(57)【要約】      （修正有）【課題】  β３−アドレナリン受容体刺激薬として有用な化合物の製造に好適な、収率の高く副生成物が少ない製造法および医薬品の合成中間体として有用な化合物を提供する。【解決手段】2006169113.tif 000019で表される製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2006169113.tif 000013
（式中、Ｒ1は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ2は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または窒素原子の保護基を表す。Ｒ3は置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。）で表される化合物を、式（２）：
（ＣＯＸ1）2
（式中、Ｘ1は脱離基を表す。）で表される化合物と反応させ、次いで式（３）：
【化２】
2006169113.tif 000014
（式中、Ｒ4は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ5は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ6は水酸基の保護基を表す。Ｒ7は置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。）で表される化合物と反応させて、式（４）：
【化３】
2006169113.tif 000015
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物とし、次いで式（４）で表される化合物を還元することからなる、式（５）：
【化４】
2006169113.tif 000016
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
式（５）：
【化５】
2006169113.tif 000017
（式中、Ｒ1は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ2は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または窒素原子の保護基を表す。Ｒ3は置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。Ｒ4は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ5は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ6は水酸基の保護基を表す。Ｒ7は置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す）で表される化合物。
【請求項３】
式（５ｂ）：
【化６】
2006169113.tif 000018
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は前記と同じ意味を表す）で表される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ4がともに存在しない、請求項３記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β３−アドレナリン受容体刺激薬として有用なインドール類の合成方法および合成中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（２−（２−アリール−２−ヒドロキシ）エチルアミノ）エチルインドール誘導体および（２−（２−ピリジル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ）エチルインドール誘導体の合成法および合成中間体としていくつかの方法が知られている（例えば、特許文献１、２および３参照）。
【特許文献１】特開平２−２３１４８６号公報
【特許文献２】特開平８−２３１５０４号公報
【特許文献３】国際公開第０３／１０６４１８号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
国際公開第０３／１０６４１８号パンフレットには、下記式（１０ａ）で表される化合物がβ３−アドレナリン受容体刺激薬として有用であることが開示されている。
【０００４】
【化１】
2006169113.tif 000002
（式中、Ｒ1aは、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を表す。
Ｒ4aは、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を表す。
Ｒ5は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。
Ｒ12は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）
【０００５】
国際公開第０３／１０６４１８号パンフレットには、以下の合成ルートが記載されている。
【０００６】
【化２】
2006169113.tif 000003
（式中、Ｒ1a、Ｒ4a、Ｒ8、Ｒ9およびＲ12は上記と同じ意味を表す。
Ｒ1は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。
Ｒ4は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。
Ｒ2は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または窒素原子の保護基を表す。
Ｒ3a、Ｒ6およびＲ6aは、同一または異なって水酸基の保護基を表す。
Ｒ7aはアミノ基の保護基を表す。
Ｒ13は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基を表す。
Ｘ2は脱離基を表す。）
【０００７】
本発明者らは、特開平２−２３１４８６号公報、特開平８−２３１５０４号公報および国際公開第０３／１０６４１８号パンフレットに記載の化合物の一般的な製法を検討した結果、式（１３）で表される化合物の収率が低く、副生成物との分離が困難であり、また、保護基の導入および保護基の除去を行うため、工程数が長いという課題を見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、鋭意検討の結果、下記式（５）で表される化合物の新しい合成ルート、および中間体を見出した。
即ち本発明は、次のものに関する。
〔１〕  式（１）：
【０００９】
【化３】
2006169113.tif 000004
（式中、Ｒ1は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ2は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または窒素原子の保護基を表す。Ｒ3は置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。）で表される化合物を、式（２）：
（ＣＯＸ1）2
（式中、Ｘ1は脱離基を表す。）で表される化合物と反応させ、次いで式（３）：
【００１０】
【化４】
2006169113.tif 000005
（式中、Ｒ4は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ5は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ6は水酸基の保護基を表す。Ｒ7は置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。）で表される化合物と反応させて、式（４）：
【００１１】
【化５】
2006169113.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物とし、次いで式（４）で表される化合物を還元することからなる、式（５）：
【００１２】
【化６】
2006169113.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法。
〔２〕  式（５）：
【００１３】
【化７】
2006169113.tif 000008
（式中、Ｒ1は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ2は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または窒素原子の保護基を表す。Ｒ3は置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す。Ｒ4は、存在しないか、１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ5は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ6は水酸基の保護基を表す。Ｒ7は置換もしくは無置換のアリールメチル基を表す）で表される化合物。
〔３〕  式（５ｂ）：
【００１４】
【化８】
2006169113.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は前記と同じ意味を表す）で表される、〔２〕記載の化合物。
〔４〕  Ｒ1およびＲ4がともに存在しない、〔３〕記載の化合物。
【発明の効果】
【００１５】
〔１〕の合成方法は、収率が高く、副生成物が少ない。従ってこれらの効果により特に大量合成に際し利点を有する。即ち、大量合成に於いては経済性の面から収率の向上ならびに工程数の削減が重要である。また大量合成に於いては不純物を除去することが困難であるため、収率がよいことはそのまま反応副生成物の減少につながる。
〔２〕〜〔４〕の化合物は、医薬品の合成中間体として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明における各種の用語を詳細に説明すると次の通りである。なお、特に指示のない限り、各々の基の説明は他の置換基の一部である場合も含む。
【００１７】
ハロゲン原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
【００１８】
アルキル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数１〜６個のアルキル基等が挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、３−ペンチル、３−メチルブチル、ヘキシル、３−ヘキシル、４−メチルペンチル等が挙げられる。
【００１９】
アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、プロペニル、２−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等の直鎖または分枝した炭素原子数６以下のアルケニル基等が挙げられる。
【００２０】
アルコキシ基としては、上記アルキル基の結合手に酸素原子が結合した基が挙げられる。
【００２１】
アシル基としては、ホルミル基、例えばアセチル、プロパノイルなどの炭素原子数２〜６のアルカノイル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルなどの炭素原子数４〜７のシクロアルカンカルボニル基、例えばシクロペンテンカルボニル、シクロヘキセンカルボニルなどの炭素原子数３〜６のシクロアルケンカルボニル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどの炭素原子数６〜１０のアロイル基、例えば２−ピペリジンカルボニル、３−モルホリンカルボニルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜２個を含む５又は６員の飽和複素環を有する飽和複素環−カルボニル基、例えばフロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜２個を含む５又は６員の複素芳香族環を有する複素芳香族アシル基などが挙げられる。
【００２２】
アラルキル基のアリール部分としては、例えばフェニル、１−または２−ナフチル等の炭素原子数１０以下のアリール基等が、アルキル部分としては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等の炭素原子数６以下のアルキル基等が挙げられる。代表的なアラルキル基としては、例えばベンジル基、１−または２−フェネチル基等が挙げられる。
【００２３】
置換アルキル基、および置換アルコキシ基の置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、アリール基（ハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基によって、１または複数、同一または異なって置換されていてもよい）またはヘテロアリール基（ハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基によって、１または複数、同一または異なって置換されていてもよい）等が挙げられる。
【００２４】
本発明でいう低級とは当該基のアルキル部分が低級アルキル基であることを意味し、そのような低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素原子数が１〜６個の低級アルキル基等を挙げることができる。当該炭素原子数は、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、および低級アルカノイルアミノ基等に於いてはカルボニル基の炭素原子以外の炭素原子数を意味する。
【００２５】
アリール基としては、例えばフェニル、１−または２−ナフチル等の炭素原子数１０以下のアリール基等が挙げられる。
【００２６】
ヘテロアリール基としては、例えば窒素原子を１〜２個含む５〜６員単環式の基、窒素原子を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員単環式の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員単環式の基、または窒素原子１〜４個を含み、６員環と５または６員環が縮合した二環式の基等が挙げられ、具体的には、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピリダジニル、３−オキサジアゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−キノリル、８−キノリル、２−キナゾリニルまたは８−プリニル等が挙げられる。
【００２７】
アリールメチル基のアリール部分としては、上記のアリール基として例示したものが挙げられる。
置換アリールメチル基のアリール部分の置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、置換基としては、例えばハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基等が挙げられる。好ましい置換基としては、例えばメトキシ等のアルコキシ基等が挙げられる。
メチル部分の置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、置換基としては、例えばアルキル基、またはアリール基等が挙げられる。
好ましい置換もしくは無置換のアリールメチル基としては、例えばベンジル、１−フェニルエチル、１−ナフチルエチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル等が挙げられる。
【００２８】
水酸基の保護基としては、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのトリアルキルシリル基、テトラヒドロピラン−２−イル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチルなどのアセタール型保護基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基、ベンジルなどのアラルキル基などが挙げられる。
【００２９】
アミノ基の保護基、およびＲ2で表される窒素原子の保護基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニルなどのアルケニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなどのアラルキルオキシカルボニル基、ベンジルなどのアラルキル基、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどのアシル基、ｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニルなどのアリールスルホニル基、メタンスルホニルなどのアルキルスルホニル基などが挙げられる。
【００３０】
Ｘ1で表される脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、沃素原子などのハロゲン原子等が挙げられ、Ｘ2で表される脱離基としては例えば、塩素原子、臭素原子、沃素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。
【００３１】
好ましいＲ2としては、水素原子が挙げられる。
【００３２】
次に本発明の合成方法および合成中間体について詳細に説明する。
（Ａ）〔１〕の合成方法
【００３３】
【化９】
2006169113.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＸ1は上記と同じ意味を表す。）
【００３４】
式（１）で表される化合物を、通常１．０〜２．０当量、好ましくは１．５〜２．０当量の式（２）で表される化合物と反応させ、次いで通常１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量の式（３）で表される化合物と反応させることにより、式（４）で表される化合物を合成することができる。
式（１）で表される化合物は、公知化合物であるか公知化合物から公知の方法（例えば文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５４，７６，５５７９またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，２８，８９２）記載の方法等）により合成できる化合物である。
式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物との反応溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０℃で行う。反応時間としては１０分から１日程度であり、通常１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００３５】
このようにして得られる式（１'）で表される化合物と、式（３）で表される化合物との反応溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０℃で行う。反応時間としては１０分から１日程度であり、通常１０分から３時間程度で反応が終了する。
反応混合物中にはＸ1で表される脱離基と式（３）で表される化合物のアミノ基の水素原子から酸が生成し、式（３）で表される化合物と塩を形成して系中に析出する場合があるのでこれを防止する為、またＲ6で表される保護基が脱離する場合があるのでこれを防止する為等の目的で、必要に応じ通常１．０〜２．０当量、好ましくは１．５〜２．０当量の塩基を加えることができる。塩基としては、例えばトリエチルアミンなどのアミン類等が挙げられる。本反応に於いては、式（１'）で表される化合物が生成した反応混合液のまま、または反応後の反応混合液を濃縮した後、上記条件下で式（３）で表される化合物と反応させることもできる。
式（３）で表される化合物は、公知化合物であるか公知化合物から公知の方法（例えば文献（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００３，７，２８５−２８８またはＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９８６，５９，２５３７）記載の方法等）により合成できる化合物である。
【００３６】
式（４）で表される化合物を、還元することにより、式（５）で表される化合物を合成することができる。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウムおよび水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどが挙げられ、これらは２．０〜１０．０当量、好ましくは３．０〜８．０当量用いられる。反応溶媒としては例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃で行う。反応時間としては１０分から１日程度であり、通常３０分から８時間程度で反応が終了する。  
【００３７】
（Ｂ）式（５）で表される化合物から式（１０）で表される化合物への変換
【００３８】
【化１０】
2006169113.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は上記と同じ意味を表す。）
【００３９】
式（５）で表される化合物を、接触還元により、式（６）で表される化合物を合成することができる。反応溶媒としては例えばメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、酢酸などのプロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常２０℃〜溶媒の沸点までの温度、好ましくは２０℃〜４０℃で行う。接触還元としては例えば触媒存在下での水素と反応させる接触水素添加反応等が挙げられ、触媒としては、例えばパラジウム炭素、水酸化パラジウムに代表されるパラジウム系触媒等の不均一触媒が挙げられる。また塩基性添加物としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩等が挙げられ、これらは０．５〜４モル倍、好ましくは１．０〜３モル倍用いられる。反応時間としては５分から１日程度であり、通常１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００４０】
【化１１】
2006169113.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ5、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ12、Ｒ13およびＸ2は上記と同じ意味を表す。）
式（６）で表される化合物を、炭酸セシウムの存在下、式（７）で表される化合物と反応させることにより、式（８）で表される化合物を合成することができる。
炭酸セシウムの使用量としては、式（６）で表される化合物に対し通常１．０〜５．０当量、好ましくは１．２〜２．０当量が挙げられる。
式（７）で表される化合物の使用量としては、式（６）で表される化合物に対し通常１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量が挙げられる。
反応溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。反応温度としては通常０℃〜溶媒の沸点までの温度で行うが、０℃〜３０℃で行うのが、収率の向上がみられる点と、副生成物が少なくその後の精製が容易になる点で好ましい。
反応時間としては通常１０分から１日程度であり、好ましくは１０分から３時間程度で反応が終了する。
このようにして得られる式（８）で表される化合物の、Ｒ6およびＲ7で表される水酸基およびアミノ基の保護基を脱保護して式（９）で表される化合物を合成することができる。反応条件としては文献公知の方法（例えば、Green, T. W.およびWuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)等）が挙げられる。
このようにして得られる式（９）で表される化合物を、塩基性条件下または酸性条件下で処理することにより、式（１０）で表される化合物を合成することができる。
塩基としては、例えば水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物等、酸としては、例えば塩酸、硫酸等の無機酸等が挙げられ、塩基または酸の使用量としては、通常１．０〜１０．０当量、好ましくは２．０〜５．０当量が挙げられる。
反応溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜３０℃が挙げられる。
反応時間としては通常１０分から１日程度であり、好ましくは１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００４１】
式（９）において、Ｒ1および／またはＲ4が、それぞれ保護された水酸基および／または保護されたアミノ基である場合、さらに文献公知の方法（例えば、Green, T. W.およびWuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)等）により脱保護を行い、それぞれ水酸基またはアミノ基へと変換して、式（１０）で表される化合物を合成することができる。
Ｒ1およびＲ4における保護された水酸基および保護されたアミノ基の保護基としては、式（９）を合成するまでの反応において脱保護されないものであれば、いかなる保護基でもよい。
【００４２】
上記説明した各反応により得られる化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製方法、溶媒抽出法、再沈殿等により単離精製することができる。
またいずれの反応においても得られる生成物は、反応条件により酸付加塩または遊離塩基の形をとる。これらの生成物は常法により所望の酸付加塩または遊離塩基の形に変換することができる。
前記各反応により得られる本発明の化合物または原料化合物がラセミ体またはジアステレオマー混合物である場合には、常法、例えば欧州特許出願公開第４５５００６号明細書に記載の方法に従って各立体異性体に分離することができる。
なお、以上説明した反応において、特定の保護基を例示した場合に限らず、各出発化合物がカルボキシ基や水酸基、アミノ基のような、反応に活性な基を有する場合には、これらの基を予め適当な保護基で保護しておき、本反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的化合物を合成することができる。保護、脱保護の方法としては各々の保護基に応じ、文献（例えば、Green, T. W.およびWuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)等）記載の方法により行うことができる。
【００４３】
このようにして得られる式（１０）で表される化合物は、これらを医薬として用いるにあたり経口的または非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、あるいは、例えば、その溶液、乳剤、懸濁液の剤型にしたものを注射の型で非経口投与することができる。坐剤の型で直腸投与することもできる。前記の適当な投与剤型は、例えば、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤に本発明化合物を配合することにより製造することができる。注射剤型で用いる場合には、例えば、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤を添加することもできる。投与量および投与回数は、例えば、対象疾患、症状、年齢、体重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対し１日あたり０．１〜２０００ｍｇ好ましくは１〜２００ｍｇを１回または数回（例えば２〜４回）に分けて投与することができる。
【００４４】
以下に実施例および参考例により本発明の製造方法および製造中間体をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの具体例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００４５】
参考例１−１
（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルアセトアミドの合成
窒素雰囲気下、（２Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）酢酸・硫酸塩（３２．３ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、氷冷下でベンジルアミン（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（２５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３．０ｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３７．０ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した後、酢酸エチル（６００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を１０％食塩水、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加えて超音波照射し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加えて氷冷下で攪拌後、固体をろ取して標題化合物（３１．６ｇ，収率１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋１）＝２４３，保持時間＝０．８４分．
分析条件（以下、分析条件Ａと表記する）：
本体：ＡＰＩ  １５０ＥＸ（アプライドバイオシステムズ社）
イオン化法：ＥＳＩ
カラム：ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ  Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８  Ｓ−５μｍ（４．６×５０ｍｍ）（ＹＭＣ社）
移動相：
Ａ液：０．０５％トリフルオロ酢酸水
Ｂ液：０．０３５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル
流速：３．５ｍＬ／ｍｉｎ
ＨＰＬＣ条件：
０．０ｍｉｎ→０．５ｍｉｎ：Ａ液９０％一定
０．５ｍｉｎ→４．２ｍｉｎ：Ａ液９０％→１％
４．２ｍｉｎ→４．４ｍｉｎ：Ａ液１％一定
４．４ｍｉｎ→４．８ｍｉｎ：Ａ液１％→９９％
４．８ｍｉｎ→６．３ｍｉｎ：Ａ液９９％一定
【００４６】
参考例１−２
（１Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノール・２塩酸塩の合成
窒素雰囲気下、（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルアセトアミド（３０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（６６０ｍＬ）溶液に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（２２．５ｇ）を加え、３０℃以下で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（９４ｍＬ）を加え、６時間加熱還流した。反応液を５０℃に冷却し、１０％塩酸メタノール溶液（４２０ｍＬ）を滴下後、１時間加熱還流した。反応液を氷冷後、ろ過して、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液に酢酸エチル（８００ｍＬ）と水（１０００ｍＬ）および２０％水酸化ナトリウム水溶液（２８０ｍＬ）を加えて分配し、水層を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（８００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣（２４．０ｇ）にメタノール（１８０ｍＬ）を加えて還流し、室温まで冷却後、１Ｍ−塩酸ジエチルエーテル溶液（３０ｍＬ）を加え、種晶を入れ、１Ｍ−塩酸ジエチルエーテル溶液（２１０ｍＬ）を加え、室温で攪拌した。テトラヒドロフラン（３６０ｍＬ）を加えて氷冷し、結晶をろ取して標題化合物（２８．７ｇ，収率７７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，５．６Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，８．１Ｈｚ），７．６０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，８．６Ｈｚ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０９（ｍ，１Ｈ）． 
【００４７】
参考例１−３
（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ピリジン−３−イルエタンアミンの合成
窒素雰囲気下、（１Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノール・２塩酸塩（２５．０ｇ）のＮ−メチルピロリドン（２５０ｍＬ）溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３１．３ｇ）とイミダゾール（２５．４ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。さらにｔ−ブチルジメチルシラン（０．５０ｇ）とイミダゾール（０．５０ｇ）を加え、室温で攪拌後、反応液に水と飽和重曹水を加え、トルエンで３回抽出した。有機層を半飽和食塩水で３回、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜飽和アンモニアクロロホルム溶液／メタノール＝１００／１）で精製することにより、標題化合物（２７．２ｇ，収率９６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋１）＝３４３，保持時間＝２．５９分（分析条件Ａ）．
【００４８】
実施例１−１
Ｎ−ベンジル−２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ピリジン−３−イルエチル）−２−オキソアセトアミドの合成
窒素雰囲気下、７−ベンジルオキシインドール（１．５１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて、二塩化オキサリル（０．６５ｍＬ）を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えて溶液Ａを得た。窒素雰囲気下、氷冷下にて（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ピリジン−３−イルエタンアミン（１．９３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．０ｍＬ）を加え、これに溶液Ａを滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を１０％炭酸カリウム水溶液で２回、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製することにより、標題化合物（３．４０ｇ，収率９７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋１）＝６２０，保持時間＝３．８８分（分析条件Ａ）． 
【００４９】
実施例１−２
(２Ｒ)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ピリジン−３−イルエタンアミンの合成
窒素雰囲気下、氷冷下にて、水素化アルミニウムリチウム（２．４６ｇ）のシクロペンチルメチルエーテル（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ベンジル−２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ピリジン−３−イルエチル）−２−オキソアセトアミド（５．０２ｇ）のシクロペンチルメチルエーテル（６０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で４時間攪拌した。反応液を氷冷し、アンモニア水（９．５ｍＬ）とシクロペンチルメチルエーテル（１２０ｍＬ）を交互に加え、室温で１．５時間攪拌し、その後セライトを入れて攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標題化合物（４．７３ｇ，収率９９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋１）＝５９２，保持時間＝３．３１分（分析条件Ａ）．
【００５０】
参考例１−４
(２Ｒ)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ピリジン−３−イルエタンアミン・ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）塩の合成
(２Ｒ)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ピリジン−３−イルエタンアミン（３３７ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１５７ｍｇ）と１０％パラジウム／炭素（５０％ｗｅｔ）（１６８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、２０〜３０℃で２時間攪拌後、反応液をセライトろ過した。
ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋１）＝５０２，保持時間＝２．８４分（分析条件Ａ）．
氷冷下、ろ液にｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（２１６ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、しばらく攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、超音波照射することにより、結晶化させ、結晶をろ取して標題化合物（４１９ｍｇ，収率８７％）を得た。
【００５１】
参考例１−５
(２Ｒ)−Ｎ−ベンジル−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（２−｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル−｝エチル）−２−ピリジン−３−イルエタンアミンの合成
窒素雰囲気下、(２Ｒ)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ピリジン−３−イルエタンアミン・ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）塩（３７９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）溶液に氷冷下、炭酸セシウム（５８４ｍｇ）を加え、１０分攪拌した。これに（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル  ４−メチルベンセンスルホン酸エステル（特開２０００−２７３０８５号公報参照）（１４７ｍｇ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、半飽和食塩水で２回、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝１／３／０．１〜０／４／０．１〜酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン＝２５／１／０．５）で精製することにより、標題化合物（２３３ｍｇ，収率８１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋１）＝６４３，保持時間＝２．９２分（分析条件Ａ）．
【００５２】
参考例１−６
（(２Ｒ)−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（２−｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル−｝エチル）−２−ピリジン−３−イルエタンアミンの合成
(２Ｒ)−Ｎ−ベンジル−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（２−｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル−｝エチル）−２−ピリジン−３−イルエタンアミン（７６．６ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素（５０％ｗｅｔ）（７．７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、４０℃で３．５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン＝３０／１／０．１〜２０／１／０．１〜１０／１／０．１）で精製することにより、標題化合物（５３．８ｍｇ，収率８２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋１）＝５５３，保持時間＝２．６１分（分析条件Ａ）．
【００５３】
参考例１−７
(１Ｒ)−２−（(２−（７−（(１Ｓ)−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル)アミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノールの合成
窒素雰囲気下、（(２Ｒ)−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（２−｛７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル−｝エチル）−２−ピリジン−３−イルエタンアミン（５３．８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、氷冷下、１Ｍ−フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（０．１５ｍＬ）を加え、氷冷から室温で４時間攪拌した。反応液に水と飽和食塩水を加え、クロロホルムで５回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取薄相クロマトグラフィー（飽和アンモニアクロロホルム溶液／メタノール＝１０／１）で精製することにより、標題化合物（３７．７ｍｇ，収率８８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．３Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，７．７Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．１５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，３．４Ｈｚ），３．４１−３．６１（ｍ，８Ｈ），２．９４−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，３．４Ｈｚ），２．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，９．３Ｈｚ），１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【００５４】
参考例２−１
Ｎ−（（７−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンの合成
窒素雰囲気下、４０％ジメチルアミン水溶液（７．８８ｇ，６９．９ｍｍｏｌ）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（５．９２ｇ，７２．９ｍｍｏｌ）の酢酸（７０ｍＬ）溶液に、０℃で７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール（１４．２ｇ，６３．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３．５時間攪拌した。反応液に水を加えてジエチルエーテルで洗浄し、水層を３N水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１２に調節し、クロロホルムで分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去することにより得られた粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）を加えて結晶化し、濾取することによりＮ−（（７−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（１４．３ｇ，５０．９ｍｍｏｌ，収率８０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４７−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．７Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），２．２７（６Ｈ，ｓ）．
【００５５】
参考例２−２
（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリルの合成
窒素雰囲気下、Ｎ−（（７−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（１４．２ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に、シアン化カリウム（１３．２ｇ，２０２．７ｍｍｏｌ）の水（２５ｍｌ）溶液を加え、氷冷後ヨウ化メチル（３４．５ｇ，２４３．１ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で１４時間攪拌した。反応液を水にあけて酢酸エチルで分配抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で分離精製して、（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル（１２．０ｇ，４５．７ｍｍｏｌ，収率９０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４６−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８４Ｈｚ）．
【００５６】
参考例２−３
（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸の合成
窒素雰囲気下、（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル（１３．２ｇ，５０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ） 懸濁液に、10規定水酸化ナトリウム水溶液 （１３０ｍＬ）を加えて、5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し,メタノールのみを留去し、氷冷しながら濃塩酸によりｐＨ１に調節した。生じた析出物を濾取し、濾上物をクロロホルムに溶解して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去することにより（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１２．２ｇ，４３．４ｍｍｏｌ，収率８６％） を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．０４（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．６Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ）．
【００５７】
参考例２−４
２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールの合成
窒素雰囲気下、（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（７．２１ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、１Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（５５ｍｌ，５５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１７時間撹拌した。反応液にメタノール（１００ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１→１：１）で分離精製して、２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（６．３７ｇ，２３．８ｍｍｏｌ，収率８７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．３１（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．７Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄＪ＝７．７Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．３，５．３Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．
【００５８】
参考例２−５
３−（２−アジドエチル）−７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドールの合成
窒素雰囲気下、２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（１．６５ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．７２ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（０．６ｍＬ，７．７８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間攪拌した。反応液を水にあけてクロロホルムで分配抽出した。有機層を１規定塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去して得られる粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１．００ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で３時間反応した。反応液を水にあけて酢酸エチルで分配抽出した。有機層を１規定塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１→３：１→１：１）で分離精製して表題化合物（１．５２ｇ，収率８４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０２−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．４９（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【００５９】
参考例２−６
２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミンの合成
窒素雰囲気下、３−（２−アジドエチル）−７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール（５．１０ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）−水（１００ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（５．０２ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間攪拌した。反応液を水にあけてクロロホルムで分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（飽和アンモニアクロロホルム溶液→飽和アンモニアクロロホルム溶液−メタノール＝５０：１→１０：１）で分離精製して表題化合物（４．３８ｇ，収率９５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．４９（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【００６０】
参考例２−７
（２Ｒ）−Ｎ−（２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルアセトアミドの合成
２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン（１１．１ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に室温撹拌下、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸・硫酸塩（１２．６ｇ，５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０ｍＬ，１４３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（１０．０ｇ，５２．１ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．０４ｇ，５２．１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて14時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水と水との１：１混合液にて希釈後、酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、濾別後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール＝１０：１）で分離精製して表題化合物（１１．５ｇ，収率６９％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：２．８２−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ），７．３３−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
【００６１】
参考例２−８
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）カルバメートの合成
（２Ｒ）−Ｎ−（２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルアセトアミド（３２．６ｇ，８１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６５０ｍＬ）溶液に、２Ｍボランジメチルスルフィド錯体テトラヒドロフラン溶液（１２２ｍＬ，２４４ｍｍｏｌ）を加えて、４時間加熱還流した。反応液に１０％塩酸メタノール溶液（２００ｍＬ）を加えて1時間加熱還流し、溶媒を留去した。残渣に飽和重曹水とクロロホルムを加えて分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去することにより還元体を得た。
得られた還元体をテトラヒドロフラン（５２０ｍＬ）に溶解し、室温でジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボナート（１７．５ｍＬ，７６．２ｍｍｏｌ）を加えて、そのまま１時間攪拌した。７０％エチルアミン水溶液（１０ｍＬ）を加えさらに室温で１時間攪拌後、飽和重曹水を加えて分配抽出した。水層をさらに酢酸エチルで分配抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水を加えて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝１：１→１：３）で分離精製して標題化合物（２０．０ｇ，４１．１ｍｏｌ，収率５１％）を得た。
ＩＲ（ＡＴＲ（全反射吸収法）／ＦＴ−ＩＲ，ｃｍ-1）：３３２０，１６７０，１５７７，１４１１，１３６５，１２５７，１２２６，１１６１，１０４５，１０２６．
【００６２】
参考例２−９
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（２Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
窒素雰囲気下，ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）カルバメート（２０．０ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、イミダゾール（３．５０ｇ，５１．４ｍｍｏｌ）と塩化トリエチルシラン（８．７４ｍＬ，５１．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで分配抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１→３：１）で分離精製して表題化合物（２３．６ｇ，収率９５％）を得た。
ＩＲ（ＡＴＲ（全反射吸収法）／ＦＴ−ＩＲ，ｃｍ-1）：１６８５，１５７７，１４５４，１４０８，１３６５，１２３０，１１６４，１０８７．
【００６３】
参考例２−１０
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（２Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（２Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）カルバメート（１２．８ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１３０ｍＬ）溶液に、リン酸標準緩衝液（ｐＨ６．８６，１３ｍＬ）と１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，１２ｇ）を加えて、水素雰囲気下室温で１．５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、濾液の溶媒を減圧留去した。残渣に水と酢酸エチルを加えて分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１→３：２）で分離精製して表題化合物（８．３７ｇ，収率７７％）を得た。
ＩＲ（ＡＴＲ（全反射吸収法）／ＦＴ−ＩＲ，ｃｍ-1）：３３４０，１６７０，１５７７，１４７３，１４５７，１４１１，１３６５，１２３８，１１６１，１０８８．
【００６４】
参考例２−１１
（１Ｒ）−２−（（２−（７−（（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノールの合成
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（２Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）カルバメート（１０．０ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８．１３ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル  ４−メチルベンセンスルホン酸エステル（７．６８ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。放冷後、反応液を水にあけて、酢酸エチルで２回分配抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３／１から０／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−（（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（２Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）カルバメート（８．９１ｇ）を得た。
さらに、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−（（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（２Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）カルバメート（８．９１ｇ）の１，４−ジオキサン溶液（１００ｍＬ）に、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（７５ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、飽和重曹水を加え酢酸エチルで３回分配抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（飽和アンモニアクロロホルム溶液／メタノール＝１００／１から１００／４）で精製し、表題化合物（１２．９ｇ，収率６６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，９．３Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．４Ｈｚ），２．９４−３．０８（４Ｈ，ｍ），３．４１−３．６１（８Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．４Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．３Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【００６５】
参考例３
（２Ｓ）−２−（（３−（２−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）オキシ）プロパン酸の合成。
(１Ｒ)−２−（(２−（７−（(１Ｓ)−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル)アミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノール（５．６３ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、２規定水酸化リチウム（３０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。０℃で反応液に１規定塩酸を加えて中性として、リン酸標準緩衝液（ｐＨ６．８，１０ｍＬ）を加えた。減圧濃縮し、さらにトルエンを加えて共沸し、残渣に水を加えて、析出物を濾取し減圧乾燥することにより表題化合物（４．１７ｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.55(3H,d,J=6.6Hz),2.60-2.90(5H,m),3.02(1H,dd,J=12.3,3.3Hz),4.60(1H,q,J=6.6Hz),4.93(1H,dd,J=9.9,3.3Hz),6.50(1H,d,J=7.7Hz),6.70(1H,dd,J=7.9,7.7Hz),6.78(1H,d,J=1.8Hz),6.91(1H,d,J=7.9Hz),7.38(1H,dd,J=7.7,4.7Hz),7.79(1H,ddd,J=7.7,1.8,1.5Hz),8.49(1H,dd,J=4.7,1.5Hz),8.59(1H,d,J=1.8Hz),10.87(1H,d,J=1.6Hz).
【００６６】
上記実施例１−１〜１−２および参考例１−４〜１−７の収率９７％×９９％×８７％×８１％×８２％×８６％＝４９％を上記参考例２−７〜２−１１の収率６９％×５１％×９５％×７７％×６６％＝１７％と比較すれば、本発明の製造法が収率の高い、優れた製造方法であることがわかる。
【００６７】
特に、上記実施例１−１〜１−２の収率９７％×９９％＝９６％を上記参考例２−７〜２−８の収率６９％×５１％＝３５％と比較すれば、本発明の製造法〔１〕が収率の高い、優れた製造方法であることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００６８】
本発明の製造法は、収率の高い有利な製造法である。従ってこれらはβ３−アドレナリン受容体刺激薬として有用な、上記式（１０）で表される化合物の製造に好適である。