(57)【要約】 【課題】  角結膜障害治療剤を探索すること。【解決手段】  下記一般式（１）で表される化合物またはその塩は、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を発揮し、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤として有用である。式中、Ｘは、ＣＨまたはＮを示し；Ｒ1は、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基または含窒素芳香族複素環を示し；Ｒ2は、低級アルキル基、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；Ｒ3は、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；ｍは、０〜２の整数を示し、ｍが２以上の場合には、各Ｒ2は同一または異なっていてもよい。【化１】2006199688.tif 000006【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有する角結膜障害治療剤。
【化１】
2006199688.tif 000005
式中、Ｘは、ＣＨまたはＮを示し；
Ｒ1は、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基または含窒素芳香族複素環を示し；
Ｒ2は、低級アルキル基、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
Ｒ3は、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
ｍは、０〜２の整数を示し、ｍが２の場合には、各Ｒ2は同一または異なっていてもよい。
【請求項２】
置換基を有してもよい低級アルコキシ基の置換基が、ハロゲン原子または低級アルコキシ基である請求項１記載の角結膜障害治療剤。
【請求項３】
一般式（１）で表される化合物が、（±）−２−[（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（±）−２−［（４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（ＲＳ）−２−［ (３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（ＲＳ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３,４−ジメトキシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその塩である請求項１または２記載の角結膜障害治療剤。
【請求項４】
一般式（１）で表される化合物の塩が、（±）−２−［（４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  モノナトリウム塩、（ＲＳ）−２−［ (３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール  モノナトリウム塩、（ＲＳ）−２−［ (３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ヘミマグネシウム塩または（ＲＳ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３,４−ジメトキシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  モノナトリウム塩である請求項１または２記載の角結膜障害治療剤。
【請求項５】
角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎である請求項１〜４のいずれか１記載の角結膜障害治療剤。
【請求項６】
剤型が、点眼剤または眼軟膏剤である請求項１〜５のいずれか１記載の角結膜障害治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルフィニル系化合物を有効成分として含有する角結膜障害治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
角膜は、直径約１ｃｍ、厚さ約１ｍｍの透明な無血管の組織であり、また、結膜は、角膜縁より後方の眼球表面と眼瞼の裏面を覆っている粘膜である。角膜や結膜が障害をうけると、視機能に重要な影響を及ぼすことが知られている。角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、ドライアイ等の種々の疾患により引き起こされる角結膜障害は、角膜上皮や結膜上皮の正常な再構築に悪影響を与え、結果として、角膜実質や角膜内皮の構造や機能まで害されることがある。近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の分裂・移動・接着・伸展・分化等に関与する因子が解明されており、これらの因子が角結膜障害の修復に重要な役割を担っていることが報告されている（非特許文献１、非特許文献２）。
【０００３】
一方、スルフィニル系化合物は、オメプラゾールにはじまる新しい作用機序の薬剤であり、Ｈ+―Ｋ+―ＡＴＰase（プロトンポンプ）の阻害作用を示すことが知られている。特許文献１は、ピリジン誘導体およびその製造法に関する発明を記載し、ランソプラゾールなどのスルフィニル系化合物が、抗潰瘍剤として有用であることが開示されている。また、特許文献２は、ピリジン誘導体およびそれを含有する潰瘍治療剤に関する発明を記載し、ラベプラゾールなどのスルフィニル系化合物は胃酸分泌抑制作用を有し、消化性潰瘍剤として利用できることが開示されている。特許文献３は、ジアルコキシピリジンおよびそれを含有する薬剤に関する発明を記載し、パントプラゾールなどのスルフィニル系化合物は温血動物の胃酸の分泌を抑制し、胃腸保護作用を示すことが開示されている。
【０００４】
しかしながら、これらのスルフィニル系化合物について、ドライアイなどの角結膜疾患に対する薬理作用を検討する報告はない。
【特許文献１】特公平２−４４４７３号公報
【特許文献２】特公平６−７４２７２号公報
【特許文献３】特公平３−１３２３４号公報
【非特許文献１】臨眼，46, 738-743 (1992)
【非特許文献２】眼科手術，5, 719-727 (1992)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
スルフィニル系化合物について、新たな医薬用途を探索することは興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、スルフィニル系化合物の新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行ったところ、角膜障害モデルを用いた治癒効力試験において、（±）−２−[（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）、（±）−２−［（４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  モノナトリウム塩（ラベプラゾールナトリウム）、（ＲＳ）−２−［ (３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール  モノナトリウム塩（オメプラゾールナトリウム）および（ＲＳ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３,４−ジメトキシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  モノナトリウム塩（パントプラゾールナトリウム）がいずれも角膜障害に対して優れた改善効果を発揮することを見出し、本発明に至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、
［１］下記一般式（１）で表される化合物またはその塩（以下、本化合物という）を有効成分として含有する角結膜障害治療剤、
【化１】
2006199688.tif 000002
【０００８】
式中、Ｘは、ＣＨまたはＮを示し；
Ｒ1は、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基または含窒素芳香族複素環を示し；
Ｒ2は、低級アルキル基、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
Ｒ3は、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
ｍは、０〜２の整数を示し、ｍが２の場合には、各Ｒ2は同一または異なっていてもよい。
【０００９】
［２］置換基を有してもよい低級アルコキシ基の置換基が、ハロゲン原子または低級アルコキシ基である前［１］記載の角結膜障害治療剤、
［３］一般式（１）で表される化合物が、（±）−２−[（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（±）−２−［（４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（ＲＳ）−２−［ (３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（ＲＳ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３,４−ジメトキシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその塩である前［１］または［２］記載の角結膜障害治療剤、
［４］一般式（１）で表される化合物の塩が、（±）−２−［（４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  モノナトリウム塩、（ＲＳ）−２−［ (３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール  モノナトリウム塩、（ＲＳ）−２−［ (３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ヘミマグネシウム塩または（ＲＳ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３,４−ジメトキシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  モノナトリウム塩である前［１］または［２］記載の角結膜障害治療剤、
［５］角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎である前［１］〜［４］のいずれか１記載の角結膜障害治療剤、および
［６］剤型が、点眼剤または眼軟膏剤である前［１］〜［５］のいずれか１記載の角結膜障害治療剤、である。
【００１０】
以下に、本明細書中で規定した各基、環および原子について詳しく説明する。なお、置換基は、原子であってもよい。
【００１１】
「低級アルキル基」とは、炭素原子数１〜６個の直鎖または分枝のアルキル基を示し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル基等が挙げられる。
【００１２】
「低級アルコキシ基」とは、炭素原子数１〜６個の直鎖または分枝のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００１３】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。
【００１４】
「置換基を有してもよい低級アルコキシ基」の置換基としては、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選択される１〜５個の基を示し、「置換基を有してもよい低級アルコキシ基」としては、例えばモノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシプロポキシ、２−エトキシエトキシ基等が挙げられる。
【００１５】
「含窒素芳香族複素環」とは、１〜２個の窒素原子を有する炭素原子数４〜５個の置換基を有してもよい単環式の芳香族複素環を示し、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子であり、含窒素芳香族複素環としては、例えばピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンが挙げられ、好ましくは、ピロール、ピリジンが挙げられる。
【００１６】
本化合物における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
【００１７】
また、本化合物が結晶として存在する場合、その結晶の多形も本発明の範囲に含まれる。
【００１８】
本化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００１９】
また、本化合物は水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００２０】
さらに、本化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明に含まれる。
【００２１】
本化合物は、Ｈ+―Ｋ+―ＡＴＰase（プロトンポンプ）阻害作用を示すことが知られ、例えば特公平２−４４４７３号公報、特公平６−７４２７２号公報、特公平３−１３２３４号公報、特開平７−１２６１８９などの特許公報に記載された化合物が挙げられる。本化合物はこれらの化合物の医薬として許容される塩であってもよい。
【００２２】
本化合物の好ましい具体例として、例えば、（±）−２−[（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）、（±）−２−［（４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ラベプラゾール）、（ＲＳ）−２−［ (３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾール）、（ＲＳ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３,４−ジメトキシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（パントプラゾール）、（±）−２ − ［（ ３ ， ５ − ジメチル−４ − メトキシ− ２ − ピリジル） メチルスルフィニル］ − ５ − メトキシ− １ Ｈ − イミダゾ［ ４ ， ５ − ｂ ］ ピリジン（テナトプラゾール）、２ − [ （ＲＳ）−（ ４ − メトキシ− ３ − メチルピリジン− ２ − イル）メチルスルフィニル] − ５ − （１ Ｈ −ピロール− １ − イル）− １ Ｈ − ベンズイミダゾール（イラプラゾール）およびこれらの化合物の医薬として許容される塩が挙げられる。
【００２３】
また、これらの化合物は、先の特許公報に基づき製造し、用いることができる。さらに、市販されているものを用いることもできる。
【００２４】
本発明において、角結膜障害とは、種々の要因により角膜や結膜が損傷を受けた状態にあるものをいい、例えばドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などが挙げられる。
【００２５】
本発明の角結膜障害治療剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。
【００２６】
投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏剤、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。これらは汎用されている技術を用いて調製することができる。例えば、点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ−ト、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用い、調製することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。
【００２７】
眼軟膏剤は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて、調製することができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結晶セルロ−ス、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ−ス  カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、マクロゴ−ル、シリコン樹脂等のコ−ティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加え、調製することができる。
【００２８】
本化合物の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、点眼剤では、０．０００１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００１〜３％（ｗ／ｖ）のものを１日１〜数回点眼すればよい。また、経口剤では、通常１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
【発明の効果】
【００２９】
後述するように、角膜障害の治癒効力試験を実施したところ、（±）−２−[（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）、（±）−２−［（４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  モノナトリウム塩（ラベプラゾールナトリウム）、（ＲＳ）−２−［ (３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール  モノナトリウム塩（オメプラゾールナトリウム）および（ＲＳ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３,４−ジメトキシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  モノナトリウム塩（パントプラゾールナトリウム）などのスルフィニル系化合物は、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を発揮するので、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
以下に、薬理試験の結果および製剤例を示すが、これらは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３１】
［薬理試験］
角膜障害の治癒効力試験
雄性ＳＤラットを用い、Fujiharaらの方法（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1):96−100 (2001)）に準じ、角膜障害モデルを作製した。角膜障害モデル作成後、村上らの方法（あたらしい眼科  21(1)：87-90（2004））に準じて角膜障害をスコア判定し、各スルフィニル系化合物点眼後の角膜障害の改善率を求めた。
【００３２】
（実験方法）
雄性ＳＤラットを用い、ネンブタ−ルを投与して全身麻酔を施した後、眼窩外涙腺を摘出し、２ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。
【００３３】
つぎに、スルフィニル系化合物として、（±）−２−[（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）＜以下、化合物Ａとする＞、（±）−２−［（４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  モノナトリウム塩（ラベプラゾールナトリウム）＜以下、化合物Ｂとする＞、（ＲＳ）−２−［ (３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール  モノナトリウム塩（オメプラゾールナトリウム）＜以下、化合物Ｃとする＞および（ＲＳ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３,４−ジメトキシ）−２−ピリジル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  モノナトリウム塩（パントプラゾールナトリウム）＜以下、化合物Ｄとする＞を以下のように点眼(点眼量：５μＬ/回)した。
【００３４】
化合物Ａ点眼群：
化合物Ａ（０．０４％）の生理的リン酸緩衝液（ＰＢＳ溶液）を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００３５】
化合物Ｂ点眼群：
化合物Ｂ（０．０４％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００３６】
化合物Ｃ点眼群：
化合物Ｃ（０．０１％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００３７】
化合物Ｄ点眼群：
化合物Ｄ（０．０１％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００３８】
コントロール群では、ＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００３９】
点眼開始１４日後、角膜の障害部分をフルオレセインにて染色した。角膜の上部、中間部および下部のそれぞれについて、フルオレセインによる染色の程度を下記の基準に従ってスコア判定し、上記各部におけるスコアの合計の平均値から角膜障害の改善率を算出した。
【００４０】
正常眼についても上記各部におけるスコアの合計の平均値を求めた。
【００４１】
（判定基準）
０：染色されていない
１：染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている
２：染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している
３：染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している
（結果）
コントロ−ル群（ＰＢＳ溶液）におけるスコア合計の平均値を基準（改善率：０％）にして下記計算式によりを算出した、化合物Ａ点眼群および化合物Ｂ点眼群の各改善率を表１に、また化合物Ｃ点眼群および化合物Ｄ点眼群の改善率を表２に示す。なお、スコアの平均値は各８例の平均である。
【００４２】
改善率（％）＝｛（コントロ−ル）−（本化合物）｝/ 障害度×１００
障害度＝（コントロ−ル）−（正常眼）
【表１】
2006199688.tif 000003
【表２】
2006199688.tif 000004
【００４３】
（考察）
上記のラットを用いた薬理試験の結果（表１および表２）から明らかなように、化合物Ａ〜Ｄはいずれも、角膜障害を顕著に改善した。
【００４４】
［製剤例］
以下に化合物Ａ〜Ｄを用いた代表的な製剤例を示す。
【００４５】
処方例１
１００ｍｌ中
化合物Ａ                                            １００ｍｇ
塩化ナトリウム                                    ８００ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム                             １００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム                                適量
滅菌精製水                                           適量
化合物Ａの添加量を変えることにより、濃度０．０１％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、３．０％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【００４６】
処方例２
１００ｍｌ中
化合物Ｂ                                             １０ｍｇ
塩化ナトリウム                                    ９００ｍｇ
滅菌精製水                                            適量
化合物Ｂの添加量を変えることにより、濃度０．００１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、１．０％（ｗ／ｖ）、３．０％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【００４７】
処方例３
１００ｍｌ中
化合物Ｃ                                             ５０ｍｇ
塩化ナトリウム                                    ９００ｍｇ
滅菌精製水                                            適量
化合物Ｃの添加量を変えることにより、濃度０．００１％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、１．０％（ｗ／ｖ）、３．０％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。また、化合物Ｃの代わりに、化合物Ｄを用いることにより、各点眼剤を調製できる。
【００４８】
処方例４
１００ｇ中
化合物Ａ                                              １．０ｇ
流動パラフィン                                     １０．０ｇ
白色ワセリン                                          適量
化合物Ａの添加量を変えることにより、濃度０．３％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）の眼軟膏剤を調製できる。
【００４９】
処方例５
１００ｇ中
化合物Ｂ                                              ０．３ｇ
流動パラフィン                                     １０．０ｇ
白色ワセリン                                          適量
化合物Ｂの添加量を変えることにより、濃度１％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）の眼軟膏剤を調製できる。
【００５０】
処方例６
１００ｇ中
化合物Ｄ                                              ０．１ｇ
流動パラフィン                                     １０．０ｇ
白色ワセリン                                          適量
化合物Ｄの添加量を変えることにより、濃度１％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）の眼軟膏剤を調製できる。また、化合物Ｄの代わりに、化合物Ｃを用いることにより、各眼軟膏剤を調製できる。