(57)【要約】  【課題】溶出試験実行中にその途中経過を確認したい場合の操作が煩雑であり、しかも結果を出すまでに時間を要する。  【解決手段】試験中に表示している分析操作画面中に「スナップショット」ボタンを設け、このボタンがクリック操作されると（Ｓ１）、その時点で既にＬＣ分析が終了している溶出液サンプルを判別し（Ｓ２）そのクロマトグラムデータを読み出して各溶出液サンプル毎に溶出率を計算する（Ｓ３〜Ｓ５）。その後、同一試料についての溶出率に基づく溶出曲線を作成し（Ｓ６）、分析操作画面上に重ねて開いたウインドウ中に溶出率や溶出曲線を表示する（Ｓ７、Ｓ８）。これによって、簡単な操作で迅速に途中経過が確認できる。【選択図】  図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形製剤である試料を溶媒に溶解させるとともに予め決められたスケジュールでその溶出液をバイアルに採取する溶出処理部と、バイアルに採取された溶出液を成分分析する液体クロマトグラフと、該液体クロマトグラフで取得されたデータを処理して溶出率を算出するとともに同一試料に対する溶出率の時間経過を表す溶出曲線を作成するデータ処理部と、前記溶出処理部、液体クロマトグラフ及びデータ処理部を統括的に制御する制御部と、を含む液体クロマトグラフ溶出試験装置において、
a)一連の試験実行中にその途中経過を確認するために操作される操作手段と、
b)該操作手段による操作を受けると、試料と経過時間との組み合わせの中で、その時点で液体クロマトグラフによる分析が終了している組み合わせを判別する判別手段と、
c)前記分析が終了している組み合わせについてそのクロマトグラムデータを記憶手段から読み出してきて、それに基づいて前記各組み合わせに対する溶出率をそれぞれ算出する演算処理手段と、
d)前記操作手段の操作時点の表示画面の上に前記演算処理手段により求められた溶出率及び／又は溶出率から作成される試料毎の溶出曲線グラフを表示する表示制御手段と、
を備えることを特徴とする液体クロマトグラフ溶出試験装置。
【請求項２】
前記判別手段は、溶出試験の実行に先立って設定される、前記溶出処理部での溶出液の採取のタイミングを決めるための溶出試験スケジュールと、前記液体クロマトグラフでの成分分析を実行するバイアルの順序を決めるための分析スケジュールとに基づいて、前記操作手段による操作時点で液体クロマトグラフによる分析が終了しているバイアルを判別することを特徴とする請求項１に記載の液体クロマトグラフ溶出試験装置。
【請求項３】
前記操作手段は、分析操作のために表示されたウインドウ中に設けられた操作ボタンと、該操作ボタンをクリック操作するポインティングデバイスとを含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の液体クロマトグラフ溶出試験装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、内服用固形製剤についての試験法の１つである溶出試験を行うための液体クロマトグラフ溶出試験装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
溶出試験は、内服用固形製剤である医薬品の品質を一定水準に確保し、生物学的非同等性を防ぐことを図るための試験の１つであり、日本薬局方等にその試験方法が規定されている。こうした溶出試験を行う装置として、従来、試験対象である固形製剤を溶媒中に溶解させるとともにその溶出液を決まった時間経過毎に採取する溶出処理部と、採取された溶出液を成分分析する液体クロマトグラフとを組み合わせた液体クロマトグラフ溶出試験装置（以下、ＬＣ溶出試験装置と称す）が知られている（例えば特許文献１、非特許文献１など参照）。この装置では、液体クロマトグラフにより取得されたデータに基づいてクロマトグラムが作成されると、そのクロマトグラムに現れる対象成分のピーク情報（ピーク面積、ピーク高さ等）から溶出率が算出され、さらに１つの試料に対する時間経過に伴う溶出率をグラフ化することにより溶出曲線を作成することができる。
【０００３】
こうしたＬＣ溶出試験装置では、分析精度を向上させるために複数の同一種類の試料を並行して試験したり、或いは分析したい試料と標準試料とを並行して試験したりする必要がある。そのため、６個、８個、１２個というように同時に複数の試料の試験を行うことができる構成が採られている。こうした構成の場合、溶出処理部では決まった時間毎にほぼ同時に複数の試料の溶出液を採取することが可能であるが、液体クロマトグラフでは各溶出液の分析を１つずつ順番に行わざるをえない。即ち、溶出処理部での処理と液体クロマトグラフでの分析とは基本的に非同期で行われる。そこで、溶出処理部は各試料の溶出液をそれぞれバイアルに採取し、オートサンプラによりバイアルを順次選択して液体クロマトグラフに導入することで連続自動分析を行うようにしている。
【０００４】
こうした従来のＬＣ溶出試験装置において、例えば６個の試料について溶出開始から１時間毎に８時間経過までの溶出曲線を求めたい場合、オペレータはデータ処理／制御用のコンピュータで分析操作画面を開き、所定の試験条件などを設定して試験を開始させる。そして、全ての試料について８時間経過までのＬＣ分析が終了して、各試料についてそれぞれ８個のクロマトグラムのデータが記憶装置に格納された後、オペレータが分析操作画面を解析処理画面に切り替え、先に取得したクロマトグラムデータに基づく溶出率の計算や溶出曲線の作成を指示する。
【０００５】
一般に溶出試験には時間が掛かるため、その試験中、常にオペレータが装置を監視しているわけではない。しかしながら、試験の妥当性や作業ミスの有無などをチェックするために、試験途中でもその時点までの結果を知りたいような場合がある。こうした場合に、従来のＬＣ溶出試験装置では、オペレータが分析操作画面から解析処理画面に切り替える操作を行い、その解析処理画面上で所定の操作を行うことにより溶出率の計算や溶出曲線の作成などの処理を実行する必要があった。そのため、オペレータはすぐに結果を確認することができないのみならず、操作も煩雑であった。
【０００６】
【特許文献１】特開平５−８７８１９号公報
【非特許文献１】「医薬品の品質試験に島津高速液体クロマトグラフ  LC-VP溶出試験システム」島津アプリケーションニュース  No.L255、［Online］、株式会社島津製作所、［平成１６年１０月１５日検索］、インターネット〈URL: hthttp://www.an.shimadzu.co.jp/support/lib/an/9906/l255.pdf〉
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は上記課題を解決するために成されたものであり、その主たる目的は、試験途中であってもそれまでのＬＣ分析に基づく試験結果、即ち溶出率や溶出曲線を簡便に且つ迅速に確認することができるＬＣ溶出試験装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題を解決するために成された本発明は、固形製剤である試料を溶媒に溶解させるとともに予め決められたスケジュールでその溶出液をバイアルに採取する溶出処理部と、バイアルに採取された溶出液を成分分析する液体クロマトグラフと、該液体クロマトグラフで取得されたデータを処理して溶出率を算出するとともに同一試料に対する溶出率の時間経過を表す溶出曲線を作成するデータ処理部と、前記溶出処理部、液体クロマトグラフ及びデータ処理部を統括的に制御する制御部と、を含む液体クロマトグラフ溶出試験装置において、
a)一連の試験実行中にその途中経過を確認するために操作される操作手段と、
b)該操作手段による操作を受けると、試料と経過時間との組み合わせの中で、その時点で液体クロマトグラフによる分析が終了している組み合わせを判別する判別手段と、
c)前記分析が終了している組み合わせについてそのクロマトグラムデータを記憶手段から読み出してきて、それに基づいて前記各組み合わせに対する溶出率をそれぞれ算出する演算処理手段と、
d)前記操作手段の操作時点の表示画面の上に前記演算処理手段により求められた溶出率及び／又は溶出率から作成される試料毎の溶出曲線グラフを表示する表示制御手段と、
を備えることを特徴としている。
【発明の効果】
【０００９】
この発明に係るＬＣ溶出試験装置では、試験実行中であってその途中までの結果が知りたい場合に、オペレータが操作手段を操作すると、判別手段は、試料と経過時間との組み合わせの中で、その時点で液体クロマトグラフによる分析が終了している組み合わせを判別する。操作手段の一態様としては、分析操作のために表示されたウインドウ中に設けられた操作ボタンと、該操作ボタンをクリック操作するポインティングデバイスとを含む構成とすることができる。この構成によれば、操作手段による操作方法が理解し易く、実際の操作も簡単である。例えばＡ、Ｂ、Ｃの３個の試料の溶出液をｔ１，ｔ２，…，ｔ１０の各時刻で採取する場合であってＡ、Ｂ、Ｃの順序でＬＣ分析を行う場合、試料Ｂの時刻ｔ４での溶出液をＬＣ分析している途中で操作手段の操作が行われたものとすると、判別手段は、試料Ａ、Ｂ、Ｃの時刻ｔ１、ｔ２、ｔ３での溶出液と、試料Ａの時刻ｔ４での溶出液の合計１０個の組み合わせのＬＣ分析が終了したものと判断する。
【００１０】
具体的な一実施態様として、判別手段は、溶出試験の実行に先立って設定される、溶出処理部での溶出液の採取のタイミングを決めるための溶出試験スケジュールと、液体クロマトグラフでの成分分析を実行するバイアルの順序を決めるための分析スケジュールとに基づいて、操作手段による操作時点で液体クロマトグラフによる分析が終了しているバイアルを判別する構成とすればよい。
【００１１】
そして、上記のようにＬＣ分析終了済みの試料と経過時間との組み合わせが判別されると、演算処理手段はそれに対応したクロマトグラムデータをハードディスク等の記憶手段から読み出してきて、それに基づいて上記各組み合わせに対する溶出率をそれぞれ算出する。即ち、クロマトグラムから目的成分のピークを検出し、該ピークの高さや面積を求め、それらピーク情報から溶出率を計算する。上記例では、試料Ａについては時刻ｔ１、ｔ２、ｔ３、ｔ４の溶出率が、試料Ｂ及びＣについては時刻ｔ１、ｔ２、ｔ３の溶出率がそれぞれ求まることになる。表示制御手段は、操作手段の操作時点の表示画面の上に、上述の如く求められた溶出率やその溶出率から作成される試料毎の溶出曲線グラフを表示する。好ましくは、試験途中の結果を表示する別のウインドウを自動的に開いて、そのウインドウ中に溶出率や溶出曲線のグラフを表示すると、オペレータにとってわかりやすく、またこの表示を消したいときにウインドウを閉じればよいだけなので操作が簡単である。
【００１２】
以上のように、本発明に係るＬＣ溶出試験装置によれば、試験途中であっても任意の時点でオペレータが簡単な操作を行うことによって、その時点までに得られたデータに基づく溶出率や溶出曲線のグラフを画面上に表示させて視覚的に確認することができる。それによって、試料の試験結果の傾向を早い時期に知ることができ、例えば試験を継続することが無駄である又は不要である場合には試験を途中で打ち切ったり試験時間を延長したりする等の、適切な処置を採ることができる。また、溶出率の計算や溶出曲線の作成のために従来のような煩雑な操作・作業が不要になるので、オペレータの負担を軽減でき、経験の浅いオペレータでも熟練者と同様の作業を行うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明に係るＬＣ溶出試験装置の一実施例について図面を参照して説明する。
図１は本実施例によるＬＣ溶出試験装置の全体構成を示すブロック図、図２は溶出処理部の概略構成図、図３はオートサンプラ及び液体クロマトグラフの概略構成図である。
【００１４】
図１に示すように、このＬＣ溶出試験装置は、大別して、溶出処理部１と、オートサンプラ２と、液体クロマトグラフ（ＬＣ）分析部３と、制御部５、データ処理部６及びデータ記憶部７を含むパーソナルコンピュータ（ＰＣ）４と、ＰＣ４に付設された操作部８、表示部９とから成る。
【００１５】
図２に示すように、溶出処理部１において、保持台１０上には最大６個のベッセル１１が装填され、ベッセル１１に収容された液体を撹拌するためのバドル１２が各ベッセル１１中の液体に浸漬するように設けられている。また、各ベッセル１１中の液体に端部が浸漬するように設けられた吸液管１３が並行して送液ポンプ部１４に接続されている。送液ポンプは各吸入管毎に設けられ、その吐出口に接続された送液管１５はノズルアーム１６に固定された多連ノズル１７に接続されている。多連ノズル１７の下方にはバイアル保持台１８に保持されたバイアル１９が配置されており、多連ノズル１７から吐き出される液体は各バイアル１９内に収容される。なお、送液ポンプとしては蠕動式ポンプなどが使用される。
【００１６】
図３に示すようにＬＣ分析部３は、溶離液槽２１、送液ポンプ２２、インジェクタ２３、カラム２４、検出器２５を含む。送液ポンプ２２により溶離液槽２１から吸引された溶離液は一定流量で以てカラム２４に送られる。オートサンプラ２はバイアル１９に収容されている液体をニードル２６により吸引しインジェクタ２３に与え、インジェクタ２３はその所定量を溶離液の流れに注入する。溶離液に乗ってカラム２４に送り込まれた試料液はカラム２４を通過する間に成分分離され、時間的にずれてカラム２４から出て検出器２５に到達する。検出器２５は例えば分光光度計であって、到達した試料成分を順次検出する。この検出信号がＡ／Ｄ変換されてデータ処理部６へ送られる。オートサンプラ２では、上述したように溶出処理部１において多連ノズル１７から注入された液体が収容されたバイアル１９を適宜選択してその液体を吸引する。
【００１７】
次に、上記構成のＬＣ溶出試験装置の特徴的な動作について、図４〜図７を参照して説明する。図４は本装置において試験実行中に途中経過情報を出力（表示）する際の処理動作を示すフローチャート、図５はその動作の一例を説明するための概念図、図６はその動作で使用するスケジュールの一例を示す模式図、図７はその動作の際の表示画面の一例である。
【００１８】
ここでは一例として、６個のベッセル１１にそれぞれＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆの６種類の試料を投入して溶出試験を行う場合について説明する。試験の開始に先立って、オペレータは操作部８により各種の試験条件、分析条件を設定するが、その１つとして、図６（ａ）に示すような溶出試験スケジュールを設定する。溶出試験スケジュールは、溶出処理部１に対して、試験開始を起点（ｔ＝０）として溶出率を求めたい時刻、つまりはベッセル１１からの溶出液の採取のタイミングを設定するためのものである。図６（ａ）の例では、試験開始時点からの経過時間ｔ（時間）が０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１０であるときに溶出液の採取を実行するように指定されている。この例では、６種の試料に対し同時（ほぼ同時）に上記タイミングで一斉に溶出液の採取を行うようにしているが、試料毎に異なるタイミングで（つまり同時ではなく）溶出液を採取できるようにしてもよい。また、オペレータは図６（ｂ）に示すようなＬＣ分析スケジュールも設定する。ＬＣ分析スケジュールは、オートサンプラ２及びＬＣ分析部３に対して、ＬＣ分析の順序や注入量、カラム条件等を設定するためのものである。
【００１９】
ＬＣ分析スケジュール上では、分析順序としてバイアル番号を指定するのみであるが、実際には、各バイアル番号には図６（ｃ）に示すように各バイアルに採取された溶出液（以下、これをベッセル中の溶出液と区別するために溶出液サンプルと呼ぶこととする）を識別するための識別情報（ＩＤ）が付与される。即ち、この例では、ｎ＝１（ｔ＝０．５）で試料Ａのベッセル中の溶出液から採取された溶出液サンプルに対して[Ａ１]、ｎ＝２（ｔ＝１）で試料Ｂのベッセル中の溶出液から採取された溶出液サンプルに対して[Ｂ２]、ｎ＝３（ｔ＝１．５）で試料Ｃのベッセル中の溶出液から採取された溶出液サンプルに対して[Ｃ３]というように、各溶出液サンプルに対して[（試料名）ｎ]（試料名：Ａ〜Ｆ、ｎ＝１〜１０）と識別情報を与えることとする。上記のような溶出試験スケジュール及びＬＣ分析スケジュールが確定すると、この識別情報が例えばバイアル番号に対応付けて記憶される。したがって、ＬＣ分析スケジュールに記載されたいずれかの分析を実行している際に、その分析中のバイアル番号から上記識別情報を引き出すことにより、どの溶出液サンプルまでＬＣ分析が終了しているのかを即座に判別することができる。
【００２０】
溶出試験が開始されると、溶出処理部１は制御部５の制御の下に、溶出試験スケジュールに定められたタイミングで以て各ベッセル１１から溶出液を採取してそれぞれ異なるバイアル１９に注入する。即ち、図５（ａ）に示すように、ｔ＝０．５（ｎ＝１）のタイミングで[Ａ１]、[Ｂ１]、[Ｃ１]、[Ｄ１]、[Ｅ１]、[Ｆ１]なる識別番号を有する６個の溶出液サンプルが用意され、次にｔ＝１（ｎ＝２）のタイミングで[Ａ２]、[Ｂ２]、[Ｃ２]、[Ｄ２]、[Ｅ２]、[Ｆ２]なる識別番号を有する６個の溶出液サンプルが用意される。一方、オートサンプラ２はＬＣ分析スケジュールに定められた順序で、溶出液が収容されたバイアルから所定量の試料液を吸引してＬＣ分析部３に導入する。ＬＣ分析は１つずつ順番にしか行えないから、図５（ｂ）に示すように、識別番号が[Ａ１]である溶出液サンプルのＬＣ分析を実行し、その分析終了後に識別番号が[Ｂ１]である溶出液サンプルの分析を実行する、というように直列的に分析を実行してゆく。
【００２１】
一般に１回のＬＣ分析は短くても数分程度、長い場合には数十分又はそれ以上掛かるため、通常、ＬＣ分析部３の処理速度は溶出液サンプルが用意される速度よりも遅く、未分析の溶出液サンプルがオートサンプラ２に溜まってゆく。一方、逆の場合には、分析対象の溶出液サンプルが溶出処理部１で用意されるのをオートサンプラ２及びＬＣ分析部３が待つことになる。
【００２２】
こうした溶出試験の実行中にオペレータが途中までの溶出曲線の傾向などを確認したい場合、オペレータは表示部９に表示されている図７（ａ）に示すような分析操作画面３０中に配置されている「スナップショット」ボタン３１を操作部８のマウスでクリック操作する（ステップＳ１）。すると、この操作を受けた制御部５は、ＬＣ分析スケジュールを確認してその時点でＬＣ分析を実行しているバイアル番号から識別情報を引き出し、ＬＣ分析済みの溶出液サンプルの識別情報を取得する（ステップＳ２）。具体的には、例えばいま図５（ｂ）に示すように識別番号[Ｂ４]の溶出液サンプルのＬＣ分析実行中にスナップショットの実行が指示されたとすると、図５（ａ）に示すように識別番号[Ａ１]〜[Ｆ１]、[Ａ２]〜[Ｆ２]、[Ａ３]〜[Ｆ３]、及び[Ａ４]の１９個の溶出液サンプルの分析が終了していることが確認できる。
【００２３】
そこで、制御部５は上記１９個の溶出液サンプルに対してＬＣ分析を実行して取得したクロマトグラムデータをデータ記憶部７から順次読み出してきてデータ処理部６に渡し（ステップＳ３）、データ処理部６は各クロマトグラムに対して所定の演算処理を実行することにより溶出率を算出する（ステップＳ４）。そして、クロマトグラムデータの読み出しが終了したか否かを判定し（ステップＳ５）、終了していなければステップＳ３へ戻って次のクロマトグラムデータの読み出しを実行する。
【００２４】
上記１９個の溶出液サンプルの全てについて溶出率がそれぞれ求まったならば、次にデータ処理部６は同一試料に対する溶出率を時間経過の順に並べて溶出曲線を作成する（ステップＳ６）。この例では、試料Ａについてはｎ＝１〜４の４点の溶出率に基づく溶出曲線が、試料Ｂ〜Ｆについてはそれぞれｎ＝１〜３の３点の溶出率に基づく溶出曲線が作成される。制御部５は図７（ｂ）に示すように、表示部９の画面上に表示されている分析操作画面３０の上に重ねてスナップショット結果表示ウインドウ３２を自動的に開く（ステップ７）。そして、このウインドウ３２中に上記のように求まった溶出率や溶出曲線のグラフを表示する（ステップＳ８）。これによって、オペレータはその時点までの溶出率や溶出曲線をすぐに確認することができる。
【００２５】
なお、上記実施例ではスナップショット実行が指示されてから溶出率の計算を開始していたが、その場合、試験開始から時間が経過するほどスナップショット実行の指示から実際に結果が表示されるまでに掛かる時間が長くなる。そこで、或る溶出液サンプルのクロマトグラムデータが取得される毎にバックグラウンドで溶出率の計算を実行してその結果を記憶しておき、スナップショットの実行が指示されると、既に計算されている溶出率を読み出してきてそれを集めて溶出曲線を作成するようにしてもよい。これにより、結果が表示されるまでの待ち時間を大幅に短縮することができる。
【００２６】
なお、上記実施例は本発明の一例にすぎず、本発明の趣旨の範囲で適宜変更、修正、追加等を行っても本願特許請求の範囲に包含されることは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】本発明の一実施例であるＬＣ溶出試験装置の全体構成を示すブロック図。
【図２】本実施例のＬＣ溶出試験装置における溶出処理部の概略構成図。
【図３】本実施例のＬＣ溶出試験装置におけるオートサンプラ及び液体クロマトグラフの概略構成図。
【図４】本実施例のＬＣ溶出試験装置において試験実行中に途中経過情報を出力する際の処理動作を示すフローチャート。
【図５】図４の処理動作の一例を説明するための概念図。
【図６】図４の処理動作で使用するスケジュールの一例を示す模式図。
【図７】図４の処理動作の際の表示画面の一例を示す図。
【符号の説明】
【００２８】
１…溶出処理部
２…オートサンプラ
３…ＬＣ分析部
４…パーソナルコンピュータ
５…制御部
６…データ処理部
７…データ記憶部
８…操作部
９…表示部
１０…保持台
１１…ベッセル
１２…バドル
１３…吸液管
１４…送液ポンプ部
１５…送液管
１６…ノズルアーム
１７…多連ノズル
１８…バイアル保持台
１９…バイアル
２１…溶離液槽
２２…送液ポンプ
２４…カラム
２５…検出器
２６…ニードル
３０…分析操作画面
３１…「スナップショット」ボタン
３２…スナップショット結果表示ウインドウ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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