(57)【要約】      （修正有）【課題】グルコース代謝障害を早期検出する方法を提供する。【解決手段】体液、特に血液中のグルコース濃度ｇ（ｔ１）〜ｇ（ｔｎ）を、少なくとも４時間、好ましくは少なくとも６時間の期間にわたってｔ１時点〜ｔｎ時点に配分して測定する工程と、グルコース濃度測定値ｇ（ｔ１）〜ｇ（ｔｎ）から相空間座標のデータ点を求める工程と、データ点を処理して、検査されるヒトのグルコース代謝の疾患関連および／または疾患に関係する特殊性を強調する工程とを含む。データ点の処理はそれらを相空間表現中にプロットすることによって、あるいはグルコース代謝の障害の重さに相関性のある障害因子をデータ点から求めることによって行うことができる。【選択図】図２１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトのグルコース代謝を疾患関連および／または疾患に関係する特殊性について調査する方法であって、
体液、特に血液中のグルコース濃度ｇ（ｔ１）〜ｇ（ｔｎ）を、少なくとも４時間、好ましくは少なくとも６時間の期間にわたって時点ｔ１〜ｔｎに配分して測定する工程と、
グルコース濃度測定値ｇ（ｔ１）〜ｇ（ｔｎ）から相空間座標のデータ点を求める工程と、
データ点を処理して、検査されるヒトのグルコース代謝の疾患に関係する特殊性を強調する工程とを含む方法。
【請求項２】
時点ｔ１〜ｔｎが２０分間未満、好ましくは１０分間未満、特に好ましくは５分間未満の間隔で連続的であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
二次元相空間座標が用いられることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
前記データ点が、グラフ状相空間表現中にプロットすることによって処理され、医者に診断補助を提供することを特徴とする請求項１、２または３記載の方法。
【請求項５】
前記グラフ状相空間表現中の増加した密度のデータ点が着色によって強調されることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記データ点が、それぞれのデータ点の予め定めた近傍Ｕに存在するデータ点の数に応じて、色彩で示されることを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項７】
低密度の領域に比べてより密度の増加したデータ点の領域に異なる記号が用いられることを特徴とする請求項４〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記データ点によって記述された軌線が表示されることを特徴とする請求項４〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記血液グルコース濃度の関数および／またはその時間に関する導関数の少なくとも１つが相空間座標として用いられることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記グルコース濃度が前記相空間座標の１つであることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記グルコース濃度の変化速度が前記相空間座標の１つであることを特徴とする請求項９または１０記載の方法。
【請求項１２】
相空間座標として遅延座標が用いられることを特徴とする請求項１０または１１記載の方法。
【請求項１３】
前記遅延座標として、１０分〜９０分、好ましくは１５分〜３０分の遅延時間が選択されることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記データ点の処理が、前記データ点を用いてグルコース代謝障害の重さに相関性のある障害因子を求める工程を含むことを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記障害因子が前記データ点の統計的解析によって求められることを特徴とする請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記障害因子が、調節点の予め定めた近傍Ｕ内に位置するデータ点の画分から求められることを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記障害因子が前記データ点の変数の長円の主軸の割合から求められることを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
前記障害因子を求めるために、データ点の順序によって記述された相空間の軌線が解析されることを特徴とする請求項１４記載の方法。
【請求項１９】
前記障害因子が前記軌線のループ湾曲、好ましくは多重ループの湾曲から求められることを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記軌線のループが長円によって近似され、前記障害因子が長円の主軸の割合から求められることを特徴とする請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記障害因子が交差予測によって求められることを特徴とする請求項１４記載の方法。
【請求項２２】
前記障害因子が糖尿病疾患の確率に相関性のあることを特徴とする請求項１４〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記障害因子が、どの段階のグルコース代謝疾患が発症しそうであるかを示唆することを特徴とする請求項１４〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
ヒトのグルコース代謝を疾患関連および／または疾患に関係する特殊性について調査するシステムであって、
血液グルコース濃度ｇ（ｔ１）〜ｇ（ｔｎ）を、少なくとも４時間、好ましくは少なくとも６時間の期間にわたって時点ｔ１〜ｔｎに配分して測定するために使用される測定ユニット（１）と、
グルコース濃度測定値ｇ（ｔ１）〜ｇ（ｔｎ）から相空間座標のデータ点を求め、データ点を処理して、検査されるヒトのグルコース代謝の疾患関連および／または疾患関連の特殊性を強調するために使用される解析ユニット（３）とを含むシステム。
【請求項２５】
このようにして求められた前記データ点を相空間表現に表示するための表示施設（５）を含むことを特徴とする請求項２４記載のシステム。
【請求項２６】
前記解析ユニット（３）を用いて、前記データ点からグルコース代謝障害の重さに相関性のある障害因子を求めることを特徴とする請求項２４または２５記載のシステム。
【請求項２７】
前記障害因子をデータベースに貯蔵された治療データと一緒に用いて、治療推奨を準備し出力することを特徴とする請求項２６記載のシステム。
【請求項２８】
システムがインスリン用貯蔵器と、インスリンを患者の血流に制御して放出するためのマイクロポンプとを備える移植を含み、それによって前記障害因子が予め定めた公称値から予め定めた公差以上偏るとき、直ちに前記解析ユニット（３）が警告信号を発することを特徴とする請求項２４〜２７のいずれかに記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトのグルコース代謝を疾患関連および／または疾患に関係する特殊性について調査する方法に関し、体液、特に血液中のグルコース濃度ｇ（ｔ１）〜ｇ（ｔｎ）が、少なくとも４時間、好ましくは少なくとも６時間の期間にわたって時点ｔ１〜ｔｎに配分して測定される。さらに、本発明は、体液、特に血液中のグルコース濃度を測定する測定ユニットでヒトのグルコース代謝を調査するシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
たとえば、測定値が数分ごとに得られる血液グルコース濃度の連続監視は、従来技術では、たとえば米国特許第５，５０７，２８８号、米国特許第６，２７２、４８０号、または欧州特許出願公開第１１０２１９４号明細書に「連続監視」の用語で知られている。これらの用途は、血液のグルコース値を健康な人の場合と同じように常時狭い限界範囲内に保つために、糖尿病の処置に必要なインスリン投与を適切な時間に適切な投与量送達することに関する。
【０００３】
患者の血液グルコース濃度は医学的に非常に重要である。研究は、血液のグルコース値を注意深く監視し、それを狭い限界内に保つことによって糖尿病の非常に重大な長期的な後遺症（たとえば網膜症による失明）を防止することができることを示した。
【０００４】
連続的な監視によって血液グルコース濃度の測定値を得る方法は、血液グルコース濃度が危険な値を超えて増加することをインスリンの投与によって適宜阻止できる点において有益である。特に、測定値は半時間までの期間、将来の血液グルコース濃度を予測する基礎として用いることができるので、時宜を得たインスリンの投与によって血液グルコース濃度の危険な増加を防ぐことができる（たとえば、米国特許第６，２７２，４８０号）。
【０００５】
また、本発明は、時間的に比較的短い間隔で多数の血液グルコース濃度の測定値を収集することを含む。しかし、上述の方法とは異なり、本発明は将来の血液グルコース濃度の値を予測すること、またはインスリン投与を最適に制御することには関連せず、むしろ障害、特にグルコース代謝の疾患関連の障害の診断に関する。
【０００６】
糖尿病疾患は広範囲であり深刻な損傷を招くが、信頼性の高い早期診断は大きな困難性を伴い続けている。過剰体重は糖尿病疾患の危険因子であることが知られているが、信頼性の高い２型糖尿病予備群の識別は通常実現性がない。
【０００７】
いわゆるグルコースクランプ技術による、２型糖尿病の危険性の高い人の試験は、インスリン抵抗性を求めるための物資を必要とする方法であり（A.Mehnert et al., editor, Diabetologie in Klinik und Praxis, Thieme Verlag, Stuttgart 2003, p.68-72）、したがって、特別な施設においてのみ実施される。グルコースクランプは、グルコース注入（たとえば１２５ｍｇ／ｄｌまで）によって患者の血液グルコース濃度を高い値に設定し、この値をグルコース注入の継続によってできるかぎり一定に保つことを含む。それを行うために必要なグルコース注入量は、体のインスリン放出を増加することによって、高い血液グルコース値をいかに迅速に低下させることができるかの測定値である。グルコースクランプにおいて低いグルコース注入量だけが求められるならば、それはインスリン抵抗性を示すものと考えられ、たとえば、インスリン効果の大きさが明らかに制限される。インスリン抵抗性は２型糖尿病の発症にしばしば数年間先行する。インスリン抵抗性は日常習慣、たとえば、栄養の量と組成、かつ／またはインスリン抵抗性改善薬を適切に変更することによって管理でき、および糖尿病の発症を防止できることが現在認識されている。
【０００８】
しかし、グルコースクランプに基づく診断の大きな欠点は、たとえば、肥満症患者がインスリン抵抗性の増加を示すが、これは通常悪化しない、すなわち２型糖尿病予備状態を発症しないことである。後者の場合、医薬治療の医薬経済性および本質的な危険性の両方の意味において、２型糖尿病の予防処置の示唆はないであろう。
【０００９】
グルコースクランプによって糖尿病の危険性の高い患者を信頼性高く選定することは実現性がない。２型糖尿病予備群の処置のための適切な治療（脂質プロファイルを改善するインスリン抵抗性改善薬）は可能であろうが、これらの処置の選択を適宜に、かつ目標をもって使用することのできる適切な診断法がない。
【００１０】
２型糖尿病予備群を早期に信頼性高く診断する必要性は、国際公開第００／６５３６６号の著者によっても認識された。その中で提案された方法は、単一の血液サンプルを抜き出し、続いて脂質プロファイルを求めるために血液グルコース含有量とＮＭＲスペクトルを測定し、このようにして測定した因子を組み合わせて最終的に２型糖尿病の危険性を類別することに基づく。しかし、脂質プロファイルは多数の遷移要因によって求められ、脂質プロファイルと糖尿病間の可能性のある相関は、証拠に基づいて、すなわち集団に基づいて確立されることが最善であり、必ずしも個人の事例に適用することができない。したがってこの方法も、所望の信頼性の高い２型糖尿病予備群の早期診断を提供しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明の目的はグルコース代謝障害を早期検出する方法を発明することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
この目的は、ヒトのグルコース代謝を疾患関連および／または疾患に関係する特殊性について調査する方法によって達成され、体液、特に血液中のグルコース濃度ｇ（ｔ１）〜ｇ（ｔｎ）を、少なくとも４時間、好ましくは少なくとも６時間の期間にわたって時点ｔ１〜ｔｎに配分して測定する工程と、相空間座標のデータ点をグルコース濃度測定値ｇ（ｔ１）〜ｇ（ｔｎ）から求める工程と、データ点を処理して、検査したヒトのグルコース代謝の疾患に関係する特殊性を強調する工程とを含む。
【００１３】
また本発明は、体液、特に血液中のグルコース濃度ｇ（ｔ１）〜ｇ（ｔｎ）を、少なくとも４時間、好ましくは少なくとも６時間の期間にわたって時点ｔ１〜ｔｎに配分して測定する測定ユニットと、グルコース濃度測定値ｇ（ｔ１）〜ｇ（ｔｎ）から相空間座標中のデータ点を求め、データ点を処理して、検査されたヒトのグルコース代謝の疾患に関係する特殊性を強調する解析ユニットとを含む、ヒトのグルコース代謝を疾患に関係する特殊性について調査するシステムによって達成される。
【００１４】
以下において、血液グルコース濃度が参照されるが、本発明の範囲を制限しない。本発明はグルコース濃度の実際の測定よりもデータ点の処理に係わるので、分光計手段によって測定することのできる任意の他の体液、たとえば間質液または眼液などのグルコース濃度も同様に用いることができる。
【００１５】
本発明の部分として、初期のグルコース代謝の異常は、血液グルコース濃度を調節する体の内因性機構の障害が増加することを特徴とすることに注目された。このことから、発明者達は、診断に関連する調節機構の特殊性は、これが複雑な動力学の瞬間を提供するだけであるので、単一の測定または数分間のみの短期間の測定では調査できないと結論付けた。
【００１６】
ヒトの血液グルコース濃度は一日のあいだで変動し、食物の摂取と身体運動に強く依存する。この理由により、単一の血液グルコース濃度測定値は、しばしば病人を測定したか、あるいは健康なヒトを測定したかを示さない。疾患に関係する特殊性の信頼性が認められるのは調節システムの動力学だけである。
【００１７】
本発明によれば、血液グルコース濃度は少なくとも４時間、好ましくは少なくとも６時間測定され、たとえば食後など、一日中に起きる血液グルコース濃度の典型的な変動、および付随する体の内因性調節機構の応答を検出することができる。
【００１８】
本発明者達のさらなる考えは、体の内因性調節機構が、血液グルコース濃度が時間に対してプロットされた通常の表現では認識することが困難であるが、相空間表現においては、人の眼と数学的評価アルゴリズムの両方にとって明瞭に示されることであった。したがって、本発明の本質的特徴によれば、データ点は相空間座標において血液グルコース濃度測定値ｇ（ｔ１）〜ｇ（ｔｎ）から求められる。
【００１９】
制御技術においてしばしば「状態空間」と呼ばれる相空間において、動力学的システムの任意の可能な状態は点で表すことができる。たとえば、動いている粒子の相空間座標はその位置とモーメントまたはそのモーメントと加速度を含むことができる。時間が座標でないことは相空間の本質的特徴である。時間によるシステムの逐次的な状態は相空間に軌線と呼ばれる線を形成し、そのプロファイルはシステムの動力学特性である。
【００２０】
測定値は、一方で測定誤差を不可避的に伴い、他方、無限密度で求めることができないので、軌線は実際の用途における近似によってのみ求めることができることは明らかである。本明細書に関して、軌線は、データ点から求められ理論的に正確な軌線を近似する相空間中の線であると定義すべきである。
【００２１】
いわゆる遅延座標は相空間座標の他の重要な例である。遅延座標において、動力学的システムの状態は、同時に測定された多重状態変数（たとえば、粒子の位置およびモーメント）ではなく、互いに遅延時間τだけ相違する時間点で測定された単一状態の変数の多重値を特徴とする。
【００２２】
本発明の適切な相空間座標は、たとえば、血液グルコース濃度ｇ（ｔ）とその変化速度ｇ’（ｔ）、または遅延座標ｇ（ｔ）およびｇ（ｔ−τ）である。遅延座標を用いる場合には、遅延時間τは１０分〜９０分、好ましくは１５分〜３０分のあいだを選択するのが最善である。
【００２３】
２型糖尿病は様々な段階に進展する慢性代謝疾患である。各段階はあるグルコース代謝の病理学的状態を表し、発症段階に特定して適用する治療処置が必要である。２型糖尿病疾患は体の内因性グルコース値調節機構の障害から始まる。この障害は、膵臓の初期インスリン分泌が低下することと共に、食物摂取に際して逆調節が遅くなる形で発症する。次の段階で、食物摂取の際に全ての内因性インスリン分泌が低下し、広範囲の高血糖症を発症する。内因性インスリン製造は後続の段階で基本的に停止され、体のグルコース値の内因性調節は高血糖症だけを防止する。疾患の最終段階において、この内因性調節機構さえも失われる。
【００２４】
２型糖尿病のこれらの段階に対する処置は、たとえば、ダイエット、インスリンへの感受性を高める経口投薬、およびインスリンなど様々な治療方法が可能である。これらの目標を定めた治療方法は、いわゆるステージングが必要である。すなわち、個々の事例に発症する疾患の段階を信頼性高く診断する必要がある。本発明は、ステージングの内容に応じて個々の治療の最適化が可能なように、信頼性の高い診断を定期的に実施することを可能にする。
【００２５】
インスリン分泌およびインスリン感度の測定など既存の診断方法をステージングに用いることができるが、個々の治療を最適化するには、可能な限り頻繁な測定の適用を少なからず意味するので、非常に大きな努力が不可欠である。
【００２６】
本発明による方法を適用する際に得られるデータ点は、医者がより容易に診断できるように、様々な方法で処理することができる。データ点処理の様々な選択肢、および本発明のさらなる詳細と利点を、添付の図面を参照して例示の実施形態によって以下に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本明細書に示す特殊性を個々にあるいは組み合わせて用い、本発明を好ましく展開することができる。
【００２８】
図１は、健康な被験者の血液グルコース濃度の約５０時間を超える典型的なプロファイルを示す。一日の中で、食事の摂取および身体運動は血液グルコース濃度ｇ（ｔ）に顕著な変動をもたらす。血液グルコース濃度が体の内因性調節機構によって約８０〜９０ｍｇ／ｄｌグルコースの目標値に調節されることは明らかである。比較のため、図２に５０時間を超える１型糖尿病の血液グルコース濃度の典型的なプロファイルを示す。３００ｍｇ／ｄｌグルコースを超え５０ｍｇ／ｄｌ未満の値に降下する濃度ピークが存在することが注目される。これらの非常に大きな濃度の変動から、疾患に関係するグルコース代謝障害を発症していることが結論付けられる。図３は疾患が進展した段階における２型糖尿病の血液グルコース濃度プロファイルの典型的な例を示す。１型糖尿病と同様に、３００ｍｇ／ｄｌグルコースを超える濃度ピークが存在することから、疾患に関係するグルコース代謝障害を発症していることが直接結論付けられる。
【００２９】
図４は、見かけ上健康であるが実際には処置を必要とする２型糖尿病予備群である被験者の、血液グルコース濃度ｇ（ｔ）のプロファイルを示す。健康な被験者（図１参照）のように、血液グルコース濃度は、体の内因性調節機構によって約８０ｍｇ／ｄｌ〜１５０ｍｇ／ｄｌの比較的狭い範囲に保たれる。たとえば、糖尿病の典型であり図２および図３に存在するような血液グルコース含有量３００ｍｇ／ｄｌの濃度ピークは明らかではない。このため、示されたデータに基づいて２型糖尿病予備群を診断することは非常に困難である。
【００３０】
広く受け入れられたデータ処理の形は、測定因子すなわち本事例の血液グルコース濃度
だけではなく、その時間に関する導関数のプロットから構成される。図５、６、７、８は、図１から図４に示した血液グルコースプロファイルについて、各々ｍｇ／ｄｌ／分の単位での血液グルコース濃度の変化速度を示す。図５は健康な被験者（図１に示したような）血液グルコース濃度の時間に対する導関数のプロットであり、図６は１型糖尿病、図７は２型糖尿病、図８は２型糖尿病予備群のものである。
【００３１】
これらの図から明らかなように、血液グルコース濃度の変化速度は一日の中で大きく変動し、そのプロファイルは被験者の健康状態を導くための明白な情報を与えない。示したすべての図において、すなわち健康な被験者ならびに糖尿病患者の図において、血液グルコース濃度の変化速度は、一日の中で−２〜＋２ｍｇ／ｄｌ／分で変動する。
【００３２】
本発明によるデータ処理は、グルコース代謝の疾患に関係する障害を困難なく検出できるように、上述の図に示したデータの特性的特殊性を強調することを可能にする。この目的のために、測定された血液グルコース濃度は最初に相空間座標中のデータ点を求めるために用いられる。
【００３３】
さらに詳細を以下で説明するが、図９、１０、および１２において、血液グルコース濃度およびその対応する時点の変化速度は相空間座標として使用される。血液グルコース濃度ｇ（ｔ）およびその時間に関する第１と第２導関数の積を図１１の相空間座標に用いた。このようにして求められたデータ点を図１〜図４に示した一連の測定について相空間表現にプロットした。この相空間表現において、血液グルコース濃度の変化速度は、血液グルコース濃度（図９、１０、１２）に対してプロットされ、あるいは血液グルコース濃度の時間に関する変化速度と第２導関数の積が血液グルコース濃度に対してプロットされる（図１１）。
【００３４】
図９に示した健康な被験者のデータ点の相空間表現は、約（９０ｍｇ／ｄｌ：０ｍｇ／ｄｌ／分）の調節点を通過する主要な多数のループを有する軌線を示す。軌線の様々なループは、この点の周りを約９０ｍｇ／ｄｌ±３ｍｇ／ｄｌの非常に小さな容積成分中で交差し、データ点の密度はこの場所で増加する。
【００３５】
図１０は図２および図６のデータに基づく１型糖尿病について対応する表現を示す。図９に示した表現に対する本質的な違いとして、軌線の主要部分が比較的小さな湾曲のみを示し、軌線はここに示した相空間部分にいずれにせよ均一に分布することは明らかである。特に、軌線の多重ループが交差する調節点は明白ではない。
【００３６】
図１１に示した２型糖尿病のデータの相空間表現は、機能している調節機構の典型であるように、調節点を繰り返し通過する軌線のループ構造がない点で、図１０に示した１型糖尿病のデータの相空間表現に類似している。図１１に示した軌線の主要部分はループを形成せずむしろ波形状を示す。特に、示した相空間の部分は顕著に高密度のデータ点を特徴としない。さらに、図１１は、状態変数（たとえば濃度、変化速度）から誘導される因子を座標に用いることも実現性のあることを例示的に実証する。
【００３７】
それぞれ健康な被験者と１型糖尿病被験者の典型である図９および図１０の相空間表現を、図１２に示した見かけ上健康な２型糖尿病予備群と比較すれば、差は明らかである。
【００３８】
図１２に示した２型糖尿病予備群の軌線がループを形成することは明らかであり、これに関しては健康な被験者（図９）に類似している。しかし、これらのループは、図９中で約（９０ｍｇ／ｄｌ：０ｍｇ／ｄｌ／分）に位置する良く画定された調節点中で交差せず、（８０ｍｇ／ｄｌ：０ｍｇ／ｄｌ／分）〜（１５０ｍｇ／ｄｌ：０ｍｇ／ｄｌ／分）のあいだに均一に分布する。したがって、機能している調節機構の特徴である調節点は広がった調節点の中に消失する。
【００３９】
図１２に示した相空間表現の予め定めた容積成分ΔＶ＝ΔｘΔｙ（たとえば式中Δｘ＝１０ｍｇ／ｄｌおよびΔｙ＝１ｍｇ／ｄｌ／分）におけるデータ点の最大密度は、糖尿病の相空間表現におけるよりも顕著に高いが（図１０）、健康な被験者のもの（図９）よりも顕著に低い。
【００４０】
これらの表現から、少ない訓練を受けた医者でも、グルコースプロファイルのデータ点の相空間表現に基づいて、未だ通常の糖尿病疾患の症状を示していない２型糖尿病予備群と健康な被験者を区別できることは明らかである。
【００４１】
本発明に適したさらに他の相空間表現の例として、血液グルコース濃度の時間に関する第１と第２導関数（すなわち、変化速度と加速度）が図１３〜１６の相空間座標として用いられている。図１４の場合、三次元相空間表現のための時間に関する２つの導関数に加えて、相空間座標として血液グルコース濃度自体が用いられた。
【００４２】
図１３に示した相空間表現は、図１に示した健康な被験者の血液グルコース濃度測定値に基づく。図９に示した健康な被験者の相空間表現と同じように、機能している調節機構の特性であるループは図１３においても明らかである。これらのループは約（０ｍｇ／ｄｌ／分：０ｍｇ／ｄｌ／分）の調節点中を交差し、データ点の濃度は調節点周りの容積成分ΔＶ＝Δｘ×Δｙよりも顕著に高く、式中Δｘ＝０．２ｍｇ／ｄｌ／分、およびΔｙ＝０．０３ｍｇ／ｄｌ／分2である。
【００４３】
糖尿病についての相空間表現において、軌線によるループの形成がないことは明らかである（図１４および図１５）。調節点はまったく明らかではないか、あるいはそれぞれ図１４および図１５よりも殆ど多くない。図１５において、大文字のＸはさらにデータ点の重心を示す。見かけ上健康な被験者の２型糖尿病予備群に対応する相空間表現において、軌線によるいくらかのループ形成は明らかであるが（図１６）、図１４で明らかな調節点周りの増加したデータ点密度は、約１０倍大きな容積に広がる。
【００４４】
ここで説明した図から、データ点は相空間表現中のプロットによって処理することができ、医者への診断補助を提供することができる。助けを受けない目によってさえも、相空間表現中に特性的特殊性を認識し、グルコース代謝の病理学的な障害の発症に関して結論を導くことが実現可能である。
【００４５】
上で示したように、グルコース代謝のシステムを説明するために、適切な状態変数が相空間座標として使用される。本発明の用途のための好ましい座標は、グルコース濃度およびその時間に関する特に遅延座標の形の導関数である。時間に関する導関数の中で、時間に関する第１の導関数（変化速度）は特によく適している。無論、その変数が１つまたは複数の主要な状態変数から構成される関数も良く適している。
【００４６】
図９〜図１２および図１３〜図１６の比較から、健康なおよび／または疾患状態の特性である特殊性が相空間座標の選択に大きく依存することは明らかである。ループを形成する軌線および調節点周りに増加したデータ点密度は、常に機能している調節機構、したがって健康なグルコース代謝を示唆する。疾患の進展と共に、軌線は漸進的により少ないループ形成の傾向を示し、調節点周りのデータ点の最大密度は、最終的に調節点がもはや識別できなくなるまで減少する。
【００４７】
相空間表現を診断補助に用いる場合、調節点の特性であり、したがって機能している調節機構の特性である増加したデータ点の密度を着色して強調することが好ましい。
【００４８】
この意味で、それぞれのデータ点の予め定めた近傍Ｕに存在するデータ点の数に応じて、データ点を着色して示すことは好ましい。
【００４９】
本発明のさらに他の特徴によれば、データ点は、それらからグルコース代謝の障害の重さに関する障害因子を求めることによって処理される。この障害因子は相空間表現中のデータ点に加えて、または代りにプロットするのに用いることができる。
【００５０】
障害因子は、たとえば、データ点の統計的解析によって求めることができる。示した相空間表現に関して上で説明したように、健康な被験者は、データ点密度が明らかに増加する近傍に、比較的明確に画定された調節点を有する。病理学的に重要なグルコース代謝の障害を発症すると、この調節点は良好な画定がなくなり、したがってデータ点の最大密度が低下し、最終的に調節点は糖尿病疾患の発症と共に消失する。結局、相空間中のデータ点の最大密度は統計的解析にとって重要な基準である。統計的解析によって、たとえば、予め定めた調節点の近傍Ｕ内に位置するデータ点の画分から、または予め定めたサイズの容積成分内に位置するデータ点の画分から障害因子を求めることができる。
【００５１】
統計的解析の他の選択肢は、分散長円の主軸を求めることと分散長円の主軸の割合から障害因子を計算することを含む。
【００５２】
分散長円は、その主軸を有する相空間中のデータ点の分散から計算することができ、相空間のそれぞれの方向におけるデータ点の分散を示す。たとえば、二次元相空間表現の主軸の割合は図９〜１３に示すように、障害因子として用いることができる。たとえば、ＬＧおよびＬＶが血液グルコース濃度の分散の正規化された（したがって単位はない）主軸の長さ、または血液グルコース濃度の変化速度の分散であるとき、２型糖尿病予備群の分散長円の場合ＬＧ／ＬＶ＞１であり、この割合は健康な被験者の事例では１未満または１に等しい。
【００５３】
統計的解析を行うことは、必ずしも軌線を認識する必要がない点で、すなわち、相空間表現においてどのデータ点が連続しているか（測定時間に関して）を示すために必ずしも血液グルコース濃度を十分短い間隔で求める必要がないという点で有利である。要約すれば、統計的解析は、データ点が糖尿病に罹患した人に比べて健康な被験者においてより高密度に調節点の周りに配置されるという事実を用いることであると結論付けることができる。疾患の進展とともに、血液グルコース濃度の調節を行う調節機構が低下し、その結果ますます調節点から遠く離れて位置するデータ点を見ることができる。
【００５４】
障害因子計算の他の選択肢は、軌線プロファイルの交差予測の解析である。この手順では、モデル因子を最適化して、相空間の領域中で解析される軌線のプロファイルを近似するのに使用できる予測関数を形成する。最も単純な事例では、予測関数は予め定めた軌線の部分の簡単な外挿である。
【００５５】
交差予測では、解析すべき軌線の最適化因子を適用することによって得られた予測関数を用いて、相空間の対応する領域における参照軌線を予測する。これは、たとえば、予測関数を調査すべき患者のデータ軌線に適用するために用いられ、このようにして得られた関数は、健康な被験者および糖尿病患者の軌線を予測するために用いられる。この手順で得られた予測関数で計算した軌線と健康な被験者または糖尿病の軌線のあいだの誤差の大きさは、調査すべき患者の健康な状態がいかに健康な理想的状態から離れて進展したか、および糖尿病の状態がいかに近似されたかを表す。
【００５６】
この手順の例として、図１７は交差予測から得られた試験データ組Ａの予測誤差Δｆを示す。処理の中で、参照データ組としてデータ組Ａ〜Ｈが用いられた。予測したように、交差予測に試験データ組Ａを参照データ組として用いるとき、非常に小さな予測誤差が得られる。参照データ組Ｂ〜Ｈを試験データ組に適用すると、参照データ組Ｅ〜Ｈでいくらか大きな予測誤差Δｆが得られ、参照データ組Ｂ〜Ｄで顕著に大きな予測誤差Δｆが得られる。示した例において、データ組Ｂ〜Ｄは健康な被験者で求められ、データ組Ｅ〜Ｈは２型糖尿病で得られた。したがって、図１７に示した予測誤差Δｆは、試験データ組Ａについて２型糖尿病の存在に関する結論を引き出すのに用いることができる。
【００５７】
障害因子を求める他の選択肢は、データ点によって相空間に形成される軌線の幾何形状解析または示差幾何形状解析を含む。この種類の解析は、血液グルコース濃度の調節がより良好に機能するほど、血液グルコース濃度が食事後または身体運動後より迅速にその調節点に戻る事実を用いる。したがって、健康な被験者において、軌線は糖尿病におけるよりもより強い湾曲を描く。特に、健康な被験者において軌線は概略円形のループを形成し、それらはグルコース代謝の調節障害が進展するとともに徐々に偏心した長円形状を取る。したがって、幾何形状解析では、個々のループを近似的な長円として観察し、これらの長円の偏心度を疾患の重さの測定値として見ることができる。
【００５８】
幾何形状解析によって得られた障害因子の例を図１８にデータＡ〜ｌで示す。この図において、相空間の主要成分解析によって求められた第１および第２主軸の長さの割合を障害因子として用いた。データ組Ａは予備糖尿病、データ組Ｂ〜Ｄは健康な被験者、データ組Ｅ〜ｌはそれらのグルコース代謝の状態が異なる２型糖尿病について求めた。内因性インスリン分泌はデータ組Ｅ〜Ｇの患者にはまだ十分であるが、これはデータ組Ｈ〜ｌの患者の場合そうではない。
【００５９】
図１８は相空間座標中のデータ点を用いて障害因子を求めることができ、健康な被験者と観察すべき糖尿病のあいだの差を明らかにするばかりではなく、糖尿病疾患の様々な段階を識別するのに適していることを示す。この理由により、障害因子もステージングの工程においてステージング因子として用いることができる。示した例において、障害因子は２型糖尿病の場合疾患の早期段階で約４〜５の値を取る。この疾患の早期段階において、インスリン分泌はまだ十分である。糖尿病疾患の進展とともに、インスリン分泌は停止され、障害因子は６またはそれ以上の値を取る。第１および第２主要成分の割合（ＰＣＡ１／ＰＣＡ２）から得られる、７を超える値を取る障害因子は、低血糖症が存在する中で逆調節の譲り渡しを伴う。
【００６０】
相空間表現の示差幾何形状解析の他の例を図１９および２０に示す。これらの図は、遅延時間１５分間の遅延座標中に得られた、２型糖尿病の軌線の湾曲半径分布のヒストグラムを示す。プロットの各々はｍｇ／ｄｌの単位で湾曲の半径に対して示された湾曲半径を有するループ数を示す。図２０に示したヒストグラムは、食事後の血液グルコース濃度が急速に変化するときに軌線によって占拠された相空間の部分領域に関する。図１９は同じ患者について、たとえば食事の数時間後に血液グルコース濃度が緩慢に変化するとき、軌線によって占拠される相空間の第２部分中の軌線の湾曲半径の分布頻度の同じようなヒストグラムを示す。
【００６１】
遅延座標の相空間表現において、血液グルコース濃度の急速な変化を伴うデータ点は主対角線に対して長い距離に位置する。図１９および２０に示した例において、データ点が主対角線から５ｍｇ／ｄｌ以上離れて位置する軌線はインスリン分泌の第１の急速な相に割当てられ、これは図１９に参照される。したがって、図２０はそのデータ点が主対角線から５ｍｇ／ｄｌ未満に位置する軌線の結果を示す。この手段によって、体の内因性調節機構の様々な機構を調査することができる。インスリン分泌の第１相において、インスリンは食物の摂取に応答して非常に急速に放出される。第１相のインスリン分泌の後、より緩慢な第２相のインスリン分泌が続く。したがって、図２０から、体の内因性調節システムが血液グルコース値の急速な増加に良く応答し、インスリン分泌の第１相が良好に働くことは明らかである。図１９はより緩慢な調節機構がインスリン分泌の第２相として同様に良好に働くことを示す。
【００６２】
軌線の湾曲半径が小さいほど、血液グルコース濃度は体の内因性調節機構によってより急速にその公称値まで復帰する。糖尿病の進展とともに、ヒストグラムにおいて湾曲のより大きな半径の頻度は図１９および２０に示すように増加することは明らかであり、ステージング用の障害因子もヒストグラムから誘導することができる。
【００６３】
図１９から、調査される２型糖尿病におけるインスリン分泌の第２相、すなわち緩慢な調節機構は、より大きな湾曲半径を有する軌線の頻度が増加することによって明らかなように、既に強く障害を受けている。インスリン分泌の第１相、すなわち急速な調節機構は、小さな湾曲半径を有する軌線が、非常に大きな湾曲半径を有する軌線に比べて図２０中全体により高い頻度で発生することから明らかなように、障害を受ける程度が顕著に少ないことを示す。したがって、体の内因性調節機構は、特に調査される２型糖尿病に（まだ）部分的に留まり、ステージングによって適用された治療が可能であると結論付けることができる。
【００６４】
図２１は本発明によってグルコース代謝を調査するシステムのブロック図を示す。システムは、血液グルコース濃度ｇ（ｔ１）〜ｇ（ｔｎ）を、少なくとも４時間、好ましくは少なくとも６時間の期間にわたって配分された時点ｔ１〜ｔｎに測定するのに使用される測定ユニット１を含む。測定ユニット１は、たとえば分光計手段によって血液グルコース濃度の測定を可能にする移植されたセンサーであることが好ましい。測定値は受信ユニット２を経由して解析ユニット３へワイアレス手段によって伝送することが好ましい。解析ユニットの核心はマイクロプロセッサ（ＣＰＵ）および電気的記憶装置（ＲＡＭ）からなる。
【００６５】
解析ユニット３は、測定された血液グルコース濃度ｇ（ｔ１）〜ｇ（ｔｎ）から相空間座標のデータ点を求めるのに使用される。これらは次いで、一方でそれらを表示ユニット５によって相空間表現に表示することによって、他方、データ点からグルコース代謝の障害の重さに相関のある障害因子を求めることによって、上述のようにして処理される。また、この障害因子も表示ユニット５で表示される。示した例示的実施形態において、障害因子は０〜１の値を取る。障害因子は発症しやすいグルコース代謝疾患の段階を示唆する。したがって、障害因子は糖尿病が発症しているかどうかを求めるためだけではなく、患者においてどの段階の疾患が発症しているかを求めるのに用いることができる。この手段によって、システムは、対応する患者の個々の必要性に最適な治療を適用することを容易にする。本発明によるシステムは、予め定めた障害因子について推奨治療を求め、次いで医者に表示するために用いられるデータベースを含むことが好ましい。さらに、システムは、たとえば、保守工程の部分として制御コマンドに入るために用いることのできる入力ユニット４を含む。
【００６６】
また、システムはインスリン貯蔵器と、インスリンを患者の血流に制御して放出するためのたとえばマイクロポンプなどの装置、すなわち人工膵臓を備える移植（図示せず）を含むことが好ましい。本発明によるシステムは、このようにして求められた障害因子が、示した例示的実施形態における０の障害因子に等しい予め定めた公称値から予め定めた公差以上偏るとき、直ちに警告信号を発するように、この移植の運転を監視し最適化するために用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】健康な被験者の典型的な血液グルコース濃度のプロファイルを示す図である。
【図２】１型糖尿病の典型的な血液グルコース濃度のプロファイルを示す図である。
【図３】２型糖尿病の典型的な血液グルコース濃度のプロファイルを示す図である。
【図４】見かけ上健康な２型糖尿病予備群の典型的な血液グルコース濃度のプロファイルを示す図である。
【図５】図１に示した健康な被験者の血液グルコース濃度の変化速度プロファイルを示す図である。
【図６】図２に示した１型糖尿病の血液グルコース濃度の変化速度プロファイルを示す図である。
【図７】図３に示した２型糖尿病の血液グルコース濃度の変化速度プロファイルを示す図である。
【図８】図４に示した２型糖尿病予備群の血液グルコース濃度の変化速度プロファイルを示す図である。
【図９】図１に示した健康な被験者の血液グルコース濃度値から得たデータ点の相空間表現を示す図である。
【図１０】図２に示した１型糖尿病の血液グルコース濃度値から得たデータ点の相空間表現を示す図である。
【図１１】図３に示した２型糖尿病の血液グルコース濃度値から得たデータ点の相空間表現を示す図である。
【図１２】図４に示した２型糖尿病予備群の血液グルコース濃度値から得たデータ点の相空間表現を示す図である。
【図１３】図１に示した健康な被験者の測定値に基づく他の相空間表現を示す図である。
【図１４】図２に示した１型糖尿病の測定値に基づく他の相空間表現を示す図である。
【図１５】図３に示した２型糖尿病の測定値に基づく他の相空間表現を示す図である。
【図１６】図４に示した２型糖尿病予備群の測定値に基づく他の相空間表現を示す図である。
【図１７】様々なデータ組の交差予測の結果を示す図である。
【図１８】様々なデータ組の障害因子の値を示す図である。
【図１９】２型糖尿病の例における相空間の部分領域中の軌線の湾曲半径分布ヒストグラムを示す図である。
【図２０】図１９の部分領域の外側の軌線の湾曲半径分布ヒストグラムを示す図である。
【図２１】グルコース代謝を調査するための本発明によるシステムのブロック図である。
【符号の説明】
【００６８】
１  測定ユニット
２  受信ユニット
３  解析ユニット
４  入力ユニット
５  表示ユニット
【図１】
2006255414.tif 000003
【図２】
2006255414.tif 000004
【図３】
2006255414.tif 000005
【図４】
2006255414.tif 000006
【図５】
2006255414.tif 000007
【図６】
2006255414.tif 000008
【図７】
2006255414.tif 000009
【図８】
2006255414.tif 000010
【図９】
2006255414.tif 000011
【図１０】
2006255414.tif 000012
【図１１】
2006255414.tif 000013
【図１２】
2006255414.tif 000014
【図１３】
2006255414.tif 000015
【図１４】
2006255414.tif 000016
【図１５】
2006255414.tif 000017
【図１６】
2006255414.tif 000018
【図１７】
2006255414.tif 000019
【図１８】
2006255414.tif 000020
【図１９】
2006255414.tif 000021
【図２０】
2006255414.tif 000022
【図２１】
2006255414.tif 000023
【手続補正書】
【提出日】平成18年5月9日(2006.5.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトのグルコース代謝を疾患関連および／または疾患に関係する特殊性について調査する方法であって、
体液、特に血液中のグルコース濃度ｇ（ｔ１）〜ｇ（ｔｎ）を、少なくとも４時間、好ましくは少なくとも６時間の期間にわたって時点ｔ１〜ｔｎに配分して測定する工程と、
グルコース濃度測定値ｇ（ｔ１）〜ｇ（ｔｎ）から相空間座標のデータ点を求める工程と、
データ点を処理して、検査されるヒトのグルコース代謝の疾患に関係する特殊性を強調する工程とを含む方法。 
【請求項２】
前記データ点が、グラフ状相空間表現によりプロットすることによって処理され、医者に診断補助を提供することを特徴とする請求項１記載の方法。 
【請求項３】
前記血液グルコース濃度の関数および／またはその時間に関する導関数の少なくとも１つが相空間座標として用いられることを特徴とする請求項１〜２のいずれかに記載の方法。 
【請求項４】
前記グルコース濃度の変化速度が前記相空間座標の１つであることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
相空間座標として遅延座標が用いられることを特徴とする請求項４記載の方法。 
【請求項６】
前記データ点の処理が、前記データ点を用いてグルコース代謝障害の重さに相関性のある障害因子を求める工程を含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の方法。 
【請求項７】
前記障害因子を求めるために、データ点の順序によって記述された相空間の軌線が解析されることを特徴とする請求項６記載の方法。 
【請求項８】
ヒトのグルコース代謝を疾患関連および／または疾患に関係する特殊性について調査するシステムであって、
血液グルコース濃度ｇ（ｔ１）〜ｇ（ｔｎ）を、少なくとも４時間、好ましくは少なくとも６時間の期間にわたって時点ｔ１〜ｔｎに配分して測定するために使用される測定ユニット（１）と、
グルコース濃度測定値ｇ（ｔ１）〜ｇ（ｔｎ）から相空間座標のデータ点を求め、データ点を処理して、検査されるヒトのグルコース代謝の疾患関連および／または疾患関連の特殊性を強調するために使用される解析ユニット（３）とを含むシステム。 
【請求項９】
前記解析ユニット（３）を用いて、前記データ点からグルコース代謝障害の重さに相関性のある障害因子を求めることを特徴とする請求項８記載のシステム。 
【外国語明細書】
2006255414000001.pdf
2006255414000002.pdf
2006255414000003.pdf
2006255414000004.pdf