(57)【要約】【課題】  従来の考え方では、実用場面での正確な化学物質の経皮での体内曝露量の推定方法、特に連続経皮曝露時には必ずしも十分満足できるものではなかった。【解決手段】  一連の単位となる全経過期間において断続的に発生する化学物質による経皮曝露において、その経皮曝露に基づく前記物質の経皮での体内曝露量の推定方法であって、（１）全経過期間を皮膚付着量が不連続となる経過時刻を境にして複数の部分経過期間に分割する工程、（２）分割された各部分経過期間中での経過時刻に応じた皮膚付着量と当該経過時刻に応じた経皮吸収速度とを乗じて算出される計算値を前記部分経過期間中の積分値としてその合計を算出する工程、（３）前記各部分経過期間中での算出される積分値を全経過期間で総和する工程、及び（４）前記工程で総和された計算値を推定された経皮での体内曝露量として決定する工程を有する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一連の単位となる全経過期間において断続的に発生する化学物質による経皮曝露において、その経皮曝露に基づく前記化学物質の経皮での体内曝露量の推定方法であって、
（１）一連の単位となる全経過期間を、皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が不連続となる経過時刻を境にして複数の部分経過期間に分割する工程、
（２）分割された各部分経過期間中における経過時刻に応じた皮膚上に付着存在する前記化学物質の量と当該経過時刻に応じた経皮吸収速度とを乗じて算出される計算値を前記部分経過期間中の積分値としてその合計を算出する工程、
（３）前記各部分経過期間中における算出される積分値を一連の単位となる全経過期間において総和する工程、及び
（４）前記工程により総和された計算値を推定された経皮での体内曝露量として決定する工程
を有することを特徴とする経皮での体内曝露量の推定方法。
【請求項２】
各部分経過期間中における経過時刻に応じた経皮吸収率と当該経過時刻との関係が、一次反応式に従う関係であることを特徴とする請求項１記載の推定方法。
【請求項３】
各部分経過期間中における経過時刻に応じた皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が、皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が不連続となる経過時刻を境にして、
不連続となる経過時刻の直後における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量を、不連続となる経過時刻の直前における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量と当該不連続となる原因に応じた残存率（％）とを乗じて算出される値とすることを特徴とする請求項１又は２記載の推定方法。
【請求項４】
不連続となる原因に応じた残存率（％）が、
（ａ）手洗浄による前記化学物質の皮膚上からの除去に基づく場合と、
（ｂ）身体洗浄による前記化学物質の皮膚上からの除去に基づく場合と、
を区別した残存率（％）であることを特徴とする請求項１、２又は３記載の推定方法。
【請求項５】
不連続となる原因に応じた残存率（％）が、
（ｃ）前記化学物質の皮膚上への追加付着が発生しない状態への移行に基づく場合と、
（ｄ）前記（ｃ）記載の状態からの移行に基づく場合と、
を区別した残存率（％）であることを特徴とする請求項１、２、３又は４記載の推定方法。
【請求項６】
化学物質による経皮曝露に係る安全性評価方法であって、
請求項１、２、３、４又は５記載の推定方法により推定された経皮での体内曝露量と経口毒性試験で求められた前記化学物質の無影響量に基づいた体内無影響量との差異の存在有無又はその程度により、化学物質による経皮曝露に係る安全性を評価する工程
を有することを特徴とする安全性評価方法。
【請求項７】
化学物質による曝露に係る安全性評価方法であって、
請求項１、２、３、４又は５記載の推定方法により推定された経皮での体内曝露量と吸入経由での体内曝露量との和である体内曝露量と経口毒性試験で求められた前記化学物質の無影響量に基づいた体内無影響量との差異の存在有無又はその程度により、化学物質による吸入及び経皮曝露に係る安全性を評価する工程
を有することを特徴とする安全性評価方法。
【請求項８】
吸入経由での体内曝露量が、各部分経過期間中における経過時刻に応じた体内に吸い込まれる前記化学物質の量であることを特徴とする請求項７記載の安全性評価方法。
【請求項９】
化学物質による曝露に係る安全性評価方法であって、
請求項１、２、３、４又は５記載の推定方法により推定された経皮での体内曝露量と吸入経由での体内曝露量と吸口での体内曝露量との和である体内曝露量と、経口毒性試験で求められた前記化学物質の無影響量に基づいた体内無影響量との差異の存在有無又はその程度により、化学物質による吸入及び経皮曝露に係る安全性を評価する工程
を有することを特徴とする安全性評価方法。
【請求項１０】
吸入経由及び経口での体内曝露量が、各部分経過期間中における経過時刻に応じた体内に吸い込まれ、又は、取り込まれる前記化学物質の量であることを特徴とする請求項９記載の安全性評価方法。
【請求項１１】
体内無影響量が、経口無影響量に経口吸収率を乗じて算出される値であることを特徴とする請求項６〜１０記載のいずれかの安全性評価方法。
【請求項１２】
前記化学物質が有害生物防除化合物であることを特徴とする請求項１〜１１記載のいずれかの方法。
【請求項１３】
各部分経過期間中における経過時刻に応じた皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が不連続となる原因に応じた残存率（％）の決定方法であって、
同一作業人が同一作業を複数回繰り返し実施してなる一連の単位となる全経過期間を構成する各部分経過期間中に皮膚上に付着存在する前記化学物質の量を当該各部分経過期間で割った計算値と、不連続となる経過時刻の直後における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量と不連続となる経過時刻の直前における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量との割合比率との関係からなる連立方程式を解くことにより求めることを特徴とする方法。
【請求項１４】
各部分経過期間中における経過時刻に応じた皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が不連続となる経過時刻を境にして、
不連続となる経過時刻の直後における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量と不連続となる経過時刻の直前における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量との割合比率の経時変化が当該経過時刻の１乗に依存する関数で表現される算式を組み込んでなることを特徴とするプログラム。
【請求項１５】
各部分経過期間中における経過時刻に応じた皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が不連続となる原因に応じた残存率（％）の決定方法であって、
複数作業人が複数作業を実施してなる一連の単位となる全経過期間を構成する各部分経過期間中に皮膚上に付着存在する前記化学物質の量を当該各部分経過期間で割った計算値と、不連続となる経過時刻の直後における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量と不連続となる経過時刻の直前における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量との割合比率との関係からなる複数連立方程式を解くことにより得られる相関式に基づき求めることを特徴とする方法。
【請求項１６】
各部分経過期間中における経過時刻に応じた皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が不連続となる原因に応じた残存率（％）を決定するためのプログラムであって、
複数作業人が複数作業を実施してなる一連の単位となる全経過期間を構成する各部分経過期間中に皮膚上に付着存在する前記化学物質の量を当該各部分経過期間で割った計算値と、不連続となる経過時刻の直後における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量と不連続となる経過時刻の直前における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量との割合比率との関係からなる複数連立方程式を解くことにより得られる相関式に基づき求めるための算式を組み込んでなることを特徴とするプログラム。
【請求項１７】
前項１、２、３、４又は５記載の推定方法を実行するための算式を汲み込んでなることを特徴とするプログラム。
【請求項１８】
前項６〜１１記載のいずれかの安全性評価方法を実行するための算式を汲み込んでなることを特徴とするプログラム。
【請求項１９】
化学物質の安全性評価のための、前項１８記載のプログラムの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学物質の経皮での体内曝露量の推定方法等に関するものである。特に、化学物質の連続経皮曝露時での体内曝露量の推定方法等に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
有害生物防除活性化合物等の化学物質が含まれる原材料を使用して有害生物防除のための最終製品に仕上げる際に、当該作業を担当する作業者は当該化学物質に被曝する可能性が存在している。このため、安全衛生管理上の観点から、当該作業者における当該化学物質の経皮での体内曝露量を予め推定することは極めて重要なことである。
現在、化学物質の経皮での体内曝露量を予め推定するために、化学物質の経皮での曝露量（以下、経皮曝露量と記すこともある。）に一定の経皮吸収率を乗じて体内曝露量が算出されており、当該算出により推定された体内曝露量と経口毒性試験で求められた前記化学物質の無影響量に基づいた体内無影響量との差異の存在有無又はその程度により、前記化学物質による曝露に係る、人に対する安全性を評価している（例えば、後述のEU法：非特許文献１参照）。
【０００３】
従来までに確立された考え方（即ち、EU法）では、例えば、化学物質の経皮での曝露量（即ち、経皮曝露量）の経時的な変化や、手洗浄・身体洗浄（例えば、入浴）等のよる化学物質の皮膚上からの除去作業の効果等についての正確な考慮がなされておらず、一定の経皮吸収率を単に用いて化学物質の経皮での体内曝露量を推定していた。このため、たとえ安全衛生管理上の面から、作業時間についての工夫や手洗浄・身体洗浄の実施等が施されてもその対策による効果を、化学物質の経皮での体内曝露量の推定に反映することができず、人に対する安全性を評価するための化学物質の経皮での体内曝露量の推定方法、現場における作業規則の策定への利用等としては必ずしも常に十分満足できるものではないという一面が存在していた。
このような点から、最近、Fenskeらが入浴後の皮膚上に付着存在する化学物質の量は全て完璧に除去される（即ち、ゼロ）という考え方を導入してなる、化学物質の経皮での体内曝露量の推定方法を報告している（例えば、非特許文献２参照）。
【０００４】
【非特許文献１】COMMISSION OF THE EUROPEAN COMMUNITIES, Draft Guidance Document - GUIDANCE FOR THE SETTING OF ACCEPTABLE OPERATOR EXPOSURE LEVELA (AOELs) -, 7531/VI/95 rev.6, 10.09.2001
【非特許文献２】Applied Occupational and Environmental hygiene, 15,(3): 284-290, 2000
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上記のFenskeらの考え方では、水に溶解し易い化学物質が利用される場合や化学物質を除去し易い付着箇所で利用する場合には適用可能かもしれないが、水に溶解し難い化学物質が利用される場合や化学物質を除去し難い付着箇所で利用する場合には適用し難い。また複数回での作業や長期間に渡る連続作業等を想定しておらず、さらに比較的頻繁に行われる手洗浄による前記化学物質の皮膚上からの除去に基づく場合も全く想定されていないことから、現実との乖離が大きくなることが懸念され、実用場面での正確な化学物質の経皮での体内曝露量の推定方法、特に化学物質の連続経皮曝露時での体内曝露量の推定方法としては必ずしも十分満足できるものではないと謂わざるを得ない状況にあった。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
このような状況下、本発明者は鋭意検討した結果、下記の発明により、より正確な化学物質の経皮での体内曝露量を推定すること、特に化学物質の連続経皮曝露時での体内曝露量を推定することが可能となることを見出し、本発明に至った。
即ち、本発明は、
１．一連の単位となる全経過期間において断続的に発生する化学物質による経皮曝露において、その経皮曝露に基づく前記化学物質の経皮での体内曝露量の推定方法であって、
（１）一連の単位となる全経過期間を、皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が不連続となる経過時刻を境にして複数の部分経過期間に分割する工程、
（２）分割された各部分経過期間中における経過時刻に応じた皮膚上に付着存在する前記化学物質の量と当該経過時刻に応じた経皮吸収速度とを乗じて算出される計算値を前記部分経過期間中の積分値としてその合計を算出する工程、
（３）前記各部分経過期間中における算出される積分値を一連の単位となる全経過期間において総和する工程、及び
（４）前記工程により総和された計算値を推定された経皮での体内曝露量として決定する工程
を有することを特徴とする経皮での体内曝露量の推定方法（以下、本発明推定方法と記すこともある。）；
２．各部分経過期間中における経過時刻に応じた経皮吸収率と当該経過時刻との関係が、一次反応式に従う関係であることを特徴とする前項１記載の推定方法；
３．各部分経過期間中における経過時刻に応じた皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が、皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が不連続となる経過時刻を境にして、
不連続となる経過時刻の直後における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量を、不連続となる経過時刻の直前における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量と当該不連続となる原因に応じた残存率（％）とを乗じて算出される値とすることを特徴とする前項１又は２記載の推定方法；
４．不連続となる原因に応じた残存率（％）が、
（ａ）手洗浄による前記化学物質の皮膚上からの除去に基づく場合と、
（ｂ）身体洗浄による前記化学物質の皮膚上からの除去に基づく場合と、
を区別した残存率（％）であることを特徴とする請求項１、２又は３記載の推定方法；
５．不連続となる原因に応じた残存率（％）が、
（ｃ）前記化学物質の皮膚上への追加付着が発生しない状態への移行に基づく場合と、
（ｄ）前記（ｃ）記載の状態からの移行に基づく場合と、
を区別した残存率（％）であることを特徴とする前項１、２、３又は４記載の推定方法。
６．化学物質による経皮曝露に係る安全性評価方法であって、
前項１、２、３、４又は５記載の推定方法により推定された経皮での体内曝露量と経口毒性試験で求められた前記化学物質の無影響量に基づいた体内無影響量との差異の存在有無又はその程度により、化学物質による経皮曝露に係る安全性を評価する工程
を有することを特徴とする安全性評価方法；
７．化学物質による曝露に係る安全性評価方法であって、
前項１、２、３、４又は５記載の推定方法により推定された経皮での体内曝露量と吸入経由での体内曝露量との和である体内曝露量と経口毒性試験で求められた前記化学物質の無影響量に基づいた体内無影響量との差異の存在有無又はその程度により、化学物質による吸入及び経皮曝露に係る安全性を評価する工程
を有することを特徴とする安全性評価方法；
８．吸入経由での体内曝露量が、各部分経過期間中における経過時刻に応じた体内に吸い込まれる前記化学物質の量であることを特徴とする前項７記載の安全性評価方法；
９．化学物質による曝露に係る安全性評価方法であって、
前項１、２、３、４又は５記載の推定方法により推定された経皮での体内曝露量と吸入経由での体内曝露量と吸口での体内曝露量との和である体内曝露量と、経口毒性試験で求められた前記化学物質の無影響量に基づいた体内無影響量との差異の存在有無又はその程度により、化学物質による吸入及び経皮曝露に係る安全性を評価する工程
を有することを特徴とする安全性評価方法；
１０．吸入経由及び経口での体内曝露量が、各部分経過期間中における経過時刻に応じた体内に吸い込まれ、又は、取り込まれる前記化学物質の量であることを特徴とする前項９記載の安全性評価方法；
１１．体内無影響量が、経口無影響量に経口吸収率を乗じて算出される値であることを特徴とする前項６〜１０記載のいずれかの安全性評価方法；
１２．前記化学物質が有害生物防除化合物であることを特徴とする前項１〜１１記載のいずれかの方法；
１３．各部分経過期間中における経過時刻に応じた皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が不連続となる原因に応じた残存率（％）の決定方法であって、
同一作業人が同一作業を複数回繰り返し実施してなる一連の単位となる全経過期間を構成する各部分経過期間中に皮膚上に付着存在する前記化学物質の量を当該各部分経過期間で割った計算値と、不連続となる経過時刻の直後における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量と不連続となる経過時刻の直前における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量との割合比率との関係からなる連立方程式を解くことにより求めることを特徴とする方法；
１４．各部分経過期間中における経過時刻に応じた皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が不連続となる経過時刻を境にして、
不連続となる経過時刻の直後における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量と不連続となる経過時刻の直前における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量との割合比率の経時変化が当該経過時刻の１乗に依存する関数で表現される算式を組み込んでなることを特徴とするプログラム；
１５．各部分経過期間中における経過時刻に応じた皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が不連続となる原因に応じた残存率（％）の決定方法であって、
複数作業人が複数作業を実施してなる一連の単位となる全経過期間を構成する各部分経過期間中に皮膚上に付着存在する前記化学物質の量を当該各部分経過期間で割った計算値と、不連続となる経過時刻の直後における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量と不連続となる経過時刻の直前における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量との割合比率との関係からなる複数連立方程式を解くことにより得られる相関式に基づき求めることを特徴とする方法；
１６．各部分経過期間中における経過時刻に応じた皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が不連続となる原因に応じた残存率（％）を決定するためのプログラムであって、
複数作業人が複数作業を実施してなる一連の単位となる全経過期間を構成する各部分経過期間中に皮膚上に付着存在する前記化学物質の量を当該各部分経過期間で割った計算値と、不連続となる経過時刻の直後における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量と不連続となる経過時刻の直前における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量との割合比率との関係からなる複数連立方程式を解くことにより得られる相関式に基づき求めるための算式を組み込んでなることを特徴とするプログラム；
１７．前項１、２、３、４又は５記載の推定方法を実行するための算式を汲み込んでなることを特徴とするプログラム；
１８．前項６〜１１記載のいずれかの安全性評価方法を実行するための算式を汲み込んでなることを特徴とするプログラム；
１９．化学物質の安全性評価のための、前項１８記載のプログラムの使用；
等を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明では、上記のような構成により、化学物質の経皮での体内曝露量をより精緻に推定すること、特に化学物質の連続経皮曝露時での体内曝露量を推定することが可能となる。そして本発明により、有害生物防除活性化合物等の化学物質の人体、特に経皮曝露に対する安全性を実場面に則して精度良く評価することが可能となり、安全衛生管理上の観点から極めて有益である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、化学物質の経皮での体内曝露量の推定方法等に関するものである。特に、化学物質の連続経皮曝露時での体内曝露量の推定方法等、これを利用した化学物質による曝露に係る安全性評価方法等に基づく発明である。
本発明において、「経過時刻に応じた皮膚上に付着存在する前記化学物質の量」、「経過時刻に応じた経皮吸収速度」とは、化学物質よる経皮曝露の部分経過期間中の特定の時間（ｔ１）における値であって、例えば、ｔ０（当該部分経過期間の開始時刻）〜ｔ２（当該部分経過期間の終了時刻）の間に存在する特定の時間（ｔ１）における値等を意味するものである。その単位としては、例えば、前者の場合にはmg（化学物質の量）又はmg/kg(化学物質の量／経皮曝露者の単位体重)、後者の場合には/hr(経皮曝露の単位時間)等を挙げることができる。
また「（一連の単位となる全経過期間における）経皮での体内曝露量」は、後述においても詳細に説明するが、下記のように求められる値である。即ち、
【０００９】
（１）部分経過期間中の、経過時刻に応じた経皮での体内曝露量の算出：
部分経過期間中の、経過時刻に応じた経皮での体内曝露量（本発明推定方法における第二工程における「算出される計算値」）＝経過時刻に応じた皮膚上に付着存在する前記化学物質の量×経過時刻に応じた経皮吸収速度
（２）部分経過期間中の、経過時刻に応じた経皮での体内曝露量の積分値の算出：
部分経過期間中の、経過時刻に応じた経皮での体内曝露量の積分値（本発明推定方法における第二工程における「積分値」）であって、ｔ０（当該部分経過期間の開始時刻）〜ｔ２（当該部分経過期間の終了時刻）の間における積分値）
（３）一連の単位となる全経過期間における経皮での体内曝露量の算出：
一連の単位となる全経過期間における経皮での体内曝露量＝部分経過期間中の、経過時刻に応じた経皮での体内曝露量の積分値の総和（本発明推定方法における第四工程における「総和される計算値」）
尚、その単位としては、例えば、mg/day（化学物質の量／経皮曝露の単位時間）又はmg/kg/day(化学物質の量／経皮曝露者の単位体重／経皮曝露の単位時間)等を挙げることができる。
【００１０】
本発明推定方法では、上記の課題を解決するために、（１）一連の単位となる全経過期間を、皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が不連続となる経過時刻を境にして複数の部分経過期間に分割する工程、（２）分割された各部分経過期間中における経過時刻に応じた皮膚上に付着存在する前記化学物質の量と当該経過時刻に応じた経皮吸収速度とを乗じて算出される計算値を前記部分経過期間中の積分値としてその合計を算出する工程、（３）前記各部分経過期間中における算出される積分値を一連の単位となる全経過期間において総和する工程、及び（４）前記工程により総和された計算値を推定された経皮での体内曝露量として決定する工程を備えている。
【００１１】
本発明推定方法の第一工程では、一連の単位となる全経過期間を、皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が不連続となる経過時刻を境にして複数の部分経過期間に分割する。例えば、作業者が、有害生物防除活性化合物等の化学物質が含まれる原材料を使用した場合には、当該化学物質により作業者は経皮での体内曝露を受ける。当該体内曝露は、作業時間だけではなく、作業時間の合間の休憩時間であっても又は作業終了後であっても、当該作業者の皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が完全に除去されない限り、その不連続となる原因に応じた残存率（％）は基づき、継続して発生している。勿論、作業途中又は作業終了後において手洗浄や身体洗浄等により、前記化学物質の皮膚上からの除去が実施されると、皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が不連続となるが、当該作業者の皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が完全に除去されない限り、その不連続となる原因に応じた残存率（％）は基づき、継続して発生している。
よって、このように皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が不連続となる経過時刻を境にして、一連の単位となる全経過期間を複数の部分経過期間に分割して、後述の第二工程を実施する。
【００１２】
次いで、本発明推定方法の第二工程では、分割された各部分経過期間中における経過時刻に応じた皮膚上に付着存在する前記化学物質の量と当該経過時刻に応じた経皮吸収速度とを乗じて算出される計算値を前記部分経過期間中の積分値としてその合計を算出する。
例えば、下記の数式で表わすことができる。尚、ここでは、部分経過期間を２４ｈｒとしている。
2006329808.tif 000002
【００１３】
次に、経皮吸収速度（kabs, /hr）の求め方について説明する。まず、化学物質の皮膚上に付着存在する初期量がＭ０(mg)であれば、分割された各部分経過期間中における経過時刻に応じた皮膚上に付着存在する前記化学物質の量、即ち、t時間後の皮膚上に付着存在する前記化学物質の量Ｍ(mg)は
Ｍ=Ｍ０ｅ-ｋabsｔ
となる。次いで、これを解くと
ｋabs=-ln(Ｍ／Ｍ０)／t
となる。
【００１４】
作業中に皮膚上に付着存在する化学物質の量Ｍ１(mg/kg)は、単位時間当りの皮膚上への付着量つまり経皮曝露量ｍ(mg/kg/hr)と前記のようにして算出される経皮吸収率ｋabsを用いると、
2006329808.tif 000003
となる。次いで、t = 0のときM1= 0であることから、これを解くと
2006329808.tif 000004
となる。従って、t = 0からt1までの作業中での前記化学物質の経皮での体内曝露量Ｕ１（mg/kg）は、
2006329808.tif 000005
となる。
また作業終了後、皮膚に残っている化合物量M2 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000006
であり、作業直後 t = 0の皮膚付着量をM02 (mg/kg)とすると
2006329808.tif 000007
と解ける。従って、t = 0から時間t2までの体内に吸収される曝露量U2 (mg/kg)は
2006329808.tif 000008
となる。
【００１５】
本発明推定方法では、各部分経過期間中における経過時刻に応じた経皮吸収率と当該経過時刻との関係が、一次反応式に従う関係であることがよい。
経皮吸収率が、経過時刻との関係において一次反応式に従いかつ皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が不連続となる経過時刻を境にして不連続となる経過時刻の直後（当該部分経過期間の開始時刻）からt時間(hr)後の経皮吸収率(DA, %)が分かっている場合には、当該経過時刻（t）に応じた経皮吸収速度(kabs, /hr)は、例えば、化学物質の皮膚上に付着存在する初期量がＭ０(mg)でありかつ分割された各部分経過期間中における経過時刻に応じた皮膚上に付着存在する前記化学物質の量、即ち、t時間後の皮膚上に付着存在する前記化学物質の量がＭ(mg)であるとすると、
2006329808.tif 000009
となる。次いで、これを解くと
2006329808.tif 000010
となる。ここで、t時間後のM/M0は、不連続となる経過時刻の直後における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量と不連続となる経過時刻の直前における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量との割合比率なので、
2006329808.tif 000011
となる。従って、t時間後のDAが分かれば、kabsを求めることができる。
【００１６】
具体的には例えば、下記の事例１に基づき詳細に説明する。
＜事例１＞
有害生物防除活性化合物等の化学物質を皮膚に添加して10.5時間後の経皮吸収率が10%の時、当該化学物質の経皮吸収速度(kabs, /hr)は、下記のように推定される（図１参照）。
2006329808.tif 000012
【００１７】
また、本発明推定方法では、各部分経過期間中における経過時刻に応じた皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が、皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が不連続となる経過時刻を境にして、不連続となる経過時刻の直後における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量を、不連続となる経過時刻の直前における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量と当該不連続となる原因に応じた残存率（％）とを乗じて算出される値とすることがよい。
ここで、各部分経過期間中における経過時刻に応じた皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が不連続となる原因に応じて残存率（％）の決定方法として、例えば、下記の２通りの方法を挙げることができる。
【００１８】
第１の決定方法では、各部分経過期間中における経過時刻に応じた皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が不連続となる原因に応じた残存率（％）の決定方法であって、同一作業人が同一作業を複数回繰り返し実施してなる一連の単位となる全経過期間を構成する各部分経過期間中に皮膚上に付着存在する前記化学物質の量を当該各部分経過期間で割った計算値と、不連続となる経過時刻の直後における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量と不連続となる経過時刻の直前における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量との割合比率との関係からなる連立方程式を解くことにより求めることを特徴とする。
当該決定方法は、各作業者に着目した残存率（％）、即ち、同一作業者が同作業を複数回繰り返す事例における残存率（％）の求め方であり、例えば、各種洗浄を前提としながらも尚且つゼロではない残存率（％）になることを考慮したものである。具体的には例えば、作業時間当たりに皮膚（手）上に付着存在する有害生物防除活性化合物等の化学物質の量をa μg/hrとし、かつ、手洗浄（石鹸使用）後の残存率（％）をｂ％とすると、作業開始から1.87時間後に手を１回洗浄した後、さらに2.05時間作業を継続した後の前記化学物質の手付着量が629 μgの場合、629 = 1.87ab + 2.05 aとなる。作業開始から3.75時間作業を継続した後、手洗浄（石鹸使用）後の前記化学物質の手付着量が496 μgの場合、496 = 3.75abとなる。これら両数式からなる連立方程式を解くと、aは186 μg/hr、bは71％と決定することができる。
尚、本発明は、当該決定方法に関連した、各部分経過期間中における経過時刻に応じた皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が不連続となる原因に応じた残存率（％）を決定するためのプログラムであって、同一作業人が同一作業を複数回繰り返し実施してなる一連の単位となる全経過期間を構成する各部分経過期間中に皮膚上に付着存在する前記化学物質の量を当該各部分経過期間で割った計算値と、不連続となる経過時刻の直後における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量と不連続となる経過時刻の直前における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量との割合比率との関係からなる連立方程式を解くことにより求めるための算式を組み込んでなることを特徴とするプログラムを含む。
【００１９】
第２の決定方法では、各部分経過期間中における経過時刻に応じた皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が不連続となる原因に応じた残存率（％）の決定方法であって、複数作業人が複数作業を実施してなる一連の単位となる全経過期間を構成する各部分経過期間中に皮膚上に付着存在する前記化学物質の量を当該各部分経過期間で割った計算値と、不連続となる経過時刻の直後における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量と不連続となる経過時刻の直前における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量との割合比率との関係からなる複数連立方程式を解くことにより得られる相関式に基づき求めることを特徴とする。当該決定方法は、作業に着目した残存率（％）、即ち、複数作業者が複数作業を行う事例における残存率（％）の求め方であり、例えば、各種洗浄を前提としながらも尚且つゼロではない残存率（％）となることを考慮したものである。具体的には例えば、作業時間当たりに皮膚（手）上に付着する有害生物防除活性化合物等の化学物質の量をa μg/hrとし、かつ、手洗浄（石鹸洗浄）後の残存率（％）をｂ％とすると、表１に記載されるような測定値（Ａ）と理論式（Ｂ）との関係が得られる場合、これらの関係に基づく相関関係から、aは345 μg/hr、bは19％と決定することができる。
【００２０】
【表１】
2006329808.tif 000013
表１において、ＩＤの「無(1)」とは、手に付着存在する前記化合物の量を測定する直前に手洗浄（石鹸使用）しない作業者(1)を意味する。「有(3)」とは、手に付着存在する化合物の量を測定する直前に手洗浄（石鹸）する作業者(3)を意味する。作業前に手に付着存在する化合物の量がゼロである場合には、作業者の作業中の手洗浄（石鹸使用）の時間及びa μg/hrとb%とから、各々のケースについて手に付着存在する化合物の量を表１記載の理論式（Ｂ）で示す。次に既存の表計算ソフトを用い、aとbとを任意に変更して、測定値（Ａ）と理論値（Ｂ）との差の２乗の合計値Σ(A-B)2が最小となる値を求める。表１では、aは345 μg/hr、bは19％である。尚、aとbとの信頼性は、理論式（Ｂ）に当該a値とb値とを入力し、測定値（Ａ）と理論値（Ｂ）との相関係数を求めることで判定可能である。当該ケースの場合には、測定値（Ａ）と理論値（Ｂ）との相関係数Ｒ２は0.859（図２参照）である。
【００２１】
尚、本発明は、当該決定方法に関連した、各部分経過期間中における経過時刻に応じた皮膚上に付着存在する前記化学物質の量が不連続となる原因に応じた残存率（％）を決定するためのプログラムであって、複数作業人が複数作業を実施してなる一連の単位となる全経過期間を構成する各部分経過期間中に皮膚上に付着存在する前記化学物質の量を当該各部分経過期間で割った計算値と、不連続となる経過時刻の直後における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量と不連続となる経過時刻の直前における皮膚上に付着存在する前記化学物質の量との割合比率との関係からなる複数連立方程式を解くことにより得られる相関式に基づき求めるための算式を組み込んでなることを特徴とするプログラムを含む。
【００２２】
本発明推定方法では、不連続となる原因に応じた残存率（％）が、（ａ）手洗浄による前記化学物質の皮膚上からの除去に基づく場合と、（ｂ）身体洗浄による前記化学物質の皮膚上からの除去に基づく場合と、を区別した残存率（％）を用いることにより、経時変化及び洗浄による前記化学物質の離脱効果の反映と経皮吸収率の精緻化とが得られる。
【００２３】
具体的には例えば、下記の事例２及び事例３に基づき詳細に説明する。
【００２４】
＜事例２＞
有害生物防除活性化合物等の化学物質による、手におけるｍ（mg/kg/hr）の曝露条件下での作業を8:00−18:30の間実施し、作業時間中の8:00と12:00と18:30とに手洗浄（石鹸使用）した場合の前記化学物質の経皮での体内曝露量のプラトー値は、下記のように推定される。尚、当該手洗浄後の残存率はｐ%とする。
（１）0日目の8:00から12:00までの作業中の体内曝露量U0:am0 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000014
であり、12:00の時点の皮膚付着量M0:am1 (μg)は、
2006329808.tif 000015
なので、12:00から18:30までの体内曝露量U0:am1 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000016
である。18:30の時点の皮膚付着量M0:am2 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000017
なので、18:30から翌日8:00までの体内曝露量U0:am2 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000018
となる。一方、午後の作業中の体内曝露量U0:pm1 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000019
であり、18:30の時点の皮膚付着量M0:pm2 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000020
なので、18:30から翌日8:00までの体内曝露量U0:pm2 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000021
となる。従って、0日目の体内曝露量U0 (mg/kg)は以下の式となる。
2006329808.tif 000022
（２）1日目は、0日目と同様の作業をするので体内曝露量U0 (mg/kg)が発生する他、0日目の皮膚付着分が体内に継続して吸収されるので体内曝露量U1 (mg/kg)も考慮する必要がある。0日目の午前中の作業で付着した前記化学物質の1日目8:00の時点での皮膚付着量M1:am0 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000023
なので、8:00から12:00までの体内曝露量U1:am0 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000024
12:00の時点での0日目の曝露に対する皮膚付着量M1:am1 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000025
なので、12:00から18:30までの体内曝露量U1:am1 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000026
18:30の時点での0日目の曝露に対する皮膚付着量M1:am2 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000027
なので、18:30から翌日8:00までの体内曝露量U1:am2 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000028
となる。一方、1日目の午後の作業で付着した前記化学物質の2日目8:00の時点での0日目の曝露に対する皮膚付着量M1:pm0 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000029
なので、8:00から12:00までの体内曝露量U1:pm0 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000030
12:00の時点での0日目の曝露に対する皮膚付着量M1:pm1 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000031
なので、12:00から18:30までの体内曝露量U1:am1 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000032
18:30の時点での0日目の曝露に対する皮膚付着量M1:pm2 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000033
なので、18:30から翌日8:00までの体内曝露量U1:pm2 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000034
となる。従って、1日目の体内曝露量U1:total (mg/kg)は以下の式になる。
2006329808.tif 000035
（３）2日目は、体内曝露量U0 (mg/kg)とU1 (mg/kg)、及び、0日目の体内吸収率U2 (mg/kg)を考慮する必要があり、2日目の体内曝露量U2:total (mg/kg)は以下の式になる。
2006329808.tif 000036
2006329808.tif 000037
ここで、U2 (mg/kg)は以下の式のnを2と置き換えると算出できる。
2006329808.tif 000038
2006329808.tif 000039
2006329808.tif 000040
2006329808.tif 000041
2006329808.tif 000042
となる。
（４）以上のことから、n日目の体内曝露量Un:total (mg/kg)は以下の式になる。
2006329808.tif 000043
ここで、
2006329808.tif 000044
と置き、かつ
2006329808.tif 000045
なので、
2006329808.tif 000046
2006329808.tif 000047
2006329808.tif 000048
2006329808.tif 000049
2006329808.tif 000050
2006329808.tif 000051
（５）上記の数式でｎが大きくなると1-Dn-1又は1-Dn+1の項は1に近づくため、体内曝露量Un:total (mg/kg)のプラトー値は、以下の数式で表せる。
2006329808.tif 000052
【００２５】
＜事例３＞
有害生物防除活性化合物等の化学物質による、手におけるｍ（mg/kg/hr）の曝露条件下での作業を8:00−10:30の間毎日実施し、作業期間中は１週間に１回21:00に身体洗浄（石鹸使用）した場合の前記化学物質の経皮での体内曝露量のプラトー値は、下記のように推定される。尚、当該身体洗浄後の残存率はｐ%とする。
（１）0日目の18:30から21:00までの期間（2.5hr）、8:00から18:30までの期間（10.5hr）、21:00から翌日8:00までの期間（11hr）において、
2006329808.tif 000053
と置くと、0日目の8:00から18:30までの作業中の体内曝露量U0:0 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000054
であり、18:30の時点の皮膚付着量M0:1 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000055
なので、18:30から21:00までの体内曝露量U0:1 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000056
である。21:00の時点での皮膚付着量M0:2 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000057
なので、21:00から翌日8:00までの体内曝露量U0:2 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000058
従って、0日目の体内曝露量U0 (mg/kg)は以下の式となる。
2006329808.tif 000059
（２）1日目は、0日目と同様の作業をするので体内曝露量U0 (mg/kg)が発生する他、0日目の皮膚付着分が体内に継続して吸収される。0目の午前中の作業で付着した前記化学物質の1日目8:00の時点での皮膚付着量M1:0 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000060
なので、8:00から18:30までの体内曝露量U1:0 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000061
である。18:30の時点での皮膚付着量M1:1 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000062
なので、18:30から21:00までの体内曝露量U1:1 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000063
である。21:00の時点での皮膚付着量M1:2 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000064
なので、21:00から翌日8:00までの体内曝露量U1:2 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000065
である。従って、1日目の体内曝露量U1:total (mg/kg)は、
2006329808.tif 000066
（２）2日目の体内曝露量U2:total (mg/kg)[= U2:0 + U2:1 + U2:2]は、以下の式で表現できる。
2006329808.tif 000067
2006329808.tif 000068
2006329808.tif 000069
ここで
2006329808.tif 000070
なので、上記の数式は、以下のように一般化できる。
2006329808.tif 000071
2006329808.tif 000072
2006329808.tif 000073
（３）6日目は21:00に身体洗浄（石鹸使用）があるので、体内曝露量U6:total (mg/kg)[= U6:0 + U6:1 + U6:2]は、上記のU6:2に相当する項に残存率p％を乗じて、以下の数式で表現できる。
2006329808.tif 000074
但し、
2006329808.tif 000075
とする。
（４）7日目の8:00の時点での皮膚付着量M7:0 (mg/kg)は、6日目の21:00の身体洗浄（石鹸使用）による残存率p％及びその後11時間経過していることを考慮すると、
2006329808.tif 000076
であるので、その日の作業中の体内曝露量と合わせて、U7:0 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000077
となる。18:30の時点での皮膚付着量M7:1 (mg/kg)は、
2006329808.tif 000078
であるので、18:30から21:00までの体内曝露量U7:1 (mg/kg)は
2006329808.tif 000079
となる。21:00の時点での皮膚付着量M7:2 (mg/kg)は
2006329808.tif 000080
であるので、21:00から翌日8:00までの体内曝露量U7:2 (mg/kg)は
2006329808.tif 000081
となる。
（５）8日目の体内曝露量は、以下の数式で表現できる。
2006329808.tif 000082
2006329808.tif 000083
2006329808.tif 000084
2006329808.tif 000085
従って、13日目は21:00に身体洗浄（石鹸使用）があるので、体内曝露量U13:total (mg/kg)[= U13:0 + U13:1 + U13:2]は、U13:2に相当する項に残存率p％を乗じて以下の数式で表現できる。
（６）同様に、20日目の体内曝露量U20:total (mg/kg)は、
2006329808.tif 000086
となる。これを一般化するとn日目、つまりz回目[z=(n-6)/7]の手洗浄の日の体内曝露量Un:total (mg/kg)は、
2006329808.tif 000087
となる。
（７）従って、身体洗浄（石鹸使用）日の体内曝露量のプラトー値は以下の数式で表せる。
2006329808.tif 000088
（８）一方、身体洗浄（石鹸使用）前日の体内曝露量のプラトー値は、
2006329808.tif 000089
とすると、5日目が、
2006329808.tif 000090
12日目が、
2006329808.tif 000091
19日目が、
2006329808.tif 000092
である。これを一般化すると手洗浄の前日であるn日目の体内曝露量Un:total (mg/kg)は、s=(n-5)/7とすると、
2006329808.tif 000093
となる。
（９）従って、身体洗浄（石鹸使用）前日の体内曝露量のプラトー値は、以下の数式で表せる。
2006329808.tif 000094
身体洗浄（石鹸使用）の前日と当日の体内曝露量とは、身体洗浄（石鹸使用）の残存率に依存してその高低が異なるので、体内曝露量に基づく安全性評価においてはどちらか一方の高い値を用いて最大プラトー値とする。
【００２６】
また本発明推定方法では、不連続となる原因に応じた残存率（％）が、（ｃ）前記化学物質の皮膚上への追加付着が発生しない状態への移行に基づく場合と、（ｄ）前記（ｃ）記載の状態からの移行に基づく場合と、を区別した残存率（％）を用いることにより、経時変化の反映と経皮吸収率の一層の精緻化とが得られる。
具体的には例えば、下記の事例４に基づき詳細に説明する。
【００２７】
＜事例４＞
有害生物防除活性化合物等の化学物質による、皮膚におけるｍ（mg/kg/hr）の曝露条件下での作業を8:30−12:00、13:00−20:30の間実施し、各作業終了後直ちに身体洗浄（石鹸使用）した場合の前記化学物質の経皮での体内曝露量は、下記のように推定される。（１）8:30から12:00までの作業中の体内曝露量U1am (mg/kg)は、
2006329808.tif 000095
であり、午前の作業終了直後の皮膚付着量M02ap（mg/kg）は
2006329808.tif 000096
なので、身体洗浄（石鹸使用）までの体内曝露量U2am (mg/kg)は、
2006329808.tif 000097
である。両者を加算したU1+2am (mg/kg)は
2006329808.tif 000098
となる。
（２）13:00から20:30までの作業中の体内曝露量U1pm (mg/kg)は、
2006329808.tif 000099
となる。
（３）従って、作業当日の作業開始から身体洗浄（石鹸使用）までの体内曝露量Ubefore (mg/kg)は、以下の数式で表せる。
2006329808.tif 000100
（４）作業後の体内曝露量は、身体洗浄（石鹸使用）後の残存率をｐ%としたとき、下記のように推定される。
20:30の身体洗浄後、午前中の作業により皮膚に残っている前記化学物質の量（即ち、皮膚付着量）Mafter-am (mg/kg)は、
2006329808.tif 000101
となり、午前中の曝露に起因する20:30から翌朝8:30までの体内曝露量Uafter-am (mg/kg)は
2006329808.tif 000102
となる。一方、午後の作業により皮膚に残っている前記化学物質の量Mafter-pm(mg/kg)は、
2006329808.tif 000103
であるから、午前中の曝露に起因する20:30から翌朝8:30までの体内曝露量Uafter-am (mg/kg)は
2006329808.tif 000104
となる。
（５）以上のことから、作業を開始してから24時間の体内曝露量 (mg/kg)は、以下の数式で表せる。
2006329808.tif 000105
【００２８】
このようにして、本発明推定方法の第三工程では、前記各部分経過期間中における算出される積分値（例えば、上記の事例４の場合には、Ｕbefore、Ｕafter−am、Ｕafter−pm）を一連の単位となる全経過期間において総和（例えば、上記の事例４の場合には、Ｕtotal）すればよい。
【００２９】
次いで、本発明推定方法の第四工程では、上記の第三工程により総和された計算値を推定された経皮での体内曝露量として決定する。
【００３０】
本発明安全性評価方法では、このようにして（即ち、本発明推定方法により）推定された経皮での体内曝露量と経口毒性試験で求められた前記化学物質の無影響量に基づいた体内無影響量との差異の存在有無又はその程度により、化学物質による経皮曝露に係る安全性を評価する。
【００３１】
化学物質による曝露に係る安全性を評価するには、多岐に渡る曝露経路（経口、経皮、吸入）を考慮する必要があることもある。この場合には、曝露経路毎に実施された毒性試験結果をもとに、当該曝露経路毎の毒性値との比較を行うことが望ましいが、簡便には、下記のような代替法によっても安全性を評価することができる。
【００３２】
例えば、本発明安全性評価方法にもとにして、一層の精度を確保するために、本発明推定方法により推定された経皮での体内曝露量と吸入経由での体内曝露量との和である体内曝露量と経口毒性試験で求められた前記化学物質の無影響量に基づいた体内無影響量との差異の存在有無又はその程度により、化学物質による吸入及び経皮曝露に係る安全性を評価してもよい。さらにまた、より一層の精度を確保するために、本発明推定方法により推定された経皮での体内曝露量と吸入経由での体内曝露量と吸口での体内曝露量との和である体内曝露量と、経口毒性試験で求められた前記化学物質の無影響量に基づいた体内無影響量との差異の存在有無又はその程度により、化学物質による吸入及び経皮曝露に係る安全性を評価してもよい。
【００３３】
ここで、吸入経由での体内曝露量は、各部分経過期間中における経過時刻に応じた体内に吸い込まれる前記化学物質の量とすればよい。また、吸入経由及び経口での体内曝露量は、各部分経過期間中における経過時刻に応じた体内に吸い込まれ、又は、取り込まれる前記化学物質の量とすればよい。さらに、体内無影響量は、経口無影響量に経口吸収率を乗じて算出される値とすればよい。
【００３４】
具体的には例えば、体内無影響量は、経口無影響量200 mg/kg-bw/日に経口吸収率50%を乗じて、100 mg/kg-bw/日とする。一方、経皮吸収率は試験結果から10%とする。また当該経皮吸収率は、10.5時間曝露後の値であるため、経皮吸収速度kabsは、0.01 /hrと計算される。尚、経皮吸収速度の算出方法については、前記の方法に従えばよい。
【００３５】
有害生物防除活性化合物等の化学物質による経皮曝露に係る安全性を評価するには、体内無影響量と体内曝露量との比較により行う。比較の比率はMOS (Margin of Safety)として示し、一般的な安全の目安はMOSが100倍以上とすればよい。MOSの算出方法は、以下の通りである。
2006329808.tif 000106
また、MOS(合計)、MOS(経皮)、MOS(吸入)、MOS(経口)には、以下の関係が成り立つ。
2006329808.tif 000107
【実施例】
【００３６】
以下、本発明を試験例により、さらに詳しく説明するが、本発明は以下の試験例に限定されるものではない。
【００３７】
実施例１
殺虫性化合物を含有する原材料を使用して有害生物防除のための最終製品に仕上げる際に、当該作業を担当する作業者は当該化学物質に被曝すると仮定し、これを評価する。曝露測定はＡ工場で実施すると仮定する。
作業者は毎日勤務すると仮定し、作業時間は午前8:00から18:30までの10.5時間とする。作業中に作業者の手に前記化学物質が付着する割合は、測定の結果平均0.5 mg/kg/dayであると仮定する。工場管理者は、前記化合物による曝露を低減する為、作業員に8:00, 12:00, 18:30に必ず手洗浄（石鹸使用）するように指導しているとする。当該作業における前記化学物質の手洗浄（石鹸使用）後の残存率は20%であるとする。
前記化学物質の哺乳動物試験の結果から、ヒトの経皮吸収率は曝露開始から10.5時間の間で10%であり、慢性経口無影響量は200 mg/kg/day、体内吸収率は50%であるとする。
【００３８】
哺乳動物における毒性試験で求められる前記殺虫性化合物の経口無影響量に経口吸収率を乗ずることにより、体内無影響量100 mg/kg/dayを算出する。算出される体内無影響量と体内曝露量とを比較することにより、経皮MOS (Margin of safety)を算出する。前記殺虫性化合物における経皮での体内曝露量を推定するための方法としては、EU法（比較対照法としての従来法）と本発明推定方法との２種で実施する。
（１）EU法の場合：
経皮曝露量に経皮吸収率を乗ずることにより、その体内曝露量を推定する。
2006329808.tif 000108
具体的には、経皮での体内曝露量は以下の式で算出される。
2006329808.tif 000109
従って、経皮MOSは190 [= 100 mg/kg/day÷0.525 mg/kg/day]となる。但し、この式では、工場管理者が１日３回手洗浄（石鹸使用）を指導し、常に前記化合物による曝露量の低減に努めているにもかかわらず、その指導の効果が当該式に正しい反映されないという欠点が存在している。
（２）本発明推定方法の場合：
皮膚上の化合物量に経皮吸収速度を乗ずることにより、その体内曝露量を推定する。
2006329808.tif 000110
具体的には、経皮吸収速度kabsは、前記の方法に従い、0.01 /hrと計算される。また、作業初日における作業者の手に付着存在する前記化合物の量の経時的変化は、前記の方法に従えば、図３記載の通りである。
【００３９】
手経由の経皮での体内曝露量を算出する数式は以下の通りである。
作業中に前記殺虫性化合物が手にm mg/kg/hrという割合で曝露し、手洗浄（石鹸使用）後の前記化合物の残存率がp%とすると仮定した場合における、手経由の経皮での体内曝露量のプラトー値は、
2006329808.tif 000111
と置くと、以下の数式で算出できる。
2006329808.tif 000112
m = 0.5 mg/kg/hrでp = 20%であるので、手経由の最高体内曝露量は0.264 mg/kg/dayと計算される。体内無影響量と比較した経皮MOSは379 [= 100 mg/kg/day÷0.264 mg/kg/day]となる。従来法であるEU法で求められる経皮MOSは190であるが、本発明推定方法では手洗浄（石鹸使用）における曝露低減効果を考慮できることから、より現実に近い曝露評価となる。
【００４０】
実施例２
殺菌性化合物を含有する樹脂資材を最終製品に仕上げるための組み立て作業する際に、当該作業を担当する作業者は当該化学物質に被曝すると仮定し、これを評価する。曝露測定はＢ工場で実施すると仮定する。
作業者は毎日勤務すると仮定し、作業時間は7:00から18:30までの11.5時間とする。作業中に作業者の手に前記化学物質が付着する割合は、測定の結果平均m mg/kg/dayであったと仮定する。作業員は、前記化合物による曝露を低減する為、毎日7:00, 12:00, 18:30に必ず手洗浄（石鹸使用）することを日課にしているとする。当該作業における前記化学物質の手洗浄（石鹸使用）後の残存率はp%であるとする。また、前記化学物質の経皮吸収速度はkabs /hrとする。
【００４１】
手経路の体内曝露量のプラトー値は以下の式で算出できる。
2006329808.tif 000113
但し、
2006329808.tif 000114
とする。
【００４２】
実施例３
除草性化合物を含有する製剤を仕上げる際に、当該作業を担当する作業者は当該化学物質に被曝すると仮定し、これを評価する。曝露測定はＣ工場で実施すると仮定する。
作業者は毎日勤務すると仮定し、作業時間は午前8:00から18:30までの10.5時間とする。作業中に作業者の身体に前記化学物質が付着する割合は、測定の結果平均0.1 mg/kg/dayであると仮定する。作業員は１週間に１回21:00に入浴して身体を石鹸洗浄すること、即ち、身体洗浄（石鹸使用）を習慣としている。当該作業における前記化学物質の身体洗浄（石鹸使用）後の残存率は10%であるとする。
前記化学物質の哺乳動物試験の結果から、ヒトの経皮吸収率は曝露開始から10.5時間までの間において10%であり、慢性経口無影響量は60 mg/kg/day、体内吸収率は60%であるとする。
【００４３】
哺乳動物における毒性試験で求められる前記殺虫性化合物の経口無影響量に経口吸収率を乗ずることにより、体内無影響量36 mg/kg/dayを算出する。算出される体内無影響量と体内曝露量とを比較することにより、経皮MOS (Margin of safety)を算出する。前記殺虫性化合物における経皮での体内曝露量を推定するための方法としては、EU法（比較対照法としての従来法）と本発明推定方法との２種で実施する。
（１）EU法の場合：
経皮曝露量に経皮吸収率を乗ずることにより、その体内曝露量を推定する。
2006329808.tif 000115
具体的には、経皮での体内曝露量は以下の式で算出される。
2006329808.tif 000116
従って、経皮MOSは343 [= 36 mg/kg/day÷0.105 mg/kg/day]となる。但し、この式では、作業者は１週間に１回入浴することにより、前記化合物による曝露量の低減がなされているにもかかわらず、その習慣の効果が当該式に正しく反映されないという欠点が存在している。
（２）本発明推定方法の場合：
皮膚上の化合物量に経皮吸収速度を乗ずることにより、その体内曝露量を推定する。
2006329808.tif 000117
具体的には、当該経皮吸収速度kabsは、前記の方法に従い、0.01 /hrと計算される。また、作業初日から２週間後における作業者の身体に付着存在する前記化合物の量の経時的変化は、前記の方法に従えば、図４記載の通りである。
【００４４】
手以外の身体経由の経皮での体内曝露量を算出する数式は、以下の通りである。
前記除草性化合物が身体にm mg/kg/hrという割合で曝露し、身体洗浄（石鹸使用）後の前記化合物の残存率をp%と仮定する場合における、身体経由の経皮での体内曝露量のプラトー値は、
2006329808.tif 000118
及び
2006329808.tif 000119
と置くと、以下の数式で求められる。
2006329808.tif 000120
m = 0.1 mg/kg/hrでp = 10%であるので、身体経由の最高体内曝露量は0.398 mg/kg/dayと計算される。体内無影響量と比較した経皮MOSは90 [= 36 mg/kg/day÷0.398 mg/kg/day]となる。従来法であるEU法で求めた経皮MOSは343であるが、本発明推定方法では身体洗浄（入浴）頻度が前記化合物による曝露量に対して与える影響を正しく考慮できることから、より現実に近い曝露評価となる。
【００４５】
実施例４
除草性化合物を含有する製剤を袋詰する際に、当該作業を担当する作業者は当該化学物質に被曝すると仮定し、これを評価する。曝露測定はＤ工場で実施すると仮定する。
作業者は毎日勤務すると仮定し、作業時間は7:00から18:30までの11.5時間とする。作業中に作業者の身体に前記化学物質が付着する割合は、測定の結果平均ｍ mg/kg/dayであると仮定する。作業員は週に１回21:00に入浴して身体を石鹸洗浄すること、即ち、身体洗浄（石鹸使用）を習慣にしているとする。当該作業における前記化学物質の身体洗浄（石鹸使用）後の残存率はp%であるとする。また、前記化学物質の経皮吸収速度はkabs /hrとする。
【００４６】
身体経路の体内曝露量のプラトー値は以下の式で算出できる。
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但し、及び
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とする。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明では、上記のような構成により、より精緻に化学物質の経皮での体内曝露量を推定すること、特に化学物質の連続経皮曝露時での体内曝露量を推定することが可能となる。そして本発明により、有害生物防除活性化合物等の化学物質の人体、特に経皮曝露に対する安全性を実場面に則して精度良く評価することが可能となり、安全衛生管理上の観点から極めて有益である。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】図１は、事例１における、有害生物防除活性化合物等の化学物質の経皮吸収速度(kabs, /hr)を表す図である。事例１では、当該化学物質を皮膚に添加して10.5時間後の経皮吸収率を10%と仮定し、経皮吸収速度(kabs, /hr)を推定している。
【図２】図２は、各部分経過期間中における経過時刻に応じた皮膚上に付着存在する、有害生物防除活性化合物等の化学物質の量が不連続となる原因に応じて残存率（％）の決定方法のうち第２の決定方法における測定値（Ａ）と理論値（Ｂ）との相関関係を表す図である。具体的には、作業時間当たりに皮膚（手）上に付着する有害生物防除活性化合物等の化学物質の量をa μg/hrとし、かつ、手洗浄（石鹸洗浄）後の残存率（％）をｂ％とすると、表１に記載されるような測定値（Ａ）と理論式（Ｂ）との関係が得られる場合、これらの関係に基づく相関関係から、既存の表計算ソフトを用い、aとbとを任意に変更して、測定値（Ａ）と理論値（Ｂ）との差の２乗の合計値Σ(A-B)2が最小となる値を求める。その結果として、aは345 μg/hr、bは19％と決定でき、当該ケースの場合には、測定値（Ａ）と理論値（Ｂ）との相関係数Ｒ２は0.859である。
【図３】図３は、実施例１における、作業初日における作業者の手に付着存在する有害生物防除活性化合物等の化学物質の量の経時的変化を表す図である。縦軸は手に付着存在する前記化合物の量（mg/kg/day）を示し、横軸は経過時間（hr）を示している。
【図４】図４は、実施例３における、作業初日から２週間後における作業者の身体に付着存在する有害生物防除活性化合物等の化学物質の量の経時的変化を表す図である。縦軸は身体に付着存在する前記化合物の量（mg/kg/day）を示し、横軸は経過時間（day）を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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