(57)【要約】      （修正有）【課題】ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体の短工程で簡便な製造法を提供する。【解決手段】下記一般式（１）2006143626.tif 000014［式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して水酸基、水素原子又は低級アルコキシ基、或いはＲ１とＲ２が結合してメチレンジオキシ基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。］で表される化合物に、式（２）：Ｗ−Ｍ−ＯＲ３  で表される有機金属化合物を反応させ、次いでフェノール性水酸基をベンジルエーテル化した後、有機スズ水素化物または有機シリル水素化物を用いたラジカル閉環反応に付し、ついで酸化剤により芳香族化することを特徴とするベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体の製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2006143626.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して水酸基、水素原子又は低級アルコキシ基、或いはＲ１とＲ２が結合してメチレンジオキシ基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。］で表される化合物に、下記一般式（２）
【化２】
2006143626.tif 000011
［式中、Ｍは低級アルキル基、ハロゲン原子及び保護基で保護された水酸基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素鎖を示し、Ｒ３は保護基を示し、Ｗは有機金属または無機金属塩を示す。］で表される有機金属化合物を反応させ、下記一般式（３）
【化３】
2006143626.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ，Ｍは上記と同じ意味を示す。］で表される化合物とし、次いでフェノール性水酸基をベンジルエーテル化した後、有機スズ水素化物または有機シリル水素化物を用いたラジカル閉環反応に付し、ついで酸化剤により芳香族化することを特徴とする下記一般式（４）
【化４】
2006143626.tif 000013
［式中、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｍは上記と同じ意味を示す。］で表されるベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体の製造法。
【請求項２】
一般式（１）においてＲ１とＲ２が結合してメチレンジオキシ基、一般式（２）においてＷが無機金属塩、Ｍが炭素数１〜５の直鎖脂肪族炭化水素鎖である請求項１記載のベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗腫瘍活性を有し、医薬品として期待されるフェナンスリジニウム誘導体の中間体の新規製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
今日、癌患者に対する化学療法にはアルキル化剤、核酸代謝拮抗剤、抗生物質及び植物アルカロイド等が用いられている。
【０００３】
一般式（４）で表されるベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体は抗腫瘍活性化合物の中間体として知られており、７−ベンジルオキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体より、メチル化、低級アルコールの導入、有機金属化合物との反応を経て、酸化剤を用いた芳香族化反応により得られることが報告されている（特許文献１）。２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウムクロリド及びその類縁化合物、それらの製造方法並びに抗腫瘍活性作用については特許文献１に記載されている。
【０００４】
【特許文献１】国際公開第９８／２３６１４号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献１の製造法では反応工程が多く煩雑であった。
【０００６】
このように抗腫瘍剤として有用なベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体の製造において、短工程で簡便な製造法が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は鋭意研究を重ねた結果、ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウム誘導体の中間体の新規な合成ルートを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は
（１）下記一般式（１）
【０００９】
【化１】
2006143626.tif 000002
【００１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して水酸基、水素原子又は低級アルコキシ基、或いはＲ１とＲ２が結合してメチレンジオキシ基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。］で表される化合物に、下記一般式（２）
【００１１】
【化２】
2006143626.tif 000003
［式中、Ｍは低級アルキル基、ハロゲン原子及び保護基で保護された水酸基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素鎖を示し、Ｒ３は保護基を示し、Ｗは有機金属または無機金属塩を示す。］で表される有機金属化合物を反応させ、下記一般式（３）
【００１２】
【化３】
2006143626.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｍは上記と同じ意味を示す。］で表される化合物とし、次いでフェノール性水酸基をベンジルエーテル化した後、有機スズ水素化物または有機シリル水素化物を用いたラジカル閉環反応に付し、ついで酸化剤により芳香族化することを特徴とする下記一般式（４）
【００１４】
【化４】
2006143626.tif 000005
【００１５】
［式中、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｍは上記と同じ意味を示す。］で表されるベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体の製造法、
【００１６】
（２）一般式（１）においてＲ１とＲ２が結合してメチレンジオキシ基、一般式（２）においてＷが無機金属塩、Ｍが炭素数１〜５の直鎖脂肪族炭化水素鎖である上記（１）記載のベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体の製造法、
に関する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明により、抗腫瘍剤の中間体として有用な６位置換ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体の製造工程数を短縮し、効率的な製造を可能とした。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、上記一般式（１）で表される化合物に、上記一般式（２）で表される有機金属化合物を反応させ、上記一般式（３）で表される化合物とし、次いでフェノール性水酸基をベンジルエーテル化した後、有機スズ水素化物または有機シリル水素化物を用いたラジカル閉環反応に付し、更に酸化剤により芳香族化することを特徴とする上記一般式（４）で表されるベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体の製造法である。
【００１９】
本発明において、低級アルコキシ基としては炭素数１〜５のアルコキシ基が挙げられ、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基である。
【００２０】
一般式（１）で表される化合物としては、具体的には例えば、以下のような化合物が挙げられる。
【００２１】
３−ブロモ−６−メトキシ−２−（ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソ−５−イルイミノメチル）−フェノール
３−ブロモ−６−メトキシ−２−（ナフタレン−１−イルイミノメチル）−フェノール
３−ブロモ−２−[（６，７−ジメトキシナフタレン−１−イルイミノ）メチル]−６−メトキシフェノール
【００２２】
本発明において、低級アルキル基としては炭素数１〜５のアルキル基が挙げられ、具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基である。
【００２３】
本発明において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、臭素原子、ヨウ素原子が好ましい。
【００２４】
また、本発明において、保護基Ｒ３としては一般的に水酸基の保護に用いられる基であれば特に限定されないが、例えば、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、テトラヒドロフリル基、ｔ−ブチル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基などの置換メチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基などのトリアルキルシリル基、アセチル基、クロロアセチル基、ベンゾイル基、イソブチリル基等のアシル基などが挙げられ、ｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましい。
【００２５】
本発明のＭにおける低級アルキル基、ハロゲン原子及び保護基で保護された水酸基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素鎖としては、具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−アセトキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、アリル基、２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、メトキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、カルバモイルメチル基などが挙げられる。特に、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−ヒドロキシエチル基が好ましい。
【００２６】
本発明のＷの有機金属とはアルキルスズなどが挙げられる。また、無機金属塩としてはリチウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、銅とハロゲンとの塩などが挙げられ、マグネシウム塩が好ましい。一般式（２）で表される有機金属化合物としては、有機リチウム化合物、有機マグネシウム化合物、有機亜鉛化合物、有機銅化合物が挙げられ、有機マグネシウム化合物が好ましい。
【００２７】
一般式（２）で表される化合物としては、具体的には例えば、以下のような化合物が挙げられる。
【００２８】
３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピルマグネシウムブロミド
３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２−メチルプロピルマグネシウムブロミド
４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）ブチルマグネシウムクロリド
【００２９】
一般式（１）で示される化合物は、例えば、以下のように合成することができる。
【００３０】
下記一般式（５）
【００３１】
【化５】
2006143626.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２は上記と同じ意味を示す。］で表されるナフチルアミン誘導体と、下記一般式（６）
【００３２】
【化６】
2006143626.tif 000007
［式中、Ｘは上記と同じ意味を示す。］で表されるベンズアルデヒド誘導体とを、トルエンまたはベンゼン中で８０〜１１０℃に１時間〜３時間加熱し、ナフチルアミン誘導体のアミノ基とベンズアルデヒド誘導体のアルデヒド基の縮合により副生する水を、トルエンまたはベンゼンとの共沸により系外に除き濃縮する。必要に応じて濃縮残留物に、新たにトルエンまたはベンゼンを加えて加熱し濃縮するという操作を２〜４回繰り返し、脱水縮合生成物（シッフ塩基）である一般式（１）で表される化合物をほぼ定量的に得る。
【００３３】
次いで、一般式（１）で表される化合物と一般式（２）で表される有機金属化合物との反応について説明する。
【００３４】
一般式（１）で表される化合物を非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒に溶解又は懸濁せしめ、一般式（２）で表される有機金属化合物を１〜１０当量、好ましくは３〜８ 当量加え、−７８〜５０℃、好ましくは０〜３０℃にて５分から２４時間、好ましくは１０分〜１２時間撹拌する。
【００３５】
一般式（３）で表される化合物としては、具体的には例えば、以下のような化合物が挙げられる。
【００３６】
３−ブロモ−２−［４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソ−５−イルアミノ）−ブチル］−６−メトキシフェノール
３−ブロモ−２−［４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（ナフタレン−１−イルイミノメチル）−ブチル］−６−メトキシフェノール
３−ブロモ−２−［４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（６，７−ジメトキシナフタレン−１−イルイミノ）−ブチル］−６−メトキシフェノール
【００３７】
一般式（３）で表される化合物のフェノール性水酸基へのベンジル基の導入は、有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦという。）中、炭酸カリウムなどの塩基存在下、ベンジルブロマイド、ベンジルクロライドなどのハロゲン化ベンジルと０℃〜５０℃にて、好ましくは０〜３０℃にて反応させることにより行う。
【００３８】
次いで、有機スズ水素化物または有機シリル水素化物を用いたラジカル閉環反応は、有機溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、またはキシレン中において行えばよい。有機スズ水素化物としては、例えば、トリ（Ｃ１〜Ｃ１０）炭化水素スズ水素化物、好ましくはトリ（Ｃ１〜Ｃ６）炭化水素スズ水素化物、具体的には例えば、トリフェニルスズヒドリド、トリ（ｎ−ブチル）スズヒドリド、トリエチルスズヒドリド、トリメチルスズヒドリド、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）炭化水素スズ水素化物、具体的には例えば、ジフェニルスズヒドリド、ジ（ｎ−ブチル）スズヒドリドが挙げられる。有機シリル水素化物としては、例えば、炭化水素（Ｃ１〜Ｃ１０）炭化水素シリル水素化合物、好ましくは炭化水素（Ｃ１〜Ｃ３）シリル水素化物、具体的には例えば、トリス（トリメチルシリル）シラン、トリエチルシリルヒドリド、またはジ炭化水素（Ｃ１〜Ｃ３）シリル水素化物、具体的には例えば、ジフェニルシリルヒドリドが挙げられる。
【００３９】
有機スズ水素化物または有機シリル水素化物の中でもトリス（トリメチルシリル）シランが好ましい。トリス（トリメチルシリル）シランを使用するラジカル閉環反応について更に説明すると、一般式（３）で示される化合物のベンジルエーテル化体と、１当量〜６当量、好ましくは１．５当量〜３当量のトリス（トリメチルシリル）シランとを、有機溶媒、好ましくは（Ｃ６〜Ｃ１０）炭化水素系溶媒、例えば、トルエン、キシレンまたはベンゼンに溶解し、好ましくはラジカル開始剤、例えば、２，２’−アゾビス（２−イソブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４’−ジメチルバレロニトリル）または過酸化ベンゾイルを加え、６０〜１５０℃、好ましくは８０〜１５０℃で２分〜４時間、好ましくは５分〜２時間加熱する。
【００４０】
上記閉環体は単離してもよいが、好ましくは単離することなく、反応混合液を酸化剤により芳香族化を行うことにより一般式（５）で表される化合物が得られる。芳香族化は０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃で、１〜１８０分、好ましくは５〜１５０分間反応させればよい。 
【００４１】
この際の酸化剤としては、特に限定されないが、例えば、二酸化マンガン、四酢酸鉛、酢酸水銀またはジクロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）が挙げられ、活性二酸化マンガンが好ましい。
【００４２】
必要に応じて通常の有機合成反応で用いられる単離、精製法により反応物から一般式（４）で表される化合物は得られる。
【００４３】
一般式（４）で表される化合物としては、具体的には例えば、以下のような化合物が挙げられる。
【００４４】
７−ベンジルオキシ−６−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル］−８−メトキシ−２，３−メチレンジオキシ−ベンゾ［Ｃ］フェナンスリジン 
７−ベンジルオキシ−６−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル］−８−メトキシ−ベンゾ［Ｃ］フェナンスリジン
７−ベンジルオキシ−６−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル］−２，３，８−トリメトキシ−ベンゾ［Ｃ］フェナンスリジン
【００４５】
一般式（４）で示される化合物は特許文献１に記載の方法を準用し、下記に示す方法で抗腫瘍活性を有する一般式（８）の化合物に導くことができる。
【化７】
2006143626.tif 000008
【００４６】
一般式（４）で示される化合物の保護基Ｒ３の脱保護はそれぞれの保護基にあった方法でなされるが、例えば、トリアルキルシリル系保護基の場合は、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの溶媒中、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化カリウムまたはフッ化セシウムなどのフッ化物塩を加えて、０〜８０℃、好ましくは０〜室温にて行われる。
【００４７】
一般式（７）で示される化合物を有機溶媒中トリエチルアミン等の塩基存在下、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等の酸塩化物またはトリフルオロ酢酸などの酸無水物と氷冷下〜室温にて反応させた後、室温〜１１０℃にて処理することにより環化を行う。
【００４８】
その後、生成物を単離精製することなしに濃塩酸などの酸性下、室温から１００℃にて処理することにより脱ベンジル化を行う。
【００４９】
次いで、脱保護して得られる化合物を溶媒に溶解し、これに酸、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を加え酸処理をする。酸の量は化合物１モルに対し約１〜３モルである。
【００５０】
以上の方法により一般式（８）で示される化合物が得られる。
【００５１】
一般式（４）で示される化合物の従来の製造法を以下に述べる。
【００５２】
【化８】
2006143626.tif 000009
【００５３】
一般式（６）で示されるベンズアルデヒド誘導体の水酸基をベンジル基で保護した後、一般式（５）で表されるナフチルアミン誘導体と前述のように縮合し、一般式（１０）で表される化合物とする。次に、水素化ホウ素シアノナトリウム、またはジメチルアミノホウ素により部分還元する。次いで、有機溶媒中でトリブチルスズ水素化物を用いてラジカル閉環反応に付し、さらに、酸化剤による芳香族化により一般式（１２）で表される化合物を得る。
【００５４】
一般式（１２）で表される化合物をｐ−トルエンスルホン酸メチル、２−ニトロベンゼンスルホン酸メチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル等のメチル化剤によりメチル化し、次いで、塩基存在下、エタノールなどの低級アルコール（Ｌ−ＯＨ）と混合することにより一般式（１３）で示される化合物を得る。
【００５５】
一般式（１３）で示される化合物は非プロトン性溶媒の存在下、一般式（２）で示される有機マグネシウム化合物等の有機金属化合物と反応させ、得られた化合物を再度酸化剤による酸化的芳香族化反応に付し、最終的に一般式（４）で示される化合物を得る。
【００５６】
一方、本発明の製造法は、上記従来の製造法中の部分還元工程とメチル化の工程が省かれている。本発明の製造法は、これら２工程の短縮化を実現し、反応性・収率に損なうことなく極めて簡便に一般式（４）で表されるベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体を得ることができ、該ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体は特許文献１に記載の方法を用いて、抗腫瘍活性を有するベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウム誘導体に導くことができる。
【実施例】
【００５７】
以下に本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらによって何ら制限されるものではない。
【００５８】
実施例１
３−ブロモ−６−メトキシ−２−（ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソ−５−イルイミノメチル）−フェノールの合成
１−ナフチルアミン（１．６７ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）と２−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−ブロモベンズアルデヒド（２．０６ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解し、１１０℃に３時間加熱後、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮した。残留物にトルエン１０ｍＬ新たに加えて同様に減圧濃縮する。結晶をろ別、乾燥して目的化合物をオレンジ色粉末として得た（２．５８ｇ、７２％）。
【００５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ｍＨｚ、Ｃ６Ｄ６）ｐｐｍ：
９．０２（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）
【００６０】
実施例２
３−ブロモ−２−［４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソ−５−イルアミノ）−ブチル］−６−メトキシフェノールの合成
実施例１で得られた３−ブロモ−６−メトキシ−２−（ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソ−５−イルイミノメチル）−フェノール（１０．２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ：８８ｍＬ）に懸濁し、３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピルマグネシウムブロミド（１８６ｍｍｏｌ相当）を１時間かけて滴下した。室温にて、一晩撹拌後、１０％塩化アンモニウム水溶液に反応液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層から減圧下溶媒を留去し、残渣をヘキサンで洗浄することにより目的物をオレンジ色粉末として得た（１１．３ｇ、７７％）。
【００６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：
７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．１０（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｔ，２Ｈ）、１．４〜２．３（ｍ，４Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）、０．０４（ｓ，６Ｈ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ：５７３，５７５［Ｍ］＋
【００６２】
実施例３
［１−（ベンジルオキシ−６−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブチル］−ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソ−５−イルアミンの合成
実施例２で得られた３−ブロモ−２−［４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソ−５−イルアミノ）−ブチル］−６−メトキシフェノール（０．３９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．１０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、次いでベンジルブロマイド（０．１２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：１にて溶出）に通し、主要画分を集めて減圧下濃縮し、目的化合物をオレンジ色オイルとして得た（０．４４ｇ、９７％）。
【００６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：
７．４３（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）、６．９８〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、６．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｔ，３Ｈ）、１．４〜１．９（ｍ，５Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）、０．０１（ｓ，６Ｈ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ：６６３，６６５［Ｍ］＋
【００６４】
実施例４
７−ベンジルオキシ−６−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル］−８−メトキシ−２，３−（メチレンジオキシ）ベンゾ［ｃ］フェナンスリジンの合成
実施例３で得られた［１−（ベンジルオキシ−６−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブチル］−ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソ−５−イルアミン（０．１９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍＬに溶解し１１０℃に加熱した。この溶液にトリス（トリメチルシリル）シラン（０．１４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（０．９３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加える。２時間後、反応液を１００度まで冷却し、活性二酸化マンガン４００ｍｇを加えて２．５時間撹拌した。マンガンをろ別して減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル３００ｍＬ、炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍＬを加えて分液ロートに移し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、ろ過、濃縮する。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：１にて溶出）に通し、目的画分を集めて減圧下濃縮し、目的化合物の粗生成物黄土色固体として得た（１６ｍｇ）。
【００６５】
ＨＰＬＣデータ
カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８（５μｍ）４．６ｍｍ（Ｉ．Ｄ）ｘ１５０ｍｍ（Ｌ）
温度：４０℃
Ｅｌｕｅｎｔ：ポンプＡ：０．１％ＮＥｔ３水溶液
ポンプＢ：アセトニトリル
Ｂｃｏｎｃ：０ｍｉｎ→２０ｍｉｎ  ７５％→９５％
ＵＶ＝２７０ｎｍ
ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ：１０．２ｍｉｎ
【００６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：
８．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０〜７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．３５〜７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．１２（ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．６３〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、２．１８〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、０．７７（ｓ，９Ｈ）、０．０２（ｓ，６Ｈ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６７】
実施例１〜４より明らかなように、上記従来の製造法中の部分還元工程とメチル化の工程が省かれた本発明の製造法により、反応性・収率共に損なうことなく極めて簡便に一般式（４）で表されるベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体を得ることができる。該ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体は特許文献１に記載の方法を用いて、抗腫瘍活性を有するベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウム誘導体に導くことができる。