(57)【要約】  【課題】  生体に注入したときに生体機能が低下するのを抑えることが可能なブドウ糖が配合された生体適合性薬液を提供する。  【解決手段】  ブドウ糖が含有された第１液と、使用時に当該第１液と混合される第２液とが、互いに分離された状態で容器に収納されてなる生体適合性薬液製剤であって、第２液は、第１液よりもブドウ糖の濃度が小さく設定され、第１液は、ｐＨが２以上，４以下に設定されていることを特徴とする生体適合性薬液製剤。  【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブドウ糖が含有された第１液と、使用時に当該第１液と混合される第２液とが、互いに分離された状態で容器に収納されてなる生体適合性薬液製剤であって、
前記第２液は、前記第１液よりもブドウ糖の濃度が小さく設定され、
前記第１液は、ｐＨが２以上，４以下に設定されていることを特徴とする生体適合性薬液製剤。
【請求項２】
前記第２液には乳酸塩が含有され、
前記第１液の乳酸塩濃度が、前記第２液の乳酸塩濃度より小さいことを特徴とする請求項１記載の生体適合性薬液製剤。
【請求項３】
前記第１液の乳酸塩濃度が０．１ｍｍｏｌ/Ｌ以下であることを特徴とする請求項２記載の生体適合性薬液製剤。
【請求項４】
前記第２液には無機イオンが含有され、
前記第１液の無機イオン濃度が、前記第２液の無機イオン濃度より小さいことを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載の生体適合性薬液製剤。
【請求項５】
前記第１液の無機イオン濃度が１０ｍｍｏｌ/Ｌ以下であることを特徴とする請求項４記載の生体適合性薬液製剤。
【請求項６】
前記容器は、仕切で隔てられた第１収納室及び第２収納室を備え、
前記第１収納室に前記第１液が収納され、前記第２液が前記第２収納室に収納され、
前記仕切りは、操作者が一定の操作することによって第１収納室及び第２収納室が連通するように形成されていることを特徴とする請求項１記載の生体適合性薬液製剤。
【請求項７】
第１収納室及び第２収納室を有する容器を準備する容器準備ステップと、
前記第１収納室にブドウ糖が含有された第１液を収納すると共に、前記第２収納室に前記第１液よりもブドウ糖の濃度が小さい第２液を収納する収納ステップと、
前記第１液と第２液が収納された容器を加熱滅菌する加熱滅菌ステップとを備えることを特徴とする生体適合性薬液製剤の製造方法。
【請求項８】
ブドウ糖を含有する生体適合性薬液を保存する保存方法であって、
ブドウ糖が含有されｐＨが４以下に調製された第１液と、前記第１液よりもブドウ糖の濃度が小さく、前記第１液と混合されることによって生体適合性薬液となる第２液とを、互いに分離した状態で保存することを特徴とする生体適合性薬液の保存方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腹膜透析液バッグをはじめとする生体適合性薬液製剤及びその製法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来から、連続歩行可能携帯式腹膜透析液（以下ＣＡＰＤ液という。）、血液透析液、輸液、細胞保存液、抗凝固剤など、生体内に注入して用いられる生体適合性薬液が知られている。
この生体適合性薬液には、生体内における体液との関係から、その浸透圧を調製する目的、また、代謝活動を向上させる目的で、ブドウ糖（グルコース）が配合され、更に、緩衝剤や生理的塩類が配合される。
【０００３】
当該液の性質は、生体への影響を考慮して、通常ｐＨは中性に設定されているものが多い。
例えば、ＣＡＰＤ液は、直接腹腔内に注入されて用いられるが、このＣＡＰＤ液には、さらに、電解質の補充や浸透圧勾配を利用した除水作用の確保を目的として１〜７％程度のブドウ糖が配合され、緩衝剤として乳酸塩が、生理的塩類として、Ｎａ，Ｃａ，Ｍｇイオンを含む塩がそれぞれ配合されており、ｐＨは中性〜弱酸性に設定されている。
【０００４】
ところで、これらの生体適合性薬液は、直接体内に注入されるので、いずれも安全確保の観点から無菌液とする必要がある。そのため、一般に、生体適合性薬液がバッグなどの容器に収納された状態で、日本薬局方で規定する加熱滅菌法（高圧蒸気滅菌法）による滅菌処理が採用されている。
ところで、ブドウ糖が配合された生体適合性薬液を加熱滅菌処理すると、ブドウ糖が分解して種々の分解物（グルコース分解生成物、Glucose Degration Products 以下、「GDPs」という。）が生成されることが知られている。このブドウ糖分解物としては、従来、図１４に示されるように、Formaldehyde、Methylglyoxal、Furfural、5-HMF、3-DG、Acetaldehyde、Glyoxalの７種類が一般に知られている。
【０００５】
このブドウ糖分解物は、いずれも活性の高いカルボニル基を有しており、これによって、血管透過性を亢進したり、除水能を低下させたり、腹膜機能を低下させる原因になると考えられている（非特許文献１，２参照）。
従って、ＣＡＰＤ液バッグをはじめとして、ブドウ糖を含有する生体適合性薬液製剤において、生体機能を低下させるブドウ糖分解物が生成されるのを抑える技術が望まれ、そのための研究がなされている。
【０００６】
例えば、腹膜透析液バッグにおいては、バッグに設けられた別々の収納室に、ブドウ糖が含有された液と乳酸塩を含有する緩衝液とを、別々に収納し、使用時に両液をバッグ内で混合して、混合された液を生体に注入するように構成されたものも開発されている。
【特許文献１】特開２００３−８８５８２号公報
【特許文献２】特開２００３−１９１９８号公報
【特許文献３】特開２０００−２４５８２６号公報
【非特許文献１】「透析会誌」２２（６）Ｐ６３３〜６３７，１９８９
【非特許文献２】「ＣＡＣＡＰＤ（３）０−４５」第３５会日本透析療法学会総合プログラム、抄録集１９９０、ｐ１７１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ところで、本発明者が、ブドウ糖分解物が生体機能に及ぼす影響を調べたところ、GDPsには、上記７種類以外に新たな種類として、８番目の化合物である3,4-Dideoxyglucosone-3-ene（３，４−ＤＧＥ、図１５参照）というGDPsが存在することがわかり、当該３，４−ＤＧＥが、従前のGDPsに比べて特にたんぱく質との反応性の面で生体機能に及ぼす影響が大きいことを見つけた。
【０００８】
このことから、ブドウ糖を含有する生体適合性薬液製剤において、特に３，４−ＤＧＥの発生を抑えることができれば、生体機能の低下を少なくできる可能性があるのではないかという知見を得た。
本発明は、このような背景のもとになされたものであって、ブドウ糖を含む生体適合性薬液において、加熱滅菌処理に伴って発生するブドウ糖分解物の中でも、特に３，４−ＤＧＥの発生を抑える技術を提供し、それによって、ブドウ糖を含む生体適合性薬液を生体に注入したときに生体機能が低下するのを抑えることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するため、本発明では、ブドウ糖を含有する生体適合性薬液製剤において、ブドウ糖が含有された第１液と、使用時に当該第１液と混合される第２液とを、互いに分離された状態で容器に収納した構成とし、第２液は第１液よりもブドウ糖の濃度を小さく設定し、第１液のｐＨを、２以上，４以下の範囲内に設定することとした。
この生体適合性薬液製剤においては、使用前には比較的ブドウ糖濃度の高い第１液と比較的ブドウ糖濃度の低い第２液とが互いに分離されて保存されるが、使用時には、第１液と第２液とが混合されて、生体適合性薬液として生体に注入される。ここで、生体適合性薬液に必要なブドウ糖量は、第１液に含まれるブドウ糖と第２液に含まれるブドウ糖との合計によって確保されることになる。なお、第２液にはブドウ糖を含まず、第１液に含まれるブドウ糖だけで、生体適合性薬液に必要なブドウ糖量を確保することもできる。
【００１０】
なお、一般に生体に注入される薬液は、従来では、生体への安全性確保等の理由により、最初からｐＨを中性付近に設定する必要性があるが、本発明の生体適合性薬液製剤においては、第２液のｐＨを７よりも高く設定しておくことによって、混合液のｐＨを中性近傍に設定することができる。
本発明の生体適合性薬液製剤において、乳酸塩を含有させる場合、第２液に乳酸塩を含有させ、第１液の乳酸塩濃度を第２液の乳酸塩濃度より小さく設定することが好ましい。
【００１１】
ここで、第１液の乳酸塩濃度は０．１ｍｍｏｌ/Ｌ以下とすることが好ましい。
本発明の生体適合性薬液製剤において、生理的塩類としての無機イオン（具体的にはＮａ，Ｃａ，Ｍｇ，Ｃｌ）を含む塩を含有させる場合、第２液に当該無機イオンを含有させ、第１液における当該無機イオン濃度を第２液の無機イオン濃度より小さく設定することも好ましい。
【００１２】
上記本発明にかかる生体適合性薬液製剤において、容器としては、仕切で隔てられた第１収納室及び第２収納室を備え、当該仕切りが、操作者が一定の操作することによって第１収納室及び第２収納室が連通するように形成されたものを用い、第１収納室に第１液を収納し、第２液を第２収納室に収納すればよい。
上記のような生体適合性薬液製剤は、第１収納室及び第２収納室を有する容器を準備し、第１収納室にブドウ糖が含有された第１液を収納すると共に、第２収納室に前記第１液よりもブドウ糖の濃度が小さい第２液を収納し、第１液と第２液が収納された容器を加熱滅菌することによって製造することができる。
【発明の効果】
【００１３】
本発明にかかる生体適合性薬液では上記のように、ブドウ糖が含有された第１液と、使用時に当該第１液と混合される第２液とが、互いに分離された状態で容器に収納されているので、加熱滅菌処理も、第１液と混合される第２液とが互いに分離された状態でなすことができる。
ここで、第１液のブドウ糖濃度は、混合後の生体適合性薬液のブドウ糖濃度と比べて高いが、そのｐＨが２以上４以下の範囲内に設定されているので、加熱滅菌処理で第１液に生成される３，４−ＤＧＥの濃度は低く抑えられる。また、第２液は、第１液と比べてブドウ糖の濃度が小さく設定されているので、加熱滅菌処理で第２液に生成される３，４−ＤＧＥの濃度も低く抑えられる。
【００１４】
従って、第１液と第２液を混合した生体適合性薬液を加熱滅菌する場合と比べて、第１液と第２液に含まれる３，４−ＤＧＥの総量が低く抑えられることになる。
よって、第１液と第２液を混合した生体適合性薬液を生体に注入したときに生体機能が低下するのが抑えられる。
なお、上記生体適合性薬液製剤において、３，４−ＤＧＥの濃度をできるだけ低く抑える上では、第２液にはブドウ糖が含まれないことが望ましいが、上記のように第２液におけるブドウ糖の濃度が第１液のブドウ糖濃度よりも小さく設定すれば３，４−ＤＧＥの濃度を低く抑える効果を得ることができる。
【００１５】
また、生体適合性薬液に乳酸塩を含有させる場合には、第２液に乳酸塩を含有させ、第１液の乳酸塩濃度を第２液の乳酸塩濃度より小さく設定すれば、比較的ブドウ糖濃度が高い第１液は乳酸塩濃度が低いので、加熱滅菌処理で第１液に生成される３，４−ＤＧＥの濃度は低くなり、一方、乳酸塩濃度の高い第２液ではブドウ糖濃度が低いので、加熱滅菌処理で第２液に生成される３，４−ＤＧＥの濃度も低くなる。よって、第１液と第２液とで乳酸塩の濃度を同等に設定する場合と比べて、加熱滅菌処理後に第１液と第２液とが混合されてなる混合液における３，４−ＤＧＥの濃度がより低く抑えられる。
【００１６】
なおこの場合、３，４−ＤＧＥを低減させる効果を得る上で、第１液の乳酸塩濃度を０．１ｍｍｏｌ/Ｌ以下に設定することが好ましい。
また、生体適合性薬液に生理的塩類として無機イオンを含む塩を含有させる場合には、第２液に無機イオンを含有させ、第１液の無機イオン濃度を第２液の無機イオン濃度より小さく設定すれば、比較的ブドウ糖濃度が高い第１液は無機イオン濃度が低いので、加熱滅菌処理で第１液に生成される３，４−ＤＧＥの濃度は低くなり、一方、無機イオン濃度が高い第２液は比較的ブドウ糖濃度が低いので、加熱滅菌処理で第２液に生成される３，４−ＤＧＥの濃度も低くなる。よって、第１液と第２液とで無機イオンの濃度を同等に設定する場合と比べて、加熱滅菌処理後に第１液と第２液とが混合されてなる混合液における３，４−ＤＧＥの濃度がより低く抑えられる。
【００１７】
なおこの場合、３，４−ＤＧＥを低減させる効果を得る上で、第１液の無機イオン濃度を１０ｍｍｏｌ/Ｌ以下に設定することが好ましい。
容器として、仕切りで隔てられた第１収納室及び第２収納室を備え、当該仕切りが、操作者が一定の操作することによって第１収納室及び第２収納室が連通するように形成されたものを用い、第１収納室に第１液を収納し、第２液を第２収納室に収納しておけば、操作者が上記一定の操作することによって、容器内で第１液と第２液が混合されて混合液が作製されるので、混合液を生体に注入するのに便利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下本発明にかかる生体適合性薬液製剤について、ここでは、主としてＣＡＰＤ用透析液製剤に関して説明する。
（生体適合性薬液の収納形態）
本発明にかかるＣＡＰＤ用透析液製剤では、基本的に、第１液及び第２液が、容器内に互いに隔離された状態で収納されている。
【００１９】
ここでは、第１液及び第２液を収納する容器として、内部が仕切られたバッグを用いることとするが、本発明において用いる容器は、これに限らず、例えば、内部が仕切られたビンを用いることもできる。
図１は、本発明のブドウ糖を含有する生体適合性薬液製剤にかかる一実施形態を示すＣＡＰＤ用透析液バッグを示す図である。
【００２０】
このＣＡＰＤ用透析液バッグ１０は、第１収納室１と第２収納室２が形成されたバッグを備え、第１収納室１にはブドウ糖が含有された第１液（ブドウ糖液）が収納され、第２収納室２には、乳酸塩が含有された第２液が収納されている。
第１収納室１と第２収納室２とは隔離部３で仕切られているが、操作者が、一定の操作を加えることによって、第１収納室１と第２収納室２とが連通し、第１液と第２液が混合されるようになっている。
【００２１】
このようなＣＡＰＤ用透析液バッグは、例えば、ＣＡＰＤ用包材（ＰＥＴ，ナイロン、ＰＰ、塩化ビニル）でバッグを形成し、包材における隔離部３に相当する領域を圧着して隔離部３を形成することによって、バッグ内に第１収納室１と第２収納室２と形成し、第１収納室１と第２収納室２に第１液及び第２液を充填することで作製できる。このＣＡＰＤ用透析液バッグにおいて、使用時に操作者がバッグに圧力を加えて隔離部３における包材どうしの接合箇所をはがし、或いは、さらにバッグを振ることによって、バッグ内で第１液と第２液とが混合される。
【００２２】
或いは、バッグにおける隔離部３に相当する領域を、クリップで挟みつけることによっても、隔離部３を形成することができる。この場合は、クリップの挟みつけを解除することによって、バッグ内で第１液と第２液とが混合される。
更に、第１液を詰めた内バッグと第２液を詰めた内バッグとを収納してもよい。この場合、内バッグを破れやすく形成しておけば、使用時に操作者が外力を加えて小バッグを破ることによって、外バッグ内で第１液と第２液とが混合される。
【００２３】
（第１液及び第２液の組成について）
第１収納室１に収納される第１液は、ブドウ糖が溶解された水溶液である。このブドウ糖は、主としてＣＡＰＤ用透析液の浸透圧を調製する役割を果たす。そして、第１液のｐＨは２〜４の範囲内に調製されている。第１液におけるブドウ糖の濃度は通常数％である。
【００２４】
第２収納室に収納される第２液は、緩衝剤としての乳酸塩が溶解された水溶液である。この第２液にｐＨは７を越す領域であって、第１液と混合したときに当該混合液のｐＨが中性もしくは弱酸性になるように調製されている。第２液には、基本的にブドウ糖は含有されない。第２液にブドウ糖が少量含有されていてもかまわないが、その場合も第１液のブドウ糖濃度よりも低い濃度とする。
【００２５】
一方、第１液における乳酸塩濃度は第２液の乳酸塩濃度よりも低く設定する。基本的に第１液に乳酸塩を含まないことが望ましいが、含まれたとしてもその濃度を０．１ｍｍｏｌ/Ｌ以下に設定することが好ましい。
この他に、第１液及び第２液のいずれか一方もしくは両方に、生理的塩類として、Ｎａ，Ｃａ，Ｍｇを含む塩が配合されている。
【００２６】
第１液の無機イオン濃度を第２液の無機イオン濃度より小さく設定する上で、これらの生理的塩類は、できるだけ第１液よりも第２液に含ませて、第１液の無機イオン濃度を１０ｍｍｏｌ/Ｌ以下に設定することが好ましい。
上記第１液及び第２液のｐＨ調製については、ＨＣｌなどの酸、ＮａＯＨなどのアルカリを適量加えることによって行なうことができる。
【００２７】
なお、ＣＡＰＤ用透析液バッグ１０に収納される第１液の量と第２液の量の比率は、同程度に設定すると混合しやすいが、その比率ついては特に限定されず、適宜設定すればよい。
また、ここでは、ＣＡＰＤ用透析液バッグ１０において、第１液と第２液の２種類の液に分割して収納する場合を説明したが、３種類以上の液に分離して、バッグ内に収納するようにしてもよい。例えば、バッグに３つの収納室を設け、ブドウ糖液、乳酸塩液、生理的塩液の３種類を、それぞれ収納するようにしてもよい。
【００２８】
（本発明にかかる生体適合性薬液製剤による効果）
一般にＣＡＰＤ用透析液バッグは、日本薬局方で規定する高圧蒸気滅菌法に基づいて加熱滅菌が施されるが、上記ＣＡＰＤ用透析液バッグ１０では、第１液と第２液が分離して充填された状態で加熱滅菌されるので、ＣＡＰＤ用透析液が第１液第２液に分離されることなく加熱滅菌される場合と比べて、以下に述べるように３，４−ＤＧＥの生成濃度が低くなる。
【００２９】
ＣＡＰＤ用透析液バッグ１０の場合、第１液のブドウ糖濃度は、使用時のＣＡＰＤ用透析液におけるブドウ糖濃度と比べて高いが、そのｐＨが２以上４以下の範囲内に設定されているので、当該加熱滅菌処理で第１液に生成される３，４−ＤＧＥの濃度は低く抑えられる。
また、第２液は、第１液と比べてブドウ糖の濃度が小さく設定されているので、加熱滅菌処理で第２液に生成される３，４−ＤＧＥの濃度も低く抑えられる。
【００３０】
従って、第１液と第２液を混合したＣＡＰＤ用透析液を加熱滅菌する場合と比べると、使用時に第１液と第２液とが混合されてなるＣＡＰＤ用透析液において、３，４−ＤＧＥの濃度が低く抑えられることになる。
よって、そのＣＡＰＤ用透析液を生体に注入したときに生体機能が低下するのが抑えられる。
【００３１】
これに対して、ＣＡＰＤ用透析液が第１液第２液に分離されることなく加熱滅菌された場合には、ＣＡＰＤ用透析液のｐＨが中性の状態で加熱滅菌されるので、ＣＡＰＤ用透析液に３，４−ＤＧＥが生成されやすいことになる。
なお、ブドウ糖溶液を加熱滅菌処理するときに、そのｐＨが５以上の場合は生成される３，４−ＤＧＥの濃度が高くなり細胞毒性が高くなる傾向にあるが、当該ブドウ糖溶液のｐＨを２〜４の範囲に調製して行なえば、３，４−ＤＧＥの生成が抑えられること及び細胞毒性が低くなることについては、後述する図２及び図７の試験結果から裏づけられている。
【００３２】
更に、上記ＣＡＰＤ用透析液バッグ１０においては、乳酸塩は第２液に含有されており、ブドウ糖濃度が高い第１液においては乳酸塩濃度が低く設定されている。
これによって、第１液と第２液とで乳酸塩の濃度を同等に設定する場合と比べて、３，４−ＤＧＥの生成量はより低くなる。
なお、ブドウ糖溶液を加熱滅菌処理するときに、共存する乳酸塩の濃度が低いほど、生成される３，４−ＤＧＥの濃度が低くなることについても、図２試験結果から裏づけられる。
【００３３】
また、ＣＡＰＤ用透析液バッグ１０において、生理的塩類を主に第２液にを含有させ、第１液の無機イオン濃度を第２液の無機イオン濃度より小さく設定すれば、第１液と第２液とで無機イオンの濃度を同等に設定する場合と比べて、３，４−ＤＧＥの生成量はより低くなる。
なお、ブドウ糖溶液を加熱滅菌処理するときに、共存する無機イオンの濃度が低いほど、生成される３，４−ＤＧＥの濃度が低くなることについても、図２試験結果から裏づけられる。
【００３４】
（輸液、人工腎臓用透析用液、血液保存液への適用形態）
ＣＡＰＤ用透析液製剤に関して説明したが、本発明は、ブドウ糖を含有し、生体内に注入して用いられる生体適合性薬液であれば、血液透析液、輸液、細胞保存液、抗凝固剤などに対しても適用できる。以下にその具体例を挙げるが、これらの薬液においては、カリウム、リン酸塩、炭酸塩などの無機塩や、クエン酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などの有機塩も用いられる。
【００３５】
（１）補液、維持液、高カロリー輸液用基本液などの加糖電解質輸液
ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、塩素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、炭酸水素イオンなどの無機塩類、酢酸イオン、乳酸イオン、クエン酸イオン、グルコン酸イオンなどの有機塩類を含有する加糖電解質輸液（下記の成分配合量の範囲内）において、上記電解質を含有する溶液と、ブドウ糖を含有する溶液との２液に分割して、容器に収納する形態とする。
（加糖電解質輸液の各成分の配合量）
ブドウ糖：1〜500g/L
ナトリウムイオン：10〜150 mmol/L
カリウムイオン：0〜60 mmol/L
カルシウムイオン：0〜10 mmol/L
マグネシウムイオン：0〜10 mmol/L
塩素イオン：5〜130 mmol/L
硫酸イオン：0〜10 mmol/L
リン酸イオン：0〜10 mmol/L
炭酸水素イオン：0〜50 mmol/L
酢酸イオン：0〜50 mmol/L
乳酸イオン：0〜70 mmol/L
クエン酸イオン：0〜20 mmol/L
グルコン酸イオン：0〜15 mmol/L
その他に亜鉛、銅、セレンなど微量元素を配合する事もできる。
【００３６】
ブドウ糖溶液について、次のように設定する。
1)ｐＨを2〜4に設定。
2)有機塩類を実質的に含有しない（好ましくは0.1mmol/L未満）。
【００３７】
3)ｐＨ調整剤以外の電解質を実質的に含有しない（好ましくは10mmol/L未満）。
これによって、加熱滅菌に伴う３，４−ＤＧＥの生成量を抑えることができる。
（２）人工腎臓用透析用剤、ろ過型人工腎臓用補液
ブドウ糖を含有し、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、塩素イオン、炭酸水素イオンなどの無機塩類および酢酸イオン、乳酸イオンなどの有機塩類を含有する人工腎臓用透析溶剤やろ過型人工腎臓用補液（下記の成分配合量の範囲内）において、上記電解質を含有する溶液と、ブドウ糖を含有する溶液との２液に分割して、容器に収納する形態とする。
（各成分の配合量）
ブドウ糖：0.1〜10g/L
ナトリウムイオン：100〜150 mmol/L
カリウムイオン：0〜10 mmol/L
カルシウムイオン：0〜5 mmol/L
マグネシウムイオン：0〜5 mmol/L
塩素イオン：50〜130 mmol/L
炭酸水素イオン：0〜50 mmol/L
酢酸イオン：0〜40 mmol/L
乳酸イオン：0〜40 mmol/L
ブドウ糖溶液については、次のように設定する。
【００３８】
ｐＨを2〜4に設定。
有機塩類を実質的に含有しない（好ましくは0.1mmol/L未満）。
ｐＨ調整剤以外の電解質を実質的に含有しない（好ましくは10mmol/L未満）。
これによって、加熱滅菌に伴う３，４−ＤＧＥの生成量を抑えることができる。
（３）血液保存液
ブドウ糖を含有し、ナトリウムイオン、塩素イオン、リン酸イオンなどの無機塩類およびクエン酸イオンなどの有機塩類を含有する血液保存液（下記の成分配合量の範囲内）において、上記電解質を含有する溶液と、ブドウ糖を含有する溶液との２液に分割して、容器に収納する形態ととすることが好ましいが、血液保存液を２液に分割せずそのまま（１液で）収納する形態とすることもできる。
（各成分の配合量）
ブドウ糖：5〜50g/L
ナトリウムイオン：70〜150 mmol/L
塩素イオン： 0〜150 mmol/L
クエン酸イオン：5〜150 mmol/L
その他に、マンニトールとアデニンを含む場合がある。
【００３９】
２液の場合はブドウ糖溶液について、次のように設定する。
ｐＨを2〜4に設定。
有機塩類を実質的に含有しない（好ましくは0.1mmol/L未満）。
ｐＨ調整剤以外の電解質を実質的に含有しない（好ましくは10mmol/L未満）。
一方、一液の場合は、血液保存液自体のｐＨを2〜4に設定する。
【００４０】
いずれの場合も、加熱滅菌に伴う３，４−ＤＧＥの生成量を抑えることができる。
＜検証実験＞
現在、ＣＡＰＤ液が熱処理されたとき、その中に、種々の「ＧＤＰｓ」が存在し、図１４に示す７種類のＧＤＰｓについては、従来から生体の機能に及ぼす影響が調べられているが、本発明者は、８番目のＧＤＰｓである3,4-DGEに着目して、3,4-DGEの生成に関る因子としてｐＨと、塩類、乳酸塩などの共存物質との影響を調べた。
【００４１】
その結果、3,4-DGEの生成には溶液のｐＨが強く関与しており、pH5でその生成量は増加する事が分かった。
また、ＧＤＰｓに由来する細胞毒性は3,4-DGEの生成量に依存しており、pH≧5で3,4-DGEの生成量の多いものに強い細胞毒性を認めた。
つまり、3,4-DGEは、非常に強い細胞毒性を示しことが判明し、特に、弱酸性のＣＡＰＤ液中に、多く存在することが明らかとなった。
【００４２】
実験の詳細について、以下に説明する。
１）主目的
加熱滅菌時にGlucoseが分解して生じるＧＤＰｓのうち、3,4-DGEに注目し、Glucose溶液のｐＨと共存物質が3,4-DGEの生成に与える影響を調べる。
２）評価項目
2.5%グルコース液（種々のｐＨ、共存物質を配合）を加熱滅菌し、滅菌直後〜40℃保存12週間にかけてサンプリングを行い、以下の項目について評価を実施した。
1)      
【００４３】
3,4-DGE濃度（HPLC）
通常ＣＡＰＤ液は、グルコース（浸透圧調整剤）、緩衝剤（乳酸塩）、生理的塩類（Na,Ca,Mg）により構成されていることから、発明者らは、1)グルコースのみ、2)グルコース＋乳酸塩（濃度違い２つ）、3)グルコース＋塩類、の3種類のＣＡＰＤ試験液を作製し、共存物質による3,4-DGEの生成度合いの変化を確認した。
【００４４】
さらに、上記試験液のｐＨを様々に調整し、ｐＨと3,4-DGEの生成量の関係も併せて確認した。
2)  既知7種のＧＤＰｓ濃度（HPLC）
上記1)と同様にして、３種類のＣＡＰＤ試験液を作製し、共存物質による既知7種のＧＤＰｓ生成度合いの変化を確認した。
【００４５】
さらに、上記試験液のｐＨを様々に調整し、ｐＨと上記７種の各ＧＤＰｓ生成量の関係も併せて確認した。
3)  細胞毒性（V79細胞の増殖阻害率）
３）実験方法
３−１）サンプル調整方法
2.5％Glucose液をベースとして表１に示す4種の組成の溶液を作製し、更にそれぞれについてHCｌまたはNaOHを添加することによりｐＨを２，３，４，５，６，７，８に調整した。
【００４６】
この溶液をPVC製バッグに50mLづつ分注し、更にＣＡＰＤ用外包材（PET、Nｙ、PP）で包装して加熱滅菌した。
滅菌後は、加速室（40℃、75％RH）にて保存し、2,4,8,12週保存後にサンプリングして測定するまで−３０℃の環境で保存した。
＜加熱滅菌条件＞
滅菌条件：115℃、30分  表１にサンプルの組成を示す。
【００４７】
【表１】
2006000482.tif 000003
ペリセート（株式会社ジェイ・エム・エス  登録商標）の電解質濃度に設定
＊＊＊ペリセートの乳酸濃度に設定
３−２）HPLC分析条件について
1)直接分析（3,4−DGE、5−HMF、Furfural）
column :Luna 3μ C18(2) 4.6×150 mm（Phenomenex製）, 40℃
Mobile phase : 0.05M NaH2PO4(pH5.5)／MeCN = 98／2
flow rate : 1mL/min 
injection vol : 20μL
detector : PDA（UV 210-350nm）
3,4-DGEは＠230nm, 5-HMFおよびFurfuralは＠284nmのクロマトク゛ラムにて定量、2)2,4-DNPH誘導体による分析（Formaldehyde、Acetaldehyde、3-DG、GO、MGO）サンプル500μL（ｐＨが５以上のサンプルについては水で2倍希釈）に0.06％2,4-DNPH(1N HCl溶液)500μLを加えて室温で2時間放置し、反応させる。
【００４８】
この反応液をOasis HLB30mg(waters製)にチャーシ゛し水で洗浄後、アセトニトリル200μL×5回で溶出させたものをサンプルとして以下のHPLC条件にて分析した。
column :Luna 3μ C18(2) 4.6×150 mm（Phenomenex製）, 40℃
Mobile phase :A)40％MeCN
B)80%MeCN      gradient
flow rate     : 1mL/min 
injection vol : 20μL
detector      : UV 360nm
３−３）細胞毒性試験の内容
発明者らは、ｐＨの異なるＣＡＰＤ液それぞれについて、細胞毒性試験を実施した。
【００４９】
V79をM05培地に懸濁し、24ウェルフ゜レート（Iwaki製）に2000cells/wellづつを播種して1晩培養した。接着後の細胞に以下の要領で中和、血清培地と混合したサンプル溶液0.5mL/wellを曝露し、4日後の細胞数をカウントした。
◆曝露サンプル組成
・滅菌/加速保存サンプル（2.5％Glucose+35mM Lactate）：45v/v%
・メイロン（大塚正士 登録商標）：5v/v%
・M05：50v/v%
◆曝露サンプルの性状
サンプルを重曹（メイロン: 大塚正士 登録商標  5ｖ/ｖ％）で中和し、更にM05で2倍希釈した後のｐＨと浸透圧を表2に示す。ｐＨに若干の違いがあるものの、ほぼ同一性状であり、主にＧＤＰｓの毒性が反映される試験系であった。
【００５０】
表２にＶ７９に曝露したサンプルの性状を示す。
【００５１】
【表２】
2006000482.tif 000004
４）試験結果
４−１）3,4-DGEの生成因子について
加熱滅菌直後の3,4-DGEの生成量と、溶液ｐＨ及び共存物質の関係を図２に示す。
【００５２】
3,4-DGEの生成は加熱滅菌直前のｐＨが低いほど抑制されており、pH≧5で顕著に増加していた。またpH≧5では共存物質による違いが現れ、電解質、乳酸イオンとも3,4-DGEの生成を促進した。
3,4-DGEの生成は、電解質および乳酸塩により促進され、特に乳酸塩みる増殖効果が大きい。
【００５３】
従って、3,4-DGEの生成を抑える為には、グルコースと他成分（ＣＡＰＤ液の成分）は分割して加熱滅菌する必要があり、少なくとも乳酸塩とは分離する事が好ましい。
3,4-DGEの生成挙動は後述する（４−２）項で示す）既知7種のＧＤＰｓと似ていたが、3,4DGEはｐＨ2で最も抑制された点が異なった。
つまり、加熱滅菌時のグルコース水溶液のｐＨが低いほど毒性は低くなり、特にｐＨ4以下の試験液で毒性が著しく低下することが分かった。
【００５４】
グルコース水溶液のｐＨが4以下であれば、加熱滅菌後、2週間経過した実験サンプルの3,4-DGEの含量は5μM未満であった。このことより、ＣＡＰＤ液の加熱滅菌時におけるグルコース水溶液のｐＨは、4未満であることが望ましい。
グルコース水溶液のｐＨが４以上の領域においては、ｐＨの上昇に伴って3,4-DGEは増加し、更に、乳酸塩や塩類の共存によって3,4-DGEの生成が促進される。
【００５５】
なお、ｐＨ２においては共存物質（塩類、乳酸塩）の有無に関らず、３,４-DGEは、検出限界0.4μＭを下回った。
これまでの検討で、3,4-DGEは酸性度の低いＣＡＰＤ液（以下、「Ａ液」という。）に多く、酸性度の高いＣＡＰＤ液であるペリセートＮには少ない事が分かっていたが、これはGlucose液のｐＨ（Ａ液：pH5.5、ペリセートＮ：pH3.5）と乳酸イオン（Ａ液：有り、ペリセートＮ：なし）の違いによるもと考えられた。
４−２）他の7種ＧＤＰｓの生成因子
加熱滅菌直後の7種ＧＤＰｓ生成量と、溶液ｐＨ及び共存物質の関係を図３に示す。
【００５６】
この結果から、pH≧5で3-DGが増加し、更に乳酸イオンの共存により、Acetaldehyde、GO、MGOが多く生成することが判る。
上述のように、ｐＨが２以上、８以下の範囲においては、グルコース液のｐＨが小さければ小さいほど、3,4-DGEの生成が抑制される反面、、ｐＨ２においては3,4-DGE以外のＧＤＰｓが増加してしまう。
４−３）3,4-DGEの安定性（経時的変化）
ＣＡＰＤ透析液を40℃に保存した場合における3,4-DGEの安定性の評価結果を図４に示す。
【００５７】
全体的に3,4-DGEは加熱滅菌後に経時的に減少しており、特に3,4-DGEが多く生成したpH≧5（乳酸や電解質含有溶液）のサンプルでは滅菌後2週間で大きく減少した。
その後、保存期間4〜12週間において目立った変化を認めず、電解質含有溶液（pH≧5）では5〜10μMで、乳酸塩を含有するサンプル（pH≧5）では10〜20μMで安定していた。
これらの乳酸塩含有サンプル溶液の滅菌後pHは5〜6であり、3,4-DGEの安定性にはpHか乳酸塩が関与しているものと考えられる。
４−４）ｐＨの測定
各サンプルのｐＨの測定結果を表３に示す。
【００５８】
ｐＨが５以上のサンプルは加熱滅菌により大きく低下し、特にｐＨ6,7,8のサンプルの滅菌後ｐＨはｐＨ4. 4〜5.8まで低下した。
ｐＨの低下幅は共存物質により異なり、Glucoseのみのサンプルに比べてLactateを配合したサンプルでは滅菌後にやや高いｐＨを示した。このｐＨの違いは前項の3,4-DGEの生成や安定性に影響を与えているものと考えられる。40℃保存中の変化は殆どなく、ｐＨは主に加熱滅菌時に変化した。
【００５９】
表３に各サンプルのｐＨ測定結果を示す。
【００６０】
【表３】
2006000482.tif 000005
４−６）細胞毒性
3,4-DGEの40℃保存サンプル（2.5％Glucose＋35mM  Na-Lactate）の細胞増殖率（カラム：V79細胞の増殖阻害率（コントロールに対する割合））を図７（グラフ左側目盛、棒グラフ）に示す。
【００６１】
加熱滅菌前（調製時）のｐＨが2〜4のサンプルはｐＨが５以上のサンプルに比べて高い細胞増殖を認め、細胞毒性が小さい事が分かった。また、このｐＨ2〜4のサンプルの毒性に経時的変化は無かった。一方、ｐＨ6〜8の中性付近のサンプルは、加熱滅菌から40℃の保存期間中を通して強い細胞毒性を示した。
つまり、加熱滅菌時のグルコース水溶液のｐＨが低いほど毒性は低くなり、特にｐＨ4以下の試験液で毒性が著しく低下した。
【００６２】
この実験で興味ある変化を示したサンプルはｐＨ５であった。このサンプルの加熱滅菌直後の細胞増殖率は8％であったが、40℃保存により細胞増殖率は40％程度まで上昇した。この現象は保存中にＧＤＰｓの細胞毒性が低下した事を示している。
図７には保存中の3,4-DGEの存在量（グラフ右側目盛、折れ線グラフ）も併せて示しているが、ｐＨ5のサンプルの3,4-DGE濃度は加熱滅菌直後：46μLから保存2週後：18μMへ大きく減少しており、3,4-DGEの減少に伴って細胞毒性が改善されたものと考えられる。
【００６３】
この結果からpH≦5の酸性領域におけるＧＤＰｓの細胞毒性は3,4-DGEに依存する事が示唆された。
一方、3,4-DGEの保存時の減少はｐＨ6〜8のサンプルでも同様に観察されたが、細胞毒性に変化はなかった。ｐＨ6〜8の中性で加熱滅菌したサンプルには3,4-DGE以外に強い毒性を示す未知のＧＤＰｓが存在し、この未知のＧＤＰｓは40℃保存では減らない或いは増加するものであると考えられる。
４−８．その他の試験
３、４−ＤＧＥを含む８種類のグルコース分解物（ＧＤＰｓ）の細胞毒性について、細胞増殖阻害濃度を測定すべく、以下の方法により実験を行った。その手順は図８に示すように、各ＧＤＰｓを添加した培地においてヒト腹膜中皮細胞（ＨＰＭＣ）培養し、培養３日後に細胞数を測定することで行った。
【００６４】
その測定結果を図９に示す。図中、「Form」はFormaldehyde、「MGO」はMethylglyoxal、「GO」はGlyoxal、「Fur」はFurfural、「Acet」はAcetaldehydeをそれぞれ示す。当図に示すように、各種ＧＤＰｓに比べて３、４−ＤＧＥの濃度がかなり低い段階（１００μＭ程度）で、細胞成長をほぼ完全に阻害することが確認された。
次に、各ＧＤＰｓの毒性濃度（細胞増殖５０％阻害濃度）と、ＣＡＰＤ液に含まれる各ＧＤＰｓの含有量を比較した結果を図１０に示す。
【００６５】
比較結果から、ＣＡＰＤ液液のｐＨが低いとＧＤＰｓの濃度も低いことが確認できる。ここに挙げたｐＨ５.２とｐＨ３.５を比較しても、後者が前者に比べて１／１０以下のＧＤＰｓ濃度に抑えられている。このように、ｐＨの値に伴って濃度が低くなる特性は、３、４−ＤＧＥを含めて各種ＧＤＰｓに共通した特徴である。
続いて、上記ｐＨ５.２のＣＡＰＤ液を用い、３、４−ＤＧＥの有無の差による細胞毒性の違いについて、図１１に示すように調査を行った。
【００６６】
当図１１では、ｐＨ５.２のＣＡＰＤ液に含まれるＧＤＰｓについて、等倍で濃度を上げた場合の細胞増殖阻害率について調べた結果を示している。
当図のグラフに示されるように、３、４−DGEを除く７種類のＧＤＰｓでは、細胞阻害特性が比較的リニアに増加するが、これに３、４−ＤＧＥが追加された８種類のＧＤＰｓでは、当初におけるＣＡＰＤ液の約２倍の濃度で細胞増殖阻害率がほぼ１００％に至ることがわかった。
【００６７】
加熱滅菌サンプルの細胞毒性試験の結果では、細胞増殖率はpH2：50.4％、pH3：46.4％、pH4：40.4％、pH5：8.0％、pH6：0.1％であり、ｐＨ4を境界として細胞毒性が著しく変化することから、細胞毒性を抑制する観点からは、急激に増殖率が低下するｐＨ４未満が好ましい。
また、ＣＡＰＤ液における人体への細胞毒性は、主に3,4-DGEが支配的であるが、細胞毒性の弱い3,4-DGE以外のＧＤＰｓも総合的に勘案すると、グルコース液のｐＨが約3になっていることが好ましい。
５．生態適合性薬液製剤の製法
以下、本発明の生態適合性薬液製剤について、調製例を示す。
【００６８】
この生態適合性薬液製剤は、例えば、ＣＡＰＤ液（以下、「実施例薬液」という。）であって、２チャンバー構成を有する腹膜透析液容器内に貯留され、各チャンバーには、それぞれ酸性濃縮液とアルカリ性濃縮液とが貯留されている。
酸性濃縮液側にグルコースが配合されていることにより、3,4-DGEの生成が抑制されている。
【００６９】
また、アルカリ性濃縮液側には、分解を促進する乳酸塩が配合されている。
（調整工程）
各チャンバーに充填する液として、以下のように調整する。
（酸性濃縮液）
１．グルコース（グルコース） ： ２３９．２ｍｍｏｌ／ｌ
２．塩化カルシウム ： ５．５６ｍｍｏｌ／ｌ
３．塩化マグネシウム ： １．４１ｍｍｏｌ／ｌ
４．３．５％塩酸 ： ０．３ｍｌ／ｌ
上記条件に調整後、各成分を蒸留水に溶解し、酸性濃縮液としてのｐＨは３．５５となった。
（アルカリ性濃縮液）
１．乳酸ナトリウム   ： ５４．９ｍｍｏｌ／ｌ
２．塩化ナトリウム   ： １５１．６ｍｍｏｌ／ｌ
３．重炭酸ナトリウム ： ２．０ｍｍｏｌ／ｌ
上記濃度になるように、各成分を蒸留水に溶解し、アルカリ性濃縮液としてのｐＨは８．１となった。
（充填工程）
腹膜透析液容器の各チャンバーに、上記酸性濃縮液と上記アルカリ性濃縮液とを充填する。
【００７０】
上記調整によって得た、酸性濃縮液７２０ｍｌとアルカリ性濃縮液１２８０ｍｌを腹膜透析液容器の第１収納室１及び第２収納室２に各々収容する。
（滅菌処理工程）
酸性濃縮液及びアルカリ性濃縮液が収容されたプラスティック製の腹膜透析液容器を１１５℃で３０分間高圧蒸気雰囲気に晒して滅菌処理を実施した。
【００７１】
その後、腹膜透析容器の隔離部３を連通して、上記酸性濃縮液と上記アルカリ性濃縮液とを混合した。
混合後の腹膜透析液のｐＨは７．１〜７．３を示し、生理的な中性領域の範囲にあった。
このようにして得られた混合液、即ち、腹膜透析液に含まれる3,4-DGEは、0.7μMと極めて小さな値であった。
【００７２】
発明者らは、隔離部３を有しないシングルバックの腹膜透析容器を用いた場合、即ち、グルコース液が弱酸性となっている腹膜透析液に含まれる3,4-DGEの量を確認した。
（比較試験１）
（シングルバッグのＣＡＰＤ液）
１．グルコース               ： ２３９．２ｍｍｏｌ／ｌ
２．塩化カルシウム           ： ５．５６ｍｍｏｌ／ｌ
３．塩化マグネシウム         ： １．４１ｍｍｏｌ／ｌ
４．乳酸ナトリウム           ： ５４．９ｍｍｏｌ／ｌ
５．塩化ナトリウム           ： １５１．６ｍｍｏｌ／ｌ
６．３．５％塩酸             ： ０．３ｍｌ／ｌ
上記濃度になるように、各成分を蒸留水に溶解してＣＡＰＤ液（以下、「比較例１薬液」という。）を得た。
【００７３】
なお、溶解後の比較例１薬液のｐＨは5.5であった。
この比較例１薬液２０００mlをプラスティック製の腹膜透析容器に収容した後、１１５℃で３０分間高圧蒸気雰囲気に晒して滅菌処理を実施した。
このようにして得られた混合液、即ち、腹膜透析液に含まれる3,4-DGEは、15.4μMであった。
（比較試験２）
上述の滅菌処理を施さない以外は、上述の比較試験１と同様の仕様で、ＣＡＰＤ液（以下、「比較例２薬液」という。）を生成した。
【００７４】
このようにして得られるＣＡＰＤ液に含まれる3,4-DGEの量は、検出限界の0.4μM未満であった。
発明者らは、実施例薬液、比較例１薬液及び比較例２薬液の生体適合性を評価するために細胞毒性を調べた。
（細胞毒性試験）
（試験方法）
20％FBS含有M199培地に懸濁させたヒト腹膜中皮細胞を、２４穴細胞培養用プレートに２０，０００／ウェルの濃度で播種して、1晩培養した。
【００７５】
翌日、ＣＡＰＤ液（実施例薬液、比較例１薬液、比較例２薬液）と１0％FBS含有M199培地を当量で混合した試験液に交換して3日間培養した。
培養後、細胞をトリプシン処理にて剥離させ、Coulter Particle Counter Z1(ヘ゛ックマンコールター)で細胞数を計測した。
図１２に示すように、3,4-DGEの生成を抑えた実施例薬液では、加熱滅菌処理していない比較例２薬液と同等の細胞増殖性を示し、比較例１薬液の示す細胞毒性が大きく改善されていた。
（タンパク質との反応性試験）
ＣＡＰＤ液の加熱滅菌により生成するＧＤＰｓは細胞障害性を示すのみならず、腹膜組織構成タンパク質と結合し、AGE（Advanced  Glycation  Endproducts）を形成する。
【００７６】
AGEsはタンパク質の機能を低下させるのみならず、細胞障害性や炎症反応を誘発する事が知られている。
さらに、AGEsが形成されることによってタンパク質は凝集、不溶化して組織中に異常蓄積して組織を変性させていると考えられている。
ＣＡＰＤ療法においても腹膜組織へのAGEsの蓄積が確認されており、腹膜劣化を抑えるために、AGEsの形成力が弱い、即ち、反応性の高いＧＤＰｓが少ないＣＡＰＤ液が必要とされている。
【００７７】
このような背景から、発明者らは、生体適合性の指標とした、3,4-DGEのタンパク質との反応性を調べた。
（実験方法）
モデルタンパクとしてウシ血清アルブミン（BSA）を使用した。BSA（10mg/ｍL）をPBS（pH7.4）に溶解させた。これに各種のＧＤＰｓを30mmol/Lの濃度で添加して37℃で24時間反応させた。BSAの変性（AGEs化）は、反応液の蛍光強度（励起波長360nm、蛍光波長430nm）で評価した。
ＧＤＰｓ：3,4-DGE、Methylglyoxal、Glyoxal、3-DG、Acetaldehyde、Formaldehyde、Furfural、５-HMF
（結果）
図１３に示すように、3,4-DGEを加えたBSA溶液は、他のＧＤＰｓに比べて強い蛍光を示した。この結果から3,4-DGEはタンパク質との反応性に富み、強力なAGEsの前駆体となるＧＤＰｓである事が分かった。
【００７８】
なお、本実施の形態では、生態適合性薬液製剤の一例として、ＣＡＰＤ液を挙げ説明を行ったが、これに限るわけではなく、点滴などに用いる輸液などのグルコースが配合された人体中に投入する薬液であれば、本発明の適用が可能である。
【産業上の利用可能性】
【００７９】
本発明に係る生態適合性薬液製剤は、ＣＡＰＤ液をはじめとして、血液透析液、輸液、細胞保存液、抗凝固剤などグルコースが配合され、人体中に投入する薬液に、本発明の適用可能である。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】本実施形態における生態適合性薬液製剤が収容されるＣＡＰＤ用透析液バッグの概略説明図である。
【図２】加熱滅菌直後の3,4-DGEの生成量と、溶液ｐＨ及び共存物質の関係を示す図である。
【図３】加熱滅菌直後の7種ＧＤＰｓ生成量と、溶液ｐＨ及び共存物質の関係を図である。
【図４】ＣＡＰＤ透析液を40℃に保存した場合における3,4-DGEの安定性の評価結果を示す図である。
【図５】ＣＡＰＤ透析液を加熱滅菌後、40℃で保存した場合における、測定波長228nmの吸光度の経時変化を示す図である。
【図６】ＣＡＰＤ透析液を加熱滅菌後、40℃で保存した場合における、測定波長284nmの吸光度の経時変化を示す図である。
【図７】細胞毒性試験結果を示す図である。
【図８】細胞増殖阻害濃度の測定手順を示す図である。
【図９】細胞増殖阻害濃度の測定結果を示す図である。
【図１０】各ＧＤＰｓの毒性濃度（細胞増殖５０％阻害濃度）と、ＣＡＰＤ液に含まれる各ＧＤＰｓの含有量を比較した結果を示す図である。
【図１１】ＣＡＰＤ透析液における３、４−ＤＧＥの有無による細胞毒性の違いについて説明する図である。
【図１２】細胞毒性試験の結果を示す図である。
【図１３】生体適合性を指標とした、3,4-DGEのタンパク質との反応性を示す図である。
【図１４】従前のＣＡＤＰ液中におけるＧＤＰｓの各含有量について説明する図である。
【図１５】新たに発見されたＣＡＤＰ液中のＧＤＰｓ（3,4-DGE）の含有量について説明する図である。
【符号の説明】
【００８１】
１    第１収納室
２    第２収納室
３    隔離部
１０  ＣＡＰＤ用透析液バッグ
【図１】
2006000482.tif 000006
【図２】
2006000482.tif 000007
【図３】
2006000482.tif 000008
【図４】
2006000482.tif 000009
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2006000482.tif 000013
【図９】
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【図１０】
2006000482.tif 000015
【図１１】
2006000482.tif 000016
【図１２】
2006000482.tif 000017
【図１３】
2006000482.tif 000018
【図１５】
2006000482.tif 000019
【図１４】
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