(57)【要約】【課題】Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドの塩化水素付加体を実質的に含まない、高純度のＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドを工業的な手段で簡便に製造する方法を提供する。【解決手段】Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドの塩化水素付加体を含むＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドを、有機溶媒中で相間移動触媒の存在下、１８〜２８ｗ／ｗ％のアルカリ水溶液と４０〜８０℃で処理するＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドの塩化水素付加体を含むＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドを、有機溶媒中で相間移動触媒の存在下、１８〜２８ｗ／ｗ％のアルカリ水溶液と４０〜８０℃で処理することを特徴とするＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドの製造方法。
【請求項２】
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドがクロトニルクロリドとＮ−エチル−ｏ−トルイジンとの反応により得られる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
相間移動触媒の使用量が、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミド１モルに対して０．１〜０．０２モルである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
相間移動触媒が塩化ベンジルトリエチルアンモニウムである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜４いずれかに記載の方法で得られるＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドに塩化水素付加体が実質的に含まれず、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドの水付加体の含量がガスクロマト分析法で0.04％以下であるＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗疥癬薬、鎮痒剤として有用な薬物であるＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドはクロトニルクロリドとＮ−エチル−ｏ−トルイジンより製造する方法が知られている（特許文献１）。しかしながら、クロトニルクロリドとＮ−エチル−ｏ−トルイジンとを反応させると、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドに塩化水素が付加した不純物（塩化水素付加体ともいう）が少量生成し、蒸留では除去が困難であった。この塩化水素付加体を除去する方法として、反応生成物を炭酸ナトリウムと１４５〜１５０℃の高い温度で加熱し、同時に生成するＮ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドをベンゼンなどの溶媒中で結晶化させて分離し、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドを得る煩雑な方法が知られている（特許文献２）。また、この塩化水素付加体を除去するために一般的な方法でアルカリ処理すると、クロル原子が水酸基に変化したと考えられる水付加体が生成し、工業的な方法では除去が困難であった。
【特許文献１】特許ＧＢ６１５１３７Ａ号公報
【特許文献２】特許Ｐｏｌ８５６４２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドの塩化水素付加体を実質的に含まない、高純度のＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドを、煩雑な方法を用いることなく、工業的に簡便な手段で製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドに塩化水素が付加した不純物（塩化水素付加体）を含むＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドを、有機溶媒中で相間移動触媒の存在下、アルカリ水溶液と加熱する簡単な処理をすることにより、高純度のＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドを製造する方法を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドの塩化水素付加体を含むＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドを、有機溶媒中で相間移動触媒の存在下、１８〜２８ｗ／ｗ％のアルカリ水溶液と４０〜８０℃で処理することを特徴とするＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドの製造方法、
（２）Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドがクロトニルクロリドとＮ−エチル−ｏ−トルイジンとの反応により得られる、上記（１）に記載の製造方法、
（３）相間移動触媒の使用量が、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミド１モルに対して０．１〜０．０２モルである、上記（１）記載の製造方法、
（４）相間移動触媒が塩化ベンジルトリエチルアンモニウムである、上記（１）に記載の製造方法、
（５）上記（１）〜（４）記載の方法で得られるＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドの塩化水素付加体が実質的に含まれず、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドの水付加体の含量がガスクロマト分析法で0.04％以下であるＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミド、に関する。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の方法により、クロトニルクロリドとＮ−エチル−ｏ−トルイジンとの反応により得られる、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドの塩化水素付加体を含むＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドを、有機溶媒中で相間移動触媒の存在下、アルカリ水溶液で処理することにより、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドの塩化水素付加体を実質的に含まない、高純度のＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドを簡便に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
以下、本発明を詳細に説明する。
１．クロトニルクロリドの製造
クロトン酸は通常、市販のトランス型クロトン酸を使用する。
クロトニルクロリドは通常、クロトン酸に塩化チオニル、オキシ塩化リンなどのハロゲン化剤を反応させて製造する。ハロゲン化剤としては、反応性、後処理の容易性の観点より塩化チオニルが好ましい。
溶媒は特に使用しなくてもよいが、操作性の観点より、例えば、トルエン、シクロヘキサン等の炭化水素溶媒、塩化エチレン、クロルベンゼンなどのハロゲン化溶媒、酢酸エチルなどのエステル類溶媒等が使用される。後処理、環境汚染の観点より、トルエン等の炭化水素溶媒が好ましい。
溶媒の使用量としては、クロトン酸１ｇに対して、通常０．５〜２ｇ、好ましくは０．８〜１．５ｇである。
【０００７】
ハロゲン化剤として塩化チオニルを使用する場合の使用量としては、クロトン酸1モルに対して、通常１.０〜１．１モル量、好ましくは１.０２〜１.０６モル量である。
塩化チオニルの使用量が１．０モル量より少ない場合、クロトン酸が未反応で残留し、１．１モル量より多い場合は、過剰の塩化チオニルを留去する必要があり、不経済である。
反応温度としては、通常３０〜―１０℃の範囲、好ましくは２０〜―５℃の範囲である。
反応時間としては、原料の使用量にもよるが、通常４〜１４時間の範囲である。
反応後、溶媒を留去し、クロトニルクロリドを蒸留して使用してもよいが、反応液の状態でＮ−エチル−ｏ−トルイジンとの反応に使用してもよい。この場合、窒素などの不活性ガスをクロトニルクロリドの反応液に通気して、二酸化硫黄や塩化水素などを脱ガスして使用することが好ましい。
【０００８】
脱ガスをする場合、反応容器の底部から不活性ガスをバブリングする方法や、減圧下で脱ガスする方法などで脱ガスすることができる。
ハロゲン化剤として、オキシ塩化リン、３塩化リンなどを使用する場合は、塩化チオニルを使用する場合と同様の条件で反応するとよいが、Ｎ−エチル−ｏ−トルイジンとの反応には、通常クロトニルクロリドを蒸留して使用する事が好ましい。
生成するクロトニルクロリドは、主にトランス型のクロトニルクロリドである。
【０００９】
２．Ｎ−エチル−ｏ−トルイジンとの反応工程
Ｎ−エチル−ｏ−トルイジンは市販品のものを使用することができる。
クロトニルクロリドとＮ−エチル−ｏ−トルイジンとの反応工程は、例えば溶媒中、塩基を用いて反応させる。
反応方法としては、通常、塩基の存在下、クロトニルクロリドをＮ−エチル−ｏ−トルイジンの溶液に滴下するが、クロトニルクロリドに塩基とＮ−エチル−ｏ−トルイジンの混合したものを滴下してもよい。
Ｎ−エチル−ｏ−トルイジンの使用量としては、クロトニルクロリド１モルに対して、通常0.9〜1.0モル、好ましくは0.93〜0.97モルである。
Ｎ−エチル−ｏ−トルイジンの使用量が、クロトニルクロリド１モルに対して０.９モル未満の場合は、クロトニルクロリドの一部が未反応となり、経済的でなく、１.０モルを越える場合は、Ｎ−エチル−ｏ−トルイジンが残り、経済的でない。
クロトニルクロリドの反応液を使用する場合、分析によりクロトニルクロリドの量を測定して使用してもよいが、反応で使用したクロトン酸のモル量をクロトニルクロリドのモル量として使用してもよい。
【００１０】
溶媒としては、通常酸ハライドとアミンとの反応に使用できる溶媒であれば特に限定はない。例えば、トルエン、シクロヘキサン等の炭化水素溶媒、クロルベンゼンなどのハロゲン化溶媒、酢酸エチルなどのエステル溶媒等が使用される。後処理工程でアルカリを使用する観点より、トルエン等の炭化水素溶媒が好ましい。
溶媒の使用量としては、Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン１ｇに対して、通常１．５〜２．５ｇ、好ましくは１．８〜２．２ｇである。
クロトニルクロリドの反応液を使用する場合の溶媒量は、該反応液に含まれる溶媒量を加えた量である。
溶媒の使用量がＮ−エチル−ｏ−トルイジン１ｇに対して、１．５ｇ未満であると、反応液が粘稠となり、攪拌が困難になる虞があり、２．５ｇを越える場合、容積効率が低下する。
【００１１】
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基類、苛性ソーダ、重曹、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機アルカリが使用される。後処理や経済性の観点より、苛性アルカリなどの無機アルカリが好ましく、特に苛性ソーダが経済性の観点より好ましい。
塩基の使用量としては、Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン１モル量に対して、通常１モル量以上でよいが、後処理工程の観点より、好ましくは３〜５モル量である。
無機アルカリの場合は、水溶液として使用する。
無機アルカリの水溶液の濃度としては、通常１０〜３０％、好ましくは２０〜３０％である。
クロトニルクロリドとＮ−エチル−ｏ−トルイジンとの反応温度としては、通常の酸ハライドとアミンとの反応温度でよいが、例えば０〜３０℃、好ましくは５〜２０℃の範囲である。
反応温度が０℃未満の場合は、反応速度が低下する虞があり、３０℃を越える場合は、不純物が多くなる虞がある。
【００１２】
反応は、窒素ガスなどの不活性ガスの雰囲気下で行ってもよい。
【００１３】
反応時間としては、原料の使用量にもよるが、通常０.５〜２０時間の範囲である。
反応の終点は、例えば、反応液をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）法により測定して決定することができる。
【００１４】
３．アルカリ処理工程
クロトニルクロリドとＮ−エチル−ｏ−トルイジンの反応で得られたＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドは、酸の水溶液で洗浄して分液した後、溶媒を濃縮し、蒸留して、製品中にＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドの塩化水素付加体が含まれる場合は以下のアルカリ処理を行うが、通常、反応液を分析し、塩化水素付加体が含まれる場合は、反応液の状態でアルカリ処理を行う。
クロトニルクロリドとＮ−エチル−ｏ−トルイジンとの反応液のアルカリ処理法としては、アルカリと相間移動触媒を加えて加熱、攪拌して処理をする。
アルカリ処理のアルカリとしては、通常苛性ソーダ、苛性カリ、炭酸ナトリウムなどの無機アルカリが使用されるが、クロトニルクロリドとＮ−エチル−ｏ−トルイジンとの反応に使用したアルカリと統一する観点より、苛性アルカリが好ましい。
アルカリの使用量としては、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミド１モル量に対して、通常２〜３モル量、好ましくは2.4〜2.8モル量の範囲である。アルカリの使用量は、クロトニルクロリドとＮ−エチル−ｏ−トルイジンの反応で加えたアルカリのうち、反応に関与しないアルカリを含める。
アルカリは通常、水溶液の状態で加える。水溶液の濃度としては、１８〜２８％の範囲でよい。
【００１５】
アルカリ水溶液の濃度が１８％未満の場合は、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドの塩化水素付加物を充分除去できない虞があり、２８％を越える場合は、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドの水付加物が生成する虞がある。
アルカリ処理に使用する相間移動触媒としては、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムなどが挙げられ、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムが好ましい。
【００１６】
相間移動触媒は、適宜の溶媒中に溶解させた溶液として使用してもよい。かかる溶媒としては、水が挙げられる。
相間移動触媒の使用量としては、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミド１モルに対して、通常０．１〜０．０２モル、好ましくは、０．０８〜０．０４モルである。
相間移動触媒の使用量が、０．０２モル未満の場合、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドの塩化水素付加体の削減に時間がかかり、さらにＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドの水付加体が増加する虞がある。
相間移動触媒の使用量が０．１モルを超えても、加えた量以上の効果がなく、経済的でない。
アルカリ処理の加熱温度としては、通常４０〜８０℃、好ましくは５０〜６０℃の範囲である。
【００１７】
加熱温度が４０℃未満であると、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドの塩化水素付加体が充分除去できない虞があり、加熱温度が８０℃を超えると、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドの水付加体が多く生成する虞がある。
アルカリ処理時間は適宜反応液をＧＣで測定して、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドの塩化水素付加体の残存率と水付加体の含有率を確認しながら決定してよいが、通常１〜１２時間、好ましくは６〜９時間の範囲である。加熱時間が短いと、塩化水素付加体が充分除去できない虞があり、加熱時間が長いと、水付加体が増加する虞がある。
【００１８】
アルカリ処理後、反応液は分液し、未反応のＮ−エチル−ｏ−トルイジン、アルカリ分等を除去するために、例えば水や無機酸の水溶液などを使用して洗浄する。
無機酸としては例えば塩酸、硫酸などが挙げられ、通常２〜５％濃度の水溶液が使用される。
また、洗浄液には相間移動触媒を、例えば１％程度加えて洗浄してもよい。
【００１９】
洗浄後の有機層は、減圧濃縮などにより溶媒を留去し、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドを減圧蒸留する。
以上の処理により、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドの塩化水素付加体を実質的に含まない、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドを得ることができる。
実質的に塩化水素付加体を含まないとは、ＧＣ分析でＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドの塩化水素付加体が０．０１％以下のことである。
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドは、必要に応じてアルミナなどの吸着剤で処理してもよい。
【実施例】
【００２０】
以下、実施例を示して、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
ガスクロマトグラフィー（GC）分析条件
カラム：ポリエチレングリコール−２０M（１０％）クロモソルブWAW DMCS ３mmφ×２ｍ
カラム温度：２１５℃、注入２２５℃
検出：FID
窒素流量：４０ｍｌ／min
注入量：１μｌ
実施例  Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミド
４つ口フラスコにトルエン１２ｇとクロトン酸１２．０ｇ（０．１３９モル）を加え、−５℃〜１０℃に冷却した。攪拌下、−５〜１５℃で塩化チオニル１７．１７ｇ（０．１４４モル）を滴下した。−５〜１５℃で４時間攪拌し、１．８〜４．６ml／minの速度で窒素ガスを５時間通気した。
トルエン２２.３４ｇにＮ−エチル−ｏ−トルイジン１７．９１ｇ（０．１３２モル）と、２６％水酸化ナトリウム水溶液７５.３ｇを加えた溶液に、５〜２０℃で、先に調整したクロトニルクロリドの反応溶液を滴下した。トルエン１.８ｍｌで酸クロリドを調整した容器を洗浄し、反応溶液に流入し、５〜２０℃で、３０分間攪拌した。
反応マスのGC分析値はＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミド ９６．７%(GC修正面積百分率)、塩化水素付加体 ２．１%、水付加体０．０１% であった。
この反応マス（マスは、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミド量 １８．７wt%、トルエン ２４．９wt%、NaOH ９．０wt%、水 ３８．６wt%、NaCl ６．０wt% など含む）１４４gをフラスコに仕込み、窒素雰囲気下とした。反応マスに塩化ベンジルトリエチルアンモニウムを ２．５g 添加して、５５℃まで昇温し、５０〜６０℃でアルカリ処理操作を６〜９時間行った。
反応マスはＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミド ９８．６%(GC修正面積百分率)、塩化水素付加体は検出されず、水付加体は０．０２% であった。
【００２１】
反応後のＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドは分液、酸洗浄、濃縮および蒸留の操作を経てＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドを得た。
蒸留品のＧＣ分析では塩化水素付加体は検出されず、水付加体は０．０２% であった。
アルミナ処理をする場合は、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドにγアルミナ１.９４gを加えて４０℃で、３分間攪拌した後、ろ過をして、高純度Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドを ２４ｇ 得る。