(57)【要約】  【課題】本発明は、アリピプラゾール無水物結晶を含有する医薬製剤を長期間保存した場合においても、水和物に変化し難く、溶出性が実質的に低下しないアリピプラゾール無水物結晶を提供することを課題とする。  【解決手段】本発明のアリピプラゾール無水物結晶は、例えば図９に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと同じ１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、図１０に示される粉末Ｘ線回析スペクトルと同じ粉末Ｘ線回析スペクトル、図１１に示されるＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルと同じＩＲスペクトルを示す。本発明のアリピプラゾール無水物結晶は、低吸湿性であり、長期間保存した場合においても、水和物に変化し難い。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アリピプラゾール無水物結晶を湿式造粒することにより得られた顆粒を、７０〜１００℃で乾燥後、整粒し、整粒した顆粒を再度７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、顆粒の製造方法。
【請求項２】
アリピプラゾール無水物結晶を湿式造粒することにより得られた顆粒を、７０〜１００℃で乾燥後、顆粒を錠剤に成形した後、該錠剤を再度７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、錠剤の製造方法。
【請求項３】
ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する、請求項１で製造された顆粒。
【請求項４】
ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する、請求項２で製造された錠剤。
【請求項５】
アリピプラゾール水和物を湿式造粒することにより得られた顆粒を、７０〜１００℃で乾燥後、整粒し、整粒した顆粒を再度７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、顆粒の製造方法。
【請求項６】
アリピプラゾール水和物を湿式造粒することにより得られた顆粒を、７０〜１００℃で乾燥後、顆粒を錠剤に成形した後、該錠剤を再度７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、錠剤の製造方法。
【請求項７】
ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する、請求項５で製造された顆粒。
【請求項８】
ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する、請求項６で製造された錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアリピプラゾール無水物結晶、それらの製造方法及びそれらを含む製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アリピプラゾール、即ち７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル又は７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンは、精神分裂病の治療に有用な非定型抗精神病薬である（米国特許第４，７３４，４１６号明細書（特許文献１）及び米国特許第５，００６，５２８号明細書（特許文献２））。
【０００３】
精神分裂病は、一般的なタイプの精神病であり、妄想、幻覚及び他者からの徹底的引きこもりを特徴とする。精神分裂病の兆候は、概して１６から２５歳の間に起こり、世界中で１００人に１人に発症する。アルツハイマー病、多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病及び筋ジストロフィーよりも多く見られる。早期検診及び治療により、回復及び結果を著しく改善することができる。更に、早期の治療的介入により、費用のかかる入院を避けることができる。
【０００４】
特開平２−１９１２５６号公報（特許文献３）の実施例１によれば、アリピプラゾール無水物結晶は、例えば７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルと１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンとを反応させ、得られる粗アリピプラゾール無水物をエタノールにて再結晶することにより製造されている。
【０００５】
また、第４回日韓合同分離技術シンポジウム（１９９６年１０月６日〜８日）講演要旨集（非特許文献１）によれば、アリピプラゾール無水物結晶は、アリピプラゾール水和物を８０℃で加熱することにより製造されている。しかしながら、上記の方法で得られるアリピプラゾール無水物結晶は、吸湿性が高いという欠点を有している。
【０００６】
これらの結晶は、処理及び処方の過程で湿気に曝されないようにするために高価で厄介な測定を行わなければならず、その吸湿性により取り扱いが困難となっている。アリピプラゾール無水物結晶は、湿気に曝されると、水分を帯びてアリピプラゾール水和物に変化し、このことが幾つかの欠点を示す。第一に、アリピプラゾール水和物は、アリピプラゾール無水物に比べて生体利用度が低く溶出性が低いという欠点を有する。第二に、アリピプラゾール無水物に対するアリピプラゾール水和物のバッチ間の変動は、薬物管理機関が定めた規格を満たさない可能性がある。第三に、粉砕によって薬物すなわちアリピプラゾール無水物が製造装置に付着することがあり、更にこの結果、処理の遅れ、オペレータの関与の増加、コストの増大、維持費の増大及び生産量の低下につながり得る。第四に、これら吸湿性無水物を処理する間に水分の導入が引き起こす問題のほかに、保存及び取り扱い時に吸湿する可能性は、アリピプラゾール薬物の溶出性に悪影響を与える。従って、製品の保存安定性は著しく低下し、及び／又は包装コストが著しく増加し得る。低吸湿性型のアリピプラゾールを見い出すことが非常に好ましく、これにより、保存安定性が高められ適切な溶出性及び適切な生体利用度を備えたアリピプラゾール医薬製品の単位服用量を生産するのに必要な、薬剤学的処理及び処方操作が容易となる。
【０００７】
また、第４回日韓合同分離技術シンポジウム（１９９６年１０月６日〜８日）講演要旨集は、アリピプラゾール無水物結晶にはＩ形結晶とＩＩ形結晶とが存在すること、アリピプラゾールのエタノール溶液から再結晶するか、アリピプラゾール水和物を８０℃で加熱することによりアリピプラゾール無水物Ｉ形結晶が製造されること、及びアリピプラゾール無水物Ｉ形結晶を１３０〜１４０℃で１５時間加熱することによりアリピプラゾール無水物ＩＩ形結晶が製造されることを開示している。
【０００８】
上記方法では、アリピプラゾール無水物ＩＩ形結晶を、工業的規模で再現性よく、しかも高純度で製造することが困難である。
【特許文献１】米国特許第４，７３４，４１６号明細書、第１欄第１０〜５６行、第３欄第１６〜１７行
【特許文献２】米国特許第５，００６，５２８号明細書、第１欄第５１行〜第２欄第２行、第３欄第２６〜４３行、第１０欄第６４行〜第１１欄第１１行
【特許文献３】特開平２−１９１２５６号公報、実施例１
【非特許文献１】青木聡之ほか（Satoshi Aoki et al.）, 「アリピプラゾールの結晶変形に関する研究(Study on Crystal Transformation of Aripiprazol), 第４回日韓合同分離技術シンポジウム（１９９６年１０月６日〜８日）講演要旨集、第９３７〜９４０頁（発行：日本国）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、新規なアリピプラゾール無水物結晶を提供することである。
【００１０】
本発明の他の課題は、アリピプラゾール無水物結晶を含有する医薬製剤を長期間保存した場合においても、水和物に変化し難く、溶出性が実質的に低下しないアリピプラゾール無水物結晶を提供することである。
【００１１】
本発明の他の課題は、工業的規模で再現性よく、しかも高純度で製造することができるアリピプラゾール無水物結晶の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねてきた。その結果、公知のアリピプラゾール水和物を粉砕すると、ピーク強度の異なる粉末Ｘ線回析スペクトルを有するアリピプラゾール水和物（以下、「アリピプラゾール水和物Ａ」という）に変化することを見い出した。更に、熱重量測定/示差熱分析において、未粉砕の公知のアリピプラゾール水和物に特徴的な１２３．５℃のシャープな脱水吸熱ピークが、アリピプラゾール水和物Ａでは消失することを見い出した。このように、公知のアリピプラゾール水和物は、これを粉砕するとアリピプラゾール水和物Ａに変化し、約７１℃に弱いピークを持ち約６０℃から約１２０℃までのなだらかな脱水吸熱ピークを示す。
【００１３】
また、本発明者は、この新規アリピプラゾール水和物Ａを所定温度９０〜１２５℃まで３〜５０時間加熱し、緩やかに脱水することにより、公知のアリピプラゾール水和物では急激な脱水が原因で起こると考えられる凝集現象を回避できること、及び新規アリピプラゾール水和物Ａを所定温度に加熱して得られるアリピプラゾール無水物結晶が所望の性質を備えたアリピプラゾール無水物結晶であることを見い出した。驚くべきことに、公知のアリピプラゾール水和物が初め加熱され、次いで粉砕されると、多量の凝集が起こり、引続く処理工程は工業的に不適になる。
【００１４】
更に、本発明者は、公知のアリピプラゾール無水物を特定温度に加熱することにより、所望のアリピプラゾール無水物結晶が得られることを見い出した。また、本発明者は、公知のアリピプラゾール無水物を特定の溶媒を用いて再結晶することにより、所望のアリピプラゾール無水物結晶が得られることを見い出した。更に、本発明者は、公知のアリピプラゾール無水物を特定の溶媒に懸濁させ、得られる懸濁液を加熱することにより、所望のアリピプラゾール無水物結晶が得られることを見い出した。更に、アリピプラゾール無水物の溶融物（ガラス体）を密封容器中、室温で少なくとも二週間以上放置することにより、所望のアリピプラゾール無水物結晶が得られることを見い出した。
【００１５】
従って、本発明によれば、吸湿性が低く薬剤学的処理及び処方に一層適した種類のアリピプラゾールが提供される。
【００１６】
本発明は、これらの知見に基づき完成されたものである。
【００１７】
本発明の第一側面の第一態様によれば、粉末Ｘ線回折スペクトルが図３に示す粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じアリピプラゾール水和物Ａが提供される。
【００１８】
本発明の第一側面の他の態様によれば、粉末Ｘ線回折スペクトルが２θ＝１２．６°，１５．４°，１７．３°，１８．０°，１８．６°，２２．５°及び２４．８°に特徴的なピークを有するアリピプラゾール水和物Ａが提供される。
【００１９】
本発明の第一側面の他の態様によれば、ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、２９５１、２８２２、１６９２、１５７７、１４４７、１３７８、１１８７、９６３及び７８４ｃｍ−１に特有の赤外線吸収バンドを有するアリピプラゾール水和物Ａが提供される。
【００２０】
本発明の第一側面の他の態様によれば、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）が図２に示す１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと実質的に同じアリピプラゾール水和物Ａが提供される。
【００２１】
本発明の第一側面の他の態様によれば、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）において、１．５５〜１．６３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜２．５６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．７８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７ｐｐｍ（ｂｒｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、及び１０．００ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）に特徴的なピークを有するアリピプラゾール水和物Ａが提供される。
【００２２】
本発明の第一側面の他の態様によれば、図１の熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線を有するアリピプラゾール水和物Ａが提供される。
【００２３】
本発明の第一側面の他の態様によれば、平均粒子径が５０μｍ以下であるアリピプラゾール水和物Ａが提供される。
【００２４】
本発明の第一側面の他の態様によれば、平均粒子径が４０μｍ以下であるアリピプラゾール水和物Ａが提供される。
【００２５】
本発明の第一側面の他の態様によれば、平均粒子径が３５μｍ以下であるアリピプラゾール水和物Ａが提供される。
【００２６】
本発明の第一側面の他の態様によれば、平均粒子径が３０μｍ以下であるアリピプラゾール水和物Ａが提供される。
【００２７】
本発明の第一側面の他の態様によれば、平均粒子径が２５μｍ以下であるアリピプラゾール水和物Ａが提供される。
【００２８】
本発明の第一側面の他の態様によれば、平均粒子径が２０μｍ以下であるアリピプラゾール水和物Ａが提供される。
【００２９】
本発明の第一側面の他の態様によれば、平均粒子径の範囲が４０から１０μｍであるアリピプラゾール水和物Ａが提供される。
【００３０】
本発明の第一側面の他の態様によれば、平均粒子径の範囲が３６から１４μｍであるアリピプラゾール水和物Ａが提供される。
【００３１】
本発明の第二側面によれば、公知のアリピプラゾール水和物の粉砕工程を含むアリピプラゾール水和物Ａの製造方法が提供される。
【００３２】
本発明の第二側面の第一態様によれば、公知のアリピプラゾール水和物の粉砕工程を含み、粉砕が粉砕機により行われるアリピプラゾール水和物Ａの製造方法が提供される。
【００３３】
本発明の第二側面の他の態様によれば、公知のアリピプラゾール水和物の粉砕工程を含み、粉砕機がアトマイザー、ピンミル、ジェットミル又はボールミルであるアリピプラゾール水和物Ａの製造方法が提供される。
【００３４】
本発明の第二側面の他の態様によれば、公知のアリピプラゾール水和物の粉砕工程を含み、粉砕機がアトマイザーであるアリピプラゾール水和物Ａの製造方法が提供される。
【００３５】
本発明の第二側面の他の態様によれば、公知のアリピプラゾール水和物の粉砕工程を含み、粉砕機は主軸回転数が５０００〜１５０００ｒｐｍ、送り回転数が１０〜３０ｒｐｍ、スクリーンの孔径が１〜５ｍｍであるアトマイザーであるアリピプラゾール水和物Ａの製造方法が提供される。
【００３６】
本発明の第三側面の態様によれば、上記で示す１種又は２種以上の態様により定義される、上記方法で製造されるアリピプラゾール水和物Ａが提供される。
【００３７】
本発明の第四側面によれば、低吸湿性のアリピプラゾール薬物が提供される。
【００３８】
本発明の第四側面の第一態様によれば、温度６０℃、湿度１００％に保持されたデシケーター中で該薬物を２４時間放置した後の水分含有量０．５％以下である低吸湿性のアリピプラゾール薬物が提供される。
【００３９】
本発明の第四側面の他の態様によれば、温度６０℃、湿度１００％に保持されたデシケーター中で該薬物を２４時間放置した後の水分含有量０．４％以下である低吸湿性のアリピプラゾール薬物が提供される。
【００４０】
本発明の第四側面の他の態様によれば、温度６０℃、湿度１００％に保持されたデシケーター中で該薬物を２４時間放置した後の水分含有量０．２５％以下である低吸湿性のアリピプラゾール薬物が提供される。
【００４１】
本発明の第四側面の他の態様によれば、温度６０℃、湿度１００％に保持されたデシケーター中で該薬物を２４時間放置した後の水分含有量０．１５％以下である低吸湿性のアリピプラゾール薬物が提供される。
【００４２】
本発明の第四側面の他の態様によれば、温度６０℃、湿度１００％に保持されたデシケーター中で該薬物を２４時間放置した後の水分含有量０．１０％以下である低吸湿性のアリピプラゾール薬物が提供される。
【００４３】
本発明の第四側面の他の態様によれば、温度６０℃、湿度１００％に保持されたデシケーター中で該薬物を２４時間放置した後の水分含有量０．０５％以下である低吸湿性のアリピプラゾール薬物が提供される。
【００４４】
本発明の第四側面の他の態様によれば、温度６０℃、湿度１００％に保持されたデシケーター中で該薬物を２４時間放置した後の水分含有量０．０４％以下である低吸湿性のアリピプラゾール薬物が提供される。
【００４５】
本発明の第四側面の他の態様によれば、低吸湿性のアリピプラゾール薬物がアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶であるアリピプラゾール薬物が提供される。
【００４６】
本発明の第四側面の他の態様によれば、低吸湿性のアリピプラゾール薬物が、図５に示される粉末Ｘ線回析スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回析スペクトルを有する低吸湿性のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶である上記薬物が提供される。
【００４７】
本発明の第四側面の他の態様によれば、低吸湿性のアリピプラゾール薬物が、粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、２θ＝１１．０°、１６．６°、１９．３°、２０．３°及び２２．１°において特徴的なピークを有する低吸湿性のアリピプラゾールＢ形結晶である上記薬物が提供される。
【００４８】
本発明の第四側面の他の態様によれば、低吸湿性のアリピプラゾール薬物が、ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、２９４５、２８１２、１６７８、１６２７、１４４８，１３７７、１１７３，９６０及び７７９ｃｍ−１に顕著な赤外線吸収バンドを有する低吸湿性のアリピプラゾールＢ形結晶である上記薬物が提供される。
【００４９】
本発明の第四側面の他の態様によれば、低吸湿性のアリピプラゾール薬物が、図４に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）と実質的に同じ１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する低吸湿性のアリピプラゾールＢ形結晶である上記薬物が提供される。
【００５０】
本発明の第四側面の他の態様によれば、低吸湿性のアリピプラゾール薬物が、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）において、１．５５〜１．６３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜２．５６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．７８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７ｐｐｍ（ｂｒｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、及び１０．００ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）において特徴的なピークを有する低吸湿性のアリピプラゾールＢ形結晶である上記薬物が提供される。
【００５１】
本発明の第四側面の他の態様によれば、低吸湿性のアリピプラゾール薬物が、熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）で約１４１．５℃付近に吸熱ピークを示す低吸湿性のアリピプラゾールＢ形結晶である上記薬物が提供される。
【００５２】
本発明の第四側面の他の態様によれば、低吸湿性のアリピプラゾール薬物が、示差走査熱量分析（昇温速度５℃／分）で約１４０．７℃付近に吸熱ピークを示す低吸湿性のアリピプラゾールＢ形結晶である上記薬物が提供される。
【００５３】
本発明の第四側面の他の態様によれば、低吸湿性のアリピプラゾール薬物が、相対湿度（ＲＨ）６０％、温度２５℃で１年間以上保存した場合でも、アリピプラゾール水和物に実質的に変化しない低吸湿性のアリピプラゾールＢ形結晶である上記薬物が提供される。
【００５４】
本発明の第四側面の他の態様によれば、低吸湿性のアリピプラゾール薬物が、相対湿度（ＲＨ）６０％、温度２５℃で４年間以上保存した場合でも、アリピプラゾール水和物に実質的に変化しない低吸湿性のアリピプラゾールＢ形結晶である上記薬物が提供される。
【００５５】
本発明の第四側面の他の態様によれば、低吸湿性のアリピプラゾール薬物が、相対湿度（ＲＨ）７５％、温度４０℃で０．５年間以上保存した場合でも、アリピプラゾール水和物に実質的に変化しない低吸湿性のアリピプラゾールＢ形結晶である上記薬物が提供される。
【００５６】
本発明の第四側面の他の態様によれば、低吸湿性のアリピプラゾール薬物が、錠剤等の製剤及び例えばフラッシュメルト製剤を含む他の固形投与製剤用に要求される平均粒子径５０μｍ以下の低吸湿性のアリピプラゾールＢ形結晶である上記薬物が提供される。
【００５７】
本発明の第四側面の他の態様によれば、低吸湿性のアリピプラゾール薬物が、錠剤等の製剤及び例えばフラッシュメルト製剤を含む他の固形投与製剤用に要求される平均粒子径４０μｍ以下の低吸湿性のアリピプラゾールＢ形結晶である上記薬物が提供される。
【００５８】
本発明の第四側面の他の態様によれば、低吸湿性のアリピプラゾール薬物が、錠剤等の製剤及び例えばフラッシュメルト製剤を含む他の固形投与製剤用に要求される平均粒子径３０μｍ以下の低吸湿性のアリピプラゾールＢ形結晶である上記薬物が提供される。
【００５９】
本発明の第五側面によれば、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の製造方法が提供される。
【００６０】
本発明の第五側面の第一態様によれば、アリピプラゾール水和物Ａを加熱することを含むアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の製造方法が提供される。
【００６１】
本発明の第五側面の他の態様によれば、アリピプラゾール水和物Ａを９０〜１２５℃で約３〜約５０時間加熱することを含むアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の製造方法が提供される。
【００６２】
本発明の第五側面の他の態様によれば、アリピプラゾール水和物Ａを１００℃で約１８時間加熱することを含むアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の製造方法が提供される。
【００６３】
本発明の第五側面の他の態様によれば、アリピプラゾール水和物Ａを１００℃で約２４時間加熱することを含むアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の製造方法が提供される。
【００６４】
本発明の第五側面の他の態様によれば、アリピプラゾール水和物Ａを１２０℃で約３時間加熱することを含むアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の製造方法が提供される。
【００６５】
本発明の第五側面の他の態様によれば、アリピプラゾール水和物Ａを１００℃で約１８時間加熱し次いで１２０℃で約３時間加熱することを含むアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の製造方法が提供される。
【００６６】
本発明の第六側面の態様によれば、上記で示す１種又は２種以上の態様により定義される、上記方法で製造されるアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶が提供される。
【００６７】
本発明の第七側面によれば、１種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体と配合されたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶が提供される。
【００６８】
本発明の他の態様は、ここに開示する態様及び／又は側面の２つ又はそれ以上の適当な組み合わせを含んでいてもよい。
【００６９】
本発明の要旨を以下に示す。
【００７０】
１．  図３に示される粉末Ｘ線回析スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回析スペクトルを有するアリピプラゾール水和物Ａ。
【００７１】
２．  粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、２θ＝１２．６°、１５．４°、１７．３°、１８．０°、１８．６°、２２．５°及び２４．８°に特徴的なピークを有するアリピプラゾール水和物Ａ。
【００７２】
３．  ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、２９５１、２８２２、１６９２、１５７７、１４４７、１３７８、１１８７、９６３及び７８４ｃｍ−１に顕著な赤外線吸収バンドを有するアリピプラゾール水和物Ａ。
【００７３】
４．  図１に示される熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線を有するアリピプラゾール水和物Ａ。
【００７４】
５．  平均粒子径が５０μｍ以下であるアリピプラゾール水和物Ａ。
【００７５】
６．  平均粒子径が３６〜１４μｍの範囲であるアリピプラゾール水和物Ａ。
【００７６】
７．  図３に示される粉末Ｘ線回析スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回析スペクトル；
ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、２９５１、２８２２、１６９２、１５７７、１４４７、１３７８、１１８７、９６３及び７８４ｃｍ−１に顕著な赤外線吸収バンド；
図１に示される熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線；及び
５０μｍ以下の平均粒子径
を有するアリピプラゾール水和物Ａ。
【００７７】
８．  アリピプラゾール水和物を平均粒子径５０μｍ以下まで粉砕することを含む水和物Ａの製造方法。
【００７８】
９．  主軸回転数が５０００〜１５０００ｒｐｍ、送り回転数が１０〜３０ｒｐｍ、スクリーンの孔径が１〜５ｍｍであるアトマイザーを用いて粉砕を行う、上記８に記載の水和物Ａの製造方法。
【００７９】
１０．  アリピプラゾール水和物を平均粒子径５０μｍ以下まで粉砕することを含む方法に従い製造されるアリピプラゾール水和物Ａ。
【００８０】
１１．  主軸回転数が５０００〜１５０００ｒｐｍ、送り回転数が１０〜３０ｒｐｍ、スクリーンの孔径が１〜５ｍｍであるアトマイザーを用いて、アリピプラゾール水和物を平均粒子径５０μｍ以下まで粉砕することを含む方法に従い製造されるアリピプラゾール水和物Ａ。
【００８１】
１２．  温度６０℃、湿度１００％に保持されたデシケーター中で薬物を２４時間放置した後の水分含有量が０．４０％以下である、低吸湿性アリピプラゾール薬物。
【００８２】
１３．  温度６０℃、湿度１００％に保持されたデシケーター中で薬物を２４時間放置した後の水分含有量が０．４０％以下である、低吸湿性アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【００８３】
１４．  温度６０℃、湿度１００％に保持されたデシケーター中で薬物を２４時間放置した後の水分含有量が０．１０％以下である、低吸湿性アリピプラゾール薬物。
【００８４】
１５．  温度６０℃、湿度１００％に保持されたデシケーター中で薬物を２４時間放置した後の水分含有量が０．１０％以下である、低吸湿性アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【００８５】
１６．  図５に示される粉末Ｘ線回析スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回析スペクトルを有するアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【００８６】
１７．  粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、２θ＝１１．０°、１６．６°、１９．３°、２０．３°及び２２．１°に特徴的なピークを有するアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【００８７】
１８．  ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、２９４５、２８１２、１６７８、１６２７、１４４８、１３７７、１１７３、９６０及び７７９ｃｍ−１に顕著な赤外線吸収バンドを有するアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【００８８】
１９．  熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）において、約１４１．５℃付近に吸熱ピークを示すアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【００８９】
２０．  示差走査熱量分析（昇温速度５℃／分）において、約１４０．７℃付近に吸熱ピークを示すアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【００９０】
２１．  相対湿度（ＲＨ）６０％、温度２５℃で保存した時であっても、４年以上の長期間に亘りアリピプラゾール水和物に実質的に変化しない、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【００９１】
２２．  平均粒子径が５０μｍ以下であるアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【００９２】
２３．  平均粒子径が３０μｍ以下であるアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【００９３】
２４．  上記１６及び１８乃至２２に記載の全ての理化学的性質を有するアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【００９４】
２５．  上記１７乃至２２に記載の全ての理化学的性質を有するアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【００９５】
２６．  上記１３、１６、１８乃至２０、及び２２に記載の全ての理化学的性質を有するアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【００９６】
２７．  上記１５、１６、１８乃至２０、及び２２に記載の全ての理化学的性質を有するアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【００９７】
２８．  上記１３、１７乃至２０、及び２２に記載の全ての理化学的性質を有するアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【００９８】
２９．  上記１５、１７乃至２０、及び２２に記載の全ての理化学的性質を有するアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【００９９】
３０．  アリピプラゾール水和物Ａを加熱することを含む、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の製造方法。
【０１００】
３１．  アリピプラゾール水和物Ａを９０〜１２５℃で約３〜約５０時間加熱することを含む、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の製造方法。
【０１０１】
３２．  アリピプラゾール水和物Ａを１００℃で約１８時間加熱することを含む、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の製造方法。
【０１０２】
３３．  アリピプラゾール水和物Ａを１００℃で約２４時間加熱することを含む、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の製造方法。
【０１０３】
３４．  アリピプラゾール水和物Ａを１２０℃で約３時間加熱することを含む、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の製造方法。
【０１０４】
３５．  アリピプラゾール水和物Ａを１００℃で約１８時間加熱し、更に１２０℃で約３時間加熱することを含む、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の製造方法。
【０１０５】
３６．  アリピプラゾール水和物Ａを１００℃で約１８時間加熱し、更に１２０℃で約３時間加熱することを含む方法により製造される上記２４乃至２９のいずれかに記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【０１０６】
３７．  １種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体と配合された、上記２４乃至２９のいずれかに記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【０１０７】
３８．  １種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体と配合されて固形経口錠剤を形成する、上記２４乃至２９のいずれかに記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【０１０８】
３９．  １種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体と配合されて経口フラッシュメルト錠剤を形成する、上記２４乃至２９のいずれかに記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【０１０９】
４０．  上記７に記載のアリピプラゾール水和物Ａを加熱することを含む、上記２６に記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶及び１種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含有する医薬固形経口製剤の製造方法。
【０１１０】
４１．  上記７に記載のアリピプラゾール水和物Ａを９０〜１２５℃で約３〜約５０時間加熱することを含む、上記２６に記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶及び１種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含有する医薬固形経口製剤の製造方法。
【０１１１】
４２．  上記７に記載のアリピプラゾール水和物Ａを加熱することを含む、上記２７に記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶及び１種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含有する医薬固形経口製剤の製造方法。
【０１１２】
４３．  上記７に記載のアリピプラゾール水和物Ａを９０〜１２５℃で約３〜約５０時間加熱することを含む、上記２７に記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶及び１種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含有する医薬固形経口製剤の製造方法。
【０１１３】
４４．  上記７に記載のアリピプラゾール水和物Ａを加熱することを含む、上記２８に記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶及び１種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含有する医薬固形経口製剤の製造方法。
【０１１４】
４５．  上記７に記載のアリピプラゾール水和物Ａを９０〜１２５℃で約３〜約５０時間加熱することを含む、上記２８に記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶及び１種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含有する医薬固形経口製剤の製造方法。
【０１１５】
４６．  上記７に記載のアリピプラゾール水和物Ａを加熱することを含む、上記２９に記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶及び１種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含有する医薬固形経口製剤の製造方法。
【０１１６】
４７．  上記７に記載のアリピプラゾール水和物Ａを９０〜１２５℃で約３〜約５０時間加熱することを含む、上記２９に記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶及び１種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含有する医薬固形経口製剤の製造方法。
【０１１７】
４８．  相対湿度（ＲＨ）６０％、温度２５℃で１年以上の長期間保存した時であっても、アリピプラゾール水和物に実質的に変化しない、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【０１１８】
４９．  相対湿度（ＲＨ）７５％、温度４０℃で０．５年以上の長期間保存したときであっても、アリピプラゾール水和物に実質的に変化しない、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【０１１９】
５０．  上記１６、１８乃至２０、２２及び４８に記載の全ての理化学的性質を有するアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【０１２０】
５１．  上記１７乃至２０、２２及び４８に記載の全ての理化学的性質を有するアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【０１２１】
５２．  上記１６、１８乃至２０、２２及び４９に記載の全ての理化学的性質を有するアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【０１２２】
５３．  上記１７乃至２０、２２及び４９に記載の全ての理化学的性質を有するアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【０１２３】
５４．  １種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体と配合された、上記５０乃至５３のいずれかに記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【０１２４】
５５．  １種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体と配合されて固形経口錠剤を形成する、上記５０乃至５３のいずれかに記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【０１２５】
５６．  １種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体と配合されて経口フラッシュメルト錠剤を形成する、上記５０乃至５３のいずれかに記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶。
【０１２６】
５７．  中枢神経疾患の治療のためのアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の使用。
【０１２７】
５８．  精神分裂病の治療のためのアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の使用。
【０１２８】
５９．  双極性障害の治療のためのアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の使用。
【０１２９】
６０．  認知障害を伴う難治性（薬剤抵抗性、慢性）精神分裂病又は認知障害を伴わない難治性（薬剤抵抗性、慢性）精神分裂病の治療のためのアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の使用。
【０１３０】
６１．  自閉症、ダウン症候群又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療のためのアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の使用。
【０１３１】
６２．  アルツハイマー病、パーキンソン病又は他の神経変性疾患の治療のためのアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の使用。
【０１３２】
６３．  パニック、強迫性障害（ＯＣＤ）、睡眠障害、性的機能不全、アルコール及び薬物依存症、嘔吐、動揺病、肥満、偏頭痛又は認知障害の治療のためのアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の使用。
【０１３３】
６４．  不安、鬱病又は躁病の治療のためのアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の使用。
【０１３４】
６５．  精神分裂病及び精神分裂病に伴う症状を治療又は予防する薬物を調製するためのアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の使用。
【０１３５】
６６．  精神分裂病又はこれに伴う症状を治療するための有効量のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を薬剤学的に許容し得る希釈剤と混合して含有する、精神分裂病又は精神分裂病に伴う症状を治療するための薬物。
【０１３６】
６７．  精神分裂病又はこれに伴う症状を治療するために当該薬物を用いることという使用説明書付きのコマーシャル・パッケージに収容された、上記６６に記載の薬物。
【０１３７】
６８．  上記２６に記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を湿式造粒することにより得られた顆粒を、７０〜１００℃で乾燥後、整粒し、整粒した顆粒を再度７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、顆粒の製造方法。
【０１３８】
６９．  上記２７に記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を湿式造粒することにより得られた顆粒を、７０〜１００℃で乾燥後、整粒し、整粒した顆粒を再度７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、顆粒の製造方法。
【０１３９】
７０．  上記２８に記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を湿式造粒することにより得られた顆粒を、７０〜１００℃で乾燥後、整粒し、整粒した顆粒を再度７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、顆粒の製造方法。
【０１４０】
７１．  上記２９に記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を湿式造粒することにより得られた顆粒を、７０〜１００℃で乾燥後、整粒し、整粒した顆粒を再度７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、顆粒の製造方法。
【０１４１】
７２．  上記２６に記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の医薬固形経口製剤を７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、医薬固形経口製剤の製造方法。
【０１４２】
７３．  上記２７に記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の医薬固形経口製剤を７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、医薬固形経口製剤の製造方法。
【０１４３】
７４．  上記２８に記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の医薬固形経口製剤を７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、医薬固形経口製剤の製造方法。
【０１４４】
７５．  上記２９に記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の医薬固形経口製剤を７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、医薬固形経口製剤の製造方法。
【０１４５】
７６．  ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する、上記２６に記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶及び１種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含む医薬固形経口製剤。
【０１４６】
７７．  ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する、上記２７に記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶及び１種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含む医薬固形経口製剤。
【０１４７】
７８．  ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する、上記２８に記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶及び１種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含む医薬固形経口製剤。
【０１４８】
７９．  ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する、上記２９に記載のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶及び１種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含む医薬固形経口製剤。
【０１４９】
８０．  図１０に示される粉末Ｘ線回析スペクトルを有するアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶。
【０１５０】
８１．  粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ＝１２．６°、１３．７°、１５．４°、１８．１°、１９．０°、２０．６°、２３．５°及び２６．４°に特徴的なピークを有するアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶。
【０１５１】
８２．  ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、２９３９、２８０４、１６８０、１３７５及び７８０ｃｍ−１に顕著な赤外線吸収バンドを有するアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶。
【０１５２】
８３．  熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）において、約１５０．２℃付近に吸熱ピークを示すアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶。
【０１５３】
８４．  固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、３２．８ｐｐｍ、６０．８ｐｐｍ、７４．９ｐｐｍ、１０４．９ｐｐｍ、１５２．２ｐｐｍ、１５９．９ｐｐｍ及び１７５．２ｐｐｍに特徴的なピークを有するアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶。
【０１５４】
８５．  上記８０及び８２乃至８４に記載の全ての理化学的性質を有するアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶。
【０１５５】
８６．  上記８１乃至８４に記載の全ての理化学的性質を有するアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶。
【０１５６】
８７．  図１５に示される粉末Ｘ線回析スペクトルを有するアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶。
【０１５７】
８８．  粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ＝８．７°、１１．６°、１６．３°、１７．７°、１８．６°、２０．３°、２３．４°及び２５．０°に特徴的なピークを有するアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶。
【０１５８】
８９．  ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、２９４６、１６８１、１３７５、１２７３、１１７５及び８６２ｃｍ−１に顕著な赤外線吸収バンドを有するアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶。
【０１５９】
９０．  熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）において、約１３６．８℃及び１４１．６℃付近に吸熱ピークを示すアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶。
【０１６０】
９１．  固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、３２．１ｐｐｍ、６２．２ｐｐｍ、６６．６ｐｐｍ、１０４．１ｐｐｍ、１５２．４ｐｐｍ、１５８．４ｐｐｍ及び１７４．１ｐｐｍに特徴的なピークを有するアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶。
【０１６１】
９２．  上記８７及び８９乃至９１に記載の全ての理化学的性質を有するアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶。
【０１６２】
９３．  上記８８乃至９１に記載の全ての理化学的性質を有するアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶。
【０１６３】
９４．  図２０に示される粉末Ｘ線回析スペクトルを有するアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶。
【０１６４】
９５．  粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ＝８．０°、１３．７°、１４．６°、１７．６°、２２．５°及び２４．０°に特徴的なピークを有するアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶。
【０１６５】
９６．  ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、２９４３、２８１７、１６８６、１３７７、１２０２、９６９及び７７４ｃｍ−１に顕著な赤外線吸収バンドを有するアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶。
【０１６６】
９７．  熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）において、約１４６．５℃付近に吸熱ピークを示すアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶。
【０１６７】
９８．  上記９４及び９６乃至９７に記載の全ての理化学的性質を有するアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶。
【０１６８】
９９．  上記９５乃至９７に記載の全ての理化学的性質を有するアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶。
【０１６９】
１００．  図２４に示される粉末Ｘ線回析スペクトルを有するアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶。
【０１７０】
１０１．  粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ＝１１．３°、１３．３°、１５．４°、２２．８°、２５．２°及び２６．９°に特徴的なピークを有するアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶。
【０１７１】
１０２．  ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、２９４０、２８１５、１６７９、１３８３、１２７３、１１７７、１０３５、９６３及び７９０ｃｍ−１に顕著な赤外線吸収バンドを有するアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶。
【０１７２】
１０３．  熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）において、約１３７．５℃及び１４９．８℃付近に吸熱ピークを示すアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶。
【０１７３】
１０４．  上記１００及び１０２乃至１０３に記載の全ての理化学的性質を有するアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶。
【０１７４】
１０５．  上記１０１乃至１０３に記載の全ての理化学的性質を有するアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶。
【０１７５】
１０６．  図２８に示される粉末Ｘ線回析スペクトルを有するアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶。
【０１７６】
１０７．  粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ＝１０．１°、１２．８°、１５．２°、１７．０°、１７．５°、１９．１°、２０．１°、２１．２°、２２．４°、２３．３°、２４．５°及び２５．８°に特徴的なピークを有するアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶。
【０１７７】
１０８．  ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、２９４２、２８１３、１６７０、１６２５、１３７７、１１９５、９６２及び７８７ｃｍ−１に顕著な赤外線吸収バンドを有するアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶。
【０１７８】
１０９．  熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）において、約１４１．０℃付近に吸熱ピークを、また約１２２．７℃付近に発熱ピークを示すアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶。
【０１７９】
１１０．  上記１０６及び１０８乃至１０９に記載の全ての理化学的性質を有するアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶。
【０１８０】
１１１．  上記１０７乃至１０９に記載の全ての理化学的性質を有するアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶。
【０１８１】
１１２．  アリピプラゾール無水物結晶を１４０℃より高く１５０℃より低い温度で加熱することを特徴とする、上記８５又は８６に記載のアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶の製造方法。
【０１８２】
１１３．  アリピプラゾール無水物結晶をトルエンから再結晶することを特徴とする上記９２又は９３に記載のアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶の製造方法。
【０１８３】
１１４．  アリピプラゾール無水物結晶をアセトニトリルに加温溶解し、次いでこれを冷却することを特徴とする上記９８又は９９に記載のアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶の製造方法。
【０１８４】
１１５．  アリピプラゾール無水物結晶のアセトン懸濁液を加熱することを特徴とする上記１０４又は１０５に記載のアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶の製造方法。
【０１８５】
１１６．  アリピプラゾール無水物ガラス体を密封容器中、室温で少なくとも二週間以上放置することを特徴とする上記１１０又は１１１に記載のアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶の製造方法。
【０１８６】
１１７．  上記８５に記載のアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶、上記９２に記載のアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶、上記９８に記載のアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶、上記１０４に記載のアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶及び上記１１０に記載のアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶からなる群より選ばれた少なくとも１種並びに薬理学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
【０１８７】
１１８．  上記８６に記載のアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶、上記９３に記載のアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶、上記９９に記載のアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶、上記１０５に記載のアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶及び上記１１１に記載のアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶からなる群より選ばれた少なくとも１種並びに薬理学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
【０１８８】
１１９．  上記８５に記載のアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶を湿式造粒することにより得られた顆粒を、７０〜１００℃で乾燥後、整粒し、整粒した顆粒を再度７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、顆粒の製造方法。
【０１８９】
１２０．  上記８６に記載のアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶を湿式造粒することにより得られた顆粒を、７０〜１００℃で乾燥後、整粒し、整粒した顆粒を再度７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、顆粒の製造方法。
【０１９０】
１２１．  上記９２に記載のアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶を湿式造粒することにより得られた顆粒を、７０〜１００℃で乾燥後、整粒し、整粒した顆粒を再度７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、顆粒の製造方法。
【０１９１】
１２２．  上記９３に記載のアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶を湿式造粒することにより得られた顆粒を、７０〜１００℃で乾燥後、整粒し、整粒した顆粒を再度７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、顆粒の製造方法。
【０１９２】
１２３．  上記９８に記載のアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶を湿式造粒することにより得られた顆粒を、７０〜１００℃で乾燥後、整粒し、整粒した顆粒を再度７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、顆粒の製造方法。
【０１９３】
１２４．  上記９９に記載のアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶を湿式造粒することにより得られた顆粒を、７０〜１００℃で乾燥後、整粒し、整粒した顆粒を再度７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、顆粒の製造方法。
【０１９４】
１２５．  上記１０４に記載のアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶を湿式造粒することにより得られた顆粒を、７０〜１００℃で乾燥後、整粒し、整粒した顆粒を再度７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、顆粒の製造方法。
【０１９５】
１２６．  上記１０５に記載のアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶を湿式造粒することにより得られた顆粒を、７０〜１００℃で乾燥後、整粒し、整粒した顆粒を再度７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、顆粒の製造方法。
【０１９６】
１２７．  上記１１０に記載のアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶を湿式造粒することにより得られた顆粒を、７０〜１００℃で乾燥後、整粒し、整粒した顆粒を再度７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、顆粒の製造方法。
【０１９７】
１２８．  上記１１１に記載のアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶を湿式造粒することにより得られた顆粒を、７０〜１００℃で乾燥後、整粒し、整粒した顆粒を再度７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、顆粒の製造方法。
【０１９８】
１２９．  上記８５に記載のアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶を含有する医薬固形経口製剤を７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、医薬固形経口製剤の製造方法。
【０１９９】
１３０．  上記８６に記載のアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶を含有する医薬固形経口製剤を７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、医薬固形経口製剤の製造方法。
【０２００】
１３１．  上記９２に記載のアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶を含有する医薬固形経口製剤を７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、医薬固形経口製剤の製造方法。
【０２０１】
１３２．  上記９３に記載のアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶を含有する医薬固形経口製剤を７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、医薬固形経口製剤の製造方法。
【０２０２】
１３３．  上記９８に記載のアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶を含有する医薬固形経口製剤を７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、医薬固形経口製剤の製造方法。
【０２０３】
１３４．  上記９９に記載のアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶を含有する医薬固形経口製剤を７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、医薬固形経口製剤の製造方法。
【０２０４】
１３５．  上記１０４に記載のアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶を含有する医薬固形経口製剤を７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、医薬固形経口製剤の製造方法。
【０２０５】
１３６．  上記１０５に記載のアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶を含有する医薬固形経口製剤を７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、医薬固形経口製剤の製造方法。
【０２０６】
１３７．  上記１１０に記載のアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶を含有する医薬固形経口製剤を７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、医薬固形経口製剤の製造方法。
【０２０７】
１３８．  上記１１１に記載のアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶を含有する医薬固形経口製剤を７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、医薬固形経口製剤の製造方法。
【０２０８】
１３９．  アリピプラゾール無水物結晶を湿式造粒することにより得られた顆粒を、７０〜１００℃で乾燥後、整粒し、整粒した顆粒を再度７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、顆粒の製造方法。
【０２０９】
１４０．  アリピプラゾール無水物結晶を含有する医薬固形経口製剤を７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、医薬固形経口製剤の製造方法。
【０２１０】
１４１．  ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する医薬固形経口製剤。
【０２１１】
１４２．  ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する、上記１３９で製造された医薬固形経口製剤。
【０２１２】
１４３．  ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する、上記１４０で製造された医薬固形経口製剤。
【０２１３】
１４４．  ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する、上記８５に記載のアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶及び１種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含む医薬固形経口製剤。
【０２１４】
１４５．  ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する、上記８６に記載のアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶及び１種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含む医薬固形経口製剤。
【０２１５】
１４６．  ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する、上記９２に記載のアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶及び１種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含む医薬固形経口製剤。
【０２１６】
１４７．  ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する、上記９３に記載のアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶及び１種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含む医薬固形経口製剤。
【０２１７】
１４８．  ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する、上記９８に記載のアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶及び１種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含む医薬固形経口製剤。
【０２１８】
１４９．  ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する、上記９９に記載のアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶及び１種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含む医薬固形経口製剤。
【０２１９】
１５０．  ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する、上記１０４に記載のアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶及び１種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含む医薬固形経口製剤。
【０２２０】
１５１．  ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する、上記１０５に記載のアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶及び１種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含む医薬固形経口製剤。
【０２２１】
１５２．  ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する、上記１１０に記載のアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶及び１種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含む医薬固形経口製剤。
【０２２２】
１５３．  ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する、上記１１１に記載のアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶及び１種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含む医薬固形経口製剤。
【０２２３】
１５４．  アリピプラゾール水和物を湿式造粒することにより得られた顆粒を、７０〜１００℃で乾燥後、整粒し、整粒した顆粒を再度７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、顆粒の製造方法。
【０２２４】
１５５．  アリピプラゾール水和物を含有する医薬固形経口製剤を７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、医薬固形経口製剤の製造方法。
【０２２５】
１５６．  ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する、上記１５４で製造された医薬固形経口製剤。
【０２２６】
１５７．  ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する、上記１５５で製造された医薬固形経口製剤。
【０２２７】
本発明の更に他の態様及び側面は、以下に示す説明により明らかとなるであろう。
アリピプラゾール水和物Ａ
アリピプラゾール水和物Ａは、下記（１）〜（５）に示す理化学的性質を有する。
【０２２８】
（１）図１に示される熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線を有する。具体的には、約７１℃に小さなピークを持ち、約６０℃〜１２０℃にかけてなだらかな吸熱ピークを示すことが特徴的である。
【０２２９】
（２）図２に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）と実質的に同じ１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する。具体的には、１．５５〜１．６３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜２．５６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．７８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７ｐｐｍ（ｂｒｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、及び１０．００ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）において特徴的なピークを有する。
【０２３０】
（３）図３に示される粉末Ｘ線回析スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回析スペクトルを有する。具体的には、２θ＝１２．６°，１５．４°、１７．３°，１８．０°，１８．６°，２２．５°及び２４．８°において特徴的なピークを有する。
【０２３１】
（４）ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、２９５１、２８２２、１６９２、１５７７、１４４７、１３７８、１１８７、９６３及び７８４ｃｍ−１に顕著な赤外線吸収バンドを有する。
【０２３２】
（５）平均粒子径が５０μｍ以下である。
【０２３３】
アリピプラゾール水和物Ａの製造方法
アリピプラゾール水和物Ａは、公知のアリピプラゾール水和物を粉砕することにより製造される。アリピプラゾール水和物の粉砕には、公知の粉砕方法を用いることができる。例えば、粉砕機を用いて公知のアリピプラゾール水和物を粉砕し得る。アトマイザー、ピンミル、ジェットミル又はボールミル等の一般に使用されている粉砕機を用いることができる。これらの中でも、アトマイザーが好適である。
【０２３４】
アトマイザーを用いた場合の具体的な粉砕条件に関しては、例えば、主軸には５０００〜１５０００ｒｐｍの回転数を用いることができ、送り回転数を１０〜３０ｒｐｍ、スクリーンの孔径を１〜５ｍｍとする。
【０２３５】
粉砕により得られるアリピプラゾール水和物Ａの平均粒子径は、通常５０μｍ以下、好ましくは３０μｍ以下がよい。平均粒子径は、後述する粒度測定方法により求めることができる。
【０２３６】
アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶
本発明のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶は、下記（６）〜（１０）に示す理化学的性質を有する。
【０２３７】
（６）図４に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）と実質的に同じ１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する。具体的には、１．５５〜１．６３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜２．５６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．７８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７ｐｐｍ（ｂｒｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、及び１０．００ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）において特徴的なピークを有している。
【０２３８】
（７）図５に示される粉末Ｘ線回析スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回析スペクトルを有する。具体的には、２θ＝１１．０°、１６．６°、１９．３°、２０．３°及び２２．１°において特徴的なピークを有している。
【０２３９】
（８）ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、２９４５、２８１２、１６７８、１６２７、１４４８，１３７７、１１７３，９６０及び７７９ｃｍ−１に顕著な赤外線吸収バンドを有する。
【０２４０】
（９）熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）で約１４１．５℃付近に吸熱ピークを示す。
【０２４１】
（１０）示差走査熱量分析（昇温速度５℃／分）で約１４０．７℃付近に吸熱ピークを示す。
【０２４２】
本発明のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶は低吸湿性である。例えば、本発明のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶は、温度６０℃、湿度１００％に設定されたデシケーター内で２４時間後、水分含有量０．４％以下を維持する。水分含有量の測定方法としては、結晶の水分測定に慣用されている方法であれば公知の水分測定方法が使用可能である。例えば、カールフィッシャー法等を適用できる。
【０２４３】
錠剤等の製剤及び例えばフラッシュメルト製剤を含む他の固形投与製剤用に、小さな粒子径が必要な場合には、平均粒子径は５０μｍ以下が好ましい。
【０２４４】
アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の製造方法
小さな粒子径（５０μｍより小）が必要な製剤の場合には、その調製のために粉砕が必要である。しかしながら、多量の公知アリピプラゾール無水物又は粒子径の大きな無水物Ｂ形結晶を粉砕するとき、粉砕された薬物が粉砕機内で互いに付着しあう。従って、粒子径の小さなアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を工業的に製造するのが困難であるという不都合がある。
【０２４５】
こうした状況下、本発明者らは、公知のアリピプラゾール水和物を容易に粉砕できること、また、公知のアリピプラゾール水和物を粉砕して得られたアリピプラゾール水和物Ａを加熱することによって、粒子径の小さなアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を高収率で得られることを見い出した。
【０２４６】
本発明のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶は、例えば、上記アリピプラゾール水和物Ａを９０〜１２５℃で加熱することにより製造される。加熱時間は、一般に、３〜５０時間程度であるが、加熱温度により異なり一概には言えない。加熱時間と加熱温度とは相反する関係にあり、例えば、加熱温度が低ければ加熱時間は長く、加熱温度が高ければ加熱時間は短くてよい。具体的には、アリピプラゾール水和物Ａの加熱温度が１００℃であれば、加熱時間は通常１８時間以上、好ましくは２４時間程度がよい。また、アリピプラゾール水和物Ａの加熱温度を１２０℃にすると、加熱時間は約３時間でよい。アリピプラゾール水和物Ａを温度１００℃で約１８時間加熱し、次いで温度１２０℃で約３時間加熱することにより、本発明のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を確実に製造することができる。加熱時間を更に長くしても本発明のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶が得られるが、経済的に好ましくない。
【０２４７】
製剤のために小さな粒子径が必要でない場合、例えば薬物が注射剤或いは経口溶液製剤用に製造される場合には、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶は以下のプロセスによっても得ることができる。
【０２４８】
本発明者らはまた、公知のアリピプラゾール水和物又は公知のアリピプラゾール無水物結晶を特定温度まで加熱することによって、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を得ることができることを見い出した。しかしながらこの方法では、固形経口投与製剤形態での商業的使用に適したアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を工業的に有利に製造できない。
【０２４９】
また、本発明のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶は、例えば、公知のアリピプラゾール無水物結晶を９０〜１２５℃で加熱することにより製造される。加熱時間は、一般に、３〜５０時間程度であるが、加熱温度により異なり一概には言えない。加熱時間と加熱温度とは相反する関係にあり、例えば、加熱温度が低ければ加熱時間は長く、加熱温度が高ければ加熱時間は短くてよい。具体的には、アリピプラゾール無水物結晶の加熱温度が１００℃であれば、加熱時間は約４時間でよく、加熱温度が１２０℃であれば、加熱時間は約３時間でよい。
【０２５０】
アリピプラゾール無水物Ｃ形結晶
本発明のアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶は、下記（１１）〜（１５）に示す理化学的性質を有する：
（１１）図８の熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線、具体的には１５０．２℃付近に吸熱ピークを有する；
（１２）図９に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）と実質的に同じ１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、具体的には、１．５５〜１．６３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜２．５６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．７８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７ｐｐｍ（ｂｒｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、及び１０．００ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）において特徴的なピークを有する；
（１３）図１０に示される粉末Ｘ線回析スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回析スペクトル、具体的には、２θ＝１２．６°，１３．７°、１５．４°，１８．１°，１９．０°，２０．６°，２３．５°及び２６．４°において特徴的なピークを有する；
（１４）図１１に示されるＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルと実質的に同じＩＲスペクトル、具体的には、２９３９、２８０４、１６８０、１３７５及び７８０ｃｍ−１に顕著な赤外線吸収バンドを有する；及び
（１５）図１２に示される固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルと実質的に同じ固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、具体的には、３２．８ｐｐｍ，６０．８ｐｐｍ，７４．９ｐｐｍ，１０４．９ｐｐｍ，１５２．２ｐｐｍ，１５９．９ｐｐｍ及び１７５．２ｐｐｍにおいて特徴的なピークを有する。
【０２５１】
アリピプラゾール無水物Ｃ形結晶の製造方法
本発明のアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶は、例えば、アリピプラゾール無水物を１４０℃より高く１５０℃より低い温度で加熱することにより製造される。
【０２５２】
原料として用いられるアリピプラゾール無水物は、例えばアリピプラゾール無水物Ｉ形結晶、アリピプラゾール無水物ＩＩ形結晶等の公知のアリピプラゾール無水物結晶でもよく、更にこれら無水物は、精製物であってもよいし、未精製物であってもよい。或いは、本発明で製造されるアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶、アリピプラゾール無水物Ｄ形結晶、アリピプラゾール無水物Ｅ形結晶、アリピプラゾール無水物Ｆ形結晶又はアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶を、原料のアリピプラゾール無水物として用いることもできる。これらアリピプラゾール無水物は、単独で又は２種以上を混合して使用できる。
【０２５３】
加熱温度は、通常１４０℃より高く１５０℃より低く、好ましくは１４２〜１４８℃である。加熱時間は、通常１５分〜３時間、好ましくは３０分〜１時間である。
【０２５４】
アリピプラゾール無水物を上記温度に加熱すると、アリピプラゾール無水物Ｃ形結晶が生成する。
【０２５５】
上記で得られるアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶は、公知の方法に従い、単離、精製できる。例えば、上記温度に加熱後、室温まで冷却することにより、純度１００％のアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶を得ることができる。
【０２５６】
アリピプラゾール無水物Ｄ形結晶
本発明のアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶は、下記（１６）〜（２０）に示す理化学的性質を有する：
（１６）図１３の熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線、具体的には、約１３６．８℃及び１４１．６℃付近に吸熱ピークを示す；
（１７）図１４に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）と実質的に同じ１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、具体的には、１．５５〜１．６３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜２．５６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．７８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７ｐｐｍ（ｂｒｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、及び１０．００ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）において特徴的なピークを有する；
（１８）図１５に示される粉末Ｘ線回析スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回析スペクトル、具体的には、２θ＝８．７°，１１．６°，１６．３°，１７．７°，１８．６°，２０．３°，２３．４°及び２５．０°において特徴的なピークを有する；
（１９）図１６に示されるＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルと実質的に同じＩＲスペクトル、具体的には、２９４６、１６８１、１３７５、１２７３、１１７５及び８６２ｃｍ−１に顕著な赤外線吸収バンドを有する；及び
（２０）図１７に示される固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルと実質的に同じ固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、具体的には、３２．１ｐｐｍ，６２．２ｐｐｍ，６６．６ｐｐｍ，１０４．１ｐｐｍ，１５２．４ｐｐｍ，１５８．５ｐｐｍ及び１７４．１ｐｐｍにおいて特徴的なピークを有する。
【０２５７】
アリピプラゾール無水物Ｄ形結晶の製造方法
本発明のアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶は、例えば、アリピプラゾール無水物をトルエンから再結晶することにより製造される。具体的にはアリピプラゾール無水物をトルエンに加え、加温溶解し、次いで得られる溶液を冷却すればよい。このような操作により、本発明のアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶は、トルエン中に結晶として晶析する。
【０２５８】
原料として用いられるアリピプラゾール無水物は、例えばアリピプラゾール無水物Ｉ形結晶、アリピプラゾール無水物ＩＩ形結晶等の公知のアリピプラゾール無水物でもよく、更にこれら無水物は、精製物であってもよいし、未精製物であってもよい。或いは、本発明で製造されるアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶、アリピプラゾール無水物Ｃ形結晶、アリピプラゾール無水物Ｅ形結晶、アリピプラゾール無水物Ｆ形結晶又はアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶を、原料のアリピプラゾール無水物として用いることもできる。これらアリピプラゾール無水物は、単独で又は２種以上を混合して使用できる。
【０２５９】
加温溶解して得られた溶液を冷却する際に、アリピプラゾール無水物Ｄ形結晶を種晶として該溶液に添加してもよい。また、加温溶解して得られた溶液を徐冷することで種晶を生成させてもよい。種晶の存在下にアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶を析出させてもよい。
【０２６０】
トルエン中に析出してくるアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶は、公知の方法に従い、単離、精製できる。このようにして、純度１００％のアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶を得ることができる。
【０２６１】
アリピプラゾール無水物Ｅ形結晶
本発明のアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶は、下記（２１）〜（２４）に示す理化学的性質を有する：
（２１）図１８の熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線、具体的には、約１４６．５℃に付近に吸熱ピークを示す；
（２２）図１９に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）と実質的に同じ１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、具体的には、１．５５〜１．６３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜２．５６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．７８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７ｐｐｍ（ｂｒｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、及び１０．００ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）において特徴的なピークを有する；
（２３）図２０に示される粉末Ｘ線回析スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回析スペクトル、具体的には、２θ＝８．０°，１３．７°、１４．６°，１７．６°，２２．５°及び２４．０°において特徴的なピークを有する；及び
（２４）図２１に示されるＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルと実質的に同じＩＲスペクトル、具体的には、２９４３、２８１７、１６８６、１３７７、１２０２、９６９及び７７４ｃｍ−１に顕著な赤外線吸収バンドを有する。
【０２６２】
アリピプラゾール無水物Ｅ形結晶の製造方法
本発明のアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶は、例えば、アリピプラゾール無水物をアセトニトリルから結晶化することにより製造される。具体的には、公知のアリピプラゾール無水物をアセトニトリルに加え、加温溶解し、次いで得られる溶液を冷却すればよい。このような操作により、本発明のアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶は、アセトニトリル中に結晶として晶析する。
【０２６３】
公知のアリピプラゾール無水物をアセトニトリルに加えると、アリピプラゾール無水物Ｅ形結晶以外に、アリピプラゾール無水物Ｉ形結晶、アリピプラゾール無水物ＩＩ形結晶及びアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶が析出する。アセトニトリルから７０℃で析出する板状結晶はＩ形結晶、ＩＩ形結晶及びＤ形結晶であり、針状結晶はＥ形結晶である。これらの結晶が析出したアセトニトリルを再度加熱（例えば７５℃以上の温度に加熱）すると、板状結晶（Ｉ形結晶、ＩＩ形結晶及びＤ形結晶）は速やかに溶解するのに対して、針状結晶（Ｅ形結晶）は溶解しない。アセトニトリルを再び冷却するときには、既に析出している針状結晶（Ｅ形結晶）を種晶としてその周囲に針状結晶（Ｅ形結晶）が析出してくる。このようにして、アリピプラゾール無水物Ｅ形結晶をアセトニトリル中に結晶として晶析させることができる。
【０２６４】
原料として用いられるアリピプラゾール無水物は、例えばアリピプラゾール無水物Ｉ形結晶、アリピプラゾール無水物ＩＩ形結晶等の公知のアリピプラゾール無水物でもよく、更にこれら無水物は、精製物であってもよいし、未精製物であってもよい。或いは、本発明で製造されるアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶、アリピプラゾール無水物Ｃ形結晶、アリピプラゾール無水物Ｄ形結晶、アリピプラゾール無水物Ｆ形結晶又はアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶を、原料のアリピプラゾール無水物として用いることもできる。これらアリピプラゾール無水物は、単独で又は２種以上を混合して使用できる。
【０２６５】
加温（加温溶解）して得られたアセトニトリル液を冷却する際に、アリピプラゾール無水物Ｅ形結晶を種晶として該液に添加してもよい。また、加温して得られたアセトニトリル液を徐冷することで種晶を生成させてもよい。
【０２６６】
アセトニトリル中に析出してくるアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶は、公知の方法に従い、単離、精製できる。このようにして、純度１００％のアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶を得ることができる。
【０２６７】
アリピプラゾール無水物Ｆ形結晶
本発明のアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶は、下記（２５）〜（２８）に示す理化学的性質を有する：
（２５）図２２の熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線、具体的には、約１３７．５℃及び約１４９．８℃に付近に吸熱ピークを示す；
（２６）図２３に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）と実質的に同じ１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、具体的には、１．５５〜１．６３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜２．５６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．７８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７ｐｐｍ（ｂｒｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、及び１０．００ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）において特徴的なピークを有する；
（２７）図２４に示される粉末Ｘ線回析スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回析スペクトル、具体的には、２θ＝１１．３°，１３．３°，１５．４°，２２．８°，２５．２°及び２６．９°において特徴的なピークを有する；及び
（２８）図２５に示されるＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルと実質的に同じＩＲスペクトル、具体的には、２９４０、２８１５、１６７９、１３８３、１２７３、１１７７、１０３５、９６３及び７９０ｃｍ−１に顕著な赤外線吸収バンドを有する。
【０２６８】
アリピプラゾール無水物Ｆ形結晶の製造方法
本発明のアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶は、例えば、アリピプラゾール無水物をアセトンに懸濁し、次いで得られるアセトン懸濁液を加熱することにより製造される。
【０２６９】
原料として用いられるアリピプラゾール無水物は、例えばアリピプラゾール無水物Ｉ形結晶、アリピプラゾール無水物ＩＩ形結晶等の公知のアリピプラゾール無水物でもよく、更にこれら無水物は、精製物であってもよいし、未精製物であってもよい。或いは、本発明で製造されるアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶、アリピプラゾール無水物Ｃ形結晶、アリピプラゾール無水物Ｄ形結晶、アリピプラゾール無水物Ｅ形結晶又はアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶を、原料のアリピプラゾール無水物として用いることもできる。これらアリピプラゾール無水物は、単独で又は２種以上を混合して使用できる。
【０２７０】
加熱温度は通常アセトンの沸点付近がよく、加熱時間は通常５〜１０時間である。アセトン懸濁液をアセトンの沸点付近に加熱すると、アリピプラゾール無水物Ｆ形結晶が生成するので、熱時濾過し、該結晶を単離すればよい。結晶の単離は、公知の方法に従い行うことができる。このような工程により、純度１００％のアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶を得ることができる。
【０２７１】
アリピプラゾール無水物Ｇ形結晶
本発明のアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶は、下記（２９）〜（３２）に示す理化学的性質を有する：
（２９）図２６の熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線、具体的には、約１４１．０℃付近に吸熱ピークを、また約１２２．７℃付近に発熱ピークを示す；
（３０）図２７に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）と実質的に同じ１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、具体的には、１．５５〜１．６３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜２．５６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．７８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７ｐｐｍ（ｂｒｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、及び１０．００ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）において特徴的なピークを有する；
（３１）図２８に示される粉末Ｘ線回析スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回析スペクトル、具体的には、２θ＝１０．１°、１２．８°、１５．２°、１７．０°、１７．５°、１９．１°、２０．１°、２１．２°、２２．４°、２３．３°、２４．５°及び２５．８°において特徴的なピークを有する；
（３２）図２９に示されるＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルと実質的に同じＩＲスペクトル、具体的には、２９４２、２８１３、１６７０、１６２５、１３７７、１１９５、９６２及び７８７ｃｍ−１に顕著な赤外線吸収バンドを有する。
【０２７２】
アリピプラゾール無水物Ｇ形結晶の製造方法
本発明のアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶は、例えば、アリピプラゾールガラス体を密封容器に入れ、室温で少なくとも２週間、好ましくは２週間〜６ヶ月放置することにより製造される。
【０２７３】
出発物質のアリピプラゾールガラス体は、アリピプラゾール無水物を１７０℃付近にて加熱溶融後、室温に徐冷することにより得ることができる。
【０２７４】
原料として用いられるアリピプラゾール無水物は、例えばアリピプラゾール無水物Ｉ形結晶、アリピプラゾール無水物ＩＩ形結晶等の公知のアリピプラゾール無水物でもよく、更にこれら無水物は、精製物であってもよいし、未精製物であってもよい。或いは、本発明で製造されるアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶、アリピプラゾール無水物Ｃ形結晶、アリピプラゾール無水物Ｄ形結晶、アリピプラゾール無水物Ｅ形結晶又はアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶を、原料のアリピプラゾール無水物として用いることもできる。これらアリピプラゾール無水物は、単独で又は２種以上を混合して使用できる。
【０２７５】
上記で得られるアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶は、公知の方法に従い、単離、精製できる。例えば、アリピプラゾールガラス体を上記方法により、放置することにより、純度１００％のアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶を得ることができる。
【０２７６】
本発明のアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶、アリピプラゾール無水物Ｄ形結晶、アリピプラゾール無水物Ｅ形結晶、アリピプラゾール無水物Ｆ形結晶及びアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶は、これらを長期間保存した場合においても、水和物に変化し難く、溶出性が実質的に低下しない。
【０２７７】
本発明によれば、工業的規模で再現性よく、しかも高純度で製造することができるアリピプラゾール無水物結晶の製造方法が提供される。
【０２７８】
本発明によれば、長期間保存した場合においても、実質的に溶出性が低下せず、安定性に優れた医薬組成物が提供される。
【０２７９】
本発明のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶〜Ｇ形結晶の製造原料であるアリピプラゾール無水物結晶は、例えば、下記方法ａ又は方法ｂにより製造される。
【０２８０】
「方法ａ」：アリピプラゾール粗結晶の製造方法
公知のアリピプラゾール無水物結晶は、例えば、特開平２−１９１２５６号公報の実施例１に記載されているように、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルと１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンとを反応させ、得られる粗アリピプラゾール結晶をエタノールにて再結晶することにより製造される。
【０２８１】
「方法ｂ」：公知のアリピプラゾール無水物の製造方法
方法ｂは、第４回日韓合同分離技術シンポジウム（１９９６年１０月６日〜８日）講演要旨集に記載されている。
【０２８２】
また、本発明のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶は、例えば、公知のアリピプラゾール水和物を９０〜１２５℃で加熱することにより製造される。加熱時間は、一般に、３〜５０時間程度であるが、加熱温度により異なり一概には言えない。加熱時間と加熱温度とは相反する関係にあり、例えば、加熱温度が低ければ加熱時間は長く、加熱温度が高ければ加熱時間は短くてよい。具体的には、アリピプラゾール水和物の加熱温度が１００℃であれば、加熱時間は約２４時間でよく、加熱温度が１２０℃であれば、加熱時間は約３時間でよい。
【０２８３】
本発明のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の製造原料であるアリピプラゾール水和物は、例えば、下記方法ｃにより製造される。
【０２８４】
「方法ｃ」：公知のアリピプラゾール水和物の製造方法
アリピプラゾール水和物は、上記方法ａで得られるアリピプラゾール無水物結晶を含水溶媒に溶解し、得られる溶液を加温した後、冷却することにより容易に得られる。斯かる手段により、アリピプラゾール水和物は、含水溶媒中に結晶として晶析する。
【０２８５】
含水溶媒としては、水を含む有機溶媒が通常用いられる。有機溶媒は、水と混和性を有している有機溶媒であるのが望ましく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、アセトン等のケトン類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド又はこれらの混合溶媒等、特に好ましくはエタノール等が挙げられる。含水溶媒中の含水量は、溶媒に対して１０〜２５重量％、好ましくは２０重量％付近がよい。
【０２８６】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、薬剤学的に許容し得る担体中に上記アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶、アリピプラゾール無水物Ｃ形結晶、アリピプラゾール無水物Ｄ形結晶、アリピプラゾール無水物Ｅ形結晶、アリピプラゾール無水物Ｆ形結晶及びアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶からなる群より選ばれた少なくとも１種を含有する。本発明の好ましい医薬組成物は、薬剤学的に許容し得る担体中に上記アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を含有する。
【０２８７】
薬剤学的に許容し得る担体としては、医薬製剤に通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤、賦形剤等が挙げられる。
【０２８８】
本発明の医薬組成物の製剤形態は、一般的な医薬製剤の形態でよく、例えば錠剤、フラッシュメルト錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。
【０２８９】
錠剤の形態に成形するに際しては、当該分野でよく知られる各種担体を広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【０２９０】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオバター、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【０２９１】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
【０２９２】
カプセル剤は、常法に従い、アリピプラゾール無水物結晶を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（ＨＰＭＣカプセル）等に充填して調製される。
【０２９３】
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬組成物中に含有させることもできる。
【０２９４】
顆粒の形態に成形するに際しては、アリピプラゾール無水物結晶（公知のアリピプラゾール無水物結晶又は本発明のアリピプラゾール無水物Ｂ形〜Ｇ形結晶）、担体を含む造粒成分の混合粉体に液（通常、水又は結合剤を含む水溶液）を加えて粒とする湿式造粒にて製造される。担体としては、この分野で公知のものを広く使用でき、例えば賦形剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、保湿剤、吸収促進剤、吸着剤、滑沢剤、着色剤等が挙げられる。これらの具体例としては、前述のものが挙げられる。
【０２９５】
湿式造粒には、流動層造粒法、連合造粒法、押出造粒法、転動造粒法等の種々の方法を適用できる。
【０２９６】
例えば、流動層造粒法では、各種担体を含む造粒成分を給気エヤーにより混合し、引続き造粒成分を流動させながら液をスプレーして造粒する。連合造粒法では、各種担体を含む造粒成分を攪拌により混合し、引続き造粒成分を攪拌しながら液を液を添加して造粒する。
【０２９７】
造粒後、必要に応じてスクリーンを通して顆粒のサイズを整える。
【０２９８】
このようにして得られた顆粒は、まず通常の乾燥処理が施される。
【０２９９】
乾燥方法としては、公知の方法を広く用いることができる。乾燥機としては、例えば、流動層乾燥機、送風乾燥機、真空乾燥機等が挙げられる。流動層乾燥機を用いる場合、例えば、風量０．５〜５０ｍ3／分、給気温度７０〜１００℃で１０分〜１時間程度乾燥すればよい。
【０３００】
このようにして得られた顆粒は、整粒後、更に２度目の乾燥処理が施される。
【０３０１】
２度目の乾燥方法としては、公知の方法を広く用いることができる。乾燥機としては、例えば、流動層乾燥機、送風乾燥機、真空乾燥機等が挙げられる。流動層乾燥機を用いる場合、例えば、風量０．５〜５０ｍ3／分、給気温度７０〜１００℃で１〜６時間程度乾燥すればよい。真空乾燥機を用いる場合、例えば、０〜１０トール付近の真空度、ジャケット温度７０〜１００℃で１〜６時間程度乾燥すればよい。
【０３０２】
このようにして製造された顆粒は、そのまま製剤として使用してもよいし、必要に応じて錠剤に成形して使用してもよい。
【０３０３】
また、上記１回目の通常乾燥を施した顆粒を錠剤に成形した後、該錠剤に２度目の乾燥処理を施してもよい。
【０３０４】
このようにして製造された製剤は、長期保存した場合においても水和物に変化し難い。それ故、溶出性が殆ど低下しない製剤（最高血中濃度（Ｃmax）を維持する溶出率が、ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が６０％以上又はｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である）を提供することができる。
【０３０５】
また、公知のアリピプラゾール水和物を上記と同様の方法で顆粒とし、同様の条件下に通常乾燥した後、２度目の乾燥を行うことによっても、長期保存した場合においても水和物に変化し難く、溶出性が殆ど低下しない製剤を得ることができる。
【０３０６】
更に、公知のアリピプラゾール水和物を上記と同様の方法で顆粒とし、同様の条件下に通常乾燥した顆粒を錠剤とし、該錠剤に２度目の乾燥を施すことによっても、長期保存した場合においても水和物に変化し難く、溶出性が殆ど低下しない製剤を得ることができる。
【０３０７】
これは、製剤に２度の乾燥処理を施すことにより、製剤中の公知のアリピプラゾール無水物結晶又は公知のアリピプラゾール水和物がアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶に変化したためであると考えられる。
本発明の医薬組成物中に含有されるべきアリピプラゾール無水物結晶（Ｂ形結晶、Ｃ形結晶、Ｄ形結晶、Ｅ形結晶、Ｆ形結晶又はＧ形結晶）の量としては、処置しようとする疾患に適した広範囲から適宜選択される。通常は、医薬組成物中に約１〜７０重量％、好ましくは約１〜３０重量％とするのがよい。
【０３０８】
本発明の医薬組成物の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件（疾患の程度等）に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。
【０３０９】
本発明医薬組成物の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の量が、１日当り体重１ｋｇ当り、約０．１〜１０ｍｇ程度とするのがよい。また投与単位形態の製剤はアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を約１〜１００ｍｇの範囲で、より好ましくは単位投与量当たり１〜３０ｍｇ含有しなくてはならない。
【０３１０】
本発明の医薬組成物は、長期間保存した場合においても、実質的に溶出性が低下せず、安定性に優れている。
【０３１１】
本発明の医薬組成物は、認知障害を伴う難治性（治療抵抗性、慢性）精神分裂病、認知障害を伴わない難治性（治療抵抗性、慢性）精神分裂病等を含む精神分裂病、軽度不安(mild anxiety)を含む不安、双極性障害急性期躁病(bipolar disorder acutemania)等の急性期躁病(acute mania)を含む躁病、双極性障害(bipolar disorder)、双極性障害鬱病(bipolar disorder depression)を含む鬱病、自閉症、ダウン症候群、注意欠陥多動性障害(attention deficit hyperactivity disorder ; ADHD)、アルツハイマー、パーキンソン病等の神経変性疾患、パニック、強迫性障害(obsessive compulsive disorder ; OCD)、睡眠障害(sleep disorder)、性的機能不全、アルコール及び薬物依存症、嘔吐、動揺病(motion sickness)、肥満、偏頭痛、認知障害等の中枢神経疾患の予防及び治療に有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０３１２】
以下に、参考例、実施例、試料調製例及び製剤例を掲げて、本発明をより詳細に説明する。
【０３１３】
まず、分析方法について説明する。
【０３１４】
分析方法
（１）１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６中、ＴＭＳを標準として測定した。
【０３１５】
（２）粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折パターンは、理学電機製のＲＡＤ−２Ｂ回折計を用いて、室温下、Ｃｕ  Ｋａ封入管（３５ｋＶ  ２０ｍＡ）をＸ線源とし、広角ゴニオメーター、散乱スリット１°、受光スリット０．１５ｍｍ、グラファイト２次モノクロメ−ターとシンチレーション計数管により測定した。データ収集はスキャンスピード５°／分、スキャンステップ０．０２°で、３°から４０°までの範囲を２θ連続スキャンモードで行った。
【０３１６】
（３）ＩＲスペクトルは、ＫＢｒ法で測定した。
【０３１７】
（４）熱重量測定／示差熱分析
熱重量測定／示差熱分析は、セイコー製のＳＳＣ５２００制御装置とＴＧ／ＤＴＡ２２０示差熱熱重量同時測定装置を用いて測定した。５〜１０ｍｇの試料を開放アルミニウムパンに入れ、乾燥窒素雰囲気下で２０℃から２００℃まで昇温速度５℃／分で加熱した。基準物質としてはα−アルミナを用いた。
【０３１８】
（５）示差走査熱量測定
熱重量測定／示差熱分析はセイコー製のＳＳＣ５２００制御装置とＤＳＣ２２０Ｃ示差走査熱量計を用いて測定した。５〜１０ｍｇの試料をクリンプしたアルミニウムパンに入れ、乾燥窒素雰囲気下で２０℃から２００℃まで昇温速度５℃／分で加熱した。基準物質としてはα−アルミナを用いた。
【０３１９】
（６）粒子サイズ測定
粒度は、大豆製レシチン０．５ｇのｎ−ヘキサン２０ｍｌ溶液に、測定すべき粒子０．１ｇを懸濁し、超音波処理を行い、粒度分布測定装置（マイクロトラックＨＲＡ、マイクロトラック社製）を用いて測定した。
【０３２０】
（７）吸湿性試験方法
試料１ｇを秤量瓶（直径５ｃｍ）に正確に量り取り、キムワイプ（kimwipes）で蓋をして、６０℃／１００％ＲＨの環境（水／デシケータ）中に静置した。２４時間後、秤量瓶を取り出し、室温／約３０％ＲＨの環境（塩化マグネシウム・６水和物飽和水溶液／デシケータ）中に移し２４時間静置した後、カールフィッシャー法で試料中の水分を測定した。
【０３２１】
（８）固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル
固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、下記に示す条件で測定した。
測定装置：Chemagnetics社製のCMX-360 Solid State NMR Spectrometer
コンピューター：SUNマイクロシステム社製のSPARC station 2
OS,ソフト：Solalis 1.1.1 Rev.B(UNIX（登録商標）)、Spinsight Ver.2.5
測定パルス名：CP/MAS法のうちのTOSS法(装置のプログラム名はTOSS)
測定パルス幅：CP条件下において、９０°パルスを使用
測定試料管：外径7.5mm、内容積約0.8mlのジルコニア製試料管
回転数：4250Hz(1秒間の回転数)
Contact-Time：1msec
待ち時間：20sec
積算回数：512回
測定温度：約25℃（試験管外側の温度）
外部標準：ヘキサメチルベンゼンのメチル基(δ17.3)を外部標準とした。
【０３２２】
参考例１
炭酸カリウム８．３９ｇを水１４０ｍｌに溶解し、この中に７−（４−クロロブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル１９．４ｇ及び１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン・１塩酸塩１６．２ｇを加え、撹拌下に約３時間還流した。反応後、冷却し、析出した結晶を濾取した。この結晶を酢酸エチル３５０ｍｌに溶解し、還流下に約２１０ｍｌの水／酢酸エチル共沸物を留去した。残った溶液を冷却し、析出晶を濾取した。得られた結晶を６０℃で１４時間乾燥して、粗製のアリピプラゾール２０．４ｇ（７４．２％）を得た。
【０３２３】
上記で得られた粗製アリピプラゾール３０ｇを、特開平２−１９１２５６号公報記載の方法に従い、４５０ｍｌのエタノールから再結晶し、得られた結晶を８０℃で４０時間乾燥してアリピプラゾール無水物結晶を得た。収量２９．４ｇ（９８．０％）。
【０３２４】
このアリピプラゾール無水物結晶の融点（ｍｐ）は１４０℃であり、特開平２−１９１２５６号公報記載のアリピプラゾール無水物結晶の融点と一致した。
【０３２５】
この結晶は、湿度１００％、温度６０℃に調整したデシケーター中に２４時間放置する時、３．２８％の吸湿性を示した（後記表１参照）。
【０３２６】
参考例２
参考例１の途中で得られた粗製アリピプラゾール６９３０ｇを、第４回日韓合同分離技術シンポジウムで発表された方法に従い、１３８リットルの含水エタノール（含水量２０容量％）１３８リットル中に加熱溶解後、室温まで徐冷（２〜３時間）、更に０℃付近まで冷却した。析出する結晶を濾取して、約７２００ｇのアリピプラゾール水和物（ウェット状態）を得た。
【０３２７】
上記で得たウェット状態のアリピプラゾール水和物結晶を８０℃で３０時間乾燥して、アリピプラゾール無水物I形結晶６４８０ｇ（９３．５％）を得た。この結晶の融点（ｍｐ）は１３９．５℃であった。また、この結晶の形態は、無色鱗片状であった。
【０３２８】
この結晶のカールフィッシャー法による水分値は０．０３％を示し、無水物であることが確認できた。
【０３２９】
この結晶は、湿度１００％、温度６０℃に調整したデシケーター中に２４時間放置する時、１．７８％の吸湿性を示した（後記表１参照）。
【０３３０】
参考例３
参考例２の途中で得られたウェット状態のアリピプラゾール水和物８２０ｇを５０℃で２時間乾燥すると、アリピプラゾール水和物結晶７８０ｇが得られた。この結晶のカールフィッシャー法による水分値は、３．８２％を示した。熱重量測定／示差熱分析は図６に示したように、７５．０、１２３．５及び１４０．５℃に吸熱ピークが認められた。融点（ｍｐ）は７０℃付近から脱水が始まるため、明確ではない。
【０３３１】
この方法によって得られるアリピプラゾール水和物の粉末Ｘ線回折スペクトルは図７に示したように、２θ＝１２．６°、１５．１°、１７．４°，１８．２°，１８．７°、２４．８°及び２７．５°に特徴的なピークを認めた。
【０３３２】
このアリピプラゾール水和物の粉末Ｘ線回折スペクトルは第４回日韓合同分離技術シンポジウムで発表されたアリププラゾール水和物の粉末Ｘ線回折スペクトルと同一であった。
【０３３３】
参考例４
参考例２で得られたアリピプラゾール無水物I形結晶を含む１５ｍｇ錠の製造
アリピプラゾール無水物I形結晶５２５ｇ、乳糖１９９５ｇ、トウモロコシデンプン３５０ｇ及び結晶セルロース３５０ｇを流動層造粒乾燥機（フローコーター  ＦＬＯ−５  フロイント産業株式会社製）に投入し、給気温度７０℃、風量３ｍ3／分で造粒成分を流動させながら約３分間混合した。引き続き同条件で造粒成分を流動させながら５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液約１４００ｇをスプレーして湿顆粒を得た。給気温度８０℃で、約１５分間乾燥して、乾燥顆粒水分４．３％の乾燥顆粒を得た（収率９９％）。
【０３３４】
得られた乾燥顆粒を７１０μｍのフルイに通し整粒した。この整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムを約１％添加し、混合後、打錠機（高速回転式錠剤機、１２ＨＵＫ、株式会社菊水製作所製）に顆粒を供給し、臼杵で打錠して１錠重量９５ｍｇの錠剤を得た。
【０３３５】
水分は、日本薬局方の水分測定法（カールフィッシャー法）の容量滴定法又は電量滴定法に準じ測定した。
水分測定方法
試料０．１〜０．５ｇ（錠剤の場合は１錠）を精密に量り、水分測定機によって水分を測定する。
【０３３６】
容量滴定法：自動水分測定装置（ＫＦ−０６型、三菱化成株式会社製）。
【０３３７】
電量滴定法：微量自動水分測定装置（ＡＱ−７Ｆ型、平沼産業株式会社製）、自動水分気化装置（ＬＥ−２０Ｓ、平沼産業株式会社）、加熱温度：１６５±１０℃、窒素流量：約１５０ｍｌ／分。
【０３３８】
参考例５
アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を含む１５ｍｇ錠の製造
アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶４５００ｇ、乳糖１７１００ｇ、トウモロコシデンプン３０００ｇ及び結晶セルロース３０００ｇを流動層造粒乾燥機（ニューマルメライザー（ＮＱ−５００、不二パウダル株式会社製）に投入し、給気温度７０℃、風量１０〜１５ｍ3／分で造粒成分を流動させながら約３分間混合した。引き続き同条件で造粒成分を流動させながら５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液約１２０００ｇをスプレーして湿顆粒を得た。給気温度８５℃で、約２８分間乾燥して、乾燥顆粒水分３．８％（参考例４の方法に従って測定した）。の乾燥顆粒を得た（収率９６％）。
【０３３９】
得られた乾燥顆粒を８５０μｍのフルイに通し整粒した。この整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムを約１％添加し、混合後、打錠機（高速回転式錠剤機、１２ＨＵＫ、株式会社菊水製作所製）に顆粒を供給し、臼杵で打錠して１錠重量９５ｍｇの錠剤を得た。
【０３４０】
実施例１
参考例３で得られたアリピプラゾール水和物結晶５００．３ｇをサンプルミル（小型アトマイザー）を使って粉砕した。この時、主軸回転数を１２０００ｒｐｍ、送り回転数を１７ｒｐｍに設定し、スクリーンには１．０ｍｍヘリボーンを用いた。粉砕は３分で終了し、アリピプラゾール水和物Ａの粉末４７４．６ｇ（９４．９％）を得た。
【０３４１】
このようにして得られたアリピプラゾール水和物Ａ（粉末）の平均粒子径は２０〜２５μｍであった。融点（ｍｐ）は７０℃付近から脱水が観測されるため不明瞭であった。
【０３４２】
上記で得られたアリピプラゾール水和物Ａ（粉末）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）は、図２に示す１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと実質的に同じ１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示した。具体的には、１．５５〜１．６３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜２．５６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．７８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７ｐｐｍ（ｂｒｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、及び１０．００ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）にピークを認めた。
【０３４３】
上記で得られたアリピプラゾール水和物Ａ（粉末）の粉末Ｘ線回折スペクトルは、図３に示す粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じであった。即ち、２θ＝１２．６°，１５．４°、１７．３°，１８．０°，１８．６°，２２．５°及び２４．８°に特徴的なピークを認めた。粉砕前のアリピプラゾール水和物の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す図７と比べると、明らかに異なったパターンを示した。
【０３４４】
上記で得られたアリピプラゾール水和物Ａ（粉末）のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、２９５１、２８２２、１６９２、１５７７、１４４７、１３７８、１１８７、９６３及び７８４ｃｍ−１に赤外線吸収バンドを認めた。
【０３４５】
上記で得られたアリピプラゾール水和物Ａ（粉末）は、図１に示したように、熱重量測定／示差熱分析で７１．３℃に弱いピークを持ち、６０〜１２０℃にかけてブロードな吸熱ピーク（水１分子に相当する重量減少が観測される）が認められた。このアリピプラゾール水和物Ａ（粉末）の吸熱曲線は、明らかに粉砕前のアリピプラゾール水和物の吸熱曲線（図６参照）とは異なっていた。
【０３４６】
実施例２
実施例１で得られたアリピプラゾール水和物Ａ（粉末）４５０ｇを熱風乾燥機を用いて、１００℃で２４時間乾燥し、４２７ｇ（収率９８．７％）のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を得た。
【０３４７】
このアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の融点（ｍｐ）は１３９．７℃を示した。
【０３４８】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）は、図４に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと実質的に同じ１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示した。具体的には、１．５５〜１．６３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜２．５６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．７８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７ｐｐｍ（ｂｒｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、及び１０．００ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）にピークを認めた。
【０３４９】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、図５に示されるアリピプラゾール無水物の粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じであった。即ち、２θ＝１１．０°、１６．６°、１９．３°、２０．３°及び２２．１°に特徴的なピークが認められた。
【０３５０】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、２９４５、２８１２、１６７８、１６２７、１４４８，１３７７、１１７３，９６０及び７７９ｃｍ−１に特徴的な赤外線吸収を認めた。
【０３５１】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の熱重量測定／示差熱分析で約１４１．５℃に吸熱ピークが見られた。
【０３５２】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の示差走査熱量分析で約１４０．７℃に吸熱ピークが見られた。
【０３５３】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶は、湿度１００％、温度６０℃に調整したデシケーター中に２４時間放置しても、０．４％以上の吸湿性を示すことはなかった（後記表１参照）。
【０３５４】
実施例３
実施例１で得たアリピプラゾール水和物Ａ（粉末）４４．２９ｋｇを１００℃の熱風乾燥機で１８時間乾燥加熱し、更に１２０℃で３時間加熱して４２．４６ｋｇ（収率９９．３％）のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を得た。
【０３５５】
得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の物理化学的性質は、実施例２で得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の物理化学的性質と同じであった。
【０３５６】
このようにして得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶は、湿度１００％、温度６０℃に調整したデシケーター中に２４時間放置しても、０．４％以上の吸湿性を示すことはなかった（後記表１参照）。
【０３５７】
実施例４
実施例１で得たアリピプラゾール水和物Ａ（粉末）４０．６７ｋｇを１００℃の熱風乾燥機で１８時間乾燥加熱し、更に１２０℃で３時間加熱して３８．９５ｋｇ（収率９９．６％）のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を得た。
【０３５８】
得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の物理化学的性質は、実施例２で得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の物理化学的性質と同じであった。
【０３５９】
このようにして得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶は、湿度１００％、温度６０℃に調整したデシケーター中に２４時間放置しても、０．４％以上の吸湿性を示すことはなかった（後記表１参照）。
【０３６０】
実施例５〜１０は、アリピプラゾール水和物Ａではなく、公知のアリピプラゾール水和物又は公知のアリピプラゾール無水物結晶を加熱してアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を製造しているため、注射用又は経口溶液用製剤として使用されるが、固形投与製剤には使用されない。
【０３６１】
実施例５
参考例１で得た吸湿性のあるアリピプラゾール無水物結晶を実施例２と同様の手法で、１００℃、５０時間加熱した。得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の物理化学的性質は、実施例２で得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の物理化学的性質と同じであった。
【０３６２】
このようにして得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶は、湿度１００％、温度６０℃に調整したデシケーター中に２４時間放置しても、０．４％以上の吸湿性を示すことはなかった（後記表１参照）。
【０３６３】
実施例６
参考例１で得た吸湿性のあるアリピプラゾール無水物結晶を実施例２と同様の手法で、１２０℃、３時間加熱した。得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の物理化学的性質は、実施例２で得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の物理化学的性質と同じであった。
【０３６４】
このようにして得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶は、湿度１００％、温度６０℃に調整したデシケーター中に２４時間放置しても、０．４％以上の吸湿性を示すことはなかった（後記表１参照）。
【０３６５】
実施例７
参考例２で得た吸湿性のあるアリピプラゾール無水物Ｉ形結晶を実施例２と同様の手法で、１００℃、５０時間加熱した。得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の物理化学的性質は、実施例２で得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の物理化学的性質と同じであった。
【０３６６】
このようにして得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶は、湿度１００％、温度６０℃に調整したデシケーター中に２４時間放置しても、０．４％以上の吸湿性を示すことはなかった（後記表１参照）。
【０３６７】
実施例８
参考例２で得た吸湿性のあるアリピプラゾール無水物Ｉ形結晶を実施例２と同様の手法で、１２０℃、３時間加熱した。得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の物理化学的性質は、実施例２で得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の物理化学的性質と同じであった。
【０３６８】
このようにして得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶は、湿度１００％、温度６０℃に調整したデシケーター中に２４時間放置しても、０．４％以上の吸湿性を示すことはなかった（後記表１参照）。
【０３６９】
実施例９
参考例３で得たアリピプラゾール水和物結晶を実施例２と同様の手法で、１００℃、５０時間乾燥加熱した。得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の物理化学的性質は、実施例２で得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の物理化学的性質と同じであった。
【０３７０】
このようにして得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶は、湿度１００％、温度６０℃に調整したデシケーター中に２４時間放置しても、０．４％以上の吸湿性を示すことはなかった（後記表１参照）。
【０３７１】
実施例１０
参考例３で得たアリピプラゾール水和物結晶を実施例２と同様の手法で、１２０℃、３時間乾燥加熱した。得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の物理化学的性質は、実施例２で得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の物理化学的性質と同じであった。
【０３７２】
このようにして得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶は、湿度１００％、温度６０℃に調整したデシケーター中に２４時間放置しても、０．４％以上の吸湿性を示すことはなかった（後記表１参照）。
【０３７３】
実施例１１（アリピプラゾール無水物Ｃ形結晶の製造）
参考例２で得られたアリピプラゾール無水物Ｉ形結晶１００ｍｇを約１４５（±３）℃に加熱した。このとき、一度融解した後、再び結晶化する様子が観察された。斯くして、アリピプラゾール無水物Ｃ形結晶１００ｍｇ（１００％）が得られた。この結晶の融点は１５０℃であった。この結晶の形態は、無色プリズム状であった。
【０３７４】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶は、図８に示される熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）の吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線を示した。具体的には、約１５０．２℃付近に吸熱ピークを認めた。
【０３７５】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）は、図９に示す１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと実質的に同じであった。具体的には、１．５５〜１．６３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜２．５６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．７８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７ｐｐｍ（ｂｒｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、及び１０．００ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）に特徴的なピークを認めた。
【０３７６】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、図１０に示す粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じであった。即ち、２θ＝１２．６°，１３．７°、１５．４°，１８．１°，１９．０°，２０．６°，２３．５°及び２６．４°に特徴的なピークを認めた。
【０３７７】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルは、図１１に示すＩＲスペクトルと実質的に同じであった。具体的には、２９３９、２８０４、１６８０、１３７５及び７８０ｃｍ−１に顕著な赤外線吸収バンドを認めた。
【０３７８】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶の固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、図１２に示される固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルと実質的に同じであった。具体的には、３２．８ｐｐｍ，６０．８ｐｐｍ，７４．９ｐｐｍ，１０４．９ｐｐｍ，１５２．２ｐｐｍ，１５９．９ｐｐｍ及び１７５．２ｐｐｍにおいて特徴的なピークを認めた。
【０３７９】
熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）の吸熱曲線及び粉末Ｘ線回折スペクトルから、アリピプラゾール無水物Ｃ形結晶が生成していることを確認した。
【０３８０】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶は、湿度１００％、温度６０℃に調整したデシケーター中に２４時間放置しても、０．４％以上の吸湿性を示すことはなかった（後記表１参照）。
【０３８１】
実施例１２（アリピプラゾール無水物Ｄ形結晶の製造）
参考例２で得られたアリピプラゾール無水物Ｉ形結晶をトルエン２００ｍｌ中に加え、７４℃まで加温して溶解させた。完全に溶解したことを確認した後、このトルエン溶液を７℃まで冷却し、析出晶を濾取した。そのまま風乾し、１７．９ｇ（８９．５％）のアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶を得た。
【０３８２】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶は、図１３に示される熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）の吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線を示した。具体的には、約１３６．８℃付近及び約１４１．６℃付近に吸熱ピークを認めた。
【０３８３】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）は、図１４に示す１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと実質的に同じ１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示した。具体的には、１．５５〜１．６３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜２．５６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．７８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７ｐｐｍ（ｂｒｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、及び１０．００ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）に特徴的なピークを認めた。
【０３８４】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、図１５に示す粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じであった。即ち、２θ＝８．７°，１１．６°、１６．３°，１７．７°，１８．６°、２０．３°，２３．４°及び２５．０°に特徴的なピークを認めた。
【０３８５】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルは、図１６に示すＩＲスペクトルと実質的に同じであった。具体的には、２９４６、１６８１、１３７５、１２７３、１１７５及び８６２ｃｍ−１に顕著な赤外線吸収バンドを認めた。
【０３８６】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶の固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、図１７に示される固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルと実質的に同じであった。具体的には、３２．１ｐｐｍ，６２．２ｐｐｍ，６６．６ｐｐｍ，１０４．１ｐｐｍ，１５２．４ｐｐｍ，１５８．５ｐｐｍ及び１７４．１ｐｐｍにおいて特徴的なピークを認めた。
【０３８７】
熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）の吸熱曲線及び粉末Ｘ線回折スペクトルから、アリピプラゾール無水物Ｄ形結晶が生成していることを確認した。
【０３８８】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶は、湿度１００％、温度６０℃に調整したデシケーター中に２４時間放置しても、０．４％以上の吸湿性を示すことはなかった（後記表１参照）。
【０３８９】
実施例１３（アリピプラゾール無水物Ｄ形結晶の製造）
参考例２で得られたアリピプラゾール無水物Ｉ形結晶１２００ｇをトルエン１８リットル中に加熱溶解した。このトルエン溶液を４０℃まで冷却し、実施例１２で得られたアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶３６ｇを種晶として加え、更に１０℃まで冷却し、放置した。析出した結晶を濾取し、６０℃で１８時間乾燥し、アリピプラゾール無水物Ｄ形結晶（純度１００％）を得た。収量は１０７３ｇであり、収率は８６．８％であった。この結晶の形態は無色板状であった。
【０３９０】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶は、図１３に示される熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）の吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線を示した。具体的には、約１３６．８℃付近及び約１４１．６℃付近に吸熱ピークを認めた。
【０３９１】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）は、図１４に示す１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと実質的に同じ１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示した。具体的には、１．５５〜１．６３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜２．５６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．７８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７ｐｐｍ（ｂｒｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、及び１０．００ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）に特徴的なピークを認めた。
【０３９２】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、図１５に示す粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じであった。即ち、２θ＝８．７°，１１．６°、１６．３°，１７．７°，１８．６°、２０．３°，２３．４°及び２５．０°に特徴的なピークを認めた。
【０３９３】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルは、図１６に示すＩＲスペクトルと実質的に同じであった。具体的には、２９４６、１６８１、１３７５、１２７３、１１７５及び８６２ｃｍ−１に顕著な赤外線吸収バンドを認めた。
【０３９４】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶の固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、図１７に示される固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルと実質的に同じであった。具体的には、３２．１ｐｐｍ，６２．２ｐｐｍ，６６．６ｐｐｍ，１０４．１ｐｐｍ，１５２．４ｐｐｍ，１５８．５ｐｐｍ及び１７４．１ｐｐｍにおいて特徴的なピークを認めた。
【０３９５】
熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）の吸熱曲線及び粉末Ｘ線回折スペクトルから、アリピプラゾール無水物Ｄ形結晶が生成していることを確認した。
【０３９６】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶は、湿度１００％、温度６０℃に調整したデシケーター中に２４時間放置しても、０．４％以上の吸湿性を示すことはなかった（後記表１参照）。
【０３９７】
実施例１４（アリピプラゾール無水物Ｅ形結晶の製造）
参考例２で得られたアリピプラゾール無水物I形結晶４０ｇをアセトニトリル１０００ｍｌ中に８０℃に加熱することにより溶解させた。このアセトニトリル溶液を約１０分かけて約７０℃まで冷却し、その温度で約３０分間保持して種晶を析出させた。次いで、該溶液の温度を７５℃までゆっくりと昇温し、その温度を１時間保つことによって結晶を成長させた。その後、該溶液を約４時間要して１０℃まで冷却し、析出する結晶を濾取した。得られた結晶を一夜風乾し、アリピプラゾール無水物Ｅ形結晶（純度１００％）を得た。収量は３７．２８ｇであり、収率は９３．２％であった。この結晶の融点は１４５℃であり、その形態は無色針状であった。
【０３９８】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶は、図１８に示される熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）の吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線を示した。具体的には、約１４６．５℃付近に吸熱ピークを認めた。
【０３９９】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）は、図１９に示す１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと実質的に同じであった。具体的には、１．５５〜１．６３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜２．５６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．７８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７ｐｐｍ（ｂｒｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、及び１０．００ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）に特徴的なピークを認めた。
【０４００】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、図２０に示す粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じであった。即ち、２θ＝８．０°，１３．７°、１４．６°，１７．６°，２２．５°及び２４．０°に特徴的なピークを認めた。
【０４０１】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルは、図２１に示すＩＲスペクトルと実質的に同じであった。具体的には、２９４３、２８１７、１６８６、１３７７、１２０２、９６９及び７７４ｃｍ−１に顕著な赤外線吸収バンドを認めた。
【０４０２】
熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）の吸熱曲線及び粉末Ｘ線回折スペクトルから、アリピプラゾール無水物Ｅ形結晶が生成していることを確認した。
【０４０３】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶は、湿度１００％、温度６０℃に調整したデシケーター中に２４時間放置しても、０．４％以上の吸湿性を示すことはなかった（後記表１参照）。
【０４０４】
実施例１５（アリピプラゾール無水物Ｆ形結晶の製造）
参考例２で得られたアリピプラゾール無水物Ｉ形結晶１４０ｇをアセトン９８０ｍｌ中に懸濁し、還流下に７．５時間攪拌を続けた。次いで、懸濁液を熱時濾過し、分離した結晶を室温で１６時間風乾し、アリピプラゾール無水物Ｆ形結晶（純度１００％）を得た。収量は８６．１９ｇであり、収率は６１．６％であった。この結晶の形態は無色プリズム晶であった。
【０４０５】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶は、図２２に示される熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）の吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線を示した。具体的には、約１３７．５℃付近及び約１４９．８℃付近に吸熱ピークを認めた。
【０４０６】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）は、図２３に示す１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと実質的に同じ１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示した。具体的には、１．５５〜１．６３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜２．５６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．７８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７ｐｐｍ（ｂｒｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、及び１０．００ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）に特徴的なピークを認めた。
【０４０７】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、図２４に示す粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じであった。即ち、２θ＝１１．３°、１３．３°，１５．４°，２２．８°、２５．２°及び２６．９°に特徴的なピークを認めた。
【０４０８】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルは、図２５に示すＩＲスペクトルと実質的に同じであった。具体的には、２９４０、２８１５、１６７９、１３８３、１２７３、１１７７、１０３５、９６３及び７９０ｃｍ−１に顕著な赤外線吸収バンドを認めた。
【０４０９】
熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）の吸熱曲線及び粉末Ｘ線回折スペクトルから、アリピプラゾール無水物Ｆ形結晶が生成していることを確認した。
【０４１０】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶は、湿度１００％、温度６０℃に調整したデシケーター中に２４時間放置しても、０．４％以上の吸湿性を示すことはなかった（後記表１参照）。
【０４１１】
【表１】
2006070045.tif 000002
実施例１６
ａ）参考例２で得られたアリピプラゾール無水物Ｉ形結晶１０ｇをステンレス製丸皿（直径８０ｍｍ）に仕込み、約１７０℃まで加熱し完全に融解させた。この融液を室温にて徐冷すると、淡褐色澄明に固化するので、それをステンレス丸皿より剥離し、９．８ｇ（収率９８％）のアリピプラゾール無水物ガラス体を得た。得られたガラス体は、粉末Ｘ線で有効なピークが見られないのが特徴である（図３１参照）。
【０４１２】
熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）では、図３０で示されるように８６．５℃付近にアリピプラゾール無水物のガラス体がアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶に転移するときの発熱ピークが観測された。１４０．１℃付近には、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の融解による吸熱ピークが観測された。融点は１３８〜１３９℃であった。
【０４１３】
ｂ）実施例１６ａ）で得られたアリピプラゾール無水物ガラス体を密封容器に入れ、室温で約６ケ月間放置すると、淡褐色澄明から白色に変化したアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶２５ｇ（収率１００％）を得た。
【０４１４】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶は、図２６に示される熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）の吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線を示した。具体的には、約１４１．０℃付近に吸熱ピークを、約１２２．７℃付近に発熱ピークを認めた。
【０４１５】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）は、図２７に示す１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと実質的に同じ１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示した。具体的には、１．５５〜１．６３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜２．５６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．７８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７ｐｐｍ（ｂｒｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、及び１０．００ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）に特徴的なピークを認めた。
【０４１６】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、図２８に示す粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じであった。即ち、２θ＝１０．１°、１２．８°、１５．２°、１７．０°、１７．５°、１９．１°、２０．１°、２１．２°、２２．４°、２３．３°、２４．５°及び２５．８°に特徴的なピークを認めた。
【０４１７】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルは、図２９に示すＩＲスペクトルと実質的に同じであった。具体的には、２９４２、２８１３、１６７０、１６２５、１３７７、１１９５、９６２及び７８７ｃｍ−１に顕著な赤外線吸収バンドを認めた。
【０４１８】
実施例１７
ａ）アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を含む追加乾燥用３０ｍｇ錠の顆粒の製造
アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶１５００ｇ、乳糖５７００ｇ、トウモロコシデンプン１０００ｇ及び結晶セルロース１０００ｇを流動層造粒乾燥機（フローコーターＦＬＯ−５Ｍ  フロイント産業株式会社製）に投入し、給気温度６０℃、風量３〜４ｍ3／分で造粒成分を流動させながら約３分間混合した。引き続き同条件で造粒成分を流動させながら５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液約４０００ｇをスプレーして湿顆粒を得た。給気温度８５℃に上げ、約２０分間乾燥し、乾燥顆粒水分３．８％（参考例４の方法に従って測定した）の乾燥顆粒を得た。
【０４１９】
ｂ）実施例１７ａ）で得られた乾燥顆粒４ｋｇを整粒機（フィオーレＦ−０、株式会社徳寿工作所製）にて整粒した。
【０４２０】
整粒顆粒３ｋｇを流動層造粒乾燥機（フローコーターＦＬＯ−５Ｍ、フロイント産業株式会社製）に投入し、給気温度８５℃、風量２ｍ3／分で、２時間乾燥し、乾燥顆粒水分３．６％（参考例４の方法に従って測定した）の整粒顆粒を得た。
【０４２１】
この整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムを約１％添加し、混合後、打錠機（高速回転式錠剤機ＶＩＲＧＯ、株式会社菊水製作所製）に顆粒を供給し、臼杵で打錠して１錠重量１９０ｍｇの錠剤を得た。
【０４２２】
ｃ）実施例１７ａ）で得られた乾燥顆粒３ｋｇを真空乾燥機（真空造粒乾燥機ＶＧ−５０、菊水製作所製）に投入し、ジャケット温度７０℃、真空度５トールで１時間乾燥し、乾燥顆粒水分３．１％（参考例４の方法に従って測定した）の乾燥顆粒を得た。
【０４２３】
得られた乾燥顆粒を８５０μｍのフルイに通し整粒した。この整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムを約１％添加し、混合後、打錠機（高速回転式錠剤機ＶＩＲＧＯ、株式会社菊水製作所製）に顆粒を供給し、臼杵で打錠して１錠重量１９０ｍｇの錠剤を得た。
【０４２４】
実施例１８
ａ）アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を含む３０ｍｇ錠の製造
アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶４５００ｇ、乳糖１７１００ｇ、トウモロコシデンプン３０００ｇ及び結晶セルロース３０００ｇを流動層造粒乾燥機（フローコーターＦＬＯ−５Ｍ、フロイント産業株式会社製）に投入し、給気温度７０℃、風量１０〜１５ｍ3／分で造粒成分を流動させながら約３分間混合した。引き続き同条件で造粒成分を流動させながら５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液約１２０００ｇをスプレーして湿顆粒を得た。給気温度８５℃で、約３０分間乾燥し、乾燥顆粒水分３．６％（参考例４の方法に従って測定した）の乾燥顆粒を得た（収率９６％）。
【０４２５】
得られた乾燥顆粒を整粒機（フィオーレＦ−０  株式会社徳寿工作所製）にて整粒した。この整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムを約１％添加し、混合後、打錠機（高速回転式錠剤機ＶＩＲＧＯ、株式会社菊水製作所製）に顆粒を供給し、臼杵で打錠して１錠重量１９０ｍｇの錠剤を得た。
【０４２６】
ｂ）実施例１８ａ）で得られた錠剤５ｋｇを送風乾燥機（アクアコーターＡＱＣ−４８Ｔ、フロイント産業株式会社製）に投入し、給気温度９０℃、風量２ｍ3／分で、６時間乾燥し、乾燥顆粒水分３．３％（参考例４の方法に従って測定した）の錠剤を得た。
【０４２７】
ｃ）実施例１８ａ）で得られた錠剤５ｋｇを真空乾燥機（真空造粒乾燥機ＶＧ−５０、菊水製作所製）に投入し、ジャケット温度８０℃、真空度５トールで、４時間乾燥し、乾燥顆粒水分２．７％（参考例４の方法に従って測定した）の錠剤を得た。
【０４２８】
実施例１９
ａ）実施例１８ａ）と同様にして参考例２で得られたアリピプラゾール無水I形結晶を含む１錠重量１９０ｍｇの錠剤を得た。
【０４２９】
ｂ）給気温度を１００℃、乾燥時間を１時間とする以外は、実施例１８ｂ）と同様にして乾燥した。
【０４３０】
ｃ）給気温度を１００℃、乾燥時間を３時間とする以外は、実施例１８ｂ）と同様にして乾燥した。
【０４３１】
実施例２０
実施例１８ａ）と同様にしてアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶を含む１錠重量１９０ｍｇの錠剤を得た。
【０４３２】
実施例２１
実施例１８ａ）と同様にしてアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶を含む１錠重量１９０ｍｇの錠剤を得た。
【０４３３】
実施例２２
ａ）参考例３で得られたアリピプラゾール水和物結晶１５６ｇ、乳糖５７０ｇ、トウモロコシデンプン１００ｇ及び結晶セルロース１００ｇを流動層造粒乾燥機（ニューマルメライザーＮＱ−１６０、不二パウダル株式会社製）に投入し、給気温度６０℃、風量１．０〜１．５ｍ3／分、回転板回転数４００ｒｐｍで造粒成分を流動させながら約３分間混合した。引き続き同条件で造粒成分を流動させながら４％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液約５００ｇをスプレーして湿顆粒を得た。給気温度８５℃に上げ、製品温度が４６℃になるまで乾燥した。乾燥顆粒を８５０μｍのフルイで整粒し、乾燥顆粒水分４．３７％（参考例４の方法に従って測定した）の整粒顆粒を得た。
【０４３４】
ｂ）実施例２２ａ）で得られた整粒顆粒２００ｇを流動層乾燥機（マルチプレックスＭＰ−０１、株式会社パウレック製）に投入し、給気温度８５℃、風量０．５ｍ3／分で、２時間乾燥し、乾燥顆粒水分３．５０％（参考例４の方法に従って測定した）の整粒顆粒を得た。
【０４３５】
ｃ）実施例２２ａ）で得られた乾燥顆粒１００ｇを真空乾燥機（真空造粒乾燥機ＬＣＶ−２３２、株式会社タバイ製）に投入し、棚温度８０℃、真空度７６０ｍｍＨｇで２時間乾燥して、乾燥顆粒水分３．１７％（参考例４の方法に従って測定した）の整粒顆粒を得た。また同様に６時間乾燥して、乾燥顆粒水分２．８８％（参考例４の方法に従って測定した）の整粒顆粒を得た。
【０４３６】
ｄ）実施例２２ｂ）で得られた整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムを約１％添加し、混合後、打錠機（単発式錠剤機Ｎｏ．２Ｂ、株式会社菊水製作所製）に顆粒を供給し、臼杵で打錠し、１錠重量１９１ｍｇの錠剤を得た。
【０４３７】
ｅ）実施例２２ｃ）で得られた各整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムを約１％添加し、混合後、打錠機（単発式錠剤機Ｎｏ．２Ｂ、株式会社菊水製作所製）に顆粒を供給し、臼杵で打錠し、１錠重量１９１ｍｇの錠剤を得た。
【０４３８】
溶出試験
各種錠剤を２５℃／６０％ＲＨ又は４０℃／７５％ＲＨの開封条件下で前者は６ケ月、後者は１週間静置し、以下の方法で溶出率を測定した。６０分後の溶出率を表２及び表３に示す。４０℃／７５％ＲＨの開封条件下２週間静置後の６０分後の溶出率を表４及び表５に示す。４０℃／７５％ＲＨの開封条件下１週間静置後の６０分後の溶出率を表６に示す。
【０４３９】
ａ）１５ｍｇ錠の溶出試験方法
本品１個をとり、試験液にｐＨ５．０酢酸緩衝液（注１）９００ｍｌを用い、ＵＳＰ（注２）により毎分１００回転で試験を行った。
試験開始１０分、２０分、３０分、４５分及び６０分後の溶出液をそれぞれ試料溶液Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０、Ｔ４５及びＴ６０とした。
【０４４０】
別にアリピプラゾール標準品約０．０５ｇを精密に量り、エタノール（９５％）を加えて溶かし、正確に５０ｍｌとした。この液２０ｍｌを正確に量り、０．０１モル／ｌ塩酸試液（注３）を加えて正確に１０００ｍｌとし、標準溶液とした。
【０４４１】
試験溶液及び標準溶液を孔径１０〜２０μｍのフィルターで濾過し、濾液をフローセル（層長１０ｍｍ）を装着した分光光度計に導き、吸光度測定法により試験を行い、波長２４９ｎｍにおける吸光度と３２５ｎｍにおける吸光度の差Ａｔ１０、Ａｔ２０、Ａｔ３０、Ａｔ４５、Ａｔ６０及びＡｓを測定した。
【０４４２】
測定後の試料溶液Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０及びＴ４５は試験容器に戻した。更に５個の試料につき、同様の操作を行った。
【０４４３】
溶出装置は、ＵＳＰのパドル法に適合する試験装置であればいずれでもよいが、以下の装置を使用した。モデル：ＮＴＲ−６１００（富山産業株式会社製）及びモデル：ＤＴ−６１０（日本分光株式会社製）。
【０４４４】
アリピプラゾールの表示量に対する溶出率（％）は、次式により求めた。
アリピプラゾールの表示量に対する溶出率（％）＝アリピプラゾールの標準品の量（ｍｇ）×Ａｔ×Ａｓ×９／５×２０／Ｃ
ここで、ここでＡｓは標準溶液、ＡｔはＡｔ１０、Ａｔ２０、Ａｔ３０、Ａｔ４５又はＡｔ６０であり、Ｃは表示量（ｍｇ）である。
（注１）酢酸（１００）１．９７ｇ及び酢酸ナトリウム３水和物９．１５ｇに水を加えて溶かし、１０００ｍｌとした。（０．１モル／ｌ）
（注２）パドル法
（注３）０．１モル／ｌ塩酸試液（注４）１００ｍｌに水を加えて１０００ｍｌとした。
（注４）塩酸９．０ｍｌに水を加えて、１０００ｍｌとした。
【０４４５】
ｂ）３０ｍｇ錠の溶出試験方法
本品１個をとり、試験液にｐＨ４．５酢酸緩衝液（注５）９００ｍｌを用い、ＵＳＰ（注６）により毎分７５回転で試験を行った。
【０４４６】
試験開始１０分、２０分、３０分、４５分及び６０分後の溶出液をそれぞれ試料溶液Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０、Ｔ４５及びＴ６０とした。
【０４４７】
別にアリピプラゾール標準品約０．０５ｇを精密に量り、エタノール（９５％）を加えて溶かし、正確に５０ｍｌとした。この液２０ｍｌを正確に量り、０．０１モル／ｌ塩酸試液（注７）を加えて正確に１０００ｍｌとし、標準液とした。
【０４４８】
試験溶液及び標準溶液を孔径１０〜２０μｍのフィルターで濾過し、濾液をフローセル（層長１０ｍｍ）を装着した分光光度計に導き、吸光度測定法により試験を行い、波長２４９ｎｍにおける吸光度と３２５ｎｍにおける吸光度の差Ａｔ１０、Ａｔ２０、Ａｔ３０、Ａｔ４５、Ａｔ６０及びＡｓを測定した。
【０４４９】
測定後の試料溶液Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０及びＴ４５は試験容器に戻した。更に５個の試料につき、同様の操作を行った。
【０４５０】
アリピプラゾールの表示量に対する溶出率（％）は、次式により求めた。
アリピプラゾールの表示量に対する溶出率（％）＝アリピプラゾールの標準品の量（ｍｇ）×Ａｔ×Ａｓ×９／５×２０／Ｃ
ここでＡｓは標準溶液、ＡｔはＡｔ１０、Ａｔ２０、Ａｔ３０、Ａｔ４５又はＡｔ６０であり、Ｃは表示量（ｍｇ）である。
（注５）酢酸（１００）１．９１ｇ及び酢酸ナトリウム３水和物２．９９ｇに水を加えて溶かし、１０００ｍｌとした。（０．０５モル／ｌ）
（注６）パドル法
（注７）０．１モル／ｌ塩酸試液（注８）１００ｍｌに水を加えて１０００ｍｌとした。
（注８）塩酸９．０ｍｌに水を加えて、１０００ｍｌとした。
【０４５１】
表５の溶出試験は、試験液にｐＨ４．０酢酸緩衝液９００ｍｌを用い、ＵＳＰにより毎分５０回転で試験を行う以外は、ｂ）３０ｍｇ錠の溶出試験方法に準じて行った。
【０４５２】
【表２】
2006070045.tif 000003
【０４５３】
【表３】
2006070045.tif 000004
【０４５４】
【表４】
2006070045.tif 000005
【０４５５】
【表５】
2006070045.tif 000006
【０４５６】
【表６】
2006070045.tif 000007
表２より明らかなように、公知のアリピプラゾール無水物結晶（参考例４）の１５ｍｇ錠に比較して、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶（参考例５）の１５ｍｇ錠は、２５℃／６０％ＲＨで６ケ月開封静置条件下及び４０℃／７５％ＲＨで１週間開封静置条件下、ｐＨ５．０、６０分後の溶出率において最高血中濃度（Ｃmax）を維持する溶出率以下に低下しないことがわかる。
【０４５７】
表３より明らかなように、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の顆粒を２回乾燥（実施例１７ｂ及びｃの３０ｍｇ錠）或いはアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の製剤を更に乾燥する（実施例１８ｂ及びｃの３０ｍｇ錠）ことにより、２５℃／６０％ＲＨで６ケ月開封静置条件下及び４０℃／７５％ＲＨで１週間開封静置条件下、ｐＨ４．５、６０分後の溶出率においてほとんど低下しなくなることがわかる。
【０４５８】
表４より明らかなように、公知のアリピプラゾール無水物結晶の３０ｍｇ錠の製剤を更に乾燥することにより、４０℃／７５％ＲＨで２週間開封静置条件下、ｐＨ４．５、６０分後の溶出率において最高血中濃度（Ｃmax）を維持する溶出率以下に低下しなくなることがわかる。
【０４５９】
表５より明らかなように、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶（実施例１８ａ）、アリピプラゾール無水物Ｃ形結晶（実施例２０）及びアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶（実施例２１）の３０ｍｇ錠は、４０℃／７５％ＲＨで２週間開封静置条件下、ｐＨ４．０、６０分後の溶出率においてほとんど低下しないことがわかる。
【０４６０】
表６より明らかなように、公知のアリピプラゾール水和物結晶の顆粒を２回乾燥することにより、４０℃／７５％ＲＨで１週間開封静置条件下、ｐＨ４．５、６０分後の溶出率において最高血中濃度（Ｃmax）を維持する溶出率以下に低下しなくなることがわかる。
【０４６１】
試料調製例１
アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶       ５ｍｇ
デンプン                         １３１ｍｇ
マグネシウムステアレート             ４ｍｇ
乳糖                               ６０ｍｇ
計                               ２００ｍｇ
医薬製剤分野の当業者に公知の製剤法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
【０４６２】
試料調製例２
アリピプラゾール無水物Ｃ形結晶       ５ｍｇ
デンプン                         １３１ｍｇ
マグネシウムステアレート             ４ｍｇ
乳糖                               ６０ｍｇ
計                               ２００ｍｇ
常法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
【０４６３】
試料調製例３
アリピプラゾール無水物Ｄ形結晶       ５ｍｇ
デンプン                         １３１ｍｇ
マグネシウムステアレート             ４ｍｇ
乳糖                               ６０ｍｇ
計                               ２００ｍｇ
常法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
【０４６４】
試料調製例４
アリピプラゾール無水物Ｅ形結晶       ５ｍｇ
デンプン                         １３１ｍｇ
マグネシウムステアレート             ４ｍｇ
乳糖                               ６０ｍｇ
計                               ２００ｍｇ
常法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
【０４６５】
試料調製例５
アリピプラゾール無水物Ｆ形結晶       ５ｍｇ
デンプン                         １３２ｍｇ
マグネシウムステアレート           １８ｍｇ
乳糖                               ４５ｍｇ
計                               ２００ｍｇ
常法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
【０４６６】
試料調製例６
アリピプラゾール無水物Ｇ形結晶       ５ｍｇ
デンプン                         １３１ｍｇ
マグネシウムステアレート             ４ｍｇ
乳糖                               ６０ｍｇ
計                               ２００ｍｇ
医薬製剤分野の当業者に公知の製剤法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
【０４６７】
製剤例
以下の製剤例では、公知のアリピピラゾール水和物をまず粉砕又は微粉砕した後、加熱して得られるアリピピラゾール無水物Ｂ形結晶を用いた。
【０４６８】
製剤例１
以下の通りフラッシュメルト錠剤を調製した。
顆粒内
【０４６９】
【表７】
2006070045.tif 000008
ステアリン酸マグネシウム以外の成分を、市販のＶブレンダーで、全てを加えるまでそれぞれ５分間等比例で混合した。次にステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を更に３分間混合した。混合された製剤を、オリフィスを備えた市販のコンパクターで圧力３０〜３５ｋｇＦ/ｃｍ2で圧縮し、その結果リボン状の成形体が得られた。リボンを３０メッシュ（６００ミクロン）のフルイに通して約１５０〜４００ミクロンの安定顆粒に成形した。
【０４７０】
顆粒外成分
【０４７１】
【表８】
2006070045.tif 000009
内顆粒をブレンダーに入れ、アビセル(登録商標)ＲＨ２００及びクロスポビドンをこれに加え、５分間混合した。次にステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を更に３分間混合して最終混合物を得た。これにより圧縮された錠剤は、２．３ｋＰ（３．５ＳＣＵ）の破断荷重を有し、５ｍｌの水に１０秒で分解した。最終混合物製剤は、優れた流動性を示し、欠け、キャッピング、付着等その他の問題がなかった。アビセル（登録商標）ＲＨ１０２を内顆粒に、アビセル（登録商標）ＲＨ２００を外顆粒成分に用いることにより、得られる錠剤の品質が向上することが見い出された。
【０４７２】
製剤例２
２つの等級のケイ酸カルシウムの組み合わせを含むフラッシュメルト錠剤を以下の通り調製した。
【０４７３】
顆粒内
【０４７４】
【表９】
2006070045.tif 000010
ステアリン酸マグネシウム以外の成分を、市販のＶブレンダーで、全てを加えるまでそれぞれ５分間等比例で混合した。次にステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を更に３分間混合した。製剤例１の工程に従い、混合された製剤を圧縮し、フルイに通して安定顆粒に成形した。
【０４７５】
顆粒外成分
【０４７６】
【表１０】
2006070045.tif 000011
内顆粒をブレンダーに入れ、アビセル(登録商標)ＲＨ２００及びクロスポビドンをこれに加え、５分間混合した。次にステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を更に３分間混合して最終混合物を得た。これにより圧縮された錠剤は、２．０ｋＰ（３．１ＳＣＵ）の破断荷重を有し、５ｍｌの水に１０秒で分解した。
【０４７７】
製剤例３
抗精神分裂病薬であるアリピプラゾールを含むフラッシュメルト錠剤を、以下の通り調製した。
【０４７８】
顆粒内
【０４７９】
【表１１】
2006070045.tif 000012
ステアリン酸マグネシウム以外の成分を、市販のＶブレンダーで、全てを加えるまでそれぞれ５分間等比例で混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を更に３分間混合した。製剤例１の工程に従い、混合された製剤を圧縮し、フルイに通して安定顆粒に成形した。
【０４８０】
顆粒外成分
【０４８１】
【表１２】
2006070045.tif 000013
内顆粒をブレンダーに入れ、アビセル(登録商標)ＲＨ２００及びクロスポビドンをこれに加えて５分間混合した。次にステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を更に３分間混合して最終混合物を得た。これにより圧縮された錠剤は、２．０ｋＰ（３．１ＳＣＵ）の破断荷重を有し、５ｍｌの水に１０秒で分解した。
【０４８２】
製剤例４
アリピプラゾールを含むフラッシュメルト錠剤を、以下の通り調製した。
【０４８３】
顆粒内
【０４８４】
【表１３】
2006070045.tif 000014
ステアリン酸マグネシウム以外の成分を、市販のＶブレンダーで、全てを加えるまでそれぞれ５分間等比例で混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を更に３分間混合した。製剤例１の工程に従い、混合された製剤を圧縮し、フルイに通して安定顆粒に成形した。
【０４８５】
顆粒外成分
【０４８６】
【表１４】
2006070045.tif 000015
内顆粒をブレンダーに入れ、アビセル(登録商標)ＲＨ２００及びクロスポビドンをこれに加えて５分間混合した。次にステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を更に３分間混合して最終混合物を得た。これにより圧縮された錠剤は、２．３ｋＰ（３．５ＳＣＵ）の破断荷重を有し、５ｍｌの水に１０秒で分解した。
【図面の簡単な説明】
【０４８７】
図面の簡単な説明
【図１】実施例１で得られたアリピプラゾール水和物Ａの熱重量測定／示差熱分析図である。
【図２】実施例１で得られたアリピプラゾール水和物Ａの１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）図である。
【図３】実施例１で得られたアリピプラゾール水和物Ａの粉末Ｘ線回折図である。
【図４】実施例２で得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）図である。
【図５】実施例２で得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の粉末Ｘ線回折図である。
【図６】参考例３で得られたアリピプラゾール水和物の熱重量測定／示差熱分析図である。
【図７】参考例３で得られたアリピプラゾール水和物の粉末Ｘ線回折図である。
【図８】実施例１１で得られたアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶の熱重量測定／示差熱分析吸熱曲線である。
【図９】実施例１１で得られたアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）図である。
【図１０】実施例１１で得られたアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル図である。
【図１１】実施例１１で得られたアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶のＩＲスペクトル図である。
【図１２】実施例１１で得られたアリピプラゾール無水物Ｃ形結晶の固体１３ＣＮＭＲスペクトル図である。
【図１３】実施例１２又は実施例１３で得られたアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶の熱重量測定／示差熱分析吸熱曲線である。
【図１４】実施例１２又は実施例１３で得られたアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）図である。
【図１５】実施例１２又は実施例１３で得られたアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル図である。
【図１６】実施例１２又は実施例１３で得られたアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶のＩＲスペクトル図である。
【図１７】実施例１２又は実施例１３で得られたアリピプラゾール無水物Ｄ形結晶の固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル図である。
【図１８】実施例１４で得られたアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶の熱重量測定／示差熱分析吸熱曲線である。
【図１９】実施例１４で得られたアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）図である。
【図２０】実施例１４で得られたアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル図である。
【図２１】実施例１４で得られたアリピプラゾール無水物Ｅ形結晶のＩＲスペクトル図である。
【図２２】実施例１５で得られたアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶の熱重量測定／示差熱分析吸熱曲線である。
【図２３】実施例１５で得られたアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）図である。
【図２４】実施例１５で得られたアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル図である。
【図２５】実施例１５で得られたアリピプラゾール無水物Ｆ形結晶のＩＲスペクトル図である。
【図２６】実施例１６ｂ）で得られたアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶の熱重量測定／示差熱分析吸熱曲線である。
【図２７】実施例１６ｂ）で得られたアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）図である。
【図２８】実施例１６ｂ）で得られたアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル図である。
【図２９】実施例１６ｂ）で得られたアリピプラゾール無水物Ｇ形結晶のＩＲスペクトル図である。
【図３０】実施例１６ａ）で得られたアリピプラゾール無水物のガラス体の熱重量測定／示差熱分析吸熱曲線である。
【図３１】実施例１６ａ）で得られたアリピプラゾール無水物のガラス体の粉末Ｘ線回折スペクトル図である。
【図１】
2006070045.tif 000016
【図２】
2006070045.tif 000017
【図３】
2006070045.tif 000018
【図４】
2006070045.tif 000019
【図５】
2006070045.tif 000020
【図６】
2006070045.tif 000021
【図７】
2006070045.tif 000022
【図８】
2006070045.tif 000023
【図９】
2006070045.tif 000024
【図１０】
2006070045.tif 000025
【図１１】
2006070045.tif 000026
【図１２】
2006070045.tif 000027
【図１３】
2006070045.tif 000028
【図１４】
2006070045.tif 000029
【図１５】
2006070045.tif 000030
【図１６】
2006070045.tif 000031
【図１７】
2006070045.tif 000032
【図１８】
2006070045.tif 000033
【図１９】
2006070045.tif 000034
【図２０】
2006070045.tif 000035
【図２１】
2006070045.tif 000036
【図２２】
2006070045.tif 000037
【図２３】
2006070045.tif 000038
【図２４】
2006070045.tif 000039
【図２５】
2006070045.tif 000040
【図２６】
2006070045.tif 000041
【図２７】
2006070045.tif 000042
【図２８】
2006070045.tif 000043
【図２９】
2006070045.tif 000044
【図３０】
2006070045.tif 000045
【図３１】
2006070045.tif 000046
【手続補正書】
【提出日】平成17年12月20日(2005.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アリピプラゾール無水物結晶を湿式造粒することにより得られた顆粒を、７０〜１００℃で乾燥後、整粒し、整粒した顆粒を再度７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、顆粒の製造方法。
【請求項２】
アリピプラゾール無水物結晶が、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルと１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンとを反応させ、得られる粗アリピプラゾール結晶をエタノールにて再結晶することにより製造されるアリピプラゾール無水物結晶である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
アリピプラゾール無水物結晶が、アリピプラゾール無水物Ｉ形結晶である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
アリピプラゾール無水物結晶が、アリピプラゾール無水物ＩＩ形結晶である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
アリピプラゾール無水物結晶を湿式造粒することにより得られた顆粒を、７０〜１００℃で乾燥後、顆粒を錠剤に成形した後、該錠剤を再度７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、錠剤の製造方法。
【請求項６】
アリピプラゾール無水物結晶が、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルと１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンとを反応させ、得られる粗アリピプラゾール結晶をエタノールにて再結晶することにより製造されるアリピプラゾール無水物結晶である、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
アリピプラゾール無水物結晶が、アリピプラゾール無水物Ｉ形結晶である、請求項５に記載の製造方法。
【請求項８】
アリピプラゾール無水物結晶が、アリピプラゾール無水物ＩＩ形結晶である、請求項５に記載の製造方法。
【請求項９】
ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法により製造された顆粒。
【請求項１０】
ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する、請求項５〜８のいずれかに記載の製造方法により製造された錠剤。
【請求項１１】
アリピプラゾール水和物を湿式造粒することにより得られた顆粒を、７０〜１００℃で乾燥後、整粒し、整粒した顆粒を再度７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、顆粒の製造方法。
【請求項１２】
アリピプラゾール水和物が、
（ｉ）７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルと１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンとを反応させ、得られる粗アリピプラゾール結晶をエタノールにて再結晶することによりアリピプラゾール無水物結晶を製造し、次いで
（ｉｉ）上記アリピプラゾール無水物結晶を含水溶媒に溶解し、得られる溶液を加温した後、冷却する、
ことにより製造されるアリピプラゾール水和物である、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
アリピプラゾール水和物を湿式造粒することにより得られた顆粒を、７０〜１００℃で乾燥後、顆粒を錠剤に成形した後、該錠剤を再度７０〜１００℃で乾燥することを特徴とする、錠剤の製造方法。
【請求項１４】
アリピプラゾール水和物が、
（ｉ）７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルと１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンとを反応させ、得られる粗アリピプラゾール結晶をエタノールにて再結晶することによりアリピプラゾール無水物結晶を製造し、次いで
（ｉｉ）上記アリピプラゾール無水物結晶を含水溶媒に溶解し、得られる溶液を加温した後、冷却する、
ことにより製造されるアリピプラゾール水和物である、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する、請求項１１又は１２で製造された顆粒。
【請求項１６】
ｐＨ４．５での３０分後の溶出率が６０％以上、ｐＨ４．５での６０分後の溶出率が７０％以上及びｐＨ５．０での６０分後の溶出率が５５％以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも１つ有する、請求項１３又は１４で製造された錠剤。