(57)【要約】【課題】血小板凝集剤として有用なP2Y12阻害作用を有するキノロン誘導体またはその塩の製造法の提供。【解決手段】3位にアミド基、7位に環構造を有する置換基で置換されているアミノ基を有することを特徴とするキノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩は優れたP2Y12阻害作用を有することから血小板凝集阻害剤として有用である。これらのキノロン誘導体またはその塩は、カルボン酸誘導体とアミン化合物とを縮合することにより、または、７位に脱離基を有するキノロン誘導体とアミン化合物を縮合することにより製造することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（X）
【化１】
2006225379.tif 000087
［式中の記号は、以下の意味を示す。
X：C-R7、又はN。
Y：C-R6、又はN。
R2：それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アリール若しくはへテロ環。
R3：ハロゲン、低級アルキル、又は-O-低級アルキル。
R4：それぞれ置換されていてもよいシクロアルキル若しくは非芳香族へテロ環、又はシクロアルキルで置換されている低級アルキル。ただし、R4が置換されていてもよい非芳香族へテロ環を示す場合、環を構成する炭素原子が隣接するNHと結合するものとする。
R5：-H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、-O-低級アルキル、-OH、-NHCO-低級アルキル、-N(低級アルキル)CO-低級アルキル、低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、又は置換されていてもよい環状アミノ。
R6：-H、ハロゲン、低級アルキル又はハロゲノ低級アルキル。
R7：-H、ハロゲン、低級アルキル又はハロゲノ低級アルキル。
ただし、YがC-R6を示す場合、R2とR6は一体となって、低級アルキレン、又は低級アルケニレンを形成してもよい。］
で示されるカルボン酸誘導体、又はその反応性誘導体と、式（Ｙ）
【化２】
2006225379.tif 000088
［式中の記号は、以下の意味を示す。
R11：-H、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよいアミノ。
R12：-H、又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくはアリール。
ただし、R11とR12は隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。］
で示されるアミン化合物とを縮合する工程を含む、式（Ｉ）
【化３】
2006225379.tif 000089
［式中のX、Y、R11、R12、R2、R3、R4及びR5は前記の意味を示す。
ただし、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボヒドラジドを除く。］
で示されるキノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩の製造法。
【請求項２】
式（Ｘａ）
【化４】
2006225379.tif 000090
［式中のX、Y、R11、R12、R2、R3及びR5は請求項１記載の意味を示し、他の記号は以下の意味を示す。
Lv：ハロゲン、ニトロ、シアノ、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル、-O-（ハロゲンで置換されていてもよいアリール）、-S(O)n-低級アルキル、-S(O)n-ハロゲノ低級アルキル、-S(O) -（ハロゲンで置換されていてもよいアリール）、、-O-SO2-低級アルキル、-O-SO2-ハロゲノ低級アルキルまたは-O-SO2-（ハロゲンで置換されていてもよいアリール）
n:0、１又は２］
で示されるキノロン誘導体と、式（Ｙａ）
【化５】
2006225379.tif 000091
［式中のR4は請求項１記載の意味を示す。］
で示されるアミン化合物とを縮合する工程を含む、請求項１記載の式（Ｉ）で示されるキノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩の製造法。
【請求項３】
R3が、ハロゲンである請求項１または２いずれか１項に記載の製造法。
【請求項４】
R4がシクロアルキルである請求項３記載の製造法。
【請求項５】
R5が、-H、-OH、若しくはハロゲンである請求項４記載の製造法。
【請求項６】
R12がＱ群より選択される１つ以上の基（ただし少なくとも１つはＰ群より選択される基により置換されている)でそれぞれ置換されている低級アルキルである請求項５記載の製造法。
Ｐ群：-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2及び-OP(O)(OH)2。
Ｑ群：-F、-OH、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2及び-OP(O)(OH)2。
【請求項７】
NR11R12が一体となってＱ群より選択される１つ以上の基で置換されている（ただし少なくとも１つはＰ群より選択される基により置換されている)環状アミノ基である請求項５記載の製造法。
Ｐ群：-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2及び-OP(O)(OH)2。
Ｑ群：-F、-OH、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2及び-OP(O)(OH)2。
【請求項８】
請求項1乃至７のいずれか１項に記載の製造法のうち、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホン酸、
(2S)-2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ブタン二酸、
2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル 二水素 ホスファート、
(2S)-2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ペンタン二酸、
{2-[({7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}ホスホン酸、
{2-[({7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
{2-[({7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホン酸、
(2S)-2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ペンタン二酸、
(2S)-2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ペンタン二酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホン酸
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ) -6-フルオロ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ) -6-フルオロ-1-［2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル］-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-［1-メチルピロリドン-3-イル］-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-［（３S）-テトラヒドロフランー３−イル］-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-［（３R）-テトラヒドロフランー３−イル］-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、若しくは
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-5,6-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸
又はその製薬学的に許容される塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、殊に血小板凝集阻害剤、P2Y12阻害剤として有用な、新規キノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血小板はDonneによって1842年に発見されて以来、長い間、止血に必要な血液中の1成分として扱われてきた。今日では血小板は単に止血機構の主役を演ずるだけでなく臨床的に注目される動脈硬化の成立、血栓性疾患を含む循環器疾患、癌転移、炎症、移植後の拒絶反応、さらに免疫反応への関与など多機能性を示すことが明らかにされてきている。
【０００３】
一般に血栓性疾患、虚血性疾患に対して、薬剤あるいは物理的方法によって血行の再開を図る治療が行なわれている。しかしながら、最近、血行再建が行なわれた後に、内皮細胞を含む血管組織の破綻、あるいは薬剤そのものによる線溶・凝固バランスの崩壊等で、血小板の活性化、粘着、凝集が亢進する現象が発見され臨床的にも問題になっている。例えば、t-PA等を用いた血栓溶解療法により再疎通が得られた後、線溶能、凝固能が活性化され、全身の凝固・線溶バランスが崩壊することが明らかになってきた。臨床上は再閉塞をもたらし治療上大きな問題となっている（非特許文献１）。
【０００４】
一方、狭心症、心筋梗塞など冠動脈狭窄、大動脈狭窄を基盤とした疾患の治療にPTCA療法やステント留置術が急速に普及して一定の成果を挙げている。しかし、これらの治療法は内皮細胞を含む血管組織を傷害し、急性冠閉塞、さらに慢性期に起こる再狭窄が問題となっている。このような血行再建療法後の種々の血栓性弊害（再閉塞等）に血小板が重要な役割を果たしている。従って、抗血小板剤の有効性が期待されるところであるが、従来の抗血小板剤では充分な効果が証明されるまでには至っていない。
【０００５】
これらの循環器系疾患の予防又は治療剤としては、アスピリン、シロスタゾール、プロスタグランジンI2、プロスタグランジンE1、チクロピジン、クロピドグレル、ジピリダモール等の血小板凝集阻害剤が使用されてきた。また近年、血小板凝集の最終段階を阻害し、強い血小板凝集阻害活性を有するGPIIb/IIIa拮抗剤が開発されたが、その使用は血栓症急性期の点滴静注に限定されている（非特許文献２）。
【０００６】
近年、抗血小板剤として使用されているチクロピジン、クロピドグレルに関して、その活性代謝物がADP受容体であるP2Y12を阻害することにより、血小板凝集阻害作用を発揮していることが明らかとなった。その後、P2Y12阻害作用を有する化合物として、トリアゾロ[4,5-D]ピリミジン誘導体（特許文献１）、ピペラジン及び／又はホモピペラジン誘導体（特許文献２、特許文献３）、ピラゾリジンジオン誘導体（特許文献４）、イソキノリノン誘導体（特許文献５）等が報告されている。
【０００７】
一方、キノロン誘導体としては、特許文献６及び７が知られている。
特許文献６では、、抗菌作用を有する式（Ａ）で示される化合物が知られており、7位のR4が-NR10R11である化合物の製造法として、7位がハロゲン原子である化合物にNHR10R11を反応させる製造法が記載されている。また、３位のCOR1が-CONH2、-CONHMeである化合物の実施例として、3位が-CO2Etである化合物にそれぞれアンモニア水、メチルアミン溶液を反応させる方法が記載されている。しかしながら、P2Y12阻害剤として有用な本発明の目的物の製造法に関する記載はない。
【化６】
2006225379.tif 000002
（式中のR1は-OR9、アミノ基又は低級アルキルアミノ基を示し、R4は-NR10R11等を示し、R9は水素原子またはカルボキシ保護基を示し、及びR10及びR11は同一又は異なっていてもよい水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基等を示す。その他の記号は、該公報参照）
【０００８】
本出願人により出願され本願の優先日後に公開された特許文献７では、式（B）で示される化合物がP2Y12阻害作用を有することが報告されている。
【化７】
2006225379.tif 000003
（式中の記号は、該公報参照）
【０００９】
【非特許文献１】「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・カレッジ・オブ・カルディオロジー（Journal of the American College of Cardiology）」、1988年、第12巻、p.616-623
【非特許文献２】「綜合臨床」、2003年、第52巻、p.1516-1521
【特許文献１】国際公開第WO 00/34283号パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO 02/098856号パンフレット
【特許文献３】国際公開第WO 03/022214号パンフレット
【特許文献４】国際公開第WO 05/000281号パンフレット
【特許文献５】国際公開第WO 05/035520号パンフレット
【特許文献６】国際公開第WO 98/23592号パンフレット
【特許文献７】国際公開第WO 05/009971号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
P2Y12阻害作用を有するキノロン誘導体又はその塩の製造法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者等は、上記P2Y12阻害作用を有するキノロン誘導体又はその塩の製造法について鋭意研究したところ、下記製造法が、当該化合物の優れた製造法であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明によれば、
（１）式（X）
【化８】
2006225379.tif 000004
［式中の記号は、以下の意味を示す。
X：C-R7、又はN。
Y：C-R6、又はN。
R2：それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アリール若しくはへテロ環。
R3：ハロゲン、低級アルキル、又は-O-低級アルキル。
R4：それぞれ置換されていてもよいシクロアルキル若しくは非芳香族へテロ環、又はシクロアルキルで置換されている低級アルキル。ただし、R4が置換されていてもよい非芳香族へテロ環を示す場合、環を構成する炭素原子が隣接するNHと結合するものとする。
R5：-H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、-O-低級アルキル、-OH、-NHCO-低級アルキル、-N(低級アルキル)CO-低級アルキル、低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、又は置換されていてもよい環状アミノ。
R6：-H、ハロゲン、低級アルキル又はハロゲノ低級アルキル。
R7：-H、ハロゲン、低級アルキル又はハロゲノ低級アルキル。
ただし、YがC-R6を示す場合、R2とR6は一体となって、低級アルキレン、又は低級アルケニレンを形成してもよい。以下同様。］
で示されるカルボン酸誘導体、又はその反応性誘導体と、式（Ｙ）
【化９】
2006225379.tif 000005
［式中の記号は、以下の意味を示す。
R11：-H、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよいアミノ。
R12：-H、又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくはアリール。
ただし、R11とR12は隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。以下同様。］
で示されるアミン化合物とを縮合する工程を含む、式（Ｉ）
【化１０】
2006225379.tif 000006
［式中のX、Y、R11、R12、R2、R3、R4及びR5は前記の意味を示す。
ただし、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボヒドラジドを除く。］
で示されるキノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩の製造法。
（２）式（Ｘａ）
【化１１】
2006225379.tif 000007
［式中のX、Y、R11、R12、R2、R3及びR5は（１）記載の意味を示し、他の記号は以下の意味を示す。
Lv：ハロゲン、ニトロ、シアノ、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル、-O-（ハロゲンで置換されていてもよいアリール）、-S(O)n-低級アルキル、-S(O)n-ハロゲノ低級アルキル、-S(O) -（ハロゲンで置換されていてもよいアリール）、、-O-SO2-低級アルキル、-O-SO2-ハロゲノ低級アルキルまたは-O-SO2-（ハロゲンで置換されていてもよいアリール）
n:0、１又は２。以下同様。］
で示されるキノロン誘導体と、式（Ｙａ）
【化１２】
2006225379.tif 000008
［式中のR4は（１）記載の意味を示す。］
で示されるアミン化合物とを縮合する工程を含む、（１）記載の式（Ｉ）で示されるキノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩の製造法。
で示されるキノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩の製造法。
（３）R3が、ハロゲンである（１）または（２）いずれか１項に記載の製造法。
（４）R4がシクロアルキルである（３）記載の製造法。
（５）R5が、-H、-OH、若しくはハロゲンである（４）記載の製造法。
（６）R12がＱ群より選択される１つ以上の基（ただし少なくとも１つはＰ群より選択される基により置換されている)でそれぞれ置換されている低級アルキルである（５）記載の製造法。
Ｐ群：-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2及び-OP(O)(OH)2。
Ｑ群：-F、-OH、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2及び-OP(O)(OH)2。
（７）NR11R12が一体となってＱ群より選択される１つ以上の基で置換されている（ただし少なくとも１つはＰ群より選択される基により置換されている)環状アミノ基である（５）記載の製造法。
Ｐ群：-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2及び-OP(O)(OH)2。
Ｑ群：-F、-OH、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2及び-OP(O)(OH)2。
（８）（１）乃至（７）のいずれか１項に記載の製造法のうち、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホン酸、
(2S)-2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ブタン二酸、
2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル 二水素 ホスファート、
(2S)-2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ペンタン二酸、
{2-[({7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}ホスホン酸、
{2-[({7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
{2-[({7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホン酸、
(2S)-2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ペンタン二酸、
(2S)-2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ペンタン二酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホン酸
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ) -6-フルオロ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ) -6-フルオロ-1-［2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル］-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-［1-メチルピロリドン-3-イル］-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-［（３S）-テトラヒドロフランー３−イル］-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-［（３R）-テトラヒドロフランー３−イル］-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、若しくは
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-5,6-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸
又はその製薬学的に許容される塩の製造法。
が提供される。
【００１２】
前記（１）記載の式（X）で示されるカルボン酸誘導体、又は、その反応性誘導体と式（Y）で示されるアミン化合物とを縮合する工程としては、例えば後記製造例記載の第一製法工程E、第四製法工程E、第五製法工程G、第六製法工程Fが挙げられる。
前記（２）記載の式(Xa)で示されるキノロン誘導体と、式(Ya)で示されるアミン化合物とを縮合する工程としては、例えば後記製造例記載の第一製法工程Iが挙げられる。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の製造法の目的物に係る化合物の優れた血小板凝集作用は、以下に示す試験方法により確認された。
（１）ヒト血小板凝集阻害活性測定試験
健常人（成人男子）より1/10容クエン酸ナトリウムにて採血を行い、遠心処理を行うことで上清の多血小板血漿（PRP）を分離した。PRP中の血小板数を自動血球計数器（MEK-6258、日本光電）で測定し、乏血小板血漿を用いてPRP中の血小板数を3×108 /mlに調製して使用した。血小板凝集惹起剤であるADPはエム・シー・メディカル社の製品を使用した。血小板凝集は血小板凝集計（MCMヘマトレーサー212；エム・シー・メディカル社）を用いて測定した。即ち、PRP80 μlと被験化合物溶液又は溶媒（10%DMSO）10 μlを37 ℃で1分間インキュベート後、ADP（50 μM）を10 μl添加することで血小板凝集を惹起し、透過光の変化を5分間記録した。その血小板凝集曲線下面積を指標に阻害率を算出した。本発明の製造法の目的化合物に係る化合物10 μM (最終濃度)における結果を表１に示す。
【表１】
2006225379.tif 000009
【００１４】
（２）ヒトP2Y12と2-methylthio-ADP（2-MeS-ADP）との結合に対する置換試験
10 cmシャーレにC6-15細胞を、1×106細胞となるようにDMEM培地を用いて播種し1日培養した後、プラスミド8 μgのpEF-BOS-dhfr-ヒトP2Y12と0.8 μgのpEF-BOS-neo（Nucleic Acid Res.,18,5322,1990）をトランスフェクション試薬（LipofectAMINE 2000；GIBCO BRL社製）を用いて遺伝子導入した。
前記の遺伝子導入操作から24時間経過した後、遺伝子導入した細胞を回収し、0.6 mg/mlのG418（GIBCO BRL社製）を含有するDMEM培地に懸濁した後、段階希釈して10 cmシャーレに播き直した。2週間後に出現したコロニーを個別に取得し、P2Y12タンパク質発現C6-15細胞として、以下の実験に使用した（WO 02/36631、Mol.Pharmacol.,60,432,2001）。
P2Y12タンパク質発現C6-15細胞を培養後、細胞を回収した。細胞をPBSで洗浄後、5 mmol/lのEDTAとプロテアーゼインヒビターカクテルセットCompleteTM（ベーリンガーマンハイム社製）を含有する20 mM Tris-HCl（pH 7.4）に懸濁してポリトロンにてホモジナイズした。超遠心を行った後、沈殿を1 mM EDTA、100 mM NaClおよびCompleteTMを含有する50 mM Tris-HCl（pH7.4）に懸濁し、これを膜画分とした。
【００１５】
上記作製のP2Y12タンパク質発現C6-15細胞膜画分（100 μg/ml）100 μlに被験化合物溶液を1.5 μlと0.75 nM [3H]-2-MeS-ADP（80 Ci/mmol，Amersham Pharmacia Biotech社製）を50 μl添加し、100 mM NaClと50 mM MgCl2を含有する50 mM Tris-HCl（pH7.4）中で室温で1時間インキュベーションした後、セルハーベスターにてグラスフィルターに回収した。グラスフィルターにマイクロシンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。また、同時に前述の試験において化合物を添加しないもの、100 μM  2-MeS-ADPを1.5 μl加えたものをそれぞれ総結合量、非特異的結合量として放射活性を測定した。総結合量、非特異的結合量をそれぞれ阻害率0%、100%として被験化合物の阻害率（％）を算出した。本発明の製造法の目的化合物に係る化合物30 nM (最終濃度)における結果を表２に示す。
【表２】
2006225379.tif 000010
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の製造法をさらに詳細に説明すると以下の通りである。
本明細書中、「低級」なる語は、特に断らない限り炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。
従って、「低級アルキル」とは、C1-6のアルキルを意味し、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシル、又はイソプロピル若しくはtert-ブチル等のこれらの構造異性体であり、好ましくはC1-5アルキルのメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、3-ペンチルである。
【００１７】
「低級アルケニル」とは、C2-6のアルキルで任意の位置に１個以上の二重結合を有することを意味し、具体的には例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル等が挙げられ、好ましくはC2-3アルケニルのエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、3-プロペニルである。
「低級アルキニル」とは、C2-6のアルキルで任意の位置に1個以上の三重結合を有することを意味する。
【００１８】
「低級アルキレン」は、「低級アルキル」の任意の位置の水素を1個除去してなる2価基を意味し、具体的にはメチレン、メチルメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、ブチレン等であり、好ましくはメチレン、エチレン、トリメチレンである。
「低級アルケニレン」は、「低級アルケニル」の任意の位置の水素を1個除去してなる2価基を意味しを意味し、具体的にはビニレン、１−プロペニレン、２−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン等であり、好ましくはビニレン、１−プロペニレン、２−プロペニレンである。
「低級アルキリデン」は、「低級アルキル」の結合手を有する炭素原子から水素を1個除去してなる遊離原子価が二重結合の一部になる基を意味する。
【００１９】
「シクロアルキル」とは、C3-10の非芳香族の炭化水素環の1価基を意味し、架橋環やスピロ環を形成していてもよく、また部分的に不飽和結合を有していてもよい。具体的には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘキセニル、シクロオクタンジエニル、アダマンチル及びノルボルニル等が挙げられ、好ましくはシクロペンチル若しくはシクロヘキシルである。
「アリール」とは、単環乃至3環のC6-14の芳香族の炭化水素環の1価基を意味し、具体的には例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルである。
【００２０】
「非芳香族ヘテロ環」とは、飽和または部分的に不飽和結合を有していてもよく、アリール若しくは芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい窒素、酸素、硫黄等のヘテロ原子を1乃至4個有する3乃至10員環、好ましくは5乃至7員環の1価基を意味する。ただし、結合手は飽和または部分的に不飽和の環上にある。し、具体的には例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリジニル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル等が挙げられ、好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニルである。
【００２１】
「ヘテロ環」は前記「非芳香族へテロ環」に「芳香族ヘテロ環」を加えた総称であり、「芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を1乃至4個含有する、ベンゼン環と縮合されていてもよい芳香族ヘテロ環の1価基を意味し、具体的には例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピラニル、チオピラニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾニル、キノリル、イソキノリル、クロメニル、ベンゾチオピラニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキセピニル、カルバゾリル等が挙げられ、これらの環を構成する窒素原子及び／又は硫黄原子は酸化されていてもよい。また、これらの環は部分的に飽和されていてもよい。ただし、結合手は芳香環上にある。好ましくはピリジル、フリル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルである。
【００２２】
「ハロゲン」とは、ハロゲン原子の1価基を意味し、具体的には例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等が挙げられ、好ましくはフルオロ、クロロである。
「ハロゲノ低級アルキル基」は、前記「低級アルキル基」の１以上の任意の水素原子が１以上の前記「ハロゲン」で置換された基を意味し、具体的には例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどが挙げられ、好ましくはトリフルオロメチルである。
「環状アミノ」は、少なくとも１つの窒素原子を有し、かつ、窒素原子に結合手を持つヘテロ環の１価基であり、さらにヘテロ異種原子として酸素、硫黄を含んでいてもよい。具体的には、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ホモピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルなどが挙げられ、好ましくはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルである。
【００２３】
カルボン酸誘導体とアミン化合物を縮合する製造法におけるカルボン酸誘導体の「反応性誘導体」とは、当該反応における反応性が高くなる誘導体であれば、特に限定されないが、例えば、該カルボン酸誘導体に対応する酸ハライド誘導体若しくは混合酸無水物、または、該カルボン酸誘導体とカルボニルジイミダゾール（CDI）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（WSC・HCl）、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスフォリルアジド、ジエチルホスフォリルシアニド等の縮合剤より調整される誘導体が挙げられる。
【００２４】
本明細書において、「置換されていてもよい」の語の許容される置換基としては、それぞれの基の置換基として、当該技術分野で通常用いられる置換基であればいずれでもよい。また、それぞれの基に同一又は異なった置換基が1乃至5個つ以上存在していてもよい。
R12における「置換されていてもよいアリール」、R11とR12が隣接する窒素原子とともに示す「置換されていてもよい環状アミノ」；R2における「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環」、「置換されていてもよい芳香族ヘテロ環」；R4、における「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環」；及びR5における「置換されていてもよい環状アミノ」において許容される置換基としては、以下の（ａ）乃至（ｈ）に示される基が挙げられる。また、R11における「置換されていてもよい低級アルキル」；R12における「置換されていてもよい低級アルキル」；R2における「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよい低級アルケニル」において許容される置換基としては、以下の（ａ）乃至（ｇ）に示される基が挙げられる。また、なお、RZは、-OH、-O-低級アルキル、1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、-CO2H、-CO2RZ、1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、アリール（このアリールはハロゲンで置換されていてもよい）、芳香族ヘテロ環及びハロゲンからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキルを示す。
（ａ）ハロゲン。
（ｂ）-OH、-O-RZ、-O-アリール、-OCO-RZ、オキソ（=O）、-OSO3H、-OP(O)(O-RZ)2、-P(O)(O-RZ)2、-OP(O)(OH)(O-RZ)、-P(O)(OH)(O-RZ)、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)2。
（ｃ）-SH、-S-RZ、-S-アリール、-SO-RZ、-SO-アリール、-SO2-RZ、-SO3H、-SO2-アリール、1つ又は2つのRZで置換されていてもよいスルファモイル。
（ｄ）1つ又は2つのRZで置換されていてもよいアミノ、-NHCO-RZ、-NHCO-アリール、-NHSO2-RZ、-NHSO2-アリール、ニトロ、イミノ（=N-RZ）。
（ｅ）-CHO、-CO-RZ、-CO2H、-CO2-RZ、１つ又は２つのRZ若しくはアリールで置換されていてもよいカルバモイル、-CO-非芳香族ヘテロ環（この非芳香族ヘテロ環は-CO2H若しくは-CO2-RZで置換されていてもよい）、シアノ。
（ｆ）アリール若しくはシクロアルキル。なお、これらの基は、-OH、-O-低級アルキル、1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、-CO2H、-CO2RZ、1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、アリール、芳香族ヘテロ環、ハロゲン及びRZからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい。
（ｇ）芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環。なお、これらの基は、-OH、-O-低級アルキル、オキソ（=O）、1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、-CO2H、-CO2RZ、1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、アリール、芳香族ヘテロ環、ハロゲン及びRZからなる群より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい。
（ｈ）上記（ａ）乃至（ｇ）に示される置換基より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル。
【００２５】
とりわけ、R12における「置換されていてもよい低級アルキル」や「置換されていてもよいアリール」のそれぞれの置換基、あるいは-NR11R12が一体となって環状アミノ基を示す場合の置換基としては、以下のＱ群から選択される１以上の置換基が好ましい。
Ｑ群：-F、-OH、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2及び-OP(O)(OH)2。
「置換されていてもよい低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ」は、前記「置換されていてもよい低級アルキル基」でモノ若しくはジ置換されたアミノを意味し、ジ置換する低級アルキル基は同一でも相互に異なっていてもよい。
【００２６】
本発明の製造法として好ましくは、XがCHである製造法である。
また、好ましくはYがCH若しくはNであり製造法であり、より好ましくはYがCHである製造法である。
また、好ましくはR11が-Hである製造法である。
好ましくはR12がＱ群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されている(ただし少なくとも１つはＰ群より選択される基により置換されている)低級アルキル若しくはアリール；より好ましくはＱ群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されている(ただし少なくとも１つはＰ群より選択される基により置換されている)メチル、エチル、プロピル若しくはブチルである製造法である。
ここでＰ群、Ｑ群とは以下の基を示す。
Ｐ群：-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2及び-OP(O)(OH)2。
Ｑ群：-F、-OH、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2及びOP(O)(OH)2。
【００２７】
また、好ましくは、-NR11R12が一体となって環状アミノ基を示し、前記のＱ群より選択される１つ以上の基で置換されている(ただし少なくとも１つは前記のＰ群より選択される基により置換されている)環状アミノ基である製造法である。
また、好ましくはR2がそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル若しくは非芳香族へテロ環である製造法である。
また、好ましくはR3がハロゲンである製造法であり、より好ましくはR3がフルオロである製造法である。
また、好ましくはR4がシクロアルキルである製造法であり、より好ましくはR4がシクロヘキシルである製造法である。
また、好ましくはR5が-H、-OH若しくはハロゲンである製造法であり、より好ましくはR5がH、-OH若しくはフルオロであ製造法である。
また、好ましくはR6が-Hである製造法である。
また、好ましくはR7が-Hである製造法である。
また、好ましくはLvがハロゲンである製造法である。
【００２８】
式（Ｉ）で示されるキノロン誘導体は、塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容される塩である限りにおいて本発明の製造法による目的化合物に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機塩や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属を含む無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との付加塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
【００２９】
また、式（Ｉ）で示されるキノロン誘導体は、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を含む場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明の製造法はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを製造するための製造法をすべて包含する。また、式（Ｉ）で示されるキノロン誘導体は互変異性体が存在する場合があるが、本発明の製造法にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物を製造するための製造法が含まれる。また、ラベル体、即ち、式（Ｉ）で示されるキノロン誘導体の1つ以上の原子を放射性同位元素若しくは非放射性同位元素で置換した化合物を製造するための製造法も本発明に包含される。
【００３０】
さらに、本発明は式（Ｉ）で示されるキノロン誘導体の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有する物質を製造するための製造法も包含される。なお、当然のことながら、本発明の製造法は後記実施例に記載された化合物を製造するための製造法に限定されるものではなく、式（Ｉ）で示される誘導体及びその製薬学的に許容される塩のすべてを製造するための製造法を包含するものである。
【００３１】
なお、本発明の製造法には、生体内において代謝されて式（Ｉ）で示されるキノロン誘導体に変換される化合物、いわゆるプロドラッグを製造するための製造法もすべて包含される。て式（Ｉ）で示されるキノロン誘導体のプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985).に記載されている基や、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻 分子設計163-198ページに記載されている基が挙げられる。
【００３２】
（製造法）
本発明の製造法の目的物に係る式（Ｉ）で示されるキノロン誘導体及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。以下に、本発明の製造法を含む式（Ｉ）で示されるキノロン誘導体代表的な製造法を例示する。なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、即ち、容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基、アミノ基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）著、「Protective Groups in Organic Synthesis（third edition）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
【００３３】
（第一製法）
【化１３】
2006225379.tif 000011
（式中、R11、R12、R2、R3、R4、R5、R6、Xは上述の基を示し、Lvはその反応に応じた脱離基を示す。以下同様。）
【００３４】
（工程Ａ）
本工程は、化合物（1a）と化合物（1b）との縮合・環化反応により、化合物（1c）を製造する工程である。
本工程の縮合・環化反応は、無溶媒下、若しくは高沸点の溶媒（ジフェニルエーテル等が好適に用いられる）存在下、加熱下乃至加熱還流下において行うことができる。
【００３５】
（工程Ｂ）
本工程は、化合物（1c）と化合物（1d）のアルキル化反応により、化合物（1e）を製造する工程である。
本工程の化合物（1d）における脱離基Lvは、アルキル化反応において常用される脱離基であればいずれでもよく、ブロモ、ヨード、クロロ等のハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシが好適に用いられる。J. Med. Chem., 23, 1358-1363, 1980.に記載された方法、あるいはそれに準じた方法を採用することができる。
【００３６】
（工程Ｃ）
本工程は、化合物（1e）の脱離基を化合物（1f）のアミノ基で置換し、化合物（1g）を製造する工程である。
本工程の化合物（1e）における脱離基Lvは、芳香族求核置換反応において常用される脱離であればいずれでもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ等のハロゲン；メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ；低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル等のスルホニル；等が好適に用いられる。工程Ｃにおいてスルホニルを脱離基Lvとする場合には、スルホニルをLvとして有する化合物（1a）を出発原料として使用できる他、対応するスルファニルをLvとして有する化合物（1a）を出発原料とし、適切な工程、例えば工程Ｂの後に、例えばm-クロロ過安息香酸等を用いた酸化反応により、Lvをスルホニルに変換し、工程Ｃの置換反応に供することもできる。
【００３７】
本工程の置換反応は、無溶媒下、若しくはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）；ジメチルスルホキシド（DMSO）；酢酸エチル（EtOAc）等のエステル類；アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒；あるいはメタノール（MeOH）、エタノール（EtOH）、2-プロパノール等のアルコール類等の溶媒中、化合物（1e）と化合物（1f）とを等モル乃至一方を過剰量用い、室温乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によっては、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる）、又は金属塩塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム等が好適に用いられる）の存在下に行うのが有利な場合がある。
【００３８】
（工程Ｄ）
本工程は、化合物（1g）を加水分解反応に付すことにより、化合物（1h）を製造する工程である。
本工程の加水分解反応は、化合物（1g）に対し、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、N-メチルピロリドン、DMSO、ピリジン、水等の反応に不活性な溶媒中、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸等の酸存在下；又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム若しくはアンモニア等の塩基存在下、冷却下乃至加熱還流下に行うことができる。反応温度は化合物、反応試薬により適宜選択することができる。
【００３９】
（工程Ｅ）
本工程は、化合物（1h）若しくはその反応性誘導体と化合物（1i）とのアミド化により化合物（Ｉ−ａ）を製造する工程である。
本工程のアミド化は、当業者が通常用いうるアミド化を採用することができる。特に、カルボニルジイミダゾール（CDI）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（WSC・HCl）、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニド等の縮合剤を使用する方法、クロロぎ酸イソブチル、クロロぎ酸エチル等を用いて混合酸無水物を経由する方法が好適である。使用する反応性誘導体や縮合剤によっても異なるが、通常ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、DMF、DMSO等の反応に不活性な溶媒中、冷却下、冷却乃至室温下、室温乃至加熱還流下に行われる。
【００４０】
（工程Ｆ）
本工程は、化合物（1e）を加水分解反応に付すことにより、化合物（1j）を製造する工程であり、工程Ｄに準じて行うことができる。
（工程Ｇ）
本工程は、化合物（1j）の脱離基を化合物（1f）のアミノ基で置換し、化合物（1h）を製造する工程であり、工程Ｃに準じて行うことができる。
（工程Ｈ）
本工程は、化合物（1j）若しくはその反応性誘導体と化合物（1i）とのアミド化により化合物（1k）を製造する工程であり、工程Ｅに準じて行うことができる。
（工程Ｉ）
本工程は、化合物（1k）の脱離基を化合物（1f）のアミノ基で置換し、化合物（Ｉ−ａ）を製造する工程であり、工程Ｃに準じて行うことができる。
【００４１】
（工程Ｊ）
本工程は、化合物（1a）のアルキル化により、化合物（1l）を製造する工程である。
本工程のアルキル化は、工程Ｂに準じた方法又は還元的アルキル化により行うことができる。還元的アルキル化は当業者が通常用いうる還元的アルキル化を採用することができる。例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」20巻（1992年）(丸善)等に記載の方法が挙げられる。通常、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、酢酸等の反応に不活性な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用い冷却下、室温下乃至加熱還流下に行うのが好適である。化合物によっては硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸等の酸存在下反応を行うのが有利な場合がある。
（工程Ｋ）
本工程は、化合物（1b）と化合物（1l）との縮合・環化反応により、化合物（1e）を製造する工程であり、工程Ａに準じて行うことができる。
【００４２】
（第二製法）
【化１４】
2006225379.tif 000012
本製法の工程Ａを経由する製法は、特にtert-ブチル基、アダマンチル基等のR2の嵩高さによって、第一製法工程ＢにおいてR2が導入しにくい場合にも採用しうる製造法である。また、工程Ｂを経由する製法は、R2とR6が一体となって環を形成している場合にも採用しうる製造法である。
【００４３】
（工程Ａ）
本工程は、化合物（2a）とオルトギ酸エステルによる縮合反応に続く化合物（2b）による付加脱離反応により、R6がHである化合物（2c）を製造する工程である。
本工程のオルトギ酸エステルによる縮合反応は、無水酢酸等のオルトギ酸エステルから発生するアルコール類を捕捉する試薬を溶媒として、又はハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類、DMF、DMSO、酢酸エチル（EtOAc）等のエステル類、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒中、オルトギ酸エステルから発生するアルコール類を捕捉する試薬を作用させ、室温乃至加熱還流下に行うことができる。
上記縮合反応に続く付加脱離反応は、アルコール類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類、DMF、DMSO等の反応に不活性な溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱還流下に行うことができる。なお、化合物（2b）を過剰量用いて反応を行うこともできる。化合物によっては、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる）、又は金属塩塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム等が好適に用いられる）の存在下に行うのが有利な場合がある。
【００４４】
（工程Ｂ）
本工程は、化合物（2a）と化合物（2d）による付加脱離反応により、化合物（2c）を製造する工程である。
本工程の付加脱離反応はハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類、DMF、DMSO等の反応に不活性な溶媒中、化合物（2a）と化合物（2d）とを等モル乃至一方を過剰量用いて、冷却下、室温下乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によっては、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる）、又は金属塩塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム等が好適に用いられる）の存在下に行うのが有利な場合がある。
【００４５】
（工程Ｃ）
本工程は、化合物（2c）のアミノ基の分子内環化反応により、化合物（1e）を製造する工程である。
本工程の付加脱離反応はハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類、DMF、DMSO等の反応に不活性な溶媒中、化合物（2c）を、冷却下、室温下乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によっては、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる）、又は金属塩塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム等が好適に用いられる）の存在下に行うのが有利な場合がある。
本工程により製造された化合物（1e）を、第一製法と同様の方法に付して、化合物（Ｉ−ｂ）を製造することができる。
【００４６】
（第三製法）
【化１５】
2006225379.tif 000013
本製法は、R2とR6が一体となって環を形成している場合にも採用しうる製造法である。
（工程Ａ）
本工程は、化合物（3a）と化合物（3b）による縮合反応により、化合物（2c）を製造する工程である。
本工程の化合物（3a）の脱離基Lvはクロロ、ブロモ等のハロゲン、アルコキシ、アシルオキシ、p-トルエンスルホニル等のスルホニルオキシ等が好適に用いられる。また、本工程の化合物(3b)の替わりに二重結合の位置が異性化した化合物（3b’）を用いることも出来る。
本工程の縮合反応は、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類、DMF、DMSO等の反応に不活性な溶媒中、化合物（3a）と化合物（3b）とを等モル乃至一方を過剰量用いて、冷却下、室温下乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によっては、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる）、又は金属塩塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム等が好適に用いられる）の存在下に行うのが有利な場合がある。
【００４７】
（工程Ｂ）
本工程は、化合物（2c）の環化反応により、化合物（1e）を製造する工程である。
本工程の分子内環化反応は、第二製法工程Ｃに準じて行うことができる。なお、本工程においては、反応を円滑に進行させるため、水素化ナトリウム等の金属塩塩基の存在下に行うのが有利である。
また、工程Ａの条件によっては（2c）を単離することなく一挙に（3a）より（1e）を得ることもある
本工程により製造された化合物（1e）を、第一製法と同様の方法に付して、化合物（Ｉ−ｃ）を製造することができる。
【００４８】
（第四製法）
【化１６】
2006225379.tif 000014
本製法は、R4NH-を先に導入した後に縮合環を構築する製造法である。
（工程Ａ）
本工程は、化合物（1a）の脱離基を化合物（1f）のアミノ基で置換し、化合物（4a）を製造する工程であり、第一製法工程Ｃに準じて行うことができる。
また、本工程は、パラジウム触媒を用いた置換反応により行うこともでき（この場合、化合物（1a）のLvとしては、ブロモ、ヨード等のハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシが好適に用いられる）、Tetrahedron Lett., 38, 6359-6362, 1997.に記載された方法、あるいはそれに準じた方法を採用することができる。
【００４９】
（工程Ｂ）
本工程は、化合物（4a）と化合物（1b）との縮合・環化反応により、化合物（4b）を製造する工程であり、第一製法工程Ａに準じて行うことができる。
（工程Ｃ）
本工程は、化合物（4b）と化合物（1d）のアルキル化反応により、化合物（4c）を製造する工程であり、第一製法工程Ｂに準じて行うことができる。
（工程Ｄ）
本工程は、化合物（4c）を加水分解反応に付すことにより、化合物（1h）を製造する工程であり、第一製法工程Dに準じて行うことができる。
（工程Ｅ）
本工程は、化合物（1h）若しくはその反応性誘導体と化合物（1i）とのアミド化により化合物（Ｉ−ｄ）を製造する工程であり、第一製法工程Ｅに準じて行うことができる。
【００５０】
（第五製法）
【化１７】
2006225379.tif 000015
本製法は、式（Ｉ）においてＹがＮである化合物の製造法である。
（工程Ａ）
本工程は、化合物（5a）を、ジアゾ化、引き続きシアノ酢酸エチルを付加して化合物（5b）を製造する工程である。
本工程の第一段階であるジアゾ化反応は、塩酸、硫酸、酢酸等の酸存在下、水、アルコール類等の反応に不活性な溶媒中、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸アミル等のジアゾ化試薬と化合物（5a）とを等モル乃至一方を過剰量用い、冷却下に行うことができる。第二段階の付加反応は、第一段階で製造したジアゾ化合物とシアノ酢酸エチルを塩基の存在下、等モル乃至一方を過剰量用い冷却化、室温下乃至加熱還流下で行うことが出来る。塩基としては、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる）、又は金属塩塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム、酢酸ナトリウム等が好適に用いられる）を用いることが出来る。
【００５１】
（工程Ｂ）
本工程は、化合物（5b）と化合物（1d）のアルキル化反応により、化合物（5c）を製造する工程であり、第一製法工程Ｂに準じて行うことができる。
（工程Ｃ）
本工程は、化合物（5c）を加水分解反応に付すことにより、化合物（5d）を製造する工程であり、第一製法工程Ｄに準じて行うことができる。
【００５２】
（工程Ｄ）
本工程は、化合物（5d）を、酸ハロゲン化、環化して化合物（5e）を製造する工程である。
本工程の第一段階である酸ハロゲン化は、無溶媒下、若しくは芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒中、塩化チオニル、塩化オキザリル等のハロゲン化剤と化合物（5d）を、等モル乃至ハロゲン化剤を過剰量用い冷却化、室温下乃至加熱還流下で行うことが出来る。化合物によってはDMF等を触媒量加えることにより反応が有利に進行する場合がある。第二段階の環化反応は第一段階で得られた酸ハライドを無溶媒下、若しくは芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒中、塩化アルミニウム等のルイス酸を等モル乃至過剰量用い冷却化、室温下乃至加熱還流下で行うことが出来る。
【００５３】
（工程Ｅ）
本工程は、化合物（5e）の脱離基を化合物（1f）のアミノ基で置換し、化合物（5f）を製造する工程であり、第一製法工程Ｃに準じて行うことができる。
（工程Ｆ）
本工程は、化合物（5f）を加水分解反応に付すことにより、化合物（5d）を製造する工程であり、第一製法工程Ｄに準じて行うことができる。
（工程Ｇ）
本工程は、化合物（5g）若しくはその反応性誘導体と化合物（1i）とのアミド化により化合物（Ｉ−ｅ）を製造する工程であり、第一製法工程Ｅに準じて行うことができる。
【００５４】
（第六製法）
【化１８】
2006225379.tif 000016
本製法は、式（Ｉ）においてＹがＮである化合物の製造法である。
（工程Ａ）
本工程は、化合物（2a）を、ジアゾ化し化合物（6a）を製造する工程である。
本工程のジアゾ化反応は、ペンタン、ヘキサン等の炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、アセトニトリル、水等の反応に不活性な溶媒中、アジ化ｐ−トルエンスルホニル等のジアゾ化試薬と化合物（2a）とを等モル乃至一方を過剰量用い、室温乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によっては、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる）、又は金属塩塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム等が好適に用いられる）の存在下に行うのが有利な場合がある。
【００５５】
（工程Ｂ）
本工程は、化合物（6a）の還元的分子内環化反応により、化合物（6b）を製造する工程である。
本工程はトリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンを還元剤として用いることができる。化合物（6a）における脱離基Lvはフルオロ、クロロ、ブロモ等のハロゲン、p-トルエンスルホニル等のスルホニルオキシ、ニトロ等が用いられる。特に、フルオロを用いるのが好適である。Chem. Pharm. Bull., 36, 1321-1327, 1988.に記載された方法、あるいはそれに準じた方法を採用することができる。
【００５６】
（工程Ｃ）
本工程は、化合物（6b）と化合物（1d）のアルキル化反応により、化合物（6c）を製造する工程であり、第一製法工程Ｂに準じて行うことができる。
（工程Ｄ）
本工程は、化合物（6c）の脱離基を化合物（1f）のアミノ基で置換し、化合物（6d）を製造する工程であり、第一製法工程Ｃに準じて行うことができる。
（工程Ｅ）
本工程は、化合物（6d）を加水分解反応に付すことにより、化合物（6e）を製造する工程であり、第一製法工程Ｄに準じて行うことができる。
（工程Ｆ）
本工程は、化合物（6e）若しくはその反応性誘導体と化合物（1i）とのアミド化により化合物（Ｉ−ｆ）を製造する工程であり、第一製法工程Ｅに準じて行うことができる。
【００５７】
（第七製法）
【化１９】
2006225379.tif 000017
（式中R8はアリル、プロパルギル等のβ位に不飽和結合を有する置換されていてもよい低級アルケニル基または置換されていてもよい低級アルキニル基を、R9及びR10はH又は低級アルキル基を示す。或いは、R9、R10は、一体となって低級アルキリデンを示してもよい。m及びnは０〜３を示す。）
本製法は、式（Ｉ）においてR2とR6が一体となって環を形成している化合物の製造法である。
【００５８】
（工程Ａ）
本工程は、化合物（1c’）と化合物（7a）によるアルキル化反応により、化合物（7b）を製造する工程である。
本工程のアルキル化反応は、無溶媒下、若しくは芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、酢酸エチル（EtOAc）等のエステル類、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒、あるいはアルコール類等の溶媒中、化合物（1c’）と化合物（7a）とを等モル乃至一方を過剰量用い、室温乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によっては、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる）、又は金属塩塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム等が好適に用いられる）の存在下に行うのが有利な場合がある。
（工程Ｂ）
本工程は、化合物（7b）の分子内転位反応により、化合物（7c）を製造する工程である。
本工程の環化反応は、無溶媒下、若しくは高沸点の溶媒（1,2-ジクロロベンゼン等が好適に用いられる）存在下、加熱下乃至加熱還流下において行うことができる。
【００５９】
（工程Ｃ）
本工程は、R8がハロゲン（クロロ、ブロモが好適に用いられる）、スルホニルオキシ（メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシが好適に用いられる）等の脱離基または三重結合を有する場合に、化合物（7c）の分子内環化反応により化合物（1e’）を製造する工程である。
本工程の分子内環化反応は、化合物（7c）を無溶媒下、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類、DMF、DMSO等の反応に不活性な溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によっては、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる）、又は金属塩塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム等が好適に用いられる）の存在下に行うのが有利な場合がある。
また、工程Ｂの条件によっては（7c）を単離することなく一挙に（7b）より（1e’）を得ることもある。
本工程により製造された化合物（1e’）を、第一製法と同様の方法に付して、化合物（Ｉ−ｇ）を製造することができる。
【００６０】
さらに、式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物は以上のように得られた化合物から公知のアルキル化、アシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。
このようにして製造された化合物は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施し、その塩として単離・精製される。単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して常法により単離できる。たとえばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオ混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【実施例】
【００６１】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。なお、実施例において使用される原料化合物には新規な物質も含まれており、そのような原料化合物からの製造法を参考例として説明する。
なお、表中の記号は以下の意味を示す（以下同様）。
Rf：参考例番号、Ex：実施例番号、Data：物理学的データ（Sal：塩（無記載はフリー体であることを示し、例えばHClが記載されている場合、その化合物が塩酸塩であることを示す。））、NMR：1H-NMRにおけるδ（ppm）。
R、R1、R2、R3、R4、R5、A：一般式中の置換基（Me：メチル、Et：エチル、nPr：ノルマルプロピル、iPr：イソプロピル、iBu：イソブチル、sBu：sec-ブチル、tBu：tert-ブチル、nPen：ノルマルペンチル、cPr：シクロプロピル、cBu：シクロブチル、cPen：シクロペンチル、cHex：シクロヘキシル、cHep：シクロヘプチル、cOct：シクロオクチル、Ph：フェニル、Py：ピリジル、fur：フリル、the：チエニル、Bn：ベンジル、btria：ベンゾトリアゾリル、bimid：ベンゾイミダゾリル、pyrr：ピロリジニル、pipe：ピペリジニル、pipa：ピペラジニル、mor：モルホリニル、THF：テトラヒドロフラニル、THP：テトラヒドロピラニル、THSP：テトラヒドロチオピラニル、2-thiq：,3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル、Boc：tert-ブチルオキシカルボニル、Ac：アセチル、Bz：ベンゾイル、tri：トリ、di：ジ、aq：水溶液。置換基の前の数字は置換位置を示し、従って、例えば4-EtO2C-1-pipeは4-エトキシカルボニルピペリジン-1-イルを、2-the-(CH2)2-NH-は2-(チオフェン-2-イル)エチルアミノを示す。）、
Syn：製造方法（数字は、その番号を実施例番号として有する実施例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。２つ以上数字が書いてある場合は、前に書いてある数字から順番に対応する製造方法を行うことにより製造したことを示す。）。
【００６２】
参考例１
3-ブロモ-4-フルオロ安息香酸をトルエンに溶解させ、tert-ブタノール、トリエチルアミン、ジフェニルホスホリルアジドを順に加えた後、100℃で20時間撹拌し、tert-ブチル (3-ブロモ-4-フルオロフェニル)カルバマートを得た。
FAB-MS(Neg); 288,290(M--1)
【００６３】
参考例２
参考例１の化合物ををトルエンに溶解させ、アニリン、炭酸セシウム、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムを順に加えた後、110℃で2日間撹拌し、tert-ブチル (3-アニリノ-4-フルオロフェニル)カルバマートを得た。この化合物をEtOAcに溶解させ、4M HCl-EtOAc溶液を加えた後、室温で1日間撹拌し、4-フルオロ-N3-フェニルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。
FAB-MS(Pos); 203(M++1)
【００６４】
参考例３
3,4-ジフルオロアニリンに、室温にてエトキシメチレンマロン酸ジエチルを加えた後、130℃で17時間撹拌した。さらに反応液にジフェニルエーテルを加えた後、260℃で1時間撹拌した。反応液を室温まで放冷することによって得られる固体をろ取し、エチル 6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
参考例３の方法と同様にして表３に示す参考例４〜１０を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
【００６５】
【表３】
2006225379.tif 000018
参考例１１
Organic Preparations and Procedures International, 29, 231-234, 1997.に準じて製造したエチル 3-(2-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-3-オキソプロパノアートを無水酢酸に溶解させ、室温にてオルトギ酸エチルを加えた後、150℃で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残留物をEtOHに溶解させ、氷冷下にてシクロペンチルアミンを加えた後、室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残留物を1,4-ジオキサンに溶解させ、室温にて60%水素化ナトリウムを加えた後、80℃で4時間撹拌し、減圧下濃縮し、塩酸水を加えクロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物を酢酸に溶解させ、室温にて6M HCl aqを加えた後、120℃で5.5時間撹拌し、1-シクロペンチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸を得た。
参考例１１の方法と同様にして表４に示す参考例１２〜２８を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
【００６６】
【表４】
2006225379.tif 000019
【００６７】
参考例２９
参考例５の化合物をDMFに懸濁させ、氷冷下にて炭酸カリウム、ヨウ化エチルを順に加えた後、室温で4日間撹拌し、エチル 7-アニリノ-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。この化合物を1M NaOH aqに懸濁させ、100℃で1時間撹拌し、7-アニリノ-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸を得た。
FAB-MS(Pos); 327(M++1)
【００６８】
参考例３０
参考例３の化合物をDMFに懸濁させ、氷冷下にて炭酸カリウム、ヨウ化エチルを順に加えた後、室温で24時間撹拌し、クロロホルムで抽出し、減圧下濃縮した。得られた残留物を酢酸に懸濁させ、室温にて6M HCl aqを加えた後、120℃で4時間撹拌し、6,7-ジフルオロ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸を得た。
参考例３０の方法と同様にして表５に示す参考例３１〜３９を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
【００６９】
【表５】
2006225379.tif 000020
【００７０】
参考例４０
参考例３０の化合物をDMSOに懸濁させ、室温にてシクロヘキシルアミンを加えた後、80℃で2時間撹拌し、80%酢酸水で再結晶することによって7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸を得た。
NMR(DMSO-d6) δ; 1.10-1.25(m,1H), 1.27-1.50(m,7H), 1.60-1.70(m,1H), 1.72-1.82(m,2H), 1.90-2.00(m,2H), 3.55-3.67(m,1H), 4.53(q,J=7.4Hz,2H), 6.65(dd,J=2.2,8.1Hz,1H), 6.79(d,J=7.4Hz,1H), 7.79(d,J=11.3Hz,1H), 8.83(s,1H), 15.78(s,1H)
参考例４０の方法と同様にして表６〜７に示す参考例４１〜８７を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
【００７１】
【表６】
2006225379.tif 000021
【００７２】
【表７】
2006225379.tif 000022
【００７３】
参考例８８
参考例１０の化合物をDMFに懸濁させ、氷冷下にて炭酸カリウム、ヨウ化エチルを順に加えた後、室温で2日間撹拌し、エチル 1-エチル-5,6,7-トリフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
参考例８８の方法と同様にして表８に示す参考例８９〜９１を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
【００７４】
【表８】
2006225379.tif 000023
【００７５】
参考例９２、参考例９３
参考例８８の化合物をDMSOに溶解させ、シクロヘキシルアミンを加え、80℃で1時間撹拌し、エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート（参考例９２）とエチル 5-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート（参考例９３）を得た。
参考例９３ FAB-MS(Pos); 379(M++1)
参考例９２の方法と同様にして表９〜１０に示す参考例９４〜１０３、及び、参考例１０４〜１０６を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
【００７６】
【表９】
2006225379.tif 000024
【００７７】
【表１０】
2006225379.tif 000025
【００７８】
参考例１０４
エチル 7-（シクロヘキシルアミノ）-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 415(M++1)
【００７９】
参考例１０５
エチル9-(シクロヘキシルアミノ)-8-フルオロ-6-オキソ-6H-ピリド[1,2-a]キノリン-5-カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 383(M++1)
【００８０】
参考例１０６
エチル [7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 376(M++1)
【００８１】
参考例１０７
エチル 3-（シクロペンチルアミノ）ブタ-2-エノアートのジオキサン溶液に氷冷下トリエチルアミン、2,4,5-トリフルオロベンゾイルクロリドを加え、室温で30分間、65℃で1時間撹拌し、エチル 3-（シクロペンチルアミノ）-2-(2,4,5-トリフルオロベンゾイル)ブタ-2-エノアートを得た。
FAB-MS(Pos); 356(M++1)
【００８２】
参考例１０８
参考例１０７の化合物のジオキサン溶液に60%水素化ナトリウムを加え、70℃で2時間撹拌し、エチル 1-シクロペンチル-6,7-ジフルオロ-2-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 336(M++1)
【００８３】
参考例１０９
エチル 3-(2-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-3-オキソプロパノアートを無水酢酸に溶解させ、室温にてオルトギ酸エチルを加えた後、140℃で12時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残留物をEtOHに溶解させ、氷冷下にてトリエチルアミン、テトラヒドロフラン-3-アミン塩酸塩のEtOH溶液を加え、氷冷下にて30分間、室温で1時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物の1,4-ジオキサンに懸濁液に、60%水素化ナトリウムを加え、80℃で1.5時間撹拌し、エチル 6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。このものをDMSOに懸濁させ、シクロヘキシルアミンを加えた後、100℃で22時間撹拌し、エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
参考例１０９の方法と同様にして表１１に示す参考例１１０〜１２５を、それぞれ対応する原料を使用して製造した（但し、参考例１２３及び１２４は対応する原料中の水酸基がtert-ブチルジメチルシリル基で保護されたものを原料として用いた。）。
【００８４】
【表１１】
2006225379.tif 000026
【００８５】
参考例１２６
参考例１０５の化合物のトリフルオロ酢酸溶液にパラジウム-炭素を加え、水素加圧下12時間攪拌し、エチル 9-（シクロヘキシルアミノ）-8-フルオロ-6-オキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]キノリン-5-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 387(M++1)
【００８６】
参考例１２７
参考例９５の化合物を塩化メチレンに溶解させ、トリフルオロ酢酸を加えた後、室温で24時間撹拌し、[7-(シクロヘキシルアミノ)-3-(エトキシカルボニル)-6-フルオロ-4-オキソキノリン-1(4H)-イル]酢酸 トリフルオロ酢酸塩を得た。
FAB-MS(Pos); 391(M++1)
参考例１２７と同様にして参考例１２８を対応する原料を使用して製造した。
【００８７】
参考例１２８
2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-3-(エトキシカルボニル)-6-フルオロ-4-オキソキノリン-1(4H)-イル]プロピオン酸
ESI-MS(Pos); 405(M++1)
【００８８】
参考例１２９
参考例１２７の化合物をTHFに溶解させ、氷冷下にて1,1’-カルボニルジイミダゾールを加えた後、氷冷下で1時間撹拌し、その後反応液に水を加え、水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温で4時間攪拌しエチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 377(M++1)
参考例１２９と同様にして参考例１３０を対応する原料を使用して製造した。
【００８９】
参考例１３０
エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
ESI-MS(Pos); 391(M++1)
【００９０】
参考例１３１
参考例１２９の化合物を塩化メチレンに溶解させ、氷冷下にてピリジニウム パラトルエンスルホナート、ジヒドロピランを順に加えた後、室温で3日間撹拌し、エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 461(M++1)
【００９１】
参考例１３２
参考例１２７の化合物をTHFに溶解させ、氷冷下にて1,1’-カルボニルビス-1H-イミダゾールを加えた後、室温にて2.5時間撹拌した。この反応液に氷冷下にてメチルアミン水溶液を加えた後、室温にて1時間撹拌し、エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 404(M++1)
参考例１３２と同様にして、参考例１３３〜１３４をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。
【００９２】
参考例１３３
エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 473(M++1)
【００９３】
参考例１３４
エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 460(M++1)
【００９４】
参考例１３５
参考例１１０の化合物に70%酢酸水溶液を加えた後、80℃にて18時間撹拌し、エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 407(M++1)
参考例１３６
参考例１３５の化合物をDMFに溶解させ、ヨウ化メチル、酸化銀を加えた後，室温にて51時間撹拌し、エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 435(M++1)
【００９５】
参考例１３７
参考例１２９の化合物を塩化メチレンに溶解させ、氷冷下にてトリエチルアミン、塩化メタンスルホニルを加え、室温にて2時間攪拌し、メシル体を得た。メシル体をDMFに溶解させ、アジ化ナトリウムを加え、室温下5時間攪拌し、アジド体を得た。アジド体をTHFに溶解させ、トリフェニルホスフィンを加え、50℃にて１時間攪拌後、水を加え、80℃にて一晩攪拌した。得られた反応液に、ピリジン、無水酢酸を加え、室温にて3時間攪拌し、エチル 1-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
ESI-MS(Pos); 418(M++1)
参考例１３７と同様にして、参考例１３８〜１４０をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。
【００９６】
参考例１３８
エチル 1-[2-(アセチルアミノ)プロピル]-7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
ESI-MS(Pos); 432(M++1)
【００９７】
参考例１３９
エチル 1-{2-(アセチルアミノ)-1-[(アセチルアミノ)メチル]エチル}-7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 489(M++1)
【００９８】
参考例１４０
エチル 1-[2-(アセチルアミノ)-1-メチルエチル]-7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
ESI-MS(Pos); 432(M++1)
【００９９】
参考例１４１
参考例１１７の化合物をEtOAcに懸濁させ、氷冷下４MHCl EtOAc溶液を加えた。そのまま1時間、室温で一晩、50℃にて一晩攪拌したのち、室温にて不溶物を濾取し乾燥した。このものを塩化メチレンに懸濁させ、氷冷下酢酸ナトリウム、ホルムアルデヒド液（36%）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、そのまま45分間攪拌し、エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 416(M++1)
参考例１４１と同様にして、参考例１４２〜１４３をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。
【０１００】
参考例１４２
エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 430(M++1)
【０１０１】
参考例１４３
エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 402(M++1)
【０１０２】
参考例１４４
エチル 3-オキソ-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)プロパノアートに5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール、トリエチルアミンを加え、60℃で4日間攪拌し、エチル 3-オキソ-2-ピロリジン-2-イリデン-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)プロパノアートを得た。
ESI-MS(Pos); 314(M++1)
【０１０３】
参考例１４５
参考例１４４の化合物のジオキサン溶液に60%水素化ナトリウムを加え、室温で1時間撹拌し、エチル 7,8-ジフルオロ-5-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロピロロ[1,2-a]キノリン-4-カルボキシラートを得た。
ESI-MS(Pos); 294(M++1)
【０１０４】
参考例１４６
参考例１３０の化合物の塩化メチレン溶液に、-78℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを加え、2時間かけて室温まで徐々に昇温し、エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-(2-フルオロ-1-メチルエチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
ESI-MS(Pos); 393(M++1)
【０１０５】
参考例１４７
参考例１３０の化合物の塩化メチレン溶液に、0℃でトリエチルアミン、塩化メタンスルホニルを加え、そのまま1時間攪拌し、メシル体を得た。メシル体をTHFに溶解させ、カリウムtert-ブトキシドを加え、室温にて3時間攪拌し、エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-イソプロペニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
ESI-MS(Pos); 373(M++1)
【０１０６】
参考例１４８
参考例１３７の化合物のDMF溶液に水素化ナトリウム、ヨウ化メチルを0℃にて加え、5時間攪拌し、エチル 1-{2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル}-7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
ESI-MS(Pos); 446(M++1)
参考例１４８と同様にして、参考例１４９を対応する原料を使用して製造した。
【０１０７】
参考例１４９
エチル 1-{2-[アセチル(メチル)アミノ]-1-メチルエチル}-7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
ESI-MS(Pos); 446(M++1)
【０１０８】
参考例１５０
参考例１０２の化合物のEtOH溶液にパラジウム-炭素、濃塩酸を加え、水素雰囲気下12時間攪拌し、エチル 8-(シクロヘキシルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-5-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロピロロ[1,2-a]キノリン-4-カルボキシラートを得た。
ESI-MS(Pos); 387(M++1)
参考例１５０と同様にして、参考例１５１を対応する原料を使用して製造した。
【０１０９】
参考例１５１
エチル 9-(シクロヘキシルアミノ)-8-フルオロ-2-メチル-6-オキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]キノリン-5-カルボキシラート
ESI-MS(Pos); 401(M++1)
【０１１０】
参考例１５２
エチル 6,7-ジフルオロ-4-ヒドロキシシンノリン-3-カルボキシラートのDMF溶液に炭酸カリウム、ヨードシクロペンタンを加え、80℃で40分間撹拌し、エチル 1-シクロペンチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 323(M++1)
参考例１５２と同様にして、参考例１５３を対応する原料を使用して製造した。
【０１１１】
参考例１５３
エチル 1-(1-エチルプロピル)-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 325(M++1)
参考例１５４、参考例１５５
エチル 3-オキソ-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)プロパノアートを無水酢酸に溶解し、室温にてオルトギ酸エチルを加えた後、140℃で3時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残留物をEtOHに溶解させ、氷冷下にて[2-フルオロ-1-(フルオロメチル)エチル]アミン塩酸塩、トリエチルアミンを加えた後、室温で30分間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物をアセトニトリルに溶解させ、室温にて炭酸カリウムを加えた後、50℃で15時間撹拌し、さらに80℃で7時間撹拌し、エチル 6,7-ジフルオロ-1-[2-フルオロ-1-(フルオロメチル)エチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート（参考例１５４）とエチル 6,7-ジフルオロ-1-[1-(フルオロメチル)ビニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート（参考例１５５）を得た。
参考例１５４ FAB-MS(Pos); 332(M++1)
参考例１５５ FAB-MS(Pos); 312(M++1)
【０１１２】
参考例１５６
3,4,5-トリフルオロアニリンの1,2-ジクロロエタン溶液に3-ペンタノン、酢酸、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温で14時間撹拌し、N-(1-エチルプロピル)-3,4,5-トリフルオロアニリンを得た。
EI-MS(Pos); 217(M+)
【０１１３】
参考例１５７
参考例１５６の化合物にジエチル (エトキシメチレン)マロナートをを加え、130℃で20時間撹拌し、ジエチル {[(1-エチルプロピル)(3,4,5-トリフルオロフェニル)アミノ]メチレン}マロナートを得た。
FAB-MS(Pos); 388(M++1)
【０１１４】
参考例１５８
参考例１５７の化合物にポリリン酸を加え、130℃で30分間撹拌し、エチル 1-(1-エチルプロピル)-5,6,7-トリフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 342(M++1)
【０１１５】
参考例１５９
リチウムメトキシドのトルエン懸濁液にに参考例８８の化合物を加え、室温で3日間攪拌し、エチル 1-エチル-6,7-ジフルオロ-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
ESI-MS(Pos); 312(M++1)
参考例１５９と同様にして、参考例１６０を対応する原料を使用して製造した。
【０１１６】
参考例１６０
5-(ベンジルオキシ)-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)- 6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
ESI-MS(Pos); 481(M++1)
【０１１７】
参考例１６１
参考例８８の化合物のトルエン懸濁液にメチルアミン水溶液を加え、70℃で20時間攪拌し、エチル 1-エチル-6,7-ジフルオロ-5-(メチルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
ESI-MS(Pos); 311(M++1)
参考例１６１と同様にして、参考例１６２を対応する原料を使用して製造した。
【０１１８】
参考例１６２
エチル 5-(ベンジルアミノ)-1-エチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 387(M++1)
【０１１９】
参考例１６３
3-メチルシクロペンタ-3-エン-1-カルボン酸をトルエンに溶解させ、tert-ブタノール、トリエチルアミン、ジフェニルホスホリルアジドを順に加えた後、90℃で3日間撹拌し、tert-ブチル (3-メチルシクロペント-3-エン-1-イル)カルバマートを得た。
NMR(CDCl3) δ; 1.44(s,9H), 1.71(brs,3H), 2.02-2.18(m,2H), 2.58-2.77(m,2H), 4.27(brs,1H), 4.69(brs,1H), 5.25(brs,1H)
【０１２０】
参考例１６４
参考例１６３の化合物を塩化メチレンに溶解させ、トリフルオロ酢酸を加えた後、室温で4時間撹拌し、3-メチルシクロペンタ-3-エン-1-アミン トリフルオロ酢酸塩を得た。
エチル 3-(2-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-3-オキソプロパノアートを無水酢酸に溶解させ、オルトギ酸エチルを加えた後、150℃で2時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残留物をEtOHに溶解させ、氷冷下にてトリエチルアミン、3-メチルシクロペンタ-3-エン-1-アミントリフルオロ酢酸塩を順に加え、氷冷下18時間撹拌し、エチル 2-(2-クロロ-4,5-ジフルオロベンゾイル)-3-[(3-メチルシクロペンタ-3-エン-1-イル)アミノ]アクリラートを得た。得られた化合物を1,4-ジオキサンに溶解させ、水素化ナトリウムを加えた後、50℃で3時間撹拌し、エチル 6,7-ジフルオロ-1-(3-メチルシクロペンタ-3-エン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 334(M++1)
【０１２１】
参考例１６５
参考例１６２の化合物をEtOH−酢酸に溶解させ、パラジウム-炭素（10%）を加え、水素雰囲気下室温にて3時間撹拌し、エチル 5-アミノ-1-エチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 297(M++1)
【０１２２】
参考例１６６
エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートのベンゼン溶液に3-ペンタノン、p-トルエンスルホン酸 1水和物を加え、加熱還流下34時間撹拌し、エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(2,2-ジエチル-1,3-ジオキサン-5-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 475(M++1)
【０１２３】
参考例１６７
参考例９２の化合物をEtOH-THFに溶解させ、2M NaOH aqを加えた後、室温で12時間撹拌し、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸を得た。
参考例１６７と同様にして、表１２〜１５に示す参考例１６８〜２１４をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。
【０１２４】
【表１２】
2006225379.tif 000027
【０１２５】
【表１３】
2006225379.tif 000028
【０１２６】
【表１４】
2006225379.tif 000029
【０１２７】
【表１５】
2006225379.tif 000030
【０１２８】
参考例２１５
参考例１０４の化合物のEtOH-THF溶液にLiOH aqを加え、60℃で24時間、80℃で24時間撹拌し7-（シクロヘキシルアミノ）-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸を得た。
FAB-MS(Pos); 387(M++1)
参考例２１５と同様にして、参考例２１６〜２２０をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。
【０１２９】
参考例２１６
9-(シクロヘキシルアミノ)-8-フルオロ-6-オキソ-6H-ピリド[1,2-a]キノリン-5-カルボン酸
FAB-MS(Pos); 355(M++1)
【０１３０】
参考例２１７
エチル [7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボン酸
FAB-MS(Pos);348(M++1)
【０１３１】
参考例２１８
エチル 9-（シクロヘキシルアミノ）-8-フルオロ-6-オキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]キノリン-5-カルボン酸
FAB-MS(Neg); 357(M--1)
【０１３２】
参考例２１９
9-(シクロヘキシルアミノ)-8-フルオロ-2-メチレン6-オキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]キノリン-5-カルボン酸
FAB-MS(Pos); 371(M++1)
【０１３３】
参考例２２０
9-(シクロヘキシルアミノ)-8-フルオロ-2-メチル-6-オキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]キノリン-5-カルボン酸
FAB-MS(Pos); 373(M++1)
参考例２２１
3,4-ジフルオロアニリンの塩酸水溶液に、氷冷下亜硝酸ナトリウム水溶液を滴下し同温度にて1.5時間撹拌した。別の反応容器に用意したシアノ酢酸エチル、酢酸ナトリウムのEtOH-水溶液に、氷冷下にて先の反応液を滴下したのち、室温にて2時間撹拌し、エチル シアノ[(3,4-ジフルオロフェニル)ジアゼニル]アセタートを得た。
FAB-MS(Pos); 254(M++1)
【０１３４】
参考例２２２
参考例２２１の化合物をアセトニトリルに懸濁させ、ヨー化エチル、炭酸カリウムを加えた後、50℃で7日間撹拌し、エチル 2-シアノ[(3,4-ジフルオロフェニル)(エチル)ヒドラゾノ]アセタートを得た。
FAB-MS(Pos); 282(M++1)
【０１３５】
参考例２２３
参考例２２２の化合物をEtOHに懸濁させ、氷冷下にてNaOH aqを加えた後、室温にて2時間撹拌し、2-シアノ[(3,4-ジフルオロフェニル)(エチル)ヒドラゾノ]酢酸を得た。
FAB-MS(Pos); 254(M++1)
【０１３６】
参考例２２４
参考例２２３の化合物をトルエンに懸濁させ、塩化チオニルを加えた後、90℃で1.5時間撹拌し、減圧下濃縮した。トルエンで共沸し、得られた残渣にヘキサンを加え析出した固体をろ取した。得られた固体をジクロロエタンに溶解させ、塩化アルミニウムを加えた後、55度にて24時間撹拌し、さらに23時間還流し、1-エチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボニトリルを得た。
FAB-MS(Pos); 236(M++1)
【０１３７】
参考例２２５
参考例２２４の化合物をDMSOに溶解させ、シクロヘキシルアミンを加えた後、80℃で3時間撹拌し、7-（シクロヘキシルアミノ）-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボニトリルを得た。
FAB-MS(Pos); 315(M++1)
【０１３８】
参考例２２６
参考例２２５の化合物を酢酸に溶解させ、HCl aqを加えた後、120℃で2日間撹拌し、7-（シクロヘキシルアミノ）-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボン酸を得た。
FAB-MS(Pos); 334(M++1)
【０１３９】
参考例２２７
参考例４０の化合物の化合物にDMF、N-クロロこはく酸イミドを加え、100℃で14時間撹拌し、8-クロロ-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸を得た。
FAB-MS(Pos); 367(M++1)
【０１４０】
参考例２２８
参考例１５３の化合物のDMSO溶液にシクロヘキシルアミンを加え、80℃で14時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物をエタノールに溶解し、1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で2時間撹拌し、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボン酸を得た。
FAB-MS(Pos); 376(M++1)
【０１４１】
参考例２２９
参考例１５４の化合物の酢酸溶液に水、濃塩酸を加え、100℃で5時間撹拌し、6,7-ジフルオロ-1-[2-フルオロ-1-(フルオロメチル)エチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸を得た。
FAB-MS(Pos); 304(M++1)
参考例２２９と同様にして、参考例２３０を対応する原料を使用して製造した。
【０１４２】
参考例２３０
6,7-ジフルオロ-1-[1-(フルオロメチル)ビニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
FAB-MS(Pos); 284(M++1)
【０１４３】
参考例２３１
参考例１３０の化合物を塩化メチレンに溶解させ、ピリジニウム パラトルエンスルホナート、ジヒドロピランを順に加えた後、室温で終夜撹拌し、エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[1-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。得られた化合物をEtOH-THFに懸濁させ、1M NaOH aqを加え、終夜攪拌し7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[1-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸を得た。
FAB-MS(Pos); 447(M++1)
【０１４４】
参考例２３２
参考例４０の化合物の化合物をDMFに懸濁させ、室温にて1,1’-カルボニルビス-1H-イミダゾールを加えた後、100℃で24時間撹拌し、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-3-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニル)キノリン-4(1H)-オンを得た。
NMR(CDCl3) δ; 1.25-1.53(m,5H), 1.59(t,J=7.6Hz,3H), 1.65-1.76(m,1H), 1.80-1.90(m,2H), 2.05-2.15(m,2H), 3.34-3.45(m,1H), 4.22(q,J=7.6Hz,2H), 4.57-4.66(m,1H), 6.44(d,J=6.4Hz,1H), 7.04-7.05(m,1H), 7.51-7.53(m,1H), 7.99(d,J=12.0Hz,1H), 8.12(s,1H), 8.15-8.16(m,1H).
【０１４５】
参考例２３３
参考例３０の化合物より、後述の実施例１６と同様の方法によりtert-ブチル {[(6,7-ジフルオロ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル)カルボニル]アミノ}アセタートを得た。
FAB-MS(Pos); 367(M+1)
参考例２３３と同様にして、参考例２３４を対応する原料を使用して製造した。
【０１４６】
参考例２３４
エチル {[(5-アミノ-1-エチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル)カルボニル]アミノ}アセタート
FAB-MS(Pos); 354(M++1)
【０１４７】
参考例２３５
参考例２３４の化合物に無水酢酸を加え、120℃で4時間撹拌し、エチル ({[5-(アセチルアミノ)-1-エチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)アセタートを得た。
FAB-MS(Pos); 396(M++1)
参考例２３５と同様にして、参考例２３６を対応する原料を使用して製造した。
【０１４８】
参考例２３６
エチル [5-(アセチルメチルアミノ)-1-エチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボキシラート
ESI-MS(Pos); 395(M++1)
【０１４９】
参考例２３７
(2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}エチル)ホスホン酸をベンゼンに懸濁させ、ベンジルN,N'-ジシクロヘキシルイミドカルバマートを加えた後、還流条件下で4時間撹拌し、ジベンジル (2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}エチル)ホスホナートを得た。
FAB-MS(Pos); 528(M++1)
【０１５０】
参考例２３８
参考例２３７の化合物をDMFに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミンを加えた後、室温で2日間撹拌し、ジベンジル (2-アミノエチル)ホスホナートを得た。さらに得られたホスホナートにシュウ酸を加えることで、ジベンジル (2-アミノエチル)ホスホナート シュウ酸塩を得た。
FAB-MS(Pos); 306(M++1)
【０１５１】
参考例２３９
ジエチル [2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホナートの塩化メチレン溶液にヒドラジン１水和物を加え、室温にて1時間攪拌し、ジエチル (2-アミノ-1,1-ジフルオロエチル)ホスホナートを得た。
ESI-MS(Pos); 218(M++1)
【０１５２】
参考例２４０
ジエチル ピリジン-3-イルホスホナートをEtOH-酢酸に溶解させ、酸化白金を加え、3.4kgf/cm2の水素下120時間攪拌し、ジエチル ピペリジン-3-イルホスホナートを得た。
ESI-MS(Pos); 222(M++1)
参考例２４０と同様にして、参考例２４１を対応する原料を使用して製造した。
【０１５３】
参考例２４１
ジエチル (ピペリジン-2-イルメチル)ホスホナート
FAB-MS(Pos); 236(M++1)
【０１５４】
参考例２４２
ベンジル ((3aRS,4SR,6RS,6aRS)-6-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソル-4-イル)カルバマートのEtOH溶液に、パラジウム-炭素(10%)を加え、水素雰囲気下終夜攪拌し、(3aRS,4SR,6RS,6aRS)-6-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソル-4-アミンを得た。
FAB-MS(Pos); 288(M++1)
【０１５５】
参考例２４３
ジエチル (1-シアノ-2-フェニルエチル)ホスホナートのEtOH溶液に酸化白金、濃塩酸を加え水素雰囲気下終夜攪拌しジエチル [2-アミノ-1-(シクロヘキシルメチル)エチル]ホスホナートを得た。
FAB-MS(Pos); 278(M++1)
参考例２４０と同様にして、参考例２４４を対応する原料を使用して製造した。
【０１５６】
参考例２４４
ジエチル ピペリジン-4-イルホスホナート
ESI-MS(Pos); 222(M++1)
参考例１１と同様にして、参考例２４５を対応する原料を使用して製造した。
【０１５７】
参考例２４５
6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
FAB-MS(Pos); 310(M++1)
参考例１１と同様にして、参考例２４６をエチル 3-オキソ-3-(3,4,6-トリフルオロ-2-メチルフェニル)プロパノアートを使用して製造した。
【０１５８】
参考例２４６
1-(1-エチルプロピル)-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
ESI-MS(Pos); 310(M++1)
参考例４０と同様にして、参考例２４７〜２４８を対応する原料を使用して製造した。
【０１５９】
参考例２４７
7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
FAB-MS(Pos); 389(M++1)
【０１６０】
参考例２４８
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
ESI-MS(Pos); 389(M++1)
参考例１０９と同様にして、参考例２４９を対応する原料を使用して製造した。
【０１６１】
参考例２４９
エチル7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(3,3-ジメチルシクロペンチル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 429(M++1)
参考例１６７と同様にして、参考例２５０を対応する原料を使用して製造した。
【０１６２】
参考例２５０
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(3,3-ジメチルシクロペンチル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 
FAB-MS(Pos); 401(M++1)
【０１６３】
実施例１
参考例５９の化合物400 mgをDMF 5.0 mlに懸濁させ、室温にて1,1’-カルボニルビス-1H-イミダゾール350 mgを加えた後、100℃で20時間撹拌した。得られた反応液に、氷冷下にてトリエチルアミン0.2 ml、グリシンエチルエステル 塩酸塩180 mgを順に加えた後、さらに室温で5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えクロロホルムで抽出した。得られる有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し減圧下濃縮した。得られる固体をEtOHから再結晶することによって、エチル ({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)アセタート408 mgを得た。
【０１６４】
実施例２
参考例２３２の化合物300 mgをDMF 5.0 mlに溶解させ、氷冷下にてトリエチルアミン0.2 ml、グリシンエチルエステル 塩酸塩120 mgを順に加え、室温で4.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えクロロホルムで抽出した。得られる有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し減圧下濃縮した。得られる固体をEtOHから再結晶することによって、エチル ({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)アセタート219 mgを得た。
【０１６５】
実施例３
参考例２３２の化合物400 mgをDMF 3.0 mlに溶解させ、氷冷下にてO-トリメチルシリルヒドロキシルアミン150 mgのDMF2.0ml溶液を加えた後、50℃で5.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、MeOH 5.0 mlを加え、氷冷下にて1M HCl aq 4.0 mlを加え、室温で2時間、ついで50℃で2.5時間撹拌した。室温まで放冷して得られる固体をEtOAcで洗浄し、さらに80%酢酸水で再結晶することで7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-N-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド141 mgを得た。
【０１６６】
実施例４
実施例５６の化合物300 mgをEtOH 5.0 mlに懸濁させ、氷冷下にて3M HCl aq 1.0 mlを加えた後、50℃で22時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加え、1M NaOH aqで中和し、10% MeOH-クロロホルムで抽出した。得られる有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し減圧下濃縮した。得られる固体をEtOHで洗浄することによって、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-N-[(1RS,2SR,3RS,4SR)-2,3,4-トリヒドロキシシクロペンチル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド230 mgを得た。
【０１６７】
実施例５
実施例５１の化合物360 mgを塩化メチレン5.0 mlに溶解させ、氷冷下にてトリフルオロ酢酸2.0 mlを加えた後、室温で15時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えクロロホルムで抽出した。得られる有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し減圧下濃縮した。得られる固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することによって、(4S)-4-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-5-[4-(エトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-オキソペンタン酸282 mgを得た。
【０１６８】
実施例６
実施例１の化合物300 mgをEtOH 5.0 mlに懸濁させ、氷冷下にて1M NaOH aq 0.8 mlを加えた後、室温で25時間撹拌した。反応液に水を加え、1M HCl aqで中和した。析出する固体をろ取し、EtOHで洗浄することによって、({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)酢酸263 mgを得た。
【０１６９】
実施例７
実施例４４の化合物1.106 gのクロロホルム20 ml溶液に、氷冷下で臭化トリメチルシラン（TMSBr）2.23 mlをゆっくりと加え、氷冷下で30分間、室温で6時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、MeOH 15 mlを加えた。再度減圧下濃縮し、エーテル及び少量のMeOHを加え、生じた不溶物を濾取した。このものに1M NaOH aq 10 ml、MeOH、水を加え、不溶物を濾去したのち、1M HCl aq 11 mlを加え、生じた沈殿を濾取した。80% EtOH aqで洗浄し、[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホン酸841 mgを得た。
【０１７０】
実施例８
実施例３７４の化合物250 mgをEtOAc 2.0 mlに懸濁させ、氷冷下にて4M HCl-EtOAc溶液 2.0 mlを加えた後、室温で4日間撹拌した。析出する固体をろ過し、EtOAcで洗浄することによって、({[1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-7-(ピペリジン-4-イルアミノ)-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)酢酸 塩酸塩210 mgを得た。
【０１７１】
実施例９
実施例１６３の化合物300 mgをTHF 5.0 mlに懸濁させ、氷冷下にて1,1’-カルボニルビス-1H-イミダゾール200 mgを加えた後、室温で17時間撹拌した。得られる反応液に氷冷下にて28%アンモニア水1.0 mlを加えた後、さらに室温で1.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えクロロホルムで抽出した。得られる有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し減圧下濃縮した。得られる固体をEtOHから再結晶することによって、N-(4-アミノ-4-オキソブチル)-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド214 mgを得た。
【０１７２】
実施例１０
実施例１６１の化合物210 mgをDMF 5.0 mlに懸濁させ、氷冷下にてエトキシカルボニルピペラジン 0.1 ml、WSC・HCl 130 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール100 mgを順に加えた後、室温で17時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えクロロホルムで抽出した。得られる有機層を飽和NaHCO3 aq、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し減圧下濃縮した。得られる固体をEtOHで洗浄することによって、エチル 4-[({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)アセチル]ピペラジン-1-カルボキシラート228 mgを得た。
【０１７３】
実施例１１
実施例１９６の化合物530 mgをアセトン10 ml-水3.0 mlの混合溶媒に懸濁させ、室温にてN-メチルモルホリン-N-オキシド0.30 g、OsO4（2.5wt% in tBuOH）2.0 mlを順に加えた後、室温で1週間撹拌した。反応液に水を加え、室温にてチオ硫酸ナトリウム2.0 gを加えた後、室温で一晩撹拌した。反応液の不溶物をろ過して取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られる固体を水で洗浄することによって、エチル ({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)アセタート 190 mgを得た。
【０１７４】
実施例１２
実施例７２の化合物423 mgをクロロホルム5 mlとMeOH 5 mlに懸濁させ、LiOH.H2O 126 mgを加え、室温で30分間攪拌した。得られた反応液にメチル-1-ブロモ-1-デオキシ-2,3,4-トリ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシドウロナート1.17 gを加え室温で1時間攪拌した。さらに、LiOH.H2O 126 mgとメチル-1-ブロモ-1-デオキシ-2,3,4-トリ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシドウロナート1.17 gを加え室温で6時間攪拌した。反応液に水15 mlとMeOH 5 mlと炭酸ナトリウム1.0 gを加え室温で1.5時間攪拌した。さらに、水30 mlとMeOH 220 mlと炭酸ナトリウム1.0 gを加え室温で30分間攪拌した後、酢酸で中和し室温で12時間攪拌した。生じた不溶物を濾去し、濾液に水を加えた後、クロロホルムで洗浄し、得られた水溶液を減圧下濃縮した。残留物をODSカラムクロマトグラフィーで精製し、3-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル β-D-グルコピラノシドウロン酸 168 mgを得た。
【０１７５】
実施例１３
参考例２３３の化合物0.20 gをDMSO 5.0 mlに溶解させ、室温にてシクロヘキシルメチルアミン0.2 mlを加えた後、80℃で19時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、tert-ブチル [({7-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)アミノ]アセタート0.23 gを得た。
上記tert-ブチルエステル体0.23 gを塩化メチレン 5.0 mlに溶解させ、氷冷下にてトリフルオロ酢酸2.0 mlを加えた後、室温で6時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えることによって析出する固体を濾取することによって、[({7-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)アミノ]酢酸102 mgを得た。
【０１７６】
実施例１４
実施例２１０の化合物253 mgのTHF 10 ml懸濁液に、酢酸ナトリウム89 mg、ホルムアルデヒド液（37%）55 μl、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム177 mg を加え、室温で3時間攪拌した。飽和NaHCO3 aqを加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、エチル ({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)アセタート146 mgを得た。
【０１７７】
実施例１５
実施例４１２の化合物0.45 gを塩化メチレン 10 mlに溶解させ、氷冷下にて臭化トリメチルシラン1.0 mlを加えた後、室温で3日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、MeOHを加え室温で1.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、EtOHを加えることによって析出する固体を濾取することによって、[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホン酸 臭化水素酸塩344 mgを得た。
【０１７８】
実施例１６
参考例７５の化合物345 mgを塩化メチレン20 mlに懸濁させ、氷冷下トリエチルアミン149 μl、クロロぎ酸イソブチル 117 μlを加えた。そのまま1時間攪拌したのち、トリエチルアミン149 μl、グリシンエチルエステル 塩酸塩 138 mgを加え、室温で12時間攪拌した。飽和NH4Cl aqを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、EtOAcで洗浄し、エチル ({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)アセタート 227 mgを得た。
【０１７９】
実施例１７
実施例２００の化合物0.51 gを塩化メチレン 5.0 mlに溶解させ、氷冷下にてトリエチルアミン0.5 ml、塩化メタンスルホニル0.2 mlを順に加えた後、氷冷下で30分間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られる有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮することでメシル体を得た。得られたメシル体をDMF 10mlに溶解させ、氷冷下にてアジ化ナトリウム0.10gを加えた後、室温で20時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られる有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮することでアジド体を得た。得られたアジド体をTHF 10mlに溶解させ、室温でトリフェニルホスフィン0.40gを加えた後、50℃で1時間撹拌した。反応液に水2.0mlを加え、80℃で3.5時間撹拌した。反応液を放冷し、氷冷下にてジ-tert-ブチル ジカルボナート 0.30 gを加え、室温で27時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られる有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、エチル {[(1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル)カルボニル]アミノ}アセタート494 mgを得た。
【０１８０】
実施例１８
実施例５８９の化合物の化合物407 mgをMeOH 5 mlに溶解させ、パラジウム-炭素（10%）30 mgを加えた後、水素雰囲気下3時間撹拌した。反応液に1M NaOH aq 1.15 mlを加えた後、不溶物をセライト濾去した。濾液に1M HCl aq 1.15 mlを加え、生じた沈殿を濾取し、水で洗浄することにより[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホン酸220 mgを得た。
【０１８１】
実施例１９
実施例２００の化合物415 mgを塩化メチレン5 mlに懸濁させ、氷冷下にてトリエチルアミン400 μl、塩化メタンスルホニル111 μlを加えた後、室温にて10分間撹拌した。反応液に水、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をDMF 5 mlに溶解させ、ピペリジン948 μlを加えた後、70℃にて23時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル ({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)アセタート202 mgを得た。
【０１８２】
実施例２０
実施例３１の化合物149 mgをクロロホルム 5 mlに懸濁させ、氷冷下トリエチルアミン75 μlを加えた後、塩化アセチル30 μlを加えた。室温で終夜攪拌したのち、水を加え、クロロホルムで抽出し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、エチル ({[1-(1-アセチルピロリジン-3-イル)-7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)アセタート 167 mgを得た。
【０１８３】
実施例２１
実施例２００の化合物734 mgを塩化メチレン10 mlに懸濁させ、氷冷下にてトリエチルアミン708 μl、塩化メタンスルホニル197 μlを加えた後、室温にて15分間撹拌した。反応液に水、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をDMSO 10 mlに溶解させ、シアン化ナトリウム100 mgを加えた後、70℃にて24時間撹拌した。反応液に水、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ -4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)アセタート354 mgを得た。
【０１８４】
実施例２２
実施例１８の化合物146 mgに70%酢酸水溶液を加えた後、60℃にて3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、EtOHにより共沸した。得られた残渣をEtOH -水により結晶化し、{2-[({7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}ホスホン酸96 mgを得た。
実施例２３
メチル (2R)-2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-3-ピリジン-3-イルプロパノアート 374 mg をEtOAc 4 mlに懸濁させ、0.5M HCl EtOAc溶液 2 ml加え、30分間攪拌した後、沈殿を濾取し、メチル (2R)-2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-3-ピリジン-3-イルプロパノアート 塩酸塩 156 mgを得た。
【０１８５】
実施例２４
実施例４４の化合物11mgに2M NaOH aq 0.5 ml加え、100℃にて30分間撹拌した。2-プロパノールを0.1 ml加え、100℃にて12時間撹拌したのち、1M HCl aq 1.1 ml加え、生じた沈殿を濾取した。ジエチルエーテルで洗浄し、エチル 水素 [2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホナート 7 mgを得た。
【０１８６】
実施例２５
実施例３１の化合物148 mgをアセトニトリル 5 mlに懸濁させ、炭酸カリウム67 mg、臭化ベンジル46 μl、DMF 5 mlを加え、終夜攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、エチル ({[1-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)アセタート 174 mgを得た。
【０１８７】
実施例２６
実施例２２０の化合物183 mgをクロロホルム20 mlに懸濁させ、氷冷下臭化トリメチルシラン 1.35 ml加え、室温で24時間攪拌した。臭化トリメチルシラン 1.35 ml加え、3日間攪拌した後、EtOHを加えた。減圧下溶媒を留去したのち、水、飽和NaHCO3 aqを加え不溶物を濾取した。このものに飽和NaHCO3 aqを加え、クロロホルムで抽出し、1M HCl aq、飽和NaHCO3 aq、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、エチル [({7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-[(1RS,2SR,3RS,4SR)-2,3,4-トリヒドロキシシクロペンチル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)アミノ]アセタート 54 mgを得た。
【０１８８】
実施例２７
実施例１５の化合物743 mg、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩 226 mg、ヨウ化ナトリウム102 mgにアセトニトリル 10 ml、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン720 μl、ピバリン酸クロロメチル575 μlを加え、75℃にて65時間撹拌した。水を加え、EtOAcで抽出し、水、飽和NaHCO3 aq、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテルで洗浄し、ビス{[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル} [2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホナート 378 mgを得た。
【０１８９】
実施例２８
実施例５４４の化合物273 mgをTHF 10 mlに懸濁させ、1M LiOH aq 1.2 mlを加え、室温で2日間、50℃にて3時間撹拌、60℃にて20時間撹拌した。減圧下溶媒を留去したのち、1M HCl aqを加え、生じた沈殿を濾取し、2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルプロピオン酸 270 mgを得た。
【０１９０】
実施例２９
実施例３１の化合物148 mgをクロロホルム 5 mlに懸濁させ、トリエチルアミン75 μlを加えた後、-45℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド 32 μlを加えた。徐々に昇温させ室温で終夜攪拌したのち、水を加え、クロロホルムで抽出し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、エチル [({7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)アミノ]アセタート138 mgを得た。
【０１９１】
実施例３０
実施例１７の化合物0.40 gをEtOH 5.0 mlに懸濁させ、氷冷下にて1M NaOH aq 1.1 mlを加えた後、室温で25時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残留物を水20mlに溶解させ、氷冷下にて濃塩酸3.0mlを加えた後、50℃で6時間攪拌した。室温まで放冷し、析出する固体を濾取することで({[1-(2-アミノエチル)-7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)酢酸 塩酸塩を0.15 g得た。
【０１９２】
実施例３１
実施例２１０の化合物1 gに飽和NaHCO3 aq、水、EtOHを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮し、エチル ({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-(ピロリジン-3-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)アセタート750 mgを得た。
【０１９３】
実施例３２
実施例２４１の化合物50 mg に6M HCl aq 2mlを加え、80℃にて1.5時間撹拌したのち、6M HCl aq 2mlを加え、80℃にて1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去したのち水を加え、不溶物を濾取した。EtOHより再結晶することにより[({7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[2-フルオロ-1-(フルオロメチル)エチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)アミノ]酢酸18 mgを得た。
【０１９４】
実施例３３
実施例３４８の化合物52 mgをDMSO 1 mlに懸濁させ、トリエチルアミン46 μl、2.0MジメチルアミンTHF溶液 165 μlを加え、100℃で24時間攪拌した。水を加え生じた沈殿を濾取した。このものを酢酸エチルに溶解させ水、飽和NH4Cl aq、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、エチル ({[7-(シクロヘキシルアミノ)-5-(ジメチルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル] カルボニル}アミノ)アセタート43 mgを得た。
【０１９５】
実施例３４
参考例２３５の化合物53 mgをDMSO 1.5 mlに溶解させ、室温にてシクロヘキシルアミン31 μlを加えた後、80℃で13時間、100℃で10時間撹拌した。反応液に水を加え、生じた沈殿を濾取し、水で洗浄した。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、エチル ({[5-(アセチルアミノ)-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)アセタート51 mgを得た。
【０１９６】
以下の表１６〜４５に、実施例化合物の構造と物理学的データを示す。
【表１６】
2006225379.tif 000031
【０１９７】
【表１７】
2006225379.tif 000032
【０１９８】
【表１８】
2006225379.tif 000033
【０１９９】
【表１９】
2006225379.tif 000034
【０２００】
【表２０】
2006225379.tif 000035
【０２０１】
【表２１】
2006225379.tif 000036
【０２０２】
【表２２】
2006225379.tif 000037
【０２０３】
【表２３】
2006225379.tif 000038
【０２０４】
【表２４】
2006225379.tif 000039
【０２０５】
【表２５】
2006225379.tif 000040
【０２０６】
【表２６】
2006225379.tif 000041
【０２０７】
【表２７】
2006225379.tif 000042
【０２０８】
【表２８】
2006225379.tif 000043
【０２０９】
【表２９】
2006225379.tif 000044
【０２１０】
【表３０】
2006225379.tif 000045
【０２１１】
【表３１】
2006225379.tif 000046
【０２１２】
【表３２】
2006225379.tif 000047
【０２１３】
【表３３】
2006225379.tif 000048
【０２１４】
【表３４】
2006225379.tif 000049
【０２１５】
【表３５】
2006225379.tif 000050
【０２１６】
【表３６】
2006225379.tif 000051
【０２１７】
【表３７】
2006225379.tif 000052
【０２１８】
【表３８】
2006225379.tif 000053
【０２１９】
【表３９】
2006225379.tif 000054
【０２２０】
【表４０】
2006225379.tif 000055
【０２２１】
【表４１】
2006225379.tif 000056
【０２２２】
【表４２】
2006225379.tif 000057
【０２２３】
【表４３】
2006225379.tif 000058
【０２２４】
【表４４】
2006225379.tif 000059
【０２２５】
【表４５】
2006225379.tif 000060
【０２２６】
以下、表４６〜４８にいくつかの製造例化合物のNMRデータを示す。
【表４６】
2006225379.tif 000061
【０２２７】
【表４７】
2006225379.tif 000062
【０２２８】
【表４８】
2006225379.tif 000063
【０２２９】
以下、表４９〜７１に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例記載の方法若しくは当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより容易に製造することができる。
【０２３０】
【表４９】
2006225379.tif 000064
【０２３１】
【表５０】
2006225379.tif 000065
【０２３２】
【表５１】
2006225379.tif 000066
【０２３３】
【表５２】
2006225379.tif 000067
【０２３４】
【表５３】
2006225379.tif 000068
【０２３５】
【表５４】
2006225379.tif 000069
【０２３６】
【表５５】
2006225379.tif 000070
【０２３７】
【表５６】
2006225379.tif 000071
【０２３８】
【表５７】
2006225379.tif 000072
【０２３９】
【表５８】
2006225379.tif 000073
【０２４０】
【表５９】
2006225379.tif 000074
【０２４１】
【表６０】
2006225379.tif 000075
【０２４２】
【表６１】
2006225379.tif 000076
【０２４３】
【表６２】
2006225379.tif 000077
【０２４４】
【表６３】
2006225379.tif 000078
【０２４５】
【表６４】
2006225379.tif 000079
【０２４６】
【表６５】
2006225379.tif 000080
【０２４７】
【表６６】
2006225379.tif 000081
【０２４８】
【表６７】
2006225379.tif 000082
【０２４９】
【表６８】
2006225379.tif 000083
【０２５０】
【表６９】
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【０２５１】
【表７０】
2006225379.tif 000085
【０２５２】
【表７１】
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【産業上の利用可能性】
【０２５３】
本発明の製造法により製造される、本発明の製造法の目的物に係るキノリン誘導体又はその塩は、優れた血小板凝集阻害作用、P2Y12阻害作用を有していることから、医薬、特に血小板凝集阻害剤、P2Y12阻害剤として有用である。従って、本発明有化合物は血小板凝集による血栓形成に密接に関連する循環器系疾患、例えば、不安定狭心症、急性心筋梗塞及びその二次予防、肝動脈バイパス術後、PTCA術若しくはステント留置術後の再閉塞及び再狭窄、肝動脈血栓溶解促進及び再閉塞予防等の虚血性疾患；一過性脳虚血発作（TIA）脳梗塞、くも膜下出血（血管れん縮）等の脳血管障害；慢性動脈閉塞症等の抹消動脈性疾患；等の予防及び／又は治療薬、並びに心臓外科又は血管外科手術時の補助薬として有用である。