(57)【要約】【課題】一般式（１）【化１】2006169244.tif 000059のカルバミン酸エステル誘導体を製造するための改善された方法を提供すること。【解決手段】上記一般式（１）のカルバミン酸エステル誘導体を、一般式（２）【化２】2006169244.tif 000060の化合物をパラジウム触媒の存在下で一酸化炭素および水との反応により製造する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（２）
【化１】
2006169244.tif 000053
［式中、
Ｘは臭素もしくはヨウ素であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であるかもしくは異なり、そして水素、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、塩素、フッ素基または場合によりアルキルもしくはアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基であり、そして
Ｒはアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である］
の化合物をパラジウム触媒の存在下で一酸化炭素および水と反応させることを特徴とする一般式（１）
【化２】
2006169244.tif 000054
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲは一般式（２）について記載した意味を有する］
のカルバミン酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項２】
式（２”）
【化３】
2006169244.tif 000055
の化合物。
【請求項３】
一般式（２）
【化４】
2006169244.tif 000056
の化合物をパラジウム触媒の存在下で一酸化炭素および水と反応させて一般式（１）
【化５】
2006169244.tif 000057
のカルバミン酸エステル誘導体を生成せしめ、そしてそれをクロロギ酸メチルもしくはエチルと反応させることを特徴とする一般式（１１）
【化６】
2006169244.tif 000058
［上記各式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲは請求項１に記載した意味を有する］
の２−アルキルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（１）
【０００２】
【化１】
2006169244.tif 000002
【０００３】
のカルバミン酸エステル誘導体を製造するための新規な方法、そして新規な化合物（２−ブロモ−４−メチルフェニル）カルバミン酸ヘキサデシル（２”）
【０００４】
【化２】
2006169244.tif 000003
【０００５】
に関する。
【背景技術】
【０００６】
一般式（１）のカルバミン酸エステル誘導体、特に一般式（１’）
【０００７】
【化３】
2006169244.tif 000004
【０００８】
の（２−カルボキシ−４−メチルフェニル）カルバミン酸エステルは、活性のある製薬学的成分のための適当な中間体である。
【０００９】
従って、例えば、Ｒ＝Ｃ１６Ｈ３３を有する式（１’）の化合物としての（２−カルボキシ−４−メチルフェニル）カルバミン酸ヘキサデシルは、特許文献１の最初に公開されたバージョンには、式（３）
【００１０】
【化４】
2006169244.tif 000005
【００１１】
の２−ヘキサデシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの製造における中間体として開示されている。式（３）の２−ヘキサデシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンは、肥満症およびＩＩ型糖尿病の処置のための潜在的有効成分としてそこに記述されている。特許文献１のこの最初に公開されたバージョンにおいて、２つの合成経路１および２が２−ヘキサデシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン（３）を製造するために記述されており、これらの各々は、５−メチル置換されたアントラニル酸（４）から出発する。
【００１２】
２段階の合成経路１においては、５−メチル置換されたアントラニル酸（４）をクロロギ酸ヘキサデシル（５）とそして次にクロロギ酸メチルと反応させて２−ヘキサデシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン（３）を得ているが、得られる全収率は３１％にすぎない。
【００１３】
過剰のピリジンを用いる１段階の合成経路２では、１５％の一層低い収率で２−ヘキサデシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン（３）が得られる。
【００１４】
【化５】
2006169244.tif 000006
【００１５】
しかしながら、合成経路１および２の両方に必要とされる出発化合物、５−メチル置換されたアントラニル酸（４）は容易に入手することができない。
【００１６】
それは、非特許文献１に記載されている方法により製造される。これはｐ−トルイジンから出発し、それを抱水クロラールおよび塩酸ヒドロキシルアミンと反応せしめられる。
得られるオキシムを酸触媒作用で環化し、そして次に塩基性条件下で酸化により環を再び開裂する。
【００１７】
【化６】
2006169244.tif 000007
【００１８】
この合成の欠点は、低い収率および非常に低い濃度のみを使用できるということである。このため、この合成経路は工業反応にとって魅力的ではない。
【００１９】
アントラニル酸を得るために原則として既知であるさらなる代替経路は、下記のとおりである：
・非特許文献２および非特許文献３には、３−シアノトルエンを最初にニトロ化し、次にニトロ基を還元しそしてその後にニトリルをカルボン酸に加水分解することを開示されている。
【００２０】
【化７】
2006169244.tif 000008
【００２１】
この合成の欠点は、３−シアノトルエンのニトロ化が選択的に進まず、そしてそれ故にさらなる精製段階が必要であることである。これは付加的努力を必要とし、そして収率を下げる。
・非特許文献４に記載されており、そして３−トルイル酸から出発し、その後にニトロ化しそしてニトロ基を還元する合成もまた、同じ欠点を有する。
・非特許文献５に開示されており、そして２，４−ジメチル−１−ニトロベンゼンから出発する合成は、ニトロ基の隣のメチル基の酸化が選択的に進まずそしてそれ故に異性体の複雑な分離が必要であるので、同様に不適当である。
【００２２】
【化８】
2006169244.tif 000009
【００２３】
・特許文献２には、アントラニル酸誘導体を生成せしめるために一酸化炭素での遷移金属触媒によるカルボニル化反応を含む、場合により置換されていてもよいアントラニル酸の製造方法を開示されている。このカルボニル化反応は、トリアルキルアミンおよびパラジウムと第三級ホスフィンから形成される触媒を含有する水性反応媒質において行われる。アントラニル酸誘導体は、保護基を除くことにより得ることができる。カルボニル化に用
いる前駆体は、以下の反応スキームに原則として示すように場合により置換されていてもよいアニリンから出発して得られる。
【００２４】
【化９】
2006169244.tif 000010
【００２５】
特許文献２には、アセチル化（ａ）、ハロゲン化（ｂ）、カルボニル化（ｃ）およびその後のアセチル基の除去（ｄ）のこの反応順序が、場合により置換されていてもよいアントラニル酸を優れた収率（＞８０％）で生成せしめると記載されている。しかしながら、アセチル基の導入は欠点である。遊離のアニリンは、顕著な錯化のために遷移金属触媒によるカルボニル化反応において乏しい収率しか与えないので［非特許文献６］、これは必要である。
・特許文献３には、類似の方法が開示されている。
【００２６】
その後の合成経路１および２の、不十分でしかなくそしてそれ故に全過程を限定する、場合により置換されていてもよいアントラニル酸を製造するための既知の方法および収率と関連する上記の様々な問題のために、本発明の目的は、一般式（１）のカルバミン酸エステル誘導体を製造するための改善された方法を提供することであった。
【特許文献１】ＷＯ−Ａ  ００／４０５６９明細書
【特許文献２】ＥＰ−Ａ  ０  ０３４  ２９２明細書
【特許文献３】ＷＯ−Ａ  ９７／２８１１８明細書
【非特許文献１】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５２，１７，１４１
【非特許文献２】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２２０
【非特許文献３】Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９０９，４２，４３０
【非特許文献４】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ，１９７３，２９４０
【非特許文献５】Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１９２０，４１，１５５
【非特許文献６】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，４６，４６１４−４６１７
【発明の開示】
【００２７】
本発明は、一般式（１）
【００２８】
【化１０】
2006169244.tif 000011
【００２９】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であるかもしくは異なり、そして水素、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、塩素、フッ素基または場合によりアルキルもしくはアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基であり、そして
Ｒはアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である］
のカルバミン酸エステル誘導体を、一般式（２）
【００３０】
【化１１】
2006169244.tif 000012
【００３１】
［式中、
Ｘは臭素もしくはヨウ素であり、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲは、一般式（１）について記載する意味を有する］
の化合物をパラジウム触媒の存在下で一酸化炭素および水と反応させることにより製造する方法に関する。
【００３２】
一般式（Ｉ）のカルバミン酸エステル誘導体の製造が、本発明のカルボニル化により可能であるということは驚くべきことであり、そして先行技術に基づいて予測することができなかった。
【００３３】
特にハロゲン基に対してオルト位のそして遊離のＮＨ基を有する、カルバメート側鎖を有する芳香族ハロゲン化合物のカルボニル化は、文献に開示されておらず、そして２−ハロアニリンのパラジウム触媒によるカルボニル化反応と関連する問題は周知であり、そして化合物（２）に存在するようなカルバメート基はアセチル基より強い錯化作用を有するので、このカルボニル化が優れた結果で可能であることは驚くべきことである。
【００３４】
本発明の方法に用いる一般式（２）の化合物について、そして一般式（１）の対応する得られる化合物について記載する置換基は、以下の意味を有する：
本発明の目的のための「アルキル」は、メチル、エチル、およびプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルもしくはドコシル基の直鎖状もしくは全ての分枝鎖状基のような１〜２２個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基である。
【００３５】
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４について、アルキルは、好ましくは１〜７個の炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、特に好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３６】
基Ｒのアルキルは、好ましくは、１６〜２２個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基である。
【００３７】
本発明の目的のための「アルコキシ」は、好ましくは、１〜７個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基である。１〜４個の炭素原子を有する、特に好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基が好適である。挙げることができる好ましい例は：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよびｎ−ヘプトキシである。
【００３８】
本発明の目的のためのヘテロアリールは、好ましくは、５〜１０個の環原子ならびに系列Ｓ、Ｏおよび／もしくはＮからの５個までのヘテロ原子を有する芳香族の単環式もしくは二環式基である。４個までのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールが好ましい。ヘテロアリール基は、炭素原子もしくはヘテロ原子を介して結合されることができる。挙げることができる好ましい例は：チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニルおよびイソキノリニルである。
【００３９】
本発明の方法の特に好ましい態様においては、一般式（２’）
【００４０】
【化１２】
2006169244.tif 000013
【００４１】
［式中、
Ｘは塩素もしくは臭素、特に臭素であり、そして
Ｒは１６〜２２個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、好ましくは１６個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基である］
の化合物をパラジウム触媒の存在下で一酸化炭素および水と反応させて一般式（１’）
【００４２】
【化１３】
2006169244.tif 000014
【００４３】
［式中、
Ｒは一般式（２’）について記載した意味を有する］
のカルバミン酸エステル誘導体を得る。
【００４４】
一般式（１）のカルバミン酸エステル誘導体を製造するための本発明の方法に用いることができるパラジウム触媒は、例えば、タイプＸ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２のものであり、ここで、Ｐｈは場合により置換されていてもよいフェニル基であり、そしてＸはハロゲン、
好ましくは塩素もしくは臭素である。これらのパラジウム触媒は、反応混合物にそのまま加えることができ、あるいはまたＰｄＸ２およびＰＰｈ３からｉｎ  ｓｉｔｕで都合よく製造することもできる。ＰＰｈ３成分はまた、この場合、過剰に用いることもできる。一般式（２）の化合物に基づいて、例えば０．１〜１モル％、好ましくは０．１〜０．５モル％のパラジウム触媒が使用される。
【００４５】
本発明の方法は、通常、塩基の存在下で実施される。塩基として、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、酢酸塩、炭酸塩ならびに重炭酸塩を用いることが可能である。炭酸塩および重炭酸塩が好ましい。一般式（２）の化合物の１モルに基づいて、例えば０．９〜５モル、好ましくは１．０〜２．０モルの塩基を用いることが可能である。
【００４６】
反応温度は臨界的ではない。本発明の方法は、通常、６０〜１２０℃の範囲内の、好ましくは８０〜１１５℃の範囲内の反応温度で実施される。反応圧力は、通常、２〜３０バール、好ましくは２〜１５バールである。
【００４７】
本発明の方法は、通常、一般式（２）の化合物を圧力容器にパラジウム触媒自体もしくはその前駆体ＰｄＸ２およびＰＰｈ３と一緒に導入し、次に水そして必要に応じて塩基を加えるような方法で実施される。次に、混合物を６０〜１２０℃に加熱し、そして２〜３０バールの一酸化炭素を計量して供給し、そしてさらなる一酸化炭素が吸収されなくなるまでこの圧力を維持する。
【００４８】
適宜、水と１種もしくはそれ以上の溶媒との混合物を用いることにより溶解性を改善することが可能である。好ましい追加の溶媒は、アセトニトリルのようなニトリル、ジメチルホルムアミドのようなアミド、ジオキサンおよびテトラヒドロフランのようなエーテルならびに求核試薬として水と競合しない分岐高級アルコールである。
【００４９】
一般式（２）
【００５０】
【化１４】
2006169244.tif 000015
【００５１】
の化合物の製造は、２つの異なる合成経路により可能であり、これらの両方とも場合により置換されていてもよいアニリンから出発する。
【００５２】
合成経路Ａにおいて、一般式（２）の化合物は、一般式（６）
【００５３】
【化１５】
2006169244.tif 000016
【００５４】
の場合により置換されていてもよいアニリンを
Ｉａ）ホスゲンまたはｉｎ  ｓｉｔｕでホスゲンを生成するかもしくはホスゲンを含んでなる物質と反応させ、そして
Ｉｂ）このようにして得られる一般式（７）
【００５５】
【化１６】
2006169244.tif 000017
【００５６】
の化合物を式ＲＯＨのアルコールと反応させるか、あるいは
ＩＩ）式Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの化合物と反応させ、
そして段階（Ｉａ）と（Ｉｂ）、および別の段階（ＩＩ）の両方により得られる一般式（８）
【００５７】
【化１７】
2006169244.tif 000018
【００５８】
の化合物をハロゲン化に供して一般式（２）の化合物を生成せしめることにより製造され、ここで、上記式の全てにおける基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲは一般式（１）について記載した意味を有する。
【００５９】
合成経路Ａはまた、以下のように図式的に表すこともできる：
【００６０】
【化１８】
2006169244.tif 000019
【００６１】
段階（Ｉａ）および（Ｉｂ）は、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１８８８，２１，４１１およびＢｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９０４，３１，５０に存在する開示の方法と同様にして実施される。
【００６２】
ｉｎ  ｓｉｔｕでのホスゲンの生成に用いることができる物質の例は、クロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン）である。用いることができるホスゲン含有物質の例は塩化オキサリルであり、それは技術的品質で微量のホスゲンを高い頻度で含有する。
【００６３】
段階（ＩＩ）は、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１８７０，３，６５５に開示されている方法と同様にして実施される。
【００６４】
その後のハロゲン化は、当業者に既知である方法により実施される。一般式（９）の化合物の好ましい臭素化は、同様に当業者に既知である方法によりＢｒ２／ＨＯＡｃもしくはＢｒ２Ｈ２Ｏ２／ＨＯＡｃを用いて実施することができる。
【００６５】
合成経路Ｂにおいて、一般式（２）の化合物は、一般式（６）
【００６６】
【化１９】
2006169244.tif 000020
【００６７】
の場合により置換されていてもよいアニリンを
１）ハロゲン化に供し、そして
２）このようにして得られる一般式（９）
【００６８】
【化２０】
2006169244.tif 000021
【００６９】
の化合物を
ＩＩＩａ）ホスゲンとまたはｉｎ  ｓｉｔｕでホスゲンを生成するかもしくはホスゲンを含んでなる物質と反応させ、そして
ＩＩＩｂ）このようにして得られる式（１０）
【００７０】
【化２１】
2006169244.tif 000022
【００７１】
の化合物を式ＲＯＨのアルコールと反応させるか、あるいは
ＩＶ）Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲと一段階で反応させる
ことにより製造され、ここで、上記式の全てにおける基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲは一般式（１）について記載した意味を有する。
【００７２】
合成経路Ｂの段階１におけるハロゲン化は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１，ｐ．１１１と同様にして実施される。
【００７３】
合成経路Ｂ、段階ＩＩＩａにおける反応は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，７，１５９７と同様にして実施される。ｉｎ  ｓｉｔｕでのホスゲンの生成に用いることができる物質の例は、クロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン）である。用いることができるホスゲン含有物質の例は塩化オキサリルであり、それは技術的品質で微量のホスゲンを高い頻度で含有する。
【００７４】
合成経路Ｂ、段階ＩＩＩｂにおける反応は、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９０４，３１，５０に含まれる開示と同様にして実施される。
【００７５】
合成経路Ｂ、段階ＩＶにおける反応は、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１８７０，３，６５５に含まれる開示と同様にして実施される。
【００７６】
本発明は、さらに、式（２”）
【００７７】
【化２２】
2006169244.tif 000023
【００７８】
の化合物に関する。この化合物は、中間体（２−カルボキシ−４−メチルフェニル）カルバミン酸ヘキサデシルを通る従来の経路によるよりも極めて簡単な形態で、記述される合成経路により、式（３）の２−ヘキサデシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンへの特定のアプローチがそれを用いて可能であるので重要である。これらの経路は不適当な異性体の形成なしに進行し、すなわち、複雑な精製もしくは結晶化段階はそれ故に必要ない。
【００７９】
本発明は、さらに、一般式（２）
【００８０】
【化２３】
2006169244.tif 000024
【００８１】
の化合物をパラジウム触媒の存在下で一酸化炭素および水と反応させて一般式（１）
【００８２】
【化２４】
2006169244.tif 000025
【００８３】
のカルバミン酸エステル誘導体を生成せしめ、そしてそれをクロロギ酸メチルもしくはエチルと反応させることにより一般式（１１）
【００８４】
【化２５】
2006169244.tif 000026
【００８５】
の２−アルキルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンを製造することを可能にし、ここで、上記式の全てにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲは
、一般式（１）について記載した意味を有する。
【００８６】
クロロギ酸メチルもしくはエチルとの上記の反応は、当業者によく知られている方法により行われる。
【００８７】
この全過程の利点は、カルボニル化の保護基としてのアセチル基の追加導入および除去を回避することができることである。その代わりに、一般式（２）の２−ハロ化合物をカルボニル化反応において直接用いる。アセチル基の除去の省略は、より短時間のそしてそれ故に一層経済的に魅力的な合成を可能にする。
【００８８】
特に（２−ブロモ−４−メチルフェニル）カルバミン酸ヘキサデシル（２”）の製造における、この合成経路のさらなる利点は、純粋な異性体として市販されているｐ−トルイジンから出発する上記のような先行する合成経路を考慮して、３−シアノトルエンもしくは３−トルイル酸から出発する経路の場合のような異性体の問題が存在しないことである。
［実施例］
【実施例１】
【００８９】
４−メチルフェニルカルバミン酸ヘキサデシルの合成
【００９０】
【化２６】
2006169244.tif 000027
【００９１】
５０ｍｌのトルエン中５０ｇ（３７５ｍｍｏｌ）のイソシアン酸ｐ−トリルの溶液に９１ｇ（３７５ｍｍｏｌ）の１−ヘキサデカノールを加え、そして得られる溶液を還流下で８ｈ加熱する。室温に冷却し、そしてこの温度で１２ｈ攪拌した後に、沈殿した固体を濾過して分離する。無色の固体を毎回１０ｍｌのトルエンで２回洗浄し、そして次に真空中で乾燥させる。８０ｇ（２１３ｍｍｏｌ、５７％）の所望のカルバメートが、７５℃の融点を有する無色の固体の形態で得られる。融点は、文献データ（７５〜７６℃、Ｍｉｃｒｏｃｈｅｍ  Ｊ．１９６２，６，１７９）と一致する。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝０．８８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，２６Ｈ），１．６６（ｓｅｘｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｂｒ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９３】
元素分析は：
計算値：Ｃ７６．８％，Ｈ１１．０％，Ｎ３．７％
実測値：Ｃ７６．９％，Ｈ１１．２％，Ｎ３．７％
を示す。
【実施例２】
【００９４】
（２−ブロモ−４−メチルフェニル）カルバミン酸ヘキサデシルの合成
【００９５】
【化２７】
2006169244.tif 000028
【００９６】
２２５ｍｌ（２３５ｇ）の氷酢酸中４５ｇ（１１９ｍｍｏｌ）のカルバメートの溶液に１９ｇ（１１９ｍｍｏｌ）の臭素を室温で１ｈにわたって滴下して加え、そして次に得られる溶液を室温で１ｈ攪拌する。さらに２５ｍｌ（２６ｇ、４３７ｍｍｏｌ）の氷酢酸の添加後に、反応混合物を４０℃で５ｈ攪拌し、そして次に室温に冷却する。沈殿した固体を濾過して分離し、そして２０ｍｌの氷酢酸で洗浄する。真空中で乾燥させることにより、５７℃の融点を有する無色の固体の形態の４０ｇ（８８ｍｍｏｌ、７４％）の所望のブロモ化合物がもたらされる。
【００９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝０．９３ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．４３（ｍ，２６Ｈ），１．７３（ｓｅｘｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｂｒ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ＝１４．２ｐｐｍ，２０．４，２２．７，２５．９，２９．０，２９．３，２９．４，２９．６（２Ｃ），２９．７（２Ｃ），２９．８（４Ｃ），３２．０，６５．７，１１２．５，１２０．３，１２９．０，１３２．５，１３３．５，１３４．１，１５３．５。
【００９９】
元素分析は：
計算値：Ｃ６３．４％，Ｈ８．９％，Ｎ３．１％
実測値：Ｃ６３．６％，Ｈ８．９％，Ｎ３．１％
を示す。
【実施例３】
【０１００】
２−ヘキサデシルオキシカルボニルアミノ−５−メチル安息香酸の合成
【０１０１】
【化２８】
2006169244.tif 000029
【０１０２】
２１７．５ｇ（４７８．５ｍｍｏｌ）の（２−ブロモ−４−メチルフェニル）カルバミン酸ヘキサデシル、０．５ｇ（０．７ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドおよび２．５ｇ（９，３ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンをオートクレーブに導入する。オートクレーブを閉じ、窒素でフラッシし、そして４００ｍｌの水中７８．１ｇ（５６５．３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの無酸素溶液を加えた。オートクレーブを真空にし、そして次に２バールの一酸化炭素を注入し、そして１１５℃に加熱した。次に、圧力を８バールに調整した。ＣＯの取り込みが終わった後に、混合物をＲＴに冷却し、そして２００ｍｌのトルエンを加えた。２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨを２に調整し、そして有機相を分離した。水相を１００ｍｌのトルエンで新たに抽出し、有機相を分離し
、そして２つのトルエン抽出物を合わせた。真空中での溶媒の除去により、淡黄色に着色した固体の形態の１５４．９ｇ（３６９．２ｍｍｏｌ、７７％）の２−ヘキサデシルオキシカルボニルアミノ−５−メチル安息香酸がもたらされた。
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝０．８８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．４０（ｍ，２６Ｈ），１．７３（ｓｅｘｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＮＨプロトンのシグナルは識別不能。
【０１０４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ＝１４．１ｐｐｍ，２０．５，２２．７，２５．９，２９．０，２９．３，２９．４，２９．６（２Ｃ），２９．７（６Ｃ），３２．０，６５．５，１１３．６，１１９．０，１３１．１，１３１．８，１３６．３，１４０．１，１５３．９，１７２．５。
【実施例４】
【０１０５】
２−ヘキサデシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４オンの合成
【０１０６】
【化２９】
2006169244.tif 000030
【０１０７】
４．０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の２−ヘキサデシルオキシカルボニルアミノ−５−メチル安息香酸を窒素雰囲気下で０℃で２０ｍｌのピリジンに導入し、そして得られる溶液に４．９３ｇ（４５．４ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチルを０℃で２０分にわたって滴下して加えた。反応混合物を０℃で１ｈそして室温で２ｈ攪拌した後に、それを３０ｍｌの氷水に加えた。固体を濾過して分離し、そして真空中で乾燥させた。３．３ｇ（８．２ｍｍｏｌ、８２％）の２−ヘキサデシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４オンが、６７℃（文献：７２〜７３℃、ＷＯ  ００／４０５６９）の融点を有する淡黄色に着色した固体の形態で得られた。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝０．８６ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．４２（ｍ，２６Ｈ），１．７５−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲデータは、ＷＯ−Ａ  ００／４０５６９からの文献データと一致した。
なお本発明の特徴および態様を示せば以下のとおりである。
【０１１０】
１．一般式（１）
【０１１１】
【化３０】
2006169244.tif 000031
【０１１２】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であるかもしくは異なり、そして水素、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、塩素、フッ素基または場合によりアルキルもしくはアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基であり、そして
Ｒはアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である］
のカルバミン酸エステル誘導体を、一般式（２）
【０１１３】
【化３１】
2006169244.tif 000032
【０１１４】
［式中、
Ｘは臭素もしくはヨウ素であり、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲは、一般式（１）について記載した意味を有する］
の化合物をパラジウム触媒の存在下で一酸化炭素および水と反応させることにより製造する方法。
【０１１５】
２．一般式（２’）
【０１１６】
【化３２】
2006169244.tif 000033
【０１１７】
［式中、
Ｘは塩素もしくは臭素、特に臭素であり、そして
Ｒは１６〜２２個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、好ましくは１６個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基である］
の化合物をパラジウム触媒の存在下で一酸化炭素および水と反応させて一般式（１’）
【０１１８】
【化３３】
2006169244.tif 000034
【０１１９】
［式中、Ｒは一般式（２’）について記載した意味を有する］
のカルバミン酸エステル誘導体を生成せしめることを特徴とする上記１に記載の方法。
【０１２０】
３．用いるパラジウム触媒がタイプＸ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２［ここで、Ｐｈは場合により置換されていてもよいフェニル基であり、そしてＸはハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素である］のものであることを特徴とする上記１もしくは２に記載の方法。
【０１２１】
４．塩基の存在下で、好ましくは第一級、第二級もしくは第三級アミン、酢酸塩、炭酸塩または重炭酸塩の存在下で実施することを特徴とする上記１〜３の１つもしくはそれ以上に記載の方法。
【０１２２】
５．一般式（２）
【０１２３】
【化３４】
2006169244.tif 000035
【０１２４】
の化合物の製造を、一般式（６）
【０１２５】
【化３５】
2006169244.tif 000036
【０１２６】
の場合により置換されていてもよいアニリンを
Ｉａ）ホスゲンまたはｉｎ  ｓｉｔｕでホスゲンを生成するかもしくはホスゲンを含んでなる物質と反応させ、そして
Ｉｂ）このようにして得られる一般式（７）
【０１２７】
【化３６】
2006169244.tif 000037
【０１２８】
の化合物を式ＲＯＨのアルコールと反応させるか、あるいは
ＩＩ）式Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの化合物と反応させ、
そして段階（Ｉａ）と（Ｉｂ）、および別の段階（ＩＩ）の両方により得られる一般式（８）
【０１２９】
【化３７】
2006169244.tif 000038
【０１３０】
の化合物をハロゲン化に供して一般式（２）の化合物を生成せしめることにより行う［ここで、上記式の全てにおける基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲは一般式（１）について記載した意味を有する］ことを特徴とする上記１〜４の１つもしくはそれ以上に記載の方法。
【０１３１】
６．一般式（２）の化合物の製造を、一般式（６）
【０１３２】
【化３８】
2006169244.tif 000039
【０１３３】
の場合により置換されていてもよいアニリンを
１）ハロゲン化に供し、そして
２）このようにして得られる一般式（９）
【０１３４】
【化３９】
2006169244.tif 000040
【０１３５】
の化合物を
ＩＩＩａ）ホスゲンまたはｉｎ  ｓｉｔｕでホスゲンを生成するかもしくはホスゲンを含んでなる物質と反応させ、そして
ＩＩＩｂ）このようにして得られる式（１０）
【０１３６】
【化４０】
2006169244.tif 000041
【０１３７】
の化合物を式ＲＯＨのアルコールと反応させるか、あるいは
ＩＶ）Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲと一段階で反応させる
ことにより行う［ここで、上記式の全てにおける基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲは一般式（１）について記載する意味を有する］ことを特徴とする上記１〜４の１つもしくはそれ以上に記載の方法。
【０１３８】
７．式（２”）
【０１３９】
【化４１】
2006169244.tif 000042
【０１４０】
の化合物。
【０１４１】
８．一般式（２）
【０１４２】
【化４２】
2006169244.tif 000043
【０１４３】
の化合物をパラジウム触媒の存在下で一酸化炭素および水と反応させて一般式（１）
【０１４４】
【化４３】
2006169244.tif 000044
【０１４５】
のカルバミン酸エステル誘導体を生成せしめ、そしてそれをクロロギ酸メチルもしくはエチルと反応させることにより一般式（１１）
【０１４６】
【化４４】
2006169244.tif 000045
【０１４７】
の２−アルキルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンを製造する方法［ここで、上記式の全てにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲは一般式（１）について記載した意味を有する］。
【０１４８】
９．一般式（２）
【０１４９】
【化４５】
2006169244.tif 000046
【０１５０】
の化合物の製造を、一般式（６）
【０１５１】
【化４６】
2006169244.tif 000047
【０１５２】
の場合により置換されていてもよいアニリンを
Ｉａ）ホスゲンと反応させ、そして
Ｉｂ）このようにして得られる一般式（７）
【０１５３】
【化４７】
2006169244.tif 000048
【０１５４】
の化合物を式ＲＯＨのアルコールと反応させるか、あるいは
ＩＩ）式Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの化合物と反応させ、
そして段階（Ｉａ）と（Ｉｂ）、および別の段階（ＩＩ）の両方により得られる一般式（８）
【０１５５】
【化４８】
2006169244.tif 000049
【０１５６】
の化合物をハロゲン化に供して一般式（２）の化合物を生成せしめることにより行う［ここで、上記式の全てにおける基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲは一般式（１）について記載した意味を有する］ことを特徴とする上記８に記載の方法。
【０１５７】
１０．一般式（２）の化合物の製造を、一般式（６）
【０１５８】
【化４９】
2006169244.tif 000050
【０１５９】
の場合により置換されていてもよいアニリンを
１）ハロゲン化に供し、そして
２）このようにして得られる一般式（９）
【０１６０】
【化５０】
2006169244.tif 000051
【０１６１】
の化合物を
ＩＩＩａ）クロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン）と反応させ、そして
ＩＩＩｂ）このようにして得られる式（１０）
【０１６２】
【化５１】
2006169244.tif 000052
【０１６３】
の化合物を式ＲＯＨのアルコールと反応させるか、あるいは
ＩＶ）Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲと一段階で反応させる
ことにより行う［ここで、上記式の全てにおける基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲは、一般式（１）について記載した意味を有する］ことを特徴とする上記８に記載の方法。