(57)【要約】【課題】  美白効果や安全性に優れる４−アルキルレソルシノール誘導体を提供する。【解決手段】  ４−（１−メチルプロピル）レソルシノール及び４−（１−メチルブチル）レソルシノールから選ばれる４−アルキルレソルシノール誘導体及びその塩。これら誘導体は、メラニン生成抑制効果、チロシナーゼ活性阻害作用が高く、細胞毒性が低い。本発明の４−アルキルレソルシノール誘導体は、４−プロピオニルレソルシノールあるいは４−ブチリルレソルシノールに対し、有機金属化合物を反応させてカルボニル炭素にメチル基を導入した後、還元するか、あるいは、４−アセチルレソルシノールに対し、有機金属化合物を反応させてカルボニル炭素にエチル基あるいはｎ−プロピル基を導入した後、還元することにより得られる。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（１−メチルプロピル）レソルシノール及び４−（１−メチルブチル）レソルシノールから選ばれる４−アルキルレソルシノール誘導体及びその塩。
【請求項２】
請求項１記載の４−アルキルレソルシノール誘導体及びその薬理的に許容できる塩の少なくとも一つを有効成分とする美白剤。
【請求項３】
請求項１記載の４−アルキルレソルシノール誘導体及びその薬理的に許容できる塩の少なくとも一つを有効成分とするメラニン生成抑制剤。
【請求項４】
請求項１記載の４−アルキルレソルシノール誘導体及びその薬理的に許容できる塩から選ばれる少なくとも一つを配合した皮膚外用剤。
【請求項５】
４−プロピオニルレソルシノール又は４−ブチリルレソルシノールに対し、有機金属化合物を反応させてカルボニル炭素にメチル基を導入した後、還元することを特徴とする、４−（１−メチルプロピル）レソルシノール又は４−（１−メチルブチル）レソルシノールの製造方法。
【請求項６】
４−アセチルレソルシノールに対し、有機金属化合物を反応させてカルボニル炭素にエチル基あるいはｎ−プロピル基を導入した後、還元することを特徴とする、４−（１−メチルプロピル）レソルシノールあるいは４−（１−メチルブチル）レソルシノールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−アルキルレソルシノール誘導体、特に美白効果と安全性に優れる４−アルキルレソルシノール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚のしみ、そばかすなどの色素沈着は、ホルモンの異常や紫外線の刺激がきっかけとなって、表皮色素細胞内でのメラニン産生が亢進し、メラニンが表皮に過剰に沈着するため生ずる。
このようなメラニン色素の異常沈着の防止、改善を目的として、美白剤を皮膚外用剤に配合することが行われている。美白剤としては、古くはビタミンＣやハイドロキノン、コウジ酸などが知られており、これらはメラニン生成に不可欠なチロシナーゼの活性を阻害することなどにより、メラニン生成を抑制する。
【０００３】
また、美白を目的とした化合物も合成されており、例えば特許文献１には、チロシナーゼ活性阻害作用を有する４−アルキルレソルシノール誘導体が記載されている。
しかしながら、その効果や安全性等において十分満足できるものはなく、さらなる改善が望まれるところであった。また、特許文献１には、４位アルキル基が直鎖アルキル基やイソアミル基であるレソルシノール誘導体が記載されているが、４位アルキル基がその１位に分岐鎖を有するアルキル基であるものは記載されていない。
【特許文献１】特開平２−４９７１５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は前記背景技術に鑑みなされたものであり、その目的は、美白効果や安全性に優れる化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
前記課題を達成するために本発明者らが鋭意検討を行った結果、４−（１−メチルプロピル）レソルシノール及び４−（１−メチルブチル）レソルシノールに、優れたメラニン生成抑制作用がありまた安全性も非常に高いことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明にかかる４−アルキルレソルシノール誘導体及びその塩は、４−（１−メチルプロピル）レソルシノール及び４−（１−メチルブチル）レソルシノールから選ばれる４−アルキルレソルシノール誘導体及びその塩である。
本発明にかかる美白剤は、前記４−アルキルレソルシノール誘導体及びその薬理的に許容できる塩の少なくとも一つを有効成分とする。
また、本発明にかかるメラニン生成抑制剤は、前記４−アルキルレソルシノール誘導体及びその薬理的に許容できる塩の少なくとも一つを有効成分とする。
また、本発明にかかる皮膚外用剤は、前記４−アルキルレソルシノール誘導体及びその薬理的に許容できる塩から選ばれる少なくとも一つを配合する。
【０００６】
また、本発明にかかる４−（１−メチルプロピル）レソルシノール又は４−（１−メチルブチル）レソルシノールの製造方法は、４−プロピオニルレソルシノール又は４−ブチリルレソルシノールに対し、有機金属化合物を反応させてカルボニル炭素にメチル基を導入した後、還元することを特徴とする。
また、本発明にかかる４−（１−メチルプロピル）レソルシノールあるいは４−（１−メチルブチル）レソルシノールの製造方法は、４−アセチルレソルシノールに対し、有機金属化合物を反応させてカルボニル炭素にエチル基あるいはｎ−プロピル基を導入した後、還元することを特徴とする。
【発明の効果】
【０００７】
４−（１−メチルプロピル）レソルシノール及び４−（１−メチルブチル）レソルシノールは、優れたメラニン生成抑制作用を有し、細胞毒性も低い。よって、皮膚に塗布することにより、高い美白効果と安全性が発揮される。また、本発明の製造方法によれば、レソルシノールの４位に１−メチルプロピルあるいは１−メチルブチルのような１−分岐アルキル基を容易かつ効率的に導入することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の４−（１−メチルプロピル）レソルシノール及び４−（１−メチルブチル）レソルシノールは、レソルシノールの４位に、１−メチルプロピルあるいは１−メチルブチルが導入された誘導体であり、具体的には下記の化学式で示される。
化合物１：４−（１−メチルプロピル）レソルシノール
【化１】
2006124358.tif 000002
【０００９】
化合物２：４−（１−メチルブチル）レソルシノール
【化２】
2006124358.tif 000003
【００１０】
これらのうち、４−（１−メチルプロピル）レソルシノールが特に好ましい。
なお、前記４−アルキルレソルシノール誘導体がキラル炭素を有する場合には、各異性体あるいはその混合物も本発明に包含される。
【００１１】
本発明にかかる４−アルキルレソルシノール誘導体（Ｉ）は、次の反応式Ａのようにして製造することができる。なお、反応式ＡにおいてＲ１は１−メチルプロピルあるいは１−メチルブチルであり、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれメチル、エチル、あるいはｎ−プロピルである。Ｒ１が１−メチルプロピルである場合、Ｒ２、Ｒ３の何れか一方がメチルであり、他方がエチルである。Ｒ１が１−メチルブチルである場合、Ｒ２、Ｒ３の何れか一方がメチルであり、他方がｎ−プロピルである。
【００１２】
【化３】
2006124358.tif 000004
【００１３】
反応式Ａにおいて、レソルシノールとＲ２ＣＯＯＨで示されるカルボン酸とのフリーデル−クラフツアシル化反応により、一般式（II）で示される４−アシルレソルシノールが得られる。なお、前記カルボン酸は、そのハロゲン化物あるいは酸無水物を用いることもできる。
次いで、４−アシルレソルシノール（II）に有機金属化合物によるアルキル化を行ってＲ３をカルボニル炭素に導入し、化合物（III)とする。
最後にこれを還元し、本発明の４−アルキルレソルシノール誘導体（I）が得られる。
【００１４】
反応式Ａの第１段階は、公知のフリーデル−クラフツアシル化反応により行うことができる。酸触媒として、例えば塩化アルミニウム、塩化アンチモン、塩化鉄、塩化チタン、塩化ビスマス、塩化亜鉛、塩化スズ、リン酸、ポリリン酸、硫酸、五酸化二リン、三フッ化ホウ素などが用いられる。溶媒としては例えば、ニトロメタン、アセトニトリル、二硫化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、水などが用いられるが使用する原料化合物あるいは酸触媒に応じて選択すれば良い。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００１５】
反応式Ａの第２段階のアルキル化反応で用いる有機金属化合物としては、Ｒ３ＭｇＸで示されるグリニャール試薬（Ｘはハロゲン原子を表す。Ｘの定義は以下においても同じである）、Ｒ３Ｌｉで示されるアルキルリチウム、Ｒ３２Ｃｄで示されるジアルキルカドミウム、Ｒ３３Ａｌで示されるトリアルキルアルミニウム等が挙げられる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン等の芳香族類等が用いられるが、使用する原料化合物あるいは有機金属化合物に応じて選択すれば良い。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常−７８℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００１６】
第３段階の還元は、触媒として、例えば、パラジウム−炭素、水酸化パラジウムを触媒として用いた接触還元や、金属スズや塩化スズ等のスズ化合物を用いた還元により行うことができる。接触還元は、通常、メタノールやエタノール、酢酸エチル、酢酸のような溶媒中、常圧もしくは加圧下にて行われる。スズ化合物を用いた還元は、通常塩酸等を併用して酸性条件下で行われる。いずれの場合も反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良い。反応温度は通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
なお、上記の反応式において用いられている原料化合物のうち、特に記載のないものは商業上入手可能であるか、あるいは公知の方法を用いて対応する原料から容易に合成することができる。
【００１７】
前記特許文献１では、４−アルキルレソルシノール誘導体を得る方法として、
（ｉ）レソルシノールと、飽和カルボン酸とを塩化亜鉛存在下で縮合させ、該縮合物を亜鉛アマルガム／塩酸で還元する方法、
（ｉｉ）レソルシノールと、アルキルアルコールとをアルミナ触媒を使用して高温下で反応させる方法
が記載されている。
しかし、（ｉ）の方法では、アシル化に続いて還元しているため、本発明のように１位に分岐鎖を有するアルキル基Ｒ１をレソルシノールに導入することはできない。
また、（ｉｉ）の方法では、レソルシノールに複数のアルキル基が導入された多置換体が副生しやすい。そのため、モノ置換体の収率は低く、高くても３０％前後である。また、アルキルアルコールの求電子部位（カチオン）が転移してしまうためか、４位のモノ置換体を得たとしても複雑な生成物であったり、転移体しか得られなかったりするなど、目的化合物を単一化合物として得ることは難しい。
本発明の製造方法によれば、目的とする１−メチルプロピルあるいは１−メチルブチルをレソルシノールの４位に容易に導入することができる。
なお、上記反応式ＡのＲ２、Ｒ３を適宜変えれば、他の１位−分岐アルキル基についても導入可能である。
【００１８】
本発明で提供される４−アルキルレソルシノール誘導体（Ｉ）は、必要に応じて塩とすることができ、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどから誘導される塩、特にナトリウムおよびカリウムの塩を挙げることができる。
これらの塩は通常の方法により容易に製造することができ、例えば、相当する酸性化合物を、所望の薬理的に許容することのできるカチオンを含む水溶液で処理し、続いて得られた溶液を蒸発乾固（好ましくは減圧下）することにより、容易に調製することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルコール溶液と、所望する金属アルコキシドとを一緒に混合し、次に、得られた溶液を前記と同じ方法で蒸発乾固させることによっても、これらの塩を調製することができる。いずれの場合でも、反応の完了および所望する最終生成物の最大収量を保証するために、試薬を化学量論的量で使用することが好ましい。
【００１９】
本発明にかかる４−アルキルレソルシノール誘導体はチロシナーゼ活性を阻害する。よって、本発明の４−アルキルレソルシノール誘導体はメラニンの生合成を阻害あるいは抑制するので、美白剤として有用であり、皮膚外用剤に好適に配合される。そして、本発明の４−アルキルレソルシノール誘導体は細胞毒性が非常に低いため、配合量を高く設定することができる。なお、４−アルキルレソルシノール誘導体（Ｉ）のうち、４−（１−メチルプロピル）レソルシノールが特に好ましい。
【００２０】
本発明の皮膚外用剤は、４−アルキルレソルシノール誘導体（Ｉ）を通常の皮膚外用剤に配合し、常法により製造することができる。
本発明の４−アルキルレソルシノール誘導体を皮膚外用剤に配合して用いる場合、外用剤全量中に通常０．００１〜２０質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％配合する。配合量が少なすぎると効果が十分に発揮されず、一方、過剰に配合しても増量に見合った効果の大きな向上は認められない。
【００２１】
本発明の皮膚外用剤には、上記必須成分に加えて、本発明の効果を損なわない範囲内で、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば油分、湿潤剤、紫外線防止剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、界面活性剤、防腐剤、保湿剤、香料、水、アルコール、増粘剤、粉末、色材、生薬、その他各種薬効成分等を必要に応じて適宜配合することができる。
さらに、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸等の他の美白剤も適宜配合することができる。
【００２２】
本発明の皮膚外用剤は、化粧料、医薬品、医薬部外品の分野において広く適用可能である。その剤型は、皮膚に適用可能であれば特に限定されず、例えば、溶液状、乳化状、固形状、半固形状、粉末状、粉末分散状、水−油二層分離状、水−油−粉末三層分離状、軟膏状、ゲル状、エアゾール状、ムース状、スティック状等、任意の剤型が適用できる。また、その使用形態も任意であり、例えば化粧水、乳液、クリーム、パック、エッセンス、ジェル等のフェーシャル化粧料や、ファンデーション、化粧下地、コンシーラー等のメーキャップ化粧料などが挙げられる。
以下、具体例を挙げてさらに本発明を説明するが、これらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００２３】
メラニン生成抑制効果、チロシナーゼ活性阻害、細胞毒性
メラニン生成抑制効果、チロシナーゼ活性阻害作用、ならびに細胞毒性を次のようにして調べた。
（メラニン生成抑制試験）
マウスＢ１６メラノーマ細胞を９６ウェルプレートに２，０００〜３，５００細胞／ウェルで播種した。翌日、試験物質溶液（溶媒：ジメチルスルホキシド）を添加した。試験物質添加から３日後に、細胞の黒さを顕微鏡下で観察し、黒さの度合いを試験物質無添加群と比較して、以下の基準に従って判定した。
２：非常に黒い、１：黒い、０：同等、−１：白い、−２：非常に白い
視感判定値が小さいほど、メラニン生成が抑制されていることを意味する。
【００２４】
（細胞毒性）
マウスＢ１６メラノーマ細胞を９６ウェルプレートに２，０００〜３，５００細胞／ウェルで播種した。翌日、試験物質溶液（溶媒：ジメチルスルホキシド）を添加した。試験物質添加から３日後に、培地を吸引除去してバッファー（リン酸緩衝液５０ｍＭ、ｐＨ６．８）で２回洗浄後、蛍光試薬（ヘキスト３３３４２）を０．００１％含むＥ−ＭＥＭ培地を１００μｌ添加して、３７℃で反応させた。３０分後に励起波長３５５ｎｍ、測定波長４６０ｎｍで蛍光を測定し、その値を細胞数の相対値として試料無添加群に対する試料添加群の細胞数比率（％細胞数）を算出した。％細胞数が高いほど細胞毒性が低いことを意味する。
【００２５】
（チロシナーゼ活性阻害試験）
マウスＢ１６メラノーマ細胞を９６ウェルプレートに２，０００〜３，５００細胞／ウェルで播種した。翌日、培地を吸引除去してバッファー（リン酸緩衝液５０ｍＭ、ｐＨ６．８）１００μＬで２回洗浄後、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含むバッファー（リン酸緩衝液５０ｍＭ、ｐＨ６．８）を４５μｌ加えて細胞を壊し、４７５ｎｍの吸光度を測定した。さらに、１０ｍＭ  Ｌ−ドーパ溶液５μｌと、試験物質溶液（溶媒：ジメチルスルホキシド）を添加し、３７℃で反応させた。６０分後に再度４７５ｎｍの吸光度を測定した。この値からＬ−ドーパ添加前の測定値を差し引いた値を算出し、試験物質無添加群の値をチロシナーゼ活性率１００％として、試験物質添加群のチロシナーゼ活性率を計算した。チロシナーゼ活性率が小さいほどチロシナーゼ活性阻害作用が高いことを意味する。
【００２６】
表１に、本発明の４−（１−メチルプロピル）レソルシノール（化合物１）、ならびに４−（１−メチルブチル）レソルシノール（化合物２）の結果を示す。視感判定値、チロシナーゼ活性率からわかるように、化合物１〜２は優れたメラニン生成抑制効果、チロシナーゼ活性阻害作用を有し、かつ高濃度でも細胞毒性がほとんどない。
（表１）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
被験化合物    （濃度）      視感判定値  チロシナーゼ活性率（％）  細胞数（％）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
化合物１  （１×１０−４wt%）  −１．５            １９              １０５
（２×１０−３wt%）  −２．０            １０                ９２
化合物２  （１×１０−４wt%）  −１．０            ３６                ９７
（１×１０−３wt%）  −２．０            １６                ８５
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【００２７】
表２は、４−（３−メチルブチル）レソルシノール（比較化合物１）、４−ｎ−ブチルレソルシノール（比較化合物２）及び４−（２−メチルプロピル）レソルシノール（比較化合物３）の結果を示している。これらと比較すると、終濃度１×１０−４wt%において、化合物１〜２は比較化合物１〜３に比べて視感判定値が小さく、メラニン生成抑制効果が強いことがわかる。また、チロシナーゼ活性率についても化合物１〜２は比較化合物１〜３に比べて低いことから、チロシナーゼ活性阻害作用が強いことがわかる。
また、高濃度（１×１０−３ｗｔ％〜２×１０−３ｗｔ％）においても、化合物１〜２は細胞数８０％以上を維持し、極めて高いメラニン生成抑制効果およびチロシナーゼ活性阻害作用を示した。一方、比較化合物１〜３は高濃度では、細胞数が５０％未満に減少し、細胞毒性が現れていることがわかる。なお、本試験においては、細胞数が著しく減少した場合（６０％未満）には細胞毒性が現れているとして視感判定値、チロシナーゼ活性率は無効と判断した。
【００２８】
（表２）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
被験化合物    （濃度）      視感判定値  チロシナーゼ活性率（％）  細胞数（％）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
比較化合物１（１×１０−４wt%）  −０．５            ８４                ８４
（１×１０−３wt%）      −＊            ４９＊              ４６
比較化合物２（１×１０−４wt%）  −０．５            ５０              １２１
（２×１０−３wt%）      −＊            １０＊              ３８
比較化合物３（１×１０−４wt%）  −０．５            ４０              １０２
（２×１０−３wt%）      −＊              ０＊              ３８
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
＊細胞毒性のため、無効
【００２９】
比較化合物１  ４−（３−メチルブチル）レソルシノール
【化４】
2006124358.tif 000005
【００３０】
比較化合物２  ４−ｎ−ブチルレソルシノール
【化５】
2006124358.tif 000006
【００３１】
比較化合物３  ４−（２−メチルプロピル）レソルシノール
【化６】
2006124358.tif 000007
【実施例２】
【００３２】
製造例１  ４−（１−メチルプロピル）レソルシノール（化合物１）
２’，４’−ジヒドロキシアセトフェノン（２５．３０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２５０ｍｌ）に、氷冷下、臭化エチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（３．０Ｍ、１６４．３ｍｌ）を２時間３０分かけて滴下した。室温で２０時間撹拌した後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。
残渣（３３．１０ｇ）の酢酸エチル溶液（３５０ｍｌ）に２０％水酸化パラジウム−炭素（３．３５ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮し、残渣（３０．３０ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝７：１〜２：１）に付し、淡黄色油状の標題化合物（１９．３１ｇ，収率約７０％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.76 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.06 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.41-1.53 (2H, m), 2.84 (1H, sextet, J=6.8 Hz), 6.14 (1H, dd, J=8.2, 2.9 Hz), 6.23 (1H, d, J=2.9 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.79 (1H, s), 8.84 (1H, s).
【００３３】
比較製造例１  ４−（１−メチルプロピル）レソルシノール（化合物１）
前記特許文献１記載の（ｉｉ）の方法に準じ、化合物１の合成を試みた。具体的には、レソルシノール（２．００ｇ）とリン酸（１０ml）の混合物に、２−ブタノール（１．３５ｇ）を加え、１１５℃で８．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸および飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチルを濃縮した。残渣（２．３８ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル７０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付し、茶褐色粘性液体の目的化合物１（１．０４ｇ、収率約３４％）を得た。
【００３４】
比較製造例１では、反応生成物中に下記のようにベンゼン環に２つ以上の１−メチルプロピル基が導入されたと見られる副生成物が多数生成し、また、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等による精製も困難であったため、製造例１に比べて目的化合物１の収率は低かった。
【化７】
2006124358.tif 000008
【００３５】
製造例２  ４−（１−メチルブチル）レソルシノール（化合物２）
２’，４’−ジヒドロキシアセトフェノン（１３．６９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０５  ｍｌ）に、氷冷下、臭化ｎ−プロピルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、１８０ｍｌ）を９０分間かけて滴下した。室温で８時間撹拌した後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。
残渣（２０．３８ｇ）の酢酸エチル溶液（１５０ｍｌ）に２０％水酸化パラジウム−炭素（１．５０ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で８時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮し、残渣（１９．４７ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付し、淡黄色油状の標題化合物（１５．９７ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.82 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.06 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.09-1.25 (2H, m), 1.34-1.53 (2H, m), 2.95 (1H, sextet, J=7.3 Hz), 6.14 (1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 6.23 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.79 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.78 (1H, s), 8.83 (1H, s).
【００３６】
比較製造例２  ４−（１−メチルブチル）レソルシノール（化合物２）
前記特許文献１記載の（ｉｉ）の方法に準じ、下記反応式のように化合物２の合成を試みた。具体的には、レソルシノール（２．０５ｇ）とリン酸（１０ml）の混合物に、２−ペンタノール（１．６０ｇ）を加え、１１５℃で２４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸および飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチルを濃縮した。残渣（２．４５ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付し、茶褐色粘性液体（１．０５ｇ）を得た。
これは、ＮＭＲの積分値から、目的化合物２と下記化合物３との混合物（混合比約３：２）であると推察された。この混合物に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等による精製を試みたが非常に困難であり、目的化合物２を単離することはできなかった。
【００３７】
化合物３：４−（１−エチルプロピル）レソルシノール
【化８】
2006124358.tif 000009
化合物２：1H-NMR (CDCl3)δ: 0.87 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.18 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.21-1.34 (2H, m), 1.62-1.72 (m, 2H), 2.95 (1H, sextet, J=7.2 Hz), 5.19 (2H, brs), 6.31 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.40 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.95 (1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz).
化合物３：1H-NMR (CDCl3)δ: 0.79 (6H, t, J=7.3 Hz), 1.45-1.60 (4H, m), 2.63 (m, 1H), 5.19 (2H, brs), 6.31 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.40 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.95 (1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz).
【００３８】
化合物３は、下記のような２−ペンタノールの求電子部位の転移により生じたものと考えられる。
【化９】
2006124358.tif 000010
【実施例３】
【００３９】
皮膚外用剤
処方例１  クリーム
（処方）
ステアリン酸                        ５．０  質量％
ステアリルアルコール                ４．０
イソプロピルミリステート          １８．０
グリセリンモノステアリン酸エステル  ３．０
プロピレングリコール              １０．０
化合物１                            ０．１
苛性カリ                            ０．２
亜硫酸水素ナトリウム                ０．０５
防腐剤                                適量
香料                                  適量
イオン交換水                          残余
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールと苛性カリを加え溶解し、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせる。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００４０】
処方例２  クリーム
（処方）
ステアリン酸                          ５．０  質量％
ソルビタンモノステアリン酸エステル    ２．５
ポリオキシエチレン（２０モル）
ソルビタンモノステアリン酸エステル  １．５
アルブチン                            ７．０
亜硫酸水素ナトリウム                  ０．０３
プロピレングリコール                １０．０
化合物２                              ０．０５
グリセリントリオクタノエート        １０．０
スクワレン                            ５．０
パラジメチルアミノ安息香酸オクチル    ３．０
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩  ０．０１
エチルパラベン                        ０．３
香料                                  適  量
イオン交換水                          残  余
（製法）
イオン交換水をプロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩を加えて溶解し、７０℃に保った（水相）。その他の成分を混合して過熱溶解して７０℃に保ち（油相）、水相に油相を除々に加えて７０℃で予備乳化を行い、ホモミキサーにて均一に乳化した後、よくかき混ぜながら３０℃まで冷却した。
【００４１】
処方例３  クリーム
（処方）
固形パラフィン                                  ５．０  質量％
ミツロウ                                      １０．０
ワセリン                                      １５．０
流動パラフィン                                ４１．０
グリセリンモノステアリン酸エステル              ２．０
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル  ２．０
石けん粉末                                      ０．１
硼砂                                            ０．２
化合物１                                        ０．０５
化合物２                                        ０．０５
亜硫酸水素ナトリウム                            ０．０３
エチルパラベン                                  ０．３
香料                                            適量
イオン交換水                                    残余
（製法）
イオン交換水に石けん粉末と硼砂を加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相をかきまぜながら徐々に加え反応を行う。反応終了後、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００４２】
処方例４  乳液
（処方）
ステアリン酸                              ２．５  質量％
セチルアルコール                          １．５
ワセリン                                  ５．０
流動パラフィン                          １０．０
ＰＯＥ（１０）モノオレイン酸エステル      ２．０
ポリエチレングリコール１５００            ３．０
トリエタノールアミン                      １．０
カルボキシビニルポリマー                  ０．０５
（商品名：カーボポール941，Noveon, Inc.）
化合物１                                  ０．０１
亜硫酸水素ナトリウム                      ０．０１
エチルパラベン                            ０．３
香料                                        適量
イオン交換水                                残余
（製法）
少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解する（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチレングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００４３】
処方例５  乳液
（処方）
マイクロクリスタリンワックス                    １．０  質量％
密ロウ                                          ２．０
ラノリン                                      ２０．０
流動パラフィン                                １０．０
スクワラン                                      ５．０
ソルビタンセスキオレイン酸エステル              ４．０
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル  １．０
プロピレングリコール                            ７．０
化合物２                                        １．０
亜硫酸水素ナトリウム                            ０．０１
エチルパラベン                                  ０．３
香料                                            適量
イオン交換水                                    残余
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。油相をかきまぜながらこれに水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００４４】
処方例６  ゼリー
（処方）
９５％エチルアルコール                  １０．０  質量％
ジプロピレングリコール                  １５．０
ＰＯＥ（５０）オレイルエーテル            ２．０
カルボキシビニルポリマー                  １．０
（商品名：カーボポール940，Noveon, Inc.）
苛性ソーダ                                ０．１５
Ｌ−アルギニン                            ０．１
化合物１                                  ５．０
2−ヒドロキシ−4−メトキシ
ベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム    ０．０５
エチレンジアミンテトラアセテート・
３ナトリウム・２水    ０．０５
メチルパラベン                            ０．２
香料                                      適量
イオン交換水                              残余
（製法）
イオン交換水にカーボポール９４０を均一に溶解し、一方、９５％エタノールに化合物１、ＰＯＥ（５０）オレイルエーテルを溶解し、水相に添加する。次いで、その他の成分を加えたのち苛性ソーダ、Ｌ−アルギニンで中和させ増粘する。
【００４５】
処方例７  美容液
（処方）
（Ａ相）
エチルアルコール（９５％）              １０．０  質量％
ＰＯＥ（２０）オクチルドデカノール        １．０
パントテニールエチルエーテル              ０．１
化合物１                                  ２．０
メチルパラベン                            ０．１５
（Ｂ相）
水酸化カリウム                            ０．１
（Ｃ相）
グリセリン                                ５．０
ジプロピレングリコール                  １０．０
亜硫酸水素ナトリウム                      ０．０３
カルボキシビニルポリマー                  ０．２
（商品名：カーボポール940，Noveon, Inc.）
精製水                                    残余
（製法）
Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化する。次いでＢ相を加えたのち充填を行う。
【００４６】
処方例８  パック
（処方）
（Ａ相）
ジプロピレングリコール              ５．０  質量％
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油          ５．０
（Ｂ相）
化合物１                            ０．０５
オリーブ油                          ５．０
酢酸トコフェロール                  ０．２
エチルパラベン                      ０．２
香料                                ０．２
（Ｃ相）
亜硫酸水素ナトリウム                ０．０３
ポリビニルアルコール              １３．０
（ケン化度９０、重合度２，０００）
エタノール                          ７．０
精製水                                残余
（製法）
Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化する。次いでこれをＣ相に加えたのち充填を行う。
【００４７】
処方例９  固形ファンデーション
（処方）
タルク                            ４３．１  質量％
カオリン                          １５．０
セリサイト                        １０．０
亜鉛華                              ７．０
二酸化チタン                        ３．８
黄色酸化鉄                          ２．９
黒色酸化鉄                          ０．２
スクワラン                          ８．０
イソステアリン酸                    ４．０
モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン      ３．０
オクタン酸イソセチル                ２．０
化合物１                            ０．５
防腐剤                              適量
香料                                適量
（製法）
タルク〜黒色酸化鉄の粉末成分をブレンダーで十分混合し、これにスクワラン〜オクタン酸イソセチルの油性成分、化合物１、防腐剤、香料を加え良く混練した後、容器に充填、成型する。
【００４８】
処方例１０  乳化型ファンデーション（クリームタイプ）
（処方）
（粉体部）
二酸化チタン                      １０．３  質量％
セリサイト                          ５．４
カオリン                            ３．０
黄色酸化鉄                          ０．８
ベンガラ                            ０．３
黒色酸化鉄                          ０．２
（油相）
デカメチルシクロペンタシロキサン  １１．５
流動パラフィン                      ４．５
ポリオキシエチレン変性
ジメチルポリシロキサン    ４．０
化合物１                            ０．５
（水相）
精製水                            ５０．０
１，３−ブチレングルコール          ４．５
ソルビタンセスキオレイン酸エステル  ３．０
防腐剤                              適量
香料                                適量
（製法）
水相を加熱撹拌後、十分に混合粉砕した粉体部を添加してホモミキサー処理する。更に加熱混合した油相を加えてホモミキサー処理した後、撹拌しながら香料を添加して室温まで冷却する。
【００４９】
処方例１１  化粧水
(1)化合物１                              ０．０５  質量％
(2)アスパラギン酸                        １．０
(3)酢酸トコフェロール                    ０．０１
(4)グリセリン                            ４．０
(5)１，３−ブチレングリコール            ４．０
(6)エタノール                            ８．０
(7)ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油            ０．５
(8)メチルパラベン                        ０．２
(9)クエン酸                              ０．０５
(10)クエン酸ナトリウム                   ０．１
(11)香料                                 ０．０５
(12)精製水                               残  余
（製法）
（１２）に（２）、（４）、（５）、（９）及び（１０）を溶解して精製水溶液とした。別に、（６）に（１）、（３）、（７）、（８）、及び（１１）を溶解し、これを前述の精製水溶液に加えて可溶化し、濾過して化粧水を得た。
【００５０】
処方例１２  化粧水
Ａ：アルコール相
エタノール                                          ５．０  質量％
ＰＯＥオレイルエーテル                              ２．０
２−エチルヘキシル−ｐ−ジメチルアミノベンゾエート  ０．１８
化合物２                                            ０．１
香料                                                ０．０５
Ｂ：水相
１，３ブチレングリコール                            ９．５
ピロリドンカルボン酸ナトリウム                      ０．５
乳清抽出液                                          ５．０
ニコチン酸アミド                                    ０．３
グリセリン                                          ５．０
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン          １．０
エチレンジアミンヒドロキシエチル３酢酸３Ｎａ        １．０
リジン                                              ０．０５
トラネキサム酸                                      １．０
精製水                                              残余
（製法）
Ａのアルコール相をＢの水相に添加し、可溶化して化粧水を得た。
上記処方例の皮膚外用剤はいずれも美白効果を発揮するものである。