(57)【要約】【課題】  出荷後医療機関において自動錠剤分包機を用いて１包化（１回量包装）して患者に渡される方式に耐えられる口腔崩壊錠剤を製造するための方法を提供する。【解決手段】  （ａ）水溶性糖類、糖アルコールまたはその混合物より選ばれた主賦形成分と、（ｂ）水不溶性の低吸湿性高分子医薬品添加物との混合粉末を、（ｃ）水不溶性親水性医薬品添加物を含む水性分散液を用いて造粒する工程；  得られた顆粒に少なくとも滑沢剤を混合して圧縮する工程を含み、この時（ｄ）薬効成分は主賦形成分側および／または分散液側に添加され、そして無包装状態で大気へ露出する時の硬度低下が許容範囲である口腔内崩壊錠を得ることを特徴とする方法。（ｂ）成分は主賦形成分と混合する代りに、（ｃ）成分を含む水性分散液へ添加することもできるし、打錠時滑沢剤と共に顆粒へ添加してもよい。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）水溶性糖類、糖アルコールまたはその混合物より選ばれた主賦形成分と（ｂ）水不溶性の低吸湿性高分子医薬品添加物との混合粉末、および（ｃ）水不溶性親水性医薬品添加物の水性分散液をそれぞれ用意する工程；
用意した前記混合粉末および水性分散液の少なくとも一方へ（ｄ）薬効成分を添加する工程；
前記混合粉末を前記水性分散液を用いて造粒する工程；
得られた顆粒に少なくとも滑沢剤を混合して圧縮成形する工程を含み、それにより無包装状態で大気へ露出する時の硬度低下が許容範囲内である口腔内崩壊錠を得ることを特徴とする方法。
【請求項２】
（ａ）水溶性糖類、糖アルコールまたはその混合物より選ばれた主賦形成分の粉末、および（ｂ）水不溶性の低吸湿性高分子医薬品添加物と（ｃ）水不溶性親水性医薬品添加物を含む水性分散液を用意する工程；
用意した前記粉末および水性分散液の少なくとも一方へ（ｄ）薬効成分を添加する工程；
前記粉末を前記水性分散液を用いて造粒する工程；
得られた顆粒に少なくとも滑沢剤を混合して圧縮成形する工程を含み、それにより無包装状態で大気へ露出する時の硬度低下が許容範囲内である口腔内崩壊錠を得ることを特徴とする方法。
【請求項３】
（ａ）水溶性糖類、糖アルコールまたはその混合物より選ばれた主賦形成分の粉末、および（ｃ）水不溶性親水性医薬品添加物の水性分散液を用意する工程；
用意した前記粉末および水性分散液の少なくとも一方へ（ｄ）薬効成分を添加する工程；
前記粉末を前記水性分散液を用いて造粒する工程；
得られた顆粒に少なくとも（ｂ）水不溶性の低吸湿性高分子医薬品添加物および滑沢剤を混合して圧縮成形する工程を含み、それにより無包装状態で大気へ露出する時の硬度低下が許容範囲内である口腔内崩壊錠を得ることを特徴とする方法。
【請求項４】
（ａ）水溶性糖類、糖アルコールまたはその混合物は、ブトウ糖、果糖、乳糖、トレハロース、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトールまたはそれらの混合物である請求項１または２または３の方法。
【請求項５】
（ｂ）水不溶性の低吸湿性高分子医薬品添加物は、エチルセルロースまたはアミノアルキルメタクリレートコポリマーである請求項１または２または３の方法。
【請求項６】
（ｃ）水不溶性親水性医薬品添加物は、トウモロコシデンプン、クロスポビドン、小麦粉、微粒子無水ケイ酸またはヒドロキシプロピルスターチである請求項１または２または３の方法。
【請求項７】
前記顆粒の圧縮成形時に、滑沢剤に加えさらに慣用の添加物を顆粒と混合することを含む請求項１または２または３の方法。
【請求項８】
造粒は、流動層造粒装置を用いて行われる請求項１または２または３の方法。
【請求項９】
錠剤中、（ｂ）成分が１〜１０ｗｔ％、（ｃ）成分が５〜５０ｗｔ％、残余を（ａ）成分とその他の成分が占める請求項１または２または３の方法。
【請求項１０】
（ｂ）成分が３〜６ｗｔ％、（ｃ）成分が１５〜３０ｗｔ％を占める請求項９の方法。
【請求項１１】
前記硬度低下の許容範囲は、初期硬度の５０％以下である請求項１または２または３の方法。
【請求項１２】
初期硬度が少なくとも３．０ｋｇである請求項１１の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、耐湿性の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。ここで「耐湿性」とは、ＰＴＰ包装を破って取出した状態での大気環境における錠剤の硬度および口腔内崩壊時間が一定期間許容域に維持されることを意味する。
【背景技術】
【０００２】
口腔内崩壊錠剤は、消化管内で崩壊して薬物を放出するように設計された錠剤、カプセル剤などの固形製剤の嚥下が困難な患者、高齢者および小児のために服用し易い剤形として、及び服用に際して水を必要としない剤形として開発された。そのため口腔内において短時間に嚥液により全体が崩壊する一方で、包装、出荷、輸送などの取扱い過程において割れ、磨耗に耐えられる硬度（破壊強度）を必要とし、この両者の性質が最適にバランスされていなければならない。またこれら性質は製品の出荷から服用直前まで維持されていなければならないので、防湿性のＰＴＰ包装として出荷され、直前にこれを破って服用される。
【０００３】
ところが近年多くの医療機関では、自動錠剤分包機を用い、単数又は複数の錠剤等を一包化（１回量包装）して患者に渡すことが多くなっている。１包化により患者のミスによる誤服用が避けられる。自動分包機にかけるには錠剤等をＰＴＰ包装から取出し、分包後はグラシン紙などで包装され、保存される。このように自動分包機にかけられる錠剤は裸状とされ、また分包後の包材にはＰＴＰ包装ほどの防湿性が期待できないので、吸湿性の高い製剤では１包化調剤により服薬時までに製品の劣化、特に硬度の著しい低下が懸念されることが指摘されている。三井ら、「自動錠剤分包機内の温湿度と分包機内に保存した錠剤の硬度変化について」、日病薬誌、（１９９７）、８２３−８２７参照。
【０００４】
これまでの口腔崩壊錠剤の研究開発は、自動錠剤分包機によって１包化されることは考慮せずに、口腔内崩壊性と強度の間に最適なバランスを確立することに向けられていた。例えば特開平５−２７１０５４号、同平１０−２９８０６２号参照。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、自動錠剤分包機によって１包化された状態、すなわちＰＴＰ包装から取出され、大気雰囲気へ露出した状態において必要な期間取出し前の口腔崩壊性を維持し、そして取扱いに耐えられる許容硬度を維持する口腔崩壊錠の製造方法を提供する。
【０００６】
本発明方法は、
（ａ）水溶性糖類、糖アルコールまたはその混合物より選ばれた主賦形成分と、（ｂ）水不溶性の低吸湿性高分子医薬品添加物との混合粉末を、（ｃ）水不溶性親水性医薬品添加物を含む水性分散液を用いて造粒する工程；および
得られた顆粒に少なくとも滑沢剤を混合して圧縮成形する工程よりなる。薬効成分は前記混合粉末および水性分散液の一方または両方へ添加される。
【０００７】
得られた口腔内崩壊錠は、無包装すなわち裸状態で大気へ露出する時初期硬度の少なくとも５０％を維持する。前記（ｂ）水不溶性の低吸湿性高分子医薬品添加物は、造粒される粉末へ混合する代りに、水性分散液へ添加することもできる。従ってこの態様に従った本発明方法は、
（ａ）水溶性糖類、糖アルコールまたはその混合物より選ばれた主賦形成分の粉末を、（ｂ）水不溶性の低吸湿性高分子医薬品添加物、（ｃ）水不溶性親水性医薬品添加物を含む水性分散液を用いて造粒する工程；および
得られた顆粒を少なくとも滑沢剤を混合して圧縮成形する工程よりなる。薬効成分は主賦形成分および水分散液の一方または両方へ添加される。
【０００８】
さらに前記（ｂ）水不溶性の低吸湿性高分子医薬品添加物は、（ａ）主賦形成分の粉末を（ｃ）水不溶性親水性医薬品添加物の水性分散液を使用して造粒して得た顆粒に、滑沢剤と共に混合して圧縮成形することもできる。この場合も薬効成分（ｄ）は（ａ）主賦形成分の粉末および（ｃ）成分の水性分散液の一方または両方へ添加される。
ここで「低吸湿性」とは、２５℃で５０〜９０％ＲＨのいずれかにおいて平衡吸湿率が日局結晶セルロースの５０％以下であることを意味する。
【０００９】
本発明の口腔崩壊錠に含まれる成分は、（ａ）主賦形成分および（ｄ）薬効成分を除いて水に不溶である。その上成分（ｂ）が低吸湿性であるため、大気環境における錠剤全体の吸湿が比較的低いレベルにおいて平衡状態に到達し、その後の吸湿量の上昇に従って硬度の低下は僅かである。そこで平衡状態に達した時点での硬度が許容できる値、例えば２ｋｇ以上であるように設計することにより、自動錠剤分包機による１包化に適合可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（ａ）主賦形成分
主賦形成分の一つは、ブドウ糖、果糖、乳糖、トレハロースのような水溶性糖類である。第２のものはＤ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトールのような糖アルコールである。水溶液糖類と糖アルコールの混合物でもよい。Ｄ−マンニトールが最も好ましい。仕上がった錠剤中の（ａ）成分の量は、（ｂ）成分、（ｃ）成分、（ｄ）成分およびその他の添加成分の残りであり、一般に錠剤全体の５０〜９０ｗｔ％を占める。
【００１１】
（ｂ）水不溶性の低吸湿性高分子医薬品添加物
（ｂ）成分は、上で定義したとおり、２５℃において５０〜９０％ＲＨのいずれかの大気雰囲気中の平衡吸湿率が日局結晶セルロースの５０％以下であることを要する。ここで吸湿率は以下の式で求められる。
【００１２】
吸湿率（％）＝吸湿量（ｍｇ）／乾燥後質量（ｍｇ）×１００
【００１３】
測定方法としては、水分吸脱着装置、例えばＩＧＡｓｏｒｐ（ハイデン社）を用いる水分吸脱着測定法がある。
【００１４】
いくつかの候補物質を選び、日局結晶セルロースの市販品セオラスＰＨ１０１（旭化成工業製）をネガティブコントロールとし、それらの吸湿率を２５℃、５０％ＲＨ、７０％ＲＨおよび９０％ＲＨにおいて測定した。結果を表１に示す。
【００１５】
【表１】
2006199632.tif 000002
【００１６】
試験した物質のうち、エチルセルロースの市販品、エトセル７ＦＰ（日新化成）およびアミノアルキルメタクリレートコポリマーの市販品、オイドラギッドＥＰＯ、オイドラギッドＲＳＰＯ、オイドラギッドＲＬＰＯ（いずれも樋口商会）が満足であった。（ｂ）成分の量は、錠剤全体の１〜１０ｗｔ％、好ましくは３〜６ｗｔ％を占めるように配合される。（ｂ）成分は主賦形剤と混合して造粒する粉末の形として、または湿式造粒法に使用する水性分散液へ添加して使用することもできる。錠剤の圧縮成形時に滑沢剤と共に添加してもよい。
【００１７】
（ｃ）水不溶性親水性医薬品添加物
（ｃ）成分は、水性分散液として主賦形剤または主賦形成分と（ｂ）成分の混合粉末の造粒に使用される。親水性のため嚥液が錠剤の内部まで速やかに浸透し、速やかな口腔内崩壊を助ける。（ｃ）成分の例は、トウモロコシデンプン、クロスポビドン、小麦粉、微粒子無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルスターチなどである。トウモロコシデンプンおよびクロスポビドンが好ましい。特に両者を併用することにより錠剤の口当りが良好になる。（ｃ）成分の量は、錠剤全体の５〜５０ｗｔ％、特に１５〜３０ｗｔ％を占めるように配合される。
【００１８】
（ｄ）薬効成分およびその他の添加剤
本発明は、口腔内崩壊錠剤の形で投与するのに適したすべての薬物に適用することができる。そのような薬物は医薬品産業の分野では周知であり、また本発明方法は投与後の薬物の薬効に関係するものではないから、その例を列挙する必要はない。後記実施例においては薬物としてボグリボースを用いたが、薬物のモデルとして考えるべきであり、これに限定されない。錠剤中の薬効成分の量は、通常特定の薬物について決められた１回の服用量である。
【００１９】
本発明の口腔内崩壊錠剤は、慣用の錠剤添加剤を含むことができる。その例は顆粒を圧縮成形するために必須の滑沢剤である。主賦形剤の一部を顆粒と混合しても良い。他の例は、アスパルテームのような甘味剤、クエン酸、リンゴ酸のような酸味剤、香料、着色剤、安定化剤、ｐＨ調整剤などである。
【００２０】
造粒および打錠方法
造粒は、（ａ）成分または（ａ）成分と（ｂ）成分の混合物よりなる粉末を少なくとも（ｃ）成分を含む水性分散液を結合液として使用して湿式造粒法によって調製される。分散液の溶媒は水またはエタノールを含む水が使用される。薬効成分は粉末へ添加するか、またはこの溶媒に溶解するか、もし溶けなければ分散して添加される。任意の公知の造粒方法を使用することができるが、流動層造粒装置に粉末成分を仕込み、結合液を噴霧して造粒する流動層造粒方法が最適である。
【００２１】
得られた造粒物は通風式棚型乾燥機または流動層乾燥機を用いて乾燥され、整粒後、顆粒が（ｂ）成分を含んでいなければ（ｂ）成分と滑沢剤および任意の慣用添加剤と混合して打錠により所定の錠径および重量の多数の錠剤に圧縮成形される。この時の錠剤の硬度は、出荷前の自動ＰＴＰ包装機械および出荷後の自動分包機に耐えるのに十分な硬度であると同時に、口腔崩壊性と良好なバランスが確保されなければならない。これを達成するためには、一般に１〜１０ｋｇ、好適には２〜７ｋｇの硬度が必要である。包装はＰＴＰ包装またはこれに匹敵する防湿包装でなければならない。自動分包機にかけない場合には、勿論ＰＴＰ包装のまま患者へ手渡すこともできるし、自動分包機により１包化しても本発明の錠剤は硬度が実用域に達しないほど低下しない。
【実施例】
【００２２】
以下、実施例と比較例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。実施例においては、薬効成分として、ボグリボースを用いたが、これらは本発明を限定するものではない。
【評価試験】
【００２３】
実施例及び比較例で得られた錠剤は日本病院薬剤師会の設定する標準的な保存条件である。２５℃７５％ＲＨ（相対湿度）にガラス瓶開放状態で保存し、経時的に測定した。下記試験法によって、錠剤硬度及び口腔内崩壊時間を比較した。
（１）硬度試験
硬度の測定は木屋式錠剤硬度計（（株）藤原製作所製）を用いて測定した。試験は６錠で行い、その平均値を錠剤硬度とした。
（２）溶出試験
試験法：パドル法
試験液：３７℃、水、９００ｍＬ
回転数：５０ｒｐｍ
測定はＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で行った。
検出器：蛍光光度計（測定波長：励起波長３５０ｎｍ，蛍光波長４３０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ，長さ１５ｃｍのステンレン管に、ペンタエチレンヘキサミンを化学結合した５μｍのポリマービーズ（ポリビニルアルコールゲル）を充填する。
カラム温度：２５℃付近の一定の温度
移動相：アセトニトリル／ｐＨ６．５リン酸ナトリウム緩衝液混液（２：１）
発蛍光試験液：タウリン６．２５ｇ及び過ヨウ素酸ナトリウム２．５６ｇを水に溶かし、１０００ｍＬとする。
（３）口腔内崩壊試験
健常な成人男子の口腔内に水無しで本発明の口腔内崩壊錠剤を含ませ、圧縮成形物が口腔内の嚥液のみで完全に崩壊、分散するまでの時間を測定した。結果は人の平均で表示した。
【００２４】
実施例１
Ｄ−マンニトール７３３．５ｇとエチルセルロース３３ｇ（コーティング末に対して約３．５％）を流動層造粒装置（マルチプレックスＭＰ−０１，（株）パウレック社製）に投入し、別にトウモロコシデンプン１６２ｇ及びクロスポビトン１８ｇを精製水６００ｍＬに分散させた液にボグリボース１．５ｇを溶解させたコーティング液でコーティングし、乾燥して粒子を調整した。得られた粒子９４８ｇに対し、１−メントール２．５ｇ，Ｄ−マンニトール８．５ｇ，アスパルテーム２６．５ｇ，香料５ｇ，軽質無水ケイ酸２．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム７ｇを加え、ポリエチレン製袋中で混合し、打錠末とした。これをロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ，（株）菊水製作所社製）を用いて打錠圧１０ｋＮにて打錠し、錠径８．０ｍｍ，重量２００ｍｇの錠剤を得た。
【００２５】
実施例２
Ｄ−マンニトール７３５ｇとエチルセルロース５２．５ｇ（コーティング末に対して約５．４％）を流動層造粒装置（マルチプレックスＭＰ−０１，（株）パウレック社製）に投入し、別にトウモロコシデンプン１６２ｇ及びクロスポビドン１８ｇを精製水６００ｍＬに分散させた液にボグリボース１．５ｇを溶解させたコーティング液でコーティングし、乾燥して粒子を調整した。得られた粒子９６９ｇに対し、１−メントール１．２ｇ，Ｄ−マンニトール１６．８ｇ，アスパルテーム１９．５ｇ，香料３．７５ｇ，軽質無水ケイ酸２．２５ｇ及びステアリン酸マグネシウム７．５ｇを加え、ポリエチレン製袋中で混合し、打錠末とした。これをロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所社製）を用いて打錠圧１０ｋＮにて打錠し、錠径８．０ｍｍ，重量２０４ｍｇの錠剤を得た。
【００２６】
実施例３
Ｄ−マンニトール６８１．５ｇを流動層造粒装置（マルチプレックスＭＰ−０１，（株）パウレック社製）に投入し、別にトウモロコシデンプン２０９ｇ及びクロスポビドン５６ｇを精製水９００ｍＬに分散させた液にボグリボース１．５ｇを溶解させたコーティング液でコーティングし、乾燥して粒子を調整した。得られた粒子９４８ｇに対し、エチルセルロース５０ｇ（コーティング末に対して約５．０％）、１−メントール２．５ｇ，Ｄ−マンニトール８．５ｇ，アスパルテーム２６．５ｇ，香料５ｇ，軽質無水ケイ酸２．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム７ｇを加え、ポリエチレン製袋中で混合し、打錠末とした。これをロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ，（株）菊水製作所社製）を用いて打錠圧８ｋＮにて打錠し、錠径８．５ｍｍ，重量２１０ｍｇの錠剤を得た。
【００２７】
実施例４
Ｄ−マンニトール２０２６ｇとエチルセルロース１６０ｇ（コーティング末に対して約５．９％）を流動層造粒装置（ＦＬＯ−５，フロイント産業（株）社製）に投入し、別にトウモロコシデンプン４３２ｇ，クロスポビドン４８ｇ及び黄色三二酸化鉄２ｇを精製水１６００ｍＬに分散させた液にボグリボース４ｇを溶解させたコーティング液でコーティングし、乾燥して粒子を調整した。得られた粒子２６７２ｇに対し、アスパルテーム１８ｇ，香料１５ｇ，軽質無水ケイ酸９ｇ及びステアリン酸マグネシウム３０ｇを加え、ＢＯＨＬＥミキサー（コトブキ技研工業（株）社製）で混合し、打錠末とした。これをロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所社製）を用いて打錠圧１０ｋＮにて打錠し、錠径８．０ｍｍ，重量２０４ｍｇの錠剤を得た。
【００２８】
実施例５
Ｄ−マンニトール６８１．５ｇを流動層造粒装置（マルチプレックスＭＰ−０１，（株）パウレック社製）に投入し、別にトウモロコシデンプン２０９ｇ及びクロスポビドン５６ｇを精製水９００ｍＬに分散させた液にボグリボース１．５ｇを溶解させたコーティング液でコーティングし、乾燥して粒子を調整した。得られた粒子９４８ｇに対し、オイドラギットＥＰＯ５０ｇ（コーティング末に対して約５．０％），１−メントール２．５ｇ，Ｄ−マンニトール８．５ｇ，アスパルテーム２６．５ｇ，香料５ｇ，軽質無水ケイ酸２．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム７ｇを加え、ポリエチレン製袋中で混合し、打錠末とした。これをロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ，（株）菊水製作所社製）を用いて打錠圧８ｋＮにて打錠し、錠径８．５ｍｍ，重量２１０ｍｇの錠剤を得た。
【００２９】
比較例１
Ｄ−マンニトール６８１．５ｇを流動層造粒装置（マルチプレックスＭＰ−０１，（株）パウレック社製）に投入し、別にトウモロコシデンプン２０９ｇ及びクロスポビドン５６ｇを精製水９００ｍＬに分散させた液にボグリボース１．５ｇを溶解させたコーティング液でコーティングし、乾燥して粒子を調整した。得られた粒子９４８ｇに対し、１−メントール２．５ｇ，Ｄ−マンニトール８．５ｇ，アスパルテーム２６．５ｇ，香料５ｇ，軽質無水ケイ酸２．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム７ｇを加え、ポリエチレン製袋中で混合し、打錠末とした。これをロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ，（株）菊水製作所社製）を用いて打錠圧１２ｋＮにて打錠し、錠径８．０ｍｍ，重量２００ｍｇの錠剤を得た。
【００３０】
比較例２
Ｄ−マンニトール６８１．５ｇを流動層造粒装置（マルチプレックスＭＰ−０１，（株）パウレック社製）に投入し、別にトウモロコシデンプン２０９ｇ及びクロスポビドン５６ｇを精製水９００ｍＬに分散させた液にボグリボース１．５ｇを溶解させたコーティング液でコーティングし、乾燥して粒子を調整した。得られた粒子９４８ｇに対し、結晶セルロース５０ｇ（コーティング末に対して約５．０％），１−メントール２．５ｇ，Ｄ−マンニトール８．５ｇ，アスパルテーム２６．５ｇ，香料５ｇ，軽質無水ケイ酸２．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム７ｇを加え、ポリエチレン製袋中で混合し、打錠末とした。これをロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ，（株）菊水製作所社製）を用いて打錠圧８ｋＮにて打錠し、錠径８．０ｍｍ，重量２１０ｍｇの錠剤を得た。
【００３１】
実施例及び比較例で得られた錠剤の経時変化を上記試験法により測定した。錠剤硬度について、表２に示した。口腔内崩壊時間について、製造直後の値を表３に３ヶ月経過後は表４に示した。
【００３２】
【表２】
2006199632.tif 000003
【００３３】
【表３】
2006199632.tif 000004
【００３４】
【表４】
2006199632.tif 000005