(57)【要約】 【課題】  Ｅ−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸、Ｚ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−２−（４−フェノキシフェニル）酢酸、２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］安息香酸、２（Ｓ）−メトキシ−３−［４−［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ］フェニル］プロピオン酸またはそれらの塩の新たな医薬用途を探索すること。【解決手段】  上記カルボン酸化合物またはそれらの塩はいずれも、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を発揮し、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤として有用である。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（１）〜（４）のカルボン酸化合物およびそれらの塩の少なくとも一種を有効成分として含む角結膜障害治療剤。
（１）Ｅ−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸；
（２）Ｚ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−２−（４−フェノキシフェニル）酢酸；および
（３）２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］安息香酸
（４）２（Ｓ）−メトキシ−３−［４−［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ］フェニル］プロピオン酸
【請求項２】
角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎である請求項１記載の治療剤。
【請求項３】
剤型が、点眼剤または眼軟膏である請求項１記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１）Ｅ−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸、（２）Ｚ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−２−（４−フェノキシフェニル）酢酸、（３）２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］安息香酸、（４）２（Ｓ）−メトキシ−３−［４−［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ］フェニル］プロピオン酸およびそれらの塩の少なくとも一種を有効成分として含むドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
角膜は、直径約１ｃｍ、厚さ約１ｍｍの透明な無血管の組織であり、また、結膜は、角膜縁より後方の眼球表面と眼瞼の裏面を覆っている粘膜であるが、角膜や結膜は、視機能に重要な影響を及ぼすことが知られている。角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、ドライアイ等の種々の疾患により引き起こされる角結膜障害は、何らかの理由で修復が遅延したり、あるいは修復が行われずに遷延化すれば、角膜と結膜は連なった組織であるため、上皮の正常な構築に悪影響を与え、さらには、角膜実質や内皮の構造や機能まで害されることがある。近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の分裂・移動・接着・伸展・分化等に関与する因子が解明されており、角膜障害の修復には、これらの因子が重要な役割を担っていることが報告されている（非特許文献１、非特許文献２）。
【０００３】
一方、Ｅ−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸やＺ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−２−（４−フェノキシフェニル）酢酸などのオキシイミノアルカン酸誘導体は、糖尿病、高脂血症等の治療剤・予防剤として有用であることが開示されている（特許文献１）。また、２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］安息香酸や２（Ｓ）−メトキシ−３−［４−［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ］フェニル］プロピオン酸などのロイコトリエン拮抗性置換フェニルフェノールは、炎症性疾患やアレルギー性疾患の治療剤として有用であることが示唆されている（特許文献２、特許文献３）。
【０００４】
しかしながら、これらのカルボン酸化合物について、角結膜障害などの眼疾患に対する薬理作用を検討する報告はない。
【特許文献１】特許第３０７４５３２号公報
【特許文献２】特許第３４１７５８２号公報
【特許文献３】国際公開第２００２／１００８１３号パンフレット
【非特許文献１】臨眼，46, 738-743 (1992)
【非特許文献２】眼科手術，5, 719-727 (1992)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
Ｅ−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸、Ｚ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−２−（４−フェノキシフェニル）酢酸、２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］安息香酸、２（Ｓ）−メトキシ−３−［４−［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ］フェニル］プロピオン酸またはそれらの塩について新たな医薬用途を探索することは興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、上記カルボン酸化合物の新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行ったところ、角膜障害モデルを用いた角膜障害治癒効力試験において、これらの化合物はいずれも角膜障害に対して優れた改善効果を発揮することを見出し、本発明に至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、（１）Ｅ−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸、（２）Ｚ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−２−（４−フェノキシフェニル）酢酸、（３）２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］安息香酸、（４）２（Ｓ）−メトキシ−３−［４−［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ］フェニル］プロピオン酸およびそれらの塩（以下、これらを「本化合物」とする）の少なくとも一種を有効成分として含むドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤である。
【０００８】
上記（１）〜（４）のカルボン酸化合物の塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩をはじめ、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸との塩などが挙げられ、第四級アンモニウム塩も本発明における塩に包含される。より好ましい塩は、ナトリウム塩およびカリウム塩である。なお、本化合物は、水和物および溶媒和物の形態をとっていてもよい。また、本化合物の幾何異性体、光学異性体、ラセミ体、互変異性体、多形体なども本発明の範囲に含まれる。
【０００９】
本発明において、角結膜障害とは、種々の要因により角膜や結膜が損傷を受けた状態にあるものをいい、例えばドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などが挙げられる。
【００１０】
本発明の角結膜障害治療剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。
【００１１】
投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ−ト、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用い、製剤化することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。
【００１２】
眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用い、調製することができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結晶セルロ−ス、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ−ス  カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、マクロゴ−ル、シリコン樹脂等のコ−ティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加え、調製することができる。
【００１３】
投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、点眼剤は０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００１〜３％（ｗ／ｖ）のものを１日１〜数回点眼すればよい。また、経口剤は通常１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
【発明の効果】
【００１４】
後述するように、角膜障害の治癒効力試験を実施したところ、本化合物はいずれも、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を発揮するので、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下に、薬理試験および製剤例の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００１６】
［薬理試験］
角膜障害の治癒効力試験
雄性SDラットを用い、Fujiharaらの方法（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1):96−100 (2001)）に準じ、角膜障害モデルを作製した。角膜障害モデル作成後、村上らの方法（あたらしい眼科  21(1)：87-90（2004））で、角膜障害の改善率を判定した。
【００１７】
（実験方法）
雄性ＳＤラットを用い、ネンブタ−ルを投与して全身麻酔を施した後、眼窩外涙腺を摘出し、２ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。
【００１８】
つぎに、角膜障害を誘発させたラットに、Ｅ−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸（化合物Ａ）、Ｚ−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−２−（４−フェノキシフェニル）酢酸（化合物Ｂ）、２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］安息香酸ナトリウム（化合物Ｃ）および２（Ｓ）−メトキシ−３−［４−［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ］フェニル］プロピオン酸（化合物Ｄ）を以下のように投与した。
【００１９】
化合物Ａ点眼群：
化合物Ａ（０．００６％）の生理食塩水溶液を両眼に１日６回、７日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００２０】
化合物Ｂ点眼群：
化合物Ｂ（０．００６％）の生理食塩水溶液を両眼に１日６回、７日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００２１】
化合物Ｃ点眼群：
化合物Ｃ（０．００６％）の生理食塩水溶液を両眼に１日６回、７日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００２２】
化合物Ｄ点眼群：
化合物Ｄ（０．００２％）の生理的リン酸緩衝液（ＰＢＳ）水溶液を両眼に１日６回、７日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００２３】
コントロール群では、生理食塩水もしくはＰＢＳを両眼に１日６回、７日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００２４】
点眼開始７日後、角膜の障害部分をフルオレセインにて染色した。角膜の上部、中間部および下部のそれぞれについて、フルオレセインによる染色の程度を下記の基準に従ってスコア判定し、それらのスコアの合計の平均値を算出した。
【００２５】
（判定基準）
０：染色されていない
１：染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている
２：染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している
３：染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している
（結果）
コントロ−ル群（生理食塩水もしくはＰＢＳ）のスコア平均値を基準（改善率：０％）にして算出した、化合物Ａ点眼群、化合物Ｂ点眼群、化合物Ｃ点眼群の各改善率を表１に、また化合物Ｄ点眼群の改善率を表２に示す。なお、スコアの平均値は各８例の平均である。改善率は以下の計算式により算出した。
【００２６】
改善率（％）＝｛（コントロ−ル）−（本化合物）｝/ 障害度×１００
障害度＝｛（コントロ−ル）−（正常眼）｝
【表１】
2006104199.tif 000002
【表２】
2006104199.tif 000003
【００２７】
（考察）
上記のラットを用いた薬理試験の結果から明らかなように、化合物Ａ〜Ｄのカルボン酸化合物はいずれも、角膜障害を顕著に改善する。
【００２８】
［製剤例］
以下に化合物Ａ〜Ｄを用いた代表的な製剤例を示す。
【００２９】
処方例１
１００ｍｌ中
化合物Ａ                                             １０ｍｇ
塩化ナトリウム                                    ９００ｍｇ
滅菌精製水                                            適量
【００３０】
化合物Ａの添加量を変えることにより、濃度０．００１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、１．０％（ｗ／ｖ）、３．０％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【００３１】
処方例２
１００ｍｌ中
化合物Ｂ                                            １００ｍｇ
塩化ナトリウム                                    ８００ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム                             １００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム                                適量
滅菌精製水                                           適量
【００３２】
化合物Ｂの添加量を変えることにより、濃度０．００３％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【００３３】
処方例３
１００ｍｌ中
化合物Ｃ                                              ５０ｍｇ
塩化ナトリウム                                    ８００ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム                             １００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム                                適量
滅菌精製水                                           適量
【００３４】
化合物Ｃの添加量を変えることにより、濃度０．００２％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．２５％（ｗ／ｖ）、１．２５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【００３５】
処方例４
１００ｍｌ中
化合物Ｄ                                              ２０ｍｇ
塩化ナトリウム                                    ８００ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム                             １００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム                                適量
滅菌精製水                                           適量
【００３６】
化合物Ｄの添加量を変えることにより、濃度０．００１％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．２５％（ｗ／ｖ）、１．２５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【００３７】
処方例５
１００ｇ中
化合物Ｃ                                              ０．３ｇ
流動パラフィン                                     １０．０ｇ
白色ワセリン                                          適量
【００３８】
化合物Ｃの添加量を変えることにより、濃度１％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）の眼軟膏を調製できる。