(57)【要約】【課題】粉粒体の処理操作中に、粉粒体粒子の物性値を精度良く測定する。【解決手段】流動層容器１内で流動する粉粒体Ｍの一部は下方に流動する際にプローブ６の粒子捕捉部６ａに入り、粒子捕捉部６ａ内に堆積する。プローブ６の粒子捕捉部６ａによって所定量の粉粒体Ｍを捕捉した後、プローブ６を測定位置にスライド移動させ、測定位置にて粉粒体粒子Ｍの物性値の測定を行う。測定後は、プローブ６を粒子捕捉位置にスライド移動させて、捕捉した粉粒体Ｍを流動層容器１内に戻す。【選択図】図３
2006136763.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
処理容器内で粉粒体を運動させながら造粒、コーティング、及び乾燥のうち少なくとも一の処理を行う粉粒体処理装置において、
前記処理容器内で運動する粉粒体の一部を捕捉して収容する所定容積の粒子捕捉部、及び、該粒子捕捉部の周囲の少なくとも一部に設けられた透光部を有するプローブと、該プローブの粒子捕捉部に収容された粉粒体に前記透光部を介して光を照射して、該粉粒体粒子の物性値を測定する測定部とを備え、
前記プローブは、前記処理容器の壁部に設けられた導入部を介して、前記処理容器の内部で前記粉粒体を捕捉可能な捕捉位置と、前記処理容器の外部で前記測定部により測定を行う測定位置との間で、移動自在に配設されていることを特徴とする粉粒体処理装置。
【請求項２】
前記処理容器の導入部と前記プローブとの間の隙間部にパージエアーを供給する気体通路が、前記導入部と前記プローブのうち少なくとも一方に設けられていることを特徴とする請求項１に記載の粉粒体処理装置。
【請求項３】
前記プローブは、前記粒子捕捉部にパージエアーを供給する気体通路を備えていることを特徴とする請求項１又は２に記載の粉粒体処理装置。
【請求項４】
前記測定部は、前記粉粒体に近赤外光を照射し、透過又は反射した光を解析することにより該粉粒体粒子の物性値を測定するものであることを特徴とする請求項１から３の何れかに記載の粉粒体処理装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粉粒体の造粒、コーティング、乾燥を行う粉粒体処理装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
粉粒体の造粒、コーティング、乾燥を行う粉粒体処理装置としては、流動層装置、攪拌造粒装置、遠心転動造粒装置などがあり、医薬品製造、食品製造、農薬製造等の各種分野で広く使用されている。
【０００３】
流動層装置は、一般に、処理容器の底部から導入した流動化気体によって、処理容器内で粉粒体を浮遊流動させて流動層を形成しつつ、造粒、コーティング、乾燥を行うものである。この種の流動層装置の中で、粉粒体粒子の転動、噴流、及び攪拌等を伴うものは複合型流動層装置と呼ばれ、その代表的なものとして、流動層容器の底部に回転体を配設した転動流動層装置、流動層容器の内部にドラフトチューブ（内塔）を設置した、いわゆるワースター式流動層装置がある。
【０００４】
攪拌造粒装置は、攪拌羽根による攪拌によって固液を分散・混練して造粒する装置である（例えば下記の特許文献１参照）。
【０００５】
遠心転動造粒装置は、回転円板の上で粉粒体を転動混合させ、その上に結合剤液を噴霧して造粒する装置である（例えば下記の特許文献２参照）。
【０００６】
上記のような粉粒体処理装置を用いて造粒、コーティング等を行う操作においては、過去の操作データやオペレータの経験等に基づいて、給気条件、排気条件、結合剤物質や膜剤物質の添加条件（液状にして噴霧する場合は、噴霧量や噴霧液速度等）などの操作因子を設定し、また状況に応じて微調整している場合が多く、気候の変化、原料品質のばらつき、オペレータの技量や交代等の変動要因により、目的とする品質の製品を十分な再現性をもって得られないことがある。このため、プロセスバリデーションの観点から、処理プロセス中に粉粒体粒子の粒度等の物性値を測定し、その測定値を操作因子の制御や造粒終点の決定に用いる技術が種々提案されている。
【０００７】
例えば、下記の特許文献３では、造粒容器の内部から突出形成された粉粒体取出管に造粒容器内部側から高圧ガスを噴射して粉粒体を導入し、これを粘着フィルムによって捕捉すると共に、捕捉した粉粒体を撮像して、得られた映像情報に基づいて粉粒体粒子の粒度および球形度を求めている。
【０００８】
下記の特許文献４では、流動層容器の内部からスクリューコンベア式のサンプリング装置によって粉粒体をサンプリングすると共に、サンプリングした粉粒体を導管に導き、導管中を重力で自由落下する粉粒体粒子の粒子径をレーザ式粒径センサーによって測定している。
【０００９】
下記の特許文献５では、流動層容器の内部から取り出した造粒粒子を高速気流により一時粒子化させて粒子同士の重なり合いを解消し、これを光透過方式により多方向から観察することにより、造粒粒子の立体的形態および粒子分布を測定している。
【００１０】
下記の特許文献６では、流動層容器の内部から粉粒体粒子を吸引して測定セルに導き、測定セル内で粒子に光を照射し、粒子からの回析／散乱光を受光して、粒子の粒度分布を測定している。
【００１１】
下記の特許文献７では、流動層容器の内部に臨ませて配置した水分検知アダプタから流動層容器で流動する粉粒体に向けて赤外線を照射すると共に、粉粒体粒子で反射した光を受光し、赤外線の減衰量（吸収量）に基づいて粉粒体粒子の水分量を測定している。
【特許文献１】特開平５−２３６号公報
【特許文献２】特開平６−２６２０５４号公報
【特許文献３】ＷＯ９７／１５８１６号公報
【特許文献４】特開平７−３３３１１３号公報
【特許文献５】特許第３４５０４０５号公報
【特許文献６】特開平１１−２１６３５１号公報
【特許文献７】特開平６−５５０５４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
特許文献３に記載された技術は、粘着フィルムによって捕捉される粒子数を管理するのが難しく、時として大量の粉粒体粒子が粘着フィルムに付着して測定不能に陥ることがある。また、粘着フィルムで捕捉される粒子は製品としては扱われず廃棄されるため製品損失となる。
【００１３】
特許文献４〜６に記載された技術は、処理容器の内部からサンプリングした粉粒体粒子を測定部位に導き、測定部位を通過する（運動状態にある）粒子を光学的手段によって検知するものであるため、粒子を検知できる時間が短く、測定データの信頼性が十分に得られない場合があり、また、測定できる物性値も粒子径や粒子形態に限られる。
【００１４】
特許文献７に記載された技術は、流動層容器内で流動する（運動状態にある）粉粒体粒子を水分検知アダプタで検知するものであるため、水分検知アダプタからの粒子の距離によって検知量にばらつきが生じ、測定データの信頼性が十分に得られない場合がある。
【００１５】
本発明の課題は、粉粒体の処理操作中に、粉粒体粒子の物性値を精度良く測定することを可能にすることである。
【００１６】
本発明の課題は、粉粒体粒子の多様な物性値を精度良く測定することを可能にすることである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
上記課題を解決するため、本発明は、処理容器内で粉粒体を運動させながら造粒、コーティング、及び乾燥のうち少なくとも一の処理を行う粉粒体処理装置において、処理容器内で運動する粉粒体の一部を捕捉して収容する所定容積の粒子捕捉部、及び、粒子捕捉部の周囲の少なくとも一部に設けられた透光部を有するプローブと、プローブの粒子捕捉部に収容された粉粒体に透光部を介して光を照射して、粉粒体粒子の物性値を測定する測定部とを備え、プローブは、処理容器の壁部に設けられた導入部を介して、処理容器の内部で粉粒体を捕捉可能な捕捉位置と、処理容器の外部で測定部により測定を行う測定位置との間で、移動自在に配設されている構成を提供する。
【００１８】
ここで、粉粒体粒子の物性値には、粒子径、粒子形状、粒度分布、成分含量（成分濃度）、溶出制御性能、水分率等が含まれる。
【００１９】
また、本発明で用いる測定部には、近赤外分光法、ラマン分光法、赤外分光法により粉粒体の物性値を測定する測定装置が含まれる。例えば、近赤外分光法は、近赤外領域（波長範囲８００〜２５００ｎｍ）の光を測定対象物に照射し、その反射光又は透過光を検出して解析することにより、対象物の物性値を求める手法である。この近赤外分光法によれば、粉粒体粒子の粒子径等の形態的性質に加え、成分含量や水分率等の組成的性質を求めることが可能となる。さらに、これらの性質に基づいて、粒子の溶出制御性能等の化学的性質を評価することもできる。例えば、薬物粒子のコーティング操作において、近赤外分光法により求めた粒子表面の膜剤物質の含量から溶出制御膜の性能を求めることができ、薬物粒子の溶出特性を評価することができる。
【００２０】
また、粒子捕捉部の周囲の少なくとも一部に設けられた透光部には、粒子捕捉部を構成する壁面の少なくとも一部が透明ガラス等の透光材料で形成された構成、粒子捕捉部の少なくとも一部が外部に開口した構成が含まれる。後者の場合、粒子捕捉部に対する粉粒体の出入口が透光部になる場合もある。
【００２１】
本発明において、プローブは所定容積の粒子捕捉部を備えており、このプローブの粒子捕捉部によって処理容器内で運動する粉粒体の一部を所定量で捕捉してサンプリングすることができる。そして、プローブの粒子捕捉部によって粉粒体を捕捉した後、プローブを処理容器の外部の測定位置に移動させ、該測定位置で、プローブの粒子捕捉部に収容された粉粒体に透光部を介して光を照射して、粉粒体粒子の物性値を測定する。このとき、プローブの粒子捕捉部には所定量の粉粒体が収容されているため、照射した光の反射又は透過に対して粉粒体の堆積厚さ（又は堆積幅）が一定になる。しかも、測定時において、粒子捕捉部内の粉粒体粒子は静止状態にあるため、物性値の測定に必要な検知時間も十分に確保することができる。このため、粉粒体粒子の物性値を精度良く測定することが可能である。
【００２２】
上記構成において、処理容器の導入部とプローブとの間の隙間部にパージエアーを供給する気体通路を、導入部とプローブのうち少なくとも一方に設けるようにしても良い。気体通路を介して供給されるパージエアーによって、処理容器内の粉粒体が上記隙間部を通って外部に洩れたり、あるいは、上記隙間部を通って外部から異物が処理容器内に侵入したりするといった弊害が回避される（エアーシール）。
【００２３】
また、上記構成において、粒子捕捉部にパージエアーを供給する気体通路をプローブに設けるようにしても良い。この場合、粉粒体粒子の測定が終了した後、プローブ（粒子捕捉部）を処理容器の内部の捕捉位置に移動させ、上記気体通路からパージエアーを供給する。そうすると、粒子捕捉部に収容された粉粒体がパージエアーによって吹き飛ばされて処理容器内に戻る。また、粉粒体の捕捉を行わないときには、パージエアーを供給しておくことによって、処理容器内で運動する粉粒体が粒子捕捉部に入らないようにすることもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下、本発明を流動層装置に適用した実施形態を図面に従って説明する。
【００２５】
図１及び図２は、この実施形態に係る流動層装置の一構成例を模式的に示している。
【００２６】
流動層容器（処理容器）１の上部空間にフィルターシステム２が設置され、流動層容器１の底部にパンチングメタル等の多孔板（又は金網）で構成された気体分散板３が配設されている。図示されていない給気ダクトから給気チャンバ５に供給された熱風等の流動化気体Ａは、気体分散板３を介して流動層容器１内に導入される。また、流動層容器１の内部にはスプレー液（膜剤液、結合剤液等）を噴霧するスプレーノズル４が設置されている。
【００２７】
流動層容器１の内部に収容された粉粒体Ｍは、流動層容器１内に導入される流動化気体Ａによって浮遊流動され、これにより、流動層容器１内に粉粒体Ｍの流動層が形成される。そして、この粉粒体Ｍの流動層に向けてスプレーノズル４からスプレー液（膜剤液、結合剤液等）が噴霧される。スプレーノズル４から噴霧されるスプレー液、例えば膜剤液のミストによって粉粒体粒子Ｍが湿潤を受けると同時に、膜剤液中に含まれる固形成分が粉粒体粒子Ｍの表面に付着し、乾燥固化されて、粉粒体粒子Ｍの表面に被覆層が形成される（コーティング）。あるいは、スプレーノズル４から噴霧されるスプレー液、例えば結合剤液のミストによって粉粒体粒子Ｍが湿潤を受けて付着凝集し、乾燥されて、所定径の粒子に成長する（造粒）。
【００２８】
この実施形態において、流動層容器１の壁部、特に粉粒体Ｍの流動空間となる流動室の周壁部１ａにプローブ６が装着され、その側方に測定部７が配設されている。
【００２９】
プローブ６は、例えば、円形又は四角形等の横断面形状を有し、その一部に所定容積をもった凹状の粒子捕捉部６ａを備えている。この実施形態において、粒子捕捉部６ａの同図で上方部分は開口部６ａ１、下方部分は透明ガラス等の透光材料で構成された透光部６ａ２になっている。また、粒子捕捉部６ａの内部側（流動層容器１の内部側）の壁面は所定の傾斜角をもった傾斜面６ａ３になっている。さらに、粒子捕捉部６ａの外部側（流動層容器１の外部側）の壁面には、パージエアーＰ２を供給するための気体通路６ａ４（図３参照）が開口している。パージエアーＰ２は、粒子捕捉部６ａに収容された粉粒体Ｍを流動層容器１内に戻すとき｛図３（ｃ）参照｝、あるいは、粉粒体の非捕捉時｛図３（ｄ）参照｝に気体通路６ａ４を介して粒子捕捉部６ａに供給される。
【００３０】
プローブ６は、流動層容器１の周壁部１ａに突設された筒状（プローブ６の横断面形状に対応した円筒状又は四角筒状等）の導入部１ａ１にスライド移動自在に挿入されている。また、プローブ６と導入部１ａ１との間の隙間部（プローブ６のスライド移動を案内する案内隙間）にパージエアーＰ１を供給するための気体通路１ａ１１（図３参照）が導入部１ａ１に設けられている。気体通路１ａ１１を介して上記隙間部に供給されるパージエアーＰ１によって上記隙間部がシールされる｛図３参照｝。
【００３１】
この実施形態において、測定部７は、高さ調整可能な測定台７ａと、測定台７ａに搭載されたスライド駆動手段、例えばエアーシリンダ７ｂと、測定台７ａの所定位置に設置された光センサー、例えば近赤外線センサー７ｃとを備えている。エアーシリンダ７ｂのロッド７ｂ１はプローブ６の外部側端部に接続されており、エアーシリンダ７ｂの作動によりプローブ６が導入部１ａ１に沿ってスライド駆動される。また、近赤外線センサー７ｃは、この例では反射型のものであり、近赤外光を照射する投光部と、照射光の反射光を受光する受光部が同一のケーシング内に収容されている。近赤外線センサー７ｃの設置位置は、プローブ６がエアーシリンダ７ｂの作動により後部側にスライド駆動されて所定位置に達したときに、その投光部及び受光部が粒子捕捉部６ａの透光部６ａ２と所定の間隔（測定距離）を隔てて対向するように設定される。尚、近赤外線センサー７ｃによる計測データ（反射光の受光データ）は光ファイバ等の伝送手段を介して図示されていない演算処理装置に伝送され、演算処理装置にて反射光のスペクトル解析等が行われる。そして、そのスペクトル解析に基づいて粉粒体粒子Ｍの含量（成分濃度）等の物性値が求められる。
【００３２】
プローブ６は、少なくとも粒子捕捉部６ａが流動層容器１の内部に在り、粒子捕捉部６ａによって流動層容器１内で流動する粉粒体Ｍを捕捉可能な捕捉位置｛図１、図３（ａ）、（ｃ）、（ｄ）に示す位置｝と、粒子捕捉部６ａの透光部６ａ２が流動層容器１の外部に配設された近赤外線センサー７ｃの投光部及び受光部と対向する測定位置｛図２、図３（ｂ）に示す位置｝との２位置間でスライド移動自在であり、プローブ６の位置決め及びスライド移動はエアーシリンダ７ｂによって行われる。
【００３３】
図３（ａ）は粉粒体Ｍの捕捉時の状態を示している。プローブ６は捕捉位置に在り、プローブ６と導入部１ａ１との間の隙間部がパージエアーＰ１によってシールされている。プローブ６の粒子捕捉部６ａの位置は、例えば、流動層容器１の周壁部１ａの内面近傍に設定されている。流動層容器１内で流動する粉粒体Ｍの一部は下方に流動する際にプローブ６の粒子捕捉部６ａに入り、粒子捕捉部６ａ内に堆積する。このようにして、流動層容器１内で流動する粉粒体Ｍの一部をプローブ６の粒子捕捉部６ａによって捕捉し、粒子捕捉部６ａの容積以上の粉粒体Ｍが堆積した時点でエアーシリンダ７ｂを作動させて、プローブ６を捕捉位置から測定位置にスライド移動させる。尚、導入部１ａ１及びプローブ６のうち少なくとも一方を自己潤滑性を有する材料、例えばＰＴＦＥ（テフロン：登録商標）等の樹脂材料で形成することにより、上記隙間部への粉粒体粒子のかみこみに起因する動作不良を防ぐこともできる。
【００３４】
図３（ｂ）は、プローブ６を測定位置にスライド移動させた状態を示している。捕捉位置で粒子捕捉部６ａの容積以上に堆積した粉粒体Ｍの一部（粒子捕捉部６ａの開口部６ａ１よりも盛り上がった部分）は、プローブ６が導入部１ａ１の内部を通って測定位置にスライド移動する際に、導入部１ａ１によって粒子捕捉部６ａから払い落とされて流動層容器１内に戻される（図面ではプローブ６と導入部１ａ１との間の隙間部の大きさが実際よりもかなり誇張して示されている）。従って、プローブ６が測定位置にスライド移動した時点では、粒子捕捉部６ａの容積に見合う所定量（一定量）の粉粒体Ｍが粒子捕捉部６ａに収容されている。このようにして、プローブ６の粒子捕捉部６ａによって所定量（一定量）の粉粒体Ｍを捕捉した後、測定位置にて粉粒体粒子Ｍの物性値の測定を行う。すなわち、近赤外線センサー７ｃの投光部から粒子捕捉部６ａの透光部６ａ２を介して粉粒体層Ｍに近赤外光を照射し、粉粒体粒子Ｍによって反射された反射光を近赤外線センサー７ｃの受光部で受光する。この反射光の受光データは光ファイバ等の伝送手段を介して図示されていない演算処理装置に伝送し、演算処理装置にてスペクトル解析等を行う。そして、そのスペクトル解析に基づいて粉粒体粒子Ｍの含量（成分濃度）等の物性値を求める。このように、プローブ６を測定位置に位置決めし、粒子捕捉部６ａ内に収容された一定量の粉粒体Ｍを静止させた状態で物性値の測定を行うので、粉粒体層Ｍに対する近赤外線センサー７ｃの測定距離や粉粒体層Ｍの層厚が一定になり、これにより、測定データの信頼性が向上し、粉粒体粒子Ｍの物性値を精度良く測定することができる。尚、近赤外線センサーは透過型のものを用いても良い。この場合、近赤外線センサーの投光部と受光部を粒子捕捉部６ａ内の粉粒体層Ｍを介して対向配置する。また、プローブ６を捕捉位置から測定位置にスライド移動させる間は、粒子捕捉部６ａに収容された粉粒体ＭがパージエアーＰ１によって飛散しないよう、パージエアーＰ１の供給を停止することが好ましい。
【００３５】
粉粒体粒子Ｍの物性値の測定が終了した後、図３（ｃ）に示すように、プローブ６を再び捕捉位置にスライド移動させる。そして、粒子捕捉部６ａに気体通路６ａ４を介してパージエアーＰ２を供給し、粒子捕捉部６ａ内の粉粒体ＭをパージエアーＰ２によって排出して流動層容器１内に戻す。尚、プローブ６を測定位置から捕捉位置にスライド移動させる間は、粒子捕捉部６ａに収容された粉粒体ＭがパージエアーＰ１によって飛散しないよう、パージエアーＰ１の供給を停止することが好ましい。
【００３６】
図３（ｄ）に示すように、パージエアーＰ２は、粉粒体Ｍを粒子捕捉部６ａから排出した後も継続して粒子捕捉部６ａに供給するようにするのが好ましい。これにより、粉粒体Ｍの捕捉を行わない時（測定を行わない時）においても、流動層容器１内を流動する粉粒体Ｍが粒子捕捉部６ａに入らないようにしつつ、プローブ６を捕捉位置に位置させた状態にしておくことができる。そして、粉粒体Ｍの捕捉を行う時（測定を行う時）には、パージエアーＰ２の供給を停止することで、捕捉動作に速やかに移行することができる。尚、パージエアーＰ２の圧力は、流動層容器１内における粉粒体Ｍの円滑な流動を妨げないように比較的低圧にするのが好ましい。
【００３７】
上記の実施形態では、プローブ６の粒子捕捉部６ａ内の粉粒体Ｍを流動層容器１内に戻す手段としてパージエアーＰ２を用いているが｛図３（ｃ）｝、プローブ６を１８０度回転させ（プローブ６の回転駆動手段を別途設ける。）、粒子捕捉部６ａの開口部６ａ１を下方に向けて、粒子捕捉部６ａ内の粉粒体Ｍを流動層容器１内に戻すようにしても良い。この場合、パージエアーＰ２を併用しても良いし、パージエアーＰ２の供給を停止しても良い。また、本発明は、上述したような流動層装置に限らず、ワースター式流動層装置や転動流動層装置等の複合型流動層装置、攪拌造粒装置、遠心転動造粒装置等の粉粒体処理装置にも同様に適用できる。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】実施形態に係る流動層装置の一構成例を模式的に示す断面図である（プローブが捕捉位置に在る状態）。
【図２】実施形態に係る流動層装置の一構成例を模式的に示す断面図である（プローブが測定位置に在る状態）。
【図３】プローブの周辺部を模式的に示す断面図である。
【符号の説明】
【００３９】
１    流動層容器（処理容器）
１ａ  周壁部
１ａ１  導入部
１ａ１１  気体通路
６    プローブ
６ａ  粒子捕捉部
６ａ２  透光部
６ａ４  気体通路
７ｃ  近赤外線センサー
Ｐ１  パージエアー
Ｐ２  パージエアー
【図１】
2006136763.tif 000003
【図２】
2006136763.tif 000004
【図３】
2006136763.tif 000005