(57)【要約】【課題】  糖尿病を改善できる、副作用がなく安全な組成物を提供すること。【解決手段】  酢酸、酢酸イオン及び酢酸塩から選ばれる少なくとも一種を含有し、II型糖尿病改善のために用いるものである旨の表示を付した糖尿病改善用組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
酢酸、酢酸イオン及び酢酸塩から選ばれる少なくとも一種を含有し、II型糖尿病改善のために用いるものである旨の表示を付した糖尿病改善用組成物。
【請求項２】
組成物１０００ｇ当たり酢酸、酢酸イオン及び酢酸塩から選ばれる少なくとも一種を合計０．３ｇ以上３０ｇ以下（酢酸換算量）で含有する請求項１記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、II型糖尿病改善用組成物に関し、更に詳しくは、経口摂取によって、血糖値の上昇を抑制する効果を有し、II型糖尿病を改善するために用いることができる飲食品又は医薬品組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は平成１４年に厚生労働省により実態調査が行われ、その結果、糖尿病が強く疑われる人は約７４０万人、糖尿病の可能性を否定できない人を合わせると約１６２０万人であることが示されている。
【０００３】
文献（例えば、非特許文献１及び２参照）の記載に基づいて、表１に糖尿病態分類と、治療改善薬開発に用いられている代表的なモデル動物についてまとめたが、糖尿病は成因によりＩ型糖尿病とII型糖尿病の２種類に分類されている。このうち、Ｉ型糖尿病はその大部分が病態の進行に応じて、生存のためにインスリン投与が必要となるためインスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）とも呼ばれ、一方、II型糖尿病はその程度により治療には必ずしもインスリンが必要ではないので、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれている。また、II型糖尿病は更に、インスリン分泌低下によるもの（やせ型）と、インスリン抵抗性（肥満型）によるものとの２種類に分けられる。
【０００４】
【表１】
2006160679.tif 000002
【０００５】
日本人の糖尿病患者の９０〜９５％はII型糖尿病であるといわれており、更にその多くは肥満を呈しないインスリン分泌不全であることが最近の疫学調査により示された。
【０００６】
II型糖尿病の治療薬としては、スルホニル尿素剤、ビグアナイド剤、チアゾリジン誘導体、αグルコシダーゼ阻害剤等があるが、これらの治療薬は服用に当たり副作用に注意をしなければならない。例えば、スルホニル尿素剤はインスリン分泌を促進するため低血糖に注意が必要であり、ビグアナイド剤では乳酸アシドーシスを起こす可能性があることが報告されていて、これらの治療薬の服用に当たっては、専門医の管理の元に慎重かつ厳格に使用されているのが現状である。
【０００７】
従って、誰でも気軽に利用できる糖尿病改善用組成物の開発が待たれるところであった。このような安全性の高いものとしては、食経験が豊富で安全性が確認されている食品成分が注目されるところであり、なかでも酢酸は食酢中の主要成分であることから、安全性には疑問のないところである。このような観点から、食酢又は酢酸に、食後血糖値抑制効果やインスリン抵抗性改善効果のあることが示されてきた（例えば、特許文献１〜３、非特許文献３〜５参照）。
【０００８】
しかし、これらの全ての事例において、糖尿病状態を示すモデル動物を用いて、糖尿病改善効果を直接確認したことは全くなかった。例えば、食酢又は酢酸の血糖値上昇を抑制する効果が記載された報告（例えば、非特許文献３〜５及び特許文献１〜２参照。）があるが、これらの事例では、基本的には正常動物での糖負荷試験での結果をもとにした記載であって、決して糖尿病の体質を改善する効果が確認されているわけではなかった。また、酢酸にはインスリン抵抗性を改善するという報告（例えば、特許文献３参照）もあるが、ここで用いられたモデル動物であるＺｕｃｋｅｒ  ｆａｔｔｙラットは、肥満を呈することを特徴とするが、血糖値は正常であり、糖尿病状態にはならないものであった。従って、酢酸に糖尿病改善効果があるか判定することはできない。
【０００９】
以上のように、これら先行事例においては、食酢又は酢酸に糖尿病改善効果があるか判定することはできない。従って、モデル動物を用いた治療薬や改善効果のある組成物を検索するには、前記の表１に示したような、それぞれの糖尿病を発症するモデル動物を適宜選択して検索する必要があるので、結局、食酢又は酢酸の糖尿病改善効果は確認できていない状況であった。
【特許文献１】特開昭６３−１９８９５３号公報
【特許文献２】特開平６−６２７９８号公報
【特許文献３】特開２００２−１９３７９７号公報
【非特許文献１】糖尿病、４２巻、５号、ｐ．３８５〜４０４、１９９９年
【非特許文献２】木村修一・家森幸男編「疾患モデル動物−栄養学研究への応用−」建帛社、平成６年１１月２５日発行
【非特許文献３】日本栄養・食糧学会誌、４１巻、６号、ｐ．４８７〜４８９、１９８８年
【非特許文献４】アグリカルチュラル・アンド・バイオロジカル・ケミストリー（Agricultural and Biological Chemistry）、５２巻、５号、ｐ．１３１１〜１３１２、１９８８年
【非特許文献５】ニュートリション・レポーツ・インターナショナル（Nutrition Reports International）」、４０巻、５号、ｐ．１０４１〜１０４７、１９８９年
【非特許文献６】日本臨床、６０巻、増刊号８、ｐ．４０５〜４０９、平成１４年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、II型糖尿病状態を改善する物質を食経験豊富な食品から見つけ出し、副作用がほとんどない、前記の特定成分を含む組成物を摂取することで、II型糖尿病状態を改善する糖尿病改善用組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、前記課題を解決するために、酢酸について糖尿病のモデル動物による動物試験を行った。この動物試験には、モデル動物として、日本人の糖尿病のモデルに近いとされている、II型糖尿病モデル動物で、更に肥満を呈さないＧＫラットを用いた。ＧＫラットはインスリン分泌不全により、肥満を呈さず高血糖を発症するモデル動物であり、非肥満型のモデル動物として広く用いられている動物である。
【００１２】
ＧＫラットを４週齢にて購入し、２週間の順化期間の後、空腹時血糖及びグルコヘモグロビン（以下「ＨｂＡ１ｃ」という。）を測定し、群間に差がないようにして２群に分けた。群分けの後、各群のラットに試験物質である酢酸を添加した食餌、及び添加していない食餌をそれぞれ与えて８週間飼育した。飼育期間中の飼育４週目、飼育８週目に空腹時血糖及びＨｂＡ１ｃを測定し、飼育８週目には更に耐糖能テストを実施した。ここで測定したＨｂＡ１ｃは１〜２ヶ月間の血糖値の変動を示すマーカーとして広く臨床評価に使われているものであり、随時血糖を知ることができるものである（例えば、非特許文献６参照）。また空腹時血糖及び耐糖能テストは糖尿病診断・判定する上で、臨床評価に用いられているものである（例えば、非特許文献１参照）。試験の結果、本ラットによって、酢酸にII型糖尿病改善効果があることが見出された。
【００１３】
更にこの結果を受け、II型糖尿病モデルの別系統のモデルマウスであるＫＫＡｙマウスを用いて同様な試験を行った。ＫＫＡｙマウスは過食により肥満を呈する。そのため重度のインスリン抵抗性を呈し、糖尿病を発症するモデル動物である。前記のＧＫラットが日本人の糖尿病のモデルに近いものであるのに対し、ＫＫＡｙマウスは西欧人の糖尿病のモデルに近いものである。このＫＫＡｙマウスを用いたＧＫラットと同様の検討の結果、ＧＫラットの場合と同様に、糖尿病改善効果が認められた。以上のことより酢酸には非肥満型のII型糖尿病に対する改善効果だけではなく、肥満型を呈するII型糖尿病に対する改善効果もあることが示された。
【００１４】
以上の結果、酢酸のこのようなII型糖尿病改善効果の作用機序は不明であるが、インスリン分泌不全によるものと、インスリン抵抗性によるものとの両者に効果があったことが示されたことから、インスリンの作用とは無関係に血糖値を低下させている可能性が大きいものと考えられる。
【００１５】
このような、酢酸のII型糖尿病改善効果については、本発明において初めて実証されたことであり、その結果に基づき本発明を完成させることができた。
【００１６】
すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
（１）酢酸、酢酸イオン及び酢酸塩から選ばれる少なくとも一種を含有し、II型糖尿病改善のために用いるものである旨の表示を付した糖尿病改善用組成物。
（２）組成物１０００ｇ当たり酢酸、酢酸イオン及び酢酸塩から選ばれる少なくとも一種を合計０．３ｇ以上３０ｇ以下（酢酸換算量）で含有する前記（１）に記載の組成物。
【発明の効果】
【００１７】
本発明により、非肥満型II型糖尿病者及び肥満型II型糖尿病者に対し、血糖値を低下させることで糖尿病状態を改善できるII型糖尿病改善用組成物が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明で用いる酢酸としては、その製造法に特に限定はなく、合成法で製造されたものでも、発酵法によって製造されたものでもよい。但し、食品として使用する場合には、使用者のイメージ上の問題から、発酵法によって製造された酢酸、すなわち食酢（醸造酢）を用いるのが好適であり、中でも、すっぱさを感じにくい玄米酢や、さわやかな香りを有するリンゴ酢などが更に好ましい。甘味料や香料などを駆使すれば、酸味を低減しつつ酢酸を供給できるという点では、酢酸ナトリウムなどの各種酢酸塩を使用することもできる。
【００１９】
なお、本明細書中の酢酸濃度とは、解離していない酢酸分子（ＣＨ3ＣＯＯＨ）、解離した酢酸イオン（ＣＨ3ＣＯＯ-）、及び解離していない酢酸塩を合計したものの酢酸に換算した濃度を意味する。なぜなら、口から摂取した酢酸がｐＨの低い酢酸溶液であっても、中和された形態の酢酸塩（例えば酢酸ナトリウム）であっても、また解離した酢酸イオンであっても、これらの吸収が行われる胃や小腸以降の腸管のｐＨは、組成物の組成にそれほど影響を受けず、各部位毎に、ほぼ一定に保たれているため、口に入れる段階での組成物中の酢酸の存在状態が体内での酢酸の吸収には影響しないためである。従って、本発明の組成物は、酢酸、酢酸イオン及び酢酸塩（以下、場合により「酢酸類」という。）から選ばれる少なくとも一種を含有すればよい。
【００２０】
酢酸類の測定には、例えば東京理化器械（株）製のカルボン酸分析計（ＥＹＥＬＡ carboxylic acid analyzer Ｓ−３０００）を用いることができる。各種有機酸をカラムによって分別し、カルボキシル基と特異的に反応する原理を採用して有機酸を検出する本装置を用いることで、解離、非解離に関係なく、溶液中に含まれる酢酸類を定量することができる。本発明の組成物は、酢酸、酢酸イオン及び酢酸塩から選ばれる少なくとも一種と、他の原料（食品原料、医薬原料）の適当量を混合することにより得ることができる。
【００２１】
本発明の組成物の形態としては特に制限がなく、例えば、特定保健用食品（健康食品）、酢の物、寿司、マリネ、飲料、医薬品（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドリンク剤）などがあげられる。酢酸類の添加方法についても特に制限はなく、一般的な方法によればよいが、酢酸を塩の形態でなく、合成酢酸や醸造酢のような低ｐＨ溶液の形態で使用する場合には、食べやすさの問題で、低ｐＨ化による“すっぱさ”に注意が必要である。具体的には、低ｐＨ溶液は摂取の際に、のどごしが悪く、ムセル等の問題が発生する。高濃度としたい場合は、酢酸塩等の利用及び／又はカプセル化等の態様をとることができる。
【００２２】
組成物に加える酢酸類の濃度は、液体の場合は、６ｍＭ以上、固形物を含む場合は、組成物１０００ｇ当たり酢酸類を０．３ｇ以上含むことが好ましい。これ未満の濃度では、極めて多量の食事をとったり、多量のドリンクを飲む必要が出てくるためである。ここでは、１日当たりの摂取量を、食事の場合は１１５０ｇ程度、ドリンクの場合も同様な１Ｌ程度と見なした上で算出し、設定している。
【００２３】
一方で、１日当たりの必要摂取量としては、酢酸（分子）として、０．５ｇ〜５ｇ程度である。酢の物や寿司の場合では、これらを１日当たり１人前以上摂取することで、有効酢酸分子の必要量を摂取することが可能である。また、リンゴ酢等の食酢を含んだドリンクを１日当たり５０ｍｌから１Ｌ程度摂取することでも、有効酢酸分子の必要量を摂取することが可能である。なお、酢酸（分子）５ｇを超えて摂取することは可能ではあるものの、食品としての味・食べやすさを考慮すると、５ｇを超えて摂取するのはあまり好ましいものではない。あまりに高濃度の場合で、しかも、中和されていない酢酸を使用する場合には、胃や腸などの消化管の障害を考慮した摂取が必要となる。
【００２４】
酢酸の効果は、具体的には、１日当たり０．３ｇ〜１０ｇ、好ましくは０．５ｇ〜５ｇ程度を長期摂取することによって、II型糖尿病の病態を改善するというものである。これはII型糖尿病の病態を示すＧＫラットやＫＫＡｙマウスを用いて初めて明らかになった。酢酸の効果は長期摂取によって初めて発現するが、II型糖尿病改善効果と投与期間との関係を検討した動物実験の結果より、投与期間としては、通常４週間以上が必要であり、８週間以上が好ましい。酢酸の摂取量が上限量付近の場合には、３〜４週間で効果が認められる場合も充分予測できる。
【００２５】
なお、本明細書において、II型糖尿病の改善とは、平常時の血糖値が次第に上昇してゆくのを抑制する効果を意味しており、更に糖尿病の指標（マーカー）であるＨｂＡ１ｃ値の上昇を抑制する効果を意味する。勿論、酢酸は耐糖能試験での血糖値上昇を抑制する効果も併せて持ち合わせている。ヒトでの耐糖能試験は糖負荷試験ともいわれ、人間ドックなどで糖尿病の病態把握、前兆を把握するのに用いられている。
【００２６】
従って、本発明のII型糖尿病改善用組成物に付される表示例としては、“糖尿病改善のために”、“血糖値が高い人のために”などがあげられる。
【００２７】
前記の通り、日本人において糖尿病の大半がII型糖尿病（非肥満型）であり、II型糖尿病を改善することは糖尿病改善を意味することと同義に扱われることが多い。
【実施例】
【００２８】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、下記実施例は本発明の技術的範囲を何ら制限するものではない。
【００２９】
（実施例１）
実験動物として自然発症糖尿病モデル動物であるＧＫラットを用いた。すなわち、雄のＧＫラットを４週齢で購入し、２週間の順化期間の後、一晩絶食後、空腹時血糖及びＨｂＡ１ｃを測定し、群間に差がないように２群に分けた。群分けを行った後、６週齢から１４週齢までの８週間、酢酸を０．３重量％添加した食餌（試験群）、又は水を０．３重量％添加した食餌（対照群）を１日当り２４ｇ程度与えて飼育した。飼育４週目、８週目に一晩絶食後、空腹時血糖及びＨｂＡ１ｃを測定し、８週目には更に耐糖能テストとして、経口投与による糖負荷試験（Oral Glucose Tolerance Test: ＯＧＴＴ）（２０重量／容量％グルコース溶液を１０ｍｌ／ｋｇゾンデにて経口投与）を行って、投与後１５分、３０分、６０分、１２０分に採血し、血糖値を測定した。
【００３０】
その結果、飼育４週目には、試験群、対照群ともに空腹時血糖が１５０ｍｇ／ｄｌを超え、糖尿病を発症していることが確かめられたが、両群に明確な差はなかった。更にそれぞれの餌にて継続して飼育を行うと、８週目には試験群において対照群と比べ、有意に空腹時血糖が低下した（Ｐ＜０．０５：有意差検定はＴ検定を使用）。更に試験群では４週目と比べた値でも８週目において、低値を示した。一方、ＨｂＡ１ｃに関しては、８週目に試験群において対照群と比べ、有意に低下した（Ｐ＜０．０５：有意差検定はＴ検定を使用）。このことは、空腹時血糖のみならず随時血糖も試験群において低値であることを示している。臨床的には、ＨｂＡ１ｃは糖尿病患者において７％以下にすることが目標とされているが、本試験において対照群は８％を超える高い値となっていたのに対し、試験群においては７％程度まで低下していた。更にＯＧＴＴにおいては、統計学的な有意差は得られないものの、採血した各ポイント（糖負荷前、糖負荷後１５分、３０分、６０分、１２０分）において対照群に比べ、試験群で低い値を示した。
【００３１】
以上のことより、酢酸はII型糖尿病、とりわけインスリン分泌不全により肥満を呈することなく発症する糖尿病に対し、改善効果があることが見出された。
【００３２】
（実施例２）
実験動物として自然発症糖尿病モデルであるＫＫＡｙマウスを用いた。すなわち、雄のＫＫＡｙマウスを４週齢で購入し、２週間の順化期間の後、一晩絶食後、空腹時血糖及びＨｂＡ１ｃを測定し、群間に差がないように２群に分けた。群分け時点におけるＫＫＡｙマウスの空腹時血糖は１５０ｍｇ／ｄｌ程度であり糖尿病を発症していた。群分けを行った後、６週齢から１４週齢までの８週間、酢酸を０．３重量％添加した食餌（試験群）、又は水を０．３重量％添加した食餌（対照群）を１日当り７ｇ程度与えて飼育した。飼育４週目、８週目に一晩絶食後、空腹時血糖及びＨｂＡ１ｃを測定し、８週目には更に耐糖能テストとして、ＯＧＴＴ（２０重量／容量％グルコース溶液を１０ｍｌ／ｋｇゾンデにて経口投与）を行って、投与後２時間まで経時的に採血し、血糖値を測定した。
【００３３】
その結果、飼育４週目の空腹時血糖には両群間に差はなかったが、飼育８週目に試験群において対照群に対し、有意に低下する結果となった（有意差検定はＴ検定を使用）。
更に長期血糖マーカーであるＨｂＡ１ｃも飼育８週目において、対照群に比べ、試験群で有意に低下した。このことは、空腹時の血糖のみならず随時血糖も試験群において低いことを示している。一方、ＯＧＴＴにおいては、統計学的な差はなかったが、糖負荷後の各採血ポイント（１５分後、３０分後、６０分後、１２０分後）において低値を示した。
【００３４】
従って、酢酸にはII型糖尿病で肥満によりインスリン抵抗性を示すことで発症する糖尿病に対しても改善効果があることが見出された。
【００３５】
以上、実施例１及び２より、酢酸には肥満型、非肥満型を問わずII型糖尿病に対し改善効果があることが示された。
【００３６】
（実施例３）飲料の製造例
以下の組成で飲料を製造した。すなわち、リンゴ酢（酢酸濃度５重量／容量）小さじ２、はちみつ小さじ２、冷水１５０ｍｌを混合溶解して飲料を調製した。この飲料の酢酸分子濃度は、約１２０ｍＭであった。該飲料は、適度の酸味を有する清涼感のある可飲適性に優れた飲料であり、酢酸分子の効果により、１日当たり１００ｍｌから７００ｍｌ程度（０．７ｇ〜５ｇの酢酸分子）を長期に飲用することで、II型糖尿病が改善されると考えられる。
【００３７】
（実施例４）粉末の製造例
酢酸をデキストリンに吸着・乾燥させ、酢酸を１５重量％の含量で含む粉末を調製した。この粉末６重量部を、砂糖、脱脂粉乳及び乳糖からなる粉末９４重量部に添加し、充分混合して粉末を得た。該粉末は、適度の酸味を有し、１日当たり１００ｇ（０．９ｇの酢酸分子）を長期に摂取することで、II型糖尿病が改善されると考えられる。
【００３８】
（実施例５）錠剤の製造例
酢酸ナトリウムを錠剤１００ｇ当たり１．２５ｇ（１錠当たり２５ｍｇ）含む錠剤を製造した。該錠剤を１日当たり７０ｇ（３５錠、０．６３ｇの酢酸分子）長期に摂取することで、II型糖尿病が改善されると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】実施例１における酢酸添加食摂取前、摂取後４週目及び８週目における空腹時血糖値を示す図である。
【図２】実施例１における酢酸添加食摂取前、及び８週目におけるＨｂＡ１ｃの結果を示す図である。
【図３】実施例１における酢酸添加食摂取後８週目におけるＯＧＴＴの結果を示す図である。
【図４】実施例２における酢酸添加食摂取前、摂取後４週目及び８週目における空腹時血糖値を示す図である。
【図５】実施例２における酢酸添加食摂取前、及び８週目におけるＨｂＡ１ｃの結果を示す図である。
【図６】実施例２における酢酸添加食摂取後８週目におけるＯＧＴＴの結果を示す図である。
【図１】
2006160679.tif 000003
【図２】
2006160679.tif 000004
【図３】
2006160679.tif 000005
【図４】
2006160679.tif 000006
【図５】
2006160679.tif 000007
【図６】
2006160679.tif 000008