(57)【要約】【課題】  作用物質のコントロールドリリースが可能で、生体適合性が高く、分散性の高いドラッグデリバリー材料を提供する。【解決手段】  酸化チタン、チタン水酸化物、チタン酸塩、非晶質の酸化チタンから選ばれる少なくとも一種の中空ファイバを含むドラッグデリバリー材料であって、前記中空ファイバの内部に作用物質を充填してあって、外部刺激によって前記作用物質が前記中空ファイバの外部へ放出することを特徴とするドラッグデリバリー材料を提供する。【選択図】  図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸化チタン、チタン水酸化物、チタン酸塩、非晶質の酸化チタンから選ばれる少なくとも一種の中空ファイバを含むドラッグデリバリー材料であって、前記中空ファイバの内部に作用物質を充填してあって、外部刺激によって前記作用物質が前記中空ファイバの外部へ放出することを特徴とするドラッグデリバリー材料。
【請求項２】
前記中空ファイバの内径（ｒ）が3nm〜8nmの範囲であることを特徴とする請求項１に記載のドラッグデリバリー材料。
【請求項３】
前記作用物質の大きさが前記中空ファイバの内径（ｒ）よりも小さいことを特徴とする請求項１ないし２に記載のドラッグデリバリー材料。
【請求項４】
前記外部刺激が中空ファイバの励起をともなう光照射であることを特徴とする請求項１〜３に記載のドラッグデリバリー材料。
【請求項５】
前記作用物質が、中空ファイバの内壁に脱水縮合で結合していることを特徴とする請求項１〜５に記載のドラッグデリバリー材料。
【請求項６】
前記作用物質が、水酸基を有することを特徴とする請求項１〜５に記載のドラッグデリバリー材料。
【請求項７】
前記作用物質が、ジオール基を有することを特徴とする請求項１〜６に記載のドラッグデリバリー材料。
【請求項８】
請求項１〜３に記載のドラッグデリバリー材料であって、前記外部刺激がｐHの変化であることを特徴とする請求項１〜３に記載のドラッグデリバリー材料。
【請求項９】
請求項８に記載のドラッグデリバリー材料であって、前記作用物質が電荷をもつ分子または粒子であることを特徴とする請求項８に記載のドラッグデリバリー材料。
【請求項１０】
前記中空ファイバが、巻物状の層状のチタン酸であることを特徴とする請求項１〜９に記載のドラッグデリバリー材料。
【請求項１１】
前記中空ファイバの内壁と外壁の少なくともいずれか一方の表面に修飾分子が固定化してあって、前記修飾分子にはリンカー部と主鎖部が存在し、前記リンカー部と中空ファイバの表面が結合していることを特徴とする請求項１〜10に記載のドラッグデリバリー材料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
薬効のある作用物質を徐放することができる材料に関わる。作用物質の放出の制御（コントロールド・リリース）が可能なドラッグデリバリー材料に関わる。
【背景技術】
【０００２】
ドラッグデリバリーとは、確実な治療効果の発揮、適用疾患の拡大、副作用の低減、使用性の向上などをもたらす薬物治療の新しい概念として発展している。特に、生体内での薬物放出の制御（コントロールドリリース）は、副作用の低減や、大きな治療効果が得られる技術として注目を集めている。薬剤を徐々に放出したり、制御して放出することのできるドラッグデリバリー材料は、薬効効果を長時間維持することを可能とし、少ない薬の投与でも効果的な治療が可能となる。また、体内や血中で過度に薬効成分の濃度が上昇しないため、副作用を抑えることも可能となる。
【０００３】
ドラッグデリバリー材料として、高分子ミセルを利用した薬剤の徐放が提案されている。分子の会合によってできたミセルの中心部となる親水部に薬剤を担持したものであるが、熱的、化学的安定性に欠け、ミセルを生成するために必要となる濃度の制約がある（例えば、非特許文献１参照）。
【０００４】
一方、無機化合物の中空粒子はその熱的、化学的安定性から薬物を充填するキャリアとして大きな期待を集めている。無機化合物のドラッグデリバリー材料として、メソポーラスシリカを用いたシステムが提案されている（例えば、特許文献１参照）。メソポーラスシリカは特定の細孔径を持つ複数の穴が存在しており、その穴に入りうる分子を運ぶことができる。しかしながら、メソポーラスシリカはSiO2を骨格とする物質のため、表面は強い固体酸性を示し、生体親和性に乏しい。また、メソポーラスシリカの粒径は少なくとも数百ミクロンの大きさとなるため、体液や血液への分散が困難である。
【０００５】
一方、チタン系の酸化物は生体適合性が高く、薬剤や化粧品、食品等のドラッグデリバリー材料として好適である。従来、チタン系の酸化物で特定の細孔径を持つ物質の合成は、出発原料が不安定のため困難とされてきたが、近年、水熱合成法による酸化チタンないしチタン酸の中空状ファイバの合成が報告されている（例えば、特許文献２、非特許文献２参照）。
【特許文献１】特開2002-173319号公報
【特許文献２】特開平10-152323号公報
【非特許文献１】A. Harada, K. Kataoka, Science, 283, 65 (1999)
【非特許文献２】L. M. Peng et al., Adv. Mater. 14, 1208 (2002)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
作用物質のコントロールドリリースが可能で、生体適合性が高く、分散性の高いドラッグデリバリー材料を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
酸化チタン、チタン水酸化物、チタン酸塩、非晶質の酸化チタンから選ばれる少なくとも一種の中空ファイバを含むドラッグデリバリー材料であって、前記中空ファイバの内部に作用物質を充填してあって、外部刺激によって前記作用物質が前記中空ファイバの外部へ放出することを特徴とするドラッグデリバリー材料を提供する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明のドラッグデリバリー材料は分散性、生体適合性が高く、外部刺激によって薬効のある作用物質の放出を制御することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明に係る中空ファイバ状のドラッグデリバリー材料は酸化チタン、チタン水酸化物、チタン酸塩、非晶質の酸化チタンから選ばれる少なくとも一種である。これらの材料はいずれも分散性が高く、無毒で生体適合性の高い材料として知られている。本発明に係る中空ファイバ状のドラッグデリバリー材料が酸化チタンの場合、ルチル型、アナターゼ型、ブルッカイト型、TiO2(B)が好適に使用できる。本発明に係る中空ファイバ状のドラッグデリバリー材料がチタン酸塩の場合、三チタン酸、四チタン酸、五チタン酸、六チタン酸、七チタン酸、八チタン酸等のプロトンを含む多価チタン酸や、チタン酸カリウム、チタン酸カルシウム、チタン酸セシウム、チタン酸ナトリウム、チタン酸マグネシウム、チタン酸アルミニウム、チタン酸ストロンチウム、チタン酸バリウム等の多価チタン酸塩であっても構わない。
【００１０】
本発明に係る中空ファイバの内径（ｒ）は、3nm〜8nmの範囲である。この大きさより小さい作用物質を中空ファイバの内部に内包することができる。
前記中空ファイバの内径は、透過型電子顕微鏡（TEM）を用いて直接観察しても良いし、BET法によって細孔径分布を測定しても構わない。
【００１１】
本発明の中空ファイバ状のドラッグデリバリー材料の内部には作用物質が充填してある。作用物質は光やpH変化等の外部刺激によって外部に放出することが可能である。作用物質が中空ファイバの内部に内包されているとその作用物質が徐々に放出する徐放性を有し、外部刺激によって放出の制御（コントロールドリリース）が可能となる。また、作用物質は中空ファイバの内部に内包されていると、中空ファイバによるマスキング効果により作用物質の熱的化学的な変質を防止することができる。
【００１２】
作用物質として抗がん剤を充填する場合、例えば、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メソトレキセート、 シクロホスファミド、塩酸ダウノルビシン、アドリアマイシン、塩酸イダルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、アクチノマイシン、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、ネダプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、塩酸イリノテカン等から選択される少なくとも一つの薬剤が利用できる。
【００１３】
作用物質として抗菌剤を使用する場合、例えば、ペニシリン系、マクロライド系、ニューキノロン系、テトラサイクリン系等から選択される少なくとも一つの薬剤を使用することができる。
【００１４】
作用物質としてウイルス治療薬を用いる場合、例えば、ラミブジン、ネルフィナビル、インジナビ、サキナビル、インターフェロン・ アマンタジン・ アシクロビル等から選択される少なくとも一つの薬剤を好適に使用することができる。
【００１５】
作用物質としてホルモン疾患治療薬を用いる場合、ニュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリン、トリプトレリン、ナファレリン等の薬剤を好適に使用することができる。また、作用物質としてイブプロフェン等の鎮痛薬を使用しても構わない。また、複合疾患を治療するため、複数の薬剤を前記中空ファイバの内部に内包させても構わない。
【００１６】
本発明のドラッグデリバリー材料は、経口摂取しても良いし、血管への注射や点滴をしてもかまわない。また、細胞組織へ直接注射しても構わない。
【００１７】
前記作用物質を外部に放出させるための外部刺激として、前記中空ファイバの励起をともなう光照射が好適に使用できる。更に好ましくは、前記作用物質は中空ファイバの内壁に脱水重縮合で結合している。本発明に係る中空ファイバには光触媒活性があるため、紫外線を照射することにより、表面で酸化、還元反応が生じる。これらの反応によって、中空ファイバと作用物質の間の結合を分解し、作用物質を外部に放出させることが可能となる。前記光照射をおこなうための光源として、例えば、蛍光灯、ブラックライト、殺菌ランプ、白熱電球、低圧水銀ランプ、高圧水銀ランプ、キセノンランプ、水銀−キセノンランプ、ハロゲンランプ、メタルハライドランプ、ＬＥＤ（白色、青、緑、赤）、レーザー光、太陽光等が好適に使用できる。光の照射は体外から当てても構わないし、導光ファイバーを用いて経口からの内臓への照射、また、導光ファイバーを直接生体組織に挿入しても構わない。
【００１８】
前記中空ファイバの内壁に脱水重縮合で結合している作用物質として、好ましくは水酸基を有する分子を使用する。作用物質の水酸基は中空ファイバの水酸基と反応し、脱水縮合する。この結合は比較的弱いので、前記中空ファイバの励起をともなう光照射によって分断され、作用物質の水酸基が再生される形で外部に放出され、作用物質そのものが分解されにくい。
【００１９】
本発明の更に好ましい態様において、前記中空ファイバの内壁に脱水縮合で結合している作用物質として、ジオール基を有する分子を使用する。これらの分子はフリーの状態では無色透明であるが、ジオール基に含まれる2個の水酸基の双方が中空ファイバと脱水縮合すると、界面準位により着色する。つまり、結合していると着色し、脱離すると無色化するため、着色の度合いが作用物質が放出したかどうかを確認するためのインジケーターとして利用できる。
【００２０】
前記ジオール基を有する分子として、例えば、カテコール、メチルカテコール、ターシャリーブチルカテコール等のカテコール類、ジハイドロキシシクロブテンジエン、アスコルビン酸、ドーパミン、アリザリン、ビナフタレンジオール等が好適に使用できる。
【００２１】
本発明に係る外部刺激の別の態様として、ｐHの変化によって作用物質を外部に放出させることができる。中空ファイバの表面は多くの酸化物や水酸化物と同様、酸性ではカチオン性、アルカリ性ではアニオン性となる。つまり、ｐHを変化させることで表面の電荷を変化させることができる。例えば、中空ファイバとして巻物状の層状のチタン酸の場合、等電点でのｐHが5.5となるので、この値よりも低いｐH領域ではカチオン性、高い領域ではアニオン性となる。作用物質が電荷を帯びていると、クーロン力によって、中空ファイバの表面との間に引力、ないし、斥力が働く。中空ファイバと作用物質の間に斥力が働くような状況にすれば、内部に充填してある作用物質を外部に放出することが可能となる。例えば、作用物質がカチオン性であれば、中空ファイバの表面をカチオン性にすることで作用物質を放出することが可能となる。一方、作用物質がアニオン性であれば、中空ファイバの表面をアニオン性にすることで作用物質を放出させることができる。例えば、胃薬として用いる場合、胃酸に反応して放出するような薬剤を選択することができる。
【００２２】
前記電荷を帯びた作用物質は粒子状物質に薬剤を担持させてあっても構わない。この際、粒子状物質の大きさは、中空ファイバの内径よりも小さいものを用いる。
【００２３】
特に好ましい態様においては、本発明の中空ファイバ状のドラッグデリバリー材料は巻物状の層状のチタン酸で構成されている。前記巻物状の層状のチタン酸は、均一な細孔径を有しており、比表面積も大きく、無毒で生体適合性も高い。また、前記巻物状の層状のチタン酸は低コストで大量合成することが出来る。結晶性を高めて熱的化学的安定性を向上させるため、熱処理をしても構わない。熱処理温度としては、50℃〜600℃が好適である。
【００２４】
本発明のドラッグデリバリー材料は、使用環境や作用物質の種類に応じ、前記中空ファイバの内壁と外壁の少なくともいずれか一方の表面に修飾分子を固定化しても良い。内壁と外壁の双方に修飾分子を結合する場合、修飾分子は内壁と外壁で同じであっても異なっていても構わない。好ましくは前記修飾分子にはリンカー部と主鎖部が存在し、前記リンカー部と中空ファイバの表面が結合する。前記修飾分子を中空ファイバの外壁に結合することによって、使用環境における分散性を高めたり、がん細胞などの悪性組織に対する能動的ターゲッティング等として機能する。一方、作用物質と親和性の高い修飾分子を内壁に結合することで、作用物質を高密度に充填したり、作用物質の放出速度を制御することが可能となる。つまり、外壁への修飾は使用環境との調和や能動的ターゲッティングの機能を発現し、内壁への修飾は作用物質の高密度充填や放出速度の制御を可能とする。本発明の好ましい態様においては、前記修飾分子のリンカー部と中空ファイバの表面は、共有結合、水素結合、イオン結合、配位結合からなる郡より選択される少なくとも一つの結合で固定化されている。単純な物理吸着で固定化されるよりも熱的、化学的な安定性が高い。修飾分子の結合は中空ファイバの表面の一部であっても全て覆ってもかまわない。本発明に係る修飾分子のリンカー部として、例えば、カルボンキシル基、リン酸基、スルホン基、水酸基、アミノ基、ピリジン、アセチルアセトン等のジケトン類、ポリエチレングリコール等のエチレンオキサイド類、シロキサン類からなる郡より選択される少なくとも一つの官能基を使用することができる。これらの官能基と中空ファイバとの間の結合力は高い。
【００２５】
以下に、前記修飾分子の主鎖部の好ましい態様について述べる。例えば、本発明のドラッグデリバリー材料の体液や血液中での分散性を高めるため、前記修飾分子の主鎖部として、ポリカチオンやポリアニオンといったポリマーが使用できる。前記ポリマーとしては、ポリエチレンイミン、ポリエチレングリコール、ポリアリルアミン、ポリアリルアルキルアンモニウム、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール等から選択される少なくとも一つのポリマー、ないし、これらのポリマーの共重合体を使用することができる。
【００２６】
一方、前記修飾分子の主鎖部を分解対象物質の能動的ターゲッティングとして機能させることができる。例えば、生体内のガン等の悪性組織を分解するため、細胞との親和性の高い主鎖部を選択すると、細胞内への中空ファイバの取り込みが容易となる。細胞との親和性の高い主鎖部としては、例えば、ポリエチレングリコール、キチン、キトサン等が挙げられる。
【００２７】
分解対象物質の能動的ターゲッティングを機能させるため、前記修飾分子の主鎖部もしくは主鎖部に結合させる物質として、生体内の悪性物質と特異的に結合することが可能なタンパク質を固定化しても構わない。タンパク質として、抗体、リガンド、レセプター、ポリペプチド、オリゴペプチド、アミノ酸から選択される少なくとも一つが使用できる。前記タンパク質と生体内の悪性物質との間を特異的に結合させる因子として、上皮成長因子、トランスフォーミング増殖因子、血小板由来増殖因子、骨形成因子、神経成長因子等の増殖・成長因子や形成因子のほかに、インターフェロン、インターロイキン、コロニー刺激因子、腫瘍壊死因子、エリスロポエチン、Fas抗原、アクチビン等のホルモンやリガンドが挙げられる。
【００２８】
分解対象物質の能動的ターゲッティングを機能させるための別の態様として、前記修飾分子の主鎖部もしくは主鎖部に結合させる物質として、核酸を使用することができる。核酸の塩基配列に応じて生体内の病原遺伝子や病原物質への高い選択吸着能が発揮される。
【００２９】
一方、中空ファイバの内壁に前記修飾分子を結合した場合、作用物質と中空ファイバ間の相互作用が変化するので、徐放速度を速めたり、遅くしたりすることが可能となる。また、疎水性の薬剤を多量に内包させる場合は、前記修飾分子の主鎖部が疎水性であることが好ましい。疎水性の主鎖部として、例えば、アルキル、フッ素樹脂、芳香族系分子を含む物質が選択できる。より好ましくは、前記修飾分子としてシランカップリング剤やアルキルアミンを用いる。こららの修飾分子は中空ファイバの表面に容易に、かつ、強固に結合することができる。シランカップリング剤を用いた場合、シランに修飾された親水部の官能基と中空ファイバの間で脱水中縮合が起き、共有結合で強く結合される。
【００３０】
修飾分子を中空ファイバに結合する方法として、例えば、修飾分子を含む溶媒に中空ファイバを浸漬することで中空ファイバの表面に修飾分子を固定化することができる。結合を促進するため、加熱処理や酸、アルカリなどの化学処理をしてもかまわない。この際、前記修飾分子の分子長によって、内壁部と外壁部への双方、ないし、外壁部のみに結合することが可能となる。内壁と外壁の双方に長鎖の修飾分子を固定化する場合、前記修飾分子の分子長（R）の2倍（２R）を前記中空ファイバの内径よりも小さく設計する。一般的に、修飾分子は極性を有するため、多くの界面活性剤と同様、中空ファイバの中ではミセルを形成し得る。中空ファイバの内部において、修飾分子の親水部が中空ファイバ側へ固定化され、疎水部が中空ファイバの中心に向かって配向する構造をとり、いわゆる「ロッドライクミセル」を形成する。このロッドライクミセルの径は修飾分子の長さ（R）の2倍（2R）に相当するため、内壁にミセルを形成させるためには、２Rの値が中空ファイバの内径よりも小さいことが望ましい。このように内径を設定することで、修飾分子を中空ファイバの内部まで結合させることが可能となる。例えば、中空ファイバの内径が3.5nmである場合、前記修飾分子の2Rは3.5nmよりも小さく設計する。
一方、前記修飾分子を中空ファイバの外壁のみに結合させる場合、前記修飾分子の分子長（R）の2倍（２R）を前記中空ファイバの内径よりも大きく設計する。例えば、中空ファイバの内径が3.5nmである場合、前記修飾分子の2Rは3.5nmよりも大きく設計する。ミセル形成時の分子の大きさに相当する修飾分子の長さの2倍（２R）が中空ファイバの内径よりも大きいと、内壁にミセルを形成しにくくなり、外壁のみに修飾分子が結合する。
【００３１】
本発明に係る中空ファイバの内壁のみに修飾分子を結合させる方法として、前記修飾分子を内壁と外壁の双方に結合した後に、酸、アルカリ処理等の化学的処理や、アルゴンスパッタリング等のプラズマエッチングによって、外壁に結合した修飾分子のみを除去することができる。
【００３２】
また、前記修飾分子を中空ファイバに結合する別の方法として、例えば、CVD、PVD、真空蒸着、レーザーアブレーション、イオンプレーティング、スパッタ等から選択される少なくとも一つの乾式コーティング法を用いても構わない。
【００３３】
本発明に係る中空ファイバと修飾分子が化学結合しているかを検証するためには、FT-IRやNMR等の機器分析が好適に使用できる。例えば、前記修飾分子がアルキルアミンの場合、フリーのアミンイオンと中空ファイバに吸着させたアミンイオンのNH伸縮振動をFT-IRで測定すれば、化学結合したか否かが判定できる。フリーのアミンイオンにて3300cm-1付近に観察されるNH伸縮振動が、中空ファイバに化学結合すると低波数側にシフトする。また、化学結合の指標として中空ファイバのOH基の伸縮振動を観察しても構わない。中空ファイバのOH基に修飾分子が化学結合した場合、中空ファイバにもともと存在する化学吸着したOH基からの信号が消失する。
【００３４】
本発明のドラッグデリバリー材料において、作用物質の徐放速度を精密に制御するため、前記中空ファイバの開口部の両端に、分子扉のような開閉機構を付与しても構わない。扉となる材料として、金微粒子やCdS、CdSe等のような量子ドットを用いても良いし、アゾベンゼン、スピロピラン、クマリン等の光異性材料を用いても構わない。前記光異性体を使用した場合、光照射の波長によって分子扉の開閉を制御することが可能となる。また、化学的処理によって扉に相当する物質を外し、内包されている作用物質を放出させても構わない。
【００３５】
本発明のドラッグデリバリー材料を可視光化させたり、表面の固体酸性度をあげて修飾分子との結合を高めるため、前記中空ファイバの酸素位置に酸素以外のアニオンが置換、または格子間に酸素以外のアニオンが割り込み、または粒界部に酸素以外のアニオンが配してあっても構わない。また、本発明の徐放性材料の光照射時の電荷分離を促進させるため、前記中空ファイバにPt, Pd, Ag, Cu, Au, Ni等の金属を担持させてもよい。前記金属を担持することによって光励起した電子正孔対が効率的に分離し、親水化活性、酸化分解活性が増大する。また、特にAgやCuを担持した場合、抗菌性も発揮する。
【００３６】
この分子キャリアの回収性を高めるために、前記分子キャリアには酸化鉄等の磁性材料を複合化しても構わない。磁性材料を複合化することで、例えば、生体内に挿入した分子キャリアを磁力によって回収することが可能となる。
【００３７】
本発明のドラッグデリバリー材料は、驚くべきことに、光の照射やｐHの変化といった刺激によって、内部に充填された作用物質を制御して放出することができる。本発明の材料は医療用途において幅広く応用することができる。
【実施例】
【００３８】
次に、本発明を実施例により具体的に説明するが、これらの実施例になんら制限されるものではない。
１．サンプルの作製
１−１．中空ファイバの作製
酸化チタン粉末（商品名F6、昭和電工（株））０．６４ｇを１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液８０ｍｌに投入し、ガラス棒にて１分間攪拌することにより、白色懸濁液を得た。この白色懸濁液を１００ｍｌフッ素樹脂製容器に入れ、さらにステンレス製容器にこのフッ素樹脂製の容器を入れた。乾燥器の中にこのステンレス容器を入れて、１１０℃で２０時間保持した。反応終了後、室温までステンレス容器を自然放冷させ、白色沈殿物を含む溶液を回収した。洗浄工程として、この白色沈殿物を含む溶液から、上澄み液をまずスポイトにて除去した。残った白色沈殿物に０．１Ｍ塩酸水溶液１００ｍｌを少量ずつ添加した。塩酸水溶液を全量添加後、室温（２０℃）で３時間静置した。静置後、上澄み液を除去した。この洗浄工程を合計３回行い、上澄み液がｐＨ７以下であることを確認した。これらの中和操作の後、残った白色沈殿物を蒸留水で２回洗浄することにより、白色粉末を得た。この白色粉末を走査型透過電子顕微鏡（日立製作所（株）、ＳＴＥＭ  Ｓ−５２００）で観察したところ、１５万倍の倍率において、この方法で得られる白色粉末が中空ファイバの集合体であり、各ファイバの中心部は直径3.5nmの中空構造になっていることを確認した。また、XRD（マック・サイエンス製、MXP-18）で結晶構造を解析したところ、チタン酸構造であることがわかった。更に、比表面積／細孔分布測定装置（アサップ２０００,マイクロメリティックス社製）を用いて解析したところ、細孔径分布については中空ファイバの内径3.5nmに相当する急峻なピークが観察され、比表面積は78m2/gであった。ここで得られた粉末を＃１試料とする。
【００３９】
１−２．中空ファイバが担持された薄膜の作製
１−１記載の方法で作製した＃１試料の粉末を２Ｍ硝酸水溶液６４ｍｌ中に添加し、室温で１５時間マグネティックスターラーによって攪拌した。攪拌後、得られた半透明溶液を遠心分離機（佐久間製作所（株）  Ｍ２００−ＩＶＤ）により５０００ｒｐｍで３０分遠心分離することで、プロトンを付加した白色ゲルを得た。さらに、この白色ゲルを0.1Mの水酸化テトラブチルアンモニウムの水溶液に加え、室温で24時間マグネティックスターラーによって攪拌し、半透明な溶液を得た。更にこの溶液に100mmolの塩酸を加えpHが9.5になるように調整し、中空ファイバが分散した水溶液を作製した。基材として石英ガラス（東芝ガラス、T-4040）を用い、熱濃硫酸中で表面に付着した有機物を除去した後、純水で洗浄した。この基材をポリエチレンイミン（和光純薬工業、平均分子量：10000）の0.25wt%の水溶液に10分間浸漬した後、純水で洗浄した。更に、前記中空ファイバを含む溶液中に10分間浸漬し、純水で洗浄した。また、更に、この基材を、ポリ塩化ジアリルジメチルアンモニウム（PDDA：Aldrich社製、平均分子量：100000- 200000）の2wt%水溶液に10分間浸漬し、純水で洗浄した。以後、中空ファイバを含む溶液とPDDA水溶液への浸漬と洗浄を繰り返し、中空ファイバの層が5層となるような薄膜を作製した。いずれも、最表面は中空ファイバが露出している。得られた薄膜に対し、紫外線照射によって層間のカチオン性ポリマーを除去した。紫外線照射は200Wの水銀-キセノンランプ（林時計工業製、LA-210UV）を用い、24時間照射した。得られた薄膜の断面を走査型電子顕微鏡（日立、S-4100）で観察したところ、膜厚は50nmであった。
【００４０】
２．中空ファイバのゼータ電位の測定
各種pHにおける中空ファイバのゼータ電位を電気泳動光散乱光度計（型名：ELS-6000、大塚電子製）によって測定した。１−２で作製した、中空ファイバが分散した水溶液1mgを200ｇの10mmol/Lの塩化ナトリウム水溶液に滴下し、pHの調節は10mmol/Lの塩酸および水酸化ナトリウムを使用した。
結果を図１に示す。ゼータ電位が0になるpHが等電点である。この結果、本発明の中空ファイバの等電点におけるpHは5.5となった。
【００４１】
３．pHによる作用物質（メチレンブルー）の放出
１−２で得られた薄膜（1.5cm×2.5cm）を1mMのメチレンブルー水溶液に室温で15時間浸漬した後、暗所で乾燥させた。この後、メチレンブルーが吸着した薄膜を5mLの各pHに調節した水中に暗所にて浸漬し、水中のメチレンブルーの濃度変化（660nmでの吸光度の変化）を分光光度計（島津製作所、UV-3150）を用いて測定した。ｐHは塩酸を用いて調整し、6.0（HCｌ添加無し）および、1.0（HCｌ添加）とした。
結果を図２に示す。この結果、低いｐH（ｐH：1.0）の方がメチレンブルーの放出速度が早かった。ｐHが1.0では中空ファイバの表面はカチオン性となる。メチレンブルーは水中で溶解するとカチオン性となり、カチオン同士の反発により放出が促進されることがあきらかになった。
【００４２】
４．pHによる作用物質（イブプロフェン）の放出
１−２で得られた薄膜（1.5cm×2.5cm）を0.1wt％のイブプロフェン水溶液に室温で15時間浸漬した後、暗所で乾燥させた。この後、イブプロフェンが吸着した薄膜を5mLの各pHに調節した水中に暗所にて浸漬し、水中のイブプロフェンの濃度変化（220nmでの吸光度の変化）を分光光度計（島津製作所、UV-3150）を用いて測定した。ｐHは水酸化ナトリウムおよび塩酸を用いて調整し、14.0（NaOH添加）、6.0（HCｌ添加無し）および、1.0（HCｌ添加）とした。
結果を図３に示す。この結果、イブプロフェンに関しては高いｐHの方が放出速度が速かった。アルカリ性になると中空ファイバがアニオン性となる。イブプロフェンは水に溶解するとアニオン性となり、アニオン同士の反発により放出が促進されることがあきらかになった。
【００４３】
５．光照射による作用物質（ビナフタレンジオール、アスコルビン酸）の放出
１−２で得られた薄膜（1.5cm×2.5cm）を0.1Mのビナフタレンジオールおよびアスコルビン酸水溶液に、60℃で24時間浸漬した。この後、これらの薄膜を暗所にて５ｍLの純水中に浸漬し、水中のビナフタレンジオールおよびアスコルビン酸の濃度変化を分光光度計（島津製作所、UV-3150）を用いて測定した。この際、ビナフタレンジオールの濃度として波長276nmでの吸光度を観察し、アスコルビン酸の濃度として波長264nmでの吸光度を測定した。暗所にて所定時間が経過した後に、２０Wのブラックライト（東芝）を用い、紫外線の照射をおこなった。紫外線照度は紫外線照度計（トプコン、UVR-2）を用い、500μW/cm2となるように照射した。
紫外線照射前後のアスコルビン酸の濃度変化を図４に、ビナフタレンジオールの濃度変化を図５に示す。この結果、紫外線の照射によってアスコルビン酸、ビナフタレンジオールの濃度が増加していることがあきらかになった。以上の結果から、ジオール基を有する分子を光照射によって放出できることが明らかになった。
【００４４】
６．修飾分子（アルキルアミン）の固定化
各種分子長のアルキルアミンイオン水溶液に前記粉末状の＃１試料を添加した。アルキルアミンは、エチルアミン（炭素鎖C=2）、ヘキシルアミン（C=6）、オクチルアミン（C=8）、デシルアミン（C=10）、ドデシルアミン（C=12）の５種類とした。前記各種アルキルアミンの濃度はいずれも0.2mM、50mLの水溶液中に＃１試料0.1gを添加し、室温、暗所にてスターラーで攪拌した。表面へ固定化量を測定するため、水溶液中に残存している各種アルキルアミンイオンの濃度をキャピラリー電気泳動システム(HP 3DCE、HEWLETT PACKARD)を用いて測定した。暗所にて結合させる時間は2時間とした。
アミンイオンの分子長の2倍値（２R）と固定化量の関係を図６に示す。アルキルアミンの分子の長さはdensity functional theory (DFT)を用いて計算した（Accelyl社、Dmol3）。この結果、２Rが3nmよりも小さい領域ではアルキルアミンの長さに応じて固定化量が増加した。アルキルアミンの分子長が長くなると分子の双極子が大きくなり、吸着力が増大する。一方、アルキルアミンの長さが3.0nmよりも長くなると、固定化量が減少することがわかった。２Rの値が中空ファイバの内径と同等になると、アルキルアミンの中空ファイバの内部への拡散が抑制される。２Rの値が中空ファイバの内径よりも大きいと、アルキルアミンは外壁のみに固定化することが示唆された。
【００４５】
７．修飾分子（シランカップリング剤）の固定化
粉末状の＃１試料を、トルエンに溶解したオクタデシルトリエトキシシラン（アヅマックス、SIO6642.0）溶液中に投入した。オクタデシルトリエトキシシランの濃度は1w％、反応温度、反応時間は、60℃×一晩とした。この試料を水中に投入した場合の写真を図７に示す。未処理の中空ファイバ（＃１）についても示した。この結果、シランカップリング剤を修飾した中空ファイバは水に浮かぶことがあきらかになった。修飾分子であるシランカップリング剤の分子長（R）の2倍（２R）は中空ファイバの内径（r）よりもは長いため、シランカップリング剤は中空ファイバの外壁に固定化される。外壁が疎水的になるため、粒子が水面に浮くようになる。当然、修飾分子であるシランカップリング剤の分子長（R）の2倍（２R）は中空ファイバの内径（r）よりも短い場合、中空ファイバの内壁と外壁の双方に修飾分子が固定化されるため、＃８試料と同様に水に浮かぶことになる。内壁に疎水性の主鎖を持つ修飾分子を固定化すると、疎水性相互作用から疎水性の作用物質を多量に充填することができる。また、前記修飾分子の疎水性の強さによって、作用物質の放出速度が制御可能であることが考えられる。
【００４６】
８．修飾分子と中空ファイバの間の化学結合の検証
＃１試料（未処理の中空ファイバ）と５．のアルキルアミンの修飾の際に作製したデシルアミンを修飾した中空ファイバのFT-IRを装置（Nicholet、710）を用い測定した。比較のため、中空ファイバに吸着していない分子状のフリーのデシルアミンについても測定した。物理吸着水を除去するための前処理として、真空中で150℃の熱処理をおこなった。結果を図８に示す。この結果、フリーのデシルアミンで観察されたNH伸縮振動（3219 cm-1, 1649 cm-1）が中空ファイバに吸着すると低波数側（3219 cm-1, 1607 cm-1）にシフトし、ピークがブロード化した。このシフトは修飾分子末端のアミノ基と中空ファイバの間で水素結合がおこった結果、誘起される。更に、未処理の中空ファイバ（＃１試料）に存在した化学吸着水のピーク（3660 cm-1）が修飾分子を結合させることによって消失した。これらの結果から、修飾分子の末端にあるアミノ基が中空ファイバの水酸基に水素結合で結合していることを示唆している。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明のドラッグデリバリー材料は、作用物質の徐放や、コントロールドリリースが可能となる。生体適合性が高く、高分散性のドラッグデリバリー材料を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】本発明のドラッグデリバリー材料のゼータ電位を示す図
【図２】本発明に係るドラッグデリバリー材料のメチレンブルー放出特性を示す図
【図３】本発明に係るドラッグデリバリー材料のイブプロフェン放出特性を示す図
【図４】本発明に係るドラッグデリバリー材料のアスコルビン酸放出特性を示す図
【図５】本発明に係るドラッグデリバリー材料のビナフタレンジオール放出特性を示す図
【図６】本発明に係る修飾分子（アルキルアミン）の固定化量を示す図
【図７】本発明に係る修飾分子（シランカップリング剤）を固定化したドラッグデリバリー材料の写真
【図８】本発明に係る修飾分子（アルキルアミン）を固定化したドラッグデリバリー材料のFT-IRを示す図
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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