(57)【要約】【課題】  ３−アシル化フラバン−３−オール類を用いたＤＮＡ合成酵素阻害剤を提供すること。【解決手段】  ＤＮＡ合成酵素阻害作用を有する物質３−アシル化フラバン−３−オール類は特に哺乳類由来のＤＮＡ合成酵素を選択的に阻害し，アシル基（ガロイル基は除く）の炭素鎖長が長い程、その活性が強いことを見出した。したがって、本３−アシル化フラバン−３−オール類は、ＤＮＡ合成酵素阻害剤として食品や医薬品等へ利用可能である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（１）により表される化合物を有効成分とするＤＮＡ合成酵素阻害剤。
【化１】
2006249057.tif 000056
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して水素原子、もしくは、水酸基であることを表し、Ｒ４は、直鎖もしくは分岐状のアルキル基であることを表し（３位のアシル基のうちガロイル基は除く）、ベンゾピラン環の２位と３位の立体配置はそれぞれＲ配置またはＳ配置のいずれであってもよい。）で表される３−アシル化フラバン−３−オール類。
【請求項２】
下記の式（２）により表される化合物を有効成分とするＤＮＡ合成酵素阻害剤。
【化２】
2006249057.tif 000057
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して水素原子、もしくは、水酸基であることを表し、Ｒ４は、直鎖もしくは分岐状のアルキル基で表し（３位のアシル基のうちガロイル基は除く）、ベンゾピラン環の２位と３位の立体配置はそれぞれＲ配置またはＳ配置のいずれであってもよい）で表される３−アシル化フラバン−３−オール類。
【請求項３】
下記の式（３）により表される化合物を有効成分とするＤＮＡ合成酵素阻害剤。
【化３】
2006249057.tif 000058
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して水素原子、もしくは、水酸基であることを表し、ベンゾピラン環の２位と３位の立体配置はそれぞれＲ配置またはＳ配置のいずれであってもよい。）で表される３−アシル化フラバン−３−オール類。
【請求項４】
ＤＮＡ合成酵素が哺乳類由来のＤＮＡ合成酵素γである請求項１乃至３記載のＤＮＡ合成酵素阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、ＤＮＡ合成酵素阻害作用を有する化合物の利用に関する。
【背景技術】
【０００２】  真核生物のＤＮＡ合成酵素（ＤＮＡポリメラーゼ）は、これまでα、β、γ、δ、ε、ζ、η、θ、ι、κ、λ、μ及びσの１３種類のＤＮＡ合成酵素が知られている。これらのＤＮＡ合成酵素群は、細胞の増殖、分裂、分化などに関与しているが、α型はＤＮＡ複製、β型は修復と組換え、λ型は修復、δ型及びε型は複製と修復の双方を担うといった具合にタイプによって異なる機能を有することが知られている。【０００３】  このようにＤＮＡ合成酵素は細胞の増殖等に関与することから、その酵素活性を阻害するＤＮＡ合成酵素阻害剤は、例えば、１）癌に対しては、癌細胞の増殖抑制作用を示し、２）エイズに対しては、ＨＩＶ由来逆転写酵素に対する阻害作用を示し、３）免疫疾患に対しては、抗原に対する特異的抗体産生を抑制する免疫抑制作用を示すことが考えられる。このため、ＤＮＡ合成酵素阻害剤を用いた癌、エイズ等のウイルス疾患、免疫疾患の予防・治療に効果のある医薬品の開発が期待されている。【０００４】  現在、ＤＮＡ合成酵素阻害剤として、ジデオキシＴＴＰ（ｄｄＴＴＰ）、Ｎ−メチルマレイミド、ブチルフェニル−ｄＧＴＰなどが知られている（下記の非特許文献１を参照）。また植物由来の糖脂質であるスルホキノボシルアシルグリセリドにもＤＮＡ合成酵素阻害作用が見出されている（下記の特許文献１を参照）。【０００５】  また、茶等に含まれるフラバン−３−オール類に関しては、３位が没食子酸で修飾された（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ガレート｛（−）−エピカテキンガレート、ＥＣｇ｝や（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン−３−ガレート｛（−）−エピガロカテキンガレート、ＥＧＣｇ｝等がＤＮＡ合成酵素α、β、γの阻害活性を有することが知られている。それに対し、３位に没食子酸が結合していない化合物、（２Ｒ，３Ｒ）−３’、４’、５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−エピカテキン、ＥＣ｝や（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−エピガロカテキン、ＥＧＣ｝には阻害活性が無いことより、３位の没食子酸の有無が活性に大きく寄与している事が示唆されている（下記の非特許文献２を参照）。【０００６】  このように、これまでに報告されているＤＮＡ合成酵素阻害作用をもつフラバン−３−オール類（エピガロカテキンガレート）は、もともと茶に含まれている天然由来の成分であり、安全性が高いという利点はあるものの、ＤＮＡ合成酵素活性阻害剤の効果としては未だ十分ではない。【０００７】
【非特許文献１】Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９１，６０，５１３−５５２頁
【特許文献１】  特開２０００−１４３５１６号公報
【非特許文献２】Ｆｏｏｄ  Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ＩＩ，Ｔｅａｓ，Ｓｐｉｃｅｓ，ａｎｄ  Ｈｅｒｂｓ，５６−６４頁。（ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｎｏ．５４７）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】  そこで本発明の目的は、安全性が高く、かつ、ＤＮＡ合成酵素活性阻害作用において従来よりも優れている物質を見出し、新規なＤＮＡ合成酵素活性阻害剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】  本発明者らは従来よりも優れた効力をもつ成分を探索するため、天然由来の茶成分を原料として用い鋭意検討を重ねたところ、フラバン−３−オール類の３位にアシル基（ガロイル基を除く）を導入した３−アシル化フラバン−３−オール類が強いＤＮＡ合成酵素活性阻害作用を有すること、さらに該アシル基の炭素鎖長が長い程その活性が強くなることを初めて見出し、本発明を完成するに至った。【００１０】  即ち、請求項１記載の本発明は、下記の式（１）により表される化合物を有効成分とするＤＮＡ合成酵素活性阻害剤である。
【化１】
2006249057.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して水素原子、もしくは、水酸基であることを表し、Ｒ４は、直鎖もしくは分岐状のアルキル基であることを表し（３位のアシル基のうちガロイル基は除く）、ベンゾピラン環の２位と３位の立体配置はそれぞれＲ配置またはＳ配置のいずれであってもよい。）で表される３−アシル化フラバン−３−オール類。
請求項２記載の本発明は、下記の式（２）により表される化合物を有効成分とするＤＮＡ合成酵素活性阻害剤である。
【化２】
2006249057.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して水素原子、もしくは、水酸基であることを表し、Ｒ４は、直鎖もしくは分岐状のアルキル基で表し（３位のアシル基のうちガロイル基は除く）、ベンゾピラン環の２位と３位の立体配置はそれぞれＲ配置またはＳ配置のいずれであってもよい）で表される３−アシル化フラバン−３−オール類。
請求項３記載の本発明は、下記の式（３）により表される化合物を有効成分とするＤＮＡ合成酵素活性阻害剤である。
【化３】
2006249057.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して水素原子、もしくは、水酸基であることを表し、ベンゾピラン環の２位と３位の立体配置はそれぞれＲ配置またはＳ配置のいずれであってもよい。）で表される３−アシル化フラバン−３−オール類。
請求項４記載の本発明は、ＤＮＡ合成酵素が哺乳類由来のＤＮＡ合成酵素γである請求項１乃至３記載のＤＮＡ合成酵素阻害剤である。
【発明の効果】
【００１１】  本発明のＤＮＡ合成酵素阻害剤は、特に哺乳類由来のＤＮＡ合成酵素を強く阻害し、癌、エイズ等のウイルス疾患、免疫疾患の予防・治療に好適に利用することができる。また、本発明のＤＮＡ合成酵素活性阻害剤は安全性においても問題が無いため、医薬品としての使用はもとより、食品、化粧品などに添加するなど、多様な利用が可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】  以下、本発明の具体的態様、技術的範囲等について詳しく説明する。
本発明は、３−アシル化フラバン−３−オール類がＤＮＡ合成酵素の活性を阻害しうることに基づくものであり、特にヒト等の哺乳類由来のＤＮＡ合成酵素に対して好適に効果を奏する。【００１３】  フラバン−３−オール類とは、一般的に式（４）で表される化合物の総称である。
【化４】
2006249057.tif 000005
【００１４】  本発明のＤＮＡ合成酵素活性阻害剤の有効成分である３−アシル化フラバン−３−オール類は、該フラバン−３−オール類の３位の水酸基をアシル化した化合物であり、下記の式（１）に示した化学構造を有するものである。
【化５】
2006249057.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して水素原子、もしくは、水酸基であることを表し、Ｒ４は、直鎖もしくは分岐状のアルキル基であることを表し（３位のアシル基のうちガロイル基は除く）、ベンゾピラン環の２位と３位の立体配置はそれぞれＲ配置またはＳ配置のいずれであってもよい。）で表される３−アシル化フラバン−３−オール類。【００１５】  本発明の３−アシル化フラバン−３−オール類の具体例としては、（２Ｒ，３Ｓ）−５，７−ジヒドロキシフラバン−３−オール｛式（５）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３は水素原子を示し、２位および３位の立体配置は２Ｒ、３Ｓを表す。｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化−５，７−ジヒドロキシフラバン−３−オール、（２Ｓ，３Ｒ）−５，７−ジヒドロキシフラバン−３−オール｛式（５）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３は水素原子を示し、２位および３位の立体配置は２Ｓ、３Ｒを表す。｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化−５，７−ジヒドロキシフラバン−３−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−５，７−ジヒドロキシフラバン−３−オール｛式（５）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３は水素原子を示し、２位および３位の立体配置は２Ｓ、３Ｓを表す。｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化−５，７−ジヒドロキシフラバン−３−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジヒドロキシフラバン−３−オール｛式（５）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３は水素原子を示し、２位および３位の立体配置は２Ｒ、３Ｒを表す。｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化−５，７−ジヒドロキシフラバン−３−オール、（２Ｒ，３Ｓ）−４’，５，７−トリヒドロキシフラバン−３−オール｛（＋）−アフゼレキン：式（５）においてＲ１、Ｒ３は水素原子を示し、Ｒ２は水酸基を示し、２位および３位の立体配置は２Ｒ、３Ｓを表す。｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化アフゼレキン、（２Ｓ，３Ｒ）−４’，５，７−トリヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−アフゼレキン：式（５）においてＲ１、Ｒ３は水素原子を示し、Ｒ２は水酸基を示し、２位および３位の立体配置は２Ｓ、３Ｒを表す。｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化アフゼレキン、（２Ｓ，３Ｓ）−４’，５，７−トリヒドロキシフラバン−３−オール｛（＋）−エピアフゼレキン：式（５）においてＲ１、Ｒ３は水素原子を示し、Ｒ２は水酸基を示し、２位および３位の立体配置は２Ｓ、３Ｓを表す。｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化エピアフゼレキン、（２Ｒ，３Ｒ）−４’，５，７−トリヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−エピアフゼレキン：式（５）においてＲ１、Ｒ３は水素原子を示し、Ｒ２は水酸基を示し、２位および３位の立体配置は２Ｒ、３Ｒを表す。｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化エピアフゼレキン、（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｛（＋）−カテキン：式（５）において、Ｒ３は水素原子を示し、Ｒ１、Ｒ２は水酸基を示し、２位および３位の立体配置は２Ｒ、３Ｓを表す。｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化カテキン、（２Ｓ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−カテキン：式（���）においてＲ３は水素原子を示し、Ｒ１、Ｒ２は水酸基を示し、２位および３位の立体配置は２Ｓ、３Ｒを表す。｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化カテキン、（２Ｓ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｛（＋）−エピカテキン：式（５）においてＲ３は水素原子を示し、Ｒ１、Ｒ２は水酸基を示し、２位および３位の立体配置は２Ｓ、３Ｓを表す。｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化エピカテキン、（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−エピカテキン：式（５）においてＲ３は水素原子を示し、Ｒ１、Ｒ２は水酸基を示し、２位および３位の立体配置は２Ｒ、３Ｒを表す。｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化エピカテキン、（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン−３−オール｛（＋）−ガロカテキン：式（５）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、は水酸基を示し、２位および３位の立体配置は２Ｒ、３Ｓを表す。｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化ガロカテキン、（２Ｓ，３Ｒ）−３’，４’，５’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−ガロカテキン：式（５）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、は水酸基を示し、２位および３位の立体配置は２Ｓ、３Ｒを表す。｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化ガロカテキン、（２Ｓ，３Ｓ）−３’，４’，５’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン−３−オール｛（＋）−エピガロカテキン：式（５）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３は水酸基を示し、２位および３位の立体配置は２Ｓ、３Ｓを表す。｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化エピガロカテキン、（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−エピガロカテキン：式（５）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３は水酸基を示し、２位および３位の立体配置は２Ｒ、３Ｒを表す。｝の３位の水酸基をアシル化した３−アシル化エピガロカテキン、等を挙げることができる。
本発明においては、これら成分を単独で用いてもよいし、２種以上を所望とする混合比で組み合わせて用いてもよい。
【化６】
2006249057.tif 000007
【００１６】  なお、前記の具体例には、式（５）中の５位と７位が水酸基を示す化合物群しか挙げていないが、本発明はこれに限定されるものではなく、例えば、式（６）のように、５位が水素原子、７位が水酸基を示す化合物群や、式（７）のように、７位が水素原子、５位が水酸基を示す化合物群や、式（８）のＲ５、Ｒ６が水素原子を示す化合物群等も含むことができる。
【化７】
2006249057.tif 000008
【化８】
2006249057.tif 000009
【化９】
2006249057.tif 000010
【００１７】  本発明で有効成分として用いる３−アシル化フラバン−３−オール類は、好ましくは３−アシル化アフゼレキン、３−アシル化エピアフゼレキン、３−アシル化カテキン、３−アシル化エピカテキン、３−アシル化ガロカテキン、３−アシル化エピガロカテキン、さらに好ましくは、３−アシル化カテキン、３−アシル化エピカテキンである。【００１８】  本発明における３−アシル化フラバン−３−オール類のアシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基などが挙げられ、ガロイル基は除く。これらアシル基は直鎖状であっても分岐状であってもどちらでもよい。本発明のＤＮＡ合成酵素活性阻害剤はアシル基の炭素鎖長が長くなるほど強くなるため、炭素数が６〜１８（式（３）のｎ＝４〜１６）であるヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基を用いることが好ましく、炭素数が１２〜１８（式（３）のｎ＝１０〜１６）であるラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基を用いることがさらに好ましい。
【化１０】
2006249057.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して水素原子、もしくは、水酸基であることを表し、ベンゾピラン環の２位と３位の立体配置はそれぞれＲ配置またはＳ配置のいずれであってもよい。）で表される３−アシル化フラバン−３−オール類。【００１９】  次に、本発明のＤＮＡ合成酵素阻害剤の製造方法について説明する。【００２０】  まず、原料となるフラバン−３−オール類について、その代表的な化合物であるカテキン類は、主にツバキ科に属する茶樹（Ｃａｍｅｌｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ）から得られる葉、茎、木部、樹皮、根、実、種子のいずれか、あるいはこれらの２種類以上の混合物もしくはそれらの粉砕物から水、熱水、有機溶媒、含水有機溶媒あるいはこれらの混合物などにより抽出することにより得られる。特に、茶生葉あるいはその乾燥物から水、熱水、有機溶媒、含水有機溶媒、これらの混合物などを用いて抽出することにより得られる抽出物自体、或いは必要に応じて精製して得られる精製物として得ることが好ましい。カテキン類の精製物に関しては、特公平１−４４２３２号公報、同２−１２４７４号公報、同２−２２７５５号公報、特開平４−２０５８９号公報、同５−２６０９０７号公報、同８−０９１７８号公報などに記載された方法により製造することができ、例えば茶葉を上記の溶媒で抽出して得られた抽出物を、有機溶媒分画や吸着樹脂などを用いて所望の程度に精製することができる。茶以外の植物から抽出する場合も、茶の場合と同様の方法により実施すればよい。また、本発明で使用するカテキン類は市販品を用いてもよく、このような市販品としては、例えば三井農林（株）製「ポリフェノン」、太陽化学（株）製「サンフェノン」、（株）伊藤園製「テアフラン」などを例示することができる。【００２１】  このようにして得られたフラバン−３−オール類をアシル化させる方法は、特に限定されるものではなく、一般的によく知られている方法を用いればよい。例えば、式（１０）に示す容易に入手可能な（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｛（＋）−カテキン｝及び、（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−エピカテキン｝を原料として用い、表１に示す３−アシル化カテキン類及び３−アシル化カテキン類を式（９）のようにして合成することができる。【００２２】
【化１１】
2006249057.tif 000012
（式（１０）において、Ｒ１がＯＨ、Ｒ２がＨである化合物が、（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｛（＋）−カテキン｝、Ｒ１がＨ、Ｒ２がＯＨである化合物が（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−エピカテキン｝である。）【００２３】
【化１２】
2006249057.tif 000013
［第一行程］
2006249057.tif 000014
ジル−フラバン−３−オール（木材学会誌、１９９１，３７，４８８−４９３頁）の３位の水酸基にアシル基を導入し、一般式［ＩＩ］表される３−アシル化３’，４’，
2006249057.tif 000015
ピリジンやトリエチルアミンなど、通常のアシル化反応に用いることができる塩基であれば如何なる塩基も使用できる。また、この行程に用いられる溶媒としては、反応に関与しないものであれば如何なるものも使用できるが、好適には塩素系溶媒、特にジクロロメタンが用いられる。
［第二行程］
2006249057.tif 000016
−ベンジル−フラバンの保護基であるベンジル基を脱保護して、一般式［ＩＩＩ］で表される３−アシル化３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オールを製造するものである。水素雰囲気化、パラジウムなどの触媒を加えベンジル基を脱保護するが、この行程に用いられる触媒としては、ベンジル基以外の部位に影響を及ぼさないものであれば、如何なる触媒でも使用できるが、公知の方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９９，１２１，１２０７３−１２０８１頁）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを用いる方法が良い。また、この行程に用いられる溶媒としては、反応に関与しないものであれば如何なるものも使用できるが、公知の方法（文献）であるＰｄ（ＯＨ）２／Ｃとの組み合わせで用いられるテトラヒドロフラン−メタノール−水の混合溶媒が良い。【００２４】  この他にも、例えば、ホウ素化合物を用いたカテキン誘導体の合成法（特開昭５７−１１８５８０号公報、特開昭５７−１２０５８４号公報）、トリフルオロ酢酸と酸塩化物を用いる方法（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，１０，１６７３−１６７５頁）、リパーゼを用いる方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ｂ：Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ，２０００，１０，５７７−５８２頁）等の方法を用いることができる。【００２５】  本発明のＤＮＡ合成酵素阻害剤は、ヒト、ラット、子牛等の哺乳類由来のＤＮＡ合成酵素、植物由来のＤＮＡ合成酵素及び原核生物由来のＤＮＡ合成酵素等いずれのＤＮＡ合成酵素に対しても活性阻害作用を十分発揮することができる。特に本発明のＤＮＡ合成酵素阻害剤は、哺乳類由来のＤＮＡ合成酵素を対象とするのが好ましく、中でもヒト等の高等動物に由来するＤＮＡ合成酵素に対して好適に効果を発揮する。【００２６】  また、本発明のＤＮＡ合成酵素阻害剤は、これまでに知られているα、β、γ、δ、ε、ζ、η、θ、ι、κ、λ、μ型及びσ型のいずれの型のＤＮＡ合成酵素に対しても阻害作用を発揮することができるが、中でもα、β、δ、ε型およびλ型のＤＮＡ合成酵素が好ましく、特にλ型のＤＮＡ合成酵素が最も好ましい。
ＤＮＡ合成酵素には、α、β、γ、δ、ε、ζ、η、θ、ι、κ、λ、μ型及びσ型の１３種類の分子種が存在することが知られており、それぞれが少しずつ異なる働きをしていると考えられている。たとえば、ＤＮＡ合成酵素αは複製型のＤＮＡ合成酵素であるため、癌細胞のような細胞分裂が盛んな細胞や組織に対してのみ本酵素活性が高い。一方、ＤＮＡ合成酵素βは、免疫反応のＤＮＡ再構成において抗原特異的に反応する抗体あるいはレセプター分子を作り出す根源に関与するとともに、変異による抗体の多様性に一定の役割を果たしているともいわれ、免疫反応に密接に関与している。これらのことから、ＤＮＡ合成酵素αを抑制する事は、癌細胞の増殖抑制につながり、抗ガン剤としての作用、また、ＤＮＡ合成酵素βを抑制することは、免疫反応の抑制につながり、免疫抑制剤としての作用が期待される。ＤＮＡ合成酵素λは、修復型のＤＮＡ合成酵素であり、ＤＮＡ塩基の変異や異常を除去したのち、修復のＤＮＡ合成を行う。日常生活においても、紫外線やＸ線によるＤＮＡの損傷・ＤＮＡへの修飾が生じたとき、修復型のＤＮＡ合成酵素が働き、正常な状態に戻す役割を担っている。それは、癌細胞においても同様であり、癌の放射線治療において、Ｘ線やγ線の照射の後、修復型のＤＮＡ合成酵素が活発に働き、損傷したＤＮＡを元に戻そうとする。放射線照射による癌細胞ＤＮＡへのダメージが十分であれば、修復型のＤＮＡ合成酵素による修復が間に合わず、癌細胞は自己細胞死（アポトーシス）する。しかし、ダメージが不十分でアポトーシスまで到達しない場合、ＤＮＡ合成酵素による不完全な修復が起こり、さらなる癌化の引き金となる危険が生じる。そこで、放射線治療の際に、修復型のＤＮＡ合成酵素阻害活性を有するアシル化フラバン−３−オール類を併用させることで、癌細胞の修復型ＤＮＡ合成酵素の働きを止め、全ての癌細胞をアポトーシスへ導く事が出来ると考えられる。【００２７】  本発明のＤＮＡ合成酵素阻害剤の用途としては、飲食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品等として使用することができる。【００２８】  本発明のＤＮＡ合成酵素阻害剤は、飲食品や医薬品等へ配合した形態で摂取してもよいが、そのまま単独で摂取することもできる。その摂取量は、摂取形態、年齢、体重などにより異なり、特に制限されるものではないが、体重１ｋｇあたり０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／回の摂取が好ましく、０．５ｍｇ〜５０ｍｇ／回の摂取がより好ましい。このとき、１日当たりの摂取回数は１回若しくは数回とする。例えば、注射用製剤の場合、成人で本発明の化合物の重量として１日あたり１〜６０ｍｇの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当である。【００２９】  本発明のＤＮＡ合成酵素阻害剤の投与方法は特に限定されるものではなく種々の方法で投与することができる。【００３０】  本発明のＤＮＡ合成酵素阻害剤を単独で製剤化する場合における製剤形態は、有効成分として前述の３−アシル化フラバン−３−オール類を含んでなるものであればどのような形態であってもよく、例えば粉末状、顆粒状、錠剤などの固形状であってもよいし、液状や半固形状などであってもよい。【００３１】  また、本発明のＤＮＡ合成酵素阻害剤は、他のＤＮＡ合成酵素阻害剤と併用して用いても何ら問題は生じない。他のＤＮＡ合成酵素阻害剤と併用した場合には、より優れたＤＮＡ合成酵素の阻害効果を期待することができる。【００３２】  本発明のＤＮＡ合成酵素阻害剤を単独で製剤化する場合、あるいは飲食品や医薬品等に配合して利用する場合には、必要に応じて、各種添加剤と適宜組み合わせて用いてもよい。例えば、結合剤、崩壊剤、増量剤、酸化防止剤、着色剤、香料、矯味剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、溶解補助剤、保存剤、糖類、甘味料、酸味料、ビタミン類などの公知の各種添加剤等を適宜に組み合わせて使用することができる。ここに、結合剤としてデンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を例示できる。崩壊剤としてはデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等を例として挙げることができる。界面活性剤の例としてラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、蔗糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等を挙げることができる。滑沢剤では、タルク、ロウ類、水素添加植物油、蔗糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール等を例示できる。流動性促進剤では、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等を例として挙げることができる。また、注射用製剤として利用する場合は、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、大豆油、トウモロコシ油、プロピレングリコール等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥処理により水分を除き、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。さらに必要に応じて、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤を加えてもよい。【００３３】  本発明のＤＮＡ合成酵素阻害剤の配合対象物である飲食品や医薬品等は、ＤＮＡ合成酵素阻害剤の有効成分である３−アシル化フラバン−３−オール類を配合することができるものであれば、どのような形態であってもよく、例えば水溶液や混濁物や乳化物などの液状形態であっても、ゲル状やペースト状の半固形状形態であっても、粉末や顆粒やカプセルやタブレットなどの固形状形態であってもよい。【００３４】  飲食品としては、例えば、即席食品類（即席めん、カップめん、レトルト・調理食品、調理缶詰め、電子レンジ食品、即席味噌汁・吸い物、スープ缶詰め、フリーズドライ食品など）、炭酸飲料、柑橘類（グレープフルーツ、オレンジ、レモンなど）の果汁や果汁飲料や果汁入り清涼飲料、柑橘類の果肉飲料や果粒入り果実飲料、トマト、ピーマン、セロリ、ウリ、ニンジン、ジャガイモ、アスパラガスなどの野菜を含む野菜系飲料、豆乳・豆乳飲料、コーヒー飲料、お茶飲料、粉末飲料、濃縮飲料、スポーツ飲料、栄養飲料、アルコール飲料やタバコなどの嗜好飲料・嗜好品類、パン、マカロニ・スパゲッティ、麺類、ケーキミックス、唐揚げ粉、パン粉、ギョーザの皮などの小麦粉製品、キャラメル・キャンディー、チューイングガム、チョコレート、クッキー・ビスケット、ケーキ・パイ、スナック・クラッカー、和菓子・米菓子・豆菓子、デザート菓子などの菓子類、しょうゆ、みそ、ソース類、トマト加工調味料、みりん類、食酢類、甘味料などの基礎調味料、風味調味料、調理ミックス、カレーの素類、たれ類、ドレッシング類、めんつゆ類、スパイス類などの複合調味料・食品類、バター、マーガリン類、マヨネーズ類、植物油などの油脂類、牛乳・加工乳、乳飲料、ヨーグルト類、乳酸菌飲料、チーズ、アイスクリーム類、調製粉乳類、クリームなどの乳・乳製品、素材冷凍食品、半調理冷凍食品、調理済み冷凍食品などの冷凍食品、水産缶詰め、果実缶詰め・ペースト類、魚肉ハム・ソーセージ、水産練り製品、水産珍味類、水産乾物類、佃煮類などの水産加工品、畜産缶詰め・ペースト類、畜肉缶詰め、果実缶詰め、ジャム・マーマレード類、漬物・煮豆類、農産乾物類、シリアル（穀物加工品）などの農産加工品、ベビーフード、ふりかけ・お茶漬けのりなどの市販食品などが挙げられる。また、家畜用配合飼料（養牛用飼料、養豚用飼料、養鶏用飼料など）やペットフードなどの動物用飼料であってもよい。【００３５】  医薬用組成物の形態としては、例えば、錠剤、丸剤、飲用液剤、懸濁剤、乳剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤や、注射剤、外用液剤、貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、直腸内投与のための坐剤、吸入剤、点鼻剤、スプレー剤等の非経口剤が挙げられる。【００３６】  飲食品や医薬品等への本発明のＤＮＡ合成酵素阻害剤の配合方法は特に制限されるものではなく、飲食品や医薬品等の調製段階において、この分野で通常知られた慣用的な方法を用いて配合することができる。また、飲食品や医薬品などに対する本発明のＤＮＡ合成酵素阻害剤の配合量については特に制限されないが、配合対象となる物品により配合量を適宜設定することが好ましい。一般的には、最終製品中で０．０００１〜５０重量％であればよいが、０．００１〜２０重量％であることが好ましく、さらに０．０１〜１０重量％がより好ましい。飲食品の場合は、最終製品中で０．０００１〜５重量％であればよいが、０．００１〜１重量％であることが好ましく、さらに０．０１〜０．５重量％がより好ましく、特に好ましくは０．０５〜０．５重量％である。
【実施例】
【００３７】  以下に製造例、試験例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。ただし、本発明はこれに限定されるものではない。【００３８】
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−３−オールの製造方法
（＋）−カテキン｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｝（２０．０ｇ，０．０６９ｍｏｌ）を蒸留して脱水したＤＭＦ５００ｍＬに溶かし、氷冷しながら炭酸カリウム（５２．４ｇ，０．３８ｍｏｌ）を少しずつ加えた。１０分間０度で攪拌した後、ベンジルブロミド（５８．９ｇ、０．３４ｍｏｌ）を滴下し、４８時間室温で攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、生じた沈殿を濾過して祖生成物を得た。この組成生物を酢酸エチルに溶解させ、水、及び、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。濾過・濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末
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ール（２３．８ｇ，０．０３７ｍｏｌ，５３％収率）を得た。【００３９】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４５−７．２９（２０Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．２０−５．１３（２Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．０６−３．９８（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１６．３Ｈｚ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１６．３Ｈｚ），１．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１５８．８，１５７．８，１５５．３，１４９．３，１４９．１，１３７．１，１３７．０，１３６．９，１３６．８，１３０．８，１２８．６，１２０．５１（ｘ２），１２８．４８，１２８．４４，１２８．０，１２７．９，１２７．８（ｘ２），１２７．５２，１２７．４７，１２７．２，１２７．１，１２０．６，１１５．０，１１３．８，１０２．３，９４．３，９３．８，８１．６，７１．３，７１．２，７１．１，６９．９，６９．２，２７．６；【００４０】
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３−オールの製造方法
（−）−エピカテキン｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｝（１０．０ｇ，０．０３５ｍｏｌ）を蒸留して脱水したＤＭＦ５００ｍＬに溶かし、氷冷しながら炭酸カリウム（２６．２ｇ，０．１９ｍｏｌ）を少しずつ加えた。１０分間０度で攪拌した後、ベンジルブロミド（２９．５ｇ、０．１７ｍｏｌ）を滴下し、４８時間室温で攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、生じた沈殿を濾過して祖生成物を得た。この組成生物を酢酸エチルに溶解させ、水、及び、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。濾過・濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白
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−オール（１０．２ｇ，０．０１６ｍｏｌ，４５％収率）を得た。【００４１】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４６−７．２６（２０Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．１３−４．９８（２Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２４−４．２３（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１７．４Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１７．４Ｈｚ），１．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１５８．８，１５８．３，１５５．２，１４９．０，１４８．８，１３７．２，１３７．１，１３７．０，１３６．９，１３１．４，１２８．６，１２８．５０，１２８．４７，１２８．４５，１２８．０，１２７．９，１２７．８３，１２７．７９，１２７．５２，１２７．４８，１２７．２４，１２７．１９，１１９．５，１１５．１，１１３．５，１００．９，９４．７，９４．０，７８．３，７１．４，７１．３，７０．１，６９．９，６６．３，２８．２；【００４２】製造例３：化合物１｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オクタノエート｝の製造方法
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フラバン−３−オール（５００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を蒸留して脱水したジクロロメタン３０ｍｌに溶かし、氷冷しながらトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）、オクタノイルクロライド（０．２０ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え、１２時間室温で攪拌した。水で反応を止め、クロロホルムで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過・濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル  ８：１）で精製し、淡黄色油状物の（２Ｒ，３Ｓ）
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８８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ，６５％収率）を得た。【００４３】［α］Ｄ２４＝＋８．０（ｃ１．６４，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４３−７．２８（２０Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．２０−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．００（４Ｈ，ｓ），５，００−４．９０（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１６．９Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１６．９Ｈｚ），２．２６（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．１４（８Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４３−７．２８（２０Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．２０−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．００（４Ｈ，ｓ），５，００−４．９０（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１６．９Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１６．９Ｈｚ），２．２６（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．１４（８Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１２７．９，１５８．９，１５７．６，１５４．９，１４８．９，１４８．８，１３７．２，１３７．１，１３６．８，１３１．１，１２８．６，１２８．５２，１２８．４５，１２８．４２（ｘ２），１２８．０，１２７．９，１２７．８（ｘ２），１２７．６，１２７．４，１２７．２２，１２７．１９，１１９．９，１１４．８，１１３．４，１０１．４，９４．３，９３．７，７８．３，７１．２３，７１．１８，７０．１，６９．９，６８．７，３４．３，３１．６，２８．７（ｘ２），２４．８，２４．０，２２．６，１４．０；ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）３０６５（ｗ），３０３２（ｍ），２９２８（ｓ），２８５９（ｍ），１７３４（ｓ），１６１８（ｓ），１５９３（ｓ），１５１６（ｓ），１３７７（ｓ），１２６５（ｓ），１１４５（ｓ），１０２８（ｓ），９１０（ｗ），８５２（ｗ），８１２（ｗ），７５４（ｓ）；
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）８００（３．１），７９９（［Ｍ＋Ｎａ］＋，６．１），７７８（１５），７７７（［Ｍ＋Ｈ］＋，２７），７７６（６．０），６３３（７２），６３２（１００），６３１（１７）；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ５１Ｈ５３Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋，７７７．３７９１；実測値：７７７．３７８７．【００４４】
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オクタノエート（２１８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，２２ｍＬ）に溶解し、触媒として２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。触媒を濾過して除き、濾液を濃縮し、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、無色油状物の化合物１｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オクタノエート｝（１１１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，９６％収率）を得た。【００４５】［α］Ｄ２５＝＋７．９（ｃ０．３４，ＣＨ３ＣＯ  ＣＨ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯ  ＣＤ３−Ｄ２Ｏ，１０：１）６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．４，６．６，６．８Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１６．４Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．４Ｈｚ），２．２０−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．１０（８Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯ  ＣＤ３−Ｄ２Ｏ，１０：１）１７３．５，１５８．０，１５７．２，１５６．１，１４５．９，１４５．８，１３０．７，１１９．０，１１５．８，１１４．５，９８．９，９６．３，９５．２，７８．８，７０．１，３４．８，３２．３，３０．６−２９．４（Ｃｘ２），２５．６，２４．７，２３．２，１４．３；
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４０（１０），４３９（［Ｍ＋Ｎａ］＋，２８），４３８（６．７），４１８（１１），４１７（［Ｍ＋Ｈ］＋，３１），２７５（１４），２７４（５７），２７３（１００），２７２（２７）；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ２３Ｈ２８Ｏ７［Ｍ＋Ｎａ］＋，４３９．１７３３；実測値：４３９．１７４７【００４６】製造例４：化合物２｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ドデカノエート｝の製造方法
製造例３に記載の化合物１の合成と同様にして、製造例１で得られた（２Ｒ，３Ｓ
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．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）、ドデカノイルクロライド（０．２４ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル  ８：１）で精製し、淡黄色油状物の（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５
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ｍｏｌ，７６％収率）を得た。【００４７】［α］Ｄ２３＝＋８．５（Ｃ１．３２，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４３−７．２５（２０Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．３，６．６，９．５Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），４．９９（４Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１６．８Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１６．８Ｈｚ），２．２２−２．０９（２Ｈ，ｍ），１１．４８−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．１０（１２Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１７２．９，１５８．９，１５７．６，１５４．８，１４８．９，１４８．８，１３７．２，１３７．０，１３６．８，１３１．０，１２８．６，１２８．４９，１２８．４３，１２８．４０（ｘ２），１２８．０，１２７．９，１２７．７，１２７．５，１２７．４，１２７．１９（ｘ２），１２７．１７，１１９．９，１１４．７，１１３．３，１０１．４，９４．３，９３．７，７８．３，７１．２１，７１．１５，７０．１，６９．９，６８．７，３４．３，３１．８，２９．３，２９．２４，２９．２１，２８．９，２４．８，２４．０，２２．６，１４．１；
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）３０６５（ｗ），３０３２（ｗ），２９２６（ｓ），２８５５（ｓ），１９５０（ｗ），１８７１（ｗ），１８１１（ｗ），１７３４（ｓ），１６２０（ｓ），１５９３（ｓ），１４９８（ｓ），１３７９（ｓ），１２６５（ｓ），１１８０（ｓ），１１４７（ｓ），１０２８（ｓ），９１０（ｗ），８５０（ｗ），８１２（ｍ），７５４（ｍ）；
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）８２８（５．６），８２７（［Ｍ＋Ｎａ］＋，７．７），８０７（５．５），８０６（１７），８０５（［Ｍ＋Ｈ］＋，２９），８０４（６．９），６３４（２２），６３３（６９），６３２（１００），６３１（２２）；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ５３Ｈ５７Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋，８０５．４１０４；実測値：８０５．４１３５．【００４８】
2006249057.tif 000026
ラバン−３−ドデカノエート（４００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，２２ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、無色油状物の化合物２｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ドデカノエート｝（１９０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，８６％収率）を得た。【００４９】［α］Ｄ２５＝＋６．５（Ｃ０．３４，ＣＨ３ＣＯ  ＣＨ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯ  ＣＤ３−Ｄ２Ｏ，１０：１）６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．３，６．８，６．８Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１６．３Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．３Ｈｚ），２．１８−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２５−１．１０（１２Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯ  ＣＤ３−Ｄ２Ｏ，１０：１）１７３．３，１５７．８，１５７．１，１５５．９，１４５．７１，１４５．６６，１３０．５６，１１８．８，１１５．６，１１４．３，９８．８，９６．１，９５．０，７８．７，６９．９，３４．６，３２．３，３０．４−２９．２（Ｃｘ４），２５．４，２４．５，２３．１，１４．２；
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６８（１１），４６７（［Ｍ＋Ｎａ］＋，２９），４６６（６．７），４４６（８．８），４４５（［Ｍ＋Ｈ］＋，２１），２７５（１６），２７４（５９），２７３（１００），２７２（３０）；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ２５Ｈ３３Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋，４４５．２２２６；実測値：４４５．２２１３．【００５０】製造例５：化合物３｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ラウロエート｝の製造方法
製造例３に記載の化合物１の合成と同様にして、製造例１で得られた（２Ｒ，３Ｓ
2006249057.tif 000027
．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．２８ｍｍｏｌ）、ラウロイルクロライド（０．３９ｍＬ，１．７０ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル  ６：１）で精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テ
2006249057.tif 000028
７６％収率）を得た。【００５１】［α］Ｄ２５＝＋８．７（ｃ２．７８，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４２−７．２４（２０Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．１，６．８Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），４．９８（４Ｈ，ｓ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１６．９Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．９Ｈｚ），２．２１−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．１０（２１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１７２．９，１５８．９，１５７．７，１５４．９，１４８．９３，１４８．８８，１３７．２，１３７．１，１３６．７，１３１．１，１２８．６，１２８．５３，１２８．４９，１２８．４６，１２８．０，１２７．９，１２７．８（ｘ２），１２７．６，１２７．４，１２７．２３，１２７．２２，１２０．０，１１４．８，１１３．４，１０１．５，９４．４，９３．７，７８．３，７１．２４，７１．１８，７０．１，６９．９，６８．７，６０．４，３４．３，３１．９，２９．７，２９．６，２９．５，２９．４，２９．３，２９．０，２４．８，２２．７，１４．２，１４．１；
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）３０６５（ｗ），３０３２（ｍ），２９２６（ｓ），２８５５（ｓ），２３６１（ｗ），１９５０（ｗ），１８６９（ｗ），１８０９（ｗ），１７３６（ｓ），１６８０（ｓ），１５９３（ｓ），１５１４（ｓ），１４５４（ｓ），１３７７（ｓ），１２６３（ｓ），１２１９（ｓ），１１８０（ｓ），１１４７（ｓ），１０２８（ｓ），９１０（ｗ），８５１（ｗ），８１０（ｍ），７３５（ｓ）；
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）８５６（４．６），８５５（［Ｍ＋Ｎａ］＋，６．０），８３５（６，５），８３４（１７），８３３（［Ｍ＋Ｈ］＋，２９），８３２（７．１），８３１（８．８），６３４（２４），６３３（６９），６３２（１００），６３１（２１）；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ５５Ｈ６１Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値；ｆｏｕｎｄ：８３３．４４０１．【００５２】
2006249057.tif 000029
ラバン−３−ラウロエート（９１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，１１ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、無色アモルファスの化合物３｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ラウロエート｝（３４ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ，６５％収率）を得た。【００５３】［α］Ｄ２３＝＋３．５（ｃ０．６８，  ＥｔＯＨ）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．４，６．８，７．１Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１６．４Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１６．４Ｈｚ），２．１９（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．１３（６Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１７４．７，１５８．１，１５７．６，１５６．６，１４６．４，１４６．３，１３１．１，１１９．５，１１６．１，１１４．８，９６．７，９６．５，９５．５，７９．６，７０．９，３５．２，３３．１，３０．７（ｘ２），３０．５１，３０．４８，３０．３，３０．０，２６．０，２５．１，２３．７，１４．５；
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９６（３．４），４９５（［Ｍ＋Ｎａ］＋，９．９），４７４（３．８），４７３（［Ｍ＋Ｈ］＋，１１），３９２（７．９），３９１（２７），３３０（２７），３２９（１００）；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ２７Ｈ３７Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋，４７３．２５３９；実測値：４７３．２５７１．【００５４】製造例６：化合物４｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ミリストエート｝の製造方法
製造例３に記載の化合物１の合成と同様にして、製造例１で得られた（２Ｒ，３Ｓ
2006249057.tif 000030
．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．５７ｍＬ，４．０８ｍｍｏｌ）、ミリストイルクロライド（０．５６ｍＬ，２．０４ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル  ８：１）で精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−
2006249057.tif 000031
ｌ，７２％収率）を得た。【００５５】［α］Ｄ２３＝＋８．６（ｃ０．７２，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４３−７．２４（２０Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．３，６．６，６．８Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５，００（４Ｈ，ｓ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１６．８Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．８Ｈｚ），２．２２−２．０９（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．１０（２０Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１７２．９，１５８．９，１５７．６，１５４．８，１４８．９，１４８．８，１３７．２，１３７．０，１３６．８，１３１．０，１２８．６，１２８．５，１２８．４４，１２８．４０，１２８．０，１２７．９，１２７．７（ｘ２），１２７．５，１２７．４（ｘ２），１２７．２０，１２７．１７，１１９．９，１１４．７，１１３．４，１０１．４，９４．３，９３．７，７８．３，７１．２２，７１．１５，７０．１，６９．９，６８．７，３４．３，３１．９（ｘ２），２９．７，２９．６（ｘ２），２９．４，２９．３，２９．２，２８．９，２４．８，２４．０，２２．７，１４．１；
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）３０６５（ｗ），３０３２（ｗ），２９２６（ｓ），２８５５（ｓ），１７３６（ｓ），１６２０（ｓ），１５９３（ｓ），１３７６（ｍ），１２６５（ｍ），１１４６（ｓ），１０２８（ｍ），９１０（ｗ），８５０（ｗ），８１０（ｗ），７３５（ｍ）；
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）８８４（［Ｍ＋Ｎａ］＋，８．１），８８３（１３．１），８６２（１６），８６１（［Ｍ＋Ｈ］＋，２８），８６０（７．６），６３４（２５），６３３（６９），６３２（１００），６３１（２０）；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ５７Ｈ６５Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋，８６１．４７３０；実測値：８６１．４７３７．【００５６】
2006249057.tif 000032
ラバン−３−ミリストエート（５００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，２２ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、無色アモルファスの化合物４｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ミリストエート｝（２１２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，７２％収率）を得た。【００５７】［α］Ｄ２５＝＋６．３（ｃ１．４６，ＣＨ３ＣＯ  ＣＨ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯ  ＣＤ３−Ｄ２Ｏ，１０：１）６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．４，６．４，６．６Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１６．４Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１６．４Ｈｚ），２．１９−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．２５−１．１５（２０Ｈ，ｍ），０．７９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯ  ＣＤ３−Ｄ２Ｏ，１０：１）１７３．５，１５７．４，１５６．８，１５５．７，１４５．５，１３０．４，１１８．７，１１５．６，１１４．２，９８．７，９６．０，９５．０，７８．４，６９．７，３４．５，３２．２，３０．４−２９．２（Ｃｘ９），２５．２，２４．２，２２．９，１４．１；
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２４（１７），５２３（［Ｍ＋Ｎａ］＋，３４），５２２（７．４），５０２（８．７），５０１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１８），２７５（２１），２７４（７２），２７３（１００）．１７１（２９）；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ２９Ｈ４１Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋，５０１．２８５２；ｆ実測値：５０１．２８７９．【００５８】製造例７：化合物５｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−パルミトエート｝の製造方法
製造例３に記載の化合物１の合成と同様にして、製造例１で得られた（２Ｒ，３Ｓ
2006249057.tif 000033
．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．４５ｍＬ，３．２１ｍｍｏｌ）、パルミトイルクロライド（０．４９ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル  ８：１）で精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−
2006249057.tif 000034
ｌ，７２％収率）を得た。【００５９】［α］Ｄ２４＝＋７．４（ｃ０．７４，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５１−７．２５（２０Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．４，６．８Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．００（４Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１６．８Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．８Ｈｚ），２．２２−２．０９（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．１０（２４Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１７２．９，１５８．９，１５７．６，１５４．８，１４８．９，１４８．８，１３７．２，１３７．０，１３６．８，１３１．０，１２８．６，１２８．５，１２８．４２，１２８．４０，１２８．０，１２７．９，１２７．７（ｘ２），１２７．５，１２７．４（ｘ２），１２７．２０，１２７．１８，１１９．９，１１４．７，１１３．３，１０１．４，９４．３，９３．７，７８．３，７１．２１，７１．１５，７０．１，６９．９，６８．７，３４．３，３１．９，２９．３（ｘ３），２９．６（ｘ３），２９．４，２９．３，２９．２，２８．９，２４．８，２４．０，２２．７，１４．１；
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）３０６５（ｗ），３０３２（ｗ），２９２４（ｓ），２８５３（ｓ），１７３６（ｍ），１６１８（ｍ），１５９３（ｍ），１５１４（ｍ  ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）９１２（７．９），９１１（［Ｍ＋Ｎａ］＋，１１），８９１（１２），８９０（［Ｍ＋Ｈ］＋，１９），６３４（１８），６３３（５８），６３２（７５），６３１（２３），３２１（２７），３１９（１００）；），１３７７（ｍ），１２６５（ｍ），１１４６（ｓ），１０２８（ｍ），９１０（ｗ），８５０（ｗ），８１０（ｗ），７３５（ｍ）；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ５９Ｈ６９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋，８８９．５０４３；実測値：８８９．５０８２．【００６０】
2006249057.tif 000035
ラバン−３−パルミトエート（４００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，２２ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、白色粉末の化合物５｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−パルミトエート｝（１８８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，７９％収率）を得た。【００６１】［α］Ｄ２５＝＋６．１（ｃ１．１４，ＣＨ３ＣＯ  ＣＨ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯ  ＣＤ３−Ｄ２Ｏ，１０：１）６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．４，６．５，６．６Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１６．４Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１６．４Ｈｚ），２．２１−２．１３（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．１０（２４Ｈ，ｍ），０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯ  ＣＤ３−Ｄ２Ｏ，１０：１）１７３．４，１５７．５，１５６．９，１５５．７，１４５．６，１４５．５，１３０．４，１１８．７，１１５．６，１１４．２，９８．７，９６．１，９５．０，７８．５，６９．８，３４．５，３２．３，３０．４−２９．２（Ｃｘ１０），２５．３，２４．３，２３．０，１４．１；
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５５２（１０），５５１（［Ｍ＋Ｎａ］＋，３０），５５０（６．３），５３０（３．８），５２９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１１），２７５（１２），２７４（６２），２７３（１００）；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３１Ｈ４５Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋，５２９．３１６５；実測値：５２９．３１４３．【００６２】製造例８：化合物６｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ステアロエート｝の製造方法
製造例３に記載の化合物１の合成と同様にして、製造例１で得られた（２Ｒ，３Ｓ
2006249057.tif 000036
．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）、ステアロイルクロライド（０．３９ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル  ７：１）で精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−
2006249057.tif 000037
ｌ，１００％収率）を得た。【００６３】［α］Ｄ２５＝＋６．７（ｃ２．７０，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４３−７．２５（２０Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．４，６．６，６．８Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．００（４Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１６．９Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．９Ｈｚ），２．２２−２．０９（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．１０（２８Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１７２．９，１５８．９，１５８．６，１５４．８，１４８．９，１４８．８，１３７．２，１３７．０，１３６．８，１３０．０，１２８．５４，１２８．４８，１２８．４１，１２８．４０（ｘ２），１２７．９４，１２７．８５，１２７．７（ｘ２），１２７．５，１２７．４，１２７．２（ｘ２），１１９．９，１１４．７，１１３．３，１０１．３，９４．３，９３．７，７８．３，７１．２，７１．１，７０．０，６９．９，６８．７，３４．２，３１．９，２９．７（ｘ８），２９．４，２９．３，２９．２，２８．９，２４．８，２４．０，２２．７，１４．１；
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）３０６５（ｗ），３０３２（ｗ），２９２４（ｓ），２８５３（ｓ），２３６３（ｗ），１７３６（ｍ），１６１８（ｍ），１５９３（ｍ），１５００（ｍ），１３７９（ｍ），１２６５（ｍ），１１４５（ｓ），１０２８（ｍ），９１０（ｗ），８５０（ｗ），８１０（ｗ），７３５（ｍ）；
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）９４１（１．２），９４０（［Ｍ＋Ｎａ］＋，１．５），９１９（４．４），９１８（［Ｍ＋Ｈ］＋，７．０），６３４（２２），６３３（５１），６３２（５０），６３１（２３），５４３（１９），５４２（３２），５４１（６２），５４０（１８），３２１（２４），３２０（１００）；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ６１Ｈ７３Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋，９１７．５３５６；実測値：９１７．５３８８．【００６４】
2006249057.tif 000038
ラバン−３−ステアロエート（３８５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，２２ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、白色粉末の化合物６｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ステアロエート｝（２１４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，９０％収率）を得た。【００６５】［α］Ｄ２４＝＋４．０（ｃ１．１８，ＣＨ３ＣＯ  ＣＨ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯ  ＣＤ３−Ｄ２Ｏ，１０：１）６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．３，６．５，６．８Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１６．３Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１６．３Ｈｚ），２．２１−２．１３（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．１０（２８Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯ  ＣＤ３−Ｄ２Ｏ，１０：１）１７３．３，１５７．７，１５７．０，１５５．８，１４５．６５，１４５．６１，１３０．５，１１８．８，１１５．６，１１４．３，９８．８，９６．１，９５．０，７８．６，６９．８，３４．６，３２．３，３０．４−２９．２（Ｃｘ１２），２５．３，２４．４，２３．１，１４．２；
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５８０（１５），５７９（［Ｍ＋Ｎａ］＋，３６），５７８（８．４），５５８（４．３），５５７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１１），２７５（１５），２７４（６６），２７３（１００），２７２（４１）；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３３Ｈ４９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋，５５７．３４７８；実測値：５５７．３４４１．【００６６】製造例９：化合物７｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ラウロエート｝の製造方法
製造例３に記載の化合物１の合成と同様にして、製造例２で得られた（２Ｒ，３Ｒ
2006249057.tif 000039
．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．３０ｍＬ，２．１２ｍｍｏｌ）、ラウロイルクロライド（０．３７ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル６：１）で精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，
2006249057.tif 000040
ｌ，７６％収率）を得た。【００６７】［α］Ｄ２３＝−１９．５（ｃ０．９４，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４７−７．２８（２０Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．４５−５．４１（１Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．０２（４Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１８．１Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１８．１Ｈｚ），２．１９−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．３２−１．１０（１６Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１７３．１，１５８．７，１５７．９，１５５．５，１４８．９，１４８．７，１３７．２，１３６．９，１３１．１，１２８．６−１２７．１（Ｃｘ１４），１１９．７，１１４．７，１１３．６，１００．８，９４．６，９３．８，７７．２，７１，４，７１．３，７０．１，６９．９，６７．５，３４．２，３１．９，２９．６２，２９．６０，２９．４，２９．３，２９．２６，２８．９８，２６．０，２４．８，２２．７，１４．１；
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）３０６５（ｍ），３０３４（ｍ），２９２４（ｓ），２８５５（ｓ），２３６１（ｗ），２３３８（ｗ），１９５０（ｗ），１８７１（ｗ），１８１９（ｗ），１７８２（ｓ），１６１８（ｓ），１５９３（ｓ），１５１８（ｓ），１４５４（ｓ），１３７９（ｓ），１２６９（ｓ），１２１７（ｓ），１１８４（ｓ），１１５２（ｓ），１１１５（ｓ），１０２０（ｓ），９４５（ｗ），８１０（ｍ），７３５（ｓ）；
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）８５６（１１），８５５（［Ｍ＋Ｎａ］＋，１７），８３４（３．６），８３３（［Ｍ＋Ｈ］＋，７．５），６３３（２１），６３２（２８），６１０（５４），６０９（１００）；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ５５Ｈ６１Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋，８３３．４４１７；実測値：８３３．４４４８．【００６８】
2006249057.tif 000041
ラバン−３−ラウロエート（１２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，１１ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、無色アモルファスの化合物７｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ラウロエート｝（４１ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ，６２％収率）を得た。【００６９】［α］Ｄ２４＝−５４．０（ｃ０．５８，ＥｔＯＨ）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．３３−５．３２（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１７．６Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），２．１９−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．０９（１６Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１７５．０，１５７．８３，１５７．７９，１５７．１，１４５．９９，１４５．９６，１３１．３，１１９．０，１１５．９，１１４．９，９９．１，９６．５，９５．８，７８．２，６９．９，３５．２，３３．１，３０．７２，３０．７０，３０．５１，３０．４７，３０．３，２９．９，２６．６，２６．０，２３．７，１４．４；
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９６（５．５），４９５（［Ｍ＋Ｎａ］＋，１７），４９４（５．８），４７４（６．３），４７３（［Ｍ＋Ｈ］＋，２０），２７５（１３），２７４（５５），２７３（１００），２７２（２２）；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ２７Ｈ３７Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋，４７３．２５３９；実測値：４７３．２５４２．【００７０】製造例１０：化合物８｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ミリストエート｝の製造方法
製造例３に記載の化合物１の合成と同様にして、製造例２で得られた（２Ｒ，３Ｒ
2006249057.tif 000042
．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）、ミリストイルクロライド（０．３１ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル  ７：１）で精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−
2006249057.tif 000043
ｌ，５４％収率）を得た。【００７１】［α］Ｄ２３＝−２０．４（ｃ０．７２，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４７−７．３０（２０Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．４６−５．４１（１Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），５．１２（４Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１６．１Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），２．１９−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．２９−１．１０（２０Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１７３．１，１５８．７，１５７．９，１５５．４，１４８．８，１４８．７，１３７．２（ｘ２），１３６．９，１３６．８，１３１．１，１２８．６，１２８．５，１２８．４（ｘ２），１２８．０，１２７．９，１２７．８，１２７．７，１２７．５，１２７．４，１２７．２，１２７．１，１１９．７，１１４．７，１１３．６，１００．８，９４．６，９３．８，７７．２，７１．４，７１．２，７０．１，６９．９，６７．５，３４．２，３１．９，２９．７，２９．６３，２９．６１（ｘ２），２９．４，２９．３，２９．２，２９．０，２５．９，２４．８，２２．７，１４．１；
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）２９２４（ｓ），２８５３（ｓ），１７３２（ｓ），１６５３（ｓ），１５５８（ｓ），１４５６（ｓ），１３８５（ｓ），１３３９（ｍ），１１５１（ｓ），１１１５（ｓ），１０７８（ｍ），１０２８（ｍ），９０２（ｗ），８１０（ｗ），７３３（ｍ）；
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）８８５（９．４），８８４（２４），８８３（［Ｍ＋Ｎａ］＋，３６），８６２（１４），８６１（［Ｍ＋Ｈ］＋，２９），８６０（７．９），６９５（１２），６９４（４４），６９３（１００）；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ５７Ｈ６５Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋，８６１．４７３０；実測値：８６１．４７３０．【００７２】
2006249057.tif 000044
ラバン−３−ミリストエート（３１２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，２２ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、無色アモルファスの化合物８｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ミリストエート｝（１５３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，８５％収率）を得た。【００７３】［α］Ｄ２５＝−３８．３（ｃ０．３８，ＣＨ３ＣＯ  ＣＨ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯ  ＣＤ３−Ｄ２Ｏ，１０：１）６．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１７．３Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），２．１３−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．２５−１．０８（２０Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯ  ＣＤ３−Ｄ２Ｏ，１０：１）１７３．５，１５７．４，１５７．３，１５６．５，１４５．３（ｘ２），１３０．７，１１８．６，１１５．３，１１４．５，９８．４，９６．２，９５．３，７７．５，６８．９，３４．５，３２．３，３０．４−２９．１（Ｃｘ８），２６．２，２５．３，２３．０，１４．２；
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２４（１５），５２３（［Ｍ＋Ｎａ］＋，３０），５２２（６．８），５０２（６．０），５０１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１４），２７５（２８），２７４（９０），２７３（１００），２７２（４３）；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ２９Ｈ４１Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋，５０１．２８５２；実測値：５０１．２８６１．【００７４】製造例１１：化合物９｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’、４’、５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−パルミトエート｝の製造方法
製造例３に記載の化合物１の合成と同様にして、製造例２で得られた（２Ｒ，３Ｒ
2006249057.tif 000045
．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）、パルミトイルクロライド（０．３５ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，７−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル  ６：１）で精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−
2006249057.tif 000046
ｌ，７１％収率）を得た。【００７５】［α］Ｄ２５＝−１６．１（ｃ１．３４，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４６−７．２７（２０Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．４８−５．４１（１Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．０１（４Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１７．８Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１７．８Ｈｚ），２．１９−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．０５（２４Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１７１．１，１５８．７，１５７．９，１５５．４，１４８．８，１４８．７，１３７．２，１３６．８４，１３６．８２，１３１．１，１２８．５４（ｘ２），１２８．４８，１２８．３９（ｘ２），１２７．９，１２７．８，１２７．７４，１２７．７０，１２７．５，１２７．３，１２７．２，１２７．１，１１９．６，１１４．６，１１３．５，１００．８，９４．６，９３．８，７７．１，７１．４，７１．２，７０．０，６９．８，６７．５，３４．２，３１．９，２９．６４（ｘ２），２９．６０（ｘ２），２９．６，２９．４，２９．３，２９．２，２８．９，２５．９，２４．８，２２．７，２１．０，１４．１；
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）３０６３（ｗ），３０３４（ｗ），２９２３（ｓ），２８５３（ｓ），１９４８（ｗ），１８０９（ｗ），１７８２（ｓ），１６１８（ｓ），１５９３（ｓ），１５２０（ｓ），１３７９（ｓ），１１８４（ｓ），１１５１（ｓ），１０２８（ｓ），９４３（ｗ），８１０（ｍ），７３３（ｍ）；
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）９１２（１２），９１１（［Ｍ＋Ｎａ］＋，１９），８９１（１５），８９０（［Ｍ＋Ｈ］＋，２１），８８９（７．２），６３４（１９），６３３（５９），６３２（７８），６３１（１９），３２０（２２），３１９（１００）；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ５９Ｈ６９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋，８８９．５０４３；実測値：８８９．５０８９．【００７６】
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ラバン−３−パルミトエート（４２０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，２２ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理
2006249057.tif 000048
ー水）で精製し、無色アモルファスの化合物９｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’、４’、５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−パルミトエート｝（１６５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，６６％収率）を得た。【００７７】［α］Ｄ２５＝−４２．０（ｃ１．２２，ＣＨ３ＣＯ  ＣＨ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯ  ＣＤ３−Ｄ２Ｏ，１０：１）６．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．３２−５．３１（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１７．５Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１７．５Ｈｚ），２．１６−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．２６−１．１０（２４Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯ  ＣＤ３−Ｄ２Ｏ，１０：１）１７３．４，１５７．４，１５７．２，１５６．５，１４５．３（ｘ２），１３０．７，１１８．６，１１５．３，１１４．５，９８．４，９６．２，９５．３，７７．５，６８．９，３４．５，３２．３，３０．４−２９．２（Ｃｘ１０），２６．２，２５．３，２３．０，１４．２；
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５５２（１１），５５１（［Ｍ＋Ｎａ］＋，２９），５５０（６．１），５３０（４．４），５２９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１１），２７５（１５），２７４（７７），２７３（１００），２７２（４４）；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３１Ｈ４５Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋，５２９．３１６５；実測値：５２９．３１６７．【００７８】製造例１２：化合物１０｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ステアロエート｝の製造方法
製造例３に記載の化合物１の合成と同様にして、製造例２で得られた（２Ｒ，３Ｒ
2006249057.tif 000049
．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、氷冷しながらトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）、ステアロイルクロライド（０．３９ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル  ６：１）で精製し、白色粉末の（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−
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ｌ，８０％収率）を得た。【００７９】［α］Ｄ２４＝−１９．８（Ｃ１．７６，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４６−７．２９（２０Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．４５−５．４１（１Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），５．００（４Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１７．３Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４，１７．３Ｈｚ），２．１７−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．１０（２８Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１７３．１，１５８．７，１５７．９，１５５．４，１４８．８，１４８．７，１３７．２，１３６．９，１３６．８，１３１．１，１２８．６，１２８．５，１２８．４（ｘ３），１２８．０，１２７．９，１２７．８，１２７．７，１２７．５，１２７．４，１２７．２，１２７．１，１１９．６，１１４．７，１１３．６，１００．８，９４．６，９３．８，７７．１，７１．４，７１．２，７０．１，６９．９，６７．５，３４．２，３１．９，２９．７−２９．６（Ｃｘ８），２９．４，２９．３，２９．２，２９．０，２５．９，２４．８，２２．７，１４．１；
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）３０９０（ｗ），３０６５（ｗ），３０３４（ｗ），２９２３（ｓ），２８５３（ｍ），１９５０（ｗ），１７３２（ｓ），１６２０（ｓ），１５９３（ｓ），１５００（ｓ），１３７９（ｓ），１２７１（ｍ），１１５１（ｓ），１１１５（ｓ），１０２８（ｍ），９４７（ｗ），９０３（ｗ），８１０（ｍ）；
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）９４１（３．２），９４０（［Ｍ＋Ｎａ］＋，５．３），９１９（１２），９１８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１７），９１７（７．８），６３３（８５），６３２（１００）：
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ６１Ｈ７３Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋，９１７．５３５６；実測値：９１７．５４０３．【００８０】
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ラバン−３−ステアロエート（１３０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２０：１：１，１１ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１２時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ７５Ｃ−１８ＯＰＮカラムクロマトグラフィー（メタノール−水）で精製し、白色粉末の化合物１０｛（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ステアロエート｝（５０ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ，６４％収率）を得た。【００８１】［α］Ｄ２５＝−ｘｘ（ｃ１．２２，ＣＨ３ＣＯ  ＣＨ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）６．９２（１Ｈ，ｓ），６．７４（２Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．６Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１７．５Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１７．５Ｈｚ），２．１９−２．１６（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．１０（２８Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１７５．１，１５７．９，１５７．８，１５７．１，１４６．０２，１４５．９９，１３１．４，１１９．０，１１５．９，１１４．９，９９．１，９６．５，９５．８，７８．２，６９．９，３５．２，３３．１，３０．８−３０．７４（Ｃｘ７），３０．７２，３０．５２，３０．４６，３０．３，２９．９，２６．６，２６．０，２３．７，１４．４；
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５８０（３８），５７９（［Ｍ＋Ｎａ］＋，１００），５７８（２３），５５８（１２），５５７（［Ｍ＋Ｈ］＋，２９）；
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３３Ｈ４９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋，５５７．３４７８；実測値：５５７．３４４５．【００８２】
【表１】
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【００８３】試験例１：  ３−アシル化カテキン類、及び、３−アシル化エピカテキン類によるＤＮＡ合成酵素阻害活性試験
製造例３〜１２で得られた化合物１〜１０、及び、対照化合物として、式（１１）に示した３’，４’，５，７位のフェノール性水酸基をアセチル化した化合物１１、１２（表２参照）を用い、化合物１〜１２のＤＮＡ合成酵素活性阻害効果を次の方法を用いて評価した。
【化１３】
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【表２】
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【００８４】（試験方法）
化合物１〜１２のＤＮＡ合成酵素群に対する活性を以下の方法で測定した。ＤＮＡ合成酵素として哺乳類由来のＤＮＡ合成酵素α、βおよびλについて試験を行った。ＤＮＡ合成酵素αは、牛胸腺から常法により抽出精製した標品を、ＤＮＡ合成酵素βは、ラット由来の該当遺伝子を、ＤＮＡ合成酵素λは、ヒト由来の該当遺伝子を、通常の遺伝子組み換え法により大腸菌に組み込み、生産させた標品を用いた。
これらのＤＮＡ合成酵素に対する化合物１〜１２の阻害作用の測定には、一般的なＤＮＡ合成酵素反応系（日本生化学会編、新生化学実験講座２、核酸ＩＶ、東京化学同人、６３頁〜６６頁）を用いた。すなわち、放射性同位元素で標識した［３Ｈ］−ＴＴＰを含む系においてＤＮＡ合成反応を行い、放射比活性を生成物（合成ＤＮＡ鎖）量の指標とするものである。【００８５】  阻害率は、（ａ）コントロールでの合成ＤＮＡ量、（ｂ）被検物質存在下での合成ＤＮＡ量について、
（ａ−ｂ）／ａ×１００＝阻害率（％）
として評価した。得られた結果は５０％阻害濃度（μＭ）として表３に示した。【００８６】
【表３】
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（結果）
表３に示したように、化合物１〜１２が哺乳類由来のＤＮＡ合成酵素α、βおよびλを阻害し、その中でも、λを最も強く阻害した。また、その阻害活性は、脂肪酸の炭素鎖が長くなるほど強くなり、その傾向は、３−アシル化カテキン類でも、３−アシル化エピカテキン類でも同様であった。化合物１〜１２のうち、アシル基の炭素鎖が１８である化合物６が最も活性が強かった。一方、アセチル基で水酸基を保護した化合物１１，１２は、ＤＮＡ合成酵素を阻害しなかったことから、フェノール性水酸基はＤＮＡ合成酵素阻害活性に必須であることが確認された。また、（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバンー３−オール｛（＋）−カテキン｝及び、（２Ｒ，３Ｒ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール｛（−）−エピカテキン｝には阻害活性が見られないことから（データ示さず）、３位に導入した脂肪酸も阻害活性に必須であることがわかる。【００８７】試験例２：  化合物６｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ステアロエート｝によるＤＮＡ合成酵素阻害活性試験
（試験方法）
炭素鎖長１８のアシル基を導入した化合物６について、図１に示す６種類のＤＮＡ合成酵素（子牛ＤＮＡ合成酵素α、ラットＤＮＡ合成酵素β、ヒトＤＮＡ合成酵素δ、ヒトＤＮＡ合成酵素ε、ヒトＤＮＡ合成酵素λ（全長）及びヒトＤＮＡ合成酵素λ（β様−コア））の活性を試験例１と同様の方法により測定した。
図１に、化合物６のＤＮＡ合成酵素６種類に対する阻害活性を示した。【００８８】（結果）
図１に示すように、化合物６は、６種類のＤＮＡ合成酵素（子牛ＤＮＡ合成酵素α、ラットＤＮＡ合成酵素β、ヒトＤＮＡ合成酵素δ、ヒトＤＮＡ合成酵素ε、ヒトＤＮＡ合成酵素λ（全長）及びヒトＤＮＡ合成酵素λ（β様−コア））のいずれに対しても優れた阻害活性を有し、特にヒト由来のλ型に対し最も強い阻害を示した。【００８９】試験例３：  化合物６｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ステアロエート｝によるＤＮＡ合成酵素阻害活性試験
（試験方法）
試験例１の試験方法において、炭素鎖長１８のアシル基を導入した化合物６を０μＭ、０．２μＭ、０．４μＭ、０．６μＭ、０．８μＭ及び１μＭ添加して、化合物６のＤＮＡ合成酵素λ（全長）に対する濃度依存的な阻害作用を調べた。
結果を図２に示す。【００９０】（結果）
これらの結果より、炭素鎖長１８のアシル基を導入した化合物６｛（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−ステアロエート｝はＤＮＡ合成酵素λを濃度依存的に阻害することがわかった。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】  化合物６の哺乳類ＤＮＡ合成酵素に対する阻害作用を調べた結果を示す図である。
【図２】  化合物６のＤＮＡ合成酵素λ（全長）に対する濃度依存的な阻害作用を調べた結果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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