(57)【要約】      （修正有）【課題】慢性Ｃ型肝炎感染症の処置のためのキットの提供。【解決手段】Ｃ型肝炎処置に有効なリバビリン及び下記式に示すＰＥＧ−ＩＦＮ−αコンジュゲートを含むキットであり、慢性Ｃ型肝炎感染症患者に投与して使用する。2006160759.tif 000005（式中、Ｒ及びＲ´は、メチルであり、Ｘは、ＮＨであり、そしてｎ及びｎ´は、互いに独立してか又は両者ともに、４２０又は５２０である。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性Ｃ型肝炎感染症の処置のための医薬品の製造のための、リバビリンと合わせたＰＥＧ−ＩＦＮ−αコンジュゲートの使用。
【請求項２】
ＰＥＧ−ＩＦＮ−αコンジュゲートの量が、１週間当たり約３３〜５４０μgである、請求項１記載の使用。
【請求項３】
リバビリンの量が、毎日４００〜１２００mgである、請求項１記載の使用。
【請求項４】
ＰＥＧ−ＩＦＮ−αコンジュゲートが、下記式：
【化１】
2006160759.tif 000004
（式中、Ｒ及びＲ′は、メチルであり、Ｘは、ＮＨであり、そしてｎ及びｎ′は、独立してか又は両者ともに４２０又は５２０のいずれかである）
を有するＰＥＧ−ＩＦＮ−α２Ａコンジュゲートである、請求項１〜３のいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
慢性Ｃ型肝炎処置に有効な、リバビリンの量と合わせたＰＥＧ−ＩＦＮ−αコンジュゲートの量を投与することを含む、慢性Ｃ型肝炎感染症を処置するための方法。
【請求項６】
該方法において投与されるＰＥＧ−ＩＦＮ−αコンジュゲートの量が、１週間当たり約３３〜５４０μgである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
該方法において投与されるリバビリンの量が、毎日４００〜１２００mgである、請求項５記載の方法。
【請求項８】
投与されるＰＥＧ−ＩＦＮ−αコンジュゲートが、請求項４と同義のＰＥＧ−ＩＦＮ−α２Ａコンジュゲートである、請求項５〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
慢性Ｃ型肝炎感染症の処置のためのＰＥＧ−ＩＦＮ−αコンジュゲート及びリバビリンの使用。
【請求項１０】
上記に記載されているとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎処置に有効な、リバビリン（Ribavirin）と合わせたＰＥＧ−ＩＦＮ−αコンジュゲートの量を用いる慢性Ｃ型肝炎感染症の処置の分野に関する。
【０００２】
インターフェロン（ＩＦＮｓ）は、抗ウイルス性、抗増殖性及び免疫調節活性を有する、天然に存在するタンパク質である。インターフェロンの４種の異なるクラスがヒトに存在することが知られている（Pestka et al. (1987) Ann. Rev. Biochem. 56, 727-777 and Emanual & Pestka (1993) J. Biol. Chem. 268, 12565-12569）。ＩＦＮαファミリーは、刺激された末梢血白血球（Pestka et al., loc. cit.; Havell et al. (1975) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72, 2185-2187; Cavalieri et al. (1977) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74, 3287-3291）、及びリンパ芽球と骨髄芽球細胞系（Familletti et al. (1981) Antimirob. Agents. Chemother. 20, 5-9）によって産生されるＩＦＮの主なクラスを示す。ＩＦＮαの抗ウイルス活性は、ウイルスそれ自体への直接的な影響によるのみならず、ウイルス感染に対する防御という意味では、それらの標的細胞の活性によって達成される。インターフェロンは、癌腫へ影響を及ぼすことができ、そして例えば、マクロファージ及びＮＫ細胞を活性化し、そして細胞膜の種々の免疫学的に有意な構成の発現を強化することを主要部とする免疫系に影響することができる。インターフェロンｃＤＮＡの調製及びその直接的な発現の詳細は、特にE. coliにおいて、多くの刊行物が提示されている。したがって、例えば、インターフェロンリコンビナントの調製は、例えば、Nature 295 (1982), 503-508、Nature 284 (1980), 326-320、Nature 290 (1981), 20-26, Nucleic Acids Res. 8 (1980), 4057-4074、同じく欧州特許３２１３４、４３９８０及び２１１１４８から既知である。
【０００３】
慢性Ｃ型肝炎感染症の処置におけるＩＦＮ−α及びリバビリンの併用療法が提唱されているが（欧州特許出願７０７８５５）、この処置は常に有効ではない。
【０００４】
したがって、ＰＥＧ−ＩＦＮ−αコンジュゲート及びリバビリンの併用療法はＩＦＮ−α及びリバビリンの併用療法に比べてより有効であることができる。
【０００５】
ＩＦＮ−αの場合は、ＰＥＧ化が循環半減時間及び血漿滞留時間を増加させ、免疫原性を減少させ、クリアランスが低下しそしてインビボの活性が増加することが認められている。
【０００６】
したがって、本発明は、慢性Ｃ型肝炎感染症の処置のための医薬品の製造のためのリバビリンと組み合わせたＰＥＧ−ＩＦＮ−αコンジュゲートの使用を提供する。更に、本発明は、慢性Ｃ型肝炎処置に有効な、リバビリンの量と合わせたＰＥＧ−ＩＦＮ−αコンジュゲートの量を投与することを含むような処置の必要な患者における慢性Ｃ型肝炎を処置するための方法を提供する。
【０００７】
ここで用いる用語“ＰＥＧ−ＩＦＮ−αコンジュゲート”は、あらゆる天然物質（例えば、白血球、繊維芽細胞、リンパ球）に由来するＩＦＮ−α又はそれらに由来する物質（例えば、細胞系）、あるいはリコンビナントＤＮＡ技術で調製されたものを包含する。ＩＦＮαのクローニング及びその直接的発現の詳細は、特にE. coliにおいて、多くの刊行物が提示されている。リコンビナントＩＦＮαの調製は、例えば、Goeddel et al. (1980) Nature 284, 316-320 and (1981), Nature 290, 20-26、及び欧州特許３２１３４、４３９８０及び２１１１４８から既知である。ＩＦＮαＩ、ＩＦＮα２のようなＩＦＮαの多くのタイプ、そして更にＩＦＮα２Ａ、ＩＦＮα２Ｂ、ＩＦＮα２Ｃ及びＩＦＮαII（ＩＦＮαIIすなわちω−ＩＦＮも表す）を含むがこれらに限定されないそれらのサブタイプがある。用語“ＩＦＮα”はAmgenから入手可能なコンセンサスＩＦＮαIIあるいは天然及び／又はリコンビナントＩＦＮαの混合物も包含する。ＩＦＮαＡの使用が好ましい。ＩＦＮαＡの製造は、欧州特許４３９８０及び２１１１４８に記載されている。
【０００８】
ＩＦＮ−αを、（置換又は非置換の）ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコールのようなポリマーと結合させ、ＰＥＧ−ＩＦＮ−αコンジュゲートを形成させる。結合は、当該技術で既知の種々のリンカーによって、特に欧州特許出願０５１０３５６、５９３８６８及び８０９９９６によって行うことができる。好ましくはポリエチレングリコールである、ポリマーの分子量は、３００〜７０，０００ダルトンの範囲であってよく、そして１個以上の、好ましくは１〜３個のポリマーをＩＦＮ−αに結合させることができる。好ましいＰＥＧ−ＩＦＮ−αコンジュゲートは、下記式
【０００９】
【化２】
2006160759.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒ及びＲ′は、メチルであり、Ｘは、ＮＨであり、そしてｎ及びｎ′は、互いに独立してか又は両者ともに、４２０又は５２０である。）
で示される。
【００１１】
リバビリン、すなわち１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミドは、メルクインデックス第１１版に、化合物番号８１９９として記載されている。その製造及び製剤は、米国特許４，２１１，７７１に記載されている。
【００１２】
本発明によれば、ＰＥＧ−ＩＦＮ−αコンジュゲート及びリバビリンは、合わせた量で慢性Ｃ型肝炎を患っている患者に投与され、ＡＬＴの上昇、抗ＨＣＶ抗体試験陽性、ＨＣＶ−ＲＮＡテスト陽性によって証明されるようなＨＣＶの存在、慢性肝疾患及び幹細胞傷害という臨床的徴候を包含する慢性Ｃ型肝炎の徴候及び症状を除去するか又は少なくとも徴候及び症状の１つ以上を緩和する。
【００１３】
本発明の併用療法の実効のためのＰＥＧ−ＩＦＮ−αの投与量は、１又は２週間毎の投与において、体重に関係なく、１週当たり約３３〜５４０マイクログラムである。
【００１４】
本発明を実行するためのリバビリンの投与量は、１週間当たり少なくとも５日、好ましくは１週間当たり７日で、１日当たり約４００〜１２００mgである。したがって、４０〜１５０kgの体重の患者を想定すると、投与量の範囲は、１日当たり体重１kg当たり１０〜３０mgである。より具体的な実施態様では、リバビリンの１日用量は、８００〜１２００mgである。この１日用量は、単回投与で１日１回、又は１日当たり２回か３回に分割して投与することができる。好ましくはリバビリンの１日用量は１日当たり２回の分割用量で投与する。
【００１５】
本発明によると、リバビリンをＰＥＧ−ＩＦＮ−αコンジュゲートと合わせて患者に投与する、すなわち、ＰＥＧ−ＩＦＮ−αコンジュゲート投与量を、患者がリバビリン投与を服用した時間と同一か又は異なる期間中に投与する。本発明の実施態様においては、少なくともリバビリンの１日用量を、ＰＥＧ−ＩＦＮ−αの少なくとも１回投与量として同一週内に投与する。より具体的な実施態様においては、リバビリン投与の多数を、１回以上のＰＥＧ−ＩＦＮ−α投与として同一週内に投与する。別の具体的な実施態様においては、リバビリン投与の全部又は実質的に全部を、１回以上のＰＥＧ−ＩＦＮ−α投与として同一週内に投与する。現在のところは、ＰＥＧ−ＩＦＮ−αコンジュゲート製剤は、経口的に投与した場合には有効でなく、したがって好ましいＰＥＧ−ＩＦＮ−αコンジュゲートの投与方法は、非経口、好ましくは、皮下注射（ｓｃ）又は筋肉内（ｉｍ）注射によってである。ＰＥＧ−ＩＦＮ−αコンジュゲートの非経口的投与と組み合わせて、リバビリンを、カプセル又は錠剤形態で経口的に投与してもよい。もちろん、将来入手可能になるような、両医薬品の他のタイプの投与は、鼻内スプレーによる、経皮的な、座薬による、徐放投与形態等による等が予想される。投与のあらゆる形態は、適切な投与量が活性成分を破壊することなく送達する限りは有効である。
【００１６】
処置の有効性は、単独療法及び／又はＩＦＮ−α及びリバビリンの併用療法に対する併用療法の管理された臨床試験によって測定することができる。慢性Ｃ型肝炎の徴候及び症状の除去における併用療法の有効性及び副作用の頻度及び重症度を、以前のＩＦＮ−α単独療法及び／又はＩＦＮ−α及びリバビリンの併用療法と比較する。慢性Ｃ型肝炎感染症に罹患している３集団が評価に関連する。３つの患者集団、すなわち、
１．予め処置されていない患者、
２．予めＩＦＮ−α及び／若しくはリバビリン又はあらゆる他の薬剤で処置され、そしてそれ以降再発した患者、
３．ＩＦＮ−α及び／若しくはリバビリン又はあらゆる他の薬剤を用いる以前の処置で非反応性であった患者
の１つだけか又は３つ全てのいずれかを組み合わせて研究する。
【００１７】
併用療法の有効性を、上記の慢性肝炎の徴候及び症状が軽減された程度によって判定した。
【実施例】
【００１８】
実施例
慢性Ｃ型肝炎ウイルス感染（ＣＨＣ）の処置のための、ペギル化インターフェロンα２Ａ及びリバビリンとＲＥＢＥＴＲＯＮ（登録商標）とを比較する、フェーズIII、無作為化、多施設の有効性及び安全性試験。
本試験の第一の目的は、ＣＨＣの処置において、ＰＥＧ−ＩＦＮ−α２Ａ及びリバビリンの組合わせの有効性及び安全性を、ＲＥＢＥＴＲＯＮ〔イントロンＡ（Intron A）＋レベトール（Rebetol）（Schering / ICNブランドのリバビリン）〕と比較することである。同数の患者（３３０人）にＰＥＧ−ＩＦＮ−α２Ａ及びリバビリンの組合わせ又はＲＥＢＥＴＲＯＮのいずれかを４８週間投与した。患者の第３の集団（１６５人）には、ＰＥＧ−ＩＦＮ−α２Ａに加えてプラシーボを投与した。単独療法枝は、ＰＥＧ−ＩＦＮ−α２Ａ併用枝との安全性及び有効性の比較用に用意した。
【００１９】
イントロンＡの用量は、０．５ml溶液中の３Mio.であり、４８週間、１週間当たり３回皮下に投与した。
【００２０】
ＰＥＧ−ＩＦＮ−α２Ａの用量は、１８０μgであり、リバビリン又はプラシーボと組み合わせて４８週間、１週間当たり１回皮下に投与した。
【００２１】
リバビリン及びレベトールの用量は、体重を基準として、分割した用量で１日当たり１０００mg又は１２００mgである。７５kg未満の体重の患者には１日当たり１０００mg（朝に４００mgそして夕方に６００mg）を投与し、一方７５kg以上の体重の患者には１日当たり１２００mg（朝に６００mgそして夕方に６００mg）を投与した。
【００２２】
第一の有効性パラメーターは、無処置追跡調査期間の終わりの時点における、合わせた、持続性のウイルス学的〔例えば、ＡＭＰＬＩＣＯＲ（登録商標）ＰＣＲアッセイ（感度≧１００コピー／mL）〕及び生物学的（血清ＡＬＴ濃度の正常化）応答である。応答者とみなされるべき患者は、６８及び７２週の両方で正常血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）活性を有しそして７２週においてウイルスが検出不可能でなければならない。
【００２３】
安全性評価を、基本として１、２、４、６及び８週次いでその後処置期間４８週までの間中、４週間毎に、スクリーニングの期間に行った。安全性評価を続く２４週間の追跡調査期間の間中継続させた。安全性の測定は、有害事象、生命徴候及び臨床検査同じく用量調節の集計、及び安全性又は耐容性の理由による処置からの早期退薬を包含する。
【００２４】
以前にあらゆる形態のＩＦＮ−α２Ａ又はリバビリンを処置されていない、ＣＨＣを有する１８歳以上の男性及び女性患者が患者集団を構成する。患者は、定量可能なＨＣＶ−ＲＮＡ、持続的異常ＡＬＴ及びＣＨＣを構成する１２月以内の肝生検を有さなくてはならない。他の形態の肝疾患、貧血、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、肝細胞癌、既存の重篤な鬱病若しくは他の精神医学的疾患、心臓疾患、腎臓疾患、てんかん傷害、又は重篤な網膜症を有する患者を除外した。
【００２５】
治験の処置部分（４８週間）の前に、３５日までのスクリーニング期間（最初のスクリーニング評価から最初のテストドラッグの投与までの時間）が先行する。全ての適格基準を満足する患者を３つの処置計画の１つに無作為に割り当てた。
【００２６】
〔基線と比べたそのＨＣＶ−ＲＮＡ力価の少なくとも１記録１０単位の減少、又は基線と比べたその血清ＡＬＴ少なくとも５０％の減少（又は正常化）のいずれかとして定義される〕１週間１２応答を示さない全ての群の患者は、処置を中止し、そして非応答者と判断した。ＨＣＶ−ＲＮＡ（＜１００コピー／mL）又はＡＬＴの正常化のいずれかを示さない場合は、週１２の応答の定義を満たす患者の処置を中止した。処置を中止した患者はその後安全性だけを続けた。週１２及び２４応答基準を満たす全ての患者を４８週間処置した。第一の有効性パラメーターは、処置をしない過観察期間（２４週間）の終わりの時点における合わせたウイルス学的及び生化学的応答（ＨＣＶ−ＲＮＡ＜１００コピー／mL及びＡＬＴ正常化）である。
【００２７】
現在のところ既知の持続性ウイルス学的応答は、イントロンＡ及びレベトールの併用療法に値し、そして４８週間ＰＥＧ−ＩＦＮ−α２Ａ単一療法に値する持続性ウイルス学的応答を評価し、そしてリバビリンを加えたＰＥＧ−ＩＦＮ−α２Ａを下記に要約した：
【００２８】
【表１】
2006160759.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成18年2月2日(2006.2.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リバビリン及びＰＥＧ−ＩＦＮ−αコンジュゲートを含む、慢性Ｃ型肝炎感染症の処置のためのキット。
【請求項２】
ＰＥＧ−ＩＦＮ−αコンジュゲートの量が、１週間当たり３３〜５４０μgである、請求項１記載のキット。
【請求項３】
リバビリンの量が、毎日４００〜１２００mgである、請求項１記載のキット。
【請求項４】
リバビリン及びＰＥＧ−ＩＦＮ−α２Ａコンジュゲートを含む、慢性Ｃ型肝炎感染症の処置のためのキット。
【請求項５】
請求項４の式を有するリバビリン及びＰＥＧ−ＩＦＮ−α２Ａコンジュゲートを含む、慢性Ｃ型肝炎感染症の処置のためのキット。
【外国語明細書】
1. Title of the Invention
2006160759.tif 000006
2. Detailed Description of the Invention
2006160759.tif 000007
2006160759.tif 000008
2006160759.tif 000009
2006160759.tif 000010
2006160759.tif 000011
2006160759.tif 000012
2006160759.tif 000013
1. Claims
2006160759.tif 000014
1. Abstract
2006160759.tif 000015
2. Representative Drawing
None