(57)【要約】【課題】連鎖不平衡係数がアレル頻度と累積ハプロタイプ頻度の関係で表せ、この尺度を用いることで、ハプロタイプブロックの決定が効率的に行える対応を可能とする。【解決手段】ある集団について、各々が遺伝子上に近接して存在する複数のＳＮＰの組からなる複数のハプロタイプにおける、特定のハプロタイプの頻度に関しての和である累積ハプロタイプ頻度による、その集団内におけるハプロタイプのうち一定割合を表現できるハプロタイプブロックの決定は、２座位に関して累積ハプロタイプ頻度とＳＮＰのアレル頻度との関係から連鎖不平衡係数を計算し、累積ハプロタイプ頻度と連鎖不平衡係数との関係からハプロタイプブロックを決定するための最小単位である単位ブロックを決定し、単位ブロックを代表するＳＮＰであるht−ＳＮＰ同士のハプロタイプ頻度の偏りを判定することによる。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンピュータシステムを用いて、ある集団についての、各々が遺伝子上に近接して存在する複数のＳＮＰの組からなる複数のハプロタイプにおける、特定のハプロタイプの頻度に関しての和である累積ハプロタイプ頻度によってその集団内におけるハプロタイプのうち一定の割合を表現できるハプロタイプブロックを決定する方法であって、
２座位に関して前記累積ハプロタイプ頻度と前記ＳＮＰのアレル頻度の関係から連鎖不平衡係数を計算するステップと、
前記累積ハプロタイプ頻度と前記連鎖不平衡係数の関係から前記ハプロタイプブロックを決定するための最小単位である単位ブロックを決定するステップと、
前記単位ブロックを代表するＳＮＰであるht−ＳＮＰ同士の前記ハプロタイプ頻度の偏りを判定することによって前記ハプロタイプブロックを決定するステップと
を含むことを特徴とするハプロタイプブロック決定方法。
【請求項２】
請求項１に記載のハプロタイプブロック決定方法において、前記連鎖不平衡係数が前記アレル頻度と前記累積ハプロタイプ頻度との関係によって表されることを特徴とするハプロタイプブロック決定方法。
【請求項３】
請求項１に記載のハプロタイプブロック決定方法において、前記単位ブロックを決定するステップは、前記連鎖不平衡係数をアレル頻度と閾値になる前記累積ハプロタイプ頻度とで比較することによって、単位ブロックを決定することを特徴とするハプロタイプブロック決定方法。
【請求項４】
請求項１に記載のハプロタイプブロック決定方法において、前記ハプロタイプブロックを決定するステップは、前記ht−ＳＮＰによって前記単位ブロックを代表し、そのht−ＳＮＰ同士についてハプロタイプ頻度の偏りを判定することで、ハプロタイプブロックを決定することを特徴とするハプロタイプブロック決定方法。
【請求項５】
請求項１に記載のハプロタイプブロック決定方法において、前記単位ブロックを決定するステップは、前記アレル頻度と前記累積ハプロタイプ頻度とから２座位の前記連鎖不平衡係数を計算するステップと、前記連鎖不平衡係数をアレル頻度と閾値になる前記累積ハプロタイプ頻度と比較することによって、前記単位ブロックを決定するステップとを有し、かつ前記ハプロタイプブロックを決定するステップは、前記ht−ＳＮＰによって前記単位ブロックを代表し、そのht−ＳＮＰ同士についてハプロタイプ頻度の偏りを判定することで、ハプロタイプブロックを決定することを特徴とするハプロタイプブロック決定方法。
【請求項６】
コンピュータシステムを用いて、ある集団についての、各々が遺伝子上に近接して存在する複数のＳＮＰの組からなる複数のハプロタイプにおける、特定のハプロタイプの頻度に関しての和である累積ハプロタイプ頻度によってその集団内におけるハプロタイプのうち一定の割合を表現できるハプロタイプブロックを決定するシステムであって、
２座位に関して前記累積ハプロタイプ頻度と前記ＳＮＰのアレル頻度の関係から連鎖不平衡係数を計算する手段と、
前記累積ハプロタイプ頻度と前記連鎖不平衡係数の関係から前記ハプロタイプブロックを決定するための最小単位である単位ブロックを決定する手段と、
前記単位ブロックを代表するＳＮＰであるht−ＳＮＰ同士の前記ハプロタイプ頻度の偏りを判定することによって前記ハプロタイプブロックを決定する手段と
を含むことを特徴とするハプロタイプブロック決定システム。
【請求項７】
請求項６に記載のハプロタイプブロック決定システムにおいて、前記連鎖不平衡係数は前記アレル頻度と前記累積ハプロタイプ頻度との関係によって表されることを特徴とするハプロタイプブロック決定システム。
【請求項８】
請求項６に記載のハプロタイプブロック決定システムにおいて、前記単位ブロックを決定する手段は、前記連鎖不平衡係数をアレル頻度と閾値になる前記累積ハプロタイプ頻度とで比較することによって、単位ブロックを決定することを特徴とするハプロタイプブロック決定システム。
【請求項９】
請求項６に記載のハプロタイプブロック決定システムにおいて、前記ハプロタイプブロックを決定する手段は、前記ht−ＳＮＰによって前記単位ブロックを代表し、そのht−ＳＮＰ同士についてハプロタイプ頻度の偏りを判定することでハプロタイプブロックを決定することを特徴とするハプロタイプブロック決定システム。
【請求項１０】
請求項６に記載のハプロタイプブロック決定システムにおいて、前記単位ブロックを決定する手段は、前記アレル頻度と前記累積ハプロタイプ頻度とから２座位の前記連鎖不平衡係数を計算する手段と、前記連鎖不平衡係数をアレル頻度と閾値になる前記累積ハプロタイプ頻度とで比較することによって、単位ブロックを決定する手段とを有し、かつ前記ハプロタイプブロックを決定する手段は、前記ht−ＳＮＰによって前記単位ブロックを代表し、そのht−ＳＮＰ同士についてハプロタイプ頻度の偏りを判定することでハプロタイプブロックを決定することを特徴とするハプロタイプブロック決定システム。
【請求項１１】
コンピュータシステムを用いて、ある集団についての、各々が遺伝子上に近接して存在する複数のＳＮＰの組からなる複数のハプロタイプにおける、特定のハプロタイプの頻度に関しての和である累積ハプロタイプ頻度によってその集団内におけるハプロタイプのうち一定の割合を表現できるハプロタイプブロックを決定するプログラムであって、
２座位に関して前記累積ハプロタイプ頻度と前記ＳＮＰのアレル頻度の関係から連鎖不平衡係数を計算する機能と、
前記累積ハプロタイプ頻度と前記連鎖不平衡係数の関係から前記ハプロタイプブロックを決定するための最小単位である単位ブロックを決定する機能と、
前記単位ブロックを代表するＳＮＰであるht−ＳＮＰ同士の前記ハプロタイプ頻度の偏りを判定することによって前記ハプロタイプブロックを決定する機能と
を含むことを特徴とするハプロタイプブロック決定プログラム。
【請求項１２】
請求項１１に記載のハプロタイプブロック決定プログラムにおいて、前記連鎖不平衡係数は前記アレル頻度と前記累積ハプロタイプ頻度との関係によって表されることを特徴とするハプロタイプブロック決定プログラム。
【請求項１３】
請求項１１に記載のハプロタイプブロック決定プログラムにおいて、前記単位ブロックを決定する機能は、前記連鎖不平衡係数をアレル頻度と閾値になる前記累積ハプロタイプ頻度とで比較することによって、前記単位ブロックを決定することを特徴とするハプロタイプブロック決定プログラム。
【請求項１４】
請求項１１に記載のハプロタイプブロック決定プログラムにおいて、前記ハプロタイプブロックを決定する機能は、前記ht−ＳＮＰによって前記単位ブロックを代表し、そのht−ＳＮＰ同士についてハプロタイプ頻度の偏りを判定することで、ハプロタイプブロックを決定することを特徴とするハプロタイプブロック決定プログラム。
【請求項１５】
請求項１１に記載のハプロタイプブロック決定プログラムにおいて、前記単位ブロックを決定する機能は、前記アレル頻度と前記累積ハプロタイプ頻度とから２座位の前記連鎖不平衡係数を計算する機能と、前記連鎖不平衡係数をアレル頻度と閾値になる前記累積ハプロタイプ頻度と比較することによって、前記単位ブロックを決定する機能とを有し、かつ前記ハプロタイプブロックを決定する機能は、前記ht−ＳＮＰによって前記単位ブロックを代表し、そのht−ＳＮＰ同士についてハプロタイプ頻度の偏りを判定することで、ハプロタイプブロックを決定することを特徴とするハプロタイプブロック決定プログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゲノム多型マーカーを用いた疾患関連遺伝子探索研究に広く利用することができるハプロタイプブロックの決定方法に関するものである。ここで、ゲノム多型マーカーを用いた疾患関連遺伝子探索研究とは、ありふれた複合疾患の原因となる遺伝子多型を発見するための相関解析、または遺伝子多型をもとにした疾患および薬剤感受性の予測などに代表されるテーラーメイド医療への応用を指す。
【背景技術】
【０００２】
まず、ＳＮＰ（Single Nucleotide Polymorphism, 一塩基多型）の概要について説明する。
【０００３】
周知のように、ヒトゲノムの約３０億塩基対配列についての決定が報告されている。人の遺伝子の塩基配列（ＤＮＡ塩基配列）において、個体間に１％以上存在する変異のことが、遺伝子多型（Genetic Polymorphism）と呼ばれている。
【０００４】
尚、周知のように、ＤＮＡとはデオキシリボ核酸(Deoxyribonucleic Acid)の略称で、塩基成分のほとんどはアデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、シトシン（Ｃ）、およびチミン（Ｔ）の４種類である。
【０００５】
特に、１個の塩基について存在する多型が一塩基多型（Single Nucleotide Polymorphism, ＳＮＰ）と呼ばれ、遺伝子多型の中でも特に頻度が高いことから特に注目されている。ＳＮＰは、数百塩基対から１，０００塩基対に１か所程度の割合で存在していると推測されているので、ゲノムの中には３００万〜１，０００万のＳＮＰがあると考えられている。人における個人差は、このＳＮＰの違いにより大部分が決定されると推測されている。
【０００６】
ＳＮＰは、第１に、ゲノム内に数百万コピー以上存在すること、第２に、判定が非常に容易であり、また、結果を（０，１）により信号化することができるため情報処理が容易であること、かつ、第３に、高速・大量のＳＮＰタイピング技術が実現されつつあり、タイピングのオートメーション化も視野に入ってきていることから、多型マーカーとして利用しやすい。したがって、ＳＮＰに対する臨床応用のための機器開発が比較的容易であると考えられている。
【０００７】
ＳＮＰの遺伝子機能および遺伝子発現に与える影響を解明することにより、病気にかかりやすい体質がつきとめられ、また、個人の体質に合わせたよりよい治療法、薬剤の選択、または医薬品の開発が可能になると考えられている。
【０００８】
全ＳＮＰから遺伝子上に近接して存在する複数のＳＮＰを、遺伝子の機能単位で一括抽出した組が、ハプロタイプ（haplotype）と呼ばれる。
【０００９】
「X，Y」を塩基とすると、ＳＮＰは１塩基部位に対してX／X、X／Y、Y／Yの３パターンを取る。ただし、「X」および「Y」それぞれはアデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、シトシン（Ｃ）、およびチミン（Ｔ）のいずれかの塩基を表す。
【００１０】
一方、遺伝子を解析する方法では、主に機能的および遺伝統計的の二つのアプローチが採用される。前者は、遺伝子に含まれるＳＮＰを分子生物学的に分析することによりＳＮＰの機能を解析するアプローチである。後者は、ＳＮＰを臨床情報と組み合わせ、遺伝統計的に関連を抽出するアプローチである。遺伝統計学の分野において、遺伝子データベースおよび臨床データベースを対象として、両データベースに潜在する関連を統計的に抽出する方式が研究されている。遺伝統計学は、両データベースに潜在する関連の傾向を統計的に抽出することを可能にしている。
【００１１】
次に、遺伝統計学とメンデルの法則について言及する。
【００１２】
遺伝統計学に基礎となる法則はメンデルの法則である。メンデルの法則を確率事象に関する法則として捉えることが重要である。メンデルは、人の認識できる生物の個体の属性としての「表現型」の奥に、より本質的で、人には認識できない「遺伝子型」が存在すると考えた。そして、その「遺伝子型」も個体にとって安定であり、世代を越えて安定なアレル（allele）、すなわち、遺伝子を発見した。メンデルの法則とは、以上の「表現型」、「遺伝子型」、および「アレル」相互間の関係を示す法則と捉えることができる。そして、その三つの概念を定義できる場としての「座位」が定義される。メンデルの法則は、後述する「分離の法則」、「優劣の法則」、および「独立の法則」に要約される。
【００１３】
個体レベルで観察される個体の正確を表す言葉に表現型（phenotype）と形質（trait）がある。形質とはカテゴリーのことを示しており、表現型はその形質において観察される個々のタイプを示す。個々の個体における形質の関係を解析するには、メンデルの考えたように座位、アレル、および遺伝子型の概念を定義する必要がある。
【００１４】
すなわち、一つの交配集団に対して多数の座位（locus）が存在すると考える。座位は種においてほぼ安定である。個体において安定な単位は遺伝子型（genotype）である。一つの個体については、一つの座位に一つの遺伝子型が存在する。染色体による表現では、座位は組み換えが起きる最小単位の領域に挟まれた部分である。分子生物学的に、座位は一塩基である。座位は遺伝子座とも呼ばれる。
【００１５】
遺伝子型は個体のレベルでは安定であるが、世代を越えるともはや安定ではない。個体を越えて安定して伝えられるのは、遺伝子型ではなくアレル（allele）である。アレルは対立遺伝子とも呼ばれる。
【００１６】
メンデルの分離の法則は、遺伝子型を構成する要素のうち、世代を越えて安定な単位に関する法則である。分離の法則は「遺伝子型は二つのアレルの組み合わせであるが、世代交代の際に、遺伝子型を構成するアレルが一個だけ、等確率で次世代に伝えられる」ことを主張する、つまり確率論である。そのため、世代を越えてはアレルが最小の安定した単位である。もちろん、突然変異によりアレルは破壊されるが、メンデルの法則は突然変異の存在を想定していない。染色体のレベルでは、アレルは片方の染色体上の部位であり、分子生物学では、片方の染色体上のＳＮＰ、またはＳＴＲＰ（Short Tandem Repeat Polymorphism）、ＶＮＴＲ（Variable Number of Tandem Repeat）などの型である。例えばＳＮＰでは、アレルはチミン（Ｔ）またはシトシン（Ｃ）などの塩基の一方である。
【００１７】
メンデルの独立の法則は複数の座位の関係を示す法則である。「異なる座位にあるアレルの、子への分配は互いに独立である」ことを主張する。この法則は、染色体のレベルでは、これら二つの座位が異なった染色体上にあるときにのみ正しい。同じ染色体上の２つのアレルは、物理的に結合しているので、つながったまま同じ配偶子に入って、子に伝わる。すなわち、独立の法則が成立しない。この、複数の座位に関するメンデルの独立の法則における例外は連鎖と呼ばれる。しかし、同じ染色体上に存在するアレルが完全に結合して世代交代を続けるとは限らない。その理由は、「減数分裂（meiosis）のときに染色体の交叉して結合していたアレルの組み合わせが変化する」という組み換えがあるからである。組み換えの可能性は二つの座位間の距離が離れているほど大きい。
【００１８】
「座位の異なる遺伝子においては必ずしもメンデルの独立の法則が当てはまらない」ということを示したのはモルガンであり、これが連鎖の発見である。しかし、異なった染色体上の座位では依然として独立の法則は正しく、しかも連鎖の概念が成立するためには独立の法則の概念が存在することが前提であることに注意が必要である。「独立の法則はメンデルの誤りである」という解釈は間違っている。
【００１９】
ここで、独立という意味は「二つの異なった事象の同時に起きる確率がそれぞれの事象の起きる確率の積で表される」ということである。すなわち、独立とは確率統計的な意味である。
【００２０】
次に、ハプロタイプの概要について説明する。
【００２１】
連鎖が定義されると、座位１、座位２の各アレルの組み合わせ、すなわちハプロタイプ（Haplotype）が定義できる。連鎖する複数の座位におけるアレルのうち、一つの配偶子に存在するものの組み合わせがハプロタイプである。ハプロタイプは減数分裂での組み換えがない限り保存される。組み換えが起きると新たなハプロタイプが形成される。そのハプロタイプは、配偶子により次世代に伝えられ、次の組み換えが起きるまで変化しない。ハプロタイプの存在は、その前に親から伝えられた配偶子のハプロタイプと、各座位間で組み換えが起きたか否かの事象との関数である。組み換えが起こる事象は、組み換え割合により確率的に起こるので、ハプロタイプの遺伝は組み換え割合を確率分布関数に持つ確率事象と考えられる。家系の形質と遺伝子型とに関する観測データに最も適合する座位の順番と距離とを計算するのが連鎖解析である。これまでに、大家系データを用いた連鎖解析によって、数多くの単一遺伝子疾患の原因遺伝子が同定されてきた。
【００２２】
個体は二つのハプロタイプを持つが、この二つのハプロタイプの組み合わせはディプロタイプ形（Diplotype Configuration）と呼ばれる。
【００２３】
連鎖不平衡（Linkage Disequilibrium）の概念は遺伝統計学で最も大切な概念のひとつである。連鎖と連鎖不平衡とはどう異なるか、など、正確に理解する必要がある。連鎖の概念が、メンデルの独立の法則に関する例外であることは前述した。そして、独立とは純粋に確率的な概念であることを述べた。真の連鎖不平衡は連鎖を前提とした概念である。
【００２４】
複数の連鎖した座位があると、それらの座位に遺伝子型が存在する。そして、個体の遺伝情報についての完全情報が個体のディプロタイプ形である。ディプロタイプ形は二つのハプロタイプの組み合わせなので、集団には個体数の２倍のハプロタイプが存在する。
【００２５】
続いて、連鎖不平衡と連鎖不平衡係数とについて説明する。
【００２６】
連鎖不平衡とは、連鎖する二つ以上の遺伝子座で観察される現象である。簡単に言えば、異なる遺伝子座間における対立遺伝子の分配が独立ではない現象、すなわち、ハプロタイプ頻度が各遺伝子座における対立遺伝子の頻度を掛け合わせて得られる頻度からずれている現象である。換言すれば、ハプロタイプ頻度がアレル頻度の積で表される、すなわち独立のとき連鎖平衡という。連鎖平衡にない状態を連鎖不平衡という。
【００２７】
もし、集団が十分に大きく、すべての突然変異の起きた後に十分な時間が経過し、しかもアレル頻度に変化がない状態であるならば、連鎖平衡が達成されているであろうと予想される。しかし、実際には、集団は十分に大きくなく、十分な時間は経過しておらず、しかもアレル頻度には変化がある。また、近い過去に二つの連鎖平衡の達成された集団が混合したという条件であれば、混合集団には見かけ上の強い連鎖不平衡があると予想される。一般に、近い遺伝的距離の中では世界のほとんどに集団で強い連鎖不平衡が存在する。距離が離れた多型であるほど連鎖不平衡の程度は低い。新しい突然変異に関係したハプロタイプほど強い連鎖不平衡があると予想され、集団の有効な大きさが大きいほど弱い連鎖不平衡があると予想される。
【００２８】
なお、遺伝的距離（Genetic map distance）は「二つの座位間で起きる交叉の回数の期待値」と定義される。すなわち、遺伝的距離は、組み換えではなく、交叉をもとに定義される距離の概念である。この距離の単位は「M：モルガン」である。１M（モルガン）は１回の減数分裂において１回の交叉が期待できる距離として定義される。ここで、１Mの距離の間に必ず１回の交叉が起きるのではなく、確率的な概念であることに注意が必要である。また、交叉（Crossover）とは、減数分裂の過程でおこる相同染色体同士の部分的な乗り換え現象のことを指す。交叉は顕微鏡により染色体における現象として観察できる。これは動作を表す言葉である。１回の減数分裂において起こる交叉の回数は１回とは限らない。
【００２９】
連鎖不平衡の存在は、遺伝統計のために多くの手法を提供している。中でも「Common disease， common variant， common origin」という予想が正しければ、疾患の変異と周囲の変異との関係に強い連鎖不平衡が存在し、連鎖不平衡を利用して疾患関連部位を探し出すことができると予想される。
【００３０】
連鎖不平衡の強い領域は、歴史的に組み換えが多い領域に挟まれた形で存在する。この領域はブロック（block）またはハプロタイプブロックと呼ばれ、その物理距離は平均１０〜１５ｋｂ（千塩基対：キロブロック）程度であると言われている。しばしば、１００ｋｂほどのブロックもあることが分かっている。ただし、「ｋｂ：千塩基対」は遺伝子の物理的距離を表す単位である。なお、物理的距離（Physical map distance）には、遺伝子の塩基配列を読んだときの２座位間の物理的な距離が表わされる。
【００３１】
このような連鎖不平衡の強さを表すために、連鎖不平衡係数が用いられる。連鎖不平衡係数は、あるハプロタイプ頻度と、そのハプロタイプを構成するアレル頻度の積との差として定義される。連鎖不平衡係数を求めるための計算式は、対象となる座位数が多くなると一般的に複雑になる。しかし、２座位の場合にはごく簡単な式で計算できるため、連鎖不平衡係数として、２座位の場合の係数を指すことが多い。
【００３２】
連鎖不平衡係数は、アレル頻度の影響を大きく受ける。また、ハプロタイプ頻度が負の値を取り得ないことから、連鎖不平衡係数の取り得る値はアレル頻度による制約を受ける。そこで、アレル頻度を用いて規格化された連鎖不平衡係数を用いることがある。規格化するために、アレル頻度の積、または二乗和などの値を用いるのが一般的である。
【００３３】
２対立遺伝子をもつ２遺伝子座間の連鎖不平衡係数はいろいろと提案されている。提案それぞれに特徴があるので、連鎖不平衡に関する検討をする際には、それぞれの連鎖不平衡係数に関する性質を把握することが重要である。
【００３４】
連鎖不平衡係数を用いることにより、ハプロタイプブロックを決定できる。つまり、ハプロタイプ頻度の偏りを連鎖不平衡係数によって検討し、ハプロタイプブロックとなっている部位を探索することが目的である。しかし、連鎖不平衡係数はハプロタイプの偏りを表し、ハプロタイプブロックはハプロタイプの累積頻度が問題とされることから、両者の間には明確な関係が示されていない。したがって、これらに閾値等が経験的に決定されている。しかし、これでは、統計学的な根拠等が希薄にならざるを得ない。そこで、累積ハプロタイプ頻度と連鎖不平衡係数との関係を明確にした上で、これをハプロタイプブロックの決定に利用することにする。このことは有効である。
【００３５】
なお、本発明に関連する先行技術文献としては、次のものがある。
【００３６】
一つには、一塩基多型（ＳＮＰ）のタイピング手法を開示しているものがある（例えば、特許文献１参照）。すなわち、下記特許文献１は比較的少量のゲノムＤＮＡを用いて数十万箇所に及ぶＳＮＰ部位についてのタイピング手法を開示している。また、一塩基多型（ＳＮＰ）の解析をコンピュータによって行う方法として、疾患関連のＳＮＰ検出方法が知られている（例えば、特許文献２参照）。すなわち、下記特許文献２は、全ゲノム配列と合わせてＳＮＰに関するデータも大量に蓄積しつつある中で、疾患と関連性の高いSNPを効率的に探索する手法を開示している。また、一塩基多型（ＳＮＰ）の型を判定する方法が知られている（例えば、特許文献３参照）。すなわち、下記特許文献３は、ＳＮＰの型を短時間で簡便に判定する手法を開示している。また、ＳＮＰの同定、パターンの決定の方法が知られている（例えば、特許文献４参照）。すなわち下記特許文献４は、ヒトゲノムにおいて生じる変異を同定するための方法とこれらの変異を疾患および薬物応答に遺伝的根拠に関連付ける手法とを開示している。
【００３７】
また、ブロック（block）の定義は、例えば非特許文献１に開示されている。さらに、従来のブロックの決定法とその利用とについては、例えば非特許文献２に開示されている。ところで、連鎖不平衡に関連して、ハプロタイプ頻度を推定する方法として、例えば非特許文献３に開示されているEMアルゴリズムが知られている。
【００３８】
上述した特許文献では、いずれもＳＮＰを解析する方法として、コンピュータの利用、解析の簡素化、効率化、または簡便化を図る手法が開示されているだけであって、ＳＮＰを用いた効果的な解析が不十分である。すなわち、ハプロタイプブロックを考慮して効率的に解析を行う方法については開示されていない。
【００３９】
【特許文献１】特開２００２−３００８９４号公報
【特許文献２】特開２００２−６３１７５号公報
【特許文献３】特開２００２−２７２４６３号公報
【特許文献４】特開２００３−５２３８３号公報
【非特許文献１】Mark J. Daly, John D. Rioux, Stephen F, Schaffner, Thomas J. Hudson, and Eric S.Lander著「Hight-resolution Haplotype structure in the human gene」 Nature genetics 2001 29; 229-232
【非特許文献２】Kamatani N, Sekine A, Kitamoto T, Iida A, Saito S, Kogame A, Inoue E, Kawamoto M, Harigai M, Nakamura Y.,著「 Large-Scale Single-Nucleotide Polymorphism (SNP) and Haplotype Analyses, Using Dense SNP Maps, of 199 Drug-Related Genes in 752 Subjects: the Analysis of the Association between Uncommon SNPs within Haplotype Blocks and the Haplotypes Constructed with Haplotype-Tagging SNPs.」 Am J Hum Genet. Vol.75, No.2.,pp.190-203, 2004
【非特許文献３】Laurent Excoffier and Montgomery Slatkin,著「Maximum-Likelihood Estimation of Molecular Haplotype Frequencies in a Diploid Population」, Mol.Biol. Evol. 1995 12(5) ; 921-927
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００４０】
解決しようとする課題は、効率的なハプロタイプブロックの決定ができないため、ＳＮＰを用いた効果的な解析ができない点である。
【課題を解決するための手段】
【００４１】
本発明は、ＳＮＰを用いて効果的な解析ができるように、効率的なハプロタイプブロックの決定方法を実現するため、連鎖不平衡係数をアレル頻度と累積ハプロタイプ頻度との関係で表し、この尺度を用いることを主要な特徴とする。
【００４２】
すなわち、上述した課題を解決するため、本発明者らが鋭意検討した結果、連鎖不平衡係数がアレル頻度と累積ハプロタイプ頻度との関係で表すことができ、この尺度を用いることで、ハプロタイプブロックの決定が効率的に行えることが分かった。
【００４３】
すなわち、本発明は、ＳＮＰマーカーにおける、効率的なハプロタイプブロックの決定方法を提供するものである。
【００４４】
具体的に述べると、本発明の方法、システム、およびプログラムそれぞれの態様によれば、コンピュータシステムを用いて、ある集団について、各々が遺伝子上に近接して存在する複数のＳＮＰの組からなる複数のハプロタイプにおける、特定のハプロタイプの頻度に関しての和である累積ハプロタイプ頻度によって、その集団内におけるハプロタイプのうち一定の割合を表現できるハプロタイプブロックを決定する方法、システム、またはプログラムに関するものである。
【００４５】
すなわち、本発明によれば、２座位に関して累積ハプロタイプ頻度とＳＮＰのアレル頻度との関係から連鎖不平衡係数を計算するステップ、手段、または機能と、累積ハプロタイプ頻度と連鎖不平衡係数との関係からハプロタイプブロックを決定するための最小単位である単位ブロックを決定するステップ、手段、または機能と、単位ブロックを代表するＳＮＰであるht−ＳＮＰ同士のハプロタイプ頻度の偏りを判定することによってハプロタイプブロックを決定するステップ、手段、または機能とを含むハプロタイプブロック決定方法、システム、またはプログラムが得られる。
【００４６】
上記ハプロタイプブロック決定方法、システム、またはプログラムにおいて、連鎖不平衡係数はアレル頻度と累積ハプロタイプ頻度との関係によって表されてよい。また、連鎖不平衡係数をアレル頻度と閾値になる累積ハプロタイプ頻度とで比較することによって、単位ブロックを決定すればよく、ht−ＳＮＰによって単位ブロックを代表し、そのハプロタイプ頻度の偏りを判定することでハプロタイプブロックを決定してよい。また、単位ブロックを決定するステップ、手段、または機能は、アレル頻度と累積ハプロタイプ頻度とから２座位の連鎖不平衡係数を計算するステップ、手段、または機能と、連鎖不平衡係数をアレル頻度と閾値になる累積ハプロタイプ頻度とで比較することによって、単位ブロックを決定するステップ、手段、または機能とを有し、かつハプロタイプブロックを決定するステップ、手段、または機能は、ht−ＳＮＰによって単位ブロックを代表し、そのハプロタイプ頻度の偏りを判定することでハプロタイプブロックを決定するステップ、手段、または機能であってよい。
【発明の効果】
【００４７】
本発明によるハプロタイプブロック決定方法、システム、およびプログラムそれぞれは、連鎖不平衡係数と累積ハプロタイプ頻度との関係を明確にするため、ハプロタイプブロックの決定に用いていた閾値の統計的意味を明らかにできる。また、これによって、ハプロタイプブロック決定における最適な閾値を決めることができるので、従来提案されてきた方法と比較して、より効率的なハプロタイプブロックの決定ができると共に、より効果的な解析が進められるという効果がある。
【００４８】
これらにより、ゲノム多型マーカーを用いた疾患遺伝子探索研究において、現在最も注目さている、ＳＮＰによる疾患関連遺伝子とマーカーの相関解析とによる探索効率の増加が期待される。ありふれた病気にはありふれた変異があるという、いわゆる「Common disease, Common variant」仮説による、複合疾患の原因となる遺伝子多型の変異を見つけるためには、ハプロタイプブロックとその代表ＳＮＰとを用いた相関解析が有効である。相関解析によって疾患関連遺伝子の探索を行うためには、約３万〜１０万のＳＮＰについての型が取り扱われなければならない。これは、つまり、より多くの多型マーカーに関して、マーカーの型を決定する方法が必要であることを示唆する。この点に関しては、ハプロタイプブロックを用いることで、解析対象の領域が狭められ、効率よく対象領域を選択できるようになるとともに、また、領域内のマーカーによって、疾患関連遺伝子の場所を絞り込むことができるようになる。
【００４９】
以上より、ハプロタイプブロックとそのht−ＳＮＰを効率よく決定できることは、疾患関連遺伝子の探索において大きな役割を担うことになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
ＳＮＰを用いて効果的な解析ができるように、効率的なハプロタイプブロックの決定法、決定システムまたはそのプログラムを実現するという目的を、連鎖不平衡係数をアレル頻度と累積ハプロタイプ頻度との関係で表し、この尺度を用いることにより実現した。
【００５１】
ここで、本発明に係るハプロタイプブロックの決定法について、詳細に説明する。
【００５２】
初めに、連鎖不平衡係数Dについて説明する。
【００５３】
二つの第１および第２の座位に対して、第１座位のアレルをａ／ｂとし、第２座位のアレルをｃ／ｄであるとする。アレル頻度ｐａ，ｐｂ，ｐｃ，ｐｄとハプロタイプ頻度Ｐac，Ｐbc，Ｐad，Ｐbdとの関係を、次の「表１」に示す。
【００５４】
【表１】
2006065529.tif 000003
【００５５】
前述した「連鎖不平衡係数は、あるハプロタイプ頻度と、そのハプロタイプを構成するアレル頻度の積との差として定義される」ことから、連鎖不平衡係数Ｄac，Ｄbc，Ｄad，Ｄbdに関して、次の数式（１）を得る。
【００５６】
【数１】
2006065529.tif 000004
【００５７】
また、アレル頻度ｐａ，ｐｂ，ｐｃ，ｐｄとハプロタイプ頻度Ｐac，Ｐbc，Ｐad，Ｐbdとの関係から次の数式（２）に示されるような条件が得られる。
【００５８】
【数２】
2006065529.tif 000005
【００５９】
したがって、連鎖不平衡係数Ｄは次の数式（３）で求められる。
【００６０】
【数３】
2006065529.tif 000006
【００６１】
つまり、連鎖不平衡係数Ｄはハプロタイプ頻度Ｐac，Ｐbc，Ｐad，Ｐbdによって表現できる。
【００６２】
ところで、ハプロタイプ頻度は負の値をとらないことから連鎖不平衡係数Ｄのとり得る値にも制限がある。連鎖不平衡係数Ｄが正の値であるとすれば、連鎖不平衡係数Ｄの最大値Ｄmaxは、アレル頻度ｐａ，ｐｂ，ｐｃ，ｐｄそれぞれを最小にする次の数式（４）で表される。
【００６３】
【数４】
2006065529.tif 000007
【００６４】
この結果、規格化された連鎖不平衡係数Ｄsは次の数式（５）となる。
【００６５】
【数５】
2006065529.tif 000008
【００６６】
連鎖不平衡係数Ｄsは、数式（５）のように規格化されることで、次の数式（６）の範囲を動くことが分かる。
【００６７】
【数６】
2006065529.tif 000009
【００６８】
ところで、連鎖不平衡係数Ｄが負の値をとる場合には、適宜各アレルを交換することで連鎖不平衡係数Ｄを正の値にすることが可能であることから、上述と同様の議論により正規化できる。
【００６９】
次に、単位ブロックについて説明する。
【００７０】
あるＳＮＰをアレルとする二つの座位において、連鎖不平衡により、そのハプロタイプ頻度に大きな偏りがあると、どちらか一方の座位のアレルが決まれば、もう一方の座位のアレルが決まる。このような状態を「十分な連鎖不平衡がある」と呼ぶことにする。「十分な連鎖不平衡がある」ということは、つまり、ハプロタイプの、「ａ−ｃ」と「ｂ−ｄ」という組み合わせの累積ハプロタイプ頻度が集団内の一定の割合を越えるということである。これは、この組み合わせで正の連鎖不平衡になることが条件であるが、アレルを入れ換えることで、一般性を失わずに正の連鎖不平衡になるように書き換えられるので、以下の議論は全ての場合に当てはまることが分かる。
【００７１】
ここで、累積ハプロタイプ頻度「Ｐac＋Ｐbd」が「十分な連鎖不平衡である」ための条件は、この累積ハプロタイプ頻度が所定値ｆ0より大きいという関係であり、次の数式（７）により表すことができる。
【００７２】
【数７】
2006065529.tif 000010
【００７３】
ここで、上記数式（２）から「ｐａ＝α」と「ｐｃ＝β」とを定数として、次の数式（８）に条件付けする。
【００７４】
【数８】
2006065529.tif 000011
【００７５】
数式（２）のアレル頻度とハプロタイプ頻度との関係および上記数式（７）で示される累積ハプロタイプ頻度を定数ｆで表すなどから次の数式（９）が得られる。
【００７６】
【数９】
2006065529.tif 000012
【００７７】
数式（９）の簡単な変形により次の数式（１０）が導かれる。
【００７８】
【数１０】
2006065529.tif 000013
【００７９】
ここで、数式（５）と数式（１０）とから、累積ハプロタイプ頻度ｆを有する規格化された連鎖不平衡係数Ｄs(ｆ)が次の数式（１１）で導かれる。
【００８０】
【数１１】
2006065529.tif 000014
【００８１】
ただし、最大連鎖不平衡係数Ｄmaxは次の数式（１２）で示される。
【００８２】
【数１２】
2006065529.tif 000015
【００８３】
次に、数式（７）と数式（１１）とから、規格化された連鎖不平衡係数Ｄsを求める次の数式（１３）が得られる。
【００８４】
【数１３】
2006065529.tif 000016
【００８５】
この規格化された連鎖不平衡係数Ｄs の値が十分な連鎖不平衡であるための閾値になる。すなわち、上記数式（１１）の連鎖不平衡係数Ｄs(ｆ)がこの閾値を超えた場合に「十分な連鎖不平衡がある」と判定される。
【００８６】
さて、複数の座位において、どの２座位に対しても十分な連鎖不平衡があるような領域を「単位ブロック」と定義する。単位ブロックの定義から分かるように、単位ブロックはその中のいずれかただ一つのＳＮＰによって表現することができる。このようなＳＮＰを「ht−ＳＮＰ」と呼ぶ。また、他の座位とは十分な連鎖不平衡にはない座位については、単位ブロックではないが、ht−ＳＮＰであるとする。
【００８７】
次に、単位ブロックによってハプロタイプブロックを決定する方法について説明する。
【００８８】
あるＳＮＰである２座位に対するアレル頻度とハプロタイプ頻度とを、引き続き上記「表１」のように表す。これらのハプロタイプのうち、一本のハプロタイプを除いても集団内の累積ハプロタイプ頻度が所定値k０を超えるならば、この２座位には「ハプロタイプの偏りがある」と呼ぶ。
【００８９】
表１において、アレルを入れ換えることにより一般性を失うことなく、次の数式（１４）とすることができる。
【００９０】
【数１４】
2006065529.tif 000017
【００９１】
この２座位に「ハプロタイプの偏りがある」ための条件は、集団内の累積ハプロタイプ頻度が所定値ｋ０を超える次の数式（１５）によって表される。
【００９２】
【数１５】
2006065529.tif 000018
【００９３】
ここで、上記数式（８）を用いて、アレル頻度とハプロタイプ頻度との条件、および数式（１５）のハプロタイプの偏りが存在する条件から、次の数式（１６）が得られる。すなわち、集団内の累積ハプロタイプ頻度ｋは所定値k０を超える値である。
【００９４】
【数１６】
2006065529.tif 000019
【００９５】
数式（１６）に簡単な変形を加えることにより次の数式（１７）が得られる。
【００９６】
【数１７】
2006065529.tif 000020
【００９７】
結果として、数式（５）、数式（１２）、および数式（１７）から、集団内の累積ハプロタイプ頻度ｋを有する規格化された連鎖不平衡係数Ｄs(ｋ)が次の数式（１８）で導かれる。
【００９８】
【数１８】
2006065529.tif 000021
【００９９】
数式（１５）と数式（１８）とから、規格化された連鎖不平衡係数Ｄsを求める次の数式（１９）が導かれる。
【０１００】
【数１９】
2006065529.tif 000022
【０１０１】
この数式（１９）で表す規格化された連鎖不平衡係数Ｄsの値を閾値として、この値を超えれば、この２座位ではハプロタイプの偏りが存在すると言える。
【０１０２】
さて、単位ブロック内では、当然のことながらハプロタイプの偏りが存在している。そこで、ht−ＳＮＰ同士についてハプロタイプの偏りを判定し、全てのht−ＳＮＰ同士に互いにハプロタイプの偏りが存在するような領域をハプロタイプブロックであると決定する。
【０１０３】
ところで、上記表１において、一般的に次の数式（２０）であるようにアレルを入れ換えることができる。
【０１０４】
【数２０】
2006065529.tif 000023
【０１０５】
この２座位にハプロタイプの偏りが存在する条件は上記数式（１５）によって表されている。数式（１５）は次の数式（２１）に変形できる。
【０１０６】
【数２１】
2006065529.tif 000024
【０１０７】
ハプロタイプの偏りの定義から分かるように、ハプロタイプ頻度Ｐadは当然のことながら最小である。また、アレル頻度とハプロタイプ頻度との関係から次の数式（２２）が成り立つ。
【０１０８】
【数２２】
2006065529.tif 000025
【０１０９】
ここで、ハプロタイプ頻度は負にはならないので次の数式（２３）を条件に加える。
【０１１０】
【数２３】
2006065529.tif 000026
【０１１１】
また、次の数式（２４）を満たすようなアレル頻度については、常に上記数式（１５）を満たしてしまうことが分かる。
【０１１２】
【数２４】
2006065529.tif 000027
【０１１３】
すなわち、数式（２４）を満たすようなマイナーアレルの頻度の座位については、ハプロタイプの偏りの判定が意味をなさない。すなわち、ハプロタイプブロックの決定には利用できない。したがって、このような座位は、あらかじめ判定から除外しておく。しかし、この座位がハプロタイプブロックの一部として含まれることに問題はない。
【０１１４】
さらに、アレル頻度が比較的少ないレアＳＮＰに関する解析を行いたい場合には、レアＳＮＰのアレル頻度ｐｍｉｎを採用して、累積ハプロタイプ頻度の閾値を次の数式（２５）に設定すればよい。
【０１１５】
【数２５】
2006065529.tif 000028
【実施例１】
【０１１６】
本発明の実施例1として、ハプロタイプブロック決定方法を実現するコンピュータシステムについて図１を参照して説明する。
【０１１７】
図１は、通常のコンピュータシステムにおけるブロック構成の実施の一形態を示す説明図である。
【０１１８】
図１に示されるように、コンピュータシステムは、入力装置１１、主記憶装置１２、表示装置１３、ＣＰＵ（セントラル・プロセッサ・ユニット）１４、記録媒体１５、および印刷装置１６を備え、これらは中央伝送路１７によって互いに接続されている。
【０１１９】
入力装置１１は、データを入力するための装置で、例えば、キーボード、マウスなどのポインティングデバイス等からなる。なお、入力するデータとしては、遺伝子型と量的表現型との値がある。主記憶装置１２は、ＣＰＵ１４の制御を受け、入力装置１１からのデータ、ＣＰＵ１４の制御結果データ、記録媒体１５からの呼び出しデータなどを記録し、記録データの呼び出しを受ける。表示装置１３は、ＣＰＵ１１の制御を受け、ＣＰＵ１１の実行により得られた結果を画面などで表示するソフトウェア出力するための装置で、例えばディスプレイ、ランプ等からなる。
【０１２０】
ＣＰＵ１４は、中央伝送路１７を介して他のすべての構成要素に接続し制御する。本発明に係る機能動作は、後にフローチャートを参照して詳細を説明する。ＣＰＵ１４は、入力装置１１から信号を受け、この信号の指示に基づくプログラムおよび所要の格納データを記録媒体１５から主記憶装置１２に呼び出してプログラム機能を実行する。また、ＣＰＵ１４は、実行結果を必要に応じ記録媒体１５に格納し、また必要に応じて呼び出す。
【０１２１】
記録媒体１５はハードディスク等からなる。記録媒体１５は、ＣＰＵ１４の制御を受け、ＣＰＵ１４に必要なプログラムおよび処理結果などのデータの読み出しを受ける一方、書き込みされる。上述した本発明によるハプロタイプブロックの決定を行うプログラム（以下、本発明プログラムと呼称する）は記録媒体１５に予め保存されている。印刷装置１６は、ＣＰＵ１４の実行により得られた結果をハードウェア出力するための装置で、例えばプリンタ等からなる。
【０１２２】
ここで、ＣＰＵ１４の機能概要について説明する。入力データとしてＣＰＵ１４に、ハプロタイプブロックを決定するために解析される入力データが入力装置１１から入力したものとする。
【０１２３】
ＣＰＵ１４は、まず入力データを整える。すなわち、ＣＰＵ１４は、入力データの形式を判断して、適切な符号に変換し、集団における各個体の遺伝子型データとして整形し、これらを入力データとして記録媒体１５に保存する。
【０１２４】
次に、ＣＰＵ１４は、入力データを記録媒体１５から主記憶装置１２に呼び出して上記本発明プログラムを実行する。ＣＰＵ１４は、実行の結果、対象となる座位に対する２座位ごとの全ての組み合わせについての連鎖不平衡係数とそれをもとに決定したハプロタイプブロックの領域とを、座位番号と共に視覚的に表現した結果として表示装置１５に表示し、記録媒体１６にその結果を保存する。得られた結果は、記録媒体１６から呼び出され、印刷装置１６から出力できる。
【０１２５】
次に、図２に図１を併せ参照して本発明における主要動作手順について説明する。図２は図１のコンピュータシステムにおけるＣＰＵ１４の主要動作手順の一形態を示すフローチャートである。このフローチャートは本発明プログラムとして記録媒体１６に予め格納されている。
【０１２６】
入力装置１１からの入力データは、集団内の各個体の遺伝子型データである。ＣＰＵ１４は、遺伝子型データの形式を確認し、適切に符号化整形（ステップＳ１）する。
【０１２７】
上記数式（２４）を満たすようなマイナーアレル頻度の座位はあらかじめ判定から除外しておくとよい。したがって、ＣＰＵ１４は、マイナーアレル頻度の座位を選択（ステップＳ２）する。
【０１２８】
また、アレル頻度が比較的少ないレアＳＮＰに関する解析を行いたい場合、レアＳＮＰに関する解析を選択（ステップＳ３のＹＥＳ）し、レアＳＮＰのアレル頻度ｐｍｉｎを採用して、累積ハプロタイプ頻度の閾値ｋ０が上記数式（２５）により決定（ステップＳ４）される。
【０１２９】
上記ステップＳ３が「ＮＯ」で、レアＳＮＰに関する解析を選択しない場合、ハプロタイプブロックを決定するため予め定められた閾値ｋ０を用いて除外座位を選択決定し、決定された座位を除外（ステップＳ５）する。
【０１３０】
上記ステップＳ４，Ｓ５に続いて、対象となる座位から２座位が選択（ステップＳ６）され、２座位の組み合わせに対して連鎖不平衡係数が計算（ステップＳ７）される。連鎖不平衡係数は、上述したように、２座位に関して累積ハプロタイプ頻度とＳＮＰのアレル頻度との関係から計算される。これらの整形されたデータと計算された連鎖不平衡係数とは主記憶装置１２に記憶される。
【０１３１】
ＣＰＵ１４は、対象座位に残る２座位あり（ステップＳ８のＹＥＳ）の場合には、次の２座位を選択（ステップＳ９）して上記ステップＳ７に戻り、手順は、全ての２座位の組合せに対して計算されたのち、上記ステップＳ８の「ＮＯ」まで繰り返される。
【０１３２】
次に、ＣＰＵ１４は、ステップＳ７で得られた連鎖不平衡係数をもとにして、「十分な連鎖不平衡あり」を予め定められた閾値ｆ０により判定（ステップＳ１０）し、結果を主記憶装置１２に記憶させる。
【０１３３】
次いで、ＣＰＵ１４は、上記ステップＳ１０で得られた判定結果をもとに単位ブロックを決定したのち、それぞれの単位ブロックからht−ＳＮＰを選定（ステップＳ１１）し、その結果を主記憶装置１２に記憶させる。単位ブロックは、上述したように、ハプロタイプブロックを決定するための最小単位であり、累積ハプロタイプ頻度と連鎖不平衡係数との関係から決定される。
【０１３４】
ＣＰＵ１４は、上記ステップＳ７で得られた連鎖不平衡係数をもとにして「十分なハプロタイプの偏りあり」を上記ステップＳ４、Ｓ５の閾値ｋ０により判定（ステップＳ１２）し、結果を主記憶装置１２に記憶させる。
【０１３５】
その後、ＣＰＵ１４は、上記ステップＳ１２で得られた判定結果をもとにハプロタイプブロックを決定（ステップＳ１３）し、結果を主記憶装置１２に記憶させる。最終的にＣＰＵ１４は、主記憶装置１２に保存されている結果を、表示装置１５に表示すると共に、所定のデータを記録媒体１５に保存する。すなわち、ハプロタイプブロックは、ht−ＳＮＰ同士のハプロタイプ頻度の偏りを判定することによって決定される。
【０１３６】
このような形態を採用したので、連鎖不平衡係数と累積ハプロタイプ頻度との関係が明確になり、このため、ハプロタイプブロックの決定に用いていた閾値の統計的な意味を明らかにできる。また、この結果を用いて、ハプロタイプブロック決定における最適な閾値を決めることができるので、上述した従来の提案と比較して、より効率的なハプロタイプブロックの決定ができると共に、より効果的な解析が進められるという効果がある。
【０１３７】
［その他の実施の態様］
上述した実施例１は、ハプロタイプブロックを決定するためのコンピュータシステムである。
【０１３８】
本発明の実施の態様としては、上記コンピュータシステムにより実行されるハプロタイプブロック決定方法がある。
【０１３９】
すなわち、ある集団について、各々が遺伝子上に近接して存在する複数のＳＮＰの組からなる複数のハプロタイプにおける、特定のハプロタイプの頻度に関しての和である累積ハプロタイプ頻度によって、その集団内におけるハプロタイプのうち一定の割合を表現できるハプロタイプブロックを決定する方法である。
【０１４０】
このハプロタイプブロック決定方法は、２座位に関して累積ハプロタイプ頻度とＳＮＰのアレル頻度との関係から連鎖不平衡係数を計算するステップと、累積ハプロタイプ頻度と連鎖不平衡係数との関係からハプロタイプブロックを決定するための最小単位である単位ブロックを決定するステップと、単位ブロックを代表するＳＮＰであるht−ＳＮＰ同士のハプロタイプ頻度の偏りを判定することによってハプロタイプブロックを決定するステップとを含む。
【０１４１】
このハプロタイプブロック決定方法において、連鎖不平衡係数はアレル頻度と累積ハプロタイプ頻度との関係によって表されてよい。また、連鎖不平衡係数をアレル頻度と閾値になる累積ハプロタイプ頻度とで比較することによって、単位ブロックは決定されればよい。そして、この方法は、ht−ＳＮＰによって単位ブロックを代表し、そのハプロタイプ頻度の偏りを判定することでハプロタイプブロックを決定することを意味する。
【０１４２】
単位ブロックを決定するステップは、アレル頻度と累積ハプロタイプ頻度とから２座位の連鎖不平衡係数を計算するステップと、連鎖不平衡係数をアレル頻度と閾値となる累積ハプロタイプ頻度と比較することによって単位ブロックを決定するステップとを有し、かつハプロタイプブロックを決定するステップが、ht−ＳＮＰによって単位ブロックを代表し、そのハプロタイプ頻度の偏りを判定することでハプロタイプブロックを決定するステップであってよい。
【０１４３】
他の実施の態様としては、上記コンピュータシステムにより実行されるハプロタイプブロック決定システムがある。システムでは、上述した方法におけるステップをコンピュータシステムの制御部であるＣＰＵが有する手段で処理するものである。
【０１４４】
更に、他の実施の態様としては、上記コンピュータシステムにより実行されるハプロタイプブロック決定のためのプログラムがある。このプログラムは、上記コンピュータシステムの記憶媒体に予め格納され、ＣＰＵにより使用されるものであり、上述した方法におけるステップを機能に読み替えたものである。
【産業上の利用可能性】
【０１４５】
アレル頻度と累積ハプロタイプ頻度との関係が連鎖不平衡係数で表され、かつこの尺度を用いることによって、ハプロタイプブロックの決定が効率的となる用途に適用できる。
【図面の簡単な説明】
【０１４６】
【図１】本発明によるハプロタイプブロックの決定方法を実現するコンピュータシステムにおけるハードウェア構成の実施の一形態を示す説明図である。（実施例１）
【図２】図１のコンピュータシステムにおいて、ハプロタイプブロックの決定を実施するという一つのプログラムを形成する手順の実施の一形態を示すフローチャートである。（実施例１）
【符号の説明】
【０１４７】
１１    入力装置
１２    主記憶装置
１３    表示装置
１４    ＣＰＵ
１５    記録媒体
１６    印刷装置
１７    中央伝送路
【図１】
2006065529.tif 000029
【図２】
2006065529.tif 000030