(57)【要約】【課題】アレルギー性鼻炎等による鼻水及び鼻づまりの抑制に優れた治療効果を有する医薬組成物を提供することである。【解決手段】ロラタジン又はその塩、及び抗コリン薬を配合することを特徴とする医薬組成物である。抗コリン薬としては、例えば、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、アトロピン、ホマトロピン、スコポラミン、ロートエキス、ヨウ化イソプロパミド、ダツラエキス、臭化メチルベナクチジウム及び臭化プロパンテリン等が挙げられ、好ましくはベラドンナ総アルカロイドである。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロラタジン又はその塩、及び抗コリン薬を配合することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
抗コリン薬が、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、アトロピン、ホマトロピン、スコポラミン、ロートエキス、ヨウ化イソプロパミド、ダツラエキス、臭化メチルベナクチジウム及び臭化プロパンテリンからなる群から選ばれる１種又は２種以上である請求項１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アレルギー性鼻炎等による鼻水、鼻づまりの治療に有用な医薬組成物である。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー性鼻炎等のＩ型アレルギー疾患は即時相反応と遅発相反応の２相性反応を示すことが知られている。このＩ型アレルギー疾患における即時相反応は花粉等の抗原惹起直後にくしゃみ、鼻水、鼻づまりを誘発する。一方で遅発相反応は抗原惹起数時間後に再度発現する鼻づまりを特徴とするものである。アレルギー性鼻炎等によるくしゃみ、鼻水、鼻づまりの治療のために、抗ヒスタミン薬が使用されており、また、近年では主作用である抗ヒスタミン作用に加え、ケミカルメディエータ遊離抑制作用、炎症性細胞の遊走抑制作用をも併せ持つロラタジン、オロパタジン、セチリジン等の抗アレルギー薬が開発され、使用されている。しかしながら、抗ヒスタミン薬や、抗ヒスタミン作用を主作用とする上記の抗アレルギー薬は眠気等の副作用をもつものが多く、更に他薬物との薬物相互作用をもつものもある。
【０００３】
ロラタジンは強力な抗ヒスタミン作用や抗アレルギー作用を持つ反面、臨床試験において、眠気の副作用を発現することが報告され、またエリスロマイシンやシメチジンなどとの薬物相互作用を発現することも報告されている（非特許文献１参照、非特許文献２参照）。
【０００４】
抗コリン薬は、コリン作動性神経節後線維の刺激効果を抑制又は遮断する薬物であり、鎮痙作用、鎮痛作用、散瞳作用、分泌抑制作用、局所麻酔作用等、様々な作用が知られている。抗コリン薬として、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、アトロピン、ホマトロピン、スコポラミン、ロートエキス、ヨウ化イソプロパミド、ダツラエキス、臭化メチルベナクチジウム、臭化プロパンテリンなど多くの薬物が知られている。
【０００５】
アレルギー性鼻炎等によるくしゃみ、鼻水、鼻づまりの治療のために、様々な薬物の配合剤が開示されているが、ロラタジンと抗コリン薬との配合に関しては開示がなく、その配合による効果も未だ知られていない。
【０００６】
【非特許文献１】Clin.Pharmacol.,Ther.,58(3),269(1995)
【非特許文献２】Br.J.Clin.Pharmacol.,50(6),581(2000)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、薬物相互作用や眠気等の副作用を軽減した、アレルギー性鼻炎等による鼻水、鼻づまりの治療に優れた効果を有する医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意研究した結果、ロラタジン又はその塩と抗コリン薬とを組み合わせることで、アレルギー性鼻炎等による鼻水及び鼻づまりに対して優れた治療効果を有し、更に各薬物の用量を下げることが可能となり、副作用を軽減した安全な医薬組成物を得ることができることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、ロラタジン又はその塩、及び抗コリン薬を配合することを特徴とする医薬組成物であり、薬物相互作用や眠気等の副作用を軽減した、アレルギー性鼻炎等による鼻水、鼻づまりの治療に優れた効果を有する医薬組成物である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のロラタジン又はその塩、及び抗コリン薬を配合する医薬組成物の効果は、アレルギー性鼻炎等による鼻水及び鼻づまりを極めて強力に抑制し、眠気や薬物相互作用等の副作用を軽減できることである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明で、ロラタジンの塩としては、塩酸塩、硝酸塩、フマル酸塩等が挙げられる。
【００１２】
ロラタジン又はその塩の配合量は、成人において、経口投与において1日当たりの用量0.05〜100mgで、好適には0.5〜20mgである。
【００１３】
抗コリン薬としては、例えば、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、アトロピン、ホマトロピン、スコポラミン、ロートエキス、ヨウ化イソプロパミド、ダツラエキス、臭化メチルベナクチジウム及び臭化プロパンテリン等が挙げられ、好ましくはベラドンナ総アルカロイドである。
【００１４】
抗コリン薬の配合量は、成人において、経口投与において１日量あたり、ベラドンナ（総）アルカロイドでは0.1〜2.0mg、好適には0.3〜1.0mg、ベラドンナエキスでは5〜200mg、好適には10〜100mg、アトロピンでは0.1〜2.0mg、好適には0.3〜1.0mg、ホマトロピンでは0.1〜2.0mg、好適には0.3〜1.0mg、スコポラミンでは0.1〜2.0mg、好適には0.3〜1.0mg、ロートエキスでは5〜200mg、好適には10〜100mg、ヨウ化イソプロパミドでは1〜50mg、好適には2〜10mg、ダツラエキスでは0.1〜2.0mg、好適には0.3〜1.0mg、臭化メチルベナクチジウムでは5〜200mg、好適には10〜100mg、臭化プロパンテリンでは5〜200mg、好適には10〜100mgである。
【００１５】
本発明の医薬組成物は、１日１回又は２〜３回に分けて投与することができる。
【００１６】
本発明の医薬組成物には、必要に応じて、医薬上許容される他の成分を配合することができる。
【００１７】
本発明の医薬組成物は、経口又は非経口投与製剤に調製される。経口投与製剤としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、チュアブル錠などの固形製剤、シロップ剤、ドリンク剤などの液剤であり、慣用的な方法で製造される。非経口投与製剤としては、点鼻や点眼のためには、スプレー剤、液剤であり、皮膚への投与のためには、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤などである。
【００１８】
固形製剤として調製する場合には、必要に応じて、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤等を使用することができる。液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤として調製する場合には、必要に応じて、界面活性剤、溶解補助剤、緩衝剤等を使用することができる。
【００１９】
また、他に保存剤、香料、色素、甘味剤、嬌味剤、清涼化剤等を使用することができる。
【００２０】
以下に、本発明を実施例及び試験例を示し、詳細に説明する。
【実施例１】
【００２１】
顆粒剤：
ロラタジン                              5g
プソイドエフェドリン                  120g
ベラドンナ総アルカロイド              0.4g
無水カフェイン                        100g
マンニット                            900g
コーンスターチ                        980g
ヒドロキシプロピルセルロース          180g
上記の各成分及び分量を秤量し均一に混合・粉砕した後、エタノール200gを添加して練合した後、押し出し造粒を行い、乾燥後混合し１包重量1200mgになるように分包し、顆粒剤を得た。
【実施例２】
【００２２】
錠剤：
ロラタジン                             25g
プソイドエフェドリン                  120g
ベラドンナ総アルカロイド              0.4g
無水カフェイン                        100g
結晶セルロース                        900g
ヒドロキシプロピルセルロース          150g
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  400g
上記の各成分及び分量を秤量し均一に混合・粉砕した後、140gのエタノールを添加し攪拌造粒を行い乾燥後、ステアリン酸マグネシウム10ｇとともに混合し１錠重量300mgになるように打錠し、錠剤を得た。
【実施例３】
【００２３】
カプセル剤：
ロラタジン                              25g
プソイドエフェドリン                   120g
ベラドンナ総アルカロイド               0.4g
無水カフェイン                         100g
バレイショデンプン                     698g
結晶セルロース                         120g
ヒドロキシプロピルセルロース            30g
ステアリン酸マグネシウム                12g
上記の各成分及び分量を秤量し均一に混合・粉砕した後、乾式造粒を行った後混合し１カプセル内容量が300mgとなるように充填し、カプセル剤を得た。
【００２４】
試験例１：モルモット鼻水誘発試験
Therapeutic Reserch 1995.16(7). 413-417.に記載の方法を参考にモルモットのＴＤＩ惹起による鼻水誘発試験を行った。
１．動物
Hartrey系モルモット(雄、4week)を実験に供した。
【００２５】
２．試薬及び被験薬物
試薬として、トルエン−２，４−ジイソシアナート（ＴＤＩ）、酢酸エチルを使用、被験薬物は、ロラタジン、ベラドンナ総アルカロイドを使用した。
【００２６】
３．抗原感作
3-1 感作
感作は、Hartrey系モルモットの両側鼻前庭部に、10%ＴＤＩの酢酸エチル溶液を綿棒を使用して、10秒間接触させることで行った。感作は、１日１回、初回感作から５日間連続で行った。
【００２７】
3-2 群分け
最終感作後34〜35日に、モルモットの両側鼻前庭部に、５%ＴＤＩの酢酸エチル溶液を綿棒を使用して、10秒間接触させて、惹起した。惹起後、15分間の鼻水を濾紙に吸収させて、密詮マイクロチューブに入れて秤量した。鼻水量は、予め秤量しておいた濾紙及び密詮マイクロチューブの重量を差し引いて算出した。鼻水量の結果に基づいて、鼻水量が均等になるように、モルモットを各群12匹になるように４つの群に分けた。また、更に、感作を行わない無感作群を用意した。
【００２８】
４．評価
4-1 被験薬物の調整と投与方法
被験薬物のロラタジンとベラドンナ総アルカロイドはそれぞれ５%Tween溶液に溶解又は懸濁し、比較投与群１：ロラタジン32mg/kg、比較投与群２：ベラドンナ総アルカロイド1mg/kg、投与群１：ロラタジン32mg/kg及びベラドンナ総アルカロイド1mg/kgに調整した。
各被験薬物は最終感作後43〜44日に、モルモットの腹腔内に投与した。対照群として、注射用蒸留水を用いて同様に投与した。
【００２９】
4-2 薬物評価
各群のモルモットの両側鼻前庭部に、５%ＴＤＩの酢酸エチル溶液を綿棒を使用して、10秒間接触させて、惹起した。惹起後、15分間の鼻水を濾紙に吸収し、密詮マイクロチューブに入れて秤量した。鼻水量は、予め秤量しておいた濾紙及び密詮マイクロチューブの重量を差し引いて算出した。
【００３０】
５．統計処理と結果
鼻水量の結果を図１に示す。各値はmean±s.eで示した。コントロール群と非感作群及びコントロール群と各薬物投与群との有意差検定は2群間比較(t-test)で行った(＊p<0.05 )。その結果、非感作群と比較しcontrol群は有意に鼻水反応が誘発された。また、control群と比較し、ベラドンナ総アルカロイド(1mg/kg)及びロラタジン(32mg/kg)は鼻水反応に影響を与えなかった。一方、これら薬物の併用投与群は両薬物の相乗作用により強力かつ有意に本鼻水反応を抑制した。
【００３１】
したがって、ロラタジン及びベラドンナ総アルカロイドの単独投与ではアレルギー性鼻炎による鼻水に対して十分な作用を示さない投与量においても、ロラタジン及びベラドンナ総アルカロイドの併用すると、アレルギー性鼻炎による鼻水を非常に強力に抑制することが判明した。
【００３２】
試験例2：ＯＶＡ惹起マウス鼻腔内好酸球湿潤反応試験
Int Arch Allergy Immumol 1999(119). 197-204.に記載の方法を参考にＯＶＡ惹起マウス鼻腔内好酸球湿潤反応試験を行った。
１．動物
BALB/cマウス(雌、5week)を1週間の予備飼育後に実験に供した。
【００３３】
２．試薬及び被験薬物
試薬として、Ovalbumin (OVA)、硫酸カリウム・アルミニウム、被験薬物は、ベラドンナ総アルカロイド及びロラタジンを使用した。
【００３４】
３．抗原感作
3-1 Alumの作成
10%硫酸カリウムアルミニウム水溶液（ストック溶液）60.8mLを純水600mLに添加し、pH7.0に調製して水酸化アルミニウム懸濁液を作成した。この懸濁液をリン酸緩衝溶液（PBS）（大日本製薬）を使用し遠心操作(2000rpm, 10min)することで3回洗浄した。洗浄した水酸化アルミニウムの沈殿物をPBSにより最終200mLにメスアップし再懸濁する事でAlum溶液(5mg/ml)を作成した。
【００３５】
3-2 感作
感作はBALB/cマウスにOVA-Alum溶液(OVA 5μg/Alum5mg/mL)を200μL腹腔内投与する事で行った。感作は初回感作(0day)及び追加感作(4,13,27day)の4回行った。
【００３６】
４．抗原惹起、被験薬物の調整及び投与方法、及び評価
最終感作７日後より隔日に４回、OVA（25μg/ml,30μl）の点鼻惹起を行った。被験薬物として、ベラドンナ総アルカロイド3.2mg/kg(n=10)、ロラタジン32mg/kg(n=10)を用いた。また、コントロール(n=11)として、注射用蒸留水を用いた。被験薬物を、注射用蒸留水に溶解又は懸濁し、初回惹起１日前より最終惹起日まで１日１回、経口投与により、８日間連投した。なお、点鼻惹起当日の投与は、惹起の１時間前に行った。最終惹起６時間後に鼻腔組織を回収し、ホルマリン固定後、定法に従ってLuna染色した。各値は鼻腔組織Level２病理切片当たりの好酸球数をmean±s.e.で示した。コントロール群と各薬物投与群との有意差検定は2群間比較(t-test)で行った(＊p<0.05 )。結果を図２に示す。
【００３７】
５．結果
control群と比較し、ベラドンナ総アルカロイド(3.2mg/kg)及びロラタジン(32mg/kg)はマウス鼻腔内好酸球浸潤反応に影響を与えなかった。一方、これら薬物の併用投与群は両薬物の相乗作用により強力かつ有意に本鼻水反応を抑制した。
【００３８】
したがって、ロラタジン及びベラドンナ総アルカロイドの単独投与では鼻腔内好酸球浸潤反応に対して十分な作用を示さない投与量においても、ロラタジン及びベラドンナ総アルカロイドの併用であれば、鼻腔内好酸球浸潤反応を非常に強力に抑制した。好酸球が鼻づまりを誘発するメディエータのロイコトリエン及びトロンボキサンの産生細胞であることから、ロラタジン及びベラドンナ総アルカロイドの併用がアレルギー性鼻炎における鼻づまりの治療に有効である。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明の医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、チュアブル錠などの固形製剤、シロップ剤、ドリンク剤などの液剤、点鼻剤、点鼻用スプレー剤、点眼液、軟膏剤、クリーム剤又は貼付剤の剤型で、経口又は非経口投与でき、アレルギー性鼻炎等による鼻水及び鼻づまりの治療に使用できる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】モルモットのＴＤＩ惹起による分泌された鼻水量を示す図面。
【図２】ＯＶＡ惹起マウス鼻腔内好酸球湿潤反応に対する被験薬物の影響を示す図面。
【図１】
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【図２】
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