(57)【要約】  【課題】    α，β−ジアミノ酸誘導体を製造する方法を提供する。  【解決手段】    ルイス酸触媒の存在下で、エナミンから誘導されたイミニウムイオン（Ｃ＝Ｎ二重結合種）をグリシン誘導体と反応させることによりα，β−ジアミノ酸誘導体を製造する。本発明は、グリシン誘導体のエナミンへの直接付加反応を行うことを可能とするものであり、エナミンをイミン同等物として用いたマンニッヒ反応の最初の例である。  【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（化1）
【化１】
2006169150.tif 000012
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同じであっても異なってもよく、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はアラルキル基を表し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ同じであっても異なってもよく、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はアラルキル基であって、更に、Ｒ３及びＲ４のいずれか一方が、アシル基（−ＣＯＲ８）、スルホニル基（−ＳＯ２Ｒ８）、ホスホリル基（−ＰＯ（ＯＲ８）２）、アルコキシカルボニル基（−ＣＯＯＲ８）、アシルアミノ基（−ＮＨＣＯＲ８）又はホスフィニル基（−ＰＯＲ８２）であってもよく（式中、Ｒ８は上記Ｒ１及びＲ２と同様に定義される。）、Ｒ１及びＲ２又はＲ３及びＲ４は、共に環を形成してもよい。）で表されるエナミンと下式（化２）
【化２】
2006169150.tif 000013
（式中、Ｒ５〜Ｒ７は、上記Ｒ１及びＲ２と同様に定義され、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨを表す。）で表されるグリシン誘導体をルイス酸の存在下で反応させることから成るα，β−ジアミノ酸誘導体の製法。
【請求項２】
請求項１に記載の製法により製造される下式（化３）
【化３】
2006169150.tif 000014
（式中、Ｒ１〜Ｒ７及びＸは上記と同様に定義される。）で表されるα，β−ジアミノ酸誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、α，β−ジアミノ酸誘導体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エナミンは有機合成化学の分野では有用な中間体である。その強い求核性により、エナミンはカルボニル化合物のα−アルキル化反応やα−アシル化反応のためのエノレート同等物として広く用いられている（非特許文献１、２）。これらの反応において、エナミンは求電子試薬と結合してイミニウムイオンを生成し、このイミニウムイオンはその後加水分解されて、α−アルキル化カルボニル化合物やα−アシル化カルボニル化合物を生成する。
イミニウムイオン中間体は反応性のＣ＝Ｎ二重結合種であり、種々の求核試薬と反応すると考えられるが、エナミンから誘導されたイミニウムイオン中間体はこのような反応はしないことが知られている（非特許文献３，４）。
一方、グリシン単位とイミンを用いて、ルイス酸と三級アミンの組み合わせ触媒（非特許文献５）又は相間移動触媒（非特許文献６）によるマンニッヒ型反応が報告されている。
【０００３】
【非特許文献１】J. Am. Chem. Soc., 85, 207 (1963)
【非特許文献２】Synthesis, 1983, 517
【非特許文献３】J. Org. Chem. 28, 1462 (1963)
【非特許文献４】Chem. Eur. J., 9, 2797 (2003)
【非特許文献５】J. Org. Chem., 68, 2583 (2003)
【非特許文献６】Org. lett., 6, 2397 (2004)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、グリシン誘導体をエナミンへ直接付加反応させてα，β−ジアミノ酸誘導体を製造する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の方法においては、ルイス酸触媒の存在下で、エナミンから誘導されたイミニウムイオン（Ｃ＝Ｎ二重結合種）をグリシン誘導体と反応させることにより、α，β−ジアミノ酸誘導体を製造することを可能とした。
本発明のグリシン誘導体のエナミンへの直接付加反応は、下式（化４）に示すように、触媒量のルイス酸（ＬＡ）の存在下で進み、対応するα，β−ジアミノ酸誘導体を高収率で生成する。この反応において、エナミンは最初塩基として機能するが、その後Ｃ＝Ｎ求電子試薬として機能すると考えられる。
【０００６】
【化４】
2006169150.tif 000002
【０００７】
即ち、本発明は、下式（化1）
【化１】
2006169150.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同じであっても異なってもよく、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はアラルキル基を表し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ同じであっても異なってもよく、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はアラルキル基であって、更に、Ｒ３及びＲ４のいずれか一方が、アシル基（−ＣＯＲ８）、スルホニル基（−ＳＯ２Ｒ８）、ホスホリル基（−ＰＯ（ＯＲ８）２）、アルコキシカルボニル基（−ＣＯＯＲ８）、アシルアミノ基（−ＮＨＣＯＲ８）又はホスフィニル基（−ＰＯＲ８２）であってもよく（式中、Ｒ８は上記Ｒ１及びＲ２と同様に定義される。）、Ｒ１及びＲ２又はＲ３及びＲ４は、共に環を形成してもよい。）で表されるエナミンと下式（化２）
【化２】
2006169150.tif 000004
（式中、Ｒ５〜Ｒ７は、上記Ｒ１及びＲ２と同様に定義され、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨを表す。）で表されるグリシン誘導体をルイス酸の存在下で反応させることから成るα，β−ジアミノ酸誘導体の製法である。
【０００８】
また本発明は、この製法により製造される下式（化３）
【化３】
2006169150.tif 000005
（式中、Ｒ１〜Ｒ７及びＸは上記と同様に定義される。）で表されるα，β−ジアミノ酸誘導体である。
【発明の効果】
【０００９】
ルイス酸触媒と３級アミンとの組み合わせや、相間移動触媒を用いることによる、グリシン単位とイミンとのマンニッヒ型反応が報告されているが、本発明における反応は外部塩基を用いないため、より無駄のない効率的なプロセスである。この原子効率の高いブロセスは、エナミンの塩基性と求電子性に基づくものである。
また、本発明はグリシン誘導体のエナミンヘの直接的付加反応を可能にした点で、エナミンをイミン等価体としてとして用いたマンニッヒ型反応の最初の例である。これにより一般的に不安定で取り扱いが難しい脂肪族イミンに替えて、安定なエナミンが利用可能となった。
本発明により、温和な条件下、簡便な操作、高収率のα、β−ジアミノ酸誘導体製造法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明で用いるエナミンは下式（化1）で表される。
【化１】
2006169150.tif 000006
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同じであっても異なってもよく、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はアラルキル基を表す。
アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、直鎖状でも分枝状でもよく、炭素数は１０以下が好ましい。
アリール基としては、通常炭素数６〜１０、好ましくは６のものが挙げられ、具体的には、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
アラルキル基としては、通常炭素数７〜１０、好ましくは７〜８のものが挙げられ、具体的には、例えばベンジル基、フェニルエチル基等が挙げられる。
置換基としては、炭素数１〜４のアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、及びフェニル基等が挙げられる。
また、Ｒ１及びＲ２は、共に環、好ましくは５員環又は６員環を形成してもよい。
【００１１】
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ同じであっても異なってもよく、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はアラルキル基であって、更に、Ｒ３及びＲ４のいずれか一方が、アシル基（−ＣＯＲ８）、スルホニル基（−ＳＯ２Ｒ８）、ホスホリル基（−ＰＯ（ＯＲ８）２）、アルコキシカルボニル基（−ＣＯＯＲ８）、アシルアミノ基（−ＮＨＣＯＲ８）又はホスフィニル基（−ＰＯＲ８２）であってもよい（式中、Ｒ８は上記Ｒ１及びＲ２と同様に定義される。）。置換基も上記と同様に定義される。
また、Ｒ３及びＲ４は、共に環、好ましくは５員環又は６員環を形成してもよい。
【００１２】
本発明で用いるグリシン誘導体は下式（化２）で表される。
【化２】
2006169150.tif 000007
Ｒ５〜Ｒ７は、上記Ｒ１及びＲ２と同様に定義され、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨ、好ましくはＯを表す。
【００１３】
本発明のルイス酸金属はＭＹｎで表されることが好ましい。
ＭはＺｎ（２価）、Ｃｕ（１価）、Ｃｕ（２価）、Ａｇ（１価）、Ｆｅ（２又は３価）、Ｓｃ（３価）又はランタノイド元素（５７Ｌａ〜７１Ｌｕ）（３価）、好ましくはＡｇ（１価）、Ｃｕ（１価）、Ｃｕ（２価）及びＺｎ（２価）を表す。
ｎはＭの原子価に相当する整数であり、１〜３を表す。
Ｙはハロゲン原子、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＦ３、ＣｌＯ４、ＳｂＦ６、ＢＦ４，ＰＦ６又はＯＳＯ２ＣＦ３（ＯＴｆ）、好ましくはＯＴｆを表す。
【００１４】
本発明の方法は、液相で行われる。
溶媒としては、炭化水素、ハロゲン系炭化水素、エーテル類、ケトン類、アミド類などの非プロトン性溶媒を用いることができる。
溶媒中のグリシンの濃度は、通常０．０５〜１．０Ｍ、好ましくは０．１〜０．４Ｍ、エナミンの濃度は、通常０．０５〜１．５Ｍ、好ましくは０．１５〜０．６Ｍ、ルイス酸の濃度は、通常０．０００１〜０．１Ｍ、好ましくは０．０１〜０．０４Ｍである。
反応系には、上記成分以外に、モレキュラーシーブなどのゼオライトや硫酸マグネシウムなどの無機塩類などの添加剤を本発明の効果を損ねない範囲で加えてもよい。
ゼオライトは、通常溶媒１ｍｌあたり５０〜５００ｍｇ用いる。
反応温度は、約−７８〜５０℃、好ましくは約−２０℃〜室温であり、反応時間は、約１〜７２時間、好ましくは約４〜２４時間である。
以下、実施例にて本発明を例証するが本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例１】
【００１５】
この実施例では、触媒であるルイス酸を評価した。この反応式を下式（化５）に示す。
【化５】
2006169150.tif 000008
【００１６】
なお、本実施例で用いたグリシン由来のイミンは既報（Martin J. O'Donnell, Robin L. Polt  J. Org. Chem. 1982, 47, 2663-2666.）に順じて合成し、エナミンは既報（Gilbert Stork, A. Brizzolara, H. Landesman, J. Azmuszkovicz, R. Terrell  J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 207-222.）に順じて合成した。
【００１７】
トルエン（０．４ｍｌ）に種々のルイス酸（Sc(OTf)3、Cu(OTf)2、CuOTf、AgOTf、Zn(OTf)2及びIn(OTf)3）（０．０４ミリモル）を含む懸濁液に、３−フェニルプロパナールとジアリルアミンから誘導されるエナミン（１ａ）（０．６ミリモル）とベンゾフェノンイミングリシンメチルエステル（２ａ）（０．４ミリモル）を０℃で加えた。
この反応混合液を同じ温度で１８時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加えた。この混合液をセライトで濾過し、ジクロロメタンで水相を抽出した。有機相抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。これを濾過し減圧下で濃縮した後、粗成生物をアルミナカラムクロマトグラフィーで精製して、対応するα，β−ジアミノエステル誘導体（３ａａ）を２つのジアステレオマーの混合物として得た。
その結果、Zn(OTf)3、Cu(OTf)2、CuOTf、AgOTfが特に有効であることが分かった。
【実施例２】
【００１８】
次に、実施例１で有効であることを確認したZn(OTf)2を１０モル％用いて、溶媒及びモレキュラーシーブの効果の評価を行った。
反応は、実施例１と同様に行ったが、モレキュラーシーブ（アルドリッチ社製ＭＳ４Ａ）を用いた場合には、懸濁液としてトルエン（０．４ｍｌ）にZn(OTf)2（０．０４ミリモル）とＭＳ４Ａ（１５０ｍｇ）を含む懸濁液を用いた。
【００１９】
その結果を表１にまとめる。
【表１】
2006169150.tif 000009
注）ａ：単離収率、ｂ：１ＨＮＭＲで決定したジアステレオマー比は４３／５７〜６３／３７であった。但し、立体配置の評価はしていない。
【００２０】
その結果、ＭＳ４Ａの存在下で１０モル％のZn(OTf)2を用いて反応を行うと、所望の生成物が極めて高収率（９６％）で得られた。
この段階で、有効な溶媒を検討した。THF、CH2Cl2、CH3CN及びDMFのような極性の高い溶媒を用いると、トルエンを用いた場合よりも若干低いが、高収率で生成物を得ることが出来る。これらの結果は、この反応経路が用いる溶媒に対してかなり寛容であることを示している。
【実施例３】
【００２１】
次に、種々の基質（エナミン及びグリシン誘導体）を用いて実施例２と同様の反応を行った。触媒にZn(OTf)2(10モル％)を用い、モレキュラーシーブ４Ａ（ＭＳ４Ａ）を用いた。その反応式を以下（化６）に示す。
【化６】
2006169150.tif 000010
【００２２】
その結果を表２に示す。
【表２】
2006169150.tif 000011
注）All:アリル基、nPr:n-プロピル基、Bn:ベンジル基、Ph:フェニル基、Me:メチル基、quant: 定量的
【００２３】
エナミンの窒素上の置換基（Ｒ３、Ｒ４）としては、ジアリルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミンなど同じ鎖状アルキル基を有する２級アミン由来（entry 1〜４）、ビペリジンなどの環状アミン由来（entry 5）、異なる置換基を持つ２級アミン由来（entry 6,8）のいずれからも、またエナミンのオレフィン部分の置換基（Ｒ１，Ｒ２）としては、１置換（entry 1〜９）、２置換（entry 10）のいずれからも目的とするα、β−ジアミノ酸誘導体が高収率で得られた。
さらに、グリシン誘導体としては、立体障害が大きいと思われるグリシンのエチルエステル及びｔ−ブチルエステル由来のイミンからでも高収率で目的物が得られた。
【産業上の利用可能性】
【００２４】
本発明の方法は、医薬品又はその中間体などのファインケミカルの製法として有用である。