(57)【要約】      （修正有）【課題】チミジンなどの核酸誘導体に変換できるアルドースリン酸エステルの製造法を提供する。【解決手段】次亜塩素酸または次亜塩素酸塩を用いて、アルドン酸リン酸エステルまたはその塩から１炭素減炭したアルドースリン酸エステルまたはその塩を製造する。【効果】アルドースリン酸エステル、例えばＤ−２−デオキシリボース−５−リン酸が効率的に得られる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次亜塩素酸または次亜塩素酸塩を用いる、アルドン酸リン酸エステルまたはその塩から１炭素減炭したアルドースリン酸エステルまたはその塩を製造する方法。
【請求項２】
アルドン酸リン酸エステルが式（１）[化１]
【化１】
2006104146.tif 000005
（式中、ｎは０から２の整数を表す。Ｘは、水素原子または水酸基を表す）で表される化合物またはその塩であり、アルドースリン酸エステルが式（２）[化２]
【化２】
2006104146.tif 000006
（式中、ｎは０から２の整数を表す。Ｘは、水素原子または水酸基を表す）で表される化合物またはその塩である請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルドースリン酸エステルの製造法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アルドースリン酸エステル、例えばＤ−２−デオキシリボース−５−リン酸は、核酸誘導体の原料として有用である（非特許文献１）。その合成法としては、アルドラーゼなどの酵素を用いる方法（非特許文献１）、Ｄ−２−デオキシリボースから化学的に合成する方法（非特許文献２）などが知られているが、いずれの方法も工業的製法として満足できるものではない。
【０００３】
一方、アルドン酸リン酸エステルを脱炭酸反応してアルドースリン酸エステルを合成する方法としては、過酸化水素、鉄触媒を用いたグルコメタサッカリン酸−６−リン酸の脱炭酸反応が報告されているが、リン酸基の位置異性体の混合物即ち所望のＤ−２−デオキシリボース−５−リン酸とそのリン酸基の位置異性体のＤ−２−デオキシリボース−４−リン酸が１：４の比率で得られるという問題があった（非特許文献３）。
【０００４】
このようにアルドースリン酸エステルの効率的な製造法は存在せず、その開発が望まれていた。
【非特許文献１】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６７，１４８０（２００２）．
【非特許文献２】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，７，６５５（１９５９）．
【非特許文献３】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃ，９０１（１９６８）．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、アルドースリン酸エステルの効率的な製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは前記課題について鋭意検討を行った結果、驚くべきことに次亜塩素酸または次亜塩素酸塩を用いて、アルドン酸リン酸エステルの脱炭酸反応を行うと、効率よく１炭素減炭したアルドースリン酸エステルを合成できることを見出した。
【０００７】
これらの知見に基づき本発明者らは本発明に到達した。すなわち、本発明は、次亜塩素酸または次亜塩素酸塩を用いる、アルドン酸リン酸エステルまたはその塩から１炭素減炭したアルドースリン酸エステルまたはその塩の製造方法に関するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の方法によりアルドン酸リン酸エステルまたはその塩から効率よく１炭素減炭したアルドースリン酸エステルまたはその塩を製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の製造方法は、次亜塩素酸または次亜塩素酸塩を用いて、アルドン酸リン酸エステルまたはその塩の脱炭酸反応を行うことを特徴とする。
【００１０】
アルドン酸リン酸エステルまたはその塩の脱炭酸反応には、Ｄ系およびＬ系のアルドン酸リン酸エステルまたはその塩を用いることができる。
【００１１】
アルドン酸リン酸エステルの塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウムのようなアルカリ金属の塩、マグネシウム、カルシウム、バリウムのようなアルカリ土類金属の塩、アルミニウム、鉄のような金属の塩、アンモニウム塩、１級、２級、３級のアルキルアミンの塩が挙げられる。
【００１２】
１級アミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ヘキシルアミンのようなアルキルアミン類、シクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミン類、ベンジルアミンのようなものを挙げることができる。
【００１３】
２級アミンとしては、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジヘキシルアミンのようなジアルキルアミン類、ジシクロヘキシルアミンのようなジシクロアルキルアミン類、ピペリジン、モルフォリン、Ｎ−メチルピペラジンのような環状アミンを挙げることができる。
【００１４】
３級アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルフォリンのような３級のアルキルアミン、アニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンのようなアニリン類、ピリジン、２，６−ジメチルピリジンのようなピリジン類の塩を挙げることができる。
【００１５】
アルドン酸リン酸エステルの具体例を示すとすれば、例えば、式（１）[化１]
【００１６】
【化１】
2006104146.tif 000002
【００１７】
（式中、ｎは０から２の整数を表す。Ｘは、水素原子または水酸基を表す）で表される化合物が挙げられる。
【００１８】
式（１）中のｎは０から２の整数を表し、Ｘは、水素原子または水酸基を表す。
【００１９】
式（１）で表される化合物の塩としては、前記のアルドン酸リン酸エステルの塩として例示した塩が挙げられる。
【００２０】
式（１）で表される化合物は公知の方法により製造することができる。例えば３−デオキシマンノン酸−６−リン酸は、Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ３５，１５５（１９８１）．などに記載の方法により合成した３−デオキシマンノン酸ラクトンを、ジベンジルホスホロクロリデートなどの公知のリン酸化剤で６位をリン酸化して得る方法（参考例に記載）、１，２−Ｏ−イソピリデン−３−Ｏ−メチルグルコースなどから多段階で合成する方法［Ｊ．Ｃ．Ｓ．，３９７５（１９６３）．］、グルコン酸−６−リン酸［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９２，１７５（１９５１）．］をグルコン酸−６−リン酸デヒドラターゼ[Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，８９，９８（１９８２）]により脱水し、さらに水素化ホウ素ナトリウムなどで還元［Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，１１５，２８８（１９８３）．］する工程を経る方法により製造することができる。
【００２１】
次亜塩素酸または次亜塩素酸塩を用いて、アルドン酸リン酸エステルまたはその塩の脱炭酸反応を行うことにより、対応する1炭素減炭されたアルドースリン酸エステルまたはその塩を製造することができる。
【００２２】
例えば、式（１）で表される化合物またはその塩を脱炭酸反応させることにより、式（２）[化２]
【００２３】
【化２】
2006104146.tif 000003
【００２４】
（式中、ｎは０から２の整数を表す。Ｘは、水素原子または水酸基を表す）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
【００２５】
式（２）中のｎは０から２の整数を表し、Ｘは、水素原子または水酸基を表す。
【００２６】
式（２）中のｎが２である化合物は、溶液中で式（３）[化３]で表される化合物と平衡にある。
【００２７】
【化３】
2006104146.tif 000004
【００２８】
したがって、式(２)中のｎが２である化合物またはその塩は、式（３）で表される化合物またはその塩と同義である。
【００２９】
本発明で用いられる次亜塩素酸塩としては、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸リチウムなどのアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩を挙げることができる。次亜塩素酸塩の形態としては特に制限はないが、水溶液、固体、または水酸化ナトリウムのような金属水酸化物と塩素により反応系内で調整したものなどを使用することもできる。
【００３０】
通常は、次亜塩素酸ナトリウム水溶液などが用いられるが、次亜塩素酸塩水溶液の濃度、例えば次亜塩素ナトリウム水溶液の濃度について特に制限はなく、経済性や容積効率の面から５％以上、さらに好ましくは８％以上のものが好ましい、上限については試薬の安定性や操作上の安全性などから問題のない範囲であれば制限はない。
【００３１】
次亜塩素酸あるいは次亜塩素酸塩の使用量は特に限定されることはないが、反応基質であるアルドン酸リン酸エステルまたはその塩に対し０．８〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．８当量である。
【００３２】
前記の脱炭酸反応には、通常、溶媒が用いられる。溶媒は反応が進行するものであれば特に限定されることはないが、原料を溶解するものが好ましく、水などが好ましい例として挙げられる。
【００３３】
前記の脱炭酸反応の反応温度は、０℃以上、溶媒の沸点以下である。
【００３４】
反応基質であるアルドン酸リン酸エステルまたはその塩の反応液中の濃度は特に制限はないが、基質溶解度や操作面や安全面に不都合が生じない範囲内である。
【００３５】
脱炭酸反応は通常、酸性例えばｐＨ３．５から６の範囲で行うことができる。通常ｐＨ４以上で行い、好ましくはｐＨ４〜６で脱炭酸反応を行う。
【００３６】
アルカリ性である次亜塩素酸塩、例えば次亜塩素酸ナトリウム水溶液などを用いる場合には、酸を用いてｐＨを調整することができる。
【００３７】
ｐＨの調整に用いられる酸としては、塩酸などの鉱酸あるいはカルボン酸類が挙げられる。鉱酸としては、塩酸を用いるのが好ましい。カルボン酸類を用いる場合は、ギ酸、酢酸などが好ましい例としてあげられる。
本発明の製造法で得られるアルドースリン酸エステルまたはその塩は、必要に応じ通常行われるイオン交換カラムクロマトグラフィーなどの手段により精製することができる。
【００３８】
本発明の製造法で得られるアルドースリン酸エステルまたはその塩、例えば、核酸誘導体の原料として有用であるＤ−２−デオキシリボース−５−リン酸は、ホスホペントムターゼ活性やヌクレオシドホスホリラーゼ活性などの作用により、チミジンなどの核酸誘導体に変換することができる［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６７，１４８０（２００２）．］。
【００３９】
以下に実施例により本発明を更に具体的に示すが、本発明の範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
【００４０】
［参考例］
３−デオキシマンノン酸−６−リン酸の合成
・リン酸化
３−デオキシマンノン酸ラクトン１０．２ｇ［Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ３５，１５５（１９８１）．などに記載の方法により合成］をピリジン１００ｍｌに溶解後、ジベンジルホスホロクロリデート２８ｇ［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｒｅｐ．，５，１（１９５７）．の方法に従い調製］を滴下した。反応後、濃縮してピリジンを除去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチルのステップワイズ法で溶出］で精製して、６−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリルオキシ）−３−デオキシマンノン酸ラクトンを得た。
【００４１】
６−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリルオキシ）−３−デオキシマンノン酸ラクトンのＮＭＲ分析結果を次に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6）δ１．８−２．１（１Ｈ，ｍ），２．４−２．３（１Ｈ，ｍ），３．８−４．０（３Ｈ，ｍ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），４．４−４．５（１Ｈ，ｍ），５．０５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．９２（1Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．３−７．４（１０Ｈ，ｍ）．
【００４２】
・脱保護
６−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリルオキシ）−３−デオキシマンノン酸ラクトン１１ｇをエタノール１２０ｍｌに溶解後、１０％パラジウムカーボン１．３ｇを加え、水素雰囲気下攪拌した。反応後、触媒をろ過後、シクロヘキシルアミンを加え中和した。反応液を濃縮後、メチルエチルケトンを加え、析出した３−デオキシマンノン酸ラクトン−６−リン酸のシクロヘキシルアミン塩をろ過して回収した。
【００４３】
３−デオキシマンノン酸ラクトン−６−リン酸のシクロヘキシルアミン塩のＮＭＲ分析結果を次に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．２−１．４（１０Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７−１．８（４Ｈ，ｍ），１．９−２．０（４Ｈ，ｍ），３．１−３．２（２Ｈ，ｍ），２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），３．８−４．０（２Ｈ，ｍ），４．１（１Ｈ，ｍ），４．７−４．９（２Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２４．０，２４．５，３０．６，５０．６；３１．５，６４．３，６８．２，７０．６，７７．８，１７９．６．
【００４４】
・加水分解
３−デオキシマンノン酸ラクトン−６−リン酸のシクロヘキシルアミン塩１０ｇを水１００ｍｌに溶解後、イオン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ−１２０）を加え脱塩した。これに、水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ７になるまで加えた。反応液を濃縮し、３−デオキシマンノン酸−６−リン酸ナトリウム水溶液を調製した。
【００４５】
反応液の一部を濃縮乾固して得られた固形物のＮＭＲ分析結果を次に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．８−１．９（１Ｈ，ｍ），３．７（１Ｈ，ｍ），３．９−４．０（３Ｈ，ｍ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ３７．５，６５．１，６８．４，６９．６，７４．５，１８２．１．
【実施例１】
【００４６】
Ｄ−２−デオキシリボース−５−リン酸の合成
２４ｗｔ％３−デオキシマンノン酸−６−リン酸ナトリウム水溶液５．２ｇに、塩酸でｐＨ４−５に調製しながら、９．５ｗｔ％次亜塩素酸ナトリウム水溶液３．０ｇを加えた。液体クロマトグラフィー（以下、「ＨＰＬＣ」と略記する。）にて定量分析した結果、Ｄ−２−デオキシリボース−５−リン酸の収率は６６％であった。
【００４７】
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：Ｓｈｏｄｅｘ  Ａｓａｈｉｐａｋ  ＮＨ２−Ｐ−５０（昭和電工製）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．
カラム温度：４０℃
検出器：ＲＩ、内部標準物質：プロピオン酸ナトリウム
移動相：１５０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４水溶液
以下の実施例も、このＨＰＬＣ分析条件で分析を行った。
【実施例２】
【００４８】
Ｄ−２−デオキシリボース−５−リン酸の合成
２４ｗｔ％３−デオキシマンノン酸−６−リン酸ナトリウム水溶液４．２ｇに、塩酸でｐＨ４−５に調製しながら、９．５ｗｔ％次亜塩素酸ナトリウム水溶液２．９ｇを加えた。ＨＰＬＣにて定量分析した結果、Ｄ−２−デオキシリボース−５−リン酸の収率は７５％であった。
【実施例３】
【００４９】
Ｄ−２−デオキシリボース−５−リン酸の合成
２４ｗｔ％３−デオキシマンノン酸−６−リン酸ナトリウム水溶液４．２ｇに、塩酸でｐＨ４−５に調製しながら、９．５ｗｔ％次亜塩素酸ナトリウム水溶液３．４ｇを加えた。ＨＰＬＣにて定量分析した結果、Ｄ−２−デオキシリボース−５−リン酸の収率は７９％であった。