(57)【要約】      （修正有）【課題】注入可能で保存安定性が高く、急速硬化性である骨セメント用組成物の提供。【解決手段】少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合物と、少なくとも１つの反応遅延剤と、少なくとも１つの結合剤と、少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物とを備えるリン酸カルシウム系組成物。また、約１０ｐｐｍから約６０ｐｐｍのマグネシウムを含有する安定化リン酸二カルシウム二水和物を含む第１粉末成分と、前記安定化リン酸二カルシウム二水和物以外のリン酸カルシウム系無機化合物を含む第２粉末成分と、水を含む第３液体成分とを備えるリン酸カルシウム系組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合物と、
少なくとも１つの反応遅延剤と、
少なくとも１つの結合剤と、
少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物と
を備えるリン酸カルシウム系組成物。
【請求項２】
前記組成物が急速硬化性である請求項１に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項３】
前記組成物が注入可能なものである請求項１に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合物として、２つのリン酸カルシウム系無機化合物を備える請求項１に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項５】
前記２つのリン酸カルシウム系無機化合物が、リン酸二カルシウムとリン酸四カルシウムである請求項４に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項６】
前記リン酸二カルシウムがリン酸二カルシウム二水和物である請求項５に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項７】
前記２つのリン酸カルシウム系無機化合物のうちの１つが安定剤を含有する請求項４に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項８】
前記安定剤を含有する前記２つのリン酸カルシウム系無機化合物のうちの前記１つが、リン酸二カルシウム二水和物である請求項７に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項９】
前記安定剤がマグネシウムである請求項８に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項１０】
前記安定剤が、前記リン酸二カルシウム二水和物の総重量に対して約１０ｐｐｍから約６０ｐｐｍの量で提供される請求項８に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項１１】
前記組成物が長期貯蔵寿命を有する請求項７に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合物が、約０．４μｍから約２００μｍの粒径を有する請求項１に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合物が、前記組成物の総重量に対して約５０％から約９０％の量で提供される請求項１に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項１４】
前記反応遅延剤が、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、クエン酸三カリウム、ピロリン酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩またはそれらの混合物である請求項１に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項１５】
前記反応遅延剤がクエン酸三ナトリウムである請求項１４に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項１６】
前記反応遅延剤が、約１μｍから約１，０００μｍの粒径を有する請求項１４に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項１７】
前記反応遅延剤が、前記組成物の総重量に対して約３％から約２０％の量で提供される請求項１４に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項１８】
前記結合剤が、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンおよびビニルエステルの共重合体、セルロース誘導体、ゼラチン、キサンタンガム、スクレログルカン（ａｃｔｉｇｕｍ）、アルギン酸ナトリウムまたはそれらの混合物である、請求項１に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項１９】
前記結合剤がセルロース誘導体である請求項１８に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項２０】
前記結合剤がポリビニルピロリドンである請求項１８に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項２１】
前記結合剤が、約１μｍから約２，５００μｍの粒径を有する請求項１８に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項２２】
前記結合剤が、前記組成物の総重量に対して約１％から約１５％の量で提供される請求項１８に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項２３】
前記少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物が、リン酸水素二ナトリウム無水物、リン酸二水素ナトリウム一水和物、二塩基性リン酸ナトリウム無水物、一塩基性リン酸ナトリウム水和物、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物、一塩基性リン酸ナトリウム二水和物、二塩基性リン酸ナトリウム二水和物、リン酸三ナトリウム十二水和物、もしくは二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、トリポリリン酸五ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、またはそれらの混合物である請求項１に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項２４】
前記少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物として、２つのリン酸ナトリウム系無機化合物を備える請求項１に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項２５】
前記２つのリン酸ナトリウム系化合物が、二塩基性リン酸ナトリウム無水物および一塩基性リン酸ナトリウム水和物である請求項２４に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項２６】
前記少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物が、約１μｍから約２，５００μｍの粒径を有する請求項２３に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項２７】
前記少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物が、前記組成物の総重量に対して約０．５％から約５％の量で提供される請求項２３に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項２８】
溶媒をさらに備える請求項１に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項２９】
前記溶媒が、水、血液、リン酸緩衝食塩液、食塩液またはそれらの混合物である請求項２８に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項３０】
前記溶媒が、約５０％から約９５％の量で提供される請求項２８に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項３１】
添加物をさらに備える請求項１に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項３２】
前記添加物が、タンパク質、骨誘導性物質、骨伝導性物質、Ｘ線不透過剤、薬剤、支持充填剤、強化充填剤、結晶成長調整剤、粘度調整剤、孔形成剤、またはそれらの混合物である請求項３１に記載のリン酸カルシウム系組成物。
【請求項３３】
少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合物、少なくとも１つの反応遅延剤、少なくとも１つの結合剤、および少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物を提供するステップと、
溶媒中で前記少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合物、前記少なくとも１つの反応遅延剤、前記少なくとも１つの結合剤、および前記少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物を混合するステップと
を含む工程によって調製されるリン酸カルシウム系組成物。
【請求項３４】
少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合物および反応遅延剤を含む粉末成分と、
少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物および溶媒を含む液体成分と
を備えるリン酸カルシウム系組成物。
【請求項３５】
粉末成分を調製するために、少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合物と反応遅延剤を混合するステップと、
液体成分を調製するために、溶媒中で少なくとも１つの結合剤と少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物を混合するステップと、
前記粉末成分と前記液体成分を混合するステップと
を含む工程によって調製されるリン酸カルシウム系組成物。
【請求項３６】
約１０ｐｐｍから約６０ｐｐｍのマグネシウムを含有する安定化リン酸二カルシウム二水和物と、第２リン酸カルシウム系無機化合物と、少なくとも１つの反応遅延剤との粉末混合物を備える第１容器と、
少なくとも１つの結合剤と少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物とを備える溶媒を備える第２容器と
を備えるリン酸カルシウム系骨セメントを形成するためのキット。
【請求項３７】
少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合物と反応遅延剤とを含む粉末成分を調製するステップと、
溶媒に少なくとも１つの結合剤と少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物を溶解することによって液体成分を調製するステップと、
前記粉末成分と前記液体成分を混合するステップと
を含むリン酸カルシウム系骨セメントを作製する方法。
【請求項３８】
約１０ｐｐｍから約６０ｐｐｍのマグネシウムを含有する安定化リン酸二カルシウム二水和物を含む第１粉末成分と、
前記安定化リン酸二カルシウム二水和物以外の少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合物を含む第２粉末成分と、
水を含む第３液体成分と
を備えるリン酸カルシウム系セメント。
【請求項３９】
前記安定化リン酸二カルシウム二水和物が、湿式化学沈殿法を用いて製造される請求項３８に記載のリン酸カルシウム系セメント。
【請求項４０】
前記マグネシウムが、約３０ｐｐｍから約５０ｐｐｍのマグネシウムの量で存在する請求項３８に記載のリン酸カルシウム系セメント。
【請求項４１】
前記安定化リン酸二カルシウム二水和物以外の前記少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合物が、リン酸四カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸一カルシウム、β型リン酸三カルシウム、α型リン酸三カルシウム、オキシアパタイト、もしくはハイドロキシアパタイト、またはそれらの混合物である請求項３８に記載のリン酸カルシウム系セメント。
【請求項４２】
前記安定化リン酸二カルシウム二水和物以外の前記リン酸カルシウム系無機化合物がリン酸四カルシウムである請求項４１に記載のリン酸カルシウム系セメント。
【請求項４３】
リン酸二カルシウム二水和物を安定化させるために使用される前記マグネシウムの起源が、ＭｇＯ、ＭｇＯ2、Ｍｇ（ＯＨ）2、ＭｇＨＰＯ4、ＭｇＨＰＯ4・３Ｈ2Ｏ、ＭｇＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ、Ｍｇ3（ＰＯ4）2、Ｍｇ3（ＰＯ4）2・４Ｈ2Ｏ、Ｍｇ3（ＰＯ4）2・８Ｈ2Ｏ、Ｍｇ3（ＰＯ4）2・２２Ｈ2Ｏ、ＭｇＣＯ3、ＭｇＣＯ3・３Ｈ2Ｏ、ＭｇＣＯ3・５Ｈ2Ｏ、３ＭｇＣＯ3Ｍｇ（ＯＨ）2・３Ｈ2Ｏ、ＭｇＣＯ3Ｍｇ（ＯＨ）2・３Ｈ2Ｏ、Ｍｇ（Ｃ3Ｈ5Ｏ3）2・３Ｈ2Ｏ、ＭｇＣ2Ｏ4・２Ｈ2Ｏ、ＭｇＣ4Ｈ4Ｏ6・５Ｈ2Ｏ、Ｍｇ（Ｃ4Ｈ4Ｏ6）2・４Ｈ2Ｏ、ＭｇＣＯ3・ＣａＣＯ3、Ｍｇ2Ｐ2Ｏ7、Ｍｇ（Ｃ12Ｈ23Ｏ2）2・２Ｈ2Ｏ、Ｍｇ（Ｃ14Ｈ27Ｏ2）2、Ｍｇ（Ｃ18Ｈ33Ｏ2）2、もしくはＭｇ（Ｃ18Ｈ35Ｏ2）2、またはそれらの混合物である請求項３８に記載のリン酸カルシウム系セメント。
【請求項４４】
リン酸二カルシウム二水和物を安定化させるために使用される前記マグネシウムの起源が酸化マグネシウムである請求項４３に記載のリン酸カルシウム系セメント。
【請求項４５】
前記第３液体成分が、少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物をさらに含む請求項３８に記載のリン酸カルシウム系セメント。
【請求項４６】
前記少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物が、リン酸水素二ナトリウム無水物、リン酸二水素ナトリウム一水和物、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物、一塩基性リン酸ナトリウム二水和物、二塩基性リン酸ナトリウム二水和物、リン酸三ナトリウム十二水和物、もしくは二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、トリポリリン酸五ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、またはそれらの混合物である請求項４５に記載のリン酸カルシウム系セメント。
【請求項４７】
前記第３液体成分が、クエン酸三ナトリウムをさらに含む請求項４５に記載のリン酸カルシウム系セメント。
【請求項４８】
約１０ｐｐｍから約６０ｐｐｍのマグネシウムを含有する安定化リン酸二カルシウム二水和物を含む第１粉末成分を、湿式化学沈殿法を用いて製造するステップと、
前記安定化リン酸二カルシウム二水和物以外の少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合物を含む第２粉末成分を製造するステップと、
前記第１および第２粉末成分を水性液体成分と反応させて、硬化可能な物質を形成する反応を引き起こすステップと
を含むリン酸カルシウム系骨セメントを形成する方法。
【請求項４９】
前記反応させるステップが、前記第１および第２粉末成分を最初に混合して混合物を形成するステップと、次に前記第１および第２粉末成分の前記混合物を前記水性液体成分と混合して硬化可能な物質を形成する反応を引き起こすステップとによって実施される請求項４８に記載のリン酸カルシウム系骨セメントを形成する方法。
【請求項５０】
前記安定化リン酸二カルシウム二水和物以外の前記少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合物が、リン酸四カルシウムである請求項４８に記載のリン酸カルシウム系骨セメントを形成する方法。
【請求項５１】
リン酸二カルシウム二水和物を安定化させるために使用される前記マグネシウムの起源が、酸化マグネシウムである請求項４８に記載のリン酸カルシウム系骨セメントを形成する方法。
【請求項５２】
前記第３液体成分が、少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物をさらに含む請求項４８に記載のリン酸カルシウム系骨セメントを形成する方法。
【請求項５３】
前記第３液体成分が、クエン酸三ナトリウムをさらに含む請求項５２に記載のリン酸カルシウム系骨セメントを形成する方法。
【請求項５４】
約１０ｐｐｍから約６０ｐｐｍのマグネシウムを含有する安定化リン酸二カルシウム二水和物を含む第１粉末成分とリン酸四カルシウムを含む第２粉末成分との混合物を備える第１容器と、
第２容器中の水性液体成分であって、少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物を含む水性液体成分と
を備えるリン酸カルシウム系骨セメントを形成するためのキット。
【請求項５５】
前記水性液体成分がクエン酸三ナトリウムをさらに含む請求項５４に記載のリン酸カルシウム系骨セメントを形成するためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、骨セメントもしくは骨充填剤の用途のためや、そのようなセメントの調製における、リン酸カルシウム系無機化合物に関する。より詳細には、本発明は、水溶液中にリン酸四カルシウムおよびリン酸二カルシウムの混合物を含むリン酸カルシウム系骨セメントであって、この混合物がその後硬化して、セメントの実質的部分がハイドロキシアパタイトとなる骨セメントを形成するリン酸カルシウム系骨セメントに関する。
【背景技術】
【０００２】
ハイドロキシアパタイトは、骨や歯の主要な天然構築ブロックである。最初はペーストを形成するが、その後はハイドロキシアパタイト骨セメントに硬化する。水溶液中でカルシウムとリン酸塩前駆体とを結合させるステップによって形成される骨セメントは、骨折および骨欠損を治療する際に有用であることが見いだされている。ハイドロキシアパタイトは、概して天然骨構造におけるリン酸カルシウム比と同様であるおよそ１．６７のカルシウム対リンの比率を有する。
【０００３】
これらのペーストは、骨が折れているか、破壊されているか、分解しているか、過度に脆弱になっているか、または他の劣化作用の対象となっている状況において、硬化する前に本来の位置に置くことができる。例えば、Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｃｈｏｗの米国再発行特許発明第３３１６１号明細書および米国再発行特許発明第３３２２１号明細書、Ｃｈｏｗ  ａｎｄ  Ｔａｋａｇｉの米国特許第５５２２８９３号明細書、ならびにＣｏｎｓｔａｎｔｚの米国特許第４８８０６１０号明細書および米国特許第５０４７０３１号明細書によって教示された骨セメントなどの極めて多数のリン酸カルシウム系骨セメントが提案されている。
【０００４】
リン酸カルシウム系セメントが最初に使用されて以降、リン酸カルシウム前駆体の水性硬化液へリン酸ナトリウム溶液、リン酸カリウム溶液もしくは炭酸ナトリウム溶液を添加すると硬化時間を加速できることはよく知られている。このことは、Ｃｈｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｐｒｉｌ，１９９１、ＩＡＤＲ、Ａｂｓｔｒａｃｔ、Ｎｏ．：２４１０およびＡＡＤＲ，１９９２、Ａｂｓｔｒａｃｔ、Ｎｏ．：６６６に記載されているし、これらの出版物の発行前に当業者には公知であった。
【０００５】
典型的には、リン酸四カルシウムおよびリン酸二カルシウムの組み合わせであってよい粉末成分は、例えば２〜５０ｇの含有量を備えるブリスターパックもしくはボトルに入れて無菌形態で供給される。例えば１モルのリン酸ナトリウム溶液、蒸留水もしくは塩化ナトリウム溶液などの液体は、通常は無菌のガラス容器、通常は１０ｃｃの容積を有するディスポーザブルシリンジ中に存在する。粉末および液体成分は、通常は容器内で混合され、そして例えばシリンジなどによってこの容器から加工処理される。
【０００６】
硬化可能な材料を形成するために粉末成分を水性成分と混合する時点の使用前数週間もしくは数か月間にわたり貯蔵することができるように、骨セメントのこれらの成分が貯蔵中に長期安定性を有することが重要である。しかし、当業者はそれらが特性の変化をほとんど、もしくは全く伴わずに安定性のままであることを前提としていたので、これらの成分の長期安定性はこれまで広範には研究されていない。
【０００７】
しかし、当産業の一般的前提とは相違して、Ｕｗｅ  Ｇｂｕｒｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｆａｃｔｔｏｒｓ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｃｅｍｅｎｔ  Ｓｈｅｌｆ−ｌｉｆｅ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｌｔｄ．  ２００４）によると、一部の先行技術のリン酸カルシウムの粉末混合物は、密閉容器内に貯蔵されたにもかかわらず、貯蔵からたった７日後に硬化する能力を消失することが見いだされている。先行技術の粉末混合物の劣化は、引き続いて老化中に乾燥状態でのモネタイトへの転換に関連することが見いだされている。
【０００８】
そこで、先行技術の不安定化問題を克服して急速硬化する骨セメントを開発する必要がある。
【０００９】
さらに、最小侵襲法で使用できる注入可能かつ急速硬化性骨セメントを開発する必要がある。最小侵襲手術は、ときどきは長さが４分の１インチ未満である天然の身体開口部または小さな「鍵穴」切開部を通して実施されることが多い。そのような小さな開口部を通して作業する場合は、例えば骨折領域内へシリンジによって注入できる骨セメントを使用するのがしばしば望ましいし、もしくは必要とされる。
【００１０】
現時点において市販で入手できる例えばＳｙｎｔｈｅｓ  Ｎｏｒｉａｎ  ＳＲＳ（登録商標）、Ｓｙｎｔｈｅｓ  Ｎｏｒｉａｎ  ＣＲＳ（登録商標）およびＷｒｉｇｈｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ＭＩＧ  Ｘ３（登録商標）などの注入可能なセメントは、それらを容易に注入できるように処方されている。しかし、それらは相当に長い硬化時間を有するため、外科医は余儀なくセメントが硬化するまで待たなければならないので、手術時間が長くなる。
【００１１】
例えばＳｙｎｔｈｅｓ  Ｆａｓｔ  Ｓｅｔ  Ｐｕｔｔｙ（登録商標）、Ｌｏｒｅｎｚ  Ｍｉｍｉｘ（登録商標）などの市販で入手できる他の一部の骨セメント製品は急速に硬化するが、シリンジもしくは針を通して容易に注入することはできないので、これらの製品は最小侵襲法に適用することができない。
【００１２】
このためさらに、長期安定性を有し、そして容易に注入可能であり、外科医に最小侵襲手術において最適な作業時間および短縮された全硬化時間を提供する急速硬化性骨セメントを開発する継続的な必要がある。
【００１３】
本明細書に記載した本発明は、現在利用できる上述した市販製品の短所の全てを克服する。
【発明の開示】
【００１４】
本発明の１つの態様は、長期貯蔵寿命を有する急速硬化性リン酸カルシウム系骨セメント、そのような骨セメントを作製する方法、およびこれをキットとして供給する方法を提供することである。
【００１５】
本発明のまた別の態様は、約１０ｐｐｍから約６０ｐｐｍのマグネシウムを含有する安定化リン酸二カルシウム二水和物を含む第１粉末成分と、前記安定化リン酸二カルシウム二水和物以外の少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合物を含む第２粉末成分と、水を含む第３液体成分とを備えるリン酸カルシウム系セメントを提供することである。
【００１６】
さらに、本発明の１つの態様は、好ましくは長期貯蔵寿命を有する、急速硬化性の注入可能なリン酸カルシウム系骨セメントを提供することである。
【００１７】
本発明のさらにまた別の態様は、外科医の必要を満たすために注入可能性と急速硬化性の最適な組み合わせを提供するリン酸カルシウム系骨セメントを提供することである。例えば、いくつかの実施形態では、本発明のセメントはインビボで（術中に）容易に成形することができる。
【００１８】
本発明のさらにまた別の態様は、混合した場合に液体と粉末が分離せずに十分に注入可能な骨セメント製品を提供することである。
【００１９】
本発明にまた別の態様は、有意に向上した機械的強度特性を備えるリン酸カルシウム系骨セメントを提供することである。例えば、本発明の骨セメント無機物が混合されて欠損領域へ塗布されてから間もなく、クラックを生じさせずにセメント内へ穿孔してスクリューを差し込むことができるが、これは現在市販で入手できる製品を用いた場合は一般に難題である。
【００２０】
さらに、本発明の１つの態様は、上述したリン酸カルシウム系骨セメントを提供し、同一物をキットとして提供するための方法を提供することである。
【００２１】
本発明の１つの態様では、リン酸カルシウム系骨セメントは、（１）少なくとも１つのリン酸カルシウム源と、（２）少なくとも１つの反応遅延剤と、（３）少なくとも１つの結合剤と、（４）少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物とを備える。これらの成分が混合および／または硬化させられると、これらの個別成分を同定または識別するのが可能な場合も可能ではない場合もあることは理解されるであろう。そこで、本明細書での「セメント」との言及には、これらの成分の混合および／または反応の結果として生じるセメントも含まれる。
【００２２】
本発明のまた別の態様では、リン酸カルシウム系骨セメントは、粉末成分と液体成分の混合物の製品を備えるが、このときリン酸カルシウムの少なくとも１つの起源は粉末成分の一部であり、そして少なくとも１つの反応遅延剤、少なくとも１つの結合剤、および少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物は粉末成分または液体成分のどちらかの一部である。
【００２３】
本発明のさらにまた別の態様では、注入可能なリン酸カルシウム系セメントは、（１）約１０ｐｐｍから約６０ｐｐｍの安定剤を含有するリン酸二カルシウム無機物、（２）リン酸四カルシウム無機物、（３）反応遅延剤を含む粉末成分と、（１）少なくとも１つの結合剤、（２）少なくとも１つのリン酸ナトリウム、（３）溶媒を含む液体成分とを備えている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
特許請求の範囲および本明細書全体を通して、用語「備える」およびその変形、例えば、「備えている」、「含有する」、「有する」「有している」、「含む」、「含んでいる」およびそれらの変形は、それに関係して言及したステップ、要素もしくは材料が極めて重要であるが、その他のステップ、要素もしくは材料を付け加えることができ、それでもまだ特許請求の範囲または開示の構成を形成できることを意味している。本発明を記載する際および請求項に列挙された場合は、それは本発明および要求されたことがそれに従うべき、そしてもしかするとそれ以上であることを意味している。これらの用語は、特に特許請求の範囲へ適用される場合は、包括的で制約がなく、言及されていない追加の要素もしくは方法ステップを排除しない。本明細書での用語「セメント」は、ペースト、スラリー、パテ、セメント製剤およびセメント組成物と互換的に使用される。範囲と関連して使用される用語「〜から〜まで」には、その状況が他のことを示唆しない限り、終点を含んでいる。本明細書の用語「長期貯蔵寿命」は、以下の実施例９に詳述した促進老化試験によって、規定の時間、好ましくは少なくとも１．５か月間、より好ましくは３か月間、および最も好ましくは少なくとも６か月間以上にわたり、例えば反応遅延剤などの他の粉末成分を含めるか又は含めないかのどちらかで密閉容器中に粉末を貯蔵した後に、１つ以上のリン酸カルシウム系無機化合物が溶媒と混合されると硬化して、セメントを形成するであろうことを意味する。本発明によって本明細書において使用する用語「注入可能」は、セメントペーストを形成するために１つ以上のリン酸カルシウム系無機化合物を溶媒と混合し、１０ゲージのカニューラを装備したシリンジへペーストを移したときに、以下の実施例１２に規定したように１８℃〜２２℃の周囲温度で前記混合物の初期混合時から４分３０秒後に測定した注入力が２００Ｎを、より好ましくは１５０Ｎを超えないことを意味する。本発明によって本明細書において使用される用語「急速硬化性」は、１つ以上のリン酸カルシウム系無機化合物を溶媒と混合すると、欠損領域へ塗布したときに約１０分間、好ましくは約９分間、最も好ましくは約８分間で硬化してセメントを形成することを意味する。このとき欠損部温度は約３２℃である。本発明によって本明細書において使用される用語「硬化する」は、以下の実施例１０において詳述する湿性領域貫入抵抗試験によって測定した貫入力が３，５００ｐｓｔ（２４．１ＭＰａ）を上回ることを意味している。
【００２５】
（反応遅延剤）
本発明による反応遅延剤は、リン酸カルシウム系無機化合物が溶媒と混合されてハイドロキシアパタイトを形成するときにハイドロキシアパタイトの形成を遅延させるために有用なあらゆる物質であってよい。リン酸カルシウム系無機化合物が過度に早く硬化すると、不均質な多孔性セメントマトリックスが生じ、これは低圧縮強度を生じさせる。このため、セメント混合および注入中のリン酸カルシウム系無機化合物の急速の分解を緩徐化するために反応遅延剤が使用される。
【００２６】
本発明の反応遅延剤は、粉末成分としてエンドユーザーへ供給されてよい、または溶媒との液体成分中に溶解されてよい。しかし、好ましい実施形態では、反応遅延剤は粉末成分である。
【００２７】
本発明において使用できる反応遅延剤の例は、制限なく、クエン酸三ナトリウム、クエン酸三カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩）、クエン酸、および／またはそれらの混合物である。好ましい反応遅延剤はクエン酸三ナトリウムである。
【００２８】
さらに、反応遅延剤の粒径および／または量は、セメント混合および注入中のリン酸カルシウム系無機化合物の急速分解の速度を修飾するために調整することができる。例えば、反応遅延剤の量および／または粒径は、骨セメント組成物が硬化する前に長い送達システムで骨折領域へ送達するために処方できるように変化させることができる。
【００２９】
反応遅延剤（ならびに全ての他の粉末成分）の粒径は、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ社のＬＳ１３３２０シリーズ粒径分析装置を用いて測定した。分析用サンプルは、ビーカーへ０．０３ｇの粉末および２．５ｍＬの分散媒（この場合は、エタノールを使用した）を添加することによって調製した。スラリーを１５秒間にわたり強力に混合し、次にＣｏｕｌｔｅｒカウンターの少量モジュールへ移した。サンプルの分析前に、バックグラウンド計数は、最初にエタノールを用いて少量モジュールを２回洗浄し、次にセルにエタノールを充填することによって達成した。スターラーの速度を５０％へ変更し、バックグラウンドの測定値を得た。必要であれば、エタノールを用いてセルをさらに洗浄することができる。
【００３０】
サンプル分析のために、大まかに１０％の曖昧な数値が得られるまで遅延剤とエタノールとの混合物のスラリーを添加した。このサンプリング方法は、サンプリング中の懸濁液の沈降を回避するために５０％に設定したセル攪拌を行いながら実施した。
【００３１】
次に体積配分を得た。測定が完了したら、セルを空にし、洗浄し、反応遅延剤とエタノールとの混合物のスラリーを再充填し、全３回についてサンプル手順を繰り返した。
本明細書に言及した粒径値は体積平均径値を意味することに留意されたい。粒径分布は、当業者には知られており、上記で詳細に開示かつ考察したようなＢｅｃｔｏｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ社製ＬＳ１３  ３２２０シリーズの粒径分析装置によって測定できる。
【００３２】
本発明によると、反応遅延剤の粒径は、約１μｍから約１，０００μｍ、好ましくは約１７０μｍから約２２０μｍである。これは、ふるい分けに基づくと、重量で少なくとも約２５％、好ましくは約５０％、より好ましくは約７５％の反応遅延剤がこれらの範囲内に含まれることを意味する。
【００３３】
本発明によると、反応遅延剤は、粉末成分として提供できる、または溶媒中に溶解させて液体成分として提供できる。
【００３４】
反応遅延剤の量に関すると、反応遅延剤は調製物の総重量に対して約３％から約２０％、より好ましくは約５％から約１０％の量で存在していてよい。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の反応遅延剤は、粉末成分の一部としてエンドユーザーへ供給されるが、このとき反応遅延剤は粉末成分の総重量に対して、約３％から約１５％、より好ましくは約５％から約１２．５％の量で存在していてよい。
【００３６】
（結合剤）
本発明の結合剤は、粉末物質へ粘着性の性質を付与し、そして自由流動性の性質を向上させるために使用される。結合剤は、さらに混合セメントがシリンジおよび／またはカニューラを容易に通って流れるのを補助する。結合剤は、液体および粉末を分離させずに完全に注入可能な骨セメント製剤を提供するために成分を一緒に結合させるが、これは現在市販で入手できる製品を用いた場合には一般に難題である。
【００３７】
本発明の結合剤は、粉末成分としてエンドユーザーへ供給されてよい、または溶媒との液体成分中に溶解されてよい。しかし、好ましい実施形態では、結合剤は溶媒中に溶解させられ、液体成分として提供される。
【００３８】
結合剤は液体成分の一部として提供されるのが好ましいが、それは一部の結合剤は、最終製剤の粉末成分を滅菌するためにガンマ線照射を使用した場合に、劈開する、または架橋結合する可能性があるためである。さらに、結合剤が液体成分の一部として使用される場合は、結合剤は既に可溶化されているので、このため粉末成分と結合されたときにはるかに均質な骨セメントを生じさせる。さらに、必要とされる結合剤の量は、液体形では減少し、必要とする調製物中の液体量が少なくなり、より強力な機械的強度を備えるセメントが生じる。
【００３９】
さらにまた本発明の結合剤は水溶性であるのが好ましい。
【００４０】
本発明において使用できる結合剤の例は、制限なく、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンとビニルエステルとの共重合体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルソース、メチルセルソース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ゼラチン、キサンタンガム、スクレログルカン（ａｃｔｉｇｕｍ）、アルギン酸ナトリウムおよび／またはそれらの混合物である。
【００４１】
さらに、結合剤の粒径および／または量は、セメント調製物の注入可能性（もしくは粘度）を修飾するために調整できる。
【００４２】
本発明によると、結合剤の粒径は、約１μｍから約２，５００μｍ、好ましくは約１μｍから約１，０００μｍ、およびより好ましくは約１０μｍから約２５０μｍである。これは、ふるい分けに基づくと、重量で少なくとも約２５％、好ましくは約５０％、より好ましくは約７５％の結合剤がこれらの範囲内に含まれることを意味する。
【００４３】
結合剤の量に関すると、結合剤は調製物の総重量に対して約１％から約１５％、より好ましくは約１％から約３％の量で存在していてよい。
【００４４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の結合剤は溶媒中に溶解させた液体成分としてエンドユーザーへ供給される。そのような好ましい実施形態では、結合剤は、液体成分の総重量に対して約３％から約１５％、より好ましくは約７％から約１２％の量で存在していてよい。
【００４５】
（リン酸カルシウム系無機化合物）
本発明による有用なリン酸カルシウムの少なくとも１つの起源は、例えば、ここに引用することで本明細書の記載の一部をなすＢｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｃｈｏｗの米国再発行特許発明第３３１６１号明細書および米国再発行特許発明第３３２２１号明細書、Ｃｈｏｗ  ａｎｄ  Ｔａｋａｇｉの米国特許第５５２２８９３号明細書、米国特許第５５４２９７３号明細書、米国特許第５５４５２９４号明細書、米国特許第５５２５１４８号明細書、米国特許第５６９５７２９号明細書および米国特許第６３７５９９２号明細書、ならびにＣｏｎｓｔａｎｔｚの米国特許第４８８０６１０号明細書および米国特許第５０４７０３１号明細書に教示されたものなどの一般に既に当技術分野において公知である極めて多数のリン酸カルシウム系無機化合物を含んでいる。
【００４６】
例えば、本発明による少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合物の起源には、リン酸四カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸一カルシウム、β型リン酸三カルシウム、α型リン酸三カルシウム、オキシアパタイト、またはハイドロキシアパタイトおよび／またはそれらの混合物が含まれる。
【００４７】
好ましい実施形態では、本発明によると２つの相違するリン酸カルシウム系無機化合物が使用され、より好ましくは２つのリン酸カルシウム系無機化合物の１つはリン酸四カルシウムである。
【００４８】
また別の好ましい実施形態では、少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合物にはリン酸二カルシウムおよびリン酸四カルシウム、最も好ましくはリン酸二カルシウム二水和物（二水和性リン酸二カルシウムとしても知られる）（「ＤＣＰＤ」）およびリン酸四カルシウム（「ＴＴＣＰ」）が含まれる。
【００４９】
さらにまた別の好ましい実施形態では、リン酸カルシウム系無機化合物の少なくとも１つの起源には２つのリン酸カルシウム系無機化合物が含まれ、このとき２つのリン酸カルシウム系無機化合物の１つは安定剤を用いて安定化させられる。
【００５０】
安定剤は、以下に詳述する促進老化試験に従って、リン酸カルシウムが規定の期間にわたり、好ましくは少なくとも５か月間、より好ましくは少なくとも３か月間、および最も好ましくは少なくとも６か月間以上にわたり貯蔵された後に反応させたときにリン酸カルシウム系無機化合物が（少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合物とともに）硬化するのを可能にするであろう物質である。
【００５１】
例えば、本発明による安定剤とともに使用できるリン酸カルシウム系無機化合物の起源には、リン酸四カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸一カルシウム、β型リン酸三カルシウム、α型リン酸三カルシウム、オキシアパタイト、またはハイドロキシアパタイトおよび／またはそれらの混合物が含まれる。
【００５２】
好ましい実施形態では、安定化リン酸カルシウム系無機化合物を作製するためにリン酸カルシウム系無機化合物を作製する工程中に安定剤が添加される。
【００５３】
安定化リン酸カルシウムを作製するために好ましい起源は、リン酸二カルシウム、より好ましくはＤＣＰＤである。
【００５４】
本発明によって使用できる安定剤の例は、制限なく、ＭｇＯ、ＭｇＯ2、Ｍｇ（ＯＨ）2、ＭｇＨＰＯ4、ＭｇＨＰＯ4・３Ｈ2Ｏ、ＭｇＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ、Ｍｇ3（ＰＯ4）2、Ｍｇ3（ＰＯ4）2・４Ｈ2Ｏ、Ｍｇ3（ＰＯ4）2・８Ｈ2Ｏ、Ｍｇ3（ＰＯ4）2・２２Ｈ2Ｏ、ＭｇＣＯ3、ＭｇＣＯ3・３Ｈ2Ｏ、ＭｇＣＯ3・５Ｈ2Ｏ、３ＭｇＣＯ3Ｍｇ（ＯＨ）2・３Ｈ2Ｏ、ＭｇＣＯ3Ｍｇ（ＯＨ）2・３Ｈ2Ｏ、Ｍｇ（Ｃ3Ｈ5Ｏ3）2・３Ｈ2Ｏ、ＭｇＣ2Ｏ4・２Ｈ2Ｏ、ＭｇＣ4Ｈ4Ｏ6・５Ｈ2Ｏ、Ｍｇ（Ｃ4Ｈ4Ｏ6）2・４Ｈ2Ｏ、ＭｇＣＯ3・ＣａＣＯ3、Ｍｇ2Ｐ2Ｏ7、Ｍｇ（Ｃ12Ｈ23Ｏ2）2・２Ｈ2Ｏ、Ｍｇ（Ｃ14Ｈ27Ｏ2）2、Ｍｇ（Ｃ18Ｈ33Ｏ2）2、またはＭｇ（Ｃ18Ｈ35Ｏ2）2および／またはそれらの混合物である。最も好ましい安定剤は、酸化マグネシウムである。
【００５５】
また別の好ましい実施形態では、安定剤は、安定化リン酸カルシウム系無機化合物を作製するためにそれに安定剤が添加されるリン酸カルシウム系無機化合物の総重量に比較して、約１０ｐｐｍから約６０ｐｐｍ、好ましくは約３０ｐｐｍから約５０ｐｐｍ、より好ましくは約４０ｐｐｍの量で提供される。
【００５６】
少なくとも１つのリン酸カルシウムがＤＣＰＤおよびＴＴＣＰを含んでいる好ましい実施形態では、酸化マグネシウムなどの安定剤は、ＤＣＰＤの総重量に比較して約１０ｐｐｍから約６０ｐｐｍ、好ましくは約３０ｐｐｍから約５０ｐｐｍ、より好ましくは約４０ｐｐｍの量で提供される。
【００５７】
さらに、少なくとも１つのリン酸カルシウムの粒径は、セメント混合および注入中のリン酸カルシウム系無機化合物の急速分解の速度を修飾するために調整することができる。
【００５８】
本発明によると、少なくとも１つのリン酸カルシウムの粒径は、上述したようにＢｅｃｔｏｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ社製のＬＳ１３  ３２２０シリーズ粒径分析装置によって、しかし分散媒としてイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を用いて測定した場合に、約０．４μｍから約２００μｍ、好ましくは約５μｍから約１７５μｍ、および最も好ましくは２５μｍから約７０μｍである。これは、ふるい分けに基づくと、重量で少なくとも約２５％、好ましくは約５０％、およびより好ましくは約７５％の少なくとも１つのリン酸カルシウムがこれらの範囲内に含まれることを意味する。
【００５９】
少なくとも１つのリン酸カルシウムがＤＣＰＤおよびＴＴＣＰを含んでいる好ましい実施形態では、ＤＣＰＤの粒径は、約０．４μｍから約２００μｍ、好ましくは約２５μｍから約７０μｍ、および最も好ましくは約４０μｍから約５０μｍであり、そしてＴＴＣＰの粒径は、約０．４μｍから約２００μｍ、好ましくは約１０μｍから約３０μｍである。
【００６０】
本発明のまた別の実施形態では、本発明の少なくとも１つのリン酸カルシウムは粉末成分としてエンドユーザーへ供給される。そのような好ましい実施形態では、少なくとも１つのリン酸カルシウムは、粉末成分の総重量に対して約５０％から約９０％、より好ましくは約６０％から約８０％の量で存在していてよい。
【００６１】
さらにまた別の好ましい実施形態では、少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合物は、２つのリン酸カルシウム系無機化合物、より好ましくは安定化ＤＣＰＤおよびＴＴＣＰを含んでおり、安定化ＤＣＰＤは、粉末成分の総重量に対して約１５％から約４０％、より好ましくは約２０％から約３０％の量で存在していてよく、そしてＴＴＣＰは、粉末成分の総重量に対して、約４５％から約７５％、より好ましくは約５０％から約７０％の量で存在していてよい。
【００６２】
（リン酸ナトリウム系化合物）
本発明によると、骨セメントの硬化時間を加速するために、少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物が使用される。
【００６３】
本発明において使用できるリン酸ナトリウムの例は、制限なく、リン酸水素二ナトリウム無水物、リン酸二水素ナトリウム一水和物、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物、一塩基性リン酸ナトリウム二水和物、二塩基性リン酸ナトリウム二水和物、リン酸三ナトリウム十二水和物、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、三リン酸五ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、および／またはそれらの混合物である。
【００６４】
好ましい実施形態では、少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物は２つのリン酸ナトリウム系化合物、より好ましくは二塩基性リン酸水素二ナトリウム無水物および一塩基性リン酸ナトリウム水和物である。
【００６５】
少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物の粒径は、約１μｍから約２，５００μｍ、好ましくは約１μｍから約１，０００μｍである。これは、ふるい分けに基づくと、重量で少なくとも約２５％、好ましくは約５０％、およびより好ましくは約７５％の１つ以上のリン酸ナトリウム系化合物がこれらの範囲内に含まれることを意味する。
【００６６】
本発明によると、反応遅延剤は、粉末成分として提供することができる、または溶媒中に溶解させて液体成分として提供できる。
【００６７】
リン酸ナトリウム系化合物は、全調製物の総重量に対して、約０．５％から約５％、より好ましくは約０．５％から約２．５％の量で存在していてよい。
【００６８】
また別の好ましい実施形態では、リン酸ナトリウム系化合物は、液体成分としてエンドユーザーへ供給されるが、リン酸ナトリウム系化合物は、液体成分の総重量に対して約１％から約２０％、より好ましくは約０．５％から約１０％の量で存在していてよい。
【００６９】
（溶媒）
本発明によって使用できる溶媒の例には、制限なく、水、血液、食塩液、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩液）など、およびそれらの混合物が含まれる。最も好ましい溶媒は水である。
【００７０】
溶媒は、全調製物の総重量に対して、約１５％から約３０％、より好ましくは約１８％から約２５％の量で存在していてよい。
【００７１】
また別の好ましい実施形態では、溶媒は、液体成分の総重量に対して約５０％から約９５％、より好ましくは約７５％から約９０％の量で存在していてよい。
【００７２】
（添加物）
本発明のセメント、スラリーおよびペーストには、それらの特性およびそれらから作製されたハイドロキシアパタイト製品の特性を調整するために様々な添加物を含めることができる。例えば、タンパク質、骨誘導性および／または骨伝導性物質、Ｘ線不透過剤、薬剤、支持充填剤および強化充填剤、結晶成長調整剤、粘度調整剤、孔形成剤およびその他の添加物は、本発明の範囲から逸脱せずに組み込むことができる。
【００７３】
本発明のセメントは、様々な形態でユーザーへ供給されてよい。このような形態としては、後にスラリーもしくはパテを作製するために溶媒と混合される粉末もしくは粉末混合物や、またはグリセリンおよび／もしくはプロピレングリコール等の非水性増量剤を含有していてよいプレミックスパテを含む。
【００７４】
本発明のセメントは、身体内へセメントを導入するために使用される例えばシリンジ、経皮器具、カニューラ、生体適合性パケット、デンチュラ（dentula）、リーマー、ファイルもしくは当業者には明白であろうその他の形態の器具類を用いて、またはそれらに入れて供給することができる。
【００７５】
これらの形態のいずれかにあるセメントは、その主要構成成分の１つ以上を含有するキットによって外科医、獣医もしくは歯科医が利用できるようにすることが企図されている。
【００７６】
セメントは、一般に無菌条件で提供もしくは使用される。滅菌は、例えば放射線滅菌（γ線照射など）、加圧蒸気滅菌、乾熱滅菌、低温化学滅菌、および濾過によって遂行できる。
【００７７】
さらに、当業者には理解されるように、本発明のセメントの各成分（例えば、少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合物、好ましくは安定化リン酸カルシウム系無機化合物、少なくとも１つの反応遅延剤、および少なくとも１つの結合剤など）を調製するための極めて多数の他の特殊技術もまた使用されてよい。
【００７８】
例えば、リン酸カルシウム系無機化合物の調製においては、従来型沈降法および結晶化法を使用できる。沈殿物および／または結晶の乾燥は、例えばフリーズドライ法、オーブン乾燥法、真空乾燥法などの従来型乾燥方法を用いて遂行できる。
【００７９】
さらにその上、本発明によって本明細書に記載した各成分（例えば少なくとも１つの反応遅延剤、少なくとも１つの結合剤、溶媒および添加物など）は、市販で入手できる製品があれば購入することもできる。
【００８０】
同様に、これらの要素の粒径減少は、例えば乳棒と乳鉢、ボールミル、ローラーミル、遠心式衝撃ミルおよびふるい、カッターミル、アトリションミル、チェーサーミル、流体エネルギーミルおよび／または遠心式衝撃粉砕機を用いて遂行できる。
【００８１】
以下では、それに限定されないが、実施例によって本発明を例示する。以下の実施例では本発明を作製する所定順序のステップを列挙するかもしれないが、本発明は記載した順序には決して限定されない。
【実施例】
【００８２】
（実施例１：４０ＰＰＭのマグネシウムを備えるＤＣＰＤの製造）
（１）４０ｐｐｍのマグネシウムを添加する３０％のリン酸溶液の調製。
５リットルのステンレス製ビーカー中で必要とされる濃度３０％のオルトリン酸（Ｈ3ＰＯ4）を作製するために、２６１±２ｍＬの８５％オルトリン酸を７３７±２ｍＬの脱イオン水へ添加し、このビーカーを４５℃に設定したホットプレートの上に置いた。次に温度プローブをビーカーに入れて酸性溶液の温度を測定し、ホットプレートのスイッチを入れて溶液を４５℃へ加熱した。この溶液を次に、プローブがビーカーの内容物を厳密に正しく測定していることを保証するために２００±１０ｒｐｍの速度で攪拌した。酸性溶液が４５℃へ加熱されている間に、０．０４１３ｇの酸化マグネシウム（ＭｇＯ）（約４０ｐｐｍのマグネシウム含量またはＤＣＰＤの重量に対して約０．００６８８３％と同等）を本明細書ではマグネシウム「スパイク」溶液もしくは「スパイクした」オルトリン酸マグネシウムとも呼ぶ溶液に添加した。次に、ｐＨプローブおよび温度プローブを校正し、酸性溶液中に入れた。
【００８３】
（２）炭酸カルシウム溶液の調製。
０．４５ｋｇの炭酸カルシウム（ＣａＣＯ3）を５ｋｇ入りステンレススチール製ビーカー内へ添加し、そして１リットルの脱イオン水をビーカーへ添加した。次にビーカーを４０℃へ設定したホットプレートの上に置いた。温度プローブを炭酸カルシウム懸濁液中に入れ、ホットプレートのスイッチを入れた。この炭酸カルシウム懸濁液を次に、プローブがビーカーの内容物を厳密に正しく測定していることを保証するために５７５±５０ｒｐｍの速度で攪拌した。
【００８４】
（３）湿式化学沈殿法。
スパイクしたオルトリン酸マグネシウムが４５℃の温度に達し、炭酸カルシウム懸濁液が４０℃の温度に達したら、Ｗａｔｓｏｎ−Ｍａｒｌｏｗ社製３２３ｕ／Ｄ型蠕動ポンプシステムを４８±２ｍＬ／分の供給速度でスパイクしたオルトリン酸マグネシウム内へ炭酸塩懸濁液を供給するように設定した。次に、開始時の温度／ｐＨ／時間データを得るためにｐＨプローブを作動させた。その後、炭酸塩懸濁液を酸性溶液中へ供給した。酸性溶液のｐＨが約３．６に達したら、炭酸塩懸濁液の供給を停止させ、溶液のｐＨをモニタリングした。開始時から炭酸塩供給終了時までのｐＨデータを記録した。ｐＨが４．７５に達したら、沈降物についての最終温度／ｐＨ／時間データを記録し、全温度およびｐＨプローブならびに蠕動チューブを溶液から取り出した。マグネシウム、オルトリン酸および炭酸カルシウムの反応は、安定化ＤＣＰＤ沈降物を生じさせた。
【００８５】
（４）沈降物のすすぎ洗い。
ワットマン５番濾紙（孔径、２．５μｍ）は、Ｂｕｃｋｎｅｒフラスコに取り付けた各Ｂｕｃｋｎｅｒ漏斗内に配置した。１回の沈降ランにつき、Ｂｕｃｋｎｅｒフラスコに取り付けた５個のＢｕｃｋｎｅｒ漏斗を必要とした。次に、沈殿溶液（およそ３００ｍＬ）をＢｕｃｋｎｅｒフラスコに取り付けた各Ｂｕｃｋｎｅｒ漏斗内に注入し、次に真空ポンプのスイッチを入れた。ポンプに真空を引くと、Ｂｕｃｋｎｅｒ漏斗内の濾紙が沈殿物を保持している間に、沈殿物からは水が除去される。少なくとも２分間の吸引後、沈降物から過剰な反応物をすすぎ洗うために各Ｂｕｃｋｎｅｒ漏斗の縁まで脱イオン水（約２００〜３００ｍＬ）を充填した。過度の遊離水分の除去を保証するために少なくとも５分間にわたり沈降物を真空下に放置した。
【００８６】
（５）フリーズドライ。
次に、沈殿物がトレイ上に均一に広がることを保証する方法で、フリーズドライトレイ１枚に付き最高３００ｇ（沈殿物生成収率のほぼ半分）を置いた。充填されたトレイをＢｉｏｐｈａｒｍａ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｓｙｓｔｅｍ社製のＶｉｒＴｉｓ  Ｇｅｎｅｓｉｓ  ２５型Ｓｕｐｅｒ  ＥＳフリーズドライヤー内へ挿入した。各トレイは、乾燥中に沈降物の温度／水分レベルをモニタリングするために温度プローブを含有していた。次にフリーズドライヤーサイクルを以下に列挙するプログラムへ設定して、スイッチを入れた。
【００８７】
【表１】
2006289092.tif 000002
【００８８】
表１に列挙したフリーズドライ・サイクルを用いて沈降物が乾燥したら、沈降物は、最終的なセメントの取扱いおよび硬化特性を改善できるように平均粒径を縮小させるために微粉砕化を必要とした。この微粉砕化は、Ｇｌｅｎ  Ｃｒｅｓｔｏｎ  Ｌｔｄ．社のＢＭ−６型ローラーボールミルを用いて実施した。
【００８９】
（６）ボールミリング。
３，０００±３０ｇのアルミナ製粉砕用メディア（径１３．０ｍｍ×高さ１３．２ｍｍ）を各ボールミルジャー内へ配置した。次に、５００±２５ｇの乾燥ＤＣＰＤ沈降物を各ボールミルジャー内へ添加し、ボールミルローラ上に配置した。ボールミルを１７０ｒｐｍおよび３０分間の粉砕時間へ設定し、そしてスイッチを入れた。
【００９０】
８５ｒｐｍで回転するのを保証するために、ボールミルジャーの速度をモニタリングした。３０分間の粉砕化が経過したら、用意した８ｍｍスクリーンに通してふるいにかけることによって粉砕用メディアを粉砕化した粉末から分離した。
【００９１】
次に粉砕してふるいにかけた粉末をフリーズドライトレイ内へ置き、以前のセクションに詳述したフリーズドライ手順を繰り返した。
【００９２】
当業者には認識されるように、本発明のセメントの安定化リン酸二カルシウム成分を調製するための他の特殊技術を使用することができる。
【００９３】
例えば、４０ｐｐｍのマグネシウムを備える安定化ＤＣＰＤの調製において以下のフリーズドライおよびボールミリングパラメータもまた使用することができる。
【００９４】
（７）フリーズドライ。
沈殿物がトレイ上に均一に広がることを保証する方法で、フリーズドライトレイ１枚に付き最高５００ｇを置いた。充填されたトレイをＢｉｏｐｈａｒｍａ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｓｙｓｔｅｍ社製のＶｉｒＴｉｓ  Ｇｅｎｅｓｉｓ  ２５型Ｓｕｐｅｒ  ＥＳフリーズドライヤー内へ挿入した。各トレイは、乾燥中に沈降物の温度／水分レベルをモニタリングするために温度プローブを含有していた。次にフリーズドライヤーサイクルを以下に列挙する好ましいプログラムの１つへ設定して、スイッチを入れた。
【００９５】
【表２】
2006289092.tif 000003
【００９６】
表１に列挙したフリーズドライ・サイクルを用いて沈降物が乾燥したら、沈降物は、最終的なセメントの取扱いおよび硬化特性を改善できるように平均粒径を縮小させるために微粉砕化を必要とした。この微粉砕化は、Ｇｌｅｎ  Ｃｒｅｓｔｏｎ社のＢＭ−６型ローラーボールミルを用いて実施した。
【００９７】
（８）ボールミリング。
３，０００±２５ｇのアルミナ製粉砕用メディア（径１３．０ｍｍ×高さ１３．２ｍｍ）を各ボールミルジャー内へ配置した。次に、５６０±１０ｇの乾燥ＤＣＰＤ沈降物を各ボールミルジャー内へ添加し、ボールミル・ローラ上に配置した。ボールミルを１７０ｒｐｍおよび２５±２分間の粉砕時間へ設定し、そしてスイッチを入れた。
【００９８】
ボールミルジャーが８７±５ｒｐｍで回転するのを保証するために、速度をモニタリングした。２５±２分間の粉砕化が経過したら、用意した８ｍｍスクリーンに通してふるいにかけることによって粉砕用メディアを粉砕化した粉末から分離した。
【００９９】
上述したＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ社製ＬＳ１３３２０シリーズ粒径分析装置を用いて粉末成分（ＤＣＰＤおよびＴＴＣＰを含む）の粒径を測定した。
【０１００】
次に粉砕してふるいにかけた粉末（最高重量３７５ｇ）をフリーズドライトレイ内へ置き、以下の表３に詳述したフリーズドライ手順を実施した。
【０１０１】
【表３】
2006289092.tif 000004
【０１０２】
（実施例２：６０ＰＰＭのマグネシウムを備えるＤＣＰＤの製造）
（１）６０ｐｐｍのマグネシウムを添加する３０％のリン酸溶液の調製。
５リットルのステンレス製ビーカー中で必要とされる３０％濃度のオルトリン酸（Ｈ3ＰＯ4）を作製するために、２６１±２ｍＬの８５％オルトリン酸を７３７±２ｍＬの脱イオン水へ添加し、このビーカーを４７℃に設定したホットプレートの上に置いた。次に温度プローブをビーカーに入れて酸性溶液の温度を測定し、ホットプレートのスイッチを入れて溶液を４７℃へ加熱した。この溶液を次に、プローブがビーカーの内容物を厳密に正しく測定していることを保証するために２００±１０ｒｐｍの速度で攪拌した。酸性溶液が４７℃へ加熱されている間に、０．０６２０ｇの酸化マグネシウム（ＭｇＯ）（約６０ｐｐｍのマグネシウム含量もしくはＤＣＰＤの重量に対して約０．００８５％と同等）を溶液へ添加した。次に、ｐＨプローブおよび温度プローブを校正し、酸性溶液中に入れた。
【０１０３】
（２）炭酸カルシウム溶液の調製。
０．４５ｋｇの炭酸カルシウム（ＣａＣＯ3）を５ｋｇ入りステンレススチール製ビーカー内へ添加し、そして１リットルの脱イオン水をビーカーへ添加した。次にビーカーを４２℃へ設定したホットプレートの上に置いた。温度プローブを炭酸カルシウム懸濁液中に入れ、ホットプレートのスイッチを入れた。この炭酸カルシウム懸濁液を次に、プローブがビーカーの内容物を厳密に正しく測定していることを保証するために５７５±５０ｒｐｍの速度で攪拌した。
【０１０４】
（３）湿式化学沈殿法。
スパイクしたオルトリン酸マグネシウムが４７℃の温度に達し、炭酸カルシウム懸濁液が４２℃の温度に達したら、Ｗａｔｓｏｎ−Ｍａｒｌｏｗ社製３２３ｕ／Ｄ型蠕動ポンプシステムを４８±２ｍＬ／分の供給速度でスパイクしたオルトリン酸マグネシウム内へ炭酸塩懸濁液を供給するように設定した。次に、開始時の温度／ｐＨ／時間データを得るためにｐＨプローブを作動させた。その後、炭酸塩懸濁液を酸性溶液中へ供給した。酸性溶液のｐＨが約３．６に達したら、炭酸塩の供給を停止させ、溶液のｐＨをモニタリングした。開始時から炭酸塩供給終了時までのｐＨデータを記録した。ｐＨが５．００に達したら、沈降物についての最終温度／ｐＨ／時間データを収集し、全温度およびｐＨプローブならびに蠕動チューブを溶液から取り出した。マグネシウム、オルトリン酸および炭酸カルシウムの反応は、安定化ＤＣＰＤ沈降物を生じさせた。
【０１０５】
（４）沈降物のすすぎ洗い。
ワットマン５番濾紙（孔径、２．５μｍ）は、Ｂｕｃｋｎｅｒフラスコに取り付けた各Ｂｕｃｋｎｅｒ漏斗内に配置した。１回の沈降ランにつき、Ｂｕｃｋｎｅｒフラスコに取り付けた５個のＢｕｃｋｎｅｒ漏斗を必要とした。次に、沈殿溶液（およそ３００ｍＬ）をＢｕｃｋｎｅｒフラスコに取り付けた各Ｂｕｃｋｎｅｒ漏斗内に注入し、次に真空ポンプのスイッチを入れた。ポンプに真空を引くと、Ｂｕｃｋｎｅｒ漏斗内の濾紙が沈殿物を保持している間に、沈殿物からは水が除去された。少なくとも２分間の吸引後、沈降物から過剰な反応物をすすぎ洗うために各Ｂｕｃｋｎｅｒ漏斗の縁まで脱イオン水（約２００〜３００ｍＬ）を充填した。過度の遊離水分の除去を保証するために少なくとも５分間にわたり沈降物を真空下に放置した。
【０１０６】
（５）フリーズドライ
沈殿物がトレイ上に均一に広がることを保証する方法で、フリーズドライトレイ１枚に付き最高３００ｇ（沈殿物生成収率のほぼ半分）を置いた。充填されたトレイをＢｉｏｐｈａｒｍａ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｓｙｓｔｅｍ社製のＶｉｒＴｉｓ  Ｇｅｎｅｓｉｓ  ２５型Ｓｕｐｅｒ  ＥＳフリーズドライヤー内へ挿入した。各トレイは、乾燥中に沈降物の温度／水分レベルをモニタリングするために温度プローブを含有していた。次にフリーズドライヤーサイクルを以下に列挙するプログラムへ設定して、スイッチを入れた。
【０１０７】
【表４】
2006289092.tif 000005
【０１０８】
表４に列挙したフリーズドライ・サイクルを用いて沈降物が乾燥したら、沈降物は、最終的なセメントの取扱いおよび硬化特性を改善できるように平均粒径を縮小させるために微粉砕化を必要とした。この微粉砕化は、Ｇｌｅｎ  Ｃｒｅｓｔｏｎ社のＢＭ−６型ローラーボールミルを用いて実施した。
【０１０９】
（６）ボールミリング
３，０００±３０ｇのアルミナ製粉砕用メディア（径１３．０ｍｍ×高さ１３．２ｍｍ）を各ボールミルジャー内へ配置した。次に、５００±２５ｇの乾燥ＤＣＰＤ沈降物を各ボールミルジャー内へ添加し、ボールミル・ローラ上に配置した。ボールミルを１８０ｒｐｍおよび３２分間の粉砕時間へ設定し、そしてスイッチを入れた。
【０１１０】
ボールミルジャーが９５ｒｐｍで回転するのを保証するために、速度をモニタリングした。３２分間の粉砕化が経過したら、用意した８ｍｍスクリーンに通してふるいにかけることによって粉砕用メディアを粉砕化した粉末から分離した。微粉砕化してふるいにかけた粉末は、一般に上記で説明したＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ社製ＬＳ１３３２０型シリーズ粒径分析装置によって測定して約０．４から約２００μｍの範囲内、好ましくは約３５±２０μｍの粒径を有する。次に粉砕してふるいにかけた粉末をフリーズドライトレイ内へ置き、以前のセクションに詳述したフリーズドライ手順を繰り返した。
【０１１１】
当業者には認識されるように、本発明のセメントの安定化リン酸二カルシウム成分を調製するための他の特殊技術を使用することができる。
【０１１２】
例えば、６０ｐｐｍのマグネシウムを備える安定化ＤＣＰＤの調製において以下のフリーズドライおよびボールミリングパラメータもまた使用することができる。
【０１１３】
（７）フリーズドライ
沈殿物がトレイ上に均一に広がることを保証する方法で、フリーズドライトレイ１枚に付き最高５００ｇを置いた。充填されたトレイを次にＢｉｏｐｈａｒｍａ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｓｙｓｔｅｍ社製のＶｉｒＴｉｓ  Ｇｅｎｅｓｉｓ  ２５型Ｓｕｐｅｒ  ＥＳフリーズドライヤー内へ挿入した。各トレイは、乾燥中に沈降物の温度／水分レベルをモニタリングするために温度プローブを含有していた。次にフリーズドライヤーサイクルを以下に列挙するプログラムへ設定して、スイッチを入れた。
【０１１４】
【表５】
2006289092.tif 000006
【０１１５】
表５に列挙したフリーズドライ・サイクルを用いて沈降物が乾燥したら、沈降物は、最終的なセメントの取扱いおよび硬化特性を改善できるように平均粒径を縮小させるために微粉砕化を必要とした。この微粉砕化は、Ｇｌｅｎ  Ｃｒｅｓｔｏｎ社のＢＭ−６型ローラーボールミルを用いて実施した。
【０１１６】
（８）ボールミリング
３，０００±２５ｇのアルミナ製粉砕用メディア（径１３．０ｍｍ×高さ１３．２ｍｍ）を各ボールミルジャー内へ配置した。次に、５６０±１０ｇの乾燥ＤＣＰＤ沈降物を各ボールミルジャー内へ添加し、ボールミル・ローラ上に配置した。ボールミルを１８０ｒｐｍおよび２５±２ｐｐｍの粉砕時間へ設定し、そしてスイッチを入れた。
【０１１７】
ボールミルジャーが８７±５ｒｐｍで回転するのを保証するために、速度をモニタリングした。２５±２分間の粉砕化が経過したら、用意した８ｍｍスクリーンに通してふるいにかけることによって粉砕用メディアを粉砕化した粉末から分離した。微粉砕化してふるいにかけた粉末は、一般に上記で説明したＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ社製ＬＳ  １３３２０型シリーズ粒径分析装置によって測定して約０．４から約２００μｍの範囲内、好ましくは約４７±２２．５μｍの粒径を有する。次に粉砕してふるいにかけた粉末（最高重量３７５ｇ）をフリーズドライトレイ内へ置き、以下の表６に詳述したフリーズドライ手順を実施した。
【０１１８】
【表６】
2006289092.tif 000007
【０１１９】
（実施例３：リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）の製造）
（１）ＴＴＣＰケーキの調製。
好ましいＴＴＣＰを形成するためには、ＴＴＣＰスラリー混合物は、６０．１５％のリン酸二カルシウム無水物（ＤＣＰＡ）および３９．８５％のＣａＣＯ3を備える固体成分ならびに精製水を備える液体成分を備える固体対液体の５０％（ｗ／ｗ）溶液を備えることを必要とする。炉内で焼結させるための１バッチのＴＴＣＰ「ケーキ」、すなわち３，５００ｇのＴＴＣＰケーキを調製するために、２１０５．２５±０．５ｇのＤＣＰＡを清潔な５リットルのＢｕｃｋｎｅｒフラスコ内へ正確に量り入れた。このために、１３９４．７５±０．５ｇのＣａＣＯ3を添加した。この粉末混合物へ、３．５リットルの脱イオン水を添加した。表７は、これらの成分の特定の量およびパーセンテージを示している。
【０１２０】
【表７】
2006289092.tif 000008
【０１２１】
Ｂｕｃｋｎｅｒフラスコを適切なゴム栓およびノズルアタッチメントを用いて密閉した。Ｂｕｃｋｎｅｒフラスコは、均質に混合するために２０分間にわたりＧｌｅｎ  Ｃｌｅｓｔｏｎ社Ｔ１０−Ｂ型攪拌ミキサー内に置いた。表８は、攪拌混合パラメータを示している。
【０１２２】
【表８】
2006289092.tif 000009
【０１２３】
Ｂｕｃｋｎｅｒフラスコが混合されている間に、適切な真空チューブを４点マニホールドへ接続した一方の端部を真空ポンプへ取り付け、他方の４点は４つのＢｕｃｋｎｅｒフラスコのノズルアタッチメントへ取り付けた。９ｃｍ径のポリプロピレン製Ｂｕｃｋｎｅｒ漏斗を４つのＢｕｃｋｎｅｒフラスコ各々へ組み立て、そしてＷｈａｔｍａｎ５番濾紙を各Ｂｕｃｋｎｅｒ漏斗内に入れた。混合したＤＣＰＡ／ＣａＣＯ3／水の混合物を攪拌ミキサーから取り出し、ゴム栓を取り外した。次に、各ポリプロピレン製Ｂｕｃｋｎｅｒ漏斗へＴＴＣＰスラリーを完全に充填した。ＴＴＣＰスラリーは真空ポンプを用いて真空乾燥し、ケーキが固体上面を形成するまで少なくとも５分間にわたり真空を引いた。さらに固体ケーキを形成することが必要であれば、真空乾燥を使用できよう。ケーキが形成されたら、Ｂｕｃｋｎｅｒフラスコ上の真空を解除した。各漏斗をフラスコから取り外し、反転させた漏斗を静かにタッピングしてケーキを取り出した。各漏斗はおよそ３００ｇのケーキを生成した。
【０１２４】
次に使用済み濾紙を取り外し、漏斗を精製水で洗い流し、漏斗内に新しい濾紙を入れた。全スラリー溶液がケーキ形になるまで上記のステップを繰り返した。ＴＴＣＰスラリーは、均質性を保証するために４から５個のケーキ調製毎に手作業で混合した。漏斗から取り外した時に、ケーキが壊れるか、または粗い表面を有していると、バラバラの破片を結合させるために脱イオン水を表面上に噴霧した。新しいケーキを形成するために、バラバラのまま残っている破片をスラリー混合物へ再導入した。
【０１２５】
（２）焼結。
全部のケーキをステンレススチール製トレイ上に積み重ね、焼結前に過度の水分を除去するために２００℃で２時間にわたりＬｅｎｔｏｎ社製のＡＷＦ１２／４２型マッフル炉内で乾燥させた。ＴＴＣＰケーキは、これで表９に詳述した焼結プログラムを用いて焼結させる準備が整った。
【０１２６】
【表９】
2006289092.tif 000010
【０１２７】
焼結ケーキは、材料を直ちに破壊して微粉砕化する必要がない限り、真空Ｂｕｃｋｎｅｒフラスコへ移して温度を１５０℃未満へ低下させた。
【０１２８】
（３）ジョー・クラッシング。
ＴＴＣＰは、共粉砕機に通して加工する前に顆粒を約２．５から約７．５ｍｍの範囲内の処理しやすいサイズへ縮小させるためにＧｌｅｎ  Ｃｒｅｓｔｏｎ社製ジョークラッシャーに通して加工した。焼結ＴＴＣＰケーキは、ジョークラッシャー内へ装填する前に乳鉢および乳棒を用いて手作業でおよそ直径１インチの粒径へ壊した。この場合には、ジョークラッシャーの間隙は５ｍｍへ設定した。
【０１２９】
（４）ＴＴＣＰ顆粒の共粉砕。
材料を最終粒径へ縮小させるために、ＴＴＣＰをＱｕａｄｒｏ  Ｉｎｃ．社製の共粉砕機（Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ１９７型）に通して加工した。粉砕速度は、５，０００±３００ｒｐｍへ設定した。インペラの間隙は、ステンレススチール製ワッシャを用いて０．３７５”へ設定した。ＴＴＣＰ粉末を共粉砕するために、共粉砕機が過度の粉末で目詰まりしないことを保証するためにおよそ７００ｇ／分の速度で緩徐に、ジョークラッシングしたＴＴＣＰ粉末を共粉砕機内へ供給した。（共粉砕のパラメータについては表１０を参照されたい。）
【０１３０】
【表１０】
2006289092.tif 000011
【０１３１】
（５）ボールミリング。
焼結した、ジョークラッシングした、および共粉砕したＴＴＣＰをボールミリングするために、Ｇｌｅｎ  Ｃｒｅｓｔｏｎ  Ｉｎｃ．社製ＢＭ−６型ローラーボールミルを使用した。焼結した、ジョークラッシングした、および共粉砕したＴＴＣＰの乾燥粉砕のためのボールミリングパラメータは表６に列挙した。ＴＴＣＰの乾燥粉砕のために、計３，０００±２５ｇのアルミナ製粉砕用メディア（径１３．０ｍｍ×高さ１３．２ｍｍ）をアルミナ製ボールミリングジャー内へ量り入れ、これに６００±２５ｇのＴＴＣＰを添加した。ボールミル・パラメータは以下の表１１に記載した。
【０１３２】
【表１１】
2006289092.tif 000012
【０１３３】
粉砕してふるいにかけた粉末は、一般に約０．４から約２００μｍ、好ましくは約１０から３０μｍの範囲内の粒径を有する。粒径は、Ｂｅｃｋｔｏｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ社製ＬＳ１３  ３２０シリーズの粒径分析装置を用いて上記に説明したように測定した。
【０１３４】
（実施例４：反応遅延剤（例、クエン酸三ナトリウム）の調製）
材料を最終粒径へ縮小させるために、クエン酸三ナトリウム（アイルランド国コークに所在するＡＤＭ社製）をＱｕａｄｒｏ  Ｉｎｃ．社製の共粉砕機（Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ１９７型）に通して加工した。粉砕速度は、３００±５０ｒｐｍへ設定した。使用したスクリーンの孔径は０．０３９”であった。インペラの間隙は、ステンレススチール製ワッシャを用いて０．０５”へ設定した。クエン酸三ナトリウム粉末は、共粉砕機が過度の粉末で目詰まりしないことを保証するためにおよそ７００ｇ／分の速度で緩徐に共粉砕機内へ供給した。
【０１３５】
（実施例５：リン酸ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウムの水溶液の製造）
１リットルの高純水中へ、２２．８ｇのリン酸水素二ナトリウム無水物、４５．５ｇのリン酸二水素ナトリウム一水和物および１４７．１ｇのクエン酸三ナトリウムを添加し、それらが完全に溶解するまで攪拌した。この水溶液の詳細は、以下の表１２に記載した。
【０１３６】
【表１２】
2006289092.tif 000013
【０１３７】
（実施例６：最終セメントを製造するための粉末成分と液体成分との混合）
最終的なセメント使用のためには、ＤＣＰＤにＴＴＣＰを等モル比（すなわち、３１．９７：６８．０３のＤＣＰＤ対ＴＴＣＰ比）で添加した。均質混合物の形成を保証するために、この粉末混合物を混合した。次に、硬化可能な最終製品を形成するために０．３２の液体対粉末比を用いて実施例５の液体成分を添加した。
【０１３８】
（実施例７：貫入抵抗試験）
実施例６に記載したとおりに製造した骨セメントを、促進老化試験後に貫入抵抗性についても試験した。本発明のために好ましい貫入抵抗性要件は、混合から５分後に≧１，０００ｐｓｉ、および混合から１０分後に≧３，５００ｐｓｉの抵抗性である。表１３および１４は、上述した実施例６に記載したとおりに製造した骨セメントを用いた貫入抵抗試験の結果を示している。
【０１３９】
【表１３】
2006289092.tif 000014
【０１４０】
【表１４】
2006289092.tif 000015
【０１４１】
（実施例８：ＤＣＰＤ、ＴＴＣＰおよびクエン酸三ナトリウムを含有する粉末成分の製造）
６０ｐｐｍのマグネシウムを含む２８．６重量％の安定化ＤＣＰＤ、６１重量％のリン酸四カルシウムおよび１０．４重量％のクエン酸三ナトリウムを混合して混合物を形成した。
【０１４２】
【表１５】
2006289092.tif 000016
【０１４３】
（実施例９：リン酸ナトリウムおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を備える液体成分の製造）
１リットルの高純水中へ、２９．８ｇの二塩基性リン酸水素二ナトリウム無水物、８５．６ｇの一塩基性リン酸二水素ナトリウム水和物および９０．０ｇのＰＶＰを添加し、それらが完全に溶解するまで攪拌した。上述した材料全部は容易に入手可能な市販製品であり、今回の特定の場合には以下の製造業者から調達した。
【０１４４】
この好ましい水溶液の詳細は、以下の表１６に記載した。
【０１４５】
【表１６】
2006289092.tif 000017
【０１４６】
以下は、結合剤としてカルボキシルメチルセルロースナトリウムを用いた、本発明の成分のまた別の好ましい実施形態である。
【０１４７】
【表１７】
2006289092.tif 000018
【０１４８】
（実施例１０：最終セメントを製造するための粉末成分と液体成分との混合）
最終的なセメント使用のために、安定化ＤＣＰＤにＴＴＣＰを等モル比で添加した（すなわち、３１．９７：６８．０３のＤＣＰＤ対ＴＴＣＰ比）。次にＤＣＰＤおよびＴＴＣＰの混合物にクエン酸三ナトリウムを添加して２８．６：６１：１０．４のＤＣＰＤ：ＴＴＣＰ：クエン酸ナトリウムの最終比率を生成した。均質混合物の形成を保証するために、この粉末混合物を混合した。
【０１４９】
次に、硬化可能な最終製品を形成するために０．３２の液体対粉末比を用いて粉末混合物へ液体成分を添加した。
【０１５０】
実施例１０に記載したとおりに製造した骨セメントが性能要件を満たすことを検証するために、一連の定性試験を受けさせた。本発明の骨セメントを、例えばそれらの（１）長期安定性、（２）湿性領域貫入抵抗性、（３）圧縮強度、（４）混合の評価、（５）注入可能性、（６）ウォッシュアウト率、（７）金属製品の引き抜き、（８）ハイドロキシアパタイトへの転換、および（９）収縮について分析したが、それらについて以下でより詳細に記載する。
【０１５１】
（実施例１１：長期安定性についての試験）
実施例１および２に記載したとおりに製造したＤＣＰＤ粉末を、Ｘ線回折計を用いて長期安定性について分析した。最初に、図１および３に示したように、実施例１および実施例２の最初の乾燥ＤＣＰＤ粉末のＸ線粉末回折パターンは株式会社リガク製Ｘ線回折計を用いて収集した。
【０１５２】
次に、５ｇのＤＣＰＤ粉末をトパーズ製ボウル内に包装し、通気性Ｔｙｖｅｋ蓋を用いてヒートシールした。このボウルを次に１０ｇのケイ素乾燥剤を入れたホイル製パウチ内に入れた。このホイルパウチを次にヒートシールした。シールしたホイルパウチを次に５０℃に設定した耐候性オーブンに入れ、一定期間老化させた。５２日間にわたるこれらの条件下での貯蔵は１年間実時間老化と等価であることが決定されている。
【０１５３】
促進老化試験のために、安定化ＤＣＰＤ粉末は５０℃へ設定した耐候性オーブン内で７７日間貯蔵し、実施例２のＤＣＰＤ粉末は５０℃へ設定した耐候性オーブン内で９１日間貯蔵した。
【０１５４】
促進老化試験条件に曝露した後に、実施例１および実施例２のＤＣＰＤ粉末のＸ線粉末回折パターンは同じ株式会社リガク製Ｘ線回折計を用いて収集した。図２および４に示したように、マグネシウムを含有する前記安定化ＤＣＰＤはＤＣＰＤに特徴的なＸ線回折ピークを示した。より詳細には、上述した促進老化試験条件に曝露させた後に、実施例１および実施例２のＤＣＰＤ粉末のＸ線粉末回折パターンでは、前記安定化ＤＣＰＤ粉末は、密封容器中での５０℃での５２日間の促進老化試験後後に１１．６０５、２０．７８７、２３．３９１、２６．５、２９．１６、３０．４８４、３１．２４９、３１．９３６、３３．５３８、３４．０６２、３５．４５、３６．３４および３９．６７±０．２°で２θを示した。
【０１５５】
同様に、最終調製物の粉末成分（例えば、安定化ＤＣＰＤ、ＴＴＣＰを備える粉末成分または安定化ＤＣＰＤ、ＴＴＣＰおよびクエン酸三ナトリウムなどの反応遅延剤を備える粉末成分）についても上述した密封法法で長期安定性について試験した。
【０１５６】
規定期間についての促進老化試験条件における曝露後に、粉末成分が硬化してセメントを形成するかどうかを調べるためには、溶媒と混合することによってその安定性について試験することができる。あるいは、粉末成分は、Ｘ線粉末回折パターンが粉末成分（ＤＣＰＤおよびＴＴＣＰなど）の最初のリン酸カルシウムに特徴的なＸ線回折ピークを示すかどうかを判定するためにＸ線回折計を用いて安定性について試験することができる。
【０１５７】
ＡＳＴＭ  Ｆ  １９８０に規定されたアレニウスの式に基づくと、以下の促進老化時間は実時間の室温貯蔵寿命に等しい。
【０１５８】
【表１８】
2006289092.tif 000019
【０１５９】
（実施例１２：湿性領域貫入抵抗性試験）
実施例１０に記載したとおりに製造した骨セメントを、湿性領域貫入抵抗性についても試験した。本試験は、特定時点にセメントの中へ負荷アプリケータを適用するステップから構成される。負荷アプリケータは、直径１／１６”を備える小さな円筒形ステンレススチール針から構成した。粉末および液体構成成分の最初の混合から２分３０秒後に、セメントを３２℃に加熱したブロックの長い溝（幅１／４”×深さ１／４”）の中に配置した。最初の混合から３分後、セメントへ２０ｒｐｍに設定したＷａｔｓｏｎ  Ｍａｒｌｏｗ３２３蠕動ポンプを用いて飽和リン酸塩溶液の定常流を受けさせた。この溶液は３２℃の定温に維持した。最初の混合から４分後、負荷アプリケータをセメントに１．５ｍｍ貫入させ、結果として生じた力を記録した。本試験は、１３分間にわたり１分毎に繰り返した。セメントの抵抗の増加を経時的に示すために、試験終了時に応力／転移曲線を得た。本発明のために好ましい貫入抵抗要件は、混合されてから１０分後に３，５００ｐｓｉ（２４．１ＭＰａ）超であった。以下の結果は最初の混合から１０分後に測定したが、最初の混合から８分後または９分後にセメントが硬化したかどうかを決定するために同一試験を実施することができる。表１９は、実施例１０に記載したとおりに製造した骨セメントを用いた貫入抵抗試験の結果を示している。
【０１６０】
【表１９】
2006289092.tif 000020
【０１６１】
（実施例１３：混合の評価）
無作為に選択した骨セメントの経験を積んでいないユーザー５人に、本発明の骨セメント調製物の実施例１の粉末成分および実施例９の液体成分を提供した。ユーザーに、セメントを混合し、１８℃から２２℃の周囲温度で混合の準備が整ったと思った時点に１０ゲージのカニューラを備えたシリンジ内へ移すように求めた。混合および次に移すために要した時間は、以下の表に記録したように粉末成分と液体成分の最初の混合から測定した。
【０１６２】
【表２０】
2006289092.tif 000021
【０１６３】
充填したシリンジは、以下に詳述するように、注入可能性および湿性領域貫入試験を実施するための試験機に挿入した。
【０１６４】
（実施例１４：注入可能性試験）
上記で実施例１３において説明したように、粉末成分および液体成分を混合してセメントペーストを作製し、１０ゲージのカニューラを装備したシリンジへこのペーストを移した。次に、２５ｍｍ／分に速度を設定した機械的試験機を用いてプランジャへ下向きの力を適用した。下向きの力は、セメント調製物の粉末成分および液体成分の最初の混合から３分３０秒後に適用した。４分３０秒後に等価である２５ｍｍの変位で力／変位曲線から示度を読み取った。この試験のために、その時点の最大力は２００Ｎ、好ましくは１５０Ｎを超えない。結果は、以下の表に記録した。
【０１６５】
【表２１】
2006289092.tif 000022
【０１６６】
（実施例１５：ウォッシュアウト試験）
本試験は、動物試験中にインビボで実施した。ウォッシュアウトを評価するための部位として、イヌ頭蓋欠損を使用した。５ｃｃのセメントを、３２℃の欠損温度を備えるイヌ欠損部へ８分間で埋植し、実施例１０に記載したとおりに製造したセメントにＩｎｔｅｒｐｕｌｓｅ（登録商標）噴射ガンからのパルス洗浄を受けさせた。このウォッシュアウトは、有意な量のセメントが失われなかったので容認できると見なされた。
【０１６７】
（実施例１６：金属製品の引き抜き試験）
実施例１０に記載したとおりに製造したセメントを混合し、人工海綿骨材料内へ注入した。粉末成分および液体成分の最初の混合から３分後、骨セメント（複合物）が注入された人工海綿骨を３２℃のリン酸塩溶液内へ浸けた。複合物を溶液から取り出し、９分後にはねじ入れるための準備として穿孔した。１０分後に、穿孔した複合物内へ金属製品（４．５ｍｍの皮質スクリュー）をねじ入れ、試験の準備が整った試験装置へ配置した。１２分後、機械的試験機を用いて複合物からスクリューを引き抜いた。スクリュー引き抜き力は１００Ｎを超えなければならない。結果は、以下の表に記録した。
【０１６８】
【表２２】
2006289092.tif 000023
【０１６９】
（実施例１７：ハイドロキシアパタイトへの転換）
実施例１０に記載したとおりに製造したセメントを混合し、３７℃のリン酸塩溶液中で適切な時点に老化させた。規定の時点に、セメントを溶液から取り出し、３７℃のオーブン中で乾燥させた。次にセメントは乳鉢および乳棒を用いて粉末化し、ＸＲＤ分析のために株式会社リガク製Ｘ線回折計に配置した。サンプルを１０から４０°の２θでスキャンし、結果を２θ対強度のグラフ上に記録した。サンプルについてのピークをＪＣＰＤＳパターン９−４３２（ハイドロキシアパタイトについて）と比較し、ＨＡ転換の計算のために２９．２３、２９．８１、３１．７７および３２．２０の２θでのピーク強度を記録した。２９．２３および２９．８１の２θでのピークはＴＴＣＰに対応し、そして３１．７７および３２．２０でのピークはＨＡに対応する。次にＨＡへの転換を計算したが、２週間後の結果は６０％のＨＡ転換より高くなければならない。結果は、以下の表に記録した。
【０１７０】
【表２３】
2006289092.tif 000024
【０１７１】
（実施例１８：収縮）
実施例１０に記載したとおりに製造したセメントを型（２１．３ｍｍ×６．１ｍｍ）の中へ注入した。計３つのサンプルを調製した。これらのサンプルを硬化させて型から取り出した。各試験片の直径および高さから体積を計算した。これらのサンプルを次に２４時間にわたり３７℃のリン酸塩溶液中でインキュベートした。それらを引き続き取り出して乾燥した。校正済みバーニアを用いて、試験片を再び測定し、新しい測定値を用いて体積の変化を計算した。
【０１７２】
【表２４】
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【０１７３】
上記で考察した特徴のこれらやその他の変形および組み合わせは特許請求の範囲に記載した本発明から逸脱せずに利用できるので、好ましい実施形態についての上記の説明は、添付の請求項に規定した本発明を限定するためではなく例示するためであると見なすべきである。このため、具体的な実施形態に多数の変形を加えることができること、そして添付の請求項に規定された本発明の精神および範囲から逸脱せずに他の配列を考案できることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【０１７４】
【図１】促進老化試験を実施する前の４０ｐｐｍのマグネシウムを含有するＤＣＰＤの特徴的なＸ線粉末解析パターンのグラフである。
【図２】促進老化試験を実施した後（すなわち、５０℃で７７日間貯蔵した後）の４０ｐｐｍのマグネシウムを含有するＤＣＰＤの特徴的なＸ線粉末解析パターンのグラフである。
【図３】促進老化試験を実施する前の６０ｐｐｍのマグネシウムを含有するＤＣＰＤの特徴的なＸ線粉末解析パターンのグラフである。
【図４】促進老化試験を実施した後（すなわち、５０℃で９０日間貯蔵した後）の６０ｐｐｍのマグネシウムを含有するＤＣＰＤの特徴的なＸ線粉末解析パターンのグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【外国語明細書】
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