(57)【要約】【課題】高い光学純度を有する光学活性アミノ酸アミドを簡便な操作で短時間に高収率かつ安価に製造する工業的方法を提供すること。【解決手段】光学活性アミノ酸エステル中和塩に、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシド存在下、アンモニア又は一級もしくは二級アミンを反応させることを特徴とする光学活性アミノ酸アミドの製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学活性アミノ酸エステル中和塩に、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシド存在下、アンモニア又は一級もしくは二級アミンを反応させることを特徴とする光学活性アミノ酸アミドの製造法。
【請求項２】
光学活性アミノ酸エステル中和塩が、光学活性α−アミノ酸エステル中和塩又は光学活性ヒドロキシプロリンエステル中和塩である請求項１記載の光学活性アミノ酸アミドの製造法。
【請求項３】
光学活性アミノ酸エステル中和塩が、一般式（１）
【化１】
2006160693.tif 000003
［式中、Ｒは水酸基、低級アルコキシル基、カルボキシル基又はカルバモイル基で置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、アラルキル基あるいはフェニル基を示し：Ｒ1は低級アルキル基又はアラルキル基を示す。］
で表わされる光学活性α−アミノ酸エステル又は光学活性ヒドロキシプロリンエステルと鉱酸類、カルボン酸類又はスルホン酸類との塩である請求項１又は２記載の光学活性アミノ酸アミドの製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、各種工業薬品、農薬、医薬品等の製造中間体として重要な光学活性アミノ酸アミドの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性アミノ酸アミドの製造方法としては、光学活性アミノ酸のアミノ基を保護し、低温下にて無水溶媒中でカルボキシル基を活性化した後、アミンと反応させる方法（特許文献１）、光学活性アミノ酸エステル中和塩をアミンと反応させ、反応終了後にアルカリ水溶液と接触させてから単離操作を行う方法（特許文献２）などが知られている。
【特許文献１】特公昭６３−３９５８３号公報
【特許文献２】特開平１１−２９２８３２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、特許文献１の方法は、高い光学純度の光学活性アミノ酸アミドが得られるものの、アミノ酸のアミノ基を一旦保護し、アミンと反応させた後に保護基を除去しなければならず、操作が煩雑で工業的製法としては不利である。また、特許文献２の方法は、パラクロロアニリンのような沸点の高いアミンを反応系から除去するために、光学活性α−アミノ酸アミドを有機層に抽出する操作が必要であり、水に対して溶解度の高いアミノ酸アミドについては抽出効率が悪いなどの問題点がある。
従って、本発明の目的は、各種工業薬品、農薬、医薬品等の製造中間体として重要な高い光学純度を有する光学活性アミノ酸アミドを簡便かつ短時間に高収率でしかも安価に製造する工業的方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討した結果、光学活性アミノ酸エステル中和塩にアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシド存在下、アンモニア又は一級もしくは二級アミンを反応させることにより、アミド化反応を短時間で完了させることができ、しかも過剰量のアミンの除去操作を要せず、高い光学純度の光学活性アミノ酸アミドを高収率でしかも安価に製造できることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、光学活性アミノ酸エステル中和塩に、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシド存在下、アンモニア又は一級もしくは二級アミンを反応させることを特徴とする光学活性アミノ酸アミドの製造法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００５】
本発明によれば、簡便かつ短時間で高い光学純度の光学活性アミノ酸アミドを高収率でしかも安価に製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明で使用する「光学活性アミノ酸エステル中和塩」としては、下記一般式（１）
【０００７】
【化１】
2006160693.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒは水酸基、低級アルコキシル基、カルボキシル基又はカルバモイル基で置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、アラルキル基あるいはフェニル基を示し：Ｒ1は低級アルキル基又はアラルキル基を示す。）
で表わされる光学活性アミノ酸エステルを酸で中和した中和塩が挙げられる。
式中、Ｒで示される直鎖又は分岐鎖の低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）、アラルキル基（例えば、ベンジル基、フェネチル基等）及びフェニル基は、いずれも水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、カルボキシル基又はカルバモイル基で置換されていてもよい。Ｒ1で示される低級アルキル基としては、メチル基、エチル基等が挙げられ、アラルキル基としては、ベンジル基等が挙げられる。
【０００９】
光学活性アミノ酸エステル中和塩としては、具体的にはＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩等の光学活性α−アミノ酸エステル中和塩類；Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩等の光学活性アミノ酸エステル中和塩類などが挙げられる。
【００１０】
中和塩を形成する酸としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸類；酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸等のカルボン酸類；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類が挙げられ、これらの中で鉱酸類が特に好ましい。
【００１１】
光学活性アミノ酸エステル中和塩は、光学活性アミノ酸エステルから、公知の方法、例えば塩化チオニルを用いる方法（泉屋信夫、加藤哲夫、大野素徳、青柳東彦著「ペプチド合成」丸善（株）昭和５０年１０月３０日発行、第６６頁）等により容易に製造できる。
【００１２】
光学活性アミノ酸エステル中和塩は、光学活性アミノ酸アミド製造時に新たに製造したものを使用してもよく、あるいは保存しておいたものを使用してもよいが、一般的に吸湿性が高く、保存状態によっては加水分解していることがあるため、新たに製造したエステル中和塩を直ちにアミド化反応に使用することが望ましい。
【００１３】
本発明で使用する一級又は二級アミンは、過剰量分を例えば減圧留去等によって簡単に除去できる点から、２０℃、常圧における沸点が−１０〜８０℃の低沸点アミンが好ましい。このような低沸点アミンとしては、例えばメチルアミン（−６．７℃）、エチルアミン（１６．６℃）、プロピルアミン（４９℃）、イソプロピルアミン（３２℃）、ブチルアミン（７８℃）、ジメチルアミン（７．４℃）、ジエチルアミン（５５．５℃）等が挙げられる。
【００１４】
アンモニア又はアミンの使用量は、光学活性アミノ酸エステル中和塩を中和して遊離の光学活性アミノ酸エステルとし、かつ当該遊離の光学活性アミノ酸エステルを速やかにアミド化するために必要な量である。遊離の光学活性アミノ酸エステルをアミド化するためには、アンモニア又はアミンは、当該アミノ酸エステル１モルに対し、２〜２０モル使用することが好ましく、２〜８モル使用することが特に好ましい。アンモニア又はアミンをこの範囲で使用することにより、アミド化反応を促進し、高い光学純度の光学活性アミノ酸アミドが高収率で得られる。
【００１５】
アンモニア又はアミンは、遊離の光学活性アミノ酸エステルの溶液にそのまま添加してもよく、低級アルコール等の溶媒を用いて調製したアンモニア溶液又はアミン溶液として加えてもよい。アンモニアは、アンモニアガスとして直接反応溶液中に吹き込んでもよく、低級アルコール等の溶液として加えてもよい。
【００１６】
本発明の光学活性アミノ酸アミドの製造法では、光学活性アミノ酸エステル中和塩を系中で遊離体（光学活性アミノ酸エステル）に変換し、この遊離体を用いてアミドを製造する。遊離の光学活性アミノ酸エステルは、分解、ラセミ化し易く、また不純物を副生し易いため、速やかに当該遊離体をアミドに変換する必要がある。そのためには、触媒の添加が非常に重要である。触媒としては、遊離の光学活性アミノ酸エステルをより短時間でかつ高い化学収率で高い光学純度を有する光学活性アミノ酸アミドへ変換することが可能な点から、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシドを使用する。
【００１７】
アルカリ金属のアルコキシドとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルコキシドが挙げられ、アルカリ土類金属のアルコキシドとしては、マグネシウム、カルシウム等のアルコキシドが挙げられる。アルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシドは、市販品を使用してもよく、あるいは系内でアルカリ金属又はアルカリ土類金属と低級アルコール類とから調製したものを使用してもよい。当該アルコキシドの添加量としては、アミド化反応を促進し、高い光学純度を有する光学活性アミノ酸アミドを高収率で製造できる点から、遊離の光学活性アミノ酸エステル１モルに対し、０．０１〜０．４モルが好ましく、０．０２〜０．２モルが特に好ましい。
【００１８】
アルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシドは、反応開始時に全量添加してもよく、反応進行度合いに応じて逐次添加してもよい。当該アルコキシドはそのまま添加しても又は溶液として添加してもよい。当該アルコキシドを溶液として添加する場合には、水分の影響を低減できる点から、当該アルコキシドに対し、反応溶媒を重量で１〜１０倍量使用することが好ましく、２〜５倍量使用することが特に好ましい。当該アルコキシドを溶解する溶媒としては、メタノール等の低級アルコール類が安価で工業的に好ましい。アンモニアガスをそのまま反応溶液中に吹き込む場合は、吹き込む前に当該アルコキシドを添加しておくことが好ましい。
【００１９】
光学活性アミノ酸エステル中和塩を中和して遊離の光学活性アミノ酸エステルを得る過程で生成した塩は、一旦反応系より除去してもよいし、あるいは除去せずそのままでアミド化反応を行ってもよい。高収率で目的とする光学活性アミノ酸アミドを得るためには、当該塩を除去することが好ましい。塩の除去方法としては、光学活性アミノ酸エステル中和塩を中和した後、反応系にｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒を添加し、塩を沈殿物として析出させ濾去する方法が好ましい。水溶液と接触させて除去することもできるが、この場合には遊離した光学活性アミノ酸エステルが加水分解を起こすことがあるため、好ましくない。
【００２０】
本発明の製造法では、アンモニア又はアミンをアミド化反応の反応溶媒として使用することもできるが、安価に反応を行うためには、反応溶媒を併用してアンモニア又はアミンの使用量を抑えることが望ましい。反応溶媒としては、メタノール、エタノール等の低級アルコール類が安価で工業的に好ましい。
【００２１】
反応は開放系で行ってもよいが、反応系からのアミン等の気散を防ぎ、より少ない使用量でより短時間で反応を完結させるため、オートクレーブ等の密閉容器内で行うことが望ましい。反応温度は、短時間で反応を完結させ、ラセミ化を防止する点から、−１０〜５０℃が好ましく、０〜３０℃が特に好ましい。反応時間は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシドやアミン等の使用量、反応温度にもよるが、実質的に反応が終了する２〜２４時間程度が好ましい。
【００２２】
過剰量のアンモニア又はアミンは、反応終了後、生成した光学活性アミノ酸アミドのラセミ化を有効に防ぐ点から、反応溶媒と共に穏和な条件下で除去することが望ましい。アンモニア又はアミンは、反応混合物を低温で減圧濃縮することにより、容易に反応溶媒と共に系外に留去でき、目的の光学活性アミノ酸アミドは濃縮残渣として得られる。
【００２３】
目的の光学活性アミノ酸アミドは、上記濃縮残渣に適当な溶媒を添加して結晶を晶析させることにより得られる。溶媒としては特に制限されないが、減圧濃縮操作により過剰量のアンモニアやアミンが完全に除去できない場合を考慮して、光学活性アミノ酸アミドは溶解しないが残存するアミン等を溶解する溶媒を選択して使用することが好ましい。このような溶媒としては、光学活性アミノ酸アミドの種類により異なるが、例えばメタノール等の低級アルコール系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒などが挙げられる。
【００２４】
晶析させた光学活性アミノ酸アミドを濾過、乾燥することにより、光学純度９９．２％ｅｅ以上の高い光学純度を有する光学活性アミノ酸アミドを得ることができる。
【実施例】
【００２５】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２６】
実施例１
メタノール２５０ｍＬを０℃に冷却し、攪拌下、塩化チオニル８３．３ｇを徐々に加えた。Ｌ−フェニルアラニン８２．６ｇを加え室温で１時間、その後４０℃で３時間攪拌した。減圧濃縮して残渣としてＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を得た。これにメタノール１００ｍＬを加えて攪拌溶解し、更に３３％メチルアミン／エタノール溶液６４ｍＬを加え攪拌した。ｎ−ヘプタン１００ｍＬを加え、析出している沈殿物を濾去した。濾液を減圧濃縮して残渣として遊離Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを得た。これにメタノール３００ｍＬを加え攪拌溶解した後、３３％メチルアミン／エタノール溶液２１０ｍＬを加え、更に２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液１．９ｇ（金属ナトリウムをメタノールに添加して調製）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して残渣を得、これにトルエン２００ｍＬを加え攪拌し、結晶を得た。結晶を濾過、乾燥してＬ−フェニルアラニンメチルアミド８３．０ｇを得た。収率９３．２％、融点６７℃、光学純度９９．８％ｅｅ。
【００２７】
実施例２
Ｄ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩１１４．９ｇにエタノール２００ｍＬを加え攪拌溶解し、７Ｎアンモニア／メタノール溶液８０ｍＬを加えて中和した。これにｎ−ヘプタン１００ｍＬを加えて析出した結晶を濾去した。濾液を減圧濃縮して残渣として遊離Ｄ−フェニルアラニンエチルエステルを得た。これに７Ｎアンモニア／メタノール溶液３００ｍＬ、１０％マグネシウムメトキシド／メタノール溶液２．５ｇ（金属マグネシウムをメタノールに添加して調製）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して残渣を得、これにトルエン３００ｍＬを加え攪拌し、結晶を得た。結晶を濾過乾燥してＤ−フェニルアラニンアミド６８．４ｇを得た。収率８３．３％、融点９３℃、光学純度９９．５％ｅｅ。
【００２８】
実施例３
メタノール２５０ｍＬを０℃に冷却し、攪拌下、塩化チオニル８３．３ｇを徐々に加えた。Ｌ−プロリン５７．６ｇを加え室温で１時間、その後４０℃で３時間攪拌した。減圧濃縮して残渣としてＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩を得た。これにメタノール１００ｍＬを加えて攪拌溶解し、更にアンモニアガス８．８ｇを加え攪拌した。ｎ−ヘプタン１００ｍＬを加え析出した沈殿物を濾去した。濾液を減圧濃縮して残渣として遊離Ｌ−プロリンメチルエステルを得た。これにメタノール３００ｍＬを加え攪拌溶解した後、密閉容器中で２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液１．９ｇ（金属ナトリウムをメタノールに添加して調製）を加え、アンモニガス３４ｇを吹き込み、室温で４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して残渣を得、これにトルエン２００ｍＬを加え攪拌し、結晶を得た。結晶を濾過、乾燥してＬ−プロリンアミド５０．２ｇを得た。収率８８．１％、融点１０２℃（分解）、光学純度９９．８％ｅｅ。