(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、プラスチック容器に充填しても、析出物が生じることなく安定に保存できるトラニラスト含有水性製剤を提供することを目的とする。【解決手段】  （Ａ）トラニラスト及び／又はその塩と共に、（Ｂ）ソルビン酸及び／又はその塩、並びに（Ｃ）エチレンジアミン四酢酸及び／又はその塩を配合し、ｐＨを６．８〜９の範囲内に調整した水性製剤をプラスチック容器に充填する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）トラニラスト、その塩、又はそれらの混合物、（Ｂ）ソルビン酸、その塩、又はそれらの混合物、及び（Ｃ）エチレンジアミン四酢酸、その塩、又はそれらの混合物を含有し、ｐＨが６．８〜９であり、プラスチック容器に充填されてなることを特徴とする、水性製剤。
【請求項２】
更に、モノテルペンを含有する、請求項１に記載の水性製剤。
【請求項３】
実質的に非イオン界面活性剤を含まない、請求項１又は２に記載の水性製剤。
【請求項４】
モノテルペンがメントール、カンフル、ボルネオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノール、ゲラニオール、ピネン、フェランドレン、リナロール、シトロネロール、シトロネラール、メントン及びカルボンよりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項２に記載の水性製剤。
【請求項５】
点眼剤、洗眼剤、点鼻剤、コンタクトレンズ装着液、又はコンタクトレンズ用剤である、請求項１乃至４のいずれかに記載の水性製剤。
【請求項６】
プラスチック容器が、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、及びこれらの共重合ポリエステルよりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを主原料として構成されるものである、請求項１乃至５のいずれかに記載の水性製剤。
【請求項７】
プラスチック容器が、ポリプロピレン及びポリエチレンよりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを主原料として構成されるものである、請求項１乃至５のいずれかに記載の水性製剤。
【請求項８】
トラニラスト又はその塩を含有し、プラスチック容器に充填される水性製剤において、（Ａ）トラニラスト、その塩、又はそれらの混合物と共に、（Ｂ）ソルビン酸、その塩、又はそれらの混合物、及び（Ｃ）エチレンジアミン四酢酸、その塩、又はそれらの混合物を配合し、ｐＨを６．８〜９に調整することを特徴とする、水性製剤において析出物の発生を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラスチック容器内で析出物の発生が抑制されているトラニラスト含有水性製剤に関する。更に、本発明は、プラスチック容器に充填されるトラニラスト含有水性製剤において、析出物の発生を抑制する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トラニラスト（Ｎ−（３,４-ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸）は、アレルギー性疾患治療剤として、気管支喘息やアレルギー性鼻炎当に経口投与剤として用いられている。更に、該トラニラストは、現在ではアレルギー性疾患用の点眼剤の有効成分としても使用されている。
【０００３】
しかしながら、従来のトラニラストを含有する水性製剤では、プラスチック容器に充填して保存すると、不可避的に析出物が生じるという問題があった。この析出物については、例えば４℃程度の低温環境下で保存された場合、長期間保存された場合、或いはプラスチック容器としてポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンやポリエチレン製の容器を使用する場合等において、特に析出抑制が困難であった。このような水性製剤における析出物の発生は、安全性を含む品質の低下や商品価値の低下を招いてしまうため、プラスチック容器に充填されたトラニラスト含有水性製剤において、析出物の発生を抑制することが極めて重要である。
【０００４】
従来、トラニラスト含有水性製剤の保管時の温度を管理することによって、該水性製剤における析出物の発生を回避する手段が提案されている。また、製剤処方の側面からも、トラニラスト含有水性製剤に界面活性剤を配合して、含有成分の溶解性を高めることにより、析出物の発生を回避する方法が知られている（特許文献１参照）。
【０００５】
しかしながら、この品質管理の側面から析出物の発生を抑制する方法では、温度管理に手間や特段の装置を要するという欠点に加えて、たとえ、製造・流通段階で、適切に保管できたとしても、使用者の使用態様によっては、最終的に析出物の発生を回避できない場合があるという問題点がある。また、界面活性剤を配合する方法では、析出物の発生抑制効果が十分でなかったり、界面活性剤の種類や配合量によっては局所製剤として処方する上で望ましくないこともある。
【０００６】
また、製剤処方の側面から、界面活性剤を使用することなく、トラニラスト含有水性製剤における析出物の発生を抑制する技術については、これまで一切報告されていない。
【特許文献１】特公平７−１１６０２９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、上記従来技術の課題を解決することである。即ち、本発明は、プラスチック容器に充填しても、析出物が生じることなく安定に保存できるトラニラスト含有水性製剤を提供することを目的とする。更に、本発明は、プラスチック容器に充填されるトラニラスト含有水性製剤において、析出物の発生を抑制する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、（Ａ）トラニラスト及び／又はその塩と共に、（Ｂ）ソルビン酸及び／又はその塩、並びに（Ｃ）エチレンジアミン四酢酸及び／又はその塩を配合し、ｐＨを６．８〜９の範囲内に調整した水性製剤は、プラスチック容器に充填されても析出物を生じることなく、安定であり、界面活性剤を使用しなくても上記課題を解決できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に改良を重ねることにより完成したものである。
【０００９】
即ち、本発明は、下記に掲げるトラニラスト含有水性製剤（プラスチック容器入りトラニラスト含有水性製剤）である：
項１．  （Ａ）トラニラスト、その塩、又はそれらの混合物、（Ｂ）ソルビン酸、その塩、又はそれらの混合物、及び（Ｃ）エチレンジアミン四酢酸、その塩、又はそれらの混合物を含有し、ｐＨが６．８〜９であり、プラスチック容器に充填されてなることを特徴とする、水性製剤。
項２．  更に、（Ｄ）モノテルペンを含有する、項１に記載の水性製剤。
項３．  実質的に非イオン界面活性剤を含まない、項１又は２に記載の水性製剤。
項４．  モノテルペンがメントール、カンフル、ボルネオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノール、ゲラニオール、ピネン、フェランドレン、リナロール、シトロネロール、シトロネラール、メントン及びカルボンよりなる群から選択される少なくとも１種である、項２に記載の水性製剤。
項５．  点眼剤、洗眼剤、点鼻剤、コンタクトレンズ装着液、又はコンタクトレンズ用剤である、項１乃至４のいずれかに記載の水性製剤。
項６．  プラスチック容器が、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、及びこれらの共重合ポリエステルよりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを主原料として構成されるものである、項１乃至５のいずれかに記載の水性製剤。
項７．  プラスチック容器が、ポリプロピレン及びポリエチレンよりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを主原料として構成されるものである、項１乃至５のいずれかに記載の水性製剤。
【００１０】
更に、本発明は、下記に掲げる析出物発生抑制方法である：
項８．  トラニラスト又はその塩を含有し、プラスチック容器に充填される水性製剤において、（Ａ）トラニラスト、その塩、又はそれらの混合物と共に、（Ｂ）ソルビン酸、その塩、又はそれらの混合物、及び（Ｃ）エチレンジアミン四酢酸、その塩、又はそれらの混合物を配合し、ｐＨを６．８〜９に調整することを特徴とする、水性製剤において析出物の発生を抑制する方法。
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。なお、本明細書において、配合割合を表す単位「％」は、「ｗ／ｖ％」、即ち、１００ｍｌ中に含まれる配合成分の重量（ｇ）を意味する。また、「水性製剤」とは、製剤中に水を少なくとも５０重量％以上、好ましくは８０重量％以上、更に好ましくは９０重量％以上含有するものを意味する。
【００１２】
（１）トラニラスト含有水性製剤
本発明の水性製剤は、（Ａ）成分として、トラニラスト、その塩、又はそれらの混合物を含有する。トラニラストとは、別名、Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸である。
【００１３】
トラニラストの塩は、薬理学的に又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されない。トラニラストの塩としては、例えば、有機酸塩や無機酸塩等が挙げられる。トラニラストの有機酸塩の具体例としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等のモノカルボン酸塩；フマル酸塩、マレイン酸塩等の多価カルボン酸塩；乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等のオキシカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等の有機スルホン酸塩等が例示される。また、トラニラストの無機酸塩の具体例として、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等が例示される。これらのトラニラストの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１４】
トラニラスト及びその塩は、水和物の形態であってもよい。
【００１５】
また、（Ａ）成分の混合物は、トラニラストとその塩の混合物であってもよいし、また２種以上のトラニラストの塩の混合物であってもよい。
【００１６】
本発明の水性製剤において、上記（Ａ）成分の配合割合については、トラニラスト又はその塩による所期の薬理作用が発揮される限り特に制限されないが、通常０．００１〜５％、好ましくは０．００５〜２％、より好ましくは０．０１〜１％程度が例示される。より具体的には、例えば、点眼剤又は点鼻剤である場合であれば０．１〜０．６％、特に０．２〜０．５程度；また例えば、洗眼剤である場合であれば０．０１〜０．０６％、特に０．０２〜０．０５％程度が望ましい。
【００１７】
また、本発明の水性製剤は、（Ｂ）成分として、ソルビン酸、その塩、又はそれらの混合物を含有する。
【００１８】
ソルビン酸の塩としては、、薬理学的に又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されない。ソルビン酸の塩としては、例えば、有機酸塩や無機酸塩が挙げられる、ソルビン酸の有機酸塩の具体例としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等のモノカルボン酸塩；フマル酸塩、マレイン酸塩等の多価カルボン酸塩；乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等のオキシカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等の有機スルホン酸塩等が例示される。また、ソルビン酸の無機酸塩の具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等が例示される。これらのソルビン酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１９】
ソルビン酸及びその塩は、水和物の形態であってもよい。
【００２０】
また、（Ｂ）成分の混合物は、ソルビン酸とその塩の混合物であってもよく、また２種以上のソルビン酸の塩の混合物であってもよい。
【００２１】
当該（Ｂ）成分として、好ましくは、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、又はこれらの混合物であり、特に好ましくはソルビン酸カリウムである。
【００２２】
本発明の水性製剤において、（Ｂ）成分の配合割合については、該製剤の形態や（Ｂ）成分の種類等によって異なるが、通常０．００１〜２％、好ましくは０．０１〜０．２％、より好ましくは０．０５〜０．２％程度が例示される。より具体的には、点眼剤、点鼻剤又は洗眼剤である場合であれば、０．０１〜０．２％、特に０．０５〜０．２％程度が望ましい。
【００２３】
また、本発明の水性製剤において、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の比率としては、該（Ａ）成分１重量部に対して、（Ｂ）成分が、例えば０．０５〜４０重量部、好ましくは０．０５〜２０重量部、より好ましくは０．１〜１０重量部となる割合が例示される。より具体的には、（Ａ）成分１重量部に対して、（Ｂ）成分が、例えば点眼剤又は点鼻剤である場合であれば０．１〜０．５重量部；また例えば洗眼剤である場合であれば１〜５重量部が望ましい。このような比率で（Ａ）及び（Ｂ）成分を含有することにより、析出物の発生抑制効果を有効に得ることができる。
【００２４】
また、本発明の水性製剤は、（Ｃ）成分として、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸）、その塩、又はそれらの混合物を含有する。
【００２５】
エチレンジアミン四酢酸の塩としては、薬理学的に又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、一例としてエチレンジアミン四酢酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。
【００２６】
エチレンジアミン四酢酸及びその塩は、水和物の形態であってもいよい。水和物の形態のものとして、具体的には、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムの２水和物が例示できる。
【００２７】
当該（Ｃ）成分の中で、好ましいものとしてエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムが挙げられる。
【００２８】
本発明の水性製剤において、（Ｃ）成分の配合割合については、該製剤の形態や（Ｃ）成分の種類等によって異なるが、通常０．０００５〜０．５％、好ましくは０．００１〜０．２％、より好ましくは０．００４〜０．０５％程度が例示される。より具体的には、点眼剤、点鼻剤又は洗眼剤である場合であれば、０．０１〜０．２％、特に０．０５〜０．２％程度が望ましい。
【００２９】
また、本発明の水性製剤において、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の比率としては、該（Ａ）成分１重量部に対して、（Ｃ）成分が、例えば０．０００１〜１００重量部、好ましくは０．００１〜２０重量部、より好ましくは０．００５〜５重量部となる割合が例示される。より具体的には、（Ａ）成分１重量部に対して、（Ｃ）成分が、例えば点眼剤又は点鼻剤である場合であれば０．００５〜０．２５重量部；また例えば洗眼剤である場合であれば０．０５〜２．５重量部となる割合が望ましい。このような比率で（Ｃ）成分を含有することにより、析出物の発生抑制効果を有効に得ることができる。
【００３０】
また、本発明の水性製剤の液性は、ｐＨ６．８〜９である。好ましくは、ｐＨ６．９〜８．５であり、更に好ましくは７〜８である。水性製剤の液性を上記ｐＨ範囲内にすることにより、析出物の発生を効果的に抑制することができる。
【００３１】
本発明の水性製剤のｐＨの調整は、ｐＨ調整剤や緩衝剤を使用して、公知の方法に従って行うことができる。
【００３２】
ｐＨ調整剤は、薬理学的に又は生理学的に許容される限り、特に制限されるものではないが、一例として、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、酢酸等の酸性化合物；水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン等のアルカリ性化合物が挙げられる。これらの中で、好ましくは塩酸及び水酸化ナトリウムである。上記ｐＨ調整剤は、１種単独で使用しても、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３３】
緩衝剤としては、薬理学的に又は生理学的に許容される限り、特に制限されるものではないが、一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アミノエチルスルホン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩等が挙げられる。これらの中で、好ましくはホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤であり、特に好ましくはホウ酸緩衝剤である。これらの緩衝剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００３４】
ホウ酸緩衝剤の具体例として、ホウ酸及びその塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂など）が例示される。中でも、特に、ホウ酸及びホウ砂が好ましい。
【００３５】
リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤及び酢酸緩衝剤の具体例として、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等が例示される。
【００３６】
緩衝剤は、水性製剤のｐＨの調整を目的として配合できるだけでなく、水性製剤に緩衝能を付与する目的でも配合できる。このように該水性製剤に緩衝能を付与する目的で緩衝剤を配合する場合であれば、該緩衝剤の配合割合としては、例えば、０．０１〜３％、好ましくは０．１〜２％、更に好ましくは０．３〜２％、特に好ましくは０．５〜２％が例示される。
【００３７】
本発明の水性製剤は、上記（Ａ）〜（Ｃ）成分及び上記ｐＨ条件を具備することにより、プラスチック容器に充填されても、析出物の発生が抑制されている。従って、本発明の水性製剤は、界面活性剤を実質的に含まない水性製剤とすることもできる点において利点がある。
【００３８】
本発明の水性製剤には、更に（Ｄ）モノテルペンを配合することにより、析出物の発生抑制効果を高めることができる。モノテルペンとしては、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、メントール、カンフル、ボルネオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノール、ゲラニオール、ピネン、フェランドレン、リナロール、シトロネロール、シトロネラール、メントン及びカルボン等を挙げることができる。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体の別を問うものではない。これらの中で、好ましくは、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール等を挙げることができる。また、上記モノテルペンとして、該モノテルペンを含有する精油を使用することもできる。上記モノテルペンを含有する精油としては、例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油、スペアミント油、ペパーミント油、クールミント油、ハッカ油等を例示することができる。これらのモノテルペンは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００３９】
上記モノテルペンを本発明の水性製剤に配合する場合、その配合割合については特に制限されるものではないが、一例として、０．０００１〜０．５％、好ましくは０．００５〜０．１％、より好ましくは０．００１〜０．０５％程度が挙げられる。より具体的には、点眼剤、点鼻剤又は洗眼剤である場合であれば、０．００５〜０．１％、特に０．００１〜０．０５％程度が望ましい。
【００４０】
更に、本発明の水性製剤には、該水性製剤の安定性を増強又は補足する目的で、更に、非イオン性界面活性剤、増粘剤、防腐剤を１種または２種以上組み合わせて配合することができる。
【００４１】
非イオン性界面活性剤としては、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。例えば、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−ポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）ブロックコポリマー（例えば、ポロクサマー407、ポロクサマー235、ポロクサマー188 など）；エチレンジアミンのポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー付加物（例えば、ポロキサミン）；モノラウリル酸ＰＯＥ(20)ソルビタン（ポリソルベート20）、モノオレイン酸ＰＯＥ(20)ソルビタン（ポリソルベート80）、ポリソルベート60等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油等のＰＯＥ硬化ヒマシ油；ＰＯＥ(9)ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル類；ＰＯＥ(20)ＰＯＰ(4)セチルエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類；ＰＯＥ(10)ノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類；ＰＯＥ(10)ノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類等が挙げられる。これらの中で、好ましくはポロクサマー407、ポリソルベート80、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油、特に好ましくはポリソルベート80である。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。これらの非イオン性界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００４２】
本発明の水性製剤において、配合する非イオン性界面活性剤の割合としては、例えば、０．００１〜２％、好ましくは０．０１〜２％、更に好ましくは０．０５〜１％、特に好ましくは０．１５〜０．５％が例示される。
【００４３】
増粘剤としては、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。例えば、ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン（Ｋ２５，Ｋ３０，Ｋ９０など）、多糖類又はその誘導体［セルロース誘導体（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８，２９０６，２９１０等）、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース類、又はそれらの塩など）、アラビアゴム末、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アルギン酸又はその塩、トラガント末など］、糖類（ブドウ糖、ソルビトール、デキストラン７０等）、カルボキシビニルポリマー、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール４０００などが例示できる。ポリオキシエチレンブロックとポリオキシプロピレンブロックとを含むブロックコポリマー（BASF Wyandotte Coproration，プルロニック，テトロニック等）も増粘剤として使用できる。これらの増粘剤のうち、通常、アルギン酸又はその塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はそれらの塩）、デキストラン７０、マクロゴール３００、マクロゴール４００等が使用される。
【００４４】
本発明の水性製剤において、配合する増粘剤の割合は、例えば０．０００５〜５％が例示される。
【００４５】
防腐剤としては、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであればよく、例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的）には、ポリヘキサメチレンビグアニド等）、グローキル（ローディア社製  商品名）等が挙げられる。好ましくは塩酸アルキルジアミノエチルグリシンである。これらの防腐剤は、１種単独でもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００４６】
本発明の水性製剤において、配合する防腐剤の割合としては、例えば０．００１〜２％、好ましくは０．００１〜０．５％、更に好ましくは０．００５〜０．１％、特に好ましくは０．００５〜０．０５％が例示される。
【００４７】
本発明の水性製剤は、本発明の効果を損なわない限り、上記した成分の他に、種々の薬理活性成分や生理活性成分を組み合わせて含有してもよい。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、充血除去成分、眼調節薬成分、抗炎症薬成分、収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分、抗アレルギー薬成分、解熱鎮痛薬成分、健胃薬成分、消化薬成分、胃粘膜修復成分、潰瘍治療薬成分、抗腫瘍薬成分、局所麻酔薬成分、緑内障治療成分、白内障治療成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分、殺菌薬成分、糖類、多糖類又はその誘導体、セルロース又はその誘導体又はそれらの塩、前述以外の水溶性高分子、ステロイド成分、ホルモン類、タンパク質、ペプチド類等が例示できる。
【００４８】
また、本発明の水性製剤は、必要に応じて、発明の効果を損なわない範囲で、製剤の形態に応じて、医薬品、医薬部外品等に使用される様々な成分や添加物を任意に選択し、併用して配合される。それらの成分または添加物として、例えば、各種製剤の調製に一般的に使用される水性溶媒、殺菌剤、安定化剤、抗菌剤、等張化剤、軟膏基剤、ゲル基剤、懸濁化剤、乳化剤、香料、清涼化剤等の各種添加剤を挙げることができる。
【００４９】
本発明の水性製剤の浸透圧比については、生体に許容される範囲内であればよい。適切な浸透圧比は、水性製剤の適用部位、剤形等により異なるが、通常０．３〜４．２、好ましくは０．３〜２．１、さらに好ましくは０．５〜１．８、特に好ましくは０．６〜１．５程度である。浸透圧の調整は、等張化剤、無機塩、多価アルコール、糖アルコール、糖類等を用いて当該技術分野で既知の方法で行うことができる。
【００５０】
ここでいう浸透圧比は、０．９w/v％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧に対する試料の浸透圧の比、即ち０．９w/v％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧を１とした場合の相対比であり、浸透圧は第十四改正日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を用いて測定する。具体的には、試験試料の測定と相前後して浸透圧比測定用標準液の浸透圧を測定し、このときに得られた実測値を用いて浸透圧比が算出される。浸透圧比測定用標準液は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００〜６５０°Ｃで４０〜５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９w/v％塩化ナトリウム水溶液）を用いる。
【００５１】
本発明の水性製剤は、均一溶液、懸濁液、エマルジョン等のいずれの形態であってもよい。また、本発明の水性製剤の具体例としては、点眼剤（液）［但し、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤（液）を含む］、洗眼剤（液）［但し、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤（液）を含む］、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤（洗浄液、保存液、消毒液、マルチパーパスソリューション等）、点鼻剤（液）、鼻洗浄液、口腔咽頭薬、含嗽薬、点耳薬ローション剤、エキス剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、注射剤、エアゾール剤、軟カプセル剤、ドリンク剤等が挙げられる。なお、本明細書において、コンタクトレンズとは、ハードコンタクトレンズ（酸素透過性ハードコンタクトレンズも含む）、ソフトコンタクトレンズ等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する。本発明の水性製剤は、プラスチック容器に充填されて長期間保存しても析出物を生じることなく、製剤自体が安定であるという効果に鑑みれば、複数回の使用量がプラスチック容器に充填されて、繰り返し使用・保存される水性製剤に好適である。このような水性製剤として、点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤、点鼻剤、鼻洗浄液、口腔咽頭薬、含嗽薬、点耳薬ローション剤が挙げられる。中でも、更に好ましくは、点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤、点鼻剤であり、特に好ましくは点眼剤、洗眼剤、点鼻剤である。
【００５２】
本発明の水性製剤は、公知の方法により製造される。例えば、点眼剤や洗眼剤の場合であれば、蒸留水又は精製水及び添加剤を用いて、上記（Ａ）〜（Ｃ）成分を溶解させ、所定の浸透圧及びｐＨに調整し、無菌環境下、ろ過滅菌処理し、洗浄滅菌済みの容器に無菌充填することにより製造される。
【００５３】
本発明の水性製剤は、プラスチック容器に充填される。当該プラスチック容器としては、水性製剤の収容容器として使用可能である限り特に制限されるものではないが、水分透過率の低いものが好ましく、更には、各成分が吸着し難いものが好ましい。当該プラスチック容器として、具体的には、硬質プラスチック製の容器が挙げられる。硬質プラスチック製の容器の構成原料として、具体的には、オレフィン系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリフェニレンエーテル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、ポリスルホン系樹脂、ポリアミド系樹脂、硬質塩化ビニル樹脂、スチレン系樹脂、セルロースアセテート系樹脂等が例示できる。
【００５４】
オレフィン系樹脂としては、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）等のポリマーが挙げられる。
【００５５】
ポリエステル系樹脂としては、ジカルボン酸成分（フタル酸、テレフタル酸、ナフタレンジカルボン酸などの芳香族ジカルボン酸成分等）とジオール成分とで構成された樹脂が挙げられる。具体的には、芳香族ポリエステル系樹脂、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）等のポリＣ2-4アルキレンテレフタレート等のポリアルキレンテレフタレート；ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリブチレンナフタレート等のポリＣ2-4アルキレンナフタレート等のポリアルキレンナフタレート；ポリ（１，４−シクロヘキシレンジメチレンテレフタレート）（ＰＣＴ）等のポリシクロアルキレンテレフタレート；ビスフェノール類（ビスフェノール−Ａなど）とフタル酸類（フタル酸、テレフタル酸）とで構成された樹脂等のポリアリレート、等のホモポリエステルが挙げられる。ポリエステル系樹脂には、前記ホモポリエステル単位を主成分（例えば、５０重量％以上）として含むコポリエステル、前記ホモポリエステルの共重合体（ＰＥＴとＰＣＴとの共重合体など）なども含まれる。
【００５６】
ポリカーボネート系樹脂としては、例えば、ビスフェノール−Ａ等のビスフェノール類をベースとする芳香族ポリカーボネートが挙げられる。
【００５７】
スチレン系樹脂としては、例えば、ポリスチレン、アクリロニトリル−スチレン共重合体（ＡＳ樹脂）等が挙げられる。
【００５８】
本発明で使用されるプラスチック容器は、コストパフォーマンス、強度、光透過性、ガス又は水蒸気バリア性（透湿性）等に実害が無い限り、ポリマーアロイ（ポリマーブレンド等）を構成原料とするものであってもよい。好ましいポリマーアロイには、複数の合成樹脂のポリマーブレンド（例えば、ＰＥＴとＰＥＮとのポリマーブレンド等）が含まれる。
【００５９】
上記プラスチック容器を構成する主原料として、好ましくは、オレフィン系樹脂又はポリエステル系樹脂であり；より好ましくは、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、これらの共重合ポリエステル、これらのポリマーアロイであり；更に好ましくは、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、これらのポリマーアロイであり；特に好ましくは、ポリプロピレン、ポリエチレン、これらのポリマーアロイである。本発明の水性製剤は、このようなプラスチック容器に充填されることにより、一層効果的に析出物の抑制作用を発揮し得る。なお、上記「プラスチック容器を構成する主原料」とは、プラスチック容器の全構成原料の内、５０重量％以上、好ましくは７０重量％以上を占める原料を示す。
【００６０】
上記プラスチック容器の形状については、特に制限されず、水性製剤の剤型や用途に応じて適宜設定することができる。
【００６１】
（２）析出物発生抑制方法
前述するように、（Ａ）トラニラスト、その塩、又はそれらの混合物と共に、（Ｂ）ソルビン酸、その塩、又はそれらの混合物、及び（Ｃ）エチレンジアミン四酢酸、その塩、又はそれらの混合物を配合し、ｐＨを６．８〜９に調整した水性製剤は、プラスチック容器に充填されても、析出物が発生することなく、製剤が安定に保持される。故に、本発明は、更に、別の観点から、トラニラスト又はその塩を含有し、プラスチック容器に充填される水性製剤において、（Ａ）トラニラスト、その塩、又はそれらの混合物と共に、（Ｂ）ソルビン酸、その塩、又はそれらの混合物、及び（Ｃ）エチレンジアミン四酢酸、その塩、又はそれらの混合物を配合し、ｐＨを６．８〜９に調整することを特徴とする、水性製剤において析出物の発生を抑制する方法を提供する。
【００６２】
かかる方法において、（Ａ）〜（Ｃ）成分の種類や配合割合、水性製剤のｐＨ、水性製剤に配合される他の成分、水性製剤の形態、プラスチック容器等については、前記（１）水性製剤の場合と同様である。
【発明の効果】
【００６３】
本発明の水性製剤は、トラニラスト、その塩、又はそれらの混合物を含有していながら、プラスチック容器に充填して低温保存や長期保存をしても、析出物が生じることがなく、製剤の安定性が高められている。このように、本発明の水性製剤の保存・管理には、特段の条件を要することが無いため、その実用的価値は高い。また、本発明の水性製剤は、界面活性剤を使用することなく調製可能である点においても利点がある。
【００６４】
また、本発明の析出物発生抑制方法によれば、トラニラスト含有水性製剤において、プラスチック容器に充填されて保存されることにより不可避的に生じる析出物の発生を効果的に抑制できる。故に、本発明の方法は、トラニラスト含有水性製剤を、医療用又は一般用の医薬品、その他コンタクトレンズ用剤等の製品として製造、流通又は使用する上で有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６５】
以下に、実施例、試験例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
試験例１  析出物の発生抑制の確認試験−１
表１に記載の処方に従い、各成分を精製水に溶解して全量を100ｍLとしてトラニラスト含有溶液を調製した。各々のトラニラスト含有溶液を濾過後、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリアリレート（ＰＡＲ）、又はポリカーボネート（ＰＣ）製の点眼容器に５ｍLずつ充填し、点眼剤を調製した（実施例１−５）。各点眼剤を、調製後直ちに４℃で２８日間、暗所で保存した。なお、本試験において、１処方１容器あたりの試験数は１０である（ｎ＝１０）。
【００６６】
保存後１５日及び２８日の試験液の析出物の析出の程度について、５０００ルクスの明るさで、黒色背景の下、肉眼又はルーペにて目視観察を行い、下記基準に従って評価した。
＜析出の程度の評価基準＞
−    ：１０個すべての点眼剤において析出物の発生が認められなかった
＋    ：１０個中、１個の点眼剤において析出物の発生が認められた
＋＋  ：１０個中、１〜５個の点眼剤において析出物の発生が認められた
＋＋＋：１０個中、５〜１０個の点眼剤において析出物の発生が認められた
【００６７】
【表１】
2006169193.tif 000002
【００６８】
得られた結果を表２に示す。この結果、トラニラストと共に、ソルビン酸カリウム及びエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム２水和物を配合し、ｐＨを６．８又は７．５に調整されているトラニラスト含有溶液では、ＰＰ、ＰＥ、又はＰＥＴのいずれの容器に充填しても、析出物の発生が抑制されていることが確認された（実施例１−４）。特に、界面活性剤を配合していない実施例３及び４においても、保存後の析出物の発生が抑制されており、この結果から、本発明によれば、界面活性剤を使用することなく、析出物の発生を抑制できることが確認された。
【００６９】
【表２】
2006169193.tif 000003
【００７０】
試験例２  析出物の発生抑制の確認試験−２
上記実施例３及び４のトラニラスト含有溶液を濾過した後、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、又はポリアリレート（ＰＡＲ）製の点眼容器５ｍLずつ充填し、下記条件の下で保存した。上記試験例１と同様の方法で、保存後のトラニラスト含有溶液の析出物の程度について評価した。
＜保存条件＞
条件１：２５℃で、光試験機（Ｄ６５ランプ）を使用して５０００ｌｘ／ｈｒで２４時間光照射（１２万ｌｘ）した。
条件２：２５℃で、光試験機（Ｄ６５ランプ）を使用して５０００ｌｘ／ｈｒで２４時間光照射（１２万ｌｘ）した後、４℃で、暗所にて１５日間保存した。
【００７１】
得られた結果を表３に示す。この結果から、本発明の水性製剤は、各種プラスチック容器に充填されても、光照射や低温保存の条件下において析出物を生じることなく、安定であることが確認された。即ち、本発明によって、界面活性剤を使用することなく調製でき、しかもプラスチック容器内で含有成分の析出を起こさずに極めて安定に保たれるトラニラスト含有水性製剤が提供されることが確認された。
【００７２】
【表３】
2006169193.tif 000004
【００７３】
実施例５−３８
常法により、以下の表４−８に記載の処方の点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液（表中、CL装着液という）及びコンタクトレンズ用洗浄消毒保存剤（表中、CL用剤という）を調製し、これを濾過滅菌した後、同表に示す所定のプラスチック容器に充填した。
【００７４】
【表４】
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【００７５】
【表５】
2006169193.tif 000006
【００７６】
【表６】
2006169193.tif 000007
【００７７】
【表７】
2006169193.tif 000008
【００７８】
【表８】
2006169193.tif 000009
【００７９】
実施例３９−５１
ＰＥＴ製の容器の代わりにＰＰ製の容器を使用すること以外は、上記実施例２６−３８の処方に従って、点眼剤（実施例３９−４８）、洗眼剤（実施例４９）、コンタクトレンズ装着液（実施例５０）及びコンタクトレンズ用洗浄消毒保存剤（実施例５１）をそれぞれ製造した。なお、実施例３９−５１の容器以外の構成については、それぞれ、実施例２６−３８に対応する。
【００８０】
実施例５２−６４
ＰＥＴ製の容器の代わりにＰＥ製の容器を使用すること以外は、上記実施例２６−３８の処方に従って、点眼剤（実施例５２−６１）、洗眼剤（実施例６２）、コンタクトレンズ装着液（実施例６３）及びコンタクトレンズ用洗浄消毒保存剤（実施例６４）をそれぞれ製造した。なお、実施例５２−６４の容器以外の構成については、それぞれ、実施例２６−３８に対応する。
【００８１】
実施例６５−７７
ＰＥＴ製の容器の代わりにＰＥ製の容器を使用すること以外は、上記実施例２６−３８の処方に従って、点眼剤（実施例６５−７４）、洗眼剤（実施例７５）、コンタクトレンズ装着液（実施例７６）及びコンタクトレンズ用洗浄消毒保存剤（実施例７７）をそれぞれ製造した。なお、実施例６５−７７の容器以外の構成については、それぞれ、実施例２６−３８に対応する。