(57)【要約】【課題】  服用の際の飲み込みやすさ、容易性及び安全性、並びに薬物の味、臭い等のマスキング効果を向上させた経口投与剤を提供する。【解決手段】  薬物含有層１１ａと、水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂと、薬物含有層１１ａ及び水膨潤性ゲル形成層１３ａの間に設けられた中間層１２ａと、薬物含有層１１ａ及び水膨潤性ゲル形成層１３ｂの間に設けられた中間層１２ｂとを有する経口投与剤１ａであって、薬物含有層１１ａが基剤として水難溶性高分子を含有し、中間層１２ａ及び１２ｂがポリビニルピロリドンを含有し、水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂがそれぞれ中間層１２ａ及び１２ｂに直接積層された状態で経口投与剤１ａの最外層に設けられている経口投与剤１１ａを提供する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物含有層と、水膨潤性ゲル形成層と、前記薬物含有層及び前記水膨潤性ゲル形成層の間に設けられた中間層とを有する経口投与剤であって、
前記薬物含有層が基剤として水難溶性高分子を含有し、
前記中間層がポリビニルピロリドンを含有し、
前記水膨潤性ゲル形成層が前記中間層に直接積層された状態で前記経口投与剤の最外層に設けられている前記経口投与剤。
【請求項２】
前記薬物含有層に含有される前記水難溶性高分子の量が前記薬物含有層の１０質量％以上である請求項１記載の経口投与剤。
【請求項３】
前記水難溶性高分子がポリビニルアルコールである請求項１又は２記載の経口投与剤。
【請求項４】
前記ポリビニルピロリドンのＫ値が３０以上である請求項１〜３のいずれかに記載の経口投与剤。
【請求項５】
前記水膨潤性ゲル形成層に含有される水膨潤性ゲル形成剤がポリアクリル酸である請求項１〜４のいずれかに記載の経口投与剤。
【請求項６】
前記経口投与剤がフィルム状製剤である請求項１〜５のいずれかに記載の経口投与剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は経口投与剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口投与剤は、薬物の苦味や渋味等による不快感、服薬による嘔気や嘔吐、服薬拒否等の様々な原因によって服薬コンプライアンスが低下する。例えば、経口投与剤の一般的な剤型である固形製剤（例えば、錠剤、カプセル剤等）の場合、そのままでは飲み込み難いため、通常は多量の水とともに服用しなければならず、服薬コンプライアンスが低下する。特に高齢者や幼児においては、固形製剤を飲み込むことができず、服薬コンプライアンスの低下が多く見られる。また、固形製剤の場合、誤って気管に詰まらせてしまう危険性や、食道に貼り付いて食道腫瘍が形成してしまう危険性がある。
【０００３】
そのため、薬物含有層と水膨潤性ゲル形成層とを有する経口投与剤であって、水膨潤性ゲル形成層が経口投与剤の最外層に設けられた経口投与剤が開発されている（特許文献１参照）。上記経口投与剤の最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層は、患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化し、上記経口投与剤は飲み込みやすい大きさ、形状、弾力、粘度等を有する剤形に変化する。したがって、患者は上記経口投与剤を容易に服用することができる。また、服用の際、経口投与剤が患者の気管に詰まる危険性が低下するので、患者が老人や乳幼児の場合であっても安全に服用することができる。さらに、上記経口投与剤の最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層は、患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化し、薬物含有層に含有される薬物の味（例えば苦味、渋味）、臭い等をマスキングすることができる。
【特許文献１】国際公開ＷＯ０２／０８７６２２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、服用の際の飲み込みやすさ、容易性及び安全性、並びに薬物の味、臭い等のマスキング効果を向上させた経口投与剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記課題を解決するために、本発明は、薬物含有層と、水膨潤性ゲル形成層と、前記薬物含有層及び前記水膨潤性ゲル形成層の間に設けられた中間層とを有する経口投与剤であって、前記薬物含有層が基剤として水難溶性高分子を含有し、前記中間層がポリビニルピロリドンを含有し、前記水膨潤性ゲル形成層が前記中間層に直接積層された状態で前記経口投与剤の最外層に設けられている前記経口投与剤を提供する。
【０００６】
本発明において、「最外層」とは、経口投与剤が患者等の口腔内にあるときに経口投与剤の外面を構成する層を意味する。したがって、「最外層」には、投与前において経口投与剤の外面を構成する層はもちろん、投与前においては経口投与剤の外面を構成しないが、患者の口腔内にあるときに経口投与剤の外面を構成する層も含まれる。例えば、水膨潤性ゲル形成層のさらに外層として別の層が設けられている場合であっても、この外層が、患者の口腔内では唾液等の水分によって分解又は溶解してしまう場合、患者の口腔内においては水膨潤性ゲル形成層が経口投与剤の外面を構成することとなるので、水膨潤性ゲル形成層は経口投与剤の最外層に設けられていることになる。
【０００７】
経口投与剤の最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層は、患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化し、経口投与剤は飲み込みやすい大きさ、形状、弾力、粘度等を有する剤形に変化する。したがって、患者は経口投与剤を容易に服用することができる。また、服用の際、経口投与剤が患者の気管に詰まる危険性が低下するので、患者が老人や乳幼児の場合であっても安全に服用することができる。唾液が少なく水膨潤性ゲル形成層が十分にゲル化しない患者の場合には、少量の水とともに服用させたり、投与前に予め水に浸したりすることで同様の効果を発揮させることができる。このときに必要となる水は、錠剤、カプセル剤等の固形製剤を服用するときに必要となる水と比べて非常に少量である。
また、経口投与剤の最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層は、患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化し、薬物含有層に含有される薬物の味（例えば苦味、渋味）、臭い等をマスキングすることができる。
【０００８】
特に、本発明の経口投与剤においては、水膨潤性ゲル形成層が中間層に直接積層された状態で経口投与剤の最外層に設けられているので、水膨潤性ゲル形成層がゲル化する際、水膨潤性ゲル形成層に含有される水膨潤性ゲル形成剤と中間層に含有されるポリビニルピロリドンとが相互作用し、水膨潤性ゲル形成層が単独でゲル化する場合よりも強度が大きいゲルが形成される。したがって、本発明の経口投与剤においては、服用の際の飲み込みやすさ、容易性及び安全性が向上しているとともに、薬物の味、臭い等のマスキング効果が向上している。
【０００９】
水膨潤性ゲル形成層が患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化する際、薬物含有層まで到達した水分により、薬物含有層に含有される薬物が溶解し、経口投与剤から溶出するおそれがある。患者の口腔内において経口投与剤から薬物が溶出すると、薬物の味、臭い等のマスキングが不十分なものとなる。本発明の経口投与剤においては、薬物含有層に基剤として水難溶性高分子が含有されているので、薬物含有層に含有される薬物は水難溶性高分子によって水分から保護され、経口投与剤からの薬物の溶出を防止することができる。したがって、本発明の経口投与剤においては、薬物の味、臭い等のマスキング効果が向上している。
【００１０】
本発明の経口投与剤において、薬物含有層に含有される水難溶性高分子の量は特に限定されるものではないが、薬物含有層の１０質量％以上であることが好ましい。薬物含有層に含有される水難溶性高分子の量が上記範囲にあると、経口投与剤からの薬物の溶出を効果的に防止することができる。なお、薬物含有層に含有される水難溶性高分子の量の上限値は、１００質量％から薬物の最小含有量を差し引いた値である。
【００１１】
本発明の経口投与剤において、水難溶性高分子は特に限定されるものではないが、ポリビニルアルコールであることが好ましい。ポリビニルアルコールは、薬物の味、臭い等のマスキング効果を有しているので、薬物含有層にポリビニルアルコールが含有されると、経口投与剤からの薬物の溶出を効果的に防止することができるとともに、薬物含有層に含有される薬物の味、臭い等を効果的にマスキングすることができる。
【００１２】
本発明の経口投与剤において、ポリビニルピロリドンのＫ値は特に限定されるものではないが、３０以上であることが好ましい。
中間層に含有されるポリビニルピロリドンと水膨潤性ゲル形成層に含有される水膨潤性ゲル形成剤との相互作用は、中間層に含有されるポリビニルピロリドンのＫ値が大きいほど大きくなり、形成されるゲルの強度が大きくなる。中間層に含有されるポリビニルピロリドンのＫ値は３０以上であると、強度が十分に大きいゲルを形成することができる。これにより、経口投与剤の服用の際の飲み込みやすさ、容易性及び安全性が一層向上するとともに、薬物の味、臭い等のマスキング効果が一層向上する。これらの効果は、中間層に含有されるポリビニルピロリドンのＫ値が９０以上であると更に顕著となる。
【００１３】
本発明の経口投与剤において、水膨潤性ゲル形成層に含有される水膨潤性ゲル形成剤は特に限定されるものではないが、ポリアクリル酸であることが好ましい。
水膨潤性ゲル形成層に含有される水膨潤性ゲル形成剤がポリアクリル酸であると、中間層に含有されるポリビニルピロリドンとの相互作用が十分なものとなり、強度が十分に大きいゲルを形成することができる。これにより、経口投与剤の服用の際の飲み込みやすさ、容易性及び安全性が一層向上するとともに、薬物の味、臭い等のマスキング効果が一層向上する。
【００１４】
本発明の経口投与剤において、経口投与剤がフィルム状製剤であることが好ましい。
本発明の経口投与剤がフィルム状製剤である場合、製剤中の水分含有量を低く抑えることができるので、水分を多量に含むゼリー状の製剤に比べ、薬物含有層に含有される薬物（特に加水分解しやすい薬物）の安定性を向上させることができる。さらに、製剤の取り扱いが容易となるとともに、製剤の包装コストの軽減を図ることができる。
【００１５】
また、本発明の経口投与剤がフィルム状製剤である場合、薬物含有層の薬物量が増加して薬物含有層のフィルム強度が低下しても、水膨潤性ゲル形成層及び／又は中間層にフィルム形成性を付与することによってフィルム状製剤全体としての強度を保持することができる。したがって、薬物含有層には、投与量が微量な薬物から大量な薬物まで広範な種類の薬物や、フィルム強度の低下を招きやすい不溶性でかさ高い薬物を含有させることができる。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、服用の際の飲み込みやすさ、容易性及び安全性、並びに薬物の味、臭い等のマスキング効果を向上させた経口投与剤が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の経口投与剤の一実施形態を図１に示す。
図１に示すように、本実施形態に係る経口投与剤１ａは、薬物含有層１１ａと、水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂと、薬物含有層１１ａ及び水膨潤性ゲル形成層１３ａの間に設けられた中間層１２ａと、薬物含有層１１ａ及び水膨潤性ゲル形成層１３ｂの間に設けられた中間層１２ｂとを有し、水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂはそれぞれ中間層１２ａ及び１２ｂに直接積層された状態で経口投与剤１ａの最外層に設けられている。
【００１８】
経口投与剤１ａは、好ましくはフィルム状製剤（シート状製剤）である。経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合、製剤中の水分含有量を低く抑えることができるので、水分を多量に含むゼリー状の製剤に比べ、薬物含有層１１ａに含有される薬物（特に加水分解しやすい薬物）の安定性を向上させることができる。また、製剤の取り扱いが容易となるとともに、製剤の包装コストの軽減を図ることができる。
【００１９】
薬物含有層１１ａは、投与すべき薬物を含有する層である。
薬物含有層１１ａの厚さは、経口投与可能な範囲内において適宜調節することができる。経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合、薬物含有層１１ａの厚さは０．１〜１０００μｍであることが好ましく、１０〜２００μｍであることがさらに好ましい。薬物含有層１１ａの厚さが０．１μｍ未満であると精度よくフィルム化することが困難となる（すなわち、薬物含有層１１ａの薬物含有量にバラツキが生じる）一方、薬物含有層１１ａの厚さが１０００μｍを超えるとフィルムのコシが強くなり服用し難くなる。
【００２０】
薬物含有層１１ａは、投与すべき薬物を所望の状態で薬物含有層１１ａに保持するための基剤として、水難溶性高分子を含有する。これにより、薬物含有層１１ａに含有される薬物は水難溶性高分子によって水分から保護される。したがって、水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂが患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化する際、薬物含有層１１ａまで到達した水分により、薬物含有層１１ａに含有される薬物が溶解し、経口投与剤１ａから溶出することを防止することができる。
【００２１】
薬物含有層１１ａに含まれる水難溶性高分子は特に限定されるものではなく、例えば、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル・（メタ）アクリル酸コポリマー、（メタ）アクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー、（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸メチルコポリマー、（メタ）アクリル酸エチル・（メタ）アクリル酸塩化トリメチルアンモニウムコポリマー、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル・（メタ）アクリル酸塩化メチルコポリマー、（メタ）アクリル酸・アクリル酸塩化エチルコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリ酢酸ビニル、ジェラック等が挙げられ、これらのうちの１種類又は２種類以上を選択して使用することができるが、ポリビニルアルコールを単独で使用するか、又はポリビニルアルコールを他の水難溶性高分子と組み合わせて使用することが好ましい。ポリビニルアルコールは、薬物の味、臭い等のマスキング効果を有しているので、薬物含有層１１ａにポリビニルアルコールが含有されると、経口投与剤１ａからの薬物の溶出を効果的に防止することができるとともに、薬物含有層１１ａに含有される薬物の味、臭い等を効果的にマスキングすることができる。
【００２２】
薬物含有層１１ａに含有される水難溶性高分子の量は、薬物含有層１１ａの通常１０質量％以上、好ましくは１５質量％以上、さらに好ましくは２０質量％以上である。薬物含有層１１ａに含有される水難溶性高分子の量が上記範囲にあると、経口投与剤１ａからの薬物の溶出を効果的に防止することができる。なお、薬物含有層１１ａに含有される水難溶性高分子の量の上限値は、１００質量％から薬物の最小含有量を差し引いた値である。例えば、薬物の最小含有量が薬物含有層１１ａの０．０１質量％である場合、水難溶性高分子の含有量の上限値は薬物含有層１１ａの９９．９９質量％である。
【００２３】
薬物含有層１１ａは、基剤として水難溶性高分子のみを含有してもよいが、水難溶性高分子とともに水溶解性高分子を含有してもよい。水溶解性高分子としては、例えば、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、キサンタンガム、アラビアガム、デンプン、ゼラチン、デキストリン、デキストラン等が挙げられる。薬物含有層１１ａに含有される水溶解性高分子の量は、薬物含有層１１ａの通常５０質量％以下、好ましくは３０質量％以下、さらに好ましくは２０質量％以下である。なお、水溶解性高分子の含有量の下限値は０である。
【００２４】
薬物含有層１１ａに含有される薬物は、患者等に投与すべき薬物であり、経口投与可能な薬物であれば特に限定されない。経口投与可能な薬物として、例えば、中枢神経に作用する薬物としては、アモバルビタール、エスタゾラム、トリアゾラム、ニトラゼパム、ペントバルビタール等の催眠薬；塩酸アミトリプチン、塩酸イミプラミン、オキサゾラム、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、ジアゼパム、スルピリド、ハロペリドール等の向精神薬；トリヘキシフェニジル、レボドパ等の抗パーキンソン薬；アスピリン、イソプロピルアンチピリン、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、メフェナム酸、ストレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼ、セラペプターゼ、プロナーゼ等の鎮痛薬および抗炎症薬；ＡＴＰ、ビンポセチン等の中枢神経代謝賦活薬；呼吸器に作用する薬物としては、カルボシステイン、塩酸プロムヘキシン等の去痰薬；塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テオフィリン、硫酸テルブタリン、トラニラスト、塩酸プロカテロール、フマル酸ケトチフェン等の抗喘息薬；循環器系に作用する薬物としては、アミノフィリン、ジギトキシン、ジゴキシン等の強心薬；アジマリン、ジソピラミド、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン等の抗不整脈薬；亜硝酸アミル、塩酸アルプレノロール、硝酸イソソルビド、ニコランジル、オキシフェドリン、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、塩酸ジルチアゼム、ニトログリセリン、ニフェジピン、塩酸ベラパミル等の抗狭心症薬；カリジノゲナーゼ等の末梢血管拡張薬；アテノロール、カプトプリル、塩酸クロニジン、酒石酸メトプロロール、スピロノラクトン、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、ニカルジピン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、塩酸プラゾシン、フロセミド、塩酸プロプラノロール、マレイン酸エナラプリル、メチルドパ、塩酸ラベタロール、レセルピン等の抗高血圧薬；クロフィブラート、デキストラン硫酸、ニコモール、ニセリトロール等の抗動脈硬化薬；血液および造血作用薬として、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、トラネキサム酸等の止血薬；塩酸チクロピジン、ワルファリンカリウム等の抗血栓症薬；硫酸鉄等の貧血治療薬；消化器系に作用する薬物として、アズレン、アルジオキサ、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、テプレノン、レバミピド等の抗潰瘍薬；ドンペリドン、
メトクロプラミド等の制吐剤；センノシド等のしゃ下薬；消化酵素製剤；グリチルリチン、肝臓エキス製剤等の肝疾患治療薬；代謝性疾患に作用する薬物として、グリベンクラミド、クロルプロパミド、トルブタミド等の抗糖尿病薬；アロプリノール、コルヒチン等の痛風治療薬；眼科領域の薬物として、アセタゾラミド；耳鼻科領域の薬物として、塩酸ジフェニドール、メシル酸ベタヒスチン等の抗めまい薬；化学療法薬および抗生物質として、イソニアジド、塩酸エタンブトール、オフロキサシン、ステアリン酸エリスロマイシン、セファクロル、ノルフロキサシン、ホスホマイシンカルシウム、塩酸ミノサイクリン、リファンピシン、ロキタマイシン等；抗悪性腫瘍薬として、シクロホスファミド、テガフール等；免疫抑制薬として、アザチオプリン等；ホルモン類および内分泌治療薬として、黄体ホルモン、唾液腺ホルモン、チアマゾール、プレドニゾロン、ベタメタゾン、リオチロニン、レボチロキシン等；生体内活性物質（オータコイド）として、塩酸ジフェンヒドラミン、フマル酸クレマスチン、Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン薬；アルファカルシドール、コバマミド、ニコチン酸トコフェロール、メコパラミン等のビタミン等が挙げられ、治療・予防目的等に応じて、これらの１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。
【００２５】
薬物含有層１１ａに含有される薬物の量は特に限定されず、薬物の種類に応じて適宜調節することができるが、薬物含有層１１ａの通常９０質量％以下、好ましくは８５質量％以下、さらに好ましくは８０質量％以下である。薬物含有量が９０質量％を越えると、経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合にフィルム強度が低下する。なお、薬物含有量の下限値は、薬物含有層１１ａに含有させる薬物の種類に応じて適宜設定され、通常は０．０１質量％程度である。
【００２６】
薬物含有層１１ａには、投与量が微量な薬物から大量な薬物まで広範な種類の薬物を含有させることができる。ここで、投与量が微量とは１回の投与量が１ｍｇ以下を意味し、投与量が大量とは１回の投与量が３００ｍｇ以上を意味する。
【００２７】
経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合にも、薬物含有層１１ａには、投与量が微量な薬物から大量な薬物まで広範な種類の薬物や、フィルム強度の低下を招きやすい不溶性でかさ高い薬物を含有させることができる。これは、薬物含有層１１ａと、中間層１２ａ及び１２ｂと、水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂとが別々の層として形成されているので、薬物含有層１１ａの薬物含有量が増加して薬物含有層１１ａのフィルム強度が低下しても、中間層１２ａ及び１２ｂと、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂとにフィルム形成性を付与することによってフィルム状製剤全体としての強度を保持することができるからである。
【００２８】
中間層１２ａ及び１２ｂは、ポリビニルピロリドンを含有する層である。
中間層１２ａ及び１２ｂは、ポリビニルピロリドンのみを含有してもよいし、ポリビニルピロリドンを所望の状態で中間層１１に保持することができる基剤を含有してもよい。中間層１２ａ及び１２ｂに含有されるポリビニルピロリドンの量は、中間層１２ａ及び１２ｂの通常１０質量％以上、好ましくは２０質量％以上、さらに好ましくは４０質量％以上である。
【００２９】
中間層１２ａ及び１２ｂの厚さは、経口投与可能な範囲内において適宜調節することができる。経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合、中間層１２ａ及び１２ｂの厚さは１〜８０μｍであることが好ましく、１０〜５０μｍであることがさらに好ましい。中間層１２ａ及び１２ｂの厚さが１μｍ未満であると精度よくフィルム化することが困難となる（すなわち、中間層１２ａ及び１２ｂのポリビニルピロリドン含有量にバラツキが生じる）一方、中間層１２ａ及び１２ｂの厚さが８０μｍを超えるとフィルムのコシが強くなり服用し難くなる。
【００３０】
中間層１２ａ及び１２ｂに含有される基剤としては、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース等のセルロース及びその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩（例えばナトリウム塩）；α−デンプン、酸化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、デキストリン、デキストラン等のデンプン及びそれらの誘導体；白糖、麦芽糖、乳糖、ブドウ糖、果糖、プルラン、キサンタンガム、シクロデキストリン等の糖類；キシリトール、マンニトール、ソルビトール等の糖アルコール類；（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル・（メタ）アクリル酸コポリマー、（メタ）アクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー、（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸メチルコポリマー、（メタ）アクリル酸エチル・（メタ）アクリル酸塩化トリメチルアンモニウムコポリマー、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル・（メタ）アクリル酸塩化メチルコポリマー、（メタ）アクリル酸・アクリル酸塩化エチルコポリマー等のアクリル酸誘導体；シエラック；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート；ポリ酢酸ビニル；ポリビニルアルコール；酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体；アラビアゴム、トラガカントゴム等の天然ゴム類；キチン、キトサン等のポリグルコサミン類；ゼラチン、カゼイン、ダイズ蛋白等の蛋白質；酸化チタン；リン酸一水素カルシウム；炭酸カルシウム；タルク；ステアリン酸塩；メタケイ酸アルミン酸マグネシウム；ケイ酸マグネシウム；無水ケイ酸；グリセリン等が挙げられ、これらのうちの１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。
【００３１】
中間層１２ａ及び１２ｂに含有されるポリビニルピロリドンのＫ値は特に限定されるものではないが、３０以上であることが好ましく、６０以上であることがさらに好ましく、９０以上であることが最も好ましい。水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂがゲル化する際、水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂに含有される水膨潤性ゲル形成剤と中間層１２ａ及び１２ｂに含有されるポリビニルピロリドンとが相互作用し、水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂが単独でゲル化する場合よりも強度が大きいゲルが形成される。水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂに含有される水膨潤性ゲル形成剤と中間層１２ａ及び１２ｂに含有されるポリビニルピロリドンとの相互作用は、中間層１２ａ及び１２ｂに含有されるポリビニルピロリドンのＫ値が大きいほど大きくなり、形成されるゲルの強度が大きくなる。中間層１２ａ及び１２ｂに含有されるポリビニルピロリドンのＫ値が３０以上であると、ゲル強度が十分に大きいゲルを形成することができる。これにより、経口投与剤１ａの服用の際の飲み込みやすさ、容易性及び安全性が向上するとともに、薬物の味、臭い等のマスキング効果が向上する。この効果は、中間層１２ａ及び１２ｂに含有されるポリビニルピロリドンのＫ値が９０以上であると更に顕著となる。
【００３２】
Ｋ値は高分子の溶液の固有粘度であり、フィケンチャーのＫ価とも呼ばれる。
Ｋ値は以下の式を満たすＫの値として求めることができる。
ｌｎηｒ＝｛７５Ｋ２／（１＋１．５ＫＣ）＋Ｋ｝×Ｃ
[式中、ηｒは相対粘度を表し、Ｃは溶質濃度（％(w/v））を表す。]
【００３３】
水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂは、水膨潤性ゲル形成剤を含有し、水分により膨潤してゲルを形成し得る層である。
【００３４】
水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂの厚さは、経口投与可能な範囲内において適宜調節することができるが、経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合、１０〜１０００μｍであることが好ましく、１５〜５００μｍであることがさらに好ましい。水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂの厚さが１０μｍ未満であるとゲル形成が不十分となり、水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂによる薬物の味、臭い等のマスキング効果が不十分なものとなる一方、水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂの厚さが１０００μｍを超えると患者等の口腔内に投与したときに唾液だけでは十分に膨潤してゲルを形成することができず、服用し難くなる。
【００３５】
水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂに含有される水膨潤性ゲル形成剤は、水分により膨潤してゲルを形成し得る限り、その種類は特に限定されるものではなく、架橋されたものであっても架橋されていないものであってもよい。
【００３６】
水膨潤性ゲル形成剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、デンプン及びその誘導体、寒天、アルギン酸、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、セルロース及びその誘導体、カラゲーン、デキストラン、トラガカント、ゼラチン、ペクチン、ヒアルロン酸、ジェランガム、コラーゲン、カゼイン、キサンタンガム等が挙げられ、これらのうち１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。
【００３７】
水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂに含有される水膨潤性ゲル形成剤は、カルボキシビニルポリマー、特にポリアクリル酸であることが好ましく、架橋化カルボキシビニルポリマー、特に架橋化ポリアクリル酸であることがさらに好ましい。ポリアクリル酸は、フィルム形成剤のフィルム形成能に悪影響を及ぼさず、膨潤時に程よいゲル強度を示すことができる。また、ポリアクリル酸は、ゲル形成時に、中間層１２ａ及び１２ｂに含有されるポリビニルピロリドンと相互作用し、ゲル強度が大きいゲルを形成することができる。
【００３８】
架橋化は、架橋される分子の種類に応じた架橋剤によって行なうことができる。ポリアクリル酸の架橋剤としては、例えば、多価金属化合物を使用することができる。多価金属化合物の具体例としては、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、カリミョウバン、塩化鉄ミョウバン、アンモニウムミョウバン、硫酸第二鉄、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、リン酸アルミニウム、クエン酸鉄、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化亜鉛、硫酸亜鉛等が挙げられる。これらのうち、三価の金属化合物を使用すると、ポリアクリル酸の架橋化度が高まり、架橋化ポリアクリル酸とポリビニルピロリドンとの相互作用が起こったときに、ゲル強度が大きいゲルを形成させることができる。
【００３９】
水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂに含有される水膨潤性ゲル形成剤の量は、水膨潤性ゲル形成剤の種類等に応じて適宜調節することができるが、好ましくは水膨潤性ゲル形成層の１５〜７０質量％である。
【００４０】
経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合、水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂのフィルム形成性を向上させるために、水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂにフィルム形成剤を含有させることが好ましい。
【００４１】
フィルム形成剤は、フィルム形成能を有する限り、その種類は特に限定されるものでない。フィルム形成剤の具体例としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニルフタレート、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース）、アルキルセルロース（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース）、カルボキシアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース）、（メタ）アクリル酸およびそのエステル、キサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸等が挙げられ、これらのうち１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。
【００４２】
水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂに含有されるフィルム形成剤の量は、フィルム形成剤の種類等に応じて適宜調節することができるが、好ましくは水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂの３０〜８５質量％である。
【００４３】
水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂに含有されるフィルム形成剤は水溶性であることが好ましい。フィルム形成剤が水溶性であると、水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂに水分が浸入しやすくなり、口腔内において水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂの膨潤及びゲル形成を速やかに生じさせることができる。
【００４４】
水溶性のフィルム形成剤としては、例えば、ポリビニルアルコール；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；ポリビニルピロリドン；キサンタンガム；カラギーナン；アルギン酸等が挙げられる。
【００４５】
水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂには、水膨潤性ゲル形成層に適度な柔軟性を付与するために、可塑剤を含有させてもよい。可塑剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖等が挙げられ、これらのうち１種類又は２種類を選択して使用することができる。
【００４６】
水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂには、薬物含有層１１ａに含有される薬物の味、臭い等をマスキングすることができるマスキング剤を含有させてもよい。水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂがマスキング剤を含有することによって、水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂによる薬物の味、臭い等のマスキング効果を向上させることができる。マスキング剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、フマル酸等の酸味を与えるもの、サッカリン、グリチルリチン酸、白糖、果糖、マンニトール等の甘味剤、メントール、ハッカ油、ペパーミント、スペアミント等の清涼化剤、天然又は合成の香料等が挙げられ、これらのうち１種類又は２種類を選択して使用することができる。
【００４７】
水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂがフィルム形成剤としてポリビニルアルコール等を含有する場合、これらのフィルム形成剤がマスキング剤としての役割も果たすことができる。このようにマスキング効果を有するフィルム形成剤を使用することが好ましく、同様にマスキング効果を有する水膨潤性ゲル形成剤を使用することが好ましい。
【００４８】
水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂには、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル等の防腐剤；食用レーキ着色剤等の着色剤等を含有させてもよい。
【００４９】
水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂへの添加剤の混入は、一般的に、水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂの強度を減少させるので、水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂに水分が浸入しやすくなり、水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂに浸入した水分により水膨潤性ゲル形成剤の膨潤及びゲル形成が生じやすくなる。
【００５０】
図１に示すように、経口投与剤１ａにおいては、水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂが経口投与剤１ａの最外層に設けられている。
【００５１】
経口投与剤１ａの最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂは、患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化し、経口投与剤１ａは飲み込みやすい大きさ、形状、弾力、粘度等を有する剤形に変化する。したがって、患者は経口投与剤１ａを容易に服用することができる。また、服用の際、経口投与剤が患者の気管に詰まる危険性が低下するので、患者が老人や乳幼児の場合であっても安全に服用することができる。唾液が少なく水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂが十分にゲル化しない患者の場合には、少量の水とともに服用させたり、投与前に予め水に浸したりすることで同様の効果を発揮させることができる。このときに必要となる水は、錠剤、カプセル剤等の固形製剤を服用するときに必要となる水と比べて非常に少量である。
【００５２】
また、経口投与剤１ａの最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂは、患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化し、薬物含有層１１ａに含有される薬物の味（例えば苦味、渋味）、臭い等をマスキングすることができる。
【００５３】
特に、経口投与剤１ａにおいては、水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂがそれぞれ中間層１２ａ及び１２ｂに直接積層された状態で経口投与剤１ａの最外層に設けられているので、水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂがゲル化する際、水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂに含有される水膨潤性ゲル形成剤と中間層１２ａ及び１２ｂに含有されるポリビニルピロリドンとが相互作用し、水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂが単独でゲル化する場合よりも強度が大きいゲルが形成される。したがって、経口投与剤１ａにおいては、服用の際の飲み込みやすさ、容易性及び安全性が向上しているとともに、薬物の味、臭い等のマスキング効果が向上している。
【００５４】
また、水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂが患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化する際、水分が薬物含有層１１ａまで到達しても、薬物含有層１１ａに含有される薬物は、薬物含有層１１ａに含有される水難溶性高分子によって水分から保護され、経口投与剤１ａからの薬物の溶出を防止することができる。したがって、薬物の味、臭い等のマスキング効果が向上している。
【００５５】
経口投与剤１ａは、例えば、下記の第一方法及び第二方法に従って製造することができる。
〔第一方法〕
水膨潤性ゲル形成層形成液、中間層形成液及び薬物含有層形成液を所定層の上側に塗布、噴霧等した後、乾燥させ、水膨潤性ゲル形成層、中間層及び薬物含有層を所定の順序で積層させる。この際、水膨潤性ゲル形成層形成液としては、水膨潤性ゲル形成剤及びフィルム形成剤を添加した溶液（溶媒は、例えば精製水、エタノール等）を、中間層形成液としては、ポリビニルピロリドンを添加した溶液（溶媒は、例えば精製水、エタノール等）を、薬物含有層形成液としては、薬物及び水難溶性高分子を添加した溶液（溶媒は、例えば精製水、エタノール等）を使用する。水膨潤性ゲル形成層、中間層及び薬物含有層が所定の順序で積層された積層体は、円形、楕円形、多角形等の任意の形状に打ち抜いてもよい。
【００５６】
〔第二方法〕
プラスチックフィルム、台紙等の保持基材の上側に水膨潤性ゲル形成層形成液を塗布、噴霧等し、乾燥させ、水膨潤性ゲル形成層を形成した後、水膨潤性ゲル形成層の上側に中間層形成液を塗布、噴霧等し、乾燥させ、保持基材上に水膨潤性ゲル形成層及び中間層が順次積層された中間体Ａを製造する。一方、保持基材の上側に薬物含有層形成液を塗布、噴霧等し、乾燥させ、保持基材上に薬物含有層が積層された中間体Ｂを製造する。２つの中間体Ｂの薬物含有層同士を熱融着させた後、一方の保持基材を剥がし、薬物含有層と中間体Ａの中間層とを熱融着させるとともに、他方の保持基材を剥がし、薬物含有層と中間体Ａの中間層とを熱融着させる。水膨潤性ゲル形成層、中間層及び薬物含有層が所望の順序で積層された積層体は、円形、楕円形、多角形等の任意の形状に打ち抜いてもよい。
【００５７】
経口投与剤１ａは、薬物含有層、中間層及び水膨潤性ゲル形成層以外の機能性層、例えば、接着剤層を有していてもよい。接着剤層は、層間（例えば、薬物含有層と中間層との間、薬物含有層と薬物含有層との間、水膨潤性ゲル形成層と保持基材との間）に設けられる。
【００５８】
接着剤層に含有される接着剤は、薬学的に許容され得る接着剤である限り特に限定されるものではなく、溶媒を含んだ状態で用いることによって接着性を示す接着剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム等のポリアクリル酸又はその薬学的に許容される非毒性塩、アクリル酸共重合体又はその薬学的に許容される塩、カルボキシメチルセルロース及びナトリウム塩等の親水性セルロース誘導体、プルラン、ポビドン、カラヤガム、ペクチン、キサンタンガム、トラガント、アルギン酸、アラビアゴム、酸性多糖類又はその誘導体若しくはその薬学的に許容される塩等が挙げられ、加熱によって接着性を示す（すなわち熱融着可能な）接着剤としては、例えば、酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン等のホモポリマー、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマー等が挙げられる。
【００５９】
その他の機能性層としては、フィルム厚を調整するための層が挙げられる。本発明の経口投与剤がフィルム状製剤である場合、このような層を設けてフィルム厚を調節することによって、本発明の経口投与剤の取り扱い易さを改善することができる。
【００６０】
経口投与剤１ａは、２つの水膨潤性ゲル形成層１３ａ及び１３ｂを有するが、水膨潤性ゲル形成層が経口投与剤の最外層に位置する限り、本発明の経口投与剤が有する水膨潤性ゲル形成層の数は特に限定されるものではない。
【００６１】
本発明の経口投与剤が１つの水膨潤性ゲル形成層を有する場合の一実施形態を図２に示す。図２に示すように、経口投与剤１ｂは、薬物含有層１１ａと、水膨潤性ゲル形成層１３ａと、薬物含有層１１ａ及び水膨潤性ゲル形成層１３ａの間に設けられた中間層１２ａとを有する。経口投与剤１ｂを投与する際、図３に示すように、経口投与剤１ｂを折り曲げることにより、経口投与剤１ｂの最外層を水膨潤性ゲル形成層１３ａで覆うことができるので、経口投与剤１ａと同様の効果を発揮する。
【００６２】
本発明の経口投与剤が４つの水膨潤性ゲル形成層を有する場合の一実施形態を図４に示す。図４に示すように、経口投与剤１ｃは、薬物含有層１１ａと、薬物含有層１１ａの下側に積層された水膨潤性ゲル形成層１３ｃと、水膨潤性ゲル形成層１３ｃの下側に中間層１２ａを介して積層された水膨潤性ゲル形成層１３ａと、薬物含有層１１ａの上側に積層された水膨潤性ゲル形成層１３ｄと、水膨潤性ゲル形成層１３ｄの上側に中間層１２ｂを介して積層された水膨潤性ゲル形成層１３ｂとを有する。
【００６３】
経口投与剤１ａにおいて、図５に示すように、横並びに形成された薬物含有層１１ａ’及び１１ａ’’によって１つの薬物含有層１１ａが形成されていてもよい。
【００６４】
経口投与剤１ａは１つの薬物含有層を有するが、本発明の経口投与剤が有する薬物含有層の数は特に限定されるものではない。
本発明の経口投与剤が複数の薬物含有層を有する場合、薬物含有層同士を直接又は接着剤層を介して積層することができる。
【００６５】
本発明の経口投与剤が２つの薬物含有層を有する場合の一実施形態を図６に示す。図６に示すように、経口投与剤１ｄは、接着剤層１４を介して積層された２つの薬物含有層１１ａ及び１１ｂと、薬物含有層１１ａの下側に中間層１２ａを介して積層された水膨潤性ゲル形成層１３ａと、薬物含有層１１ｂの上側に中間層１２ｂを介して積層された水膨潤性ゲル形成層１３ｂとを有する。
【００６６】
経口投与剤１ａは、複数の層が扁平状に積層されてなる層状の薬剤であるが、本発明の経口投与剤は、層状である限り、いかなる形状であってもよく、例えば、扁平状ものを折り畳んだ形状であってもよい（図３参照）。
【００６７】
経口投与剤１ａは、保持基材上に保持された状態にあってもよいし、保持基材から剥がした状態にあってもよい。
【実施例】
【００６８】
以下、製造例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明する。
〔製造例１〕経口投与剤の製造
１．本発明品の製造
（１）水膨潤性ゲル形成層形成液（塗工液Ａ）の調製
水膨潤性ゲル形成層を形成させるために塗工液Ａを調製した。精製水２８０ｇを取り、その中に塩化カルシウム０．３ｇを添加し、攪拌して完全に溶解させた。次いで、ポリアクリル酸（カーボポール９７４Ｐ（ＢＦグッドリッチ））１１．２５ｇを攪拌しながらゆっくりと添加し、約１時間攪拌して完全に溶解させた。次いで、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０５Ｔ（日本合成化学））３３．７５ｇを攪拌しながらゆっくりと添加し、７０℃に加熱しながら約１時間攪拌して完全に溶解させた。次いで、グリセリン（関東化学）４ｇを添加し、約５分間攪拌した。
【００６９】
なお、塩化カルシウムが電離して生じるカルシウムイオンによってポリアクリル酸は架橋され、架橋されたポリアクリル酸が水膨潤性ゲル形成剤としての役割を果たし、ポリビニルアルコールはフィルム形成剤としての役割を果たす。
【００７０】
（２）水膨潤性ゲル形成層の形成
塗工液Ａを十分に脱泡し、乾燥後の塗布量が２０ｇ／ｍ２（厚さ１６μｍ）となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、ポリエチレンテレフタレートフィルム（リンテック株式会社製，製品名：ＳＰ−ＰＥＴ３８０１）のシリコーン樹脂剥離処理面の反対面上に展延塗布し、８０℃で５分間乾燥して水膨潤性ゲル形成層を形成させた。
【００７１】
（３）中間層形成液（塗工液Ｂ）の調製
中間層を形成させるために塗工液Ｂを調製した。精製水４６．４ｇ及びエタノール２．６ｇを取り、その中に酸化チタン０．６ｇを添加し、ホモジナイザーを用いて十分に分散させた後、その中にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ Ｋ−９０（ＩＳＰジャパン））１６．３ｇ及びグリセリン（関東化学）４．０ｇを攪拌しながらゆっくりと添加し、約２０分間攪拌して完全に溶解させた。なお、ＰＶＰ Ｋ−９０のＫ値は９０である。
【００７２】
（４）中間層の形成
塗工液Ｂを十分に脱泡し、乾燥後の塗布量が３０ｇ／ｍ２（厚さ３８μｍ）となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、上記（２）で形成させた水膨潤性ゲル形成層上に展延塗布し、８０℃で５分間乾燥して中間層を形成させた。こうして、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に水膨潤性ゲル形成層が積層され、水膨潤性ゲル形成層上に中間層が積層された中間体Ａを２シート製造した。
【００７３】
（５）薬物含有層形成液（塗工液Ｃ）の調製
薬物含有層を形成させるために塗工液Ｃを調製した。精製水１０ｇを取り、その中に抗ヒスタミン薬である塩酸ジフェンヒドラミン１５ｇを添加し、完全に溶解させた。次いで、１５質量％ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−４０（日本合成化学））水溶液４５．８ｇを攪拌しながらゆっくりと添加し、完全に溶解させた。
【００７４】
（６）薬物含有層の形成
塗工液Ｃを十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量が１０３ｇ／ｍ２（厚さ８０μｍ）となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、ポリエチレンテレフタレートフィルム（リンテック株式会社製，製品名：ＳＰ−ＰＥＴ３８０１）のシリコーン樹脂剥離処理面の反対面上に展延塗布し、９０℃で１０分間乾燥して薬物含有層を形成させた。こうして、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に薬物含有層が積層された中間体Ｂを２シート製造した。
【００７５】
（７）熱融着による経口投与剤の製造
１００℃、１ｋｇｆ／ｃｍ２、１秒間の条件にて、２つの中間体Ｂの薬物含有層同士を熱融着させた。次いで、熱融着させた２つの中間体Ｂの一方のポリエチレンテレフタレートフィルムを剥がし、１００℃、１ｋｇｆ／ｃｍ２、１秒間の条件にて一方の中間体Ａの中間層と熱融着させた。次いで、熱融着させた２つの中間体Ｂの他方のポリエチレンテレフタレートフィルムを剥がし、１００℃、１ｋｇｆ／ｃｍ２、１秒間の条件にてもう一方の中間体Ａの中間層と熱融着させた。こうして、水膨潤性ゲル形成層、中間層、薬物含有層、中間層及び水膨潤性ゲル形成層が順次積層された経口投与剤（本発明品）を製造した。
【００７６】
２．比較品の製造
上記（１）及び（２）と同様にして、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に水膨潤性ゲル形成層が積層された中間体Ｃを２シート製造した。１００℃、１ｋｇｆ／ｃｍ２、１秒間の条件にて、２つの中間体Ｂの薬物含有層同士を熱融着させた。次いで、熱融着させた２つの中間体Ｂの一方のポリエチレンテレフタレートフィルムを剥がし、１００℃、１ｋｇｆ／ｃｍ２、１秒間の条件にて中間体Ｃの水膨潤性ゲル形成層と熱融着させた。次いで、熱融着させた２つの中間体Ｂの他方のポリエチレンテレフタレートフィルムを剥がし、１００℃、１ｋｇｆ／ｃｍ２、１秒間の条件にて中間体Ｃの水膨潤性ゲル形成層と熱融着させた。こうして、水膨潤性ゲル形成層、薬物含有層及び水膨潤性ゲル形成層が順次積層された経口投与剤（比較品１）を製造した。
また、本発明品において、薬物含有層の基剤であるポリビニルアルコールをポリビニルピロリドンに置換した経口投与剤（比較品２)を製造した。
【００７７】
〔試験例１〕
経口投与剤を直径１５ｍｍの円形状に打ち抜いた後、これを無作為に抽出した被験者１０に水なしで服用してもらい、ゲル化能及び薬物の味のマスキング能について以下の５段階の評価基準に従って評価した。
【００７８】
[ゲル化能に関する評価基準]
５・・・短時間で十分に膨潤、ゲル化する
４・・・膨潤、ゲル化する
３・・・膨潤、ゲル化するが時間とともに溶解する
２・・・わずかに膨潤、ゲル化するが短時間で溶解する
１・・・膨潤、ゲル化せず溶解する
【００７９】
[マスキング能に関する評価基準]
５・・・薬物の味を感じない
４・・・ほとんど薬物の味を感じない
３・・・薬物の味を感じるが、服用に問題がない程度である
２・・・服用直後は薬物の味を感じないが、服用に要する時間内に薬物の味を感じる
１・・・服用直後に薬物の味を感じる
【００８０】
【表１】
2006160617.tif 000003
【００８１】
表１に示すように、本発明品は比較品１及び２よりも、ゲル化能及び薬物の味のマスキング能が優れていた。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】本発明の経口投与剤の一実施形態を示す断面図である。
【図２】本発明の別の実施形態を示す断面図である。
【図３】図２に示す経口投与剤の投与時の態様を示す断面図である。
【図４】本発明の経口投与剤の別の実施形態を示す断面図である。
【図５】本発明の経口投与剤の別の実施形態を示す断面図である。
【図６】本発明の経口投与剤の別の実施形態を示す断面図である。
【符号の説明】
【００８３】
１ａ，１ｂ，１ｃ，１ｄ・・・経口投与剤
１１ａ，１１ｂ・・・薬物含有層
１２ａ，１２ｂ・・・中間層
１３ａ，１３ｂ，１３ｃ，１３ｄ・・・水膨潤性ゲル形成層
【図１】
2006160617.tif 000004
【図２】
2006160617.tif 000005
【図３】
2006160617.tif 000006
【図４】
2006160617.tif 000007
【図５】
2006160617.tif 000008
【図６】
2006160617.tif 000009