(57)【要約】【課題】高温保存時に低融点物質の沁み出しや粉粒体の凝集が無く、更に打錠により錠剤を製してもスティッキング等の打錠障害が無い低融点薬物含有粉粒体を提供する。また、当該低融点薬物含有粉粒体を一般的な造粒機と流動層乾燥機を用いた、小量多品種で生産性の良い製造方法で提供する。【解決手段】融点が３０℃以上かつ８０℃以下である低融点薬物、及び吸着担体を含有する混合粉体を造粒することによって得られる造粒物を、流動層乾燥機を用いて融点以上の給気温度で流動することによって得られる、低融点薬物含有粉粒体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
融点が３０℃以上かつ８０℃以下である低融点薬物及び吸着担体を含有する混合粉体を造粒することによって得られる造粒物を、融点以上の温度で流動させることによって得られる、低融点薬物含有粉粒体。
【請求項２】
粒径が７５μm以下である造粒物の割合が、造粒物全体量１質量部に対して０．５質量部以下である造粒物を、融点以上の温度で流動させることによって得られる、請求項１に記載の低融点薬物含有粉粒体。
【請求項３】
吸着担体の比表面積が１００ｍ2／ｇ以上である請求項１又は２に記載の低融点薬物含有粉粒体。
【請求項４】
融点が３０℃以上かつ８０℃以下である低融点薬物が、比表面積１００ｍ2／ｇ以上の吸着担体に吸着している造粒物からなる、低融点薬物含有粉粒体。
【請求項５】
低融点薬物１質量部に対して吸着担体０．２〜５質量部を含有することを特徴とする請求項１〜４いずれかに記載の低融点薬物含有粉粒体。
【請求項６】
吸着担体が軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、水酸化アルミナマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選ばれる１または２以上である請求項１〜５いずれかに記載の低融点薬物含有粉粒体。
【請求項７】
湿式造粒法によって造粒された請求項１〜６いずれかに記載の低融点薬物質含有粉粒体。
【請求項８】
低融点薬物がユビデカレノンである請求項１〜７いずれかに記載の低融点薬物含有粉粒体。
【請求項９】
融点が３０℃以上かつ８０℃以下である低融点薬物、及び吸着担体を含有する混合粉体を造粒することによって得られる造粒物を、融点以上の温度で流動させることによって得られる、低融点物質含有粉粒体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は低融点薬物を含有する粉粒体に関し、さらに詳しくは、高温保存時に低融点物質の沁み出しや粉粒体の凝集が無く、更に打錠により錠剤を製してもスティッキング等の打錠障害が無い低融点薬物含有粉粒体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
融点が３０℃以上かつ８０℃以下である低融点薬物を製剤にした場合、融点以上の高温保存時に薬物が溶融し、著しく品質を損なうという問題がある。すなわち散剤や顆粒剤では薬物の溶融による凝集が発生し、錠剤では薬物の溶融による染み出し、斑点といった問題が生じる。また低融点薬物を含有した錠剤を打錠機を用いて製造する場合、打錠機で発生する熱により低融点薬物が溶融し、臼杵面に付着する（スティッキング）といった問題が生じる。
【０００３】
以上の問題を解決するために、様々な試みが行われている。
【０００４】
例えば、低融点薬物のユビデカレノンを有機溶媒に溶解し、軽質無水ケイ酸等の吸着担体と練合したのち乾燥して、低融点薬物含有粉粒体を製造している（特許文献１，２及び３参照）。しかしこの方法では低融点薬物を溶解するために多量の有機溶媒を使用するという問題及び、当該薬物の融点以下となる温度で乾燥するために、乾燥に長時間を要するという問題があった。
【０００５】
また、低融点薬物のユビデカレノンの乳化液を噴霧乾燥することにより、低融点薬物含有粉粒体を製造する方法も行われている（特許文献４参照）。しかし噴霧乾燥法は装置が非常に大きく、その洗浄作業に多大な時間を必要とするため、特に多品種小量生産の医薬品業界では生産効率が悪く好ましくない。
【０００６】
更に、低融点物質のマクロゴールと乳糖等の賦形剤を、流動層乾燥機を用いて融点以上の給気温度で流動することによって顆粒を得る方法が開示されている（特許文献５参照）。しかしこの方法では流動層乾燥機内（目皿板、壁、バグフィルター等）も融点以上の温度になるため、低融点薬物が容器に付着し、含量の低下や連続運転困難といった問題が生じる。
【０００７】
近年、低融点薬物のユビデカレノンと軽質無水ケイ酸等の吸着担体を混合し、粉砕することにより低融点薬物含有粉粒体を製造する方法が開示されている（特許文献６参照）。しかしこの方法では、吸着していないユビデカレノン粉末が粉粒体中に存在するため、長時間の連続打錠によって臼杵面への付着（スティッキング）が生じる。
【０００８】
【特許文献１】特開昭５５−１４７２１９号公報
【特許文献２】特開昭５６−１４５２１４号公報
【特許文献３】特開昭５８−９２６０９号公報
【特許文献４】特開昭５６−１０３１０９号公報
【特許文献５】特開昭５８−２１４３３３号公報
【特許文献６】特開平２００４−１２３５９４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は低融点薬物を含有する粉粒体に関し、さらに詳しくは、高温保存時に低融点物質の沁み出しや粉粒体の凝集が無く、更に打錠により錠剤を製してもスティッキング等の打錠障害が無い、長時間連続して打錠することが可能な低融点薬物含有粉粒体を提供する。
【００１０】
更には噴霧乾燥法に使用されるような大型の装置を使用することなく、一般的な造粒機と流動層乾燥機を用いて小量多品種で生産することが可能な、生産性の良い製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らはかかる課題を解決するべく鋭意検討した結果、低融点薬物と吸着担体を粉末の状態で混合し、一般的な造粒法で造粒した後に、流動層乾燥機を用いて融点以上の給気温度で流動させることにより、低融点薬物が吸着された低融点薬物含有紛粒体を得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち本発明は以下のとおりである。
（１）融点が３０℃以上かつ８０℃以下である低融点薬物及び吸着担体を含有する混合粉体を造粒することによって得られる造粒物を、融点以上の温度で流動させることによって得られる、低融点薬物含有粉粒体。
（２）粒径が７５μm以下である造粒物の割合が、造粒物全体量１質量部に対して０．５質量部以下である造粒物を、融点以上の温度で流動させることによって得られる、上記（１）に記載の低融点薬物含有粉粒体。
（３）吸着担体の比表面積が１００ｍ２／ｇ以上である上記（１）又は（２）に記載の低融点薬物含有粉粒体。
（４）融点が３０℃以上かつ８０℃以下である低融点薬物が、比表面積１００ｍ２／ｇ以上の吸着担体に吸着している造粒物からなる、低融点薬物含有粉粒体。
（５）低融点薬物１質量部に対して吸着担体０．２〜５質量部を含有することを特徴とする上記（１）〜（４）いずれかに記載の低融点薬物含有粉粒体。
（６）吸着担体が軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、水酸化アルミナマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選ばれる１または２以上である上記（１）〜（５）いずれかに記載の低融点薬物含有粉粒体。
（７）湿式造粒法によって造粒された上記（１）〜（６）いずれかに記載の低融点薬物質含有粉粒体。
（８）低融点薬物がユビデカレノンである上記（１）〜（７）いずれかに記載の低融点薬物含有粉粒体。
（９）融点が３０℃以上かつ８０℃以下である低融点薬物、及び吸着担体を含有する混合粉体を造粒することによって得られる造粒物を、融点以上の温度で流動させることによって得られる、低融点物質含有粉粒体の製造方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明により、高温保存時に低融点物質の沁み出しや粉粒体の凝集が無く、更に打錠により錠剤を製してもスティッキング等の打錠障害が無い、長時間連続して打錠することが可能な低融点薬物含有粉粒体を得ることに成功した。
【００１４】
更に、本発明の製造方法であれば、噴霧乾燥法に使用されるような大型の装置を使用しなくても、一般的な造粒機と流動層乾燥機を用いて製造することが可能となるため、小量多品種の生産が可能となり、生産性の良い製造が可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明において、低融点薬物とは常温では固体であり、融点が３０℃〜８０℃のものである。具体的にはニコチン酸トコフェロール（融点３８℃）、ユビデカレノン（融点４８℃）、コハク酸トコフェロール（融点７５℃）、イブプロフェン（融点７５℃）、グアイフェネシン（融点８０℃）等がある。
【００１６】
本発明における吸着担体とは、表面に他物質を吸着させることができる物質であり、製剤の製造に一般的に用いられているものであれば特に制限はないが、比表面積が１００ｍ２／ｇ以上である微粒子状又は多孔性の物質が好ましい。具体的には軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、水酸化アルミナマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を挙げることができる。これらの吸着担体は、市販のものを使用しても良く、好ましいものとしては、例えば、比表面積が１００ｍ２／ｇ以上である、アエロジル１３０，１５０，２００，３００，３８０（日本アエロジル社製）、アドソリダー１０１，１０２（フロイント産業社製）、カープレックス＃６７，＃８０（塩野義製薬社製）、フローライトＲＥ（エーザイ社製）、ノイシリンＵＦＬ２（富士化学社製）等を挙げることができる。吸着担体の配合量は低融点薬物１質量部に対して０．２〜５質量部が好ましい。なお「比表面積」とはＢＥＴ法で測定したものである。
【００１７】
本発明の低融点薬物含有粉粒体としては、例えば、低融点薬物及び吸着担体を含有する混合粉体を造粒し、得られた造粒物を融点以上の温度で流動することによって得られた造粒物が挙げられる。更に低融点薬物含有粉粒体は、当該造粒物を整粒、粗砕、粉砕等した粉体であってもよいし、粉体と造粒物を混合物であってもよい。
【００１８】
本発明の低融点薬物含有粉粒体の製造は、特に制限されるものではないが、例えば、低融点薬物及び吸着担体を混合して粉砕して混合粉体とした後、これを造粒し、得られた造粒物を、流動層乾燥機を用いて融点以上の給気温度で流動することによって製造することができる。具体的な製造方法は、実施例に記載の通りである。
【００１９】
ここで、造粒法は一般的な造粒方法を用いることができるが、未造粒の微粉末が少ない方が本発明に適しており、湿式造粒法が好ましい。特に吸着担体を配合した混合粉体の造粒法としては、練合造粒法、攪拌造粒法、押し出し造粒法が好ましい。
融点以上の温度で流動させる前の造粒物中に粒径７５μm以下の造粒物が、造粒物全体量１質量部に対して０．５質量部以下である場合には、所望の効果を得ることができるが、特に０．０５質量部以下であることが好ましい。
【００２０】
流動層乾燥機は下方から吹き上げる熱風に粉体を浮遊させて乾燥させるものである。この熱風により低融点薬物を溶融し、吸着担体に吸着させることができる。給気温度は薬物の融点の１０℃以上が好ましい。
【００２１】
また、本発明の効果を損なわない範囲で、低融点薬物以外の有効成分及び添加剤を加えることができる。例えば、アセンヤク末、アマチャ末、アロエ末、ウイキョウ末、エイジツ末、オウゴン末、オウバク末、オウレン末、オンジ末、カッコン末、カノコソウ末、カンゾウ末、キキョウ末、クジン末、ケイヒ末、ゲンチアナ末、ゲンノショウコ末、コウジン末、コウブシ末、コウボク末、ゴオウ末、ゴミシ末、サイコ末、サイシン末、サンキライ末、サンシシ末、サンショウ末、サンヤク末、ジオウ末、ジキタリス末、シャクヤク末、シュクシャ末、ショウキョウ末、セネガ末、センキュウ末、センナ末、センブリ末、ソウジュツ末、ソヨウ末、ダイオウ末、タイソウ末、タクシャ末、チクセツニンジン末、チョウジ末、チョレイ末、チンピ末、トウガラシ末、トウキ末、トウニン末、トコン末、トラガント末、ニガキ末、ニンジン末、ビャクジュツ末、ブクリョウ末、ボウイ末、ボタンピ末、ボレイ末、ヨクイニン末、リュウタン末などの生薬末、ウイキョウ油、カンゾウエキス、キキョウ流エキス、ケイヒ油、チョウジ油、ベラドンナエキス、ロートエキスなどの生薬抽出物、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−塩酸ヒスチジン、アスコルビン酸、アスピリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、アセトアミノフェン、アミノエチルスルホン酸、アルジオキサ、イソプロピルアンチピリン、ウルソデオキシコール酸、エテンザミド、エルゴカルシフェロール、オクトチアミン、カフェイン、グアヤコールスルホン酸カリウム、グリチルリチン酸二カリウム、コレカルシフェロール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、サリチルアミド、シアノコバラミン、ジブロフィリン、スクラルファート、セミアルカリプロティナーゼ、タンニン酸アルブミン、タンニン酸ベルベリン、チアミンジスルフィド、テオフィリン、デヒドロコール酸、トラネキサム酸、ニコチン酸アミド、ノスカピン、パルミチン酸レチノール、パントテン酸カルシウム、ビオチン、ピコスルファートナトリウム、ビサコジル、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ヒベンズ酸チペピジン、フェノールフタリン酸デキストロメトルファン、フェンジゾ酸クロペラスチン、フマル酸クレマスチン、フマル酸第一鉄、フルスルチアミン、ブロムワレリル尿素、ヘスペリジン、ヘプロニカート、ベンフォチアミン、マレイン酸カルビノキサミン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸フェニラミン、メキタジン、メチルメチオニンスルホニウムクロリド（ＶＵ）、ヨウ化イソプロパミド、リボフラビン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、リン酸ジメモルファン、リン酸ピリドキサール、リン酸リボフラビンナトリウム、リン酸水素カルシウム、安息香酸ナトリウムカフェイン、塩化カルニチン、塩化ベルベリン、塩酸アルギニン、塩酸イソチペンジル、塩酸クロペラスチン、塩酸クロルヘキシジン、塩酸ジサイクロミン、塩酸ジセチアミン、塩酸ジフェニドール、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸セトラキサート、塩酸チアミン、塩酸トリプロリジン、塩酸トリメトキノール、塩酸ノスカピン、塩酸パパベリン、塩酸ヒドロキソコバラミン、塩酸ピリドキシン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸フェニレフリン、塩酸フルスルチアミン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸メクリジン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸ラニチジン、塩酸リジン、塩酸ロペラミド、酸化マグネシウム、次没食子酸ビスマス、酒石酸アリメマジン、臭化ブチルスコポラミン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルオクタトロピン、臭化メチルベナクチジウム、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸デキストロメトルファン、硝酸チアミン、酢酸トコフェロール、酢酸ヒドロキソコバラミン、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、銅クロロフィリンナトリウム、乳酸カルシウム、無水カフェイン、葉酸、酪酸リボフラビンなどの洋薬成分、乳糖、白糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロースなどの賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンなどの崩壊剤、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、エチルセルロースなどのコーティング剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなどの滑択剤、香料、色素および矯味剤などが挙げられる。これらの有効成分及び添加剤の種類、添加量は特に限定されるものではない。
【実施例】
【００２２】
以下に、実施例、比較例、試験例を挙げ、本発明を更に詳しく説明する。
【００２３】
実施例１
低融点薬物（ユビデカレノン）、吸着担体（軽質無水ケイ酸（フロイント産業社製  アドソリダー１０１））、賦形剤（乳糖、結晶セルロース）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）を表１記載の割合で秤量し、ビニールで混合後、２２号の篩を用いて粉砕し、混合粉末を得た。次に、練合造粒機（ニーダーＮＷ−５、パウレック社製）を用いて無水エタノールにより練合造粒を行い、２００号篩通過率が３％の造粒物を得た。次に流動層乾燥機（ＦＤ−３Ｓ  パウレック社製）で給気温度８０℃で１時間乾燥しながらユビデカレノンを溶融した。冷却後、整粒機（スピードミルＮＤ−１０  岡田精工社製）を用いて０．７ｍｍφのスクリーンを用いて整粒して低融点薬物含有粉粒体を得た。
【００２４】
実施例２
無水エタノール量を減量し、２００号篩通過率が３４％の造粒物を得た以外は実施例１と同一の方法で製造した。
【００２５】
比較例１
実施例１の造粒前の混合粉末を低融点薬物含有粉粒体とした。
【００２６】
比較例２
実施例１の造粒を実施せず、混合粉末を流動層乾燥機を用いて、実施例１と同一の方法で溶融、冷却、整粒し、低融点薬物含有粉粒体を得た。
【００２７】
比較例３
実施例１の吸着担体（軽質無水ケイ酸）を乳糖に置き換えた以外は実施例１と同一の方法で製造した。
【００２８】
【表１】
2006160730.tif 000002
【００２９】
試験例１
溶融後の流動層乾燥機の目皿板及びバグフィルターへのユビデカレノンの付着状態を観察し、連続製造が可能かを考察した。
【００３０】
結果を表１に示した。溶融前紛体が２００号篩（７５μm）を通過する率が多い場合に付着が発生した。２００号篩通過率が３質量％の実施例１では付着は発生しなかったが、２００号篩通過率が３４質量％の実施例２では僅かに付着が発生した。ただし連続製造には問題ない範囲であった。造粒を実施せず２００号篩通過率が７３質量％の比較例２では大量に付着が発生し、連続製造は困難であった。
【００３１】
以上の結果から溶融前に造粒を行い、造粒物中に粒径７５μm以下の造粒物が、造粒物全体量１質量部に対して０．５質量部以下である場合に好ましい造粒物を得ることができることが分かる。特に０．０５質量部以下の場合には、低融点物質の付着をほぼ完全に抑えることができる。
【００３２】
一方、吸着担体である軽質無水ケイ酸を配合していない比較例３では、２００号篩通過率が６質量％と少ないにもかかわらず付着が発生した。この結果から付着を防止するためには吸着担体が必要であることが分かる。
【００３３】
試験例２
実施例１、２及び比較例１〜３の低融点薬物含有粉粒体を７０℃で１時間加熱後、５℃に冷却し保存安定性を評価した。
【００３４】
結果を表１に示した。実施例１、２では固結や斑点の発生は無く安定であった。それに対して溶融を行っていない比較例１では固結と斑点が発生した。
【００３５】
この結果から、ユビデカレノンと吸着担体を混合、粉砕しただけでは吸着が不十分で、安定な低融点薬物含有粉粒体は得られないことが分かる。
【００３６】
一方、吸着担体を配合していない比較例３は斑点の発生はなかったが、固結が発生した。この結果から吸着担体は、安定な低融点薬物含有粉粒体を得るためにも必要であることが分かる。
【００３７】
実施例３
低融点薬物（ユビデカレノン）、吸着担体（軽質無水ケイ酸（フロイント産業社製  アドソリダー１０１））、添加剤を表２記載の割合で秤量し、ビニールで混合後、ヤリヤ粉砕機（ヤリヤ機械製作所社製）を用いて粉砕して混合粉末を得た。
【００３８】
次に、練合造粒機（ニーダーＮＷ−５、パウレック社製）を用いて表２記載の造粒液を用いて練合造粒を行い、流動層乾燥機（ＦＤ−３Ｓ  パウレック社製）で８０℃で６０分乾燥しながら溶融した。
【００３９】
次いで整粒機（スピードミルＮＤ−１０  岡田精工社製）を用いて０．７ｍｍφのスクリーンを用いて整粒して低融点薬物含有粉粒体〔Ａ顆粒〕を得た。別に他の有効成分を含んだＢ顆粒は攪拌造粒機（バーチカルグラニュレータＶＧ−５  パウレック社製）を用いて、精製水による攪拌造粒を行い、流動層乾燥機（ＦＤ−３Ｓ  パウレック社製）で８０℃で乾燥後、２２号の篩で整粒して製造した。
【００４０】
次にＡ顆粒、Ｂ顆粒及び後末添加成分を表２記載の割合で添加し、ビニールで混合し、ロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ  菊水製作所社製）によって、表２記載の１錠重量で、回転数３０ｒｐｍ、圧縮圧９００ｋｇｆ、８．５ｍｍφ、糖衣面の杵６本を用いて、４０分間７２００錠の連続打錠を行った。
【００４１】
【表２】
2006160730.tif 000003
【００４２】
試験例３
実施例３の錠剤を製造後に、打錠機の臼、杵、回転盤の付着の有無を観察し、低融点薬物含有粉粒体のスティッキング性を評価した。付着は全く認められず、本発明による低融点薬物含有粉粒体は、長時間の連続打錠においてもスティッキングが発生しないことが分かる。
【００４３】
試験例４
実施例３で得られた錠剤を６５℃、５０℃、４０℃で所定期間保存した後、ユビデカレノンの染み出しによる斑点の有無を観察した。表３に示すとおり、全ての条件において斑点は認められず、実施例３の低融点薬物含有粉粒体はユビデカレノンを安定に吸着していることが分かる。
【００４４】
【表３】
2006160730.tif 000004
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明により、高温保存時に低融点物質の沁み出しや粉粒体の凝集が無く、更に打錠により錠剤を製してもスティッキング等の打錠障害が無い、長時間連続して打錠することが可能な低融点薬物含有粉粒体を提供することが可能となった。また、当該低融点薬物含有粉粒体は、噴霧乾燥法に使用されるような大型の装置を使用することなく、一般的な造粒機と流動層乾燥機を用いて製造することできるため、小量多品種で生産性の良い製造が可能となった。