(57)【要約】【課題】生体適合膜及びその製造法の提供【解決手段】生体分解性樹脂粉末にレーザーを照射して粉体造形する工程を有する生体用適合膜の製造方法及び当該製造方法により製造される生体適合膜。当該生体適合膜は、生体吸収性組織再生膜、生体吸収性骨再生膜等として有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体分解性樹脂粉末にレーザーを照射して粉体造形する工程を有する生体用適合膜の製造方法。
【請求項２】
生体分解性樹脂粉末の平均粒径が０．００１〜０．３ｍｍであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の製造方法により製造された生体用適合膜。
【請求項４】
膜間に空隙を有する多層膜であることを特徴とする請求項３に記載の生体用適合膜。
【請求項５】
１層の膜厚が０．０１〜０．２ｍｍであることを特徴とする請求項３又は４に記載の生体用適合膜。
【請求項６】
膜を貫通する小孔及び／又は膜を貫通する矩形の孔を有する請求項３〜５のいずれかに記載の生体用適合膜。
【請求項７】
直径が０．０５〜０．５ｍｍの膜を貫通する小孔及び／又は一辺が０．０５〜２ｍｍ矩形の膜を貫通する孔を有し、有孔率１〜６０％であることを特徴とする請求項３〜６のいずれかに記載の生体用適合膜。
【請求項８】
生体分解性樹脂が乳酸、グリコール酸及びε−カプロラクトンからなる群から選択される少なくとも１種の化合物のホモポリマー、コポリマー又はこれらポリマーの混合物である請求項３〜７のいずれかに記載の生体用適合膜。
【請求項９】
さらに生体吸収性の可塑剤を含有する請求項３〜８のいずれかに記載の生体用適合膜。
【請求項１０】
生体吸収性組織再生膜である請求項３〜９のいずれかに記載の生体用適合膜。
【請求項１１】
生体吸収性骨再生膜である請求項３〜９のいずれかに記載の生体用適合膜。
【請求項１２】
歯科用である請求項３〜１１のいずれかに記載の生体用適合膜。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、歯科、口腔外科、整形外科等の医療領域において組織若しくは骨等を再生する目的で利用される生体適合膜及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、歯科、口腔外科などの医療領域において組織若しくは骨等を再生する目的で使用される生体適合性膜は、グリコール酸、乳酸、カプロラクトンなどのホモポリマー、あるいはコポリマーまたはその混合物からなる材料である（特許文献１参照）。微細孔を有したポリマー−セラミック物質を含む材料（特許文献２参照）、乳酸、グリコール酸若しくはカプロラクトンの重縮合体又はそれらの共重合体からなるスポンジ状材料（特許文献３参照）、膜用高分子材料をエマルジョン溶液としたのち成形することで完全に貫通した気孔を形成した生体吸収膜（特許文献４参照）、コラーゲンIIからなる多層膜（特許文献５参照）、Ｌ−乳酸、ＤＬ−乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトンのホモポリマー又はコポリマーから選ばれる高分子ブレンド材料から成り、孔のサイズが１〜５０μｍφ、有孔率５〜９５％、厚さ５０〜５００μｍである有孔性シート状構造をなす材料（特許文献６参照）などの報告がある。
【０００３】
これら生体適合性膜の製造方法は、例えばポリマー材料を塩化メチレンに溶解した均質溶液から溶剤を蒸発させてフィルム形成させる方法（特許文献１参照）、エマルジョン溶液となし保形材に塗布、乾燥後に保形材から膜を剥離して得る方法（特許文献４参照）などの報告がある。しかし、これらの製造方法では、有機溶媒を使用することから均質の膜を製造するための配慮が必要である。また、単純ではない形状の膜を製造する場合には製造工程が複雑となる。
【０００４】
これとは別に、レーザーを用いた粉末焼結積層法が、８０年代に開発され、プラスチック成形や各種鋳造技術の分野においては、３次元ＣＡＤシステムで作成した形状データを活用し、最終製品の本生産に先立ち製作されるプロトタイプモデル（最終製品の外観確認や強度等の予測を行うために利用される）を粉体造形品として製作するために利用されていた。本法に用いられる材料は、ナイロン、ポリスチレン、ポリイミド、エラストマーゴム、鉄、ステンレス、アルミ等であり比較的耐熱性を有し、微粉末化しやすい材料であった（特許文献８〜１１参照）。ところが、この安価な粉体造形法は図面では現れにくい立体的なデザイン形状を視覚的に確認することには有効であったものの、粉体間の結合が弱くて脆いため強度、耐久性などの点で問題があり、最終製品の製作にはほとんど利用されていなかった。特に、ポリ乳酸等の生体分解性樹脂は熱により物理的な構造が変化しやすいことから、この方法には不向きと考えられていたため、生体適合性膜の製造方法としての利用は報告されていない。
【０００５】
【特許文献１】
特表平６−５０４７０２号公報
【０００６】
【特許文献２】
特開平６−３１９７９４号公報
【０００７】
【特許文献３】
特開平１０−２３４８４４号公報
【０００８】
【特許文献４】
特開平１１−８０４１５号公報
【０００９】
【特許文献５】
特表２００１−５１９２１０号公報
【００１０】
【特許文献６】
特開２００２−８５５４７号公報
【００１１】
【特許文献７】
特表平６−５０４７０２号公報
【００１２】
【特許文献８】
特表平９−５１１７０３号公報
【００１３】
【特許文献９】
特表平１０−５０５１１６号公報
【００１４】
【特許文献１０】
特表平１１−５０９４８５号公報
【００１５】
【特許文献１１】
特表２０００−５０４６４２号公報
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、適用目的、適用部位に応じた形状、大きさ、有孔率、膜厚などを有する生体複合膜を複雑な製造工程をとらずに短時間で安価に提供できるようにすることにある。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究の結果、生体用適合膜を製造するにあたり、生体分解性樹脂粉末にレーザーを照射する３次元粉体造形法（レーザーを用いた粉末焼結積層法）を用いることにより、その適用目的、適用部位などに応じた最適な形態の均質な生体用適合膜が、短時間で安価に製造できることを見出し、本発明を完成した。
【００１８】
即ち、本発明による生体用適合膜は、粉体造形法により製造される生体分解性の膜であって、極めて均質な膜として歯科、口腔外科、整形外科等の領域で骨再生あるいは組織再生を目的とする治療に利用することができる。また、本発明による生体用適合膜の製造方法は、生体分解性樹脂粉末にレーザーを照射して粉体造形する工程を有するものであって、適用目的、適用部位に応じた大きさ、有孔率、膜厚などを有する均質な生体複合膜を複雑な製造工程をとらずに短時間で安価に製造できる。
【００１９】
本発明は下記の製造方法及び生体用適合膜に関する。
項１．  生体分解性樹脂粉末にレーザーを照射して粉体造形する工程を有する生体用適合膜の製造方法。
項２．  生体分解性樹脂粉末の平均粒径が０．００１〜０．３ｍｍであることを特徴とする項１に記載の製造方法。
項３．  項１又は２に記載の製造方法により製造された生体用適合膜。
項４．  膜間に空隙を有する多層膜であることを特徴とする項３に記載の生体用適合膜。
項５．  １層の膜厚が０．０１〜０．２ｍｍであることを特徴とする項３又は４に記載の生体用適合膜。
項６．  膜を貫通する小孔及び／又は膜を貫通する矩形の孔を有する項３〜５のいずれかに記載の生体用適合膜。
項７．  直径が０．０５〜０．５ｍｍの膜を貫通する小孔及び／又は一辺が０．０５〜２ｍｍ矩形の膜を貫通する孔を有し、有孔率１〜６０％であることを特徴とする項３〜６のいずれかに記載の生体用適合膜。
項８．  生体分解性樹脂が乳酸、グリコール酸及びε−カプロラクトンからなる群から選択される少なくとも１種の化合物のホモポリマー、コポリマー又はこれらポリマーの混合物である項３〜７のいずれかに記載の生体用適合膜。
項９．  さらに生体吸収性の可塑剤を含有する項３〜８のいずれかに記載の生体用適合膜。
項１０．  生体吸収性組織再生膜である項３〜９のいずれかに記載の生体用適合膜。
項１１．  生体吸収性骨再生膜である項３〜９のいずれかに記載の生体用適合膜。
項１２．  歯科用である項３〜１１のいずれかに記載の生体用適合膜。
【００２０】
【発明の実施の形態】
本発明に用いる生体分解性樹脂は、特に限定されるものではなく、例えばＬ−乳酸、Ｄ−乳酸、ＤＬ−乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン、Ｎ−メチルピロリドン、炭酸トリメチレン、パラジオキサノン、１，５−ジオキセパン−２−オンなどのホモポリマー、コポリマー又はこれらポリマーの混合物が例示できる。好ましいのは、乳酸、グリコール酸及びε−カプロラクトンからなる群から選択される少なくとも１種の化合物のホモポリマー、コポリマー又はこれらポリマーの混合物であり、
より好ましいのは、ポリ乳酸である。それら生体分解性樹脂の平均分子量は概ね２０００〜２００００００、好ましくは２００００〜５０００００であり、その平均粒径は０．００１〜０．３ｍｍが好ましく、０．００１〜０．１ｍｍが最も好ましい。この平均粒径の生体分解性樹脂は、例えば従来公知の生体分解性樹脂を−１２０℃以下で低温粉砕して得ることができる。
【００２１】
また、これら生体分解性樹脂に加え、クエン酸アセチルトリ−n−ブチル、クエン酸トリエチル等のクエン酸エステル、リンゴ酸エステル、アジピン酸エステルのような生体分解性の可塑剤を配合すると成形性が向上し、移植時の組織への刺激性が向上する。このとき生体分解性の可塑剤は生体分解性樹脂に対し３〜３０重量％配合することができる。生体分解性の可塑剤の配合量がこの範囲にあると成形性の点で有利となる。
【００２２】
さらに、本発明では、生体分解性樹脂に加え、骨や生体組織の成長因子、ミノサイクリン、ドキシサイクリン等のテトラサイクリン系、クラリスロマイシン、アジスロマイシン等のマクロライド系、レボフロキサシン等のニューキノロン系、テリスロマイシン等のケトライド系などの抗菌性物質、フルルビプロフェン等の非ステロイド系、デキサメタゾン等のステロイド系等の抗炎症剤、アズレン等の天然由来物、ビスフォスホネート等の骨吸収阻害剤等の薬剤を適宜配合することができる。
【００２３】
本発明の製造方法において、使用される粉体造形工程は、特に限定されるものでなく、例えば、３次元粉体造形法（レーザーを用いた粉末焼結積層法）を用いることができる。すなわち、本方法によれば、予め用意された平均粒径０．００１〜０．３ｍｍをもつ生体分解性樹脂の粉体が、予めＣＡＤ等において設計された３次元造形モデルの寸法情報に基づいて制御され、所定の距離及び厚みに正確に対応するように支持体のうえに供せられる。必要に応じてワイパー等で粉体表面を平滑にしても良い。次いで、当該モデルに対応するように炭酸ガスレーザー等のレーザーを照射し、前記生体分解性樹脂末を溶解、固化せしめる。この操作を垂直方向に支持体を移動せしめ、繰返し行うことで、当該モデルに対応する物体が造形できる。
【００２４】
この造形方法によれば、単層膜、積層膜、あるいは膜間に空隙を持たせた積層膜など厚みを有する物体、さらにそれら物体に所定の形を成す孔を貫通させること、物体の内外表面に凹凸など特定の形状を付与し、生体適合膜の用途・目的に最適化することが可能である。
【００２５】
本造形法で用いるレーザーは、特に限定されるものでなく、例えば赤外線レーザー、炭酸ガスレーザー、エキシマレーザーなどが利用できる。これらレーザーの出力及び口径は、用いる生体分解性樹脂、物体の形状等により適宜選択される。
【００２６】
本発明の生体適合性膜は、生体吸収性組織再生膜、生体吸収性骨再生膜として用いるのが好ましい。これらの膜は歯科領域、口腔外科領域、整形外科領域での治療用材料や再生医療のための幹細胞培養時に使用する膜として用いることができる。
【００２７】
これらの領域で用いるには空隙を有する多層膜であることが好ましい。さらに具体的にいえば、最低２層の膜からなり、その１層の膜厚が０．０１〜０．２ｍｍであり、多層膜全体として０．２〜０．７ｍｍが好ましい。また、生体吸収性組織再生膜、生体吸収性骨再生膜においては、孔の直径が０．０５〜０．５ｍｍ、矩形の孔の一辺が０．０５〜２ｍｍ、それぞれの有孔率１〜６０％ポーラスな膜が好適である。本発明の膜は、これらの形状以外にもその利用の形態に最適な大きさに適宜製造することもできる。
【００２８】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
米粒状のポリ乳酸(分子量約１５００００)を−１２０℃下で低温粉砕し、微粉末（平均粒径１００μｍ）を得た。２層構造を有する歯周組織再生膜をあらかじめ３次元ＣＡＤデータとして取り込み、本データから直接造形するため、本微粉末を粉体積層造形機に投入する。１５５℃の雰囲気下で、本機械の造形台に本微粉末を可動コンテナで一定厚み分の微粉末を平坦状に供給し、その上を炭酸ガスレーザー(５０Ｗ)で３次元形状の断面に従って、一定厚み分の微粉末を、焼結、または融解固着させる。このプロセスを繰り返し、刷毛やエタノール等適切な溶剤で余分な微粉末を取り除くことにより、目的とする歯周組織再生膜を造形した(図１)。なお、図１には孔が示されていないが、得られた膜には上面に図２に示した円形の孔が、下面に図３に示した矩形の孔がそれぞれあいており、上面の有孔率は４０％、下面の有効率は３３％である。また、膜厚は０．４ｍｍである。
【００２９】
【発明の効果】
本発明によれば、乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトンなどのホモポリマー、コポリマー又はこれらポリマーの混合物のような生体分解性樹脂の粉末を材料にし、３次元粉体造形方法を用いて製造される生体適合性膜は使用部位、その目的、用途に併せ、好適な形状を有するため、症例に合わせて最適な生体適合膜を提供できる。さらに、本発明の生体適合膜の生体に設置されてから分解されるまでの期間は、歯科、口腔外科、整形外科等の治療領域において使用される生体吸収性組織再生膜、生体吸収性骨再生膜に好適であるため、これらの分野の再生膜として特に有効に利用できるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１において製造された歯周組織再生膜の斜視図である。
【図２】実施例１において製造された歯周組織再生膜の上面に存在する小孔の大きさ、分布を示す模式図である。
【図３】実施例１において製造された歯周組織再生膜の下面に存在する矩形の孔の大きさ、分布を示す模式図である。
【図１】
2006187303.tif 000002
【図２】
2006187303.tif 000003
【図３】
2006187303.tif 000004