(57)【要約】【構成】一般式（Ｉ）で示されるジケトヒドラジン誘導体、およびその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。    【化１】2006199703.tif 000269【効果】一般式（Ｉ）で示される化合物は、システインプロテアーゼ阻害活性を有し、炎症性疾患、免疫疾患、虚血性疾患、呼吸器系疾患、循環器系疾患、血液疾患、神経疾患、肝・胆道疾患、骨・関節疾患、代謝性疾患等の治療剤として有用である。また、エラスターゼ阻害活性を有するため、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）などの治療剤としても有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2006199703.tif 000247
［式中、Ｒは、(1)水素原子、(2)ＣｙｃＡ、(3)ハロゲン原子、ＣｙｃＡ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される１〜５個の基によって置換されてもよいＣ１〜８アルキル、
【化２】
2006199703.tif 000248
（基中、ＣｙｃＡは、Ｃ３〜１５の単環、二環もしくは三環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する３〜１５員の単環、二環もしくは三環式の複素環を表わし、
Ｒ16は、(1)Ｃ１〜８アルキル、(2)Ｃ２〜８アルケニル、(3)Ｃ２〜８アルキニル、(4)ＣｙｃＡ、または(5)ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣｙｃＡ、−ＮＲ18Ｒ19、−ＯＲ18、−ＳＲ18、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣｙｃＡおよび−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニルを表わし、
Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わす。）を表わし、
ＡＡ1は、(1)単結合、または
【化３】
2006199703.tif 000249
（基中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)ＣｙｃＡ、または(iv)以下の(a)〜(j)：
(a)−ＮＲ21Ｒ22、(b)−ＯＲ23、(c)−ＳＲ23、(d)−ＣＯＲ24、(e)−ＮＲ25Ｃ（Ｏ）ＮＲ21Ｒ22、(f)グアニジノ、(g)アミジノ、(h)ＣｙｃＡ、(j)−ＮＲ25ＳＯ2Ｒ21から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ1とＲ2は、一緒になって、Ｃ２〜８アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ20−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ21Ｒ22、−ＯＲ23、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし
（基中、Ｒ20は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23およびＲ25は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ24は、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、−ＮＲ21Ｒ22、−ＯＲ23、−ＳＲ23、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わす。）、
Ｒ3は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ3は、Ｒ1と一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ20−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ21Ｒ22、−ＯＲ23、または−ＳＲ23、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わす。）を表わすか、あるいは
ＲとＡＡ1は、一緒になって、
【化４】
2006199703.tif 000250
（基中、ＣｙｃＢは、５〜１２員の単環または二環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基を表わし、
ＡＡ2は、(1)単結合、
【化５】
2006199703.tif 000251
（基中、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、(I)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)ＣｙｃＡ、または(iv)以下の(a)〜(j)：
(a)−ＮＲ31Ｒ32、(b)−ＯＲ33、(c)−ＳＲ33、(d)−ＣＯＲ34、(e)−ＮＲ35Ｃ（Ｏ）ＮＲ31Ｒ32、(f)グアニジノ、(g)アミジノ、(h)ＣｙｃＡ、(j)−ＮＲ35ＳＯ2Ｒ31から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ4とＲ5は、一緒になって、Ｃ２〜８アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ30−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ31Ｒ32、−ＯＲ33、−ＳＲ33、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし
（基中、Ｒ30は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33およびＲ35は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ34は、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、−ＮＲ31Ｒ32、−ＯＲ33、−ＳＲ33、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わす。）、
Ｒ6は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ6は、Ｒ4またはＲと一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ30−に置き換わってもよく、そのアルキレンはＮＲ31Ｒ32、ＯＲ33、ＳＲ33、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ38は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わすか、あるいはＡＡ1が単結合のとき、Ｒ38は、Ｒと一緒になってＣ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ37−（基中、Ｒ37は、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）に置き換わってもよい。）を表わし、
ＣｙｃＣは、３〜１７員の単環または二環式複素環を表わし、
ＣｙｃＤは、Ｃ３〜１４の単環もしくは二環式炭素環、または３〜１４員の単環もしくは二環式複素環を表わす。）を表わすか、あるいは
ＡＡ2は、ＡＡ1と一緒になって、
【化６】
2006199703.tif 000252
（基中、ＣｙｃＥは、４〜１８員の単環または二環式複素環を表わし、ＣｙｃＦは、５〜８員の単環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル、(3)ＣｙｃＡ、または(4)以下の(i)〜(x)：
(i)−ＮＲ41Ｒ42、(ii)−ＯＲ43、(iii)−ＳＲ43、(iv)−ＣＯＲ44、(v)−ＮＲ45Ｃ（Ｏ）ＮＲ41Ｒ42、(vi)グアニジノ、(vii)アミジノ、(viii)ＣｙｃＡ、(ix)−ＮＲ45ＳＯ2Ｒ41、(x)−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ46）（ＯＲ47）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ7とＲ8は、一緒になって、Ｃ２〜８アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ40−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ41Ｒ42、−ＯＲ43、−ＳＲ43、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ40は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43およびＲ45は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ44は、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、−ＮＲ41Ｒ42、−ＯＲ43、−ＳＲ43、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ46およびＲ47は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わし、
Ｒ9は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ9は、Ｒ7またはＲと一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ40−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ41Ｒ42、−ＯＲ43、−ＳＲ43、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
【化７】
2006199703.tif 000253
は、以下の(1)、(2)または(3)で示される基を表わす：
【化８】
2006199703.tif 000254
［基中、ＲA1およびＲA2は、それぞれ独立して、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)Ｃ２〜８アルケニル、(iv)−ＮＲZ1ＲZ2、(v)−ＯＲZ3、(vi)−ＳＲZ3、(vii)−ＣＯＲZ4、(viii)ＣｙｃＰ、または(ix)ＣｙｃＰ、−ＮＲZ1ＲZ2、−ＯＲZ3、−ＳＲZ3、−ＣＯＲZ4、−ＳＯ2ＲZ4、−ＣＯＯＲZ3、−ＣＯＮＲZ1ＲZ2、−ＳＯ2ＮＲZ1ＲZ2および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲZ5）（ＯＲZ6）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルもしくはＣ２〜８アルケニルを表わし
（基中、ＲZ1およびＲZ2は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、ＣｙｃＰ、Ｃ２〜８アシル、またはＣｙｃＰ、Ｃ２〜８アシル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８モノアルキルアミノもしくはジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
ＲZ3は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、ＣｙｃＰ、またはＣｙｃＰ、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜８モノアルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノおよびＣ２〜８アシルから選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
ＲZ4は、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＰ、またはＣｙｃＰ、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、モノ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノおよびＣ２〜８アシルから選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
ＲZ5およびＲZ6は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わし、
ＣｙｃＰは、Ｃ４〜１０炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する５〜１０員の複素環を表わし、
Ｒ10は、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）、または
ＲA1とＲA2は、隣接する炭素原子と一緒になってＣｙｃＨ
【化９】
2006199703.tif 000255
（基中、ＣｙｃＨは、Ｃ４〜１０の単環式もしくは二環式炭素環または４〜１０員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、Ｒ10は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよく、
ＲA1とＲ10は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
【化１０】
2006199703.tif 000256
（基中、ＣｙｃＪは、５〜１０員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、ＲA2は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよい。］、
【化１１】
2006199703.tif 000257
［基中、ＲA3は、(i)Ｃ１〜８アルキル、(ii)Ｃ２〜８アルケニル、(iii)−ＮＲZ1ＲZ2、(ix)−ＯＲZ3、(v)−ＳＲZ3、(vi)−ＣＯＲZ4、(vii)ＣｙｃＰ、または(viii)−ＮＲZ1ＲZ2、−ＯＲZ3、−ＳＲZ3、−ＣＯＲZ4、−ＳＯ2ＲZ4、ＣｙｃＰおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＲZ5）（ＯＲZ6）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ２〜８アルケニル（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、
ＲA4は、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)Ｃ２〜８アルケニル、(iv)−ＣＯＲZ4、(v)ＣｙｃＰ、または(vi)ＣｙｃＰ、−ＮＲZ1ＲZ2、−ＯＲZ3、−ＳＲZ3、−ＣＯＲZ4、−ＳＯ2ＲZ4、−ＣＯＯＲZ3、−ＣＯＮＲZ1ＲZ2、−ＳＯ2ＮＲZ1ＲZ2および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲZ5）（ＯＲZ6）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル、またはＣ２〜８アルケニルを表わし（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
Ｒ10は、前記と同じ意味を表わすか、または
ＲA3とＲA4は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
【化１２】
2006199703.tif 000258
（基中、ＣｙｃＫは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、Ｒ10は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよく、または
ＲA3とＲ10は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
【化１３】
2006199703.tif 000259
（基中、ＣｙｃＬは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、ＲA4は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよい。］、
【化１４】
2006199703.tif 000260
［基中、ｎは１または２の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わし、ＲA3とＲA4は、隣接する窒素原子および硫黄原子と一緒になって
【化１５】
2006199703.tif 000261
（基中、ＣｙｃＭは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよく、または
ＲA3とＲ10は、隣接する窒素原子および硫黄原子と一緒になって
【化１６】
2006199703.tif 000262
（基中、ＣｙｃＮは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよい。］、
複数のＣｙｃＡは、それぞれ独立して、さらにＣｙｃＡ、ＣｙｃＢ、ＣｙｃＣ、ＣｙｃＤ、ＣｙｃＥ、ＣｙｃＦ、ＣｙｃＨ、ＣｙｃＪ、ＣｙｃＫ、ＣｙｃＬ、ＣｙｃＭ、ＣｙｃＮおよびＣｙｃＰは、それぞれ独立して１〜５個のＲ27によって置換されていてもよく、
Ｒ27は、(1)Ｃ１〜８アルキル、(2)ハロゲン原子、(3)−ＮＲ11Ｒ12、(4)−ＯＲ13、(5)−ＳＲ13、(6)ＣｙｃＧ、(7)ニトロ、(8)シアノ、(9)オキソ、(10)−ＣＯＲ14、(11)−ＳＯ2Ｒ14、(12)−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ15）（ＯＲ15）、(13)グアニジノ、(14)アミジノ、または(15)以下の(i)〜(xii)：
(i)ハロゲン原子、(ii)−ＮＲ11Ｒ12、(iii)−ＯＲ13、(iv)−ＳＲ13、(v)ＣｙｃＧ、(vi)ニトロ、(vii)シアノ、(viii)−ＣＯＲ14、(ix)−ＳＯ2Ｒ14、(x)−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ15）（ＯＲ15）、(xi)グアニジノ、(xii)アミジノから選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル
（基中、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＧ、またはＣｙｃＧ基によって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ13は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、ＣｙｃＧ、またはＣｙｃＧ基によって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
複数のＣｙｃＧは、それぞれ独立して、４〜１０員の単環式もしくは二環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する５〜１０員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、
Ｒ14は、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＧ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＯＲ13、−ＳＲ13、またはＣｙｃＧ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＯＲ13もしくは−ＳＲ13によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
複数のＲ15は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わす。）を表わし、
ＣｙｃＨ、ＣｙｃＪ、ＣｙｃＫ、ＣｙｃＬ、ＣｙｃＭおよびＣｙｃＮ中に飽和炭素原子がある場合、その飽和炭素原子はＣｙｃＱ（ＣｙｃＱはＣ３〜１０の飽和もしくは一部不飽和の単環式炭素環または１個の−ＮＲQ−（基中、ＲQは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アシル、−ＳＯ2−（Ｃ１〜８アルキル）、ベンゾイル、ベンゼンスルホニル、またはトルエンスルホニルを表わす。）、１個の酸素原子および／または１個の酸化されてもよい硫黄原子を含有する５〜８員の飽和もしくは一部不飽和の単環式複素環を表わす。）とスピロ結合を形成してもよい。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２】
システインプロテアーゼ阻害剤である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
骨吸収抑制剤である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するシステインプロテアーゼ阻害剤。
【請求項５】
システインプロテアーゼが、カテプシンＫ、カテプシンＳ、カテプシンＬ、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＦ、カテプシンＹ、カテプシンＣ、カルパインまたはカスパーゼ−１である請求項４記載の阻害剤。
【請求項６】
システインプロテアーゼが、カテプシンＫである請求項４記載の阻害剤。
【請求項７】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩と、ビスホスフォネート、ステロイド剤、ビタミンＫ誘導体、ビタミンＤ誘導体、カスパーゼ−１阻害剤、ＰＴＨｒＰ誘導体、ＰＧリガンド、メタロプロテアーゼ阻害剤、ファルネソイドＸ受容体作働剤、エストロゲン作働剤およびプロゲステロン作働剤から選択される少なくとも１種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項８】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする炎症性疾患、免疫疾患、虚血性疾患、呼吸器系疾患、循環器系疾患、血液疾患、神経疾患、肝・胆道疾患、骨・関節疾患または代謝性疾患の治療および／または予防剤。
【請求項９】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするアポトーシスによる疾患、生体構成蛋白質の分解による疾患またはショックの治療および／または予防剤。
【請求項１０】
骨・関節疾患が骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、関節炎、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移または骨折である請求項８記載の治療および／または予防剤。
【請求項１１】
システインプロテアーゼ阻害剤の製造のための、請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
炎症性疾患、免疫疾患、虚血性疾患、呼吸器系疾患、循環器系疾患、血液疾患、神経疾患、肝・胆道疾患、骨・関節疾患または代謝性疾患の予防および／または治療剤の製造のための、請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
アポトーシスによる疾患、生体構成蛋白質の分解による疾患またはショックの予防および／または治療剤の製造のための、請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
骨・関節疾患が骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、関節炎、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移または骨折である請求項１２記載の使用。
【請求項１５】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物（ただし、Ｎ−［（１Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−［（４Ｒ）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ヒドラジノ｝−２，３−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル］シクロヘプタンカルボキサミドを除く。）またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物が、式中の
【化１７】
2006199703.tif 000263
である一般式（I-i）
【化１８】
2006199703.tif 000264
（式中、すべての記号は請求項１と同じ意味を表わす。）で示される化合物である請求項１５記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物が、式中の
【化１９】
2006199703.tif 000265
である一般式（I-ii）
【化２０】
2006199703.tif 000266
（式中、すべての記号は請求項１と同じ意味を表わす。）で示される化合物である請求項１５記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物が、式中の
【化２１】
2006199703.tif 000267
である一般式（I-iii）
【化２２】
2006199703.tif 000268
（式中、すべての記号は請求項１と同じ意味を表わす。）で示される化合物である請求項１５記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
実施例１から実施例１０（６）および実施例１０（８）から実施例１０（６６）のいずれかに記載の請求項１５記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はジケトヒドラジン誘導体に関する。さらに詳しく言えば、
１）一般式（Ｉ）
【化１】
2006199703.tif 000002
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示されるジケトヒドラジン誘導体およびその薬学的に許容される塩、
２）それらの製造方法、および
３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
システインプロテアーゼは活性中心にシステイン残基を持ち、これを中心にして蛋白質分解を触媒する酵素群の総称である。動物細胞中にはカテプシンファミリーやカルパイン、カスパーゼなど非常に多種類の存在が知られている。システインプロテアーゼは各種の細胞中に広く存在し、前駆蛋白質の活性型への変換（プロセッシング）や不要となった蛋白質の分解処理など、生体維持にとって基本的で不可欠な作用を担っている。現在に至ってもその生理作用に関して盛んに研究されているが、その研究が進展し酵素の特徴が明らかになるにつれ、システインプロテアーゼは実に様々な疾病の原因としてもとらえられるようになってきた。
【０００３】
免疫応答の初期段階で重要な役割を果たす抗原提示細胞において、カテプシンＳ［J. Immunol., 161, 2731 (1998)］やカテプシンＬ［J. Exp. Med., 183, 1331 (1996)］、カテプシンＦ［J. Exp. Med., 191, 1177 (2000)］が主要組織適合抗原クラス−IIのプロセッシングを担っていることが明らかとなっている。抗原で惹起した実験的な炎症反応モデルに対してカテプシンＳの特異的阻害剤が抑制作用を示した［J. Clin. Invest., 101, 2351 (1998)］。また、リーシュマニア感染免疫反応モデルにおいてカテプシンＢ阻害剤が免疫反応を制御し、この作用を介して原虫の増殖を抑制した成績が報告されている［J. Immunol., 161, 2120 (1998)］。インビトロではＴ細胞受容体刺激により誘導されるアポトーシスをカルパイン阻害剤やシステインプロテアーゼ阻害剤Ｅ−６４が抑制する成績が得られている［J. Exp. Med., 178, 1693 (1993)］。また、ＣＤ８陽性Ｔ細胞およびＮＫ細胞に特異的に発現しているカテプシンＷは、その発現がＩＬ−２刺激により７倍上昇することが知られており、免疫応答に関与しているものと考えられる［J. Immunol., 167, 2172 (2001)］。白血病患者では、カテプシンＣおよびカテプシンＷの遺伝子発現が上昇し、細胞傷害性Ｔ細胞を活性化しているとの報告もある ［Int. J. Oncol., 22, 33 (2003)］。免疫反応の進行にシステインプロテアーゼの関与は非常に大きいものと考えられる。
【０００４】
カスパーゼまたはそれに類似したシステインプロテアーゼが、アポトーシスを含めた細胞死の機構において重要な位置を占めることが推測されている。そこで、アポトーシスに関与する疾患、例えば、感染症、免疫機能および脳機能の低下または亢進あるいは腫瘍等の予防および／または治療剤として用いることが期待される。アポトーシスに関与する疾患としては後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ関連疾患（ＡＲＣ）、成人Ｔ細胞白血病、毛様細胞白血病、脊髄症、呼吸器障害、関節症、ブドウ膜炎等のＨＩＶまたはＨＴＬＶ−１関連疾患やＣ型肝炎等のウイルス関連疾患、ガン、全身性エリテマトーデスや慢性関節リウマチ等の膠原病、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、原発性肝汁性肝硬変、突発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、重症筋無力症、インスリン依存型（Ｉ型）糖尿病等の自己免疫疾患、骨髄異形成症候群、周期性血小板減少症、再生不良貧血、突発性血小板減少症、汎発性血管内凝固症（ＤＩＣ）等の血小板減少を伴う各種疾患、Ｃ型、Ａ型、Ｂ型、Ｆ型等のウイルス性や薬剤性の肝炎および肝硬変の肝疾患、アルツハイマー病、アルツハイマー性老年痴呆症等の痴呆症、脳血管傷害、神経変性疾患、成人呼吸急迫症候群、感染症、前立腺肥大症、子宮筋腫、気管支喘息、動脈硬化症、各腫先天性奇形症、腎炎、老人性白内障、慢性疲労症候群、筋ジストロフィーおよび末梢神経傷害等が挙げられる。
【０００５】
さらに、カスパーゼ−１はインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）の産生を介して様々な炎症性あるいは免疫異常に起因する疾患に関与している。その関与が示されている疾患は多く、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、インスリン依存性（Ｉ型）糖尿病、自己免疫性甲状腺疾患、感染症、臓器移植による拒絶反応、移植片対宿主病、乾癬、歯周病［以上、N. Eng. J. Med., 328, 106 (1993)］、膵炎［J. Interferon Cytokine Res., 17, 113 (1997)］、肝炎［J. Leuko. Biol., 58, 90 (1995)］、糸球体腎炎［Kidney Int., 47, 1303 (1995)］、心内膜炎［Infect. Immun., 64, 1638 (1996)］、心筋炎［Br. Hearat J., 72, 561 (1995)］、全身性エリテマトーデス［Br. J. Rheumatol., 34, 107 (1995)］や橋本病［Autoimmunity, 16, 141 (1993)］などの炎症性疾患、自己免疫性疾患が挙げられている。実験的にもリポポリサッカライドとＤ−ガラクトサミンで惹起した肝傷害モデルにおいてカスパーゼ−１の阻害剤が病態を抑制した成績が報告されており、敗血症や虚血再灌流後、あるいは重度の肝炎においてカスパーゼ阻害剤が効果を示すものと期待されている［Am. J. Respir. Crit. Care Med., 159, 1308 (1999)］。
【０００６】
慢性関節リウマチに関してもシステインプロテアーゼの関与が示され、この疾患へのＩＬ−１βの関与が示されている［Arthritis Rheum., 39, 1092 (1996)］とともに、患者の血清中にカルパスタチン（生体内カルパイン阻害剤）に対する自己抗体が認められ［Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 7267 (1995)］、カルパイン活性の上昇が病因につながるとも考えられている。また、慢性関節リウマチ患者の白血球では、カテプシンＢおよびカテプシンＣ活性の上昇が認められるとの報告もある［Biol. Chem., 383, 865 (2002)］。カテプシンＣ欠損マウスは、実験的関節炎モデルにおいて炎症性サイトカインの産生抑制および関節炎の発症が完全に抑制されることが報告されており、カテプシンＣ阻害は慢性関節リウマチの治療につながることが期待される［J. Clin. Invest., 109, 357 (2002)］。
【０００７】
システインプロテアーゼは生体を構成する様々な蛋白質を分解することにより病態をもたらすことも知られている。
敗血症慢性期における筋蛋白質の分解［J. Clin. Invest., 97, 1610 (1996)］や筋ジストロフィーモデルにおける筋蛋白質の分解［Biochem. J., 288, 643 (1992)］をカテプシンＢが担っているとの報告があると同時に、カルパインが筋ジストロフィー患者の筋細胞蛋白を分解するとの報告もある［J. Biol. Chem., 270, 10909 (1995)］。
【０００８】
また、虚血再灌流モデルにおいてカルパインがプロテインキナーゼＣ−βの分解を介して脳組織の変性をもたらすことや［J. Neurochem., 72, 2556 (1999)］、カテプシンＢ阻害剤が神経傷害を抑制した成績が得られている［Eur. J. Neurosci., 10, 1723 (1998)］。
【０００９】
脳虚血モデルにおいてもカルパインによるスペクトリンの分解が神経細胞の損傷と機能障害をもたらすとの知見や［Brain Res., 790, 1(1998)］、ＩＬ−１βの受容体拮抗薬が病態を軽減したとの報告がある［Brain Res. Bull., 29, 243 (1992)］。
心筋梗塞モデルにおいても病変局所におけるカテプシンＢ活性の上昇が確認されている［Biochem. Med. Metab. Biol., 45, 6 (1991)］。
【００１０】
虚血性肝臓傷害モデルを用いた実験では、カルパインのタンパク質分解活性を介して肝細胞の壊死およびアポトーシスがもたらされることが判明した［Gstroenterology, 116, 168 (1999)］。
その他にも、カルパインがクリスタリンの分解を介して白内障における角膜混濁をもたらすとの知見や［Biol. Chem., 268, 137 (1993)］、消化管粘膜萎縮モデルの病変局所においてカテプシンＢ、ＨおよびＬの活性の上昇を確認した知見があり［JPEN. J. Parenter. Enteral. Nutr., 19, 187 (1995)］、システインプロテアーゼがこれら蛋白質分解に基く疾患の原因であることが示されている。
【００１１】
ショックによる全身的な臓器、組織異常にもシステインプロテアーゼの関与が明らかになってきた。
敗血性ショックや全身性炎症反応症候群におけるＩＬ−１βの関与が示されているほか［医学のあゆみ, 169, 850 (1994)］、リポポリサッカライドで惹起したエンドトキシンショックモデルにおいて、カルパイン阻害剤がニュークリアファクターκＢの活性化抑制作用を介して循環系の異常、肝臓および膵臓障害、アシドーシスを抑制した成績が報告されている［Br. J. Pharmacol., 121, 695 (1997)］。
【００１２】
血小板凝集過程におけるカルパインの関与とカルパイン阻害剤による血小板の凝集抑制が報告されていることから［Am. J. Physiol., 259, C862 (1990)］、血液凝固の異常にもシステインプロテアーゼ阻害剤が有用であると考えられる。骨髄移植に起因する紫斑病（血小板減少症）患者の血清中においてカルパイン活性が上昇していたことから、実際の病態においてもカルパインが関与していると考えられる［Bone Marrow Transplant., 24, 641 (1999)］。
【００１３】
また、紫斑病（血小板減少症）の病態初期にみられ、その後の病態進行に重要であると考えられている血管内皮細胞のアポトーシスをカスパーゼ−１阻害剤が抑制したことから［Am. J. Hematol., 59, 279 (1998)］、紫斑病や溶血性尿毒症症候群などの血液疾患に対してシステインプロテアーゼ阻害剤が効果を示すものと期待されている。
【００１４】
癌および癌転移の分野でもシステインプロテアーゼとその阻害剤の作用が検討されている。膵癌細胞［Cancer Res., 59, 4551 (1999)］や急性骨髄性白血病細胞［Clin. Lab. Haematol., 21, 173 (1999)］の増殖がカスパーゼ−１の阻害剤あるいは受容体拮抗剤で抑制されたことから、腫瘍細胞の増殖過程にカスパーゼ−１活性が必要であり、これらの癌に対してその阻害剤が有効であると期待されている。また大腸癌細胞転移モデルの癌細胞においてカテプシンＢ活性が上昇していたことや［Clin. Exp. Metastasis, 16, 159 (1998)］、膀胱癌患者の尿ではカテプシンＬ活性の上昇が認められること［Urology, 59, 308 (2002)］、広く腫瘍細胞に発現が認められるカテプシンＺの発見［J. Biol. Chem., 273, 16816 (1998)］、ヒト乳癌細胞にカテプシンＫ蛋白の発現が認められ、骨転移との関連性が示されていること［Cancer Res., 57, 5386 (1997)］、ならびにカルパイン阻害剤が細胞の遊走を抑制し、カルパイン阻害による癌転移抑制の可能性が示されていることから［J. Biochem., 272, 32719 (1997)］、システインプロテアーゼ阻害剤は各種の悪性腫瘍の転移に対しても抑制的に作用するものと考えられる。
【００１５】
ＡＩＤＳ［AIDS, 10, 1349 (1996)］やＡＩＤＳ関連疾患（AIDS Related Complex; ＡＲＣ）［Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 41, 147 (1993)］に関しては病態の進行にＩＬ−１の関与が示されており、ＡＩＤＳの原病態ならびにその合併症に関してもシステインプロテアーゼの阻害は有効な治療法につながると考えられる。
【００１６】
一部の寄生虫には体内にシステインプロテアーゼ活性を有するものがある。マラリア原虫の食胞体中のシステインプロテアーゼは虫体の栄養源補給のために必須の酵素であり、その阻害剤により原虫の増殖を抑制した成績が得られていることから［Blood, 87, 4448 (1996)］、システインプロテアーゼ阻害剤のマラリア症への応用も考えられる。
【００１７】
アルツハイマー型痴呆症では脳にアミロイドと呼ばれる非生理的な蛋白質が沈着することが神経機能の異常に深く関わっているとされているが、システインプロテアーゼはアミロイドの前駆体蛋白を分解してアミロイドを生成する活性をもつ。臨床的にも、アルツハイマー型痴呆症患者の脳におけるアミロイド蛋白のプロセッシング活性を持つ酵素がカテプシンＢであったことが示されているとともに［Biochem. Biophys. Res. Commun., 177, 377 (1991)］、脳病変部でのカテプシンＢ蛋白［Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histpathol., 423, 185 (1993)］、カテプシンＳ蛋白［Am. J. Pathol., 146, 848 (1995)］、カルパイン蛋白［Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 2628 (1993)］の発現、カスパーゼ−１活性の増加が確認されている［J. Neuropathol. Exp. Neurol., 58, 582 (1999)］。また、アルツハイマー型痴呆症患者の脳に蓄積する二重らせんフィラメント（Paired helical filaments）の形成と、この蛋白をリン酸化して安定化するプロテインキナーゼＣの生成にカルパインが関与していることや［J. Neurochem., 66, 1539 (1996)］、βアミロイド蛋白沈着による神経細胞死にカスパーゼが関与するという知見［Exp. Cell Res., 234, 507 (1997)］からも病態におけるシステインプロテアーゼの関与が示されている。
【００１８】
ハンチントン舞踏病についても、患者の脳でカテプシンＨ活性の上昇［J. Neurol. Sci., 131, 65 (1995)］や、カルパイン活性体の比率の上昇が認められており［J. Neurosci., 48, 181 (1997)］、パーキンソン病についても患者の中脳におけるｍ−カルパインの発現増加［Neuroscience, 73, 979 (1996)］と、脳におけるＩＬ−１β蛋白の発現から［Neurosci. Let., 202, 17 (1995)］、システインプロテアーゼのこれら神経疾患の発生ならびに進行との関連性が推察されている。
【００１９】
その他中枢神経系では、外傷性脳損傷モデルで観察された神経細胞の傷害過程でカルパインによるスペクトリン分解が見られている［J. Neuropathol. Exp. Neurol., 58, 365 (1999)］。
【００２０】
また、脊髄損傷モデルで神経膠細胞におけるカルパインメッセンジャーＲＮＡの増加と病変部での活性増加が認められ、損傷後のミエリンならびにアクソンの変性にカルパインが関与している可能性が示されている［Brain Res., 816, 375 (1999)］。さらには多発性硬化症の成因にＩＬ−１βの関与が示されており［Immunol. Today, 14, 260 (1993)］、これらの神経傷害性疾患治療薬としてシステインプロテアーゼ阻害剤が有望であると考えられる。
【００２１】
通常、カテプシンＳやカテプシンＫはヒト動脈壁には存在しないが、動脈硬化巣に発現していることが確認され、これらが弾性線維の分解活性を有していたことや［J. Clin. Invest., 102, 576 (1998)］、カルパイン阻害剤とｍ−カルパインのアンチセンスがヒト血管平滑筋細胞の増殖を抑制し、平滑筋増殖へのｍ−カルパインの関与が示されていることから［Arteioscler. Thromb. Vssc. Biol., 18, 493 (1998)］、動脈硬化、経皮経血管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後再狭窄などの血管病変にシステインプロテアーゼ阻害剤が有望であると考えられる。また、ＬＤＬがヒト単球におけるカテプシンＨ発現を誘導し、カテプシンＨはＬＤＬのトランスフォーメーションに関わっていると報告されており、循環器障害（動脈硬化症）にも関与していることが示唆される［Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.,27 (2003)］。
【００２２】
肝臓においては、胆汁酸が肝細胞を傷害する過程でカテプシンＢの活性化が見られることが報告されており［J. Clin. Invest., 103, 137 (1999)］、胆汁鬱滞性肝硬変に対するシステインプロテアーゼ阻害剤の効果が期待される。
【００２３】
脾臓においては、カテプシンＹがキニンからブラジキニンへの変換に関与するブラジキニン増強ペプチド（ＢＰＰ）産生に関与していることが報告されている［Immunopharmacology, 45, 207 (1999)］。よって、カテプシンＹ阻害物質には抗アレルギー作用を有することが期待される。
【００２４】
肺、呼吸器系においては、カテプシンＳが肺胞マクロファージによるエラスチン分解を担っている酵素であることが示され［J. Biol. Chem., 269, 11530 (1994)］、システインプロテアーゼが肺気腫の病因となっている可能性がある。ＣＯＰＤ様病変を認めるＩＬ−１３トランスジェニックマウスでは、肺中でカテプシンＢ、Ｓ、Ｌ、ＨおよびＫ発現の上昇が認められ、システインプロテアーゼ阻害剤投与により、肺の炎症および肺気腫が抑制出来るとの報告もある［J. Clin. Invest.,106, 1081 (2000)］。また、カスパーゼ−１によるＩＬ−１βの産生を介して肺障害［J. Clin. Invest., 97, 963 (1996)］、肺線維症［Cytokine, 5, 57 (193)］、気管支喘息［J. Immunol., 149, 3078 (1992)］が引き起こされることも示されている。喘息患者の血中カテプシンＨ濃度が上昇していることも示され、阻害剤による抗喘息効果が期待される［Clin. Chim. Acta, 310, 113 (2001)］。また、２型肺炎細胞によって合成されるサーファクタントタンパクＣの切りだしにカテプシンＨが働くことが知られている［Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.,26, 659 (2002)］。
【００２５】
骨、関節に関する疾患に関してもシステインプロテアーゼの関与が指摘されている。カテプシンＫは破骨細胞に特異的に認められ、骨基質の分解活性をもつことから［J. Biol. Chem., 271, 12517 (1996)］、この阻害剤は病的な骨吸収の認められる骨粗鬆症、関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移に対して効果を示すことが期待される。また、骨吸収および軟骨分解においてＩＬ−１βの関与が示されており、カスパーゼ−１の阻害剤やＩＬ−１βの受容体拮抗薬が骨吸収や関節炎の病態を抑制していることから、それぞれ関節炎［Cytokine, 8, 377 (1996)］、骨粗鬆症［J. Clin. Invest., 93, 1959 (1994)］に対する効果が期待される。また変形性関節症におけるＩＬ−１βの関与も報告されている［Life Sci., 41, 1187 (1987)］。
【００２６】
システインプロテアーゼは各種ホルモンの産生に関与する。甲状腺上皮細胞株の甲状腺刺激ホルモン刺激によりカテプシンＳのメッセンジャーＲＮＡの上昇を認めたことから［J. Biol. Chem., 267, 26038 (1992)］、甲状腺機能亢進症に対してシステインプロテアーゼ阻害剤が効果を示すものと考えられる。
【００２７】
歯周炎患者において歯肉溝液のカテプシンＢ蛋白量と活性が増加していることから［J. Clin. Periodontol., 25, 34 (1998)］、歯周病におけるシステインプロテアーゼの関与も指摘されている。
【００２８】
一方、セリンプロテアーゼとしてはトロンビン、キマーゼ、トリプシン、キモトリプシン、ウロキナーゼ、プラスミン、エラスターゼなどが挙げられる。トロンビンは血液凝固カスケード中に産生され、フィブリノーゲンを分解してフィブリンを形成し、第VIII因子を活性化する。トロンビンは血栓性静脈炎、血栓症および喘息に関係している。膵臓エラスターゼは膵臓炎に関係している。キマーゼはアンギオテンシン合成において重要な酵素であり、高血圧、心筋梗塞、および冠状心臓疾患に関係している。カテプシンＧは異常結合組織分解に関係している。
【００２９】
従って、システインプロテアーゼ阻害活性を有する化合物は、炎症性疾患（歯周病、関節炎、炎症性腸疾患、感染症、膵炎、肝炎、糸球体腎炎、心内膜炎、心筋炎、潰瘍性大腸炎等）、免疫疾患（免疫応答の異常による疾患（移植片対宿主病、臓器移植による拒絶反応、アレルギー性疾患（気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、花粉症、ハウスダストによる疾患、過敏性肺炎、食物アレルギー等）、乾癬、慢性関節リウマチ等）、自己免疫性疾患（インスリン依存性（Ｉ型）糖尿病、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬化症等）、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連疾患（ＡＲＣ））等）、虚血性疾患（脳虚血、虚血再灌流による脳障害、心筋梗塞、虚血性肝臓障害等）、呼吸器系疾患（成人呼吸急迫症候群、肺障害、肺線維症、肺胞弾性線維の分解（肺気腫等）等）、循環器系疾患（動脈硬化症、経皮経血管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後再狭窄、高脂血症等）、血液疾患（血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群、骨髄異形成症候群、周期性血小板減少症、再生不良貧血、突発性血小板減少症、汎発性血管内凝固症（ＤＩＣ）、突発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、高脂血症等）、神経疾患（アルツハイマー病、アルツハイマー性老年痴呆症等の痴呆症、脳血管傷害、末梢神経傷害、神経変性疾患（ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、多発性硬化症、外傷性脳傷害、外傷性脊髄傷害等）等）、肝・胆道疾患（原発性肝汁性肝硬変、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｆ型等のウイルス性や薬剤性の肝炎および肝硬変の肝疾患等）、骨・関節疾患（骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、関節炎、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、骨折等）、代謝性疾患（骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、関節炎、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、内分泌亢進性疾患（甲状腺機能亢進症等）等）、アポトーシスによる疾患（移植片対宿主病、臓器移植による拒絶反応、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ関連疾患（ＡＲＣ）、成人Ｔ細胞白血病、毛様細胞白血病、脊髄症、呼吸器障害、関節症、ＨＩＶまたはＨＴＬＶ−１関連疾患（ブドウ膜炎等）、ウイルス関連疾患（Ｃ型肝炎等）、ガン、膠原病（全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ等）、シェーグレン症候群、重症筋無力症、自己免疫疾患（インスリン依存型（Ｉ型）糖尿病等）、感染症、前立腺肥大症、子宮筋腫、気管支喘息、腎炎、老人性白内障、慢性疲労症候群、筋ジストロフィー等）、生体構成蛋白質の分解による疾患（筋ジストロフィー、白内障、歯周病、胆汁酸による肝細胞傷害（胆汁鬱帯性肝硬変等）等、ショック（敗血性ショック、全身性炎症反応症候群、エンドトキシンショック、アシドーシス等）、悪性腫瘍、ＡＩＤＳ関連疾患、寄生虫による疾患（マラリア症等）等の疾患の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
なお、エラスターゼ阻害作用を有する化合物は、哺乳動物、特にヒトにおけるエラスターゼによるエラスチン分解、コラーゲン繊維の分解および／またはプロテオグリカン分解の異常亢進に起因する疾患、例えば、肺胞弾性線維の分解（肺気腫等）等の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、成人呼吸窮迫症（ＡＲＤＳ）、糸球体腎炎、心筋梗塞、潰瘍性大腸炎、歯根膜病等の治療および／または予防に有用である。
【００３０】
一方、阻害剤がプロテアーゼの活性を阻害する際に最も重要なのは、プロテアーゼの活性中心のアミノ酸残基と直接相互作用する特別の反応部位である。反応部位周辺の構造は、反応部位のペプチド結合（Ｐ１−Ｐ１’）を中心に、・・・Ｐ３Ｐ２Ｐ１−Ｐ１’Ｐ２’Ｐ３’・・・と表され、Ｐ１部位には、阻害剤が目的とするプロテアーゼの基質特異性にあったアミノ酸残基が存在する。システインプロテアーゼに対する反応部位は、いくつか認められており、例えば、WO99/54317号（特許文献１）明細書には、
カルパインＩ、IIに対するＰ１部位（ノルバリン、フェニルアラニン等）、
カルパインＩに対するＰ１部位（アルギニン、リジン、チロシン、バリン等）、
パパインに対するＰ１部位（ホモフェニルアラニン、アルギニン等）、
カテプシンＢに対するＰ１部位（ホモフェニルアラニン、フェニルアラニン、チロシン等）、
カテプシンＳに対するＰ１部位（バリン、ノルロイシン、フェニルアラニン等）、
カテプシンＬに対するＰ１部位（ホモフェニルアラニン、リジン等）、
カテプシンＫに対するＰ１部位（アルギニン、ホモフェニルアラニン、ロイシン等）、
カスパーゼに対するＰ１部位（アスパラギン酸）等が記載されている。
【００３１】
αアミノ酸由来のジケトヒドラジン骨格を有する化合物としては、以下のものが知られている。
EP1008592号（特許文献２）には、一般式（Ａ）
【化２】
2006199703.tif 000003
で示される化合物がカテプシンＫ阻害剤として開示されている。その中には、以下の化合物（CAS Reg. No. 274684-59-2；非特許文献１）
【化３】
2006199703.tif 000004
が具体的に開示されている。
【００３２】
WO99/17775号（特許文献３）には、一般式（Ｂ）
【化４】
2006199703.tif 000005
で示されるキノリン誘導体がシステインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼ阻害剤として開示されている。その中には、以下の化合物（CAS Reg. No. 222959-79-7；非特許文献２）
【化５】
2006199703.tif 000006
が開示されている。
【００３３】
US6242494号（特許文献４）明細書には、一般式（Ｃ）
【化６】
2006199703.tif 000007
で示される化合物がメチオニンアミノペプチダーゼ−２の阻害剤として開示されている。
【００３４】
Croatia Chemica Acta 1978, 51(1), 81-92（非特許文献３）には、以下に示す化合物が抗炎症作用を有することが開示されている。
【化７】
2006199703.tif 000008
【００３５】
【特許文献１】国際公開第９９／５４３１７号パンフレット
【特許文献２】欧州特許出願公開第１００８５９２号明細書
【特許文献３】国際公開第９９／１７７７５号パンフレット
【特許文献４】米国特許第６２４２４９４号明細書
【非特許文献１】CAS Reg. No. 274684-59-2
【非特許文献２】CAS Reg. No. 222959-79-7
【非特許文献３】Croatia Chemica Acta 1978, 51(1), 81-92
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３６】
本発明者らは、システインプロテアーゼ阻害活性を有する化合物を見出すべく鋭意研究を行なった結果、一般式（Ｉ）で示されるジケトヒドラジン誘導体が目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
なお、一般式（Ｉ）で示される化合物は、またエラスターゼに代表されるセリンプロテアーゼの阻害活性を有することも確認された。
【課題を解決するための手段】
【００３７】
すなわち、本発明は、
（１）  一般式（Ｉ）
【化８】
2006199703.tif 000009
［式中、Ｒは、(1)水素原子、(2)ＣｙｃＡ、(3)ハロゲン原子、ＣｙｃＡ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される１〜５個の基によって置換されてもよいＣ１〜８アルキル、
【化９】
2006199703.tif 000010
（基中、ＣｙｃＡは、Ｃ３〜１５の単環、二環もしくは三環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する３〜１５員の単環、二環もしくは三環式の複素環を表わし、
Ｒ16は、(1)Ｃ１〜８アルキル、(2)Ｃ２〜８アルケニル、(3)Ｃ２〜８アルキニル、(4)ＣｙｃＡ、または(5)ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣｙｃＡ、−ＮＲ18Ｒ19、−ＯＲ18、−ＳＲ18、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣｙｃＡおよび−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニルを表わし、
Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わす。）を表わし、
ＡＡ1は、(1)単結合、または
【化１０】
2006199703.tif 000011
（基中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)ＣｙｃＡ、または(iv)以下の(a)〜(j)：
(a)−ＮＲ21Ｒ22、(b)−ＯＲ23、(c)−ＳＲ23、(d)−ＣＯＲ24、(e)−ＮＲ25Ｃ（Ｏ）ＮＲ21Ｒ22、(f)グアニジノ、(g)アミジノ、(h)ＣｙｃＡ、(j)−ＮＲ25ＳＯ2Ｒ21から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ1とＲ2は、一緒になって、Ｃ２〜８アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ20−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ21Ｒ22、−ＯＲ23、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし
（基中、Ｒ20は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23およびＲ25は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ24は、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、−ＮＲ21Ｒ22、−ＯＲ23、−ＳＲ23、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わす。）、
Ｒ3は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ3は、Ｒ1と一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ20−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ21Ｒ22、−ＯＲ23、または−ＳＲ23、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わす。）を表わすか、あるいは
ＲとＡＡ1は、一緒になって、
【化１１】
2006199703.tif 000012
（基中、ＣｙｃＢは、５〜１２員の単環または二環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基を表わし、
ＡＡ2は、(1)単結合、
【化１２】
2006199703.tif 000013
（基中、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、(I)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)ＣｙｃＡ、または(iv)以下の(a)〜(j)：
(a)−ＮＲ31Ｒ32、(b)−ＯＲ33、(c)−ＳＲ33、(d)−ＣＯＲ34、(e)−ＮＲ35Ｃ（Ｏ）ＮＲ31Ｒ32、(f)グアニジノ、(g)アミジノ、(h)ＣｙｃＡ、(j)−ＮＲ35ＳＯ2Ｒ31から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ4とＲ5は、一緒になって、Ｃ２〜８アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ30−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ31Ｒ32、−ＯＲ33、−ＳＲ33、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし
（基中、Ｒ30は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33およびＲ35は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ34は、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、−ＮＲ31Ｒ32、−ＯＲ33、−ＳＲ33、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わす。）、
Ｒ6は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ6は、Ｒ4またはＲと一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ30−に置き換わってもよく、そのアルキレンはＮＲ31Ｒ32、ＯＲ33、ＳＲ33、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ38は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わすか、あるいはＡＡ1が単結合のとき、Ｒ38は、Ｒと一緒になってＣ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ37−（基中、Ｒ37は、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）に置き換わってもよい。）を表わし、
ＣｙｃＣは、３〜１７員の単環または二環式複素環を表わし、
ＣｙｃＤは、Ｃ３〜１４の単環もしくは二環式炭素環、または３〜１４員の単環もしくは二環式複素環を表わす。）を表わすか、あるいは
ＡＡ2は、ＡＡ1と一緒になって、
【化１３】
2006199703.tif 000014
（基中、ＣｙｃＥは、４〜１８員の単環または二環式複素環を表わし、ＣｙｃＦは、５〜８員の単環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル、(3)ＣｙｃＡ、または(4)以下の(i)〜(x)：
(i)−ＮＲ41Ｒ42、(ii)−ＯＲ43、(iii)−ＳＲ43、(iv −ＣＯＲ44、(v)−ＮＲ45Ｃ（Ｏ）ＮＲ41Ｒ42、(vi)グアニジノ、(vii)アミジノ、(viii)ＣｙｃＡ、(ix)−ＮＲ45ＳＯ2Ｒ41、(x)−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ46）（ＯＲ47）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ7とＲ8は、一緒になって、Ｃ２〜８アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ40−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ41Ｒ42、−ＯＲ43、−ＳＲ43、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ40は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43およびＲ45は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ44は、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、−ＮＲ41Ｒ42、−ＯＲ43、−ＳＲ43、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ46およびＲ47は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わし、
Ｒ9は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ9は、Ｒ7またはＲと一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ40−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−ＮＲ41Ｒ42、−ＯＲ43、−ＳＲ43、またはオキソによって置換されていてもよい。）を表わし（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
【化１４】
2006199703.tif 000015
は、以下の(1)、(2)または(3)で示される基を表わす：
【化１５】
2006199703.tif 000016
［基中、ＲA1およびＲA2は、それぞれ独立して、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)Ｃ２〜８アルケニル、(iv)−ＮＲZ1ＲZ2、(v)−ＯＲZ3、(vi)−ＳＲZ3、(vii)−ＣＯＲZ4、(viii)ＣｙｃＰ、または(ix)ＣｙｃＰ、−ＮＲZ1ＲZ2、−ＯＲZ3、−ＳＲZ3、−ＣＯＲZ4、−ＳＯ2ＲZ4、−ＣＯＯＲZ3、−ＣＯＮＲZ1ＲZ2、−ＳＯ2ＮＲZ1ＲZ2および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲZ5）（ＯＲZ6）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルもしくはＣ２〜８アルケニルを表わし
（基中、ＲZ1およびＲZ2は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、ＣｙｃＰ、Ｃ２〜８アシル、またはＣｙｃＰ、Ｃ２〜８アシル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８モノアルキルアミノもしくはジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノによって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
ＲZ3は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、ＣｙｃＰ、またはＣｙｃＰ、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜８モノアルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノおよびＣ２〜８アシルから選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
ＲZ4は、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＰ、またはＣｙｃＰ、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、モノ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノおよびＣ２〜８アシルから選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
ＲZ5およびＲZ6は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わし、
ＣｙｃＰは、Ｃ４〜１０炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する５〜１０員の複素環を表わし、Ｒ10は、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）、または
ＲA1とＲA2は、隣接する炭素原子と一緒になってＣｙｃＨ
【化１６】
2006199703.tif 000017
（基中、ＣｙｃＨは、Ｃ４〜１０の単環式もしくは二環式炭素環または４〜１０員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、Ｒ10は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよく、
ＲA1とＲ10は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
【化１７】
2006199703.tif 000018
（基中、ＣｙｃＪは、５〜１０員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、ＲA2は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよい。］、
【化１８】
2006199703.tif 000019
［基中、ＲA3は、(i)Ｃ１〜８アルキル、(ii)Ｃ２〜８アルケニル、(iii)−ＮＲZ1ＲZ2、(ix)−ＯＲZ3、(v)−ＳＲZ3、(vi)−ＣＯＲZ4、(vii)ＣｙｃＰ、または(viii)−ＮＲZ1ＲZ2、−ＯＲZ3、−ＳＲZ3、−ＣＯＲZ4、−ＳＯ2ＲZ4、ＣｙｃＰおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＲZ5）（ＯＲZ6）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ２〜８アルケニル（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、
ＲA4は、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)Ｃ２〜８アルケニル、(iv)−ＣＯＲZ4、(v)ＣｙｃＰ、または(vi)ＣｙｃＰ、−ＮＲZ1ＲZ2、−ＯＲZ3、−ＳＲZ3、−ＣＯＲZ4、−ＳＯ2ＲZ4、−ＣＯＯＲZ3、−ＣＯＮＲZ1ＲZ2、−ＳＯ2ＮＲZ1ＲZ2および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲZ5）（ＯＲZ6）から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル、またはＣ２〜８アルケニルを表わし（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
Ｒ10は、前記と同じ意味を表わすか、または
ＲA3とＲA4は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
【化１９】
2006199703.tif 000020
（基中、ＣｙｃＫは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、Ｒ10は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよく、または
ＲA3とＲ10は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
【化２０】
2006199703.tif 000021
（基中、ＣｙｃＬは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、ＲA4は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよい。］、
【００３８】
【化２１】
2006199703.tif 000022
［基中、ｎは１または２の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わし、ＲA3とＲA4は、隣接する窒素原子および硫黄原子と一緒になって
【化２２】
2006199703.tif 000023
（基中、ＣｙｃＭは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよく、または
ＲA3とＲ10は、隣接する窒素原子および硫黄原子と一緒になって
【化２３】
2006199703.tif 000024
（基中、ＣｙｃＮは、５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよい。］、
複数のＣｙｃＡは、それぞれ独立して、さらにＣｙｃＡ、ＣｙｃＢ、ＣｙｃＣ、ＣｙｃＤ、ＣｙｃＥ、ＣｙｃＦ、ＣｙｃＨ、ＣｙｃＪ、ＣｙｃＫ、ＣｙｃＬ、ＣｙｃＭ、ＣｙｃＮおよびＣｙｃＰは、それぞれ独立して１〜５個のＲ27によって置換されていてもよく、
Ｒ27は、(1)Ｃ１〜８アルキル、(2)ハロゲン原子、(3)−ＮＲ11Ｒ12、(4)−ＯＲ13、(5)−ＳＲ13、(6)ＣｙｃＧ、(7)ニトロ、(8)シアノ、(9)オキソ、(10)−ＣＯＲ14、(11)−ＳＯ2Ｒ14、(12)−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ15）（ＯＲ15）、(13)グアニジノ、(14)アミジノ、または(15)以下の(i)〜(xii)：
(i)ハロゲン原子、(ii)−ＮＲ11Ｒ12、(iii)−ＯＲ13、(iv)−ＳＲ13、(v)ＣｙｃＧ、(vi)ニトロ、(vii)シアノ、(viii)−ＣＯＲ14、(ix)−ＳＯ2Ｒ14、(x)−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ15）（ＯＲ15）、(xi)グアニジノ、(xii)アミジノから選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル
（基中、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、ＣｙｃＧ、またはＣｙｃＧ基によって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ13は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、ＣｙｃＧ、またはＣｙｃＧ基によって置換されたＣ１〜４アルキルを表わし、
複数のＣｙｃＧは、それぞれ独立して、４〜１０員の単環式もしくは二環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する５〜１０員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、
Ｒ14は、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＧ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＯＲ13、−ＳＲ13、またはＣｙｃＧ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＯＲ13もしくは−ＳＲ13によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、
複数のＲ15は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わす。）を表わし、
ＣｙｃＨ、ＣｙｃＪ、ＣｙｃＫ、ＣｙｃＬ、ＣｙｃＭおよびＣｙｃＮ中に飽和炭素原子がある場合、その飽和炭素原子はＣｙｃＱ（ＣｙｃＱはＣ３〜１０の飽和もしくは一部不飽和の単環式炭素環または１個の−ＮＲQ−（基中、ＲQは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アシル、−ＳＯ2−（Ｃ１〜８アルキル）、ベンゾイル、ベンゼンスルホニル、またはトルエンスルホニルを表わす。）、１個の酸素原子および／または１個の酸化されてもよい硫黄原子を含有する５〜８員の飽和もしくは一部不飽和の単環式複素環を表わす。）とスピロ結合を形成してもよい。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、
（２）それらを有効成分とする薬剤、および
（３）それらの製造方法に関する。
【００３９】
さらに詳細には、本発明は一般式（I-i）
【化２４】
2006199703.tif 000025
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、一般式（I-ii）
【化２５】
2006199703.tif 000026
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および一般式（I-iii）
【化２６】
2006199703.tif 000027
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４０】
一般式（Ｉ）で示される化合物中、ＣｙｃＢは１個の窒素原子および１個のオキソ基を含有し、任意にさらに１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含有する５〜１２員の複素環を表わす。
【００４１】
ＲとＡＡ1が一緒になって表わす
【化２７】
2006199703.tif 000028
で示される基は、具体的には、
【化２８】
2006199703.tif 000029
（基中、Ｊ1は酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ29−基（基中、Ｒ29は水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わす。）、Ｃ１〜３アルキレン、またはＣ２〜３アルケニレンを表わし、
Ｊ2は単結合またはＣ１〜２アルキレンを表わし、
Ｙ2は−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、またはＣ１〜２アルキレンを表わし、
Ｊ3はカルボニルまたはＣ１〜３アルキレンを表わし、
Ｙ3はＣ１〜３アルキレン、酸素原子、または−ＮＲ29−基（基中、Ｒ29は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、
Ｒ28は水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ＣｙｃＡ、またはＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わすか、または
Ｒ28はＲ1と一緒になって、Ｃ２〜４アルキレンを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わし、それぞれの環は１〜５個のＲ27によって置換されていてもよい。）である。
【００４２】
ＣｙｃＣは１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含有する３〜１７員の複素環を表わす。
【化２９】
2006199703.tif 000030
で示される基は、具体的には、
【化３０】
2006199703.tif 000031
（基中、Ｊ4、Ｙ4、Ｌ4はそれぞれ独立して、単結合またはＣ１〜３アルキレンを表わし（ただし、Ｊ4、Ｙ4、Ｌ4が同時に単結合を表わすことはないものとする。）、
Ｊ5はＣ１〜６アルキレンを表わし、
Ｙ5は単結合、Ｃ１〜３アルキレン、または−ＮＲ67−（基中、Ｒ67は水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、またはフェニルによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わす。）を表わし、
Ｊ8はＣ１〜５アルキレン（基中の炭素原子の一つは酸素原子に置き換わってもよい。）を表わし、
Ｙ8は単結合またはＣ１〜４アルキレンを表わし、
Ｌ8は−Ｎ−または−ＣＨ−を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）である。
【００４３】
ＣｙｃＤはＣ３〜１４の単環式もしくは二環式炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含有する３〜１４員の複素環を表わす。
【化３１】
2006199703.tif 000032
で示される基は、具体的には、
【化３２】
2006199703.tif 000033
（基中、Ｊ6およびＹ6はそれぞれ独立して、単結合またはＣ１〜３アルキレン基を表わし（ただし、Ｊ6およびＹ6が同時に単結合を表わすことはない。）、
Ｊ7はＣ１〜６アルキレン基（基中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ67−基（基中、Ｒ67は前記と同じ意味を表わす。）に置き換わってもよい。）を表わし、
Ｊ9はＣ１〜３アルキレン基、酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ67−基（基中、Ｒ67は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）である。
【００４４】
ＣｙｃＥは１個の窒素原子および１個のオキソ基を含有し、任意にさらに１個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の−Ｓ（Ｏ）p−基（基中、ｐは０または１〜２の整数を表わす。）を含有する４〜１８員の複素環を表わす。
【化３３】
2006199703.tif 000034
で示される基は、具体的には、
【化３４】
2006199703.tif 000035
（基中、
【化３５】
2006199703.tif 000036
は単結合または二重結合を表わし、
Ｊ10およびＹ10はそれぞれ独立して、単結合またはＣ１〜３アルキレン基を表わし、
Ｌ10は単結合、Ｃ１〜３アルキレン基、−ＮＲ57−基（基中、Ｒ57は水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、またはフェニルによって置換されたＣ１〜４アルキルを表わす。）、−Ｎ＝、酸素原子、または−Ｓ（Ｏ）p−（基中、ｐは０または１〜２の整数を表わす。）を表わし、
Ｊ12およびＹ12はそれぞれ独立して、単結合またはＣ１〜３アルキレンを表わし、
Ｌ12はＣ１〜３アルキレン、−ＮＲ57−（基中、Ｒ57は前記と同じ意味を表わす。）、−Ｎ＝、＝Ｎ−、酸素原子、または−Ｓ（Ｏ）p−（基中、ｐは前記と同じ意味を表わす。）を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）である。
【００４５】
ＣｙｃＦは２個の窒素原子および１個のオキソを含有し、任意にさらに１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子およびまたは１個の硫黄原子を含有する５〜８員の単環式複素環を表わす。
【化３６】
2006199703.tif 000037
で示される基は、具体的には、
【化３７】
2006199703.tif 000038
（基中、Ｊ11はカルボニルまたはＣ２〜４アルキレンを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）である。
【００４６】
ＣｙｃＨが表わすＣ４〜１０単環式もしくは二環式炭素環としては、Ｃ４〜１０単環式もしくは二環式炭素環アリールまたはその一部もしくは全部が飽和したものを表わし、ＣｙｃＨが表わす４〜１０員の単環式もしくは二環式複素環としては、４〜１０員の窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択される１〜３個の原子を含有する単環式もしくは二環式複素環アリールまたはその一部または全部が飽和したものを表わす。
【００４７】
ＣｙｃＪが表わす５〜１０員の単環式または二環式複素環とは、２個の窒素原子および１個の二重結合を含有し、さらに任意に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択される１〜３個の原子を含有する５〜１０員の単環式または二環式複素環を表わす。
【００４８】
ＣｙｃＫが表わす５〜１０員の単環式または二環式複素環とは、１個の窒素原子および１個のカルボニルを含有し、さらに任意に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択される１〜３個の原子を含有する５〜１０員の単環式または二環式複素環アリールまたはその一部もしくは全部が飽和したものを表わす。
【００４９】
ＣｙｃＬが表わす５〜１０員の単環式または二環式複素環とは、２個の窒素原子および１個のカルボニルを含有し、さらに任意に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択される１〜３個の原子を含有する５〜１０員の単環式または二環式複素環アリールまたはその一部もしくは全部が飽和したものを表わす。
【００５０】
ＣｙｃＭが表わす５〜１０員の単環式または二環式複素環とは、１個の窒素原子および１個の酸化されてもよい硫黄原子を含有し、さらに任意に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択される１〜３個の原子を含有する５〜１０員の単環式または二環式複素環アリールまたはその一部もしくは全部が飽和したものを表わす。
【００５１】
ＣｙｃＮが表わす５〜１０員の単環式または二環式複素環とは、２個の窒素原子および１個の酸化されてもよい硫黄原子を含有し、さらに任意に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択される１〜３個の原子を含有する５〜１０員の単環式または二環式複素環アリールまたはその一部もしくは全部が飽和したものを表わす。
【００５２】
本明細書中、ＣｙｃＢが表わす
【化３８】
2006199703.tif 000039
で表わされる環の具体例としては、２−オキソ−１，３，４−トリアゾリン、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリン、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリン、４−オキソイミダゾリン、３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジン、３，４，５，６−テトラヒドロ−４−オキソピリミジン、２−オキソインドリン、２−オキソ−テトラヒドロキノリン、１，２−ジヒドロ−２−オキソキナゾリン、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、３−オキソピラゾリジン、パーヒドロ−３−オキソピリダジン、２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリジン、パーヒドロ−２−オキソ−１，３，４−オキサジアジン等が挙げられる。
【００５３】
本明細書中、ＣｙｃＣが表わす
【化３９】
2006199703.tif 000040
で表わされる３〜１７員の単環式または二環式複素環の具体例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、チアゾリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等が挙げられる。
【００５４】
本明細書中、ＣｙｃＤが表わす
【化４０】
2006199703.tif 000041
で表わされる環の具体例としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、インダン、テトラヒドロナフタレン、オキソラン、オキサン、チオラン、チアン、ピロリジン、ピペリジン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−チアビシクロ［２．２．１］ヘプタン等が挙げられる。
【００５５】
本明細書中、ＣｙｃＥが表わす
【化４１】
2006199703.tif 000042
で表わされる環の具体例としては、２−オキソピロリジン、２−オキソピペリジン、２−オキソパーヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、３−オキソモルホリン、１，１，−ジオキソ−３−イソチアゾリジン、１，１−ジオキソ−３−イソチアジン、４−オキソジアゼピン、２−オキソインドリン、２−オキソ−テトラヒドロキノリン、１，１−ジオキソ−３−ベンズイソチアゾリジン、１，１−ジオキソ−３−ベンズイソチアジン等が挙げられる。
【００５６】
本明細書中、ＣｙｃＦが表わす
【化４２】
2006199703.tif 000043
の具体例としては、Ｒ1およびＲ2で置換されている２，４−ジオキソイミダゾリジン、２−オキソピペラジン、２−オキソパーヒドロジアゼピン等が挙げられる。
【００５７】
ＣｙｃＨは、Ｃ４〜１０単環式もしくは二環式炭素環または４〜１０員の１〜３個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の酸化されてもよい硫黄原子を含有する単環式もしくは二環式複素環を表わす。
【００５８】
ＣｙｃＨが表わすＣ４〜１０単環式もしくは二環式炭素環の具体例としては、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロノネン、シクロデセン、ビシクロ［４．４．０］デカン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。
【００５９】
ＣｙｃＨを表わす４〜１０員の１〜３個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の酸化されてもよい硫黄原子を含有する単環式もしくは二環式複素環の具体例としては、以下のものが挙げられる。
【化４３】
2006199703.tif 000044
【化４４】
2006199703.tif 000045
【化４５】
2006199703.tif 000046
【化４６】
2006199703.tif 000047
（基中、ＲBはＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アシル、−ＳＯ2（Ｃ１〜８アルキル）、−（Ｃ１〜８アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）、または
ＣｙｃＧ、Ｃ２〜８アシル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜８アルキル）、シアノ、アミノ、モノ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノもしくは水酸基によって置換されたＣ１〜８アルキルを表わす。）で示される環である。
【００６０】
ＣｙｃＪが表わす２個の窒素原子を含有し、任意にさらに１個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の酸化されてもよい硫黄原子を含有する５〜８員の単環式複素環の具体例としては、
【化４７】
2006199703.tif 000048
【化４８】
2006199703.tif 000049
で示される環が挙げられる。
【００６１】
ＣｙｃＫが表わす１個の窒素原子および１個のオキソ基を含有し、さらに任意に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択される１〜３個の原子を含有する５〜１０員の単環式または二環式複素環の具体例としては、
【化４９】
2006199703.tif 000050
【化５０】
2006199703.tif 000051
【化５１】
2006199703.tif 000052
【化５２】
2006199703.tif 000053
【化５３】
2006199703.tif 000054
（基中、ＲBは前記と同じ意味を表わす。）で示される環が挙げられる。
【００６２】
ＣｙｃＬが表わす２個の窒素原子および１個のオキソ基を含有し、さらに任意に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択される１〜３個の原子を含有する５〜１０員の単環式または二環式複素環の具体例としては、
【化５４】
2006199703.tif 000055
【化５５】
2006199703.tif 000056
（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される環が挙げられる。
【００６３】
ＣｙｃＭが表わす１個の窒素原子および１個の酸化された硫黄原子を含有し、さらに任意に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択される１〜３個の原子を含有する５〜１０員の単環式または二環式複素環の具体例としては、
【化５６】
2006199703.tif 000057
【化５７】
2006199703.tif 000058
【化５８】
2006199703.tif 000059
（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される環が挙げられる。
【００６４】
ＣｙｃＮが表わす２個の窒素原子および１個の酸化された硫黄原子を含有し、さらに任意に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択される１〜３個の原子を含有する５〜１０員の単環式または二環式複素環の具体例としては、
【化５９】
2006199703.tif 000060
【化６０】
2006199703.tif 000061
（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される環が挙げられる。
ＣｙｃＱとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジン、ピペリジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロアゾシン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチイン、テトラヒドロチイン−Ｓ−ジオキシドなどが挙げられる。
【００６５】
本明細書中においてＣ１〜４アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびこれらの異性体を意味する。
本明細書中においてＣ１〜８アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびこれらの異性体を意味する。
【００６６】
本明細書中においてＣ１〜４アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびこれらの異性体を意味する。
本明細書中においてＣ１〜８アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシおよびこれらの異性体を意味する。
【００６７】
本明細書中においてＣ２〜８アルケニルとは、１〜３個の二重結合を有するエチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびこれらの異性体を意味する。例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、オクタジエニル等が挙げられる。
本明細書中においてＣ２〜８アルキニルとは、１〜３個の三重結合を有するエチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびこれらの異性体を意味する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル等が挙げられる。
本明細書中においてフェニルによって置換されたＣ１〜４アルキルとは、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチルおよびその異性体を意味する。
【００６８】
本明細書中においてＣ１〜２アルキレンとは、メチレン、エチレンおよびこれらの異性体を意味する。
本明細書中においてＣ１〜３アルキレンとは、メチレン、エチレン、トリメチレンおよびこれらの異性体を意味する。
本明細書中においてＣ１〜４アルキレンとは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびこれらの異性体を意味する。
本明細書中においてＣ１〜５アルキレンとは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびこれらの異性体を意味する。
本明細書中においてＣ１〜６アルキレンとは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンおよびこれらの異性体を意味する。
【００６９】
本明細書中においてＣ２〜４アルキレンとは、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびこれらの異性体を意味する。
本明細書中においてＣ２〜６アルキレンとは、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンおよびこれらの異性体を意味する。
本明細書中においてＣ２〜８アルキレンとは、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンおよびこれらの異性体を意味する。
【００７０】
本明細書中においてＣ１〜８モノアルキルアミノとは、アミノ基に１個のＣ１〜８アルキルが結合したものを表わし、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノおよびその異性体を意味する。
【００７１】
本明細書中においてジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノとは、アミノ基に２個の同一または異なるＣ１〜８アルキルが結合したものを表わし、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、ジヘプチルアミノ、ジオクチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、ヘキシルメチルアミノなどおよびその異性体を意味する。
【００７２】
本発明において炭素原子の一つが酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ20−基、−ＮＲ40−基または−ＮＲ60−基に置き換わってもよいＣ２〜６アルキレンとしては、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基およびこれらの異性体中の１個の炭素原子が、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ20−基、−ＮＲ40−基または−ＮＲ60−基と置き換わった基、例えば、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−等が挙げられる。
【００７３】
本発明において炭素原子の一つが酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ20−基、−ＮＲ40−基または−ＮＲ60−基に置き換わってもよいＣ２〜８アルキレン基としては、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン基およびこれらの異性体中の１個の炭素原子が、酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ20−基、−ＮＲ40−基または−ＮＲ60−基と置き換わった基、例えば、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−等が挙げられる。
本明細書中においてＣ２〜３アルケニレンとは、ビニレンおよびアリレン基およびその異性体を意味する。
【００７４】
本明細書中においてハロゲン原子とは、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
ＣｙｃＡが表わす単環式、二環式もしくは三環式のＣ３〜１５炭素環には、単環式、二環式もしくは三環式のＣ３〜１５炭素環アリール、またはその一部もしくは全部が飽和したものが含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレン、フルオレン、フェナントレン、アントラセン、アセナフチレン、ビフェニレン、パーヒドロペンタレン、パーヒドロインデン、パーヒドロナフタレン、パーヒドロアズレン、パーヒドロフルオレン、パーヒドロフェナントレイン、パーヒドロアントラセン、パーヒドロアセナフチレン、パーヒドロビフェニレン、アダマンタン環等が挙げられる。
【００７５】
ＣｙｃＡが表わす単環式、二環式もしくは三環式の１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含有する３〜１５員の複素環には、単環式、二環式もしくは三環式の１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含有する３〜１５員の複素環アリール、またはその一部もしくは全部飽和したものが含まれる。
【００７６】
前記した単環式、二環式もしくは三環式の１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含有する３〜１５員の複素環アリールとしては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、オキサゼピン、チオフェン、チアイン（チオピラン）、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、オキサアジン、オキサジアジン、オキサアゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、カルバゾール、アクリジン環等が挙げられる。
【００７７】
前記した単環式、二環式もしくは三環式の１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含有する５〜１５員の複素環アリールの一部もしくは全部飽和したものとしては、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チイラン、チエタン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチアイン（ジヒドロチオピラン）、テトラヒドロチアイン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾリン（ジヒドロオキサゾール）、オキサゾリジン（テトラヒドロオキサゾール）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、オキサジアゾリン（ジヒドロオキサジアゾール）、オキサジアゾリジン（テトラヒドロオキサジアゾール）、チアゾリン（ジヒドロチアゾール）、チアゾリジン（テトラヒドロチアゾール）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、モルホリン、チオモルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、インドロオキソアゼピン、インドロテトラヒドロオキサゼピン、インドロオキサジアゼピン、インドロテトラヒドロオキサジアゼピン、インドロチアゼピン、インドロテトラヒドロチアゼピン、インドロチアジアゼピン、インドロテトラヒドロチアジアゼピン、インドロアゼピン、インドロテトラヒドロアゼピン、インドロジアゼピン、インドロテトラヒドロジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カンファー、イミダゾチアゾール、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキサジン環等が挙げられる。
【００７８】
ＣｙｃＧおよびＣｙｃＰが表わすＣ４〜１０炭素環には、単環式または二環式のＣ４〜１０の炭素環を表わし、単環式もしくは二環式のＣ５〜１０の炭素環アリール、またはその一部もしくは全部が飽和したものが含まれる。例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレン、パーヒドロペンタレン、パーヒドロインデン、パーヒドロナフタレン、パーヒドロアズレン、アダマンチル環等が挙げられる。
ＣｙｃＧおよびＣｙｃＰが表わす５〜１０員の１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含有する複素環には、単環式もしくは二環式の１〜４個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含有する５〜１０員の複素環を表わし、単環式もしくは二環式の１〜４個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含有する５〜１０員の複素環アリール、またはその一部もしくは全部飽和したものが含まれる。
【００７９】
前記した単環式もしくは二環式の１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含有する５〜１０員の複素環アリールとしては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チアイン（チオピラン）、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、オキサアジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール環等が挙げられる。
【００８０】
前記した単環もしくは二環式の１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含有する５〜１０員の複素環アリールの一部もしくは全部飽和したものとしては、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチアイン（ジヒドロチオピラン）、テトラヒドロチアイン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾリン（ジヒドロオキサゾール）、オキサゾリジン（テトラヒドロオキサゾール）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、オキサジアゾリン（ジヒドロオキサジアゾール）、オキサジアゾリジン（テトラヒドロオキサジアゾール）、チアゾリン（ジヒドロチアゾール）、チアゾリジン（テトラヒドロチアゾール）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、モルホリン、チオモルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール等が挙げられる。
【００８１】
ＣｙｃＱが表わすＣ３〜８炭素環としては、シクロプロピル、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエンなどが挙げられる。
ＣｙｃＱが表わす５〜８員複素環としては、ピロリジン、ピペリジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロアゾシン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チオラン、テトラヒドロチオフェン、チアン、チエパン、チオカン、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、ジヒドロアゼピン、ジヒドロアゾシン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロチオフェンなどが挙げられる。
【００８２】
本発明において、記号
【化６１】
2006199703.tif 000062
は当業者にとって明らかなように、特に断わらない限り紙面の手前（β位）に結合していることを表わし、記号
【化６２】
2006199703.tif 000063
は、特に断わらない限り紙面の向こう側（α位）に結合していることを表わし、記号
【化６３】
2006199703.tif 000064
は、β位およびα位に結合している化合物の混合物であることを表わす。
【００８３】
一般式（Ｉ）中、Ｒが表わす基はすべて好ましいが、より好ましくは、
(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル、(iii)ＣｙｃＡ、(iv)ＣｙｃＡおよびニトロ基から選択される基によって置換されたＣ１〜８アルキル、
【化６４】
2006199703.tif 000065
【化６５】
2006199703.tif 000066
であり、さらに好ましくは水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙｃＡ、ＣｙｃＡもしくはニトロ基から選択される基によって置換されたＣ１〜８アルキル、
【化６６】
2006199703.tif 000067
である。
【００８４】
Ｒ16が表わす基はすべて好ましいが、より好ましくは
［Ｉ］(1)Ｃ１〜８アルキル、(2)Ｃ２〜８アルケニル、(3)Ｃ２〜８アルキニル、(4)ＣｙｃＡ、(5)ハロゲン原子、ＣｙｃＡ基、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣｙｃＡ基および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜８アルコキシ）基から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル、(6)ＣｙｃＡによって置換されたＣ２〜８アルケニル、または(7)ＣｙｃＡによって置換されたＣ２〜８アルキニルであり、
基中のＣｙｃＡは１〜５個のＲ27a基によって置換されていてもよく、
Ｒ27aは(1)Ｃ１〜８アルキル、(2)ハロゲン原子、(3)−ＮＲ11Ｒ12、(4)−ＯＲ13、(5)フェニル、(6)ニトロ、(7)シアノ、(8)テトラゾ−ル、(9)−ＳＲ13、(10)−ＣＯＲ14、(11)オキソ、または(12)以下の(a)〜(k)：
(a)ハロゲン原子、(b)−ＮＲ11Ｒ12、(c)−ＯＲ13、(d)フェニル、(e)ニトロ、(f)トリフルオロメチル、(g)シアノ、(h)テトラゾ−ル、(j)−ＳＲ13、(k)−ＣＯＲ14から選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキルであるか、または
［II］(a)ハロゲン原子、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノおよび−ＮＲ18Ｒ19から選択される基によって置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニル、または
(b) (1)１〜５個の置換基Ｒ27を有するＣｙｃＡ、または
(2)１〜５個の置換基Ｒ27を有するＣｙｃＡで置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニル
（ただし、(1)、(2)中のＲ27基のうち少なくとも１個は、
(i)Ｃ５〜１０の単環もしくは二環式炭素環、(ii)５〜１０員の単環もしくは二環式複素環、(iii)−ＳＯ2Ｒ15、(iv)トリフルオロメトキシ、および(v) (a)ハロゲン原子、(b)−ＮＲ11Ｒ12、(c)−ＯＲ13、(d)Ｃ５〜１０の単環もしくは二環式炭素環、(e)ニトロ、(f)トリフルオロメチル、(g)シアノ、(h)５〜１０員の単環もしくは二環式複素環、(j)−ＳＲ13、(k)−ＣＯＲ14、(l)−ＳＯ2Ｒ14および(m)トリフルオロメトキシから選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル（ただし、少なくとも１個はＣ５〜１０の単環もしくは二環式炭素環、５〜１０員の単環もしくは二環式複素環、−ＳＯ2Ｒ14およびトリフルオロメトキシから選択される基である。）から選択される基である。）である。
【００８５】
さらに好ましくは
［Ｉ］(1)Ｃ１〜８アルキル、(2)Ｃ２〜８アルケニル、(3)Ｃ２〜８アルキニル、(4)ＣｙｃＡ、(5)ＣｙｃＡおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣｙｃＡから選択される基によって置換されたＣ１〜８アルキル、(6)ＣｙｃＡによって置換されたＣ２〜８アルケニル、または(7)ＣｙｃＡによって置換されたＣ２〜８アルキニルであり、基中のＣｙｃＡは１〜５個のＲ27aによって置換されていてもよい単環もしくは二環式のＣ５〜１０の炭素環アリールまたはその一部もしくは全部が飽和した環、または単環もしくは二環式の１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含有する５〜１０員の複素環アリールまたはその一部もしくは全部が飽和した環であるか、または
［II］(a)ハロゲン原子、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノおよび−ＮＲ18Ｒ19から選択される基によって置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニル、または
(b) (1)１〜５個の置換基Ｒ27を有するＣｙｃＡ、または
(2)１〜５個の置換基Ｒ27を有するＣｙｃＡで置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニル
（ただし、(1)、(2)中のＲ27基のうち少なくとも１個は、
(i)Ｃ５〜１０の単環もしくは二環式炭素環、(ii)５〜１０員の単環もしくは二環式複素環、(iii)−ＳＯ2Ｒ14、(iv)トリフルオロメトキシ、および(v) (a)ハロゲン原子、(b)−ＮＲ11Ｒ12、(c)−ＯＲ13、(d)Ｃ５〜１０の単環もしくは二環式炭素環、(e)ニトロ、(f)トリフルオロメチル、(g)シアノ、(h)５〜１０員の単環もしくは二環式複素環、(j)−ＳＲ13、(k)−ＣＯＲ14、(l)−ＳＯ2Ｒ14および(m)トリフルオロメトキシから選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル（ただし、少なくとも１個はＣ５〜１０の単環もしくは二環式炭素環、５〜１０員の単環もしくは二環式複素環、−ＳＯ2Ｒ14またはトリフルオロメトキシから選択される基である。）から選択される基である。）であり、基中のＣｙｃＡは単環もしくは二環式のＣ５〜１０の炭素環アリールまたはその一部もしくは全部が飽和した環、または単環もしくは二環式の窒素、酸素および／または硫黄から選択される１〜４個の原子を含有する５〜１０員の複素環アリールまたはその一部もしくは全部が飽和した環である。
【００８６】
特に好ましくは、［Ｉ］(1)Ｃ１〜４アルキル、(2)Ｃ２〜４アルケニル、(3)Ｃ２〜４アルキニル、(4)ＣｙｃＡ、または(5)ＣｙｃＡによって置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルもしくはＣ２〜４アルキニルであり、基中のＣｙｃＡは１〜５個のＲ27aによって置換されていてもよいシクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、ナフタレン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、イソインド−ル、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサジアゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロキノキサリンが特に好ましい環であり、または
［II］(a)ハロゲン原子、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノおよび−ＮＲ18Ｒ19から選択される基によって置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニル、または
(b) (1)１〜５個の置換基Ｒ27を有するＣｙｃＡ、または
(2)１〜５個の置換基Ｒ27を有するＣｙｃＡで置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニル
（ただし、(1)、(2)中のＲ27のうち少なくとも１個は、
(i)Ｃ５〜１０の単環もしくは二環式炭素環、(ii)５〜１０員の単環もしくは二環式複素環、(iii)−ＳＯ2Ｒ14、(iv)トリフルオロメトキシ、および(v) (a)ハロゲン原子、(b)−ＮＲ11Ｒ12、(c)−ＯＲ13、(d)Ｃ５〜１０の単環もしくは二環式炭素環、(e)ニトロ、(f)トリフルオロメチル、(g)シアノ、(h)５〜１０員の単環もしくは二環式複素環、(j)−ＳＲ13、(k)−ＣＯＲ14、(l)−ＳＯ2Ｒ14基および(m)トリフルオロメトキシから選択される１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル（ただし、少なくとも１個はＣ５〜１０の単環もしくは二環式炭素環、５〜１０員の単環もしくは二環式複素環、−ＳＯ2Ｒ14またはトリフルオロメトキシから選択される基である。）から選択される基である。）であり、
【００８７】
ＣｙｃＡとしてはシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、ベンゼン、ナフタレン、インダン、インデン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、イソインド−ル、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサジアゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロキノキサリンが特に好ましい環である。
【００８８】
一般式（Ｉ）中、ＡＡ1としては単結合、あるいは
【化６７】
2006199703.tif 000068
またはＲと一緒になって表わす
【化６８】
2006199703.tif 000069
はすべて好ましいが、特に好ましい基は単結合または
【化６９】
2006199703.tif 000070
である。
【００８９】
Ｒ1が表わす基はすべて好ましいが、より好ましくは水素原子、Ｃ１〜８アルキル、フェニル、またはＮＨ2、Ｃ１〜４アルコキシ、ＳＨ、ＳＣＨ3、フェニル、ヒドロキシフェニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、グアニジノ、アミジノ、イミダゾ−ルもしくはインド−ルで置換されたＣ１〜８アルキルである。
特に好ましいＲ1は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、フェニル、またはＣ１〜４アルコキシもしくはフェニルで置換されているＣ１〜８アルキルである。このとき、Ｒ2が表わす基はすべて好ましいが、特に好ましい基は、水素原子である。
あるいは、Ｒ1とＲ2が一緒になって表わすＣ３〜６アルキレンも好ましい。
【００９０】
Ｒ3が表わす基はすべて好ましいが、特に好ましい基は水素原子またはＣ１〜４アルキルである。
あるいは、Ｒ3とＲ1が一緒になって表わすＣ２〜４アルキレンも好ましい。
【００９１】
一般式（Ｉ）中、ＡＡ2が表わす基はすべて好ましいが、より好ましくは単結合、
【化７０】
2006199703.tif 000071
【化７１】
2006199703.tif 000072
であり、特に好ましくは、単結合、
【化７２】
2006199703.tif 000073
である。
【００９２】
Ｒ4が表わす基はすべて好ましいが、より好ましくは、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、フェニル、またはＮＨ2、Ｃ１〜４アルコキシ、ＳＨ、ＳＣＨ3、フェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシル、カルバモイル、グアニジノ、アミジノ、イミダゾ−ルもしくはインド−ルで置換されたＣ１〜８アルキルである。
特に好ましいＲ4は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、フェニル、またはＣ１〜４アルコキシもしくはフェニルで置換されているＣ１〜８アルキルである。このとき、Ｒ5が表わす基はすべて好ましいが、特に好ましい基は、水素原子である。
あるいは、Ｒ4とＲ5が一緒になって表わすＣ３〜６アルキレンも好ましい。
Ｒ6が表わす基はすべて好ましいが、特に好ましい基は水素原子またはＣ１〜４アルキルである。
あるいは、Ｒ6とＲ4が一緒になって表わすＣ２〜４アルキレンも好ましい。
【００９３】
Ｒ38が表わす基はすべて好ましいが、より好ましくは、
［Ｉ］水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニルもしくはフェニルによって置換されたＣ１〜４アルキル、または
［II］ＡＡ1が単結合であるとき、Ｒと一緒になって表わすＣ２〜６アルキレン（基中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ37−（基中、Ｒ37は水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）に置き換わってもよい。）である。
特に好ましい基は［Ｉ］水素原子またはＣ１〜４アルキル、または
［II］ＡＡ1が単結合であるとき、Ｒと一緒になって表わすテトラメチレン、ペンタメチレン、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−もしくは
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−である。
【００９４】
一般式（Ｉ）中、ＡＡ1とＡＡ2が一緒になって表わす基はすべて好ましいが、より好ましくは、
【化７３】
2006199703.tif 000074
【化７４】
2006199703.tif 000075
であり、特に好ましくは、
【化７５】
2006199703.tif 000076
である。
【００９５】
Ｒ7が表わす基はすべて好ましいが、より好ましくは水素原子、Ｃ１〜８アルキル、置換されてもよいフェニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン−４−イル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、またはアミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、メルカプト、メチルチオ、フェニル、ヒドロキシフェニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、グアニジノ、アミジノ、イミダゾ−ルもしくはインド−ルで置換されたＣ１〜８アルキルである。
特に好ましいＲ7は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、置換されてもよいフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン−４−イル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはＣ１〜４アルコキシもしくはフェニルによって置換されたＣ１〜８アルキルである。このとき、Ｒ8が表わす基はすべて好ましいが、特に好ましい基は、水素原子である。
あるいは、Ｒ7とＲ8が一緒になって表わすＣ３〜６アルキレンも好ましい。
【００９６】
Ｒ9が表わす基はすべて好ましいが、特に好ましい基は水素原子またはＣ１〜４アルキルである。
あるいは、Ｒ9とＲ7が一緒になって表わすＣ２〜４アルキレンも好ましい。
【００９７】
【化７６】
2006199703.tif 000077
が表わす基は
【化７７】
2006199703.tif 000078
のいずれも好ましい。
【化７８】
2006199703.tif 000079
中、ＲA1とＲA2はいずれも好ましいが、特に−ＯＲZ1、−ＳＲZ1、−ＣＯZ2、−ＮＲZ3ＲZ4、フェニルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の原子を含有する複素環によって置換されてもよいＣ１〜４アルキル、−ＯＲZ1、−ＳＲZ1、−ＣＯZ2、−ＮＲZ3ＲZ4、フェニルが好ましく、またＲA1とＲA2が一緒になってＣｙｃＨを形成するものも好ましい。ＣｙｃＨとしては、Ｃ４〜１０炭素環および窒素、硫黄、酸素から選択される１〜２個の原子を含有する５〜１０員複素環が好ましい。
【００９８】
ＣｙｃＨが形成する環としては、
【化７９】
2006199703.tif 000080
で示される環が好ましい。
【化８０】
2006199703.tif 000081
中、ＲA3はいずれも好ましいが、特に−ＯＲZ1、−ＳＲZ1、−ＣＯZ2、−ＮＲZ3ＲZ4、フェニルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の原子を含有する５〜８員複素環によって置換されてもよいＣ１〜４アルキル、またはフェニル、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の原子を含有する５〜８員複素環が好ましい。
ＲA4はいずれも好ましいが、特に水素原子、−ＣＯＲZ4、フェニル、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の原子を含有する複素環、−ＯＲZ1、−ＳＲZ1、−ＣＯZ2、−ＮＲZ3ＲZ4、フェニルもしくは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の原子を含有する複素環によって置換されてもよいＣ１〜４アルキルが好ましい。
また、ＲA3とＲA4が一緒になってＣｙｃＫを形成するものも好ましい。
【００９９】
ＣｙｃＫとして好ましくは、
【化８１】
2006199703.tif 000082
で示される環である。
【０１００】
また
【化８２】
2006199703.tif 000083
中、ＲA3はいずれも好ましいが、特に−ＯＲZ1、−ＳＲZ1、−ＣＯZ2、−ＮＲZ3ＲZ4、フェニルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の原子を含有する５〜８員複素環によって置換されてもよいＣ１〜４アルキル、またはフェニル、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の原子を含有する５〜８員複素環が好ましい。
ＲA4はいずれも好ましいが、特に水素原子、−ＣＯＲZ4、フェニル、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の原子を含有する複素環、−ＯＲZ1、−ＳＲZ1、−ＣＯZ2、−ＮＲZ3ＲZ4、フェニルもしくは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の原子を含有する複素環によって置換されてもよいＣ１〜４アルキルが好ましい。
また、ＲA3とＲA4が一緒になってＣｙｃＭを形成するものも好ましい。
Ｒ10が表わす基はすべて好ましいが、より好ましくは水素原子またはＣ１〜４アルキルである。
【０１０１】
本発明中、好ましい化合物としては、実施例で示される化合物のほか、一般式（Ia-1）
【化８３】
2006199703.tif 000084
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ib-1）
【化８４】
2006199703.tif 000085
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ic-1）
【化８５】
2006199703.tif 000086
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Id-1）
【化８６】
2006199703.tif 000087
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ie-1）
【化８７】
2006199703.tif 000088
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（If-1）
【化８８】
2006199703.tif 000089
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ig-1）
【化８９】
2006199703.tif 000090
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ih-1）
【化９０】
2006199703.tif 000091
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ij-1）
【化９１】
2006199703.tif 000092
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ik-1）
【化９２】
2006199703.tif 000093
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Im-1）
【化９３】
2006199703.tif 000094
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（In-1）
【化９４】
2006199703.tif 000095
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ip-1）
【化９５】
2006199703.tif 000096
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ia-2）
【化９６】
2006199703.tif 000097
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ib-2）
【化９７】
2006199703.tif 000098
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ic-2）
【化９８】
2006199703.tif 000099
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Id-2）
【化９９】
2006199703.tif 000100
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ie-2）
【化１００】
2006199703.tif 000101
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（If-2）
【化１０１】
2006199703.tif 000102
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ig-2）
【化１０２】
2006199703.tif 000103
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ih-2）
【化１０３】
2006199703.tif 000104
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ij-2）
【化１０４】
2006199703.tif 000105
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ik-2）
【化１０５】
2006199703.tif 000106
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Im-2）
【化１０６】
2006199703.tif 000107
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（In-2）
【化１０７】
2006199703.tif 000108
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ip-2）
【化１０８】
2006199703.tif 000109
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ia-3）
【化１０９】
2006199703.tif 000110
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ib-3）
【化１１０】
2006199703.tif 000111
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ic-3）
【化１１１】
2006199703.tif 000112
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Id-3）
【化１１２】
2006199703.tif 000113
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ie-3）
【化１１３】
2006199703.tif 000114
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（If-3）
【化１１４】
2006199703.tif 000115
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ig-3）
【化１１５】
2006199703.tif 000116
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ih-3）
【化１１６】
2006199703.tif 000117
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ij-3）
【化１１７】
2006199703.tif 000118
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ik-3）
【化１１８】
2006199703.tif 000119
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Im-3）
【化１１９】
2006199703.tif 000120
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（In-3）
【化１２０】
2006199703.tif 000121
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ip-3）
【化１２１】
2006199703.tif 000122
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ia-4）
【化１２２】
2006199703.tif 000123
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ib-4）
【化１２３】
2006199703.tif 000124
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ic-4）
【化１２４】
2006199703.tif 000125
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Id-4）
【化１２５】
2006199703.tif 000126
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ie-4）
【化１２６】
2006199703.tif 000127
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（If-4）
【化１２７】
2006199703.tif 000128
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ig-4）
【化１２８】
2006199703.tif 000129
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ih-4）
【化１２９】
2006199703.tif 000130
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ij-4）
【化１３０】
2006199703.tif 000131
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ik-4）
【化１３１】
2006199703.tif 000132
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Im-4）
【化１３２】
2006199703.tif 000133
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（In-4）
【化１３３】
2006199703.tif 000134
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ip-4）
【化１３４】
2006199703.tif 000135
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１０２】
具体的には、後述する実施例で示される化合物および以下の表１〜表１６に示される化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩が好ましい。表中、Ｐｈはフェニル、ｔＢｕはｔ−ブチルを表わす。（Ｒq）rは、単独でＲ27基を表わすか、２個以上のＲqが一緒になって縮合環を表わすか、スピロ環であるＣｙｃＱを表わす。
【０１０３】
【表１】
2006199703.tif 000136
【０１０４】
【表２】
2006199703.tif 000137
【０１０５】
【表３】
2006199703.tif 000138
【０１０６】
【表４】
2006199703.tif 000139
【０１０７】
【表５】
2006199703.tif 000140
【０１０８】
【表６】
2006199703.tif 000141
【０１０９】
【表７】
2006199703.tif 000142
【０１１０】
【表８】
2006199703.tif 000143
【０１１１】
【表９】
2006199703.tif 000144
【０１１２】
【表１０】
2006199703.tif 000145
【０１１３】
【表１１】
2006199703.tif 000146
【０１１４】
【表１２】
2006199703.tif 000147
【０１１５】
【表１３】
2006199703.tif 000148
【０１１６】
【表１４】
2006199703.tif 000149
【０１１７】
【表１５】
2006199703.tif 000150
【０１１８】
【表１６】
2006199703.tif 000151
【０１１９】
【表１７】
2006199703.tif 000152
【０１２０】
【表１８】
2006199703.tif 000153
【０１２１】
【表１９】
2006199703.tif 000154
【０１２２】
【表２０】
2006199703.tif 000155
【０１２３】
【表２１】
2006199703.tif 000156
【０１２４】
【表２２】
2006199703.tif 000157
【０１２５】
【表２３】
2006199703.tif 000158
【０１２６】
【表２４】
2006199703.tif 000159
【０１２７】
【表２５】
2006199703.tif 000160
【０１２８】
【表２６】
2006199703.tif 000161
【０１２９】
【表２７】
2006199703.tif 000162
【０１３０】
【表２８】
2006199703.tif 000163
【０１３１】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニルおよびアルキレン、アルケニレンには直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれる。さらに二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学異性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体、＋、−体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の化合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【０１３２】
［塩］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法で相当する薬学的に許容される塩に変換される。本明細書中、薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アミン塩、酸付加物塩等、および一般式（Ｉ）中にアミノ酸残基を含む場合にはそれに対応する第４級アンモニウム塩が挙げられる。
【０１３３】
薬学的に許容される塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられ、好ましくは、アルカリ金属の塩である。
【０１３４】
酸付加物塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加物塩としては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
【０１３５】
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物およびその塩は、公知の方法により水、エタノールなどの溶媒和物に変換することもできる。
さらに、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は公知の方法によりＮ−オキシド体やＳ−オキシド体に変換することもできる。
【０１３６】
［本発明化合物の製造方法］
［１］一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ、ＡＡ1、ＡＡ2、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、ＲX、ＲYのうちいずれもカルボキシル基、水酸基、アミノ基、メルカプト基、グアニジノ基、ホスホノ基を含有しない化合物、すなわち一般式（IA）
【化１３５】
2006199703.tif 000164
（式中、ＲA、ＡＡ1A、ＡＡ2A、Ｒ7A、Ｒ8A、Ｒ9A、Ｒ10A、ＲXA、ＲYAはそれぞれＲ、ＡＡ1、ＡＡ2、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、ＲX、ＲYと同じ意味を表わすが、これらの基はカルボキシル基、水酸基、アミノ基、メルカプト基、グアニジノ基、アミジノ基、ホスホノ基を含有しない。）で示される化合物は、以下の（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）に示す方法に従って製造することができる。
（Ａ）  一般式（IA）で示される化合物は、一般式（II）
【化１３６】
2006199703.tif 000165
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を酸化反応に付すことによって製造することができる。
【０１３７】
この酸化反応は公知であり、例えば
（１）スワン酸化（Swern Oxidation）を用いる方法、
（２）デス−マーチン試薬（Dess-Martin Reagent）を用いる方法、
（３）テンポ試薬（TEMPO Reagent）を用いる方法等が挙げられる。
【０１３８】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）スワン酸化を用いる方法は、例えば、不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン等）中、オキザリルクロライドとジメチルスルホキシドを−７８℃で反応させ、得られた溶液にアルコール化合物を反応させ、さらに三級アミン（トリエチルアミン等）と−７８〜２０℃で反応させることにより行なわれる。
（２）デス−マーチン試薬を用いる方法は、例えば、不活性有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン等）中、デス−マーチン試薬（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン）の存在下、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）テンポ試薬を用いる方法は、例えば、不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン等）中、テンポ試薬（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリーラジカル）およびヨードベンゼンジアセテートまたはトリクロロイソシアヌル酸および酢酸エチル酸ナトリウムの存在下、２０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
【０１３９】
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
この酸化反応としては、上記した以外にも容易にかつ選択的にアルコールをケトンへ酸化できるものであれば特に限定されない。例えば、ジョーンズ酸化、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）による酸化、三酸化イオウ・ピリジン錯体を用いる酸化または「Comprehensive Organic Transformations」（Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., (1989) 604-614）に記載されたものが用いられる。
【０１４０】
（Ｂ）  一般式（IA）で示される化合物は、一般式（III）
【化１３７】
2006199703.tif 000166
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（IV）
【化１３８】
2006199703.tif 000167
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミド化反応に付すことによって製造することができる。
【０１４１】
アミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
【０１４２】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンと不活性有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
【０１４３】
（Ｃ）  一般式（IA）で示される化合物のうち、一般式（IA-i）
【化１３９】
2006199703.tif 000168
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下の反応工程式１に示される方法によって製造することができる。
【０１４４】
【化１４０】
2006199703.tif 000169
【０１４５】
反応工程式１中、Ｘは脱離基（ハロゲン原子、メチルチオ、エチルチオ、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルなど）を表わし、ＲPはエステル保護基を表わす。
【０１４６】
一般式（IA-ii）
【化１４１】
2006199703.tif 000170
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物および一般式（IA-iii）
【化１４２】
2006199703.tif 000171
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は反応工程式２に示す方法によって製造することができる。
【０１４７】
【化１４３】
2006199703.tif 000172
反応工程式２中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
【０１４８】
［２］一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ、ＡＡ1、ＡＡ2、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、ＲX、ＲYのうち少なくとも一つの基がカルボキシル基、水酸基、アミノ基、メルカプト基、グアニジノ基、アミジノ基、ホスホノ基を含有する化合物、すなわち一般式（IB）
【化１４４】
2006199703.tif 000173
（式中、ＲB、ＡＡ1B、ＡＡ2B、Ｒ7B、Ｒ8B、Ｒ9B、Ｒ10B、ＲXB、ＲYBはＲ、ＡＡ1、ＡＡ2、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、ＲX、ＲYと同じ意味を表わすが、これらの基のうち少なくとも一つの基はカルボキシル基、水酸基、アミノ基、メルカプト基、グアニジノ基、アミジノ基、ホスホノ基を含有する。）で示される化合物は、一般式（ＩＡ）で示される化合物のうち、Ｒ、ＡＡ1、ＡＡ2、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、ＲX、ＲYのうち少なくとも一つの基がカルボキシル基、水酸基、アミノ基、メルカプト基、グアニジノ基、アミジノ基、ホスホノ基の保護基を含有する化合物、すなわち一般式（IA-1）
【化１４５】
2006199703.tif 000174
（式中、ＲA-1、ＡＡ1A-1、ＡＡ2A-1、Ｒ7A-1、Ｒ8A-1、Ｒ9A-1、Ｒ10A-1、ＲXA-1、ＲYA-1はそれぞれＲA、ＡＡ1A、ＡＡ2A、Ｒ7A、Ｒ8A、Ｒ9A、Ｒ10A、ＲXA、ＲYAと同じ意味を表わすが、これらの基のうち少なくとも一つの基はカルボキシル基、水酸基、アミノ基、メルカプト基、グアニジノ基、アミジノ基、ホスホノ基の保護基を含有する。）で示される化合物を脱保護反応に付すことによって製造することができる。
【０１４９】
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジルなどが挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えばメトキシメチル、２−テトラヒドロピラニル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、アセチル、ベンジルなどが挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなどが挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えばベンジル、メトキシベンジル、メトキシメチル、２−テトラヒドロピラニル、ジフェニルメチル、アセチルなどが挙げられる。
グアニジノ基およびアミジノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルが挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基、メルカプト基、グアニジノ基またはアミジノ基の保護基としては、前記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991に記載されたものが用いられる。
ホスホノ基の保護基としては、例えばＣ１〜２アルキル、フェニル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、シアノエチルが挙げられる。
【０１５０】
カルボキシル基、水酸基、アミノ基、メルカプト基、グアニジノ基、アミジノ基、ホスホノ基の保護基の各脱保護反応はよく知られており、例えば、
１）アルカリ条件下における脱保護反応、
２）酸性条件下における脱保護反応、
３）加水素分解による脱保護反応、
４）シリル含有基の脱保護反応等が挙げられる。
【０１５１】
１）アルカリ条件下における脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）、有機アミン（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン等）または四級アンモニウム塩（テトラブチルアンモニウムフルオライド等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
２）酸性条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
４）シリル含有基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１５２】
ホスホノ基の保護基の脱保護反応は公知であり、例えば、
（ａ）Ｃ１〜２アルキルの脱離は、有機溶媒（クロロホルム等）中、ハロゲン化トリメチルシリル（例えば、塩化トリメチルシリル、臭化トリメチルシリル、ヨウ化トリメチルシリル等）を試薬として用いて、アルカリ金属ヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等）の存在下または非存在下、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（ｂ）フェニルの脱離は、水素雰囲気下、有機溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等）中、または溶媒を用いないで、触媒（酸化白金等）および有機酸（酢酸等）または無機酸（塩酸等）の存在下または非存在下で、０〜５０℃の温度で２４時間〜３日間反応させることにより行なわれる。
（ｃ）ベンジルの脱離は、水素雰囲気下、有機溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ピリジン、酢酸等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム等）の存在下、０〜５０℃の温度で行なわれる。
（ｄ）２，２，２−トリクロロエチルの脱離は、有機溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等）中、または溶媒を用いないで、亜鉛等の微粉末および有機酸（酢酸等）または無機酸（塩酸等）を用いて、０〜５０℃の温度で行なわれる。
（ｅ）シアノエチルの脱離は、溶媒（水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ピリジン等）中、または溶媒を用いないで、塩基（トリメチルアミン、ジメチルアミン、ｔ−ブチルアミン等）の存在下、０〜１００℃の温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造される。
本発明化合物の中間体である一般式（II）で示される化合物は、反応工程式３に示される方法に従って製造することができる。
【０１５３】
【化１４６】
2006199703.tif 000175
反応工程式３中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
【０１５４】
一般式（IIA）で示される化合物のうち、一般式（IIA-i）
【化１４７】
2006199703.tif 000176
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は反応工程式４に示す方法に従って製造することができる。
【０１５５】
【化１４８】
2006199703.tif 000177
反応工程式４中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
【０１５６】
一般式（XXII）で示される化合物から一般式（IIA-i）で示される化合物を製造する方法として、例えば、一般式（IIA-i）で示される化合物のうち、ＲA1とＲA2が隣接する炭素原子と一緒になってチアゾリジン環を表わす化合物は、反応工程式５に示す方法によって製造することができる。
【０１５７】
【化１４９】
2006199703.tif 000178
反応工程式５中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
【０１５８】
当業者には容易に理解できることではあるが、一般式（IIA-ia）で示される化合物に構造が類似した化合物、例えばテトラヒドロチアジン、チアゼチジン骨格を有する化合物も工程Ａ、ＢまたはＣの方法に従って製造することができる。
【０１５９】
また、同様に当業者には容易に理解できることではあるが、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、ＲA1とＲA2が隣接する炭素原子と一緒になってチアゾリジン環を表わす化合物、すなわち一般式（IA-ia）
【化１５０】
2006199703.tif 000179
で示される化合物も、一般式（XXV）で示される化合物の代わりに一般式（XXIX）
【化１５１】
2006199703.tif 000180
で示される化合物を用いて、工程Ａ、ＢまたはＣに示される方法と同様にして得ることができる。
【０１６０】
一般式（IIA）で示される化合物のうち、一般式（IIA-ii）
【化１５２】
2006199703.tif 000181
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物および一般式（IIA-iii）
【化１５３】
2006199703.tif 000182
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は反応工程式６に示す方法に従って製造することができる。
【０１６１】
【化１５４】
2006199703.tif 000183
反応工程式６中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
【０１６２】
反応工程式５および６中で原料として用いられる、一般式（VI）で示される化合物は、以下の反応工程式７に示される方法に従って製造することができる。
【０１６３】
【化１５５】
2006199703.tif 000184
【０１６４】
反応工程式７中、ＲQはアミノ基の保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを表わす。ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリルを表わし、ＴＭＳはトリメチルシリルを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。ＲBは、ＲA−ＡＡ1A−ＡＡ2A−基中の右端の−ＣＯ−基が存在しない基を表わす。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
一般式（VI）で示される化合物のうち、Ｒ−ＡＡ1A−ＡＡ2A−が右端にカルボニルを有する化合物である場合、反応工程式７の工程Ｃに示される方法に従って製造することもできる。
【０１６５】
一般式（III）および（XXIX）で示される化合物は、以下の反応工程式８に示される方法によって製造することができる。
【０１６６】
【化１５６】
2006199703.tif 000185
【０１６７】
反応工程式８中、ＲBは、ＲA−ＡＡ1A−ＡＡ2A−基中の右端の−ＣＯ−基が存在しない基を表わす。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
一般式（III）〜（XLVI）で示される化合物はそれ自身公知であるか、または公知の方法に従って製造することができる。
【０１６８】
各反応工程式中の反応はすべて公知の方法に従って行なうことができる。また、本発明中における他の出発物質および各試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の方法に従って製造することができる。
例えば、反応工程式５中、一般式（XXV）、（XXVII）および（XXVIII）で示される化合物や一般式（XXIX）で示される化合物は公知であり、例えば、WO02/96892号に記載される方法に従って製造することができる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【０１６９】
［本発明化合物の薬理活性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の薬理活性は、以下の実験で確認された。
(i)カテプシンＫ阻害活性の測定
カテプシンＫ酵素反応緩衝液（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（５０ｍｍｏｌ／Ｌ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（２ｍｍｏｌ／Ｌ）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）（４ｍｍｏｌ／Ｌ）を混合し、ｐＨ5.5に調整）６５μＬ、各種濃度システインプロテアーゼ阻害剤溶液５μＬ、各種濃度合成基質（ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−グリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン−４−メチル−クロマリル−７−アミド）溶液２０μＬとカテプシンＫ酵素液１０μＬを混合し、３７℃で反応させた際に認められる蛍光強度の増加を励起波長（Ｅｘ）３５５ｎｍ、蛍光波長（Ｅｍ）４６０ｎｍで測定した。基質および本発明化合物について、複数の適当な濃度の組合せで酵素反応を行ない、ディクソン（Dixon）プロットを作製し、グラフの交点のＸ座標の絶対値をＫｉとした。
その結果、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、１０μＭで５０％以上の阻害活性を示すことが確認された。例えば、実施例１（１）の化合物の阻害活性のＫｉ値は2.5ｎＭ、実施例２（６）の化合物の阻害活性のＫｉ値は１４ｎＭ、実施例５の化合物のＫｉ値は４ｎＭ、実施例１（７）の化合物の阻害活性のＫｉ値は4.9ｎＭであった。
【０１７０】
(ii)カテプシンＢ阻害活性の測定
各種濃度合成基質（カルボベンズオキシ−Ｌ−アルギニル−Ｌ−アルギニン−４−メチル−クロマリル−７−アミドあるいはカルボベンズオキシ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アルギニン−４−メチル−クロマリル−７−アミド）溶液１０μＬ、各種濃度システインプロテアーゼ阻害剤溶液１０μＬ、カテプシンＢ酵素反応緩衝液（酢酸（４００ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＥＤＴＡ（４ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＤＴＴ（８ｍｍｏｌ／Ｌ）を混合し、ｐＨ5.5に調整）７０μＬおよびカテプシンＢ酵素液１０μＬを混合し、３７℃で反応させた際に認められる蛍光強度の増加をＥｘ＝３５５ｎｍ、Ｅｍ＝４６０ｎｍで測定した。
その結果、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、１０μＭで５０％以上の阻害活性を示すことが確認された。例えば、実施例１（７）の化合物のＩＣ50値は６０ｎＭであった。
【０１７１】
(iii)カテプシンＳ阻害活性の測定
各種濃度合成基質（カルボベンズオキシ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニン−４−メチル−クロマリル−７−アミド）溶液１０μＬ、各種濃度システインプロテアーゼ阻害剤溶液５μＬ、カテプシンＳ酵素反応緩衝液（リン酸ナトリウム（１００ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＥＤＴＡ（２ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＤＴＴ（２ｍｍｏｌ／Ｌ）を混合し、ｐＨ6.5に調整）７５μＬおよびカテプシンＳ酵素液１０μＬを混合し、３７℃で反応させた際に認められる蛍光強度の増加をＥｘ＝３５５ｎｍ、Ｅｍ＝４６０ｎｍで測定した。
その結果、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、１０μＭで５０％以上の阻害活性を示すことを確認した。例えば、実施例１（７）の化合物のＩＣ50値は３０ｎＭであった。
【０１７２】
(iv)カテプシンＬ阻害活性の測定
各種濃度合成基質（カルボベンズオキシ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アルギニン−４−メチル−クロマリル−７−アミドあるいはＬ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アルギニン−４−メチル−クロマリル−７−アミド）溶液５μＬ、各種濃度システインプロテアーゼ阻害剤溶液５μＬ、カテプシンＬ酵素反応緩衝液（酢酸（４００ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＥＤＴＡ（４ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＤＴＴ（８ｍｍｏｌ／Ｌ）を混合し、ｐＨ5.5に調整）８０μＬおよびカテプシンＬ酵素液１０μＬを混合し、３７℃で反応させた際に認められる蛍光強度の増加をＥｘ＝３５５ｎｍ、Ｅｍ＝４６０ｎｍで測定した。
その結果、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、１０μＭで５０％以上の阻害活性を示すことが確認された。例えば、実施例１（７）の化合物のＩＣ50値は７９ｎＭであった。
【０１７３】
(v)カルパイン阻害活性の測定
カルシウム依存性プロテアーゼ、生物化学実験法  蛋白分解酵素Ｉ, 57 (1993)に示された方法を用いて活性を測定した。
【０１７４】
(vi)カスパーゼ−１阻害活性の測定
カスパーゼ−１酵素反応液（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸・水酸化ナトリウム緩衝液（ｐＨ7.4、２０ｍｍｏｌ／Ｌ）、塩化カリウム（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）、塩化マグネシウム（1.5ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＥＤＴＡ（0.1ｍｍｏｌ／Ｌ）、１０％グリセロール）５０μＬと各種濃度のシステインプロテアーゼ阻害剤溶液５０μＬ、カスパーゼ−１酵素液５０μＬおよび各種濃度合成基質（アセチル−Ｌ−チロシニル−Ｌ−バリニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギン酸−４−メチル−クロマリル−７−アミド）溶液１００μＬを３７℃で反応させた際の反応液中の蛍光強度をＥｘ＝３５５ｎｍ、Ｅｍ＝４６０ｎｍで測定した。
【０１７５】
(vii)マウス頭頂骨器官培養系を用いた骨吸収抑制作用の検討
マウス新生児の頭蓋骨片をシステインプロテアーゼ阻害剤を含む培養液（D-Minimal essential mediumにペニシリンＧカリウム（終濃度１００Ｕ／ｍｌ）、硫酸ストレプトマイシン（終濃度0.1ｍｇ／ｍｌ）、ウシ血清アルブミン（終濃度0.1％）、グルタミン（終濃度0.3ｍｇ／ｍｌ）を混合）で、刺激剤（副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはアロチノイド）と共に３７℃で培養し、培地のカルシウム濃度を測定した。
【０１７６】
(viii)ウサギ破骨細胞を用いた骨吸収窩形成試験
ウサギの骨より採取した破骨細胞をウシ皮質骨、象牙あるいは歯クジラの歯のスライス上に播種し、各種濃度システインプロテアーゼ阻害剤を含む培養液（α-Minimal essential mediumに終濃度５％でウシ胎仔血清を混合）中で３７℃で培養後、破骨細胞によってスライス上に形成される吸収窩を観察すると共に、培養液中のＩ型コラーゲンＣ末端テロペプチド（ＣＴｘ）濃度を測定した。
【０１７７】
(ix)抗原感作マウス脾細胞を用いた免疫反応抑制効果の検討
卵白アルブミン（ＯＶＡ）で複数回感作したマウスから脾臓細胞を採取し、これをＯＶＡで刺激した際に惹起される免疫反応に対するシステインプロテアーゼ阻害剤の抑制効果を、培養液の各種サイトカイン濃度あるいは免疫グロブリン濃度を指標に検討した。
【０１７８】
(x)ラットＰＴＨ高カルシウム血症モデルを用いた骨吸収抑制効果の検討
ラットに３０μｇ／ｍｌの副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）溶液を静脈内投与することによって促進される骨吸収に対するシステインプロテアーゼ阻害剤（強制経口投与，腹腔内投与）の効果を血中カルシウム濃度を指標に検討した。
【０１７９】
(xi)ＴＰＴXラットＰＴＨｒＰ誘発高カルシウム血症モデルを用いた骨吸収抑制効果の検討
絶食した甲状腺副甲状腺摘出（ＴＰＴｘ）ラットに、副甲状腺ホルモン関連ペプチド（ＰＴＨｒＰ）を皮下投与することによって促進される骨吸収に対するシステインプロテアーゼ阻害剤（強制経口投与、腹腔内投与）の効果を、血中カルシウム濃度を指標に測定した。
【０１８０】
(xii)ヒト好中球エラスターゼに対する阻害作用
ＨＥＰＳバッファー（0.2Ｍ，ｐＨ8.0，0.5ｍｌ）、塩化ナトリウム水溶液（2.5Ｍ，0.2ｍｌ）、ポリエチレングリコール6000（１％，0.1ｍｌ）、蒸留水（0.04ｍｌ）、試験化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液（0.05ｍｌ）、およびＭｅＯ−Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐＮＡ（１０、２０および４０ｍＭ，各0.01ｍｌ）の混合溶液を３７℃で５分間、プレインキュベーションした。ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）（２Ｕ／ｍｌ，0.1ｍｌ）を、上記混合溶液に加えて反応を開始し、３７℃で４０５ｎｍにおける吸光度を３０秒間隔で１０分間測定した。エラスターゼ活性は、遊離したｐ−ニトロアニリン（ｐＮＡ）の生成速度（Ｖ）とし、１分間当たりの吸光度の変化率（ΔｍＯ.Ｄ.／ｍｉｎ）を算出した。阻害定数（Ｋｉ値）は、得られた変化率のディクソン（Dixon）プロットより算出した。
【０１８１】
(xiii)ヒト好中球エラスターゼ惹起ハムスター肺出血モデルにおけるエラスターゼ阻害作用
雄性シリアン（Syrian）ハムスターに、ポリエチレングリコール４００：エタノール：蒸留水＝５１：１６：３３に懸濁した試験化合物を経口投与した。投与６０分後、ペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.）麻酔下で剥離した気管内にヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）（１０Ｕ／１００μｌ／Ｌｕｎｇ）を投与して、肺出血を惹起した。惹起６０分後、放血致死させ、生理食塩水（2.5ｍｌ）で気管支肺胞を洗浄し、洗浄液（ＢＡＬＦ）を回収した。回収したＢＡＬＦ（0.2ｍｌ）を蒸留水（1.8ｍｌ）で１０倍希釈して溶血させた液を3000ｒｐｍ、４℃の条件で１０分間遠心分離し、得られた上清を４１２ｎｍの吸光度で測定し、検量線によりＢＡＬＦ中の血液量を算出した。
【０１８２】
(xiv)オプソニン化ザイモザン刺激によるハムスター全血中エラスターゼ活性上昇に対する阻害作用
雄性シリアン（Syrian）ハムスターに、ポリエチレングリコール４００：エタノール：蒸留水＝５１：１６：３３あるいはその他の適当な溶媒に懸濁あるいは溶解した試験化合物を経口投与した。投与６０分後、エーテル麻酔下で、動物の腹部大動脈より採血した。採血に際して3.8％クエン酸ナトリウム溶液（0.1ｍｌ）を用い、0.9ｍｌの血液を採血した。
得られた血液５４０μｌを分取し、３７℃でインキュベーションを行なった。インキュベーション開始５分後に刺激剤としてオプソニン化ザイモザンを６０μｌ添加し、その後３０分間３７℃でインキュベーションを継続した。反応を氷冷することにより停止させた。反応停止後、3000ｒｐｍ、４℃の条件で１０分間遠心分離し、得られた上清を分取し、エラスターゼ活性の測定に供した。
エラスターゼ活性の測定は、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー溶液（ｐＨ8.0，0.2Ｍ，１００μｌ）、塩化ナトリウム水溶液（2.5Ｍ，４０μｌ）、蒸留水（３６μｌ）およびＭｅＯ−Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐＮＡ（５０ｍＭ，４μｌ）を混合した溶液に、上記で得られた上清（２０μｌ）を添加し、３７℃で２４時間、インキュベーションした。遊離したｐ−ニトロアニリン（ｐＮＡ）を４０５ｎｍの吸光度で測定し、次式によって阻害率を求めた。
【０１８３】
【数１】
2006199703.tif 000186
【０１８４】
上記の実験によって、本発明化合物はセリンプロテアーゼ阻害作用、特に経口投与によるエラスターゼ阻害作用を有する化合物であることが確認された。
【０１８５】
(xv)カテプシンＨ阻害活性の測定
FEBS Lett. 280(2)307-310/1991, Methods Enzymol. 80, 535-561/1981に示された方法に従って活性を測定した。
【０１８６】
(xvi)カテプシンＣ阻害活性の測定
J. Immnol. 150, 4733-4742,1993に示された方法に従って活性を測定した。
【０１８７】
［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。
【０１８８】
［医薬品への適用］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、システインプロテアーゼ（Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｂ、Ｆ、Ｃ、Ｈなどのカテプシン類、カスパーゼ、カルパインなど）阻害作用を有するため、炎症性疾患（歯周病、関節炎、炎症性腸疾患、感染症、膵炎、肝炎、糸球体腎炎、心内膜炎、心筋炎、潰瘍性大腸炎等）、免疫疾患（免疫応答の異常による疾患（移植片対宿主病、臓器移植による拒絶反応、アレルギー性疾患（気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、花粉症、ハウスダストによる疾患、過敏性肺炎、食物アレルギー等）、乾癬、慢性関節リウマチ等）、自己免疫性疾患（インスリン依存性（Ｉ型）糖尿病、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬化症等）、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連疾患（ＡＲＣ））等）、虚血性疾患（脳虚血、虚血再灌流による脳障害、心筋梗塞、虚血性肝臓障害等）、呼吸器系疾患（成人呼吸急迫症候群、肺障害、肺線維症、肺胞弾性線維の分解（肺気腫等）等）、循環器系疾患（動脈硬化症、経皮経血管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後再狭窄、高脂血症等）、血液疾患（血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群、骨髄異形成症候群、周期性血小板減少症、再生不良貧血、突発性血小板減少症、汎発性血管内凝固症（ＤＩＣ）、突発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、高脂血症等）、神経疾患（アルツハイマー病、アルツハイマー性老年痴呆症等の痴呆症、脳血管傷害、末梢神経傷害、神経変性疾患（ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、多発性硬化症、外傷性脳傷害、外傷性脊髄傷害等）等）、肝・胆道疾患（原発性肝汁性肝硬変、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｆ型等のウイルス性や薬剤性の肝炎および肝硬変の肝疾患等）、骨・関節疾患（骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、関節炎、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、骨折等）、代謝性疾患（骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、関節炎、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、内分泌亢進性疾患（甲状腺機能亢進症等）等）、アポトーシスによる疾患（移植片対宿主病、臓器移植による拒絶反応、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ関連疾患（ＡＲＣ）、成人Ｔ細胞白血病、毛様細胞白血病、脊髄症、呼吸器障害、関節症、ＨＩＶまたはＨＴＬＶ−１関連疾患（ブドウ膜炎等）、ウイルス関連疾患（Ｃ型肝炎等）、ガン、膠原病（全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ等）、シェーグレン症候群、重症筋無力症、自己免疫疾患（インスリン依存型（Ｉ型）糖尿病等）、感染症、前立腺肥大症、子宮筋腫、気管支喘息、腎炎、老人性白内障、慢性疲労症候群、筋ジストロフィー等）、生体構成蛋白質の分解による疾患（筋ジストロフィー、白内障、歯周病、胆汁酸による肝細胞傷害（胆汁鬱帯性肝硬変等）等、ショック（敗血性ショック、全身性炎症反応症候群、エンドトキシンショック、アシドーシス等）、悪性腫瘍、ＡＩＤＳ関連疾患、寄生虫による疾患（マラリア症等）等の疾患の予防および／または治療剤として有用である。
【０１８９】
本発明化合物が阻害するシステインプロテアーゼとしては、すべて好ましいが、例えば、カテプシンＫ、カテプシンＬ、カテプシンＳ、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＦ、カテプシンＣ、カルパイン、カスパーゼ−１などが挙げられる。もちろん、これら以外のシステインプロテアーゼも本発明化合物の対象となるし、当然今後発見されるシステインプロテアーゼも含まれる。
【０１９０】
なお、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、それらの薬学的に許容される塩および酸付加塩は、エラスターゼ阻害作用を有する化合物でもあり、哺乳動物、特にヒトにおけるエラスターゼによるエラスチン分解、コラーゲン繊維の分解および／またはプロテオグリカン分解の異常亢進に起因する疾患、例えば、肺気腫等の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、成人呼吸窮迫症（ＡＲＤＳ）、糸球体腎炎、心筋梗塞、潰瘍性大腸炎、歯根膜病等の治療および／または予防に有用である。
【０１９１】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その薬学的に許容される塩、酸付加塩、またはその水和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【０１９２】
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【０１９３】
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
【０１９４】
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の骨疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ビスホスフォネート、ステロイド剤、ビタミンＫ誘導体、ビタミンＤ誘導体、カスパーゼ−１阻害剤、ＰＴＨｒＰ誘導体、ＰＧリガンド、メタロプロテアーゼ阻害剤、ファルネソイドＸ受容体作働剤、エストロゲン作働剤、プロゲステロン作働剤などが挙げられる。
【０１９５】
ビスホスフォネートとしては、オルパドロン酸、アレンドロン酸ナトリウム水和物、イバンドロン酸、エチドロン酸二ナトリウム、ゾレドロン酸、ＫＣＯ−６９２（クロドロン酸ナトリウム水和物）、インカドロン酸二ナトリウム、パミドロン酸二ナトリウム、ＹＭ１７５、ＹＭ５２９（ＯＮＯ−５９２０）、チルドロン酸二ナトリウム（ＭＥ３７３７、ＳＲ４１３１９Ｂ）、リセドロン酸ナトリウム水和物（ＮＥ−５８０９５）などが挙げられる。
ステロイドとしては、ＫＢ−８８９（ＯＤ１４，チボロン）、ハイブロス（ＴＺＰ−４２３８）などが挙げられる。
ビタミンＫ誘導体としては、メナテトレノンなどが挙げられる。
ビタミンＤ誘導体としては、アルファカルシドール、ファレカルシトリオール、カルシトリオール、１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール、ＳＴ−６３０、ＫＤＲ、ＳＴ−６３０、ＥＤ−７１、ロカルトロール（Ｒｏ４４−７１９０）などが挙げられる。
カルシトニン製剤としては、サケカルシトニン（ＳＴＨ−３２、ＳＭＣ２０−５１）、ニワトリカルシトニン（ＭＣＩ−５３６）、セカルシフェロール、エルカトニン、ＴＪＮ−１３５などが挙げられる。
カスパーゼ−１阻害剤としては、プラルナカサン、ニトロフルビプロフェンなどが挙げられる。
ＰＴＨｒＰ誘導体としては、ＲＳ−６６２７１、ｈＰＴＨｒＰなどが挙げられる。
骨形成蛋白としては、ＹＭ４８４（ＢＭＰ−２）などが挙げられる。
ＰＧリガンドとしては、ＯＮＯ−４８１９、ニトロフルビプロフェンなどが挙げられる。
ファルネソイドＸ受容体作働剤としては、ＳＲ−４５０２３Ａなどが挙げられる。
エストロゲン作働剤としては、ＴＳＥ−４２４、ＷＪ−７１３／ＭＰＡ、酒石酸ラソフォキシフェン、エストラジオール、酢酸テリパラチド、酢酸オサテロンなどが挙げられる。
プロゲステロン作働剤としては、トリメゲストンなどが挙げられる。
【０１９６】
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【０１９７】
本発明で用いる一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【０１９８】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから1000ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、0.1ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
【０１９９】
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
【実施例】
【０２００】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲの測定には、特に記載のない限りDMSO-d6を用いた。ＮＭＲの測定温度は特に記載のない限り常温で行なった。実施例化合物は、特に記載のない限りフリー体を表わす。
式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリルを表わし、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルを表わし、Ｐｈはフェニルを表わし、Ｂｎはベンジルを表わし、Ａｃはアセチルを表わし、ｔＢｕはｔ−ブチルを表わす。
【０２０１】
実施例１
Ｎ’−（３−ｔ−ブチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）−［３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−２−オキソ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオノヒドラジド］・塩酸塩の製造
【０２０２】
【化１５７】
2006199703.tif 000187
【０２０３】
工程１：４−ホルミルテトラヒドロピラン（16.5ｇ）のトルエン（１５０ｍｌ）溶液に、ベンジルアミン（15.5ｇ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。析出した固体をろ取し、ろ液を濃縮し、さらにトルエンで２回共沸した。残渣をトルエン（１５０ｍｌ）に溶解し、１−メトキシ−１−トリメチルシロキシ−２−ｔ−ブチルジメチルシロキシエテン（Tetrahedron Lett., 2001, 42, 4025-4028（48.0ｇ））およびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（III）塩（1.43ｇ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸（３０ｍｌ）を加え、２時間撹拌し、濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、３−ベンジルアミノ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸メチルエステルの粗精製物（64.6ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43 and 0.21 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）。
【０２０４】
工程２：工程１で得た化合物（64.0ｇ）に５％パラジウム炭素およびメタノール（１５０ｍｌ）を加え、混合物を水素雰囲気下４０度で４時間激しく撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をアセトニトリルで共沸し、３−アミノ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸メチルエステルの粗精製物（49.0ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.12 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０２０５】
工程３：工程２で得た化合物（49.0ｇ）のアセトニトリル（150ｍｌ）溶液にＮ−メチルモルホリン（19.1ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、シクロヘキサンカルボニルクロライド（19.4ｍｌ）を加え、同温度で混合物を３０分間撹拌した。反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（2.55ｇ）を加え、水と酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸メチルエステルの粗精製物（60.3ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.74 and 0.75 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０２０６】
工程４：工程３で得た化合物（６０ｇ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液に室温で１０％塩酸−メタノール（７０ｍｌ）を加え、混合物を４０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄後、乾燥して３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸メチルエステル（28.2ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０２０７】
工程５：工程４で得た化合物（12.2ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液にヒドラジン一水和物（9.7ｇ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物にメタノール（２０ｍｌ）を加え、さらに２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後乾燥し、３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−ヒドロキシプロパノヒドラジド（11.4ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 （塩化メチレン：メタノール＝９：１）。
【０２０８】
工程６：工程５で製造した化合物（６２６ｍｇ）のDMSO（８ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（0.22ｍｌ）および２−メチルチオ−３−ｔ−ブチルチアゾリニウムヨウ化物（1.14ｇ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、Ｎ’−（３−ｔ−ブチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）−［３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロパノヒドラジン］（８８５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.71 and 0.70 （塩化メチレン：メタノール＝９：１）。
【０２０９】
工程７：工程６で製造した化合物（６２０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液に室温でトリエチルアミン（0.95ｍｌ）および三酸化硫黄・ピリジン錯体（８６９ｍｇ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄後乾燥して、Ｎ’−（３−ｔ−ブチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）−［３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−２−オキソ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオノヒドラジド］のフリー体を得た。本化合物に４Ｎ塩酸−酢酸エチルを加え濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄後乾燥して、塩酸塩（３０３ｍｇ）を得た。
【０２１０】
フリー体  ＮＭＲ：δ 1.00-1.76 (m, 23H), 2.14 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 3.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.82 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H)。
塩酸塩  ＴＬＣ：Ｒｆ 0.69 （塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 0.96-1.83 (m, 23H), 2.12 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 3.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.73-3.91 (m, 4H), 4.98 (m, 1H), 6.95-7.68 (broad, 1H), 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 10.94 (s, 1H)。
【０２１１】
実施例１（１）〜実施例１（８）
相当する化合物を用いて、実施例１で示される方法と同様にして（必要に応じ、引き続き公知の方法で脱保護反応に付し）、以下の化合物を得た。
【０２１２】
【表２９】
2006199703.tif 000188
【０２１３】
実施例１（５）
Ｎ’−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）−［Ｎ−（３−シクロヘキシルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ−４−メチル−２−オキソペンタノヒドラジド］・塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.39（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 11.39 (br-s, 1H), 4.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.63-2.44 (m, 1H), 2.41-2.26 (m, 1H), 1.80-1.52 (m, 5H), 1.41-1.10 (m, 5H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０２１４】
実施例１（６）
Ｎ’−（１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−イリデン）−３−シクロヘキシル−３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−２−オキソプロパノヒドラジド］・二塩酸塩
ＴＬＣ：Rf  0.56 （塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ  0.90-1.82 (m, 21H), 2.25 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 3.65 (s, 4H), 4.64 (m, 1H), 8.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H), 11.33 (s, 1H)。
【０２１５】
実施例１（７）〜実施例１（８）
【表３０】
2006199703.tif 000189
【０２１６】
実施例２
２−［（３Ｓ）−３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノヒドラゾノ］−１−メチルピロリジン・塩酸塩の製造
【化１５８】
2006199703.tif 000190
【０２１７】
工程１：（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタノール（（Ｌ）−ロイシノール）（２０ｇ）のＴＨＦ（1000ｍｌ）溶液に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４３ｍｌ）を０℃で滴下し、室温で９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタノールの粗精製物を得た。 
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（クロロホルム：メタノール＝１０：１）。
【０２１８】
工程２：工程１で製造した化合物のDMSO（３４４ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（７２ｍｌ）および三酸化硫黄・ピリジン錯体（８２ｇ）のDMSO（２８０ｍｌ）溶液を１０℃で加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタナールの粗精製物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタノール＝１０：１）。
【０２１９】
工程３：工程２で製造した化合物のメタノール（１８０ｍｌ）溶液にアセトンシアノヒドリン（１９ｍｌ）および炭酸カリウム（4.7ｇ）を０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサンニトリル（33.6ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
【０２２０】
工程４：工程３で製造した化合物（33.6ｇ）に濃塩酸（３００ｍｌ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸・塩酸塩の粗精製物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタノール：水＝６：４：１）。
【０２２１】
工程５：塩化チオニル（９２ｍｌ）をメタノール（1000ｍｌ）に−４０℃で滴下し、10分間撹拌した。その溶液を工程４で製造した化合物のメタノール（２５０ｍｌ）溶液に−１０℃で滴下し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸メチル・塩酸塩の粗精製物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（クロロホルム：メタノール：水＝６：４：１）。
【０２２２】
工程６：工程５で製造した化合物の粗精製物（３２ｇ）の塩化メチレン（３００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２０ｍｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３４ｍｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸メチルエステル（２８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 and 0.35（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
【０２２３】
工程７：工程６で製造した化合物（８２５ｍｇ）の酢酸エチル（６ｍｌ）溶液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル（９ｍｌ）を加え、混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸メチルエステル・塩酸塩を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26 （酢酸エチル：メタノール＝４：１）。
【０２２４】
工程８：工程７で製造した化合物のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液にＮ−メチルモルホリン（0.49ｍｌ）およびシクロヘキサンカルボニルクロリド（４８４ｍｇ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、（３Ｓ）−３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸メチルエステル（６８２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 and 0.39 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０２２５】
工程９：工程８で製造した化合物（６７０ｍｇ）のメタノール（2.4ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2.4ｍｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、（３Ｓ）−３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸（６７６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 （酢酸エチル：メタノール＝４：１）。
【０２２６】
工程１０：工程９で製造した化合物（２７１ｍｇ）およびＮ−メチルピロリジン−２−イリデンヒドラジン（１８６ｍｇ）のDMF（２ｍｌ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０ｍｇ）、トリエチルアミン（0.34ｍｌ）および１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド・塩酸塩（２３０ｍｇ）を加え、混合物を１７時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥して２−［（３Ｓ）−３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノヒドラゾノ］−１−メチルピロリジン・塩酸塩（２４３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.78 （塩化メチレン：メタノール＝８：２）。
【０２２７】
工程１１：工程１０で製造した化合物（２１９ｍｇ）のDMSO（0.42ｍｌ）懸濁液に酢酸エチル（0.5ｍｌ）、トリエチルアミン（0.42ｍｌ）および三酸化硫黄・ピリジン錯体（２８６ｍｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１：１）で精製した。これを酢酸エチルに溶解し、塩酸−酢酸エチル（0.1ｍｌ）を加えたあと濃縮して、Ｎ’−（１−メチルピロリジン−２−イリデン）−（３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−５−メチル−２−オキソヘキサノヒドラジド）・塩酸塩（１０７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 11.8-11.4 (broad, 1H), 11.6 (brs, 1H), 8.35 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.80-1.00 (m, 13H), 1.00-0.70 (m, 6H)。
【０２２８】
実施例２（１）〜実施例２（１７）
相当する化合物を用いて、実施例２で示される方法と同様に操作して、以下の化合物を得た。特に記載のない場合、フリー体である。
【０２２９】
【表３１】
2006199703.tif 000191
【０２３０】
【表３２】
2006199703.tif 000192
【０２３１】
【表３３】
2006199703.tif 000193
【０２３２】
【表３４】
2006199703.tif 000194
【０２３３】
実施例３
Ｎ’−ベンジリデン−［（３Ｓ）−３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−５−メチル−２−オキソヘキサノヒドラジド］の製造
【化１５９】
2006199703.tif 000195
【０２３４】
工程１：実施例２の工程８で製造した化合物（11.4ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液にヒドラジン一水和物（10.2ｇ）を加えて混合物を室温で終夜撹拌した。析出した固体をろ取し、少量のメタノールで洗浄後乾燥し、（３Ｓ）−３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノヒドラジド（11.0ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39 （塩化メチレン：メタノール＝９：１）。
【０２３５】
工程２：工程１で製造した化合物（３００ｍｇ）のエタノール（３ｍｌ）懸濁液にベンズアルデヒド（0.66ｍｌ）を加え、混合物を６時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄後乾燥し、Ｎ’−ベンジリデン−［（３Ｓ）−３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノヒドラジド］（３４０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.77 （酢酸エチル）。
【０２３６】
工程３：工程２で製造した化合物（２３３ｍｇ）のDMSO（２ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（0.2ｍｌ）および三酸化硫黄・ピリジン錯体（2.96ｍｇ）を０℃で加え、３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層をクロロホルムで再抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄後乾燥して、Ｎ’−ベンジリデン−［（３Ｓ）−３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−５−メチル−２−オキソヘキサノヒドラジド］（１８２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 （酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ：δ 12.18 and 12.09 (each brs, totally 1H), 8.49 and 7.99 (each s, totally 1H), 8.17 and 8.07 (each brd, J = 6.3 Hz, totally 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.50-7.35 (m, 3H), 5.00 and 4.89 (each m, totally 1H), 2.30-2.10 (m, 1H), 1.81-1.02 (m, 13H), 1.00-0.80 (m, 6H)。
【０２３７】
実施例３（１）〜実施例３（１２）
実施例２の工程９で製造した化合物または相当する化合物を用いて、実施例３で示される方法と同様にして、以下の化合物を得た。特に記載のないものはフリー体を表わす。
【０２３８】
【表３５】
2006199703.tif 000196
【０２３９】
【表３６】
2006199703.tif 000197
【０２４０】
【表３７】
2006199703.tif 000198
【０２４１】
実施例４
Ｎ’−アセチル−Ｎ’−フェニル−［（３Ｓ）−３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−５−メチル−２−オキソヘキサノヒドラジド］の製造
【化１６０】
2006199703.tif 000199
【０２４２】
工程１：実施例２の工程９で製造した化合物（６２０ｍｇ）およびフェニルヒドラジン（２４６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４２ｍｇ）および１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド・塩酸塩（５２４ｍｇ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、析出固体をろ過した。ろ液を抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。先に得られた析出物と合わせ、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥してＮ’−フェニル−［（３Ｓ）−３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノヒドラジド］（６３５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51 （酢酸エチル）。
【０２４３】
工程２：工程１で製造した化合物（５１０ｍｇ）のピリジン（５ｍｌ）溶液に、室温で無水酢酸（0.40ｍｌ）を加え、混合物を１５時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１９５ｍｇ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄後ろ取し、結晶とした。ろ液を濃縮し、残渣をｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄後、ろ取した。先の結晶と合わせて乾燥し、Ｎ’−アセチル−Ｎ’−フェニル−［（３Ｓ）−３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノヒドラジド］（３３５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60 （酢酸エチル）。
【０２４４】
工程３：工程２で製造した化合物（２０２ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液に室温で１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（デス−マーティン試薬）（２５４ｍｇ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え５分間激しく撹拌した。抽出した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣を酢酸エチル（２ｍｌ）で懸濁し、ろ取後乾燥してＮ’−アセチル−Ｎ’−フェニル−［（３Ｓ）−３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−５−メチル−２−オキソヘキサノヒドラジド］（８９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.65 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：８）；
ＮＭＲ(100℃)：δ 11.2 (brs, 1H), 7.81 (brd, J = 5.8 Hz, 1H), 7.54-7.14 (m, 5H), 4.75 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.70-1.00 (m, 13H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０２４５】
実施例４（１）
Ｎ’−アセチル−Ｎ’−シクロヘキシル−［３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−オキソプロパノヒドラジド］
【化１６１】
2006199703.tif 000200
【０２４６】
相当する化合物を用いて実施例４の方法と同様に操作して、以下の化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 1.00-1.40 (m, 12H), 1.40-1.75 (m, 12H), 1.78 and 1.81 (each s, total 3H), 2.00-2.35 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 8.30 (d, J = 6.04 Hz, 1H), 10.82 and 10.89 (each brs, total 1H)。
【０２４７】
実施例５
１−（３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−５，５−ジメチル−２−オキソヘキサノイルアミノ）−２，５−ジオキソピロリジンの製造
【化１６２】
2006199703.tif 000201
【０２４８】
工程１：３，３−ジメチルブチルアルデヒド（4.1ｇ）およびクロロ酢酸メチル（4.44ｇ）のアセトニトリル（６０ｍｌ）溶液に６０℃で水素化ナトリウム（1.57ｇ）を７５分間かけて加え、還流で0.5時間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製し、５，５−ジメチル−２，３−エポキシヘキサン酸メチルエステル（3.68ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
【０２４９】
工程２：工程１で製造した化合物（2.75ｇ）およびシクロヘキサンカルボニトリル（3.8ｍｌ）の混合液に三フッ化ホウ素エーテル錯塩（2.1ｍｌ）を０℃で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水、メタノールおよび塩酸を加えて混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄後乾燥した。母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、先の残渣とあわせて３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−５，５−ジメチル−２−ヒドロキシヘキサン酸メチルエステル（2.76ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34 and 0.23 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
【０２５０】
工程３：工程２で製造した化合物（2.73ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液にヒドラジン一水和物（2.33ｇ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。析出した固体をろ取し、母液を飽和食塩水で洗浄し、得られた固体をあわせてｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄後乾燥し、３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−５，５−ジメチル−２−ヒドロキシヘキサノヒドラジド（2.73ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）。
【０２５１】
工程４：工程３で製造した化合物（２９９ｍｇ）の酢酸（２ｍｌ）溶液に無水コハク酸（１１０ｍｇ）を加えて混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、１−（３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−５，５−ジメチル−２−ヒドロキシヘキサノイルアミノ）−２，５−ジオキソピロリジン（４３３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52 （塩化メチレン：メタノール＝９：１）。
【０２５２】
工程５：工程４で製造した化合物（４２０ｍｇ）のDMSO（２ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（0.42ｍｌ）および三酸化硫黄・ピリジン錯体（４７７ｍｇ）を加えて混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、１−（３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−５，５−ジメチル−２−オキソヘキサノイルアミノ）−２，５−ジオキソピロリジン（１６０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 （塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 0.89 (s, 9H), 1.40 (m, 12H), 2.17 (m, 1H), 2.82 (s, 4H), 4.95 (m, 1H), 8.12 (d, J = 7.14 Hz, 1H), 11.37 (s, 1H)。
【０２５３】
実施例５（１）〜実施例５（２１）
相当する化合物を用いて実施例５の方法と同様に操作して、以下の化合物を得た。
【０２５４】
【表３８】
2006199703.tif 000202
【０２５５】
【表３９】
2006199703.tif 000203
【０２５６】
【表４０】
2006199703.tif 000204
【０２５７】
【表４１】
2006199703.tif 000205
【０２５８】
【表４２】
2006199703.tif 000206
【０２５９】
実施例５（２１）
３−（３−シクロヘプチルカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−２−オキソプロパノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロフタラジン−１，４−ジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 1.39 (m, 22H), 1.90 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.78 (t, J = 6.96 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.77 Hz, 2H), 4.88 (t, J = 6.32 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.68 Hz, 1H), 12.36 (br. s., 1H)。
【０２６０】
実施例６
Ｎ−メチル−Ｎ’−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）−［３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−５−メチル−２−オキソヘキサノヒドラジド］・塩酸塩の製造
【化１６３】
2006199703.tif 000207
【０２６１】
工程１：２−アミノ−４−メチルペンタノールを用いて、実施例１の工程１→工程２→工程３→工程４→工程５→工程６と同様の方法で、Ｎ’−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）−［３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノヒドラジド］を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 （塩化メチレン：メタノール＝９：１）。
【０２６２】
工程２：工程１で製造した化合物（６００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に０℃で炭酸カリウム（２５８ｍｇ）およびヨウ化メチル（0.116ｍｌ）を加え、混合物を同温度で２時間、室温で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、Ｎ−メチル−Ｎ’−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）−［３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノヒドラジド］（４００ｍｇ）を得た。
フリー体
ＮＭＲ：δ 8.20 and 7.78 (each d, J = 9.0 Hz, total 1H), 4.82 and 4.52 (each m, total 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.95 and 2.94 (each s, total 3H), 2.85 and 2.80 (each s, total 3H), 2.28-2.12 (m, 1H), 1.80-1.00 (m, 13H), 0.92-0.77 (m, 6H)。
塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.27 and 6.94 (each brd, J = 9.3 Hz, total 1H), 4.42-3.96 (m, 3H), 3.19 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.88 (s, 6H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.70-1.00 (m, 13H), 0.90-0.75 (m, 6H)。
【０２６３】
工程３：工程２で製造した化合物の塩酸塩を用いて実施例１の方法と同様に操作して、Ｎ−メチル−Ｎ’−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）−［３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−５−メチル−２−オキソヘキサノヒドラジド］・塩酸塩を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.70（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.36 and 7.92 (each m, total 1H), 7.40-6.00 (broad, 1H), 4.80 and 4.87 (each m, total 1H), 3.88 and 3.78 (each m, total 2H), 3.40-3.26 (m, 2H), 3.09 and 3.03 (each s, total 3H), 3.05 and 2.91 (each s, total 3H), 2.28-2.12 (m, 1H), 1.80-1.00 (m, 13H), 0.93-0.78 (m, total 6H)。
【０２６４】
実施例７
Ｎ’−（３−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）−［３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−オキソプロパノヒドラジド］の製造
【化１６４】
2006199703.tif 000208
【０２６５】
工程１：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７７ｍｇ）のDMF（２ｍｌ）溶液に３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸（実施例１の工程４で得た化合物を用いて実施例２の工程９と同様の方法にして得た；１２５ｍｇ）およびチオセミカルバジド（４８ｍｇ）を加え、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド・塩酸塩（９６ｍｇ）を０度で加え、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後乾燥し、残渣を酢酸エチルで洗浄後乾燥し、Ｎ’−メチルアミノチオカルボニル−３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−ヒドロキシプロパノアジド（６９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（CHCl3：メタノール＝９：１）。
【０２６６】
工程２：工程１で製造した化合物（６５ｍｇ）および酢酸ナトリウム（２１ｍｇ）のエタノール（1.2ｍｌ）溶液にブロモ酢酸エチル（３１ｍｇ）を加え、混合物を還流下撹拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸（0.15ｍｌ）を加え、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄後乾燥し、Ｎ’−（３−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）−［３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロパノヒドラジド］（７６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホルム：メタノール＝９：１）。
【０２６７】
工程３：工程２で製造した化合物を用いて実施例１と同様にして、Ｎ’−（３−メチル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）−［３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−オキソプロパノヒドラジド］を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41 （塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 11.14 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.29-3.13 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.38-2.22 (m, 1H), 2.20-2.04 (m, 1H), 1.80-1.06 (m, 14H)。
【０２６８】
実施例７（１）〜実施例７（３）
相当する化合物を用いて、実施例７で示される方法と同様に操作して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【０２６９】
【表４３】
2006199703.tif 000209
【０２７０】
実施例８
Ｎ’−（３−プロピル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）−（３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−オキソプロパノヒドラジド）・塩酸塩の製造
【化１６５】
2006199703.tif 000210
【０２７１】
工程１：３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−ヒドロキシプロパノヒドラジド（実施例１の工程５で製造した化合物；2.0ｇ）を1.0Ｍ水酸化カリウムのメタノール溶液（8.0ｍｌ）に懸濁し、さらにメタノール（１６ｍｌ）および二硫化炭素（0.46ｍｌ）を順次加え、３時間室温で攪拌し、引き続き２４時間還流した。反応混合物を氷冷したクエン酸水溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、５−（１−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルカルボニルアミノ−２−テトラヒドロピラン−４−イルエチル）−２−チオキソ−１，３，４−オキサジアゾリン（2.41ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.61 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）。
【０２７２】
工程２：工程１で製造した化合物（６５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−プロピルアミン（７６３ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（５１８ｍｇ）および炭酸カリウム（４７７ｍｇ）を加え、混合物を終夜６０℃で撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した．有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、１−［５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−プロピルアミノエチルチオ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−シクロヘキシルカルボニルアミノエタノール（５７２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44 and 0.35（酢酸エチル）。
【０２７３】
工程３：工程２で製造した化合物を用いて、実施例４の工程３と同様に操作して、酸化体（３５５ｍｇ）（ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を得た。得られた酸化体（３５０ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、ここへ４Ｎ塩酸／酢酸エチル（４ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１−［５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−プロピルアミノエチルチオ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−シクロヘキシルカルボニルアミノ−１−オキソエタン（３１５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ：δ0.90 (t, J = 7.42 Hz, 3H), 1.47 (m, 16H), 2.20 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 3.65 (t, J = 7.14 Hz, 2H), 3.82 (m, 2H), 4.90 (t, J = 6.46 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 9.07 (m, 2H)。
【０２７４】
工程４：工程３で得た化合物（３１５ｍｇ）のアセトニトリル懸濁液を８０℃で１時間撹拌した。析出した粉末をろ取し、Ｎ’−（３−プロピル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）−（３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−オキソプロパノヒドラジド）・塩酸塩（２４０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54 （塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ11.47 (br-s, 1H), 8.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.83 (t-like, J = 6.0 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (t-like, J = 6.3 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.69-1.57 (m, 7H), 1.50-1.04 (m, 9H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０２７５】
実施例８（１）〜実施例８（７５）
相当する化合物を用いて、実施例８で示される方法と同様に操作して、以下の化合物を得た。
【０２７６】
【表４４】
2006199703.tif 000211
【０２７７】
【表４５】
2006199703.tif 000212
【０２７８】
【表４６】
2006199703.tif 000213
【０２７９】
【表４７】
2006199703.tif 000214
【０２８０】
【表４８】
2006199703.tif 000215
【０２８１】
【表４９】
2006199703.tif 000216
【０２８２】
【表５０】
2006199703.tif 000217
【０２８３】
【表５１】
2006199703.tif 000218
【０２８４】
【表５２】
2006199703.tif 000219
【０２８５】
【表５３】
2006199703.tif 000220
【０２８６】
【表５４】
2006199703.tif 000221
【０２８７】
【表５５】
2006199703.tif 000222
【０２８８】
【表５６】
2006199703.tif 000223
【０２８９】
【表５７】
2006199703.tif 000224
【０２９０】
実施例８（７１）
Ｎ’−［３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−［３−（Ｎ−フェニルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−オキソ−４−メチルペンタノヒドラジド］・塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 11.28 (br-s, 1H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.66-7.55 (m, 3H), 5.04 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.20-2.02 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０２９１】
実施例８（７２）
Ｎ’−（３−メチル−１，３−パーヒドロチアジン−２−イリデン）−［３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−２−オキソ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）ヘキサノヒドラジド］・塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36 （酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
ＮＭＲ：δ 1.00-1.80 (m, 15H), 2.09 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 3.20-3.40 (m, 7H), 3.59 (t, J = 5.22 Hz, 2H), 3.84 (m, 2H), 4.80 (t, J = 6.18 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 6.04 Hz, 1H), 11.37 (s, 1H)。
【０２９２】
実施例８（７３）
Ｎ’−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）−［３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−３−メチル−２−オキソブタノヒドラジド］・塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52 （塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 11.10 (br, 1H), 8.52 (s, 1H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.68-1.57 (m, 5H), 1.36 (s, 6H), 1.29-1.03 (m, 5H)。
【０２９３】
実施例８（７４）
Ｎ’−（３−メチル−１，３−パーヒドロチアジン−２−イリデン）−（３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−２−オキソ−５−メチルヘキサノヒドラジド）
フリー体：
ＮＭＲ：δ 10.20 (brs, 1H), 7.90-7.78 (m, 3H), 7.60-7.40 (m, 3H), 5.11 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.31-2.10 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 1H), 1.90-1.20 (m, 13H), 1.00-0.70 (m, 6H)。
塩酸塩：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58 （塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 11.45 (brs, 1H), 8.20-7.20 (m, 7H), 4.89 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.40-2.00 (m, 4H), 1.97-1.05 (m, 11H), 1.00-0.70 (m, 6H)。
【０２９４】
実施例８（７５）
Ｎ’−（３−メチル−１，３−パーヒドロチアジン−２−イリデン）−［３−（１−ベンゾイルアミノシクロヘキシルカルボニルアミノ）−５−メチル−２−オキソヘキサノヒドラジド］
フリー体：
ＮＭＲ：δ10.62 (s, 1H), 8.00-7.40 (m, 7H), 5.17-5.02 (m, 1H), 3.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.80-1.20 (m, 13H), 0.95-0.75 (m, 6H)。
塩酸塩：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63 （塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 11.42 (s, 1H), 7.80-7.38 (m, 7H), 5.00-4.88 (m, 1H), 3.94 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.30-2.00 (m, 2H), 1.82-1.15 (m, 11H), 0.95-0.70 (m, 6H)。
【０２９５】
実施例９
Ｎ’−（３，４，４−トリメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）−［３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−オキソプロパノヒドラジド］・塩酸塩の製造
【化１６６】
2006199703.tif 000225
【０２９６】
工程１：５−（１−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルカルボニルアミノ−２−テトラヒドロピラン−４−イルエチル）−２−チオキソ−１，３，４−オキサジアゾリン（実施例８の工程１で製造した化合物；２８１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液にＮ−メチル−Ｎ−（１，１−ジメチル−２−クロロエチル）アミン（１２５ｍｇ）および炭酸カリウム（３２８ｍｇ）を加えて混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応液を飽和食塩水にあけ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、Ｎ’−（３，４，４−トリメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）−［３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−ヒドロキシプロパノヒドラジド］（２７９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51 and 0.44 （塩化メチレン：メタノール＝９：１）。
【０２９７】
工程２：工程１で得られた化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に操作して、Ｎ’−（３，４，４−トリメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）−［３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−オキソプロパノヒドラジド］のフリー体を得た。得られたフリー体に４Ｎ塩酸−酢酸溶液を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮後酢酸エチルで洗浄し、Ｎ’−（３，４，４−トリメチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）−［３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−オキソプロパノヒドラジド］・塩酸塩（１４０ｍｇ）を得た。
【０２９８】
フリー体
ＮＭＲ：δ1.25 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.29 (m, 14H), 2.10 (d, J = 6.59 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 3.26 (m, J = 29.67 Hz, 2H), 3.82 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 8.10, 5.91 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 10.55 (s, 1H)。
塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 （塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ (CDCl3)：δ 1.35 (s, 6H), 1.56 (m, 14H), 2.16 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 3.07 (s, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 5.15 (dd, J = 9.20, 6.46 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.07Hz, 1H), 8.76 (s, 1H)。
【０２９９】
実施例９（１）〜実施例９（９）
相当する化合物を用いて、実施例９で示される方法と同様に操作して、以下の化合物を得た。
【０３００】
【表５８】
2006199703.tif 000226
【０３０１】
【表５９】
2006199703.tif 000227
【０３０２】
実施例９（８）
Ｎ’−（４，４−ジメチル−３−エチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）−［３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−オキソプロパノヒドラジド］・塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51 （酢酸エチル：メタノール＝１５：１）；
ＮＭＲ：δ 1.35 (m, 23H), 2.09 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.84 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 11.27 (s, 1H)。
【０３０３】
実施例９（９）
Ｎ’−［１−アザ−１−メチル−３−チアスピロ［４．４］ノン−２−イリデン）−［３−シクロヘキシル−３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−２−オキソプロピオノヒドラジド］・塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.67 （塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 1.45 (m, 22H), 2.08 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 4.84 (t, J = 6.32 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 11.39 (s, 1H)。
【０３０４】
実施例１０
【化１６７】
2006199703.tif 000228
【０３０５】
工程１：４−ホルミルテトラヒドロピラン（1.14ｇ）、シクロヘプチルカルボキシアミド（1.41ｇ）のＮ−メチルピロリドン（８ｍｌ）溶液に臭化リチウム（３０４ｍｇ）、濃硫酸（１０ｍｇ）およびジブロモビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（２０ｍｇ）を加え、混合物をオートクレーブ中、一酸化炭素（５７ｋｇ／ｃｍ2）圧下１２０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和重曹水で抽出した。水層を濃塩酸で中和し、酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、２−シクロヘプチルカルボニルアミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸（2.33ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60 （塩化メチレン：メタノール＝１０：１）。
【０３０６】
工程２：工程１で得られた化合物（1.13ｇ）、ピリジン（0.97ｍｌ）およびジメチルアミノピリジン（24.4ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、２−シクロヘプチルカルボニルアミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸（工程１で製造した化合物；0.89ｍｌ）を加え、６時間還流した。更に２−シクロヘプチルカルボニルアミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸を0.089ｍｌ加え、１時間攪拌後、反応液を酢酸エチルと氷水で抽出した。有機層をクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をメタノール（４ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１３６ｍｇ）を加え、混合物を１５０分間還流した。析出した固体を濾取し、ろ液を濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、３−シクロヘプチルカルボニルアミノ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−オキソプロパン酸メチルエステル（５４２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０３０７】
工程３：工程２で得られた化合物（３２５ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）懸濁液にヒドラジン１水和物（６０ｍｇ）を加え、３時間攪拌した。更にヒドラジン１水和物（６ｍｇ）を加え，３０分間攪拌した。反応混合物にメタノール（４ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄して、３−シクロヘプチルカルボニルアミノ−２−オキソ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロパノヒドラジド（１４２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）。
【０３０８】
工程４：工程３で製造した化合物および相当する化合物を用いて、実施例１の工程６で示される方法と同様に操作したあと、イソプロパノールから再結晶して、Ｎ’−（３−エチル−４−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）−［３−シクロヘプチルカルボニルアミノ−３−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−４−イル］−２−オキソプロパノヒドラジド］を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54 （塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ （CDCl3） ：δ 1.19 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.22 Hz, 3H), 1.67 (m, 16H), 2.30 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 10.80, 6.41 Hz, 1H), 3.22 (td, J = 14.10, 6.96 Hz, 1H), 3.35 (m, 3H), 3.79 (td, J = 14.46, 7.32 Hz, 1H), 3.98 (m, 3H), 5.14 (dd, J = 9.15, 6.22 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H)。
【０３０９】
実施例１０（１）〜実施例１０（６６）
相当する化合物を用いて、実施例１０で示される方法と同様に操作して、以下の化合物を得た。
【０３１０】
【表６０】
2006199703.tif 000229
【０３１１】
【表６１】
2006199703.tif 000230
【０３１２】
【表６２】
2006199703.tif 000231
【０３１３】
【表６３】
2006199703.tif 000232
【０３１４】
【表６４】
2006199703.tif 000233
【０３１５】
【表６５】
2006199703.tif 000234
【０３１６】
【表６６】
2006199703.tif 000235
【０３１７】
【表６７】
2006199703.tif 000236
【０３１８】
【表６８】
2006199703.tif 000237
【０３１９】
【表６９】
2006199703.tif 000238
【０３２０】
【表７０】
2006199703.tif 000239
【０３２１】
【表７１】
2006199703.tif 000240
【０３２２】
【表７２】
2006199703.tif 000241
【０３２３】
【表７３】
2006199703.tif 000242
【０３２４】
【表７４】
2006199703.tif 000243
【０３２５】
【表７５】
2006199703.tif 000244
【０３２６】
【表７６】
2006199703.tif 000245
【０３２７】
【表７７】
2006199703.tif 000246
【０３２８】
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・Ｎ’−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）−［（３Ｓ）−３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−２−オキソ−５−メチルヘキサノヒドラジド］・塩酸塩
……5.0ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）                    ……0.2ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）                                ……0.1ｇ
・微結晶セルロース                                                  ……4.7ｇ
【０３２９】
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００本を得た。
・Ｎ’−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）−［（３Ｓ）−３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−２−オキソ−５−メチルヘキサノヒドラジド］・塩酸塩
……2.0ｇ
・マンニトール                                                      ……20ｇ
・蒸留水                                                            ……500ｍｌ