(57)【要約】【課題】多数の転写因子の組み合わせから遺伝子の発現と関連が深いと予想されるものを抽出して効率的に調査をおこなうことを可能にすること。【解決手段】第１の転写因子と第２の転写因子の共起性を表す２事象の相互情報量の大きさを横軸にとり、第１の転写因子と第２の転写因子の組織特異性を表す３事象の相互情報量の大きさを縦軸にとった座標上に、算出した相互情報量をプロットして視覚化し、共起性と組織特異性を同時に分析することを可能にする。【選択図】        図１１
2006072861.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遺伝子の発現と転写因子との関連を分析する転写因子分析プログラムであって、
遺伝子の発現における第１の転写因子と、第２の転写因子と、生体組織との結合確率を計算する結合確率計算手順と、
前記結合確率計算手順により算出された結合確率に基づいて第１の転写因子と、第２の転写因子の共起性を表す２事象の相互情報量を計算する２事象相互情報量計算手順手段と、
前記結合確率計算手順により算出された結合確率に基づいて第１の転写因子と、第２の転写因子の組織特異性を表す３事象の相互情報量を計算する３事象相互情報量計算手順手段と、
共起性を一方の軸にとり、組織特異性をもう一方の軸にとった２次元の座標上に前記２事象相互情報量計算手順手段と前記３事象相互情報量計算手順手段により算出された相互情報量情報をプロットした図表を生成し、この図表を所定の表示手段に表示する分析結果表示処理手順と
をコンピュータに実行させることを特徴とする転写因子分析プログラム。
【請求項２】
前記分析結果表示処理手順は、表示手段に表示した図表上の相互情報量の一つが選択されたならば、その相互情報量に係る詳細情報を表示手段に表示することを特徴とする請求項１に記載の転写因子分析プログラム。
【請求項３】
未知の転写因子の名称および塩基配列情報の登録を受け付ける未知転写因子登録手順をさらにコンピュータに実行させ、
前記結合確率計算手順は、前記未知転写因子登録手順により登録された転写因子を第１の転写因子と第２の転写因子の一方、もしくは両方に当てはめた結合確率をさらに計算することを特徴とする請求項１または２に記載の転写因子分析プログラム。
【請求項４】
ゲノム情報から未知の転写因子の塩基配列情報を生成する未知転写因子生成手順をさらにコンピュータに実行させ、
前記結合確率計算手順は、前記未知転写因子生成手順により生成された転写因子を第１の転写因子と第２の転写因子の一方、もしくは両方に当てはめた結合確率をさらに計算することを特徴とする請求項１または２に記載の転写因子分析プログラム。
【請求項５】
遺伝子の発現と転写因子との関連を分析する転写因子分析方法であって、
遺伝子の発現における第１の転写因子と、第２の転写因子と、生体組織との結合確率を計算する結合確率計算工程と、
前記結合確率計算工程により算出された結合確率に基づいて第１の転写因子と、第２の転写因子の共起性を表す２事象の相互情報量を計算する２事象相互情報量計算工程手段と、
前記結合確率計算工程により算出された結合確率に基づいて第１の転写因子と、第２の転写因子の組織特異性を表す３事象の相互情報量を計算する３事象相互情報量計算工程手段と、
共起性を一方の軸にとり、組織特異性をもう一方の軸にとった２次元の座標上に前記２事象相互情報量計算工程手段と前記３事象相互情報量計算工程手段により算出された相互情報量情報をプロットした図表を生成し、この図表を所定の表示手段に表示する分析結果表示処理工程と
を有したことを特徴とする転写因子分析方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、遺伝子の発現と転写因子との関連を分析する転写因子分析プログラムおよび転写因子分析方法に関し、特に、多数の転写因子の組み合わせから遺伝子の発現と関連が深いと予想されるものを効率よく抽出することができる転写因子分析プログラムおよび転写因子分析方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
生物は、種毎に固有な遺伝情報をもっている。この遺伝情報は、ゲノム上に存在し、すべての細胞に染色体の形で同じ情報が格納されている。近年の研究により、ヒトのゲノムであるヒトゲノムは、約３０億もの塩基対からなることが明らかになっている。
【０００３】
遺伝子は、染色体を構成するＤＮＡ上に点在し、タンパク質の生成に関する制御情報を記憶している。ヒトの場合、遺伝子は３万個程度存在するとされているが、実際には、一つの細胞において全ての遺伝子が発現してタンパク質を生成するわけではない。例えば、心臓の細胞においては、心臓としての活動のために必要なタンパク質を生成する遺伝子のみが機能するようになっている。このように、遺伝子は、生体組織毎にその一部のみが機能するように制御されている。
【０００４】
生体組織毎に遺伝子の働きを調整する仕組みについては、未だ完全には解明されていない。現状では、転写因子と呼ばれる物質が関与しているということが定説となっており、どの転写因子がどの遺伝子と結びついてどのタンパク質が生成されるのかが盛んに研究されている。転写因子とは、遺伝子の上流部分に結合することによって、遺伝子に発現をおこさせる物質であり、単体で作用する転写因子は、既にある程度の数が見つかっている。
【０００５】
非特許文献１で紹介されているＴＲＡＮＳＦＡＣという商用プロダクトでは、既知の転写因子がどの遺伝子の上流部分に結合するのかをある程度予測できるようになっている。このプロダクトを使用することにより、所定の遺伝子の上流部にどの転写因子が結合するのかを予測することができる。
【０００６】
【非特許文献１】“三井情報開発株式会社：プロダクト紹介：遺伝子発現研究に不可欠な転写因子及び転写因子結合部位データベース『TRANSFAC』”、［online］、平成１６年８月２６日、［平成１６年８月２６日検索］、インターネット＜URL：http://bio.mki.co.jp/product/transfac/＞
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、遺伝子の上流部にどの転写因子が結合するのかを予測するだけでは、遺伝子の発現と転写因子の関連の研究を効率よく進めることはできない。
【０００８】
ほとんどの遺伝子の発現は、単体の転写因子ではなく転写因子の組み合わせによって起こることが知られている。このため、遺伝子の上流部にどの転写因子が結合するのかが分かったならば、次に、それらの転写因子の組み合わせの中から、実際に発現に関係のある組み合わせを特定する作業が必要となる。転写因子の組み合わせは、多数存在するため、この作業は、非常に多くの時間と労力を必要とし、研究の進捗を妨げる要因となっている。
【０００９】
この発明は、上述した従来技術による問題点を解消するためになされたものであり、多数の転写因子の組み合わせから遺伝子の発現と関連が深いと予想されるものを抽出し、効率的に調査をおこなうことを可能にする転写因子分析プログラムおよび転写因子分析方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上述した課題を解決し、目的を達成するため、本発明に係る転写因子分析プログラムは、遺伝子の発現と転写因子との関連を分析する転写因子分析プログラムであって、遺伝子の発現における第１の転写因子と、第２の転写因子と、生体組織との結合確率を計算する結合確率計算手順と、前記結合確率計算手順により算出された結合確率に基づいて第１の転写因子と、第２の転写因子の共起性を表す２事象の相互情報量を計算する２事象相互情報量計算手順手段と、前記結合確率計算手順により算出された結合確率に基づいて第１の転写因子と、第２の転写因子の組織特異性を表す３事象の相互情報量を計算する３事象相互情報量計算手順手段と、共起性を一方の軸にとり、組織特異性をもう一方の軸にとった２次元の座標上に前記２事象相互情報量計算手順手段と前記３事象相互情報量計算手順手段により算出された相互情報量情報をプロットした図表を生成し、この図表を所定の表示手段に表示する分析結果表示処理手順とをコンピュータに実行させることを特徴とする。
【００１１】
また、本発明に係る転写因子分析方法は、遺伝子の発現と転写因子との関連を分析する転写因子分析方法であって、遺伝子の発現における第１の転写因子と、第２の転写因子と、生体組織との結合確率を計算する結合確率計算工程と、前記結合確率計算工程により算出された結合確率に基づいて第１の転写因子と、第２の転写因子の共起性を表す２事象の相互情報量を計算する２事象相互情報量計算工程手段と、前記結合確率計算工程により算出された結合確率に基づいて第１の転写因子と、第２の転写因子の組織特異性を表す３事象の相互情報量を計算する３事象相互情報量計算工程手段と、共起性を一方の軸にとり、組織特異性をもう一方の軸にとった２次元の座標上に前記２事象相互情報量計算工程手段と前記３事象相互情報量計算工程手段により算出された相互情報量情報をプロットした図表を生成し、この図表を所定の表示手段に表示する分析結果表示処理工程とを有したことを特徴とする。
【００１２】
この発明によれば、２次元の座標上に転写因子の組み合わせの共起性を表す２事象の相互情報量と転写因子の組み合わせの組織特異性を表す３事象の相互情報量を同時に視覚化するように構成したので、組織特異的遺伝子発現と関連の深い転写因子の組み合わせを容易に抽出することができる。
【００１３】
また、本発明に係る転写因子分析プログラムは、上記の発明において、前記分析結果表示処理手順は、表示手段に表示した図表上の相互情報量の一つが選択されたならば、その相互情報量に係る詳細情報を表示手段に表示することを特徴とする。
【００１４】
この発明によれば、選択された転写因子の組み合わせの組織別確率分布等の詳細情報を表示手段に表示するように構成したので、組織特異的遺伝子発現と関連の深いものとして抽出した転写因子の組み合わせが実際にどの組織の遺伝子の発現と関連しているのかを容易に分析することができる。
【００１５】
また、本発明に係る転写因子分析プログラムは、上記の発明において、未知の転写因子の名称および塩基配列情報の登録を受け付ける未知転写因子登録手順をさらにコンピュータに実行させ、前記結合確率計算手順は、前記未知転写因子登録手順により登録された転写因子を第１の転写因子と第２の転写因子の一方、もしくは両方に当てはめた結合確率をさらに計算することを特徴とする。
【００１６】
この発明によれば、未知の転写因子の情報を登録して、既知の転写因子と同様に分析できるように構成したので、登録した未知の転写因子が組織特異的遺伝子発現と関連しているかどうかを容易に分析することができ、もって当該の未知の転写因子が実際に転写因子であるか否かを予測することができる。
【００１７】
また、本発明に係る転写因子分析プログラムは、上記の発明において、ゲノム情報から未知の転写因子の塩基配列情報を生成する未知転写因子生成手順をさらにコンピュータに実行させ、前記結合確率計算手順は、前記未知転写因子生成手順により生成された転写因子を第１の転写因子と第２の転写因子の一方、もしくは両方に当てはめた結合確率をさらに計算することを特徴とする請求項１または請求項２に記載の転写因子分析プログラムを特徴とする。
【００１８】
この発明によれば、未知の転写因子の情報を自動生成して、既知の転写因子と同様に分析できるように構成したので、生成された未知の転写因子が組織特異的遺伝子発現と関連しているかどうかを容易に分析することができ、もって当該の未知の転写因子が実際に転写因子であるか否かを予測することができる。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、２次元の座標上に転写因子の組み合わせの共起性を表す２事象の相互情報量と転写因子の組織特異性の組み合わせを表す３事象の相互情報量を同時に視覚化するように構成したので、組織特異的遺伝子発現と関連の深い転写因子の組み合わせを容易に抽出することができるという効果を奏する。
【００２０】
また、本発明によれば、選択された転写因子の組み合わせの組織別確率分布等の詳細情報を表示手段に表示するように構成したので、組織特異的遺伝子発現と関連の深いものとして抽出した転写因子の組み合わせが実際にどの組織の遺伝子の発現と関連しているのかを容易に分析することができるという効果を奏する。
【００２１】
また、本発明によれば、未知の転写因子の情報を登録して、既知の転写因子と同様に分析できるように構成したので、登録した未知の転写因子が組織特異的遺伝子発現と関連しているかどうかを容易に分析することができ、もって当該の未知の転写因子が実際に転写因子であるか否かを予測することができるという効果を奏する。
【００２２】
また、本発明によれば、未知の転写因子の情報を自動生成して、既知の転写因子と同様に分析できるように構成したので、生成された未知の転写因子が組織特異的遺伝子発現と関連しているかどうかを容易に分析することができ、もって当該の未知の転写因子が実際に転写因子であるか否かを予測することができるという効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下に添付図面を参照して、この発明に係る転写因子分析プログラムおよび転写因子分析方法の好適な実施の形態を詳細に説明する。ここでは、この発明に係る転写因子分析プログラムおよび転写因子分析方法をヒトの遺伝子発現に関連する転写因子の分析に用いた場合について説明するが、この発明に係る転写因子分析プログラムおよび転写因子分析方法は、他の生物の遺伝子発現に関連する転写因子の分析にも用いることができる。
【実施例１】
【００２４】
まず、本実施例に係る転写因子分析方式が基礎としている情報理論について説明する。本実施例に係る転写因子分析方式では、２事象の相互情報量と３事象の相互情報量という２種類の相互情報量を評価する。
【００２５】
２事象の相互情報量は、２つの因子間の共起性を表すものとされ、前世紀半ばから研究がおこなわれている。たとえば、文章中の単語の共起性の測定に用いられ、漢字変換システムにおける変換候補の優先順位の決定などに応用されている。
【００２６】
具体的には、２事象の相互情報量Ｉ（Ｘ；Ｙ）は、下記の数式１で求められる。
【００２７】
【数１】
2006072861.tif 000003
【００２８】
ここで、Ｈ（Ｘ）は、シャノンの情報量と呼ばれ、下記の数式２で表される。
【００２９】
【数２】
2006072861.tif 000004
【００３０】
一方、３事象の相互情報量は、下記の数式３で算出される。
【００３１】
【数３】
2006072861.tif 000005
【００３２】
この３事象の相互情報量は、いわゆる「複雑系」の分析に使える可能性が示唆されてきたが、実際に利用されることは少なかった。本実施例に係る転写因子分析方式では、３事象の相互情報量が因子間の関係の特異性を表現することに注目し、２事象の相互情報量と同時に分析に用いることとした。
【００３３】
図１は、本実施例に係る転写因子分析方式の適用例を示すサンプル図である。同図に示すように、本実施例に係る転写因子分析方式では、一方の軸に２事象の相互情報量（共起性）をとり、もう一方の軸に３事象の相互情報量（特異性）をとった座標上に、各種転写因子の組み合わせをプロットする。
【００３４】
２事象の相互情報量は、２種類の転写因子の組み合わせの共起性の高さを表している。この共起性は、２種類の転写因子が各種遺伝子の上流部に同時に結合する（あるいは、同時に結合しない）ことが多いほど大きな値になる。
【００３５】
一方、３事象の相互情報量は、２種類の転写因子と生体組織の組み合わせの特異性の高さを表している。３事象の相互情報量は、一般に、正負いずれの値もとりうる。この例では、負の値をとる場合が示されている。この値は、３つの因子の関係の様々な状態を示すことが数学的に示唆されているが、いずれの場合においても、絶対値が大きいほど第３の因子の影響が大きいと解される。
【００３６】
例えば、３事象の相互情報量の値が０であり、第１の因子と第２の因子の共起性が高いのであれば、第３の因子の影響はほとんどないことを示している。逆に、３事象の相互情報量の値が大きい場合は、影響の詳細は不明であるが、第３の因子の影響がそれだけ大きいことを示している。本実施例においては、第３の因子として生体組織の事象を採用していることから、３事象の相互情報量は、生体組織の特異性を示す指標となり、絶対値の大きさが特異性の大きさを示すものと解される。
【００３７】
なお、３事象の相互情報量に関する参考資料としては、下記のものがある。
［参考文献１］Tsujishita,T., "On Triple Mutual Information", ADVANCED IN APPLIED MATHEMATICS, 1995: p.269-274
【００３８】
図１の領域１にプロットされた組み合わせのように、共起性が高く、特異性が低い転写因子の組み合わせは、どの遺伝子に対しても、発現組織によらず転写因子間に同様な関係が存在することを示している。かかる一般的な関係を持つ転写因子の組み合わせは、特定の遺伝子の発現と関連している可能は低いと判断でき、遺伝子配列の相同性による影響が強く表れている可能性が高いと解される。これは、転写因子間の遺伝子の結合判定が転写因子毎におこなわれることから、配列の相同性が高い場合には同じような結合判定がなされやすく、結果として、共起性が高く特異性が低くなる傾向をもつためである。
【００３９】
また、図１の領域２にプロットされた組み合わせのように、特異性の高い転写因子の組み合わせは、特定の生体組織において発現する遺伝子と特異な関連をもつ可能性が高い。かかる特異な関係を持つ転写因子の組み合わせは、特定の遺伝子の発現と関連している可能性が高く、研究対象としての優先順位を上げるのが適当であると判断できる。特に、共起性が低く、特異性が高い因子は、共起性の影響がないことから、特定の遺伝子の発現と関連している可能性が非常に高いと予想される。
【００４０】
このように、共起性と特異性を同時に評価し、両者を軸とする２次元の座標空間上に評価結果をプロットすることにより、多数の転写因子の組み合わせの中から、特定の生体組織と特異な因果関係をもった組み合わせを抽出することができ、研究の効率化を図る上での有用な指標となる。
【００４１】
次に、本実施例に係る転写因子分析装置の構成について説明する。図２は、本実施例に係る転写因子分析装置の構成を示す機能ブロック図である。同図に示すように、転写因子分析装置２００は、ネットワーク等を介してＤＢサーバ１００と接続された構成をとる。
【００４２】
ＤＢサーバ１００は、転写因子の分析に必要な各種情報を記憶したＤＢサーバであり、転写因子配列情報ＤＢ１１０と、遺伝子発現情報ＤＢ１２０と、ゲノム配列情報ＤＢ１３０と、遺伝子マッピング情報ＤＢ１４０とを有する。
【００４３】
転写因子配列情報ＤＢ１１０は、既知の転写因子の塩基配列情報を記憶したＤＢである。図３は、図２に示した転写因子配列情報ＤＢ１１０のデータ構成の一例を示すサンプル図であり、ＸＸＸ１という転写因子の塩基配列情報を示している。
【００４４】
同図は、ＸＸＸ１という転写因子が３つの塩基からなる配列であり、それぞれの構成要素における塩基の出現確率が下記の通りであることを示している。
第１の要素：シトシン（Ｃ）１００％
第２の要素：グアニン（Ｇ）５０％、アデニン（Ａ）５０％
第３の要素：グアニン（Ｇ）１０％、アデニン（Ａ）１０％、チミン（Ｔ）８０％
【００４５】
第２と第３の要素で、塩基の出現確率が一定でないのは、転写因子の塩基配列にゆらぎが存在するためである。
【００４６】
遺伝子発現情報ＤＢ１２０は、実験等により測定された各生体組織毎の遺伝子発現情報を記憶したＤＢである。図４は、図２に示した遺伝子発現情報ＤＢ１２０のデータ構成の一例を示すサンプル図である。
【００４７】
この例では遺伝子の種別をｃＤＮＡのＩＤであるＨＩＴで識別しているが、遺伝子座を用いて識別するようにしてもよい。また、この例では発現情報を相対値である比率で表しているが、絶対値で表すようにしてもよい。
【００４８】
ゲノム配列情報ＤＢ１３０は、ゲノム（この実施例の場合ではヒトゲノム）の塩基配列情報を記憶したＤＢである。また、遺伝子マッピング情報ＤＢ１４０は、ゲノム上のどの位置にどの遺伝子が存在するかを記憶したＤＢである。
【００４９】
なお、図２では、全てのＤＢが１台のＤＢサーバに格納されるように図示されているが、ＤＢが複数のＤＢサーバに分散して存在するような構成をとってもよい。また、いずれかもしくは全てのＤＢを転写因子分析装置２００が内蔵するような構成をとってもよい。
【００５０】
転写因子分析装置２００は、利用者の指定した条件に従って転写因子の組み合わせと生体組織の関連を分析し、分析結果を利用者に提示する装置であり、入力部２１０と、表示部２２０と、インターフェース部２３０と、制御部２４０と、記憶部２５０とを有する。
【００５１】
入力部２１０は、利用者の入力を受け付ける装置であり、キーボードやマウスからなる。表示部２２０は、画像データや文字データ等を画面表示する装置であり、液晶表示装置等がこれにあたる。インターフェース部２３０は、ネットワーク等を通じてＤＢサーバ１００とデータのやり取りをするためのインターフェースである。
【００５２】
制御部２４０は、転写因子分析装置２００を全体制御する制御部であり、条件入力受付部２４０ａと、結合判定処理部２４０ｂと、離散化処理部２４０ｃと、確率化処理部２４０ｄと、結合確率計算部２４０ｅと、２事象相互情報量計算部２４０ｆと、３事象相互情報量計算部２４０ｇと、分析結果表示処理部２４０ｈと、情報取得部２４０ｉとを有する。
【００５３】
条件入力受付部２４０ａは、条件入力画面を表示部２２０に表示し、利用者から分析のための各種条件の入力を受け付ける処理部である。本実施例に係る転写因子分析では、転写因子の組み合わせの一方を固定して分析をおこなうこととしており、条件入力受付部２４０ａは、条件の一部として、固定して分析する転写因子の種別の指示を受け付ける。
【００５４】
結合判定処理部２４０ｂは、遺伝子マッピング情報ＤＢ１４０に格納された各種遺伝子の上流部に転写因子が結合するか否かを判定処理し、判定結果を記憶部２５０の結合判定結果記憶部２５０ａに記憶させる処理部である。
【００５５】
図５は、図２に示した結合判定結果記憶部２５０ａのデータ構成の一例を示すサンプル図である。同図に示すように、結合判定処理部２４０ｂは、指定された転写因子がいずれかの遺伝子の上流部に結合すると判定したならば、当該の転写因子と遺伝子の情報をここに記憶させる。
【００５６】
離散化処理部２４０ｃは、遺伝子発現情報ＤＢ１２０の発現情報を離散化して階級値化する処理部である。発現情報は、一般的には、標準マーカに対する比として相対値で示され、同一の遺伝子の生体組織別の発現量を比較するために利用されている。このため、異なる遺伝子間において、発現量の大きさを比較することは一般的に困難である。そこで、離散化処理部２４０ｃは、遺伝子の発現情報を離散化し、異なる遺伝子間で発現量を比較できるようにし、その結果を記憶部２５０の離散化結果記憶部２５０ｂに記憶させる。
【００５７】
図６は、図２に示した離散化結果記憶部２５０ｂのデータ構成の一例を示すサンプル図である。この例では、図４で示した発現情報を３０％をしきい値として、それ以上を１へ、それ未満を０へと２値化している。なお、しきい値は、任意の大きさに設定することができる。また、複数のしきい値を設けて、３値以上に離散化をおこなうこともできる。
【００５８】
確率化処理部２４０ｄは、結合判定処理部２４０ｂの処理結果と離散化処理部２４０ｃを組み合わせて、個々の因子の確率量を算出し、記憶部２５０の確率化結果記憶部２５０ｃへ記憶させる処理部である。具体的には、離散化処理部２４０ｃが離散化して作成された生体組織別の遺伝子発現数を、結合判定処理部２４０ｂで判明した結合パターン毎に分類して集計し、確率を計算する処理をおこなう。
【００５９】
図７は、図２に示した確率化結果記憶部２５０ｃのデータ構成の一例を示すサンプル図である。ここでは、固定して分析することを指定されたＸＸＸ１という転写因子と、これと組み合わされて分析される転写因子の一つであるＹＹＹ１の確率量を格納した部分を抽出している。
【００６０】
結合確率計算部２４０ｅは、相互情報量の計算に必要な結合確率を算出し、記憶部２５０の結合確率記憶部２５０ｄへ記憶させる処理部である。具体的には、条件付確率の一般式である。
Ｐ（Ｘ，Ｙ，Ｚ）＝Ｐ（Ｚ｜Ｘ，Ｙ）×Ｐ（Ｘ，Ｙ）
から、Ｐ（Ｘ，Ｙ，Ｚ）を求め、このＰ（Ｘ，Ｙ，Ｚ）からＰ（Ｙ，Ｚ）およびＰ（Ｚ，Ｘ）を算出する。
【００６１】
図８は、図２に示した結合確率記憶部２５０ｄのデータ構成の一例を示すサンプル図である。ここでは、固定して分析することを指定されたＸＸＸ１という転写因子と、これと組み合わされて分析される転写因子の一つであるＹＹＹ１と、組織Ａ〜Ｚの結合確率を格納した部分を抽出している。
【００６２】
２事象相互情報量計算部２４０ｆは、結合確率計算部２４０ｅが算出した情報を基にして２つの転写因子の２事象の相互情報量を計算し、記憶部２５０の相互情報量記憶部２５０ｅへ記憶させる処理部である。また、３事象相互情報量計算部２４０ｇは、結合確率計算部２４０ｅが算出した情報を基にして２つの転写因子と生体組織の３事象の相互情報量を計算し、記憶部２５０の相互情報量記憶部２５０ｅへ記憶させる処理部である。
【００６３】
相互情報量を計算するには、既に説明したように数式１〜３を用いる。相互情報量を求めるには、数式２を用いてシャノンの情報量を求める必要がある。以下、Ｘ：ＸＸＸ１、Ｙ：ＹＹＹ１、Ｚ：組織として、図８で示した結合確率を使って相互情報量を算出してみることにする。
【００６４】
Ｘは、｛０，１｝２つの値をとるので、Ｈ（Ｘ）は、
Ｈ（Ｘ）＝−｛０．５×Ｌｏｇ（０．５）＋０．５×Ｌｏｇ（０．５）｝
＝−｛−０．３４６５７３５９−０．３４６５７３５９｝
＝０．６９３１４７１８
と求められる。
【００６５】
Ｈ（Ｙ）は、Ｈ（Ｘ）と同様に求められ、０．６９３１４７１８となる。Ｚは、｛組織Ａ，組織Ｂ，組織Ｃ，組織Ｄ｝という４つの値をとるので、Ｈ（Ｚ）は、同様の計算により、１．２７５０３８０４９となる。
【００６６】
（Ｘ，Ｙ）は｛（１，１），（１，０），（０，１），（０，０）｝の４つの状態をとり、Ｈ（Ｘ，Ｙ）は、Ｈ（Ｘ）と同様の計算により、１．３８６２９４３６１となる。（Ｙ，Ｚ）は、Ｙ＝｛０，１｝とＺ＝｛Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ｝を組み合わせた８つの状態をとり、Ｈ（Ｙ，Ｚ）は、１．９００２２５６１５となる。Ｈ（Ｚ，Ｘ）は、Ｈ（Ｙ，Ｚ）と同様に、１．９００２２５６１５となる。
【００６７】
また、（Ｘ，Ｙ，Ｚ）は、図８に示した１６の状態があり、Ｈ（Ｘ，Ｙ，Ｚ）を計算すると、２．３１９５７４９９７となる。
【００６８】
上記のシャノンの情報量を数式１および数式３に当てはめることにより、２事象の相互情報量と３事象の相互情報量が下記のように求められる。
Ｉ（Ｘ；Ｙ）    ＝０
Ｉ（Ｘ；Ｙ；Ｚ）＝−０．２０５８３８１８４
【００６９】
図９は、図２に示した相互情報量記憶部２５０ｅのデータ構成の一例を示すサンプル図である。同図に示すように、相互情報量記憶部２５０ｅには、固定された転写因子の種別と、これと組み合わされた転写因子の種別と、これらの転写因子の関係から求められた２事象の相互情報量と、３事象の相互情報量とが記憶される。
【００７０】
分析結果表示処理部２４０ｈは、算出した相互情報量や、相互情報量を算出する過程で得られた各種情報を分析結果として表示部２２０に表示する処理部である。分析結果表示処理部２４０ｈが表示する画面については、後述することとする。
【００７１】
情報取得部２４０ｉは、インターフェース部２３０を介して、ＤＢサーバ１００から各種情報を取得する処理部である。
【００７２】
記憶部２５０は、結合判定結果記憶部２５０ａと、離散化結果記憶部２５０ｂと、確率化結果記憶部２５０ｃと、結合確率記憶部２５０ｄと、相互情報量記憶部２５０ｅとを有する。これらの記憶部については、既に説明済みなので、ここでは説明を省略する。
【００７３】
次に、条件入力受付部２４０ａおよび分析結果表示処理部２４０ｈが表示部２２０に表示する画面について説明する。図１０は、条件入力画面の一例を示すサンプル図である。この画面は、条件入力受付部２４０ａが利用者から分析のための各種条件の入力を受け付けるための画面である。
【００７４】
一番下にある「固定する転写因子の指定」の項目では、転写因子を一つ選択する。本実施例に係る転写因子分析方式では、転写因子の組み合わせの一方を固定して分析をおこなうが、ここで選択した転写因子が、固定して分析をおこなう転写因子となる。
【００７５】
図１１は、分析結果表示画面の一例を示すサンプル図である。この画面は、２事象相互情報量計算部２４０ｆおよび３事象相互情報量計算部２４０ｇによって算出された相互情報量を、分析結果表示処理部２４０ｈが視覚化して表示する画面である。
【００７６】
同図に示すように、画面の左上には、画面の大部分を占めるグラフデータの表示領域が存在する。この領域では、共起性（２事象の相互情報量）が横軸にとられ、組織特異性（３事象の相互情報量）が縦軸にとられた座標上に、相互情報量記憶部２５０ｅに記憶された相互情報量がプロットされる。
【００７７】
利用者がプロットされた点の一つを選択すると、グラフデータの表示領域の右の領域に当該の転写因子の詳細情報が表示されるようになっている。グラフデータの表示領域の下の領域には、これらの相互情報量を求めるために指定された各種条件が表示される領域が設けられている。
【００７８】
分析結果表示画面で「分布グラフ表示」ボタンを押下すると、分布グラフ表示画面が表示される。図１２は、分布グラフ表示画面の一例を示すサンプル図である。同図に示すように、この画面では、分析結果表示画面で選択されていた転写因子と固定された転写因子の組織別の確率分布がグラフとして表示される。
【００７９】
画面上には、２つの転写因子が無相関な場合の期待値が点線で表示され、この点線とグラフとを比較することにより、どの組織において２つの転写因子の間に特異な関連があるのかを容易に判別できるようになっている。また、この画面では、「離散化数」ボタンを押下することにより、確率分布のグラフの代わりに離散化数のグラフを表示させることもできる。
【００８０】
分析結果表示画面で「遺伝子リスト表示」ボタンを押下すると、遺伝子リスト表示画面が表示される。図１３は、遺伝子リスト表示画面の一例を示すサンプル図である。同図に示すように、この画面では、分析結果表示画面で選択されていた転写因子と固定された転写因子の組織別の離散化数が一覧表として表示される。
【００８１】
分析結果表示画面で「一覧データ表示」ボタンを押下すると、一覧データ表示画面が表示される。図１４は、一覧データ表示画面の一例を示すサンプル図である。同図に示すように、この画面では、全ての転写因子の組み合わせの相互情報量と離散化数が表示される。
【００８２】
次に、図２に示した転写因子分析装置２００の処理手順について説明する。図１５は、図２に示した転写因子分析装置２００の処理手順を示すフローチャートである。
【００８３】
同図に示すように、分析のための各種条件の入力を受け付けたならば（ステップＳ１０１）、全ての遺伝子と転写因子の結合判定をおこない（ステップＳ１０２）、遺伝子の発現データの離散化をおこなう（ステップＳ１０３）。
【００８４】
続いて、固定すると指定された転写因子と組み合わせる転写因子を一つ選択する（ステップＳ１０４）。ここで、転写因子配列情報ＤＢ１１０に登録された全ての転写因子を選択済である場合には（ステップＳ１０５肯定）、ステップＳ１１０へ遷移する。
【００８５】
転写因子配列情報ＤＢ１１０に登録された全ての転写因子を選択済でない場合には（ステップＳ１０５否定）、固定すると指定された転写因子と選択された転写因子の確率化処理をおこない、転写因子の状態別・組織別の確率分布を求め（ステップＳ１０６）、これを基にして結合確率を算出する（ステップＳ１０７）。
【００８６】
結合確率が算出されたならば、これに基づいて２事象の相互情報量を算出し（ステップＳ１０８）、さらに３事象の相互情報量の算出をおこなう（ステップ１０９）。このようにして、固定すると指定された転写因子と選択された転写因子の相互情報量が求められたならば、ステップＳ１０４から処理を再開する。
【００８７】
ステップＳ１０４で、転写因子配列情報ＤＢ１１０に登録された全ての転写因子を選択済である場合には（ステップＳ１０５肯定）、求められた全ての相互情報量を分析結果画面上にプロットして視覚化し、この画面を利用者に提示する（ステップＳ１１０）。
【００８８】
上述してきたように、本実施例１では、転写因子の組み合わせの共起性を一方の軸にとり、組織特異性をもう一方の軸にとった座標空間上に相互情報量をプロットして視覚化し、転写因子の組み合わせの共起性と組織特異性を同時に分析できるように構成したので、特定の組織の遺伝子発現と関係が深いと予測される転写因子の組み合わせを容易に識別することができ、転写因子研究の効率を向上させることができる。
【実施例２】
【００８９】
実施例１では、既知の転写因子の組み合わせと遺伝子発現の関連を分析する例について説明したが、この発明に係る転写因子分析プログラムおよび転写因子分析方法は、未知の転写因子を予測するためにも利用できる。本実施例２では、この発明に係る転写因子分析プログラムおよび転写因子分析方法を未知の転写因子を予測するために利用する場合について説明する。
【００９０】
遺伝子の発現に関連する転写因子はすべて明らかになっているわけではなく、未知のものが存在する。もしも、この発明に係る転写因子分析プログラムおよび転写因子分析方法を用いて、未知の転写因子同士の組み合わせ、もしくは未知の転写因子と既知の転写因子の組み合わせが特定の生体組織における遺伝子の発現と特異的な関連があると判明したとすれば、その未知の転写因子は実際に転写因子である可能性が高い。
【００９１】
このようにして、未知の転写因子を容易に予測することができれば、転写因子の研究の効率を大幅に向上させることができる。
【００９２】
実施例１で説明した転写因子分析方式は、未知の転写因子の予測に対しても大きな変更を加えることなく対応できる。遺伝子上流部との転写因子の結合判定をおこなうには、転写因子の塩基配列情報さえあればよく、転写因子の塩基配列情報は、未知のものであっても問題ない。その他の処理においても、転写因子が既知のものでなければならない要因はない。
【００９３】
そこで、本実施例２では、実施例１との相違点についてのみ説明することとする。図１６は、本実施例に係る転写因子分析装置の構成を示す機能ブロック図である。
【００９４】
同図に示すように、制御部２４０は、未知転写因子登録部２４０ｊをさらに有する。未知転写因子登録部２４０ｊは、未知転写因子登録画面を表示部２２０に表示し、利用者に未知の転写因子の名前と塩基配列情報を入力させ、入力された情報を記憶部２５０の未知転写因子記憶部ｆに記憶させる処理部である。
【００９５】
図１７は、未知転写因子登録画面の一例を示すサンプル図である。同図に示すように、未知の転写因子の名前と、各塩基配列における塩基の出現確率を登録できるようになっている。
【００９６】
記憶部２５０は、未知転写因子記憶部ｆをさらに有する。未知転写因子記憶部ｆのデータ構成は、図３で説明した転写因子配列情報ＤＢ１１０のデータ構成と同様である。
【００９７】
なお、本実施例では、未知の転写因子の塩基配列を利用者が登録するようにしているが、未知の転写因子の塩基配列をプログラムが自動的に生成するように構成することもできる。ゲノム情報から遺伝子の上流部の塩基配列は明らかになっており、転写因子の塩基配列は、この一部を反転させたものになる。
【００９８】
次に、図１６に示した転写因子分析装置２０１の処理手順について説明する。図１８は、図１６に示した転写因子分析装置２０１の処理手順を示すフローチャートである。
【００９９】
ここでも、実施例１との相違点のみ説明することとする。分析の各種条件の入力を受け付ける前に、未知の転写因子の登録を受け付ける（ステップＳ２０１）。そして、各種条件の入力を受け付ける際には、固定する側の転写因子を既知の転写因子からだけではなく、ステップＳ２０１で入力された転写因子からも選択できるようにする。以降の処理においても、ステップＳ２０１で入力された転写因子を既知の転写因子と同様に扱う。
【０１００】
上述してきたように、本実施例２では、未知の転写因子の塩基配列情報を登録（もしくは、生成）して、この未知の転写因子と遺伝子の発現との関連を分析できるように構成したので、未知の転写因子のなかから実際に転写因子として機能する転写因子を効率的に選別することができる。
【０１０１】
なお、実施例１および実施例２において、２事象の相互情報量と３事象の相互情報量を同時に視覚化して分析する方式を、転写因子の分析のために用いた例を説明したが、この分析方法の用途はこれに限定されるものではなく、様々な分析に用いることができる。特に、複数の因子が複雑に関連した事象の中から特異な関係を見出すことが目的の場合に、この分析方式は有用である。
【０１０２】
（付記１）遺伝子の発現と転写因子との関連を分析する転写因子分析プログラムであって、
遺伝子の発現における第１の転写因子と、第２の転写因子と、生体組織との結合確率を計算する結合確率計算手順と、
前記結合確率計算手順により算出された結合確率に基づいて第１の転写因子と、第２の転写因子の共起性を表す２事象の相互情報量を計算する２事象相互情報量計算手順手段と、
前記結合確率計算手順により算出された結合確率に基づいて第１の転写因子と、第２の転写因子の組織特異性を表す３事象の相互情報量を計算する３事象相互情報量計算手順手段と、
共起性を一方の軸にとり、組織特異性をもう一方の軸にとった２次元の座標上に前記２事象相互情報量計算手順手段と前記３事象相互情報量計算手順手段により算出された相互情報量情報をプロットした図表を生成し、この図表を所定の表示手段に表示する分析結果表示処理手順と
をコンピュータに実行させることを特徴とする転写因子分析プログラム。
【０１０３】
（付記２）前記分析結果表示処理手順は、表示手段に表示した図表上の相互情報量の一つが選択されたならば、その相互情報量に係る詳細情報を表示手段に表示することを特徴とする付記１に記載の転写因子分析プログラム。
【０１０４】
（付記３）未知の転写因子の名称および塩基配列情報の登録を受け付ける未知転写因子登録手順をさらにコンピュータに実行させ、
前記結合確率計算手順は、前記未知転写因子登録手順により登録された転写因子を第１の転写因子と第２の転写因子の一方、もしくは両方に当てはめた結合確率をさらに計算することを特徴とする付記１または２に記載の転写因子分析プログラム。
（付記４）ゲノム情報から未知の転写因子の塩基配列情報を生成する未知転写因子生成手順をさらにコンピュータに実行させ、
前記結合確率計算手順は、前記未知転写因子生成手順により生成された転写因子を第１の転写因子と第２の転写因子の一方、もしくは両方に当てはめた結合確率をさらに計算することを特徴とする付記１または２に記載の転写因子分析プログラム。
【０１０５】
（付記５）遺伝子の発現と転写因子との関連を分析する転写因子分析方法であって、
遺伝子の発現における第１の転写因子と、第２の転写因子と、生体組織との結合確率を計算する結合確率計算工程と、
前記結合確率計算工程により算出された結合確率に基づいて第１の転写因子と、第２の転写因子の共起性を表す２事象の相互情報量を計算する２事象相互情報量計算工程手段と、
前記結合確率計算工程により算出された結合確率に基づいて第１の転写因子と、第２の転写因子の組織特異性を表す３事象の相互情報量を計算する３事象相互情報量計算工程手段と、
共起性を一方の軸にとり、組織特異性をもう一方の軸にとった２次元の座標上に前記２事象相互情報量計算工程手段と前記３事象相互情報量計算工程手段により算出された相互情報量情報をプロットした図表を生成し、この図表を所定の表示手段に表示する分析結果表示処理工程と
を有したことを特徴とする転写因子分析方法。
【０１０６】
（付記６）前記分析結果表示処理工程は、表示手段に表示した図表上の相互情報量の一つが選択されたならば、その相互情報量に係る詳細情報を表示手段に表示することを特徴とする付記５に記載の転写因子分析方法。
【０１０７】
（付記７）未知の転写因子の名称および塩基配列情報の登録を受け付ける未知転写因子登録工程をさらに有し、
前記結合確率計算工程は、前記未知転写因子登録工程により登録された転写因子を第１の転写因子と第２の転写因子の一方、もしくは両方に当てはめた結合確率をさらに計算することを特徴とする付記５または６に記載の転写因子分析方法。
（付記８）ゲノム情報から未知の転写因子の塩基配列情報を生成する未知転写因子生成工程をさらに有し、
前記結合確率計算工程は、前記未知転写因子生成工程により生成された転写因子を第１の転写因子と第２の転写因子の一方、もしくは両方に当てはめた結合確率をさらに計算することを特徴とする付記５または６に記載の転写因子分析方法。
【０１０８】
（付記９）遺伝子の発現と転写因子との関連を分析する転写因子分析装置であって、
遺伝子の発現における第１の転写因子と、第２の転写因子と、生体組織との結合確率を計算する結合確率計算手段と、
前記結合確率計算手段により算出された結合確率に基づいて第１の転写因子と、第２の転写因子の共起性を表す２事象の相互情報量を計算する２事象相互情報量計算手段手段と、
前記結合確率計算手段により算出された結合確率に基づいて第１の転写因子と、第２の転写因子の組織特異性を表す３事象の相互情報量を計算する３事象相互情報量計算手段手段と、
共起性を一方の軸にとり、組織特異性をもう一方の軸にとった２次元の座標上に前記２事象相互情報量計算手段手段と前記３事象相互情報量計算手段手段により算出された相互情報量情報をプロットした図表を生成し、この図表を所定の表示手段に表示する分析結果表示処理手段と
を備えたことを特徴とする転写因子分析装置。
【０１０９】
（付記１０）前記分析結果表示処理手段は、表示手段に表示した図表上の相互情報量の一つが選択されたならば、その相互情報量に係る詳細情報を表示手段に表示することを特徴とする付記９に記載の転写因子分析装置。
【０１１０】
（付記１１）未知の転写因子の名称および塩基配列情報の登録を受け付ける未知転写因子登録手段をさらに備え、
前記結合確率計算手段は、前記未知転写因子登録手段により登録された転写因子を第１の転写因子と第２の転写因子の一方、もしくは両方に当てはめた結合確率をさらに計算することを特徴とする付記９または１０に記載の転写因子分析装置。
（付記１２）ゲノム情報から未知の転写因子の塩基配列情報を生成する未知転写因子生成手段をさらに備え、
前記結合確率計算手段は、前記未知転写因子生成手段により生成された転写因子を第１の転写因子と第２の転写因子の一方、もしくは両方に当てはめた結合確率をさらに計算することを特徴とする付記９または１０に記載の転写因子分析装置。
【産業上の利用可能性】
【０１１１】
以上のように、本発明にかかる転写因子分析プログラムおよび転写因子分析方法は、転写因子の分析に有用であり、特に、多数の転写因子の組み合わせから遺伝子の発現と関連が深いと予想されるものを抽出して効率的に調査をおこなうことが必要な場合に適している。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
【図１】本実施例に係る転写因子分析方式の適用例を示すサンプル図である。
【図２】本実施例に係る転写因子分析装置の構成を示す機能ブロック図である。
【図３】図２に示した転写因子配列情報ＤＢのデータ構成の一例を示すサンプル図である。
【図４】図２に示した遺伝子発現情報ＤＢのデータ構成の一例を示すサンプル図である。
【図５】図２に示した結合判定結果記憶部のデータ構成の一例を示すサンプル図である。
【図６】図２に示した離散化結果記憶部のデータ構成の一例を示すサンプル図である。
【図７】図２に示した確率化結果記憶部のデータ構成の一例を示すサンプル図である。
【図８】図２に示した結合確率記憶部のデータ構成の一例を示すサンプル図である。
【図９】図２に示した相互情報量記憶部のデータ構成の一例を示すサンプル図である。
【図１０】条件入力画面の一例を示すサンプル図である。
【図１１】分析結果表示画面の一例を示すサンプル図である。
【図１２】分布グラフ表示画面の一例を示すサンプル図である。
【図１３】遺伝子リスト表示画面の一例を示すサンプル図である。
【図１４】一覧データ表示画面の一例を示すサンプル図である。
【図１５】図２に示した転写因子分析装置の処理手順を示すフローチャートである。
【図１６】本実施例に係る転写因子分析装置の構成を示す機能ブロック図である。
【図１７】未知転写因子登録画面の一例を示すサンプル図である。
【図１８】図１６に示した転写因子分析装置の処理手順を示すフローチャートである。
【符号の説明】
【０１１３】
１００    ＤＢサーバ
１１０    転写因子配列情報ＤＢ
１２０    遺伝子発現情報ＤＢ
１３０    ゲノム配列情報ＤＢ
１４０    遺伝子マッピング情報ＤＢ
２００    転写因子分析装置
２０１    転写因子分析装置
２１０    入力部
２２０    表示部
２３０    インターフェース部
２４０    制御部
２４０ａ  条件入力受付部
２４０ｂ  結合判定処理部
２４０ｃ  離散化処理部
２４０ｄ  確率化処理部
２４０ｅ  結合確率計算部
２４０ｆ  ２事象相互情報量計算部
２４０ｇ  ３事象相互情報量計算部
２４０ｈ  分析結果表示処理部
２４０ｉ  情報取得部
２４０ｊ  未知転写因子登録部
２５０    記憶部
２５０ａ  結合判定結果記憶部
２５０ｂ  離散化結果記憶部
２５０ｃ  確率化結果記憶部
２５０ｄ  結合確率記憶部
２５０ｅ  相互情報量記憶部
２５０ｆ  未知転写因子記憶部
【図１】
2006072861.tif 000006
【図２】
2006072861.tif 000007
【図３】
2006072861.tif 000008
【図４】
2006072861.tif 000009
【図５】
2006072861.tif 000010
【図６】
2006072861.tif 000011
【図７】
2006072861.tif 000012
【図８】
2006072861.tif 000013
【図９】
2006072861.tif 000014
【図１０】
2006072861.tif 000015
【図１１】
2006072861.tif 000016
【図１２】
2006072861.tif 000017
【図１３】
2006072861.tif 000018
【図１４】
2006072861.tif 000019
【図１５】
2006072861.tif 000020
【図１６】
2006072861.tif 000021
【図１７】
2006072861.tif 000022
【図１８】
2006072861.tif 000023