(57)【要約】【課題】２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロパン−１−イル）プロパン酸誘導体の基本骨格に含まれるシクロプロパン環上にフッ素原子を導入し、薬理作用に優れた２−（１−アミノ−１−カルボキシ−２−置換エチル）−1−フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体を提供する。【解決手段】式［Ｉ］【化１】2006096698.tif 000015［式中、Ｒ1は水素原子、式−ＣＨＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、ナフチル基、１〜７個のハロゲン原子で置換されたナフチル基等を示す。）で表される基を示す。Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基等を示す。］で表される２−（１−アミノ−１−カルボキシ−２−置換エチル）−1−フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］
【化１】
2006096698.tif 000011
［式中、Ｒ1は水素原子、式−ＣＨＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、ナフチル基、１〜７個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、複素芳香環基、若しくはフェニル基を示すか、又は、“ハロゲン原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基”を示す。さらに、Ｒ4及びＲ5は、互いに結合して環状構造を形成することもできる。）で表される基、下記式［II］で表される基を示すか、又は、“ハロゲン原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜８個の置換基で置換された下記式［II］
【化２】
2006096698.tif 000012
（式中、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ6−、−(ＣＨ2)n−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、又は−ＣＯＮＲ6−を示す。ただし、Ｒ6は水素原子又はＣ1-10アルキル基を示し、ｎは０〜１０の整数を示す。）で表される基”を示す。
Ｒ2及びＲ3は同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基、１若しくは２個のアリール基で置換されたＣ1-10アルキル基、ヒドロキシＣ2-10アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-10アルキル基、アジドＣ1-10アルキル基、アミノＣ2-10アルキル基、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル基、Ｃ1-10アルコキシカルボニルＣ1-10アルキル基、ファルネシル基、４−モルホリニルＣ1-10アルキル基、“式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ7及びＲ8は同一又は異なって、水素原子又はＣ1-10アルキル基を示す。）で表される基によって置換されたＣ1-10アルキル基”、“式−ＣＨＲ9ＯＣ（Ｏ）ＺＲ10（式中、Ｚは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、又は単結合を示し、Ｒ9は、水素原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、又はアリール基を示し、Ｒ10は、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、又はアリール基を示す。）で表される基”、下記式［III］
【化３】
2006096698.tif 000013
（式中、Ｒ11は、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、又はアリール基を示す。）で表される基、又は、下記式［IV］
【化４】
2006096698.tif 000014
で表される基を示す。］で表される２−（１−アミノ−１−カルボキシ−２−置換エチル）−1−フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
【請求項２】
前記式［Ｉ］中、Ｒ2が水素原子である請求項１記載の２−（１−アミノ−１−カルボキシ−２−置換エチル）−1−フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
【請求項３】
前記式［Ｉ］中、Ｒ3が水素原子である請求項１記載の２−（１−アミノ−１−カルボキシ−２−置換エチル）−1−フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
【請求項４】
前記式［Ｉ］中、Ｒ2及びＲ3が水素原子である請求項１記載の２−（１−アミノ−１−カルボキシ−２−置換エチル）−1−フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
【請求項５】
前記式［Ｉ］中、Ｒ2及びＲ3が水素原子であり、Ｒ1が（９Ｈ−キサンテン−９−イル）基である請求項１記載の２−（１−アミノ−１−カルボキシ−２−置換エチル）−1−フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
【請求項６】
前記式［Ｉ］中、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がＣ1-10アルキル基または１若しくは２個のアリール基で置換されたＣ1-10アルキル基である請求項１記載の２−（１−アミノ−１−カルボキシ−２−置換エチル）−1−フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
【請求項７】
前記式［Ｉ］中、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がＣ1-10アルキル基または１若しくは２個のアリール基で置換されたＣ1-10アルキル基であり、Ｒ1が（９Ｈ−キサンテン−９−イル）基である請求項１記載の２−（１−アミノ−１−カルボキシ−２−置換エチル）−1−フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
【請求項８】
前記式［Ｉ］中、Ｒ3が水素原子であり、Ｒ2がＣ1-10アルキル基または１若しくは２個のアリール基で置換されたＣ1-10アルキル基である請求項１記載の２−（１−アミノ−１−カルボキシ−２−置換エチル）−1−フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
【請求項９】
請求項１〜８項のいずれか１項に記載の化合物を、医薬的に許容される担体、賦形剤及び希釈剤の少なくとも１種と組み合わせたことを特徴とする医薬的製剤又は医薬的組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を有効成分とする医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な２−（１−アミノ−１−カルボキシ−２−置換エチル）−1−フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩、その水和物、又はそれらを有効成分とする医薬に関する。更に詳しくは、統合失調症、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、並びに、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害、神経因性疼痛を含む慢性疼痛等の神経学的疾患の治療及び予防に有効な代謝活性型（メタボトロピック型）グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）のアンタゴニストとして作用する化合物である２−（１−アミノ−１−カルボキシ−２−置換エチル）−1−フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、グルタミン酸受容体遺伝子のクロ−ニングが相次ぎ、グルタミン酸受容体には驚異的な数のサブタイプが存在することが明らかとなった。現在、グルミン酸受容体は「受容体がイオンチャネル型構造を持つイオノトロピック型」及び「受容体がＧ−タンパク質と共役しているメタボトロピック型」の２つに大きく分類されている（非特許文献１参照）。そして、イオノトロピック受容体は薬理学的にＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾ−ル−４−プロピオネ−ト（ＡＭＰＡ）及びカイネ−トの３種類に分類され（非特許文献１参照）、メタボトロピック受容体はタイプ１〜タイプ８の８種類に分類される（非特許文献２及び３参照）。
【０００３】
また、メタボトロピックグルタミン酸受容体は薬理学的に３つのグループに分類される。この中で、グループII（ｍＧｌｕＲ２／ｍＧｌｕＲ３）は、アデニルサイクラーゼと結合し、サイクリックアデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）のホルスコリン刺激性の蓄積を抑制する（非特許文献４参照）。このことから、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に拮抗する化合物は急性及び慢性の精神医学的疾患並びに神経学的疾患の治療又は予防に有効であると考えられる。
【０００４】
ここに、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に拮抗する化合物としては、２ＳＲ−及び２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロパン−１−イル）プロパン酸誘導体が知られている（特許文献１参照）。
【０００５】
一方、フッ素原子は強い電子吸引性と高い脂溶性を付与する傾向を有しており、フッ素原子の導入された化合物の物性は大きく変化することがある。そのため、化合物へのフッ素原子の導入は、その化合物の吸収性、代謝安定性及び薬理作用に大きな影響を及ぼす可能性がある。しかし、フッ素原子を導入することは容易なことではなく、実際上，２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロパン−１−イル）プロパン酸誘導体の基本骨格に含まれるシクロプロパン環上へのフッ素原子の導入については、開示はおろか、示唆もない（特許文献１参照）。
【０００６】
【特許文献１】特表平１０−５０５５９７号公報
【非特許文献１】Science 258, p.597-603, 1992年
【非特許文献２】J.Neurosci., 13, p.1372-1378, 1993年
【非特許文献３】Neuropharmacol., 34, p.1-26, 1995年
【非特許文献４】Trends Pharmacol. Sci., 14, p.13, 1993年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロパン−１−イル）プロパン酸誘導体の基本骨格に含まれるシクロプロパン環上にフッ素原子を導入し、医薬として有用な２−（１−アミノ−１−カルボキシ−２−置換エチル）−1−フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に拮抗作用を有する新規２−（１−アミノ−１−カルボキシ−２−置換エチル）−1−フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
かかる本発明の態様の一つは、式［Ｉ］
【００１０】
【化１】
2006096698.tif 000002
【００１１】
［式中、Ｒ1は水素原子、式−ＣＨＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、ナフチル基、１〜７個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、複素芳香族基、若しくはフェニル基を示すか、又は、“ハロゲン原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基”を示す。さらに、Ｒ4及びＲ5は、互いに結合して環状構造を形成することもできる。）で表される基、下記式［II］で表される基を示すか、又は、“ハロゲン原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜８個の置換基で置換された下記式［II］
【００１２】
【化２】
2006096698.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ6−、−(ＣＨ2)n−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、又は−ＣＯＮＲ6−を示す。ただし、Ｒ6は水素原子又はＣ1-10アルキル基を示し、ｎは０〜１０の整数を示す。）で表される基“を示す。
Ｒ2及びＲ3は同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基、１若しくは２個のアリール基で置換されたＣ1-10アルキル基、ヒドロキシＣ2-10アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-10アルキル基、アジドＣ1-10アルキル基、アミノＣ2-10アルキル基、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル基、Ｃ1-10アルコキシカルボニルＣ1-10アルキル基、ファルネシル基、４−モルホリニルＣ1-10アルキル基、“式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ7及びＲ8は同一又は異なって、水素原子又はＣ1-10アルキル基を示す。）で表される基によって置換されたＣ1-10アルキル基”、“式−ＣＨＲ9ＯＣ（Ｏ）ＺＲ10（式中、Ｚは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、又は単結合を示し、Ｒ9は、水素原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、又はアリール基を示し、Ｒ10は、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、又はアリール基を示す。）で表される基”、下記式［III］
【００１４】
【化３】
2006096698.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｒ11は、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、又はアリール基を示す。）で表される基、又は、下記式［IV］
【００１６】
【化４】
2006096698.tif 000005
【００１７】
で表される基を示す。］で表される２−（１−アミノ−１−カルボキシ−２−置換エチル）−1−フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体（以下、適宜「本発明の化合物」ともいう）、その医薬上許容される塩、又はその水和物である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明により、フッ素原子を有し、薬理作用に優れた２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロパン−１−イル）プロパン酸誘導体の提供が可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本明細書において使用される用語は以下に定義されるとおりである。
Ｃ1-10アルキル基とは炭素原子を１〜１０個有する直鎖状、炭素原子を３〜１０個有する分岐鎖状、又は炭素原子を３〜１０個有する環状アルキル基である。直鎖状アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基が挙げられる。分岐鎖状アルキル基としては、例えば、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、１−エチルプロピル基、イソヘキシル基、２−エチルブチル基、イソヘプチル基、イソオクチル基、イソノニル基、イソデシル基が挙げられる。環状アルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、２−（シクロプロピル）エチル基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
【００２０】
Ｃ2-10アルケニル基とは、少なくとも１個の二重結合を有する、炭素原子を２〜１０個有する直鎖状、炭素原子を３〜１０個有する分岐鎖状、又は、炭素原子を５〜１０個有する環状アルケニル基を示す。例えば、ビニル基、アリル基、３−ブテニル基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、６−ヘプテニル基、７−オクテニル基、８−ノネニル基、９−デセニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、２−ペンテニル基、２−メチル−２−ヘキセニル基、２−シクロペンテニル基が挙げられる。
【００２１】
１〜７個のハロゲン原子で置換されたナフチル基とは、少なくとも１個のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子で置換されたナフチル基を示す。例えば、１−フルオロ−２−ナフチル基、２−フルオロ−1−ナフチル基、１−クロロ−２−ナフチル基、２−クロロ−１−ナフチル基、１−ブロモ−２−ナフチル基、２−ブロモ−１−ナフチル基、１−ヨード−２−ナフチル基、２−ヨード−１−ナフチル基、１、３−ジフルオロ−２−ナフチル基が挙げられる。
【００２２】
複素芳香族基とは、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子の内、少なくとも１つ以上の原子を含む単環の５員若しくは６員芳香環、または、これらの単環にベンゼン環が縮合しているか、若しくは、互いに縮合した双環性の芳香環を示す。例えば、フリル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、イミダゾイル、ピラゾイル、チアゾイル、イソチアゾイル、オキサジアゾイル、チアジアゾイル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、インダゾイル、ベンゾイソキサゾイル、ベンゾイソチアゾイル、ベンゾイミダゾイル、ベンゾオキサゾイル、ベンゾチアゾイル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、ピロダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニルが挙げられる。
【００２３】
ハロゲン原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基又はフェノキシ基から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたフェニル基を示す。１つの置換基で置換されたフェニル基としては、例えば、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２−シクロプロピルフェニル基、３−シクロプロピルフェニル基、４−シクロプロピルフェニル基、２−シクロヘキシルフェニル基、３−シクロヘキシルフェニル基、４−シクロヘキシルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−イソプロポキシフェニル基、３−イソプロポキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、２−シクロブチロキシフェニル基、３−シクロブチロキシフェニル基、４−シクロブチロキシフェニル基、２−シクロヘキシルオキシフェニル基、３−シクロヘキシルオキシフェニル基、４−シクロヘキシルオキシフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−フルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−フェニルフェニル基、３−フェニルフェニル基、４−フェニルフェニル基、２−ヒドロキシカルボニルフェニル基、３−ヒドロキシカルボニルフェニル基、４−ヒドロキシカルボニルフェニル基、２−アミノフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、２−フェノキシフェニル基、３−フェノキシフェニル基、４−フェノキシフェニル基が挙げられる。２つの置換基で置換されたフェニル基としては、例えば、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２，３−ジブロモフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、２，５−ジブロモフェニル基、２，６−ジブロモフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、３，５−ジブロモフェニル基、２，３−ジヨードフェニル基、２，４−ジヨード��ェニル基、２，５−ジヨードフェニル基、２，６−ジヨードフェニル基、３，４−ジヨードフェニル基、３，５−ジヨードフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、３−ブロモ−４−フルオロフェニル基、４−ブロモ−３−フルオロフェニル基、４−ブロモ−３−クロロフェニル基、３−ブロモ−４−クロロフェニル基、３−クロロ−４−メチルフェニル基、４−クロロ−３−メチルフェニル基、３−フルオロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−３−メチルフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、４−フルオロ−３−メトキシフェニル基、３−ブロモ−４−メトキシフェニル基、４−ブロモ−３−メトキシフェニル基、３−クロロ−４−フェノキシフェニル基、４−クロロ−３−フェノキシフェニル基、３−クロロ−４−ニトロフェニル基、４−クロロ−３−ニトロフェニル基、４−ブロモ−３−ニトロフェニル基、３−ブロモー４−ニトロフェニル基、３−アミノ−４−ブロモフェニル基、４−アミノ−３−ブロモフェニル基、３−ブロモ−４−ヒドロキシカルボニル基、４−ブロモ−３−ヒドロキシカルボニルフェニル基、４−フルオロ−３−ヒドロキシカルボニル基、３−フルオロ−４−ヒドロキシカルボニルフェニル基、４−フルオロ−３−ヒドロキシカルボニル基、３−シアノ−４−フルオロフェニル基、３−シアノ−４−フルオロフェニル基、４−シアノ−３−メチルフェニル基、３−シアノ−４−メチルフェニル基、３−シアノ−４−メトキシフェニル基、４−シアノ−３−メトキシフェニル基が挙げられる。３つの置換基で置換されたフェニル基としては、例えば、２，３，４−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリクロロフェニル基、３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル基、又は３，５−ジブロモ−４−メトキシフェニル基が挙げられる。４つの置換基で置換されたフェニル基としては、例えば、２，５−ジブロモ−３，４−ジメトキシフェニル基、３，４−ジブロモ−２，４−ジメトキシフェニル基が挙げられる。５つの置換基で置換されたフェニル基としては、例えば、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル基が挙げられる。
【００２４】
Ｒ4及びＲ5が互いに結合して環状構造を形成する形態としては、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２−シクロヘキセニル基が挙げられる。
【００２５】
Ｃ1-10アルコキシ基とは、炭素原子を１〜１０個有する直鎖状、炭素原子を３〜１０個有する分岐鎖状、又は炭素原子を３〜１０個有する環状アルコキシ基を指す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、シクロプロポキシ基、シクロプロピルメトキシ基、２−（シクロプロピル）エトキシ基、シクロブトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルオキシ基などなどである。
【００２６】
ハロゲン原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜８個の置換基で置換された前記式［II］で表される基としては、例えば、キサンテン−９−イル基、３,４,５,６−テトラクロロ−キサンテン−９−イル基、３,４-ジクロロ-キサンテン−９−イル基、チオキサンテン−９−イル基、フルオレン−９−イル基、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル基が挙げられる。
【００２７】
Ｃ2-10アルキニル基とは、少なくとも１個の三重結合を有する、炭素原子を２〜１０個有する直鎖状、炭素原子を４〜１０個有する分岐鎖状アルキニル基を示す。例えば、２−プロピニル基、３−ブチニル基、４−ペンチニル基、５−ヘキシニル基、６−ヘプチニル基、７−オクチニル基、８−ノナイル基、９−デシニル基、３−ペンチニル基、４−メチル−２−ペンチニル基が挙げられる。
【００２８】
１若しくは２個のアリール基で置換されたＣ1-6アルキル基とは、１又は２個のアリール基で置換された炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は炭素原子を３〜６個有する分岐鎖状のアルキル基を示す。例えば、ベンジル基、ジフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基が挙げられる。
【００２９】
アリール基とは、フェニル基、置換フェニル基、または、１−ナフチル基、２−ナフチル基などの多環式芳香族基を示す。
【００３０】
ヒドロキシＣ2-10アルキル基とは、少なくとも１個のヒドロキシル基で置換されたＣ2-6アルキル基を示す。例えば、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基が挙げられる。
【００３１】
ハロゲン化Ｃ1-10アルキル基とは、少なくとも１つ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子によって置換されたＣ1-10アルキル基を示す。例えば、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−ヨードエチル基、３−クロロプロピル基、３−ブロモプロピル基、３−ヨードプロピル基、４−クロロブチル基、４−ブロモブチル基、４−ヨードブチル基、５−クロロペンチル基、５−ブロモペンチル基、５−ヨードペンチル基、６−クロロヘキシル基、７−クロロヘプチル基、８−クロロオクチル基、９−クロロノニル基、１０−クロロデシル基、２−クロロプロピル基、２−クロロブチル基、２，４−ジクロロブチル基、２−クロロ−３−メチルブチル基が挙げられる。
【００３２】
アジドＣ1-10アルキル基とは、少なくとも１つ以上のアジド基によって置換されたＣ1-10アルキル基を示す。例えば、２−アジドエチル基、３−アジドプロピル基、４−アジドブチル基、５−アジドペンチル基、６−アジドヘキシル基、７−アジドヘプチル基、８−アジドオクチル基、９−アジドノニル基、１０−アジドデシル基、２−アジドプロピル基、２−アジドブチル基、２−アジド−３−メチルブチル基が挙げられる。
【００３３】
アミノＣ2-10アルキル基とは、少なくとも１つ以上のアミノ基によって置換されたＣ2-10アルキル基を示す。例えば、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基、４−アミノブチル基、５−アミノペンチル基、６−アミノヘキシル基、７−アミノヘプチル基、８−アミノオクチル基、９−アミノノニル基、１０−アミノデシル基、４−アミノブチル基、２、４−ジアニノブチル基が挙げられる。
【００３４】
Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル基とは、Ｃ1-10アルコキシ基で置換されたＣ1-10アルキル基を示す。例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、イソプロポキシエチル基、ブトキシエチル基、イソブトキシエチル基、ｔ−ブトキシエチル基、ペンチルオキシエチル基、イソペンチルオキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、プロポキシプロピル基、イソプロポキシプロピル基、ブトキシプロピル基、イソブトキシプロピル基、ｔ−ブトキシプロピル基、ペンチルオキシプロピル基、イソペンチルオキシプロピル基が挙げられる。
【００３５】
Ｃ1-10アルコキシカルボニルＣ1-10アルキル基とは、炭素数１〜１０個の直鎖状、炭素原子を３〜１０個有する分岐鎖状、又は炭素原子を３〜１０個有する環状のアルコキシカルボニル基によって置換された炭素数１〜１０個のアルキル基を示す。例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロピルオキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ブチルトキシカルボニルメチル基、イソブトキシカルボニルメチル基、ｔ−ブトキシカルボニルメチル基、ペンチルオキシカルボニルメチル基、ヘキシルオキシカルボニルメチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基、３−（エトキシカルボニル）プロピル基、４−（エトキシカルボニル）ブチル基、４−（エトキシカルボニル）ペンチル基、４−（エトキシカルボニル）−３−メチルペンチル基が挙げられる。
【００３６】
ファルネシル基は、（２Ｚ，６Ｚ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル基を示す。
【００３７】
４−モルホリニルＣ1-10アルキル基とは、４−モルホリニル基によって置換された炭素数１〜１０個のアルキル基を示す。例えば、２−（４−モルホリニル）エチル基、３−（４−モルホリニル）プロピル基、４−（４−モルホリニル）ブチル基、５−（４−モルホリニル）ペンチル基、６−（４−モルホリニル）ヘキシル基、７−（４−モルホリニル）ヘプチル基、８−（４−モルホリニル）オクチル基、９−（４−モルホリニル）ノニル基、１０−（４−モルホリニル）デシル基、２−（４−モルホリニル）ペンチル基、１−メチル−３−（４−モルホリニル）ブチル基が挙げられる。
【００３８】
式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ7及びＲ8は同一又は異なって、水素原子又はＣ1-10アルキル基を示す。）によって置換されたＣ1-10アルキル基とは、例えば、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）エチル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）エチル基、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）プロピル基、２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）エチル基、２−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）エチル基、２−（Ｎ，Ｎ−メチルエチルアミノカルボニル）エチル基、２−（Ｎ，Ｎ−エチルプロピルアミノカルボニル）エチル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−１−メチルエチル基などである。
【００３９】
本発明における医薬上許容される塩としては、例えば、硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、トリメチルアミン、メチルアミンなどのアミンとの塩、又はナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンなどの金属イオンとの塩が挙げられる。
【００４０】
本発明における水和物とは、本発明の化合物又はその塩の医薬上許容される水和物である。本発明の化合物又はその塩は、大気に曝され、又は再結晶することなどにより、水分を吸収し、吸着水がつく場合や、水和物となる場合がある。本発明における水和物には、そのような水和物も含まれる。
【００４１】
式［Ｉ］で表される２−（１−アミノ−１−カルボキシ−エチル）−1−フルオロシクロプロパン構造上には３つの不斉炭素原子が存在する。本発明化合物は光学活性体、ラセミ体等のエナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物を全て含むものである。
【００４２】
また、本発明化合物は水あるいは有機溶媒の溶媒和物として存在しうる。
【００４３】
さらに、式［Ｉ］においてＲ2及びＲ3の一方若しくは双方が水素原子以外を示すとき、すなわちエステル誘導体はグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に影響を及ぼさない。しかし、このエステル誘導体は生体内で加水分解を受け、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に影響を及ぼす下記式［Ｖ］で表される化合物へと変換される。従って、エステル誘導体はプロドラッグとして機能するため、極めて有用な化合物である。
【００４４】
【化５】
2006096698.tif 000006
【００４５】
本発明の化合物［Ｉ］は、公知の有機合成の手法を用いて合成することができる。例えば、以下に示す製造方法により製造することができる。また、以下の反応式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は前記と同義である。Ｒ12は、水素原子又はt-ブチルジフェニルシリル基、テトラヒドロピラニル基等の水酸基の一般的な保護基を示す（T W. Greene, P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）。Ｘ1はハロゲン原子等の脱離基を示す。
【００４６】
本発明の化合物［Ｉ］を合成するために必要な合成中間体（４）は、下記のように製造することができる。
【００４７】
【化６】
2006096698.tif 000007
【００４８】
工程１：化合物（１）（Tetrahedron 57, 7487 (2001)参照）の水酸基の保護基Ｒ12を、一般的な方法により脱保護し（T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis“参照）、Ｒ12＝Ｈとすることにより化合物（２）へと導くことができる。
【００４９】
工程２：化合物（２）の水酸基を、一般的な酸化剤（M. Hudlicky,“Oxidation in Organic Chemistry”参照）にて酸化し、化合物（３）へと導くことができる。
一般的な酸化の方法としては、Jones試薬、ピリジニウムジクロメートなどのクロム系酸化剤、若しくは過マンガン酸カリウムなどのマンガン系酸化剤を用いた直接的なカルボン酸への酸化方法、又は、Swern酸化などのジメチルスルホキシド酸化、若しくはDess-Martin試薬等の酸化剤を用いた酸化によりアルデヒドとした後、亜塩素酸ナトリウム、酸化銀（II）などによりカルボン酸へと酸化する段階的な酸化を行うことができる。なお、化合物（１）において例えばＲ12がシリル系保護基等の酸存在下において水素原子と置換容易な保護基の場合には、Jones試薬等の酸性条件下の酸化剤を用いて酸化を行うことにより、化合物（１）を直接、化合物（３）へと導くことができる。
【００５０】
工程３：化合物（３）を不活性溶媒中又は無溶媒で、一般的なカルボン酸のハロゲン化剤と反応させることにより、合成中間体（４）へと導くことができる。ここで、不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。また、一般的なカルボン酸のハロゲン化剤としては、例えばＸ1が塩素原子のときは、塩化チオニル、五塩化リン、オキサリルクロリド等を使用することができる。また、触媒量のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等の存在下、化合物（３）を不活性溶媒中又は無溶媒で、一般的なカルボン酸のハロゲン化剤と反応させることにより、合成中間体（４）へと導くことができる。
【００５１】
【化７】
2006096698.tif 000008
【００５２】
工程４：化合物（４）を不活性溶媒中、パラジウム触媒存在下、式Ｒ1ＣＨ2Ｘ2（式中Ｘ2はヨウ素、塩素等のハロゲン原子を示す。）で表される化合物より調製した有機亜鉛試薬（Chem. Rev., 93, 2117 (1993)、Tetrahedron Lett., 26, 5529 (1985)参照）等と反応させることにより、化合物（５）へと導くことができる。ここで、不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。また、パラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリドを使用することができる。
【００５３】
式Ｒ1ＣＨ2Ｘ2で表される化合物は市販品として入手することができるか、又は、市販品として入手可能である式Ｒ1ＣＨ2ＯＨで表されるアルコール体より一般的な方法にてハロゲン化し、製造することもできる。ここで、一般的な方法によるハロゲン化としては、例えば、Ｘ2がヨウ素原子のとき、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒中、トリフェニルホスフィン、イミダゾイル及びヨウ素を使用する方法、又は、アセトニトリル等の溶媒中、クロロトリメチルシラン及びヨウ化ナトリウムを使用することによりヨウ素体へと導く方法等を使用することができる。さらに、市販品として入手可能である式Ｒ1ＣＯ2Ｈで表されるカルボン酸を、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の一般的な還元剤（S. D. Burke, R. L. Danheiser,“Oxidizing and Reducing Agents”参照）にて還元し、式Ｒ1ＣＨ2ＯＨで表されるアルコール体とした後ハロゲン化することにより、式Ｒ1ＣＨ2Ｘ2で表される化合物へと導くことができる。
【００５４】
工程５：Ｒ3が水素原子以外である化合物（５）の式ＣＯ2Ｒ3で表される部位を、一般的な加水分解反応（T. W. Greene, P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）にて加水分解した後、ストレッカーアミノ酸合成（Strecker Amino Acid Synthesis: Ann., 75, 27(1850); 91, 349(1850)）、ブッヘラー-ベルグス反応（Buchere-Bergs Reaction: J. Prakt. Chem., 140, 69(1934)）又はこれらの変法によって、ヒダントイン誘導体（６）又はアミノシアニド誘導体（７）へと導くことができる。
【００５５】
また、Ｒ3が水素原子である化合物（５）は直接、ストレッカーアミノ酸合成、ブッヘラー-ベルグス反応又はこれらの変法によって、ヒダントイン誘導体（６）又はアミノシアニド誘導体（７）へと導くことができる。
【００５６】
工程６：Ｒ3が水素原子以外である化合物（６）のヒダントイン部位及び式ＣＯ2Ｒ3で表される部位を、又はＲ3が水素原子である化合物（６）のヒダントイン部位を一般的な加水分解反応（T. W. Greene, P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）にて加水分解して、本発明の化合物［Ｉ］に導くことができる。
【００５７】
また、Ｒ3が水素原子以外である化合物（７）のシアニド部位及び式ＣＯ2Ｒ3で表される部位を、またはＲ3が水素原子である化合物（７）のシアニド部位を一般的な加水分解反応にて加水分解して、本発明の化合物［Ｉ］に導くことができる。
【００５８】
【化８】
2006096698.tif 000009
【００５９】
工程７：化合物（６）がジアステレオマー混合物である場合には、カラムクロマトグラフィー法、再結晶などの一般的なジアスレレオマー混合物の分離法によって分離可能か、又は、Ｒ3が水素原子であり、ジアステレオマー混合物である化合物（６）を不活性溶媒中、塩基の存在下、式Ｒ5Ｒ6ＣＨＸ2（式中Ｘ2はヨウ素、塩素等のハロゲン原子を示す。）で表される化合物と反応させることにより、化合物（８）へと導き、カラムクロマトグラフィー法、再結晶などの一般的なジアスレレオマー混合物の分離法によって、各ジアステレオマーに分離することも可能である。
【００６０】
また、Ｒ3が水素原子以外であり、ジアステレオマー混合物である化合物（６）の式ＣＯ2Ｒ3で表される部位を一般的な加水分解反応（T. W. Greene, P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）にて加水分解した後、不活性溶媒中、塩基の存在下、式Ｒ5Ｒ6ＣＨＸ2で表される化合物と反応させることにより、化合物（８）へと導き、カラムクロマトグラフィー法、再結晶などの一般的なジアスレレオマー混合物の分離法によって、各ジアステレオマーに分離することも可能である。
【００６１】
さらに、Ｒ3が水素原子以外であり、ジアステレオマー混合物である化合物（６）を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式Ｒ5Ｒ6ＣＨＸ2で表される化合物と反応させることにより、化合物（９）へと導き、カラムクロマトグラフィー法、再結晶などの一般的なジアスレレオマー混合物の分離法によって、各ジアステレオマーに分離することも可能である。
【００６２】
不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。また、塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド等の金属アミド塩基類、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類、カリウム  ｔ-ブトキシド等を使用することができる。
【００６３】
【化９】
2006096698.tif 000010
【００６４】
工程８：化合物［Ｖ］のカルボン酸部を、一般的なエステル化反応（T. W. Greene, P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）にてエステル化し、Ｒ2及びＲ3が水素原子以外である本発明の化合物［Ｉ］へ導くことができる。また、化合物［Ｖ］の１位炭素上のカルボン酸部を、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はこれらの混合溶媒中、若しくは無溶媒で、硫酸、リン酸、塩酸などの鉱酸、酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などの有機酸、塩化チオニル、塩化ホスホリルなどの酸塩化物の存在下又は非存在下、式Ｒ3ＯＨで表されるアルコールと短時間又は反応温度を制御し反応させることによって、選択的にＲ3が水素原子以外、Ｒ2が水素原子である本発明の化合物［Ｉ］に導くことができる。また、トリエチルボラン、銅（II）錯体、クロロギ酸アルキル及びアルデヒド等を用いたαアミノ酸の保護法によって、αアミノ酸部を保護した後（International Journal of Peptide & Protein Research, 37, 210 (1991); Synthesis, 119 (1990); Helv. Chem. Acta, 44, 159 (1961); Journal of Medicinal Chemistry, 33, 1022 (1990)参照）、１位炭素上のカルボン酸を一般的なエステル化反応（T. W. Greene , P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）にてエステル化し、さらにαアミノ酸部の脱保護反応（International Journal of Peptide & Protein Research, 37, 210 (1991); Synthesis, 119 (1990); Helv. Chem. Acta, 44, 159 (1961); Journal of Medicinal Chemistry, 33, 1022 (1990)；T. W. Greene , P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）にて、選択的にＲ3が水素原子以外、Ｒ2が水素原子である本発明の化合物［Ｉ］に導くことも可能である。また、Ｒ2及びＲ3が水素原子以外の化合物［Ｉ］の式ＣＯＲ3で示される部分を、短時間又は低温で、一般的な加水分解反応（T. W. Greene , P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）にてカルボン酸へと変換することによって、選択的にＲ2が水素原子以外、Ｒ3が水素原子である本発明の化合物である化合物［Ｉ］に導くことができる。さらに、Ｒ2及びＲ3の少なくとも一方がアジドＣ1-10アルキル基である化合物［Ｉ］は、対応するハロゲン化Ｃ1-10アルキルである化合物［Ｉ］を、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、アジ化ナトリウムと反応させることにより導くこともできる。さらに、Ｒ2及びＲ3の少なくとも一方がアミノＣ2-10アルキル基である化合物［Ｉ］は、対応するアジドＣ1-10アルキル基である化合物［Ｉ］のアジド部分を、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合溶媒等���不活性溶媒中、亜リン酸トリエチル、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等によるスタウジンガー（Staudinger）反応（Bull. Chem. Soc. Fr., 815(1985)参照）、エタノール、メタノール等のアルコール類、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中におけるパラジウム／カーボン、パラジウムブラックなどの金属触媒存在下での水素添加、水素化リチウムアルミニウム等によるヒドリド還元等に代表される一般的なアジドの還元反応（A. F. Abdel-Magid,“Reductions in Organic Synthesis”参照）によって、還元することによっても導くことができる。
【００６５】
ラセミ体等のエナンチオマー混合物として存在する化合物（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、［Ｉ］及び［Ｖ］は、例えばセルロースカルバメート誘導体、アミロースカルバメート誘導体などのキラル担体を用いたHPLC法にて直接光学分割することが可能である。また、ラセミ体等のエナンチオマー混合物として存在する化合物（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）及び［Ｉ］は、エステル結合部を一般的な加水分解反応によりカルボン酸とした後、例えば（＋）又は（−）−１−フェニルエチルアミン、（＋）又は（−）−２−アミノ−１−ブタノ−ル、（＋）又は（−）−アラニノ−ル、ブルシン、シンコニン、シンコニジン、キニン、キニジン、デヒドロアビエチルアミン等の光学活性なアミンとの塩にすることによっても光学分割することが可能である。更に、例えば、（＋）又は（−）−１−フェニルエチルアミン、（＋）又は（−）−１−フェニルグリシノール、（＋）又は（−）−２−アミノ−１−ブタノ−ル、（＋）又は（−）−アラニノ−ル等の光学活性アミン類と、例えば、シクロヘキシルカルボジイミド等の一般的なアミド化試薬を用いてジアステレオマーとして光学分割することも可能である。
【００６６】
本発明の化合物は１種又は２種以上の医薬的に許容される担体、賦形剤及び希釈剤のいずれかひとつ以上と組み合わされて医薬的製剤又は医薬的組成物とされうる。前記担体、賦形剤及び希釈剤としては、例えば、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、でんぷん、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの各種油が挙げられる。
【００６７】
本発明の化合物は、これらの担体、賦形剤又は希釈剤、そして、必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤などの添加剤が混合された上で、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤などの経口又は非経口用医薬、特にグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬として調製される。
【００６８】
本発明の化合物は成人患者に対して０．０１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能であるが、使用の容易性及び薬効の点からみて経口投与することが好ましい。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状などにより適宜増減することが可能である。
【実施例】
【００６９】
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明する。
【００７０】
参考例１
（２ＲＳ，４ＲＳ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−フルオロ−４−ヨード−ペンタン酸エチルエステル、（２ＲＳ，４ＳＲ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−フルオロ−４−ヨード−ペンタン酸エチルエステル、（２ＳＲ，４ＲＳ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−フルオロ−４−ヨード−ペンタン酸  エチルエステル及び（２ＳＲ，４  ＳＲ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−フルオロ−４−ヨード−ペンタン酸エチルエステルの合成
アリルオキシｔ−ブチルジフェニルシラン３．４３ｇ及びフルオロ  ヨード  酢酸エチルエステル６．７１ｇの塩化メチレン５０ｍＬ溶液に、室温にて１．０１Ｍ  トリエチルボランｎ−ヘキサン溶液２２．９ｍＬを加え、３日間攪拌した。反応液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シリカゲル６０Ｎ（球状、中性）（関東化学製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１５：１）にて精製し、（２ＲＳ，４ＲＳ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−フルオロ−４−ヨード−ペンタン酸エチルエステル、（２ＲＳ，４ＳＲ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−フルオロ−４−ヨード−ペンタン酸エチルエステル、（２ＳＲ，４ＲＳ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−フルオロ−４−ヨード−ペンタン酸エチルエステル、及び（２ＳＲ，４ＳＲ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−フルオロ−４−ヨード−ペンタン酸エチルエステルのジアステレオマー混合物を６．０１ｇ得た。
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) 1.06 - 1.10 (m, 9 H) 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.14 - 2.79 (m, 2 H) 3.80 - 3.94 (m, 2 H) 4.19 - 4.38 (m, 3 H) 4.93 - 5.24 (m, 1 H) 7.33 - 7.51 (m, 6 H) 7.56 - 7.74 (m, 4 H)
MS(ESI)(Pos)m/z; 551(M+Na)+
【００７１】
参考例２
（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−１−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの合成
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン８０ｍＬに溶解した２９％リチウムヘキサメチルジシラザン  テトラヒドロフラン溶液１２．８ｍＬに、−７６℃〜−７１℃にてテトラヒドロフラン４６ｍＬに溶解した５−（ｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−フルオロ−４−ヨード−ペンタン酸エチルエステルのジアステレオマー混合物４．６８ｇを滴下した。−７６℃にて５時間攪拌した後、−７６℃〜−７０℃にて２９％リチウムヘキサメチルジシラザン  テトラヒドロフラン溶液２．５６ｍＬを滴下し、更に−７６℃にて４時間攪拌した。−７６℃にて１Ｎ塩酸を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。固体を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シリカゲル６０Ｎ（球状、中性）（関東化学製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２０：１）にて精製し、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−１−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル２．５５ｇを得た。
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) 1.05 (s, 9 H) 1.07 - 1.19 (m, 1 H) 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.47 (ddd, J=10.5, 8.7, 6.5 Hz, 1 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 3.75 (ddd, J=11.2, 7.9, 1.2 Hz, 1 H) 3.90 (ddd, J=11.2, 5.8, 1.3 Hz, 1 H) 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.33 - 7.47 (m 6 H) 7.63 - 7.71 (m, 4 H)
MS(ESI)(Pos)m/z; 423(M+Na)+
【００７２】
実施例1
（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（１ＳＲ）−１−アミノ−１−カルボキシ−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−１−フルオロシクロプロパンカルボン酸、および（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（１ＲＳ）−１−アミノ−１−カルボキシ−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−１−フルオロシクロプロパンカルボン酸の合成
（１）（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの合成
テトラヒドロフラン７５ｍＬに溶解した（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−１−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル１２．２ｇに、室温にて１Ｍテトラブチルアンモニウム  フルオライド  テトラヒドロフラン溶液４５．７ｍＬを滴下した。室温にて１．５時間攪拌した後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄した。水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。固体を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２：１〜３：２）にて精製し、（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル４．３９ｇを得た。
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) 1.19 - 1.29 (m, 1 H) 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.51 - 1.64 (m, 2 H) 1.90 - 2.07 (m, 1 H) 3.67 (dd, J=11.1, 8.9 Hz, 1 H) 3.93 - 4.07 (m, 1 H) 4.27 (q, J=7.15 Hz, 2 H)
MS(CI+)(Pos)m/z; 163(M+H)+
【００７３】
（２）（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−フルオロ−２−（２−９Ｈ−キサンテン−９−イル−アセチル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの合成
氷冷下、アセトン７２ｍＬに溶解した（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル４．３０ｇに８Ｎジョーンズ試薬３６ｍＬを滴下し、１時間攪拌した。氷冷下、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣に、室温にて塩化チオニル１４４ｍＬを加え、２２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、粗の（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−クロロカルボニル−１−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル３．９６ｇを得た。
【００７４】
窒素雰囲気下、脱気した９−ヨードメチル−９Ｈ−キサンテン３３．０ｇ、亜鉛１６．７ｇ、及び塩化第一銅１．２７ｇのベンゼン２００ｍＬ及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２１ｍＬの懸濁液を６０℃にて３時間攪拌した。室温まで放冷した後、ベンゼン５０ｍＬに溶かした、粗の（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−クロロカルボニル−１−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル３．９６ｇ及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）ジクロリド３．５９ｇを加え、５時間攪拌した。酢酸エチルにて希釈した後、セライト濾過を行った。濾液を１０％硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−フルオロ−２−（２−９Ｈ−キサンテン−９−イル−アセチル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル４．８５ｇを得た。
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.59 (dt, J=9.5, 6.3 Hz, 1 H) 2.16 (ddd, J=18.4, 8.1, 6.3 Hz, 1 H) 2.49 (ddd, J=9.5, 8.1, 2.8 Hz, 1 H) 2.96 (dd, J=17.1, 6.1 Hz, 1 H) 3.04 (dd, J=17.1, 7.0 Hz, 1 H) 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.67 (dd, J=7.0, 6.1 Hz, 1 H) 7.02-7.32 (m, 8 H)
MS(ESI)(Pos)m/z; 377(M+Na)+
【００７５】
（３）（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（４ＳＲ）−２，５−ジオキソ−４−（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−イミダゾリジン−４−イル］−１−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸及び（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（４ＲＳ）−２，５−ジオキソ−４−（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−イミダゾリジン−４−イル］−１−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸の合成
エタノール３０ｍＬに溶解した（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−フルオロ−２−（２−９Ｈ−キサンテン−９−イル−アセチル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル４．７５ｇに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１４．７ｍＬを加え、室温にて３０分間攪拌した。炭酸アンモニウム１１．６ｇ、シアン化カリウム４．３６ｇ、及び水１４．３ｍＬを加え、６０℃にて６．５日間攪拌した。更に炭酸アンモニウム２．３２ｇ、シアン化カリウム８７２ｍｇ、エタノール５ｍＬ及び水５ｍＬを加え、６０℃にて３日間攪拌した。反応液をジエチルエーテルにて洗浄した後、氷冷下、６Ｎ塩酸を用いてｐＨを１に調製し、３時間攪拌した。生じた固体を濾取し、エタノール−水（１：１）にて洗浄して、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（４ＳＲ）−２，５−ジオキソ−４−（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−イミダゾリジン−４−イル］−１−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸及び（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（４ＲＳ）−２，５−ジオキソ−４−（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−イミダゾリジン−４−イル］−１−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸の混合物２．９９ｇを得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) 1.27 - 1.58 (m, 2 H) 1.65 - 1.81 (m, 1 H) 1.89 - 2.09 (m, 1 H) 2.13 - 2.29 (m, 1 H) 4.06 - 4.14 (m, 1 H) 7.02 - 7.37 (m, 8 H) 8.04 (s, 2/3 H) 8.12 (s, 1/3H) 10.65 (s, 1/3 H) 10.80 (s, 2/3 H) 13.45 (br-s, 1 H)
MS(ESI)( Nega)m/z; 395(M-H) -
【００７６】
（４）（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−フルオロ−２−［（４ＳＲ）−１−（４−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソ−４−（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−イミダゾリジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸４−メトキシベンジルエステル及び（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−フルオロ−２−［（４ＲＳ）−１−（４−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソ−４−（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−イミダゾリジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸４−メトキシベンジルエステルの合成
（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（４ＳＲ）−２，５−ジオキソ−４−（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−イミダゾリジン−４−イル］−１−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸及び（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（４ＲＳ）−２，５−ジオキソ−４−（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−イミダゾリジン−４−イル］−１−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸の混合物２．３７ｇ、炭酸水素カリウム１．６７ｇ、及び４−メトキシベンジル  クロライド１．８７ｍＬのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１８ｍＬの懸濁液を１２５℃にて１２時間攪拌し。反応液をジエチルエーテルにて希釈した後、水にて洗浄した。水層をジエチルエーテルにて２回抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シリカゲル６０Ｎ（球状、中性）（関東化学製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝３：１〜１：１）にて精製し、（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−フルオロ−２−［（４ＳＲ）−１−（４−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソ−４−（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−イミダゾリジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸４−メトキシベンジルエステル１．１２ｇ、及び（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−フルオロ−２−［（４ＲＳ）−１−（４−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソ−４−（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−イミダゾリジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸４−メトキシベンジルエステル１．７９ｇを得た。
【００７７】
（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−フルオロ−２−［（４ＳＲ）−１−（４−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソ−４−（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−イミダゾリジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸４−メトキシベンジルエステル
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) 1.34 - 1.62 (m, 2 H) 1.74 (ddd, J=10.5, 8.9, 4.4 Hz, 1 H) 2.33 (dd, J=14.9, 7.2 Hz, 1 H) 2.44 (dd, J=14.9, 4.7 Hz, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.25 (dd, J=7.2, 4.7 Hz, 1 H) 4.32 (d, J=14.5 Hz, 1 H) 4.40 (d, J=14.5 Hz, 1 H) 4.49 (s, 1 H) 5.06 (d, J=12.4 Hz, 1 H) 5.11 (d, J=12.4 Hz, 1 H) 6.70 - 6.92 (m, 4 H) 7.03 - 7.29 (m, 12 H)
MS(ESI)( Nega)m/z; 635(M-H) -
【００７８】
（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−フルオロ−２−［（４ＲＳ）−１−（４−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソ−４−（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−イミダゾリジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸４−メトキシベンジルエステル
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) 1.17 - 1.30 (m, 2 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 2.24 (dd, J=14.8, 5.4 Hz, 1 H) 2.67 (dd, J=14.8, 6.0 Hz, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.10 (dd, J=6.0, 5.4 Hz, 1 H) 4.19 (d, J=14.5 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=14.5 Hz, 1 H) 4.54 (s, 1 H) 5.07 (d, J=11.8 Hz, 1 H) 5.12 (d, J=11.8 Hz, 1 H) 6.76 - 6.90 (m, 4 H) 6.97 - 7.15 (m, 6 H) 7.17 - 7.29 (m, 6 H)
MS(ESI)( Nega)m/z; 635(M-H) -
【００７９】
（５）（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（１ＳＲ）−１−アミノ−１−カルボキシ−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−１−フルオロシクロプロパンカルボン酸の合成
テフロン（登録商標）内筒型密閉容器中、（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−フルオロ−２−［（４ＳＲ）−１−（４−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソ−４−（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−イミダゾリジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸４−メトキシベンジルエステル２７８ｍｇ及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液８．４ｍＬの懸濁液を２００℃にて４４時間攪拌した。氷冷下、１Ｎ塩酸を用いてｐＨを１に調製し、イオン交換樹脂（樹脂：ＡＧ  ５０Ｗ−Ｘ８  Ｒｅｓｉｎ（Ｈ型）（バイオラッド製）、展開溶媒：水、５０％テトラヒドロフラン水溶液、１０％ピリジン水溶液）を用いて精製し、粗の（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（１ＳＲ）−１−アミノ−１−カルボキシ−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−１−フルオロシクロプロパンカルボン酸６１ｍｇを得た。粗の（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（１ＳＲ）−１−アミノ−１−カルボキシ−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−１−フルオロシクロプロパンカルボン酸にテトラヒドロフラン１ｍＬを加え、室温にて６時間攪拌した。固体を濾取し、テトラヒドロフランにて洗浄して（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（１ＳＲ）−１−アミノ−１−カルボキシ−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−１−フルオロシクロプロパンカルボン酸２９ｍｇを得た。
1H-NMR (300 MHz, DEUTERIUM OXIDE) 1.34 - 1.55 (m, 2 H) 1.84 - 2.00 (m, 1 H) 2.10 (dd, J=15.0, 7.7 Hz, 1 H) 2.29 (dd, J=15.0, 5.8 Hz, 1 H) 4.23 (dd, J=7.7, 5.8 Hz, 1 H) 7.15 - 7.50 (m, 8 H)
MS(ESI)(Nega)m/z; 370(M-H) -
【００８０】
（６）（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（１ＲＳ）−１−アミノ−１−カルボキシ−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−１−フルオロシクロプロパンカルボン酸の合成
実施例１の（５）と同様にして、（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−フルオロ−２−［（１ＲＳ）−１−（４−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソ−４−（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−イミダゾリジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸４−メトキシベンジルエステル３４３ｍｇ及び２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液より、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（１ＲＳ）−１−アミノ−１−カルボキシ−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−１−フルオロシクロプロパンカルボン酸４０ｍｇを得た。
1H-NMR (300 MHz, DEUTERIUM OXIDE) 1.39 - 1.53 (m, 1 H) 1.69 - 1.88 (m, 2 H) 2.23 (dd, J=15.1, 8.0 Hz, 1 H) 2.48 (dd, J=15.1, 5.8 Hz, 1 H) 4.26 (dd, J=8.0, 5.8 Hz, 1 H) 7.18 - 7.47 (m, 8 H)
MS(ESI)( Nega)m/z; 370(M-H) -
【００８１】
実施例２
（−）−（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−［（１Ｓ*）−１−アミノ−１−カルボキシ−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−１−フルオロシクロプロパンカルボン酸および、（＋）−（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−［（１Ｓ*）−１−アミノ−１−カルボキシ−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−１−フルオロシクロプロパンカルボン酸の合成
（１）（＋）−（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−フルオロ−２−［（４Ｓ*）−１−（４−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソ−４−（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−イミダゾリジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸４−メトキシベンジルエステル及び、（−）−（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−フルオロ−２−［（４Ｓ*）−１−（４−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソ−４−（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−イミダゾリジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸４−メトキシベンジルエステルの合成
（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−フルオロ−２−［（４ＳＲ）−１−（４−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソ−４−（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−イミダゾリジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸４−メトキシベンジルエステル７２０ｍｇをＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（ダイセル化学工業、２．０ｘ２５ｃｍ、Ｅｌｕｅｎｔ：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝１／２、Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：４．０ｍＬ／ｍｉｎ．、Ｔｅｍｐ．：室温、Ｄｅｔｅｃｔ：ＵＶ２２０ｎｍ）を用いたＨＰＬＣにより光学分割して、（＋）−（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−フルオロ−２−［（４Ｓ*）−１−（４−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソ−４−（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−イミダゾリジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸４−メトキシベンジルエステル２９４ｍｇ及び、（−）−（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−フルオロ−２−［（４Ｓ*）−１−（４−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソ−４−（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−イミダゾリジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸４−メトキシベンジルエステル２９９ｍｇを得た。
（＋）−（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−フルオロ−２−［（４Ｓ*）−１−（４−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソ−４−（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−イミダゾリジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸４−メトキシベンジルエステル
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) 1.34 - 1.62 (m, 2 H) 1.74 (ddd, J=10.5, 8.9, 4.4 Hz, 1 H) 2.33 (dd, J=14.9, 7.2 Hz, 1 H) 2.44 (dd, J=14.9, 4.7 Hz, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.25 (dd, J=7.2, 4.7 Hz, 1 H) 4.32 (d, J=14.5 Hz, 1 H) 4.40 (d, J=14.5 Hz, 1 H) 4.49 (s, 1 H) 5.06 (d, J=12.4 Hz, 1 H) 5.11 (d, J=12.4 Hz, 1 H) 6.70 - 6.92 (m,  4 H) 7.03 - 7.29 (m, 12 H)
MS(ESI)( Nega)m/z; 635(M-H) -
[α]D28=+66.0(c=0.577,CHCl3) 
tR=17.5 min.( CHIRALPAK AD、0.46 x25cm、Eluent：n-ヘキサン/２−プロパノール＝1/2、Flow rate：1.0mL/min.、Temp.：室温、Detect：UV220nm)
【００８２】
（−）−（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−フルオロ−２−［（４Ｓ*）−１−（４−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソ−４−（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−イミダゾリジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸４−メトキシベンジルエステル
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) 1.34 - 1.62 (m, 2 H) 1.74 (ddd, J=10.5, 8.9, 4.4 Hz, 1 H) 2.33 (dd, J=14.9, 7.2 Hz, 1 H) 2.44 (dd, J=14.9, 4.7 Hz, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.25 (dd, J=7.2, 4.7 Hz, 1 H) 4.32 (d, J=14.5 Hz, 1 H) 4.40 (d, J=14.5 Hz, 1 H) 4.49 (s, 1 H) 5.06 (d, J=12.4 Hz, 1 H) 5.11 (d, J=12.4 Hz, 1 H) 6.70 - 6.92 (m, 4 H) 7.03 - 7.29 (m, 12 H)
MS(ESI)( Nega)m/z; 635(M-H) -
[α]D28=-65.8 (c=0.975,CHCl3)
tR=12.3 min.( CHIRALPAK AD、0.46 x25cm、Eluent：n-ヘキサン/２−プロパノール＝1/2、Flow rate：1.0mL/min.、Temp.：室温、Detect：UV220nm)
【００８３】
（２）（−）−（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−［（１Ｓ*）−１−アミノ−１−カルボキシ−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−１−フルオロシクロプロパンカルボン酸の合成
実施例１の（５）と同様にして、（−）−（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−フルオロ−２−［（４Ｓ*）−１−（４−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソ−４−（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−イミダゾリジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸４−メトキシベンジルエステル２６６ｍｇより、（−）−（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−［（１Ｓ*）−１−アミノ−１−カルボキシ−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−１−フルオロシクロプロパンカルボン酸２２ｍｇを得た。
1H-NMR (300 MHz, DEUTERIUM OXIDE) 1.34 - 1.55 (m, 2 H) 1.84 - 2.00 (m, 1 H) 2.10 (dd, J=15.0, 7.7 Hz, 1 H) 2.29 (dd, J=15.0, 5.8 Hz, 1 H) 4.23 (dd, J=7.7, 5.8 Hz, 1 H) 7.15 - 7.50 (m, 8 H)
MS(ESI)( Nega)m/z; 370(M-H) -
[α]D24=-25.8(c=0.329,1N NaOH)
【００８４】
（３）（＋）−（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−［（１Ｓ*）−１−アミノ−１−カルボキシ−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−１−フルオロシクロプロパンカルボン酸の合成
実施例１の（５）と同様にして、（＋）−（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−フルオロ−２−［（４Ｓ*）−１−（４−メトキシベンジル）−２，５−ジオキソ−４−（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−イミダゾリジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸４−メトキシベンジルエステル２２０ｍｇより、（＋）−（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−［（１Ｓ*）−１−アミノ−１−カルボキシ−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−１−フルオロシクロプロパンカルボン酸２０ｍｇを得た。
1H-NMR (300 MHz, DEUTERIUM OXIDE) 1.34 - 1.55 (m, 2 H) 1.84 - 2.00 (m, 1 H) 2.10 (dd, J=15.0, 7.7 Hz, 1 H) 2.29 (dd, J=15.0, 5.8 Hz, 1 H) 4.23 (dd, J=7.7, 5.8 Hz, 1 H) 7.15 - 7.50 (m, 8 H)
MS(ESI)( Nega)m/z; 370(M-H) -
[α]D26=+27.1(c=0.335,1N NaOH)
【００８５】
実施例３
（±）−（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（１ＳＲ）−１−アミノ−１−カルボキシ−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−１−フルオロシクロプロパンカルボン酸ヘプチルエステルの合成
氷冷下、（±）−（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（１ＳＲ）−１−アミノ−１−カルボキシ−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−１−フルオロシクロプロパンカルボン酸１８ｍｇの１−ヘプタノール０．３６ｍＬ懸濁液に塩化チオニル１４μＬを加えた後、７０℃にて２時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲル５０Ｃ１８（和光純薬製）、展開溶媒：水〜アセトニトリル：水＝２：３〜アセトニトリル：水＝７：３〜アセトニトリル）にて精製し、粗の（±）−（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（１ＳＲ）−１−アミノ−１−カルボキシ−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−１−フルオロシクロプロパンカルボン酸ヘプチルエステルを得た。粗の（±）−（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（１ＳＲ）−１−アミノ−１−カルボキシ−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−１−フルオロシクロプロパンカルボン酸ヘプチルエステルにイソプロピルエーテルを加え、室温にて１時間攪拌した。固体を濾取し、イソプロピルエーテルにて洗浄して（±）−（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（１ＳＲ）−１−アミノ−１−カルボキシ−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−１−フルオロシクロプロパンカルボン酸ヘプチルエステル１０ｍｇを得た。
1H-NMR (300 MHz, METHANOL-D4) 0.90 (t, J=6.7, 3 H) 1.26 - 1.53 (m, 10 H) 1.57 - 1.69 (m, 2 H) 2.05 (dd, J=14.6, 6.5 Hz, 1 H) 2.10 - 2.17 (m, 1 H) 2.22 (dd, J=14.6, 6.5 Hz, 1 H) 4.07 - 4.21 (m, 2 H) 4.30 (t, J=6.5 Hz, 1 H) 7.06 - 7.19 (m, 4 H) 7.21 - 7.33 (m, 2 H) 7.44 - 7.53 (m, 2 H)
MS(ESI)( Nega)m/z; 468(M-H) -
【００８６】
実施例４
（−）−（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−［（１Ｓ*）−１−アミノ−１−カルボキシ−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−１−フルオロシクロプロパンカルボン酸ヘプチルエステルの合成。
実施例３と同様にして、（−）−（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−［（１Ｓ*）−１−アミノ−１−カルボキシ−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−１−フルオロシクロプロパンカルボン酸９ｍｇより、（−）−（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−［（１Ｓ*）−１−アミノ−１−カルボキシ−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−１−フルオロシクロプロパンカルボン酸ヘプチルエステル９ｍｇを得た。
1H-NMR (300 MHz, METHANOL-D4) 0.90 (t, J=6.7, 3 H) 1.26 - 1.53 (m, 10 H) 1.57 - 1.69 (m, 2 H) 2.05 (dd, J=14.6, 6.5 Hz, 1 H) 2.10 - 2.17 (m, 1 H) 2.22 (dd, J=14.6, 6.5 Hz, 1 H) 4.07 - 4.21 (m, 2 H) 4.30 (t, J=6.5 Hz, 1 H) 7.06 - 7.19 (m, 4 H) 7.21 - 7.33 (m, 2 H) 7.44 - 7.53 (m, 2 H)
MS(ESI)( Nega)m/z; 468(M-H) -
[α]D24=-13.0(c=0.204,ピリジン)
【００８７】
実施例５
（＋）−（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−［（１Ｓ*）−１−アミノ−１−カルボキシ−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−１−フルオロシクロプロパンカルボン酸ヘプチルエステルの合成。
実施例３と同様にして、（＋）−（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−［（１Ｓ*）−１−アミノ−１−カルボキシ−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−１−フルオロシクロプロパンカルボン酸１０ｍｇより、（＋）−（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−［（１Ｓ*）−１−アミノ−１−カルボキシ−２−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−エチル］−１−フルオロシクロプロパンカルボン酸ヘプチルエステル６ｍｇを得た。
1H-NMR (300 MHz, METHANOL-D4) 0.90 (t, J=6.7, 3 H) 1.26 - 1.53 (m, 10 H) 1.57 - 1.69 (m, 2 H) 2.05 (dd, J=14.6, 6.5 Hz, 1 H) 2.10 - 2.17 (m, 1 H) 2.22 (dd, J=14.6, 6.5 Hz, 1 H) 4.07 - 4.21 (m, 2 H) 4.30 (t, J=6.5 Hz, 1 H) 7.06 - 7.19 (m, 4 H) 7.21 - 7.33 (m, 2 H) 7.44 - 7.53 (m, 2 H)
MS(ESI)( Nega)m/z; 468(M-H) -
[α]D27=+10.6(c=0.537, ピリジン)
【００８８】
試験例１  被検薬の代謝型グルタメート受容体ｍＧｌｕＲ２安定発現ＣＨＯ細胞での[35S]GTPyS結合試験に及ぼす効果（拮抗作用）
代謝型グルタメート受容体ｍＧｌｕＲ２安定発現ＣＨＯ細胞を、１０％透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地［１％ proline, ５０units/mL penicillin，５０μg/mL  streptomycin,２ｍＭ L-glutamine（用時添加）］で Ｔ−２２５フラスコに播種し、３７℃、５％ＣＯ2下で培養を行った。コンフルエントの状態でＰＢＳ（−）で２回洗浄してセルスクレ−パ−で細胞を剥離し、４℃、１０００×ｇ、１５分間遠心分離を行って細胞を回収した。得られた沈さは、−８０℃で保存した。用時溶解して、２０ｍＭ HEPES緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁した。懸濁液をホモジナイザ−で２０秒間ホモジナイズ後、４℃、４８，０００×ｇ、２０分間遠心分離を行って沈さを得た。上記緩衝液で再度懸濁、ホモジナイズ後に３７℃、１５分間インキュベ−トし、４℃、４８，０００×ｇ、２０分間遠心分離を行った。さらに得られた沈さを、２回遠心洗浄した後に２０ｍＭ HEPES緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ2，１０μＭ ＧＤＰ，ｐＨ７．４）でホモジナイズして膜画分を得た。結合試験は、膜濃度５０μg/ assayで行った。膜画分に被検薬を加えて３０℃で２０分間インキュベートを行った。その後３ｎＭ [35S]GTPySを添加して、３０℃で1時間インキュベ−ションを行った。Filter Mate Universal  harvesterを用いてGF/Cフィルタ−プレート上に吸引濾過することによって反応を停止した。吸引濾過後、フィルタ−は氷冷２０ｍＭ  HEPES緩衝液（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。得られたフィルタ−プレートに４０μＬのScinti cocktailを添加して４５℃で乾燥した。Top Count NXTで蛍光活性を測定した。非特異的結合は３００μＭ GTPyS存在下で測定し、各結合量から差し引いた。拮抗作用は、３０μＭ グルタミン酸の[35S]GTPyS結合量に対して５０％抑制する被検薬の濃度ＩＣ50値を求めた。実施例２の（３）の化合物は、本試験例に記載の測定において、低いＩＣ50値（拮抗作用）を示した。
【００８９】
試験例２  被検薬の代謝型グルタメート受容体ｍＧｌｕＲ２安定発現ＣＨＯ細胞での[3H]MGS0008受容体結合試験に対する効果（受容体親和性）
代謝型グルタメート受容体ｍＧｌｕＲ２安定発現ＣＨＯ細胞を、１０％透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地［１％ proline, ５０units/mL penicillin,５０μg/mL  streptomycin,２ｍＭ L-glutamine（用時添加）］で Ｔ−２２５フラスコに播種し、３７℃、５％ＣＯ2下で培養を行った。コンフルエントの状態でＰＢＳ（−）で２回洗浄してセルスクレ−パ−で細胞を剥離し、４℃、１０００×ｇ、１５分間遠心分離を行って細胞を回収した。得られた沈さは、−８０℃で保存した。用時溶解して、５０ｍＭ Tris-HCl緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁した。懸濁液をホモジナイザ−で２０秒間ホモジナイズ後、４℃、４８，０００×ｇ、２０分間遠心分離を行って沈さを得た。上記緩衝液で再度懸濁、ホモジナイズ後に３７℃、１５分間インキュベ−トし、４℃、４８，０００×ｇ、２０分間遠心分離を行った。さらに得られた沈さを、２回遠心洗浄した後に５０ｍＭ  Tris-HCl緩衝液（２ｍＭ ＭｇＣｌ2，ｐＨ７．４）でホモジナイズして膜画分を得た。受容体結合試験は、膜濃度５０〜２００μg/0.5ｍL assayの範囲で行った。膜画分に被検薬と３ｎＭ[3H]MGS0008を添加して、２５℃で1時間インキュベ−ションを行った。Brandel cell   harvesterを用いて０．３％ polyethylenimineに予め浸したWhatman GF/Cフィルタ−上に吸引濾過することによって反応を停止した。吸引濾過後、フィルタ−は氷冷５０ｍＭ   Tris-HCl緩衝液（２ｍＭ ＭｇＣｌ2，ｐＨ７．４）３ｍＬで３回洗浄した。得られたフィルタ−に１０ｍＬのAquasol-2を添加して6時間以上放置して、Beckman  ＬＳ６０００液体シンチレ−ションカウンタ−で蛍光活性を測定した。非特異的結合は１０μM  LY354740存在下で測定し、各結合量から差し引いた。溶媒による[3H]MGS0008結合量に対して５０％抑制する被検薬の濃度ＩＣ50値を求めた。
実施例２の（３）の化合物は、ｍＧｌｕＲ２受容体に対しＩＣ50＝３．９３ｎＭの強い結合作用を示した。
【産業上の利用可能性】
【００９０】
本発明の化合物は、メタボトロピックグルタミン酸受容体の拮抗薬となりうる。従って、統合失調症、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害の治療及び予防、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害、神経因性疼痛を含む慢性疼痛等の神経学的疾患の治療及び予防に有効な医薬品の提供も可能となる。