(57)【要約】【課題】  濾過および乾燥を速やかに行うことができ、残留溶媒濃度が低いペリンドプリルエルブミンの新規な結晶型と、その新規結晶型を工業的に容易な操作で、しかも毒性の強い溶媒を使用することなく製造する方法を提供する。【解決手段】  次式で表されるペリンドプリルエルブミンの特定のＸ線回折パターンを有する新規Ｉ型結晶であり、ペリンドプリルエルブミンをテトラヒドロフランにて処理することで製造する。【化１】2006169169.tif 000010【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ線回析スペクトルにおいて、
ブラッグ角（２θ）９．５±０．１°に最大ピーク、
ブラッグ角（２θ）１５．８±０．１°に３番目に強いピーク、および
ブラッグ角（２θ）２１．１±０．１°に２番目に強いピークを有することを特徴とする次式（１）で表されるペリンドプリルエルブミンのＩ型結晶。
【化１】
2006169169.tif 000008
【請求項２】
上式（１）で表されるペリンドプリルエルブミンをテトラヒドロフランにて処理することを特徴とする請求項１に記載のＩ型結晶ペリンドプリルエルブミンの製造方法。
【請求項３】
次式（２）で表されるペリンドプリルとｔ−ブチルアミンとを、溶媒としてのテトラヒドロフラン中で反応させることを特徴とする請求項１に記載のＩ型結晶ペリンドプリルエルブミンの製造方法。
【化２】
2006169169.tif 000009
【請求項４】
さらに、ペリンドプリルエルブミンに対する非溶媒で処理することを特徴とする請求項３に記載のＩ型結晶ペリンドプリルエルブミンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、動脈性高血圧症等の治療に用いられるペリンドプリルエルブミンの新規型の結晶と、その新規型の結晶を工業的に容易かつ安全に、しかも高純度のものを高収率で製造することができる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペリンドプリルエルブミン（次式（１）で表されるペリンドプリルのｔ−ブチルアミン塩）は、医薬的に有用な物質であり、ある種の酵素、例えばカルボキシペプチダーゼ、エンケフアリナーゼ、キニナーゼIIなどに対して阻害活性を及ぼす。
特に、アンギオテンシンIデカペプチドからアンギオテンシンIIオクタペプチド（血管収縮物質）への転換を、ペリンドプリルエルブミンがその転換酵素（キニナーゼII）に作用することにより阻害する。
このように、ペリンドプリルエルブミンを治療に使用することで、高血圧性障害や心臓機能不全の原因となる転換酵素の活性を減少させたり、さらには抑制すること等ができる。
【０００３】
【化３】
2006169169.tif 000002
【０００４】
ペリンドプリルエルブミン（ペリンドプリルのｔ−ブチルアミン塩）の工業的合成方法については、例えば、特願２００４−３０１０１２等において記載されている。
【０００５】
上記のような方法にて合成されたペリンドプリルエルブミンは、使用する溶媒とその反応条件によって様々な晶癖を示す。
また、ペリンドプリルエルブミンを医薬品として利用するためには、完全に再現可能な結晶型を有することはもとより、工業的に容易かつ安全な操作で製造できる結晶型を有することが要求される。
加えて、このような結晶型を有して得られるペリンドプリルエルブミンの結晶は、１）濾過および乾燥を速やかに行うことができ、２）結晶中の残留溶媒濃度が低い、などの特性を備えていることが好ましい。
【０００６】
一方、ペリンドプリルエルブミンの結晶に関しては、例えば、ＷＯ ０１／８７８３５公報には、上式（１）で表されるペリンドプリルエルブミンのα型結晶とその製造方法が開示されている。
このα型の結晶を製造する方法は、ペリンドプリルエルブミン（ペリンドプリルのｔ−ブチルアミン塩）を酢酸エチルに溶解させ、還流した後、徐々に（５〜１０℃／時間、好ましくは６〜８℃／時間の速度で）５５〜６５℃まで冷却する等、工業的に非常に難しい温度コントロールを必要とし、工場での作業性を低化させるのみならず、製造に要する時間が長いなどの問題がある。
【０００７】
他方、ＷＯ ０１／８７８３６公報にはβ型結晶、ＷＯ ０１／８３４３９公報にはγ型結晶が開示されているが、いずれもその結晶化過程においてジクロロメタンやクロロホルムなど共に毒性の強い溶媒を使用しており、工業的には実用性に乏しい。
【特許文献１】特願２００４−３０１０１２
【特許文献２】ＷＯ ０１／８７８３５公報
【特許文献３】ＷＯ ０１／８７８３６公報
【特許文献４】ＷＯ ０１／８３４３９公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、上記のような状況に鑑み、濾過および乾燥を速やかに行うことができ、かつ結晶中の残留溶媒濃度が低いペリンドプリルエルブミンの新規な結晶型を見出し、その新規な結晶型のペリンドプリルエルブミンを工業的に容易な操作で、しかも毒性の強い溶媒を使用せず、他の結晶型との混晶になることなく、高い純度で、高収率で製造するための方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記の課題を解決するために、本発明者らは、ペリンドプリルエルブミンの有用な結晶型について種々検討を行ったところ、テトラヒドロフランを用いることで新規なＩ型結晶が得られることを見出し、加えて、このＩ結晶型に他の結晶型が混入することなく単独で得るための製造方法についても見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、Ｘ線回析スペクトルにおいて、
ブラッグ角（２θ）９．５±０．１°に最大ピーク、
ブラッグ角（２θ）１５．８±０．１°に３番目に強いピーク、および
ブラッグ角（２θ）２１．１±０．１°に２番目に強いピークを有することを特徴とする次式（１）で表されるペリンドプリルエルブミンの新規なＩ型結晶を要旨とする。
【００１１】
【化４】
2006169169.tif 000003
【００１２】
本発明では、このペリンドプリルエルブミンの新規なＩ型結晶を得るために、テトラヒドロフランを用いることが好ましい。
テトラヒドロフランは、日本薬局方の残留溶媒試験においてクラス２に分類される安価で、入手および取扱いが容易な有機溶剤であり、反応条件（温度、圧力、時間など）によって、ペリンドプリルエルブミン（ペリンドプリルのｔ−ブチルアミン塩）に対しては非溶媒として、ペリンドプリル（フリー体）に対しては溶媒として作用する。
このようなテトラヒドロフランを用いることで、煩雑な操作を必要とすることなく、結晶中の残留溶媒濃度が低いなどの優れた諸特性を有する新規Ｉ型結晶のペリンドプリルエルブミンを製造することができる。
【００１３】
その製造方法とは、
請求項２に記載の方法〔以下（Ａ）〕：上式（１）で表されるペリンドプリルエルブミンをテトラヒドロフランにて処理することを特徴とする製造方法であってもよく、
請求項３に記載の方法〔以下（Ｂ）〕：次式（２）で表されるペリンドプリルとｔ−ブチルアミンとを、溶媒としてのテトラヒドロフラン中で反応させる製造方法であってもよい。
（Ｂ）の方法の場合には、さらに、ペリンドプリルエルブミンに対する非溶媒で処理することを特徴とする製造方法であってもよい。
なお、精製も兼ねているため、工業的には（Ｂ）の方法がより有効である。
【００１４】
【化５】
2006169169.tif 000004
【００１５】
本発明の（Ａ）の製造方法は、ペリンドプリルエルブミンをテトラヒドロフラン（以下「ＴＨＦ」とも言う）にて処理する。
【００１６】
このペリンドプリルエルブミンは、常法により合成してもよく、一般に市販されているものをそのまま用いてもよいし、本発明者等による先願（特願２００４−３０１０１２）明細書に記載の方法によって得られるものであってもよい。この特願２００４−３０１０１２に記載の方法とは、下式（３）で表される新規なペリンドプリルの前駆体を、酸（塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸のいずれか１つ、またはこれらを混合したもの）により加水分解し、続いてｔ−ブチルアミンと反応させることでペリンドプリルエルブミンを得る方法である。
【００１７】
【化６】
2006169169.tif 000005
【００１８】
このときのＴＨＦの使用量は、特に限定されないが、ペリンドプリルエルブミン重量（ｇ）に対して、５〜１００倍容量（ミリリットル）《以下、ミリリットルをｍＬと記す》（例えば、ペリンドプリルエルブミン１ｇに対して、ＴＨＦ５〜１００ｍＬ）が好ましく、より好ましくは５〜２０倍容量（ｍＬ）である。
ペリンドプリルエルブミンをＴＨＦに完全に溶解させるために、４０〜７０℃、好ましくは６０℃程度に加温した後、該溶液を０〜３０℃にまで冷却し、ペリンドプリルエルブミンを再結晶させる。
本発明では、この冷却は急速（１０〜２０℃／ｍｉｎ．程度）でも緩慢（１〜２℃／ｍｉｎ．程度）でもよいため、前述の従来技術のような難しい温度コントロールを必要としないうえ、急速冷却なら製造時間の短縮も可能であり、工業的製造に極めて有益である。
このとき、２０〜４０℃にまで冷却した段階で、溶液中に種晶を添加してもよい。
【００１９】
析出した結晶を濾別し、室温にて５〜２０時間真空乾燥（０．０１〜５０トール程度の真空下での乾燥）させ、ペリンドプリルエルブミンの新規Ｉ型結晶を得ることができる。
このとき、濾過を行う前に、上記室温程度にまで冷却した溶液を、ペリンドプリルエルブミンに対する非溶媒で希釈することが好ましい。この希釈時に使用される非溶媒としては、ＴＨＦ、酢酸エチル、イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、ヘキサン等が挙げられるが、本発明の目的（Ｉ型結晶を高純度、高収率で得る等）を良好に達成し、また混晶（Ｉ型以外の結晶型の混入）の回避を図るうえで、ＴＨＦが最も好適である。
非溶媒の使用量は、ペリンドプリルエルブミン重量（ｇ）に対して、５〜５０倍容量（ｍＬ）、好ましくは５〜２０倍容量（ｍＬ）であり、常温の非溶媒を使用すると析出した結晶の一部が溶ける可能性があるため、非溶媒を１５〜−２０℃程度に冷却しておくことが好ましい。
【００２０】
本発明の（Ｂ）の製造方法は、ペリンドプリルとｔ−ブチルアミンとを溶媒としてのテトラヒドロフラン中で反応させ、さらにペリンドプリルエルブミンに対する非溶媒で処理する。
【００２１】
このペリンドプリルとしては、上記（Ａ）の製造方法と同様に、常法により合成してもよく、一般に市販されているものをそのまま用いてもよいし、本発明者等による先願の特願２００４−３０１０１２に記載されるような方法にて得られたものであってもよい。
【００２２】
（Ｂ）の方法においては、まず、ペリンドプリルをＴＨＦに溶解させ、２０〜５０℃、好ましくは４０℃程度に加熱する。
ペリンドプリル重量（ｇ）に対するＴＨＦの使用量は、特に限定されないが、５〜５０倍容量（ｍＬ）が好ましく、より好ましくは５〜２０倍容量（ｍＬ）である。
【００２３】
次に、この加熱した溶液に、ｔ−ブチルアミンのＴＨＦ溶液を１５分で滴下（目安として５〜１０ｍＬの溶液を１０〜２０分かけて滴下するペースで滴下）し、そのままの温度下にて３０分〜５時間攪拌し、ペリンドプリルとｔ−ブチルアミンとを反応させ結晶を成長させる。このとき、溶液に種晶を添加してもよい。
【００２４】
なお、ｔ−ブチルアミンの使用量は、ペリンドプリルに対し理論量（ペリンドプリル１モルに対し１モル）程度であると、ペリンドプリルとの反応が充分に行われず、ペリンドプリルの未反応量が多くなり、大過剰量であると、未反応のｔ−ブチルアミンの残留があるため、１〜２モル程度とすることが好ましい。例えば、ペリンドプリル１モルを反応させる際には、１〜２モルのｔ−ブチルアミン重量（ｇ）に対し１〜５倍容量（ｍＬ）のＴＨＦに相溶させることで、ｔ−ブチルアミンのＴＨＦ溶液を調製することができる。
【００２５】
そして、攪拌後の溶液を１５〜−１５℃にまで冷却し、ペリンドプリルエルブミンを析出（晶出）させる。
（Ｂ）の方法においても、この冷却は上記（Ａ）の方法と同様に急速（１０〜２０℃／ｍｉｎ．程度）でも緩慢（１〜２℃／ｍｉｎ．程度）でもよいため、前述の従来技術のような難しい温度コントロールを必要としないうえ、急速冷却なら製造時間の短縮も可能であり、工業的製造に極めて有益である。
【００２６】
さらに、上記冷却した溶液を、ペリンドプリルエルブミンに対する非溶媒を攪拌しながら添加することで希釈する。
このとき使用する希釈用の非溶媒としては、上記（Ａ）の方法と同様に、酢酸エチル、ヘキサン、イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、ＴＨＦ等が挙げられるが、本発明の目的（Ｉ型結晶を高い純度で得る等）を良好に達成するうえで、あるいはＩ型以外の結晶型の混入を回避するうえで、ＴＨＦが最も好適である。
【００２７】
非溶媒の使用量は、得られたペリンドプリルエルブミン重量（ｇ）に対して、５〜５０倍容量（ｍＬ）、好ましくは５〜２０倍容量（ｍＬ）であることが好ましい。
さらに、非溶媒は、１５〜−２０℃に冷却しておくことが好ましい。常温の非溶媒を使用すると、結晶の一部が溶ける可能性があるからである。
なお、非溶媒の添加の仕方は、徐々に加えても一度に加えてもよい。
【００２８】
この非溶媒の添加により析出（晶出）した結晶を濾別し、室温にて５〜２０時間真空乾燥（０．０１〜５０トール程度の真空下での乾燥）させ、ペリンドプリルエルブミンの新規Ｉ型結晶を得ることができる。
【００２９】
このようにして、本発明では、テトラヒドロフラン等の非溶媒を用いることによって、工業的に容易に（短時間で）かつ安全にペリンドプリルエルブミンの新規Ｉ型結晶を製造することができる。
このようにして得られた新規Ｉ型結晶の形状は、白色の粉末状であり、味はわずかに苦い。
【００３０】
本発明による結晶化の方法は、いかなる方法で製造されたペリンドプリルエルブミン、フリー体ペリンドプリルに適用することができる。望ましくは、特願２００４−３０１０１２に記載の製造方法にて得られるペリンドプリルエルブミンやペリンドプリルに適用することである。
【発明の効果】
【００３１】
本発明におけるペリンドプリルエルブミンのＩ型結晶は、濾過および乾燥を速やかに行うことができる新規結晶型であり、しかも残留溶媒濃度が低いため、転換酵素阻害薬などの医薬品として高血圧性障害や心臓機能不全等の治療に好適に使用することができる。
また、本発明によれば、この新規Ｉ型結晶をテトラヒドロフランや非溶媒を使用するという独創的な結晶化方法によって、高純度、高収率にて工業的に容易かつ安全に製造することができる。
【実施例】
【００３２】
〔実施例１〕（本発明に係る（Ａ）の製造方法により、Ｉ型結晶のペリンドプリルエルブミンを得る）
ペリンドプリルエルブミン（化学式（１）：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛２−[１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ]−（Ｓ）−オキソプロピル｝オクタヒドロインドールカルボン酸ｔ−ブチルアミン塩）１０ｇにＴＨＦ１００ｍＬを加え、６０℃に加温し溶解させた。
この反応溶液を、２０℃まで冷却し、この冷却した溶液に、−１０℃に冷却したＴＨＦ１００ｍＬを攪拌下、添加し、濾過した。
濾別した結晶を、室温にて、２トールの真空下で１０時間乾燥させ、白色の粉末状結晶９．１ｇ（収率９１％）を得た。
得られた結晶のＸ線回折、融点、旋光度、元素分析、残留溶媒濃度の測定を行った。結果を下に示す。
【００３３】
〔Ｘ線回折〕
Ｘ線測定装置（スペクトリス（株）製 商品名“Ｘ’Ｐｅｒｔ−Ｐｒｏ システム”）を使用し、Ｎｉフィルタにより０．０００４のスキャンスピードで測定を行った。この結果は、表１および図１の通りであった。
〔融点測定〕
融点測定装置（独国ＢＵＣＨＩ社製 商品名“Ｂ５４５”）を使用して行った。この結果は、次の通りであった。
融点：１５７．４℃
〔旋光度測定〕
旋光度測定装置（日本分光社製 商品名“Ｐ−１０２０”）を使用して行った。この結果は、次の通りであった。
旋光度（２０℃，Ｄ線）：−６７．７（Ｃ＝１％，エタノール（９５），１００ｍｍ）
〔元素分析〕
ＦＩＳＯＮＳ社製 商品名“ＥＡ１１０８型”を使用して行った。この結果は次の通りであった。
元素分析値：Ｃ；６２．５１，Ｈ；９．７５，Ｎ；９．３９
〔残留溶媒濃度の測定〕
島津社製 商品名“ＧＣ−２０１０”を使用して行った。この結果、ＴＨＦの残留濃度は１８ｐｐｍであった。
【００３４】
【表１】
2006169169.tif 000006
【００３５】
上記の分析結果により、実施例１で得られた結晶は、残留溶媒濃度の低いペリンドプリルエルブミンのＩ型結晶であり、他の結晶型が混入していないことが確認された。
【００３６】
〔実施例２〕（本発明に係る（Ｂ）の製造方法により、Ｉ型結晶のペリンドプリルエルブミンを得る）
ペリンドプリル（化学式（２）：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛２−[１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ]−（Ｓ）−オキソプロピル｝オクタヒドロインドールカルボン酸）１０ｇをＴＨＦ９０ｍＬに溶解し、この溶液を約４０℃に加熱した。そこへ、ｔ−ブチルアミン２．１８ｇのＴＨＦ１０ｍＬ溶液を１５分で滴下し、そのままの温度で２時間攪拌した。
【００３７】
その後、この反応溶液を、２０℃まで冷却し、この冷却した溶液に、非溶媒として−１０℃に冷却したＴＨＦ１００ｍＬを攪拌下、添加し、濾過した。
得られた結晶を室温にて１０時間真空乾燥させ、白色の粉末状結晶１０．９ｇ（収率９１％）を得た。
得られた結晶のＸ線回折、融点、旋光度、元素分析、残留溶媒濃度の測定を行った。結果を下に示す。
【００３８】
〔Ｘ線回折〕
実施例１と同様にして行い、この結果は、表２および図２の通りであった。
〔融点測定〕
実施例１と同様にして行い、この結果は、次の通りであった。
融点：１５７．５℃
〔旋光度測定〕
実施例１と同様にして行い、この結果は、次の通りであった。
旋光度（２０℃，Ｄ線）：−６７．８（Ｃ＝１％，エタノール（９５），１００ｍｍ）
〔元素分析〕
実施例１と同様にして行い、この結果は、次の通りであった。
元素分析値：Ｃ；６２．６３，Ｈ；９．８０，Ｎ；９．４４
〔残留溶媒濃度の測定〕
実施例１と同様にして行い、この結果、ＴＨＦの残留濃度は１７ｐｐｍであった。
【００３９】
【表２】
2006169169.tif 000007
【００４０】
上記の分析結果により、実施例２で得られた結晶は、残留溶媒濃度の低いペリンドプリルエルブミンのＩ型結晶であり、他の結晶型が混入していないことが同定された。
【００４１】
〔比較例１〕
実施例２における非溶媒としてのＴＨＦの温度を−１０℃から２５℃に変えて行う以外は、実施例２の場合と同様にして行い、得られた結晶の重量（収率）、Ｘ線回折、残留溶媒濃度の測定を行った。
この結果、収率は９０％で、Ｘ線回折は図３の通りであり、ＴＨＦの残留濃度は１８３ｐｐｍであった。すなわち、Ｘ線回折では１５．８±０．１°に明瞭なピークが得られず、残留溶媒濃度の高い結晶であることが確認された。
【００４２】
〔比較例２〕
実施例２における非溶媒としてのＴＨＦをヘキサンに代えた以外は、実施例２の場合と同様にして行い、得られた結晶の重量（収率）、Ｘ線回折、残留溶媒濃度の測定を行った。
この結果、収率は９２％で、Ｘ線回折は図４の通りであり、ＴＨＦの残留濃度は１４５ｐｐｍ、ヘキサンの残留濃度は５３ｐｐｍであった。すなわち、Ｉ型結晶にα型結晶が僅かに入った混晶体となり、残留溶媒濃度の高い結晶であることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明によるペリンドプリルエルブミンの新規Ｉ型結晶は、濾過および乾燥を速やかに行うことができ、かつ残留溶媒濃度の低い結晶である。
本発明によれば、この新規Ｉ型結晶を、工業的に容易な操作で、しかも毒性の強い溶媒を使用することなく製造することができる。
そして、本発明の製造方法により得られるペリンドプリルエルブミンのＩ型結晶は、アンギオテンシンI転換酵素（キニナーゼII）などの阻害薬として好適に使用することができるものである。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】実施例１で得たペリンドプリルエルブミンの結晶のＸ線回折結果を示す図である。
【図２】実施例２で得たペリンドプリルエルブミンの結晶のＸ線回折結果を示す図である。
【図３】比較例１で得たペリンドプリルエルブミンの結晶のＸ線回折結果を示す図である。
【図４】比較例２で得たペリンドプリルエルブミンの結晶のＸ線回折結果を示す図である。
【図１】
2006169169.tif 000011
【図２】
2006169169.tif 000012
【図３】
2006169169.tif 000013
【図４】
2006169169.tif 000014