(57)【要約】【課題】バイオセンサやドラッグデリバリー等への応用が可能な新規な両親媒性化合物を合成し、これを提供すること。【解決手段】下記式（Ｉ）で表される化合物、又はその水和物又は溶媒和物。【化１】2006347880.tif 000020（式中、Ｒは、−ＯＨ、−ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、又は−ＯＣＨ2Ｃ［ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨを示し；ｍ及びｎはそれぞれ独立に５〜３０の整数を示す。）【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物、又はその水和物又は溶媒和物。
【化１】
2006347880.tif 000016
（式中、Ｒは、−ＯＨ、−ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、又は−ＯＣＨ2Ｃ［ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨを示し；ｍ及びｎはそれぞれ独立に５〜３０の整数を示す。）
【請求項２】
下記式（Ｉａ）で表される化合物、又はその水和物又は溶媒和物。
【化２】
2006347880.tif 000017
（式中、Ｒは、Ｒは、−ＯＨ、−ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、又は−ＯＣＨ2Ｃ［ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨを示す）
【請求項３】
下記式（Ｉｂ）で表される化合物、又はその水和物又は溶媒和物。
【化３】
2006347880.tif 000018
（式中、Ｒは、Ｒは、−ＯＨ、−ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、又は−ＯＣＨ2Ｃ［ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨを示す）
【請求項４】
下記式（Ｉ）で表される化合物から成る単分子膜又は組織体。
【化４】
2006347880.tif 000019
（式中、Ｒは、−ＯＨ、−ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、又は−ＯＣＨ2Ｃ［ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨを示し；ｍ及びｎはそれぞれ独立に５〜３０の整数を示す。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、両親媒性化合物、より詳細には、多分岐ポリエーテルポリオールを含む両親媒性化合物とその自己組織化膜に関する。
【０００２】
【従来の技術】
例えば  ポリオキシエチレン等の水溶性高分子鎖で修飾された表面は生体適合性が高く、人工臓器（人工血管等）、人工細胞、人工血液等の素材として利用できる。また、リン脂質二分子膜小胞体は、凝集や融合の頻発、あるいは血中滞留時間が短い等の問題を持っており、小胞体構成脂質に電荷脂質やコレステロールを混合し、さらにはポリオキシエチレンや糖質で小胞体の表面を修飾することによりその解決が図られている。ポリオキシエチレンをジアシルホスファチジルエタノールアミンやコレステロールに結合させた脂質が小胞体の安定化剤として広く使用されているが、このような水溶性高分子を結合させたジアシル型脂質はリン脂質二分子膜小胞体から脱離することが知られている。また、樹枝状球体（デンドリマー）は分岐末端に多数の官能基を有しており、世代数に応じて機能性分子を複数結合させることができる。
【０００３】
生体膜の主要成分である糖脂質は、親水性の糖部分と親油性の脂質部から構成され生体中で集合し組織化する。そのため、糖脂質は分子認識能や二分子膜中への物質保持能を発現し、バイオセンサやドラッグデリバリー等への幅広い応用が期待されている
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、バイオセンサやドラッグデリバリー等への応用が可能な新規な両親媒性化合物を合成し、これを提供することを解決すべき課題とした。さらに本発明は、合成した両親媒性化合物から成る単分子膜又は組織体を提供することを解決すべき課題とした。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべき鋭意検討した結果、  L-酒石酸を出発物質とし、二つの水酸基を有する化合物G0を合成した。これを基にDivergent法を用いて、多分岐ポリエーテルポリオール部位を有するG1、G2を合成した（化合物G0、G1、及びG2の構造を以下に示す）。目的物の同定はFT-IR、1H-NMR、MALDI-TOF-MSにより行った。さらに、合成した両親媒性化合物を用いて非共有結合による水中における高次組織体形成について検討した。その結果、本発明の多分岐ポリエーテルポリオールを有する両親媒性化合物は、組織体による水酸基の集積化により、その表面においてDNAやタンパク質との相互作用が期待でき、生体高分子との複合体形成能を生かした運搬体としての機能を発現できることが判明した。本発明はこれらの知見に基づいて完成したものである。
【０００６】
【化５】
2006347880.tif 000002
【０００７】
即ち、本発明によれば、下記式（Ｉ）で表される化合物、又はその水和物又は溶媒和物が提供される。
【化６】
2006347880.tif 000003
（式中、Ｒは、−ＯＨ、−ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、又は−ＯＣＨ2Ｃ［ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨを示し；ｍ及びｎはそれぞれ独立に５〜３０の整数を示す。）
【０００８】
好ましくは、下記式（Ｉａ）で表される化合物、又はその水和物又は溶媒和物が提供される。
【化７】
2006347880.tif 000004
（式中、Ｒは、Ｒは、−ＯＨ、−ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、又は−ＯＣＨ2Ｃ［ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨを示す）
【０００９】
好ましくは、下記式（Ｉｂ）で表される化合物、又はその水和物又は溶媒和物が提供される。
【化８】
2006347880.tif 000005
（式中、Ｒは、Ｒは、−ＯＨ、−ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、又は−ＯＣＨ2Ｃ［ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨを示す）
【００１０】
本発明の別の側面によれば、下記式（Ｉ）で表される化合物から成る単分子膜又は組織体が提供される。
【化９】
2006347880.tif 000006
（式中、Ｒは、−ＯＨ、−ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、又は−ＯＣＨ2Ｃ［ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨを示し；ｍ及びｎはそれぞれ独立に５〜３０の整数を示す。）
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態について説明する。
本発明の化合物は、下記式（Ｉ）で表される。
【００１２】
【化１０】
2006347880.tif 000007
【００１３】
式（Ｉ）において、Ｒは、−ＯＨ、−ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、又は−ＯＣＨ2Ｃ［ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨを示す。
式（Ｉ）において、ｍ及びｎはそれぞれ独立に５〜３０の整数を示す。ｍ及びｎは互いに同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一である。ｍ及びｎはさらに好ましくは１０〜２０の整数を示し、特に好ましくは１５を示す。
【００１４】
さらに、本発明の化合物の各種の水和物、溶媒和物や結晶多形の物質も本発明の範囲内のものである。溶媒和物を形成する有機溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを例示することができる。
【００１５】
本発明の化合物には不斉炭素が含まれるため立体異性体が存在するが、全ての可能な異性体、並びに２種類以上の該異性体を任意の比率で含む混合物も本発明の範囲内のものである。即ち、本発明の化合物は、光学活性体、ラセミ体、ジアステレオマー等の各種光学異性体の混合物及びそれらの単離されたものを含む。
【００１６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、本明細書の実施例の合成例１から８に記載の方法に準じて合成することができる。
（１）  出発物質としては、酒石酸（酒石酸としては、L-酒石酸、D−酒石酸、又はその混合物を使用できる）を使用し、この酒石酸をトルエン等の適当な不活性溶媒に溶解し、アセトンジメチルアセタールとp-トルエンスルホン酸水和物を添加し、所定の時間反応させる。反応温度は反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、８０℃以上の温度で還流させながら反応させることができる。この反応により、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステルを得ることができる。
【００１７】
（２）  次に、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステルに適当な溶媒中（例えば、ＴＨＦなど）においてＬｉＡｌＨ4を作用させることにより、（５−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノールを生成することができる。この反応は、例えば常温で、所定の時間だけ行うことができる。
【００１８】
（３）  次に、（５−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノール、臭化炭化水素（実施例では、１−ブロモヘキサデカンを使用）及びカリウムｔ−ブトキシドを、適当な溶媒（例えば、ｔ−ブタノール等）中で反応させることにより、４，５−ビス（炭化水素）オキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソランを生成することができる。臭化炭化水素として、ここで１−ブロモヘキサデカンを使用した場合には、４，５−ビス（ヘキサデシルオキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソランが得られる。ここで用いる臭化炭化水素の炭素数を適宜選択することによって、式（Ｉ）においてｎ及びｍが所定の数値を示す化合物を合成することができる。この反応は、例えば常温で、所定の時間だけ行うことができる。
【００１９】
（４）  次に、上記（３）で得た４，５−ビス（炭化水素）オキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソランにメタノールを加え、氷浴中で塩酸を加えることにより、本発明の式（Ｉ）の化合物においてＲが−ＯＨである化合物（即ち、１，４−ビス（炭化水素）オキシブタン−２，３−ジオール）を生成させることができる。
【００２０】
上記（１）から（４）の工程により、本発明の式（Ｉ）の化合物においてＲが−ＯＨである化合物を製造することができる。
即ち、本発明によれば、以下の（ｉ）から（ｉｖ）の工程を含む、式（Ｉ）（式中、Ｒは−ＯＨである）の化合物の製造方法が提供される。
（ｉ）  酒石酸とアセトンジメチルアセタールとp-トルエンスルホン酸水和物とを反応させて２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステルを製造する工程；
（ｉｉ）２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステルにＬｉＡｌＨ4を作用させて、（５−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノールを製造する工程；
（ｉｉｉ）（５−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノールと臭化炭化水素とカリウムｔ−ブトキシドとを反応させて４，５−ビス（炭化水素）オキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソランを製造する工程；
及び
（ｉｖ）４，５−ビス（炭化水素）オキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソランにメタノール中で塩酸を反応させて、式（Ｉ）においてＲが−ＯＨである化合物を製造する工程；
【００２１】
さらに本発明においては、以下の（５）及び（６）の方法により式（Ｉ）においてＲが−ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨである化合物を合成することができる。
【００２２】
（５）  適当な溶媒（例えば、ｔ−ブタノールなど）中において、上記（４）で得られた式（Ｉ）においてＲが−ＯＨである化合物にリチウムとアリルブロミドとを反応させることにより、３−（２−アリルオキシ−３−（炭化水素）オキシ−１−（炭化水素）オキシメチル−プロポキシ）プロパンを製造することができる。反応温度は反応が進行する限り特に限定されないが、好ましくは還流下で行うことができる。
【００２３】
（６）  次に、３−（２−アリルオキシ−３−（炭化水素）オキシ−１−（炭化水素）オキシメチル−プロポキシ）プロパンに、適当な溶媒中において、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド及びＯｓＯ４を反応させることにより、本発明の式（Ｉ）の化合物においてＲが−ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨである化合物を生成させることができる。
【００２４】
即ち、本発明によれば、以下の（ｖ）及び（ｖｉ）の工程を含む、式（Ｉ）（式中、Ｒは−ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨである）の化合物の製造方法が提供される。
（ｖ）式（Ｉ）においてＲが−ＯＨである化合物にリチウムとアリルブロミドとを反応させることにより、３−（２−アリルオキシ−３−（炭化水素）オキシ−１−（炭化水素）オキシメチル−プロポキシ）プロパンを製造する工程；及び、（ｖｉ）３−（２−アリルオキシ−３−（炭化水素）オキシ−１−（炭化水素）オキシメチル−プロポキシ）プロパンに、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド及びＯｓＯ４を反応させることにより、本発明の式（Ｉ）の化合物においてＲが−ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨである化合物を製造する工程。
【００２５】
さらに本発明においては、以下の（７）及び（８）の方法により式（Ｉ）においてＲが−ＯＣＨ2Ｃ［ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨである化合物を合成することができる。
（７）  適当な溶媒（例えば、ｔ−ブタノールなど）中において、上記（６）で得られた式（Ｉ）においてＲが−ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨである化合物にリチウムとアリルブロミドとを反応させることにより、３−[１−アリルオキシメチル−２−［２−（２，３−ビスアリルオキシ−プロパン）−３−（炭化水素）オキシ−１−（炭化水素）オキシメチル−プロポキシ］−エトキシ]−プロペンを製造することができる。反応温度は反応が進行する限り特に限定されないが、好ましくは還流下で行うことができる。
【００２６】
（８）  次に、３−[１−アリルオキシメチル−２−［２−（２，３−ビスアリルオキシ−プロパン）−３−（炭化水素）オキシ−１−（炭化水素）オキシメチル−プロポキシ］−エトキシ]−プロペンに、適当な溶媒中において、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド及びＯｓＯ４を反応させることにより、本発明の式（Ｉ）の化合物においてＲが−ＯＣＨ2Ｃ［ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨである化合物を生成させることができる。
【００２７】
即ち、本発明によれば、以下の（ｖｉｉ）及び（ｖｉｉｉ）の工程を含む、式（Ｉ）（式中、Ｒは−ＯＣＨ2Ｃ［ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨである）の化合物の製造方法が提供される。
（ｖ）式（Ｉ）においてＲが−ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨである化合物にリチウムとアリルブロミドとを反応させることにより、３−[１−アリルオキシメチル−２−［２−（２，３−ビスアリルオキシ−プロパン）−３−（炭化水素）オキシ−１−（炭化水素）オキシメチル−プロポキシ］−エトキシ]−プロペンを製造する工程；及び、
（ｖｉ）３−[１−アリルオキシメチル−２−［２−（２，３−ビスアリルオキシ−プロパン）−３−（炭化水素）オキシ−１−（炭化水素）オキシメチル−プロポキシ］−エトキシ]−プロペンに、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド及びＯｓＯ４を反応させることにより、本発明の式（Ｉ）の化合物においてＲが−ＯＣＨ2Ｃ［ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨである化合物を製造する工程。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒが−ＯＨ、又は−ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨである化合物（具体例としては、化合物G0及びG1）については、本明細書の試験例１に示す通り、気水界面上に単分子膜を形成することが実証された。また、式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒが−ＯＣＨ2Ｃ［ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨである化合物（具体例としては、化合物G2）については、本明細書の試験例１に示す通り、水溶液中において球状組織体を形成することが実証された。このような式（Ｉ）で表される本発明の化合物が形成する単分子膜及び組織体も本発明の範囲内に含まれる。
【００２９】
本発明の両親媒性化合物は、１種以上の生物学的活性を有する分子と組み合わせて医薬組成物を調製するために使用することもできる。このような医薬組成物を使用することにより、生物学的活性を有する分子を患者組織中へ送達することができる。さらに、本発明の両親媒性化合物を用いて、生物学的活性を有する分子を細胞中へ輸送することもできる。具体的には、本発明の両親媒性化合物の分散物と生物学的活性を有する分子とを接触させて、該両親媒性化合物と該分子から成る複合体を形成し、次いで、細胞に該複合体を接触させ、それにより該分子を細胞中へ輸送することができる。
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
【００３０】
【実施例】
合成例１：2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4,5-ジカルボン酸ジメチルエステル（化合物１）の合成
L-酒石酸50g(3.33×10-1 mol)をトルエン150mlに溶かし、アセトンジメチルアセタール81.6 ml (6.66×10-1 mol)、p-トルエンスルホン酸一水和物0.5 g (2.63×10-1 mol)を加え80℃で撹拌、還流した。3時間後、温度を110℃にして1晩還流した。温度を下げ、アセトンジメチルアセタール40 ml (3.26×10-1mol)を加えて、再び80℃で3時間程度還流してから110℃に温度を上げた。さらに１晩還流してから温度を下げ、無水炭酸カリウム大さじ１杯加え１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、減圧蒸留(ポンプで106℃)で精製して目的物を得た。
Yield  28.37 g (39%)
FT-IR 1438.64 cm-1 (CH3OCO-)
【００３１】
【化１１】
2006347880.tif 000008
【００３２】
合成例２：(5-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-メタノール（化合物２）の合成
THF  178mlにLiAlH4 8.70 g (2.29×10-1 mol)を加え撹拌した。THF 17mlに生成物１（25ｇ, 1.15×10-1 mol)を溶かした溶液を滴下し、1晩撹拌した。蒸留水6.0 ml をゆっくりと滴下した後、1 M NaOH水溶液 40mlを滴下した。滴下終了後、自然ろ過し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧除去し、減圧蒸留(ポンプで109℃)して目的物を得た。
Yield  12.88 g (69.0%)
FT-IR  3390.24 cm-1 (-OH) ブロード
【００３３】
【化１２】
2006347880.tif 000009
【００３４】
合成例３：4,5-ビス-ヘキサデシルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン（化合物３）の合成
カリウムt-ブトキシド15 g (5.35×10-1 mol)をtert-ブチルアルコール150mlに加え40℃で溶解するまで撹拌した。生成物２（8.67 g, 5.35×10-2 mol)と1-ブロモヘキサデカン40.86ml (1.34×10-1 mol)を順に加え、2晩撹拌した。反応液を氷中に注ぎ、氷が溶けてからジエチルエーテルで抽出した。蒸留水で3回洗浄後、乾燥させ、溶媒を減圧除去して目的物を得た。
Yield  40.12 g (123%)
【００３５】
【化１３】
2006347880.tif 000010
【００３６】
合成例４：1,4-ビス-ヘキサデシルオキシ-ブタン-2,3-ジオール（化合物４） の合成
未精製の生成物３（40.12 g, 6.51×10-2mol)にメタノール100 ml加え、氷浴中で1N HCl 3 mlを加えた。氷浴を外し、1晩撹拌した。吸引ろ過して、ろ液を熱ろ過した。再結晶後、減圧乾燥して目的物を得た。
Yield  14.14 g (46.3%)
FT-IR  3375.78 cm-1 (-OH) ブロード
【００３７】
【化１４】
2006347880.tif 000011
【００３８】
合成例５：3-(2-アリルオキシ-3-ヘキサデシルオキシ-1-ヘキサデシルオキシメチル-プロポキシ)プロパン（化合物５）の合成
tert-ブチルアルコール30ml にリチウム 0.2 g (1.58×10-2 mol)を加え、50℃で溶解し白濁するまで撹拌した。生成物４（3 g, 5.26×10-3mol)加え、20分撹拌した。アリルブロミド5.0 ml (5.78×10-2mol)を加え60℃で3晩還流した。反応液を氷中へ注ぎ、氷が溶けてからジエチルエーテルで抽出した。蒸留水で1回、1N HClで1回、蒸留水で1回洗浄し乾燥した。溶媒を減圧除去し、シリカゲルのカラム(ヘキサン:酢酸エチル＝9:1)で精製し、溶媒を減圧除去した。メタノールで再結晶し、減圧乾燥し目的物を得た。
【００３９】
Yield  2.11 g(61.7%)
FT-IR  1637.27 cm-1 (CH2=CH-)
1H-NMR(CDCl3): δ= 5.90(m , 2H , CH=CH2) , 5.25 (d , 2H , CH=CH2) , 5.13(d , 2H , CH=CH2) , 4.13(d , 4H , OCH2CH=CH2 ) , 3.61(m , 4H , CH2OC16H36) , 3.48(m , 2H , OCH), 3.40(m , 4H , OCH2CH2)  , 1.55(m , 4H , CH2CH3) , 1.26(s , 52H , CH2) , 0.88(t , 6H , CH3)
【００４０】
【化１５】
2006347880.tif 000012
【００４１】
合成例６：3-[2-(ジヒドロキシ-プロポキシ-プロポキシ)-3-ヘキサデシルオキシ-1-ヘキサデシルオキシメチル-プロポキシ]-プロパン-1,2-ジオール（化合物６）の合成
生成物５（1.0 g, 1.54×10-3 mol)をアセトン27 mlで溶解した後、N-メチルモルホリン-N-オキシド0.4 g (3.38×10-3 mol)を加え撹拌した。滴下ロートに蒸留水 20 ml、tert-butylalchol 4 ml、4%OsO4溶液 0.81 mlを入れ、反応液に滴下した。25℃で20時間撹拌後、ジエチルエーテルで抽出した。蒸留水で3回洗浄し、MgSO4で乾燥してから溶媒を減圧除去した。MeOHで再結晶し、減圧乾燥して目的物（白の粉末）を得た。
【００４２】
Yield  0.73 g (66%)
FT-IR  3429.78 cm-1 (-OH)  ブロード
1H-NMR(CDCl3) : δ= 3.37-3.85(m , 18H ) , 2.40(m , 4H , OH) , 1.57(m , 4H , CH2CH3) , 1.26(s , 52H , CH2) , 0.88(t , 6H , CH3)
【００４３】
【化１６】
2006347880.tif 000013
【００４４】
合成例７：3-[1-アリルオキシメチル-2-[2-(2,3-ビス-アリルオキシ-プロパン)-3-ヘキサデシルオキシ-1-ヘキサデシルオキシメチル-プロポキシ]-エトキシ]-プロペン（化合物７）の合成
tert-ブチルアルコール15 ml にリチウム 21.2 mg (3.05×10-2 mol)を加え、50℃で溶解し白濁するまで撹拌した。生成物 6 （0.365 g, 5.08×10-4 mol)を加え、20分撹拌した。アリルブロミド2 ml(2.17×10-2 mol)を加え60℃で3晩還流した。反応液を氷中へ注ぎ、氷が溶けてからジエチルエーテルで抽出した。蒸留水で1回、1N HClで1回、蒸留水で1回洗浄しMgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、シリカゲルのカラム(ヘキサン:酢酸エチル＝9:1)で精製し、溶媒を減圧除去した。アセトンで再結晶し、吸引ろ過した。ろ液の溶媒を除去し、目的物(黄色のoil)を得た。
【００４５】
Yield  0.28 g (62.8%)
FT-IR  3079.76 cm-1 (CH2=CH-)
1H-NMR(CDCl3): δ= 5.92(m , 4H , CH=CH2) , 5.26 (d , 4H , CH=CH2) , 5.14(d , 4H , CH=CH2) , 4.07(d , 8H , OCH2CH=CH2 ) , 3.37-3.85(m , 20H ) , 1.54(m , 4H , CH2CH3) , 1.26(s , 52H , CH2) , 0.88(t , 6H , CH3)
13C-NMR(CDCl3) : δ= 135.51 , 135.03 , 116.44 , 79.66 , 79.57 , 72.38 , 71.65 , 71.35 , 71.29 , 71.19 , 70.66 , 70.40 , 31.97 , 29.74 , 26.30 , 22.71 , 14.08
MALTI-TOF-MS : m/z = 902.045 , calc.for C54H102O8 : 879.38
【００４６】
【化１７】
2006347880.tif 000014
【００４７】
合成例８：3-[2-[2-[2,3-ビス-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-プロポキシ]-3-ヘキサデシルオキシ-1-ヘキサデシルオキシメチル-プロポキシ]-1-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシメチル)-エトキシ]-プロペン-1,2-ジオール（化合物８）の合成
生成物7（0.1g, 1.14×10-4 mol)をアセトン5 mlで溶解した後、N-メチルモルホリン-N-オキシド117.4 mg (5.01×10-4 mol)を加え撹拌した。滴下ロートに蒸留水 20ml、tert-ブチルアルコール4ml、4%OsO4溶液 0.5mlを入れ、反応液に滴下した。25℃で20時間撹拌後、溶媒を減圧除去した。メタノールを加え熱ろ過し、もう一度ろ過してから溶媒を減圧除去した。Osの粒を大きくするため、アセトンを加え溶媒の減圧除去を2〜3回繰り返した。MeOHで再結晶し、吸引ろ過した。ろ液の溶媒を減圧除去して目的物（茶色のロウ）を得た。
【００４８】
Yield  0.10 g (86.2%)
FT-IR  3434.6 cm-1 (-OH)  ブロード
1H-NMR(CDCl3): δ= 4.02 (m , 2H , CHOCH2CH2OH) ,3.86(m , 4H , CH2OH) , 3.37-3.70(m ,26H ) , 3.39-3.48(m , 8H) , 3.08(m , 8H , OH) , 1.54(m , 4H , CH2CH3) , 1.26(s , 52H , CH2) , 0.88(t , 6H , CH3)MALTI-TOF-MS : m/z = 1039.09 , calc.for C54H110O16 : 1015.44
【００４９】
【化１８】
2006347880.tif 000015
【００５０】
試験例１：
上記合成例１から８に示す通り、L-酒石酸からDivergent法により3種の水酸基数の異なる化合物G0、G1及びG2（それぞれ化合物４、６及び８に対応）を合成した。
【００５１】
G0およびG1は水に溶解しなかったのに対し、水酸基を8個持つG2は水溶性を示した。そこで、合成した化合物の気水界面上および水中における組織体構造について検討を行った。示差走査熱量 (DSC) 測定を行ったところ、G0は48℃および68℃に2つの可逆的な転移点を示した。加熱FT-IRスペクトル測定から、48℃の転移点はアルキル鎖の融解、68℃の転移点は分子間水素結合の解離に基づくものであることが明らかとなった。
【００５２】
次にG0、G1の気水界面上における単分子膜形成について検討した。π - A曲線測定を行ったところ、G0、G1の各極限占有面積は0.55 nm2 / molecule、0.65 nm2 / moleculeであった。親水基となる水酸基の数の増加によって極限占有面積が増加し、得られた極限占有面積はCPKモデルから見積もられる面積と一致した。合成したG0およびG1は気水界面上において単分子膜を形成できることが明らかとなった。
【００５３】
水溶性を示したG2の水溶液内での動的光散乱測定 (DLS) を行ったところ、平均直径16nmの組織体の形成が示唆された。さらに、組織体を確認するために、G2組織体を含む水溶液中でTetraethoxysilane (TEOS) のゾルゲル重合を行い、得られた有機・無機複合体の透過型電子顕微鏡 (TEM) 観察を行った。結果を図１に示す。その結果、組織体の平均直径は約10nmであることが確認でき、DLS測定で得られた平均直径とほぼ一致した。以上のことから、G2 は水溶液中で親水部である多分岐Polyether polyol部位を外側に、疎水部であるアルキル鎖を内側にした球状組織体を形成していることがわかった。
【００５４】
【発明の効果】
本発明の両親媒性化合物は、水溶性ポリマー、オリゴマー、多糖類、水溶性蛋白質等を最小限の修飾によりリン脂質小胞体や細胞表面や疎水性表面に安定に固定するために有用である。また、本発明の両親媒性化合物は、細胞や蛋白質に対して特異的な認識能を有する小胞体やマイクロスフェア、分離用充填剤、バイオセンサー、細胞培養基板等の表面改質材として、さらには、医薬品、食品、化粧品、染料等の乳化剤、安定剤、分散剤、可溶化剤、混和剤、湿潤剤、浸透剤、粘度調整剤としても利用できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、化合物G2を含む有機・無機複合体のTEM画像を示す。
【図１】
2006347880.tif 000021