(57)【要約】  【課題】  爪白癬の治療や予防に有用な抗真菌用の医薬組成物を提供する。  【解決手段】  シクロピロクス及び/又はブテナフィンと還元能を有する硫黄原子含有化合物を爪用の抗真菌医薬組成物に含有させる。前記還元能を有する硫黄原子含有化合物は、１−システイン、システイン、ｄ−システイン、ｄ１−システイン、Ｎ−アセチル−１−システイン、ｄ１−ホモシステイン、１−システインメチルエステル、１−システインエチルエステル、Ｎ−カルバモイルシステイン、グルタチオン並びにシステアミンのシステイン誘導体並びに２−メルカプトエタノール、β−メルカプトプロピオン酸並びにその誘導体、ベンジルメルカプタン、２−メルカプトイミダゾリン、２−メルカプトベンゾチアゾール並びにその塩、２−メルカプトベンズイミダゾール並びにその塩等から選択される１種乃至は２種以上が好ましい。  【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロピロクス及び/又はブテナフィンと還元能を有する硫黄原子含有化合物を含有することを特徴とする爪用の抗真菌医薬組成物
【請求項２】
還元能を有する硫黄原子含有化合物が、１−システイン、システイン、ｄ−システイン、ｄ１−システイン、Ｎ−アセチル−１−システイン、ｄ１−ホモシステイン、１−システインメチルエステル、１−システインエチルエステル、Ｎ−カルバモイルシステイン、グルタチオン並びにシステアミンのシステイン誘導体並びに２−メルカプトエタノール、β−メルカプトプロピオン酸並びにその誘導体、ベンジルメルカプタン、２−メルカプトイミダゾリン、２−メルカプトベンゾチアゾール並びにその塩、２−メルカプトベンズイミダゾール並びにその塩、２−メルカプトメチルベンズイミダゾール、６−メルカプトプリン、６−メチルメルカプトプリン、５−メルカプトウラシル並びにチオリンゴ酸並びにその誘導体のメルカプタン類並びにチオグリコール酸アンモニウム、チオグリコール酸２−エチルヘキシル、チオグリコール酸ブチル、チオグリコール酸メトキシブチル及びトリメチロールプロパントリス（チオグリコレート）から選択される１種乃至は２種以上である請求項１に記載の爪用の抗真菌医薬組成物
【請求項３】
還元能を有する硫黄原子含有化合物が、１−システイン、システイン、ｄ−システイン、ｄ１−システイン、ｄ１−ホモシステイン、１−システインメチルエステル、１−システインエチルエステル、Ｎ−カルバモイルシステイン、グルタチオン並びにシステアミンのシステイン誘導体並びに２−メルカプトエタノール、β−メルカプトプロピオン酸並びにその誘導体、ベンジルメルカプタン、２−メルカプトイミダゾリン、２−メルカプトベンゾチアゾール並びにその塩、２−メルカプトベンズイミダゾール並びにその塩、２−メルカプトメチルベンズイミダゾール、６−メルカプトプリン、６−メチルメルカプトプリン、５−メルカプトウラシル並びにチオリンゴ酸並びにその誘導体のメルカプタン類並びにチオグリコール酸アンモニウム、チオグリコール酸２−エチルヘキシル、チオグリコール酸ブチル、チオグリコール酸メトキシブチル及びトリメチロールプロパントリス（チオグリコレート）から選択される１種乃至は２種以上である請求項１に記載の爪用の抗真菌医薬組成物
【請求項４】
還元能を有する硫黄原子含有化合物が、１−システイン、システイン、ｄ−システイン、ｄ１−システイン、Ｎ−アセチル−１−システイン、ｄ１−ホモシステイン、１−システインメチルエステル、１−システインエチルエステル、Ｎ−カルバモイルシステイン、グルタチオン並びにシステアミンのシステイン誘導体並びにチオグリコール酸アンモニウム、チオグリコール酸２−エチルヘキシル、チオグリコール酸ブチル、チオグリコール酸メトキシブチル及びトリメチロールプロパントリス（チオグリコレート）から選択される１種乃至は２種以上である請求項１に記載の爪用の抗真菌医薬組成物
【請求項５】
還元能を有する硫黄原子含有化合物が、２−メルカプトエタノール、β−メルカプトプロピオン酸並びにその誘導体、ベンジルメルカプタン、２−メルカプトイミダゾリン、２−メルカプトベンゾチアゾール並びにその塩、２−メルカプトベンズイミダゾール並びにその塩、２−メルカプトメチルベンズイミダゾール、６−メルカプトプリン、６−メチルメルカプトプリン、５−メルカプトウラシル並びにチオリンゴ酸並びにその誘導体のメルカプタン類並びにチオグリコール酸アンモニウム、チオグリコール酸２−エチルヘキシル、チオグリコール酸ブチル、チオグリコール酸メトキシブチル及びトリメチロールプロパントリス（チオグリコレート）から選択される１種乃至は２種以上である請求項１に記載の爪用の抗真菌医薬組成物
【請求項６】
シクロピロクス及び/又はブテナフィン１質量部に対し、製剤含有する還元能を有する硫黄化合物５質量部を共存させ、４０℃で７日間保存した場合、前記シクロピロクス及び/又はブテナフィンの分解が５％以下であることを特徴とする請求項１乃至は請求項５に記載の抗真菌医薬組成物
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は真菌感染症の治療或いは予防用の医薬組成物に好適な医薬組成物に関し、更に詳細には、シクロピロクス又はブテナフィンを有効成分とする、抗真菌症の治療又は予防用の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
爪白癬は爪甲の混濁を主症状とし、爪甲下角質増殖の顕著なものとほとんど認められないものがあり、その原因は爪の白癬菌、カンジダ、その他の雑真菌による感染によるものである。皮膚科領域における真菌症の治療は長期間根気よく行う必要があるとされており、とりわけ爪白癬は現在のところ治療が困難とされている。
【０００３】
爪白癬の治療法としては外用療法、内服療法、爪抜去法、Ｘ線照射法等が実施されている。外用療法は抗真菌剤として液剤、クリーム剤等を外用塗布する方法であるが、長期間塗布しても爪を薬剤が透過しにくいため殆ど効果が見られない。内服療法は内服薬のグリセオフルビン等が知られているが、内服期間が長く薬疹、過敏症状、腎障害、肝障害等の副作用がみられ、長期服用する割には効果が小さいと言われている。爪抜去法は爪剥離手術を行い爪内部に存在する真菌を爪ごと除去し、爪床に薬剤を塗布する方法である。しかし、痛みが伴うばかりか爪白癬の爪が脆いため患部爪の破片が残る傾向があり、治癒が完全でない欠点がある。Ｘ線照射法は慢性炎症の消退には効果が認められる場合があるが白癬菌自体には効果が認められない。以上の様に、爪白癬の治療は難しく、治療法自体が確立されていないのが現状である。
【０００４】
外用療法の例として記載のイミダゾール系抗真菌剤と長鎖脂肪酸よりなる液剤の例がある（例えば、特許文献１：特開昭５８−３２８１８号公報を参照）。しかし、活性成分である薬剤を十分に持続的に爪内部の真菌棲息部に浸透させることは容易でない。また、尿素を可溶化剤として使用することにより水溶液中への薬剤の溶解度を高め生物学的利用能を高める方法（例えば、特許文献２：特開昭６３−２５８８１４号公報を参照）、爪への浸透性が有利になるように親水性浸透剤を用いる方法等の記載がある（例えば、特許文献３：特開平５−８５９２９号公報を参照）。被膜形成剤を用いる方法として、爪の角質への付着性、浸透性及び貯留性に優れた製剤を得るため疎水性被膜形成剤及び溶剤からなる製剤組成物を用いる方法（例えば、特許文献４：特開平６−２１１６５１号公報を参照）、尿素を含有した被膜形成ネイルエナメルを用いる方法等の記載がある（例えば、特許文献５：特開平６−００９３４２号公報を参照）。また、クロトリマゾールとビフォナゾール以外により特徴づけられる爪に粘着し爪白癬症に対して効果を示す軟膏の記載がある（例えば、特許文献６：特開平９−５０４５３６号公報を参照）。さらに、メルカプト基含有アミノ酸あるいはその誘導体と尿素及び抗菌薬を局部的に投与する爪の真菌疾患治療法に関する記載がある（例えば、特許文献７：特表平１０−５１０８３７号公報を参照）。さらに、還元能を有する硫黄原子含有化合物を含有する爪用抗真菌剤に関しても記載がある（例えば、特許文献８：特開平８−２３１４３０号公報を参照）。一方、還元能を有する物質の爪などのケラチンへの作用としては、爪や指の黄ばみ等の洗浄の効果（例えば、特許文献９：特開２００２−１９３７８７号公報を参照）やシステイン、チオグリコール酸及びチオグリコール酸塩の群から選ばれた還元剤を含有する変形爪矯正用処理剤により爪を軟化させることが知られている（例えば、特許文献１０：特開２００４−２３８２８８号公報を参照）。
しかし、以上の文献においては、シクロピロクスオラミン及びブテナフィンと還元剤を組合せることにより、シクロピロクスオラミン及びブテナフィンが分解されない医薬組成物については具体的に開示されていない。
【０００５】
【特許文献１】特開昭５８−３２８１８号公報
【特許文献２】特開昭６３−２５８８１４号公報
【特許文献３】特開平５−８５９２９号公報
【特許文献４】特開平６−２１１６５１号公報
【特許文献５】特開平６−００９３４２号公報
【特許文献６】特開平９−５０４５３６号公報
【特許文献７】特表平１０−５１０８３７号公報
【特許文献８】特開平８−２３１４３０号公報
【特許文献９】特開２００２−１９３７８７号公報
【特許文献１０】特開２００４−２３８２８８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明はこの様な状況下為されたものであり、爪白癬の治療や予防に有用な抗真菌用の医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この様な状況に鑑みて、本発明者は、爪白癬の治療や予防に有用な抗真菌用の医薬組成物を求めて、鋭意研究を重ねた結果、爪浸透性を高める還元物質と抗真菌剤の相互作用に於いて、抗真菌剤の分解が起こることを見出した。かかる分解により、効果をすべき医薬組成物が爪白癬において効果を奏していない事実に気づき、製剤中で安定な抗真菌薬と還元剤の組合せについて鋭意検討した結果、還元剤により分解しない抗真菌薬と還元剤の組合せを見出すことができ、本発明を完成するに至った。
【０００８】
さらに、外用療法でバリアーとなる爪はケラチンからなり、ケラチンはシステイン残基を多く含有するタンパク質で、このシステイン残基がペプチド鎖間にＳ−Ｓ結合から成る架橋を形成していることから、還元能を有する硫黄原子含有化合物を配合することにより、これを切断することができる。しかし、還元剤により抗真菌薬が分解されると爪中に高用量の抗真菌薬が入らず、菌の発育を抑える量の薬効を入れることができない。本発明では、還元剤に薬物が分解しないことにより爪中に高用量の薬物を入れることも併せて見出した。
【０００９】
（１）シクロピロクス及び/又はブテナフィンと還元能を有する硫黄原子含有化合物を含有することを特徴とする爪用の抗真菌医薬組成物
（２）還元能を有する硫黄原子含有化合物が、１−システイン、システイン、ｄ−システイン、ｄ１−システイン、Ｎ−アセチル−１−システイン、ｄ１−ホモシステイン、１−システインメチルエステル、１−システインエチルエステル、Ｎ−カルバモイルシステイン、グルタチオン並びにシステアミンのシステイン誘導体並びに２−メルカプトエタノール、β−メルカプトプロピオン酸並びにその誘導体、ベンジルメルカプタン、２−メルカプトイミダゾリン、２−メルカプトベンゾチアゾール並びにその塩、２−メルカプトベンズイミダゾール並びにその塩、２−メルカプトメチルベンズイミダゾール、６−メルカプトプリン、６−メチルメルカプトプリン、５−メルカプトウラシル並びにチオリンゴ酸並びにその誘導体のメルカプタン類並びにチオグリコール酸アンモニウム、チオグリコール酸２−エチルヘキシル、チオグリコール酸ブチル、チオグリコール酸メトキシブチル及びトリメチロールプロパントリス（チオグリコレート）から選択される１種乃至は２種以上である（１）に記載の爪用の抗真菌医薬組成物
（３）還元能を有する硫黄原子含有化合物が、１−システイン、システイン、ｄ−システイン、ｄ１−システイン、ｄ１−ホモシステイン、１−システインメチルエステル、１−システインエチルエステル、Ｎ−カルバモイルシステイン、グルタチオン並びにシステアミンのシステイン誘導体並びに２−メルカプトエタノール、β−メルカプトプロピオン酸並びにその誘導体、ベンジルメルカプタン、２−メルカプトイミダゾリン、２−メルカプトベンゾチアゾール並びにその塩、２−メルカプトベンズイミダゾール並びにその塩、２−メルカプトメチルベンズイミダゾール、６−メルカプトプリン、６−メチルメルカプトプリン、５−メルカプトウラシル並びにチオリンゴ酸並びにその誘導体のメルカプタン類並びにチオグリコール酸アンモニウム、チオグリコール酸２−エチルヘキシル、チオグリコール酸ブチル、チオグリコール酸メトキシブチル及びトリメチロールプロパントリス（チオグリコレート）から選択される１種乃至は２種以上である請求項１に記載の爪用の抗真菌医薬組成物
（４）還元能を有する硫黄原子含有化合物が、１−システイン、システイン、ｄ−システイン、ｄ１−システイン、Ｎ−アセチル−１−システイン、ｄ１−ホモシステイン、１−システインメチルエステル、１−システインエチルエステル、Ｎ−カルバモイルシステイン、グルタチオン並びにシステアミンのシステイン誘導体並びにチオグリコール酸アンモニウム、チオグリコール酸２−エチルヘキシル、チオグリコール酸ブチル、チオグリコール酸メトキシブチル及びトリメチロールプロパントリス（チオグリコレート）から選択される１種乃至は２種以上である（１）に記載の爪用の抗真菌医薬組成物
（５）還元能を有する硫黄原子含有化合物が、２−メルカプトエタノール、β−メルカプトプロピオン酸並びにその誘導体、ベンジルメルカプタン、２−メルカプトイミダゾリン、２−メルカプトベンゾチアゾール並びにその塩、２−メルカプトベンズイミダゾール並びにその塩、２−メルカプトメチルベンズイミダゾール、６−メルカプトプリン、６−メチルメルカプトプリン、５−メルカプトウラシル並びにチオリンゴ酸並びにその誘導体のメルカプタン類並びにチオグリコール酸アンモニウム、チオグリコール酸２−エチルヘキシル、チオグリコール酸ブチル、チオグリコール酸メトキシブチル及びトリメチロールプロパントリス（チオグリコレート）から選択される１種乃至は２種以上である（１）に記載の爪用の抗真菌医薬組成物
（６）シクロピロクス及び/又はブテナフィン１質量部に対し、製剤含有する還元能を有する硫黄化合物５質量部を共存させ、４０℃で７日間保存した場合、前記シクロピロクス及び/又はブテナフィンの分解が5％以下であることを特徴とする（1）乃至は（５）に記載の抗真菌医薬組成物
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、爪白癬の治療や予防に有用な抗真菌用の医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の爪用の抗真菌医薬組成物は、シクロピロクス及び/又はブテナフィンと還元能を有する硫黄原子含有化合物を必須成分として含有することを特徴とする。前記還元能を有する硫黄原子含有化合物としては、還元性のチオール基を有する炭化水素類、前記炭化水素の水素原子乃至は炭素原子を酸素原子、窒素原子で置換したもの乃至はそのトートマーであれば特段の限定無く適用することが出来る。前記炭化水素、炭化水素の酸素或いは窒素置換体は、脂肪族でも、芳香族でも適用可能であり、その分子量は１００〜６００が適当である。この様な、還元能を有する硫黄原子含有化合物の好ましい具体例を挙げれば、例えば、１−システイン、システイン、ｄ−システイン、ｄ１−システイン、Ｎ−アセチル−１−システイン、ｄ１−ホモシステイン、１−システインメチルエステル、１−システインエチルエステル、Ｎ−カルバモイルシステイン、グルタチオン並びにシステアミンのシステイン誘導体、２−メルカプトエタノール、β−メルカプトプロピオン酸並びにその誘導体（β−メルカプトプロピオン酸２−エチルヘキシル、β−メルカプトプロピオン酸３−メトキシブチル、トリメチロールプロパントリス（β−チオプロピオネート）等）、ベンジルメルカプタン、２−メルカプトイミダゾリン、２−メルカプトベンゾチアゾール並びにその塩（ナトリウム塩、亜鉛塩等）、２−メルカプトベンズイミダゾール並びにその塩（亜鉛塩等）、２−メルカプトメチルベンズイミダゾール、６−メルカプトプリン、６−メチルメルカプトプリン、５−メルカプトウラシル、チオリンゴ酸並びにその誘導体（ナトリウム塩等）のメルカプタン類が好ましく例示でき、これらに限らず同種同効薬を含むものも利用できる。Ｎ−アセチル−１−システイン又はシステアミンが特に好ましく例示できる。かかる成分は何れも既知の化合物であり、市販品が存し、その使用に際しては、市販品を購入して利用することが出来る。入手できる市販品を例示すれば、アセチルシステイン（和光純薬工業株式会社）、システアミン（和光純薬工業株式会社）が挙げられる。
【００１２】
還元能を有する硫黄原子含有化合物の配合量については特に制限はないが、製剤剤型に応じて決定することが好ましい。例えば、被膜を形成しない液剤のような剤形であれば、爪へのシクロピロクス及び/又はブテナフィンの局在に効果のある量は配合剤の全質量で０．１％ないし２０％、この好ましくは０．５％ないし１０％である。被膜を形成するような製剤に於いては、液剤よりも含有量を減じることが出来、例えば、０．０１〜１５質量％であり、より好ましくは０．０５〜５質量％である。
【００１３】
シクロピロクス、ブテナフィンの配合量についての制限はなく、抗真菌的に効果がある量を使用すればよく、これは製剤により変えることが出来る。例えば、液剤などの被膜を形成しない剤形では全質量に対して０．５質量%ないし１０質量％が好ましく、より好ましくは１質量％ないし５％質量である。被膜を形成する製剤では、例えば、０．１〜５質量％であり、より好ましくは０．３〜３質量％である。この様な配合量は、製剤の適性に合わせて設定できる。
【００１４】
本発明組成物の剤型は外用剤である限り制限はなく懸濁剤、乳剤、液剤、クリーム剤、軟膏、硬膏、貼付剤、ぱっぷ剤、テープ剤等何れでも適用可能である。又、製剤成分として様々な種類の添加物、例えば安定化剤、界面活性剤、可塑剤、可溶化剤、基剤、懸濁剤、抗酸化剤、湿潤剤、軟化剤、皮膚軟化剤、吸収促進剤、粘着剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、溶剤、溶解剤等の任意成分を必要に応じて添加することもできる。かかる任意成分の具体例としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤、；桂皮酸系紫外線吸収剤、；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩、ビタミンＢ6トリパルミテート、ビタミンＢ6ジオクタノエート、ビタミンＢ2又はその誘導体、ビタミンＢ12、ビタミンＢ15又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノール等の抗菌剤などが好ましく例示できる。本発明の爪用の抗真菌医薬組成物は、前記必須成分と前記任意成分を常法に従って処理することにより製造することが出来る。斯くして得られた本発明の爪用の抗真菌医薬組成物は、爪以上に塗布した場合、爪中への薬物たるシクロピロクス及び/又はブテナフィンの移行が優れ、以て、経口投与を長期間続けなければならない爪白癬の治療を局所投与によって為しうることが出来る。
【実施例１】
【００１５】
Ｎ−アセチル−１−システインが5%(w/v)又はシステアミンが5%(w/v)にシクロピロクスオラミン、ブテナフィン並びにテルビナフィンが10mg/mLとなるように50%(v/v)エタノールを加え溶解した。それらの溶液を40℃のインキュベーターで７日間放置した。混合直後のシクロピロクスオラミン、ブテナフィン並びにテルビナフィンの濃度と7日目のシクロピロクスオラミン、ブテナフィン並びにテルビナフィンの濃度を液体クロマトグラフ法により測定し、シクロピロクスオラミン、ブテナフィン並びにテルビナフィンの残存率を求めた。結果、シクロピロクスオラミンとＮ−アセチル−１−システイン混合群、システアミン混合群（第1群）では、7日間経過後も5％以下しかシクロピロクスオラミンの分解はほとんど認められなかった。さらに、ブテナフィンとＮ−アセチル−１−システイン混合群、システアミン混合群（第2群）では、5％以下しか分解は認められず、7日間経過後もほとんどブテナフィンの分解は認められなかった。しかし、テルビナフィンとＮ−アセチル−１−システイン混合群、システアミン混合群（第3群）では30％以上が分解した。これにより体温付近でのシクロピロクスオラミン並びにブテナフィンの安定性を向上せしめ、さらに薬物の有効利用性を高めていることが判る（図１）。
【実施例２】
【００１６】
以下に示す処方に従って、本発明の爪用の抗真菌医薬組成物を製造した。即ち、処方成分を常温下で攪拌し、ソニケーションにより可溶化し、本発明の爪用の抗真菌医薬組成物を得た。
[処方１]
シクロピロクスオラミン                              １    質量％
Ｎ−アセチル−１−システイン                        ５    質量％
水                                                ４７    質量％
エタノール                                        ４７    質量％
[処方２]
ブテナフィン                                        １    質量％
Ｎ−アセチル−１−システイン                        ５    質量％
水                                                ４７    質量％
エタノール                                        ４７    質量％
[処方３]
シクロピロクスオラミン                              １    質量％
システアミン                                        ５    質量％
水                                                ４７    質量％
エタノール                                        ４７    質量％
[処方４]
ブテアフィン                                        １    質量％
システアミン                                        ５    質量％
水                                                ４７    質量％
エタノール                                        ４７    質量％
【実施例３】
【００１７】
Ｎ−アセチル−１−システインが5%(w/v)、シクロピロクスオラミン、ブテナフィン又はテルビナフィンが10mg/mLとなるように50%(v/v)エタノールを加え溶解した（以下、「還元剤入りシクロピロクスオラミン溶液」、「還元剤入りブテナフィン溶液」又は「還元剤入りテルビナフィン溶液」という。）。さらに、Ｎ−アセチル−１−システインが5%(w/v)、イトラコナゾールが10mg/mLとなるようにジメチルスルホキシドを加え溶解した（以下、「還元剤入りイトラコナゾール溶液」という。）。また、対照群としてＮ−アセチル−１−システインを含まず、シクロピロクスオラミン、ブテナフィン又はテルビナフィンが10mg/mLとなるように50%(v/v)エタノールを加え溶解した（以下、「還元剤なしシクロピロクスオラミン溶液」、「還元剤なしブテナフィン溶液」又は「還元剤なしテルビナフィン溶液」という。）。さらに、Ｎ−アセチル−１−システインを含まず、イトラコナゾールが10mg/mLとなるようにジメチルスルホキシドを加え溶解した（以下、「還元剤なしイトラコナゾール溶液」という。）。これらの溶液を5日間、40℃のインキュベーター中で静置した。
一方、フランツ型セルに爪をセットする。このフランツ型セルに還元剤入りシクロピロクスオラミン溶液、還元剤入りブテナフィン溶液、還元剤入りテルビナフィン溶液並びに還元剤入りイトラコナゾール溶液と還元剤なしシクロピロクスオラミン溶液、還元剤なしブテナフィン溶液、還元剤なしテルビナフィン溶液並びに還元剤なしイトラコナゾール溶液をフランツ型セルの爪甲側に500μL投与し、40℃のインキュベーター中で7日間静置した。
7日間静置後、投与溶液を除去し、爪甲側から水を染み込ませた綿棒で残留薬物を拭き取った。φ4mmの生検パンチで薬剤と爪との接触部を打ち抜いた。その爪片を液体クロマトグラフ用のバイアルにいれ、爪からシクロピロクスオラミン、ブテナフィン、テルビナフィン並びにイトラコナゾールを抽出した。それらの抽出液を液体クロマトグラフ法で測定した。結果、還元剤入りシクロピロクスオラミン溶液投与群（第1群）では、約29.72mg/cm3(「爪片1cm3当たりの薬物量」以下同じ。)が爪へ浸透したのに対して、還元剤なしシクロピロクスオラミン溶液投与群（第2群）では、約5.80mg/cm3であり、約5倍の差が見られた。また、還元剤入りブテナフィン溶液投与群（第3群）では、約6.22mg/cm3が爪へ浸透したのに対して、還元剤なしブテナフィン溶液投与群（第4群）では、約0.73mg/cm3であり、約8倍の差が見られた。しかし、還元剤入りテルビナフィン溶液投与群（第5群）では、まったく液体クロマトグラフ法では検出されないのに対して、還元剤なしテルビナフィン溶液投与群（第6群）では、約0.43mg/cm3であり、Ｎ−アセチル−１−システインを含有するテルビナフィン群では爪中にテルビナフィンが認められなかった。さらに、還元剤入りイトラコナゾール溶液投与群（第7群）及び還元剤なしイトラコナゾール溶液投与群（第8群）の爪中薬物量は約0.28mg/cm3、0.10mg/cm3であり、共にほとんど爪中にイトラコナゾールが検出できなかった。これにより、本発明の爪用の抗真菌医薬組成物は、体温付近でのシクロピロクスオラミン並びにブテナフィンの安定性を向上せしめ、薬物の有効利用性を高めるばかりでなく、爪へ薬物たるシクロピロクスオラミン並びにブテナフィンを移行せしめる作用に優れることが判る。
【産業上の利用可能性】
【００１８】
本発明は爪用の抗真菌医薬組成物に応用できる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】実施例１の還元剤によるシクロピロクスオラミン、ブテナフィン又はテルビナフィンの分解率を示す図である。
【図２】実施例３の爪中のシクロピロクスオラミン、ブテナフィン、テルビナフィン又はイトラコナゾール量を示す図である。
【図１】
2006347989.tif 000002
【図２】
2006347989.tif 000003