(57)【要約】【課題】本発明の目的は、カンジダに対して優れた抗菌作用を有し、粘膜に対する刺激性が低減されており使用感も良好である膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症の予防治療剤を提供することである。【解決手段】(A)イソコナゾール及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種、及び(B)抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、テルペノイド、及びクロタミトンよりなる群から選択される少なくとも１種を組み合わせ、且つ上記(A)成分の濃度が0.1重量％になるように精製水に分散又は溶解させた際のｐＨが３〜８となるように製剤化して、膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症の予防治療剤を調製する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症の予防治療剤であって、
(A)イソコナゾール及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種、及び
(B)抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、テルペノイド、及びクロタミトンよりなる群から選択される少なくとも１種を含有し、
該剤を上記(A)成分の濃度が0.1重量％になるように精製水に分散又は溶解させた際のｐＨが３〜８であることを特徴とする、予防治療剤。
【請求項２】
抗ヒスタミン剤が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種であり、局所麻酔剤が、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、ジブカイン、プロカイン、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種であり、
テルペノイドが、メントール、カンフル、ボルネオール及びシネオールよりなる群から選択される少なくとも１種である、
請求項１に記載の予防治療剤。
【請求項３】
上記ｐＨが３〜６である、請求項１又は２に記載の予防治療剤。
【請求項４】
更に、抗炎症剤を含有する、請求項１乃至３のいずれかに記載の予防治療剤。
【請求項５】
抗炎症剤が、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、アラントイン、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項４に記載の予防治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症の予防治療剤に関する。より詳細には、本発明は、膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症の原因真菌であるカンジダに対して優れた抗菌作用を示し、使用時の刺激性が低減されている、膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症の予防治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
膣・外陰部カンジダ症は、カンジダ・アルビカンスが主な原因菌となり、膣部や外陰部の粘膜に生じる真菌症であり、膣炎や外陰炎等の症状が現れ、激しい掻痒感と特異的な帯下の増加がみられる。膣カンジダ症や外陰部カンジダ症の治療に使用される製剤は、カンジダに対して優れた抗菌作用を有していることに加え、粘膜に直接適用されるが故に粘膜に対して低刺激性であることが極めて重要である。
【０００３】
従来、膣カンジダ症や外陰部カンジダ症の治療には、主として、ポリエン系抗真菌剤やイミダゾール系抗真菌剤を含む製剤の局所投与が行われている。しかしながら、従来の抗真菌剤を含む製剤の投与では、カンジダに対する抗菌作用が十分に発揮されない、刺激性があり粘膜への適用には不向きである等という欠点がある。
【０００４】
また、これまでに、抗真菌剤の作用を増強した製剤処方について種々報告されているが（例えば、特許文献１参照）、従来の製剤では、たとえ抗真菌剤の作用を増強されていても、依然として粘膜に対する刺激性の問題が解決されず、使用感の点で欠点があった。また、従来の製剤では、カンジダと共に、適用部位に存在する有用常在菌に対しても、抗菌作用を発揮するという不都合もあった。
【０００５】
このような従来技術を背景として、カンジダに対して優れた抗菌作用を有していながら、粘膜に対する刺激性が低減されており使用感も良好である膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症の予防治療剤の開発が切望されている。
【特許文献１】特開平７−２３３０８８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、上記従来技術の課題を解決することである。具体的には、本発明は、カンジダに対して優れた抗菌作用を有し、粘膜に対する刺激性が低減されており使用感も良好である膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症の予防治療剤を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、抗真菌剤として(A)イソコナゾール、その塩、又はそれらの混合物と共に、(B)抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、テルペノイド、及びクロタミトンよりなる群から選択される少なくとも１種の成分を含有し、該(A)成分の濃度が0.1重量％（1mg/g）になるように精製水に分散又は溶解させた際のｐＨが３〜８となるように設定した製剤は、カンジダに対する優れた抗菌作用と粘膜に対する低刺激性の双方を兼ね備えており、膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症の予防乃至治療に特に有効であることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に改良を重ねることにより完成したものである。
【０００８】
即ち、本発明は、下記に掲げる膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症の予防治療剤である：
項１．  膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症の予防治療剤であって、(A)イソコナゾール及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種、及び(B)抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、テルペノイド、及びクロタミトンよりなる群から選択される少なくとも１種を含有し、該剤を上記(A)成分の濃度が0.1重量％になるように精製水に分散又は溶解させた際のｐＨが３〜８であることを特徴とする、予防治療剤。
項２．  抗ヒスタミン剤が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種であり、局所麻酔剤が、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、ジブカイン、プロカイン、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種であり、テルペノイドが、メントール、カンフル、ボルネオール及びシネオールよりなる群から選択される少なくとも１種である、項１に記載の予防治療剤。
項３．  上記ｐＨが３〜６である、項１又は２に記載の予防治療剤。
項４．  更に、抗炎症剤を含有する、項１乃至３のいずれかに記載の予防治療剤。
項５．  抗炎症剤が、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、アラントイン、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項４に記載の予防治療剤。
項６．  (B)成分が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、リドカイン、ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、メントール、カンフル、ボルネオール、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１に記載の予防治療剤。
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１０】
本発明の予防治療剤は、(A)成分として、イソコナゾール及びその塩よりなる群から選
択される少なくとも１種の抗真菌剤を含有する。
【００１１】
イソコナゾールの塩は、薬理学的に又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されない。イソコナゾールの塩として、例えば、有機酸塩、無機酸塩、金属塩等の各種の塩が挙げられる。具体的には、硝酸イソコナゾールが例示される。イソコナゾールの塩は、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１２】
当該(A)成分の好ましいものとしては、硝酸イソコナゾールが挙げられる。
【００１３】
本発明の予防治療剤における(A)成分の配合量については、該剤の形態や１回当たりの投与量等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の予防治療剤が液剤又は半固形剤の場合であれば、(A)成分の配合量は、該剤の総重量に対して、例えば、０．０１〜３重量％、０．０５〜２重量％、又は０．０５〜３重量％の範囲から適宜選択できる。好適には、(A)成分の配合量は、該剤の総重量に対して、通常０．１〜３重量％、好ましくは０．３〜１．５重量％、更に好ましくは０．５〜１重量％、特に好ましくは０．８〜１重量％が挙げられる。また、例えば、本発明の予防治療剤が固形剤の場合であれば、(A)成分の配合量は、該剤の総重量に対して、通常２〜４０重量％、好ましくは３〜３０重量％、更に好ましくは４〜２０重量％、特に好ましくは５〜１０重量％が挙げられる。
【００１４】
また、本発明の予防治療剤は、(B)成分として、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、テルペノイド、及びクロタミトンよりなる群から選択される１種又は２種以上を含有する。
【００１５】
上記抗ヒスタミン剤としては、粘膜上に適用可能である限り、特に制限されるものではない。抗ヒスタミン剤として、具体的には、ケトチフェン、ベポタスチン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ジフェニルイミダゾール、イプロヘプチン、エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、ヒドロキシジン、メキタジン、ロラタジン、フェキソフェナジン、セチリジン、オキサトミド、テルフェナジン、エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、及びこれらの化合物の塩が挙げられる。上記化合物の塩としては、薬理学的に又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されなく、例えば、有機酸塩、無機酸塩、金属塩等の各種の塩が挙げられる。具体的には、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、塩酸イプロヘプチン、フマル酸ケトチフェン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチン、塩酸オロパタジン、塩酸ジフェニルピラリン等が挙げられる。これら抗ヒスタミンの中で、好ましくは、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、及びこれらの塩であり、更に好ましくはジフェンヒドラミン及びその塩である。本発明において、これらの抗ヒスタミン剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１６】
上記局所麻酔剤としては、粘膜に適用可能であることを限度として、特に制限されない。局所麻酔剤の具体例としては、リドカイン、オキシブプロカイン、ジブカイン、プロカイン、アミノ安息香酸エチル、メプリルカイン、メピバカイン、ブピバカイン、コカイン、ジエチルアミノエチル、オキシポリエトキシドデカン及びそれらの化合物の塩が例示される。また、上記化合物の塩は、薬理学的に又は生理学的に許容される限り制限されるものではなく、例えば、有機酸塩、無機酸塩、金属塩等の各種の塩が挙げられる。上記化合物の塩の具体例としては、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸メプリルカイン、塩酸オキシブプロカインが挙げられる。局所麻酔剤として、好ましくは、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、ジブカイン、プロカイン及びこれらの塩が挙げられ、特に好ましくはリドカイン、ジブカイン、プロカイン及びこれらの塩が挙げられる。本発明において、これらの局所麻酔剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１７】
上記テルペノイドとしては、薬理学的に又は生理学的に許容され、粘膜に適用可能である限り、特に制限されない。かかるテルペノイドとして、具体的には、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノール等が挙げられる。これらの化合物はｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。また、本発明において、テルペノイドとして、上記テルペノイド化合物を含有する精油を使用してもよい。テルペノイド化合物を含有する精油としては、例えば、ペパーミント油、クールミント油、ハッカ油、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油、スペアミント油等が挙げられる。これらのテルペノイドの内、好ましくは、メントール、カンフル、ボルネオール及びシネオールが挙げられ、これらを含有する精油としてペパーミント油、クールミント油、ハッカ油、ユーカリ油等が例示される。本発明において、これらのテルペノイドは、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１８】
特に、本発明の効果を一層顕著ならしめるという観点から、上記(B)成分の好適な化合物として、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、リドカイン、ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、メントール、カンフル、ボルネオール及びこれらの塩が挙げられ、特に好適な化合物としてクロルフェニラミン、リドカイン、アミノ安息香酸エチル、カンフルが挙げられる。
【００１９】
上記(B)成分として、２種以上の成分を組み合わせて配合する場合、その組み合わせ態様については特に制限されないが、好適な組み合わせ態様として、例えば抗ヒスタミン剤と局所麻酔剤；抗ヒスタミン剤とクロタミトン；抗ヒスタミン剤とテルペノイド；クロタミトンとテルペノイド等が挙げられる。より具体的な組み合わせ態様として、塩酸ジフェンヒドラミンと塩酸リドカインが例示される。
【００２０】
本発明の予防治療剤において、(A)成分に対する(B)成分の比率としては、(B)成分の種類や該剤の形態等によって異なるが、例えば(A)成分１００重量部に対して、(B)成分が、通常１〜２０００重量部、好ましくは５〜１０００重量部、更に好ましくは１０〜８００重量部、特に好ましくは５０〜２００重量部となる割合が例示される。このような範囲内で(A)成分と(B)成分を組み合わせることにより、抗カンジダ作用及び粘膜に対する低刺激性の両特性を一層効果的に得ることができる。
【００２１】
また、本発明の予防治療剤における(B)成分の配合量については、(B)成分の種類、該剤の形態、１回当たりの投与量、上記の(A)成分に対する(B)成分の比率等に基づいて適宜設定される。具体的には、本発明の予防治療剤が液剤又は半固形剤の場合であれば、(B)成分の配合量は、該剤の総重量に対して、通常０．０１〜２０重量％、好ましくは０．０５〜１０重量％、更に好ましくは０．１〜８重量％、特に好ましくは０．２〜１．５重量％が挙げられる。本発明の予防治療剤が固形剤の場合であれば、(B)成分の配合量は、該剤の総重量に対して、通常０．０１〜５０重量％、好ましくは０．０５〜３０重量％、更に好ましくは０．５〜１０重量％、特に好ましくは０．５〜５重量％が挙げられる。
【００２２】
以下に、(B)成分の具体的成分を挙げて、好適な配合比率及び配合量について示すが、これらに限定されるものではない。
(B)成分がジフェンヒドラミン及び／又はその塩の場合
(A)成分に対する(B)ジフェンヒドラミン及び／又はその塩の比率：
(A)成分１００重量部に対して、(B)ジフェンヒドラミン及び／又はその塩が、通常１〜５００重量部、好ましくは５〜３００重量部、更に好ましくは１０〜１００重量部。
(B)ジフェンヒドラミン及び／又はその塩の含有量：
本発明の予防治療剤が液剤又は半固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．０１〜５重量％、好ましくは０．０５〜３重量％、特に好ましくは０．１〜１重量％；本発明の予防治療剤が固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．０１〜３０重量％、好ましくは０．０５〜２０重量％、更に好ましくは０．１〜５重量％。
(B)成分がクロルフェニラミン及び／又はその塩の場合
(A)成分に対する(B)クロルフェニラミン及び／又はその塩の比率：
(A)成分１００重量部に対して、(B)クロルフェニラミン及び／又はその塩が、通常１〜５００重量部、好ましくは５〜３００重量部、更に好ましくは１０〜１００重量部。
(B)クロルフェニラミン及び／又はその塩の含有量：
本発明の予防治療剤が液剤又は半固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．０１〜５重量％、好ましくは０．０５〜３重量％、特に好ましくは０．１〜１重量％；本発明の予防治療剤が固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．０１〜３０重量％、好ましくは０．０５〜２０重量％、更に好ましくは０．１〜５重量％。
(B)成分がリドカイン及び／又はその塩の場合
(A)成分に対する(B)リドカイン及び／又はその塩の比率：
(A)成分１００重量部に対して、(B)リドカイン及び／又はその塩が、通常１０〜５００重量部、好ましくは５０〜３００重量部、更に好ましくは１００〜３００重量部。
(B)リドカイン及び／又はその塩の含有量：
本発明の予防治療剤が液剤又は半固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜３重量％、特に好ましくは１〜３重量％；本発明の予防治療剤が固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．１〜３０重量％、好ましくは０．２〜２０重量％、更に好ましくは１〜１０重量％。
(B)成分がジブカイン及び／又はその塩の場合
(A)成分に対する(B)ジブカイン及び／又はその塩の比率：
(A)成分１００重量部に対して、(B)ジブカイン及び／又はその塩が、通常１〜５００重量部、好ましくは５〜３００重量部、更に好ましくは１０〜１００重量部。
(B)ジブカイン及び／又はその塩の含有量：
本発明の予防治療剤が液剤又は半固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．０１〜５重量％、好ましくは０．０５〜３重量％、特に好ましくは０．１〜１重量％；本発明の予防治療剤が固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．０１〜３０重量％、好ましくは０．０５〜２０重量％、更に好ましくは０．１〜５重量％。
(B)成分がプロカイン及び／又はその塩の場合
(A)成分に対する(B)プロカイン及び／又はその塩の比率：
(A)成分１００重量部に対して、(B)プロカイン及び／又はその塩が、通常１０〜５００重量部、好ましくは５０〜３００重量部、更に好ましくは１００〜３００重量部。
(B)プロカイン及び／又はその塩の含有量：
本発明の予防治療剤が液剤又は半固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜３重量％、特に好ましくは１〜３重量％；本発明の予防治療剤が固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．１〜３０重量％、好ましくは０．２〜２０重量％、更に好ましくは１〜１０重量％。
(B)成分がアミノ安息香酸エチルの場合
(A)成分に対する(B)アミノ安息香酸エチルの比率：
(A)成分１００重量部に対して、(B)アミノ安息香酸エチルが、通常５０〜２０００重量部、好ましくは１００〜１０００重量部、更に好ましくは２００〜８００重量部。
(B)アミノ安息香酸エチルの含有量：
本発明の予防治療剤が液剤又は半固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．５〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％、特に好ましくは２〜８重量％；本発明の予防治療剤が固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．１〜５０重量％、好ましくは１〜３０重量％、更に好ましくは２〜２０重量％。
(B)成分がメントール、カンフル及び／又はボルネオールの場合
(A)成分に対する(B)メントール、カンフル及び／又はボルネオールの比率：
(A)成分１００重量部に対して、(B)メントール、カンフル及び／又はボルネオールが、通常１〜５００重量部、好ましくは５〜３００重量部、更に好ましくは１０〜１００重量部。
(B)メントール、カンフル及び／又はボルネオールの含有量：
本発明の予防治療剤が液剤又は半固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．０１〜５重量％、好ましくは０．０５〜３重量％、特に好ましくは０．１〜１重量％；本発明の予防治療剤が固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．０１〜３０重量％、好ましくは０．０５〜２０重量％、更に好ましくは０．１〜５重量％。
(B)成分がクロタミトンの場合
(A)成分に対する(B)クロタミトンの比率：
(A)成分１００重量部に対して、(B)クロタミトンが、通常５０〜２０００重量部、好ましくは１００〜１０００重量部、更に好ましくは２００〜８００重量部。
(B)クロタミトンの含有量：
本発明の予防治療剤が液剤又は半固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．５〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％、特に好ましくは２〜８重量％；本発明の予防治療剤が固形剤の場合であれば、該剤の総重量に対して、通常０．１〜５０重量％、好ましくは１〜３０重量％、更に好ましくは２〜２０重量％。
【００２３】
本発明の予防治療剤は、該剤を精製水に分散乃至溶解させて上記(A)成分の濃度を０．１重量％（１mg/ｇ）とした際に、撹拌条件下２０〜２５℃でその水溶液のｐＨが３〜８の範囲内となるように設定されている。該ｐＨは、好ましくは３〜６、更に好ましくは３〜５である。上記(A)及び(B)成分を含む製剤において、このようなｐＨ特性を備えさせることにより、膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症に対して優れた治療効果と共に、膣内又は外陰部の粘膜に対する刺激低減効果が有効に得られる。
【００２４】
本発明の予防治療剤における上記ｐＨ特性は、ｐＨ調整剤や緩衝剤等を必要に応じて配合することにより付与される。
【００２５】
本発明において使用されるｐＨ調整剤としては、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。ｐＨ調整剤として、具体的には、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸等の無機酸；乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、アスパラギン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸等の有機酸；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の無機塩基；モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジン等の有機塩基等が挙げられる。これらのｐＨ調整剤は、１種単独で使用しても、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２６】
また、緩衝剤としては、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。かかる緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩などが挙げられる。これらの緩衝剤は組み合わせて使用しても良い。好ましい緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤が挙げられる。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩などのホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩などのリン酸塩が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸アルカリ金属塩などが挙げられる。より具体的な例として、ホウ酸又はその塩(ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂など)、リン酸又はその塩(リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウムなど)、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウムなど）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウムなど）酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウムなど）、アスパラギン酸又はその塩（アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウムなど）等が例示できる。これらの緩衝剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２７】
本発明の予防治療剤の形態は、膣内又は外陰部に適用できる限り特に制限されず、例えば、坐剤、カプセル剤等の固形剤；クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤等の半固形剤；液剤、ローション剤等の液剤の形態が挙げられる。本発明の予防治療剤の形態として、好ましくはクリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、坐剤である。
【００２８】
本発明の予防治療剤は、膣カンジダ症の患者の膣内又は外陰部カンジダ症の患者の外陰部に、経粘膜適用されて、膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症の治療に使用される。また、本発明の予防治療剤は、膣カンジダ症や外陰部カンジダ症の予防や再発防止を目的として、膣内又は外陰部に経粘膜適用して使用することもできる。本発明の予防治療剤は、特に膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症の治療剤として有用である。
【００２９】
本発明の予防治療剤の投与量や投与頻度については、該剤の形態、使用目的、症状の程度、使用する(A)及び(B)成分の種類、使用者の年齢等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の予防治療剤の１日当たりの投与量の平均としては、（A）成分の量に換算して、通常１〜３００ｍｇ、好ましくは１０〜２００ｍｇ、更に好ましくは５０〜１５０ｍｇ、特に好ましくは８０〜１００ｍｇ程度が挙げられる。また、本発明の予防治療剤は、例えば、１日当たり１回の頻度で若しくは２又は３回程度に分割して投与してもよく、また、２日〜１週間分の投与量を一度にまとめて投与してもよい。
【００３０】
本発明の予防治療剤は、本発明の効果を妨げないことを限度として、上記成分の他に、種々の薬理活性成分や生理活性成分含有することができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、殺菌成分、ビタミン類、鎮痛成分、収斂保護成分、血管収縮成分、生薬成分等が例示できる。好適な成分としては、例えば、次のような成分が挙げられる。
【００３１】
殺菌成分：アクリノール、アルキルポリアミノエチルグリシン、イソプロピルメチルフェノール、セチルピリジニウム、デカリニウム、ベルベリン、ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、セトリミド、レゾルシン、ベンゼトニウム、ヒノキチオール、及びこれらの塩類（例えば塩化セチルピリジニウム、塩化デカリニウム、塩化ベルベリン、塩化ベンザルコニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、酢酸デカリウム、安息香酸ベルベリン、塩化ベンゼトニウムなど）など。
【００３２】
ビタミン類：ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、それらの誘導体、及びそれらの塩類（例えば酢酸トコフェロール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、アスコルビン酸ナトリウムなど）など。
【００３３】
鎮痛成分：サリチル酸、その誘導体、及び塩類（サリチル酸メチルなど）など。
【００３４】
収斂保護成分：酸化亜鉛、タンニン酸、クロルヒドロキシアルミニウムなど。
【００３５】
血管収縮成分：エフェドリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、それらの誘導体、及びそれらの塩類（例えば塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリンなど）など。
【００３６】
生薬成分：シコン、ハマメリス、タイサン、トウキ、セイヨウトチノキ種子及びこれらの粉末、エキスなど。
【００３７】
また、本発明の予防治療剤には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、基材、担体や添加物を適宜選択し、１種又は２種以上を併用して含有することができる。それらの基材、担体又は添加物として、例えば、固形剤、半固形剤、液剤等の調製に一般的に使用される担体（水、水性溶媒、水性または油性基剤など）、安定化剤、増粘剤、界面活性剤、防腐剤などの各種添加剤を挙げることができる。
【００３８】
以下に本発明の予防治療剤に使用される代表的な成分を例示するが、これらに限定されない。
基材又は担体成分：水、その他水性溶媒、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、乳糖、ハードファット、オクチルドデカノール、グリセリン、軽質流動パラフィン、ゲル化炭化水素、ショ糖脂肪酸エステル、酒石酸、シリコン樹脂、ジエタノールアミン、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、ジメチルポリシロキサン、スクワラン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸グリセリン、セタノール、セトステアリルアルコール，D-ソルビトール、炭酸水素ナトリウム、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トウモロコシデンプン、パラフィン、パルミチン酸、パルミチン酸セチル、プロピレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、1,3ブチレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、モノステアリン酸グリセリン、ワセリンなど。
安定化剤：ジブチルヒドロキシトルエン、エデト酸Na、亜硫酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウムなど。
増粘剤：キサンタンガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール400、マクロゴール1500、マクロゴール4000、カルボキシビニルポリマーなど。
界面活性剤：ポリソルベート60、ステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリソルベート80など。
防腐剤：ブチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、エチルパラベン、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコールなど。
【００３９】
本発明の予防治療剤は、当業界で公知の方法に従って、調製することができる。
【発明の効果】
【００４０】
本発明の予防治療剤は、カンジダに対して優れた抗菌作用を発揮すると共に、粘膜に対する刺激性が低減されている。従って、本発明の予防治療剤によれば、使用感が不具合なく、膣カンジダ症又は外陰部カンジダ症に対して優れた予防乃至治療効果を得ることができる。
【００４１】
また、本発明の予防治療剤は、カンジダに対して優れた抗菌作用を発揮すると共に、適用患部に常在する他の微生物（例えば、膣粘膜に存在するLactococcus acidophilus）に対する悪影響が緩和されていることもあるので、従来の予防治療剤に比べて有用性は高い。
【００４２】
なお、本発明の予防治療剤は、男性の性器カンジダ症の治療や予防への適用にも有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
以下に試験例及び実施例等を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。以下の試験例、実施例、製剤例において、ｐＨの測定はｐＨメーター（堀場製作所製、ｐＨメーターＦ−１３）を用いて行った。
【００４４】
試験例１
表１に示す試験製剤（クリーム）（実施例１、比較例１−２及びブランク）を調製した。実施例１及び比較例１−２の試験製剤にカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）（ATCC10231）を106CFU/mLとなるように接種し、よく混合し、25℃で静置した。カンジダ接種から、1時間後に、サンプリングを行い、カンジダの生菌濃度を測定した。生菌濃度の測定は、「第14改正日本薬局方 一般試験法 50.微生物限度試験法 (3)カンテン平板表面塗抹法」に準じて行った。測定した生菌濃度から、下式に従って、菌数減少値（log値）を算出した。
【００４５】
【数１】
2006199693.tif 000002
【００４６】
また併せて、実施例１−６及び比較例１−２の試験液について、粘膜に対する刺激性について評価した。
【００４７】
【表１】
2006199693.tif 000003
【００４８】
この結果、硝酸イソコナゾールと塩酸ジフェンヒドラミンを組み合わせることにより、抗カンジダ作用が相乗的に増強されて発揮されることが確認された（図１参照）。また、粘膜に対する刺激性について評価した結果、実施例１では、粘膜に対して低刺激性であることも確認された。
【００４９】
試験例２
下表２に示す試験製剤（クリーム）（実施例２−７）を調製し、前記試験例１と同様の方法で、カンジダに対する抗菌効果及び粘膜に対する刺激性について評価した。
【００５０】
【表２】
2006199693.tif 000004
【００５１】
この結果、硝酸イソコナゾールと塩酸ジフェンヒドラミンを含む製剤において、該製剤を水に分散させた時（硝酸イソコナゾールの濃度が1mg/gの時）のｐＨが３〜８、特にｐＨ３〜６となるように処方することによって、カンジダに対する優れた抗菌作用が発揮されることが確認された。また、粘膜に対する刺激性について評価した結果、実施例２−７では、粘膜に対して低刺激性であることも確認された。
【００５２】
試験例３
表３−６に示す試験製剤（液剤）（実施例８−１６、比較例３−１２及びブランク）を調製した。実施例８−１６及び比較例３−１２の試験製剤にカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）（ATCC10231）を106CFU/mLとなるように接種し、よく混合し、23℃で静置した。カンジダ接種から、96時間後に、サンプリングを行い、カンジダの生菌濃度を測定した。また、別途、実施例８−１６及び比較例３−１２の試験製剤にラクトバシラス・アシドフィラス（Lactobacillus acidophilus； JCM No.1132）を106CFU/mLとなるように接種し、よく混合し、33℃で静置した。ラクトバシラス・アシドフィラス接種から1.5時間後に、サンプリングを行い、ラクトバシラス・アシドフィラスの生菌濃度を測定した。生菌濃度の測定は、「第14改正日本薬局方 一般試験法 50.微生物限度試験法 (3)カンテン平板表面塗抹法」に準じて行った。測定した生菌濃度から、試験例１と同様の方法で、菌数減少値（log値）を算出した。
【００５３】
得られた結果を表３−６に示す。この結果から、(1)硝酸イソコナゾールとマレイン酸
クロルフェニラミン、(2)硝酸イソコナゾールとアミノ安息香酸エチル、(3)硝酸イソコナゾールと塩酸リドカイン、(4)硝酸イソコナゾールとl-メントール、(5)硝酸イソコナゾールと塩酸ジブカイン、(6)硝酸イソコナゾールとd-カンフル、又は(7)硝酸イソコナゾールとd-ボルネオールを含む製剤（実施例８−１５）では、カンジダに対して優れた抗菌効果を発揮することが確認された。
【００５４】
また、これらの実施例のうち、抗ヒスタミン剤の代表としてマレイン酸クロルフェニラミン、局所麻酔剤の代表として塩酸リドカイン又はアミノ安息香酸エチル、モノテルペンの代表としてd-カンフルのそれぞれを、硝酸イソコナゾールと共に配合した各実施例（８、９、１０、１４）に関して、膣内又は外陰部の常在菌であるラクトバシラス・アシドフィラスに対する抗菌作用については試験したところ、ラクトバシラス・アシドフィラスに対する抗菌作用が硝酸イソコナゾールのみの製剤（比較例１２）と比較して緩和されていることが確認された。
【００５５】
また、粘膜に対する刺激性について評価した結果、実施例８−１５では殆ど刺激を感じることがなかった。特に硝酸イソコナゾールと共にマレイン酸クロルフェニラミンを配合した製剤（実施例８）において、粘膜に対して低刺激性であることも確認された。
【００５６】
【表３】
2006199693.tif 000005
【００５７】
【表４】
2006199693.tif 000006
【００５８】
【表５】
2006199693.tif 000007
【００５９】
【表６】
2006199693.tif 000008
【００６０】
試験例４
実施試験液１（硝酸イソコナゾール及びマレイン酸クロルフェニラミン含有）、比較試験液１（硝酸イソコナゾール含有）及び比較試験液２（マレイン酸クロルフェニラミン含有）について、以下の方法に従って、ヒト膣粘膜上皮細胞（ATCC  No.CRL-2616）を用いて細胞毒性試験を実施した。
＜試験液の調製＞
比較試験液１：  硝酸イソコナゾール1ｇをマクロゴール400に溶解し、マクロゴール400を用いて全量を100ｍＬとした（以下、Ａ液と表記する）。A液0.4ｍＬを正確に量り、精製水を用いて全量を20ｍＬとした（硝酸イソコナゾール0.02 w/v％含有）。
比較試験液２：  マレイン酸クロルフェニラミン0.2ｇを精製水に溶解し、精製水を用いて全量を100ｍＬとした（以下、B液と表記する）。B液2ｍＬを正確に量り、精製水を用いて全量を20ｍＬとした（マレイン酸クロルフェニラミン0.02 w/v％含有）。
実施試験液１：  A液0.4ｍＬを正確に量り、精製水を用いて約15ｍＬに希釈した。ここにB液2ｍＬを正確に量り添加した。更に、精製水を用いて全量を20ｍＬとした（硝酸イソコナゾール0.02 w/v％及びマレイン酸クロルフェニラミン0.02 w/v％含有）。
【００６１】
＜試験方法＞
実施試験液１及び比較試験液１−２を無菌ろ過後、それぞれ膣粘膜上皮細胞用培地で20倍希釈し、NR試薬セット（NRCE2用）（クラボウ社製）を用いて、細胞毒性試験（ニュートラルレッド法）を実施した。細胞毒性試験法は、評価対象細胞として、正常ウサギ角膜上皮細胞の代わりに、ヒト膣粘膜上皮細胞（ATCC CRL-2616）を使用する以外は、NR試薬セット（NRCE2用）の標準プロトコールをベースとして実施した（但し、ヒト膣粘膜上皮細胞と各試験液の共存下でのインキュベート時間は、24時間に設定して行った）。本試験において、培地としては、ケラチノサイト−血清無添加培地（商品名「Defined Keratinocyte-Serum Free medium」、GIBCO 10744-019）に、ヒト組み換えEGF（培地中終濃度0.1 ng/ml）、ウシ下垂体エキス（培地中終濃度0.05 mg/ml）、及び塩化カルシウム（追加量相当濃度44.1 mg/L、培地中終濃度0.4mM）ものを使用した。
＜試験結果＞
得られた結果を表７に示す。
【００６２】
【表７】
2006199693.tif 000009
【００６３】
製剤例１−４
表８の処方のクリーム剤（製剤例１−４）を常法に従い調製した。
【００６４】
【表８】
2006199693.tif 000010
【００６５】
製剤例５−１１
表９の処方のクリーム剤（製剤例５−１１）を常法に従い調製した。
【００６６】
【表９】
2006199693.tif 000011
【００６７】
製剤例１２−１５
表１０の処方のクリーム剤（製剤例１２−１３）及びジェル剤（製剤例１４−１５）を常法に従い調製した。
【００６８】
【表１０】
2006199693.tif 000012
【００６９】
製剤例１６−１９
表１１の処方のクリーム剤（製剤例１６−１７）及びジェル剤（製剤例１８−１９）を常法に従い調製した。
【００７０】
【表１１】
2006199693.tif 000013
【００７１】
製剤例２０−２２
表１２の処方の軟膏剤（製剤例２０−２２）を常法に従い調製した。これら製剤について硝酸イソコナゾールの濃度が0.1重量％になるように精製水に分散又は溶解させると、そのｐＨは３〜８の範囲内であった。
【００７２】
【表１２】
2006199693.tif 000014
【００７３】
製剤例２３−２５
表１３の処方の軟膏剤（製剤例２３−２５）を常法に従い調製した。これら製剤について硝酸イソコナゾールの濃度が0.1重量％になるように精製水に分散又は溶解させると、そのｐＨは３〜８の範囲内であった。
【００７４】
【表１３】
2006199693.tif 000015
【００７５】
製剤例２６−２８
表１４の処方のクリーム剤（製剤例２６−２８）を常法に従い調製した。これら製剤について硝酸イソコナゾールの濃度が0.1重量％になるように精製水に分散又は溶解させると、そのｐＨは３〜８の範囲内であった。
【００７６】
【表１４】
2006199693.tif 000016
【００７７】
製剤例２９−３５
表１５の処方のクリーム剤（製剤例２９−３５）を常法に従い調製した。これら製剤について硝酸イソコナゾールの濃度が0.1重量％になるように精製水に分散又は溶解させると、そのｐＨは３〜８の範囲内であった。
【００７８】
【表１５】
2006199693.tif 000017
【００７９】
製剤例３６
日本薬局方製剤総則「坐剤」または「錠剤」の製造方法に準じて以下の処方となるように、膣坐剤（1個あたり1400ｍｇ；1日1回、1回あたり1個を膣に適用する坐剤）を製造した。また、得られた製剤について硝酸イソコナゾールの濃度が0.1重量％になるように精製水に分散又は溶解させると、そのｐＨは３〜８の範囲内であった。
硝酸イソコナゾール            100重量部
マレイン酸クロルフェニラミン    4重量部
乳糖                          921重量部
結晶セルロース                360重量部
アルギン酸ナトリウム            5重量部
ステアリン酸マグネシウム       10重量部    
合計                         1400重量部
【００８０】
製剤例３７
日本薬局方製剤総則「坐剤」または「錠剤」の製造方法に準じて以下の処方となるように、膣坐剤（1個あたり1200ｍｇ；1日1回、1回あたり1個を膣に適用する坐剤）を製造した。また、得られた製剤について硝酸イソコナゾールの濃度が0.1重量％になるように精製水に分散又は溶解させると、そのｐＨは３〜８の範囲内であった。
硝酸イソコナゾール              100重量部
塩酸リドカイン                   60重量部
乳糖                            780重量部
結晶セルロース                  250重量部
ポリビニルピロリドン              5重量部
ステアリン酸マグネシウム          5重量部    
合計                           1200重量部
【００８１】
製剤例３７
日本薬局方製剤総則「坐剤」または「錠剤」の製造方法に準じて以下の処方となるように、膣坐剤（1個あたり1400ｍｇ；1日1回、1回あたり1個を膣に適用する坐剤）を製造した。また、得られた製剤について硝酸イソコナゾールの濃度が0.1重量％になるように精製水に分散又は溶解させると、そのｐＨは３〜８の範囲内であった。
硝酸イソコナゾール              300重量部
塩酸プロカイン                   60重量部
乳糖                            780重量部
結晶セルロース                  250重量部
ポリビニルピロリドン              5重量部
ステアリン酸マグネシウム          5重量部    
合計                           1400重量部
【００８２】
製剤例３８
日本薬局方製剤総則「坐剤」または「錠剤」の製造方法に準じて以下の処方となるように、膣坐剤（1個あたり1200ｍｇ；1日1回、1回あたり1個を膣に適用する坐剤）を製造した。また、得られた製剤について硝酸イソコナゾールの濃度が0.1重量％になるように精製水に分散又は溶解させると、そのｐＨは３〜８の範囲内であった。
硝酸イソコナゾール              100重量部
塩酸ジブカイン                    0.5重量部
乳糖                            840重量部
結晶セルロース                  250重量部
ヒドロキシプロピルセルロース      3.5重量部
ステアリン酸マグネシウム          6重量部    
合計                           1200重量部
【００８３】
製剤例３９
日本薬局方製剤総則「坐剤」または「錠剤」の製造方法に準じて以下の処方となるように、膣坐剤（1個あたり960ｍｇ；1日1回、1回あたり1個を膣に適用する坐剤）を製造した。また、得られた製剤について硝酸イソコナゾールの濃度が0.1重量％になるように精製水に分散又は溶解させると、そのｐＨは３〜８の範囲内であった。
硝酸イソコナゾール            100重量部
塩酸ジフェンヒドラミン         10重量部
ハードファット                850重量部    
合計                          960重量部
【００８４】
製剤例４０
日本薬局方製剤総則「坐剤」または「錠剤」の製造方法に準じて以下の処方となるように、膣坐剤（1個あたり1520ｍｇ；1日1回、1回あたり1個を膣に適用する坐剤）を製造した。また、得られた製剤について硝酸イソコナゾールの濃度が0.1重量％になるように精製水に分散又は溶解させると、そのｐＨは３〜８の範囲内であった。
硝酸イソコナゾール            100重量部
ｄ−カンフル                   20重量部
ポリエチレングリコール400     600重量部
ポリエチレングリコール6000    800重量部    
合計                         1520重量部
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】実施例１及び比較例１及び２のカンジダに対する抗菌効果を示す図である。当該図において、縦軸は、カンジダの菌数減少値（log値）である。
【図１】
2006199693.tif 000018