(57)【要約】      （修正有）【課題】  副作用がより少なく、より安全で、かつ、薬理活性がより優れる光学活性な複素環化合物、その製造方法、及び医薬用組成物を提供する。【解決手段】例えば、式［Ｉ］2006104197.tif 000136[式中、Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を、Ｑ１は、−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０〜３の整数を表す。）、又は−ＣＨ＝ＣＨ−を、Ｒ１は、置換されていてもよい（アルキル基又はフェニル基）等を、Ｒ２は置換されていてもよいフェニル基等を、Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよい（アルキル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基等）を、Ｒ４、Ｒ５は、水素原子、ニトロ基、シアノ基、アルキル基等をそれぞれ表す。]で表される複素環化合物、その複合体、その製造方法及び医薬用組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］
【化１】
2006104197.tif 000094
{式中、Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を表す。
Ｑ１は、式：−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０〜３の整数を表す。）で表される基、又は式：−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を表す。
Ｒ１は、Ａ１で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、フェニルＣ１−６アルキル基、又はフェニル基）を表す。
Ａ１は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、（ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ１−６ハロアルキル基で置換されてもよい）フェニル基、ピリジル基、チエニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、ベンジル基、フェネチル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ベンゾイル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルキルカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、カルバモイル基、モノＣ１−６アルキルカルバモイル基又はジＣ１−６アルキルカルバモイル基を表す。
Ｒ２は、Ａ２で置換されていてもよい（フェニル基、ナフチル基、インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基）、又はＡ３で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる少なくとも1種のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環基を表す。
Ａ２は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、（ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ１−６ハロアルキル基で置換されてもよい）フェニル基、ピリジル基、チエニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、ベンジル基、フェネチル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ベンゾイル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルキルカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、カルバモイル基、又はモノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基を表す。
Ａ３は、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、又はＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。
Ｒ３は、水素原子、Ａ４で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ２−６アルケニルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−６アルケニルスルホニル基）、Ａ５で置換されていてもよい（ベンゾイル基、フェニルスルホニル基）、又は式
【化２】
2006104197.tif 000095
〔式中、Ｑ２は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、又は−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表し、ｍは１又は２を表す。
Ｒ６は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す。
Ｒ７は、Ａ６で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基）、Ａ７で置換されていてもよい（Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基）、Ａ７で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる少なくとも1種のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環基、又はＡ８で置換されていてもよい（フェニル基、ベンゾイル基、フェニルスルホニル基）を表す。
Ａ６は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、モルホリノ基、フェニル基、又はハロゲン原子で置換されてもよいピリジル基を表す。
Ａ７は、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、又はＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。
Ａ８は、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、ピリジル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はモノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基を表す。〕で表される基を表す。
Ａ４は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、モルホリノ基、フェニル基、又はハロゲン原子で置換されてもよいピリジル基を表す。
Ａ５は、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、ピリジル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はモノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基を表す。
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ａ９で置換されていてもよい（フェニルＣ１−６アルキル基、フェニル基）、又は式
【化３】
2006104197.tif 000096
〔式中、Ｑ３は、−ＣＯ−又は−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍは１又は２を表す。）を表す。
Ｒ８は、アミノ基、Ａ１０で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基）、Ａ１１で置換されていてもよい（Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基）、Ａ１１で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる少なくとも1種のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環基、又はＡ１2で置換されていてもよい（フェニル基、フェノキシ基、アニリノ基）を表す。
Ａ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、モルホリノ基、フェニル基、又はハロゲン原子で置換されてもよいピリジル基を表す。
Ａ１１は、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、又はＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。
Ａ１２は、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、ピリジル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はモノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基を表す。〕で表される基を表す。
Ａ９は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、（ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ１−６ハロアルキル基で置換されてもよい）フェニル基、ピリジル基、チエニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、ベンジル基、フェネチル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ベンゾイル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルキルカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、カルバモイル基、又はモノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基を表す。}
で表される複素環化合物。
【請求項２】
５位の立体配置がＲであり、かつ、４位の置換基：Ｒ１と５位の置換基：Ｑ１−Ｒ２との立体配置がトランスである請求項１に記載の複素環化合物。
【請求項３】
式［II］
【化４】
2006104197.tif 000097
（式中、Ｒ５は前記と同じ意味を表し、Ｒ４’は水素原子を除く前記Ｒ４と同じ意味を表す。）
で表されるビスメチルチオエチレン類と、式［III］
【化５】
2006104197.tif 000098
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
で表される２−アミノエタノール類とを反応させることを特徴とする、式［Ｉ−１］
【化６】
2006104197.tif 000099
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４’、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
で表されるオキサゾリジン化合物の製造方法。
【請求項４】
式［IV］
【化７】
2006104197.tif 000100
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
で表される２−メチルチオ−２−チアゾリン類と、式［Ｖ］
【化８】
2006104197.tif 000101
（式中、Ｒ４’及びＲ５は前記と同じ意味を表す。）
で表される活性メチレン類とを反応させることを特徴とする、式［Ｉ−２］
【化９】
2006104197.tif 000102
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４’、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
で表されるチアゾリジン化合物の製造方法。
【請求項５】
式［Ｉ−３］
【化１０】
2006104197.tif 000103
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
で表されるオキサ（チア）ゾリジン類と、式［VI］
【化１１】
2006104197.tif 000104
〔式中、Ｒ３’は、水素原子、Ａ４で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ２−６アルケニルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−６アルケニルスルホニル基）、Ａ５で置換されていてもよい（ベンゾイル基、フェニルスルホニル基）、又は式
【化１２】
2006104197.tif 000105
（Ｒ６、Ｒ７及びｍは前記と同じ意味を表す。）
で表される基を表し、Ａ４、Ａ５は前記と同じ意味を表し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。〕
で表されるハライド類とを反応させることを特徴とする、式［Ｉ−４］
【化１３】
2006104197.tif 000106
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
で表されるオキサ（チア）ゾリジン化合物の製造方法。
【請求項６】
式［Ｉ−３］
【化１４】
2006104197.tif 000107
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
で表されるオキサ（チア）ゾリジン類と、式［VII］
【化１５】
2006104197.tif 000108
（式中、Ｒ７は前記と同じ意味を表し、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表す。）
で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式［Ｉ−５］
【化１６】
2006104197.tif 000109
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｑ１及びＺは前記と同じ意味を表す。）
で表されるオキサ（チア）ゾリジン化合物の製造方法。
【請求項７】
請求項１又は２に記載の複素環化合物若しくはその複合体からなる群より選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
脂質メディエーターであるアラキドン酸及びその代謝物、及び／又はリゾリン脂質、及び／又は血小板活性化因子により媒介される炎症性疾患又は障害の治療薬である請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ホスホリパーゼＡ（２）活性の亢進を伴う病態の治療薬である請求項７又は８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
坑炎症剤である請求項７〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記炎症性疾患が、アナフィラキシー、アレルギー性炎症、喘息、鼻炎、気管支炎、肺炎、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉鎖性肺疾患、炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、虚血―再灌流における傷害、血管炎、動脈硬化、肝炎、腎炎、神経変性疾患、関節炎、皮膚炎、紫外線角化症、乾癬、敗血症性ショック、又は熱病である請求項７〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
アレルギー疾患治療剤である請求項７〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
免疫調節剤である請求項７〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ホスホリパーゼＡ（２）活性阻害剤である請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳動物に対して、請求項１又は２に記載の複素環化合物若しくはその複合体からなる群より選ばれる少なくとも一種を投与することを特徴とする、炎症性疾患又は障害の治療方法。
【請求項１６】
式［VIII］
【化１７】
2006104197.tif 000110
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
で表される複素環化合物。
【請求項１７】
５位の立体配置がＳであり、かつ、４位の置換基：Ｒ１と５位の置換基：Ｑ１−Ｒ２との立体配置がトランスである請求項１６に記載の複素環化合物。
【請求項１８】
式［II］
【化１８】
2006104197.tif 000111
（式中、Ｒ４’及びＲ５は前記と同じ意味を表す。）
で表されるビスメチルチオエチレン類と式［IX］
【化１９】
2006104197.tif 000112
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
で表される２−アミノエタノール類とを反応させることを特徴とする、式［VIII−１］
【化２０】
2006104197.tif 000113
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４’、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
で表されるオキサゾリジン化合物の製造方法。
【請求項１９】
式［X］
【化２１】
2006104197.tif 000114
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
で表される２−メチルチオ−２−チアゾリン類と、式［Ｖ］
【化２２】
2006104197.tif 000115
（式中、Ｒ４’及びＲ５は前記と同じ意味を表す。）
で表される活性メチレン類とを反応させることを特徴とする、式［VIII−２］
【化２３】
2006104197.tif 000116
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４’、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
で表されるチアゾリジン化合物の製造方法。
【請求項２０】
式［VIII−３］
【化２４】
2006104197.tif 000117
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
で表されるオキサ（チア）ゾリジン類と、式［VI］
【化２５】
2006104197.tif 000118
（式中、Ｒ３’は前記と同じ意味を表す。）
で表されるハライド類とを反応させることを特徴とする、式［VIII−４］
【化２６】
2006104197.tif 000119
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
で表されるオキサ（チア）ゾリジン化合物の製造方法。
【請求項２１】
式［VIII−３］
【化２７】
2006104197.tif 000120
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
で表されるオキサ（チア）ゾリジン類と、式［VII］
【化２８】
2006104197.tif 000121
（式中、Ｒ７及びＺは前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式［VIII−５］
【化２９】
2006104197.tif 000122
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｑ１及びＺは前記と同じ意味を表す。）
で表されるオキサ（チア）ゾリジン化合物の製造方法。
【請求項２２】
請求項１６又は１７に記載の複素環化合物若しくはその複合体からなる群より選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２３】
脂質メディエーターであるアラキドン酸及びその代謝物により媒介される炎症性疾患又は障害の治療薬である請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
アラキドン酸カスケード下流の膜質メディエーターの変動に関わる病態の治療薬である請求項２２又は２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
坑炎症剤である請求項２２〜２４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記炎症性疾患が、アナフィラキシー、アレルギー性炎症、喘息、気管支炎、肺炎、鼻炎、結膜炎、腸炎、花粉症、蕁麻疹、又は皮膚炎である請求項２２〜２５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
アレルギー疾患治療剤である請求項２２〜２４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
免疫調節剤である請求項２２〜２４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
哺乳動物に対して、請求項１６又は１７に記載の複素環化合物若しくはその複合体からなる群より選ばれる少なくとも一種を投与することを特徴とする、炎症性疾患又は障害の治療方法。
【請求項３０】
式［XI］
【化３０】
2006104197.tif 000123
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
で表される複素環化合物。
【請求項３１】
５位の立体配置がＳであり、かつ、４位の置換基：Ｒ１と５位の置換基：Ｑ１−Ｒ２との立体配置がシスである請求項３０に記載の複素環化合物。
【請求項３２】
式［II］
【化３１】
2006104197.tif 000124
（式中、Ｒ４’及びＲ５は前記と同じ意味を表す。）
で表されるビスメチルチオエチレン類と、式［XII］
【化３２】
2006104197.tif 000125
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
で表される２−アミノエタノール類とを反応させることを特徴とする、式［XI−１］
【化３３】
2006104197.tif 000126
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４’、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
で表されるオキサゾリジン化合物の製造方法。
【請求項３３】
式［XIII］
【化３４】
2006104197.tif 000127
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
で表される２−メチルチオ−２−チアゾリン類と、式［Ｖ］
【化３５】
2006104197.tif 000128
（式中、Ｒ４’及びＲ５は前記と同じ意味を表す。）
で表される活性メチレン類とを反応させることを特徴とする、式［XI−２］
【化３６】
2006104197.tif 000129
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４’、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
で表されるチアゾリジン化合物の製造方法。
【請求項３４】
式［XI−３］
【化３７】
2006104197.tif 000130
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
で表されるオキサ（チア）ゾリジン類と、式［VI］
【化３８】
2006104197.tif 000131
（式中、Ｒ３’は前記と同じ意味を表す。）
で表されるハライド類とを反応させることを特徴とする、式［XI−４］
【化３９】
2006104197.tif 000132
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
で表されるオキサ（チア）ゾリジン化合物の製造方法。
【請求項３５】
式［XI−３］
【化４０】
2006104197.tif 000133
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
で表されるオキサ（チア）ゾリジン類と、式［VII］
【化４１】
2006104197.tif 000134
（式中、Ｒ７及びＺは前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式［XI−５］
【化４２】
2006104197.tif 000135
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｑ１及びＺは前記と同じ意味を表す。）
で表されるオキサ（チア）ゾリジン化合物の製造方法。
【請求項３６】
請求項３０又は３１に記載の複素環化合物若しくはその複合体からなる群より選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項３７】
脂質メディエーターであるアラキドン酸及びその代謝物により媒介される炎症性疾患又は障害の治療薬である請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
アラキドン酸カスケード下流の膜質メディエーターの変動に関わる病態の治療薬である請求項３６又は３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
坑炎症剤である請求項３６〜３８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記炎症性疾患が、アナフィラキシー、アレルギー性炎症、喘息、気管支炎、肺炎、鼻炎、結膜炎、腸炎、花粉症、蕁麻疹、又は皮膚炎である請求項３６〜３９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４１】
アレルギー疾患治療剤である請求項３６〜３８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４２】
免疫調節剤である請求項３６〜３８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４３】
哺乳動物に対して、請求項３０又は３１に記載の複素環化合物若しくはその複合体からなる群より選ばれる少なくとも一種を投与することを特徴とする、炎症性疾患又は障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性な複素環化合物、その製造方法、前記複素環化合物若しくはその複合体を有効成分として含有する医薬組成物、及び炎症性疾患又は障害の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、オキサゾリジン化合物及びチアゾリジン化合物（以下、これらをまとめて「オキサ（チア）ゾリジン化合物」ということがある。）が、ホスホリパーゼＡ（２）（以下、「ＰＬＡ（２）」と略記する。）活性阻害作用又は抗炎症作用を示すことが知られている（例えば、特許文献１）。しかしながら、なお抗炎症作用、安全性が不十分であり、より高い抗炎症活性を示し、より安全性の高い化合物が望まれている。
【０００３】
一方、４位に置換基を有さないオキサゾリジン化合物がロイコトリエン系に関わる薬理活性を示すことが知られている。例えば、非特許文献１及び特許文献２には、下記式で表される化合物がロイコトリエンＤ４拮抗作用による抗炎症等の薬理活性を有することが記載されている。しかし、これらの文献には、本発明化合物については記載されていない。
【０００４】
【化１】
2006104197.tif 000002
【０００５】
【特許文献１】国際公開０３／０００６６８号パンフレット
【特許文献２】英国特許（ＧＢ）２１８３６４１号公報
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３０巻，２０８７−２０９３頁（１９８７年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、優れた抗炎症活性を示し、副作用が少なく安全性の高い光学活性複素環化合物、その製造方法、前記複素環化合物若しくはその複合体を有効成分として含有する医薬組成物、及び炎症性疾患又は障害の治療方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ところで、特許文献１に記載のオキサ（チア）ゾリジン化合物において、オキサゾリジン環又はチアゾリジン環（以下、「オキサ（チア）ゾリジン環」という。）の４位と５位の炭素原子に水素以外の置換基が結合している場合には、４種の光学異性体（２つのジアステレオマー鏡像体対）が存在し得る。
【０００８】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、
（Ａ）前記オキサ（チア）ゾリジン化合物において、オキサ（チア）ゾリジン環の、５位の立体配置がＲであり、かつ、４位と５位の立体配置がトランスである光学活性オキサ（チア）ゾリジン化合物は、そのラセミ体に比べ、副作用が低減し、より優れた抗炎症作用を有すること、
（Ｂ）オキサ（チア）ゾリジン環の、５位の立体配置がＳであり、かつ、４位と５位の立体配置がトランスである光学活性オキサ（チア）ゾリジン化合物は抗炎症作用が弱く、そのラセミ体と同様の副作用を示すこと、
（Ｃ）オキサ（チア）ゾリジン環の、５位の立体配置がＳであり、４位と５位の立体配置がトランス又はシスである光学活性オキサ（チア）ゾリジン化合物は、アラキドン酸カスケード下流の脂質メディエーターの変動を伴う炎症に関わる薬理活性を示すこと、
を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち本発明は、下記（１）〜（４３）に示す発明に関するものである。
（１）式［Ｉ］
【００１０】
【化２】
2006104197.tif 000003
【００１１】
{式中、Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を表す。
Ｑ１は、式：−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０〜３の整数を表す。）で表される基、又は式：−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を表す。
Ｒ１は、Ａ１で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、フェニルＣ１−６アルキル基、又はフェニル基）を表す。
Ａ１は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、（ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ１−６ハロアルキル基で置換されてもよい）フェニル基、ピリジル基、チエニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、ベンジル基、フェネチル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ベンゾイル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルキルカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、カルバモイル基、モノＣ１−６アルキルカルバモイル基又はジＣ１−６アルキルカルバモイル基を表す。
【００１２】
Ｒ２は、Ａ２で置換されていてもよい（フェニル基、ナフチル基、インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基）、又はＡ３で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる少なくとも１種のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環基を表す。
【００１３】
Ａ２は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、（ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ１−６ハロアルキル基で置換されてもよい）フェニル基、ピリジル基、チエニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、ベンジル基、フェネチル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ベンゾイル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルキルカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、カルバモイル基、又はモノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基を表す。
【００１４】
Ａ３は、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、又はＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。
【００１５】
Ｒ３は、水素原子、Ａ４で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ２−６アルケニルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−６アルケニルスルホニル基）、Ａ５で置換されていてもよい（ベンゾイル基、フェニルスルホニル基）、又は式
【００１６】
【化３】
2006104197.tif 000004
【００１７】
〔式中、Ｑ２は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、又は−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表し、ｍは１又は２を表す。
Ｒ６は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す。
Ｒ７は、Ａ６で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基）、Ａ７で置換されていてもよい（Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基）、Ａ７で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる少なくとも1種のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環基、又はＡ８で置換されていてもよい（フェニル基、ベンゾイル基、フェニルスルホニル基）を表す。
【００１８】
Ａ６は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、モルホリノ基、フェニル基、又はハロゲン原子で置換されてもよいピリジル基を表す。
Ａ７は、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、又はＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。
【００１９】
Ａ８は、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、ピリジル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はモノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基を表す。〕で表される基を表す。
【００２０】
Ａ４は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、モルホリノ基、フェニル基、又はハロゲン原子で置換されてもよいピリジル基を表す。
【００２１】
Ａ５は、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、ピリジル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はモノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基を表す。
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ａ９で置換されていてもよい（フェニルＣ１−６アルキル基、フェニル基）、又は式
【００２２】
【化４】
2006104197.tif 000005
【００２３】
〔式中、Ｑ３は、−ＣＯ−又は−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍは１又は２を表す。）を表す。
Ｒ８は、アミノ基、Ａ１０で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基）、Ａ１１で置換されていてもよい（Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基）、Ａ１１で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる少なくとも1種のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環基、又はＡ１2で置換されていてもよい（フェニル基、フェノキシ基、アニリノ基）を表す。
【００２４】
Ａ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、モルホリノ基、フェニル基、又はハロゲン原子で置換されてもよいピリジル基を表す。
Ａ１１は、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、又はＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。
【００２５】
Ａ１２は、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、ピリジル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はモノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基を表す。〕で表される基を表す。
【００２６】
Ａ９は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、（ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ１−６ハロアルキル基で置換されてもよい。）フェニル基、ピリジル基、チエニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、ベンジル基、フェネチル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ベンゾイル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルキルカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、カルバモイル基、又はモノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基を表す。}で表される複素環化合物。
【００２７】
（２）５位の立体配置がＲであり、かつ、４位の置換基：Ｒ１と５位の置換基：Ｑ１−Ｒ２との立体配置がトランスである（１）に記載の複素環化合物。
（３）式［II］
【００２８】
【化５】
2006104197.tif 000006
【００２９】
（式中、Ｒ５は前記と同じ意味を表し、Ｒ４’は水素原子を除く前記Ｒ４と同じ意味を表す。）で表されるビスメチルチオエチレン類と、式［III］
【００３０】
【化６】
2006104197.tif 000007
【００３１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）で表される２−アミノエタノール類とを反応させることを特徴とする、式［Ｉ−１］
【００３２】
【化７】
2006104197.tif 000008
【００３３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４’、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）で表されるオキサゾリジン化合物の製造方法。
（４）式［IV］
【００３４】
【化８】
2006104197.tif 000009
【００３５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）で表される２−メチルチオ−２−チアゾリン類と、式［Ｖ］
【００３６】
【化９】
2006104197.tif 000010
【００３７】
（式中、Ｒ４’及びＲ５は前記と同じ意味を表す。）で表される活性メチレン類とを反応させることを特徴とする、式［Ｉ−２］
【００３８】
【化１０】
2006104197.tif 000011
【００３９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４’、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）で表されるチアゾリジン化合物の製造方法。
（５）式［Ｉ−３］
【００４０】
【化１１】
2006104197.tif 000012
【００４１】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）で表されるオキサ（チア）ゾリジン類類と、式［VI］
【００４２】
【化１２】
2006104197.tif 000013
【００４３】
〔式中、Ｒ３’は、水素原子、Ａ４で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ２−６アルケニルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−６アルケニルスルホニル基）、Ａ５で置換されていてもよい（ベンゾイル基、フェニルスルホニル基）、又は式
【００４４】
【化１３】
2006104197.tif 000014
【００４５】
（Ｒ６、Ｒ７及びｍは前記と同じ意味を表す。）で表される基を表し、Ａ４、Ａ５は前記と同じ意味を表し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。〕で表されるハライド類とを反応させることを特徴とする、式［Ｉ−４］
【００４６】
【化１４】
2006104197.tif 000015
【００４７】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）で表されるオキサ（チア）ゾリジン化合物の製造方法。
（６）式［Ｉ−３］
【００４８】
【化１５】
2006104197.tif 000016
【００４９】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）で表されるオキサ（チア）ゾリジン類と、式［VII］
【００５０】
【化１６】
2006104197.tif 000017
【００５１】
（式中、Ｒ７は前記と同じ意味を表し、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表す。）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式［Ｉ−５］
【００５２】
【化１７】
2006104197.tif 000018
【００５３】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｑ１及びＺは前記と同じ意味を表す。）で表されるオキサ（チア）ゾリジン化合物の製造方法。
（７）（１）又は（２）に記載の複素環化合物若しくはその複合体からなる群より選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
（８）脂質メディエーターであるアラキドン酸及びその代謝物、及び／又はリゾリン脂質、及び／又は血小板活性化因子により媒介される炎症性疾患又は障害の治療薬である（７）に記載の医薬組成物。
（９）ホスホリパーゼＡ（２）活性の亢進を伴う病態の治療薬である（７）又は（８）に記載の医薬組成物。
【００５４】
（１０）坑炎症剤である（７）〜（９）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１１）前記炎症性疾患が、アナフィラキシー、アレルギー性炎症、喘息、鼻炎、気管支炎、肺炎、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、虚血―再灌流における傷害、血管炎、動脈硬化、肝炎、腎炎、神経変性疾患、関節炎、皮膚炎、紫外線角化症、乾癬、敗血症性ショック、又は熱病である（７）〜（１０）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１２）アレルギー疾患治療剤である（７）〜（９）のいずれかに記載の医薬組成物。
【００５５】
（１３）免疫調節剤である（７）〜（９）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１４）ホスホリパーゼＡ（２）活性阻害剤である（７）に記載の医薬組成物。
（１５）哺乳動物に対して、（１）又は（２）に記載の複素環化合物若しくはその複合体からなる群より選ばれる少なくとも一種を投与することを特徴とする、炎症性疾患又は障害の治療方法。
【００５６】
（１６）式［VIII］
【００５７】
【化１８】
2006104197.tif 000019
【００５８】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
で表される複素環化合物。
（１７）５位の立体配置がＳであり、かつ、４位の置換基：Ｒ１と５位の置換基：Ｑ１−Ｒ２との立体配置がトランスである（１６）に記載の複素環化合物。
（１８）式［II］
【００５９】
【化１９】
2006104197.tif 000020
【００６０】
（式中、Ｒ４’及びＲ５は前記と同じ意味を表す。）
で表されるビスメチルチオエチレン類と、式［IX］
【００６１】
【化２０】
2006104197.tif 000021
【００６２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）で表される２−アミノエタノール類とを反応させることを特徴とする、式［VIII−１］
【００６３】
【化２１】
2006104197.tif 000022
【００６４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４’、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）で表されるオキサゾリジン化合物の製造方法。
（１９）式［X］
【００６５】
【化２２】
2006104197.tif 000023
【００６６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）で表される２−メチルチオ−２−チアゾリン類と、式［Ｖ］
【００６７】
【化２３】
2006104197.tif 000024
【００６８】
（式中、Ｒ４’及びＲ５は前記と同じ意味を表す。）
で表される活性メチレン類とを反応させることを特徴とする、式［VIII−２］
【００６９】
【化２４】
2006104197.tif 000025
【００７０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４’、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
で表されるチアゾリジン化合物の製造方法。
（２０）式［VIII−３］
【００７１】
【化２５】
2006104197.tif 000026
【００７２】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）で表されるオキサ（チア）ゾリジン類と、式［VI］
【００７３】
【化２６】
2006104197.tif 000027
【００７４】
（式中、Ｒ３’は前記と同じ意味を表す。）で表されるハライド類とを反応させることを特徴とする、式［VIII−４］
【００７５】
【化２７】
2006104197.tif 000028
【００７６】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）で表されるオキサ（チア）ゾリジン化合物の製造方法。
（２１）式［VIII−３］
【００７７】
【化２８】
2006104197.tif 000029
【００７８】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）で表されるオキサ（チア）ゾリジン類と、式［VII］
【００７９】
【化２９】
2006104197.tif 000030
【００８０】
（式中、Ｒ７及びＺは前記と同じ意味を表す。）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式［VIII−５］
【００８１】
【化３０】
2006104197.tif 000031
【００８２】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｑ１及びＺは前記と同じ意味を表す。）で表されるオキサ（チア）ゾリジン化合物の製造方法。
（２２）（１６）又は（１７）に記載の複素環化合物若しくはその複合体からなる群より選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
（２３）脂質メディエーターであるアラキドン酸及びその代謝物により媒介される炎症性疾患又は障害の治療薬である（２２）に記載の医薬組成物。
（２４）アラキドン酸カスケード下流の膜質メディエーターの変動に関わる病態の治療薬である（２２）又は（２３）に記載の医薬組成物。
【００８３】
（２５）坑炎症剤である（２２）〜（２４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２６）前記炎症性疾患が、アナフィラキシー、アレルギー性炎症、喘息、気管支炎、肺炎、鼻炎、結膜炎、腸炎、花粉症、蕁麻疹、又は皮膚炎である（２２）〜（２４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２７）アレルギー疾患治療剤である（２２）〜（２４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２８）免疫調節剤である（２２）〜（２４）のいずれかに記載の医薬組成物。
【００８４】
（２９）哺乳動物に対して、（１６）又は（１７）に記載の複素環化合物若しくはその複合体からなる群より選ばれる少なくとも一種を投与することを特徴とする、炎症性疾患又は障害の治療方法。
（３０）式［XI］
【００８５】
【化３１】
2006104197.tif 000032
【００８６】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）で表される複素環化合物。
（３１）５位の立体配置がＳであり、かつ、４位の置換基：Ｒ１と５位の置換基：Ｑ１−Ｒ２との立体配置がシスである（３０）に記載の複素環化合物。
（３２）式［II］
【００８７】
【化３２】
2006104197.tif 000033
【００８８】
（式中、Ｒ４’及びＲ５は前記と同じ意味を表す。）で表されるビスメチルチオエチレン類と、式［XII］
【００８９】
【化３３】
2006104197.tif 000034
【００９０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）で表される２−アミノエタノール類とを反応させることを特徴とする、式［XI−１］
【００９１】
【化３４】
2006104197.tif 000035
【００９２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４’、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）で表されるオキサゾリジン化合物の製造方法。
（３３）式［XIII］
【００９３】
【化３５】
2006104197.tif 000036
【００９４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）で表される２−メチルチオ−２−チアゾリン類と、式［Ｖ］
【００９５】
【化３６】
2006104197.tif 000037
【００９６】
（式中、Ｒ４’及びＲ５は前記と同じ意味を表す。）で表される活性メチレン類とを反応させることを特徴とする、式［XI−２］
【００９７】
【化３７】
2006104197.tif 000038
【００９８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４’、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）で表されるチアゾリジン化合物の製造方法。
（３４）式［XI−３］
【００９９】
【化３８】
2006104197.tif 000039
【０１００】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）で表されるオキサ（チア）ゾリジン類と、式［VI］
【０１０１】
【化３９】
2006104197.tif 000040
【０１０２】
（式中、Ｒ３’は前記と同じ意味を表す。）で表されるハライド類とを反応させることを特徴とする、式［XI−４］
【０１０３】
【化４０】
2006104197.tif 000041
【０１０４】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）で表されるオキサ（チア）ゾリジン化合物の製造方法。
（３５）式［XI−３］
【０１０５】
【化４１】
2006104197.tif 000042
【０１０６】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）で表されるオキサ（チア）ゾリジン類と、式［VII］
【０１０７】
【化４２】
2006104197.tif 000043
【０１０８】
（式中、Ｒ７及びＺは前記と同じ意味を表す。）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式［XI−５］
【０１０９】
【化４３】
2006104197.tif 000044
【０１１０】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｑ１及びＺは前記と同じ意味を表す。）で表されるオキサ（チア）ゾリジン化合物の製造方法。
（３６）（３０）又は（３１）に記載の複素環化合物若しくはその複合体からなる群より選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
（３７）脂質メディエーターであるアラキドン酸及びその代謝物により媒介される炎症性疾患又は障害の治療薬である（３６）に記載の医薬組成物。
（３８）アラキドン酸カスケード下流の膜質メディエーターの変動に関わる病態の治療薬である（３６）又は（３７）に記載の医薬組成物。
【０１１１】
（３９）坑炎症剤である（３６）〜（３８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（４０）前記炎症性疾患が、アナフィラキシー、アレルギー性炎症、喘息、気管支炎、肺炎、鼻炎、結膜炎、腸炎、花粉症、蕁麻疹、又は皮膚炎である（３６）〜（３９）のいずれかに記載の医薬組成物。
（４１）アレルギー疾患治療剤である（３６）〜（３８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（４２）免疫調節剤である（３６）〜（３８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（４３）哺乳動物に対して、（３０）又は（３１）に記載の複素環化合物若しくはその複合体からなる群より選ばれる少なくとも一種を投与することを特徴とする、炎症性疾患又は障害の治療方法。
【発明の効果】
【０１１２】
本発明の前記式[Ｉ]で表される光学活性オキサ（チア）ゾリジン化合物は、そのラセミ体化合物と比較してより副作用が少なく、より安全で、かつ、より優れた薬理活性を有する。
本発明の前記式[Ｉ]で表される光学活性オキサ（チア）ゾリジン化合物又はその複合体を有効成分として含有する医薬組成物は、ＰＬＡ（２）活性の亢進を伴う病態症状を軽減し、その関連する疾患に非常に効果的な作用を示し、治療薬又は予防薬として有用である。
【０１１３】
本発明の前記式［ＶＩＩＩ］及び前記式［ＸＩ］で表される光学活性オキサ（チア）ゾリジン化合物は、アラキドン酸カスケード下流の膜質メディエーターの変動に関わる薬理活性を有する。
本発明の前記式［ＶＩＩＩ］及び前記式［ＸＩ］で表される、光学活性オキサ（チア）ゾリジン化合物又はその複合体を有効成分として含有する医薬組成物は、アレルギー炎症に関わる病態症状を軽減し、その関連する疾患に非常に効果的な作用を示し、治療薬又は予防薬として有用である。
【０１１４】
本発明の製造方法によれば、本発明の光学活性オキサ（チア）ゾリジン化合物を効率よく製造することができる。
本発明の治療方法は、本発明の光学活性オキサ（チア）ゾリジン化合物を用いているので、炎症性疾患又は障害に対して安全で効果的である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１５】
以下、本発明を詳細に説明する。
１）光学活性オキサ（チア）ゾリジン化合物
本発明は、前記式［Ｉ］、[VIII]、及び[XI]で表される光学活性オキサ（チア）ゾリジン化合物である。
【０１１６】
前記式［Ｉ］、[VIII]、及び[XI]中の、Ｒ１〜Ｒ８、Ａ１〜Ａ１２において、
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基」としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニル基」としては、ビニル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、アリル基、２−ブテニル基等が挙げられる。
「Ｃ２−６アルキニル基」としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。
【０１１７】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」としては、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニルカルボニル基」としては、ビニルカルボニル基、アリルカルボニル基等が挙げられる。
【０１１８】
「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチロキシ基、ヘキシロキシ基等が挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」としては、エテニルオキシ基、プロペニルオキシ基、アリルオキシ基、ヘキセニルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ２−６アルキニルオキシ基」としては、プロピニルオキシ基、ブチニルオキシ基、ヘキシニルオキシ基等が挙げられる。
【０１１９】
「Ｃ２−６アルケニルオキシカルボニル基」としては、エテニルオキシカルボニル基、プロペニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６ハロアルキル基」としては、クロロメチル基、ジクロロエチル基、ブロモメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等が挙げられる。
【０１２０】
「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」としては、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニルスルホニル基」としては、エテニルスルホニル基、プロペニルスルホニル基、アリルスルホニル基等が挙げられる。
【０１２１】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロクチル基等が挙げられる。
「Ｃ５−８シクロアルケニル基」としては、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」としては、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ペンチルカルボニル基、ヘキシルカルボニル基等が挙げられる。
【０１２２】
「５〜７員の複素環基」は、ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子の少なくとも1種を有し、５乃至７個の原子で構成される飽和又は不飽和の複素環基を意味する。「５〜７員の複素環基」としては、具体的にはテトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチアピラニル基、ピペリジノ基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジル基、ピラジニル基、ピリジル基、モルホリノ基、モルホリニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基等が挙げられる。
【０１２３】
「モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基」としては、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
「モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基」としては、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基等が挙げられる。
「モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基」としては、アセチルアミノ基、ジアセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
【０１２４】
「Ｃ１−６ハロアルコキシ基」としては、クロロメトキシ基、ジクロロエトキシ基、ブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６ハロアルコキシカルボニル基」としては、クロロメトキシカルボニル基、ジクロロエトキシカルボニル基、ブロモメトキシカルボニル基、トリフルオロメトキシカルボニル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基」としては、アセトキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、ブチルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基」としては、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基等が挙げられる。
【０１２５】
式［Ｉ］、[VIII]、及び[XI]で表される光学活性オキサ（チア）ゾリジン化合物において、Ｒ３が水素原子である場合には、下記に示す互変異性体が存在する。本発明の化合物はこの互変異性体も包含する。
【０１２６】
【化４４】
2006104197.tif 000045
【０１２７】
また本発明化合物は、場合によってはそのプロドラッグ化合物、及びその代謝物についても包含されるものである。
【０１２８】
「複素環化合物の複合体」は、当該化合物と一定の比率でイオン結合、水素結合、或いは配位結合で相互作用する無毒性の低分子化合物とからなる複合体を意味し、薬理学的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、水溶液中では当該化合物を遊離せしめるもの、具体的には塩酸塩、有機酸塩、及びアミノ酸塩等の塩、水和物等の溶媒和物等が挙げられる。
【０１２９】
前記式［Ｉ］、[VIII]、及び[XI]で表される化合物又はその複合体は、そのままであるいは慣用の製剤担体と共に人及び動物に投与することができる。
投与単位形態は特に限定されず、必要に応じ全身性投与及び局所適用、即ち非全身性投与のいずれからも適宜選択して使用される。投与単位形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口用液剤、トローチ剤等の経口投与製剤、或いは静脈注射、筋肉注射、皮下注射等の注射用溶液又は懸濁液等を例示できる。また、坐剤等の直腸投与やエアゾール剤や吸入用粉剤等の経気道（経鼻又は口内吸入。）投与の形態を利用することもできる。
【０１３０】
局所投与に適した処方物としては、炎症部位に皮膚や粘膜等を通して浸透するのに適した形態として、例えば液剤、リニメント剤、クリーム、乳剤、軟膏剤又はペースト、並びに眼、耳又は鼻への適用に適した滴剤等が挙げられる。
【０１３１】
投与されるべき有効成分の量は特に限定されず、投与の形態、選択された個々の化合物、投与される人又は動物により広い範囲から適宜選択される。所期の効果を発揮するためには、１日当り体重１ｋｇ当り０．０１〜１００ｍｇの用量にて１〜数回に分けて投与するのが好ましい。また、投与単位形態中に有効成分を０．１〜１０００ｍｇ含有せしめるのが好ましい。
【０１３２】
前記錠剤、カプセル剤、顆粒剤、経口用液剤等の経口剤は常法にしたがって製造することができる。
即ち錠剤は、前記式［Ｉ］、[VIII]、或いは[XI]で表される化合物又はその複合体を（以下、「有効成分」ということがある。）、澱粉、乳糖、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム等の製剤学的賦形剤と混合し、賦形することにより製造することができる。
カプセル剤は、有効成分を不活性の製剤充填剤もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填することにより製造することができる。
経口溶液剤のシロップ剤もしくはエリキシル剤は、有効成分を、蔗糖等の甘味剤、メチル−及びプロピル−パラベン類等の防腐剤、着色剤、調味剤等と混合することにより製造することができる。
また非経口剤は、例えば、有効成分を、滅菌した液状担体に溶解させることにより製造することができる。好ましい担体は水又は食塩水である。
【０１３３】
所望の透明度、安定性及び非経口使用の適応性を有する液剤は、約０．１〜１０００ｍｇの有効成分を、水及び有機溶剤に溶解し、且つ分子量が２００〜５０００であるポリエチレングリコールに溶解させることにより製造することができる。
【０１３４】
液剤には、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ナトリウムカルボキシメチルセルローズ、メチルセルローズ等の潤滑剤が含有されているのが好ましい。
さらには、上記液剤中にベンジルアルコール、フェノール、チメロサール等の殺菌剤及び防カビ剤、さらに必要に応じ蔗糖、塩化ナトリウム等の等張剤、局所麻酔剤、安定剤、緩衝剤等が含まれてもよい。
【０１３５】
また、安定性を高めるために、非経口投与用薬剤は充填後冷凍され、この分野で公知の凍結乾燥技術により水を除去することができる。また、使用直前に凍結乾燥粉末から液剤を再調製することもできる。
【０１３６】
次に、本発明の医薬組成物の製剤例を示す。
（製剤例１）   錠剤
配    合                  量（重量部）
本発明化合物                ５
乳糖（日本薬局方品）      ５０
コーンスターチ（日本薬局方品）                                ２５
結晶セルローズ（日本薬局方品）                                 ２５
メチルセルローズ（日本薬局方品）                    １．５
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）              １
【０１３７】
本発明化合物、乳糖、コーンスターチ及び結晶セルローズを充分混合し、メチルセルローズの５％水溶液で顆粒化し２００メッシュの篩に通して注意深く乾燥する。乾燥した顆粒はステアリン酸マグネシウムと混合して常法により打錠して錠剤１０００錠が調製される。
【０１３８】
（製剤例２）   カプセル剤
配    合                  量（重量部）
本発明化合物              １０
乳糖（日本薬局方品）      ８０
澱粉（日本薬局方品）      ３０
滑石（日本薬局方品）        ５
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）              １
【０１３９】
上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように充分に撹拌した後、所望の寸法を有する経口投与用のゼラチンカプセルに充填することにより、１０００個の２片ゼラチンカプセルが調製される。
【０１４０】
（製剤例３）   注射剤
配    合                  量（重量部）
本発明化合物                  １
ポリエチレングリコール４０００（日本薬局方品）        ０．３
塩化ナトリウム（日本薬局方品）                        ０．９
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（日本薬局方品）  ０．４
メタ重亜硫酸ナトリウム（日本薬局方品）                ０．１
メチルーパラベン（日本薬局方品）                      ０．１８
プロピルーパラベン（日本薬局方品）                    ０．０２
注射用蒸留水                   適宜
（最終容量）                        １００（ｍＬ）
【０１４１】
上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを撹拌しながら８０℃で上記の約半量の注射用蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、上記本発明化合物、次にポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを添加してその溶液中に溶解する。次にその溶液に残余の蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターを用いて滅菌濾過することにより滅菌し、非経口投与に適する水溶液製剤を得る。
【０１４２】
（製剤例４）   軟膏剤
配    合                  量（重量部）
本発明化合物                ０．１
白色軟パラフィン                         １０
本発明化合物を基材中に均一になるまで混和する。
【０１４３】
（製剤例５）   エアゾール剤
配    合                  量（重量部）
本発明化合物                ０．２５
エタノール                ２９．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）        ７０
【０１４４】
本発明化合物をエタノールと混合し、さらにプロペラント２２の１部を添加して混和後に−３０℃まで冷却し、充填装置に入れる。次いで、投与に必用な量をステンレス容器に移し入れ、残りのプロペラント２２で希釈することにより調製される。このステンレス容器にバルブユニットを装着して投与する。
【０１４５】
（製剤例６）   ドライパウダー吸入製剤
配    合                  量（重量部）
本発明化合物                ５
ラクトース                ９５
【０１４６】
本発明化合物をラクトースと均一に混合した後に、この混和物をドライパウダー吸入器に加える。
【０１４７】
（製剤例７）   坐剤
配    合                  量（重量部）
本発明化合物                ０．２２５
飽和脂肪酸グリセリド        ２．０００
【０１４８】
本発明化合物をＮｏ.６０メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、必用最小限の加熱により予め溶解させた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、この混和物を表示容量２ｇの坐剤型に注入した後冷却する。
【０１４９】
次に、本発明の光学活性な複素環化合物の製造方法について説明する。
本発明の複素環化合物のラセミ体は、例えば、国際公開０３／０００６６８号パンフレットに記載の製造方法により得ることができる。
【０１５０】
本発明の光学活性な複素環化合物は、（ｉ）当該ラセミ体の、光学活性な有機酸類を用いたジアステレオマー塩の溶解度差を利用した光学分割法、(ii)当該ラセミ体の光学異性体分離用カラムクロマトグラフィーを使用する分離方法、(iii)立体選択的に化学合成する方法、(iv)光学活性な原料、例えば特開昭５８−１１０５７７号公報に記載の光学活性アミノアルコールを原料として用いて、光学活性な複素環化合物を製造する方法、及び（ｖ）これらの２種以上の方法を組み合わせる方法、等により製造することができる。
より具体的な製造方法を以下に説明する。
【０１５１】
（製造法１）
前記式［Ｉ］において、Ｘが酸素原子で、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が水素原子以外の基であって、５位の立体配置がＲであり、かつ、４位の置換基：Ｒ１と５位の置換基：Ｑ１−Ｒ２との立体配置がトランスである化合物［Ｉ−１］は、下記反応式に示すように、ビスメチルチオエチレン類［II］と２−アミノエタノール類［III］とを反応させることにより製造することができる。
同様に、５位の立体配置がＳであり、かつ、４位の置換基：Ｒ１と５位の置換基：Ｑ１−Ｒ２との立体配置がトランスである化合物［VIII−１］は、ビスメチルチオエチレン類［II］と２−アミノエタノール類［IX］とを反応させることにより製造することができる。
また、５位の立体配置がＳであり、かつ、４位の置換基：Ｒ１と５位の置換基：Ｑ１−Ｒ２との立体配置がシスである化合物［XI−１］はビスメチルチオエチレン類［II］と２−アミノエタノール類［XII］とを反応させることにより製造することができる。
【０１５２】
【化４５】
2006104197.tif 000046
【０１５３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４’、Ｒ５、及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
２−アミノエタノール類［III］、［IX］又は［XII］から、オキサゾリジン化合物［Ｉ−１］、［VIII−１］又は［XI−１］へ誘導する反応は、適当な溶媒中で行うことができる。
【０１５４】
用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール等のアルコール類；及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」と略記する。）、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」と略記する。）等の極性溶媒；等が挙げられる。これらの中でも、アルコール類の使用が好ましい。
上記反応は、室温から用いる溶媒の沸点までの温度、好ましくは７０〜１３０℃で円滑に進行する。反応時間は、通常１時間から数時間である。
【０１５５】
（製造法２）
前記式［Ｉ］において、Ｘが酸素原子であり、Ｒ３が水素原子である化合物［Ｉ−６］は、下記反応式に示すように、２−アミノエタノール類［III］又は［XII］をそれぞれ対応するＮ−アシル体［III−２］あるいは［XII−２］に導いた後、閉環反応を行うことにより製造することができる。
【０１５６】
同様に、前記式［VIII］において、Ｘが酸素原子であり、Ｒ３が水素原子である化合物［VIII−６］は、下記反応式に示すように、２−アミノエタノール類［IX］又は［XIV］をそれぞれ対応するＮ−アシル体［IX−２］あるいは［XIV−２］に導いた後、閉環反応を行うことにより製造することができる。
【０１５７】
【化４６】
2006104197.tif 000047
【０１５８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＱ１は前記と同じ意味を表す。Ｌは水酸基；Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等のハロゲン原子；トシルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基；又は、メシルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基；を表す。）
【０１５９】
（製造法３）
前記式［Ｉ］において、Ｘが硫黄原子であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が水素原子以外の置換基である化合物［Ｉ−２］は、２−メチルチオ−２−チアゾリン類［IV］と活性メチレン類［Ｖ］とを反応させることにより製造することができる。
【０１６０】
同様に、前記式［VIII］又は［XI］において、Ｘが硫黄原子であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が水素原子以外の置換基である化合物［VIII−２］又は化合物［XI−２］は、各々対応する立体配置を有する２−メチルチオ−２−チアゾリン類［Ｘ］又は［ＸIII］と活性メチレン類［Ｖ］とを反応させることにより製造することができる。
【０１６１】
【化４７】
2006104197.tif 000048
【０１６２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４’、Ｒ５、及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
上記各反応は、溶媒中又は無溶媒で、塩化亜鉛等の酸性触媒の存在下に加熱することにより行われる。好ましい反応条件は、窒素雰囲気下、塩化亜鉛触媒の存在下、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ等の不活性溶媒中、７０〜１２０℃程度に加熱するものである。
【０１６３】
前記式［IV］、［Ｘ］、及び［ＸIII］で表される２−メチルチオ−２−チアゾリン類の多くは公知物質であり、例えば、特開昭６３−４１４７１号公報記載の方法に準じて製造することができる。
【０１６４】
【化４８】
2006104197.tif 000049
【０１６５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
【０１６６】
（製造法４）
前記式［Ｉ］、[VIII]、及び[XI]において、Ｒ３及びＲ４が水素原子である化合物は、前記製造法１、製造法２、又は製造法３に基づいて製造される化合物のうち、各々同じ立体配置を有する式［Ｉ−７］、[VIII−７]、及び[XI−７]で表される化合物から、下記に示すように誘導することができる。
【０１６７】
【化４９】
2006104197.tif 000050
【０１６８】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＱ１は前記と同じ意味を表し、Ｒ９はＣ１−６アルキル基を表す。）
上記各反応は、溶媒中又は無溶媒で行うことができる。用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；及びＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の極性溶媒類；等が挙げられる。なかでも、ハロゲン化炭化水素類の使用が好ましい。
反応は−１０℃から用いる溶媒の沸点までの温度、好ましくは−１０℃から室温までの温度範囲で円滑に進行する。
反応時間は、通常、１時間から数時間である。
【０１６９】
上記各反応は、酸の存在下で行うこともできる。用いる酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、硝酸、燐酸等の無機酸；トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸；が挙げられる。
【０１７０】
（製造法５）
前記式［Ｉ］において、Ｒ３が水素原子以外の置換基である光学活性化合物は、下記に示すように、前記の製造法１、製造法２、製造法３又は製造法４で得られた各々の対応する光学活性化合物［Ｉ−３］、[VIII−３]、及び[XI−３]と、ハライド類［VI］、又は式［VII］で表されるイソシアネート類若しくはイソチオシアネート類とを反応をさせて製造することができる。
【０１７１】
【化５０】
2006104197.tif 000051
【０１７２】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｚ及びＱ１は前記と同じ意味を表す。）
光学活性化合物［Ｉ−３］、[VIII−３]、及び[XI−３]と、ハライド類［VI］との反応は、有機溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。
用いる有機溶媒としては、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」と略記する。）、ＤＭＳＯ等の極性溶媒類；及びメチルアルコール、エチルアルコール等のアルコール類；等が挙げられる。
【０１７３】
用いる塩基としては、水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルコキシド類；トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン（以下、「ＤＢＵ」と略記する。）、ピリジン等の有機塩基；等が挙げられる。
【０１７４】
反応は、−２０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは０〜５０℃の温度範囲で円滑に進行する。
反応時間は、通常、１時間から数十時間である。
【０１７５】
光学活性化合物［Ｉ−３］、[VIII−３]、及び[XI−３]と、シアネート類又はイソチオシアネート類［VII］との反応は、有機溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。
用いる有機溶媒としては、ＤＭＦ等の極性溶媒類；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、ＴＨＦ等のエーテル類；ベンゼン等の芳香族炭化水素類；及び酢酸エチル等のエステル類；等が挙げられる。
用いる塩基としては、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ピリジン等が挙げられる。
【０１７６】
この反応は、通常、−２０℃〜＋６０℃までの温度範囲、好ましくは０℃から室温までの温度範囲で円滑に進行する。反応時間は、通常１時間から数十時間である。
【０１７７】
いずれの反応を行った場合も、反応終了後は通常の後処理操作、及び必要に応じて公知の分離・精製操作を行うことにより、目的物を単離することができる。
【０１７８】
本発明化合物の構造は、ＭＡＳＳスペクトル、ＮＭＲスペクトル等から決定することができる。
本発明化合物の光学純度は、得られた化合物自体、或いはその適切な誘導体について、高速液体クロマトグラフィー（以下、「ＨＰＬＣ」と略記する。）法にて分離定量分析する方法等から算出することができる。
【０１７９】
以上のようにして製造される本発明の化合物の代表例を、下記第１〜３表に示す。なお、表中の記号及び略号は下記の意味を表す。
Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、Ｂｕ：ブチル、Ｈｅｘ：ヘキシル、Ｈｅｐ：ヘプチル、Ａｌｌｙｌ：アリル、Ａｃ：アセチル、Ｎａｐｈ：ナフチル、Ｐｈ：フェニル、Ｂｎ：ベンジル、Ｂｚ：ベンゾイル、ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル、ｎ：ノルマル、ｃ：シクロ、ｉ：イソ、ｔ：ｔｅｒｔ−、ｃ：シクロ
【０１８０】
【表１】
2006104197.tif 000052
【０１８１】
【表２】
2006104197.tif 000053
【０１８２】
【表３】
2006104197.tif 000054
【０１８３】
【表４】
2006104197.tif 000055
【０１８４】
【表５】
2006104197.tif 000056
【０１８５】
【表６】
2006104197.tif 000057
【０１８６】
【表７】
2006104197.tif 000058
【０１８７】
【表８】
2006104197.tif 000059
【０１８８】
【表９】
2006104197.tif 000060
【０１８９】
【表１０】
2006104197.tif 000061
【０１９０】
【表１１】
2006104197.tif 000062
【０１９１】
【表１２】
2006104197.tif 000063
【０１９２】
【表１３】
2006104197.tif 000064
【０１９３】
【表１４】
2006104197.tif 000065
【０１９４】
【表１５】
2006104197.tif 000066
【０１９５】
【表１６】
2006104197.tif 000067
【０１９６】
【表１７】
2006104197.tif 000068
【０１９７】
【表１８】
2006104197.tif 000069
【０１９８】
【表１９】
2006104197.tif 000070
【０１９９】
【表２０】
2006104197.tif 000071
【０２００】
【表２１】
2006104197.tif 000072
【０２０１】
【表２２】
2006104197.tif 000073
【０２０２】
【表２３】
2006104197.tif 000074
【０２０３】
【表２４】
2006104197.tif 000075
【０２０４】
以下に、実施例及び比較例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【０２０５】
（参考例１）光学分割による（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−メチルフェニル）プロパン−１−オールの合成
【０２０６】
【化５１】
2006104197.tif 000076
【０２０７】
ｄｌ−スレオ−２−アミノ−１−（４−メチルフェニル）プロパン−１−オール１２．５ｇ、Ｌ（＋）酒石酸１１．３ｇ、及び９２％エタノール水溶液１２５ｍｌを混合し、熱水浴にて加熱溶解し、その後室温にて一晩放置した。析出した塩を濾取し、得られた塩を８８〜９０％エタノール水溶液にて６回再結晶を繰り返すことにより精製して、６．３ｇの塩を得た。
このものの［α］Ｄ２０．５は、−１５．２５°（ｃ＝０．５４４，ＭｅＯＨ）であった。
【０２０８】
次いで、この塩を２５％アンモニア水で処理した後、クロロホルムにて抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−メチルフェニル）プロパン−１−オール２．８６ｇを得た。
融点：１００〜１０２℃
【０２０９】
このものをベンゾイル化した後、ＨＰＬＣ法にて定量分析して、得られた（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−メチルフェニル）プロパン−１−オールの光学純度を求めた。測定結果を以下に示す。
光学純度（ｅｅ）＞９９．０％（ＨＰＬＣより算出）
［α］Ｄ１８．８−３０．７８°（ｃ＝０．５１０，ＭｅＯＨ）
【０２１０】
[光学純度  ＨＰＬＣ分析条件]
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ  ４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ（ダイセル化学工業（株）製，登録商標）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール（９／１，ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍｌ／分
カラム温度：３０℃
検出波長：２５４ｎｍ
【０２１１】
（実施例１）（４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メチルフェニル）−４−メチル−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルスルホニルメチレン］−オキサゾリジン（化合物番号Ｉ−１０８）の合成
【０２１２】
【化５２】
2006104197.tif 000077
【０２１３】
参考例１で得た、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−メチルフェニル）プロパン−１−オール２．０ｇ、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ビス（メチルチオ）−１−（フェニルスルホニル）エチレン４．３６ｇ、及びエタノール４０ｍｌを混合し、全容を一晩還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、油状物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーで分離精製して、目的物２．９７ｇを得た。このものの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータ、光学純度（ｅｅ）、及び［α］Ｄ２０．５を下記に示す。
【０２１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）＝１．２５（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），３．８−４．０（ｍ，１Ｈ），５．５（ｄ，１Ｈ），７．３（ｑ，４Ｈ），７．４−７．７（ｍ，３Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），９．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
光学純度（ｅｅ）＞９９．０％（ＨＰＬＣより算出）
［α］Ｄ２０．５  −３３．２７°（ｃ＝０．５３２，ＭｅＯＨ）
【０２１５】
[光学純度  ＨＰＬＣ分析条件]
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ  ４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ（ダイセル化学工業（株）製，登録商標）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール（５／１，ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍｌ／分
カラム温度：３０℃
検出波長：２５４ｎｍ
【０２１６】
（実施例２）（４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メチルフェニル）−４−メチル−２−フェニルスルホニルメチレン−オキサゾリジン（化合物番号Ｉ−１１７）の合成
【０２１７】
【化５３】
2006104197.tif 000078
【０２１８】
実施例１で得た、（４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メチルフェニル）−４−メチル−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルスルホニルメチレン］−オキサゾリジン０．７ｇにジクロロメタン７ｍｌを加え、さらにトリフルオロ酢酸０．６ｍｌを氷冷下で滴下し、滴下終了後さらに室温で２時間撹拌した。反応溶液に氷水及び重炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより溶液をアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、油状物質を得た。それをカラムクロマトグラフィーで分離精製して、目的物０．３９ｇを得た。
【０２１９】
このものの融点、光学純度（ｅｅ）、及び［α］Ｄ２０．５を下記に示す。
融点：８２．０〜８４．０℃
光学純度（ｅｅ）＞９９．０％（ＨＰＬＣより算出）
［α］Ｄ２４．０  ＋２０．３９°（ｃ＝０．５１０，ＣＨＣｌ３）
【０２２０】
[光学純度  ＨＰＬＣ分析条件]
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ  ４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ（ダイセル化学工業（株）製，登録商標）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール（３／１，ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍｌ／分
カラム温度：３０℃
検出波長：２５４ｎｍ
【０２２１】
（参考例２）光学分割による（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オールの合成
【０２２２】
【化５４】
2006104197.tif 000079
【０２２３】
ｄｌ−スレオ−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール６０ｇ、Ｌ（＋）酒石酸４８．５ｇに９３％エタノール水溶液６４０ｍｌを加え、熱水浴にて加熱溶解し、その後室温にて一晩放置した。析出した塩を濾過、分離した後９３％エタノール水溶液にて２回再結晶を繰り返すことにより精製し、２２．５ｇの塩を得た。
［α］Ｄ３４．０−１５．２９°（ｃ＝０．５００，Ｈ２Ｏ）
【０２２４】
次いで、この塩を２５％アンモニア水溶液で処理してクロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に溶媒を減圧下留去し、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール１１．０ｇを得た。このものの融点、光学純度、及び［α］Ｄ１８．８を以下に示す。なお、光学純度については、ベンゾイル化した後にＨＰＬＣ法にて定量分析した。
【０２２５】
融点：１０７〜１０９℃
光学純度（ｅｅ）＞９９．０％（ＨＰＬＣより算出）
［α］Ｄ１８．８  ＋５３．７０°（ｃ＝０．５００，ＣＨＣｌ３）
【０２２６】
[光学純度  ＨＰＬＣ分析条件]
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ  ４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ（ダイセル化学工業（株）製，登録商標）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール（１４／１，ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍｌ／分
カラム温度：３５℃
検出波長：２５４ｎｍ
【０２２７】
（実施例３）（４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−［（シアノ）トシルメチレン］−オキサゾリジン（化合物番号Ｉ−４４）の合成
【０２２８】
【化５５】
2006104197.tif 000080
【０２２９】
参考例２で得た、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール８．３ｇ、１−シアノ−２，２−ビス（メチルチオ）−１−トシルエチレン  ４．３６ｇ、及びエタノール２００ｍｌを混合し、全容を一晩還流した。反応終了後、反応溶液に水を加えたものを酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し油状物質を得た。それをカラムクロマトグラフィーで分離精製して目的物１５．０ｇを得た。このものの融点、光学純度及び［α］Ｄ３４．０を下記に示す。
【０２３０】
融点：１２８．０〜１３０．０℃
光学純度（ｅｅ）＞９９．０％（ＨＰＬＣより算出）
［α］Ｄ３４．０  −７２．４６°（ｃ＝０．５００，ＣＨＣｌ３）
【０２３１】
[光学純度  ＨＰＬＣ分析条件]
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ  ４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ（ダイセル化学工業（株）製，登録商標）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール（２／１，ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍｌ／分
カラム温度：３５℃
検出波長：２２２ｎｍ
【０２３２】
（参考例３）光学分割による（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オールの合成
【０２３３】
【化５６】
2006104197.tif 000081
【０２３４】
ｄｌ−スレオ−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール１０ｇ、Ｄ（−）酒石酸８．１ｇ、及び９１％エタノール水溶液１１０ｍｌを混合し、熱水浴にて加熱溶解し、その後室温にて一晩放置した。析出した塩を濾取した後、９０％エタノール水溶液にて２回再結晶を繰り返すことにより精製し、６．０ｇの塩を得た。
このものの［α］Ｄ３０．８は、＋１４．２４°（ｃ＝０．５００，Ｈ２Ｏ）であった。
【０２３５】
このものを２５％アンモニア水で処理した後クロロホルムにて抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去し、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール３．０ｇを得た。このものの融点、光学純度及び［α］Ｄ３０．８を下記に示す。なお、光学純度についてはベンゾイル化した後にＨＰＬＣ法にて定量分析した。
【０２３６】
融点：１０７〜１０９℃
光学純度（ｅｅ）＞９９．０％（ＨＰＬＣより算出）
［α］Ｄ３０．８  ＋５３．９９°（ｃ＝０．５００，ＣＨＣｌ３）
【０２３７】
[光学純度  ＨＰＬＣ分析条件]
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ  ４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ（ダイセル化学工業（株）製，登録商標）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール（１４／１，ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍｌ／分
カラム温度：３５℃
検出波長：２５４ｎｍ
【０２３８】
（実施例４）（４Ｓ，５Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−［（シアノ）トシルメチレン］−オキサゾリジンの（化合物番号II−４４）合成
【０２３９】
【化５７】
2006104197.tif 000082
【０２４０】
参考例３で得た、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール２．０ｇ、１−シアノ−２，２−ビス（メチルチオ）−１−トシルエチレン  ３．２ｇ、及びエタノール４０ｍｌを混合し、全容を一晩還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して油状物質を得た。それをカラムクロマトグラフィーで分離精製して、目的物４．０ｇを得た。このものの融点、光学純度及び［α］Ｄ３０．８を下記に示す。
【０２４１】
融点：１２８．０〜１３０．０℃
光学純度（ｅｅ）＞９９．０％（ＨＰＬＣより算出）
［α］Ｄ３０．８  ＋６４．７７°（ｃ＝０．５００，ＣＨＣｌ３）
【０２４２】
[光学純度  ＨＰＬＣ分析条件]
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ  ４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ（ダイセル化学工業（株）製，登録商標）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール（２／１，ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍｌ／分
カラム温度：３５℃
検出波長：２２２ｎｍ
【０２４３】
（参考例４）光学分割による（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−メチルフェニル）プロパン−１−オールの合成
【０２４４】
【化５８】
2006104197.tif 000083
【０２４５】
ｄｌ−スレオ−２−アミノ−１−（４−メチルフェニル）プロパン−１−オール１２．５ｇ、Ｄ（−）酒石酸１１．３ｇ、及び９２％エタノール水溶液１２５ｍｌを混合し、熱水浴にて加熱溶解し、その後室温にて一晩放置した。析出した塩を濾取し、８８〜９０％エタノール水溶液中にて６回再結晶を繰り返すことにより精製し、６．５ｇの塩を得た。このものの［α］Ｄ２１．０は、＋１５．１５°（ｃ＝０．５７４，ＭｅＯＨ）であった。
【０２４６】
次いで、この塩を２５％アンモニア水で処理した後、クロロホルムにて抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−メチルフェニル）プロパン−１−オール２．９８ｇを得た。このものの融点、光学純度及び［α］Ｄ１８．８を下記に示す。なお、光学純度についてはベンゾイル化した後にＨＰＬＣ法にて定量分析した。
【０２４７】
融点：１００〜１０２℃
光学純度（ｅｅ）＞９９．０％（ＨＰＬＣより算出）
［α］Ｄ１８．８＋３０．１０°（ｃ＝０．４９５，ＭｅＯＨ）
【０２４８】
[光学純度  ＨＰＬＣ分析条件]
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ  ４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ（ダイセル化学工業（株）製，登録商標）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール（９／１，ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍｌ／分
カラム温度：３０℃
検出波長：２５４ｎｍ
【０２４９】
（実施例５）（４Ｓ，５Ｓ）−５−（４−メチルフェニル）−４−メチル−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルスルホニルメチレン］−オキサゾリジン（化合物番号II−１０８）の合成
【０２５０】
【化５９】
2006104197.tif 000084
【０２５１】
参考例４で得た、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−メチルフェニル）プロパン−１−オール２．０ｇ、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ビス（メチルチオ）−１−（フェニルスルホニル）エチレン４．３６ｇ、及びエタノール４０ｍｌを混合し、全容を一晩還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、油状物質を得た。それをカラムクロマトグラフィーで分離精製して、目的物２．９７ｇを得た。このものの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータ、光学純度及び［α］Ｄ２０．５を下記に示す。
【０２５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）＝１．２５（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），３．８−４．０（ｍ，１Ｈ），５．５（ｄ，１Ｈ），７．３（ｑ，４Ｈ），７．４−７．７（ｍ，３Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），９．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
光学純度（ｅｅ）＞９９．０％（ＨＰＬＣより算出）
［α］Ｄ２０．５  ＋３３．１５°（ｃ＝０．５６４，ＭｅＯＨ）
【０２５３】
[光学純度  ＨＰＬＣ分析条件]
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ  ４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ（ダイセル化学工業（株）製，登録商標）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール（５／１，ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍｌ／分
カラム温度：３０℃
検出波長：２５４ｎｍ
【０２５４】
（参考例５）光学分割による（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−メチルフェニル）プロパン−１−オールの合成
【０２５５】
【化６０】
2006104197.tif 000085
【０２５６】
ｄｌ−エリスロ−２−アミノ−１−（４−メチルフェニル）プロパン−１−オール１２．５ｇ、Ｌ（＋）酒石酸１１．３ｇ、及び９２％エタノール水溶液１２５ｍｌを混合し、熱水浴にて加熱溶解し、その後室温にて一晩放置した。析出した塩を濾取した後、８８〜９０％エタノール水溶液中にて７回再結晶を繰り返すことにより精製し、５．８ｇの塩を得た。このものの［α］Ｄ２２．５は、＋３２．５３°（ｃ＝０．５００，ＭｅＯＨ）であった。
【０２５７】
次いで、この塩を２５％アンモニア水で処理した後、クロロホルムにて抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去して、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−メチルフェニル）プロパン−１−オール２．５６ｇを得た。
このものの融点、光学純度及び［α］Ｄ１７．０を下記に示す。
光学純度についてはベンゾイル化した後にＨＰＬＣ法にて定量分析した。
【０２５８】
融点：８２．５〜８５．０℃
光学純度（ｅｅ）＞９９．０％（ＨＰＬＣより算出）
［α］Ｄ１７．０＋１７．６０°（ｃ＝０．５００，ＭｅＯＨ）
【０２５９】
[光学純度  ＨＰＬＣ分析条件]
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ  ４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ（ダイセル化学工業（株）製，登録商標）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール（９／１，ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍｌ／分
カラム温度：３０℃
検出波長：２５４ｎｍ
【０２６０】
（実施例６）（４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−メチルフェニル）−４−メチル−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルスルホニルメチレン］−オキサゾリジン（化合物番号III−１０８）の合成
【０２６１】
【化６１】
2006104197.tif 000086
【０２６２】
参考例５で得た、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−メチルフェニル）プロパン−１−オール２．０ｇ、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ビス（メチルチオ）−１−（フェニルスルホニル）エチレン４．３６ｇ、及びエタノール４０ｍｌを混合し、全容を一晩還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、油状物質を得た。それをカラムクロマトグラフィーで分離精製して目的物２．９７ｇを得た。このものの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータ、光学純度及び［α］Ｄ２３．０を下記に示す。
【０２６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）＝０．８５（ｂｒ  ｄ，３Ｈ）、１．３８（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、４．２７−４．４７（ｍ，１Ｈ）、５．９０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．００−７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．３３−７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．８３−８．０５（ｍ，２Ｈ）、９．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
光学純度（ｅｅ）＞９９．０％（ＨＰＬＣより算出）
［α］Ｄ２３．０  ＋１３６．９４°（ｃ＝０．５０４，ＭｅＯＨ）
【０２６４】
[光学純度  ＨＰＬＣ分析条件]
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ  ４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ（ダイセル化学工業（株）製，登録商標）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール（５／１，ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍｌ／分
カラム温度：３０℃
検出波長：２５４ｎｍ
【０２６５】
（比較例１）トランス−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−［（シアノ）トシルメチレン］−オキサゾリジンの合成
【０２６６】
【化６２】
2006104197.tif 000087
【０２６７】
スレオ−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール１０．０ｇ、１−シアノ−２，２−ビス（メチルチオ）−１−トシルエチレン２１．８ｇ、及びエタノール３００ｍｌを混合し、全容を一晩還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して油状物質を得た。それをカラムクロマトグラフィーで分離精製して、１４７〜１４８℃の融点を有する目的物８．１５ｇを得た。
【０２６８】
（分析試験例１）溶解度試験
血液中の溶解性の指標として、実施例３、４、及び比較例１で得られた各化合物について、水及びＨａｎｋｓ’  ｂａｌａｎｓｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（以下、ＨＢＳＳと略記する。）への溶解度を測定した。粉末状の各化合物を試験管に２ｍｇずつ秤量し、水又はＨＢＳＳを５ｍｌ添加して超音波処理を行った。各試験管を２５℃において３０分間振とう後にポアサイズ０．４５μｍのフィルターにて濾過した濾液に等量のアセトニトリルを添加し、逆相系高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて定量分析した。各化合物の溶解度を第４表に示す。
【０２６９】
[ＨＰＬＣ分析条件]
カラム：イナートシルＯＤＳ−３  ４．０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ１５０ｍｍ（ＧＬサイエンス（株）製，登録商標）
移動相：メタノール／１７ｍＭリン酸（６／４，ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍｌ／分
カラム温度：４０℃
検出波長：２６５ｎｍ
【０２７０】
【表２５】
2006104197.tif 000088
【０２７１】
光学活性化合物である実施例３及び実施例４の化合物は、当該ラセミ体化合物である比較例１の化合物に比較して、ＨＢＳＳへの溶解性が高くなっていた。
【０２７２】
次に、本発明の、前記式［Ｉ］の立体配置を有する光学活性化合物の抗炎症活性と安全性についての評価試験を行った。
【０２７３】
（薬理試験例１）抗炎症活性評価試験（１）
Ｃａｒｌｓｏｎ，Ｒ．Ｐ．らの方法（Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ，１７（２）：１９７−２０４（１９８５））及びＣｈａｎｇ，Ｊらの方法（Ｅｕｒｏｐｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４２：１９７−２０５（１９８７）．。）を参考にして行った。即ち、ＩＣＲ系雄性マウス（７週齢）の右耳介の表裏にエタノールに溶解したＰｈｏｒｂｏｌ １２−Ｍｙｒｉｓｔａｔｅ １３−Ａｃｅｔａｔｅ（以下、「ＴＰＡ」と略記する。Ｓｉｇｍａ社製）５μｇ／２０μＬを塗布し、７時間後に両耳介一定部位の厚さを、デジタルノギス（ＪＡＰＡＮ  ＭＩＣＲＯＭＥＴＥＲ  ＭＦＧ．Ｃｏ．Ｌｔｄ．製）を用いて３回測定して各々の平均値を算出した。ＴＰＡを塗布した右耳介の厚さより無処置の左耳介の厚さを減じて耳介浮腫とした。
【０２７４】
被験化合物は０．１％Ｔｗｅｅｎ８０／アセトン溶液に溶解し、同じく右耳介の表裏に塗布することによりその抗炎症活性を評価した。単回投与の場合にはＴＰＡ塗布の３０分後に、２回投与を行う場合にはＴＰＡ塗布の３０分前及び３０分後に、毎回２０μｌの被験化合物溶液を塗布した。陽性対照としてはＤｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ−２１−ａｃｅｔａｔｅ（以下、ＤＥＸ−Ａｃと略記する、Ｓｉｇｍａ社製）０．１％Ｔｗｅｅｎ８０／アセトン溶液を被験化合物と同様に投与した。
【０２７５】
抗炎症活性は、溶媒対照区の耳介浮腫に対する阻害度（％）として算出した。国際公開０３／０００６６８号パンフレットに記載の比較例１の化合物の光学活性体化合物である実施例３の化合物、及び実施例４の化合物の抗炎症活性試験結果を第５表に示す。
【０２７６】
薬理試験においては各化合物の投与前及び試験翌日に体重を測定した。また、毒性所見を得る目的で、投与後のマウスの症状を観察し、更に、翌日の体重測定後に動物を安楽死させて解剖を行い、主要な内臓の状態を観察した。特に高薬量投与群において臓器の大きさが異なった脾臓についてはその湿重量を測定した。体重変化及び脾臓重量についての比較を第６表に示す。なお、第３表中の数字に付記した＊及び＊＊は、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定において各々ｐ＜５％及びｐ＜１％の危険率で試験群Ｎｏ．１に対して統計的に有意な差が算出されたことを、表中のＮ．Ｄ．は非計測を、各々示す。また、第６表中の試験群Ｎｏ．は、第５表中の試験群Ｎｏ．に対応している。
【０２７７】
【表２６】
2006104197.tif 000089
【０２７８】
実施例３の化合物は強い抗炎症活性を示したが、実施例４の化合物は弱い抗炎症活性しか示さなかった。
【０２７９】
【表２７】
2006104197.tif 000090
【０２８０】
陽性対照化合物ＤＥＸ−Ａｃ投与群の脾臓は溶媒対照群のものに比較して有意に小さく、比較例１の化合物（ラセミ体）投与群において認められた脾臓の腫脹は、薬理活性成分である実施例３の化合物投与群には認められず、実施例４の化合物［（４Ｓ，５Ｓ）−（＋）］投与群に認められた。
【０２８１】
本発明にかかる光学活性化合物は、当該ラセミ体化合物に比較してより副作用が少なく、より安全で、かつ、より優れた薬理活性を有する。そのため、その光学活性化合物を有効成分として含有する組成物は、ＰＬＡ（２）活性の亢進を伴う病態症状を軽減し、その関連する疾患に非常に効果的な作用を示し、治療薬又は予防薬として有用である。
【０２８２】
以上の試験結果より、本発明の、式［Ｉ］の立体配置を有する光学活性化合物は、当該ラセミ体化合物より副作用が軽減し、より安全な活性特性を示すことは明らかである。また、一般に、化合物の結晶の融点が高いほど、また、等張塩類緩衝液への溶解性が低いほど、その血液中の溶解性は低くなり、ひいては投与された薬剤の体内動態は、薬効発現に不利となる。
【０２８３】
国際公開０３／０００６６８号パンフレットに記載の比較例１の化合物の融点が１４７〜１４８℃であるのに対して、その光学活性体化合物である実施例３の化合物及び実施例４の化合物の融点は、それぞれ１２８．０〜１３０．０℃と低かった。更に、哺乳動物体液に類似したｐＨの等張塩類緩衝液であるＨＢＳＳに対する溶解度を測定した結果、ラセミ体に比較して光学活性体の溶解性が向上した。
【０２８４】
次に、本発明の、式[VIII]、及び[XI]の立体配置を有する光学活性化合物がｃＰＬＡ（２）阻害とは異なる抗炎症・抗アレルギー薬理活性を示すことを説明する。
【０２８５】
（薬理試験例２）抗炎症活性評価試験（２）
Ｃｈａｎｇ，Ｊらの方法（Ｅｕｒｏｐｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４２：１９７−２０５（１９８７））を参考にして行った。即ち、ＩＣＲ系雄性マウス（７週齢。）の右耳介の表裏にアセトンに溶解したアラキドン酸（Ｓｉｇｍａ社製）５ｍｇ／２０μＬを塗布し、１時間後に両耳介一定部位の厚さを、デジタルノギス（ＪＡＰＡＮ  ＭＩＣＲＯＭＥＴＥＲ  ＭＦＧ．Ｃｏ．Ｌｔｄ．製）を用いて３回測定して各々の平均値を算出した。アラキドン酸を塗布した右耳介の厚さより無処置の左耳介の厚さを減じて耳介浮腫とした。
【０２８６】
被験化合物は０．１％Ｔｗｅｅｎ８０／アセトン溶液に溶解し、同じく右耳介の表裏に塗布することによりその抗炎症活性を評価した。アラキドン酸塗布の３０分前及び３０分後に、毎回２０μｌの被験化合物溶液を２回塗布した。陽性対照としてはインドメタシン０．１％Ｔｗｅｅｎ８０／アセトン溶液を被験化合物と同様に投与した。抗炎症活性は、溶媒対照区の耳介浮腫に対する阻害度（％）として算出した。抗炎症活性を第７表に示す。
【０２８７】
【表２８】
2006104197.tif 000091
【０２８８】
陽性対照化合物のインドメタシンはアラキドン酸より下流の脂質メディエーターの産生を阻害するため、本薬理試験において阻害活性を示すのに対して、実施例１の化合物はｃＰＬＡ（２）より下流のアラキドン酸により惹起される炎症に対しては阻害活性を示さなかった。実施例５の化合物及び実施例６の化合物は強い抗炎症活性を示したことから、アラキドン酸より下流の脂質メディエーターに関与していることが示された。
【０２８９】
（薬理試験例３）   鎮痛活性評価試験
Ｉｎｏｕｅ，Ｋ．，Ｍｏｔｏｎａｇａ，Ａ．＆Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｔ．の方法（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ Ｆｏｒｓｈｕｎｇ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４１（１）：２３５−２３９（１９９１））及びＭｕｒａｔａ，Ｔ．，らの方法（Ｎａｔｕｒｅ，３８８：６７８−６８２（１９９７））を参考にして行った。即ち、０．７５％酢酸水溶液７．０ ｍＬ／ｋｇをＩＣＲ系雄性マウス（６〜８週齢）の腹腔内に投与し、その５分後から２０分後に観察されるｗｒｉｔｈｉｎｇ（腹部を収縮させ、或いは体を捻り後肢を伸展させる特有の苦悶症状）の回数を測定した。
【０２９０】
本発明化合物は、Ｔｗｅｅｎ８０：エタノール：蒸留水（２：２：９６）に均質化して酢酸注射による刺激の惹起１時間前に経口投与した。本発明化合物の鎮痛作用は、投与によるｗｒｉｔｈｉｎｇ反応回数の抑制にて評価した。陽性対照としてはインドメタシン及びイブプロフェンを投与した。鎮痛活性の測定結果を第８表に示す。
【０２９１】
【表２９】
2006104197.tif 000092
【０２９２】
陽性対照化合物のインドメタシン及びはイブプロフェンはアラキドン酸からのプロスタグランジン（以下、ＰＧと略記する。）Ｅ２産生を阻害するため、本薬理試験において鎮痛活性を示し、実施例１の化合物は、ｃＰＬＡ（２）阻害によりプロスタグランジン産生阻害を引き起こすため、同様に鎮痛活性を示す。
ところが、実施例５の化合物及び実施例６の化合物は鎮痛活性を示さなかったことから、アラキドン酸より下流の脂質メディエーターの中ではＰＧＥ２以外に関与していることが示された。
【０２９３】
（薬理試験例４）   抗アレルギー炎症活性評価試験
Ｎａｇａｉ  Ｈ．らの方法（Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １００：Ｓ３９−４４．（１９９７））を参考にして行った。即ち、ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス（５週齢）の一方の耳介の表裏にアセトン：オリーブ油（３：１）に溶解した２，４−ジニトロフルオロベンゼン（以下、「ＤＮＦＢ」と略記する。）０．１％溶液２５μＬを塗布して感作した。その後、1週間毎に前記の０．１％ＤＮＦＢ溶液２５μＬを左右耳介に交互に塗布する感作を７回以上反復することにより、アレルギーＩ型反応を示す皮膚炎発症モデルを作成した。
【０２９４】
最終感作の１週間後に、同様に一方の耳介に０．１％ＤＮＦＢ溶液２５μＬを塗布することによりアレルギーＩ型反応を惹起した。感作物質を塗布する側の耳介の一定部位の厚さを、惹起前及び惹起後に経時的にデジタルノギス（ＪＡＰＡＮ  ＭＩＣＲＯＭＥＴＥＲ  ＭＦＧ．Ｃｏ．Ｌｔｄ．製）を用いて３回測定して各々の平均値を算出した。各測定時間の耳介の厚さより惹起前の耳介の厚さを減じて耳介浮腫とした。
【０２９５】
被験化合物は０．１％Ｔｗｅｅｎ８０／アセトン溶液に溶解し、感作物質を塗布する側の耳介の表裏に塗布することによりその抗アレルギー炎症活性を評価した。単回投与の場合には０．１％ＤＮＦＢ溶液塗布の３０分後に、２回投与を行う場合には０．１％ＤＮＦＢ溶液塗布の３０分前及び１５分後に、毎回２０μｌの被験化合物溶液を塗布した。陽性対照としてはＤＥＸ−Ａｃの０．１％Ｔｗｅｅｎ８０／アセトン溶液を被験化合物と同様に投与した。
【０２９６】
抗アレルギー炎症活性は、溶媒対照区の耳介浮腫に対する阻害度（％）として算出した。即時型反応に対する薬理活性としては惹起４５分後の、遅発型反応に対する薬理活性としては惹起６時間後、及び遅延型反応に対する薬理活性としては惹起２４時間後の各耳介浮腫に対する阻害度をもって評価し、抗アレルギーＩ型炎症活性としては、即時型反応及び遅発型反応に対する薬理活性をもって評価した。塗布投与の溶媒対照群の耳介浮腫は、惹起４５分後に０．１４±０．０１、６時間後に０．２３±０．０１、及び２４時間後には０．１９±０．０２ｍｍであった。また、経口投与の溶媒対照群の耳介浮腫は、惹起４５分後に０．１８±０．０１、６時間後に０．２４±０．０１、及び２４時間後には０．２１±０．０１ｍｍであった。抗アレルギー炎症活性の測定結果を第９表に示す。
【０２９７】
【表３０】
2006104197.tif 000093
【０２９８】
陽性対照化合物のＤＥＸ−Ａｃは即時型のアレルギー反応に対しては作用が認められなかったが、遅発から遅延型のアレルギー炎症反応を抑制した。（４Ｒ，５Ｒ）とは異なる立体配置を有する光学活性化合物は、アラキドン酸より下流の脂質メディエーターの中ではＰＧＥ２以外に関与していることが示されたが、実施例４の化合物及び実施例６の化合物は、アレルギー反応惹起後の即時反応から阻害し、抗アレルギー炎症作用が見出された。
【０２９９】
これらの試験結果等により、本発明にかかる、式[VIII]及び式[XI]の立体配置を有する光学活性化合物は、アラキドン酸より下流の脂質メディエーターに関連し、その中ではＰＧＥ２以外に関与していることが示され、ｃＰＬＡ（２）阻害とは異なる抗炎症・抗アレルギー薬理活性が見出された。
【０３００】
以上の試験結果等により、本発明にかかる式[Ｉ]の立体配置を有する光学活性化合物は優れたＰＬＡ（２）活性阻害作用を有し、低毒性で強力な抗炎症活性を有していることは明らかである。従って、本発明にかかる式［Ｉ］の立体配置を有する光学活性化合物を有効成分として含有する組成物は、ＰＬＡ（２）活性の亢進を伴う病態症状を軽減し、その関連する疾患に非常に効果的な作用を示し、今までにない新しいタイプの治療薬又は予防薬として有用である。
【０３０１】
また、本発明にかかる式［VIII］及び式[XI]の立体配置を有する光学活性化合物は、ｃＰＬＡ（２）阻害とは異なり、アラキドン酸より下流の脂質メディエーターに関連し、その中ではＰＧＥ２以外に関与することにより、抗炎症活性及び／又は抗アレルギー活性を示す。従って、本発明にかかる式[VIII]及び式[XI]の立体配置を有する光学活性化合物を有効成分として含有する組成物は、新規なアレルギー炎症の治療薬又は予防薬として有用である。