(57)【要約】【課題】光学活性な２−フルオロカルボン酸エステルの製造方法を提供する。【解決手段】本発明は、（Ｓ）−２−スルホニルオキシカルボン酸エステルおよびフッ化カリウムからの、光学活性な２−フルオロカルボン酸エステル、特に（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの製造方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2006169251.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１８−アルキル基、場合により置換されたＣ４〜Ｃ２４−アリール基もしくは場合により置換されたＣ５〜Ｃ１８−アリールアルキル基であり、
そして
Ｘは、ハロゲン、−ＮＲ２Ｒ３または−ＯＲ４であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＨまたは場合により置換されたＣ１〜Ｃ１８−アルキル基、場合により置換されたＣ４〜Ｃ２４−アリール基もしくは場合により置換されたＣ５〜Ｃ１８−アリールアルキル基であり、またはＲ２およびＲ３は一緒になって場合により置換されたＣ１〜Ｃ１８−アルキレン基、場合により置換されたＣ４〜Ｃ２４−アリーレン基もしくは場合により置換されたＣ５〜Ｃ１８−アリールアルキレン基である）の、一方のエナンチオマーを他方より多く含む２−フルオロカルボン酸エステルを製造するにあたり、
一般式（ＩＩ）
【化２】
2006169251.tif 000006
（式中、
Ｒ５は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１８−アルキル基、場合により置換されたＣ４〜Ｃ２４−アリール基もしくは場合により置換されたＣ５〜Ｃ１８−アリールアルキル基であり、そして
Ｒ１およびＸはそれぞれ一般式（Ｉ）について定義されるものである）の光学活性なスルホン酸エステルに、少なくとも１のカルボキサミドを含む溶媒中で、少なくとも１のアルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニウムを反応させることにより製造する方法であって、
一般式（ＩＩ）のスルホン酸エステルが最初に装入され、そして少なくとも１のアルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニウムと少なくとも１のカルボキサミドとの混合物がその次に加えられることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）の前記スルホン酸エステルが１バール未満の圧力で最初に装入されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）の前記スルホン酸エステルが少なくとも５０℃の温度で最初に装入されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が場合により置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル基であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｘが−ＯＲ４（ここで、Ｒ４は場合より置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル基である）であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
一般式（Ｉ）の、一方のエナンチオマーを他方より多く含む２−フルオロカルボン酸エステルが、（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ５が、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル基または場合により置換されたＣ１〜Ｃ２４−アリール基であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
一般式（ＩＩ）の前記スルホン酸エステルが（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸メチルであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記カルボキサミドがホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記アルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニウムが、フッ化カリウム、フッ化セシウムまたはフッ化テトラブチルアンモニウムであることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも１のアルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニウムと少なくとも１のカルボキサミドを含む溶媒との混合物が、一般式（ＩＩ）の前記スルホン酸エステルの最初に装入された量を基準にして少なくとも１．５当量のアルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニウムを含有することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも１のアルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニウムと少なくとも１のカルボキサミドを含む溶媒との混合物が、リットル当たり少なくとも１．５モルのアルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニムの濃度を有することを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも１のアルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニウムと少なくとも１のカルボキサミドを含む溶媒との混合物が、少なくとも５０℃の温度に加熱され、そして次に、加熱された混合物として、最初に装入された一般式（ＩＩ）のスルホン酸エステルに加えられることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
生成した一般式（Ｉ）の前記光学活性な２−フルオロカルボン酸エステルが、１バール未満の圧力で、反応中に冷却受器中へ連続的に凝縮されることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｓ）−２−スルホニルオキシカルボン酸エステルおよびフッ化カリウムからの、一方のエナンチオマーを他方より多く含む（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ）２−フルオロカルボン酸エステル、特に（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルおよび他の光学活性２−フルオロカルボン酸誘導体は、新規な活性成分（例えば（特許文献１））および強誘電性液晶相（例えば（特許文献２））の開発のための重要な合成単位である。
【０００３】
文献は、一方のエナンチオマーを他方より多く含む２−フルオロカルボン酸エステル、特に２−フルオロプロピオン酸メチルの幾つかの製造方法を記載している。（特許文献３）は、例えば、（Ｓ）−２−スルホニルオキシカルボン酸エステルおよびフッ化カリウムからの光学活性２−フルオロカルボン酸エステルの製造、特にホルムアミド中での（Ｓ）−２−メシルオキシプロピオン酸メチルおよびフッ化カリウムからの（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの製造、を記載している。この目的を達成するために、先ずホルムアミド中のフッ化カリウムの溶液が調製され、次に（Ｓ）−２−スルホニルオキシカルボン酸エステルがこの加熱されたフッ化カリウム溶液に加えられる。しかしながら、ここに記載された手順には次の欠点がある：
１．最良の結果を達成するために、例えば（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの製造において、（Ｓ）−２−メシルオキシプロピオン酸メチルを基準にして４．０当量のフッ化カリウムを使用することが必要である。この大過剰のフッ化カリウムは、この反応で３．０当量が利用されないままであり、反応の終了後に回収することができないので、工業的観点から不利である。
２．さらに反応時間が４時間で比較的長い。ここでもまた、時間削減が工業的観点から望ましいであろう。
３．９７％の光学純度を有する（Ｓ）−２−メシルオキシプロピオン酸メチルが反応に使用される場合、所望の生成物、（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルは９６％の光学純度で得られるに過ぎない。したがって、反応中に、１％ラセミ化が起こる。
【０００４】
従って、これらの欠点のない、一方のエナンチオマーを他方より多く含む２−フルオロカルボン酸エステル、特に（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの製造方法に対する必要性が依然としてある。
【０００５】
従って、比較的短い反応時間で最小のラセミ化および僅かなフッ化物過剰で所望の生成物に導く、一方のエナンチオマーを他方より多く含む２−フルオロカルボン酸エステル、特に（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルの製造方法を発見することが本発明の目的である。
【特許文献１】特開２０００−１７８２５９号公報
【特許文献２】ＤＥ−Ａ  ３８  ３６  ８５５号明細書
【特許文献３】ＤＥ−Ａ  ４１  ３１  ２４２号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
驚くべきことに、一方のエナンチオマーを他方より多く含む２−フルオロカルボン酸エステルは、好適な溶媒中の少なくとも１のアルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニウムが、最初に装入された（Ｓ）−２−スルホニルオキシカルボン酸エステルに加えられる時に、４．０当量未満のフッ化物、４時間未満の反応時間で、明らかに１％未満のラセミ化で製造できることが見いだされた。
【０００７】
本発明は、それゆえ、一般式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2006169251.tif 000002
【０００９】
（式中、
Ｒ１は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１８−アルキル基、好ましくは場合により置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル基、場合により置換されたＣ４〜Ｃ２４−アリール基、好ましくは場合により置換されたＣ６〜Ｃ２４−アリール基、もしくは場合により置換されたＣ５〜Ｃ１８−アリールアルキル基であり、そして
Ｘは、ハロゲン、−ＮＲ２Ｒ３または−ＯＲ４であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＨまたは場合により置換されたＣ１〜Ｃ１８−アルキル基、好ましくは場合により置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル基、場合により置換されたＣ４〜Ｃ２４−アリール基、好ましくは場合により置換されたＣ６〜Ｃ２４−アリール基、もしくは場合により置換されたＣ５〜Ｃ１８−アリールアルキル基であり、またはＲ２およびＲ３は一緒になって場合により置換されたＣ１〜Ｃ１８−アルキレン基、好ましくは場合により置換されたＣ２〜Ｃ６−アルキレン基、場合により置換されたＣ４〜Ｃ２４−アリーレン基、好ましくは場合により置換されたＣ６〜Ｃ２４−アリーレン基、もしくは場合により置換されたＣ５〜Ｃ１８−アリールアルキレン基である）の、一方のエナンチオマーを他方より多く含む２−フルオロカルボン酸エステルを製造するにあたり、
一般式（Ｉ）
【００１０】
【化２】
2006169251.tif 000003
【００１１】
（式中、
Ｒ５は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１８−アルキル基、好ましくは場合により置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル基、場合により置換されたＣ４〜Ｃ２４−アリール基、好ましくは場合により置換されたＣ６〜Ｃ２４−アリール基、もしくは場合により置換されたＣ５〜Ｃ１８−アリールアルキル基であり、そして
Ｒ１およびＸはそれぞれ一般式（Ｉ）について定義されるものである）
の光学活性なスルホン酸エステルに、少なくとも１のカルボキサミドを含む溶媒中で少なくとも１のアルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニウムを反応させることにより製造する方法であって、
一般式（ＩＩ）のスルホン酸エステルが最初に装入され、そして少なくとも１のアルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニウムと少なくとも１のカルボキサミドとの混合物がその次に加えられることを特徴とする製造方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
略して以下一般式（ＩＩ）のスルホン酸エステルとも言われる、一般式（ＩＩ）の、一方のエナンチオマーを他方より多く含むスルホン酸エステルは、好ましくは１バール未満、より好ましくは５００ミリバール、最も好ましくは５０ミリバール未満の圧力で最初に装入される。
【００１３】
さらに、一般式（ＩＩ）のスルホン酸エステルは好ましくは少なくとも５０℃、より好ましくは５０〜１００℃、最も好ましくは７０〜８５℃の温度で最初に装入される。
【００１４】
本発明による方法の好ましい実施形態では、一般式（ＩＩ）のスルホン酸エステルは、少なくとも５０℃の温度および１バール未満の圧力で、好ましくは５０℃〜１００℃の温度および５００ミリバール未満の圧力で、より好ましくは７０℃〜８５℃の温度および５０ミリバール未満の圧力で最初に装入される。
【００１５】
保護ガス雰囲気、例えば窒素またはアルゴン雰囲気下での本発明による方法の部分的なまたは完全な実行が有利であるかもしれないが、絶対に必要であるわけではない。
【００１６】
「アルキル」または「アルキレン」はそれぞれ独立して直鎖状の、環式の、分岐状のまたは非分岐状のアルキルまたはアルキレン基である。同じことがアリールアルキルまたはアリールアルキレン基の非芳香族部分に適用される。
【００１７】
「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二ブチル、第三ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピルまたは１−エチル−２−メチルプロピルであり、そして「Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル」はさらに、例えば、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチル、ピナコリル、アダマンチル、異性体メンチル類、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシルまたはｎ−オクタデシルである。
【００１８】
「Ｃ２〜Ｃ６−アルキレン」は、例えば、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレンであり、「Ｃ１〜Ｃ１８−アルキレン」はさらに、例えば、メチレン、ｎ−ヘプチレンおよびｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレン、ｎ−ドデシレン、ｎ−トリデシレン、ｎ−テトラデシレン、ｎ−ヘキサデシレンまたはｎ−オクタデシレンである。
【００１９】
「アリール」はそれぞれの場合で独立して、環当たり０、１、２または３個の骨格炭素原子が、但し全体分子中で少なくとも１個の骨格炭素原子が、窒素、硫黄または酸素の群から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよいが、好ましくは６〜２４個の骨格炭素原子を有する炭素環芳香族基である、４〜２４個の骨格炭素原子を有する芳香族基である。同じことはまた、アリールアルキル基またはアリールアルキレン基の芳香族部分にも適用される。
【００２０】
「Ｃ６〜Ｃ２４−アリール」の例はフェニル、ｏ−、ｐ−、ｍ−トリル、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニルまたはフルオレニルであり、環当たり０、１、２または３個の骨格炭素原子が、但し全体分子中で少なくとも１個の骨格炭素原子が、窒素、硫黄または酸素の群から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい複素芳香族Ｃ４〜Ｃ２４−アリールの例は、例えば、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニルまたはキノリニルである。
【００２１】
「アリールアルキル」はそれぞれの場合で独立して、上で定義されるようなアリール基で１つ、多重にまたは完全に置換されていてもよい、上で定義されるような直鎖状の、環式の、分岐状のまたは非分岐状のアルキル基である。
【００２２】
「Ｃ５〜Ｃ１８−アリールアルキル」は、例えば、ベンジルまたは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−フェニルエチルである。
【００２３】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素であってもよい。
【００２４】
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）において「＊」によって示される炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置を有することができる不斉炭素原子である。本発明による方法では、「＊」によって示される炭素原子で立体構造の反転がある。
【００２５】
本発明との関連で、一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の、一方のエナンチオマーを他方より多く含む化合物は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体配置の一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の鏡像異性的に純粋な化合物、または１つの鏡像異性体が他の鏡像異性体と比較して以下ｅｅとも言われる鏡像体過剰率で存在する２つの個々の鏡像異性体の混合物を意味する。この鏡像体過剰率は好ましくは２〜１００％ｅｅ、より好ましくは少なくとも６０％ｅｅ、最も好ましくは少なくとも８５％ｅｅである。好ましい実施形態では、この鏡像体過剰率は少なくとも９５％ｅｅである。ｅｅ値の定義は本出願の実施例で明記される。
【００２６】
Ｒ１〜Ｒ５基の可能な置換基は、本発明による方法において極めて実質的に不活性にしか挙動しない置換基である。これらは、例えば、アルコキシ基、カルボン酸エステル、カルボキサミド、カルボキシイミド、フッ化カルボニル、塩化カルボニル、臭化カルボニルおよびカルボキシレートなどのカルボン酸誘導体、ニトリル基またはフッ素基である。
【００２７】
本発明との関連で、一般にまたは好みの範囲内で、上記のおよび以下に記載されるすべての基の定義、パラメーターおよび例示は、任意の所望のやり方で互いに、すなわちまた、特定の範囲と好みの範囲との間で組み合わせられてもよい。
【００２８】
本発明との関連で、Ｒ１は、より好ましくは、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル基、特にメチルである。
【００２９】
本発明との関連で、Ｘは、より好ましくは、Ｒ４が場合により置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル基、特にメチルである−ＯＲ４である。
【００３０】
本発明による方法の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）の、一方のエナンチオマーを他方より多く含む２−フルオロカルボン酸エステルは（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルである。
【００３１】
本発明との関連で、Ｒ５は、より好ましくは、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル基または場合により置換されたＣ６〜Ｃ２４−アリール基、特にメチル、トリフルオロメチルまたはｐ−トリルである。
【００３２】
本発明による方法の好ましい実施形態では、一般式（ＩＩ）のスルホン酸エステルは（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸メチルである。
【００３３】
一般式（ＩＩ）の、一方のエナンチオマーを他方より多く含むスルホン酸エステルは、それ自体公知の方法で相当する光学活性な２−アミノカルボン酸を希酸中で亜硝酸ナトリウムで脱アミノ化することによって製造することができる。脱アミノ化は、例えば、Ｍ．ウィニッツ（Ｍ．Ｗｉｎｉｔｚ）ら、米国化学会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），７８（１９５６），２４２３ページに記載されている。好ましい実施形態で出発原料として使用される（Ｓ）−２−メシルオキシプロピオン酸メチルは、文献法（例えばフリッツ−ランゴールス，Ｅ．（Ｆｒｉｔｚ−Ｌａｎｇｈａｌｓ，Ｅ．）、シュッツ，Ｇ（Ｓｃｈｕｅｔｚ，Ｇ）．；テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ），１９９３，３４，２９３−２９６ページ）に従って商業的に入手可能な（Ｓ）−乳酸メチルからラセミ化なしに容易に製造されうる。商業的に入手可能な（Ｓ）−乳酸メチルは典型的には９７％の光学純度を有する。本方法で使用される（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸メチルについて、これは同様に９７％の光学純度をもたらす。
【００３４】
使用される溶媒は好ましくは１もしくはそれ以上のカルボキサミド類である。好適なカルボキサミド類は、例えば、一般式（ＩＩＩ）
Ｒ６−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８  （ＩＩＩ）
（式中、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立してＨ、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１８−アルキル基、好ましくは場合により置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル基、または場合により置換されたＣ４〜Ｃ２４−アリール基、好ましくは場合により置換されたＣ６〜Ｃ２４−アリール基である）
のものである。
【００３５】
かかるカルボキサミドの例には、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドが挙げられる。好ましいカルボキサミド類は、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトアミド、またはＮ−メチルアセトアミドであり、ホルムアミドが特に好ましい。
【００３６】
本発明との関連で、少なくとも１のカルボキサミドを含む溶媒はまた、さらなる溶媒成分、例えば、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロピルアルコールなど）、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、塩素化脂肪族炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンなど）、脂肪族または芳香族炭化水素類（例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ヘキサン異性体混合物、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、洗浄ベンゼン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｉ−ブチルケトンなど）、ニトロベンゼンまたはそれらの混合物、を含んでもよい。しかしながら、溶媒はより好ましくは、少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも７０％の量で少なくとも１のカルボキサミドを含有する。好ましい実施形態では、本質的に、上に列挙したさらなる溶媒成分のいずれも、少なくとも１のカルボキサミドを含む溶媒中には存在しない。
【００３７】
本発明による方法は、アルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニウムの存在下に実施される。本発明との関連で、使用されるアルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニウムはまた、２もしくはそれ以上のアルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニウムの混合物であってもよい。特に好適なアルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニウムは、例えば、フッ化カリウム、フッ化セシウムまたはフッ化テトラブチルアンモニウムである。
【００３８】
少なくとも１のアルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニウムと、少なくとも１のカルボキサミドを含む溶媒との混合物は、一般式（ＩＩ）のスルホン酸エステルの最初に装入される量を基準にして少なくとも１．５当量のアルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニウムを好ましくは含有すべきである。一般式（ＩＩ）のスルホン酸エステルの最初に装入される量を基準にして少なくとも１．５であるが４．０当量未満のアルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニウムが、より好ましくは混合物中に存在すべきである。好ましい実施形態では、一般式（ＩＩ）のスルホン酸エステルの最初に装入される量を基準にして１．５〜２．５当量、非常に好ましい実施形態では１．８〜２．５当量のアルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニウムが、混合物中に存在する。
【００３９】
少なくとも１のアルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニウムと少なくとも１のカルボキサミドを含む溶媒との混合物中のアルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニウムの濃度は、好ましくはリットル当たり少なくとも１．５モルであるべきである。
【００４０】
少なくともアルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニウムと、少なくとも１のカルボキサミドを含む溶媒との混合物は、固体のアルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニウムが少なくとも１のカルボキサミドを含む溶媒中に完全にまたは部分的に溶解するおよび／または懸濁するようなやり方で調製されることが好ましい。
【００４１】
本発明との関連で、用語「溶媒」は、すべての反応成分がその中に必ずしも溶解しなければならないことを意味しない。上記反応はまた、１つもしくはそれ以上の反応パートナーの懸濁液または乳濁液中で実施されてもよい。上記反応はまた、各場合における少なくとも１つの反応パートナーが混合物の各相に部分的にまたは完全に可溶である、混和性ギャップを有する溶媒混合物中で実施されてもよい。
【００４２】
本発明による方法の好ましい実施形態では、少なくとも１のアルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニウムと、少なくとも１のカルボキサミドを含む溶媒との混合物は、少なくとも５０℃の温度にあらかじめ加熱され、次に引き続き、最初に装入された一般式（ＩＩ）のスルホン酸エステルに、加熱された混合物として加えられる。一回での全添加よりも混合物の分割添加が好ましいかもしれない。分割添加は２、３分内から数時間までで達成されてもよい。好ましい実施形態では、上記混合物は、最初に装入された一般式（ＩＩ）のスルホン酸エステルに３０分内から４時間で加えられる。添加は、好ましくは少なくとも５０℃の、より好ましくは５０〜１００℃の、最も好ましくは７０〜８５℃の温度で達成される。
【００４３】
最初に装入された一般式（ＩＩ）のスルホン酸エステルへの少なくとも１のアルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニウムと少なくとも１のカルボキサミドを含む溶媒との混合物の完全添加後に、その反応混合物を同じ温度および同じ圧力で２、３分〜数時間の間さらに撹拌することが有利でありうる。最初に装入された一般式（ＩＩ）のスルホン酸エステルが実際上に完全に転化するまでこれを行うことが好ましい。好ましい実施形態では、最大収率を達成するために、反応混合物は同じ温度および同じ圧力で少なくとも３０分間、好ましくは１〜５時間、より好ましくは１〜２時間さらに撹拌される。
【００４４】
少なくとも１のアルカリ金属フッ化物またはフッ化テトラアルキルアンモニウムと、少なくとも１のカルボキサミドを含む溶媒との混合物は、好ましくは、最初に装入された一般式（ＩＩ）のスルホン酸エステルへの添加前にいかなる水も含有するべきではない。これは、例えば、保護ガス下で無水溶媒中に適切な量の無水フッ化物を溶解することによって達成されてもよい。しかしながら、存在する水が、混合物の調製後に溶媒の一部を留去することによって極めて実質的に同伴除去される場合は、工業グレード品質の水和フッ化物および溶媒を使用することもまた可能である。例えば、溶媒として工業グレード・ホルムアミド、および水和フッ化カリウムを使用する場合、存在する水は、ホルムアミドの量の約５〜１０％を留去することによって混合物から極めて実質的に除去されうる。
【００４５】
さらに、生成した一般式（Ｉ）の、一方のエナンチオマーを他方より多く含む２−フルオロカルボン酸エステルが、非常に速やかに反応混合物から除去される場合が有利であるかもしれない。これは、例えば、反応中に連続的に留去することによって行われてもよい。これは、生成物の収率および光学純度の両方を高めることを可能にする。本発明による方法の好ましい実施形態においては、生成した一般式（Ｉ）の、一方のエナンチオマーを他方より多く含む２−フルオロカルボン酸エステルは、反応中に１バール未満の圧力で冷却受器中へ連続的に凝縮される。これに関連して、反応容器と冷却受器との間の短いパス、およびこの冷却受器内の非常に低い温度が特に有利である。冷却受器は、生成物が凝縮後に反応容器中へ流れて戻らないようなやり方で好ましくは配置されるべきである。しかしながら、生成した一般式（Ｉ）の、一方のエナンチオマーを他方より多く含む２−フルオロカルボン酸エステルはまた、反応の終了後にはじめて単離してもよい。これは、留去させることまたは冷却受器中へ凝縮させることによって同様に行うことができる。
【００４６】
本発明による方法によって製造される、一般式（Ｉ）の、一方のエナンチオマーを他方より多く含む２−フルオロカルボン酸エステル、特に（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルは、場合により適切な塔での精密蒸留によってさらに精製されてもよい。しかしながら、一般に、反応の終了後に９９％までの化学的純度で冷却受器から生成物を単離することができるので、これは必要ではない。
【００４７】
以下の実施例は、あくまでも一例として本発明を例示し、かつ実証するのに役立つものであるが、いかなる限定となるものではない。
【００４８】
［実施例］
以下の実施例のすべてにおいて、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置をもつ一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の光学純度は、キラルカラム材料上でのクロマトグラフ法（ＧＣまたはＨＰＬＣ）によって測定し、以下に定義されるｅｅ（鏡像体過剰率）（Ｓ）または（Ｒ）値を用いて報告する。
【００４９】
ｅｅ値は次式によって計算する：
【００５０】
【数１】
2006169251.tif 000004
【００５１】
ここで、ｅｅ（Ｓ）およびｅｅ（Ｒ）はそれぞれＳおよびＲエナンチオマー（鏡像異性体）の光学純度であり、ｍ（Ｓ）はＳエナンチオマー（鏡像異性体）の量であり、ｍ（Ｒ）はＲエナンチオマー（鏡像異性体）の量である。（例：ラセミ体については：Ｒ＝Ｓ⇒ｅｅ＝０；純粋な（Ｓ）形については：ｅｅ（Ｓ）＝１００％；Ｓ：Ｒ＝９：１の比については、ｅｅ（Ｓ）＝８０％）
【００５２】
〔実施例１〕
１８．５９ｇ（０．３２モル；２．０当量）のフッ化カリウムと２００ｍｌのホルムアミドとの混合物から、約５０ｍｌのホルムアミドを１１０℃および２０ミリバールで留去した。こうして得られた溶液を、次にアルゴン下で８０℃に冷却し、８０℃に加熱したジャケット付き滴下漏斗中へ装入した。アルゴン下で、２５０ｍｌ三口フラスコに３０．４９ｇ（０．１６モル；１．０当量；９５．６％；９７％ｅｅ）の（Ｓ）−２−メシルオキシプロピオン酸メチルを最初に装入し、２０ミリバールで８０℃に加熱した。その次に、８０℃の上記フッ化カリウム溶液を（Ｓ）−２−メシルオキシプロピオン酸メチルに１時間内に滴加した。生成した（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルを、反応フラスコに連結した−７８℃に冷却した冷トラップに連続的に集めた。フッ化カリウム溶液を完全に加えた後、混合物を８０℃および２０ミリバールでさらなる時間撹拌した。冷トラップから、解凍後に、９９％の化学的純度および９７％の光学純度の１２．５ｇ（７３％収率）の（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルを単離することができた。
【００５３】
〔実施例２〕
１３．９４ｇ（０．２４モル；１．５当量）のフッ化カリウムと２５０ｍｌのホルムアミドとの混合物から、おおよそ５０ｍｌのホルムアミドを１１０℃および２０ミリバールで留去した。こうして得られた溶液を、次にアルゴン下で８０℃に冷却し、８０℃に加熱したジャケット付き滴下漏斗中へ装入した。アルゴン下で、２５０ｍｌ三口フラスコに３０．４９ｇ（０．１６モル；１．０当量；９５．６％；９７％ｅｅ）の（Ｓ）−２−メシルオキシプロピオン酸メチルを最初に装入し、２０ミリバールで８０℃に加熱した。その次に、８０℃の上記フッ化カリウム溶液を（Ｓ）−２−メシルオキシプロピオン酸メチルに１時間内に滴加した。生成した（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルを、反応フラスコに連結した−７８℃に冷却した冷トラップに連続的に集めた。フッ化カリウム溶液を完全に加えた後、混合物を８０℃および２０ミリバールでさらなる時間撹拌した。冷トラップから、解凍後に、９０％の化学的純度および９７％の光学純度の１２．０ｇ（６４％収率）の（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルを単離することができた。
【００５４】
〔実施例３〕
１３．９４ｇ（０．２４モル；１．５当量）のフッ化カリウムと２００ｍｌのホルムアミドとの混合物から、約５０ｍｌのホルムアミドを１１０℃および２０ミリバールで留去した。こうして得られた溶液を、次にアルゴン下で５０℃に冷却し、５０℃に加熱したジャケット付き滴下漏斗中へ装入した。アルゴン下で、２５０ｍｌ三口フラスコに３０．４９ｇ（０．１６モル；１．０当量；９５．６％；９７％ｅｅ）の（Ｓ）−２−メシルオキシプロピオン酸メチルを最初に装入し、２０ミリバールで５０℃に加熱した。その次に、５０℃の上記フッ化カリウム溶液を（Ｓ）−２−メシルオキシプロピオン酸メチルに１時間内に滴加した。生成した（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルを、反応フラスコに連結した−７８℃に冷却した冷トラップに連続的に集めた。フッ化カリウム溶液を完全に加えた後、混合物を５０℃および２０ミリバールでさらなる時間撹拌した。冷トラップから、解凍後に、７８％の化学的純度および９７％の光学純度の１．９ｇ（９％収率）の（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルを単離することができた。
【外国語明細書】
2006169251.tif 000007
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