(57)【要約】【課題】溶融造粒操作において、流動層容器内の接粉部への粒子の付着を防止して製品収率を高めると共に、生産性の向上を図る。【解決手段】溶融造粒後の粒子の冷却工程において、給気管６から冷風等の冷却気体Ａ２を流動層容器１内の粒子（造粒が施された粒子）の流動層Ｆの内部に供給して、粒子（流動層Ｆ）の温度を低下させる。これにより、冷却工程において、流動層容器１内の接粉部に粒子が付着して固化する現象の発生を効果的に防止することができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
低融点物質を添加した粉粒体を流動化気体により流動層容器内で浮遊流動させて流動層を形成しつつ、前記低融点物質の溶融により造粒又はコーティングを行う流動層装置において、
前記流動化気体を前記流動層容器内に導入するための第１気体供給路と、前記低融点物質の融点よりも低い温度に制御された冷却気体を前記流動層容器内の粒子の流動層内部に導入するための第２気体供給路とを備えていることを特徴とする流動層装置。
【請求項２】
前記第２気体供給路の外側に、前記冷却気体よりも高い温度に制御された気体を流通させるための気体通路が設けられていることを特徴とする請求項１に記載の流動層装置。
【請求項３】
前記流動層容器の底部近傍に粉粒体供給口が設けられていることを特徴とする請求項１又は２に記載の流動層装置。
【請求項４】
低融点物質を添加した粉粒体を流動化気体により流動層容器内で浮遊流動させて流動層を形成しつつ、前記低融点物質の溶融により造粒又はコーティングを行う工程と、前記造粒又はコーティングが施された粒子の流動状態を維持しつつ冷却する工程とを含む粉粒体処理方法において、
前記冷却工程において、前記低融点物質の融点よりも低い温度に制御された冷却気体を前記粒子の流動層内部に導入し、前記流動層容器内で前記粒子が接する接粉部の温度に先行して、前記粒子の温度を低下させることを特徴とする粉粒体処理方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、農薬、食品等の細粒、顆粒等を製造する際に用いられる流動層装置、及び流動層装置を用いた粉粒体処理方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
流動層装置は、一般に、流動層容器の底部から導入した熱風等の流動化気体によって、流動層容器内で粉粒体粒子を浮遊流動させて流動層を形成しつつ、膜剤物質や結合剤物質を添加して造粒又はコーティング処理を行うものである。この種の流動層装置の中で、粉粒体粒子の転動、噴流、及び攪拌等を伴うものは複合型流動層装置と呼ばれ、その代表的なものとして、流動層容器の底部に回転体を配設した転動流動層装置、流動層容器の内部にドラフトチューブ（内塔）を設置した、いわゆるワースター式流動層装置がある。
【０００３】
流動層装置を用いた造粒又はコーティング操作において、膜剤物質や結合剤物質は、通常、水や有機溶媒中に溶解、分散、又は懸濁され、スプレー液の状態で噴霧又は滴下等により添加される。しかし、原料粒子の物性によっては、スプレー液を用いると、スプレー液の添加により発泡等が生じたり、変質等が生じたりする場合がある。このような場合、膜剤物質や結合剤物質として低融点物質を添加して造粒又はコーティング操作を行う方法が採られることがある（以下、このような処理方法を総称して「溶融造粒」という。また、コーティングを含めて「造粒」という。）。溶融造粒において、低融点物質は粉粒体の状態で、または、溶融させた状態で添加される。
【０００４】
具体的には、溶融造粒の態様として、低融点物質を核粒子として、溶融させた低融点物質の表面に原料粒子を付着させて造粒する態様（例えば、下記の特許文献１、２）、溶融させた低融点物質の結合力により原料粒子同士を凝集させて造粒する態様（例えば、下記の特許文献３）、原料粒子を核粒子として、原料粒子の表面に溶融させた低融点物質を付着させて造粒（マスキング）する態様（例えば、下記の特許文献４）などがある。流動層容器内の粒子の加熱は、通常、流動層容器内に導入する流動化気体の温度を低融点物質の融点以上（又は融点近傍）に制御することにより行う。
【０００５】
また、溶融造粒に関するものではないが、下記の特許文献５〜７には、粉粒体粒子を流動化するための流動化気体に加え、所要の目的を有する他の気体を流動層容器内に導入することが開示されている。すなわち、特許文献５では、流動層容器内における可燃性ガスの希釈を行う目的で、流動層容器内における粉粒体粒子の流動層の上方空間に二次空気を流入させている。また、特許文献６では、流動化気体（第１の気体）の温度を被乾燥物の融点よりも低い温度に設定することにより、被乾燥物が溶融して目皿板などに付着するのを防止する一方、流動層容器内における粉粒体粒子の流動層の内部に被乾燥物の融点よりも高い温度に設定した第２の気体を供給して、被乾燥物の乾燥を促進している。さらに、特許文献７では、流動層容器内での結露を防止する目的で、流動層容器内における粉粒体粒子の流動層の上方空間に乾燥加熱気体を供給している。
【特許文献１】特公平４−１３０１９号公報
【特許文献２】特開平６−９１１５０号公報
【特許文献３】特公昭５４−２０５７１号公報
【特許文献４】特開２００３−８１８１３号公報
【特許文献５】特開昭５３−９９５６２号公報
【特許文献６】特許第２７３２８７４号公報
【特許文献７】特開２００２−１７２３２０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
溶融造粒過程では、流動状態にある粒子が低融点物質の融点以上（又は融点近傍）に加熱され、溶融した低融点物質の結合力により粒子同士の付着・凝集が進行して造粒が行われるが、このようにして溶融造粒された粒子は柔らかく、このままの状態では製品として回収できない。このため、造粒点（目的とする粒子付着・凝集がほぼ終了した時点）に達した後、粒子を流動化させた状態で冷却する工程が必要である。
【０００７】
粒子の冷却は、通常、粒子を加熱する手段として用いた流動化気体の温度を下げることにより行う。しかしながら、流動化気体の温度を急激に下げると、流動層容器内の接粉部、すなわち、流動層容器の内壁面、流動層容器の底部の気体分散板（多孔板や金網等）、転動流動層装置にあっては流動層容器の底部に配設された回転体等が粒子の温度に先行して冷却され、未だ高温で柔らかい状態にある粒子が上記接粉部に付着して固化し、製品収率の低下につながる場合がある。このため、粒子の冷却工程では、流動化気体の温度を低融点物質の融点以上（又は融点近傍）の温度から長時間をかけて徐々に下げてゆく操作が必要であり、このことが溶融造粒の生産性を悪くする大きな要因になっている。
【０００８】
一方、特許文献５〜７では、流動化気体に加え、他の気体を流動層容器内に供給しているが、流動層容器内における可燃性ガスの希釈、被乾燥物の乾燥促進、結露防止を目的としたものであり、溶融造粒における上記の問題とは関連性がない。
【０００９】
本発明の課題は、溶融造粒（又はコーティング）操作において、流動層容器内の接粉部への粒子の付着を防止して製品収率を高めることができ、かつ、生産性の向上を図ることができる流動層装置及び粉粒体処理方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題を解決するため、本発明は、低融点物質を添加した粉粒体を流動化気体により流動層容器内で浮遊流動させて流動層を形成しつつ、低融点物質の溶融により造粒又はコーティングを行う流動層装置において、流動化気体を流動層容器内に導入するための第１気体供給路と、低融点物質の融点よりも低い温度に制御された冷却気体を流動層容器内の粒子の流動層内部に導入するための第２気体供給路とを備えている構成を提供する。
【００１１】
造粒過程において、低融点物質は粉粒体の状態で、または、溶融させた状態で添加される。ここで、低融点物質の溶融により造粒又はコーティングを行う態様としては、低融点物質を核粒子として、溶融させた低融点物質の表面に原料粒子（薬物粒子等）を付着させて造粒する態様、溶融させた低融点物質の結合力により原料粒子同士を凝集させて造粒する態様、原料粒子を核粒子として、原料粒子の表面に溶融させた低融点物質を付着させて造粒（マスキング等）する態様、糖質系物質（ショ糖や乳糖等）などからなる核粒子の表面に、溶融させた低融点物質の結合力により原料粒子（薬物粒子等）を付着させる態様などが含まれる。
【００１２】
本発明で用いる低融点物質の種類は特に限定されず、水溶性、水不溶性を問わず用いることができる。好ましくは融点が４０〜１００°Ｃのもの、より好ましくは融点が５０〜８０°Ｃのものが良い。例えば、本発明で用いる低融点物質として、パラフィン、マイクロクリスタリン、セレシンなどの炭化水素類、硬化油、木ロウ、カカオ脂などの油脂類、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸などの脂肪酸類、セタノール、ステアリルアルコールなどの高級アルコール類、ポリエチレングリコール、バチルアルコールなどの多価アルコール類、カルナウバロウ、ミツロウなどのロウ類、Ｄ−グルコース、Ｄ−ソルビットなどの糖アルコール類、ステアリン酸チタニウム、オレイン酸カルシウムなどの金属石けん類、パルミチン酸ヘキサデシル、ステアリン酸オクタデシルなどのエステル類、ソルビタンモノステアレート、グリセリルモノステアレートなどの界面活性剤類、または、これらを２種以上混合したものを挙げることができる。
【００１３】
低融点物質の溶融により造粒又はコーティングが施された粒子の冷却工程において、第１気体供給路から導入される流動化気体により粒子の流動状態を維持しつつ、第２気体供給路から低融点物質の融点よりも低い温度に制御された冷却気体を粒子の流動層内部に導入することで、流動層容器内で粒子が接する接粉部の温度に先行して粒子の温度を低下させることができる。これにより、流動層容器内の接粉部への粒子の付着・固化を防止して、製品収率を高めることができる。また、このようにして接粉部への粒子の付着・固化が効果的に防止される結果、粒子を冷却する操作、例えば流動化気体の温度を下げる操作を従来よりも短時間で行うことが可能となる。従って、本発明によれば、製品収率を高めると共に、生産性を向上させることができる。尚、上記の接粉部は、流動層容器内において粒子が主に接触する部位をいい、流動層容器の内壁面、流動層容器の底部の気体分散板や金網等の通気部、転動流動層装置にあっては流動層容器の底部に配設された回転体等が該当する。
【００１４】
第２気体供給路から冷却気体を流動層内部に供給する際、第２気体供給路の供給口周辺部が冷却気体によって急速に冷却され、この部分に粒子が付着して固化する場合がある。このような場合、第２気体供給路の外側に上記冷却気体よりも高い温度に制御された気体を流通させるための気体通路を設けることにより、第２気体供給路の供給口周辺部が急速に冷却される現象を回避して、この部分への粒子の付着・固化を防止することができる。この気体通路は、例えば、第２気体供給路の一部（少なくとも供給口周辺部を含む部分）又は全部の外側周囲を包囲するように単層状又は複層状の形態で設けることができる。この気体通路を複層状に設ける場合は、第２気体供給路に遠い側の層を流通する気体の温度が、近い側の層を流通する気体の温度よりも順次高くなるように制御するのが好ましい。
【００１５】
また、上記構成において、流動層容器の底部近傍に粉粒体供給口を設けることができる。  
【００１６】
また、本発明は、上記課題を解決するため、低融点物質を添加した粉粒体を流動化気体により流動層容器内で浮遊流動させて流動層を形成しつつ、低融点物質の溶融により造粒又はコーティングを行う工程と、造粒又はコーティングが施された粒子の流動状態を維持しつつ冷却する工程とを含む粉粒体処理方法において、冷却工程において、低融点物質の融点よりも低い温度に制御された冷却気体を粒子の流動層内部に導入し、流動層容器内で粒子が接する接粉部の温度に先行して粒子の温度を低下させる構成を提供する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、溶融造粒（又はコーティング）操作において、流動層容器内の接粉部への粒子の付着を防止して製品収率を高めることができると同時に、処理時間を短縮して生産性の向上を図ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明の実施形態を図面に従って説明する。
【００１９】
図１は、第１の実施形態に係る流動層装置の一構成例を模式的に示している。
【００２０】
流動層容器１の上部空間にフィルターシステム２が設置され、流動層容器１の底部にパンチングメタル等の多孔板（又は金網）で構成された気体分散板３が配設されている。また、流動層容器１の外側周囲、特に粉粒体の流動空間となる流動室を含む流動層容器１の外側周囲には、温水等の加熱流体を流通させるためのジャケット７が設けられている。流動層容器１の底部は気体分散板３を介して給気チャンバ５と連通し、給気チャンバ５は給気ダクト４と連通している。給気ダクト４→給気チャンバ５→気体分散板３という給気経路（第１気体供給路）を介して流動層容器１内に熱風等の流動化気体Ａ１が導入される。また、流動層容器１の底部近傍に給気管６と粉粒体供給口８とが接続されている。給気管６の内部（第２気体供給路）を介して流動層容器１内に冷風等の冷却気体Ａ２が導入される。この給気管６は円周方向の複数箇所に設置しても良い。尚、粉粒体供給口８は粉粒体の投入時又は添加時以外は閉じられている。
【００２１】
流動層容器１の内部には、例えば、糖質系物質等からなる核粒子が投入され、さらに薬物微粉末と粉末状の低融点物質とが添加される。これらの混合物は、流動層容器１内に導入される流動化気体Ａ１によって浮遊流動され、これにより、流動層容器１内に粒子（混合物）の流動層Ｆが形成される。また、給気ダクト４から供給される流動化気体Ａ１は、低融点物質の融点以上の温度に制御されており、流動層容器１内の粒子（混合物）は流動化気体Ａ１の熱量によって低融点物質の融点以上（又は融点近傍）の温度に加熱される。これにより、混合物中の低融点物質が溶融し、その結合力によって薬物粒子が核粒子の表面に付着して被覆層が形成される（いわゆる被覆造粒）。尚、造粒工程中は、所定温度に制御された加熱流体をジャケット７内に流通させて、流動層容器１の内壁面に粒子が付着して固化するのを防止することが好ましい。
【００２２】
上記のようにして、溶融造粒が進行して造粒点（目的とする薬物粒子の付着がほぼ終了した時点）に達した後、流動層容器１内の粒子の流動状態を維持しつつ冷却する。この冷却工程は、例えば、ジャケット７内への加熱流体の流通を止め、流動化気体Ａ１の温度を低融点物質の融点以上の温度から室温程度の温度まで下げることにより行う。この流動化気体Ａ１の温度を下げる操作は、所定の温度間隔及び時間間隔で複数段階に分けて温度を順次下げるようにするのが好ましい。
【００２３】
上記のような粒子の冷却工程において、流動化気体Ａ１の温度を下げる操作に先立って、あるいは、流動化気体Ａ１の温度を下げる最初の操作と並行して、給気管６から冷風等の冷却気体Ａ２を流動層容器１内の粒子（造粒が施された粒子）の流動層Ｆの内部に供給して、粒子（流動層Ｆ）の温度を低下させる。給気管６から供給する冷却気体Ａ２の温度は、低融点物質の融点以下の温度であり、かつ、流動層容器１内の接粉部、この例では、流動層容器１の内壁面、気体分散板３の温度に先行して粒子（流動層Ｆ）の温度を低下させることができるような温度に制御する。従って、冷却気体Ａ２は、所定温度に加熱又は冷却されたものである場合もあるし、室温程度のものである場合もある。好ましくは、給気管６から供給する冷却気体Ａ２の温度は、冷却工程の初期時において、流動層容器１内の粒子（流動層Ｆ）の温度を低融点物質の融点よりも１０〜２０°Ｃの範囲内で低下させることができるものとするのが良い。これにより、冷却工程において、流動層容器１内の接粉部に粒子が付着して固化する現象の発生を効果的に防止することができる。
【００２４】
図２は、第２の実施形態に係る流動層装置の一構成例を模式的に示している。この実施形態の流動層装置が第１の実施形態の流動層装置と異なる点は、給気管６を内管６１と外管６２との２重管構造にしている点にある。内管６１の内部（第２気体供給路）には、冷却気体Ａ２と同様の温度に制御された冷却気体Ａ２１が供給され、外管６２の内部（内管６１と外管６２との間の環状の気体通路）には、冷却気体Ａ２よりも高い温度に制御された空気等の気体Ａ２２が供給される。
【００２５】
上述した第１の実施形態において、給気管６の内部（第２気体供給路）を介して冷却気体Ａ２を流動層容器１内の粒子の流動層Ｆの内部に供給する際、給気管６の供給口周辺部が急速に冷却されて、供給口周辺部に粒子が付着して固化する場合がある。このような場合、第２の実施形態のように、給気管６を内管６１と外管６２との２重管構造にし、冷却気体Ａ２１を導入する内管６１の外側に、冷却気体Ａ２よりも高い温度に制御された気体Ａ２２を流通させる気体通路（内管６１と外管６２との間の環状の気体通路）を設けることにより、内管６１の供給口周辺部が急速に冷却される現象を回避して、供給口周辺部への粒子の付着・固化を防止することができる。
【００２６】
尚、内管６１と外管６２との間の環状の気体通路に流通させる気体Ａ２２の温度は、内管６１の供給口周辺部が急速に冷却されることによる粒子の付着・固化を防止でき、かつ、冷却気体Ａ２１による粒子（流動層Ｆ）の温度低下作用を損なわないような範囲で設定すれば良い。従って、気体Ａ２２は、所定温度に加熱又は冷却されたものである場合もあるし、室温程度のものである場合もある。また、供給管６を３重管、又はそれ以上の多重管で構成し、内管６１に遠い側の気体通路を流通する気体の温度が、近い側の気体通路を流通する気体の温度よりも順次高くなるようにしても良い。さらに、第２の実施形態では、気体２２が流通する気体通路を流動層容器１の内部に向かって開口させているが、この気体通路は、流動層容器１の内部に対して閉じたものとしても良い（この場合、気体Ａ２２の流通口を外管６２の中間部分に設ける）。
【００２７】
図３は、第３の実施形態に係る転動流動層装置の一構成例を模式的に示している。第３の実施形態では、流動層容器１の底部に回転体９が配設されている。回転体９は、ディスク状をなし、回転駆動軸９ｃによって回転駆動される。また、回転体９の上面には円錐形のコーン部９ａが設けられ、さらに必要に応じてブレード（攪拌羽根）が設けられる。給気ダクト４から給気チャンバ５に供給された流動化気体Ａ１は、流動層容器１の底部に設けられた通気部３１を介して流動層容器１内に流入し、回転体９の外周部と流動層容器１の側壁面との間の隙間部を通って流動室内に導入される。回転体９上の粉粒体は、回転する回転体９とブレード（ブレードを設けている場合）による転動圧密作用を強く受け、外周部に転動してきたときに流動化気体Ａ１によって中央部に吹き上げられ、コーン部９ａの表面に沿って循環する。このようにして、流動層容器１内に粒子の流動層Ｆが形成される。その他の事項は、第１の実施形態、第２の実施形態に準じるので、重複する説明を省略する。尚、給気管６は、第２の実施形態に準じて、２重管、あるいは多重管で構成しても良い。
【００２８】
本発明は、第１及び第２の実施形態のような流動層装置、第３の実施形態のような転動流動層装置に限らず、その他の流動層装置にも同様に適用することができる。
【実施例１】
【００２９】
図３に示す転動流動層装置の流動層容器１に核粒子１．５ｋｇを仕込み、８５°Ｃに温度制御した流動化気体Ａ１を流動層容器１内に導入した。そして、流動化気体Ａ１により核粒子を浮遊流動させて流動層Ｆを形成しつつ、加熱した。このような流動加熱を約１５分間行った後、流動層容器１からの排気温度が５３°Ｃになった時点で、融点が約６０°Ｃの硬化油粉末（低融点物質）１００ｇを粉体供給口８から添加した。
【００３０】
硬化油粉末の添加から数分後に、微粉末状の薬物３５０ｇと硬化油粉末６０ｇを数回に分けて、交互に添加した。その後、流動層容器１内における粒子（混合物）の流動状態を確認しながら硬化油粉末４０ｇを添加し、粉末状粒子がほとんど無くなった時点（造粒点）から約５分後に、約３０°Ｃに温度制御された冷却気体Ａ２を給気管６から粒子の流動層Ｆの内部に供給すると共に、流動化気体Ａ１の設定温度を８５°Ｃから１０分間隔で１０°Ｃづつ下げて、粒子を冷却した。
【００３１】
粒子の冷却工程において、流動層容器１内の粒子（流動層Ｆ）の温度を測定手段で計測したところ、上記の冷却気体Ａ２の供給により、冷却初期の段階で、粒子（流動層Ｆ）の温度が流動層容器１内の接粉部、すなわち、流動層容器１の内壁面や回転体９の表面の温度に先行して下がり、硬化油粉末（低融点物質）の融点（約６０°Ｃ）に対して約１５°Ｃ低下することが確認された。
【００３２】
冷却工程が終了した後、造粒製品を流動層容器１から取り出し、造粒製品の仕上がり状態を確認すると共に、流動層容器１の内部を目視点検した。その結果、平均粒子径が３５０μｍでシャープな粒度分布を有する造粒製品を９８％の高い収率で得ることができた。また、流動層容器１内の接粉部に対する粒子の付着も見られなかった。
【実施例２】
【００３３】
図３に示す転動流動層装置の流動層容器１に核粒子１．５ｋｇを仕込み、８５°Ｃに温度制御した流動化気体Ａ１を流動層容器１内に導入した。そして、流動化気体Ａ１により核粒子を浮遊流動させて流動層Ｆを形成しつつ加熱した。このような流動加熱を約１５分間行った後、流動層容器１からの排気温度が５３°Ｃになった時点で、融点が約６０°Ｃの硬化油粉末（低融点物質）１００ｇを粉体供給口８から添加した。
【００３４】
硬化油粉末の添加から数分後に、微粉末状の薬物３５０ｇと硬化油粉末６０ｇとを混合した混合粉末を数回に分けて添加した。その後、流動層容器１内における粒子（混合物）の流動状態を確認しながら硬化油粉末４０ｇを添加し、粉末状粒子がほとんど無くなった時点（造粒点）から約５分後に、約３０°Ｃに温度制御された冷却気体Ａ２を給気管６から粒子の流動層Ｆの内部に供給すると共に、流動化気体Ａ１の設定温度を８５°Ｃから１０分間隔で１０°Ｃづつ下げて、粒子を冷却した。
【００３５】
粒子の冷却工程において、流動層容器１内の粒子（流動層Ｆ）の温度を測定手段で計測したところ、上記の冷却気体Ａ２の供給により、冷却初期の段階で、粒子（流動層Ｆ）の温度が流動層容器１内の接粉部、すなわち、流動層容器１の内壁面や回転体９の表面の温度に先行して下がり、硬化油粉末（低融点物質）の融点（約６０°Ｃ）に対して約１５°Ｃ低下することが確認された。
【００３６】
冷却工程が終了した後、造粒製品を流動層容器１から取り出し、造粒製品の仕上がり状態を確認すると共に、流動層容器１の内部を目視点検した。その結果、平均粒子径が３７０μｍでシャープな粒度分布を有する造粒製品を９８．５％の高い収率で得ることができた。また、流動層容器１内の接粉部に対する粒子の付着も見られなかった。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】第１の実施形態に係る流動層装置の一構成例を模式的に示す断面図である。
【図２】第２の実施形態に係る流動層装置の一構成例を模式的に示す断面図である。
【図３】第３の実施形態に係る転動流動層装置の一構成例を模式的に示す断面図である。
【符号の説明】
【００３８】
１    流動層容器
６    給気管４
８    粉体供給口
Ａ１  流動化気体
Ａ２  冷却気体
６１  内管
６２  外管
Ａ２１  冷却気体
Ａ２２  気体
【図１】
2006116432.tif 000003
【図２】
2006116432.tif 000004
【図３】
2006116432.tif 000005