(57)【要約】【課題】  医農薬中間体等に有用な２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドおよびその誘導体の、工業規模で有利な製造方法を提供する。【解決手段】  ３，４−ジメチルフルオロベンゼンを塩素（Ｃｌ2）によって塩素化し、２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドと２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドの異性体混合物（塩素化反応混合物）を得る。得られた異性体混合物をフッ化水素（ＨＦ）と接触させ、フッ素化反応混合物を得る。フッ素化反応混合物を蒸留に付すことにより、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが効率的に単離できる。得られた２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを加水分解すると、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドを得られる。２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドは、その後、各種誘導体に変換できる。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の３工程を含む、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドの製造方法。
第１工程：３，４−ジメチルフルオロベンゼンを塩素（Ｃｌ2）と反応させ、塩素化反応混合物を得る工程。
第２工程：前記、塩素化反応混合物を、液相でフッ化水素（ＨＦ）と反応させ、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを含む反応混合物を得る工程。
第３工程：前記２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを、ルイス酸触媒存在下、水と接触させ、２−トリクロロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドを得る工程。
【請求項２】
請求項１の方法で得られた、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドを、遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ2)と反応させることを特徴とする、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアルコールの製造方法。
【請求項３】
請求項１の方法で得られた、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドを、ヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させ、２−トリクロロメチル−５−フルオロベンズアルドキシムを得、さらに該２−トリクロロメチル−５−フルオロベンズアルドキシムを、遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ2)と反応させることを特徴とする、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアミンの製造方法。
【請求項４】
請求項１の方法で得られた、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドを、塩素化剤と反応させることを特徴とする、２−トリクロロメチル−５−フルオロベンゾイルクロリドの製造方法。
【請求項５】
請求項１の方法で得られた、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドを、酸化剤と反応させることを特徴とする、２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸の製造方法。
【請求項６】
第１工程の反応をラジカル開始剤の存在下、もしくは光照射下で行うことを特徴とする、請求項１乃至請求項５の何れかに記載の方法。
【請求項７】
第２工程の反応を、加圧条件下で行うことを特徴とする、請求項１乃至請求項６の何れかに記載の方法。
【請求項８】
第２工程によって得られた反応混合物を精製し、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを単離した後に、この２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを用いて第３工程の反応を実施することを特徴とする、請求項１乃至請求項７の何れかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体である、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドおよびその誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドおよびその誘導体は、医薬、農薬の中間体として有用な化合物であり、この化合物を鍵化合物として、種々の含フッ素化合物が合成できる。例えば非特許文献１においては、血栓症抑制剤の原料の１つとして、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアミンが用いられている。特許文献１において、２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸が抗癌剤原料として使用された例が開示されている（化合物２３３）。また特許文献２においては、ＬＰＬ活性増強剤のビルディングブロックとして、２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドが使用されている。
【０００３】
本願発明で対象とする２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドおよびその誘導体は、ベンゼン環の２位にトリフルオロメチル（−ＣＦ3）基、５位にフッ素（−Ｆ）基、１位にホルミル（−ＣＨＯ）基等の炭素鎖を導入することで合成し得る。ただしこれらの化合物の合成方法を具体的に開示した文献は少ない。
【０００４】
非特許文献２（Zhurnal Obshchei Khimii(1963)のケミカルアブストラクト（AN:1963:475140））によれば、５−アミノフタリドをＨＢＦ4溶液中に溶かし、水性ＮａＮＯ2で処理し、５−フルオロフタリドに変換した後、この化合物をＰＯＣｌ3中に溶かしたＰＣｌ5と反応させると、５−フルオロ−１，１，３，３−テトラフルオロフタランが得られ、この化合物をさらにＳｂＦ3と反応させ、精製後、アンモニアと反応させると２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアミドが生成し、さらにこの化合物を硫酸と加熱することで、２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸を得られることが記載されている（スキーム１）。
【０００５】
【化１】
2006160635.tif 000002
【０００６】
また前記特許文献２の実施例１６、実施例１９においては、２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸を水素化アルミニウムリチウムと反応させることで、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアルコールを得、さらにこの化合物を二酸化マンガンにて酸化することで、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドが得られることが記載されている（スキーム２）。
【０００７】
【化２】
2006160635.tif 000003
【０００８】
一方、本発明と関連する技術として、特許文献３によれば、ｐ−フルオロトリクロロメチルベンゼンに過剰の無水フッ化水素酸（ＨＦ）を作用させると、ｐ−フルオロトリフルオロメチルベンゼンを主成分とする反応混合物が得られることが知られている（スキーム３）。
【０００９】
【化３】
2006160635.tif 000004
【００１０】
非特許文献３によれば、キシレンを塩素化してジクロロメチルベンゾトリクロライドを得、次いでこれをフッ化水素でフッ素化してジクロロメチルベンゾトリフルオライドを得られることが報告されている（スキーム４）。
【００１１】
【化４】
2006160635.tif 000005
【００１２】
さらに、非特許文献４には、３−メチルフルオロベンゼンに、過剰量の四塩化炭素とフッ化水素を混合し、加熱を続けると、４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンを合成できることが記載されている（スキーム５）。
【００１３】
【化５】
2006160635.tif 000006
【特許文献１】国際公開０２／７０４９４号パンフレット
【特許文献２】国際公開０１／２７０８８号パンフレット
【特許文献３】特開昭６０−５１１２７号公報
【非特許文献１】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,（米国）、2003年, 13(7),1353-1357
【非特許文献２】Zhurnal Obshchei Khimii,（ソ連）、1963年のケミカルアブストラクト（AN:1963:475140）
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，（英国），１９６０年，ｐ．４００３〜４００７
【非特許文献４】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（オランダ国），１９８１年、第１８巻、ｐ．２８１〜２９１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的化合物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドおよびその誘導体は、ベンゼン核の１位にホルミル基等の炭素鎖、２位にトリフルオロメチル基、５位にフッ素基が選択的に導入された化合物である。従来の技術では、このような特定部位が置換されたベンゼンを工業的規模で製造することは困難であった。
【００１５】
非特許文献２に開示された方法（スキーム１）は、小規模で行うには有利であるが、多数の煩雑な工程を要する上に、目的物の選択率が低く、工業的規模で２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸を製造するには不向きである。このようにして製造した２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸を、特許文献２に開示された方法（スキーム２）等によって、各種誘導体に変換する場合にも、同様のことが言える。
【００１６】
特許文献３に記載された方法でトリフルオロメチル基を含む、２つの置換を有するベンゼンを合成すること（スキーム３）は、工業的に確立された技術である。しかし、それらの二置換ベンゼンを、本発明の対象とする三置換ベンゼンに変換するためには、第三の基（炭素側鎖）をトリフルオロメチル基の隣接部位（オルト位）に導入しなければならない。トリフルオロメチル基には強いメタ配向性があるため、こうしたオルト位への選択的な官能基導入は困難である。
【００１７】
非特許文献３に開示された二置換ベンゼンを製造する方法（スキーム４）も、工業的に確立した技術である。得られた化合物のジクロロメチル（−ＣＨＣｌ2）基をホルミル（−ＣＨＯ）基に変換し、さらに第三の基としてフッ素（−Ｆ）基をトリフルオロメチル基のパラ位に導入できれば、目的化合物を合成できるものと考えられる。しかしながら、フッ素基を、トリフルオロメチル基のパラ位に導入することは、やはりトリフルオロメチル基のメタ配向性のため、困難である。
【００１８】
非特許文献４の方法（スキーム５）によれば、一段階で目的とする４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンを合成できる。この化合物の３位のメチル基を、さらに塩素化してジクロロメチル（−ＣＨＣｌ2）基に変換し、次いでこの基を加水分解によりホルミル基に変換すれば、本発明の対象とする２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドが製造できると考えられる。しかしながら、スキーム５の反応においては、フロン規制物質である四塩化炭素を大量に使用しなければならない。四塩化炭素は、閉鎖系内で用いる必要がある物質であり、使用には特別の注意を要する。さらに本方法の反応は、反応性が低いため、大過剰の四塩化炭素とフッ化水素を必要とし、容量が大きくなり、生産性が低いものとなる。また原料の３−メチルフルオロベンゼンも高価な化合物である。したがって本方法は、少量のサンプルを合成するには好適な方法であるが、大量の目的物を工業的に製造する上では、有利とは言い難い。
【００１９】
このように、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドおよびその誘導体は、既存の方法にしたがって工業的に製造することは困難であり、より効率的な手段が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、意外にも、比較的安価な３，４−ジメチルフルオロベンゼンを出発物質として、これを２工程の反応に付すことで、純度の高い２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを容易に得られることを見出した。こうして得られた２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドをさらに加水分解に付すことによって、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドが高収率で得られ、この化合物を起点として各種誘導体を合成できることを見出し、本発明の課題の解決に到達した。
【００２１】
すなわち３，４−ジメチルフルオロベンゼンを塩素（Ｃｌ2）と反応させると、この反応は位置選択性に乏しいため、位置異性体（２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリド及び２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリド）を含む混合物（この混合物を、「塩素化反応混合物」ともいう。）が得られる（第１工程）。ここで、これらの異性体間には、液相におけるフッ化水素（ＨＦ）を用いたフッ素化の反応速度に、顕著な差があることを、発明者らは見出した。すなわち、該「塩素化反応混合物」を、液相でＨＦと接触させると、一方の異性体である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが優先的にフッ素化を受け、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが高い選択性で得られることが見出された（第２工程）。驚くべきことに、この液相フッ素化反応が有意に進行する間（２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの変換率９９％以上に達するまで）、異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドはフッ素化を受けないか、「不完全なフッ素化」しか受けない。すなわち該異性体からは２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドおよび２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドの２つの化合物は段階的に生成するものの、さらにフッ素化された２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリド（２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの位置異性体）は有意に生成しないことがわかった。
【００２２】
一般に、異なる位置にメチル基を有する異性体が混合物を形成している場合、特定化合物のメチル基のみをＣＦ3基に置換することは困難であり、物性が類似し分離の難しい異性体が併産され、純度の高いフッ素化物の製造を著しく困難にする。これに対し、本発明の第２工程においては、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを選択的に合成でき、分離の難しい不純物（異性体等）がほとんど生成しない。すなわち、目的物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドと、フッ素化されずに残った２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドや「不完全なフッ素化生成物」は、その物性が大きく異なり、相互の分離は容易である。
【００２３】
なお、本発明の第２工程は「液相中」で反応させることが重要である。ここで「液相中の反応」とは、反応混合物が液相状態を保つような温度、圧力の組み合わせで行う反応をいい、反応成分の中で沸点の低いＨＦが液体状態を保つ条件で反応を行えばよい。この「液相中でのフッ素化」を行うことによって、第２工程における目的物の選択性が向上する。
【００２４】
発明者らは、このような第２工程で得られた２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドを、引き続き加水分解に付することによって、本発明の目的化合物の１つである２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドに、収率良く変換できる（第３工程）ことを見出した。
【００２５】
得られた２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドは、次の「第４工程（ａ）〜（ｄ）」によって、各種誘導体に誘導できることが判った。
【００２６】
（１）第４工程（ａ）：２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドを、遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ2)と反応させ、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアルコールを得る工程。
【００２７】
（２）第４工程（ｂ）：２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドをヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させ、２−トリクロロメチル−５−フルオロベンズアルドキシムを得、さらに該２−トリクロロメチル−５−フルオロベンズアルドキシムを、遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ2)と反応させ、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアミンを得る工程。
【００２８】
（３）第４工程（ｃ）：２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドを、塩素化剤と反応させることを特徴とする、２−トリクロロメチル−５−フルオロベンゾイルクロリドを得る工程。
【００２９】
（４）第４工程（ｄ）：２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドを、酸化剤と反応させて、２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸を得る工程。
【００３０】
上記、各工程の反応は穏和な条件で進行する反応であるばかりでなく、分離の難しい不純物の生成もなく、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドおよびその誘導体を工業的に合成する上で、優れた方法であることが判った。
【００３１】
発明者らは、上記各工程の反応が、特定の条件下、特に有利に進行することを見出し、本発明を完成した。
【００３２】
すなわち本発明は、次の３工程を含む、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドの製造方法を提供する。
第１工程：３，４−ジメチルフルオロベンゼンを塩素（Ｃｌ2）と反応させ、塩素化反応混合物を得る工程。
第２工程：前記、塩素化反応混合物を、液相でフッ化水素（ＨＦ）と反応させ、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを含む反応混合物を得る工程。
第３工程：前記２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを、ルイス酸触媒存在下、水と接触させ、２−トリクロロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドを得る工程。
【００３３】
また本発明は、上述の方法で得られた、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドを、遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ2)と反応させることを特徴とする、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアルコールの製造方法を提供する。
【００３４】
また本発明は、上記方法で得られた、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドを、ヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させ、２−トリクロロメチル−５−フルオロベンズアルドキシムを得、さらに該２−トリクロロメチル−５−フルオロベンズアルドキシムを、遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ2)と反応させることを特徴とする、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアミンの製造方法を提供する。
【００３５】
また本発明は、上記方法で得られた、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドを、塩素化剤と反応させることを特徴とする、２−トリクロロメチル−５−フルオロベンゾイルクロリドの製造方法を提供する。
【００３６】
また本発明は、上記方法で得られた、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドを、酸化剤と反応させることを特徴とする、２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸の製造方法を提供する。
【００３７】
また本発明は、上記第１工程の反応をラジカル開始剤の存在下、もしくは光照射下で行うことを特徴とする、上記何れかに記載の方法を提供する。
【００３８】
また本発明は、上記第２工程の反応を、加圧条件下で行うことを特徴とする、上記何れかに記載の方法を提供する。
【００３９】
また本発明は、第２工程によって得られた反応混合物を精製し、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを単離した後に、この２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを用いて第３工程の反応を実施することを特徴とする、上記何れかに記載の方法を提供する。
【００４０】
本発明の概要を次のスキーム６に示す。
【００４１】
【化６】
2006160635.tif 000007
【発明の効果】
【００４２】
本発明によれば、工業的に入手が容易な３，４−ジメチルフルオロベンゼンを原料として、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドおよびその誘導体を、従来よりも格段に低廉に、容易な操作で合成することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
本発明は第１工程〜第３工程を必須の構成要素とし、目的物の種類に応じ、これに第４工程（ａ）〜（ｄ）を加えることによりなる。
【００４４】
まず第１工程について詳細に説明する。第１工程は、反応領域において３，４−ジメチルフルオロベンゼンを塩素（Ｃｌ2）と接触させ、２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを得る工程である。本工程においては、通常、異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドも同時に生成するため、目的物は「異性体混合物」として得られる。反応式を以下（スキーム７）に示す。
【００４５】
【化７】
2006160635.tif 000008
【００４６】
反応領域としてはガラス、またはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器が好適に採用される。ステンレス鋼、鉄などが内壁となっている反応容器の場合も反応自体は進行するが、金属が塩化物に変換され（Ｆｅの場合、ＦｅＣｌ3）、これがルイス酸触媒となりフリーデルクラフツ型の副反応を起こし、ベンゼン核にＣｌが直接結合した化合物が生成することがあるので、可能な限り、ガラス、またはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器を用いた方がよい。
【００４７】
接触方法は特に限定されず、流通系またはバッチ式あるいは半バッチ式で行うことができる。例を挙げれば、予め反応容器に仕込まれた３，４−ジメチルフルオロベンゼンに塩素ガスを吹き込むことで行うのが一般的であり、好適に採用される。反応に伴い発生する塩化水素ガスは、未反応の塩素ガスとともに、反応領域から排出させ、水、アルカリ性水溶液などでトラップすることができる。
【００４８】
本反応を進行させるためには触媒、例えば、２，２'−アゾビス(４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル)、２，２'−アゾビス(２，４−ジメチルバレロニトリル)、(１−フェニルエチル)アゾジフェニルメタン、２，２'−アゾビスイソブチロニトリル、２，２'−アゾビスイソブチル酸ジメチル、１，１'−アゾビス(１−シクロヘキサンカルボニトリル)、２，２'−アゾビス(２−メチルプロパン)、２，２'−アゾビス(２−アミジノプロパン)２塩酸塩、４，４'−アゾビス(４−シアノペンタン酸)等のアゾ系化合物、過酸化ベンゾイル、過酸化ドデカノイル、過酸化ジラウロイル、ｔ−ブチルパーオキシピバレート、ジ−ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、ｔ−ブチル−クミル−パーオキサイド、２，５−ジメチル−２，５−ビス（ｔ−ブチルパーオキシ）ヘキシン、イソブチリルパーオキサイド、３，５，５−トリメチルヘキサノイルパーオキサイドなどの過酸化物などのラジカル開始剤、赤燐、五塩化燐、三塩化燐、トリフェニルフォスフィン、亜リン酸トリフェニルなどの燐化合物などが使用され、また、光を照射することが行われる。さらにこれらのラジカル開始の手法を適宜組み合わせて用いても良い。また上記ラジカル開始剤を添加しなくとも、高温（概ね１６０℃以上）に加熱することで、系内にラジカルが発生し、同様のラジカル反応を起こすことも可能であるが、反応の円滑性を保つ意味からも、開始剤を用いた方が好ましい。
【００４９】
触媒は通常、原料１モルに対して０．０００１〜１ｍｏｌ添加するが、０．００１〜０．１モルが好ましく、０．００１〜０．０５モルがより好ましい。触媒は反応の進行状況を観察して、適宜追加することもできる。ラジカル開始剤の量が原料１モルに対して０．０００１モル未満では反応が途中で停止しやすく、収率が低下する恐れがあるため好ましくなく、１モルを超えると経済的に好ましくない。また、触媒は必要に応じて、反応の途中で追加することもできる。
【００５０】
本塩素化反応の実施に際して光照射を行う場合の光源は高圧水銀ランプ、低圧水銀ランプ、各種ハロゲン灯、タングステンランプ、発光ダイオード等からなる群より選ばれる少なくとも一種であるが、これらのうち高圧水銀ランプ、タングステンランプが好ましい。
【００５１】
反応温度は使用する触媒の種類により異なるが、０〜２５０℃程度であり、３０〜２００℃が好ましく、５０〜１８０℃がより好ましい。また、０℃未満では反応は殆ど進まず、２５０℃を超えると反応収率が低下するので好ましくない。
【００５２】
本発明の塩素化は、原料基質に３原子のＣｌが導入されるまでは比較的反応が速く、その後の塩素化は遅くなる傾向がある。このため、反応の初期（塩素化度が概ね３〜４の範囲の値（例えば３．５）となるまで）は比較的低温（通常３０〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃、特に好ましくは６０〜７０℃）で行い、この温度で反応が進行しにくくなったら、触媒を追加するか、より高い温度（通常１５０〜２５０℃、好ましくは１６０〜２００℃、特に好ましくは１７０〜１８０℃）で行うことが効果的である。ここで「塩素化度」とは、その時点における反応混合物の組成から計算される、芳香環１個あたりに導入された塩素原子数の平均値を意味する。
【００５３】
また、本発明の反応基質の場合、２つのメチル基が隣接しているため、両方のメチル基ともトリクロロメチル基に変換された化合物は立体障害が大きく、６つのＣｌ原子が導入された３，４−ビス（トリクロロメチル）フルオロベンゼンが主生成物となる恐れは通常ない。
【００５４】
塩素化反応は発熱を伴うので反応温度は外部から加熱または冷却するとともに塩素導入速度を変化させたりまたは塩素ガスを不活性ガスで希釈することで調節することができる。反応圧力は反応に殆ど影響を及ぼさないので特に加圧することは必要がなく、通常０．０５〜１ＭＰａ（絶対圧。以下、本明細書において同じ。）であり、０．１〜０．３ＭＰａで行うことができる。
【００５５】
反応に使用する塩素量は、３，４−ジメチルフルオロベンゼン１モルに対し５モル以上であればよいが、おおよそ５〜１０モル程度であり、反応装置あるいは反応操作を最適化することで５〜６モル程度とすることができる。最適化は反応条件を設定するとともに、塩素化反応が気−液接触反応であることから、接触効率を高めるための慣用の手段、例えば、ガスの導入速度の調節、撹拌装置、ガス吹き込み装置、スパージャーなどの使用、または多段塩素化反応装置による方法を適宜採用することは有効である。
【００５６】
また、本発明の第１工程の塩素化は、溶媒の存在下で行うこともできる。使用される溶媒としては原料および生成物を溶解することができ、塩素化反応で不活性な溶媒であり、さらに生成物と充分な沸点差を有することが好ましく、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、テトラクロロエタン、モノクロロベンゼン、ｏ−、ｍ−、ｐ−ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、モノブロモベンゼン、ジブロモベンゼン、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−ジクロロベンゾトリフルオリド、３，４，５−トリクロロベンゾトリフルオリドまたはビストリフルオロメチルベンゼンなどが挙げられる。しかし、反応原料の３，４−ジメチルフルオロベンゼン、生成物の２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリド及び２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドともに液体であり、かつ塩素や触媒を十分に溶解させ、溶媒の役割を兼ねるので、敢えて別途溶媒を使用する必要はなく、その方が経済的にも好ましい。
【００５７】
第１工程の塩素化反応で得られる２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドは、通常、異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドを不純物として随伴している。この反応混合物をカラムクロマトグラフィー等の精製処理に付すことにより各々の異性体に分離することもできるが、蒸留による精製はきわめて困難である。本発明では次の第２工程において、異性体の反応性の違いを利用して分離が可能となるので、本発明の利点を生かすためにも、第１工程終了後の反応混合物は敢えて精製せずに、そのまま第２工程（フッ素化反応）の原料として使用する方が好ましい。
【００５８】
以下、第２工程につき、説明する。第２工程は、第１工程で得た２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを液相でフッ化水素（ＨＦ）と接触させ、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを得る工程である。先に述べたように、この第２工程では、原料の２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリド中に、異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが共存していても、前者が優先的にフッ素化を受け、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを主生成物として得られるのが大きな特徴である（スキーム８）。
【００５９】
【化８】
2006160635.tif 000009
【００６０】
一方、共存する２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドもフッ素化を受けるが、反応は遅く、１原子のＦが導入された２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリド、２分子のＦが導入された２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが主生成するに留まる（スキーム９参照）。
【００６１】
【化９】
2006160635.tif 000010
【００６２】
第２工程のフッ素化で得られる反応混合物を「フッ素化反応混合物」ともいう。「フッ素化反応混合物」中における２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドや、「不完全にフッ素化された化合物」は、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドよりも高沸点のため、その分離が容易である。すなわち、「フッ素化反応混合物」から、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを高い純度で効率的に単離できる。
【００６３】
第２工程の液相フッ素化反応は、液相フッ素化反応で慣用される金属ハロゲン化物、例えば、五塩化アンチモン、四塩化スズなどを触媒として使用することもできるが、無触媒でもよい。触媒を用いると０℃以上の温度で反応し、反応が速くなるので例えば室温以下でおこなうことが必要となることがある等、かえって反応操作が困難となるなど好ましくない場合がある。無触媒の場合、反応温度は通常４０〜１５０℃であり、５０〜１００℃が好ましい。４０℃未満では反応が遅く、１５０℃を超えると異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドのフッ素化を制御しにくくなることがあり、またトリフルオロメチル基の分解も起こることがあり、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの収率、純度を低下させるので好ましくない。
【００６４】
フッ素化反応では、２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリド１モルに対しフッ化水素を通常は３〜２０モル、好ましくは４〜１２モルを、さらに好ましくは５〜１０ｍｏｌを使用する。３モルに足りないと収率が低下するので好ましくなく、また２０モルよりも多量に用いると、異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドのフッ素化も起こりやすくなる他、ジクロロメチル基（−ＣＨＣｌ2基）もフッ素化を受け、２−クロロフルオロメチル−４−フルオロベンゾトリフルオリド等を生成することがあり、好ましくない。
【００６５】
液相フッ素化反応は、モネル、ハステロイ、ニッケルまたはこれらの金属やポリテトラフルオロエチレン、パーフルオロポリエーテル樹脂などのフッ素樹脂でライニングされた耐圧容器中で攪拌機を使用して行われ、バッチ式反応、連続式反応または半連続式反応の形式が採られる。
【００６６】
反応圧力は、装置上の制約から通常、０．１〜１０ＭＰａで行われる。この第２工程の反応は加圧条件下で好ましく進行することを、発明者らは見出した。特に、原料の２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが、異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドを含有している場合には、０．５ＭＰａ〜１０ＭＰａの範囲、さらに好ましくは１ＭＰａ〜５ＭＰａの圧力で行うと、目的とする２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの生成速度が十分大きく、なおかつ２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドの生成は抑えられ、特に好ましい。逆に０．１ＭＰａ（常圧）未満では、上述した反応温度でフッ化水素が液化せず反応が進まないことがあり、好ましくない。
【００６７】
以上のことから、特に好ましい反応温度と反応圧力の組み合わせは５０℃〜１００℃、１ＭＰａ〜５ＭＰａである。
【００６８】
フッ素化反応を行う際には、不活性な溶媒を使用することもできる。その様な溶媒としては、例えば、１，４−ビストリフルオロメチルベンゼンなどが挙げられる。しかし、本工程の原料、生成物ともに液体であり、溶媒が存在しなくとも反応は円滑に進むので、経済性、操作性の観点から、無溶媒の方が好ましい。
【００６９】
フッ素化反応に要する時間は、温度、圧力、溶媒の有無等に依存する。しかし、原料の２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリド中に、異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが共存している場合には、本工程で、必要以上に長時間反応させないことが重要である。具体的には第２工程における原料の２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが完全に消費されるよりも前か、完全に消費された後、２時間以内に反応を終了させることが望ましい。そうすることによって、分離の難しい２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドの生成を効果的に抑制できる。
【００７０】
こうしたことから第２工程の反応時間は、反応液の組成をガスクロマトグラフィー等の手段で観測しつつ、当業者により最適化することが望ましい。上述の「特に好ましい反応温度と反応圧力の組み合わせ」の条件では、概ね５時間〜１０時間の反応時間が好ましく採用される。
【００７１】
第２工程の反応混合物は通常の方法で後処理できる。すなわち、未反応のフッ化水素を分離除去した後、水洗、アルカリ性水溶液（炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液など）での洗浄を行い、フッ化水素を系内から除去する。その後、乾燥剤等で水分を除去することもできる。
【００７２】
第２工程で得られた「フッ素化反応混合物」は、蒸留精製することができ、それによって２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを単離することが好ましい。かかる蒸留精製は減圧条件で行うことが好ましい（たとえば２１００Ｐａでの２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの沸点は７２℃）。蒸留を行う場合には、通常、前記の後処理によってフッ化水素を除去したものを用いる。この場合、蒸留塔の材質には制限はなく、ガラス製のもの、ステンレス製のもの、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂、ガラスなどを内部にライニングしたもの等を、用いることができる。蒸留等中には、充填剤を詰めることもできる。この蒸留に要求される段数に制限はないが、５〜１００段が好ましく、さらに好ましくは１０〜５０段である。本蒸留操作によって、無色透明の液体２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを留分として単離される。なお、２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドや、それが不完全にフッ素化された化合物の沸点はこれより有意に高い（２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドの沸点は１２７℃（１４７０Ｐａ）、２−クロロ−ジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドの沸点は１００℃（２４００Ｐａ））ため、これらは、蒸留残渣（釜残物）として容易に分離できる。
【００７３】
以下、第３工程について説明する。第３工程は、反応領域において２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドをルイス酸触媒下において水と接触させ、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドを得る工程である。
【００７４】
反応領域としてはガラス、カーボンまたはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器が好適に採用される。ステンレス鋼、鉄などが内壁となっている反応容器の場合も反応自体は進行するが、金属が塩化水素（塩酸）により腐食されことがあるので、可能な限り、ガラス、またはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器を用いた方がよい。
【００７５】
接触方法は特に限定されず、気相（流通系）または液相（バッチ式）行うことができ、水蒸気との接触または、水との接触によって行うことができる。
【００７６】
例を挙げれば、予め反応容器に仕込まれた２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドに水の滴下を行うのが一般的であり、好適に採用される。反応に伴い発生する塩化水素ガスは反応領域から排出させ、水、アルカリ性水溶液などでトラップすることができる。
【００７７】
本反応を進行させるためには触媒、例えば、塩化第二鉄、塩化クロム、塩化アルミニウム、五塩化アンチモン、三フッ化ホウ素などのルイス酸が使用され、また、これらの触媒を活性炭などの担体に担持して用いても良い。また上記の触媒を添加しなくとも、濃硫酸にて高温に加熱することで、加水分解を起こすことも可能であるが、カルボン酸などへの副反応も懸念されるため、反応の円滑性を保つ意味からも、触媒を用いた方が好ましい。
【００７８】
触媒は通常、原料１モルに対して０．０００１〜０．5モル添加するが、０．００１〜０.２モルが好ましく、０．００５〜０．1モルがより好ましい。触媒は反応の進行状況を観察して、適宜加えることもできる。触媒の量が原料１モルに対して０．０００１モル未満では反応が途中で停止しやすく、収率が低下する恐れがあるため好ましくなく、１モルを超えると経済的に好ましくない。また、触媒は必要に応じて、反応の途中で追加することもできる。
【００７９】
反応温度は使用する触媒の種類により異なるが、通常１００〜２５０℃程度であり、１００〜２００℃が好ましく、１００〜１５０℃がより好ましい。また、１００℃未満では系内に水が溜まり触媒を失活させ反応は殆ど進まず、２５０℃を超えると分解などにより反応収率が低下するので好ましくない。
【００８０】
反応圧力は反応に殆ど影響を及ぼさないので特に加圧することは必要がなく、通常０．０５〜１ＭＰａ（絶対圧。以下、本明細書において同じ。）であり、０．１〜０．３ＭＰａで行うことができる。
【００８１】
反応に使用する水の量は、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリド１モルに対し１モル以上であればよいが、おおよそ１.０５〜１．２モルが好ましく、最適化は反応条件を設定するとともに、接触効率を高めるための慣用の手段、例えば、水の導入速度の調節、水の導入方法、撹拌装置、スパージャーなどの使用は有効である。
【００８２】
また、本発明の第３工程の加水分解は、溶媒の存在下で行うこともできる。使用される溶媒としては原料および生成物を溶解することができ、加水分解反応で不活性な溶媒であり、さらに生成物と十分な沸点差を有することが好ましく、例えば、トルエン、ｏ−、ｍ−、ｐ−キシレン、１，３，５−メシチレン、トリフルオロベンゼン、ｏ−、ｍ−、ｐ−、ビストリフルオロメチルベンゼンなどが挙げられる。しかし、反応原料の２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリド、生成物の２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドともに液体であり、かつ生成物を十分に溶解させ、溶媒の役割を兼ねるので、敢えて別途溶媒を使用する必要はなく、その方が経済的にも好ましい。
【００８３】
第３工程で得られた反応混合物は通常の方法で後処理できる。すなわち、水洗、アルカリ性水溶液（炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液など）での洗浄を行い、塩化水素を系内から除去する。その後、乾燥剤等で水分を除去することもできる。
【００８４】
第３工程の生成物は、その後蒸留することができ、かかる蒸留精製は減圧条件で行うことが好ましい（たとえば３０００Ｐａでの２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドの沸点は６５℃）。蒸留を行う場合には、通常、前記の後処理によって塩化水素を除去したものを用いる。この場合、蒸留塔の材質には制限はなく、ガラス製のもの、ステンレス製のもの、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂、ガラスなどを内部にライニングしたもの等を、用いることができる。蒸留塔中には、充填剤を詰めることもできる。この蒸留に要求される段数に制限はないが、３〜１００段が好ましく、さらに好ましくは３〜５０段である。
【００８５】
蒸留によって、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドを、無色液体の留分として単離することができる。
【００８６】
以下、第４工程（ａ）（２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドの還元）について説明する。第４工程（ａ）は、前記第３工程で得られた２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドを遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ2）と反応させ、本発明の目的化合物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアルコールを得る工程である。また、この工程は気相法、液相法のいずれによっても行うことができる。
【００８７】
当反応に用いる遷移金属触媒の遷移金属としては、パラジウム、白金、ルテニウム、イリジウムまたはロジウムが反応条件下で腐食を受けにくく、触媒活性も高いので好ましい。この中でパラジウムは取扱いやすく、活性も高いため特に好ましい。複数種類の金属を同時に使用してもよい。遷移金属触媒は、担体に担持させて用いることが好ましく、担体としては活性炭、シリカ、アルミナが使用でき、活性炭が好ましい。担持方法は特に限定されないが、上記金属の金属化合物の溶液に担体を浸漬したり、溶液を担体に噴霧した後、乾燥させ、おおむね１５０℃〜３５０℃に加熱しながら水素ガスで還元処理することによって得られる。得られた触媒はそのまま使用しても良いが、適当量の水と混合した「水を含有する触媒（ｗｅｔ品）」として使用すると、取扱いやすく好ましい。またこのようにして調製できる遷移金属触媒としては、市販のもの（例えばパラジウム／活性炭触媒）を用いてもよい。
【００８８】
当反応において担体に担持させる遷移金属の量（金属原子に換算した量）の合計値は特に制限はないが、担体１００ｇに対し０．１ｇ〜１０ｇが好ましく、０．２ｇ〜５ｇが特に好ましい。０．１ｇに満たないと反応速度が遅くなり、１０ｇを超えると経済的に好ましくない。このようにして調製した遷移金属触媒を、第３工程で得られた原料化合物に対し０．１〜３０重量％（水分を除いた重量）用いることが好ましく、１〜１０重量％（水分を除いた重量）用いることがさらに好ましい。なお、これらの遷移金属触媒は固相触媒であるから、反応に使用した後、ろ過等の操作によって分離し、再利用することもできる。
【００８９】
当反応において遷移金属触媒以外の添加物は必要ないが、酸を添加することにより反応が速やかに進行するため酸の添加は好ましい。使用される酸は硫酸、塩酸、酢酸などが使用されるが酸に特に制限はない。この中で硫酸は取り扱いやすく好ましい。
【００９０】
当反応において使用されるプロトン酸の量は基質１００ｇに対し０．０１ｇ〜２０ｇが好ましく、０．１ｇ〜５ｇが特に好ましい。０．０１ｇに満たないと効果が小さくなり、２０ｇを超えると経済的に好ましくない。
【００９１】
第４工程（ａ）の具体的な操作手順に特に制限はないが、例えば次の手順で実施することができる。加圧条件に耐えられるオートクレーブ中に２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドを投入する。オートクレーブ内部の材質はガラス、カ−ボンまたはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器が好適に採用される。ステンレス鋼、鉄などが内壁となっている反応容器の場合も反応自体は進行するが、金属が酸により腐食されことがあるので、可能な限り、ガラス、またはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器を用いた方がよい。続いて所定量の遷移金属触媒を加え、容器を密閉し、容器内の撹拌を開始する。水素ガスのボンベに接続して加圧し、加熱する。その後は、所定の温度に維持する様に加温または冷却し、系内が所定の圧力に維持される様に水素ガスを連続的もしくは断続的に供給すればよい。反応中は適宜、サンプリングを行って、ＮＭＲ、ガスクロマトグラフィー等の分析法で反応の進行状況を測定しながら反応を実施することが好ましい。そして原料が十分に目的物に変換されたか、水素ガスがもはや吸収されなくなるまで反応を続ける。
【００９２】
反応温度は４０〜１５０℃が好ましく、５０〜１００℃が特に好ましい。系内における水素の圧力は常圧（０．１ＭＰａ）以上、１０ＭＰａ以下であることが好ましく、０．３〜２．０ＭＰａが特に好ましい。あまり高い圧力で実施することは、反応性の上では問題ないが、反応器に過大な強度が要求されるなど、工業的な問題が生じるので好ましくない。例えば反応器としてガラス製容器を用いる場合には、圧力の上限は通常２ＭＰａ程度であるから、反応器の強度にも注意して圧力の設定を行う必要がある。
【００９３】
第４工程（ａ）が終了した後の反応混合物の精製処理は、通常の有機合成の処理法に基づいて行えばよく、特に制限されない。すなわち、水洗、アルカリ性水溶液（炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液など）での洗浄を行い、酸分を系内から除去する。その後、乾燥剤等で水分を除去することもできる。
【００９４】
第４工程（ａ）の生成物２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアルコールは、その後蒸留することができ、かかる蒸留精製は減圧条件で行うことが好ましい。蒸留を行う場合には、通常、前記の後処理によって酸分を除去したものを用いる。この場合、蒸留塔の材質には制限はなく、ガラス製のもの、ステンレス製のもの、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂、ガラスなどを内部にライニングしたもの等を、用いることができる。蒸留等中には、充填剤を詰めることもできる。この蒸留に要求される段数に制限はないが、３〜１００段が好ましく、さらに好ましくは３〜５０段である。
【００９５】
蒸留によって、無色透明の液体２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアルコールが留分として単離される。
【００９６】
以下、第４工程（ｂ）（２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドのアミン化）について、説明する。第４工程（ｂ）は、前記第３工程で得られた２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドをヒドロキシアミンと反応させ、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルドオキシムを得（「オキシム化」という）、次いで得られた２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルドオキシムを遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ2）と反応させ、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアルコールを得る（「還元反応」という）工程である。
【００９７】
本工程のオキシム化で用いられるヒドロキシアミンは通常、系内においてヒドロキシアミン塩をアルカリ金属水溶液と作用させ発生させる。ヒドロキシアミン塩の種類には制限はないが、塩酸ヒドロキシアミン、硫酸ヒドロキシアミンなどが一般的であり、好適に採用される。また、アルカリ金属水溶液のアルカリ金属の種類にも制限はないが水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが一般的であり、好適に採用される。
【００９８】
本発明のオキシム化方法において、アルカリ金属水溶液中のアルカリ金属の量は、使用するヒドキシアミン塩のモル数および原料のモル数の和に対して通常等モル以上であるが、使用するヒドキシアミン塩のモル数および原料のモル数の和に対して１〜５倍モルが好ましく、１〜３倍モルがより好ましい。等モル以下では反応が遅くなるので、好ましくない。一方、５モル以上使用しても反応性の上では問題ないが、反応終了後の過剰アルカリ金属の中和処理量が多くなる。また、アルカリ金属水溶液の量が増えることにより生産性を悪くするなどの工業的な問題が生じるので好ましくない。
【００９９】
本工程のオキシム化方法においてアルカリ水溶液の濃度には制限はないが、１重量％〜４８重量％が好ましく、５重量％〜３０重量％が特に好ましい。１重量％以下ではアルカリ水溶液が多くなり生産性を悪くなり、４８重量％を超えても反応性の上では問題ないが、固化、アルカリ金属の析出など操作性の問題が生じるので好ましくない。
【０１００】
本反応のオキシム化は一般に溶媒中にて行われる。溶媒としてはヒドロキシアミン塩、アルカリ金属水溶液、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルドオキシムおよび２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルドオキシムのアルカリ金属塩を溶解させ、オキシム化に不活性な溶媒で、アルコール、水などが用いられる。アルコールとしてはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど低級アルコールが好ましく、炭素数の多い高級アルコールは水への溶解が悪いので好ましくない。
【０１０１】
第４工程（ｂ）のオキシム化の具体的な操作手順に特に制限はないが、例えば次の手順で実施することができる。反応容器に水または溶媒または水及び溶媒の混合液を投入する。続いて所定量のヒドロキシアミン塩を投入する。反応容器内部の材質はガラス、カーボンまたはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器が好適に採用される。ステンレス鋼、鉄などが内壁となっている反応容器の場合も反応自体は進行するが、金属が反応後の中和処理時に塩酸を使用するためこの塩酸により腐食されることがあるので、可能な限り、ガラス、またはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器を用いた方がよい。容器内の撹拌を開始し、冷却しながら所定量のアルカリ金属水溶液を加える。アルカリ金属水溶液の投入方法は一括投入、分割投入、滴下投入などの方法があるが特に制限はなく、設定温度以上にならないように注意しながら投入すればよい。続いて所定量の２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドを滴下ロート、定量ポンプなどの滴下装置を使用して滴下投入する。滴下投入後も原料が十分に目的物に変換されるまで反応を続ける。反応中は所定の温度を保つように冷却または加温する。反応中は適宜、サンプリングを行って、ＮＭＲ、ガスクロマトグラフィー等の分析法で反応の進行状況を測定しながら、反応を実施することが好ましい。
【０１０２】
反応温度は−５０〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃が特に好ましい。反応圧力は反応に殆ど影響を及ぼさないので特に加圧することは必要がなく、通常０．０５〜１ＭＰａ（絶対圧。以下、本明細書において同じ。）であり、０．１〜０．３ＭＰａで行うことができる。
【０１０３】
本工程のオキシム化が終了した後の反応物の精製処理は、通常の有機合成の処理法に基づいて行えばよい。たとえば、塩酸にてｐＨ９〜３に中和すると、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルドオキシムの結晶が析出する。ｐＨ９以上では収率を低下させ、ｐＨ３以下では、生成した２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルドオキシムが２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドとヒドロキシアミンに分解することがあるので、好ましくない。この結晶を濾過により回収し乾燥する。また、塩酸によってｐＨ９〜３の範囲になるまで中和し、次いで酢酸エチル、トルエン、塩化メチレンなどの有機溶媒にて注出し水洗浄を行い酸分を系内から除去し、乾燥剤等で水分を除去した後、溶媒を留去することもできる。
【０１０４】
本工程のオキシム化で得た反応物は敢えてこれ以上の精製はせずに、そのまま還元反応の原料にする方が好ましい。
【０１０５】
本工程における還元反応は本工程のオキシム化で得られた２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルドオキシムを遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ2）と反応させ、本発明の目的化合物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアミンを得る工程である。
【０１０６】
当反応に用いる遷移金属触媒の遷移金属としては、パラジウム、白金、ルテニウム、イリジウムまたはロジウムが反応条件下で腐食を受けにくく、触媒活性も高いので好ましい。この中でパラジウムは取扱いやすく、活性も高いため特に好ましい。複数種類の金属を同時に使用してもよい。遷移金属触媒は、担体に担持させて用いることが好ましく、担体としては活性炭、シリカ、アルミナが使用でき、活性炭が好ましい。担持方法は特に限定されないが、上記金属の金属化合物の溶液に担体を浸漬したり、溶液を担体に噴霧した後、乾燥させ、おおむね１５０℃〜３５０℃に加熱しながら水素ガスで還元処理することによって得られる。得られた触媒はそのまま使用しても良いが、適当量の水と混合した「水を含有する触媒（ｗｅｔ品）」として使用すると、取扱いやすく好ましい。またこのようにして調製できる遷移金属触媒としては、市販のもの（例えばパラジウム／活性炭触媒）を用いてもよい。
【０１０７】
本発明の方法において担体に担持させる遷移金属の量（金属原子に換算した量）の合計値は特に制限はないが、担体１００ｇに対し０．１ｇ〜１０ｇが好ましく、０．２ｇ〜５ｇが特に好ましい。０．１ｇに満たないと反応速度が遅くなり、１０ｇを超えると経済的に好ましくない。このようにして調製した遷移金属触媒を、第３工程で得られた原料化合物に対し０．１〜３０重量％（水分を除いた重量）用いることが好ましく、１〜１０重量％（水分を除いた重量）用いることがさらに好ましい。なお、これらの遷移金属触媒は固相触媒であるから、反応に使用した後、ろ過等の操作によって分離し、再利用することもできる。
【０１０８】
本発明の還元反応方法において原料の２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルドオキシムは常温で固体であるため、溶媒を使用するのが好ましい。溶媒には特に制限はないが、酢酸エチル、トルエン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどが一般的であり、好適に採用される。
【０１０９】
当反応において遷移金属触媒以外の添加物は必要ないが、次の式で表される２級アミンの生成を抑制するため、塩化水素またはアンモニアを添加することもでき、通常はその方が好ましい。
【０１１０】
【化１０】
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【０１１１】
還元反応において使用される塩化水素またはアンモニアの量は、基質１モルに対し１〜２０モルが好ましく、１〜１０モルが特に好ましい。１モルに満たないと効果が小さくなり、２０モルを超えると経済的に好ましくない。使用される塩化水素またはアンモニアは通常ガスボンベに充填されたものを使用するが、溶媒に溶解して市販されているもの（例えば塩化水素メタノール溶液、アンモニアメタノール溶液）を用いてもよい。
【０１１２】
本工程の還元反応の具体的な操作手順に特に制限はないが、例えば次の手順で実施することができる。加圧条件に耐えられるオートクレーブ中に２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルドオキシムおよび溶媒を投入する。オートクレーブ内部の材質はガラス、カ−ボンまたはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器が好適に採用される。ステンレス鋼、鉄などが内壁となっている反応容器の場合も反応自体は進行するが、添加物に塩化水素を使用する場合は金属が塩化水素により腐食されことがあるので好ましくない。続いて所定量の遷移金属触媒を加え、容器を密閉し、容器内の撹拌を開始する。塩化水素またはアンモニアを添加する場合は、塩化水素ガスまたはアンモニアのボンベを接続して所定量を導入する。続いて水素ガスのボンベに接続して加圧し、加熱する。その後は、所定の温度を維持する様に加温または冷却し、系内が所定の圧力に維持される様に水素ガスを連続的もしくは断続的に供給すればよい。反応中は適宜、サンプリングを行って、ＮＭＲ、ガスクロマトグラフィー等の分析法で反応の進行状況を測定しながら反応を実施することが好ましい。そして原料が十分に目的物に変換されたか、水素ガスがもはや吸収されなくなるまで反応を続ける。
【０１１３】
反応温度は０〜１５０℃が好ましく、１０〜１００℃が特に好ましい。系内における水素の圧力は常圧（０．１ＭＰａ）以上、１０ＭＰａ以下であることが好ましく、０．３〜２．０ＭＰａが特に好ましい。あまり高い圧力で実施することは、反応性の上では問題ないが、反応器に過大な強度が要求されるなど、工業的な問題が生じるので好ましくない。例えば反応器としてガラス製容器を用いる場合には、圧力の上限は通常２ＭＰａ程度であるから、反応器の強度にも注意して圧力の設定を行う必要がある。
【０１１４】
本工程の還元反応が終了した後の反応混合物の精製処理は、通常の有機合成の処理法に基づいて行えばよく、特に制限されない。すなわち、濾過にて触媒を除去後、水洗、アルカリ性水溶液（炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液など）での洗浄を行い、その後、乾燥剤等で水分を除去することもできる。
【０１１５】
本工程の蒸留精製は減圧条件で行うことが好ましく、蒸留を行う場合には、通常、前記の後処理によって酸分を除去したものを用いる。この場合、蒸留塔の材質には制限はなく、ガラス製のもの、ステンレス製のもの、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂、ガラスなどを内部にライニングしたもの等を、用いることができる。蒸留塔中には、充填剤を詰めることもできる。この蒸留に要求される段数に制限はないが、３〜１００段が好ましく、さらに好ましくは３〜５０段である。
【０１１６】
第４工程（ｂ）の生成物は、その後蒸留することができ、かかる蒸留精製は減圧条件で行うことが好ましい。蒸留によって、無色透明の液体２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアミンを留分として単離される。
【０１１７】
以下、第４工程（ｃ）（２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドの塩素化）について説明する。
【０１１８】
第４工程（ｃ）は、反応領域において第３工程で得られた２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドを塩素化剤と接触させ、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンゾイルクロリドを得る工程である。
【０１１９】
本反応における塩素化剤としては塩素（Ｃｌ2）、ＰＯＣｌ3とか、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、（ＣＯ）2Ｃｌ2、ＳＯ2Ｃｌ2などが挙げられるが、塩素（Ｃｌ2）が好ましく、この場合ラジカル開始剤、熱、光などによるラジカル反応にて行うことが特に好ましい。
【０１２０】
反応領域としてはガラス、またはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器が好適に採用される。ステンレス鋼、鉄などが内壁となっている反応容器の場合も反応自体は進行するが、金属が塩化物に変換され（Ｆｅの場合、ＦｅＣｌ3）、これがルイス酸触媒となりフリ−デルクラフツ型の副反応を起こし、ベンゼン核にＣｌが直接結合した化合物が生成することがあるので、可能な限り、ガラス、またはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器を用いた方がよい。
【０１２１】
接触方法は特に限定されず、流通系またはバッチ式あるいは半バッチ式で行うことができる。例を挙げれば、予め反応容器に仕込まれた２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドに塩素ガスを吹き込むことで行うのが一般的であり、好適に採用される。反応に伴い発生する塩化水素ガスは、未反応の塩素ガスとともに、反応領域から排出させ、水、アルカリ性水溶液などでトラップすることができる。
【０１２２】
本反応を進行させるためには触媒、例えば、２，２'−アゾビス(４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル)、２，２'−アゾビス(２，４−ジメチルバレロニトリル)、(１−フェニルエチル)アゾジフェニルメタン、２，２'−アゾビスイソブチロニトリル、２，２'−アゾビスイソブチル酸ジメチル、１，１'−アゾビス(１−シクロヘキサンカルボニトリル)、２，２'−アゾビス(２−メチルプロパン)、２，２'−アゾビス(２−アミジノプロパン)２塩酸塩、４，４'−アゾビス(４−シアノペンタン酸)等のアゾ系化合物、過酸化ベンゾイル、過酸化ドデカノイル、過酸化ジラウロイル、ｔ−ブチルパーオキシピバレート、ジ−ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、ｔ−ブチル−クミル−パーオキサイド、２，５−ジメチル−２，５−ビス（ｔ−ブチルパーオキシ）ヘキシン、イソブチリルパーオキサイド、３，５，５−トリメチルヘキサノイルパーオキサイドなどの過酸化物などのラジカル開始剤、赤燐、五塩化燐、三塩化燐、トリフェニルフォスフィン、亜リン酸トリフェニルなどの燐化合物などが使用され、また、光を照射することが行われる。さらにこれらのラジカル開始の手法を適宜組み合わせて用いても良い。また上記ラジカル開始剤を添加しなくとも、高温（概ね１６０℃以上）に加熱することで、系内にラジカルが発生し、同様のラジカル反応を起こすことも可能であるが、反応の円滑性を保つ意味からも、開始剤を用いた方が好ましい。
【０１２３】
触媒は通常、原料１モルに対して０．０００１〜１モル添加するが、０．００１〜０．１モルが好ましく、０．００１〜０．０５モルがより好ましい。触媒は反応の進行状況を観察して、適宜追加することもできる。ラジカル開始剤の量が原料１モルに対して０．０００１モル未満では反応が途中で停止しやすく、収率が低下する恐れがあるため好ましくなく、１モルを超えると経済的に好ましくない。また、触媒は必要に応じて、反応の途中で追加することもできる。
【０１２４】
本塩素化反応の実施に際して光照射を行う場合の光源は高圧水銀ランプ、低圧水銀ランプ、各種ハロゲン灯、タングステンランプ、発光ダイオード等からなる群より選ばれる少なくとも一種であるが、これらのうち高圧水銀ランプ、タングステンランプが好ましい。
【０１２５】
反応温度は使用する触媒の種類により異なるが、０〜２５０℃程度であり、３０〜２００℃が好ましく、５０〜１８０℃がより好ましい。また、０℃未満では反応は殆ど進まず、２５０℃を超えると反応収率が低下するので好ましくない。
【０１２６】
塩素化反応は発熱を伴うので反応温度は外部から加熱または冷却するとともに塩素導入速度を変化させたりまたは塩素ガスを不活性ガスで希釈することで調節することができる。反応圧力は反応に殆ど影響を及ぼさないので、特に加圧することは必要がなく、通常０．０５〜１ＭＰａ（絶対圧。以下、本明細書において同じ。）であり、０．１〜０．３ＭＰａで行うことができる。
【０１２７】
反応に使用する塩素量は、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒド１モルに対し１モル以上であればよいが、おおよそ１〜１．５モル程度であり、反応装置あるいは反応操作を最適化することで１〜１．２モル程度とすることができる。最適化は反応条件を設定するとともに、塩素化反応が気−液接触反応であることから、接触効率を高めるための慣用の手段、例えば、ガスの導入速度の調節、撹拌装置、ガス吹き込み装置、スパージャーなどの使用、または多段塩素化反応装置による方法を適宜採用することは有効である。
【０１２８】
また、本発明の第４工程（ｃ）の塩素化は、溶媒の存在下で行うこともできる。使用される溶媒としては原料および生成物を溶解することができ、塩素化反応で不活性な溶媒であり、さらに生成物と充分な沸点差を有することが好ましく、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、テトラクロロエタン、モノクロロベンゼン、ｏ−、ｍ−、ｐ−ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、モノブロモベンゼン、ジブロモベンゼン、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−ジクロロベンゾトリフルオリド、３，４，５−トリクロロベンゾトリフルオリドまたはビストリフルオロメチルベンゼンなどが挙げられる。しかし、反応原料の２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒド、生成物の２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンゾイルクロリドともに液体であり、かつ塩素や触媒を十分に溶解させ、溶媒の役割を兼ねるので、敢えて別途溶媒を使用する必要はなく、その方が経済的にも好ましい。
【０１２９】
第４工程（ｃ）が終了した後の反応物の精製処理は、通常の有機合成の処理法に基づいて行えばよく、特に制限されない。すなわち、水洗、アルカリ性水溶液（炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液など）での洗浄を行い、酸分を系内から除去する。その後、乾燥剤等で水分を除去することもできる。
【０１３０】
第４工程（ｃ）の生成物は、その後蒸留することができ、かかる蒸留精製は減圧条件で行うことが好ましい。蒸留を行う場合には、通常、前記の後処理によって酸分を除去したものを用いる。この場合、蒸留塔の材質には制限はなく、ガラス製のもの、ステンレス製のもの、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂、ガラスなどを内部にライニングしたもの等を、用いることができる。蒸留塔中には、充填剤を詰めることもできる。この蒸留に要求される段数に制限はないが、３〜１００段が好ましく、さらに好ましくは３〜５０段である。
【０１３１】
蒸留によって、無色透明の液体２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアルコールが留分として単離される。
【０１３２】
以下、第４工程（ｄ）（２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドの酸化）について、説明する。第４工程（ｄ）は、前記第３工程で得られた２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドを酸化剤と接触させ、２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸を得る工程である。
【０１３３】
本工程に用いられる酸化剤には特別の制限はないが、二酸化マンガン、過マンガン酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、クロム酸ナトリウム、クロム酸カリウム、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリウム、亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カリウム、過塩素酸ナトリウム、過塩素酸カリウム、過酢酸、硫酸、硝酸、過酸化水素、オゾン、酸化銀、硝酸銀、酸化第二銅、水酸化第二銅、二酸化セレンなどが挙げられる。中でも、反応性に優れ、後処理、廃棄物、経済性などにも優れる点から、塩基性水溶液中で酸素（Ｏ2）と反応させることが、工業的には特に好ましい。
【０１３４】
酸素を酸化剤とする場合、塩基性水溶液を構成する塩基としては、生成物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸を溶解できるものであれば特に制限はないが、アルカリ金属塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属塩、アルカリ土類金属水酸化物（水酸化カルシウム等）、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジンなど）が挙げられ、中でもアルカリ金属塩、アルカリ金属水酸化物が好ましい。これらの中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、燐酸三ナトリウム、燐酸三カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどが好適に使用され、この中で水酸化ナトリウム、水酸化カリウムは水への溶解度も高く取扱いやすく、特に好ましい。
【０１３５】
塩基性水溶液を構成する塩基の量は、第３工程で製造された原料に対して通常１モル以上であるが、１〜５モルが好ましく、１〜３モルがより好ましい。１モル以下では、生成する２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸を十分溶解できず、５モル以上使用しても反応性の上では問題ないが、塩基性水溶液の容積が増えることにより生産性を悪くするなどの工業的な問題が生じるので、好ましくない。
【０１３６】
本発明の方法において塩基性水溶液の濃度には制限はないが、１重量％〜３０重量％が好ましく、５重量％〜２０重量％が特に好ましい。１重量％以下では塩基性水溶液の容積が大きくなり生産性を悪くなり、３０重量％を超えるとカニッアロ反応が進行し副生成物を多く生成させ、収率を低下させることがあるために好ましくない。
【０１３７】
第４工程（ｄ）の具体的な操作手順に特に制限はないが、例えば次の手順で実施することができる。加圧条件に耐えられるオートクレーブ中に２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドを投入する。オートクレーブ内部の材質はガラス、カ−ボンまたはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器が好適に採用される。ステンレス鋼、鉄などが内壁となっている反応容器の場合も反応自体は進行するが、金属が塩酸により腐食されことがあるので、可能な限り、ガラス、またはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器を用いた方がよい。続いて所定量のアルカリ金属水溶液等の塩基性水溶液を加え、容器を密閉し、容器内の撹拌を開始する。酸素ガスのボンベに接続して加圧し、加熱する。その後は、所定の温度を維持する様に加温または冷却し、系内が所定の圧力に維持される様、酸素ガスを連続的もしくは断続的に供給すればよい。反応中は適宜、サンプリングを行って、ＮＭＲ、ガスクロマトグラフィー等の分析法で反応の進行状況を測定しながら、反応を実施することが好ましい。そして原料が十分に目的物に変換されたか、酸素ガスがもはや吸収されなくなるまで反応を続ける。
【０１３８】
反応温度は５０〜１５０℃が好ましく、６０〜１００℃が特に好ましい。系内における酸素の圧力は常圧（０．１ＭＰａ）以上、１０ＭＰａ以下であることが好ましく、０．３〜２．０ＭＰａが特に好ましい。あまり高い圧力で実施することは、反応性の上では問題ないが、反応器に過大な強度が要求されるなど、工業的な問題が生じるので好ましくない。例えば反応器としてガラス製容器を用いる場合には、圧力の上限は通常２ＭＰａ程度であるから、反応器の強度にも注意して圧力の設定を行う必要がある。
【０１３９】
第４工程（ｄ）が終了した後の反応物の精製処理は、通常の有機合成の処理法に基づいて行えばよく、特に制限されない。たとえば、塩酸にてｐＨ３〜１まで中和すると、２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸の結晶が析出する。この結晶を濾過により回収し乾燥する。また、塩酸にてｐＨ３〜１まで中和後、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレンなどの有機溶媒にて注出し水洗浄を行い、酸分を系内から除去し、乾燥剤等で水分を除去した後、溶媒を留去することもできる。
【０１４０】
本工程の精製は有機溶媒による再結晶で行うことができる。再結晶を行う場合には、通常、前記の後処理によって得た結晶を用いる。この場合、再結晶に用いる容器の材質には制限はなく、ガラス製のもの、ステンレス製のもの、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂、ガラスなどを内部にライニングしたもの等を用いることができる。再結晶で用いられる溶媒は２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸が加温によって溶解でき、冷却によって析出するような溶媒であれば特に制限はないが、ヘキサン、ヘプタンなどの飽和炭化水素が好ましい。
【０１４１】
再結晶した結晶を乾燥すれば、白色の結晶２−トリフルオロメチル−５フルオロ安息香酸が単離される。
【実施例】
【０１４２】
以下、実施例をもって本発明を詳細に説明するが、本発明の実施態様はこれに限られない。実施例中の％は別途注記がない限り、溶媒を除く有機相中各成分のガスクロマトグラフの面積％を表す。
【０１４３】
［実施例１］
（実施例１−１）塩素化（第１工程）
ジムロ−ト管、温度計、塩素吹き込み管を備えた５００ｍｌ四つ口フラスコに３，４−ジメチルフルオロベンゼン：２４８．０ｇ及び２，２’−アゾビスブチロニトリル（ＡＩＢＮ）：０．９３ｇ（０．２８ｍｏｌ％）を仕込み、攪拌しながら内温を６０℃に昇温し、塩素ガスを約１．０〜１．１ｍｏｌ／Ｈｒの速度で導入し、反応を開始した。内温を６５〜７０℃に保ちながら、塩素ガスを７時間供給した。その結果、反応液の塩素化度は３．５１となった。
【０１４４】
その後、内温を１８０℃に上げ、さらに５時間反応を継続した。反応継続後の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが５２．２％、異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが４４．２％、その他の副生成物として３，４−ビス（ジクロロメチル）フルオロベンゼンが０．３％、２−クロロ−５−フルオロベンザルクロリド及び２−クロロ−４−フルオロベンザルクロリドの合計が０．９％、２−クロロ−４−フルオロベンゾトリクロリド及び２−クロロ−５−フルオロベンゾトリクロリドの合計が２．２％であった。反応液の重量は５８５．０ｇであった。この反応液（塩素化反応混合物）は精製することなく、続く（実施例１−２）に使用した。
【０１４５】
（実施例１−２）フッ素化（第２工程）および蒸留精製
攪拌機、圧力調整弁を備えた冷却還流管、熱電対、圧力計、サンプリング管を備えた金属製１Ｌオ−トクレ−ブに、（実施例１−１）で得られた塩素化反応混合物５７９．４ｇ及び無水フッ化水素１６９．３ｇを仕込み密閉とし、撹拌しながら内温を８０℃に昇温し、反応を開始した。内圧が２．０〜２．１ＭＰａになるように圧力調整弁を調整し、反応の進行と共に発生する塩化水素を圧力調整弁から系外へ放出しながら、８時間反応した。この時の反応液（有機相）の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが５２．６％、異性体である２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドは０．７％であった。この他に、目的物の過フッ素化体である２−クロロフルオロメチル−４−フルオロベンゾトリフルオリドが２．４％、異性体の過フッ素化体である２−クロロフルオロメチル−５−フルオロベンゾトリフルオリドが１．６％、目的物の中間体である２−クロロジフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが１．１％、異性体が不完全にフッ素化された化合物である２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが２１．９％、同じく異性体が不完全にフッ素化された化合物である２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが１１．７％、未反応の異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが１．４％であった。
【０１４６】
反応終了後、回収した反応液を、水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は４４５．１ｇであった。
【０１４７】
得られたフッ素化反応混合物をディクソン（Ｄｉｘｏｎ）パッキンを充填した４５ｃｍの蒸留塔（理論段数１０段）で蒸留精製した。
【０１４８】
この蒸留によって２０００〜２１００Ｐａ、温度７２〜７６℃の留分を分取したところ、純度９５．３％の目的物が１６４．５ｇ得られた。塩素化原料の３，４−ジメチルフルオロベンゼンからの総合収率は３３．３％であった。
［２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの物性データ］
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3）
δ ｐｐｍ：７．０４（ｄ，１．７Ｈｚ、１Ｈ），７．１８（ｍｌｕｔ、２．７Ｈｚ、７．４Ｈｚ、８．８Ｈｚ、１Ｈ），７．６４（ｄｄ、５．４Ｈｚ、８．８Ｈｚ、１Ｈ），７．８２（ｄｄ、２．７Ｈｚ、９．３Ｈｚ、１Ｈ）
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：ＣＣｌ3Ｆ，溶媒：ＣＤＣｌ3）
δ ｐｐｍ：−５８．３６（３Ｆ）、−１０５．１３（１Ｆ）
ＧＬＣ−ＭＳ
ｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：２４６（Ｍ+、１１．４）、２１１（１００）、１７６（４６．６）、１０７（１２．３）、８８（１７．４）
形状：無色透明液体。
【０１４９】
［実施例２］
（実施例２−１）塩素化（第１工程）
ジムロ−ト、温度計、塩素吹き込み管を備えた５００ｍｌ四つ口フラスコに３，４−ジメチルフルオロベンゼン２４８．０ｇ、及びＡＩＢＮ０．９３ｇ（０．２８ｍｏｌ％）を仕込み、攪拌しながら内温を６０℃に昇温し、塩素ガスを約１．０〜１．１ｍｏｌ／Ｈｒの速度で導入し反応を開始した。内温を６５〜７０℃に保ちながら、塩素ガスを７時間供給した。７時間後の反応液の塩素化度は３．６０であった。その後、ジ−ｔ−ブチルパ−オキサイド１．４６ｇ（０．５０ｍｏｌ％）を添加すると共に１３０℃に昇温し、１０時間反応を継続した。１０時間後の反応液の組成は、ガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが５２．６％及び異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが４４．９％、その他の副生成物として３，４−ビス（ジクロロメチル）フルオロベンゼンが１．４％、２−クロロ−５−フルオロベンザルクロリド及び２−クロロ−４−フルオロベンザルクロリドの合計が０．３％、２−クロロ−５−フルオロベンゾトリクロリド及び２−クロロ−５−フルオロベンゾトリクロリドの合計が０．４％であった。反応液の重量は５９１．２ｇであった。この反応液（塩素化反応混合物）は精製することなく、続く（実施例２−２）に使用した。
【０１５０】
（実施例２−２）フッ素化（第２工程）および蒸留精製
攪拌機、圧力調整弁を備えた冷却還流管、熱電対、圧力計、サンプリング管を備えた金属製１Ｌオ−トクレ−ブに、（実施例２−１）で得られた塩素化反応混合物５８７．３ｇ及び無水フッ化水素２３７．３ｇを仕込み密閉とし、撹拌しながら内温を７０℃に昇温し、反応を開始した。内圧が２．０〜２．１ＭＰａになるように圧力調整弁を調整し、反応の進行と共に発生する塩化水素を圧力調整弁から系外へ放出しながら、９時間反応した。９時間後の反応液の組成をガスクロマトグラフィーで測定したところ、目的物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが５７．２％、異性体のフッ素化物である２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドは０．２％であった。また、２−クロロフルオロメチル−４−フルオロベンゾトリフルオリドが２．４％、異性体の過フッ素化体である２−クロロフルオロメチル−５−フルオロベンゾトリフルオリド、目的物の中間体である２−クロロジフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが１．１％、異性体が不完全にフッ素化された２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが１６．９％、同じく異性体が不完全にフッ素化された２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが１５．５％、未反応の異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが３．２％であった。反応終了後、回収した反応液を、水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は４８３．６ｇであった。
【０１５１】
得られたフッ素化反応液を、Ｄｉｘｏｎパッキンを充填した４５ｃｍの蒸留塔で蒸留精製した。この蒸留によって２２７０〜２４００Ｐａ、温度７７〜８１℃の留分を分取したところ、純度９７．６％の目的物が２２４．５ｇ得られた。塩素化原料３，４−ジメチルフルオロベンゼンからの総合収率は４５．４％であった。
【０１５２】
［実施例３］
（実施例３−１）塩素化（第１工程）
ジムロ−ト管、温度計、塩素吹き込み管を備えた５００ｍｌ四つ口フラスコに３，４−ジメチルフルオロベンゼン２４８．０ｇ及びＡＩＢＮ０．９３ｇ（０．２８ｍｏｌ％）を仕込み、攪拌しながら内温を６０℃に昇温し、塩素ガスを約１．０〜１．１ｍｏｌ／Ｈｒの速度で導入し反応を開始した。内温を６５〜７０℃に保ちながら、塩素ガスを７時間供給した。７時間後の反応液の塩素化度は３．５５であった。その後、ＡＩＢＮ０．９３ｇ（０．２８ｍｏｌ％）を１時間毎に添加しながら５時間反応を継続した。５時間後の反応液の組成は、ガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが５５．１％、異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが４２．４％、その他副生成物として３，４−ビス（ジクロロメチル）フルオロベンゼンが１．０％、２−クロロ−５−フルオロベンザルクロリド及び２−クロロ−４−フルオロベンザルクロリドの合計が０．１％、２−クロロ−５−フルオロベンゾトリクロリド及び２−クロロ−５−フルオロベンゾトリクロリドの合計が０．２％であった。反応液の重量は５９２．８ｇであった。この反応液（塩素化反応混合物）は精製することなく、続く（実施例３−２）に使用した。
【０１５３】
（実施例３−２）フッ素化（第２工程）および蒸留精製
攪拌機、圧力調整弁を備えた冷却還流管、熱電対、圧力計、サンプリング管を備えた金属製１Ｌオ−トクレ−ブに、（実施例３−１）で得られた塩素化反応混合物５８９．８ｇ及び無水フッ化水素２３８．７ｇを仕込み密閉とし、撹拌しながら内温を７０℃に昇温し、反応を開始した。内圧が３．０〜３．１ＭＰａになるように圧力調整弁を調整し、反応の進行と共に発生する塩化水素を圧力調整弁から系外へ放出しながら、８時間反応した。８時間後の反応液の組成は、ガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが５８．５％、異性体のフッ素化物である２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドは０．１％であった。また、目的物の過フッ素化体である２−クロロフルオロメチル−４−フルオロベンゾトリフルオリドが２．４％、異性体の過フッ素化体である２−クロロフルオロメチル−５−フルオロベンゾトリフルオリドが０．３％、目的物の中間体である２−クロロジフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが１．２％、異性体が不完全にフッ素化された２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが１３．９％、同じく異性体が不完全にフッ素化された２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが１７．０％、未反応の異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが５．１％であった。反応終了後、回収した反応液を、水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は４８５．８ｇであった。
【０１５４】
得られたフッ素化反応混合物を、Ｄｉｘｏｎパッキンを充填した４５ｃｍの蒸留塔で蒸留精製した。この蒸留によって２２７０〜２４００Ｐａ、温度７７〜８０℃の留分を分取したところ、純度９８．４％の目的物が２３３．５ｇ得られた。塩素化原料の３，４−ジメチルフルオロベンゼンからの総合収率は４７．３％であった。
【０１５５】
［実施例４］２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの加水分解
（２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドの合成：第３工程）
【０１５６】
【化１１】
2006160635.tif 000012
【０１５７】
（実施例４−１）
ジムロート管、温度計および滴下ロートを備えた５００ｍｌ四つ口フラスコに２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリド（純度９８．４％）２４６．０ｇ及び塩化第二鉄（無水）３．２ｇ（２．０ｍｏｌ％）および滴下ロートに水１９．８ｇを仕込み、攪拌しながら内温を１１０℃に昇温した。滴下ロ−トより水の滴下を開始し、反応を開始した。内温を１０５〜１１５℃に保ちながら、水１９．８ｇを２時間掛けて滴下した。水の滴下終了後、内温を１２０℃に上げ、さらに１時間反応を継続した。反応継続後の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドが９９．１％、原料である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが０．１％であった。
【０１５８】
反応終了後、回収した反応液を、水洗浄を２回した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は１７９．６ｇであった。
【０１５９】
得られた加水分解反応液を、Ｄｉｘｏｎパッキンを充填した４５ｃｍの蒸留塔（理論段数１０段）で蒸留精製した。
【０１６０】
この蒸留によって３０００〜３１００Ｐａ、温度６９〜７２℃の留分を分取したところ、純度９９．８％の目的物が１５２．７ｇ得られた。加水分解原料の２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドからの総合収率は８５．０％であった。
【０１６１】
（実施例４−２）
ジムロ−ト管、温度計および滴下ロートを備えた５００ｍｌ四つ口フラスコに２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリド（純度９８．４％）２４６．０ｇ、および塩化第二鉄（無水）３．２ｇ（２．０ｍｏｌ％）、および滴下ロートに水１９．８ｇを仕込み、攪拌しながら内温を１２０℃に昇温した。滴下ロートより水の滴下を開始し、反応を開始した。内温を１１５〜１２５℃に保ちながら、水１９．８ｇを２時間掛けて滴下した。水の滴下終了後の反応液の組成は、ガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドが９８．９％、原料である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが０．１％であった。
【０１６２】
反応終了後、回収した反応液を、水洗浄を２回した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は１７６．５ｇであった。
【０１６３】
得られた加水分解反応液を、Ｄｉｘｏｎパッキンを充填した１５ｃｍの蒸留塔（理論段数３〜４段）で蒸留精製した。
【０１６４】
この蒸留によって２８００〜２９００Ｐａ、温度６４〜６５℃の留分を分取したところ、純度９９．５％の目的物が１５０．０ｇ得られた。加水分解原料の２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドからの総合収率は７８．１％であった。
【０１６５】
（実施例４−３）
ジムロート管、温度計および滴下ロートを備えた５００ｍｌ四つ口フラスコに２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリド（純度９８．４％）２４６．０ｇ、及び塩化第二鉄（無水）６．４ｇ（４．０ｍｏｌ％）、及び滴下ロートに水１９．８ｇを仕込み、攪拌しながら内温を１１０℃に昇温した。滴下ロートより水の滴下を開始し、反応を開始した。内温を１０５〜１１５℃に保ちながら、水１９．８ｇを２時間掛けて滴下した。水の滴下終了後の反応液の組成は、ガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドが９８．９％、原料である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが０．１％であった。
【０１６６】
反応終了後、回収した反応液を、水洗浄を２回した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は１７４．３ｇであった。得られた加水分解反応液をＤｉｘｓｏｎパッキンを充填した１５ｃｍの蒸留塔（理論段数３〜４段）で蒸留精製した。
【０１６７】
この蒸留によって３２００〜３３００Ｐａ、温度６５〜６６℃の留分を分取したところ、純度９９．５％の目的物が１６１．６ｇ得られた。加水分解原料の２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドからの総合収率は８４．２％であった。
【０１６８】
［実施例５]  ２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドの還元
（２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアルコールの合成：第４工程（ａ））
【０１６９】
【化１２】
2006160635.tif 000013
【０１７０】
（実施例５−１）
攪拌機、熱電対、圧力計、水素導入管、脱気弁を備えたガラス製５００ｍｌオ−トクレーブに、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒド（純度９９．６％）１９２．０ｇ、５％−Ｐｄ／Ｃ（５０％含水品）３．８４ｇを仕込み、撹拌を開始し、窒素及び水素置換後、水素を導入し、圧力０．５ＭＰａすると共に内温８０℃とし１０時間反応した。この時の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアルコール９８．５％、原料である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒド０．４％であった。
【０１７１】
反応終了後、回収した反応液を、６０℃を保ちながら濾過して触媒を取り除き、濾液で得られた反応液の重量は１９１．２ｇであった。この濾液の有機物を蒸留精製し、１６００Ｐａ、温度８５〜８６℃の留分を分取したところ、純度９９．９％の目的物が１６０．８ｇ得られた。還元反応原料の２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドからの総合収率は８２．３％であった。
【０１７２】
（実施例５−２）
攪拌機、熱電対、圧力計、水素導入管、脱気弁を備えたガラス製５００ｍｌオ−トクレーブに、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒド（純度９９．４％）１９２．０ｇ、濃硫酸１．９ｇ、５％−Ｐｄ／Ｃ（５０％含水品）３．８４ｇを仕込み、撹拌を開始した。窒素及び水素置換後水素を導入し、圧力０．５ＭＰａすると共に内温６０℃とし５時間反応した。反応後の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアルコール９８．２％、原料である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒド０．４％であった。
【０１７３】
反応終了後、回収した反応液を、６０℃を保ちながら濾過して触媒を取り除き、酢酸エチル２００ｍｌ添加後水洗浄を行った。有機物相を分離し硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をし、濾液をエバポレーションにて溶媒留去した。得られた粗２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアルコールの重量は１８８．９ｇであった。この濾液の有機物を蒸留精製し、２０００〜１８００Ｐａ、温度９０〜９１℃の留分を分取したところ、純度９９．８％の目的物が１５６．６ｇ得られた。還元反応原料の２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドからの総合収率は８０．７％であった。
【０１７４】
（実施例５−３）
攪拌機、熱電対、圧力計、水素導入管、脱気弁を備えたガラス製５００ｍｌオ−トクレーブに、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒド（純度９９．４％）９６．０ｇ、エタノ−ル（溶媒）９６．０ｇ、濃硫酸１．０ｇ、５％−Ｐｄ／Ｃ（５０％含水品）１．９２ｇを仕込み、撹拌を開始し、窒素及び水素置換後、水素を導入し圧力０．５ＭＰａすると共に、内温６０℃とし２時間反応した。反応後の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアルコール９１．３％、原料である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒド０．１％であった（溶媒を除いた組成比。）。
【０１７５】
反応終了後、回収した反応液を、濾過して触媒を取り除き、酢酸エチル２００ｍｌ添加後水洗浄を行った。有機物相を分離し硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をし、濾液をエバポレーションにて溶媒留去した。得られた粗２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアルコールの重量は９４．２ｇであった。反応液の有機物を蒸留精製し、１６００〜１７００Ｐａ、温度８６〜８７℃の留分を分取したところ、純度９９．８％の目的物が６４．０ｇ得られた。還元反応原料の２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドからの総合収率は６５．９％であった。
【０１７６】
［実施例６］２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドのオキシム化及び還元（２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアミンの合成：第４工程（ｂ））
【０１７７】
【化１３】
2006160635.tif 000014
【０１７８】
（実施例６−１）
ジムロート管、温度計、滴下ロートを備えた５００ｍｌ四つ口フラスコに塩酸ヒドロキシアミン３８．２ｇ及びメタノ−ル１９１．１ｇを仕込み、攪拌しながら水または氷浴にて冷却し内温を２０〜３０℃に保ちながら、滴下ロートを使用して２５％水酸化ナトリウム水溶液１９２．０ｇを約１時間掛けて滴下した。その後、内温を２０〜３０℃に保ちながら滴下ロートを使用して、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒド（純度９９．６％）９６．０ｇを１時間掛けて滴下した。滴下後の反応液の組成は、ガスクロマトグラフィーの分析（一部サンプリングし、塩酸によりｐＨ＝５〜３に中和後、酢酸エチルにて抽出したものを分析した。）から、目的物である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンズアルドオキシムが９８．１％、及び原料である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンズアルデヒドが０．１％であった（溶媒を除いた組成比。）。反応終了後、３５％塩酸：６４．３ｇを添加してｐＨ＝５に中和した。さらに酢酸エチル２００ｍｌにて抽出後、有機物相を分離し硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液をエバポレーションにて溶媒留去し、２−トリクロロメチル−５−フルオロベンズアルドオキシム１００．３ｇを得た。還元反応原料の２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドからの総合収率は９５．１％であった。この反応液は精製することなく、続く還元反応に使用した。
【０１７９】
攪拌機、熱電対、圧力計、水素導入管、脱気弁を備えたガラス製１Ｌオートクレーブに、前工程で製造した２−トリクロロメチル−５−フルオロベンズアルドオキシム（純度９８．１％品）１００．３ｇ、５％−Ｐｄ／Ｃ（５０％含水品）８．４ｇ、塩化水素３４．７ｇ、メタノ−ル４７５．６ｇを仕込み、撹拌を開始し、窒素及び水素置換後、水素を導入し、圧力０．５ＭＰａにすると共に内温６０℃とし、１０時間反応した。この時の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から目的物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアミン８８．４％、原料である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンズアルドオキシム１．１％、その他２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアルコール６．２％、２級アミン３．１％であった。反応終了後、回収した反応液を、濾過して触媒を取り除き、エバポレーションにてメタノール及び過剰の塩化水素を除去した。２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアミンの塩酸塩が得られたので、１０％−水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性になるように洗浄したところ、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアミンが分離した。これをｎ−ヘキサンで抽出し有機物を水洗浄した。洗浄後の有機物相を分離し、硫酸マグネシウムを加え攪拌後濾過をした。濾液の有機物を再度エバポレーションにてｎ−ヘキサンを除去したところ、６２．８ｇの粗２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアミンが得られた。これを蒸留精製し、３２００Ｐａ〜３５００Ｐａ、温度８４〜８５℃の留分を分取したところ、純度９９．０％の目的物が５０．１ｇ得られた。還元反応の収率は５４．５％（原料の２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドからの総合収率は５１．９％）であった。
【０１８０】
【化１４】
2006160635.tif 000015
【０１８１】
（実施例６−２）
ジムロート管、温度計、滴下ロートを備えた５００ｍｌ四つ口フラスコに塩酸ヒドロキシアミン３８．２ｇ及び水２００．０を仕込み、攪拌しながら水または氷浴にて冷却し内温を２０〜３０℃に保ちながら、滴下ロートを使用して２５％水酸化ナトリウム水溶液１９２．０ｇを約１時間掛けて滴下した。その後、内温を２０〜３０℃に保ちながら滴下ロートを使用して、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒド（純度９９．６％）９６．０ｇを１時間掛けて滴下した。滴下後の反応液の組成は、ガスクロマトグラフィーの分析（一部サンプリングし、塩酸によりｐＨ＝５〜３に中和後、酢酸エチルにて抽出したものを分析した。）から、目的物である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンズアルドオキシムが９８．７％、及び原料である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンズアルデヒドが０．２％であった（溶媒を除いた組成比。）。反応終了後、３５％塩酸６５．０ｇを添加にてｐＨ＝５に中和した。さらに酢酸エチル２００ｍｌにて抽出後、有機物相を分離し硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液をエバポレーションにて溶媒留去した。得られた２−トリクロロメチル−５−フルオロベンズアルドオキシムの重量は１００．１ｇであった。還元反応原料の２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドからの総合収率は９３．４％であった。この反応液は精製することなく、続く還元反応に使用した。
【０１８２】
攪拌機、熱電対、圧力計、水素導入管、脱気弁を備えたガラス製１Ｌオートクレーブに、前工程で製造した２−トリクロロメチル−５−フルオロベンズアルドオキシム（純度９８．１％品）１００．３ｇ、５％−Ｐｄ／Ｃ（５０％含水品）４．１ｇ、アンモニア１６．２ｇ、メタノール４７６．２ｇを仕込み、撹拌を開始し、窒素及び水素置換後水素を導入し、圧力０．５ＭＰａにすると共に内温３０℃とし、３時間反応した。この時の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から目的物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアミン９６．９％、原料である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンズアルドオキシム０．２％、その他２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアルコール０．８％、２級アミン１．３％であった。反応終了後、回収した反応液を、濾過して触媒を取り除き、エバポレーションにてメタノール及び過剰の塩化水素を除去した。２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアミンの塩酸塩が得られたので、１０％−水酸化ナトリウム水溶液でアルカリになるように洗浄したところ、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアミンが分離した。これをｎ−ヘキサンで抽出し有機物を水洗浄した。洗浄後の有機物相を分離し、硫酸マグネシウムを加え攪拌後濾過をした。濾液の有機物を再度エバポレーションにてｎ−ヘキサンを除去したところ、８４．７ｇの粗２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアミンが得られた。これを蒸留精製し、３０００Ｐａ〜３２００Ｐａ、温度８２〜８３℃の留分を分取したところ純度９９．０％の目的物が７８．６ｇ得られた。還元反応の収率は８５．５％（原料の２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドからの総合収率は８１．５％）であった。
【０１８３】
（実施例６−３）
ジムロート管、温度計、滴下ロートを備えた５００ｍｌ四つ口フラスコに塩酸ヒドロキシアミン３８．２ｇ及び水２００．０を仕込み、攪拌しながら水または氷浴にて冷却し内温を３０〜４０℃に保ちながら、滴下ロートを使用して２５％水酸化ナトリウム水溶液１９２．０ｇを約１時間掛けて滴下した。その後、内温を４５〜５５℃に保ちながら滴下ロートを使用して２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒド（純度９９．６％）９６．０ｇを１時間掛けて滴下した。滴下後の反応液の組成は、ガスクロマトグラフィーの分析（一部サンプリングし、塩酸によりｐＨ＝５〜３に中和後、酢酸エチルにて抽出したものを分析した。）から、目的物である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンズアルドオキシムが９９．０％及び原料である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンズアルデヒドが０．１％であった（溶媒を除いた組成比。）。反応終了後、３５％塩酸６４．６ｇを添加してｐＨ＝５に中和した。さらに酢酸エチル２００ｍｌにて抽出後、有機物相を分離し硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液をエバポレーションにて溶媒留去し得られた２−トリクロロメチル−５−フルオロベンズアルドオキシムの重量は９９．６ｇであった。還元反応原料の２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドからの総合収率は９５．３％であった。この反応液は精製することなく、続く還元反応に使用した。
【０１８４】
攪拌機、熱電対、圧力計、水素導入管、脱気弁を備えたガラス製１Ｌオートクレーブに、前工程で製造した２−トリクロロメチル−５−フルオロベンズアルドオキシム（純度９９．０％品）９９．６ｇ、５％−Ｐｄ／Ｃ（５０％含水品）４．０ｇ、メタノ−ル：４７６．３ｇを仕込み、撹拌を開始し、窒素及び水素置換後水素を導入し、圧力０．５ＭＰａにすると共に内温３０℃とし、３時間反応した。この時の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から目的物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアミン９５．３％、原料である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンズアルドオキシム０．５％、その他２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアルコール０．１％、２級アミン２．９％であった。反応終了後、回収した反応液を、濾過して触媒を取り除き、エバポレーションにてメタノール及び過剰の塩化水素を除去した。２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアミンの塩酸塩が得られたので、１０％−水酸化ナトリウム水溶液でアルカリになるように洗浄したところ、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアミンが分離した。これをｎ−ヘキサンで抽出し有機物を水洗浄した。洗浄後の有機物相を分離し、硫酸マグネシウムを加え攪拌後濾過をした。濾液の有機物を再度エバポレーションにてｎ−ヘキサンを除去したところ、８６．１ｇの粗２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアミンが得られた。これを蒸留精製し、３０００Ｐａ〜３２００Ｐａ、温度８２〜８３℃の留分を分取したところ純度９９．５％の目的物が７４．０ｇ得られた。還元反応の収率は７８．８％（原料の２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドからの総合収率は７６．７％）であった。
【０１８５】
［実施例７］２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドの塩素化
（２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンゾイルクロリドの合成：第４工程（ｃ））
（実施例７−１）
ジムロート管、温度計、塩素吹き込み管を備えた３００ｍｌ四つ口フラスコに２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒド（純度９９．６％）１９２．０ｇ及びＡＩＢＮ０．８２ｇ（０．５ｍｏｌ％）を仕込み、攪拌しながら内温を６０℃に昇温し、塩素ガスを約０．３〜０．３５ｍｏｌ／Ｈｒの速度で導入し、反応を開始した。内温を６５〜７０℃に保ちながら、塩素ガスを３時間供給した。３時間後の反応液の組成は、ガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンゾイルクロリドが９６．６％及び原料である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドが０．２％であった。
【０１８６】
反応終了後、回収した反応液を、水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は２２０．４ｇであった。
【０１８７】
得られたフッ素化反応液をＤｉｘｏｎパッキンを充填した４５ｃｍの蒸留塔（理論段数１０段）で蒸留精製した。この蒸留によって１７００〜１９００Ｐａ、温度７３〜７４℃の留分を分取したところ、純度９９．３％の目的物が１９１．３ｇ得られた。塩素化原料の２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドからの総合収率は８３．９％であった。
【０１８８】
（実施例７−２）
ジムロ−ト、温度計、塩素吹き込み管を備えた３００ｍｌ四つ口フラスコに２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒド（純度９９．６％）１９２．０ｇ及びナイパーBW（ベンゾイルパーオキサイド）３．２３ｇ（１．０ｍｏｌ％）を仕込み、攪拌しながら内温を７０℃に昇温し、塩素ガスを約０．３〜０．３５ｍｏｌ／Ｈｒの速度で導入し反応を開始した。内温を７５〜８５℃に保ちながら、塩素ガスを３時間供給した。３時間後の反応液の組成は、ガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンゾイルクロリドが９４．９％及び原料である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドが０．２％であった。
【０１８９】
反応終了後、回収した反応液を、水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は２２４．７ｇであった。
【０１９０】
得られたフッ素化反応液をＤｉｘｏｎパッキンを充填した４５ｃｍの蒸留塔（理論段数１０段）で蒸留精製した。この蒸留によって１３００〜１４００Ｐａ、温度６９〜７０℃の留分を分取したところ、純度９９．０％の目的物が２００．２ｇ得られた。塩素化原料の２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドからの総合収率は８７．８％であった。
【０１９１】
（実施例７−３）
ジムロート管、温度計、塩素吹き込み管を備えた３００ｍｌ四つ口フラスコに２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒド（純度９９．６％）１９２．０ｇ及びパーブチルＤ（ｔ−ブチルパーオキサイド）１．４６ｇ（１．０ｍｏｌ％）を仕込み、攪拌しながら内温を１２０℃に昇温し、塩素ガスを約０．３〜０．３５ｍｏｌ／Ｈｒの速度で導入し反応を開始した。内温を１２５〜１３０℃に保ちながら、塩素ガスを３時間供給した。３時間後の反応液の組成は、ガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンゾイルクロリドが９５．６％及び原料である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドが０．４％であった。
【０１９２】
反応終了後、回収した反応液を、水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は２２０．６ｇであった。
【０１９３】
得られたフッ素化反応液をＤｉｘｏｎパッキンを充填した４５ｃｍの蒸留塔（理論段数１０段）で蒸留精製した。
【０１９４】
この蒸留によって１７００〜１９００Ｐａ、温度７２〜７３℃の留分を分取したところ、純度９９．３％の目的物が１９８．３ｇ得られた。塩素化原料の２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドからの総合収率は８７．０％であった。
【０１９５】
［実施例８］２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドの酸化
（２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸の合成：第４工程（ｄ））
（実施例８−１）
攪拌機、熱電対、圧力計、酸素導入管、脱気弁を備えた金属製１Ｌオ−トクレ−ブに、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒド（純度９９．８％品）１９４．０ｇ、１５％水酸化ナトリウム水溶液５３３．３ｇを仕込み、撹拌を開始し、酸素置換後酸素を導入し、圧力０．５ＭＰａにすると共に、内温８０℃昇温した。反応温度７５〜８５℃を保ちながら６時間反応した。この時の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析（一部サンプリングし、塩酸によりｐＨ＝１に調整し、酢酸エチルにて抽出したものを分析した。）から目的物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸９４．３％、原料である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒド１．１％、その他２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアルコール３．５％であった。反応終了後、回収した反応液を３５％塩酸水溶液２５０．３ｇを添加し、ｐＨ＝１とした。酢酸エチル５００ｍｌにて抽出後、二層分離した濾液の有機物をさらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした後エバポレーションにて酢酸エチルを除去し１９３．６ｇの粗２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸を得た。この粗２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸及びｎ−ヘキサン４００ｍｌをジムロート管、温度計を備えた１Ｌ四ツ口フラスコに仕込み、加熱して完全溶解後、氷浴にて１０℃以下まで冷却し再結晶を行った。析出した２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸の結晶を濾過にて回収し乾燥機で乾燥し、純度９９．６％の２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸１６０．８ｇを得た。２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドからの収率は７６．６％であった。
【０１９６】
（実施例８−２）
攪拌機、熱電対、圧力計、酸素導入管、脱気弁を備えた金属製１Ｌオ−トクレ−ブに、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒド（純度９９．８％品）１９４．０ｇ、７．５％水酸化ナトリウム水溶液６４０．０ｇを仕込み、撹拌を開始し、酸素置換後、酸素を導入し、圧力０．５ＭＰａにすると共に、内温６０℃に昇温した。反応温度６０〜７０℃を保ちながら３時間反応した。この時の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析（一部サンプリングし、塩酸によりｐＨ＝１に調整し、酢酸エチルにて抽出したものを分析した。）から目的物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸９９．３％、原料である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒド０．７％であった。反応終了後、回収した反応液を３５％塩酸水溶液１５６．４ｇを添加しｐＨ＝１とした。酢酸エチル５００ｍｌにて抽出後、二層分離した濾液の有機物をさらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした後、エバポレーションにて酢酸エチルを除去し、２０２．６ｇの粗２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸を得た。この粗２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸及びｎ−ヘキサン４００ｍｌをジムロート管、温度計を備えた１Ｌ四つ口フラスコに仕込み、加熱して完全溶解後、氷浴にて１０℃以下まで冷却し再結晶を行った。析出した２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸の結晶を濾過にて回収し、乾燥機で乾燥し、純度９９．６％の２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸１８５．４ｇを得た。２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドからの収率は８８．３％であった。
【０１９７】
（実施例８−３）
攪拌機、熱電対、圧力計、酸素導入管、脱気弁を備えた金属製１Ｌオ−トクレ−ブに、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒド（純度９９．８％品）１９４．０ｇ、５％水酸化ナトリウム水溶液８００．０ｇを仕込み、撹拌を開始し、酸素置換後酸素を導入し、圧力０．５ＭＰａにすると共に、内温８０℃に昇温した。反応温度７５〜８５℃を保ちながら３時間反応した。この時の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析（一部サンプリングし、塩酸によりｐＨ＝１に調整し、酢酸エチルにて抽出したものを分析した。）から目的物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸９９．５％、原料である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒド０．５％であった。反応終了後、回収した反応液を３５％塩酸水溶液１５５．０ｇを添加し、ｐＨ＝１とした。酢酸エチル５００ｍｌにて抽出後、二層分離した濾液の有機物をさらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした後、エバポレーションにて酢酸エチルを除去し、１９９．２ｇの粗２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸を得た。この粗２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸及びｎ−ヘキサン４００ｍｌをジムロート管、温度計を備えた１Ｌ四つ口フラスコに仕込み、加熱して完全溶解後、氷浴にて１０℃以下まで冷却し再結晶を行った。析出した２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸の結晶を濾過にて回収し、乾燥機で乾燥し、純度９９．８％の２−トリフルオロメチル−５−フルオロ安息香酸１８４．８ｇを得た。２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドからの収率は８８．０％であった。