(57)【要約】      （修正有）【課題】  ５−（２’−メトキシ−４’−ニトロフェニル）オキサゾールなどの５−置換オキサゾールを、高純度で、かつ効率よく単離することができる５−置換オキサゾール化合物の精製方法、及び５−置換オキサゾール化合物の製造方法を提供する。【解決手段】  下記の式（Ｉ）で表される化合物の１５℃における溶解度が４．０重量％未満であり、かつ水と相分離する有機溶媒を晶析溶媒として用いることを特徴とする前記式（Ｉ）で表される化合物の精製方法、及びこの精製方法を精製工程として含む前記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。2006335685.tif 000021（式中、Ｒ１は水素原子又はＣ１−５アルキル基を表し、Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基又はＣ１−５アルコキシ基を表し、ｎは０、１又は２を示す。）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006335685.tif 000012
（式中、Ｒ１は、水素原子又はＣ１−５アルキル基を表し、Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基又はＣ１−５アルコキシ基を表し、ｎは０、１又は２を示す。ｎが２のとき、Ｒ２は同一であっても、相異なっていてもよい。）で表される化合物の１５℃における溶解度が４．０重量％未満であり、かつ水と相分離する有機溶媒を晶析溶媒として用いることを特徴とする前記式（Ｉ）で表される化合物の精製方法。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化２】
2006335685.tif 000013
（式中、Ｒ１は、水素原子又はＣ１−５アルキル基を表し、Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基又はＣ１−５アルコキシ基を表し、ｎは、０、１又は２を示す。ｎが２のとき、Ｒ２は同一であっても、相異なっていてもよい。）で表される化合物の１５℃における溶解度が４．０重量％未満であり、かつ水と相分離する有機溶媒と水との混合溶媒を晶析溶媒として用いることを特徴とする式（Ｉ）で表される化合物の精製方法。
【請求項３】
前記式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ−１）
【化３】
2006335685.tif 000014
（式中、Ｒ２及びｎは、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物であることを特徴とする請求項１または２に記載の精製方法。
【請求項４】
前記有機溶媒として、メチルイソブチルケトン、アニソール、酢酸ｎ−ブチル、シクロヘキサノン、及びモノクロロベンゼンからなる群から選ばれる一種を用いることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の精製方法。
【請求項５】
前記有機溶媒として、メチルイソブチルケトンを用いることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の精製方法。
【請求項６】
前記式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ−２）
【化４】
2006335685.tif 000015
で表される化合物であることを特徴とする請求項１または２に記載の精製方法。
【請求項７】
前記式（Ｉ）で表される化合物が、式（ＩＩ）
【化５】
2006335685.tif 000016
（式中、Ｒ２及びｎは、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物と、式（ＩＩＩ）
【化６】
2006335685.tif 000017
（式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物とを反応させて得られる化合物であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の精製方法。
【請求項８】
式（Ｉ）
【化７】
2006335685.tif 000018
（式中、Ｒ１は、水素原子又はＣ１−５アルキル基を表し、Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基又はＣ１−５アルコキシ基を表し、ｎは、０、１又は２を示す。但し、ｎが２のとき、Ｒ２は同一であっても、相異なっていてもよい。）で表される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化８】
2006335685.tif 000019
（式中、Ｒ２及びｎは、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物と、式（ＩＩＩ）
【化９】
2006335685.tif 000020
（式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物とを反応させる工程と、
反応混合物から、前記式（Ｉ）で表される化合物の１５℃における溶解度が４．０重量％未満であり、かつ水と相分離する有機溶媒と水との混合溶媒を使用して、前記式（Ｉ）で表される化合物を晶析させる工程と
を有することを特徴とする前記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【請求項９】
前記有機溶媒として、メチルイソブチルケトンを用いることを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農薬・医薬・機能材料等の製造中間体等として有用な５−置換オキサゾール化合物の精製方法及び製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−（４’−ニトロフェニル）オキサゾール化合物等の５−置換オキサゾール化合物は、農薬・医薬・機能材料、又はこれらの製造中間体として有用である。
従来、この５−置換オキサゾール化合物の製造方法としては、アルデヒドとｐ−トリルスルホニルメチルイソシアニド（以下、「ＴｏｓＭＩＣ」と略記する。）とを反応させる方法が知られている（特許文献１等）。また、この方法においては、反応混合物から、メタノール−水の混合溶媒を晶析溶媒として用いて、目的とする５−（２’−メトキシ−４’−ニトロフェニル）オキサゾールを単離している。
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ０２／０７６９５８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記特許文献１に記載された製造方法によれば、目的とする５−置換オキサゾール化合物を収率よく得ることができる。
しかしながら、上記特許文献１に記載の方法には、得られた５−（２’−メトキシ−４’−ニトロフェニル）オキサゾールを、水素化触媒の存在下に該化合物のニトロ基を水素還元して、５−（２’−メトキシ−４’−アミノフェニル）オキサゾールを得る反応を行う場合に、目的物が効率よく得られない場合があるという問題があった。
【０００５】
本発明者らは、この問題を解決すべく鋭意研究した。その結果、５−（２’−メトキシ−４’−ニトロフェニル）オキサゾールの水素還元反応が完全に進行せず、目的物が効率よく得られない理由は、上記特許文献１に記載の方法で得られた５−（２’−メトキシ−４’−ニトロフェニル）オキサゾールに、水素化反応を阻害する不純物が存在するためであると考えられた。
【０００６】
そこで、本発明は、不純物のない高純度な５−（２’−メトキシ−４’−ニトロフェニル）オキサゾールなどの５−置換オキサゾールを効率よく単離することができる５−置換オキサゾール化合物の精製方法、及び５−置換オキサゾール化合物の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、更に鋭意研究した結果、上記特許文献１に記載の方法で得られた５−（２’−メトキシ−４’−ニトロフェニル）オキサゾールを含む反応混合物から、５−（２’−メトキシ−４’−ニトロフェニル）オキサゾールを晶析させるに際して用いる晶析溶媒として、メチルイソブチルケトンと水との混合溶媒を使用すると、極めて高純度な５−（２’−メトキシ−４’−ニトロフェニル）オキサゾールを効率よく単離することができることを見出し、この知見を一般化して、本発明を完成するに至った。
【０００８】
かくして本発明の第１によれば、（１）〜（７）の精製方法が提供される。
（１）式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2006335685.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒ１は、水素原子又はＣ１−５アルキル基を表し、Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基又はＣ１−５アルコキシ基を表し、ｎは、０、１又は２を示す。ｎが２のとき、Ｒ２は同一であっても、相異なっていてもよい。）で表される化合物の１５℃における溶解度が４．０重量％未満であり、かつ水と相分離する有機溶媒を晶析溶媒として用いることを特徴とする前記式（Ｉ）で表される化合物の精製方法。
（２）式（Ｉ）
【００１１】
【化２】
2006335685.tif 000003
（式中、Ｒ１は、水素原子又はＣ１−５アルキル基を表し、Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基又はＣ１−５アルコキシ基を表し、ｎは、０、１又は２を示す。ｎが２のとき、Ｒ２は同一であっても、相異なっていてもよい。）で表される化合物の１５℃における溶解度が４．０重量％未満であり、かつ水と相分離する有機溶媒と水との混合溶媒を晶析溶媒として用いることを特徴とする式（Ｉ）で表される化合物の精製方法。
（３）前記式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ−１）
【００１２】
【化３】
2006335685.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ２及びｎは、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物であることを特徴とする（１）または（２）に記載の精製方法。
（４）前記有機溶媒として、メチルイソブチルケトン、アニソール、酢酸ｎ−ブチル、シクロヘキサノン、及びモノクロロベンゼンからなる群から選ばれる一種を用いることを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載の精製方法。
（５）前記有機溶媒として、メチルイソブチルケトンを用いることを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載の精製方法。
（６）前記式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ−２）
【００１４】
【化４】
2006335685.tif 000005
で表される化合物であることを特徴とする（１）または（２）に記載の精製方法。
（７）前記式（Ｉ）で表される化合物が、式（ＩＩ）
【００１５】
【化５】
2006335685.tif 000006
【００１６】
（式中、Ｒ２及びｎは、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物と、式（ＩＩＩ）
【００１７】
【化６】
2006335685.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物とを反応させて得られる化合物であることを特徴とする（１）〜（６）のいずれかに記載の精製方法。
【００１９】
本発明の第２によれば、下記（８）および（９）の製造方法が提供される。
（８）式（Ｉ）
【００２０】
【化７】
2006335685.tif 000008
【００２１】
（式中、Ｒ１は、水素原子又はＣ１−５アルキル基を表し、Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基又はＣ１−５アルコキシ基を表し、ｎは、０、１又は２を示す。但し、ｎが２のとき、Ｒ２は同一であっても、相異なっていてもよい。）で表される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【００２２】
【化８】
2006335685.tif 000009
【００２３】
（式中、Ｒ２及びｎは、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物と、式（ＩＩＩ）
【００２４】
【化９】
2006335685.tif 000010
【００２５】
（式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物とを反応させる工程と、前記式（Ｉ）で表される化合物の１５℃における溶解度が４．０重量％未満であり、かつ水と相分離する有機溶媒と水との混合溶媒を使用して、前記式（Ｉ）で表される化合物を晶析させる工程とを有することを特徴とする前記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
（９）前記有機溶媒として、メチルイソブチルケトンを用いることを特徴とする（８）に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００２６】
本発明の精製方法によれば、前記式（Ｉ）で表されるオキサゾール化合物を、高純度で、かつ効率よく単離することができる。
本発明の製造方法によれば、前記式（Ｉ）で表されるオキサゾール化合物を、高純度で、かつ効率よく製造することができる。
本発明の精製方法および製造方法により得られる前記式（Ｉ）で表されるオキサゾール化合物を用いることにより、最終目的物である農薬・医薬・機能材料等を効率よく得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下、本発明を、１）前記式（Ｉ）で表される化合物の精製方法、および２）前記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法に項分けして詳細に説明する。
【００２８】
１）前記式（Ｉ）で表される化合物の精製方法
本発明の精製方法は、前記式（Ｉ）で表される化合物の精製方法であって、前記式（Ｉ）で表される化合物の１５℃における溶解度が４．０重量％未満であり、かつ水と相分離する有機溶媒を晶析溶媒として用いることを特徴とする。
【００２９】
（１）式（Ｉ）で表される化合物
本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物（以下、「化合物（Ｉ）」ということがある。）を精製する方法である。
前記式（Ｉ）中、Ｒ１は、水素原子又はＣ１−５アルキル基を表す。
Ｃ１−５アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられる。
【００３０】
Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基又はＣ１−５アルコキシ基を表す。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。  Ｃ１−５アルキル基としては、前記Ｒ１のＣ１−５アルキル基として列挙したものと同様のものが挙げられる。
Ｃ１−５アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
ｎは、０、１又は２を示す。ｎが２のとき、Ｒ２は同一であっても、相異なっていてもよい。
【００３１】
これらの中でも、本発明においては、化合物（Ｉ）が前記式（Ｉ−１）で表される化合物であるのが好ましく、前記式（Ｉ−２）で表される化合物であるのがより好ましい。
前記式（Ｉ−１）中、Ｒ２及びｎは、前記と同じ意味を表わす。
【００３２】
（２）有機溶媒
本発明の晶析方法は、晶析溶媒として、化合物（Ｉ）の１５℃における溶解度が４．０重量％未満、好ましくは１．５重量％〜４．０重量％であり、かつ水と相分離する有機溶媒を用いる。
ここで、化合物（Ｉ）の１５℃における溶解度とは、化合物（Ｉ）が１５℃の有機溶媒に溶解する最大量をいい、４．０重量％とは、化合物（Ｉ）の有機溶媒溶液全体に対する含有量が４．０重量％であることを意味する。
また、水と相分離する有機溶媒とは、水と混合した場合に均一とはならず、２相に分離する有機溶媒をいう。
【００３３】
本発明に用いる有機溶媒としては、化合物（Ｉ）の種類にもよるが、一般的には、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン系溶媒；ジブチルエーテル、アニソール、エトキシベンゼン等のエーテル系溶媒；酢酸ｎ−ブチル等のエステル系溶媒；モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；等が挙げられる。これらの有機溶媒は一種単独で、あるいは二種以上を混合して用いることができる。
これらの中でも、化合物（Ｉ）が前記式（Ｉ−１）で表される化合物である場合には、メチルイソブチルケトン、アニソール、酢酸ｎ−ブチル、シクロヘキサノン、及びモノクロロベンゼンからなる群から選ばれる一種が好ましく、メチルイソブチルケトンがより好ましい。
【００３４】
本発明においては、晶析溶媒として、前記有機溶媒の一種又は二種以上と水との混合溶媒を用いるのがさらに好ましい。なかでも、化合物（Ｉ）が前記式（Ｉ−２）で表される化合物である場合には、メチルイソブチルケトンと水との混合溶媒の使用が特に好ましい。
【００３５】
有機溶媒と水との混合割合は、特に限定されず、目的物の純度及び回収率等を考慮して、適宜定めることができる。例えば、化合物（Ｉ）が、４−（２’−メトキシ−４’−ニトロフェニル）オキサゾールである場合には、水と有機溶媒との混合割合は、重量比で、通常、水：有機溶媒＝５：１〜１：５、好ましくは３：１〜１：３の範囲である。
【００３６】
本発明の精製方法においては、精製の対象となる化合物（Ｉ）が、前記式（ＩＩ）で表される化合物（以下、「化合物（ＩＩ）」ということがある。）と、式（ＩＩＩ）で表される化合物（以下、「化合物（ＩＩＩ）ということがある。」とを反応させて得られる化合物であることが好ましい。
【００３７】
前記式（ＩＩ）中、Ｒ２及びｎは、前記と同じ意味を表す。
化合物（ＩＩ）の具体例としては、４−ニトロベンズアルデヒド、２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド、２−エトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド、３−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド、２−クロロ−４−ニトロベンズアルデヒド、２−メチル−４−ニトロベンズアルデヒド、３−ニトロベンズアルデヒド、４−メチル−３−ニトロベンズアルデヒド、４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド、４−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド、４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド、４−メチル−２−ニトロベンズアルデヒド、５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
化合物（ＩＩＩ）は、一般的にイソニトリルと称される化合物である。
式（ＩＩＩ）中、Ｒ１は前記と同じ意味を表す。
本発明においては、化合物（ＩＩＩ）の中でも、Ｒ１が水素原子である化合物（ＴｏｓＭＩＣ）の使用が、入手が容易であることや、化合物（Ｉ）を収率よく得られることなどの理由から特に好ましい。
【００３９】
ＴｏｓＭＩＣは、例えば、Ｎ−（ｐ−トリルスルホニルメチル）ホルムアミド（ＴｏｓＭＦＡ）を、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中、オキシ塩化リンを用いる方法（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．５７，１０２−１０６、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４００−４０２（１９８５年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２３６７（１９７２年）などに記載される方法や、ホスゲン、ジホスゲンを用いる方法（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１６、２５９頁、（１９７７年）、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．７７，４９２頁、（１９６５年）、ＤＥ４０３２９２５等）などにより、製造し、入手することができる。
【００４０】
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを反応させるに際し、両者の使用割合は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、化合物（ＩＩＩ）が、通常１〜３倍モルとなる量である。
【００４１】
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応は、適当な溶媒中で行うことができる。
用いる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限されない。例えば、水；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、ベンゾニトリル、ベンゾトリフルオライド、クロロベンゼン等の芳香族系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；などが挙げられる。これらの溶媒は一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４２】
これらの中でも、化合物（ＩＩＩ）の合成または後処理後の抽出に使用できる溶媒、例えば塩化メチレン等のハロゲン系溶媒；トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；ＴＨＦ；アセトニトリル；水と上記例示した有機溶媒との混合溶媒が好ましい。
【００４３】
溶媒の使用量は、特に制限されないが、化合物（ＩＩ）または化合物（Ｉ）１重量部に対し、１〜１０００重量部、好ましくは５〜１００重量部の範囲である。
【００４４】
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応は、より具体的には、以下に示す製造方法１〜３により行うことができる。
【００４５】
（製造方法１）化合物（ＩＩＩ）の溶液と化合物（ＩＩ）とを、非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒との混合溶媒中、塩基存在下反応させる方法。
【００４６】
用いる塩基としては、有機塩基、無機塩基いずれをも使用することができる。有機塩基としては、ジシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアルキルアニリン；ピペリジン、ピロリジン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イミダゾール、１−エチルピペリジン、４−メチルモルホリン、１−メチルピロリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の複素環状アミン；ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド等の４級アンモニウム塩もしくはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等のジアミン類；等を例示することができる。また無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。
【００４７】
非プロトン性溶媒としては、化合物（ＩＩＩ）の合成もしくは抽出に使用できる溶媒が好ましい。例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、ベンゾニトリル等の芳香族系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；等が挙げられる。またこれらを混合して用いてもよい。
【００４８】
プロトン性溶媒としては、水、Ｃ１〜Ｃ１０アルコール、モノまたはポリアルキレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種以上であるのが好ましい。具体的には、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；エチレングリコール、ジエチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル等のグリコール類；が挙げられる。これらの中でも、メタノール、エチレングリコール、２−メトキシエタノールの使用が好ましい。
【００４９】
反応は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、塩基を、２．０モル以上、好ましくは２．０〜２．５モル、さらに好ましくは２．０〜２．２モルの範囲で用いて行われる。
【００５０】
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、特に制限されないが、化合物（ＩＩ）１モルに対して、０．８〜１．５モルの範囲が好ましく、０．９〜１．２モルの範囲がより好ましい。
【００５１】
用いる非プロトン性溶媒の量は特に制限されず、化合物（ＩＩＩ）は溶解する量であればよく、また、非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒の混合比も特に制限されず、任意の値を設定できる。
【００５２】
また、用いるプロトン性溶媒の量は、塩基がある程度溶解する量であれば特に制限されないが、化合物（ＩＩ）１モルに対して、１リットル以上であるのが好ましい。
【００５３】
反応は、例えば、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の溶液及びプロトン性溶媒に、溶解若しくは懸濁下塩基を混合し、０℃から溶媒の沸点、好ましくは２０〜６０℃の温度範囲で反応させる。反応は、窒素気流下、又は窒素雰囲気下で行うのが好ましい。
【００５４】
反応時間は、反応させる化合物、条件によって異なるが、通常数分から４８時間程度である。
反応終了後は、必要に応じて反応液を冷却し、通常の後処理操作により目的物を得ることができる。
【００５５】
（製造方法２）化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを相間移動触媒及び無機塩基の存在下に反応させる方法。
用いる相間移動触媒としては、４級アンモニウム塩、４級ホスホニウム塩等のオニウム塩類；クラウン化合物；有機塩基などが挙げられる。
【００５６】
４級アンモニウム塩としては、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化トリメチルベンジルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化トリエチルベンジルアンモニウム、臭化トリメチルフェニルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、塩化トリメチルフェニルアンモニウム、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、塩化トリブチルベンジルアンモニウム、塩化トリメチルベンジルアンモニウム、塩化Ｎ−ラウリルピリジニウム、塩化Ｎ−ベンジルピコリニウム、塩化トリカプリルメチルアンモニウム、沃化テトラメチルアンモニウム、沃化テトラブチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウムサルフェート等が挙げられる。
【００５７】
４級ホスホニウム塩としては、塩化テトラエチルホスホニウム、臭化テトラエチルホスホニウム、沃化テトラエチルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム、臭化トリフェニルベンジルホスホニウム等が挙げられる。
クラウン化合物としては、１５−クラウン−５，１８−クラウン−６等のクラウンエーテル類；クリプタンド類；等が挙げられる。
【００５８】
有機塩基としては、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、６−ジブチルアミノ−１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、トリエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
【００５９】
相間移動触媒の使用量は、特に制限されないが、用いる化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常、０．０００１〜５当量モル、好ましくは０．０１〜０．５当量モルである。
【００６０】
用いる無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
無機塩基の使用量は、特に制限されないが、化合物（ＩＩ）１モルに対して、好ましくは０．５〜１０モル、より好ましくは１．０〜３モルである。
【００６１】
反応に用いる溶媒として、具体的には、水、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、ベンゾニトリル、ベンゾトリフルオライドあるいはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；などが挙げられる。
【００６２】
これらの中でも、化合物（ＩＩＩ）の合成または後処理後の抽出に使用できる溶媒、例えば塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ＴＨＦ、アセトニトリル等が好ましく、またこれらを混合して用いてもよい。中でも、水と上記例示した水以外の混合系が好ましい。
【００６３】
溶媒の使用量は、特に制限されないが、化合物（ＩＩ）１重量部に対し、通常、１〜１０００重量部、好ましくは５〜１００重量部の範囲である。
【００６４】
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを相間移動触媒及び無機塩基の存在下に反応させる方法としては、例えば、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）又はその溶液とを適当な溶媒に混合し、水に溶解した無機塩基及ぴ相間移動触媒を加え、０℃から溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは２０〜６０℃の温度範囲で反応を行う方法が挙げられる。
【００６５】
化合物（ＩＩＩ）の使用量は特に制限されないが、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．８〜２．０モル、好ましくは、１．０〜１．５モルの範囲である。
【００６６】
反応は、窒素気流下もしくは窒素雰囲気下で行うのが好ましい。
反応時間は反応させる化合物、条件によって異なるが、通常数分から４８時間である。  反応終了後は、必要に応じて反応液を冷却し、通常の後処理操作により目的物を得ることができる。
【００６７】
（製造方法３）化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを、有機塩基存在下に反応させる方法。
この方法に用いる有機塩基としては、ｐＫａが１２以上のものが好ましく、具体的には、１・８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、６−ジブチルアミノ−１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、トリエチレンジアミン、４−ジメチルアミノピリジン（ＡＰ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等を例示することができる。これらは、１種単独でまたは２種以上を混合して使用することができる。
これらの中でも、ＤＢＵまたはＡＰの使用が好ましい。
【００６８】
有機塩基の総使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．９〜１０モル、好ましくは１．０〜３．０モルである。
【００６９】
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを、有機塩基存在下に反応させる方法としては、、例えば、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、及び有機塩基を適当な溶媒に溶解・混合し、−２０℃から溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは１０〜６０℃で反応させる方法が挙げられる。
【００７０】
化合物（ＩＩＩ）の使用量は特に制限されないが、化合物（ＩＩ）１モルに対して、好ましくは０．８〜１．５モル、さらに好ましくは０．９〜１．２モルである。
【００７１】
また、用いる溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、ベンゾニトリル、ベンゾトリフルオライドあるいはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；などが挙げられる。
【００７２】
これらの中でも、化合物（ＩＩＩ）の合成または後処理後の抽出に使用できる溶媒、例えば塩化メチレン等のハロゲン系溶媒；トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；ＴＨＦ、アセトニトリル等が好ましく、またこれらを混合して用いてもよい。
【００７３】
溶媒の使用量は、化合物（ＩＩ）１重量部に対し、通常、１〜１０００重量部、好ましくは５〜１００重量部である。
【００７４】
反応は、窒素気流下もしくは窒素雰囲気下で行うのが好ましい。反応時間は反応させる化合物、条件によって異なるが、通常数分から４８時間である。反応終了後は、必要に応じて反応液を冷却し、通常の後処理操作により目的物を得ることができる。
【００７５】
化合物（Ｉ）を晶析する方法としては、特に限定されず、通常の晶析方法が採用される。例えば、化合物（Ｉ）を晶析溶媒に加熱溶解させた後に、冷却する方法が挙げられる。
【００７６】
また、化合物（Ｉ）として、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを反応させて得られた反応生成物を用いる場合には、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応混合物から、反応溶媒を除去して得られる混合物を晶析溶媒に加熱溶解させた後に、冷却すればよい。この場合、必要に応じて、反応溶液を水で洗浄することにより無機塩類を除去する操作などを行うこともできる。
【００７７】
以上のようにして、化合物（Ｉ）を高純度で、かつ効率よく単離することができる。
従って、例えば、化合物（Ｉ）をパラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）触媒の存在下に接触水素還元を行う場合であっても、水素還元反応を短時間で完全に進行させることができる。
【００７８】
２）式（Ｉ）で表される化合物の製造方法
本発明の製造方法は、前記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを反応させる工程と、反応混合物から、前記式（Ｉ）で表される化合物の１５℃における溶解度が４．０重量％未満であり、かつ水と相分離する有機溶媒と水との混合溶媒を使用して、前記式（Ｉ）で表される化合物を晶析させる工程とを有する。
【００７９】
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを反応させる工程は、具体的には、前記製造方法１〜３の項で説明したのと同様にして行うことができる。
また、得られた反応混合物から、前記式（Ｉ）で表される化合物の１５℃における溶解度が４．０重量％未満であり、かつ水と相分離する有機溶媒と水との混合溶媒を使用して、前記式（Ｉ）で表される化合物を晶析させる工程も、前記本発明の精製方法で説明したのと同様にして行うことができる。
【００８０】
本発明の製造方法によれば、化合物（Ｉ）を、高純度で、かつ効率よく製造することができる。
本発明の精製方法および製造方法により得られる化合物（Ｉ）を用いることにより、最終目的物である農薬・医薬・機能材料等を効率よく得ることができる。
【実施例】
【００８１】
以下本発明を実施例でさらに詳細に説明する。但し、本発明は実施例になんら限定されるものではない。
【００８２】
（参考例１）
水酸化カリウム１４．０ｇを含むエチレングリコール１００ｍｌに、２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド１９．５ｇを室温にて加えた。この混合物にＴｏｓＭＩＣ２０．５ｇを含む塩化メチレン溶液３４２．５ｇを滴下した。全容を室温で攪拌し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で原料が消失するまで反応を続けた。反応終了後、反応液を水洗した後、有機層を分取して、５−（２’−メトキシ−４’−ニトロフェニル）オキサゾール２０．６ｇを含む塩化メチレン溶液４２０ｇを得た。
【００８３】
実施例１
（晶析工程）
５−（２’−メトキシ−４’−ニトロフェニル）オキサゾール２０．６ｇを含む塩化メチレン溶液４２０ｇ中に水１００ｍｌを添加した後、全容を加熱して塩化メチレンを完全に留去した。残留物にメチルイソブチルケトン１００ｍｌを添加して、８０℃まで加熱することにより、５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）オキサゾールをメチルイソブチルケトンに溶解させた。その後、冷却を行い結晶を析出させ、ろ過、乾燥を行い目的物１９．２ｇ（回収率９３％）を得た。
【００８４】
（還元工程）
上記で得た５−（２’−メトキシ−４’−ニトロフェニル）オキサゾール２．０ｇを酢酸イソプロピルエステル２０ｍｌに溶解し、ガラス耐圧容器に仕込んだ。ここに５％Ｐｄ−Ｃ  １２０ｍｇを仕込んだ後、４０ｐｓｉまで水素を吹き込み、全容を室温で４時間攪拌した。反応液からセライトろ過によりＰｄ−Ｃを除去し、このろ液のＨＰＬＣ分析を行い原料が消失し、目的物のみが得られたことを確認した。
【００８５】
晶析溶媒の種類、晶析溶媒に用いた有機溶媒に対する、５−（２’−メトキシ−４’−ニトロフェニル）オキサゾールの１５℃における溶解度（重量％、表中、「溶解度」）、晶析工程における５−（２’−メトキシ−４’−ニトロフェニル）オキサゾールの回収率（％）、及び還元工程における還元率（％）を、第１表にまとめた。
【００８６】
実施例２〜５
実施例１と同様にして、第１表に示す溶媒を晶析工程に用いて晶析を行った。
晶析溶媒の種類、晶析溶媒に用いた有機溶媒に対する、５−（２’−メトキシ−４’−ニトロフェニル）オキサゾールの１５℃における溶解度（重量％、表中、「溶解度」）、晶析工程における５−（２’−メトキシ−４’−ニトロフェニル）オキサゾールの回収率（％）、及び還元工程における還元率（％）を、第１表にまとめた。
【００８７】
比較例１〜３
実施例１と同様にして、第１表に示す溶媒を晶析工程に用いて晶析を行った。
晶析溶媒の種類、晶析溶媒に用いた有機溶媒に対する、５−（２’−メトキシ−４’−ニトロフェニル）オキサゾールの１５℃における溶解度（重量％、表中、「溶解度」）、晶析工程における５−（２’−メトキシ−４’−ニトロフェニル）オキサゾールの回収率（％）、及び還元工程における還元率（％）を、第１表にまとめた。
【００８８】
【表１】
2006335685.tif 000011
【００８９】
第１表より、５−（２’−メトキシ−４’−ニトロフェニル）オキサゾールの、１５℃における溶解度が４．０重量％未満である有機溶媒と水とからなる晶析溶媒を使用した場合（実施例１〜５）は、還元工程での還元率は高く、晶析により、高純度の５−（２’−メトキシ−４’−ニトロフェニル）オキサゾールが得られたことがわかる。また、晶析工程での回収率も高いものであった。
【００９０】
一方、５−（２’−メトキシ−４’−ニトロフェニル）オキサゾールの、１５℃における溶解度が４．０重量％以上であり、かつ水と相分離する有機溶媒と水とからなる晶析溶媒を使用した場合（比較例１、２）では、晶析工程での回収率は高いものの、還元工程における還元率が低く、晶析により、不純物を含む５−（２’−メトキシ−４’−ニトロフェニル）オキサゾールが得られたことが示唆される。
また、晶析溶媒として水のみを用した場合（比較例３）においては、晶析工程での回収率は高いものの、還元工程は進行せず、晶析により、不純物を含む５−（２’−メトキシ−４’−ニトロフェニル）オキサゾールが得られたことが示唆される。
【００９１】
比較例４
５−（２’−メトキシ−４’−ニトロフェニル）オキサゾールの塩化メチレン溶液を濃縮、乾燥して得られた結晶を、実施例１に示す還元評価をしたところ、還元はほとんど進行していなかった。