(57)【要約】      （修正有）【課題】キノロン抗菌剤の合成に使用する出発物質を提供する。【解決手段】式Ｖ（式中、Ｘ'はクロロまたはフルオロ、ＹおよびＺの一方はクロロでありＹおよびＺの他方はニトロ）を有するベンゾイルクロライドを適当なフッ化物と反応させることを特徴とする、式ＶＩ（式中、Ｘはクロロまたはフルオロ、Ｒ'はヒドロキシまたはフルオロ）（ただし、Ｘがクロロである場合はＺもクロロでなければならない）を有する化合物の製造方法。2006070043.tif 0000142006070043.tif 000015【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｖ：
【化１】
2006070043.tif 000011
（式中、Ｘ'はクロロまたはフルオロ、ＹおよびＺの一方はクロロでありＹおよびＺの他方はニトロ）を有するベンゾイルクロライドを適当なフッ化物と反応させることを特徴とする、式ＶＩ：
【化２】
2006070043.tif 000012
（式中、Ｘはクロロまたはフルオロ、Ｒ'はヒドロキシまたはフルオロ）（ただし、Ｘがクロロである場合はＺもクロロでなければならない）を有する化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｒ'がヒドロキシであり、該フッ素化反応の生成物を加水分解する工程をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ'がフルオロであり、該フッ素化反応の生成物を蒸溜する工程をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
該フッ化物が、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムおよびフッ化アルキルアンモニウムから選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｙがニトロであり、Ｚがクロロであり、該フッ化物がフッ化カリウムであり、該フッ化反応を大気還流温度にてＤＭＦまたはＴＭＳＯ２中で行う、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式：
【化３】
2006070043.tif 000013
（式中、Ｒ'はヒドロキシまたはクロロ）を有する化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノロン抗菌剤の合成に使用する出発物質の製造に関する。さらに詳しくは、本発明は、キノロン合成に使用することのできるある種のハロ置換安息香酸およびアセトフェノンの製造法並びにそのような方法に有用な新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
置換１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸誘導体（以下、キノロンと称する）は有効な抗菌剤であることが知られている（たとえば、特許文献１）。クマイ（Ｋumai）らの特許文献２に開示されているように、そのようなキノロンの合成のための出発物質としてハロ置換安息香酸およびその対応エステルおよびアセトフェノンが有用である。
【特許文献１】米国特許第４,７３０,０００号、チュー（Ｃhu）、１９８８年３月８日発行
【特許文献２】ヨーロッパ特許出願公開第０３０３２９１号公報、クマイ（Ｋumai）ら、１９８９年２月１５日公開
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
とりわけ、２−クロロ−４,５−ジフルオロ安息香酸（ＣＤＦＢＡ）、２,４,５−トリフルオロ安息香酸（ＴＦＢＡ）、およびその同族アセトフェノンはキノロン合成の有利な出発物質である。しかしながら、これら化合物の公知調製法は、特別の装置を要する複雑な化学；高価なまたは入手が困難な出発物質；ジアゾニウム塩の使用および分解に伴う危険などの材料の危険性；および商業的に望ましくない選択性および／または収量を伴う反応などの多くの欠点を有する。それゆえ、これらの不利な点の幾つかまたはすべてを克服した上記中間体の製造のための改良法に対する要求が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、安価で容易に入手可能な出発物質からＣＤＦＢＡおよびＴＦＢＡを調製するための新規方法が開示される。本発明の一つは、式III：
【化１】
2006070043.tif 000002
（式中、Ｘはクロロまたはフルオロ；ＹおよびＺの一方はクロロでありＹおよびＺの他方はニトロ；Ｒは−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＮＯ２、−ＣＨ（ＮＯ２）Ｒ１、−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１）２、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ２）２、−ＣＨ（ＣＮ）ＣＯ２Ｒ１、−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１）ＣＯＲ２および−ＣＯＲ２よりなる群から選ばれたラジカル（式中、Ｒ１はアルキルまたはアリールアルキル、Ｒ２はアルキル、アリールまたはアリールアルキル、ラジカル中で２度以上現れる場合にはＲ１およびＲ２は各場合に同じかまたは異なっていてよい））を有する化合物の製造法である。
【０００５】
この方法は、
式II：
【化２】
2006070043.tif 000003
を有するニトロベンゼンを適当なカルボアニオンと反応させて該化合物（III）を生成させることを特徴とする。そのようなカルボアニオンは、塩基をニトロアルカン、エナミン、マロン酸エステル、ベータ−ケトエステル、シアノ酢酸エステル、マロノニトリルおよびベータ−ジケトンよりなる群から選ばれた一つなどの求核試薬と反応させることにより得ることができる。この反応に適した塩基としては、たとえば、アミン、アミジン、水酸化物、アルコキシド、水素化物、炭酸塩および重炭酸塩よりなる群から選ばれたものなどが挙げられる。この方法の好ましい態様は、該塩基が１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）または１,１,３,３−テトラメチルグアニジンであり、Ｒが−ＣＨ２ＮＯ２または−ＣＨ（ＮＯ２）ＣＨ３、Ｘがフルオロ、Ｙがニトロ、Ｚがクロロの置換ニトロベンゼン生成物（III）を生成するものである。
【０００６】
本発明の第二の発明は、式ＩＶ：
【化３】
2006070043.tif 000004
（式中、Ｘはクロロまたはフルオロ；ＹおよびＺの一方はクロロ；ＹおよびＺの他方はニトロ）を有する化合物の製造法である。
【０００７】
この方法は、式III：
【化４】
2006070043.tif 000005
（式中、Ｒは−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＮＯ２、−ＣＨ（ＮＯ２）Ｒ１、−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１）２、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ２）２、−ＣＨ（ＣＮ）ＣＯ２Ｒ１、−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１）ＣＯＲ２および−ＣＯＲ２よりなる群から選ばれ、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ）を有するものなどの置換ニトロベンゼンを適当な酸と反応させることを特徴とする。好ましい態様において、Ｒは−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１）２または−ＣＨ（ＮＯ２）Ｒ１であり、酸は硫酸または硝酸であり、約５０％の硫酸または約４０％の硝酸が最も好ましい。この酸化反応の生成物（IV）は、たとえば酢酸エチルまたはメチレンクロライドから再結晶することができる。
【０００８】
本発明の別の発明は、式ＶＩ：
【化５】
2006070043.tif 000006
（式中、Ｘはクロロまたはフルオロ、Ｒ'はヒドロキシまたはフルオロ）を有する化合物の製造法である。
【０００９】
この方法は、式Ｖ：
【化６】
2006070043.tif 000007
（式中、Ｘ'はクロロまたはフルオロ、ＹおよびＺの一方はクロロ、ＹおよびＺの他方はニトロ）を有するベンジルクロライドを適当なフッ化物、好ましくはフッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムまたはフッ化アルキルアンモニウムと反応させることを特徴とする。ただし、この反応においては、式（VI）のＸがクロロである場合は式（V）のＺもまたクロロでなければならない。
【００１０】
上記方法の好ましい態様において、Ｙはニトロであり；Ｚはクロロであり；使用するフルオライドはフッ化カリウムであり；フッ化反応はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、大気還流温度にて行う。しかしながら、すべての場合において、フッ化反応の生成物を加水分解して式（VI）においてＲ'がヒドロキシである化合物を得ることができる。または、フッ化反応の生成物を蒸留して式（VI）においてＲ'がフルオロである化合物を得ることができる。
【００１１】
上記本発明の方法によって製造される新規な合成中間体もまた本発明に包含される。包含されるのは、式III：
【化７】
2006070043.tif 000008
（式中、上記のように、Ｘはクロロまたはフルオロ；ＹおよびＺの一方はクロロであり他方はニトロ；Ｒは−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＮＯ２、−ＣＨ（ＮＯ２）Ｒ１、−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１）２、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ２）２、−ＣＨ（ＣＮ）ＣＯ２Ｒ１、−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１）ＣＯＲ２および−ＣＯＲ２よりなる群から選ばれ、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ）を有する化合物である。
【００１２】
本発明の他の化合物は、式ＶＩ：
【化８】
2006070043.tif 000009
（式中、この場合もＸはクロロまたはフルオロ、Ｒ'はヒドロキシまたはクロロ）を有する化合物である。
【００１３】
本発明の方法および化合物は、本明細書において特に断らない限り、下記定義に従うある種の述語を用いて記載される。
「アルコキシド」なる語は、式：Ｒ３ＯＭまたは（Ｒ３Ｏ）２Ｍ（式中、Ｒ３は以下に定義するアルキル、Ｍはリチウム、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウムなどの適当なカチオン）で示される化合物をいう。
【００１４】
「アルキル」なる語は、炭素数が１〜１０の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルであり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限られるものではない。
【００１５】
「アミジン」なる語は、式：Ｒ４Ｃ（ＮＲ５Ｒ６）＝ＮＲ７（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立にアルキルであり、Ｒ４はアミノおよびアルキルから選ばれ、またはＲ５およびＲ６のいずれかまたは両方がＲ４およびＲ７のいずれかまたは両方と一緒になって式：−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは２〜６）を形成する）で示される化合物であり、ＤＢＵ、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１,１,３,３−テトラメチル−グアニジンや２−ｔ−ブチル−１,１,３,３−テトラメチルグアニジンなどのグアニジンなどが挙げられるが、これらに限られるものではない。
【００１６】
「アミン」なる語は、式：Ｎ（Ｒ８）３（式中、Ｒ８は炭素数２〜１０のアルキルまたは炭素数２〜１０のアルキル成分を有するアリールアルキル）の第三級アミンまたは式：Ｎ（Ｒ９）３Ｎ（式中、Ｒ９は式：−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４）で示される基）の第三級ジアミンであり、トリエチルアミン、トリエチレンジアミンなどが挙げられる、これらに限られるものではない。
【００１７】
「アリール」なる語は、フェニルまたはナフチルなどの単環式または縮合した２環式の芳香族炭化水素である。
【００１８】
「アリールアルキル」なる語は、アルキル基を介して親分子に結合したアリールラジカルをいい、ベンジル、フェニルエチル、フェニルブチル、ナフチルメチル、ナフチルペンチルなどが挙げられるが、これらに限られるものではない。
【００１９】
「ベータ−ジケトン」なる語は、式：Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２（式中、Ｒ１０は水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれ、Ｒ１１およびＲ１２は独立にアルキル、アリールまたはアリールアルキル）で示される化合物をいう。
【００２０】
「ベータ−ケトエステル」なる語は、式：Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１３）ＣＯ２Ｒ８（式中、Ｒ１３は水素、アルキルおよびアリールアルキルから選ばれ、Ｒ１１はアルキル、アリールまたはアリールアルキル、Ｒ８はアルキルまたはアリールアルキル）で示される化合物をいう。
【００２１】
「重炭酸塩」なる語は、式：Ｍ１ＨＣＯ３（式中、Ｍ１はリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどの適当なカチオン）で示される化合物をいう。
【００２２】
「炭酸塩」なる語は、（Ｍ１）２ＣＯ３（式中、Ｍ１はリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどの適当な１価カチオン）で示される化合物または式：Ｍ２ＣＯ３（式中、Ｍ２はマグネシウムやカルシウムなどの２価カチオン）で示される化合物をいう。
【００２３】
「シアノ酢酸エステル」なる語は、ＣＨ（ＣＮ）（Ｒ１４）ＣＯ２Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は独立に水素、アルキルおよびアリールアルキルから選ばれる）で示される化合物をいう。
【００２４】
「エナミン」なる語は、Ｃ（ＮＲ１６Ｒ１７）（Ｒ１４）＝ＣＨＲ１５（式中、Ｒ１６およびＲ１７は独立に炭素数１〜１０のアルキル、Ｒ１４およびＲ１５は独立に水素、アルキルおよびアリールアルキルから選ばれる）で示される化合物をいう。
【００２５】
「フッ化物」なる語は、式：Ｍ３Ｆ（式中、Ｍ３はリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムまたはアルキルアンモニウムなどの適当なカチオン）で示される化合物をいう。
【００２６】
「水素化物」なる語は、式：Ｍ１Ｈ（式中、Ｍ１はリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどの適当なカチオン）で示される化合物をいう。
【００２７】
「水酸化物」なる語は、式：Ｍ４ＯＨ（式中、Ｍ４はリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはアルキルアンモニウムなどの適当なカチオン）で示される化合物をいう。
【００２８】
「マロン酸エステル」なる語は、式：ＣＨ（Ｒ１３）（ＣＯ２Ｒ１８）２（式中、Ｒ１３およびＲ１８は水素、アルキルおよびアリールアルキルから選ばれる）で示される化合物をいう。
【００２９】
「マロノニトリル」なる語は、式：ＣＨ（Ｒ１０）（ＣＮ）２（式中、Ｒ１０は水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる）で示される化合物をいう。
【００３０】
「ニトロアルカン」なる語は、式：ＣＨ（Ｒ１９）（Ｒ２０）ＮＯ２（式中、Ｒ１９およびＲ２０は独立に水素、アルキルおよびアリールから選ばれる）で示される化合物をいう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
【化９】
2006070043.tif 000010
【００３２】
本発明は、前記反応式を参照すれば一層よく理解されるであろう。反応式Ｉにおいて、２,４,５−トリクロロニトロベンゼン（Ｉ）をフッ化カリウムなどのフッ素化剤を用いたフッ素化反応（反応工程１）で５−クロロ−２,４−ジフルオロニトロベンゼン（IIａ）に変換する。ニトロメタンまたはマロン酸エステルなどの求核試薬のアニオンに暴露すると、化合物（IIａ）は求核置換反応（工程２）を受けて異性体のニトロベンゼン誘導体（IIIａ）および（IIIｂ）を生成し、ついでこれをたとえば硝酸を用いて酸化して対応安息香酸（IVａ）および（IVｂ）とする。その後、安息香酸（IVａ）および（IVｂ）を脱ニトロフッ素化（fluorodenitration）、脱塩素フッ素化（fluorodechlorination）および加水分解（工程４）の結果、キノロン合成出発物質ＴＦＢＡ（IXａ、式中、Ｘはフルオロ）が生成するが、単離した安息香酸（IVａ）に脱ニトロフッ素化のみを行い加水分解しても出発物質ＣＤＦＢＡ（IXｂ、式中、Ｘはクロロ）が得られる。生成物の混合物からの特定異性体の単離は、結晶化やカラムクロマトグラフィーなどの公知分離法により行うことができる。
【００３３】
別法として、２,４,５−トリクロロニトロベンゼン（I）を前以てフッ素化することなく求核置換（反応工程５）に供して異性体のジクロロニトロベンゼン誘導体（VIIａ）および（VIIｂ）を生成させ、ついで酸化して（工程６）対応安息香酸（VIIIａ）および（VIIIｂ）とする。ついで、安息香酸（VIIIａ）および（VIIIｂ）の混合物をフッ素化し、脱塩素フッ素化および加水分解（工程７）してＴＦＢＡ（IXａ）を生成させる。
【００３４】
示していないが反応式Ｉから得られるものとしては、キノロン出発物質２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロアセトフェノンおよび４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロアセトフェノンがあり、これらはネフ（Ｎef）反応によりニトロベンゼン誘導体（IIIａ）および（IIIｂ）から調製することができる。さらに、上記反応工程から省かれているが本発明の化合物に包含されるものとしては、ベンゾイルハライド中間体（V）および（VI）があり、これらは反応工程４および７において生成され、以下でさらに詳しく記載する。
【００３５】
上記手順は、種々の試薬および反応条件を用いて行うことができる。工程２および工程５の置換反応（これらは類似しており、以下の実施例２、７〜１０および１４〜１８に示す）において、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、ピリジン、ＴＨＦ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）および炭素数２〜５のアルコールなどの通常のプロトンまたは非プロトン極性溶媒、並びにＤＭＳＯ／水などのそれらの混合物を含む種々の溶媒が適している。別法として、これら工程の求核置換反応は、たとえば、トリス（３,６−ジオキサヘプチル）アミン（ＴＤＡ）、トリカプリリルメチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）またはテトラブチルアンモニウムクロライド（ＴＢＡＣ）などの相間移動触媒の存在下、そのままで行うことができる。
【００３６】
工程３および６の酸化反応は、実施例３、５、１１および１２に示すように、単一または２工程反応で行うことができ、同様にかなり変更が可能である。段階的に行う場合は、酸化はそのまま、または水、酢酸または水混和性の有機溶媒（たとえば、ジオキサン）中で行うことができる。酢酸／ＨＣｌ、ＤＭＳＯ／ＮａＣｌまたはＨ２ＳＯ４などの試薬、ついでたとえば硝酸、過マンガン酸塩またはペルオキソ一硫酸カリウムを用いることができ、反応を約２５℃〜約１１０℃で進行させる。別法として、１工程反応を行う場合は、反応はそのまままたは水中で、硝酸単独または酸中の過マンガン酸塩を用い、約２５℃〜約１１０℃にて行うことができる。
【００３７】
工程４および７の脱ニトロフッ素化および／または脱塩素フッ素化反応は、実施例４、６および１３に示してある。これら反応は、テトラフェニルホスホニウムブロマイド（ＴＰＰＢ）、ＴＢＡＦまたはＴＢＡＣなどの相間移動触媒の存在または不在に依存して、約８０℃〜約２５０℃の温度範囲で行うことができる。ＤＭＦ、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、ＤＭＡＣ、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、テトラメチレンスルホン（ＴＭＳＯ２）、トルエンおよびキシレンなどの極性または非極性の非プロトン溶媒が好ましく、単独または混合物のいずれをも用いることができる。工程４および７のフッ素化反応の前に、チオニルクロライドを用いてベンゾイルクロライド中間体（Ｖ）の生成を行う；所望なら、これら化合物をさらに反応させることなく単離することができる。
【００３８】
上記反応のいずれにおいても、特定の異性体または生成物を選択するために試薬および反応条件を選択することができる。たとえば、酸化反応の好ましい態様において、アルファ−アリールニトロアルカンの混合物（IIIａおよびIIIｂ、式中、Ｒは−ＣＨ（ＮＯ２）Ｒ１）（対応異性体の比は２：１でしかない）を出発物質として用い、主要な成分である４−ニトロ安息香酸が２−ニトロ安息香酸異性体に対して２３：１の比で得られる（実施例５）。同様に、ベンゾイルクロライド中間体（V）のフッ素化は、（ｉ）すべての位置でフッ素化してトリフルオロベンゾイルフルオライド中間体を生成する（実施例４）；（ii）環上の塩素を置換することなくクロロジフルオロベンゾイルフルオライド中間体を生成する（実施例６）；または（iii）この場合も環上の塩素を置換することなく、安息香酸の混合物（IVａおよびIVｂ、約２.５：１の比）を選択的に変換して単一の異性体、２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルフルオライドとする（実施例１３）のに有利な条件下で行うことができる。
【００３９】
実施例
本発明の上記方法および化合物は以下の実施例を参照することによって一層よく理解されるであろう。これら実施例は、説明のためにのみ供するものであって、本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例１】
【００４０】
５−クロロ−２,４−ジフルオロニトロベンゼン（２）
テトラメチレンスルホン（５００ｍｌ）中の２,４,５−トリクロロニトロベンゼン（２００ｇ、０.８８３モル）およびＫＦ（１２８.４ｇ、２.２１モル）を、窒素下、２００℃にて３.５時間反応させた。この混合物に酢酸エチル（５００ｍｌ）を加え、沈殿を濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。８５〜９０℃／０.９ｍｍにて蒸溜して純粋な化合物２を７０％以上の収率で得た。
【００４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３から）（δｐｐｍ）：７.１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、９Ｈｚ）、８.２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、７.５Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３（Ｍ＋）
【実施例２】
【００４２】
５−クロロ−２−フルオロ−４−（ニトロメチル）ニトロベンゼン（３）および５−クロロ−４−フルオロ−２−（ニトロメチル）ニトロベンゼン（４）
酢酸エチル（２０ｍｌ）中のＤＢＵ（１６.５ｇ、０.１１モル）を氷浴中で冷却し、ニトロメタン（３.１ｍｌ、０.０５７モル）で処理した。この溶液を窒素下で１０分間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍｌ）中の化合物２（１０.０ｇ、０.０５２モル、実施例１から）を同温度にて滴下した。この暗赤色の混合物を２時間撹拌し、ついで室温に温めた。この混合物を１０％ＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して生成物（１０.９ｇ、８９.９％）を得た。この生成物は、ＮＭＲ分析により化合物３および４（２：１の比）からなっていた。これら２つの異性体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により分離した。
【００４３】
化合物３：黄色がかった結晶、融点７０〜７２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３から）（δｐｐｍ）：５.６４（ｓ、２Ｈ）、７.４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０.５Ｈｚ）、８.２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）
【００４４】
化合物４：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３から）（δｐｐｍ）：５.８１（ｓ、２Ｈ）、７.３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８.４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４（Ｍ＋）
【実施例３】
【００４５】
２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（５）および４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（６）
濃硝酸（２５ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の実施例２の生成物（１２.１ｇ、０.０５２モル）を９０℃にて２時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。水性層を分離し、濃ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶して生成物（７.５ｇ、６６％）を得た。この生成物はＮＭＲ分析により化合物５および６（２：１の比）からなっていた。これら２つの異性体を酢酸エチル−メチレンクロライドから結晶化することにより分離した。
【００４６】
化合物５：融点１２９〜１３１℃（ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６から）（δｐｐｍ）：８.０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、８.３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１４.２（ｂｒ、１Ｈ）
【００４７】
化合物６：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６から）（δｐｐｍ）：７.９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８.４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１４.２（ｂｒ、１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９（Ｍ＋）
【実施例４】
【００４８】
２,４,５−トリフルオロ安息香酸（７）
実施例３からの化合物５および６の混合物（１０.９５ｇ、０.０５モル）をチオニルクロライド（５.４７ｍｌ、０.０７５モル）で処理し、混合物を窒素下で４時間還流した。過剰のチオニルクロライドを蒸溜により除き、残留物を８５〜９０℃／０.７ｍｍにて蒸溜して対応ベンゾイルクロライド（１０.６ｇ、８９.５％）を得た。
【００４９】
このベンゾイルクロライド（１０ｇ、４２ミリモル）をテトラメチレンスルホン（３０ｍｌ）中に溶解した。これに、スプレー乾燥ＫＦ（１５ｇ、２６ミリモル）およびフタロイルジクロライド（１７.５ｇ）を加えた。この混合物を窒素下、１６５℃にて３時間加熱した。生成物の２,４,５−トリフルオロベンゾイルフルオライドを６５〜７０℃／２５ｍｍにて蒸溜した。この蒸溜物に水を加え、濾過により安息香酸７を白色結晶（６５％収率）として回収した。
【００５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤから）（δｐｐｍ）：７.０４（ｍ、１Ｈ）、７.８２（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７６（Ｍ＋）
【実施例５】
【００５１】
２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（５）の選択的生成
濃硫酸（３ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の実施例２で調製した生成物（２ｇ、２.０ミリモル）を１００℃にて４０分間加熱した。この混合物を冷却し、水（４ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリウム（５×３ｍｌ）で分配した。水性層を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。コンバインした酢酸エチル画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶して化合物５および６（ＮＭＲデータにより２３：１の比）からなる生成物（０.３１ｇ、５０％）を生成した。
【実施例６】
【００５２】
２−クロロ−４,５−ジフルオロ安息香酸（８）
実施例５の生成物（２０ｇ、９１ミリモル）をチオニルクロライド（６０ｍｌ）中に懸濁し、窒素下で３時間加熱還流した。過剰のチオニルクロライドを溜去し、得られた酸クロライドをテトラメチレンスルホン（４０ｍｌ）中に溶解した。この溶液にスプレー乾燥したＫＦ（１６ｇ、２７６ミリモル）および４−クロロスルホニルクロライド（３８.５ｇ）を加えた。（この実施例はまた、４−クロロスルホニルクロライドの代わりにベンゼンスルホニルクロライド（４０ｇ）を用いてもよく、実質的に同じ結果が得られる）ついで、この混合物を窒素下、１２５℃にて３時間加熱した。この反応混合物を７０〜７５℃／１５ｍｍにて蒸溜して純粋な２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルフルオライドを得た。この液体生成物を水で加水分解し、真空乾燥して化合物８を白色結晶として７５％の収率で得た。
【００５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６から）（δｐｐｍ）：７.８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ、７Ｈｚ）、７.９１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ、９Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２（Ｍ＋）
【実施例７】
【００５４】
２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル（９）および２−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル（１０）
２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェニル）マロン酸ジエチル（９ａ）および２−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエチル（１０ａ）
方法１：化合物９および９ａおよびその対応異性体１０および１０ａの調製を、ニトロメタンの代わりにそれぞれマロン酸ジメチルおよびマロン酸ジエチルを用い、実施例２と同様にして行った。これら生成物を定量的収率で単離した。各反応において、ＮＭＲ分析に基づいてマロン酸２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェニルおよびマロン酸４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロフェニルの１.２：１比の混合物が生成した。これら異性体生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により分離した。
【００５５】
方法２：ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中の水酸化リチウム一水和物（４７.９ｇ、１.１４モル）の懸濁液に、１５℃にて適当なジアルキルマロネート（８６.４ｍｌ、０.５７モル）を加えた。この混合物を窒素下で１５分間撹拌し、ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中の化合物２（実施例１から、１００ｇ、０.５２モル）の溶液を滴下した。得られた暗赤色の混合物を窒素下、室温にて３時間撹拌し、１０％ＨＣｌで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧除去して、各場合にマロン酸２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェニルおよびマロン酸４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル（ＮＭＲ分析に基づいて１.２：１の比）からなる純粋な生成物（定量的収量）を得た。
【００５６】
化合物９：融点５１〜５１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３から）（δｐｐｍ）：３.８２（ｓ、６Ｈ）、５.２６（ｓ、１Ｈ）、７.５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、８.１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）
【００５７】
化合物１０：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３から）（δｐｐｍ）：３.８２（ｓ、６Ｈ）、５.３７（ｓ、１Ｈ）、７.４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、８.２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【００５８】
化合物９ａ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３から）（δｐｐｍ）：１.３０（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４.２９（ｑ、４Ｈ）、５.２２（ｓ、１Ｈ）、７.６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、８.１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）
【００５９】
化合物１０ａ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３から）（δｐｐｍ）：１.３１（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４.２９（ｑ、４Ｈ）、５.３２（ｓ、１Ｈ）、７.４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８.２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【実施例８】
【００６０】
２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェニル）シアノ酢酸メチル（１１）および２−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）シアノ酢酸メチル（１２）
化合物２（実施例１から、１ｇ、５.２ミリモル）およびシアノ酢酸メチルを用い、実施例２と同様にして化合物１１および１２の調製を行った。この生成物は、１：２の比の化合物１１および１２からなり、全収率は１００％であった。これら２つの異性体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により分離した。
【００６１】
化合物１１：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３から）（δｐｐｍ）：３.９０（ｓ、３Ｈ）、５.２１（ｓ、１Ｈ）、７.６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、８.２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）
【００６２】
化合物１２：オフホワイトの固体、融点９２.５〜９４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３から）（δｐｐｍ）：３.９０（ｓ、３Ｈ）、５.７０（ｓ、１Ｈ）、７.６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８.３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【実施例９】
【００６３】
２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェニル）アセト酢酸エチル（１３）および２−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセト酢酸エチル（１４）
化合物２（実施例１から、０.５ｇ）およびアセト酢酸エチルを用い、実施例７と同様にして化合物１３および１４の調製を行った。この生成物は、１：１の比の化合物１３および１４からなり、全収量は０.７ｇ（８９％）であった。これら２つの異性体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により分離した。
【００６４】
化合物１３：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３から）（δｐｐｍ）：１.２０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、７.５Ｈｚ）、１.８４（ｓ、３Ｈ）、４.２４（ｑ、２Ｈ）、７.２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、８.１６（ｄ、１Ｈ、７Ｈｚ）、１３.１５（ｓ、１Ｈ）
【００６５】
化合物１４：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３から）（δｐｐｍ）：１.１２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１.９０（ｓ、３Ｈ）、４.１６（ｑ、２Ｈ）、７.０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８.１６（ｄ、１Ｈ、７Ｈｚ）、１３.０４（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【実施例１０】
【００６６】
５−クロロ−２−フルオロ−４−（トリクロロメチル）ニトロベンゼン（１５）および５−クロロ−４−フルオロ−２−（トリクロロメチル）ニトロベンゼン（１６）
クロロホルムおよび化合物２を用い、実施例２と同様にして化合物１５および１６の調製を行った。この生成物は、１：１の比の化合物１５および１６からなり、全収率は４４％であった。
【００６７】
化合物１５：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３から）（δｐｐｍ）：６.９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、８.１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）
【００６８】
化合物１６：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３から）（δｐｐｍ）：６.３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、８.２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）
【実施例１１】
【００６９】
ジアルキル（クロロ−フルオロ−ニトロフェニル）マロネートの酸化による２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（５）および４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（６）
方法１：実施例７で調製したジアルキルマロネート化合物９／１０および９ａ／１０ａ（２ｇ、６.５６ミリモル）および４０％ＨＮＯ３（１３ｍｌ）の混合物をそれぞれ７０℃で３時間、ついで９０℃で１３.５時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、沈殿を濾過した。この固体生成物を回収し、水洗し、酢酸エチル中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層を濃ＨＣｌでｐＨ２の酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して薄黄色の結晶性生成物（０.７２ｇ、５０％）を得た。この生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、化合物５および６の２.６：１の比率の混合物であることを示していた。
【００７０】
方法２：実施例７のマロン酸ジメチル９および１０（２０ｇ、０.０６モル）および２５％硫酸（６０ｍｌ）の混合物を還流温度にて２１時間加熱した。この溶液を氷浴中にて冷却し、沈殿を濾過により回収した。得られた固体物質を４０％硝酸（６０ｍｌ）で処理し、混合物を３０時間還流した。この溶液を冷却して生成した沈殿を濾過し、水洗し、真空乾燥した。母液を酢酸エチルで抽出することによりさらに生成物が得られた。この生成物（全収量８.８１ｇ、６７％）は、ＮＭＲスペクトル分析に基づいて約４：１の比率の化合物５および６からなっていた。方法１または２からの生成物を酢酸エチルから結晶化して純粋な化合物５を得た。
【実施例１２】
【００７１】
（クロロ−フルオロ−ニトロフェニル）アセト酢酸エチルの酸化による２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（５）および４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（６）
実施例９のアセト酢酸エステル１３および１４の酸化を実施例１１と同様にして行った。得られた生成物（０.７２ｇ、５０％）は、ＮＭＲ分析に基づき１：１の比率の化合物５および６からなっていた。
【実施例１３】
【００７２】
選択的フッ素化による２−クロロ−４,５−ジフルオロ安息香酸（８）
各実施例３、１１および１２で調製した安息香酸（約２：１の比率の化合物５および６からなる）をコンバインし、実施例４と同様にして対応酸クロライドに変換した。これら酸クロライド（２ｇ、８.４ミリモル）をテトラメチレンスルホン（４ｍｌ）中に溶解し、スプレー乾燥したＫＦ（２.０ｇ、３４.５ミリモル）で処理した。この混合物を窒素下、１５０℃にて３時間加熱し、生成物を７０〜７５℃／１５ｍｍにて蒸溜した。回収した酸クロライドを水で加水分解し、生成物を真空乾燥して純粋な化合物８を唯一の生成物として得た（０.４ｇ、２４％)。
【実施例１４】
【００７３】
２,５−ジクロロ−４−（１−ニトロエチル）ニトロベンゼン（１７）および４,５−ジクロロ−２−（１−ニトロエチル）ニトロベンゼン（１８）
氷浴中で冷却した酢酸エチル（３５０ｍｌ）中のＤＢＵ（７５.５ｇ、０.４８６モル）の溶液に、ニトロエタン（１８.２ｇ、０.２４３モル）および２,４,５−トリクロロニトロベンゼン（化合物１、５０ｇ、０.２２１モル）を酢酸エチル（１００ｍｌ）中にて連続的に滴下した。得られた混合物を窒素下、室温にて２日間撹拌した。この混合物を１０％ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた生成物は、ＮＭＲ分析に基づいて１：３の比率の化合物１７および１８からなっていた（５０.３ｇ、８６％）。これら２つの異性体をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により分離した。
【００７４】
２,５−ジクロロ−４−（１−ニトロエチル）ニトロベンゼン（１７）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３から）（δｐｐｍ）：１.９７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６.０６（ｑ、１Ｈ）、７.６７（ｓ、１Ｈ）、８.０１（ｓ、１Ｈ）
【００７５】
４,５−ジクロロ−２−（１−ニトロエチル）ニトロベンゼン（１８）：融点４８〜４９℃、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３から）（δｐｐｍ）：２.０１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６.２５（ｑ、１Ｈ）、７.７１（ｓ、１Ｈ）、８.２３（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【実施例１５】
【００７６】
２−（４,５−ジクロロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル（１９）および２−（２,５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル（２０）
ニトロメタンの代わりにマロン酸ジメチルを用い、実施例２と同様にして化合物１９および２０の調製を行った。得られた黄色がかった結晶性生成物は、２.５：１の比率の化合物１９および２０からなっており、全収率は１００％であった。
【００７７】
化合物１９：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３から）（δｐｐｍ）：３.７６（ｓ、６Ｈ）、５.２４（ｓ、１Ｈ）、７.７８（ｓ、１Ｈ）、７.９７（ｓ、１Ｈ）
【００７８】
化合物２０：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３から）（δｐｐｍ）：３.８３（ｓ、６Ｈ）、５.３１（ｓ、１Ｈ）、７.６５（ｓ、１Ｈ）、８.２１（ｓ、１２Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【実施例１６】
【００７９】
２−（２,５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）シアノ酢酸メチル（２１）および２−（４,５−ジクロロ−２−ニトロフェニル）シアノ酢酸メチル（２２）
ニトロメタンの代わりにシアノ酢酸メチルを用い、実施例２と同様にして化合物２１および２２の調製を行った。得られた生成物は、１：３の比率の化合物２１および２２からなり、全収率は９３％であった。これら２つの異性体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により分離した。
【００８０】
化合物２１：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３から）（δｐｐｍ）：３.９０（ｓ、３Ｈ）、５.２０（ｓ、１Ｈ）、７.８２（ｓ、１Ｈ）、８.０１（ｓ、１Ｈ）
【００８１】
化合物２２：白色固体、融点９８.７〜９９.８℃、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３から）（δｐｐｍ）：３.９０（ｓ、３Ｈ）、５.６８（ｓ、１Ｈ）、７.８９（ｓ、１Ｈ）、８.４８（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【実施例１７】
【００８２】
２−（２,５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）アセト酢酸エチル（２３）および２−（４,５−ジクロロ−２−ニトロフェニル）アセト酢酸エチル（２４）
ニトロメタンの代わりにアセト酢酸エチルを用い、実施例２と同様にして化合物２３および２４の調製を行った。得られた生成物は、１：３の比率の化合物２３および２４からなり、全収率は９０％であった。これら２つの異性体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８％酢酸エチル／ヘキサン）により分離した。
【００８３】
化合物２３：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３から）（δｐｐｍ）：１.２０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７.５Ｈｚ）、１.８５（ｓ、３Ｈ）、４.２４（ｍ、２Ｈ）、７.４２（ｓ、１Ｈ）、８.０（ｓ、１Ｈ）、１３.１５（ｓ、１Ｈ）
【００８４】
化合物２４：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３から）（δｐｐｍ）：１.１３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７.５Ｈｚ）、１.９１（ｓ、３Ｈ）、４.２２（ｍ、２Ｈ）、７.４０（ｓ、１Ｈ）、８.１４（ｓ、１Ｈ）、１３.０５（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【実施例１８】
【００８５】
４,５−ジクロロ−２−ニトロ安息香酸（２５）および２,５−ジクロロ−４−ニトロ安息香酸（２６）
実施例１５からのマロン酸エステル（３０８ｇ、０.８８１モル）、ＨＯＡｃ（１５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１５０ｍｌ）の混合物を２日間加熱還流し、ついで室温に冷却した。沈殿を濾過により回収し、水洗し、濃ＨＮＯ３（２００ｍｌ）で処理し、混合物を２日間還流した。この溶液を室温に冷却し、得られた薄黄色の沈殿を濾過し、水洗し、真空乾燥した。得られた安息香酸は１.８：１の比率の化合物２５および２６からなっていた（全収量：１７０ｇ、８２％）。
【００８６】
化合物２５：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６から）（δｐｐｍ）：８.０２（Ｓ、１Ｈ）、８.１７（Ｓ、１Ｈ）
【００８７】
化合物２６：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６から）（δｐｐｍ）：８.０９（ｓ、１Ｈ）、８.１５（ｓ、１Ｈ）
【実施例１９】
【００８８】
２,４,５−トリフルオロ安息香酸（７）
実施例１８で得た安息香酸を実施例４と同様にしてチオニルクロライドを用いて対応酸クロライドに変換した。ついで、これら酸クロライドを実施例４と同様にしてＴＭＳＯ２中のＫＦと反応させて（トリフルオロベンゾイルフルオライドを加水分解した後）２,４,５−トリフルオロ安息香酸を１５％の収率で得た。
【実施例２０】
【００８９】
２−クロロ−５−フルオロ−４−（１−ニトロエチル）ニトロベンゼン（２７）および４−クロロ−５−フルオロ−２−（１−ニトロエチル）ニトロベンゼン（２８）
酢酸エチル（２ｍｌ）中のＤＢＵ（１.４ｍｌ、１０.２ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ニトロエタン（０.３８ｍｌ、５.３ミリモル）および化合物２（１.０ｇ、５.２ミリモル）で酢酸エチル（３ｍｌ）中にて連続的に処理した。得られた暗赤色の溶液を１時間（０℃〜２０℃）撹拌し、ついで１０％ＨＣｌを用いて酸性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して純粋な化合物２７および２８（１.１ｇ、８４％）を２：１の比率で得た。これら２つの異性体生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により分離した。
【００９０】
化合物２７：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３から）（δｐｐｍ）：１.９６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６.０８（ｑ、１Ｈ）、７.４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、８.２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６.５Ｈｚ）
【００９１】
化合物２８：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３から）（δｐｐｍ）：２.０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６.２８（ｑ、１Ｈ）、７.４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、８.２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６.５Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８（Ｍ＋）
【実施例２１】
【００９２】
２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロアセトフェノン（２９）および４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロアセトフェノン（３０）
実施例１８の生成物（１.０ｇ、４.０ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に３０％Ｈ２Ｏ２（１０ｍｌ）および炭酸カリウム（４.０ｇ、２９ミリモル）を水（１０ｍｌ）中にて連続的に加えた。この混合物を室温にて一夜撹拌し、酢酸エチルで分配した。酢酸エチル層を５％ＨＣｌついで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて、２：１の比率の化合物２９および３０からなる生成物（８５.７％）を得た。これら２つの異性体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８％酢酸エチル−ヘキサン）により分離した。
【００９３】
化合物２９：融点１０５.４〜１０６.７℃、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３から）（δｐｐｍ）：２.６９（ｓ、３Ｈ）、７.４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、８.１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）
【００９４】
化合物３０：融点１１７.７〜１１９.７℃、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３から）（δｐｐｍ）：２.５５（ｓ、３Ｈ）、７.２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、８.２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）