(57)【要約】  【課題】短時間に高精度でセンチネルリンパ節を検出することができる、センチネルリンパ節検出システムを提供する。  【解決手段】励起光を含む白色光を発生させるキセノンランプ１２を有する光源装置３と、キセノンランプ１２から射出された白色光に含まれる励起光を透過させるフィルタ１４と、励起光により得られる被写体の蛍光像と、励起光の一部の波長帯域の光により得られる被写体のバックグラウンド光像とを撮像するＣＣＤ９と、被写体とＣＣＤ９との間に配置され、蛍光像とバックグラウンド光像とを透過させるカットオフフィルタ２０と、蛍光像とバックグラウンド光像とを画像処理して蛍光画像として出力するＴＶカメラ４と、蛍光画像を表示するモニタ５とを備えている。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
蛍光物質が予め注入された被写体に対して励起光を照射して得られる蛍光像を表示するセンチネルリンパ節検出システムにおいて、
前記励起光を含む白色光を発生させる光源と、
前記光源と前記被写体との間に配置され、前記光源から射出された前記白色光に含まれる前記励起光を透過させる第一のフィルタ手段と、
前記励起光により得られる前記被写体の前記蛍光像と、前記励起光の一部の波長帯域の光により得られる前記被写体のバックグラウンド光像とを撮像する撮像手段と、
前記被写体と前記撮像手段との間に配置され、前記蛍光像と前記バックグラウンド光像とを透過させる第二のフィルタ手段と、
前記蛍光像と前記バックグラウンド光像とを画像処理して蛍光画像として出力する画像処理手段と、
前記蛍光画像を表示する画像表示手段と、
を備えたことを特徴とするセンチネルリンパ節検出システム。
【請求項２】
前記励起光の波長帯域と、前記蛍光像の波長帯域とが離散的であることを特徴とする、請求項１に記載のセンチネルリンパ節検出システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腫瘍の原発巣からリンパ管に入った腫瘍細胞が最初に到達するリンパ節であるセンチネルリンパ節（Ｓｅｎｔｉｎｅｌ Ｌｙｍｐｈ Ｎｏｄｅ）を検出するセンチネルリンパ節検出システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、早期癌の発見率が向上し、早期癌の切除手術が頻繁に行われている。一般に、早期癌の手術においては、根治を目的とし、病変部に加え、病変部の周囲に存在する転移が疑われる複数個のリンパ節を切除することが多い。また、手術後に切除したリンパ節の病理検査を行い、リンパ節への癌の転移の有無を確認し、手術後の治療方針などを決定している。
【０００３】
手術段階においては、リンパ節への癌の転移の有無が不明であるため、病変部周囲に存在する複数個のリンパ節を切除するため、患者の負担は大きい。また、例えば早期乳癌においては、リンパ節への転移比率は２０％程度であり、実際には、転移していない８０％の患者にとっては、無用なリンパ節切除が行われていたことになる。
【０００４】
癌がリンパ節に転移する場合には、ランダムに転移が生じることはなく、一定のパターンに従って、病変部からリンパ管を経て、リンパ節に転移することが、最近の研究により解明されている。癌の原発巣からリンパ管に入った癌細胞が最初に到達するリンパ節をセンチネルリンパ節（Ｓｅｎｔｉｎｅｌ Ｌｙｍｐｈ Ｎｏｄｅ）という。癌がリンパ節に転移している場合には、必ずセンチネルリンパ節に転移があると考えられる。そのため、早期癌における癌切除手術中に、センチネルリンパ節を見つけ、生検し、迅速病理検査を行うことにより、リンパ節への転移の有無を判定することができる。
【０００５】
従来のセンチネルリンパ節の検出方法のひとつとしては、青色の色素を用いた色素法が知られている。癌切除手術直前にパテントブルーやファズリンなどの青色色素を癌周囲に経皮的または内視鏡を使用して局注する。注入された色素は、注入部位よりリンパ管に移行し、５分から１５分後には、センチネルリンパ節に達する。
【０００６】
観察者は、青色に染まったセンチネルリンパ節を目視により検出する。しかし、リンパ節は脂肪などの生体組織に覆われていることが多く、生体組織を剥離しながらセンチネルリンパ節を探す必要がある。このため検出に時間がかかり、その間に色素がセンチネルリンパ節の下流のリンパ節まで達してしまうことがあり、センチネルリンパ節の検出が困難になるという問題があった。
【０００７】
また、ラジオアイソトープをトレーサとして使用したＲＩ法が開発され、実用化されつつある。ＲＩ法では、手術前日にラジオアイソトープを癌の周囲に、経皮的または内視鏡を使用して、局注する。注入されたラジオアイソトープは、注入部位よりリンパ管に移行し、一定時間の間センチネルリンパ節に留まる。ラジオアイソトープを注入してから数時間後に、リンフォシンチグラフィーを行い、おおまかな位置をマーキングする。そして、癌の切除手術の際にその位置を切開し、ガンマプローブを用いて、切開位置周辺のリンパ節から放射されるガンマ線量を検出し、放射しているガンマ線量のもっとも多いリンパ節をセンチネルリンパ節として検出する。
【０００８】
ＲＩ法では、短時間でトレーサが下流のリンパ節に達するために検出が困難になることはなく、また、生体組織に覆われたセンチネルリンパ節を検出できるため、検出率は向上する。しかし、放射線を使用するため、手術管理が複雑になることや、ガンマプローブによるガンマ線量を検出するため、一点一点検出する必要があり、画像化できないといった問題があった。更に、色素法，ＲＩ法とも、センチネルリンパ節を切除し、術中あるいは術後の病理診断によって転移の有無を最終的に判定する必要があるという問題があった。
【０００９】
これを解決するために、腫瘍親和性を示し、光により励起されたときに蛍光を発する光感受性物質を蛍光診断薬として予め生体に投与し、光感受性物質の励起波長帯域にある励起光を照射してセンチネルリンパ節に集積した蛍光診断薬から蛍光を生じさせ、この蛍光を受光することによりセンチネルリンパ節を検出する、蛍光物質法を用いたセンチネルリンパ節検出システムが提案されている（例えば、特許文献１参照）。
【特許文献１】特開２００１−２９９６７６号公報（図２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながらこの提案においては、照射する励起光の波長帯域と蛍光の波長帯域とがほぼ等しく、センチネルリンパ節から発生した蛍光と励起光の反射光との分離がしづらいため、蛍光の検出感度が低下してしまい、センチネルリンパ節の検出精度が低くなってしまうという問題があった。
【００１１】
そこで、本発明においては、短時間に高精度でセンチネルリンパ節を検出することができる、センチネルリンパ節検出システムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明のセンチネルリンパ節検出システムは、蛍光物質が予め注入された被写体に対して励起光を照射して得られる蛍光像を表示するセンチネルリンパ節検出システムであって、励起光を含む白色光を発生させる光源と、光源と被写体との間に配置され、光源から射出された白色光に含まれる励起光を透過させる第一のフィルタ手段と、励起光により得られる被写体の蛍光像と、励起光の一部の波長帯域の光により得られる被写体のバックグラウンド光像とを撮像する撮像手段と、被写体と撮像手段との間に配置され、蛍光像とバックグラウンド光像とを透過させる第二のフィルタ手段と、蛍光像とバックグラウンド光像とを画像処理して蛍光画像として出力する画像処理手段と、蛍光画像を表示する画像表示手段とを備えている。
【発明の効果】
【００１３】
短時間に高精度でセンチネルリンパ節を検出することができる、センチネルリンパ節検出システムを実現することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、図面を参照して本発明の実施の形態を説明する。
【００１５】
（第１の実施の形態）
まず、図１に基づき、本発明の第１の実施の形態に係わるセンチネルリンパ節検出システム１の全体構成について説明する。図１は、本実施の形態に係わるセンチネルリンパ節検出システム１の全体構成を説明するブロック図である。図１に示すように、本実施の形態のセンチネルリンパ節検出システム１は、撮像手段を備えた電子内視鏡２と、被写体に照明光を照射する光源装置３と、電子内視鏡２から出力される撮像信号を信号処理して画像信号を生成する、画像処理手段としてのＴＶカメラ４と、ＴＶカメラ４から出力される画像信号を表示する、画像表示手段としてのモニタ５とから構成されている。
【００１６】
電子内視鏡２は、体腔内に挿入される硬性のスコープ７と、スコープ７の基端側に着脱可能に連接されたカメラヘッド部８とから構成されている。カメラヘッド部８には、スコープ７の図示しないイメージガイドによって導光された、被写体からの光を撮像して撮像信号を生成する、撮像手段としてのＣＣＤ９が設けられている。また、スコープ７の側端面からはライトガイドケーブル１０が延設されており、その一端は光源装置３に接続されている。また、電子内視鏡２には、ライトガイドケーブル１０からスコープ７に伝達された照明光をスコープ７の先端まで導光する、図示しないライトガイドが配置されている。
【００１７】
光源装置３は、照明光である白色光を発生させるキセノンランプ１２を有する。キセノンランプ１２から射出された白色光は、回転板１３に入射される。回転板１３には、第一のフィルタ手段としての蛍光観察用のフィルタ１４と、通常観察用のフィルタ１５とが設けられており、観察モードに応じていずれかのフィルタが選択され、回転板コントロールユニット１３ａによって照明光の光路上に挿入される。
【００１８】
蛍光観察用のフィルタ１４は、例えば図２に示すように、４１７ｎｍをピークとして３８５ｎｍ−４３５ｎｍの波長帯域を透過するように設定されている。図２は、蛍光観察モードで使用するフィルタ１４とカットオフフィルタ２０との透過特性の一例を説明する図である。フィルタ１４の透過特性は、蛍光診断薬が生体に投与されることで、腫瘍に残留する蛍光物質の吸収極大波長に合わせたピーク波長を有し、ピーク波長を含む幅１５ｎｍ以上の波長帯域の光を透過させるように設定される。本実施の形態においては、蛍光診断薬として５−ＡＬＡ（５−Ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）を用いており、検査に先立ち、５−ＡＬＡを生理用食塩水に溶解させた溶液を腫瘍近傍に局注する。生体に注入された５−ＡＬＡは、細胞に取り込まれて化学変化を起こし、蛍光物質であるＰＰ ＩＸ（Ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉn ＩＸ）に変化する。ＰＰ ＩＸは、腫瘍細胞であるセンチネルリンパ節に蓄積されるが通常細胞には蓄積されない性質を有している。また、４１７ｎｍの励起光が照射されると６３０ｎｍで蛍光する性質を有している。このため、本実施の形態においては、蛍光観察用として上述のような透過特性をもつフィルタ１４を使用する。また、通常観察用のフィルタ１５は、可視光の波長帯域の光を透過させるフィルタである。
【００１９】
照明光の回転板１３を透過することによって、観察モードに応じて所望の波長が選択的に透過された照明光は、レンズ１６によって集光されてライトガイドコネクタ１７の入射端に入射される。ライトガイドコネクタ１７の別の一端は、ライトガイドケーブル１０に接続されており、ライトガイドコネクタ１７に入射された照明光は、ライトガイドケーブル１０と図示しないライトガイドとスコープ７の先端面の図示しない照明窓とを通り、被写体に照射される。通常観察モードにおいては可視光が被写体に照射され、蛍光観察モードにおいては、励起光が被写体に照射される。
【００２０】
一方、電子内視鏡２のカメラヘッド部８には、スコープ７の図示しないイメージガイドにより導光された被写体からの光の集光位置に、ＣＣＤ９が配置されている。ＣＣＤ９の先端側にはフィルタ枠１８が配置されており、フィルタ枠１８には、カメラヘッド部８に設けられた切替レバー１９に連動して、第二のフィルタ手段としてのカットオフフィルタ２０、もしくは通常観察フィルタ２１のいずれかが挿入される。
【００２１】
カットオフフィルタ２０は、蛍光観察モードの場合にフィルタ枠１８に挿入され、例えば図２に示すように、４２５ｎｍ以上の波長帯域の光を透過させるように設定されている。カットオフフィルタ２０の透過特性は、センチネルリンパ節に蓄積される蛍光物質から発せられる蛍光を透過させるが、励起光のピーク波長は透過させないように設定される。また、バックグラウンド光として、励起光の長波長側の光も透過させるように設定する。本実施の形態においては、励起光の波長は３８５ｎｍ−４３５ｎｍであるので、励起光による被写体からの反射光のうち、４２５ｎｍ−４３５ｎｍの波長帯域の光が、バックグラウンド光としてカットオフフィルタ２０を透過する。また、通常観察フィルタ２１は、被写体から反射した光を全て透過させるように設定されている。
【００２２】
フィルタ枠１８に挿入されたカットオフフィルタ２０もしくは通常観察フィルタ２１を透過してＣＣＤ９に集光された光は、ＣＣＤ９で光電変換されて撮像信号が生成される。生成された撮像信号は、電子内視鏡２からＴＶカメラ４へ延出されたＴＶカメラコネクタ２２を通り、ＣＣＤ９からＴＶカメラ４へ出力される。ＴＶカメラ４では、受信した撮像信号に公知の信号処理が施されて画像信号が生成される。画像信号は、ＴＶカメラ４からモニタ５へ出力されて、通常の白色光で照明及び撮像された内視鏡画像、もしくは励起光によって照明及び撮像された蛍光画像が表示される。
【００２３】
上述のように構成されたセンチネルリンパ節検出システム１の作用について説明する。まず、蛍光観察モードが選択されている場合の作用について説明する。検査に先立って、５−ＡＬＡを生理用食塩水に溶解させた溶液を、検査対象部位である被写体の腫瘍３１近傍に局注する。５−ＡＬＡは、化学変化を起こして蛍光物質であるＰＰ ＩＸへ変化し、リンパ管３２を通ってセンチネルリンパ節３３に蓄積される。検査が開始されると、図３に示すように、スコープ７が被写体と対向する位置に配置される。図３は、検査時におけるスコープ７の配置を説明する概略図である。次に、センチネルリンパ節検出システム１の図示しない電源が投入されると、光源装置３のキセノンランプ１２から照明光である白色光が射出され、回転板１３に入射される。
【００２４】
蛍光観察モードが選択されている場合、照明光の光路上にはフィルタ１４が挿入されている。よって、入射された照明光は、フィルタ１４を透過することで３８５ｎｍ−４３５ｎｍの波長帯域の励起光のみがフィルタリングされて、光源装置３からライトガイドケーブル１０へ順次射出される。ライトガイドケーブル１０に入射された励起光は、スコープ７の先端面の図示しない照明窓を通り、被写体に照射される。励起光が照射されることによって、被写体のセンチネルリンパ節３２からは６３０ｎｍの波長の蛍光が発生する。また、被写体の正常組織から、散乱光、反射光、放射光が発生する。
【００２５】
これらの光は、スコープ７の図示しないイメージガイドを通ってカメラヘッド部８に導光される。蛍光観察モードが選択されている場合、フィルタ枠１８にはカットオフフィルタ２０が配置されており、カメラヘッド部８に導かれた光は、カットオフフィルタ２０を透過して４２５ｎｍ未満の波長域の光が遮断される。すなわち、カットオフフィルタ２０によって、被写体のセンチネルリンパ節３２から発せられる６３０ｎｍの蛍光と、被写体の正常組織からの散乱光、反射光、放射光のうち、４２５ｎｍ−４３５ｎｍの波長の光（バックグラウンド光）とが透過され、ＣＣＤ９の光電変換面に結像されて光電変換される。ＣＣＤ９から光電変換されて出力される撮像信号は、ＴＶカメラ４に入力され、公知の信号処理が施されて画像信号が生成され、モニタ５へ出力される。モニタ５には、６３０ｎｍの波長の蛍光によるセンチネルリンパ節３２の蛍光像と、４２５ｎｍ−４３５ｎｍの波長のバックグラウンド光による被写体の像とからなる、蛍光画像が表示される。
【００２６】
次に、通常観察モードでの作用について説明する。カメラヘッド部８に設けられた切替レバー１９を操作し、フィルタ枠１８に通常観察フィルタ２１を挿入する。また、回転板コントロールユニット１３ａを動作させて、照明光の光路上に通常観察用のフィルタ１５が挿入されるように回転板１３を回転させる。すると、光源装置３のキセノンランプ１２から射出され、回転板１３に入射された白色光は、フィルタ１５を透過することで可視光の波長帯域の光がフィルタリングされて、光源装置３からライトガイドケーブル１０へ順次射出される。ライトガイドケーブル１０に入射された励起光は、スコープ７の先端面の図示しない照明窓を通り、被写体に照射される。
【００２７】
照明光が照射されることによって、被写体から散乱光、反射光、放射光が発生する。これらの光は、スコープ７の図示しないイメージガイドを通ってカメラヘッド部８に導光され、通常観察フィルタ２１を透過した後に、ＣＣＤ９の光電変換面に結像されて光電変換される。ここで、通常観察フィルタ２１は、被写体からの光を全て透過させるように設定されている。ＣＣＤ９から光電変換されて出力される撮像信号は、ＴＶカメラ４に入力され、公知の信号処理が施されて画像信号が生成され、モニタ５へ出力される。モニタ５には、通常の可視光で照明及び撮像された内視鏡画像が表示される。
【００２８】
このように、本実施の形態のセンチネルリンパ節検出システム１では、励起光の波長帯域と蛍光の波長帯域とが重ならないように設定されおり、センチネルリンパ節から発せられる蛍光と周辺の正常組織からの反射光とを容易に分離することができるため、蛍光の検出感度を高めることができ、短時間に高精度でセンチネルリンパ節を検出することができる。また、図２に示すように、フィルタ１４の透過特性の長波長側の広がり部分と、カットオフフィルタ２０の透過特性の短波長側の広がり部分とが重なるように設定されているので、重なり部分に相当する波長帯域の励起光をバックグラウンド光として用いることができ、フィルタ１４のほかにバックグラウンド光を生成するためのフィルタを別途設ける必要がなく、システムの構成の簡略化及び低コスト化を図ることができる。
【００２９】
（第２の実施の形態）
次に、本発明の第２の実施の形態について説明する。本実施の形態におけるセンチネルリンパ節検出システム１Ａは、フィルタ１４Ａの透過特性とカットオフフィルタ２０Ａの透過特性とが、それぞれフィルタ１４，カットオフフィルタ２０の透過特性と異なることを除き、図１に示すような第１の実施の形態と同様の構成であるので、同じ構成には同じ符号を付して説明を省略する。ここでは特徴となる、フィルタ１４Ａ，カットオフフィルタ２０Ａの透過特性とについてのみ説明する。
【００３０】
本実施の形態における蛍光観察用のフィルタ１４Ａは、例えば図４に示すように、４９０ｎｍをピークとして４７５ｎｍ−５０５ｎｍの波長帯域を透過するように設定されている。図４は、蛍光観察モードで使用するフィルタ１４Ａとカットオフフィルタ２０Ａとの透過特性の一例を説明する図である。フィルタ１４Ａの透過特性は、蛍光診断薬が生体に投与されることで、腫瘍に残留する蛍光物質の吸収極大波長に合わせたピーク波長を有し、ピーク波長を含む幅１５ｎｍ以上の波長帯域の光を透過させるように設定される。
【００３１】
本実施の形態においては、蛍光診断薬としてＦＩＴＣ（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｓｅｉｎ−Ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ）を用いており、検査に先立ち、ＦＩＴＣを生理用食塩水に溶解させた溶液を腫瘍近傍に局注する。生体に注入されたＦＩＴＣは、ＰＰ ＩＸと同様に、腫瘍細胞であるセンチネルリンパ節に蓄積されるが通常細胞には蓄積されない性質を有している。また、４９０ｎｍの励起光が照射されると５２０ｎｍで蛍光する性質を有している。このため、本実施の形態においては、蛍光観察用として上述のような透過特性をもつフィルタ１４Ａを使用する。
【００３２】
カットオフフィルタ２０Ａは、例えば図４に示すように、５００ｎｍ以上の波長帯域の光を透過させるように設定されている。カットオフフィルタ２０Ａの透過特性は、センチネルリンパ節に蓄積される蛍光物質から発せられる蛍光を透過させるが、励起光のピーク波長は透過させないように設定される。また、バックグラウンド光として、励起光の長波長側の光も透過させるように設定する。本実施の形態においては、励起光の波長は４７５ｎｍ−５０５ｎｍであるので、励起光による被写体からの反射光のうち、５００−５０５ｎｍの波長帯域の光が、バックグラウンド光としてカットオフフィルタ２０Ａを透過する。
【００３３】
上述のように構成されたセンチネルリンパ節検出システム１Ａの作用は、第１の実施の形態と同様の作用であるので、説明を省略する。
【００３４】
このように、本実施の形態のセンチネルリンパ節検出システム１Ａにおいては、第１の実施の形態と同様に、励起光の波長帯域と蛍光の波長帯域とが重ならないように設定されおり、センチネルリンパ節から発せられる蛍光と周辺の正常組織からの反射光とを容易に分離することができるため、蛍光の検出感度を高めることができ、短時間に高精度でセンチネルリンパ節を検出することができる。また、フィルタ１４Ａとカットオフフィルタ２０Ａとの透過特性の重なり部分に相当する波長帯域の励起光を、バックグラウンド光として用いることができ、フィルタ１４Ａのほかにバックグラウンド光を生成するためのフィルタを別途設ける必要がなく、システムの構成の簡略化及び低コスト化を図ることができる。
【００３５】
なお、検査に用いる蛍光診断薬は、上述した５−ＡＬＡやＦＩＴＣに限定されるものではなく、励起光の波長帯域と蛍光の波長帯域が重ならない特性を有する蛍光物質を含む、もしくは生成するものであればよく、例えば吸収極大波長が５９６ｎｍ、蛍光極大波長が６２０ｎｍであるテキサスレッドや、吸収極大波長が５４１ｎｍ、蛍光極大波長が５７２ｎｍであるＴＲＩＴＣ（Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｒｈｏｄａｍｉｎｅ−Ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ）といった蛍光物質を蛍光診断薬として用いてもよい。この場合、蛍光観察用のフィルタ１４やかっとオフフィルタ２０の透過特性は、使用する蛍光物質の特性に合わせて設定する。
【００３６】
以上の実施の形態から、次の付記項に記載の点に特徴がある。
【００３７】
（付記項１）可視光と必要に応じた光を選択的に供給できるセンチネルリンパ節検出システムにおいて、前記センチネルリンパ節を同定するために腫瘍に親和性があり蛍光する薬剤を投与し、前記薬剤の蛍光波長に合わせ、且つバックグラウンドを作るための励起光を照射できるフィルタを備えた光源装置と、カメラヘッドに備えられている前記バックグラウンドと前記蛍光とを観察できるカットオフフィルタとを備えたことを特徴とする、センチネルリンパ節検出システム。
【００３８】
（付記項２）前記センチネルリンパ節を同定するための前記薬剤が、抗体と蛍光物質とからなり、前記蛍光物質の前記蛍光波長に合わせたフィルタを更に備えたことを特徴とする、付記項１に記載のセンチネルリンパ節検出システム。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】本実施の形態に係わるセンチネルリンパ節検出システム１の全体構成を説明するブロック図である。
【図２】蛍光観察モードで使用するフィルタ１４とカットオフフィルタ２０との透過特性の一例を説明する図である。
【図３】検査時におけるスコープ７の配置を説明する概略図である。
【図４】蛍光観察モードで使用するフィルタ１４Ａとカットオフフィルタ２０Ａとの透過特性の一例を説明する図である。
【符号の説明】
【００４０】
１…センチネルリンパ節検出システム、２…電子内視鏡、３…光源装置、４…ＴＶカメラ、５…モニタ、７…スコープ、８…カメラヘッド部、９…ＣＣＤ、１０…ライトガイドケーブル、１２…キセノンランプ、１３…回転板、１３ａ…回転板コントロールユニット、１４，１５…フィルタ、１６…レンズ、１７…ライトガイドコネクタ、１８…フィルタ枠、１９…切替レバー、２０…カットオフフィルタ、２１…通常観察フィルタ、２２…ＴＶカメラコネクタ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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