(57)【要約】【課題】ソース容器からターゲット容器に試料を移送する移送ユニットを提供する。【解決手段】移送ユニットには、底壁で終わる中央の孔を有するピン先端を有する移送デバイスと、ピン先端孔内に移動可能に配置された作動要素と、作動要素を移動するアクチュエータロッドと、作動要素とアクチュエータロッドの間に接続された補償デバイスとが含まれる。アクチュエータロッドが、作動要素を先端底壁に隣接した第1位置と底壁から離れた第2位置の間で移動させる。作動要素の移動が、ピン先端に近接する試料を交互にピン先端に収集させ、解放させる。そのような移動は、アクチュエータロッドのストローク長も規定し、補償デバイスは、アクチュエータロッドストローク長の変動を補償する。移送ユニットに、さらに、移送デバイスから使い捨て先端を除去する先端イジェクタと、移送デバイスに先端を装着する先端装着ステーションとが含まれる。【選択図】図３
2006329986.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料をソース容器からターゲット容器に移送する制御システムであって、
前記ソース容器および前記ターゲット容器をその上で支持する支持板を含む容器駆動ユニットと、
前記試料を前記ソース容器から前記ターゲット容器に移送する少なくとも1つの移送デバイスを含む主移送ユニットと、
前記支持板および前記移送デバイスのうちの1つをｘ方向で往復並進させるように構成されたｘ軸駆動機構と、
前記支持板および前記移送デバイスのうちの1つをｙ方向で往復並進させるように構成されたｙ軸駆動機構と、
前記支持板および前記移送デバイスのうちの1つをｚ方向で往復並進させるように構成されたｚ軸駆動機構であって、前記ｘ方向、前記ｙ方向、および前記ｚ方向が、3軸デカルト座標系を規定するｚ軸駆動機構と、
前記ｘ駆動機構、前記ｙ駆動機構、および前記ｚ駆動機構を制御する制御ユニットと、を含む制御システム。
【請求項２】
前記主移送ユニットが、
前記移送デバイスの列と、
前記列の少なくとも1つの移送デバイスを選択的に作動させるアクチュエータシステムと、を含む請求項1に記載の制御システム。
【請求項３】
前記主移送ユニットが主磁石ユニットを含み、前記移送デバイスが前記試料をそれに引き付けるのに磁力を使用する請求項1に記載の制御システム。
【請求項４】
前記ピンが、先端で終わりをなす中空ピン本体と、前記中空ピン本体内にスライド可能に配置された磁石とをさらに含み、前記主磁石ユニットが、前記先端に隣接する第1位置から前記先端から離れた第2位置に移動するために前記磁石を駆動する磁石アクチュエータシステムをさらに含み、前記第1位置で、前記磁石が前記先端を介して前記磁力を印加し、前記第2位置で、前記磁力が前記先端から除去される請求項3に記載の制御システム。
【請求項５】
前記磁石アクチュエータシステムが、
その上に配置された少なくとも1つの個別に作動させられる電磁石を有するアクチュエータ板と、
前記アクチュエータ板を往復並進させるアクチュエータ板駆動機構と、
遠位端が前記中空ピン本体内の前記磁石に接続されたアクチュエータロッドであって、前記電磁石が前記アクチュエータ板の並進時に前記第1位置から前記第2位置へ前記磁石を移動させるために作動させられたときに前記電磁石と係合可能な強磁性ピストン部分を含むアクチュエータロッドと、を含む請求項4に記載の制御システム。
【請求項６】
前記主磁石ユニットが前記ピンの列を含み、前記アクチュエータシステムが、個数および配置において前記ピン列と一致する電磁石およびアクチュエータロッドの列を含み、前記ピン列の各ピンが、その中空ピン本体内にスライド可能に配置されかつそれぞれのアクチュエータロッドに接続された磁石を含む請求項5に記載の制御システム。
【請求項７】
前記磁石アクチュエータシステムが、
近位端および遠位端を有するアクチュエータロッドであって、前記遠位端が、前記中空ピン本体内の前記磁石に接続されたアクチュエータロッドと、
前記磁石を前記第1位置から前記第2位置に移動する、前記アクチュエータロッドの前記近位端に接続された個別に作動させられるロッド駆動機構と、を含む請求項4に記載の制御システム。
【請求項８】
補助磁石板上で支持された少なくとも1つの補助磁石要素を含む補助磁石ユニットをさらに含み、前記容器駆動ユニットの前記支持板が、前記主移送ユニットの前記移送デバイスと前記補助磁石ユニットの前記補助磁石要素との間に配置される請求項1に記載の制御システム。
【請求項９】
前記補助磁石ユニットが、前記補助磁石板を前記ｙ方向に往復並進させるｙ軸補助磁石板駆動機構と、前記補助磁石板を前記ｚ方向に往復並進させるｚ軸補助磁石板駆動機構とをさらに含む請求項8に記載の制御システム。
【請求項１０】
前記補助磁石要素が、前記ソース容器および前記ターゲット容器のうちの少なくとも1つの底に磁界を交互に印加し、除去するために、選択的に作動および非作動させられるよう構成されている請求項8に記載の制御システム。
【請求項１１】
前記補助磁石ユニットが、
補助磁石要素の列と、
前記列の少なくとも1つの補助磁石要素を選択的に作動および非作動させる補助磁石アクチュエータシステムと、をさらに含む請求項10に記載の制御システム。
【請求項１２】
前記補助磁石要素が前記補助磁石板の孔内にスライド可能に配置された磁石を含み、前記補助磁石ユニットが、前記ソース容器および前記ターゲット容器のうちの少なくとも1つに磁力を印加する、前記容器支持板に隣接する第1位置から、前記ソース容器および前記ターゲット容器のうちの前記少なくとも1つから前記磁力を除去する、前記容器支持板から離れた第2位置へ移動するために前記磁石を駆動する補助磁石アクチュエータシステムをさらに含む請求項10に記載の制御システム。
【請求項１３】
前記補助磁石アクチュエータシステムが、
その上に配置された少なくとも1つの個別に作動させられる電磁石を有するアクチュエータ板と、
前記アクチュエータ板を往復並進させるアクチュエータ板駆動機構と、
遠位端が前記補助磁石板内の前記磁石に接続された磁石ロッドであって、前記電磁石が前記アクチュエータ板の並進時に前記第1位置から前記第2位置へ前記磁石を移動するために作動させられるときに前記電磁石と係合可能な強磁性ピストン部分を含む磁石ロッドと、を含む請求項12に記載の制御システム。
【請求項１４】
前記アクチュエータシステムが、個数および配置において前記補助磁石要素列と一致する電磁石および磁石ロッドの列を含み、前記列の各補助磁石要素が、前記補助磁石板の孔内にスライド可能に配置されかつそれぞれの磁石ロッドに接続された磁石を含む請求項13に記載の制御システム。
【請求項１５】
前記補助磁石アクチュエータシステムが、
近位端および遠位端を有する磁石ロッドであって、前記遠位端が、前記補助磁石板の前記孔内の前記磁石に接続される磁石ロッドと、
前記磁石を前記第1位置から前記第2位置へ移動する、前記磁石ロッドの前記近位端に接続された個別に作動させられる磁石ロッド駆動機構と、を含む請求項12に記載の制御システム。
【請求項１６】
使い捨てできる先端を前記主移送ユニットの前記少なくとも1つの移送デバイスに適用するための先端挿入ユニットをさらに含む請求項1に記載の制御システム。
【請求項１７】
前記先端挿入ユニットは、
その中に孔が形成されたブロックであって、前記孔が近位端および遠位端を有し、前記近位端が前記移送デバイスへの適用のために使い捨てできる先端を受け容れる寸法となっているブロックと、
前記使い捨てできる先端を前記孔から押し出すために前記孔内に圧力を作用させる、前記孔の前記遠位端に接続された圧力源と、を含む請求項16に記載の制御システム。
【請求項１８】
前記ブロックが前記孔内にスライド可能に収容されるピストンをさらに含み、前記ピストンが、前記使い捨てできる先端を前記孔から押し出すために前記圧力源によって作用させられる前記圧力によって駆動される請求項17に記載の制御システム。
【請求項１９】
使い捨てできる先端を前記主移送ユニットの前記少なくとも1つの移送デバイスから除去する先端除去ユニットをさらに含む請求項1に記載の制御システム。
【請求項２０】
前記先端除去ユニットが、前記移送デバイスの直径に対応する幅を有する少なくとも1つのチャネルによって形成されるフォークを含み、前記チャネルは、前記移送デバイスが前記チャネル内に移動させられたときに前記移送デバイスの使い捨てできる先端と係合するように構成されている請求項19に記載の制御システム。
【請求項２１】
前記容器駆動ユニットが、前記ソース容器および前記ターゲット容器のうちの少なくとも1つがその中に形成された少なくとも1つのマイクロウェルトレイを支持するように構成されている請求項1に記載の制御システム。
【請求項２２】
試料をソース容器からターゲット容器に搬送する方法であって、
前記ソース容器および前記ターゲット容器を支持板の上で支持するステップと、
前記ソース容器を主移送ユニットの移送デバイスの下に位置決めするために前記支持板および前記移送デバイスのうちの1つをｘ方向に並進させるステップと、
前記移送デバイスを前記ソース容器の上で位置決めするために前記移送デバイスをｙ方向に並進させるステップと、
前記移送デバイスを前記ソース容器内に降下させるために前記移送デバイスをｚ方向に並進させるステップであって、前記ｘ方向、前記ｙ方向、および前記ｚ方向が、3軸デカルト座標系を規定するステップと、
前記ソース容器に含まれる前記試料を収集するために前記移送デバイスを作動させるステップと、
前記移送デバイスを前記ソース容器から外に持ち上げるために前記ｚ方向に前記移送デバイスを並進させるステップと、
前記移送デバイスを前記ターゲット容器の上で位置決めするために前記ｙ方向に前記移送デバイスを並進させるステップと、
前記ターゲット容器を前記主移送ユニットの前記移送デバイスの下で位置決めするために前記支持板および前記移送デバイスのうちの1つを前記ｘ方向に並進させるステップと、
前記移送デバイスを前記ターゲット容器内に降下させるために前記移送デバイスを前記ｚ方向に並進させるステップと、
前記試料を前記移送デバイスから前記ターゲット容器内に解放するために前記移送デバイスを非作動状態とするステップと、を含む方法。
【請求項２３】
前記移送デバイスが移送デバイスの列の一部であり、前記移送デバイスのそれぞれが選択的に作動可能である請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
前記主移送ユニットが主磁石ユニットを含み、前記移送デバイスが先端を有するピンを含み、前記作動ステップは、前記ソース容器に含まれる前記試料の磁性粒子を引き付けるために前記先端に磁力を印加するステップを含み、前記非作動状態とするステップは、前記磁性粒子を前記先端から前記ターゲット容器に解放するために前記先端から前記磁力を除去するステップを含む請求項22に記載の方法。
【請求項２５】
前記磁力が、前記ピンの中空本体内の磁石を前記ピンの前記先端に隣接する第1位置に移動することによって前記先端に印加され、前記磁力が、前記磁石を前記ピン先端から離れた第2位置に移動することによって前記先端から除去される請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
前記磁石を前記第1位置に移動する前記ステップが、
前記磁石に接続された磁石ロッドの強磁性ピストン部分をアクチュエータ板に固定された電磁石に係合するステップと、
前記アクチュエータ板を並進させるステップと、を含む請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
前記並進可能支持板の下で前記主移送ユニットと反対に補助磁石ユニットを設けるステップをさらに含み、前記補助磁石ユニットが、補助磁石板上で支持される少なくとも1つの補助磁石要素を含む請求項22に記載の方法。
【請求項２８】
前記補助磁石要素を前記主移送ユニットの前記移送デバイスの下で位置決めするために、前記補助磁石ユニットを前記ｙ方向および前記ｚ方向に並進させるステップをさらに含む請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
前記ソース容器および前記ターゲット容器のうちの少なくとも1つの底に磁界を交互に印加し、除去するために、前記補助磁石要素を選択的に作動および非作動させるステップをさらに含む請求項27に記載の方法。
【請求項３０】
前記補助磁石要素を選択的に作動および非作動させる前記ステップが、前記補助磁石板の孔内に配置された磁石を、前記並進可能マイクロウェル支持板に隣接する第1位置と前記並進可能マイクロウェル支持板から離れた第2位置との間で移動するステップを含む請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
前記磁石を前記第1位置に移動する前記ステップが、
前記磁石に接続された磁石ロッドの強磁性ピストン部分をアクチュエータ板に固定された電磁石と係合するステップと、
前記アクチュエータ板を並進させるステップと、を含む請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
前記移送デバイスを先端挿入ユニットに隣接して位置決めするために前記主移送ユニットを前記ｙ方向および前記ｚ方向に並進させるステップと、
前記先端挿入ユニットを用いて前記移送デバイスに使い捨てできる先端を適用するステップと、をさらに含む請求項22に記載の方法。
【請求項３３】
前記使い捨てできる先端を適用するステップが、前記使い捨てできる先端がその中に着座する孔内に圧力を作用させるステップを含み、前記圧力が、前記先端を前記孔から前記移送デバイスへと押しやる請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
前記移送デバイスを先端除去ユニットに隣接して位置決めするために前記主移送ユニットを前記ｙ方向および前記ｚ方向に並進させるステップと、
前記先端除去ユニットを用いて前記移送デバイスから使い捨てできる先端を除去するステップと、をさらに含む請求項22に記載の方法。
【請求項３５】
前記使い捨てできる先端除去ステップが、
前記移送デバイスを前記先端除去ユニットのフォークのチャネル内に位置決めするステップと、
前記移送デバイスを持ち上げるステップであって、前記使い捨てできる先端が、前記フォークに係合し、前記移送デバイスから除去されるステップと、を含む請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
試料をソース容器からターゲット容器に移送するシステムであって、
中空本体と、前記中空本体内で第1位置と第2位置との間に移動可能に配置された作動要素とを有する移送デバイスであって、前記作動要素の前記移動が、前記移送デバイスに近接する試料が前記移送デバイスに交互に収集され、解放されることを引き起こす、移送デバイスと、
その上に配置された少なくとも1つの個別に作動させられる電磁石を有するアクチュエータ板と、
前記アクチュエータ板を往復並進させるアクチュエータ板駆動機構と、
遠位端が前記移送デバイスの前記中空本体内の前記作動要素に接続されたアクチュエータロッドであって、前記電磁石が前記アクチュエータ板の並進時に前記作動要素を前記第1位置から前記第2位置に移動するために作動させられるときに前記電磁石に係合可能な強磁性ピストン部分を含むアクチュエータロッドと、を含むシステム。
【請求項３７】
前記移送デバイスの前記作動要素が、前記移送デバイスから試料を交互に収集し、解放するために、磁力が前記移送デバイスの先端に印加される、前記先端に隣接する第1位置と、前記磁力が前記先端から除去される、前記先端から離れた第2位置との間で前記中空本体内にスライド可能に配置された磁石である請求項36に記載のシステム。
【請求項３８】
試料をソース容器からターゲット容器に移送する移送デバイスであって、
底壁で終わる中央孔を有するピン先端と、
前記ピン先端内で前記ピン先端底壁に隣接する第1位置と前記底壁から離れた第2位置との間で移動可能に配置される作動要素であって、前記作動要素の前記移動が、前記ピン先端に近接する試料が前記ピン先端から交互に収集され、解放されることを引き起こす、作動要素と、
前記第1位置と前記第2位置との間で前記作動要素を移動するアクチュエータロッドであって、前記移動に関連するストローク長を規定するアクチュエータロッドと、
前記アクチュエータロッドストローク長の変動を補償する、前記作動要素と前記アクチュエータロッドとの間に接続された補償デバイスと、を含む移送デバイス。
【請求項３９】
前記作動要素が磁石であり、磁力が、前記磁石が前記第1位置にある時に前記ピン先端底壁に印加され、前記磁力が、前記磁石が前記第2位置に移動された時に前記ピン先端底壁から除去される請求項38に記載の移送デバイス。
【請求項４０】
前記補償デバイスが、前記作動要素を、前記第1位置で前記ピン先端底壁に接触させる請求項38に記載の移送デバイス。
【請求項４１】
前記補償デバイスが、前記第1位置で前記ピン先端底壁に対して前記作動要素を偏向させる弾性要素を含む請求項40に記載の移送デバイス。
【請求項４２】
前記補償デバイスが、中央孔および前記孔内に配置されたバネを有する円筒部材を含み、前記作動要素が、前記円筒部材の一端で固定され、前記アクチュエータロッドが、前記バネと係合するために前記中央孔内に移動可能に延びる請求項40に記載の移送デバイス。
【請求項４３】
試料をソース容器からターゲット容器に移送する移送ユニットであって、
ヘッドアセンブリと、
前記ヘッドアセンブリ上で支持される移送デバイスであって、先端がその端に取り外し可能に取り付けられた移送デバイスと、
前記先端を前記移送デバイスから除去する、前記ヘッドアセンブリ上で支持される先端イジェクタと、を含む移送ユニット。
【請求項４４】
前記先端イジェクタが、
縁によって画定される開口を有するイジェクタ板であって、前記移送デバイスが前記開口を通って延びるイジェクタ板と、
前記ヘッドアセンブリ上で支持され、前記イジェクタ板を前記ヘッドアセンブリから離れるように移動させるために前記イジェクタ板に接続された駆動機構であって、前記開口縁が、前記イジェクタ板の前記ヘッドアセンブリから離れる移動の際に前記先端を前記移送デバイスから除去するために前記移送デバイスに取り付けられた前記先端と係合する駆動機構と、を含む請求項43に記載の移送ユニット。
【請求項４５】
試料をソース容器からターゲット容器に移送する移送ユニットであって、
中空本体と、前記中空本体内で第1位置と第2位置との間に移動可能に配置された作動要素とを有する移送デバイスであって、前記作動要素の移動が、前記移送デバイスに近接する試料が前記移送デバイスから交互に収集され、解放されることを引き起こす移送デバイスと、
その上に配置された少なくとも1つの個別に作動させられる電磁石を有するアクチュエータ板と、
前記アクチュエータ板を往復並進させるアクチュエータ板駆動機構と、
第1端および第2端を有するアクチュエータロッドであって、前記第1端が、前記移送デバイスの前記中空本体内の前記作動要素に接続されるアクチュエータロッドと、
前記アクチュエータロッドの前記第2端に配置された強磁性ピストンであって、前記電磁石が前記アクチュエータ板の並進時に前記作動要素を前記第1位置から前記第2位置へと移動させるために作動させられたとき前記電磁石と係合可能である強磁性ピストンと、
前記アクチュエータ板から離隔されたピストンハウジングであって、前記ピストンを前記ピストンハウジングに向かって偏向させる磁石を含むピストンハウジングと、を含む移送ユニット。
【請求項４６】
前記移送デバイスの前記作動要素が、前記移送デバイスから試料を交互に収集し、解放するために、磁力が前記移送デバイスの先端に印加される、前記先端に隣接する前記第1位置と、前記磁力が前記先端から除去される、前記先端から離れた前記第2位置との間で前記中空本体内にスライド可能に配置された磁石である請求項45に記載の移送ユニット。
【請求項４７】
前記ピストンが、
前記アクチュエータロッドの前記第2端を受ける、その近位端に形成された開口と、その遠位端に形成された孔とを有する強磁性円錐フィッティングと、
前記円錐フィッティング内で前記アクチュエータロッドの前記第2端の周囲に配置されるＯリングと、
前記Ｏリングを圧縮して前記アクチュエータロッドと把持係合状態とする、前記円錐フィッティング内に嵌められた強磁性リトラクタと、を含む請求項45に記載の移送ユニット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全般的には試料の分析的な分離および組合せの分野に関し、具体的には、複数のソース容器から複数のターゲット容器に試料を移送する収集部材の複数の列を個別に作動させ、制御するシステムおよび装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
研究室での分析手順および診断手順は、しばしば、液体を含むウェル(well)のある列から別の列に複数の試料を同時に移送することを必要とする。液体を移送し、追加し、収集し、または組み合わせるために、さまざまなマルチ移送システムが考案されてきた。最も一般的に使用されているのが、真空力の作用または作用解除によってターゲットウェルの列に同時に移送するためにソースウェルの列から液体を収集するマルチピペットである。動作時に、液体の収集または解放のためのピペットが、システム内の全てのピペットに提供される単一の真空源に接続され、その結果、ウェルの列内の全ての試料が一度に収集され、解放される。
【０００３】
近年、磁性粒子が、化学分子または生物分子に関連するさまざまな分離技法、精製技法、および単離技法に使用されてきた。これらの技法では、分子が、単離され、精製され、または分離される生物試料内の分子との特定の結合(以下「親和性結合」)を形成できる磁性粒子に結合される。次に、生物試料が、磁性粒子と接触するようにされ、磁性粒子に結合したこれらの生物分子が磁界の適用によって単離される。
【０００４】
磁性粒子をある位置から別の位置に移送するために、そのような磁気分離技法を利用するさまざまな装置が開発されてきた。実際には、磁気分離技術は、近年に複数の段階を経てきた。磁気分離技術の第1世代は、マイクロプレートの真下に置かれた磁気板を含む分離スタンドを含む2ステップ分離技法を使用した。この30年前の単純な磁気板は、磁性粒子懸濁液を含むマイクロプレート容器と接触する、プラスチック内にカプセル化された永久磁石からなるものであった。懸濁液内の磁性粒子が、マイクロプレート内のウェルの底部または内側表面に引き付けられ、液体が、ウェルまたは容器から抜き取られ、磁性粒子が後に残された。一般に、そのようなデバイスを、「第1世代磁気選別機」と称する。
【０００５】
「第1世代」選別機の短所の1つは、マイクロプレートの下に位置する静止永久磁石が、プレートと容器側面の厚さに起因して磁性粒子と直接に接触しないという事実に関連する。その結果、個々のマイクロプレートウェルに印加される磁界は、磁気板と磁性粒子の間の距離に起因して相対的に弱く、したがって分離は多少非効率的である。
【０００６】
この短所を克服するために、磁気選別機の最近の第2世代は、一般に、1ステップ分離処理で磁気ピペットを使用し、ここで、磁気ロッドが、磁性粒子を捕まえるために磁気溶液内に挿入される。ここで、磁性粒子が、強い磁界によってロッドに引き付けられ、その後、磁性懸濁液から移動され、新しい洗浄液または試薬溶液を含む別の容器に移送される。次に、ロッドを消磁して、他の液体への磁性粒子の分離を可能にする。
【０００７】
そのような「第2世代磁気選別機」が、たとえば、特許文献1に開示されている。このデバイスに、磁力によって磁性粒子を引き付けるためにマイクロプレートのウェルに挿入できる、マイクロウェル配置に対応する単一ピン配置またはマルチピン配置が含まれる。一実施形態で、ピンが、電磁石に接続され、電磁石の電源を入れるか切ることによって、それぞれピンが磁化、非磁化される。
【０００８】
もう1つの「第2世代磁気選別機」が、非磁性試験媒体から、それに懸濁された磁気的に応答する粒子を分離する装置および方法を示す特許文献2に開示されている。このデバイスに、列に配置された複数の非磁性ピン(「磁界を向ける要素」と呼ばれる)および列に垂直に位置決めされた磁石が含まれる。ピンの列に磁石を置くことによって、列内の全てのピンが磁気を帯び、これによって、粒子がこれらのピンに引き付けられるようになる。磁石を除去することによってピンが非磁性になり、その結果、磁性粒子がピンから解放される。
【０００９】
上記「第2世代選別機」の短所は、磁気ロッドまたは磁気ピンが磁性粒子と直接に接触し、その結果、水洗いおよび殺菌が必要な場合に、装置またはデバイス全体を洗わなければならないという事実にある。そのような手順は、高価であり、時間がかかる。さらに、磁気ロッドが使い捨て式保護先端によって覆われる場合であっても、粒子の一部が表面張力力に起因して懸濁液内に残るので、粒子の収集は効率的でない。これらのデバイスのもう1つの短所は、複数のウェルからの磁性粒子の収集にマルチピンデバイスが使用される場合に、ピンの全てが可動ヘッドに固定され、一単位として上下に移動し、全てのウェルからの試料の全てが、「全てか無」の形で一度に収集されなければならないという事実にある。したがって、列内の1つの選択されたウェルだけから粒子を選択的に収集することは不可能である。
【００１０】
特許文献3(Gombinskｙ他)には「第3世代磁気選別機」が開示されている。この特許文献3には、各収集ピンを独立に制御できるデバイスが開示されている。具体的に言うと、開示された磁気ロッド設計は、その中に配置された磁石を自由に独立に上下に可動にし、これによって、ロッドに磁気的にエネルギを与え、エネルギを除去することを可能にする。したがって各ロッドが他のロッドの磁化と関わりなく独立に磁化される。この独自の特徴は、1自由度だけを有する「第2世代」システムと比較して、複数自由度(すなわちピンヘッド移動および独立の磁石移動)を可能にする。
【特許文献１】米国特許第4,292,920号明細書
【特許文献２】米国特許第5,567,326号明細書
【特許文献３】米国特許第6,409,925号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、最新の「第3世代」磁気選別機技術をさまざまな形で改良して、第3世代技術を利用する完全な制御作動システムを提供することが望ましい。選択可能な底磁気列および上ピンデバイスの組合せ先端ローダーを有するシステムを提供することが、さらに望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、試料をソース容器からターゲット容器に移送する制御システムである。制御システムは、一般に、容器ユニットと、主移送ユニットと、ｘ駆動機構と、ｙ駆動機構と、ｚ駆動機構と、駆動機構を制御する制御ユニットとを含む。容器ユニットは、ソース容器およびターゲット容器をその上で支持する並進可能支持板を含み、移送ユニットは、試料をソース容器からターゲット容器に移送する少なくとも1つの移送デバイスを含む。ｘ駆動機構、ｙ駆動機構、およびｚ駆動機構は、支持板および移送デバイスのうちの1つをそれぞれｘ方向、ｙ方向、およびｚ方向に往復並進させ、ｘ方向、ｙ方向、およびｚ方向が、3軸デカルト座標系を規定する。
【００１３】
本発明は、主移送ユニットが、主磁石ユニットを含み、移送デバイスが、試料をそれに引き付けるのに磁力を使用する、制御システムの形をとることができる。さらに、容器駆動ユニットが、ソース容器およびターゲット容器のうちの少なくとも1つを有するマイクロウェルトレイを支持する並進可能支持板を含むマイクロウェル駆動ユニットの形であることがさらに好ましい。
【００１４】
好ましい実施形態では、主磁石ユニットが、ピンの列と、ピン列の少なくとも1つのピンの先端に磁力を選択的に印加し、除去する磁石アクチュエータシステムとを含む。ピンが、先端で終わる中空ピン本体と、中空ピン本体内にスライド可能に配置された磁石を含むことがさらに好ましく、磁石アクチュエータシステムが、中空ピン本体内の磁石を駆動して、ピンの先端に隣接する第1位置から、先端から離れた第2位置に移動する。磁石が先端に隣接する時に、磁力が先端に印加され、磁石が先端から離れている時に、磁力が先端から除去される。
【００１５】
磁石アクチュエータシステムが、少なくとも1つの個別に作動させられる電磁石がその上に配置されたアクチュエータ板と、アクチュエータ板を往復並進させるアクチュエータ板駆動機構と、遠位端が中空ピン本体内の磁石に接続されたアクチュエータロッドとを含むことが好ましい。柔軟なケーブルの形をとることができる磁石ロッドは、電磁石がアクチュエータ板の並進時に第1位置から第2位置に磁石を移動するために作動させられたときに電磁石と係合可能な強磁性ピストン部分を含む。アクチュエータシステムが、アクチュエータ板から離隔されたピストンハウジングを含むことがさらに好ましい。ピストンハウジングが、ピストン部分をピストンハウジングに向かって偏向(付勢)させるために磁気ロッドの強磁性ピストン部分に接続される引張バネを含むことができる。ピストンハウジングが、強磁性ピストンをピストンハウジングに向かって偏向させる永久磁石を含むことが好ましい。
【００１６】
代替実施形態では、磁石アクチュエータシステムが、近位端および遠位端を有するアクチュエータロッドと、個別に作動させられる磁石ロッド駆動機構とを含む。磁石ロッドの遠位端が中空ピン本体内の磁石に接続され、磁石ロッド駆動機構が、磁石をその第1位置から第2位置に移動するために磁石ロッドの近位端に接続される。
【００１７】
本発明の磁気ピン制御システムは、補助磁石板上で支持された少なくとも1つの補助磁石要素を含む補助磁石ユニットをさらに含むことが好ましく、マイクロウェル駆動ユニットの支持板が、主磁石ユニットのピン先端と補助磁石ユニットの補助磁石要素との間に配置される。補助磁石が、補助磁石板をｙ方向に往復並進させるそれ自体のｙ軸補助磁石板駆動機構と、補助磁石板をｚ方向に往復並進させるｚ軸補助磁石板駆動機構とをさらに含むことが好ましい。
【００１８】
ピンと同様、補助磁石要素が、マイクロウェルトレイの底に磁界を交互に印加し、除去するために選択的に作動、非作動させられるよう構成された補助磁石要素の列の一部であることが好ましい。これは、マイクロウェルトレイのそれぞれのウェルに磁界を印加するマイクロウェル支持板に隣接する第1位置と、マイクロウェルトレイのそれぞれのウェルから磁界を除去するマイクロウェル支持板から離れた第2位置の間で、補助磁石板の孔内にスライド可能に配置された磁石を駆動する補助磁石アクチュエータシステムを用いて達成することができる。ここで、補助磁石アクチュエータシステムが、少なくとも1つの個別に作動させられる電磁石がその上に配置されたアクチュエータ板と、アクチュエータ板を往復並進させるアクチュエータ板駆動機構と、遠位端が補助磁石板内の磁石に接続された磁石ロッドであって、電磁石がアクチュエータ板の並進時に第1位置から第2位置に磁石を移動するために作動させられるときに電磁石と係合可能な強磁性ピストン部分を含む磁石ロッドと、を含むことが好ましい。
【００１９】
本発明のピン制御システムは、さらに、使い捨てできる先端を主磁石ユニットのピンに適用する先端挿入ユニットと、使い捨てできる先端をピンから除去する先端除去ユニットとを含むことができる。先端挿入ユニットは、孔がその中に形成されたブロックを含むことができる。この孔は近位端および遠位端を有する。近位端は、ピンへの適用のために使い捨てできる先端を受け容れる寸法とされ、圧力源が、使い捨てできる先端を孔から押し出すために孔内に圧力を作用させるため孔の遠位端に接続される。圧力の作用下で使い捨てできる先端を孔の外に押し出すために、孔内にスライド可能に収容されるピストンを設けることもできる。
【００２０】
先端除去ユニットが、ピンの直径に対応する幅を有する少なくとも1つのチャネルによって規定されるフォークを含むことができる。チャネルは、ピンがチャネル内に移動させられたときピンの使い捨てできる先端と係合するよう構成される。
【００２１】
本発明は、さらに、試料をソース容器からターゲット容器に搬送する方法を含む。この方法は、一般に、ソース容器およびターゲット容器を並進可能支持板の上で支持するステップと、ソース容器を主移送ユニットの移送デバイスの下に位置決めするために支持板をｘ方向に並進させるステップと、移送デバイスをソース容器の上で位置決めするために主移送ユニットをｙ方向に並進させるステップと、移送デバイスをソース容器内に降下させるために主移送ユニットをｚ方向に並進させるステップと、ソース容器に含まれる試料を収集するために移送デバイスを作動させるステップと、移送デバイスをソース容器から持ち上げるためにｚ方向に主移送ユニットを並進させるステップと、移送デバイスをターゲット容器の上で位置決めするためにｙ方向に主移送ユニットを並進させるステップと、ターゲット容器を主移送ユニットの移送デバイスの下で位置決めするために支持板をｘ方向に並進させるステップと、移送デバイスをターゲット容器内に降下させるために主移送ユニットをｚ方向に並進させるステップと、試料を移送デバイスからターゲット容器に解放するために移送デバイスを非作動状態とするステップとを含む。本発明によれば、上で説明したｘ方向、ｙ方向、およびｚ方向が、3軸デカルト座標系を規定する。
【００２２】
好ましい実施形態では、主移送ユニットが主磁石ユニットの形であり、移送デバイスが先端を有するピンの形である。この場合に、上記作動させるステップは、ソース容器に含まれる試料の磁性粒子を引き付けるために先端に磁力を印加するステップを含み、非作動状態とするステップが、磁性粒子を先端からターゲット容器に解放するために先端から磁界を除去するステップを含む。磁力が、好ましくは、ピンの中空本体内の磁石をピンの先端に隣接する第1位置に移動することによって印加され、磁力が、磁石をピン先端から離れた第2位置に移動することによって除去される。また、磁石を第1位置に移動するステップが、磁石に接続された磁石ロッドの強磁性ピストン部分をアクチュエータ板に固定された電磁石に係合するステップと、アクチュエータ板を並進させるステップとを含むことが好ましい。ピストンの動きが永久磁石または引張バネによって偏向されることが好ましい。
【００２３】
本発明の方法が、並進可能支持板の下で主移送ユニットと反対に補助磁石ユニットを設けるステップをさらに含むことが好ましく、補助磁石ユニットが、補助磁石板上で支持される少なくとも1つの補助磁石要素を含む。補助磁石要素を主移送ユニットの移送デバイスの下で位置決めするために、補助磁石ユニットをｙ方向およびｚ方向に並進させることができる。
【００２４】
さらに、並進可能マイクロウェル支持板の底に磁界を交互に印加し、除去するために補助磁石要素を選択的に作動状態、非作動状態とすることができる。補助磁石要素を選択的に作動、非作動状態とするステップは、補助磁石板の孔内に配置された磁石を、並進可能マイクロウェル支持板に隣接する第1位置と並進可能マイクロウェル支持板から離れた第2位置との間で移動させるステップを含むことが好ましい。磁石を、磁石に接続された磁石ロッドの強磁性ピストン部分をアクチュエータ板に固定された電磁石と係合することと、アクチュエータ板を並進させることとによって移動することができる。
【００２５】
さらに、本発明の方法は、ピン先端を先端挿入ユニットに隣接して位置決めするために主磁石ユニットをｙ方向およびｚ方向に並進させるステップと、先端挿入ユニットを用いてピンに使い捨てできる先端を付加(装着)するステップとをさらに含むことができる。これは、使い捨てできる先端がその中に着座する孔内に圧力を作用させることによって達成することができ、圧力が、先端を孔からピンへと押しやる。
【００２６】
さらに、本発明の方法は、ピンを先端除去ユニットに隣接して位置決めするために主磁石ユニットをｙ方向およびｚ方向に並進させるステップと、先端除去ユニットを用いてピンから使い捨てできる先端を除去するステップとをさらに含むことができる。これは、ピンを先端除去ユニットのフォークのチャネル内に位置決めすることと、ピンを持ち上げることによって達成することができ、使い捨てできる先端が、フォークに係合し、ピンから除去される。
【００２７】
もちろん、このシステムを、列内の任意のピンの組合せを選択することによって動作させて、所与の磁性懸濁液からの粒子の量的収集を可能にすることもできる。量的分離および移送のこの特徴は、副試料への試料の分割を可能にする。また、本発明は、試料ウェルの下を移動する磁石に起因する粒子の「フリップフロップ(flip-flop)」運動を用いて試料粒子を効果的に洗うことを可能にする。
【００２８】
本発明は、さらに、中空本体と、中空本体内で第1位置と第2位置との間で移動可能に配置された作動要素とを有する移送デバイスを含む、試料をソース容器からターゲット容器に移送するシステムを含む。作動要素の移動が、移送デバイスに近接する試料が移送デバイスから交互に収集され、解放されることを引き起こす。このシステムは、少なくとも1つの個別に作動させられる電磁石がその上に配置されたアクチュエータ板と、アクチュエータ板を往復並進させるアクチュエータ板駆動機構と、遠位端が移送デバイスの中空本体内の作動要素に接続されたアクチュエータロッドとをさらに含む。アクチュエータロッドは、電磁石がアクチュエータ板の並進時に作動要素を第1位置から第2位置に移動するために作動させられるときに電磁石に係合可能な強磁性ピストン部分を含む。
【００２９】
好ましい実施形態では、主移送ユニットの移送デバイスが、底壁で終わる中央孔を有するピン先端と、ピン先端孔内に配置される作動要素と、作動要素を移動するアクチュエータロッドと、作動要素とアクチュエータロッドとの間に接続された補償デバイスとを含む。アクチュエータロッドは、作動要素を先端底壁に隣接する第1位置と底壁から離れた第2位置との間で移動させる。作動要素の移動が、ピン先端に近接する試料がピン先端から交互に収集され、解放されることを引き起こす。そのような移動がアクチュエータロッドのストローク長も規定し、補償デバイスがアクチュエータロッドのストローク長の変動を補償する。
【００３０】
繰り返すが、作動要素は、ピン先端に交互に磁力を印加し、除去する磁石であることが好ましい。補償デバイスは、作動要素を、第1位置でピン先端底壁に接触させることが好ましい。これに関して、補償デバイスが、第1位置でピン先端底壁に対して作動要素を偏向させる弾性要素を含むことが好ましい。具体的には、補償デバイスが、中央孔および孔内に配置されたバネを有する円筒部材を含むことが好ましい。作動要素は円筒部材の一端に固定され、かつアクチュエータロッドは、バネと係合するよう中央孔内に移動可能に延在する。
【００３１】
代替実施形態で、移送ユニットから使い捨てできる先端を除去する先端イジェクタを、移送デバイスヘッドアセンブリ上に直接に設けることができる。具体的には、移送ユニットが、ヘッドアセンブリと、ヘッドアセンブリ上で支持される移送デバイスと、使い捨てできる先端を移送デバイスから除去する、ヘッドアセンブリ上で支持される先端イジェクタとを含むことができる。先端イジェクタが、縁によって画定される開口を有するイジェクタ板と、ヘッドアセンブリ上で支持され、イジェクタ板をヘッドアセンブリから離れるように移動するためにイジェクタ板に接続された駆動機構とを含むことが好ましい。移送デバイスが、イジェクト板の開口を通って延び、開口縁が、イジェクタ板のヘッドアセンブリから離れる移動の際に先端を移送デバイスから除去するために先端と係合する。
【００３２】
もう1つの代替実施形態では、先端装着ステーションが、その中に形成された孔を有する基部と、基部の上面で支持された補助基部と、基部に接続された圧力源とを含むことができる。基部の孔は、基部の上面で終わる近位端および遠位端を有する。補助基部が、移送デバイスへの適用のために先端を支持し、圧力源が、先端を補助基部から移送デバイスに押し込むために基部孔を通って圧力を印加するために基部孔の遠位端に接続される。
【００３３】
補助基部を、複数の先端を支持するよう構成することができ、先端を基部孔の上に積極的に位置決めするために基部に関して並進可能とすることができる。また、先端装着ステーションに、さらに、補助基部上に支持された先端カセットを含めることができる。先端カセットは、それを通って孔が形成され、この孔は、先端を受ける寸法にされ、基部の上面で終わる遠位端も有する。
【００３４】
制御システムの好ましい実施形態ならびに本発明の他の目的、特徴、および長所は、添付図面と共に読まれるべき次の詳細な説明から明白になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
まず図1を参照すると、本発明のピン制御システム10に、一般に、表面上でシステム10を支持する複数の足14を有する支持構造または枠12上に設けられた5つの主要な機能構成要素が含まれる。システム10の主要機能構成要素に、容器ユニット16、主移送ユニット18、補助磁石ユニット20、先端挿入/除去ステーション22、および中央制御ユニット24が含まれる。
【００３６】
さらに図2を参照すると、容器ユニット16に、並進可能支持板26と、図1に示されているようにシステム枠12に関してｘ方向に支持板を往復並進させるモータ28とが含まれることが好ましい。並進可能支持板26は、移送される試料を含むソース容器と、試料が移送されるターゲット容器とを支持する。もちろん、支持板26が、それぞれのソース容器からそれぞれのターゲット容器に同時に移送できる複数の試料を支持することが考えられる。好ましい実施形態では、ソース容器およびターゲット容器が、1つまたは複数のマイクロウェルトレイ30内で画定され、並進可能支持板26が、n個のウェルのマトリックスを有する標準寸法のマイクロウェルを少なくとも1つ、好ましくは2つ支持するように構成される。好ましい実施形態では、ウェルのマトリックスが、その中での生物分析処理および合成のために磁性懸濁液を担持する。システム要件に応じて、追加のマイクロウェル支持板26をシステム枠12上に設けられることも考えられる。支持板26が、下でさらに説明するように、開かれた枠の構成を有し、その結果、マイクロウェルトレイの底が、補助磁石ユニット20によって下からアクセス可能になっていることが、さらに好ましい。
【００３７】
支持板26は、ｘ方向での前後の滑らかな並進を容易にするために、システム枠12に固定されたレール32に係合可能である。マイクロウェルモータ28に、ベルト34およびプーリー35の配置を介して板26に結合することができ、これによって、板に往復台36が含まれる。マイクロウェルモータ28は、標準的なコンパクトなステッパモータであることが好ましい。本発明に適するステッパモータは、Festo Product No.MTRE-STであり、これは、一体化された電力増幅器を伴う2相ハイブリッドステッパモータである。
【００３８】
図3は、主移送ユニット18および補助磁石ユニット20の機能構成要素を示す概略図である。主移送ユニット18に、一般に、ソース容器からターゲット容器に試料を搬送する、少なくとも1つの移送デバイス37が含まれる。好ましくは、下でさらに詳細に説明するように、主移送ユニット18に、移送デバイス37の列を支持するヘッドアセンブリ38が含まれ、各移送デバイスを、それぞれのソース容器からそれぞれのターゲット容器に試料を移送するために選択的に作動させることができる。
【００３９】
好ましい実施形態では、主移送ユニット18が、主磁石ユニットの形であり、移送デバイス37が、ピン47の列46の形であり、ピンのそれぞれが、先端49で終わる中空ピン本体45を有する。図3、図9、および図10に示されているように、先端49は、中空ピン本体と一体にすることができ、あるいは、下でさらに詳細に説明するように、好ましい実施形態では、先端が、ピンの本体から分離可能な使い捨て先端84の形をとる。
【００４０】
主磁石ユニット18に、さらに、アクチュエータシステム40、ｙ軸モータ42、およびｚ軸モータ44が含まれる。下でさらに詳細に説明するように、マルチピンヘッドアセンブリ38が、それぞれのモータ42および44によってｙ方向およびｚ方向で駆動されて、マイクロウェル駆動ユニット16によってｘ方向に駆動されるマイクロウェルトレイ30と相互作用する。したがって、3軸デカルト座標系が確定される。
【００４１】
ｘ駆動機構28、ｙ駆動機構42、およびｚ駆動機構44の配置が、本明細書で例示的な好ましい実施形態で説明されることを理解されたい。3軸駆動機構を、異なる配置で配置することができ、たとえば、ｙ駆動機構および/またはｚ駆動機構がｙ方向および/またはｚ方向で支持板26を並進させることを、当業者は了解するであろう。同様に、マイクロウェルトレイ30を支持する支持板26を、静止とすることができ、3軸移動を有する移送デバイス37を設けることができる。そのような代替駆動配置が、本発明の範囲に含まれることが意図されている。
【００４２】
図4に示された好ましい実施形態に移ると、移送デバイス37またはピン47は、普通の形で横定盤48の下足に固定され、その結果、ピン37,47が、ｚ方向に下を指すようになる。この図に示された列46は、12個のデバイス/ピン37,47の4×3列であるが、他の個数のピンまたは他のピンの列を利用することができる。横定盤48の上に延びる足は、ボールネジ50およびアクチュエータ51を介してｙ軸モータ42に結合される。この形で、横定盤48が、ピン列46と共に、ｙ軸モータ42によってｙ方向に並進可能である。横定盤48およびｙ軸モータ42はｚ軸板52に取り付けられ、ｚ軸板52はｚ方向に並進可能である。横定盤48はｚ軸板52に固定されたレール54上で支持されて、横定盤の、したがってピン列46のｙ方向の並進を可能にすることが好ましい。リニア軸受(図示せず)を横定盤48上に設けて、滑らかな並進を容易にすることができる。
【００４３】
ｚ軸板52は、類似するボールネジ56、アクチュエータ57、およびレール58の配置によってｚ軸モータ44に結合される。具体的に言うと、ｚ軸板52は、システム枠12に固定されたレール58上で並進可能に支持され、その結果、ｚ軸板を、ピン列46と共に、システム枠に関してｚ方向にｚ軸モータによって駆動できるようになっていることが好ましい。
【００４４】
さらに図5を参照すると、移送デバイス37は、中空本体45およびその一端に取り付けられた分離可能先端84を有するピン47の形であることが好ましい。ピン47に、さらに、先端84に隣接する第1位置と先端から離れた第2位置の間で本体45内に可動に配置された作動要素70が含まれる。作動要素70のこの移動は、移送デバイス37の先端84に近接する試料が、移送デバイスの先端に交互に収集され、解放されることを引き起こす。
【００４５】
好ましい実施形態では、作動要素70は、図3に示されているようにマイクロウェルトレイ30のウェル43に含まれる液体41内に懸濁した磁性粒子39を引き付けるために、先端に隣接して位置決めされたときにピン47の先端49,84に磁力を印加する磁石である。磁石70が、ピン47の先端49,84から引っ込められるか引き抜かれる時に、これによって、磁力が除去され、磁性粒子39が先端から解放される。磁石ロッド66とピン47の間のこの相互作用およびピン列46の結果の磁性動作は、その開示が参照によって本明細書に組み込まれているGombinskｙ他の米国特許第6,409,925号明細書にさらに記載されている。
【００４６】
代替実施形態で、作動要素は、中空本体45内に正圧または吸引を交互に作るピストンまたはプランジャの形をとることができる。そのような正圧は、移送デバイスの先端の開口から試料41を放出するのに使用することができる。逆に、そのような吸引は、先端の開口を介して試料を引き込むのに使用することができる。この動作は、従来の注射器、ピペット、または真空の供給および/または解放のための他の既知のデバイスの動作に類似する。
【００４７】
どちらの実施形態でも、ピン37,47に関する作動要素70の個々の移動は、アクチュエータ40によって制御される。そのような「組合せ」移動は、空気によって達成することができ、各ピン37,47は、望み通りに作動要素70を移動するために空気力を供給し、解放するために空気ラインに接続される。代替案では、磁石の代わりに電磁弁を備えたピペットを、ビードの搬送のために本発明と共に使用することもできる。しかし、好ましい実施形態では、作動要素70の移動が、下でさらに説明するように、電子制御クラッチ型機構を介して達成される。
【００４８】
好ましい実施形態では、移送デバイスアクチュエータシステム40に、ｚ方向にアクチュエータ板を往復並進させるための、1つまたは複数のピストンロッド64または他の形の接続を介して、空気アクチュエータなどの直線駆動機構62に固定されたアクチュエータ板60が含まれる。直線駆動機構62は、入口空気ラインおよび出口空気ラインに接続され、中央制御ユニット24と電気的に通信する空気圧シリンダであることが好ましい。アクチュエータ板60に、それに固定された、複数の個別に作動させられる電磁石61が含まれる。電磁石61の個数および配置は、マルチピン列46内のピン37,47の個数および配置と一致することが好ましい。電磁石61のそれぞれに、その一端に作動要素70を取り付けられたアクチュエータロッド66を並進可能に受ける内側孔が含まれる。
【００４９】
アクチュエータロッド66は、図5に示されているようにピン37,47に関して垂直に向けられた半剛体の円筒部材とすることができ、あるいは、このロッドを、図6に示されているように、アクチュエータシステム40のより密で角度のついた方位を可能にするために柔軟なケーブルガイド63に囲まれた柔軟なケーブルの形とすることができる。両方の実施形態で、作動要素70と反対の端で、アクチュエータロッド66は、それぞれ、ピストンハウジング69のそれぞれの孔67内にスライド可能に受けられる強磁性ピストン65に固定される。ピストンハウジング69の各孔67内には、アクチュエータロッド66を上に引っ込められた位置に維持するための、ハウジングと強磁性ピストン65の間に接続される引張バネ71を配置することができる。
【００５０】
動作時に、作動させられる個々の移送デバイス37が、制御ユニット24を用いて選択されることが好ましい。その代わりに、選択を、ピストンハウジング69に配置された制御パッド68を介して行うことができる。制御パッド68は、図4に示されているようにピストンハウジング69に固定することができ、あるいは、枠12または他の便利な位置に設けることができる。選択されたデバイス/ピン37,47のそれぞれの電磁石61を、電気的に作動させることができ、これによって、引き付ける磁力が、選択された電磁石に付与される。具体的に言うと、直線駆動機構62が作動させられて、エネルギを与えられた電磁石61と共に、アクチュエータ板60をピストンハウジング69内に配置された強磁性ピストン65に向かって動かす。アクチュエータ板60が、ピストンハウジング69に近付くときに、エネルギを与えられた電磁石61が、そのそれぞれの強磁性ピストン65を引き付け、バネ71の引張力に反してピストンを電磁石に接触させる。
【００５１】
次に、直線駆動機構62が逆転され、アクチュエータ板60が、ｚ方向でピストンハウジング69から離れる方に駆動される。アクチュエータ板60が、ピストンハウジング69から離れる方に移動する時に、磁気的に引き付けられてそれぞれの電磁石61と接触するようにされた強磁性ピストン65だけが、アクチュエータ板と一緒に移動する。これに関して、電磁石61によって印加される磁力は、引張バネ71によって印加される引張力より大きく、その結果、選択された強磁性ピストン65が、アクチュエータ板60と一緒に移動するようになる。この移動が、アクチュエータロッド66の反対の端に配置された作動要素70をそのそれぞれのピンの先端に向かって移動させ、これによって、磁力が先端に印加される。
【００５２】
残りの選択されていないピストン65は、引張バネ71によって印加される引張力によって、ピストンハウジング69内の最初の位置を維持する。したがって、選択されていないピストン65のそれぞれのピン47の作動要素70は、ピン先端に向かって移動せず、これによって、これらの先端は、磁力がないままになる。
【００５３】
図7に、この「組合せ」技法を達成するもう1つの代替実施形態を示す。この実施形態では、上で説明した電磁石クラッチ型機構を使用するのではなく、各アクチュエータロッド66が、それ自体の個別に作動させられるロッド駆動機構73に、ピストン75を介して結合される。残りの構成要素は、磁石などの円筒形の作動要素70が、それぞれのピン47内にスライド可能に配置されることと、磁石が、アクチュエータロッド66に接続されるという点で同一であるが、アクチュエータロッド66は、この場合には柔軟なケーブルガイド63内に入れられた柔軟なケーブルであることが好ましい。磁石または鉄のピストン77を、磁石70と柔軟なロッド66の間に設けて、安定性を改善することができる。ロッド駆動機構73は、上で説明した、空気式直線駆動機構型シリンダとすることができ、好ましくは、磁力を交互に印加し、除去するために磁石70をピン先端84に向かっておよびこれから離れて移動するためにロッド66を選択的に駆動するために中央制御ユニット24によって制御される。
【００５４】
本発明は、主磁石ユニット18および、下でさらに説明するように、補助磁石ユニット20について、本明細書で説明する組合せ技法のいずれかの使用を企図している。また、上で述べたように、本発明のシステムは、Gombinskｙ他の米国特許第6,409,925号明細書に記載の主磁石組合せ技法を個別に制御するようにも働く。
【００５５】
図3に戻り、さらに図8も参照すると、一実施形態で、補助磁石ユニット20に、可動補助磁石板74に固定された永久磁石72など、補助磁石要素の列が含まれる。永久磁石72の間隔および配置は、一般に、主磁石ユニット18のピン47の列46の間隔および配置と一致する。したがって、この図では、ピン47の間隔および配置と一致する、12個の永久磁石72の4×3列が、補助磁石板74内に設けられる。ｙ軸磁石板駆動機構76およびｚ軸磁石板駆動機構78が、それぞれ補助磁石板74に接続されて、それぞれｙ方向およびｚ方向に磁石板を往復並進させる。磁石板駆動機構76および78は、入口空気ラインおよび出口空気ラインに接続され、中央制御ユニット24と電気的に通信する空気圧シリンダであることが好ましい。
【００５６】
動作時に、磁石板74は、主磁石ユニット18のピン列46の移動と相補的な形で移動するように制御される。短く言うと、磁石板74は、ｘ方向に磁石ピン列46の整列された方位で固定され、一般に、ｙ方向にピン列と一緒に並進し、その結果、その上にピンを位置決めされたマイクロウェルトレイ30の各ウェルが、永久磁石72をもその下に位置決めされるようになる。さらに、下で詳細に説明するように、磁石板74は、ｚ方向にピン列46内の磁石ロッド66の移動を相補するようにも制御されて、ピン先端からの磁性粒子の除去または「洗浄」を容易にする。この「洗浄」技法は、その開示が参照によって本明細書に組み込まれているGombinskｙ他の米国特許第6,409,925号明細書にも記載されている。
【００５７】
代替案では、補助磁石板74を、ｚ方向に固定することができ、永久磁石72を、マイクロプレート30のウェル内の磁性粒子への磁界の交互印加のために選択的に作動化、非作動化される電磁石と交換することができる。
【００５８】
上で述べたように、好ましい実施形態では、補助磁石ユニットを、主磁石ユニット18に似た設計にすることができ、ここで、個々の補助磁石ロッドを、主磁石ユニットに似た形で選択することができる。補助磁石ユニット20'の好ましい実施形態の機能構成要素を示す概略図である図9を参照すると、この場合の補助磁石板74には、それぞれがその遠位端に磁石104を固定されたスライド可能な補助磁石ロッド102の対応する列を支持する円筒形の孔100の列が含まれる。上で説明した永久磁石72の列に似て、スライド可能な磁石ロッド102の列は、個数および配置においてマルチピン列46のピン47の列と一致することが好ましい。
【００５９】
上で説明したように、磁石板74がｙおよびｚの駆動機構76および78によってマイクロウェルトレイ30の下に位置決めされた状態で、磁石ロッド102が、補助磁石アクチュエータ106によって選択的に制御される。磁石ロッド102が、そのそれぞれの孔100に完全に挿入されたときに、磁界が、挿入された磁石ロッドに隣接するマイクロウェルトレイ30のウェル43に含まれる液体41内に懸濁した磁性粒子39を引き付けるために印加される。磁石ロッド102が、引っ込められるか引き抜かれる時に、磁石104が、マイクロウェルトレイ30の底から離れる方に移動し、これによって、磁性粒子39がウェル43の底で自由に解放され、特に選択されたピン先端49によって取り上げられる(または取り上げられない)準備ができる。
【００６０】
上で述べたように、補助磁石板74に関する磁石ロッド102の個々の移動は、補助磁石アクチュエータ106によって制御される。やはり、そのような移動は、空気によって達成することができ、ここで、磁石板74内の各円筒形の孔100は、望み通りに磁石ロッド102を移動するための空気力の供給および解放のために空気ラインに接続される。しかし、好ましい実施形態では、補助磁石ユニット20'が、主磁石ユニット18に関して上で説明した、図10に示された電磁石クラッチ型機構を利用する。
【００６１】
具体的に言うと、図10に示されているように、補助磁石アクチュエータ106に、一般に、ｚ方向にアクチュエータ板を往復並進させるための1つまたは複数のピストンロッド114または他の形の接続を介して、空気アクチュエータなどの直線駆動機構110に固定されたアクチュエータ板108が含まれる。直線駆動機構110は、入口空気ラインおよび出口空気ラインに接続され、中央制御ユニット24と電気的に通信する空気圧シリンダであることが好ましい。アクチュエータ板108に、その上に固定された複数の個別に作動させられる電磁石116が含まれる。電磁石116の個数および配置は、補助磁石ユニット20'の補助磁石104の個数および配置と一致する。電磁石116のそれぞれに、その一端に補助磁石104を取り付けられたそれぞれの補助磁石ロッド102を並進可能に受ける内側の孔118が含まれる。
【００６２】
磁石ロッド102は、図10に示されているようにピン47に関して垂直に向けられた半剛体の円筒部材とすることができ、あるいは、このロッドは、アクチュエータシステムのより密で角度のついた方位を可能にするために柔軟なケーブルガイドに囲まれた柔軟なケーブルの形とすることができる。どの場合でも、磁石104と反対の端で、磁石ロッド102は、それぞれ、ピストンハウジング124のそれぞれの孔122内にスライド可能に受けられる強磁性ピストン120に固定される。ピストンハウジング124の各孔122には、磁石ロッド102を下に引っ込められた位置に維持するための、ハウジングと強磁性ピストン120の間に接続される引張バネ126が配置される。
【００６３】
動作時に、マイクロウェル板30の個々のウェル43への磁力の印加を、ピストンハウジング124上に配置された制御パッド128を介して選択することができる。次に、選択された補助磁石104のそれぞれの電磁石116aが、電気的に作動させられ、これによって、引き付ける磁力が、選択された電磁石に付与される。次に、直線駆動機構110が作動させられて、アクチュエータ板108を、エネルギを与えられた電磁石116と一緒に、ピストンハウジング124内に配置された強磁性ピストン120に向かって動かす。アクチュエータ板108がピストンハウジング124に近付いた時に、エネルギを与えられた電磁石116aが、それぞれの強磁性ピストン120aを引き付け、バネ126の引張力に反して電磁石に接触させる。
【００６４】
次に、直線駆動機構110が逆転され、アクチュエータ板108が、ｚ方向でピストンハウジング124から離れる方に駆動される。アクチュエータ板108が、ピストンハウジング124から離れる方に移動する時に、磁気的にそれぞれの電磁石116aと接触するように引き付けられた強磁性ピストン120aだけが、アクチュエータ板と一緒に移動する。これに関して、電磁石116aによって印加される磁力は、引張バネ126によって印加される引張力より大きく、その結果、選択された強磁性ピストン120aが、アクチュエータ板108と一緒に移動するようになる。この移動が、磁石ロッド102の反対の端に配置された補助磁石104をマイクロウェル板30に向かって移動させ、これによって、磁力が隣接するウェル43に印加される。
【００６５】
残りの選択されていないピストン120bは、引張バネ126によって印加される引張力によって、ピストンハウジング124内の最初の位置を維持する。したがって、選択されていないピストン120bのそれぞれの磁石104は、マイクロウェルトレイ30に向かって移動せず、これによって、これらに隣接するウェル43は、磁力がないままになる。
【００６６】
上の実施形態の全てにおいて、マイクロウェル板30の下の補助磁石72または104のｚ方向の移動は、マルチピンヘッド46のｚ方向の移動と共に、ピン先端からの磁性粒子39の除去または「洗浄」という所望の効果を有する。このいわゆる「洗浄」には、磁石ロッド66をピンに挿入された状態およびそうでない状態の両方のピン47を、マイクロプレート30のウェル43に浸け、その外に持ち上げることを伴う。説明された上下の動きが、分離された磁性粒子39の濃縮された「ボタン」を形成して、選択されたウェル43の底に集めるように、補助磁石72または104を寸法および強度に関して選択することもできる。
【００６７】
図8に戻って、先端挿入/除去ステーション22をこれから説明する。一般に、先端挿入/除去ステーションに、マルチピン列46のピン47の端に使い捨て先端84を付ける先端挿入ユニット79と、使用後にピンから先端を除去する先端除去ユニット81が含まれる。
【００６８】
先端挿入ユニット79に、一般に、システム枠12に固定されたマニホルドブロック80と、それを通って形成された円筒形の孔82の列とが含まれる。孔82の間隔および配置は、主磁石ユニット18のピン列46内のピン47の間隔および配置と一致する。したがって、図面では、ピン47の間隔および配置と一致する12個の孔82の4×3列が、マニホルドブロック内に設けられる。円筒形の孔82は、使い捨ての保護先端84をそれぞれが受ける寸法にされ、使い捨ての保護先端84は、主磁石ユニット18のそれぞれのピン47に挿入可能であり、取外し可能である。先端84は、マニホルドブロック80の上面86の円筒形の孔82に装着され、その結果、その先細りの端が下を指すようにされる。
【００６９】
マニホルドブロック80に、複数のピン先端84を手作業で装着することができ、あるいは、先端装着を、単一のピン先端を円筒形の孔82に供給することまたはピン先端が事前に装着された完全なマニホルドブロックを交換することのいずれかによって自動化することができる。たとえば、ピン先端84を、バッチから整列させることができ、ここで、単一の方位にされた先端が、マニホルドブロックに接続された通常の振動式送り装置によってブロック80内のそれぞれの円筒形の孔82に供給される。代替案では、使われた先端84を有するマニホルドブロック80全体を、小さいロボットによって新しいブロックと交換することができる。この形で、ブロック80を、システムから離れて事前に装着することができ、使用の直前まで滅菌状態に保つことができる。この方法は、さらに、先端を装着するためのシステムのダウンタイムを除去する。したがって、どちらの場合でも、このシステムは、より高い効率を備える。
【００７０】
マニホルドブロック80の底面88で各円筒形の孔82に接続されているのが、円筒形の孔に少なくとも正の空気圧を供給する空気供給源(図示せず)にその他端で接続された空気供給ライン90である。さらに、先端装着ピストン91が、各円筒形の孔82の中に滑り可能に配置されて、先端挿入中にそれぞれのピン47に先端84を押し付ける。装着される先端の選択が、中央制御ユニット24を介して行われることが好ましい。代替案では、先端選択制御パッド92をマニホルドブロック80上に設けて、円筒形の孔82内のどの先端装着ピストン91が空気圧を用いて作動させられるかを選択することができる。空気流が、特殊なチューブを介して案内されて、先端および板の汚染が防がれることが好ましい。
【００７１】
空気供給線90および空気供給源は、ピン47からの先端除去を助けるために、円筒形の孔82に負圧または真空も供給するように構成することができる。その場合に、孔82は、きれいな先端を再装着する前に、洗浄され、殺菌されなければならない。
【００７２】
代替案では、先端挿入/除去ユニット22に、さらに、マニホルドブロック80またはシステム枠に取り付けられる先端除去フォーク94を含めることができる。先端除去フォーク94に、ｙ方向で主磁石ユニット18のピン列46に面する複数の開いたチャネル96が含まれる。フォーク94に設けられるチャネル96の個数は、ピンヘッド46のｙ方向に向けられたピン47の行の数に対応する。チャネル96の幅は、ピン47の直径よりわずかに大きいが、ピンに挿入される使い捨てのプラスチック先端84の上リム85よりわずかに小さい。
【００７３】
動作時に、マニホルドブロック80は、まず、手動でまたは自動的に、複数のピン先端84を装着される。代替案では、新しい事前装着されたブロック80を、システム枠12に設置することができる。主磁石ユニット18のピン列46が、ｙおよびｚのステッパモータ42および44によってマニホルドブロックの上に位置決めされ、次に、ピン47の端が使い捨て先端84にごく近接するまでｚ方向でそっと下げられる。次に、所望の先端84を、制御ユニット24に入力することができ、これによって、それぞれの空気ライン90によって供給される気圧のバーストが、選択された先端装着ピストン91を上に駆動して、先端84をピン47に摩擦によって係合させる。空気を解放し、その結果、先端が汚染されないようにするために、特殊なチューブが、上位置にあるピストン91の下の孔82に接続される。
【００７４】
ピン47からの先端84の除去のために、ピン列46がマニホルドブロック80の上に位置決めされている時に、負圧または真空を、ピンから先端を引き抜くために空気ライン90を介して供給することができる。しかし、好ましい実施形態では、別々の先端除去ユニット81が設けられる。先端除去ユニット81には、一般に幅においてピン列46のピン47の直径に一致する複数のチャネル96を有する先端除去フォーク94が含まれる。ピン列46が、先端除去フォーク94と係合され、これによって、ピン47の個々の行が、フォークのチャネル96の中で受けられ、先端84がフォークの下に位置決めされる。次に、ピン列46が、ｚ方向に持ち上げられ、これによって、フォーク94が、先端84の上リムに接触し、それぞれのピン47と共に先端がそれ以上移動しないようにする。先端レセプタクル98を、先端除去フォーク94の下に設けて、この形でピン47から除去された先端84を受け取ることができる。
【００７５】
本発明のマルチピンシステム10の最後の主要な機能構成要素が、中央制御ユニット24である。中央制御ユニット24は、一般に、システムの全ての移動および作動を調整するプログラマブルコントローラである。本システムを制御する中央制御ユニット24に、ヒューマンマシンインターフェース(HMI)および位置コントローラを備えたプログラマブルロジックコントローラ(PLC)が含まれることが好ましく、これらは、枠12上に直接に設けるか、離れて配置することができる。制御システムは、選択されたマイクロプレート内の選択された領域またはゾーンへのマルチピンヘッド46の移動という位置決めタスクを処理するだけではなく、操作員に、処理のためにピン47のユーザ定義の組合せを選択するオプションも提供する。全ての副処理の実行を、個別に開始することもでき、あるいは、磁気分離処理全体を、制御システム24を介して実行することができる。上で述べた処理のそれぞれの必要なユーザパラメータ/指定の全てが、操作員によってHMIを介して定義される。
【００７６】
好ましい実施形態では、制御システム24が、米国ニューヨーク州ハウページのFesto Corporation社が供給する、HMIとしてのFront End表示ユニット(FED-120C)と一緒のProgrammable Logic Controller (PS1 Modular)である。PS1プログラマブルロジックコントローラは、シリアルインターフェースを介して位置コントローラ(Festo SPC200)と通信し、ステッパモータを制御する位置決めデータを移送する。Festo SPC200は、サーボ空気制御およびステッパモータ制御の両方が可能なモジュラ位置コントローラである。3つのステッパモータカードが、コントローラ内で使用され、3軸システムが、開ループモード(エンコーダフィードバックなし)で動作する。
【００７７】
全ての操作員設定が、HMIデバイスで指定される。設定に、特定の移動のｘ座標、ｙ座標、およびｚ座標を指定することと、ホーミングシーケンスと、サイクル数、先端の組合せ選択、使用されるマイクロプレートのゾーン、およびマイクロプレート選択のセットアップメニューが含まれる。他の機能に、ジョギング機能と、システムをデフォルト/工場設定にリセットするオプションが含まれる。
【００７８】
システム10全体のブロック図である図11と、さらにシステム全体の動作流れ図である図12aおよび図12bを参照して、ピンシステムの動作をさらに詳細に説明する。システム10の電源投入時に、操作員に、主メニュー/処理パラメータの入力に進む前に軸を初期化する(基準ラン(reference run)を実行する)ように促す。さらに図13を参照すると、「ホーミング処理」に、ステッパモータコントローラが、ユーザ定義の速度で3つの全ての軸で基準ランを実行することが含まれる。リミットセンサまたはオーバートラベルセンサ29を、ホーミング処理で使用するために各軸の両端に取り付けることができる(図2および図4を参照されたい)。したがって、「ホーム」を、モータが取り付けられた軸の端のリミットスイッチ29によって定義することができる。
【００７９】
図14を参照すると、完全な分離サイクルで実行される次の副処理は、「先端装着処理」である。ピン47への先端84の装着を実行する前に、軸がホーム位置に戻されることが好ましい。上で述べたように、先端を装着されるピン47は、HMI上で先端選択パッド92を介して指定される。先端挿入ステーション79の位置座標が、事前にセットされ、操作員が変更できないことが好ましい。マルチピンヘッド46が、定位置にあり、先端挿入ステーション79内に下げられたならば、選択されたピンに対応する先端装着ピストン91(当初はマニホルドブロック80の孔82の底88にある)が、延長され、これによって、先端84が選択されたピン47にしっかり装着される。次に、主磁石ユニット18のマルチピン列46が、そのホーム位置に持ち上げられ、先端装着ピストン91が引っ込められる。
【００８０】
先端84が装着されたならば、マルチピンヘッド46が、図15に示されたｘｙｚ位置決めシーケンスを実行することによって、選択されたマイクロプレート30上の指定されたゾーンに移動するが、ｘｙ位置は、「ゾーン」位置または「ウェル」位置に基づく。具体的に言うと、マイクロプレート30は、複数のゾーンに分割され、各ゾーンが、ピン列46の寸法および配置に対応するウェル列を有する。したがって、図示の実施形態では、マイクロウェル板30が、複数のゾーンに分割され、各ゾーンが、ウェルの4×3マトリックスおよび割り当てられた位置を有する。
【００８１】
位置決めの前に、操作員に、トレイ番号、トレイ内のゾーン、およびゾーン内の対応するウェルを選択するように促すことが好ましい。選択されたトレイ、ゾーン、およびウェルに基づいて、ｘ軸およびｙ軸の位置決め座標が、PLCによって計算され、シリアルインターフェースを介して位置コントローラに移送される。位置決めタスクの初期化および軸の間の移動の調整(インターロック)は、位置コントローラのハンドシェーキング信号(開始/移動完了)および離散入出力入出力信号を使用することによって達成される。位置決め指令は、シリアルインターフェースを介して位置コントローラに移送された位置を参照し、実行される命令は、離散入出力(レコード選択モード)を使用して選択される。
【００８２】
マルチピンヘッド46のｚ軸位置決めは、異なるマイクロプレート供給業者からのウェル深さが異なる可能性があるので、操作員がミリメートル(mm)単位で指定することができる。液面も、ウェル内で変化する可能性がある。さらに、各軸の速度を、操作員がmm/s単位で指定することができる。
【００８３】
移動の実行は、ピン47がマイクロプレート30の表面をクリアすることを保証するために、マルチピンヘッド46がｚ方向で事前定義の(工場プリセット)位置に引っ込められた状態で開始される。次に、マイクロウェル駆動ユニット16が、マイクロウェル板30をｘ方向で位置決めすると同時に、主磁石ユニット18のｙモータ42が、ｙ方向でマルチピンヘッド46を位置決めする。同一の位置決めシーケンスが、試料マイクロウェルトレイへのマルチピンヘッド46の移動と、別々の洗浄液トレイへのヘッドの移動の両方に適用される。このシーケンスは、位置コントローラのハンドシェーキング信号によってインターロックされることが好ましい。
【００８４】
さらに図16aおよび図16bを参照すると、「磁石プッシュ/プルシーケンス」と称する次のシーケンスは、本質的に、マルチピンヘッド46内のピン47の選択と、マルチピンアクチュエータ40によるこれらのピンへの選択された磁力ロッド66の挿入を伴う。上で説明し、図5に示したように、好ましい実施形態では、この処理が、その中に電磁石61の列を設けられたアクチュエータ板60を持ち上げ、下げる、両方に動作するシリンダ62の作動によって達成される。マルチピンヘッドのデフォルト状態は、シリンダが延ばされた状態であり、このとき、電磁石列は、機械的コイル71から離れて保持され、機械的コイル71が、磁気ロッド66をそのデフォルト位置に保持する。
【００８５】
プッシュ/プル処理は、両方向動作するシリンダ62を引っ込め、支持するピストンハウジング69に向かって電磁石61を持ち上げることによって実施される。選択された電磁石61が、そのそれぞれの強磁性ピストン65をピストンハウジング69から外に引き付け(磁気ロッド66をそのホーム位置に保つ機械バネ力を克服して)、次に、ロッドが、中空ピン47に挿入される。両方向動作するシリンダ62は、2つのリミットスイッチ(図示せず)も取り付けられることが好ましい。
【００８６】
さらに図17aおよび図17bを参照すると、「洗浄手順」に、一般に、選択された先端に付着した磁性粒子と共にマルチピンヘッドをマイクロウェル板のターゲットゾーンまたは全く別の板に移動することが含まれる。短く言うと、マルチピンヘッド46が、ｚ方向に移動されて、ピン先端49,84が、繰り返して、「洗浄」液をその中に含むマイクロウェルの中に浸され、持ち上げられる。それと同時に、磁気ロッド66が、ピン47の内側に引っ込められ、これによって、磁力が先端から除去される。この形で、磁性粒子が、ピン47から解放され、マイクロウェル内の「洗浄」液によって捕まえられる。
【００８７】
上で述べたように、「プッシュ/プル」シーケンスと「洗浄手順」の両方に、さらに、補助磁石ユニット20を利用する「フリップ/フロップサイクル」を含めることができる。さらに図18aおよび図18bを参照すると、「フリップ/フロップサイクル」に、一般に、マイクロウェルトレイ30の上下からの、主磁石ユニット18および補助磁石ユニット20の調整された移動および作動が含まれる。本質的に、補助磁石ユニット20は、主磁石ユニット18がトレイから離れて上に持ち上げられる時にマイクロウェルトレイ30まで持ち上げられ、その結果、補助磁石ユニットの磁石が、選択されなかったマイクロウェルトレイ内の磁性粒子を保持するのを助ける。上でも述べたように、この処理は、補助磁石ユニット20が「組合せ」機能を設けられる時にさらに強化され、この場合に、上で説明し、図10に示したように、個々の補助磁石を個別に作動させることができる。
【００８８】
磁石分離処理が完了したならば、図19に示された先端廃棄手順を開始することができる。上で述べたように、先端廃棄手順に、一般に、マルチピンヘッド46を移動して、先端除去フォーク94と係合させることと、ヘッドをｚ方向に移動し、これによってフォークが先端をピンから係合解除させ、先端レセプタクル98にとらせることが含まれる。
【００８９】
図20〜図22に移ると、主磁石ユニット18の好ましい実施形態が、さらに詳細に示されている。上で述べたように、主磁石ユニット18に、ヘッドアセンブリ38内で支持されたピン47の列が含まれる。各ピン47に、ヘッドアセンブリ38内に形成されたそれぞれの孔202内に一端を固定された中空ピン本体45が含まれる。中空ピン本体45の他端に取り外し可能に取り付けられているのが、使い捨て先端84である。この実施形態では永久磁石である作動要素70が、中空ピン本体45内で、図20に示された「上」位置と図21に示された「下」位置の間に移動可能に配置される。下位置で、磁石70は、使い捨て先端84の終りに位置決めされて、先端を介して磁力を印加する。図20に示されているように、磁石70がその上位置に移動された時に、磁石によって印加される磁力が、先端から除去される。
【００９０】
磁石70は、上で説明したように、磁石アクチュエータシステム40によって、その上位置と下位置の間で駆動される。具体的に言うと、個々の電磁石61の選択的作動が、選択された電磁石を、磁石ロッドとも称するアクチュエータロッド66の一端に固定されたそれぞれの強磁性ピストン65に磁気的に係合させる。アクチュエータ板60が、電磁石61を下に移動するときに、磁気的に係合されたピストン65および関連するアクチュエータロッド66の全ても、下に移動され、これによって、選択された磁石70が、その下位置に移動される。
【００９１】
好ましい実施形態では、各磁石ロッド66が、補償デバイス204を介してそれぞれの磁石70に接続される。一般に、補償デバイス204は、磁石ロッド66のストローク長の変動を補償し、その結果、磁石70と使い捨て先端84の底壁206の間の密な接触が、磁石がその下位置にあるときに維持されるようになっている。具体的に言うと、磁石アクチュエータシステム40が、図21に示されているように磁石ロッド66を下に駆動する時に、補償デバイス204が、下向きの力を磁石ロッドから磁石70に伝えて、磁石をその下位置に移動し、ここで、磁石は、使い捨て先端84の底206と接触する。磁石70が、先端84の底206と接触したならば、それ以降の磁石ロッド66の下向きの全ての移動が、補償デバイス204によって吸収され、その結果、磁石が先端底を壊さなくなる。
【００９２】
補償デバイス204は、さまざまな形をとることができる。最も単純な条件で、補償デバイス204は、使い捨て先端84の底206に対して磁石70を押し付けるか偏らせ、磁石が先端底を壊さないように磁石ロッド66の下向きの動きを吸収できる弾性要素であることが好ましい。これに関して、補償デバイス204は、単純に、たとえば磁石70と磁石ロッド66の間に配置された、固体弾性クッション材料からなるものとすることができる。
【００９３】
しかし、好ましい実施形態で、補償デバイス204に、図22に示されているように、中央孔210と、中央孔の中に配置されたバネ212とを有する円筒部材208が含まれる。円筒部材208は、開いた端を有するものとすることができ、あるいは、中央孔210を、図22に示されているように一体の壁213によって2つの部分に分離することができる。磁石70は、円筒部材208の一端に固定され、磁石ロッド66は、円筒部材の他端に移動可能に取り付けられ、その結果、磁石ロッドの端が、円筒部材の孔210内に配置されたバネ212と係合するようになっている。補償デバイス204への磁石ロッド66の取り付けを容易にするために、円筒部材208に、磁石ロッドの外側表面をスライド可能に受けるために、磁石70と反対の円筒部材の開かれた端に固定されたブッシング214を含めることができる。また、磁石ロッド66に、その端に配置された肩216を含めることができ、この肩216が、ブッシング214によって円筒部材の中央孔210に捕まえられる。肩216は、磁石ロッド66が下に移動したときにバネ212を圧縮することを可能にする寸法を有することが好ましい。この実施形態では、補償デバイス204が、交換または洗浄が必要な場合に簡単に引き抜かれ、他の磁石ロッド66と交換可能である、独立のユニットである。
【００９４】
使用中に、磁石70が先端84の底206に達した時に、磁石ロッド66のそれ以上の下向きの動きの全てが、円筒部材208の中央孔210内に配置されたバネ212を押し下げる。これに関して、バネ212は、ピン本体45から先端を除去するのに必要な力より小さい力を先端84の底206に働かせる寸法であることが好ましい。たとえば、プラスチック先端84を中空ピン本体45から除去するのに必要な圧力が、少なくとも400gから500gであることがわかった場合に、約50gの圧力を働かせる適当なバネ212を、本発明の補償デバイス204内での使用のために選択しなければならない。その結果、バネ212は、磁石70を先端84の底206を越えずに、その位置に完全に押し付ける(その位置に留まらせる)ことを可能にする。
【００９５】
磁石70と先端84の底206の間のそのような密な接触が、磁性粒子を引き付ける際の最大の効率をもたらすことがわかっている。先端84の底206の厚さは、約30μであることが好ましく、磁石70と先端の底の間のギャップは、磁石と磁性粒子の間の距離をそれに比例して増やし、磁性粒子を引き付ける際の効率の低下をもたらす。
【００９６】
やはり図20〜図21に、さらには図23に示されているのが、先端イジェクタ220の代替実施形態である。したがって、上で説明したように別々の先端挿入/除去ステーション22を設けるのではなく、先端イジェクタ220を、主磁石ユニット18のヘッドアセンブリ38上に直接に設けることができる。先端イジェクタ220に、イジェクタ板222と、イジェクタ板をヘッドアセンブリに向かっておよびこれから離れて移動するためにヘッドアセンブリ38に固定された少なくとも1つの空気駆動機構224が含まれることが好ましい。イジェクタ板222は、数および配置においてピン47と一致する複数の孔または開口226を有する。各孔226は、ピン本体45の直径よりわずかに大きいが、使い捨て先端84の上リム85の直径よりわずかに小さい直径を有する。イジェクタ板222は、ヘッドアセンブリに固定された2つの空気圧シリンダ駆動機構224と反対側に接続されることが好ましい。イジェクタ板222は、孔226のそれぞれがそれぞれのピン47をその中に受けるように位置決めされる。
【００９７】
使用中に、イジェクタ板222は、主磁石ユニット18の動作中にヘッドアセンブリ38に向かって上向きの位置に保持される。試料移送動作が完了したならば、空気駆動機構224が作動させられて、イジェクタ板222がヘッドアセンブリ38から下向きに移動される。イジェクタ板内の孔226は、上リム85の直径より小さいので、イジェクタ板が下向きに移動する時に、孔を囲む板の縁が、先端のリムに接触し、先端をピン本体45から離れて下に押し付ける。上で説明したように、先端レセプタクル98を設けて、イジェクタ220によってピン本体45から除去された使い捨て先端84を受けることができる。
【００９８】
図24および図25に、さらに、先端装着ステーション230の代替実施形態を示す。先端装着ステーション230は、一般に、上で説明した、マルチピン列46のピン47の端に使い捨て先端84を付けるための先端挿入ステーション79に似ている。したがって、先端挿入ステーション79に似て、先端装着ステーション230に、システム枠12に固定され、それを通って形成された円筒形の孔234の列を有する基部232が含まれる。孔234の間隔および配置は、主磁石ユニット18のヘッドアセンブリ38上に支持されるピン47の間隔および配置と一致する。したがって、図では、ピン47の間隔および配置と一致する12個の円筒形の孔234の4×3列が、基部232内に設けられている。
【００９９】
各円筒形の孔234に接続されているのが、空気供給コネクタ236であり、これは、円筒形の孔に正の空気圧を供給するために空気供給源(図示せず)に接続される。さらに、先端装着ピストン238が、下でさらに詳細に説明するように、先端挿入中にそれぞれのピン47に先端84を押し付けるために、各円筒形の孔234内に滑り可能に配置される。上で述べたように、装着される先端の選択は、中央制御ユニット24または中央制御ユニットと別々に設けられた先端選択パッド92を介して行うことができる。
【０１００】
基部232の上に配置されているのが、補助基部240であり、これは、少なくとも1つの先端カセット242を支持する。補助基部240に、先端カセット242を受けるために補助基部を通って形成されたカセットポケット241が含まれることが好ましい。したがって、ポケット241は、補助基部240に関して先端カセット242を積極的に位置決めする。補助基部240に、連続的なポケット241または複数のポケットが含まれて、複数の先端カセット242が積極的に位置決めされることが好ましい。図24に、保持クリップ246によって補助基部240の上に取り外し可能に保持され、積極的に位置決めされた4つの先端カセット242が示されている。他の構造を使用して、先端カセットを位置決めし、保持することができることが考えられる。
【０１０１】
補助基部240は、基部内に形成されたピストン孔234を介して各先端カセット242を正確に位置決めするために先端挿入基部232に関して直線的に並進可能であることが好ましい。補助基部240は、協力するレール構造248を介して基部232に関して並進可能にすることができる。補助基部240は、レール248に沿って手動で滑らせることができ、あるいは、駆動ユニット(図示せず)を設けて補助基部を移動することができる。どちらの場合でも、補助基部240および/または基部232に、インデクシングストップ(indeｘing stop)250を設けて、基部232に関して補助基部240を積極的に位置決めすることが好ましい。たとえば、4つの先端カセット242が補助基部240上に位置決めされる場合に、補助基部および/または基部232に、基部232内の円筒形の孔234の列上で各カセットを積極的に位置決めするために4つのインデクシングストップ250が含まれる。そのようなストップ250は、単に、図25に示されているように補助基部240および基部232内に形成された位置合わせ孔からなるものとすることができる。たとえば、ピン(図示せず)を位置合わせ孔に挿入して、補助基部を定位置に保持することもできる。
【０１０２】
先端カセット242を通って形成されているのが、孔244の列であり、これらは、それぞれ使い捨ての保護先端84を受ける寸法にされ、先端のリム85が、カセットの上面に乗るようになっている。先端カセット242内の孔244の間隔および配置は、ヘッドアセンブリ38上で支持されるピン47の間隔および配置ならびに先端挿入基部232の円筒形のピストン孔234の間隔および配置と一致する。やはり、図に、好ましい4×3列が示されている。
【０１０３】
先端装着ステーション230の動作は、上で説明した動作に似ている。具体的には、装着されたカセット242が、基部232のピストン孔234上に位置決めされたならば、主磁石ユニット18のヘッドアセンブリ38が、ｙおよびｚのステッパモータ42および44によって先端カセットの上に位置決めされ、その後、ピン本体45の端が使い捨て先端84にごく近接するまでｚ方向でゆっくりと降ろされる。次に、装着される先端84を、制御ユニット24に入力することができ、これによって、それぞれの空気供給コネクタ236を介して供給される空気圧のバーストが、選択された先端装着ピストン238を先端カセット242の孔244内に上に駆動して、先端84を、カセットから上に押してピン本体45に摩擦によって係合させる。空気圧の解放によって、ピストン238が下の基部232に戻り、これによって、補助基部240を並進させて、ピストン孔234上の別の先端カセット242に移動し、この処理を繰り返すことができる。
【０１０４】
図26に、磁石アクチュエータシステム260の代替実施形態を示すが、ここでは、磁石ロッド66を上位置に偏らせるためにピストンハウジング69の孔67内に設けられた引張バネ71が、永久磁石262に置換されている。具体的には、永久磁石262が、ピストンハウジング69の各孔67内に固定されて、磁石ロッド66の端に固定された強磁性ピストン65を磁力によって引き付ける。
【０１０５】
ソレノイド電磁石61と磁気的に係合していない時に、強磁性ピストン65は、図26に示された左端のピストン65によって示されているように、ピストンハウジング69のそれぞれの孔67内の上位置に永久磁石262によって磁気的に保持される。しかし、作動させられたときに、ソレノイド電磁石61は、永久磁石262によって印加される磁力を打ち消し、ピストンの近くに移動されたときにピストン65を永久磁石から引き離す。永久磁石262からピストン65を引き離す作動させられた電磁石61は、図26の右側の3つの電磁石によって図示されている。
【０１０６】
ピストン65を永久磁石262から分離するのに必要な最初の力を、電磁石61に約12〜15Vの電圧を印加することによって達成できることがわかっている。ピストン65が、永久磁石262から引き離され、自由になったならば、この力を劇的に減らすことができ、この場合に、電磁石61に6Vを印加するだけで十分である。電磁石61に印加される電圧のそのような減少は、ソレノイド電磁石が生じる熱の減少をもたらし、電磁石の消耗を減らす。
【０１０７】
やはり図26に示され、図27にさらに詳細に示されているのが、本発明の好ましい実施形態による磁石ロッド66と強磁性ピストン65の間の接続である。具体的には、強磁性ピストン65に、磁石リトラクタ(magnet retractor)270、ワッシャ272、Ｏリング274、および円錐フィッティング(cone fitting)276が含まれることが好ましい。磁石リトラクタ270および円錐フィッティング276は、それぞれ永久磁石262およびソレノイド電磁石61によって引き付けられるために、強磁性材料から作られる。
【０１０８】
円錐276に、磁石ロッド66の端を受けるためにその中に形成された開口280を有する近位端278が含まれる。円錐276の、近位端278と反対の遠位端282は、ピストンハウジング69のそれぞれのピストン孔67内のピストン65の着座を容易にするために、形状において円錐形であることが好ましい。遠位端282に、さらに、磁石ロッド開口280と通じる孔284が含まれる。遠位端孔284は、Ｏリング274、ワッシャ272、および磁石リトラクタ270の近位端286を受ける寸法にされる。これに関して、磁石リトラクタ270の近位端286の外面および円錐孔284の内面に、嵌まり合うネジ溝が設けられ、その結果、リトラクタと円錐276を、ネジ係合してピストン65を形成できることが好ましい。
【０１０９】
組み立てられた時に、磁石ロッド66は、円錐276の近位端278に形成された開口280を通って滑る。Ｏリング274は、磁石ロッド66の外径と一致する内径を有し、円錐の中に延びるロッドの端を越えて滑る。ワッシャ272が、Ｏリング274の上に置かれ、磁石リトラクタ270が、孔284にねじ込まれて、Ｏリングを圧縮する。Ｏリング274は、圧縮されたときに、半径方向に内側に延びて、磁石ロッド66の外面をつかむ。そのような把持力は、ロッド66をピストン65にしっかり保持するのに十分である。
【０１１０】
本発明の結果として、単一のランで複数のテストを実行するという利益を有する、試料の全ての所望の組合せの分離および移送が可能な3軸移送デバイス制御システムが提供される。この設計は、移動の精度、信頼性、処理のコストの削減、および効率の他に、大きな利益を提供する。動作の複数のモード(組合せ機能性)に起因するこのシステムの柔軟性は、このシステムを、列をより小さい副列に分割する能力を有する固定移送デバイスとして動作させることを可能にする。
【０１１１】
本発明によるシステムは、DNA、タンパク、ペプチド、ホルモンなどの試料を伴うさまざまな分析応用例に理想的に適する。本発明によるシステムは、さらに、全ての医療研究所で実行される必須ステップである試料の偽陽性検査の実行に良く適合される。そのような手順では、本発明のシステムは、陰性試験結果を有するウェル内の高価な磁性試薬を捕まえ、新しい洗浄液による洗浄の後に、磁性試薬が、廃棄されるのではなく試料の別の組に関して準備ができている。
【０１１２】
そのような手順は、次のように行うことができる。まず、磁性粒子および標的遺伝子への結合表面反応を示す全てのウェル(すなわち、陽性結果)を突き止める。非陽性ウェル内の非反応粒子を捕まえ、洗浄することができ、あるいは、この処理を、下の手順が完了した後に進めることができることに留意されたい。
【０１１３】
次に、本発明のコントローラを作動させて、「陽性」反応したウェルにピンユニットを係合する。係合されたピンユニットは、「陽性」ウェル内の磁性粒子を捕まえ、陽性粒子を新しいウェルに移動し、このウェルには洗浄液が含まれる。これらの陽性の着色された粒子が、2つのグループに分割され、その結果、半分が、1つのウェルにあり、残りの半分が第2のウェルにあることが好ましい。その結果、制御ウェル(control well)と試験ウェル(test well)が確立される。
【０１１４】
制御ウェルは、そのままにされ、「試験」ウェルの粒子が、上で説明した組合せ洗浄処理に従って洗浄される。洗浄によって、「実際の」陽性と「偽」陽性のどちらがあるかが判定される。具体的には、結合が変更されないままである場合には、実際の陽性であり、洗浄によって特定でない結合された着色された試薬がはぎとられる場合には、「偽」陽性である。
【０１１５】
制御試薬と新たに洗浄された試薬の両方の色レベルを判定するために、カメラ検査または視覚検査を利用することができる。カメラ検査の場合に、コンピュータシステムを実装して、制御試薬の最初の色レベルを洗浄された試薬と比較することができる。色に相違がある場合には、「偽」陽性がある。「偽」陽性が真に偽の結果であることを確実にするために、新鮮な新しい粒子と、偽陽性を示した最初の試料からの少量とを用いてこの処理を繰り返す。
【０１１６】
たとえば、96個のウェルプレートがあり、4つのウェルが陽性と判定され、92個が陰性と判定される(すなわち、磁性粒子が92個のウェルで試料と反応しなかった)場合に、この92個のウェルのピンが、これらのウェルでの磁気分離を実行するために選択される。これは、最初のクリーニングおよび洗浄を構成する。次に、徹底的な洗浄シーケンスを実行することができ、ここで、各洗浄は、新鮮な洗浄液を用いて行われる。これによって、これらのウェルからの汚染物が効果的に除去される。
【０１１７】
本発明のシステムを、本明細書で、主に磁性粒子を引き付け、解放するのに磁力を使用するシステムとして説明したが、本発明の3軸座標制御システムを使用して、既知の技法を使用して1つまたは複数のソース容器から1つまたは複数のターゲット容器に試料を移送するためにピペットまたは他の移送デバイスの列の移動を制御することもできることを、当業者は了解するであろう。そのようなデバイスが、本発明の範囲に含まれることが意図されている。具体的には、本明細書で述べたように、このシステムに、単純に、ソース容器およびターゲット容器をその上で支持する並進可能支持板を含む容器駆動ユニットと、ｘ方向で支持板を往復並進させる支持板駆動機構を含めることができる。また、この場合に、主磁石ユニットが、単に主移送ユニットと呼ばれ、少なくとも1つの移送デバイスを含む。
【０１１８】
本発明の好ましい実施形態を、添付図面を参照して説明したが、本発明が、これらの正確な実施形態に制限されないことと、本発明の範囲または趣旨から外れずに、当業者が他の変更および修正をすることができることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【０１１９】
【図１】本発明に従って形成された全体的なシステムを示す上面透視図である。
【図２】マイクロウェルトレイ駆動ユニットが詳細に示された、図1に示されたシステムを示す上面透視図である。
【図３】主磁石ユニットおよび補助磁石ユニットの機能構成要素を示す概略図である。
【図４】主磁石ユニットが詳細に示された、図1に示されたシステムを示す平面図である。
【図５】主磁石ユニットの磁石ロッドアクチュエータシステムの好ましい実施形態を示す断面図である。
【図６】主磁石ユニットの磁石ロッドアクチュエータシステムの代替実施形態を示す上面透視図である。
【図７】主磁石ユニットの磁石ロッドアクチュエータシステムのもう1つの代替実施形態を示す断面図である。
【図８】補助磁石ユニット、先端挿入/除去ステーションが詳細に示された、図1に示されたシステムを示す上面透視図である。
【図９】補助磁石ユニットの好ましい実施形態の機能構成要素を示す概略図である。
【図１０】補助磁石ユニットの補助磁石ロッドアクチュエータシステムの好ましい実施形態を示す断面図である。
【図１１】本発明に従って形成された全体的なシステムを示すブロック図である。
【図１２ａ】本発明によるシステムの動作を示す流れ図である。
【図１２ｂ】本発明によるシステムの動作を示す流れ図である。
【図１３】ホーミング手順を示す流れ図である。
【図１４】先端装着手順を示す流れ図である。
【図１５】ｘｙｚ位置決め手順を示す流れ図である。
【図１６ａ】磁石プッシュ/プル手順を示す流れ図である。
【図１６ｂ】磁石プッシュ/プル手順を示す流れ図である。
【図１７ａ】洗浄手順を示す流れ図である。
【図１７ｂ】洗浄手順を示す流れ図である。
【図１８ａ】フリップ/フロップサイクルを示す流れ図である。
【図１８ｂ】フリップ/フロップサイクルを示す流れ図である。
【図１９】先端廃棄手順を示す流れ図である。
【図２０】磁石が上位置にある状態で詳細に示された主磁石ユニットの好ましい実施形態を示す断面図である。
【図２１】磁石が下位置にある状態で詳細に示された主磁石ユニットの好ましい実施形態を示す断面図である。
【図２２】図20および図21に示された磁石、補償デバイス、および磁石ロッドを示す断面図である。
【図２３】先端イジェクタの好ましい実施形態を示す主移送ユニットを示す透視図である。
【図２４】先端装着ステーションの好ましい実施形態を示す透視図である。
【図２５】図24に示された先端装着ステーションを示す断面図である。
【図２６】本発明の磁石アクチュエータシステムの代替実施形態を示す断面図である。
【図２７】図26に示された磁石ロッドの端を示す分解断面図である。
【符号の説明】
【０１２０】
10  ピン制御システム
12  支持構造または枠
14  足
16  容器ユニット
18  主移送ユニット
20  補助磁石ユニット
20'  補助磁石ユニット
22  先端挿入/除去ステーション
24  中央制御ユニット
26  並進可能支持板
28  モータ
29  オーバートラベルセンサ
30  マイクロウェルトレイ
32  レール
34  ベルト
35  プーリー
36  往復台
37  移送デバイス
38  ヘッドアセンブリ
39  磁性粒子
40  アクチュエータシステム
41  液体
42  ｙ軸モータ
43  ウェル
44  ｚ軸モータ
45  中空ピン本体
46  列
47  ピン
48  横定盤
49  先端
50  ボールネジ
51  アクチュエータ
52  ｚ軸板
54  レール
56  ボールネジ
57  アクチュエータ
58  レール
60  アクチュエータ板
61  電磁石
62  直線駆動機構
63  ケーブルガイド
64  ピストンロッド
65  強磁性ピストン
66  磁石ロッド
67  孔
68  制御パッド
69  ピストンハウジング
70  作動要素
71  引張バネ
72  永久磁石
73  ロッド駆動機構
74  可動補助磁石板
75  ピストン
76  ｙ軸磁石板駆動機構
77  ピストン
78  ｚ軸磁石板駆動機構
79  先端挿入ユニット
80  マニホルドブロック
81  先端除去ユニット
82  孔
84  使い捨て先端
85  上リム
86  上面
88  底面
90  空気供給ライン
91  先端装着ピストン
92  先端選択制御パッド
94  先端除去フォーク
96  チャネル
98  先端レセプタクル
100  孔
102  補助磁石ロッド
104  磁石
106  補助磁石アクチュエータ
108  アクチュエータ板
110  直線駆動機構
114  ピストンロッド
116  電磁石
116a  電磁石
118  孔
120  強磁性ピストン
120a  強磁性ピストン
120b  選択されていないピストン
122  孔
124  ピストンハウジング
126  引張バネ
128  制御パッド
202  孔
204  補償デバイス
206  底壁
208  円筒部材
210  中央孔
212  バネ
213  一体の壁
214  ブッシング
216  肩
220  先端イジェクタ
222  イジェクタ板
224  空気駆動機構
226  孔または開口
230  先端装着ステーション
232  基部
234  円筒形の孔
236  空気供給コネクタ
238  先端装着ピストン
240  補助基部
241  カセットポケット
242  先端カセット
244  孔
246  保持クリップ
248  レール構造
250  インデクシングストップ
260  磁石アクチュエータシステム
262  永久磁石
270  磁石リトラクタ
272  ワッシャ
274  Ｏリング
276  円錐フィッティング
278  近位端
280  開口
282  遠位端
284  孔
286  近位端
【図１】
2006329986.tif 000003
【図２】
2006329986.tif 000004
【図３】
2006329986.tif 000005
【図４】
2006329986.tif 000006
【図５】
2006329986.tif 000007
【図６】
2006329986.tif 000008
【図７】
2006329986.tif 000009
【図８】
2006329986.tif 000010
【図９】
2006329986.tif 000011
【図１０】
2006329986.tif 000012
【図１１】
2006329986.tif 000013
【図１２ａ】
2006329986.tif 000014
【図１２ｂ】
2006329986.tif 000015
【図１３】
2006329986.tif 000016
【図１４】
2006329986.tif 000017
【図１５】
2006329986.tif 000018
【図１６ａ】
2006329986.tif 000019
【図１６ｂ】
2006329986.tif 000020
【図１７ａ】
2006329986.tif 000021
【図１７ｂ】
2006329986.tif 000022
【図１８ａ】
2006329986.tif 000023
【図１８ｂ】
2006329986.tif 000024
【図１９】
2006329986.tif 000025
【図２０】
2006329986.tif 000026
【図２１】
2006329986.tif 000027
【図２２】
2006329986.tif 000028
【図２３】
2006329986.tif 000029
【図２４】
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【図２５】
2006329986.tif 000031
【図２６】
2006329986.tif 000032
【図２７】
2006329986.tif 000033