(57)【要約】【課題】管径が小径から大径へ連続的に拡大する部位に留置するのに好適なステントを提供する。【解決手段】複数の拡径可能なテーパ状のステント本体１０と、該ステント本体１０の内周面及び外周面の双方に被着された、複数の微細孔が穿孔された柔軟なポリマーフィルム２とを有するステント１。柔軟性ポリマーフィルム２はセグメント化ポリウレタンポリマーフィルムである。このフィルムが生体内分解性ポリマーによって被覆されてもよい。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
拡径可能な管状のステント本体と、該ステント本体に被着された被覆層とを有するステントにおいて、該ステントは、一端側から他端側に向って次第に拡径するテーパ形状であることを特徴とするステント。
【請求項２】
請求項１において、該被覆層は、複数の微細孔を有する柔軟なポリマーフィルムであることを特徴とするステント。
【請求項３】
請求項１又は２において、前記ステント本体はメッシュ状金属部材よりなることを特徴とするステント。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか１項において、該微細孔が略均一な間隔をおいて配置されていることを特徴とするステント。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項において、前記微細孔は、５０〜５００μｍの間隔で設けられ、且つ５〜５００μｍの直径を有することを特徴とするステント。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項において、前記被覆層はセグメント化ポリウレタンポリマーフィルムであることを特徴とするステント。
【請求項７】
請求項６において、前記セグメント化ポリウレタンポリマーフィルムは１０〜１００μｍの厚さを有することを特徴とするステント。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれか１項において、該ステント本体の内周面及び外周面が前記被覆層で被覆されていることを特徴とするステント。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれか１項において、該ステントのテーパ角が０．１〜４５°であることを特徴とするステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は近年外科手術、特に冠動脈手術に用いられるステント（管腔内移植片）に関する。詳細には、ステント本体を柔軟性を有するポリマーフィルムなどの被覆層でカバーしたステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来虚血性心疾患の治療は経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、つまりバルーンカテーテルを血管内の管腔を通し例えば狭窄部位に運び、その後バルーンを生理食塩水のような液体により拡張させて治療する方法が一般的であった。しかしこの方法では、急性期の冠閉塞やＰＴＣＡ施行部位の再度の狭窄（いわゆる再狭窄）が生じる確率が高かった。これらの問題を解決するために、ステントと呼ばれる管腔内移植片が開発され最近急激に実用化され普及している。最近のデータによるとバルーンカテーテルによる手術の７５％近くはすでにステントを使用した手術に置き変わってきていることを示している。
【０００３】
ステント本体は血管等の管腔内を通って運ばれ管腔の治療部位でその直径を拡張することにより、内側からの作用によって支持する管腔内移植片である。現在は主に上述した冠動脈手術に多く使われているためにここでは冠動脈手術を主体に説明するものの、ステントはたん管、尿管、卵管、大動脈瘤、末梢動脈、腎動脈、頸動脈、脳血管等人体の他の管腔部位にも用いることができる。特に本発明を理解するためには、ステントの利用分野が益々広がることと、将来ステントは多くの手術で用いられること、脳外科の分野での利用にともない極細ステントの重要性が高まることが予想される。
【０００４】
ステントを用いた手術の普及によって再狭窄は飛躍的に防止することができるようになった。しかしながら一方、金属製ステント本体は体内において異物であることから、ステント本体挿入後数週間内に血栓症が発症する。つまり金属ステント自体が血栓性を有することから血液に晒されるとアルブミンやフィブリノーゲンなどの血漿蛋白と接触し血小板の粘着から凝集が起きる。また金属製ステント本体を留置することにより血管内膜の肥厚を促しこれも再狭窄のひとつの原因になっているという指摘もある。特開平１１−２９９９０１号には、図３，４に示すように、金属製ステント本体の外周面を、微細孔を融した柔軟なポリマーフィルム１９で被覆したステント２０が記載されている。なお、図４はステント２０を拡径させた状態を示している。
【特許文献１】特開平１１−２９９９０１号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
複数のステントを留置する場合は、破裂性病変、狭窄などの病変部位が小口径側から大口径側まで連続している症例では、ステント留置の臨床効果が期待できない。
【０００６】
大口径側の血管径に合わせて１本のステントを留置する場合には、小口径側の部位では、本来その部位へ留置するべきステントよりも大口径のステントが留置されることになり、血管壁組織への傷害性が大きくなる、つまり過拡張状態で留置したのと同様の予後を経過することが予想される。
【０００７】
本発明は、管口径が小径から大径へ連続的に拡大する部位に留置するのに好適なステントを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明のステントは、拡径可能な管状のステント本体と、該ステント本体に被着された被覆層とを有するステントにおいて、該ステントは、一端側から他端側に向って次第に拡径するテーパ形状であることを特徴とするものである。
【０００９】
請求項２のステントは、請求項１において、該被覆層は、複数の微細孔を有する柔軟なポリマーフィルムであることを特徴とするものである。
【００１０】
請求項３のステントは、請求項１又は２において、前記ステント本体はメッシュ状金属部材よりなることを特徴とするものである。
【００１１】
請求項４のステントは、請求項１ないし３のいずれか１項において、該微細孔が略均一な間隔をおいて配置されていることを特徴とするものである。
【００１２】
請求項５のステントは、請求項１ないし４のいずれか１項において、前記微細孔は、５０〜５００μｍの間隔で設けられ、且つ５〜５００μｍの直径を有することを特徴とするものである。
【００１３】
請求項６のステントは、請求項１ないし５のいずれか１項において、前記被覆層はセグメント化ポリウレタンポリマーフィルムであることを特徴とするものである。
【００１４】
請求項７のステントは、請求項６において、前記セグメント化ポリウレタンポリマーフィルムは１０〜１００μｍの厚さを有することを特徴とするものである。
【００１５】
請求項８のステントは、請求項１ないし７のいずれか１項において、該ステント本体の内周面及び外周面が前記被覆層で被覆されていることを特徴とするものである。
【００１６】
請求項９のステントは、請求項１ないし８のいずれか１項において、該ステントのテーパ角が０．１〜４５°であることを特徴とするものである。
【発明の効果】
【００１７】
本発明のステントは、テーパ形状であるため、血管等における管径が徐々に拡大するテーパ形部位に留置される。この場合、管のテーパ角度とステントのテーパ角度とが高精度に合致しているのが最も好適であるが、本発明では両者のテーパ角度が若干食い違っていても十分に留置することができる。
【００１８】
即ち、血管のテーパ角とステントのテーパ角とが食い違っている場合、ステントの外周面と血管の内周面との間には、若干の間隙が生じるが、ステント外周面のポリマーフィルムと血管内周面との間が徐々に器質化し、ステント外周面と血管内周面とが擬似的に密着する。特に、ポリマーフィルムに多数の微細孔が形成されていると、この器質化がスムーズに進行する。
【００１９】
ステントの内周面は、その全面が柔軟なポリマーフィルムで被覆され、平滑となっているので、該内周面と血流との接触による血栓発生は生じない。また、ポリマーフィルムに多数の微細孔が設けられているときには、ステントの内周面は迅速に内皮組織化される。このため、小口径でも高い開存率が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下、図面を参照して実施の形態について説明する。図１はステントの筒軸方向の断面図、図２はステント本体の斜視図である。なお、図１は模式図であり、特に厚さについては実際よりも著しく厚く示されている。
【００２１】
図１に例示される通り、この実施の形態に係るステント１は、ステント本体１０がポリマーフィルム２によって内外両周面が被覆されたものである。
【００２２】
このステントは、長さが２〜４０ｍｍ程度であり、一端側の直径が長さの１０〜１００％程度であり、テーパ角θが０．１〜４５°特に５〜２０°程度であることが好ましい。
【００２３】
本発明のステントを構成するステント本体は、一端側から他端側へ向って連続的に拡径するテーパ形状である。このステント本体は、柔軟に拡径しうるように、メッシュ状であることが好ましく、特に図２の如く斜交格子状であり且つ格子の延在方向が螺旋方向となるものが好ましい。
【００２４】
このステント本体は好ましくは生体適合性のある金属製とされる。この生体適合性のある金属としては、ステンレス、チタン、タンタル、アルミニウム、タングステン、ニッケル・チタン合金等が例示されるが、ニッケル・チタン合金などの形状記憶合金が好ましい。
【００２５】
柔軟性ポリマーフィルムとして用いる材料としては、柔軟性の高い高分子エラストマーが好適であり、例えばポリスチレン系、ポリオレフィン系、ポリエステル系、ポリアミド系、シリコーン系、ウレタン系、フッソ樹脂系、天然ゴム系などの各種エラストマー及びそれらの共重合体またはそれらのポリマーアロイを用いる事ができる。それらの中でも特に、柔軟性が高くて強度も強い、セグメント化ポリウレタンが最適である。
【００２６】
セグメント化ポリウレタンポリマーは、ソフトセグメントとして柔軟なポリエーテル部分と、ハードセグメントとして芳香環とウレア結合とが豊富な部分とを有し、このソフトセグメントとハードセグメントが相分離して微細構造を作っているものである。このセグメント化ポリウレタンポリマーのフィルムは、抗血栓性に優れている。また、強度、伸度等の特性に優れており、ステントが拡径される際にも破断することなく十分伸長できる。
【００２７】
このセグメント化ポリウレタンポリマーフィルムは１０〜１００μｍ特に２０〜５０μｍの厚さを有することが好ましい。
【００２８】
このポリマーフィルムには複数の微細孔が設けられている。この微細孔は、ランダムに配置されてもよいが、好ましくは、略均一の間隔で微細孔が穿孔される。略均一の間隔で微細孔が穿孔されるというのは、間隔が同一であるという意味ではなく、微細孔の間隔が制御された方法でほぼ一定の間隔に配置されているという意味である。従って、略均一の間隔には一見するとランダムに配置されているように見える斜め状、円状、楕円状の配置なども含まれる。微細孔というのは内皮細胞が出入りできる大きさであればどのような大きさや形状でもよい。好ましくは、直径が５〜５００μｍ、最も好ましくは２０〜１００μｍの円形である。楕円形、正方形、長方形などの他の形状も含まれることは言うまでもない。これらは拡張される前の状態でのことであり、ステント本体が拡張されて管腔内に留置される時点では円形は長楕円形に変形し、直径もそれにしたがって変化する。
【００２９】
この微細孔の配置密度が高すぎるとポリマーフィルムの強度が低下すると共に、内膜組織の侵入が進みすぎ、密度が低すぎると内皮細胞のステント内側への増殖が十分に生じない。従って、微細孔は、５０〜５００μｍ、好ましくは、１００〜３００μｍの間隔で複数の直線上に配置される。これらの複数の直線は、ステントの軸線方向に所定の一定の角度間隔で配置された例えば１０〜５０本の直線からなる。
【００３０】
この微細孔は、ポリマーフィルムをステント本体の内外両周面に被着させた後、レーザー等により穿孔して設けるのが好ましい。
【００３１】
本発明では、セグメント化ポリウレタンポリマーフィルムなどの基材ポリマーフィルムが、生体内分解性ポリマーによってコーティングされてもよい。このような生体内分解性ポリマーとしては、ゼラチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、カプロラクトン、乳酸ーグリコール酸共重合体、ポリギオキサノン、キチンなどが例示される。
【００３２】
また、この生体内分解性ポリマーに抗血小板剤、抗血栓剤、増殖促進剤、増殖阻止剤、免疫抑制剤などの治療薬を含有させてもよい。この治療薬は、生体内分解性ポリマーの分解に伴って体内に放出され、血栓の生成を抑制したり、内皮細胞の増殖を促進して早期に内皮化を得るのに有効である。
【００３３】
この治療薬としては、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、フォルマコリン、バピプロスト、プロスタモリン、プロスタキリン同族体、デキストラン、ローフェプローアルグクロロメチルケトン、デイピリダモール、グリコプロテインの血小板膜レセプタ抗体、組換え型ヒルジン、トロンビン抑制剤、脈管ペプチン、脈管テンシン転換酵素抑制剤、ステロイド、繊維芽細胞成長因子アンタゴニスト、フィッシュオイル、オメガ３ー脂肪酸、ヒスタミン、アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクテース抑制剤、セラミン、セロトニン阻止抗体、チオプロテイース抑制剤、トリマゾールピリデイミン、インターフェロン、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ラパマイシン、ＦＫ５０６等の薬物が挙げられる。
【００３４】
なお、この生体内分解性ポリマーのコーティング層は、ステントを生体内分解性ポリマー溶液に浸漬することにより形成することができる。ポリマー溶液に浸漬して引き上げた後に紫外線などによって重合を促進してもよい。後述の遠心成形法によりポリマーフィルムを形成する場合、生体内分解性ポリマー層も遠心成形法により形成されてもよい。この上記生体内分解性ポリマー溶液中に上記の治療薬を配合すると、治療薬を含有したコーティングが形成される。この生体内分解性ポリマーの種類、分子量、コーティングの厚さなどを調整することによって、治療薬が体内に放出される時期や期間を設定できる。
【００３５】
本発明のステントは、人体内の細かな血管内での移動をスムースにするために、外表面を潤滑性ポリマーによってコーティングされてもよい。そのような潤滑性ポリマーとして、ポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドンなどがあげられる。
【００３６】
このように構成されたステント１は、血管の管径が徐々に拡大するテーパ状部位に留置される。血管のテーパ角とステントのテーパ角とが完全に一致することは稀であり、殆どの場合、両者のテーパ角に若干の差異がある。しかしながら、ステント１の微細孔を通って血液中から酸素などが供給されることにより、ステント１の外周面のポリマーフィルムと血管内周面との間が徐々に器質化し、ステント外周面と血管内周面とが擬似的に密着する。
【００３７】
なお、ステント１の内周面はポリマーフィルムで被覆され、平滑となっているから、ポリマーフィルムが存在しないベアステントのように、ステント骨格が血管壁から浮き上がって血流へ剥き出しになることはなく、ステント内周面と血流との接触による血栓発生は無い。
【００３８】
本発明のステントを製造するには、マンドリルをポリウレタン等のポリマー溶液へ浸漬してポリマーを円筒形にコーティングし、この上に少し拡張した金属ステント本体を強く重ね、さらにポリマー溶液へ浸漬させて被膜化させることで両面コートし、次いで、レーザー加工した後、両端のフィルムを切り離し、ステントを抜き出せばよい。
【００３９】
本発明のステントは、遠心成形法によっても成形することができる。
【００４０】
即ち、円筒状の成形型をその軸心回りに高速回転させておき、ポリマーフィルム用樹脂材料液を供給して外層用ポリマーフィルムを成形する。この樹脂材料液は、ポリマーの溶液であってもよく、モノマー等の重合性の樹脂材料液であってもよい。必要に応じ、乾燥や紫外線照射による硬化処理を施した後、成形型中の外層用ポリマーフィルムと同心状となるように複数のステント本体を挿入する。次いで成形型を高速回転させ、その内部へ内層用ポリマーフィルムの樹脂材料液を供給して内層用ポリマーフィルムを成形する。この内層用ポリマーフィルムを乾燥、紫外線照射などにより硬化させた後、脱型することにより、ステントが製造される。
【実施例】
【００４１】
実施例１
ステント本体として、図２に示す小口径側の直径２．０ｍｍ、大口径側の直径３０ｍｍ、テーパ角θ約２．９°、長さ２０ｍｍ、厚さ０．１ｍｍのメッシュ状のステント本体１０を採用した。
【００４２】
この金属ステント本体１０の内周面及び外周面にセグメント化ポリウレタンポリマーフィルム２を被着させてなるステントを製造した。具体的には、マンドリルをポリウレタン溶液へ浸漬してポリウレタンを円筒形にコーティングし、この上に少し拡張した金属ステント本体を強く重ね、さらにポリウレタン溶液へ浸漬させて被膜化させることで両面コートし、さらにレーザー加工してポリマーフィルムに微細孔を穿設した後、両端のフィルムを切り離し、メタノールへ浸漬してステントをマンドリルから抜き出した。これにより、内周面のポリマーフィルムの厚さ３０μｍ、外周面のポリマーフィルムの厚さ５０μｍの筒状成形体（ステント素体）が得られた。
【００４３】
ポリウレタン溶液は、テトラハイドロフランとジオキサンの混合溶液に商標名Ｃａｐｄｉｏｍａｔのセグメント化ポリウレタン（Ｋｏｎｔｏｒｏｎ  ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＩｎｃ．製）を１０重量％溶解させた溶液である。
【００４４】
上記ステント素体に対し、エキシマレーザーにより直径１００μｍの穴を２００μｍの間隔で略均一に穿けた。長軸方向に一列穴を穿けた後、円筒状ポリマーフィルムを円周方向に１５°ずつ回転させ全周上で２４列の穴を穿けてステントとした。
【００４５】
この実施例１のステントをイヌの腸骨動脈のうちテーパーの大きな部位を選択して移植した。留置する際に行った血管造影では、ステントの両末端でステントが血管壁へ密着しているものの、中央付近ではポリマーフィルム上へ穿孔された穴から造影剤が浸潤してポリマーフィルムと血管壁との間の隙間部分へ滞留し、長時間映像されることが観察された。すなわち、中央付近では血管壁とステントは密着していないことが確認された。
【００４６】
留置後に６ヵ月後に摘出し、血管壁の病理観察を行った。その結果、留置する際に存在した中央付近のステントと血管壁との隙間は器質化され、ステント外周面と血管内周面とが擬似的に密着していることが認められた（図６）。また、内膜肥厚が薄いと共に、血栓形成は抑制されていることが認められた。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】ステントの断面図である。
【図２】ステント本体の斜視図である。
【図３】従来のステントの斜視図である。
【図４】拡径させた図３のステントの斜視図である。
【図５】ステント留置したテーパーのある血管の造影写真である。
【図６】留置６ヶ月後で器質化されたステントと血管壁の隙間の写真である。
【符号の説明】
【００４８】
１  ステント
２  ポリマーフィルム
１０  ステント本体
１９  ポリマーフィルム
２０  ステント
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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