(57)【要約】【課題】ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（DPPIV）を阻害することで改善しうる疾患又は状態、糖尿病、免疫疾患等の予防または治療薬を提供する。【解決手段】下記式（ I ）【化１】2006160733.tif 000024で表されるシアノフルオロピロリジン化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分として含有するジペプチジルペプチダーゼＩＶ（DPPIV）を阻害することで改善しうる疾患又は状態、糖尿病、免疫疾患等の予防または治療薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
2006160733.tif 000020
［式中、Ａは水素原子又はフッ素原子を示し、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって水素原子、置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数２〜６のアルケニル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルケニル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルケニルアルキル基；又はＲ1とＲ2が隣接する炭素原子と一緒になって、置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基を形成する、Ｘは、単結合又は炭素数１〜３のアルキレン基を示し、Ｒ3は、式−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ5、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ5、−ＮＲ4Ｒ6、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−ＯＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＣＨ=ＣＨ−Ｒ7、
【化２】
2006160733.tif 000021
で示される基であるか、又は少なくとも１個の酸素及び／又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよいヘテロアリール基及び６員窒素含有芳香環又はその９〜１１員縮合環から選択されるヘテロアリール基（ヘテロアリール基は置換基Ｙ3群より選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい）示し（上記式中、Ｒ4及びＲ6は同一又は異なって水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリールアルキル基を示し、Ｒ5は、置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、または−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｑ若しくはＱであり、Ｃ１−３アルキレンは、ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよく、Ｑは、置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルケニル基；及び置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であるか；または置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ5におけるアリール基又はヘテロ環は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、５〜８員環を形成してもよく、環内に１個以上のヘテロ原子を含んでもよい、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6は、Ｒ4及びＲ5、Ｒ4及びＲ6ならびにＲ5及びＲ6は、隣接するヘテロ原子と一緒になって置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい４〜１０員のヘテロ環を形成してもよい、Ｒ7は水素原子；置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基；又は置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基を示す。）、置換基Ｙ１群は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群を示し、置換基Ｙ2群は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群を示し、置換基Ｙ3群は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ9、−ＣＯＲ9、−ＣＯ2Ｒ9、
−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＮＲ10Ｒ11、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｎ=ＣＨＮＲ9Ｒ10及び
−ＯＣＯＮＲ9Ｒ10（式中Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一又は異なって水素原子；置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換基Ｙ2群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基Ｙ2群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群を示し、置換基Ｙ４群は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ9、−ＣＯＲ9、−ＣＯ2Ｒ9、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、
−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＮＲ10Ｒ11、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10、
−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｎ=ＣＨＮＲ9Ｒ10及び
−ＯＣＯＮＲ9Ｒ10（式中Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一又は異なって水素原子；置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換基Ｙ2群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。）または、置換基Ｙ2群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群を示す。置換基Ｙ５群は、オキソ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ9、−ＣＯＲ9、−ＣＯ2Ｒ9、
−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＮＲ10Ｒ11、
−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、
−ＳＯ2Ｎ=ＣＨＮＲ9Ｒ10及び−ＯＣＯＮＲ9Ｒ10（式中Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一又は異なって水素原子；置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換基Ｙ2群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基Ｙ2群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群を示す］で表されるシアノフルオロピロリジン化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項２】
下記式（ I-2 ）
【化３】
2006160733.tif 000022
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、請求項１で定義される通りである。）
に示される請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が同一又は異なって置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基である請求項１または２記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ2がメチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項５】
Ｘが、メチレン基又はエチレン基であり、Ｒ3が、式−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ5であり、Ｒ4が、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基を示し、Ｒ5が、置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、または
−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｑ若しくはＱであり、Ｃ１−３アルキレンは、ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよく、Ｑは、置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルケニル基；及び置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であり、Ｒ5におけるアリール基は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、５〜８員環を形成してもよく、環内に１個以上のヘテロ原子を含んでもよい、Ｒ4及びＲ5は、隣接するヘテロ原子と一緒になって、置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい４〜１０員のヘテロ環を形成してもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項６】
Ｒ5が、置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基、または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基である請求項５に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項７】
Ｒ5が置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基であり、アリール基は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、５〜８員環を形成してもよく、環内に１個以上のヘテロ原子を含んでもよい、請求項５に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項８】
Ｘが、メチレン基又はエチレン基であり、Ｒ3が、式−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ5であり、Ｒ4が、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基を示し、Ｒ5が、置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項９】
Ｒ5が置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい単環状ヘテロアリール基である請求項８に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項１０】
Ｒ5が置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいチエニル基である請求項９に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項１１】
Ｘが、メチレン基又はエチレン基であり、Ｒ3が、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ5であり、Ｒ4が、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基を示し、Ｒ5が、置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、または
−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｑ若しくはＱであり、Ｃ１−３アルキレンは、ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよく、Ｑは、置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルケニル基；及び置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であるか；または置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ5におけるアリール基又はヘテロ環は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、５〜８員環を形成してもよく、環内に１個以上のヘテロ原子を含んでもよい、Ｒ4及びＲ5は、隣接するヘテロ原子と一緒になって、置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい４〜１０員のヘテロ環を形成してもよい、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項１２】
Ｘが、メチレン基又はエチレン基であり、Ｒ3が、−ＮＲ4Ｒ6である、（Ｒ4及びＲ6は同一又は異なって水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリールアルキル基を示し、Ｒ4及びＲ6は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい４〜１０員の含窒素環を形成してもよい。）請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項１３】
Ｘが、単結合又はメチレン基を示し、Ｒ3が、式−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ7または
【化４】
2006160733.tif 000023
（式中、Ｒ7は水素原子；置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基；又は置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基を示す。）で示される基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項１４】
Ｘが、単結合又はメチレン基を示し、Ｒ3が、置換基Ｙ3群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい、少なくとも１個の酸素及び／又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよい５員若しくは６員のヘテロアリール又はその８〜１１員縮合環である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項１５】
Ｘが、単結合又はメチレン基を示し、Ｒ3が、置換基Ｙ3群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい、６員窒素含有芳香環又はその９〜１１員縮合環である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項１６】
請求項１〜請求項１５のいずれか１項に記載のシアノフルオロピロリジン化合物又はその薬学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項１７】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害することで改善しうる疾患又は状態を予防または治療するための請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害することで改善しうる疾患又は状態が糖尿病である請求項１６に記載の医薬。
【請求項１９】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害することで改善しうる疾患又は状態が免疫疾患である請求項１６に記載の医薬。
【請求項２０】
請求項１〜請求項１５のいずれか１項に記載のシアノフルオロピロリジン化合物又はその薬学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する糖尿病治療剤。
【請求項２１】
請求項１〜請求項１５のいずれか１項に記載のシアノフルオロピロリジン化合物又はその薬学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する免疫疾患治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規シアノフルオロピロリジン誘導体を有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジペプチジルペプチダーゼIV（DPPIV）はＮ末端から２番目にプロリン又はアラニンを有するペプチド鎖からジペプチドを加水分解するセリンプロテアーゼの一種である。
DPPIVは腎臓、肝臓など広く組織、血漿中に分布しており、さまざまな生理活性ペプチドの代謝に関与している。
【０００３】
最近、DPPIVがグルカゴン様ペプチド−１（GLP-1）の代謝に働いていることが明らかにされた。つまり、DPPIVはGLP-1のＮ末端His-Alaのジペプチドを加水分解することにより
GLP-1を不活化するとともに、その不活性化体がGLP-1受容体のアンタゴニストとして作用している。
【０００４】
GLP-1の生理作用として、膵臓からのインスリン分泌促進作用、胃排出時間延長作用、摂食抑制作用が知られている。したがって、DPPIVを阻害することは、GLP-1の作用を高め、インスリン作用を亢進し糖代謝を改善することができ、２型糖尿病治療に有用であると期待されている。
【０００５】
またDPPIVは神経ペプチドであるニューロペプチドＹの代謝、免疫担当細胞であるＴ細胞の活性化、癌細胞の内皮への接着、HIVウィルスのリンパ球への進入に関与していることが知られている。したがって、DPPIVの阻害は、免疫疾患等の治療に有用であると考えられる。
【０００６】
また、高水準のDPPIVの発現は、乾癬、慢性関節リウマチ及び偏平苔癬患者の人間の皮膚の繊維芽細胞において見出されており、高いDPPIV活性は、良性の前立腺肥大の患者に見出されている。したがって、DPPIVの阻害は、皮膚病及び良性の前立腺肥大にも有効であることが期待される。
【０００７】
これまで、DPPIV阻害化合物としては、シアノピロリジン誘導体（特許文献１）や、４−フルオロ−２−シアノピロリジン誘導体（特許文献２）などが報告されている。
【０００８】
【特許文献１】国際公開第９８/１９９９８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２/３８５４１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼIVを阻害することで改善しうる疾患又は状態を予防又は治療するための、優れたDPPIV阻害活性を示す医薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、式（I）で表されるシアノフルオロピロリジン誘導体が上記目的を達成することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち本発明の１態様によると、本発明は、下記式（I）
【００１２】
【化１】
2006160733.tif 000002
【００１３】
［式中、Ａは水素原子又はフッ素原子を示し、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって水素原子、置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数２〜６のアルケニル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルケニル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルケニルアルキル基；又はＲ1とＲ2が隣接する炭素原子と一緒になって、置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基を形成する、Ｘは、単結合又は炭素数１〜３のアルキレン基を示し、Ｒ3は、式−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ5、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ5、−ＮＲ4Ｒ6、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−ＯＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ7、
【００１４】
【化２】
2006160733.tif 000003
で示される基であるか、又は少なくとも１個の酸素及び／又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよいヘテロアリール基及び６員窒素含有芳香環又はその９〜１１員縮合環から選択されるヘテロアリール基（ヘテロアリール基は置換基Ｙ3群より選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい）示し（上記式中、Ｒ4及びＲ6は同一又は異なって水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリールアルキル基を示し、Ｒ5は、置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、または−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｑ若しくはＱであり、Ｃ１−３アルキレンは、ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよく、Ｑは、置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルケニル基；及び置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であるか；または置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ5におけるアリール基又はヘテロ環は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、５〜８員環を形成してもよく、環内に１個以上のヘテロ原子を含んでもよい、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6は、Ｒ4及びＲ5、Ｒ4及びＲ6ならびにＲ5及びＲ6は、隣接するヘテロ原子と一緒になって置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい４〜１０員のヘテロ環を形成してもよい、Ｒ7は水素原子；置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換基
Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基；又は置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基を示す。）、置換基Ｙ１群は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群を示し、置換基Ｙ2群は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群を示し、置換基Ｙ3群は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ9、−ＣＯＲ9、−ＣＯ2Ｒ9、
−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＮＲ10Ｒ11、
−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、
−ＳＯ2Ｎ=ＣＨＮＲ9Ｒ10及び−ＯＣＯＮＲ9Ｒ10（式中Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一又は異なって水素原子；置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換基Ｙ2群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基Ｙ2群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群を示し、置換基Ｙ４群は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ9、−ＣＯＲ9、
−ＣＯ2Ｒ9、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＮＲ10Ｒ11、
−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、
−ＳＯ2Ｎ=ＣＨＮＲ9Ｒ10及び−ＯＣＯＮＲ9Ｒ10（式中Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一又は異なって水素原子；置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換基Ｙ2群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。）または、置換基Ｙ2群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群を示す。置換基Ｙ５群は、オキソ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ9、
−ＣＯＲ9、−ＣＯ2Ｒ9、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ10、
−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＮＲ10Ｒ11、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ9、
−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｎ=ＣＨＮＲ9Ｒ10及び−ＯＣＯＮＲ9Ｒ10（式中Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一又は異なって水素原子；置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換基Ｙ2群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基Ｙ2群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群を示す］で表されるシアノフルオロピロリジン化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその水和物（以下「本発明に係る化合物」という）を有効成分として含有する医薬である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明に係る化合物は、ジペプチジルペプチダーゼIVを抑制することができ、本発明により、ジペプチジルペプチダーゼIVを阻害することで改善しうる疾患又は状態を予防又は治療するための医薬を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の他の態様によると、本発明は、下記式（I−２）
【００１７】
【化３】
2006160733.tif 000004
【００１８】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、式（I）で定義される通りである。）に示される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬である。
【００１９】
本発明の他の態様によると、本発明は、式（I）又は式（I−２）において、Ｒ1及びＲ2が同一又は異なって置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬である。
【００２０】
本発明の他の態様によると、本発明は、式（I）又は式（I−２）において、Ｒ1及びＲ2がメチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬である。
【００２１】
本発明の他の態様によると、本発明は、式（I）又は式（I−２）において、Ｒ1及びＲ2は、式（I）で定義される通りであり、好ましくは、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基であり、より好ましくは、メチル基又はヒドロキシメチル基であり、Ｘが、メチレン基又はエチレン基であり、Ｒ3が、式−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ5であり、Ｒ4が、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基であり、Ｒ4は好ましくは、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基であり、より好ましくは水素原子であり、Ｒ5が、置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、または
−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｑ若しくはＱであり、Ｃ１−３アルキレンは、ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよく、Ｑは、置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルケニル基；及び置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であり、Ｒ5におけるアリール基は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、５〜８員環を形成してもよく、環内に１個以上のヘテロ原子を含んでもよい、Ｒ4及びＲ5は、隣接するヘテロ原子と一緒になって、置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい４〜１０員のヘテロ環を形成してもよい、化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬である。
【００２２】
本発明の他の態様によると、本発明は、式（I）又は式（I−２）において、Ｒ1及びＲ2は、式（I）で定義される通りであり、好ましくは、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基であり、より好ましくは、メチル基又はヒドロキシメチル基であり、Ｘが、メチレン基又はエチレン基であり、Ｒ3が、式−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ5であり、Ｒ4が、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基であり、Ｒ4は好ましくは、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基であり、より好ましくは水素原子であり、Ｒ5が、置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基、または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基である、化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬である。
【００２３】
本発明の他の態様によると、本発明は、式（I）又は式（I−２）において、Ｒ1及びＲ2は、式（I）で定義される通りであり、好ましくは、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基であり、より好ましくは、メチル基又はヒドロキシメチル基であり、Ｘが、メチレン基又はエチレン基であり、Ｒ3が、式−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ5であり、Ｒ4が、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基であり、Ｒ4は好ましくは、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基であり、より好ましくは水素原子であり、Ｒ5が置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基であり、該アリール基は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、５〜８員環を形成してもよく、環内に１個以上のヘテロ原子を含んでもよい、化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬である。
【００２４】
本発明の他の態様によると、本発明は、式（I）又は式（I−２）において、Ｒ1及びＲ2は、式（I）で定義される通りであり、好ましくは、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基であり、より好ましくは、メチル基又はヒドロキシメチル基であり、Ｘが、メチレン基又はエチレン基であり、Ｒ3が、式−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ5であり、Ｒ4が、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基であり、Ｒ4は好ましくは、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基であり、より好ましくは水素原子であり、Ｒ5が、置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬である。
【００２５】
本発明の他の態様によると、本発明は、式（I）又は式（I−２）において、Ｒ1及びＲ2は、式（I）で定義される通りであり、好ましくは、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基であり、より好ましくは、メチル基又はヒドロキシメチル基であり、Ｘが、メチレン基又はエチレン基であり、Ｒ3が、式−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ5であり、Ｒ4が、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基であり、Ｒ4は好ましくは、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基であり、より好ましくは水素原子であり、Ｒ5が、置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい単環状ヘテロアリール基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬である。
【００２６】
本発明の他の態様によると、本発明は、式（I）又は式（I−２）において、Ｒ1及びＲ2は、式（I）で定義される通りであり、好ましくは、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基であり、より好ましくは、メチル基又はヒドロキシメチル基であり、Ｘが、メチレン基又はエチレン基であり、Ｒ3が、式−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ5であり、Ｒ4が、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基であり、Ｒ4は好ましくは、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基であり、より好ましくは水素原子であり、Ｒ5が、置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいチエニル基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬である。
【００２７】
本発明の他の態様によると、本発明は、式（I）又は式（I−２）において、Ｒ1及びＲ2は、式（I）で定義される通りであり、好ましくは、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基であり、より好ましくは、メチル基又はヒドロキシメチル基であり、Ｘが、メチレン基又はエチレン基であり、Ｒ3が、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ5であり、Ｒ4が、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基であり、Ｒ4は好ましくは、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基であり、より好ましくは水素原子であり、Ｒ5が、置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、または
−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｑ若しくはＱであり、Ｃ１−３アルキレンは、ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよく、Ｑは、置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルケニル基；及び置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であるか；または置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ5におけるアリール基又はヘテロ環は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、５〜８員環を形成してもよく、環内に１個以上のヘテロ原子を含んでもよい、Ｒ4及びＲ5は、隣接するヘテロ原子と一緒になって、置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい４〜１０員のヘテロ環を形成してもよい、化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬である。
【００２８】
本発明の他の態様によると、本発明は、式（I）又は式（I−２）において、Ｒ1及びＲ2は、式（I）で定義される通りであり、好ましくは、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基であり、より好ましくは、メチル基又はヒドロキシメチル基であり、Ｘが、メチレン基又はエチレン基であり、Ｒ3が、−ＮＲ4Ｒ6である、（Ｒ4及びＲ6は同一又は異なって水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリールアルキル基を示し、Ｒ4及びＲ6は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい４〜１０員の含窒素環を形成してもよい。ここで、Ｒ４及びＲ６は、好ましくは、同一又は異なって水素原子；又は置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基であるか；隣接する窒素原子と一緒になって、置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい４〜１０員の含窒素環を形成してもよい、より好ましくは、水素原子；又は１個以上の水酸基（好ましくは、１〜３個）で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基である。）化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬である。
【００２９】
本発明の他の態様によると、本発明は、式（I）又は式（I−２）において、Ｒ1及びＲ2は、式（I）で定義される通りであり、好ましくは、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基であり、Ｘが、単結合又はメチレン基を示し、Ｒ3が、
式−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ7または
【００３０】
【化４】
2006160733.tif 000005
（式中、Ｒ7は水素原子；置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基；又は置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基を示す。）で示される基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬である。
【００３１】
本発明の他の態様によると、本発明は、式（I）又は式（I−２）において、Ｒ1及びＲ2は、式（I）で定義される通りであり、好ましくは、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基であり、Ｘが、単結合又はメチレン基を示し、Ｒ3が、置換基Ｙ3群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい、少なくとも１個の酸素及び／又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよい５員若しくは６員のヘテロアリール又はその８〜１１員縮合環である、化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬である。
【００３２】
本発明の他の態様によると、本発明は、式（I）又は式（I−２）において、Ｒ1及びＲ2は、式（I）で定義される通りであり、好ましくは、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基であり、Ｘが、単結合又はメチレン基を示し、Ｒ3が、置換基Ｙ3群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい、６員窒素含有芳香環又はその９〜１１員縮合環である、化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬である。
【００３３】
本発明の他の態様によると、本発明は、上記いずれかのシアノフルオロピロリジン化合物又はその薬学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬を提供する。
【００３４】
本発明の他の態様によると、本発明は、ジペプチジルペプチダーゼIVを阻害することで改善しうる疾患又は状態を予防または治療するための前記医薬を提供する。
【００３５】
本発明の他の態様によると、本発明は、ジペプチジルペプチダーゼIVを阻害することで改善しうる疾患又は状態が糖尿病である前記医薬を提供する。
【００３６】
本発明の他の態様によると、本発明は、ジペプチジルペプチダーゼIVを阻害することで改善しうる疾患又は状態が免疫疾患である前記医薬を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明に係る化合物を有効成分として含有する糖尿病治療剤、又は免疫疾患治療剤である。
本発明を詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。
次の選択された官能基の定義及びそれらの例は、本明細書及び請求の範囲を通して用いられるが、例示のためであって、限定されずに提供される。
【００３７】
置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基とは、置換又は無置換の直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を示す。炭素数１〜６のアルキル基の置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。好ましい置換基の例としては、ハロゲン原子、水酸基があげられる。このようなアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、1-エチルプロピル基、トリフルオロメチル基、2-クロロエチル基、ヒドロキシメチル基、2-シアノプロピル基、2-アミノエチル基、4-カルボキシブチル基、アミノカルボニルメチル基などが挙げられる。
【００３８】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
【００３９】
炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基の例としては、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基などが挙げられる。
【００４０】
炭素数１〜６のアルコキシ基とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基を示す。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基などが挙げられる。
【００４１】
置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基とは、置換又は無置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基を示す。炭素数３〜６のシクロアルキル基の置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このようなシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、3-シアノシクロブチル基、2-アミノシクロプロピル基、4-フルオロシクロヘキシル基、3,4-ジヒドロキシシクロペンチル基、2-カルボキシシクロプロピル基、3-アミノカルボニルシクロブチル基などが挙げられる。
【００４２】
置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基とは、置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基と置換されてもよい炭素数１〜３のアルキレン基が結合した基を示す。このようなシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、2-シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、3-シアノシクロブチルメチル基、1-（2-アミノシクロプロピル）エチル基、3-（4-フルオロシクロヘキシル）プロピル基、3,4-ジヒドロキシシクロペンチルメチル基、2-（2-カルボキシシクロプロピル）プロピル基、（3-アミノカルボニルシクロブチル）メチル基などが挙げられる。
【００４３】
炭素数１〜３のアルキレン基とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜３のアルキレン基を示す。置換されてもよい炭素数１〜３のアルキレン基とは、置換又は無置換の直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜３のアルキレン基を示す。アルキレン基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基からなる群より選ばれる一もしくは二以上の基を示す。このようなアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ヒドロキシメチレン基、2-ブロモプロピレン基などが挙げられる。
【００４４】
置換されてもよい炭素数２〜６のアルケニル基とは、置換又は無置換の直鎖状又は分枝鎖状の炭素数２〜６のアルケニル基を示す。アルケニル基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このようなアルケニル基としては、ビニル基、アリル基、1-プロペニル基、イソプロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、イソブテニル基、ペンテニル基、2-クロロビニル基、3-ヒドロキシプロペニル基、3-カルボキシプロペニル基、3-アミノ-2-シアノブテニル基、3-エトキシイソブテニル基などが挙げられる。
【００４５】
置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルケニル基とは、置換又は無置換の炭素数３〜６のシクロアルケニル基を示す。シクロアルケニル基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このようなシクロアルケニル基としては、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、3-ヒドロキシシクロプロペニル基、3-カルボキシシクロプロペニル基、3-アミノ-2-シアノシクロブテニル基、3-エトキシシクロブテニル基などが挙げられる。
【００４６】
置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルケニルアルキル基とは、置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルケニル基と置換されてもよい炭素数１〜３のアルキレン基が結合した基を示す。このようなシクロアルケニルアルキル基としては、2-シアノシクロブテニルメチル基、3-メトキシシクロプロぺニルメチル基などが挙げられる。
【００４７】
Ｒ1とＲ2が隣接する炭素原子と一緒になって形成する置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基とは、置換又は無置換の炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示す。シクロアルキル基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このようなシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ブロモシクロプロピル基、2-エチル-3-ヒドロキシシクロヘキシル基、3-アミノ-2-シアノシクロブチル基、4-メトキシシクロオクチル基などが挙げられる。
【００４８】
少なくとも１個の酸素及び／又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよいヘテロアリール基とは、例えば、少なくとも１個の酸素及び／又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよい５員若しくは６員のヘテロアリール又はその８〜１１員縮合環である。例としては、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、1,3,5-オキサジアゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、1,2,4-チアジアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、チアナフテニル基、イソチアナフテニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、クロメニル基、2,1,3-ベンズオキサジアゾリル基、ベンゾキサジニル基などが挙げられる。持続したDPPIV阻害活性の点では単環状の基が好ましく、例えば、フリル基、チエニル基などがあげられる。より好ましい例は、フリル基である。  少なくとも１個の酸素及び／又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよいヘテロアリール基の置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ9、−ＣＯＲ9、−ＣＯ2Ｒ9、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、
−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＮＲ10Ｒ11、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10、
−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｎ=ＣＨＮＲ9Ｒ10及び
−ＯＣＯＮＲ9Ｒ10（式中Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基又は置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。少なくとも１個の酸素及び／又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよいヘテロアリール基の置換された例としては、4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-イル基、3-（2-クロロフェニル）-5-メチル-イソキサゾール-4-イル基、5-メチル-2-トリフルオロメチルフラン-3-イル基などが挙げられる。
【００４９】
置換されてもよいフェニル基とは、置換又は無置換のフェニル基を示す。フェニル基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群より選ばれるからなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このようなフェニル基としては、フェニル基、、3-アミノカルボニル-4-ブロモフェニル基が挙げられる。
【００５０】
６員窒素含有芳香環又はその９〜１１員縮合環とは、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、1,2,4-トリアジニル基、1,2,3-トリアジニル基、1,3,5-トリアジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基などが挙げられる。単環状の基が好ましく、ピリジル基がより好ましい。  ６員窒素含有芳香環又はその９〜１１員縮合環からなるヘテロアリールの置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ9、
−ＣＯＲ9、−ＣＯ2Ｒ9、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ10、
−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＮＲ10Ｒ11、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ9、
−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｎ=ＣＨＮＲ9Ｒ10及び−ＯＣＯＮＲ9Ｒ10（式中Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基又は置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。６員窒素含有芳香環又はその９〜１１員縮合環の置換された例としては、5-シアノピリジン-2-イル基、6-（アミノカルボニル）キノキサリン-2-イル基などが挙げられる。
【００５１】
置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基とは、置換又は無置換の直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜１０のアルキル基を示す。アルキル基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ9、−ＣＯＲ9、−ＣＯ2Ｒ9、
−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＮＲ10Ｒ11、
−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、
−ＳＯ2Ｎ=ＣＨＮＲ9Ｒ10及び−ＯＣＯＮＲ9Ｒ10（式中Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換されてもよいフェニル基を示す。）または置換されてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このようなアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、2-ヒドロキシエチル基、アミノカルボニルメチル基、シアノメチル基、クロロエチル基、3-（N,N-ジメチルアミノ）プロピル基、4-（メタンスルホニルアミノ）ブチル基、2-ジメチルアミド-4-ヒドロキシヘプチル基などが挙げられる。
【００５２】
置換されてもよいアリールアルキル基とは、置換されてもよいアリール基と置換されてもよい炭素数１〜３のアルキレン基が結合した基を示す。このようなアリールアルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、3-フェニルプロピル基、1-ナフチルメチル基、2-（1-ナフチル）エチル基、2-（2-ナフチル）エチル基、3-（2-ナフチル）プロピル基、4-シアノベンジル基、2-（3-ジメチルアミノフェニル）-1-ヒドロキシエチル基などが挙げられる。
【００５３】
置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基とは、置換又は無置換の炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示す。シクロアルキル基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ9、−ＣＯＲ9、−ＣＯ2Ｒ9、
−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＮＲ10Ｒ11、
−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、
−ＳＯ2Ｎ=ＣＨＮＲ9Ｒ10及び−ＯＣＯＮＲ9Ｒ10（式中Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このようなシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、3-（アセチルアミノ）シクロペンチル基、4-（N,N-ジメチルアミノカルボニルオキシ）シクロヘキシル基、3-エチルスルホニル-4-メトキシシクロヘキシル基などが挙げられる。
【００５４】
−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−Ｑにおいて、Ｑが置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基である場合の例としては、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基などが挙げられる。
【００５５】
置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルキル基とは、置換又は無置換の炭素数４〜１０の橋かけ環アルキル基を示す。橋かけ環アルキル基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ9、−ＣＯＲ9、−ＣＯ2Ｒ9、
−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＮＲ10Ｒ11、
−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、
−ＳＯ2Ｎ=ＣＨＮＲ9Ｒ10及び−ＯＣＯＮＲ9Ｒ10（式中Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このような橋かけ環アルキル基としては、ビシクロペンチル基、ビシクロヘキシル基、ビシクロヘプチル基、ビシクロオクチル基、ビシクロノニル基、ビシクロデシル基、アダマンチル基、ボルニル基、ノルボルニル基、ピナニル基、ツヨイル基、カルイル基、カルファニル基、2-ヒドロキシアダマンチル基、3-メチルビシクロペンチル基などが挙げられる。
【００５６】
置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基とは、置換又は無置換の直鎖状又は分枝鎖状の炭素数２〜１０のアルケニル基を示す。アルケニル基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ9、−ＣＯＲ9、−ＣＯ2Ｒ9、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＮＲ10Ｒ11、
−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、
−ＳＯ2Ｎ=ＣＨＮＲ9Ｒ10及び−ＯＣＯＮＲ9Ｒ10（式中Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このようなアルケニル基としては、ビニル基、アリル基、1-プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、4-アセチルアミノ-2-シアノヘプテニル基などが挙げられる。
【００５７】
置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基とは、置換又は無置換の炭素数３〜１０のシクロアルケニル基を示す。シクロアルケニル基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ9、−ＣＯＲ9、−ＣＯ2Ｒ9、
−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＮＲ10Ｒ11、
−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、
−ＳＯ2Ｎ=ＣＨＮＲ9Ｒ10及び−ＯＣＯＮＲ9Ｒ10（式中Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このようなシクロアルケニル基としては、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、3-（N,N-ジメチルウレイド）シクロヘキセニル基などが挙げられる。
【００５８】
−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−Ｑにおいて、Ｑが置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基である場合の例としては、シクロブテニルメチル基、シクロペンテニルメチル基、シクロヘキセニルメチル基などが挙げられる。
【００５９】
置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルケニル基とは、置換又は無置換の炭素数４〜１０の橋かけ環アルケニル基を示す。橋かけ環アルケニル基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ9、−ＣＯＲ9、
−ＣＯ2Ｒ9、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＮＲ10Ｒ11、
−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、
−ＳＯ2Ｎ=ＣＨＮＲ9Ｒ10及び−ＯＣＯＮＲ9Ｒ10（式中Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このような橋かけ環アルケニル基としては、ビシクロペンテニル基、ビシクロヘキセニル基、ビシクロヘプテニル基、ビシクロオクテニル基、ビシクロノネル基、ビシクロデセル基、2-シアノビシクロオクテニル基、2-クロロビシクロノネル基などが挙げられる。
【００６０】
置換されてもよいアリール基とは、置換又は無置換のアリール基を示す。アリール基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ9、−ＣＯＲ9、−ＣＯ2Ｒ9、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ10、
−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＮＲ10Ｒ11、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ9、
−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｎ=ＣＨＮＲ9Ｒ10及び−ＯＣＯＮＲ9Ｒ10（式中Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基又は置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このようなアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、3,4-メチレンジオキシフェニル基、3-（メチルスルホニル）フェニル基、2-トリフルオロメチルフェニル基、3-シアノフェニル基、2-フルオロフェニル基、2-エトキシナフチル基、2-ジメチルアミノフェニル基、3-ブチルスルホニルアミノナフチル基、2-カルボキシフェニル基、3,4-ジメトキシフェニル基、4-［（N,N-ジメチルアミノメチレン）アミノスルホニル］フェニル基などが挙げられる。
【００６１】
−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−Ｑにおいて、Ｑが置換されてもよいアリール基である場合の例としては、ベンジル基、フェネチル基、3-フェニルプロピル基、1-ナフチルメチル基、2-（1-ナフチル）エチル基、2-（2-ナフチル）エチル基、3-（2-ナフチル）プロピル基、4-シアノベンジル基、2-（3-ジメチルアミノフェニル）-1-ヒドロキシエチル基などが挙げられる。
【００６２】
置換されてもよい４〜１０員のヘテロ環とは、他に指定しない限り、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含有し、その環系に４〜１０原子を有する複素環であって、芳香族または非芳香族（飽和又は不飽和）単環状及び多環状基を意味する。芳香族複素環は、本明細書では、ヘテロアリールともいい、ヘテロアリールとして後述する。上記へテロ環は、Ｃ−結合又はＮ−結合が可能である場合には、Ｃ−結合又はＮ−結合することができる。
【００６３】
本発明のヘテロ環は、持続したDPPIV阻害活性の点では好ましくは単環状ヘテロ環である。
【００６４】
ヘテロ環における置換基とは、オキソ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ9、−ＣＯＲ9、−ＣＯ2Ｒ9、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＮＲ10Ｒ11、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ9、
−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｎ=ＣＨＮＲ9Ｒ10及び−ＯＣＯＮＲ9Ｒ10（式中Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；又は置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基又は置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このような非芳香族ヘテロ環としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、アザビシクロヘプチル基、アザビシクロオクチル基、2,6-ジメチルモルホリノ基、4-シアノピペリジニル基、ジケトピペラジニル基、2-オキソピペリジニル基、1,1-ジオキソ-イソチアゾリジニル基、1,1-ジオキソ-チアジナニル基、1,1-ジオキソ-チアゼパニル基などが挙げられる。
【００６５】
置換されてもよいヘテロアリール基とは、置換又は無置換のヘテロアリール基を示す。ヘテロアリール基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ9、−ＣＯＲ9、−ＣＯ2Ｒ9、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ10、
−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＮＲ10Ｒ11、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ9、
−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｎ=ＣＨＮＲ9Ｒ10及び−ＯＣＯＮＲ9Ｒ10（式中Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；又は置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基又は置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このようなヘテロアリール基としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、1,3,5-オキサジアゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、1,2,4-チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、1,2,4-トリアジニル基、1,2,3-トリアジニル基、1,3,5-トリアジニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、チアナフテニル基、イソチアナフテニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、クロメニル基、イソインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、2,1,3-ベンズオキサジアゾリル基、ベンゾキサジニル基、4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-イル基、3-（2-クロロフェニル）-5-メチル-イソキサゾール-4-イル基、5-メチル-2-フェニル-1,2,3-トリアゾール-4-イル基、2-フェニル-3-プロピル-ピラゾール-4-イル基、5-メチル-2-トリフルオロメチルフラン-3-イル基、5-シアノピリジン-2-イル基、6-（アミノカルボニル）キノキサリン-2-イル基などが挙げられる。
【００６６】
−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−Ｑにおいて、Ｑが置換されてもよいヘテロアリール基である場合の例としては、2-フリルメチル基、3-イソオキサゾリルメチル基などが挙げられる。
【００６７】
Ｒ５におけるアリール基又はヘテロ環において、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって形成される、環内に１個以上のヘテロ原子を含んでもよい５〜８員環は、隣接する置換基が一緒になってアルキレンオキシ基又はアルキレンジオキシ基となり、これがアリール基又はヘテロ環を構成する隣接原子と共に形成する５〜８員環が好ましい。例としては、３,４−メチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−５−イルなどがあげられる。
【００６８】
Ｒ４及びＲ６における「隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換されてもよい４〜１０員の含窒素環」は、環内に一つ以上の窒素原子を有し、また一つ以上の酸素原子、硫黄原子が存在してもよい置換又は無置換の環状アミノ基を意味し、たとえば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、アザビシクロヘプチル基、アザビシクロオクチル基などの環状アミノ基があげられる。また、上記４〜１０員の含窒素環における置換基とは、オキソ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ9、−ＣＯＲ9、−ＣＯ2Ｒ9、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、
−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＮＲ10Ｒ11、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10、
−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2Ｎ=ＣＨＮＲ9Ｒ10及び
−ＯＣＯＮＲ9Ｒ10（式中Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてもよいフェニル基からなる群を示す。
【００６９】
「薬学的に許容される塩」とは、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などを挙げることができる。
【００７０】
本発明に係るある一定の化合物は不斉中心を有するために、種々なエナンチオマー形で存在する。本発明に係る化合物の全ての光学異性体及び立体異性体並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内に入る。本発明は、本発明に係る化合物のラセミ体、１種以上のエナンチオマー、１種以上のジアステレオマー、又はこれらの混合物を包含する。本発明に係る化合物の一部は、例えばケト−エノール互変異性体としても存在する。本発明は、全てこのような互変異性体及びそれらの混合物を包含する。
【００７１】
本発明に係る化合物の好ましい態様を示す。
Ｒ３が−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５（Ｒ５が置換されてもよいアリール基である）である化合物において、Ｒ５の好ましい態様は、置換若しくは無置換フェニル基であり、フェニル基の好ましい置換基は、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、−CF3、−CCl３）、
−ＣＯＲ9、−ＣＯ2Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ１０、
−ＳＯ2Ｎ＝ＣＨＮＲ9Ｒ１０（Ｒ9及びＲ１０は、同一又は異なって水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基である）、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子及び炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）である。
【００７２】
また、Ｒ５のフェニル基の好ましい置換基として、フェニル基を構成する隣接する原子に結合した置換基が一緒になって炭素数２〜３のアルキレンオキシ基（エチレンオキシ基、プロピレンオキシ基等）、又は炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基（メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等）となり、これがフェニル基を構成する隣接原子と共に形成する５〜８員環もあげられる。例としては、３,４−メチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−５−イルなどがあげられる。
【００７３】
持続したDPPIV阻害活性の点からは、Ｒ５は、好ましくは、置換若しくは無置換フェニル基であり、フェニル基の好ましい置換基は、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、
−CF3、−CCl３）、−ＣＯＲ9、−ＣＯ2Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9（Ｒ9は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基である）、炭素数１〜６のアルキル基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）、またはフェニル基を構成する隣接する原子に結合した置換基が一緒になって炭素数２〜３のアルキレンオキシ基、又は炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基となり、これがフェニル基を構成する隣接原子と共に形成する５〜８員環である。
【００７４】
上記態様の好ましい具体的な化合物は以下のものがあげられる。
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(３，４−メチレンジオキシベンゾイル)アミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジン
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−[３−(メチルスルホニル)ベンゾイル]アミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジン
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−１−[[２−(３−シアノベンゾイル)アミノ−１，1−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−４−フルオロピロリジン
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(２−フルオロベンゾイル)アミノ−１，1−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジン
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[（２−ベンゾイルアミノ−１，1−ジメチル）エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−１−[[２−(２，３−ジヒドロベンゾ[b]フラン−５−イル)カルボニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−４−フルオロピロリジン
Ｒ３が−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５（Ｒ５が置換されてもよいヘテロアリール基である）である化合物において、持続したDPPIV阻害活性の点からは、Ｒ５の好ましい態様は、置換若しくは無置換の単環状ヘテロアリール基であり、より好ましくはチエニル基である。
【００７５】
Ｒ５のヘテロアリール基の好ましい置換基としては、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、−CF3、−CCl３）、−ＣＯＲ9、−ＣＯ2Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ１０、
−ＳＯ2Ｎ＝ＣＨＮＲ9Ｒ１０（Ｒ9及びＲ１０は、同一又は異なって水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基である）、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基及び置換されてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）があげられ、より好ましくは、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、−CF3、−CCl３）、
−ＣＯＲ9、−ＣＯ2Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9（Ｒ9及びＲ１０は、同一又は異なって水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基である）、炭素数１〜６のアルキル基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）があげられ、さらに好ましくは、１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）の水酸基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
【００７６】
上記態様の好ましい具体的な化合物は以下のものがあげられる。
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル)カルボニルアミノ−１，1−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジン
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(２−ピリジル)カルボニルアミノ−１，1−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジン
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(フラン−２−イル)カルボニルアミノ−１，1−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジン
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−１−[[２−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)カルボニルアミノ−１，1−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−４−フルオロピロリジン
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(チオフェン−２−イル)カルボニルアミノ−１，1−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−ピロリジン
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[２−(１H−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル)カルボニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(チオフェン−３−イル)カルボニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジン
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(５−メチルチオフェン−２−イル)カルボニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジン
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(３−メチルチオフェン−２−イル)カルボニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジン
Ｒ３が−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５（Ｒ５が、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基、または置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基である）である化合物において、Ｒ５の好ましい態様は、１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）の水酸基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられる。
【００７７】
上記態様の好ましい具体的な化合物は以下のものがあげられる。
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[（２−ピバロイルアミノ−１,１−ジメチル）エチルアミノ]アセチルピロリジン
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)カルボニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジン
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−１−[（２−シクロプロパンカルボニルアミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ]アセチル−４−フルオロピロリジン
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[２−(１−メチルシクロプロパン−１−イル)カルボニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン
Ｒ３が少なくとも１個の酸素及び／又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよいヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は置換されてもよい）である化合物において、該ヘテロアリールは、持続したDPPIV阻害活性の点からは、単環状が好ましく、チエニル基又はフラニル基がより好ましい。Ｒ３のヘテロアリール基の好ましい置換基としては、１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）の水酸基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられる。
【００７８】
上記態様の好ましい具体的な化合物は以下のものがあげられる。
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[1−(フラン−２−イル)−1−メチル]エチルアミノ]アセチルピロリジン
Ｒ３が−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５である化合物において、Ｒ５の好ましい態様は、既に述べたＲ３が−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５（Ｒ５が置換されてもよいアリール基である場合、Ｒ５が置換されてもよいヘテロアリール基である場合、およびＲ５が置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基である場合）におけるＲ５の好ましい態様と同一である。
【００７９】
本発明に係る化合物は、ジペプチジルペプチダーゼIVを抑制することができ、よって、インスリン作用を亢進し糖代謝を改善することができ、また、ニューロペプチドＹの代謝抑制、Ｔ細胞の活性化抑制、癌細胞の内皮への接着抑制、HIVウィルスのリンパ球への進入防止に寄与することができる。
【００８０】
したがって、本発明は、ジペプチジルペプチダーゼIVを阻害することで改善しうる疾患又は状態、例えば、糖尿病（特に２型）、免疫疾患、関節炎、肥満、骨粗しょう症、耐糖性損傷の状態、良性の前立腺肥大、皮膚病などを予防または治療するための上記医薬を提供する。
【００８１】
免疫疾患のための医薬としては、組織移植における免疫抑制剤；例えば、炎症腸病、多発硬化症、慢性関節リウマチ（ＲＡ）の様な様々な自己免疫症でのサイトカイン放出抑制剤、T−細胞へのHIVの侵入防止による、AIDSの予防及び治療に有用な薬剤、転移防止、特に乳及び前立腺腫瘍の肺への転移を防止する薬剤などがあげられる。
【００８２】
本発明の医薬は、全身的又は局所的に経口又は直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮等の非経口投与することができる。
【００８３】
本発明に係る化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物、及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明に係る化合物に薬学的に許容されるキャリヤーを配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、pH調整剤、溶解剤、又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、などに調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコールなどやその他常用されるものをあげる事ができる。
【００８４】
また、本発明に係る化合物は、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。
【００８５】
本発明に係る化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、約１〜約１０００ mg /人／日であり、好ましくは約５〜約５００ mg /人／日であり、より好ましくは約１０〜約２００ mg /人／日であり、これを１日１回又は数回に分けて投与することができる。 
本発明に係る化合物の製法を詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。  また反応に使用する溶媒においても、各反応を阻害しないものであればよく、特に下記の記載に限定されない。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的製造法によって製造することができる。
［一般的製造法］
［スキーム１］
【００８７】
【化５】
2006160733.tif 000006
【００８８】
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、前記と同意義である。Ｒａはハロゲン原子、スルホニルオキシ基等の脱離基を示し、Ｒｂはアミノ基の保護基を示す。出発原料となる化合物(II)及び化合物(III)については、特許WO0238541に製造法が記載されている。化合物(ＩＸ)及び化合物(Ｘ)の製法は後述する。）
工程（１−１）、（１−２）、（１−７）或いは（１−８）：脱離基Ｒａを有する化合物(II)又は化合物(III)に１級アミン誘導体である化合物(IX)又は化合物(X)を反応させて２級アミン誘導体である化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VIII)或いは化合物(I)を得る工程である。Ｒａとして塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を有する化合物と、１級アミン類を用い置換反応を行うことができる。この際、これらアミン類を過剰に用いるか、別に塩基を添加してもよい。添加する塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類又は炭酸カリウム等の無機塩基などがあげられる。また、場合により反応を促進させるために、ヨウ化ナトリウム等を添加することができる。この反応に使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム等があげられ、反応は０〜100℃で行うことができる。
【００８９】
工程（１−３）及び（１−４）：アミノ基の保護基を脱保護する工程である。この脱保護については、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and 
PETER G. M. WU TS著に記載の方法を用いることができる。
【００９０】
例えば、Ｒｂがtert-ブトキシカルボニル基、トリチル基、o-ニトロベンゼンスルフェニル基等の酸により脱保護される基である化合物(IV)又は化合物(V)を、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸を用いて脱保護することで、１級のアミノ基を有する化合物(VI)又は化合物(VII)を合成することができる。この際、脱保護は、酸を有機溶媒又は水で希釈又は溶解して行うことができ、反応は−50〜50℃で行うことができる。有機溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等があげられる。更に例えば、Ｒｂがベンジルオキシカルボニル基等の加水素分解反応により脱保護される基である化合物は、パラジウム等の金属触媒を用いた加水素分解反応、水素ガスを用いる反応、ぎ酸−ぎ酸アンモニウムを例とする試薬の組み合わせによる反応により脱保護することができる。この反応に使用する溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等が挙げられ、反応は０〜100℃で行うことができる。更に例えば、Ｒｂがフルオレニルオキシカルボニル基等の塩基により脱保護される基である化合物は、ジエチルアミン、ピペリジン、アンモニア、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を用いて脱保護することができる。これらの塩基は、単独で、あるいは溶媒に希釈、溶解又は懸濁して用いることができる。この反応に使用する溶媒としては、水、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等が挙げられ、反応は０〜100℃で行うことができる。更に例えば、Ｒｂがアリルオキシカルボニル基等の金属触媒により脱保護される基である化合物は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等を触媒又は試薬として用いて脱保護することができる。この反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等が挙げられ、反応は０〜100℃で行うことができる。
【００９１】
工程（１−５）及び（１−６）：１級のアミノ基を有する化合物(VI) もしくは化合物(VII)、又はＲ3が式−ＮＨＲ4である化合物(VIII)もしくは化合物(I)を、Ｒ3が
式−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ5、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ5又は−ＮＲ4Ｒ6である化合物(VIII)又は化合物(I)に変換する工程である。合成する化合物により、用いる反応は異なり、これらを以下に例示する。また、単一の工程で変換してもよいし、複数の工程を組み合わせて変換してもよい。
（アミノ基をアシル化する方法）：１級のアミノ基を有する化合物(VI)もしくは化合物(
VII)、又はＲ3が式−ＮＨＲ4である化合物(VIII)もしくは化合物(I)を用い、Ｒ3が
式−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ5である化合物(VIII)又は化合物(I)に変換する工程である。
【００９２】
アミド化反応の例として、例えば、アシルクロリドやアシルブロミド等のアシルハライドを用いる反応をあげることができる。この反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、反応は−50〜100℃で行うことができる。この際反応は、適当な塩基を用いて行うことができ、塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、2-エチルヘキサン酸ナトリウム、2-エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩又は水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基などがあげられる。
【００９３】
また、アミド化反応の別の例として、例えば、1-ベンゾトリアゾリルエステルやスクシンイミジルエステル等の活性エステルを用いる反応をあげることができる。この反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、反応は−50〜50℃で行うことができる。
【００９４】
また、アミド化反応は、例えば、カルボン酸と脱水縮合剤を用いて行うこともできる。脱水縮合剤には、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール等があげられ、必要に応じて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。この反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、反応は−50〜50℃で行うことができる。この際反応は、適当な塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、2-エチルヘキサン酸ナトリウム、2-エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩又は水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。また、例えば、カルボン酸とクロル炭酸エステル等から得られる混合酸無水物を用いてアミド化反応を行うことができる。これらの反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、反応は−50〜50℃で行うことができる。この際反応は、適当な塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、2-エチルヘキサン酸ナトリウム、2-エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩又は水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。
【００９５】
アミノ基をアミノカルボニル化する方法としては、モルホリン−４−カルボニルクロリド等のアミノカルボニルハライドを用いてアミノ基のアミノカルボニル化を行う方法があげられる。これらの反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、反応は−５０〜１００℃で行うことができる。この際反応は、適当な塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、２−エチルへキサン酸ナトリウム、２−エチルへキサン酸カリウム等の有機酸塩又は炭酸カリウム等の無機塩基などがあげられる。
（アミノ基をスルホニル化する方法）：１級のアミノ基を有する化合物(VI) もしくは化合物(VII)、又はＲ3が式−ＮＨＲ4である化合物(VIII) もしくは化合物(I)を用い、Ｒ3が−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ5である化合物(VIII)又は化合物(I)に変換する工程である。例えば、スルホニルクロリドとアミン体原料を用いることでスルホンアミド体を得ることができる。この反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、反応は−50〜100℃で行うことができる。この際反応は、適当な塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、2-エチルヘキサン酸ナトリウム、2-エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩又は炭酸カリウム等の無機塩基などがあげられる。
【００９６】
（アミノ基をアルキル化する方法）：例えば、１級のアミノ基を有する化合物(VI) もしくは化合物(VII)、又はＲ3が式−ＮＨＲ4である化合物(VIII)もしくは化合物(I)を用い、Ｒ3が式−ＮＲ4Ｒ6である化合物(VIII)又は化合物(I)に変換する工程である。
【００９７】
例えば、用いる原料は異なるが反応としては工程（１−１）、（１−２）、（１−７）或いは（１−８）で説明した方法と同様の方法を用いてＮ−アルキル誘導体を合成することができる。
【００９８】
また、例えば、還元的アミノ化によりＮ−アルキル化することができる。これは、アミノ誘導体とアルデヒド誘導体又はケトン誘導体を用い、適当な還元法を用いた条件下で反応を行う方法である。用いる還元法としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤による方法や、パラジウムなどを用いた水素添加による方法などがあげられる。この反応に使用する溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水等が挙げられ、反応は−20〜100℃で行うことができる。
（アミド体をＮ−アルキル化する方法）：Ｒ3が式−ＮＨＣＯＲ5である化合物(VIII) 又は化合物(I)を用い、Ｒ3が式−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ5である化合物(VIII)又は化合物(I)に変換する工程である。
【００９９】
例えば、アルキルハライドなどのアルキル化試薬を作用させて目的物を得ることができる。この際適当な塩基を添加して反応を行うが、塩基として水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム、ｎ-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等があげられる。この反応に使用する溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられ、反応は−50〜50℃で行うことができる。
（スルホンアミド体をＮ−アルキル化する方法）：Ｒ3が式−ＮＨＳＯ2Ｒ5である化合物(VIII) 又は化合物(I)を用い、Ｒ3が式−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ5である化合物(VIII)又は化合物(I)に変換する工程である。
【０１００】
例えば、アルキルハライドなどのアルキル化試薬を作用させて目的物を得ることができる。この際適当な塩基を添加して反応を行うが、塩基として水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム、ｎ-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等があげられる。この反応に使用する溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられ、反応は−50〜50℃で行うことができる。
【０１０１】
また、光延反応を用い目的物を合成することができる。この際、例えば、アルコール体、ジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンを用いる。この反応に使用する溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等があげられ、反応は−50〜50℃で行うことができる。
工程（１−９）、（１−１０）及び（１−１１）：ピロリジン環２位に位置するカルバモイル基をニトリル基に変換する工程である。例えば、無水トリフルオロ酢酸を用いる方法があげられる。この反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、反応は−50〜50℃で行うことができる。この際、場合によってはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を加えることができる。また、別の例としてオキシ塩化リンを用いる方法があげられる。この反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン等が挙げられ、それらを単独又は２種類以上混合して用いることができ、この反応は−50〜50℃で行うことができる。またこの反応は、イミダゾール等を添加しても良い。
【０１０２】
また、別の例としては塩化シアヌルとN,N-ジメチルホルムアミドを用いる方法があげられる。この反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン等が挙げられ、それらを単独又は２種類以上混合することもでき、反応は−50〜50℃で行うことができる。
化合物(ＩＸ)及び化合物(Ｘ)
［スキーム２］
【０１０３】
【化６】
2006160733.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒｂ及びＸは、前記と同意義である。Ｒ3に関しては、前記のうち
式−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ5、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ5、−ＮＲ4Ｒ6を意味する。Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同意義である。）
本工程は、ジアミン体(XI)を原料とし保護基Ｒｂのついたアミン体(IX)または官能基変換したアミン体(X)を得る工程である。
【０１０４】
例えば化合物(IX)を得る工程、即ちアミノ基に保護基を導入する方法については、
PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WU TS著に記載の方法を用いることができる。例えば、Ｒｂがtert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルカルボニル基、トリチル基、o-ニトロベンゼンスルフェニル基等の保護基導入においては、ジ-tert-ブチルジカーボネート、ベンジルオキシカルボニルクロリド、フルオレニルカルボニルクロリド、トリチルクロリド、o-ニトロベンゼンスルフェニルクロリドなどを用い、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル、水等の単一又は混合した溶媒中、反応は−50〜100℃で反応を行うことができる。この際反応は、適当な塩基を用いて行うことができ、塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、2-エチルヘキサン酸ナトリウム、2-エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩又は水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。
【０１０５】
例えば化合物(X)においてＲ3が式−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ5、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ5或いは
−ＮＲ4Ｒ6の場合、スキーム１で述べた工程（１−５）或いは（１−６）に記載された方法を組み合わせて製造することができる。
化合物(Ｘ)
［スキーム３］
【０１０６】
【化７】
2006160733.tif 000008
｛式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは、前記と同意義である。Ｒ3に関しては、前記のうち
式−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ7、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ7或いは置換されてもよいヘテロアリール基を意味する。Ｒ7は、前記と同意義である。｝
本工程は、シアノ体(XII)を原料としてアミン体(X)を得る工程である。
【０１０７】
例えばＲ1及びＲ2がメチル基の場合、メチルマグネシウムブロミドやメチルリチウムなどを用いてシアノ体(XII)からアミン体(X)を得ることができる。この際、無水塩化セリウムなどを添加することができる。この反応に使用する溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジエチルエーテル等が挙げられ、反応は−78〜100℃で行うことができる。
【実施例】
【０１０８】
以下実施例及び参考例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
参考例１
(２Ｓ，４Ｓ)−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
WO0238541に記載されている方法で合成した(２Ｓ，４Ｓ)−２−アミノカルボニル−４−フルオロピロリジン塩酸塩（43.0g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（255mL）に懸濁し、氷−食塩にて冷却した。クロロアセチルクロリド（22.3mL）を一気に加え、１０分後に内温を−７〜−２℃に保ちながらトリエチルアミン（74.7mL）を１時間で滴下した。更に、内温を−７〜＋２℃に保ちながら１時間攪拌した。塩化シアヌル（28.2g）を粉末のまま５分間で加え、徐々に昇温した。５０分後、固化した反応液を水（1000mL）と氷（500g）からなる氷水にあけ、析出した結晶を濾取し、水（400mL）で洗浄し、乾燥して無色粉末の表題化合物（41.94g）を得た。
MS(ESI pos.)m/z:213([M+Na]+).
HRMS(ESI pos.):calcd for C7H8ClFN2ONa[M+Na]+ 213.0207, found 213.0201.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.50(1H,d,J=51.8Hz),5.024.96(1H,m),4.51 & 4.39(2H,ABq.,J=14.2Hz),3.97(1H,dd like,J=23.6,12.4Hz),3.76(1H,ddd,J=39.3,12.4,3.4Hz),2.62.3(2H,m).
【０１０９】
実施例１
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(３，４−メチレンジオキシベンゾイル)アミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
（１）[２−(３，４−メチレンジオキシベンゾイル)アミノ−１，１−ジメチル]エチルアミンの合成
１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（298mg）をジクロロメタン（3.4mL）に溶解し、氷冷下で３，４−メチレンジオキシベンゾイルクロリド（312mg）を少しずつ加え、氷冷で１０分間攪拌した後、室温で１０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテル（15mL）を加えた後、氷冷下６M塩酸水溶液（10mL）を滴下した。反応液を分液後、水相を更にエーテル（15mL）で洗浄した。水相を氷冷後、５M水酸化ナトリウム水溶液（12mL）を加え、クロロホルム（20mL）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別して減圧下濃縮し、無色油状物質として表題化合物（349mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 237([M+H]+),259([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:235([M-1]-).
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.34(1H,dd,J=8.0,1.7Hz),7.31(1H,d,J=1.7Hz),6.83(1H,brd,J=7.9Hz),6.66(1H,brs),6.02(2H,s),3.30(2H,d,J=5.8Hz),1.32(2H,brs),1.17(6H,s).
（２）(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(３，４−メチレンジオキシベンゾイル)アミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
[２−(３，４−メチレンジオキシベンゾイル)アミノ−１，１−ジメチル]エチルアミン（242mg）をメタノール（7.3mL）に溶解し、室温で(２Ｓ，４Ｓ)−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（98mg）とヨウ化カリウム（127mg）を加えて３日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水溶液＝３０：１：０.１）で精製し、無色アモルファスとして表題化合物（174mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 391([M+H]+),413([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:389([M-1]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C19H24FN4O4 [M+H]+ 391.1782, found 391.1764.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.08(1H,m),7.44(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.39(1H,d,J=1.7Hz),
6.97(1H,brd,J=8.1Hz),6.09(2H,s),5.49(1H,brd,J=53.2Hz),5.00-4.93(1H,m),3.96(1H,dd,J=23.8,12.6Hz),3.74(1H,ddd,J=39.3,12.8,3.6Hz),3.52-3.26(2H,m),3.24-3.16(2H,m),
2.62-2.26(2H,m),1.98(1H,brs),1.01(3H,s),1.00(3H,s).
【０１１０】
実施例２
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−[３−(メチルスルホニル)ベンゾイル]アミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
（１）[２−[３−(メチルスルホニル)ベンゾイル]アミノ−１，１−ジメチル]エチルアミンの合成
３−(メチルスルホニル)ベンゾイックアシッド（296mg）をアセトン（3.0mL）に懸濁し、氷冷下でトリエチルアミン（206μL）を加えた。シアヌル酸クロリド（139mg）を加えた後、更にアセトン（3.0mL）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム（5.0mL）を加えた。氷冷下、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（296mg）を加え、１０分間攪拌した後、室温に戻して２０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（20mL）を加えた。氷冷下、６M塩酸水溶液（8.0mL）を加えて攪拌した後、有機相を分離した。氷冷下、水相に５M水酸化ナトリウム水溶液（8.0mL）を加えて、クロロホルム（20mL）で抽出を３回行った。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別して減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水溶液＝１５：１：０.１）で精製し、無色油状物質として表題化合物（225mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 271([M+H] +),293([M+Na] +),541([2M+H] +),(ESI neg.) m/z: 269 ([M-1]-).
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35(1H,brs),8.13(1H,d,J=7.8Hz),8.08(1H,d,J=7.8Hz),7.68(1H,t,J=7.8Hz),6.95(1H,brs),3.35(2H,d,J=5.6Hz),3.10(3H,s),1.35(2H,brs),1.20(6H,s).
（２）(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−[３−(メチルスルホニル)ベンゾイル]アミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
実施例１（２）と同様の方法で[２−[３−(メチルスルホニル)ベンゾイル]アミノ−１，１−ジメチル]エチルアミン（210mg）と(２Ｓ，４Ｓ)−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（67mg）を用いて無色アモルファスとして表題化合物（113mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 425([M+H] +),447([M+Na] +),(ESI neg.)m/z:423([M-1]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C19H26FN4O4S [M+H]+ 425.1659, found 425.1646.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(1H,m),8.36(1H,brs),8.19(1H,d,J=6.8Hz ),8.08(1H,brd,J=7.5Hz),7.76(1H,brt,J=7.9Hz),5.49(1H,brd,J=53.2Hz),5.00-4.92(1H,m),3.97(1H,dd,J=23.9,12.4Hz),3.87-3.18(8H,m),2.62-2.26(2H,m),1.96(1H,brs),1.04(6H,s). 
【０１１１】
実施例３
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)アミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
（１）(２−アミノ−２−メチル−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（2.42mg）をテトラヒドロフラン（50mL）に溶解し、氷冷した。攪拌しながら、ジ−tert−ブチルジカーボネート（3.00g）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液を５分間かけて滴下した。反応液を氷冷下３０分間攪拌した後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテル（50mL）と0.4M塩酸（50mL）を加え分液した。水相に5M水酸化ナトリウム水溶液（5mL）を加え、クロロホルム（30mL）で抽出を２回行った。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別して減圧下濃縮し、無色固体として表題化合物（2.44g）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 189([M+H]+),211([M+Na]+).
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.70(1H,brt,J=6.1Hz),2.80(2H,d,J=6.1Hz),1.38(9H,s),1.30(2H,brs),0.92(6H,s).
（２）(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
(２Ｓ，４Ｓ)−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（0.95g）と(２−アミノ−２−メチル−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.88g）をメタノール（20mL）に溶解し、ヨウ化カリウム（0.83g）を加えて室温で一晩攪拌した。更に５０℃で２時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア水溶液＝１００：２：０．２）で精製した。(２−アミノ−２−メチル−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを除去することができなかったため、溶出分画の溶媒留去残渣をテトラヒドロフラン（30mL）に溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート（1.09g）、４−ジメチルアミノピリジン（12mg）及び0.5M水酸化ナトリウム水溶液（10mL）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（50mL）と飽和食塩水（50mL）を加え分液した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別して減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア水溶液＝１００：２：０．２）で精製し、淡黄色アモルファスとして表題化合物（1.08g）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 343([M+H]+),365([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:341([M-H]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C16H28FN4O3[M+H]+ 343.2145, found 343.2134.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.64(1H,brt,J=6.1Hz),5.48(1H,brd,J=53.5Hz),4.97-4.91(1H,m),3.91(1H,dd,J=24.6,12.5Hz),3.71(1H,ddd,J=39.6,12.5, 3.5Hz),3.38 and 3.23(2H,ABq,J=16.5Hz),2.87(2H,d,J=6.1Hz),2.60-2.25(2H, m),1.76(1H,brs),1.38(9H,s),0.94(6H,s).
【０１１２】
（３）(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩の合成
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[２−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（100mg）を酢酸エチル（
0.5mL）に溶解し、4M塩酸−酢酸エチル溶液（0.5mL）を加えて室温で４時間攪拌した。析出した結晶を濾取、乾燥し無色粉末として表題化合物(88mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 243([M+H]+),(ESI neg.)m/z:277([M+Cl]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C11H20FN4O [M+H]+ 243.1621, found 243.1639.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.61(3H,brs),5.57(1H,brd,J=50.7Hz),5.11-5.04(1H,m),4.32-3.72(4H,m),3.21(2H,s),2.58-2.33(2H,m),1.43(6H,s).
（４）(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(２−トリフルオロメチルベンゾイル)アミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（84mg）をジメチルホルムアミド（0.5mL）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（111μL）を滴下した。氷冷下、懸濁液に２−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド（50mg）を加えて１０分間攪拌後、室温に昇温して一晩攪拌した。再び氷冷し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水の１：１混合液（20mL）を加えて攪拌後、酢酸エチル（20mL）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（20mL）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別して減圧下濃縮し、無色アモルファスとして表題化合物（68mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 415([M+H]+),437([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:413([M-1]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C19H23F4N4O2 [M+H]+415.1757, found 415.1753.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(1H,m),7.76(1H,t,J=7.6Hz),7.73(1H,t,J=7.3Hz),7.65(1H,d,J=7.6Hz),7.65(1H,d,J=7.5Hz),5.49(1H,brd,J=53.2Hz),5.00-4.92(1H,m),3.94(1H,dd,J=23.7,12.2Hz),3.72(1H,ddd,J=39.6,12.6,3.4Hz),3.52-3.26(2H,m),3.25-3.18(2H,m),
2.62-2.26(2H,m),1.05(6H,s).
【０１１３】
実施例４
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(３−ピリジル)カルボニルアミノ−１，1−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（100mg）をジメチルホルムアミド（0.5mL）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（177μL）を滴下した。氷冷下、懸濁液にニコチノイルクロリド塩酸塩（51mg）を加えた後、更にジメチルホルムアミド（0.5mL）を加えて１０分間攪拌後、室温に昇温して１晩攪拌した。氷冷下、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水の１：１混合液（20mL）を加えて攪拌後、クロロホルム（25mL）で抽出を３回行った。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別して減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水溶液＝２０：１：０.１）で精製し、黄色油状物質として表題化合物（23mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 348([M+H]+),370([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:346([M-1]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C17H23FN5O2 [M+H]+ 348.1836, found 348.1831.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.00(1H,d,J=1.6Hz),8.70(1H,dd,J=4.7,1.6Hz),8.46(1H,m),
8.18(1H,dt,J=7.9,2.0Hz),7.51(1H,dd,J=7.9,4.8Hz),5.50(1H,brd,J=52.7Hz),5.00-4.92(1H,m),3.96(1H,dd,J=23.8,12.3Hz),3.74(1H,ddd,J=39.6,12.5,3.5Hz),3.48 and 3.30(2H,ABq,J=16.6Hz),3.28-3.22(2H,m),2.60-2.25(2H,m),1.06-1.03(6H,m).
【０１１４】
実施例５
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−ベンゼンスルホニルアミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（95mg）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1mL）に溶解し、氷冷した。トリエチルアミン（0.13mL）、次いでベンゼンスルホニルクロリド（48mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.2mL）溶液を加えて、氷冷下３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチル（30mL）、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）及び飽和食塩水（20mL）を加えて分液した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別して減圧下濃縮し、無色アモルファスとして表題化合物（90mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 383([M+H]+),405([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:381([M-H]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C17H24FN4O3S [M+H]+ 383.1553, found 383.1551.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.82(2H,dd,J=8.1,1.9Hz),7.67-7.55(4H,m),5.49(1H,brd,J=
53.0Hz),4.98-4.92(1H,m),3.87(1H,dd,J=24.3,12.1Hz),3.66(1H,ddd,J=39.4,12.5,3.4Hz),3.33 and 3.18(2H,ABq,J=16.5Hz),2.63(2H,s),2.53-2.30(2H,m),0.96(6H,s).
【０１１５】
実施例６
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[２−(Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−メチル)アミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−ベンゼンスルホニルアミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（57mg）とトリフェニルホスフィン（59mg）をテトラヒドロフラン（3mL）に溶解し、室温でメタノール（0.009mL）とジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液として98mg）を加えた。室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア水溶液＝１００：３：０．３〜１００：５：０．５）で精製し、無色アモルファスとして表題化合物（25mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 397([M+H]+),419([M+Na]+) ,(ESI neg.)m/z:395([M-H]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C18H26FN4O3S [M+H]+ 397.1710, found 397.1718.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.79(2H,brd,J=8.4Hz),7.72-7.60(3H,m),5.49(1H,brd,J=52.7Hz),4.98-4.92(1H,m),3.94(1H,dd,J=24.1,12.0Hz),3.70(1H,ddd,J=39.5,12.5,3.2Hz),3.46 and 3.30(2H,ABq,J=17.4Hz),2.92(2H,s),2.78(3H,s),2.60-2.26(2H,m),1.07(6H,s).
【０１１６】
実施例７
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−１−[[２−(４−シアノベンジル)アミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（315mg）と４−シアノベンズアルデヒド（131mg）をクロロホルム（5mL）に懸濁し、室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（424mg）を加え、更に室温で３０分間攪拌した。反応液にクロロホルム（50mL）、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL）及び飽和食塩水（20mL）を加えて分液した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別して減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア水溶液＝１００：３：０．３〜１００：５：０．５）で精製し、無色ガムとして表題化合物（217mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 358([M+H]+),380([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:356([M-H]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C19H25FN5O [M+H]+ 358.2043, found 358.2044.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.77(2H,d,J=8.4Hz),7.54(2H,d,J=8.2Hz),5.49(1H,brd,J=52.8Hz),4.99-4.93(1H,m),3.89(1H,dd,J=24.1,11.6Hz),3.68(1H,ddd,J=39.6,12.4,3.3Hz),
3.32 and 3.17(2H,ABq,J=16.3Hz),2.60-2.25(4H,m),0.98(6H,s).
【０１１７】
実施例８
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[２−[Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−(４−シアノベンジル)]アミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−１−[[２−(４−シアノベンジル)アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ]アセチル−４−フルオロピロリジン（62mg）をクロロホルム（1.0mL）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（24μL）ついでベンゾイルクロリド（62mg）のクロロホルム（200μL）溶液を滴下した後、室温で２時間攪拌した。氷冷下、５％炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水の１：１混合液（20mL）を加えて攪拌後、酢酸エチル（25mL）で抽出した。抽出液を水（20mL）及び飽和食塩水（20mL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水溶液＝３０：１：０.１）で精製し、無色アモルファスとして表題化合物（61mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 462([M+H]+),484([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:460([M-1]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C26H29FN5O2 [M+H]+ 462.2305, found 462.2307.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.88-7.72(2H,m),7.60-7.20(7H,m),5.61-5.30(1H,brd,J=51.8Hz),5.08-4.92(1H,m),4.81(2H,brs),3.89(1H,dd,J=24.0,12.5Hz),3.80-3.54(1H,m),3.50-
3.20(4H,m),2.60-2.25(2H,m),1.11(4.3H,s),0.85(1.7H,s). 
本化合物は1H-NMRで回転異性体を観測した。存在比はジメチルのピーク積分値より約５：２であった。DMSO - d6中１００℃まで加熱することにより、収束する傾向があることを確認した。
【０１１８】
実施例９
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[1−(フラン−２−イル)−1−メチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
（１）[1−(フラン−２−イル)−１−メチル]エチルアミンの合成
２−フロニトリル（2g）をトルエン（136mL）に溶解し、室温で、メチルマグネシウムブロミド（3M / ジエチルエーテル溶液,21.4mL）を滴下した。オイルバスで７時間加熱還流した後、反応液を氷冷してエタノール（13.6mL）をゆっくり滴下した。懸濁液をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア水溶液＝
６０：１：０.１）で精製し、褐色液状物質として表題化合物（131mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 126([M+H]+),109([M-NH2]+).
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35(1H,dd,J=1.8,0.9Hz),6.30(1H,dd,J=3.3,1.9Hz),6.22(1H,dd,J=3.3,0.9Hz),1.62(6H,s).
（２）(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[1−(フラン−２−イル)−1−メチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
実施例１（２）と同様の方法で[1−(フラン−２−イル)−１−メチル]エチルアミン（
110mg）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（67mg）を用いて褐色ガム状物質として表題化合物（20mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 302 ([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:278 ([M-1]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C14H18FN3O2Na[M+Na]+302.1281,found 302.1277.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.55(1H,dd,J=1.8,0.9Hz),6.35(1H,m),6.21(1H,dd,J=3.2,0.9Hz),5.40(1H,brd,J=50.8Hz),4.95-4.87(1H,m),3.84(1H,dd,J=23.9,12.6Hz),3.61(1H,ddd,J=39.6,12.5,3.3Hz),3.21 and 3.02(2H,ABq,J=16.0),2.60-2.22(2H,m),1.44-1.32(6H,m).
【０１１９】
実施例１０
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[1−(チオフェン−３−イル)−1−メチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
（１）[1−(チオフェン−３−イル)−１−メチル]エチルアミンの合成
無水塩化セリウム（5.0g）をテトラヒドロフラン（40mL）に懸濁させ、室温で一晩攪拌した。ドライアイス及びアセトンによる冷却下、懸濁液にメチルリチウム（1.2M / ジエチルエーテル溶液,16.3mL）をゆっくり滴下し、３０分間攪拌した。同温度にてこの反応系に、３−シアノチオフェン（710mg）のテトラヒドロフラン（1.0mL）溶液を滴下した。少しずつ昇温しながら攪拌を続け、５時間かけて室温に昇温した。氷冷下、反応液を攪拌しながら２５％アンモニア水溶液（12.5mL）を滴下した。懸濁液をセライトを通じて濾過し、得られた濾液のジエチルエーテル（25mL）による抽出を行い、抽出液を飽和食塩水（20mL）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別して減圧下濃縮し、黒色液状物質として表題化合物（203mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 142([M+H]+),164([M+Na]+),125([M-NH2]+).
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.27(1H,dd,J=5.2,3.2Hz),7.13(1H,d,J=1.4Hz),7.11(1H,dd,J=
3.2,1.3Hz),1.49(6H,s).
（２）(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[1−(チオフェン−３−イル)−1−メチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
実施例１（２）と同様の方法で[1−(チオフェン−３−イル)−1−メチル]エチルアミン（174mg）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（106mg）を用いて、黒色油状物質として表題化合物（80mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 318 ([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:294 ([M-1]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C14H18FN3ONaS[M+Na]+318.1052, found 318.1060.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.45(1H,dd,J=5.0,3.0Hz),7.23(1H,dd,J=3.0,1.4Hz),7.13(1H,dd,J=5.0,1.4Hz),5.40(1H,brd,J=52.1Hz),4.95-4.87(1H,m),3.82(1H,dd,J=24.1,12.4Hz),3.60(1H,ddd,J=39.7,12.4,3.4Hz),3.18 and 3.00(2H,ABq,J=16.1Hz),2.56-2.22(2H,m),1.40-1.35(6H,m).
【０１２０】
実施例１１
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル)カルボニルアミノ−１，1−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
（１）[２−(４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル)−１，1−ジメチル]エチルアミンの合成
実施例１（１）と同様に４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボニルクロリド（304mg）と１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（329mg）を用いて無色油状物質として表題化合物（338mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 215 ([M+H]+),(ESI neg.)m/z:213 ([M-1]-).
（２）(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル)カルボニルアミノ−１，1−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
実施例１（２）と同様の方法で[２−(４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル)カルボニルアミノ−１，1−ジメチル]エチルアミン（256mg）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（103mg）を用いて無色アモルファスとして表題化合物（107mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 369 ([M+H]+),391([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:367 ([M-1]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C15H22FN6O2S[M+H]+ 369.1509, found 369.1516.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75-8.60(1H,m),5.61-5.30(1H,m),4.99-4.92(1H,m),3.94(1H,dd,J=23.9,12.6Hz),3.83-3.61(1H,m),3.45-3.21(4H,m),2.78(3H,s),2.62-2.25(2H,m),
1.90-1.80(1H,brs),1.04(6H,s).
【０１２１】
実施例１２
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−１−[[２−(３−シアノベンゾイル)アミノ−１，1−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
実施例３と同様の方法で３−シアノベンゾイルクロリド（45mg）と(２Ｓ，４Ｓ)−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（93mg）を用いて無色油状物質として表題化合物（28mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 371([M+H]+),394([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:370 ([M-1]-). HRMS(ESI pos.):calcd for C19H23FN5O2 [M+H]+ 372.1836, found 372.1848.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52-8.44(1H,m),8.29(1H,t,J=1.4Hz),8.50(1H,dt,J=7.9,1.4Hz),8.03-7.98(1H,m),7.69(1H,t,J=7.9Hz),5.46(1H,brd,J=52.8Hz),4.99-4.92(1H,m),3.96(1H,dd,J=25.0,12.2Hz),3.73(1H,ddd,J=39.6,12.7,3.3Hz),3.52-3.23(4H,m),2.62-2.25(2H,m),1.04(6H,s).
【０１２２】
実施例１３
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(２−フルオロベンゾイル)アミノ−１，1−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
実施例３と同様の方法で２−フルオロベンゾイルクロリド（43mg）と(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（95mg）を用いて無色アモルファスとして表題化合物（71mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 365([M+H]+),387([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:363 ([M-1]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C18H23F2N4O2 [M+H]+ 365.1789, found 365.1772.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20-8.05(1H,m),7.63(1H,td,J=7.6,1.7Hz),7.58-7.48(1H,m),7.34-7.24(2H,m),5.49(1H,brd,J=53.0Hz),4.98-4.92(1H,m),3.94(1H,dd,J=23.4,12.7Hz),3.73(1H,ddd,J=41.2,12.0,3.4Hz),3.51-3.27(2H,m),3.26-3.20(2H,m),2.60-2.26(2H,m),
1.04(6H,s).
【０１２３】
実施例１４
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(２−キノキサリル)カルボニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
（１）[２−(２−キノキサリン)カルボニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミンの合成
実施例１（１）と同様の方法で、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（176mg）と２−キノキサリンカルボニルクロリド（193mg）を用いて、無色固体として表題化合物（
140mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 267([M+Na]+).
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76(1H,brt,J=6.1Hz),8.26-8.18(2H,m),8.04-7.95(2H,m),
3.28(2H,d,J=6.1Hz),1.07(6H,s).
（２）(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(２−キノキサリン)カルボニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
実施例１（２）と同様の方法で、(２Ｓ，４Ｓ)−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（48mg）と[２−(２−キノキサリン)カルボニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミン（123mg）を用いて、淡黄色アモルファスとして表題化合物（86mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 399([M+H]+),421([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:397([M-H]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C20H24FN6O2 [M+H]+ 399.1945, found 399.1944.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.50(1H,s),8.78(1H,brt,J=6.1Hz),8.26-8.18(2H,m),8.04-
7.94(2H,m),5.51(1H,brd,J=51.8Hz),5.04-4.97(1H,m),4.00(1H,dd,J=25.0,12.7Hz),3.78(1H,ddd,J=39.5,12.5,3.4Hz),3.55 and 3.38(2H,ABq,J=16.6Hz),3.36(2H,d,J=6.1Hz),
2.62-2.30(2H,m),2.01(1H,brs),1.09(6H,s). 
【０１２４】
実施例１５
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[２-[３−(２−クロロフェニル)−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル]カルボニルアミノ−１，1−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例３と同様の方法で３−(２−クロロフェニル)−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリド（82mg）と(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（111mg）を用いて無色アモルファスとして表題化合物（86mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 462 ([M+H]+),484([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:460([M-1]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C22H26FN5O3Cl [M+H]+462.1708,found 462.1726.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.61-7.42(4H,m),7.41-7.35(1H,m),5.46(1H,brd,J=53.2Hz),
4.99-4.93(1H,m),3.89(1H,dd,J=24.0,12.0Hz),3.79-3.57(1H,m),3.36-3.10(2H,m),3.10-
3.00(2H,m),2.66(3H,s),2.60-2.26(2H,m),0.88(6H,s).
【０１２５】
実施例１６
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[２−(1−アダマンチル)カルボニルアミノ−１，1−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例３と同様の方法で１−アダマンタンカルボニルクロリド（67mg）と(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（117mg）を用いて無色アモルファスとして表題化合物（80mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 405 ([M+H]+),427([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:403([M-1]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C22H34FN4O2 [M+H]+405.2666, found 405.2660.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.16-7.05(1H,m),5.50(1H,brd,J=53.0Hz),5.05-4.93(1H,m),
4.10-3.85(1H,m),3.84-3.62(1H,m),3.53-3.20(2H,m),3.05-2.97(2H,m),2.60-2.25(2H,m),2.02-1.92(3H,m),1.86-1.60(12H,m),0.94(6H,s).
【０１２６】
実施例１７
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(５−メチル−２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル)カルボニルアミノ−１，1−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
実施例３と同様の方法で４−メチル−２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニルクロリド（62mg）と(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（97mg）を用いて淡黄色アモルファスとして表題化合物（64mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 428 ([M+H]+),450([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:426([M-1]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C21H27FN7O2 [M+H]+428.2210, found 428.2200.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35-8.25(1H,m),8.07(2H,d,J=7.8Hz),7.59(2H,t,J=7.8Hz),
7.50-7.42(1H,m),5.46(1H,brd,J=52.9Hz),5.02-4.95(1H,m),3.97(1H,dd,J=24.1,12.3Hz),3.86-3.65(1H,m),3.53-3.17(4H,m),2.62-2.25(2H,m),2.53(3H,s),1.05(6H,s).
【０１２７】
実施例１８
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(２−フェニル−３−プロピル−ピラゾール−４−イル)カルボニルアミノ−１，1−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
実施例３と同様の方法で１−フェニル−５−Ｎ−プロピルピラゾール−４−カルボニルクロリド（66mg）と(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（92mg）を用いて無色アモルファスとして表題化合物（79mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 455([M+H]+),477 ([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:453([M-1]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C24H32FN6O2 [M+H]+455.2571, found 455.2555.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(1H,s),7.95-7.85(1H,m),7.61-7.43(5H,m),5.48(1H,brd,J=52.5Hz),5.02-4.94(1H,m),3.96(1H,dd,J=23.7,12.3Hz),3.86-3.64(1H,m),3.58-3.30(2H,m),3.26-3.16(2H,m),2.97-2.85(2H,m),2.62-2.26(2H,m),1.46-1.32(2H,m),1.04(6H,s),
0.70(3H,t,J=7.0Hz).
【０１２８】
実施例１９
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(２−ピリジル)カルボニルアミノ−１，1−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
実施例４と同様の方法でピコリノイルクロリド塩酸塩（51mg）と(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（100mg）を用いて黄色油状物質として表題化合物（31mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 348([M+H]+),370([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:346([M-1]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C17H23FN5O2 [M+H]+348.1836, found 348.1831.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69-8.63(1H,m),8.61-8.52(1H,m),8.05(1H,m),8.00(1H,td,J=7.3,1.7Hz),7.65-7.57(1H,m),5.46(1H,brd,J=52.8Hz),5.01-4.94(1H,m),3.96(1H,dd,J=
23.9,11.8Hz),3.86-3.64(1H,m),3.54-3.24(4H,m),2.62-2.25(2H,m),1.04(6H,s).
【０１２９】
実施例２０
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−１−[[２−[４−[(Ｎ, Ｎ-ジメチルアミノメチレン)アミノスルホニル]ベンゾイル]アミノ−１，1−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
実施例４と同様の方法でスルファミドベンゾイルクロリド・Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドコンプレックス（72mg）と(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（81mg）を用いて無色アモルファスとして表題化合物（55mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 481 ([M+H]+),503([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:479([M-1]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C21H30FN6O4S [M+H]+481.2033, found 481.2027.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.44-8.36(1H,m),8.24(1H,s),7.95(2H,d,J=8.4Hz),7.84(2H,d,J=8.4Hz),5.60-5.35(1H,m),4.99-4.92(1H,m),3.95(1H,dd,J=24.1,12.4Hz),3.84-3.63(1H,m),3.52-3.19(4H,m),3.15(3H,s),2.91(3H,s),2.62-2.25(2H,m),2.00-1.98(1H,brs),1.03(3H,s),1.02(3H,s).
【０１３０】
実施例２１
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(５−メチル−２−トリフルオロメチルフラン−３−イル)カルボニルアミノ−１，1−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
実施例４と同様の方法で５−メチル−２−(トリフルオロメチル)フラン−３−カルボニルクロリド（51mg）と(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（83mg）を用いて無色アモルファスとして表題化合物（60mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 419([M+H]+),441([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:417([M-1]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C18H23F4N4O3S [M+H]+419.1706, found 419.1691.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30-8.22(1H,m),6.63(1H,s),5.49(1H,brd,J=53.0Hz),4.98-
4.92(1H,m),3.94(1H,dd,J=24.1,12.3Hz),3.72(1H,ddd,J=39.7,12.4,3.4Hz),3.48-3.24(2H,m),3.24-3.08(2H,m),2.62-2.25(2H,m),2.36(3H,s),1.95-1.85(1H,brs),1.00(6H,s).
【０１３１】
実施例２２
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(４−モルホリノ)カルボニルアミノ−１，1−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
実施例４と同様の方法でモルホリン−４−カルボニルクロリド（50mg）と(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（117mg）を用いて無色アモルファスとして表題化合物（105mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 356([M+H]+),378([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:354([M-1]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C16H27FN5O3 [M+H]+356.2098, found 356.2105.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.36-6.26(1H,m),5.46(1H,brd,J=53.0Hz),4.99-4.92(1H,m),
3.94(1H,dd,J=24.0,12.5Hz),3.72(1H,ddd,J=39.4,12.8,3.4Hz),3.61-3.47(4H,m),3.46-
3.19(6H,m),3.00(2H,d,J=5.8Hz),2.62-2.25(2H,m),1.90-1.80(1H,brs),0.95(6H,s).
【０１３２】
実施例２３  
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[２−(２−カルボキシフェニル)カルボニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（158mg）をジオキサン（2mL）に懸濁し、トリエチルアミン（0.14mL）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2mL）を加えた。更に、無水フタル酸（74mg）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を樹脂カラムクロマトグラフィー（樹脂：トヨパール、展開溶媒；0.1M塩酸水溶液）で精製し、無色アモルファスとして表題化合物（123mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 391([M+H]+),413([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:389([M-H]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C19H24FN4O4 [M+H]+ 389.1625, found 389.1640.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.64(1H,brt,J=6.1Hz),7.95-7.51(4H,m),5.57(1H,brd,J=52.8Hz),5.13-5.05(1H,m),4.34-3.42(6H,m),2.58-2.40(2H,m),1.35(3H,s),1.34(3H,s).
【０１３３】
実施例２４  
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−１−[[２−(２−シアノベンゼン)スルホニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
実施例５と同様の方法で(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（95mg）、トリエチルアミン（0.13mL）及び２−シアノベンゼンスルホニルクロリド（54mg）を用いて、淡黄色アモルファスとして表題化合物（41mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 408([M+H]+),430([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:406([M-H]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C18H23FN5O3S [M+H]+ 408.1506, found 408.1512.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20-7.78(5H,m),5.48(1H,brd,J=53.0Hz),4.97-4.91(1H,m),
3.88(1H,dd,J=23.8,12.0Hz),3.67(1H,ddd,J=39.6,12.3,3.4Hz),3.33 and 3.18(2H,ABq,J=16.5Hz),2.86(2H,s),2.60-2.26(2H,m),0.96(6H,s).
【０１３４】
実施例２５
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[(２−メタンスルホニルアミノ−１，1−ジメチル)エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
実施例５と同様の方法でメタンスルホニルクロリド（24μL）と(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（108mg）を用いて無色アモルファスとして表題化合物（51mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 321([M+H]+),343 ([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:319([M-1]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C12H22FN4O3S[M+H]+ 321.1397, found 321.1405.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.90-6.76(1H,m),5.46(1H,brd,J=51.0Hz),4.99-4.91(1H,m),3.93(1H,dd,J=24.4,12.6Hz),3.72(1H,ddd,J=39.6,12.6,3.4Hz),3.45-3.20(2H,m),2.89(3H,s),2.87-2.81(2H,m),2.62-2.26(2H,m),1.00(6H,s).
【０１３５】
実施例２６  
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−１−(１，１−ジエチルプロパルギルアミノ)アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（２）と同様の方法で(２Ｓ，４Ｓ)−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（191mg）と１，１−ジエチルプロパルギルアミン（333mg）を用いて、無色固体として表題化合物（215mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 288([M+Na]+).
HRMS(ESI pos.):calcd for C14H21FN3O [M+H]+ 266.1669, found 266.1654.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.48(1H,brd,J=51.5Hz),4.99-4.93(1H,m),3.95(1H,dd,J=24.6,12.6Hz),3.72(1H,ddd,J=39.6,12.6,3.4Hz),3.50-3.27(2H,m),3.18(1H,s),2.62-2.28(2H,m),2.06(1H,t,J=5.9Hz),1.53(4H,q,J=7.4Hz),0.87(6H,t,J=7.4Hz).
【０１３６】
実施例２７
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−１−(１，１−ジメチルシンナミルアミノ)アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
（１）１，１−ジメチルシンナミルアミンの合成
実施例１０（１）と同様の方法でシンナモニトリル（500mg）を用いて褐色油状物質として表題化合物（210mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 162 ([M+H]+),184 ([M+Na]+),145 ([M−NH2]+).
（２）(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−１−(１，１−ジメチルシンナミルアミノ)アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（２）と同様の方法で１，１−ジメチルシンナミルアミン（200mg）と(２Ｓ，４Ｓ)−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（107mg）を用いて無色粉末状物質として表題化合物（74mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 338 ([M+Na]+).
HRMS(ESI pos.):calcd for C18H22FN3ONa[M+Na]+ 338.1645, found 338.1641.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.38(2H,m),7.35-7.27(2H,m),7.25-7.17(1H,m),6.40(1H,d,J=16.3Hz),6.21(1H,d,J=16.3Hz),5.42(1H,brd,J=51.8Hz),4.91(1H,d,J=8.9Hz),3.90(1H,dd,J=23.5,12.4Hz),3.78-3.56(1H,m),3.44-3.14(2H,m),2.60-2.20(2H,m),2.06-1.98(1H,m),1.22(6H,s).
【０１３７】
実施例２８  
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(ピリジン−２−イル)−１，１−ビス(ヒドロキシメチル)]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
（１）２−[Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−２−(ピリジン−２−イル)メチルマロン酸ジエチルエステルの合成
６０％水素化ナトリウム油性（0.88g）を窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10mL）に懸濁し、室温で２−[Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]マロン酸ジエチルエステル（2.75g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１10mL）溶液を加えた。次いで、２−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩（1.64g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10mL）溶液を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（100mL）と飽和食塩水（100mL）を加え、分液した。抽出液を飽和食塩水（50mL）で４回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別して減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：７〜１：５）で精製し、無色油状物として表題化合物（2.61g）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 389([M+Na]+).
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.44(1H,ddd,J=4.8,1.7,0.9Hz),7.57(1H,td,J=7.6,1.9Hz),
7.14-7.08(2H,m),5.95(1H,brs),4.38-4.20(4H,m),3.80(2H,s),1.42(9H,s),1.28(6H,t,J=
7.1Hz).
（２）Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−２−(ピリジン−２−イル)−１，１−ビス(ヒドロキシメチル)エチルアミンの合成
窒素雰囲気下、水素化ホウ素リチウム（0.419g）をテトラヒドロフラン（３０mL）に懸濁し、氷冷した。これに、２−[Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−２−(ピリジン−２−イル)メチルマロン酸ジエチルエステル（2.35g）のテトラヒドロフラン（15mL）溶液を１５分間かけて滴下した。室温まで昇温し、一晩攪拌した。再び氷冷し、１０％炭酸カリウム水溶液（20mL）を加えた。反応液に酢酸エチル（100mL）と飽和食塩水（50mL）を加え、分液した。抽出液を飽和食塩水（50ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別して減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝３：２〜７：１）で精製し、無色油状物として表題化合物（0.22g）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 305([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:281([M-H]-).
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.50(1H,d like,J=5.0Hz),7.66(1H,t like,J=7.8Hz),7.30(1H,d,J=7.9Hz),7.21(1H,t like,J=5.0Hz),5.49(1H,brs),5.15(2H,brs),3.63 and 3.49(4H,ABq,J=11.7Hz),3.27(2H,s),1.39(9H,s).
【０１３８】
（３）２−(ピリジン−２−イル)−１，１−ビス(ヒドロキシメチル)エチルアミン２塩酸塩の合成
Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−２−(ピリジン−２−イル)−１，１−ビス(ヒドロキシメチル)エチルアミン（210mg）に、室温で4M塩酸−ジオキサン溶液（3mL）を加えると白色ワックス状に変化した。メタノール（0.6mL）を加えると、徐々に粉末懸濁状態に変化した。３０分間室温で攪拌した後、析出物を濾取し、無色粉末として表題化合物（
166mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 182.9([M+H]+),204.9([M+Na]+).
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72(1H,d,J=5.1Hz),8.35-8.10(4H,m),7.84-7.67(2H,m),3.53 and 3.48(4H,ABq,J=11.5Hz),3.28(2H,s).
（４）(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(ピリジン−２−イル)−１，１−ビス(ヒドロキシメチル)]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
２−(ピリジン−２−イル)−１，１−ビス(ヒドロキシメチル)エチルアミン２塩酸塩（160mg）、(２Ｓ，４Ｓ)−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（
80mg）、ヨウ化カリウム（70mg）及びトリエチルアミン（0.23mL）を用い、実施例１（２）と同様の方法で、無色粉末として表題化合物（30mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 337([M+H]+),359([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:335([M-H]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C16H22FN4O3 [M+H]+ 337.1676, found 337.1680.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(1H,d like,J=5.2Hz),7.69(1H,td,J=6.0,1.7Hz),7.31(1H,d,J=7.9Hz),7.21(1H,dd,J=6.9,5.2Hz),5.48(1H,brd,J=50.2Hz),4.97-4.91(1H,m),4.70-
4.63(2H,m),3.99(1H,dd,J=24.3,12.5Hz),3.80-3.64(1H,m),3.60 and 3.46(2H,ABq,J=16.4Hz),3.31-3.20(4H,m),2.80(2H,s),2.60-2.25(2H,m).
【０１３９】
実施例２９
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[１−(ベンゾフラン−２−イル)−１−メチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（１）[１−(ベンゾフラン−２−イル)−1−メチル]エチルアミンの合成
実施例９（１）と同様の方法で２−ベンゾフランカルボニトリル（1000mg）を用いて褐色油状物質として表題化合物（284mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 159 ([M−NH2]+). 
（２）(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[１−(ベンゾフラン−２−イル)−１−メチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例９（２）と同様の方法で[１−(ベンゾフラン−２−イル)−1−メチル]エチルアミン（204mg）と(２Ｓ，４Ｓ)−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（89mg）を用いて淡黄色固体として表題化合物（93mg）を得た。
MS(ESI pos.)m/z: 352 ([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:328 ([M-1]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C18H20FN3O2Na[M+Na]+ 352.1437 found 352.1454.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.59-7.48(2H,m),7.28-7.26(2H,m),6.70(1H,s),5.38(1H,brd,J=52.2Hz),4.90-4.83(1H,m),3.85(1H,dd,J=23.2,12.3Hz),3.60(1H,ddd,J=39.6,12.5,3.4Hz),3.38-3.04(2H,m),2.60-2.18(2H,m),1.48(6H,s).
【０１４０】
実施例３０
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[１−(ピリジン−２−イル)−１−メチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
（１）[１−(ピリジン−２−イル)−１−メチル]エチルアミンの合成
実施例１０（１）と同様の方法で２−シアノピリジン（685mg）を用いて褐色油状物質として表題化合物（196mg）を得た。
MS(ES+)m/z: 137 ([M+H]+),159 ([M+Na]+),120 ([M−NH2]+). 
（２）(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[１−(ピリジン−２−イル)−１−メチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
実施例１（２）と同様の方法で[１−(ピリジン−２−イル)−１−メチル]エチルアミン（177mg）と(２Ｓ，４Ｓ)−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（112mg）を用いて、淡褐色アモルファスとして表題化合物（106mg）を得た。尚、精製にはプレパラティブTLC（展開溶媒；クロロホルム：メタノール ＝ ５：１）を用いた。
MS(ESI pos.)m/z: 291 ([M+H]+),313([M+Na]+),(ESI neg.)m/z:289([M-1]-).
HRMS(ESI pos.):calcd for C15H20FN4O[M+H]+ 291.1621, found 291.1612.
1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ8.61-8.54(1H,m),7.67(1H,td,J=7.7,1.9Hz),7.49-7.39(1H,m),
7.19-7.12(1H,m),5.48-5.16(1H,m),4.92(1H,d,J=9.2Hz),4.03-3.26(4H,m),2.63(1H,t,J=
15.8Hz),2.40-2.12(2H,m),1.53(6H,s).
【０１４１】
上記実施例１〜３０で得られた化合物の構造を表１に示す。
【０１４２】
【表１】
2006160733.tif 000009
【０１４３】
【表２】
2006160733.tif 000010
【０１４４】
【表３】
2006160733.tif 000011
実施例31〜47
以下、実施例３（４）と同様の方法で得た化合物の構造を表２に示す。
【０１４５】
【表４】
2006160733.tif 000012
【０１４６】
【表５】
2006160733.tif 000013
【０１４７】
【表６】
2006160733.tif 000014
【０１４８】
実施例４８
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[(２−イソブチルアミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
実施例７と同様の方法でイソブチルアルデヒド（34mg）と(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（150mg）を用いて無色油状物質として表題化合物（99mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.60-5.28(1H,m),4.98-4.90(1H,m),3.93(1H,dd,J=23.5,12.4Hz),3.71(1H,ddd,J=39.6,12.4,3.4Hz),3.41-3.16(2H,m),2.62-2.28(6H),1.64(1H,m,J=6.7Hz),0.97(6H,s),0.85(6H,d,J=6.7Hz).
【０１４９】
実施例４９
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−１−[(２−ジエチルアミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
実施例７と同様の方法でアセトアルデヒド（23mg）と(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（150mg）を用いて無色油状物質として表題化合物（38mg）及び無色油状物質として(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[(２−エチルアミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ]アセチルピロリジン（23mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.60-5.30(1H,m),4.99-4.90(1H, m),3.93(1H,dd,J=23.3,12.5Hz),3.71(1H,ddd,J=39.6,12.5,3.4Hz),3.44-3.20(2H,m),2.62-2.30(6H),2.28-2.18(2H,m),1.01-0.85(12H,m).
【０１５０】
実施例５０
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−１−[(２−ジヘキシルアミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ]アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
実施例７と同様の方法でヘキサナール（46mg）と(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（150mg）を用いて無色油状物質として表題化合物（75mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.60-5.30(1H,m),4.99-4.90(1H,m), 4.08-2.80(6H),2.60-2.20(4H),1.98-1.82(2H,m),1.50-1.10(16H,m),1.00-0.70(10H).
【０１５１】
実施例５１
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[[２−ビス(３，５，５−トリメチルヘキシル）アミノ]−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例７と同様の方法で3,5,5-トリメチルヘキサナール（69mg）と(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（150mg）を用いて無色油状物質として表題化合物（106mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.46(1H,brd,J=50.8 Hz),4.98-4.90(1H, m),3.92(1H,dd,J=
24.2,12.7Hz),3.83-3.20(5H),2.62-2.25(1H),1.49-0.98(14H,m),0.97-0.82(30H,m).
【０１５２】
実施例５２
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[２−(Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−イソブチル)アミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例３（４）と同様の方法で、実施例４８で得られた(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[(２−イソブチルアミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチルピロリジン（67mg）とベンゾイルクロライド（32mg）を用いて無色油状物質として表題化合物（68mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.50-7.28(5H,m),5.46(1H,brd,J=51.1Hz),5.01-4.91(1H,m),
4.06-3.18(8H),2.62-2.35(2H,m),1.90-1.78(1H,m),1.13-0.88(6H,m),0.86-0.54(6H,m).
【０１５３】
実施例５３
(２Ｓ，４Ｓ）−１−[[２−(Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−エチル)アミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例３（４）と同様の方法で、実施例４９で得られた(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[(２−エチルアミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチルピロリジン（23mg）とベンゾイルクロライド（12mg）を用いて薄黄色油状物質として表題化合物（18mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.47-7.28(5H,m),5.46(1H,brd,J=51.1Hz),4.99-4.91 (1H,m),
4.06-3.22(8H),2.62-2.26(2H,m),1.20-0.74(9H,m).
【０１５４】
実施例５４
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[２−(Ｎ−アミノカルボニルメチル−Ｎ−ベンゾイル)アミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（１）(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[(２−アミノカルボニルメチル)アミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（150mg）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.0mL）に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン（199μL）と２-クロロアセトアミド（45mg）を加えた後、室温に戻して３日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水溶液＝１５：１：０.１〜１２：1：０.１）で精製し、無色油状物質として表題化合物（41mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.23(1H,brs),7.02(1H,brs),5.45(1H,brd,J=53.3Hz), 4.99-
4.90(1H,m),3.94(1H,dd,J=39.6,12.7,3.2Hz),3.73(1H,ddd,J=39.6,12.7,3.2Hz),3.44-
3.20(2H),3.04(2H,s),2.62-2.26(4H)1.03-0.91(6H,m).
（２）(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[２−(Ｎ−アミノカルボニルメチル−Ｎ−ベンゾイル)アミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例３（４）と同様の方法で、(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[(２−アミノカルボニルメチル)アミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（34mg）とベンゾイルクロライド（13mg）を用いて薄黄色アモルファスとして表題化合物（28mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.47-7.25(6H,m),7.00(1H,brs),5.65-5.25(1H,m),5.08-4.91(1H,m),4.03-3.90(2H,m),3.86-2.90(6H),2.62-2.25(2H,m),1.28-1.05(6H,m).
【０１５５】
実施例５５
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−１−[[２−(２，６−ジメチルピペリジノ)−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
（１）(２，６−ジメチルピペリジノ）アセトニトリルの合成
２，６−ジメチルピペリジン（1.00g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15mL）に溶解し、室温でブロモアセトニトリル（1.08g）と炭酸ナトリウム（983mg）を加え、８０℃に昇温して３時間攪拌した後、室温に戻して一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水溶液＝５０：１：０.１）で精製し、黄色油状物質として表題化合物（791mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.79(2H,s),2.53-2.39(2H,m),1.74-1.62(3H,m),1.50-1.24(3H,m),1.12(6H,d,J=6.2Hz).
（２）１−(２，６−ジメチルピペリジノ)−２−メチル−２−アミノプロパンの合成
実施例１０（１）と同様の方法で（２，６−ジメチルピペリジノ）アセトニトリル（
781mg）とメチルリチウム（1.2M / ジエチルエーテル溶液,12.8mL）を用いて、黄色油状物質として表題化合物（671mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.94-2.80(2H,m),2.34(2H,s),1.74-1.57(3H,m),1.51-1.33(3H,m),1.07(3H,s),1.05(3H,s),1.03(6H,s).
【０１５６】
（３）(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−１−[[２−(２，６−ジメチルピペリジノ)−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（２）と同様の方法で１−(２，６−ジメチルピペリジノ)−２−メチル−２−アミノプロパン（180mg）と(２Ｓ，４Ｓ)−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（84mg）を用いて、無色アモルファスとして表題化合物（69mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.50(1H,brd,J=52.5Hz),5.08-5.00(1H,m),4.04(1H,dd,J=23.9,12.7Hz),3.94-3.56(3H),3.16-3.06(2H,m),2.90-2.74(2H,m),2.56-2.24(2H,m),1.73-1.30(6H,m),1.20-1.14(12H,m).
【０１５７】
実施例５６
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−１−[[２−(２，５−ジメチルピロリジン−１−イル)−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
（１）(２，５−ジメチル−１−ピロリジニル)アセトニトリルの合成
２，５−ジメチルピロリジン（491mg）をTHF（5mL）に溶解し、室温でブロモアセトニトリル（552mg）と炭酸ナトリウム（513mg）を加えて室温で１時間、６５℃に昇温して１時間攪拌した後、室温に戻して一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水溶液＝５０：１：０  〜  ５０：１：０．１）で精製し、無色油状物質として表題化合物（357mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.62(2H,s),3.30-3.17(2H,m),2.79-2.63(2H,m),2.14-1.98(2H,m),1.10(3H,s),1.08(3H,s).
（２）１−(２，５−ジメチル−１−ピロリジニル)−２−メチル−２−アミノプロパンの合成
実施例１０（１）と同様の方法で(２，５−ジメチル−１−ピロリジニル)アセトニトリル（350mg）とメチルリチウム（1.2M / ジエチルエーテル溶液,6.3mL）を用いて、褐色油状物質として表題化合物（100mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.07-3.01(2H,m),2.64(1H,d,J=14.1Hz),2.16(1H,d,J=14.1Hz),
2.05-1.89(2H,m),1.44-1.26(2H,m),1.07(3H,s),1.06(3H,s),0.99(3H,s),0.97(3H,s).
【０１５８】
（３）(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−１−[[２−(２，５−ジメチルピロリジン−１−イル)−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（２）と同様の方法で１−(２，５−ジメチル−１−ピロリジニル)−２−メチル−２−アミノプロパン（88mg）と(２Ｓ，４Ｓ)−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（45mg）を用いて、茶褐色油状物質として表題化合物（22mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.60-5.30(1H,m),4.99-4.90(1H,m),4.83-3.85(1H,m),3.83-
3.60(1H,m),3.45-3.20(2H),3.12-2.98(2H,m),2.64-2.54(1H,dd,J=14.0,5.8Hz),2.53-2.20(2H),2.25-2.16(1H,dd,J=14.0,5.8Hz),1.99-1.75(3H,m),1.40-1.20(2H,m),1.00-0.90(12H,m).
【０１５９】
実施例５７
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[２−(ベンゾチアゾール−６−イル)カルボニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（１）１−[２−(ベンゾチアゾール−６−イル)カルボニルアミノ]−２−メチル−２−アミノプロパンの合成
実施例２（１）と同様の方法でベンゾチアゾール−６−カルボン酸（300mg）と１，２−ジアミノ−２−ジメチルプロパン（295mg）を用いて、黄色油状物質として表題化合物（261mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.52(1H,s),8.68(1H,d,J=1.5Hz),8.46-8.34(1H,m),8.15(1H,d,J=8.6Hz),8.01(1H,dd,J=8.6,1.5Hz),3.23(2H,brd,J=5.9Hz),1.08-0.98(6H,m).
（２）(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[２−(ベンゾチアゾール−６−イル)カルボニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（２）と同様の方法で１−[２−(ベンゾチアゾール−６−イル)カルボニルアミノ]−２−メチル−２−アミノプロパン（205mg）と(２Ｓ，４Ｓ)−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（71mg）を用いて、薄黄色アモルファスとして表題化合物（96mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.53(1H,s),8.67(1H,s),8.44-8.34(1H,m),8.15(1H,d,J=8.6Hz),8.00(1H,d,J=8.6Hz),5.45(1H,brd,J=51.6Hz),5.00-4.92(1H,m),3.96(1H,dd,J=24.3,12.8Hz),3.86-3.18(5H),2.62-2.25(2H),1.06(6H,s).
【０１６０】
実施例５８
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[２−(Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ヘキシル)アミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（１）１−ヘキシルアミノ−２−メチル−２−アミノプロパンの合成
実施例７と同様の方法でヘキサナール（1.13g）と１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（1.00g）を用いて無色油状物質として表題化合物（1.16g）を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ4.35-4.20(4H,m),2.69(1H,t,J=7.5Hz),1.60-1.47(2H,m),1.38-
1.24(6H,m),1.20(6H,s),0.94-0.84(3H,m).
（２）(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[(２−ヘキシルアミノ
−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
実施例１（２）と同様の方法で１−ヘキシルアミノ−２−メチル−２−アミノプロパン（232mg）と(２Ｓ，４Ｓ)−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（117mg）を用いて、薄黄色アモルファスとして表題化合物（110mg）を得た。
（３）(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[２−(Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ヘキシル)アミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例３（４）と同様の方法で、(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[(２−ヘキシルアミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチルピロリジン（100mg）とベンゾイルクロライド（43mg）を用いて無色油状物質として表題化合物（17mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.47-7.28(5H,m),5.46(1H,brd,J=51.5Hz),4.99-4.90(1H,m),
3.97(1H,dd,J=23.6,12.5Hz),3.85-3.22(5H),2.62-2.25(2H,m),1.44-0.70(19H).
【０１６１】
実施例５９
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[２−(ベンズイミダゾール−５−イル)カルボニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（１）ベンズイミダゾール−５−カルボニルクロライドの合成
５−ベンズイミダゾールカルボン酸（80mg）をベンゼン（1.5mL）に懸濁させ、氷冷下、塩化チオニル（176μL）を加えた後、６時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、ベンズイミダゾール−５−カルボニルクロライド（90mg）を得た。
（２）(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[２−(ベンズイミダゾール−５−イル)カルボニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例３（４）と同様の方法で、(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（50mg）とベンズイミダゾール−５−カルボニルクロライド（27mg）を用いて黄色アモルファスとして表題化合物（48mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ12.80-12.50(1H,m),8.38-8.18(3H,m),7.82-7.70(1H,m),5.47(1H,brd,J=51.8Hz),5.04-4.90(1H,m),4.10-3.18(6H),2.62-2.25(2H),1.06(6H,s).
【０１６２】
実施例６０
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[２−(１H−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル)カルボニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸（57mg）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.8mL）に溶解し、室温でＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（62mg）を加えて３時間攪拌後、(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（100mg）を加えた。続いて氷冷下、トリエチルアミン（133μL）を加え、10分間攪拌した後、室温に戻して一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水溶液＝１５：１：０.１〜１２：1：０．１〜１０：1：０．１）で精製し、薄黄色粉末として表題化合物（61mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.49-8.38(2H,m),7.99-7.82(2H,m),5.46(1H,brd,J=51.0Hz),
5.03-4.90(1H,m),3.97(1H,dd,J=24.2,12.7Hz),3.86-3.00(5H),2.64-2.25(2H,m),1.07(6H,s).
【０１６３】
実施例６１
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−１−[[２−(２，３−ジヒドロベンゾ[b]フラン−５−イル)カルボニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
実施例６０と同様の方法で(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（97mg）と２，３−ジヒドロベンゾ[b]フラン−５−カルボン酸（56mg）を用いて無色ガム状物質として表題化合物（94mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.07-7.95(1H,m),7.75-7.73(1H,m),7.69-7.61(1H,m),6.80(1H,d,J=8.4Hz),5.46(1H,brd,J=51.4Hz),4.99-4.92(1H,m),4.59(2H,t,J=8.8Hz),3.96(1H,dd,J=23.5,12.6Hz),3.74(1H,ddd,J=39.8,12.5,3.3Hz),3.52-3.14(6H,m),2.62-2.26(2H,m),
2.10-1.80(1H,m),1.01(3H,s),1.00(3H,s).
【０１６４】
実施例６２
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(チオフェン−３−イル)カルボニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
実施例６０と同様の方法で(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（134mg）と３−チオフェンカルボン酸（60mg）を用いて無色泡状物質として表題化合物（72mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.15(1H,dd,J=3.0,1.3Hz),8.11-8.02(1H,m),7.58(1H,dd,J=
5.0,3.0Hz),7.51(1H,dd,J=5.0,1.3Hz),5.46(1H,brd,J=50.2Hz),5.00-4.93(1H,m),3.96(1H,dd,J=24.5,11.9Hz),3.73(1H,ddd,J=39.6,12.6,3.3Hz),3.52-3.25(2H,m),3.26-3.12(2H,m),2.62-2.25(2H,m),2.00-1.85(1H,brs),1.02(3H,s),1.01(3H,s).
【０１６５】
実施例６３
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(５−メチルチオフェン−２−イル)カルボニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
実施例６０と同様の方法で(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（129mg）と５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（64mg）を用いて無色泡状物質として表題化合物（92mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.17-8.06(1H,m),7.60(1H,d,J=3.7Hz),6.84(1H,dd,J=3.7,1.0 Hz),5.44(1H,brd,J=51.6Hz),5.00-4.92(1H,m),3.94(1H,dd,J=23.6,12.6Hz),3.73(1H,ddd,J=39.5,12.6,3.3Hz),3.50-3.26(2H,m),3.25-3.08(2H,m),2.62-2.22(2H,m),2.48-2.44(3H,m),1.98-1.84(1H,brs),1.00(3H,s),0.99(3H,s)
【０１６６】
実施例６４
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(３−メチルチオフェン−２−イル)カルボニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
実施例６０と同様の方法で(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（129mg）と３−メチル−２−チオフェンカルボン酸（64mg）を用いて無色泡状物質として表題化合物（74mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.75-7.66(1H,m),7.56(1H,d,J=5.0Hz),6.96(1H,d,J=5.0Hz),
5.46(1H,brd,J=53.2Hz),5.00-4.92(1H,m),3.94(1H,dd,J=24.2,11.9Hz),3.83-3.61(1H,m),3.50-3.25(2H,m),3.24-3.10(2H,m),2.62-2.25(2H,m),2.43(3H,s),2.10-1.86(1H,brs),
1.03(3H,s),1.02(3H,s)
【０１６７】
実施例６５
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)カルボニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
ヒドロキシピバロイル酸（41mg）と(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（110mg）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.1mL）に溶解し、室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（54mg）を加えた。氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン（128μL）を滴下した後、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（76mg）を加えて10分間攪拌した。室温に戻して一晩攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水溶液＝２０：１：０〜１５：1：０．１）で精製した。得られた無色個体をイソプロピルエーテルに懸濁させて攪拌し、無色粉末として表題化合物（60mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.60-7.40(1H,m),5.48(1H,brd,J=50.4Hz),5.05-4.96(1H,m),
4.00(1H,dd,J=24.4,12.7Hz),3.86-3.47(3H,m),3.44-3.24(2H),3.22-3.06(2H,m),2.56-
2.25(2H,m),1.18-0.95(12H,m).
【０１６８】
実施例６６
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)カルボニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
実施例６５と同様の方法で(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（106mg）と２,２-ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸（45mg）を用いて無色ガム状物質として表題化合物（55mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.52-7.40(1H,m),5.44(1H,brd,J=50.7Hz),4.98-4.91(1H,m),
4.86-4.70(2H,brs),3.92(1H,dd,J=23.8,12.6Hz),3.73(1H,ddd,J=39.8,12.6,3.3Hz),3.52-3.21(6H,m),3.08-2.97(2H,m),2.62-2.26(2H,m),0.99(3H,s),0.96(6H,s).
【０１６９】
実施例６７
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(シス−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル)カルボニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
実施例６５と同様の方法で(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（128mg）とシス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（59mg）を用いて薄黄色固体として表題化合物（65mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.51-7.41(1H,m),5.46(1H,brd,J=53.4Hz),4.98-4.91(1H,m),
4.27(1H,d,J=3.3Hz),3.93(1H,dd,J=23.4,12.4Hz),3.82-3.61(1H,m),3.44-3.21(2H,m),
3.08-2.91(2H,m),2.62-2.26(2H,m),2.24-2.08(1H,m),1.86-1.69(2H,m),1.68-1.55(2H,m),1.48-1.32(4H,m),0.95(3H,s),0.94(3H,s).
【０１７０】
実施例６８
(２Ｓ，４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[[２−(１−メチルシクロヘキサン−１−イル)カルボニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジンの合成
実施例６５と同様の方法で(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（129mg）と１−メチル−１−シクロヘキサンカルボン酸（58mg）を用いて薄黄色油状物質として表題化合物（74mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.29-7.19(1H,m),5.43(1H,brd,J=51.5Hz),4.99-4.90(1H,m),
3.94(1H,dd,J=24.0,11.6Hz),,3.82-3.61(1H,m),3.48-3.22(2H,m),3.10-2.95(2H,m),2.62-2.26(2H,m),2.04-1.75(3H,m),1.54-1.10(8H,m),1.05(3H,s),0.96(3H,s),0.95(3H,s).
【０１７１】
実施例６９
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[２−(１−メチルシクロプロパン−１−イル)カルボニルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例６５と同様の方法で(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（146mg）と１−メチルシクロプロピルカルボン酸（46mg）を用いて無色油状物質として表題化合物（51mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ7.30-7.16(1H,m),5.62-5.29(1H,m),5.00-4.92(1H,m),3.90(1H,dd,J=24.8,12.4Hz),3.82-3.61(1H,m),3.47-3.22(2H,m),3.05-2.96(2H,m),2.62-2.25(2H,m),2.05-1.80(1H,brs),1.29(3H,s),1.03-0.88(8H,m),0.50(2H,dd,J=6.1,3.2Hz).
【０１７２】
実施例７０
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[２−[ビス(４−クロロフェニル)]アセチルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（１）１−[２−[ビス(４−クロロフェニル)]アセチルアミノ]−２−メチル−２−アミノプロパンの合成
ビス(４−クロロフェニル)酢酸（320mg）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.0mL）に溶解し、氷冷下、１,２−ジアミノ−２−ジメチルプロパン（100mg）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（219mg）及び１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（301mg）を加え、30分間攪拌した。室温に戻して一晩攪拌した後、氷冷下、５％炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水の１：１混合液（20mL）を加え、クロロホルム（30mL）で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引濾過をして乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水溶液＝２０：１：０．１）で精製し、薄黄色固体として表題化合物（283mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.24-8.13(1H,m),7.35(8H,dd,J=21.5,8.6Hz),5.10(1H,s),
2.97(2H,d,J=5.8Hz),0.89(6H,s).
（２）(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[２−[ビス(４−クロロフェニル)]アセチルアミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（２）と同様の方法で１−[２−[ビス(４−クロロフェニル)]アセチルアミノ]−２−メチル−２−アミノプロパン（229mg）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（57mg）を用いて、薄黄色泡状物質として表題化合物（119mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.22-8.13(1H,m),7.41-7.27(8H,m),5.45(1H,brd,J=53.2Hz),
5.10(1H,s),4.97-4.90(1H,m),3.90(1H,dd,J=24.2,12.0Hz),3.78-3.58(1H,m),3.48-3.20(
2H,m),3.15-2.90(2H,m),2.60-2.25(2H,m),0.94(6H,s).
【０１７３】
実施例７１
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[[２−(２−ヒドロキシベンゾイル)アミノ−１，１−ジメチル]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
(２Ｓ，４Ｓ)−１−[(２−アミノ−１，１−ジメチル)エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（195mg）をメタノール（0.2mL）に溶解し、氷冷下水酸化カリウムの3Mメタノール溶液（412μL）を滴下した。析出した塩化カリウムを濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.8mL）に溶解し、氷冷下、Ｏ−アセチルサリチロイルクロリド（123mg）のクロロホルム溶液（
0.8mL）に滴下した。続いてトリエチルアミン（130μL）を滴下して、氷冷下で10分間攪拌した。室温に戻して３時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1.0mL）とメタノール（1.5mL）の混合液を加えて、冷凍庫で一晩静置した。氷冷下、反応液に飽和食塩水（20mL）を加え、クロロホルム（30mL）で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引濾過をして乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水溶液＝２０：１：０．１）で精製し、無色泡状物質として表題化合物（36mg）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.75-8.60(1H,m),7.89(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.38(1H,td,J=
7.7,1.7Hz),6.94-6.86(2H,m),5.46(1H,brd,J=51.5Hz),4.99-4.92(1H,m),3.95(1H,dd,J=
24.3,12.4Hz),3.74(1H,ddd,J=39.5,12.4,3.2Hz),3.53-3.19(4H),2.62-2.25(2H,m),1.04(
6H,s).
尚、上記実施例４８〜７１で得られた化合物の構造を表３に示す。
【０１７４】
【表７】
2006160733.tif 000015
【０１７５】
【表８】
2006160733.tif 000016
【０１７６】
【表９】
2006160733.tif 000017
試験例 １[ジペプチジルペプチダーゼIV活性阻害実験]
ジペプチジルペプチダーゼIV（ＤＰＰIV）活性阻害実験はＤｉａｂｅｔｅｓ、４７、
７６４−７６９、１９９８に掲載された方法に従って行った。ジペプチジルペプチダーゼIVを含む血漿は、健常人ボランティアから血液を採取し、遠心分離により調製した。酵素反応は９６穴平底プレートを用い、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＢＳＡ、ｐＨ７．８から成る緩衝液中で行った。 １００μM   Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−４−メチルクマリル−７−アミド（ペプチド研究所製）溶液  ２５μｌ、１３３ｍＭ 塩化マグネシウム溶液７．５μｌ、検体化合物５μｌを混合し、次いで上記緩衝液で１／１００倍に希釈した血漿１２．５μｌを加えた。室温で２時間反応させた後、２５％酢酸水溶液５０μｌを添加し反応を止めた。遊離した７−アミノ−４−メチルクマリン量を蛍光プレートリーダー（１４２０ ＡＲＶＯＴＭ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｃｏｕｎｔｅｒ；
Ｗａｌｌａｃ社製）を用いて３９０ｎｍで励起させたときの４６０ｎｍの蛍光強度を測定した。溶媒添加して反応時間を０分としたときの蛍光強度をブランク値とし、各測定値からブランク値を差し引いたものを特異的蛍光強度とした。得られた特異的蛍光強度から、下式によりジペプチジルペプチダーゼIV活性阻害率（％）を求めた。被検化合物は
１０００倍高濃度のジメチルスルフォキシド溶液を調製し、上記緩衝液で希釈して使用した。各濃度の阻害率から５０％阻害を示す化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。実施例化合物の本試験結果を表４に示す。
【０１７７】
阻害率（％）＝Ａ÷Ｂ×１００
（Ａ＝溶媒添加における蛍光強度−検体化合物添加における蛍光強度）
（Ｂ＝溶媒添加における蛍光強度）
【０１７８】
【表１０】
2006160733.tif 000018
本発明に係る化合物は、優れたＤＰＰIV阻害活性を有することが確認された。
試験例２[ラット経口投与時の血漿中ＤＰＰIV活性測定試験]
８週齢の雄性ＳＤ（ＩＧＳ）ラット（日本チャールス・リバー（株））を実験に用いた。０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で試験化合物を日本薬局方注射用水（光製薬（株））に溶解し、５ｍＬ／ｋｇの容量（１ｍｇ／ｋｇの用量）で経口投与した。採血は全て眼窩静脈からヘパリン処理された採血管（Dｒｕｍｍｏｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｍｐａｎｙ）で、化合物投与前、投与後経時的にジエチルエーテル麻酔下において行った。血液は
３，０００rpm，１５分，４℃で遠心分離し、血漿を回収した。血漿は−８０℃で保存した。なお、絶食は試験化合物投与１６時間前から投与後６時間までとし、飲用水は殺菌水を自由摂取させた。
血漿中ＤＰＰIV活性は以下の方法で求めた。
酵素反応は９６穴プレートを用い、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＢＳＡ、ｐＨ７．８から成る緩衝液中で行った。基質溶液として、１０ｍＭ Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−４−メチルクマリル−７−アミド（ＢＡＣＨＥＭ社）を緩衝液で１／１００に調製した。あらかじめ１ｗｅｌｌあたり１００μＭ基質溶液 ２５μＬ、緩衝液 ５μＬ、
１３３ｍＭ塩化マグネシウム ７．５μＬの組成になるように混合したものを反応液とした。
血漿を１ｗｅｌｌに１２．５μＬずつ分注し、反応液 ３７．５μＬを添加することにより酵素反応を開始した。室温で５分間反応させた後、２５％酢酸水溶液 ５０μＬを添加し反応を停止した。遊離した７−アミノ−４−メチルクマリン量を蛍光プレートリーダー（１４２０ ＡＲＶＯＴＭ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｃｏｕｎｔｅｒ；Ｗａｌｌａｃ社製）を用いて、３９０ｎｍで励起させたときの４６０ｎｍの蛍光強度を測定した。なお、化合物投与前のラット血漿（全匹分をプール）に、予め２５％酢酸水溶液を添加することで酵素活性を不活化し、続いて反応液を添加して求めた蛍光強度をブランク値とした。各測定値からブランク値を差し引いたものを特異的蛍光強度とし、スタンダードによる検量線から生成された ７−アミノ−４−メチルクマリン量（ｎｍｏｌ、以下ＡＭＣと記す）を算出した。化合物投与前のＡＭＣ産生量を１００％としてＤＰＰIV活性を以下のように表した。
【０１７９】
ＤＰＰIV活性（％  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌ）＝Ａ÷Ｂ×１００
（Ａ＝試験化合物投与後におけるＡＭＣ産生量）
（Ｂ＝試験化合物投与前におけるＡＭＣ産生量）
結果を表Ａに示す。本発明に係る化合物は、ラットに１ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した際に、持続的にＤＰＰIV活性を阻害することが確認された。
【０１８０】
【表１１】
2006160733.tif 000019
【産業上の利用可能性】
【０１８１】
本発明に係る化合物は、糖尿病、免疫疾患等の予防または治療薬として有用であり、
本発明により、優れたジペプチジルペプチダーゼIV（DPPIV）を阻害することで改善しうる疾患又は状態、糖尿病、免疫疾患等の予防または治療薬を提供することが可能になった。