(57)【要約】【課題】            尿失禁治療薬として有用なトルテロジンを、経済的に、短い工程で工業生産に適した製造方法を提供することである。【解決手段】        フェノール基が保護された２−ベンジル−４−メチルフェノール化合物を塩基で処理した後、２−（ジイソプロピルアミノ）エチル化およびそれに続くフェノール基の保護基の脱保護により、経済的に、短い工程で工業的にトルテロジンを製造する。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(2)
【化１】
2006160622.tif 000010
（式中、Ｒはフェノール基の保護基を示す。）で表される化合物を塩基で処理した後、式(3)
【化２】
2006160622.tif 000011
（式中、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシまたはアリルスルホニルオキシを示す。）で表される化合物と反応させて、式(4)
【化３】
2006160622.tif 000012
（式中、Ｒは上記と同義である。）で表される化合物とし、フェノール基の保護基を脱離することを特徴とする式（1）
【化４】
2006160622.tif 000013
で表されるトルテロジンまたはその塩の製造方法。
【請求項２】
塩基がn−BuLi、sec−BuLi、tert−BuLiまたはリチウムジイソプロピルアミドからなる群より選ばれる請求項1に記載の方法。
【請求項３】
塩基がn−BuLiまたはsec−BuLiである請求項2に記載の方法。
【請求項４】
式（３）で表される化合物のXが、塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキシからなる群より選ばれる請求項1に記載の方法。
【請求項５】
式（３）で表される化合物のXが、塩素原子である請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、尿失禁治療薬として有用なトルテロジンの製造方法に関する。  
【背景技術】
【０００２】
トルテロジンの製造方法としては下記スキーム1に示した方法が知られている(例えば、特許文献１参照)。ケイ皮酸とp−クレゾールから得られたラクトンを開環、メチル化後、エステル基を還元し、トシル化、ジイソプロピルアミノ化を経て脱メチル化し、トルテロジンを得るというものである。
この方法は工程数も多く、経済的に製造するには問題があった。また、同様な方法（特許文献２参照）も知られているが、工程数が多くトルテロジンの経済的な製造方法としては問題が残されていた。
スキーム１ 
【０００３】
【化１】
2006160622.tif 000002
【０００４】
2006160622.tif 000003
【０００５】
一方、下記スキーム２に示す、ケイ皮酸とp−クレゾールから得られたラクトンをラクト−ルへと還元した後、ジイソプロピルアミン存在下還元する方法が知られている（特許文献３参照）。この方法は工程数が少なくてすむと言う利点はあるが、還元に10気圧の水素圧が必要であり、必ずしも工業的実施が容易な方法ではなかった。
スキーム２
【０００６】
【化２】
2006160622.tif 000004
【０００７】
【特許文献１】国際公開第 98/29402号パンフレット
【特許文献２】国際公開第 89/06644号パンフレット
【特許文献３】国際公開第 03/014060号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、経済的に、短い工程で工業的にトルテロジンを製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らはトルテロジンの製造方法に関して、フェノール基が保護基で保護された2−ベンジル−4−メチルフェノールを塩基で処理した後、２−（ジイソプロピルアミノ）エチル化およびそれに続くフェノール基の保護基を脱離することにより、短工程でトルテロジンを製造しうることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、
〔１〕式(2)
【００１０】
【化３】
2006160622.tif 000005
【００１１】
（式中、Ｒはフェノール基の保護基を示す。）で表される化合物を塩基で処理した後、式(3)
【００１２】
【化４】
2006160622.tif 000006
【００１３】
（式中、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシまたはアリルスルホニルオキシを示す。）で表される化合物と反応させて、式(4)
【００１４】
【化５】
2006160622.tif 000007
【００１５】
（式中、Ｒは上記と同義である。）で表される化合物とし、フェノール基の保護基を脱離することを特徴とする式（1）
【００１６】
【化６】
2006160622.tif 000008
【００１７】
で表されるトルテロジンまたはその塩の製造方法、
〔２〕塩基がn−BuLi、sec−BuLi、tert−BuLiまたはリチウムジイソプロピルアミドからなる群より選ばれる〔1〕に記載の方法、
〔３〕塩基がn−BuLiまたはsec−BuLiである〔2〕に記載の方法、
〔４〕式（３）で表される化合物のXが、塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキシからなる群より選ばれる〔1〕に記載の方法、
〔５〕式（３）で表される化合物のXが、塩素原子である〔４〕に記載の方法に関する。
【発明の効果】
【００１８】
本発明により、トルテロジンまたはその塩を、経済的に、短い工程で工業的に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、本発明を詳細に説明する。
フェノール基が保護された2−ベンジル−4−メチルフェノールは特許文献 1記載の方法を参考に下記スキームに従って製造することができるが、特に限定されない。
【００２０】
【化７】
2006160622.tif 000009
【００２１】
フェノール基の保護基としては、炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよいベンジル基、炭素数３〜18のトリアルキルシリル基または2−テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert‐ブチル、sec‐ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられ、メチルが反応性、経済性の観点より好ましい。
置換基を有していてもよいベンジル基としては、ベンジル基、4−メトキシベンジル基、4−ニトロベンジル基などが挙げられ、ベンジル基が反応性、経済性の観点より好ましい。
【００２２】
炭素数３〜18のトリアルキルシリル基としては、トリメチルシリル基、ジｔ−ブチルメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などが挙げられる。
式(2)から式(４)を製造する反応に使用する塩基としては、n−BuLi， sec−BuLi， tert−BuLiまたはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウム化合物が挙げられ、n−BuLiまたはsec−BuLiが安全性、経済性の観点より好ましい。
塩基の使用量は式（２）の化合物１モルに対して、通常1〜2モル量、好ましくは1.2〜1.8モル量である。塩基の使用量が1モルより少ないと原料が未反応のまま残り、収率が低下する虞がある。塩基の使用量が2モル量より多いと、未反応の塩基が反応液内に残り、生成物と反応して不純物を生じるなど、加えた塩基に見合う収率向上がなく、経済的でない。
【００２３】
式（３）のXとしては、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ等が挙げられ、ハロゲン原子としては塩素原子または臭素原子などが挙げられ、価格、反応性の観点より塩素原子が好ましい。
式（３）の化合物の使用量は式（２）の化合物１モルに対して、通常1〜2モル量、好ましくは1.2〜1.8モル量である。式（３）の化合物の使用量が1モルより少ないと原料が未反応のまま残り、収率が低下する虞がある。式（３）の化合物の使用量が2モル量より多いと、未反応の式（３）の化合物が反応液内に残るだけで、加えた量に見合う収率向上がなく、経済的でない。
【００２４】
溶媒としてはエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、ジオキサン、t−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルからなる群から選ばれる1種、もしくは2種以上のエーテル溶媒、あるいはこれらの溶媒とトルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサンなどの炭化水素溶媒の混合溶媒が使用できる。
溶媒の使用量は、式（２）の化合物１モルに対して、通常0.5〜10L、好ましくは、0.5〜7Lである。溶媒の使用量が式（２）の化合物１モルに対して、0.5Ｌ以下の場合は攪拌が十分できなく虞があり、10L以上の場合は反応が遅くなる虞があり、好ましくない。
【００２５】
反応温度は、通常−100〜20℃、好ましくは−80〜10℃である。反応温度が−100℃以下であると工業的に実施が難しくなるのに加え、反応速度が遅くなるので好ましくなく、20℃を超えると副生物が生成する虞があるため好ましくない。
反応時間としては、反応温度にもよるが通常塩基引き抜きに2〜１０時間、式（３）の化合物との反応に1〜5時間である。
反応後、反応液に水を加え、有機層を分液後濃縮することで生成物を単離することができる。
【００２６】
フェノール基の保護基の脱離法としては、一般的な方法を用いることにより実施することができる。たとえば、保護基が炭素数１〜６のアルキル基の場合は、グリーン、ウッツ著  ”有機合成における保護基”第三版（ワイリーインターナショナル）「Green,  Wuts“Protective Groups in Organic Synthesis.  Third Edition”（Wiley International）」249ページから257ページ、265ページから266ページに記載されている方法により実施できる。
【００２７】
保護基がテトラヒドロピラニルの場合は同書261ページ記載の方法で実施でき、シリル基の場合は同書273から276ページの方法で実施できる。
フェノール基の保護基が置換されてもよいベンジル基の場合は、同書266ページから271ページに記載されている方法により実施できる。
反応後の処理方法としては、例えば、反応液を水にあける、もしくは塩酸水で抽出するなどして得た水溶液をアルカリ性とした後、有機溶媒で抽出、濃縮することにより生成物を単離できる。
【００２８】
フェノール基の保護基が炭素数１〜６のアルキル基の場合、脱離剤としては臭化水素酸、三臭化ホウ素などが挙げられ、臭化水素酸が価格、取扱いの観点より好ましい。
臭化水素酸の使用量は、式（4）の化合物1モルに対して、通常2〜10モル量、好ましくは3〜7モル量である。臭化水素酸の使用量が2モルより少ないと原料が未反応のまま残り、収率が低下する虞がある。臭化水素酸の使用量が10モル量より多くても、使用した臭化水素酸に見合う収率向上がなく、経済的でない。
【００２９】
溶媒としては、酢酸などが挙げられるが、必ずしも溶媒の使用は必要ではなく、臭化水素酸を溶媒として使用することもできる。
酢酸を溶媒として使用する場合、式（4）の化合物1モルに対して、通常200ｍL〜１L 、好ましくは200ｍL〜500ｍLであるが、酢酸の使用量は反応の結果にほとんど影響を与えない。
【００３０】
反応温度としては、通常20〜150℃、好ましくは50〜120℃で行われる。
反応後の処理方法としては、例えば、反応液を水にあけ、アルカリ性とした後、有機溶媒で抽出、濃縮することにより生成物を単離できる。
フェノール基の保護基がシリル基の場合は、フッ化水素酸、フッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物、塩酸、臭化水素酸などの鉱酸が挙げられ、塩酸が経済性、試剤の安全性の観点より好ましい。
フッ化物、酸の使用量としては、式（4）の化合物1モルに対して、通常0.01モル〜2モルである。
【００３１】
フェノール基の保護基が2‐テトラヒドロピラニル基の場合は、鉱酸が使用され、鉱酸としては、塩酸などが挙げられる。鉱酸の使用量としては、式（４）の化合物1モルに対して、通常0.001モル〜1モルである。
反応後の処理方法としては、例えば、反応液を水にあける、もしくは塩酸水で抽出するなどして得た水溶液をアルカリ性とした後、有機溶媒で抽出、濃縮することにより生成物を単離できる。
【００３２】
フェノール基の保護基が、置換されてもよいベンジル基の場合は、フェノール基の保護基が炭素数１〜６のアルキル基の場合と同様な方法、もしくはパラジウム等の還元触媒存在下で還元する方法が挙げられる。還元触媒としてはパラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、塩化パラジウム、パラジウム黒などがあげられ、パラジウム炭素が経済性、試剤の安全性の観点より好ましい。
トルテロジンは例えば、光学活性の酸による光学分割などの方法により光学活性トルテロジンとすることができる。
【実施例】
【００３３】
次に参考例および実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら参考例、実施例になんら限定されるものではない。
参考例
2−ベンジル−4−メチルアニソール
WO 89/06644 実施例4  l)を参考に実施した。
4−メチルアニソール(200g， 1.64mole)、ベンジルアルコール(40.0g， 0.37mole)、p−トルエンスルホン酸一水和物(8.0g， 0.042 mole)の混合物を、反応で生じる水を除去しながら160〜175℃で2時間撹拌した。過剰の4−メチルアニソールを減圧下留去(内温132℃/25mmHg(3.3kPa))後、残渣をトルエン(50ｍL)に溶解し、有機層を水(20ｍL)、10%苛性ソーダ水(20ｍL)ついで水(20ｍL)で洗浄した。有機層を濃縮後、残渣を減圧蒸留し、沸点120〜138℃/0.7mmHg(0.09kPa)で留出する成分を主留として得た(52.75g， 67.2%)。
NMRの分析により2−ベンジル−4−メチルアニソールと3−ベンジル−4−メチルアニソールの2.7:1の混合物であった。
2−ベンジル−4−メチルアニソール  1H NMR (400MHz， CDCl3)；δ＝2.23 (3H， s)， 3.77 (3H， s)， 3.93 (2H， s)， 6.76 (1H， d， J=8 Hz)， 6.87 (1H， d， J=1.6 Hz)， 6.98 (1H， dd， J=8， 1.6 Hz)， 7.10−7.30 (5H， m).
3−ベンジル−4−メチルアニソール  1H NMR (400MHz， CDCl3)；δ＝2.17 (3H， s)， 3.74 (3H， s)， 3.93 (2H， s)， 6.62−7.45 (8H， m)
【００３４】
実施例１
N，N−ジイソプロピル−3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパナミンの製造
アルゴン雰囲気下、THF(300ml)に2−ベンジル−4−メチルアニソールと3−ベンジル−4−メチルアニソールの混合物(2.7:1、10.0g、47.1 mmol)を溶解し、−78℃まで冷却した。この溶液に13% n−ブチルリチウム(34.8g、 70.7 mmol)を滴下後0℃まで昇温して6時間攪拌した。再度−78℃まで冷却し、2−（ジイソプロピルアミノ）エチルクロリド(11.6g， 70.9 mmol)を滴下し、室温まで昇温して2時間攪拌した。水(20ml)を滴下後、有機層にトルエン(100ml)を加え10%塩酸(200ml)で2度抽出した。水層を合わせて苛性ソーダ(31g)を加え、トルエンで2度(300ml、200ml)抽出した。有機層を合わせて5%食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮(14.65g)した。得られた濃縮物にキシレン(120ml)を入れて濃縮する操作を3度繰り返し、残渣12.5gを得た。
NMRの分析の結果、N，N−ジイソプロピル−3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパナミンとN，N−ジイソプロピル−3−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−3−フェニルプロパナミンの約10:1の混合物だった。(N，N−ジイソプロピル−3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパナミンの収率は2−ベンジル−4−メチルアニソールから98.5%であった。
(N，N−ジイソプロピル−3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパナミン   1H NMR (400MHz， CDCl3)；δ＝0.93 (d， J=1.2Hz， 6H)， 0.92 (d， J=1.2Hz， 6H)， 2.09−2，15 (m， 2H)， 2.25 (s， 3H) 2.32−2.35 (m， 2H)， 2.94−3.00 (m， 2H)， 3.73 (s， 3H)， 4.34 (t， J=7.6Hz， 1H)， 6.70 (d， J=12Hz， 1H)， 6.92 (d， J=8Hz， 1H)， 7.05 (br， 1H)， 7.10−7.18 (m， 2H) ，7.21−7.28 (m， 3H)
【００３５】
実施例2
N，N−ジイソプロピル−3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパナミンの製造
アルゴン雰囲気下、THF(50ml)に2−ベンジル−4−メチルアニソールと3−ベンジル−4−メチルアニソールの混合物(2.7:1、10.0g、47.1 mmol)を溶解し、−78℃まで冷却した。この溶液に13.9% n−ブチルリチウム(32.46g、 70.5 mmol)を滴下後0℃まで昇温して4時間攪拌した。再度−78℃まで冷却し、２−（ジイソプロピルアミノ）エチルクロリド(11.6g， 70.7mmol)を滴下し、0℃まで昇温して2時間攪拌した。水(20ml)を滴下後、10%塩酸で2度(25ｍL、15ｍL)抽出した。水層を合一し苛性ソーダ(4.9g)を加え、トルエンで2度(30ml、20ml)抽出した。有機層を合わせて5%食塩水(15ｍL)で2回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた反応混合物の濃縮物にキシレン(100ml)を入れて濃縮する操作を3度繰り返し、残渣を13.7g得た。
NMRの分析の結果、N，N−ジイソプロピル−3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパナミンとN，N−ジイソプロピル−3−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−3−フェニルプロパナミンの約10:1の混合物だった。(N，N−ジイソプロピル−3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパナミンの収率は2−ベンジル−4−メチルアニソールから100%であった。
【００３６】
実施例3
トルテロジンの製造
酢酸(15ｍL)にN，N−ジイソプロピル−3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパナミンとN，N−ジイソプロピル−3−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−3−フェニルプロパナミンの約10:1の混合物(11.0g、32.4mmole)を加えて溶解し、47％HBr水溶液(25ｍL)を加え、3時間加熱還流した（バス温120℃）。反応溶液を室温に冷却し、溶媒を留去後、残渣に水(120ｍL)とトルエン(110ｍL)を加え、苛性ソーダ(2.2g)と炭酸ナトリウム(26g)でpH11にした。水層を分液して除去し、有機層を食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、ラセミトルテロジン9.04g得た（収率85.7%）。
NMRの分析の結果、トルテロジンとN，N−ジイソプロピル−3−(5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−3−フェニルプロパナミンの約10:1の混合物だった。
トルテロジン  1H NMR (400MHz， CDCl3);δ＝1.06 (d， J=6.8Hz， 6H)， 1.11 (d， J=6.8Hz， 6H)， 2.11 (s， 3H) 2.03−2.15 (m， 1H)， 2.24−2.42 (m， 1H)， 2.69−2.73 (m， 1H)， 3.17−3.25 (m， 2H)， 4.48 (dd， J=3.6， 11.6Hz， 1H)， 6.54 (br， 1H)， 6.77 (dd， J=2， 7.6Hz， 1H)， 7.13−7.27 (m， 1H)， 7.29−7.35 (m， 4H)
【００３７】
実施例４
光学活性トルテロジン酒石酸塩
エタノール(10ｍL)にトルテロジンとN，N−ジイソプロピル−3−(5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−3−フェニルプロパナミンの約10:1の混合物(4.0g、11.3mmole)を溶解した溶液を40℃に加温し、L−酒石酸(2.55g、17.0mmole)のエタノール（20ｍL）溶液を滴下した。この溶液を1時間加熱還流した後0℃に冷却し、析出した結晶をろ過、エタノール(3ｍL)で洗浄し、表題化合物2.33gを得た。トルテロジンから光学活性トルテロジン酒石酸塩の収率は43.9%だった。
1H NMR (400MHz， DMSO−d6); δ＝1.02−1.07 (m， 12H)， 2.16 (s， 3H) 2.25−2.26 (m， 2H)， 2.66 (br， 2H)， 3.37−3.43 (m， 2H)， 4.00 (s， 2H)， 4.48 (t， J=8Hz， 1H)， 6.65 (d， J=8.4Hz， 1H)， 6.79 (d， J=8.4Hz， 1H)， 6.99 (s， 1H)， 7.13−7.16 (m， 1H)， 7.24−7.31 (m， 4H)