(57)【要約】【課題】ＣＹＰに関する膨大なデータから、有効な薬物代謝反応、代謝生成物、薬物の代謝経路について効率的かつ高精度な予測を支援すること。【解決手段】代謝予測支援装置２００において、構造情報取得部２０２は、予測対象化合物の構造情報およびヘム鉄を有する任意のＣＹＰの構造情報を取得する。安定位置情報取得部２０３は、構造情報取得部２０２によって取得された予測対象化合物の構造情報およびＣＹＰの構造情報に基づいて、ＣＹＰのポケット内において予測対象化合物が安定配置される安定位置情報を取得する。距離算出部２０４は、安定位置情報取得部２０３によって取得された安定位置情報に基づいて、ポケット内において予測対象化合物の安定配置されている原子と、ＣＹＰのヘム鉄との間の距離を算出する。判定部２０５は、距離算出部２０４によって算出された距離に基づいて、予測対象化合物がＣＹＰの基質となるかを判定する。【選択図】        図２
2006072653.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
予測対象化合物の構造情報およびヘム鉄を有する任意のＣＹＰの構造情報を取得する構造情報取得手段と、
前記構造情報取得手段によって取得された予測対象化合物の構造情報およびＣＹＰの構造情報に基づいて、前記ＣＹＰのポケット内において前記予測対象化合物が安定配置される安定位置情報を取得する安定位置情報取得手段と、
前記安定位置情報取得手段によって取得された安定位置情報に基づいて、前記ポケット内において前記予測対象化合物の安定配置されている原子と、少なくとも前記ＣＹＰの前記ヘム鉄との間の距離を算出する距離算出手段と、
少なくとも前記距離算出手段によって算出された距離に基づいて、前記予測対象化合物が前記ＣＹＰの基質となるかを判定する判定手段と、
を備えることを特徴とする代謝予測支援装置。
【請求項２】
前記判定手段は、
前記距離算出手段によって算出された距離が所定のしきい値以下である場合、前記予測対象化合物が前記ＣＹＰの基質となると判定することを特徴とする請求項１に記載の代謝予測支援装置。
【請求項３】
予測対象化合物の構造情報およびヘム鉄を有する任意のＣＹＰの構造情報を取得する構造情報取得工程と、
前記構造情報取得工程によって取得された予測対象化合物の構造情報およびＣＹＰの構造情報に基づいて、前記ＣＹＰのポケット内において前記予測対象化合物が安定配置される安定位置情報を取得する安定位置情報取得工程と、
前記安定位置情報取得工程によって取得された安定位置情報に基づいて、前記ポケット内において前記予測対象化合物の安定配置されている原子と、少なくとも前記ＣＹＰの前記ヘム鉄との間の距離を算出する距離算出工程と、
少なくとも前記距離算出工程によって算出された距離に基づいて、前記予測対象化合物が前記ＣＹＰの基質となるかを判定する判定工程と、
を含んだことを特徴とする代謝予測支援方法。
【請求項４】
予測対象化合物の構造情報およびヘム鉄を有する任意のＣＹＰの構造情報を取得させる構造情報取得工程と、
前記構造情報取得工程によって取得された予測対象化合物の構造情報およびＣＹＰの構造情報に基づいて、前記ＣＹＰのポケット内において前記予測対象化合物が安定配置される安定位置情報を取得させる安定位置情報取得工程と、
前記安定位置情報取得工程によって取得された安定位置情報に基づいて、前記ポケット内において前記予測対象化合物の安定配置されている原子と、少なくとも前記ＣＹＰの前記ヘム鉄との間の距離を算出させる距離算出工程と、
少なくとも前記距離算出工程によって算出された距離に基づいて、前記予測対象化合物が前記ＣＹＰの基質となるかを判定させる判定工程と、
をコンピュータに実行させることを特徴とする代謝予測支援プログラム。
【請求項５】
請求項４に記載の代謝予測支援プログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、予測対象化合物の代謝反応の予測を支援する代謝予測支援装置、代謝予測支援方法、代謝予測支援プログラム、および記録媒体に関し、特に、薬物代謝反応酵素であるチトクロームＰ４５０による薬物代謝反応の予測を支援する代謝予測支援装置、代謝予測支援方法、代謝予測支援プログラム、および記録媒体に関する。
【背景技術】
【０００２】
体内に取り込まれた薬物は、異物として体内でさまざまな反応を受け、より水溶性の物質へ徐々に変化して体外に排泄される。この物質変化は代謝と呼ばれ、代謝反応の触媒として最も重要なものがチトクロームＰ４５０である。チトクロームＰ４５０（「ＣＹＰ」とも略され、ＣＹＰｎＸｍ（ｎとｍは自然数、Ｘは大文字アルファベット）に分類される。以下、「ＣＹＰ」とする。）とは、酸素を活性化して、多くの代謝反応（主として酸化反応）の触媒となる約１００種類の酵素の総称である。このＣＹＰによる代謝反応速度の違いは、薬物の効力、持続時間、副作用の度合いについての個人間の差に直結することが知られている。
【０００３】
また、薬物に対する代謝反応によって生成される一連の中間物質は、一時的に体内に留まるが、その中間物質が、具体的にどのような物質であるか、どれくらいの量なのか、副作用の原因にならないか、毒性を有するかなどを網羅的に追跡することが、医薬品開発では必須である。さらに、薬物がＣＹＰの基質となるか阻害剤となるかは、薬物相互作用を知る上で重要な情報となる。
【０００４】
そこで、従来から、ＣＹＰの代謝反応事例を収集して構築されたＣＹＰ関連代謝情報データベースから、部分構造検索などにより、類似の代謝反応事例を検索する検索システムが提供されている。たとえば、下記非特許文献１に記載の検索システムでは、現時点で約３７００件の事例を格納している。
【０００５】
また、上記検索システムでは、収集された代謝反応事例をもとに、代謝反応に関与する部分の変化パターンを収集して、ＣＹＰ関連代謝情報データベースを構築している。この変化パターンはトランスフォームと呼ばれ、検索システムでは、予測したい化合物に含まれるトランスフォームを検索し、反応前後の構造変化をその化合物に適用することで、候補となる代謝生成物を得ることができる。上述した非特許文献１に記載の検索システムでは、現時点で約１０００件のトランスフォームを適用することができる。
【０００６】
ここで、上述した検索システムについて簡単に説明する。まず、ＣＹＰ関連代謝情報データベースに格納された既知のＣＹＰに関する代謝情報データから、各ＣＹＰの酵素反応における反応基質構造データと反応生成物構造データを取得し、既知の各ＣＹＰに関する代謝反応の反応中心を求める。ここで、「反応中心」とは、反応基質構造と反応生成物構造中で対応する原子対の中で、反応前後で化学的環境が異なる原子対のことである。図２０は既知代謝反応の反応中心の概念を示す図である。図２０において、（ａ）は反応基質構造を示し、（ｂ）は反応生成物構造を示す。図２０において、（ａ）と（ｂ）の構造間で、点線で結ばれているのが反応中心となる原子（反応中心原子）である。
【０００７】
つぎに、各反応中心原子から所定の結合数以内でたどれる原子を抽出し、反応部分構造を求める。図２１は、反応部分構造の概念を示す図である。図２１に示す例では、点線で示す反応中心原子から所定の結合数（図２１の例では結合数は１である。）以内でたどることができる原子を抽出して、反応基質の反応部分構造（図２１の（ａ））と、反応生成物の反応部分構造（図２１の（ｂ））を求める。この反応部分構造から点線を除き、反応式としたものを「トランスフォーム式」（または、単に「トランスフォーム」）と呼んでいる。
【０００８】
図２２は、各ＣＹＰに関する既知代謝反応からトランスフォームを生成し、代謝物を予測したい化合物にトランスフォームを適用することにより代謝予測を行う場合の概念を示す図である。図２２において（ａ）は反応基質構造を示し、（ｂ）は反応生成物構造を示す。そして、この２つの構造を比較して反応中心を求め、各反応中心原子から所定の結合（図２２の例では結合数は１である。）以内でたどることができる原子を抽出してトランスフォームを作成する（図２２の（ｃ）および（ｄ））。
【０００９】
ここで、予測対象となる化合物構造中にトランスフォーム式の左辺（反応基質側）の構造が含まれていれば、このトランスフォームが適用可能である。このトランスフォームは反応前後での結合の組換えを意味しているので、そのトランスフォーム式の右辺（反応生成物側）の構造を化合物に適用することにより予測代謝物構造を生成することができる。
【００１０】
すなわち、既知反応から予測代謝物の生成までを構造式面からみると、対象化合物（図２２の（ｅ））に既知代謝反応から導かれた多数のトランスフォーム式の左辺の構造（図２２の（ｃ））の適用可否を調べ、適用可能なものについて対応するトランスフォーム式の右辺の構造（図２２の（ｄ））を実行することにより、可能性のある代謝物（図２２の（ｆ））を多数生成することができる。
【００１１】
【非特許文献１】富士通株式会社、“ＢｉｏＦｒｏｎｔｉｅｒ  ｆｏｒ  ｗｉｎｄｏｗｓ  ｖｅｒ１．０  代謝・阻害物情報データベースソフト”、［ｏｎｌｉｎｅ］、２００１年、富士通、［平成１６年８月２日検索］、インターネット＜ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｖｅｎｕｓ．ｎｅｔｌａｂｏｒａｔｏｒｙ．ｃｏｍ／ｍａｔｅｒｉａｌ／ｍｅｓｓｅ／ｂｉｏｆｒｏｎｔｉｅｒ／＞
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、上述した非特許文献１の従来技術では、多数の類似する代謝反応事例が得られたとしても、１０００件もあるトランスフォームの絞込みや評価をおこなうことができず、どの代謝反応事例が実際に適用されるのかを推測することが容易ではないという問題があった。
【００１３】
すなわち、予測対象の化合物にトランスフォームが適用可能な部分構造が複数存在する場合、各々の部分構造に多数のトランスフォームを適用する必要があり、予測代謝物構造が多数生成されることとなる。このように、トランスフォームの適用では、部分構造の合致性だけを手掛かりとしている。したがって、予測代謝物構造や適用されたトランスフォームの中には、代謝反応がないものが含まれており、代謝反応をおこなう予測代謝物構造を精度よく予測することが困難であるという問題があった。
【００１４】
また、上述した非特許文献１の従来技術では、予測対象化合物やその代謝による中間物質が、基質または阻害剤のいずれに該当するかを予測することができないという問題があった。これにより、医薬品開発の臨床試験において、薬物代謝が原因でドロップする回数が低減されず、開発期間が短縮されず、開発費用も低減できないという問題があった。
【００１５】
この発明は、上述した従来技術による問題点を解消するため、ＣＹＰに関する膨大なデータから、有効な薬物代謝反応、代謝生成物、薬物の代謝経路について効率的かつ高精度な予測を支援することができる代謝予測支援装置、代謝予測支援方法、代謝予測支援プログラム、および記録媒体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
上述した課題を解決し、目的を達成するため、この発明にかかる代謝予測支援装置、代謝予測支援方法、代謝予測支援プログラム、および記録媒体は、予測対象化合物の構造情報およびヘム鉄を有する任意のＣＹＰの構造情報を取得し、取得された予測対象化合物の構造情報およびＣＹＰの構造情報に基づいて、前記ＣＹＰのポケット内において前記予測対象化合物が安定配置される安定位置情報を取得し、取得された安定位置情報に基づいて、前記ポケット内において前記予測対象化合物の安定配置されている原子と、少なくとも前記ＣＹＰの前記ヘム鉄との間の距離を算出し、少なくとも算出された距離に基づいて、前記予測対象化合物が前記ＣＹＰの基質となるかを判定することを特徴とする。
【００１７】
また、上記発明において、算出された距離が所定のしきい値以下である場合、前記予測対象化合物が前記ＣＹＰの基質となると判定することとしてもよい。さらに、算出された距離が所定のしきい値以下でない場合、前記予測対象化合物が前記ＣＹＰの阻害剤となる可能性があると判定することとしてもよい。
【００１８】
また、上記発明において、基質となると判定された予測対象化合物の構造情報から、前記ポケット内において安定配置されている原子を含む代謝候補部位に関する代謝候補部位情報を抽出し、既知基質の反応部分構造情報および既知反応生成物の反応部分構造情報とからなるトランスフォームの集合の中から、抽出された代謝候補部位情報に合致する前記既知基質の反応部分構造情報を有するトランスフォームを検索し、前記代謝候補部位情報を、検索されたトランスフォームの既知反応生成物の反応部分構造情報に変換することとしてもよい。
【００１９】
また、上記発明において、前記代謝候補部位情報に合致する前記既知基質の反応部分構造情報のトランスフォームが検索されなかった場合、前記予測対象化合物が前記ＣＹＰの阻害剤となると判定することとしてもよい。さらに、変換によって得られた代謝生成物の構造情報を、前記予測対象化合物の構造情報として取得することとしてもよい。
【００２０】
これらの発明によれば、予測対象化合物がＣＹＰの基質となるか阻害剤となるかを予測することができる。特に、ポケット内において安定配置されている原子とヘム鉄との距離によって基質となるか阻害剤となるかを判定しているため、予測対象化合物の配置状態（遷移状態）を絞り込むことができる。さらに、トランスフォームを適用することにより、代謝生成物の２次元構造情報を得ることができる。また得られた代謝生成物の２次元構造情報を用いることにより代謝経路を探索することができる。
【発明の効果】
【００２１】
この発明にかかる代謝予測支援装置、代謝予測支援方法、代謝予測支援プログラム、および記録媒体によれば、ＣＹＰに関する膨大なデータから、有効な薬物代謝反応、代謝生成物、薬物の代謝経路について効率的かつ高精度な予測を支援することができるという効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下に添付図面を参照して、この発明にかかる代謝予測支援装置、代謝予測支援方法、代謝予測支援プログラム、および記録媒体の好適な実施の形態を詳細に説明する。
【００２３】
（実施の形態）
（代謝予測支援装置のハードウェア構成）
まず、この発明の実施の形態にかかる代謝予測支援装置のハードウェア構成について説明する。図１は、この発明の実施の形態にかかる代謝予測支援装置のハードウェア構成を示すブロック図である。
【００２４】
図１において、代謝予測支援装置は、ＣＰＵ１０１と、ＲＯＭ１０２と、ＲＡＭ１０３と、ＨＤＤ（ハードディスクドライブ）１０４と、ＨＤ（ハードディスク）１０５と、ＦＤＤ（フレキシブルディスクドライブ）１０６と、着脱可能な記録媒体の一例としてのＦＤ（フレキシブルディスク）１０７と、ディスプレイ１０８と、Ｉ／Ｆ（インターフェース）１０９と、キーボード１１０と、マウス１１１と、スキャナ１１２と、プリンタ１１３と、を備えている。また、各構成部はバス１００によってそれぞれ接続されている。
【００２５】
ここで、ＣＰＵ１０１は、代謝予測支援装置の全体の制御を司る。ＲＯＭ１０２は、ブートプログラムなどのプログラムを記憶している。ＲＡＭ１０３は、ＣＰＵ１０１のワークエリアとして使用される。ＨＤＤ１０４は、ＣＰＵ１０１の制御にしたがってＨＤ１０５に対するデータのリード／ライトを制御する。ＨＤ１０５は、ＨＤＤ１０４の制御で書き込まれたデータを記憶する。
【００２６】
ＦＤＤ１０６は、ＣＰＵ１０１の制御にしたがってＦＤ１０７に対するデータのリード／ライトを制御する。ＦＤ１０７は、ＦＤＤ１０６の制御で書き込まれたデータを記憶したり、ＦＤ１０７に記憶されたデータを代謝予測支援装置に読み取らせたりする。
【００２７】
また、着脱可能な記録媒体として、ＦＤ１０７のほか、ＣＤ−ＲＯＭ（ＣＤ−Ｒ、ＣＤ−ＲＷ）、ＭＯ、ＤＶＤ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  Ｄｉｓｋ）、メモリーカードなどであってもよい。ディスプレイ１０８は、カーソル、アイコンあるいはツールボックスをはじめ、文書、画像、機能情報などのデータを表示する。このディスプレイ１０８は、たとえば、ＣＲＴ、ＴＦＴ液晶ディスプレイ、プラズマディスプレイなどを採用することができる。
【００２８】
Ｉ／Ｆ１０９は、通信回線を通じてインターネットなどのネットワーク１１４に接続され、このネットワーク１１４を介して他の装置に接続される。そして、Ｉ／Ｆ１０９は、ネットワーク１１４と内部のインターフェースを司り、外部装置からのデータの入出力を制御する。Ｉ／Ｆ１０９には、たとえばモデムやＬＡＮアダプタなどを採用することができる。
【００２９】
キーボード１１０は、文字、数字、各種指示などの入力のためのキーを備え、データの入力をおこなう。また、タッチパネル式の入力パッドやテンキーなどであってもよい。マウス１１１は、カーソルの移動や範囲選択、あるいはウィンドウの移動やサイズの変更などをおこなう。ポインティングデバイスとして同様に機能を備えるものであれば、トラックボールやジョイスティックなどであってもよい。
【００３０】
スキャナ１１２は、画像を光学的に読み取り、代謝予測支援装置内に画像データを取り込む。なお、スキャナ１１２は、ＯＣＲ機能を持たせてもよい。また、プリンタ１１３は、画像データや文書データを印刷する。プリンタ１１３には、たとえば、レーザプリンタやインクジェットプリンタを採用することができる。
【００３１】
（代謝予測支援装置の機能的構成）
つぎに、この発明の実施の形態にかかる代謝予測支援装置の機能的構成について説明する。図２は、この発明の実施の形態にかかる代謝予測支援装置の機能的構成を示すブロック図である。この代謝予測支援装置２００は、ＣＹＰデータベース（ＣＹＰＤＢ）２０１と、構造情報取得部２０２と、安定位置情報取得部２０３と、距離算出部２０４と、判定部２０５と、代謝候補部位情報抽出部２０６と、トランスフォームデータベース（トランスフォームＤＢ）２０７と、検索部２０８と、構造変換部２０９と、出力部２１０と、を備えている。
【００３２】
まず、ＣＹＰデータベース２０１は、ヘム鉄を有する任意のＣＹＰの構造情報を記憶する。ＣＹＰの構造情報とは、ＣＹＰの立体構造を電子データ化した３次元構造データ（以下、「ＣＹＰ３次元構造データ」という。）である。ＣＹＰ３次元構造データは、所定の３次元座標系での座標値を有している。ここで、ＣＹＰ３次元構造データについてＣＹＰ２Ｃ９を例に挙げて説明する。図３は、ＣＹＰ２Ｃ９の３次元構造データを示す説明図である。
【００３３】
図３において、ＣＹＰ３次元構造データ３００は、Ｘ線結晶解析によって得られたＣＹＰ２Ｃ９の３次元構造データである。このＣＹＰ３次元構造データ３００の中心にはヘム鉄３０１が存在する。「ヘム」とは、人間や動物など生体の肝臓内にある窒素化物の一種であり、「ヘム鉄」とは、ヘムと鉄分が結合し合成された物質である。また、ＣＹＰ２Ｃ９などのＣＹＰは、ヘム鉄の近傍にポケット３０２と呼ばれる基質結合部位を有する。ポケット３０２は、ＣＹＰの立体的な隙間または窪みであり、薬物が配置可能な部位である。
【００３４】
またここで、ポケット３０２に薬物が配置されたＣＹＰ３次元構造データを示す。図４は、薬物が配置されたＣＹＰ３次元構造データを示す説明図である。図４において、ＣＹＰ３次元構造データには、薬物であるＳ−Ｗａｒｆａｒｉｎの３次元構造データ４００がポケット３０２に配置されている。
【００３５】
また、このＣＹＰデータベース２０１は、図１に示したネットワーク１１４を介して代謝予測支援装置２００の外部に設けられていてもよい。なお、このＣＹＰデータベース２０１は、具体的には、たとえば、図１に示したＲＯＭ１０２、ＲＡＭ１０３、ＨＤ１０５、ＦＤ１０７などの記録媒体によってその機能を実現する。
【００３６】
また、図２において、構造情報取得部２０２は、予測対象化合物の構造情報および任意のＣＹＰ３次元構造データを取得する。ここで、予測対象化合物とは、ＣＹＰによる生体内での代謝反応や、代謝反応によって得られる代謝生成物、複数の代謝反応からなる全体の代謝経路を予測したい薬物である。また、後述する構造変換部２０９によって２次元構造情報として得られる代謝生成物も含まれる。
【００３７】
また、予測対象化合物の構造情報とは、予測対象化合物の構造を電子データ化したものであり、平面的な構造をあらわす２次元構造情報（以下、「化合物２次元構造データ」という。）と立体的な構造をあらわす３次元構造情報（以下、「化合物３次元構造データ」という。）とがある。図４に示した３次元構造データ４００が、この化合物３次元構造データに相当する。
【００３８】
また、化合物２次元構造データは、具体的には、予測対象化合物を構成する各原子の２次元空間座標を有している。また、各原子には立体的な配置を示す立体科学情報を含んでいる。これにより、後述する座標変換部２２３によって化合物３次元構造データに変換することができる。
【００３９】
また、化合物３次元構造データは、具体的には、予測対象化合物を構成する各原子の３次元空間座標を有している。さらに、この化合物３次元構造データおよびＣＹＰ３次元構造データは、それぞれＸ線結晶解析結果、ホモロジー・モデリング結果または理論科学計算結果などを用いることによって取得することができる。
【００４０】
また構造情報取得部２０２は、具体的には、ＣＹＰ抽出部２２１と、化合物２次元構造データ入力部２２２と、座標変換部２２３と、を備えている。ＣＹＰ抽出部２２１は、ＣＹＰデータベース２０１から任意のＣＹＰ３次元構造データを抽出する。具体的には、後述する化合物２次元構造データ入力部２２２によって化合物２次元構造データの入力があった場合に、ＣＹＰデータベース２０１からＣＹＰ３次元構造データを抽出することができる。
【００４１】
抽出されるＣＹＰ３次元構造データは、すべてのＣＹＰに関するＣＹＰ３次元構造データでもよく、主要なＣＹＰ（１Ａ２、２Ａ６、２Ｂ６、２Ｃ１９、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｄ６、２Ｅ１、３Ａ４）に関するＣＹＰ３次元構造データでもよい。また、ユーザが指定したＣＹＰに関するＣＹＰ３次元構造データでもよい。なお、このＣＹＰ抽出部２２１は、具体的には、たとえば、図１に示したＲＯＭ１０２、ＲＡＭ１０３、ＨＤ１０５、ＦＤ１０７等に記録されたプログラムを、ＣＰＵ１０１が実行することによって、またはＩ／Ｆ１０９によってその機能を実現する。
【００４２】
また、図２において、化合物２次元構造データ入力部２２２は、化合物２次元構造データの入力を受け付ける。具体的には、図１に示したキーボード１１０やマウス１１１を操作することによって化合物２次元構造データを入力する。また、図１に示したインターネットやＬＡＮなどのネットワーク１１４を介して外部サーバから化合物２次元構造データを受信することとしてもよい。この化合物２次元構造データ入力部２２２は、具体的には、たとえば、図１に示したＩ／Ｆ１０９によって、その機能を実現する。
【００４３】
また、座標変換部２２３は、化合物２次元構造データの２次元座標を３次元座標に変換する。この座標変換については、周知であるのでその説明は省略する。この座標変換により、化合物３次元構造データを取得することができる。なお、この座標変換部２２３は、具体的には、たとえば、図１に示したＲＯＭ１０２、ＲＡＭ１０３、ＨＤ１０５、ＦＤ１０７等に記録されたプログラムを、ＣＰＵ１０１が実行することによってその機能を実現する。
【００４４】
また、安定位置情報取得部２０３は、構造情報取得部２０２によって取得された予測対象化合物の構造情報およびＣＹＰの構造情報に基づいて、ＣＹＰのポケット３０２内において予測対象化合物が安定配置される安定位置情報を算出する。具体的には、座標変換部２２３の変換によって得られた化合物３次元構造データと、ＣＹＰ抽出部２２１によって抽出されたＣＹＰ３次元構造データ３００とに基づいて、ＣＹＰのポケット３０２内において予測対象化合物が安定配置される安定位置情報を取得する。
【００４５】
ここで、安定位置情報の取得処理について具体的に説明する。薬物が代謝するためには、化合物３次元構造データを、ＣＹＰのポケット３０２内にある適当な位置および向き（配向）で入れて、ヘム鉄３０１と酸化させなければならない。ポケット３０２に入る薬物はその全体が入る必要はなく、一部のみ入っていてもよい。このポケット３０２に入った位置、すなわち安定配置された位置が薬物の安定位置と呼ばれ、その安定位置におけるＣＹＰ３次元構造データ３００の３次元位置座標が安定位置情報である。
【００４６】
安定位置情報取得部２０３は、より具体的には、安定位置探索部２３１と、安定位置情報算出部２３２とを備えている。安定位置探索部２３１は、上述した安定位置を探索する。具体的には、分子力学計算を適用することによって安定位置を探索する。分子力学計算としては、ＭＤ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ）法、ＭＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｃｈａｎｉｃｓ）法、ＭＣ（Ｍｏｎｔｅ  Ｃａｒｌｏ）法などを適用することができる。ここでは、ＭＭ法によって安定位置情報を算出する例について説明する。ＭＭ法において、使用ポテンシャルをＡｍｂｅｒ型ポテンシャルとする。このＡｍｂｅｒ型ポテンシャルは、下記式（１）によって算出することができる。
【００４７】
【数１】
2006072653.tif 000003
【００４８】
式（１）中、ＥVDWはファンデルワールスエネルギーであり、ｒは原子間距離である。また、パラメータεijとパラメータσijは、それぞれ下記式（２）、（３）によって算出することができる。
【００４９】
【数２】
2006072653.tif 000004
【００５０】
また、式（２）において、パラメータεiおよびパラメータεjは、互いに引き合う原子ｉ，ｊの力のパラメータであり、ポテンシャルの大きさをあらわしている。また、式（３）において、パラメータσiおよびパラメータσjは、互いに引き合う原子ｉ，ｊの力のパラメータであり、ＶＤＷ（ファンデルワールス）半径の大きさをあらわしている。
【００５１】
基質原子と蛋白原子については、下記の数値を代入することができる。
・εi＝εv＝１．００、σi＝σv＝０．７５５（基質原子）
・σi＝εp＝４．２５、σj＝σp＝３．４５０（蛋白原子）
このファンデルワールスエネルギーＥVDWが所定値以上である場合、薬物は安定位置にあると判定することができる。
【００５２】
上述した式（１）〜（３）を用いて探索された安定位置について説明する。図５は、予測対象化合物であるテストステロンの２次元構造データ（化学式）を示す説明図であり、図６は、テストステロンの３次元構造データが安定位置に配置されている状態を示す説明図である。図６において、テストステロンの化合物３次元構造データ６０１は、ＣＹＰ３次元構造データ３００であらわされているＣＹＰ２Ｃ９のポケット３０２内において、１２種類の位置および配向からなる安定位置が探索されており、ヘム鉄３０１の近傍に配置されている。
【００５３】
この安定位置探索部２３１は、具体的には、たとえば、図１に示したＲＯＭ１０２、ＲＡＭ１０３、ＨＤ１０５、ＦＤ１０７等に記録されたプログラムを、ＣＰＵ１０１が実行することによってその機能を実現する。
【００５４】
また、安定位置情報算出部２３２は、安定位置に配置された薬物の安定位置情報を算出する。具体的には、安定位置に配置された薬物の化合物３次元構造データ６０１の３次元座標値を、ＣＹＰの３次元座標系に変換することで、安定位置情報を算出する。なお、この安定位置情報算出部２３２は、具体的には、たとえば、図１に示したＲＯＭ１０２、ＲＡＭ１０３、ＨＤ１０５、ＦＤ１０７等に記録されたプログラムを、ＣＰＵ１０１が実行することによってその機能を実現する。
【００５５】
また、距離算出部２０４は、安定位置情報取得部２０３によって取得された安定位置情報に基づいて、ポケット３０２内において予測対象化合物の安定配置されている原子（以下、「安定位置原子」という。）と、ＣＹＰのヘム鉄３０１との間の距離を算出する。具体的には、安定位置原子とヘム鉄３０１との３次元座標値を用いて、両者間の距離を算出することができる。なお、この距離算出部２０４は、具体的には、たとえば、図１に示したＲＯＭ１０２、ＲＡＭ１０３、ＨＤ１０５、ＦＤ１０７等に記録されたプログラムを、ＣＰＵ１０１が実行することによってその機能を実現する。
【００５６】
また、判定部２０５は、距離算出部２０４によって算出された距離に基づいて、予測対象化合物（より具体的には、安定位置原子）がＣＹＰの基質となるかを判定する。具体的には、距離算出部２０４によって算出された距離が所定のしきい値以下である場合、予測対象化合物がＣＹＰの基質となると判定する。一方、距離算出部２０４によって算出された距離が所定のしきい値以下でない場合、予測対象化合物がＣＹＰの阻害剤となると判定する。このしきい値は、ヘム鉄−酸素−基質（安定位置原子）の遷移状態構造を参考にして決める。
【００５７】
ここで、判定部２０５による判定結果について説明する。上述したしきい値を５．０［Å］とする。したがって、距離算出部２０４によって算出された距離が、５．０［Å］以下である場合、その安定位置において、予測対象化合物はＣＹＰに対して基質である、すなわち、安定位置原子が、代謝反応が可能な基質反応原子であると判定する。
【００５８】
図７〜図９は、安定位置原子とヘム鉄３０１との間の距離を示す説明図である。図７〜図９は、図６に示したテストステロンの化合物３次元構造データ６０１についての１２の安定位置から、代謝反応が可能な安定位置を抽出した図である。図７に示した安定位置のテストステロンの化合物３次元構造データ６０１において、その安定位置原子７０１とヘム鉄３０１との距離Ｄは、４．３４［Å］である。また、図８に示した安定位置のテストステロンの化合物３次元構造データ６０１において、その安定位置原子８０１とヘム鉄３０１との距離Ｄは、４．５７［Å］である。
【００５９】
さらに、図９に示した安定位置のテストステロンの化合物３次元構造データ６０１において、その安定位置原子９０１とヘム鉄３０１との距離Ｄは、４．８８［Å］である。この図７〜図９に示した安定位置原子７０１〜９０１は、いずれもヘム鉄３０１から５．０［Å］以内の距離に安定配置されているため、代謝反応が可能な基質反応原子となる。
【００６０】
ここで、図５に示したテストステロンの化合物２次元構造データ５００上における基質反応原子の位置を図１０に示す。図１０は、図５に示したテストステロンの化合物２次元構造データ５００上における基質反応原子の位置を示す説明図である。図１０において、１２の安定位置に配置されたテストステロンのうち、ヘム鉄３０１から５．０［Å］以内の距離に位置する基質反応原子は６個（７０１、８０１、９０１、１００１〜１００３）存在する。
【００６１】
また、テストステロンの化合物３次元構造データの残りの６つの安定位置については、その安定位置原子とヘム鉄３０１との間の距離が５．０［Å］よりも大きいため、その安定位置原子はヘム鉄３０１との代謝反応を阻害する。なお、この判定部２０５は、具体的には、たとえば、図１に示したＲＯＭ１０２、ＲＡＭ１０３、ＨＤ１０５、ＦＤ１０７等に記録されたプログラムを、ＣＰＵ１０１が実行することによってその機能を実現する。
【００６２】
また、代謝候補部位情報抽出部２０６は、判定部２０５によって基質となると予測された予測対象化合物の構造情報から、ポケット３０２内において安定配置されている原子を含む代謝候補部位に関する代謝候補部位情報を抽出する。具体的には、基質反応原子を有する予測対象化合物の化合物２次元構造データ５００から、代謝候補部位情報を抽出する。
【００６３】
ここで、「代謝候補部位」とは、ポケット３０２内において安定配置されている原子、すなわち、基質反応原子７０１、８０１、９０１、１００１〜１００３を中心として、この基質反応原子７０１、８０１、９０１、１００１〜１００３から所定の結合数以内でたどることができる原子を抽出した部分構造である。また、代謝候補部位情報とは、上述した代謝候補部位の２次元構造データである。図１１は、図１０に示したテストステロンの化合物２次元構造データ５００から抽出された代謝候補部位情報を示す説明図である。
【００６４】
図１１では、結合数を「２」とし、基質反応原子７０１、８０１、９０１、１００１〜１００３ごとに、基質反応原子７０１、８０１、９０１、１００１〜１００３から結合数２以内でたどることができる代謝候補部位情報１１０１〜１１０６を抽出している。なお、代謝候補部位情報抽出部２０６は、具体的には、たとえば、図１に示したＲＯＭ１０２、ＲＡＭ１０３、ＨＤ１０５、ＦＤ１０７等に記録されたプログラムを、ＣＰＵ１０１が実行することによって、その機能を実現する。
【００６５】
また、図２において、トランスフォームデータベース２０７は、既知基質の反応部分構造情報および既知反応生成物の反応部分構造情報とからなるトランスフォーム（または「トランスフォーム式」ともいう）を記憶する。このトランスフォームデータベース２０７は、図２２で示した、各ＣＹＰに関する既知代謝反応から生成されたトランスフォームをデータベース化したものである。
【００６６】
すなわち、トランスフォームデータベース２０７には、図２２に示したように、既知基質の構造と既知反応生成物の構造を比較して得られた反応中心原子から所定の結合数（図２２の例では結合数は１である。）以内でたどることができる原子を抽出して生成されたトランスフォーム（図２２の（ｃ）および（ｄ））が記憶されている。
【００６７】
図１２は、トランスフォームデータベース２０７の記憶内容を示す説明図である。図１２において、左側（矢印の始端側）の反応部分構造情報が既知基質の反応部分構造情報であり、右側（矢印の終端側）の反応部分構造情報が既知反応生成物の反応部分構造情報である。
【００６８】
たとえば、ＩＤ＝１のトランスフォームでは、基質反応原子に対応する反応中心原子１２０１を有する反応部分構造情報１２１１が、既知反応生成物の反応部分構造情報１２２１にトランスフォームされる。同様に、ＩＤ＝２のトランスフォームでは、基質反応原子に対応する反応中心原子１２０２を有する反応部分構造情報１２１２が、既知反応生成物の反応部分構造情報１２２２にトランスフォームされる。このトランスフォームデータベース２０７は、具体的には、たとえば、図１に示したＲＯＭ１０２、ＲＡＭ１０３、ＨＤ１０５、ＦＤ１０７などの記録媒体によってその機能を実現する。
【００６９】
また、図２において、検索部２０８は、トランスフォームデータベース２０７の中から、代謝候補部位情報抽出部２０６によって抽出された代謝候補部位情報１１０１〜１１０６に合致する既知基質の反応部分構造情報を有するトランスフォームを検索する。たとえば、図１１に示した代謝候補部位情報１１０１は、既知基質の反応部分構造情報１２１１に合致するため、ＩＤ＝１のトランスフォームを検索することができる。また、代謝候補部位情報１１０５は、既知基質の反応部分構造情報１２１２に合致するため、ＩＤ＝２のトランスフォームを検索することができる。
【００７０】
一方、図１１中、残りの代謝候補部位情報１１０２〜１１０４、１１０６については、トランスフォームデータベース２０７内の既知基質の反応部分構造情報と合致しないため、トランスフォームを得ることができない。したがって、トランスフォームを得られなかった代謝候補部位情報１１０２〜１１０４、１１０６は、ＣＹＰの代謝を阻害する部位であると判定される。なお、この検索部２０８は、具体的には、たとえば、図１に示したＲＯＭ１０２、ＲＡＭ１０３、ＨＤ１０５、ＦＤ１０７等に記録されたプログラムを、ＣＰＵ１０１が実行することによって、または、Ｉ／Ｆ１０９によって、その機能を実現する。
【００７１】
また、図２において、構造変換部２０９は、検索部２０８で検索されたトランスフォーム内の代謝候補部位情報１１０１、１１０５を、検索部２０８によって検索されたトランスフォームの既知反応生成物の反応部分構造情報１２２１、１２２２に変換（トランスフォーム適用）する。図１３は、図５に示したテストステロンの化合物２次元構造データ５００にトランスフォームの適用によって得られる代謝生成物の化合物２次元構造データを示す説明図である。
【００７２】
図１３において、化合物２次元構造データ１３０１は、図１２に示したＩＤ＝１のトランスフォームを適用した場合に得られる代謝生成物の２次元構造データであり、化合物２次元構造データ１３０２は、図１２に示したＩＤ＝２のトランスフォームを適用した場合に得られる代謝生成物の２次元構造データである。
【００７３】
またここで、ウェットによる実験で得られたテストステロンの代謝生成物について説明する。図１４は、ウェットによる実験で得られたテストステロンの代謝生成物を示す説明図である。この実験結果は数ヶ月を要して得られたものである。図１４において、テストステロン１４００と構造が近似している化合物が９個（１４０１〜１４０９）存在するが、テストステロン１４００の代謝によって生成されたことが実測された代謝生成物は、図１４中、代謝生成物１４０１〜１４０３、１４０５である。ここで、図１３に示した、構造変換部２０９によって得られた代謝生成物の２次元構造データ１３０１、１３０２と比較する。
【００７４】
構造変換部２０９によって得られた代謝生成物の２次元構造データ１３０１、１３０２は、図１４において実測された代謝生成物１４０１、１４０２と一致しており、ウェットで得られた代謝生成物を正確に予測していることが証明できる。この代謝予測支援装置２００では、数日間で代謝生成物の２次元構造データ１３０１、１３０２を得ることができるため、短時間でかつ高精度な予測をおこなうことができる。なお、上述した構造変換部２０９は、具体的には、たとえば、図１に示したＲＯＭ１０２、ＲＡＭ１０３、ＨＤ１０５、ＦＤ１０７等に記録されたプログラムを、ＣＰＵ１０１が実行することによって、その機能を実現する。
【００７５】
また、図２において、出力部２１０は、判定部２０５によって判定された判定結果や構造変換部２０９による変換で得られた２次元構造データ１３０１、１３０２を出力する。この出力は、図１に示したディスプレイ１０８に表示することで出力することとしてもよく、また、図１に示したプリンタ１０９に印刷することとしてもよい。また、ネットワーク１１４を介して外部のコンピュータ装置に送信することとしてもよい。なお、この出力部２１０は、具体的には、たとえば、図１に示したＲＯＭ１０２、ＲＡＭ１０３、ＨＤ１０５、ＦＤ１０７等に記録されたプログラムを、ＣＰＵ１０１が実行することによって、または、Ｉ／Ｆ１０９によって、その機能を実現する。
【００７６】
（代謝予測支援処理手順）
つぎに、この発明の実施の形態にかかる代謝予測支援処理手順について説明する。図１５〜図１７は、この発明の実施の形態にかかる代謝予測支援処理手順を示すフローチャートである。図１５において、まず、化合物２次元構造データが入力された場合（ステップＳ１５０１：Ｙｅｓ）、座標変換部２２３は、入力された化合物２次元構造データを３次元変換する（ステップＳ１５０２）。
【００７７】
また、ＣＹＰ抽出部２２１は、ＣＹＰデータベース２０１から、任意のＣＹＰ３次元構造データ３００を抽出し（ステップＳ１５０３）、ステップＳ１５０２で３次元変換された化合物３次元構造データ６０１を、ＣＹＰ３次元構造データ３００のポケット３０２に配置する（ステップＳ１５０４）。この配置は適当でよい。
【００７８】
そして、安定位置探索部２３１は、適当に配置した化合物３次元構造データ６０１の３次元座標を初期位置に設定し（ステップＳ１５０５）、安定位置を探索する（ステップＳ１５０６）。この安定位置の探索は、ポケット３０２内に配置した化合物３次元構造データ６０１の位置をランダムに変更することによっておこなう。そして、上記式（１）のファンデルワールスエネルギーが所定値以上になった場合、その位置を安定位置とする。
【００７９】
つぎに、安定位置情報算出部２３２は、ステップＳ１５０５で求めた初期位置の３次元座標を用いて、安定位置に配置された化合物３次元構造データ６０１について、その中心および各構成原子の３次元座標値となる安定位置情報を算出する（ステップＳ１５０７）。そして、略同一の安定位置情報があるかどうかを判定する（ステップＳ１６０１）。安定位置情報が略同一であるかどうかは、すでに算出された安定位置情報と今回算出された安定位置情報を比較し、３次元座標値が同一またはずれが数［Å］、たとえば、０．１［Å］の場合、略同一であると判定する。
【００８０】
そして、略同一であると判定された場合（ステップＳ１６０１：Ｙｅｓ）、同一安定位置情報としてまとめる（ステップＳ１６０２）。具体的には、今回の安定位置情報を消去したり、比較対象となった安定位置情報を消去する。また、略同一の安定位置情報を平均化してもよい。これにより、安定位置情報の数の増加を抑制することができ、演算処理の高速化を図ることができる。
【００８１】
一方、略同一でないと判定された場合（ステップＳ１６０１：Ｎｏ）、あらたな安定位置情報として保持する（ステップＳ１６０３）。そして、安定位置情報取得部２０３による安定位置情報の取得が終了したかどうかを判定する（ステップＳ１６０４）。具体的には、安定位置探索部２３１によってあらたな安定位置が出現しなかったり、あらかじめ設定された探索試行回数に到達したり、あらかじめ設定された制限時間を経過したり、ユーザの取得終了の入力があったりした場合に、安定位置情報の取得を終了することができる。
【００８２】
そして、安定位置情報の取得が終了していない場合（ステップＳ１６０４：Ｎｏ）、図１５に示したステップＳ１５０６に移行する。一方、安定位置情報の取得が終了した場合（ステップＳ１６０４：Ｙｅｓ）、距離算出部２０４は、各安定位置における、安定位置原子とヘム鉄との間の距離を算出する（ステップＳ１６０５）。
【００８３】
そして、判定部２０５は、算出された距離の中に、所定のしきい値以下となる距離があるかどうかを判定する（ステップＳ１６０６）。ここで、吉澤等によって、理論化学計算により求められたヘム鉄・酸素・基質（カンファー）の反応遷移状態の構造を用いて説明する。図１８および図１９は、理論化学計算により求められたヘム鉄・酸素・基質（カンファー）の反応遷移状態の構造を示す説明図である。図１８および図１９において、安定位置原子１８０１（または１９０１）とヘム鉄（原子）３０１との距離Ｄは、４．４〜５．１［Å］であり、所定のしきい値としては、たとえば、この程度の距離が妥当である。
【００８４】
そして、判定部によって所定のしきい値以下の距離がないと判定された場合（ステップＳ１６０６：Ｎｏ）、出力部２１０は、予測対象化合物が阻害剤の可能性があるとの情報を出力する（ステップＳ１６０７）。
【００８５】
このあと、ＣＹＰデータベース２０１から抽出されていないＣＹＰ３次元構造データがない場合（ステップＳ１６０８：Ｎｏ）、一連の処理を終了する。一方、ＣＹＰデータベース２０１から抽出されていないＣＹＰ３次元構造データがある場合（ステップＳ１６０８：Ｙｅｓ）、未抽出のＣＹＰ３次元構造データを抽出し（ステップＳ１６０９）、図１５に示したステップＳ１５０４に移行する。
【００８６】
また、ステップＳ１６０６において、距離算出部２０４によって算出された距離に、所定のしきい値以下の距離があると判定された場合（ステップＳ１６０６：Ｙｅｓ）、図１７において、化合物２次元構造データから代謝候補部位情報を抽出し（ステップＳ１７０１）、トランスフォームの検索処理をおこなう（ステップＳ１７０２）。この検索処理では、ステップＳ１７０１で抽出された代謝候補部位情報に合致する、既知基質の反応部分構造情報を含むトランスフォームを、トランスフォームデータベース２０７から検索する。
【００８７】
そして、代謝候補部位情報が、トランスフォームの既知基質の反応部分構造情報に合致しない場合（ステップＳ１７０３：Ｎｏ）、ステップＳ１７０６に移行する。一方、代謝候補部位情報が、トランスフォームの既知基質の反応部分構造情報に合致する場合（ステップＳ１７０３：Ｙｅｓ）、構造変換部２０９は、代謝候補部位情報を、当該トランスフォームにおける既知反応生成物の反応部位構造に変換する（ステップＳ１７０４）。そして、出力部２１０は、変換された化合物３次元構造データを、代謝生成物データとして出力する（ステップＳ１７０５）。
【００８８】
そして、ステップＳ１７０６において、すべての代謝候補部位情報について検索処理をおこなっていない場合（ステップＳ１７０６：Ｎｏ）、ステップＳ１７０２に移行する。一方、すべての代謝候補部位情報について検索処理をおこなった場合（ステップＳ１７０６：Ｙｅｓ）、判定部２０５は、代謝生成物データが得られたかどうかを判定する（ステップＳ１７０７）。そして、代謝生成物データが得られなかった場合（ステップＳ１７０７：Ｎｏ）、図１６に示したステップＳ１６０７に移行して、出力部２１０は、予測対象化合物が阻害剤の可能性があるとの情報を出力する。一方、代謝生成物データが得られた場合（ステップＳ１７０７：Ｙｅｓ）、図１６に示したステップＳ１６０８に移行する。
【００８９】
そして、得られた代謝生成物データは、１次の代謝生成物（以下、「１次代謝生成物」という。）の２次元構造データをあらわすこととなる。この１次代謝生成物の２次元構造データを、あらたな化合物２次元構造データとして入力して、図１５〜図１７に示した処理を実行することにより、１次代謝生成物がＣＹＰの基質となるか阻害剤となるかを判定することができる。そして、基質と判定された場合、１次代謝生成物の２次元構造データに上述したトランスフォームを適用することにより、２次代謝生成物の２次元構造データを得ることができる。
【００９０】
このような手順により、Ｎ次代謝生成物（Ｎは自然数）の２次元構造データを得ることができる。すなわち、１次からＮ次までの代謝生成物（Ｎは自然数）の２次元構造データが水や酸素など生体から排泄可能な物質の２次元構造データである場合、生体内における代謝経路の安全性を短時間でかつ高精度に判定することができ、代謝反応、代謝生成物、および代謝経路の予測に用いることができる。
【００９１】
このように、この実施の形態にかかる代謝予測支援装置２００および代謝予測支援方法によれば、ＣＹＰの基質となると判定された予測対象化合物（Ｎ次代謝生成物も含む）のトランスフォームに対する結合可能性を評価することにより、判定精度の向上を図ることができ、代謝反応の予測に役立てることができる。
【００９２】
また、トランスフォームによって結合可能部位を得て、その周辺環境での実例の存在が確認できたことを根拠とすることにより、得られたＮ次代謝生成物を確度の高い代謝生成物候補であるとしてユーザに提示することができる。さらに、代謝経路を探索することができるため、ある基質に対する複数のＣＹＰ間での選択性や特異性も評価することができる。
【００９３】
以上説明したように、この発明にかかる代謝予測支援装置、代謝予測支援方法、代謝予測支援プログラム、および記録媒体によれば、ＣＹＰに関する膨大なデータから、有効な薬物代謝反応、代謝生成物、薬物の代謝経路について効率的かつ高精度な予測を支援することができるという効果を奏する。またこれにより、医薬品開発の臨床試験において、薬物代謝が原因となるドロップ回数を低減することができ、開発期間の短縮化および開発費用の低減化を図ることができるという効果を奏する。
【００９４】
なお、本実施の形態で説明した代謝予測支援方法は、予め用意されたプログラムをパーソナル・コンピュータやワークステーション等のコンピュータで実行することにより実現することができる。このプログラムは、ハードディスク、フレキシブルディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＭＯ、ＤＶＤ等のコンピュータで読み取り可能な記録媒体に記録され、コンピュータによって記録媒体から読み出されることによって実行される。またこのプログラムは、インターネット等のネットワークを介して配布することが可能な伝送媒体であってもよい。
【００９５】
（付記１）予測対象化合物の構造情報およびヘム鉄を有する任意のＣＹＰの構造情報を取得する構造情報取得手段と、
前記構造情報取得手段によって取得された予測対象化合物の構造情報およびＣＹＰの構造情報に基づいて、前記ＣＹＰのポケット内において前記予測対象化合物が安定配置される安定位置情報を取得する安定位置情報取得手段と、
前記安定位置情報取得手段によって取得された安定位置情報に基づいて、前記ポケット内において前記予測対象化合物の安定配置されている原子と、少なくとも前記ＣＹＰの前記ヘム鉄との間の距離を算出する距離算出手段と、
少なくとも前記距離算出手段によって算出された距離に基づいて、前記予測対象化合物が前記ＣＹＰの基質となるかを判定する判定手段と、
を備えることを特徴とする代謝予測支援装置。
【００９６】
（付記２）前記判定手段は、
前記距離算出手段によって算出された距離が所定のしきい値以下である場合、前記予測対象化合物が前記ＣＹＰの基質となると判定することを特徴とする付記１に記載の代謝予測支援装置。
【００９７】
（付記３）前記判定手段は、
前記距離算出手段によって算出された距離が所定のしきい値以下でない場合、前記予測対象化合物が前記ＣＹＰの阻害剤となると判定することを特徴とする付記１または２に記載の代謝予測支援装置。
【００９８】
（付記４）前記判定手段によって基質となると判定された予測対象化合物の構造情報から、前記ポケット内において安定配置されている原子を含む代謝候補部位に関する代謝候補部位情報を抽出する抽出手段と、
既知基質の反応部分構造情報および既知反応生成物の反応部分構造情報とからなるトランスフォームの集合の中から、前記抽出手段によって抽出された代謝候補部位情報に合致する前記既知基質の反応部分構造情報を有するトランスフォームを検索する検索手段と、
前記代謝候補部位情報を、前記検索手段によって検索されたトランスフォームの既知反応生成物の反応部分構造情報に変換する変換手段と、
を備えることを特徴とする付記１または２に記載の代謝予測支援装置。
【００９９】
（付記５）前記判定手段は、
前記検索手段によって前記代謝候補部位情報に合致する前記既知基質の反応部分構造情報のトランスフォームが検索されなかった場合、前記予測対象化合物が前記ＣＹＰの阻害剤となると判定することを特徴とする付記４に記載の代謝予測支援装置。
【０１００】
（付記６）前記構造情報取得手段は、
前記変換手段の変換によって得られた代謝生成物の構造情報を、前記予測対象化合物の構造情報として取得することを特徴とする付記４に記載の代謝予測支援装置。
【０１０１】
（付記７）予測対象化合物の構造情報およびヘム鉄を有する任意のＣＹＰの構造情報を取得する構造情報取得工程と、
前記構造情報取得工程によって取得された予測対象化合物の構造情報およびＣＹＰの構造情報に基づいて、前記ＣＹＰのポケット内において前記予測対象化合物が安定配置される安定位置情報を取得する安定位置情報取得工程と、
前記安定位置情報取得工程によって取得された安定位置情報に基づいて、前記ポケット内において前記予測対象化合物の安定配置されている原子と、少なくとも前記ＣＹＰの前記ヘム鉄との間の距離を算出する距離算出工程と、
少なくとも前記距離算出工程によって算出された距離に基づいて、前記予測対象化合物が前記ＣＹＰの基質となるかを判定する判定工程と、
を含んだことを特徴とする代謝予測支援方法。
【０１０２】
（付記８）予測対象化合物の構造情報およびヘム鉄を有する任意のＣＹＰの構造情報を取得させる構造情報取得工程と、
前記構造情報取得工程によって取得された予測対象化合物の構造情報およびＣＹＰの構造情報に基づいて、前記ＣＹＰのポケット内において前記予測対象化合物が安定配置される安定位置情報を取得させる安定位置情報取得工程と、
前記安定位置情報取得工程によって取得された安定位置情報に基づいて、前記ポケット内において前記予測対象化合物の安定配置されている原子と、少なくとも前記ＣＹＰの前記ヘム鉄との間の距離を算出させる距離算出工程と、
少なくとも前記距離算出工程によって算出された距離に基づいて、前記予測対象化合物が前記ＣＹＰの基質となるかを判定させる判定工程と、
をコンピュータに実行させることを特徴とする代謝予測支援プログラム。
【０１０３】
（付記９）付記８に記載の代謝予測支援プログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
【産業上の利用可能性】
【０１０４】
以上のように、この発明にかかる代謝予測支援装置、代謝予測支援方法、代謝予測支援プログラム、および記録媒体は、生体内における薬物の代謝反応の予測に有用である。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】この発明の実施の形態にかかる代謝予測支援装置のハードウェア構成を示すブロック図である。
【図２】この発明の実施の形態にかかる代謝予測支援装置の機能的構成を示すブロック図である。
【図３】ＣＹＰ２Ｃ９の３次元構造データを示す説明図である。
【図４】薬物が配置されたＣＹＰ３次元構造データを示す説明図である。
【図５】予測対象化合物であるテストステロンの２次元構造データ（化学式）を示す説明図である。
【図６】テストステロンの３次元構造データが安定位置に配置されている状態を示す説明図である。
【図７】安定位置原子とヘム鉄との間の距離を示す説明図（その１）である。
【図８】安定位置原子とヘム鉄との間の距離を示す説明図（その２）である。
【図９】安定位置原子とヘム鉄との間の距離を示す説明図（その３）である。
【図１０】図５に示したテストステロンの化合物２次元構造データ上における基質反応原子の位置を示す説明図である。
【図１１】図１０に示したテストステロンの化合物２次元構造データから抽出された代謝候補部位情報を示す説明図である。
【図１２】トランスフォームデータベース２０７の記憶内容を示す説明図である。
【図１３】図５に示したテストステロンの化合物２次元構造データにトランスフォームの適用によって得られる代謝生成物の化合物２次元構造データを示す説明図である。
【図１４】ウェットによる実験で得られたテストステロンの代謝生成物を示す説明図である。
【図１５】この発明の実施の形態にかかる代謝予測支援処理手順を示すフローチャート（その１）である。
【図１６】この発明の実施の形態にかかる代謝予測支援処理手順を示すフローチャート（その２）である。
【図１７】この発明の実施の形態にかかる代謝予測支援処理手順を示すフローチャート（その３）である。
【図１８】ヘム鉄・酸素・基質（カンファー）の反応遷移状態構造を示す説明図（その１）である。
【図１９】ヘム鉄・酸素・基質（カンファー）の反応遷移状態構造を示す説明図（その２）である。
【図２０】既知代謝反応の反応中心の概念を示す図である。
【図２１】反応部分構造の概念を示す図である。
【図２２】各ＣＹＰに関する既知代謝反応からトランスフォームを生成し、代謝物を予測したい化合物にトランスフォームを適用することにより代謝予測を行う場合の概念を示す図である。
【符号の説明】
【０１０６】
２００  代謝予測支援装置
２０１  ＣＹＰデータベース（ＣＹＰＤＢ）
２０２  構造情報取得部
２０３  安定位置情報取得部
２０４  距離算出部
２０５  判定部
２０６  代謝候補部位情報抽出部
２０７  トランスフォームデータベース（トランスフォームＤＢ）
２０８  検索部
２０９  構造変換部
２１０  出力部
【図１】
2006072653.tif 000005
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
2006072653.tif 000022
【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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