(57)【要約】【課題】プロテアーゼインヒビター化合物をより簡単および／またはより費用がかからないプロセスにより生成する方法を提供すること。【解決手段】本発明は、１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノール化学中間体を形成する方法に関し、これから種々の化学種（例えば、選択されたプロテアーゼインヒビターおよび他の薬剤、ならびにポリマー）を合成し得る。この方法は、ニトロメチルアミノ酸化合物と少なくとも１種の還元剤とを接触させて、１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノール化学中間体を形成する工程を包含する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式で表される１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノール化学中間体またはその塩を形成する方法であって
【化１】
2006249095.tif 000033
ここで、
Ｒ１はアミノ保護基であり；
Ｒ２は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、アリール、アセチル、およびトシルからなる群から選択され；
Ｒ３はアミノ酸の側鎖であり；そして
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、ニトリル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され、
該方法が、少なくとも１種の還元剤と、以下の構造式を有するニトロメチルアミノ酸化合物
【化２】
2006249095.tif 000034
（ここで、Ｒ６が、以下
【化３】
2006249095.tif 000035
のいずれかである）とを接触させて、それにより該ニトロメチルアミノ酸化合物を還元および水素化して、該１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノール化学中間体を形成する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
種々のプロテアーゼの阻害は、多くの医学的状態（例えば、アルツハイマー病、レトロウイルス感染、低血圧、および高血圧）を処置する用途を有する。多くのプロテアーゼインヒビター化合物が同定されている。しかし、これらのプロテアーゼインヒビター化合物の合成方法は、多くの場合複雑であり、および／または費用がかかる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
結果的に、プロテアーゼインヒビター化合物をより簡単および／またはより費用がかからないプロセスにより生成する方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
本発明は、以下の構造式（構造式Ｉ）により表される１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノールの化学中間体およびその塩を形成する方法に関する：
【０００４】
【化４】
2006249095.tif 000002
ここで、Ｒ１は保護基であり、そしてＲ２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アセチル、およびトシルからなる群から選択される。
【０００５】
さらに、Ｒ３はアミノ酸の側鎖であり、ここで、該アミノ酸は以下の構造式（構造式ＩＩ）を有する：
【０００６】
【化５】
2006249095.tif 000003
適切なアミノ酸のいくつかの例としては、天然α−アミノ酸および合成α−アミノ酸（例えば、アラニン、システイン、３，５−ジブロモチロシン、３，５−ジヨードチロシン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、チロキシン、トリプトファン、チロシン、バリン、およびα−アミノ酪酸）が挙げられる。さらに、アミノ酸がキラル中心を有する場合、側鎖は、アミノ酸のＤ異性体またはＬ異性体のいずれか由来であり得る。さらに、アミノ酸は、１つまたはそれ以上の置換基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、スルホネート、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびアシル）で必要に応じて置換され得る。
【０００７】
さらに、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、ニトリル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択される。しかし、Ｒ４およびＲ５においては両方がアルコキシカルボニル基でないことが好ましい。
【０００８】
この方法は、ニトロメチルアミノ酸化合物と少なくとも１種の還元剤とを接触させて、該化学中間体を形成する工程を包含する。適切なニトロメチルアミノ酸化合物は、以下の構造式（構造式ＩＩＩ）により表される：
【０００９】
【化６】
2006249095.tif 000004
ここで、Ｒ６は
【００１０】
【化７】
2006249095.tif 000005
のいずれかである。
【００１１】
本発明の利点としては、プロテアーゼインヒビター化合物および他の薬剤を、より簡単および／またはより費用がかからない合成プロセスにより生成し得ることである。
【００１２】
上記目的を達成するために、本発明は、例えば、さらに以下を提供する。
（項目１）以下の式で表される１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノール化学中間体またはその塩を形成する方法であって
【００１３】
【化８】
2006249095.tif 000006
ここで、
Ｒ１はアミノ保護基であり；
Ｒ２は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、アリール、アセチル、およびトシルからなる群から選択され；
Ｒ３はアミノ酸の側鎖であり；そして
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、ニトリル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され、
該方法が、少なくとも１種の還元剤と、以下の構造式を有するニトロメチルアミノ酸化合物
【００１４】
【化９】
2006249095.tif 000007
（ここで、Ｒ６が、以下
【００１５】
【化１０】
2006249095.tif 000008
のいずれかである）とを接触させて、それにより該ニトロメチルアミノ酸化合物を還元および水素化して、該１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノール化学中間体を形成する工程を包含する、方法。
（項目２）項目１に記載の方法であって、ここで：
ａ）Ｒ１が、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルメトキシカルボニルからなる群から選択される；および
ｂ）前記還元剤が、水素化アルミニウムリチウムである、
方法。
（項目３）項目１に記載の方法であって、ここで、Ｒ６がカルボニル基であり、そして前記ニトロメチルアミノ酸化合物が、３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンである、方法。
（項目４）項目３に記載の方法であって、以下の工程：
ａ）前記３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンをカルボニル還元剤と接触させて、それにより１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノール化合物を形成する工程；および
ｂ）前記１−ニトロ−３−アミノ−３−置換−２−プロパノールを、ニトロ還元剤と接触させて、それにより該１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノール化合物を形成する工程
をさらに包含する、方法。
（項目５）項目４に記載の方法であって、前記ニトロ還元剤が、水素化触媒の存在下で水素源を含む、方法。
（項目６）項目５に記載の方法であって、前記水素源が、水素、ギ酸、およびギ酸塩からなる群から選択される、方法。
（項目７）項目６に記載の方法であって、前記ギ酸塩が、ギ酸アンモニウムを含む、方法。
（項目８）項目４に記載の方法であって、前記水素化触媒が、パラジウム活性炭、水酸化パラジウム、白金黒、酸化白金、水素化ホウ素ナトリウムと塩化ニッケルとの組み合わせ、および水素化ホウ素ナトリウムと塩化コバルトとの組み合わせからなる群から選択される、方法。
（項目９）前記３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンを形成するための項目３に記載の方法であって、さらに以下の工程：
ａ）アミノ酸と活性化剤および非プロトン性溶媒とを無水条件下で接触させて、活性アミノ酸を形成する工程；
ｂ）該活性アミノ酸とニトロメタンアニオン溶液とを無水条件下で接触させて、反応混合物を形成する工程；ならびに
ｃ）酸を該反応混合物に添加して、該３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンを形成する工程、
を包含する、方法。
（項目１０）ニトロメタンアニオン溶液を形成するために、無水塩基とニトロメタン化合物とを混合して、ニトロメタンアニオン溶液を形成する工程をさらに包含する、項目９に記載の方法。
（項目１１）前記無水塩基が金属アルコキシドを含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）前記金属アルコキシドがカリウムｔ−ブトキシドを含む、項目１１に記載の方法。
（項目１３）以下の構造式により表される１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノール化学中間体またはその塩をアミノ酸から形成する方法であって
【００１６】
【化１１】
2006249095.tif 000009
ここで、
Ｒ１はアミノ保護基であり；
Ｒ２は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、アリール、アセチル、およびトシルからなる群から選択され；
Ｒ３はアミノ酸の側鎖であり；そして
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、ニトリル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され、
以下の工程を包含する、方法：
ａ）該アミノ酸と、活性化剤および非プロトン性溶媒とを無水条件下で接触させて、活性アミノ酸を形成する工程；
ｂ）無水塩基とニトロメタン化合物とを混合して、ニトロメタンアニオン溶液を形成する工程；
ｃ）該活性アミノ酸と該ニトロメタンアニオン溶液とを無水条件下で接触させて、３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンを形成する工程；
ｄ）該３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンと、カルボニル還元剤とを接触させて、それにより１−ニトロ−３−アミノ−３−置換−２−プロパノール化合物を形成する工程；および
ｅ）該１−ニトロ−３−アミノ−３−置換−２−プロパノールと、ニトロ還元剤とを接触させ、それにより該１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノール化学中間体を形成する工程、
を包含する、方法。
（項目１４）３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンから、以下の式で表されるプロテアーゼインヒビター合成中間体またはその塩を形成する方法であって
【００１７】
【化１２】
2006249095.tif 000010
ここで、
Ｒ１はアミノ保護基であり；
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、アリール、アセチル、およびトシルからなる群から選択され；
Ｒ３はアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、ニトリル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアラルキル、およびアミノアルキル基からなる群から選択され、
以下の工程を包含する、方法：
ａ）該３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンとカルボニル還元剤とを混合して、それにより１−ニトロ−３−アミノ−３−置換−２−プロパノール化合物を形成する工程；
ｂ）該１−ニトロ−３−アミノ−３−置換−２−プロパノールとニトロ還元剤とを混合し、それにより第１の化学中間体を形成する工程；
ｃ）該第１の化学中間体とＸ１−Ｒ７と塩基とを混合する工程、ここで、Ｘ１はハロゲン基であり、それにより該プロテアーゼインヒビター合成中間体を形成する工程。
（項目１５）３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンから、以下の式で表されるプロテアーゼインヒビター合成中間体またはその塩を生成する方法であって
【００１８】
【化１３】
2006249095.tif 000011
ここで、
Ｒ１はアミノ保護基であり；
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、アリール、アセチル、およびトシルからなる群から選択され；
Ｒ３はアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、ニトリル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアラルキル、およびアミノアルキル基からなる群から選択され、
以下の工程を包含する、方法：
ａ）該３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンとカルボニル還元剤とを混合し、それにより１−ニトロ−３−アミノ−３−置換−２−プロパノール化合物を形成する工程；
ｂ）該１−ニトロ−３−アミノ−３−置換−２−プロパノールとニトロ還元剤とを混合し、それにより第１の化学中間体を形成する工程；
ｃ）該第１の化学中間体とジメチルスルホキシドおよび塩化オキサリルとを混合して、反応混合物を形成する工程；ならびに
ｄ）該反応混合物と塩基とを混合し、それにより該プロテアーゼインヒビター合成中間体を形成する工程。
（項目１６）３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンから、以下の式で表されるプロテアーゼインヒビターまたはその塩を生成する方法であって、
【００１９】
【化１４】
2006249095.tif 000012
ここで、
Ｒ３はアミノ酸の側鎖であり、ここで該側鎖は、該アミノ酸のアミノ基に対してα位に位置し、そして該アミノ酸は、アラニン、システイン、３，５−ジブロモチロシン、３，５−ジヨードチロシン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、チロキシン、トリプトファン、チロシン、バリン、およびα−アミノ酪酸からなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、ハロ−置換低級アルキル、アルカリール、ヘテロアリール、およびアミノアルキルからなる群から選択され；そしてＸ２は、アミノ酸、イミノ酸またはエステル基であり、
以下の工程を包含する、方法：
ａ）該３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンとカルボニル基還元剤とを混合し、それにより１−ニトロ−３−アミノ−３−置換−２−プロパノール化合物を形成する工程；
ｂ）該１−ニトロ−３−アミノ−３−置換−２−プロパノールとニトロ還元剤とを混合し、それにより第１の化学中間体を形成する工程；
ｃ）該第１の化学中間体とＣｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２と塩基とを混合し、それにより該プロテアーゼインヒビター合成中間体を形成する工程。
（項目１７）３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンから、以下の式により表されるものまたはその塩の組成物を生成する方法であって、
【００２０】
【化１５】
2006249095.tif 000013
ここで、
Ｒ３はアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、アルカリール、ヘテロアリール、およびアミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、アルキルまたはアルカリールであり；そして
Ｘ２は、アミノ酸、イミノ酸またはエステル基であり、
以下の工程を包含する、方法：
ａ）該３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンとカルボニル還元剤とを混合し、それにより１−ニトロ−３−アミノ−３−置換−２−プロパノール化合物を形成する工程；
ｂ）該１−ニトロ−３−アミノ−３−置換−２−プロパノールとニトロ還元剤とを混合し、それにより第１の化学中間体を形成する工程；
ｃ）該第１の化学中間体とＣｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２と塩基とを混合して、第２の化学中間体を形成する工程；
ｄ）該第２の化学中間体とジメチルスルホキシドおよび塩化オキサリルとを混合して、反応混合物を形成する工程；
ｅ）該反応混合物と塩基とを混合して、第３の化学中間体を形成する工程；
ｆ）該第３の化学中間体と酸とを混合して、該第３の化学中間体を脱保護する工程；および
ｇ）該脱保護された第３の化学中間体と塩基およびＣｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２とを混合して、該組成物を形成する工程。
（項目１８）以下の式により表されるプロテアーゼインヒビター合成中間体またはその塩を生成する方法であって
【００２１】
【化１６】
2006249095.tif 000014
ここで、
Ｒ１はアミノ保護基であり；
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、アリール、アセチル、およびトシルからなる群から選択され；
Ｒ３はアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、ニトリル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され；そして
各Ｒ６は独立して、水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、アリール、およびヘテロアラルキル基からなる群から選択され、
以下の工程を包含する、方法：
ａ）１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノールと、式Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０を有するアルデヒドまたはケトンとを、無水溶媒中で混合し、これによりＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０を縮合して、イミノ化合物を形成する工程；および
ｂ）該イミノ化合物とイミノ還元剤とを混合し、これにより該イミノ化合物を還元によりアミノ化し、それにより該プロテアーゼインヒビター合成中間体を形成する工程。
（項目１９）縮合触媒と前記１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノールとを接触させる工程をさらに包含する、項目１８に記載の方法。
（項目２０）前記縮合触媒が、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびカンファースルホン酸からなる群から選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）還元アミノ化触媒と前記イミノ化合物とを接触させる工程をさらに包含する、項目１８に記載の方法。
（項目２２）前記還元アミノ化触媒が酢酸を含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンから、以下の式により表されるプロテアーゼインヒビター合成中間体またはその塩を生成する方法であって
【００２２】
【化１７】
2006249095.tif 000015
ここで、
Ｒ１はアミノ保護基であり；
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アセチル、およびトシルからなる群から選択され；
Ｒ３はアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、ニトリル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され；そして
各Ｒ１０は独立して、水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、アルカリール、アリールアルキル、アリール、およびヘテロアラルキル基からなる群から選択され、
以下の工程を包含する、方法：
ａ）該３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンとカルボニル還元剤とを混合し、これにより該カルボニル基を還元して、１−ニトロ−３−アミノ−３−置換−２−プロパノール化合物を形成する工程；
ｂ）該１−ニトロ−３−アミノ−３−置換−２−プロパノールとニトロ還元剤とを混合し、これにより該ニトロ基を還元して、第１の化学中間体を形成する工程；
ｃ）該第１の化学中間体と式Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０を有するアルデヒドまたはケトンとを無水溶媒中で混合し、これによりＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０を縮合してイミノ化合物を形成する工程；および
ｄ）該イミノ化合物とイミノ還元剤とを混合し、これにより該アミノ化合物を還元的にアミノ化し、それにより該プロテアーゼインヒビター合成中間体を形成する工程。
（項目２４）縮合触媒と前記１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノールとを接触させる工程をさらに包含する、項目２３に記載の方法。
（項目２５）前記縮合触媒が、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびカンファースルホン酸からなる群から選択される、項目２４に記載の方法。
（項目２６）還元アミノ化触媒と前記イミノ化合物とを接触させる工程をさらに包含する、項目２３に記載の方法。
（項目２７）前記還元アミノ化触媒が酢酸を含む、項目２６に記載の方法。
（項目２８）以下の式により表される化合物またはその塩：
【００２３】
【化１８】
2006249095.tif 000016
ここで、
Ｒ１はアミノ保護基であり；
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、アリール、アセチル、およびトシルからなる群から選択され；
Ｒ３はアミノ酸の側鎖であり；そして
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、ニトリル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択される。
（項目２９）２Ｒ，３Ｓ−３−アミノ−３−ベンジル−１−ニトロ−２−プロパノールである、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）２Ｓ，３Ｓ−１，３−ジアミノ−３−ベンジル−２−プロパノールである、項目２８に記載の化合物。
（項目３１）カルボニルジイミダゾールフェニルアラニンである、化合物。
【発明の効果】
【００２４】
プロテアーゼインヒビター化合物および他の薬剤を、より簡単および／またはより費用がかからない合成プロセスにより生成し得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で定義されるように、化学中間体は、種々の化学種（例えば、選択されたプロテアーゼインヒビターおよび他の薬品ならびにポリマー）を合成し得る化合物を包含する。好ましい実施態様において、１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノール化学中間体は、フェニルアラニンから誘導され、そして１，３−ジアミノ−３−ベンジル−２−プロパノール化合物を含む。
【００２６】
適切な保護基としては、本発明の発明の方法に従って該化学中間体を生成する間に、保護アミノ基と共に生じる置換反応または付加反応を一般に防止する保護基が挙げられる。適切な保護基の例としては、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ｆ−ｍｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−ハロエトキシカルボニル、ベンゾイル、フタルイミジル、ジフェニルホスフィニル、およびベンゼンスルホニルが挙げられる。あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって保護基（例えば、ジベンジル）を形成し得る。
【００２７】
本発明のアルキル基としては、約１８個までの炭素を含有する直鎖、分枝、および環状アルキル基が挙げられる。適切なアルキル基は、飽和であり得るか、あるいは不飽和であり得る。さらに、アルキル基はまた、１回またはそれ以上、１つまたはそれ以上の炭素上で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロサイクル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、およびスルホニルからなる群から選択される置換基で置換され得る。さらに、アルキル基は、３個までのヘテロ原子を含有し得る。適切なヘテロ原子としては、窒素、酸素、および硫黄が挙げられる。
【００２８】
本発明のアリール基としては、３個までのヘテロ原子を必要に応じて含有し得るアリール基が挙げられる。アリール基はまた、１回またはそれ以上、アリール基または低級アルキル基で必要に応じて置換され得る。適切なアリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、トリル、イミダゾリル、ピリジル、ピロリル、チオフェニル、ピリミジル、チアゾリル、およびフリル基が挙げられる。
【００２９】
本発明の方法の１つの実施態様において、１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノール化学中間体は、構造式ＩＩＩの構造を有するニトロメチルアミノ酸化合物（ここで、Ｒ６はカルボニル基である；以下、３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンという）を２回連続的に還元することにより形成される。
【００３０】
第１の還元において、３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンは、カルボニル還元剤と共に溶液中で混合され、１−ニトロ−３−アミノ−３−置換−２−プロパノール化合物の塩を形成する。ここで、該１−ニトロ−３−アミノ−３−置換−２−プロパノール化合物は以下の構造式（構造式ＩＶ）を有する：
【００３１】
【化１９】
2006249095.tif 000017
用いられるカルボニル還元剤の量は、３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンの少なくとも一部を還元し、そして水素化する量である。代表的には、３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパン１モル当たり、約０．１モル〜約１００モルのカルボニル還元剤が用いられる。
【００３２】
本発明の方法に適切なカルボニル還元剤は、３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンと反応して、カルボニル基を還元し、そして水素化するが、一般にニトロ基には影響を与えない化学種またはその組み合わせである。適切なカルボニル還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン、ジシアミルボラン、９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナン、リチウムトリ−ｔ−ブトキシアルミノハイドライド、リチウムトリエチルボロハイドライド、およびリチウムトリ（ｓ−ブチル）ボロハイドライドが挙げられる。
【００３３】
溶液のための適切な溶媒としては、有機溶媒（例えば、アルコール、エステル、エーテル、およびテトラヒドロフラン）が挙げられる。
【００３４】
３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパン、カルボニル還元剤、および溶媒は、同時に、連続的に、あるいは任意の順序または任意の組み合わせで一緒にされ得ることが理解される。３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンは、固体として、あるいは溶液中で添加され得ることもまた、理解される。カルボニル還元剤は、固体、液体、溶液中、あるいはその任意の組み合わせとして添加され得ることがさらに理解される。
【００３５】
実施例３〜６はさらに、３−アミノ−３−ベンジル−２−オキソ−１−ニトロプロパン化合物の、１−ニトロ−３−アミノ−３−ベンジル−２−プロパノール化合物への還元を記載している。
【００３６】
３−アミノ−３−置換−１−ニトロ−２−プロパノールは、光学的に純粋な形態（例えば、（２Ｒ，３Ｓ）−ジアステレオマーまたは（２Ｓ，３Ｓ）−ジアステレオマー）、あるいはラセミ混合物のいずれかであり得る。２Ｓジアステレオマーが好ましい。キラル還元剤を用いることによって、３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンの第１の還元により、３−アミノ−３−置換−１−ニトロ−２−プロパノールの２Ｓまたは２Ｒジアステレオマーのいずれかが優先的に生成し得る。２Ｓジアステレオマーを優先的に形成するに適切なキラル還元剤としては、カルボニル還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、または水素化ホウ素ナトリウム）と、純粋な光学活性化合物（例えば、アミノアルコール、糖、またはヒドロキシアルカロイド）との組み合わせが挙げられる。代表的には、キラル還元剤は、約２５％〜約７５％（ｗ／ｗ）のカルボニル還元剤および約２５％〜約７５％（ｗ／ｗ）の光学活性化合物である。２Ｓ−ジアステレオマーを形成するための好ましいキラル還元剤は、水素化アルミニウムリチウム、および（−）キニンを含む。他の適切なキラル還元剤としては、Ｉｍａｉら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，１０８：７４０２（１９８６）に記載されるような２，５−ジメチルボロラン；Ｂｒｏｗｎら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，５３：１２３１（１９８８）に記載されるようなＫ−グルコライド；Ｍｉｄｌａｎｄら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，５６：１０６８（１９９１）に記載されるようなＮＢ−エナントリド（ＮＢ−Ｅｎａｎｔｒｉｄｅ）；Ｃｏｒｅｙら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，１０９：７９２５（１９８７）に記載されるようなキラルオキサザボロリジン（ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｉｄｉｎｅ）触媒を有するボラン；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から入手可能なＲ−アルピン−ハイドライド；およびＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．からさらに入手可能なＳ−アルピン−ハイドライドが挙げられる。
【００３７】
あるいは、ジアステレオマーの優先的な形成は、立体的に大きな（またはかさ高い）カルボニル還元剤の使用により生じ得る。
【００３８】
ジアステレオマーを優先的に形成するために、触媒量のキラル還元剤が、３−アミノ−３−置換−１−ニトロ−２−プロパノールと共に有機溶媒中で混合され、次いで約−１０℃〜約４０℃で還流され、好適なジアステレオマーを形成する。触媒量は、代表的には、３−アミノ−３−置換−１−ニトロ−２−プロパノールの約５％（ｗ／ｗ）と約５０％（ｗ／ｗ）との間として定義される。適切な有機溶媒としては、アルコール、エステル、エーテル、およびテトラヒドロフランが挙げられる。
【００３９】
第２の還元の間、次いで、１−ニトロ−３−アミノ−３−置換−２−プロパノール化合物またはその塩が、ニトロ還元剤と共に溶液中で混合され、そしてそれにより還元されて、構造式Ｉの構造を有する１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノール化学中間体を形成する。反応中、温度は約−４０℃と用いる溶媒の還流温度との間で維持される。好ましい反応温度の範囲は、約２０℃〜約３０℃である。
【００４０】
好ましい実施態様においては、ニトロ還元剤は、水素化触媒の存在下で水素源を含有する。適切な水素源としては、例えば、ギ酸、可溶性ギ酸塩（例えば、ギ酸アンモニウム）、テトラヒドロナフタレン、および水素が挙げられる。用いられる水素源の量は、３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンの少なくとも一部を還元し、そして水素化する量である。代表的には、用いられる水素源の量は、１−ニトロ−３−アミノ−３−置換−２−プロパノール化合物１モル当たり、約０．１モル当量〜約１００モル当量である。
【００４１】
第２の還元に適切な水素化触媒としては、例えば、パラジウム活性炭、水酸化パラジウム、白金黒、酸化白金、水素化ホウ素ナトリウムと塩化ニッケルとの組み合わせ、ラネーニッケル、または水素化ホウ素ナトリウムと塩化コバルトとの組み合わせが挙げられる。用いられる触媒の量は、代表的には、１−ニトロ−３−アミノ−３−置換−２−プロパノール化合物１モル当たり、約０．０５モル当量〜約１０モル当量である。
【００４２】
第２の還元の間の溶液のために好ましい溶媒としては、有機溶媒（例えば、アルコール、アルカン、ベンゼン、エーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、またはそれらの任意の組み合わせ）が挙げられる。
【００４３】
ホウ素または硫黄を含有するカルボニル還元剤による水素化触媒の毒作用を防止するため、あるいは１−ニトロ−３−アミノ−３−置換−２−プロパノール化合物を単離する場合、第１の還元の後、１−ニトロ−３−アミノ−３−置換−２−プロパノール化合物の塩が、適切な酸水溶液で酸性化されて、１−ニトロ−３−アミノ−３−置換−２−プロパノール化合物を形成する。適切な酸は、１−ニトロ−３−アミノ−３−置換−２−プロパノール化合物の塩を酸性化するが、保護基を切断しない酸である。適切な酸としては、例えば、ＫＨＳＯ４、塩化アンモニウム、およびクエン酸が挙げられる。
【００４４】
実施例７はさらに、１−ニトロ−３−アミノ−３−ベンジル−２−プロパノール化合物の、１，３−ジアミノ−３−ベンジル−２−プロパノール（または１，３−ジアミノ−４−フェニル−２−ブタノール）化学中間体への還元を記載している。
【００４５】
他の実施態様において、本発明の方法に適切なニトロ還元剤は、反応してニトロ基を還元し、そして水素化してアミノ基を形成する化学種または化学種の組み合わせである。適切な第２の還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウムが挙げられる。用いられるニトロ還元剤の量は、１−ニトロ−３−アミノ−３−置換−２−プロパノール化合物の少なくとも一部を還元し、そして水素化する量である。代表的には、１−ニトロ−３−アミノ−３−置換−２−プロパノール化合物１モル当たり、約０．１モルから約１００モルのニトロ還元剤が用いられる。
【００４６】
１−ニトロ−３−アミノ−３−置換−２−プロパノール化合物、ニトロ還元剤、および溶媒は、同時に、連続的に、あるいは任意の順序または任意の組み合わせで一緒にされ得ることが理解される。１−ニトロ−３−アミノ−３−置換−２−プロパノール化合物は、固体として、あるいは溶液中で添加され得ることもまた、理解される。さらに、ニトロ還元剤は、固体、液体、気体、スラリー、溶液、あるいはそれらの組み合わせとして添加され得ることが理解される。
【００４７】
別の実施態様においては、１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノール化学中間体は、３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンと第３の還元剤とを混合する工程による還元を経て形成される。ここで、該第３の還元剤は、カルボニル基およびニトロ基を還元して、該化学中間体を形成する。適切な第３の還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウムが挙げられる。
【００４８】
用いられる第３の還元剤の量は、３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンの少なくとも一部を還元して、該化学中間体を形成する量である。代表的には、３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパン１モル当たり、約０．１モル〜約１００モルの第３の還元剤が用いられる。
【００４９】
３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパン、第３の還元剤、および溶媒は、同時に、連続的に、あるいは任意の順序または任意の組み合わせで一緒にされ得ることが理解される。３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンは、固体として、あるいは溶液中で添加され得ることもまた、理解される。さらに、第３の還元剤は、固体、液体、溶液中、あるいはそれらの任意の組み合わせとして添加され得ることが理解される。
【００５０】
実施例８はさらに、３−アミノ−３−ベンジル−２−オキソ−１−ニトロプロパン化合物を還元し、そして水素化して１，３−ジアミノ−３−ベンジル−２−プロパノールを形成することを記載している。
【００５１】
本発明の３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパン化合物は、以下の構造式（構造式Ｖ）により表されるアミノ酸から生成され得る：
【００５２】
【化２０】
2006249095.tif 000018
３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパン化合物を形成する方法において、該アミノ酸は、活性化剤および非プロトン性溶媒と共に、無水条件下で混合され、該アミノ酸を活性化する。本明細書中で定義されるように、活性化剤は、アミノ酸のカルボキシル基のヒドロキシルを、該カルボキシル基のカルボニル炭素が、より求核付加を受け易くなるように適切な基で置換する試薬である。適切な活性化剤の例としては、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、イソブチルクロロホルメート、ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミドが挙げられる。例えば、ＣＤＩが活性化剤として用いられる場合、アミノ酸のヒドロキシル基はイミダゾリル基により置換される。
【００５３】
適切な非プロトン性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、およびジエチルエーテルが挙げられる。
【００５４】
本明細書中に定義されるように、無水条件とは、試薬または溶媒中に水が存在せず、そして反応が不活性雰囲気下（例えば、アルゴン下、または窒素下）で行われることを意味する。好ましくは、無水条件下では遊離酸素は存在しない。
【００５５】
アミノ酸、活性化剤、および溶媒は、同時に、連続的に、あるいは任意の順序または任意の組み合わせで一緒にされ得ることが理解される。アミノ酸は、固体として、あるいは溶液中で添加され得ることもまた、理解される。さらに、活性化剤は、固体、液体として、あるいは溶液中で添加され得ることが理解される。
【００５６】
一般に、アミノ酸１モル当たり、約０．１モル〜約１０モルの活性化剤が用いられる。好ましい範囲は、アミノ酸１モル当たり、約１モル〜約１．５モルの活性化剤である。
【００５７】
１つの実施態様において、アミノ酸および活性化剤は還流され、反応を完了させる。代表的には、還流は、約０．５時間から約４時間、あるいはガスの発生がおさまるまで行われる。
【００５８】
活性化アミノ酸の形成についてのさらなる記載は、実施例１および２に提供されている。
【００５９】
次いで、活性化アミノ酸は、ニトロメタンアニオン溶液と共に、無水条件下で一緒にされ、反応混合物を形成し、続いて反応混合物は酸性化され、３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパン化合物を形成する。
【００６０】
ニトロメタンアニオン溶液は、無水条件で、無水塩基と、以下の構造式（構造式ＶＩ）により表されるニトロメタン化合物
ＣＨＲ４Ｒ５ＮＯ２
および必要に応じて非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）と混合することにより形成される。ニトロメタンアニオン溶液の形成は、代表的に発熱性であり、そしてニトロメタン化合物の塩は不安定であり、そして場合によってはより高温で爆発し得るので、ニトロメタンアニオン溶液の温度は、代表的には低温（例えば、約５℃またはそれ未満）で維持される。
【００６１】
適切な塩基は、ニトロメタン化合物を脱プロトン化して、ニトロメタンアニオンを形成する塩基である。適切な無水塩基の例としては、金属アルコキシド（例えば、カリウム  ｔ−ブトキシドおよびナトリウムメトキシド）、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ならびにリチウムジイソプロピルアミドが挙げられる。用いられる無水塩基の量は、ニトロメタン化合物分子の少なくとも一部を脱プロトン化して、ニトロメタンアニオンを形成する量である。代表的には、ニトロメタン化合物１モル当たり、約０．１モル〜約１０００モルの無水塩基が用いられる。ニトロメタン化合物１モル当たり、約１モル〜約５モルの無水塩基を用いることが好ましい。
【００６２】
反応混合物を酸性化するに適切な酸は、かなりのエノラートの形成を防止し、そして残存するニトロメタンアニオンと反応するためにｐＨを十分な値まで下げるが、一般に３−アミノ−３−置換−２−オキソ−１−ニトロプロパンから保護基を切断しない酸からなる。代表的には、ｐＨは約５またはそれ未満、好ましくはｐＨ２〜５に下げられる。適切な酸としては、例えば、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ３ＰＯ４、ＫＨＳＯ４、クエン酸、酢酸、およびそれらの組み合わせが挙げられる。保護基がＢｏｃ基である場合、ｐＨが３を越える酸（例えば、ＫＨＳＯ４）が好ましい。
【００６３】
３−アミノ−３−ベンジル−２−オキソ−１−ニトロプロパンの形成のさらなる記載は、実施例１および２に記載されている。
【００６４】
さらなる実施態様において、第２の化学中間体は、１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノール化学中間体およびその塩から形成される。ここで、第２の化学中間体は、以下の構造式（構造式ＶＩＩ）により表される：
【００６５】
【化２１】
2006249095.tif 000019
Ｒ７は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアラルキル、およびアミノアルキル基からなる群から選択される。必要に応じて、アミノアルキル基は、２回まで、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアラルキル基からなる群から選択される置換基で置換され得る。さらに、二置換アミノアルキル基のために、窒素原子と一緒になる置換基（これらは結合する）は、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し得る。
【００６６】
第２の化学中間体を形成するために、１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノールは、Ｘ１−Ｒ７化合物（ここで、Ｘ１は塩基を有するハロゲン基（例えば、クロロまたはブロモ）と共に混合される。適切な塩基としては、一般にアルコール基をアルコキシドに変換しない塩基が挙げられる。好ましくは、塩基は、弱塩基（例えば、トリエチルアミン）である。この方法による１−Ｎ−ブチル−３−Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノ−３−ベンジル−２−プロパノールの合成のさらなる記載については、実施例９を参照のこと。
【００６７】
第２の化学中間体から誘導され得る化合物および薬学的組成物としては、国際特許出願（ＲｅｅｄらによるＰＣＴ／ＵＳ９１／０８５９３、およびＴａｌｌｅｙらによるＰＣＴ／ＵＳ９３／０４８０６）に記載されている化合物および薬学的組成物が挙げられ、これらの教示は、本明細書中で参考として援用される。
【００６８】
他の実施態様において、第３の化学中間体は、３−Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノールおよびその塩から形成され、ここで、第３の中間体は、以下の構造式（構造式ＶＩＩＩ）により表される：
【００６９】
【化２２】
2006249095.tif 000020
３−Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノールは、３−Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノールと、ジメチルスルホキシドおよび塩化オキサリルとを混合し、次いで、塩基を添加して該第３の化学中間体を形成することによる、Ｓｗｅｒｎ酸化を経て酸化される。適切な塩基としては、一般にアルコール基をアルコキシドに変換しない塩基が挙げられる。好ましくは、塩基は弱塩基（例えば、トリエチルアミン）である。第３の化学中間体から誘導され得る化合物および薬学的組成物としては、Ｅ．Ｍ．Ｇｏｒｄｏｎに対して発行された米国特許第４，６９２，４５５号に記載されている化合物および薬学的組成物が挙げられ、これらの教示は、本明細書中で参考として援用される。
【００７０】
さらに別の実施態様において、第１の抗低血圧化合物およびその薬学的組成物もまた、３−Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノール化合物およびその塩から形成され得、ここで、抗低血圧化合物は、以下の構造式（構造式ＩＸ）により表される：
【００７１】
【化２３】
2006249095.tif 000021
Ｒ８は、水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、アルカリール、ヘテロアリール、およびアミノアルキルからなる群から選択される。Ｘ２は、アミノ酸、イミノ酸またはエステル基である。適切なアミノ酸、イミノ酸またはエステル基は、Ｇｏｄｆｒｅｙらに対して発行された米国特許第４，６０４，４０２号にさらに記載されており、これは、本明細書中で参考として援用される。
【００７２】
第１の抗低血圧化合物は、３−Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノールと、Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２とを無水有機非プロトン性溶媒中、塩基性条件下、好ましくは無水塩基と共に混合することにより形成される。適切な塩基としては、一般にアルコール基をアルコキシドに変換しない塩基が挙げられる。好ましくは、塩基は弱塩基（例えば、トリエチルアミン、他のアルキル第３級アミン、アリール第３級アミン、またはピリジン）である。この方法に従って生成され得る抗低血圧剤および薬学的組成物としては、米国特許第４，６０４，４０２号に記載されている抗低血圧化合物およびその薬学的組成物が挙げられる。
【００７３】
さらなる実施態様において、第２の抗低血圧化合物またはその薬学的組成物もまた、構造式ＩＸの抗低血圧化合物から形成され得る。ここで、第２の抗低血圧化合物は、以下の構造式（構造式Ｘ）により表される：
【００７４】
【化２４】
2006249095.tif 000022
ここで、Ｒ９はアルキルまたはアルカリールである。構造式Ｘの化合物は、Ｓｗｅｒｎ酸化により、ジメチルスルホキシドおよび塩化オキサリルと共に混合し、次いで弱塩基（例えば、トリエチルアミン）を添加して、以下の構造式（構造式ＸＩ）を有する化合物を形成することにより酸化される：
【００７５】
【化２５】
2006249095.tif 000023
次いで、構造式ＸＩの化合物は、酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、またはＨ２ＳＯ４）と接触され、Ｂｏｃ保護基を切断し、そして塩を形成する。続いて、塩は塩基（例えば、トリエチルアミン）、およびＣｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２と混合され、該抗低血圧薬学的組成物を形成する。この方法によって形成されるに適切な抗低血圧剤は、Ｗｅｌｌｅｒらに対して発行された米国特許第４，７４０，５０８号に記載されており、これは本明細書中で参考として援用される。
【００７６】
あるいは、該塩は、第３の化学中間体を含有し、この第３の化学中間体は、Ｅ．Ｍ  Ｇｏｒｄｏｎに対して発行された米国法定発明登録番号Ｈ７２５に記載されるような、ウレイド−ケト化合物およびヒドロキシ置換ウレイド化合物を合成するために用いられ得る。
【００７７】
別の実施態様において、第３の化学中間体は、１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノール化学中間体またはその塩から形成される。ここで、この第３の化学中間体は以下の構造式（構造式ＸＩ）によって表される：
【００７８】
【化２６】
2006249095.tif 000024
Ｒ１０は独立して、水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００７９】
第３の化学中間体を形成する方法において、１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノールは、構造式Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０（構造式ＸＩＩ）を有するアルデヒドまたはケトンと共に、無水溶媒（例えば、無水エタノールまたはトルエン、ＴＨＦ、塩化メチレン、およびエーテル）中で混合され、アルデヒド／ケトンを１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノールと縮合させ、それにより溶液中でイミノ化合物を形成する。イミノ化合物は単離され得るが、溶液中で保持されない場合は、加水分解を受け易い。反応温度の範囲は、代表的に、約５℃と約４０℃との間である。
【００８０】
好ましい実施態様においては、縮合触媒を、１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノールおよびアルデヒド／ケトンに添加して、縮合時間（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ）およびイミノ化合物の収率を向上させる。適切な縮合触媒としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびカンファースルホン酸が挙げられる。代表的には、添加される縮合溶媒の量は、例えば、約６．５モル当量〜約１０モル当量の触媒量である。
【００８１】
次いで、適切な溶媒内のイミノ化合物溶液は、イミノ還元剤と共に混合され、イミノ化合物の還元的アミノ化を生じ、構造式ＸＩの構造を有する第３の化学中間体を形成する。反応温度の範囲は、代表的に約５℃と約３５℃との間である。反応をより不活発にするために、イミノ化合物溶液に添加する前のイミノ還元剤の温度は、約０℃と約１０℃との間にあることが好ましい。
【００８２】
適切な溶媒の例としては、エタノール、トルエン、ＴＨＦ、塩化メチレン、エーテル、酢酸、またはエタノール／酢酸混合物が挙げられる。
【００８３】
本発明の方法に適切なイミノ還元剤は、イミノ基を還元して、そして水素化する化学種または化学種の組み合わせである。適切なイミノ還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、および水素化アルミニウムリチウムが挙げられる。用いられるイミノ還元剤の量は、溶液中に含まれるイミノ化合物分子の少なくとも一部を還元的アミノ化する量である。イミノ化合物１モル当たり、約０．１モル〜約１００モル、またはそれ以上のイミノ還元剤が用いられ得る。代表的には、イミノ化合物１モル当たり、約０．５モル〜約５モルのイミノ還元剤が用いられる。
【００８４】
好ましい実施態様では、還元的アミノ化触媒（例えば、酢酸）がさらに、イミノ化合物溶液に添加され、水素の発生を増大させる。代表的には、用いられる触媒の量は、約１〜５重量％の触媒量である。この方法に従う第３の化学中間体の形成のさらなる記載については、実施例１０および１１を参照のこと。
【００８５】
第３の化学中間体から誘導され得る化合物および薬学的組成物としては、国際特許出願（ＲｅａｄらによるＰＣＴ／ＵＳ９１／０８５９３およびＴａｌｌｅｙらによるＰＣＴ／ＵＳ９３／０４８０６）に記載されている化合物および薬学的組成物が挙げられる。
【００８６】
本発明を、以下の実施例によりさらにかつ具体的に記載する。
【実施例】
【００８７】
（実施例１）
３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−ベンジル−２−オキソ−１−ニトロプロパンの合成
アルゴン雰囲気下でかつ無水条件下にて、２．４２モル（３９１．８ｇ）の１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）および３リットルの乾燥ＴＨＦを反応器内で混合した。次いで、１．８９モル（５０２．３ｇ）のＢｏｃ−フェニルアラニンを５回に分けて反応器に添加して、カルボニルジイミダゾールＢｏｃ−フェニルアラニン溶液を形成した。激しい気体の発生を反応物から観察した。混合物を１時間還流し、その後約３０℃まで冷却した。
【００８８】
第２の反応器中で、２．４２モル（２７２ｇ）のカリウムｔ−ブトキシド（ｔ−Ｂｕ−Ｏ−Ｋ＋）および１５ＬのＴＨＦを混合し、次いで、氷浴内で冷却した。１０４ｍＬ（２．４６モル；１５９．６ｇ）の９６％ニトロメタンを氷で冷却したｔ−Ｂｕ−Ｏ−Ｋ＋溶液に滴下して、うす黄色の溶液を形成した。
【００８９】
次いで、カルボニルジイミダゾールＢｏｃ−フェニルアラニン溶液を該淡黄色の溶液に滴下し、同時に氷浴内で冷却して反応混合物を形成した。添加後、反応混合物を１２時間室温下におき、次いで、さらに３時間還流して、ＴＨＦ中の３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−ベンジル−２−オキソ−１−ニトロプロパンの溶液を形成した。
【００９０】
還流後、生成物の溶液を、９３０ｇのＨ２ＳＯ４および５３０ｇのＫＯＨを含有する２．５Ｌの水溶液（ｐＨ１未満）と混合して有機相および水相を形成した。次いで、有機相をペーストになるまで濃縮し、その一方で、水層を酢酸エチルで抽出した。次いで、抽出した酢酸エチルおよび有機相のペーストを合わせ、その後ＫＨＳＯ４水溶液で２回洗浄（水相の最終ｐＨは３であった）し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、続いて濾過した酢酸エチルをエバポレートして黄色の固体である３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−ベンジル−２−オキソ−１−ニトロプロパンを生成した。この後、粗物質を実施例３、４、５、および８において精製することなく使用した。
【００９１】
３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−ベンジル−２−オキソ−１−ニトロプロパンの分析試験片を、酢酸エチルおよびヘキサン（２：１）中で再結晶することにより調製して、白色の固体を得た。
【００９２】
確認された１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３）シフトは、１．４０（ｓ，９Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｄｄ，１Ｈ）、４．９（ｂｄ，１Ｈ）、５．３０（ｄｄ，２Ｈ）、および７．２〜７．４（ｍ，５Ｈ）であった。確認された１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３）シフトは、１９７、１７３、１５５、１３５、１３０、１２８、８３、８２、６０、３７、および２８であった。元素分析では、Ｃ  ５８．４２、Ｈ  ６．５４、およびＮ  ９．０９の予想％に対して、実測％はＣ  ５８．４２、Ｈ  ６．５１、およびＮ  ９．０２であった。確認された融点は１１７℃〜１１８℃であった。
【００９３】
（実施例２）
３−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ−３−ベンジル−２−オキソ−１−ニトロプロパンの合成
１１１ミリモル（３３．４ｇ）のＣｂｚ−フェニルアラニンおよび１３３ミリモル（２１．６ｇ）のＣＤＩを、還流冷却器を備えた丸底フラスコ中の６００ｍＬの乾燥ＴＨＦと混合した。次いで、この混合物を４５分間還流して黄色の溶液を形成した。
【００９４】
第２の丸底フラスコ中で、１３３ミリモル（１４．９ｇ）のカリウムｔ−ブトキシド、１４４ミリモル（９．２４ｇ）の９６％ニトロメタン、および２００ｍＬのＴＨＦを混合し、そして氷浴内で０．５時間冷却した。次いで、黄色の溶液をカニューレを介して第２の丸底フラスコ内の氷冷した混合物に滴下して反応混合物を形成した。添加後、反応混合物を室温まで加温し、次いで、１７時間還流して３−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−３−ベンジル−２−オキソ−１−ニトロプロパン生成物の溶液を形成した。還流後、生成物の溶液は赤れんが色でかつ透明であった。生成物の溶液を室温まで冷却した。
【００９５】
冷却後、次いで、生成物の溶液を、２５０ｍＬの飽和ＫＨＳＯ４水溶液と混合して混合物を酸性化させ、次いで、１００ｍＬのアリコートの酢酸エチルで５回抽出した。酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した酢酸エチルをエバポレートすることにより、３−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−３−ベンジル−２−オキソ−１−ニトロプロパンを含有するペーストを生成した。
【００９６】
３−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−３−ベンジル−２−オキソ−１−ニトロプロパンの残渣を、エタノールからの再結晶によりさらに精製して象牙色の固体を形成した。
【００９７】
確認された１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３）シフトは、３．０〜３．２（ｍ，２Ｈ）、４．０〜４．５（ｍ，１Ｈ）、５．０〜５．４（ｍ，４Ｈ）、および７．２〜７．５（ｍ，１０Ｈ）であった。融点は１１７℃〜１２１℃の範囲であった。
【００９８】
（実施例３）
水素化ホウ素ナトリムを用いる３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−ベンジル−１−ニトロ
−２−プロパノールの２Ｒ，３Ｓおよび２Ｓ，３Ｓジアステレオマーの合成
１３．７ミリモル（０．６１６ｇ）の３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−ベンジル−２−オキソ−１−ニトロプロパンを、７０ｍＬのメタノール中に溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、固体ＮａＢＨ４（２９．８ミリモル；１．１３ｇ）をこの溶液に添加して反応混合物を形成した。反応混合物を室温まで加温し、次いで、１４時間撹拌した。メタノールをエバポレートして、白色の生成物の残渣を得た。
【００９９】
次いで、白色の生成物の残渣を７０ｍＬの水および７０ｍＬの酢酸エチルで溶解して、有機相と水相とを形成した。ＫＨＳＯ４（１０ｇ）をさらに添加して水相を酸性化した。次いで、これらの相を分液漏斗により分離し、そして水相をその後、５０ｍＬのアリコートの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いでエバポレートして、酢酸エチル溶媒を除去し、そして粗３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−ベンジル−１−ニトロ−２−プロパノールを生成した。
【０１００】
次いで、粗生成物を５：１ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のジアステレオマーを含有する画分を分けてプールし、そして溶媒をそれぞれからエバポレートして、白色の残渣が残った。
【０１０１】
（２Ｒ，３Ｓ）ジアステレオマーに対応する画分（Ｒｆ＝０．２０）は少量の画分であり、収率は約１３％であった。
【０１０２】
確認された１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３）シフトは、１．６（ｓ，９Ｈ）、２．９〜３．０（ｍ，２Ｈ）、３．３〜３．４（ｍ，２Ｈ）、３．８〜３．９（ｍ，１Ｈ）、４．３〜４．４（ｍ，１Ｈ）、４．５〜４．６（ｍ，２Ｈ）、４．９〜５．０（ｍ，１Ｈ）、および７．２〜７．４（ｍ，５Ｈ）であった。
【０１０３】
（２Ｓ，３Ｓ）ジアステレオマーに対応する画分（Ｒｆ＝０．１６）は主要な画分であり、収率は約３７％であった。確認された１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３）シフトは、１．３（ｓ，９Ｈ）、２．８（ｄｄ，１Ｈ）、３．１５（ｄｄ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、４．５（ｔ，１Ｈ）、４．８（ｄ，１Ｈ）、５．０（ｄ，１Ｈ）、６．０５（ｂｄ，１Ｈ）、および７．２〜７．３（ｍ，５Ｈ）であった。確認された１３Ｃ（７５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）シフトは、１５６、１４０、１３２、１３０、１２７、８２、８０、７３、５７、３７、および２８であった。元素分析では、Ｃ  ５８．０４、Ｈ  ７．１５、およびＮ  ９．０３の予想％に対して、実測％はＣ  ５７．９１、Ｈ  ７．１８、およびＮ  ９．０２であった。確認された融点は１４４℃〜１４４．５℃であった。
【０１０４】
（実施例４）
トリ−（ｓｅｃ−ブチル）水素化ホウ素リチウムを用いる３−Ｎ−Ｂｏｃ−
アミノ−３−ベンジル−１−ニトロ−２−プロパノールの合成
アルゴン存在下でかつ撹拌を連続して行いながら、４．０５ミリモル（１．２５ｇ）の３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−ベンジル−２−オキソ−１−ニトロプロパンを１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解し、そして氷浴内で０℃まで冷却した。次いで、６ｍＬの１Ｍ  トリ−（ｓｅｃ−ブチル）水素化ホウ素リチウムの乾燥ＴＨＦ溶液を滴下して、反応混合物を形成した。次いで、反応混合物を０℃で２時間維持した。２時間の反応時間の間、反応混合物から少量の気体が発生し、そして淡黄色を呈した。２時間後、０℃にしたまま、反応を約１ｍＬのアセトンを添加することによりクエンチした。
【０１０５】
次いで、生成物の残渣を、５０ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬの１０％  ＫＨＳＯ４水溶液と混合して有機相と水相とを形成し、そしてこれらの相を酸性化した。次いで、これらの相をすすぐため、さらに２５ｍＬの酢酸エチルを有する分液漏斗内に移し、次いで、分離した。その後、水相を７５ｍＬのアリコートの酢酸エチルで１回再抽出した。有機相を合わせ、ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリムで乾燥し、次いで、ロータリーエバポレーターによりエバポレートして黄色のオイルを形成した。
【０１０６】
（２Ｒ，３Ｓ）ジアステレオマーと（２Ｓ，３Ｓ）ジアステレオマーとの比は、ＮＭＲ分析により１：１であると見出された。
【０１０７】
（実施例５）
リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノヒドリドを用いる３−Ｎ−Ｂｏｃ−
アミノ−３−ベンジル−１−ニトロ−２−プロパノールの合成
アルゴン存在下でかつ撹拌を連続して行いながら、５．５１ミリモル（１．７０ｇ）の３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−ベンジル−２−オキソ−１−ニトロプロパンを、１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解し、そして氷浴内で０℃まで冷却した。次いで、９ｍＬの１Ｍ  リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノヒドリドの乾燥ＴＨＦ溶液を添加して、反応混合物を形成した。淡黄色を呈した。次いで、反応混合物を２．１５時間０℃で維持した。
【０１０８】
次いで、０℃に維持したまま、反応を５０ｍＬの１０％  ＫＨＳＯ４水溶液を添加することによりクエンチした。添加時に反応混合物から少量の気体が発生し、そして溶液からアルミニウム塩が沈殿した。
【０１０９】
次いで、生成物の残渣を、１００ｍＬの酢酸エチルを有する分液漏斗に移して、有機相と水相とを形成した。これらの相を分離し、次いで、水相をその後、５０ｍＬのアリコートの酢酸エチルで１回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリムで乾燥し、次いで、ロータリーエバポレーターによりエバポレートして白色の固体を形成した。
【０１１０】
（２Ｒ，３Ｓ）ジアステレオマーと（２Ｓ，３Ｓ）ジアステレオマーとの比は、ＮＭＲ分析により１：３であると見出された。
【０１１１】
（実施例６）
３−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ−３−ベンジル−１−ニトロ−２−プロパノールの合成
３０ｍＬのメタノール中に溶解した１ｇの３−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ−３−ベンジル−２−オキソ−１−ニトロプロパンに、０．２１ｇのＮａＢＨ４を添加して反応混合物を形成した。反応混合物を室温におき、次いで、４時間撹拌した。メタノールを減圧下でエバポレートして生成物の残渣を得た。
【０１１２】
次いで、生成物の残渣を５ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液と混合し、３０ｍＬのアリコートの酢酸エチルで２回抽出して、有機相と水相とを形成した。次いで、これらの相を分液漏斗で分離した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いでエバポレートして、酢酸エチル溶媒を除去し、そして柔らかい白色の固体を得た。
【０１１３】
（２Ｒ，３Ｓ）ジアステレオマーと（２Ｓ，３Ｓ）ジアステレオマーとの比は、ＮＭＲ分析により１８：７０であると見出された。
【０１１４】
（実施例７）
アンモニウムホルメートを用いる３−Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノ−３−
ベンジル−２−プロパノールの合成
１５０ｍＬの無水メタノール中に溶解しかつアルゴン存在下の、１４．５ｇの３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−ベンジル−１−ニトロ−２−プロパノールに、１．１ｇのＰｄ／Ｃ（５％）触媒を添加した。次いで、アンモニウムホルメート（２８．１ｇ）を一度に添加した。その後、さらなる２５０ｍＬのメタノールを添加して、撹拌を容易にした。次いで、混合物を一晩撹拌した。
【０１１５】
次いで、反応混合物を濾過してアンモニウムホルメートの沈殿物を除去した。次いで、濾液を濃縮して白色の固体を得た。
【０１１６】
確認された１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；  アセトン−ｄ６  ＤＭＳＯ）シフトは、１．４０（ｓ，９Ｈ）、２．８０（ｄｄ，１Ｈ）、２．９５〜３．０５（ｍ，３Ｈ）、３．１５〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、および８．２０（ｓ，２Ｈ）であった。確認された融点は、１３４℃〜１３６℃であった。
【０１１７】
（実施例８）
水素化アルミニウムリチウムを用いる３−Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノ
−３−ベンジル−２−プロパノールの合成
アルゴン存在下でかつ撹拌を連続して行いながら、２．９２ミリモル（１ｇ）の３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−ベンジル−２−オキソ−１−ニトロプロパンを、乾燥ＴＨＦ中に溶解し、そして氷浴内で０℃まで冷却した。ＴＨＦ中に溶解した１１．７ミリモル（０．４４ｇ）の水素化アルミニウムリチウムを添加した。気体の発生がおさまった後、混合物を３時間還流し、次いで、室温で維持して濁った溶液を得た。次いで、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加して溶液を透明にした。次いで、溶液を２００ｍＬの塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を１５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥して生成物を得た。
【０１１８】
（実施例９）
１−Ｎ−ブチル−３−Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノ−３−ベンジル−２−プロパノールの合成
１．１２ｇの３−Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノ−３−ベンジル−２−プロパノールを、７ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶解した。この溶液に、０．５４ｇ（３．９ミリモル）の１−ブロモブタンを滴下した。得られた溶液を８０℃で５時間維持し、次いで、室温まで冷却し、５０ｍＬのエチルエーテルで希釈した。得られた溶液を２０ｍＬのアリコートの水で２回洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにかけて、１−Ｎ−ブチル−３−Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノ−３−ベンジル−２−プロパノールを生成した。
【０１１９】
（実施例１０）
Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンからのアミノアルコールの合成
アルゴン気流下の２５Ｍｌの丸底フラスコ中で、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（１．０ｇ、４．６ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（４．０Ｍｌ）と共に１０分間撹拌した。非常に透明な無色の溶液を得た。この溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．７５ｇ、４．６ミリモル）をアルゴン存在下で添加し、多くの気体の発生を確認した。得られた透明な溶液を室温で４時間撹拌して活性化エステルを形成した。
【０１２０】
別の丸底フラスコ中で、カリウムｔ−ブトキシド（０．５５ｇ、４．６ミリモル）を３．０Ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、そして氷浴内で０℃〜５℃に冷却した。透明な溶液を得た。次いで、ニトロメタン（０．３Ｍｌ、５．５ミリモル）を徐々に添加して、多くの沈殿物を形成した。スラリーを２０分間撹拌し、次いで、活性化エステルの溶液をシリンジによりニトロメタンアニオンのスラリーに移した。得られたスラリーを室温で一晩撹拌した。
【０１２１】
スラリーは明るい黄色になり、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝１００：１０：２、ＵＶ＋ニンヒドリン）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、次いで、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートして、所望の生成物を黄色の固体として定量的収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲによりその構造が優れた純度を有することを確認した。実験を１０ｇのスケールで繰り返し、そして同様の結果を得た。
【０１２２】
Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンからのニトロアルコールを、異なる条件下で水素化ホウ素ナトリウムの還元により製造した。まず、これを氷浴内のエタノール中で１当量のＮａＢＨ４と共に行った。内部温度は３１℃にまで達した。混合物を一晩撹拌した。反応を、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ３まで酸性化することにより行い、次いで、酢酸エチルで抽出した。ＴＬＣは少なくとも６スポットを示した。粗生成物は結晶化しなかった。次いで、生成物を、酢酸エチル、続いて酢酸エチル中の１０％メタノールを流すシリカゲルカラムで精製した。生成物を、酢酸エチル／ヘキサン  １／３を流すシリカゲルで再びカラムにかけた。所望の生成物を軽油として得た。ＴＬＣはジアステレオマーに対する２つのスポットを示した。
【０１２３】
反応をエタノール中で繰り返した。温度を５℃未満に制御し、そして１．５当量のＮａＢＨ４を使用した。ＴＬＣは透明であるが、反応が不完全であることを示した（ジアステレオマーに対する２つのスポット）。分取ＴＬＣ（塩化メチレン中の５％メタノール）を行い、そして純粋な生成物をジアステレオマーとして得た。
【０１２４】
反応を、１０℃未満のエタノールの代わりに、さらにメタノール中で行った。これにより再び透明な反応物を得た。反応を完了させることを試みたが、１０．５当量のＮａＢＨ４を用い、そして３０時間撹拌しても完了しなかった。
【０１２５】
反応を完了させるために、ニトロケトンをエタノール／ＴＨＦ  １／１中で還流した。反応は完了したが、所望のニトロアルコールが得られなかった。この反応の生成物は同定されなかった。
【０１２６】
ニトロアルコールの水素化を、まずＰａｒｒシェーカー内で行った。１．４ｇのニトロアルコールを９０Ｍｌのメタノール中に溶解した。１４０ｍｇの５％パラジウム活性化炭素を触媒として用いた。水素化を４０ｐｓｉにて行った。１８時間後では、反応は非常に不完全であった。そのため反応混合物を丸底フラスコに移し、そして２０Ｍｌまで濃縮した。２３０ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃを添加し、そして水素化を水素バルーンを用いて継続した。反応は２４時間で完了した。触媒を濾過し、そして粗生成物をシリカゲルカラムで精製した。生成物を未分離のジアステレオマーとして得た。
【０１２７】
本実施例に記載の化合物の構造を以下に示す。
【０１２８】
【化２７】
2006249095.tif 000025
（実施例１１）
Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−リジンからのアミノアルコールの合成
Ｎａ、Ｎｅ−Ｄｉ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−リジンをジシクロヘキシルアンモニウム塩として購入した。塩を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１０２まで酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を乾燥し、そして乾燥するまでエバポレートして遊離酸として保護リジンを得た。ニトロケトンの合成を保護プロリンと基本的に同様に行った。生成物を黄色の固体として得、その収率は８８．４％であった。１Ｈ  ＮＭＲにより構造を確認した。
【０１２９】
ニトロケトン（１．４１ｇ、３．６２ミリモル）を２５Ｍｌのメタノール中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１．４２ｇ、３７．６ミリモル）を少量に分けて非常にゆっくりと添加し、温度を０℃未満に保持した。反応は２時間で完了した。次いで、混合物を水および酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、そして２つの層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ  １００：５：１を流すシリカゲルカラムで精製した。生成物を、ジアステレオマーの灰白色の固体として得、この収率は７４．８％であった。１Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲにより構造を確認した。
【０１３０】
水素化ホウ素ナトリウムによる還元を２．０ｇのスケールで繰り返し、定量的な収率を得た。１Ｈ  ＮＭＲおよびＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ  １００：５：１またはＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ  １：１）は、上記カラムで精製した生成物と全く同様であった。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０１３１】
丸底フラスコ内で、ニトロアルコール（粗、２．８ｇ、７．１６ミリモル）を３５Ｍｌのメタノールに溶解した。０．５６ｇの１０％パラジウム活性化炭素を添加し、そして水素化を水素バルーン雰囲気下で行った。反応は１６時間で完了した。触媒を濾別し、そして濾液を乾燥するまでエバポレートして、１．７４ｇの灰白色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲにより構造を確認した。そしてＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ  １００：５：２ニンヒドリン）により、ほんの痕跡量の不純物が示された。さらなる精製を行わなかった。
【０１３２】
本実施例に記載の化合物の構造を以下に示す。
【０１３３】
【化２８】
2006249095.tif 000026
（実施例１２）
Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−ヒドロキシ−プロリンからのアミノアルコールの合成
Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−ヒドロキシプロリンを、ジシクロヘキシルアンモニウム塩として得た。この塩を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３にまで酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２および酢酸エチルで抽出した。一般に、単に酢酸エチルは抽出のために使用されるべきである。なぜなら、塩化メチレンはある程度のジシクロヘキシルアンモニウムクロリドを溶解し得ることが後に見出されているからである。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートして遊離酸を得た。
【０１３４】
ニトロケトンの合成を、保護プロリンと基本的に同様に行った。生成物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲにより構造を確認したが、ＴＬＣは長いストリップまたは数個の連続したスポットのいずれかを示し、生成物が全く純粋でないことを示した。ＧＣ−マスを用いて分子量を得たが、ＧＣカラム中での分解が考えられるため、結果が得られなかった。粗生成物をさらに精製しなかった。
【０１３５】
粗ニトロケトンをエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムにより１０℃未満の温度で還元した。１０当量の水素化ホウ素ナトリウムを用いた。黄色のオイル状固体を得た。粗生成物のＴＬＣはあまり透明ではなかった。１Ｈ  ＮＭＲは明らかでなく、生成物を検出することが困難であった。
【０１３６】
潜在的に、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−ヒドロキシプロリン中のヒドロキシ基は、ベンジル基で保護され、ニトロケトンおよびニトロアルコール形態を形成し得た。最終工程において、ベンジル基は水素化により開裂する。
【０１３７】
本実施例に記載の化合物の構造を以下に示す。
【０１３８】
【化２９】
2006249095.tif 000027
（実施例１３）
Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシンからのアミノアルコールの合成
ニトロケトンの調製を、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−リジンからのニトロケトンの合成と基本的に同様に行った。明るい黄色のオイルを定量的な収率で得た。このオイルを後に高真空下で固形にした。１Ｈ  ＮＭＲにより構造を確認した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：１０：２）は微量の不純物を示した。生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１３９】
ニトロアルコールを、水素化ホウ素ナトリウムの還元により調製した。ニトロケトン（２．３５ｇ、８．４７ミリモル）を、２０Ｍｌのメタン中に溶解し、そしてこの溶液を氷浴中で冷却した。この黄色の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．３７ｇ、８６ミリモル）を、少量に分けて非常にゆっくりと添加し、１０℃未満の温度を保持した。全ての添加時間は３時間であった。得られたスラリーを６時間撹拌した。反応はまだ不完全であった。１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化することにより反応を行い、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートして、粗生成物を得た。粗生成物をカラムで２回（溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ＝５：１）精製したが、両方ともベースラインでのニトロケトンがニトロアルコールと一緒になった。次いで、生成物を重炭酸ナトリウムと共に半時間撹拌し（なぜならニトロケトンはニトロアルコールよりも酸性であるので、これにより有機層から水層にニトロケトンが移動する）、次いで、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートして、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲにより構造を確認し、そしてＴＬＣにより、ほんの痕跡量のニトロケトンが残留していることが示された。収率は低かった（３３％）。なぜなら、おそらく重炭酸ナトリウムもまた、ある程度のニトロアルコールを水相に移動させるからである。
【０１４０】
水素化を、水素雰囲気下のメタノール中にて行った。丸底フラスコ中で、イソロイシン（７３０ｍｇ）からのニトロアルコールを１５Ｍｌのメタノールに溶解した。１５０ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃを４Ｍｌのエタノールで湿らせ（ｗｅｔ）、そしてフラスコに移した。フラスコを３回排気し、水素で満たし（バルーン）、そして一晩撹拌して水素化を完了した。アミノアルコールを得、そして１Ｈ  ＮＭＲと１３Ｃ  ＮＭＲとの両方により構造を確認した。
【０１４１】
本実施例に記載の化合物の構造を以下に示す。
【０１４２】
【化３０】
2006249095.tif 000028
（実施例１４）
Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシンからのアミノアルコールの合成
ニトロケトンの合成を、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−プロリンからのニトロケトンの調製と基本的に同様に行った。反応を２回行い、そして両方の試みから所望のニトロケトンを妥当な純度（ＮＭＲから）で得た。生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１４３】
ニトロケトンの水素化ホウ素ナトリムによる還元は予想されなかった。最初の試みにおいて、還元を１０当量のＮａＢＨ４と共にメタノール中で行った。温度を１０℃未満に保持した。反応を、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１まで塩基性化することにより行った。しかし、塩基性化は起こらなかった。なぜなら、ｐＨ１１までの塩基性化は、ニトロ基の隣のメチレン基を脱プロトン化し得ることが後に見出されたからである。溶液を酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた酢酸エチル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートして、粗生成物をうす黄色の固体として得た。粗生成物を、塩化メチレン中の５％メタノールを流すシリカゲルカラムで精製した。純粋な生成物（ジアステレオマー）を５５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲにより、所望のニトロアルコールが調製されたことを確認した。
【０１４４】
第２の試みにおいて、１０当量のＮａＢＨ４と共にエタノール中で還元を行った。ＮａＢＨ４の添加中はずっと温度を４℃に保持した。１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１まで塩基性化することにより、反応を行った。溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートして粗生成物を得た。水相をｐＨ４まで酸性化し、そして酢酸エチルで再び抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートし、そして上記生成物と合わせた。ＴＬＣ（塩化メチレン中の５％メタノール）は、（メタノールの還元において得られたニトロアルコールを用いる共スポット（ｃｏ−ｓｐｏｔｔｉｎｇ）により）極痕跡量の予想されたニトロアルコールを示した。主生成物はニトロアルコールの下のスポットであった。この予想されなかった生成物を、塩化メチレン中の５％メタノールを流すシリカゲルカラムで精製した。純粋な試料を得、そして１Ｈ  ＮＭＲは、４．５ｐｐｍ（ニトロアルコールに対する代表的なケミカルシフトである）でニトロメチレンのシグナルが存在しないことを示した。１３Ｃ  ＮＭＲもまた行い、そしてニトロ基の隣の炭素は消失していた。元素分析は、Ｃ２１Ｈ２７Ｎ１Ｏ４の分子式を示唆した。ＮＭＲからＢＯＣ基が存在していたので、ニトロメチレンは除去されていた。マススペクトルの結果により、ニトロメチレンが分子から開裂したことを確認した。分子量は３５７であると見出され、示唆された構造を確認した。
【０１４５】
予想されなかったことに、所望のニトロアルコールの代わりに１級アルコールを得た。ニトロメチレンの除去のメカニズムは不明である。
【０１４６】
保護チロシンからのニトロアルコールの水素化を行った。５０Ｍｌの丸底フラスコ中で、ニトロアルコール（１９０ｍｇ）を３Ｍｌのメタノールに溶解した。４０ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃを２Ｍｌのメタノール中に溶解し、次いで、ニトロアルコール溶液に移した。フラスコを排気し、水素で満たし（バルーン）、そして一晩撹拌した。ＴＬＣは、水素化が完了したことを示した。溶液を、セライトを通して濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。１２０ｍｇの生成物（収率８９％）を得た。驚くべきことに、アミノアルコールは得られなかった。１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲにより、ニトロメチレンが開裂したことを確認した。ベンジル基もまた、予想されたように開裂した。従って、この水素化からの生成物は予想されたアミノアルコールではなかったが、ベンジル基を有さない１級アルコールを得た。
【０１４７】
１級アルコール（ベンジル基を有する）の水素化をさらに行った。基質（２００ｍｇ）を２Ｍｌのメタノールに溶解した。４０ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃを２Ｍｌのメタノールに溶解し、そして基質溶液に移した。フラスコを減圧下で排気し、水素で満たし（バルーン）、そして一晩撹拌した。溶液をセライトを通して濾過し、乾燥するまでエバポレートした。１Ｈ  ＮＭＲは、ベンジル基が開裂し、そしてニトロアルコールの水素化と同様の生成物が得られたことを示唆した。
【０１４８】
ニトロアルコールをメタノールＮａＢＨ４還元において得たとしても、水素化において所望のアミノアルコールは得られなかった。代わりに、ニトロメチレン基が水素化の間に開裂した。その理由は不明である。
【０１４９】
本実施例に記載の化合物の構造を以下に示す。
【０１５０】
【化３１】
2006249095.tif 000029
【０１５１】
【化３２】
2006249095.tif 000030
【０１５２】
【化３３】
2006249095.tif 000031
（実施例１５）
Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−トレオニンからのアミノアルコールの合成
ニトロケトンの合成を、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンの合成と基本的に同様に行った。暗黄色のオイルを粗生成物として得た。粗生成物の１Ｈ  ＮＭＲにおいて、１セットのピークを、ベンジルメチレン基に帰属する５．５ｐｐｍで確認した。代表的なニトロメチレン基は５．５ｐｐｍで見られないが、代わりにダブレットのダブレットとして４．５ｐｐｍで出現した。恐らく、生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１５３】
水素化ホウ素ナトリウムの還元を、最初の工程で調製したニトロケトンで行った。丸底フラスコ中で、ニトロケトン（１．３５ｇ、３．８３ミリモル）を４３Ｍｌのメタノールに溶解した。溶液を氷浴内で冷却した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１．５２ｇ、４０．２ミリモル）をゆっくりと３５分にわたって添加した。ＮａＢＨ４が偶発的に多量に添加され、かつ温度が３５℃まで上昇した一対の場合を除いて、温度をほとんどの時間１０℃未満に維持した。１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化することにより、反応を行い、次いで、酢酸エチルで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートして、粗生成物を得た。カラムによる精製を２回行ったが、うまくいかなかった。ベースラインでのニトロケトンが繰り返し生成物と一緒になった。次いで、生成物を塩化メチレンに溶解し、１時間飽和重炭酸ナトリウムと共に撹拌し、そして２つの層を分離した。塩化メチレン溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートして、完全に純粋な生成物（３８０ｍｇ）を得た。
【０１５４】
本実施例に記載の化合物の構造を以下に示す。
【０１５５】
【化３４】
2006249095.tif 000032
（実施例１６）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ−Ｂｏｃ−１−Ｎ−（４−メトキシベンジル−３−ベンジル
−２−プロパノールの合成
３．５７ミリモル（０．４９ｇ）のｐ−アニスアルデヒドを、１．７９ミリモル（０．５０ｇ）の３−Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノ−３−ベンジル−２−プロパノールに添加し、これを５Ｍｌのエタノール（無水）に溶解して、反応混合物を形成した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、２．６５ミリモル（１００ｍｇ）の水素化ホウ素ナトリウムを、０℃にて、いくらかに分けて反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を、さらに３時間撹拌し、そして室温に戻した。次いで、５ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を反応混合物に添加した。次いで、得られた混合物を２０ｍｌのアリコートの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出液を水およびブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、エバポレートして溶媒を除去し、そして粗生成物を生成した。粗生成物を、メタノール／ヘキサン（ヘキサン中の１％メタノール）を用いるシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．５ｇの（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ−Ｂｏｃ−１−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジアミノ−３−ベンジル−２−プロパノールを得た（収率７０％）。
【０１５６】
確認された１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）シフトは、７．５〜７．３０（７Ｈ，ｍ）、６．８５〜６．９０（２Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．９０（１Ｈ，ｍ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．７０〜３．８０（３Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．４０（２Ｈ，ｂｄ）、２．９５〜３．０５（１Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．９０（３Ｈ，ｍ）、１３５（９Ｈ，ｓ）であった。元素分析では、Ｃ  ６８．９４、Ｈ  ７．９２、Ｎ  ６．９９の予想％に対して、実測％はＣ  ６８．２６、Ｈ  ８．０５、Ｎ  ７．１９であった。
【０１５７】
（実施例１７）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ−Ｂｏｃ−１Ｎ−イソブチル−１，３−ジアミノ−３−ベンジル
−２−プロパノールの合成
３．５７ミリモル（１．００ｇ）の３−Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノ−３−ベンジル−２−プロパノール（これを２５Ｍｌのエタノール（無水）中に溶解した）に、１０．６ミリモル（０．７７ｇ）のイソブチルアルデヒドを添加し、反応混合物を形成した。次いで、混合物を一晩室温で撹拌した。
【０１５８】
上記反応混合物に、０．５ｍｌの酢酸を０℃にて添加し、続いて４．００ミリモル（０．１５ｇ）の水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｏｒｏｈｙｄｚｉｄｅ）を何回かに分けて添加した。その後、混合物を、次いでさらに６時間撹拌し、そして室温に戻した。
【０１５９】
１０Ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を反応混合物に添加し、次いで、２０Ｍｌのアリコートの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、エバポレートして溶媒を除去し、それにより白色の残渣を得た。１５ｍｌのＥｔｏＡｃ／１．５ｍｌのヘキサン中で再結晶することにより、０．９７ｇの（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ−Ｂｏｃ−１−Ｎ−イソブチル−１，３−ジアミノ−３−ベンジル−２−プロパノールを得た（収率８０％）。
【０１６０】
確認された１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）シフトは、７．５〜７．３０（５Ｈ，ｍ）、４．７０（１Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．７０（１Ｈ，ｂｄ）、３．４５〜３．５５（１Ｈ，ｂｄ）、３．０〜３．１（１Ｈ，ｄｄ）、２．８５〜２．９５（１Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．８０（２Ｈ，ｍ）、３．３０〜２．５０（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）、１．００（６Ｈ，ｄ）であった。元素分析では、Ｃ  ６７．８５、Ｈ  ９．５４、Ｎ  ８．３６の予想％に対して、実測％はＣ  ６７．２８、Ｈ  ９．３８、Ｎ  ８．１３であった。
【０１６１】
（化学分析）
融点をＴｈｏｍａｓ  Ｈｏｏｖｅｒキャピラリー融点装置を用いて測定した。これは未補正である。元素分析をＡｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，  ＧＡにより行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＣ３００の３００ＭＨｚで測定し、そして１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＣ３００で得られる、７５ＭＨｚにて測定した。
【０１６２】
（等価物）
当業者は、常規的な実験のみを用いて、本明細書中に具体的に記載される本発明の特定の実施態様に対する多くの等価物を認識し、または確認し得る。このような等価物は、以下の請求の範囲の範囲に包含されることが意図される。