(57)【要約】      （修正有）【課題】  溶媒を使用して湿潤して製造する湿式顆粒圧縮法ではなく、工程が少なく経済的に利点がある直接粉末圧縮法、即ち直打法で製造し、且つ、含量均一性、崩壊性及び安定性の良いビタミンＢ１２類などの有効成分とムコ多糖を配合した錠剤の提供。【解決手段】  ビタミンＢ１２類等の有効成分を包含したマイクロスフェア等のマトリックスを必要に応じて粉砕し、このマトリックスをムコ多糖と配合する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分を包含した１種類以上のマトリックスとムコ多糖を配合した錠剤。
【請求項２】
マトリックスがマイクロスフェアである請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
マトリックスが、１５０μｍ未満の粒子が８０％（ｗ／ｗ）以上である請求項１又は２記載の錠剤。
【請求項４】
ムコ多糖がコンドロイチン硫酸及び／又はその塩類である請求項１〜３記載の錠剤。
【請求項５】
有効成分がビタミンＢ１２類、ユビデカレノンから選ばれる１種以上である請求項１〜４記載の錠剤。
【請求項６】
ビタミンＢ１２類がシアノコバラミン又はヒドロキソコバラミンから選ばれる１種以上である請求項５記載の錠剤。
【請求項７】
直接粉末圧縮法により製造することを特徴とした請求項１〜６記載の錠剤。
【請求項８】
請求項１〜６記載の錠剤を、直接粉末圧縮法により製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有効成分を包含したマトリックスとムコ多糖を含む経口固形製剤に関するものであり、含量均一性、安定性及び崩壊性の良い経口固形製剤に関するものある。
【背景技術】
【０００２】
医薬品又は食品などの固形製剤に配合する有効成分が、極めて少量となるケースが多々存在する。例えば、ビタミンＢ１２類は、神経痛、関節痛の症状の緩和目的で使用され、ビタミン主薬製剤（一般用医薬品）では１〜１５００μｇ、ビタミン含有保健剤（新指定医薬部外品）の場合は、１〜６０μｇを配合する規定がある（非特許文献１及び非特許文献２）。
このような配合量が少ない有効成分を固形製剤に配合する場合、含量均一性の問題が生じる。この問題を解決するために、ビタミンＢ１２類をデンプン及びデキストリンの混合物中に分散して粉末とし、プレミックス製剤原料とする技術が開示されている（特許文献１）。しかしながら、この開示技術では、患者が服用できる具体的な錠剤、顆粒剤等の固形製剤について言及されておらず、ムコ多糖などの吸湿性が高い原料を配合した場合等に生じる諸問題を克服するためには、更なる工夫が必要であった。
マトリックスとは、ゼラチンなどの皮膜剤の中で有効成分が均一に分散して覆われているものであり、その中でも液相法（液中造粒法）又は気相法（気中造粒法）によって製造される球状粒子のものは、マイクロスフェア又はビーズと呼ばれる。マイクロスフィアは、品質の安定化、配合禁忌の回避及び揮発性物質の保持等の目的で使用されるのが一般的であり、マイクロスフェアの技術をビタミンＢ１２類等に応用することが有効であることが知られている（非特許文献３）。
【０００３】
一方、本発明の構成要件の１つであるムコ多糖類、例えばコンドロイチン硫酸及び／又はその塩類は、高分子多糖類の一種であり、生体内の細胞間に存在し、水分及び栄養の細胞への補給や細胞の水分保持の働きをする。この働きにより、骨と骨をつなぐ細胞組織が潤滑になり、柔軟性が保持される。ムコ多糖の減少により、骨同士がぶつかり合って関節痛を招くことになる。従って、関節痛疾患等の緩和に、ムコ多糖が服用される。しかしながら、製剤化する場合、ムコ多糖は吸湿性が高いため、水分の影響により安定性を損なう他剤との配合に制約があったり、水分によりゲル形成を容易に生じるため、崩壊性に難があり、バイオアベラビリティーに影響を与えるケースが多々あった。これらの問題点を克服するため、薄層糖衣錠により錠剤の低水分化を図る技術が開示されているが（特許文献２）、外気湿度による影響により錠剤の性状が著しく劣化する欠点があった。また、フィルムコート錠による製剤の安定化技術が開示されているが（特許文献３）、フィルムコートに必要な添加剤が多種必要であり、安全性の観点でも好ましいとは言い難い。更に該技術で示されている製造法は、当然の事ながらフィルム工程が必須となり、製造工数がかかり、コスト高となる。
【０００４】
また、崩壊時にムコ多糖由来のゲル塊の形成を抑制するためにアミノ糖類の配合により崩壊性を改善される技術が開示されているが（特許文献４）、圧縮成形性が良くないアミノ糖類の配合が必須であり、製造方法の制約があった。即ちコスト高の製造方法の選択が余儀なくされていた。
即ち、上述のビタミンＢ１２類などの極めて少量を配合する有効成分とムコ多糖を同時に配合し、含量均一性、安定性及び崩壊性等の課題を解決するためには、本来治療には必要がない添加剤の使用や製造方法がコスト高となる傾向があった。
【０００５】
一方、関節痛等の患者のニーズが高い事から、ビタミンＢ１２類とコンドロイチン硫酸ナトリウムを配合した製剤が既に市販されている（例えば非特許文献４）。これらの製剤は、含量均一性を向上するため、造粒工程を必須としており、製造コストの観点で必ずしも満足されるものではなかったと察する。
前述のマイクロスフィア技術の応用として、薬物の徐放に関する技術等が開示されているが（特許文献５及び特許文献６）、錠剤中の含量均一性や崩壊性に関わる技術、更にはマイクロスフェアとムコ多糖を同時に配合した技術は、未だかつて知られてはいなかった。
【０００６】
汎用性ある医薬品として望まれるべき事は、流通過程において安定である事は言うまでもなく、更に錠剤においては、その含量均一性と崩壊性などの製剤特性が満足されるものでなければならない（非特許文献５）。また、医薬品を製造するメーカーにとっては、低コストで製造できる製剤設計が望まれる。これらの条件を兼ね備えたビタミンＢ１２類等の配合量が少ない有効成分とコンドロイチン硫酸及び／又はその塩類等のムコ多糖類を同時に配合した錠剤の開発上市が望まれていた。
【特許文献１】特開平３-１７３８２３号公報
【特許文献２】特開２００２−１７９５５９号公報
【特許文献３】特開２００３−３００８８３号公報
【特許文献４】特開２００２−１４５７８０号公報
【特許文献５】特開２００４−８３５７５号公報
【特許文献６】特開２００２−１２６７０号公報
【非特許文献１】ビタミン主薬製剤製造（輸入）承認基準  薬発第９０号薬務局長通知（昭和６３年）
【非特許文献２】ビタミン含有保健剤製造（輸入）承認基準  医薬発第２８３号医薬安全局長通知（平成１１年）
【非特許文献３】「理研ビタミンのマイクロカプセル「ビーズ」」カタログ技術資料  理研ビタミン株式会社
【非特許文献４】「アクテージＡＮ錠  添付文書」  武田薬品工業株式会社
【非特許文献５】第１４改正日本薬局方  製剤総則
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、溶媒を使用して湿潤して製造する湿式顆粒圧縮法ではなく、工程が少なく経済的に利点がある直接粉末圧縮法、即ち直打法で製造し、且つ、含量均一性、崩壊性及び安定性の良いビタミンＢ１２類などの有効成分とムコ多糖を配合した錠剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは前記の課題を克服するために鋭意研究を重ねた結果、ビタミンＢ１２類等の有効成分を包含したマイクロスフェア等のマトリックスを必要に応じて粉砕し、このマトリックスをムコ多糖製剤に配合することにより、前述の課題を克服することに成功し、本発明を完成させた。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、例えば、ビタミンＢ１２類などの有効成分をマイクロスフェア等のマトリックスに包含し、必要に応じて、このマトリックスの粒度を粉砕し調整してムコ多糖と配合し、含量均一性、安定性及び崩壊性を同時に改善した錠剤を低コストの直接粉末圧縮法で製造する事を可能とした。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明において使用される有効成分としては、例えば、ビタミンＢ１２類（シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミン）、ユビデカレノン等が挙げられる。このうちビタミンＢ１２類に関しては、安定性や使用原料の供給性を勘案し、シアノコバラミン及びヒドロキソコバラミンが好ましい。
本発明において使用されるマトリックスとは、マトリックス内に有効成分が均−に分散して存在しているものであればよく、形状にはとらわれず、公知の方法を用いて調製される。マトリックスの構成成分としてはゼラチン、寒天等を一般的に用いる。このうち、理研ビタミン株式会社等から市販されているマイクロスフェアの形態は、本発明の効果が顕著であり、また使用原料の供給性も良い事から最も好ましい。これらのマトリックスを錠剤に配合する場合は、必要に応じて粉砕し、１５０μｍ未満の粒子が８０％（ｗ／ｗ）以上の状態にすることが好ましい。更に、マトリックスの粒度分布は、上述の条件であるとともに１μｍ以上且つ６００μｍ未満の粒子であることが望ましいが、本発明を達成する粒度分布であれば良く、これに限定されるものではない。
【００１１】
前述の有効成分を包含したマトリックスとしては、例えば０.１％シアコノバラミンを含有したマイクロスフェアである理研ドライＢ１２−Ｂ１ＣＮ（理研ビタミン株式会社）、０.１％ヒドロキソコバラミンを含有したヒドロキソコバラミンマイクロスフェア（理研ビタミン株式会社）、４０％ユビデカレノンを含有したユビデカレノンマイクロスフェア（理研ビタミン株式会社）又はシアノコバラミン０.１％粉末（ＢＡＳＦ武田ビタミン株式会社）の１種以上を使用することができるが、これにとらわれるものではない。
【００１２】
更に本発明で用いるムコ多糖類としては、例えば、日本薬局方外医薬品成分規格収載のコンドロイチン硫酸ナトリウム又は紀文フードケミファ株式会社などから販売されている経口用食品グレードのヒアルロン酸ナトリウムの１種以上を使用することができるが、これにとらわれるものではない。このうち、薬効の観点でコンドロイチン硫酸ナトリウムを使用する事が好ましい。
【００１３】
本発明の製剤の製造に使用する担体としては、結晶セルロース、乳糖、デンプン、マンニトール等の賦形剤、軽質無水ケイ酸等の流動促進剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等の滑沢剤があり、この他必要に応じて崩壊剤、緩衝剤、保存剤、香料、色素、矯味剤等を使用することができる。
【００１４】
本発明における錠剤の製造方法としては、例えば、製剤機械技術ハンドブック（製剤機械技術研究会設立１０周年記念出版編集委員会、地人書館）、粉体の圧縮成形性技術（粉体工学・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社）のような刊行物に記載されている直接粉末圧縮法を用いることができる。
【実施例】
【００１５】
以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１６】
（実施例１）
理研ビタミン株式会社製の理研ドライＢ１２−Ｂ１ＣＮ  １５０ｇを、粉砕機（Ｋ３−１、ダルトン）に投入して粉砕し、１５０μｍ未満の粒子が８１.１％（ｗ/ｗ）の粉砕物を得た。この粉砕物１２０ｇと、コンドロイチン硫酸ナトリウム１８００ｇ、硝酸チアミン６０ｇ、塩酸ピリドキシン４０ｇ、コハク酸トコフェロールカルシウム１００ｇ、乳糖７６５ｇ、結晶セルロース３００ｇ、カルメロースカルシウム１００ｇ、ステアリン酸マグネシウム１５ｇをポリ袋にて混合し、得られた打錠末をロータリー式打錠機（ＨＴ−ＡＰ１５−ＳＳ２、畑鉄工所）で直径９．０ｍｍの臼、曲率半径１２ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量を２７５ｍｇ、厚み４．６ｍｍとなるように製錠し錠剤を得た。
【００１７】
（実施例２）
理研ビタミン株式会社製のヒドロキソコバラミンマイクロスフェア１５０ｇを、粉砕機（Ｋ３−１、ダルトン）に投入して粉砕し、１５０μｍ未満の粒子が８６.２％（ｗ/ｗ）の粉砕物を得た。この粉砕物１２０ｇと、コンドロイチン硫酸ナトリウム１８００ｇ、硝酸チアミン６０ｇ、塩酸ピリドキシン４０ｇ、コハク酸トコフェロールカルシウム１００ｇ、乳糖７６５ｇ、結晶セルロース３００ｇ、カルメロースカルシウム１００ｇ、ステアリン酸マグネシウム１５ｇをポリ袋にて混合し、得られた打錠末をロータリー式打錠機（ＨＴ−ＡＰ１５−ＳＳ２、畑鉄工所）で直径９．０ｍｍの臼、曲率半径１２ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量を２７５ｍｇ、厚み４．５ｍｍとなるように製錠し錠剤を得た。
【００１８】
（実施例３）
ＢＡＳＦ武田ビタミン株式会社販売のシアノコバラミン０．１％粉末１２０ｇと、コンドロイチン硫酸ナトリウム１８００ｇ、硝酸チアミン６０ｇ、塩酸ピリドキシン４０ｇ、コハク酸トコフェロールカルシウム１００ｇ、乳糖７６５ｇ、結晶セルロース３００ｇ、カルメロースカルシウム１００ｇ、ステアリン酸マグネシウム１５ｇをポリ袋にて混合し、得られた打錠末をロータリー式打錠機（ＨＴ−ＡＰ１５−ＳＳ２、畑鉄工所）で直径９．０ｍｍの臼、曲率半径１２ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量を２７５ｍｇ、厚み４．５ｍｍとなるように製錠し錠剤を得た。
【００１９】
（実施例４）
理研ビタミン株式会社製の理研ドライＢ１２−Ｂ１ＣＮ  １５０ｇを、粉砕機（Ｋ３−１、ダルトン）に投入して粉砕し、１５０μｍ未満の粒子が８８.１％（ｗ/ｗ）の粉砕物を得た。この粉砕物１２０ｇと、コンドロイチン硫酸ナトリウム１８００ｇ、リボフラビン２４ｇ、塩酸ピリドキシン４０ｇ、コハク酸トコフェロールカルシウム１００ｇ、乳糖８０１ｇ、結晶セルロース３００ｇ、カルメロースカルシウム１００ｇ、ステアリン酸マグネシウム１５ｇをポリ袋にて混合し、得られた打錠末をロータリー式打錠機（ＨＴ−ＡＰ１５−ＳＳ２、畑鉄工所）で直径９．０ｍｍの臼、曲率半径１２ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量を２７５ｍｇ、厚み４．５ｍｍとなるように製錠し錠剤を得た。
【００２０】
（実施例５）
理研ビタミン株式会社製の理研ドライＢ１２−Ｂ１ＣＮ  １５０ｇを、粉砕機（Ｋ３−１、ダルトン）に投入して粉砕し、１５０μｍ未満の粒子が８４.９％（ｗ/ｗ）の粉砕物を得た。この粉砕物１２０ｇと、コンドロイチン硫酸ナトリウム１８００ｇ、硝酸チアミン６０ｇ、ニコチン酸アミド４０ｇ、コハク酸トコフェロールカルシウム１００ｇ、乳糖７６５ｇ、結晶セルロース３００ｇ、カルメロースカルシウム１００ｇ、ステアリン酸マグネシウム１５ｇをポリ袋にて混合し、得られた打錠末をロータリー式打錠機（ＨＴ−ＡＰ１５−ＳＳ２、畑鉄工所）で直径９．０ｍｍの臼、曲率半径１２ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量を２７５ｍｇ、厚み４．５ｍｍとなるように製錠し錠剤を得た。
【００２１】
（実施例６）
理研ビタミン株式会社製の理研ドライＢ１２−Ｂ１ＣＮ  １５０ｇを、粉砕機（Ｋ３−１、ダルトン）に投入して粉砕し、１５０μｍ未満の粒子が８９.２％（ｗ/ｗ）の粉砕物を得た。この粉砕物１２０ｇと、ヒアルロン酸ナトリウム６０ｇ、硝酸チアミン６０ｇ、塩酸ピリドキシン４０ｇ、コハク酸トコフェロールカルシウム１００ｇ、乳糖１０１１ｇ、結晶セルロース３００ｇ、カルメロースカルシウム１００ｇ、ステアリン酸マグネシウム９ｇをポリ袋にて混合し、得られた打錠末をロータリー式打錠機（ＨＴ−ＡＰ１５−ＳＳ２、畑鉄工所）で直径８．０ｍｍの臼、曲率半径１０.０ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量を１５０ｍｇ、厚み３.７ｍｍとなるように製錠し錠剤を得た。
【００２２】
（実施例７）
理研ビタミン株式会社製の理研ドライＢ１２−Ｂ１ＣＮ  １５０ｇを、粉砕機（Ｋ３−１、ダルトン）に投入して粉砕し、１５０μｍ未満の粒子が８５.３％（ｗ/ｗ）の粉砕物を得た。この粉砕物１２０ｇと、コンドロイチン硫酸ナトリウム１８００ｇ、硝酸チアミン６０ｇ、塩酸ピリドキシン４０ｇ、コハク酸トコフェロールカルシウム１００ｇ、粉末還元麦芽糖水飴７６５ｇ、結晶セルロース３００ｇ、カルメロースカルシウム１００ｇ、ステアリン酸マグネシウム１５ｇをポリ袋にて混合し、得られた打錠末をロータリー式打錠機（ＨＴ−ＡＰ１５−ＳＳ２、畑鉄工所）で直径９．０ｍｍの臼、曲率半径１２ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量を２７５ｍｇ、厚み４．５ｍｍとなるように製錠し錠剤を得た。
【００２３】
（実施例８）
ＢＡＳＦ武田ビタミン株式会社販売のシアノコバラミン０．１％粉末１２０ｇと、コンドロイチン硫酸ナトリウム１８００ｇ、リボフラビン２４ｇ、塩酸ピリドキシン４０ｇ、コハク酸トコフェロールカルシウム１００ｇ、乳糖８０１ｇ、結晶セルロース３００ｇ、カルメロースカルシウム１００ｇ、ステアリン酸マグネシウム１５ｇをポリ袋にて混合し、得られた打錠末をロータリー式打錠機（ＨＴ−ＡＰ１５−ＳＳ２、畑鉄工所）で直径９．０ｍｍの臼、曲率半径１２ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量を２７５ｍｇ、厚み４．５ｍｍとなるように製錠し錠剤を得た。
【００２４】
（実施例９）
理研ビタミン株式会社製のヒドロキソコバラミンマイクロスフェア１５０ｇを、粉砕機（Ｋ３−１、ダルトン）に投入して粉砕し、１５０μｍ未満の粒子が８８.３％（ｗ/ｗ）の粉砕物を得た。この粉砕物１２０ｇと、コンドロイチン硫酸ナトリウム１８００ｇ、リボフラビン２４ｇ、塩酸ピリドキシン４０ｇ、コハク酸トコフェロールカルシウム１００ｇ、乳糖８０１ｇ、結晶セルロース３００ｇ、カルメロースカルシウム１００ｇ、ステアリン酸マグネシウム１５ｇをポリ袋にて混合し、得られた打錠末をロータリー式打錠機（ＨＴ−ＡＰ１５−ＳＳ２、畑鉄工所）で直径９．０ｍｍの臼、曲率半径１２ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量を２７５ｍｇ、厚み４．５ｍｍとなるように製錠し錠剤を得た。
【００２５】
（実施例１０）
理研ビタミン株式会社製の理研ドライＢ１２−Ｂ１ＣＮ  １５０ｇを、粉砕機（Ｋ３−１、ダルトン）に投入して粉砕し、１５０μｍ未満の粒子が９０.３％（ｗ/ｗ）の粉砕物を得た。また、理研ビタミン株式会社製のユビデカレノンマイクロスフェア１５０ｇを、粉砕機（Ｋ３−１、ダルトン）に投入して粉砕し、１５０μｍ未満の粒子が８７.７％（ｗ/ｗ）の粉砕物を得た。それぞれの粉砕物各１２０ｇと、コンドロイチン硫酸ナトリウム１８００ｇ、硝酸チアミン６０ｇ、塩酸ピリドキシン４０ｇ、コハク酸トコフェロールカルシウム１００ｇ、乳糖６４５ｇ、結晶セルロース３００ｇ、カルメロースカルシウム１００ｇ、ステアリン酸マグネシウム１５ｇをポリ袋にて混合し、得られた打錠末をロータリー式打錠機（ＨＴ−ＡＰ１５−ＳＳ２、畑鉄工所）で直径９．０ｍｍの臼、曲率半径１２ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量を２７５ｍｇ、厚み４．５ｍｍとなるように製錠し錠剤を得た。
【００２６】
（実施例１１）
理研ビタミン株式会社製の理研ドライＢ１２−Ｂ１ＣＮ  １２０ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム１８００ｇ、硝酸チアミン６０ｇ、塩酸ピリドキシン４０ｇ、コハク酸トコフェロールカルシウム１００ｇ、乳糖７６５ｇ、結晶セルロース３００ｇ、カルメロースカルシウム１００ｇ、ステアリン酸マグネシウム１５ｇをポリ袋にて混合し、得られた打錠末をロータリー式打錠機（ＨＴ−ＡＰ１５−ＳＳ２、畑鉄工所）で直径９．０ｍｍの臼、曲率半径１２ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量を２７５ｍｇ、厚み４．５ｍｍとなるように製錠し錠剤を得た。
【００２７】
（比較例１）
理研ビタミン株式会社製の理研ドライＢ１２−Ｂ１ＣＮ  １５０ｇを、粉砕機（Ｋ３−１、ダルトン）に投入して粉砕し、１５０μｍ未満の粒子が８５.２％（ｗ/ｗ）の粉砕物を得た。この粉砕物１２０ｇと、コンドロイチン硫酸ナトリウム１８００ｇ、硝酸チアミン６０ｇ、塩酸ピリドキシン４０ｇ、コハク酸トコフェロールカルシウム１００ｇ、乳糖７６５ｇ、結晶セルロース３００ｇ、カルメロースカルシウム１００ｇを高速攪拌混合機（ＦＭ−ＶＧ−２５、パウレック）にて１５００ｍＬの８０％エタノール水溶液を添加し造粒する。得られた造粒物を流動層乾燥機（ＦＬＯ５、フロイント産業）で乾燥し得られた乾燥末に、ステアリン酸マグネシウム１５ｇをポリ袋にて混合し打錠末を得る。得られた打錠末をロータリー式打錠機（ＨＴ−ＡＰ１５ＳＳ２、畑鉄工所）で直径９．０ｍｍの臼、曲率半径１２ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量を２７５ｍｇ、厚み４．６ｍｍとなるように製錠し錠剤を得た。
【００２８】
（比較例２）
シアノコバラミン１２ｍｇをカルメロースカルシウム１００ｇとポリ袋で混合し、倍散末を調製する。倍散末とコンドロイチン硫酸ナトリウム１８００ｇ、硝酸チアミン６０ｇ、塩酸ピリドキシン４０ｇ、コハク酸トコフェロールカルシウム１００ｇ、乳糖８８５ｇ、結晶セルロース３００ｇ、カルメロースカルシウム１００ｇ、ステアリン酸マグネシウム１５ｇをポリ袋にて混合し、得られた打錠末をロータリー式打錠機（ＨＴ−ＡＰ４５ＬＳ、畑鉄工所）で直径９．０ｍｍの臼、曲率半径１２ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量を２７５ｍｇ、厚み４．６ｍｍとなるように製錠し錠剤を得た。
【００２９】
〔試験例〕
実施例１、２及び１１並びに比較例１及び２の製剤評価試験を実施した。試験項目は、１）ビタミンＢ１２類の含量均一性試験、２）崩壊試験、３）安定性試験とし、これらの試験結果より総合的な判定を下した。
【００３０】
１）実施例及び比較例のビタミンＢ１２類の含量均一性試験
実施例１、２及び１１並びに比較例１及び２で得た錠剤を任意に１０錠とり、逆相分配高速液体クロマトグラフ法により、錠剤中のビタミンＢ１２類（シアノコバラミン又はヒドロキソコバラミン）を定量し、含量ばらつきの指標となる相対標準偏差（ＣＶ）を求め、以下の評価基準で、含量均一性を評価した。
評価基準
○：含量のばらつきはほとんどない。（ＣＶ値が２％未満）
△：含量のばらつきが僅かに認められる。（ＣＶ値が２％以上且つ３％未満）
×：含量のばらつきが著しい。（ＣＶ値が３％以上）
結果を表１に示した。
【表１】
2006240998.tif 000002
【００３１】
未粉砕のマイクロスフェアを配合した錠剤（実施例１１）及び倍散して製造した比較例２において、ビタミンＢ１２の含量ばらつきを示すＣＶ値がそれぞれ２.９９％及び２.２０％であり、含量のばらつきが僅かに認められた。一方、マイクロスフェアを粉砕し配合した錠剤（実施例１及び実施例２）において、有効成分の含量ばらつきを示すＣＶ値が１．５２％〜１．７８％の値を示し、含量ばらつきがほとんどないことが示された。この結果から、直接粉末圧縮法で製造する場合、マイクロスフェアの粒度は細かいほど、含量均一性が有利であることが判明した。
【００３２】
２）実施例及び比較例の崩壊試験
実施例１、２及び１１並びに比較例１及び２で得た錠剤を任意に６錠とり、崩壊試験（日局１４改正  一般試験法  崩壊試験）を実施し、以下の評価基準で崩壊性を評価した。
評価基準
○：平均崩壊時間が２０分以内、且つ、最大崩壊時間が２０分以内
△：平均崩壊時間が２０分以内、且つ、最大崩壊時間が２０分を超え３０分以内
×：平均崩壊時間が２０分以上
測定結果を表２に示した。
【表２】
2006240998.tif 000003
表２に示したように、直接粉末圧縮法で製造した錠剤（実施例１、２及び１１）は、湿式顆粒圧縮法で製造した錠剤（比較例１）に対し、優れた崩壊性を示した。
【００３３】
３）実施例及び比較例のビタミンＢ１２類の安定性試験
実施例１、２及び１１並びに比較例１及び２で得た錠剤をガラス瓶に充填し、キャップで施栓後、４０℃条件下、２、４及び６箇月保存後のビタミンＢ１２類の安定性を評価した。尚、ビタミンＢ１２類の定量法は、逆相分配高速液体クロマトグラフ法により、含量を測定した後、以下の式により残存率を算出した。
残存率（％）＝Ｗｓ／Ｗｏ×１００
Ｗｓ：４０℃−２、４及び６箇月後の成分含量
Ｗｏ：製造直後の成分含量
また、以下の評価基準により安定性を判定した。
評価基準
○：４０℃-６箇月における残存率が９５％以上
△：４０℃-６箇月における残存率が９０％以上且つ９５％未満
×：４０℃-６箇月における残存率が９０％未満
結果を表３に示した。
【表３】
2006240998.tif 000004
ビタミンＢ１２類を倍散して製造した比較例２に対し、マイクロスフェア粉砕物中のビタミンＢ１２（シアノコバラミン及びヒドロキソコバラミン）は、４０℃苛酷経時条件下において有意に安定であった。
【００３４】
４）判定
上述の試験結果を基に下記の評価基準で、総合判定を実施した。
判定基準
適合：含量均一性試験におけるＣＶ値が３％未満、崩壊試験における平均崩壊時間が２０分間以内であり最大崩壊時間が３０分以内、且つ、安定性試験における４０℃−６箇月の残存率が９０％以上
不適：含量均一性試験におけるＣＶ値が３％以上、又は崩壊試験における平均崩壊時間が２０分間以上、又は安定性試験における４０℃−６箇月の残存率が９０％未満
表４に試験検体の処方及び製造方法の特徴並びに製剤評価試験結果に基づいた判定結果を示した。
【表４】
2006240998.tif 000005
表４より明らかなように、実施例１、２及び１１は、含量均一性試験におけるＣＶ値が３％未満、崩壊試験における平均崩壊時間が２０分間以内、且つ、安定性試験における４０℃−６箇月の残存率が９０％以上であり製剤評価試験に適合した。一方、比較例は、含量均一性試験におけるＣＶ値が３％以上、又は崩壊試験における平均崩壊時間が２０分間、又は安定性試験における４０℃−６箇月の残存率が９０％未満であり、製剤評価試験の判定は不適であった。
また、表４の製造工数に着目すると比較例１は、製造工程数が多く、製造コストが割高となる。