(57)【要約】【課題】近年の技術水準で満足に解決できなかったエナンチオマー分離の問題を回避し、そして更に加工して医薬品有効成分を得るのに好適なフッ素化された１，３−ベンゾジオキサンを提供する。【解決手段】キラリティーの問題を別の同一の置換基をメチレン基に導入することによって回避でき、そして有効成分の分子における親油性を高めることができた。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）
【化１】
2006056887.tif 000012
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ無関係に、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲン、直鎖状又は分枝鎖状の、部分的にフッ素化されているか又は過フッ素化されていてよいＣ１〜Ｃ４−アルキル基、直鎖状又は分枝鎖状の、部分的にフッ素化されているか又は過フッ素化されていてよいＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｈａｌ、置換又は非置換のフェニル又はピリジル基、フルオロカルボニル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、フェノキシ、イソシアナト、ＳＯ２Ｆ及びジフルオロクロロメチル基であり、その際、ＲはＣ１〜Ｃ４−アルキル基であり、かつＨａｌはハロゲン基であり、
ＸはＨ、Ｃｌ又はＦである］の化合物。
【請求項２】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
ｄ）一般式（ＩＩ−ａ）
【化２】
2006056887.tif 000013
［式中、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ請求項１でＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４について定義されたものである］のジヒドロキシ化合物と置換又は非置換のジハロメタン、ホルムアルデヒド又は他のＣ１単位とを反応させること、
ｅ）引き続きメチレン基に対して塩素化してよいこと、及び
ｆ）引き続きメチレン基に対してフッ素化すること
を特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、請求項１記載の化合物を芳香環上で置換し、かつ／又は芳香環上に存在する任意の置換基の少なくとも１つに対して反応を実施することを特徴とする方法。
【請求項４】
医薬品有効成分又は医薬品の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
フッ素化された１，３−ベンゾジオキサン、特に相応のアミノベンゾジオキサンは生命科学の有効成分、特に癌療法における医薬品有効成分の合成のための有用な中間体である。
【０００２】
本発明は、新規のフッ素化されたアキラル性の１，３−ベンゾジオキサン及びその製造方法及び使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
フッ素化された１，３−ベンゾジオキサンの分野では、今日までに知られる化合物に限っては、２つの異なる置換基をメチレン炭素の１つに有し、かつ／又は該化合物は医薬品有効成分のための構成単位として使用するのに十分な親油性を有さない（ＤＥ−Ａ１６４３３８２号）。立体中心を有する化合物の場合には、更に使用する前に費用をかけて都合の悪いエナンチオマーを分離する必要がある。
【特許文献１】ＤＥ−Ａ１６４３３８２号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、近年の技術水準で満足に解決できなかったエナンチオマー分離の問題を回避し、そして更に加工して医薬品有効成分を得るのに好適なフッ素化された１，３−ベンゾジオキサンを提供する必要がある。
【０００５】
このように、本発明の課題は、費用をかけて都合の悪いエナンチオマーを分離する必要がなく、そして例えば更に加工して癌療法用の医薬品有効成分を得るのに適した好適なフッ素化された１，３−ベンゾジオキサンを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
驚くべきことに、新規の合成手法を用いると、キラリティーの問題は別の同一の置換基をそのメチレン基に導入することによって回避でき、そして有効成分の分子において親油性を高めることができた。幾つかの合成段階で、一般式（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）
【０００７】
【化１】
2006056887.tif 000002
の数多くの化合物を得ることができる。
【０００８】
従って本発明は、一般式（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）
【０００９】
【化２】
2006056887.tif 000003
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は互いに無関係に、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲン、直鎖状又は分枝鎖状の、場合により部分的にフッ素化されているか又は過フッ素化されているＣ１〜Ｃ４−アルキル基、直鎖状又は分枝鎖状の、場合により部分的にフッ素化されているか又は過フッ素化されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｈａｌ、置換又は非置換のフェニル又はピリジル基、フルオロカルボニル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、フェノキシ、イソシアナト、ＳＯ２Ｆ及びジフルオロクロロメチル基であり、その際、ＲはＣ１〜Ｃ４−アルキル基であり、かつＨａｌはハロゲン基であり、
ＸはＨ、Ｃｌ又はＦ、有利にはＦである］の化合物を提供する。
【００１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は互いに無関係に、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ又はＳＯ２ＣＨ３であり、その際、Ｒは有利にはＣ１〜Ｃ４−アルキル基である。
【００１１】
本発明の有利な実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の基の少なくとも１つはＨとは異なる。
【００１２】
本発明の更に有利な実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の基の少なくとも１つは無関係に、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｂｒ、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ又はＳＯ２ＣＨ３、有利にはＮＯ２又はＮＨ２であり、その際、ＲはＣ１〜Ｃ４−アルキル基であり、そして全ての他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の基はそれぞれ無関係に、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３又はＣＦ３である。
【００１３】
特に記載がない限り、本発明の文脈中でのＣ１〜Ｃ４−アルキル及びＣ１〜Ｃ４−アルコキシは有利にはそれぞれ無関係に、直鎖状の、環式の、分枝鎖状の又は非分枝鎖状のアルキル基及びアルコキシ基であり、これらは場合により更に置換されていてよい。
【００１４】
例えばＣ１〜Ｃ４−アルキルは、より有利にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はｔ−ブチルである。
【００１５】
例えばＣ１〜Ｃ４−アルコキシは、有利にはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ又はｔ−ブトキシである。
【００１６】
特に記載がない限り、本発明の文脈中でのハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。例えばハロゲンは有利には、フッ素、塩素又は臭素、より有利にはフッ素又は塩素である。
【００１７】
本発明による１，３−ベンゾジオキサンの化合物の例は以下の通りである：
【００１８】
【化３】
2006056887.tif 000004
【００１９】
殆どの公知の化合物とは異なって、本発明による一般式（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物はアキラル性なので、エナンチオマー分離の問題はその製造において生じない。従って本発明による化合物は公知のキラル化合物よりも簡単に製造できる。
【００２０】
一般式（Ｉ−ａ）の化合物は、例えばフェノールとヘキサフルオロアセトンとの反応から出発して、ケタールを得て、引き続きジハロメタン、ホルムアルデヒド又は他のＣ１単位との環形成反応を行うことができる。メチレン基での引き続いての塩素化及び後続のフッ素化により本発明による化合物が得られ、次いで該化合物に場合により芳香環上での置換を行ってよい。芳香環上の置換基の更なる反応、例えば酸化、還元、エステル化又はアミド化なども可能である。
【００２１】
従って更に本発明は、本発明による化合物の製造方法であって、
ａ）一般式（ＩＩ−ａ）
【００２２】
【化４】
2006056887.tif 000005
［式中、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４について定義したものである］のジヒドロキシ化合物と置換又は非置換のジハロメタン、ホルムアルデヒド又は他のＣ１単位とを反応させること、
ｂ）引き続きメチレン基で場合により塩素化すること、及び
ｃ）引き続きメチレン基でフッ素化すること
を特徴とする方法を提供する。
【００２３】
既に詳説したように、一般式（Ｉ）のケタールは、例えばフェノールとヘキサフルオロアセトンとの反応によって製造できる。
【００２４】
一般式（Ｉ−ｂ）の化合物は、例えばオルト位にヒドロキシル基又はハロゲンを有するヒドロキシベンジル又はハロベンジルから出発して、それとヘキサフルオロアセトンとを反応させ、そして引き続き酸を用いるか又はブッフバルト（Buchwald）条件下に、すなわち例えば触媒としてパラジウム（ジベンジリデンアセトン）及びトリス（ｔ−ブチル）ホスフィンを用いて沸騰トルエン中で、かつ塩基としてナトリウムｔ−ブトキシドを用いて閉環反応を行うことによって製造できる。塩素化と塩素−フッ素交換を介した更なる誘導体化は一般式（Ｉ−ａ）の化合物の製造と同様に実施される。
【００２５】
塩素化は、例えば一連の塩素化剤、例えば塩素、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５及びその組合せ物を用いて実施してよい。しかしながら、塩素化を塩素を用いて、より有利には水銀蒸気灯による照射を行いながら実施することが好ましい。塩素化は、その物質自体でも又は少なくとも１種の溶剤中でも、±３０℃の少なくとも１種の温度で、使用される物質又は任意の溶剤の沸点より高い温度又は沸点未満の温度で実施される。
【００２６】
有利には、使用される溶剤は、塩素化条件下に、塩素化剤、特に塩素に対して不活性な溶剤である。これらの溶剤は、例えばハロゲン化溶剤、例えばクロロベンゾトリフルオリド、ジクロロベンゾトリフルオリドである。
【００２７】
フッ素化は、一連のフッ素化剤、例えばＨＦ、アルカリ金属及び遷移金属のフッ化物及び主族元素のフッ化物、例えばＫＦ又はＳｂＦ３或いはＲ４Ｎ＋Ｆ−型［式中、ＲはＣ１〜Ｃ４−アルキルである］のフッ化アンモニウムを用いることによって実施できる。しかしながら、無水ＨＦによりフッ素化を実施することが好ましい。更に、フッ素化を、例えば−１０℃〜２０℃で、より有利には過剰の無水ＨＦを用いて実施することが好ましい。
【００２８】
ベンゾジオキサン系の芳香環中の置換基及び官能基の前記の変更は三種の手法によって達成できる。一つは、全合成を通して分子上で非電荷に留まる種々の置換基を有するフェノール反応物を提供することであり、これは後に更なる誘導体に適宜変換できる。非対称の出発化合物の場合に位置選択性を保証しうるために、幾つかの場合にオルト位に可逆的な保護基を導入してから、ヘキサフルオロアセトンと反応させることが賢明である。芳香環上に特定の置換型を達成するのに利用できる更なる可能性は、完成したフッ素化された１，３−ベンゾジオキサン系における求電子性置換、例えばニトロ置換の可能性であり、その置換型からアミノ基への還元、引き続いてのアミドへの変換を介する更なる誘導体化が可能である。第三の可能性は完成したフッ素化された１，３−ベンゾジオキサン系に対する、例えばリチウムアルキルによる求核攻撃、引き続いての有機金属化合物の古典的な誘導体化である。
【００２９】
従って本発明は更に本発明による化合物の製造方法であって、芳香環上での置換及び／又は芳香環上に存在する任意の置換基の少なくとも１つに対する反応を前記のフッ素化の後か、又は前記の本発明による化合物の製造方法の他の段階でのいずれかで実施する方法を提供する。
【００３０】
更に本発明は、本発明による化合物の製造方法であって、一般式（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物を芳香環上で置換し、かつ／又は芳香環上に存在する任意の置換基の少なくとも１つに対して反応を実施する方法を提供する。
【００３１】
本発明による化合物は、特に癌療法のための医薬品有効成分における中間体又は構成単位として使用するのに極めて適している。
【実施例】
【００３２】
実施例１：
ａ）２−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェノールの製造
【００３３】
【化５】
2006056887.tif 000006
【００３４】
９４．１１ｇ（１０００ミリモル）のフェノール及び１６６．０２ｇ（１００ミリモル）のＡｌＣｌ３を１２００ｍｌの１，２−ジクロロエタン中に初充填し、そして−３５℃に冷却した。この温度で、予め計算された量の１６６．０２ｇ（１０００ミリモル）のヘキサフルオロアセトンをボンベから計量供給した。引き続き反応混合物を室温（２０℃、ＲＴ）に至らしめ、そして室温で更に３６時間撹拌した。反応フラスコを引き続きＮ２ですすぎ、排ガスを水を含有する洗浄瓶中に導通させた。残りの反応溶液の後処理のために、５００ｍｌの水を慎重に添加し、そして該混合物を十分に撹拌した。引き続き有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶剤を回転蒸発器上で除去した。これにより残留物が晶出した。精製のために、生じた結晶をｎ−ヘキサン中でスラリー化させ、濾過分離し、そして２３０ｇ（８４２ミリモル、収率：理論値の８２．４％）の白色の結晶性固体が得られた。
【００３５】
ｂ）４，４−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキサンの製造
【００３６】
【化６】
2006056887.tif 000007
【００３７】
１００．００ｇ（３８０ミリモル）の実施例１ａ）からの生成物及び１１１．６７ｇ（１９２０ミリモル）のフッ化カリウムを１２００ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に初充填し、そして１３０℃に加熱した。７５分間にわたり、７３．５１ｇ（４２０ミリモル）のジブロモメタンを計量供給し、そして該混合物を更に２時間撹拌した。完全な変換を確認するためにＧＣによる監視を用いた。室温に冷却した後に、反応混合物を３ｌの蒸留水と混合した。引き続き該混合物を分離させ、そしてその都度、３００ｍｌのメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で３回抽出し、有機相を合し、１００ｍｌの１ＭのＮａＯＨ水溶液で１回洗浄し、１ｌの蒸留水で２回洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶剤を回転蒸発器上で除去した。赤色の液体が得られた。水平凝縮装置を通して６．７ミリバールと頂部温度６８℃で蒸留した後に、５７ｇ（２０５ミリモル、収率：純度９８％で理論値の５２．８６％）の生成物が澄明な液体として留出した。
【００３８】
ｃ）４，４−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキサンの塩素化による２，２−ジクロロ−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキサンの製造
【００３９】
【化７】
2006056887.tif 000008
【００４０】
５７ｇ（２０５ミリモル）の実施例１ｂ）からの生成物を初充填し、５ｇ（３７ミリモル）のＰＣｌ３を添加し、そして塩素を１６５℃で６時間にわたり水銀蒸気灯を照射しながら導入した。５．６〜５ミリバール、浴温１３０℃及び頂部温度８０〜８５℃で、二塩素化合物を小さな水平凝縮装置で蒸留した。収量：３４ｇ（９９．７ミリモル、純度８６％で理論値の４１．７７％）の無色の液体。
【００４１】
ｄ）２，２−ジクロロ−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキサンのフッ素化による２，２−ジフルオロ−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキサンの製造
【００４２】
【化８】
2006056887.tif 000009
【００４３】
１５０ｍｌの無水ＨＦを−４℃で初充填し、そして３４ｇ（９９．７０ミリモル）の実施例１ｃ）からの生成物を−５℃でＨＣｌ発生に応じて滴加した。ガス発生が減ったら、温度を室温に至らしめ、そして該混合物を更に４時間撹拌した。引き続き該反応混合物を３５０ｇの氷と６５０ｇのＣＨ２Ｃｌ２の混合物に添加した。水相と有機相とを互いに分離させ、水相を２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶剤を回転蒸発器上で除去した。２，２−ジフルオロ−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキサンが、純度９５％で収量１７ｇ（理論値の５２％）で得られた。
【００４４】
ｅ）２，２−ジフルオロ−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキサンのニトロ置換による２，２−ジフルオロ−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−（６−ニトロベンゾ）ジオキサンの製造
【００４５】
【化９】
2006056887.tif 000010
【００４６】
７．９ｍｌのＨ２ＳＯ４を初充填し、そして６．５ｍｌのＨＮＯ３を冷却しながら滴加した。１０℃で、１７ｇの実施例１ｄ）からの生成物を５分以内に滴加し、そして該混合物を更に１０分間撹拌し、その間にニトロ置換された目的生成物が沈析した。該反応混合物を４００ｍｌの氷に添加し、それぞれ８０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、１０％のＮａＨＣＯ３で３回洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶剤を除去した。収量：１８ｇの黄色の固体（理論値の９５％）。
【００４７】
ｆ）２，２−ジフルオロ−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−（６−アミノベンゾ）ジオキサンの製造
【００４８】
【化１０】
2006056887.tif 000011
【００４９】
１８ｇの実施例１ｅ）からの生成物を２５０ｍｌの酢酸中に初充填し、そして６．４ｇの鉄を還流温度（内部温度１０５℃）で２時間以内で計量供給した。該反応混合物を引き続き５００ｍｌの氷上に注ぎ、３００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶剤を除去した。粗生成物を小さな水平凝縮装置で蒸留した。目的生成物が０．１ミリバール及び浴温９０〜１１０℃で留出した。２，２−ジフルオロ−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−（６−アミノベンゾ）ジオキサンが理論値の６０％の収率で得られた。