(57)【要約】【課題】  眼内レンズ挿入後に発生する後発白内障を抑制し得る眼内レンズの製造方法、およびこの方法で得られた眼内レンズからなる後発白内障抑制性眼内レンズを提供する。【解決手段】  酸素分子を分解してオゾンを発生すると共に、該オゾンを分解して活性酸素を生成する機能を有する活性光を、酸素の存在下に眼内レンズに照射する表面処理眼内レンズの製造方法、および上記方法で製造された表面処理眼内レンズからなる後発白内障抑制性眼内レンズである。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸素分子を分解してオゾンを発生すると共に、該オゾンを分解して活性酸素を生成する機能を有する活性光を、酸素の存在下に眼内レンズに照射することを特徴とする、表面処理眼内レンズの製造方法。
【請求項２】
活性光が、１５０〜３００ｎｍの波長領域に２つの発光ピークを有する光である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
活性光が、１８５±５ｎｍの波長領域及び２５４±５ｎｍの波長領域に発光ピークを有する光である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
眼内レンズの光学部が、軟質レンズである請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
軟質レンズが、軟性アクリル系素材からなるレンズである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
眼内レンズの光学部が、硬質レンズである請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の方法で製造された表面処理眼内レンズからなる後発白内障抑制性眼内レンズ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、表面処理眼内レンズの製造方法および後発白内障抑制性眼内レンズに関する。さらに詳しくは、本発明は、白内障を生じた水晶体の摘出後に挿入する眼内レンズにおいて、術後発生する後発白内障を抑制することが可能な表面処理眼内レンズの製造方法、およびこの方法で得られた表面処理眼内レンズからなる後発白内障抑制性眼内レンズに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、老人人口の増加に伴い老人性白内障患者の増加が目立ってきている。白内障は水晶体が混濁する疾病であり、混濁の程度、領域および部位に応じて視力低下を誘引し、時には失明する場合もある。白内障の治療は混濁した水晶体と皮質を除去し、眼鏡やコンタクトレンズによって視力を矯正するか、または眼内レンズを挿入するかのいずれかの方法があるが、現在は、水晶体摘出後、嚢内に眼内レンズを固定する方法が一般的に広く実施されている。
【０００３】
しかしながら、この方法では、残存する水晶体上皮細胞が水晶体後嚢部に移動、増殖することにより発生する後嚢部混濁が眼内レンズ光学部に広がり、後発白内障が発生するおそれがある。このような眼内レンズ挿入後の後発白内障の治療法としては、Ｎｄ：ＹＡＧレーザー光照射により混濁部を除去する方法が用いられている。しかし、この方法は、装置が高価であり、また、眼底検査、光凝固や硝子体手術の妨げになるなどの欠点を有している（例えば、非特許文献１参照）。
【０００４】
また、他の方法として、薬剤を用いる後発白内障治療予防の方法（例えば、特許文献１参照）、眼内レンズ周辺部をシャープな形状にすることにより後発白内障を抑制する方法（例えば、非特許文献１参照）、眼内レンズ後嚢部に特定組成の生体適合性材料をコートする方法（例えば、特許文献２参照）などが知られている。
【０００５】
しかしながら、これらの方法においては、後発白内障の抑制にある程度の効果を示すが、例えば、眼内レンズと薬剤との新たな組み合わせ構造を構築しなければならないことや、レンズ周辺部をシャープに仕上げるための精密加工等の追加が必要となるなどの問題がある。したがって、後発白内障の抑制が可能な眼内レンズを、さらに簡便に製造する方法の開発が望まれていた。
【０００６】
【特許文献１】特開平９−２９１０４０号公報
【特許文献２】特表２００２−５１１３１５号公報
【非特許文献１】西起史ら「眼内レンズの後発白内障抑制効果」、第１５回ヨーロッパ眼内レンズ学会抄録、１９９７年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、このような事情のもとで、眼内レンズ挿入後に発生する後発白内障を抑制し得る眼内レンズの製造方法、およびこの方法で得られた眼内レンズからなる後発白内障抑制性眼内レンズを提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは後発白内障抑制方法について鋭意検討を重ねてきた結果、酸素分子を分解してオゾンを発生すると共に、該オゾンを分解して活性酸素を生成する機能を有する活性光を、酸素の存在下に眼内レンズの表面に照射して改質することにより、接着タンパク質のフィブロネクチン吸着性が上昇し、良好な後発白内障抑制効果が発揮されることを見出し、この知見に基づいて、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、
（１）  酸素分子を分解してオゾンを発生すると共に、該オゾンを分解して活性酸素を生成する機能を有する活性光を、酸素の存在下に眼内レンズに照射することを特徴とする、表面処理眼内レンズの製造方法、
（２）  活性光が、１５０〜３００ｎｍの波長領域に２つのピークを有する光である上記（１）項に記載の方法、
（３）  活性光が、１８５±５ｎｍの波長領域及び２５４±５ｎｍの波長領域に発光ピークを有する光である上記（２）項に記載の方法、
（４）  眼内レンズの光学部が、軟質レンズである上記（１）ないし（３）項のいずれか１項に記載の方法、
（５）  軟質レンズが、軟性アクリル系素材からなるレンズである上記（４）項に記載の方法、
（６）  眼内レンズの光学部が、硬質レンズである上記（１）ないし（３）項のいずれか１項に記載の方法、および
（７）  上記（１）ないし（６）項のいずれか１項に記載の方法で製造された表面処理眼内レンズからなる後発白内障抑制性眼内レンズ、
を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、白内障を生じた水晶体の摘出後に挿入する眼内レンズにおいて、術後発生する後発白内障を抑制することが可能な表面処理眼内レンズの製造方法、およびこの方法で得られた表面処理眼内レンズからなる後発白内障抑制性眼内レンズを提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の表面処理眼内レンズの製造方法においては、眼内レンズに対して、酸素分子を分解してオゾンを発生すると共に、該オゾンを分解して活性酸素を生成する機能を有する活性光を、酸素の存在下に照射する。この照射により、活性酸素種がレンズ表面と反応することでレンズの表面処理が施されると考えられる。
【００１２】
本発明において、照射処理に用いる活性光としては、１５０〜３００ｎｍの波長領域に２つの発光ピークを有し、かつ酸素分子を分解してオゾンを生成すると共に、該オゾンを分解して活性酸素種を生成する機能をもつ光が好ましく、特に１８５±５ｎｍの波長領域及び２５４±５ｎｍの波長領域に発光ピークを有する光を例示することができる。この活性光は、例えば低圧水銀ランプによって発生させることができる。
【００１３】
本発明においては、活性酸素種を発生させるために、酸素の存在下に前記活性光を照射する。該酸素としては、酸素ガスを用いてもよく、空気などの酸素含有ガスを用いてもよい。
酸素の存在下に、例えば１８５±５ｎｍの波長領域及び２５４±５ｎｍの波長領域に発光ピークを有する光を照射することにより、まず１８５±５ｎｍの波長領域の光が酸素分子を分解してオゾンが生成し、次に２５４±５ｎｍの波長領域の光が該オゾンを分解して、高いエネルギーを持つ活性酸素種が生成するものと考えられる。
【００１４】
活性光の照射条件に関して特に制限はないが、眼内レンズの光学部素材の種類に留意して適宜選択される。活性光の照射強度が大きい場合は短時間で処理を終えることができるが、レンズの劣化を誘起するので注意を要する。また、レンズ素材によっては構造上分解しやすいものもあるので、予め検討することが望ましい。さらに、照射時間が長くなると着色をもたらす場合があるので、この点からの注意も必要である。なお、眼内レンズは照射前に洗浄することが望ましい。
【００１５】
このようにして、眼内レンズの光学部を表面処理することにより、該光学部は接着タンパク質であるフィブロネクチンの付着性が高くなり、その結果、術後発生する後発白内障の抑制が可能となる。
このことは、Ｒｅｉｊｏ  Ｊ．Ｌｉｎｎｏｌａらによって、フィブロネクチンが嚢への眼内レンズの光学部の接着性に重要な役割を果たしており（Ｊ  Ｃａｔａｒａｃｔ  Ｒｅｆｒａｃｔ  Ｓｕｒｇ  ２０００；２６：１７９２−１８０６）、フィブロネクチンの付着性の高いレンズが後発白内障抑制に有効となることが示唆されている。
【００１６】
本発明において、表面処理される眼内レンズとしては、特に制限はなく、光学部が折り曲げ可能な軟質レンズや折り曲げ不可能な硬質レンズのいずれも用いることができる。前記軟質レンズや硬質レンズの素材についても特に制限はないが、アクリル系素材が好ましい。
【００１７】
前記軟質レンズに用いられるアクリル系素材としては、例えば２−フェニルエチルメタクリレート、３−フェニルプロピルメタクリレート、２−フェノキシエチルメタクリレート、２−フェニルエチルアクリレート、３−フェニルプロピルアクリレート、２−フェノキシエチルアクリレート、エチルアクリレート、ｎ−プロピルアクリレート、イソブチルアクリレート、イソアミルアクリレート、ヘキシルアクリレート、２−ヒドロキシメタクリレート及びＮ−ビニルピロリドンなどの中から選ばれる少なくとも２種以上のモノマーに、架橋剤としてエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、１，４−ブタンジオールジ（メタ）アクリレート、１，６−ヘキサンジオールジ（メタ）アクリレートなどの中から選ばれる少なくとも１種から得られた重合物を挙げることができる。
また硬質レンズに用いられるアクリル素材としては、例えばメチルメタクリレート、エチルメタクリレートなどから選ばれる少なくとも１種から得られた重合物を挙げることができる。
【００１８】
本発明で用いられる眼内レンズとしては、特に軟性アクリル素材からなる軟質レンズが好適である。
架橋剤の使用量は、モノマーの全量に基づき、０．３〜５重量％が好ましく、特に０．５〜４重量％が好ましい。架橋剤の使用量が０．３重量％未満では導入効果が十分に発揮されないし、５重量％を超えると架橋点が増えて脆くなり、機械的強度が低下する原因となる。重合法としては熱、光、電子線等が使用できる。重合開始剤は、モノマー全量に基づき、０．１〜２重量％が好ましく、特に好ましくは０．２〜１重量％である。
眼内レンズの形状は特に限定はなく、例えば、光学部と支持部が一体型のワンピース型や支持部にポリプロピレンやＰ−ＭＭＡ等を用いたスリーピース型が挙げられる。
【００１９】
さらに、前記モノマーには、例えば２−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルフェニル）−５−（２−メタクリロキシエチル）ベンゾトリアゾールなどの紫外線吸収機能を有するモノマーを含有させることができる。その使用量は、前記モノマー全量に基づき、０．１〜４重量％が好ましく、特に０．５〜２重量％が好ましい。また、青視症補正のために、黄色発色団を有する４−（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−４−ピラゾリルメチル）−３−メタクリルアミノ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンなどの黄色反応性モノマーを含有させることができる。
【００２０】
本発明において、表面処理される眼内レンズの製造方法については特に制限はなく、従来公知の方法を用いることができる。
具体的には、（１）支持部形成材料からなる凹部を有するプラスチックディスクの前記凹部に、光学部形成用モノマーを注入して重合させ、次いで所定形状に切削、研磨処理して眼内レンズを製造する方法、（２）光学部形成材料からなる棒状のプラスチック部材の周辺部に、支持部形成用のアクリル系モノマーを満たして重合させ、次いで所定形状に切削、研磨処理して眼内レンズを製造する方法、（３）眼内レンズ形状の空間を有する樹脂型にモノマーを注入し、光学部と支持部を同一材料で成形する方法などを採用することができる。
【００２１】
前記（１）の方法において、支持部形成材料からなる凹部を有するプラスチックディスクを構成する素材としては、ポリアルキルメタクリレートや、フッ素樹脂（ポリフッ化ビニリデン）、ポリイミド樹脂などが用いられる。
また、前記（２）の方法において、支持部形成用のアクリル系モノマーとしては、前記（１）の方法において、凹部を有するプラスチックディスクを構成する素材として例示したポリアルキルメタクリレートを形成するモノマーを挙げることができる。
また、前記（３）の方法において、光学部と支持部を形成するモノマーとしては、上述の軟質レンズおよび硬質レンズ用アクリル系素材を得るためのモノマーとして例示したものを挙げることができる。
【実施例】
【００２２】
次に、本発明を実施例により、さらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例によってなんら限定されるものではない。
各例で得られたレンズの細胞接着性を示すフィブロネクチン付着試験及びウサギ眼を用いた後発白内障抑制試験は以下のように行った。
【００２３】
（１）フィブロネクチン付着試験
フィブロネクチン（ＨＦＮ；Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．製）２ｍｇを純水５ｍｌに溶解し、さらにオペガードＭＡ（千寿製薬（株）製）で４０ｍｌとして５０μｇ／ｍｌ溶液を調製した。一方、被検レンズをセラムチューブに移し、フィブロネクチン溶液２ｍｌを加えて密栓をし、バイオシェーカー（ＴＡＩＴＥＣ  ＢＲ−３０００ＬＦ）で３７℃、２４時間振とうした。
振とう終了後に試料を取り出し、キムワイプでレンズ表面の液を拭き取った後にレンズをガラス試験管に移し、アミノ酸分析を行った。
アミノ酸分析は、被検レンズを入れたガラス試験管に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸２００μｌを加え、減圧下で封管したものについて１１０℃で２２時間加水分解した。加水分解終了後反応液を減圧乾固し、残渣を純水１００μｌに溶解した。これを０．２２μｍのフィルターで濾過した濾液の内５０μｌについてアミノ酸分析（日立Ｌ−８５００アミノ酸分析計／ニンヒドリン発色法）を行った。
【００２４】
（２）家兎眼を用いた後発白内障抑制試験
［家兎眼埋植操作］
術前より点眼薬（参天製薬（株）製、商品名「ミドリンＰＴＭ」）で散瞳した８週令の白色家兎（約２ｋｇ）に全身麻酔をし、超音波乳化吸引術を施行して４．０ｍｍ角膜切開創口よりレンズを挿入した。
［組織標本の作製］
術後２週間で家兎を安楽死させ、眼球を摘出し１０重量％ホルマリンで固定した。脱水後パラフィン切片を作成し、脱パラフィン処置後、ヘマトキシリン・エオジンにて染色した。組織切片は生体顕微鏡（オリンパス社製「ＢＸ−５１」）で眼内レンズ中央部と周辺部に分けて観察評価した。
【００２５】
実施例１
ＭＭＡ（メチルメタクリレート）：９８重量部、ＥＤＭＡ（エチレングリコールジメタクリレート）：２重量部、ＡＩＢＮ（アゾイソブチロニトリル）：０．３重量部及び青色反応性染料（０．０６％：モノマー全重量に対し）をビーカーに入れて十分に攪拌した。予め用意した内径１８ｍｍ×長さ５００ｍｍのポリエチレン製チューブにこのモノマー液を満たして栓をして、４０℃の水中にて４８時間さらに乾燥炉にて９０℃で１２時間重合を行い、棒状のＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）重合物を得た。続いて、この棒状重合物に中心から半径３ｍｍの穴を開けた後に、厚さ５ｍｍにカットして、ドーナッツ状の穴あきディスクを得た。
【００２６】
この穴あきディスクを所定のポリプロピレン製型に置いて光学部形成用モノマー液［ＰＥＭＡ（２−フェニルエチルメタクリレート）：５２重量部、ｎ−ＢＡ（ｎ−ブチルアクリレート）：４２重量部、ＢＲＭ：６重量部、ＥＤＭＡ：２重量部、ＡＩＢＮ：０．３重量部、Ｔ−１５０：１．５０％（モノマー全重量に対し）］を満たして所定の温度プログラムにて重合を行った。すなわち、室温から３０分で６０℃まで昇温し、６０℃で１２時間保持した。続いて、６０分で８０℃まで昇温し、２時間保持した。さらに、６０分で１００℃まで昇温し、６時間保持した後に室温まで降温して、中心部が軟性アクリル系樹脂で周辺部が青色ＰＭＭＡからなるディスクを得た。
このディスクをミーリングマシーンで切り出し、通常の方法で切削・研磨することで、青色のＰＭＭＡ支持部を持つ光学部径６ｍｍ（全長：１３ｍｍ）の軟性アクリル系樹脂のワンピースレンズを作製した（各略号は、表１の脚注を参照）。
【００２７】
次に、上記レンズをセン特殊光源株式会社製「フォトサーフェースプロセッサー（ＰＬ１６−１１０）」のチャンバー内に低圧水銀ランプ下１０ｍｍに置き、表および裏面について、それぞれ空気の存在下に１８５ｎｍ及び２５４ｎｍ付近に発光ピークを有する活性光を１２０秒間照射した。照射後、得られたレンズはＥＯＧ（エチレンオキサイドガス）滅菌処理し、フィブロネクチン付着試験および家兎を用いた後発白内障抑制試験を実施した。
フィブロネクチン付着試験の結果、フィブロネクチン付着量は０．７５μｇ／枚であった。
【００２８】
また、家兎を用いた後発白内障抑制試験の結果、眼内レンズ周辺部では水晶体上皮細胞の増殖がみられたが、眼内レンズ中心部では軽度の水晶体上皮細胞の増殖はあるが単層であり、明らかに後発白内障の発生が抑制されていた。
レンズ中心部に付着した上皮細胞の生体顕微鏡写真によれば、付着した上皮細胞の厚さは１３．０μｍであった。
これらの結果を表２に示す。
【００２９】
実施例２
実施例１において、軟性アクリル系樹脂のワンピースレンズに対する活性光照射を１８０秒間行った以外は、実施例１と同様に実施した。
フィブロネクチン付着試験の結果、フィブロネクチン付着量は０．９８μｇ／枚であった。
また、家兎を用いた後発白内障抑制試験の結果、眼内レンズ周辺部では水晶体上皮細胞の増殖がみられたが、眼内レンズ中心部では軽度の水晶体上皮細胞の増殖はあるが単層であり、明らかに後発白内障の発生が抑制されていた。
レンズ中心部に付着した上皮細胞の生体顕微鏡写真によれば、付着した上皮細胞の厚さは１１．０μｍであった。
これらの結果を表２に示す。
【００３０】
実施例３
表１に示す種類と量の材料を用い、実施例１と同様にして支持部（青色）及び光学部（黄色）からなる黄色軟性アクリル系樹脂のワンピースレンズを作製した以外は、実施例１と同様に実施した。
フィブロネクチン付着試験の結果、フィブロネクチン付着量は０．８２μｇ／枚であった。
また、家兎を用いた後発白内障抑制試験の結果、眼内レンズ周辺部では水晶体上皮細胞の増殖がみられたが、眼内レンズ中心部では軽度の水晶体上皮細胞の増殖はあるが単層であり、明らかに後発白内障の発生が抑制されていた。
これらの結果を表２に示す。
【００３１】
比較例１
実施例１において、軟性アクリル系樹脂のワンピースレンズに対する活性光の照射を行わなかったこと以外は、実施例１と同様に実施した。
フィブロネクチン付着試験の結果、フィブロネクチン付着量は０．３０μｇ／枚であった。
また、家兎を用いた後発白内障抑制試験の結果、眼内レンズ周辺部では水晶体上皮細胞の増殖がみられ、また、眼内レンズ中心部においても増殖した水晶体上皮細胞が眼内レンズと後嚢の間に伸展し多層化し、高度の後発白内障が生じていた。
レンズ中心部に付着した上皮細胞の生体顕微鏡写真によれば、付着した上皮細胞の厚さは５５．３μｍであった。
これらの結果を表２に示す。
【００３２】
比較例２
実施例３と同様にして作製した黄色軟性アクリル系樹脂のワンピースレンズを、２５３．７ｎｍにピークを有する殺菌灯（東芝株式会社製）を付けたボックスに空気中１５分間置き、表面処理したのち、ＥＯＧ滅菌処理し、フィブロネクチン付着試験および家兎を用いた後発白内障抑制試験を実施した。
フィブロネクチン付着試験の結果、フィブロネクチン付着量は０．３２μｇ／枚であった。
また、家兎を用いた後発白内障抑制試験の結果、眼内レンズ周辺部では水晶体上皮細胞の増殖がみられ、また、眼内レンズ中心部においても増殖した水晶体上皮細胞が眼内レンズと後嚢の間に伸展し多層化し、高度の後発白内障が生じていた。
【００３３】
【表１】
2006136409.tif 000002
【００３４】
（注）
ＭＭＡ：メチルメタクリレート
ＥＤＭＡ：エチレングリコールジメタクリレート
ＰＥＭＡ：２−フェニルエチルメタクリレート
ＢＲＭ：パーフルオロオクチルエチルオキシプロピレンメタクリレート
ｎ−ＢＡ：ｎ−ブチルアクリレート
ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）
Ｔ−１５０：２−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルフェニル）−５−（２−メタクリロイルオキシエチル）ベンゾトリアゾール
ＡＱ−１：１−アニリノ−４−（４−ビニルベンジル）アミノアントラキノン
ＨＭＰＯ：４−（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−４−ピラゾリルメチレン）−３−メタクリルアミノ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン
【００３５】
【表２】
2006136409.tif 000003
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明によれば、特定の機能を有する活性光を、酸素の存在下で眼内レンズに照射するという簡単な表面処理により、後発白内障を抑制することができる眼内レンズが提供される。