(57)【要約】【解決課題】  従来の反応は、one pot反応で極めて簡便な合成法であるが、塩基性条件下で不安定な官能基を有する誘導体の合成は困難である。目的物の収率も十分ではなかった。本発明は、この課題が無く、キノキサリン、フェナジン誘導体などの目的物質をベンゾフロキサン化合物から製造可能な方法を提供す。【解決手段】  下記化１の骨格を持つベンゾフロキサン誘導体と下記化２の骨格を持つβージケトン誘導体を、固体酸に吸着させて、次いで加熱して脱水環化反応を起こさせる事を特徴とするキノキサリン誘導体の合成方法である。【化１】2006241111.tif 000042【化２】2006241111.tif 000043【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化１の基本骨格を持つベンゾフロキサン誘導体と下記化２の基本骨格を持つβージケトン誘導体を、固体酸に吸着させて、次いで加熱して脱水環化反応を起こさせる事を特徴とするキノキサリン誘導体の合成方法。
【化１】
2006241111.tif 000024
【化２】
2006241111.tif 000025
【請求項２】
請求項１記載の化１の構造式を持つベンゾフロキサン誘導体と下記化３の構造式を持つフェノール誘導体を固体酸に吸着させて、次いで加熱して脱水環化反応を起こさせる事を特徴とするフェナジン誘導体の合成方法。
【化３】
2006241111.tif 000026
Ｒは、Ｈ、メチル基、メトキシ基、アルデヒド基、カルボン酸、アセチル基、またはCOC2H5基
【請求項３】
下記化４の構造式を持つ、新規なベンゾフロキサン誘導体。
【化４】
2006241111.tif 000027
Ｒ１は、Ｈ、エチル基、またはハロゲン基(特にＢｒ基）、
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、Ｒ４は、Ｈである。
【請求項４】
下記化５乃至化８での何れかからなる請求項３記載のベンゾフロキサン誘導体。
【化５】
2006241111.tif 000028
【化６】
2006241111.tif 000029
【化７】
2006241111.tif 000030
【化８】
2006241111.tif 000031
【請求項５】
請求項３記載の化４のベンゾフロキサン誘導体を還元剤と反応させた下記化９で示されるベンゾフラザン誘導体の製造方法。
【化９】
2006241111.tif 000032
Ｒ１は、Ｈ、エチル基、またはハロゲン基(特にＢｒ基）、
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
【請求項６】
前記還元剤が亜リン酸トリメチル（Ｐ（ＯＣＨ3））であることを特徴とする請求項５記載のベンゾフラザン誘導体の製造方法。
【請求項７】
下記化１０で示される新規なキノキサリン１，４−ジオキサイド誘導体。
【化１０】
2006241111.tif 000033
Ｒ１は、Ｈ、エチル基、またはハロゲン基(特にＢｒ基）、
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、
Ｒ４はＨ、及び
Ｒ５は、メチル基、Ｒ６は、メチル基、メトキシ基、又はフェニル基である。
【請求項８】
下記化１０で示される新規なフェナジン誘導体。
【化１０】
2006241111.tif 000034
Ｒ１は、Ｈ、エチル基、またはハロゲン基(特にＢｒ基）、
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、
Ｒ４はＨ、
Ｒ５は、Ｈ、アルデヒド基、カルボン酸、アセチル基またはCOC2H5基、及び、
Ｒ６は、ＯＨ、メチル基、メトキシ基、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ
【請求項９】
下記化１１で示される新規なベンゾフラザン誘導体。
【化１１】
2006241111.tif 000035
Ｒ１は、Ｈ、エチル基、またはハロゲン基(特にＢｒ基）、
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
【請求項１０】
下記化１２で示されるニトロアミノベンゼン誘導体を次亜塩素酸化合物と反応させて下記化１３で示される新規なベンゾフロキサン誘導体を製造する方法。
【化１２】
2006241111.tif 000036
Ｒ１は、Ｈ、エチル基、またはハロゲン基(特にＢｒ基）、
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
【化１３】
2006241111.tif 000037
Ｒ１は、Ｈ、エチル基、またはハロゲン基(特にＢｒ基）、
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
【請求項１１】
下記化１４で示されるニトロアミノベンゼン誘導体をアジド化して下記化１５で示される化合物を得、これを熱分解することにより、下記化１６で示される新規なベンゾフロキサン誘導体を製造する方法。
【化１４】
2006241111.tif 000038
Ｒ１は、Ｈ、エチル基、またはハロゲン基(特にＢｒ基）、
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
【化１５】
2006241111.tif 000039
Ｒ１は、Ｈ、エチル基、またはハロゲン基(特にＢｒ基）、
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
【化１６】
2006241111.tif 000040
Ｒ１は、Ｈ、エチル基、またはハロゲン基(特にＢｒ基）、
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
【請求項１２】
前記固体酸がシリカゲル又はモレキュラーシーブである請求項１又は２記載の方法。
【請求項１３】
請求項１１記載の化１５で示される下記アジド化ニトロベンゼン誘導体。
【化１５】
2006241111.tif 000041
Ｒ１は、Ｈ、エチル基、またはハロゲン基(特にＢｒ基）、
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ベンゾフロキサン及びその合成方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ベンゾフロキサン誘導体として、例えば、特開平６−３４０６４４号公報に記載されている。ベンゾフロキサン類はキノキサリン、フェナジン誘導体、ベンゾフラゾン誘導体などの有用物質の原料として知られている。キノキサリン誘導体は、抗菌性（例えば、薬学雑誌１１６巻６号４９１−４９６に記載）や低酸素細胞毒性を持つことが知られ（例えば、Oncology Reports 8, 679-684(2001)に記載）、フェナジン誘導体は抗菌作用を持つことが知られ(例えば、医学と生物学代１４２巻第１号５−９に記載）、ベンゾフラゾン誘導体は、スーパーオキシド増産作用により酸素毒性を持つことが知られている（例えば、Chem. Pharm. Bull., 1990, 38, 128-132に記載）。
【０００３】
例えば、キノキサリン１，４−ジオキサイドは、従来トリエチルアミンなどの塩基性触媒下でベンゾフロキサンにβ−ジケトン化合物を付加させた後、脱水環化させるBeirut反応により合成されてきた。
【特許文献１】特開平６−３４０６４４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
既述の反応は、one pot反応で極めて簡便な合成法であるが、塩基性条件下で不安定な官能基を有する誘導体の合成は困難である。また、目的物の収率も十分ではなかった。
【０００５】
そこで、本発明は、この課題が無く、キノキサリン、フェナジン誘導体などの目的物質をベンゾフロキサン化合物から製造可能な方法を提供する事を目的とする。本発明の別な目的は、この種のベンゾフロキサン化合物として新規なものを提供する事を特徴とするものである。本発明の他の目的は、新規なベンゾフロキサン化合物の合成方法を提供することにある。本発明の更に他の目的は、新規なベンゾフロキサン化合物から得られた有用な新規キノキサリン誘導体を提供する事にある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
既述の目的を達成する本発明は次のとおりである。本発明の第１は、下記化１の骨格を持つベンゾフロキサン誘導体と下記化２の骨格を持つβージケトン誘導体を、固体酸に吸着させて、次いで加熱して脱水環化反応を起こさせる事を特徴とするキノキサリン誘導体の合成方法である。
【０００７】
【化１】
2006241111.tif 000002
【０００８】
【化２】
2006241111.tif 000003
Ｒ1及びＲ２は、それぞれメチルなどの炭化水素基、メトキシなどのオキシ炭化水素基、又はベンゼンなどの芳香族基である。
【０００９】
固体酸とは、反応物にプロトンを与えるか、反応物質から電子対を受け取る固体のことであり、例えばシリカゲル、モレキュラーシーブが好適である。
【００１０】
本発明の第２は、化１の構造式を持つベンゾフロキサン誘導体と下記化３の構造式を持つフェノール誘導体を固体酸に吸着させて、次いで加熱して脱水環化反応を起こさせる事を特徴とするフェナジン誘導体の合成方法である。
【００１１】
【化３】
2006241111.tif 000004
Ｒは、Ｈ、メチル基、メトキシ基、アルデヒド基、カルボン酸、アセチル基またはCOC2H5基
本発明の第３は、下記化４の構造式を持つ、新規なベンゾフロキサン誘導体である。
【００１２】
【化４】
2006241111.tif 000005
Ｒ１は、Ｈ、エチル基、またはハロゲン基(特にＢｒ基）、
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
【００１３】
新規なベンゾフロキサン誘導体の好適な例は、下記化５乃至化８での何れかから構成される。
【００１４】
【化５】
2006241111.tif 000006
【００１５】
【化６】
2006241111.tif 000007
【００１６】
【化７】
2006241111.tif 000008
【００１７】
【化８】
2006241111.tif 000009
本発明の第４は、化４のベンゾフロキサン誘導体を還元剤と反応させた下記化９で示されるベンゾフラザン誘導体の製造方法である。
【００１８】
【化９】
2006241111.tif 000010
Ｒ１は、Ｈ、エチル基、またはハロゲン基(特にＢｒ基）、
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
【００１９】
前記還元剤としては、亜リン酸トリメチル（Ｐ（ＯＣＨ3））であることが好ましい。
【００２０】
本発明の第５は、下記化１０で示される新規なキノキサリン１，４−ジオキサイド誘導体である。
【００２１】
【化１０】
2006241111.tif 000011
Ｒ１は、Ｈ、エチル基、またはハロゲン基(特にＢｒ基）、
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。Ｒ５は、メチル基、Ｒ６は、メチル基、メトキシ基、又はフェニル基である。
【００２２】
本発明の第６は、下記化１１で示される新規なフェナジン誘導体である。
【００２３】
【化１１】
2006241111.tif 000012
Ｒ１は、Ｈ、エチル基、またはハロゲン基(特にＢｒ基）、
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
Ｒ５は、Ｈ、アルデヒド基、カルボン酸、アセチル基またはCOC2H5基
Ｒ６は、ＯＨ、メチル基、メトキシ基、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨである。
【００２４】
本発明の第７は、下記化１２で示される新規なベンゾフラザン誘導体である。
【００２５】
【化１２】
2006241111.tif 000013
Ｒ１は、Ｈ、エチル基、またはハロゲン基(特にＢｒ基）、
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
【００２６】
本発明の第８は、下記化１３で示されるニトロアミノベンゼン誘導体を次亜塩素酸化合物と反応させて、下記化１４で示される既述の新規なベンゾフロキサン誘導体を製造する方法である。
【００２７】
【化１３】
2006241111.tif 000014
Ｒ１は、Ｈ、エチル基、またはハロゲン基(特にＢｒ基）、
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
【００２８】
【化１４】
2006241111.tif 000015
Ｒ１は、Ｈ、エチル基、またはハロゲン基(特にＢｒ基）、
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
本発明の第９は、下記化１５で示されるニトロアミノベンゼン誘導体をアジド化して下記化１６で示される化合物を得、これを熱分解することにより、下記化１７で示される既述の新規なベンゾフロキサン誘導体を製造する方法。
【００２９】
【化１５】
2006241111.tif 000016
Ｒ１は、Ｈ、エチル基、またはハロゲン基(特にＢｒ基）、
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
【００３０】
【化１６】
2006241111.tif 000017
Ｒ１は、Ｈ、エチル基、またはハロゲン基(特にＢｒ基）、
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
【００３１】
【化１７】
2006241111.tif 000018
Ｒ１は、Ｈ、エチル基、またはハロゲン基(特にＢｒ基）、
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
【００３２】
新規なベンゾフロキサン誘導体の好適な例は、下記化５乃至化８での何れかから構成される。
【００３３】
本発明の第１０は、前記化１６で示されるアジド化ニトロベンゼン誘導体である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本発明に新規なベンゾフロキサン誘導体の合成における反応工程は次のとおりである。
【００３５】
【化１８】
2006241111.tif 000019
合成方法はよく使用されている試薬を使用している。化合物１，２では次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）を用い、一段階で酸化できたが、化合物３，４では次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）では収率が極端に悪い状態であった。そこで、中間物質のアジド化合物を経て合成方法に切り替え、熱分解あるいは光分解によりベンゾフロキサン類を得ることができた。今回のベンゾフロキサン合成では従来法を検討し、そのなかで収率、一段階で合成できるものはその方法で行い、うまくいかない場合、中間物質を経る方法を行い、新規なベンゾフロキサンン誘導体を得た。
【００３６】
5,6-Diethylbenzofuroxan(1)の合成
3,4-Diethyl-6-nitroaniline (90 mg)/メタノール溶液(10 ml)に50 ％水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加え、0 ℃で冷却しながら4 ％次亜塩素酸ナトリウム水溶液(6 ml)を徐々に加え、加え終わったら室温に戻し塩化メチレンで抽出し水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水、溶媒をエバポレート後、得られた粗結晶をメタノール/水から再結晶し黄色針状晶を得た。収量78 mｇ(86 ％). mp,95-97 ℃.
【００３７】
5-Ethylbenzofuroxan(2)の合成
3-Ethyl-6-nitroaniline (90 mg)/メタノール溶液(10 ml)に50 ％水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)を加え、0 ℃で冷却しながら4 ％次亜塩素酸ナトリウム水溶液(6 ml)を徐々に加え、加え終わったら室温に戻し、ジクロロメタンで抽出し水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水、溶媒をエバポレート後、得られた粗結晶をメタノール/水から再結晶し黄色不定形晶を得た。収量72mg(80%). mp,39-41 ℃. 
【００３８】
2-Ethyl-6-nitrophenylazide(3N)の合成
2-Ethyl-6-nitroaniline(165 mg,1 mmol)に20 ％塩酸6 mlを加え、0-5 ℃に冷却しながら亜硝酸ナトリウム(69 mg,1 mmol)水溶液(1 ml)をゆっくり加えた。その生成したジアゾニウムイオン溶液に0-5 ℃に冷却しながらアジ化ナトリウム(65 mg, 1 mmol)水溶液(1 ml)を徐々に加えた。そのまま室温で３０分間攪拌し続けた。反応後、ジクロロメタンで抽出し水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水、溶媒をエバポレートし、カラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：ジクロロメタン＝60：40）により精製し、得られた溶液をエバポレートした。油状物質として得られた。収量160 mg (86 ％). decomp 56-57 ℃.。
【００３９】
4-Ethylbenzofuroxan(3)の合成
2-Ethyl-6-nitrophenylazide (195 mg 1 mmol)のアセトニトリル（10 ml）溶液を、メリーゴーラウンド型光照射装置、高圧水銀ランプ400W、パイレックス（登録商標）（登録商標）フィルターを使用し2時間、室温で光分解反応した。反応後、溶媒をエバポレートし、プレパラティブTLC(Merck, Silica gel plate 60 F254 Art. 105717)（ヘキサン：ジクロロメタン＝50：50）により精製した。収量77 mg (46 ％)。パイレックス（登録商標）（登録商標）フィルターとは、パイレックス（登録商標）（アメリカのコーニング社の耐熱ガラス）で作った管状フィルターである。
【００４０】
2-Bromo-6-nitro-4-trifluoromethyl-phenylazide(4N)の合成                        
水浴上で15℃に保ちながらBromo-6-nitro-4-trifluoromethyl-phenylamine (2.8510g,10mmol)に酢酸(100mL)を加え硫酸水素ニトロシル(10mL)を撹拌しながら加える。滴下終了10分後、温度を10℃に下げさらに10分後アジ化ナトリウム(1.5g/H2O1.5mL)を加え、滴下終了後1時間45分撹拌する。その後氷水(800mL)を加え、冷却しながら1時間30分撹拌する。その後、分液ロートを用い、ジクロロメタンを加えてジクロロメタン層を分取して、精製水で洗浄し、硫化ナトリウムを加え一晩放置する。溶媒を飛ばした後、カラムクロマトグラフィーで分離精製し(n-ヘキサン：ジクロロメタン＝９５：５)減圧乾燥した。2.8948g(93%)の結晶が得られた。
【００４１】
4-Bromo-6-trifluoromethylbenzofuroxan (4)の合成
2-  Bromo-6-nitro-4-trifluoromethyl-phenylazide(0.31102g,1mmol)にジエチレングリコール(4ml)を加え、150℃油浴上で還流冷却器を付け、3時間加熱し反応させた。これを水100mlに入れ、その後ジクロロメタンで抽出し精製水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え一晩放置する。溶媒を飛ばした後、カラムクロマトグラフィーで分離精製し(n-ヘキサン：ジクロロメタン=95:5)、減圧乾燥した。0.2228g(79%)の結晶が得られた。
【００４２】
次にこのようにして合成された化合部のＩＲ分析などを行い、構造を確認した。その結果を以下に示す。
5,6-diethybenzofuroxan (1).
黄色針状晶、mp,95-97 ℃.  IR (KBr) cm-1: ・・1623, 1591, 1478, 1376; 1H-NMR 
(DMSO-d6): ・・1.23(brt, 6H, J = 7.2 Hz), 2.69(brq, 4H, J = 7.2 Hz), 7.39(brs, 2H),; HRMS (EI) m/z: 192.0898. Calcd for C10H12N2O2 : M,192.0899. Anal. Calcd for C10H12N2O2 : C, 62.49; H, 6.29; N, 14.57. Found: C,62.40; H,6.27; N,14.44。
5-ethybenzofuroxan (2).
【００４３】
黄色不定形晶、mp,39-41 ℃. IR (KBr) cm-1: ・・1617, 1585, 1483, 1380; 1H-NM
R (CDCl3): ・・ 1.21 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 2.69(q, 2H, J = 7.5 Hz), 7.11(brs-like, 1H), 7.30 (brs-like, 1H), 7.48 (brs-like, 1H); HRMS (EI) m/z: 164.0586. Calcd for C8H8N2O2 : M,164.0586. Anal. Calcd for C8H8N2O2 : C, 58.53; H, 4.91; N, 17.06. Found: C,58.36; H,4.99; N,16.84.
2-ethyl-6-nitrophenylazide (3N).
【００４４】
油状物質。decomp 56-57 ℃.  IR (KBr) cm-1:・・2124, 1530, 1445, 1348; 1H-NMR
(CDCl3): ・・1.26 (t, 3H, J = 7.4 Hz),  2.80(q, 2H, J = 7.4 Hz）,  7.25(t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.47(dd, 1H, J = 1.5, 8.0 Hz), 7.81(dd, 1H, J = 1.5, 8.0 Hz); HRMS (EI) m/z: 192.0648. Calcd for C8H8N4O2 : M,192.0647. 
4-ethylbenzofuroxan (3).
【００４５】
mp 61-62 ℃. 黄色針状晶  IR (KBr) cm-1: ・・1615, 1576, 1482, 1381; 1H- NMR (DMSO-d6): at 23.8 oC, ・・ 1.19(t, 0.75H, J = 7.3 Hz), 1.31(t, 2.25H, J = 7.3 Hz), 2.90(q, 2H, J = 7.3 Hz) , 7.1-7.6 (m, 3H); HRMS (EI) m/z:164.0591. Calcd for C8H8N2O2 : M,164.0586.  Anal. Calcd for C8H8N2O2: C, 58.53; H, 4.91; N, 17.06. Found: C,58.47; H,4.98; N,17.08。
【００４６】
2-Bromo-4-trifluoromethyl-6-nitrophenylazide (4N).
mp 23-24o ; 白色結晶  IR (KBr) cm-1: ν  2132, 1541, 1338; 1H-NMR (DMSO-d6): δ  8.45 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.49 (d, 1H,  J = 1.5 Hz); HRMS (EI) m/z: 309.9309. Calcd for C7H2N4O2F3Br : M, 309.9313.  Anal. Calcd for C7H2N4O2F3Br : C, 27.03; H, 0.65; N, 18.01. Found: C, 26.97; H, 0.84; N, 17.95.
4-Bromo-6-trifluoromethylbenzofuroxan (4).
【００４７】
黄色針状晶、mp 49-50o ; IR (KBr)  cm-1: ν  1604, 1534, 1487, 1382, 1304; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.93 (s, 0.06H), 8.21 (s, 0.94H), 8.30 (s, 0.94H), 8.54 (s, 0.06H); HRMS (EI) m/z: 281.9248. Calcd for C7H2N2O2F3Br : M, 281.9251. Anal. Calcd C7H2N2O2F3Br : C, 29.71; H, 0.71; N, 9.90. Found: C, 29.79; H, 0.96; N, 9.84.
【００４８】
本発明においては、ベンゾフロキサン誘導体から、下記のキノキサリン・フェナジン・ベンゾフラザンの各誘導体を合成している。
【００４９】
【化１９】
2006241111.tif 000020
キノキサリン                            フェナジン                      ベンゾフラザン
【００５０】
ベンゾフロキサン誘導体からキノキサリン誘導体の合成は、シリカゲルやモレキュラシーブにベンゾフロキサン類及び活性メチレン化合物（β−ジケトン化合物）を吸着させ、固相状態で加熱して得られる方法である。その反応過程は次のように示される。
【００５１】
【化２０】
2006241111.tif 000021
【００５２】
2-Benzoyl-3-methyl-6,7-diethylquinoxaline 1,4-dioxide(6d)の合成
5,6-Diethylbenzofuroxan (19 mg, 0.1 mmol)及びBenzoylacetone(16 mg, 0.1 mmol)をジクロロメタン(10 ml)に溶かし、シリカゲルを2 g加えた。溶媒をエバポレート後、油浴上で110 ℃, 2 時間加熱を行い、反応後、プレパラティブTLC (ジクロロメタン：メタノール=98:2)により精製した。メタノールから再結晶し黄色不定形晶を得た。その機器分析結果は、次の通りであった。
【００５３】
Yield 25 mg (74 %). 黄色粉末（メタノールより再結晶）. mp 198-200 oC; IR (KBr): n1721 cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6): d 1.28 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 2.29(s, 3H), 2.89(q, 2H, J = 7.5 Hz), 2.92(q, 2H, J = 7.5 Hz) ,7.57(t-like, 2H, J = 7.7Hz), 7.76(t-like, 1H, J = 7.7Hz), 8.03(d, 2H, J = 7.2 Hz), 8.15(s, 1H), 8.32(s, 1H); HRMS (EI) m/z: Found:336.1473. Calcd for C20H20N2O3 (M):336.1473; Anal. Calcd for C20H20N2O3: C, 71.41; H, 5.99; N, 8.33. Found: C, 71. 70; H, 6.27; N, 8.26.
【００５４】
この反応に於ける利点は、次の通りである。無溶媒である。皮膚等に付着しても浸透性が少ない。弱い固体酸で刺激性が少ない。シリカゲル自身が分離精製用の担体で反応後すぐ処理が可能である。シリカゲルではBenzofuroxan類あるいはキノキサリン誘導体を単体で吸着させた場合反応しない。シリカゲル、モレキュラシーブの再生は比較的容易。
【００５５】
ここで説明した、quinoxaline 1,4-dioxide誘導体には、低酸素状態で選択的に細胞毒性が認められている。この誘導体は、低酸素状態において生体内還元を受けて反応性(細胞に障害性）の高いラジカル性化合物へと変換されるので、低酸素状態において特に強い細胞毒性を発揮する。癌細胞組織においては、異常な増殖により毛細血管が破壊され、他の組織から孤立し、十分に酸素や栄養分が届かず低酸素状態になっている。
【００５６】
そこで、2位にBenzoyl基を持つquinoxaline 1,4-dioxide誘導体ではヒトの肝癌細胞であるHepg2細胞に適用したところ、低酸素細胞毒性が確認された。
また、2-Benzoyl-3-methyl-6,7-diethylquinoxaline 1,4-dioxideには抗菌性が認められた。
【００５７】
【化２１】
2006241111.tif 000022
【００５８】
2-Hydroxy-3-methoxyphenazine 5,10-dioxide（７）
Benzofuroxan  ０．２５mmol及び2-Methoxybenzene-1,4-diol  ０．２７５mmolをメタノール（５mL）に溶かし、そこにモレキュラシーブ４Ａを１ｇ入れ、溶媒をエバポレート後、２時間室温下に置く。カラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン：メタノール=95:5)及びプレパラティブTLC (ジクロロメタン：メタノール=95:5)により精製し、赤色粉末を得た。収率９１％。機器分析結果は、次のとおりである。
【００５９】
mp 248-250 oC; IR (KBr): n1620, 1524, 1470, 1347, 1223, 1185, 1082, 852, cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6): d 4.06(s, 3H, OCH3), 7.80 (s, 1H), 7.81(s, 3H), 7.84-7.89(m, 2H), 8.52-8.57(m, 2H) ,11.47(brs, 1H, deuterium oxide-exchangeable); HRMS (EI) m/z: Found:258.0639. Calcd for C13H10N2O4 (M):258.0639; Anal. Calcd for C13H10N2O4: C, 60.47; H, 3.90; N, 10.85. Found: C, 60.42; H, 4.01; N, 10.80.
2-Hydroxy-3-methoxyphenazine 5,10-dioxideは抗菌性が確認された。
【００６０】
さらに、ベンゾフラザン誘導体の合成例について説明する。
【００６１】
【化２２】
2006241111.tif 000023
【００６２】
4-Ethylbenzofurazan(3Z)の合成
4-Ethylbenzofuroxan (164 mg,1 mmol)に亜リン酸トリメチル(2 ml)を加え、30分間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧蒸留により留去し、プレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：ジクロロメタン＝50：50）により精製した。白色針状晶
収量111 mg(75 ％). 機器分析結果は次のとおりである。
【００６３】
mp 30-31 oC; IR (KBr): n1619, 1531, 1400, 1354 cm-1; 1H-NMR (CDCl3): d 1.35 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 3.00(q, 2H, J = 7.6 Hz), 7.36(d, 1H, J = 6.6 Hz) , 7.54(dd, 1H, J = 8.9, 6.6 Hz) , 7.85(d, 1H, J = 8.9 Hz); HRMS (EI) m/z: Found:148.0634. Calcd for C8H8N2O (M):148.0637; Anal. Calcd for C8H8N2O: C,64.85; H, 5.44; N, 18.91. Found: C,64.64; H,5.53; N,18.73.