(57)【要約】【課題】    水溶性軟膏基剤、及び、これを用いた軟膏において、滑らかに塗布することが可能で、使用感に優れたものを提供する。【解決手段】エーテル化度が０．５〜０．９であって、かつ、１％水溶液粘度が１０００〜１５,０００ｍＰａ・ｓである第１のカルボキシメチルセルロース・ナトリウム（Ａ）と、エーテル化度が０．９〜２．０であって、かつ、１％水溶液粘度が５〜５００ｍＰａ・ｓである第２のカルボキシメチルセルロース・ナトリウム（Ｂ）と、フィケンチャ−式によるＫ値が３０以上のポリビニルピロリドン（Ｃ）とを、下式（１）〜（２）を満たす重量比で配合する。          ５０／５０ ≦ Ａ／Ｂ ≦ ９０／１０          （１）          ６０／４０ ≦ (Ａ＋Ｂ)／Ｃ ≦ ９５／５       （２）【特許請求の範囲】
【請求項１】
エーテル化度が０．５〜０．９であって、かつ、１％水溶液粘度が１０００〜１５,０００ｍＰａ・ｓである第１のカルボキシメチルセルロース・ナトリウム（Ａ）と、
エーテル化度が０．９〜２．０であって、かつ、１％水溶液粘度が５〜５００ｍＰａ・ｓである第２のカルボキシメチルセルロース・ナトリウム（Ｂ）と、
ポリビニルピロリドン（Ｃ）とが、
下式（１）〜（２）を満たす重量比で配合されたことを特徴とする水溶性軟膏基剤。
５０／５０ ≦ Ａ／Ｂ ≦ ９０／１０          （１）
６０／４０ ≦ (Ａ＋Ｂ)／Ｃ ≦ ９５／５       （２）
これらの式で、Ａ及びＢは、それぞれ、第１及び第２のカルボキシメチルセルロース・ナトリウムの配合重量部を示し、Ｃは、ポリビニルピロリドンの配合重量部を示す。
【請求項２】
ポリビニルピロリドン（Ｃ）は、フィケンチャ−式によるＫ値が３０以上であることを特徴とする請求項１に記載の水溶性軟膏基剤。
【請求項３】
請求項１または２の水溶性軟膏基剤を、２種のカルボキシメチルセルロース・ナトリウムと、ポリビニルピロリドンとの合計（Ａ＋Ｂ＋Ｃ）で１〜５０重量％含むことを特徴とする軟膏。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水溶性の軟膏基剤、及び、これを用いた軟膏製剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
軟膏剤は、通例、適当な稠度の全質均等な半固形状に調製された、皮膚に塗布する外用剤である。軟膏剤は、基剤によって油脂性軟膏、乳剤性軟膏、及び水溶性 軟膏に大別される。油脂性軟膏は油脂、油脂類、ろう類、炭化水素類等の油脂性基剤を用いるものであり、乳剤性軟膏は、界面活性剤を用いて水と油脂性基剤を乳化した、水中油（O/W）型または油中水（W/O）型の乳剤性基剤を用いるものである。水溶性軟膏は、ポリエチレングリコール（マクロゴール）軟膏等のように、水溶性成分からなる基剤を用いるものである。水溶性基剤としては、ポリソルベート類、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロースなどが用いられている（特許文献１〜３）。
【特許文献１】特開平１０−１５８１５１
【特許文献２】特開２００２−２２６３７３
【特許文献３】特許３１３２８８２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリソルベート、グリセリン等からなる基剤を用いる場合、得られる軟膏は、一般に、「固さ」が不足する軟らかいペースト状となる。皮膚に塗布した際には、べとつきが見られ、「さらっと」した使用感が得られない。
【０００４】
一方、グアガム、アルギン酸ソーダ、カラギーナン等の天然の水溶性高分子を用いた場合、軟膏の硬さ（塗布時の延び等に関連した、ペーストに指を押し付けた際の抵抗）の調整が容易であって、皮膚への塗布時に「さらっと」した使用感を得ることができる。しかし、粘着性が強いことから、「べたつき」が強く違和感が大きくなってしまう。
【０００５】
カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ）やメチルセルロース（ＭＣ）を用いた場合も、上記のような天然高分子を用いた場合と、ほぼ同様である。軟膏に対する配合量の増減や品種の選択等により、ある程度改善できるが、充分に解決することはできなかった（特許文献３）。
【０００６】
本発明は、上記問題点に鑑みなされたものであり、水溶性軟膏基剤、及び、これを用いた軟膏において、滑らかに塗布することが可能で、使用感に優れたものを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の水溶性軟膏基剤は、エーテル化度が０．５〜０．９であって、かつ、１％水溶液粘度が１０００〜１５,０００ｍＰａ・ｓである第１のカルボキシメチルセルロース・ナトリウム（Ａ）と、エーテル化度が０．９〜２．０であって、かつ、１％水溶液粘度が５〜５００ｍＰａ・ｓである第２のカルボキシメチルセルロース・ナトリウム（Ｂ）と、
ポリビニルピロリドン（Ｃ）とが、下式（１）〜（２）を満たす重量比で配合されたことを特徴とする。
【０００８】
５０／５０ ≦ Ａ／Ｂ ≦ ９０／１０          （１）
６０／４０ ≦ (Ａ＋Ｂ)／Ｃ ≦ ９５／５       （２）
これらの式で、Ａ及びＢは、それぞれ、第１及び第２のカルボキシメチルセルロース・ナトリウムの配合重量部を示し、Ｃは、ポリビニルピロリドンの配合重量部を示す。
【０００９】
ポリビニルピロリドン（Ｃ）は、好ましくは、フィケンチャ−式によるＫ値が３０以上のものである。このようなポリビニルピロリドンを用いることにより、軟膏に充分な「かたさ」及び保形性を付与することができる。
【００１０】
本発明の軟膏は、上記の水溶性軟膏基材を、２種のカルボキシメチルセルロース・ナトリウムと、ポリビニルピロリドンとの合計（Ａ＋Ｂ＋Ｃ）で１〜５０重量％含むことを特徴とする。
【発明の効果】
【００１１】
均一で艶があり滑らかに塗布することが可能な水溶性軟膏を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の水溶性軟膏基剤には、置換度が低く水溶液粘度の高い（低置換度かつ高粘度の）第１のカルボキシメチルセルロース・ナトリウム（Ａ）と、置換度が高く水溶液粘度の低い（高置換度かつ低粘度の）第２のカルボキシメチルセルロース・ナトリウム（Ｂ）とが、所定の重量比にて配合されている。
【００１３】
このような２種のカルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）を配合することにより、流動時の粘度をほとんど上昇させることなく、チクソトロピー性を増大させ、皮膚への塗布時の「べたつき」感を抑えることができると同時に、硬さ、及び、ある程度の塗布性を付与することができる。この理由は明らかでないが、次のように推論している。すなわち、水溶液中の非流動時には、低置換度かつ高粘度のＣＭＣ−Ｎａ（Ａ）の分子鎖が、高置換度かつ低粘度のＣＭＣ−Ｎａ（Ｂ）の分子鎖と絡み合って凝集し全体的に丈夫なゲル状態を形成すると想像される。また、水溶液の流動時には、高置換度かつ低粘度のＣＭＣ−Ｎａ（Ｂ）により、低置換度かつ高粘度であるＣＭＣ−Ｎａ（Ａ）のネットワークの成長が阻害され、全体として流動しやすくなっていると想像される。
【００１４】
低置換度かつ高粘度である第１のＣＭＣ−Ｎａ（Ａ）は、エーテル化度が０．５〜０．９、好ましくは０．６〜０．８であり、１重量％水溶液の粘度（ＢＭ型回転粘度計、２５℃、絶乾重量基準）が１０００〜１５,０００ｍＰａ・ｓである。また、高置換度かつ低粘度である第２のＣＭＣ−Ｎａ（Ｂ）は、エーテル化度が０．９〜２．０、好ましくは１．１〜１．６であって、かつ、１％水溶液粘度が５〜５００ｍＰａ・ｓで、好ましくは１０〜１５０ｍＰａ・ｓである。第１のＣＭＣ−Ｎａ（Ａ）と第２のＣＭＣ−Ｎａ（Ｂ）との配合重量比（Ａ／Ｂ）は、５０／５０〜９０／１０（上記（１）式）であり、好ましくは５５／４５〜８５／１５、さらに好ましくは６０／４０〜８０／２０である。
【００１５】
本発明の軟膏基剤には、上記２種のＣＭＣ−Ｎａ（Ａ，Ｂ）とともに、ポリビニルピロリドン（Ｃ）が配合される。ここで、２種のＣＭＣ−Ｎａ（Ａ，Ｂ）と、ポリビニルピロリドン（Ｃ）との配合重量比は、６０／４０〜９５／５、好ましくは７０／３０〜９５／５、さらに好ましくは８０／２０〜９０／１０である。
【００１６】
上記２種のＣＭＣ−Ｎａ（Ａ，Ｂ）に対し、ポリビニルピロリドン（Ｃ）を所定の配合比で組み合わせた場合にのみ、製品の均一さ、及び、塗布時における軟膏製剤の滑らかな延びと、製品の艶（つや）とを得るこができる。低置換度かつ高粘度のＣＭＣ−Ｎａ（Ａ）のみによっても、軟膏に「硬さ」及び高チクソトロピー性を付与して、ある程度「べたつき感」を抑えることができるが、上記のような高置換度かつ低粘度のＣＭＣ−Ｎａ（Ｂ）を配合し、さらに、ポリビニルピロリドン（Ｃ）を所定量配合した場合にのみ、本願発明の優れた効果を得ることができるのである。
【００１７】
本発明の軟膏基剤は、軟膏製剤中に１〜５０重量％、好ましくは３〜２０重量％含まれるように配合される。軟膏基剤の配合量が１重量％未満であると保形性が不充分であり、５０重量％を越えると、塗布の際、滑らかな延びが得られなくなる。
【００１８】
本発明の軟膏基剤に２種のカルボキシチルセルロース・ナトリウムとともに配合するポリビニルピロリドンは、N-ビニル-2-ピロリドンの重合体である。場合によっては、マレイン酸、イタコン酸、フマル酸等のカルボキシル基含有モノマーやその誘導体などを部分的に共重合させたものであってもよい
ポリビニルピロリドンは、下記のフィケンチャ−式により示されるＫ値が、約１５〜１０３のものが市販されている。本発明の軟膏基剤に用いるポリビニルピロリドンは、このうちで、３０以上のものが好ましく、より好ましくは５０以上である。すなわち、Ｋ値が比較的高い方が、軟膏製剤に滑らかな延び及び艶を付与する上で好ましい。なお、Ｋ値は、ドイツの化学者フィケンチャ−により提案された、重合度を表す式であり、特に天然高分子の溶液について広い範囲で適用できる。
【００１９】
K＝〔{３００ClogZ＋（C＋１．５ClogZ）}2〕1/2／（０．１５ClogZッC）
≒〔〔{３００ClogZ＋（C＋１．５ClogZ）}2〕1/2＋０．１５ClogZッC〕
÷（０．１５C＋０．００３C2）
ここで、Zは濃度Cの溶液の相対粘度、Cは％濃度（ｇ／１００ｍｌ）である。
【００２０】
Ｋ値が上記範囲を上回ると、増粘効果が過度に大きくなり好ましくなく、また上記範囲を下回ると、分散効果が不充分になるおそれがある。
【００２１】
使用可能なポリビニルピロリドンの市販品としては、BASF社のLuviskol K-17（Ｋ値15〜19、１０％水溶液のｐＨ3.0〜7.0）のパウダー製品、Luviskol K-30（Ｋ値27〜33、１０％水溶液のｐＨ3.0〜7.0）のパウダー製品及び３０％水溶液製品、Luviskol K-60（Ｋ値52〜62、１０％水溶液のｐＨ7.0〜9.0）の４５％水溶液製品、Luviskol K-80（Ｋ値74〜82、１０％水溶液のｐＨ8.0〜8.0）のパウダー製品、Luviskol K-85（Ｋ値83〜88、１０％水溶液のｐＨ7.0〜9.0）の２０％水溶液製品、Luviskol K-90のパウダー製品（Ｋ値88〜96、１０％水溶液のｐＨ5.0〜9.0）、及び、２０％水溶液製品（Ｋ値90〜103、１０％水溶液のｐＨ7.0〜9.0、パウダー製品に比べ酸化劣化が少ない）を挙げることができる。これらのうちで、Luviskol K-80、Luviskol K-85、及びLuviskol K-90の各製品を特に好ましいものとして挙げることができる。
【００２２】
本発明の水溶性軟膏基剤は、一般的な外皮用または内腔粘膜用の軟膏処方にて用いることができる。得られる軟膏製剤は、そのまま患部に塗布してもよく、また、該軟膏製剤を不織布等に塗布しパップ剤等の貼付剤として用いることもできる。
【実施例】
【００２３】
＜カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）＞
第一工業製薬（株）の「セロゲン」（登録商標）シリーズにおける所定のエーテル化度及び粘度のものを用いた。ＣＭＣ−Ｎａは、予め、エーテル化度及び２％水溶液粘度の測定を、以下のようにして行っている。  
エーテル化度：灰化測定法を用いた。詳しくは、約１ｇ（絶乾重量）の粉末試料を精秤し、ろ紙に包んで磁性ルツボ中に入れ、６００℃で充分に灰化させた。次いで、生成した水酸化ナトリウムを、０．１Ｎ硫酸により、フェノールフタレインを指示薬として中和滴定し、次式により算出した。  
エーテル化度＝１６２×Ａ／（１０００−８０×Ａ）
ここで、Ａは、滴定に要した０．１Ｎ硫酸のｍｌ数をその力価により補正したものである。
【００２４】
１％水溶液粘度：１０５℃２時間の乾燥により水分含量を測定しておく。そして、約２．５ｇの試料をトールビーカーにとり、水分含量補正後の重量（絶乾重量）を基準として１重量％となるように水を加え、ガラス棒にて分散した。一昼夜放置後、さらにマグネチックスターラーで約５分間撹拌して、均一な液とする。３０分間２５℃の恒温水槽に静置後、ＢＭ型粘度計（(株)トキメック）により、回転数６０ｒｐｍで適当なローターを回転させ、３分後の読みから粘度を測定した。
【００２５】
＜ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）＞
BASF社のLuviskol K-90のパウダー製品（Ｋ値88〜96、１０％水溶液のｐＨ5.0〜9.0）を用いた。製品の含水量を予め求めておき、固形物換算にて配合を行った。また、使用前に、次ぎのようにしてＫ値の測定を行い、Ｋ値が約９０であることを確認した。  
Ｋ値の測定：絶乾重量換算にて１％（ｇ／１００ｍｌ）の水溶液を調製し、２５±０．２℃にて、毛細管粘度（ウベローデ型粘度計）を測定した。なお、数回の測定で平均値をとった他、流動時間をHagenbach-Couetteの補正値に基づいて補正した。そして、前述のフィケンチャー式により算出を行った。
【００２６】
＜軟膏基剤の配合組成、及び、軟膏製剤への配合量＞
下記表１に、軟膏基剤の配合組成、及び、軟膏製剤への配合量についての実施例及び比較例をまとめて示す。
【表１】
2006199607.tif 000002
【００２７】
＜軟膏製剤の処方１（ショウノウ軟膏）＞
以下のような処方（重量％）で、ショウノウ軟膏を試製した。  
ハッカ油                            ２．０（ｇ）
ｄｌショウノウ                      ０．２
サリチル酸メチル                    ０．２
グリセリン                        ２０．０
表１記載の各軟膏基剤              表１記載の配合量
水                                  残量
（合計１００ｇ）
【００２８】
軟膏製剤の調製等の手順は次のとおりである。  
(1) グリセリンにハッカ油、ｄｌショウノウ、及びサリチル酸メチルを加えて均一に混合する。  
(2) 各実施例及び比較例（表１）の軟膏基剤を徐々に加えて混練する。  
(3) 水を徐々に添加しつつ、撹拌機にて充分に練り込むようにする。  
(4) 密閉容器に保存する。  
(5) ２４時間室温で放置した後に製剤の性状について評価を行う。
【００２９】
＜軟膏製剤の処方２（軟膏除毛剤）＞
以下のような処方（重量％）で、軟膏除毛剤を試製した。薬剤等の配合組成は、特開２００１−２６１５３７に記載のものを採用した。  
チオグリコール酸                                    ３．０（ｇ）
リン酸三ナトリウム・１２無水物                      ２．８
１，３−ブチレングリコール                          ２．０
グアイアズレン                                      ０．０３
アロエエキス                                        ０．５
ユキノシタ抽出液                                    ０．５
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（４０Ｅ．Ｏ．）      ０．５
グリチルリチン酸ジカリウム                          ０．３
エデト酸二ナトリウム                                ０．０５
香料                                                ０．２
表１記載の各軟膏基剤                            表１記載の配合量
水                                                    残量
（合計１００ｇ）
【００３０】
軟膏製剤の調製等の手順は次のとおりである。  
(1) 撹拌機で撹拌しつつ、水に、各薬剤成分及び香料を逐次添加する。  
(2) 薬剤成分及び香料を全て添加した後、各実施例及び比較例（表１）の軟膏基剤を徐々に添加しつつ、撹拌機にて充分に練り込むようにする。この操作は、４０℃に液温を保ちつつ１時間で行う。  
(3) 密閉容器に保存する。  
(4) ２４時間室温で放置した後に製剤の性状について評価を行う。
【００３１】
＜軟膏製剤の評価方法＞
(1) 液分離防止性：液状部分の分離が見られるかどうかを目視により判定した。  
○：全くない。△：上層部に少し分離。×：明らかに分離が認められる。  
(2) 表面性状：目視により判定した。  
○：艶（つや）がありザラツキ感がない。△：艶が多少不足しザラツキ感がある。  
×：艶が不充分でザラツキ感がある。  
(3) 塗布性（硬さ及び滑らかさ）：指で塗布した際の塗布性を官能評価した。  
○：硬さが適度で滑らかに塗れる。△：硬さが不足し滑らかさが、やや不足。  
×：軟らかくダレ気味となる。  
(4) 皮膚の感触：軟膏製剤を塗布した皮膚の感触に基づき、官能評価を行った。  
○：「さらっと」感があり、べたつきや、湿気が感じられない。  
△：「さらっと」感があるが、やや、べたつきや、湿気が感じられる。  
×：べたつきが感じられ、湿気の感が強い。
【００３２】
＜評価結果＞
得られた評価結果について、表２にまとめて示す。
【表２】
2006199607.tif 000003
【００３３】
表２に示すように、全ての実施例において、いずれの製剤処方の場合にも、液分離が全くなく、表面性状が非常に良好であった。また、塗布性は、製剤に対する軟膏基剤の配合量が５重量％である場合に全て良好であった。軟膏基剤の配合量を３０重量％とした場合には概ね塗布性が少し劣るものとなったが製品として問題のない程度であった。但し、実施例８の軟膏基剤の場合、軟膏除毛剤処方（処方２）においては良好な塗布性が得られた。一方、塗布個所の皮膚の感触は、ショウノウ軟膏処方（処方１）の場合、塗布性の評価と同様であった。但し、実施例８の軟膏基剤配合でも良好な結果が得られた。また、軟膏除毛剤処方（処方２）の場合、実施例２を除く全ての実施例において良好であった。実施例においては、皮膚感触の評価が、やや劣る場合も製品として問題のない程度であった。
【００３４】
これに対して、比較例の軟膏製剤であると、いずれかの評価項目で不良となり、軟膏製剤の製品として問題があった。
【００３５】
軟膏基剤の配合量が過剰である場合（比較例１）、塗布個所の皮膚の感触が特に劣るものとなり製品として問題があった。低置換度で高粘度のＣＭＣ−Ｎａ（Ａ）が高置換度で低粘度のＣＭＣ−Ｎａ（Ｂ）よりも少量配合された場合（比較例２）、塗布性のみならず、表面性状も非常に劣るものとなった。また、ＣＭＣ−Ｎａの合計量（Ａ＋Ｂ）よりも多量のポリビニルピロリドンが配合された場合（比較例３）、塗布性が不良であり、液分離防止性や皮膚の感触も、やや劣っていた。
【００３６】
一方、高粘度である第１のＣＭＣ−Ｎａ（Ａ）の置換度が１．１と比較的高い場合（比較例４〜５）、塗布性が不良であった。また、ショウノウ軟膏処方で基剤配合量を３０重量％にした条件では、表面性状も不良であった。他方、低置換度で高粘度のＣＭＣ−Ｎａ（Ａ）を、高置換度で低粘度のＣＭＣ−Ｎａ（Ｂ）に対して過剰に配合した場合（比較例６）、表面性状及び塗布性が、いずれも不良であった。