(57)【要約】【課題】  優れた細胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有する化合物及びそれを有効成分とする医薬組成物の提供。  【解決手段】  次の一般式（１）【化１】2006199656.tif 000032（式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を示し；Ｒ2は水素原子、置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6のシクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ6〜Ｃ10のアリール基、Ｃ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基又は３〜６員の複素環式基を示し；ｎは１〜３の整数を示す）で表される環状アミン化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物及びそれを含有する医薬組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
2006199656.tif 000030
（式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を示し；Ｒ2は水素原子、置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6のシクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ6〜Ｃ10のアリール基、Ｃ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基又は３〜６員の複素環式基を示し；ｎは１〜３の整数を示す）
で表される環状アミン化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
次の一般式（１ａ）
【化２】
2006199656.tif 000031
（式中、Ｒ2は水素原子、置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6のシクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ6〜Ｃ10のアリール基、Ｃ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基又は３〜６員の複素環式基を示す）
で表されるものである請求項１記載の環状アミン化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ2が、置換基としてＣ1〜Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアシルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルオキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルオキシカルボニルアミノ基及びハロゲン原子から選ばれる１種以上の基を有していてもよいＣ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基である請求項１又は２記載の環状アミン化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物
。
【請求項４】
Ｒ2が、置換基としてＣ1〜Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基及びニトロ基から選ばれる１種以上の基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10のアリール基である請求項１又は２記載の環状アミン化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ2が、置換基としてＣ1〜Ｃ6の直鎖のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖のアルコキシ基及びニトロ基から選ばれる１種以上の基を有していてもよいフェニル基又はナフチル基である請求項４記載の環状アミン化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ2の３〜６員の複素環式が、ピペリジノ基、ピペリジル基、モルホリノ基又はモルホリニル基である請求項１又は２記載の環状アミン化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
一般式（１）であらわされる環状アミン化合物が、４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］−Ｎ−（トリメチルアセチル）アミノ］ピペリジン；４−［Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−アクロイル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−アセトキシアセチル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−［３−（メトキシカルボニル）プロピオニル］−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−６−アミノカプロイル］−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−クロロアセチル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−（４−メチルベンゾイル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−フェニルアセチル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−（１−ピペリジノカルボニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又は４−［Ｎ−（１−モルホリノカルボニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンである請求項１又は２記載の環状アミン化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項記載の環状アミン化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物が細胞接着及び／又は細胞浸潤に起因する疾患の治療薬である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
疾患がアレルギー、喘息、炎症、リウマチ、動脈硬化及びシェーグレン症候群から選ばれる疾患である請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか１項記載の環状アミン化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物の医薬組成物を製造するための使用。
【請求項１２】
医薬組成物が細胞接着及び／又は細胞浸潤に起因する疾患の治療薬である請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
疾患がアレルギー、喘息、炎症、リウマチ、動脈硬化及びシェーグレン症候群から選ばれる疾患である請求項１２記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、抗喘息剤、抗アレルギー剤
、抗リウマチ剤、抗動脈硬化剤、抗炎症剤、抗シェーグレン症候群剤等として有用なアミド基を有する環状アミン化合物及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
種々の炎症性疾患において、炎症部位への白血球の浸潤が認められる。例えば、喘息患者の気管支への好酸球の浸潤（非特許文献１）、動脈硬化症の血管へのマクロファージやＴ細胞の浸潤（非特許文献２）、アトピー性皮膚炎患者（非特許文献３）、接触皮膚炎患者の皮膚へのＴ細胞、好酸球の浸潤（非特許文献４）及び慢性関節リウマチ患者の関節滑膜への種々の白血球の浸潤（非特許文献５）等が報告されている。
臓器特異的自己免疫疾患であるシェーグレン症候群においては、白血球が唾液腺や涙腺に浸潤し、腺組織が破壊されることで、腺からの分泌液が不足し、その結果、目の乾燥や口の乾燥等の症状が引き起こされている（非特許文献６）。  
これらの白血球の浸潤は、炎症局所で産生されるサイトカイン、ケモカイン、リピッド及び補体等によって惹起される（非特許文献７）。活性化した血流中の白血球は、同じく活性化された血管内皮細胞とローリング（ｒｏｌｌｉｎｇ）又はテータリング（ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ）と呼ばれる相互作用を介して、血管内皮細胞と接着（ａｄｈｅｓｉｏｎ）する。その後、血管内皮を潜り抜け（ｔｒａｎｓｍｉｇｒａｔｉｏｎ）、炎症部位へと浸潤する（非特許文献８）。この過程における白血球と血管内皮細胞との接着には、サイトカイン等の刺激により細胞表面に発現するイムノグロブリンスーパーファミリー（ＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１等）、セレクチンファミリー（Ｅ−セレクチン等）、インテグリンファミリ―（ＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４等）及びＣＤ４４等の種々の細胞接着分子が重要な役割を果たしており（非特許文献９）、病態と細胞接着分子の発現亢進との関連性が指摘されている。
【０００３】
従って、細胞接着又は細胞浸潤を阻害することができる薬剤は、気管支喘息、皮膚炎、鼻炎、結膜炎等のアレルギー疾患、慢性関節リウマチ、腎炎、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、糖尿病、動脈硬化症等の自己免疫疾患や慢性炎症性疾患等の予防薬及び治療薬として有効であると考えられる。事実、ＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１、ＶＬＡ−４等の白血球側の細胞接着分子に対する抗体又はそのリガンドとなる血管内皮細胞側のＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、Ｅ−セレクチン等に対する抗体が、種々の動物病態モデルにおいて白血球の炎症局所への浸潤を抑制することが報告されている。例えば、ＶＣＡＭ−１とそのカウンタ−受容体であるＶＬＡ−４に対する中和抗体は糖尿病を自然発症するＮＯＤマウスモデルにおいてその発症を遅延することができる（非特許文献１０）。また、ＶＬＡ−４、又はＩＣＡＭ−１とそのカウンター受容体ＬＦＡ−１に対する抗体は、モルモット又はマウスアレルギー性結膜炎モデルにおいて好酸球の浸潤を抑制し（非特許文献１１、１２）、ＶＣＡＭ−１に対するモノクローナル抗体は、マウスＤＳＳ誘導性大腸炎モデルにおいて白血球浸潤を抑制して大腸炎の発症を遅延させることが報告されている（非特許文献１３）。更に、抗ＶＬＡ−４抗体、抗ＣＤ４４抗体はマウスコラーゲン誘導性関節炎モデルにおいてその発症を抑制させる（非特許文献１４）。また、これらの細胞接着分子を欠損させたマウスにおいても炎症モデルの試験と同様に白血球の炎症組織への浸潤の抑制が観察される（非特許文献１５〜１７）。
【０００４】
しかしながら、抗体類を用いた開発には、抗体がペプチド性高分子であるため、経口投与が困難であるだけでなく、抗原性に基づくアレルギー反応等の副作用の可能性が問題点として考えられる。
【０００５】
これに対して、経口投与化を目指した種々の低分子の細胞接着阻害作用化合物が報告されている（ベンゾチオフェン誘導体（非特許文献１８）、ナフタレン誘導体（特許文献１）
、ヒドロキシ安息香酸誘導体（特許文献２）、リグナン類（特許文献３）、２−置換ベンゾチアゾール誘導体（特許文献４）、縮合ピラジン化合物（特許文献５）、２，６−ジアルキル−４−シリルフェノール（特許文献６）、環状ジアミン化合物（特許文献７）、ジラゼプ（特許文献８、９））。
【０００６】
しかし、これらはいずれも十分な細胞接着阻害作用を示すものではなく更に活性の向上が望まれている。
【特許文献１】特開平１０−１４７５６８号公報
【特許文献２】特開平１０−１８２５５０号公報
【特許文献３】特開平１０−６７６５６号公報
【特許文献４】特開２０００−０８６６４１号公報
【特許文献５】特開２０００−３１９２７７号公報
【特許文献６】特表２０００−５０９０７０号公報
【特許文献７】特開平９−１４３０７５号公報
【特許文献８】特開平１１−９２３８２号公報
【特許文献９】国際公開第２００３／２５３６号公報
【非特許文献１】Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１２，４−１２（１９９５）
【非特許文献２】Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１７，３１０−３１６（１９９７）
【非特許文献３】Ｊ．Ｃｕｔａｎ．Ｐａｔｈｏｌ．２１，３３−３９（１９９４）
【非特許文献４】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７，８５−９１（１９９７）
【非特許文献５】Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．７７，２３６−２４２（１９９５）
【非特許文献６】“Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｐｒｏｐｏｓｅｄ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ”Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２９，５７７−５８５（１９８６）
【非特許文献７】ＦＡＳＥＢ  Ｊ．８，５０４−５１２（１９９４）
【非特許文献８】Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５７，８２７−８７２（１９９５）
【非特許文献９】臨床免疫, ３０，Ｓｕｐｐｌ．１８（１９９８）
【非特許文献１０】Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３１,６５−８３（１９９８）
【非特許文献１１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．１９，２０−２５（１９９９）
【非特許文献１２】Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９３，１０７−１１３（１９９９）
【非特許文献１３】Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．８０，１５４１−１５５１ (２０００)
【非特許文献１４】Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ２１，２４５−２５２（１９９５）
【非特許文献１５】Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１９，５７−６３（２０００）
【非特許文献１６】Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１８，７７７−７８５（１９９８）
【非特許文献１７】Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５７，３１５３−３１５８（１９９６）
【非特許文献１８】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，４５９７−４６１４（１９９５）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、細胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗リウマチ剤、抗動脈硬化剤、抗炎症剤、抗シェーグレン症候群剤等として有用な環状アミン化合物及びそれを含有する医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、かかる実情に鑑み鋭意研究を行なった結果、下記一般式（１）で表されるアミド基を有する環状アミン化合物が、優れた細胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、抗アレルギー剤、抗喘息剤、抗リウマチ剤、抗動脈硬化剤、抗炎症剤、抗シェーグレン症候群剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、一般式（１）
【００１０】
【化１】
2006199656.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を示し；Ｒ2は水素原子、置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6のシクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ6〜Ｃ10のアリール基、Ｃ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基又は３〜６員の複素環式基を示し；ｎは１〜３の整数を示す）
で表される環状アミン化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
【００１２】
また、本発明は、上記一般式（１）で表される環状アミン化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を提供するものである。
更に、本発明は、上記一般式（１）で表される環状アミン化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物の医薬組成物を製造するための使用を提供するものである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の一般式（１）で表される環状アミン化合物は、細胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗リウマチ剤、抗動脈硬化剤、抗炎症剤、抗シェーグレン症候群剤等の予防又は治療の医薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
一般式（１）中、Ｒ1で示されるＣ1〜Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基が挙げられる。Ｒ1としては、特にメトキシ基が好ましい。
【００１５】
一般式（１）中、ｎはＲ1基の数であって１〜３の整数を示し、特にｎが３であるのが好ましい。
【００１６】
一般式（１）中、Ｒ2で示されるＣ1〜Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、メチル基，ｔ−ブチル基、ペンチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。Ｒ2で示される置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基の置換基としては、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアシルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルオキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルオキシカルボニルアミノ基又はハロゲン原子が挙げられる。置換基は１個以上有していてもよく、１〜３個が好ましい。２個以上の置換基を有する場合は同一又は異なっていてもよい。Ｃ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアシルオキシ基としては、例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ−ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ｓｅｃ−ブチリルオキシ基、ｔ−ブチリルオキシ基、ｎ−ペンタノイルオキシ基、イソペンタノイルオキシ基、ｓｅｃ−ペンタノイルオキシ基、ｎｅｏ−ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基等が挙げられる。Ｃ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルオキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、 イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。Ｃ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルオキシカルボニルアミノ基としては、例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ基、 イソプロポキシカルボニルアミノ基、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ペンチルオキシカルボニルアミノ基、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。アルキル基の置換基としては、特にアセトキシ基、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基又は塩素原子が好ましい。
【００１７】
Ｒ2で示されるＣ2〜Ｃ6のアルケニル基としては、例えばエテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基が挙げられ、エテニル基が好ましい。
【００１８】
Ｒ2で示されるＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられ、シクロプロピル基又はシクロヘキシル基が好ましい。
【００１９】
Ｒ2で示されるＣ6〜Ｃ10のアリール基としては、フェニル基又はナフチル基が挙げられる。Ｒ2で示される置換基を有してもよいアリール基の置換基としては、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基又はニトロ基が挙げられ、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖のアルコキシ基又はニトロ基が好ましい。置換基は１個以上有していてもよく、１〜３個が好ましい。２個以上の置換基を有する場合は同一又は異なっていてもよい。Ｃ1−Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。Ｃ1−Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。アリ−ル基の置換基としては、特にメチル基、メトキシ基又はニトロ基が好ましい。
【００２０】
Ｒ2で示されるＣ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基としては、フェニルＣ1〜Ｃ6アルキル基が好ましく、例えばベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基等が挙げられ、特にベンジル基が好ましい。
【００２１】
Ｒ2で示される３〜６員の複素環式基としては、環上に酸素原子又は窒素原子を１個以上含むものが好ましく、例えばエポキシ基、アジリジノ基、アジリジル基、ピロリジノ基、ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペリジル基、ピペラジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、モルホリニル基、フリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等が挙げられ、特にピペリジノ基、ピペリジル基、モルホリノ基又はモルホリニル基が好ましい。
【００２２】
一般式（１）で表される環状アミン化合物としては、次の一般式（１ａ）
【００２３】
【化２】
2006199656.tif 000003
【００２４】
（式中、Ｒ2は水素原子、置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6のシクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ6〜Ｃ10のアリール基、Ｃ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基又は３〜６員の複素環式基を示し；ｎは１〜３の整数を示す）
で表される環状アミン化合物が好ましい。置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基及び置換基を有してもよいＣ6〜Ｃ10のアリール基のそれぞれの置換基としては、前記と同じものが挙げられる。Ｒ2が置換基を有してもよい基の場合、置換基は１個以上有していてもよく、１〜３個が好ましい。２個以上の置換基を有する場合は同一又は異なっていてもよい。
【００２５】
一般式（１）で表される環状アミン化合物としては、特に、４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］−Ｎ−（トリメチルアセチル）アミノ］ピペリジン；４−［Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−アクロイル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−アセトキシアセチル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；
【００２６】
４−［Ｎ−［３−（メトキシカルボニル）プロピオニル］−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−６−アミノカプロイル］−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−クロロアセチル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−（４−メチルベンゾイル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；
【００２７】
４−［Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−フェニルアセチル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−（１−ピペリジノカルボニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又は４−［Ｎ−（１−モルホリノカルボニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンが好ましい。
【００２８】
一般式（１）で表される環状アミン化合物の酸付加塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されない。例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸の酸付加塩が挙げられる。
【００２９】
一般式（１）で表される環状アミン化合物の溶媒和物としては、水和物等が挙げられる
。
【００３０】
本発明の一般式（１）で表される環状アミン化合物は、例えば、次に示す方法に従って製造することができる。
【００３１】
【化３】
2006199656.tif 000004
【００３２】
（式中、Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を示し、Ｒ1、Ｒ2及びｎは前記と同じ）
【００３３】
すなわち、化合物（２）とイソニペコタミド（３）とを、炭酸カリウム等の塩基及びヨウ化カリウム等の触媒の存在又は非存在下、アセトニトリル等の溶媒中で反応させ化合物（４）を得る。これをビストリフルオロアセトキシヨードベンゼンとアセトニトリル−水の混合溶媒等の溶媒中で反応させアミン体（５）を得る。アミン体（５）と化合物（６）とを炭酸カリウム等の塩基及びヨウ化カリウム等の触媒存在又は非存在下、アセトニトリル等の溶媒中で反応させ化合物（７）を得る。化合物（７）とフェニルボロン酸誘導体（
８）とをテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム等のパラジウム系触媒存在下、トルエン、テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸エチル等の溶媒及び２ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶媒等の溶媒中で鈴木カップリング反応を行い化合物（９）を得る。これを化合物（１０）の一般式で表されるアシル化剤とピリジン中又はトリエチルアミン等の塩基存在下、テトラヒドロフラン等の溶媒中で反応するか、又はジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いてテトラヒドロフラン等の溶媒中で反応させることにより一般式（１）で表わされる環状アミン化合物（１）を得る。
【００３４】
また、本発明の化合物の出発原料である化合物（２）は、国際公開第２００３／２５３６号公報に記載の方法又は類似の方法によって合成することができる。
【００３５】
本発明の一般式（１）で表される環状アミン化合物（１）は、上記の方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の酸付加塩又は溶媒和物にすることもできる。
【００３６】
また、一般式（１）で表される環状アミン化合物が不斉炭素を有する場合は、何れの立体配置からなる異性体をも包含する。
【００３７】
かくして得られる一般式（１）で表される環状アミン化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物（以下、あわせて「一般式（１）で表される化合物」と記載することがある）は、後記試験例に示すように優れたＶＣＡＭ−１発現抑制活性を示し、ヒトを含む動物の細胞接着又は細胞浸潤に起因する疾患、例えば喘息、アレルギー、リウマチ、動脈硬化、炎症、シェーグレン症候群等の治療又は予防用の医薬として有用である。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、一般式（１）で表される環状アミン化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を含有するものであって、単独で用いてよいが、通常は薬学的に許容される担体、添加物等を配合して使用される。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法により製造できる。
【００３９】
経口用固形製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
【００４０】
経口用液体製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００４１】
注射剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム
、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
【００４２】
坐薬を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に公知の坐薬用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じてツイーン（登録商標）等の界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【００４３】
軟膏剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００４４】
上記以外に、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。
【００４５】
一般式（１）で表される化合物の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（１）で表わされる環状アミン化合物として１日１〜１０００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【実施例】
【００４６】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４７】
参考例１  １−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリジンカルボキサミドの合成：
【００４８】
【化４】
2006199656.tif 000005
【００４９】
イソニペコタミド（６４１ｍｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１．４７ｇ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ）、ヨウ化カリウム（１．２５ｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、クロロホルムにて抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗い
、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
；クロロホルム−メタノール＝１０：１→５：１）で精製し、標記化合物を褐色アモルファスとして得た。収量：１．９３ｇ（理論収量）
【００５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．７５−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），５．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
【００５１】
参考例２  ４−アミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【００５２】
【化５】
2006199656.tif 000006
【００５３】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリジンカルボキサミド（１．９３ｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）：水（１５ｍｌ）混合溶液にビストリフルオロアセトキシヨードベンゼン（３．２３ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。クロロホルムにて抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝２０：１→クロロホルム−飽和アンモニウムメタノール＝１０：１）で精製し、標記化合物を褐色油状物として得た。収量：１．４２ｇ（７９．５％）
【００５４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３６−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｔｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．７５（ｍ、２Ｈ），２．８０−２．９８（ｍ、２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
【００５５】
参考例３  ４−［（３−ブロモピリジン−５−イル）メチル］アミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【００５６】
【化６】
2006199656.tif 000007
【００５７】
４−アミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル
］メチル］ピペリジン（１．０７ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に３−ブロモ−５−クロロメチルピリジン  塩酸塩（７２９ｍｇ）、炭酸カリウム（１．２４ｇ）、ヨウ化カリウム（７４７ｍｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、クロロホルムにて抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物を褐色アモルファスとして得た。収量：８１６ｍｇ（５１．６％）
【００５８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．９８（ｍ，９Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ）
【００５９】
参考例４  １−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチルアミノ］ピペリジンの合成：
【００６０】
【化７】
2006199656.tif 000008
【００６１】
４−［（３−ブロモピリジン−５−イル）メチル］アミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（８１６ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）：ＴＨＦ（５ｍＬ）：２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水（１０ｍＬ）の混合溶液に３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（３２８ｍｇ）、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（８９ｍｇ）を加えて、還流下２時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルにて抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物を褐色アモルファスとして得た。
収量：７８６ｍｇ（８２．４％）
【００６２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４３−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
【００６３】
実施例１
４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【００６４】
【化８】
2006199656.tif 000009
【００６５】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチルアミノ］ピペリジン（３５．３ｍｇ）をピリジン（０．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下塩化アセチル（６．７６ｍｇ）を加えた。反応液を室温に戻し３０分間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：クロロホルム−メタノール＝１０：１）で精製し、表記化合物を黄色油状物として得た。
収量：２９ｍｇ（７７％）
【００６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．１８−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．０５＋２．２８（ｓ＋ｓ，計３Ｈ），２．８６−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．５２＋３．５５（ｓ＋ｓ，計２Ｈ），３．６３−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９８（ｍ，１８Ｈ），４．６３＋４．６６（ｓ＋ｓ，計２Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１４−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６３＋７．７１（ｂｒ  ｓ＋ｂｒ  ｓ，計１Ｈ），８．４２＋８．５０（ｂｒ  ｓ＋ｂｒ  ｓ，計１Ｈ），８．５４−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．６５＋８．７１（ｓ＋ｓ，計１Ｈ）
【００６７】
実施例２
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］−Ｎ−（トリメチルアセチル）アミノ］ピペリジンの合成：
【００６８】
【化９】
2006199656.tif 000010
【００６９】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチルアミノ］ピペリジン（５０ｍｇ）、トリエチルアミン（６．１μＬ）と４，４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下トリメチルアセチルクロリド（１２μＬ）を加えた。反応液を室温に戻し３０分間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：クロロホルム−メタノール＝１０：１）で精製し、表記化合物を黄色油状物として得た。
収量：１５．７ｍｇ（２８％）
【００７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．１３＋１．１５（ｓ＋ｓ，計９Ｈ），１．６４−２．４０（ｍ，９Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８７−３．９８（ｍ，１８Ｈ），４．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．６７−６．７４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．７４（ｍ，２Ｈ），８．４６−８．７３（ｍ，３Ｈ）
【００７１】
実施例３
４−［Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【００７２】
【化１０】
2006199656.tif 000011
【００７３】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチルアミノ］ピペリジン（２５ｍｇ）とカプロイルクロリド（６．８μＬ）とを実施例２と同様に反応させ、表記化合物を黄色油状物として得た。
収量：２７．６ｍｇ（９５％）
【００７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８２−０．９４（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８７−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８４−４．０２（ｍ，１８Ｈ），４．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７０＋６．７２（ｓ＋ｓ，計２Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６２＋７．６９（ｓ＋ｓ，計１Ｈ），８．４３＋８．４６（ｓ＋ｓ，計１Ｈ）８．５７−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．６５＋８．７２（ｂｒ  ｓ＋ｂｒ  ｓ，計１Ｈ）
【００７５】
実施例４
４−［Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【００７６】
【化１１】
2006199656.tif 000012
【００７７】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチルアミノ］ピペリジン（１５８ｍｇ）とシクロプロパンカルボニルクロリド（１５７ｍｇ）とを実施例２と同様に反応させ、表記化合物を黄色油状物として得た。
収量：１０２ｍｇ（４９％）
【００７８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２２−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．８４−３．００（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．６７＋４．８１（ｂｒ．ｓ＋ｂｒ．ｓ，計２Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），７．１８＋７．１９（ｓ＋ｓ，計１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．５６＋７．６０（ｓ＋ｓ，計１Ｈ），７．６７＋７．７３（ｓ＋ｓ，計１Ｈ），８．４０−８．７４（ｍ，３Ｈ）
【００７９】
実施例５
４−［Ｎ−（シクロヘキシルカルボニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【００８０】
【化１２】
2006199656.tif 000013
【００８１】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチルアミノ］ピペリジン（５６ｍｇ）とシクロヘキサンカルボニルクロリド（１４．６μＬ）とを実施例２と同様に反応させ、表記化合物を黄色油状物として得た。
収量：３６．５ｍｇ（５５％）
【００８２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８２−１．９０（ｍ，１２Ｈ），２．１１ −２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｔｔ，４，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３．６Ｈｚ），２．９０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，１８Ｈ），４．６４（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），８．４２＋８．４９（ｓ＋ｓ，計１Ｈ），８．６１−８．７４（ｍ，２Ｈ）
【００８３】
実施例６
４−［Ｎ−アクロイル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【００８４】
【化１３】
2006199656.tif 000014
【００８５】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチルアミノ］ピペリジン（５３．７ｍｇ）とアクロイルクロリド（１０．６μＬ）とを実施例２と同様に反応させ、表記化合物を黄色油状物として得た。
収量：３６．５ｍｇ（５５％）
【００８６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．１６−２．２６（ｍ，７Ｈ），２．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８９−３．９６（ｍ，１８Ｈ），４．７１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．６６−５．８２（ｍ，１Ｈ），６．３４−６．４６（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．５５−８．７６（ｍ，２Ｈ）
【００８７】
実施例７
４−［Ｎ−アセトキシアセチル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【００８８】
【化１４】
2006199656.tif 000015
【００８９】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチルアミノ］ピペリジン（５６．４ｍｇ）とアセトキシアセチルクロリド（１４．９μＬ）とを実施例２と同様に反応させ、表記化合物を黄色油状物として得た。
収量：１８．５ｍｇ（３１％）
【００９０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６０−１．９４（ｍ，６Ｈ），２．０３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．８２−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．９６（ｍ，１８Ｈ），４．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），４．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．９２＋７．７３（ｓ＋ｓ，計１Ｈ），８．４５＋８．４９（ｓ＋ｓ，計１Ｈ），８．５４−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．６８＋８．７６（ｂｒ  ｓ＋ｂｒ  ｓ，計１Ｈ）
【００９１】
実施例８
４−［Ｎ−［３−（メトキシカルボニル）プロピオニル］−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【００９２】
【化１５】
2006199656.tif 000016
【００９３】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチルアミノ］ピペリジン（５１．７ｍｇ）と４−クロロ−４−オキソ酪酸メチル（１５．５μＬ）とを実施例２と同様に反応させ、表記化合物を黄褐色不定形晶として得た。
収量：４５ｍｇ（７３％）
【００９４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．７８−１．９２（ｍ，５Ｈ），２．０６−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．９９（ｍ，５Ｈ），３．５１＋３．５５（ｓ＋ｓ，計２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），３．８５−３．９８（ｍ，１８Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６７＋７．８１（ｓ＋ｓ，計１Ｈ），８．４２−８．７３（ｍ，３Ｈ）
【００９５】
実施例９
４−［Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−６−アミノカプロイル］−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【００９６】
【化１６】
2006199656.tif 000017
【００９７】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチルアミノ］ピペリジン（８０．７ｍｇ）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−６−アミノカプロン酸クロリド（３６．４ｍｇ）とを実施例２と同様に反応させ、表記化合物を黄褐色不定形晶として得た。
収量：６７．５ｍｇ（６２％）
【００９８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．７５（ｍ，１１Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．１６（ｍ，７Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−３．９７（ｍ，１８Ｈ），４．６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６１＋７．６８（ｂｒｓ＋ｂｒｓ，計１Ｈ），８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４２＋８．４５（ｓ＋ｓ，計１Ｈ），８．５６−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．６５＋８．７２（ｂｒ  ｓ＋ｂｒ  ｓ，計１Ｈ）
【００９９】
実施例１０
４−［Ｎ−クロロアセチル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０１００】
【化１７】
2006199656.tif 000018
【０１０１】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチルアミノ］ピペリジン（１５８ｍｇ）とクロロアセチルクロリド（１６９ｍｇ）とを実施例２と同様に反応させ、表記化合物を黄色油状物として得た。
収量：８９ｍｇ（４３％）
【０１０２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６９−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．８３−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．６７＋４．７１（ｓ＋ｓ，計２Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．５５＋７．６１（ｓ＋ｓ，計１Ｈ），７．６５＋７．７０（ｓ＋ｓ，計１Ｈ），８．４４−８．７６（ｍ，３Ｈ）
【０１０３】
実施例１１
４−［Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０１０４】
【化１８】
2006199656.tif 000019
【０１０５】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチルアミノ］ピペリジン（３７．２ｍｇ）とベンゾイルクロリド（１０．５μＬ）とを実施例２と同様に反応させ、表記化合物を黄色油状物として得た。
収量：３２．７ｍｇ（７５％）
【０１０６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．１９−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．９６（ｍ，５Ｈ），２．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．８９−３．９５（ｍ，１８Ｈ），４．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｂｒ  ｓ，５Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．９６（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），８．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０１０７】
実施例１２
４−［Ｎ−（４−メチルベンゾイル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０１０８】
【化１９】
2006199656.tif 000020
【０１０９】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチルアミノ］ピペリジン（５１ｍｇ）と４−メチルベンゾイルクロリド（１６．２μＬ）とを実施例２と同様に反応させ、表記化合物を黄色油状物として得た。
収量：３６．５ｍｇ（５５％）
【０１１０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８９−３．９５（ｍ，１８Ｈ），４．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１４−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５８（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１１】
実施例１３
４−［Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０１１２】
【化２０】
2006199656.tif 000021
【０１１３】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチルアミノ］ピペリジン（３１ｍｇ）と４−メトキシベンゾイルクロリド（１２．９ｍｇ）とを実施例２と同様に反応させ、表記化合物を黄褐色不定形晶として得た。
収量：３１．５ｍｇ（８３％）
【０１１４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．７１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．８２−２．００（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．９５（ｍ，１８Ｈ），４．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１５】
実施例１４
４−［Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０１１６】
【化２１】
2006199656.tif 000022
【０１１７】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチルアミノ］ピペリジン（３７ｍｇ）と４−ニトロベンゾイルクロリド（１２．９ｍｇ）とを実施例２と同様に反応させ、表記化合物を黄褐色不定形晶として得た。
収量：３１．０ｍｇ（６７％）
【０１１８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６１−１．９８（ｍ，７Ｈ），２．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４６−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．９５（ｍ，１８Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，３Ｈ），８．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．５８−８．６４（ｍ，２Ｈ），８．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０１１９】
実施例１５
４−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０１２０】
【化２２】
2006199656.tif 000023
【０１２１】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチルアミノ］ピペリジン（５３ｍｇ）と２−ナフトイルクロリド（１９．７ｍｇ）とを実施例２と同様に反応させ、表記化合物を黄褐色不定形晶として得た。
収量：６７．７ｍｇ（１００％）
【０１２２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６５−２．１５（ｍ，８Ｈ），２．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８７−４．００（ｍ，１８Ｈ），４．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１０−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．７２（ｍ，４Ｈ），７．８８−７．９１（ｂｒ  ｄ，４Ｈ），８．５３−８．６２（ｍ，２Ｈ），８．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０１２３】
実施例１６
４−［Ｎ−（フェニルアセチル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０１２４】
【化２３】
2006199656.tif 000024
【０１２５】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチルアミノ］ピペリジン（５２．２ｍｇ）とフェニルアセチルクロリド（１６．８μＬ）とを実施例２と同様に反応させ、表記化合物を黄色油状物として得た。
収量：２６．２ｍｇ（４２％）
【０１２６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．８３−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．９５（ｍ，１８Ｈ），４．６１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．３７（ｍ，８Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６０＋７．６９（ｓ＋ｓ，計１Ｈ），８．４１＋８．４８（ｂｒ  ｓ＋ｂｒ  ｓ，計１Ｈ），８．５５−８．５９（ｍ，１Ｈ），８．６４−８．７３（ｍ，１Ｈ）
【０１２７】
実施例１７
４−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０１２８】
【化２４】
2006199656.tif 000025
【０１２９】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチルアミノ］ピペリジン（５１．６ｍｇ）とジ−ｔ−ブチルジカルボネート（２７．５ｍｇ）とを実施例２と同様に反応させ、表記化合物を黄色油状物として得た。
収量：３４．８ｍｇ（５８％）
【０１３０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４９（ｂｒ  ｓ，９Ｈ），１．６２−１．８２（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．９６（ｍ，１８Ｈ），４．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０１３１】
実施例１８
４−［Ｎ−（１−ピペリジノカルボニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０１３２】
【化２５】
2006199656.tif 000026
【０１３３】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチルアミノ］ピペリジン（５０．３ｍｇ）と１−ピペリジンカルボニルクロリド（１５．４μＬ）とを実施例２と同様に反応させ、表記化合物を黄色油状物として得た。
収量：１５．２ｍｇ（２６％）
【０１３４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４８−１．６７（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．００−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．８７−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３８−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．９７（ｍ，１８Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．５８＋４．６５（ｓ＋ｓ，計１Ｈ），６．６９−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．５６−８．７６（ｍ，２Ｈ）
【０１３５】
実施例１９
４−［Ｎ−（１−モルホリノカルボニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０１３６】
【化２６】
2006199656.tif 000027
【０１３７】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチルアミノ］ピペリジン（５１．５ｍｇ）と４−モルホリンカルボニルクロリド（１４．７μＬ）とを実施例２と同様に反応させ、表記化合物を黄色不定形晶として得た。
収量：３８．９ｍｇ（６４％）
【０１３８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．７３−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，５Ｈ），３．５８−３．７１（ｍ，６Ｈ），３．８９−３．９７（ｍ，１８Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０１３９】
試験例１  ＶＣＡＭ−１発現抑制活性
ヒト臍帯静脈血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（三光純薬）をＥＧＭ−２培地（三光純薬）に５×１０6細胞／ｍＬの濃度に懸濁し、９６穴マイクロプレート（コーニング）一穴当たり１×１０6細胞ずつ播いた。５％ＣＯ2存在下、３７℃で４日間培養後、培地１００μＬを除去し、被験物質及びＴＮＦα（終濃度１０ｎｇ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）を２５μＬずつ加えた。３７℃で４.５時間インキュベーション後、培地を除去し、０.５％ウシ血清アルブミン、０．０２％アジ化ナトリウムを含むハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ／Ｂ
ＳＡ）１００μＬで各穴を一回洗浄した。次いでブロッキング溶液（１％ヤギ全血清（ＩＣＮ）／ＨＢＳＳ／ＢＳＡ）を３０μＬ添加し、氷上３０分間放置した。１００μＬのＨＢＳＳ／ＢＳＡで一回洗浄後、１μｇ／ｍＬの抗ヒトＶＣＡＭ−１抗体（Ｇｅｎｚｙｍｅ−Ｔｅｃｈｎｅ）を各穴３０μＬずつ加え、氷上1時間インキュベーションした。ＨＢＳＳ／ＢＳＡ（２００μＬ）で３回洗浄後、ＨＢＳＳ／ＢＳＡで２０００倍希釈したペルオキシダーゼ標識ヤギ抗マウスＩｇＧ抗体（Ｐｉｅｒｃｅ）を３０μＬ／穴ずつ添加し、１時間反応させた。先述のようにＨＢＳＳ／ＢＳＡで５回洗浄後、ＴＭＢ基質（Ｍｏｓｓ）を１００μＬ／穴加え、１５〜３０分間、２５℃で酵素反応させた後、１ｍｏｌ／Ｌ硫酸を２５μＬずつ添加して反応を停止させた。９６穴プレート対応分光光度計Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ  ＭＳ−ＵＶ（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて６２０ｎｍをレファレンス波長に４９２ｎｍの吸光度を測定した。薬物未添加ＴＮＦα刺激時の吸光度を１００％として阻害率を求めた。なお、各群３重測定を行なった。
【０１４０】
その結果を表１に示す。
【０１４１】
【表１】
2006199656.tif 000028
【０１４２】
本発明の環状アミン化合物は、いずれもＶＣＡＭ−１発現抑制活性が優れていた。
【０１４３】
試験例２  細胞接着阻害作用
ロス（Ｒｏｓｓ）等の方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７，８５３７−８５４３（１９９２））を参考にして行った。すなわち、ヒト臍帯静脈由来血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を４８穴プレートでコンフルエントになるまで培養後、ＴＮＦαを添加した。添加５時間後に、ＰＫＨ２（シグマ−アルドリッチ社製）にて蛍光標識したヒト単球／組織球由来細胞であるＵ９３７を各ウエルに１×１０6細胞添加した。室温で１時間静置し、着色していないＵ９３７を洗い流した後、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で細胞を溶解し、残存している蛍光強度を測定した（励起波長４８５ｎｍ、測定波長５３０ｎｍ）。ＨＵＶＥＣはＥＧＭ−２（三光純薬）で、またＵ９３７ｈａ１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１１６４０にて培養した。被験物質の添加は、ＨＵＶＥＣへはＴＮＦα添加時に、Ｕ９３７へは細胞接着試験の２４時間前に行った。阻害活性は、Ａ＝（被験物質無添加でＴＮＦα刺激したＨＵＶＥＣへのＵ９３７の接着細胞数）、Ｂ＝（被験物質無添加でＴＮＦα無刺激のＨＵＶＥＣへのＵ９３７の接着細胞数）、Ｃ＝（被験物質添加でＴＮＦα刺激したＨＵＶＥＣへのＵ９３７の接着細胞数）であるとき、［（Ａ−Ｃ）／（Ａ−Ｂ）×１００％］として算定した。
【０１４４】
この結果を表２に示す。なお、比較化合物として、特開平９−１４３０７５公報に記載の試験化合物１及び特開平１１−９２３８２号公報に記載のジラゼプを同時に評価した。
【０１４５】
【表２】
2006199656.tif 000029
【０１４６】
本発明の環状アミン化合物は、細胞接着阻害作用が優れていた。
【０１４７】
以下に、製剤例を示す。
製剤例１（カプセル剤）
実施例１の環状アミン化合物                                  ３０ｍｇ
微結晶セルロース                                            ３０ｍｇ
乳糖                                                        ５７ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                      ３ｍｇ
全量                                                      １２０ｍｇ
上記成分を常法により混合した後ゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を得た。
【０１４８】
製剤例２（錠剤）
実施例１の環状アミン化合物                                  ３０ｍｇ
でん粉                                                      ４４ｍｇ
でん粉（のり用）                                              ５．６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                      ０．４ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム                        ２０ｍｇ
全量                                                      １００ｍｇ
上記成分を常法により混合し錠剤を得た。
【０１４９】
製剤例３（注射剤）
実施例１の環状アミン化合物（１００ｍｇ）及び塩化ナトリウム（９００ｍｇ）を約８０ｍＬの注射用蒸留水に溶かして得られた溶液に、注射用蒸留水を加え総量１００ｍＬにした。これを無菌濾過した後アンプル１０本に分注し、シールし、無菌の注射剤を得た。
【手続補正書】
【提出日】平成17年1月26日(2005.1.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
2006199656.tif 000033
（式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を示し；Ｒ2は水素原子、置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6のシクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ6〜Ｃ10のアリール基、Ｃ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基又は３〜６員の複素環式基を示し；ｎは１〜３の整数を示す）
で表される環状アミン化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
次の一般式（１ａ）
【化２】
2006199656.tif 000034
（式中、Ｒ2は水素原子、置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6のシクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ6〜Ｃ10のアリール基、Ｃ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基又は３〜６員の複素環式基を示す）
で表されるものである請求項１記載の環状アミン化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ2が、置換基としてＣ1〜Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアシルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルオキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルオキシカルボニルアミノ基及びハロゲン原子から選ばれる１種以上の基を有していてもよいＣ1〜Ｃ6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基である請求項１又は２記載の環状アミン化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ2が、置換基としてＣ1〜Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基及びニトロ基から選ばれる１種以上の基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10のアリール基である請求項１又は２記載の環状アミン化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ2が、置換基としてＣ1〜Ｃ6の直鎖のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖のアルコキシ基及びニトロ基から選ばれる１種以上の基を有していてもよいフェニル基又はナフチル基である請求項４記載の環状アミン化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ2の３〜６員の複素環式基が、ピペリジノ基、ピペリジル基、モルホリノ基又はモルホリニル基である請求項１又は２記載の環状アミン化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
一般式（１）であらわされる環状アミン化合物が、４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］−Ｎ−（トリメチルアセチル）アミノ］ピペリジン；４−［Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−アクロイル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−アセトキシアセチル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−［３−（メトキシカルボニル）プロピオニル］−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−６−アミノカプロイル］−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−クロロアセチル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−（４−メチルベンゾイル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−フェニルアセチル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン；４−［Ｎ−（１−ピペリジノカルボニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又は４−［Ｎ−（１−モルホリノカルボニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンである請求項１又は２記載の環状アミン化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項記載の環状アミン化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物が細胞接着及び／又は細胞浸潤に起因する疾患の治療薬である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
疾患がアレルギー、喘息、炎症、リウマチ、動脈硬化及びシェーグレン症候群から選ばれる疾患である請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか１項記載の環状アミン化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物の医薬組成物を製造するための使用。
【請求項１２】
医薬組成物が細胞接着及び／又は細胞浸潤に起因する疾患の治療薬である請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
疾患がアレルギー、喘息、炎症、リウマチ、動脈硬化及びシェーグレン症候群から選ばれる疾患である請求項１２記載の使用。