(57)【要約】【課題】公知の医薬活性成分である６−置換−１−メチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体（I）の新規な製造中間体（IIａ）及び（III）、並びに、製造中間体であるＮ−(５−置換−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアミン類（II）の大量合成に適した製造方法を提供する。  更に、製造中間体（II）から短工程で効率よく、６−置換−１−メチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）を製造する方法を提供する。【解決手段】  下記式【化１】2006124375.tif 000022（式中、Ｒ２は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基等の置換基を有していてもよいフェニル基等であり、Ｘは、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子である。）で表される化合物（I）の製造方法と化合物（I）の製造中間体に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（ＩＩａ）：
【化１】
2006124375.tif 000014
（式中、Ｒ１は、ニトロ基、アミノ基又はt-ブトキシカルボニルアミノ基を表す。）
で表される化合物。
【請求項２】
下記一般式(ＩＩＩ)：
【化２】
2006124375.tif 000015
［式中、
Ｒ２は、水素原子、
置換基群αから選択される１乃至５個の基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至５個の基で置換されていてもよいＣ3−Ｃ6シクロアルキル基、
置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至５個の基で置換されていてもよいフェニル基又は
置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至５個の基で置換されていてもよい５又は６員複素環基（該複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1乃至４個のヘテロ原子を含む。）
を示し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子（該窒素原子は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基及びＣ6−Ｃ10アリールスルホニル基からなる群から選択される置換基を有していてもよい。）を示す。
置換基群αは、
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、カルボキシル基、ホルミル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル基、Ｃ6−Ｃ10アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−Ｃ1−Ｃ6アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ6アルキルカルバモイル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリールオキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニルオキシ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ基、ジＣ6−Ｃ10アリールアミノ基、メルカプト基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ6−Ｃ10アリールチオ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ6−Ｃ10アリールスルフィニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ6−Ｃ10アリールスルホニル基、スルホン酸基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基を示す。］
で表される化合物。
【請求項３】
請求項２において、Ｒ２が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、又は、置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基（該置換基群αは、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基又はハロゲン原子である。）であり、Ｘが、酸素原子である化合物。
【請求項４】
下記一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2006124375.tif 000016
［式中、
Ｒ２は、水素原子、
置換基群αから選択される１乃至５個の基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至５個の基で置換されていてもよいＣ3−Ｃ6シクロアルキル基、
置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至５個の基で置換されていてもよいフェニル基又は
置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至５個の基で置換されていてもよい５又は６員複素環基（該複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1乃至４個のヘテロ原子を含む。）
を示し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子（該窒素原子は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基及びＣ6−Ｃ10アリールスルホニル基からなる群から選択される置換基を有していてもよい。）を示す。
置換基群αは、
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、カルボキシル基、ホルミル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル基、Ｃ6−Ｃ10アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−Ｃ1−Ｃ6アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ6アルキルカルバモイル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリールオキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニルオキシ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ基、ジＣ6−Ｃ10アリールアミノ基、メルカプト基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ6−Ｃ10アリールチオ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ6−Ｃ10アリールスルフィニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ6−Ｃ10アリールスルホニル基、スルホン酸基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基を示す。］
で表される化合物のニトロ基を還元したのち、分子内で脱水縮合を行わせることを特徴とする下記一般式（Ｉ）：
【化４】
2006124375.tif 000017
（式中、Ｒ２及びＸは，前記と同義を表す。）で表される化合物及びその薬理上許容される塩の製造方法。
【請求項５】
請求項４において、Ｒ２が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、又は、置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基（該置換基群αは、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基又はハロゲン原子である。）であり、Ｘが、酸素原子である化合物。
【請求項６】
下記一般式（II）：
【化５】
2006124375.tif 000018
［式中、
Ｒ２は、水素原子、
置換基群αから選択される１乃至５個の基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至５個の基で置換されていてもよいＣ3−Ｃ6シクロアルキル基、
置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至５個の基で置換されていてもよいフェニル基又は
置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至５個の基で置換されていてもよい５又は６員複素環基（該複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1乃至４個のヘテロ原子を含む。）
を示し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子（該窒素原子は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基及びＣ6−Ｃ10アリールスルホニル基からなる群から選択される置換基を有していてもよい。）を示す。
置換基群αは、
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、カルボキシル基、ホルミル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル基、Ｃ6−Ｃ10アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−Ｃ1−Ｃ6アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ6アルキルカルバモイル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリールオキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニルオキシ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ基、ジＣ6−Ｃ10アリールアミノ基、メルカプト基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ6−Ｃ10アリールチオ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ6−Ｃ10アリールスルフィニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ6−Ｃ10アリールスルホニル基、スルホン酸基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基を示す。］
で表される化合物と４−［(２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル)メチル］フェノキシ酢酸とを縮合させることを特徴とする、下記一般式（ＩＩＩ）：
【化６】
2006124375.tif 000019
（式中、Ｒ２及びＸは，前記と同義を表す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項７】
請求項６において、Ｒ２が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、又は、置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基（該置換基群αは、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基又はハロゲン原子である。）であり、Ｘが、酸素原子である製造方法。
【請求項８】
２，４−ジクロロニトロベンゼンとメチルアミンとを反応させ、Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルアミンを製造し、Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルアミンを単離することなく塩基の存在下、
一般式Ｒ２−Ｘ−Ｈ
［式中、
Ｒ２は、水素原子、
置換基群αから選択される１乃至５個の基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至５個の基で置換されていてもよいＣ3−Ｃ6シクロアルキル基、
置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至５個の基で置換されていてもよいフェニル基又は
置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至５個の基で置換されていてもよい５又は６員複素環基（該複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1乃至４個のヘテロ原子を含む。）
を示し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子（該窒素原子は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基及びＣ6−Ｃ10アリールスルホニル基からなる群から選択される置換基を有していてもよい。）を示す。
置換基群αは、
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、カルボキシル基、ホルミル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル基、Ｃ6−Ｃ10アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−Ｃ1−Ｃ6アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ6アルキルカルバモイル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリールオキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニルオキシ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ基、ジＣ6−Ｃ10アリールアミノ基、メルカプト基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ6−Ｃ10アリールチオ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ6−Ｃ10アリールスルフィニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ6−Ｃ10アリールスルホニル基、スルホン酸基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基を示す。］
で表される化合物とを反応させることを特徴とする下記一般式（ＩＩ）：
【化７】
2006124375.tif 000020
（式中、Ｒ２及びＸは，前記と同義を表す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項９】
請求項８において、Ｒ２が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、又は、置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基（該置換基群αは、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基又はハロゲン原子である。）であり、Ｘが、酸素原子である製造方法。
【請求項１０】
Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルアミンを、不活性溶媒中、塩基の存在下、下記一般式（V）：
【化８】
2006124375.tif 000021
（式中、Ｒ１は、ニトロ基、アミノ基又はt-ブトキシカルボニルアミノ基を表す。）
で表される化合物と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【請求項１１】
請求項１０において、不活性溶媒を脱気することを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【請求項１２】
請求項１０又は請求項１１において、抗酸化剤を添加することを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【請求項１３】
請求項１２において、抗酸化剤が、２，６−ジ−t−ブチル−４−メチルフェノールである請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−置換−１−メチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体の製造方法及びその製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
６−置換−１−メチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体には、優れたインスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用、アルドース還元酵素阻害作用、５−リポキシゲナーゼ阻害作用、過酸化脂質生成阻害作用、ＰＰＡＲ活性化作用、抗骨粗鬆作用、ロイコトリエン拮抗作用、脂肪細胞化促進作用、ガン細胞増殖抑制作用、カルシウム拮抗作用等を有するものが知られている。これらの６−置換−１−メチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体は、Ｎ−メチルアミノ基が保護された４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１,２−ジアミン類と対応するカルボン酸誘導体との縮合反応、引き続く脱保護、及び分子内脱水反応によって合成できることが知られている（例えば特許文献１及び２参照）。  
【０００３】
Ｎ−メチルアミノ基が保護された４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１,２−ジアミン類は、例えば、Ｎ−（５−置換−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルアミン類から合成することができる。  
【０００４】
従来、Ｎ−(５−置換−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアミン類の製造法として、Ｎ−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルアミン類のハロゲン原子を、塩基の存在下もしくは非存在下、求核剤で置換する方法が知られている（非特許文献１）。本方法で原料となるＮ−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルアミン類の製造方法としては、例えば、２,４−ジクロロニトロベンゼンの２位の塩素原子をメチルアミンで置換し、Ｎ−(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアミンを製造する方法が知られている（特許文献３）。Ｎ−(５−置換−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアミン類は、高活性を示す６−置換−１−メチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体の製造原料となることから、かかる化合物の製造方法として、従来の製造方法に比してより工業的に実用的な、大量合成に適した製造方法の開発が望まれる。
【０００５】
また、得られたＮ−(５−置換−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアミン類から、６−置換−１−メチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体を製造する方法としては、Ｎ−(５−置換−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアミン類のメチルアミノ基を保護したのち還元して得られる、メチルアミノ基が保護されたＮ−(５−置換−２−アミノフェニル)−Ｎ−メチルアミンから製造する方法が知られている（特許文献２参照）が、より短工程でより効率的な、６−置換−１−メチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体の製造方法の開発が望まれる。
【特許文献１】特開平９−２９５９７０号公報
【特許文献２】特開平１１−１９３２７６号公報
【特許文献３】欧州特許出願公開第３８５８５０号明細書
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］（米国）第３９巻，ｐ３９７１−３９７９（１９９６年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者等は、６−置換−１−メチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体（I）、および該誘導体の製造において鍵となる新規な製造中間体のＮ−(５−置換−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアミン類（ＩＩａ）の製造法について鋭意検討した結果、Ｎ−(５−置換−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアミン類（ＩＩａ）を高収率且つ高純度で得られる製造方法を見出し、さらに、２,４−ジクロロニトロベンゼンを非プロトン性溶媒中、メチルアミンと反応させＮ−(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアミンを経て、同一容器内でＮ−(５−置換−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアミン類（ＩＩ）を製造する方法を見出し、さらにＮ−(５−置換−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアミン類（ＩＩ）から短工程で効率よく、目的とする６−置換−１−メチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体（I）を製造する方法を見いだし、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち、本発明は、  
（１）下記一般式（ＩＩａ）：
【０００８】
【化１】
2006124375.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒ１は、ニトロ基、アミノ基又はt-ブトキシカルボニルアミノ基を表す。）
で表される化合物、
（２）下記一般式(ＩＩＩ)：
【００１０】
【化２】
2006124375.tif 000003
【００１１】
［式中、
Ｒ２は、水素原子、
置換基群αから選択される１乃至５個の基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至５個の基で置換されていてもよいＣ3−Ｃ6シクロアルキル基、
置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至５個の基で置換されていてもよいフェニル基又は
置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至５個の基で置換されていてもよい５又は６員複素環基（該複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1乃至４個のヘテロ原子を含む。）
を示し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子（該窒素原子は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基及びＣ6−Ｃ10アリールスルホニル基からなる群から選択される置換基を有していてもよい。）を示す。
置換基群αは、
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、カルボキシル基、ホルミル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル基、Ｃ6−Ｃ10アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−Ｃ1−Ｃ6アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ6アルキルカルバモイル基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリールオキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニルオキシ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ基、ジＣ6−Ｃ10アリールアミノ基、メルカプト基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ6−Ｃ10アリールチオ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ6−Ｃ10アリールスルフィニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ6−Ｃ10アリールスルホニル基、スルホン酸基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基を示す。］
で表される化合物、
（３）上記（２）において、Ｒ２が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、又は、置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基（該置換基群αは、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基又はハロゲン原子である。）であり、Ｘが、酸素原子である化合物、
（４）下記一般式（ＩＩＩ）：
【００１２】
【化３】
2006124375.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｒ２及びＸは、上記（２）におけるＲ２及びＸと同意義を表す。］で表される化合物のニトロ基を還元したのち、分子内で脱水縮合を行わせることを特徴とする、下記一般式（Ｉ）：
【００１４】
【化４】
2006124375.tif 000005
【００１５】
［式中、Ｒ２及びＸは、上記（２）におけるＲ２及びＸと同意義を表す。］で表される化合物及びその薬理上許容される塩の製造方法、
（５）上記（４）において、Ｒ２が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、又は、置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基（該置換基群αは、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基又はハロゲン原子である。）であり、Ｘが、酸素原子である化合物、
（６）下記一般式（ＩＩ）：
【００１６】
【化５】
2006124375.tif 000006
【００１７】
［式中、Ｒ２及びＸは、上記（２）におけるＲ２及びＸと同意義を表す。］で表される化合物と４−［(２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル)メチル］フェノキシ酢酸とを縮合させることを特徴とする、下記一般式（ＩＩＩ）：
【００１８】
【化６】
2006124375.tif 000007
【００１９】
［式中、Ｒ２及びＸは、上記（２）におけるＲ２及びＸと同意義を表す。］で表される化合物の製造方法、
（７）上記（６）において、Ｒ２が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、又は、置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基（該置換基群αは、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基又はハロゲン原子である。）であり、Ｘが、酸素原子である製造方法、
（８）２，４−ジクロロニトロベンゼンとメチルアミンとを反応させ、Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルアミンを製造し、Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルアミンを単離することなく塩基の存在下、
一般式Ｒ２−Ｘ−Ｈ
［式中、Ｒ２及びＸは、上記（２）におけるＲ２及びＸと同意義を表す。］
で表される化合物と反応させることを特徴とする下記一般式（ＩＩ）：
【００２０】
【化７】
2006124375.tif 000008
【００２１】
（式中、Ｒ２及びＸは，前記と同義を表す。）で表される化合物の製造方法、
（９）上記（８）において、Ｒ２が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、又は、置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基（該置換基群αは、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基又はハロゲン原子である。）であり、Ｘが、酸素原子である製造方法、
（１０）Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルアミンを、不活性溶媒中、塩基の存在下、下記一般式（V）：
【００２２】
【化８】
2006124375.tif 000009
【００２３】
（式中、Ｒ１は、ニトロ基、アミノ基又はt-ブトキシカルボニルアミノ基を表す。）
で表される化合物と反応させることを特徴とする、上記（１）に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法、
（１１）上記（１０）において、不活性溶媒を脱気することを特徴とする、上記（１）に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法、
（１２）上記（１０）又は（１１）において、抗酸化剤を添加することを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法、及び
（１３）上記（１２）において、抗酸化剤が、２，６−ジ−t−ブチル−４−メチルフェノールである請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法
を提供する。
【００２４】
本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。置換基群αにおいて、好適には、フッ素原子又は塩素原子である。
【００２５】
本発明において、「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル基である。Ｒ２おいては、好適には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル基であり、更に好適には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はイソブチル基である。Ｘが窒素原子である場合の窒素原子の置換基においては、好適には、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基であり、更に好適には、メチル又はエチル基である。
【００２６】
本発明において「ハロメチル基」とは、１乃至３個の前記「ハロゲン原子」によって置換されたメチル基であり、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル又はトリクロロメチル基である。Ｒ２の定義におけるＣ3−Ｃ6シクロアルキル基、フェニル基、或いは、５又は６員複素環基の置換基として、好適には、フロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はトリクロロメチル基であり、更に好適には、トリフルオロメチル基である。
【００２７】
本発明において、「Ｃ2−Ｃ6アルケニル基」とは、炭素数２乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、例えば、エテニル、１−プロペニル、３−プロペニル（又はアリル）、２−メチルプロペン−１−イル、２−メチルプロペン−３−イル(又はメタリル)、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、１−ブテン−３−イル、１−ブテン−４−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチル−１−ブテン−１−イル、２−メチル−１−ブテン−３−イル、２−メチル−１−ブテン−４−イル、３−メチル−２−ブテン−２−イル、２−エチル−１−ブテン−１−イル、２,３−ジメチル−２−ブテン−１−イル、１−ペンテン−１−イル、１−ペンテン−２−イル、１−ペンテン−３−イル、１−ペンテン−４−イル、１−ペンテン−５−イル、２−ペンテン−１−イル、２−ペンテン−２−イル、２−ペンテン−３−イル、２−ペンテン−４−イル、２−ペンテン−５−イル、２−メチル−１−ペンテン−１−イル、３−メチル−２−ペンテン−１−イル、３−メチル−２−ペンテン−２−イル、２−エチル−１−ペンテン−１−イル、３−エチル−２−ペンテン−１−イル、３−エチル−２−ペンテン−２−イル、１−ヘキセン−１−イル、１−ヘキセン−２−イル、２−ヘキセン−１−イル、２−ヘキセン−２−イル基である。置換基群αにおいては、好適には、炭素数２乃至５個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、更に好適には、エテニル、２−プロペニル又は３−プロペニル基である。
【００２８】
本発明において、「Ｃ2−Ｃ6アルキニル基」とは、炭素数２乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基であり、例えば、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニル（又はプロパルギル）、１−ブチン−１−イル、１−ブチン−３−イル、１−ブチン−４−イル、２−ブチン−１−イル、１−ペンチン−１−イル、２−ペンチン−１−イル、３−メチル−１−ペンチン−１−イル、１−ヘキシン−１−イル、２−ヘキシン−１−イル基である。置換基群αにおいては、好適には、炭素数２乃至５個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基であり、更に好適には、エチニル、１−プロピニル又は３−プロピニル基である。
【００２９】
本発明において「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基」とは、３乃至６員飽和環状炭化水素基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である。
【００３０】
尚、Ｒ２における「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基」は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基が置換していてもよく、そのような基を含め、Ｒ２においては、好適には、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、２,２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、３,３−ジメチルシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。置換基群αにおいては、好適には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である。
【００３１】
本発明において、「Ｃ6−Ｃ10アリール基」とは、炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基であり、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル基である。置換基群αにおいては、好適には、フェニル基である。
【００３２】
本発明において、「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった１乃至４個のヘテロ原子を含む」「５乃至６員複素環基」とは、例えば、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル、２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−イル、１,２,４−チアジアゾール−５−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリダジル、４−ピリダジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、２−ピラジル、１,２,４−トリアジン−３−イル、１,２,４−トリアジン−４−イル、１,２,４−トリアジン−５−イル、１,２,４−トリアジン−６−イル又は１,３,５−トリアジン−２−イル基である。  
【００３３】
Ｒ2においては、好適には、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリダジル、４−ピリダジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、２−ピラジル又は１,３,５−トリアジン−２−イル基であり、更に好適には、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリダジル、４−ピリダジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル又は１,３,５−トリアジン−２−イル基である。
【００３４】
本発明において、「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」とは、前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３,３−ジメチルブトキシ、２,２−ジメチルブトキシ、１,１−ジメチルブトキシ、１,２−ジメチルブトキシ、１,３−ジメチルブトキシ、２,３−ジメチルブトキシのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。置換基群αにおいては、好適には、メトキシ基である。
【００３５】
本発明において、「Ｃ6−Ｃ10アリールオキシ基」とは、前記「Ｃ6−Ｃ10アリール基」が酸素原子に結合した基であり、例えば、フェノキシ、α−ナフタレンオキシ、β−ナフタレンオキシ基である。置換基群αにおいて、好適には、フェノキシ基である。
【００３６】
本発明において、「Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基」とは、炭素数１乃至６個の脂肪族炭化水素基がカルボニル基に結合した基であり、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル又はイソバレリル基である。
【００３７】
尚、上記「Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基」は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基が置換していてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6アルキル基が不飽和結合していてもよい。そのような基としては、例えば、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基；メトキシアセチルのようなＣ1−Ｃ6アルコキシアルキルカルボニル基；(Ｅ)−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基である。Ｘが窒素原子である場合の窒素原子の置換基及び置換基群αにおいて、好適には、アセチル又はプロピオニル基であり、更に好適には、アセチル基である。
【００３８】
本発明において、「Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル基」とは、前記「Ｃ6−Ｃ10アリール基」がカルボニル基に結合した基であり、例えば、ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２,４,６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリールカルボニル基等の芳香族アシル基が挙げられる。Ｘが窒素原子である場合の窒素原子の置換基及び置換基群αにおいて、好適には、ベンゾイル基である。
【００３９】
本発明において、「Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ基」とは、炭素数１乃至６個の脂肪族炭化水素基又は水素原子がカルボニルオキシ基に結合した基であり、例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ピバロイルオキシ、バレリルオキシ又はイソバレリルオキシ基である。
【００４０】
尚、上記「Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ基」は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基が置換していてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6アルキル基が不飽和結合していてもよい。そのような基としては、例えば、クロロアセチルオキシ、ジクロロアセチルオキシ、トリクロロアセチルオキシ、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニルオキシ基；メトキシアセチルオキシのようなＣ1−Ｃ6アルコキシアルキルカルボニルオキシ基；(Ｅ)−２−メチル−２−ブテノイルオキシのような不飽和アルキルカルボニルオキシ基である。置換基群αにおいて、好適には、無置換のＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルオキシ基であり、更に好適には、ホルミルオキシ又はアセチルオキシ基である。
【００４１】
本発明において、「Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニルオキシ基」とは、前記「Ｃ6−Ｃ10アリール基」がカルボニルオキシ基に結合した基であり、例えば、ベンゾイルオキシ、α−ナフトイルオキシ又はβ−ナフトイルオキシ基である。
【００４２】
尚、上記「Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニルオキシ基」は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基が置換していてもよく、そのような基としては、例えば、２,４,６−トリメチルベンゾイルオキシ、４−トルオイルオキシのようなＣ1−Ｃ6アルキル化アリールカルボニルオキシ基である。置換基群αにおいて、好適には、ベンゾイルオキシ基である。
【００４３】
本発明において、「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基」とは、前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」がスルホニル基に結合した基であり、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ｎ−プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ｎ−ブタンスルホニル、イソブタンスルホニル、ｓ−ブタンスルホニル、tert−ブタンスルホニル、ｎ−ペンタンスルホニル、イソペンタンスルホニル、２−メチルブタンスルホニル、ネオペンタンスルホニル、n−ヘキサンスルホニル、４−メチルペンタンスルホニル、３−メチルペンタンスルホニル、２−メチルペンタンスルホニル、３,３−ジメチルブタンスルホニル、２,２−ジメチルブタンスルホニル、１,１−ジメチルブタンスルホニル、１,２−ジメチルブタンスルホニル、１,３−ジメチルブタンスルホニル、２,３−ジメチルブタンスルホニル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルカンスルホニル基である。置換基群αにおいては、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルカンスルホニル基であり、更に好適には、メタンスルホニル基である。Ｘの窒素原子の置換基においては、好適には、メタンスルホニル基である。
【００４４】
本発明において、「Ｃ6−Ｃ10アリールスルホニル基」とは、前記「Ｃ6−Ｃ10アリール基」がスルホニル基に結合した基であり、例えば、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニル、α−ナフタレンスルホニル、β−ナフタレンスルホニル基である。置換基群αにおいて、好適には、ベンゼンスルホニル基である。Ｘの窒素原子の置換基において、好適には、ベンゼンスルホニル又はp−トルエンスルホニル基である。
【００４５】
本発明において、「Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基」とは、前記「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基であり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、４−メチルペントキシカルボニル、３−メチルペントキシカルボニル、２−メチルペントキシカルボニル、３,３−ジメチルブトキシカルボニル、２,２−ジメチルブトキシカルボニル、１,１−ジメチルブトキシカルボニル、１,２−ジメチルブトキシカルボニル、１,３−ジメチルブトキシカルボニル、２,３−ジメチルブトキシカルボニルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボニル基である。置換基群αにおいては、好適には、tert−ブトキシカルボニル又はメトキシカルボニル基であり、更に好適には、tert−ブトキシカルボニル基である。
【００４６】
本発明において、「Ｃ6−Ｃ10アリールオキシカルボニル基」とは、前記「Ｃ6−Ｃ10アリールオキシ基」がカルボニル基に結合した基であり、例えば、フェノキシカルボニル、α−ナフタレンオキシカルボニル、β−ナフタレンオキシカルボニル基である。置換基群αにおいて、好適には、フェノキシカルボニル基である。
【００４７】
本発明において、「Ｎ−Ｃ1−Ｃ6アルキルカルバモイル基」とは、前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」がカルバモイル基の窒素原子に結合した基であり、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−ｓ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−イソペンチルカルバモイル、Ｎ−ｓ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ｔ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ネオペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイル基である。置換基群αにおいては、好適には、Ｎ−メチルカルバモイル又はＮ−エチルカルバモイル基である。
【００４８】
本発明において、「Ｎ,Ｎ−ジＣ1−Ｃ6アルキルカルバモイル基」とは、カルバモイル基の窒素原子に同一または異なった前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」が２個置換した基であり、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル基である。置換基群αにおいては、好適には、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル又はＮ,Ｎ−ジエチルカルバモイル基である。
【００４９】
本発明において、「Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基」とは、前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」がアミノ基に結合した基であり、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、４−メチルペンチルアミノ、３−メチルペンチルアミノ、２−メチルペンチルアミノ、１−メチルペンチルアミノ、３,３−ジメチルブチルアミノ、２,２−ジメチルブチルアミノ、１,１−ジメチルブチルアミノ、１,２−ジメチルブチルアミノ、１,３−ジメチルブチルアミノ、２,３−ジメチルブチルアミノ、２−エチルブチルアミノ基である。置換基群αにおいては、好適には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ又はイソプロピルアミノ基である。
【００５０】
本発明において、「ジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基」とは、アミノ基に同一又は異なった前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」が２個置換した基であり、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジｎ−ブチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソブチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジｓ−ブチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジtert−ブチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジｎ−ペンチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソペンチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ２−メチルブチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジネオペンチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ１−エチルプロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ４−メチルペンチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ３−メチルペンチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ２−メチルペンチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ１−メチルペンチルアミノ、Ｎ,Ｎ−エチルメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−イソプロピルメチルアミノ基である。置換基群αにおいては、好適には、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ基である。
【００５１】
本発明において、「Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ基」とは、前記「Ｃ6−Ｃ10アリール基」がアミノ基に結合した基であり、例えば、フェニルアミノ、インデニルアミノ、ナフチルアミノ基である。置換基群αにおいては、好適には、フェニルアミノ基である。
【００５２】
本発明において、「ジＣ6−Ｃ10アリールアミノ基」とは、アミノ基に同一又は異なった前記「Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ基」が２個置換した基であり、例えば、Ｎ,Ｎ−ジフェニルアミノ基である。置換基群αにおいては、好適には、Ｎ,Ｎ−ジフェニルアミノ基である。
【００５３】
本発明において、「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基」とは、前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」が硫黄原子に結合した基であり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、t−ブチルチオ基である。置換基群αにおいては、好適には、メチルチオ基である。
【００５４】
本発明において、「Ｃ6−Ｃ10アリールチオ基」とは、前記「Ｃ6−Ｃ10アリール基」が硫黄原子に結合した基であり、例えば、フェニルチオ、α−ナフタレンチオ、β−ナフタレンチオ基である。置換基群αにおいて、好適には、フェニルチオ基である。
【００５５】
本発明において、「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基」とは、前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」がスルフィニル基に結合した基であり、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、t−ブチルスルフィニル基である。置換基群αにおいては、好適には、メチルスルフィニル基である。
【００５６】
本発明において、「Ｃ6−Ｃ10アリールスルフィニル基」とは、前記「Ｃ6−Ｃ10アリール基」がスルフィニル基に結合した基であり、例えば、フェニルスルフィニル、α−ナフタレンスルフィニル、β−ナフタレンスルフィニル基である。置換基群αにおいて、好適には、フェニルスルフィニル基である。
【００５７】
Ｒ2が置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル基を表す場合、置換基の数は１乃至５個であり、好適には、１乃至３個であり、更に好適には、１乃至２個である。
【００５８】
Ｒ2が置換基を有するＣ1−Ｃ6アルキル基を表し、その置換基の数が２個以上の場合、それらの置換基は互いに同じでも、あるいは異なっていてもよい
Ｒ2が置換基を有するフェニル基又は複素環基を表す場合、置換基の数は１乃至５個であり、好適には、１乃至４個であり、更に好適には、１乃至３個である。
【００５９】
Ｒ2が置換基を有するフェニル基又は複素環基を表し、その置換基の数が２個以上の場合、それらの置換基は互いに同じでも、あるいは異なっていてもよい。
【００６０】
Ｒ２として、好適には、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、又は、置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基（該置換基群αは、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基又はハロゲン原子である。）である。
【００６１】
Ｘは、好適には、酸素原子又は窒素原子（該窒素原子は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基又はＣ6−Ｃ10アリールカルボニル基で置換されていてもよい。）であり、更に好適には、酸素原子である。
【００６２】
「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又はカルボキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。  
【００６３】
塩基性基に基づく塩は、好適には、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、塩酸塩である。
【００６４】
一方、酸性基に基づく塩は、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩である。
【００６５】
本発明の代表化合物としては、例えば、以下の表に記載する化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【００６６】
表中の略号は、以下の通りである。
Ｂｏｃ        ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ          ：ｎ−ブチル
ｃＢｕ        ：シクロブチル
ｃＨｅｘ      ：シクロヘキシル
ｃＰｅｎ      ：シクロペンチル
ｃＰｒ        ：シクロプロピル
Ｅｔ          ：エチル
Ｈｅｘ        ：ｎ−ヘキシル
ｉＢｕ        ：イソブチル
ｉＰｒ        ：イソプロピル
Ｍｅ          ：メチル
ｎｅｏＰｅｎ  ：ネオペンチル
Ｐｅｎ        ：ｎ−ペンチル
Ｐｈ          ：フェニル
Ｐｒ          ：ｎ−プロピル
ｓＢｕ        ：ｓｅｃ−ブチル
ｔＢｕ        ：ｔｅｒｔ−ブチル
【００６７】
【化９】
2006124375.tif 000010
【００６８】
（表２）
――――――――――――――――――――――――
化合物     Ｘ        Ｒ2
番  号
――――――――――――――――――――――――
1           O         Me
2           O         Et
3           O         Pr
4           O         iPr
5           O         Bu
6           O         iBu
7           O         sBu
8           O         tBu
9           O         Pen
10          O         neoPen
11          O         Hex
12          O         CF3CH2-
13          O         cPrCH2-
14          O         cBuCH2-
15          O         cPenCH2-
16          O         cHexCH2-
17          O         CH2=CHCH2-
18          O         CH2=CHC(Me)H-
19          O         MeCH=CHCH2-
20          O         CH≡CCH2-
21          O         MeC≡CCH2-
22          O         CH≡CHC(Me)H-
23          O         PhCH2-
24          O         PhC(Me)H-
25          O         Ph-CH2CH2-
26          O         HOCOCH2-
27          O         HCOCH2-
28          O         MeCOCH2-
29          O         PhCOCH2-
30          O         MeOCOCH2-
31          O         PhOCOCH2-
32          O         NH2COCH2-
33          O         MeNHCOCH2-
34          O         Me2NCOCH2-
35          O         HOCH2-
36          O         MeOCH2-
37          O         MeOCH2CH2-
38          O         PhOCH2-
39          O         MeCOOCH2-
40          O         PhCOOCH2-
41          O         NH2CH2-
42          O         MeNHCH2-
43          O         Me2NCH2-
44          O         PhNHCH2-
45          O         Ph2NCH2-
46          O         HSCH2-
47          O         MeSCH2-
48          O         MeSCH2CH2-
49          O         PhSCH2-
50          O         MeSOCH2-
51          O         PhSOCH2-
52          O         MeSO2CH2-
53          O         PhSO2CH2-
54          O         HOSO2CH2-
55          O         CH2F-
56          O         CHF2-
57          O         CF3-
58          O         CCl3-
59          O         NO2CH2-
60          O         NO2CH2 CH2-
61          O         NCCH2-
62          O         NCCH2 CH2-
63          O         cPr
64          O         1-Me-cPr
65          O         2-Me-cPr
66          O         cBu
67          O         3,3-Me2-cBu
68          O         cPen
69          O         3,3-Me2-cPen
70          O         cHex
71          O         4-Me-cHex
72          O         Ph
73          O         2-Me-Ph
74          O         3-Me-Ph
75          O         4-Me-Ph
76          O         3-Et-Ph
77          O         4-Et-Ph
78          O         2-Pr-Ph
79          O         4-Pr-Ph
80          O         3-Bu-Ph
81          O         4-Bu-Ph
82          O         2-Pen-Ph
83          O         4-Pen-Ph
84          O         3-Hex-Ph
85          O         4-Hex-Ph
86          O         2-iPr-Ph
87          O         4-iPr-Ph
88          O         4-iBu-Ph
89          O         4-sBu-Ph
90          O         4-neoPen-Ph
91          O         2-CH2F-Ph
92          O         4-CH2F-Ph
93          O         3-CHF2-Ph
94          O         4-CHF2-Ph
95          O         2-CF3-Ph
96          O         3-CF3-Ph
97          O         4-CF3-Ph
98          O         2-CCl3-Ph
99          O         3-CCl3-Ph
100         O         4-CCl3-Ph
101         O         3-CBr3-Ph
102         O         2-cPr-Ph
103         O         3-cPr-Ph
104         O         4-cPr-Ph
105         O         2-cBu-Ph
106         O         4-cBu-Ph
107         O         3-cPen-Ph
108         O         4-cPen-Ph
109         O         2-cHex-Ph
110         O         4-cHex-Ph
111         O         2-CH2=CH-Ph
112         O         3-(CH2=CH)-Ph
113         O         3-(MeCH=CH)-Ph
114         O         4-(CH2=CHCH2)-Ph
115         O         4-{CH2=CHCH(Me)}-Ph
116         O         2-(CH≡C)-Ph
117         O         4-(CH≡C)-Ph
118         O         3-(MeC≡C)-Ph
119         O         2-(CH≡CCH2)-Ph
120         O         4-(MeC≡CCH2)-Ph
121         O         2-Ph-Ph
122         O         4-Ph-Ph
123         O         2-HOCO-Ph
124         O         3-HOCO-Ph
125         O         4-HOCO-Ph
126         O         2-HCO-Ph
127         O         3-HCO-Ph
128         O         4-HCO-Ph
129         O         2-MeCO-Ph
130         O         3-MeCO-Ph
131         O         4-MeCO-Ph
132         O         2-PhCO-Ph
133         O         3-PhCO-Ph
134         O         2-MeO-Ph
135         O         3-MeO-Ph
136         O         4-MeO-Ph
137         O         2-EtO-Ph
138         O         4-EtO-Ph
139         O         2-PrO-Ph
140         O         3-PrO-Ph
141         O         4-iPrO-Ph
142         O         3-BuO-Ph
143         O         4-iBuO-Ph
144         O         3-PenO-Ph
145         O         4-neoPenO-Ph
146         O         4-HexO-Ph
147         O         2-PhO-Ph
148         O         4-PhO-Ph
149         O         2-NH2CO-Ph
150         O         3-NH2CO-Ph
151         O         3-MeNHCO-Ph
152         O         3-Me2NCO-Ph
153         O         2-HO-Ph
154         O         4-HO-Ph
155         O         2-MeOCO-Ph
156         O         4-MeOCO-Ph
157         O         4-PhOCO-Ph
158         O         3-MeCOO-Ph
159         O         4-PhCOO-Ph
160         O         2-NH2-Ph
161         O         4-NH2-Ph
162         O         2-MeNH-Ph
163         O         3-MeNH-Ph
164         O         4-MeNH-Ph
165         O         3-EtNH-Ph
166         O         4-PrNH-Ph
167         O         3-PrNH-Ph
168         O         2-iPrNH-Ph
169         O         3-iPrNH-Ph
170         O         4-iPrNH-Ph
171         O         2-BuNH-Ph
172         O         3-BuNH-Ph
173         O         3-sBuH-Ph
174         O         2-iBuNH-Ph
175         O         3-iBuNH-Ph
176         O         4-iBuNH-Ph
177         O         3-PenNH-Ph
178         O         3-neoPenNH-Ph
179         O         4-neoPenNH-Ph
180         O         3-HexNH-Ph
181         O         4-Me2N-Ph
182         O         3-Et2N-Ph
183         O         3-Me2N-Ph
184         O         3-PhNH-Ph
185         O         4-Ph2N-Ph
186         O         2-HS-Ph
187         O         2-MeS-Ph
188         O         2-PhS-Ph
189         O         2-MeSO-Ph
190         O         2-PhSO-Ph
191         O         2-MeSO2-Ph
192         O         2-HOSO2-Ph
193         O         2-F-Ph
194         O         3-F-Ph
195         O         4-F-Ph
196         O         2-Cl-Ph
197         O         3-Cl-Ph
198         O         4-Cl-Ph
199         O         4-Br-Ph
200         O         2-NO2-Ph
201         O         3-NO2-Ph
202         O         4-NO2-Ph
203         O         2-cyano-Ph
204         O         3-cyano-Ph
205         O         4-cyano-Ph
206         O         2,4-Me2-Ph
207         O         3,5-Me2-Ph
208         O         3,5-Me2-4-NH2-Ph
209         O         3,5-Me2-4-MeNH-Ph
210         O         3,5-Me2-4-BocNH-Ph
211         O         3,5-Me2-4-NO2-Ph
212         O         3,5-Me2-4-cyano-Ph
213         O         2,4-F2-Ph
214         O         2,4-Cl2-Ph
215         O         2,3,4,5,6-F5-Ph
216         O         1H-1-Me-pyrrol-2-yll
217         O         2-furyl
218         O         2-thienyl
219         O         1H-1-Me-pyrazol-3-yl
220         O         1H-1-Me-imidazol-2-yl
221         O         3-isooxazolyl
222         O         2-oxazolyl
223         O         3-isothiazolyl
224         O         2-thiazolyl
225         O         1H-1Me-1,2,3-triazol-4-yl
226         O         1,2,4-oxadiazol-3-yl
227         O         1,2,4-thiadiazole-3-yl
228         O         2-pyridyl
229         O         3-pyridyl
230         O         4-pyridyl
231         O         3-pyridazinyl
232         O         2-pyrimidinyl
233         O         1,3,5-triazine-2-yl
234         S         Me
235         S         Et
236         S         Pr
237         S         iPr
238         S         Bu
239         S         iBu
240         S         sBu
241         S         tBu
242         S         Pen
243         S         neoPen
244         S         Hex
245         S         NH2CH2-
246         S         MeNHCH2-
247         S         Me2NCH2-
248         S         cPr
249         S         1-Me-cPr
250         S         2-Me-cPr
251         S         cBu
252         S         3,3-Me2-cBu
253         S         cPen
254         S         3,3-Me2-cPen
255         S         cHex
256         S         4-Me-cHex
257         S         Ph
258         S         4-Me-Ph
259         S         3,5-Me2-Ph
260         S         4-F-Ph
261         S         3,5-F2-Ph
262         S         3-NH2-Ph-
263         S         4-NH2-Ph-
264         S         2-MeNH-Ph
265         S         3-MeNH-Ph
266         S         4-MeNH-Ph
267         S         3-EtNH-Ph
268         S         3-PrNH-Ph
269         S         3-iPrNH-Ph
270         S         3-BuNH-Ph
271         S         3-iBuNH-Ph
272         S         2-NO2-Ph
273         S         3-NO2-Ph
274         S         4-NO2-Ph
275         S         1H-1-Me-pyrrol-2-yl
276         S         2-furyl
277         S         2-thienyl
278         S         1H-1-Me-pyrazol-3-yl
279         S         1H-1-Me-imidazol-2-yl
280         S         3-isooxazolyl
281         S         2-oxazolyl
282         S         3-isothiazolyl
283         S         2-thiazolyl
284         S         1H-1Me-1,2,3-triazol-4-yl
285         S         1,2,4-oxadiazol-3-yl
286         S         1,2,4-thiadiazole-3-yl
287         S         2-pyridyl
288         S         3-pyridyl
289         S         4-pyridyl
290         S         3-pyridazinyl
291         S         2-pyrimidinyl
292         S         1,3,5-triazine-2-yl
――――――――――――――――――――――――
本発明の一般式（ＩＩ）を有する化合物に於て、好適な化合物としては、例示化合物番号：１〜１７、２１、２３、２８、３０、３２、３４、３６、３７、３８、４７、４９、５２、５７、５９、６１、６８、７０、７３、７５、７７、８７、９７、１１３、１１８、１２０、１２２、１３０、１３３、１３６、１５０、１５２、１３６、１５８、１６２、１６３、１６５〜１６９、１７２〜１７５、１７７、１８０、１８１、１８４、１９１、１９３、１９５、１９６、１９８、２０２、２０４、２０５、２０７〜２１１、２１２、２１３、２２１、２２３、２３４〜２３６、２３９、２４１、２４３、２４７、２５３、２５７、２５９、２６０、２６１、２６３、２７４、２８２、２８４、２８７、２８９、２９０、２９１
である。
更に好適には、例示化合物番号：１、２、４、３０、３４、３７、４７、６８、７５、１３６、１６３、１６５、１６７、１６９、１７５、１８４、１９５、２０２、２０５、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１３、２５７、２６０、２８２、２９１
である。
【００６９】
より好適には、
例示化合物番号１：（２−{４−[(２,４−ジオキソ−１,３−チアゾリジン−５−イル)メチル]フェノキシ}−Ｎ−(５−メトキシ−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド）、
例示化合物番号１６９：（２−{４−[２,４−ジオキソ−１,３−チアゾリジン−５−イル]メチル}フェノキシ}−Ｎ−[５−(３−イソプロピルアミノフェノキシ)−２−ニトロフェニル]−Ｎ−メチルアセトアミド）、
例示化合物番号２０８：（Ｎ−[５−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−２−ニトロフェニル]−２−{４−[２,４−ジオキソ−１,３−チアゾリジン−５−イル]メチル}フェノキシ}−Ｎ−メチルアセトアミド）、
例示化合物番号２１０：（４−{３−[({４−[(２,４−ジオキソ−１,３−チアゾリジン−５−イル)メトキシ]フェノキシ}アセチル)(メチル)アミノ]−４−ニトロフェノキシ}−２,６−ジメチルフェニルカルバミン酸  t−ブチル）、
例示化合物番号２１１：（Ｎ−[５−(３,５−ジメチル−４−ニトロフェノキシ)−２−ニトロフェニル]−２−{４−[２,４−ジオキソ−１,３−チアゾリジン−５−イル]メチル}フェノキシ}−Ｎ−メチルアセトアミド）．
である。
【発明の効果】
【００７０】
本発明は、公知の医薬活性成分である６−置換−１−メチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体（I）の新規な製造中間体（IIａ）及び（III）を提供する。さらに、製造中間体、Ｎ−(５−置換−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアミン類（II）を高収率且つ高純度で得られる製造方法、並びに、当該製造中間体（II）の大量合成に適した製造方法を提供する。本発明の製造方法を用いることにより、原料化合物から、ｏｎｅ-ｐｏｔで、製造中間体（II）を簡便に収率よく製造でき、当該製造中間体を大量合成する場合にも収率良く高純度で、安価な試薬を用いて簡便な操作で製造することができる。
【００７１】
また、６−置換−１−メチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体（I）も、従来のようなメチルアミノ基の保護反応が必要なＮ−(５−置換−２−アミノフェニル)−Ｎ−メチルアミンを経ず、本発明の方法で製造可能な、Ｎ−(５−置換−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアミン類（II）から、保護反応を実施することなしに短工程で効率よく、製造する事が可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７２】
本発明の化合物（Ｉ）、化合物(ＩＩ)、化合物(ＩＩａ)及び化合物（ＩＩＩ）を製造する方法について、以下に詳細に説明する。
【００７３】
化合物（ＩＩ）は、例えば、以下の方法により製造することができる。
【００７４】
なお、新規な製造中間体である化合物(ＩＩａ)は、化合物（ＩＩ）において、Ｒ２が、置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至５個の基で置換されていてもよいフェニル基である化合物であり、より具体的には、Ｒ２を、４−置換−３，４−ジメチルフェニル−４−イルで置換した化合物であり、化合物(ＩＩ)に包含される化合物である。化合物(ＩＩａ)は、下記の化合物(ＩＩ)の製造方法に従って製造されるが、より具体的には、後述する第２工程において、Ｎ−(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアミンを、ヒドロキシアリール類である下記一般式（Ｖ）で表される化合物と反応させて製造することができ、この反応を、特に第２ａ工程として後述する。
【００７５】
【化１０】
2006124375.tif 000011
【００７６】
上記式中及び以下の記載において、Ｒ1、Ｒ２及びＸは、前述したものと同意義を示す。
【００７７】
本発明の方法は、化合物２,４−ジクロロニトロベンゼンとメチルアミンとを反応させ、Ｎ−(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアミンを製造する第１工程の後、Ｎ−(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアミンを単離することなく、水、アルコール類、フェノール類、硫化水素、メルカプタン類、アンモニア、アミン類、またはアミド類とを反応させ化合物（ＩＩ）を製造する第２工程からなる。なお、第１工程で製造されるＮ−(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアニリンを単離したい場合には、例えば特許文献３に記載の方法に準じて単離することができる。
【００７８】
以下に第１工程および第２工程について詳しく説明する。
（第１工程）
第１工程は、化合物２,４−ジクロロニトロベンゼンを、常圧下、不活性溶媒中、メチルアミンと反応させ、Ｎ−(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアミンを製造する工程である。
【００７９】
本工程で用いられる不活性溶媒としては、原料となる化合物２,４−ジクロロニトロベンゼン、メチルアミン、およびＮ−(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアミンをある程度以上溶解し、反応を阻害しないものであれば特に限定はない。そのような溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジブチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジメチルセロソルブ、テトラヒドロフラン、又はジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、又はヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシドまたはスルホラン等のスホキシド類；もしくはこれらの混合溶媒が挙げられ、好適には、エーテル類、アミド類、又はスルホキシド類であり、更に好適には、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、又はジメチルスルホキシドである。
【００８０】
本工程で用いられるメチルアミンは、気体のまま、または溶液として添加される。溶液として添加される場合、溶媒としてはメチルアミンを溶解するものであれば特に限定はない。そのような溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブチルアルコール、t−ブチルアルコール又はメチルセロソルブ等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、又はメシチレン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジブチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジメチルセロソルブ、テトラヒドロフラン、又はジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、又はヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類：もしくはジメチルスルホキシド又はスルホラン等のスホキシド類が挙げられ、好適には、水、アルコール類、エーテル類、アミド類、又はスルホキシド類であり、更に好適には、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、又はジメチルスルホキシドである。
【００８１】
本工程において、メチルアミン溶液を用いる場合その濃度には特に限定はないが、通常１％乃至飽和溶液であり、好適には、１０％乃至飽和溶液であり、更に好適には、２０％乃至飽和溶液である。  
【００８２】
本工程で使用されるメチルアミンの量は、用いられる化合物（Ｉ）に対して１当量以上であれば特に限定はないが、好適には、１乃至１０当量であり、更に好適には、３乃至６当量である。
【００８３】
本工程の反応温度は、特に限定はないが、通常、０℃乃至還流温度であり、好適には、室温乃至１２０℃であり、更に好適には、４０℃乃至９０℃である。  
【００８４】
本工程における常圧とは大気圧を示すが、反応容器等の構造等の理由によっては大気圧を下回ってもよいし、越えてもよい。この圧力に制限はないが、通常０.５乃至１０気圧であり、好適には、０.９乃至２気圧である。  
【００８５】
本工程の反応時間には特に限定はないが、通常１５分乃至２４時間であり、好適には、１５分乃至６時間であり、更に好適には、３０分乃至３時間である。  
【００８６】
本工程の反応終了後は後処理することなく引き続き第２工程を実施する。
（第２工程）
第２工程は、上記第１工程で製造したＮ−(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアニリンを単離することなく、第１工程に引き続き実施する。
【００８７】
第２工程は、Ｎ−(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアニリンを単離することなく、塩基の存在下、水、アルコール類、ヒドロキシアリール類、硫化水素、メルカプタン類、アンモニア、アミン類、又はアミド類と反応させ、化合物（ＩＩ）を製造する工程である。
【００８８】
本工程では、第１工程で使用した不活性溶媒をそのまま使用する。
【００８９】
本工程で用いられる塩基は、水、アルコール類、ヒドロキシアリール類、硫化水素、メルカプタン類、アンモニア、アミン類、又はアミド類とをあらかじめ反応させ塩としておいたものを直接反応させてもよい。
【００９０】
本工程で用いられる塩基の量は、用いられる水、アルコール類、ヒドロキシアリール類、硫化水素、メルカプタン類、アンモニア、アミン類、又はアミド類に対して通常、１乃至２当量であり、好適には、１乃至１.６当量であり、更に好適には、１.２当量である。
【００９１】
本工程で用いられるアルコール類は、置換基を有していてもよい直鎖又は分枝のＣ1−Ｃ6アルキルアルコールであれば特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブチルアルコール、s−ブチルアルコール、t−ブチルアルコール、ペンタノール、イソペンチルアルコール、s−ペンチルアルコール、t−ペンチルアルコール、ネオペンチルアルコール、ヘキサノール、アリルアルコール、プロパルギルアルコール、ベンジルアルコール、ピリジン−４−イルメタノール、２−メトキシエタノール、２−メチルチオエタノール、２,２,２−トリフロロエタノール、又は２−シアノエタノール等であり、好適には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブチルアルコール、s−ブチルアルコール、t−ブチルアルコール、アリルアルコール、プロパルギルアルコール又はベンジルアルコールである。
【００９２】
本工程で用いられるヒドロキシアリール類には特に限定はないが、例えば、フェノール、２−メチルフェノール、４−メチルフェノール、４−エチルフェノール、４−プロピルフェノール、３−イソプロピルフェノール、４−フェニルフェノール、４−カルボキシフェノール、４−ホルミルフェノール、４−アセチルフェノール、４−ベンゾイルフェノール、４−メトキシフェノール、２−エトキシフェノール、４−プロポキシフェノール、３−イソプロポキシフェノール、４−フェノキシフェノール、４−アミノフェノール、２−(Ｎ−メチルアミノ)フェノール、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェノール、３−(Ｎ−イソプロピルアミノ)フェノール、４−アミノ−３,５−ジメチルフェノール、３−モルホリノフェノール、４−(Ｎ−フェニルアミノ)フェノール、４−(Ｎ,Ｎ−ジフェニルアミノ)フェノール、４−(Ｎ−メチルカルバモイル)フェノール、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)フェノール、４−(メチルチオ)フェノール、２−(フェニルチオ)フェノール、３−(メチルスルフィニル)フェノール、４−(フェニルスルフィニル)フェノール、４−(メチルスルホニル)フェノール、３−(フェニルスルホニル)フェノール、３−ヒドロキシベンゼンスルホン酸、２−フロロフェノール、３−フロロフェノール、４−フロロフェノール、３,５−ジフロロフェノール、２−クロロフェノール、４−クロロフェノール、２,４−ジクロロフェノール、４−ブロモフェノール、３−ニトロフェノール、３,５−ジメチル−４−ニトロフェノール、２−シアノフェノール、３−シアノフェノール、４−シアノフェノール、２−ヒドロキシピリジン（２−ピリドンの互変異体）、３−ヒドロキシピリジン、４−ヒドロキシピリジンであり、好適には、フェノール、４−メチルフェノール、３−イソプロピルフェノール、３,５−ジメチルフェノール、４−メトキシフェノール、３−イソプロポキシフェノール、４−アミノフェノール、２−(Ｎ−メチルアミノ)フェノール、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェノール、３−(Ｎ−イソプロピルアミノ)フェノール、４−アミノ−３,５−ジメチルフェノール、３−モルホリノフェノール、４−(メチルチオ)フェノール、２−フロロフェノール、３−フロロフェノール、４−フロロフェノール、３,５−ジフロロフェノール、２−クロロフェノール、４−クロロフェノール、２,４−ジクロロフェノール、４−ブロモフェノール、３−ニトロフェノール、３,５−ジメチル−４−ニトロフェノール、３−シアノフェノール、４−シアノフェノールである。
【００９３】
本工程で用いられるメルカプタン類には特に限定はないが、例えば、メチルメルカプタン、エチルメルカプタン、プロピルメルカプタン、イソプロピルメルカプタン、ブチルメルカプタン、イソブチルメルカプタン、s−ブチルメルカプタン、t−ブチルメルカプタン、ペンチルメルカプタン、イソペンチルメルカプタン、s−ペンチルメルカプタン、t−ペンチルメルカプタン、ネオペンチルメルカプタン、ヘキシルメルカプタン、アリルメルカプタン、プロパルギルメルカプタン、ベンジルメルカプタン、ピリジン−４−イルメチルメルカプタン、２−メトキシエチルメルカプタン、フェニルメルカプタン、２−メチルフェニルメルカプタン、４−メチルフェニルメルカプタン、４−エチルフェニルメルカプタン、４−プロピルフェニルメルカプタン、３−イソプロピルフェニルメルカプタン、４−フェニルメルカプタン、４−カルボキシフェニルメルカプタン、４−アセチルフェニルメルカプタン、４−メトキシフェニルメルカプタン、２−エトキシフェニルメルカプタン、４−プロポキシフェニルメルカプタン、３−イソプロポキシフェニルメルカプタン、４−フェノキシフェニルメルカプタン、４−アミノフェニルメルカプタン、２−(Ｎ−メチルアミノ)フェニルメルカプタン、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニルメルカプタン、３−(Ｎ−イソプロピルアミノ)フェニルメルカプタン、４−アミノ−３,５−ジメチルフェニルメルカプタン、３−モルホリノフェニルメルカプタン、４−(Ｎ−フェニルアミノ)フェニルメルカプタン、４−(メチルチオ)フェニルメルカプタン、２−(フェニルチオ)フェニルメルカプタン、３−(メチルスルフィニル)フェニルメルカプタン、４−(メチルスルホニル)フェニルメルカプタン、３−(フェニルスルホニル)フェニルメルカプタン、２−フロロフェノニルメルカプタン、３−フロロフェニルメルカプタン、４−フロロフェニルメルカプタン、３,５−ジフロロフェニルメルカプタン、２−クロロフェニルメルカプタン、４−クロロフェニルメルカプタン、２,４−ジクロロフェニルメルカプタン、３−ニトロフェニルメルカプタン、３,５−ジメチル−４−ニトロフェニルメルカプタン、２−シアノフェニルメルカプタン、３−シアノフェニルメルカプタン、４−シアノフェニルメルカプタン、２−ピリジルメルカプタン（２−チオピリドンの互変異体）、３−ピリジルメルカプタン、４−ピリジルメルカプタンであり、好適には、メチルメルカプタン、エチルメルカプタン、プロピルメルカプタン、イソプロピルメルカプタン、ブチルメルカプタン、イソブチルメルカプタン、t−ブチルメルカプタン、ネオペンチルメルカプタン、アリルメルカプタン、ベンジルメルカプタン、ピリジン−４−イルメチルメルカプタン、フェニルメルカプタン、４−メチルフェニルメルカプタン、４−エチルフェニルメルカプタン、４−プロピルフェニルメルカプタン、３−イソプロピルフェニルメルカプタン、４−フェニルメルカプタン、４−カルボキシフェニルメルカプタン、４−メトキシフェニルメルカプタン、３−イソプロポキシフェニルメルカプタン、４−フェノキシフェニルメルカプタン、４−アミノフェニルメルカプタン、２−(Ｎ−メチルアミノ)フェニルメルカプタン、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニルメルカプタン、３−(Ｎ−イソプロピルアミノ)フェニルメルカプタン、４−アミノ−３,５−ジメチルフェニルメルカプタン、３−モルホリノフェニルメルカプタン、４−(Ｎ−フェニルアミノ)フェニルメルカプタン、４−(メチルチオ)フェニルメルカプタン、２−(フェニルチオ)フェニルメルカプタン、３−(メチルスルフィニル)フェニルメルカプタン、４−(メチルスルホニル)フェノール、３−(フェニルスルホニル)フェノール、２−フロロフェノニルメルカプタン、３−フロロフェニルメルカプタン、４−フロロフェニルメルカプタン、３,５−ジフロロフェニルメルカプタン、２−クロロフェニルメルカプタン、４−クロロフェニルメルカプタン、２,４−ジクロロフェニルメルカプタン、３−ニトロフェニルメルカプタン、３,５−ジメチル−４−ニトロフェニルメルカプタン、２−シアノフェニルメルカプタン、３−シアノフェニルメルカプタン、４−シアノフェニルメルカプタン、２−ピリジルメルカプタン（２−チオピリドンの互変異体）、３−ピリジルメルカプタン、４−ピリジルメルカプタンである。
【００９４】
本工程で用いられるアミン類は特に限定はないが、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、ｓ−ブチルアミン、t−ブチルアミン、ペンチルアミン、イソペンチルアミン、ｓ−ペンチルアミン、ｔ−ペンチルアミン、ネオペンチルアミン、ヘキシルアミン、アリルアミン、プロパルギルアミン、ベンジルアミン、ピリジン−４−イルメチルアミン、２−メトキシエチルアミン、フェニルアミン、２−メチルフェニルアミン、４−メチルフェニルアミン、４−エチルフェニルアミン、４−プロピルフェニルアミン、３−イソプロピルフェニルアミン、４−フェニルアミン、４−カルボキシフェニルアミン、４−メトキシフェニルアミン、２−エトキシフェニルアミン、４−プロポキシフェニルアミン、３−イソプロポキシフェニルメルアミン、４−フェノキシフェニルアミン、２−(Ｎ−メチルアミノ)フェニルアミン、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニルアミン、３−(Ｎ−イソプロピルアミノ)フェニルアミン、４−アミノ−３,５−ジメチルフェニルアミン、３−モルホリノフェニルアミン、４−(Ｎ−フェニルアミノ)フェニルメルアミン、４−(メチルチオ)フェニルメルアミン、２−(フェニルチオ)フェニルアミン、３−(メチルスルフィニル)フェニルアミン、４−(メチルスルホニル)フェニルアミン、３−(フェニルスルホニル)フェニルアミン、２−フロロフェノニルアミン、３−フロロフェニルアミン、４−フロロフェニルアミン、３,５−ジフロロフェニルアミン、２−クロロフェニルアミン、４−クロロフェニルアミン、２,４−ジクロロフェニルアミン、３−ニトロフェニルアミン、３,５−ジメチル−４−ニトロフェニルアミン、２−シアノフェニルアミン、３−シアノフェニルメルカプタン、４−シアノフェニルアミン、２−ピリジルアミン、３−ピリジルアミン、４−ピリジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピロリジン、モルホリン、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミンであり、好適には、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、t−ブチルアミン、ネオペンチルアミン、ヘキシルアミン、アリルアミン、ベンジルアミン、ピリジン−４−イルメチルアミン、フェニルアミン、２−メチルフェニルアミン、４−メチルフェニルアミン、４−エチルフェニルアミン、３−イソプロピルフェニルアミン、４−フェニルアミン、４−メトキシフェニルアミン、２−エトキシフェニルアミン、３−イソプロポキシフェニルアミン、４−フェノキシフェニルアミン、２−(Ｎ−メチルアミノ)フェニルアミン、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニルアミン、３−(Ｎ−イソプロピルアミノ)フェニルアミン、４−アミノ−３,５−ジメチルフェニルアミン、３−モルホリノフェニルアミン、４−(Ｎ−フェニルアミノ)フェニルメルアミン、４−(メチルチオ)フェニルメルアミン、２−(フェニルチオ)フェニルアミン、３−(メチルスルフィニル)フェニルアミン、４−(メチルスルホニル)フェニルアミン、２−フロロフェノニルアミン、３−フロロフェニルアミン、４−フロロフェニルアミン、３,５−ジフロロフェニルアミン、２−クロロフェニルアミン、４−クロロフェニ��アミン、２,４−ジクロロフェニルアミン、３−ニトロフェニルアミン、３,５−ジメチル−４−ニトロフェニルアミン、２−シアノフェニルアミン、３−シアノフェニルメルカプタン、４−シアノフェニルアミン、３−ピリジルアミン、４−ピリジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピロリジン、モルホリン、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミンである。
【００９５】
本工程で用いられるアミド類には特に限定はないが、例えば、アセタミド、ベンツアミド、メタンスルホニルアミド、ベンゼンスルホニルアミド、Ｎ−メチルアセタミド、Ｎ−イソプロピルアセタミド、Ｎ−フェニルアセタミド、Ｎ−メチルベンツアミド、Ｎ−メチルメタンスルホニルアミド、Ｎ−ブチルメタンスルホニルアミド、Ｎ−メチルベンゼンスルホニルアミドがあり、好適には、アセタミド、ベンツアミド、メタンスルホニルアミド、Ｎ−メチルアセタミド、Ｎ−イソプロピルアセタミド、Ｎ−メチルメタンスルホニルアミドがある。
【００９６】
本工程の反応温度は特に限定はないが、通常０℃乃至還流温度、好適には、室温乃至１８０℃、更に好適には、４０℃乃至１５０℃である。  
【００９７】
本工程の反応時間には特に限定はないが、通常１５分乃至２４時間、好適には、１５分乃至６時間、更に好適には、３０分乃至３時間である。
【００９８】
本工程の反応終了後、又は、後処理後、生成物である化合物（ＩＩ）の物性に応じて、酸性、中性、又は塩基性にした後、抽出、濾別等の単離操作を行う。単離後、生成物は、そのまま使用してもよいし、あるいは必要に応じて、蒸留、再結晶、昇華、分配、もしくはクロマトグラフィー等の通常の精製法で精製したのち使用してもよい。
【００９９】
特に、第２工程において酸化性の不純物が副生し、目的とする化合物（Ｉ）の収率が低下したり、純度を低下させることがある。このような場合は、不活性溶媒を脱気する、あるいは抗酸化剤を添加する、もしくは不活性溶媒を脱気しさらに抗酸化剤を添加すると、不純物の副生が抑えられ、目的の化合物（Ｉ）を簡便な操作で高収率かつ高純度に得る事ができる。抗酸化剤としては抗酸化効果が認められているものであれば特に限定はないが、好適には、２,４−ジ−t−ブチル−４−メチルフェノールである。
（第２ａ工程）
第２ａ工程は、本発明の新規な製造中間体である化合物（ＩＩａ）を製造する工程であり、単離されたＮ−(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアニリンもしくは、第１工程で製造されたＮ−(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアニリンを単離することなく、塩基の存在下、ヒドロキシアリール類のひとつである化合物（Ｖ）：
【０１００】
【化１１】
2006124375.tif 000012
【０１０１】
（式中、Ｒ１は、前述したものと同意義を示す。）
と反応させ、化合物（ＩＩａ）を製造する工程を特に取り出して記載したものであり、上述の第２工程に記載の方法に準じて、行うことが出来る。
【０１０２】
本工程で用いられる塩基は、化合物（Ｖ）とをあらかじめ反応させ塩としておいたものを直接反応させてもよい。本工程で用いられる塩基の量は、上述の第２工程と同様に、化合物（Ｖ）に対して通常、１乃至２当量であり、好適には、１乃至１.６当量であり、更に好適には、１.２当量である。
【０１０３】
本工程の反応温度は特に限定はないが、通常０℃乃至還流温度、好適には、室温乃至１８０℃、更に好適には、４０℃乃至１５０℃である。  
【０１０４】
本工程の反応時間には特に限定はないが、通常１５分乃至２４時間、好適には、１５分乃至６時間、更に好適には、３０分乃至３時間である。
【０１０５】
本工程の反応終了後、又は、後処理後、生成物である化合物（ＩＩａ）の物性に応じて、酸性、中性、又は塩基性にした後、抽出、濾別等の単離操作を行う。単離後、生成物は、そのまま使用してもよいし、あるいは必要に応じて、蒸留、再結晶、昇華、分配、もしくはクロマトグラフィー等の通常の精製法で精製したのち使用してもよい。
【０１０６】
第２ａ工程において、上記第２工程と同様に、酸化性の不純物が副生し、目的とする化合物（Ｉ）の収率が低下したり、純度を低下させることがある。このような場合は、上記第２工程に記載のごとく、不活性溶媒を脱気する、あるいは抗酸化剤を添加する、もしくは不活性溶媒を脱気しさらに抗酸化剤を添加すると、不純物の副生が抑えられ、目的の化合物（Ｉ）を簡便な操作で高収率かつ高純度に得る事ができる。抗酸化剤としては抗酸化効果が認められているものであれば特に限定はないが、好適には、２,４−ジ−t−ブチル−４−メチルフェノールである。
【０１０７】
次に、本発明の化合物（Ｉ）及びその製造中間体である化合物（ＩＩＩ）を製造する方法について、以下に詳細に説明する。
【０１０８】
【化１２】
2006124375.tif 000013
【０１０９】
上記式中及び以下の記載において、Ｒ２及びＸは、前述したものと同意義を示す。
（第３工程）
第３工程は、化合物（ＩＩ）と４−[(２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル)メチル]フェノキシ酢酸とを縮合させ、本発明の化合物（ＩＩＩ）を製造する工程である。
【０１１０】
本工程は、以下に詳しく述べる、酸ハライド法、活性エステル化法、又は混合酸無水物法で行われる。
（酸ハライド法）
酸ハライド法は、不活性溶媒中、４−[(２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル)メチル]フェノキシ酢酸を塩化チオニル又は塩化オキザリル等のハロゲン化剤と反応させ、ハロゲン化４−[(２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル)メチル]フェノキシアセチルを製造し、化合物（ＩＩ）またはその塩と、不活性溶媒中、塩基の存在下、または非存在下、アミド化させることにより行われる。
【０１１１】
ハロゲン化反応に用いるハロゲン化剤としては、カルボン酸を酸ハロゲン化物に変換可能なものであれば特に限定はない。そのようなハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン等が挙げられ、好適には、塩化チオニル、塩化オキザリル、五塩化リンであり、特に好適には、塩化チオニルである。
【０１１２】
ハロゲン化反応に用いるハロゲン化剤の量は、用いる４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ酢酸に対し、１当量以上であれば特に限定はないが、好適には、１乃至２当量、更に好適には、１乃至１.２当量である。
【０１１３】
用いられる不活性溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定はない。そのような溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルのようなニトリル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホラン、及びそれらの混合物であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エーテル類又はアミド類、及びそれらの混合物であり、更に好適には、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物であり、特に好適には、ジクロロメタン又はアセトニトリルである。
【０１１４】
ハロゲン化反応は触媒を添加することによって反応がより速やかに進行する場合がある。
【０１１５】
触媒を添加する場合、触媒としては通常、アミン、アミンの誘導体又は含窒素へテロ環化合物が用いられる。
【０１１６】
アミンを用いる場合、通常３級アミンが用いられ、そのようなアミンとしては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はトリブチルアミン等のトリアルキルアミン類；Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン等のジアルキルアリールアミン類；もしくはジフェニルメチルアミン等のジアリールアルキルアミン類が挙げられる。  
【０１１７】
アミンの誘導体としては、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド等のＮ,Ｎ−ジアルキルアミド類等が挙げられる。  
【０１１８】
含窒素へテロ環化合物としては、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、イミダゾールまたはトリアゾール等が挙げられる。  
【０１１９】
好適には、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、又はＮ,Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンであり、更に好適には、トリエチルアミン、ジメチルホルムアミド、ピリジン又はＮ,Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンであり、特に好適には、ジメチルホルムアミドである。
【０１２０】
用いる触媒の量は、特に限定はないが、用いるハロゲン化剤に対して、通常０.０１乃至２０当量であり、好適には、０.l乃至１０当量であり、更に好適には、０.３乃至５当量である。  
【０１２１】
本工程における反応温度は、原料化合物、試薬等により異なるが、通常−２０℃乃至１５０℃であり、好適には、−１０℃乃至１００℃であり、更に好適には−１０乃至４０℃である。  
【０１２２】
ハロゲン化反応の反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至８０時間であり、好適には、３０分間乃至４８時間であり、更に好適には、１時間乃至６時間である。  
【０１２３】
ハロゲン化反応の終了後、ハロゲン化４−[(２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル)メチル]フェノキシアセチルもしくはその塩は単離したのちアミド化反応を実施してもよいし、単離しないままアミド化を実施してもよく、好適には、単離しないままアミド化反応を実施したほうがよい。
【０１２４】
アミド化反応は、化合物（ＩＩＩ）を製造する工程であり、ハロゲン化４−[(２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル)メチル]フェノキシアセチルと化合物（ＩＩ）を不活性溶媒中、反応させることにより達成される。
【０１２５】
本工程では塩基を用いると反応が速やかに進行する場合がある。本工程で塩基を使用する場合、用いる塩基とは、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ナノ−５−エン、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(DABCO)、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン(DBU)のような有機アミン類であり、好適には、有機アミン類であり、さらに好適には、トリエチルアミン、トリブチルアミン又はピリジンであり、特に好適には、トリエチルアミンである。
【０１２６】
アミド化反応は通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては反応を阻害しないものであれば特に限定はない。そのような不活性溶媒とは、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルのようなニトリル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；およびそれらの混合物であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エーテル類又はアミド類、およびそれらの混合物であり、更に好適には、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物であり、特に好適には、ジクロロメタン又はアセトニトリルである。
【０１２７】
アミド化反応の反応温度は、原料化合物、試薬等により異なるが、通常、−２０℃乃至１５０℃であり、好適には、−２０℃乃至１００℃である。  
【０１２８】
アミド化反応の反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至８０時間である。好適には１時間乃至４８時間である。
【０１２９】
（活性エステル化法）
活性エステル化法は、塩基の存在下または非存在下、不活性溶媒中、４−[(２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル)メチル]フェノキシ酢酸と活性エステル化剤を反応させ、活性エステル類を製造し、化合物（ＩＩ）と反応させて化合物（ＩＩＩ）を製造することにより行われる。
【０１３０】
活性エステル化法に用いられる活性エステル化剤は、例えば、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、１−ヒドロキシベンズトリアゾール、又はＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシルイミドのようなＮ−ヒドロキシ化合物；ジピリジルジスルフィドのようなジスルフィド化合物；ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド；もしくはカルボニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィンのような縮合剤が挙げられる。
【０１３１】
活性エステル化法に用いられる不活性溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はない。そのような溶媒とは、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルのようなニトリル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホラン、及びそれらの混合物であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エーテル類又はアミド類、及びそれらの混合物であり、更に好適には、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物であり、特に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はアセトニトリルである。
【０１３２】
活性エステル化法で塩基を用いる場合は、前述の酸ハライド法で用いているものと同様の塩基を用いることができる。
【０１３３】
活性エステル化法の反応温度は、原料化合物、試薬等により異なるが、通常−７０℃乃至１５０℃であり、好適には、−２０℃乃至１００℃である。  
【０１３４】
活性エステル化法の反応時間は原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、通常１０分間乃至８０時間、好適には、３０分間乃至１２時間である。
【０１３５】
（混合酸無水物法）
混合酸無水物法は、塩基の存在下または非存在下、不活性溶媒中、４−[(２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル)メチル]フェノキシ酢酸と混合酸無水物化剤を反応させ、混合酸無水物類を製造し、化合物（ＩＩ）と反応させて化合物（ＩＩＩ）を製造することにより行われる。
【０１３６】
混合酸無水物法に用いられる混合酸無水物化剤としては、例えば、塩化アセチル又は塩化ピバロイルのようなハロゲン化アルカノイル類；クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、またはクロロ炭酸フェニルのようなクロロ炭酸類；シアノホスホン酸ジエチル、シアノホスホン酸ジフェニルのようなシアノリン酸類が用いられる。
【０１３７】
混合酸無水物法に用いられる不活性溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はない。そのような溶媒とは、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルのようなニトリル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホラン、及びそれらの混合物であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エーテル類又はアミド類、及びそれらの混合物であり、更に好適には、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物であり、特に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はアセトニトリルである。
【０１３８】
混合酸無水物法で塩基を用いる場合は、前述の酸ハライド法で用いているものと同様の塩基を用いることができる。
【０１３９】
混合酸無水物法の反応温度は、原料化合物、試薬等により異なるが、通常−７０℃乃至１５０℃であり、好適には、２０℃乃至１００℃である。  
【０１４０】
混合酸無水物法の反応時間は原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、通常１０分間乃至８０時間、好適には、３０分間乃至１２時間である。
【０１４１】
酸ハロゲン化、活性エステル化法、および混合酸無水物法の反応終了後、化合物（ＩＩＩ）は通常の後処理の後、必要に応じて中和処理を行った後、抽出、自然晶析等の操作によって反応混合物から分離される。得られた化合物（ＩＩＩ）は、そのまま次の工程に使用いてもよいし、必要であれば、再結晶、再沈殿、クロマトグラフィー等の通常の精製法で精製した後、使用してもよい。
【０１４２】
（第４工程）
第４工程は、溶媒中で、化合物（ＩＩＩ）のニトロ基を還元したのち、さらに分子内で脱水縮合を行わせ、化合物（Ｉ）あるいはその薬理上許容される塩を製造する工程であり、中間体として化合物（ＩＶ）を経て進行している。
【０１４３】
本工程におけるニトロ基の還元は、ニトロ基を還元する方法として一般的に知られている方法を用いることができるが、通常、触媒水素添加によって行われる。
【０１４４】
本工程で用いられる触媒としては、触媒水素添加に通常用いられるものであれば特に限定はない。そのような触媒としては、例えばパラジウム−炭素触媒、白金−炭素触媒、ラネーニッケル、ウィルキンソン錯体等が用いられ、好適には、パラジウム−炭素触媒又は白金−炭素触媒である。
【０１４５】
本工程での水素圧力は１気圧以上であれば特に限定はないが、通常１乃至２０気圧であり、好適には、１乃至１０気圧である。
【０１４６】
本工程で用いられる溶媒としては、化合物（ＩＩＩ）をある程度溶解し反応を阻害しないものであれば特に限定はない。そのような溶媒とは、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸のようなカルボン酸類；酢酸エチル、酢酸ブチルのようなカルボン酸エステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルのようなニトリル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；およびそれらの混合物であり、好適には、アルコール類、カルボン酸類、カルボン酸エステル類、ニトリル類、エーテル類又はアミド類、およびそれらの混合物であり、更に好適には、メタノール、カルボン酸エステル類、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド又はそれらの混合物であり、特に好適には、メタノール、又はメタノールとジメチルアセトアミドの混合溶媒である。
【０１４７】
本工程において酸を添加することにより、反応が促進される場合がある。また、そのまま化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩を取得するために、酸を添加する場合もある。
【０１４８】
本工程において酸を添加する場合、添加する酸には特に限定はないが、例えば、ヒドロキシ酢酸、シュウ酸、クエン酸のような有機酸類；又は塩酸、臭素酸のようなハロゲン化水素酸類が用いられ、好適には、塩酸である。
【０１４９】
本工程において酸を添加する場合、添加する酸の量に特に限定はないが、通常、化合物（ＩＶ）に対し、１乃至１００当量であり、好適には、１乃至１０当量である。
【０１５０】
本工程の反応温度は特に限定はないが、通常、０℃乃至１５０℃で行われ、好適には、室温乃至１００℃である。
【０１５１】
本工程の反応終了後は、後処理後、生成物の物性に応じて酸性、中性、または塩基性にした後、単離操作を行う。単離後、生成物はそのまま、あるいは必要に応じ、再結晶、もしくはクロマトグラフィー等の通常の精製法で精製してもよい。
【実施例】
【０１５２】
以下に本発明の実施例を示し、さらに詳しく説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。  
【０１５３】
（実施例１）
Ｎ−[５−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−２−ニトロフェニル]−Ｎ−メチルアミン（第２ａ工程）
Ｎ−(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアミン４.０gのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（５６mL）溶液に、氷冷下、４−アミノ−３,５−ジメチルフェノール２.９gとカリウムt−ブトキシド２.９gを加え、７５〜８０℃で１時間攪拌した。水７４mLを加えた後、室温まで徐冷した。析出した結晶を濾取して減圧下で乾燥し、目的化合物を黄色結晶として４.９g得た（収率８０％）。
磁気共鳴スペクトル（４００MＨz、CDCl３）δppm：２.２０ (s, ６Ｈ), ２.９０ (d, J = ４.９ Ｈz, ３Ｈ), ３.５７ (s, ２Ｈ), ６.１６−６.２１ (m, ２Ｈ), ６.７１(s, ２Ｈ), ８.１１ (d, J = ９.３ Ｈz, １Ｈ), ８.２０ (brs, １Ｈ)。
【０１５４】
（実施例２）
Ｎ−[５−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−２−ニトロフェニル]−Ｎ−メチルアミン（第２ａ工程）
Ｎ−(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアミン８.００gのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１１２mL）溶液に、２,６−ジ−t−ブチル−４−メチルフェノール０.２４gを加えた。ここへ４−アミノ−３,５−ジメチルフェノール６.４７gとカリウムt−ブトキシド５.２９gを加え、６０℃で３０分間攪拌した。水４mLを加えた後、水１２０mLを２時間かけて滴下したのち、室温まで徐冷した。析出した結晶をろ別し、水８０mL洗浄後、減圧下で乾燥し、目的化合物を黄色結晶として１１.４５g得た（収率９３％）。  
【０１５５】
得られた目的物は、実施例１で示したものと同様の核磁気共鳴スペクトルを示した。
【０１５６】
（実施例３）
Ｎ−[５−(３,５−ジメチル−４−ニトロフェノキシ)−２−ニトロフェニル]−Ｎ−メチルアミン（第２ａ工程）
Ｎ−(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアミン０.８６gおよび３,５−ジメチル−４−ニトロフェノール０.７６gのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２mL）溶液に、室温でカリウムt−ブトキシド０.５５４gを加え、同温度で２０分間、１００℃で１０分間、１２５℃で４５分間、１４０℃で１時間攪拌した。反応混合液を０℃まで冷却した後、３規定塩酸を加え、ｐＨを約３とした。析出した結晶を濾別し、３規定塩酸、ついで水で洗浄した。得られた結晶を３日間風乾し、目的化合物を１.１６g得た（収率８０％）。
磁気共鳴スペクトル（４００MＨz、CDCl３）δppm：２.３２ (s, ６Ｈ), ２.９７ (d, J = ５.１Ｈz, ３Ｈ), ６.２３ (dd, J = ９.５ Ｈz, J = ２.４ Ｈz, １Ｈ), ６.３６ (d, J = ２.４ Ｈz, １Ｈ), ６.８２ (s, ２Ｈ), ８.２０ (d, J = ９.５ Ｈz, １Ｈ)。
【０１５７】
（実施例４）
Ｎ−(５−メトキシ−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアミン（第１、２工程）
２,４−ジクロロニトロベンゼン３.０gのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０mL）溶液に、室温下、４０％メチルアミン水溶液４.９gを加え、７５〜８０℃で２時間攪拌した。その後２８％ナトリウムメトキシド溶液（メタノ−ル溶液）７.６gを加えた後、同温度にて１.５時間攪拌した後、さらにナトリウムメトキシドのメタノ−ル溶液（２８％）１.６gを加え、同温度にて１時間攪拌した。水６０mLを加えた後、室温まで徐冷した。析出した結晶を濾取して減圧下で乾燥し、目的化合物を黄色結晶として２.２g得た（収率７７％）。
核磁気共鳴スペクトル（４００MＨz、CDCl３）δppm： ３.０１ (d, J = ４.９ Ｈz, ３Ｈ), ３.８９ (s, ３Ｈ), ６.１３ (d, J = ２.４ Ｈz, １Ｈ), ６.２５(dd, J = ９.５ Ｈz, J = ２.７ Ｈz, １Ｈ), ８.１６ (d, J = ９.５ Ｈz, １Ｈ), ８.２９ (brs, １Ｈ)。
【０１５８】
（実施例５）
Ｎ−[５−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−２−ニトロフェニル]−Ｎ−メチルアミン（第１、２工程）
２,４−ジクロロニトロベンゼン３.０gのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０mL）溶液に、室温下、４０％メチルアミン水溶液４.９gを加え、７５〜８０℃で１.５時間攪拌した。４−アミノ−３,５−ジメチルフェノール２.２g、カリウムt−ブトキシド３.５g、及びＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１５mLを加え、同温度にて３時間攪拌した。水６０mLを加えた後、室温まで徐冷した。析出した結晶を濾取して減圧下で乾燥し、目的化合物を黄色結晶として３.０g得た（収率６７％）。  
【０１５９】
核磁気共鳴スペクトルは、実施例１で得られたものと一致した。
【０１６０】
（実施例６）
Ｎ−[５−(４−t−ブトキシカルボニルアミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−２−ニトロフェニル]−Ｎ−メチルアミン
実施例５で得られたＮ−[５−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−２−ニトロフェニル]−Ｎ−メチルアミン４０.００gのトルエン（４００ml）溶液に、室温下、トリエチルアミン２１.１３g、ジ−t−ブチルジカーボネート３３.４２gを加え、３時間還流した。ここへジ−t−ブチルジカーボネート１２.１５g、トリエチルアミン７.０４gを加え、さらに２時間還流した。室温まで冷却後、有機層を１００mlの１０％塩酸で３回洗浄し、さらに６０mlの２０％塩酸で２回洗浄し、ついで１００mlの５％重曹水で２回洗浄し、最後に１００mlの水で洗浄した。得られた有機層を一昼夜冷蔵保存し、ここへエチルシクロヘキサン（１２０ml）を加え、０℃で１時間攪拌した。析出した結晶をろ別し、０℃のトルエン−エチルシクロヘキサン（１:４、１００ml）で洗浄した。得られた結晶を減圧下、４０℃で乾燥し、目的化合物を４８.７９g得た（収率９１％）。
核磁気共鳴スペクトル（４００MＨz、CDCl３）δppm: １.５３ (brs, ９Ｈ), ２.２７ (s, ６Ｈ), ２.９３ (d, J = ４.９ Ｈz, ３Ｈ), ５.８４ (brs, １Ｈ), ６.２０ (dd, J = ２.４ Ｈz, J = ９.５Ｈz, １Ｈ), ６.３１ (brs, １Ｈ), ６.８０ (s, ２Ｈ), ８.１４ (d, J = ９.５ Ｈz, １Ｈ), ８.１９ (brd, １Ｈ)。
【０１６１】
(実施例７)
Ｎ−[５−(３,５−ジメチル−４−ニトロフェノキシ)−２−ニトロフェニル]−２−{４−[２,４−ジオキソ−１,３−チアゾリジン−５−イル]メチル}フェノキシ}−Ｎ−メチルアセトアミド（第３工程）（例示化合物番号２１１）
４−[(２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル)メチル]フェノキシ酢酸１.０７gのアセトニトリル（１０ml）懸濁液に、０℃で、塩化チオニル０.４６g、ジメチルホルムアミド０.２mlを加え、同温度で２０分間、１０℃で２０分間、３０℃で２０分間、さらに４０℃で３０分間攪拌した。ここへＮ−[５−(３,５−ジメチル−４−ニトロフェノキシ)−２−ニトロフェニル]−Ｎ−メチルアミン１.０１g、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン０.０４gを加え、５３℃で２時間攪拌した。反応液を０℃まで冷却後、３規定−塩酸（３０ml）を加え、酢酸エチル（８０ml）で抽出した。有機層を１６mlの飽和重曹水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固すると目的物が橙色アモルファスとして２.０９g得られた（収率９９％）。
核磁気共鳴スペクトル（主に２種類の回転障害異性体の混合物となっているため、特徴的かつ帰属可能なピークを判別できる範囲で記載する。）（４００MＨz、CDCl３）δppm: ２.３３ (s, ６Ｈ, Ar−CＨ３), ３.２６ and ３.２７ (s, ３Ｈ, ＮCＨ３), ８.０９ (brm, １Ｈ, COＮＨCO)。
【０１６２】
（実施例８）
２−{４−[(２,４−ジオキソ−１,３−チアゾリジン−５−イル)メチル]フェノキシ}−Ｎ−(５−メトキシ−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド（第３工程）（例示化合物番号１）
４−[(２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル)メチル]フェノキシ酢酸８.００gのアセトニトリル（６４ml）懸濁液に、室温で、塩化チオニル３.３８g、ジメチルホルムアミド３.２mlを加え２５℃で３０分間、４０℃で３０分間攪拌した。ここへＮ−(５−メトキシ−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアミン３.８４g、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン０.３２gを加え、さらにアセトニトリル（１６ml）を加え、同温度で１時間攪拌した。反応液を０℃まで冷却後、水（３２ml）を加え、酢酸エチル（８０ml）で抽出した。有機層を１６mlの飽和重曹水で２回洗浄後、濃縮乾固すると目的物が橙色アモルファスとして９.６７g得られた（収率１００％）。
核磁気共鳴スペクトル（２種類の回転障害異性体の混合物となっているため、存在比の大きな異性体について判別できる範囲で記載する。）（４００MＨz、DMSO−d６）δppm: ２.９−３.１ (m, ２Ｈ), ３.２ (s, ３Ｈ), ３.９１ (s, ３Ｈ), ４.３６ (d, J = １４.９ Ｈz, １Ｈ), ４.５４ (d, J = １４.９ Ｈz, １Ｈ), ４.６−４.９ (m, １Ｈ), ４.９９ (brs, １Ｈ), ６.７６ (d, J = ８.８ Ｈz, ２Ｈ), ７.０−７.２ (m, ４Ｈ), ７.３５ (d, J = ２.４ Ｈz, １Ｈ), ８.２１ (d, J = ９.３ Ｈz, １Ｈ)。
【０１６３】
（実施例９）
４−{３−[({４−[(２,４−ジオキソ−１,３−チアゾリジン−５−イル)メトキシ]フェノキシ}アセチル)(メチル)アミノ]−４−ニトロフェノキシ}−２,６−ジメチルフェニルカルバミン酸  t−ブチル（第３工程）（例示化合物番号２１０）
４−[(２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル)メチル]フェノキシ酢酸１５.００gのアセトニトリル（１５０ml）懸濁液に、室温で、塩化チオニル６.９２g、ジメチルホルムアミド１２.０mlを加え室温で１.５時間攪拌した。ここへＮ−[５−(４−t−ブトキシカルボニルアミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−２−ニトロフェニル]−Ｎ−メチルアミン２０.００gのジメチルホルムアミド（６０ml）−アセトニトリル（７５ml）溶液を加え、さらにアセトニトリル（３５ml）を加えた。ここへＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン２.６１gを加え、５時間攪拌した。反応混合物へ酢酸エチル（３００ml）を注いだ。有機層を１００mlの２０％食塩水、１００mlの５％重曹水、次いで１００mlの水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル−ヘキサン = １:１０ 〜 ２:１）、目的物を黄色結晶として２４.４４g得た（収率７０％）。
核磁気共鳴スペクトル（主に２種類の回転障害異性体の混合物となっているため、特徴的かつ帰属可能なピークを判別できる範囲で記載する。）（４００MＨz、CDCl３）δppm: １.５２ (brs, ９Ｈ, C(CＨ３)３), ２.２７１ and ２.２７５ (s, ６Ｈ, Ar−CＨ３), ３.２５ (s, ３Ｈ, ＮCＨ３), ５.９７ (brm, １Ｈ, COＮＨ−Ar), ９.００ (brm, １Ｈ, COＮＨCO)。
【０１６４】
（実施例１０）
５−[４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン  塩酸塩（第４工程）
２−{４−[(２,４−ジオキソ−１,３−チアゾリジン−５−イル)メチル]フェノキシ}−Ｎ−(５−メトキシ−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド４４４.７mgのメタノール（２０ml）−ジメチルアセトアミド（５ml）溶液に、濃塩酸０.３４４ml、１０％−含水パラジウム炭素触媒２４４mgを加えた。容器内を水素で置換し（５kg/cm２）、５０℃で３．５時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、薄黄色のろ液を得た。このろ液を約５gとなるまで濃縮すると、結晶が析出した。得られた結晶をろ別後、メタノールで洗浄し、目的物を白色結晶として２１０mg得た（収率４８％）。
核磁気共鳴スペクトル（５００MＨz、DMSO−d６）δ: ３.１１ (dd, J = ８.９ Ｈz, J = １４.２ Ｈz, １Ｈ), ３.３４ (dd, J = ４.５ Ｈz, J = １４.２ Ｈz, １Ｈ), ３.８８ (s, ３Ｈ), ３.９６ (s, ３Ｈ), ４.９０ (dd, J = ４.５ Ｈz, J = ８.９ Ｈz, １Ｈ), ５.６０ (s, ２Ｈ), ７.１２ (brm, J = ８.７ Ｈz, １Ｈ), ７.１２ (d, J = ８.７ Ｈz, ２Ｈ), ７.２５ (d, J = ８.７ Ｈz, ２Ｈ), ７.４６ (d, J = ２.０ Ｈz, １Ｈ), ７.７０ (d, J = ８.７ Ｈz, １Ｈ), １２.０３ (s, １Ｈ)。
【０１６５】
（実施例１１）
５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン  ２塩酸塩（第４工程）
４−{３−[({４−[(２,４−ジオキソ−１,３−チアゾリジン−５−イル)メトキシ]フェノキシ}アセチル)(メチル)アミノ]−４−ニトロフェノキシ}−２,６−ジメチルフェニルカルバミン酸  t−ブチル１.００gのメタノール（１０ml）溶液に、７.５％パラジウム炭素１００mg、３８％塩酸０.７４gを加え、反応容器内を窒素で置換した後、水素で置換した（４kg/cm２）。反応混合液を５２℃で５時間攪拌し、室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。不溶物をメタノール（３０ml）で洗浄し、ろ液、洗浄液を合わせ、濃縮した。得られた残渣にメタノール（１８ml）を加えた。ここへ３８％塩酸０.６２gとメタノール（２ml）を加え、４時間還流した。室温まで冷却し、析出した結晶をろ過した後、メタノール（５ml）で洗浄し目的物を微黄色結晶として２３０mg得た（収率２６％）。
核磁気共鳴スペクトル（４００MＨz、CD３OD）δppm: ２.４０ (s, ６Ｈ), ３.１９ (dd, J = ８.５ Ｈz, J = １３.９ Ｈz, １Ｈ), ３.３９ (dd, J = ３.９ Ｈz, J = １３.９ Ｈz, １Ｈ), ４.０３ (s, ３Ｈ), ４.７４ (dd, J = ３.９ Ｈz, J = ８.５ Ｈz, １Ｈ), ５.７１ (s, ２Ｈ), ６.９１ (s, ２Ｈ), ７.１５ (d, J = ８.８ Ｈz, ２Ｈ), ７.３０ (dd, J = ８.８ Ｈz, ２Ｈ), ７.３４ (dd, J = ２.２ Ｈz, １Ｈ), ７.６１ (d, J = ２.２ Ｈz,１Ｈ), ７.８３ (d, J = ８.８ Ｈz, １Ｈ)。