(57)【要約】  【課題】  アルキルレゾルシノール誘導体及び／又は生理的に許容されるその塩を含み、美白作用がより高められた皮膚外用剤を提供することを課題とする。  【解決手段】  （１）  下記一般式（Ｉ）で表されるアルキルレゾルシノール及び／又は生理的に許容されるその塩、および（２）  下記式（ＩＩ）で表されるコエンザイムＱ１０を含有することを特徴とする皮膚外用剤。【化１】2006225308.tif 000010【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）  下記一般式（Ｉ）で表されるアルキルレゾルシノール及び／又は生理的に許容されるその塩、および
（２）  下記式（ＩＩ）で表されるコエンザイムＱ１０を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【化１】
2006225308.tif 000009
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）で表されるアルキルレゾルシノールが４−アルキルレゾルシノールである、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）で表されるアルキルレゾルシノールが４−ｎ−ブチルレゾルシノールである、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
美白用であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は皮膚外用剤に関するものであり、さらに詳しくは、美白用に適した皮膚外用剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
シミ、ソバカスや日焼け後の皮膚の黒化等の皮膚における色素沈着は、皮膚内に存在する色素細胞（メラノサイト）の活性化によりメラニン産生が著しく亢進した結果生ずるものである。皮膚における色素沈着は、特に中高年齢層の人々にとって深刻な肌の悩みの一つになっている。これに対して、皮膚における色素沈着を防止、改善する物質としての美白剤が従来から提案されてきており、例えば、アスコルビン酸とその誘導体、グルタチオンとその誘導体、ハイドロキノンとその誘導体等、種々のものが使用されてきている。
これらの美白剤のなかで、レゾルシノール誘導体、特に４−ｎ−ブチルレゾルシノールに代表されるアルキルレゾルシノール誘導体は、その特異的な作用メカニズムの面で注目されている。さらに、アルキルレゾルシノール誘導体の美白剤としての効果を高める手段として、シラカバエキス、コウキエキス、水溶性大豆蛋白と共存させることが知られている（例えば、特許文献１を参照）。
【０００３】
また、アルキルレゾルシノール誘導体は、アスコルビン酸リン酸エステル類やアスコルビン酸グルコシドなどのアスコルビン酸誘導体、ハイドロキノンの配糖体であるアルブチン、コウジ酸などと比べて、優れた皮膚透過性を有していることが知られている。したがって、皮膚外用剤などに少量のアルキルレゾルシノール誘導体が配合されただけでも、該皮膚外用剤に優れた美白効果を付与することができる。
その反面、アルキルレゾルシノール誘導体は、他の美白剤と比べて皮膚透過性が高過ぎるがために、持続的な美白効果を発揮しにくいという面も指摘されている。これに対して、アルキルレゾルシノール誘導体の皮膚透過性を抑制して、皮膚貯留性を高める試みなどがなされている（例えば、特許文献２を参照）。しかしながら依然として、アルキルレゾルシノール誘導体の皮膚貯留性を高めて持続的な美白効果を発揮させる手段が求められている。
【０００４】
一方、コエンザイムＱ１０はユビキノン化合物の１つであって、側鎖のイソプレン単位が１０の化合物である。コエンザイムＱ１０はユビデカレノンとも称され、細胞内のミトコンドリアでのＡＴＰ（アデノシン三リン酸）産生に関与している補酵素の一種である。コエンザイムＱ１０は、虚血性心不全に対する作用があり医薬品として使用されている。その他にも美肌作用・肌荒れ防止効果（例えば、特許文献３を参照）があることが知られており、さらに抗酸化作用を有するので抗酸化剤として化粧料へ配合することが知られている（例えば、特許文献４参照）。
【特許文献１】特開２０００−３８３３４号公報
【特許文献２】特開２００４−１０７２１０号公報
【特許文献３】特公昭６１−１２１号公報
【特許文献４】特開平０７−１９６５３４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、皮膚外用剤に含まれるアルキルレゾルシノール誘導体の皮膚内貯留性を向上させることにより、優れた美白化粧料を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、コエンザイムＱ１０が、一般式（Ｉ）に表されるアルキルレゾルシノール誘導体及び／又は生理的に許容されるその塩の皮膚透過性を抑制して皮膚貯留性を高めることができることを見出した。この知見に基づき、アルキルレゾルシノール誘導体及び／又は生理的に許容されるその塩を含む皮膚外用剤に、さらにコエンザイムＱ１０を含有させることで、該皮膚外用剤の美白効果を著しく高めることができることを見出して本発明を完成させるに至った。すなわち本発明は以下の通りである。
【０００７】
［１］  １）下記一般式（Ｉ）で表されるアルキルレゾルシノール及び／又は生理的に許容されるその塩、および２）下記式（ＩＩ）で表されるコエンザイムＱ１０を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【０００８】
【化１】
2006225308.tif 000003
【０００９】
［２］  一般式（Ｉ）で表されるアルキルレゾルシノールが、４−アルキルレゾルシノールである［１］に記載の皮膚外用剤。
［３］  一般式（Ｉ）で表されるアルキルレゾルシノールが、４−ｎ−ブチルレゾルシノールである［１］に記載の皮膚外用剤。
［４］  美白用であることを特徴とする［１］〜［３］のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
１．本発明の皮膚外用剤の成分であるアルキルレゾルシノール及び／又は生理的に許容されるその塩
本発明の皮膚外用剤は、アルキルレゾルシノール及び／又は生理的に許容されるその塩を含有することを特徴とする。アルキルレゾルシノールは前記一般式（Ｉ）で表される化合物であり、一般式（Ｉ）におけるＲ1基は炭素数１〜７のアルキル基を示す。該アルキル基は直鎖、分岐または環状構造を有するアルキル基のいずれでもよい。Ｒ1基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基などを例示することができる。Ｒ1基は炭素数４のアルキル基であることが好ましく、ｎ−ブチル基であることがより好ましい。
Ｒ1基は、ベンゼン環構成炭素のいずれかの炭素に結合していればよいが、下記式に示すように４位の炭素に結合していることが好ましい。
【００１１】
【化２】
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【００１２】
一般式（Ｉ）で表されるアルキルレゾルシノールは公知の物質であって、その製法も知られている（特開平２−４９７１５号などを参照）。例えば、（１）飽和のカルボン酸とレゾルシノールを塩化亜鉛の存在下で縮合させた後、該縮合物を亜鉛アマルガム／塩酸で還元する方法（Lille. J. Bitter, LA. Peiner. V, Tr. Nauch - Iasled. Inst.slantsev
1969, No 18, 127参照)、（２）レゾルシノールと対応するアルキルアルコールとをアルミナ触媒を使用して２００〜４００℃の高温下で反応させる方法（英国特許第１，５８１，４２８号明細書参照）などによって、アルキルレゾルシノールを得ることができる。
【００１３】
また、本発明の皮膚外用剤はアルキルレゾルシノールの塩を含有していてもよい。該アルキルレゾルシノールの塩は、通常化粧料などに使用され、生理的に許容される塩であればよい。例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等の有機アミン塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示される。
【００１４】
市販されているアルキルレゾルシノールもあるので、該市販品を本発明の皮膚外用剤に含有することもできる。該市販品としては、例えば商品名「ルシノール」（４−ｎ−ブチルレゾルシノール；株式会社クラレ製）が好ましく例示される。
【００１５】
２．本発明の皮膚外用剤の必須成分であるコエンザイムＱ１０
本発明の皮膚外用剤に含有されるコエンザイムＱ１０は、ユビキノン類化合物（２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−ポリイソプレニル−１，４−ベンゾキノン）であって、６位のポリイソプレニル側鎖のイソプレン単位が１０であるユビキノン化合物である。コエンザイムＱ１０は、ユビデカレノン又は補酵素Ｑ１０とも称される。コエンザイムＱ１０は日本薬局方に記載されており、黄色〜橙色の粉末である。コエンザイムＱ１０は、鐘淵化学工業（株）や日清ファルマ（株）よりコエンザイムＱ１０の名称で販売されており、このような市販品を本発明の皮膚外用剤に含有させることができる。
【００１６】
３．本発明の皮膚外用剤
前記の通り、本発明の皮膚外用剤はアルキルレゾルシノール及び／又はその塩、ならびにコエンザイムＱ１０を含有することを特徴とする。
本発明の皮膚外用剤は、アルキルレゾルシノールの一種単独を含有してもよいが、二種以上を組み合わせて含有することもできる。本発明の皮膚外用剤においてアルキルレゾルシノールは美白作用成分として含有されることが好ましく、アルキルレゾルシノールの好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して０．０１〜１０質量％であることが好ましく、０．０５〜５質量％であることがより好ましい。
【００１７】
本発明の皮膚外用剤においてコエンザイムＱ１０は、アルキルレゾルシノールの皮膚貯留性を向上させるために含有されることが好ましく、コエンザイムＱ１０の含有量は、皮膚外用剤全量に対して０．００１〜５質量％が好ましく、０．０１〜３質量％がより好ましい。前記含有量が、皮膚外用剤全量に対して０．００１質量％よりも少ないと該皮膚貯留性の向上効果が十分に発揮されない場合があり、一方、５質量％より多くても効果が頭
打ちになり経済的に好ましくない。
【００１８】
本発明の皮膚外用剤は、アルキルレゾルシノールおよびコエンザイムＱ１０以外にも、通常化粧料で使用される成分を任意に含有することができる。任意成分としては、炭化水素類（例えばワセリンやマイクロクリスタリンワックス、スクワラン、流動パラフィンなど）、糖類（例えばトレハロースなど）、エステル類（例えばホホバ油やゲイロウ、セチルイソオクタネート、ソルビタンセスキステアレート、セチルステアレートなど）、トリグリセリド類（例えば牛脂、オリーブ油など）、高級アルコール類（例えばセタノール、オレイルアルコール、ベヘニルアルコールなど）、脂肪酸（例えばステアリン酸、オレイン酸、ベヘン酸など）、多価アルコール類（例えばグリセリン、１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，２−オクタンジオールなど）を例示することができる。さらに、アクリル系ポリマーとアクリル酸の高級アルコールエステルの重合体（商品名：ペムレンＴＲ−２（ビー・エフ・グットリッチ社））なども好ましく例示される。
また、非イオン界面活性剤（例えばポリオキシエチレン脂肪酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、グリセリンモノエステルなど）、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、シリコーン（例えばジメチコンなど）、エタノール、カルボキシビニルポリマー等の増粘剤、トリメチルグリシンなどのベタイン類、防腐剤、紫外線吸収剤、ビタミンＥ（トコフェロール）、ＢＨＴ、ＢＨＡ、色素、二酸化チタン、酸化亜鉛、酸化鉄、タルク、セリサイト等も、好ましい任意成分として例示される。
【００１９】
本発明の皮膚外用剤はさらに、アルキルレゾルシノール以外の美白成分を含有することもできる。美白成分としては、例えばアスコルビン酸リン酸エステル類、アスコルビン酸グルコシド、グルタチオンまたはその誘導体、アルブチンなどのハイドロキノン誘導体、グリチルリチン酸またはその塩等を例示することができる。
【００２０】
本発明の皮膚外用剤は美白作用を有するので、美白用の皮膚外用剤（好ましくは美白用の化粧料）として用いられることが好ましい。
また本発明の皮膚外用剤は、コエンザイムＱ１０によりアルキルレゾルシノールの皮膚貯留性が高められるので、アルキルレゾルシノールを単独で含む皮膚外用剤よりも長い美白効果を有する。したがって本発明の皮膚外用剤は、メラニン産生によって黒くなった肌色を白くするための化粧料や、日焼けなどの肌色が黒くなる要因に曝露される前に塗布して、肌が黒くなるのを防止するための化粧料として用いることができる。特に、老人性色素沈着や、紫外線に起因する皮膚の黒化を改善又は予防するために用いられると、本発明の皮膚外用剤の美白効果がより効果的に奏され得る。
【００２１】
本発明の皮膚外用剤の剤形は、特に限定されるものではないが、例えばクリーム、乳液、オイル、ローション、軟膏、パック、水性ゲル、オイルゲル等が例示される。使用性などを考慮すると、クリーム、乳液、オイルなどが好ましい剤形といえる。
【００２２】
本発明の皮膚外用剤は、アルキルレゾルシノール及び／又は生理的に許容されるその塩と、コエンザイムＱ１０を含有させること以外は、その剤型に応じて常法に従って製造することができる。
【実施例】
【００２３】
以下、本発明を実施例および試験例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例および試験例によって限定されるものではない。
【００２４】
＜実施例１＞
以下に示す処方に従って乳液を作製した。表１に記載のイ）、ロ）およびハ）の混合成分を、それぞれ８０℃に加熱した。攪拌下のイ）に、ロ）を徐々に加えて乳化物を得た。
得られた乳化物に、更にハ）を加えて中和した。得られた中和物を攪拌冷却して乳液を得た。
さらに、成分イ）におけるコエンザイムＱ１０を水に置換すること以外は、実施例１と同様にして乳液を作成し、比較例１の乳液とした。
【００２５】
【表１】
2006225308.tif 000005
【００２６】
＜試験例１＞
実施例１および比較例１で得られた乳液に含まれる４−ｎ−ブチルレゾルシノールの皮膚透過性及び皮膚貯留性を、以下のようにして評価した。
ヘアレスマウスから背部皮膚を採取して、該背部皮膚から余分な皮下組織を除去した。得られた皮膚を約３ｃｍφにカットし、さらに脂肪層及び皮下組織をピンセットなどを用いて除去した。
得られた皮膚を、皮膚外面側を上にして拡散セル（開口部直径２ｃｍ）に固定した。拡散セルのリザーバー（皮膚内面側）にリン酸緩衝生理食塩水を満たし、リザーバー内に入れたマグネチックスターラーにて撹拌しながら３７℃に保持した。拡散セルに固定された皮膚の外面（上面）に、実施例１又は比較例１の乳液を１ｇ載せて、これを開放系にて放置した。
１２時間後、２４時間後、および４８時間後に、リザーバー中のリン酸緩衝生理食塩水を１００μｌ採取し、採取した水溶液それぞれに含まれる４−ｎ−ブチルレゾルシノールの量を測定した。また、４８時間後には、拡散セルから皮膚を取り外し、皮膚上に残留していたサンプルを、アセトンを染み込ませた不織布で拭い取り、この不織布から４−ｎ−ブチルレゾルシノールを抽出し、抽出された４−ｎ−ブチルレゾルシノールの量を測定した。
【００２７】
４−ｎ−ブチルレゾルシノールの量の測定は、液体クロマトグラフィー（OＤＳカラム
４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、カラム温度３５℃、溶出溶媒；メタノール／エタノール（９９．５％）＝８／２、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、紫外部検知  ２７５ｎｍ）にて行い、皮膚を
透過してリザーバーに移行した４−ｎ−ブチルレゾルシノール、および皮膚上に残留していた４−ｎ−ブチルレゾルシノールの量を定量した。なお定量は、絶対検量線法にて行なった。
【００２８】
「皮膚上に載せた製剤中の４−ｎ−ブチルレゾルシノールの量」に対する、「皮膚を透過してリザーバーに移行した４−ｎ−ブチルレゾルシノールの量」の割合を求めて皮膚透過性とした。この結果を図１に示す。
また、「皮膚上に載せた製剤中の４−ｎ−ブチルレゾルシノールの量」に対する、「皮膚上に載せた製剤中の４−ｎ−ブチルレゾルシノールの量から、皮膚を透過してリザーバーに移行した４−ｎ−ブチルレゾルシノールの量および皮膚上に残留していた４−ｎ−ブチルレゾルシノールの量を引いた量」の割合を皮膚貯留性とした。この結果を図２に示す。
【００２９】
実施例１の乳液に含まれる４−ｎ−ブチルレゾルシノールは、比較例１の乳液に含まれる４−ｎ−ブチルレゾルシノールと比べて、皮膚透過性が低く（図１）、かつ皮膚貯留性が高い（図２）ことがわかる。
すなわち、比較例１の乳液に含まれる４−ｎ−ブチルレゾルシノールは皮膚中を速やかに通り抜けてしまうのに対して、実施例１の乳液に含まれる４−ｎ−ブチルレゾルシノールは皮膚中に長く滞留することができることがわかる。
【００３０】
＜試験例２＞
次に、ヒトの皮膚におけるメラニン生成抑制効果を確認するために、以下のように２０名のパネラーを使用した美白試験を行った。予め、パネラーの上腕部に１．５×１．５ｃｍの３つの部位を設定した。設定した部位以外の部分を黒布で覆った後、紫外線を０．８ＭＥＤ照射した。照射後、設定された３つの部位のうち２つの部位に、それぞれ実施例１および比較例１の乳液の０．０５ｍｌを、朝、昼、入浴後の１日３回塗布した。残りの１部位には紫外線の照射以外の処理を行わず、陽性対照部位とした。
翌日および３日目にも同様に、紫外線を０．８ＭＥＤ照射した後、各乳液の０．０５ｍｌを朝、昼、入浴後の１日３回塗布した。
４日目に、色彩色差計（ミノルタＣＲ−２００）を用いて、設定した各部位（照射部位）とその隣接部位（非照射部位）のＬ値を測定した。各設定部位のＬ値とその隣接部位のＬ値の差を算出し、ΔＬ値とした。この結果を表２に示す。
【００３１】
【表２】
2006225308.tif 000006
【００３２】
表２に示された通り、実施例１の乳液を用いた場合は、比較例１の乳液を用いた場合と比較してΔＬ値が小さいことがわかる。これは、実施例１の乳液が、紫外線照射に対する皮膚反応であるメラニン生成による肌の濃色化を抑制しており、メラニン生成抑制効果が高いことを示す。
【００３３】
＜実施例２＞
下記表３に示す処方に従い、実施例１と同様の方法で乳液を作成した。
【００３４】
【表３】
2006225308.tif 000007
【００３５】
＜実施例３＞
下記表４に示す処方に従って、（イ）の各成分を合わせ８０℃に加熱しておき、別途（ロ）の各成分を合わせ８０℃に加熱する。（イ）の成分に（ロ）の成分を加えて撹拌乳化し、その後３５℃まで冷却し、クリームを作成した。
【００３６】
【表４】
2006225308.tif 000008
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明により、アルキルレゾルシノールとコエンザイムＱ１０とを併用することにより優れた美白効果を有する皮膚外用剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】実施例１および比較例１の乳液に含まれる４−ｎ−ブチルレゾルシノールの皮膚透過性を示すグラフである。
【図２】実施例１および比較例１の乳液に含まれる４−ｎ−ブチルレゾルシノールの皮膚貯留性を示すグラフである。
【図１】
2006225308.tif 000011
【図２】
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