(57)【要約】【課題】  ホスフィン誘導体を含まない安価な触媒を用いて、簡便、安全かつ工業規模で適用可能な４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドの製造方法を提供すること。【解決手段】  コバルト系触媒および亜鉛塩、並びに好ましくは非プロトン性極性有機溶媒の存在下、４−クロロベンゾトリフルオライドと２−メチルフェニルマグネシウムクロリドとをクロスカップリングすることを特徴とする、４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドの製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
コバルト系触媒および亜鉛塩の存在下、４−クロロベンゾトリフルオライドと２−メチルフェニルマグネシウムクロリドとをクロスカップリングすることを特徴とする、４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドの製造方法。
【請求項２】
非プロトン性極性有機溶媒存在下でクロスカップリングする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
非プロトン性極性有機溶媒が、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびテトラメチル尿素から選ばれる１種以上である、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
亜鉛塩が塩化亜鉛である請求項１または２記載の製造方法。
【請求項５】
コバルト系触媒が、コバルト塩、アセチルアセトナートコバルト（ＩＩ）およびアセチルアセトナートコバルト（ＩＩＩ）から選ばれる１種以上である請求項１または２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬や農薬の中間体として有用な４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドは、医薬や農薬、例えばＣＰ−３１９３４０
【０００３】
【化１】
2006249022.tif 000002
【０００４】
（特許文献１および２）、ＣＰ−４６７６８８
【０００５】
【化２】
2006249022.tif 000003
【０００６】
（特許文献３および４）の中間体として有用な化合物であり、これまで、アリールハライド類と対応のアリール化合物（例えば、アリールマグネシウムハライドなど）とのクロスカップリング反応による製造方法が報告されている（特許文献５および６、非特許文献１参照）。
【０００７】
非特許文献１は、下記スキーム
【０００８】
【化３】
2006249022.tif 000004
【０００９】
（式中、ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）を示す。）で表される方法であり、アリールクロライド類の反応相手としてアリールボロン酸を使用している。このアリールボロン酸は市販されているが比較的高価であるため、工業的な需要に応えるためには製造する必要があり、アリールボロン酸を使用すると、工程数が増加して煩雑になる。さらに、使用しているニッケル触媒Ｎｉ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は高価であるため、当該文献の方法は工業的に好ましいものとは必ずしもいえない。
【００１０】
特許文献５および６の方法は、使用しているパラジウム系触媒やホスフィン誘導体であるＮｉ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのニッケル系触媒は高価であり、必ずしも有利な方法とは言えない。
【００１１】
さらに上記文献記載の方法は、いずれもホスフィン誘導体を触媒として使用しているため、悪臭の原因となり、毒性が強いホスフィンの発生が懸念される。
このため、安価で、ホスフィン誘導体を含まない触媒を用い、簡便、安全かつ工業規模に適用可能な４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドの製造方法の開発が望まれている。
【特許文献１】米国特許第５９１９７９５号明細書
【特許文献２】国際公開第９６／４０６４０号パンフレット
【特許文献３】欧州特許第９４４６０２号明細書
【特許文献４】国際公開第９８／２３５９３号パンフレット
【特許文献５】特開２００１−２１３８１６号公報
【特許文献６】特開２００１−２１３８１７号公報
【非特許文献１】「テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron Letters）」，１９９７年，第３８巻，第２２号，ｐ．３５１３−３５１６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、本発明の目的は、ホスフィン誘導体を含まない安価な触媒を用いて、簡便、安全かつ工業規模で適用可能な４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を行った結果、４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドの製造に際し、４−クロロベンゾトリフルオライドと２−メチルフェニルマグネシウムクロライドとをコバルト系触媒および亜鉛塩存在下、クロスカップリングすることにより、高価な触媒やホスフィン誘導体を使用しなくとも、４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドを安価かつ安全に、工業的に有利に製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］コバルト系触媒および亜鉛塩の存在下、４−クロロベンゾトリフルオライドと２−メチルフェニルマグネシウムクロリドとをクロスカップリングすることを特徴とする、４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドの製造方法。
［２］非プロトン性極性有機溶媒存在下でクロスカップリングする、上記［１］に記載の製造方法。
［３］非プロトン性極性有機溶媒が、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびテトラメチル尿素から選ばれる１種以上である、上記［２］に記載の製造方法。
［４］亜鉛塩が塩化亜鉛である上記［１］または［２］記載の製造方法。
［５］コバルト系触媒が、コバルト塩、アセチルアセトナートコバルト（ＩＩ）およびアセチルアセトナートコバルト（ＩＩＩ）から選ばれる１種以上である上記［１］または［２］に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明における、コバルト系触媒および亜鉛塩存在下、４−クロロベンゾトリフルオライドと２−メチルフェニルマグネシウムクロリドとをクロスカップリングすることによる４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドの製造方法は、高価な触媒やホスフィン誘導体を使用する必要がないため、簡便、安全かつ工業的に有利に４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドを製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明においては、例えば、溶媒中において、コバルト系触媒、亜鉛塩、４−クロロベンゾトリフルオライドおよび２−メチルフェニルマグネシウムクロリドを混合し、好ましくは攪拌させることにより、４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドを製造することができる。各試薬の添加順序は特に限定されるものではなく、順次または同時に添加すればよいが、溶媒中のコバルト系触媒、亜鉛塩および４−クロロベンゾトリフルオライドの混合物に２−メチルフェニルマグネシウムクロリドの溶液を滴下する手順が好ましい。
【００１６】
コバルト系触媒としては、コバルト塩、アセチルアセトナートコバルト(ＩＩ)、アセチルアセトナートコバルト(ＩＩＩ)などが挙げられる。コバルト塩としては、塩化コバルト、臭化コバルト、酢酸コバルト、硫酸コバルト等が挙げられる。コバルト系触媒として好ましくは、塩化コバルト、アセチルアセトナートコバルト(ＩＩＩ)が挙げられる。これらは１種または２種以上を併用してもよい。
【００１７】
コバルト系触媒の使用量は、４−クロロベンゾトリフルオライドに対して、通常０．０５〜２０当量％、好ましくは０．１〜１０当量％である。
【００１８】
亜鉛塩としては、例えば塩化亜鉛、臭化亜鉛等が挙げられ、好ましくは塩化亜鉛が挙げられる。これらは１種または２種以上を併用してもよい。
【００１９】
亜鉛塩の使用量は、４−クロロベンゾトリフルオライドに対して、通常５〜５０当量％、好ましくは１０〜２０当量％である。
【００２０】
本発明の方法は、安定的な高収率を達成するために、非プロトン性極性有機溶媒存在下で行なうことが好ましい。当該非プロトン性極性有機溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、テトラメチル尿素などが挙げられ、好ましくは、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、テトラメチル尿素などが挙げられ、より好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノンが挙げられる。これらは１種または２種以上を併用してもよい。
【００２１】
当該非プロトン性極性有機溶媒の使用量は、４−クロロベンゾトリフルオライドに対して、通常５〜２００当量％、好ましくは２０〜１００当量％である。
【００２２】
本発明における反応溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、好ましくはエーテル溶媒か、またはエーテル溶媒とそれ以外の本反応に不活性な溶媒との混合溶媒が挙げられる。反応溶媒は実質的にエーテル溶媒であるのが好ましく、エーテル溶媒以外の溶媒は本発明の目的を阻害しない範囲内の量で使用することができる。
【００２３】
反応溶媒の使用量は、反応に使用する試料の種類や量によって異なるが、通常、４−クロロベンゾトリフルオライドに対して、重量単位で３〜３０倍、好ましくは４〜１５倍である。
【００２４】
上記エーテル溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。これらは１種または２種以上を併用してもよい。
本発明における、エーテル溶媒以外の本反応に不活性な溶媒としては、例えばトルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素などに代表される、本発明で使用する２−メチルフェニルマグネシウムクロリドと反応しない有機溶媒が挙げられる。
【００２５】
本発明における反応温度および反応時間は、使用する溶媒、触媒、必要に応じて共触媒などの種類や量により異なり、反応温度は通常０〜７０℃、好ましくは１０〜６０℃であり、反応時間は３０分〜２０時間、好ましくは３〜１５時間である。２−メチルフェニルマグネシウムクロリドを滴下する場合その滴下時間は、その量により異なるが、通常３０分〜１０時間で行う。
【００２６】
本反応は、通常、例えば窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガス雰囲気下で行われることが好ましい。前記不活性ガスの圧力は、特に限定はなく、通常大気圧であればよい。
【００２７】
反応後の目的物の単離は通常の単離方法で行うことができ、例えば塩酸などを用いて分液したのち、得られた有機層を食塩水などにより洗浄し、濃縮し、蒸留することにより、４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドが単離できる。さらに、活性炭、シリカゲル、アルミナなどを用いて処理を施すことにより、さらに４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドの純度を高めることができる。
【００２８】
得られた４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドは、常法によりメチル基をカルボキシル基に変換した後、米国特許第５９１９７９５号、国際公開番号ＷＯ９６４０６４０号、欧州特許第９４４６０２号、国際公開番号ＷＯ９８２３５９３号などの方法に準じて、有用な医薬品であるＣＰ−３１９３４０やＣＰ−４６７６８８に誘導することができる。
【実施例】
【００２９】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００３０】
実施例１  ４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライド
１００ｍｌの４つ口フラスコに、ＴＨＦ（１３．５４ｇ）、アセチルアセトナートコバルト（ＩＩＩ)（１．３４ｇ，３．７５ｍｍｏｌ)、無水塩化亜鉛（ＩＩ）（１．０２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゾトリフルオライド（１３．５４ｇ，７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．９５ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）を仕込み、６０〜６５℃に温度調整した。これに２−メチルフェニルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液（４６．０３ｇ，１１２．５ｍｍｏｌ）を内温６０〜６５℃に保ちながら約８時間かけて滴下した。反応液を同温度で１時間攪拌した後、ビフェニルを内部標準物質として４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドをＨＰＬＣにより定量したところ、１６．１８ｇ含まれていた。４−クロロベンゾトリフルオライドに対する収率は９１．２９％であった。
【００３１】
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：ＳＵＭＩＰＡＸ  Ａ２１２  ＯＤＳ  ６ｍｍφ×１５ｃｍ
移動相：Ａ液  ０．１％酢酸水溶液，Ｂ液  アセトニトリル
グラジエント条件：
時間（分）      ０    １０    ３０    ４０
Ｂ（容量比％）  ６０  ６０    ８０    ８０
カラム温度：４０℃
検出方法／波長：ＵＶ／２５４ｎｍ
分析時間：４０分
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
保持時間：４−クロロベンゾトリフルオライド  約１４．９分；ビフェニル（内部標準）  約１７分；４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライド  約２８．５分
【００３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．６６（ｂｒｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ），７．４２（ｂｒｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８−７．１８（ｍ， ４Ｈ）， ２．２５（ｄ， Ｊ＝３．４Ｈｚ， ３Ｈ）
【００３３】
実施例２
１００ｍｌの４つ口フラスコに、ＴＨＦ（１３．５４ｇ）、アセチルアセトナートコバルト（ＩＩＩ)（０．１４ｇ， ０．３７５ｍｍｏｌ)、無水塩化亜鉛（ＩＩ）（１．０２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゾトリフルオライド（１３．５４ｇ，７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６．５０ｇ，７５ｍｍｏｌ）を仕込み、６０〜６５℃に温度調整した。これに２−メチルフェニルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液（４６．２９ｇ，１１２．５ｍｍｏｌ）を内温６０〜６５℃に保ちながら約８時間かけて滴下した。反応液を同温度で１時間攪拌した後、ビフェニルを内部標準物質として４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドを実施例１と同じ条件でＨＰＬＣにより定量したところ、１５．４９ｇ含まれていた。４−クロロベンゾトリフルオライドに対する収率は８７．４２％であった。
【００３４】
実施例３
１００ｍｌの４つ口フラスコに、ＴＨＦ（１３．５４ｇ）、アセチルアセトナートコバルト（ＩＩＩ）（１．３４ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）、無水塩化亜鉛（ＩＩ）（１．０２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゾトリフルオライド（１３．５４ｇ，７５ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１．７１ｇ，１５ｍｍｏｌ）を仕込み、６０〜６５℃に温度調整した。これに２−メチルフェニルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液（４６．０３ｇ，１１２．５ｍｍｏｌ）を内温６０〜６５℃に保ちながら約８時間かけて滴下した。反応液を同温度で１時間攪拌した後、ビフェニルを内部標準物質として４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドを実施例１と同じ条件でＨＰＬＣにより定量したところ、１５．４６ｇ含まれていた。４−クロロベンゾトリフルオライドに対する収率は８７．２３％であった。
【００３５】
実施例４
１００ｍｌの４つ口フラスコに、ＴＨＦ（１３．５４ｇ）、アセチルアセトナートコバルト（ＩＩＩ）（１．３４ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）、無水塩化亜鉛（ＩＩ）（１．０２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゾトリフルオライド（１３．５４ｇ，７５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（１．２４ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）を仕込み、６０〜６５℃に温度調整した。これに２−メチルフェニルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液（４９．８３ｇ，１２７．５ｍｍｏｌ）を内温６０〜６５℃に保ちながら約８時間かけて滴下した。反応液を同温度で１時間攪拌した後、ビフェニルを内部標準物質として４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドを実施例１と同じ条件でＨＰＬＣにより定量したところ、１３．６４ｇ含まれていた。４−クロロベンゾトリフルオライドに対する収率は７６．９９％であった。
【００３６】
実施例５
１００ｍｌの４つ口フラスコに、ＴＨＦ（１３．５４ｇ）、無水塩化コバルト（ＩＩ)（０．１９ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、無水塩化亜鉛（ＩＩ)（１．０２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゾトリフルオライド（１３．５４ｇ，７５ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．６０ｇ，３０ｍｍｏｌ）を仕込み、６０〜６５℃に温度調整した。これに２−メチルフェニルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液（４６．２９ｇ，１１２．５ｍｍｏｌ）を内温６０〜６５℃に保ちながら約８時間かけて滴下した。反応液を同温度で１時間攪拌した後、ビフェニルを内部標準物質として４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドを実施例１と同じ条件でＨＰＬＣにより定量したところ、反応液中に１５．４２ｇ含まれていた。４−クロロベンゾトリフルオライドに対する収率は８７．０５％であった。
【００３７】
比較例
１００ｍｌの４つ口フラスコに、ＴＨＦ（１３．５４ｇ）、無水塩化コバルト（ＩＩＩ）（０．１９ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゾトリフルオライド（１３．５４ｇ，７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．６０ｇ，３０ｍｍｏｌ）を仕込み、６０〜６５℃に温度調整した。これに２−メチルフェニルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液（４６．１２ｇ，１１２．５ｍｍｏｌ）を内温６０〜６５℃に保ちながら約８時間かけて滴下した。反応液を同温度で１時間攪拌した後、ビフェニルを内部標準物質として４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドを実施例１と同じ条件でＨＰＬＣにより定量したところ、２．８６ｇ含まれていた。４−クロロベンゾトリフルオライドに対する収率は１６．１７％であった。
【００３８】
実施例６
１００ｍｌの４つ口フラスコに、ＴＨＦ（１３．５４ｇ）、無水塩化コバルト（ＩＩ）（０．０５ｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）、無水塩化亜鉛（ＩＩ）（１．０２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゾトリフルオライド（１３．５４ｇ，７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６．５０ｇ，７５ｍｍｏｌ)を仕込み、６０〜６５℃に温度調整した。これに２−メチルフェニルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液（４６．１２ｇ，１１２．５ｍｍｏｌ)を内温６０〜６５℃に保ちながら約８時間かけて滴下した。反応液を同温度で１時間攪拌した後、ビフェニルを内部標準物質として４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドを実施例１と同じ条件でＨＰＬＣにより定量したところ、１５．３２ｇ含まれていた。４−クロロベンゾトリフルオライドに対する収率は８６．５０％であった。
【００３９】
実施例７
１００ｍｌの４つ口フラスコに、ＴＨＦ（１３．５４ｇ）、無水塩化コバルト(ＩＩ)（０．１９ｇ，１．５０ｍｍｏｌ)、無水塩化亜鉛（ＩＩ）（１．０２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゾトリフルオライド（１３．５４ｇ，７５ｍｍｏｌ)およびテトラメチルウレア（３．４８ｇ，３０ｍｍｏｌ）を仕込み、60〜65℃に温度調整した。これに２−メチルフェニルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液（４６．１２ｇ，１１２．５ｍｍｏｌ）を内温６０〜６５℃に保ちながら約８時間かけて滴下した。反応液を同温度で１時間攪拌した後、ビフェニルを内部標準物質として４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドを実施例１と同じ条件でＨＰＬＣにより定量したところ、１４．７１ｇ含まれていた。４−クロロベンゾトリフルオライドに対する収率は８３．００％であった。
【００４０】
実施例８
１００ｍｌの４つ口フラスコに、ＴＨＦ（１３．５４ｇ）、アセチルアセトナートニッケル(ＩＩ)（０．３９ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、無水塩化亜鉛（ＩＩ）（１．０２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゾトリフルオライド（１３．５４ｇ，７５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．６０ｇ，３０ｍｍｏｌ）を仕込み、６０〜６５℃に温度調整した。これに２−メチルフェニルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液（４６．２９ｇ，１１２．５ｍｍｏｌ）を内温６０〜６５℃に保ちながら約８時間かけて滴下した。反応液を同温度で１時間攪拌した後、ビフェニルを内部標準物質として４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドを実施例１と同じ条件でＨＰＬＣにより定量したところ、１３．４０ｇ含まれていた。４−クロロベンゾトリフルオライドに対する収率は７５．６４％であった。