(57)【要約】【課題】  活性成分として抗癌剤パクリタキセルを含有し、改善された安定性及び安全性、ならびに長期化した有効期間を示す注射用医薬組成物を提供する。【解決手段】  有効量のパクリタキセルと、ポリオキシエチル化ひまし油と、アルコールと、注射用水溶液とを含み、十分量のＣＯ２を組成物中に添加したことを特徴とする注射用医薬組成物。本注射用医薬組成物は有効量のパクリタキセルを含み、これはポリオキシエチル化ひまし油、アルコール及び注射用水溶液に溶解している。十分量のＣＯ２を添加してパクリタキセルを注射用医薬組成物中安定化し、ｐＨ約５．０の注射用医薬組成物とする。【選択図】      図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のパクリタキセルと、ポリオキシエチル化ひまし油と、アルコールと、注射用水溶液とを含み、十分量のＣＯ２を組成物中に添加したことを特徴とする注射用医薬組成物。
【請求項２】
請求項１記載の注射用医薬組成物において、前記十分量のＣＯ２が、注射用医薬組成物１ｍＬあたり少なくとも約０．４ｍｇの濃度であることを特徴とする注射用医薬組成物。
【請求項３】
請求項１記載の注射用医薬組成物において、前記ＣＯ２がドライアイスあるいはＣＯ２ガスあるいはこれらの混合物の形態であることを特徴とする注射用医薬組成物。
【請求項４】
請求項１記載の注射用医薬組成物において、前記注射用水溶液が注射用医薬組成物の約４容量％以上であることを特徴とする注射用医薬組成物。
【請求項５】
請求項４記載の注射用医薬組成物において、前記注射用水溶液が水であることを特徴とする注射用医薬組成物。
【請求項６】
請求項１記載の注射用医薬組成物において、パクリタキセルが注射用医薬組成物の約０．０１〜１質量％であることを特徴とする注射用医薬組成物。
【請求項７】
請求項１記載の注射用医薬組成物において、前記アルコールが注射用医薬組成物の約２０〜６０容量％であることを特徴とする注射用医薬組成物。
【請求項８】
請求項１記載の注射用医薬組成物において、前記アルコールが９５％エタノールあるいは無水エタノールであることを特徴とする注射用医薬組成物。
【請求項９】
請求項１記載の注射用医薬組成物において、前記ポリオキシエチル化ひまし油が注射用医薬組成物の約４０〜６０容量％であることを特徴とする注射用医薬組成物。
【請求項１０】
請求項９記載の注射用医薬組成物において、前記ポリオキシエチル化ひまし油がクレモホールＥＬあるいはクレモホールＥＬＰであることを特徴とする注射用医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１記載の注射用医薬組成物において、静脈注射投与されることをことを特徴とする注射用医薬組成物。
【請求項１２】
パクリタキセルをポリオキシエチル化ひまし油及びアルコールに溶解して薬剤混合液を調製し、
十分量のＣＯ２を注射用水溶液に溶解してｐＨ５．０以下の注射用水溶液を調製し、
前記薬剤混合液と前記ｐＨ５．０以下の注射用水溶液とを混合して注射用医薬組成物とすることを特徴とする、請求項１記載の注射用医薬組成物の調製方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法において、前記アルコールが９５％アルコールあるいは無水アルコールであることを特徴とする注射用医薬組成物の調製方法。
【請求項１４】
請求項１２記載の方法において、前記ポリオキシエチル化ひまし油がクレモホールＥＬあるいはクレモホールＥＬＰであることを特徴とする注射用医薬組成物の調製方法。
【請求項１５】
請求項１２記載の方法において、前記ＣＯ２がドライアイスあるいはＣＯ２ガスあるいはこれらの混合物の形態であることを特徴とする注射用医薬組成物の調製方法。
【請求項１６】
請求項１２記載の方法において、前記ＣＯ２を注射用医薬組成物１ｍＬあたり少なくとも約０．４ｍｇの量で前記注射用水溶液に溶解することを特徴とする注射用医薬組成物の調製方法。
【請求項１７】
請求項１２記載の方法において、前記注射用水溶液が注射用医薬組成物の４容量％以上であることを特徴とする注射用医薬組成物の調製方法。
【請求項１８】
請求項１２記載の方法において、さらに注射用医薬組成物を濾過して滅菌注射用医薬組成物とし、この滅菌注射用医薬組成物をバイアル瓶に入れて密封すること、あるいはさらにＣＯ２ガスを前記バイアル瓶に注入することを特徴とする注射用医薬組成物の調製方法。
【請求項１９】
パクリタキセルをポリオキシエチル化ひまし油及びアルコールに溶解して薬剤混合液を調製し、
注射用水溶液を前記薬剤混合液に添加し、
ＣＯ２を薬剤混合液に添加してｐＨ約５．０の注射用医薬組成物とすることを特徴とする、請求項１記載の注射用医薬組成物の調製方法。
【請求項２０】
請求項１９記載の方法において、前記ＣＯ２がドライアイスあるいはガスあるいはこれらの混合物の形態であることを特徴とする注射用医薬組成物の調製方法。
【請求項２１】
請求項１９記載の方法において、注射用医薬組成物を濾過して滅菌注射用医薬組成物とし、この滅菌注射用医薬組成物をバイアル瓶に入れて密封すること、あるいはさらにＣＯ２ガスを前記バイアル瓶に注入することを特徴とする注射用医薬組成物の調製方法。
【請求項２２】
請求項１記載の注射用医薬組成物を十分量の希釈液で希釈して希釈注射用医薬組成物を調製し、この希釈注射用医薬組成物を癌患者に静脈注射することを特徴とする癌患者の治療方法。
【請求項２３】
請求項２２記載の方法において、前記希釈液が０．９％ＮａＣｌ溶液（ｗ／ｖ）、５％デキストロース水溶液（ｗ／ｖ）、あるいは５％デキストロースの０．９％ＮａＣｌ溶液（ｗ／ｖ）であることを特徴とする癌患者の治療方法。
【請求項２４】
請求項２２記載の方法において、前記癌が乳癌、卵巣癌、肺癌、メラノーマ、又はリンパ腫であることを特徴とする癌患者の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分として抗癌剤パクリタキセルを含む安定な注射用医薬組成物（すなわち、パクリタキセル水性注射液）に関する。この注射用医薬組成物は、パクリタキセルの有効量を含有し、パクリタキセルはポリオキシエチル化ひまし油、アルコール、及び注射用水溶液、好ましくは水に溶解されている。十分な量のＣＯ２を、注射用医薬組成物の注射用水溶液をｐＨを５．０以下に調整するように、注射用医薬組成物に添加する。また、本発明は、この注射用医薬組成物の調製方法及び使用方法に関する。この安定な注射用医薬組成物は、乳癌、卵巣癌、肺癌、メラノーマ及びリンパ腫の患者の治療に特に好適に使用される。
【背景技術】
【０００２】
パクリタキセルは、化学名が5β-20-エポシキ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサヒドロキシタキス-11-エン-9-オン,4,10 ジアセテート 2-ベンゼート  13-［(2R,3S)-N-ベンゾイル-3-フェニルイソセリン］エステルであり、抗癌剤として極めて有望な天然由来の化合物である。それは、Taxus brevifolia (西洋イチイ、Pacific yew)の木の樹皮由来の特有なジテルペン化合物である。早くも１９７１年には、パクリタキセルは米国立衛生研究所の国立癌センターのルーチン前臨床腫瘍スクリーニングプログラムによってイチイの木の樹皮の粗抽出物中に発見され、有効な抗白血病剤及び抗腫瘍剤であることが判明した。Wani等，植物抗腫瘍剤VI：Taxus brevifolia由来の新規な抗白血病剤及び抗癌剤パクリタキセルの単離及び構造，J. Am. Chem. Soc., 93:2325-2327 (1971)参照。
【０００３】
パクリタキセルは、細胞分裂中、微小管を安定化し、有糸分裂紡錘体を阻害することにより、癌細胞の急速な分裂を抑制する。癌細胞は、癌細胞が死ぬまでＧ２期あるいはＭ期で阻まれる。よく知られている有糸分裂紡錘体毒(コルヒチンやポドフィロトキシンなど)のほとんどは、微小管集合を抑制するが、パクリタキセルは重合／脱重合平衡をポリマー集合の方へシフトして、微小管の急速な分解が起こる条件下での脱重合に対し微小管を安定化するという異なる作用機構をとる。細胞における重合／脱重合サイクルの妨害は、細胞の再配置及び移動（relication and migration）の両方を妨げると思われる。パクリタキセルは、卵巣癌及び乳癌の両方の患者の治療において良好な反応率を示し、肺、メラノーマ、リンパ腫、頭頸部を含む他のタイプの癌患者においても有望な結果を示す。
【０００４】
パクリタキセルは水に難溶（０．０１ｍｇ／ｍＬ未満）で、非経口投与薬剤に使用される他の一般的な媒体にも難溶である。ある種の有機溶媒はパクリタキセルを少なくとも部分的には溶解するかもしれない。しかしながら、パクリタキセルをその飽和溶解度付近で含む水混和性有機溶媒を水性注射液で希釈すると、薬剤が沈殿する可能性がある。
【０００５】
このため、パクリタキセルの市販製品は、ポリエチレングリコールとクレモホールＥＬとの混合物のような極性溶媒と非イオン性溶媒との混合物を含む共溶媒系を組み入れている。クレモホールＥＬ（CremophorR EL）は、ＢＡＳＦ社(Badische Anilin und Soda Fabrik AG, Ludwigshafen, Federal Republic of Germany)が販売するひまし油とエチレンオキサイドとの縮合物の商品名である。パクリタキセルの別の適当な共溶媒系は、エタノールとクレモホールＥＬとの５０：５０混合物である。現在、ＰＤＲ(米医薬品便覧、Physicians Desk Reference)は、ヒトにパクリタキセルを静脈内投与するために、パクリタキセルを５２．７％クレモホールＥＬ−４９．７％（ｖ／ｖ）無水アルコールに溶解し、さらにＮＳ（生理食塩水）あるいはＤ５Ｗ（５％デキストロース水溶液）で希釈して、５％クレモホールＥＬ及び５％無水アルコールあるいはこれ以下の終濃度とすることを推奨している。
【０００６】
パクリタキセル注射用濃縮物は、現在、ブリストルマイヤーズスクイーブ社（ニューヨーク、Ｎ．Ｙ．）から３０ｍｇ（５ｍＬ）一回用量バイアルで市販されている。製剤１ｍＬは約６ｍｇのパクリタキセル、５２７ｍｇのクレモホールＥＬ、及び４９．７％（ｖ／ｖ）の無水アルコールを含む。この濃縮製剤は、さらに、投与前にＮＳ、Ｄ５Ｗ、Ｄ５ＮＳ（生理食塩水、５％デキストロース水溶液、５％デキストロース生理食塩水溶液）あるいはＤ５Ｗ−Ｒ（５％デキストロース水溶液−リンゲル液）で希釈しなければならない。
【０００７】
パクリタキセルのクレモホール／エタノール製剤は、輸液で希釈すると沈殿すること、ならびに長期間保存中にいくつかの組成物で繊維状の沈殿物が形成されることが指摘されている(米国特許第５，５０４，１０２号参照)。このように、エタノールとクレモホールＥＬの混合溶媒系は十分な量のパクリタキセルを溶解するのに有効であるが、得られた組成物の有効期間が制限される。長期間保存中に、組成物の効力や薬剤活性は６０％程度に低下することがある。
【０００８】
また、市販グレードのクレモホールＥＬとエタノールとの共溶媒は薬剤の溶解に有効であるものの、長期間で不安定な注射組成物を形成することも判明している。特に、クレモホールＥＬ５２．７ｍｇ／ｍＬ：無水エタノール４９．７％中におけるパクリタキセルは、４０℃７日間保存後の効力が１３．３％減少する（米国特許第６，１４０，３５９号参照）。そして、５０℃１２週間保存では６０％超の効力が減少し、４０℃７日間保存では８６．７％に効力が減少する（米国特許第６，１４０，３５９号参照）。効力の減少は保存中のパクリタキセルの分解が原因である。
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５，５０４，１０２号明細書
【特許文献２】米国特許第６，１４０，３５９号明細書
【特許文献３】米国特許第５，７３３，８８８号明細書
【特許文献４】米国特許第５，９７２，９９２号明細書
【特許文献５】米国特許第５，９７７，１６４号明細書
【非特許文献１】Wani等，植物抗腫瘍剤VI：Taxus brevifolia由来の新規な抗白血病剤及び抗癌剤パクリタキセルの単離及び構造，J. Am. Chem. Soc., 93:2325-2327 (1971)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、パクリタキセル製剤に関して、上記のような当業者に公知の従来のパクリタキセル製剤関連の安定性の問題を解決したパクリタキセル製剤が要求されている。
近年、米国特許第５，５０４，１０２号は、カルボン酸アニオン含量を酸化アルミニウム床で減少させることにより、あるいは酸、特にＨＣｌやＨＮＯ３などの鉱酸を添加することにより、クレモホールＥＬ中のパクリタキセルの分解を抑制する方法を開示している。クレモホールＥＬ中のカルボン酸アニオンは、パクリタキセルの分解を引き起こすと思われる。
同様に、米国特許第５，７３３，８８８号、第５，９７２，９９２号、第５，９７７，１６４号、及び第６，１４０，３５９号は、ポリオキシエチル化ひまし油に酸性化剤を添加してｐＨを８．１未満、好ましくはｐＨ５〜７の範囲にすることでパクリタキセル製剤の有効期限を長期化できることを開示している。好ましい酸性化剤は、無水クエン酸である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
下記記載の発明において、新規な注射用医薬組成物(すなわち、パクリタキセル水性注射液)を記載する。この注射用医薬組成物は、２つの主な見地において、現在市販されている他のパクリタキセル水性注射液と異なる。一つ目は、市販製品は無水であるのに対して少量の水を製剤中に含むこと、２つ目は本発明の注射用医薬組成物はＣＯ２を注入することである。ＣＯ２は水溶液中で炭酸イオンとなることができるので、注射用水溶液のｐＨを約５．０以下に低下させる役割を果たす。本発明の新規な注射用医薬組成物は、パクリタキセルの改善された安定性及び安全性、ならびに長期化した有効期間を示す。
【００１２】
本発明は、パクリタキセルの有効量、ポリオキシエチル化ひまし油、アルコール及び注射用水溶液を含有する注射用医薬組成物を提供する。十分な量のＣＯ２をこの注射用医薬組成物に添加する。ＣＯ２は注射用医薬組成物の注射用水溶液に溶解して炭酸イオンを形成し、注射用水溶液のｐＨを約５．０以下に低下させる。注射用水溶液をｐＨ約５．０以下に低下させるのに十分なＣＯ２量は、注射用医薬組成物１ｍＬあたり少なくともＣＯ２約０．４ｍｇである。調製に使用するＣＯ２の好適な形態は、ドライアイスあるいはＣＯ２ガスあるいはその両者の混合物である。
【００１３】
注射用医薬組成物に使用する注射用水溶液の好適な量は、注射用医薬組成物全量の約４容量％以上であり、好ましくは４〜１０容量％である。好適な注射用水溶液は水、生理食塩水、及び５％デキストロース水溶液である。最も好ましい注射用水溶液は水である。
注射用医薬組成物中のパクリタキセルの好適な量は、注射用医薬組成物全量の約０．０１〜１質量％である。
【００１４】
アルコールの好適な容量は、注射用医薬組成物の約２０〜６０％である。好ましいアルコールは９５％エタノールあるいは無水エタノールである。
ポリオキシエチル化ひまし油の好適な容量は、注射用医薬組成物の約４０〜６０％である。好ましいポリオキシエチル化ひまし油は、クレモホールＥＬあるいはクレモホールＥＬＰである。
本発明の注射用医薬組成物は、好ましくは静脈内注射に使用する。
【００１５】
また、本発明は該注射用医薬組成物の調製方法も提供する。一つの方法では、次のステップを含む：
（１）パクリタキセルをポリオキシエチル化ひまし油及びアルコールの混合物に溶解して薬剤混合液とする；
（２）十分な量のＣＯ２を注射用水溶液に溶解して、ｐＨ５．０以下の注射用水溶液とする；
（３）薬剤混合液をｐＨ５．０以下の注射用水溶液と混合して注射用医薬組成物とする。
アルコールは好ましくは９５％アルコール又は無水アルコールである。ポリオキシエチル化ひまし油は好ましくはクレモホールＥＬあるいはクレモホールＥＬＰである。ＣＯ２は好ましくはドライアイスあるいはＣＯ２ガスあるいはその両者の混合物の形態である。注射用医薬組成物に溶解するＣＯ２量は、１ｍＬあたり少なくとも０．４ｍｇである。注射用水溶液は、注射用医薬組成物の約４容量％以上、好ましくは約４〜１０容量％である。
【００１６】
注射用医薬組成物は、さらに濾過して滅菌する。滅菌した注射用医薬組成物を、バイアル瓶に入れる。その後、注射用医薬組成物を更に飽和させ、その酸性度を維持するために、適量のＣＯ２ガスをバイアル瓶を密封する前にバイアル瓶の残りスペースに注入する。
【００１７】
また、注射用医薬組成物を次のようにして調製することもできる：
（１）パクリタキセルをポリオキシエチル化ひまし油及びアルコールに溶解して薬剤混合液とする；
（２）注射用水溶液を添加する；
（３）さらにこの薬剤混合液に適量のＣＯ２を溶解して、注射用医薬組成物とする。
ＣＯ２は、注射用医薬組成物を約ｐＨ５．０に十分に維持することができる量であることが好ましい。ＣＯ２は好ましくはドライアイスあるいはＣＯ２ガスあるいはその両者の混合物の形態である。
【００１８】
本注射用医薬組成物は、癌患者の治療に好適であり、それには注射用医薬組成物を注射用水溶液で希釈した後、希釈した注射用医薬組成物を患者に静脈内注射することが必要である。本発明の注射用医薬組成物は乳癌、卵巣癌、肺癌、メラノーマ及びリンパ腫などの癌患者の治療に好適である。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の新規な注射用医薬組成物は、パクリタキセルの改善された安定性及び安全性、ならびに長期化した有効期間を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
パクリタキセルは、主として、濃縮物あるいは注射用媒体中６ｍｇ／ｍＬ量の溶液で製造される。媒体は、通常エタノールとポリオキシエチル化ひまし油の５０：５０混合物（容量比）である。
現在市販のパクリタキセルには、ブリストルマイヤースクイーブス（Bristol Myers Squibb）のタキソール、ベイカーノートン（Baker Norton）のパクリタキセル、ベッドフォード（Bedford）のパクリタキセル、アイバックスファーマ（Ivax Pharms）のパクリタキセル、マイネファーマＵＳＡ（Mayne Pharma USA）のパクリタキセル、ミラン（Mylan）のパクリタキセルなどがあり、これらは全て、５０：５０（ｖ／ｖ）無水エタノール／ポリオキシエチル化ひまし油に溶解した６ｍｇ／ｍＬパクリタキセル製剤である。これらの製剤は、２〜８℃で保存することが推奨されている。保存中、パクリタキセルの活性は減少することが知られ、それはＨＰＬＣにより検出することができる。長期間保存中、市販製品中のパクリタキセルは徐々に劣化し、経時的に抗癌作用を失う。
【００２１】
本発明は、活性成分（すなわち、パクリタキセル）の他に、共溶媒（すなわち、ポリオキシエチル化ひまし油及びアルコール）、ならびにＣＯ２を注入した注射用水溶液を含む新規なパクリタキセル注射用医薬組成物を提供する。本発明の注射用医薬組成物は、有機酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）あるいは他の抗酸化剤を含まない。
【００２２】
注射用水溶液に添加するＣＯ２量は、注射用水溶液のｐＨ値を５あるいはそれ以下とする量であり、注射用医薬組成物１ｍＬあたり少なくともＣＯ２約０．４ｍｇの濃度とする。ＣＯ２は注射用水溶液に溶解することができ、炭酸イオンになることができるので、注射用医薬組成物へのＣＯ２の添加は、注射用医薬組成物を酸性化する利点を有する。注射用医薬組成物中の酸性の注射用水溶液は、注射用医薬組成物を安定化し、その有効期間を延長し、パクリタキセルを分解から保護する能力を有する。
【００２３】
注射用医薬組成物のＣＯ２含量は、フーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）スペクトルを用いて決定される。既知のＣＯ２含量の標準液をまず調製する。波数約２３３７ｃｍ−１における標準液及び試料液のＦＴＩＲ吸光度（図１及び図２）を、ブランクとして別のパクリタキセル注射液（ＣＯ２無含有）を対照に測定する。図１及び図２に示すように、両者のスペクトルは波数約２３３７ｃｍ−１に吸収ピークを示した。試料液のＣＯ２含量は、標準液の吸光度及び試料液の吸光度を比較し、標準液の既知ＣＯ２含量から算出される。
【００２４】
本発明の注射用医薬組成物は、４０℃程度の高温で少なくとも１ヶ月安定性を維持し、注射用医薬組成物中のパクリタキセルの含量及び品質が変化しない（表１０参照）。また、この注射用医薬組成物を０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ溶液（すなわち、生理食塩水）、５％デキストロース水溶液（Ｄ５Ｗ、ｗ／ｖ）、あるいは５％デキストロース（ｗ／ｖ）０．９％ＮａＣｌ（ｗ／ｖ）溶液で希釈した場合、希釈された注射用医薬組成物は、室温で約２８時間安定である（表１１参照）。これらの結果は、本発明の注射用医薬組成物中のパクリタキセルが、パクリタキセル注射液の市販製品よりも良好に保存され、分解されにくいということを示すものである。
【００２５】
本発明の注射用医薬組成物は、約０．０１〜１質量％のパクリタキセル、約４０〜６０容量％のポリオキシエチル化ひまし油、約２０〜６０容量％のアルコール、及び少なくとも約４容量％の水を含む。
好ましいポリオキシエチル化ひまし油としては、クレモホールＥＬ及びクレモホールＥＬＰが挙げられる。クレモホールは、独ＢＡＳＦ(Badische Anilin und Soda Fabrik AG , Ludwigshafen, Federal Republic of Germany)のポリオキシエチル化ひまし油の商品名である。クレモホールのグレードとしては、クレモホールＡ２５、クレモホールＥＬ、クレモホールＲＨ４０、クレモホールＡ６、クレモホールＥＬＰが挙げられる。
【００２６】
クレモホールＥＬは、非イオン性の溶解剤及び乳化剤であり、ひまし油を１〜３５モル比率のエチレンオキサイドと反応させることにより製造される。クレモホールＥＬＰは、クレモホールＥＬを精製して製造され、よって非経口投与、例えばパクリタキセル製剤に適する。
好ましいアルコールとしては、無水アルコール（無水エタノール）及び９５％アルコール（エタノール）が挙げられる。
好ましい注射用水溶液は水であり、これは好ましくは濾過及び滅菌される。
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明の範囲を限定するものではない。適当な技術者によるような適当な変更は、本発明の範囲を逸脱しない限り行うことができる。
【実施例】
【００２７】
実施例１
（Ａ）組成：
【表１】
2006143699.tif 000003
【００２８】
（Ｂ）調製：
（１）二酸化炭素（ＣＯ２）の固体（ドライアイス、実施例１−１）あるいはガス（実施例１−２）を注射用水（すなわち、好ましい注射用水溶液）に添加し、十分に混合した。この混合物のｐＨを測定して注射用水のｐＨ値が５．０以下であることを確実にした。
（２）パクリタキセル、クレモホールＥＬＰ及び少量の無水アルコールを、パクリタキセルが完全に溶解するまで十分に混合した。
（３）（１）を（２）に添加して均一に混合し、残りの分量の無水アルコールを用いて（Ａ）に示すように全量とした。
（４）（３）をバイアル瓶に入れ、密封した。
【００２９】
実施例２
（Ａ）組成：
【表２】
2006143699.tif 000004
【００３０】
（Ｂ）調製：
（１）二酸化炭素（ＣＯ２）の固体（ドライアイス、実施例２−１）あるいはガス（実施例２−２）を注射用水に添加し十分に混合した。この混合物のｐＨ値を測定して注射用水（すなわち、好適な注射用水溶液）のｐＨが５．０以下であることを確実にした。
（２）パクリタキセル、クレモホールＥＬＰ及び少量の無水アルコールを、パクリタキセルが完全に溶解するまで、十分に混合した。
（３）（１）を（２）に添加して均一に混合し、残り分量の無水アルコールを用いて（Ａ）に示すように全量とした。
（４）（３）をバイアル瓶に入れて密封した。
【００３１】
実施例３
（Ａ）組成：
【表３】
2006143699.tif 000005
【００３２】
（Ｂ）調製：
（１）二酸化炭素（ＣＯ２）のガス（実施例３−１）あるいはドライアイスとガスの両方（実施例３−２）を注射用水（すなわち、好適な注射用水溶液）に添加し、十分に混合した。この混合物のｐＨ値を測定して注射用水のｐＨが５．０以下であることを確実にした。
（２）パクリタキセル、クレモホールＥＬＰ及び少量の無水アルコールを、パクリタキセルが完全に溶解するまで十分に混合した。
（３）（１）を（２）に添加して均一に混合し、残り分量の無水アルコールを用いて（Ａ）に示すように全量とした。
（４）（３）をバイアル瓶に入れ、バイアル瓶を密封する前にＣＯ２ガスをバイアル瓶に注入した。
【００３３】
実施例４
（Ａ）組成：
【表４】
2006143699.tif 000006
【００３４】
（Ｂ）調製：
（１）二酸化炭素（ＣＯ２）のガスと固体（実施例４−１）あるいはガス（実施例４−２）を注射用水（すなわち、好適な注射用水溶液）に添加し、十分に混合した。この混合物のｐＨ値を測定して注射用水のｐＨが５．０以下であることを確実にした。
（２）パクリタキセル、クレモホールＥＬＰ及び少量の無水アルコールを、パクリタキセルが完全に溶解するまで十分に混合した。
（３）（１）を（２）に添加して均一に混合し、残り分量の無水アルコールを用いて（Ａ）に示すように全量とした。
（４）（３）をバイアル瓶に入れ、バイアル瓶を密封する前にＣＯ２ガスをバイアル瓶に注入した。
【００３５】
実施例５
（Ａ）組成：
【表５】
2006143699.tif 000007
【００３６】
（Ｂ）調製：
パクリタキセル、クレモホールＥＬＰ及び少量の無水アルコールを、パクリタキセルが完全に溶解するまで十分に混合した後、この溶液に注射用水（すなわち、好適な注射用水溶液）を添加してよく混合した。
（２）ＣＯ２（ガス及びドライアイス）を（１）に添加して均一に混合した。
（３）残り分量の無水アルコールを（２）に添加して全量とした。
（４）（３）をバイアル瓶に入れ、密封した。
【００３７】
実施例６
（Ａ）組成：
【表６】
2006143699.tif 000008
【００３８】
（Ｂ）調製：
（１）パクリタキセル、クレモホールＥＬＰ及び少量の無水アルコールを、パクリタキセルが完全に溶解するまで十分に混合した後、この溶液に注射用水（すなわち、好適な注射用水溶液）を添加してよく混合した。
（２）ＣＯ２（ガス及びドライアイス）を（１）に添加し、均一に混合した。
（３）残り分量の無水アルコールを（２）に添加して全量とした。
（４）（３）をバイアル瓶に入れ、密封した。
【００３９】
実施例７
（Ａ）組成：
【表７】
2006143699.tif 000009
【００４０】
（Ｂ）調製：
（１）二酸化炭素（ＣＯ２）の固体／ドライアイス（実施例７−１）あるいはガス（実施例７−２）を注射用水（すなわち、好適な注射用水溶液）に添加し、十分に混合した。この混合物のｐＨ値を測定して注射用水のｐＨが５．０以下であることを確実にした。
（２）パクリタキセル、クレモホールＥＬＰ及び少量のアルコール（９５％）を、パクリタキセルが完全に溶解するまで十分に混合した。
（３）（１）を（２）に添加して均一に混合した後、残り分量のアルコール（９５％）を用いて（Ａ）に示すように全量とした。
（４）（３）をバイアル瓶に入れ、密封した。
【００４１】
実施例８
（Ａ）組成：
【表８】
2006143699.tif 000010
【００４２】
（Ｂ）調製：
（１）パクリタキセル、クレモホールＥＬ及び少量のアルコール（９５％）を、パクリタキセルが完全に溶解するまで十分に混合した後、この溶液に注射用水（すなわち、好適な注射用水溶液）を添加してよく混合した。
（２）ＣＯ２（ガス及びドライアイス）を（１）に添加して均一に混合した。
（３）残り分量のアルコール（９５％）を（２）に添加して全量とした。
（４）（３）をバイアル瓶に入れ、バイアル瓶を密封する前にＣＯ２ガスをバイアル瓶に注入した。
【００４３】
実施例９
（Ａ）組成：
【表９】
2006143699.tif 000011
【００４４】
（Ｂ）調製：
（１）パクリタキセル、クレモホールＥＬ及び少量のアルコール（９５％）を、パクリタキセルが完全に溶解するまで十分に混合した後、この溶液に注射用水（すなわち、好適な注射用水溶液）を添加してよく混合した。
（２）ＣＯ２（ドライアイス）を（１）に添加して均一に混合した。
（３）残り分量のアルコール（９５％）を（２）に添加して全量とした。
（４）（３）をバイアル瓶に入れ、密封した。
【００４５】
安定性試験１
実施例１〜９（全１４例）を４０℃で１ヶ月保存した。その後、サンプルを分析して次のものを測定した：
（１）総量；
（２）組成物のｐＨ（水で組成物を１０倍希釈した後に測定）：
（３）組成物の外観；
（４）無菌性；
（５）発熱物質；
（６）不純物；及び
（７）総水分含量。
【００４６】
結果を表１０に示す。この結果は、次のことを示すものである：
（１）加速有効期限テスト中、重量減や外観変化は全く認められなかった；
（２）全実施例のｐＨは約５．０を維持していた；
（３）細菌汚染は全く認められなかった；
（４）発熱物質は全く認められなかった；
（５）試験した全実施例において不純物は１．２％以内であった；
（６）各実施例の総水分含量は、注射用医薬組成物全量の４〜１０容量％の間であった。
この結果は、本発明の注射用医薬組成物が４０℃１ヶ月保存後も安定性を維持していたことを確認するものである。
【００４７】
【表１０】
2006143699.tif 000012
【００４８】
安定性試験２
希釈後の本発明の医薬組成物の安定性を調べた。実施例２−１の試料を０．９％ＮａＣｌあるいは５％デキストロース水溶液、あるいは０．９％ＮａＣｌ／５％デキストロース混合液で希釈し、パクリタキセル終濃度０．３ｍｇ／ｍＬとした。試料を室温で２８時間保存し、パクリタキセル含量を０時間、２０時間及び２８時間に測定した。結果（最初のパクリタキセル含量に対する％で示す）は、本発明の医薬組成物は、希釈した後、室温保存で少なくとも２８時間安定性を維持することを示した（表１１）。
【００４９】
【表１１】
2006143699.tif 000013
【００５０】
本発明を実施例及び好適な実施形態により記載したが、本発明は記載した実施形態に限定されないことが理解されるべきである。反対に、本発明は当業者に明らかであるような多様な変更にも及ぶことを意図する。従って、本発明の請求の範囲はこのような全ての変更を包含するように、広範な解釈が認められるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図１は、ＣＯ２含量決定において標準として用いた標準液のフーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）スペクトルを示す。標準液は、既知のＣＯ２量を含み、波数２３３７ｃｍ−１付近に吸収ピークを有する。ＦＴＩＲスペクトルは、縦軸が透過率％、横軸が波数ｃｍ−１で示した。
【図２】図２は、試料液のフーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）スペクトルを示す。試料液は、ＣＯ２を含み、波数２３３７ｃｍ−１付近に吸収ピークを示す。
【図１】
2006143699.tif 000014
【図２】
2006143699.tif 000015