(57)【要約】      （修正有）【課題】トルテロジン、すなわち、ラセミ体としての、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミンの新規な調製方法、ならびにその調製に有用な中間体。【解決手段】式（ＩＩ）で表わされる化合物と酸性試薬を反応させるトルテロジンの製造法及び式（ＩＩ）の化合物。2006225391.tif 000021（Ｘが−ＣＨ２−の場合、Ｒは−Ｎ（イソプロピル）２であり、Ｘが＝ＣＯである場合、Ｒは−Ｎ（イソプロピル）２もしくは−ＯＲ１を表わす。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ）式（ＩＩ）の化合物
【化１】
2006225391.tif 000015
（式中、Ｘが−ＣＨ2−である場合、Ｒは−Ｎ（イソプロピル）2である；あるいは、Ｘが＝ＣＯである場合、Ｒは−Ｎ（イソプロピル）2もしくは−ＯＲ1である（Ｒ1はアリール、またはフェニルにより任意選択で置換されている直鎖状もしくは分岐状のＣ1〜Ｃ6アルキル基である）と、酸性試薬とを反応させること；あるいは、
Ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物
【化２】
2006225391.tif 000016
（式中、Ｙはベンジル型カルボカチオンを生成させ得る基であり、Ｚは水素であるか、あるいは、ＹとＺは一緒になって二重結合を形成し；ＸおよびＲは上で定義された通りである）と、ｐ−クレゾールおよび酸性試薬とを反応させること
により、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物において、
ａ）Ｘが−ＣＨ2−であり、Ｒが−Ｎ（イソプロピル）2である場合、式（Ｉ）の化合物
【化３】
2006225391.tif 000017
（すなわち、トルテロジン遊離塩基）；あるいは、
ｂ）Ｘが＝ＣＯであり、Ｒが−Ｎ（イソプロピル）2である場合、式（ＩＶ）の化合物
【化４】
2006225391.tif 000018
（この化合物は還元によりトルテロジン遊離塩基を生じる）；あるいは、
ｃ）Ｘが＝ＣＯであり、Ｒが−ＯＲ1基（Ｒ1は上で定義された通りである）である場合、式（Ｖ）の化合物
【化５】
2006225391.tif 000019
（この化合物はトルテロジン遊離塩基に変換される）；
をそれぞれ得ること；
さらに、所望の場合には、トルテロジン遊離塩基を薬学的に許容されるその塩に変換すること
を含む
トルテロジンまたは薬学的に許容されるその塩の調製方法。
【請求項２】
前記酸性試薬がルイス酸である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ルイス酸が無機または有機酸である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記酸が、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ポリリン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選択される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記酸が、約６０％の硫酸水溶液およびポリリン酸から選択される請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の酸性試薬に対する化学量論比が、約０．５から５０の範囲である請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
トルテロジンの調製が、請求項１に記載の変法Ａ）、選択肢ａ）に従って実施される請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）の化合物とｐ−クレゾールとの間の化学量論比が、約１：１から１：２の範囲である請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物
【化６】
2006225391.tif 000020
（式中、Ｘが−ＣＨ2−である場合、Ｒが−Ｎ（イソプロピル）2である；あるいは、Ｘが＝ＣＯである場合、Ｒが−Ｎ（イソプロピル）2または−ＯＲ1である（Ｒ1はアリール、またはフェニルにより任意選択で置換されている直鎖状もしくは分岐状のＣ1〜Ｃ6アルキル基である））。
【請求項１０】
ジイソプロピル−（３−フェニル−３−ｐ−トリルオキシ−プロピル）−アミン；
ジイソプロピル−（３−フェニル−３−ｐ−トリルオキシ−プロピル）−アミド；および
（３−フェニル−３−ｐ−トリルオキシ）−プロピオン酸メチル
から選択される請求項９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラセミ体としてのトルテロジン（すなわち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン）の新規な調製方法、ならびにその調製に有用な中間体に関する。
【０００２】
トルテロジンは次の式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
2006225391.tif 000002
【０００４】
をもち、尿失禁の治療に有用な薬剤であり、ＥＰ  ３２５  ５７１に開示されている。
【背景技術】
【０００５】
多数のトルテロジン調製方法が知られている。それらの多くは、ほとんど入手不可能であるか、あるいは、その合成に多数のステップを要するために調製が厄介である出発物質を利用する。例を挙げると、米国特許第５９２２９１４号およびＥＰ  ３２５  ５７１は、中間体、４−フェニル−クロマン−２−オールを用いている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
こうして、工業的な生産に十分に適し、容易に入手できるかあるいは得られる出発物質と操作条件とを利用するためにコストを下げられる、トルテロジンラセミ体の別の調製方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
次の式（ＩＩ）
【０００８】
【化２】
2006225391.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｘは−ＣＨ2−であり、Ｒは−Ｎ（イソプロピル）2であるか；あるいは、Ｘは＝ＣＯであり、Ｒは−Ｎ（イソプロピル）2もしくは−ＯＲ1である（Ｒ1はアリール、またはフェニルにより任意選択で置換されている直鎖状もしくは分岐状のＣ1〜Ｃ6アルキル基である））をもつ化合物は、容易に入手できる物質から調製され、酸性試薬（ａｃｉｄｉｃ  ａｇｅｎｔ）との反応によってトルテロジンもしくはその調製に有用な中間体に変換され得ることが、驚くべきことに今や見出された。同様に、トルテロジンもしくは上と同じ中間体を次の式（ＩＩＩ）の化合物
【００１０】
【化３】
2006225391.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｙはベンジル型カルボカチオンを生成させ得る基であり、Ｚは水素であるか、あるいは、ＹとＺは一緒になって二重結合を形成し；ＸおよびＲは上で定義された通りである）と、ｐ−クレゾールおよび酸性試薬とを反応させることにより得ることができる。
【００１２】
トルテロジンラセミ体の新規な調製方法により、工業的な生産にとって厄介な、ほとんど入手不可能な出発物質、反応物および反応条件を用いることを避けることができる。本発明の方法の主な利点は、以下の開示により明らかとなるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の目的はトルテロジンもしくは薬学的に許容されるその塩の調製方法であり、この方法は、
Ａ）式（ＩＩ）の化合物
【００１４】
【化４】
2006225391.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｘが−ＣＨ2−である場合、Ｒは−Ｎ（イソプロピル）2である；あるいは、Ｘが＝ＣＯである場合、Ｒは−Ｎ（イソプロピル）2もしくは−ＯＲ1である（Ｒ1はアリール、またはフェニルにより任意選択で置換されている直鎖状もしくは分岐状のＣ1〜Ｃ6アルキル基である））と、酸性試薬とを反応させること；あるいは、
Ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物
【００１６】
【化５】
2006225391.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｙはベンジル型カルボカチオンを生成させ得る基であり、Ｚは水素であるか、あるいは、ＹとＺは一緒になって二重結合を形成し；ＸおよびＲは上で定義された通りである）と、ｐ−クレゾールおよび酸性試薬とを反応させること
により、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物において、
ａ）Ｘが−ＣＨ2−であり、Ｒが−Ｎ（イソプロピル）2である場合、式（Ｉ）の化合物
【００１８】
【化６】
2006225391.tif 000007
【００１９】
（すなわち、トルテロジン遊離塩基）；あるいは、
ｂ）Ｘが＝ＣＯであり、Ｒが−Ｎ（イソプロピル）2である場合、式（ＩＶ）の化合物
【００２０】
【化７】
2006225391.tif 000008
【００２１】
（この化合物は還元によりトルテロジン遊離塩基を生じる）；あるいは、
ｃ）Ｘが＝ＣＯであり、Ｒが−ＯＲ1基（Ｒ1は上で定義された通りである）である場合、式（Ｖ）の化合物
【００２２】
【化８】
2006225391.tif 000009
【００２３】
（この化合物はトルテロジン遊離塩基に変換される）；
をそれぞれ得ること；さらに、所望の場合には、トルテロジン遊離塩基を薬学的に許容されるその塩に変換することを含む。
【００２４】
アリール基は、例えば、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルである。
【００２５】
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。フェニルで置換されている場合、これは、例えば、ベンジルまたはフェニルエチルである。
【００２６】
ベンジル型カルボカチオンを生成させ得る基としてのＹは、例えば、ヒドロシル基もしくはその反応誘導体、例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルキルエーテルもしくはアリールエーテル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキシラートもしくはアリールカルボキシラート、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホナートもしくはアリールスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、サルフェート、ニトラート、ホスフェート、Ｃ1〜Ｃ6アルキルホスホナートもしくはアリールホスホナート；ハロゲン原子、例えば、塩素、臭素、フッ素もしくはヨウ素；である。
【００２７】
トルテロジンの薬学的に許容される塩は、生理学的に許容される有機もしくは無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フマル酸もしくは酒石酸との塩であり得る。
【００２８】
酸性試薬は、通常、ルイス酸、好ましくは、無機もしくは有機酸、またはそれらの水溶液、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ポリリン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、もしくは、ｐ−トルエンスルホン酸であり、好ましくは、ポリリン酸、硫酸、メタンスルホン酸、もしくは、ｐ−トルエンスルホン酸であり、特に、ポリリン酸もしくは約６０％の硫酸水溶液である。
【００２９】
選択肢ａ）、ｂ）もしくはｃ）に従って、それぞれ、上で定義された、トルテロジン遊離塩基、式（ＩＶ）の化合物もしくは式（Ｖ）の化合物を得るための、前記の式（ＩＩ）の化合物の転位、あるいは変法である方法Ｂ）は、任意選択で、溶剤の存在下で実施され得る。溶剤は、有機溶剤、典型的には、芳香族炭化水素、例えば、トルエンもしくはキシレン；塩素化溶剤、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラクロロエチレン、クロロベンゼンもしくはジクロロベンゼン；あるいは、２種以上、好ましくは２種もしくは３種の前記有機溶剤の混合物；あるいは、これらの１種または２種と水との混合物；であり得る。過剰の酸性試薬溶液はそれ自体溶剤として機能し得る。式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の酸性試薬に対する化学量論比は、約０．５から５０、好ましくは、約１から５の範囲である。この反応は、約０℃から反応混合物の還流温度まで、好ましくは２０℃から３０℃の範囲の温度で実施され得る。
【００３０】
上で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とｐ−クレゾールとの間の化学量論比は、約１：１から１：２、好ましくは、１：１から約１：１．５である。
【００３１】
トルテロジン遊離塩基を得るための式（ＩＶ）の化合物の還元は、知られている方法に従って、例えば金属ヒドリド錯体（例えば、ＥＰ  ３２５  ５７１に開示されているＬｉＡｌＨ4）を用いて実施され得る。
【００３２】
トルテロジン遊離塩基への式（Ｖ）の化合物の変換は、知られている方法を用いて、例えば、ＥＰ  ３２５  ５７１に従って、以下を含む方法により実施され得る：
ａ’）フェノール基の保護、
ｂ’）エステル官能基の第１級アルコールへの還元と、それの脱離基への変換、および
ｃ’）ジイソプロピルアミンとの反応と保護基の開裂。
【００３３】
脱離基は、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、好ましくは、メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルである。
【００３４】
トルテロジンを得るための本発明の方法は、好ましくは、前記の方法の変法Ａ）、選択肢ａ）に従って、特に、溶剤無しで、約６０％の硫酸水溶液、ポリリン酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸、特に、約６０％の硫酸水溶液およびポリリン酸から選択されることが好ましい酸性試薬との反応により実施される。
【００３５】
トルテロジン遊離塩基の薬学的に許容されるその塩への変換は、知られている方法に従って実施され得る。
【００３６】
Ｘが−ＣＨ2−であり、Ｒが−Ｎ（イソプロピル）2である式（ＩＩ）の化合物（これは、任意選択で単離され得る）は、ｐ−トリルオキシベンジルエーテル（式（ＶＩ））を金属化剤（ｍｅｔａｌｌａｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）と、そして、アミンであるＬｇ−（ＣＨ2）2−Ｎ（イソプロピル）2（式（ＶＩＩ））（Ｌｇは脱離基である）と反応させることにより得られ得る。
【００３７】
この反応を次の様に表すことができる。
【００３８】
【化９】
2006225391.tif 000010
【００３９】
金属化剤は、例えば、式、Ｂ−Ｍの化合物であり、式中、Ｍはアルカリもしくはアルカリ土類の金属（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウムもしくはマグネシウム）であり、Ｂは有機もしくは無機の強塩基である。好ましいこのような塩基の例は、ブチルリチウム、マグネシウムジイソプロピルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシリルアジド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムであり、ブチルリチウムがより好ましい。
【００４０】
式（ＶＩＩ）のアミンにおいて、脱離基Ｌｇは、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メチルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、好ましくは塩素であることができる。
【００４１】
この反応は、溶剤、好ましくは無水の有機溶剤、典型的には、炭化水素、例えば、ヘキサン、トルエン；石油エーテル；エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル−ｔブチルエーテル；塩素化溶剤、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラクロロエチレン、クロロベンゼンもしくはジクロロベンゼン；あるいは、前記溶剤の２種以上、好ましくは２種もしくは３種の混合物；の存在下で実施され得る。反応は、好ましくは、エーテル溶剤、特に、テトラヒドロフランもしくはメチル−ｔブチルエーテル中で実施される。
【００４２】
式（ＶＩ）のｐ−トリルオキシベンジルエーテルの金属化剤に対する化学量論比は、約０．５から１０、好ましくは、１から１．５の範囲でよい。この反応は、約−８０℃から１０℃、好ましくは−１５℃から０℃の範囲の温度で実施され得る。
【００４３】
式（ＶＩＩ）のアミンの式（ＶＩａ）のｐ−トリルオキシベンジルエーテル塩誘導体に対する化学量論比は、０．５から１０、好ましくは、１から１．５の範囲でよい。この反応は、約−８０℃から反応混合物の還流温度まで、好ましくは２５℃から５０℃の範囲の温度で実施され得る。
【００４４】
Ｘが＝ＣＯであり、Ｒが−Ｎ（イソプロピル）2である式（ＩＩ）の化合物（これは、任意選択で単離され得る）は、ｐ−クレゾール、もしくはその塩と、式（ＶＩＩＩ）の化合物とを反応させることにより得られ得る。この反応は、次の様に表すことができ、
【００４５】
【化１０】
2006225391.tif 000011
【００４６】
塩基性試薬、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウムもしくはカルシウムの水酸化物；炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム；有機第３級アミン、例えば、トリエチルアミンもしくはエチルジイソプロピルアミン；あるいは、アルカリアルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドもしくはナトリウムエトキシド；の存在下で実施されることが好ましい。塩基性試薬は、好ましくは、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、またはナトリウムエトキシドである。ｐ−クレゾールの塩は、例えば、前記の無機塩基または有機第３級アミンの１つとの塩である。
【００４７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のｐ−クレゾールもしくはその塩に対する化学量論比は、約０．５から１０、好ましくは１から１．５の範囲でよい。
【００４８】
任意選択で、式（ＶＩＩＩ）の化合物とｐ−クレゾールもしくはその塩との間の反応は、溶剤、例えば、有機溶剤もしくは水とのその混合物、典型的には、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル；塩素化溶剤、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラクロロエチレン、クロロベンゼンもしくはジクロロベンゼン；アルカノール、例えば、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノール；あるいは、前記溶剤の２種以上、好ましくは２種もしくは３種の混合物、または前記溶剤と水との混合物；の存在下で実施され得る。特に好ましいのは、アルコール中で、より特定すると、エタノールもしくは水／エタノールの混合物中で実施される反応である。
【００４９】
この反応は、約０℃から反応混合物の還流温度まで、好ましくは、２５℃から５０℃の範囲の温度で実施され得る。
【００５０】
Ｘが＝ＣＯであり、ＲがＯＲ1基である式（ＩＩ）の化合物（これは、任意選択で単離され得る）は、ｐ−クレゾールもしくはその塩と、式（ＩＸ）のケイ皮酸誘導体との反応により得られ得る。この反応は次の様に表され、
【００５１】
【化１１】
2006225391.tif 000012
【００５２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物とｐ−クレゾールもしくはその塩との間の反応に関して上で十分に記載されたように、塩基性試薬の存在下で実施されることが好ましい。
【００５３】
Ｙがヒドロキシであり、Ｚが水素である式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物
【００５４】
【化１２】
2006225391.tif 000013
【００５５】
（式中、ＸおよびＲは上で定義された通りである）を、知られている方法に従って、水素化ホウ素アルカリ金属もしくは水素化ホウ素アルカリ土類金属を用いて還元することにより調製され得る。
【００５６】
上で定義されたＹがヒドロキシ以外であり、Ｚが水素であるか、あるいは、ＹとＺが一緒になって二重結合を形成する式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｙがヒドロキシであり、Ｚが水素である式（ＩＩＩ）の化合物から、知られている方法に従って得られ得る。
【００５７】
Ｘが−ＣＨ2−であり、Ｒが−Ｎ（イソプロピル）2である式（Ｘ）の化合物は、例えば、Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ  Ａｋａｄｅｍｉｉ  Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ，Ｓｅｒｉｙａ  Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ  （１９６６），（４），７５２−３、に従って得られ得る。Ｘが＝ＣＯであり、Ｒが−Ｎ（イソプロピル）2である式（Ｘ）の化合物は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（（２００３）４４（４３），７９５７−９、に従って得られ得る。Ｘが＝ＣＯであり、Ｒが−ＯＲ1（Ｒ1は上で定義された通りである）である式（Ｘ）の化合物は市販品であるか、あるいは、市販品から容易に得られ得る。式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は通常の試薬であるか、あるいは、とにかく、市販品から知られている方法により得ることができる。
【００５８】
式（ＩＩ）の化合物
【００５９】
【化１３】
2006225391.tif 000014
【００６０】
は新規な化合物であり、本発明のさらなる目的である（式中、Ｘが−ＣＨ2−である場合、Ｒは−Ｎ（イソプロピル）2である；あるいは、Ｘが＝ＣＯである場合、Ｒは−Ｎ（イソプロピル）2もしくは−ＯＲ1であり、Ｒ1はアリール、または直鎖状もしくは分岐状のＣ1〜Ｃ6アルキル基（任意選択で、フェニルで置換されている）である。
【００６１】
式（ＩＩ）の化合物の好ましい例は次の通りである。
【００６２】
ジイソプロピル−（３−フェニル−３−ｐ−トリルオキシ−プロピル）−アミン；
ジイソプロピル−（３−フェニル−３−ｐ−トリルオキシ−プロピル）−アミド；および
（３−フェニル−３−ｐ−トリルオキシ）−プロピオン酸メチル
以下の実施例により本発明を例示する。
【実施例】
【００６３】
実施例１
ｐ−トリルオキシ−ベンジルエーテル（ＶＩ）の調製
冷却器、磁気撹拌子、温度計を装備した三口丸底フラスコに、窒素の流れの下で、ｐ−クレゾール（１００ｇ；０．９２５ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）を入れる。炭酸ナトリウム（１６６ｇ；１．２０ｍｏｌ）を加え、撹拌して懸濁状態を保つ。次に、得られた混合物を還流しながら、それに塩化ベンジル（１５８．１ｇ；０．９２５ｍｏｌ）を３０分以内で滴下する。１８時間後に、水（３００ｍｌ）を加え、相分離させ、水性相をトルエン（３×２００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。１５６．１ｇのｐ−トリルオキシ−ベンジルエーテルを固体未精製品として得て、それを真空下に５０℃で乾燥する。
【００６４】
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７．４９〜７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）
【００６５】
実施例２
ジイソプロピル−（３−フェニル−３−ｐ−トリルオキシ−プロピル）−アミン［（ＩＩ）、ＸがＣＨ2；ＲがＮ（イソプロピル）2］
冷却器、磁気撹拌子、温度計を装備した三口丸底フラスコに、窒素の流れの下で、ｐ−トリルオキシ−ベンジルエーテル（１１．２ｇ；０．０５８９ｍｏｌ）、テトラメチレンジアミン（６．８ｇ；０．０５８９ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を入れ、次に、撹拌しながら１５℃まで冷却する。０℃より低い温度に保ちながら、それにブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（２４ｍｌ；０．０５８９ｍｏｌ）を滴下する。添加終了後、さらに１時間、温度を０℃に保ち、クロロエチルジイソプロピルアミン（９．６ｇ；０．０５８９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加える。混合物を放置して室温まで温め、次いで、１時間後に、塩化アンモニウム飽和溶液（５０ｍｌ）中に注ぎ、相分離させ、水性相をトルエン（３×３０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。得られたジイソプロピル−（３−フェニル−３−ｐ−トリルオキシ−プロピル）−アミンを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。淡黄色のオイルとして９．９ｇの生成物を得る。
【００６６】
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７．３６〜７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、５．２２（ｄｄ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１５〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．０（ｍ，１２Ｈ）
【００６７】
実施例３
ジイソプロピル−（３−フェニル−３−ｐ−トリルオキシ−プロピル）−アミンから［ＸがＣＨ2であり、ＲがＮ（イソプロピル）2である（ＩＩ）から］のトルテロジン遊離塩基
冷却器、機械的撹拌子、温度計を装備した三口丸底フラスコに、ジイソプロピル−（３−フェニル−３−ｐ−トリルオキシ−プロピル）−アミン（１．０ｇ；０．００３１ｍｏｌ）およびポリリン酸（１６．５ｇ）を入れる。室温で３時間撹拌した後、反応が完了する。反応混合物を氷／水（１０ｇ）中に注ぎ、５０％（ｗ／ｗ）のＮａＯＨでｐＨ９〜１０のアルカリ性にし、３０分間撹拌し、次に、トルエン（３０ｍｌ）で希釈する。相分離させ、水性相をトルエン（２×３０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。得られた固体をヘキサン（３ｍｌ）から晶析させ、濾過し、静止乾燥器内で真空下に５０℃で乾燥して、０．５３ｇの生成物を得る。
【００６８】
実施例４
ジイソプロピル−（３−フェニル−３−ｐ−トリルオキシ−プロピル）−アミド［ＸがＣＯであり、ＲがＮ（イソプロピル）2である（ＩＩ）］の調製
０℃に冷却された窒素圧下の、ナトリウムエトキシドの１Ｍエタノール溶液（６．６ｍｌ）に、ｐ−クレゾール（６．６ｍｍｏｌ、０．７２ｇ）をゆっくりと滴下する。添加終了後、この混合物を室温で１５分間反応させ、次いで、それにジイソプロピル−（３−フェニル−３−ブロモ−プロピル）−アミド（ＶＩＩＩ）（６．６ｍｍｏｌ、２．０ｇ）溶液を、室温で、温度が３０℃を超えないように注意しながら、滴下して加える。混合物を４時間反応させる。反応の終了をＨＰＬＣで確認し、混合物を酢酸でｐＨ６〜７の酸性にし、溶剤を減圧下に留去する。得られたオイルを塩化メチレン（５．０ｍｌ）に溶解し、水（３×５ｍｌ）で洗う。次に、分取した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧下に留去する。得られた淡黄色オイルをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ８：２）で精製して、０．５ｇの生成物を得る。
【００６９】
同じ手順に従って、Ｒ1がＣＨ3である式（ＩＸ）の化合物から出発して、（３−フェニル−３−ｐ−トリルオキシ）−プロピオン酸メチル［Ｘが＝ＣＯであり、Ｒが−ＯＣＨ3である（ＩＩ）］が得られる。
【００７０】
実施例５
３−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−プロピオンアミド（ＩＶ）の調製［ＸがＣＯであり、ＲがＮ（イソプロピル）2である（ＩＩ）から］
冷却器、機械的撹拌子、温度計を装備した三口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−３−ｐ−トリルオキシ−プロピオンアミド（１．０ｇ；０．００２９ｍｏｌ）およびポリリン酸（１６．５ｇ）を入れる。室温で４時間撹拌した後、反応を終える。反応混合物を氷／水（１０ｇ）中に注ぎ、５０％（ｗ／ｗ）のＮａＯＨでｐＨ９〜１０のアルカリ性にし、３０分間撹拌し、次に、トルエン（３０ｍｌ）で希釈する。相分離させ、水性相をトルエン（２×３０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ７：３）で精製して、淡黄色のオイルとして０．５９ｇの生成物を得る。
【００７１】
実施例６
３−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（Ｖ）の調製［ＸがＣＯであり、ＲがＯＣＨ3である（ＩＩ）から］
冷却器、機械的撹拌子、温度計を装備した三口丸底フラスコに、３−ｐ−トリルオキシ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（１．０ｇ；０．００３７ｍｏｌ）およびポリリン酸（１６．５ｇ）を入れる。室温で４時間撹拌した後、反応を終える。反応混合物を氷／水（１０ｇ）中に注ぎ、５０％（ｗ／ｗ）のＮａＯＨでｐＨ９〜１０のアルカリ性にし、３０分間撹拌し、次に、トルエン（３０ｍｌ）で希釈する。相分離させ、水性相をトルエン（２×３０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ７：３）で精製して、淡黄色のオイルとして０．４１ｇの生成物を得る。
【００７２】
実施例７
３−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−プロピオンアミド（ＩＶ）からのトルテロジン遊離塩基の調製
３５０ｍｌの無水エーテル中の水素化アルミニウムリチウム（３ｇ、０．０８ｍｏｌ）の懸濁液に、０．５ｇの３−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−プロピオンアミドをいくつかに分けて添加する。混合物を４日間撹拌しながら還流させる。その後、水を注意しながら加えて、過剰の水素化アルミニウムリチウムを失活させ、混合物を酢酸でｐＨ５の酸性にし、エーテル相を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を蒸発させてオイルを得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ヘキサン−酢酸エチル  ７：３）により精製する。０．１ｇのトルテロジン遊離塩基を得る。
【００７３】
実施例８
３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（Ｖ）からのトルテロジンの調製
化合物、３−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（４４ｇ、０．１６３ｍｏｌ）を、ヨウ化メチル（２５ｇ、０．１７５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．７５ｇ、０．１ｍｏｌ）を含む、７５ｍｌのメタノール、７５ｍｌのアセトンからなる混合物中で２４時間還流する。その後、固体を濾別し、溶剤を蒸発させる。残留物をエーテルに溶解し、水で洗う。溶剤を蒸発させて、４０ｇのオイルを得て、それをエーテル（７５ｍｌ）に再び溶解し、水素化アルミニウムリチウム（５．６ｇ、０．１４７ｇ）の無水エーテル（１５０ｍｌ）溶液にゆっくりと滴下する。混合物を一夜撹拌する。その後、過剰の水素化アルミニウムリチウムを水および１５％の水酸化ナトリウムで失活させる。析出物を濾別し、溶剤を蒸発させて、プロパノール誘導体に相当する３５ｇのオイルを得る。得られたオイルを、１５ｍｌのピリジンを含む５０ｍｌのクロロホルムに溶解し、混合物を−１０℃に冷却する。それに塩化ｐ−トルエンスルホニル（１４ｇ、０．０７ｍｏｌ）を滴下し、混合物を、−５／０℃で一夜反応させ、次に、氷／水の中に注ぐ。有機相を分取し、希塩酸で洗い、５０℃より低い温度で真空蒸留する。トシル誘導体である得られた低融点固体を、５０ｍｌのアセトニトリルおよび５０ｇのジイソプロピルアミンと一緒にしてオートクレーブに入れる。混合物を８０℃に１週間加熱した後、揮発性溶剤を蒸発させる。残留物を２Ｎの水酸化ナトリウムで処理し、エーテルで抽出する。エーテル相から生成物を２ＮのＨＣｌ溶液で抽出する。エーテルでさらに洗った後、酸性相を水酸化ナトリウムにより塩基性ｐＨに調節し、生成物をエーテルで再び抽出する。次に、有機溶液を蒸発させて、メチルエーテルとしてフェノールが保護されたトルテロジンに相当するオイル（２０ｇ）を得る。最後に、前記オイルをジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、三臭化ホウ素の１Ｎジクロロメタン溶液（３２ｍｌ、０．０３２ｍｏｌ）で処理する。混合物を、低温高温槽内で、０から５℃の範囲の温度で１週間撹拌した。その後、溶剤を蒸発させ、残留物を、塩基性の水／エーテルの混合物に分配させる。有機溶剤を蒸発させてオイルを得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ヘキサン−酢酸エチル  ７：３）により精製し、それはトルテロジン遊離塩基である。
【００７４】
実施例９
ジイソプロピル−（３−フェニル−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミンからのトルテロジン遊離塩基［ＸがＣＨ2であり、ＲがＮ（イソプロピル）2である（ＩＩＩ）から］
冷却器、機械的撹拌子、温度計を装備した三口丸底フラスコに、ジイソプロピル−（３−フェニル−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミン（１．０ｇ；０．００４２ｍｏｌ）、ｐ−クレゾール（０．５１ｇ；０．００４６ｍｏｌ）および６０％の硫酸水溶液（１６．５ｇ）を入れる。４０℃の温度で３時間撹拌した後、反応を終える。反応混合物を、氷／水（１０ｇ）中に注ぎ、５０％（ｗ／ｗ）のＮａＯＨでｐＨ９〜１０のアルカリ性にし、３０分間撹拌し、次に、トルエン（３０ｍｌ）で希釈する。相分離させ、水性相をトルエン（２×３０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。得られた固体をヘキサン（３ｍｌ）から晶析させ、濾過し、静止乾燥器内で真空下に５０℃で乾燥して、１．１ｇの生成物を得る。（収率：８０％）
【００７５】
実施例１０
３−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−プロピオンアミド（ＩＶ）［ＸがＣＯであり、ＲがＮ（イソプロピル）2である（ＩＩＩ）から］
冷却器、機械的撹拌子、温度計を装備した三口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（１．０ｇ；０．００４１ｍｏｌ）、ｐ−クレゾール（０．４８ｇ；０．００４４ｍｏｌ）およびポリリン酸（１６．５ｇ）を入れる。室温で５時間撹拌した後、反応を終える。反応混合物を、氷／水（１０ｇ）中に注ぎ、５０％（ｗ／ｗ）のＮａＯＨでｐＨ９〜１０のアルカリ性にし、３０分間撹拌し、次に、トルエン（３０ｍｌ）で希釈する。相分離させ、水性相をトルエン（２×３０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ７：３）により精製する。淡黄色のオイルとして０．４８ｇの生成物を得る。
【００７６】
同様に、Ｘが＝ＣＯであり、Ｒが上で定義された−ＯＲ1基である式（ＩＩＩ）の化合物から出発して、式（ＩＶ）の個々の化合物を得ることができる。
【００７７】
実施例１１
ジイソプロピル−（３−フェニル−３−ｐ−トリルオキシ−プロピル）−アミンからのトルテロジン遊離塩基［ＸがＣＨ2であり、ＲがＮ（イソピロピル）2である式（ＩＩ）から］
冷却器、機械的撹拌子、温度計を装備した三口丸底フラスコに、ジイソプロピル−（３−フェニル−３−ｐ−トリルオキシ−プロピル）−アミン（１０ｇ；０．０３１ｍｏｌ）および６０％の硫酸水溶液（５０ｇ）を入れる。室温で３時間撹拌した後、反応を終える。反応混合物を、氷／水（５０ｇ）中に注ぎ、５０％（ｗ／ｗ）のＮａＯＨでｐＨ９〜１０のアルカリ性にし、３０分間撹拌し、次に、トルエン（５０ｍｌ）で希釈する。相分離させ、水性相をトルエン（２×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。得られた固体をヘキサン（３０ｍｌ）から晶析させ、濾過し、静止乾燥器内で真空下に５０℃で乾燥して、８．２ｇの生成物を得る。（収率：８２％）