(57)【要約】【課題】最終滅菌工程でクラックが発生するのを防止できるようにしたプレフィルドシリンジを提供する。【解決手段】内部に薬液１を収容可能なオレフィン系プラスチックからなるシリンジ本体２を備えたプレフィルドシリンジ３であって、シリンジ本体２の端部に突設される薬液排出口４及びその周辺部等の応力残留部分５に対して遮蔽部材６を設けている。前記オレフィン系プラスチックは、環状ポリオレフィンであり、前記遮蔽部材６は、ゴム又はエラストマー等の弾性高分子体からなる。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
内部に薬液（１）を収容したオレフィン系プラスチックからなるシリンジ本体（２）を備えたプレフィルドシリンジ（３）に最終滅菌工程でクラックが発生するのを防止する方法であって、
前記シリンジ本体（２）の端部に突設された薬液排出口（４）及びその周辺部等の応力残留部分（５）に、遮蔽部材（６）を設けた状態で、高圧蒸気や熱水等による滅菌処理を施すことを特徴とするクラック発生防止方法。
【請求項２】
内部に薬液（１）を収容可能なオレフィン系プラスチックからなるシリンジ本体（２）を備えたプレフィルドシリンジ（３）であって、
前記シリンジ本体（２）の端部に突設される薬液排出口（４）及びその周辺部等の応力残留部分（５）に対して遮蔽部材（６）を設けたことを特徴とするプレフィルドシリンジ。
【請求項３】
前記オレフィン系プラスチックは、環状ポリオレフィン又は環状ポリオレフィン共重合体であることを特徴とする請求項２に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項４】
前記遮蔽部材（６）は、ゴム又はエラストマー等の弾性高分子材料からなる成型品であることを特徴とする請求項２又は３に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項５】
前記遮蔽部材（６）は、前記シリンジ本体（２）の肩部に被嵌して装着されることを特徴とする請求項２乃至４の何れかに記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項６】
前記遮蔽部材（６）は、前記薬液排出口（４）を密封するためのキャップ機能を備えていることを特徴とする請求項２乃至５の何れかに記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項７】
前記薬液（１）が、油脂、脂肪乳剤、及び／又は、リポソームのような脂質若しくは油脂成分を含む分散体であることを特徴とする請求項２乃至６の何れかに記載のプレフィルドシリンジ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シリンジ本体内に薬液が充填されたプレフィルドシリンジの最終滅菌工程でクラックが発生するのを防止する方法及びクラックの発生を防止できるようにしたプレフィルドシリンジに関する。
【背景技術】
【０００２】
オレフィン系プラスチックからなるプレフィルドシリンジ成型品では、シリンジ本体内に薬液を充填した状態で、高圧蒸気又は熱水の吹き付けによる最終滅菌が施されるが、その際に、成型時の応力が残留している部分やその周辺において亀裂や割れ（ソルベントクラック）が発生することがあった。その発生箇所は、かなり特定することができる。即ち、成型段階で樹脂の流れがはやく、その流れが屈曲するところや大きな圧力が作用するところ、つまり、キャップや注射針を装着するためにシリンジ本体に突設された薬液排出口及びその周辺部の応力残留部分で上述のような欠陥が多く発生していた。
【０００３】
引張力や圧縮力が作用したままの状態になっている応力残留部分では、樹脂の分子間間隔が広がっているため水や薬液が浸透しやすくなっており、プレフィルドシリンジの素材がオレフィン系プラスチックである場合、特に、薬剤として脂肪乳剤を充填すると、欠陥が発生しやすいことが確認されている。このような欠陥の発生を防止するために、シリンジ本体の成型条件や形状を検討することで残留応力を低減化したり、外部負荷を低減することは可能であるが、充分な効果を得られなかった。なお、シリンジ本体を、オレフィン系樹脂素材からなる二層構造としてバリヤ性や耐衝撃性の向上を図った注射筒等が提案されている（例えば、特許文献１，２参照）。しかし、シリンジ本体を二層構造としても成型時の残留応力は発生し、これらの提案には、最終滅菌工程でその応力残留部分に欠陥を発生させないようにするための対策等については何ら言及されていない。
【０００４】
一方、成型時に発生した欠陥を最終滅菌の段階で除去するための方法が提案されている。例えば、環状オレフィン医療機器の屈折欠陥を取り除く方法（例えば、特許文献３参照）では、環状オレフィン構成要素を水蒸気の存在下で１００℃よりも高い第１の温度に少なくとも３０分間加熱して前記環状オレフィン構成要素を滅菌する第１のステップの後に、前記環状オレフィン構成要素の温度を少なくとも８０℃の第２の温度に少なくとも２０分間維持して前記環状オレフィン構成要素の母材に形成された屈折欠陥を除去する第２のステップを設けている。
【０００５】
【特許文献１】特開２００４−２２９７５０号公報
【特許文献２】特開２００４−３４４４２３号公報
【特許文献３】特表２００４−５３２０７６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、上記従来例のように、母材に形成された屈折欠陥を除去するための第２のステップを設けると、最終滅菌工程に要するトータルでの時間が長くなるという難点がある。また、同方法では、成型時に既に発生している屈折欠陥を第２のステップで除去できたとしても、本来の滅菌工程である第１のステップで発生すると考えられる新たな亀裂や割れに対して第２のステップが有効であるか否かについては何ら言及されていない。
【０００７】
本発明は、このような実情に鑑みてなされ、シリンジ本体内に薬液が充填されたプレフィルドシリンジの最終滅菌工程でクラックが発生するのを防止する方法及びそのクラックの発生を防止できるようにしたプレフィルドシリンジを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（１）本発明のクラック発生防止方法は、内部に薬液１を収容したオレフィン系プラスチックからなるシリンジ本体２を備えたプレフィルドシリンジ３に最終滅菌工程でクラックが発生するのを防止する方法であって、
前記シリンジ本体２の端部に突設された薬液排出口４及びその周辺部等の応力残留部分５に、遮蔽部材６を設けた状態で、高圧蒸気や熱水等による滅菌処理を施すことを特徴とする。
【０００９】
構造体に熱が作用する場合、構造体の内部で温度差が発生すると、この温度差により部位によって熱膨張量に差が生じるが、その際に各部分はそれぞれ自由に膨張（又は収縮）したいにもかかわらず互いの剛性によって拘束し合うため、バランスした応力状態（変形状態）で釣り合わざるを得なくなり、そこに熱応力が発生する。薬液排出口４及びその周辺部等の応力残留部分５では、変形の方向が異なる部分が集合しているため互いの自由な変形が拘束され合うこととなり、そのままの状態では大きな熱応力が発生すると考えられる。
【００１０】
本発明の方法によれば、高圧蒸気や熱水による滅菌処理の際に、応力残留部分５の急激な温度変化を回避して該部分５への熱衝撃を効果的に緩和することができ、これにより熱応力の発生を少なくして亀裂や割れの発生を防止することができる。
【００１１】
（２）本発明のプレフィルドシリンジは、内部に薬液１を収容可能なオレフィン系プラスチックからなるシリンジ本体２を備えたプレフィルドシリンジ３であって、
前記シリンジ本体２の端部に突設される薬液排出口４及びその周辺部等の応力残留部分５に対して遮蔽部材６を設けたことを特徴とする。
【００１２】
このような構成によれば、遮蔽部材６によって、滅菌時における応力残留部分５の急激な温度変化を回避して該部分５への熱衝撃を効果的に緩和することができ、これにより亀裂や割れの発生を防止することができる。
【００１３】
（３）前記オレフィン系プラスチックは、環状ポリオレフィン（ＣＯＰ）又は環状ポリオレフィン共重合体（ＣＯＣ）であってもよい。これらは、透明性、耐熱性、リサイクル性が良好であり、かつ、薬液に対して安定であり、プレフィルドシリンジの素材として好適である。
【００１４】
（４）前記遮蔽部材６は、ゴム又はエラストマー等の弾性高分子材料からなる成型品であってもよい。ゴム又はエラストマー等の弾性高分子材料を用いることで、シリンジ本体２又は薬液排出口４に対して良好な密着性を得ることができる。例えば、スチレン系エラストマー、ブチルゴム、シリコーンゴム等を用いることができる。また、これらをフッ素系樹脂で被覆したものを使用してもよい。
【００１５】
（５）前記遮蔽部材６は、前記シリンジ本体２の肩部に被嵌して装着されてもよい。このようにすれば、応力残留部分５を漏れなく覆えるような形状を容易に形成することができる。
【００１６】
（６）前記遮蔽部材６は、前記薬液排出口４を密封するためのキャップ機能を備えていてもよい。このようにすれば、別途、薬液排出口４を密封するためのキャップを省くことができる。
【００１７】
（７）前記薬液１が、油脂、脂肪乳剤、及び／又は、リポソームのような脂質若しくは油脂成分を含む分散体であってもよい。
【００１８】
油脂としては、医薬分野で使用される油脂であれば何れも使用できるが、通常、植物油脂及びトリグリセリドが好ましい。該植物油脂としては、例えば、大豆油、綿実油、オリーブ油、サフラワー油、菜種油、胡麻油、ヒマシ油、ヤシ油等が挙げられる。トリグリセリドとしては、例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド、化学合成トリグリセリド類等が挙げられる。更に油脂は、これらに限定されることなく、例えば、動物油、鉱油、合成油、精油等を含めて１種又は２種以上を、前記油脂又はトリグリセリドと混合して使用することもできる。
【００１９】
脂肪乳剤の形態としては、油脂と乳化剤の組み合わせとなる。これに使用できる油脂としては、前記した油脂であれば何れも使用できる。その乳化剤としては、リン脂質や各種合成界面活性剤の単体又はこれらの組み合わせたものを使用することができる。リポソームの形態は、リン脂質で構成された微小分散体である。これに使用できるリン脂質としてはホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロールなどであり、これらの混合物を用いることができる。
【００２０】
また、これらの脂質若しくは油脂成分を含む分散体は薬剤を含んでいてもよい。薬剤の具体例としては、プロポフォール、アルプロスタジル、フルルビプロフェンアキセチル、パルミチン酸デキサメタゾン、ジアゼパム、親油性ビタミン類、デカン酸フルフェナジン、エナント酸テストステロン、デカン酸ハロペリドール、ジプロピオン酸エストラジオール、安息香酸酢酸エストリオール、カプロン酸ゲストノロン、ドキソルビシン、シタラビン、ダウノルビシン、ビノレルビン、タクロリムス水和剤、シクロスポリン、ミコナゾール、スルファジメトキシン、ロキシスロマイシン、エノシタラビン、パクリタキセル、カンプトテシン、エトポシド、アンホテリシンＢ、ケトコナゾール、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、ドンペリドン、ヘマトポルフィリン、ジピリダモール、スルピリド、ギトキシン、ミオイノシトール、ジオスミン等々が挙げられるが、この限りではない。
【００２１】
従来では、油脂、脂肪乳剤、及び／又は、リポソームのような脂質若しくは油脂成分を含む分散体のような薬液１をシリンジ本体に収容する場合、最終滅菌工程で応力残留部分に亀裂や割れが発生しやすかったが、本発明のプレフィルドシリンジでは、応力残留部分５を遮蔽部材６で覆うので、応力残留部分５の急激な温度変化を回避して該部分５への熱衝撃を効果的に緩和することができるため、上述のような薬液１をシリンジ本体２に収容しても欠陥が発生しなくなる。
【発明の効果】
【００２２】
本発明に係るクラック発生防止方法は、シリンジ本体の端部に突設された薬液排出口及びその周辺部等の応力残留部分に前記遮蔽部材を装着して滅菌処理するので、滅菌時における応力残留部分の急激な温度変化を回避して該部分への熱衝撃を効果的に緩和することができ、これにより亀裂や割れの発生を防止することができる。
【００２３】
本発明に係るプレフィルドシリンジは、シリンジ本体の端部に突設される薬液排出口及びその周辺部等の応力残留部分に対して遮蔽部材を設けたので、滅菌時における応力残留部分の急激な温度変化を回避して該部分への熱衝撃を効果的に緩和することができ、これにより亀裂や割れの発生を防止することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下に、本発明の最良の実施の形態に係るクラック発生防止方法及びプレフィルドシリンジについて図面を参照しつつ詳細に説明する。
図１（ａ）（ｂ）は、プレフィルドシリンジ３の要部断面を示し、これらの図にて、符号１は、脂肪乳剤等の薬液、２は筒状のシリンジ本体、４は、シリンジ本体２の端部に突設された薬液排出口、５は応力残留部分で、シリンジ本体２の成型時に残留応力が発生しやすい薬液排出口４及びその周辺部等を指す。シリンジ本体２の素材は、プラスチック材であればよく、特に限定されるものではないが、光学的な透明性や蒸気滅菌性、薬剤非吸着性等から、環状ポリオレフィン（ＣＯＰ）、環状ポリオレフィン共重合体（ＣＯＣ）等のポリオレフィン系の合成樹脂材が好ましい。
【００２５】
６は遮蔽部材で、図１（ａ）に示す例では、中実円柱状のゴム体からなり、嵌合凹部６ａが薬液排出口４に密嵌状態に被嵌して薬液排出口４を密封すると共に、最終滅菌工程でシリンジ本体２の応力残留部分５の急激な温度変化を回避して該部分５への熱衝撃を効果的に緩和するために、その応力残留部分５を覆うように装着されている。遮蔽部材６の底面部６ｂは、シリンジ本体２の応力残留部分５に密接しているのが好ましいが、高圧蒸気や熱水又は冷却時の低温水滴が直接応力残留部５に接触しない程度であれば、応力残留部分５との間に若干の隙間が形成されていてもよい。
【００２６】
図１（ｂ）は、遮蔽部材６の底面部６ｂの外周にシリンジ本体２の肩部２ａを覆う被嵌部分６ｃを形成し、シリンジ本体２への装着性と、応力残留部分５への遮蔽性をより一層向上させた場合を示し、その他の点については図１（ａ）の場合と同様であり、説明を省略する。なお、図１（ａ）（ｂ）は要部のみを示し、シリンジ本体２内に挿入されるプランジャー等その他の部分については図示を省略している。この点については以下の各図においても同様である。
【００２７】
これらの図に示す遮蔽部材６の素材は、特に限定されるものではないが、以下のような素材を用いることができる。即ち、スチレン−ブチレンエチレン・スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体、あるいはその水添加物等のスチレン系エストラマーや、エチレン・α−オレフィン共重合体等のエチレン系エストラマー、これらの１種又は２種以上の組み合わせ。また、これらの物性の改善を目的として各種粉体無機物を添加したもの。更にポリ塩化ビニル系エストラマー、オレフィン系エストラマー、ポリエステル系エストラマー、ポリアミド系エストラマー、ポリウレタン系エストラマーや天然ゴム、イソプレンゴム、ブチルゴム、クロロプレンゴム、ニトリル−ブタジエンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、シリコーンゴムのような各種ゴム材質（特に加硫処理したもの）やそれらの混合物。中でも、スチレン系エストラマー、ブチルゴム、シリコーンゴムが好ましい。なお、これらの素材をフッ素系樹脂で被覆して耐薬品性を向上させてもよい。
【００２８】
ところで、従来のプレフィルドシリンジでは、上述のような遮蔽部材６を設けておらず、薬液排出口をキャップで密封しているだけであったので（図７参照）、前述したように、最終滅菌工程で、応力残留部分５に応力の方向に対して垂直の方向に亀裂や割れ（ソルベントクラック）がしばしば発生した。特に、その薬液が、脂質、油脂等を含む場合にはクラックが発生しやすく、環状ポリオレフィン（ＣＯＰ）や環状ポリオレフィン共重合体（ＣＯＣ）では問題となる。このようなクラックが発生しやい箇所は、前述したように、かなり限定されており、成型段階で樹脂の流れがはやく、その流れが屈曲するところや大きな圧力が作用するところ、つまり、キャップや注射針を装着するためにシリンジ本体２に突設された薬液排出口４及びその周辺部の残留応力が発生しやすい箇所、即ち、応力残留部分５でクラックが多く発生する。
【００２９】
そこで、本実施の形態におけるプレフィルドシリンジ３では、上述のように、キャップに代えて遮蔽部材６をシリンジ本体２に装着することで、滅菌時における応力残留部分５の急激な温度変化を回避して熱衝撃を効果的に緩和することができ、これによりクラックの発生を防止することができる。このようなクラックの発生防止効果については、後述する実験結果（図７参照）から明確に確認することができる。
【００３０】
図２（ａ）（ｂ）は、異なる例を示し、図２（ａ）では、遮蔽部材６の内部に空間Ｓを形成している。即ち、薬液排出口４に密嵌状態に被嵌する嵌合凹部６ａが形成される内筒部６ｄの外側にリング状の外筒部６ｆを形成し、外筒部６ｆの下端をシリンジ本体２の肩部２ａに密接させることにより、内筒部６ｄと外筒部６ｆ及びシリンジ本体２の応力残留部分５との間に閉じられた空間Ｓを形成している。図２（ｂ）では、外筒部６ｆの内径を大に設定してその下部をシリンジ本体２の肩部２ａを覆うように被嵌させている。このように、遮蔽部材６内に空間Ｓを形成することで、応力残留部分５への熱衝撃を効果的に緩和することができ、これによりクラックの発生を防止することができる。なお、図２（ａ）において、高圧蒸気や熱水が直接応力残留部５に接触しない程度であれば、外周部６ｆの下端と肩部２ａとの間に若干の隙間が形成されていてもよい。また、内筒部６ｄの下端は、シリンジ本体２に接していてもよく、離間していてもよい。
【００３１】
図３（ａ）（ｂ）は、遮蔽部材６を２部材で構成した例を示す。図３（ａ）では、トップキャップ６Ａと、そのトップキャップ６Ａ及びシリンジ本体２に被嵌されるサイドカバー６Ｂで遮蔽部材６を構成している。例えば、トップキャップ６Ａは、スチレン系エストラマー、ブチルゴム、シリコーンゴム等のゴム体で形成し、サイドカバー６Ｂは、シリコーンチューブで形成すればよい。図３（ｂ）では、ゴム体からなるトップキャップ６Ａの外側を、シリンジ本体２の肩部２ａに被嵌する全面カバー６Ｃで覆うようにしている。即ち、全面カバー６Ｃは、シリコーン樹脂等の一体成型により天井付きの円筒状に形成している。このような構成によっても、応力残留部分５への熱衝撃を効果的に緩和することができ、これによりクラックの発生を防止することができる。
【００３２】
図４（ａ）は、遮蔽部材６を３部材で構成した例を示す。この場合、サイドカバー６Ｂの上に天井部６Ｄを一体化させて全面カバーを形成している。その天井部６Ｄは、筒状に形成されたサイドカバー６Ｂに対して溶着、融着、接着等によって一体化されればよく、これらは同一素材であってもよく別素材であってもよい。この場合、全面カバーを形成するための工程を簡素化できる利点がある。また、図５（ａ）（ｂ）は、中実の遮蔽部材６の変形例を示す。図５（ａ）では、シリンジ本体２の薬液排出口４周辺の形状に沿わせて全体が均等な肉厚となるように遮蔽部材６を形成している。図５（ｂ）では、段差部をなくした円錐台状に形成している。このような構成によっても、応力残留部分５への熱衝撃を効果的に緩和することができ、これによりクラックの発生を防止することができる。
【００３３】
図６は、連続タイプの遮蔽部材６を示す。この場合、最長矩形状の遮蔽部材６の両側に、複数のシリンジ挿入穴６Ｅを形成し、最終滅菌工程時に、各シリンジ挿入穴６Ｅに、シリンジ本体２の薬液排出口４を含む応力残留部分５が完全に覆われるように挿入（挿脱自在）できるようにしている。その挿入時には、薬液排出口４は、例えば、図３（ｂ）又は図４に示すようなトップキャップ６Ａで密封しておくのが好ましい。最終滅菌工程が終了した後は、各プレフィルドシリンジ３をトップキャップ６Ａで密封した状態のままで取り出せばよい。なお、シリンジ挿入穴６Ｅは遮蔽部材６の片側にのみ形成されてもよい。
【００３４】
次いで、図７（ａ）〜（ｄ）により、ＣＯＰシリンジ滅菌後破損数を調べるために行った実験結果について説明する。この実験では、環状ポリオレフィン（ＣＯＰ）で形成したシリンジ本体２に脂肪乳剤１を所定量充填したテストピースを使用し、テストピースＮｏ．１には、薬液排出口をキャップＣ（タイプ１）で密封した従来のプレフィルドシリンジ（図７（ｂ）に示す）、テストピースＮｏ．２には、トップキャップ６Ａとシリコーンチューブ（プロテトクテープ）６Ｂを用いた本発明の遮蔽部材６（タイプ２）で応力残留部分を遮蔽したプレフィルドシリンジ３（図７（ｃ）に示す）、テストピースＮｏ．３には、図２に示す遮蔽部材６（タイプ２）で応力残留部分を遮蔽してその周囲に滅菌テープ（プロテトクテープ）Ｔを巻き付けたプレフィルドシリンジ３（図７（ｄ）に示す）、を用い、これらの所要数についてそれぞれ最終滅菌工程を行った後における破損の有無について調査した。なお、遮蔽部材６の素材については、実施の形態で説明したようなゴム又はエラストマー等の弾性高分子材料を用いた。
【００３５】
実験結果は、図７（ａ）に示すように、テストピースＮｏ．１では、全数１９６ピース中、１３６ピースが破損した（破損率は６９．４％）。テストピースＮｏ．２（全数９０）及びテストピースＮｏ．３（全数１６６）では、何れも破損は認められなかった（破損率０であった）。このように、応力残留部分を露出した従来のテストピースＮｏ．１では破損率が高かったのに対して、遮蔽部材６によって応力残留部分５を完全に覆ったテストピースＮｏ．２，Ｎｏ．３の破損率が０であったことから、遮蔽部材６による顕著な破損低減効果が認められる。
【００３６】
なお、本発明は、実施の形態に限定されることなく、発明の要旨を逸脱しない限りにおいて、適宜、必要に応じて、設計変更や改良等を行うのは自由であり、また、各実施の形態間での組み合わせも自由であり、例えば、図６（ａ）（ｂ）に示す連続タイプの遮蔽部材６では、その形状は適宜に選択設計されてよく、図示は省略するが、例えば、回転可能な円板状に形成した遮蔽部材６の回転中心から等間隔の位置に、複数のシリンジ挿入穴６Ｅを円弧状に所定間隔をおいて配列形成して、最終滅菌工程では、各シリンジ挿入穴６Ｅに挿入されたプレフィルドシリンジ３を回転させつつ満遍なく滅菌処理できるようにしてもよい。また、この際、シリンジ本体２又は薬液排出口４に対する遮蔽部材は、前記したゴム又はエラストマー等の弾性高分子体等の素材が好ましいが、これに限定されることなく、耐久性のある金属加工品との組み合わせであってもよい。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】（ａ）（ｂ）は本発明の実施の形態に係る中実の遮蔽部材を用いたプレフィルドシリンジの要部断面図である。
【図２】（ａ）（ｂ）は同中空の遮蔽部材を用いたプレフィルドシリンジの要部断面図である。
【図３】（ａ）（ｂ）は同２部材からなる遮蔽部材を用いたプレフィルドシリンジの要部断面図である。
【図４】は同３部材からなる遮蔽部材を用いたプレフィルドシリンジの要部断面図である。
【図５】（ａ）（ｂ）は同変形した中実の遮蔽部材を用いたプレフィルドシリンジの要部断面図である。
【図６】は同連続タイプの遮蔽部材の説明図で、（ａ）は斜視図、（ｂ）は平断面図である。
【図７】は同実験結果の説明図である。
【符号の説明】
【００３８】
１…薬液、２…シリンジ本体、３…プレフィルドシリンジ、４…薬液排出口、５…応力残留部分、６…遮蔽部材
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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