(57)【要約】【課題】虫歯または口腔の他の状態を有する患者の治療に適するうがい薬組成物の提供。【解決手段】リン酸カルシウムに対して過飽和状態にされ、更に歯科用ゆすぎ薬またはうがい薬として使用できるように、カルシウムイオンおよびリン酸イオンを過飽和溶液中に保持するのに十分な量の安定剤を含む水溶液。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）４乃至８０ｍＭの範囲の濃度を有するカルシウムイオンおよび４０乃至４００ｍＭの安定剤の水溶液からなるカルシウム成分（カルシウムストック溶液）、およびそれと組合わされるが、それとは別個の、（ｂ）１乃至６４ｍＭの範囲の濃度を有するオルトリン酸イオンおよび４０乃至４００ｍＭの安定剤の水溶液からなるリン酸塩成分（リン酸塩ストック溶液）からなる、歯科用ゆすぎ薬またはうがい薬として使用するための処方物であって、  使用前に混合したときに、各成分が二酸化炭素を含まず５乃至８の範囲のｐＨを有するリン酸カルシウムに対して過飽和した溶液を形成し、
該過飽和溶液が体温で１分から５分保持される処方物。
【請求項２】
成分（ａ）および（ｂ）が、請求の範囲１で規定した範囲内で、カルシウムイオン、オルトリン酸イオン、ナトリウムイオン、塩化物イオン、およびフッ化物イオンおよび／または亜鉛イオン、および／または着色剤、香料および／または防腐剤を主体としてなり、通常唾液中に存在しない他のいかなる成分も含んでいない請求項１記載の処方物。
【請求項３】
前記過飽和溶液が、室温あるいは周囲温度で少なくとも１時間保持される請求項１または２のいずれかに記載の処方物。
【請求項４】
前記過飽和溶液が中性のｐＨを有する請求項１、２または３のいずれかに記載の処方物。
【請求項５】
（ａ）５乃至２０ｍＭの範囲の濃度を有するカルシウムイオンおよび８０乃至２００ｍＭの安定剤の水溶液からなるカルシウムストック溶液であるカルシウム成分、およびそれと組合わされるが、それとは別個の、（ｂ）４乃至８ｍＭの範囲の濃度を有する（オルト）リン酸イオンおよび８０乃至２００ｍＭの安定剤の水溶液からなるリン酸塩ストック溶液であるリン酸塩成分からなり、
使用前に混合したときに、リン酸カルシウムに対して飽和した過飽和溶液を形成し、当該過飽和溶液が、二酸化炭素およびフッ化物イオンおよび／または亜鉛イオン、および／または着色剤、香料および／または防腐剤以外の通常唾液中に存在しない他の成分を含まず、さらに当該過飽和溶液が、５乃至８の範囲のｐＨを有する請求項１記載の処方物。
【請求項６】
カルシウムストック溶液中のカルシウムイオンの濃度が５乃至２０ｍＭの範囲である請求項１乃至５のいずれかに記載の処方物。
【請求項７】
リン酸塩ストック溶液中のリン酸イオン（全（オルト）リン酸塩）の濃度が４乃至８ｍＭの範囲である請求項１乃至６のいずれかに記載の処方物。
【請求項８】
成分（ｂ）が重量で１：２から１：８の比率の一塩基性リン酸塩と二塩基性リン酸塩の混合物からなる請求項１乃至７のいずれかに記載の処方物。
【請求項９】
前記安定剤が塩化ナトリウムからなる上記請求項のいずれかに記載の処方物。
【請求項１０】
各成分（ａ）および（ｂ）が、各々独立に０．０１乃至０．５Ｍの範囲のナトリウムイオンおよび塩化物イオンの両者からなる請求項１乃至９のいずれかに記載の処方物。
【請求項１１】
（ａ）５乃至３２ｍＭの範囲の濃度を有するカルシウムイオンおよび８０乃至２００ｍＭの安定剤の水溶液からなるカルシウムストック溶液であるカルシウム成分、およびそれと組合わされるが、それとは別個の、（ｂ）３乃至２０ｍＭの範囲の濃度を有する（オルト）リン酸イオンおよび８０乃至２００ｍＭの安定剤の水溶液からなるリン酸塩ストック溶液であるリン酸塩成分からなり、
使用前に混合したときに、リン酸カルシウムに対して飽和した過飽和溶液を形成し、当該過飽和溶液が、二酸化炭素およびフッ化物イオンおよび／または亜鉛イオン、および／または着色剤、香料および／または防腐剤以外の通常唾液中に存在しない他の成分を含まず、さらに当該過飽和溶液が、５乃至８の範囲のｐＨを有する請求項１記載の処方物。
【請求項１２】
（ａ）カルシウムイオンおよび安定剤の水溶液からなるカルシウム濃縮物、およびそれと組合わされるが、それとは別個の（ｂ）リン酸イオンおよび安定剤の水溶液からなるリン酸塩濃縮物、からなる濃縮物組成物であって、
カルシウムおよびリン酸イオンおよび安定剤が、各濃縮物（ａ）および（ｂ）を水で希釈し、その後混合するとき、両ストック溶液（ａ）および（ｂ）が形成され、二酸化炭素を含まず、５乃至８の範囲のｐＨを有し、体温で１分から５分過飽和状態を保持する、リン酸カルシウムに対して飽和した過飽和溶液を形成するような量で存在することを特徴とする濃縮物組成物。
【請求項１３】
（ａ）８乃至２１２０ｍＭの範囲のカルシウムイオンおよび６．５Ｍまでの安定剤の水溶液からなるカルシウム濃縮物、およびそれと組合わされるが、それとは別個の、（ｂ）２乃至１４４０ｍＭの範囲のリン酸イオンおよび６．５Ｍまでの安定剤の水溶液、からなる濃縮物組成物であって、
濃縮物（ａ）および（ｂ）を水で希釈し、その後混合するとき、両ストック溶液（ａ）および（ｂ）が形成され、二酸化炭素を含まず、５乃至８の範囲のｐＨを有し、リン酸カルシウムに対して飽和した過飽和溶液が調製され、当該安定剤が、カルシウムおよびリン酸イオンが体温で１分から５分過飽和状態を保持することができるようにするのに十分な量で存在することを特徴とする濃縮物組成物。
【請求項１４】
各濃縮物（ａ）および（ｂ）を水で希釈し、得られたストック溶液(ａ)および（ｂ）をその後混合するための使用説明書と共に、請求項１２または１３に記載の濃縮物処方物からなるパック。
【請求項１５】
ストック溶液成分（ａ）および（ｂ）を混合し、その後得られた過飽和溶液を口腔のうがい薬またはゆすぎ薬として使うための使用説明書と共に、請求項１乃至１１のいずれかに記載のストック溶液処方物からなるパック。
【請求項１６】
口腔の軟組織の状態の治療または予防のための薬剤の調製に使用するための請求項１乃至１５のいずれかに記載の処方物またはパックの使用。
【請求項１７】
口内に由来する感染治療または予防のための薬剤の調製における請求項１６記載の処方物またはパックの使用。
【請求項１８】
感染が、カンジタ症、モリニア症(monoliasis)、潜在ウィルスの再活性化および／またはヘルペス種、および／または敗血症のような２次感染であるか、あるいは感染がこれらに至ったときの請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
嚥下障害の治療または予防のための薬剤の調製における請求項１６記載の処方物またはパックの使用。
【請求項２０】
嚥下障害が口内炎、びらん喉、味感覚の変化、胃けいれん、飽満感、吐き気、嘔吐および／または下痢を伴っている請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
口内粘膜の潰瘍化、口軟組織の炎症、あるいは口内粘膜発疹または病変の治療または予防のための薬剤の調製における請求項１６記載の処方物またはパックの使用。
【請求項２２】
粘膜炎、紅斑または口内乾燥の治療または予防のための薬剤の調製における請求項１６記載の処方物またはパックの使用。
【請求項２３】
口硬組織の再鉱化または成熟を必要とする病気、患者または状態の治療または予防のための薬剤の調製における請求項１乃至１５のいずれかに記載の処方物またはパックの使用。
【請求項２４】
骨髄移植またはＡＩＤＳ患者の治療のための薬剤の調製における請求項１６乃至２３のいずれかに記載の処方物またはパックの使用。
【請求項２５】
化学療法あるいは放射線療法を実施中の癌患者の治療のための薬剤の調製における請求項１６乃至２３のいずれかに記載の処方物またはパックの使用。
【請求項２６】
（ａ）４乃至８０ｍＭのカルシウムイオンおよび０乃至４００ｍＭの塩化ナトリウムからなるカルシウムトック溶液を得、（ｂ）１乃至６４ｍＭの（オルト）リン酸塩および０乃至４００ｍＭの塩化ナトリウムからなるリン酸塩ストック溶液を得、（ｃ）前記ストック溶液（ａ）および（ｂ）を混合して、二酸化炭素を含まず、５乃至８の範囲のｐＨを有し、カルシウムおよびリン酸イオンが体温で１分から５分過飽和状態を保持することができるようにするのに十分な量の安定剤が存在する、リン酸カルシウムに対して過飽和した過飽和溶液を調製することからなる、
２乃至４０ｍＭの範囲の濃度のカルシウムイオン、０．５乃至３２ｍＭの範囲の濃度の（オルト）リン酸イオン、および０乃至０．５Ｍの範囲の濃度のナトリウムイオンからなる、口ゆすぎ薬として使うためのカルシウムおよびリン酸塩に対して過飽和状態にされた溶液の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、うがい薬または歯科用ゆすぎ薬として使用するカルシウムおよびリン酸塩含有組成物に関する。詳しくは、本発明はカルシウムおよびリン酸塩過飽和の溶液、その製法および使用に関する。
【０００２】
ここでカルシウムおよびリン酸塩が“過飽和”であるとは、カルシウムイオンおよびオルトリン酸イオンが、それらの飽和溶液中に存在するよりも高濃度で溶液中に存在することを意味する。
【背景技術】
【０００３】
１９６７年に公表された英国特許明細書第ＧＢ  １，０９０，３４０号（特許文献１）は、だ液と接触して過飽和溶液を生成し、ヒドロキシアパタイトを形成する、フッ化物、カルシウム、リン酸塩、塩化ナトリウムからなる歯のエナメル質再硬化用組成物を開示している。だ液は過飽和溶液を形成することが要求されるので、好ましい組成物はチューインガムのような菓子類の形態である。しかし、ほとんどの場合、だ液は既にカルシウムおよびリン酸塩で過飽和状態にあることが知られている。うがい薬または歯科用ゆすぎ薬として有効に使用できる過飽和溶液を初めから作る方法は開示されていない。更に、フッ化物を除外する可能性、またはだ液中の過飽和溶液によるリン酸八カルシウムの形成の可能性については述べられていない。いずれにしても、だ液が無いか、あるいは著しく減少しただ液量では、これらの組成物は記載されているようには作用しないと思われる。
【０００４】
リン酸カルシウムおよび二酸化炭素で過飽和状態にあり、歯にアパタイトを析出するのに使用される過飽和溶液が、米国特許明細書第５，４２７，７６８号（特許文献２）に開示されている。しかし、この場合、過飽和は二酸化炭素の遊離により引き起こされ、炭酸塩は歯により吸収され、析出鉱物相を生じ、虫歯に対する抵抗力が減少する。
【０００５】
１９７５年に公表された英国特許明細書第ＧＢ  １，４０８，９２２号（特許文献３）は、それぞれカルシウム化合物（５０乃至３５０００ｐｐｍ）およびリン酸塩化合物（５０乃至４００００ｐｐｍ）からなる独立した２相を有し、これらを順に歯に適用する口処理パックを開示している。しかし、４桁のオーダーにわたるこれら濃度範囲内で１相の過飽和溶液をどのように形成するかについての開示あるいは教示は無い。事実、その実施例３は、２相を混合すると、リン酸カルシウムの沈澱をただちに生じることを教示している。
【０００６】
カルシウムおよびリン酸塩を含む別の溶液について、１９７８年公表の英国特許明細書第ＧＢ  １，５０９，９７７号（特許文献４）に開示されている。この溶液は、カルシウムイオン（少なくとも３０ｐｐｍ）を含む１成分、および少なくとも１００ｐｐｍのフッ化物を含む別の成分からなり、１成分または両成分はまたリン酸イオン（少なくとも０．１Ｍ）も含み、これらを混合することでヒドロキシアパタイトを歯に析出することができる。しかし、上記溶液は、安定して過飽和状態になく（事実、この特許はリン酸イオンはカルシウムイオン（低濃度で）を含む溶液中でのみ化合し、安定な沈殿しない過飽和溶液の生成はできないだろうと教示している）、また、誤って飲み込んだときに、臨床的に安全と考えられるよりも多くのフッ化物を含む。また、リン酸八カルシウム析出物の生成については何も言及されていない。
【０００７】
【特許文献１】英国特許第ＧＢ  １，０９０，３４０号明細書
【特許文献２】米国特許第５，４２７，７６８号明細書
【特許文献３】英国特許第ＧＢ  １，４０８，９２２号明細書
【特許文献４】英国特許第ＧＢ  １，５０９，９７７号明細書
【発明の開示】
【０００８】
一方、本発明は、リン酸カルシウムで過飽和状態にあり、更に塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）のような安定剤を含む、歯科用ゆすぎ薬またはうがい薬として使用するのに適した水溶液に関する。
【０００９】
上記のように、通常だ液はカルシウムおよびリン酸塩に対して過飽和状態にあるが、本発明の過飽和溶液は、著しく高濃度のこれらイオンを含む。だ液の過飽和度は個人により異なるので、本発明の溶液がどの程度さらに過飽和であるかをはっきりと述べることはできないが、多くの場合、正常のだ液よりも５乃至１０倍程度の濃度のカルシウムおよびリン酸イオンを含むことができる。
【００１０】
本発明の過飽和溶液は、その過飽和度、およびそれからのリン酸カルシウム（鉱物）の析出の危険性により、使用直前に調整されることが要求される。
【００１１】
従って、本発明は、以下の成分よりなる歯科用ゆすぎ薬または口内洗浄剤として使用するのに好適な処方物を提供する。すなわち、（ａ）カルシウムイオンと安定剤の水溶液からなるカルシウム成分（カルシウムストック溶液）、およびそれと組合わされるが、それとは別の（ｂ）リン酸イオンと安定剤の水溶液からなるリン酸塩成分（リン酸塩ストック溶液）からなり、カルシウムおよびリン酸塩が下記のように混合により過飽和溶液を形成するのに十分な量で存在している。
【００１２】
従って、本発明は特に、以下の成分よりなる歯科用ゆすぎ薬またはうがい薬として使用するのに好適な多成分系処方物を提供する。すなわち、（ａ）約４乃至約８０ｍＭの濃度のカルシウムイオンおよび約４０乃至約４００ｍＭの安定剤を含む水溶液からなるカルシウム成分（カルシウムストック溶液）、およびそれと組合わされるが、それとは別の（ｂ）約１乃至約６４ｍＭの濃度の（オルト）リン酸イオンおよび約４０乃至約４００ｍＭの安定剤を含む水溶液からなるリン酸塩成分（リン酸塩ストック溶液）からなり、これら成分を混合することによりリン酸カルシウムに対して過飽和状態の溶液を形成する。
【００１３】
本発明の過飽和溶液は、少なくともその使用の間、および使用のための正常の条件で、安定な状態を保つ。これは、溶液が口腔内をゆすぎまたは洗浄する通常の時間、カルシウムおよびオルトリン酸イオンに関し、実質上過飽和状態を保つことを意味する。この時間の後、溶液はリン酸カルシウムの沈殿を含み始めるかもしれず、その治療的効果は減少すると思われる。従って、好都合なことに、この溶液は、全て体温で測定して、口腔内に最大約５分までの間、特に２乃至３分、そして必然的に約１分までの間は過飽和状態を保つことができる。室温または周囲温度のようなより低温では、２時間まで、主に１時間までといったかなり長時間、そして、必然的には、歯科用ゆすぎ薬またはうがい薬として丁度混合した過飽和溶液を使うのにかかる約３分乃至約１５分の範囲の時間、飽和状態を保つ。
【００１４】
成分（ａ）はリン酸塩を含まず、成分（ｂ）はカルシウムを含まないことが好ましいが、少量（１０−２０％まで、より高ｐＨではより少量）は許容される。好ましくは、過飽和溶液は、約５乃至約８．０、更に好ましくは約６乃至約７．５たとえば約６．５乃至約７．５のｐＨを有し、ｐＨが７．０±０．２のようなほぼ中性のときが特に好ましい。各ストック溶液のｐＨは広い範囲に亘ることが可能で、成分（ａ）では、１乃至１２．５、好ましくは３．５乃至８、更に好ましくは４乃至７．５であり、成分（ｂ）では、２乃至１３、好ましくは４乃至８．５、更に好ましくは５乃至７．５である。過飽和溶液のｐＨを中性付近にしようとする場合は、成分（ａ）のｐＨは好ましくは４乃至７．５付近、更に好ましくは４乃至６、特に４付近であり、成分（ｂ）のｐＨは５乃至７．５、好ましくは７乃至７．３、更に好ましくは７．２付近である。
【００１５】
好ましくは、飽和溶液中のカルシウムイオン（全Ｃａ２＋  、すなわち遊離および錯化の）濃度は、２乃至約４０ｍＭ、たとえば２乃至約２１ｍＭ、更に好ましくは２．５乃至１６ｍＭである。中性ｐＨ付近では、過飽和溶液中のカルシウムイオン濃度は、好適には２．５乃至１０ｍＭ、好ましくは３乃至５ｍＭ、たとえば約３．８７、４．５または５ｍＭのカルシウムイオンである。特にリン酸八カルシウムの形成を促進するためには、カルシウムイオン濃度が４．５乃至５ｍＭ付近、たとえば４．７４ｍＭのときが特に適している。
【００１６】
成分（ａ）は、最も好ましくは塩化カルシウムとしてカルシウムを含む。うがい薬に使用されてきた他のカルシウム源は、硝酸カルシウム、水酸化カルシウムまたは炭酸カルシウムであり、所望によりＨＣｌのような酸に溶かした少量のリン酸カルシウムを含む。好ましいカルシウム源は硝酸カルシウムおよび水酸化カルシウムであるが、塩化カルシウムが最も好ましい。成分（ａ）中のカルシウムイオン濃度は、過飽和溶液中の２倍が好都合であり、従って約４乃至約８０ｍＭの範囲が適当である。好ましくは、その範囲は、約４乃至約４０ｍＭ、更に好ましくは５乃至３２ｍＭ、特に５乃至２０ｍＭ、さらに特に１０ｍＭ付近、たとえば９．４７ｍＭである。
【００１７】
好ましくは、過飽和溶液中のリン酸イオン〔全（オルト）リン酸塩〕濃度は、約０．５乃至約３２ｍＭ、好ましくは約１乃至２０ｍＭたとえば１．５乃至約１０ｍＭである。中性ｐＨ付近では、リン酸イオン濃度は、好適には約２乃至約６ｍＭ、好ましくは２乃至４ｍＭたとえば約２、３、３．４または３．８７ｍＭである。リン酸八カルシウムの形成を促進するためには、リン酸イオン濃度は、２．７乃至３．４ｍＭ付近、たとえば２．９６ｍＭのときが特に適している。
【００１８】
成分（ｂ）は、好ましくは一塩基性リン酸塩と二塩基性リン酸塩の混合物としてリン酸塩を含む。過飽和溶液の非常に好ましいｐＨ（ｐＨ＝７．０±０．２）を満たすためには、一塩基性対二塩基性リン酸塩の比は、約１：２乃至１：８、好ましくは１：２．５乃至１：３．５たとえば約１：３である。ストック溶液中のカルシウムおよびリン酸塩の一層高濃度では、一塩基性リン酸塩に対し二塩基性リン酸塩の量が増大する。
【００１９】
一方、過飽和溶液の好ましいｐＨを得るために、アルカリ金属水酸化物または水酸化アンモニウムまたはリン酸三アルカリ金属のような三塩基性リン酸塩といったｐＨ調節剤を使用できる。水酸化物の量は、二塩基性リン酸塩の量よりも測定が困難であるから、一塩基性リン酸塩および二塩基性リン酸塩を使うのが好ましい。別法としては、リン酸と二塩基性リン酸塩またはリン酸三アルカリ金属のような三塩基性リン酸塩の組み合わせを使用することである。これに関して、好ましいアルカリ金属は、ナトリウムおよびカリウム、特にナトリウムである。
【００２０】
成分（ｂ）中のリン酸塩濃度は、過飽和溶液中の濃度の２倍が好都合であり、従って約１乃至約６４ｍＭ、好ましくは約２乃至約４０ｍＭ、たとえば約３乃至約２０ｍＭ、好ましくはｐＨ範囲では、好ましくは約４乃至約１２ｍＭ、更に好ましくは約４乃至約８ｍＭ、たとえば５．９２ｍＭである。リン酸塩は、好ましくはそのナトリウム、カリウムまたはアンモニウム塩の形で混合され、更に好ましくはナトリウム塩を使う。しかし、ナトリウムイオンの高血圧効果が懸念される場合には、リン酸一カリウムおよび二カリウムを使用することができる。
【００２１】
高濃度のカリウムおよびリン酸塩の使用を許容するためには、Ｎａ＋，Ｋ＋，ＮＨ４＋，Ｍｇ＋＋およびＳｒ＋＋といった陽イオン、およびＣｌ−，ＣＯ３＝、ＨＣＯ３−、ＳＯ４＝およびＮＯ３−といった陰イオンのような無毒イオンの１種以上の塩からなる安定剤を溶液に混合するが、安定剤は好ましくは、主に塩化ナトリウムまたは塩化カリウムからなり、溶液を高血圧患者に使うとき以外は、最も好ましくは塩化ナトリウムからなる。
【００２２】
安定剤として存在させるとき、過飽和溶液中の塩化ナトリウム濃度は、好ましくは約４０ｍＭ乃至約４００ｍＭ、更に好ましくは８０ｍＭ乃至２００ｍＭ、たとえば１００ｍＭ付近である。ＮａＣｌ濃度は、ｐＨに著しくは依存しないが、その濃度を実質上この範囲以下に減らさないことが重要である。そうしないと、過飽和溶液ではなくて沈殿が起こってしまう。ＫＣｌのような他のアルカリ金属ハロゲン化物、または塩化アンモニウムのような同等の効果をもつ他の化合物のように薬理学的に許容されるときは、他の安定剤を使用することができるが、ＮａＣｌが遥かに好ましい。カルシウムおよびリン酸塩濃度を範囲の下限とするときは、安定剤濃度も範囲の下限とする。またその逆も同様である。
【００２３】
各成分中の安定剤量は、一旦成分（ａ）および（ｂ）を混合したとき、カルシウムおよびリン酸イオンを過飽和溶液中に保持するのに十分な量である。各成分中の塩化ナトリウム（両成分で使うとき）の濃度は、過飽和溶液中の濃度に等しく、従って好ましくは約４０ｍＭ乃至約４００ｍＭ、更に好ましくは８０ｍＭ乃至２００ｍＭたとえば１００ｍＭ付近である。両成分（ａ）および（ｂ）中への安定剤の混合は、安定剤の全イオン強度に対する効果、従ってカルシウムおよびリン酸イオンの活性に対する効果（“塩効果”）により、どちらかといえば高濃度のカルシウムおよびリン酸塩の使用を許容する。存在する安定剤量を増加させると、迅速なまたは瞬時の沈殿を生じることなく存在できるカルシウムおよびリン酸塩の可能な量が増大する。しかし、うがい薬としての過飽和溶液の使用を意図したものであるので、各成分（ａ）および（ｂ）中に存在するＮａＣｌの量は、口腔内の刺激または痛みを避けるために、過飽和溶液がほぼ等張であるように制限すべきである。好ましくは、成分（ａ）：（ｂ）に存在するＮａＣｌの比は、約１：１程度である。
【００２４】
ストック溶液または過飽和溶液中のナトリウムおよび塩化物イオンのいくらかは、塩化ナトリウム以外の成分から生ずることもあるので、指標として、各イオンは以下の量を存在させることができる。過飽和溶液において、塩化物を０乃至０．５Ｍ、好ましくは０．０５乃至０．３Ｍ、更に好ましくは０．０５乃至０．２５Ｍ、たとえば０．１０３Ｍを存在させることができ、ナトリウム（イオン）を近似した範囲から独立に選ばれる近似した濃度で、たとえば０．１０７Ｍで存在させることができる。カルシウムまたはリン酸塩ストック溶液（ａ）または（ｂ）においてまた、両イオンを０乃至約１Ｍ、好ましくは０乃至約０．６Ｍ更に好ましくは０乃至０．５Ｍの近似した濃度で、たとえばカルシウムストック溶液（ａ）では０．０９８Ｍ（Ｎａ＋）および０．１１７Ｍ（Ｃｌ−）、そしてリン酸塩ストック溶液（ｂ）では、たとえば０．１０８Ｍ（Ｎａ＋）および０．０９８Ｍ（Ｃｌ−）で存在させることができる。
【００２５】
好ましくは、形成されるリン酸八カルシウムの量を増すために、過飽和溶液中のカルシウム対リン酸塩の濃度比は、１：１乃至５：３、更に好ましくは４：３乃至５：３に相当する。
【００２６】
過飽和溶液は、他の薬理学的に許容されるイオンを含むこともできる。しかし、混合時（上記のように）過飽和溶液が形成されるため、臨床的効果のためにフッ化物を混合する必要のないことが、驚くべきことに見いだされた。しかし、フッ化物を含めることが望まされるときは、これを過飽和溶液中に０乃至約１０ｍＭ、好ましくは０乃至２．５ｍＭ、たとえば０乃至０．５ｍＭの範囲で、たとえば０．２５ｍＭで存在させる。この好ましい範囲は、５０ｐｐｍ付近、好ましくは５−１０ｐｐｍ付近の最大濃度に相当する。本発明の過飽和溶液へのフッ化物の導入は、カルシウムおよび／またはリン酸塩イオン濃度の調節を必要としない。これら過飽和溶液中では、フッ化物とフッ化カルシウムの錯体が形成される。
【００２７】
フッ化物を存在させようとするときは、それを成分（ｂ）に添加するのが好ましい。それを成分（ａ）に添加すべきではない。したがって、過飽和溶液に対し上で規定したように、フッ化物の約２倍濃度を、リン酸塩濃縮液（ｂ）に存在させる必要がある。本発明の過飽和溶液が、フッ化物無しで歯の再鉱化に臨床的に効果がある事実は、驚くべきことであり、それは特に従来技術で再鉱化溶液中にフッ化物を含めることが強調されているからである。たとえば、Experimental Changes of Enamel Mineral Density〔Harris:Art and Science of Dental Caries Research, pp355-378(Acad.Press,NY,1968)〕において、Kouloridesは、カルシウム／リン酸塩溶液を使ったエナメル質再硬化実験において、溶液へフッ化物を添加すると、フッ化物を排除した類似の溶液に比較し、エナメル質の硬さが（約）４倍増大することを示している。
【００２８】
過飽和溶液中に存在させることができる別の任意のイオンは、０乃至約１ｍＭ、たとえば０乃至０．５ｍＭ、好ましくは０乃至０．１ｍＭの範囲の亜鉛である。亜鉛は、創傷治癒の促進および形成される鉱物（たとえばヒドロキシアパタイトおよび特にリン酸八カルシウム）の溶解度の減少に特に有利である。存在させる場合、亜鉛の量は、処理投薬量当たり５０ｍｇまで、更に好ましくは約１５ｍｇが投与されるように選ぶのが好ましい。
【００２９】
亜鉛を過飽和溶液中に存在させようとする場合は、それを成分（ａ）に添加するのが好ましいが、低濃度であれば成分（ｂ）に添加することもできる。そこで、過飽和溶液に対し上で規定したように、亜鉛２倍濃度をカルシウム濃縮物（ａ）に存在させる必要がある。
【００３０】
香料または着色剤または防腐剤のような他の既知の添加剤を、過飽和溶液に存在させることができる。過飽和溶液を“正常の”患者に使用する場合、ハッカ香料が特に好ましい（しかし、ハッカは骨髄移植（ＢＭＴ）または照射患者に対しては刺激源となり得る）。通常の防腐剤のうち、過飽和溶液のｐＨを変えるのに実質上不十分な濃度の安息香酸ナトリウムが好ましく、さもないと望むｐＨを得るために、一塩基性対二塩基性リン酸塩の比を調節する必要がある。
【００３１】
しかし、従来技術のカルシウム／リン酸塩溶液で知られている他の成分は、本発明の処方物から排除するのが好ましい。従って、ここに記載の過飽和水溶液は、最も好ましくは二酸化炭素、アルコール、セイ酸塩、酢酸塩または他の有機酸塩、キレート化剤、抗核形成剤、フルオロリン酸塩などを実質上含まないものである。ここに記載の溶液（濃縮物、ストック溶液、過飽和溶液を含め）は、すでに規定した濃度で、カルシウムイオン、オルトリン酸イオン、ナトリウムイオン、塩化物イオン、所望によりフッ化物イオン、および／または亜鉛イオン、および望むときは着色剤、香料および／または防腐剤から本質的になるのが好ましい。更に好ましくは、溶液はだ液中に通常存在しないいかなるイオンまたは他の成分を実質上含まない。
【００３２】
本発明は、過飽和リン酸カルシウム溶液からなる口ゆすぎ薬を調整するための成分系を提供し、前記系は（ａ）約２乃至約４０ｍＭの濃度のカルシウムイオンおよび約４０乃至約４００ｍＭの濃度の塩化ナトリウムまたは他の薬理学的に許容される安定剤を含むカルシウムストック溶液、（ｂ）前記カルシウムストック溶液とは分離された、約０．５乃至３２ｍＭの濃度のリン酸イオンおよび約４０乃至約４００ｍＭの濃度の塩化ナトリウムまたは他の薬理学的に許容される安定剤を含むリン酸塩ストック溶液、（ｃ）使用の直前に、前記カルシウムストック溶液と前記リン酸塩ストック溶液を混合し、リン酸カルシウム過飽和溶液を形成させる手段からなる。
【００３３】
好ましい系は、過飽和溶液のｐＨが約５．０乃至約８．０の範囲であるように、前記ストック溶液のｐＨが維持された系である。この系の他の好ましい特徴は、上記説明から明らかである。
【００３４】
従って、本発明は更に、約２乃至約４０ｍＭの濃度のカルシウム、約０．５乃至約３２ｍＭの濃度のリン酸塩、０乃至約０．５Ｍの濃度のナトリウム、０乃至約０．５Ｍの濃度の塩化物からなる、口ゆすぎ薬として使うための過飽和リン酸カルシウム溶液の製法を提供し、その方法は（ａ）約４乃至約８０ｍＭのカルシウムイオンおよび約４０乃至約４００ｍＭの塩化ナトリウムからなるカルシウムストック溶液を調製し、（ｂ）別に、約１乃至約６４ｍＭのリン酸塩および約４０乃至約４００ｍＭの塩化ナトリウムからなるリン酸塩ストック溶液を調製し、そして（ｃ）前記ストック溶液（ａ）および（ｂ）を混合することからなるものである。
【００３５】
好ましい方法は、カルシウム濃縮物を前記カルシウムストック溶液を形成するのに十分な水で希釈することにより、当該カルシウムストック溶液（ａ）を調製し、そしてリン酸塩濃縮物を希釈することにより、当該リン酸塩ストック溶液（ｂ）を製造する方法である。
【００３６】
従って、本発明によれば、過飽和溶液を形成するため混合される成分（ａ）および（ｂ）は、好ましくはそれぞれの２個の濃縮物（すなわち、目的の過飽和溶液またはうがい薬を形成するため混合する前に、各々はそれぞれのストック溶液を形成するため、別々に水と混合される）として提供されるのが好ましい。
【００３７】
たとえば、所望により香料を加え、着色したカルシウム濃縮物は容器（たとえば２５ｍｌの容器）に入れて提供できるが、これは別の２５ｍｌ容器に入れられた、所望により香料を加え、着色したリン酸塩濃縮物、および好ましくは蒸留水で希釈するための使用説明書と共に包装される。
【００３８】
従って、本発明は更に、（ａ）約８乃至約２１２０ｍＭ、たとえば１０乃至２０８０ｍＭ、好ましくは２５乃至１３００ｍＭ、たとえば３６０ｍＭのカルシウムイオン、および０Ｍ乃至６．５Ｍ、たとえば約３．７Ｍの塩化ナトリウムまたは前記のこれと同等の安定剤の水溶液からなるカルシウム濃縮物、およびこれと組合せるが、これとは分離した（ｂ）約２乃至約１４４０ｍＭ、たとえば４乃至１３００ｍＭ、好ましくは２０乃至７８０ｍＭ、たとえば２２５ｍＭのリン酸イオン、およびアルカリ金属またはアンモニウム塩化物のような薬理学的に許容される安定剤の安定化量、たとえば０Ｍ乃至６．５Ｍの塩化ナトリウム、たとえば３．７１ＭのＮａＣｌの水溶液からなるリン酸塩濃縮物からなる処方物を提供する。そして、各濃縮物を水で、１：１乃至１：６４、好ましくは約１：４乃至１：６４、たとえば約１：４０（濃縮物：水）、たとえば１：３７の範囲の比率で希釈し、その後両ストック溶液を３：７乃至７：３、好ましくは４：６乃至６：４、更に好ましくは約１対１（カルシウムストック溶液（ａ）：リン酸塩ストック溶液（ｂ））の比率の範囲で混合し、うがい薬または歯科用ゆすぎ薬としての使用に適する過飽和溶液を形成する。
【００３９】
カルシウム濃縮物は、好ましくは濃縮物（ａ）中に、ＮａＣｌに対し上で規定した範囲のナトリウム（イオン）および０乃至約１０．７Ｍ、たとえば４．４３Ｍの塩化物を含む。リン酸塩濃縮物は、好ましくは濃縮物（ｂ）中にＮａＣｌに対し上で示した範囲の塩化物および９乃至約９．３８Ｍ、好ましくは０．０５乃至１１．４Ｍ、たとえば０乃至９．５Ｍ、たとえば４．１１の範囲のナトリウム（イオン）を含む。亜鉛を、カルシウム濃縮物中に０乃至約６４０ｍＭ、好ましくは０乃至２６０ｍＭ、たとえば０乃至６５ｍＭ、たとえば１．９ｍＭの範囲で存在させることができる。フッ化物を、リン酸塩濃縮物中に０乃至約５００ｍＭ、好ましくは０乃至３２５ｍＭ、たとえば０乃至６５ｍＭ、たとえば１９ｍＭの範囲で存在させることができる。
所望により、上記のように、着色剤、香料および／または防腐剤も存在させることができる。
【００４０】
包装物には、好ましくは、（ｉ）上記２５．０ｍｌ容器の各内容物と９２５ｍｌの水を別々に混合し〔９５０ｍｌ（Ｕ．Ｓ．１クオート）の最終容量にするため〕または濃縮物１３．２ｍｌ容量を希釈し０．５リットルのストック溶液を形成すること、（ｉｉ）次いで各々の少なくとも８ｍｌを好ましくは１：１の比で、しかし３０％以上、７０％以下のカルシウムストック溶液を混合することについて、また（ｉｉｉ）これらの最終的に希釈された過飽和溶液を、どのようにしてうがい薬または口腔のゆすぎ薬として使うかについての患者用の使用説明書を含む。
【００４１】
しかし、一層好ましくは、過飽和溶液を投与使用しようとする患者または医者が２成分だけを混合して過飽和溶液を形成し、希釈工程を避けられるように、ストック溶液（成分（ａ）および（ｂ））を既製のもので提供する。ストック溶液（ａ）および（ｂ）を、Ｒｏｍｍｅｌ  Ａ．Ｇ．（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，ドイツ）から入手可能な、滅菌し密封した１５ｍｌ容器のような、分離した単位投薬量容器で提供するのが便利である。
【００４２】
包装物が、ここに記載の適当な処置プログラムについての使用説明書と共に、３０の投与量を含むことができるのが非常に便利である。たとえば、ＯＴＣ用には、パックには１月間の毎日の処置のため３０の投与量を含ませることができ、臨床用には、パックには１週間の治療分を含ませることができる。一方、臨床用には、従うべき治療プログラムに依存して、パックには１月間の治療分を含む１２０の投与量を用意することができる。
【００４３】
虫歯は、特に中年を過ぎた患者に偏在する問題である。中年を過ぎた患者における虫歯の主な形態は、歯根表面および再発性カリエス病巣である。本発明の過飽和溶液は、多要素予防処置プログラムの一部として応用するとき、特に有利な効果を有することが分かった。この処置プログラムは、歯の抵抗を増し、酸の攻撃速度を減らし、口内薬理的保持プロセスを増強することを同時に目的としている。たとえば、過飽和溶液は、好ましくは次から選ばれた処置要素と共に使われる。
【００４４】
Ａ．フロッシング、フッ化物練り歯磨きによる標準化歯磨き、綿棒による歯表面の清浄から選ばれる口腔衛生。毎日のフッ素練り歯磨きの使用は、以下のＢ段階で得られるフッ化物レベルを維持するためである。
【００４５】
Ｂ．局所的フッ化物適用。たとえば、軟質プラスチック（Ｍｏｕｔｈｇｕａｒｄ（Ｒ）材料のような）の注文製トレーによるフッ化物ゲルの自己投与、たとえば１／２−１％Ｆを含む中性フッ化ナトリウムゲルの自己投与。フッ化物適用後は、好ましくは口を十分に水でゆすぎ、残存ゲルを除去し、フッ化物の飲み込みを防ぐ。
【００４６】
Ｃ．だ液分泌の刺激。たとえば、口内乾燥した患者に対し甘くないガムによりだ液腺を刺激する。
【００４７】
上記予防処置プログラムは、高度に虫歯にかかりやすい患者に修復操作を行う前に行なうのが、特に好ましい。いくらかの病巣の再鉱化は、組織の強化により調製操作を容易にする。また、病巣が再硬化し、露出した歯ぞうげ細管が閉じると、歯の感度が減少する。更に、主な修復作業を始める前に、健全な歯表面の化学的性質を改善することが望ましい。患者が美的理由で修復を要求するのでなければ、再鉱化した病巣の多くは修復する必要がないからである。
【００４８】
特に癌患者において、要素成分Ｂと共に過飽和溶液を使う処置は、特に有利なことが分かった。癌は現在の社会であらゆる形態で広く一般化しており、種々の形態と関連した多くの治療は、酷い副作用を示す。たとえば、毎年に癌を発生する米国の１００万人の人のうち、４００，０００以上の人が、その癌治療から発生する口部合併症にかかっている。更に、白血病を発生する人は年に２５，０００人いる。不幸にも、大部分の癌治療は、病んだ細胞とともに、正常組織にも影響を与える。治療が一層強く、効果的になるにつれ、その“正常”組織への効果が増加し、口腔はしばしば酷い副作用を起こす部位となる。
【００４９】
癌治療の口合併症は、最低でも苦痛であり、最も酷い場合生命を脅かす。これらの副作用（特にホジキン病、リンパ腫を含め、頭および首の癌に対して化学療法および放射線治療を行っている患者において）は粘膜炎、口内乾燥、骨放射線壊死、カンジダ症、ヘルペスのような二次感染を含む。化学療法薬も、種々の症状を引き起こし、口内炎のような摂食障害、びらん喉、味感覚の変化、胃けいれん、飽満感、吐き気、嘔吐または下痢を含む。したがって、栄養不良は口部合併症の共通の結果である。他の副作用は、モニリア症（ｍｏｎｏｌｉａｓｉｓ）、嚥下障害、歯過敏症、激しい虫歯を含む。
【００５０】
たとえば、骨髄移植（ＢＭＴ）は、白血病、リンパ腫、ある種の硬い塊腫瘍の治療に効果的であることがわかった。骨髄移植前は、全癌細胞を破壊する努力において、強い化学療法および全身照射（同種異系ＢＭＴ患者に対し）が患者に施される。適用量は、骨髄を破壊する程度に高度でなければならず、新しい骨髄が移植され、機能し始めるまで患者は、感染を防ぐための支持療法ケアに全面的に依存した状態に置かれる。
【００５１】
強い治療は、患者の免疫系を低下させるから、ＢＭＴ患者は歯科的介入が必要となる。死ぬＢＭＴ患者の大部分は、感染の結果である。口に起因する感染以外は、細菌感染の予防に、逆隔離（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ）と予防生物質が有効である。つまり、口粘膜の潰瘍を通して微生物が血流に入ることができ、敗血症を引起こし、多くの場合死に至る。感染による死亡の２５％は口部に起因するものであったことを、研究は示した（たとえば、Office of Cancer Communications,National Cancer Institute,NIH Publication,No,88-329,1988のReserch Report on Leukaemia,およびEpstein,J.B.の骨髄移植および放射線患者における感染予防、NCl Monogr.９，７３−８５，１９９０により明らかなように）。
【００５２】
従って、粘膜炎は、放射線治療（高線量）だけでなく、骨髄移植をした患者における一般的な結果である。この苦痛状態は、３日間の後誘発治療に現れ、移植が起こるまで続く。苦痛は、しばしば非常に激しいので食べることができず、高用量のモルヒネを必要とする。これは更に患者を衰弱させるから、栄養水準を維持するため、全非経口栄養補給を必要とする。粘膜炎は、迅速に分裂する底上皮細胞の有糸分裂に対する化学療法剤および放射線の非特異的抑止効果により引き起こされる。萎縮的変化および最終的な潰瘍化は、底上皮細胞の再生速度の減少の結果である。上皮の正常性の損失は、最大骨髄抑制時（最下点）において、口内微生物に侵入口を与える。口内フロラが、顆粒血球減少癌患者における敗血症の最も頻度の高い原因であることが見いだされてきた（上記ＮＩＨ）。非角質化粘膜は、角質化粘膜よりも化学療法剤で傷つき易いから、口床の高度の血管内張りは、口内フロラの侵入する通常の部位である。
【００５３】
更に、粘膜下組織の変性および血管変化、口内乾燥、潜在ウイルスの再活性化が直接的に上皮に影響をあたえる。うまく合わない歯器具、ひび割れた、または雑な修復の様な局所的刺激源が、更に口粘膜を傷つけ得る。
【００５４】
クロルヘキシジンが、細菌およびかび感染の予防に有用であることが示されてきたが、癌患者の粘膜炎の減少に対するクロロヘキシジンの価値については一致した見解はない。それは多分、既に冒された組織の二次的微生物始動に作用する。その使用における問題は、一旦粘膜炎が始まると、クロルヘキシジン製剤のアルコール含量が、１／２の強度でさえ患者に使うことを困難にすることである。酷い苦痛を経験した患者および苦痛を増すモルヒネを既に使用している患者に痛みを増大させるようなものを使用させることは困難である。
【００５５】
これら副作用の多くは、厳格な予防養生法により最小にできる。口予防ケアと共に、口周囲の化学的増強は、粘膜の防御（ｂａｒｒｉｅｒ）を完全に維持するために必須である。好ましくは上記のような多要素処置プログラムと共におこなう本発明の過飽和溶液による化学的増強は、粘膜炎を減少し、生存および回復を増加するのに有効なことが、驚くべきことに見いだされた。本発明の過飽和溶液は、軟組織および硬組織問題の治療または予防または上記副作用の治療または予防に有効である。
【００５６】
そこで、本発明の過飽和溶液は、（ａ）口硬組織の再鉱化または成熟（これらの溶液は自然の再鉱化プロセスを実質上増強するから）および（ｂ）抗粘膜炎を含む抗炎症、歯周軟組織の抗敗血症治療を含む抗感染を必要とする、病気、患者または状態の治療または予防に有用である。これらの溶液の軟組織効果は特に予想外であり、歯肉、軟および硬口蓋、舌、口床に対する正の効果を含む。粘膜の炎症、潰瘍化、紅斑、発疹は全て、この過飽和溶液により処置または予防できる。
【００５７】
従って、次の患者群は、本発明による過飽和溶液の使用により利益を受けることが想像できる。
【００５８】
だ液機能が害されている限り（数カ月から数年）、放射線治療および／または化学療法を受けている治療中および治療後の腫瘍学患者。
治療中およびその後、口腔に致命的感染をしばしば生じる骨髄移植患者。過飽和カルシウム／リン酸塩うがい薬は、粘膜炎を減少し、生存および回復を増加し、患者の苦痛と不快を抑制し、病院での滞在を減らす。移植対ホスト病にかかっている患者において、だ液腺および口粘膜に対する変化は数年続き、著しく苦痛である。
【００５９】
だ液分泌が減るかまたは無い（口内乾燥）医学的状態にある患者。特別の例は、シェグレン（Ｓｊｏｇｒｅｎｓ）症候群、種々の連結組織変性病、だ液腺の先天的欠損を含む。
種々の薬の投与の結果、だ液機能を減らし、副作用としてだ液機能を害している（精神医学的状態、高血圧、薬に対する“乾燥口”反応など）患者。
ＡＩＤＳ患者−病気の進展段階で起こる酷い粘膜炎およびモニリア症を処理するため。
特別の全身的病気なしに虫歯に著しくかかり易い患者。
急性、慢性または再発性の口腔の炎症および／または潰瘍性病巣の患者。
敏感な歯をもつ患者、および過飽和溶液うがい薬とフッ化物処置の組み合わせにより、虫歯に対し歯を強化し、一層良好な口健康を促進しようとする患者を含む他の患者。
【００６０】
再鉱化使用では、過飽和溶液を、ゆすぎ後少なくとも３０分飲食物を取らないようにして、１日少なくとも２回、最高１０回まで使用すべきである。フッ化物ゲルとの組み合わせでは、フッ化物処置後過飽和溶液を使うべきである。使用においては、本発明の好ましい過飽和溶液は、だ液を有する口腔において、ｐＨ６．９−７．１で、カルシウム４．７−５ｍＭ、リン酸塩３−３．３ｍＭを有する混合物を形成すると考えられる。
【００６１】
癌またはＢＭＴ患者は、日に約５回の処置が必要であると思われる。酷い粘膜炎の場合は、過飽和溶液を、日に１２回程の頻度で使用できる。通常２回ゆすぎからなる処置当たり、最終過飽和溶液１５乃至４０ｍｌを必要とする。たとえば、２０ｍｌ処置の場合、患者は、先ず約１０ｍｌの過飽和溶液で約１分ゆすぎ、吐き出し、次いでこの操作を繰り返す。
【００６２】
上記予防処置プログラムに続く再鉱化は、“正常”の患者では、１日２回処置を約２週間、次いで１日１回処置を約１週間おこなって完結できるが、その後も処置を継続できる。癌またはＢＭＴ患者は、いつまでもまたは少なくとも正常のだ液機能の回復まで、治療を続行でき、その後“正常”の患者に対するパターンに従う。
【００６３】
従って、本発明は更に、（ａ）歯を再鉱化し、（ｂ）上記処置を必要とする対象の粘膜炎を防ぎまたは軽減し、（ｃ）害された免疫系を有する患者における口腔感染を防ぐ方法を提供し、その方法は上記過飽和溶液で口腔を定期的にゆすぐことからなる。
【００６４】
（実施例）
本発明を、次の実施例を参考にして例示する。
【００６５】
（実施例１）
だ液代用処方物
次の処方物は、だ液生産／排泄の減少した患者／個人に（すなわち口腔を湿らせ、潤滑し、だ液代用物または置換溶液として働くために）使用するのに適している。
【００６６】
だ液代用物は、各々別々に水で希釈し、貯蔵される２個の分離した濃縮物溶液からなる。ほぼ等量の２溶液を、口腔に導入する直前に混合する。２溶液は、
Ａ．新鮮なハッカ風味をつけたカルシウム濃縮物、および
Ｂ．新鮮なハッカ風味をつけたリン酸塩濃縮物であり、次のようにして作られる。
【００６７】
塩化カルシウム二水和物、ＵＳＰ          ５２．９ｇ／ｌ（３６０ｍＭ）
塩化ナトリウム、ＵＳＰ                  ２１７ｇ／ｌ（３．７１Ｍ）
安息香酸ナトリウム、ＵＳＰ              １．０ｇ／ｌ
新鮮なハッカ着色剤                      １．５ｍｌ／ｌ
新鮮なハッカ風味づけ                    ２．０ｍｌ／ｌ
注射用水                                １０００ｍｌまで
Ｂ．リン酸塩濃縮物
リン酸二ナトリウム、ＵＳＰ              ２４．１ｇ／ｌ（１７０ｍＭ）
リン酸一ナトリウム一水和物、ＵＳＰ      ７．６ｇ／ｌ（５５．１ｍＭ）
塩化ナトリウム、ＵＳＰ                  ２１７ｇ／ｌ（３．７１Ｍ）
安息香酸ナトリウム、ＵＳＰ              １ｇ／ｌ
新鮮なハッカ風味づけ                    ２．０ｍｌ
新鮮なハッカ着色剤                      １．５ｍｌ
注射用水                                １０００ｍｌまで
【００６８】
この２濃縮物の各々を、高密度ポリエチレンからなる別々の２５．０ｍｌ容器に充填した。各容器を、いたずら防止用収縮フィルムで密封し、ボール紙容器に入れた。包装物および／または容器に次の指示を記したラベルを付した。保護収縮フィルムおよび蓋を除去する。この容器の全内容物を、使用前１Ｕ．Ｓ．クオート（９２５ｍｌ）の水で混合する。等容量の希釈カルシウム溶液（１２．５ｍｌ）と希釈リン酸塩溶液（１２．５ｍｌ）を混合するために、計測カップ（包装物に含まれる）を使うべきである。混合直後、計測カップの内容物の１／２で口内を１分間ゆすぎ、これを計測カップの残部で繰り返す。最も良い結果を得るためには、次のゆすぎスケジュールに従うことが推奨される。
１−２週        １日２回（朝と晩）２分間口をゆすぐ、
４−６週        １日１回（朝または晩）２分間口をゆすぐ、
その後          １週２回２分間口をゆすぐ、
【００６９】
減少しただ液排泄に代える手段として、口を湿らせ、潤滑するために必要なだけたびたび、過飽和溶液で口をゆすぐことができる。ゆすぎが完了したら、溶液を吐き出す。
【００７０】
この最終の希釈ストック溶液の化学組成は、次のようであると思われる。
カルシウムストック溶液（濃縮物２５．０ｍｌ＋水９２５ｍｌ）
塩化カルシウム二水和物、ＵＳＰ    １．３９ｇ／９５０ｍｌ（９．５ｍＭ）
塩化ナトリウム、ＵＳＰ            ５．７１ｇ／９５０ｍｌ（９７．７ｍＭ）
安息香酸ナトリウム、ＵＳＰ        ０．０２５ｇ／９５０ｍｌ
新鮮なハッカ着色剤                ０．０３８ｍｌ／９５０ｍｌ
新鮮なハッカ風味づけ              ０．０５０ｍｌ／９５０ｍｌ
水                                ９５０ｍｌまで
リン酸塩ストック溶液（濃縮物２５．０ｍｌ＋水９２５ｍｌ）
リン酸二ナトリウム、ＵＳＰ      ０．６３４ｇ／９５０ｍｌ（４．４７ｍＭ）
リン酸一ナトリウム一水和物、    ０．２００ｇ／９５０ｍｌ（１．４５ｍＭ）
ＵＳＰ
塩化ナトリウム、ＵＳＰ          ５．７１ｇ／９５０ｍｌ（９７．７ｍＭ）
安息香酸ナトリウム、ＵＳＰ      ０．０２５ｇ／９５０ｍｌ
新鮮なハッカ風味づけ            ０．０３８ｍｌ／９５０ｍｌ
新鮮なハッカ着色剤              ０．０５０ｍｌ／９５０ｍｌ
水                              ９５０ｍｌまで
【００７１】
（実施例２）
再鉱化溶液
一方、本発明の過飽和溶液を、次のように調製できる。
Ａ．カルシウム濃縮物（１ＵＳガロン）
塩化カルシウム二水和物                        ２００ｇ（３６０ｍＭ）
塩化ナトリウム                                ８２１ｇ（３．７１Ｍ）
無菌水                                        ３７８５ｍｌまで
Ｂ．リン酸塩濃縮物（１ＵＳガロン）
一塩基性リン酸ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）      ２５ｇ（５５．１ｍＭ）
二塩基性リン酸ナトリウム                      １７２ｇ（１７０ｍＭ）
（Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ）
塩化ナトリウム                                ８２１ｇ（３．７Ｍ）
無菌水                                        ３７８５ｍｌまで
【００７２】
それぞれにおいて、塩を４０００ｍｌステンレス鋼容器中で一緒にふるい分ける。次いで、４０００ｍｌ三角フラスコ中でイリゲーションのため２０００ｍｌの水に徐々に加える。反応がおさまったら、十分量の水を加え１ＵＳガロン（３７８５ｍｌ）にする。次いで、濃縮物を、大きな４０ｃｍ濾紙を通しプラスチックガロンにいれる。その後、３０ｍｌプラスチック押出容器に２５ｍｌ容量で包装する。
再鉱化溶液をつくるには、各濃縮物２５ｍｌを水道水１ＵＳクオート（９２５ｍｌ）で別々に希釈し、ストック溶液を作る。各ストック溶液３０ｍｌを混合し、再鉱化溶液を形成する。
【００７３】
（実施例３）
年配の患者でのカリエス病巣の再鉱化
各々独立に、２つの調査を実施した。
【００７４】
調査１
合計１７１人の患者を調べた。患者の年齢は２．５乃至７６歳の範囲であった。４５酸以上の３０人のデータが、この実施例に含まれる。患者は、過度の虫歯の存在および／または数年にわたり非常に虫歯にかかりやすいという経歴の記録により選ばれた。
一般的健康状態に基づき、３０人の参加者を２群に分けた。Ａ群に含まれる１８人の患者は、糖尿病、高血圧、パーキンソン病、癌を含む種々の疾患と診断され、種々のタイプの薬を投与されていた。これに対し、Ｂ群は投薬を受けていない１２人の健康者からなっていた。この実施例は処置の最初の４年だけを含む。
【００７５】
調査２
あらゆる年齢の５００人以上の患者が、この研究に参加したが、この実施例は４５歳以上の９４人の患者の結果のみを含む。
両研究において、各患者に個々にまた小群で、予防操作の説明及び実演を行ない、書いた説明書も与えた。簡単に言うと、予防操作は次の通りであった。
１．口腔衛生：フロシング、フッ化物練り歯磨きによる標準化歯磨き、綿棒による歯表面の清浄。
２．局所的フッ化物適用：軟質プラスチック（ＭｏｕｔｈｇｕａｒｄＲ材料）の注文製トレーを用いたフッ化物の自己投与。１％Ｆを含む中性フッ化ナトリウムゲルを、大部分の患者に処方した。ある場合には、Ｆ濃度半分のゲルを使った。最初の家での処置スケジュールは、２週間、１日２回の５分間の適用、次いで更に２週間、毎日１回の適用からなっていた。各処置後、口を水で十分にゆすぎ、残存ゲルを除き、フッ化物の飲み込みを防いだ。ある患者に対しては、調査期間中、異なる時期に、個々に限定数のブースター処置（ｂｏｏｓｔｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）を処方した。
３．再鉱化うがい薬：ｐＨ７（±０．２）で再鉱化過飽和溶液の組成は、Ｃａ  ４．７４ｍＭ、ＰＯ４  ２．９６ｍＭ、Ｎａ  ０．１０７Ｍ、Ｃｌ  ０．１０３Ｍ、フッ化物  ０．２５ｍＭであった。
【００７６】
再鉱化溶液は、実施例２に実質上従って調製したが、リン酸塩濃縮物にはフッ化物１９ｍＭを添加し、リン酸塩ストック溶液にはフッ化物０．５ｍＭを生じた（従って過飽和溶液中では０．２５ｍＭ）。２ストック溶液（別々に貯蔵し、使用直前実施例１及び２に記載のように混合）は、次の通りであった。
【００７７】
カルシウムストック溶液（ａ）
Ｎａ＋        ０．０９８Ｍ
Ｃｌ−        ０．１１７Ｍ
Ｃａ＋＋       ９．４７ｍＭ
ｐＨ         ４−６
リン酸塩ストック溶液（ｂ）
Ｎａ＋        ０．１０８Ｍ
Ｃｌ−        ０．０９８Ｍ
ＨｘＰＯ４    ５．９２ｍＭ（二塩基性４．４７ｍＭ＋一塩基性１．４５ｍＭ）
Ｆ−          ０．５ｍＭ
ｐＨ          ７−７．３
【００７８】
各局所的フッ化物適用後、２分間のゆすぎを処方した。フッ化物ゲル処置が完了したとき、限られただ液分泌の患者は、歯磨き後１日２回ゆすぎ溶液を使い続けるよう求められた。
【００７９】
４．だ液腺刺激：甘くないガムを作り、だ液分泌を刺激するため、口内乾燥患者に指定した。
【００８０】
２つの調査は、幾つかの点で異なる。調査１では、予防処置操作が完了したとき、最初の４−６週間後、患者は詳しい観察がされなかった。ある患者は、再検査のため６乃至１２月間隔で呼び出されるだけだったが、他の患者は修復治療のためより短い間隔で診られた。全ての面会の約束で、良好な口腔衛生の維持が強調された。最初の１年は、全患者はゆすぎ溶液の追加の供給を入手できたが、フッ化物ゲルおよび再鉱化溶液は、主としてだ液機能障害患者に与えられた。すなわち、すべての患者が、始めの予防処置後、同一手順に従ったものではなかった。これに対比し、調査２の患者は、注意深く監視され、要求するときは再鉱化溶液を与え、必要と考えられるときはフッ化物を与えられた。明らかに安定な口の健康状態を有する患者は、歯を失う危険が一層高い腫瘍学患者よりも低頻度で呼び出された。
【００８１】
両研究の結果は、活性なカリエス病巣を再鉱化する処置系の能力を確認した。歯根表面病巣で、最大の成果が得られた。
【００８２】
両群における新しいカリエス病巣の発生率は、零近くに落ちた。エナメル質、ぞうげ質、セメント質のフッ化物レベルは、生成した結晶が明らかに脱鉱化に対してより耐性のあるレベルまで、著しく増加した。虫歯に対する耐性が数年間にわたって持続するという事実は、この説明に対してさらに信用をつけ足している。患者のいくらかは、１６年間まで虫歯は無く、幾人かは１０年間まで虫歯がなかた。利点は明らかに一時的現象ではなく、虫歯に対する歯の耐性の永久的増加である。
【００８３】
（実施例４）
ＢＭＴ患者に対する臨床的研究一軟組織効果
だ液分泌を刺激するために、ＢＭＴ患者に不活性チューインガムを与えた。また、栄養上の助言とともに、適当な口腔衛生についての指示を与えた。敗血症の危険を最小にするため、厳格な口腔管理養生法を設けた。この実施例は、入院中集中的な口予防養生法（本発明の溶液を含め）をうけた患者と、上記処置を受けなかった患者を比較する修復研究からの結果を示す。
【００８４】
骨髄移植プロトコルは、全患者で同じであった。自己由来骨髄移植患者に対する処置養生法は、次の通りであった。
シトキサン                １２，０００ｍｇ／ｍ２      １日４回
カルボプラチン              １，６００ｍｇ／ｍ２      １日４回
ＶＰ１６（エトポシド）      １，６００ｍｇ            １日４回
【００８５】
表１Ａ  研究１：活性カリエス病巣の再鉱化

群                              患者集団                                
平均                                    
No.    年齢          DMET                        存在する歯数    
Ａ    12      50             25                             22
Ｂ    18      58             27                             21          

前処置                          後処置
活性病巣                        再鉱化病巣
年                              
1         2         3         4           
No.      ％            No.   %    No.  %    No.  %    No.   %  
77      100             66   86   55   71   53   69   47   61 
129      100             90   70   75   58   71   55   69   53     
計   206      100            156   76  130   63  124   60  116   56     
Ａ：診断により医学的問題のない患者
Ｂ：医学的問題のある患者
【００８６】
表１Ｂ  研究２：活性カリエス病巣の再鉱化

前処置：病巣の型と数                後処理：再鉱化表面
群      歯数  虫歯数  歯根虫歯  歯冠虫歯    歯根虫歯      歯冠虫歯
表面数    表面数    表面数  表面%   表面数  表面% 
放射線  1002  448     490       277        354    72*      144    52 
治療
口内     182   87     139        18        125    90        13    72 
乾燥
Sjogren's 210  116     166        50        144    87        26    52 
症候群
高度に    308  114     149        23        102    68         5    22 
虫歯にかかり易い                                                        
合計     1702  765     944       368        725    77       188    51 
＊放射線治療群の２３人の患者で、２４３カリエス表面の１００％が再鉱化された。
【００８７】
同種異系骨髄移植患者に対しては、処置養生法は次の通りであった。
シトキサン        ６０ｍｇ／ｋｇ／日×２
全身照射          ３００ラド／ＱＤＸ  １日２回
【００８８】
全患者は、治療前、予防教育および総合的な歯のケアを受けた。全患者は、治療に入る前、歯の処置を完了した。治療の開始前、患者は、２％フッ化ナトリウムの適用に注文製フッ化物トレーを使う毎日の養生法を保った（フッ化物ゲルを注文製トレーに入れ、１日２回約５分間口に挿入する）。患者が許す限り長く、通常、粘膜炎が起こるまで、クロルヘキシデンを使った。
【００８９】
全BMT受容者は、the Hematology-Oncology Division of New England Medical Center,Boston,M.A.,U.S.A.から委託された。
１群  治療に入る前の総合的な歯科的ケア、１日２回２％フッ化ナトリウムの注文製フッ化物トレー処方およびPeridex（登録商品名）ゆすぎを受けた１９人のBMT患者に、引き続きの歯科的ケアなしで処方された。食塩水および過酸化物ゆすぎ、２−２−２溶液、Peridex（登録商品名）およびNystantin（登録商品名）を使った。予防抗生物質およびアシクロビルを使った。
２群  治療に入る前および病院入院中の総合的な歯科的ケア、１日２回２％フッ化ナトリウムの注文フッ化物トレー処方およびPeridexゆすぎ、実施例３に従う過飽和カルシウム／リン酸塩再鉱化ゆすぎ（１日４−５回２ＵＳ液量オンス（５９ｍｌ）使用）を受けた３９人のＢＭＴ患者、PeridexおよびNystantinを使った。予防抗生物質およびアシクロビルを使った。
【００９０】
表２Ａ
診断による患者集団
歯予防処置
なし          有り    
Ｎ＝１９      Ｎ＝３９
白血病          ８            １２
ホジキン病      ４            １０
リンパ腫        ４            １４
その他          ３              ３
【００９１】
年齢２０−５７の５８人の骨髄移植患者（同種異系１９人、自己由来３９人）
の記録を、入院日数（移植後）、好中球減少日数、モルヒネ日数、発熱日数、感染日数、全非経口栄養補給（ＴＰＮ）、粘膜炎期間について詳しく調べた。
【００９２】
表２Ｂ
全ＢＭＴ患者の結果
歯予防処置
なし          有り    
Ｎ＝１９      Ｎ＝３９
移植後の入院日数            ３０．２      ２８．７
好中球減少日数              １６．０      １０．９
（５００以下の白血球細胞数）
発熱日数                      ７．７０      ７．０５
感染日数                      ８．６        ４．５
粘膜炎日数                  １３．３        ９．５
モルヒネ日数                  ５．１５      ３．３８
【００９３】
同種異系および自己由来移植を分けるとき、同種異系移植患者は、自己由来移植患者よりも全ての処置において一層困難を伴った。歯予防処置をしなかった全ての場合、重度で長期に亘る粘膜炎が発生し、１例では、口由来の全身性感染は患者の死を招いた。歯予防処置をした同種異系患者は、移植片対ホスト病を発生して死んだもの以外は、非常に経度な粘膜炎であった。
【００９４】
回想的研究の結果から、本発明の過飽和カルシウム／リン酸塩溶液を使う予防養生法は、口腔粘膜を保護し、粘膜炎を治療し、防御し、感染の酷さを減らし、逆隔離の日数を減らすことができることが示された。
【００９５】
（実施例５および６）
亜鉛含有うがい薬
実施例１および２の方法に従い、次の濃縮物から次のストック溶液を作り、混合し（成分（ａ）：成分（ｂ）＝１：１）、亜鉛を含むが実質上フッ化物を含まない（５）、フッ化物と亜鉛とを含む（６）のｐＨ７の過飽和溶液を形成した。
【００９６】
実施例５ 実施例６
ストック 濃縮物 成分(a)  濃縮物 ストック 
0.1166M       4.43M        Cl−          4.43M       0.1166M 
0.0977M       3.71M        Na＋          3.71M       0.0977M 
9.474mM       360mM        Ca＋＋         360mM       9.474mM 
0.05mM        1.9mM        Zn＋＋         1.9mM       0.05mM
4-6           -            pH           -           4-6 
成分(b) 
0.0977M       3.71M        Cl−          3.71M       0.0977M 
0.1081M       4.11M        Na＋          4.11M       0.1081M 
1.45mM        55.1mM       H２PO４−       55.1mM      1.45mM
4.47mM       169.9mM       HPO４−        169.9mM      4.47mM
Φ            Φ           F−            19mM         0.50mM
7-7.3          -           pH             -            7-7.3 
【００９７】
これらの実施例では、イオンを次のように供給した。
ストック 濃縮物 成分(a)  濃縮物 ストック 
0.098M        3.71M        NaCl         3.71M       0.098M
9.474mM       360mM        CaCl２        360mM       9.474mM 
0.05mM        1.90mM       ZnCl２        1.90mM      0.05mM
実施例５ 実施例６
成分（ｂ）
0.098M        3.71M        NaCl           3.71M       0.098M
1.45mM        55.1mM       NaH２PO４      55.1mM      1.45mM
4.47mM        169.9mM      Na２HPO４      169.9mM     4.47mM
Φ            Φ           NaF            19mM        0.5mM 
【００９８】
（実施例７−９）
非中性ｐＨを有するうがい薬
実施例１および２の方法に従い、次の濃縮物から次のストック溶液を作り、混合し（成分（ａ）：成分（ｂ）＝１：１）、非中性ｐＨを有する過飽和溶液を形成した。
【００９９】
実施例７−過飽和溶液ｐＨ約６．５
ストック         成分（ａ）       濃縮物        
０．１３３３Ｍ            Ｃｌ−               ５．０７Ｍ
０．０９７７Ｍ            Ｎａ＋               ３．７１Ｍ
１７．８ｍＭ              Ｃａ＋＋             ６７６．４ｍｍ
４−６                    ｐＨ                 −
ストック         成分（ｂ）       濃縮物        
０．０９７７Ｍ            Ｃｌ−               ３．７１Ｍ
０．１１３４Ｍ            Ｎａ＋               ４．３１Ｍ
６．６８ｍＭ              Ｈ２ＰＯ４−       ２５３．８ｍＭ
４．５３ｍＭ              ＨＰＯ４−         １７２．１ｍＭ
０．５０ｍＭ              Ｆ−                     １９ｍＭ
６．６−６．７            ｐＨ                  −
【０１００】
この実施例では、イオンを次のように供給した。
ストック         成分（ａ）       濃縮物        
０．０９８Ｍ              ＮａＣｌ            ３．７１Ｍ
１７．８ｍＭ              ＣａＣｌ２        ６７６．４ｍＭ
Φ                        ＺｎＣｌ２          Φ
成分（ｂ）
０．０９８Ｍ              ＮａＣｌ            ３．７１Ｍ
６．６８ｍＭ              ＮａＨ２ＰＯ４      ２５３．８ｍＭ
４．５３ｍＭ              Ｎａ２ＨＰＯ４      １７２．１ｍＭ
０．５０ｍＭ              ＮａＦ            １９．００ｍＭ
実施例８ 実施例９
過飽和溶液 過飽和溶液
ｐＨ約７．５ ｐＨ約６．０
ストック 濃縮物 成分(a)  濃縮物 ストック 
0.1099M       4.17M        Cl−          6.44M       0.17M 
0.0977M       3.71M        Na＋          3.71M       0.098M
6.08mM        231mM        Ca＋＋        1364mM      35.9mM
0.05mM        1.91mM       Zn＋＋        3.8mM       0.10mM
4-6         -              pH            -           4-6 
成分(b) 
0.0977M       3.71M        Cl−          3.71M       0.0977M 
0.105M        3.99M        Na＋          4.72M       0.1241M 
0.319mM       12.12mM      H２PO４−      699mM       18.4mM
3.48mM        132.2mM      HPO４−        152.4mM     4.01mM
Φ            Φ           F−            19mM        0.50mM
7.7-7.9       -            pH                         6-6.2 
【０１０１】
これらの実施例では、イオンを次のように供給した。
ストック 濃縮物 成分(a)  濃縮物 ストック 
0.098M        3.71M        NaCl         3.71M       0.098M
6.08mM        231.0mM      CaCl２       1364mM      35.9mM
0.05mM        1.90mM       ZnCl２       3.80mM      0.1mM 
成分(b) 
0.098M        3.71M        NaCl         3.71M       0.098M
0.319mM       12.12mM      NaH２PO４    699mM       18.4mM
3.48mM        132.2mM      Na２HPO４    152.4mM     4.01mM
Φ            Φ           NaF          19mM        0.5mM 
【０１０２】
（実施例１０）
実施例７に従い形成した過飽和溶液を、そこに記載のカルシウム（成分（ａ））ストックおよび濃縮物溶液から処方したが、ただしリン酸塩（成分（ｂ））ストックおよび濃縮物溶液を次のように変えた。
ストック         成分（ｂ）       濃縮物        
０．０９８Ｍ              ＮａＣｌ            ３．７１Ｍ
０．６８ｍＭ              Ｈ３ＰＯ４          ２５３．８ｍＭ
４．５３ｍＭ              Ｎａ３ＰＯ４        １７２．１ｍＭ
０．５０ｍＭ              ＮａＦ              １９ｍＭ
６．６−６．７            ｐＨ                −
【０１０３】
（実施例１１）
実施例１の方法に従い、次の濃縮物を調製した。
Ａ                Ｂ
塩化カルシウム二水和物            ５２．９ｇ        ５５．７ｇ
塩化ナトリウム                    ２１７．０ｇ      ２２８．３ｇ
リン酸一ナトリウム二水和物        ８．６ｇ          ９．１ｇ
リン酸二ナトリウム十二水和物      ６０．８ｇ        ６４．０ｇ
塩化ナトリウム                    ２１７．０ｇ      ２２８．３ｇ
溶液Ａの場合、濃縮物からストック溶液への希釈は実施例１のように３８倍であり、これに対し溶液Ｂの場合には、濃縮物からストック溶液への希釈は４０倍であった。