(57)【要約】 【課題】  本発明の目的は高品質のエパルレスタット製造法を提供することにある。【解決手段】  α―メチルシンナムアルデヒドと３−カルボキシメチルロダニンを縮合せしめ、三級アミン塩を析出させることで、２Ｚ−異性体の少ない高品質の、下式Ｉで示される一般名：エパルレスタット（化学名：５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−Ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｅｎｙｌｉｄｅｎｅ］−４−ｏｘｏ−２−ｔｈｉｏｘｏ−３−ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）を製造することができる。    【化１】2006104064.tif 000014【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩで表されるα−メチルシンナムアルデヒドと式ＩＩＩで表される３−カルボキシメチルロダニンを縮合させ、エパルレスタットの三級アミン塩として結晶を析出させることを特徴とする式Ｉで表されるエパルレスタット製造法。
【化１】
2006104064.tif 000011
【化２】
2006104064.tif 000012
【化３】
2006104064.tif 000013
【請求項２】
前記式ＩＩで表されるα−メチルシンナムアルデヒドと前記式ＩＩＩで表される３−カルボキシメチルロダニンを、三級アミン存在下にて縮合させ、三級アミン塩として結晶を析出させることを特徴とする、式Ｉで表されるエパルレスタット製造法。
【請求項３】
前記三級アミン塩の懸濁液に酸を加えることを特徴とする請求項１または２に記載のエパルレスタット製造法。
【請求項４】
アルコール類を溶媒とすることを特徴とする請求項１〜３いずれか１項に記載のエパルレスタット製造法。
【請求項５】
１〜４の炭素数をもつアルコール類を溶媒とすることを特徴とする請求項４に記載のエパルレスタット製造法。
【請求項６】
三級アミンがトリエチルアミンであることを特徴とする請求項１〜５いずれか１項に記載のエパルレスタット製造法。
【請求項７】
前記式IIで表されるα―メチルシンナムアルデヒドと前記式IIIで表される３−カルボキシメチルロダニンを縮合させた後、三級アミンを混合することにより得られることを特徴とするエパルレスタットの三級アミン塩。
【請求項８】
前記三級アミンがトリエチルアミンであることを特徴とする請求項７に記載のエパルレスタットの三級アミン塩。
【請求項９】
請求項７または８に記載のエパルレスタットの三級アミン塩の懸濁液または溶液中に酸を加えることを特徴とするエパルレスタット製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアルドース還元酵素阻害作用によって特徴付けられる治療学的に有用な下式Ｉで示される一般名：エパルレスタット（化学名：５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−Ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｅｎｙｌｉｄｅｎｅ］−４−ｏｘｏ−２−ｔｈｉｏｘｏ−３−ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）の工業的に有益な製造法に関するものである。
【化４】
2006104064.tif 000002
【背景技術】
【０００２】
近年、医療費増大による国の財政、患者負担の増大等の問題から安価な医薬品の供給が望まれており、この観点から注目を集めているのが、後発医薬品である。後発医薬品は、先発医薬品と同等であることが薬事法上要求される。後発医薬品に使われる原薬についても同様の考え方が必要である、なぜならば、原薬に含まれる不純物はそのまま後発医薬品の不純物となるからである。原薬として先発品と同等またはそれ以上の品質のエパルレスタットを製造すべき所以である。エパルレスタットは、糖尿病治療として使用され、長期に渡り投与される内服薬であることから、不純物の極めて少ないものを製造し、提供する必要がある。本発明者らは、エパルレスタットの合成段階から不純物の生成を抑え、安価で、しかも、高品質のエパルレスタットの製造法を提供することを課題とした。
【０００３】
エパルレスタット（下式Ｉ）の製造法としては、酢酸ナトリウムを塩基として酢酸中にて下式ＩＩで表されるα―メチルシンナムアルデヒドと下式ＩＩＩで表される３−カルボキシメチルロダニンを加熱還流下にて縮合せしめた後、水を加え析出した結晶を濾取しエタノールから再結晶する製造法が知られている。（特許文献１）。
【化５】
2006104064.tif 000003
【化６】
2006104064.tif 000004
【化７】
2006104064.tif 000005
【０００４】
本発明者らがこれを追試実験した結果、反応速度が非常に遅く、反応時間は１４時間を要した。この点は工業的製造法として好ましくない。またＩＶで表される５−［（１Ｚ，２Ｚ）−２−Ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｅｎｙｌｉｄｅｎｅ］−４−ｏｘｏ−２−ｔｈｉｏｘｏ−３−ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ（以下、２Ｚ−異性体）が多量に生成した。
【化８】
2006104064.tif 000006
２Ｚ−異性体を多量に含有するエパルレスタットは、医薬原体としての純度を確保するために精製操作を必要とする。精製法の一つに再結晶があげられるが、２Ｚ−異性体とエパルレスタットの再結晶による分離は精製効果が十分には得られない。この為、高品質のエパルレスタットを得る為には再結晶を繰り返す必要がある。またクロマトグラフィー法が考えられるが、この精製法は多量の有機溶媒を使用し、分画〜濃縮等の煩雑な操作となり工業的に好ましく無い。２Ｚ−異性体の生成は結果として収率の低下や製造コストの増大を招く。工業的製造においては、反応時間が短く、かつ２Ｚ−異性体生成を低減するエパルレスタット製造法が望まれる。
【０００５】
【特許文献１】特公昭６２−５１９５５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は高品質のエパルレスタットの製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
工業的製造において反応時間が長いと生産効率の低下及び生産コスト高となる不利益が生じる。またエパルレスタット結晶中に２Ｚ−異性体が混入すると再結晶等の精製を繰り返しても容易には取り除けない。アルドース還元酵素阻害作用を有するエパルレスタット原体にとってはこの２Ｚ−異性体が少ないことが望ましく、高品質のエパルレスタットが望まれる。
本発明者らは上記の問題点を解決すべく鋭意検討を行なった結果、α―メチルシンナムアルデヒドと３−カルボキシメチルロダニンを三級アミン存在下に縮合せしめ、三級アミンとの塩として晶析せしめることで上記目的が達成できることを見出した。また三級アミンを用いない系で縮合せしめた後、中和・晶析して得られるエパルレスタットを三級アミンとの塩として晶析することでも上記目的が達成されることを見出した。すなわち本発明は以下の手段により達成される。
（１）
式ＩＩで表されるα−メチルシンナムアルデヒドと式ＩＩＩで表される３−カルボキシメチルロダニンを縮合させ、エパルレスタットの三級アミン塩として結晶を析出させることを特徴とする式Ｉで表されるエパルレスタット製造法。
【化９】
2006104064.tif 000007
【化１０】
2006104064.tif 000008
【化１１】
2006104064.tif 000009
（２）
前記式ＩＩで表されるα−メチルシンナムアルデヒドと前記式ＩＩＩで表される３−カルボキシメチルロダニンを、三級アミン存在下にて縮合させ、三級アミン塩として結晶を析出させることを特徴とする、式Ｉで表されるエパルレスタット製造法。
（３）
前記三級アミン塩の懸濁液に酸を加えることを特徴とする（１）または（２）に記載のエパルレスタット製造法。
（４）
アルコール類を溶媒とすることを特徴とする（１）〜（３）いずれか１項に記載のエパルレスタット製造法。
（５）
１〜４の炭素数をもつアルコール類を溶媒とすることを特徴とする（４）に記載のエパルレスタット製造法。
（６）
三級アミンがトリエチルアミンであることを特徴とする（１）〜（５）いずれか１項に記載のエパルレスタット製造法。
（７）
前記式ＩＩで表されるα―メチルシンナムアルデヒドと前記式ＩＩＩで表される３−カルボキシメチルロダニンを縮合させた後、三級アミンを混合し得られることを特徴とするエパルレスタットの三級アミン塩。
（８）
前記三級アミンがトリエチルアミンであることを特徴とする（７）に記載のエパルレスタットの三級アミン塩。
（９）
（７）または（８）に記載のエパルレスタットの三級アミン塩の懸濁液または溶液中に酸を加えることを特徴とするエパルレスタット製造法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば工業的生産において高品質のエパルレスタットの製造が可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
３−カルボキシメチルロダニンはＢｕｌｌｅｔｉｎ  Ｄｅ  Ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  Ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ．，８，３４６１−３４６８（１９６８）に記載の方法により製造できる化合物であり、α―メチルシンナムアルデヒドは一般化成品として入手できる化合物である。
【００１０】
本発明において、式ＩＩで表されるα−メチルシンナムアルデヒドと式ＩＩＩで表される３−カルボキシメチルロダニンを縮合させて得られるエパルレスタット含有反応液から、エパルレスタット三級アミン塩として反応液中に析出させることにより、前記式ＩＶで表される２Ｚ−異性体の少ないエパルレスタットが得られる。α−メチルシンナムアルデヒドと３−カルボキシメチルロダニンの縮合反応液中には、前記式Ｉで表されるエパルレスタットに加え、前記式ＩＶで表される２Ｚ−異性体が含まれるが、三級アミンの存在下において、三級アミン塩を生成後結晶を析出させることで、三級アミン塩結晶中の２Ｚ−異性体は、わずかな含有量に抑えられるという効果がもたらされる。
これにより、一旦生成した三級アミン塩は、酸で処理し中和することで、前記２Ｚ−異性体の含有量が少ない高純度のエパルレスタットが得られる。
従って、前記式ＩＩで表されるα−メチルシンナムアルデヒドと式ＩＩＩで表される３−カルボキシメチルロダニンを無機塩基を用いて反応させ、後に、トリエチルアミンのような三級アミンと反応させて塩を形成させ、エパルレスタットの三級アミン塩の結晶として析出せしめ、これを懸濁させた或いは溶解させた液中で酸と接触させて中和し、エパルレスタットを得てもよい。
また、より工程を短縮するために、三級アミンを縮合塩基として用いて、この存在下において、例えばアルコール中で縮合し、エパルレスタットの三級アミン塩を得て、これを酸で処理してエパルレスタットを得ても良い。
【００１１】
縮合反応には、無機塩基、有機塩基等が使用できるが、特に工業的製造を考慮すると三級アミンを使用することが好ましい。三級アミンとしては有機合成反応にて一般的に使用される三級アミンを使用することができる。工業的製造には市販されている三級アミンがこのましく、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはそれらの混合塩基が使用できる。
【００１２】
縮合反応に過剰量の三級アミンを使用することはエパルレスタット結晶からの三級アミン除去操作を煩雑にする。α―メチルシンナムアルデヒドに対して０．１〜３．０当量、好ましくは０．７〜１．４当量である。０．７当量以下の場合は反応速度が低下することがある。
【００１３】
縮合反応に溶媒を使用する場合はメタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノ−ル等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の三級アミン類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の極性非プロトン性溶媒、またはその混合溶媒等種々の溶媒が使用できる。なかでも好ましいのは、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノ−ル等のアルコール類である。
【００１４】
縮合反応温度は溶媒種によってことなるが反応時間短縮のためには還流温度が好ましい。
反応温度は０〜１６０℃、好ましくは１０〜１４０℃、さらに好ましくは２０〜１２０℃である。反応時間は溶媒量、三級アミン量、温度などの反応条件によって変わるが通常は１〜３０時間、特に１〜６時間である。縮合反応はＴＬＣにて追跡し、原料の残留量に変化が無くなるまで行なう。
【００１５】
三級アミン塩の取りだしは、縮合反応後に、必要ならば三級アミンが０．７〜１．４当量になるまで三級アミンを追加し、水等の貧溶媒を加えエパルレスタットの三級アミン塩結晶を析出させることができる。前述の反応溶媒中でエパルレスタットと三級アミンを加熱溶解した後水等の貧溶媒を加え、エパルレスタットの三級アミン塩結晶を析出させても良い。析出した結晶を濾過することでエパルレスタットの三級アミン塩を単離することができる。
【００１６】
前述の反応後にエパルレスタットの三級アミン塩が析出した懸濁液に酸を加えた後、濾過することでエパルレスタットを得ることができる。得られたエパルレスタットは必要に応じて再結晶処理して純度を向上させることが可能で、再結晶溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、アセトニトリル、エタノール、メタノール等があげられる。
【００１７】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
また、反応の進行状況および実施例における異性体比率は、下記条件にて液体クロマトグラフィー分析を行い測定した。
装置：ＬＣ−２０００Ｐｌｕｓ  ｓｅｒｉｅｓ（日本分光株式会社）
カラム：Ｌ−ＣＯＬＵＭＮ  ＯＤＳ
移動層：アセトニトリル／リン酸塩緩衝液ｐＨ６．８＝３５／６５ 
検出波長：２８０ｎｍ
【００１８】
比較例１
５０mL反応容器に３−カルボキシメチルロダニン１．５g、α―メチルシンナムアルデヒド０．９５g、酢酸１１mL、酢酸ソーダ０．７５gを加え１４時間還流した。水１１mLを加え1時間攪拌し得られた結晶を濾取し乾燥した。１．６２gのエパルレスタット粗製物を得た。収率６５％、異性体比率１６．０：８４．０（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）
１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ  ６）：２．３（３Ｈ，ｓ），４．９（２Ｈ，ｓ），７．３−７．６（７Ｈ，ｍ）
【００１９】
実施例１
５０mL反応容器に３−カルボキシメチルロダニン１．５０g、α―メチルシンナムアルデヒド１．１４g、トリエチルアミン０．９３g、アセトニトリル１１mLを加え４時間還流した。室温に戻し水１１mL、３５％塩酸１．０gを順次加え1時間攪拌後得られた結晶を濾取し乾燥した。１．６２gのエパルレスタットを得た。収率６５％、異性体比率０．４：９９．６（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）
核磁気共鳴分光法のスペクトルは比較例１で得たエパルレスタットと同様であった。
【００２０】
実施例２
５０mL反応容器に３−カルボキシメチルロダニン１．５０g、α―メチルシンナムアルデヒド１．１４g、トリエチルアミン０．９３g、メタノール１１mLを加え６時間還流した。室温に戻し水１１mL、３５％塩酸１．０gをを順次加え1時間攪拌後得られた結晶を濾取し乾燥した。２．０２gのエパルレスタットを得た。収率８１％、異性体比率０．１：９９．９（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）
核磁気共鳴分光法のスペクトルは比較例１で得たエパルレスタットと同様であった。
【００２１】
実施例３
５０mL反応容器に３−カルボキシメチルロダニン１．５０g、α―メチルシンナムアルデヒド１．１４g、トリエチルアミン０．９３g、エタノール１１mLを加え４時間還流した。室温に戻し水１１mL、３５％塩酸１．０gを順次加え1時間攪拌後得られた結晶を濾取し乾燥した。１．８９gのエパルレスタットを得た。収率７６％、異性体比率０．２：９９．８（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）
核磁気共鳴分光法のスペクトルは比較例１で得たエパルレスタットと同様であった。
【００２２】
実施例４
５０mL反応容器に３−カルボキシメチルロダニン１．５０g、α―メチルシンナムアルデヒド１．１４g、トリエチルアミン０．９３g、イソプロパノール１１mLを加え３時間還流した。室温に戻し水１１mL、３５％塩酸１．０gを順次加え1時間攪拌後得られた結晶を濾取し乾燥した。１．８６gのエパルレスタットを得た。収率７５％、異性体比率０．３：９９．７（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）
核磁気共鳴分光法のスペクトルは比較例１で得たエパルレスタットと同様であった。
【００２３】
実施例５
５０mL反応容器に３−カルボキシメチルロダニン１．５０g、α―メチルシンナムアルデヒド１．１４g、トリエチルアミン０．９３g、テトラヒドロフラン１１mLを加え５時間還流した室温に戻し。水１１mL、３５％塩酸１．０gをを順次加え1時間攪拌後得られた結晶を濾取し乾燥した。１．６９gのエパルレスタットを得た。収率６８％、異性体比率０．３：９９．７（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）
核磁気共鳴分光法のスペクトルは比較例１で得たエパルレスタットと同様であった。
【００２４】
実施例６
５０mL反応容器に３−カルボキシメチルロダニン１．５０g、α―メチルシンナムアルデヒド１．１４ｇ、Ｎ−メチルモルホリン０．９３ｇ、メタノール１１mLを加え６時間還流した。室温に戻し水１１mL、３５％塩酸１．０ｇを順次加え1時間攪拌後得られた結晶を濾取し乾燥した。１．６９ｇのエパルレスタットを得た。収率６８％、異性体比率０．３：９９．７（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）
核磁気共鳴分光法のスペクトルは比較例１で得たエパルレスタットと同様であった。
【００２５】
実施例７
５０mL反応容器に３−カルボキシメチルロダニン１．５０ｇ、α―メチルシンナムアルデヒド１．１４ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．１９ｇ、メタノール１１mLを加え６時間還流した。室温に戻し水１１mL、３５％塩酸１．０ｇを順次加え1時間攪拌後得られた結晶を濾取し乾燥した。１．７４ｇのエパルレスタットを得た。収率７０％、異性体比率０．７：９９．３（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）
核磁気共鳴分光法のスペクトルは比較例１で得たエパルレスタットと同様であった。
【００２６】
実施例８
５０mL反応容器に３−カルボキシメチルロダニン１．５０ｇ、α―メチルシンナムアルデヒド１．１４ｇ、ピリジン０．７３ｇ、メタノール１１mLを加え６時間還流した。室温に戻し水１１mL、３５％塩酸１．０ｇを順次加え1時間攪拌後得られた結晶を濾取し乾燥した。１．７４ｇのエパルレスタットを得た。収率７０％、異性体比率０．６：９９．４（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）
核磁気共鳴分光法のスペクトルは比較例１で得たエパルレスタットと同様であった。
【００２７】
実施例９
５０mL反応容器に３−カルボキシメチルロダニン１．５０ｇ、α―メチルシンナムアルデヒド１．１４ｇ、ピリジン０．７３ｇ、ブタノール１１mLを加え６時間還流した。室温に戻し水１１mL、３５％塩酸１．０ｇを順次加え1時間攪拌後得られた結晶を濾取し乾燥した。１．８２ｇのエパルレスタットを得た。収率７３％、異性体比率０．６：９９．４（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）
核磁気共鳴分光法のスペクトルは比較例１で得たエパルレスタットと同様であった。
【００２８】
下に比較例１及び実施例１〜９の実験結果を表で示す。
2006104064.tif 000010
上の表の結果より、本発明の製造法にて２Ｚ−異性体の比率が低い、純度のよいエパルレスタットを得られることが示された。
【００２９】
実施例１０
５００ｍL反応容器に３−カルボキシメチルロダニン１９．７ｇ、α―メチルシンナムアルデヒド１５．０ｇ、トリエチルアミン１０．４ｇ、メタノール６０ｍLを加え６時間還流した。水１５０ｍLを加え室温にて一夜攪拌し、析出した結晶を濾過しケーキを水で洗浄した。結晶を送風乾燥してエパルレスタットのトリエチルアミン塩３６．１ｇを得た。収率８３．９％、異性体比率０．１：９９．９（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）
１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ  ６）δ（ｐｐｍ）：１．２（９Ｈ，ｔ），２．３（３Ｈ，ｓ），３．０（６Ｈ，ｑ），４．５（２Ｈ，ｓ），７．４−７．７（７Ｈ，ｍ）
【００３０】
実施例１１
１０ｍＬ反応容器に異性体比率４．９：９５．１（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）のエパルレスタット粗製物１．０ｇ、トリエチルアミン０．３ｇ、メタノール２ｍＬを加え還流した後、濃縮しエパルレスタットのトリエチルアミン塩１．２ｇを得た。異性体比率０．９：９９．１（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）
核磁気共鳴分光法のスペクトルは実施例１０で得たエパルレスタットのトリエチルアミン塩と同様であった。
三級アミン塩を生成させることで、三級アミン塩結晶中の２Ｚ−異性体は、わずかな含有量に抑えられるという効果が示された。