(57)【要約】  【課題】従来法より安全で収率良く４−ピリジルボロン酸類を製造する方法を提供すること。  【解決手段】  アルキルリチウムの存在下で、式（１）：【化１】2006096714.tif 000008（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される４−ハロゲノピリジンと式（２）：【化２】2006096714.tif 000009（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はアルキル基等を表す。）で示されるトリアルコキシボラン類とを反応させ、次いで得られた反応混合物を酸加水分解処理して４−ピリジルボロン酸類を製造する方法において、式（１）で示される４−ハロゲノピリジンとして、当該４−ハロゲノピリジンの酸塩を塩基で中和後、有機溶媒で抽出して得られる４−ハロゲノピリジン含有の有機溶媒を用いる際に、有機溶媒が芳香族炭化水素類であることを特徴とする４−ピリジルボロン酸類の製造法。  【選択図】  無し【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルキルリチウムの存在下で、式（１）：
【化１】
2006096714.tif 000006
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される４−ハロゲノピリジンと式（２）：
【化２】
2006096714.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は互いに同じか或いは異なってアルキル基を表す。またＲ１、Ｒ２及びＲ３のいずれか２つが互いに結合して環を形成しても良い。）で示されるトリアルコキシボラン類とを反応させ、次いで得られた反応混合物を酸加水分解処理して４−ピリジルボロン酸類を製造する方法において、式（１）で示される４−ハロゲノピリジンとして、当該４−ハロゲノピリジンの酸塩を塩基で中和後、有機溶媒で抽出して得られる４−ハロゲノピリジン含有の有機溶媒を用いる際に、有機溶媒が芳香族炭化水素類であることを特徴とする４−ピリジルボロン酸類の製造法。
【請求項２】
芳香族炭化水素類がトルエン又はキシレンである請求項１記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−ピリジルボロン酸類の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−ピリジルボロン酸類は医薬品（例えば非特許文献１参照）、機能性材料（例えば非特許文献２参照）の中間体として有用であることから、その簡便な製造方法が求められている。４−ピリジルボロン酸類の原料となる４−ハロゲノピリジンは保存安定性が悪く重合をおこしやすいため、通常酸塩として市販されている。そのため、４−ハロゲノピリジンの酸塩を中和して４−ハロゲノピリジンとし、４−ピリジルボロン酸類の製造法に用いることが必要となる。
【０００３】
従来、４−ハロゲノピリジンの酸塩に塩基を用いて中和した後、ジメチルエーテルで抽出して４−ハロゲノピリジンのジメチルエーテル溶液を得た後、かかる溶液をそのまま原料として用いる４−ピリジルボロン酸類の製造法が知られている（例えば非特許文献１参照）。しかし、この製造法は収率が６０％と低く、また特殊引火物であるジメチルエーテルを使用するため、安全性の面からも工業的に有利な方法とはいえない。
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，３５４２（１９９７）
【非特許文献２】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２５，６７５３（２００３）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、４−ハロゲノピリジンの酸塩を塩基で中和後、有機溶媒で抽出して得られる４−ハロゲノピリジン含有の有機溶媒を原料として用いる４−ピリジルボロン酸類の製造法において、従来法より安全で収率良く４−ピリジルボロン酸類を製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、アルキルリチウムの存在下で、式（１）：
【０００６】
【化１】
2006096714.tif 000002
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される４−ハロゲノピリジン［以下、４−ハロゲノピリジン（１）という］と式（２）：
【０００７】
【化２】
2006096714.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は互いに同じか或いは異なってアルキル基を表す。またＲ１、Ｒ２及びＲ３のいずれか２つが互いに結合して環を形成しても良い。）で示されるトリアルコキシボラン類［以下、トリアルコキシボラン類（２）という］とを反応させ、次いで得られた反応混合物を酸加水分解処理して４−ピリジルボロン酸類を製造する方法において、式（１）で示される４−ハロゲノピリジンとして、当該４−ハロゲノピリジン（１）の酸塩を塩基で中和後、有機溶媒で抽出して得られる４−ハロゲノピリジン（１）含有の有機溶媒を用いる際に、有機溶媒が芳香族炭化水素類であることを特徴とする４−ピリジルボロン酸類の製造法に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、４−ピリジルボロン酸類が従来法より安全で収率よく製造できるので、本発明方法は工業的価値大なるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下に本発明を詳細に説明する。
式（１）中、Ｘで表されるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００１０】
４−ハロゲノピリジン（１）の具体例としては、４−クロロピリジン、４−ブロモピリジン又は４−ヨードピリジンが挙げられる。
【００１１】
式（２）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３で表されるアルキル基としては、例えば、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素残基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基又はｎ−ヘキシル基等を例示でき、好ましくはメチル基又はイソプロピル基である。
【００１２】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のいずれか２つが互いに結合して環を形成するとき、当該形成される環は通常５〜７員環であり、好ましくは５又は６員環である。
【００１３】
トリアルコキシボラン類（２）の具体例としては、トリメトキシボラン、トリイソプロポキシボラン、２−メトキシ−１，３，２−ジオキサボロラン、２−イソプロポキシ−１，３，２−ジオキサボロラン、１，３，２−ジオキサボロラン、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン又は５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボラン等が挙げられ、トリイソプロポキシボランが好ましい。
【００１４】
本発明に係る４−ハロゲノピリジン（１）としては、４−ハロゲノピリジン（１）の芳香族炭化水素類溶液が用いられる。通常、４−ハロゲノピリジン（１）の芳香族炭化水素類溶液は、４−ハロゲノピリジン（１）の酸塩を塩基を用いて中和し、得られる４−ハロゲノピリジン（１）を芳香族炭化水素類で抽出して得られる。中和と抽出はそれぞれ別々に行っても良いし、中和反応中に芳香族炭化水素類を添加して同時に行っても良い。
【００１５】
４−ハロゲノピリジン（１）と塩を形成する酸としては特に限定されないが、通常塩酸、硫酸、硝酸又はリン酸等の無機酸類或いは酢酸又はプロピオン酸等の有機酸類が挙げられる。
【００１６】
かかる塩基は、公知の無機塩基又は有機塩基を用いることができる。例えば無機塩基としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物あるいはアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩等が挙げられ、有機塩基としてはアミン類等が挙げられる。これらは単独で用いても良いし、２種類以上を混合して用いてもよい。さらにはそのまま使用しても良いし、水溶液として使用しても良い。
【００１７】
アルカリ金属の水酸化物の具体例としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム又は水酸化セシウム等が挙げられ、水酸化ナトリウムが好ましい。アルカリ土類金属の水酸化物の具体例としては、例えば水酸化マグネシウム又は水酸化カルシウム等が挙げられる。アルカリ金属の炭酸塩の具体例としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸リチウム又は炭酸セシウム等が挙げられる。アルカリ土類金属の炭酸塩の具体例としては、例えば炭酸マグネシウム又は炭酸カルシウム等が挙げられる。
【００１８】
アミン類としては、第三級アミンが好ましく、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン又は１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン等を例示できる。
【００１９】
かかる塩基の使用量は、通常４−ハロゲノピリジンの酸塩１モルに対して０．５〜５モル、好ましくは１．０〜２．０モルである。
【００２０】
溶剤には通常水が用いられるが、本発明の抽出溶媒である芳香族炭化水素類を入れて反応してもよい。この場合は二層系の反応となり、水中で塩基により中和された４−ハロゲノピリジン（１）が同時に芳香族炭化水素類に抽出されることになる。反応温度は通常−１０〜１１０℃、好ましくは−５〜５０℃、さらに好ましくは０℃〜２０℃である。
【００２１】
抽出に用いられる芳香族炭化水素類としては、例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレン等が挙げられ、好ましくはトルエン又はキシレンである。これらは単独で用いても良いし、２種類以上を混合して用いてもよい。
【００２２】
かかる芳香族炭化水素類の使用量は、４−ハロゲノピリジン（１）１重量部に対して、通常１〜１００重量部、好ましくは３〜１０重量部である。
【００２３】
抽出後、公知の操作により有機層を分液することで４−ハロゲノピリジン（１）の芳香族炭化水素類溶液を得ることができるが、かかる溶液を濃縮した場合、４−ハロゲノピリジン（１）の重合が起こり品質の低下を招くので、通常当該溶液をそのまま４−ピリジルボロン酸類の製造工程の原料として用いる。また、当該溶液をそのまま用いることもできるが、公知の脱水剤（例えば、炭酸水素ナトリウム又は硫酸マグネシウム等）により脱水した後に用いたほうがより好ましい。
【００２４】
本発明方法で得られる４−ピリジルボロン酸類は式（３）：
【００２５】
【化３】
2006096714.tif 000004
で示される４−ピリジルボロン酸［以下、４−ピリジルボロン酸（３）という］又はその酸塩、４−ピリジルボロン酸（３）が脱水縮合した式（４）：
【００２６】
【化４】
2006096714.tif 000005
で示されるボロキシン［以下、ボロキシン（４）という］又はその酸塩或いはこれらの混合物である。
【００２７】
本発明に係る４−ピリジルボロン酸類は、アルキルリチウムの存在下で、上記で得た４−ハロゲノピリジン（１）の芳香族炭化水素類溶液とトリアルコキシボラン類（２）とを反応させ、次いで得られた反応混合物を酸加水分解処理することによって製造される。
【００２８】
トリアルコキシボラン類（２）の使用量は４−ハロゲノピリジン（１）１モルに対して通常０．２〜５モル、好ましくは０．８〜１．５モルである。
【００２９】
アルキルリチウムはメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム又はフェニルリチウム等が挙げられ、ｎ−ブチルリチウムが好ましい。かかる使用量は４−ハロゲノピリジン（１）１モルに対して０．９〜５．０モル、好ましくは１．０〜１．５モルである。
【００３０】
反応温度は、通常−７８〜２０℃、好ましくは−４０〜０℃である。
【００３１】
反応溶媒は、非水系溶媒であれば特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類或いはヘキサン又はシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類が挙げられる。これらは単独で用いても良いし、２種類以上を混合して用いてもよい。
【００３２】
得られた反応混合物の酸加水分解処理は、通常反応混合物と酸水溶液とを混合すればよい。
【００３３】
酸水溶液は、公知の無機酸又は有機酸の水溶液を用いることができる。例えば無機酸としては塩酸、硝酸又は硫酸等が挙げられ、有機酸としては酢酸又はシュウ酸等が挙げられる。これらは単独で用いても良いし、２種類以上を混合して用いてもよい。かかる酸水溶液の使用量は４−ハロゲノピリジン（１）１モルに対して通常０．４〜１０モル、好ましくは１．６〜３．０モルである。かかる酸水溶液の酸濃度は通常０．１モル／Ｌ以上、好ましくは１〜５モル／Ｌである。
【００３４】
酸加水分解処理温度は通常−４０〜４０℃、好ましくは−１０〜３０℃である。
【００３５】
酸加水分解処理後、塩基を混合してｐＨ７以上にすることで、４−ピリジルボロン酸（３）、ボロキシン（４）又はこれらの混合物は結晶として分離される。
【実施例】
【００３６】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。
【００３７】
実施例１
１Ｌ反応器に５モル／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液１２０ｍＬ（約０.６モル）と氷水３００ｍＬ、有機溶媒としてトルエン１００ｍＬを仕込み、溶液温度を０℃〜５℃にコントロールした。そこへ４−ブロモピリジンの塩酸塩７７．８ｇ（０．４モル）をゆっくりと投入した。０．５ｈｒ攪拌後、０℃〜５℃の温度で分液してトルエン層を分離した後、水層をさらにトルエン１００ｍＬで２回抽出した。集めたトルエン層は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【００３８】
上記方法で得られた４−ブロモピリジンのトルエン溶液（０．０５モル）４２ｍLを不活性ガス置換後の反応器に仕込み、さらにイソプロポキシボラン１１．３ｇ（０．０６モル）、反応溶媒としてトルエン４２ｍＬ、テトラヒドロフラン２０ｍＬを加え−７８℃まで冷却した。そこへ１．６モル／Ｌのブチルリチウムのヘキサン溶液３８．５ｍＬ（０．０６モル）をゆっくり滴下した。同温度で１時間放置後、２モル／Ｌの塩酸水溶液を５０ｍＬ投入し、１０℃までゆっくりと昇温した。反応液を分液し水層を回収後、回収した水層に水５０ｍＬを加え、５モル／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを７付近に調整した。析出する４−ピリジルボロン酸をろ別し真空乾燥することで、４−ピリジルボロン酸を５．５ｇ、収率９８％で得た。
【００３９】
比較例１
実施例１の有機溶媒にトルエンの代わりにジエチルエーテルを用いた以外は実施例１と同様にして行い、４−ブロモピリジンのジエチルエーテル溶液を得た。
【００４０】
得られた４−ブロモピリジンのジエチルエーテル溶液（０．０５モル）３５ｍＬを不活性ガス置換後の反応器に仕込み、さらにイソプロポキシボラン１１．３ｇ（０．０６モル）、反応溶媒としてジエチルエーテル４２ｍＬ、テトラヒドロフラン２０ｍＬを加え−７８℃まで冷却した。そこへ１．６モル／Ｌのブチルリチウムのヘキサン溶液３８．５ｍＬ（０．０６モル）をゆっくり滴下した。同温度で１時間放置後、２モル／Ｌの塩酸水溶液５０ｍＬを投入し、１０℃までゆっくり昇温した。反応液を分液し水層を回収後、回収した水層に水５０ｍＬを加え、５モル／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７付近に調整した。析出する４−ピリジルボロン酸をろ別し真空乾燥することで、４−ピリジルボロン酸を３．８ｇ、収率６７％で得た。
【００４１】
比較例２
比較例１の反応溶媒にジエチルエーテルの代わりにトルエンを用いた以外は比較例１と同様にして行い、４−ピリジルボロン酸を収率３．７ｇ、収率６５％で得た。