(57)【要約】【課題】      工業的に入手が容易で安価な原料を用いて、医薬品原料として有用な純度の高い９−フルオレノン−２−カルボン酸を収率よく製造する。【解決手段】  ２−アセチルフルオレンを、酢酸のような脂肪族カルボン酸中、コバルトやマンガンのような重金属成分及び臭素成分を含有する触媒の存在下、反応温度８０〜１８０℃、反応圧力０．５〜５ＭＰａの条件で、分子状酸素により酸化して９−フルオレノン−２−カルボン酸を製造する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−アセチルフルオレンを、分子状酸素で酸化することを特徴とする９−フルオレノン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項２】
酸化を、重金属成分及び臭素成分を含有する触媒の存在下で行うことを特徴とする請求項１記載の９−フルオレノン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項３】
酸化を、脂肪族カルボン酸中で行うことを特徴とする請求項１又は２記載の９−フルオレノン−２−カルボン酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬原料として有用な９−フルオレノン−２−カルボン酸の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−アセチルフルオレンを原料とする９−フルオレノン−２−カルボン酸の製造方法として、従来、重クロム酸ナトリウムによる酸化（非特許文献１）及び次亜塩素酸カリウムによる酸化（非特許文献２）が知られている。前者の方法では、反応の容積効率が悪く、また環境上問題のあるクロム廃液の処理を必要とするという問題点がある。後者の方法では比較的収率よく目的物を得ることができるという利点はあるが、酸化剤として使用される次亜塩素酸カリウムを工業的に入手することが困難であるという問題がある。
【０００３】
【非特許文献１】Organic Synthesis, CODEN: ORSYAT, Coll. Vol. III, P23 (1955)
【非特許文献２】Journal of American Chemical Society, Vol.70, P3958 (1948)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
そこで本発明の目的は、工業的に入手が容易な原料を用いて、収率よく９−フルオレノン−２−カルボン酸を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち本発明によれば、２−アセチルフルオレンを分子状酸素により酸化することを特徴とする９−フルオレノン−２−カルボン酸の製造方法が提供される。この酸化においては、重金属成分と臭素成分を含有する触媒を使用することが好ましく、また反応溶媒として脂肪族カルボン酸を使用するのが好ましい。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、工業的に入手が容易で安価な原料を用いて、純度の高い９−フルオレノン−２−カルボン酸を収率よく製造することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明においては、２−アセチルフルオレンを分子状酸素により酸化して９−フルオレノン−２−カルボン酸を製造する。原料に用いられる２−アセチルフルオレンとしては、いかなる方法で製造されたものであってもよいが、工業的にはフルオレンに塩化アセチル又は無水酢酸を反応させる方法によって得るのが好ましい。
【０００８】
２−アセチルフルオレンの酸化反応においては、重金属成分と臭素成分を含有する触媒を使用するのが好ましい。重金属成分としては、コバルト、マンガン、セリウム、ニッケルなどの一種又は二種以上の金属成分を例示することができるが、とくにコバルト及びマンガンから選ばれる少なくとも一種の金属成分を用いることが好ましい。とりわけ好適な重金属成分は、コバルト又はコバルト１グラム原子に対しマンガン０．０１〜２グラム原子の割合からなるコバルト・マンガン混合重金属成分である。重金属成分は化合物の形で使用するのが好ましく、例えば酸化物、水酸化物、炭酸塩、ハロゲン化物、カルボン酸塩、アセチルアセトナートなどを使用することができるが、とくに溶媒に可溶な化合物の形で用いるのが好ましく、とりわけ酢酸塩やナフテン酸塩のようなカルボン酸塩や臭化物の使用が好ましい。また臭素成分としては、臭素、臭化水素、臭化コバルト、臭化マンガン、臭化アンモニウム、臭化ナトリウム、臭化カリウムなどの無機臭素化合物、トリブロモエタン、テトラブロモエタン、ブロモ酢酸、臭化ベンジルなどの有機臭素化合物などを使用することができる。重金属成分と臭素成分を含有する触媒の具体例として、例えば酢酸コバルトと臭化カリウム、臭化コバルトと酢酸マンガン、酢酸コバルトと臭化マンガン、酢酸コバルトと酢酸マンガンと臭化アンモニウム、酢酸コバルトと酢酸マンガンと臭化ナトリウム、酢酸コバルトと酢酸マンガンと臭化カリウム、ナフテン酸コバルトとナフテン酸マンガンと臭化水素、コバルトアセチルアセトナートとマンガンアセチルアセトナートと臭化カリウムなどの組み合わせ触媒を挙げることができるが、これら組み合わせに限定されるものではない。
【０００９】
２−アセチルフルオレンの酸化反応はまた、溶媒中で行うのが好ましい。溶媒としては、操作性や反応収率を考慮すると、反応条件下で液状を呈する脂肪族カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸などを使用することが好ましい。これらは単独であるいは混合物として使用することができる。とくに好ましい溶媒は、酢酸、プロピオン酸、あるいはこれらの混合物であり、最も好ましいのは酢酸である。このような脂肪族カルボン酸を溶媒として用いる場合には、反応を大きく損なわない範囲において他の溶媒を併用することができる。例えば全溶媒中に５重量％以下程度の水を含有する脂肪族カルボン酸を溶媒として用いてもとくに問題になることはない。
【００１０】
溶媒は、２−アセチルフルオレンの３〜２０重量倍程度、とくに５〜１５重量倍程度使用するのが好ましい。また重金属成分は、金属換算で溶媒の０．０１重量％以上、とくに０．０５〜１重量％程度とするのが好ましく、また２−アセチルフルオレン１モル当たり、０．００５〜０．５グラム原子、とくに０．０１〜０．１グラム原子となるような割合で使用するのがよい。さらに臭素成分は、重金属１グラム原子に対して、臭素原子として０．１〜１０グラム原子、とくに０．２〜５グラム原子となる割合で使用するのがよい。
【００１１】
酸化剤である分子状酸素としては、純酸素、空気、燃焼排ガス等の任意濃度の酸素含有ガスを使用することができるが、通常は空気を使用する。
【００１２】
反応方式としては、原料である２−アセチルフルオレンと、酸化触媒を溶媒に溶解した触媒液とを予め反応器に装入しておき、分子状酸素のみを連続的に供給して反応させる回分式、触媒液のみを反応器に装入しておき、原料と分子状酸素を連続的に供給して反応させる半連続式、あるいは原料と、触媒液と、分子状酸素のそれぞれを反応器に連続的に供給して反応させ、かつ反応液を連続的に抜き出す連続方式のいずれの方式でも実施することができる。
【００１３】
酸化反応における反応温度は、８０〜１８０℃、とくに１２０〜１５０℃の範囲が好ましい。すなわち反応温度が低すぎると反応速度が遅くなる傾向となり、また反応温度が高くなりすぎると、生成物の着色度が高まる傾向となる。酸化反応における反応圧力は、反応液を液状に保持できる圧力であればよく、反応温度によっても異なるが、通常０．５〜５ＭＰａ程度、好ましくは１〜３ＭＰａ程度である。酸化反応における反応時間は、触媒量や反応温度などの反応条件によっても異なるが、一般的には１〜１０時間程度、好ましくは１〜６時間程度である。
【００１４】
酸化反応によって生成した９−フルオレノン−２−カルボン酸は、反応終了後、反応液を冷却することによって析出してくるので、フィルタープレス、スクリュープレス、ベルトプレス等の圧力式濾過装置、回転円筒型濾過機、回転円板濾過機等の真空濾過装置、スクリュー型、バスケット型等の遠心濾過機などを用いて濾過、分離して回収することができる。このようにして回収される９−フルオレノン−２−カルボン酸結晶は、一般には水や脂肪族カルボン酸などで洗浄したのち、乾燥させることにより製品とすることができる。この場合、必要に応じ、酸析、晶析、抽出等の操作を加えることにより、精製することができる。
【実施例】
【００１５】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。尚、９−フルオレノン−２−カルボン酸の分析は、下記条件の高速液体クロマトグラフィにより行い、定量はアルドリッチ（Aldrich）社製試薬を標準物質として絶対検量線法で実施した。
測定条件
カラム：ＯＤＳ−２（ジーエルサイエンス社製）長さ１５０ｍｍ、内径４．６ｍｍ
移動相：Ａ＝アセトニトリル／テトラハイドロフラン（７５／２５容量比）
Ｂ＝７０％過塩素酸／水（２．０ｍｌ／Ｌ）
移動相比：Ａ／Ｂ＝（４０／６０容量比）
検出器：ＵＶ（２５４ｎｍ）
流速：１．０ｍｌ／分
カラム温度：４０℃
【００１６】
[実施例１]
攪拌機、ガス吹込み管、還流冷却器付き排ガス抜出し管、原料導入管及び温度計を取り付けた内容積５００ｍｌのチタン製オートクレーブに、純度９９．８重量％の２−アセチルフルオレン２５ｇ、水分０．２重量％含有の氷酢酸２５０ｇ、酢酸コバルト４水和物０．９０ｇ、酢酸マンガン４水和物０．８８ｇ及び臭化カリウム０．８６ｇを仕込んだ。
【００１７】
雰囲気を窒素で置換した後、攪拌下に加熱して１５０℃まで昇温させてから、空気を排ガス流量が１．５リットル／分となるようにガス吹込み管を通じて導入し始め、反応系を温度１５０℃、圧力１．０ＭＰａに保ち、酸素の吸収がなくなるまで約６５分反応を継続した。
【００１８】
空気の導入を停止した後、オートクレーブを冷却した。冷却後、内容物を取り出して結晶を濾別し、９−フルオレノン−２−カルボン酸のケーキと濾液を得た。得られたケーキを同体積の酢酸で洗浄した後、真空乾燥し、黄色の９−フルオレノン−２−カルボン酸１７．９ｇを得た。液体クロマトグラフィにより求めた純度は９９．２重量％であり、収率は６５．９モル％であった。
【００１９】
[実施例２]
実施例１において、反応温度を１８０℃に変更した以外は同様の操作を行い、やや褐色を帯びた黄色の９−フルオレノン−２−カルボン酸１８．２ｇを得た。液体クロマトグラフィにより求めた純度は９９．２重量％であり、収率は６７．１モル％であった。
【００２０】
[実施例３]
攪拌機、ガス吹込み管、還流冷却器付き排ガス抜出し管、原料導入管及び温度計を取り付けた内容積５０リットルのチタン製オートクレーブに、純度９０．７重量％の２−アセチルフルオレン２．５ｋｇ、水分０．２重量％含有の氷酢酸２５ｋｇ、酢酸コバルト４水和物０．９０ｋｇ、酢酸マンガン４水和物０．８８ｋｇ及び臭化カリウム０．８６ｋｇを仕込んだ。
【００２１】
雰囲気を窒素で置換した後、攪拌下に加熱して１５０℃まで昇温させてから、空気を排ガス流量が４０リットル／分となるようにガス吹込み管を通じて導入し始め、反応系を温度１５０℃、圧力３．０ＭＰａに保ち、酸素の吸収がなくなるまで約２時間反応を継続した。
【００２２】
空気の導入を停止した後、オートクレーブを冷却した。冷却後、内容物を取り出して結晶を濾別し、９−フルオレノン−２−カルボン酸のケーキと濾液を得た。得られたケーキを同体積の酢酸で洗浄した後、真空乾燥し、黄色の９−フルオレノン−２−カルボン酸１．５７ｋｇを得た。液体クロマトグラフィにより求めた純度は９７．９重量％であり、収率は６３．１モル％であった。