(57)【要約】【課題】置換シクロヘキシル塩化アシルとパラホルムを反応させ、置換シクロヘキシルカルボン酸クロロメチルエステルを、環境問題を解決し且つ効率よく、工業的に入手可能な原料より製造することのできる方法を提供することにある。【解決手段】  一般式（１）；【化１】
2006249063.tif 000006
（式中、Ｒは水素、アルキル基を表し、ｎは１〜３を表す。）で表される置換シクロヘキシル塩化アシルとパラホルムを、触媒として硫酸を使用し、助触媒として塩化チオニルを使用して反応させることを特徴とする一般式（２）で表される置換シクロヘキシルカルボン酸クロロメチルエステルの製造方法。一般式（２）；【化２】
2006249063.tif 000007
【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）；
【化１】
2006249063.tif 000004
（式中、Ｒは水素、アルキル基を表し、ｎは１〜３を表す。）で表される置換シクロヘキシル塩化アシルとパラホルムを、触媒として硫酸を使用し、助触媒として塩化チオニルを使用して反応させることを特徴とする一般式（２）で表される置換シクロヘキシルカルボン酸クロロメチルエステルの製造方法。
一般式（２）；
【化２】
2006249063.tif 000005
【請求項２】
置換シクロヘキシル塩化アシル１モルに対して、パラホルムを１．０〜１．５モル使用することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
置換シクロヘキシル塩化アシル１モルに対して、硫酸を０．０１〜０．０５モル使用することを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
置換シクロヘキシル塩化アシルが、シクロヘキシルアセチルクロリドである請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、新規な置換シクロヘキシルカルボン酸クロロメチルエステルの製造方法に関する。さらに詳しくは医薬品中間体として有用な置換シクロヘキシルカルボン酸クロロメチルエステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  従来、置換シクロヘキシルカルボン酸クロロメチルエステルの製造方法については幾つかの報告がされている。例えば、シクロヘキシル酢酸クロロメチルエステルの場合、（１）シクロヘキシルアセチルクロリドとパラホルムの反応において、塩化亜鉛を触媒として使用して、シクロヘキシル酢酸クロロメチルエステルを得ている（例えば、特許文献１参照）。また、（２）シクロヘキシル酢酸とクロロメチルクロロスルホネートを、炭酸水素ナトリウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下に反応させてシクロヘキシル酢酸クロロメチルエステルを得ている（例えば、特許文献２参照）。
【特許文献１】特開昭５７−１３６５８６号公報
【特許文献２】特表平１１−５０４０３９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】  しかしながら、上記（１）の方法の場合、塩化亜鉛のような金属触媒を使用することから、反応廃液中の金属処理問題があり、収率も工業的レベルとしては低い。【０００４】  一方、上記（２）の方法の場合、工業的レベルの収率は得られるが、副生物の生成に伴い、あまり高純度の目的物は得られず、精製工程を設けなければならない。また、クロロメチルクロロスルホネートの工業的入手に問題がある。【０００５】  従って、本発明の目的は、置換シクロヘキシル塩化アシルとパラホルムを反応させ、置換シクロヘキシルカルボン酸クロロメチルエステルを、環境問題を解決し且つ効率よく、工業的に入手可能な原料より製造することのできる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】  本発明者らは、鋭意検討した結果、置換シクロヘキシル塩化アシルとパラホルムを、硫酸触媒を使用して反応させることで、置換シクロヘキシルカルボン酸クロロメチルエステルを工業的に有利に且つ高品質に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００７】  即ち、本発明は、下記に示すとおりの置換シクロヘキシルカルボン酸クロロメチルエステルの製造方法を提供することである。
項１．一般式（１）；【０００８】
【化１】
2006249063.tif 000002
【０００９】（式中、Ｒは水素、アルキル基を表し、ｎは１〜３を表す。）で表される置換シクロヘキシル塩化アシルとパラホルムを、触媒として硫酸を使用し、助触媒として塩化チオニルを使用して反応させることを特徴とする一般式（２）で表される置換シクロヘキシルカルボン酸クロロメチルエステルの製造方法。
一般式（２）；【００１０】
【化２】
2006249063.tif 000003
【００１１】項２．  置換シクロヘキシル塩化アシル１モルに対して、パラホルムを１．０〜１．５モル使用することを特徴とする項１に記載の方法。
項３．  置換シクロヘキシル塩化アシル１モルに対して、硫酸を０．０１〜０．０５モル使用することを特徴とする項１または２に記載の方法。
項４．  置換シクロヘキシル塩化アシルが、シクロヘキシルアセチルクロリドである項１〜３のいずれかに記載の方法。
【発明の効果】
【００１２】  本発明によれば、置換シクロヘキシル塩化アシルとパラホルムを反応させ、置換シクロヘキシルカルボン酸クロロメチルエステルを、環境問題を解決し且つ効率よく製造することのできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】  以下、本発明を詳細に説明する。【００１４】  置換シクロヘキシル塩化アシルは、どのような方法で製造されたものでもよい。具体例としては、シクロヘキシルアセチルクロリド、シクロヘキシルプロピオニルクロリド、シクロヘキシルブチリルクロリド、シクロヘキシルイソブチリルクロリド、２−メチルシクロヘキシルアセチルクロリド、３−メチルシクロヘキシルアセチルクロリド、４−メチルシクロヘキシルアセチルクロリド、２−メチルシクロヘキシルプロピオニルクロリド、３−メチルシクロヘキシルプロピオニルクロリド、４−メチルシクロヘキシルプロピオニルクロリド、２−メチルシクロヘキシルブチリルクロリド、３−メチルシクロヘキシルブチリルクロリド、４−メチルシクロヘキシルブチリルクロリド、２−メチルシクロヘキシルイソブチリルクロリド、３−メチルシクロヘキシルイソブチリルクロリド、４−メチルシクロヘキシルイソブチリルクロリドが挙げら、これらの中で好ましくはにシクロヘキシルアセチルクロリド、シクロヘキシルプロピオニルクロリド、２−メチルシクロヘキシルアセチルクロリド、３−メチルシクロヘキシルアセチルクロリド、４−メチルシクロヘキシルアセチルクロリド、２−メチルシクロヘキシルプロピオニルクロリド、３−メチルシクロヘキシルプロピオニルクロリド、４−メチルシクロヘキシルプロピオニルクロリドであり、、さらに好ましくはシクロヘキシルアセチルクロリド、シクロヘキシルプロピオニルクロリド、３−メチルシクロヘキシルアセチルクロリドである。【００１５】  本発明で使用するパラホルムは、どのような方法で製造されたものでもよい。市販品を使用してもよい。通常は９５質量％の市販工業品を用いる。【００１６】パラホルムの使用量は、置換シクロヘキシル塩化アシル１モルに対して、１．０〜１．５モルが好ましく、更に好ましくは１．２〜１．３モルである。【００１７】  触媒として使用する硫酸は、どのような方法で製造されたものでもよい。市販品を使用してもよい。通常は９７質量％の工業品を用いる。【００１８】  硫酸の使用量は、置換シクロヘキシル塩化アシル１モルに対して、０．０１〜０．０５モルが好ましく、更に好ましくは０．０２〜０．０３モルである。【００１９】  助触媒として使用する塩化チオニルは、どのような方法で製造されたものでもよい。市販品を使用してもよい。通常は純度９８〜１００質量％の市販品を用いる。【００２０】  塩化チオニルの使用量は、置換シクロヘキシル塩化アシルに対して、０．１〜０．５モルが好ましく、更に好ましくは０．２〜０．３モルである。【００２１】  置換シクロヘキシル塩化アシルとパラホルムとの反応は、反応溶媒は必要でなく、反応温度は、低すぎると反応速度が小さく、高すぎると副生成物が多くなるため、０〜６０℃程度が好ましく、２０〜４０℃程度がより好ましい。また、反応時間は、３〜７時間程度が好ましく、４〜５時間程度がより好ましい。【００２２】  反応終了後の処理については、アンモニア水、苛性ソーダ水での分液洗浄を実施し、塩化カルシウムにより脱湿する。その後、定法に従い減圧蒸留により、目的物を得る。【００２３】  アンモニア水で分液洗浄することにより、副生した発ガン性物���であるビスクロロメチルエーテルを分解することができる。また、苛性ソーダ水で分液洗浄することにより、カルボン酸体を水層へ除去することができる。【００２４】  以下の実施例により本発明をさらに具体的説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００２５】  純度９４％のシクロヘキシルアセチルクロリド１６．８ｇと塩化チオニル３．６ｇおよび９７％質量％の硫酸０．２ｇを反応器に取り、２０〜３０℃で撹拌しながら９５質量％パラホルム４．１ｇを２時間かけて添加した後、同温度で４時間反応した。その結果、ガスクロマトグラフィーにてシクロヘキシル酢酸クロロメチルエステルが８８％生成していることを確認した。
【実施例２】
【００２６】  純度９４％のシクロヘキシルアセチルクロリド１６．８ｇと塩化チオニル３．６ｇおよび９７％質量％の硫酸０．２ｇを反応器に取り、５０〜６０℃で撹拌しながら９５質量％パラホルム４．１ｇを２時間かけて添加した後、同温度で５時間反応した。その結果、ガスクロマトグラフィーにてシクロヘキシル酢酸クロロメチルエステルが８６％生成していることを確認した。
【実施例３】
【００２７】  純度９８％のシクロヘキシル酢酸２４．８ｇとＤＭＦ０．１ｇを反応器に取り、３０〜４０℃で撹拌しながら塩化チオニル２７．０ｇを２時間かけて滴下した後、同温度で１時間反応した。その結果、ガスクロマトグラフィーにてシクロヘキシルアセチルクロリドが９５％生成していることを確認した。次に、９７％質量％の硫酸０．１ｇを添加し、３０〜４０℃で撹拌しながら９５質量％パラホルム７．２ｇを２時間かけて添加した後、同温度で３時間反応した。その結果、ガスクロマトグラフィーにてシクロヘキシル酢酸クロロメチルエステルが８９％生成していることを確認した。その後、１０％アンモニア水１１．０ｇを添加し分液した。さらに１０％苛性ソーダ水６．６ｇを添加し分液した。その後、定法に従い塩化カルシウムにより脱湿を行い、減圧蒸留により無色透明のシクロヘキシル酢酸クロロメチルエステル２６．２ｇを得た（収率７８．８％  純度９８．２％）。