(57)【要約】【課題】  骨腫瘍や骨髄炎等による病巣を取り除いた後の欠損部や自家骨移植後の欠損部の補填、又は歯科用インプラント埋入の際の顎骨の補強，補填等に用いる孔径が５〜５０μｍの小孔構造を有し粒径が１００〜３０００μｍである生体吸収性高分子体から成る顆粒状多孔質骨補填材及びその製造方法を提供する。【解決手段】  生体吸収性高分子が有機溶媒に溶解された溶液に該有機溶媒には溶解せず且つ該生体吸収性高分子を溶解しない液で溶解する粒径が１００〜２０００μｍの粒子状物質を混合し凍結した後に乾燥して該有機溶媒を取り除くことによって粒子状物質を含有した孔径が５〜５０μｍの小孔構造を有する高分子体を作製し、該高分子体を粉砕してから該粒子状物質を前記生体吸収性高分子を溶解しない液で溶解して取り除いた後、篩にかけて１００〜３０００μｍの粒径の生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材を製造する。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
孔径が５〜５０μｍの小孔構造を有する生体吸収性の高分子体から成り、粒径が１００〜３０００μｍであることを特徴とする生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材。
【請求項２】
高分子体を構成する生体吸収性高分子が、ポリグリコール酸，ポリ乳酸，乳酸−グリコール酸共重合体，ポリ−ε−カプロラクトン，乳酸−ε−カプロラクトン共重合体，ポリアミノ酸，ポリオルソエステル及びそれらの共重合体中から選択される少なくとも一種である請求項１に記載の生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材。
【請求項３】
生体吸収性高分子の重量平均分子量が５０００〜２００００００である請求項１又は２に記載の生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材。
【請求項４】
生体吸収性高分子が有機溶媒に溶解された溶液に該有機溶媒には溶解せず且つ該生体吸収性高分子を溶解しない液で溶解する粒径が１００〜２０００μｍの粒子状物質を略均一に混合し凍結した後に乾燥して該有機溶媒を取り除くことによって粒子状物質を含有した孔径が５〜５０μｍの小孔構造を有する高分子体を作製し、該高分子体を粉砕してから該粒子状物質を前記生体吸収性高分子を溶解しない液で溶解して取り除いた後、篩にかけて１００〜３０００μｍの粒径の生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材を製造することを特徴とする生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材の製造方法。
【請求項５】
生体吸収性高分子として、ポリグリコール酸，ポリ乳酸，乳酸−グリコール酸共重合体，ポリ−ε−カプロラクトン，乳酸−ε−カプロラクトン共重合体，ポリアミノ酸，ポリオルソエステル及びそれらの共重合体中から選択される少なくとも一種を使用する請求項４に記載の生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材の製造方法。
【請求項６】
生体吸収性高分子として、その重量平均分子量が５０００〜２００００００のものを使用する請求項４又は５に記載の生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材の製造方法。
【請求項７】
有機溶媒として、クロロホルム，ジクロロメタン，四塩化炭素，アセトン，ジオキサン，テトラハイドロフランから選ばれる少なくとも一種を使用する請求項４ないし６の何れか１項に記載の生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材の製造方法。
【請求項８】
粒子状物質として、水溶性の有機及び又は無機塩を使用し、粒子状物質を溶解する生体吸収性高分子を溶解しない液として水を使用する請求項４ないし７の何れか１項に記載の生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材の製造方法。
【請求項９】
有機溶媒中への生体吸収性高分子の濃度を１〜２０重量％、粒子状物質の濃度を１.０〜１.５ｇ／ｃｍ3にして高分子体を作製する請求項４ないし８の何れか１項に記載の生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨腫瘍や骨髄炎等による病巣を取り除いた後の欠損部や自家骨移植後の欠損部の補填、又は歯科用インプラント埋入の際の顎骨の補強，補填等に用いる生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、人工骨材としてはハイドロキシアパタイトセラミックス，リン酸三カルシウムセラミックス，リン酸カルシウム系ガラス等の無機系材料が使用されている。人工骨材の形状としては棒状やブロック状が一般的であるが、欠損部の補填用としては欠損の細部にも充填可能であり任意形状の欠損部に適応できる顆粒状の骨補填材も広く用いられている。
【０００３】
この欠損部を補填するための骨補填材も前記無機系物質を粉砕等した顆粒状のものが使用されてきた（例えば、特許文献１〜３参照）。しかし、ハイドロキシアパタイトセラミックス等の無機系材料は、骨の類似成分ではあるものの生体に対して非吸収性なので移植後長期間にわたり異物が体内に残存してしまうという問題があった。
【０００４】
無機系材料の他に牛脱灰凍結乾燥骨等の動物由来の骨補填用材料もある。しかし、動物由来の骨補填用材料は生体親和性には優れているものの狂牛病に代表されるように人体に対する医療用品としての使用については未知の病原に対する安全性に問題が残る。
【０００５】
これらの問題を解決するためには骨組織が再生するまでの間は骨補填として生体内に存在し、骨組織の再生が終了したときには生体に吸収され消えてしまう生体吸収性（以後、生分解性と表現することがある）の高分子材料を用いることが考えられる。しかし、単に生分解性の高分子の塊を砕いて顆粒状の骨補填材としても生体への吸収に必要以上に時間がかかってしまうことが多く、これは顆粒径を変えるだけでは解決できない。
【０００６】
そこで生分解性の高分子体に１８０〜５００μｍ程度の孔の開いたフォーム状やスポンジ状等と呼ばれる多孔質構造を与えて生体への吸収効率を高めたものもあるが（例えば、特許文献４，５参照。）、従来の多孔質構造を持つ生分解性高分子体の製造方法は、或る程度の大きさの容器に入れて製造する方法であるからフォーム状やスポンジ状であるブロック状等の塊状しか製造することができず顆粒状では得られないという問題がある。即ち、このブロック状の塊は多孔質構造を持つ軟物質であるため、治療現場で細かくするには技術的な限界があり同時に感染の虞も増してしまう。また、この多孔質構造を持つ軟物質である生分解性高分子体を工業的に粉砕しようとしても非常に困難であり、粉砕効率が非常に悪かった。
更に、これらの生分解性の高分子体は組織工学用として主に生体細胞を播種して用いられるため細胞の大きさに比して大きな１８０〜５００μｍ程度の孔の開いたフォーム状やスポンジ状等の多孔質構造であるので補填材としては軟らかすぎて付形性に劣るという欠点もあった。
【０００７】
【特許文献１】特開平６−３３９５１９号公報
【特許文献２】特開２００２−５８７３５号公報
【特許文献３】特開２００４−２４３１９号公報
【特許文献４】特開２００２−２０５２３号公報
【特許文献５】特開２００２−１４６０８４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、前記従来技術における欠点を解消し、孔径が５〜５０μｍの小孔構造を有し且つ患者の欠損部への補填作業を行い易い粒径が１００〜３０００μｍである生体吸収性高分子体から成る生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材及びその製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、孔径が５〜５０μｍの小孔構造を有する生体吸収性の高分子体を得るには、生体吸収性高分子が有機溶媒に溶解された溶液を凍結した後に乾燥してその有機溶媒を取り除けばよく、また多孔質構造を持つ軟物質である生体吸収性高分子体を１００〜３０００μｍの粒径に工業的に粉砕するためには、生体吸収性高分子を多孔質構造が形成される以前に生体吸収性高分子を溶解しない液で溶解する所望の粒径の粒子状物質を略均一に混合して粒子状物質を含有する多孔質高分子体を作製することによって、作製される高分子体を従来の多孔質構造を持つ生体吸収性高分子体に比べて硬質なものとした後に顆粒状となるように粉砕して篩にかければ前記課題を解決できることを究明して本発明を完成したのである。
【００１０】
即ち本発明は、孔径が５〜５０μｍの小孔構造を有する生体吸収性の高分子体から成り、粒径が１００〜３０００μｍであることを特徴とする生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材と、生体吸収性高分子が有機溶媒に溶解された溶液に該有機溶媒には溶解せず且つ該生体吸収性高分子を溶解しない液で溶解する粒径が１００〜２０００μｍの粒子状物質を略均一に混合し凍結した後に乾燥して該有機溶媒を取り除くことによって粒子状物質を含有した孔径が５〜５０μｍの小孔構造を有する高分子体を作製し、該高分子体を粉砕してから該粒子状物質を前記生体吸収性高分子を溶解しない液で溶解して取り除いた後、篩にかけて１００〜３０００μｍの粒径の生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材を製造することを特徴とする生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材を製造する方法とである。
【００１１】
前記生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材及びその製造方法において、高分子体を構成する生体吸収性高分子は、ポリグリコール酸，ポリ乳酸，乳酸−グリコール酸共重合体，ポリ−ε−カプロラクトン，乳酸−ε−カプロラクトン共重合体，ポリアミノ酸，ポリオルソエステル及びそれらの共重合体中から選択される少なくとも一種であることが好ましく、またその生体吸収性高分子の重量平均分子量は５０００〜２００００００であることが好ましい。
【００１２】
そして、前記生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材の製造方法においては、有機溶媒として、クロロホルム，ジクロロメタン，四塩化炭素，アセトン，ジオキサン，テトラハイドロフランから選ばれる少なくとも一種を使用することが、粒子状物質として、水溶性の有機及び／又は無機塩を使用して粒子状物質を溶解する生体吸収性高分子を溶解しない液として水を使用することが好ましく、高分子体は有機溶媒中への生体吸収性高分子の濃度を１〜２０重量％、粒子状物質の濃度を１.０〜１.５ｇ／ｃｍ3にして作製することが好ましいことも究明したのである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明に係る生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材は、一般的には粉砕が困難である多孔質構造を持つ軟物質であるにも拘らず、患者の欠損部への補填作業を行い易い粒径を有する新規な生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材である。
また、本発明に係る生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材の製造方法は、従来の多孔質構造を持つ高分子体ではその軟物質であることに起因して収率良く粉砕することが不可能であった生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材を効率良く製造する方法であり、製造された生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材は従来の孔のない生体吸収性高分子体の塊を砕いて顆粒状とした骨補填材と比較して小孔構造を有しているので生体吸収性能が高い特徴を持っているのである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明において生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材を構成する生体吸収性高分子は、生体に安全であり、一定期間体内でその形態を維持でき、後述する粒子状物質を溶解する溶液に溶解性が無ければ特に限定することなく用いることができる。例えば従来から用いられているポリグリコール酸，ポリ乳酸，乳酸−グリコール酸共重合体，ポリ−ε−カプロラクトン，乳酸−ε−カプロラクトン共重合体，ポリアミノ酸，ポリオルソエステル及びそれらの共重合体中から選択される少なくとも一種を例示することができ、中でもポリグリコール酸，ポリ乳酸，乳酸−グリコール酸共重合体が米国食品医薬庁（ＦＤＡ）から人体に無害な高分子として承認されていること及びその実績の面から最も好ましい。生体吸収性高分子の重量平均分子量は５０００〜２００００００であることが好ましく、より好ましくは１００００〜５０００００である。
【００１５】
本発明方法では、その製造課程で前記生体吸収性高分子を有機溶媒中に溶解する。この有機溶媒は使用する高分子材料によって適宜選択して使用することになるが、一般的にはクロロホルム，ジクロロメタン，四塩化炭素，アセトン，ジオキサン，テトラハイドロフランから選ばれる少なくとも一種が好ましく使用できる。溶解課程では、熱処理や超音波処理を併用してもよく、生体吸収性高分子の濃度は有機溶媒中に均一に溶解できれば特に限定されないが、有機溶媒中に１〜２０重量％が好ましい。
【００１６】
本発明方法では、その製造課程で前記生体吸収性高分子を溶解した有機溶媒には溶解せず且つ生体吸収性高分子を溶解しない液で溶解する粒径が１００〜２０００μｍの粒子状物質を生体吸収性高分子を溶解した有機溶媒に略均一に混合する。この粒子状物質は生体吸収性高分子が有機溶媒に溶解された溶液に略均一に混合され凍結した後に乾燥して有機溶媒を取り除くことによって作製した粒子状物質を含有した孔径が５〜５０μｍの小孔構造を有する高分子体を粉砕して顆粒状とするまで高分子体中に固体で存在し、粉砕した後に生体吸収性高分子を溶解しない液で速やかに溶解除去されることが可能である物質である。この粒子状物質が高分子体中に固体（粒子状）で存在するために高分子体が硬質になるので粉砕が容易となり任意の粒子径の顆粒とすることが可能となる。
【００１７】
粒子状物質を生体吸収性高分子を溶解した有機溶媒に略均一に混合する方法としては、生体吸収性高分子を溶解した有機溶媒に粒子状物質を投入して必要により撹拌，混合した後に型内に注入する方法や、粒子状物質が入った型内に生体吸収性高分子を溶解した有機溶媒を注入する方法や、生体吸収性高分子を溶解した有機溶媒が入った型内に粒子状物質を混入する方法がある。
【００１８】
粒子状物質の粒径は１００〜２０００μｍであることが必要で、結晶性の物質であれば粒塊状の結晶粒でもよい。粒子状物質の粒径が１００μｍ未満では作製した高分子体中における粒子状物質間の高分子の大きさが小さくなって目的とする１００μｍ以上の粒径の顆粒状に粉砕する収率が低くなる虞があり、２０００μｍを超えると作製した高分子体中における粒子状物質間の量が多くなってしまって収率が低くなる虞がある。この粒子状物質の粒径はより好ましくは２００〜１０００μｍである。
そしてこの粒子状物質の生体吸収性高分子が溶解された有機溶媒への配合量は、１.０〜１.５ｇ／ｃｍ3であることが好ましく、１.０ｇ／ｃｍ3未満では作製した高分子体を硬質にする効果が得難く、１.５ｇ／ｃｍ3を超えると作製した高分子体中の高分子の割合が低下して収率が低下する虞がある。より好ましくは１.０〜１.２５ｇ／ｃｍ3である。
【００１９】
本発明方法で用いる粒子状物質としては、生体吸収性高分子を溶解した有機溶媒には溶解せず且つ生体吸収性高分子を溶解しない液で溶解する性質を有するものであれば特に限定されないが、生体吸収性高分子を溶解しない液として安価に入手できる水を使用することができる塩化ナトリウム，塩化カリウム，塩化カルシウム等の無機塩や、塩化アンモニウム等のアンモニウム塩や、クエン酸三ナトリウム等の有機塩の如き水溶性の有機及び／又は無機塩であることが好ましい。特に塩化ナトリウム，塩化カリウム，クエン酸三ナトリウムが入手が容易な粒子状物質であり人体への害が少ないため特に好ましい。
【００２０】
本発明方法では、その製造課程で生体吸収性高分子が有機溶媒に溶解された溶液に前記粒子状物質を略均一に混合してフリーザーや液体窒素を用いて凍結した後に乾燥して有機溶媒を取り除くことによって粒子状物質を含有した孔径が５〜５０μｍの小孔構造を有する高分子体を作製するのであるが、この有機溶媒を取り除く操作は有機溶媒によって異なる。例えば、揮発性の高い有機溶媒であれば室温に放置するだけでよいが、一般的には真空乾燥機を用いて減圧下で乾燥させる。
【００２１】
本発明方法では、この高分子体を粉砕してから粒子状物質を前記生体吸収性高分子を溶解しない液で溶解して取り除いた後、篩にかけて１００〜３０００μｍの粒径の生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材を得る。このとき、粒子状物質の除去方法はその物質によって異なるが前述したように、塩化ナトリウム，塩化カリウム，塩化カルシウム，塩化アンモニウム，クエン酸三ナトリウム等の水溶性の有機及び／又は無機塩を使用していれば水で容易に安全に除去できる。
ここで生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材の粒径が１００〜３０００μｍのものでなければならないのは、１００μｍ未満では粒径が小さすぎて補填部で安定せず固定されないことによる微動現象によって骨形成が妨げられてしまうばかりでなく、異物巨細胞などの貧食細胞が粒径の小さい生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材を貧食してしまい炎症反応が惹起されてしまうため好ましくなく、また３０００μｍを超えると生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材間の空隙が大きくなるので骨再生よりも先に生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材間の空隙への上皮細胞等が侵入してしまうので好ましくないからである。
【実施例】
【００２２】
＜実施例１＞
ジオキサン中に乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸：グリコール酸＝７５：２５，重量平均分子量約２５００００）を１２重量％の濃度となるように入れ、攪拌機で攪拌し溶解した。かくして乳酸−グリコール酸共重合体が溶解されたジオキサン溶液に塩化ナトリウム粉末（粒子径３００〜７００μｍ）を濃度が約１.１８ｇ／ｃｍ3となるように略均一に混合し、型内に入れた。その後、フリーザー（商品名：MDf-0281AT，三洋電機社製）にて−３０℃の条件で凍結させ、次いで真空乾燥機（商品名：DP43，ヤマト科学社製）にて減圧下で４８時間乾燥させることによってジオキサンを取り除いて塩化ナトリウムを略均一に含有した高分子体を得た。この高分子体を小片に切断し、遊星回転用のポットミルで５０分間粉砕した。粉砕した高分子体をフラスコに入れ蒸留水を加え１時間攪拌させて塩化ナトリウムを取り除いた後、シャーレに移して真空乾燥機で４８時間乾燥させ、篩にかけて粒子径３００〜７００μｍ，平均孔径約５μｍの図１に示す電子顕微鏡写真のような生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材を収率約８６％で得た。
【００２３】
＜実施例２＞
ジクロロメタン中にポリグリコール酸（重量平均分子量約２０００００）を９重量％の濃度となるように入れ、攪拌機で攪拌し溶解した。かくしてポリグリコール酸が溶解されたジクロロメタン溶液を塩化ナトリウム粉末（粒子径３００〜７００μｍ）が入った型内に塩化ナトリウムの濃度が約１.１８ｇ／ｃｍ3となるように注入した。その後、フリーザー（商品名：MDf-0281AT，三洋電機社製）にて−３０℃の条件で凍結させ、次いで真空乾燥機（商品名：DP43，ヤマト科学社製）にて減圧下で４８時間乾燥させることによってジクロロメタンを取り除いて塩化ナトリウムを均一に含有した高分子体を得た。この高分子体を小片に切断し、遊星回転用のポットミルで２０分間粉砕した。粉砕した高分子体をフラスコに入れ蒸留水を加え攪拌させて塩化ナトリウムを取り除いた後、シャーレに移して真空乾燥機で４８時間乾燥させ、篩にかけて粒子径７００〜１４００μｍ，平均孔径約２０μｍの生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材を収率約８０％で得た。
【００２４】
＜実施例３＞
ジオキサン中に乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸：グリコール酸＝７５：２５，重量平均分子量約２５００００）を１２重量％の濃度となるように入れ、攪拌機で攪拌し溶解した。かくして乳酸−グリコール酸共重合体が溶解されたジオキサン溶液を塩化カリウム粉末（粒子径約４００μｍ）の入った型内に塩化ナトリウムの濃度が約１.０８ｇ／ｃｍ3となるように注入した。その後、フリーザー（商品名：MDf-0281AT，三洋電機社製）にて−３０℃の条件で凍結させ、次いで真空乾燥機（商品名：DP43，ヤマト科学社製）にて減圧下で４８時間乾燥させることによってジオキサンを取り除いて塩化カリウムを均一に含有した高分子体を得た。この高分子体を小片に切断し、遊星回転用のポットミルで５０分間粉砕した。粉砕した高分子体をフラスコに入れ蒸留水を加え攪拌させて塩化カリウムを取り除いた後、シャーレに移し真空乾燥機で４８時間乾燥させ、篩にかけて粒子径３００〜７００μｍ，平均孔径約２０μｍの生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材を収率約８６％で得た。
【００２５】
＜実施例４＞
ジクロロメタン中にポリ−（Ｌ）−乳酸（重量平均分子量約２５００００）を６重量％の濃度となるように入れ、攪拌機で攪拌し溶解した。かくしてポリ−（Ｌ）−乳酸が溶解されたジクロロメタン溶液にクエン酸三ナトリウム粉末（粒子径約２００〜５００μｍ）を濃度が約１.０２ｇ／ｃｍ3となるように略均一に混合し、型内に入れた。その後、フリーザー（商品名：MDf-0281AT，三洋電機社製）にて−３０℃の条件で凍結させ、次いで真空乾燥機（商品名：DP43，ヤマト科学社製）にて減圧下で４８時間乾燥させジクロロメタンを取り除いてクエン酸三ナトリウムを含有した高分子体を得た。この高分子体を小片に切断し、遊星回転用のポットミルで２０分間粉砕した。粉砕した高分子体をフラスコに入れ蒸留水を加え攪拌させてクエン酸三ナトリウムを取り除いた後、シャーレに移し真空乾燥機で４８時間乾燥させ、篩にかけて粒子径７００〜１４００μｍ，平均孔径約２５μｍの図２に示す電子顕微鏡写真のような生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材を収率約８４％で得た。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】実施例１で製造した生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材の電子顕微鏡写真である。
【図２】実施例４で製造した生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材の電子顕微鏡写真である。
【図１】
2006034485.tif 000002
【図２】
2006034485.tif 000003