(57)【要約】【課題】アンジオテンシン変換酵素阻害剤として有用なイミダプリル又はその塩の工業的に有利な製造方法を提供する。【解決手段】下式に示すとおり、臭化リチウム又は塩化リチウムの存在下、化合物（Ｉ）と化合物（II）を反応させて化合物（III）とし、ついで接触還元して化合物（IV）（イミダプリル）を得る。【化１】2006160678.tif 000017【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（４Ｓ）−１−メチル−３−ベンジルオキシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル［式（Ｉ）］
【化１】
2006160678.tif 000010
とＮ−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物［式（II）］
【化２】
2006160678.tif 000011
とを、臭化リチウム又は塩化リチウムの存在下、反応させて（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２Ｓ）−２−［Ｎ−（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ］プロピオニル｝−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル［式（III）］を得、
【化３】
2006160678.tif 000012
ついで接触還元することを特徴とする（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２Ｓ）−２−［Ｎ−（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ］プロピオニル｝−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸［式（IV）］またはその塩の製造方法。
【化４】
2006160678.tif 000013
【請求項２】
（４Ｓ）−１−メチル−３−ベンジルオキシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル［式（Ｉ）］
【化５】
2006160678.tif 000014
とＮ−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物［式（II）］
【化６】
2006160678.tif 000015
とを、臭化リチウム又は塩化リチウムの存在下、反応させて（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２Ｓ）−２−［Ｎ−（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ］プロピオニル｝−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル[式（III）]を得る方法。
【化７】
2006160678.tif 000016
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬分野で有用な２−オキソイミダゾリジン誘導体の製造方法に関し、さらに詳しくは、(−) （４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２Ｓ）−２−［Ｎ−（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ］プロピオニル}−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸（一般的名称：イミダプリル）及びその合成中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イミダプリルの塩酸塩は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤として高血圧症等の治療に用いられている。
従来、イミダプリルの製造方法として、例えば下記の方法が知られている。
【化８】
2006160678.tif 000002
【特許文献１】特公昭６０−５８２３３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題はアンジオテンシン変換酵素阻害剤として有用なイミダプリル又はその塩の工業的に有利な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者は、課題解決のため、まず前記従来技術の各工程について追試した。その反応条件の改良を試み、鋭意検討した結果、前記の全工程（３工程）を２工程にできることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち本発明は、
（１）（４Ｓ）−１−メチル−３−ベンジルオキシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル［式（Ｉ）］
【化９】
2006160678.tif 000003
とＮ−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物［式（II）］
【化１０】
2006160678.tif 000004
とを、臭化リチウム又は塩化リチウムの存在下、反応させて（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２Ｓ）−２−［Ｎ−（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ］プロピオニル｝−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル［式（III）］を得、
【化１１】
2006160678.tif 000005
ついで接触還元することを特徴とする（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２Ｓ）−２−［Ｎ−（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ］プロピオニル｝−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸［式（IV）］またはその塩の製造方法、
【化１２】
2006160678.tif 000006
【０００６】
（２）（４Ｓ）−１−メチル−３−ベンジルオキシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル［式（Ｉ）］
【化１３】
2006160678.tif 000007
とＮ−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物［式（II）］
【化１４】
2006160678.tif 000008
とを、臭化リチウム又は塩化リチウムの存在下、反応させて（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２Ｓ）−２−［Ｎ−（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ］プロピオニル｝−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル[式（III）]を得る方法
【化１５】
2006160678.tif 000009
に関するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明では、前記従来の方法における化合物（Ｖ）を経由することなく、化合物（Ｉ）に化合物（II）を反応させて化合物（III）とすることができるので、従来の方法より１工程短縮できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明において、化合物(Ｉ)と化合物（II）との反応は、通常溶媒中で行われる。その溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン等の芳香族炭化水素、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトニトリル、あるいはそれらの混合溶媒が好適に使用できる。化合物（Ｉ）に対する化合物（II）の使用量は、１〜３倍モル使用するが、好ましくは１〜２倍モル程度である。また、この反応で使用する臭化リチウム又は塩化リチウムの使用量は、化合物（Ｉ）に対して１〜５倍モル使用するが、好ましくは１〜２倍モルである。反応温度は選択された有機溶媒の種類に依存し、厳密に限定されない。一般的に、反応温度は３０〜１２０℃の範囲であり、好ましくは４０〜１００℃の範囲で行われる。
イミダプリル［化合物（IV）］の塩としては、化合物（IV）と生理学的に許容される酸、例えば塩酸塩や硫酸等の鉱酸及び酢酸やマレイン酸等の有機酸との塩が好ましく、なかでも塩酸塩が好ましい。
【実施例】
【０００９】
本発明で使用する化合物（Ｉ）は、前記の特許文献１に記載の方法により、また化合物（II）は、特開昭６２−４８６９６号公報に記載の方法により製造した。
［実施例１］（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２Ｓ）−２−［Ｎ−（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ］プロピオニル｝−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物１．１４ｇ（３．７３ミリモル）のトルエン１０ ｍｌの溶液に、（４Ｓ）−１−メチル−３−ベンジルオキシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル０．９２ｇ（２．５０ミリモル）及び臭化リチウム０．２６ｇ（３．００ミリモル）を加え、８０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、水９ ｍｌを加え０．５時間撹拌した。有機層を水５ ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、油状の（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２Ｓ）−２−［Ｎ−（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ］プロピオニル｝−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステルを１．０５ｇ（収率：８４．７％）得た。
比旋光度［α］２０Ｄ：−５９.０°（Ｃ＝１.０、ＥｔＯＨ）
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ（ppm）：１.２６(３Ｈ、ｔ)、１.２８(３Ｈ、ｄ)、１.８４−２.０４(２Ｈ、ｍ)、２.６０−２.７６(２Ｈ、ｍ)、２.８５(３Ｈ、ｓ)、３.２６(１Ｈ、ｔ)、３.３３(１Ｈ、ｄｄ)、３.６９(１Ｈ、ｔ)、４.０８−４.２１(２Ｈ、ｍ)、４.７１(１Ｈ、ｑ)、４.８０(１Ｈ、ｄｄ)、５.１４(１Ｈ、ｄ)、５.２４(１Ｈ、ｄ)、７.１１−７.４０(１０Ｈ、ｍ)
【００１０】
［実施例２］（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２Ｓ）−２−［Ｎ−（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ］プロピオニル}−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステルのマレイン酸塩
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物１０．７６ｇ（３５．２ミリモル）のトルエン１００  ｍｌの溶液に、（４Ｓ）−１−メチル−３−ベンジルオキシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル１０ｇ（２７．１ミリモル）及び臭化リチウム３．０６ｇ（３５．２ミリモル）を加え、８０℃で６時間撹拌した後、トリエチルアミン２．７４ｇ（２７．１ミリモル）を加え、さらに３時間８０℃で攪拌した。室温まで冷却した後、水１００ｍｌを加え０.５時間撹拌した。有機層を水５０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去した後、ジイソプロピルエーテル２００ｍｌを加えた。この溶液に、マレイン酸２.８３ｇ（２４．４ミリモル）のエタノール１２ｍｌの溶液を室温で滴下した後、終夜攪拌した。析出した結晶をろ取し、少量のジイソプロピルエーテル−エタノール(２５：１)で洗浄することにより（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２Ｓ）−２−［Ｎ−（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ］プロピオニル｝−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステルのマレイン酸塩を１０．１０ｇ（収率：６０．９％）得た。
ｍｐ．  ９５−９６℃
比旋光度［α］２５Ｄ：  −５０.３°（Ｃ＝１.０、ＥｔＯＨ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ppm）：１.３３（３Ｈ、ｔ）、１.４１（３Ｈ、ｄ）、２.２８（２Ｈ、ｄｄ）、２.７０−２.８６（２Ｈ、ｍ）、２.８８（３Ｈ、ｓ）、３.３８（１Ｈ、ｄｄ）、３.６６（１Ｈ、ｔ）、３.８４（１Ｈ、ｔ）、４.２２−４.３４（２Ｈ、ｍ）、４.８３（１Ｈ、ｄｄ）、５.１１−５.２７（３Ｈ、ｍ）、６.３０(２Ｈ、ｓ)、７.１６−７.４０(１０Ｈ、ｍ)
【００１１】
［実施例３］（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２Ｓ）−２−［Ｎ−（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ］プロピオニル｝−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸
（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２Ｓ）−２−［Ｎ−（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ］プロピオニル｝−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステルのマレイン酸塩９．３０g（１５．２ミリモル）、酢酸エチル４７ｍｌ及び水９３ｍｌの混合溶液に、炭酸カリウム２.１ｇ（１５．２ミリモル）を徐々に加える。０．５時間攪拌した後、有機層を水４７ｍｌで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン１８６ｍｌに溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ７４４ｍｇ存在下で接触還元を行った。反応終了後、Ｐｄ−Ｃを除去し、スラリー状になるまで減圧濃縮した。ジイソプロピルエーテル９３ｍｌを加えて、室温で終夜攪拌した。結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２Ｓ）−２−［Ｎ−（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ］プロピオニル｝−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸を５．８２ｇ（収率：９４．５％）得た。
ｍｐ．  １４４−１４５℃
比旋光度［α］２０Ｄ：  −７１.４°（Ｃ＝０.５、ＥｔＯＨ）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ppm）：１.０８−１.１８（６Ｈ、ｍ）、１.６８−１.８５（２Ｈ、ｍ）、２.５０−２.６３（２Ｈ、ｍ）、２.７４（３Ｈ、ｓ）、３.０８−３.１５（１Ｈ、ｂｒ）、３.３５（１Ｈ、ｄｄ）、３.７０（１Ｈ、ｔ）、４.０２（２Ｈ、ｑ）、４.５４−４.６３（２Ｈ、ｍ）、７.１１−７.２８（５Ｈ、ｍ）
【産業上の利用可能性】
【００１２】
本発明によれば、イミダプリル又はその塩を製造するに際し、従来の方法より１工程短縮できるので、工業的に有利である。