、
ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいアラルキル、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリールアルキルおよび場合により置換されてもよい飽和もしくは部分的に不飽和の複素環であり、そして
ｎは０−８であり、ｍは０−８であり、ｉは１−８であり、そしてｊは０−８である］、
の化合物、その溶媒和物、水和物または製薬学的に許容され得る塩である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
タンパク質ＭＤＭ２とｐ５３との間の結合を阻害する低分子が、式（ＩＩ）
【化８】
2006241161.tif 000133
［式中、
Ｒａは各々の場合で独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシル、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アルキルチオ、アミノまたはニトロであり、
ｎは０であるか；あるいはｎは１であり、そしてＲａは７−もしくは８−位に存在するか；あるいはｎは２であり、そしてＲａは７−および８−位に存在し、
Ｘは、Ｃ１−６アルカン、場合により置換されてもよいＣ６−１０アレーン、場合により置換されてもよい５から７員のヘテロアレーン（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）、場合により置換されてもよい（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルカン、または場合により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６）アルカン（ここでヘテロアリール部分は５から７個の環原子を含み、そして１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）の二価の基であり、
Ｒ３は−ＣＯ２Ｒｄまたは−ＣＯ２Ｍであり（ここでＲｄは水素、Ｃ１−６アルキルまたは場合により置換されてもよいＣ３−８シクロアルキルであり、そしてＭはカチオンである）、
Ｒ５は各々の基が場合により置換されてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５から７員のヘテロアリール（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル（ここでヘテロアリール部分は５から７個の環原子を含み、そして１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）、または５から７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）であり、
Ｒ６は各々の基が場合により置換されてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５から７員のヘテロアリール（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル（ここでヘテロアリール部分は５から７個の環原子を含み、そして１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）または５から７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）であり、
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキルであり、そして
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルである］、
の化合物、その溶媒和物、水和物または製薬学的に許容され得る塩である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
タンパク質ＭＤＭ２とｐ５３との間の結合を阻害する低分子が、式（ＩＩＩ）
【化９】
2006241161.tif 000134
［式中、
Ｒａは各々の場合で独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシル、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アミノ、アルキルチオまたはニトロであり、
ｎは０であるか；あるいはｎは１であり、そしてＲａは７−もしくは８−位に存在するか；あるいはｎは２であり、そしてＲａは７−および８−位に存在し、
Ｒ５は各々の基が場合により置換されてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５から７員のヘテロアリール（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル（ここでヘテロアリール部分は５から７個の環原子を含み、そして１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）、または５から７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）であり、
Ｒ６は各々の基が場合により置換されてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５から７員のヘテロアリール（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル（ここでヘテロアリール部分は５から７個の環原子を含み、そして１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）または５から７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環（ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）であり、
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキルであり、そして
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル（Ｃ１−６）アルキル、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６アルキルアミノ）カルボニル、または（Ｃ１−６アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ１−６）アルキルであり、そして
Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルである］、
の化合物、その溶媒和物、水和物または製薬学的に許容され得る塩である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
工程（ｂ）が遺伝子ｐ２１ｗａｆ１／ｃｉｐ１の遺伝子発現のレベルを測定することを含んでなる、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との関係
本出願は、２００４年４月２１日に出願された特許文献１の一部継続出願、および２００２年１１月１３日に出願された特許文献２の一部継続出願である。
発明の分野  
本発明はガンまたは他の細胞増殖性疾患の処置の分野にある。特に本発明はＭＤＭ２：ｐ５３相互作用の低分子インヒビターが関与する併用療法に関する。
【０００２】
ＨＤＭ２は、種々のガン、特に柔軟組織の肉腫で過剰発現されるガン遺伝子であるｈｄｍ２の発現産物である（非特許文献１）。
【０００３】
ｐ５３は、細胞の増殖と細胞の成長静止／アポトーシスとの間のバランスの調節に中枢的役割を果たす転写因子である。正常な状態では、ｐ５３の半減期は大変短く、そしてその結果、細胞中のｐ５３レベルは低い。しかし細胞のＤＮＡ損傷、細胞性ストレスまたは他の因子に応答して、ｐ５３のレベルは上昇する。ｐ５３レべルのこの上昇は、次いで細胞が成長の静止またはアポトーシスを受けること（すなわち制御された細胞死）を誘導する多数の遺伝子の転写を上昇する。ｐ５３の機能は細胞の制御されていない増殖を防ぎ、すなわち生物がガンを発症することを防止することである（総説については、非特許文献２を参照にされたい）。
【０００４】
ｐ５３はＤＮＡ損傷、ＵＶ損傷、スピンドル損傷、低酸素、炎症性サイトカイン、ウイルス感染、活性化ガン遺伝子およびリボヌクレオチド消耗を含む一連の細胞性ストレスにより誘導され、そしてそれらの統合点（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｐｏｉｎｔ）である潜在的かつ短命の転写因子である。ｐ５３の活性化は遺伝子発現のバランスにおける変化を媒介するので、増殖に関与する多くの遺伝子の発現が抑制されると同時に、成長静止（ｐ２１ＷＡＦ１およびＧＡＤＤ４５のような）、修復（ｐ５３ＲＥのような）、およびアポトーシス（Ｂａｘ、Ｋｉｌｌｅｒ／ＤＲ５およびＰＩＧｓのような）に関与する一連の遺伝子は活性化される。ｐ５３活性化の生物学的結果（永久的または一過性の成長静止またはアポトーシスであっても）は、誘導されるストレスの型および強さ、および細胞または組織の型を含め、数種の因子に依存する。
【０００５】
ｐ５３およびＭＤＭ２はｐ５３がｍｄｍ２遺伝子の転写を刺激する負の調節フィードバックループに存在し、同時にＭＤＭ２はｐ５３に結合し、そして２６Ｓプロテアソームによる分解のためにそれを標的にする。ｐ５３誘導プロセスにおいて鍵となる要素は、ｐ５３が核に蓄積できるようにするｐ５３−ＭＤＭ２複合体の破壊である。このメカニズムはｐ５３が活性化されるようになるすべての経路に共通するようであるが、最近の証拠はこれが実際に達成される分子反応（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｖｅｎｔ）にかなりの変動があることが示された。
【０００６】
ｐ５３腫瘍サプレッサーの不活性化は、ヒトの新生物形成においてしばしば見られる出来事である。不活性化はｐ５３遺伝子の変異により、またはＳＶ４０ラージＴ抗原およびＭＤＭ２のようなウイルスもしくは細胞のガン遺伝子タンパク質への結合を介して起こり得る。野生型ｐ５３が腫瘍細胞の成長を抑制するメカニズムは未だに十分に明確にされていないが、成長抑制の１つの鍵となる特徴は、転写因子として作用するためのｐ５３の特性である（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。現在、これらの遺伝子に近いか、またはその中の配列要素へ結合するｐ５３により調節される成長制御遺伝子を同定するために、かなりの努力がなされている。多数のそのような遺伝子が同定された。筋肉のクレアチンキナーゼ遺伝子（非特許文献６；非特許文献７）、およびＧＬＮレトロウイルス要素（非特許文献８）のような場合では、成長の制御の抑制においてこれらの遺伝子が果たす役割は不明である。さらに別の例、すなわちｍｄｍ２（非特許文献９；非特許文献１０）、ＧＡＤＤ４５（非特許文献１１）およびＷＡＦ１またはＣＩＰ１（非特許文献１２；非特許文献１３）があり、それらの細胞成長の調節における関与は、より良く理解されている。
【０００７】
既知のガン遺伝子であるｍｄｍ２は、もともとはマウスの二重微小染色体で見いだされた（非特許文献１４）。そのタンパク質産物は、続いてｐ５３と複合体を形成することが見いだされ、これは温度感受性マウスｐ５３遺伝子で事前にトランスフェクトしたラットの繊維芽細胞株（クローン６）で初めて観察された（非特許文献１５）。ラット細胞株は３７℃で良く成長するが、３２℃にシフトするとＧ１静止を現し、これはｐ５３の立体配座および活性において観察される温度依存的スイッチと完全に一致した。しかしｐ５３−ＭＤＭ２複合体は３２℃で豊富に観察されるだけであり、この温度でｐ５３は大部分が機能的または「野生型」状態である（非特許文献１６および非特許文献１７）。ラットの細胞株を３２℃にシフトし、そしてデノボタンパク質合成を遮断することにより、「野生型」のｐ５３のみがｍｄｍ２遺伝子の発現を誘導し、これによりｐ５３転写活性という意味での複合体の示差的量が説明される（非特許文献９）。この説明はさらにｍｄｍ２遺伝子の第１イントロン内の野生型ｐ５３について、ＤＮＡ結合部位の同定によりさらに展開された（非特許文献１０）。このｐ５３ＤＮＡ結合部位を使用したレポーター構築物では、それらは野生型ｐ５３がＭＤＭ２と同時発現された時に不活性化されることを示した。
【０００８】
このｐ５３の転写活性の阻害は、ＭＤＭ２のｐ５３の活性化ドメインおよび／またはＤＮＡ結合部位の遮断により引き起こすことができる。結局、ｍｄｍ２発現は野生型ｐ５３の転写活性に及ぼすＭＤＭ２タンパク質の阻害効果を介して自己調節されることが提案された。このｐ５３−ｍｄｍ２自己調節フィードバックループ（ａｕｔｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｆｅｅｄｂａｃｋ  ｌｏｏｐ）は、細胞の成長がｐ５３によりどのように調節されるかについて新たな洞察を提供した。３番目のヒト肉腫まで、ｈｄｍ２遺伝子の増幅によりｐ５３が調節する成長の制御を克服すると考えられている（ｍｄｍ２のヒト相同体）（非特許文献１８）。したがってｐ５３とＨＤＭ２との間の相互作用は鍵となる潜在的治療標的を表す。ＭＤＭ２が腫瘍形成を促進し得る１つのメカニズムは、ｐ５３に対するその阻害作用である。ｐ５３の腫瘍抑制機能は、細胞サイクルの制御における要のチェックポイントを制御する（非特許文献２を概観されたい）。ｐ５３は細胞サイクルの静止またはアポトーシスによる細胞死を引き起こす多数のタンパク質の転写因子である。ｐ５３のレベルおよび転写活性は、細胞ＤＮＡに対する損傷により上昇する。ＭＤＭ２タンパク質はｐ５３の両親媒性Ｎ−末端ヘリックスに結合することによりｐ５３の機能を阻害し、ｐ５３と他のタンパク質との相互作用およびそのトランス活性化活性を排除する。またＭＤＭ２との相互作用は、ユビキチン依存性のタンパク質分解のためにｐ５３を標的とする。ＭＤＭ２は、恐らくｐＲＢおよびＥＦ２のような幾つかの下流のエフェクターとの直接的相互作用により、細胞サイクルについてもｐ５３非依存的な効果を現す（非特許文献１９を概観されたい）。
【０００９】
ＨＤＭ２のｐ５３への結合の遮断は、最先端のガン処置として、ＨＤＭ２を過剰発現する細胞に対し細胞サイクル制御の回復において治療的に有用である。より一般的には、ＨＤＭ２の阻害はアポトーシスおよび成長静止シグナル伝達経路を強化することにより、ｐ５３が正常なガンにおける化学療法および放射線照射の効果を上昇させることができる。
【００１０】
ＨＤＭ２とｐ５３との間の相互作用を阻害する低分子を使用して、新規治療法を開発するための必要性が存在している。
【背景技術】
【００１１】
発明の背景
関連技術
化学療法剤または放射線とｐ５３活性化剤とを組み合わせた使用は、強化された抗腫瘍活性を生じることができる。例えば臨床試験では、進行したガン患者が化学療法剤および放射線とアンチネオプラストンＡ１０およびＡＳ２−１とを使用した併用処置に良く応答したことを示した（非特許文献２０）。アンチネオプラストンは遺伝子ｐ５３およびｐ２１の発現を、プロモーター配列の脱メチル化およびヒストンのアセチル化を介して調節する（非特許文献２１）。ｐ５３遺伝子治療と化学療法との組み合わせは、柔軟組織に肉腫（ＳＴＳ）がある患者の処置において、治療効力を増すことができると示唆された（非特許文献２２）。さらに化学感作および放射線感作は、アンチセンス抗−ＨＤＭ２オリゴヌクレオチドがガンの化学療法剤および放射線療法を組み合わせて使用した時に検出された（非特許文献２３）。
【００１２】
併用療法の効力は、ｐ５３の遺伝子発現を上げるか、またはｍｄｍ２の遺伝子発現を下げるいずれかの種々の遺伝子療法で証明されてきたが、ＨＤＭ２：ｐ５３相互作用の低分子インヒビターがそのような併用療法で等しく効果的であるかどうかは不明なままである。
参考文献
【特許文献１】米国特許出願第１０／８２９，０４０号明細書
【特許文献２】米国特許出願第１０／２９２，８７６号明細書
【非特許文献１】Ｍｏｍａｎｄ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，１９９８，２６：３４５３−３４５９
【非特許文献２】Ｌｅｖｉｎｅ，Ａ．Ｊ．，Ｃｅｌｌ，１９９７，８８：３２３−３３１
【非特許文献３】Ｆａｒｍｅｒ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９２，３５８：８３−８６
【非特許文献４】Ｆｕｎｋ，Ｗ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９２，１２：２８６６−２８７１
【非特許文献５】Ｋｅｒｎ，Ｓ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５６：８２７−８３０
【非特許文献６】Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，１９９１，８８：４５７０−４５７１
【非特許文献７】Ｚａｍｂｅｔｔｉ，Ｇ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１９９２，６：１１４３−１１５２
【非特許文献８】Ｚａｕｂｅｒｍａｎ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１９９３，１２：２７９９−２８０８
【非特許文献９】Ｂａｒａｋ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１９９３，１２：４６１−４６８
【非特許文献１０】Ｗｕ，Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１９９３，７：１１２６−１１３２
【非特許文献１１】Ｋａｓｔａｎ，Ｍ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９２，７１：５８７−５９７
【非特許文献１２】Ｅｌ−Ｂｅｉｒｙ，Ｗ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９３，７５：８１７−８２５
【非特許文献１３】Ｈａｒｐｅｒ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９３，７５：８０５−８１６
【非特許文献１４】Ｃａｈｉｌｌｙ−Ｓｎｙｄｅｒ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｍａｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，１９８７，１３：２３５−２４４
【非特許文献１５】Ｍｉｃｈａｌｏｖｉｔｚ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９０，６２：６７１−６８０
【非特許文献１６】Ｂａｒａｋ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１９９２，１１：２１１５−２１２１
【非特許文献１７】Ｍｏｍａｎｄ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９２，６９：１２３７−１２４５
【非特許文献１８】Ｏｌｉｎｅｒ，Ｊ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９２，３５８：８０−８３
【非特許文献１９】Ｚｈａｎｇ，Ｒ．，ａｎｄ  Ｗａｎｇ，Ｈ．，Ｃｕｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００，６：３９３−４１６
【非特許文献２０】Ｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，２００２，９（１）：６５−６８
【非特許文献２１】Ｂｕｒｚｙｎｓｋｉ，Ｉｎｔｅｇｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，２００４，３（１）：４７−５８
【非特許文献２２】Ｚｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，２００１，９２（６）：１５５６−１５６６
【非特許文献２３】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，１００２（治療用オリゴヌクレオチド：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）：２１７−２３５
【発明の開示】
【００１３】
発明の要約  
本発明は、化学療法の第１形態の抗腫瘍活性を強化するために、化学療法の第１形態およびＨＤＭ２とｐ５３との間の相互作用を阻害する低分子を採用する併用療法を対象とする。
【００１４】
本発明の一般的観点は、ａ）細胞に抗腫瘍薬を投与し；そしてｂ）細胞にタンパク質ＭＤＭ２とｐ５３との間の結合を阻害する低分子を投与する工程を含んでなる、細胞の成長を阻害する方法である。
【００１５】
本発明の別の一般的観点は、ａ）細胞を放射線処理に暴露し；そしてｂ）細胞にタンパク質ＭＤＭ２とｐ５３との間の結合を阻害する低分子を投与する工程を含んでなる、細胞の成長を阻害する方法である。
【００１６】
１つの態様では、抗腫瘍薬はドキソルビシンである。
【００１７】
別の態様では、タンパク質ＭＤＭ２とｐ５３との間の結合を阻害する化合物は、国際公開第２００３０４１７１５号または同第２００４０９６１３４号パンフレットに記載されたベンゾジアザピンジオン（Ｂｅｎｚｏｄｉａｚａｐｉｎｅｄｉｏｎｅ）化合物である。両国際公開第２００３０４１７１５号および同第２００４０９６１３４号パンフレットの記載は、引用により本明細書に編入する。
【００１８】
さらに本発明は、ａ）タンパク質ＭＤＭ２とｐ５３との間の結合を阻害する低分子が投与された個体から生物学的サンプルを得、そしてｂ）転写がｐ５３により調節される遺伝子発現のレベルを測定する工程を含んでなる、タンパク質ＭＤＭ２とｐ５３との間の結合を阻害する低分子の効果を監視する方法を提供する。
【００１９】
１つの態様では、転写がｐ５３により調節される遺伝子はｐ２１ｗａｆ１／ｃｉｐ１遺伝子である。
＜好適な態様の詳細な説明＞
本発明は、併用療法においてＨＤＭ２および／またはＭＤＭ２に結合する新規クラスの低分子の使用に関する。ＨＤＭ２−ｐ５３またはＭＤＭ２−ｐ５３の相互作用を妨害することにより、これらの化合物はｐ５３の細胞内濃度を上げる。故にこれらの低分子は、化学療法のための腫瘍細胞の感作に治療的用途を有する。機能的ｐ５３の上昇に特に感受性の腫瘍型では、この型の化合物はアポトーシスを誘導するために十分となる。また本発明の化合物は、ＨＤＭ２またはＭＤＭ２が過剰発現している腫瘍型の処置にも有用である。
【００２０】
本発明の化合物は、式Ｉ：
【００２１】
【化１】
2006241161.tif 000002
【００２２】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいシクロアルキルアルキル、
場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいアラルキル、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいヘテロアラルキル、アルコキシ、場合により置換されてもよいアリールオキシ、場合により置換されてもよいヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、アルカノイルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルであるか；あるいはＲ１およびＲ２はそれらが結合している２つの炭素原子と一緒に、５から１０員の非芳香族または６から１０員の芳香族炭素環式環または５から１０員の芳香族もしくは非芳香族環を形成し、ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子であり、各環は場合によりＲａで１から４回置換されてもよく、Ｒａの各存在は独立して、水素、ハロ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニル、場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいアラルキル、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいヘテロアラルキル、アルコキシ、場合により置換されてもよいアリールオキシ、場合により置換されてもよいヘテロアリールオキシ、シアノ、場合により置換されてもよいアミノ、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはアシル、場合により置換されてもよいアルキルチオール、場合により置換されてもよいトリフルオロチオ、場合により置換されてもよいヒドロキシイミンアルキルであり、
Ｘは場合により置換されてもよいアルカン、場合により置換されてもよいシクロアルカン、場合により置換されてもよいアレーン、場合により置換されてもよいヘテロアレーン、場合により置換されてもよいアリールアルカン、または場合により置換されてもよいヘテロアリールアルカン、場合により置換されてもよいアミンの二価の基であり、そして
Ｒ３は−ＣＯ２Ｒｄ、ＣＯ２Ｍ、−ＯＨ、−ＯＲｄ、−ＮＨＲｄ、−ＮＲｄＲｄ、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＨＲｄ、−ＮＨＣＯＮＲｄＲｄ、−ＣＨ２Ｒｄ、場合により置換されてもよいアミジノまたは場合により置換されてもよいグアニジノであり、ここでＲｄは水素、アルキル、場合により置換されてもよいアルコキシ、場合により置換されてもよいシクロアルキルまたは場合により置換されてもよい飽和もしくは部分的に不飽和の複素環であり、そしてＭはカチオンまたはＨであり；
あるいはＲ３−Ｘ−は水素または電子対であり、
Ｒ４は酸素、２個の水素基、または−ＮＲ９Ｒ１０、ここでＲ９およびＲ１０は独立して水素、場合により置換されてもよいアルキル、シクロアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいアラルキル、場合により置換されてもよいヘテロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルアルキル、アルコキシであり、
あるいはＲ３およびＲ４はそれらが結合している２つの炭素原子と一緒に、５から１０員の非芳香族または６から１０員の芳香族炭素環式環または５から１０員の芳香族もしくは非芳香族環を形成し、ここで１もしくは２個の環原子はヘテロ原子であり、各環は場合によりＲａで１から４回置換されてもよく、Ｒａは上記定義の通りであり、
Ｒ５は各々が場合により置換されてもよいシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたは飽和もしくは部分的に不飽和の複素環であり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して各々が場合により置換されてもよい水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、シクロアルキルアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか；あるいはＲ６およびＲ７はそれらが結合している炭素原子と一緒に、場合によりＲａで１から３回置換されてもよい３から７員の炭素環式環を形成し、ここでＲａは上記定義の通りであり；
Ｒ１１は各々が場合により置換されてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分的に不飽和の複素環、シクロアルキルアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルである］、
の化合物、またはその溶媒和物、水和物または製薬学的に許容され得る塩を含む。
【００２３】
Ｒ１およびＲ２の有用な価には、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、場合により置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル、場合により置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、場合により置換されてもよいフェニル、場合により置換されてもよいナフチル、場合により置換されてもよいフェニル（Ｃ１−６）アルキル、場合により置換されてもよいナフチル（Ｃ１−６）アルキル、１もしくは２個がヘテロ原子である５から７個の環原子を有する場合により置換されてもよいヘテロアリール、ヘテロアリール部分が５から７個の環原子を有し、その１もしくは２個がヘテロ原子である場合により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、場合により置換されてもよいフェノキシ、場合により置換されてもよいベンジルオキシ、場合により置換されてもよいナフトキシ、ヘテロアリール部分が５から７個の環原子を有し、その１もしくは２個がヘテロ原子である場合により置換されてもよいヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−６アルカノイル）アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシまたは（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニルを含む。特に有用なＲ１およびＲ２の価には、水素、場合により置換されてもよいフェニル、場合により置換されてもよいベンジル、場合により置換されてもよいシクロペンチル、場合により置換されてもよいシクロヘキシル、場合により置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル（Ｃ１−４）シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルを含む。
【００２４】
また有用であるのは、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子と一緒に場合により置換されてもよい５から７員環、芳香族もしくは非芳香族を形成する時（ここで０、１もしくは２個の環原子がヘテロ原子である）である。この様式で形成される特に有用な環には、場合により置換されたベンゼンおよび場合により置換されたピリジンを含む。
【００２５】
Ｒ１およびＲ２がそれらに結合している２個の炭素原子と一緒に環を形成する時、環は場合により１もしくは複数回、好ましくは１もしくは２回、Ｒａで置換されてもよい。
【００２６】
Ｒａの有用な価には、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、場合により置換されてもよいＣ６−１０アリール、場合により置換されてもよい（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルキル、場合により置換されてもよいチオ、場合により置換されてもよい５から７員のヘテロアリール、ヘテロアリール部分が５から７個の環原子を有し、その１もしくは２個がヘテロ原子である場合により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、場合により置換されてもよい（Ｃ１−６アリール）オキシ、ヘテロアリール部分が５から７個の環原子を有し、その１もしくは２個がヘテロ原子である場合により置換されてもよいヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、（Ｃ１−６アルカノル）アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニルおよびＣ１−６アシルを含む。
【００２７】
Ｘの特に有用な価には、Ｃ１−６アルカン、場合により置換されてもよいＣ６−１０アレーン、１もしくは２個の環原子がヘテロ原子である場合により置換されてもよい５から７員のヘテロアレーン、場合により置換されてもよい（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルカン、および場合により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６）アルカン（ここでヘテロアリール部分は５から７個の環原子を含み、そして１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）の二価の基を含む。Ｘの好適な価には、Ｃ１−６アルカン、場合により置換されてもよいベンゼン、場合により置換されてもよいフラン、場合により置換されてもよいチオフェン、場合により置換されてもよいピロールおよび場合により置換されてもよいピリジンの二価の基を含む。より好適なＸには、メタン、エタン、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ベンゼンおよびフランの二価の基を含む。Ｘがアルカンの二価の基である時、好ましくはアルカンは少なくとも３個の炭素原子を含み、好ましくはアルカンは非分枝であり、そして好ましくはＸはα，ω−二価の基である。
【００２８】
特に有用なＲ３の価には−ＣＯ２Ｒｄおよび−ＣＯ２Ｍを含み、ここでＲｄは水素、Ｃ１−６アルキルまたは場合により置換されてもよいＣ３−８シクロアルキルであり、そしてＭはカチオンである。Ｒ３の好適な価には−ＣＯ２Ｒｄおよび−ＣＯ２Ｍを含み、ここでＲｄは水素またはＣ１−６アルキルであり、そしてＭはカチオンである。より好適なＲ３には−ＣＯ２Ｒｄを含み、ここでＲｄは水素またはＣ１−４アルキルである。最も好適であるのは−ＣＯＯＨである。
【００２９】
Ｒ５の特に有用な価には、各々の基が場合により置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、１もしくは２個の環原子がヘテロ原子である５から７員のヘテロアリール、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル（ここでヘテロアリール部分は５から７個の環原子を含み、そして１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）、および１もしくは２個の環原子がヘテロ原子である５から７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環を含む。Ｒ５の好適な価は、場合により置換されてもよいフェニルである。Ｒ５がフェニルである時、これは好ましくは４−位で１回、または３−および４−位で２回、そして好ましくはハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロおよび／またはアミノにより置換される。より好適なＲ５には４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、３−アミノ−４−クロロフェニルおよび３−ブロモフェニルを含む。
【００３０】
Ｒ６の特に有用な価には、各々の基が場合により置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、１もしくは２個の環原子がヘテロ原子である５から７員のヘテロアリール、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル（ここでヘテロアリール部分は５から７個の環原子を含み、そして１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）および１もしくは２個の環原子がヘテロ原子である５から７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環を含む。Ｒ６の好適な価には、場合により置換されてもよいフェニル、場合により置換されてもよいベンジル、場合により置換されてもよいピリジルおよび場合により置換されてもよいナフチルを含む。より好適であるのは場合により置換されてもよいフェニルである。Ｒ６が置換フェニルまたは置換ベンジルである時、これは好ましくはｐ−位で１回、またはｍ−およびｐ−位で２回、またはｏ−およびｐ−位で２回、そして好ましくはハロ、ニトロおよび／またはアミノで置換される。より好適なＲ６には、フェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−アミノ−４−クロロフェニル、２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロフェニル、３−アミノ−４−クロロフェニルおよび４−クロロ−３−ニトロフェニルを含む。また好適なＲ６にはｐ−クロロベンジルおよび４−メチル−１−ナフチルを含む。
【００３１】
Ｒ７の特に有用な価には、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキルを含む。Ｒ７の好適な価には、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルを含む。より好適なＲ７には水素、メチルおよびシクロプロピルを含む。
【００３２】
Ｒ８の特に有用な価には、水素およびＣ１−６アルキルを含む。Ｒ８の好適な価には、水素、メチルおよびエチルを含む。より好適であるのは水素である。
【００３３】
Ｒ９の特に有用な価には、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル（Ｃ１−６）アルキル、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６アルキルアミノ）カルボニルおよび（Ｃ１−６アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ１−６）アルキルを含む。Ｒ９の好適な価には、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキルおよびカルバモイル（Ｃ１−６）アルキルを含む。Ｒ９のより好適な価には、水素、メチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、カルバモイルメチルおよびカルバモイルエチルを含む。
【００３４】
Ｒ１０の特に有用な価には、水素およびＣ１−６アルキルを含む。Ｒ１０の好適な価には水素、メチルおよびエチルを含む。さらに好適であるのは水素である。
【００３５】
１つの好適な態様では、本発明の化合物は式（ＩＩ）
【００３６】
【化２】
2006241161.tif 000003
【００３７】
の化合物、またはその溶媒和物、水和物または製薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｒａ、Ｒ３、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式Ｉの化合物について定義した通りであり、そしてｎは０、１、２、３または４である。
【００３８】
この態様では、Ｒ３、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の特に有用かつ好適な価は、式Ｉの化合物について記載した通りである。
【００３９】
この態様では、Ｒａの特に有用な価には、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシル、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アミノおよびニトロを含む。Ｒａの好適な価には、ハロ、Ｃ２−６アルキニル、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシルおよびカルバモイルを含む。Ｒａのより好適な価には、ヨード、ブロモ、クロロ、エチニル、アセチル、メトキシカルボニル、カルボキシおよびカルバモイルを含む。
【００４０】
この態様では、ｎの特に有用な価には０、１および２を含む。ｎの好適な価には１および２を含む。より好適であるのは１である。ｎが１である時、Ｒａが好ましくは７−もしくは８−位に、より好ましくは７−位に存在する。ｎが２である時、Ｒａが好ましくは７−および８−位に存在する。
【００４１】
化合物の好適な群は、式中、
Ｒａが各々の場合で独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシル、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アミノまたはニトロ、アルキルチオであり、
ｎが０、１または２であり；ｎが１である時、Ｒａは７−もしくは８−位に存在し、ｎが２である時、Ｒａは７−および８−位に存在し、
ＸがＣ１−６アルカン、場合により置換されてもよいＣ６−１０アレーン、１もしくは２個の環原子がヘテロ原子である場合により置換されてもよい５から７員のヘテロアレーン、場合により置換されてもよい（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルカン、または場合により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６）アルカン（ここでヘテロアリール部分は５から７個の環原子を含み、そして１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）の二価であり、
Ｒ３が−ＣＯ２Ｒｄまたは−ＣＯ２Ｍであり、ここでＲｄは水素、Ｃ１−６アルキルまたは場合により置換されてもよいＣ３−８シクロアルキルであり、そしてＭはカチオンであり、
Ｒ５が、各々の基が場合により置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、１もしくは２個の環原子がヘテロ原子である５から７員のヘテロアリール、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル（ここでヘテロアリール部分は５から７個の環原子を含み、そして１もしくは２個の環原子がヘテロ原子である）、または１もしくは２個の環原子がヘテロ原子である５から７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環であり、
Ｒ６が、各々の基が場合により置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、１もしくは２個の環原子がヘテロ原子である５から７員のヘテロアリール、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル（ここでヘテロアリール部分は５から７個の環原子を含み、そして１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）または１もしくは２個の環原子がヘテロ原子である５から７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環であり、
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキルであり、そして
Ｒ８が水素またはＣ１−６アルキルである、
の式ＩＩの化合物である。
【００４２】
より好適な化合物の群は、式中、
Ｒａが各々の場合で独立して、ハロ、Ｃ２−６アルキニル、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシルまたはカルバモイルであり、
ｎが１または２であり；ｎが１である時、Ｒａは７−位に存在し；ｎが２である時、Ｒａは７−および８−位に存在し、
ＸがＣ１−６アルカン、場合により置換されてもよいベンゼン、場合により置換されてもよいフラン、場合により置換されてもよいチオフェン、場合により置換されてもよいピロールまたは場合により置換されてもよいピリジンの二価であり、
Ｒ３が−ＣＯ２Ｒｄまたは−ＣＯ２Ｍであり、ここでＲｄは水素またはＣ１−６アルキルであり、そしてＭはカチオンであり、
Ｒ５が場合により置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ６が、基が各々場合により置換されてもよいフェニル、場合により置換されてもよいベンジル、場合により置換されてもよいピリジルまたは場合により置換されてもよいナフチルであり、
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、そして
Ｒ８が水素である、
の式ＩＩの化合物である。
【００４３】
１つの好適な態様では、本発明の化合物は式（ＩＩＩ）
【００４４】
【化３】
2006241161.tif 000004
【００４５】
の化合物、またはその溶媒和物、水和物または製薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｒａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は式Ｉの化合物について定義した通りであり、そしてｎは０、１、２、３または４である。
【００４６】
当業者は、Ｒ４が−ＮＲ９Ｒ１０である時、式Ｉの化合物はＲ９およびＲ１０の少なくとも１つが水素である時に互変異性体間で平衡が存在するアミジンであると認識するだろう。式ＩＩＩは唯一の形態を具体的に説明しているが、本発明は両方の互変異性体を包含することを意図している。
【００４７】
この態様では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の特に有用かつ好適な価は、式Ｉの化合物について記載した通りである。
【００４８】
この態様ではＲａの特に有用な価には、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシル、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アミノ、アルキルチオおよびニトロを含む。Ｒａの好適な価には、ハロ、Ｃ２−６アルキニル、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシルおよびカルバモイルを含む。Ｒａのより好適な価には、ヨード、クロロ、エチニル、アセチル、メトキシカルボニル、カルボキシおよびカルバモイルを含む。
【００４９】
この態様では、ｎの特に有用な価には０、１および２を含む。ｎの好適な価には１および２を含む。より好適であるのは１である。ｎが１である時、Ｒａが好ましくは７−もしくは８−位に、より好ましくは７−位に存在する。ｎが２である時、Ｒａが好ましく７−および８−位に存在する。
【００５０】
化合物の好適な群は、式中、
Ｒａが各々の場合で独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシル、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、アミノ、アルキルチオまたはニトロであり、
ｎが０、１および２であり；ｎが１である時、Ｒａが７−もしくは８−位に存在し；ｎが２である時、Ｒａが７−および８−位に存在し、
Ｒ５が、各々の基が場合により置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、１もしくは２個の環原子がヘテロ原子である５から７員のヘテロアリール、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル（ここでヘテロアリール部分は５から７個の環原子を含み、そして１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）または１もしくは２個の環原子がヘテロ原子である５から７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環であり、
Ｒ６が、各々の基が場合により置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、１もしくは２個の環原子がヘテロ原子である５から７員のヘテロアリール、（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキル、（Ｃ６−１０アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル（ここでヘテロアリール部分は５から７個の環原子を含み、そして１もしくは２個の環原子はヘテロ原子である）または１もしくは２個の環原子がヘテロ原子である５から７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環であり、
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは（Ｃ３−８シクロアルキル）アルキルであり、
Ｒ８が水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル（Ｃ１−６）アルキル、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６アルキルアミノ）カルボニルまたは（Ｃ１−６アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ１−６）アルキルであり、そして
Ｒ１０が水素またはＣ１−６アルキルである、
の式ＩＩＩの化合物である。
【００５１】
化合物のさらに好適な群は、式中、
Ｒａが各々の場合で独立してハロ、Ｃ２−６アルキニル、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アシルまたはカルバモイルであり、
ｎが１または２であり；ｎが１である時、Ｒａは７−位に存在し；ｎが２である時、Ｒａは７−および８−位に存在し、
Ｒ５が場合により置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ６が場合により置換されてもよいフェニル、場合により置換されてもよいピリジル、場合により置換されてもよいベンジルまたは場合により置換されてもよいナフチルであり、
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、
Ｒ８が水素であり、
Ｒ９が水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキルまたはカルバモイル（Ｃ１−６）アルキルであり、そして
Ｒ１０が水素である、
の式ＩＩＩの化合物である。
【００５２】
本発明の第２の観点は、
ａ）少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその製薬学的に許容され得る塩、および
ｂ）１もしくは複数の製薬学的に許容され得る賦形剤
を含んでなる製薬学的組成物を対象とする。
【００５３】
好ましくは製薬学的組成物は滅菌されている。
【００５４】
本発明の第３の観点は、ｍｄｍ２によりコードされるタンパク質のｐ５３タンパク質への結合を阻害する方法を対象とし、この方法はｐ５３またはｍｄｍ２によりコードされる１もしくは複数のタンパク質を、Ｒ１−Ｒ８およびＸが上記定義の通りである式Ｉの１もしくは複数の化合物と接触させることを含んでなる。
【００５５】
本発明の第４の観点はアポトーシスを誘導する方法を対象とし、この方法は動物を製薬学的に有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその塩（式中、Ｒ１−Ｒ８およびＸは上記定義の通りである）および場合により１もしくは複数の製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる組成物と接触させることを含んでなる。
【００５６】
本発明の第５の観点はガンの処置法を対象とし、この方法は動物を、（ａ）製薬学的に有効な量の抗腫瘍薬、および（ｂ）製薬学的に有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその塩（式中、Ｒ１−Ｒ１１およびＸは上記定義の通りである）、および場合により１もしくは複数の製薬学的に許容され得る賦形剤と、（ａ）、（ｂ）または（ａ）および（ｂ）とを組み合わせて接触させることを含んでなる。
【００５７】
本発明の第６の観点はガンの処置法を対象とし、この方法は動物を、（ａ）製薬学的に有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその塩（式中、Ｒ１−Ｒ１１およびＸは上記定義の通りである）、（ｂ）ＤＮＡ損傷を誘導するか、または引き起こす１もしくは複数の作用物質、および場合により（ｃ）１もしくは複数の製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物と接触させることを含んでなる。
【００５８】
本発明の第７の観点は、式Ｉの化合物の作成法を対象とする。
【００５９】
本発明の範囲にある化合物を実施例に記載する。好適な化合物の例には：５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸；５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−エチニル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸；５−［４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−（３Ｓ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−ペンタン酸；５−［４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−（３Ｓ）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−ペンタン酸；６−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ヘキサン酸；７−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ヘプタン酸；４−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イルメチル｝−安息香酸；４−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−酪酸；３−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−プロピオン酸；５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イルメチル｝−フラン−２−カルボン酸；５−｛（３Ｓ）−８−クロロ３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸；５−｛３−（４−クロロフェニル）−４−［（４−クロロフェニル）−シクロプロピル−メチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸；５−｛３−（４−クロロフェニル）−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸；５−［４−［１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−ペンタン酸；５−［４−［１−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−ペンタン酸；５−｛３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−４−［１−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−エチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸；５−［４−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−ペンタン酸；５−｛３−（４−クロロフェニル）−４−［２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸；５−｛（３Ｓ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸；［４−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−酢酸；５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸；５−｛（３Ｓ）−７−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸；５−｛（３Ｓ）−３−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸；（３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；２−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ｝−アセトアミド；（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；Ｎ−（２−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ｝−エチル）−アセトアミド；（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−２−メチルアミノ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；２−（２−アミノ−エチルアミノ）−（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；２−［Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］−（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−メトキシカルボニル−２，５−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（３Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチル）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸；７−アミノカルボニル−５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，５−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸；５−［４−（４−クロロ−２−メチル−ベンジル）−３−（Ｒ，Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−吉草酸；ナトリウム；５−｛（３Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸塩；５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−［（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−吉草酸；５−［（Ｒ，Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエチル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−吉草酸；５−［（３Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−吉草酸；ナトリウム；５−｛（Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−エチニル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸塩；５−｛（３Ｒ，Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ，Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸；ナトリウム；５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸塩；５−［（３Ｒ，Ｓ）−４−（４−クロロ−２−メチル−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−吉草酸；ナトリウム；５−｛（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸塩；５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−（１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエチル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−吉草酸；５−［（３Ｒ，Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−［（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシ−エチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−吉草酸；５−［（３Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−吉草酸；ナトリウム；５−｛（
３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−４−クロロフェニル）−エチル］−７−エチニル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸塩；５−｛３−（４−クロロフェニル）−４−［１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸；ナトリウム；５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−吉草酸塩；５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（メチルチオ）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸；５−［（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（メチルチオ）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸；５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（トリフルオロメチルチオ）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸；５−［（３Ｓ）−３−（２−アリルオキシ−４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸；５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸；５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，５−ジオキソ−７−フェニル−１，４−ジアゼピン−１−イル］吉草酸  ナトリウム塩；５−［（３Ｓ）−７−（２−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，５−ジオキソ−１，４−ジアゼピン−１−イル］吉草酸  ナトリウム塩；５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（２，５−ジメチルフェニル）−２，５−ジオキソ−１，４−ジアゼピン−１−イル］吉草酸  ナトリウム塩；５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（２−メチルフェニル）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸  ナトリウム塩；５−［４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸  ナトリウム塩；５−［４−［（２−アミノ−４−クロロベンジル］−７−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸  ナトリウム塩；４−（４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−（Ｒ）−［１−（２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−エチル］−３（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−アミノ−４−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−３（Ｓ，Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；３（Ｓ）−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−４（Ｒ）−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−［１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−（２−アミノ−４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−（２−アミノ−４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−（２−アミノ−４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−（２−アミノ−４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−（２−アミノ−４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−（４−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−［（Ｓ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−（２−アミノ−４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；５−（２−アリルオキシ−４−クロロベンジルオキシ）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，３−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン；４−（２−アミノ−４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−［１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−ベンジル−７−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；７−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−（１−フェネチル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；１，３−ジヒドロ−４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；３−（４−クロロフェニル）−４−［１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチル］−７−ヨード−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，５−ジオキソ−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］吉草酸  ナトリウム塩；４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；４−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；（３Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；（３Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；（３Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；３−（４−クロロフェニル）−４−［１−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）エチル］−７−ヨード−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；１，３−ジヒドロ−４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−メチル−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；１，３−ジヒドロ−４−［１−（２−アセチルアミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード���１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；１，３−ジヒドロ−４−［１−（２−アジド−３−ピリジル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン；４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−  ７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン  塩酸塩；（３Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−  ７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン  塩酸塩；４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン  塩酸塩；（３Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン  塩酸塩；４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；４−［１−（２−アミノ−６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン  塩酸塩；４−［１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−７−ヨード−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン  メタンスルホン酸塩；（３Ｓ）−４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［（Ｒ）−２−（１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン塩酸塩；４−（４
−クロロ−２−メチル−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；３−（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；３−（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；３−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；３−（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；３−（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；７−ヨード−４−ナフタレン−１−イルメチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−７−ヨード−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；７−ヨード−４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−４−フェネチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；４−ベンジル−７−ヨード−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；７−ヨード−４−フェネチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンを含む。
【００６０】
また本明細書に開示する発明は、開示する化合物の生体内代謝産物を包含することも意味する。そのような産物は主に酵素プロセスにより投与した化合物の例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等から生じ得る。したがって本発明は本発明の化合物を哺乳動物と、それらの代謝産物を生じるに十分な期間接触させることを含んでなる処理により生産される化合物を含む。そのような産物は典型的には、本発明の放射線標識化合物を調製し、それを検出可能な用量で非経口的にラット、マウス、モルモット、サルまたはヒトのような動物に投与し、代謝が起こるために十分な時間おき、そしてその転換産物を尿、血液または他の生物学的サンプルから単離することにより同定される。
【００６１】
本明細書に開示する化合物の幾つかは、１もしくは複数の不斉中心を含むことができ、すなわちエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体を生じる。また本発明はそのようなすべての可能な形態ならびにそれらのラセミ体および分割された形態および混合物を包含することも意味する。本明細書に記載する化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的な非対称性の中心を含む時、そして他に言及しない限り、ＥおよびＺの幾何異性体の両方を含むことを意図している。すべての互変異性体も本発明に包含されることを意図する。
【００６２】
本明細書で使用する用語「立体異性体」は、空間でそれらの原子の方向のみが異なる個々の分子のすべての異性体に関する一般用語である。これは互いに鏡像の関係にはない（ジアステレオマー）１より多くのキラル中心を持つ化合物のエナンチオマーおよび異性体を含む。
【００６３】
用語「キラル中心」は、４つの異なる基が結合している炭素原子、または３つの異なる基が結合している硫黄原子を指し、ここで硫黄原子およびそれに結合している基はスルホキシド、亜硫酸エステル、スルホニウム塩または亜硫酸塩を形成する。
【００６４】
用語「エナンチオマー」または「鏡像体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ）」とは、その鏡像に重ね合わせることができず、したがって光学的に活性であり、ここでエナンチオマーが偏光面を１方向に回転させ、そしてその鏡像は偏光面を逆方向に回転させる。
【００６５】
用語「ラセミ」とは等部のエナンチオマーの混合物を指し、そしてこれは光学的に不活性である。
【００６６】
用語「分割」とは、分子の２つのエナンチオマー形態のうちの１つの分離または濃縮または消費を指す。「エナンチオ過剰」とは、存在する１つのエナンチオマーがその鏡像分子よりも高い濃度である混合物を指す。
【００６７】
式Ｉの化合物も溶媒和することができ、特に水和することができる。水和は化合物または化合物を含んでなる組成物の製造中に起こり、または水和は化合物を吸湿性により時間とともに起こり得る。
【００６８】
式Ｉの範囲にあるある種の化合物は、「プロドラッグ」と呼ばれる誘導体である。「プロドラッグ」という表現は、既知の直接作用する薬剤の誘導体を表し、この誘導体は薬剤に比べて強化された送達特性および治療的価値を有し、そして酵素的または化学的処理により活性薬剤へと変換される。プロドラッグは代謝的に分解可能な基を有し、そしてソルボルシスにより、または生理学的条件下で生体内で製薬学的に活性な本発明の化合物になる本発明の化合物の誘導体である。例えば本発明の化合物のエステル誘導体は、しばしば生体内で活性であるが、生体外では活性ではない。本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体の両方で活性を有するが、酸誘導体はしばしば溶解性、組織適合性または哺乳動物の臓器中での遅延放出の利点を有する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、ｐｐ７−９、２１−２４、エルセビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、アムステルダム、１９８５を参照にされたい）。プロドラッグには当該技術分野の熟練者に周知である酸誘導体、例えば元の酸と適当なアルコールとの反応により調製されるエステル、または元の酸化合物とアミンとの反応により調製されるアミドを含む。本発明の化合物上に下がる酸性基から誘導される単純な脂肪族または芳香族エステルも好適なプロドラッグである。場合により、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルのような二重エステル型のプロドラッグを調製することが望ましいこともある。有用なプロドラッグはＲｂがアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールアルキルであるものである。
【００６９】
任意の可変体（ｖａｒｉａｂｌｅ）が１回より多く任意の成分または式Ｉに生じる場合、各存在に関するその定義は他の各存在でのその定義から独立している。また置換基および／または可変体は、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合のみ可能である。
定義
本明細書で採用する用語「アルキル」はそれ自体で、または他の基の一部として鎖長について他に言及しない限りメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニルまたはデシルのような最高１０個の炭素の直鎖および分枝鎖基の両方を指す。
【００７０】
本明細書で採用する用語「アルケニル」は、鎖長について他に言及しない限り２〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を意味するために使用し、ここで少なくとも１つの二重結合が鎖中の２つの炭素原子間に存在し、アルケニルには限定するわけではないがエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を含む。好ましくはアルケニル鎖は２〜８個の炭素原子長であり、最も好ましくは２〜４個の炭素原子長である。
【００７１】
本明細書で採用する用語「アルキニル」は、鎖長について他に言及しない限り２〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を意味するために使用し、ここで少なくとも１つの三重結合が鎖中の２つの炭素原子間に存在し、アルキニルには限定するわけではないがエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル等を含む。好ましくはアルキニル鎖は２〜８個の炭素原子長であり、最も好ましくは２〜４個の炭素原子長である。
【００７２】
本明細書におけるすべての場合で、置換基としてアルケニルまたはアルキニルがある場合、不飽和結合、すなわちビニルまたはエテニル結合は好ましくは窒素、酸素または硫黄部分に直接結合していない。
【００７３】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、酸素原子に連結した上記任意のアルキル基を指す。典型的な例にはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔ−ブチルオキシである。
【００７４】
本明細書で使用する用語「アリール」はそれ自体で、または別の基の一部として環部分に６〜１２個の炭素、好ましくは環部分に６〜１０個の炭素を含有する単環式または二環式芳香族基を指す。典型的な例にはフェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを含む。  
【００７５】
本明細書で使用する用語「アラルキル」または「アリールアルキル」はそれ自体で、または別の基の一部として、ベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチルのようなアリール置換基を有する上記のようなＣ１−６アルキル基を指す。
【００７６】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環原子；環の配列中で共有する６、１０または１４個のｐｉ電子を有し、そして１、２、３または４個の酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子を含有する基を指す（ヘテロアリール基の例は；チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンソオキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４αＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナノトロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニルおよびテトラゾリル基である）。
【００７７】
本明細書で使用する句「飽和もしくは部分的に不飽和の複素環」はそれ自体で、または別の基の一部として、炭素原子および１、２、３もしくは４個の酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子から選択される５〜１４個の環原子を有する飽和もしくは部分的に不飽和の環系を指す。典型的な飽和の例にはピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、キヌクリジニル、モルホリニルおよびジオキサシクロヘキシルを含む。典型的な部分的に不飽和の例には、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニルおよびジヒドロピラニルを含む。これらの系はいずれも場合によりベンゼン環に縮合することができる。
【００７８】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」は、両方ともアルキル基に結合したヘテロアリール基を指す。典型的な例には２−（３−ピリジル）エチル、３−（２−フリル）−ｎ−プロピル、３−（３−チエニル）−ｎ−プロピルおよび４−（１−イソキノリニル）−ｎ−ブチルを含む。
【００７９】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」はそれ自体で、または別の基の一部として３〜９個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を指す。典型的な例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロノニルである。
【００８０】
本明細書で使用する用語「シクロアルキルアルキル」または「シクロアルキル（アルキル）」はそれ自体で、または別の基の一部として、アルキル基に結合したシクロアルキル基を指す。典型的な例は２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、３−シクロヘキシル−ｎ−プロピルおよび５−シクロブチル−ｎ−ペンチルである。
【００８１】
本明細書で使用する用語「シクロアルケニル」はそれ自体で、または別の基の一部として、３〜９個の炭素原子および１〜３の炭素−炭素二重結合を含有するシクロアルケニル基を指す。典型的な例にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロノネニルおよびシクロノナジエニルを含む。
【００８２】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」または「ハロ」はそれ自体で、または別の基の一部として、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を指す。
【００８３】
本明細書で使用する用語「モノアルキルアミン」または「モノアルキルアミノ」はそれ自体で、または別の基の一部として、１つの水素が上記定義のアルキル基に置換されている基ＮＨ２を指す。
【００８４】
本明細書で使用する用語「ジアルキルアミン」または「ジアルキルアミノ」はそれ自体で、または別の基の一部として、２つの水素が上記定義のアルキル基に置換されている基ＮＨ２を指す。  
【００８５】
本明細書で使用する用語「ヒドロキシアルキル」は、その１もしくは複数の水素が１もしくは複数のヒドロキシル部分に置換されている上記アルキル基を指す。
【００８６】
本明細書で使用する用語「ハロアルキル」は、その１もしくは複数の水素が１もしくは複数のハロ部分に置換されている上記アルキル基を指す。典型的な例にはフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピルおよびブロモブチルを含む。
【００８７】
本明細書で使用する用語「カルボキシアルキル」は、その１もしくは複数の水素が１もしくは複数のカルボン酸部分に置換されている上記アルキル基を指す。  
【００８８】
本明細書で使用する用語「ヘテロ原子」は、酸素原子（“Ｏ”）、硫黄原子（“Ｓ”）または窒素原子（“Ｎ”）を意味する。ヘテロ原子が窒素である時、ＮＲａＲｂ部分を形成することができ、ここでＲａおよびＲｂは互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に飽和もしくは不飽和の５−、６−もしくは７員の環を形成する。
【００８９】
明確に定義しない場合、句「場合により置換されてもよい」とは、場合によりヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ６−１０アリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ１−６アミノアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ２−６）アルコキシ、モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルコキシＣ２−１０モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ２−１０カルボキシアルキル）アミノ、Ｃ２−６カルボキシアルコキシ、Ｃ２−６カルボキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、グアニジノアルキル、ヒドロキシグアニジノアルキル、シアノ、トリフルオロメトキシまたはペルフルオロエトキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよい基（１もしくは複数）を指す。
【００９０】
好適な任意の置換基には、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルチオ、チオ、アミノ、モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４）アルキルアミノからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基を含む。
【００９１】
本明細書で使用する「生物学的サンプル」は、個体から単離された細胞もしくは生物学的流体のような細胞または組織物質を含む、またはからなるサンプルを指す。
【００９２】
「個体」は、処置、観察または実験の対象となったラット、マウス、サルまたはヒトのような哺乳動物であることができる。生物学的サンプルの例には、例えば唾液、血液、血液細胞（例えば白血球）、羊膜流体、血漿、精液、骨髄、組織もしくは針生検サンプル、尿、腹膜流体、胸膜流体および細胞カルチャーを含む。また生物学的サンプルは組織学的目的のために採取した凍結切片のような組織の切片を含むことができる。試験生物学サンプルは、分析、監視または観察の対象となった生物学的サンプルである。対照生物学的サンプルは、試験生物学サンプルの陽性もしくは陰性対照のいずれかであることができる。しばしば対照生物学的サンプルは、試験生物学的サンプルと同じ型の組織、細胞および／または生物学的流体を含む。
【００９３】
「細胞」は検出法の感度に適切な少なくとも１つの細胞または複数の細胞を指す。本発明に適する細胞は細菌細胞でよいが、好ましくは真核細胞、そして最も好ましくは哺乳動物細胞である。
【００９４】
「ｍｄｍ２」または「ｈｄｍ２」遺伝子またはガン遺伝子は、本明細書ではマウスの二重微小２遺伝子、および他の動物に見いだされる相同的遺伝子を意味するために使用する。この遺伝子は転写因子腫瘍タンパク質ｐ５３の標的遺伝子である。これはタンパク質ＭＤＭ２またはＨＤＭ２をコードする。この遺伝子の過剰発現は、腫瘍タンパク質ｐ５３の過剰な不活性化をもたらすことができ、その腫瘍抑制機能を減少させる。４０種以上の選択的にスプライスされた転写産物バリアントが腫瘍および正常組織の両方から単離された。
【００９５】
「ＭＤＭ２」または「ＨＤＭ２」は、本明細書ではｍｄｍ２ガン遺伝子の発現の結果として得られるタンパク質を意味するために使用する。この用語の意味において、ＭＤＭ２はｍｄｍ２にコードされるすべてのタンパク質、その変異体、その選択的にスプライスされたタンパク質、およびそのリン酸化タンパク質を包含すると理解される。加えて本明細書で使用するように、用語「ＭＤＭ２」は他の動物のＭＤＭ２相同体（例えばＨＤＭ２）を含むと理解される。
【００９６】
「ＭＤＭ２」または「ＨＤＭ２」タンパク質は、自己調節ネガティブフィードバックループ（ａｕｔｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｆｅｅｄｂａｃｋ  ｌｏｏｐ）の一部として、腫瘍タンパク質ｐ５３によるトランス活性化に結合し、そして阻害する核ホスホプロテインである。このタンパク質はプロテオソーム分解のために腫瘍タンパク質ｐ５３を標的とするＥ３ユビキチンリガーゼ活性を有する。またこのタンパク質は細胞サイクル、アポトーシス、および網膜芽腫１およびリボソームタンパク質Ｌ５を含む他のタンパク質との相互作用を介する腫瘍形成にも影響する。「ＭＤＭ２」の例には、ＧｅｎＢａｎｋタンパク質ＩＤ：ＮＰ ００２３８３、ＮＰ ００６８６９、ＮＰ ００６８７０、ＮＰ ００６８７１、ＮＰ ００６８７２、ＮＰ ００６８７３により列挙されるもの、およびそれらの構造的および機能的多型のようなヒトＭＤＭ２アイソフォームを含む。「多型」は集団中の個体間で、特定遺伝子座での１組の遺伝子バリアントを指す。またＭＤＭ２は、ラット、マウス、ブタ、イヌおよびサルを含む他の動物におけるヒトＭＤＭ２のオーソロガスを含む。
【００９７】
ｐ２１ｗａｆ１／ｃｉｐ１遺伝子は、サイクリン依存性キナーゼインヒビター１Ａの遺伝子を指す。この遺伝子は有力なサイクリン−依存性キナーゼインヒビターをコードする。コードされるタンパク質はサイクリン−ＣＤＫ２または−ＣＤＫ４複合体に結合し、そしてその活性を阻害し、したがってＧ１で細胞サイクルの進行の調節物質として機能する。この遺伝子の発現は腫瘍抑制タンパク質ｐ５３により厳しく制御され、これを介してこのタンパク質は種々のストレス刺激に応答してｐ５３依存的な細胞サイクルＧ１期の静止を媒介する。ｐ２１ｗａｆ１／ｃｉｐ１遺伝子によりコードされるタンパク質は、増殖している細胞の核抗原（ＰＣＮＡ）、ＤＮＡポリメラーゼアクセサリー因子と相互作用することができ、そしてＳ期のＤＮＡ複製およびＤＮＡ損傷修復において調節的役割を果たす。この遺伝子の例には２つの選択的にスプライスされたバリアントであるＧｅｎＢａｎｋ  ｃＤＮＡ寄託番号ＮＭ ０００３８９およびＮＭ ０７８４６７を含み、これはヒトでは同一タンパク質をコードする。またｐ２１ｗａｆ１／ｃｉｐ１遺伝子は、ラット、マウス、ブタ、イヌおよびサルを含む他の動物でヒトｐ２１ｗａｆ１／ｃｉｐ１遺伝子のオーソロガスも含む。
【００９８】
「ｐ５３」または「ＴＰ５３」または「腫瘍タンパク質ｐ５３」はすべて細胞サイクルの調節、特にＧ０からＧ１への転移に本質的役割を果たす核タンパク質を指す。これは正常な細胞では大変低レベルで見いだされるが、種々の形質転換細胞株では大量に発現され、形質転換および悪性に寄与すると考えられている。ｐ５３は、ＤＮＡ−結合、オリゴマー化および転写活性化ドメインを含有するＤＮＡ−結合タンパク質である。４量体としてｐ５３結合部位に結合し、そして成長および／または浸潤を阻害する下流遺伝子の発現、すなわち腫瘍抑制物質としての機能を活性化する。多数の異なるヒトのガンでしばしば生じるｐ５３の変異体は、コンセンサスなＤＮＡ結合部位へ結合できず、したがって腫瘍抑制活性の損失を生じる。ＴＰ５３遺伝子の改変はヒトの悪性疾患で体細胞変異として起こるだけではなく、リーフラウメニ症候群の幾つかのガンに罹り易い家系では生殖細胞系の変異としても生じる。例となる「ｐ５３」には、ＧｅｎＢａｎｋタンパク質ＩＤ：ＮＰ ０００５３７に列挙されるもの、およびその構造的および機能的多型のようなヒトｐ５３を含む。またｐ５３は、ラット、マウス、ブタ、イヌおよびサルを含む他の動物のヒトｐ５３のオーソロガスも含む。
【００９９】
本明細書で句「抗腫瘍薬」とは、細胞の制御されていない増殖および成長を含んでなるガンまたは他の状態を処置または防止するために使用する作用物質を意味するために使用する。
【０１００】
本明細書で句「１もしくは複数のタンパク質と接触させる」とは、本発明の化合物を１もしくは複数の目的タンパク質を含む溶液中に入れることを意味するために使用する。式Ｉの化合物および１もしくは複数の目的タンパク質は、水溶液、非水溶液または水溶液と非水溶液との組み合わせである溶液中で一緒にすることができる。他のタンパク質も溶液中で式Ｉの化合物および目的タンパク質と一緒に存在することができる。他の無機および有機分子も溶液中に存在してよい。そのような無機および有機分子には限定するわけではないがＮａＣｌ、ＨＥＰＥＳおよびオクチルグルコシドを含む。溶液は動物の細胞内または動物細胞外でよい。
【０１０１】
本明細書で句「結合を阻害する」とは、１もしくは複数の分子、ペプチド、タンパク質、酵素または受容体の直接的または間接的結合を防止または減少させること；あるいは１もしくは複数の分子、ペプチド、タンパク質、酵素または受容体の正常な活性を防止または減少させることを意味するために使用する。
【０１０２】
本明細書で句「アポトーシスを誘導する」とは、動物起源の細胞に直接的または間接的にアポトーシス（制御またはプログラムされた細胞死）を受けさせることを意味するために使用する。
【０１０３】
本明細書で句「ＨＤＭ２インヒビター」は、実施例３５に記載するアッセイにおいてＨＤＭ２の機能を阻害する作用物質を記載するために使用する。
【０１０４】
「タンパク質ＭＤＭ２とｐ５３との間の結合を阻害する低分子」という句は低分子有機化合物を指し、すなわち５０より高いが約３０００より低い分子量を有し、２つのタンパク質ｐ５３ととＭＤＭ２との間の結合を阻害する。「タンパク質ＭＤＭ２とｐ５３との間の結合を阻害する低分子」の例には限定するわけではないが、国際公開第２００３０４１７１５号または同第２００４０９６１３４号パンフレットに記載されたベンゾジアザピンジオン（Ｂｅｎｚｏｄｉａｚａｐｉｎｅｄｉｏｎｅ）、合成カルコン、ノルボルナン誘導体、シス−イミダゾリン誘導体（Ｎｕｔｌｉｓ）、ピラゾリジンジオンスルホンアミドおよび１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン、ならびにトリプトファン誘導体（Ｂｕｏｌａｍｗｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｃｕｒｒ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ．５（１）：５７−６８）を含む。本明細書で使用する「放射線療法」または「放射線処置」とは、個体または細胞を放射線に暴露することを含んでなる治療を指す。そのような治療または処置は当業者には知られている。放射線療法の適切なスキームは、放射線療法が単独または他の化学療法と組み合わせて使用される臨床的治療ですでに採用されている治療に類似する。
【０１０５】
式Ｉの化合物の製薬学的に許容され得る塩（水−または油−溶性または分散性生成物の状態で）には、例えば無機または有機酸もしくは塩基から形成される通例の非毒性塩または四級アンモニウム塩を含む。そのような酸付加塩の例には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩、およびアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含む。また塩基性窒素含有基を、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロミドおよびヨージドのような低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロミドおよびヨージドのような長鎖ハライド；およびベンジルおよびフェネチルブロミド等のようなアラルキルハライドのような作用物質で四級化することができる。酸付加塩を形成するために好適な酸にはＨＣｌ、酢酸、トリフルオロ酢酸およびフマル酸を含む。
組成物及び使用法
本発明の組成物には式Ｉ（ここでＲ１〜Ｒ１１及びＸは前記に定義されたとおりである）の化合物及び１又は複数の製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物が含まれる。本発明の好ましい組成物は前記に定義された式Ｉの化合物の好ましい群から選択される１化合物及び１又は複数の製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物である。
【０１０６】
本発明の製薬学的組成物は本発明の化合物の有益な効果を経験することができるあらゆる動物に投与することができる。本発明はそのように限定されることは意図されていないが、このような動物のうちでもっとも重要なものはヒトである。
【０１０７】
本発明の製薬学的組成物はそれらの意図される目的を達成するあらゆる手段により投与することができる。例えば、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、舌下又は眼内経路、直腸、非経口、全身系内、膣内、局所により（粉末、軟膏、滴剤又は経皮パッチによるような）、あるいは口内又は鼻孔スプレーとして投与することができる。あるいはまた、又は同時に、投与は経口投与によることができる。投与量は被投与者の年齢、健康及び体重、何かあれば同時処置の種類、処置の頻度及び所望される効果の性状に左右されるであろう。
【０１０８】
新規の製薬学的調製物は、薬理学的に有効な化合物に加えて賦形剤及び、製薬学的に使用することができる調製物中への有効化合物の処理を容易にする補助剤を含んでなる、適切な製薬学的に許容され得る担体を含むことができる。
【０１０９】
本発明の製薬学的調製物は、それ自体知られている方法、例えば、通常の混合、顆粒化、糖衣錠製造、溶解又は凍結乾燥法により製造される。従って、経口使用のための製薬学的調製物は、有効化合物を固形賦形剤と合わせ、場合により生成される混合物を粉砕し、そして所望されるか又は必要な場合には、適切な補助剤添加後に顆粒の混合物を処理して、錠剤又は糖衣錠のコアを得ることにより得ることができる。
【０１１０】
適切な賦形剤はとりわけ、糖類（例えば、乳糖又は蔗糖、マニトール又はソルビトール）、セルロース調製物及び／又はリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム）のような充填剤並びに、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドンを使用する、例えばデンプンペーストのような結合剤である。所望される場合は、前記のデンプン及び更にカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸又はその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）のような崩壊剤を添加することができる。補助剤はなかでも、流動調整剤及び潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸又はその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム）及び／又はポリエチレングリコールである。糖衣錠のコアには、所望される場合には胃液に抵抗性の、適切なコーティングが付いている。この目的のためには、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含むことができる濃厚糖類の溶液を使用することができる。胃液に抵抗性のコーティングを生成するためには、適切なセルロース調製物（例えば、フタール酸アセチルセルロース又はフタール酸ヒドロキシプロピルメチル−セルロース）の溶液が使用される。例えば、識別のため又は有効化合物量の組み合わせの特徴を示すために錠剤又は糖衣錠のコーティングに色素又は顔料を添加することができる。
【０１１１】
経口使用することができるその他の製薬学的調製物には、ゼラチンから製造されるプッシュフィット・カプセル並びにゼラチン及び可塑化剤（例えば、グリセロール又はソルビトール）から製造される軟いシールカプセルが含まれる。プッシュフィット・カプセルは乳糖のような充填剤、デンプンのような結合剤及び／又はタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤及び場合により安定剤、と混合することができる顆粒形態の有効化合物を含むことができる。軟いカプセル中では、有効化合物は好ましくは、適切な液体（例えば、脂肪性油又は流動パラフィン）中に溶解又は懸濁される。更に、安定剤を添加することができる。
【０１１２】
非経口投与に適する調製物には水溶性形態（例えば、水溶性塩）、アルカリ性溶液及びシクロデキストリン包含複合物中の有効化合物の水溶液が含まれる。特に好ましいアルカリ性塩は例えば、トリス、水酸化コリン、ビス−トリスプロパン、Ｎ−メチルグルカミン又はアルギニンとともに調製されるアンモニウム塩である。１又は複数の変性又は未変性シクロデキストリンを本発明の化合物の水溶性を安定化し、増加するために使用することができる。この目的に有用なシクロデキストリンは米国特許第４，７２７，０６４号及び第４，７６４，６０４号及び第５，０２４，９９８号明細書に開示されている。
【０１１３】
更に、適切な油状注射懸濁液として有効化合物の懸濁液を投与することができる。適切な親油性溶媒又はビヒクルには脂肪性油（例えば、ゴマ油）又は合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル又はトリグリセリド又はポリエチレングリコールー４００（これらの化合物はＰＥＧ−４００中に可溶性である））が含まれる。水性注射懸濁液は懸濁液の粘度を増加する物質（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール及び／又はデキストラン）を含むことができる。場合により懸濁液はまた、安定剤を含むことができる。
【０１１４】
経口投与のための液体投与形態には、製薬学的に許容され得るエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。液体投与形態は、有効化合物の外に、当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水又は他の溶媒）、可溶化剤及び乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（とりわけ綿実油、落花生、トウモロコシ、胚芽（ｇｅｒｍ）、オリーブ、トウゴマ及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル並びにそれらの混合物を含むことができる。
【０１１５】
懸濁液は有効化合物の外に、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微細結晶セルロース、アルミニウム・メタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにそれらの混合物を含むことができる。
【０１１６】
局所投与は皮膚又は、肺及び目の表面を含む粘膜への投与を含む。吸入のための組成物を含む、局所投与のための組成物は、加圧されても又は非加圧でもよい乾燥粉末として調製することができる。非加圧粉末組成物中には、微細粉砕形態の有効成分を、例えば、１００マイクロメーターまでの直径の粉末度をもつ粒子を含んでなる、大型の製薬学的に許容され得る不活性担体と混合して使用することができる。適切な不活性担体には乳糖のような糖が含まれる。望ましくは、有効成分の粒子の少なくとも９５重量％が０．０１〜１０マイクロメーターの範囲内の有効粉末度を有する。
【０１１７】
あるいはまた、組成物は加圧されて、加圧ガス（例えば、窒素又は液化ガス噴射剤）を含むことができる。液化噴射媒質及び実際総組成物は好ましくは、有効成分がどんな実質的な程度にもその中に溶解しないようなものである。加圧組成物はまた、界面活性剤を含むことができる。界面活性剤は液体又は固体の非イオン性界面活性剤でもあるいは固体のアニオン性界面活性剤でもよい。ナトリウム塩の形態の固体のアニオン性界面活性剤を使用することが好ましい。
【０１１８】
局所投与の更なる形態は目に対するものである。本発明の化合物及び組成物は、化合物を眼の角膜及び内部領域（例えば、前房、後房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、レンズ、脈絡膜／網膜及び強膜））に浸透させるのに十分な時間、化合物を眼の表面と接して維持するように、製薬学的に許容され得る眼内用ベヒクル中で送達される。製薬学的に許容され得る眼内ベヒクルは例えば、軟膏、植物油又はカプセル封入物質であることができる。
【０１１９】
直腸又は膣内投与のための組成物は好ましくは、本発明の化合物を適切な非刺激性賦形剤又は担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール又は、室温で固形であるが、体温で液体であり、従って直腸又は膣腔内で溶解して、薬剤を放出する座薬ワックス）と混合することにより調製することができる座薬である。
【０１２０】
本発明の組成物はまた、リポソームの形態で投与することができる。当該技術分野で知られるように、リポソームは概括的にリン脂質又は他の脂質物質から誘導される。リポソームは水性媒質中に分散された単層又は多層の水和液晶により形成される。リポソームを形成することができる、任意の無毒の、生理学的に許容でき、そして代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物の外に、安定剤、保存剤、賦形剤等を含むことができる。好ましい脂質は、天然及び合成双方の、リン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は当該技術分野で知られている（例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４：３３（１９７６）を参照されたい）。
【０１２１】
本発明の化合物は１又は複数の更なる抗癌剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物は式Ｉの化合物及び１又は複数の更なる抗癌剤を含んでなる製薬学的組成物が動物に投与されるように、他の１又は複数の抗ガン剤とともに調製することができる。あるいはまた、式Ｉの化合物は、１又は複数の更なる抗ガン剤を含んでなる組成物と別な製薬学的組成物として投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗ガン剤には、以下の化合物及び抗ガン剤の群から選択される化合物が含まれる：
１．フルオロピリミジン、例えば、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フルオロデオキシウリジン、フトラフール（Ｆｔｏｒａｆｕｒ）、５’−デオキシフルオロウリジン、ＵＦＴ及びＳ−１カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、
２．ピリミジン・ヌクレオシド、例えば、デオキシシチジン、シトシン・アラビノシド、シタラビン、アザシチジン、５−アザシトシン、ゲンシタビン及び５−アザシトシン−アアラビノシド、
３．プリン、例えば、６−メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、アロプリノール、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン及び２−クロロアデノシン、
４．白金類似体、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキザリプラチン、テトラプラチン、プラチナ−ＤＡＣＨ、オルマプラチン及びＣＩ−９７３、ＪＭ−２１６、
５．アントラサイクリン／アントラセンジオン、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びミトキサントロン、
６．エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド及びテニポシド、
７．カンプトテシン、例えば、イリノテカン、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、１０，１１−メチレンジオキシ・カンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン及びＴＡＳ１０３、
８．ホルモン及びホルモン類似体、例えば、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、トレメフィン、トルムデックス、チミタク、フルタミド、フルオキシメステロン、ビカルタミド、フィナステリド、エストラジオール、トリオキシフェン、デキサメタゾン、ロイプロエリン・アセテート、エストラムスチン、ドロロキシフェン、メドロキシプロゲステロン、メゲステロール・アセテート、アミノグルテチミド、テストラクトン、テストステロン、ジエチルスチルベストロール及びヒドロキシプロゲステロン、
９．酵素、タンパク質及び抗体、例えば、アスパラギナーゼ、インターロイキン、インターフェロン、ロイプロリド及びペガスパルガーゼ、
１０．ビンカ・アルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン及びビンデシン、
１１．タキサン（ｔａｘａｎｅｓ）、例えば、パクリタキセル、タキソテル及びドセタキセル。
【０１２２】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗ガン剤には更に、以下の、機序に基づく群から選択される化合物が含まれる：
１．抗ホルモン剤−前記のホルモン及びホルモン類似体の分類を参照されたい、アナストロゾール、ゴセレリン及びアミノグルテチミド、
２．抗葉酸剤、例えば、メトトレキサート、ロイコボリン、アミノプテリン、トリメトレキセート、トリメトプリム、ピリトレキシム、ピリメタミン、エダトレキセート及びＭＤＡＭ、
３．抗微小管剤、例えば、テキサン、ビンカ・アルカロイド及びビノレルビン、
４．アルキル化剤（古典的及び非古典的）、例えば、ナイトロジェンマスタード剤（メクロレサミン、クロランブシル、メルファラン、ウラシルマスタード）、オキサザホスホリン（イフォスファミド、シクロホスファミド、ペルフォスファミド、トロホスファミド）、アルキルスルホネート（ブスルファン）、ニトロソ尿素剤（カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、チオテパ及びダカルバジン、
５．抗代謝剤、例えば、前記のプリン、ピリミジン及びヌクレオシド類似体、
６．抗生物質、例えば、アントラサイクリン／アントラセンジオン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシン、プリカマイシン、ペントスタチン及びストレプトゾシン、
７．トポイソメエラーゼ阻害剤、例えば、カンプトテシン（Ｔｏｐｏ  Ｉ）、エピポドフィロトキシン、ＡＭＳＡ、ＶＰ−１６及びエリプチシン（Ｔｏｐｏ  ＩＩ）、
８．抗ウイルス剤、例えば、ＡＺＴ、アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ジデヒドロジデオキシチミジン、ジデオキシシチジン、−ＳｄｄＣ、ガンシクロビル、ジデオキシイノシン及びウイルス特異的プロテアーゼ阻害剤、
９．多様な細胞毒性剤、例えば、ヒドロキシ尿素、ミトタン、融合トキシン、ＰＺＡ、ブリオスタチン、レチノイド、酪酸及び誘導体、ペントサン、フマギリン、ミトキサントロン、骨髄成長因子及びプロカルバジン。
【０１２３】
本発明の化合物は細胞及び／又は癌の制御されない増殖の処置に有用である。本発明の化合物は有益な細胞増殖抑制及び／又は細胞毒性効果をもたらすことができる。細胞増殖抑制効果には、更なる細胞の増殖及び／又は細胞の分化の抑制が含まれる。細胞毒性効果にはアポトーシス及び細胞壊死を含む機序による細胞死の誘導が含まれる。特に本発明の化合物は以下の癌：乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、絨毛癌、軟組織肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、頭部及び頸部癌、肺及び気管支原性肉腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、食道癌、結腸直腸腺癌、膀胱癌、尿路乳頭癌（ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、白血病、リンパ腫、悪性メラノーマ、口内扁平上皮肉腫、肝芽腫、グリア芽腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、ユーイング肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、悪性繊維芽細胞組織腫、悪性シュワン細胞腫、睾丸癌、甲状腺癌、ウイルムス腫瘍、膵臓癌、結腸直腸腺癌、舌癌、胃ガン及び鼻咽喉癌、の処置に有用である。本発明は好ましくは、乳癌、肝芽腫、軟組織肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、脂肪腫及び脂肪肉腫からなる群から選択される癌を処置するために使用される。前記の癌及び疾患は単に具体的に示すことを意味され、決して限定したり又は遺漏がないリストであることを意味しない。
【０１２４】
更に、本明細書に記載された化合物及び組成物は、アポトーシスを誘導し、細胞死を誘導し、又は細胞のサイクルを制御するｐ５３又は他の細胞タンパク質の機能を阻害するＨＤＭ２タンパク質又はＭＤＭ２タンパク質からもたらされるあらゆる望ましくない又は有害な状態を処理するために有用である。
【０１２５】
本発明の化合物はまた、ｐ５３及びＨＤＭＸ及び／又はＭＤＭＸ間の相互作用を阻害するのに有用である。ＭＤＭ４としても知られるＭＤＭＸは細胞サイクルの制御に関与する細胞タンパク質である。例えば、Ｒｉｅｍｅｎｓｃｈｎｅｉｄｅｒ等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９（２４）：６０９１−６（１９９９）を参照されたい。
【０１２６】
ＨＤＭ２及び／又はＭＤＭ２とｐ５３の相互作用の阻害剤はまた、ＤＮＡ損傷を惹起又は誘導する薬剤と一緒に投与される時に、癌を処置し、細胞増殖／複製を阻害し、そして細胞アポトーシス及び壊死を誘導するために有用である（Ｃｈｅｎ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：１９５−２００（１９９８）を参照されたい）。本発明の化合物はＤＮＡ損傷を惹起又は誘導する薬剤と一緒に、本発明の化合物を投与することにより、癌を処置し、細胞増殖／複製を阻害し、そして細胞アポトーシス及び壊死を誘導するために使用することができる。ＤＮＡ損傷を誘導する物質には放射線及び化学物質が含まれる。放射線は内部又は外部のいずれからでも適用することができる。化学物質にはＤＮＡに損傷を惹起又は誘導するあらゆる化合物又は元素が含まれる。
【０１２７】
本発明の化合物は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１．０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の投与範囲内の有効量で投与することができる。本発明の化合物は１日１回で投与するか又は１日の総投与量を１日に２、３又は４回分服で投与することができる。
化合物の調製
本発明の化合物はスキーム１に示した合成経路に従い、そしてＫｅａｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ａｒｍｓｔｒｏｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８：２５７４−２５８３（１９９６）において詳説されたようにＵｇｉ縮合反応の変法を使用して調製することができる。適当に置換された又は未置換のアミノカルボン酸１、アミン３及びアルデヒド２を使用して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が前記に定義のとおりである本発明の化合物を調製することができる。Ｒ３Ｘが水素又は電子対以外の基として選択される時は、Ｒ３Ｘは塩基（例えば、ＮａＨ）、及び溶媒（例えば、ＴＨＦ）及び／又は触媒（例えば、テトラブチルアンモニウム・ヨウジド）の存在下で、Ｒ３Ｘ−ハロゲンを使用することにより導入することができる。Ｒ３Ｘが水素である時は、化合物７を、オキシ塩化リン及び適当に置換されたアミンの使用によりアミジン８に転化させることができる。
【０１２８】
【化４】
2006241161.tif 000005
【０１２９】
あるいはまた、本発明の化合物はイサチン酸無水物化学を利用して調製することができる。場合により置換されたフラン−２，５−ジオン（９）をトリメチルシリルアジドで処理してイサチン酸無水物１０を与える。次に化合物１０をピリジンのような溶媒中の、場合により置換されたアミノエステルで処理し、シール管中で１２５℃で１．５時間加熱し、次にｔＢｕＯＫのような塩基で処理すると、化合物１１を与える。次に化合物１１を水素化ナトリウムのような塩基で、次に適当に置換されたハロゲン化アルキルで処理する。次に、形成される生成物をリチウム・ビス（トリメチルシリル）アミドで無水ＤＭＦのような溶媒中で０℃で処理する。１０分後に、適当に置換されたハロゲン化アルキルを添加すると、最終的ジアゼピン構造物１２を与える。あるいはまた、化合物１０をＮａＨのような塩基でＤＭＦのような溶媒中で処理し、次に、適当に置換されたハロゲン化アルキルを添加する。次に、形成される生成物１３をピリジンのような溶媒中で、場合により適当に置換されたアミノエステルで処理し、シール管中で１．５時間１２５℃に加熱し、次にｔＢｕＯＫのような塩基で処理すると化合物１２及び１４を与える。
【０１３０】
【化５】
2006241161.tif 000006
【０１３１】
あるいはまた、本発明の化合物は、場合により置換されたα−ハロエステルで出発して調製することができる。化合物１５をアセトニトリルのような溶媒中でＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下で場合により置換されたアミンで処理すると化合物１６を与える。これをジクロロメタンのような溶媒中でジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で場合により置換されたα，β−不飽和酸塩化物で処理して化合物１７を与えることができる。これをメタノール中の水酸化ナトリウムで処理し、次にＤＭＦのような溶媒中のＰｙＢｒＯＰ及びＨＯＢｔのようなカップリング試薬及びジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で場合により置換されたアミンでカップリングさせると、化合物１８を与える。これを次にアセトニトリル中の銀トリフラートで処理し、次にベンゼンセレニル・ブロミド及びＤＭＦを添加する。次にＴＨＦのような溶媒の存在下で過酸化水素を添加すると、化合物１９を与える。Ｒ３Ｘが水素である時は、ＮａＨのような塩基及びＤＭＦのような溶媒の存在下でＲ３Ｘ−ハロゲンを使用して可溶化基を導入することができる。
【０１３２】
【化６】
2006241161.tif 000007
【０１３３】
以下の実施例は本発明の化合物、方法及び組成物を限定せずに、具体的に示す。通常臨床的治療において遭遇され、当業者に明らかな様々な状態及びパラメーターの、その他の適切な修飾及び採用は本発明の精神及び範囲内にある。
【０１３４】
実施例
以下の実施例中の化合物は以下の一般的方法により合成された。
ジアゼピン化合物の通常の合成の一般的方法
アルデヒド（０．２０ミリモル）及びアミン（０．２０ミリモル）の溶液（２．０ｍＬのメタノール中）を外気温で３０分間撹拌した。この溶液に、シクロヘキセン−１−イソニトリル（０．２１ミリモル）の溶液（ヘキサン中）、次にアリール又はヘテロアリールアミノ酸（０．２０ミリモル）を添加した。次に溶液を外気温で３日間撹拌した。アセチルクロリド（０．２ｍＬ）を緩徐に添加した。次に溶液を更に３時間震盪し、真空濃縮した。残渣を、前以て充填されたシリカカートリッジを使用して精製した（塩化メチレン〜塩化メチレン中１０％酢酸エチル）。残渣を、前以て充填されたシリカカートリッジを使用して精製する（塩化メチレン中８％酢酸エチル〜塩化メチレン中１０％メタノール）と、主題化合物を与えた。
１位におけるジアゼピンのアルキル化の一般的方法
アルキル化剤（１．５当量）を窒素下で撹拌棒の付いた、オーブンで乾燥された２−ドラムのバイアルに添加した。アルキル化されるジアゼピン（１．０当量）を添加し、生成される混合物をＤＭＦのような溶媒に溶解した。炭酸カリウム（２．０当量）を添加し、次にヨウ化テトラブチルアンモニウム（触媒）を添加した。反応混合物を堅く蓋を閉め、１晩８０℃に加熱した。反応物を濾過し、濃縮し、１０００μｍのＴＬＣプレートに充填した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２回溶離後、下方のバンドを単離すると１−アルキル化化合物を与えた。
アミジン合成の一般的方法
１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（０．１８１ミリモル）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１２２ｍｇ、１．０ミリモル）及びオキシ塩化リン（３５０μＬ、１．４ミリモル）の溶液（４ｍＬのジクロロエタン中）をシール管中で１３５℃で２時間撹拌した。溶液を室温に冷却後、過剰なオキシ塩化リンを真空下除去した。次に残渣を無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解し、アミン（２〜１０当量）をアルゴン下で０℃で撹拌しながら滴下した。１０分後、反応混合物を放置して室温に暖めた。次に溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ上クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）にかけると無色の固体として主題化合物を与えた。
代案のジアゼピン合成の一般的方法＃１
イサチン酸無水物（１ミリモル）及びアミノ酸エステル（１．３ミリモル）の溶液（３ｍＬのピリジン中）をシール管中で１２５℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を真空下除去した。シリカ上クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）により適当に置換されたＮ−（２−アミノベンゾイル）−２−（アリール）グリシンメチルエステルを与え、それをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。次にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ，１．１ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で−７８℃で緩徐に添加した。反応混合物を放置して室温に暖めた。１４時間後、反応物を酢酸（１５０μＬ）でクエンチし、次に溶媒を蒸発乾燥させ、残渣を酢酸エステルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮乾燥した。シリカ上クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：１）により無色のプリズムとしてジアゼピン化合物を与えた。あるいはまた、イサチン酸無水物（１０）を０℃から室温で、ＤＭＦのような溶媒中でＮａＨのような塩基で処理し、次に置換ハロゲン誘導体を添加すると（１３）を与えた。これを８０〜１２０℃でアミノエステル（１．５当量）で処理し、次に−２０℃〜室温で、ｔ−ＢｕＯＫを添加すると、主題化合物を与えた。
代案のジアゼピン合成の一般的方法＃２
α−ハロエステル（１０ミリモル）、場合により置換されたアミン（１０ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２０ミリモル）及びＴＢＡＩ（１．３５ミリモル）の溶液をアセトニトリル中で４５℃で１２時間撹拌した。粗製混合物を酢酸エチルで水から抽出し、次にシリカ上クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、５：９５）にかけた。生成物（３．０ミリモル）をＤＩＥＡ（１１．５ミリモル）（３０ｍＬのＤＣＭ中）で処理し、次に、０℃で場合により置換されたα、β−不飽和アミン（３．２５ミリモル）を添加した。粗製反応物をＥｔＯＡｃで水から抽出し、次にシリカ上クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８：１）にかけると、対応する生成物を与えた。この生成物（１．０ミリモル）を室温でＴＨＦ及びメタノール中でＮａＯＨ（１５．０ミリモル）で鹸化させ、次に１ＮのＨＣｌからＥｔＯＡｃで抽出した。次に、酸（０．８８ミリモル）を、塩化アンモニウム（１．７６ミリモル）、ＰｙＢｒＯＰ（１．３２ミリモル）、ＨＯＢｔ（１．３２ミリモル）及びＤＩＥＡ（３．５２ミリモル）（３ｍＬのＤＭＦ中）で室温で処理し、２時間撹拌した。粗製混合物をＥｔＯＡｃで水から抽出し、シリカ上クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン１：３）により精製した。生成されるアミド（３．３ミリモル）を銀トリフラート（６．６ミリモル）（１２０ｍＬのアセトニトリル中）とともに室温で撹拌した。ベンゼンセレニル・ブロミド（６．５３ミリモル）をＤＭＦ（５．２ｍＬ）に添加し、２時間撹拌した。粗製残渣をＥｔＯＡｃで水から抽出し、クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン、１：３）により精製した。対応する生成物（０．４９ミリモル）を室温でＴＨＦ中過酸化水素（５００μＬ、水中３０％）で処理し、２０分間撹拌した。粗製混合物をＥｔＯＡｃで１Ｎ炭酸水素ナトリウムから抽出し、次にシリカ上クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン：ＤＣＭ、１：２：２）にかけると主題化合物を与えた。
ジアゼピンのジアルキル化の一般的方法
炭酸カリウムのような塩基（０．８８ミリモル）をジアゼピン（１１）（０．８２ミリモル）の撹拌溶液（４ｍＬの無水ＤＭＦ中）に２０℃で添加した。１０分後、場合により置換されたハロゲン化アルキル（０．９６ミリモル）を添加し、２５〜７０℃で１〜１２時間撹拌を継続した。次に反応物を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、残渣を濾取し、水で洗浄し、次に真空乾燥した。次にＫ２ＣＯ３のような塩基（１．１当量）を０℃で、ＤＭＦのような無水溶媒（２ｍＬ）中のこの生成物に添加した。１０分後、場合により置換されたハロゲン化アルキル（０．３２ミリモル）を添加し、２５〜８０℃で５〜２４時間撹拌を継続した。次に反応物を酢酸（５０μＬ）でクエンチした。粗製物質をシリカ上カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１．１）により精製した。エタノール／エーテルからの再結晶により無色の結晶として化合物１２を与えた。
【実施例１】
【０１３５】
５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
【０１３６】
【化７】
2006241161.tif 000008
【０１３７】
ａ）５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
主題化合物はジアゼピン化合物の通常の合成の一般的方法に従い、次に１位におけるジアゼピンのアルキル化の一般的方法により合成された：質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正．）：  Ｃ３２Ｈ３３Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ４：に対する計算値：７０６．０９；測定値７０７．１  （Ｍ＋Ｈ）．
ｂ）５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、１．４ミリモル）を２０％ＴＦＡ［１０ｍＬ］の溶液（ジクロロメタン中）に室温で２時間にわたり溶解した。反応物を濃縮し、生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製すると主題化合物（０．８８ｇ、９６％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ．  １Ｈ），  ７．６２−７．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８−６．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２１−６．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２４−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５６−１．２１  （ｍ，  ４Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正．）：  Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ４：に対する計算値６５０．０２；測定値６５０．８（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例２】
【０１３８】
５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−エチニル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
【０１３９】
【化８】
2006241161.tif 000009
【０１４０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２３−６．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３１−４．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８−３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４１−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２７−１．２２  （ｍ，  ２Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正．）：  Ｃ３０Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４：に対する計算値：５４８．１３；測定値５４８．９  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例３】
【０１４１】
５−［４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−（３Ｓ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−ペンタン酸
【０１４２】
【化９】
2006241161.tif 000010
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ    ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２．１  Ｈｚ，    １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝    ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４６−６．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３９−４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，    ２Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６７−１．５８  （ｍ，  ４Ｈ）．    質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正．）：  Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ４：に対する計算値：６８４．０５；測定値６８４．８  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例４】
【０１４４】
５−［４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−（３Ｓ）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−ペンタン酸
【０１４５】
【化１０】
2006241161.tif 000011
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２．１  Ｈｚ，    １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５９−６．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．４２−６．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４１−４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，    ２Ｈ），  １．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６７−１．５２  （ｍ，  ４Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正．）：  Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ５：に対する計算値：７００．０４；測定値７００．８６  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例５】
【０１４７】
６−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ヘキサン酸
【０１４８】
【化１１】
2006241161.tif 000012
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．７８−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．３９  （ｍ，３Ｈ），  ７．０２−６．９９  （ｍ，    ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  ２Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２８−６．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２９−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５０−０．９６  （ｍ，  ６Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：  Ｃ２９Ｈ２７Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ４：に対する計算値：６６４．０４；測定値６６４．８  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例６】
【０１５０】
７−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ヘプタン酸
【０１５１】
【化１２】
2006241161.tif 000013
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．７７−７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３−７．５５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４５−７．３７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．０３−６．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３−６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２８−６．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３０−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４−１．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５４−０．９７  （ｍ，  ８Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正．）：：Ｃ３０Ｈ２９Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ４：に対する計算値：６７８．０５；測定値６７８．９  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例７】
【０１５３】
４−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イルメチル｝−安息香酸
【０１５４】
【化１３】
2006241161.tif 000014
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１２−７．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４７−７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３３−７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１８−７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９７−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６１−６．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．４５−６．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝１５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝１５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：：Ｃ３１Ｈ２３Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ４：に対する計算値：６８４．０１；測定値６８４．７  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例８】
【０１５６】
４−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−酪酸
【０１５７】
【化１４】
2006241161.tif 000015
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７６，  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４−６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６０−６．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２９−６．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３０−４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），    １．８５−１．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２１，  ３Ｈ），  １．６４−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：Ｃ２７Ｈ２３Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ４：に対する計算値：６３６．０１；測定値６３６．８  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例９】
【０１５９】
３−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−プロピオン酸
【０１６０】
【化１５】
2006241161.tif 000016
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４−７．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２１−６．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７−６．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２８−６．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５１−４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１  （ｓ，  １Ｈ），  １．６８−１．５７  （ｍ，  ３Ｈ）．  質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：    Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ４：  に対する計算値：  ６２１．９９；  測定値  ６２２．８  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例１０】
【０１６２】
５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イルメチル｝−フラン−２−カルボン酸
【０１６３】
【化１６】
2006241161.tif 000017
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．０４−７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２７−４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．６６  （ｍ，  ３Ｈ）．  質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：    Ｃ２９Ｈ２１Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ５：  に対する計算値  ６７３．９９；  測定値  ６７４．８  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例１１】
【０１６５】
５−｛（３Ｓ）−８−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
【０１６６】
【化１７】
2006241161.tif 000018
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ    ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５−６．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４０−６．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３９−４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５−２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６７−１．５２  （ｍ，  ４Ｈ）．  質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２８Ｈ２４Ｃｌ３ＩＮ２Ｏ４：  に対する計算値  ６８３．９８；  測定値  ６８４．８  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例１２】
【０１６８】
５−｛３−（４−クロロフェニル）−４−［（４−クロロフェニル）−シクロプロピル−メチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
【０１６９】
【化１８】
2006241161.tif 000019
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ０．９３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８−４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８１−０．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６２−０．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４８−０．３４  （ｍ，  ２Ｈ）．    質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３０Ｈ２７Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ４：  に対する計算値  ６７６．０４；  測定値  ６７７．０  （Ｍ＋Ｈ）．  
【実施例１３】
【０１７１】
５−｛３−（４−クロロフェニル）−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
【０１７２】
【化１９】
2006241161.tif 000020
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．８５−７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３−７．５５  （ｍ，  ３．０Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１３−６．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５５−１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８−１．２８  （ｍ，  ３Ｈ）．  質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正．）：  Ｃ２８Ｈ２４Ｃｌ３ＩＮ２Ｏ４：  に対する計算値  ６８３．９８；  測定値  ６８４．８  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例１４】
【０１７４】
５−［４−［１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−ペンタン酸
【０１７５】
【化２０】
2006241161.tif 000021
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３−６．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１３−６．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４１  （  ｓ，  ２Ｈ），  ５．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３３−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４４−１．３１  （ｍ，  ３Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２８Ｈ２６Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ４：  に対する計算値  ６６５．０３；  測定値  ６６５．８  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例１５】
【０１７７】
５−［４−［１−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−ペンタン酸
【０１７８】
【化２１】
2006241161.tif 000022
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６−６．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２０−６．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２９−４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５３−１．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１−１．３２  （ｍ，  ３Ｈ）．    質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２８Ｈ２４Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ６：  に対する計算値  ６９５．０１；  測定値６９５．８  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例１６】
【０１８０】
５−｛３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−４−［１−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−エチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
【０１８１】
【化２２】
2006241161.tif 000023
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７−７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７０−７．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１８−６．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３７−４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５４−１．３０  （ｍ，  ４Ｈ）．  質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３３Ｈ３０ＣｌＩＮ２Ｏ４：  に対する計算値  ６８０．０９；  測定値６８０．８  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例１７】
【０１８３】
５−［４−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−ペンタン酸
【０１８４】
【化２３】
2006241161.tif 000024
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３２−１．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８−０．８３  （ｍ，  ２Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２７Ｈ２３Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ４：  に対する計算値  ６３６．０１；  測定値  ６３７．０  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例１８】
【０１８６】
５−｛３−（４−クロロフェニル）−４−［２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
【０１８７】
【化２４】
2006241161.tif 000025
【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７１−７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１７−７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２−６．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３４−５．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８−２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２−１．１３  （ｍ，  ７Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２９Ｈ２７Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ４：  に対する計算値６６４．０４；  測定値  ６６４．９  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例１９】
【０１８９】
５−｛（３Ｓ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
【０１９０】
【化２５】
2006241161.tif 000026
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８−７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８１−６．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６５−６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８−６．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４３−６．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４１−４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６７−１．５４  （ｍ，  ４Ｈ）．    質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２８Ｈ２５ＢｒＣｌＩＮ２Ｏ４：  に対する計算値  ６９５．７８；  測定値  ６９６．８  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例２０】
【０１９２】
［４−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−酢酸
【０１９３】
【化２６】
2006241161.tif 000027
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８−７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４２−７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  ４Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．  質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＩＮ２Ｏ４：  に対する計算値５６０．００；  測定値  ５６１．１  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例２１】
【０１９５】
５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
【０１９６】
【化２７】
2006241161.tif 000028
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０６−７．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３９−７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１３−７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７０−６．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４６−６．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４０−４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５−２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−１．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６４−１．５４  （ｍ，  ３Ｈ）．  質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２８Ｈ２４Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ６：  に対する計算値６９５．０１；  測定値  ６９５．７  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例２２】
【０１９８】
５−｛（３Ｓ）−７−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
【０１９９】
【化２８】
2006241161.tif 000029
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ      ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３６−４．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４−３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４６−１．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３０−１．２０  （ｍ，  ４Ｈ）．    質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３０Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５：  に対する計算値：  ５６６．１４；  測定値５６６．９  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例２３】
【０２０１】
５−｛（３Ｓ）−３−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸
【０２０２】
【化２９】
2006241161.tif 000030
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ    ８．１３−７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１−７．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０１−６．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７６−６．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６６−５．６３  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．３８−５．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４１−３．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７９−１．３２  （ｍ，  ６Ｈ）．  質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２８Ｈ２６Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ４：  に対する計算値  ６６５．０３；  測定値  ６６５．８  （Ｍ＋Ｈ）．  
【実施例２４】
【０２０４】
（３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン
【０２０５】
【化３０】
2006241161.tif 000031
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ５．１０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．４６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ）．  質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ：  に対する計算値：５４８．９９；  測定値  ５５１．０  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例２５】
【０２０７】
２−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ｝−アセトアミド
【０２０８】
【化３１】
2006241161.tif 000032
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ４．２６−４．４０  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ５．０９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ５．６８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．４４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．５３−６．５８  （ｍ，  ３Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ７．３１−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２５Ｈ２１Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ２：  に対する計算値６０６．０１；  測定値  ６０７．０  （Ｍ＋Ｈ）．  
【実施例２６】
【０２１０】
（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン
【０２１１】
【化３２】
2006241161.tif 000033
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ３．７６−３．７９  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．９５−３．９８  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ４．９６  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．４３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．５４−６．５６  （ｍ，  ３Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ）．  質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２５Ｈ２２Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ２：  に対する計算値５９３．０１；  測定値  ５９４．０  （Ｍ＋Ｈ）．  
【実施例２７】
【０２１３】
（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン
【０２１４】
【化３３】
2006241161.tif 000034
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  １．９１−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．７８−３．８６  （ｍ，  ４Ｈ，  ２  ＣＨ２），  ４．８９  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．４５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．３７−７．３９  （ｍ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ２：  に対する計算値６０７．０３；  測定値６０８．０  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例２８】
【０２１６】
Ｎ−（２−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ｝−エチル）−アセトアミド
【０２１７】
【化３４】
2006241161.tif 000035
【０２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ３．４７−３．９０  （ｍ，  ４Ｈ，  ２  ＣＨ２），  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．５４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ３），  ７．１５−７．１８  （ｍ，  ３Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ７．５３−７．５５  （ｍ，  ３Ｈ，  ＡｒＨ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２７Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２：  に対する計算値６３４．０４；  測定値    ６３５．１（Ｍ＋Ｈ）．  
【実施例２９】
【０２１９】
（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−２−メチルアミノ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン
【０２２０】
【化３５】
2006241161.tif 000036
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ４．８５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．４２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２ＩＮ３Ｏに対する計算値：  ５６３．００；  測定値５６３．９  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例３０】
【０２２２】
２−（２−アミノ−エチルアミノ）−（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン
【０２２３】
【化３６】
2006241161.tif 000037
【０２２４】
質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２５Ｈ２３Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ：  に対する計算値５９２．０３；  測定値５９３．０  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例３１】
【０２２５】
２−［Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ）−（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン
【０２２６】
【化３７】
2006241161.tif 000038
【０２２７】
質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２６Ｈ２３Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ２：  に対する計算値６２０．０２；  測定値６２１．０  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例３２】
【０２２８】
５−（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−メトキシカルボニル−２，５−ジオキソ−３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２９】
【化３８】
2006241161.tif 000039
【０２３０】
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．４２ミリモル）、ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（ＩＩ）（２１ｍｇ、０．０３０ミリモル）及びトリエチルアミン（２００μＬ、１．４３ミリモル）の溶液（４ｍＬのＤＭＦ及び１．５ｍＬのメタノール中）を８０℃で一酸化炭素雰囲気下で２４時間撹拌した。溶液を室温に冷却後、溶媒を減圧下蒸発させた。粗製反応生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２）により精製すると、主題化合物（２２６ｍｇ、８３％）を与えた：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ，  ３  ＣＨ３），  １．５８−１．６２  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ２．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．６２−３．９０  （ｍ，  ３Ｈ，  ３  ＣＨ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ４．２３−４．３１  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ５．３４  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．４５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ）．
【実施例３３】
【０２３１】
（３Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチル）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸
【０２３２】
【化３９】
2006241161.tif 000040
【０２３３】
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−メトキシカルボニル−２，５−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３２）（２００ｍｇ、０．３１ミリモル）及びＮａＯＨ（水中１Ｎ、３８０μＬ）の溶液（２ｍＬ／４００μＬ／１００μＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中）を室温で１２時間撹拌した。混合物を蒸発乾燥させた。次に残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌでｐＨを４に調整した。溶液をエーテルで抽出し（３×２０ｍＬ）、次に有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮乾燥した。シリカゲル上で濾取すると主題化合物（１５０ｍｇ、７７％）を与えた：質量スペクトル３３（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３３Ｈ３４Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ６：  に対する計算値６２４．１８；測定値５６８．９  （Ｍ＋Ｈ  -  ｔ−ｂｕ）．
【実施例３４】
【０２３４】
７−アミノカルボニル−５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，５−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸
【０２３５】
【化４０】
2006241161.tif 000041
【０２３６】
（３Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチル）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸（実施例３３）（６３ｍｇ、０．１０ミリモル）、０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５７ｍｇ、０．１５ミリモル）、ＨＯＢＴ（２０ｍｇ、０．１５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．４ミリモル）、塩化アンモニウム（１１ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液（４００μＬのＤＭＦ中）をアルゴン雰囲気下の室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発後、残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次に減圧下で濃縮乾燥した。シリカ上クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）により油（５８ｍｇ）を与え、それをジクロロメタン（１．５ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶解した。この溶液を室温で１０時間撹拌し、次に蒸発乾燥させた。残渣を氷冷水（１０ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＮａ（１００ｍＬ）／ＡｃＯＨ（１００μＬ）を添加した。溶液をエーテルで抽出し（３×２０ｍＬ）、次に有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮乾燥した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ、５：４：１）により精製すると無色の油を与え、それをＥｔＯＨ中１ＮのＮａＯＨでそのナトリウム塩に転化させた。ＥｔＯＨ／エーテルからの再結晶により主題化合物（３７ｍｇ、６２％）を白色粉末として与えた：  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２９Ｈ２７Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ５：  に対する計算値５６７．１３；  測定値５６８．０  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例３５】
【０２３７】
５−［４−（４−クロロ−２−メチル−ベンジル）−３−（Ｒ，Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］バレリン酸
【０２３８】
【化４１】
2006241161.tif 000042
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４−７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６−７．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，    １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｄ，  Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｄ，  Ｊ＝１５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．１６−２．２０  （ｍ，  ４Ｈ）．    質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ４：  に対する計算値６５０．０２；  測定値６５０．８  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【実施例３６】
【０２４０】
ナトリウム；５−｛（３Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝バレリン酸塩
【０２４１】
【化４２】
2006241161.tif 000043
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，    １Ｈ），  ７．５６−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１０−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０−６．９５  （ｍ，    ２Ｈ），  ６．８０−６．８４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３６−６．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０４−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４−１．６８  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．４０−１．５２  （ｍ，  ４Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２８Ｈ２４Ｃｌ２ＩＮ２ＮａＯ４：  に対する計算値６７２．１；  測定値６７３．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【実施例３７】
【０２４３】
５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−［（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］バレリン酸
【０２４４】
【化４３】
2006241161.tif 000044
【０２４５】
ａ）５−｛（３Ｒ，Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−［（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシ−エチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］−ジアゼピン−１−イル］バレリン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−｛（３Ｒ，Ｓ）−７−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−バレリン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０．０９６ミリモル）の溶液（２ｍＬのＭｅＯＨ中）をＮａＢＨ４（５．０ｍｇ、０．１３ミリモル）で処理した。溶液をＲＴで１８時間撹拌した。すべての溶液を分取ｔｌｃプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ＧＦ、２０×２０ｃｍ、２０００ミクロン）に適用した。所望のバンドを削り取り、ＭｅＯＨで１０分間抽出し、濾過し、濃縮すると主題化合物（５５ｍｇ、９２％）を与えた。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３４Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５：  に対する計算値６２４．２２；  測定値６２５．４  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
ｂ）５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−［１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−エチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］バレリン酸
主題化合物を実施例１の段階ｂの方法に従って、５−｛（３Ｒ，Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−［（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシ−エチル］−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］バレリン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．５６−７．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４０−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．００−７．０８  （ｔ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３−６．８７  （ｍ，    ２Ｈ），  ６．５０−６．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３５−６．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６８−４．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０−４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．７６  （ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，    ４Ｈ），  １．５０−１．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２１−１．２６  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３０Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５：  に対する計算値５６８．１；  測定値５６９．３  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【実施例３８】
【０２４６】
５−［（Ｒ，Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエチル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−バレリン酸
【０２４７】
【化４４】
2006241161.tif 000045
【０２４８】
主題化合物をは実施例３７に記載の方法に連続的に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．００−７．６１  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．８４−６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３６−６．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．３０−５．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−４．７６  （ｍ，    ２Ｈ），  ３．５０−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．７６  （ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，    ３Ｈ），  １．２０−１．７０  （ｍ，  ７Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３０Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５：  に対する計算値５６８．１；  測定値  ５６９．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【実施例３９】
【０２４９】
５−［（３Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−バレリン酸
【０２５０】
【化４５】
2006241161.tif 000046
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８６−７．９１  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５−７．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１２−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２−７．０５  （ｍ，    ２Ｈ），  ６．８２−６．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３２−６．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０８−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．７０  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．４０−１．４６  （ｍ，  ４Ｈ）．    質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ４：  に対する計算値６８４．０５；測定値  ６８５．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【実施例４０】
【０２５２】
ナトリウム；５−｛（Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−エチニル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝バレリン酸塩
【０２５３】
【化４６】
2006241161.tif 000047
【０２５４】
ａ）５−｛（３Ｒ，Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−エチニル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−バレリン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−｛（３Ｒ，Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝バレリン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２ｇ、４．５ミリモル），トリメチルシリルアセチリド（１．９ｍＬ、１３．５ミリモル）、ＣｕＩ（１８９ｍｇ、０．９９ミリモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３１８ｍｇ、０．４５ミリモル）の混合物（２００ｍＬのトリエチルアミン中）をアルゴン雰囲気下で５５℃に加熱した。１時間後、溶液を熱濾過し、濾液を濃縮した。５−｛（３Ｒ，Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，５−ジオキソ−７−トリメチルシラニルエチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝バレリン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．７ｇ、９．９ミリモル）の溶液（１００ｍＬのＴＨＦ中）をフッ化テトラアブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ１０ｍＬ、、１０ミリモル）で処理した。１時間後、反応溶液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７）により主題化合物（２段階で５．３ｇ、８９％）を与えた。
ｂ）ナトリウム；５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−エチニル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝バレリン酸
【０２５５】
【化４７】
2006241161.tif 000048
【０２５６】
主題化合物を実施例１の段階ｂの方法に従って、５−｛（３Ｒ，Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−エチニル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−バレリン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．５９−７．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３０−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０８−７．１０  （ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０−６．９３  （ｄ，Ｊ＝８．５，  ２Ｈ），  ６．５３−６．５８  （ｄ，Ｊ＝８．８，  ２Ｈ），  ６．３２−６．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｓ，  １Ｈ），    ４．２４−４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１２−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．７６  （ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５２−１．６４  （ｍ，  ４Ｈ）．    質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３０Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ２ＮａＯ４：  に対する計算値５７０．１１；  測定値５７１．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【実施例４１】
【０２５７】
５−［（３Ｒ，Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ，Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝バレリン酸
【０２５８】
【化４８】
2006241161.tif 000049
【０２５９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８４−７．８７  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８−６．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５６−６．６０  （ｄ，Ｊ＝７．７，  ２Ｈ），  ６．２０−６．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１２−４．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７０−３．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１２−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．７６  （ｍ，  ６Ｈ）．  質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ５：  に対する計算値６６６．０２；  測定値  ６６７．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【実施例４２】
【０２６０】
ナトリウム；５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−バレリン酸塩
【０２６１】
【化４９】
2006241161.tif 000050
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７５−７．７７  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６−７．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３９−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８−７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０−６．９５  （ｍ，    １Ｈ），  ６．５６−６．６０  （ｄ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１６−６．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５−４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．６８  （ｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４４−１．５６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８−１．３７  （ｍ，  ４Ｈ）．    質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２８Ｈ２４Ｃｌ２ＩＮ２ＮａＯ４：  に対する計算値６７２．０１；  測定値６５１．２  （Ｍ  −Ｎａ）＋．
【実施例４３】
【０２６３】
５−［（３Ｒ，Ｓ）−４−（４−クロロ−２−メチル−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］バレリン酸
【０２６４】
【化５０】
2006241161.tif 000051
【０２６５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４−７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６−７．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，    １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｄ，  Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｄ，  Ｊ＝１５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．１６−２．２０  （ｍ，  ４Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ４：  に対する計算値６５０．０２；  測定値６５０．８  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【実施例４４】
【０２６６】
ナトリウム；５−｛（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−バレリン酸塩
【０２６７】
【化５１】
2006241161.tif 000052
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，    １Ｈ），  ７．５６−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１０−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０−６．９５  （ｍ，    ２Ｈ），  ６．８０−６．８４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３６−６．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０４−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４−１．６８  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．４０−１．５２  （ｍ，  ４Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２８Ｈ２４Ｃｌ２ＩＮ２ＮａＯ４：  に対する計算値６７２．１；  測定値  ６７３．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【実施例４５】
【０２６９】
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−（１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエチル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−バレリン酸
【０２７０】
【化５２】
2006241161.tif 000053
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．５６−７．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４０−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．００−７．０８  （ｔ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３−６．８７  （ｍ，    ２Ｈ），  ６．５０−６．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３５−６．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６８−４．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０−４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．７６  （ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，    ４Ｈ），  １．５０−１．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２１−１．２６  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３０Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５：  に対する計算値５６８．１；  測定値５６９．３  （Ｍ  ＋  Ｈ）．  
【実施例４６】
【０２７２】
５−［（３Ｒ，Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−［（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシ−エチル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］バレリン酸
【０２７３】
【化５３】
2006241161.tif 000054
【０２７４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．００−７．６１  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．８４−６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３６−６．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．３０−５．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−４．７６  （ｍ，    ２Ｈ），  ３．５０−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．７６  （ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，    ３Ｈ），  １．２０−１．７０  （ｍ，  ７Ｈ）．    質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３０Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５：  に対する計算値５６８．１；  測定値５６９．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【実施例４７】
【０２７５】
５−［（３Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］バレリン酸
【０２７６】
【化５４】
2006241161.tif 000055
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８６−７．９１  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，    １Ｈ），  ７．５２−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５−７．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１２−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２−７．０５  （ｍ，    ２Ｈ），  ６．８２−６．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３２−６．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０８−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．７０  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．４０−１．４６  （ｍ，  ４Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ４：  に対する計算値６８４．０５；  測定値６８５．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）．  
【実施例４８】
【０２７８】
ナトリウム；５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−４−クロロフェニル）−エチル］−７−エチニル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−バレリン酸塩
【０２７９】
【化５５】
2006241161.tif 000056
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．５９−７．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３０−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．５，  ２Ｈ），  ６．５４  （ｄ，Ｊ＝８．８，  ２Ｈ），  ６．３２−６．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｓ，  １Ｈ），    ４．２４−４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１２−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５２−１．６４  （ｍ，  ４Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３０Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ２ＮａＯ４：  に対する計算値５７０．１；  測定値５７１．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）．  
【実施例４９】
【０２８１】
５−｛３−（４−クロロフェニル）−４−［１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−バレリン酸
【０２８２】
【化５６】
2006241161.tif 000057
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．８５  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８−６．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５８  （ｄ，Ｊ＝７．７，  ２Ｈ），  ６．２０−６．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１２−４．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７０−３．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１２−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．７６  （ｍ，  ６Ｈ）．    質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ５：  に対する計算値６６６．０２；  測定値６６７．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【実施例５０】
【０２８４】
ナトリウム；５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−バレリン酸塩
【０２８５】
【化５７】
2006241161.tif 000058
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，    １Ｈ），  ７．５６−７．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３９−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８−７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０−６．９５  （ｍ，    １Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１６−６．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５−４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４  （ｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４４−１．５６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８−１．３７  （ｍ，  ４Ｈ）．    質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２８Ｈ２４Ｃｌ２ＩＮ２ＮａＯ４：  に対する計算値６７２．０１；  測定値６５１．２  （Ｍ  −Ｎａ）＋．  
【実施例５１】
【０２８７】
５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（メチルチオ）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸
【０２８８】
【化５８】
2006241161.tif 000059
【０２８９】
ａ）（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（メチルチオ）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（２２１ｍｇ、０．４００ミリモル）、ナトリウムチオメトキシド（３８ｍｇ、０．５２１ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０４ミリモル）をｎ−ブタノール（５ｍＬ）中に窒素雰囲気下で懸濁させた。反応物を１１０℃に１６時間暖めた。次に反応物を室温に放置冷却し、酢酸エチルと水酸化ナトリウム（１Ｎ）間に分配し、塩酸（１Ｎ）で洗浄した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：１）により精製すると、
（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：１により実施されたＴＬＣにおいて）「上部ジアステレオマー」と同定された（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（メチルチオ）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（４５ｍｇ、２４％）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．と一緒に、
（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：１により実施されたＴＬＣにおいて）「下部ジアステレオマー」と同定された主題化合物（９１ｍｇ、４８％）を与えた１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１９  Ｈｚ，  ３Ｈ）；
ｂ）  ５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（メチルチオ）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸
主題化合物を実施例１の段階ｂに記載の方法に従って（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（メチルチオ）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンから調製した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｌ３ＣＤ）  δ  １０．８９  （ｓ，  １Ｈ，  酸−ＯＨ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｍ，  ４Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ：  に対する計算値５７０．１；  測定値５７１．０  （Ｍ＋Ｈ）．  
【実施例５２】
【０２９０】
５−［（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（メチルチオ）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸
【０２９１】
【化５９】
2006241161.tif 000060
【０２９２】
５２  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｍ，  ４Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ：  に対する計算値５７０．１；  測定値５７１．０  （Ｍ＋Ｈ）．  
【実施例５３】
【０２９３】
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（トリフルオロメチルチオ）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸
【０２９４】
【化６０】
2006241161.tif 000061
【０２９５】
ａ）（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（トリフルオロメチルチオ）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（２４８ｍｇ、０．４４９ミリモル）、トリフルオロメタンチオール銅（７９．５ｍｇ、０．４８３ミリモル）、ヨウ化銅（４ｍｇ、０．０２１ミリモル）、エチレングリコール（５４．５ｍｇ、０．８７８ミリモル）及び炭酸カリウム（１２１ｍｇ、０．８７８ミリモル）を窒素雰囲気下でイソプロパノール（５ｍＬ）に懸濁させた。反応物を２４時間にわたり、１１０℃に暖めた。次に反応物を室温に放置冷却し、酢酸エチルと水酸化ナトリウム（１Ｎ）間に分配し、塩酸（１Ｎ）で洗浄した。有機層を収集し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下濃縮した。シリカ上クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、３：７）により精製すると、
「上部ジアステレオマー」と同定された（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：１により実施されたＴＬＣにおいて）（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（トリフルオロメチルチオ）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（２４ｍｇ、１０％）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｓ，  １Ｈ），  １．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）と一緒に、
「下部ジアステレオマー」（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：１で実施されたＴＬＣにおいて）として同定された主題化合物（２０３ｍｇ、８６％）を与えた：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．０，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  １Ｈ），  １．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ｂ）５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（トリフルオロメチルチオ）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸
主題化合物を、１−位におけるアルキル化のための一般的方法に従い、そして次に実施例１の段階ｂの方法に従う脱保護により、（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（トリフルオロメチルチオ）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンから調製した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｌ３ＣＤ）  δ  １０．９３  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｃｉｄ−ＯＨ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４９  （ｍ，  ４Ｈ）．  
【実施例５４】
【０２９６】
５−［（３Ｓ）−３−（２−アリルオキシ−４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸
【０２９７】
【化６１】
2006241161.tif 000062
【０２９８】
ａ）５−クロロ−２−ヒドロキシメチルフェノール
４−クロロサリチル酸（２５ｇ、１４５ミリモル）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、氷水浴を使用してアルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。ボランメチルスルフィド複合物（１０１ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を３０分間にわたり注意して滴下し、生成される溶液を１６時間還流した。反応物を放置して室温に暖め、氷水中に注入し、酢酸エチルで抽出し、塩酸（１Ｎ）で洗浄した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。残渣をシリカ上クロマトグラフィーにより精製すると、主題化合物（８３％）を与えた：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．９５，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｓ，  ２Ｈ）．
ｂ）４−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１−４−ベンゾキノン（ＤＤＱ、９．９２ｇ、４３．７ミリモル）を５−クロロ−２−ヒドロキシメチルフェノールの溶液（６５ｍＬのジクロロメタン及び１５ｍＬのテトラヒドロフラン中）に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に溶媒を真空下蒸発させ、粗製物をシリカ上クロマトグラフィーにより精製すると、主題化合物（７２％）を与えた：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｍ，  ２Ｈ）．  
ｃ）２−アリルオキシ−４−クロロベンズアルデヒド
４−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５４ｍｇ、１．６２ミリモル）及び炭酸セシウム（７９３ｍｇ、２．４３ミリモル）の混合物（３ｍＬのＴＨＦ中）を還流下で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと塩酸（１Ｎ）間に分配した。有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。残渣をカリウムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：９）により精製すると主題化合物（９７％）を与えた：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｌ３ＣＤ）  δ  １０．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．７８，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６７  （ｍ，  ２Ｈ）．  
ｄ）（３Ｓ）−３−（２−アリルオキシ−４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
主題化合物をジアゼピンの合成の一般的方法に従って調製し、「下部ジアステレオマー」（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：１で実施されたＴＬＣにおいて）として同定した：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １Ｈ  ＮＭＲ  ９．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．この反応において、（３Ｒ）−３−（２−アリルオキシ−４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンが得られ、「上部ジアステレオマー」と同定された（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：１で実施されたＴＬＣにおいて）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．３，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  
ｅ）５−［（３Ｓ）−３−（２−アリルオキシ−４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸
主題化合物を、１−位におけるアルキル化の一般的方法に従い、次に実施例１の段階ｂに記載された方法に従う脱保護により、（３Ｓ）−３−（２−アリルオキシ−４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンから調製した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５６  （ｍ，  ４Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３１Ｈ２９Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ５：  に対する計算値７０６．０５；  測定値７０６．７  （Ｍ＋Ｈ）．  
【実施例５５】
【０２９９】
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸
【０３００】
【化６２】
2006241161.tif 000063
【０３０１】
ａ）５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−［（３Ｓ）−３−（２−アリルオキシ−４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２４ｍｇ、０．２９ミリモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０１５ミリモル）を室温でＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。ホウ水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０．２９ミリモル）を添加し、反応物をアルゴン下で３０分間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、反応物を更に１５分間撹拌した。溶媒を真空下蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：２）により精製すると、５−［（３Ｓ）−３−（２−アリルオキシ−４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで汚染された主題化合物２００ｍｇを与えた。この混合物を更に精製せずに次の段階に運んだ。
ｂ）５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸
実施例１の段階ｂの方法に従って、５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｌ３ＣＤ）  δ    ７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｍ，  ７Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２８Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５：  に対する計算値５４０．１；  測定値５４０．８  （Ｍ＋Ｈ）の２１ｍｇと一緒に、主題化合物を合成した：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｌ３ＣＤ）  δ    ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ７Ｈ）．  質量スペクト（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ５：  に対する計算値６６６．０２；  測定値６６６．６  （Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５６】
【０３０２】
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，５−ジオキソ−７−フェニル−１，４−ジアゼピン−１−イル］バレリン酸ナトリウム塩
【０３０３】
【化６３】
2006241161.tif 000064
【０３０４】
ａ）α−ブロモ−α−（４−クロロフェニル）酢酸メチルエステル
４−クロロフェニル酢酸メチルエステル（１４．６ｇ、７９．１ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４．４ｇ、８０．７ミリモル）及び過酸化ベンゾイル（１．９１ｇ、７．８９ミリモル）の溶液（１００ｍＬの四塩化炭素中）を還流下で３時間加熱した。混合物を室温に冷却後、ヘキサン（５００ｍＬ）を添加した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下蒸発させた。粗製物質をシリカ上カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５：８５）により精製すると無色の油として（１６．９ｇ、６３％）主題化合物を与えた：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ５．３４  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６０．４  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ４Ｈ，  ＡｒＨ）．  
ｂ）α−（４−クロロフェニル）−α−［（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ］酢酸メチルエステル塩酸
α−ブロモ−α−（４−クロロフェニル）酢酸メチルエステル（２．６３ｇ、１０ミリモル）、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン（１．５５ｇ、１０ミリモル）、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ミリモル）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（５００ｍｇ、１．３５ミリモル）の混合物（１０ｍＬの無水アセトニトリル中）を４５℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却後、溶媒を真空下蒸発させた。次に残渣を氷冷水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（７０ｍＬ）間に分配した。水層を更なる酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で２回抽出し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発後、残渣をシリカ上クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５：９５〜１５：８５）にかけ、次にＨＣｌ塩に転化させると無色の粉末として主題化合物（２．５ｇ、７４％、２種のジアステレオマーの混合物）を与えた：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ３．６９  （ｓ，  １．５  Ｈ，  ０．５  ＣＨ３），  ３．８２  （ｓ，  １．５  Ｈ，  ０．５  ＣＨ３），  ４．４１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ０．５  Ｈ，  ０．５  ＣＨ），  ４．４９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ０．５  Ｈ，  ０．５  ＣＨ），  ４．９９  （ｓ，  ０．５  Ｈ，  ０．５  ＣＨ），  ５．１２  （ｓ，  ０．５  Ｈ，  ０．５  ＣＨ），  ７．４２−７．５６  （ｍ，  ８Ｈ，  ＡｒＨ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ１７Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ２：  に対する計算値３３７．０；  測定値：  ３３８．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．  
ｃ）（Ｒ，Ｓ）−α−（４−クロロフェニル）−α−［（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−（シンナモイル）アミノ］酢酸メチルエステル
（Ｒ，Ｓ）−α−（４−クロロフェニル）−α−［（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ］酢酸メチルエステル（１．０ｇ、２．９６ミリモル）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１００ｍｇ、０．８２ミリモル）の撹拌溶液（３０ｍＬのジクロロメタン中）に０℃で塩化シンナモイル（５４２ｍｇ、３．２５ミリモル）を添加した。次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１１．５ミリモル）を緩徐に添加した。０℃で２０分撹拌後、反応混合物を１時間放置して２５℃に暖め、次に酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下濃縮乾燥した。シリカ上クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：８）によりわずかに黄色の固体として主題化合物（１．０ｇ、７４％）を与えた：質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２６Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ３：  に対する計算値４６７．０；  測定値：  ４６８．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
ｄ）α−（４−クロロフェニル）−α−［（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−（シンナモイル）アミノ］酢酸
（Ｒ，Ｓ）−α−（４−クロロフェニル）−α−［（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−（シンナモイル）アミノ］酢酸メチルエステル（４５３ｍｇ、１．０ミリモル）及び水酸化ナトリウム（６００ｍｇ、１５．０ミリモル）の溶液（５ｍＬのテトラヒドロフラン、８ｍＬのメタノール及び２ｍＬの水中）を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１ＮのＨＣｌでｐＨを４に調整した。生成された溶液をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で２回抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させると無色の粉末として主題化合物（４２０ｍｇ、９２％、２種のジアステレオマーの混合物）を与えた：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １．５  Ｈ，  ０．５  ＣＨ３），  １．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １．５  Ｈ，  ０．５  ＣＨ３），  ４．８４  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ４．８８  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ５．４５−５．５３  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．９３−７．９１  （ｍ，  １５Ｈ，  １３  ＡｒＨ  ＋  ２  ＣＨ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２５Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ３：  に対する計算値４５３．０；：  ４５４．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
ｅ）（Ｓ）−α−（４−クロロフェニル）−α−［（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−（シンナモイル）アミノ］アセトアミド
（Ｒ，Ｓ）−α−（４−クロロフェニル）−α−［（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−（シンナモイル）アミノ］酢酸（４００ｍｇ、０．８８ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（５０２ｍｇ、１．３２ミリモル）、塩化アンモニウム（９４ｍｇ、１．７６ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７８ｍｇ、１．３２ミリモル）の撹拌溶液（３ｍＬのジメチルホルムアミド中）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１３μＬ、３．５２ミリモル）を緩徐に添加した。２時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（６０ｍＬ）間に分配し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、２：８）による精製により無色の固体としての主題化合物（１５０ｍｇ、３８％、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：３により実施されたＴＬＣにおいて「下部ジアステレオマー」）を与えた：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ４．７６  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ５．４０−５．４９  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ５．６２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．３２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．９０−７．８６  （ｍ，  １５Ｈ，  １３  ＡｒＨ  ＋  ２  ＣＨ）．  質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正．）：  Ｃ２５Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２：  に対する計算値４５２．０；  測定値：  ４５３．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．  
ｆ）（３Ｓ）−１，３，６，７−テトラヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−フェニル−６−（フェニルセレノ）−１，４−ジアゼピン−２，５−ジオン
銀トリフラート（１．６９ｇ、６．６ミリモル）を（Ｓ）−α−（４−クロロフェニル）−α−［（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−（シンナモイル）アミノ］アセトアミド（１．５ｇ、３．３ミリモル）の撹拌溶液（１２０ｍＬのアセトニトリル中）に添加した。生成された溶液に臭化ベンゼンセレニル（１．５４ｇ、６．５３ミリモル）及びジメチルホルムアミド（５．２ｍＬ）を連続して添加した。６時間後、溶媒を真空下蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｎの炭酸水素ナトリウム（７０ｍＬ）間に分配させ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：３）により精製すると、主題化合物を与え、それをＥｔ２Ｏから再結晶すると、無色のプリズム（８５５ｍｇ、４３％）を与えた：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ４．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ４．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ５．２８  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．２１−６．２５  （ｍ，  ３Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．３１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．７１−６．７６  （ｍ，  ４Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．９３−７．１１  （ｍ，  ６Ｈ，  ＮＨ  ＋  ５ＡｒＨ），  ７．３４−７．４０  （ｍ，  ４Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３１Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓｅ：  に対する計算値６０８．０；  測定値：  ６０９．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
ｇ）（３Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−フェニル−１，４−ジアゼピン−２，５−ジオン
過酸化水素（５００μＬ、水中３０％）を（３Ｓ）−１，３，６，７−テトラヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−フェニル−６−（フェニルセレノ）−１，４−ジアゼピン−２，５−ジオン（３００ｍｇ、０．４９ミリモル）の溶液（６ｍＬのテトラヒドロフラン中）に緩徐に添加した。２０分後、溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を１Ｎの炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）間に分配させ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、１：２：２）により精製すると、無色の粉末として主題化合物（２００ｍｇ、８５％）を与えた：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ５．２８  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ５．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．３５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．１８−７．４２  （ｍ，  ７Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２：  に対する計算値４５０．０；  測定値：  ４５１．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
ｈ）５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，５−ジオキソ−７−フェニル−１，４−ジアゼピン−１−イル］バレリン酸ナトリウム塩
主題化合物を、（３Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−フェニル−１，４−ジアゼピン−２，５−ジオンから、１−位のアルキル化の一般的方法に従い、次に実施例１の段階ｂの方法に従う脱保護により合成した：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４５−１．５３  （ｍ，  ４Ｈ，  ２  ＣＨ２），  １．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ２．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．８７−２．９３  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ４．１５−４．２３  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ５．４０  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ５．７２  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．３２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．０２−７．０８  （ｍ，  ４Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．２６−７．３４  （ｍ，  ５Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正．）：  Ｃ３０Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４：  に対する計算値５５０．０；  測定値：  ５５１．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例５７】
【０３０５】
５−［（３Ｓ）−７−（２−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，５−ジオキソ−１，４−ジアゼピン−１−イル］バレリン酸ナトリウム塩
【０３０６】
【化６４】
2006241161.tif 000065
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４６−１．５３  （ｍ，  ４Ｈ，  ２  ＣＨ２），  １．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ２．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．８７−２．９３  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ４．１５−４．２３  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ５．４１  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ５．６６  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．３１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．１０−７．６０  （ｍ，  １０Ｈ，  ＡｒＨ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３０Ｈ２７ＢｒＣｌ２Ｎ２Ｏ４：  に対する計算値６２８．０；  測定値：  ６２９．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．  
【実施例５８】
【０３０８】
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（２，５−ジメチルフェニル）−２，５−ジオキソ−１，４−ジアゼピン−１−イル］バレリン酸ナトリウム塩
【０３０９】
【化６５】
2006241161.tif 000066
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４３−１．６３  （ｍ，  ４Ｈ，  ２  ＣＨ２），  １．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ２．２７−２．３４  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．８７−２．９３  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ４．１５−４．２３  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ５．５１  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ５．７５  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．２６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．８０−７．６５  （ｍ，  ９Ｈ，  ＡｒＨ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３２Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４：  に対する計算値５７８．０；  測定値：  ５７９．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例５９】
【０３１１】
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（２−メチルフェニル）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸ナトリウム塩
【０３１２】
【化６６】
2006241161.tif 000067
【０３１３】
ａ）（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（２−メチルフェニル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（１２０ｍｇ、０．２２ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０２２ミリモル）、２−メチルベンゼンボロン酸（３５ｍｇ、０．２６ミリモル）及び炭酸ナトリウム（２２μＬ、Ｈ２Ｏ中２Ｍ）の溶液（３００μＬのエタノール及び５ｍＬのトルエン中）を９０℃のアルゴン下で１０時間加熱した。混合物を室温に冷却後、溶媒を真空蒸発させた。残渣をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）間で分配し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。シリカ上クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、１：６：３）により無色の粉末として主題化合物（９２ｍｇ、６８％）を与えた：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ５．２９  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．５１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．６４−６．６７  （ｍ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．０５−７．１１  （ｍ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．２０−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．９１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３０Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２：  に対する計算値５１４．０；  測定値：  ５１５．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
ｂ）５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（２−メチルフェニル）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸ナトリウム塩
主題化合物を、（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（２−メチルフェニル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンから、１−位のアルキル化の一般的方法に従い、次に実施例１の段階ｂの方法に従う脱保護により合成した：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６５  （ｍ，  ７Ｈ，  ＣＨ３  ＋  ２  ＣＨ２），  １．９８  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ２．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．７０−３．７７  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ４．３９−４．４６  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ５．３７  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．４４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．５０−６．５３  （ｍ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．０６−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．２０−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．５０−７．５２  （ｍ，  ３Ｈ，  ＡｒＨ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３５Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４：  に対する計算値６１４．０；  測定値：  ６１５．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例６０】
【０３１４】
５−［４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸ナトリウム塩
【０３１５】
【化６７】
2006241161.tif 000068
【０３１６】
ａ）１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エタノール
メチルリチウム（４６ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１．４Ｍ）の溶液をアルゴン下で−７８℃で、４−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（１０ｇ、５３．９ミリモル）の撹拌溶液（１５０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中）に添加した。２０分後、−７８℃で反応混合物を水（４００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ）で２回抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮乾燥した。シリカ上クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ、１：６：１）にかけると、黄色の油として主題化合物（７．２ｇ、６６％）を与えた：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＡｒＨ），  ２．４０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＯＨ），  ５．４２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ）．
ｂ）［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−エチル］（１Ｓ）−カンファノエート及び［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチル］（１Ｓ）−カンファノエート
ジイソプロピルエチルアミン（９．３ｍＬ、５３．３ミリモル）をアルゴン下で０℃で（Ｒ，Ｓ）−１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エタノール（１０．２ｇ、５０．８ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（２４４ｍｇ、２．０ミリモル）及び（１Ｓ）−カンファニルクロリド（１１．０ｇ、５０．８ミリモル）の溶液（７０ｍＬのテトラヒドロフラン中）に緩徐に添加した。次に反応混合物を室温に放置して暖めた。８時間後、溶媒を真空蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と１ＮのＮａＨＣＯ３間で分配し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルをとおして濾過した。溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、次にヘキサン（３００ｍＬ）を緩徐に添加した。１０分後、主題化合物が結晶し始めた。２０分後、プリズムを濾取し、少部分のジクロロメタン／ヘキサン（１：５）で洗浄した。この化合物（４．８ｇ、２５％）は主題化合物としての特徴を示した：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０３  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  １．０７  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  １．１５  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  １．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ４Ｈ，  ２  ＣＨ２），  １．８８−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．３５−２．４２  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．５２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ）．  濾液を蒸発させ、残渣をエーテル中で再結晶すると他方のジアステレオマー、［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチル］（１Ｓ）−カンファノエートを与えた。
ｃ）（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチル］フタルイミド
アゾヂカルボン酸ジイソプロピル（１．４６ｍＬ、７．４４ミリモル）を−７８℃のアルゴン下で、（Ｒ，Ｓ）−１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エタノール（１．０ｇ、４．９６ミリモル）、トリフェニルホスフィン（７３０ｍｇ、４．９６ミリモル）及びフタルイミド（７３０ｍｇ、４．９６ミリモル）の溶液（２０ｍｌのテトラヒドロフラン中）に添加した。次に、反応混合物を放置して２５℃に暖めた。２時間後、溶媒を減圧下蒸発させた。シリカ上クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：１）により無色の固体として主題化合物（１．４ｇ、８５％）を与えた：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ６．０４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．５８−７．６１  （ｍ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．７２−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．８１−７．８４  （ｍ，  ３Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １Ｈ，  ＡｒＨ）．  
ｄ）（Ｒ，Ｓ）−１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチルアミン
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチル］フタルイミド（１．２ｇ、３．６３ミリモル）及びヒドラジン（１．２ｍＬ、３８．２ミリモル）の混合物（１０ｍＬのエタノール中）を還流下で１時間加熱した。混合物を室温に冷却後、沈殿物を濾取し、溶媒を真空蒸発させた。粗製物質をシリカ上カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、４：１：５）により精製すると、無色の油として主題化合物（６００ｍｇ、８２％）を与えた：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  １．５８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ，  ＮＨ２），  ４．６０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．７９−７．８１  （ｍ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ）．
ｅ）５−［３−（４−クロロフェニル）−４−［１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
主題化合物をジアゼピンの合成の一般的方法に従い（Ｒ，Ｓ）−１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチルアミンから調製した：    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ，  ３  ＣＨ３），  １．６０−１．６９  （ｍ，  ４Ｈ，  ２  ＣＨ２），  １．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ２．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．５８−３．６７  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ４．１７−４．２５  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ５．３８  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．６２−６．７０  （ｍ，  ３Ｈ，  ２  ＡｒＨ  ＋  ＣＨ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ）．
ｆ）５−［４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化アンモニウム（２２０ｍｇ、４．３ミリモル）の溶液（２．５ｍＬの水中）を５−［３−（４−クロロフェニル）−４−［１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチル］−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ、０．３０６ミリモル）の溶液（５ｍＬのエタノール中）に添加した。生成された溶液を８０℃に加熱し、鉄（２００ｍｇ、３．５８ミリモル）を添加した。８０℃で２時間後、反応混合物を室温に冷却し、シーライトをとおして濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水間で分配し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させた。シリカ上クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）により無色の固体として主題化合物（２１０ｍｇ、９５％）を与えた：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ，  ３  ＣＨ３），  １．５７−１．６３  （ｍ，  ４Ｈ，  ２  ＣＨ２），  １．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ２．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．６３−３．７０  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ４．２８−４．３５  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ４．７５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ，  ＮＨ２），  ５．２８  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．２７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．６０−６．６９  （ｍ，  ５Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３２Ｈ３４Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ４：  に対する計算値７２１．０；  測定値：  ７２２．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
ｇ）５−［４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸ナトリウム塩
主題化合物を実施例１の段階ｂに記載の方法に従って、５−［４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
から調製した（７６％）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６３−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ，  ２  ＣＨ２），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ２．３７−２．４１  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．６４−３．７１  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ４．３３−４．４０  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ５．２９  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．２６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．６１−６．６８  （ｍ，  ５Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正．）：  Ｃ２８Ｈ２６Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ４：  に対する計算値６６５．０；  測定値：  ６６６．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例６１】
【０３１７】
５−［４−［（２−アミノ−４−クロロベンジル）−７−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸ナトリウム塩
【０３１８】
【化６８】
2006241161.tif 000069
【０３１９】
ａ）５−［７−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−４−［（４−クロロ−２−ニトロベンジル］−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
主題化合物を、ベンゾジアゼピンのジアルキル化の一般的方法に記載された方法に従って、５−［７−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び４−クロロ−２−ニトロベンジルクロリドから調製した（６３％）：質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３１Ｈ３０ＢｒＣｌ２Ｎ３Ｏ６：  に対する計算値６８９．０；  測定値：  ６９０．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
ｂ）５−［４−［（２−アミノ−４−クロロベンジル）−７−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸ナトリウム塩
主題化合物を実施例６０の段階ｅ、ｆに記載の方法に連続して従って、５−［７−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−４−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）メチル］−２，５−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した（４６％）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６２−１．７８  （ｍ，  ４Ｈ，  ２  ＣＨ２），  ２．３６−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．６６−３．７３  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ４．２４−４．３１  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ４．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ５．３９  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ５．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＨ），  ６．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．６８−６．７１  （ｍ，  ３Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＡｒＨ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正．）：  Ｃ２７Ｈ２４ＢｒＣｌ２Ｎ３Ｏ４：  に対する計算値６０３．０；  測定値：  ６０４．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例６２】
【０３２０】
４−（４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３２１】
【化６９】
2006241161.tif 000070
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．３７  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０−７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７−６．７７  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  Ｊ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０３−４．９１  （ｍ，  ２Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ，  正）：  Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ２：  に対する計算値５３５．９；  測定値５３７．０３  （Ｍ＋Ｈ）．  
【実施例６３】
【０３２３】
４−（Ｒ）−［１−（２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル）エチル］−３（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３２４】
【化７２】
2006241161.tif 000071
【０３２５】
ａ）１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エタノール
４−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（５．１４ｇ、３２．４ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃においた。同一温度を維持しながら３分間にわたりメチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、２２．３ｍＬ）を反応物に添加した。添加後、反応物を室温で１時間撹拌した。次に反応物を氷水上に注入し、酢酸エチル及び１Ｎの塩酸で抽出した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると粗製物を生成し、それを、溶離剤として５０％ヘキサン−酢酸エチルを使用してシリカゲル上クロマトグラフィーにかけると１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エタノール５．１ｇを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｌ３ＣＤ）  δ    ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８６，  １０．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８６，  ８．１４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５１，  ３Ｈ）．  
ｂ）２−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン
１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エタノール（５．１ｇ、２９．２ミリモル）、フタルイミド（４．３ｇ、２９．２ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１１．４９ｇ、４３．８ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃に置いた。次にジイソプロピルアゾヂカルボキシレート（８．８６ｇ、４３．８ミリモル）を１度に添加した。反応物を室温に放置し、３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物を、溶離剤として７０％ヘキサン−酢酸エチルを使用するシリカゲル上クロマトグラフィーにかけると２−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン４．０８ｇを生成した。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｌ３ＣＤ）  δ    ７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９３，  ８．１４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２９，  ３Ｈ）．
ｃ）１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチルアミン
２−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−イソインドール−１、３−ジオン（４．０８ｇ、１３．４ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン（４ｍＬ）を添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、粗製物を溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカゲル上クロマトグラフィーにかけると１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチルアミン２．０ｇを与えた  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｌ３ＣＤ）  δ    ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９０，  １０．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９０，  ７．９７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６４，  ３Ｈ）．  
ｄ）Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（２．０ｇ、１１．５ミリモル）をピリジン（２０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に置いた。次に無水トリフルオロ酢酸（３．６３ｇ、１７．２ミリモル）を１度に添加した。反応物を放置して室温に到達させ、１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物を酢酸エチル−１Ｎの水酸化ナトリウムで抽出した。有機層を回収し、塩酸（１Ｎ）及び生理食塩水を使用して再度抽出した。有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると粗製物を与え、それを溶離剤として５０％ヘキサン−酢酸エチルを使用してシリカゲル上クロマトグラフィーにかけると、Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド１．３７４ｇを生成した。    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｌ３ＣＤ）  δ    ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９３，  ９．８６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９３，  ７．２９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０７，  ３Ｈ）．  
ｅ）Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１．３７４ｇ、５．０９ミリモル）を室温で濃硫酸（２５ｍＬ）に溶解した。溶液を氷水浴を使用して０℃に置き、硝酸カリウム（０．５６７ｇ、５．６０ミリモル）を添加した。反応物を同温度で１５分間撹拌し、次に放置して室温にさせ、１６時間撹拌した。次に反応物を氷水上に注入し、酢酸エチル−水で抽出した。有機層を回収し、水酸化ナトリウム（１Ｎ）及び生理食塩水を使用して再度抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると粗製物を生成し、それを溶離剤として８０％ヘキサン−酢酸エチルを使用してシリカ上クロマトグラフィーにかけると、Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド１．１３ｇを与えた。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｌ３ＣＤ）  δ    ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０７，  ３Ｈ）．  
ｆ）１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エチルアミン
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２８６ｍｇ、０．９０９ミリモル）を室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。次に水酸化リチウム１水和物（４６ｍｇ、１０．９ミリモル）の溶液（２ｍＬの水中）を添加した。反応物を溶離剤として酢酸エチルを使用するＴＬＣにかけた。２時間後、更なる水酸化リチウム１水和物（４６ｍｇ、１．０９ミリモル）（２ｍＬの水中）を添加した。反応物を室温で３日間撹拌した。次に反応物を酢酸エチル−水酸化ナトリウム（１Ｎ）及び生理食塩水で抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、粗製物を生成し、それをシリカゲル上クロマトグラフィーにかけると、１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エチルアミン１４８ｍｇを与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｌ３ＣＤ）  δ    ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４３，  ３Ｈ）．  
ｇ）４−（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−エチル］−３（Ｓ，Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
主題化合物をジアゼピンの合成の一般的方法に従い合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｌ３ＣＤ）  δ    ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９３，  ６．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２ＦＩＮ４Ｏ３：  に対する計算値６９６．０６；  測定値６９６．９  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例６４】
【０３２７】
４（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−アミノ−４−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）エチル］−３（Ｓ，Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３２８】
【化７１】
2006241161.tif 000072
【０３２９】
本化合物は実施例６３（段階ｇ）からの副産物として得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｌ３ＣＤ）  δ    ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９３，  ８．７９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２９Ｈ２９Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ４：  に対する計算値６９４．０６；  測定値６９４．９  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例６５】
【０３３０】
３（Ｓ）−（４−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−４（Ｒ）−［１−（４−クロロ−フェニル）エチル］−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３３１】
【化７２】
2006241161.tif 000073
【０３３２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｌ３ＣＤ）  δ    ８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９３，  ８．３６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｓ，  １Ｈ），  １．８８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２３Ｈ１７Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ３：  に対する計算値５６５．９；  測定値５６６．４  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例６６】
【０３３３】
４−［１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−エチル］−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３３４】
【化７３】
2006241161.tif 000074
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４Ｈｚ），  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２３  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ５．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−３．５６  （ｂｍ，  １０Ｈ），  ３．４０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６−２．１８  （ｂｍ，  ２Ｈ），  １．８９  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ）．  質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正．）：  Ｃ３１Ｈ３４Ｃｌ２ＩＮ５Ｏ２：  に対する計算値７０５．１；  測定値７０５．９  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例６７】
【０３３６】
４−（２−アミノ−４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３３７】
【化７４】
2006241161.tif 000075
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．４８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ），  ７．２１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．０４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．９４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ），  ５．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），  ４．６３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｄ，  ６Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  １．７１−１．５２  （ｍ，  ４Ｈ）．    質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２８Ｈ２９Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ２：  に対する計算値６５０．０７；  測定値６５１．０  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例６８】
【０３３９】
４−（２−アミノ−４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３４０】
【化７５】
2006241161.tif 000076
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．６５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ），  ７．２１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．０４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．９４  （ｄ，  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ），  ５．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），  ４．６２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６０  （ｍ，  ４Ｈ）．    質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３０Ｈ３１Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ３：  に対する計算値６９２．０８；  測定値６９３．０  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例６９】
【０３４２】
４−（２−アミノ−４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３４３】
【化７６】
2006241161.tif 000077
【０３４４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．６４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．４  Ｈｚ），  ７．２１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．０４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．９４  （ｄ，  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．４  Ｈｚ），  ５．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），  ４．６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），  ４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．５２  （ｍ，  ４Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３１Ｈ３４Ｃｌ２ＩＮ５Ｏ２：  に対する計算値７０５．１；  測定値７０６．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例７０】
【０３４５】
４−（２−アミノ−４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３４６】
【化７７】
2006241161.tif 000078
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．６７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．４  Ｈｚ），  ７．２３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．０７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．９３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．８５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．７８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．６２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．０  Ｈｚ），  ５．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），  ４．８５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），  ４．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｄ，  ６Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ），  ２．０４−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２７Ｈ２７Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ２：  に対する計算値６３６．０６；  測定値６３６．９  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例７１】
【０３４８】
４−（２−アミノ−４−クロロ−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３４９】
【化７８】
2006241161.tif 000079
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．６６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．４  Ｈｚ），７．２４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．０８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．９５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．８６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．７９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ６．６３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．４  Ｈｚ），  ５．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ），  ４．８４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ），  ４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０４−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２９Ｈ２９Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ３：に対する計算値  ６７８．０７；  測定値６７９．０  （Ｍ＋Ｈ）．  
【実施例７２】
【０３５１】
４−（４−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３５２】
【化７９】
2006241161.tif 000080
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｄ，  １５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５−４．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２７Ｈ２５Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ５：  に対する計算値６５４．０２；  測定値６５４．８（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例７３】
【０３５４】
４−［（Ｓ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３５５】
【化８０】
2006241161.tif 000081
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６３−４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２７−２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｓ，  ３Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２９Ｈ２９Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ３：  に対する計算値６７８．０７；  測定値６７８．９（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例７４】
【０３５７】
４−（２−アミノ−４−クロロベンジル）−３−４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３５８】
【化８１】
2006241161.tif 000082
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７−７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５−６．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ７．９  Ｈｚ  １Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ  ，  １Ｈ），    ４．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ    １Ｈ），  ４．４４−４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１０−２．７２  （ｍ，  １１Ｈ），  １．６３−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３０Ｈ３２Ｃｌ２ＩＮ５Ｏ２：  に対する計算値６９１．１；  測定値６９２．０  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例７５】
【０３６０】
５−（２−アリルオキシ−４−クロロベンジルオキシ）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，３−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３６１】
【化８２】
2006241161.tif 000083
【０３６２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８−７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４２−７．３３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，    １Ｈ），  ６．１３−６．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５１−５．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２−４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７−３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８−３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３０Ｈ２９Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ５  ：  に対する計算値６９４．０５；  測定値６９４．９  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例７６】
【０３６３】
４−（２−アミノ−４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３６４】
【化８３】
2006241161.tif 000084
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２−７．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９１−６．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｄ，    Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  
【実施例７７】
【０３６６】
４−［１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３６７】
【化８４】
2006241161.tif 000085
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０−６．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｓ，  １Ｈ），  １．７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ２：  に対する計算値５６４．９８；  測定値５６５．５  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例７８】
【０３６９】
４−ベンジル−７−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０３７０】
【化８５】
2006241161.tif 000086
【０３７１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４８−７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２３Ｈ１８ＢｒＣｌＮ２Ｏ２：  に対する計算値４６８；：  測定値４６９  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例７９】
【０３７２】
７−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−（１−フェネチル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０３７３】
【化８６】
2006241161.tif 000087
【０３７４】
質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２４Ｈ２０ＢｒＣｌＮ２Ｏ２：  に対する計算値４８２；：  測定値４８３  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例８０】
【０３７５】
１，３−ジヒドロ−４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０３７６】
【化８７】
2006241161.tif 000088
【０３７７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．００  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．０９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１−６．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７−６．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．９８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ２：  に対する計算値５６５；  測定値：  ５６６  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例８１】
【０３７８】
３−（４−クロロフェニル）−４−［１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチル］−７−ヨード−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０３７９】
【化８８】
2006241161.tif 000089
【０３８０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２３−２．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７−２．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５９−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４−３．６３  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．４４−４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５７−６．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２９Ｈ２７Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ５：  に対する計算値７０８；  測定値：  ７０９  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例８２】
【０３８１】
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，５−ジオキソ−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸ナトリウム塩
【０３８２】
【化８９】
2006241161.tif 000090
【０３８３】
ａ）（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
プロピン（２ｍＬ）を−７８℃でシール管中で縮合した。次に（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−ヨード−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（２００ｍｇ、０．３６２ミリモル）、ヨウ化銅（１５ｍｇ、０．０７８８ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３９ｍｇ、０．０５５６ミリモル）、トリエチルアミン（２ｍＬ）及びアセトニトリル（４ｍＬ）を添加した。シール管を封印し、反応混合物を放置して室温に暖めた。１２時間後、反応混合物を−７８℃に冷却し、シール管を開放し、激しく撹拌しながら、室温に暖めた。次に溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカ上カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）により精製すると、無色の固体として主題化合物（１５０ｍｇ、８９％）を与えた：    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２−６．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：    Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２：に対する計算値  ４６３；  測定値：  ４６４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
ｂ）５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，５−ジオキソ−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル］バレリン酸ナトリウム塩
主題化合物を、１位におけるジアゼピンのアルキル化の一般的方法及び次に実施例１の段階ｂに連続的に従って、（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンから調製した（５８％）。    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６０−１．７４  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７−４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６−６．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：    Ｃ３１Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４：に対する計算値  ５６２；測定値：  ５６３  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例８３】
【０３８４】
４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０３８５】
【化９０】
2006241161.tif 000091
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４−３．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７１−３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７−４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７−４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６−６．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２８Ｈ２８Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ４：の計算値  ６６７；  測定値：  ６６８  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例８４】
【０３８７】
４−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０３８８】
【化９１】
2006241161.tif 000092
【０３８９】
質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正．）：    Ｃ２８Ｈ２８Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ４：  の計算値６６７；測定値：  ６６８  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例８５】
【０３９０】
（３Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０３９１】
【化９２】
2006241161.tif 000093
【０３９２】
質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２８Ｈ２８Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ４：の計算値  ６６７；測定値：  ６６８  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例８６】
【０３９３】
４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０３９４】
【化９３】
2006241161.tif 000094
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２６−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２−２．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６０−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．７０  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．４８−４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６−６．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２９Ｈ２９Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ３：  の計算値６７８；測定値：  ６７９  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例８７】
【０３９６】
（３Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０３９７】
【化９４】
2006241161.tif 000095
【０３９８】
質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正．）：    Ｃ２９Ｈ２９Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ３：の計算値  ６７８；測定値：  ６７９  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例８８】
【０３９９】
（３Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０４００】
【化９５】
2006241161.tif 000096
【０４０１】
質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：    Ｃ２９Ｈ２９Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ３：の計算値  ６７８；測定値：  ６７９  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例８９】
【０４０２】
３−（４−クロロフェニル）−４−［１−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）エチル］−７−ヨード−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０４０３】
【化９６】
2006241161.tif 000097
【０４０４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．９  （ｓ，  １Ｈ）．質量すスペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ３ＩＮ３Ｏ２：に対する計算値５８５；  測定値  ５８６  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例９０】
【０４０５】
１，３−ジヒドロ−４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−メチル−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０４０６】
【化９７】
2006241161.tif 000098
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８−６．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３０−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ２：に対する計算値  ５７９；  ：測定値  ５８０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例９１】
【０４０８】
１，３−ジヒドロ−４−［１−（２−アセチルアミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０４０９】
【化９８】
2006241161.tif 000099
【０４１０】
塩化アセチル（１５μＬ、０．２１２ミリモル）をアルゴン下で０℃で１，３−ジヒドロ−４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（１００ｍｇ、０．１７７ミリモル）の溶液（５ｍＬのテトラヒドロフラン及び５ｍＬのクロロホルム中）に添加した。次にトリエチルアミン（３０μＬ、０．２１ミリモル）を滴下し、反応混合物を放置して室温に暖めた。３０分後に溶液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルと１Ｎの炭酸水素ナトリウム間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の粉末として主題化合物（４９ｍｇ、４５％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．９４  （ｓ，  １Ｈ）．質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ３：  に対する計算値６０７；測定値：  ６０８  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例９２】
【０４１１】
１，３−ジヒドロ−４−［１−（２−アジド−３−ピリジル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０４１２】
【化９９】
2006241161.tif 000100
【０４１３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．９４  （ｄ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１−７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．  質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＩＮ６Ｏ２：に対する計算値  ５５９；  測定値：  ５６０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例９３】
【０４１４】
４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン塩酸
【０４１５】
【化１００】
2006241161.tif 000101
【０４１６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．６５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．８５−３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３−４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３１Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４：に対する計算値  ５７９；測定値：  ５８０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例９４】
【０４１７】
（３Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン塩酸
【０４１８】
【化１０１】
2006241161.tif 000102
【０４１９】
質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３１Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４：に対する計算値  ５７９；  測定値  ５８０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例９５】
【０４２０】
４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン塩酸
【０４２１】
【化１０２】
2006241161.tif 000103
【０４２２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２−２．４９  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．６１−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．７１  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．４９−４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６−６．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：    Ｃ３２Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３：  に対する計算値５９０；測定値：  ５９１  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例９６】
【０４２３】
（３Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−７−（プロピン−１−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン塩酸
【０４２４】
【化１０３】
2006241161.tif 000104
【０４２５】
質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３２Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３：に対する計算値  ５９０．１９；測定値  ５９１．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例９７】
【０４２６】
４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン
【０４２７】
【化１０４】
2006241161.tif 000105
【０４２８】
ａ）４−［１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−ベンゾジアゼピン−５−オン
ボランメチルスルフィド複合体の溶液（ＴＨＦ中、２Ｍ、１．６８ｍＬ）を４−［１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（５００ｍｇ、０．８３９ミリモル）の溶液（２５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中）に添加した。生成された溶液を６５℃で２時間加熱した。次に反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ（１０ｍＬ、３Ｎ）を緩徐に添加した。溶媒を蒸発させ、残渣を氷冷水と酢酸エチル間に分配し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。シリカ上クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、１：２：１）により精製すると粉末を与え、それをエーテル中で摩砕すると黄色の固体として主題化合物（３７０ｍｇ、７６％）を与えた：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  ３．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．０，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ４．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１−７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：    Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ３：に対する計算値  ５８０．９；  測定値：  ５８２．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
ｂ）４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．０，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５−７．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：    Ｃ２３Ｈ２０Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ：  に対する計算値５５１．０；  測定値  ５５２．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例９８】
【０４２９】
４−［１−（２−アミノ−６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０４３０】
【化１０５】
2006241161.tif 000106
【０４３１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２−３．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６４−３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１−３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１−４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３３．６，  １５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６−６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０−７．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６−７．８８  （ｍ，  ２Ｈ）．  質量スペクトル（ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正．）：  Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ４：に対する計算値  ６５４．０；測定値：  ６５５．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例９９】
【０４３２】
４−［１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−７−ヨード−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
【０４３３】
【化１０６】
2006241161.tif 000107
【０４３４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２９−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３−１．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７−３．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６５−４．１１  （ｍ，  ７Ｈ），  ４．４７−４．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４−７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．  質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ３０Ｈ２９Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ３：に対する計算値  ６９０．０；測定値：  ６９１．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例１００】
【０４３５】
（３Ｓ）−４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［（Ｒ）−２−（１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン塩酸塩
【０４３６】
【化１０７】
2006241161.tif 000108
【０４３７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．３１−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８−３．９５  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９−６．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３−７．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２８−７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正．）：  Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２ＩＮ５Ｏ３：に対する計算値  ６９１．０；測定値：  ６９２．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【実施例１０１】
【０４３８】
４−（４−クロロ−２−メチル−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−１−（２−（モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４３９】
【化１０８】
2006241161.tif 000109
【０４４０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．９５−７．９６  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，    １Ｈ），  ７．４６−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−７．３６（ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１６−７．２４  （ｍ，    ２Ｈ），  ６．９９−７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６８−６．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．３４−５．４０  （ｄ，  Ｊ＝１４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６８−４．７２  （ｄ，  Ｊ＝１４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６−４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８−３．６３  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４０−２．５４  （ｍ，  ５Ｈ）．    質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：    Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ３：  に対する計算値６６３．０；  測定値６６４．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【実施例１０２】
【０４４１】
３−（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−１−（２−（モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４４２】
【化１０９】
2006241161.tif 000110
【０４４３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．９１−７．９２  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，    １Ｈ），  ７．５１−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．４６（ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０−６．９６  （ｍ，    ２Ｈ），  ６．７２−６．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６０−６．６３（ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０−６．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３５−５．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．００−５．０４２  （ｄ，  Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２−４．０７  （ｄ，  Ｊ＝１６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４−３．８８  （ｍ，  ９Ｈ），  １．７１−１．７４  （ｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）．    質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：Ｃ２９Ｈ２６Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ４：に対する計算値  ６７７．０；測定値  ６７７．８  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【実施例１０３】
【０４４４】
３−（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４４５】
【化１１０】
2006241161.tif 000111
【０４４６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．９４−７．９５  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，    １Ｈ），  ７．４０−７．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２６−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４−６．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６０−６．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４６−６．５０  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３６．４４（ｍ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４４−４．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．６８  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．５８−２．６０  （ｍ，    １Ｈ），  ２．３６−２．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２４−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３−１．７５  （ｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）．    質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ３：  に対する計算値６６３．０；  測定値６６４．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【実施例１０４】
【０４４７】
３−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−１−（２−（モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４４８】
【化１１１】
2006241161.tif 000112
【０４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．９９−８．０１  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，    １Ｈ），  ７．２８−７．４８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０８−７．１０  （ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，    ２Ｈ），  ６．８３−６．８５  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５９−６．６２  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３４−６．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３２−５．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０４−４．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．５８  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４０−２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．３２  （ｍ，    ３Ｈ），  １．５８−１．６３  （ｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正．）：  Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２ＩＮ３Ｏ３：に対する計算値  ６６３．０；  測定値  ６６４．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【実施例１０５】
【０４５０】
３−（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−ヨード−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４５１】
【化１１２】
2006241161.tif 000113
【０４５２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．９１−７．９２  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，    １Ｈ），  ７．４０−７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２８−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８２−６．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．４６−６．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３６−６．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１０−４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８−３．７２  （ｍ，    ２Ｈ），  ３．４４−３．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７０−１．７３  （ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，    ３Ｈ）．    質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２８Ｈ２７Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ４：に対する計算値  ６５２．０；測定値  ６５３．３  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【実施例１０６】
【０４５３】
３−（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４５４】
【化１１３】
2006241161.tif 000114
【０４５５】
７−アセチル−３−（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２２ｍｇ、０．３３ミリモル）、トリエチルアミン（０．０７４ｍＬ、０．５５ミリモル）の溶液（０．５ｍＬのＥｔＯＨ中）を８０℃に加熱した。２時間後に、反応溶液を分取ｔｌｃプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ＧＦ，２０×２０ｃｍ、２０００ミクロン）に適用し、塩化メチレン／ＭｅＯＨ、１０：１を使用して展開させた。所望のバンドをこそげ取り、ＭｅＯＨで抽出し、濾過し、濃縮すると、主題化合物（２．４ｍｇ）を与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．８２−７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７−７．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３２    （ｓ，  ３Ｈ），  ７．２６−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８０−６．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６６−６．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５２−６．５５  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３６−６．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  １Ｈ），  １．６７−１．７１  （ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正．）：Ｃ２５Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３：に対する計算値  ４８１．１；測定値  ４８２．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【実施例１０７】
【０４５６】
７−ヨード−４−ナフタレン−１−イルメチル−３，４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４５７】
【化１１４】
2006241161.tif 000115
【０４５８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    １０．７６−１０．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６−８．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５−８．００    （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０−７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４−７．６１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．００−７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６０−６．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８６−６．００  （ｄ，  Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，    １Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１０−５．１６  （ｄ，  Ｊ＝１５．１  Ｈｚ，  １Ｈ）．    質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２７Ｈ１８Ｆ３ＩＮ２Ｏ３：に対する計算値  ６０２．０；測定値  ６０３．３  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【実施例１０８】
【０４５９】
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４６０】
【化１１５】
2006241161.tif 000116
【０４６１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．９１−７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−７．６０  （ｍ，１Ｈ），  ７．３８−７．４１    （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１０−７．１３  （ｄ，  Ｊ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８７−７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７７−６．８１  （ｄ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７−６．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３３−６．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９３−５．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８５−５．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４３−５．４５  （ｓ，  １Ｈ）．    質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正．）：Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＩＮ２Ｏ４：  に対する計算値５４５．９；測定値  ５４７．８  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【実施例１０９】
【０４６２】
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−７−ヨード−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４６３】
【化１１６】
2006241161.tif 000117
【０４６４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．８８−７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４−７．７０  （ｍ，１Ｈ），  ７．３０−７．４０    （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５−７．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７８−６．８１  （ｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５９−６．６．６３  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３２−６．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９３−５．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８３−５．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４８−５．４９  （ｓ，  １Ｈ）．    質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：Ｃ２４Ｈ１６Ｆ３ＩＮ２Ｏ５：  に対する計算値５９６．０１；測定値  ５９７．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【実施例１１０】
【０４６５】
７−ヨード−４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４６６】
【化１１７】
2006241161.tif 000118
【０４６７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ８．４５−８．４７（ｍ，  １Ｈ），  ７．８２−７．８４  （ｍ，２Ｈ），  ７．７１−７．７６    （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１−７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５８−６．６１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，    １Ｈ），  ５．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５４−４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８−３．２８  （ｍ，  ２Ｈ）．    質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３ＩＮ３Ｏ３：  に対する計算値５６７．０；  測定値  ５６８．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【実施例１１１】
【０４６８】
４−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４６９】
【化１１８】
2006241161.tif 000119
【０４７０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．８０−７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−７．６２  （ｍ，２Ｈ），  ７．２０−７．５０    （ｍ，  ７Ｈ），  ６．９０−７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６５−６．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５５−５．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０−５．３０  （ｄ，  Ｊ＝１４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７−４．８４  （ｄ，  Ｊ＝１４．６  Ｈｚ，    １Ｈ）．    Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒＣ２２Ｈ１６ＣｌＩＮ２Ｏ２：  ５０１．９；  ｆｏｕｎｄ  ５０３．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【実施例１１２】
【０４７１】
３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヨード−４−フェネチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４７２】
【化１１９】
2006241161.tif 000120
【０４７３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    １０．８−１０．９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８−７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６−７．６０    （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．３６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１６−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５−７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６４−６．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７０−５．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１８−４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ）．    質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：  Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＩＮ２Ｏ２：に対する計算値  ５１６．０；  測定値  ５１７．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【実施例１１３】
【０４７４】
４−ベンジル−７−ヨード−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４７５】
【化１２０】
2006241161.tif 000121
【０４７６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．７２−７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．５０    （ｍ，  ７Ｈ），  ７．１０−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６０−６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２８−５．３４  （ｄ，  Ｊ＝１４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６−４．８２（ｄ，  Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．    質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：Ｃ２３Ｈ１６Ｆ３ＩＮ２Ｏ３：に対する計算値  ５５２．０；  測定値  ５５３．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【実施例１１４】
【０４７７】
７−ヨード−４−フェネチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０４７８】
【化１２１】
2006241161.tif 000122
【０４７９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    １０．８−１１．０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０−７．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０２−７．４０    （ｍ，  ８Ｈ），  ６．５７−７．０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４０−４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０−３．１０（ｍ，  ２Ｈ）．    質量スペクトル  （ＬＣＭＳ，  ＥＳＩ  正）：    Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３ＩＮ２Ｏ３：に対する計算値  ５６６．０；測定値  ５６７．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【実施例１１５】
【０４８０】
蛍光ペプチドアッセイ
ｐ５３に対するＭＤＭ２結合の阻止をＭＤＭ２残余１７−１２５に対するｐ５３ペプチドの類似の結合を使用して測定した。本複合体の公開された結晶構造（Ｋｕｓｓｉｅ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４：９４８−９５３（１９９６））がｐ５３結合部位を含むものとしてこのフラグメントの正当性を証明し、そしてＭＤＭ２ｐ５３相互作用のペプチド阻害剤であると記載された（Ｂｏｔｔｇｅｒ等、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６９：７４４−７５６（１９９７））ｐ５３ペプチド類似ＭＰＲＦＭＤＹＷＥＧＬＮのｘ−線構造を解析した。アッセイはＮ末端蛍光ＲＦＭＤＹＷＥＧＬペプチド（Ｆ１  ９量体）を使用する。
【０４８１】
ｍｄｍ２  １７−１２５は以下のようにグルタチオンＳトランスフェラーゼ融合物として生成された：ｃＤＮＡコード残余１７−１２５を以下のようにｐＧＥＸ４ｔ−３（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にクローン化させた。ＰＣＲはテンプレートとしての部分的ヒトｍｄｍ２配列を含むＡＴＣＣ製品番号３８４９８８及び以下のプライマー：
配列方向：５’−ＣＴＣ  ＴＣＴ  ＣＧＧ  ＡＴＣ  ＣＣＡ  ＧＡＴ  ＴＣＣ  ＡＧＣ  ＴＴＣ  ＧＧＡ  ＡＣＡ  ＡＧＡ  Ｇ；
反対方向：５’−ＴＡＴ  ＡＴＡ  ＴＣＴ  ＣＧＡ  ＧＴＣ  ＡＧＴ  ＴＣＴ  ＣＡＣ  ＴＣＡ  ＣＡＧ  ＡＴＧ  ＴＡＣ  ＣＴＧ  ＡＧ、を使用して実施した。次にＰＣＲ生成物をＢａｍＨＩ及びＸｈｏＩ（プライマー中の下線された配列認識部位）で消化させ、ゲル精製し、そしてｐＧＥＸ４ｔ−３に連結させ、それを更にＢａｍＨＩ及びＸｈｏＩで消化させた。プラスミドをＴＢ０．２％ブドウ糖１００μｇ／ｍＬアミピシリンで１．０のＯＤに増殖させた大腸菌Ｘ９０株に形質転換させ、１ｍＭのＩＰＴＧで誘導した。誘導５時間後に細胞を収穫し、遠心分離し、ＰＢＳ１０ｍＬ／細胞ペースト１ｇ中に再懸濁させた。細胞をＡｖｅｓｔｉｎマイクロフリューダイザー中で溶解し、遠心分離し、上澄み液をグルタチオンセファロース４Ｂ樹脂（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に結合させた。樹脂をＰＢＳで洗浄し、ＭＤＭ２  １７−１２５を２μｇ／ｍＬトロンビン（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ）の添加によりＧＳＴから分解した。分解されたＭＤＭ２を更に２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌで溶離してＳｅｐｈａｒｏｓｅ  ＳＰ  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ樹脂（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）上で精製した。グルタチオンを５ｍＭまで添加し、タンパク質を−７０℃で保存した。
【０４８２】
試験化合物を３０ｎＭの蛍光ペプチドＦ１  ９量体及び１２０ｎＭのＭＤＭ２  １７−１２５（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのオクチルグルコシド中）とともに１５分間インキュベートした。その後、蛍光標識の偏光を４８５ｎｍにおける励起及び５３０ｎｍにおける発光により測定した。偏光は背景としてＭＤＭ２を含まないがＦ１  ９量体を含むバッファーを使用して、化合物を含まない対照のパーセントとして表わされる。本発明の化合物はＭＤＭ２に対するｐ５３の結合を阻害した。化合物の強度はＭＤＭ２とｐ５３間の結合を５０％抑制するために要する試験化合物の濃度の指標であるＩＣ５０として測定された。本発明の化合物に対するＩＣ５０値は０．０５μＭ〜＞１００μＭの範囲にあった。以下の実施例を参照されたい。
化合物                                                      ［範囲（μＭ）］    
４−［（Ｒ）−１（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−
［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，４−
ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン                              ［０．１〜１．０］
４−［（Ｒ）−１（２−アミノ−４−クロロフェニル）−
エチル］−（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−７−
ヨード−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
プロピル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］
ジアゼピン−２，５−ジオン                                    ［０．１〜１．０］
５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−
１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−ヨード−
２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸            ［０．１〜１．０］
（３Ｓ）−４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）
エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−
［（Ｒ）−２−（１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］−
１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン塩酸                  ［１．０〜２．０］
４−（Ｒ）−［１−（２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ−
フェニル）−エチル］−３（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−
７−ヨード−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−
２，５−ジオン                                                ［１．０〜３．０］
【実施例１１６】
【０４８３】
錠剤調製
実施例１の化合物（「有効化合物」）をそれぞれ２５．０、５０．０及び１００．０ｍｇ含有する錠剤を以下のように調製する：
２５〜１００ＭＧの有効化合物を含有する投与用錠剤
用量−ｍｇ                
有効化合物                            ２５．０        ５０．０      １００．００
微細結晶セルロース                    ３７．２５    １００．００    ２００．０
変性食品コーンスターチ                ３７．２５        ４．２５        ８．５
ステアリン酸マグネシウム                ０．５０        ０．７５        １．５
有効化合物、セルロース及びコーンスターチの一部のすべてを混合し、１０％コーンスターチのペーストに顆粒化する。生成される顆粒をふるい、乾燥し、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムと混合する。次に、生成される顆粒を１錠当り有効成分それぞれ、２５．０、５０．０及び１００．０ｍｇ含有する錠剤に打錠する。
【実施例１１７】
【０４８４】
静脈内液剤の調製
実施例１の化合物（「有効化合物」）の静脈内投与形態を以下のように調製する：
有効化合物                                            ０．５〜１０．０ｍｇ
クエン酸ナトリウム                                    ５〜５０ｍｇ
クエン酸                                              １〜１５ｍｇ
塩化ナトリウム                                        １〜８ｍｇ
注射用水（ＵＳＰ）                                    全量１ｍｌ
以上の量を使用して、有効化合物を、注射用水（ＵＳＰ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄにより（１９９４）に刊行された１９９５年度の米国薬局方／国家薬剤管理のページ１６３６を参照されたい）中に塩化ナトリウム、クエン酸及びクエン酸ナトリウムの前以て調製された溶液に室温で溶解する。
【実施例１１８】
【０４８５】
ベンゾジアザピンジオンは腫瘍細胞の増殖を抑制する
ベンゾジアザピンジオン化合物の抗増殖作用をヒトの腫瘍細胞株のパネル上で測定した。表１は試験された代表的な化合物：
ＴＤＰ２２２６６９（４−クロロフェニル）−［３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−２，５−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−酢酸、国際公開第０３／０４１７１５号パンフレット中の実施例６２）、
ＴＤＰ６６５７５９（４−［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−エチル］−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨード−１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン、国際公開第２００４０９６１３４号パンフレット中の実施例６６）及び
ＴＤＰ５２１２５２（５−｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−７−エチニル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−ペンタン酸、国際公開第２００４０９６１３４号パンフレット中の実施例２）を挙げている。本明細書に記載されたその他の化合物を同様な方法を使用して試験することができる。
【０４８６】
細胞株：すべてＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）からの、ＪＡＲ絨毛癌細胞（ＨＴＢ−１４４）、ＨｅｐＧ２肝細胞癌細胞（ＨＴＢ−８０６５）及びＰＣ３前立腺癌細胞（ＣＲＬ−１４３５）を、推奨されたように、それぞれ１０％ＦＢＳを添加されたＲＰＭＩ、ＥＭＥＭ及びＦ１２Ｋ中に維持した。図１Ａに詳説される他の細胞株もＡＴＣＣから購入され、推奨されたように増殖させた。ｍｄｍ２／ｐ５３二重ナル及びｍｄｍＸ／ｐ５３二重ナル細胞株はＧｕｉｌｌｅｒｍｉｎａ  Ｌｏｚａｎｏ博士（Ｔｅｘａｓ大学医学部のアンダーソン癌センター、Ｈｏｕｓｔｏｎ，Ｔｅｘａｓ）から提供したものであり、記載のように維持した（Ｐａｒｅｎｔ等、２０００１、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ２９，９２−９５）。
【０４８７】
増殖アッセイ：細胞を９６ウェルプレートに１ウェル当り１×１０３細胞で播種した。１晩付着させた後、細胞を様々な濃度の化合物で３日間処理した。細胞を６時間、ＢｒｄＵで標識し、固定し、業者（ＢｒｄＵ細胞増殖アッセイ、Ｅｘａｌｐｈａ，Ｗａｔｅｒｔｏｗｎ，ＭＡ）の指示に従ってＥＬＩＳＡによりアッセイした。表２に提示された値は特記されない限り、３回の実験の平均である。
【０４８８】
ＴＤＰ２２２６６９は蛍光偏光（ＦＰ）アッセイから０．５７μＭのＩＣ５０をもつ、インビトロで比較的強力なＨｄｍ２阻害剤である（表１）。しかし、ＴＤＰ２２２６６９の細胞強度（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｏｔｅｎｃｙ）はもっとも可能には、低い細胞透過性のために、低い。ＴＤＰ２２２６６９の酸部分のメチル基による置換及び１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンの１位におけるバレリル（ＴＤＰ５２１２５２）又は３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（ＴＤＰ６６５７５９）の可溶化部分の導入が、ＴＤＰ２２２６６９に対してインビトロの強度は大体等しいが、約３〜６６倍の改善された細胞活性をもつ化合物を与えた（表２及び図１）。
【０４８９】
ＨＭＤ２−ｐ５３相互作用の阻害剤としてのそれらの役割と一致して、これらの化合物は突然変異体又はヌルｐ５３を発現する腫瘍細胞の増殖を制御する効果はあまり有効でない。突然変異体／ヌルｐ５３細胞株と比較して、ｗｔ  ｐ５３を発現する細胞はＴＤＰ２２２６６９又はＴＤＰ５２１２５２の細胞増殖阻害作用に対して約４倍感受性であるか、あるいはＴＤＰ６６５７５９の細胞増殖阻害作用に対して約１０倍感受性であった（表２＆図１）。同様に、Ｈｄｍ２のｍＲＮＡ量の減少を伴なう腫瘍細胞はまた、化合物の細胞増殖阻害作用に感受性が弱い（データは示されていない）。
【実施例１１９】
【０４９０】
ベンゾジアザピンジオンはｐ５３からの細胞Ｈｄｍ２の解離を引き起こす
細胞中のＨｄｍ２：ｐ５３複合体に対するベンゾジアザピンジオンの直接効果が、Ｈｄｍ２及びｐ５３の、より高い、そして従ってより容易に検出可能な基底レベルを有するＪＡＲ絨毛癌細胞において研究された。
【０４９１】
ＪＡＲ絨毛癌細胞を最初に、化合物ＴＤＰ５２１２５２又はＴＤＰ２５８６２５（表１）並びにそれぞれの不活性なそれらのエナンチオマーＴＤＰ５３６３５６及びＴＤＰ２５８６２６の増加していく用量で９０分間処理した。次に、ＴｒｉｔｏｎＸ−１００バッファー（溶解バッファー）［１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１００ｍＭのトリス（ｐＨ７．２）、５ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＮａＣｌ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｍｉｎｉ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  Ｔａｂｌｅｔｓ（完全ミニプロテアーゼ阻害カクテル錠）（Ｒｏｃｈｅ＃１−８３６−１５３、１錠／１０ｍｌ溶解バッファー）、ホスファターゼ阻害剤カクテル１（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ２８５０、１：１００希釈物）、ホスファターゼ阻害剤カクテル２（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ５７２６、１：１００希釈物）］中で溶解した。細胞溶解物をタンパク質に基準化し（ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ）、抗ｐＨ抗体（ＦＬ−３９３、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，ＣＡ）で免疫学的に沈殿させた。免疫学的沈殿物を溶解バッファー中で２回洗浄し、電気泳動試料バッファー（当業者に知られるようなランメリバッファー）中に再懸濁させ、そして１Ｘ  ＭＯＰＳ実行バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）により４〜１２％のＢｉｓ−Ｔｒｉｓポリアクリルアミドゲル上でタンパク質分解にかけた。ゲル上でタンパク質はニトロセルロース膜に移動させた。膜は５％の牛乳バッファー（ＴＢＳ／０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０中５％の脱脂乾燥乳）でブロックし、抗ｐ５３又は抗Ｈｄｍ２抗体（それぞれ、ＤＯ−１、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ及びＳＭＰ−１４，Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，ＣＡ）のいずれかで同一バッファー中でプローブした。Ｔｙｐｈｏｏｎ  Ｓｃａｎｎｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して生成された走査画像に従ってＨｄｍ２：ｐ５３の比率をＩｍａｇｅＱｕａｎｔ分析により決定し、ビヒクルの対照に対して標準化した（ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ）。
【０４９２】
本発明の化合物は用量依存的な様態でｐ５３からの細胞のＨｄｍ２の解離を誘起することが認められた。細胞増殖の阻害に対するＩＣ５０より２倍大きい４０μＭの濃度で、ＴＤＰ５２１２５２はｐ５３から９０％を越えるＨｄｍ２の解離を誘起した。化合物による細胞処理の１５分後に早くも同様な結果を認めた（データは提供されていない）。それに対し、不活性ジアステレオマーのＴＤＰ５５６３５６はｐ５３からのＨｄｍ２の有意な解離を誘起しなかった。ＴＤＰ２２２６６９、ＴＤＰ２５８６２５及びＴＤＰ２５８６２６の精製エナンチオマーにより同様な結果を認めた。
【実施例１２０】
【０４９３】
ベンゾジアザピンジオンはＨｅｐＧ２細胞におけるアポトーシスを誘導する
腫瘍細胞株中のｐ５３の活性化は細胞環境に応じて、細胞増殖抑制又はアポトーシス事象のいずれかに導くことができる（Ｓｌｅｅ等、２００４、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２３，２８０９−２８１８）。ベンゾジアザピンジオンが細胞増殖抑制剤として作用し、更なる腫瘍増殖を抑制するか又はプログラムされた細胞死を誘導し、そして恐らくは腫瘍の縮小をもたらすであろうか否か決定するための実験を実施した。特にＨｅｐＧ２細胞において、プログラムされた細胞死、カスパーゼ活性及びクロマチン縮合の２種のパラメーターを検討した。
【０４９４】
カスパーゼ活性：ＨｅｐＧ２肝細胞癌の細胞を０、８、１６、２４又は４８時間にわたり、４０μＭのＴＤＰ５２１２５２、ＴＤＰ５３６３５６又はＤＭＳＯで処理した。細胞を溶解し、カスパーゼ３及び７のための基質（ＡｐｏＯｎｅ，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）に暴露し、２時間にわたり、業者により説明されたように特定の処理手続きを測定した。次にカスパーゼ活性の速度を、基質添加の２０分及び４０分後の異なる結果を使用して計算した。
【０４９５】
Ｈｏｅｃｈｓｔ染色：細胞死傾向の核を算定するために、ＨｅｐＧ２細胞を４室のＳｏｎｉｃＳｅａｌスライド（Ｎｕｎｃ，Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ，ＩＬ）上に置いた。化合物に暴露後、細胞を３．７％ホルムアルデヒドで１５分間固定し、ＰＢＳですすぎ、次に２．５μｇ／ｍｌのＨｏｅｃｈｓｔ染料で１５分間染色した。染色後、細胞を再度洗浄し、Ｐｒｏｌｏｎｇ  Ａｎｔｉｆａｄｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を使用して固定し、次にＯｌｙｍｐｕｓ  ＩＸ８１顕微鏡（Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）で観察し、撮影した。
【０４９６】
活性エナンチオマーのＴＤＰ５２１２５２で処理した細胞中のカスパーゼ−３及びカスパーゼ−７活性化速度はＤＭＳＯ又は不活性エナンチオマーのＴＤＰ５３６３５６のいずれかで処理された細胞に対して認められたものに比較すると実質的に増加する（図２）。カスパーゼの誘導はＴＤＰ５２１２５２の添加の１６時間後に早くも認め、次の３２時間にわたり約４．５倍増加した。更なる研究において、非同調ＨｅｐＧ２細胞を３日間にわたり、ＴＤＰ５２１２５２の活性及び不活性エナンチオマー双方に暴露し、その後細胞を収穫し、固定し、Ｈｏｅｃｈｓｔ染料で染色して、クロマチンを検出した。活性エナンチオマーへの暴露は核の点状染色により見られるような濃厚クロマチンの蓄積をもたらした（図示されていない）。これらのデータは本発明の化合物がＨｅｐＧ２細胞中のアポトーシス反応を活性化することを示す。
【実施例１２１】
【０４９７】
ベンゾジアザピンジオンがｐ５３−制御遺伝子の遺伝子発現を増加する
ｐ５３の安定化は細胞周期及びアポトーシスの制御を含む広範な活性に関与する多数の遺伝子の制御促進をもたらす（Ｌｅｖｉｎｅ，１９９７，Ｃｅｌｌ  ８８，３２３−３３１及びＳｌｅｅ，同上を参照されたい）。実験はＰＩＧ−３、ＰＵＭＡ、Ｈｄｍ２及びｐ２１ｗａｆ１／ｃｉｐ１の遺伝子のようなｐ５３制御遺伝子の遺伝子発現に対するベンゾジアザピンジオンの効果を研究するために実施した。
【０４９８】
ＨｅｐＧ２肝細胞癌の細胞を１晩、６−ウェルプレートの６×１０５細胞／ウェルで播種した。翌朝、細胞を２０μＭのＴＤＰ５２１２５２又はその不活性エナンチオマーのＴＤＰ５３６３５６で８時間にわたり様々な回数処理した。総ＲＮＡをＲＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を使用し、業者のプロトコールに従って単離した。ＲＴ−ＰＣＲは最初のテンプレートとしての単離された総ＲＮＡ及びＴａｑｍａｎの１段階ＲＴ−ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ試薬（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用して実施された。ヒトのグリセルアルデヒド−３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）、Ｈｄｍ２、ＰＵＭＡ（アポトーシスのｐ５３非制御変調物質）、ｐ５３、ｐ２１ｗａｆｌ／ｃｉｐｌ及びＰＩＧ−３（ｐ５３誘導可能な遺伝子−３）に対する蛍光標識されたプライマー／プローブ混合物をＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）から購入し、遺伝子ＤＮＡの汚染を差し引くためにイントロン／エクソン境界の橋架けをするようさせた。すべての試料をＧＡＰＤＨに標準化し、標準曲線法を使用して定量された。反応はＡＢＩプリズム７０００（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）において実施された。
【０４９９】
後の時点のＰＵＭＡα及びＰＩＧ−３の増加を伴ない、ＴＤＰ５２１２５２に対する暴露４時間後に、ｐ２１ｗａｆｌ／ｃｉｐｌ及びＨｄｍ２ピーク形成に対して早期のｍＲＮＡ誘導を認めた。これらの遺伝子の早期及び後の誘導の時間経過はプロモーター占居の以前に報告された結果と一致する（Ｋａｅｓｅｒ，２００２，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９９，９５−１００）。それに対し、ＤＭＳＯ又は不活性エナンチオマーのＴＤＰ５３６３５６のいずれかによる細胞の処理後には、ｐ２１ｗａｆｌ／ｃｉｐｌの誘導は認めなかった。同様なプロファイルをＪＡＲ絨毛癌細胞において認めた（データは示されていない）。
【０５００】
更に、対応するタンパク質の量の用量依存的増加を認めた（データは示されない）。試験されたＴＤＰ５２１２５２の最大用量（４０μＭ）において、未処理対照に比較して、ＰＵＭＡα・・・ｘ・、次にｐ２１ｗａｆｌ／ｃｉｐｌ（６７×）及びＨｄｍ２（４５×）を伴なって最大のタンパク質誘導を認めた。更に、ｐ５３タンパク質のレベルは４０μＭのＴＤＰ５２１２５２の存在下で２４時間後に約３倍高かった。
【０５０１】
これらのデータは、ＴＤＰ５２１２５２によるｐ５３の安定化がｐ５３制御遺伝子の発現増加をもたらすことを示す。
【実施例１２２】
【０５０２】
ベンゾジアザピンジオンがインビボでｐ２１ｗａｆｌ／ｃｉｐｌの遺伝子発現を誘導する
ベンゾジアザピンジオンがインビボでｐ５３活性化を誘導することができるかどうか決定するために、ベンゾジアザピンジオンでマウスを処理後、様々な組織からのｐ２１ｗａｆｌ／ｃｉｐｌのｍＲＮＡの誘導を測定するための薬力学的アッセイを実施した。ドキソルビシンはｐ５３を活性化することが以前に示されており、従って正の対照として使用した（Ｙｅｈ等、２００４，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２３，３５８０−３５８８）。
【０５０３】
雌Ｂａｌｂ／ｃ  ｎｕ／ｎｕマウスにＴＤＰ６６５７５９（２５又は５０ｍｇ／ｋｇ）を１日２回、合計７回腹腔内投与（１２時間空ける）、又は解剖及び組織収集の２４時間前にドキソルビシン（１０ｍｇ／ｋｇ）を１回静脈内注射した。これらの実験において、化合物は２５ｍｇ／ｋｇにおいて良好に耐容されたが、５０ｍｇ／ｋｇの群は４日間の研究の終末までに幾らかの体重減少（１６％）を示した。化合物の最終投与の６時間後に、マウスを解剖し、肝臓を収穫し、Ｒｎｅａｓｙを含む管中のドライアイス上で瞬間冷凍した。総ＲＮＡを前記のように単離した。単離した総ＲＮＡ中のｐ２１ｗａｆｌ／ｃｉｐｌのｍＲＮＡの量を前記のようにＲＴ−ＰＣＲにより測定した。
【０５０４】
ベンゾジアザピンジオン及びドキソルビシンは肝臓で最大程度にｐ２１ｗａｆｌ／ｃｉｐｌｍＲＮＡを増加したが、胸腺及び脾臓ではそれぞれ、より少ないが測定可能な誘導を示した（データは示されていない）。これらの薬剤に対する肝臓の最大の感受性はｗｔ  ｐ５３形質転換マウスにガンマ照射により誘導されたｐ２１ｗａｆｌ／ｃｉｐｌと一致する（Ｆｅｉ等、２００２、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６２，７３１６−７３２７）．ＴＤＰ６６５７５９の２５ｍｇ／ｋｇの投与はビヒクル対照に対してｐ２１ｗａｆｌ／ｃｉｐｌの３０倍の誘導をもたらし、これはドキソルビシン処置に類似していた（図４）。５０ｍｇ／ｋｇ投与において、誘導はビヒクル対照に対して１５０倍より多かった。ｐ２１ｗａｆｌ／ｃｉｐｌｍＲＮＡ誘導の指数的効果は調整的経路又は積極的フィードバックループの可能性を示唆し、この化学薬品群の他の化合物で認められた（データは示されていない）。
【実施例１２３】
【０５０５】
他の化学治療剤とのベンゾジアザピンジオンの組み合わせが抗腫瘍活性増加をもたらした
本実施例は化学療法剤及びＨｄｍ２：ｐ５３相互作用の小分子阻害剤を伴なう組み合わせ治療の効果を試験した。
【０５０６】
Ａ３７５メラノーマ細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６１９，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）を９６ウェルの白壁プレートにウェル当り２０００細胞で播種し、１晩付着させた。ＴＤＰ６６５７５９及び化学療法剤を固定比率のフォーマットで同時に添加した（Ｃｈｏｕ等、１９８４、Ａｄｖ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ  ２２，２７−５５）。細胞を４８時間にわたり化合物に暴露し、細胞の生存率をＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用して決定した。組み合わせ効果の計算を、ＣａｌｕＳｙｎソフトウエア（Ｂｉｏｓｏｆｔ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ）を使用してＣｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙの方法（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，４：４５０−４５４，１９８３）に従い実施した。０．９未満の組み合わせインデックスは相乗的であり、０．９〜１．１の間は相加的であり、そして１．１を超えると拮抗的である。
【０５０７】
ＴＤＰ６６５７５９はドキソルビシン、５−フルオロウラシル及びイリノテカンと相乗作用を示したことを認めた（表３）。それに対し、ＴＤＰ６６５７５９及びシスプラチンの組み合わせは拮抗的効果をもたらした。
【０５０８】
ドキソルビシンは更にＡ３７５異種移植モデルにおいてＴＤＰ６６５７５９と組み合わせて試験された。Ａ３７５異種移植研究はＰｉｅｄｍｏｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｍｏｒｒｉｓｖｅｉｌｌｅ，ＮＣ）で、雌ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）において実施した。腫瘍が８０〜１２０ｍｇのサイズに達した後に、マウスを処置群にランダムに分類し、ビヒクル（２０．２５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストラン、ｂｉｄ×１０）、１００ｍｇ／ｋｇのＴＤＰ６６５７５９（ｐｏ、ｂｉｄ×１０）、１．５又は３ｍｇ／ｋｇドキソルビシン（Ｑｄ×５）あるいは１００ｍｇ／ｋｇのＴＤＰ６６５７５９（ｂｉｄ×１０）＋１．５ｍｇ／ｋｇドキソルビシン（Ｑｄ×５）による処置を開始した。マウスの全身的健康を毎日モニターし、腫瘍サイズを３〜４日毎に測定した。腫瘍容量が２グラムを超えた時にマウスを安楽死させた。
【０５０９】
図５に示されるように、１００ｍｇ／ｋｇのＴＤＰ６６５７５９又は少量のドキソルビシン（１．５ｍｇ／ｋｇ＝０．５ＭＴＤ）はビヒクルの効果に比較して、Ａ３７５腫瘍増殖制御に対して穏やかな効果のみを誘導した。しかし、これらの２薬剤を組み合わせることは、大量のドキソルビシン（３ｍｇ／ｋｇ＝ＭＴＤ）による処置からもたらされる効果に類似の腫瘍増殖抑制をもたらした。これらのデータはインビボのドキソルビシンと、ｐ５３：ｈｄｍ２相互作用の小分子阻害剤間の相乗効果を示した。
【０５１０】
今や本発明を完全に説明したので、本発明又はその他の態様の範囲に影響を与えずに、条件、調製物及び他のパラメーターの、広範な、そして同等な範囲内で本発明を実施することができることは当業者により理解されるであろう。本明細書に引用されたすべての特許及び刊行物はそれらの全体を引用することにより完全に本明細書に取り入れられている。
【０５１１】
【表１】
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【０５１２】
【表２】
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【０５１３】
【表３】
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【図面の簡単な説明】
【０５１４】
【図１】ＴＤＰ６６５７５９は、野生型ｐ５３依存的様式で細胞の増殖を抑制する。乳癌細胞、ＭＣＦ７（ｗｔｐ５３）およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１（変異体ｐ５３）を、ＴＤＰ６６５７５９で７２時間処理する前に一晩、接着させた。ＢｒｄＵ取り込みの量を測定した。結果はＤＭＳＯ賦形剤対照で処理した細胞に対する阻害パーセントとして表す。ここで示すのは４つの独立した試験の代表実験であり、ここで誤差棒は３回のサンプルの標準偏差を表す。ＭＣＦ７：四角、ＩＣ５０＝０．５μＭ；ＭＤＡ−ＭＢ−２３１；三角、ＩＣ５０＞５μＭ。
【図２】ＴＤＰ５２１２５２はＨｅｐＧ２細胞中でカスパーゼ−３および−７活性を誘導する。ＨｅｐＧ２細胞をＴＤＰ５２１２５２、ＴＤＰ５３６３５６または賦形剤対照で示したように８−４８時間処理した。この時点の終わりに、細胞を溶解し、カスパーゼ基質を加え、そして活性を２０分毎に２時間測定した。比活性は基質添加後、２０分から４０分の間の時間枠でμｇの総タンパク質あたり１分間の活性の速度として報告する。ＴＤＰ５２１２５２：丸、；ＴＤＰ５３６３５６：四角；およびＤＭＳＯ：菱形。
【図３】ＴＤＰ５２１２５２はｐ５３経路を調節する。ＨｅｐＧ２肝細胞性ガン細胞を、ＴＤＰ５２１５２またはＴＤＰ５３６３５６に１、２、４または８時間供し、そして全細胞ＲＮＡを回収した。定量的ＲＴ−ＰＣＲを行って、グラフで示すｐ５３標的遺伝子のアップレギュレーションを決定した。結果はＧＡＰＤＨに対して標準化し、そしてゼロ時間に対する倍数増加で表す。示した結果は、２つの別個の実験の代表である。ＴＤＰ５２１２５２：ｐ２１（黒丸）；ＰＩＧ３（黒四角）；Ｈｄｍ２（黒三角）；ｐ５３（星形）；ＰＵＭＡ（黒菱形）。ＴＤＰ５３６３５６：ｐ２１（白丸）。ＤＭＳＯ：ｐ２１（白三角）。
【図４】ＴＤＰ６６５７５９は生体内でｐ２１ｗａｆ／ｃｉｐ１を誘導する。ヌードマウスに２５または５０ｍｇ／ｋｇのＴＤＰ６６５７５９を腹腔内ｂ．ｉ．ｄ．に４日間、または１０ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンを３日目に１回、注射した。４日目の最初の投与から６時間後に、マウスを屠殺し、そして肝臓を全ＲＮＡ抽出のために摘出した。定量的ＰＣＲを行って、肝臓組織中のｐ２１ｗａｆ／ｃｉｐ１の相対比を決定した。データは１群３匹の個々の動物の平均±Ｓ．Ｄ．として表す。＊はＡＮＯＶＡにより定めた賦形剤対照からの統計的差異（ｐ＜０．０５）を表し、そして処置間の差異はその後のＮｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌの試験により決定した。
【図５】ＴＤＰ６６５７５９はドキソルビシンと相乗的に作用して、Ａ３７５腫瘍成長を抑制する。Ａ３７５メラノーマ異種移植片はメスのヌードマウスで樹立し、そして８０〜１２０ｍｇのサイズにした。その時点でマウスを処置群に無作為に割り当て、そして賦形剤（２０．２５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン，ｂｉｄ×１０）、１００ｍｇ／ｋｇのＴＤＰ６６５７５９（ｂｉｄ×１０）、１．５または３ｍｇ／ｋｇのドキソルビシン（Ｑｄ×５）、または１００ｍｇのＴＤＰ６６５７５９（ｂｉｄ×１０）＋１．５ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンの組み合わせによる処置を開始した。マウスは全般的な健康状態について毎日監視され、そして腫瘍サイズを３もしくは４日毎に測定した。マウスは腫瘍の容量が２グラムを越えた時に安楽死させた。ここで示すデータは、腫瘍塊の平均±Ｓ．Ｄ．である。賦形剤：四角；上向き三角：３ｍｇ／ｋｇのドキソルビシン；下向き三角：１．５ｍｇ／ｋｇのドキソルビシン；菱形：１００ｍｇ／ｋｇのＴＤＰ６６５７５９；丸：１００ｍｇ／ｋｇのＴＤＰ６６５７５９＋１．５ｍｇ／ｋｇのドキソルビシン。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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