(57)【要約】【課題】抗鬱剤として高い効能を有するベンラファクシンの製造に使用される重要な中間体である１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールを高純度で経済的に製造することができるうえ、産業的に量産することができる、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールの製造方法の提供。【解決手段】塩基性物質の水溶液と水溶性アルコールの混合溶媒の存在下でｐ−メトキシフェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンを攪拌しながら反応させて固体粒子を得、次いで、得られた固体粒子を濾過し、下記式１で表される１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールを得る。2006169241.tif 000004【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基性物質の水溶液と水溶性アルコールの混合溶媒の存在下でｐ−メトキシフェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンを攪拌しながら反応させて固体粒子を得、次いで、得られた固体粒子を濾過し、下記式１で表される１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールを得ることを含む、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールの製造方法。
【化１】
2006169241.tif 000003
【請求項２】
前記塩基性物質は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基性物質の水溶液は、塩基性物質の濃度が１〜４５質量％であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基性物質の添加量は、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルに対し０.３〜１.０モルであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記水溶性アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エチレングリコール、グリセロール、プロパンジオール、ブタンジオール、ブタントリオール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコールモノブチルエーテル、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコールモノメチルエーテル、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトースおよびリボースからなる群から選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記混合溶媒における水溶性アルコールの濃度が１〜３０質量％であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記シクロヘキサノンの添加量は、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルに対し１〜２モルであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記反応は、０〜４０℃の範囲の温度で行われることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール(1-[cyano(p-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol)の製造方法に関し、さらに具体的には、塩基性物質の水溶液および水溶性アルコールの混合溶媒の存在下でｐ−メトキシフェニルアセトニトリル(p-methoxyphenylacetonitrile)とシクロヘキサノン(cyclohexanone)を反応させ、抗鬱剤として働くベンラファクシン(venlafaxine)の製造に使用される重要な中間体である、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールを高純度で経済的に量産することが可能な、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンラファクシンは、簡単な分子構造を持っているが、セロトニンとノルエピネフリン再取込み阻害剤として、非常に優れた抗鬱効果を示す物質として知られている。ベンラファクシンを製造する様々な経路が知られているが、特に１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールを原料として用いると、容易にベンラファクシンを製造することができる。１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールは、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンの一段階反応で製造することができる。既に、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンを原料として用いて１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールを製造する技術が多く知られている。
【０００３】
特許文献１に開示されている製造方法は、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルとｎ−ブチルリチウム(n-butyllithium)を反応させてｐ−メトキシフェニルアセトニトリル陰イオンを製造し、これをシクロヘキサノンと反応させて１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールを製造する方法である。ところが、ｎ−ブチルリチウムは、水分に非常に敏感であって分解されやすく、火災の危険性が非常に高い物質なので、産業的利用の際には多くの注意が必要である。また、反応温度を−５０℃以下に保たなければならないので、製造設備の制約が多く且つ高いコストがかかるため、産業的に利用することが難しい。
【０００４】
特許文献２に開示されている製造方法は、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルとリチウムジイソプロピルアミン(Lithium diisopropylamine)を反応させてｐ−メトキシフェニルアセトニトリル陰イオンを製造し、これをシクロへキサノンと反応させて１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールを製造する方法である。この方法は、約１０℃程度で反応させることができるという利点があるが、リチウムジイソプロピルアミンも水分に非常に敏感であって分解されやすく、しかもコストが高いという欠点がある。そのため、この方法も、産業的利用には不利である。
【０００５】
インドと中国で主に開発され、特許文献３、特許文献４および特許文献５に開示されている製造方法はいずれも、水酸化ナトリウムなど安価な水溶性塩基性物質と少量の相間移動触媒(phase-transfer catalyst)を水溶液中で使用することにより、既存の製造方法の問題を解決した。ところが、反応が進行すると、反応物のすべてまたは多くが、反応器の内部で固まる現象が発生するので、固まった反応物を粉砕する工程が更に必要になる。これは量産に不適なので、産業的に利用し難いという問題があった。
【０００６】
特許文献６に開示されている製造方法は、１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデク−７−エン（1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene；ＤＢＵ）のように安全な無機金属アミン塩基を使用し、原料物質以外に他の溶媒を使用しないという利点があるが、使用する無機金属アミン塩基の価格が比較的高く、産業的利用には不利であるという欠点があった。
【特許文献１】米国特許第４,５３５,１８６号明細書
【特許文献２】米国特許第５,０４３,４６６号明細書
【特許文献３】ヨーロッパ公開特許第１,２３８,９６７号明細書
【特許文献４】国際公開特許第０２／１８３２５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／０８０５６５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０３／０００６５２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
かかる状況下、本発明の目的は、経済的であり、かつ産業的適用に適した、高純度の１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールを製造することが可能な方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前述した問題点を解決するために鋭意研究を重ねた結果、従来とは異なり、相間移動触媒を使用しないため固まる現象が発生することなく、危険性がなくて取り扱いが容易で価額が低い塩基性物質と水溶性アルコールの存在下でｐ−メトキシフェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンを反応させ、抗鬱剤であるベンラファクシンの製造に使用される重要な中間体である１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールを高純度で経済的かつ安全に量産することができる方法を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の目的を達成する手段は、以下の通りである。
[１]  塩基性物質の水溶液と水溶性アルコールの混合溶媒の存在下でｐ−メトキシフェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンを攪拌しながら反応させて固体粒子を得、次いで、得られた固体粒子を濾過し、下記式１で表される１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールを得ることを含む、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールの製造方法。
【化１】
2006169241.tif 000002
[２]  前記塩基性物質は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムであることを特徴とする、[１]に記載の方法。
[３]  前記塩基性物質の水溶液は、塩基性物質の濃度が１〜４５質量％であることを特徴とする、[１]または[２]に記載の方法。
[４]  前記塩基性物質の添加量は、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルに対し０.３〜１.０モルであることを特徴とする、[１]〜[３]のいずれかに記載の方法。
[５]  前記水溶性アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エチレングリコール、グリセロール、プロパンジオール、ブタンジオール、ブタントリオール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコールモノブチルエーテル、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコールモノメチルエーテル、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトースおよびリボースからなる群から選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする、[１]〜[４]のいずれかに記載の方法。
[６]  前記混合溶媒における水溶性アルコールの濃度が１〜３０質量％であることを特徴とする、[１]〜[５]のいずれかに記載の方法。
[７]  前記シクロヘキサノンの添加量は、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルに対し１〜２モルであることを特徴とする、[１]〜[６]のいずれかに記載の方法。
[８]  前記反応は、０〜４０℃の範囲の温度で行われることを特徴とする、[１]〜[７]のいずれかに記載の方法。
【発明の効果】
【０００９】
前述したように、本発明の方法によって１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールを製造すれば、危険性が低くて価格が低い塩基性物質の水溶液を使用することができるうえ、相間移動触媒を使用する必要がないため反応物が固まる現象を防ぐことができるという利点がある。したがって、従来の技術と比較して、工程的な側面と経済的な側面で量産に非常に適するという利点があるので、本発明の方法を産業的に利用して、抗欝効果に優れたベンラファクシンの産業的製造に使用される重要な中間体を経済的かつ容易に製造することができるものと期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明の１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールの製造方法は、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンを塩基性物質の水溶液と水溶性アルコールの混合溶媒の存在下で反応させる。
本発明では、塩基性物質を水に溶かした塩基性物質水溶液と水溶性アルコールの混合溶媒にｐ−メトキシフェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンを投入した後、有機物質層が水溶液に良好に分散するように攪拌しながら反応させる。その後、小さな固体粒子が生成されると、これを濾過することにより、固体生成物として、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールを高収率で得ることができる。この過程で反応物のすべてまたは多くが反応器の内部で固まる現象は観察されなかった。
【００１１】
前記塩基性物質は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムであることができ、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。塩基性物質の水溶液中における濃度は、１〜４５質量％とすることができ、好ましくは５〜３０質量％であり、最も好ましくは１０〜２０質量％である。前記塩基性物質の水溶液における濃度が１質量％未満では、使用する水の量が多く産業的に利用し難く、前記塩基性物質の水溶液における濃度が４５質量％を超えると、副反応が起こり、不純物の量が増加する。前記ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルに対し、添加される塩基性物質の総量は０.３〜１.０モルであることが好ましい。前記塩基性物質の総量が０.３モル未満では、反応速度が遅くなり、前記塩基性物質の総量が１.０モルを超えると、反応速度は速いが、副反応が起こって不純物が増加する。
【００１２】
本発明で使用する水溶性アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エチレングリコール、グリセロール、プロパンジオール、ブタンジオール、ブタントリオール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコールモノブチルエーテル、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコールモノメチルエーテル、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトースおよびリボースなどの単糖類からなる群から選択される少なくとも一種であることができる。
【００１３】
本発明において水と混合される水溶性アルコールの濃度は、１〜３０質量％であることが好ましく、最も好ましくは５〜２０質量％である。前記水溶性アルコールの濃度が１質量％未満では、反応速度が非常に遅く、前記水溶性アルコールの濃度が３０質量％を超えると、反応速度は非常に速いが、副反応が起こって不純物の量が増加する。更に、生成される１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールが、更にｐ−メトキシフェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンに分解されて収率が低下する。
【００１４】
一方、シクロヘキサノンの添加量は、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルに対し１〜２モルとすることが好ましい。シクロヘキサノンの添加量が１モル未満では、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルの転換率が低くなり、シクロヘキサノンの添加量が２モルを超えると、未反応のシクロヘキサノンの量が多くなり経済的に好ましくない。
【００１５】
本発明における反応温度は、０〜４０℃の範囲であることが好ましい。反応温度が０℃未満では、反応速度が遅く、反応温度が４０℃を超えると、副反応が起こって不純物の量が増加し、且つ最終生成物である１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールが、更にｐ−メトキシフェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンに分解されて収率が低下する。
【００１６】
以上のように、本発明は、ｐ−メトキシフェニルアセトトリルとシクロヘキサノンを水溶性アルコールと水を含む混合溶媒中で塩基性物質と反応させて１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールを製造する方法に関するものである。
本発明の方法は、危険性が低くて安価な塩基性物質の水溶液を使用し、従来とは異なり、相間移動触媒などを使用しないため、反応物が固まる現象による付加的な段階を行う必要がないので、工程的な側面と経済的な側面で従来の技術より非常に有利である。換言すれば、本発明の方法によれば、抗鬱剤として働くベンラファクシンの重要な中間体である１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールを経済的に製造することができるうえ、産業的に量産することができるという利点がある。
【実施例】
【００１７】
以下、本発明を実施例に基づきより具体的に説明するが、本発明は、下記実施例に限定されるものではない。
【００１８】
実施例１
２５０ｍＬの反応器に水３０ｍＬおよび水酸化ナトリウム２.９５ｇを投入して水酸化ナトリウム水溶液を調製した。次いで、上記水溶液にポリエチレングリコールモノメチルエーテル３ｍＬを添加し、混合溶媒の温度を２０℃に維持した。その後、前記混合溶媒にｐ−メトキシフェニルアセトニトリル２０ｍＬとシクロヘキサノン２１ｍＬを添加し、有機層が水溶液に良好に分散するように８時間攪拌しながら反応させた結果、微細な固体が分散している懸濁液が生成された。前記反応混合物をフィルターで濾過した後、３０ｍＬの水で固体層を洗浄し、固体物質を回収した。回収した固体物質をジクロロメタン３０ｍＬに溶かし、ここにｎ−ヘプタン６０ｍＬを添加した後、減圧蒸留によって大部分のジクロロメタンを除去し、残った物質を濾過し、白色結晶として、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールを３１.８５ｇ得た。こうして得られた固体生成物について、液体クロマトグラフィー分析法によって、化学的純度が９９.７％であることを確認し、核磁気共鳴分析法によって、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールであることを確認した。
1H NMR(200MHz, CDCl3)  1.56 (m, 10H), 3.76 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.95 (s, 2H), 7.34 (s, 2H)。
【００１９】
実施例２
５０ｍＬの反応器に水６.６ｍＬおよび水酸化カリウム０.７ｇを投入して水酸化カリウム水溶液を調製した。次いで、上記水溶液にポリエチレングリコールモノメチルエーテル０.７ｍＬを添加し、反応物の温度を２５℃に維持した。その後、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリル２.５ｍＬとシクロヘキサノン２.７ｍＬを添加し、有機層が水溶液に良好に分散するように５時間攪拌しながら反応させた結果、微細な固体が分散している懸濁液が生成された。前記反応混合物をフィルターで濾過した後、１０ｍＬの水で固体層を洗浄し、固体物質を回収した。回収された固体物質をジクロロメタン１ｍＬに溶かし、ここにｎ−ヘプタン１０ｍＬを添加した後、減圧蒸留によって大部分のジクロロメタンを除去し、残った物質を濾過し、白色結晶として、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールを１.７ｇ得た。実施例１と同様に、こうして得られた固体生成物について、液体クロマトグラフィー分析法によって、化学的純度が９９.５％であることを確認し、核磁気共鳴分析法によって、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールであることを確認した。
【００２０】
実施例３
５０ｍＬの反応器に水６.６ｍＬおよび水酸化カリウム０.７ｇを投入して水酸化カリウム水溶液を調製した。次いで、上記水溶液にポリエチレングリコールモノメチルエーテル０.７ｍＬを仕込み、反応物の温度を５℃に維持した。その後、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリル２.５ｍＬとシクロヘキサノン２.７ｍＬを添加し、有機層が水溶液に良好に分散するように５時間攪拌しながら反応させた結果、微細な固体が分散している懸濁液が生成された。前記反応混合物をフィルターで濾過した後、１０ｍＬの水で固体層を洗浄し、固体物質を回収した。回収した固体物質をジクロロメタン３ｍＬに溶かし、ここにｎ−ヘプタン１０ｍＬを添加した後、減圧蒸留で大部分のジクロロメタンを除去し、残った物質を濾過し、白色結晶として、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールを３.６ｇ得た。実施例１と同様に、こうして得られた生成物について、液体クロマトグラフィー分析法によって、化学的純度が９９.５％であることを確認し、核磁気共鳴分析法によって、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールであることを確認した。
【００２１】
実施例４
５０ｍＬの反応器に水７ｍＬおよび水酸化ナトリウム０.７ｇを投入して水酸化ナトリウム水溶液を調製した。次いで、上記水溶液にエタノール１.０ｍＬを添加し、反応物の温度を２５℃に維持した。その後、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリル２.５ｍＬとシクロヘキサノン２.７ｍＬを添加し、有機層が水溶液に良好に分散するように攪拌しながら反応させた結果、４時間後に１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール１.３ｇが生成されたことを確認した。実施例１と同様に、こうして得られた生成物について、液体クロマトグラフィー分析法によって、化学的純度が８５.０％であることを確認し、核磁気共鳴分析法によって、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールであることを確認した。
【００２２】
実施例５
２Ｌの反応器に水７００ｍＬおよび水酸化ナトリウム７４ｇを投入して水酸化ナトリウム水溶液を調製した。次いで、前記水溶液にポリエチレングリコールモノメチルエーテル７５ｍＬを添加し、反応物の温度を２０℃に維持した。その後、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリル５００ｍＬとシクロヘキサノン４２０ｍＬを添加し、有機層が水溶液に良好に分散するように７時間攪拌しながら反応させた結果、微細な固体が分散している懸濁液が生成された。前記反応混合物をフィルターで濾過した後、６５０ｍＬの水で固体層を洗浄し、固体物質を回収した。回収した固体物質をジクロロメタン４００ｍＬに溶かし、ここにｎ−ヘプタン１０００ｍＬを添加した後、減圧蒸留で大部分のジクロロメタンを除去し、残った物質を濾過し、白色結晶として、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールを７８８ｇ得た。実施例１と同様に、こうして得られた生成物について、液体クロマトグラフィー分析法によって、化学的純度が９９.５％であることを確認し、核磁気共鳴分析法によって、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールであることを確認した。
【００２３】
実施例１〜５に示すように、本発明によれば、経済的かつ簡便に高純度の１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールを得ることができる。
【手続補正書】
【提出日】平成18年3月6日(2006.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基性物質の水溶液と水溶性アルコールの混合溶媒の存在下でｐ−メトキシフェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンを攪拌しながら反応させて固体粒子を得、次いで、得られた固体粒子を濾過し、下記式１で表される１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを得ることを含む、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールの製造方法。
【化１】
2006169241.tif 000005
【請求項２】
前記塩基性物質は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基性物質の水溶液は、塩基性物質の濃度が１〜４５質量％であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基性物質の添加量は、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルに対し０.３〜１.０モルであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記水溶性アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エチレングリコール、グリセロール、プロパンジオール、ブタンジオール、ブタントリオール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコールモノブチルエーテル、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコールモノメチルエーテル、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトースおよびリボースからなる群から選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記混合溶媒における水溶性アルコールの濃度が１〜３０質量％であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記シクロヘキサノンの添加量は、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルに対し１〜２モルであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記反応は、０〜４０℃の範囲の温度で行われることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノール(1-[cyano(p-methoxyphenyl)methyl]cyclohexanol)の製造方法に関し、さらに具体的には、塩基性物質の水溶液および水溶性アルコールの混合溶媒の存在下でｐ−メトキシフェニルアセトニトリル(p-methoxyphenylacetonitrile)とシクロヘキサノン(cyclohexanone)を反応させ、抗鬱剤として働くベンラファクシン(venlafaxine)の製造に使用される重要な中間体である、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを高純度で経済的に量産することが可能な、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンラファクシンは、簡単な分子構造を持っているが、セロトニンとノルエピネフリン再取込み阻害剤として、非常に優れた抗鬱効果を示す物質として知られている。ベンラファクシンを製造する様々な経路が知られているが、特に１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを原料として用いると、容易にベンラファクシンを製造することができる。１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールは、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンの一段階反応で製造することができる。既に、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンを原料として用いて１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを製造する技術が多く知られている。
【０００３】
特許文献１に開示されている製造方法は、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルとｎ−ブチルリチウム(n-butyllithium)を反応させてｐ−メトキシフェニルアセトニトリル陰イオンを製造し、これをシクロヘキサノンと反応させて１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを製造する方法である。ところが、ｎ−ブチルリチウムは、水分に非常に敏感であって分解されやすく、火災の危険性が非常に高い物質なので、産業的利用の際には多くの注意が必要である。また、反応温度を−５０℃以下に保たなければならないので、製造設備の制約が多く且つ高いコストがかかるため、産業的に利用することが難しい。
【０００４】
特許文献２に開示されている製造方法は、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルとリチウムジイソプロピルアミン(Lithium diisopropylamine)を反応させてｐ−メトキシフェニルアセトニトリル陰イオンを製造し、これをシクロへキサノンと反応させて１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを製造する方法である。この方法は、約１０℃程度で反応させることができるという利点があるが、リチウムジイソプロピルアミンも水分に非常に敏感であって分解されやすく、しかもコストが高いという欠点がある。そのため、この方法も、産業的利用には不利である。
【０００５】
インドと中国で主に開発され、特許文献３、特許文献４および特許文献５に開示されている製造方法はいずれも、水酸化ナトリウムなど安価な水溶性塩基性物質と少量の相間移動触媒(phase-transfer catalyst)を水溶液中で使用することにより、既存の製造方法の問題を解決した。ところが、反応が進行すると、反応物のすべてまたは多くが、反応器の内部で固まる現象が発生するので、固まった反応物を粉砕する工程が更に必要になる。これは量産に不適なので、産業的に利用し難いという問題があった。
【０００６】
特許文献６に開示されている製造方法は、１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデク−７−エン（1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene；ＤＢＵ）のように安全な無機金属アミン塩基を使用し、原料物質以外に他の溶媒を使用しないという利点があるが、使用する無機金属アミン塩基の価格が比較的高く、産業的利用には不利であるという欠点があった。
【特許文献１】米国特許第４,５３５,１８６号明細書
【特許文献２】米国特許第５,０４３,４６６号明細書
【特許文献３】ヨーロッパ公開特許第１,２３８,９６７号明細書
【特許文献４】国際公開特許第０２／１８３２５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／０８０５６５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０３／０００６５２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
かかる状況下、本発明の目的は、経済的であり、かつ産業的適用に適した、高純度の１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを製造することが可能な方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前述した問題点を解決するために鋭意研究を重ねた結果、従来とは異なり、相間移動触媒を使用しないため固まる現象が発生することなく、危険性がなくて取り扱いが容易で価額が低い塩基性物質と水溶性アルコールの存在下でｐ−メトキシフェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンを反応させ、抗鬱剤であるベンラファクシンの製造に使用される重要な中間体である１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを高純度で経済的かつ安全に量産することができる方法を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の目的を達成する手段は、以下の通りである。
[１]  塩基性物質の水溶液と水溶性アルコールの混合溶媒の存在下でｐ−メトキシフェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンを攪拌しながら反応させて固体粒子を得、次いで、得られた固体粒子を濾過し、下記式１で表される１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを得ることを含む、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールの製造方法。
【化１】
2006169241.tif 000006
[２]  前記塩基性物質は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムであることを特徴とする、[１]に記載の方法。
[３]  前記塩基性物質の水溶液は、塩基性物質の濃度が１〜４５質量％であることを特徴とする、[１]または[２]に記載の方法。
[４]  前記塩基性物質の添加量は、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルに対し０.３〜１.０モルであることを特徴とする、[１]〜[３]のいずれかに記載の方法。
[５]  前記水溶性アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エチレングリコール、グリセロール、プロパンジオール、ブタンジオール、ブタントリオール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコールモノブチルエーテル、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコールモノメチルエーテル、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトースおよびリボースからなる群から選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする、[１]〜[４]のいずれかに記載の方法。
[６]  前記混合溶媒における水溶性アルコールの濃度が１〜３０質量％であることを特徴とする、[１]〜[５]のいずれかに記載の方法。
[７]  前記シクロヘキサノンの添加量は、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルに対し１〜２モルであることを特徴とする、[１]〜[６]のいずれかに記載の方法。
[８]  前記反応は、０〜４０℃の範囲の温度で行われることを特徴とする、[１]〜[７]のいずれかに記載の方法。
【発明の効果】
【０００９】
前述したように、本発明の方法によって１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを製造すれば、危険性が低くて価格が低い塩基性物質の水溶液を使用することができるうえ、相間移動触媒を使用する必要がないため反応物が固まる現象を防ぐことができるという利点がある。したがって、従来の技術と比較して、工程的な側面と経済的な側面で量産に非常に適するという利点があるので、本発明の方法を産業的に利用して、抗欝効果に優れたベンラファクシンの産業的製造に使用される重要な中間体を経済的かつ容易に製造することができるものと期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明の１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールの製造方法は、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンを塩基性物質の水溶液と水溶性アルコールの混合溶媒の存在下で反応させる。
本発明では、塩基性物質を水に溶かした塩基性物質水溶液と水溶性アルコールの混合溶媒にｐ−メトキシフェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンを投入した後、有機物質層が水溶液に良好に分散するように攪拌しながら反応させる。その後、小さな固体粒子が生成されると、これを濾過することにより、固体生成物として、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを高収率で得ることができる。この過程で反応物のすべてまたは多くが反応器の内部で固まる現象は観察されなかった。
【００１１】
前記塩基性物質は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムであることができ、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。塩基性物質の水溶液中における濃度は、１〜４５質量％とすることができ、好ましくは５〜３０質量％であり、最も好ましくは１０〜２０質量％である。前記塩基性物質の水溶液における濃度が１質量％未満では、使用する水の量が多く産業的に利用し難く、前記塩基性物質の水溶液における濃度が４５質量％を超えると、副反応が起こり、不純物の量が増加する。前記ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルに対し、添加される塩基性物質の総量は０.３〜１.０モルであることが好ましい。前記塩基性物質の総量が０.３モル未満では、反応速度が遅くなり、前記塩基性物質の総量が１.０モルを超えると、反応速度は速いが、副反応が起こって不純物が増加する。
【００１２】
本発明で使用する水溶性アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エチレングリコール、グリセロール、プロパンジオール、ブタンジオール、ブタントリオール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコールモノブチルエーテル、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコールモノメチルエーテル、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトースおよびリボースなどの単糖類からなる群から選択される少なくとも一種であることができる。
【００１３】
本発明において水と混合される水溶性アルコールの濃度は、１〜３０質量％であることが好ましく、最も好ましくは５〜２０質量％である。前記水溶性アルコールの濃度が１質量％未満では、反応速度が非常に遅く、前記水溶性アルコールの濃度が３０質量％を超えると、反応速度は非常に速いが、副反応が起こって不純物の量が増加する。更に、生成される１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールが、更にｐ−メトキシフェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンに分解されて収率が低下する。
【００１４】
一方、シクロヘキサノンの添加量は、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルに対し１〜２モルとすることが好ましい。シクロヘキサノンの添加量が１モル未満では、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルの転換率が低くなり、シクロヘキサノンの添加量が２モルを超えると、未反応のシクロヘキサノンの量が多くなり経済的に好ましくない。
【００１５】
本発明における反応温度は、０〜４０℃の範囲であることが好ましい。反応温度が０℃未満では、反応速度が遅く、反応温度が４０℃を超えると、副反応が起こって不純物の量が増加し、且つ最終生成物である１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールが、更にｐ−メトキシフェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンに分解されて収率が低下する。
【００１６】
以上のように、本発明は、ｐ−メトキシフェニルアセトトリルとシクロヘキサノンを水溶性アルコールと水を含む混合溶媒中で塩基性物質と反応させて１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを製造する方法に関するものである。
本発明の方法は、危険性が低くて安価な塩基性物質の水溶液を使用し、従来とは異なり、相間移動触媒などを使用しないため、反応物が固まる現象による付加的な段階を行う必要がないので、工程的な側面と経済的な側面で従来の技術より非常に有利である。換言すれば、本発明の方法によれば、抗鬱剤として働くベンラファクシンの重要な中間体である１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを経済的に製造することができるうえ、産業的に量産することができるという利点がある。
【実施例】
【００１７】
以下、本発明を実施例に基づきより具体的に説明するが、本発明は、下記実施例に限定されるものではない。
【００１８】
実施例１
２５０ｍＬの反応器に水３０ｍＬおよび水酸化ナトリウム２.９５ｇを投入して水酸化ナトリウム水溶液を調製した。次いで、上記水溶液にポリエチレングリコールモノメチルエーテル３ｍＬを添加し、混合溶媒の温度を２０℃に維持した。その後、前記混合溶媒にｐ−メトキシフェニルアセトニトリル２０ｍＬとシクロヘキサノン２１ｍＬを添加し、有機層が水溶液に良好に分散するように８時間攪拌しながら反応させた結果、微細な固体が分散している懸濁液が生成された。前記反応混合物をフィルターで濾過した後、３０ｍＬの水で固体層を洗浄し、固体物質を回収した。回収した固体物質をジクロロメタン３０ｍＬに溶かし、ここにｎ−ヘプタン６０ｍＬを添加した後、減圧蒸留によって大部分のジクロロメタンを除去し、残った物質を濾過し、白色結晶として、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを３１.８５ｇ得た。こうして得られた固体生成物について、液体クロマトグラフィー分析法によって、化学的純度が９９.７％であることを確認し、核磁気共鳴分析法によって、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールであることを確認した。
1H NMR(200MHz, CDCl3)  1.56 (m, 10H), 3.76 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.95 (s, 2H), 7.34 (s, 2H)。
【００１９】
実施例２
５０ｍＬの反応器に水６.６ｍＬおよび水酸化カリウム０.７ｇを投入して水酸化カリウム水溶液を調製した。次いで、上記水溶液にポリエチレングリコールモノメチルエーテル０.７ｍＬを添加し、反応物の温度を２５℃に維持した。その後、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリル２.５ｍＬとシクロヘキサノン２.７ｍＬを添加し、有機層が水溶液に良好に分散するように５時間攪拌しながら反応させた結果、微細な固体が分散している懸濁液が生成された。前記反応混合物をフィルターで濾過した後、１０ｍＬの水で固体層を洗浄し、固体物質を回収した。回収された固体物質をジクロロメタン１ｍＬに溶かし、ここにｎ−ヘプタン１０ｍＬを添加した後、減圧蒸留によって大部分のジクロロメタンを除去し、残った物質を濾過し、白色結晶として、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを１.７ｇ得た。実施例１と同様に、こうして得られた固体生成物について、液体クロマトグラフィー分析法によって、化学的純度が９９.５％であることを確認し、核磁気共鳴分析法によって、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールであることを確認した。
【００２０】
実施例３
５０ｍＬの反応器に水６.６ｍＬおよび水酸化カリウム０.７ｇを投入して水酸化カリウム水溶液を調製した。次いで、上記水溶液にポリエチレングリコールモノメチルエーテル０.７ｍＬを仕込み、反応物の温度を５℃に維持した。その後、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリル２.５ｍＬとシクロヘキサノン２.７ｍＬを添加し、有機層が水溶液に良好に分散するように５時間攪拌しながら反応させた結果、微細な固体が分散している懸濁液が生成された。前記反応混合物をフィルターで濾過した後、１０ｍＬの水で固体層を洗浄し、固体物質を回収した。回収した固体物質をジクロロメタン３ｍＬに溶かし、ここにｎ−ヘプタン１０ｍＬを添加した後、減圧蒸留で大部分のジクロロメタンを除去し、残った物質を濾過し、白色結晶として、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを３.６ｇ得た。実施例１と同様に、こうして得られた生成物について、液体クロマトグラフィー分析法によって、化学的純度が９９.５％であることを確認し、核磁気共鳴分析法によって、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールであることを確認した。
【００２１】
実施例４
５０ｍＬの反応器に水７ｍＬおよび水酸化ナトリウム０.７ｇを投入して水酸化ナトリウム水溶液を調製した。次いで、上記水溶液にエタノール１.０ｍＬを添加し、反応物の温度を２５℃に維持した。その後、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリル２.５ｍＬとシクロヘキサノン２.７ｍＬを添加し、有機層が水溶液に良好に分散するように攪拌しながら反応させた結果、４時間後に１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノール１.３ｇが生成されたことを確認した。実施例１と同様に、こうして得られた生成物について、液体クロマトグラフィー分析法によって、化学的純度が８５.０％であることを確認し、核磁気共鳴分析法によって、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールであることを確認した。
【００２２】
実施例５
２Ｌの反応器に水７００ｍＬおよび水酸化ナトリウム７４ｇを投入して水酸化ナトリウム水溶液を調製した。次いで、前記水溶液にポリエチレングリコールモノメチルエーテル７５ｍＬを添加し、反応物の温度を２０℃に維持した。その後、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリル５００ｍＬとシクロヘキサノン４２０ｍＬを添加し、有機層が水溶液に良好に分散するように７時間攪拌しながら反応させた結果、微細な固体が分散している懸濁液が生成された。前記反応混合物をフィルターで濾過した後、６５０ｍＬの水で固体層を洗浄し、固体物質を回収した。回収した固体物質をジクロロメタン４００ｍＬに溶かし、ここにｎ−ヘプタン１０００ｍＬを添加した後、減圧蒸留で大部分のジクロロメタンを除去し、残った物質を濾過し、白色結晶として、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを７８８ｇ得た。実施例１と同様に、こうして得られた生成物について、液体クロマトグラフィー分析法によって、化学的純度が９９.５％であることを確認し、核磁気共鳴分析法によって、１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールであることを確認した。
【００２３】
実施例１〜５に示すように、本発明によれば、経済的かつ簡便に高純度の１−［シアノ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを得ることができる。