(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬、特にＣ１７−２０リアーゼ阻害剤として有用な新規ナフタレン誘導体を提供する。【解決手段】下記一般式（１）2006160605.tif 000006［式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、芳香族炭化水素基、アミノ基等を示し、Ｒ３、Ｒ４は水素原子、または低級アルキル基等を示し（但し、Ｒ３、Ｒ４が共に水素原子である場合を除く）、Ｒ５、Ｒ６は水素原子、低級アルキル基、水酸基、芳香族炭化水素基、またはアミノ基等を示す。］で表されるナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、及びその医薬品としての用途に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2006160605.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に同一か又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基、及び置換基を有していてもよいアミノ基から成る群より任意に選択される基を示し、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に同一か又は異なってもよく、水素原子及び低級アルキル基から成る群より任意に選択される基を示し（但し、Ｒ３、Ｒ４が共に水素原子である場合を除く）、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に同一か又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、及び置換基を有していてもよいアミノ基から成る群より任意に選択される基を示す。］で表されるナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式（１）において、Ｒ３、Ｒ４が共に低級アルキル基である請求項１記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
一般式（１）において、Ｒ３、Ｒ４が共に低級アルキル基であり、Ｒ５、Ｒ６が共に水素原子である請求項２記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２が水素原子、低級アルコキシ基、水酸基、低級アシルオキシ基から成る群より任意に選ばれ、Ｒ３、Ｒ４が共に低級アルキル基であり、Ｒ５、Ｒ６が共に水素原子である、請求項３記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
一般式（１）において、Ｒ１が水素原子、メトキシキ基、エトキシ基、水酸基から成る群より任意に選ばれ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が共にメチル基またはエチル基であり、Ｒ５、Ｒ６が共に水素原子であり、ナフタレン環からのカルボキシ基の置換位置が２位である請求項４記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
一般式（１）において、Ｒ３またはＲ４のいずれか一方が水素原子である請求項１記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
一般式（１）において、Ｒ３またはＲ４のいずれか一方が水素原子であり、Ｒ５、Ｒ６が共に水素原子である請求項６記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２が水素原子、低級アルコキシ基、水酸基、低級アシルオキシ基から成る群より任意に選ばれ、Ｒ３、Ｒ４のいずれか一方が水素原子で他方が低級アルキル基であり、Ｒ５、Ｒ６が共に水素原子である、請求項７記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
一般式（１）において、Ｒ１が水素原子、メトキシキ基、エトキシ基、水酸基から成る群より任意に選ばれ、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３、Ｒ４のいずれか一方が水素原子で他方がメチル基またはエチル基であり、Ｒ５、Ｒ６が共に水素原子であり、ナフタレン環からのカルボキシ基の置換位置が２位である請求項８記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれか一項に記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【請求項１２】
請求項１から９のいずれか一項に記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺癌または乳癌の予防または治療剤。
【請求項１３】
請求項１から９のいずれか一項に記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする性ホルモン過剰症の予防または治療剤。
【請求項１４】
請求項１から９のいずれか一項に記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＣ１７−２０リアーゼ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、特にＣ１７−２０リアーゼ阻害剤として有用な新規ナフタレン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
性ホルモンの過剰が原因で発症や増悪を起こすことが知られている疾患としては、前立腺癌、前立腺肥大、多毛症、男化徴候等の男性ホルモン過剰により引き起こされる疾患、乳癌、卵巣癌、子宮癌、乳腺症、子宮内膜症、子宮筋腫等の女性ホルモン過剰により引き起こされる疾患が知られている。これらの疾患の治療法としては、性ホルモンの生合成を止める黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）のアンタゴニストまたはアゴニスト、性ステロイド生合成阻害剤（５α−レダクターゼ、アロマターゼ阻害剤等）、または性ステロイド受容体拮抗剤等が現在用いられている（非特許文献１及び２参照）。
Ｃ１７−２０リアーゼは、性ホルモンの生合成酵素の一つである。精巣、卵巣及び副腎皮質に存在しており、１７−ヒドロキシプログネノロン及び１７−ヒドロキシプロゲステロンを基質として、デヒドロエピアンドロステロン及びアンドロステンジオンを生成する。この酵素による生成物は性ホルモンの生合成のみに用いられるため、この酵素を阻害する薬剤は、性ホルモンの生合成を阻害する新しい内分泌療法剤となり、治療薬あるいは予防薬として医療現場に提供できることが期待される（非特許文献３参照）。
Ｃ１７−２０リアーゼ阻害剤としては、ステロイド系の阻害剤と非ステロイド系の阻害剤が報告されている。前者としては、例えば特許文献１、２記載の化合物が報告されている（特許文献１、２参照）。後者としては、例えば特許文献３、４、５のようなイミダゾール環を有する化合物、また特許文献６、７、８のようなピリジン環を有する化合物が報告されている。
しかし、現在までＣ１７−２０リアーゼ阻害剤として市販されている化合物はなく、臨床現場からリアーゼ阻害剤開発が渇望されている（非特許文献４参照）。
【０００３】
【特許文献１】特開平７−５０５３７７号公報
【特許文献２】米国第５９９４３３５号公報
【特許文献３】特開２００１−１８７７８４号公報
【特許文献４】特開２００２−８０４５８号公報
【特許文献５】国際公開第０１／８７８７５号公報
【特許文献６】特開２００２−２３４８４３号公報
【特許文献７】国際公開第９２／１６５０７号公報
【特許文献８】国際公開第９３／２３３７５号公報
【０００４】
【非特許文献１】日本臨床、５８巻（増刊号、乳癌の診断と治療）、３１１−３３３（２０００）
【非特許文献２】日本臨床、５８巻（増刊号、前立腺癌の診断と治療）、１７６−１８２（２０００）
【非特許文献３】日本臨床、５８巻（増刊号、前立腺癌の診断と治療）、３１７−３１９（２０００）
【非特許文献４】日本臨床、５８巻（増刊号、前立腺癌の診断と治療）、３１２−３１６（２０００）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、医薬として有用なＣ１７−２０リアーゼ阻害剤を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は鋭意研究を重ねた結果、ナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容されうる塩がＣ１７−２０リアーゼを阻害することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の（１）から（１４）に関するものである。
（１）下記一般式（１）
【０００７】
【化１】
2006160605.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に同一か又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基、及び置換基を有していてもよいアミノ基から成る群より任意に選択される基を示し、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に同一か又は異なってもよく、水素原子及び低級アルキル基から成る群より任意に選択される基を示し（但し、Ｒ３、Ｒ４が共に水素原子である場合を除く）、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に同一か又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、及び置換基を有していてもよいアミノ基から成る群より任意に選択される基を示す。］で表されるナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
（２）一般式（１）において、Ｒ３、Ｒ４が共に低級アルキル基である（１）記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
（３）一般式（１）において、Ｒ３、Ｒ４が共に低級アルキル基であり、Ｒ５、Ｒ６が共に水素原子である（２）記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
（４）一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２が水素原子、低級アルコキシ基、水酸基、低級アシルオキシ基から成る群より任意に選ばれ、Ｒ３、Ｒ４が共に低級アルキル基であり、Ｒ５、Ｒ６が共に水素原子である、（３）記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
（５）一般式（１）において、Ｒ１が水素原子、メトキシキ基、エトキシ基、水酸基から成る群より任意に選ばれ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が共にメチル基またはエチル基であり、Ｒ５、Ｒ６が共に水素原子であり、ナフタレン環からのカルボキシ基の置換位置が２位である（４）記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
（６）一般式（１）において、Ｒ３またはＲ４のいずれか一方が水素原子である（１）記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
（７）一般式（１）において、Ｒ３またはＲ４のいずれか一方が水素原子であり、Ｒ５、Ｒ６が共に水素原子である（６）記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
（８）一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２が水素原子、低級アルコキシ基、水酸基、低級アシルオキシ基から成る群より任意に選ばれ、Ｒ３、Ｒ４のいずれか一方が水素原子で他方が低級アルキル基であり、Ｒ５、Ｒ６が共に水素原子である、（７）記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
（９）一般式（１）において、Ｒ１が水素原子、メトキシキ基、エトキシ基、水酸基から成る群より任意に選ばれ、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３、Ｒ４のいずれか一方が水素原子で他方がメチル基またはエチル基であり、Ｒ５、Ｒ６が共に水素原子であり、ナフタレン環からのカルボキシ基の置換位置が２位である（８）記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
（１０）（１）から（９）のいずれか一項に記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬、
（１１）（１）から（９）のいずれか一項に記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤、
（１２）（１）から（９）のいずれか一項に記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺癌または乳癌の予防または治療剤、
（１３）（１）から（９）のいずれか一項に記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする性ホルモン過剰症の予防または治療剤、
（１４）（１）から（９）のいずれか一項に記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＣ１７−２０リアーゼ阻害剤、
に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明記載の化合物は優れたＣ１７−２０リアーゼ阻害活性を示した。よって、本発明記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する薬剤組成物は医薬、特に前立腺癌若しくは乳癌の予防または治療剤、或いは性ホルモン過剰症の予防または治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下に本発明の詳細を述べる。
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６の低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、アミル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１、２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１、１−ジメチルブチル基、１、２−ジメチルブチル基、２、２−ジメチルブチル基、１、３−ジメチルブチル基、２、３−ジメチルブチル基、３、３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１、１、２−トリメチルプロピル基、１、２、２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはメチル基、エチル基を挙げることができる。
【００１０】
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６の低級アルコキシ基とは、前述の低級アルキル基を結合したオキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。これらのうち好ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基を挙げることができる。
【００１１】
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６の低級アシルオキシ基とは、前述の低級アシル基が結合したオキシ基を示し、例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基を挙げることができる。
【００１２】
本発明において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。
【００１３】
本発明において、置換基を有していてもよいアミノ基とは、無置換のアミノ基、または前述の低級アシル基、前述の低級アルキル基若しくはベンジルオキシカルボニル基で置換されたアミノ基を示し、例えばホルミルアミノ基、プロピオニルアミノ基、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ基、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノ基、Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ基などを挙げることができる。
【００１４】
本発明におけるナフタレン誘導体は酸と塩を形成する場合もあり、本発明は化合物（１）の塩をも含有する。酸との塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩や、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩を挙げることができる。これらの塩は、定法によって製造することができる。
【００１５】
また、これらのナフタレン誘導体またはその塩に水和物及び光学異性が存在する場合には、水和物、ラセミ体、光学異性体全てが含まれる。
【００１６】
一般式（１）で表される化合物としては、例えば、以下の様な化合物が挙げられる。
【００１７】
【表１】
2006160605.tif 000003
【００１８】
本発明の化合物は、例えば以下のように製造することができる。
【００１９】
【化２】
2006160605.tif 000004
【００２０】
一般式（１）で表される新規ナフタレン誘導体は、例えば（Ｓｈｅｍｅ１中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は一般式（１）に同じ。）で表される一般式（Ｂ）の化合物と、一般式（Ａ）（Ｚはカルボキシ基またはその反応性誘導体を示す）で表される化合物を縮合、すなわちエステル化反応により容易に製造することができる。
【００２１】
一般式（Ａ）で表される化合物は市販または容易に合成可能である。合成法としては、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８３）、５巻、３８５頁、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９４１）、３９３頁等が挙げられる。それらを定法に従いカルボン酸の反応性誘導体へと変換することができる。カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハライド、活性アミド化合物、活性エステルなどが用いられる。
【００２２】
酸ハライドとしては、例えば酸クロリド、酸ブロミド等が用いられる。活性アミド化合物としては、例えばイミダゾ−ル、ピラゾ−ル、４−置換イミダゾ−ル、ジメチルピラゾ−ル、トリアゾ−ル、テトラゾ−ル、ベンゾチアゾ−ル等との酸アミドが用いられる。活性エステルとしては、４−ニトロフェノール、２、４−ジニトロフェノール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル等とのエステルが用いられる。
【００２３】
一般式（Ｂ）で表される化合物は、市販または容易に合成可能である。例えば、Ｒ３及びＲ４が共に低級アルキル基で置換された化合物は、４−アシルピリジン誘導体にアルキル金属試薬、例えばメチルマグネシウムブロマイドやメチルリチウム等を反応させることにより、容易に製造することができる。
【００２４】
一般式（Ａ）において、Ｚがカルボキシ基の場合は、一般式（Ｂ）で表される化合物とのエステル化反応には縮合剤を用いることができる。縮合剤の例としては、Ｎ、Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−モルホリノエチルカルボジイミド、１−アルキル−２−ハロピリジニウム塩等を挙げることができる。
【００２５】
エステル化反応は、塩基存在下、例えば有機三級アミンの存在下に実施しても良い。有機三級アミンの例としてはトリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン等を挙げることができる。エステル化反応に使用する溶媒は特に限定されないが、原料物質を溶解し、かつこれらと容易に反応しない溶媒が望ましく、例えばピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、エ−テル、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、トルエン、あるいはこれらから選ばれた２種以上の混合溶媒等が利用され得る。使用される溶媒はここに挙げたものに限定されるものものではない。反応温度は反応が進行する限り特に限定されないが、通常−４０度から溶媒の還流温度の範囲内で反応を行うことができる。反応時間は通常５分〜１２０時間であるが、原料化合物の種類、溶媒、反応温度等によって任意に選ばれる。
【００２６】
一般式（１）で表されるナフタレン誘導体または製薬上許容し得る塩を医薬として使用する場合は、単独または担体、賦形剤、希釈剤、溶解補助剤等の製薬上許容し得る添加剤と混合して粉剤、顆粒剤、錠剤、カブレット剤、カプセル剤、注射剤、座剤、軟膏剤等の製剤形態で、経口または非経口的（全身投与、局所投与等）に安全に投与される。製剤中の本発明化合物または製薬上許容し得る塩の含量は、製剤により種々異なるが、通常０．１〜１００重量％であることが好ましい。投与量は投与経路、患者の年齢並びに予防または治療すべき実際の症状等により異なるが、例えば成人に経口投与する場合、有効成分として１日０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１０００ｍｇとすることができ、１日１〜数回に分けて投与できる。
【００２７】
一般式（１）で表されるナフタレン誘導体または製薬上許容し得る塩は、Ｃ１７−２０リアーゼ阻害作用を有し、医薬、特に前立腺癌若しくは乳癌の予防または治療剤、或いは性ホルモン過剰症の予防または治療剤として有用である。
【実施例】
【００２８】
以下に本発明化合物の製造例について、実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら制限されるものではない。また、本発明化合物の有効性を示すために、本発明の代表化合物の薬理試験結果を試験例に示す。なお、実施例のＭＳ（ＥＳＩ）は、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−ＱＰ８００αを使用し測定した値である。
【００２９】
実施例１
（１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  １−ハイドロキシナフタレン−２−カルボキシレートの製造
１−ハイドロキシ−２−ナフトエ酸（６８  ｍｇ、  ０．３６  ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−（４−ピリジル）エタノール（３７  ｍｇ、  ０．３０  ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（７４  ｍｇ、  ０．３６  ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（１２  ｍｇ、  ０．１０  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３  ｍＬ）懸濁液を室温で一昼夜撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液をＭＰ−ＴｓＯＨ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ５００ｍｇ（Ａｒｇｏｎａｕｔ社）にて精製し、標題化合物（５８．５  ｍｇ）を得た。
【００３０】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．７４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、  ７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５７−７．７９（２Ｈ、ｍ）、  ７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、  ７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、  ８．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、  ８．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、  ８．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、  １１．６０（１Ｈ、ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３１】
実施例２
（１Ｒ）−１−（４−ピリジル）エチル  １−ハイドロキシナフタレン−２−カルボキシレートの製造
実施例１と同様に、１−ハイドロキシ−２−ナフトエ酸（６８  ｍｇ、  ０．３６  ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−（−）−（４−ピリジル）エタノール（３７  ｍｇ、  ０．３０  ｍｍｏｌ）を、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（７４  ｍｇ、  ０．３６  ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（１２  ｍｇ、  ０．１０  ｍｍｏｌ）を用いて縮合させ、表題化合物（４７．８  ｍｇ）を得た。
【００３２】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．７４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、  ７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．５７−７．７８（２Ｈ、ｍ）、  ７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、  ７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、  ８．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、  ８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、  ８．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１１．６０（１Ｈ、ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３３】
実施例３
１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル  １−ハイドロキシナフタレン−２−カルボキシレートの製造
【００３４】
実施例１と同様に、１−ハイドロキシ−２−ナフトエ酸（６８  ｍｇ、  ０．３６  ｍｍｏｌ）と２−（４−ピリジル）プロパン−２−オール（４１  ｍｇ、  ０．３０  ｍｍｏｌ）を、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（７４  ｍｇ、  ０．３６  ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（１２  ｍｇ、  ０．１０  ｍｍｏｌ）を用いて縮合させ、表題化合物（４５．０  ｍｇ）を得た。
【００３５】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．９７（６Ｈ、ｓ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、  ７．５５−７．７７（２Ｈ、ｍ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、  ７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、  ８．０５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．４、  ５．２Ｈｚ）、  ８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、  ８．８９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．４、  ５．２Ｈｚ）、  １１．４４（１Ｈ、ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３６】
実施例４
（１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ６−メトキシナフタレン  ２−カルボキシレートの製造
６−メトキシ−２−ナフトエ酸（３０  ｍｇ、  ０．１５  ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−（４−ピリジル）エタノール（１２  ｍｇ、  ０．１０  ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）（２９  ｍｇ、  ０．１５  ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３  ｍＬ）懸濁液にＰＳ−ＤＭＡＰレジン（ＡＲＧＯＮＡＵＴ）（３５  ｍｇ）を加え、室温で一昼夜撹拌した。レジンを除去した後、反応液を水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去後、残渣を分取ＨＰＬＣ（２０％−９０％  アセトニトリル  ０．１％トリフルオロ酢酸含有）にて精製し、標題化合物（９．１  ｍｇ）を得た。
【００３７】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．６８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、  ３．９６（３Ｈ、ｓ）、  ６．１９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、  ７．２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．０Ｈｚ）、  ７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、  ７．８２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．９Ｈｚ）、  ７．９２−８．１３（３Ｈ、ｍ）、  ８．６７（１Ｈ、ｍ）、  ８．７５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．９Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３８】
実施例５
６−［（（１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル）オキシカルボニル］−２−ナフチル  アセテートの製造
実施例４と同様に、６−アセトキシ−２−ナフトエ酸（３５  ｍｇ、  ０．１５  ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−（−）−（４−ピリジル）エタノール（１２  ｍｇ、  ０．１０  ｍｍｏｌ）を縮合させ、表題化合物（１１．６  ｍｇ）を得た。
【００３９】
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４０】
実施例６
（１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ３−ハイドロキシナフタレン  ２−カルボキシレートの製造
実施例４と同様に、３−ハイドロキシ−２−ナフトエ酸（２８  ｍｇ、  ０．１５  ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−（−）−（４−ピリジル）エタノール（１２  ｍｇ、  ０．１０  ｍｍｏｌ）を縮合させ、表題化合物（１．５  ｍｇ）を得た。
【００４１】
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４２】
実施例７
（１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ２−ハイドロキシナフタレン−１−カルボキシレートの製造
実施例４と同様に、２−ハイドロキシ−１−ナフトエ酸（２８  ｍｇ、  ０．１５  ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−（−）−（４−ピリジル）エタノール（１２  ｍｇ、  ０．１０  ｍｍｏｌ）を縮合させ、表題化合物（１２．０  ｍｇ）を得た。
【００４３】
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４４】
試験例１  Ｃ１７−２０リアーゼ阻害活性測定
Ｃ１７−２０リアーゼ阻害活性測定はＧｒｉｇｏｒｙｅｖ，Ｄ.Ｎ.ｅｔ.ａｌ.（１９９９），Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６７，ｐ．３１９−３３０、Ｂａｒｎｅｓ，Ｈ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ．（１９９１），Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．Ａ．，８８，ｐ．５５９７−５６０１並びにＩｍａｉ，Ｔ．ｅｔ．ａｌ．（１９９３），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，ｐ．１９６８１−１９６８９に記載の方法に従って以下のように行った。ヒトリアーゼ遺伝子の単離、ヒトリアーゼ遺伝子発現ベクターの構築、及びヒトリアーゼ発現細胞の作成は以下の通り行った。
ヒトリアーゼ遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＃Ｍ１４５６４）はＮＣＩ−Ｈ２９５（ＡＴＣＣ）から抽出した全ＲＮＡを用いてＲＴ−ＰＣＲにより５’ＵＴＲから終始コドンまでを増幅し単離した。その際、ＲＴ−ＰＣＲに使用したプライマーはＧｅｎＢａｎｋ  ＃Ｍ１４５６４として登録されていることから、その遺伝子配列を参考にして以下のデザインを行った。すなわち、フォワードプライマーが５'−ＴＴＴ  ＡＡＡ  ＣＴＣ  ＣＡＣ  ＴＧＣ  ＴＧＴ  ＣＴＡ  ＴＣＴ  ＴＧＣ  ＣＴＧ  ＣＣＧ  ＧＣ−３'で、リバースプライマーが５'−ＴＴＴ  ＡＡＴ  ＴＡＧ  ＧＴＧ  ＣＴＡ  ＣＣＣ  ＴＣＡ  ＧＣＣ  ＴＧＧ  ＧＣＴ  ＴＣＣ  ＣＴ−３'である。）  単離したヒトリアーゼ遺伝子は配列確認後、ＧＡＴＥＷＡＹシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎｅ）により、哺乳類細胞用発現ベクターを構築した。作成した発現ベクターをＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ＰＬＵＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎｅ）を用いて、ＨＥＫ２９３細胞に一過性に発現させヒトリアーゼ酵素活性の確認を行ったところ、リアーゼの酵素活性が確認されたことから、この発現ベクターはヒトリアーゼを発現することが確認された。次に、作成したヒトリアーゼ発現ベクターを用いて、ヒトリアーゼ酵素を恒常的に発現している細胞の作成を行った。先述のヒトリアーゼ発現ベクターはｎｅｏｍｙｃｉｎ耐性遺伝子を持つことから、ＨＥＫ２９３細胞にヒトリアーゼ発現ベクターをにより導入し、８００  μｇ／ｍＬのＧ４１８処理によって薬剤耐性細胞を選択することにより、ヒトリアーゼを恒常的に発現している細胞を得た。得られた細胞のヒトリアーゼ酵素活性を測定したところ、リアーゼ活性が確認された。
酵素の調製は次のように行った。上記ヒトリアーゼ発現細胞を培養後採集し、２０％グリセリン及び１０ｍＭ酢酸マグネシウムを含む５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で超音波破砕し、遠心分離することにより得た上清を粗酵素液として−８０度に保存した。
評価方法は次のように行った。粗酵素液を融解し、前述の緩衝液を用いて設定酵素濃度に希釈調製した。
本発明化合物を適当濃度に希釈し、エッペンドルフ型チューブにその４  μＬを、次いで調製酵素液４００  μＬを加え、３７度で１０分間処理した。次に２０％グリセリン添加５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）で２５μＭ  １７α−ヒドロキシプロゲステロン、４ｍＭ  β−ＮＡＤＰＨに調製した基質液１００  μＬを、予め３７度処理した化合物・酵素混合液に加え、３７度で更に４時間酵素反応を行った。０．３μＭの内部標準物質を含むジクロロメタン０．６  ｍＬを加え反応を停止した。振とう抽出後にジクロロメタン層を分取し、遠心エバポレータで濃縮乾固した。得られた固体をアセトニトリル３０  μＬで溶解し、水３０  μＬで希釈した。この溶液のうち５０  μＬをＯＤＳカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーに注入して分析し、アンドロステンジオンの位置に相当するピークの大きさを求めた。
同一条件にて様々な濃度のアンドロステンジオン溶液を分析し、検量線を事前に作成した。各サンプルの分析結果から酵素反応で生成したアンドロステンジオン量を求めた。本発明化合物非添加サンプルも同様な分析を行い、生成アンドロステンジオン量を求めた。次いで下記の式（１）を用いてＣ１７−２０リアーゼ阻害活性（％）を求めた。
式（１）
阻害活性（％）＝（（本発明化合物非添加サンプルの生成アンドロステンジオン量−本発明化合物添加サンプルの生成アンドロステンジオン量）／本発明化合物非添加サンプルの生成アンドロステンジオン量）×１００
本発明化合物の濃度を種々検討することにより、最終的に酵素活性を５０％阻害する濃度を求め、ＩＣ５０値とした。
【００４５】
表２  
化合物のヒトリアーゼ５０％阻害活性値（ＩＣ５０値）
実施例 合成例                  ＩＣ５０値（μＭ）
１      １                    ０．０１３
２      ４                    ０．０１３
３      ５                    ０．０１０
４      ６                    ０．０１３
５      ７                    ０．０２５
【００４６】
表２において明らかなように、本発明の実施例の化合物はいずれも優れたＣ１７−２０リアーゼ阻害活性を有する。