(57)【要約】【課題】  光学活性α，β−ジアリールエチルアミン化合物の優れた異性化方法を提供すること。【解決手段】  式（１）2006249008.tif 000006〔式中、Ｒ1及びＲ2は各々Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表し、ｍ及びｎは各々０〜５の整数を表す。但し、ｍが２以上の整数である場合、Ｒ1は同一又は相異なっていてもよく、ｎが２以上の整数である場合、Ｒ2は同一又は相異なっていてもよい。〕で示される光学活性α，β−ジアリールエチルアミン化合物をラネーニッケル及び水の存在下で、６０〜１００℃の加熱条件下で反応させることにより、該光学活性α，β−ジアリールエチルアミン化合物を効率的に異性化することができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2006249008.tif 000005
〔式中、Ｒ1及びＲ2は各々Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表し、ｍ及びｎは各々０〜５の整数を表す。但し、ｍが２以上の整数である場合、Ｒ1は同一又は相異なっていてもよく、ｎが２以上の整数である場合、Ｒ2は同一又は相異なっていてもよい。〕
で示される光学活性α，β−ジアリールエチルアミン化合物を
ラネーニッケル及び水の存在下で、６０〜１００℃の加熱条件下で反応させることを特徴とする該光学活性α，β−ジアリールエチルアミン化合物の異性化方法。
【請求項２】
８０〜１００℃の加熱条件である請求項１記載の異性化方法。
【請求項３】
アンモニアの存在下に反応させる請求項１又は２記載の異性化方法。
【請求項４】
不活性ガスの存在下に反応させる請求項１又は２記載の異性化方法。
【請求項５】
不活性ガスが窒素ガスである請求項４記載の異性化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は光学活性アミン化合物、具体的には光学活性α，β−ジアリールエチルアミンの異性化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある種の光学活性α−フェニル−β−（アルキルフェニル）エチルアミンが医薬品の重要中間体としての工業的に有利な製法が知られている（特許文献１参照。）。
また、ある種の左旋性のα，β−アルキル置換フェニルエチルアミンをラセミ化する方法が知られている。しかしながら、ラセミ化の際に用いられるラネーニッケル触媒（Raney Nickel catalyst）は安定に保存するために水若しくはアルコールなどの存在下に保存されるため、使用時には水若しくはアルコールを共沸若しくは減圧蒸留により除去する乾燥操作を要することが知られている。また乾燥操作により得られる乾燥ラネーニッケル触媒（dry Raney nickel catalyst）は容易に発火するため、防災面などを考慮した場合、必ずしも工業的に有用な方法ではなかった（例えば、特許文献２及び３参照。）。
【０００３】
【特許文献１】特公昭４８−３４７３６号公報
【０００４】
【特許文献２】米国特許第３９５４８７０号明細書
【０００５】
【特許文献３】特公昭４８−３４７３７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は防災面及び効率面等において優れた光学活性α，β−ジアリールエチルアミンの異性化方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者はこれらの課題を解決すべく検討した結果、ラネーニッケル触媒の乾燥操作を必要とせず、また１００℃を上回る高温での加熱条件を必須としない、さらには副反応を抑制する式（１）で示される光学活性α，β−ジアリールエチルアミンの異性化方法を見出し、本発明に至った。
即ち、本発明は式（１）
2006249008.tif 000002
〔式中、Ｒ1及びＲ2は各々Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表し、ｍ及びｎは各々０〜５の整数を表す。但し、ｍが２以上の整数である場合、Ｒ1は同一又は相異なっていてもよく、ｎが２以上の整数である場合、Ｒ2は同一又は相異なっていてもよい。〕で示される光学活性α，β−ジアリールエチルアミン化合物をラネーニッケル及び水の存在下で、６０〜１００℃の加熱条件下で反応させることを特徴とする該光学活性α，β−ジアリールエチルアミン化合物の異性化方法（以下、本発明方法と記す。）を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明方法は水の存在下において進行することから、ラネーニッケルの保存時に用いられる水を除去するための共沸若しくは減圧蒸留による乾燥操作を必要とせず、従来より安全かつ効率的に式（１）で示される光学活性α，β−ジアリールエチルアミン化合物の異性化を行うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明について説明する。
本発明において、式（１）で示されるα，β−ジアリールエチルアミン化合物における、Ｒ1及びＲ2としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基及びｔ−ブチル基等のＣ１−Ｃ４アルキル基が挙げられる。なお、本発明において、”ｏ−”は”オルト”を表し、”ｍ−”は”メタ”を表し、”ｐ−”は”パラ”を表し、”ｎ−”は”ノルマル”を表し、”ｉ−”は”イソ”を表し、”ｔ−”は”ターシャリー”を表す。
【００１０】
式（１）で示されるα，β−ジアリールエチルアミン化合物の具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
α、β−ジフェニルエチルアミン；
α−フェニル−β−（ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル）−エチルアミン；
α−フェニル−β−（ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル）−エチルアミン；
α−フェニル−β−〔ｏ−、ｍ−またはｐ−（ｎ−またはｉ−）−プロピルフェニル〕−エチルアミン；
α−フェニル−β−〔ｏ−、ｍ−またはｐ−（ｎ−、ｉ−またはｔ−）−ブチルフェニル〕−エチルアミン；
【００１１】
α−（ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル）−β−フェニル−エチルアミン；
α−（ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル）−β−フェニル−エチルアミン；
α−〔ｏ−、ｍ−またはｐ−（ｎ−またはｉ−）−プロピルフェニル〕−β−フェニル−エチルアミン；
α−〔ｏ−、ｍ−またはｐ−（ｎ−、ｉ−またはｔ−）−ブチルフェニル〕−β−フェニル−エチルアミン；
【００１２】
α−（ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル）−β−（ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル）−エチルアミン；
α−（ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル）−β−（ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル）−エチルアミン；
α−〔ｏ−、ｍ−またはｐ−（ｎ−またはｉ−）−プロピルフェニル〕−β−（ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル）−エチルアミン；
α−〔ｏ−、ｍ−またはｐ−（ｎ−、ｉ−またはｔ−）−ブチルフェニル〕−β−（ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル）−エチルアミン；
α−（ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル）−β−（ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル）−エチルアミン；
【００１３】
α−（ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル）−β−（ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル）−エチルアミン；
α−〔ｏ−、ｍ−またはｐ−（ｎ−またはｉ−）−プロピルフェニル〕−β−（ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル）−エチルアミン；
α−〔ｏ−、ｍ−またはｐ−（ｎ−、ｉ−またはｔ−）−ブチルフェニル〕−β−（ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル）−エチルアミン；
【００１４】
α−（ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル）−β−〔ｏ−、ｍ−またはｐ−（ｎ−またはｉ−）−プロピルフェニル〕−エチルアミン；
α−（ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル）−β−〔ｏ−、ｍ−またはｐ−（ｎ−またはｉ−）−プロピルフェニル〕−エチルアミン；
α−〔ｏ−、ｍ−またはｐ−（ｎ−またはｉ−）−プロピルフェニル〕−β−〔ｏ−、ｍ−またはｐ−（ｎ−またはｉ−）−プロピルフェニル〕−エチルアミン；
α−〔ｏ−、ｍ−またはｐ−（ｎ−、ｉ−またはｔ−）−ブチルフェニル〕−β−〔ｏ−、ｍ−またはｐ−（ｎ−またはｉ−）−プロピルフェニル〕−エチルアミン；
【００１５】
α−（ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル）−β−〔ｏ−、ｍ−またはｐ−（ｎ−、ｉ−またはｔ−）−ブチルフェニル〕−エチルアミン；
α−（ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル）−β−〔ｏ−、ｍ−またはｐ−（ｎ−、ｉ−またはｔ−）−ブチルフェニル〕−エチルアミン；
α−〔ｏ−、ｍ−またはｐ−（ｎ−またはｉ−）−プロピルフェニル〕−β−〔ｏ−、ｍ−またはｐ−（ｎ−、ｉ−またはｔ−）−ブチルフェニル〕−エチルアミン；
α−〔ｏ−、ｍ−またはｐ−（ｎ−、ｉ−またはｔ−）−ブチルフェニル〕−β−〔ｏ−、ｍ−またはｐ−（ｎ−、ｉ−またはｔ−）−ブチルフェニル〕−エチルアミン。
【００１６】
本発明方法は、式（１）で示されるα，β−ジアリールエチルアミン化合物をラネーニッケル及び水の存在下で反応させることによって行われる。
本発明方法における反応温度は通常６０〜１００℃、好ましくは７０〜１００℃、より好ましくは８０〜１００℃の範囲である。
本発明方法に用いられるラネーニッケルとしては、例えば市販されるラネーニッケル合金を、例えば１〜２０重量％の水酸化ナトリウム水溶液で展開し、得られる濾上物を水（例えば蒸留水）を用いて、洗浄液のｐＨが８〜９程度になるまで洗浄する等の一般的な操作を行うことにより調製することができる。前記により調製されるラネーニッケルは、通常水分量の調整、乾燥等の操作を行うことなくそのまま用いることができるが、該ラネーニッケルを水中に保存し、必要に応じて該保存物中から取り出して用いることもできる。
なお、本発明方法の効果が示される程度に活性を有する場合には、市販されるラネーニッケルを、含水状態にてそのまま使用することも可能である。
用いられるラネーニッケルの量は特に限定されるものではないが、ラネーニッケルの乾燥量に換算して、式（１）で示されるα，β−ジアリールエチルアミン化合物１重量部に対して通常０．０１〜１重量部、好ましくは０．０５〜０．５重量部、特に好ましくは０．０５〜０．３重量部の割合である。
本発明方法に用いられる水としては、前記のラネーニッケル調製時にラネーニッケル中に含有される水、又は前記のラネーニッケルの保存に用いられかつ使用時にラネーニッケルとともに保存物から取り込まれる水のみであってもよいが、さらに水を追加することも可能である。用いられる水の量は、式（１）で示されるα，β−ジアリールエチルアミン化合物１重量部に対して通常０．０１〜１０重量部、好ましくは０．０５〜５重量部、特に好ましくは０．０５〜２重量部の割合である。
本発明方法は通常有機溶媒の非存在下で行われるが、有機溶媒の存在下で行うことも可能である。有機溶媒の存在下で行う場合に用いられる有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、１，４−ジオキサン等のエーテル、へキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素、酢酸エチル、酢酸ブチル等の脂肪族エステル及びこれらの混合物が挙げられる。
本発明方法はさらに無機塩基の存在下でも行うことができる。その場合に用いられる無機塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、酢酸ナトリウム等の酢酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素２カリウム等のリン酸塩及びアンモニアが挙げられる。これらの無機塩基のうちで特にアンモニアが好ましい。本発明方法を無機塩基の存在下で行う場合には、通常無機塩基の水溶液が用いられるが、アンモニアの場合にはアンモニア水を用いる以外に、アンモニアガスの気流下若しくは封入下で反応を行うことも可能である。
本発明方法に用いられるアンモニア水の濃度は通常５〜２８重量％の割合であり、アンモニア水以外の無機塩基の水溶液の濃度は通常１〜５０重量％、好ましくは５〜２０重量％の範囲である。
本発明方法における反応時間は、用いられるラネーニッケルの量、温度等によって異なるため特に限定されるものではないが、通常１〜２０時間の範囲である。
反応終了後は、例えば反応混合物に必要に応じて有機溶媒、水等を加えてから濾過、洗浄し、濾液を分液して得られた有機層を濃縮及び／または蒸留することにより、式（１）で示されるα，β−ジアリールエチルアミン化合物を単離することができる。また、分液して得られた有機層または単離された式（１）で示されるα，β−ジアリールエチルアミン化合物に酸（例えば、酢酸）を加えることにより式（１）で示されるα，β−ジアリールエチルアミン化合物の塩として単離、精製することもできる。
【実施例】
【００１７】
次に、本発明を以下の例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例のみに限定されるものではない。
なお、実施例中のＧＣ面百値とはガスクロマトグラフィーでの分析時に用いた溶媒（トルエン）、及び反応溶媒を除いた試料中の式（１）で示されるα，β−ジアリールエチルアミン化合物の面積百分率を表す。
また、実施例中の回収率及び異性化率は各々、次式により求めた。
2006249008.tif 000003
2006249008.tif 000004
【００１８】
〔例１〕
温度計、コンデンサーを装着した１００ｍｌ四ッ口フラスコにα−フェニル−β−（ｐ−トリル）エチルアミン（Ｒ体：Ｓ体＝０．９：９９．１、光学純度９８．２％ee、化学純度９８．０重量％）１６．００ｇ及びラネーニッケル（含水率５０％程度）４．０ｇを加え、窒素気流下、内温８０〜８５℃で８時間撹拌した。室温付近まで放冷した反応混合液にトルエン１６ｇを加えてから濾過した後、濾上物をトルエン１６ｇで洗浄した。得られた濾液と洗浄液とを併せて分液し、有機層を減圧下濃縮することにより、α−フェニル−β−（ｐ−トリル）エチルアミン（Ｒ体：Ｓ体＝４８．３：５１．７、光学純度３．４％ee、化学純度９４．３重量％）１５．７６ｇを得た。
回収率      ：９４．８％
異性化率    ：９６．５％
ＧＣ面百値  ：９４．２
【００１９】
〔例２〕
温度計、コンデンサーを装着した１００ｍｌ四ッ口フラスコにα−フェニル−β−（ｐ−トリル）エチルアミン（Ｒ体：Ｓ体＝０．９：９９．１、光学純度９８．２％ee、化学純度９８．０重量％）８．１８ｇ、ラネーニッケル（含水率５０％程度）２．０ｇ及びアンモニア水（２８重量％）１０ｇを加え、窒素気流下、内温９５〜１００℃で４時間撹拌した。室温付近まで放冷した反応混合液にトルエン１０ｇを加えてから濾過した後、濾上物をトルエン１０ｇ及び水１０ｇで洗浄した。得られた濾液と洗浄液とを併せて分液し、有機層を減圧下濃縮することにより、α−フェニル−β−（ｐ−トリル）エチルアミン（Ｒ体：Ｓ体＝４８．８：５１．２、光学純度２．４％ee、化学純度９４．８重量％）８．０８ｇを得た。
回収率      ：９５．５％
異性化率    ：９７．６％
ＧＣ面百値  ：９５．７
【００２０】
〔例３〕
温度計、コンデンサーを装着した１００ｍｌ四ッ口フラスコにα−フェニル−β−（ｐ−トリル）エチルアミン（Ｒ体：Ｓ体＝０．９：９９．１、光学純度９８．２％ee、化学純度９８．０重量％）８．０９ｇ、ラネーニッケル（含水率５０％程度）２．０ｇ及び炭酸ナトリウム水溶液（１０重量％）１０ｇを加え、窒素気流下、内温９５〜１００℃で３時間撹拌した。室温付近まで放冷した反応混合液にトルエン１０ｇを加えてから濾過した後、濾上物をトルエン１０ｇ及び水１０ｇで洗浄した。得られた濾液と洗浄液とを併せて分液し、有機層を減圧下濃縮することにより、α−フェニル−β−（ｐ−トリル）エチルアミン（Ｒ体：Ｓ体＝４８．１：５１．９、光学純度３．８％ee、化学純度９１．１重量％）７．９４ｇを得た。
回収率      ：９１．２％
異性化率    ：９６．１％
ＧＣ面百値  ：９２．２
【００２１】
〔例４〕
温度計、コンデンサーを装着した１００ｍｌ四ッ口フラスコにα−フェニル−β−（ｐ−トリル）エチルアミン（Ｒ体：Ｓ体＝０．９：９９．１、光学純度９８．２％ee、化学純度９８．０重量％）８．１０ｇ、ラネーニッケル（含水率５０％程度）２．０ｇ及び水酸化ナトリウム水溶液（５重量％）１０ｇを加え、窒素気流下、内温９５〜１００℃で３時間撹拌した。室温付近まで放冷した反応混合液にトルエン１０ｇを加えてから濾過した後、濾上物をトルエン１０ｇ及び水１０ｇで洗浄した。得られた濾液と洗浄液とを併せて分液し、有機層を減圧下濃縮することにより、α−フェニル−β−（ｐ−トリル）エチルアミン（Ｒ体：Ｓ体＝４６．２：５３．８、光学純度７．６％ee、化学純度９３．０重量％）７．９６ｇを得た。
回収率      ：９３．２％
異性化率    ：９２．３％
ＧＣ面百値  ：９４．１
【００２２】
参考例１
温度計、コンデンサーを装着した１００ｍｌ四ッ口フラスコにα−フェニル−β−（ｐ−トリル）エチルアミン（Ｒ体：Ｓ体＝０．９：９９．１、光学純度９８．２％ee、化学純度９８．０重量％）１６．００ｇ及びラネーニッケル（含水率５０％程度）４．０ｇを加え、窒素気流下、内温１００〜１０５℃で３時間撹拌した。室温付近まで放冷した反応混合液にトルエン１６ｇを加えてから濾過した後、濾上物をトルエン１６ｇで洗浄した。得られた濾液と洗浄液とを併せて分液し、有機層を減圧下濃縮することにより、α−フェニル−β−（ｐ−トリル）エチルアミン（Ｒ体：Ｓ体＝４９．７：５０．３、光学純度０．６％ee、化学純度９０．０重量％）１５．６１ｇを得た。
回収率      ：８９．６％
異性化率    ：９９．６％
ＧＣ面百値  ：９１．５
【００２３】
参考例２
温度計、コンデンサーを装着した１００ｍｌ四ッ口フラスコにα−フェニル−β−（ｐ−トリル）エチルアミン（Ｒ体：Ｓ体＝０．９：９９．１、光学純度９８．２％ee、化学純度９８．０重量％）１６．００ｇ及びラネーニッケル（含水率５０％程度）４．０ｇを加え、窒素気流下、内温１４５〜１５０℃で２時間撹拌した。室温付近まで放冷した反応混合液にトルエン１６ｇを加えてから濾過した後、濾上物をトルエン１６ｇで洗浄した。得られた濾液と洗浄液とを併せて分液し、有機層を減圧下濃縮することにより、α−フェニル−β−（ｐ−トリル）エチルアミンのトルエン溶液（Ｒ体：Ｓ体＝５０．０：５０．０、光学純度０．０％ee）を得た。
異性化率    ：＞９９．９％
ＧＣ面百値  ：６３．２
【００２４】
本発明に用いられるラネーニッケルの調製について参考例３に示す。
参考例３
ラネーニッケル（和光純薬工業株式会社製、ニッケル含量：５０重量％）２．５ｇに５重量％水酸化ナトリウム水溶液１９０ｇを加え、３５℃で３時間、６０℃で１時間撹拌する。室温付近で混合物を濾過し、洗液のｐＨが９付近になるまでイオン交換水で洗浄する。前記の操作により得られる濾上物をそのまま本発明方法に用いる。