(57)【要約】【課題】  イソフラバン誘導体を製造するための好適な出発原料となる、ベンゼン環の２位および４位に保護された水酸基が置換しているフェニルアセトニトリル誘導体またはフェニル酢酸誘導体の製造法を提供すること。【解決手段】  アルコール（ＶＩＩ）をハロゲン化物（ＶＩ）を経由してニトリル（ＩＶ）に誘導する、また該ニトリル（ＩＶ）を加水分解してカルボン酸（Ｖ）に誘導する。【化１】2006169122.tif 000051（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は明細書に記載のとおりであり、Ｚはハロゲン原子を表す。）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2006169122.tif 000032
（式中、Ｘは水酸基の保護基を表し、Ｙは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素原子、保護基によって保護された水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基、アルケニル基またはアラルキル基を表し、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＸおよびＸとＲ３はそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示される２−スルホニルオキシフェニル酢酸誘導体。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）
【化２】
2006169122.tif 000033
（式中、Ｘは水酸基の保護基を表し、Ｙは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素原子、保護基によって保護された水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基、アルケニル基またはアラルキル基を表し、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＸおよびＸとＲ３はそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示される２−スルホニルオキシフェニルアセトニトリル誘導体。
【請求項３】
Ｘが一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2006169122.tif 000034
（式中、Ｙは前記と同意義を表す。）で示されるスルホニル基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子を表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
一般式（ＩＶ）
【化４】
2006169122.tif 000035
（式中、Ｙは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子、保護基によって保護された水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基、アルケニル基またはアラルキル基を表し、Ｒ１からＲ４のうち２つはそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示される２−スルホニルオキシフェニルアセトニトリル誘導体を加水分解することを特徴とする、一般式（Ｖ）
【化５】
2006169122.tif 000036
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を表す。）で示される２−スルホニルオキシフェニル酢酸誘導体の製造方法。
【請求項６】
一般式（ＶＩ）
【化６】
2006169122.tif 000037
（式中、Ｙは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｚはハロゲン原子を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子、保護基によって保護された水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基、アルケニル基またはアラルキル基を表し、Ｒ１からＲ４のうち２つはそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示される化合物をシアノ化することを特徴とする、一般式（ＩＶ）
【化７】
2006169122.tif 000038
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を表す。）で示される２−スルホニルオキシフェニルアセトニトリル誘導体の製造方法。
【請求項７】
一般式（ＶＩＩ）
【化８】
2006169122.tif 000039
（式中、Ｙは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子、保護基によって保護された水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基、アルケニル基またはアラルキル基を表し、Ｒ１からＲ４のうち２つはそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示される化合物から出発する、一般式（ＶＩ）
【化９】
2006169122.tif 000040
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を表し、Ｚはハロゲン原子を表す。）で示される化合物の製造方法。
【請求項８】
一般式（Ｖ）
【化１０】
2006169122.tif 000041
（式中、Ｙは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子、保護基によって保護された水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基、アルケニル基またはアラルキル基を表し、Ｒ１からＲ４のうち２つはそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示される２−スルホニルオキシフェニル酢酸誘導体の製造方法であって
工程（ａ）  一般式（ＶＩＩ）
【化１１】
2006169122.tif 000042
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を表す。）で示される化合物から、一般式（ＶＩ）
【化１２】
2006169122.tif 000043
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を表し、Ｚはハロゲン原子を表す。）で示される化合物を製造する工程；および
工程（ｂ）  前記工程（ａ）で得られる前記一般式（ＶＩ）で示される化合物から一般式（ＩＶ）
【化１３】
2006169122.tif 000044
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を表す。）で示される２−スルホニルオキシフェニルアセトニトリル誘導体を製造する工程；および
工程（ｃ）  前記工程（ｂ）で得られる前記一般式（ＩＶ）で示される化合物から、一般式（Ｖ）
【化１４】
2006169122.tif 000045
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を表す。）で示される２−スルホニルオキシフェニル酢酸誘導体を製造する工程； 
を包含することを特徴とする製造方法。
【請求項９】
一般式（ＩＶ）
【化１５】
2006169122.tif 000046
（式中、Ｙは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子、保護基によって保護された水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基、アルケニル基またはアラルキル基を表し、Ｒ１からＲ４のうち２つはそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示される２−スルホニルオキシフェニルアセトニトリル誘導体の製造方法であって
工程（ａ）  一般式（ＶＩＩ）
【化１６】
2006169122.tif 000047
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を表す。）で示される化合物から、一般式（ＶＩ）
【化１７】
2006169122.tif 000048
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を表し、Ｚはハロゲン原子を表す。）で示される化合物を製造する工程；および
工程（ｂ）  前記工程（ａ）で得られる前記一般式（ＶＩ）で示される化合物から一般式（ＩＶ）
【化１８】
2006169122.tif 000049
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を表す。）で示される２−スルホニルオキシフェニルアセトニトリル誘導体を製造する工程；
を包含することを特徴とする製造方法。
【請求項１０】
Ｒ４が保護基によって保護された水酸基である請求項５〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｒ４が一般式（ＩＩＩ）
【化１９】
2006169122.tif 000050
（式中、Ｙは前記と同意義を表す。）で示されるスルホニル基で保護された水酸基である、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子を表す、請求項１１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソフラバン誘導体の合成中間体として有用な、２位にスルホニルオキシ基を有し、かつ４位に保護基で保護された水酸基を有するフェニルアセトニトリルまたはフェニル酢酸誘導体、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明により製造される２位にスルホニルオキシ基を有し、かつ４位に保護基で保護された水酸基を有するフェニルアセトニトリルまたはフェニル酢酸誘導体は、２’位にヒドロキシ基を有し、かつ４’位に保護基で保護されていてもよい水酸基を有するイソフラバン誘導体の合成中間体として有用である。かかるイソフラバン誘導体としては、例えばグラブリジン（ＶＩＩＩ）、４’−Ｏ−メチルグラブリジン（ＩＸ）、ヒスパグラブリジン（Ｘ）または３’−ヒドロキシ−４’−Ｏ−メチルグラブリジン（ＸＩ）などが知られており、
【０００３】
【化１】
2006169122.tif 000002
【０００４】
例えばペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンドとしての作用をはじめとして種々の薬理活性を示すことが知られている（特許文献１参照）。
【０００５】
従来、かかるイソフラバン誘導体の製造方法としては、天然物抽出法および化学合成法が知られている。
天然物抽出法としては、マメ科の植物である甘草（Ｇｌｙｃｙｒｒｉｈｉｚａ属）の根、根茎またはストロンから抽出して、かかるイソフラバン誘導体を製造できることが知られている（特許文献１参照）。
【０００６】
しかしながら、上記方法で得られる抽出物においては、目的とするイソフラバンの含量が低く、かつ種々の化合物の混合物として得られるため、それぞれの化合物について高純度なものを得るには極めて煩雑な精製操作が別途必要である（特許文献２参照）。加えて、該抽出物の供給は農産物である甘草に依存し、その生産量および目的化合物の含有率が作物の生育環境、天候、産地、収穫の時期などによって大きく左右され、一定品質の抽出物を量的に確保することが困難なことから、該抽出法は工業的に好適な製造方法とは言い難い。
また、天然抽出物に全く含有されないか、含有率の低い化合物については、供給できないことが天然物抽出法の大きな欠点である。
【０００７】
一方、化学合成法にてかかるイソフラバン誘導体の母骨格を製造する方法としては、以下のような方法論に従ったものが知られている。
方法論（１）（Ｓｃｈｅｍｅ１に母骨格のみを示す。）
１−（５−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フェニル−２−プロペン−１−オン誘導体を３価の硝酸タリウム存在下で環化しイソフラボン誘導体に導いた後、イソフラバノン誘導体に還元し、さらにイソフラバン誘導体に還元する方法（非特許文献１参照）。
【０００８】
【化２】
2006169122.tif 000003
【０００９】
方法論（２）（Ｓｃｈｅｍｅ２に母骨格のみを示す。）
２’、４’−ジヒドロキシカルコン誘導体を３価の硝酸タリウム存在下で環化しイソフラボン誘導体に導き、対応するイソフラバン誘導体に還元した後、クロメン環を構築し、イソフラバン誘導体を得る方法（非特許文献２参照）。
【００１０】
【化３】
2006169122.tif 000004
【００１１】
この他に、イソフラバン誘導体の前駆体となるイソフラバノン誘導体の製造方法として、以下のような方法論の組み合わせに従った方法が知られている。
方法論（３）（Ｓｃｈｅｍｅ３、４に母骨格のみを示す。）
デオキシベンゾイン誘導体にハロゲノアルキル−アルキルエーテルと反応させた後、環化、脱アルキル化を経て７−ヒドロキシイソフラバノン誘導体を得る方法（Ｓｃｈｅｍｅ３、非特許文献３参照）、および７−ヒドロキシイソフラバノン誘導体をプロパルギルエーテル化した後に環化させる方法、またはアリルエーテル化した後に、脱水素化剤存在下に環化させる方法（Ｓｃｈｅｍｅ４、非特許文献４参照）。
【００１２】
【化４】
2006169122.tif 000005
【００１３】
【化５】
2006169122.tif 000006
【００１４】
しかしながら、方法論（１）、方法論（２）ともに、高価かつ高い毒性を有するタリウム化合物を使用しなければならず、また方法論（２）では、クロメン環を構築する最後の工程においての位置選択性が低く、目的物であるクロマン環の８位で環化した生成物とほぼ同量のクロマン環の６位で環化した副生成物を生じることが大きな問題点であった。
一方、方法論（３）では、Ｓｃｈｅｍｅ４にあたる工程においては収率の記載がなく、どの程度の製造効率で目的物を製造できるかが不明である。また、これらの組み合わせによってイソフラバノン誘導体を製造するには、極めて工程数が長く煩雑である。
以上より、天然物抽出法によるイソフラバン誘導体の製造方法については、高純度化合物を得るための精製方法が煩雑であり、かつ供給可能な化合物の種類に問題があり、また一方で化学合成法においては、安全性および選択性の面で極めて問題点が多く、いずれも工業的に好適な製造方法とはいえなかった。
【００１５】
しかして、本発明者らが検討したところ、以下の方法論（Ｓｃｈｅｍｅ５に母骨格のみを示す。）、すなわちフェニルアセトニトリル誘導体またはフェニル酢酸誘導体とレゾルシノール誘導体をアシル化反応に付して対応する２，４−ジヒドロキシデオキシベンゾイン誘導体（ＸＩＩ）を得、かかる２，４−ジヒドロキシデオキシベンゾイン誘導体をクロメン環構築反応に付すことにより、驚くべきことに２，４−ジヒドロキシデオキシベンゾイン誘導体（ＸＩＩ）における４位の水酸基と５位での環形成、および２位の水酸基と３位での環形成は起こらずに、４位の水酸基および３位において選択的に環が形成されたクロメン誘導体（ＸＩＩＩ）を高選択的に得、さらにクロマノン環構築反応に付すことにより、驚くべきことにクロメン誘導体（ＸＩＩＩ）のクロメン骨格炭素における反応が抑制（例えば、ホルムアルデヒドを用いた場合に８位がヒドロキシメチル化されるなど）されて目的物であるクロマノン誘導体（ＸＩＶ）を高選択的に得、還元反応および任意の脱保護反応に付すことにより、目的とするイソフラバン誘導体（ＸＶ）を容易に製造できることを見出し特許出願（特許出願番号：２００４−１８９０２９）を行った。
【００１６】
【化６】
2006169122.tif 000007
【００１７】
【特許文献１】国際公開第０３／３７３１６号パンフレット
【特許文献２】特開平０６−２５６１５０号公報
【特許文献３】特開昭５５−１７３６９号号公報
【非特許文献１】「リービッヒ  アナーレン  デア  ヘミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ）」，１９８３年、第１１号、ｐ．２０３４
【非特許文献２】「ジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサエティ、パーキン  トランジション  Ｉ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｉ）」，１９８０年、ｐ．２４６３
【非特許文献３】「ジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサエティ、パーキン  トランジション  Ｉ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｉ）」，１９８６年、ｐ．２１５
【非特許文献４】「インディアン  ジャーナル  オブ  ケミストリー、セクションＢ：オーガニック  ケミストリー  インクルーディング  メディシナル  ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ＳｅｃｔｉｏｎＢ：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，１９８６年、第２５Ｂ号、ｐ．４８１
【非特許文献５】「テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）」，１９９７年、第５３号、１３巻、ｐ．４７３９
【非特許文献６】「薬学雑誌（Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ）」，１９５８年、第７８号、ｐ．７９８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
しかしながら、フェニルアセトニトリル誘導体またはフェニル酢酸誘導体のベンゼン環の２位および４位に水酸基またはその誘導体が置換している場合、すなわち２’位にヒドロキシ基を有しかつ４’位に保護基で保護されていてもよい水酸基を有するイソフラバン誘導体を製造する目的においては、アシル化工程、クロメン化工程またはクロマノン化工程において、目的とする反応の他に該フェニルアセトニトリル誘導体または該フェニル酢酸誘導体のベンゼン環上での副反応が競争的に進行する可能性があった。なかでも特にアシル化工程においては、該フェニルアセトニトリル誘導体または該フェニル酢酸誘導体がレゾルシノールのベンゼン環上で反応する他に、該フェニルアセトニトリル誘導体または該フェニル酢酸誘導体がそれらのベンゼン環上で他分子のフェニルアセトニトリル誘導体またはフェニル酢酸誘導体と反応してしまうことにより、選択性が低下する恐れがあった。
【００１９】
すなわち、本発明が解決しようとする課題は、２’位にヒドロキシ基を有し、かつ４’位に保護基で保護されていてもよい水酸基を有するイソフラバン誘導体を製造する目的において好適な出発原料となる、ベンゼン環の２位および４位に保護された水酸基が置換しているフェニルアセトニトリル誘導体またはフェニル酢酸誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
そこで本発明者らが鋭意検討した結果、ベンゼン環の炭素での反応が進行することを抑制したい該フェニルアセトニトリル誘導体または該フェニル酢酸誘導体において、ベンゼン環の電子密度を下げて反応性を低下させることを目的として電子求引性の保護基、特に好適には、より強力な電子求引効果を有するスルホニル基にて該水酸基を保護することにより、該ベンゼン環における反応性が低下し、顕著に該フェニルアセトニトリル誘導体または該フェニル酢酸誘導体同士による副反応を抑止できることを見出し、かかる課題を解決するに至った。
また同時に、従来、２−スルホニルオキシフェニルアセトニトリルまたは２−スルホニルオキシフェニル酢酸誘導体を製造する方法としては、（１）３−ニトロフェノールのトルエンスルホン酸エステルをｐ−クロロフェノキシアセトニトリルと反応させる方法（非特許文献５参照）、（２）２−アリルフェノール誘導体をスルホン酸エステルに誘導した後、過マンガン酸カリウムで酸化する方法（特許文献３参照）、または（３）２−ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体を馬尿酸（ｈｉｐｐｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）と縮合した後に加水分解および脱炭酸して２−ヒドロキシフェニル酢酸誘導体に導き、しかる後にスルホン酸エステルに導く方法が知られていた（非特許文献６参照）。しかしながら、（１）の方法では反応が進行するためにベンゼン環上にニトロ基が置換していることが必須であること、（２）の方法では工業的実施には使用が制限される過マンガン酸カリウムを用いなければならないこと、また（３）の方法では極めて低収率の工程が複数含まれていることなど、それぞれ大きな問題点があった。
しかして、本発明者らが鋭意検討した結果、２−スルホニルオキシベンジルアルコール誘導体をクロロ化して対応するベンジルクロリドに導き、しかる後にシアノ化、または続いて加水分解を経ることによって、容易かつ高収率で２−スルホニルオキシフェニルアセトニトリルまたは２−スルホニルオキシフェニル酢酸誘導体を製造できることを見出し、本発明を完成するに到った。
【００２１】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
【００２２】
［１］一般式（Ｉ）
【００２３】
【化７】
2006169122.tif 000008
【００２４】
（式中、Ｘは水酸基の保護基を表し、Ｙは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素原子、保護基によって保護された水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基、アルケニル基またはアラルキル基を表し、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＸおよびＸとＲ３はそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示される２−スルホニルオキシフェニル酢酸誘導体。
【００２５】
［２］一般式（ＩＩ）
【００２６】
【化８】
2006169122.tif 000009
【００２７】
（式中、Ｘは水酸基の保護基を表し、Ｙは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素原子、保護基によって保護された水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基、アルケニル基またはアラルキル基を表し、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＸおよびＸとＲ３はそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示される２−スルホニルオキシフェニルアセトニトリル誘導体。
【００２８】
［３］Ｘが一般式（ＩＩＩ）
【００２９】
【化９】
2006169122.tif 000010
【００３０】
（式中、Ｙは前記と同意義を表す。）で示されるスルホニル基である、上記１または２に記載の化合物。
【００３１】
［４］Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子を表す、上記３に記載の化合物。
【００３２】
［５］一般式（ＩＶ）
【００３３】
【化１０】
2006169122.tif 000011
【００３４】
（式中、Ｙは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子、保護基によって保護された水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基、アルケニル基またはアラルキル基を表し、Ｒ１からＲ４のうち２つはそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示される２−スルホニルオキシフェニルアセトニトリル誘導体を加水分解することを特徴とする、一般式（Ｖ）
【００３５】
【化１１】
2006169122.tif 000012
【００３６】
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を表す。）で示される２−スルホニルオキシフェニル酢酸誘導体の製造方法。
【００３７】
［６］一般式（ＶＩ）
【００３８】
【化１２】
2006169122.tif 000013
【００３９】
（式中、Ｙは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｚはハロゲン原子を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子、保護基によって保護された水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基、アルケニル基またはアラルキル基を表し、Ｒ１からＲ４のうち２つはそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示される化合物をシアノ化することを特徴とする、一般式（ＩＶ）
【００４０】
【化１３】
2006169122.tif 000014
【００４１】
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を表す。）で示される２−スルホニルオキシフェニルアセトニトリル誘導体の製造方法。
【００４２】
［７］一般式（ＶＩＩ）
【００４３】
【化１４】
2006169122.tif 000015
【００４４】
（式中、Ｙは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子、保護基によって保護された水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基、アルケニル基またはアラルキル基を表し、Ｒ１からＲ４のうち２つはそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示される化合物から出発する、一般式（ＶＩ）
【００４５】
【化１５】
2006169122.tif 000016
【００４６】
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を表し、Ｚはハロゲン原子を表す。）で示される化合物の製造方法。
【００４７】
［８］一般式（Ｖ）
【００４８】
【化１６】
2006169122.tif 000017
【００４９】
（式中、Ｙは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子、保護基によって保護された水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基、アルケニル基またはアラルキル基を表し、Ｒ１からＲ４のうち２つはそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示される２−スルホニルオキシフェニル酢酸誘導体の製造方法であって
工程（ａ）  一般式（ＶＩＩ）
【００５０】
【化１７】
2006169122.tif 000018
【００５１】
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を表す。）で示される化合物から、一般式（ＶＩ）
【００５２】
【化１８】
2006169122.tif 000019
【００５３】
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を表し、Ｚはハロゲン原子を表す。）で示される化合物を製造する工程；および
工程（ｂ）  前記工程（ａ）で得られる前記一般式（ＶＩ）で示される化合物から一般式（ＩＶ）
【００５４】
【化１９】
2006169122.tif 000020
【００５５】
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を表す。）で示される２−スルホニルオキシフェニルアセトニトリル誘導体を製造する工程；および
工程（ｃ）  前記工程（ｂ）で得られる前記一般式（ＩＶ）で示される化合物から、一般式（Ｖ）
【００５６】
【化２０】
2006169122.tif 000021
【００５７】
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を表す。）で示される２−スルホニルオキシフェニル酢酸誘導体を製造する工程； 
を包含することを特徴とする製造方法。
【００５８】
［９］一般式（ＩＶ）
【００５９】
【化２１】
2006169122.tif 000022
【００６０】
（式中、Ｙは置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子、保護基によって保護された水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基、アルケニル基またはアラルキル基を表し、Ｒ１からＲ４のうち２つはそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。）で示される２−スルホニルオキシフェニルアセトニトリル誘導体の製造方法であって
工程（ａ）  一般式（ＶＩＩ）
【００６１】
【化２２】
2006169122.tif 000023
【００６２】
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を表す。）で示される化合物から、一般式（ＶＩ）
【００６３】
【化２３】
2006169122.tif 000024
【００６４】
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を表し、Ｚはハロゲン原子を表す。）で示される化合物を製造する工程；および
工程（ｂ）  前記工程（ａ）で得られる前記一般式（ＶＩ）で示される化合物から一般式（ＩＶ）
【００６５】
【化２４】
2006169122.tif 000025
【００６６】
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を表す。）で示される２−スルホニルオキシフェニルアセトニトリル誘導体を製造する工程；
を包含することを特徴とする製造方法。
【００６７】
［１０］Ｒ４が保護基によって保護された水酸基である上記［５］〜［９］のいずれかに記載の製造方法。
【００６８】
［１１］Ｒ４が一般式（ＩＩＩ）
【００６９】
【化２５】
2006169122.tif 000026
【００７０】
（式中、Ｙは前記と同意義を表す。）で示されるスルホニル基で保護された水酸基である、上記［１０］に記載の製造方法。
【００７１】
［１２］
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子を表す、上記［１１］に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００７２】
本発明により製造される２位にスルホニルオキシ基を有し、かつ４位に保護基で保護された水酸基を有するフェニルアセトニトリルまたはフェニル酢酸誘導体を出発原料とすることにより、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンドとしての作用をはじめとして種々の薬理活性を示すことが知られている、２’位にヒドロキシ基を有し、かつ４’位に保護基で保護されていてもよい水酸基を有するイソフラバン誘導体を有利に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７３】
１．記号の説明
上記一般式中、Ｘが表す水酸基の保護基およびＲ１ 〜Ｒ４が表す保護基によって保護された水酸基における保護基としては、水酸基の保護基として作用する限りどのような保護基でもよいが、例えば置換基を有していてもよいアルキル基；置換基を有していてもよいアルケニル基；置換基を有していてもよいアラルキル基；アシル基（例えば、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基等）；置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基；置換基を有していてもよいアルケニルオキシカルボニル基；置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基；置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基；カルバモイル基（例えば、窒素原子が置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基で置換されていてもよいカルバモイル基）；ホスホニル基（例えば、置換基を有していてもよいアルキルホスホニル基、置換基を有していてもよいアルケニルホスホニル基、置換基を有していてもよいアラルキルホスホニル基、置換基を有していてもよいアリールホスホニル基等）；およびスルホニル基（例えば、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルケニルスルホニル基、置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基等）などが挙げられる。
【００７４】
該フェニルアセトニトリル誘導体または該フェニル酢酸誘導体の２位に置換した水酸基の保護基は、ベンゼン環の炭素での反応が進行することを抑制する目的に加えて、イソフラバン誘導体に導いた後に加水分解して水酸基に誘導することを目的の１つとするため、スルホニル基であることが必要である。しかしながら、Ｘが表す水酸基の保護基に特に制限はなく、目的化合物である２’位にヒドロキシ基を有し、かつ４’位に保護基で保護されていてもよい水酸基を有するイソフラバン誘導体の構造に基づいて適宜選択することができる。例えば、グラブリジン（ＶＩＩＩ）を目的化合物とする場合は、Ｘが表す水酸基の保護基はスルホニル基であってもよいが、４’−Ｏ−メチルグラブリジン（ＩＸ）を目的化合物とする場合はメチル基であってよく、またヒスパグラブリジン（Ｘ）を目的化合物とする場合はベンゼン環と一緒になって２，２−ジメチルクロメン骨格を形成していてもよい。
【００７５】
Ｚが表すハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、塩素および臭素が好ましい。
【００７６】
Ｘが表す水酸基の保護基およびＲ１ 〜Ｒ４が表す保護基によって保護された水酸基における保護基としてのアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ホスホニル基およびスルホニル基のアルキル基；ＹおよびＲ１ 〜Ｒ４が表すアルキル基としては、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、その炭素数は１〜３０であるのが好ましい。かかるアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３−メチルブチル基、ヘキシル基、オクチル基、３，７−ジメチルオクチル基、ドデシル基、オクタデシル基、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
【００７７】
Ｘが表す水酸基の保護基およびＲ１ 〜Ｒ４が表す保護基によって保護された水酸基における保護基としてのアルケニル基、アシル基、アルケニルオキシカルボニル基、カルバモイル基、ホスホニル基およびスルホニル基のアルケニル基；ＹおよびＲ１ 〜Ｒ４が表すアルケニル基としては、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、その炭素数は２〜３０であるのが好ましい。かかるアルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、ホモアリル基、プレニル基、ゲラニル基、ファルネシル基、ゲラニルゲラニル基、スチリル基、シクロヘキセニル基などが挙げられる。
【００７８】
Ｘが表す水酸基の保護基およびＲ１ 〜Ｒ４が表す保護基によって保護された水酸基における保護基としてのアラルキル基、アシル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、ホスホニル基およびスルホニル基のアラルキル基；ＹおよびＲ１ 〜Ｒ４が表すアラルキル基としては、アリール部分が炭素数６〜２０のアリール（例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基など）であり、アルキル部分が炭素数１〜３０のアルキル（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３−メチルブチル基、ヘキシル基、オクチル基、３，７−ジメチルオクチル基、ドデシル基、オクタデシル基、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基など）である、炭素数が７〜５０、好ましくは７〜３０のアラルキル基が好ましい。かかるアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、２−フェネチル基、１−フェネチル基、フルオレニル基、トリチル基などが挙げられる。
【００７９】
上記のアルキル基、アルケニル基およびアラルキル基は置換可能な位置に置換基を有していてもよい。置換基の数は特に限定は無く、２個以上の場合は、同一または異なっていてもよい。当該置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、ドデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜２０であるアルコキシ基；アリルオキシ基、プレニルオキシ基、ゲラニルオキシ基、ファルネシルオキシ基、シンナミルオキシ基などの炭素数が２〜２０であるアルケニルオキシ基；ベンジルオキシ基、２−フェネチルオキシ基、１−フェネチルオキシ基などの炭素数が１〜２０であるアラルキルオキシ基；アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基、ドデカノイルオキシ基、オクタデカノイルオキシ基、シクロペンタンカルボニルオキシ基、シクロヘキサンカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、メトキシベンゾイルオキシ基、ニトロベンゾイルオキシ基などの炭素数が１〜２０である置換基を有していてもよいアシルオキシ基；アセチル基、プロパノイル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、ドデカノイル基、オクタデカノイル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基、ベンゾイル基、メトキシベンゾイル基、ニトロベンゾイル基などの炭素数が１〜２０である置換基を有していてもよいアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基、オクタデシルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基などの炭素数が１〜２０であるアルコキシカルボニル基；アリルオキシカルボニル基、プレニルオキシカルボニル基、ゲラニルオキシカルボニル基、ファルネシルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基などの炭素数が２〜２０であるアルケニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、２−フェネチルオキシカルボニル基、１−フェネチルオキシカルボニル基などの炭素数が７〜２０であるアラルキルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００８０】
Ｘが表す水酸基の保護基およびＲ１ 〜Ｒ４が表す保護基によって保護された水酸基における保護基としてのアシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ホスホニル基およびスルホニル基が有するアリール基；ＹおよびＲ１ 〜Ｒ４が表すアリール基としては、炭素数が６〜２０であることが好ましく、例えばフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、などが挙げられる。
【００８１】
上記のアリール基は置換可能な位置に置換基を有していてもよい。置換基の数には特に限定は無いが、１〜６個が好ましく、２個以上の場合は、同一または異なっていてもよい。当該置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基、オクタデシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜２０であるアルキル基；水酸基；アリル基、ホモアリル基、プレニル基、ゲラニル基、ファルネシル基、スチリル基などの炭素数が２〜２０であるアルケニル基；ベンジル基、２−フェネチル基、１−フェネチル基などの炭素数が１〜２０であるアラルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、ドデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜２０であるアルコキシ基；アリルオキシ基、プレニルオキシ基、ゲラニルオキシ基、ファルネシルオキシ基、シンナミルオキシ基などの炭素数が１〜２０であるアルケニルオキシ基；ベンジルオキシ基、２−フェネチルオキシ基、１−フェネチルオキシ基などの炭素数が７〜２０であるアラルキルオキシ基；アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基、ドデカノイルオキシ基、オクタデカノイルオキシ基、シクロペンタンカルボニルオキシ基、シクロヘキサンカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、メトキシベンゾイルオキシ基、ニトロベンゾイルオキシ基などの炭素数が１〜２０である置換基を有していてもよいアシルオキシ基；アセチル基、プロパノイル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、ドデカノイル基、オクタデカノイル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基、ベンゾイル基、メトキシベンゾイル基、ニトロベンゾイル基などの炭素数が１〜２０である置換基を有していてもよいアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基、オクタデシルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基などの炭素数が１〜２０であるアルコキシカルボニル基；アリルオキシカルボニル基、プレニルオキシカルボニル基、ゲラニルオキシカルボニル基、ファルネシルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基などの炭素数が２〜２０であるアルケニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、２−フェネチルオキシカルボニル基、１−フェネチルオキシカルボニル基などの炭素数が７〜２０であるアラルキルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００８２】
Ｒ１からＲ４のうちの２つ（例えば、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４）、Ｒ２とＸ、ＸとＲ３はそれぞれ結合して環構造を形成していてもよい。かかる環構造としては、環員数が５〜８である炭素環または酸素原子を含有する環構造が例示され、例えばそれらが置換するベンゼン環と一緒になって、インダン骨格、テトラリン骨格、ベンゾシクロオクタン骨格、２，３−ジヒドロベンゾフラン骨格、１，３−ベンゾジオキソラン骨格、１，３−ベンゾジオキサン骨格、１，４−ベンゾジオキサン骨格、クロマン骨格、イソクロマン骨格、クロメン骨格（例えば、ベンゾピラン環、２，２−ジメチルベンゾピラン環）、クマリン骨格を形成しているものなどが挙げられる。
【００８３】
２．各工程の説明
工程（ａ）  ハロゲン化工程
化合物（Ｖ）から化合物（ＶＩ）を製造する工程に用いられる反応条件は特に限定されるものではないが、例えば塩化チオニル、臭化チオニルなどを反応させる方法、塩化水素、臭化水素を反応させる方法、３塩化リン、３臭化リン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンなどを反応させる方法、３級アミン存在下でスルホニルクロリドを反応させる方法、トリフェニルホスフィンなどの存在下で四塩化炭素、四臭化炭素を反応させる方法などが挙げられ、塩化チオニルまたは臭化チオニルを反応させる方法が好ましい。
以下、当該態様について説明するが、ハロゲン化工程がこれに限定されるものではない。
【００８４】
塩化チオニルまたは臭化チオニルの使用量に特に制限はないが、好ましくは化合物（Ｖ）に対して１〜２０モル倍の範囲であり、より好ましくは１〜１０モル倍の範囲である。
【００８５】
反応は塩基の存在下で行うことができる。かかる塩基の種類としては、例えばピリジン、ピコリン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ｖ）に対して０．００１〜１０モル倍の範囲であり、より好ましくは０．０１〜５モル倍の範囲である。
【００８６】
反応は溶媒の存在下で行うことが好ましい。溶媒の種類は、反応に悪影響を与えない限り特に制限されないが、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸メチルなどのエステル類などを単一で、または２種類以上を組み合わせて用いることができる。
溶媒の使用量は特に制限されないが、好ましくは化合物（Ｖ）に対して１〜１００重量倍の範囲であり、より好ましくは３〜５０重量倍である。
【００８７】
反応温度は、好ましくは０℃〜１２０℃、より好ましくは２０〜１００℃の範囲である。
【００８８】
反応時間は、工業的に実施する上で現実的な範囲であればよいが、好ましくは０．５時間〜３０時間、より好ましくは１時間〜２０時間の範囲である。
【００８９】
ハロゲン化反応後、中和、抽出、濃縮などの操作を行った後、シリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶等、通常の有機合成に使用される方法により精製することができる。
【００９０】
工程（ｂ）  シアノ化工程
化合物（ＶＩ）から化合物（ＶＩＩ）を製造する工程に用いられる反応条件は特に限定されるものではないが、例えばシアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどのアルカリ金属シアン化物；シアン化マグネシウム、シアン化カルシウムなどのアルカリ土類金属シアン化物によるシアノ化反応が挙げられる。
以下、当該態様について説明するが、シアノ化工程がこれに限定されるものではない。
【００９１】
アルカリ金属シアン化物またはアルカリ土類金属シアン化物の使用量は特に制限されないが、好ましくは化合物（ＶＩ）に対して１〜２０モル倍の範囲であり、より好ましくは１〜１０モル倍の範囲である。
【００９２】
反応は層間移動物質の存在下で行うことができる。かかる層間移動物質の種類としては、例えば１５−クラウン−５、１８−クラウン−６などのクラウンエーテル類；テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムヨージドなどの四級アンモニウム塩；などが挙げられる。
層間移動物質の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して０．００１〜１０モル倍の範囲であり、より好ましくは０．００１〜５モル倍の範囲である。好ましくは０．００１〜５モル倍の範囲である。
【００９３】
反応は溶媒の存在下で行うことが好ましい。溶媒の種類は、反応に悪影響を与えない限り特に制限されないが、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸メチルなどのエステル類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを単一で、または２種類以上を組み合わせて用いることができる。
溶媒の使用量に特に制限はないが、好ましくは化合物（ＶＩ）に対して１〜１００重量倍、より好ましくは３〜５０重量倍の範囲である。
【００９４】
反応温度は、好ましくは０℃〜１２０℃の範囲、より好ましくは２０〜１００℃の範囲である。
【００９５】
反応時間は、工業的に実施する上で現実的な範囲であればよいが、好ましくは０．５時間〜３０時間、より好ましくは１時間〜２０時間の範囲である。
【００９６】
シアノ化反応後、中和、抽出、濃縮などの操作を行った後、シリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶等、通常の有機合成に使用される方法で精製することができる。
【００９７】
工程（ｃ）  加水分解工程
化合物（ＶＩＩ）から化合物（ＩＶ）を製造する工程に用いられる加水分解法は特に限定されるものではなく、例えば酸性条件下での加水分解法、塩基性条件下での加水分解法、または中性条件下での酸化的加水分解法など公知の方法を使用すればよいが、酸性条件下での加水分解法を適用するのが好ましい。
以下、当該態様について説明するが、加水分解の反応工程がこれに限定されるものではない。
【００９８】
酸性条件下の加水分解に用いられる酸の種類は特に限定されないが、例えば硫酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げられる。
【００９９】
酸の使用量には特に制限はないが、好ましくは化合物（ＶＩＩ）に対して０．０１〜２０モル倍の範囲であり、より好ましくは０．１〜１０モル倍の範囲である。
【０１００】
反応は溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒の種類には、反応に悪影響を与えない限り特に制限はないが、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類；メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノールなどのアルコール類；水などを単一で、または２種類以上を組み合わせて用いることができる。
溶媒の使用量は特に制限されないが、好ましくは化合物（ＶＩＩ）に対して１〜１００重量倍の範囲、より好ましくは３〜５０重量倍の範囲である。
【０１０１】
反応温度は、好ましくは０℃〜１６０℃の範囲、より好ましくは２０〜１２０℃の範囲である。
【０１０２】
反応時間は、工業的に実施する上で現実的な範囲であればよいが、好ましくは０．５時間〜３０時間の範囲、より好ましくは１時間〜２０時間の範囲である。
【０１０３】
加水分解反応後、中和、抽出、濃縮などの操作を行った後、シリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶等、通常の有機合成に使用される方法で精製することができる。
【０１０４】
原料化合物となる２−スルホニルオキシベンジルアルコール誘導体の入手方法は特に制限されないが、例えば、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドを塩基存在下でメタンスルホニルクロリドを用いて２，４−ビスメタンスルホニルオキシ化し、ホルミル基を対応するアルコールに還元して製造することができる。
【０１０５】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
製造例１
２，４−ビスメタンスルホニルオキシベンズアルデヒドの製造（メシル化）
【０１０６】
【化２６】
2006169122.tif 000027
【０１０７】
窒素雰囲気下、１０００ｍｌの三口フラスコに、アセトン（３８０ｍｌ）、炭酸カリウム（１１４ｇ、８０７ｍｍｏｌ）、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３７．９ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を加えて０℃にて攪拌した。これにメタンスルホニルクロリド（７９ｇ、６７２ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。滴下終了後、室温で３時間反応させた後、水（３８０ｇ）を加えて反応を停止させた。これに酢酸エチル（２００ｍｌ）およびトルエン（１９０ｍｌ）を加え攪拌、静置後、水層を分離した。結晶を含有した有機層を濃縮し、下記物性を有する２，４−ビスメタンスルホニルオキシベンズアルデヒド（７７．６ｇ）を得た（収率９８％）。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、ｐｐｍ）  δ：３．２５（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１０．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０１０９】
製造例２
２，４−ビスメタンスルホニルオキシベンジルアルコールの製造（還元）
【０１１０】
【化２７】
2006169122.tif 000028
【０１１１】
窒素雰囲気下、１０００ｍｌの三口フラスコに、メタノール（４００ｍｌ）、２，４−ビスメタンスルホニルオキシベンズアルデヒド（７７．６ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を加えて室温にて攪拌した。これに水素化ホウ素ナトリウム（３．８ｇ、９９ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で１時間反応させて原料の消失を確認した後、水（８０ｍｌ）を加え、１Ｎ硫酸（１２４ｇ）でｐＨを３に調整した。酢酸エチル（１６０ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（８０ｍｌ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し、標記の２，４−ビスメタンスルホニルオキシベンジルアルコールを無色オイルとして得た（ｇｒｏｓｓ８１．３ｇ）。この粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。
【実施例１】
【０１１２】
２，４−ビスメタンスルホニルオキシベンジルクロリドの製造（クロル化）
【０１１３】
【化２８】
2006169122.tif 000029
【０１１４】
窒素雰囲気下、５００ｍｌの三口フラスコに、酢酸エチル（３１０ｍｌ）、２，４−ビスメタンスルホニルオキシベンジルアルコール（ｇｒｏｓｓ８０．７ｇ、ｎｅｔ．２５５ｍｍｏｌ）を加えて室温にて攪拌した。これに塩化チオニル（２３．５ｍｌ、３０６ｍｍｏｌ）を内温を３０℃以下に保持しつつ加えた。室温で１５時間反応させた後、水（３５０ｍｌ）に反応液を注ぎ、反応を停止させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し粗生成物（８４．３ｇ）を得た。これをメタノール（５８０ｍｌ）から再結晶し、下記物性を有する２，４−ビスメタンスルホニルオキシベンジルクロリド（６２．２ｇ）を得た（収率７７％）。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、ｐｐｍ）  δ：３．２０（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
【実施例２】
【０１１６】
２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニルアセトニトリルの製造（シアノ化）
【０１１７】
【化２９】
2006169122.tif 000030
【０１１８】
窒素雰囲気下、１０００ｍｌの三口フラスコに、アセトニトリル（３００ｍｌ）、２，４−ビスメタンスルホニルオキシベンジルクロリド（６０．５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５（１．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（２８．３ｇ、５６５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。これを５０℃にて１０時間反応させた後、さらにシアン化ナトリウム（４．６ｇ、９４ｍｍｏｌ）を追加して同温度で５時間反応させた。反応混合物を室温に冷却後、水（２００ｍｌ）およびトルエン（１８０ｍｌ）を加え攪拌した。有機層を分離した後、水層をトルエン（６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（６０ｍｌ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し、下記物性を有する２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニルアセトニトリルを無色オイルとして得た（ｇｒｏｓｓ５９．７ｇ）。この粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、ｐｐｍ）  δ：３．２１（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．９Ｈｚ）），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
【実施例３】
【０１２０】
２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル酢酸の製造（加水分解）
【０１２１】
【化３０】
2006169122.tif 000031
【０１２２】
窒素雰囲気下、１０００ｍｌの三口フラスコに、メチルイソブチルケトン（１４５ｍｌ）、２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニルアセトニトリル（ｇｒｏｓｓ５８．０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）、５０ｗｔ．％  硫酸（１８３ｇ、９３１ｍｍｏｌ）を加えた。これを１１０℃にて２２時間反応させた。反応混合物を室温に冷却した後、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、有機層を除去した後、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。得られた水層を５０ｗｔ．％  硫酸でｐＨ３に調整し、酢酸エチル（１５０ｍｌ＋１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し、粗生成物（２８．０ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）およびトルエン（４５ｍｌ）から再結晶し、下記物性を有する２，４−ビスメタンスルホニルオキシフェニル酢酸（２３．６ｇ）を得た（収率４１％）。
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、ｐｐｍ）  δ：３．１９（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．９Ｈｚ）），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈ）
【産業上の利用可能性】
【０１２４】
イソフラバン誘導体を製造するための好適な出発原料となる、ベンゼン環の２位および４位に保護された水酸基が置換しているフェニルアセトニトリル誘導体またはフェニル酢酸誘導体を製造できる。