(57)【要約】    【課題】  極めて優れた薬効と持続性とを有する皮膚外用組成物を提供する。    【解決手段】  平均重合度が５〜３０００であるキトサン又はキトサンの誘導体０．２〜１０重量％と、特定の抗炎症成分及び特定の保湿成分から選択される少なくとも１種の有効成分とを含有する皮膚外用組成物。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均重合度が５〜３０００であるキトサン又はキトサンの誘導体０．２〜１０重量％と、有効成分とを含有する皮膚外用組成物であって、
前記有効成分は、抗炎症成分であるグリチルレチン酸、グリチルリチン酸塩、グリチルリチン酸、βーグリチルレチン酸、グリチルレチン酸グリセリン、グリチルリチン酸ステアリル、グリチルリチン酸ステアリルピリドキシン、アラントイン、アルニカエキス、オウゴンエキス、オウレンエキス、オドリコソウエキス、ガマ穂エキス、カミツレエキス、カラミン、カワラヨモギエキス、甘草エキス、クチナシエキス、クマザサエキス、ゲンチアナエキス、紅茶エキス、コンフリーエキス、酢酸トコフェロール、サリチル酸メチル、酸化亜鉛、シコンエキス、シソエキス、シナノキエキス、シモツケソウエキス、シャクヤクエキス、スイカズラエキス、セージエキス、セイヨウキズタエキス、セイヨウニワトコエキス、セイヨウノコギリソウエキス、センブリエキス、ソウハクヒエキス、トウキンセンカエキス、ピリドキシンＨＣＬ、ビワ葉エキス、モモ葉エキス、ヤグルマキクエキス、ユキノシタエキス、ヨモギエキス、レタスエキス、ローマカミツレエキス、ワレモコウエキス及びε−アミノカプロン酸、
保湿成分であるＤＮＡ−Ｎａ、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、プロピレングリコール、ＲＮＡ−Ｎａ、アシタバエキス、アスパラギン酸、アマチャエキス、アラニン、アルギニン、アルギン酸Ｎａ、アルテアエキス、アロエベラエキス−２、オイスターエキス、加水分解ケラチン、加水分解コラーゲン、加水分解コンキオリン、加水分解卵殻膜、加水分解卵白、加水分解シルク、褐藻エキス、カリンエキス、キイチゴエキス、キシリトール、キュウリエキス、クインスシードエキス、グリシン、グルコース、グレープフルーツエキス、クレマティスエキス、ケープアロエエキス、ゴボウエキス、サンザシエキス、シイタケエキス、ジオウエキス、ジグリセリン、シスチン、システイン、スギナエキス、ゼニアオイエキス、セリン、ソルビトール、ダイズタンパク、トマトエキス、トレハロース、ノバラエキス、バクガエキス、ハチミツ、ブクリョウエキス、ヘチマエキス、マルチトース、マルトース、マンニトール、ユリエキス、ラクトフェリン、リシン、リンゴエキス、レンゲソウエキス、ローヤルゼリー、アーモンド油、アボガド油、オリーブ油、オレイン酸、オレンジラフィー油、カカオ脂、カロットエキス、ゴマ油、サザンカ油、サフラワー油、ジヒドロコレステロール、月見草油、ヒマシ油、ヒマワリ油、フィトスフィンゴシン、ブドウ種子油、ホホバ油、マカデミアナッツ油、ミネラルオイル、ミンク油、メドウフォーム油、ユーカリ油、ラノリン、ローズヒップ油及びワセリン、
並びにこれらの塩又は誘導体からなる群より選択される少なくとも１種である
ことを特徴とする皮膚外用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、極めて優れた薬効と持続性とを有する皮膚外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚外用組成物とは、皮膚疾患の治療や予防のために皮膚に適用するものであり、例えば、有効成分として抗炎症成分や保湿成分等を含有する軟膏やクリーム又はローション等が用いられてきた（非特許文献１）。
しかしながら、従来の皮膚外用組成物の多くは、作用が弱く、充分な薬効の持続性も得られないことから、何度も塗布を繰り返さなくてはならないという問題があった。
【０００３】
【非特許文献１】第４版  やさしい薬事法  薬事法規研究会編  第１８２〜２１２頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、上記現状に鑑み、極めて優れた薬効と持続性とを有する皮膚外用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、鋭意検討した結果、有効成分に対し、一定のキトサン又はキトサンの誘導体を組み合わせて用いることにより、優れた薬効と持続性とを有する皮膚外用組成物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明によれば、抗炎症成分或いは保湿成分である有効成分に対し、一定のキトサン又はキトサンの誘導体を組み合わせて用いることにより、有効成分のみからでは通常予想し得ないような、非常に優れた薬効と持続性とを有する皮膚外用組成物が得られる。
本発明は、有効成分と一定のキトサン又はキトサンの誘導体とを含有する皮膚外用組成物である。
以下に本発明を詳述する。
【０００６】
本発明の皮膚外用組成物は、キトサン又はキトサンの誘導体を含有するものである。
上記キトサンとは、キチンを濃アルカリ溶液等と加熱する等して、４０ｍｏｌ／ｍｏｌ％以上の脱アセチル化をすることにより得られるポリ−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンのことをいう。使用する原料キチンの種類、キトサンの製造方法としては特に限定されない。
【０００７】
本発明では、キトサンの誘導体も好適に用いられる。上記キトサンの誘導体としては、例えば、キトサンのグルコサミン残基のアミノ基、−ＯＨ基又は−ＣＨ2ＯＨ基がアルキル化、サクシニル化、ヒドロキシアルキル化、アルキルカルボニル化、ヒドロキシアルキルカルボニル化されたもの等が挙げられる。更に、キチンの脱アセチル化されたアミノ基が有機酸や無機酸と塩を形成しているもの等も挙げられる。
【０００８】
本発明で用いられるキトサンは、平均重合度が５〜３０００のものである。この範囲外であると、充分な薬効と持続効果とが得られないことがある。好ましい平均重合度の上限は１０００である。また、キトサンの誘導体を用いる場合も平均重合度が５〜３０００のものであり、平均重合度の上限は１０００が好ましい。
なお、上記平均重合度は、キトサンのＣ6Ｈ11ＮＯ4を１単位として（ｎ＝１）、粘度から求められた数値を意味する。
【０００９】
本発明の皮膚外用組成物におけるキトサン及びキトサンの誘導体の含有量は、下限が０．２重量％、上限が１０重量％である。０．２重量％未満であると、充分な薬効と持続効果とが得られないことがあり、１０重量％を超えると、それ以上の効果は期待できないことに加え、溶解しにくく、製剤化が困難となることがある。好ましい下限は０．５重量％、好ましい上限は５重量％であり、より好ましい下限は１重量％、より好ましい上限は３重量％である。
【００１０】
本発明の皮膚外用組成物は、上記キトサン又はその誘導体を水溶化するために酸を含有することが好ましい。
上記酸としては無機酸、有機酸のいずれも用いることができる。上記無機酸としては、例えば、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。上記有機酸としては、例えば、酢酸、コハク酸、リンゴ酸、乳酸、酪酸、フマル酸、マロン酸、イタコン酸、グルコン酸、グリコール酸、酒石酸、クエン酸等が挙げられる。特に、カルボン酸にヒドロキシル基を有する化学構造を持つ脂肪酸であるヒドロキシ酸が好ましい。これらの酸は単独で用いられてもよいし、２種以上が併用されてもよい。
上記酸の含有量の好ましい下限は０．１重量％、好ましい上限は２０重量％である。０．１重量％未満であると、充分にキトサン又はその誘導体を水溶化できないことがあり、２０重量％を越えると、適用部位によっては皮膚刺激性を示す可能性がある。より好ましい下限は０．５重量％、より好ましい上限は１０重量％である。
【００１１】
本発明の皮膚外用組成物は、有効成分として抗炎症成分及び／又は保湿成分を含有するものである。
上記抗炎症成分としては、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸塩、グリチルリチン酸、βーグリチルレチン酸、グリチルレチン酸グリセリン、グリチルリチン酸ステアリル、グリチルリチン酸ステアリルピリドキシン、アラントイン、アルニカエキス、オウゴンエキス、オウレンエキス、オドリコソウエキス、ガマ穂エキス、カミツレエキス、カラミン、カワラヨモギエキス、甘草エキス、クチナシエキス、クマザサエキス、ゲンチアナエキス、紅茶エキス、コンフリーエキス、酢酸トコフェロール、サリチル酸メチル、酸化亜鉛、シコンエキス、シソエキス、シナノキエキス、シモツケソウエキス、シャクヤクエキス、スイカズラエキス、セージエキス、セイヨウキズタエキス、セイヨウニワトコエキス、セイヨウノコギリソウエキス、センブリエキス、ソウハクヒエキス、トウキンセンカエキス、ピリドキシンＨＣＬ、ビワ葉エキス、モモ葉エキス、ヤグルマキクエキス、ユキノシタエキス、ヨモギエキス、レタスエキス、ローマカミツレエキス、ワレモコウエキス又はε−アミノカプロン酸が挙げられる。上記グリチルリチン酸塩として、例えば、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸３ナトリウム、グリチルリチン酸２ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等が挙げられる。
【００１２】
上記保湿成分としては、ＤＮＡ−Ｎａ、ＰＣＡ−Ｎａ（ピロリドンカルボン酸ナトリウム）、ＰＧ（プロピレングリコール）、ＲＮＡ−Ｎａ、アシタバエキス、アスパラギン酸、アマチャエキス、アラニン、アルギニン、アルギン酸Ｎａ、アルテアエキス、アロエベラエキス−２、オイスターエキス、加水分解ケラチン、加水分解コラーゲン、加水分解コンキオリン、加水分解卵殻膜、加水分解卵白、加水分解シルク、褐藻エキス、カリンエキス、キイチゴエキス、キシリトール、キュウリエキス、クインスシードエキス、グリシン、グルコース、グレープフルーツエキス、クレマティスエキス、ケープアロエエキス、ゴボウエキス、サンザシエキス、シイタケエキス、ジオウエキス、ジグリセリン、シスチン、システイン、スギナエキス、ゼニアオイエキス、セリン、ソルビトール、ダイズタンパク、トマトエキス、トレハロース、ノバラエキス、バクガエキス、ハチミツ、ブクリョウエキス、ヘチマエキス、マルチトース、マルトース、マンニトール、ユリエキス、ラクトフェリン、リシン、リンゴエキス、レンゲソウエキス、ローヤルゼリー、アーモンド油、アボガド油、オリーブ油、オレイン酸、オレンジラフィー油、カカオ脂、カロットエキス、ゴマ油、サザンカ油、サフラワー油、ジヒドロコレステロール、月見草油、ヒマシ油、ヒマワリ油、フィトスフィンゴシン、ブドウ種子油、ホホバ油、マカデミアナッツ油、ミネラルオイル、ミンク油、メドウフォーム油、ユーカリ油、ラノリン、ローズヒップ油又はワセリンが挙げられる。
【００１３】
これらの有効成分は単独で用いられてもよいし、２種以上が併用されてもよい。また、上記有効成分としては、上記で例示した有効成分の塩又は誘導体であってもよい。
上記有効成分の含有量としては特に限定されず、各々の有効成分の通常用いられる量の範囲から適宜選択することができる。
【００１４】
本発明の皮膚外用組成物は、本発明の目的を阻害しない範囲で、粉末、油分、界面活性剤、増粘剤、有機溶剤、可塑剤、色素、顔料、香料、防腐剤、抗酸化剤等を含有していても良い。
【００１５】
本発明の皮膚外用組成物の剤形としては特に限定されず、例えば、軟膏剤、クリーム剤、液剤等が挙げられ、上記液剤には、例えば、ゲル剤、ゾル剤、水溶液剤、アルコール剤、グリセリン・グリコール剤、油剤、懸濁型ローション剤、乳剤型ローション剤、ニス剤、湿布剤、噴霧剤等が含まれる。
本発明の皮膚外用組成物の製造方法としては特に限定されず、従来公知の方法により製造することができる。
【００１６】
本発明の皮膚外用組成物の適用量は、有効成分の種類や濃度、塗布する部位の状態等により適宜調整され、特に限定されないが、通常は１日に１〜数回、０．０１〜１０ｇ／１回程度を適用することが好ましい。また本発明の皮膚外用組成物の適用方法としても特に限定されず、手指により塗布する方法やへら等の器具を用いた通常の塗布方法の他、ポンプ式、スプレー式、チューブ式容器から直接塗布する方法、湿布する方法等が挙げられる。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の皮膚外用組成物は、抗炎症成分或いは保湿成分である有効成分に対し、一定のキトサン又はキトサンの誘導体を組み合わせて用いるので、有効成分のみからでは通常予想し得ないような、非常に優れた薬効と持続性とを有している。
これにより、何度も塗布を繰り返す必要がなく、効率よい治療を行うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００１９】
（実施例１〜６０）
平均重合度３０又は３００のキトサン（和光純薬社製）と、表１及び表２に示した有効成分とを、表１及び表２に示した含有量になるように、乳酸２重量％とともに注射用水に添加して攪拌、溶解・分散して、皮膚外用組成物サンプルを得た。
尚、有効成分としては、グリチルレチン酸（ナカライテスク社製）、グリチルリチン酸（和光純薬社製）、アラントイン（和光純薬社製）、ＰＣＡ−Ｎａ（和光純薬社製）、加水分解コラーゲン（和光純薬社製）、ヨモギエキス（丸善製薬社製）、カミツレエキス（丸善製薬社製）、ε−アミノカプロン酸（武蔵野化学研究所製）、グアイアズレン（和光純薬社製）、シソエキス（丸善製薬社製）を使用した。
【００２０】
【表１】
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【００２１】
【表２】
2006045181.tif 000003
【００２２】
（比較例１〜１１）
表３に示したように、グリチルレチン酸（ナカライテスク社製）、グリチルリチン酸（和光純薬社製）、アラントイン（和光純薬社製）、ＰＣＡ−Ｎａ（和光純薬社製）、加水分解コラーゲン（和光純薬社製）、グアイアズレン（和光純薬社製）、ヨモギエキス（丸善製薬社製）、カミツレエキス（丸善製薬社製）、シソエキス（丸善製薬社製）、ε−アミノカプロン酸（武蔵野化学研究所製）又はキトサン（平均重合度３００、和光純薬社製）を注射用水に１重量％となるように溶解又は乳鉢で懸濁して、比較用の皮膚外用組成物サンプルを得た。なお、キトサンを用いた比較例６のみ、乳酸を２重量％となるように配合した。
【００２３】
【表３】
2006045181.tif 000004
【００２４】
（評価１）モルモット紫外線紅斑に対する評価
４週齢ハートレー系雄性モルモットの背部を剃毛し、上記実施例１、７〜１１及び１３〜１７、並びに、比較例１、２、３及び６で得られた皮膚外用組成物０．１ｇを予め定めた背部正中寄り２．５ｃｍ角全体に行き渡るよう塗布した。塗布４時間後及び２４時間後に、それぞれ、紫外線紅斑装置（ユニコム社製、商品名「ＴＫ−１５１」）を用いて、モルモット照射部位（塗布部位及びコントロール部位）に孔あき遮光布をかぶせ、ルックスメーターの読みで１６５０−１６７０になるように紫外線を３０秒間照射した。２時間後に各照射部位の紅斑強度を色彩色差計（ミノルタ社製、商品名「ＣＲ２００」）で測定し、皮膚外用組成物の薬効とその持続性を評価した。結果は表４に示した。
なお、各測定値は、健常部位の測定値を差し引いた値で、それぞれ３匹のモルモットを用いた平均値を示しており、表４の紅斑強度の数値が低いほど薬効が高いことを示している。
【００２５】
【表４】
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【００２６】
表４より、一定のキトサンと有効成分とを含有する皮膚外用組成物は、それぞれの成分を単独で含有する比較用の皮膚外用組成物の効果の和より、強い紫外線紅斑抑制作用と持続性とを示した。なお、コントロール部位とは背部正中反対側であり、コントロール部位における紅斑強度の平均値は、４時間後で５．３、２４時間後で５．５であった。
【００２７】
（評価２）モルモットストリッピング皮膚紅斑に対する評価
４週齢ハートレー系雄性モルモットの背部を剃毛し、セロハンテープを用いて、予め定めた背部正中寄り２．５ｃｍ角を３回ストリッピングし、上記実施例１、７〜１１及び１３〜１７、並びに、比較例１、２、３及び６で得られた皮膚外用組成物０．１ｇをストリッピング部位全体に行き渡るよう塗布した。なお、背部正中反対側はストリッピングのみを行い、コントロール部位とした。塗布４時間後及び２４時間後に皮膚外用組成物塗布部位の紅斑強度を色彩色差計（ミノルタ社製、ＣＲ２００）で測定し、皮膚外用組成物の薬効とその持続性を評価した。結果は表５に示した。
なお、各測定値は、健常部位の測定値を差し引いた値で、それぞれ３匹のモルモットを用いた平均値を示しており、表５の紅斑強度の数値が低いほど薬効が高いことを示している。
【００２８】
【表５】
2006045181.tif 000006
【００２９】
表５より、一定のキトサンと有効成分とを含有する皮膚外用組成物は、それぞれの成分を単独で含有する比較用の皮膚外用組成物の効果の和より、強い紅斑抑制作用と持続性とを示した。なおコントロール部位における紅斑強度の平均値は、４時間後で１０．６、２４時間後で７．６であった。
従って、評価１及び２より、本発明の皮膚外用組成物は肌荒れ等に対する高い効果が期待できることが判明した。
【００３０】
（評価２−２）
上記（評価２）において、皮膚外用組成物塗布部位の紅斑強度の測定を塗布後２４時間のみとした以外は（評価２）と同様にし、実施例３１、３７、４３、４９及び５５、並びに、比較例６〜１１で得られた皮膚外用組成物の薬効とその持続性を評価した。結果は表６に示した。
【００３１】
【表６】
2006045181.tif 000007
【００３２】
(評価３)モルモット皮膚による角質水分保持性の評価
４週齢ハートレー系雄性モルモットの背部を剃毛し、背部正中寄り２．５ｃｍ角内にある部位の皮膚角質水分量を測定した。その後すぐに、上記実施例１９〜２３及び２５、並びに、比較例４〜６で得られた皮膚外用組成物０．１ｇを上記背部正中寄り２．５ｃｍ角部分全体に行き渡るよう塗布した。塗布後３時間後、塗布後２４時間後に、皮膚外用剤塗布前に皮膚角質水分量を測定したのと同じ部位において皮膚角質水分量を測定した。得られた皮膚外用剤塗布前、塗布後３時間後及び塗布後２４時間後の皮膚角質水分量の値を表７に示した。
なお、皮膚角質水分量（単位：μＳ）は、皮膚表層の水分量を測定できる測定器（ＩＢＳ社製、商品名「スキコン２００」）を用いて測定した値であり、表７の皮膚角質水分量は数値が高いほど角質水分保持性が高いことを示している。
また、各測定にはそれぞれ３匹のモルモットを用い、皮膚角質水分量は、３匹の平均値を示した。
【００３３】
【表７】
2006045181.tif 000008
【００３４】
表７より、一定のキトサンと有効成分とを含有する皮膚外用組成物は、それぞれの成分を単独で含有する比較用の皮膚外用組成物の効果の和より、強い皮膚角質水分増加作用と持続性とを示した。なおコントロール部位の皮膚角質水分量の平均値は、塗布後３時間後及び２４時間後とも２４であった。
このことから、本発明の皮膚外用組成物は、皮膚乾燥に対し、高い効果が期待できることが判明した。
【００３５】
(評価４)しわ改善効果の評価
６０歳代の女性１０名に、実施例２５〜２９及び比較例５、６で得られた皮膚外用組成物を、前腕のしわの多い部分に、１日２回、連続２週間塗布してもらい、塗布部分の肌の状態について、以下の基準により評価点を付けてもらった。
評価点２：しわが明らかに改善した
評価点１：しわがやや改善した
評価点０：変化なし
１０名の評価点について、各人の評価点及びこれら評価点の平均値、並びに評価点２又は１を付けた人の割合（有効率）を算出し、表８に示した。有効率が高いほど、しわ改善効果が高いことを表す。
【００３６】
【表８】
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【００３７】
表８より、一定のキトサンと有効成分とを含有する皮膚外用組成物は、それぞれの成分を単独で含有する比較用の皮膚外用組成物の効果からの予想をはるかに上回る、優れたしわ改善効果を示した。
このことから、本発明の皮膚外用組成物は、しわ改善効果に対し、高い効果が期待できることが判明した。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明によれば、極めて優れた薬効と持続性とを有する皮膚外用組成物を提供できる。