(57)【要約】【課題】  ２，２−二置換エチレンジアミン誘導体の簡便で効率的な製造方法を提供すること。【解決手段】  下記一般式（１）で表される２−アミノニトロオレフィン誘導体とアルキルマグネシウムハライドを反応させた後、還元剤で処理する、２，２−二置換エチレンジアミン誘導体の製造方法である。【化１】2006225265.tif 000013（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基又は置換基を有してもよい炭素数１〜１２の炭化水素基を示し、Ｒ3は、水素原子又は置換基を有してもよい炭素数１〜６の炭化水素基を示し、Ｒ4は、置換基を有してもよい炭素数１〜１２の炭化水素基を示し、Ｒ1とＲ4、又はＲ2とＲ4は、互いに結合して環構造を形成してもよい。）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される２−アミノニトロオレフィン誘導体とアルキルマグネシウムハライドを反応させた後、還元剤で処理する、下記一般式（２）で表される２，２−二置換エチレンジアミン誘導体の製造方法。
【化１】
2006225265.tif 000010
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基又は置換基を有してもよい炭素数１〜１２の炭化水素基を示し、Ｒ3は、水素原子又は置換基を有してもよい炭素数１〜６の炭化水素基を示し、Ｒ4は、置換基を有してもよい炭素数１〜１２の炭化水素基を示し、Ｒ1とＲ4、又はＲ2とＲ4は、互いに結合して環構造を形成してもよい。）
【化２】
2006225265.tif 000011
（式中、Ｒ5は置換基を有してもよい炭素数１〜１２のアルキル基、又は置換基を有してもよい環状炭化水素基を示す。Ｒ1〜Ｒ4は前記と同じである。）
【請求項２】
２−アミノニトロオレフィン誘導体が、下記一般式（３）で表される化合物である請求項１に記載の２，２−二置換エチレンジアミン誘導体の製造方法。
【化３】
2006225265.tif 000012
（式中、Ｒ1及びＲ3は前記と同じである。Ｒ6は、水素原子、水酸基、アミノ基、アルコキシ基、エステル基、又は置換基を有してもよい炭素数１〜１２の炭化水素基を示し、ｎは１〜３の整数を示す。）
【請求項３】
２−アミノニトロオレフィン誘導体が、炭素数１〜６のアルキル基又はヒドロキシアルキル基を有するニトロメチレンピロリジンである請求項１又は２に記載の２，２−二置換エチレンジアミン誘導体の製造方法。
【請求項４】
アルキルマグネシウムハライドが、炭素数１〜６のアルキル基を有するものである請求項１〜３のいずれかに記載の２，２−二置換エチレンジアミン誘導体の製造方法。
【請求項５】
還元剤が、水素化リチウムアルミニウムである請求項１〜４のいずれかに記載の２，２−二置換エチレンジアミン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，２−二置換エチレンジアミン誘導体の簡便で効率的な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
染毛剤組成物として環状アミン化合物が、毛髪の脱色又は染色に優れた効果を示すことが知られている（特許文献１参照）。ところが、環上に不斉炭素を有する１，２−ジメチル−２−アミノメチルピロリジンを合成しようとすると、従来法では、下記式に示すように、少なくとも６段階という多段階の工程が必要であった。（特許文献２、及び非特許文献１参照）
【０００３】
【化１】
2006225265.tif 000002
【０００４】
すなわち、プロリン（出発原料）を不斉化（第１段階）し、これをリチウム ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）で処理してリチウムエノラートとし、更にヨウ化メチルでメチル化して２−ｔ−ブチル−５−メチル−１−アザ−３−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−４−オンを合成（第２段階）し、これを臭化水素で加水分解してα−メチルプロリンを合成（第３段階）し、Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）化反応（第４段階）、アミド化反応（第５段階）、還元反応（第６段階）、メチル化を経て、１，２−ジメチル−２−アミノメチルピロリジンを得る必要があった。
また、上記のアミド化反応（第５段階）の工程においては、反応時間が２日間という長時間を要する。さらに、取り扱いが容易でないリチウム ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）や臭化水素などの特殊な試薬が必要であり、全体の収率も低い（還元工程の収率不明）ものであった。
このため、２，２−二置換エチレンジアミン誘導体のより簡便で効率的な製造方法の確立が望まれていた。
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０３／５１３２２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／４４６７号パンフレット
【非特許文献１】Dieter Seebach, 他３名, “光学活性の低下を伴わないアミノ酸のアルキル化：α位が置換されたプロリン誘導体の合成−対掌性の自己再構築”， J. Am. Chem. Soc., 105, 5390-5398 (1983).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、２，２−二置換エチレンジアミン誘導体の簡便で効率的な製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、入手容易なアミドを出発原料として、文献既知（特公昭４９−２４０６７号公報、特公昭５５−２４２６号公報など参照）の１段階反応で容易に合成できる、２−アミノニトロオレフィン誘導体を用い、これとアルキルマグネシウムハライドの１，４−付加反応を行うことにより、立体的にも導入が困難と考えられる２−アミノニトロオレフィン誘導体のニトロ基のβ位に置換基を導入して不斉炭素を構築し、その後、還元剤で処理することにより、反応工程・反応時間を短縮でき、しかも特殊な試薬を必要とせずに、２，２−二置換エチレンジアミンを効率的に合成できることを見出した。
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表される２−アミノニトロオレフィン誘導体とアルキルマグネシウムハライドを反応させた後、還元剤で処理する、下記一般式（２）で表される２，２−二置換エチレンジアミン誘導体の製造方法を提供する。
【０００８】
【化２】
2006225265.tif 000003
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基又は置換基を有してもよい炭素数１〜１２の炭化水素基を示し、Ｒ3は、水素原子又は置換基を有してもよい炭素数１〜６の炭化水素基を示し、Ｒ4は、置換基を有してもよい炭素数１〜１２の炭化水素基を示し、Ｒ1とＲ4、及びＲ2とＲ4は、互いに結合して環構造を形成してもよい。）
【０００９】
【化３】
2006225265.tif 000004
（式中、Ｒ5は置換基を有してもよい炭素数１〜１２のアルキル基、又は置換基を有してもよい環状炭化水素基を示す。Ｒ1〜Ｒ4は前記と同じである。）
【発明の効果】
【００１０】
本発明の製造方法によれば、２，２−二置換エチレンジアミン誘導体を簡便に効率よく製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の製造方法は、下記の反応式で示される。
【００１２】
【化４】
2006225265.tif 000005
【００１３】
本発明で出発原料として使用される一般式（１）の２−アミノニトロオレフィン誘導体において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、置換基を有してもよい炭素数１〜１２炭化水素基である。
炭素数１〜１２の炭化水素基としては、炭素数１〜１２の直鎖、分岐鎖、又は環状のアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、芳香族基などが挙げられる。
アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などが挙げられる。
ヒドロキシアルキル基としては、前記アルキル基の水素原子の少なくとも１つが水酸基に置換した基を挙げることができ、具体的には２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基などが挙げられる。
アルケニル基としては、アリル基、プロペニル基、各種ブテニル基、各種オクテニル基、各種デセニル基、各種ドデセニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロオクテニル基などが挙げられる。
芳香族基としては、フェニル基、ベンジル基などが挙げられる。
【００１４】
また、上記炭素数１〜１２の炭化水素基の置換基としては、アミノ基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、複素環式基などが挙げられる。置換基を有する炭素数１〜１２炭化水素基の具体例としては、２−（ジメチルアミノ）エチル基、３−（ジメチルアミノ）プロピル基、３−（ジエチルアミノ）プロピル基、３−ピロリジニルプロピル基、３−ピペリジノプロピル基、３−モルホリノプロピル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−ヘキシルオキシエチル基、２−メトキシプロピル基、３−メトキシプロピル基、２−メトキシフェニル基などが挙げられる。
これらの中では、Ｒ1及びＲ2は、炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜３のアルキル基及びヒドロキシアルキル基が好ましく、原料の入手のし易さからメチル基、エチル基、ヒドロキシエチル基が特に好ましい。
【００１５】
Ｒ3は、水素原子又は置換基を有してもよい炭素数１〜６の炭化水素基である。Ｒ3の具体例としては、前記Ｒ1の具体例の中で、炭素数１〜６のものと同様のものが挙げられる。Ｒ3は、好ましくは水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
Ｒ4は置換基を有してもよい炭素数１〜１２の炭化水素基を示し、前記Ｒ1の具体例と同様のものが挙げられる。
Ｒ1とＲ4、又はＲ2とＲ4は、炭素原子を介して互いに結合して、Ｎをヘテロ原子とする環構造を形成してもよい。形成される環構造は、主に−ＣＨ2−が基本であり、場合によっては、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨとなっていたり、−ＣＨ2−とこれらの組み合わせであってもよい。
Ｒ1とＲ4、又はＲ2とＲ4が、互いに結合して環構造を形成した基としては、例えば１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基等が挙げられる。
【００１６】
一般式（１）で表される２−アミノニトロオレフィン誘導体の中では、下記一般式（３）で表される化合物が好ましい。
【００１７】
【化５】
2006225265.tif 000006
（式中、Ｒ1及びＲ3は前記と同じである。Ｒ6は、水素原子、水酸基、アミノ基、アルコキシ基、エステル基、又は置換基を有してもよい炭素数１〜１２の炭化水素基を示し、ｎは１〜３の整数を示す。）
【００１８】
アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基などが挙げられ、エステル基としては、メチルエステル基、エチルエステル基、ｔｅｒｔ−ブチルエステル基などが挙げられる。また、置換基を有してもよい炭素数１〜１２の炭化水素基としては、前記Ｒ1の具体例と同様のものが挙げられる。
一般式（１）及び（３）の化合物の具体例としては、炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜３のアルキル基を有するニトロメチレンピロリジンが好適に挙げられ、より具体的には、１−メチル−２−ニトロメチレンピロリジン、１−エチル−２−ニトロメチレンピロリジン、１−ｎ−ブチル−２−ニトロメチレンピロリジンなどが挙げられる。
なお、一般式（１）及び（３）において、Ｒ5とＮＯ2の結合位置関係は限定されず、異性体（立体異性体、平面異性体）を含むものである。
【００１９】
本発明の第１工程で使用されるアルキルマグネシウムハライドは、下記式（４）で表される。
Ｒ5−ＭｇＸ      （４）
一般式（４）において、Ｒ5は置換基を有してもよい炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜６の直鎖または分岐アルキル基、又は置換基を有してもよい環状炭化水素基を示す。Ｘはハロゲン原子を示し、塩素原子、臭素原子が好ましい。置換基としては、アミノ基、アルコキシ基、エステル基、アシル基又はフェニル基などが挙げられる。
炭素数１〜１２の炭化水素基、アルコキシ基、エステル基の具体例としては、前記の具体例と同様のものが挙げられる。Ｒ5は、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基であり、より好ましくは１〜４のアルキル基である。
【００２０】
アルキルマグネシウムハライドの好適な具体例としては、メチルマグネシウムクロライド、エチルマグネシウムクロライド、イソプロピルマグネシウムクロライド、ｎ−ブチルマグネシウムクロライド、イソブチルマグネシウムクロライド、ｔ−ブチルマグネシウムクロライド、メチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムブロマイド、イソプロピルマグネシウムブロマイド、ｎ−ブチルマグネシウムブロマイド、イソブチルマグネシウムブロマイド、ｔ−ブチルマグネシウムブロマイドなどが挙げられる。これらの中でも、イソプロピルマグネシウムクロライド、ｎ−ブチルマグネシウムクロライド、メチルマグネシウムブロマイドが入手の容易性などの点から好ましい。
アルキルマグネシウムハライドの使用量は、原料である一般式（１）又は（２）で表される２−アミノニトロオレフィン誘導体に対して、通常０．５〜１０モル倍量の範囲で用いられ、０．８〜５モル倍量の範囲が好ましく、１〜１．５モル倍量の範囲がより好ましい。
【００２１】
本発明の第２工程で使用される還元剤としては、水素化試薬を用いることができ、例えば、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ4）、水素化ナトリウムアルミニウム（ＮａＡｌＨ4）、水素化ジイソプロピルアルミニウムのような無機水素化物が挙げられる。これらの中では、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ4）が好ましい。
還元剤の使用量は、原料である一般式（１）で表される２−アミノニトロオレフィン誘導体に対して、通常０．５〜１０モル倍量の範囲で用いられ、０．８〜５モル倍量の範囲が好ましく、１〜２モル倍量の範囲がより好ましい。
【００２２】
アルキルマグネシウムハライドによる１，４−付加反応、及び還元剤による還元反応における溶媒は、用いるアルキルマグネシウムハライドや還元剤によって異なるが、有機金属化合物反応に一般に用いられる有機溶剤を使用することができる。
かかる有機溶剤としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶剤、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどのエーテル系溶剤、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンなどのハロゲン系溶剤、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶剤、ヘキサンなどの炭化水素系溶剤、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＴ）、Ｎ−メチルピロリドンなどが挙げられる。これらの中では、エーテル系溶剤が好ましい。これらの有機溶剤は、単独で又は２種以上を混合して使用することができる。
【００２３】
前記１，４−付加反応及び還元反応の温度は、用いる溶媒などによっても異なるが、通常−５０〜１５０℃、好ましくは比較的温和な温度、例えば２０〜８０℃、より好ましいは２５〜７０℃である。反応圧力は、通常、常圧下で行うことができる。
反応時間は、反応温度などの条件によっても異なるが、１，４−付加反応は、通常１〜２０時間、好ましいは１〜１０時間、還元反応は、通常１〜１５時間、好ましくは１〜７時間である。反応の終点は、例えばガスクロマトグラフィーにより確認することができる。
反応後の後処理・精製工程においては、必要に応じて、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製などを適宜選択して行うことができる。
【００２４】
本発明で得られる一般式（２）で表される２，２−二置換エチレンジアミンの具体例としては、下記式で示される１，２−ジメチル−２−アミノメチルピロリジン、１−エチル−２−メチル−２−アミノメチルピロリジン、１−メチル−２−イソプロピル−２−アミノメチルピロリジン、１−メチル−２−ｎ−ブチル−２−アミノメチルピロリジン、１−ヒドロキシエチル−２−メチル−２−アミノメチルピロリジン、１，２，５−トリメチル−２−アミノメチルピロリジン、１，２−ジメチル−５−ｎ−ブチル−２−アミノメチルピロリジンなどが挙げられる。
【００２５】
【化６】
2006225265.tif 000007
【００２６】
上記の２，２−二置換エチレンジアミン誘導体は、少なくとも１つの不斉炭素を有するが、光学異性体（Ｒ体又はＳ体）であってもラセミ体であってもよい。
本発明で得られる一般式（２）で表される２，２−二置換エチレンジアミン誘導体は、医薬合成の中間体、毛髪化粧料や皮膚化粧料などの添加剤として有用である。
【実施例】
【００２７】
実施例１〔１，２−ジメチル−２−アミノメチルピロリジンの製造〕
この実施例における反応式を次に示す。
【００２８】
【化７】
2006225265.tif 000008
【００２９】
コンデンサー、滴下ロート、温度計を設置した２Ｌの４つ口ナスフラスコに１−メチル−２−ニトロメチレンピロリジン６０．００ｇ（０．４２２ｍｏｌ）、ＴＨＦ２４０ｍＬを加え、窒素置換し、６０℃で撹拌した。そこにメチルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液）５０６ｍＬ（０．５０６ｍｏｌ）を滴下ロートより滴下した。滴下終了後、６０℃で６時間撹拌して氷冷し、反応溶液を得た。
別途、窒素置換した５００ｍＬの４つ口ナスフラスコにＴＨＦ２００ｍＬを加え、撹拌氷冷し、水素化リチウムアルミニウム２４．１ｇ（０．６３５ｍｏｌ）をゆっくりと添加して懸濁液を調製した。得られた水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ懸濁液を滴下ロートに移し、先に得られた反応溶液に滴下した。滴下終了後、滴下ロートをＴＨＦ２０ｍＬで３回共洗いし、６０℃で３時間撹拌した。その後、氷冷し、１０℃以下になったところで２Ｎ塩酸２５０ｍＬを加えて反応を停止した。塩酸滴下途中で塩が生じ、撹拌が困難になったため、ＴＨＦ４００ｍＬを加え、ろ過して塩を取り除いた後、ろ液に４８％苛性ソーダ水溶液を加えて強アルカリ性とし、クロロホルム２００ｍＬで３回抽出した。クロロホルム相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過、濃縮し、減圧乾燥によって、粗成生物として１，２−ジメチル−２−アミノメチルピロリジンを５４．７ｇ得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、溶媒：重クロロホルム、内部標準：ニトロメタン）により化合物を同定し、その収率を求めた結果、２９％であった。
【００３０】
実施例２〔１−メチル−２−ｎ−ブチル−２−アミノメチルピロリジンの製造〕
この実施例における反応式を次に示す。
【００３１】
【化８】
2006225265.tif 000009
【００３２】
コンデンサー、滴下ロート、温度計を設置した２Ｌの４つ口ナスフラスコに１−メチル−２−ニトロメチレンピロリジン４２．５０ｇ（０．２９９ｍｏｌ）、ＴＨＦ１００ｍＬを加え、窒素置換し、６０℃で撹拌した。そこにｎ−ブチルマグネシウムクロライド（２．０Ｍ、ＴＨＦ溶液）１８０ｍＬ（０．３６０ｍｏｌ）を滴下ロートより滴下した。滴下終了後、６０℃で６時間撹拌して氷冷し、反応溶液を得た。
別途、窒素置換した５００ｍＬの４つ口ナスフラスコにＴＨＦ１８０ｍＬを加え、撹拌氷冷し、水素化リチウムアルミニウム１７．１０ｇ（０．４５１ｍｏｌ）をゆっくりと添加して懸濁液を調製した。得られた水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ懸濁液を滴下ロートに移し、先に得られた反応溶液に滴下した。滴下終了後、滴下ロートをＴＨＦ２０ｍＬで３回共洗いし、６０℃で３時間撹拌した。その後、氷冷し、１０℃以下になったところで２Ｎ塩酸２５０ｍＬを加えて反応を停止した。塩酸滴下途中で塩が生じ、撹拌が困難になったため、ＴＨＦ２００ｍＬを加え、ろ過して塩を取り除いた後、ろ液に４８％苛性ソーダ水溶液を加えて強アルカリ性とし、クロロホルム１００ｍＬで３回抽出した。クロロホルム相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過、濃縮し、減圧蒸留によって精製を行い、無色透明オイルとして１−メチル−２−ｎ−ブチル−２−アミノメチルピロリジン５．８ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、溶媒：重クロロホルム、内部標準：ニトロメタン）により化合物を同定し、その収率を求めた結果、１０％であった。