(57)【要約】【課題】  生体内で標的細胞と特異的に結合し、標的細胞に電流を流すことが可能な細胞通電装置を提供する。【解決手段】  第1主面45と該第1主面45に対向する第2主面46を有する基体40と、第１主面45の一部に配置され、第1及び第2の生体分子5a, 5b, 5c, 5d, 5e, 5fのそれぞれを固定する第1及び第2の結合層105, 106と、第１主面45の上層において、第1の生体分子5a〜5fと隣接し、第1の生体分子5a〜5fとともに標的細胞13に接触する第1接触電極30と、第１主面45の上層において、第2の生体分子と隣接し、第2の生体分子とともに標的細胞13に接触する第2接触電極31と、基体40の一部に設けられ、第1及び第2接触電極30, 31に電流を供給する電流供給部20とを備える。【選択図】    図１
2006034621.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第1主面と該第1主面に対向する第2主面を有する基体と、
前記第１主面の一部に配置され、第1及び第2の生体分子のそれぞれを固定する第1及び第2の結合層と、
前記第１主面の上部に形成される第1接触電極と、
前記第１主面の上部に形成される第2接触電極と、
前記基体の一部に設けられ、前記第1及び第2接触電極に電流を供給する電流供給部
とを備えることを特徴とする細胞通電装置。
【請求項２】
前記第1及び第2の生体分子のそれぞれは、抗体であることを特徴とする請求項１に記載の細胞通電装置。
【請求項３】
前記抗体は、抗癌胎児性抗原抗体であることを特徴とする請求項２に記載の細胞通電装置。
【請求項４】
前記抗体は、抗ミッドカイン抗体であることを特徴とする請求項２に記載の細胞通電装置。
【請求項５】
前記抗体は、抗トロンボスポンジン抗体であることを特徴とする請求項２に記載の細胞通電装置。
【請求項６】
前記抗体は、抗糖鎖抗体であることを特徴とする請求項２に記載の細胞通電装置。
【請求項７】
前記第1及び第2の生体分子のそれぞれは、上皮増殖因子であることを特徴とする請求項１に記載の細胞通電装置。
【請求項８】
前記第1及び第2の生体分子のそれぞれは、アルゴスであることを特徴とする請求項１に記載の細胞通電装置。
【請求項９】
前記第1及び第2の生体分子のそれぞれは、レクチンであることを特徴とする請求項１に記載の細胞通電装置。
【請求項１０】
前記第1接触電極は、前記第1の生体分子と隣接し、前記第1の生体分子とともに標的細胞に接触することを特徴とする請求項１乃至９のいずれか１項に記載の細胞通電装置。
【請求項１１】
前記第2接触電極は、前記第2の生体分子と隣接し、前記第2の生体分子とともに前記標的細胞に接触することを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の細胞通電装置。
【請求項１２】
前記第1及び第2接触電極は、前記第1及び第2の結合層の間に形成されることを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の細胞通電装置。
【請求項１３】
前記第1及び第2の結合層の少なくとも一方は、カーボンナノチューブを含むことを特徴とする請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の細胞通電装置。
【請求項１４】
前記カーボンナノチューブに結合した官能基を更に備え、該官能基と前記第1及び第2の生体分子の少なくとも一方に含まれるアミノ酸側鎖とが共有結合することを特徴とする請求項１３に記載の細胞通電装置。
【請求項１５】
前記第1及び第2の結合層の少なくとも一方は、金属を含むことを特徴とする請求項１乃至１２のいずれか1項に記載の細胞通電装置。
【請求項１６】
前記金属は、金であることを特徴とする請求項１５に記載の細胞通電装置。
【請求項１７】
前記第1及び第2の生体分子の少なくとも一方に含まれるチオール基と、前記金とが、配位結合することを特徴とする請求項１６に記載の細胞通電装置。
【請求項１８】
前記電流供給部は、高周波の電磁波を受信するアンテナを備えることを特徴とする請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の細胞通電装置。
【請求項１９】
前記電流供給部は、前記アンテナと直列に接続されたダイオードを備えることを特徴とする請求項１８に記載の細胞通電装置。
【請求項２０】
前記電流供給部は、前記アンテナと並列に接続された容量部を備えることを特徴とする請求項１９に記載の細胞通電装置。
【請求項２１】
前記アンテナは、前記第１主面上に設けられたコイルであることを特徴とする請求項１８乃至２０のいずれか１項に記載の細胞通電装置。
【請求項２２】
前記アンテナは、前記第２主面上に設けられたコイルであることを特徴とする請求項１８乃至２０のいずれか１項に記載の細胞通電装置。
【請求項２３】
前記基体は、半導体を含むことを特徴とする請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の細胞通電装置。
【請求項２４】
前記基体は、酸化珪素を含むことを特徴とする請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の細胞通電装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医療装置に関し、特に細胞通電装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、疾患細胞あるいは疾患組織を治療する際には、投薬、注射接種、あるいは点滴等によって薬剤を人体に投与することにより疾患した標的細胞等の周囲の薬剤濃度を高め、浸透圧によって標的細胞内に薬剤を浸入させる化学療法がとられていた。しかし従来の化学療法は、標的細胞の周囲にある健全な細胞も高濃度の薬剤に晒されるため、健全な細胞に副作用をもたらすという問題があった。そこで、低濃度の薬剤を効果的に標的細胞内に浸透させるために、標的細胞を通電することにより薬剤の浸透を促進し、標的細胞内の薬剤濃度を高める電気療法が提案されている（例えば特許文献1参照。）。
【０００３】
しかし電気療法においても、標的細胞のみを通電し、健全な細胞には通電しないという特異性が非常に重要となり、特異性がとれない場合は健全な細胞に損傷を与えるという問題がある。従来の電気療法において用いられる通電装置はセンチメートルオーダの大きさを有するため、体内の標的細胞に特異的に通電するには、切開により患部の標的細胞を露出させて通電装置の電極を接触させるか、口腔又は肛門から内視鏡と共に電極を挿入し、標的細胞に電極を接触させる等の必要があった。そのため、化学療法の間、標的細胞に電極を接触させ続けるのは患者の負担が重く、非常に困難であった。
【特許文献１】特開平6-70987号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は上記問題点を鑑み、生体内の標的細胞と特異的に結合し、標的細胞に電流を流すことが可能な細胞通電装置を提供することを目的とする。  
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記目的を達成するために本発明の特徴は、（イ）第1主面と該第1主面に対向する第2主面を有する基体と、（ロ）第１主面の一部に配置され、第1及び第2の生体分子のそれぞれを固定する第1及び第2の結合層と、（ハ）第１主面の上部に形成される第1接触電極と、（ニ）第１主面の上部に形成される第2接触電極と、（ホ）基体の一部に設けられ、第1及び第2接触電極に電流を供給する電流供給部とを備える細胞通電装であることを要旨とする。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、生体内の標的細胞と特異的に結合し、標的細胞に電流を流すことが可能な細胞通電装置を提供することができる。  
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
次に図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。以下の図面の記載において、同一又は類似の部分には同一又は類似の符号を付している。なお以下の示す実施の形態は、この発明の技術的思想を具体化するための装置や方法を例示するものであって、この発明の技術的思想は構成部品の配置等を下記のものに特定するものではない。この発明の技術的思想は、特許請求の範囲において種々の変更を加えることができる。
【０００８】
（第1の実施の形態）
第1の実施の形態に係る細胞通電装置は、図1、及び図1に示したそれぞれA-A方向、B-B方向、C-C方向、及びD-D方向から見た断面図である図2、図3、図4、図5、及び図13に示すように、第1主面45と第1主面45に対向する第2主面46を有する基体40、基体40の第1主面45上に配置された第1結合層105及び第2結合層106、第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれの上に配置され、標的細胞13と特異的に結合する第1及び第2の生体分子をそれぞれ有する第1生体分子層10及び第2生体分子層11、基体40の第1主面45上に第1生体分子層10と隣接して配置され、標的細胞13に接触する第1接触電極30、基体40の第1主面45上に第2生体分子層11と隣接して配置され、標的細胞13に接触する第2接触電極31、及び基体40の第1主面45近傍に設けられ、第1及び第2接触電極30, 31に電流を供給し、図6に示す回路図と等価な電流供給部20を備える。
【０００９】
図2乃至図5に示すように、基体40は、n型の炭化シリコン(SiC)からなる基板101、基板101上に配置されたp型のSiCからなる第1半導体層102、第1半導体層102上に配置されたn型のSiCからなる第2半導体層103を有する。
【００１０】
第1結合層105及び第2結合層106には、図7及び図7の拡大斜視図に示すように、1011〜1013本／cm2の密度で3〜500nmの高さの複数のカーボンナノチューブ15a, 15b, 15c, …が配置される。
【００１１】
第1生体分子層10においては、図9に示すように第1の生体分子5a, 5b, 5c, 5d, 5e, 5f…が第1結合層105上に配置されている。第1の生体分子5a〜5fには細胞通電装置の標的細胞となる腫瘍細胞表面に特異的に過剰発現する腫瘍特異抗原と特異的に反応する抗体が使用可能である。例えば、大腸及び直腸の腺癌細胞で過剰発現する癌胎児性抗原(CEA : carcinoembryonic antigen)と特異的に結合する抗CEA抗体、癌細胞で過剰発現する膜タンパク質であるミッドカイン1(MK-1)と特異的に結合する抗MK-1抗体、同様に癌細胞で過剰発現するトロンボスポンジン1(TSP-1)と特異的に結合する抗TSP抗体、膵癌、胆嚢癌、及び胆管癌で発現する糖鎖抗原(CA19-9 : carbohydrateantigen)と特異的に結合する抗CA19-9抗体等が使用可能である。また抗体以外に、膵臓癌細胞表面に過剰発現する上皮増殖因子(EGF)受容体と特異的に結合するEGF、EGFのアンタゴニストであるアルゴス(argos)、あるいは癌細胞に特異的に過剰発現する細胞表面糖鎖と特異的に結合するレクチン等のタンパク質も第1の生体分子5a〜5fに使用可能である。
【００１２】
第1の生体分子5aは、図10に示すように、第1の生体分子5aが有するアミノ酸側鎖8と、第1結合層105表面の官能基6a, 6b, 6cで形成される共有結合によって第1結合層105上に固定されている。図10に示した例においては、第1の生体分子5aに含まれるリジン(Lys)のアミノ(-NH2)基と、第1結合層105表面に結合する官能基であるカルボキシル(-COOH)基が脱水縮合しアミド結合(-NH-CO-)している。なお、第1結合層105と第1の生体分子5aとの間に形成される共有結合はアミド結合に限定されない。例えば、第1の生体分子5aはアミノ酸側鎖8として図示したアミノ(-NH2)基を有するリジン(Lys)以外に、カルボキシル(-COOH)基を有するアスパラギン酸(Asp)及びグルタミン酸(Glu)、フェノール(-C6H4(OH))基を有するチロシン(Tyr)、イミダゾール(-C3H3N2)基を有するヒスチジン(His)、及びチオール(-SH)基を有するシステイン(Cys)等を含む。また、カーボンナノチューブである第1結合層105表面には水酸(-OH)基、カルボキシル(-COOH)基、カルボニル(-CO-)基、フェノール(-C6H4(OH))基、ラクトン環、及びキノン等の官能基が結合可能である。したがって、第1の生体分子5aのシステイン(Cys)のチオール(-SH)基が第1結合層105表面のカルボキシル(-COOH)基と脱水縮合し、チオエステル結合(-S-CO-)によって第1の生体分子5aが第1結合層105上に固定されていてもよい。また、第1の生体分子5aのアミノ酸側鎖8と第1結合層105表面の官能基6a〜6cとが直接結合していることに第1の実施の形態は限定されない。例えば、リジン(Lys)のアミノ(-NH2)基にチオール化試薬であるN-サクシミジル3-[2-ピリジルジチオ]プロピオネイト(SPDP)を導入された第1の生体分子5aが、SPDPの開裂反応により生成されるチオール(-SH)基と第1結合層105表面のカルボキシル(-COOH)基の脱水縮合で形成されるチオエステル結合(-S-CO-)によって第1結合層105表面に固定されていてもよい。第2生体分子層11においても、第2の生体分子が第2結合層106と、第1生体分子層10と同様に固定されている。
【００１３】
図1乃至図5に示す電流供給部20は、図6に等価回路を示すように、ショットキダイオード領域Q1、ショットキダイオード領域Q1のカソード領域81に直列に接続された第1容量部C1、ショットキダイオード領域Q1及び第1容量部C1と並列に接続された第2容量部C2、第2容量部C2と並列に接続されたアンテナ83を有する。
【００１４】
図4の断面図、及び第2半導体層103より上部に配置される電流供給部20の構成要素を省略した上面図である図11に示すように、ショットキダイオード領域Q1は、第1半導体層102上に配置され、周囲に配置されたp型のSiCからなる素子分離領域84で第2半導体層103と絶縁されたn型のSiCからなるアノード領域95、及びアノード領域95の表面近傍に設けられたn+型のカソード領域81を有する。
【００１５】
第2半導体層103上には、図2乃至図5に示すように、第1絶縁膜107が配置される。第2絶縁膜108より上部に配置される電流供給部20の構成要素を省略した上面図である図11に示すように、第1絶縁膜107上にはアンテナ83、アンテナ83と直列に接続された第2コンデンサ電極41、アンテナ83と第2コンデンサ電極41のノードに接続された第1コンデンサ電極42、及び第1コンデンサ電極42に接続された端部電極50が配置される。
【００１６】
アンテナ83は、第1絶縁膜107上にメアンダ状に配置され一方が第2コンデンサ電極41に電気的に接続されたメアンダ配線55と、メアンダ配線55の端部に電気的に接続され第1絶縁膜107上に配置されたコイルパッド61を有する金属薄膜からなるコイルである。第2コンデンサ電極41と第1コンデンサ電極42は第1絶縁膜107上に配置された配線56で電気的に接続され、第1コンデンサ電極42と端部電極50は第1絶縁膜107上に配置された配線57で電気的に接続される。
【００１７】
第1絶縁膜107、第1結合層105の一部、及び第2結合層106の一部の上には、図2乃至図5に示すように、第2絶縁膜108が配置される。また図10に示すカソード領域81上には、図4に示すように、第1絶縁膜107及び第2絶縁膜108を貫通し、カソード領域81とオーミック接触するカソードコンタクト91が配置される。またアノード領域95上には、第1絶縁膜107及び第2絶縁膜108を貫通し、アノード領域95とショットキ接触するアノードコンタクト92が配置される。
【００１８】
また図11に示すコイルパッド61上には、図2に示すように、第2絶縁膜108を貫通するコイルパッドコンタクト94が配置され、また図11に示す端部電極50上には、図4に示すように、第2絶縁膜108を貫通する端部電極コンタクト93が配置される。
【００１９】
図1及び図4に示すように、第2絶縁膜108上には端部電極コンタクト93と電気的に接続し、第1生体分子層10方向に向かって延伸する第1電極配線70が配置される。第1結合層105上には、第2絶縁膜108を介して第1接触電極30が配置される。第1接触電極30は、第1電極配線70と電気的に接続し図13に示す標的細胞13に電流を流す。また、図1及び図4に示す第2絶縁膜108上にはカソードコンタクト91と電気的に接続され、図11に示した第1コンデンサ電極42の上部を経由し、図1及び図4に示すように第2生体分子層11に向かって延伸する第2電極配線71が配置される。ここで図5に示すように、第1コンデンサ電極42、第1コンデンサ電極42上の第2絶縁膜108、及び第2絶縁膜108上に配置された第2電極配線71は第1容量部C1をなす。また図1及び図4に示すように、第2結合層106上には、第2絶縁膜108を介して第2接触電極31が配置される。第2接触電極は第2電極配線71と電気的に接続され、図13に示す標的細胞13に電流を流す。
【００２０】
さらに第2絶縁膜108上には、アノードコンタクト92と電気的に接続し、図11に示した第2コンデンサ電極41上部を延伸し、図2に示すようにコイルパッドコンタクト94と電気的に接続する容量配線74が配置される。ここで、図3に示すように、第2コンデンサ電極41、第2コンデンサ電極41上の第2絶縁膜108、及び第2絶縁膜108上に配置された容量配線74は第2容量部C2をなしている。第2絶縁膜108上には図2乃至図5に示すように第3絶縁膜109が配置される。
【００２１】
以上示した配置をとることにより、図1乃至図9に示した細胞通電装置は、図13及び図13に示した第1生体分子層10近傍を拡大した図14に示すように、第1生体分子層10及び第2生体分子層11に含まれる第1及び第2の生体分子5a〜5fと特異的に結合する抗原、受容体、あるいは糖鎖等の膜タンパク質7a, 7b, 7cが表面に発現している標的細胞13の細胞膜3と特異的に結合することが可能である。
【００２２】
また図1乃至図9に示した細胞通電装置は、高周波の電磁波を照射することにより電流供給部20のアンテナ83に起電力が生じ、交流電流がアンテナ83より流れる。アンテナ83から流れる交流電流は、ショットキダイオード領域Q1の整流作用及び第1容量部C1及び第2容量部C2の平滑作用により、直流電流に変換される。したがって、図15に模式的に示すように、細胞膜3と結合した細胞通電装置は細胞膜3に直流電流Iを流すことが可能となる。
【００２３】
さらに図1乃至図9に示した細胞通電装置は、リソグラフィ技術により60μm2〜600μm2の大きさで製造可能である。そのため、身体を穿ち、カテーテル等で体内の癌組織近傍に図1乃至図9に示した細胞通電装置を導入し、体外から高周波の電磁波を照射すれば、腫瘍細胞等の図13乃至図15に示す標的細胞13に直流電流を流すことが可能となる。よって、健常細胞に損傷を与えることなく、標的細胞13のみに特異的に直流電流を流し続け、標的細胞13を破壊することが切開を伴う手術によらずに行うことが可能となる。あるいは標的細胞13に微量の直流電流を流すことにより、標的細胞13への薬剤の浸透を促進させることも可能となる。そのため、薬剤の大量投与による副作用の低減等の効果をもたらすことも可能となる。また、標的細胞13を破壊、あるいは治療した後はパパインあるいはペプシン等で図14に示した第1及び第2の生体分子5a〜5cを分解することにより細胞通電装置を標的細胞13から解離させ、カテーテル等で吸引して回収することが可能である。
【００２４】
なお、細胞通電装置の投与方法は経口投与、肛門からの浣腸等による投与等でもよいし、従来の切開による手術と組み合わせても、標的細胞13に特異的に直流電流を流すという第1の実施の形態に係る細胞通電装置の効果は失われないのは勿論である。
【００２５】
次に図16から図33を用いて、第1の実施の形態に係る細胞通電装置の製造方法について説明する。
【００２６】
(a) まず図16に示す表面にn型のSiCからなる基板101、p型のSiCからなる第1半導体層102、及びn型のSiC層からなる第2半導体層103を有する基体40を準備する。次に、基体40を過酸化水素(H2O2)と硫酸（H2SO4)の混合液、水、希フッ化水素(HF)、水、水酸化アンモニウム(NH4OH)とH2O2及び水の混合液、水、希HF、水、塩酸(HCl)とH2O2及び水の混合液、水、希HFの順で洗浄する。
【００２７】
(b) 基体40を洗浄後、誘導加熱型カーボンヒータを備えた電気炉等で基体40を1600℃で0.5時間真空加熱処理する。加熱処理により、密度が1011〜1013本／cm2の複数のカーボンナノチューブからなる図17に示す結合層104が基体40の表面に形成される。次に図18及び図18のA-A方向から見た断面図である図19に示すように、結合層104上にレジストマスク201, 202をリソグラフィ技術で形成させる。その後、結合層104を酸素イオンによる反応性イオンエッチング(酸素RIE)等で選択的に除去することにより、図20及び図20のA-A方向から見た断面図である図21に示す第1結合層105及び第2結合層106を形成させ、第2半導体層103の一部を表出させる。レジストマスク201, 202はアルカリ溶液等で除去する。
【００２８】
(c) 新たにレジストマスクを形成後、第2半導体層103の一部にボロン(B+)、アルミニウム(Al+)等のp型不純物イオンを第1半導体層102に到達するまで選択的に注入する。レジストマスクをアルカリ溶液等で除去した後、新たにレジストマスクを形成させ、燐(P+)や窒素(N+)等のn型不純物イオンをレジストマスクの開口より第2半導体層103の一部に選択的に注入し、高濃度n型領域を形成させる。なお、イオン注入阻止能をもつ金属を成膜後、パターニングにより金属マスクを形成させ、開口よりn型不純物イオンを注入してもよい。レジストマスクを除去した後に、基体40を洗浄し、さらに熱処理により不純物イオンを活性化させて図11及び図11のA-A方向から見た断面図である図22に示すp型の素子分離領域84とカソード領域81を形成させ、ショットキダイオード領域Q1を形成させる。
【００２９】
(d) ショットキダイオード領域Q1を形成後、図23に示すように第2半導体層103の表面にプラズマCVD法等により酸化膜等である第1絶縁膜107を成膜する。次いで、第1絶縁膜107表面にタングステン(W)等の金属薄膜を電子蒸着法あるいはスパッタ法等により形成させた後、リソグラフィ法及び異方性エッチング法により金属薄膜をパターニングし、図24及び図24のA-A方向から見た断面図である図25に示すアンテナ83、第1コンデンサ電極42、第2コンデンサ電極41、及び端部電極50を第1絶縁膜107上に形成させる。
【００３０】
(e) 次いで、図26に示すように、第1絶縁膜107上に酸化膜等である第2絶縁膜108をプラズマCVD法等により堆積させる。さらに、リソグラフィ法及び異方性エッチング法によりカソード領域81上の第1絶縁膜107及び第2絶縁膜108の一部を選択的に除去し、コンタクトホールを設けた後、ニッケル(Ni)を成膜することにより図27及び図27のA-A方向から見た断面図である図28に示すカソードコンタクト91をカソード領域81上に形成させる。
【００３１】
(f) コイルパッド61及び端部電極50上の第2絶縁膜108の一部、及びアノード領域95上の第1絶縁膜107及び第2絶縁膜108の一部を選択的に除去し、コンタクトホールを設ける。その後、コイルパッド61、端部電極50、及びアノード領域95表面の自然酸化膜を逆スパッタ法等により除去する。さらにチタン(Ti)等の金属を成膜し、図12及び図12のA-A方向から見た断面図である図29に示すように、端部電極50上に端部電極コンタクト93、コイルパッド61上にコイルパッドコンタクト94、アノード領域95上にアノードコンタクト92を形成させる
(g) 端部電極コンタクト93、コイルパッドコンタクト94、カソードコンタクト91、及びアノードコンタクト92表面の自然酸化膜を逆スパッタ法等により除去する。次に、第2絶縁膜108上にリソグラフィ法によりレジストパターンを形成し、さらに金(Au)薄膜を堆積させ、リフトオフ法により図30及び図30に示したA-A方向から見た断面図である図31に示すように、端部電極コンタクト93に接続される第1電極配線70、カソードコンタクト91に接続される第2電極配線71、第1接触電極30、第2接触電極31、及びアノードコンタクト92及びコイルパッドコンタクト94を接続する容量配線74を形成させる。同時に、第1コンデンサ電極42、第2絶縁膜108、及び第2電極配線71によって第1容量部C1が形成され、第2コンデンサ電極41、第2絶縁膜108、及び容量配線74によって第2容量部C2が形成される。
【００３２】
(h) 図32に示すように、プラズマCVD法等により第2絶縁膜108上に酸化膜等である第3絶縁膜109を形成する。さらに第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれの上の第2絶縁膜108を図33に示すように選択的に除去し、第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれの一部を表出させる。さらに表出した第1結合層105及び第2結合層106を強酸中で超音波に晒す、空気中で350℃以上に加熱する、硝酸や過酸化水素中で還流する、あるいは酸素プラズマ等に晒す等の方法により、第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれの表面にカルボキシル(-COOH)基を結合させる。さらに必要に応じて有機合成法により水酸(-OH)基、カルボニル(-CO-)基、フェノール(-C6H4(OH))基、ラクトン環、及びキノン等の官能基を結合させてもよい。
【００３３】
(i) 最後に、抗体、タンパク質等の第1及び第2の生体分子を含むリン酸バッファ(PBS)を第1結合層105及び第2結合層106の表面に滴下し、第1及び第2の生体分子中のアミノ酸残基のカルボキシル(-COOH)基、アミノ(-NH2)基、フェノール(-C6H4(OH))基、イミダゾール(-C3H3N2)基、及びチオール(-SH)基等のアミノ酸側鎖と第1結合層105及び第2結合層106の表面の官能基を反応させ、第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれの表面に第1生体分子層10及び第2生体分子層11を形成させ、図1乃至図9に示した細胞通電装置が完成する。
【００３４】
以上示した方法によれば、細胞と同程度の大きさを有し、なおかつ治療対象となる図13乃至図15に示す標的細胞13と特異的に結合する細胞通電装置を製造することが可能となる。なお、図33の後に第1及び第2の生体分子を固定する工程は、医療現場で行ってもかまわない。医療現場において、患者の有する腫瘍細胞に応じて第1乃至第2結合層105, 106上に固定する第1及び第2の生体分子の種類を適宜選択することにより、テーラメイド医療にも対応することが可能となる。
【００３５】
（第1の実施の形態の変形例1）
図33に示した第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれの表面に図1及び図4に示した第1生体分子層10及び第2生体分子層11を形成させる方法は、第1の実施の形態に限定されない。例えば、静電気的結合により、第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれの表面に図9に示すように第1及び第2の生体分子5a, 5b, 5c, 5d, 5e, 5f…を固定してもよい。この場合、図33においてポリリジン、ポリエチレンイミン及びポリアルキルアミン等で第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれの表面を処理し、ポリ陽イオンを第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれの表面に導入する。その後、抗体、タンパク質等の第1及び第2の生体分子を含むリン酸バッファ(PBS)を第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれの表面に滴下する。第1及び第2の生体分子中の例えばアスパラギン酸(Asp)やグルタミン酸(Glu)等のCOO-基は、ポリ陽イオンと静電気的に結合するため、第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれの表面に第1及び第2の生体分子を静電気的に固定し、第1生体分子層10及び第2生体分子層11を形成させることが可能となる。
【００３６】
（第1の実施の形態の変形例2）
第1の実施の形態においては、第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれにはカーボンナノチューブを使用したが、実施の形態はこれに限定されない。例えば、図17から図21において、カーボンナノチューブを基体40上に生成させる代わりに、電子銃蒸着法、スパッタ法、CVD法、電解メッキ法、及び無電解メッキ法等の成膜技術により、金(Au)や亜鉛(Zn)等を第1結合層105及び第2結合層106として成膜してもよい。
【００３７】
第1結合層105及び第2結合層106が金(Au)からなる場合には、図33において第1及び第2の生体分子を第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれの表面に滴下し、図34に示すように第1及び第2の生体分子5aに含まれるシステイン(Cys)のチオール(-SH)基16と第1結合層105及び第2結合層106の金(Au)とを配位結合させる。あるいは、システイン(Cys)以外にも、リジン(Lys)のアミノ(-NH2)基にSPDPを導入することにより、SPDPのチオール(-SH)基と第1結合層105及び第2結合層106の金(Au)とを配位結合させてもよい。
【００３８】
あるいは、第1結合層105及び第2結合層106が亜鉛(Zn)からなる場合には、第1及び第2の生体分子中のリン酸(-PO32-)基と第1結合層105及び第2結合層106の亜鉛イオン(Zn2+)とを配位結合させてもよい。
【００３９】
（第1の実施の形態の変形例3）
第1の実施の形態においては、第1及び第2の生体分子にSPDPを導入する例を示したが、図33に示す第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれの表面に架橋剤を導入してもかまわない。例えば、γ-アミノプロピルトリエトキシシラン[NH2(CH2)3Si(OC2H5)3]と第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれの表面の水酸(-OH)基を反応させ、第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれの表面にアミノ(-NH2)基を導入してもよい。この場合、さらにチオール(-SH)基とアミノ(-NH2)基に反応する架橋剤であるm-マレイミドベンジル-N-ヒドロキシサクシミドエステル(MBS)、サクシニミジル4-[N-マレイミドメチル]-シクロヘキサン-1-カルボキシレイト(SMCC)、及びサクシニミジル 4-[p-マレイミドフェニル]-ブザレイト(SMPB)等を用いて、第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれの表面のアミノ(-NH2)基と、第1及び第2の生体分子中のシステイン(Cys)のチオール(-SH)基とを共有結合させることが可能となる。
【００４０】
また、カルボキシル(-COOH)基及びアミノ(-NH2)基等と反応性を示すカルボジイミド(-N=C=N-)基を有する架橋剤を使用してもよい。あるいはカルボキシル(-COOH)基を塩化チオニル(SOCl2)で酸クロリド(-COCl)基に導いた後に、ピリジン等の塩基存在下で、第1及び第2の生体分子の水酸(-OH)基と求核付加及び離脱反応を行ってもよい。あるいは、酸クロリド(-COCl)基とリジン(Lys)のアミノ(-NH2)基とを置換反応させ、第1結合層105及び第2結合層106と第1及び第2の生体分子をアミド(-CONH-)結合させてもよい。
【００４１】
第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれの表面に架橋剤を導入することにより、高い密度で第1及び第2の生体分子を第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれの上に結合することが可能となる。なお、第1生体分子層10及び第2生体分子層11を形成後、第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれの表面に未反応の架橋剤が残っていると、細胞膜表面の生体分子と反応し、標的細胞以外の細胞と非特異的に結合するおそれがある。したがって、第1生体分子層10及び第2生体分子層11を形成後、細胞通電装置をアデノシン、チミジン、グアノシン、及びシチジン等のヌクレオシド、ウリジル酸、シチジル酸、アデニル酸、及びグアニル酸等のヌクレオチド、合成オリゴヌクレオチド、サケ精子DNA等の天然DNA、あるいは牛血清アルブミン(BSA)等のタンパク質等を含む溶液に浸し、架橋剤の未反応の反応基をなくしてもよい。
【００４２】
（第1の実施の形態の変形例4）
図9に示すように、第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれに結合される第1及び第2の生体分子5a, 5b, 5c, 5d, 5e, 5f…が抗体やα2マクログロブリン等の大型の多量体タンパクである場合には、物理吸着によって第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれに第1及び第2の生体分子5a, 5b, 5c, 5d, 5e, 5f…を固定してもよい。例えば、第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれが第1の実施の形態の変形例2に示したように金(Au)からなる場合、図33において第1結合層105及び第2結合層106の表面を超音波洗浄器を用いて蒸留水およびアルコ−ルで洗浄する。次に、水素指数をpH7.0に調整した第1及び第2の生体分子を含むリン酸バッファ(PBS)を第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれの表面に滴下する。滴下後、第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれに+ 1.0V、望ましくは+ 0.1V未満の範囲で電圧を加えることにより、第1及び第2の生体分子を第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれに吸着させることが可能となる。
【００４３】
（第1の実施の形態の変形例5）
図33に示した第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれの表面に図1及び図4に示した第1生体分子層10及び第2生体分子層11を形成させる方法は、包括法を用いてもよい。包括剤としては、ポリ塩化ビニル、ポリアクリルアミド、アルギン酸、及びカラギーナン等が使用可能である。例えば、アルギン酸はカルボキシル(-COOH)基、カラギーナンは水酸(-OH)基を有するので、架橋剤等を用いて第1結合層105及び第2結合層106の表面に包括剤を導入した後、包括剤と第1及び第2の生体分子を反応させればよい。
【００４４】
あるいは、図35に示すように、第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれの表面にさらに第1中間膜115及び第2中間膜116を配置し、第1中間膜115及び第2中間膜116のそれぞれの表面に第1生体分子層10及び第2生体分子層11を配置してもよい。第1中間膜115及び第2中間膜116のそれぞれとしては、ポリアセチレン、ポリピロ−ル、ポリチオフェン、ポリアニリンのような導電性高分子、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルクロライド、ポリビニルアルコ−ル、ポリメチルメタクリレ−ト、ポリフッ化ビニリデン、セルロ−ス、及び脂質膜等からなる。あるいは、LB膜等の単分子膜、若しくは単分子膜が複数積層した多層膜を第1中間膜115及び第2中間膜116の材料としてもよい。
【００４５】
例えば、第1の実施の形態の変形例2で説明したように、第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれを金(Au)で構成する。さらに、LB法等を用いてチオール系分子で第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれの表面に自己組織化膜を形成させ、図35に示すように、第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれの表面に第1中間膜115及び第2中間膜116を形成させることが可能である。第1中間膜115及び第2中間膜116のそれぞれの表面に第1生体分子層10及び第2生体分子層11を形成する方法は、上述したように、架橋剤等を用いて第1及び第2の生体分子と第1中間膜115及び第2中間膜116のそれぞれとを共有結合させればよい。
【００４６】
（第2の実施の形態）
図36に上面図、図37、図38、図39及び図40のそれぞれに図36のA-A、B-B、C-C、及びD-D方向から見た断面図、さらに図41に裏面図を示す第2の実施の形態に係る細胞通電装置が図1乃至図4に示した細胞通電装置と異なるのは、図41に示すように基体40の第2主面46上にアンテナ183が配置されている点である。ここで「第2主面46」とは、第1及び第2生体分子層10, 11や第1及び第2接触電極30, 31が配置された第1主面45の対向面である。
【００４７】
図40及び図41に示すように、アンテナ183は基板101の第2主面46上にアンテナ絶縁膜222を介してメアンダ状に配置されたメアンダ配線59及びメアンダ配線59に電気的に接続されたコイルパッド62を有する。またアンテナ絶縁膜222上には裏面電極パッド63が配置される。さらにアンテナ絶縁膜222上には第1裏面絶縁膜110が配置される。コイルパッド62及び裏面電極パッド63の表面には第1裏面絶縁膜110を貫通し、コイルパッド62及び裏面電極パッド63と電気的に接続する裏面コイルコンタクト96及び裏面パッドコンタクト97が配置される。第1裏面絶縁膜110の表面には裏面コイルコンタクト96と裏面パッドコンタクト97を電気的に接続する裏面配線76が配置され、さらに第2裏面絶縁膜111が配置される。
【００４８】
また第2半導体層103表面には、図36、図37、図39、及び図40に示すようにパッド絶縁膜221を介して第1電極パッド52及び第2電極パッド51が配置される。第1電極パッド52は、パッド絶縁膜221を貫通する第1主面コンタクト241、第1主面コンタクト241に電気的に接続する基体40内部を貫通する第1内部コンタクト78、第1内部コンタクト78と電気的に接続し、及びアンテナ絶縁膜222を貫通するコンタクト323を介して裏面のメアンダ配線59に電気的に接続される。また第2電極パッド51は、パッド絶縁膜221を貫通するコンタクト324、第1主面コンタクト324と電気的に接続し、基体40内部を貫通する第2内部コンタクト79、及び第2内部コンタクト79と電気的に接続し、アンテナ絶縁膜222を貫通するコンタクト321を介してで第2主面46に配置された裏面電極パッド63に電気的に接続される。
【００４９】
図39に示すように第1電極パッド52上には第1絶縁膜107を貫通する第1コンタクト100が配置される。細胞通電装置の第2絶縁膜108より上層を省略した図42に示すように、第1コンタクト100は配線パッド112及び配線58を介して第2容量部C2の第2コンデンサ電極41と電気的に接続される。また第2電極パッド51上には第1絶縁膜107及び第2絶縁膜108を貫通する第2コンタクト98が配置され、容量配線74と電気的に接続される。図36乃至図41に示した細胞通電装置の電流供給部20の等価回路は図6と同じであるので、説明は省略する。
【００５０】
図36乃至図41に示す第2の実施の形態に係る細胞通電装置は、基体40の裏面にアンテナ183を配置することにより、装置全体に占めるアンテナ183の面積を図1乃至図4に示した細胞通電装置と比較して大きくとることが可能となる。したがって、高周波の電磁波をアンテナ183に照射することにより、より大きな直流電流を標的細胞に流すことが可能となり、短時間に標的細胞を破壊すること等が可能となる。
【００５１】
次に図43から図61を用いて、第2の実施の形態に係る細胞通電装置の製造方法について説明する。
【００５２】
(a) まず第1の実施の形態の図16から図22の説明と同様の方法により、基体40の第1主面45近傍にショットキダイオード領域Q1、第1結合層105及び第2結合層106を形成させる。次にEBリソグラフィ法により基体40を貫通する孔を設けた後、孔の側壁を熱酸化により絶縁膜で覆わせる。さらに孔の側壁以外をレジストで保護してタングステン(W)等の金属を電子蒸着法あるいはスパッタ法等により成膜する。成膜後レジストをアルカリ溶液等で除去し、図43及び図43のA-A方向から見た断面図である図44に示すように、基体40内部を貫通する第1内部コンタクト78及び第2内部コンタクト79のそれぞれを設ける。さらに第2半導体層103上にプラズマCVD法等によりパッド絶縁膜221を堆積させた後、リソグラフィ法及び異方性エッチング法等により第1内部コンタクト78及び第2内部コンタクト79のそれぞれに上にパッド絶縁膜221を貫通するコンタクトホールを設ける。その後、パッド絶縁膜221上に、タングステン(W)等の金属を電子蒸着法あるいはスパッタ法等により成膜した後、リソグラフィ法及びエッチング法により、図45及び図45のA-A方向から見た断面図である図46に示すように、第1内部コンタクト78及び第2内部コンタクト79と電気的に接続する第1電極パッド52及び第2電極パッド51を形成する。第1内部コンタクト78と第1電極パッド52は、第1主面コンタクト241で電気的に接続される。第2内部コンタクト79と第2電極パッド51は、第1主面コンタクト324で電気的に接続される。その後、基体40を適当な大きさにダイシングする。
【００５３】
(b) 次に基体40の第2主面46上にプラズマCVD法等によりアンテナ絶縁膜222を堆積させる。その後、リソグラフィ法及び異方性エッチング法等により第1内部コンタクト78及び第2内部コンタクト79のそれぞれに上にアンテナ絶縁膜222を貫通するコンタクトホールを設ける。さらにアンテナ絶縁膜222上に、タングステン(W)等の金属を電子蒸着法あるいはスパッタ法等により成膜した後、リソグラフィ法及びエッチング法により、図45のB-B方向から見た断面図である図47及び裏面図である図48に示すようにアンテナ183及び裏面電極パッド63を形成する。アンテナ183の一方の端部はアンテナ絶縁膜222を貫通するコンタクト323で第1内部コンタクト78に電気的に接続される。裏面電極パッド63は、アンテナ絶縁膜222を貫通するコンタクト321で第2内部コンタクト79に電気的に接続される。さらにアンテナ絶縁膜222上にプラズマCVD法等により第1裏面絶縁膜110を堆積させた後、リソグラフィ法及び異方性エッチング法等によりコイルパッド62及び裏面電極パッド63上にコンタクトホールを設ける。その後、チタン(Ti)等の金属を成膜し、図49及び図50に示すように裏面コイルコンタクト96、裏面パッドコンタクト97をそれぞれコイルパッド62及び裏面電極パッド63の表面に形成させる。
【００５４】
(c) 第1裏面絶縁膜110表面にタングステン(W)等の金属を成膜した後、リソグラフィ法及び異方性エッチング法等により裏面コイルコンタクト96、裏面パッドコンタクト97のそれぞれを電気的に接続する図41に示す裏面配線76を形成させる。さらに図51に示すように第1裏面絶縁膜110表面にプラズマCVD法等により、第2裏面絶縁膜111を堆積させる。
【００５５】
(d) 次にパッド絶縁膜221上に表面にプラズマCVD法等により第1絶縁膜107を堆積させる。堆積後、リソグラフィ法及び異方性エッチング法等により第1電極パッド52上にコンタクトホールを設ける。その後、チタン(Ti)等の金属を成膜し、図52及び図52に示したA-A方向から見た断面図である図53に示すように第1電極パッド52上に第1コンタクト100を形成させる。さらに第1絶縁膜107表面にタングステン(W)等の金属薄膜を電子蒸着法あるいはスパッタ法等により形成させた後、リソグラフィ法及び異方性エッチング法により金属薄膜をパターニングし、図54、図54のA-A方向、B-B方向、及びC-C方向からそれぞれ見た断面図である図55、図56、及び図57に示すように、第1コンデンサ電極42、第2コンデンサ電極41、配線パッド112、端部電極50、配線56, 57, 58を形成させる。
【００５６】
(e) 次いで、第1絶縁膜107上に第2絶縁膜108をプラズマCVD法等により堆積させた後、リソグラフィ法及び異方性エッチング法によりカソード領域81上のパッド絶縁膜221、第1絶縁膜107及び第2絶縁膜108の一部を選択的に除去し、コンタクトホールを設ける。次にニッケル(Ni)を成膜し、図58及び図58に示したA-A方向から見た断面図である図59に示すカソードコンタクト91をカソード領域81上に形成させる。
【００５７】
(f) 端部電極50上の第2絶縁膜108の一部、及び第2電極パッド51及びアノード領域95上のパッド絶縁膜221、第1絶縁膜107及び第2絶縁膜108の一部を選択的に除去し、コンタクトホールを設ける。端部電極50、第2電極パッド51表面の自然酸化膜を逆スパッタ法等により除去した後、チタン(Ti)等の金属を成膜し、図42及び図42に示したA-A方向から見た断面図である図60に示すように、端部電極50上に端部電極コンタクト93、第2電極パッド51上に第2コンタクト98、アノード領域95上にアノードコンタクト92を形成させる。
【００５８】
(g) 端部電極コンタクト93、第2コンタクト98、カソードコンタクト91、及びアノードコンタクト92表面の自然酸化膜を逆スパッタ法等により除去した後、第2絶縁膜108上に金(Au)薄膜を堆積させる。さらにリソグラフィ法によってレジスト膜をパターニングした後、Au薄膜を堆積させ、リフトオフ法等により、図61に示すように、端部電極コンタクト93に接続される第1電極配線70、カソードコンタクト91に接続される第2電極配線71、及びアノードコンタクト92及び第2コンタクト98を接続する容量配線74を形成させる。同時に、第1コンデンサ電極42、第2絶縁膜108、及び第2電極配線71によって第1容量部C1が形成され、第2コンデンサ電極41、第2絶縁膜108、及び容量配線74によって第2容量部C2が形成される。
【００５９】
(h) 以下、第1の実施の形態の図32及び図33の説明と同様の方法により第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれの表面に官能基を導入した後、第1及び第2の生体分子と反応させ、図36乃至図41に示した第2の実施の形態に係る細胞通電装置が完成する。
【００６０】
（第3の実施の形態）
第3の実施の形態に係る細胞通電装置が第2の実施の形態に係る細胞通電装置と異なるのは、図36のA-A方向、B-B方向、C-C方向、及びD-D方向のそれぞれから見た断面図である図62、図63、図64、及び図65に示すように、基体40の第2主面46上にチップコイル150が配置されている点である。
【００６１】
図66に上面図を示すチップコイル150は、図62、図63、図64、及び図65に示すように、筐体170内部に積層された内部電極283を有する。内部電極283は積層構造をとることによりアンテナである積層コイルをなしている。内部電極283の一方の端部は筐体170表面の第1チップ電極262と電気的に接続される。また内部電極283の他方の端部は筐体170表面の第2チップ電極263と電気的に接続される。
【００６２】
また、図62乃至図65に示す基体40の第2主面46には、アンテナ絶縁膜222を介して図67に示すように第1裏面電極162及び第2裏面電極163が配置される。図62、図64、及び図65に示すように、チップコイル150の第1チップ電極262は第1接続部264を介して基体40の第1裏面電極162と電気的に接続される。一方、チップコイル150の第2チップ電極263は接続部265を介して基体40の第2裏面電極163と電気的に接続される。チップコイル150と基体40の間には、第1チップ電極262、第2チップ電極263、第1接続部264、第2接続部265、第1裏面電極162、及び第2裏面電極163を外部から電気的に絶縁するための充填絶縁層113が配置される。
【００６３】
図64に示すように、第1裏面電極162はコンタクト323を介して基体40内部を貫通する第1内部コンタクト78と電気的に接続される。また、図62に示すように、第2裏面電極163はコンタクト321を介して基体内部を貫通する第2内部コンタクト79と電気的に接続される。第3の実施の形態に係る細胞通電装置のその他の構成要素の配置は、図36乃至図40に示した第2の実施の形態に係る細胞通電装置と同様であるので説明は省略する。また、図62乃至図64に示した電流供給部20の等価回路も図6と同様であるので、説明は省略する。
【００６４】
以上の配置をとることにより、図62乃至図66に示す第3の実施の形態に係る細胞通電装置は、高周波の電磁波をチップコイル150に照射することにより、より大きな直流電流を標的細胞に流すことが可能となる。そのため、短時間に標的細胞を破壊すること等が可能となる。
【００６５】
次に図68乃至図71を用いて第3の実施の形態に係る細胞通電装置の製造方法を説明する。
【００６６】
(a) まず第2の実施の形態の図43乃至図46の説明と同様の方法を実施し、基体40にショットキダイオード領域Q1、第1結合層105、第2結合層106、第1内部コンタクト78及び第2内部コンタクト79等を設ける。次に基体40の第2主面46上にアンテナ絶縁膜222を形成した後、タングステン(W)等の金属を電子蒸着法あるいはスパッタ法等により成膜し、リソグラフィ法及びエッチング法により、図67に示したように第1内部コンタクト78とコンタクト323を介して電気的に接続する第1裏面電極162、及び第2内部コンタクト79とコンタクト321を介して電気的に接続する第2裏面電極163を形成させる。
【００６７】
(b) チップコイル150の第1チップ電極262及び第2チップ電極263のそれぞれの上に、図68に示すように半田等からなる第1接続部264及び第2接続部265をスクリーン印刷したものを用意する。次にチップコイル150と基体40を、第1接続部264及び第2接続部265と第1裏面電極162及び第2裏面電極163のそれぞれが電気的に接続するように接触させる。さらに赤外線ヒータ等で、第1接続部264及び第2接続部265を140℃から160℃で60秒、さらに200℃から260℃で40秒加熱することによりリフローさせた後冷却し、図69に示すようにチップコイル150上に基体40を固定する。
【００６８】
(c) 図52乃至図61と同様の方法を実施し、基体40上に第1絶縁膜107、第2絶縁膜108、第1容量部C1、第2容量部C2、第1接触電極30、第2接触電極31等を形成させ、図61と同様の上面図と、図61のA-A方向から見た断面図である図70を得る。その後、フッ素樹脂のラジカル重合体を基体40及びチップコイル150の周囲に形成させる。さらに、アルゴン(Ar)によるスパッタリング法やRIE法等を用いて、フッ素樹脂を選択的に除去し、図71に示すように基体の第1裏面電極162、第2裏面電極163、チップコイル150の第1チップ電極262、第2チップ電極263、及び第1接続部264、第2接続部265を外部から電気的に絶縁する充填絶縁層113をチップコイル150と基体40の間に形成させる。なお充填絶縁層113は絶縁レジストを基体40及びチップコイル150の周囲に塗布することにより形成させてもよい。また、選択的除去の際には充填絶縁層113が基体40及びチップコイル150の側面等に残っていてもかまわない。
【００６９】
(d) 以下、図32及び図33の説明と同様の方法により第1結合層105及び第2結合層106のそれぞれの表面に官能基を導入した後、第1及び第2の生体分子と反応させ、図62乃至図66に示した第3の実施の形態に係る細胞通電装置が完成する。
【００７０】
（第4の実施の形態）
第4の実施の形態に係る細胞通電装置は、図72、及び図72のA-A方向から見た断面図である図73に示すように、半導体等からなる基体301、基体301の第1主面45上に配置された第1結合層305及び第2結合層306、第1結合層305及び第2結合層306のそれぞれの上に配置され、標的細胞と特異的に結合する第1及び第2の生体分子をそれぞれ有する第1生体分子層310及び第2生体分子層311、標的細胞にそれぞれ接触する第1接触電極330及び第2接触電極331、及び基体301の第1主面45近傍に設けられ、第1及び第2接触電極330, 331に電流を供給する電流供給部320を備える。電流供給部320は、図74に等価回路を示すように、アンテナ383を有する。
【００７１】
図72及び図73に示すように、基体301の第1主面45上には、表面絶縁層381を介してメアンダ状に配置されたメアンダ配線359、メアンダ配線359の一方の端子に電気的に接続されたコイルパッド361、メアンダ配線359の他方の端子に電気的に接続された端部電極コンタクト350を有するアンテナ383が配置される。
【００７２】
さらに表面絶縁層381、第1結合層305の一部、及び第2結合層306の一部の上には第1絶縁膜308が配置される。コイルパッド361上には第1絶縁膜308を貫通し、コイルパッド361と電気的に接続するコイルパッドコンタクト394が配置される。また端部電極コンタクト350上には第1絶縁膜308を貫通し、端部電極コンタクト350と電気的に接続する端部電極コンタクト393が配置される。
【００７３】
第1絶縁膜308上には、端部電極コンタクト393と電気的に接続する第1電極配線370と、コイルパッドコンタクト394と電気的に接続する第2電極配線371が配置される。第1結合層305の上部には、第1絶縁体308を介して第1接触電極330が配置される。第1接触電極330は、第1電極配線370と電気的に接続される。第2結合層306の上部には、第1絶縁体308を介して第2接触電極331が配置される。第2接触電極331は、第2電極配線371と電気的に接続される。第1絶縁膜308上には第2絶縁膜309が配置される。第1生体分子層310及び第2生体分子層311のそれぞれは図1に示した第1生体分子層10及び第2生体分子層11と同様であるので説明は省略する。
【００７４】
以上示した配置をとることにより、図72及び図73に示した細胞通電装置は標的細胞と特異的に結合することが可能である。さらに図72及び図73に示した細胞通電装置は、高周波の電磁波を照射することにより電流供給部320のアンテナ383に起電力が生じ、交流電流がアンテナ383より流れる。そのため、第1接触電極330及び第2接触電極331を介して標的細胞に交流電流を与えることが可能となる。そのため、例えば標的細胞に交流電流を与えることにより温度を上昇させ死滅させる、いわゆる温熱療法等が可能となる。また照射する電磁波を調整することにより、標的細胞にわずかな交流電流を流し、標的細胞への薬物浸透性を上昇させることも可能となる。
【００７５】
次に図75及び図76を用いて第4の実施の形態に係る細胞通電装置の製造方法を説明する。
【００７６】
(a) まず第1の実施の形態の図16から図21の説明と同様の方法により、基体301上に第1結合層305及び第2結合層306のそれぞれを形成させる。次に基体301上に表面絶縁層381をCVD法等により堆積した後、タングステン(W)等の金属を電子蒸着法あるいはスパッタ法等により成膜する。成膜した後、リソグラフィ法及びエッチング法により、図75に示すように、一方の端部に端部電極コンタクト350、他方の端部にコイルパッド361を有するアンテナ383を形成させる。
【００７７】
(b) 次に表面絶縁層381の表面にプラズマCVD法等により第1絶縁膜308を堆積させる。堆積後、リソグラフィ法及び異方性エッチング法等により端部電極コンタクト350、コイルパッド361上にコンタクトホールを設ける。その後、チタン(Ti)等の金属を成膜し、図76に示すように端部電極コンタクト350及びコイルパッド361のそれぞれの上に端部電極コンタクト393及びコイルパッドコンタクト394を形成させる。以下、第1の実施の形態の図30乃至図33の説明と同様の方法により、第1電極配線370、第2電極配線371、及び第2絶縁膜309を形成させ、図72及び図73に示す細胞通電装置が完成する。
【００７８】
（第5の実施の形態）
上面図を図77に、図77のA-A方向、B-B方向、及びC-C方向からそれぞれ見た断面図を図78、図79、及び図80に示す第5の実施の形態に係る細胞通電装置の裏面図は第2の実施の形態の図41と同様である。
【００７９】
図77乃至図80に示す第5の実施の形態に係る細胞通電装置が、図72及び図73に示した第4の実施の形態に係る細胞通電装置と異なるのは、図41に示すように、アンテナ183が基体301の第2主面46上にアンテナ絶縁膜222を介して配置されている点である。
【００８０】
アンテナ183の一方の端部は、図78に示すように、基体301を貫通する第2内部コンタクト379に、アンテナ絶縁膜222を貫通するコンタクト321を介して電気的に接続される。また、アンテナ183の他方の端部は、図80に示すように、基体301を貫通する第1内部コンタクト378に、アンテナ絶縁膜222を貫通するコンタクト323を介して電気的に接続される。基体301の第1主面45上には、図77に示すように、第1内部コンタクト378及び第2内部コンタクト379のそれぞれと電気的に接続する第1電極パッド352及び第2電極パッド351が配置される。
【００８１】
基体301の第1主面45上には、図78乃至図80に示すように、表面絶縁層381及び第1絶縁膜308が配置される。表面絶縁層381上には、第1電極パッド352及び第2電極パッド351のそれぞれが配置される。第1電極パッド352は、表面絶縁層381を貫通する第1主面コンタクト241を介して、第1内部コンタクト378と電気的に接続する。また、第2電極パッド351は、表面絶縁層381を貫通する第1主面コンタクト324を介して、第2内部コンタクト379と電気的に接続する。第2電極パッド351上には第1絶縁膜308を貫通し、第2電極パッド351と電気的に接続する第2コンタクト398が配置される。また第1電極パッド352上には第1絶縁膜308を貫通し、第1電極パッド352と電気的に接続する第1コンタクト399が配置される。
【００８２】
第1絶縁膜308上には、第1コンタクト399と電気的に接続する第1電極配線270と、第2コンタクト398と電気的に接続する第2電極配線271が配置される。図79に示すように、第1電極配線270は第1結合層305上部まで延伸し、第1接触電極330をなす。また第2電極配線271は第2結合層306上部まで延伸し、第2接触電極331をなす。第1絶縁膜308上には第2絶縁膜309が配置される。第1生体分子層310及び第2生体分子層311のそれぞれは図1に示した第1生体分子層10及び第2生体分子層11と同様であるので説明は省略する。また、図77乃至図80に示す細胞通電装置の等価回路も図74と同様であるので説明は省略する。
【００８３】
以上の配置をとることにより、図77乃至図80に示す第5の実施の形態に係る細胞通電装置は、基体301の第2主面46上にアンテナ183を配置することにより、装置全体に占めるアンテナ183の面積を図72に示した細胞通電装置と比較して大きくとることが可能となる。したがって、アンテナ183に高周波の電磁波を照射することにより、より大きな交流電流を標的細胞に流すことが可能となる。そのため、短時間に標的細胞を破壊すること等が可能となる。
【００８４】
次に、第5の実施の形態に係る細胞通電装置の製造方法を、図81乃至図82を用いて説明する。
【００８５】
(a) まず第2の実施の形態に係る図43乃至図51の説明と同様の方法により、基体301を貫通する第1内部コンタクト378及び第2内部コンタクト379を形成させる。次に、基体301の第2主面46上にアンテナ絶縁膜222、アンテナ183、基体301の第1主面45上に第1結合層305及び第2結合層306を形成させる。さらに、第1主面45上に表面絶縁層381を設けた後、第1内部コンタクト378及び第2内部コンタクト379のそれぞれの上にコンタクトホールを設ける。その後、第1主面コンタクト241, 324を介して、第1内部コンタクト378及び第2内部コンタクト379のそれぞれと電気的に接続する第1電極パッド352及び第2電極パッド351を表面絶縁層381上に形成させ、図81に示す上面図を得る。
【００８６】
(b) 図52及び図53の説明と同様の方法により、表面絶縁層381上に第1絶縁膜308を形成した後、第1電極パッド352及び第2電極パッド351のそれぞれの上に第1絶縁膜308を貫通する第1コンタクト399及び第2コンタクト398を形成させ、図82に示す上面図を得る。さらに図61の説明と同様の方法により第1絶縁膜308上に第1電極配線270及び第2電極配線271を形成させる。最後に第1生体分子層310及び第2生体分子層311を形成させ、図74乃至図80に示す第5の実施の形態に係る細胞通電装置が完成する。
【００８７】
（第6の実施の形態）
第6の実施の形態に係る細胞通電装置が第5の実施の形態に係る細胞通電装置と異なるのは、図77のA-A方向、B-B方向、及びC-C方向のそれぞれから見た断面図である図83、図84、及び図85に示すように、基体301の第2主面46上にチップコイル150が配置されている点である。
【００８８】
チップコイル150は、図62乃至図67に示した第3の実施の形態に係る細胞通電装置と同様であるので説明は省略する。また基体301の第2主面46上には、図67と同様に、第1内部コンタクト378及び第2内部コンタクト379のそれぞれと電気的に接続する第1裏面電極162及び第2裏面電極163のそれぞれが配置され、チップコイル150の内部電極283と電気的に接続される。図83乃至図85に示す細胞通電装置の等価回路は図74と同様であるので説明は省略する。
【００８９】
以上の配置をとることにより、図83乃至図85に示す第6の実施の形態に係る細胞通電装置は、高周波の電磁波をチップコイル150に照射することにより、より大きな交流電流を標的細胞に流すことが可能となる。そのため、短時間に標的細胞を破壊すること等が可能となる。
【００９０】
次に、第6の実施の形態に係る細胞通電装置の製造方法について説明する。
【００９１】
(a) まず第5の実施の形態の図81の説明と同様の方法を実施し、基体301に第1結合層305、第2結合層306、第1内部コンタクト378、及び第2内部コンタクト379等を設ける。次に、第3の実施の形態の図67の説明と同様の方法を実施し、第1内部コンタクト378と電気的に接続する第1裏面電極162及び第2内部コンタクト379と電気的に接続する第2裏面電極163をアンテナ絶縁膜222上に形成する。
【００９２】
(b) 図68及び図69の説明と同様の方法を実施し、基体40の第2主面46上にチップコイル150を固定する。さらに、図61の説明と同様の方法を実施することにより、基体301の第1主面45上に第1電極配線270及び第2電極配線271、第1結合層305及び第2結合層306のそれぞれの上に第1生体分子層310及び第2生体分子層311を形成させ、図83乃至図85に示す第6の実施の形態に係る細胞通電装置が完成する。
【００９３】
（その他の実施の形態）
上記のように、本発明は実施の形態によって記載したが、この開示の一部をなす論述及び図面はこの発明を限定するものであると理解すべきではない。この開示から当業者には様々な代替実施の形態、実施例及び運用技術が明らかとなろう。
【００９４】
例えば、高周波を印加することにより電流が流れる仕組みであれば、第1及び第2容量部C1, C2やショットキダイオードQ1の有無及び配置は図1乃至図86に示した例には限定されない。また、第1の実施の形態の変形例1乃至5に示した例は、第2乃至第6の実施の形態にも適用可能であるのは勿論である。さらに図72乃至図85に示した細胞通電装置においては、基体301の材料として半導体を用いたが、酸化珪素等からなるガラスやセラミック等を用いてもよい。基体301にガラスを用いた場合は、シランカップリング剤等で第1結合層305及び第2結合層306を形成させればよい。基体301にセラミックを用いた場合は、第1の実施の形態の変形例2で説明したように、金(Au)等を蒸着することにより、第1結合層305及び第2結合層306を形成させればよい。
【００９５】
また、図86に示すように、第1結合層105及び第2結合層106の一部を選択的に除去し、第1生体分子層10及び第2生体分子層11を形成させることにより、第1及び第2生体分子層10, 11に比して第1及び第2接触電極30, 31が突出するようにしてもよい。特に、第1生体分子層10及び第2生体分子層11を構成する第1及び第2の生体分子の分子量が大きく、第1接触電極30及び第2接触電極31と細胞膜との接触を阻害すると予想される場合に有用である。
【００９６】
あるいは、図67に示した基体40の第2主面46上の第1及び第2裏面電極162, 163に対して、図83乃至図85に示したチップコイル150の代わりに充電されたコンデンサやマイクロ電池等を接続させてもよい。
【００９７】
このように、本発明はここでは記載していない様々な実施の形態等を含むことは勿論である。したがって、本発明の技術的範囲は上記の説明から妥当な特許請求の範囲に係る発明特定事項によってのみ定められるものである。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の上面図（その１）である。
【図２】本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の図１のＡ−Ａ方向から見た断面図である。
【図３】本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の図１のＢ−Ｂ方向から見た断面図である。
【図４】本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の図１のＣ−Ｃ方向から見た断面図である。
【図５】本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の図１のＤ−Ｄ方向から見た断面図である。
【図６】本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置と等価な回路図である。
【図７】本発明の第１の実施の形態に係るカーボンナノチューブの概念図である。
【図８】本発明の第１の実施の形態に係るカーボンナノチューブの拡大斜視図である。
【図９】本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の結合層の拡大断面図（その１）である。
【図１０】本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の結合層の拡大断面図（その２）である。
【図１１】本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の上面図（その２）である。
【図１２】本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の上面図（その３）である。
【図１３】本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置が細胞膜と結合した状態を示す模式図（その１）である。
【図１４】本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置が細胞膜と結合した状態を示す模式図（その２）である。
【図１５】本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置が細胞膜と結合した状態を示す模式図（その３）である。
【図１６】本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図（その１）である。
【図１７】本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図（その２）である。
【図１８】本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の工程上面図（その１）である。
【図１９】図１８のＡ−Ａ方向から見た本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図である。
【図２０】本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の工程上面図（その２）である。
【図２１】図２０のＡ−Ａ方向から見た本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図である。
【図２２】図１１のＡ−Ａ方向から見た本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図である。
【図２３】本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図（その３）である。
【図２４】本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の工程上面図（その４）である。
【図２５】図２４のＡ−Ａ方向から見た本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図である。
【図２６】本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図（その４）である。
【図２７】本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の工程上面図（その５）である。
【図２８】図２７のＡ−Ａ方向から見た本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図である。
【図２９】図１２のＡ−Ａ方向から見た本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図である。
【図３０】本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の工程上面図（その７）である。
【図３１】図３０のＡ−Ａ方向から見た本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図である。
【図３２】本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図（その５）である。
【図３３】本発明の第１の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図（その６）である。
【図３４】本発明の第１の実施の形態の変形例に係る細胞通電装置の結合層の拡大断面図である。
【図３５】本発明の第１の実施の形態の変形例に係る細胞通電装置の断面図である。
【図３６】本発明の第２の実施の形態に係る細胞通電装置の上面図（その１）である。
【図３７】本発明の第２の実施の形態に係る細胞通電装置の図33のＡ−Ａ方向から見た断面図である。
【図３８】本発明の第２の実施の形態に係る細胞通電装置の図33のＢ−Ｂ方向から見た断面図である。
【図３９】本発明の第２の実施の形態に係る細胞通電装置の図33のＣ−Ｃ方向から見た断面図である。
【図４０】本発明の第２の実施の形態に係る細胞通電装置の図33のＤ−Ｄ方向から見た断面図である。
【図４１】本発明の第２の実施の形態に係る細胞通電装置の裏面図である。
【図４２】本発明の第２の実施の形態に係る細胞通電装置の上面図（その２）である。
【図４３】本発明の第２の実施の形態に係る細胞通電装置の工程上面図（その１）である。
【図４４】図４３のＡ−Ａ方向から見た本発明の第２の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図である。
【図４５】本発明の第２の実施の形態に係る細胞通電装置の工程上面図（その２）である。
【図４６】図４５のＡ−Ａ方向から見た本発明の第２の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図である。
【図４７】図４５のＢ−Ｂ方向から見た本発明の第２の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図（その１）である。
【図４８】本発明の第２の実施の形態に係る細胞通電装置の工程裏面図（その１）である。
【図４９】図４５のＢ−Ｂ方向から見た本発明の第２の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図（その２）である。
【図５０】本発明の第２の実施の形態に係る細胞通電装置の工程裏面図（その２）である。
【図５１】図４５のＢ−Ｂ方向から見た本発明の第２の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図（その３）である。
【図５２】本発明の第２の実施の形態に係る細胞通電装置の工程上面図（その３）である。
【図５３】図５２のＡ−Ａ方向から見た本発明の第２の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図である。
【図５４】本発明の第２の実施の形態に係る細胞通電装置の工程上面図（その４）である。
【図５５】図５４のＡ−Ａ方向から見た本発明の第２の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図である。
【図５６】図５４のＢ−Ｂ方向から見た本発明の第２の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図である。
【図５７】図５４のＣ−Ｃ方向から見た本発明の第２の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図である。
【図５８】本発明の第２の実施の形態に係る細胞通電装置の工程上面図（その５）である。
【図５９】図５８のＡ−Ａ方向から見た本発明の第２の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図である。
【図６０】図４２のＡ−Ａ方向から見た本発明の第２の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図である。
【図６１】本発明の第２の実施の形態に係る細胞通電装置の工程上面図（その６）である。
【図６２】図３６のＡ−Ａ方向から見た本発明の第３の実施の形態に係る細胞通電装置の断面図である。
【図６３】図３６のＢ−Ｂ方向から見た本発明の第３の実施の形態に係る細胞通電装置の断面図である。
【図６４】図３６のＣ−Ｃ方向から見た本発明の第３の実施の形態に係る細胞通電装置の断面図である。
【図６５】図３６のＤ−Ｄ方向から見た本発明の第３の実施の形態に係る細胞通電装置の断面図である。
【図６６】本発明の第３の実施の形態に係るチップコイルの上面図である。
【図６７】本発明の第３の実施の形態に係る細胞通電装置の裏面図である。
【図６８】図４５のＡ−Ａ方向から見た本発明の第３の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図（その１）である。
【図６９】図４５のＡ−Ａ方向から見た本発明の第３の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図（その２）である。
【図７０】図６１のＡ−Ａ方向から見た本発明の第３の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図（その１）である。
【図７１】図６１のＡ−Ａ方向から見た本発明の第３の実施の形態に係る細胞通電装置の工程断面図（その２）である。
【図７２】本発明の第４の実施の形態に係る細胞通電装置の上面図である。
【図７３】本発明の第４の実施の形態に係る細胞通電装置の図７２のＡ−Ａ方向から見た断面図である。
【図７４】本発明の第４の実施の形態に係る細胞通電装置と等価な回路図である。
【図７５】本発明の第４の実施の形態に係る細胞通電装置の工程上面図（その１）である。
【図７６】本発明の第４の実施の形態に係る細胞通電装置の工程上面図（その２）である。
【図７７】本発明の第５の実施の形態に係る細胞通電装置の上面図である。
【図７８】本発明の第５の実施の形態に係る細胞通電装置の図７７のＡ−Ａ方向から見た断面図である。
【図７９】本発明の第５の実施の形態に係る細胞通電装置の図７７のＢ−Ｂ方向から見た断面図である。
【図８０】本発明の第５の実施の形態に係る細胞通電装置の図７７のＣ−Ｃ方向から見た断面図である。
【図８１】本発明の第５の実施の形態に係る細胞通電装置の工程上面図（その１）である。
【図８２】本発明の第５の実施の形態に係る細胞通電装置の工程上面図（その２）である。
【図８３】本発明の第６の実施の形態に係る細胞通電装置の図７７のＡ−Ａ方向から見た断面図である。
【図８４】本発明の第６の実施の形態に係る細胞通電装置の図７７のＢ−Ｂ方向から見た断面図である。
【図８５】本発明の第６の実施の形態に係る細胞通電装置の図７７のＣ−Ｃ方向から見た断面図である。
【図８６】本発明のその他の実施の形態に係る細胞通電装置の断面図である。
【符号の説明】
【００９９】
C1…第1容量部
C2…第2容量部
Q1…ショットキダイオード領域
3…細胞膜
4…細胞質
5a, 5b, 5c, 5d, 5e, 5f…第1の生体分子
6a, 6b, 6c…官能基
7a, 7b, 7c…膜タンパク質
8…アミノ酸側鎖
10, 310…第1生体分子層
11, 311…第2生体分子層
13…標的細胞
15a, 15b, 15c…カーボンナノチューブ
16…チオール基
20, 320…電流供給部
30, 330…第1接触電極
31, 331…第2接触電極
40, 301…基体
42…第1コンデンサ電極
41…第2コンデンサ電極
45…第1主面
46…第2主面
50…端部電極
52, 352…第1電極パッド
51, 351…第2電極パッド
55, 59, 359…メアンダ配線
56, 57, 58…配線
61, 62, 361…コイルパッド
63…裏面電極パッド
70, 270, 370…第1電極配線
71, 271, 371…第2電極配線
74…容量配線
76…裏面配線
78, 378…第1内部コンタクト
79, 379…第2内部コンタクト
81…カソード領域
83, 183, 383…アンテナ
84…素子分離領域
91…カソードコンタクト
92…アノードコンタクト
93, 350, 393…端部電極コンタクト
94, 394…コイルパッドコンタクト
95…アノード領域
96…裏面コイルコンタクト
97…裏面パッドコンタクト
100, 399…第1コンタクト
98, 398…第2コンタクト
101…基板
102…第1半導体層
103…第2半導体層
104…結合層
105, 305…第1結合層
106, 306…第2結合層
107, 308…第1絶縁膜
108, 309…第2絶縁膜
109…第3絶縁膜
110…第1裏面絶縁膜
111…第2裏面絶縁膜
112…配線パッド
113…充填絶縁層
150…チップコイル
162…第1裏面電極
163…第2裏面電極
170…筐体
184…積層コイル
201, 202…レジストマスク
262…第1チップ電極
263…第2チップ電極
264…第1接続部
265…第2接続部
283…内部電極
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【図８５】
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【図８６】
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