(57)【要約】【課題】効率的且つ工業的な利用が可能になるような工程で、β−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘導体を製造する方法を提供する。【解決手段】下記一般式（１）で表されるα−アミノ−α′，α′−ジハロケトン誘導体を塩基の存在下に加水分解した後、アミノ基を保護するか又は保護しないことを特徴とする下記一般式（２）で表されるβ−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘導体の製造方法。【化１】2006249097.tif 000018【化２】2006249097.tif 000019【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（２）；
【化１】
2006249097.tif 000017
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換のアラルキル基、又は、炭素数６〜３０の置換若しくは無置換のアリール基を表す。Ｑ１、Ｑ２は、独立して、水素原子若しくはアミノ基の保護基を表すか、又は、Ｑ１及びＱ２が一緒になってフタロイル基を表す。）で表されるβ−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘導体のエリスロ体を優先的に結晶化する方法であって、
結晶化溶剤としてアセトニトリルを用いて他の立体異性体を除去することを特徴とする結晶化方法。
【請求項２】
他の立体異性体が、ジアステレオマーである請求項１記載の結晶化方法。
【請求項３】
エリスロ体が、（αＳ，βＳ）体である請求項１又は２記載の結晶化方法。
【請求項４】
ジアステレオマーが、（αＲ，βＳ）体である請求項２又は３記載の結晶化方法。
【請求項５】
結晶化が、冷却結晶である請求項１、２、３又は４記載の結晶化方法。
【請求項６】
Ｒ１が、ベンジル基であり、Ｑ１が、水素原子であり、Ｑ２が、ｔ−ブトキシカルボニル基である請求項１、２、３、４又は５記載の結晶化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−アミノ酸から誘導されるα−アミノ−α′，α′−ジハロロケトン誘導体を塩基の存在下に加水分解することにより、β−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘導体を製造する方法に関する。更に詳しくは、本発明は、Ｌ−フェニルアラニン等の光学活性α−アミノ酸をα−アミノ−α′，α′−ジハロロケトン誘導体に誘導した後、塩基の存在下に加水分解することによる光学活性β−アミノ−α−ヒドロキシカルボン酸誘導体の製造方法に関し、特には、いわゆるエリスロ型の立体配置を有するβ−アミノ−α−ヒドロキシカルボン酸誘導体の製造方法に関する。なお、ここでエリスロ型の立体配置とは、α−ヒドロキシ基とβ−アミノ基が以下の式で表される相対配置になっていることを示す。
【０００２】
【化１】
2006249097.tif 000002
【０００３】
本発明の製造方法により得られる（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸誘導体は、抗ウイルス剤等の医薬品の中間体として重要な化合物であり、本発明は医薬品製造中間体の製造方法として極めて有用である。
【背景技術】
【０００４】
従来、光学活性なβ−アミノ−α−ヒドロキシカルボン酸誘導体の製造方法としては、例えば、Ｎ−保護フェニルアラニナール誘導体をシアノ化した後、加水分解する方法等を挙げることができる（非特許文献１〜３参照）。
【０００５】
しかし、Ｎ−保護フェニルアラニナール誘導体をシアノ化した後、加水分解する方法は、シアノ化反応時の立体選択性がいわゆるスレオ選択的か、又は、殆ど立体選択性が無く、エリスロ型のβ−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘導体を製造するには適さない。また、毒性の強いシアノ化剤を使用する必要があるという問題を有している。なお、ここでスレオ型立体配置は、前述のエリスロ型立体配置と逆の相対的な立体配置を表す。
【０００６】
また、α，β−不飽和エステルにＮ−ベンジル−α−フェネチルアミンを立体選択的にマイケル付加させた後、ヒドロキシル化する方法（非特許文献４参照）等が知られているが、光学活性なアミン及び酸化剤を当量以上使用しなければならないという問題を有していた。
【非特許文献１】シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９８９年、７０９頁
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３７巻、２９１８頁、１９９４年
【非特許文献３】ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、２０巻、５１０頁、１９７７年
【非特許文献４】シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、１０巻、７３１頁、１９９３年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上記に鑑み、効率的且つ工業的な利用が可能になるような工程で、β−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘導体を製造する方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の要旨は、下記一般式（１）；
【０００９】
【化２】
2006249097.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換のアラルキル基、又は、炭素数６〜３０の置換若しくは無置換のアリール基を表す。Ｘ１、Ｘ２は、独立して、ハロゲン原子を表す。Ｐ１、Ｐ２は、独立して、水素原子若しくはアミノ基の保護基を表すか、又は、Ｐ１及びＰ２が一緒になってフタロイル基を表す。）で表されるα−アミノ−α′，α′−ジハロケトン誘導体を塩基の存在下に加水分解した後、アミノ基を保護するか又は保護しないことにより下記一般式（２）；
【００１１】
【化３】
2006249097.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ１は、前記と同じ。Ｑ１、Ｑ２は、独立して、水素原子若しくはアミノ基の保護基を表すか、又は、Ｑ１及びＱ２が一緒になってフタロイル基を表す。）で表されるβ−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘導体を製造するところにある。
【００１３】
本発明の要旨は、また、下記一般式（３）；
【００１４】
【化４】
2006249097.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換のアラルキル基、又は、炭素数６〜３０の置換若しくは無置換のアリール基を表す。Ｘ１は、ハロゲン原子を表す。Ｐ１、Ｐ２は、独立して、水素原子若しくはアミノ基の保護基を表すか、又は、Ｐ１及びＰ２が一緒になってフタロイル基を表す。）で表されるα−アミノ−α′−モノハロケトン誘導体をハロゲン化剤で処理することにより、上記一般式（１）で表されるα−アミノ−α′，α′−ジハロケトン誘導体を得、更にこれを塩基の存在下に加水分解した後、アミノ基を保護するか又は保護しないことにより上記一般式（２）で表されるβ−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘導体を製造するところにある。
【００１６】
本発明の要旨は、更に、下記一般式（４）；
【００１７】
【化５】
2006249097.tif 000006
【００１８】
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換のアラルキル基、又は、炭素数６〜３０の置換若しくは無置換のアリール基を表す。Ｒ２は、炭素数１〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数６〜１５の置換若しくは無置換のアラルキル基、炭素数７〜２１の置換若しくは無置換のアリール基、又は、水素原子を表す。Ｐ１、Ｐ２は、独立して、水素原子若しくはアミノ基の保護基を表すか、又は、Ｐ１及びＰ２が一緒になってフタロイル基を表す。）で表されるα−アミノ酸誘導体を、上記一般式（３）で表されるα−アミノ−α′−モノハロケトン誘導体に変換し、更にハロゲン化剤で処理することにより、上記一般式（１）で表されるα−アミノ−α′，α′−ジハロケトン誘導体を得、更にこれを塩基の存在下に加水分解した後、アミノ基を保護するか又は保護しないことにより上記一般式（２）で表されるβ−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘導体を製造するところにある。
以下に本発明を詳述する。
【００１９】
本発明において使用されるα−アミノ−α′，α′−ジハロケトン誘導体は、上記一般式（１）で表される化合物である。上記Ｒ１としては、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換のアラルキル基、又は、炭素数６〜３０の置換若しくは無置換のアリール基を表す。
上記炭素数１〜２０の置換若しくは無置換のアルキル基としては特に限定されず、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、メルカプトメチル基、メチルチオメチル基等を挙げることができる。
【００２０】
上記炭素数７〜３０の置換若しくは無置換のアラルキル基としては特に限定されず、例えば、ベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、フェニルチオメチル基、α−フェネチル基等を挙げることができる。
上記炭素数６〜３０の置換若しくは無置換のアリール基としては特に限定されず、例えば、フェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基等を挙げることができる。
【００２１】
上記Ｒ１は一般的なα−アミノ酸の側鎖、又は、一般的なα−アミノ酸を加工して得られたα−アミノ酸誘導体の側鎖であり、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜３０の置換若しくは無置換のアリール基であれば特に限定されない。
【００２２】
上記Ｐ１、Ｐ２は、独立して、水素原子若しくはアミノ基の保護基を表すか、又は、Ｐ１及びＰ２が一緒になってフタロイル基を表す。Ｐ１、Ｐ２がともに水素原子である場合も含む。
上記アミノ基の保護基としては特に限定されず、例えば、プロテクティブ・グループ・イン・オーガニック・シンセシス第２版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．）、テオドラ・ダブリュ・グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ）著、ジョン・ウイリー・アンドサンズ（ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ）出版（１９９０年）の３０９〜３８４頁に記載されているようなエトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンジル基、ジベンジル基、トシル基、ベンゾイル基、フタロイル基等を挙げることができる。
【００２３】
上記保護基の選択は、各工程の反応性、立体選択性等を考慮して行われるが、上記一般式（４）、上記一般式（３）、上記一般式（１）、上記一般式（２）で表される各化合物の合成において、最も好ましい保護基として、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のカルバメート類を挙げることができ、特に好ましくはエトキシカルボニル基を挙げることができる。また、エトキシカルボニル基等のカルバメート類は、一般に、上記一般式（１）から上記一般式（２）を生成する段階で、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤中間体として有用なエリスロ型の立体異性体を優先的に与える傾向がある。
上記Ｘ１、Ｘ２は、ハロゲン原子を表し、例えば、ふっ素、塩素、臭素、よう素等を挙げることができる。好ましくは、Ｘ１とＸ２とがいずれも塩素である。
【００２４】
上記一般式（１）で表されるα−アミノ−α′，α′−ジハロケトン誘導体としては、例えば、光学活性な（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸メチルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸メチルエステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ベンジルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ベンジルエステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、（Ｓ）−（１−フェニル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｒ）−（１−フェニル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジブロモ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３，３−ジブロモ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジブロモ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｓ）−（１−フェニル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、Ｎ−（３，３−ジクロロ−１−メチルアセトニル）−フタルイミド、３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−１，１−ジクロロ−２−オキソ−４−フェニルブタン等を挙げることができる。これらのうち、Ｎ−（３，３−ジクロロ−１−メチルアセトニル）−フタルイミド等の一部の化合物は、既に知られているが（スピーシイ・プリロドーブド・ファク・ユニバーシティー・ジェイ・イー・プルキネ  ブルネ（Ｓｐｉｓｙ  Ｐｒｉｒｏｄｏｖｅｄ．Ｆａｋ．Ｕｎｉｖ．Ｊ．Ｅ．Ｐｕｒｋｙｎｅ  Ｂｒｎｅ）  （１９６８）、Ｎｏ．４８９、１−７）、下記一般式（５）；
【００２５】
【化６】
2006249097.tif 000007
【００２６】
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換のアラルキル基、又は、炭素数６〜３０の置換若しくは無置換のアリール基を表す。Ｒ３は、炭素数１〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリール基を表す。）で表されるα−アミノ−α′，α′−ジクロロケトン誘導体、及び、特には下記一般式（６）；
【００２７】
【化７】
2006249097.tif 000008
【００２８】
（式中、Ｒ３は、炭素数１〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリール基を表す。）で表されるα−アミノ−α′，α′−ジクロロケトン誘導体は、製法、化合物ともに文献未記載の新規化合物である。
【００２９】
上記一般式（５）のＲ３において、炭素数１〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、アリル基等を挙げることができ、炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル基としては、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基等を挙げることができ、炭素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリール基としては、フェニル基、ｍ−ニトロフェニル基等を挙げることができる。
【００３０】
上記一般式（５）で表される化合物としては、例えば、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸メチルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸メチルエステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ベンジルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ベンジルエステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、（Ｓ）−（１−フェニル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｒ）−（１−フェニル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジブロモ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３，３−ジブロモ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｓ）−（１−メチル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｓ）−（１−イソブチル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｓ）−（１−イソプロピル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル等を挙げることができる。
【００３１】
上記一般式（６）で表される化合物としては、例えば、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸メチルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸メチルエステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ベンジルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ベンジルエステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル等を挙げることができる。
【００３２】
上記α−アミノ−α′，α′−ジハロケトン誘導体の塩基存在下での加水分解反応は、水中、又は、水−有機溶媒の混合溶媒系中で塩基の存在下に行うことが好ましい。
上記有機溶媒としては特に限定されず、例えば、トルエン、クロロベンゼン、ベンゼン、塩化メチレン、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を挙げることができ、好ましくは、トルエン、クロロベンゼン、ベンゼンであり、更に好ましくは、トルエンである。
上記塩基としては特に限定されず、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化トリメチルベンジルアンモニウム、水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等を挙げることができ、好ましくは、水酸化ナトリウムである。
【００３３】
上記反応における反応温度は、基質、溶媒、塩基の組み合わせ等によって異なるが、−３０〜１００℃が好ましく、より好ましくは−１０〜６０℃である。反応温度は、加水分解反応の立体選択性と反応速度に影響し、例えば、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステルの場合、温度が低いと、反応速度が低下するものの、エリスロ選択性が上がる傾向がある。
また、反応時間は、基質、塩基の組み合わせ、及び、反応温度等によって異なるが、概ね１〜８０時間が好ましく、より好ましくは３〜２０時間である。
【００３４】
上記一般式（２）で表される化合物において、Ｑ１、Ｑ２は、独立して水素原子若しくはアミノ基の保護基を表すか、又は、Ｑ１、Ｑ２が一緒になってフタロイル基を表す。一般式（１）で表される化合物を塩基の存在下に加水分解するときに、アミノ基が保護されている場合は、反応条件と保護基の組み合わせにより、脱保護される場合とそうでない場合があるが、例えば、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステルを水酸化ナトリウム水溶液中で加水分解した場合、容易にアミノ基の脱保護が起こる傾向がある。また、この場合反応中間体として下記式（７）；
【００３５】
【化８】
2006249097.tif 000009
【００３６】
で表されるオキサゾリドン誘導体が生成することがあるが、これは反応条件下で更に加水分解することにより、上記一般式（２）で表され、Ｒ１が、ベンジル基、Ｑ１、Ｑ２が共に水素原子であるβ−アミノ−α−ヒドロキシ誘導体に変換することができる。反応系中で脱保護される場合、保護基のないまま単離しても良いし、新たに保護基を導入してもよい。従って、Ｑ１、Ｑ２は場合により、それぞれ共に水素原子を表すか、Ｐ１、Ｐ２と同じ保護基を表すか、若しくは新たに導入された保護基を表す。新たに導入される保護基は、Ｐ１、Ｐ２と同様、通常、アミノ基の保護基として用いられる保護基であれば特に限定されず、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００３７】
保護基を新たに導入する場合、例えば、上記一般式（１）で表される化合物を加水分解反応に供した後、通常、α−アミノ酸の単離に用いられる晶析、イオン交換樹脂による精製等の手法を用いて単離し、アミノ基保護反応に供するか、単離せずに水層中のα−アミノヒドロキシ酸をアミノ基保護反応に供することも可能である。
【００３８】
上記一般式（１）を該加水分解反応に供した場合、生成物の立体配置として、４種類が生成可能であるが、例えば、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル等の光学活性なα−アミノ−α′，α′−ジハロケトン誘導体を用いた場合、驚くべきことに、ラセミ化が殆ど進行せず、なおかつ生成しうる２種類のジアステレオマーのうち、エリスロ体が優先的に生成してくる傾向がある。従来、α−ジハロケトンのアルカリ加水分解によるα−ヒドロキシ酸の製造方法としては、α−ジクロロアセトフェノンを用いてマンデル酸を製造する方法等が公知であるが（オーガニック・シンセシス・コレクティブボリューム（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  ｖｏｌｕｍｅ）３、５３８頁）、カルボニル基のα位に光学活性点を有するα′，α′−ジハロケトンから光学活性を維持したまま、且つ、立体選択的にα−ヒドロキシ酸誘導体を製造する技術は知られていない。
【００３９】
上記一般式（１）で表される化合物は、種々の方法で製造できるが、例えば、下記一般式（３）；
【００４０】
【化９】
2006249097.tif 000010
【００４１】
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｐ１、Ｐ２は前記に同じ。）で表されるα−アミノ−α′−モノハロケトン誘導体をハロゲン化することにより製造することができる。上記ハロゲン化剤としては特に限定されず、例えば、塩化スルフリル、塩素／四塩化炭素等を用いることができ（シンセティック・コミュニケイション（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）  ２１巻、１号、１１１頁、１９９１年）、経済性、操作性等の点から塩化スルフリルが好ましい。
【００４２】
上記一般式（３）で表される化合物は、種々の方法で製造できるが、例えば、一般式（４）；
【００４３】
【化１０】
2006249097.tif 000011
【００４４】
（式中、Ｒ２、Ｐ１、Ｐ２は前記に同じ。）で表されるα−アミノ酸誘導体を変換することにより製造することができる。変換方法としては、例えば、エステル誘導体にα−クロロ酢酸のマグネシウムエノラート等を反応させることにより製造することができる（特願平７−２７３５４７号公報）。
本発明の方法により製造される（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の中間体として有用な化合物である（特開平５−１７０７２２号公報）。
【発明の効果】
【００４５】
本発明は上述の構成よりなるので、効率的且つ工業的な利用が可能になるような工程で、β−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘導体を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００４７】
実施例１  （Ｓ）−（１−ベンジル−３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル（Ｉ）の製造
【００４８】
【化１１】
2006249097.tif 000012
【００４９】
窒素ガス雰囲気下、（Ｓ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）フェニルアラニンメチルエステル（３５．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）、モノクロロ酢酸ナトリウム（２４．２ｇ、２０８ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（１９．９ｇ、２０８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）からなる溶液を、４０℃で３時間攪拌した（Ａ液とする）。一方、窒素ガス雰囲気下、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド（２Ｍ  ＴＨＦ溶液２７８ｍｌ、５５６ｍｍｏｌ）にジイソプロピルアミン（６５．０ｇ、６４２ｍｍｏｌ）を４０℃で３０分かけて添加した後、４０℃で更に２時間攪拌した（Ｂ液とする）。Ａ液に、Ｂ液を、内温１０℃前後で、約３０分かけて添加し、添加終了後、内温４０℃に昇温して更に２時間攪拌した。次に、反応液を氷冷した１０％ｗ／ｖ硫酸水溶液９００ｍｌと酢酸エチル５５０ｍｌとからなる混合溶液を充分攪拌した後、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣にイソプロパノール３０ｍｌを加え、６０℃で加熱溶解し、ヘキサン６００ｍｌを加え、５℃まで徐々に冷却し晶析を行った。析出した結晶を濾別し、ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥して白色針状結晶２８．５ｇを得た。
【００５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３５−７．１６（ｍ、５Ｈ）、５．１７（ｄ、１Ｈ）、４．７５（ｑ、１Ｈ）、４．１７−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．９６（ｄｓ、２Ｈ）、３．０９−３．０７（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、３Ｈ）
【００５１】
実施例２  （ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル（ＩＩ）の製造
【００５２】
【化１２】
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【００５３】
実施例１により得られた化合物（Ｉ）（２５．０ｇ、９２．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５０ｍｌ）に溶解し、塩化スルフリル（３８．８ｇ、２８７ｍｍｏｌ）、ｐ−塩化トルエンスルホニル１水和物（１．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で４０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ３程度に調整しながら、水（１５０ｍｌ）とトルエン（２００ｍｌ）とからなる溶液へ添加した。充分攪拌後、有機層を分離し、ボリュームが５０ｍｌ程度になるまで濃縮した。そのトルエン溶液を６０℃まで加温し、ヘキサン（３００ｍｌ）を加え、５℃まで徐々に冷却し、晶析した。結晶を濾別後、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して、化合物（ＩＩ）（２２．８ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を得た。
【００５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６−７．１８（ｍ、５Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、１Ｈ）、４．９５（ｑ、１Ｈ）、４．１２−４．０７（ｑ、２Ｈ）、３．２４−３．１９（ｄｄ、１Ｈ）、３．０７−３．０２（ｄｄ、１Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０、１７４６、１６９０、１５５１、１２６６、１０４８ｃｍ−１
【００５５】
実施例３  （２ＲＳ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（ＩＩＩ）の製造
【００５６】
【化１３】
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【００５７】
実施例２により得られた化合物（ＩＩ）（１５ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）にトルエン（１２０ｍｌ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍｌ）を加え、４０℃で４８時間攪拌した。反応液を室温下まで放冷後、水層を分離した。この水層をｐＨ７に調整後、合成吸着剤（ダイヤイオンＳＰ２０７、三菱化学社製）の６００ｃｍ３カラムに通過させ、水洗し、５０％メタノールで溶出させる。溶出液を濃縮して化合物（ＩＩＩ）（８．３ｇ、８６％）を得た。
得られた化合物（ＩＩＩ）をＨＰＬＣにより分析した結果、（２Ｓ，３Ｓ）異性体と（２Ｒ，３Ｓ）異性体の割合は８４：１６であった。
【００５８】
（２Ｓ，３Ｓ）異性体；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ  ７．２５−７．１３（ｍ、５Ｈ）、４．１０（ｄ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．７６（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．７０−２．６４（ｄｄｄ、１Ｈ）
（２Ｒ，３Ｓ）異性体；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ  ７．２５−７．１３（ｍ、５Ｈ）、３．８７（ｄ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、２．７９−２．７６（ｄｄｄ、１Ｈ）
【００５９】
実施例４  （２ＲＳ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（ＩＩＩ）の製造
氷冷下、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に化合物（ＩＩ）（５．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間攪拌した。その後、４０℃に昇温し、更に６時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ７に調整した。反応処理液を合成吸着剤（ダイヤイオンＳＰ２０７、三菱化学社製）の２００ｃｍ２カラムに通過させ、水洗し、５０％メタノール水溶液で溶出した。溶出液を濃縮し、化合物（ＩＩＩ）（２．６ｇ、８２％）を得た。得られた化合物（ＩＩＩ）をＨＰＬＣにより分析した結果、（２Ｓ，３Ｓ）異性体と（２Ｒ，３Ｓ）異性体の割合は９０：１０であった。
【００６０】
実施例５  （２Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（ＩＶ）の製造
【００６１】
【化１４】
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【００６２】
実施例３と同様の反応を行い、合成吸着剤処理をすることなく得た（２ＲＳ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（ＩＩＩ）（４．６９ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、エリスロ／スレオ＝８４／１６）の水溶液に、１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ９に調整し、ＴＨＦ１７．６ｍｌを加えた後、混合液の内温が１０℃以下になるように冷却した。
混合液に炭酸ナトリウム（３．３５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を添加後、ジｔ−ブチルジカーボネート（６．９４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応液を室温下で８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル１２０ｍｌにて希釈し、６Ｎ塩酸にてｐＨ２に調整して分液した。
【００６３】
有機層を１０％クエン酸５０ｍｌで洗浄し減圧濃縮すると、淡黄色の固体を得た。アセトニトリル５０ｍｌを加えて加熱溶解し、冷却すると表記化合物３．１５ｇ（１０．７ｍｍｏｌ、収率４４％）を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２４−７．１６（ｍ、５Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｄ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、７Ｈ）、１．１４（ｓ、２Ｈ）
【００６４】
得られた表記化合物が（２Ｓ，３Ｓ）体であることは、対応するメチルエステル体として、光学分割カラムにてＨＰＬＣ分析することにより確認した。
分析  ＨＰＬＣ保持時間：（２Ｓ，３Ｓ）体２０．１分、（２Ｒ，３Ｒ）体２１．９分
なお、ＨＰＬＣ分析は、以下の条件で測定した。
【００６５】
カラム：ＤＡＩＣＥＬ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤＨ  ４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍ（ダイセル化学工業社製）
溶離液：ヘキサン／ｉ−プロパノール＝９８／２
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出波長：２１０ｎｍ
【００６６】
実施例６  （２ＲＳ，３Ｓ）−３−  ［（ｐ−トルエンスルフォニル）−アミノ］  −２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（Ｖ）の製造
【００６７】
【化１５】
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【００６８】
３−［（ｐ−トルエンスルフォニル）−アミノ］−１，１−ジクロロ−２−オキソ−４−フェニルブタン（５５．６ｍｇ、０．１４４４ｍｍｏｌ）をトルエン３ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム（８９ｍｇ）を水３ｍｌに溶解させた水溶液を内温が１０℃以下になるように冷却しながら添加した。添加終了後、反応液をゆっくりと室温まで昇温し１９時間攪拌した。
反応液に水５ｍｌ及びトルエン５ｍｌを加えて分液した。水層に酢酸エチル１０ｍｌを加えて希釈し、６Ｎ塩酸にてｐＨ２に調整して分液した。有機層を１０％クエン酸３ｍｌで洗浄し、減圧濃縮して標記化合物（Ｖ）を淡黄色油状の粗精製物（６９ｍｇ）として得た。
得られた化合物（Ｖ）をＨＰＬＣにより分析した結果、（２Ｓ，３Ｓ）異性体と（２Ｒ，３Ｓ）異性体の割合は７０：３０であった。
【００６９】
（２Ｓ，３Ｓ）異性体；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４０−６．８６（ｍ、９Ｈ）、５．９０（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）
（２Ｒ，３Ｓ）異性体；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４０−６．８６（ｍ、９Ｈ）、５．９５（ｄ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明は上述の構成よりなるので、効率的且つ工業的な利用が可能になるような工程で、β−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘導体を製造することができる。