(57)【要約】【課題】  穏やかな反応条件下で２−アミノピリジン誘導体を高純度で製造する方法の提供。【解決手段】  ３−置換−２，５，６−トリフルオロピリジンを出発物質として用いてフルオロ置換基をヒドラジノ基に取り替えた後、水素還元反応を行ってアミン基を導入する段階を含む本発明の２−アミノピリジン誘導体の製造方法は、反応条件が穏やかであるため、産業への適用が容易であり、また９８％以上の高純度の２−アミノ−３−フルオロ−５−置換ピリジン誘導体を製造できる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（i）下記式（II）の化合物をヒドラジン一水和物と反応させて下記式（III）の化合物を得る段階；及び
（ii）前記段階（i）で得られた式（III）の化合物をラネーニッケル触媒の存在下で水素で還元させる段階を含む、下記式（I−ａ）の化合物を製造する方法：
【化１】
2006070034.tif 000007
式中、Ｒはフッ素または塩素である。
【請求項２】
（i）下記式（II）の化合物をヒドラジン一水和物と反応させて下記式（III）の化合物を得る段階；及び
（ii）前記段階（i）で得られた式（III）の化合物を酢酸及び硫酸銅の存在下で脱ヒドラジン化させて下記式（IV）の化合物を得、式（IV）の化合物をヒドラジン一水和物と反応させて下記式（V）の化合物を得た後、式（V）の化合物をラネーニッケル触媒の存在下で水素で還元させる段階を含む、下記式（I−ｂ）の化合物を製造する方法：
【化２】
2006070034.tif 000008
式中、Ｒはフッ素または塩素である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高純度２−アミノピリジン誘導体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−アミノピリジン誘導体は、水素と水酸基との生物学的同族体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）として作用し得るフッ素置換基を有し、ＣＣＲ（細胞化学受容体）５モジュレータ（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）及び感染症治療剤（ａｎｔｉ−ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ）の製造などに有用な生理活性物質の中間体としてよく知られている。従って、このような２−アミノピリジン誘導体を製造するための多様な方法が開発されて来た。
【０００３】
通常、２−アミノピリジン誘導体は、複数のフルオロ置換基を有するピリジンをアミン化して製造されて来た。例えば、参考文献［Ｍ． Ｍａなど、 Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ Ｉ， ８１７−８２１， １９８０］は、下記反応式（Ａ）に示すように、２，３，５，６−テトラフルオロピリジンを高圧条件下、アンモニア水中で５０℃に加熱して２−アミノ−３，５，６−トリフルオロピリジンを製造する方法を提示している。
【化３】
2006070034.tif 000002
【０００４】
また、日本国特許公開第２００１−２６４５号には、下記反応式（Ｂ）に示すように、２，３，５，６−テトラフルオロピリジンをアンモニア水中で高温高圧の条件下でアミン化して２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンを製造する方法が提示されている。
【化４】
2006070034.tif 000003
【０００５】
しかし、このようなアンモニア水を用いたアミン化方法は高圧反応器で高温に加熱する反応条件を要求するため産業的有用性が低く、生成物の純度が低いという問題がある。
【０００６】
そこで、本発明者らは、穏やかな条件で２−アミノピリジン誘導体を効率的に製造する方法を開発するために研究してきた。
【特許文献１】日本国特許公開第２００１−２６４５号
【非特許文献１】Ｍ． Ｍａなど、 Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ Ｉ， ８１７−８２１， １９８０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の目的は、穏やかな反応条件で２−アミノピリジン誘導体を高純度に製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記目的に従って、本発明では（i）下記式（II）の３−置換−２，５，６−トリフルオロピリジンをヒドラジン一水和物と反応させて下記式（III）の２−ヒドラジノ−３−置換−５，６−ジフルオロピリジンを得る段階；及び（ii−ａ）前記段階（i）で得られた式（III）の化合物をラネーニッケル触媒の存在下で水素で還元させて下記式（I−ａ）の２−アミノ−３−置換−５，６−ジフルオロピリジンを得る段階；または（ii−ｂ）前記段階（i）で得られた式（III）の化合物を脱ヒドラジン化させて下記式（IV）の５−置換−２，３−ジフルオロピリジンを得、式（IV）の化合物をヒドラジン一水和物と反応させて下記式（V）の２−ヒドラジノ−３−フルオロ−５−置換ピリジンを得た後、式（V）の化合物をラネーニッケル触媒の存在下で水素で還元させ、下記式（I−ｂ）の２−アミノ−３−フルオロ−５−置換ピリジンを得る段階を含む、下記式（I−ａ）または（I−ｂ）の２−アミノピリジン誘導体の製造方法を提供する：
【化５】
2006070034.tif 000004
【化６】
2006070034.tif 000005
【０００９】
式中、Ｒはフッ素または塩素である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、穏やかな反応条件下で９８％以上の高純度を有する２−アミノピリジン誘導体を製造することができ、従って本発明の製造方法はＣＣＲ５調節体及び抗感染治療剤の製造などに有効に活用され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の製造方法によって、式（I−ａ）及び（I−ｂ）の２−アミノピリジン誘導体は、下記反応式（Ｉ）に示すように製造され得る。
【化７】
2006070034.tif 000006
【００１２】
式中、Ｒはフッ素または塩素である。
【００１３】
前記反応式（Ｉ）において、式（I−ａ）の化合物は、（i）式（II）の３−置換−２，５，６−トリフルオロピリジンをヒドラジン一水和物と反応させて式（III）の２−ヒドラジノ−３−置換−５，６−ジフルオロピリジンを得る段階、及び（ii−ａ）式（III）の化合物をラネーニッケル触媒の存在下で水素で還元させる段階を含む工程を用いて製造され得る。
【００１４】
段階（i）で、本発明の出発物質である式（II）の化合物は、通常の方法によって３−置換−２，４，５，６−テトラフルオロピリジンを亜鉛触媒の存在下、アンモニア水中で脱フッ素化させて得られる。ヒドラジン一水和物は、式（II）の化合物を基準に３〜１５当量、好ましくは３〜８当量の範囲で用いられ得る。段階（i）の反応は５０〜１５０℃、好ましくは３０〜１００℃で２〜１０時間、好ましくは２〜８時間行われ得る。また段階（i）で、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール及びｔ−ブタノールなどの中から選択されたＣ１−４アルキルアルコールを溶媒として用いられ得、この際、式（II）の化合物を基準に３〜１５重量倍、好ましくは２〜７重量倍の範囲で用いられ得る。
【００１５】
前記段階（ii−ａ）で、ラネーニッケルは、式（III）の化合物を基準に２〜１５当量、好ましくは５〜１２当量で用いられ得る。また、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール及びｔ−ブタノールなどの中から選択されたＣ１−４アルキルアルコールを溶媒として用いられ得、この際、式（III）の化合物を基準に２０〜４０重量倍、好ましくは２０〜３０重量倍の範囲で用いられ得る。段階（ii−ａ）の反応は１０〜３５℃、好ましくは１５〜２５℃で１０〜３０時間、好ましくは１０〜２４時間行われ得る。
【００１６】
一方、式（I−ｂ）の２−アミノ−３−フルオロ−５−置換ピリジンは、前記段階（i）を行った後、（ii−ｂ−１）式（III）の化合物を脱ヒドラジン化させて下記式（IV）の５−置換−２，３−ジフルオロピリジンを得る段階、（ii−ｂ−２）式（II）の化合物の代わりに式（IV）の化合物を用いることを除いては、前記段階（i）と同様な工程を行って式（V）の２−ヒドラジノ−３−フルオロ−５−置換ピリジンを得る段階、及び（ii−ｂ−３）式（III）の化合物の代わりに式（V）の化合物を用いることを除いては前記段階（ii−ａ）と同様な工程を行う段階を含む工程を行って製造され得る。
【００１７】
前記段階（ii−ｂ−１）で、脱ヒドラジン化反応は、式（III）の化合物を酢酸水溶液中で１０％硫酸銅水溶液と反応させることによってヒドラジノ基を除去して行われ得る。この際、式（III）の化合物を基準に、酢酸は１０〜５０重量倍、好ましくは１２〜３０重量倍の範囲で、水は１０〜３０重量倍、好ましくは１２〜２０重量倍の範囲で、また１０％硫酸銅水溶液は５０〜６５重量倍、好ましくは５０〜６０重量倍の範囲で用いられ得る。また、段階（ii−ｂ−１）の反応は−１０〜６０℃、好ましくは０〜４０℃で１０〜４８時間、好ましくは１２〜４０時間行われ得る。
【００１８】
このように、３−置換−２，５，６−トリフルオロピリジンを出発物質として用い、そのフルオロ置換基をヒドラジノ基に取り替えた後、水素還元反応させてアミン基を導入する工程を含む本発明の２−アミノピリジン誘導体の製造方法は、既存のアンモニア水を用いた直接アミン化方法と比べて穏やかな反応条件下で９８％以上の高純度の２−アミノピリジン誘導体を製造できるという長所がある。
【実施例】
【００１９】
以下、本発明を下記実施例によってより詳しく説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲はこれらに限定されない。
【００２０】
［実施例１］：２−アミノ−３，５−ジフルオロピリジンの製造
＜段階１＞２，３，５，６−テトラフルオロピリジンの製造
ペンタフルオロピリジン（ヤンセン）８０ｇ及び亜鉛粉末１１１．５ｇを２０％アンモニア水溶液５６０ｍｌに加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物をディーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）・トラップを用いて還流させながら水を除去して、標題化合物６０．４ｇを得た（収率：８４．５％）。
【００２１】
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ｄ ７．５３−７．６７ （１Ｈ， ｍ）
＜段階２＞２，３，５−トリフルオロ−６−ヒドラジノピリジンの製造
前記段階１で得られた化合物２３．２ｇ及びヒドラジン一水和物３７．３ｍｌをｎ−プロパノール１００ｍｌに加え、これを８０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧蒸留して溶媒を除去し、残留物を塩化メタン１００ｍｌに溶かして水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥された有機層を減圧濃縮して淡黄色固体の標題化合物２１．９ｇを得た（収率：８３．８％）。
【００２２】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ｄ ３．８３ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ５．９５ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．２３−７．３１ （１Ｈ， ｍ）
＜段階３＞２，３，５−トリフルオロピリジンの製造
酢酸３２０ｍｌと水１２０ｍｌとの混合溶液に前記段階２で得られた化合物８．２ｇを加えた後、これに１０％硫酸銅水溶液４００ｍｌを滴加した。得られた混合物をディーン・スターク・トラップを用いて２４時間還流させながら水を除去し、生成した残留物を乾燥させて標題化合物５．８ｇを得た（収率：８７．１％）。
【００２３】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ｄ ７．３６−７．４４ （１Ｈ， ｍ）， ７．８８−７．８９ （１Ｈ， ｍ）
＜段階４＞２−ヒドラジノ−３，５−ジフルオロピリジンの製造
ｎ−プロパノール１００ｍｌに段階３で得られた化合物６．６５ｇ及びヒドラジン一水和物４．６ｍｌを加えて６時間加熱還流した後、これを減圧蒸留して反応溶媒を除去した。残留物を塩化メタン８０ｍｌに溶かした後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥された有機層を減圧濃縮して標題化合物６．２０ｇを得た（収率：８５．６％）。
【００２４】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ｄ ３．７５ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ５．９０ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．０６−７．１３ （１Ｈ， ｍ）， ７．９１ （１Ｈ， ｓ）
＜段階５＞２−アミノ−３，５−ジフルオロピリジンの製造
水素化反応器にメタノール５００ｍｌ、段階４で生成した２−ヒドラジノ−３，５−ジフルオロピリジン１４．５ｇ及びラネーニッケル１１．５ｇを加え、室温で２４時間反応させた後、セライトでろ過して触媒を除去した。ろ過された反応混合物を減圧濃縮させて淡黄色固体の標題化合物１０．８ｇを得た（純度：９８．０％）。
【００２５】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ｄ  ４．５２ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ７．０７−７．１４ （１Ｈ， ｍ）， ７．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）
［実施例２］：２−アミノ−３−フルオロ−５−クロロピリジンの製造
＜段階１＞３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリジンの製造
３−クロロ−２，４，５，６−テトラフルオロピリジン（フルオロケム社）５５．５ｇ及び亜鉛粉末２０ｇを２０％アンモニア水溶液５６０ｍｌに加え、これを室温で５時間攪拌した。生成した反応混合物をディーン・スターク・トラップを用いて還流させながら水を除去して標題化合物４６．２ｇを得た。
【００２６】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ｄ  ７．７７ （１Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）
＜段階２＞３−クロロ−５，６−ジフルオロ−２−ヒドラジノピリジンの製造
ｎ−プロパノール１００ｍｌに前記段階１で得られた３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリジン１６．６ｇ及びヒドラジン一水和物２０．１２ｍｌを加えて３時間加熱還流した後、これを減圧蒸留して反応溶媒を除去した。残留物を塩化メタン１００ｍｌに溶かして水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥された有機層を減圧濃縮して標題化合物１５．９ｇを得た（収率：８５．２４％）。
【００２７】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ｄ ３．８０ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ５．９１ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．５３−７．６１ （１Ｈ， ｍ）
＜段階３＞３−クロロ−５，６−ジフルオロピリジンの製造
酢酸３６０ｍｌ及び水１３５ｍｌの混合溶液に前記段階２で得られた化合物１７．９ｇを加えた後、１０％硫酸銅水溶液４５０ｍｌを滴加した。得られた混合物をディーン・スターク・トラップを用いて２４時間還流させながら水を除去して、標題化合物１２．９ｇを得た。
【００２８】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ｄ ７．７１−７．７８ （１Ｈ， ｍ）， ８．０８−８．１０ （１Ｈ， ｍ） 
＜段階４＞２−ヒドラジノ−３−フルオロ−５−クロロピリジンの製造
ｎ−プロパノール５０ｍｌに前記段階３で得られた化合物７．５ｇ及びヒドラジン一水和物９．５７ｍｌを加えて６時間加熱還流し、これを減圧蒸留して反応溶媒を除去した。残留物を塩化メタン８０ｍｌに溶かして水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥された有機層を減圧濃縮して標題化合物７．２６ｇを得た。
【００２９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ｄ ３．７２ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ５．８６ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ）， ８．４１（１Ｈ， ｓ）
＜段階５＞２−アミノ−３−フルオロ−５−クロロピリジンの製造
メタノール１００ｍｌに前記段階４で得られた２−ヒドラジノ−３，５−ジフルオロピリジン１６．１ｇ及びラネーニッケル８．１３ｇを加え、水素化反応器中で室温で１２時間反応させ、セライトでろ過して触媒を除去した。ろ過された反応混合物を減圧濃縮して固体状の標題化合物１２．７ｇを得た（純度：９８．５％）。
【００３０】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ｄ  ４．４５ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ７．５７−７．６４ （１Ｈ， ｍ）， ８．３０ （１Ｈ， ｓ）
［実施例３］：２−アミノ−３，５，６−トリフルオロピリジンの製造
メタノール１００ｍｌに前記実施例１の段階２で得られた２−ヒドラジノ−３，５，６−トリフルオロピリジン１６．３ｇ及びラネーニッケル８．０ｇを加え、水素化反応器中で室温で１２時間反応させ、セライトでろ過して触媒を除去した。ろ過された反応混合物を減圧濃縮して固体状の標題化合物１３．７ｇを得た（純度：９９．１％）。
【００３１】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ｄ  ４．５６ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ７．２６ （１Ｈ， ｍ） 
本発明を前記の具体的な実施例と関連して記述したが、添付された特許請求の範囲によって定義された本発明の範囲内で当該分野の熟練者が本発明を多様に変形及び変化させ得ることを理解しなければならない。