(57)【要約】【課題】  ビタミンＢ１類含有水性製剤を長期にわたって安定に保つことのできる改良された、ビタミンＢ１類含有水性製剤の安定化方法の提供。【解決手段】  ビタミンＢ１類含有水性製剤を気体透過性の一次容器に充填し、それを脱酸素剤と共に、アルミニウム蒸着層又はアルミニウム箔層を有する気体難透過性フィルムからなる二次容器に封入して二重包装容器にして安定化する方法。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＢ１類を含有する水性製剤を充填した気体透過性の一次容器を、脱酸素剤と共に、アルミニウム蒸着層またはアルミニウム箔層を有する遮光性で且つ気体難透過性のフィルムからなる二次容器に封入することを特徴とする、ビタミンＢ１類を含有する水性製剤の安定化方法。
【請求項２】
ビタミンＢ１類を含有する水性製剤が、さらにブドウ糖を含有する請求項１に記載の安定化方法。
【請求項３】
一次容器が、１室型の容器であって、該室にビタミンＢ１類またはビタミンＢ１類とブドウ糖を含有する水性製剤を充填する請求項１または２に記載の安定化方法。
【請求項４】
一次容器が、連通可能な隔離手段によって少なくとも２室に区画した気体透過性の可撓性材料からなる多室型の容器であって、一次容器の第１室にビタミンＢ１類およびブドウ糖を含有する水性製剤を充填し、且つ第２室にアミノ酸を含有する水性製剤を充填する請求項２に記載の安定化方法。
【請求項５】
一次容器が、連通可能な隔離手段によって３室に区画した気体透過性の可撓性材料からなる多室型の容器であって、一次容器の第１室にビタミンＢ１類、ブドウ糖、ビタミンＢ６、ニコチン酸アミド並びに電解質としてナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、リン、塩素および亜鉛の各イオンを含有する水性製剤を充填し、第２室にアミノ酸、ビタミンＢ２、ビタミンＣおよびパンテノールを含有する水性製剤を充填し、且つ第３室にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ１２、ビオチンおよび葉酸を含有する水性製剤を充填する請求項４に記載の安定化方法。
【請求項６】
一次容器が、連通可能な隔離手段によって少なくとも２室に区画した気体透過性の可撓性材料からなる多室型の容器であって、一次容器の第１室にビタミンＢ１類を含有する水性製剤を充填し、且つ第２室に脂溶性ビタミン類を含有する水性製剤を充填する請求項１に記載の安定化方法。
【請求項７】
一次容器を、水性製剤を充填した状態で加熱滅菌する請求項１〜６のいずれかに記載の安定化方法。
【請求項８】
二次容器の酸素透過量が、２３℃、９０％ＲＨ、１０１ｋＰａ（１気圧）で測定したときに１．０ｍｌ／ｍ2・ｄａｙ以下である請求項１〜７のいずれかに記載の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はビタミンＢ１類を含有する水性製剤の安定化方法に関する。更に詳しくは、本発明は、ビタミンＢ１類を含有する水性製剤をビタミンＢ１類の分解や変質を防止しながら長期にわたって安定に保つために、ビタミンＢ１類含有水性製剤を一次容器に充填した後に、脱酸素剤と共に特定の二次容器に収容して安定化する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンＢ１を含有する水性製剤は、健康飲料、目薬、注射剤などとして広く使用されている。中でも高カロリー輸液療法では、高濃度のブドウ糖輸液剤を使用するため、投与されたブドウ糖が効率よくエネルギーに変換されて利用されるように、一般にビタミンＢ１が同時に投与される。その際に、ビタミンＢ１は、投与される前のブドウ糖輸液剤に混注することが通常の操作として行われている。これは、高カロリー輸液療法の実施中にビタミンＢ１が欠乏すると、投与されたブドウ糖のエネルギーへの変換が十分に行われなくなり、乳酸の生成および蓄積を生じてアシドーシスを誘発し、呼吸困難などの重篤な副作用を引き起こし易いことによる。
【０００３】
ビタミンＢ１類は水性製剤の形態であると、光、酸素、熱、ｐＨ等の影響を受けて容易に分解してしまうため、従来から使用されているビタミンＢ１製剤の多くは、凍結乾燥されたバイアル入り製剤であった。また、ビタミンＢ１を水性製剤の形態で用いる場合は、実質的に気体透過性のないガラス製容器に充填して用いられてきた。
【０００４】
また、近年、高カロリー輸液療法の実施時に、ブドウ糖輸液剤にビタミンＢ１類を混注する繁雑さを解消し、ビタミンＢ１類の混注忘れを防止するために、ビタミンＢ１類を配合しつつ安定化を図った高カロリー輸液剤の研究が行われるようになっている。例えば、特許文献１には、亜硫酸イオンを含まないアミノ酸輸液と糖輸液のどちらか一方にビタミンＢ１を配合し、それらの２液を別の室に封入した用時混合型輸液の輸液剤が開示されている。また、特許文献２には、ブドウ糖とビタミンＢ１を含むｐＨ３．５〜５．０の輸液と、アミノ酸、電解質および安定剤を含む輸液を別の室に封入した２室容器入り輸液剤が開示されている。さらに、特許文献３には、還元糖輸液とアミノ酸輸液を２室に分けて収納した輸液剤において、亜硫酸塩を含まない還元糖輸液にビタミンＢ１をアミノ酸輸液にビタミンＢ２およびビタミンＣを配合した輸液剤が開示されている。
また、上記した従来技術とは別に、特許文献４には、ビタミンＢ１を含有する水性製剤にリン酸または塩酸を配合してビタミンＢ１を安定化することが記載されている。さらに、特許文献５には、ビタミンＢ１を含有する水性製剤にアラニン、リジン及びプロリンを配合してビタミンＢ１を安定化することが記載されている。
【０００５】
上記した従来技術によって、ビタミンＢ１類の安定性は向上するが、未だ長期安定性の点では十分ではなく、その改良が求められている。上記した従来技術は、いずれも、ビタミンＢ１を含有する液剤の成分面での改良、またはビタミンＢ１を含有する液剤と他の液剤との分離保存形態についての改良であり、ビタミンＢ１類を含有する水性製剤自体の全体的な包装形態についての改良を意図したものではない。
【０００６】
更に、ビタミンＢ１類は水溶液中では安定でないため、ビタミンＢ１類を含有する水性製剤の調製に当たっては、分解して失われるビタミンＢ１類を見込んで、ビタミンＢ１類を必要量よりも過剰に配合しているのが一般的な状況であり、コストの上昇および品質管理面での繁雑さを招いていた。ビタミンＢ１類の水溶液中での安定性が改善できれば、水性製剤の調製時にビタミンＢ１類を必要な量だけ配合すればすむようになり、コストの上昇および製品管理の繁雑さを防止することができる。
【特許文献１】特開平８−１４３４５９号公報
【特許文献２】特開平１１−３５４７１号公報
【特許文献３】特開平１０−２０３９５９号公報
【特許文献４】特開平１０−６７６６０号公報
【特許文献５】特開平１１−３５４６７号公報
【特許文献６】特許第２６７５０７５号公報
【特許文献７】特開２００１−２６１５７９号公報
【特許文献８】特公平１−１６５０２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、ビタミンＢ１類を含有する水性製剤を、長期にわたって安定に維持するためのビタミンＢ１類含有水性製剤の安定化方法を提供することである。特に、本発明の主たる目的は、ビタミンＢ１類を含有する水性製剤に対する光、酸素等の影響を防止して、ビタミンＢ１類を含有する水性製剤を長期にわたって安定に保つことのできる、ビタミンＢ１類を含有する水性製剤の改良された安定化方法を提供することである。
そして、本発明の目的は、保存時のビタミンＢ１類の減少を見込んで過剰量のビタミンＢ１類を配合する必要がなく、必要な量だけのビタミンＢ１類を含有すればよい、ビタミンＢ１類含有水性製剤の安定化方法を提供することである。
さらに、本発明の目的は、ビタミンＢ１類を含有する水性製剤と、アミノ酸を含有する水性製剤または脂溶性ビタミンを含有する水性製剤とを、混合可能に多室型の容器に充填し、それを長期にわたって安定に維持するための、多室型の容器入り水性製剤の改良された安定化方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上述した目的を達成するために本発明者らが種々検討を重ねた結果、ビタミンＢ１類を含有する水性製剤を気体透過性の一次容器に充填した後、それを脱酸素剤と共に、アルミニウム蒸着層またはアルミニウム箔層を有する遮光性で且つ気体難透過性のフィルムからなる特定の二次容器内に封入して二重包装すると、水性製剤中のビタミンＢ１類が長期にわたって安定に保たれることを見出した。
さらに、本発明者らは、上記二重包装されたビタミンＢ１類を含有する水性製剤中にブドウ糖を配合しても、ビタミンＢ１類が該水性製剤中でやはり長期にわたって安定に保たれることを見出した。
【０００９】
さらに、本発明者らは、ビタミンＢ１類を充填した上記一次容器において、一次容器を連通可能な隔離手段によって２室以上に区画した多室型の容器とし、その第１室にビタミンＢ１類およびブドウ糖を含有する水性製剤を充填し且つ第２室にアミノ酸を含有する水性製剤を充填し、それを脱酸素剤と共に、アルミニウム蒸着層またはアルミニウム箔層を有する遮光性で且つ気体難透過性のフィルムからなる二次容器に封入して二重包装容器にすると、それにより得られる多液型の水性製剤入り容器は、長期にわたって安定に保存でき、しかも用時に該第１室と第２室との間の隔離手段を連通させて、第１室内の水性製剤と第２室内の水性製剤を混合するだけで、患者にそのまま極めて簡単に且つ雑菌などによって汚染されることなく衛生的に投与できる高カロリー栄養輸液が得られることを見出した。
また、本発明者らは、この二重包装容器において、一次容器の第１室に充填する水性製剤中に更にビタミンＢ６やニコチン酸アミドなどのビタミン類、電解質を含有させ、第２室に充填する水性製剤中にビタミンＢ２、ビタミンＣおよびパンテノールなどのビタミン類を含有させ、そして第３室にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫの脂溶性ビタミン類と、ビタミンＢ１２、ビオチンおよび葉酸などを含有する水性製剤を充填すると、高カロリーで且つ必要なビタミン類やアミノ酸を含有する栄養輸液が得られることを見出した。
【００１０】
そして、本発明者らは、ビタミンＢ１類を充填した上記一次容器において、一次容器を連通可能な隔離手段によって２室以上に区画した多室型の容器とし、その第１室にビタミンＢ１類を含有する水性製剤を充填し且つ第２室に脂溶性ビタミン類を含有する水性製剤を充填し、それを脱酸素剤と共に、アルミニウム蒸着層またはアルミニウム箔層を有する気体難透過性フィルムからなる二次容器に封入して二重包装容器にすると、ビタミンＢ１類の分解や変質を生ずることなく、長期にわたって安定に保存でき、しかも用時に該第１室と第２室との間の隔離手段を連通させて、第１室内のビタミンＢ１類を含有する水性製剤と第２室内の脂溶性ビタミンを含有する水性製剤を混合することによって、必須ビタミン類を含む混合ビタミン液が簡単に且つ雑菌などに汚染されることなく衛生的に得られることを見出した。
【００１１】
そして、本発明者らは、上記において、二次容器を酸素透過量が特定値以下の気体難透過性フィルムから形成すると、ビタミンＢ１類を含有する水性製剤を充填した一次容器を加熱滅菌しても、ビタミンＢ１類の安定性が充分に保たれることを見出し、それらの種々の知見に基づいて本発明を完成した。
【００１２】
すなわち、本発明は、
（１）  ビタミンＢ１類を含有する水性製剤を充填した気体透過性の一次容器を、脱酸素剤と共に、アルミニウム蒸着層またはアルミニウム箔層を有する遮光性で且つ気体難透過性のフィルムからなる二次容器に封入することを特徴とする、ビタミンＢ１類を含有する水性製剤の安定化方法である。
そして、本発明は、
（２）  ビタミンＢ１類を含有する水性製剤が、さらにブドウ糖を含有する前記（１）の安定化方法である。
【００１３】
さらに、本発明は、
（３）  一次容器が、１室型の容器であって、該室にビタミンＢ１類またはビタミンＢ１類とブドウ糖を含有する水性製剤を充填する前記した（１）または（２）の安定化方法；
（４）  一次容器が、連通可能な隔離手段によって少なくとも２室に区画した気体透過性の可撓性材料からなる多室型の容器であって、一次容器の第１室にビタミンＢ１類およびブドウ糖を含有する水性製剤を充填し、且つ第２室にアミノ酸を含有する水性製剤を充填する前記した（２）の安定化方法；
（５）  一次容器が、連通可能な隔離手段によって３室に区画した気体透過性の可撓性材料からなる多室型の容器であって、一次容器の第１室にビタミンＢ１類、ブドウ糖、ビタミンＢ６、ニコチン酸アミド並びに電解質としてナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、リン、塩素および亜鉛の各イオンを含有する水性製剤を充填し、第２室にアミノ酸、ビタミンＢ２、ビタミンＣおよびパンテノールを含有する水性製剤を充填し、且つ第３室にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ１２、ビオチンおよび葉酸を含有する水性製剤を充填する前記した（４）の安定化方法；および、
（６）  一次容器が、連通可能な隔離手段によって少なくとも２室に区画した気体透過性の可撓性材料からなる多室型の容器であって、一次容器の第１室にビタミンＢ１類を含有する水性製剤を充填し、且つ第２室に脂溶性ビタミン類を含有する水性製剤を充填する前記した（１）の安定化方法；
である。
【００１４】
そして、本発明は、
（７）  一次容器を、水性製剤を充填した状態で加熱滅菌する前記した（１）〜（６）のいずれかの安定化方法；および、
（８）  二次容器の酸素透過量が、２３℃、９０％ＲＨ、１０１ｋＰａ（１気圧）で測定したときに１．０ｍｌ／ｍ2・ｄａｙ以下である前記（１）〜（７）のいずれかの安定化方法；
である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、気体透過性の一次容器に充填したビタミンＢ１類含有水性製剤を、アルミニウム蒸着層またはアルミニウム箔層を有する気体難透過性フィルムからなる二次容器に脱酸素剤と共に封入することによって、光、酸素などによる悪影響を排除して、長期にわたって安定なビタミンＢ１類を含有する水性製剤を提供することができる。
さらに、本発明では、ビタミンＢ１を含有する水性製剤の安定性が向上するので、ビタミンＢ１含有水性製剤を調製する際に、ビタミンＢ１類の分解を見込んで過量に配合する必要がなくなり、必要量のビタミンＢ１類のみを配合すればよいので、ビタミンＢ１類を含有する水性製剤の製品管理が容易になり、しかもコストを低減することができ、安価なビタミンＢ１類含有水性製剤を提供することができる。
【００１６】
また、本発明の安定化方法において、一次容器を多室型の一次容器として、その第１室にビタミンＢ１類含有水性製剤を充填し、第２室以降に他の栄養成分を含有する水性製剤を充填して、それを脱酸素剤と共に二次容器に収容した場合には、第１室に充填したビタミンＢ１類含有水性製剤中でのビタミンＢ１類が安定であることにより、ビタミンＢ１類を含めて、一次容器の第１室および第２室以降に充填する水性製剤における各栄養成分の配合量の調整を簡単に且つ円滑に行うことができる。しかも、用時に第１室と第２室以降との間の隔離手段を連通させて、第１室内の水性製剤と第２室以降の室内の水性製剤を混合することによって、所定の栄養液を、簡単に且つ雑菌などで汚染することなく衛生的に得ることができる。
【００１７】
特に、多室型の一次容器の第１室にビタミンＢ１類およびブドウ糖を含有する水性製剤を充填し且つ第２室にアミノ酸を含有する水性製剤を充填し、それを脱酸素剤と共に、アルミニウム蒸着層またはアルミニウム箔層を有する気体難透過性フィルムからなる二次容器に封入して二重包装容器とする本発明の安定化方法による場合は、長期にわたって安定に保存でき、しかも用時に該第１室と第２室との間の隔離手段を連通させて、第１室内の水性製剤と第２室内の水性製剤を混合するだけで、患者にそのまま極めて簡単に且つ衛生的に投与できる高カロリー栄養輸液を得ることができる。
【００１８】
また、多室型の一次容器の第１室にビタミンＢ１類含有水性製剤を充填し且つ第２室に脂溶性ビタミン類含有水性製剤を充填し、それを脱酸素剤と共に、アルミニウム蒸着層またはアルミニウム箔層を有する気体難透過性フィルムからなる二次容器に封入して二重包装容器とする本発明の安定化方法による場合は、ビタミンＢ１類の分解や変質を生ずることなく、長期にわたって安定に保存でき、しかも用時に第１室と第２室との間の隔離手段を連通させて、第１室内のビタミンＢ１類含有水性製剤と第２室内の脂溶性ビタミン含有水性製剤を混合することによって、必須ビタミン類を含む混合ビタミン液（特に総合ビタミン液）を簡単に且つ衛生的に得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下に本発明について詳細に説明する。
本発明で使用するビタミンＢ１類としては、従来から用いられているビタミンＢ１類の何れもが使用でき、例えば、チアミン；プロスルチアミン、アクトチアミン、チアミンジスルフィド、フルスルチアミンなどのチアミン誘導体；塩酸チアミン、硝酸チアミンなどのチアミンの塩類などを挙げることができ、これらの１種または２種以上を用いることができる。そのうちでも前記したチアミン誘導体および／またはチアミンの塩類が好ましく用いられる。
【００２０】
本発明で用いる「ビタミンＢ１類を含有する水性製剤」（以下「ビタミンＢ１類含有水性製剤」ということがある）とは、ビタミンＢ１類を含有する水溶液からなる製剤を意味し、具体例としては、健康維持や栄養補給のために飲まれる飲料、目薬、ビタミン注射液、ビタミン配合輸液剤などを挙げることができる。
ビタミンＢ１類含有水性製剤におけるビタミンＢ１類の含有量、ビタミンＢ１類含有水性製剤の組成などは、ビタミンＢ１類含有水性製剤の種類、すなわちビタミンＢ１類含有水性製剤が飲料、目薬、ビタミン注射液、ビタミンＢ１類配合輸液剤などのいずれであるかなどに応じて適宜調整することができる。
一般的には、ビタミンＢ１類含有水性製剤１リットル中のビタミンＢ１類の含有量は０．７〜７００ｍｇであることが好ましい。
【００２１】
ビタミンＢ１類含有水性製剤は、本発明の方法による二重包装容器の種類や用途などに応じて、ビタミンＢ１類のみを含有していてもよいし、またはビタミンＢ１類の安定性を損なわない他の栄養成分を含有していてもよい。ビタミンＢ１類含有水性製剤が含有し得る他の栄養成分としては、例えば、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ニコチン酸アミド、パンテノール、アスコルビン酸などのビタミン類、ブドウ糖、マルトース、フルクトース、キシリトールなどを挙げることができ、ビタミンＢ１類含有水性製剤はこれらの栄養成分の１種または２種以上を含有することができる。
【００２２】
特に、本発明の安定化方法では、一次容器内に充填した水性製剤中のビタミンＢ１類が長期にわたって安定に保たれるので、ビタミンＢ１類含有水性製剤中にブドウ糖を含有させることができ、それによって、ブドウ糖の消化・エネルギーへの変換を促進するビタミンＢ１類を含有する長期安定性に優れる高カロリーブドウ糖輸液を調製することができる。ブドウ糖を含有するビタミンＢ１類含有水性製剤（ブドウ糖輸液）では、水性製剤１リットル当たり、ブドウ糖の含有量が１４〜７００ｇ、特に５０〜５００ｇで、ビタミンＢ１類の含有量が０．７〜７０ｍｇ、特に２〜３０ｍｇとするのが好ましい。
【００２３】
また、本発明の安定化方法におけるビタミンＢ１類含有水性製剤は、上記した栄養成分の他に、水性製剤の種類などに応じて、リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、酢酸カリウム、Ｌ−乳酸ナトリウム、塩化マグネシウム、グルコン酸カルシウム、塩化カリウムなどの電解質、微量元素として硫酸亜鉛などを含有することができる。特に、ビタミンＢ１類およびブドウ糖を含有するビタミンＢ１類含有水性製剤では前記した電解質を含有することが好ましい。
【００２４】
本発明におけるビタミンＢ１類含有水性製剤のｐＨは、ブドウ糖の含有の有無に拘わらず、２〜７であることが、ビタミンＢ１類含有水性製剤の長期安定性、などの点から好ましく、３〜５であることがより好ましい。ビタミンＢ１類含有水性製剤を前記したｐＨへの調整は、塩酸などの無機酸、コハク酸、酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸などの有機酸の１種または２種以上を用いて行うことができる。
【００２５】
ビタミンＢ１類含有水性製剤を充填する一次容器の形状、構造、寸法、肉厚などは特に制限されず、本発明の安定化方法による二重包装容器の種類、用途などに応じて決めることができる。例えば、一次容器は、袋状（バッグ状）、ボトル状、蓋と底を有する筒状などの形状にすることができる。
本発明の安定化方法における一次容器は、ビタミンＢ１類またはビタミンＢ１類とブドウ糖を含有する水性製剤を充填する１個の室のみを有する１室型の容器であってもよいし、或いはビタミンＢ１類またはビタミンＢ１類とブドウ糖を含有する水性製剤を充填した第１室と、該第１室と連通可能な隔離手段によって隔離された、他の水性製剤を充填した第２室、またはそれよりも多くの室を有する多室型の容器であってもよい。
【００２６】
特に、本発明は、
Ａ・一次容器として１室型の容器を用い、該室にビタミンＢ１類またはビタミンＢ１類とブドウ糖を含有する水性製剤を充填し、その一次容器を脱酸素剤と共に二次容器に封入して二重包装容器にして安定化する方法（以下これを「安定化方法Ａ」ということがある）；
Ｂ・一次容器として、連通可能な隔離手段によって少なくとも２室に区画した気体透過性の可撓性材料からなる多室型の容器を用い、一次容器の第１室にビタミンＢ１類およびブドウ糖を含有する水性製剤を充填し、且つ第２室にアミノ酸を含有する水性製剤を充填し、その一次容器を脱酸素剤と共に二次容器に封入して二重包装容器にして安定化する方法（以下これを「安定化方法Ｂ」ということがある）；および
Ｃ・一次容器として、連通可能な隔離手段によって少なくとも２室に区画した気体透過性の可撓性材料からなる多室型の容器を用い、一次容器の第１室にビタミンＢ１類を含有する水性製剤を充填し、且つ第２室に脂溶性ビタミン類を含有する水性製剤を充填し、その一次容器を脱酸素剤と共に二次容器に封入して二重包装容器にして安定化する方法（以下これを「安定化方法Ｃ」ということがある）；
を具体的な態様として包含する。
【００２７】
本発明で用いる一次容器は、ビタミンＢ１類およびブドウ糖を含有する水性製剤を充填してなる第１室とアミノ酸を含有する水性製剤を充填してなる第２室からなる２室型の容器であっても、または前記した２室以外に他の液剤を充填してなる第３室などを有する３室以上の多室型の容器であってもよい。
安定化方法Ｂにおける一次容器の具体的な態様としては、一次容器として連通可能な隔離手段によって３室に区画した気体透過性の可撓性材料からなる多室型の容器を用い、一次容器の第１室にビタミンＢ１類、ブドウ糖、ビタミンＢ６、ニコチン酸アミド並びに電解質としてナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、リン、塩素および亜鉛の各イオンを含有する水性製剤を充填し、第２室にアミノ酸、ビタミンＢ２、ビタミンＣおよびパンテノールを含有する水性製剤を充填し、且つ第３室にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ１２、ビオチンおよび葉酸を含有する水性製剤を充填する方法などを挙げることができる。
また、本発明の安定化方法Ｃにおける一次容器は、ビタミンＢ１類を含有する水性製剤を充填してなる第１室と脂溶性ビタミンを含有する水性製剤を充填してなる第２室からなる２室型の容器であっても、または前記した２室以外に他の液剤を充填してなる第３室などを有する３室以上の多室型の容器であってもよい。
【００２８】
本発明の安定化方法Ａにより安定化された二重包装容器は、ブドウ糖を含有する水性製剤に外部からビタミンＢ１類を別途供給するためのビタミンＢ１類の長期保存容器として有用である。
また、本発明の安定化方法Ｂによる二重包装容器では、その使用時に一次容器を二次容器から取り出して、外部から押圧などによる力を加えることによって、２室または３室以上を区画していた隔離手段が剥離、破壊などによって解除されて２室または３室以上の室が連通し、第１室に充填されていたビタミンＢ１類およびブドウ糖を含有する水性製剤、第２室に充填されていたアミノ酸を含有する水性製剤、および場合により第３室に充填されていた脂溶性ビタミンを含有する水性製剤やその他の水性製剤が混合されて、ビタミンＢ１類、ブドウ糖、アミノ酸および場合により脂溶性ビタミン、他の水溶性ビタミン類、電解質などの他の成分を含有する経管総合栄養液などを衛生的に且つ簡単に得ることができる。
そして、本発明の安定化方法Ｃによる二重包装容器では、その使用時に一次容器を二次容器から取り出して、外部から押圧などによる力を加えることによって、２室を区画していた隔離手段が剥離、破壊などによって解除されて２室が連通し、第１室に充填されていたビタミンＢ１類を含有する水性製剤と、第２室に充填されていた脂溶性ビタミンを含有する水性製剤が混合されて、複数のビタミン類を含有するビタミン液（特に総合ビタミン液）を衛生的に且つ簡単に得ることができる。
【００２９】
２種類以上の液剤を、連通可能な隔離手段によって区画された複数の室にそれぞれ個別に充填し、用時に該隔離手段を連通させて２種類以上の液剤を混合して使用する、可撓性材料製の多室型容器は従来から色々知られており、本発明では一次容器としてそのような従来既知のいずれのものをも使用することができる。
特に、本発明では、例えば特許文献６に記載されているような、熱融着性のシート材料から袋状の容器を形成し、容器の周縁部分は剥離しないように高温で強固にヒートシールし、一方複数の室を区画する隔離手段（隔離部分）はそれよりも低温でヒートシールして、用時に外部から袋を押圧することによって該隔離部分のヒートシールが解除されて複数の室に充填した液剤が混合されるようにした輸液容器が本発明の二重包装容器における一次容器として好ましく用いられる。
【００３０】
本発明で用いる一次容器は、気体透過性で液体非透過性の材料からなる容器であればいずれもよいが、気体透過性で液体を通さない高分子材料から形成されていることが好ましく、特に二重包装容器Ｂおよび二重包装容器Ｃなどに用いられる多室型の一次容器は、気体透過性で液体を通さない可撓性の高分子材料から形成されていることが好ましい。
一次容器を形成する気体透過性で液体非透過性の高分子材料の好ましい例としては、ポリエチレン系樹脂、ポリプロピレン系樹脂、ポリエチレン系樹脂とポリプロピレン系樹脂の混合物、ポリプロピレン系樹脂とスチレン系エラストマー及び／またはオレフィン系エラストマーの混合物、エチレン−酢酸ビニル共重合体などを挙げることができる。一次容器は、前記した高分子材料の単層からなっていても、または２層以上よりなる多層構造を有していてもよい。
【００３１】
特に、一次容器が多室型の容器の場合は、ポリプロピレン系樹脂とスチレン系エラストマーおよび／またはオレフィン系エラストマーの混合物、ポリエチレン系樹脂とポリプロピレン系樹脂の混合物などのような２種類以上の樹脂の混合物を用いて形成されていることが好ましい。前記した混合物からなるシート状材料を上下に重ねて、容器の周縁部となる部分を高温でヒートシールし、複数の室に区画する隔離手段部分をそれよりも低温でヒートシールすると、周縁部は強固にヒートシールされ、隔離手段が外力を加えることによってヒートシールが容易に解除されて連通し得る、多室型の一次容器を簡単に製造することができる。しかも、かかる一次容器では、低温でのヒートシールにより形成された隔離手段の機能の安定性にも優れている。
【００３２】
一次容器の製法は特に制限されず、一次容器を形成する材料の種類、一次容器の形状などに応じて適当な製法を採用することができ、例えば、上記した高分子材料を用いて、押出ブロー成形法、射出ブロー成形法、インフレーション成形法、射出成形法、注型法、シートを作製し周囲を熱等で融着する方法、筒状体を作製し蓋と底付けを行う方法などを採用して製造することができる。
特に、多室型の一次容器は、例えば、ブロー成形法、インフレーション成形法などによって容器を製造し、該容器の隔離手段となる部分を後から連通可能なようにヒートシールする方法、シートを作製してそれを２枚重ね、その周囲を高温でヒートシールし、隔離手段となる部分を低温でヒートシールする方法などによって製造することができる。
【００３３】
本発明の安定化方法Ｂでは、多室型の一次容器の第１室には、ビタミンＢ１類とブドウ糖を含有する水性製剤が充填され、第２室にはアミノ酸を含有する水性製剤が充填されるが、第１室に充填される水性製剤に含有させるビタミンＢ１類としては、上記したビタミンＢ１類が用いられる。
安定化方法Ｂでは、一次容器の第１室に充填される水性製剤は、栄養成分としてビタミンＢ１類とブドウ糖のみを含有していてもよいし、またはビタミンＢ１類およびブドウ糖の安定性を損なわない他の栄養成分を含有していてもよい。一次容器の第１室に充填される該水性製剤は、ビタミンＢ１類およびブドウ糖と共に、ビタミンＢ６、ニコチン酸アミドなどのビタミン類などを含有することが好ましい。
安定化方法Ｂでは、一次容器の第１室に充填されるビタミンＢ１類とブドウ糖を含有する水性製剤のｐＨは、特に３〜５の範囲であることが、ビタミンＢ１類の長期安定性などの点から好ましい。
【００３４】
安定化方法Ｂにおいて、一次容器の第２室に充填されるアミノ酸を含有する水性製剤としては、従来から栄養補給を目的として使用されている必須アミノ酸および非必須アミノ酸を含有するアミノ酸輸液剤が好適に用いられる。また、第２室に充填されるアミノ酸含有水性製剤は、ビタミンＣ、ビタミンＢ２、パンテノールなどの水溶性ビタミンを含有しているのが好ましい。
【００３５】
さらに、安定化方法Ｂにおいて、一次容器に第３室を形成しておいて、該第３室にビタミンＡ、Ｅ、Ｄ、Ｋ等の脂溶性ビタミン、ビタミンＢ１２、ビオチン、葉酸等を含有する水性製剤を充填しておくことが好ましい。
安定化方法Ｂにおける一次容器を、上記のような各成分を含有する３種類の水性製剤を第１〜３室のそれぞれに充填した３室型の容器とすることによって、その使用時に各室間の隔離手段を解除して第１〜３室内に充填した水性製剤を混合するだけで、必要な栄養成分の全てが含まれた完全栄養輸液剤を極めて簡単に且つ衛生的に調製することができる。
また、安定化方法Ｂでは、一次容器の第１室および／または第２室には、高カロリー輸液療法で使用される上記したような各種の電解質、亜鉛、銅、マンガン、鉄、クロムなどの微量元素を含有させてもよい。
【００３６】
安定化方法Ｂでは、一次容器の第１室に充填される水性製剤におけるビタミンＢ１類およびブドウ糖の含有量、および第２室に充填されるアミノ酸含有水性製剤におけるアミノ酸の含有量は、一般に、一次容器の複数の室に充填されていた水性製剤を混合した後の混合液１０００ｍｌ当たり、ブドウ糖が５０〜５００ｇ、ビタミンＢ１類が１〜５０ｍｇ、アミノ酸が１０〜５５ｇとなる量であることが好ましい。また、ビタミンＢ２も１〜１０ｍｇ程度含まれるようにすることが好ましい。さらに、その他のビタミンについては、高カロリー輸液療法で一般に使用される量を配合することができる。
【００３７】
本発明の安定化方法Ｃでは、多室型の一次容器の第１室には、ビタミンＢ１類を含有する水性製剤が充填され、第２室には脂溶性ビタミンを含有する水性製剤が充填されている。第１室に充填される水性製剤に含有させるビタミンＢ１類としては、上記したビタミンＢ１類が用いられる。
安定化方法Ｃにおいて、一次容器の第１室に充填される水性製剤は、栄養成分としてビタミンＢ１類のみを含有していてもよいし、またはビタミンＢ１類と共に、例えば、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ニコチン酸アミド等のビタミン類などを含有することができる。
安定化方法Ｃにおいて、一次容器の第１室に充填されるビタミンＢ１類含有水性製剤のｐＨは、特に３〜５の範囲であることが、ビタミンＢ１類の長期安定性などの点から好ましい。
【００３８】
安定化方法Ｃにおいて、一次容器の第２室に充填される脂溶性ビタミンを含有する水性製剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫなどの脂溶性ビタミンの１種または２種以上を含有する水性製剤を挙げることができ、特にビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥの３種を少なくとも含有するか、或いはビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫの４種を少なくとも含有することが望ましい。
その際に、ビタミンＡとしてはビタミンＡ（レチノール）活性を有するものであればいずれでもよく、具体例としてはパルミチン酸レチノール、酢酸レチノールなどを挙げることができる。
ビタミンＤとしてはビタミンＤ活性を有するものであればいずれでもよく、具体例としてはビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、これらの活性型などを挙げることができる。
ビタミンＥとしてはビタミンＥ活性を有するものであればいずれでもよく、具体例としては酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロールなどを挙げることができる。
また、ビタミンＫとしてはビタミンＫ活性を有するものであればいずれでもよく、具体例としてはフィトナジオン、メナテトレノン、メナジオン、これらの誘導体などを挙げることができる。
【００３９】
安定化方法Ｃにおいて、一次容器の第２室に充填される脂溶性ビタミン含有水性製剤としては、脂溶性ビタミンが十分に乳化または可溶化されているものを用いることが好ましい。特に、安定化方法Ｃにおいて、一次容器の第２室には、本発明者らが先に発明した特許文献７の明細書に記載されている、界面活性剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類を用い、安定化剤として糖アルコールおよびグリセリンから選ばれる少なくとも１種を用いて可溶化した脂溶性ビタミン可溶化液などが好ましく用いられる。
【００４０】
安定化方法Ｃにおいて、一次容器の第１室に充填されているビタミンＢ１類含有水性製剤および第２室に充填されている脂溶性ビタミン含有水性製剤における各ビタミンの含有量は、特に制限されず、安定化方法Ｃにより得られる二重包装容器の用途などに応じて決めることができる。一般には、成人が１日に必要なビタミン摂取量は、ビタミンＡが２０００〜５０００ＩＵ、ビタミンＤが２００〜１０００ＩＵ、ビタミンＥが２〜２０ｍｇ、ビタミンＫが０．２〜１０ｍｇ、ビタミンＢ１が３〜１００ｍｇとされているので、前記量を考慮して決めればよい。
【００４１】
安定化方法Ｃにおいて、一次容器の第２室に充填される脂溶性ビタミン含有水性製剤のｐＨは５．０〜７．０、特に５．５〜６．５であることが、人体に対する安全性、液中での脂溶性ビタミンの可溶化性および安定性などの点から好ましい。脂溶性ビタミン含有水性製剤のｐＨを前記した範囲に調節するに当たっては、医薬品添加物として使用できる化合物であればいずれも使用でき、例えば、クエン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、プロピオン酸、アジピン酸、グルコン酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸などの有機酸、炭酸、硼酸、リン酸、硫酸、塩酸などの無機酸；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ性化合物などを用いてｐＨ調節を行うことができる。
【００４２】
安定化方法Ｃにおいて、一次容器の第２室に充填される脂溶性ビタミン含有水性製剤は、必要に応じて、水溶性ビタミン類（ビタミンＣ、ビタミンＢ１２、葉酸など）、糖類、アミノ酸類、電解質成分などの他の成分の１種または２種以上を含有してもよい。
安定化方法Ｃにおいて、一次容器の第１室にビタミンＢ１類およびそれと共存可能なビタミンＢ２、ビタミンＢ６およびニコチン酸アミドなどを含有する水性製剤を充填し、第２室にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫの脂溶性ビタミンと共にそれと共存可能なビタミンＣ、ビタミンＢ１２、葉酸、ビオチンおよびパンテノールなどのビタミン類を含有する水性製剤を充填すると、第１室と第２室の隔離手段を解除して両水性製剤を混合してときに、人体に必要なビタミン類を含有する総合ビタミン液を得ることができる。
【００４３】
ビタミンＢ１類含有水性製剤を充填した一次容器、またはビタミンＢ１類含有水性製剤と他の水性製剤を隔離して充填した一次容器は、加熱滅菌処理を行わずにそのまま脱酸素剤と共に二次容器に封入してもよい。しかしながら、加熱滅菌処理した後に二次容器に封入することが、衛生性、安全性などの点から好ましい。加熱滅菌処理は、一次容器にビタミンＢ１類含有水性製剤、またはビタミンＢ１類と他の水性製剤を充填し、一次容器を密封した後に行うことが好ましい。
水性製剤を充填した一次容器の加熱滅菌処理は、高圧蒸気滅菌法、水浴滅菌法、スプレー滅菌法（シャワー菌滅法）などのいずれの方法で行ってもよく、そのうちでも高圧蒸気滅菌法が好ましく採用される。加熱滅菌処理に当たっては、日本薬局方に規定されている条件を採用してもよいし、またはビタミンＢ１類含有水性製剤の性質によって他の好適な条件を採用してもよい。
一次容器の加熱滅菌に当たって、例えば特許文献８に開示されているように、酸素を実質的に含まない飽和水蒸気を用いて滅菌すると、ビタミンおよびアミノ酸の滅菌時の変質・分解を防止することができ、望ましい。
【００４４】
ビタミンＢ１類含有水性製剤またはビタミンＢ１類と他の水性製剤を充填した一次容器を、次に脱酸素剤と共に二次容器に封入することによって、ビタミンＢ１類含有水性製剤を安定化することができる。
脱酸素剤としては、使用上毒性などの問題がなく、酸素を効率的に吸収し雰囲気中の酸素を低減させるものであれば、いずれのものでも使用できる。脱酸素剤としては、鉄粉などの金属粉末、第一鉄塩、亜二チオン酸塩、亜硫酸塩、ハロゲン化金属などの無機物を主体とするもの、アスコルビン酸、エリソルビン酸、それらの塩、ヒドロキノンやカテコールなどのポリフェノールなどの有機化合物を主体とするものなど種々のものが知られており、毒性がなく且つ酸素吸収性能に優れるものであればいずれも使用できる。また、脱酸素剤には酸素吸収のみを行うものと、酸素吸収と共に炭酸ガスの放出を行うものがあるが、本発明ではそれらのいずれもが使用できる。市販のものとしては、三菱瓦斯化学社製の“エージレス”（商品名）などが知られており、エージレスは本発明において好適に使用できる。また、二次容器を構成するフィルムとして、その内側に脱酸素機能を有するシートをラミネートしたものを使用してもよい。
【００４５】
脱酸素剤の使用量は、二重包装容器の保存中に、一次容器内に充填されているビタミンＢ１類含有水性製剤またはビタミンＢ１類含有水性製剤と他の水性製剤中のビタミンＢ１類や他の成分が、酸素によって変質したり分解したりしないような低酸素濃度雰囲気を維持できる量であることが必要である。脱酸素剤の具体的な使用量は、二重包装容器内における酸素量、脱酸素剤の酸素吸収能などによって決めることができる。
【００４６】
さらに、一次容器から蒸散した水分が二次容器内に結露して一次容器の外表面を濡らすことを防止するために、一次容器を脱酸素剤と共に二次容器に封入する際に、水分吸収材を一緒に封入することもできる。水分吸収材としては、シリカゲル、和紙、不織布、高分子吸収材などが使用できる。また、二次容器を形成するフィルムとして内側に吸水機能を有するシートをラミネートしたものを用いてもよい。
【００４７】
本発明では、二次容器用としてアルミニウム蒸着層またはアルミニウム箔層を有する遮光性で且つ気体難透過性のフィルムからなる容器を使用することが必要である。
二次容器として、アルミニウム蒸着層またはアルミニウム箔層を有していない気体難透過性フィルム（例えば合成樹脂のみからなる積層フィルム）から形成した容器を用いると、一次容器に充填されたビタミンＢ１類含有水性製剤中のビタミンＢ１類の安定性が十分に保たれず、変質や分解を生ずる。
【００４８】
二次容器を形成する遮光性で且つ気体難透過性のフィルムとしては、アルミニウム蒸着層またはアルミニウム箔層を有し且つ気体難透過性のフィルムであればいずれも使用可能であるが、アルミニウム蒸着層またはアルミニウム箔層を気体難透過性の高分子材料フィルムで挟んだ積層フィルムが気体難透過性、遮光性に優れ且つ機械的特性にも優れていることから好ましく用いられる。
二次容器を構成する遮光性で且つ気体難透過性の積層フィルムを形成する気体難透過性高分子材料としては、２軸延伸ポリアミド、エチレン−ビニルアルコール系共重合体、ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル、ポリ塩化ビニリデンなどを挙げることができる。アルミニウム蒸着層またはアルミニウム箔層が積層フィルムの内部に存在するようにして、前記した気体難透過性高分子材料よりなる１つの層または２層以上を、例えばポリエチレンやエチレン−酢酸ビニル共重合体などの低融点の樹脂を接着剤として用いて熱融着して積層することによって、二次容器として好適に用い得る、遮光性で且つ気体難透過性の積層フィルムが得られる。その際に、気体難透過性の積層フィルムの一方の表面にポリエチレンやエチレン−酢酸ビニル共重合体のような低融点重合体層を存在させると、遮光性で且つ気体難透過性の積層フィルムから二次容器を製造する際のヒートシール性に優れたものとなる。上記したような、アルミニウム蒸着層またはアルミニウム箔層を有する遮光性で且つ気体難透過性のフィルムを二次容器として用いることにより、光変性を生じるビタミンなどの安定性も確保され、これらの変質や分解を防ぐことができる。
【００４９】
限定されるものではないが、本発明で好ましく用いられる二次容器用の遮光性で且つ気体難透過性のフィルムとしては、例えば、
（１）２軸延伸ポリアミド（ＯＰＡ）／ポリエチレン（ＰＥ）／アルミニウム蒸着ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）／ポリエチレン（ＰＥ）よりなる層構造を有する積層フィルム；
（２）ＯＰＡ／ＰＥ／アルミニウム蒸着ＰＥＴ／ＰＥよりなる層構造を有する積層フィルム；
（３）ＯＰＡ／ＰＥ／アルミニウム箔／ＰＥ／ＰＥよりなる層構造を有する積層フィルム；
（４）ＯＰＡ／ＰＥ／アルミニウム箔／ＰＥ／ＰＥＴ／ＰＥよりなる層構造を有する積層フィルム；
（５）ＰＥＴ／ＰＥ／アルミニウム蒸着ＰＥＴ／ＰＥ／エチレン−酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）／ＰＥよりなる層構造を有する積層フィルム；
（６）ポリ塩化ビニリデン／ＰＥ／アルミニウム蒸着ＰＥＴ／ＰＥよりなる層構造を有する積層フィルム；
（７）ＰＥＴ／アルミニウム蒸着エチレン−ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）／ＰＥよりなる層構造を有する積層フィルム；
などを挙げることができる。
【００５０】
本発明の安定化方法による場合は、一次容器に充填されたビタミンＢ１類含有水性製剤中のビタミンＢ１類、さらには一次容器に充填されたアミノ酸、他のビタミン類などをより長期間にわたって安定に維持できる点から、二次容器を構成する気体難透過性フィルムの酸素透過量が、２３℃、９０％ＲＨ、１０１ｋＰａ（１気圧）で測定したときに１．０ｍｌ／ｍ２・ｄａｙ以下であることが好ましく、０．６０ｍｌ／ｍ２・ｄａｙ以下であることが好ましい。
また、二次容器を構成する気体難透過性フィルムにおけるアルミニウム蒸着層またはアルミニウム箔層の厚さは、ビタミンＢ１類や他の成分の変質および分解防止、二次容器を構成する気体難透過性フィルムの製造の容易性などの点から、アルミニウム蒸着層の場合は０．０５〜１．５μｍ、アルミニウム箔層の場合は５〜１５μｍであることが好ましい。
【００５１】
上記したアルミニウム蒸着層またはアルミニウム箔層を有する遮光性で且つ気体難透過性のフィルムを用いて熱融着などによって袋状の容器を作製し、その開口部からビタミンＢ１類含有水性製剤を充填した一次容器またはビタミンＢ１類含有水性製剤と他の水性製剤を隔離して充填した一次容器を、脱酸素剤と共に入れ、開口部を熱融着などによって封止することによって、二重包装容器にすることができる。
本発明の安定化方法は、二重包装容器の一次容器に充填されている水性製剤の種類、水性製剤中の成分の種類などに応じて、上記したように、健康維持や栄養補給のために飲まれる飲料、目薬、ビタミン注射液、医療用輸液などに有効に用いられる。
【実施例】
【００５２】
以下に本発明を実施例などにより具体的に説明するが、本発明は以下の例により何ら限定されない。
なお、以下の実施例または比較例で用いた、二次容器用のフィルム（ｉ）〜（ｖ）の内容は次のとおりである。
【００５３】
（ｉ）  ２軸延伸ナイロン（ＯＮ）（厚さ２５μｍ）／ポリエチレン（ＰＥ）（厚さ１５μｍ）／アルミニウム蒸着ポリエチレンテレフタレート（Ａｌ−ＰＥＴ）（アルミニウム蒸着層厚さ０．１μｍ、ＰＥＴ厚さ１２μｍ）／ＰＥ（厚さ５０μｍ）よりなる遮光性で且つ気体難透過性の積層フィルム［２３℃、９０％ＲＨ、１０１ｋＰａ（１気圧）で測定した酸素透過度＝０．５５ｍｌ／ｍ２・ｄａｙ］
【００５４】
（ii）  ＰＥＴ（厚さ１５μｍ）／アルミニウム蒸着ＥＶＯＨ（アルミニウム蒸着層厚さ０．１μｍ、ＥＶＯＨ厚さ１２μｍ）／ＰＥ（厚さ３０μｍ）よりなる遮光性で且つ気体難透過性の積層フィルム［２３℃、９０％ＲＨ、１０１ｋＰａ（１気圧）で測定した酸素透過度＝０．５５ｍｌ／ｍ２・ｄａｙ］
【００５５】
（iii）  １軸延伸ポリプロピレン（ＣＰＰ）（厚さ１５μｍ）／ＯＮ・エチレン−ビニルアルコール系共重合体（ＥＶＯＨ）・ＯＮ（厚さ２５μｍ）／ＰＥ（厚さ５０μｍ）よりなる遮光性で且つ気体難透過性の着色した積層フィルム［２３℃、９０％ＲＨ、１０１ｋＰａ（１気圧）で測定した酸素透過度＝０．４４ｍｌ／ｍ２・ｄａｙ；着色料としてアンスラキノン系イエロー、キナクリドンマゼッダ、カーボンブラックを含有し、ベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤を含有するインクで外表面を塗布してオレンジ色に着色して遮光性を付与した積層フィルム］
【００５６】
（iv）  ＯＮ（厚さ１５μｍ）／ＥＶＯＨ（厚さ１５μｍ）／超低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）（厚さ６０μｍ）よりなる気体難透過性積層フィルム［２３℃、９０％ＲＨ、１０１ｋＰａ（１気圧）で測定した酸素透過度＝０．４７ｍｌ／ｍ２・ｄａｙ］
【００５７】
（ｖ）  ＰＥＴ（厚さ１２μｍ）／着色ＰＥ（着色料としてアンスラキノン系イエロー、キナクリドンマゼッダ、カーボンブラックを含有し、ベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤を含有するＰＥ）（厚さ２０μｍ）／ナイロン（厚さ２０μｍ）／ＥＶＯＨ（厚さ２０μｍ）／ＬＬＤＰＥ（厚さ６０μｍ）よりなる着色した気体難透過性積層フィルム［２３℃、９０％ＲＨ、１０１ｋＰａ（１気圧）で測定した酸素透過度＝８．０１ｍｌ／ｍ２・ｄａｙ］
【００５８】
なお、二次容器用の上記フィルム（ｉ）〜（ｖ）の酸素透過度は、２３℃、９０ＲＨ、１０１ｋＰａ下で、ＪＩＳ−Ｋ７１２６  Ｂ法によって測定した。
【００５９】
《実施例１》
（１）ビタミンＢ１およびブドウ糖を含有する水性製剤の調製：
下記の表１に記載した成分のうち、ブドウ糖と電解質を約６０℃に加温した注射用蒸留水５００ｍｌに溶解し、室温まで冷却し、これに塩酸チアミンを加え溶解した。次いで塩酸およびコハク酸を用いてｐＨ４．５に調製し、注射用蒸留水にて全量を７００ｍｌにし、０．２２μｍのメンブランフィルターで濾過して、下記の表１に示す成分組成を有する、ビタミンＢ１とブドウ糖を含有する水性製剤を調製した。
【００６０】
【表１】
2006187636.tif 000002
【００６１】
（２）アミノ酸含有水性製剤の調製：
下記の表２に示すアミノ酸のうち、Ｌ−リジン亜硫酸塩およびＬ−システインリンゴ酸塩を除くアミノ酸を約８０℃の注射用蒸留水３００ｍｌに溶解し、室温まで冷却した後、Ｌ−リジン亜硫酸塩およびＬ−システインリンゴ酸塩を加えて溶解した。次いでクエン酸およびコハク酸を用いてｐＨ６．５に調製し、注射用蒸留水にて全量を４００ｍｌにし、０．２２μｍのメンブランフィルターで濾過して、下記の表２に示す成分組成を有するアミノ酸含有水性製剤を調製した。
【００６２】
【表２】
2006187636.tif 000003
【００６３】
（３）  ポリプロピレン系樹脂６５質量部およびスチレン系エラストマー（ＪＳＲ社製「ダイナロン」）３５質量部の混合物からなる方形のシート（厚さ３００μｍ）を２枚重ね、シートの上部中央と下部中央に水性製剤を充填するためのポリプロピレン樹脂製の短管を配置した状態で、方形シートの周縁部を１３０℃でヒートシールした。次いで、隔離手段形成予定部を１０５℃でヒートシールして隔離手段を形成し、互いに連通可能に隔離された第１室と第２室を上下に有する一次容器を作製した。
（４）  上記（３）で得られた一次容器の第１室に、上記（１）で調製したビタミンＢ１とブドウ糖を含有する水性製剤を充填した後、その充填口を密封した。次に、該一次容器の第２室に、上記（２）で調製したアミノ酸含有水性製剤を充填した後、その充填口を密封した。
（５）  上記（４）で得られた水性製剤を充填した一次容器を、実質的に酸素の存在しない飽和水蒸気雰囲気中で、温度１１０℃の条件下に２０分間高圧蒸気滅菌を行った後、冷却した。
【００６４】
（６）  上記（５）で得られた加熱滅菌済みの一次容器を、上記（ｉ）のアルミニウム蒸着層を有する遮光性で且つ気体難透過性の積層フィルムを用いて製造した袋状の二次容器に、脱酸素剤（三菱瓦斯化学株式会社製「エージレス」；２００ｍｌの酸素吸収用）と共に封入して、二重包装容器にした。
【００６５】
《実施例２》
（１）  実施例１の（１）〜（５）と同様の操作を行って、一次容器の第１室にビタミンＢ１とブドウ糖を含有する水性製剤が充填され、第２室にアミノ酸含有水性製剤が充填された、加熱滅菌済みの一次容器を調製した。
（２）  上記（１）で得られた加熱滅菌済みの一次容器を、上記（ii）のアルミニウム蒸着層を有する遮光性で且つ気体難透過性の積層フィルムを用いて製造した袋状の二次容器に、脱酸素剤（三菱瓦斯化学株式会社製「エージレス」；２００ｍｌの酸素吸収用）と共に封入して、二重包装容器にした。
【００６６】
《比較例１〜３》
（１）  実施例１の（１）〜（５）と同様の操作を行って、一次容器の第１室にビタミンＢ１とブドウ糖を含有する水性製剤が充填され、第２室にアミノ酸含有水性製剤が充填された、加熱滅菌済みの一次容器を製造した。
（２）  上記（１）で得られた加熱滅菌済みの一次容器を、上記した、アルミニウム蒸着層またはアルミニウム箔層を持たない積層フィルム（iii）（比較例１）、（iv）（比較例２）および（ｖ）（比較例３）を用いて同様に製造した袋状容器に、実施例１で用いたのと同じ脱酸素剤と共に封入して、二重包装容器にした。
【００６７】
《試験例１》
上記の実施例１〜２および比較例１〜３で得られたそれぞれの二重包装容器について、一次容器の第１室に充填されているビタミンＢ１とブドウ糖を含有する水性製剤中におけるビタミンＢ１の残存率を下記のようにして測定したところ、下記の表３に示すとおりであった。
【００６８】
［ビタミンＢ１の残存率の測定法］
（１）  上記の実施例１〜２および比較例１〜３で得られたそれぞれの二重包装容器を、温度５０℃の条件下に３０日間置いて、１４日目と３０日後における一次容器の第１室内の水性製剤中のビタミンＢ１の含有量を液体クロマトグラフィーを用いた方法により測定し、試験の開始直前におけるビタミンＢ１の含有量を１００％として、それに対する残存率（％）を求めた。
（２）  上記の実施例１〜２および比較例１〜３で得られたそれぞれの二重包装容器を、温度４０℃、湿度７５％ＲＨの条件下に３０日間置いて、３０日後における一次容器の第１室内の水性製剤中のビタミンＢ１の含有量を上記（１）と同様にして測定し、試験の開始直前におけるビタミンＢ１の含有量を１００％として、それに対する残存率（％）を求めた。
【００６９】
【表３】
2006187636.tif 000004
【００７０】
上記の表３の結果から、ビタミンＢ１を含有する水性製剤を充填した一次容器を、脱酸素剤と共にアルミニウム蒸着層を有する遮光性で且つ気体難透過性のフィルムからなる二次容器に封入して二重包装容器にした実施例１および実施例２では、アルミニウム蒸着層を持たないフィルムからなる二次容器に封入して二重包装容器にした比較例１および２、並びにアルミニウム蒸着層を持たず且つ気体透過性の高い積層フィルムからなる二次容器に封入して二重包装容器にした比較例３に比べて、ビタミンＢ１の残存率が高く、安定性に優れていることがわかる。
【００７１】
《実施例３》
（１）ビタミンＢ１含有水性製剤の調製：
注射用蒸留水に、ビタミンＢ１を６ｍｇ、ビタミンＢ２を１０ｍｇ、ビタミンＢ６を８ｍｇおよびニコチン酸アミドを８０ｍｇ溶解し、希塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した後、注射用蒸留水を加えて全量１０ｍｌとし、０．２２μｍのメンブランフィルターで濾過を行って、下記の表４に示す組成を有するビタミンＢ１含有水性製剤を調製した。
【００７２】
【表４】
2006187636.tif 000005
【００７３】
（２）脂溶性ビタミン含有水性製剤の調製：
（ｉ）  注射用蒸留水にビタミンＣを２５０ｍｇ溶解し、水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１０に調整した後、葉酸を１．０ｍｇ、ビオチンを０．２５ｍｇ、ビタミンＢ１２を２５μｇおよびパンテノールを３５．１ｍｇの割合で順に溶解し、注射用蒸留水を加えて、全量を５ｍｌとした。
（ii）  上記（ｉ）の液とは別に、注射用蒸留水にビタミンＡを８２５０ＩＵ、ビタミンＤ２を２５μｇ、ビタミンＥを３７．５ｍｇおよびビタミンＫ１を５ｍｇ、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（可溶化剤）（日光ケミカルズ株式会社製「ポリソルベート８０」：商品名ＴＯ−１０Ｍ）を２００ｍｇの割合で溶解し、注射用蒸留水を加えて全量を５ｍｌとした。
（iii）  上記（ｉ）で調製した液４ｍｌと上記（ii）で調製した液４ｍｌを加温混合し、それにプロピレングリコール（安定剤）２．０ｇを加えて溶解させ、この液にクエン酸を加えてｐＨを６．０に調整した後、注射用蒸留水を加えて全量を１０ｍｌとし、０．２２μｍのメンブランフィルターで濾過を行って、下記の表５に示す組成を有する脂溶性ビタミン含有水性製剤を調製した。
【００７４】
【表５】
2006187636.tif 000006
【００７５】
（３）  ポリプロピレン系樹脂６５質量部およびスチレン系エラストマー（ＪＳＲ社製「ダイナロン」）３５質量部の混合物からなる方形のシート（厚さ３００μｍ）を２枚重ね、シートの上部中央と下部中央に水性製剤を充填するためのポリプロピレン樹脂製の短管を配置した状態で方形シートの周縁部を１３０℃でヒートシールした。次いで、方形シートのほぼ中央の高さ位置で横方向に１０５℃でヒートシールを行って隔離手段を形成し、互いに連通可能に隔離された第１室と第２室を上下に有する一次容器を作製した。
（４）  上記（３）で得られた一次容器の第１室に、上記（１）で調製したビタミンＢ含有水性製剤５ｍｌを充填した後、その充填口を密封した。次に、該一次容器の第２室に、上記（２）で調製した脂溶性ビタミン含有水性製剤５ｍｌを充填した後、その充填口を密封した。
（５）  上記（４）で得られた水性製剤を充填した一次容器を、実質的に酸素の存在しない飽和水蒸気雰囲気中で、温度１１０℃で２０分間高圧蒸気滅菌を行った後、冷却した。
【００７６】
（６）  上記（５）で得られた加熱滅菌済みの一次容器を、上記（ｉ）のアルミニウム蒸着層を有する遮光性で且つ気体難透過性の積層フィルムを用いて製造した袋状の二次容器に、脱酸素剤（三菱瓦斯化学株式会社製「エージレス」；２００ｍｌの酸素吸収用）と共に封入して、高カロリー輸液剤への混注用総合ビタミン製剤としての二重包装容器にした。
【００７７】
《実施例４》
（１）  実施例３の（１）〜（５）と同様の操作を行って、一次容器の第１室にビタミンＢ１含有水性製剤が充填され、第２室に脂溶性ビタミン含有水性製剤が充填された加熱菌滅済みの一次容器を調製した。
（２）  上記（１）で得られた加熱菌滅済みの一次容器を、上記（ii）のアルミニウム蒸着層を有する遮光性で且つ気体難透過性の積層フィルムを用いて製造した袋状の二次容器に、脱酸素剤（三菱瓦斯化学株式会社製「エージレス」；２００ｍｌの酸素吸収用）と共に封入して二重包装容器にした。
【００７８】
《比較例４〜６》
（１）  実施例３の（１）〜（５）と同様の操作を行って、一次容器の第１室にビタミンＢ１含有水性製剤が充填され、第２室に脂溶性ビタミン含有水性製剤が充填された加熱滅菌済みの一次容器を製造した。
（２）  上記（１）で得られた加熱滅菌済みの一次容器を、上記した、アルミニウム蒸着層またはアルミニウム箔層を持たない積層フィルム（iii）（比較例４）、（iv）（比較例５）および（ｖ）（比較例６）を用いて同様に製造した袋状容器に、実施例３で用いたのと同じ脱酸素剤と共に封入して、高カロリー輸液剤への混注用総合ビタミン製剤としての二重包装容器にした。
【００７９】
《試験例２》
上記の実施例３〜４および比較例４〜６により得たそれぞれの二重包装容器について、一次容器の第１室に充填されているビタミンＢ１含有水性製剤中のビタミンＢ１の残存率を、試験例１と同様にして測定したところ、下記の表６に示すとおりであった。
【００８０】
【表６】
2006187636.tif 000007
【００８１】
上記の表６の結果から、ビタミンＢ１含有水性製剤を充填した一次容器を、脱酸素剤と共にアルミニウム蒸着層を有する気体難透過性フィルムからなる二次容器に封入して二重包装容器にした実施例３および実施例４では、アルミニウム蒸着層を持たないフィルムからなる二次容器に封入して二重包装容器にした比較例４〜５、およびアルミニウム蒸着層を持たず且つ気体透過性の高い積層フィルムからなる二次容器に封入して二重包装容器にした比較例６に比べて、ビタミンＢ１の残存率が高く、安定性に優れていることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本発明による場合は、ビタミンＢ１類含有水性製剤を、ビタミンＢ１類の分解や変質を防止しながら長期にわたって安定に保つことができるので、ビタミンＢ１類含有水性製剤の安定化方法として有用である。