(57)【要約】【課題】ゾルピデムヘミタートレイトの新規多型及び当該多型の調製物の提供。【解決手段】本発明は、ゾルピデムヘミタートレイトの新規な水和物、無水物及び溶媒和物の結晶形並びにそれらの調製物を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゾルピデムヘミタートレイト水和物。
【請求項２】
ゾルピデムヘミタートレイト一水和物。
【請求項３】
ゾルピデムヘミタートレイト二水和物。
【請求項４】
ゾルピデムヘミタートレイト三水和物。
【請求項５】
ゾルピデムヘミタートレイト四水和物。
【請求項６】
ゾルピデムヘミタートレイト溶媒和物。
【請求項７】
ゾルピデムヘミタートレイトイソプロパノール、ゾルピデムヘミタートレイトブタノール、ゾルピデムヘミタートレイト酢酸エチル及びゾルピデムヘミタートレイトアセトンから成る群から選択される、請求項６に記載のゾルピデムヘミタートレイト溶媒和物。
【請求項８】
ゾルピデムヘミタートレイト無水物。
【請求項９】
１％未満の含水量を有するゾルピデムヘミタートレイト。
【請求項１０】
無水ゾルピデムヘミタートレイトＣ型。
【請求項１１】
１％未満の含水量を有する、請求項１０に記載のゾルピデムヘミタートレイト。
【請求項１２】
約７．３，９．５，１７．８及び２３．８±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、ゾルピデムヘミタートレイトＣ型。
【請求項１３】
約１０．７，１２．４，１３．０，１３．８，１４．６，１６．２，１８．９，１９．５，２０．３，２１．３，２３．５，２５．０，及び２７．０±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターンによって更に特徴づけられる、請求項１２に記載のゾルピデムヘミタートレイト。
【請求項１４】
レーザー回折によって測定した場合に、最大約２００ミクロンのサイズの粒子を有する、請求項１２に記載のゾルピデムヘミタートレイト。
【請求項１５】
レーザー回折によって測定した場合に、最大約５０ミクロンのサイズの粒子を有する、請求項１２に記載のゾルピデムヘミタートレイト。
【請求項１６】
治療的に有効な量の、請求項１２に記載のゾルピデムヘミタートレイト、及び医薬として許容される担体、を含んで成る医薬組成物。
【請求項１７】
治療的に有効な量のゾルピデムヘミタートレイトＣ型を投与することによって、不眠症に罹患している患者を処置するための方法。
【請求項１８】
ゾルピデムヘミタートレイトＤ型の一水和物。
【請求項１９】
重量当たり約２．３％〜約２．７％の含水量を特徴とする、ゾルピデムヘミタートレイトＤ型。
【請求項２０】
ゾルピデムヘミタートレイトＤ型のヘミエタノラート。
【請求項２１】
約７．１，９．５，１４．１，１９．６及び２４．５±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とするもの、ゾルピデムヘミタートレイトＤ型。
【請求項２２】
約８．４，１０．２，１２．２，１２．９，１３．２，１５．９，１６．３，１７．７，１８．８，２１．０，２１．７，２３．０，２３．６，２５．９，２６．５，３０．０，及び３０．６±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターンによって更に特徴づけられる、請求項２１に記載のゾルピデムヘミタートレイト。
【請求項２３】
レーザー回折によって測定した場合に、最大約２００ミクロンのサイズの粒子を有する、請求項２１に記載のゾルピデムヘミタートレイト。
【請求項２４】
レーザー回折によって測定した場合に、最大約５０ミクロンのサイズの粒子を有する、請求項２１に記載のゾルピデムヘミタートレイト。
【請求項２５】
治療的に有効な量の、請求項２１に記載のゾルピデムヘミタートレイト、及び医薬として許容される担体、を含んで成る医薬組成物。
【請求項２６】
治療的に有効な量のゾルピデムヘミタートレイトＤ型を投与することによって、不眠症に罹患している患者を処置するための方法。
【請求項２７】
ゾルピデムヘミタートレイトＥ型の二水和物。
【請求項２８】
ゾルピデムヘミタートレイトＥ型の三水和物。
【請求項２９】
ゾルピデムヘミタートレイトＥ型の四水和物。
【請求項３０】
重量当たり約５．０％〜約８．５％の含水量を特徴とする、ゾルピデムヘミタートレイトＥ型。
【請求項３１】
約５．２，７．９，１０．４，１７．２，１８．０及び１８．８±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、ゾルピデムヘミタートレイトＥ型。
【請求項３２】
約６．８，１１．０，１３．７，１４．２，１５．８，１６．１，１９．７，２０．１，２２．２，２４．４，２５．２，２５．９，２８．５，３１．０，３１．８及び３２．５±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線回折パターンによって更に特徴づけられる、請求項３１に記載のゾルピデムヘミタートレイト。
【請求項３３】
レーザー回折によって測定した場合に、最大約２００ミクロンのサイズの粒子を有する、請求項３１に記載のゾルピデムヘミタートレイト。
【請求項３４】
レーザー回折によって測定した場合に、最大約５０ミクロンのサイズの粒子を有する、請求項３１に記載のゾルピデムヘミタートレイト。
【請求項３５】
治療的に有効な量の、請求項３１に記載のゾルピデムヘミタートレイト、及び医薬として許容される担体、を含んで成る医薬組成物。
【請求項３６】
治療的に有効な量のゾルピデムヘミタートレイトＥ型を投与することによって、不眠症に罹患している患者を処置するための方法。
【請求項３７】
ゾルピデムＦ型のメタノラート。
【請求項３８】
重量当たり約５．５％のメタノール含量を特徴とする、ゾルピデムヘミタートレイトＦ型。
【請求項３９】
約７．６及び１８．０±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、ゾルピデムヘミタートレイトＦ型。
【請求項４０】
約９．０，１２．２，１２．７，１５．７，１６．７，１７．３，１９．６，２１．６，２４．３，２４．７，２５．７，及び２６．１±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線回折パターンによって更に特徴づけられる、請求項３９に記載のゾルピデムヘミタートレイト。
【請求項４１】
レーザー回折によって測定した場合に、最大約２００ミクロンのサイズの粒子を有する、請求項３９に記載のゾルピデムヘミタートレイト。
【請求項４２】
レーザー回折によって測定した場合に、最大約５０ミクロンのサイズの粒子を有する、請求項３９に記載のゾルピデムヘミタートレイト。
【請求項４３】
治療的に有効な量の、請求項３９に記載のゾルピデムヘミタートレイト、及び医薬として許容される担体、を含んで成る医薬組成物。
【請求項４４】
治療的に有効な量のゾルピデムヘミタートレイトＦ型を投与することによって、不眠症に罹患している患者を処置するための方法。
【請求項４５】
ゾルピデムヘミタートレイトＧ型の溶媒和物。
【請求項４６】
約６．８±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、ゾルピデムヘミタートレイトＧ型。
【請求項４７】
約８．３，８．７，９．５，１２．２，１３．３，１５．０，１５．７，１７．５，１８．７，１９．５，２０．２，２１．４，２４．７，及び２６．２±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線回折パターンによって更に特徴づけられる、請求項４６に記載のゾルピデムヘミタートレイト。
【請求項４８】
レーザー回折によって測定した場合に、最大約２００ミクロンのサイズの粒子を有する、請求項４６に記載のゾルピデムヘミタートレイト。
【請求項４９】
レーザー回折によって測定した場合に、最大約５０ミクロンのサイズの粒子を有する、請求項４６に記載のゾルピデムヘミタートレイト。
【請求項５０】
治療的に有効な量の、請求項４６に記載のゾルピデムヘミタートレイト、及び医薬として許容される担体、を含んで成る医薬組成物。
【請求項５１】
治療的に有効な量のゾルピデムヘミタートレイトＧ型を投与することによって、不眠症に罹患している患者を処置するための方法。
【請求項５２】
約７．７，１７．４，１８．０及び２４．３±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、ゾルピデムヘミタートレイトＨ型。
【請求項５３】
約６．７，７．７，９．０，９．５，１２．２，１３．２，１３．９，１５．７，１６．８，１９．６，２１．７，２４．７，２５．７，及び２６．２±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線回折パターンによって更に特徴づけられる、請求項５２に記載のゾルピデムヘミタートレイト。
【請求項５４】
レーザー回折によって測定した場合に、最大約２００ミクロンのサイズの粒子を有する、請求項５２に記載のゾルピデムヘミタートレイト。
【請求項５５】
レーザー回折によって測定した場合に、最大約５０ミクロンのサイズの粒子を有する、請求項５２に記載のゾルピデムヘミタートレイト。
【請求項５６】
治療的に有効な量の、請求項５２に記載のゾルピデムヘミタートレイト、及び医薬として許容される担体、を含んで成る医薬組成物。
【請求項５７】
治療的に有効な量のゾルピデムヘミタートレイトＨ型を投与することによって不眠症に罹患している患者を処置するための方法。
【請求項５８】
ゾルピデムヘミタートレイトＬ型の二水和物。
【請求項５９】
重量当たり約４．３％の含水量を特徴とする、ゾルピデムヘミタートレイトＬ型。
【請求項６０】
約６．８，９．７，１７．３，１９．６及び２１．１±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、ゾルピデムヘミタートレイトＬ型。
【請求項６１】
約７．５，１０．６，１３．２，１３．９，１６．４，１７．７，２１．６，２３．２，２３．６，２６．３，２７．１及び２９．７±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線回折パターンによって更に特徴づけられる、請求項６０に記載のゾルピデムヘミタートレイト。
【請求項６２】
レーザー回折によって測定した場合に、最大約２００ミクロンのサイズの粒子を有する、請求項６０に記載のゾルピデムヘミタートレイト。
【請求項６３】
レーザー回折によって測定した場合に、最大約５０ミクロンのサイズの粒子を有する、請求項６０に記載のゾルピデムヘミタートレイト。
【請求項６４】
治療的に有効な量の、請求項６０に記載のゾルピデムヘミタートレイト、及び医薬として許容される担体、を含んで成る医薬組成物。
【請求項６５】
治療的に有効な量のゾルピデムヘミタートレイトＬ型を投与することによって、不眠症に罹患している患者を処置するための方法。
【請求項６６】
ゾルピデムヘミタートレイトを合成するための方法であって、
（ａ）ゾルピジン酸(zolpidic acid)からゾルピジン酸のハロゲン化物を形成し；
（ｂ）ゾルピジン酸のハロゲン化物をジメチルアミンと反応させてゾルピデム塩基を形成し；
（ｃ）ゾルピデム塩基からゾルピデムヘミタートレイト塩を形成する、
段階を含んで成る方法。
【請求項６７】
ゾルピジン酸のハロゲン化物を形成する段階が、塩化チオニルとゾルピジン酸の接触を容易にするために、補助溶媒としてＤＭＦを用いることを更に含んで成る、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
効率的にゾルピデムを精製するために、結晶化溶媒としてトルエンを用いることを更に含んで成る、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
ゾルピデムの精製効果を向上させるために、補助溶媒としてＤＭＦを用いることを更に含んで成る、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
反応物からの過剰な塩化チオニルの効果的な除去のために、輸送媒体としてトルエンを用いることを更に含んで成る、請求項６６に記載の方法。
【請求項７１】
ゾルピジン酸のハロゲン化物を形成する段階が、酸塩化物が沈殿してゾルピジン酸の不所望な追加の塩素化反応を回避する反応媒体として、トルエンを用いることを更に含んで成る、請求項６６に記載の方法。
【請求項７２】
ゾルピジン酸のハロゲン化物を形成する段階が、ゾルピデム及び酸塩化物のための結晶化溶媒としてトルエンを用いることを更に含んで成る、請求項６６に記載の方法。
【請求項７３】
ゾルピジン酸のハロゲン化物を形成する段階が、ゾルピジン酸からゾルピデムへの「ワンポット」反応のための反応媒体としてトルエンを用いることを更に含んで成る、請求項６６に記載の方法。
【請求項７４】
ハロゲン化物が塩化物である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７５】
酸塩化物を形成する段階が塩化チオニルを用いて実施される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
酸塩化物を形成する段階が溶媒としてトルエンを用いて実施される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
ゾルピデムヘミタートレイトの結晶形を形成する段階を更に含んで成る、請求項６６に記載の方法。
【請求項７８】
溶液からゾルピデムヘミタートレイトＡ型を結晶化する段階を更に含んで成る、請求項６６に記載の方法。
【請求項７９】
ゾルピデムヘミタートレイトを約７０℃〜約１５０℃の温度に加熱してゾルピデムヘミタートレイトＣ型を形成する段階を更に含んで成る、請求項６６に記載の方法。
【請求項８０】
ゾルピデムヘミタートレイトが、Ａ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、及びＧ型、Ｈ型、Ｌ型から成るゾルピデムヘミタートレイトの多型の群から選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
エタノールの蒸気にゾルピデムヘミタートレイトを曝露してゾルピデムヘミタートレイトＤ型を形成する段階を更に含んで成る、請求項６６に記載の方法。
【請求項８２】
ゾルピデムヘミタートレイトが、Ａ型及びＣ型から成るゾルピデムヘミタートレイトの結晶形の群から選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
ゾルピデムヘミタートレイトを約１００％の相対湿度の水蒸気に曝露してゾルピデムヘミタートレイトＥ型を形成する段階を更に含んで成る、請求項６６に記載の方法。
【請求項８４】
ゾルピデムヘミタートレイトが、Ａ型、Ｃ型及びＤ型から成るゾルピデムヘミタートレイトの結晶形の群から選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
ゾルピデムヘミタートレイトをメタノールの蒸気に曝露してゾルピデムヘミタートレイトＦ型を形成する段階を更に含んで成る、請求項６６に記載の方法。
【請求項８６】
ゾルピデムヘミタートレイトが、Ａ型及びＣ型から成るゾルピデムヘミタートレイトの結晶形の群から選択されるゾルピデムヘミタートレイトの結晶形である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
ゾルピデムヘミタートレイトＡ型を酢酸エチルの蒸気に曝露してゾルピデムヘミタートレイトＧ型を形成する段階を更に含んで成る、請求項６６に記載の方法。
【請求項８８】
ゾルピデムヘミタートレイトＡ型をエタノール中でスラリー化してゾルピデムヘミタートレイトＨ型を形成する段階を更に含んで成る、請求項６６に記載の方法。
【請求項８９】
ゾルピデムヘミタートレイトＬ型を形成するために、
（ａ）ゾルピデムヘミタートレイトをメタノールと水の溶媒混合物中に溶解し；
（ｂ）当該溶媒混合物からゾルピデムヘミタートレイトを沈殿させ；そして
（ｃ）ゾルピデムヘミタートレイトを単離すること、
を更に含んで成る、請求項６６に記載の方法。
【請求項９０】
ゾルピデムヘミタートレイトＣ型を製造するための方法であって、ゾルピデムヘミタートレイトＡ型をイソプロピルアルコールの蒸気に曝露する段階を含んで成る方法。
【請求項９１】
ゾルピデムヘミタートレイトＣ型を製造するための方法であって、ゾルピデムヘミタートレイトを、約７０℃〜約１５０℃の温度にゾルピデムヘミタートレイトをＣ型に変換するのに十分な時間加熱する段階を含んで成る方法。
【請求項９２】
ゾルピデムヘミタートレイトＤ型を製造するための方法であって、ゾルピデムヘミタートレイトＡ型を、約６０％〜約１００％の相対湿度の水蒸気に曝露する段階を含んで成る方法。
【請求項９３】
ゾルピデムヘミタートレイトＤ型を製造するための方法であって、Ｃ型を約１００％の相対湿度の水蒸気に曝露する段階を含んで成る方法。
【請求項９４】
ゾルピデムヘミタートレイトＤ型を製造するための方法であって、ゾルピデムヘミタートレイトＡ型をエタノールの蒸気に曝露する段階を含んで成る方法。
【請求項９５】
ゾルピデムヘミタートレイトＤ型を製造するための方法であって、ゾルピデムヘミタートレイトＣ型をエタノールの蒸気に曝露する段階を含んで成る方法。
【請求項９６】
ゾルピデムヘミタートレイトＤ型を製造するための方法であって、酢酸エチル中でゾルピデムヘミタートレイトＡ型のスラリーを形成する段階を含んで成る方法。
【請求項９７】
ゾルピデムヘミタートレイトＤ型を製造するための方法であって、アセトン中でゾルピデムヘミタートレイトＡ型のスラリーを形成する段階を含んで成る方法。
【請求項９８】
ゾルピデムヘミタートレイトＤ型を製造するための方法であって、イソプロパノール中でゾルピデムヘミタートレイトＡ型を顆粒化する段階を含んで成る方法。
【請求項９９】
ゾルピデムヘミタートレイトＣ型を製造するための方法であって、イソプロパノール中でゾルピデムヘミタートレイトＡ型のスラリーを形成する段階を含んで成る方法。
【請求項１００】
ゾルピデムヘミタートレイトＤ型を製造するための方法であって、ブタノール中でゾルピデムヘミタートレイトＡ型を顆粒化する段階を含んで成る方法。
【請求項１０１】
ゾルピデムヘミタートレイトＥ型を製造するための方法であって、固形のゾルピデムヘミタートレイトを約１００％の相対湿度の水蒸気に曝露する段階を含んで成る方法。
【請求項１０２】
ゾルピデムヘミタートレイトＥ型を製造するための方法であって、水中で固形のゾルピデムヘミタートレイトのスラリーを形成する段階を含んで成る方法。
【請求項１０３】
ゾルピデムヘミタートレイトＥ型を製造するための方法であって、水中で固形のゾルピデムヘミタートレイトを顆粒化する段階を含んで成る方法。
【請求項１０４】
ゾルピデムヘミタートレイトＦ型を製造するための方法であって、固形のゾルピデムヘミタートレイトをメタノールの蒸気に曝露する段階を含んで成る方法。
【請求項１０５】
ゾルピデムヘミタートレイトＧ型を製造するための方法であって、ゾルピデムヘミタートレイトＡ型を酢酸エチルの蒸気に曝露する段階を含んで成る方法。
【請求項１０６】
ゾルピデムヘミタートレイトＧ型を製造するための方法であって、エタノール中でゾルピデムヘミタートレイトＣ型のスラリーを形成する段階を含んで成る方法。
【請求項１０７】
ゾルピデムヘミタートレイトＧ型を製造するための方法であって、メタノール中でゾルピデムヘミタートレイトＣ型のスラリーを形成する段階を含んで成る方法。
【請求項１０８】
ゾルピデムヘミタートレイトＧ型を製造するための方法であって、エタノール中でゾルピデムヘミタートレイトＣ型を顆粒化する段階を含んで成る方法。
【請求項１０９】
ゾルピデムヘミタートレイトＧ型を製造するための方法であって、メタノール中でゾルピデムヘミタートレイトＣ型を顆粒化する段階を含んで成る方法。
【請求項１１０】
ゾルピデムヘミタートレイトＨ型を製造するための方法であって、エタノール中でゾルピデムヘミタートレイトＡ型をスラリーにする段階を含んで成る方法。
【請求項１１１】
ゾルピデムヘミタートレイトＨ型を製造するための方法であって、メタノール中でゾルピデムヘミタートレイトＡ型をスラリーにする段階を含んで成る方法。
【請求項１１２】
ゾルピデムヘミタートレイトＨ型を製造するための方法であって、エタノール中でゾルピデムヘミタートレイトＡ型を顆粒化する段階を含んで成る方法。
【請求項１１３】
ゾルピデムヘミタートレイトＨ型を製造するための方法であって、メタノール中でゾルピデムヘミタートレイトＡ型を顆粒化する段階を含んで成る方法。
【請求項１１４】
ゾルピデムヘミタートレイトＬ型を製造するための方法であって、
（ａ）ゾルピデムヘミタートレイトをメタノールと水の溶媒混合物中に溶解し；
（ｂ）当該溶媒混合物からゾルピデムヘミタートレイトを沈殿させ；そして、
（ｃ）ゾルピデムヘミタートレイトを単離する段階、
を含んで成る方法。
【請求項１１５】
メタノールと水の溶媒混合物が、約１の水に対して約１３のメタノールの比である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
最大約２００ミクロンのサイズの粒子を有するゾルピデムヘミタートレイト。
【請求項１１７】
最大約５０ミクロンのサイズの粒子を有するゾルピデムヘミタートレイト。
【請求項１１８】
治療的に有効な量の、レーザー回折によって測定した場合に最大約２００ミクロンのサイズであるゾルピデムヘミタートレイト粒子、及び医薬として許容される担体、を含んで成る医薬組成物。
【請求項１１９】
ゾルピデムヘミタートレイト粒子がＡ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、Ｇ型、Ｈ型及びＬ型から成る群から選択される、請求項１１８に記載の医薬組成物。
【請求項１２０】
治療的に有効な量の、レーザー回折によって測定した場合に最大約５０ミクロンのサイズであるゾルピデムヘミタートレイト粒子、及び医薬として許容される担体、を含んで成る医薬組成物。
【請求項１２１】
ゾルピデムヘミタートレイト粒子がＡ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、Ｇ型、Ｈ型及びＬ型から成る群から選択される、請求項１２０に記載の医薬組成物。
【請求項１２２】
レーザー回折によって測定した場合に最大約２００ミクロンのサイズの粒子及び約８．６±０．２度（２θ）のピークを有するＸ線回折パターンを有する、微粉化されたゾルピデムヘミタートレイトＡ型。
【請求項１２３】
６．７，１１．２，１５．４及び１７．３±０．２度（２θ）のピークを有するＸ線回折パターンによって更に特徴づけられる、請求項１２２に記載のゾルピデムヘミタートレイト。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対するクロスリファレンス
本発明は、２０００年４月２４日に出願された仮特許出願第６０／１９９，２９８号；２０００年５月２日に出願された第６０／２０６，０２５号；及び２０００年８月１４日に出願された第６０／２２５，３６４号の３５ U.S.C 1.119(e)の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、ゾルピデムヘミタートレイトの新規な水和物、無水物及び溶媒和物の結晶形並びにそれらの調製物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ゾルピデムは、ヘミタートレイト(hemitartrate)塩として、AMBIENの商標名のもと合衆国で不眠の短期処置のために現在認可されている。ゾルピデム酒石酸塩は、イミダゾピリジン類の非ベンゾジアゼピン睡眠薬として分類される。これは、正常なヒトの対象者における睡眠段階に対して若干の効果を有し、そして睡眠潜時を短くし、且つ不眠患者の合計睡眠時間を延長する効果がベンゾジアゼピンと同程度である。AMBIENを用いた患者に関する耐性及び身体依存の発生は、ごくまれに、且つ異常な環境のもとでのみ見られている(Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics 371(Joel G. Hardman et al., eds. 9th ed. 1996))。
【０００４】
ゾルピデムヘミタートレイト(CAS登録番号99294-93-6)は、化学名イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アセトアミド,N,N,6-トリメチル-2-(4-メチルフェニル)-,(2R,3R)-2,3ジヒドロキシブタン二酸塩(butanedioate)を持ち、そして構造式
【化１】
2006249105.tif 000003
によって表される。
【０００５】
ゾルピデムは、引用によって本明細書に組み入れられる次の米国特許第４，３８２，９３８号；第４，７９４，１８５号；第４，３５６，２８３号；第４，４６０，５９２号；第４，５０１，７４５号；第４，６７５，３２３号；第４，８０８，５９４号；及び第４，８４７，２６３号に記載の化合物の１つである。上記米国特許は、特に抗不安性、睡眠誘導性、睡眠性及び抗痙攣性の特性を有するとしてゾルピデムを開示している。
【０００６】
本発明の要約
本発明は、ゾルピデムヘミタートレイト水和物を提供する。
【０００７】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイト一水和物を提供する。
【０００８】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイト二水和物を提供する。
【０００９】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイト三水和物を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイト四水和物を提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイト溶媒和物を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイト無水物を提供する。
【００１３】
別の態様において、本発明は１％以下の含水量を有するゾルピデムヘミタートレイトを提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイトＣ型を提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイトＣ型であって、約７．３，９．５，１７．８及び２３．８±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とするものを提供する。
【００１６】
別の態様において、本発明は治療的に有効な量のゾルピデムヘミタートレイトＣ型を投与することによって、不眠症に罹患している患者を処置するための方法を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイトＤ型の一水和物を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、重量当たり約２．３％〜約２．７％の含水量を特徴とする、ゾルピデムヘミタートレイトＤ型を提供する。
【００１９】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイトＤ型のヘミエタノラート(hemiethanolate)を提供する。
【００２０】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイトＤ型であって、約７．１，９．５，１４．１，１９．６及び２４．５±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とするものを提供する。
【００２１】
別の態様において、本発明は治療的に有効な量のゾルピデムヘミタートレイトＤ型を投与することによって、不眠症に罹患している患者を処置するための方法を提供する。
【００２２】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイトＥ型の二水和物を提供する。
【００２３】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイトＥ型の三水和物を提供する。
【００２４】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイトＥ型の四水和物を提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイトＥ型であって、重量当たり約５．０％〜約８．５％の含水量を特徴とするものを提供する。
【００２６】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイトＥ型であって、約５．２，７．９，１０．４，１７．２，１８．０及び１８．８±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とするものを提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は治療的に有効な量のゾルピデムヘミタートレイトＥ型を投与することによって、不眠症に罹患している患者を処置するための方法を提供する。
【００２８】
別の態様において、本発明はゾルピデムＦ型メタノラート（methanolate)を提供する。
【００２９】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイトＦ型であって、重量当たり約５．５％のメタノール含量を特徴とするもの、を提供する。
【００３０】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイトＦ型であって、約７．６及び１８．０±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とするものを提供する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、治療的に有効な量のゾルピデムヘミタートレイトＦ型を投与することによって、不眠症に罹患している患者を処置するための方法を提供する。
【００３２】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイトＧ型溶媒和物を提供する。
【００３３】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイトＧ型であって、約６．８±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とするものを提供する。
【００３４】
別の態様において、本発明は治療的に有効な量のゾルピデムヘミタートレイトＧ型を投与することによって、不眠症に罹患している患者を処置するための方法を提供する。
【００３５】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイトＨ型であって、約７．７，１７．４，１８．０及び２４．３±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とするものを提供する。
【００３６】
別の態様において、本発明は治療的に有効な量のゾルピデムヘミタートレイトＨ型を投与することによって不眠症に罹患している患者を処置するための方法を提供する。
【００３７】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイトＬ型二水和物を提供する。
【００３８】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイトＬ型であって、重量当たり約４．３％の含水量を特徴とするものを提供する。
【００３９】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイトＬ型であって、約６．８，９．７，１７．３，１９．６及び２１．１±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とするものを提供する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、治療的に有効な量のゾルピデムヘミタートレイトＬ型を投与することによって、不眠症に罹患している患者を処置するための方法を提供する。
【００４１】
別の態様において、本発明は、ゾルピデムヘミタートレイトを合成するための方法であって、（ａ）ゾルピジン酸(zolpidic acid)からゾルピジン酸のハロゲン化物を形成し；（ｂ）ゾルピジン酸のハロゲン化物をジメチルアミンと反応させてゾルピデム塩基を形成し；（ｃ）ゾルピデム塩基からゾルピデムヘミタートレイト塩を形成すること、を含んで成る方法を提供する。
【００４２】
別の態様において、本発明は、ゾルピデムヘミタートレイトＣ型を製造するための方法であって、ゾルピデムヘミタートレイトＡ型をイソプロピルアルコールの蒸気に曝露する段階を含んで成る方法を提供する。
【００４３】
別の態様において、本発明は、ゾルピデムヘミタートレイトＣ型を製造するための方法であって、ゾルピデムヘミタートレイトをＣ型に変換するのに十分な時間、ゾルピデムヘミタートレイトを約７０℃〜約１５０℃の温度に加熱する段階を含んで成る方法を提供する。
【００４４】
別の態様において、本発明は、ゾルピデムヘミタートレイトＤ型を製造するための方法であって、ゾルピデムヘミタートレイトＡ型を約６０〜約１００％の相対湿度の水蒸気に曝露する段階を含んで成る方法を提供する。
【００４５】
別の態様において、本発明は、ゾルピデムヘミタートレイトＤ型を製造するための方法であって、ゾルピデムヘミタートレイトＣ型を約１００％の相対湿度の水蒸気に曝露する段階を含んで成る方法を提供する。
【００４６】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイトＤ型を製造するための方法であって、ゾルピデムヘミタートレイトＡ型をエタノール蒸気に曝露する段階を含んで成る方法を提供する。
【００４７】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイトＤ型を製造するための方法であって、ゾルピデムヘミタートレイトＣ型をエタノール蒸気に曝露する段階を含んで成る方法を提供する。
【００４８】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイトＤ型を製造するための方法であって、酢酸エチル中でゾルピデムヘミタートレイトＡ型のスラリーを形成する段階を含んで成る方法を提供する。
【００４９】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイトＤ型を製造するための方法であって、アセトン中でゾルピデムヘミタートレイトＡ型のスラリーを形成する段階を含んで成る方法を提供する。
【００５０】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイトＤ型を製造するための方法であって、イソプロパノール中でゾルピデムヘミタートレイトＡ型を顆粒化する段階を含んで成る方法を提供する。
【００５１】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイトＣ型を製造するための方法であって、イソプロパノール中でゾルピデムヘミタートレイトＡ型のスラリーを形成する段階を含んで成る方法を提供する。
【００５２】
別の態様において、本発明はゾルピデムヘミタートレイトＤ型を製造するための方法であって、ブタノール中でゾルピデムヘミタートレイトＡ型を顆粒化する段階を含んで成る方法を提供する。
【００５３】
別の態様において、本発明は、ゾルピデムヘミタートレイトＥ型を製造するための方法であって、固形のゾルピデムヘミタートレイトを約１００％の相対湿度の水蒸気に曝露する段階を含んで成る方法を提供する。
【００５４】
別の態様において、本発明は、ゾルピデムヘミタートレイトＥ型を製造するための方法であって、水中で固形のゾルピデムヘミタートレイトのスラリーを形成する段階を含んで成る方法を提供する。
【００５５】
別の態様において、本発明は、ゾルピデムヘミタートレイトＥ型を製造するための方法であって、水中で固形のゾルピデムヘミタートレイトを顆粒化する段階を含んで成る方法を提供する。
【００５６】
別の態様において、本発明は、ゾルピデムヘミタートレイトＦ型を製造するための方法であって、固形のゾルピデムヘミタートレイトをメタノールの蒸気に曝露する段階を含んで成る方法を提供する。
【００５７】
別の態様において、本発明は、ゾルピデムヘミタートレイトＧ型を製造するための方法であって、ゾルピデムヘミタートレイトＡ型を酢酸エチルの蒸気に曝露する段階を含んで成る方法を提供する。
【００５８】
別の態様において、本発明は、ゾルピデムヘミタートレイトＧ型を製造するための方法であって、エタノール中でゾルピデムヘミタートレイトＣ型のスラリーを形成する段階を含んで成る方法を提供する。
【００５９】
別の態様において、本発明は、ゾルピデムヘミタートレイトＧ型を製造するための方法であって、メタノール中でゾルピデムヘミタートレイトＣ型のスラリーを形成する段階を含んで成る方法を提供する。
【００６０】
別の態様において、本発明は、ゾルピデムヘミタートレイトＧ型を製造するための方法であって、エタノール中でゾルピデムヘミタートレイトＣ型を顆粒化する段階を含んで成る方法を提供する。
【００６１】
別の態様において、本発明は、ゾルピデムヘミタートレイトＧ型を製造するための方法であって、メタノール中でゾルピデムヘミタートレイトＣ型を顆粒化する段階を含んで成る方法を提供する。
【００６２】
別の態様において、本発明は、ゾルピデムヘミタートレイトＨ型を製造するための方法であって、エタノール中でゾルピデムヘミタートレイトＡ型をスラリーにする段階を含んで成る方法を提供する。
【００６３】
別の態様において、本発明は、ゾルピデムヘミタートレイトＨ型を製造するための方法であって、メタノール中でゾルピデムヘミタートレイトＡ型をスラリーにする段階を含んで成る方法を提供する。
【００６４】
別の態様において、本発明は、ゾルピデムヘミタートレイトＨ型を製造するための方法であって、エタノール中でゾルピデムヘミタートレイトＡ型を顆粒化する段階を含んで成る方法を提供する。
【００６５】
別の態様において、本発明は、ゾルピデムヘミタートレイトＨ型を製造するための方法であって、メタノール中でゾルピデムヘミタートレイトＡ型を顆粒化する段階を含んで成る方法を提供する。
【００６６】
別の態様において、本発明は、ゾルピデムヘミタートレイトＬ型を製造するための方法であって、（ａ）ゾルピデムヘミタートレイトをメタノールと水の溶媒混合物中に溶解し；（ｂ）当該溶媒混合物からゾルピデムヘミタートレイトを沈殿させ；そして（ｃ）ゾルピデムヘミタートレイトを単離する、段階を含んで成る方法を提供する。
【００６７】
別の態様において、本発明は、最大約２００ミクロンのサイズの粒子を有するゾルピデムヘミタートレイトを提供する。
【００６８】
別の態様において、本発明は、最大約５０ミクロンのサイズの粒子を有するゾルピデムヘミタートレイトを提供する。
【００６９】
別の態様において、本発明は、治療的に有効な量の、レーザー回折によって測定した場合に最大約２００ミクロンのサイズであるゾルピデムヘミタートレイト粒子、及び医薬として許容される担体、を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００７０】
別の態様において、本発明は、ゾルピデムヘミタートレイト粒子がＡ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、Ｇ型、Ｈ型及びＬ型から成る群から選択される、請求項１１８に記載の医薬組成物を提供する。
【００７１】
別の態様において、本発明は、治療的に有効な量の、レーザー回折によって測定した場合に最大約５０ミクロンのサイズであるゾルピデムヘミタートレイト粒子、及び医薬として許容される担体、を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００７２】
別の態様において、本発明は、ゾルピデムヘミタートレイト粒子がＡ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、Ｇ型、Ｈ型及びＬ型から成る群から選択される、請求項１２０に記載の医薬組成物を提供する。
【００７３】
別の態様において、本発明は、レーザー回折によって測定した場合に最大約２００ミクロンのサイズの粒子及び約８．６±０．２度（２θ）のピークを有するＸ線回折パターンを有する、微粉化されたゾルピデムヘミタートレイトＡ型を提供する。
【００７４】
本発明の詳細な説明
本発明は、ゾルピデムヘミタートレイトの新規な水和物、無水物及び溶媒和物の結晶形を提供する。化合物の結晶形は、研究所でのＸ線回折粉末分析及び他の方法、例えば赤外線分析によって識別されうる。薬物の全ての固体形、例えば全ての結晶／多型相を研究し、そして各結晶／多型相の安定性、溶解性及び流動性を決定することが望ましい。多型及び多型の医薬としての適用の一般的概説については、全て引用によって本明細書に組み入れられる、G.M. Wall, Pharm Manuf. 3, 33(1986);J.K. Haleblian and W.McCrone, J. Pharm. Sci., 58, 911(1969);and J.K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269(1975)を参照のこと。
【００７５】
本明細書で使用する場合、用語「ゾルピデムヘミタートレイト」には、ゾルピデムヘミタートレイトの水和物及び溶媒和物を含まれる。用語「含水量」は、Pharmacopeial Forum, Vol. 24, No.1, p.5438(Jan-Feb 1998)に記載の乾燥減量法(the loss on Drying method)(LOD法)、含水量を決定するためのカールフィッシャーアッセイ又は熱重量分析(TGA)に基づいた水の含量を意味する。用語「当量の水」は、モル当量の水を意味する。本明細書の全てのパーセンテージが、特に断らない限り重量当たりのものである。当業者は、用語「無水物」が、ゾルピデムヘミタートレイトについて使用される場合、実質的に水を含まないゾルピデムヘミタートレイトを説明することも理解するだろう。当業者は、用語「一水和物」が、ゾルピデムヘミタートレイトについて使用される場合、約２．３％ｗ／ｗの含水量を有する結晶材料を説明することを理解するだろう。当業者は、用語「二水和物」が、ゾルピデムヘミタートレイトについて使用される場合、約４．５％ｗ／ｗの含水量を有する結晶材料を説明することを理解するだろう。当業者はまた、用語「三水和物」が、ゾルピデムヘミタートレイトについて使用される場合、約６．６％ｗ／ｗの含水量を有する結晶材料を説明することも理解するだろう。当業者はまた、用語「四水和物」が、ゾルピデムヘミタートレイトについて使用される場合、約８．６％ｗ／ｗの含水量を有する結晶材料を説明することも理解するだろう。当業者はまた、用語「メタノラート」、「エタノラート」、「イソプロプラノールの溶媒和物」、「ブタノールの溶媒和物」又は「酢酸エチルの溶媒和物」が、溶媒が１％超の量で結晶格子に含まれるゾルピデムヘミタートレイトを言及することを理解するだろう。当業者はまた、用語「ヘミエタノラート」は、ゾルピデムヘミタートレイトについて使用する場合、約２．９％ｗ／ｗのアルコール含量を有する結晶材料を説明することを理解するだろう。
【００７６】
ゾルピデムヘミタートレイトの水和物と溶媒和物の形は新規であり、且つそれらの粉末Ｘ線回折パターン及びそれらの熱的特性の点で互いに異なる。
【００７７】
この明細書では、周囲温度は約２０℃〜約２５℃である。
【００７８】
全ての粉末Ｘ線回折パターンが、当業者に知られている方法によって、熱電気的に冷却した固体のSi(Li)検出器を備えたScintag X'TRA Ｘ線粉末回折装置を、３°／分の走査速度、２〜４０度（２θ）の走査範囲で用いて得られた。λ＝１．５４１８Åの銅放射を使用した。
【００７９】
熱分析の測定は、加熱した試料で起こりうる物理的変化及び化学的変化を評価するために実施される。熱反応は、本質的に吸熱（例えば、融解、沸騰、昇華、気化、脱溶媒和、固体−固体相転移、化学分解等）又は発熱（例えば、結晶化、酸化的分解等）であってもよい。その様な方法論は、多型の特徴づけにおいて医薬産業での広範な使用が得られてきた。熱分析の熱的利用の量的利用は、多型の系の特徴づけにおいて有用であることが証明されている。最も一般的に利用されている技術は、熱重量分析TGA)、示差熱分析(DTA)、及び示差走査熱量測定(DSC)である。
【００８０】
本明細書で示すDTA及びTGA曲線は、当業者に知られている方法によって、DTG Shimadzu model DTG-50(TGA及びDTAを一緒にしたもの）を用いて得られた。試料の重量は、約9〜約13mgであった。当該試料は、１０℃／分の速度で、最大約３００℃以上で走査された。試料は、20ml/分の流速で窒素ガスを用いてパージされた。標準的なアルミのるつぼを穴が１つある蓋で覆った。
【００８１】
熱重量分析(TGA)は、適用した温度の関数としての、熱によって誘導された減量の測定である。TGAは質量の増大又は減少のいずれかに関与する転移に限定され、そして脱溶媒和過程及び化合物分解を研究するために最も一般的に使用される。
【００８２】
当業界で周知のカールフィッシャー解析も、試料中の水の量を決定するために使用される。
【００８３】
本明細書で使用する場合、スラリーは、固体が完全には溶解しない、水性又は有機性（非水性）の液体中の不溶性粒子又はわずかに可溶性の粒子の懸濁物を言及する。
【００８４】
ゾルピデムヘミタートレイトの合成
本発明は、ゾルピデムヘミタートレイトを合成する方法を提供する。ゾルピデムヘミタートレイト塩基は、米国特許第４，３８２，９３８号に開示されているように合成されうる。その中で、ゾルピデム塩基がゾルピジン酸から開始して、当該酸をカルボニルジイミダゾールの存在下でジメチルアミンと反応させることによって形成されうることが開示されている。この方法は、低収率及び除去が困難な不純物の形成等の欠点を有している。米国特許第４，３８２，９３８号はまた、ゾルピジン酸塩化物をジメチルアミンと反応させる可能性にも言及している。しかしながら、ゾルピデムのこの製造方法についての手順には言及していない。本特許は、次の
−高い反応収率、
−製造したゾルピデムの純度プロファイルの向上、
−「ワンポット」の手順での、ゾルピジン酸からゾルピデムの製造、
という利点を有する、ゾルピジン酸からのゾルピデムの製造方法についての手順を提示する。あるいは、当該塩基はゾルピジン酸塩化物をジメチルアミンと反応させることによって形成されうる。米国特許第４，７９４，１８５号は、ゾルピデム塩基を合成するための代替方法を開示する。
【００８５】
一度ゾルピデム塩基が形成されると、ゾルピデムヘミタートレイトは、当該塩基をメタノール中に溶解し、そしてメタノールに溶解したL(+)-酒石酸を添加することによって製造される。ヘミタートレイトが、続いてメタノールから結晶化される。
【００８６】
酸塩化物の形成
好ましくは、前記酸からのゾルピデム塩基の形成は二段階反応を含んで成る。第一段階において、ゾルピジン酸塩化物(II)がゾルピジン酸(I)から形成される。
【化２】
2006249105.tif 000004
【００８７】
塩素化反応は、SOCl2, PCl5及びPOCl3を用いて実施される。最も好ましい塩素化剤がSOCl2であり、これは、過剰な場合、反応物から、希釈によって反応終了後に円滑に除去することができるためである。
【００８８】
好ましい溶媒は、脂肪族炭化水素又は芳香族炭化水素、塩素化溶媒及び非プロトン性極性溶媒並びにそれらの混合物である。最も好ましい反応溶媒は、微量のジメチルホルムアミド(DMF)を含むトルエンである。トルエンの反応溶媒としての使用は、次の利点：
１．中間産物であるゾルピジン酸塩化物(II)及び最終的なゾルピデムが、この溶媒から当該手順が一段階又は二段階の方法として表されうるように単離されうること。
２．トルエンの存在下で、過剰なSOCl2が共沸するSOCl2-トルエンとして容易に除去されること。
３．ゾルピジン酸塩化物(II)が、塩素化反応の間に反応混合物から沈殿すること、を有する。ゾルピジン酸の過剰な塩素化がこれにより回避される。
【００８９】
DMFは、ゾルピジン酸に対するSOCl2の接触を容易にすることによる、塩素化反応の相転移触媒として考えることもできる。更に、ゾルピデムの沈殿において、DMFの存在は反応溶媒のよりよい精製効果に寄与する。
【００９０】
前記酸の塩化物の形成にとって好ましい温度範囲は、約１５〜約２８℃である。最も好ましくは、当該温度は約１８〜約２２℃の範囲にある。
【００９１】
酸塩化物の形成の後、塩化チオニルが反応混合物から蒸留される。
【００９２】
蒸留の好ましい温度は、約３０〜約４０℃の範囲にある。最も好ましくは、蒸留の温度は約３５〜約４０℃の範囲にある。
【００９３】
減圧蒸留の圧力は、約３０〜約１００mm Hgの範囲にある。最も好ましくは、当該圧力は、約３０〜約５０mm Hgの範囲にある。
【００９４】
ゾルピデム塩基の形成
第二段階において、ゾルピジン酸塩化物(II)が、図示するようなジメチルアミンとの反応において、ゾルピデム塩基（式IIIの化合物）を形成するために使用される。
【化３】
2006249105.tif 000005
【００９５】
好ましい溶媒は、脂肪族炭化水素又は芳香族炭化水素、塩素化溶媒及び非プロトン性極性溶媒並びにそれらの混合物である。最も好ましい溶媒はトルエンである。トルエンの反応溶媒としての使用は、次の利点：
１．ゾルピジン酸及び塩素化反応の間に形成した有色の不純物が効果的に除去されこと、
２．トルエン中での結晶化工程が最適であること、
３．本質的に純粋なゾルピデム(HPLCによる面積当たりのパーセンテージが９８％)が得られること、を有する。
【００９６】
ジメチルアミンは、好ましくはpHが約８．５〜約９．５となるまでガスとして導入される。
【００９７】
前記塩基の形成にとって好ましい温度範囲は、約−５〜約＋３℃である。最も好ましくは、当該温度は約−５〜約０℃である。
【００９８】
ジメチルアミンガスが導入された後、生じたゾルピデム塩基は沈殿を形成する。溶液を１時間混合した後、当該溶液は約−１０〜約−１２℃に冷却される。典形的には、続いて沈殿物が濾過によって回収される。しかしながら、当該沈殿物は当業界で知られている任意な手段によって回収され得る。
【００９９】
ゾルピデム塩基は、続いて乾燥され、そしてメタノール中で塩基を溶解し、そしてメタノールに溶解したL(+)-酒石酸を添加することによってヘミタートレイトを形成するために使用される。続いて、ヘミタートレイトがメタノールから結晶化される。
【０１００】
ゾルピデムヘミタートレイトの新規の水和物、無水物及び溶媒和物型
本発明は、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ及びＬ型として表されるゾルピデムヘミタートレイトの新規結晶形を提供する。これらの形は、従来技術のゾルピデムヘミタートレイトの形から識別することができ、そして特徴的な粉末Ｘ線回折パターン及び熱的なプロファイルから互いに識別することができる。
【０１０１】
異なる結晶形はまた、それらの個々の溶媒和状態によっても特徴づけられることがある。医薬の中で最も一般的に遭遇する溶媒和物は、１：１の化学量論のものである。時々、混合形の溶媒和物の種類にも遭遇する。水又は溶媒が化学量論的な比率で化合物の結晶格子に組み込まれると、形成した１又は複数の分子付加物が水和物又は溶媒和物として言及される。
【０１０２】
ゾルピデムヘミタートレイトＡ型
ゾルピデムヘミタートレイトＡ型（「Ａ型」）は、約６．５、９．０、１６．１、１６．６、２４．６及び２７．３±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線回折パターンによって特徴づけられる。当該回折パターンを図１に再現する。上記Ｘ線回折パターンは、EPの標準試料において見られた。実質的に全てが２００ミクロン未満である粒子を含むＡ型の試料を試験した場合、Ｘ線回折パターンは約８．６±０．２度（２θ）にある新規ピークを示した。他の予想しなかったピークは、６．７、１１．２、１５．４及び１７．３±０．２度（２θ）で観察された。
【０１０３】
Ａ型のDTG熱プロファイルを図２に示す。当該熱プロファイルは、約１１０℃で吸熱、続いて発熱を示し；更なる発熱／吸熱が約１５０℃超で起こり；融解の吸熱が約１８８℃で起こり；そして分解を伴う吸熱が約２００℃で起こる。
【０１０４】
Ａ型の水和状態は、TGA及びカールフィッシャー解析によって特徴づけられる。Ａ型として同定された、EPのモノグラフ(2001)に記載のゾルピデムヘミタートレイトは、吸湿性の固体として報告されている。我々は、Ａ型が約１．０％以上の水を含むことがあり、そしてカールフィッシャー解析によって測定した場合に、容易に最大３．０％の水を吸収することを見出した。TGAの１１０℃の吸熱は、全含水量が約３％の水の部分的な脱着の原因である。
【０１０５】
ゾルピデムヘミタートレイトＢ型
ゾルピデムヘミタートレイトＢ型は、約８．２、１７．３、及び１８．４±０．２度（２θ）にある粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０１０６】
ゾルピデムヘミタートレイトＣ型
ゾルピデムヘミタートレイトＣ型（「Ｃ型」）は、結晶ゾルピデムヘミタートレイトの無水（すなわち非溶媒和）形である。
【０１０７】
ゾルピデムヘミタートレイトＣ型は、約７．３，９．５，１０．７，１２．４，１３．０，１３．８，１４．６，１６．２，１７．８、１８．９，１９．５，２０．３，２１．３，２３．５，２３．８，２５．０，及び２７．０±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。Ｃ型の最も特徴的なピークは、約７．３，９．５，１７．８及び２３．８±０．２度（２θ）にある。当該回折パターンを図３に再現する。
【０１０８】
Ｃ型のDTGの熱プロファイルを図４に示す。当該熱プロファイルは、約１８７℃での融解による吸熱及び分解を伴う約２００℃超での吸熱的事象を示す。
【０１０９】
Ｃ型の非溶媒和状態は、TGA及びカールフィッシャー解析によって特徴づけられる。最大約１５０℃（分解する前）での減量及びカールフィッシャーによって測定される水のレベルは重要ではない。このように、TGA及びカールフィッシャー解析は、Ｃ型がゾルピデムヘミタートレイトの無水物型であることを示している。
【０１１０】
ゾルピデムヘミタートレイトＤ型
ゾルピデムヘミタートレイトＤ型（「Ｄ型」）は、ゾルピデムヘミタートレイトの一水和物又はヘミエタノラートの結晶形である。
【０１１１】
ゾルピデムヘミタートレイトＤ型は、約７．１，８．４，９．５，１０．２，１２．２，１２．９，１３．２，１４．１，１５．９，１６．３，１７．７１８．８，１９．６，２１．０，２１．７，２３．０，２３．６，２４．５，２５．９，２６．５，３０．０，及び３０．６±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。Ｄ型の最も特徴的なピークは、約７．１，９．５，１４．１，１９．６及び２４．５±０．２度（２θ）にある。当該回折パターンを図５で再現する。
【０１１２】
Ｄ型のDTGの熱プロファイルを図６に示す。DSCの熱プロファイルは約８０度での吸熱を示す。更に、１８８℃での融解による吸熱及び分解を伴う約２００℃での吸熱的事象が生じる。
【０１１３】
Ｄ型の溶媒和状態は、TGA及びカールフィッシャー解析によって特徴づけられる。Ｄ型は、約８０℃でTGAによって約２．３〜約２．７％の減量（理論値は一水和物：２．３％、ヘミエタノラート：２．９％である）を示す。当該減量は、ゾルピデムヘミタートレイトの１モル当たり１又は１／４モルの化学量論的値、又はヘミタートレイトの化学量論的値に相当する。
【０１１４】
ゾルピデムヘミタートレイトＥ型
ゾルピデムヘミタートレイトＥ型（「Ｅ型」）は、二水和物、三水和物又は四水和物の多型を含んで成るゾルピデムヘミタートレイトの水和物結晶形である。
【０１１５】
ゾルピデムヘミタートレイトＥ型は、約５．２，６．８，７．９，１０．４，１１．０，１３．７，１４．２，１５．８，１６．１，１７．２，１８．０，１８．８，１９．７，２０．１，２２．２，２４．４，２５．２，２５．９，２８．５，３１．０，３１．８及び３２．５±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする。Ｅ型の最も特徴的なピークは、約５．２，７．９，１０．４，１７．２，１８．０及び１８．８±０．２度（２θ）にある。当該回折パターンを図７に再現する。
【０１１６】
Ｅ型のDTGの熱プロファイルを図８に示す。Ｅ型のDTGの熱プロファイルは、約１００℃で最大のピークを有する脱着の吸熱反応並びに約１８７℃及び約２００℃での融解及び分解の二重の吸熱反応を含む。
【０１１７】
Ｅ型の溶媒和状態は、TGA及びカールフィッシャー解析によって特徴づけられる。Ｅ型は、TGAによって約５．０〜約８．５％の減量を示す。主な減量は、約９０℃で起こる。当該減量は、ゾルピデムヘミタートレイト１モル当たり２，３又は４分子の化学量論的値に相当する。当該化学量論は、カールフィッシャー解析によって確認される（理論値は、二水和物が４．５％であり、三水和物が６．６％であり、四水和物が８．６％である）。
【０１１８】
ゾルピデムヘミタートレイトＦ型
ゾルピデムヘミタートレイトＦ型（「Ｆ型」）は、ゾルピデムヘミタートレイトのメタノラート結晶形である。
【０１１９】
ゾルピデムヘミタートレイトＦ型は、約７．６，９．０，１２．２，１２．７，１５．７，１６．７，１７．３，１８．０，１９．６，２１．６，２４．３，２４．７，２５．７，及び２６．１±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする。Ｆ型の最も特徴的なピークは、約７．６及び１８．０±０．２度（２θ）である。当該回折パターンを図９に示す。
【０１２０】
Ｆ型の溶媒和状態はTGA及びカールフィッシャー解析によって特徴づけられる。Ｆ型は約５．５％減量しており、これはゾルピデムヘミタートレイト１分子当たり約１．５のメタノール分子に相当する。
【０１２１】
ゾルピデムヘミタートレイトＧ型
ゾルピデムヘミタートレイトＧ型（「Ｇ型」）はゾルピデムヘミタートレイトの溶媒和物の結晶形である。
【０１２２】
ゾルピデムヘミタートレイトＧ型は、約６．８，８．３，８．７，９．５，１２．２，１３．３，１５．０，１５．７，１７．５，１８．７，１９．５，２０．２，２１．４，２４．７，及び２６．２±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする。Ｇ型の最も特徴的なピークは、約６．８±０．２度にある。当該回折パターンを図１０に再現する。
【０１２３】
Ｇ型のDTGの熱プロファイルを図１１に示す。Ｇ型のDSCの熱プロファイルは約８２及び１２３℃に最大のピークを有する２つの脱着吸熱反応、その後の約１３４℃での再結晶化吸熱反応、並びに約１９０℃及び約２０２℃での融解及び分解の二重吸熱反応、を含む。
【０１２４】
Ｇ型の溶媒和状態は、TGA及びカールフィッシャー解析によって特徴づけられる。Ｇ型は、TGAにおいて主に約８０℃で起こる約８％の減量を示す。Ｇ型のカールフィッシャー解析は、最小量の水（１％未満）を明らかにする。このように、TGA及びカールフィッシャー解析は、Ｇ型がゾルピデムヘミタートレイトの溶媒和型であることを示す。
【０１２５】
ゾルピデムヘミタートレイトＨ型
ゾルピデムヘミタートレイトＨ型（「Ｈ型」）は、ゾルピデムヘミタートレイトの溶媒和物と水和物の混合の結晶形である。
【０１２６】
ゾルピデムヘミタートレイトＨ型は、約６．７，７．７，９．０，９．５，１２．２，１３．２，１３．９，１５．７，１６．８，１７．４，１８．０，１９．６，２１．７，２４．３，２４．７，２５．７，及び２６．２±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする。Ｈ型の最も特徴的なピークは、約７．７，１７．４，１８．０及び２４．３±０．２度（２θ）にある。当該回折パターンを図１２に示す。
【０１２７】
Ｈ型のDTGの熱プロファイルを図１３に示す。Ｈ型のDSCの熱プロファイルは約８１℃での脱着の吸熱反応、それに続く約１３２℃での再結晶化による吸熱反応を含む。当該熱プロファイルは更に、１８９℃及び２００℃での融解及び分解の二重の吸熱反応を示す。
【０１２８】
Ｈ型の溶媒和状態は、TGA及びカールフィッシャー解析によって特徴づけられる。TGA解析は、Ｈ型が主に約８０℃で約５．５％の減量を示すことを示唆する。Ｈ型のカールフィッシャー解析は、約０．７〜約３．２％の水を明らかにする。このように、TGA及びカールフィッシャー解析は、Ｈ型がゾルピデムヘミタートレイトの混合した溶媒和物と水和物であることを示唆している。
【０１２９】
ゾルピデムヘミタートレイトＬ型
ゾルピデムヘミタートレイトＬ型（「Ｌ型」）は、ゾルピデムヘミタートレイトの二水和物の結晶形である。
【０１３０】
ゾルピデムヘミタートレイトのＬ型は、約６．８，７．５，９．７，１０．６，１３．２，１３．９，１６．４，１７．３，１７．７，１９．６，２１．１，２１．６，２３．２，２３．６，２６．３，２７．１及び２９．７±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする。Ｌ型の最も特徴的なピークは約６．８，９．７，１７．３，１９．６及び２１．１±０．２度（２θ）にある。当該回折パターンを図１４に示す。
【０１３１】
Ｌ型のDTGの熱プロファイルを図１５に示す。Ｌ型のDSCの熱プロファイルは約７８℃にある脱着の吸熱反応を含む。DSCの熱プロファイルは更に、１９０℃及び２０１℃にある融解及び分解の二重の吸熱反応を示す。
【０１３２】
Ｌ型の水和状態は、TGA及びカールフィッシャー解析によって明確である。Ｌ型は主に約８０℃で約４．４％の減量を示し、これはゾルピデムヘミタートレイト１モル当たり約２個の水分子に相当する。Ｌ型のカールフィッシャー解析は、約４．３％の水を示している。このように、TGA及びカールフィッシャー解析は、Ｌ型がゾルピデムヘミタートレイトの二水和物であることを示唆している。
【０１３３】
ゾルピデムヘミタートレイトの多型を結晶化するための手順
一般的説明
本明細書で開示するゾルピデムヘミタートレイトの新規形態は、任意に、（１）様々なゾルピデムヘミタートレイトの固形を水蒸気又は溶媒の蒸気に曝露し；（２）ゾルピデムヘミタートレイト粒子のスラリーとして結晶を溶媒中で懸濁し；（３）顆粒化し；（４）結晶化し；又は（５）加熱処理すること、によって形成される。当業者にとって、他の方法も本明細書に開示されている多型を形成するために使用され得ることは自明である。
【０１３４】
蒸気の曝露による多型の形成
粉末を溶媒の蒸気に曝露するための方法の例を実施例６〜１６に示す。任意に、蒸気処理は約０．１ｇ〜約０．２ｇの固形のゾルピデムヘミタートレイトを小さな蓋無しの容器中に据えることによって実施されうる。当該容器は平らな５ｃｍ（又はそれ未満）の直径の皿であってもよい。当該容器は、任意に約１０ｍｌの量の瓶であってもよい。蓋無しの瓶は任意に約５０ｍｌ〜約１５０ｍｌの体積のチャンバーに導入される。チャンバーは瓶であってもよい。当該チャンバーは、好ましくは約５〜約３０ｍｌの溶媒を含む。当該チャンバーは、溶媒が飽和した雰囲気となるよう密封される。好ましくは、試料は続いて約５〜約１０日間に及ぶ期間保存される。最も好ましくは、試料は約７日間保存される。溶媒が水である場合、チャンバーの湿度の程度は塩又は塩溶液、例えば硫酸カリウム、硝酸亜鉛、酢酸カリウム、硫酸アンモニウム、を用いて制御され、そしてチャンバーは、この目的にとって適切な２０×２０×１０ｃｍのサイズの密封チャンバー（吸湿性チャンバー）である。
【０１３５】
スラリーによる多型の形成
スラリーのための手順の例を実施例１７〜２５に示す。懸濁液の形成は、任意に、完全な溶解が起こらない溶媒と固体のゾルピデムヘミタートレイトを混合することを含む。混合物は、任意に、所望な変態を達成するために必要とされる期間撹拌され、そして固体の化合物が回収され、そして解析される。
【０１３６】
顆粒化による多型の形成
顆粒化の手順の例を実施例２６〜３１に示す。顆粒化は、任意に、材料を溶解するのに十分でない最小量の溶媒と固体のゾルピデムヘミタートレイトを混合し、そして混合物を室温で所望な変態を引き起こすのに必要とされる時間撹拌することを含む。混合物は、任意に一定時間撹拌され、そして化合物が回収され、そして解析される。
【０１３７】
加熱による多型の形成
結晶構造の変化を実施するための手順の例を実施例４及び５に示す。加熱される試料は、少量（約０．１〜約０．２ｇ）乃至より大量（数ｋｇ乃至それ以上）であってもよい。加熱される材料の量が増えると、物理的な変化を起こすのに必要とされる時間は数分から数時間へと増大し、あるいは、反対に変態を起こすのに必要とされる温度が増大する。相変態を起こすのに適用される高温が、不所望な化学反応及び分解を引き起こすことがあることに注意しなければならない。
【０１３８】
小粒子のゾルピデムヘミタートレイト
本発明はまた、比較的小さい粒子サイズ及びそれに対応する比較的大きい表面積を有するゾルピデムヘミタートレイトを提供する。
【０１３９】
薬物を含む医薬組成物が対象者に経口投与される場合、溶解段階が胃腸管を介して吸収される薬物にとって必須であることが長い間認識されている。薬物が不十分な生物学的利用性を持つことがあるのは、胃腸管でほとんど不溶性のためであり、その結果当該薬物はそれが体液に完全に溶解する前に吸収部位を通過してしまう。
【０１４０】
生物学的利用性、特に、若干可溶性の活性化合物は、粒子の表面積に大きく依存し、そして当該表面積は当該化合物のサイズに反比例する。このように、比較的小さい粒子サイズを有する粒子は比較的大きい表面積を有し、そして胃腸管における溶解度が高い。
【０１４１】
小さいゾルピデムヘミタートレイト粒子は、当業界で周知の方法を用いて達成されうる（引用によって本明細書に組み入れられる米国特許第４，１５１，２７３号；第４，１９６，１８８号；第４，３０２，４４６号；第４，３３２，７２１号；第４，８４０，７９９号；及び第５，２７１，９４４号）。小さいゾルピデムヘミタートレイト粒子を生成する１つの方法である、微粉化を実施例に示す。粒子サイズは、レーザー回折装置(Malvern Mastersizer S)によって測定した。試料は、ジオクチルスルホコハク酸／ヘキサンの溶液(0.02% w/w)中での適切な分散の後解析された。
【０１４２】
１つの態様において、本発明は実質的に全てのゾルピデムヘミタートレイト粒子が最大約２００マイクロメーターの粒子サイズを有するゾルピデムヘミタートレイトを提供する。当業者であれば、この態様が治療的に有効な量のゾルピデムヘミタートレイトを含む医薬組成物を含むことは理解されるであろう。
【０１４３】
別の態様に従い、本発明は、実質的に全てのゾルピデムヘミタートレイト粒子が、最大約５０ミクロンの粒子サイズを有するゾルピデムヘミタートレイト粒子を提供する。当業者であれば、この態様が治療的に有効な量のゾルピデムヘミタートレイトを含む医薬組成物を含むことは理解されるであろう。
【０１４４】
ゾルピデムヘミタートレイトを含む医薬組成物
別の観点に従い、本発明は、本明細書で開示するゾルピデムヘミタートレイトの１又は複数の新規な結晶形及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物に関する。その様な医薬組成物は、ある剤形で哺乳類の患者に投与されうる。
【０１４５】
当該剤形は、ゾルピデムヘミタートレイトの１又は複数の新規形態を含むことがあり、あるいは、組成物の一部としてゾルピデムヘミタートレイトの１又は複数の新規形態を含むことがある。純粋な形態で投与されようと、組成物で投与されようと、ゾルピデムヘミタートレイトの形態は、粉末、顆粒、凝集物又は任意な他の固形であってもよい。本発明の組成物は、錠剤化のための組成物を含む。組成物の錠剤化は、使用する錠剤化法、所望な放出速度及び他の要因に依存して、少数又は多数の成分を含む。例えば、本発明の組成物は希釈剤、例えばセルロース由来の材料、例えば粉末状のセルロース、微小質セルロース、極微小(microfine)セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩及び他の置換型及び非置換型セルロース；デンプン；あらかじめゼラチン化したデンプン；無機性の希釈剤、例えば炭酸カルシウム及び二リン酸カルシウム並びに当業者に知られている他の希釈剤を含んでもよい。更に他の適当な希釈剤は、ワックス、糖（例えば、ラクトース）及び糖アルコール、例えばマンニトール及びソルビトール、アクリラートポリマー及びコポリマー、並びにペクチン、デキストリン及びゼラチンを含む。
【０１４６】
本発明によって考慮される他の賦形剤は、結合剤、例えばアカシアゴム、あらかじめゼラチン化したデンプン、アルギン酸ナトリウム、グルコース及び湿式顆粒化及び乾式顆粒化並びに直接圧縮錠剤化法で使用される他の結合剤；崩壊剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び他のもの；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム及びナトリウム並びにステアリルフマル酸ナトリウム；芳香剤；甘味剤；保存剤；医薬として許容される色素；流動促進剤(glidant)、例えば二酸化珪素を含む。
【０１４７】
剤形は、口、頬側、腸管外、眼、直腸、皮膚からの経路による患者への投与に適用される。経口剤形は、錠剤、ピル、カプセル、トローチ、サチェット、懸濁剤、粉末、ロゼンジ、エリクシル等を含む。本明細書で開示されるゾルピデムヘミタートレイトの新規形態はまた、座薬、眼軟膏及び懸濁剤、及び非経口懸濁剤として投与され得る。本発明のゾルピデムヘミタートレイトの形の最も好ましい投与経路は経口である。
【０１４８】
カプセル剤形は、ゼラチンでコーティングされうるカプセル内に、固体の組成物を含む。錠剤及び粉末はまた、腸溶性コーティングでコーティングされ得る。腸溶性コーティングされた粉末形態は、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸のコポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマー、及び、所望により適当な可塑剤及び／又は増量剤に利用され得る材料を含んで成るコーティングを有する。コーティングされた錠剤は錠剤上にコーティングを有することがあり、あるいは腸溶性コーティングを有する粉末又は顆粒を含んで成る錠剤であってもよい。
【０１４９】
現在市販されている形のゾルピデムヘミタートレイト(AMBIEN)は、次の不活性成分：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、微晶質セルロース、ポリエチレングリコール、デンプングリコール酸ナトリウム、二酸化チタンを含む５〜１０ｍｇの錠剤であり；５ｍｇの錠剤はまた、FD&C Red No.40、酸化鉄の着色剤、及びポリソルベート８０も含む。
【０１５０】
本発明のこれら及び他の態様の機能及び利点は、以下の実施例から更に十分に理解される。以下の実施例は本発明の利益を例示することを意図するが、本発明の完全な範囲を例示するものではない。
【０１５１】
実施例
実施例１
ゾルピデム塩基の合成
5g(17.7mmol)のゾルピジン酸を50mlのトルエン及び0.15mlのジメチルホルムアミドの中で懸濁する。この混合物を１５〜２８℃に冷却する。1.7ml(23.3mmol)の塩化チオニルを混合物にこの温度で１時間加え、続いてそれを３５〜４０℃で撹拌する。
【０１５２】
酸塩化物の形成の後、過剰な塩化チオニルが蒸留で除去される。反応混合物の体積をトルエンで50mlに調節し、続いてこれを−５〜０℃に冷却し、ジメチルアミンガスが、ｐＨが８．５〜９．５となるまで反応混合物に導入される。ゾルピデム塩基の沈殿がほとんどすぐに開始する。
【０１５３】
懸濁液は−１０〜−１２℃に冷却され、そして１時間混合される。粗製産物を濾過し、そしてトルエン、５％の冷却したNH4CO3水溶液及び冷却水で連続的に洗浄する。生成物を減圧下で乾燥させ、4.1g(HPLCによる純度97.6%,収率80%)のゾルピデム塩基が得られる。
【０１５４】
実施例２
ゾルピデム塩基の合成
5g(17.7mmol)のゾルピジン酸を50mlのトルエン及び0.3mlの乾燥ジメチルホルムアミドの中で懸濁する。この混合物を１５〜２８℃に冷却する。1.4ml(19.5mmol)の塩化チオニルを混合物にこの温度で１時間加え、続いてそれを２０〜２５℃で撹拌する。
【０１５５】
酸塩化物の形成の後、過剰な塩化チオニルが蒸留で除去される。反応混合物の体積をトルエンで50mlに調節し、続いてこれを−５〜０℃に冷却し、ジメチルアミンガスが、ｐＨが８．５〜９．５となるまで反応混合物に導入される。ゾルピデム塩基の沈殿がほとんどすぐに開始する。
【０１５６】
懸濁液は０〜５℃に冷却され、そして１時間混合される。粗製産物を濾過し、そしてトルエン、５％の冷却したNH4CO3水溶液及び冷却水で連続的に洗浄する。生成物を減圧下で乾燥させ、4.4g(HPLCによる純度94.6%,収率70.7%)のゾルピデム塩基が得られる。
【０１５７】
実施例３
結晶化によるゾルピデムヘミタートレイトＡ型の調製
粗製ゾルピデムヘミタートレイト(6.1g)を90mlのメタノール中で懸濁し、そしてこの混合溶液を４４〜４６℃に加熱する。溶液をこの温度で３０分間振とうする。6.1gの粗製の塩は、この温度で３０分間振とうした後に溶解される。透明な混合溶液を室温に冷却し、そして３時間撹拌する。メタノールを減圧下で蒸発させ、12mlの体積の混合溶液にする。生じた混合溶液を冷却し、そして１２時間０〜５℃で維持し、続いて濾過する。結晶産物を減圧下(70〜100mbar)、３８℃で１２時間乾燥させる。
【０１５８】
実施例４
ゾルピデムヘミタートレイトの加熱によるゾルピデムヘミタートレイトＣ型の調製
固形のゾルピデムヘミタートレイト(100mg)を１３０℃で１／２時間加熱し、オーブン内の試料を蓋のない容器中に据えることによって無水物であるＣ型が生成する。
【０１５９】
実施例５
ゾルピデムヘミタートレイトの加熱によるゾルピデムヘミタートレイトＣ型の調製
固形のゾルピデムヘミタートレイト(100mg)を１６０℃で１／４時間加熱し、オーブン内の試料を蓋のない容器中に据えることによって無水物であるＣ型が生成する。
【０１６０】
実施例６
Ａ型の水蒸気吸収によるゾルピデムヘミタートレイトＤ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイトＡ型の試料(100mg)を、平らな直径４ｃｍの皿で保存した。この皿は、相対湿度が８０％の100mlチャンバーに周囲温度で１週間据えられた。生じた固体はゾルピデムヘミタートレイトＤ型であった。
【０１６１】
実施例７
Ｃ型の水蒸気吸収によるゾルピデムヘミタートレイトＤ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイトＣ型の試料(100mg)を、平らな直径４ｃｍの皿で保存した。この皿は、相対湿度が１００％の100mlチャンバーに周囲温度で１週間据えられた。生じた固体はゾルピデムヘミタートレイトＤ型であった。
【０１６２】
実施例８
Ｄ型の水蒸気吸収によるゾルピデムヘミタートレイトＥ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイトＤ型の試料(100mg)を、平らな直径４ｃｍの皿で保存した。この皿は、相対湿度が１００％の100mlチャンバーに周囲温度で１週間据えられた。生じた固体はゾルピデムヘミタートレイトＥ型であった。
【０１６３】
実施例９
Ａ型の水蒸気吸収によるゾルピデムヘミタートレイトＥ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイトＡ型の試料(100mg)を、平らな直径４ｃｍの皿で保存した。この皿は、相対湿度が１００％の100mlチャンバーに周囲温度で１週間据えられた。生じた固体はゾルピデムヘミタートレイトＥ型であった。
【０１６４】
実施例１０
Ａ型のメタノール蒸気吸収によるゾルピデムヘミタートレイトＦ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイトＡ型の試料(100mg）を10mlの瓶に保存した。この瓶を30mlのメタノールを含む100mlのチャンバーに導入した。このチャンバーを塞ぎ、飽和したメタノール蒸気の雰囲気を作り出した。ゾルピデムヘミタートレイトＦ型が、試料をメタノール蒸気に周囲温度で１週間曝露した後に得られた。
【０１６５】
実施例１１
Ｃ型のメタノール蒸気吸収によるゾルピデムヘミタートレイトＦ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイトＣ型の試料(100mg）を10mlの瓶に保存した。この瓶を20mlのメタノールを含む100mlのチャンバーに導入した。このチャンバーを塞ぎ、飽和したメタノール蒸気の雰囲気を作り出した。ゾルピデムヘミタートレイトＦ型が、試料をメタノール蒸気に周囲温度で１週間曝露した後に得られた。
【０１６６】
実施例１２
Ａ型のエタノール蒸気吸収によるゾルピデムヘミタートレイトＤ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイトＡ型の試料(100mg）を10mlの瓶に保存した。この瓶を２0mlのエタノールを含む100mlのチャンバーに導入した。このチャンバーを塞ぎ、飽和したエタノール蒸気の雰囲気を作り出した。ゾルピデムヘミタートレイトＤ型が、試料をエタノール蒸気に周囲温度で１週間曝露した後に得られた。
【０１６７】
実施例１３
Ｃ型のエタノール蒸気吸収によるゾルピデムヘミタートレイトＤ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイトＣ型の試料(100mg）を10mlの瓶に保存した。この瓶を20mlのエタノールを含む100mlのチャンバーに導入した。このチャンバーを塞ぎ、飽和したエタノール蒸気の雰囲気を作り出した。ゾルピデムヘミタートレイトＤ型が、試料をエタノール蒸気に周囲温度で１週間曝露した後に得られた。
【０１６８】
実施例１４
イソプロパノール蒸気に対するＡ型の曝露によるゾルピデムヘミタートレイトＣ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイトＣ型の試料(100mg）を10mlの瓶に保存した。この瓶を20mlのイソプロパノールを含む100mlのチャンバーに導入した。このチャンバーを塞ぎ、飽和したイソプロパノール蒸気の雰囲気を作り出した。ゾルピデムヘミタートレイトＣ型が、試料をイソプロパノール蒸気に周囲温度で１週間曝露した後に得られた。
【０１６９】
実施例１５
ブタノール蒸気に対するＡ型の曝露によるゾルピデムヘミタートレイトＣ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイトＡ型の試料(100mg）を10mlの瓶に保存した。この瓶を20mlのブタノールを含む100mlのチャンバーに導入した。このチャンバーを塞ぎ、飽和したブタノール蒸気の雰囲気を作り出した。ゾルピデムヘミタートレイトＣ型が、試料をブタノール蒸気に周囲温度で１週間曝露した後に得られた。
【０１７０】
実施例１６
酢酸エチル蒸気に対するＡ型の曝露によるゾルピデムヘミタートレイトＧ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイトＡ型の試料(100mg）を10mlの瓶に保存した。この瓶を20mlの酢酸エチルを含む100mlのチャンバーに導入した。このチャンバーを塞ぎ、飽和した酢酸エチル蒸気の雰囲気を作り出した。ゾルピデムヘミタートレイトＧ型が、試料を酢酸エチル蒸気に周囲温度で１週間曝露した後に得られた。
【０１７１】
実施例１７
イソプロパノール中でのＡ型のスラリーの形成によるゾルピデムヘミタートレイトＣ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイトＡ型の試料(2.2g)を11.0mlのイソプロパノール中で懸濁した。スラリーを２４時間撹拌した。生じた固体を濾過し、そしてＸＲＤによって解析した。ＸＲＤは、生成物がゾルピデムヘミタートレイトＣ型であることを示した。
【０１７２】
実施例１８
アセトン中でのＡ型のスラリーの形成によるゾルピデムヘミタートレイトＤ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイトＡ型の試料(2.2g)を11.0mlのアセトン中で懸濁した。スラリーを２４時間撹拌した。生じた固体を濾過し、そしてＸＲＤによって解析した。ＸＲＤは、生成物がゾルピデムヘミタートレイトＤ型であることを示した。
【０１７３】
実施例１９
酢酸エチル中でのＡ型のスラリーの形成によるゾルピデムヘミタートレイトＤ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイトＡ型の試料(2.2g)を5.0mlの酢酸エチル中で懸濁した。スラリーを２４時間撹拌した。生じた固体を濾過し、そしてＸＲＤによって解析した。ＸＲＤは、生成物がゾルピデムヘミタートレイトＤ型であることを示した。
【０１７４】
実施例２０
水中でのＡ型のスラリーの形成によるゾルピデムヘミタートレイトＦ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイトＡ型の試料(2.5g)を17.0mlの水の中で懸濁した。スラリーを２４時間撹拌した。生じた固体を濾過し、そしてＸＲＤによって解析した。ＸＲＤは、生成物がゾルピデムヘミタートレイトＥ型であることを示した。
【０１７５】
実施例２１
水中でのＣ型のスラリーの形成によるゾルピデムヘミタートレイトＥ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイトＣ型の試料(2.6g)を17.0mlの水の中で懸濁した。スラリーを２４時間撹拌した。生じた固体を濾過し、そしてＸＲＤによって解析した。ＸＲＤは、生成物がゾルピデムヘミタートレイトＥ型であることを示した。
【０１７６】
実施例２２
メタノール中でのＣ型のスラリーの形成によるゾルピデムヘミタートレイトＧ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイトＣ型の試料(2.5g)を4.35mlのメタノール中で懸濁した。スラリーを２４時間撹拌した。生じた固体を濾過し、そしてＸＲＤによって解析した。ＸＲＤは、生成物がゾルピデムヘミタートレイトＧ型であることを示した。
【０１７７】
実施例２３
エタノール中でのＣ型のスラリーの形成によるゾルピデムヘミタートレイトＧ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイトＣ型の試料(2.5g)を4.0mlのエタノール中で懸濁した。スラリーを２４時間撹拌した。生じた固体を濾過し、そしてＸＲＤによって解析した。ＸＲＤは、生成物がゾルピデムヘミタートレイトＧ型であることを示した。
【０１７８】
実施例２４
エタノール中でのＡ型のスラリーの形成によるゾルピデムヘミタートレイトＨ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイトＡ型の試料(2.5g)を3.5mlのエタノール中で懸濁した。スラリーを２４時間撹拌した。生じた固体を濾過し、そしてＸＲＤによって解析した。ＸＲＤは、生成物がゾルピデムヘミタートレイトＨ型であることを示した。
【０１７９】
実施例２５
メタノール中でのＡ型のスラリーの形成によるゾルピデムヘミタートレイトＨ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイトＡ型の試料(2.5g)を4.35mlのメタノール中で懸濁した。スラリーを２４時間撹拌した。生じた固体を濾過し、そしてＸＲＤによって解析した。ＸＲＤは、生成物がゾルピデムヘミタートレイトＨ型であることを示した。
【０１８０】
実施例２６
Ａ型のイソプロパノール中での顆粒化によるゾルピデムヘミタートレイトＤ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイトＡ型の試料(3.3g)を2.6mlのイソプロパノール中で懸濁した。湿った粉末を２４時間撹拌した。生じた固体を濾過し、そしてＸＲＤによって解析した。ＸＲＤは、生成物がゾルピデムヘミタートレイトＤ型であることを示した。
【０１８１】
実施例２７
Ａ型のブタノール中での顆粒化によるゾルピデムヘミタートレイトＤ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイトＡ型の試料(1.6g)を1.1mlのブタノール中で懸濁した。湿った粉末を２４時間撹拌した。生じた固体を濾過し、そしてＸＲＤによって解析した。ＸＲＤは、生成物がゾルピデムヘミタートレイトＤ型であることを示した。
【０１８２】
実施例２８
Ｃ型のエタノール中での顆粒化によるゾルピデムヘミタートレイトＧ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイトＣ型の試料(2.5g)を1.2mlのエタノール中で懸濁した。湿った粉末を２４時間撹拌した。生じた固体を濾過し、そしてＸＲＤによって解析した。ＸＲＤは、生成物がゾルピデムヘミタートレイトＧ型であることを示した。
【０１８３】
実施例２９
Ｃ型のメタノール中での顆粒化によるゾルピデムヘミタートレイトＧ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイトＣ型の試料(2.5g)を1.1mlのメタノール中で懸濁した。湿った粉末を２４時間撹拌した。生じた固体を濾過し、そしてＸＲＤによって解析した。ＸＲＤは、生成物がゾルピデムヘミタートレイトＧ型であることを示した。
【０１８４】
実施例３０
Ａ型のエタノール中での顆粒化によるゾルピデムヘミタートレイトＨ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイトＡ型の試料(2.2g)を1.1mlのエタノール中で懸濁した。湿った粉末を２４時間撹拌した。生じた固体を濾過し、そしてＸＲＤによって解析した。ＸＲＤは、生成物がゾルピデムヘミタートレイトＨ型であることを示した。
【０１８５】
実施例３１
Ａ型のメタノール中での顆粒化によるゾルピデムヘミタートレイトＨ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイトＡ型の試料(3.0g)を1.3mlのメタノール中で懸濁した。湿った粉末を２４時間撹拌した。生じた固体を濾過し、そしてＸＲＤによって解析した。ＸＲＤは、生成物がゾルピデムヘミタートレイトＨ型であることを示した。
【０１８６】
実施例３２
結晶化によるゾルピデムヘミタートレイトＬ型の形成
ゾルピデムヘミタートレイト(5g)を43.6mlのメタノールと3.4mlの水の混合物（メタノール：水の比は１３：１である）中に６０℃で溶解した。溶液を濾過し、そして室温に冷却した。３０℃に達したとき、ゾルピデムヘミタートレイトの沈殿が開始した。懸濁液を室温で３時間混合し、続いてメタノールを減圧下での蒸留によって蒸発させた。懸濁液を０〜５℃で１２時間保存した。試料を濾過し、そして減圧下(150mbar)、４０℃で１６時間乾燥した。ＸＲＤ解析は、生成物がＬ型で表される新規のゾルピデムヘミタートレイトであることを示した。
【０１８７】
実施例３３
ゾルピデムヘミタートレイトの微粉化
純粋な乾燥ゾルピデムヘミタートレイトをエアジェットマイクロナイザー(CHRISPRO Jetmill MC-200KX, BD)内で微粉化した。供給する速度は9.0kg/時間に設定した。供給する気圧は６．０バールに設定した。粉砕する気圧は３．５バールに設定した。微粉化したゾルピデムヘミタートレイトの粒子サイズは、Malvern laser diffraction Mastersizer Sによって２０ミクロン未満であることが明らかとなった。
【０１８８】
実施例３４
ゾルピデムヘミタートレイトＡ型の微粉化のＸ線回折スペクトル
ゾルピデムヘミタートレイトＡ型は、実施例３３の様に、レーザー回折によって決定した場合、最大２０ミクロンの粒子サイズにまで微粉化された。Ｘ線粉末回折スペクトルは、約８．６度（２θ）に予期していなかったピークを示した。他の予期していなかったピークは６．７，１１．２，１５．４及び１７．３±０．２度（２θ）で観察された。微粉化されたＡ型についてのＸ線回折パターンを図１６に示す。
【０１８９】
実施例３５
ゾルピデムヘミタートレイトＢ型
ゾルピデムヘミタートレイトＢ型は、任意な固形のゾルピデムヘミタートレイトをメタノールに溶解して溶液を形成し；減圧下でのメタノールの蒸発によってこの溶液を濃縮し；この溶液からゾルピデムヘミタートレイトＡ型を結晶化し；そして、ゾルピデムヘミタートレイトＡ型を約１３０℃に約３０分間加熱することによって調製されうる。
【０１９０】
ゾルピデムヘミタートレイトＢ型は、Ｘ線回折パターンによって約８．２，１７．３，及び１８．４±０．２度（２θ）に特徴づけられる。
【図面の簡単な説明】
【０１９１】
【図１】図１は、ゾルピデムヘミタートレイトＡ型のＸ線回折パターンを示す。
【図２】図２は、ゾルピデムヘミタートレイトＡ型のＤＴＧ熱プロファイルを示す。
【図３】図３は、ゾルピデムヘミタートレイトＣ型のＸ線回折パターンを示す。
【図４】図４は、ゾルピデムヘミタートレイトＣ型のＤＴＧ熱プロファイルを示す。
【図５】図５は、ゾルピデムヘミタートレイトＤ型のＸ線回折パターンを示す。
【図６】図６は、ゾルピデムヘミタートレイトＤ型のＤＴＧ熱プロファイルを示す。
【図７】図７は、ゾルピデムヘミタートレイトＥ型のＸ線回折パターンを示す。
【図８】図８は、ゾルピデムヘミタートレイトＥ型のＤＴＧ熱プロファイルを示す。
【図９】図９は、ゾルピデムヘミタートレイトＦ型のＸ線回折パターンを示す。
【図１０】図１０は、ゾルピデムヘミタートレイトＧ型のＸ線回折パターンを示す。
【図１１】図１１は、ゾルピデムヘミタートレイトＧ型のＤＴＧ熱プロファイルを示す。
【図１２】図１２は、ゾルピデムヘミタートレイトＨ型のＸ線回折パターンを示す。
【図１３】図１３は、ゾルピデムヘミタートレイトＨ型のＤＴＧ熱プロファイルを示す。
【図１４】図１４は、ゾルピデムヘミタートレイトＬ型のＸ線回折パターンを示す。
【図１５】図１５は、ゾルピデムヘミタートレイトＬ型のＤＴＧ熱プロファイルを示す。
【図１６】図１６は、微粉化したＡ型のＸ線回折パターンを示す。
【図１】
2006249105.tif 000006
【図２】
2006249105.tif 000007
【図３】
2006249105.tif 000008
【図４】
2006249105.tif 000009
【図５】
2006249105.tif 000010
【図６】
2006249105.tif 000011
【図７】
2006249105.tif 000012
【図８】
2006249105.tif 000013
【図９】
2006249105.tif 000014
【図１０】
2006249105.tif 000015
【図１１】
2006249105.tif 000016
【図１２】
2006249105.tif 000017
【図１３】
2006249105.tif 000018
【図１４】
2006249105.tif 000019
【図１５】
2006249105.tif 000020
【図１６】
2006249105.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】平成18年7月6日(2006.7.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
７．６及び１８．０±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、ゾルピデムヘミタートレイトＦ型。
【請求項２】
メタノラートである、請求項１に記載のゾルピデムヘミタートレイトＦ型。
【請求項３】
５．５重量％のメタノール含量を有する、請求項１に記載のゾルピデムヘミタートレイトＦ型。
【請求項４】
９．０，１２．２，１２．７，１５．７，１６．７，１７．３，１９．６，２１．６，２４．３，２４．７，２５．７，及び２６．１±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線回折パターンを更に特徴とする、請求項１に記載のゾルピデムヘミタートレイトＦ型。
【請求項５】
図９に記載のＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載のゾルピデムヘミタートレイトＦ型。
【請求項６】
ゾルピデムヘミタートレイト多型Ｆ型を合成するための方法であって、
（ａ）ゾルピジン酸(zolpidic acid)からゾルピジン酸のハロゲン化物を形成し；
（ｂ）ゾルピジン酸のハロゲン化物をジメチルアミンと反応させてゾルピデム塩基を形成し；
（ｃ）Ｌ（＋）酒石酸溶液をゾルピデム塩基と混合してゾルピデムヘミタートレイト塩を形成させ；そして
（ｄ）当該ゾルピデムヘミタートレイト塩から、７．６及び１８．０±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、ゾルピデムヘミタートレイトＦ型を形成させること、
を含んで成る方法。
【請求項７】
ゾルピジン酸のハロゲン化物を形成する段階が、SOCl2, PCl5、及びPOCl3のうちの少なくとも１つとゾルピジン酸とを反応させてゾルピジン酸のハロゲン化物を形成させることにより実施される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ゾルピジン酸のハロゲン化物を形成する段階が、SOCl2とゾルピジン酸とを反応させてゾルピジン酸の塩化物を形成させることにより実施される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
溶媒としてＤＭＦ又はトルエンのうちの少なくとも１つを用いることを更に含んで成る、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ゾルピジン酸のハロゲン化物をトルエンから結晶化させることを更に含んで成る、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
ゾルピジン酸のハロゲン化物を形成させる場合に、ゾルピジン酸の塩化物の更なる塩素化を防ぐための溶媒がトルエンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
ゾルピデムヘミタートレイトＦ型を調製するための方法であって、ゾルピデムヘミタートレイトＡ型又はＣ型をメタノールの蒸気に曝露することを含んで成り、ここで、ゾルピデムヘミタートレイトＦ型が７．６及び１８．０±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、方法。
【請求項１３】
６．８，８．３，８．７，９．５，１２．２，１３．３，１５．０，１５．７，１７．５，１８．７，１９．５，２０．２，２１．４，２４．７，及び２６．２±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、ゾルピデムヘミタートレイトＧ型。
【請求項１４】
図１１に記載のＤＴＧ熱プロファイルを有する、請求項１３に記載のゾルピデムヘミタートレイトＧ型。
【請求項１５】
図１０に記載のＸ線回折パターンを有する、請求項１３に記載のゾルピデムヘミタートレイトＧ型。
【請求項１６】
ゾルピデムヘミタートレイト多型Ｇ型を合成するための方法であって、
（ａ）ゾルピジン酸からゾルピジン酸のハロゲン化物を形成し；
（ｂ）ゾルピジン酸のハロゲン化物をジメチルアミンと反応させてゾルピデム塩基を形成し；
（ｃ）Ｌ（＋）酒石酸溶液をゾルピデム塩基と混合してゾルピデムヘミタートレイト塩を形成させ；そして
（ｄ）当該ゾルピデムヘミタートレイト塩から、６．８，８．３，８．７，９．５，１２．２，１３．３，１５．０，１５．７，１７．５，１８．７，１９．５，２０．２，２１．４，２４．７，及び２６．２±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線回折パターンを特徴とするゾルピデムヘミタートレイトＧ型を形成させること、
を含んで成る方法。
【請求項１７】
ゾルピジン酸のハロゲン化物を形成する段階が、SOCl2, PCl5、及びPOCl3のうちの少なくとも１つとゾルピジン酸とを反応させてゾルピジン酸のハロゲン化物を形成させることにより実施される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ゾルピジン酸のハロゲン化物を形成する段階が、SOCl2とゾルピジン酸とを反応させてゾルピジン酸の塩化物を形成させることにより実施される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
溶媒としてＤＭＦ又はトルエンのうちの少なくとも１つを用いることを更に含んで成る、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ゾルピジン酸のハロゲン化物をトルエンから結晶化させることを更に含んで成る、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
ゾルピジン酸のハロゲン化物を形成させる場合に、ゾルピジン酸の塩化物の更なる塩素化を防ぐための溶媒がトルエンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
ゾルピデムヘミタートレイトＧ型を調製するための方法であって、ゾルピデムヘミタートレイトＡ型を酢酸エチルの蒸気に曝露することを含んで成り、ここで、ゾルピデムヘミタートレイトＧ型が６．８，８．３，８．７，９．５，１２．２，１３．３，１５．０，１５．７，１７．５，１８．７，１９．５，２０．２，２１．４，２４．７，及び２６．２±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、方法。
【請求項２３】
ゾルピデムヘミタートレイトＧ型を調製するための方法であって、ゾルピデムヘミタートレイトＣ型の、エタノール又はメタノールのスラリーを形成させること、を含んで成り、ここで、ゾルピデムヘミタートレイトＧ型が、６．８，８．３，８．７，９．５，１２．２，１３．３，１５．０，１５．７，１７．５，１８．７，１９．５，２０．２，２１．４，２４．７，及び２６．２±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、方法。
【請求項２４】
ゾルピデムヘミタートレイトＧ型を調製するための方法であって、ゾルピデムヘミタートレイトＣ型をエタノール又はメタノール中で顆粒化すること、を含んで成り、ここで、ゾルピデムヘミタートレイトＧ型が、６．８，８．３，８．７，９．５，１２．２，１３．３，１５．０，１５．７，１７．５，１８．７，１９．５，２０．２，２１．４，２４．７，及び２６．２±０．２度（２θ）にピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、方法。