(57)【要約】  【課題】生体内での使用時の拡張により、ステント表面の該生体内分解性組成物が破壊される恐れがなく、ステント本体の表面から薬剤が所望の速度で放出され、また、ステントをバルーンに装着する時に、ステントのバルーンへの充分なかしめ操作が行え、ステントのバルーンに対する把持力の低下や、さらにはステントの脱落の懸念がないステントの提供。  【解決手段】ステント本体の表面に、生物学的生理活性物質と、室温で固体であって生体内で分解する高分子と添加剤とからなり、引張試験によるヤング率が１００ＭＰａ以上であり、降伏点における伸びが２０％以下であり、破断点における伸びが４０％以上である生体内分解性組成物と、を有するステント。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステント本体の表面に、生物学的生理活性物質と、
室温で固体であって生体内で分解する高分子と添加剤とからなり、引張試験によるヤング率が１００ＭＰａ以上であり、降伏点における伸びが２０％以下であり、破断点における伸びが４０％以上である生体内分解性組成物と、
を有するステント。
【請求項２】
前記生体内分解性組成物は、引張試験による降伏点応力と破断点応力との差の絶対値が、該降伏点応力の３０％以下である、請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記生体内分解性組成物は、前記高分子と前記添加剤とを、０℃以上であって、かつ、該高分子の溶融温度未満の温度で混練して製造される、請求項１または２に記載のステント。
【請求項４】
前記ステント本体が、金属材料からなる請求項１〜３のいずれかに記載のステント。
【請求項５】
前記ステント本体が、前記生体内分解性組成物からなる請求項１〜３のいずれかに記載のステント。
【請求項６】
前記高分子が、ポリエステルである請求項１〜５のいずれかに記載のステント。
【請求項７】
前記添加剤が、生体適合性化合物である請求項１〜６のいずれかに記載のステント。
【請求項８】
前記ステント本体の表面に、前記生物学的生理活性物質からなる層を有し、さらにその上面に前記生体内分解性組成物からなる層を有する請求項１〜７のいずれかに記載のステント。
【請求項９】
前記ステント本体の表面に、前記生物学的生理活性物質と前記生体内分解性組成物とからなる層を有する請求項１〜７のいずれかに記載のステント。
【請求項１０】
前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロンおよびＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つである請求項１〜９のいずれかに記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管、胆管、気管、食道、尿道、その他の臓器等の生体内に生じた狭窄部や閉塞部等を拡張するステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、血管、胆管、気管、食堂、尿道などの生体内の管腔に生じた狭窄部や閉塞部等を改善するために、ステントと呼ばれる医療用具が使用されている。ステントとは、血管等の管腔が狭窄や閉塞等することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄部や閉塞部等である病変部を拡張し、その内腔を開存状態に維持するために、当該部位に留置することができる中空管状の医療用具である。例えば、心臓の冠状動脈においては、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄防止を目的として用いられている。このステントと呼ばれる中空管状の医療用具を、術後等に血管等の管腔内に留置することにより、急性の血管閉塞および再狭窄の発生率を低下させることができる。
【０００３】
しかし、ステント留置部に平均３０％程度の割合で再狭窄が発生することが、半年後のフォローアップ等により確認されており、再狭窄の問題は依然として大きな課題として残されている。
【０００４】
そこで、ステント本体の表面に、抗癌剤や免疫抑制剤等の生物学的生理活性物質を担持させることで、再狭窄を抑制するステントが提案されている。例えば、特許文献１には、ステントの本体に、溶媒と、溶媒に溶解されたポリマーと、溶媒に分散された治療のための物質を含む溶液を適用し、そして溶媒を蒸発させることにより製造されたステントが記載されている。そして、当該文献には、このように製造されたステントは、ステント本体の表面にポリマーと治療のための物質がコーティングされているので、薬剤の治療上重要な量を失うことなく選択された血管に配達され、薬剤を継続的に放出することができること等が記載されている。
【０００５】
このように、ステント本体の表面に、薬剤（生物学的生理活性物質）とポリマーとを備え、薬剤がポリマーによって担持されることにより、薬剤が確実に目的部位まで配達することができ、また、薬剤を継続的に放出することができるステントは、公知技術として存在する。
しかし、このようなステントを室温程度の環境下において使用する場合、ステント本体の表面のポリマーは容易には伸張しないので、亀裂等を生じて破壊してしまう恐れがある。この場合、生体内でのステント本体の表面からの薬剤の放出速度が、所望のものとは変わってしまう可能性がある。これは当該ステントが自己拡張型、バルーン拡張型のいずれであっても生じ得る。
【０００６】
また、例えば、バルーン拡張型ステントの場合、ステントをバルーンに装着する時に、ポリマー層の破壊を防止することを優先すれば、ステントのバルーンへの充分なかしめ操作が行えない場合もあり、ステントのバルーンに対する把持力の低下、さらにはステントの脱落さえも懸念される。
【特許文献１】特開平８−３３７１８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明が解決しようとする課題は、ステント本体の表面に、生物学的生理活性物質と、室温で固体であって生体内で分解する高分子と添加剤とからなる生体内分解性組成物とを有するステントにおいて、生体内での使用時の拡張により、ステント表面の該生体内分解性組成物が破壊される恐れがなく、ステント本体の表面から薬剤が所望の速度で放出され、また、ステントをバルーンに装着する時に、ステントのバルーンへの充分なかしめ操作が行え、ステントのバルーンに対する把持力の低下や、さらにはステントの脱落の懸念がないステントを提供する点にある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、上記の課題を解決するために、以下のステントを提供するものである。
【０００９】
本発明は、ステント本体の表面に、生物学的生理活性物質と、室温で固体であって生体内で分解する高分子と添加剤とからなり、引張試験によるヤング率が１００ＭＰａ以上であり、降伏点における伸び（ひずみ）が２０％以下であり、破断点における伸び（ひずみ）が４０％以上である生体内分解性組成物と、を有するステントである。
【００１０】
このようなステントにおいて、前記生体内分解性組成物は、引張試験による降伏点応力と破断点応力との差の絶対値が、該降伏点応力の３０％以下であるのが好ましい。
【００１１】
また、前記生体内分解性組成物は、前記高分子と前記添加剤とを、０℃以上であって、かつ、該高分子の溶融温度未満の温度で混練して製造されるのが好ましい。
【００１２】
また、前記ステント本体が、金属材料であるのが好ましい。
【００１３】
また、前記ステント本体が、前記生体内分解性組成物からなるのが好ましい。
【００１４】
また、前記高分子が、ポリエステルであるのが好ましい。
【００１５】
また、前記添加剤が、生体適合性化合物であるのが好ましい。
【００１６】
また、前記ステント本体の表面に、前記生物学的生理活性物質からなる層を有し、さらにその上面に前記生体内分解性組成物からなる層を有するのが好ましい。
【００１７】
また、前記ステント本体の表面に、前記生物学的生理活性物質と前記生体内分解性組成物とからなる層を有するのが好ましい。
【００１８】
さらに、前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロンおよびＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つであるのが好ましい。
【発明の効果】
【００１９】
本発明のステントは、ステント本体の表面に、生物学的生理活性物質と、室温で固体であって生体内で分解する高分子と添加剤とからなる生体内分解性組成物とを有し、使用時の拡張により、ステント表面の該生体内分解性組成物が容易に伸張するので破壊される恐れがなく、ステント本体の表面から薬剤が所望の速度で放出される。また、ステントをバルーンに装着する時に、ステントのバルーンへの充分なかしめ操作が行え、ステントのバルーンに対する把持力の低下や、さらにはステントの脱落の懸念がない。
【００２０】
また、本発明のステントにおいては、前記ステント本体が、金属材料であるのが好ましく、これにより、金属材料は強度に優れているためステントを病変部に確実に留置することができるという効果を奏する。
【００２１】
また、本発明のステントにおいては、前記ステント本体が、前記生体内分解性組成物からなるのが好ましく、これにより、一定期間の経過の後にステント全体が生体内で分解されるので、必要以上に生体内にステントが存在することによる生体への悪影響を、再手術をすることなく、防止することができるという効果を奏する。
【００２２】
また、本発明のステントにおいては、前記高分子が、ポリエステルであるのが好ましく、これにより生体適合性がよい高いという効果を奏する。
【００２３】
また、本発明のステントにおいては、前記添加剤が、生体適合性化合物であるのが好ましく、これにより生体適合性がさらに高くなるという効果を奏する。
【００２４】
また、本発明のステントにおいては、前記ステント本体の表面に、前記生物学的生理活性物質からなる層を有し、さらにその上面に前記生体内分解性組成物からなる層を有するのが好ましく、これにより、生物学的生理活性物質の安定化や、生物学的生理活性物質の生体内への段階的放出が可能になるという効果を奏する。
【００２５】
また、本発明のステントにおいては、前記ステント本体の表面に、前記生物学的生理活性物質と前記生体内分解性組成物とからなる層を有するのが好ましく、これにより、前記生体内分解性組成物が分解するにつれて前記生物学的生理活性物質が生体内に徐々に放出されて、適切な治療をすることが可能になるという効果を奏する。
【００２６】
また、本発明のステントにおいては、前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロンおよびＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つであるのが好ましく、これにより、病変部組織の細胞の挙動を制御して、病変部を治療することができるという効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明のステントは、ステント本体の表面に、生物学的生理活性物質と、室温で固体であって生体内で分解する高分子と添加剤とからなる生体内分解性組成物とを有する。
このステント本体を、以下では「本発明のステント本体」ともいう。
また、以下において、この生物学的生理活性物質を「本発明の生物学的生理活性物質」ともいう。
【００２８】
また、以下において、室温で固体であって生体内で分解する高分子を「本発明の分解性高分子」ともいう。
ここで、「室温で固体」とは「温度２３±２℃、相対湿度５０±５℃の室温で固体」を意味する。
また、以下において、本発明の分解性高分子と添加剤とからなる生体内分解性組成物を、「本発明の生体内分解性組成物」ともいう。
【００２９】
＜本発明の分解性高分子＞
本発明の分解性高分子は、室温で固体であって生体内で分解する高分子であれば特に制限されない。中でも、生体内で分解するポリエステル（以下、「分解性ポリエステル」ともいう）が好ましい。また、本発明の分解性高分子は、生体適合性を有するのが好ましい。
【００３０】
上記分解性ポリエステルは、乳酸、グリコール酸（ヒドロキシ酢酸）、カプロラクトン、コハク酸とエチレングリコールおよび／またはブタンジオールとの混合物からなる群から選ばれる少なくとも１種から得られるのが好ましい。
【００３１】
上記の乳酸としては、例えば、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸；カプロラクトンとしては、例えば、α−カプロラクトン、β−カプロラクトン、γ−カプロラクトン、δ−カプロラクトン、ε−カプロラクトンが挙げられる。
【００３２】
上記のブタンジオールとしては、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、２，３−ブタンジオールが挙げられる。
【００３３】
上記分解性ポリエステルは、これらをそれぞれ単独で重合したホモポリマー、または、２種以上を組み合わせて重合したコポリマーとして使用することができる。
【００３４】
上記分解性ポリエステルは、本発明の効果を損なわない範囲であれば、他のモノマーを共重合することができる。
【００３５】
共重合可能なモノマーとしては、例えば、３−ヒドロキシ酪酸、４−ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシ吉草酸、４−ヒドロキシ吉草酸、６−ヒドロキシカプロン酸のようなヒドロキシカルボン酸；エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、ネオペンチルグリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ペンタエリスリトールのような分子内に複数の水酸基を含有する化合物類またはそれらの誘導体；コハク酸、アジピン酸、セバシン酸、フマル酸、テレフタル酸、イソフタル酸、２，６−ナフタレンジカルボン酸、５−ナトリウムスルホイソフタル酸、５−テトラブチルホスホニウムスルホイソフタル酸のような分子内に複数のカルボン酸基を含有する化合物類またはそれらの誘導体が挙げられる。
【００３６】
また、上記分解性ポリエステルは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネートからなる群から選ばれる少なくとも１種であるのが好ましい。これらの分解性ポリエステルは、それぞれ単独で、または２種以上組み合わせて使用することができる。
【００３７】
上記分解性ポリエステルは、公知の方法に従って製造することができる。
ポリ乳酸の製造方法としては、例えば、乳酸を加熱減圧下で直接脱水して縮重合する縮重合法や、乳酸から環状２量体であるラクチドを経由して開環重合することにより製造する開環重合法が挙げられる。このような製造方法は、目的に応じて適宜選択することができる。また、上記分解性ポリエステルの分子量の増大や分岐、架橋を目的として、重合の際に少量の鎖延長剤、例えば、イソシアネート系化合物、エポキシ化合物、酸無水物、有機過酸化物を使用することもできる。
【００３８】
上記分解性ポリエステルの重量平均分子量や分子量分布は、実質的に成形加工が可能で、実用的な機械物性を示すものであれば特に制限されない。上記分解性ポリエステルは、重量平均分子量で、１〜１００万が好ましく、３〜７０万がより好ましく、５〜５０万がさらに好ましい。このような範囲の場合、機械物性が十分であり、溶融粘度が好適で成形加工が容易である。
【００３９】
上記分解性ポリエステルは、上記以外のポリエステル（例えば、脂肪族ポリエステル、芳香族ポリエステル）を単独または２種以上含むことができる。
このような脂肪族ポリエステルとしては、例えば、ポリエチレンアジペート、ポリエチレンセバケート、ポリブチレンアジペート、ポリブチレンセバケート、ポリブチレンサクシネート、ポリヘキサンアジペート、ポリヘキサンセバケートが挙げられる。
【００４０】
芳香族ポリエステルとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンイソフタレートが挙げられる。
【００４１】
このように上記分解性ポリエステルを、他のモノマーとの共重合、または、脂肪族ポリエステル、芳香族ポリエステルとの混合によって変性する目的は、結晶性や融点の低減、溶融流動性、強靭性、耐衝撃性、柔軟性の改良、摩擦係数、表面粗さ、接着性、混合性、耐熱性やガラス転移温度の向上または低減、ガスバリア性、透湿性、親水性や撥水性の改良、分解性の向上または抑制にある。このような目的に応じて、それに好適な変性ポリエステルを適宜選択し本発明に使用することができる。
【００４２】
他のモノマーの共重合比率は、モノマー全量中、他のモノマーが、通常５０質量％未満であり、１〜３０質量％であるのが好ましく、２〜２０質量％がより好ましい。
脂肪族ポリエステル、芳香族ポリエステルの混合比率は、ポリマー全量中、脂肪族ポリエステルおよび／または芳香族ポリエステルが、通常５０質量％未満であり、１〜３０質量％であるのが好ましく、２〜２０質量％がより好ましい。
【００４３】
本発明の分解性高分子の形状は、特に制限はない。例えば、ペレット状、粒子状、粉状、フレーク状、チップ状が挙げられる。中でも、本発明の分解性高分子はその溶融温度未満の温度で添加剤と混練されることから、その形状が、低せん断力でも効率よく変形を受け易いフレーク状やチップ状などであるのが好ましい。
【００４４】
本発明の分解性高分子として結晶性のポリ乳酸系樹脂を用いる場合は、結晶化度の低い透明な状態にして使用するのが好ましい。混練効率を高め、かつ混練装置への負荷を低減するためには、扁平形状でかつ非晶状態にあるポリ乳酸系樹脂を用いるのがもっとも好ましい。
【００４５】
本発明の分解性高分子をこのような性状に加工する方法に特に制限はない。例えば、結晶性ポリ乳酸系樹脂の原体が結晶化度の高い白濁または白色のペレット状態にある場合、予め押出機等で一旦溶融させたのち、吐出した溶融ストランドを冷却水中においてローラー等で押し潰しながら冷却し、これを通常のペレタイザーでカッティングする方法が挙げられる。また、本発明の分解性高分子をダイ孔形状が長方形または長楕円形状のような扁平形状を有する押出機等で溶融押出し、水冷し、ペレタイズすることによって、扁平形状でかつ非晶状態にある様態に容易に変えることができる。
【００４６】
上記のような本発明の分解性高分子の加工後の大きさは、ブレンドおよび供給のしやすさなどから、一般に１０ｍｍ以下であるのが好ましい。
【００４７】
＜添加剤＞
本発明の生体内分解性組成物に含有される添加剤は、室温で固体であって、ある程度の剛性と弾性を有するものであれば特に制限はないが、生体適合性化合物であることが好ましい。このような添加剤は無機物と有機物とに分類され、無機物としては、例えば、層状珪酸塩が好ましい。有機物としては、例えば、ゴム状ブロック共重合体等が好ましい。
【００４８】
＜無機物の添加剤（層状珪酸塩）＞
層状珪酸塩について以下に説明する。
層状珪酸塩は、結晶構造が実質的に酸化ケイ素の四面体シートおよび金属水酸化物の八面体シートからなり、水または水を主成分とする分散溶媒中で膨潤する性質を有するものであれば、特に限定されない。例えば、スメクタイト系粘土鉱物、カオリン系粘土鉱物、膨潤性雲母、バーミキュライトが挙げられる。
【００４９】
スメクタイト系粘土鉱物としては、例えば、モンモリロナイト、サポナイト、バイデライト、ノントロナイト、ヘクトライト、スティブンサイト、ベントナイトが挙げられる。
カオリン系粘土鉱物としては、例えば、カオリナイト、ディッカイト、ハロサイトが挙げられる。
【００５０】
膨潤性雲母としては、例えば、リチウム型テニオライト、ナトリウム型テニオライト、リチウム型四ケイ素雲母、ナトリウム型四フッ素ケイ素雲母が挙げられる。
バーミキュライトは、八面体のイオン比率によって、３八面体型バーミキュライトおよび２八面体型バーミキュライトに分類される。
これらの層状珪酸塩は、その置換体や誘導体であってもよい。また、天然、合成品、加工処理品のいずれも使用することができる。このような層状珪酸塩は、それぞれ単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００５１】
前記層状珪酸塩のなかでも、スメクタイト系粘土鉱物が膨潤しやすい点から好ましい。また、スメクタイト系粘土鉱物のなかでも、モンモリロナイト、ベントナイト、ヘクトライトが好ましく、層間にナトリウムイオンを有するモンモリロナイト、ベントナイトがより好ましい。
【００５２】
本発明においては、層状珪酸塩の層間を膨潤させ層間剥離を助長し、上記本発明の分解性高分子への分散性を向上させるため、さらに、層状珪酸塩に水または水系溶媒を含ませて使用するのがよい。層状珪酸塩に占める必要な水または水系溶媒の量は、通常５質量％以上であり、好ましくは１０質量％以上である。このような範囲の場合、混練した時に層状珪酸塩の剥離が起こりにくく、マトリックスへの分散が均一になるので好ましい。
【００５３】
水または水系溶媒の添加方法に特に制限はない。例えば、層状珪酸塩をミキサーで攪拌しながら、所定量の水または水系溶媒を少量ずつ滴下添加する方法；噴霧器等を用いて霧状にして添加する方法；水蒸気で蒸らす方法が挙げられる。
また、上記層状珪酸塩は、水または水系溶媒に添加・攪拌されて、水または水系溶媒中に層状珪酸塩を分散させた水溶液にしておくことができる。この場合もその分散処理方法に特に制限はない。例えば、水または水系溶媒中に層状珪酸塩を添加し加熱・攪拌する方法；超音波処理；震とう処理など任意の方法を用いることができる。当該水溶液中における層状珪酸塩の固体分散濃度は、層状珪酸塩が充分に分散可能な濃度範囲であるならば自由に設定し得るが、概ね３０質量％以下、好ましくは２０質量％以下である。下限は特に限定されないが、０．０５質量％、さらに０．１質量％が望ましい。
【００５４】
前記水系溶媒は、水と水に可溶な溶媒の混合溶媒であれば特に制限はない。例えば、水と極性溶媒の混合溶媒が挙げられる。極性溶媒の具体例としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類；エチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類などが挙げられる。これらは、それぞれ単独で、または、２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００５５】
さらに、前記水系溶媒に次のような有機化合物を加えることによって、層状珪酸塩のアルカリ、アルカリ土類金属イオン等をこの有機化合物で置換し、本発明の分解性高分子への親和性を高めることもできる。
上記有機化合物としては、例えば、分子中にオニウムイオン基を有するオニウム塩（例えばアンモニウム塩、スルホニウム塩、ホスホニウム塩）を挙げることができる。オニウム塩としては、具体的には、例えば、オクタデシルアンモニウムイオン、モノメチルオクタデシルアンモニウムイオン、ジメチルオクタデシルアンモニウムイオン、ドデシルアンモニウムイオン、６−アミノ−ｎ−酪酸イオン、６−アミノ−ｎ−カプロン酸イオン、１２−アミノドデカン酸イオンなどのイオンを有するものを例示することができる。
【００５６】
層状珪酸塩の量は、水分を除いた実質的な層状珪酸塩の質量割合で、本発明の分解性高分子と層状珪酸塩との合計量中、２０質量％以下であり、０．０５〜２０質量％が好ましく、０．０５〜１０質量％がより好ましく、０．１〜５質量％がさらに好ましい。このような範囲の場合、本発明の生体内分解性組成物は耐熱性および機械物性の向上効果が十分で、流動性が良好となり成形加工性が損なわれない、また、混練時の装置にかかる負荷が軽減され装置が停止してしまう恐れが少ないので好ましい。
【００５７】
＜有機物の添加剤（第１有機添加剤）＞
本発明の生体内分解性組成物に含有される有機物の添加剤としては、少なくとも１個のビニル芳香族化合物重合体からなるブロックおよび少なくとも１個の共役ジエン化合物重合体からなるブロックを有するもので、好ましくは共役ジエン化合物重合体ブロックの少なくとも一部が水素添加により飽和されているブロック共重合体（以下、「第１有機添加剤」ともいう）を挙げることができる。
【００５８】
この第１有機添加剤の構成単位であるビニル芳香族化合物としては、芳香族部が単環でも多環でもよく、例えばスチレン、α−メチルスチレン、１−ビニルナフタレン、２−ビニルナフタレン、３−メチルスチレン、４−プロピルスチレン、４−シクロヘキシルスチレン、４−ドデシルスチレン、２−エチル−４−ベンジルスチレン、４−（フェニルブチル）スチレン等の１種またはそれ以上をあげることができ、これらの中でもスチレンおよび／またはα−メチルスチレンが好ましい。
【００５９】
また、この第１有機添加剤の構成単位である共役ジエン化合物としては、例えば１，３−ブタジエン、２−メチル−１，３−ブタジエン（通称、イソプレン）、２，３−ジメチル−１，３−ブタジエン、１，３−ペンタジエン、１，３−ヘキサジエン等の１種またはそれ以上をあげることができ、これらの中でも１，３−ブタジエン、イソプレンおよびこれ等の組み合わせが好ましい。前記ブロックにおけるミクロ構造は任意に選ぶことができ、例えばポリブタジエンブロックにおいては、１，２−ビニル結合含有量が好ましくは２０〜５０質量％、更に好ましくは２５〜４０質量％である。
【００６０】
この第１有機添加剤における特定のビニル芳香族化合物重合体ブロックと共役ジエン化合物重合体ブロックとの結合形態は特に限定されず、直鎖状、分岐状、放射状、またはそれらの２つ以上が組み合わさった結合形態のいずれであってもよいが、これらの中でも直鎖状の結合形態が好ましい。ゴム状ブロック共重合体の例としては、ビニル芳香族化合物重合体ブロックをＸで、共役ジエン化合物重合体ブロックをＹで表したときに、Ｘ（ＹＸ）ｍ、（ＸＹ）ｎまたはＹ（ＸＹ）ｐ（ここでｍ，ｎおよびｐは１またはそれ以上の整数である）で示される結合形態を有するブロック共重合体を挙げることができる。その中でも、２個またはそれ以上のビニル芳香族化合物重合体ブロックＸを１個またはそれ以上の共役ジエン化合物重合体ブロックＹが直鎖状に結合したブロック共重合体、特にＸ−Ｙ−Ｘ型のトリブロック共重合体を用いるのが好ましい。
【００６１】
上記したブロックＹにおいては、共役ジエン化合物に基づく残留不飽和結合の水素添加による飽和は特に必要ではないが、加熱溶融時の熱安定性や成形加工品の耐熱性、耐候性低下防止の観点から、その少なくとも一部が水素添加されたものが好ましい。残留する不飽和結合の５０％以上、好ましくは８０％以上が水素添加され、共役ジエン化合物を主体とする重合ブロックを形態的にオレフィン性化合物重合体ブロックに変換させたものを好適に使用することができる。具体的には、例えば部分水添スチレン−ブタジエンブロック共重合体、部分水添スチレン−イソプレンブロック共重合体、水添スチレン−イソプレンブロック共重合体（ＳＥＰ、スチレン−エチレン−プロピレンブロック共重合体）、水添スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（ＳＥＢＳ、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体）、水添スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＥＰＳ、スチレン−エチレン−プロピレン−スチレンブロック共重合体）、水添スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）等が挙げられ、これらの中でもＳＥＢＳやＳＥＰＳ、ＳＢＳ等の直鎖状のＸ−Ｙ−Ｘ型結合形態のブロック共重合体が最も好ましい。また、ビニル芳香族化合物または共役ジエン化合物に基づく残留不飽和結合が水酸基、カルボキシル基、エポキシ基、アミノ基等の官能基を有する化合物またはそれらの誘導体で変性されたブロック共重合体であってもよい。
【００６２】
この第１有機添加剤においては、全構造単位に対して、ビニル芳香族化合物に由来する構造単位の含有量が１０〜６０質量％（共役ジエンに由来する構造単位の含有量が９０〜４０質量％）であることが好ましく、１５〜４０質量％（同８５〜６０質量％）であることが更に好ましい。この好ましい範囲を逸脱すると、本発明の生体内分解性組成物の耐衝撃性が低下するおそれがある。
【００６３】
この第１有機添加剤の数平均分子量は、小さすぎると第１有機添加剤自体の破断時の強度、伸度等の機械的性質が低下し、組成物とした場合にその強度を低下させるおそれがあり、また大きすぎると加工性が悪くなり、十分な性能を有する組成物が得られないおそれがあるので、数平均分子量は３０，０００〜５００，０００の範囲にあるのが好ましく、更に好ましくは５０，０００〜３００，０００の範囲である。
【００６４】
これら第１有機添加剤の製造方法としては、上記した構造を有するものであればどのような製造方法で得られるものであってもよく、また第１有機添加剤は、上記のブロック共重合体を１種またはそれ以上含むことができる。
【００６５】
本発明の生体内分解性組成物は、上記第１有機添加剤を、本発明の分解性高分子１００質量部に対して、１〜１００質量部、好ましくは１〜５０質量部、さらに好ましくは２〜２５質量部含有する。このような範囲よりも少なすぎると、得られる本発明の生体内分解性組成物の射出成形性および耐衝撃性が十分ではなく、逆に多すぎると、得られる本発明の生体内分解性組成物が柔軟化し、機械的強度、耐熱性が低下するので好ましくない。
【００６６】
本発明の生体内分解性組成物は、本発明の分解性高分子と上記第１有機添加剤との他に、さらにエポキシ基含有オレフィン共重合体とビニル系（共）重合体をグラフト共重合せしめた多層構造重合体（以下、「第２有機添加剤」ともいう）を含有してもよい。
【００６７】
＜第２有機添加剤＞
この第２有機添加剤を構成するエポキシ基含有オレフィン共重合体は、特に限定されず、公知のものを使用することができる。例えば、高圧ラジカル重合によるオレフィンと不飽和グリシジル基含有単量体との二元共重合体および更に他の不飽和単量体が加わった三元または多元の共重合体が挙げられる。この重合体において、オレフィンとしては特にエチレンが好ましく、エチレン６０〜９９．５質量％、グリシジル基含有単量体０．５〜４０質量％、他の不飽和単量体０〜３９．５質量％という構成であることが好ましい。また不飽和グリシジル基含有単量体としては、アクリル酸グリシジル、メタクリル酸グリシジル、イタコン酸モノグリシジルエステル、ブテントリカルボン酸モノグリシジルエステル、ブテントリカルボン酸ジグリシジルエステル、ブテントリカルボン酸トリグリシジルエステルおよびα−クロロアリル、マレイン酸、クロトン酸、フマル酸等のグリシジルエステル類またはビニルグリシジルエーテル、アリルグリシジルエーテル、グリシジルオキシエチルビニルエーテル、スチレン−ｐ−グリシジルエーテル等のグリシジルエーテル類、ｐ−グリシジルスチレン等が挙げられるが、特に好ましいものとしては、メタクリル酸グリシジル、アクリルグリシジルエーテルを挙げることができる。他の不飽和単量体としては、オレフィン類、ビニルエステル類、α，β−エチレン性不飽和カルボン酸またはその誘導体から選ばれた少なくとも一種の単量体で、具体的にはプロピレン、ブテン−１、ヘキセン−１、オクテン−１等のオレフィン類、スチレン、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルベンゾエート等のビニルエステル類、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸またはメタクリル酸のメチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、２−エチルヘキシル−、シクロヘキシル−、ドデシル−、オクタデシル−等のエステル類、マレイン酸、マレイン酸無水物、イタコン酸、フマル酸、マレイン酸モノおよびジ−エステル、塩化ビニル、ビニルメチルエーテル、ビニルエチルエーテル等のビニルエーテル類およびアクリル酸アミド系化合物が挙げられ、これらの中でアクリル酸エステルが特に好ましい。
【００６８】
上記エポキシ基含有オレフィン共重合体の具体例としては、エチレン−メタクリル酸グリシジル共重合体、エチレン−酢酸ビニル−メタクリル酸グリシジル共重合体、エチレン−アクリル酸エチル−メタクリル酸グリシジル共重合体、エチレン−一酸化炭素−メタクリル酸グリシジル共重合体、エチレン−アクリル酸グリシジル共重合体、エチレン−酢酸ビニル−アクリル酸グリシジル共重合体などが挙げられる。これらの中でもエチレン−メタクリル酸グリシジル共重合体が好ましい。これらは一種に限らず二種以上を混合して使用することもできる。
【００６９】
その他の好ましいエポキシ基含有オレフィン共重合体としては、従来のオレフィン単独重合体または共重合体に不飽和グリシジル基含有単量体を付加反応させた変性体を挙げることができる。この場合のオレフィン単独重合体または共重合体としては、低密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン−１、ポリ−４−メチルペンテン−１等の単独重合体、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−ブテン−１共重合体、エチレン−ヘキセン−１共重合体、エチレン−４−メチルペンテン−１共重合体、エチレン−オクテン−１共重合体等のエチレンを主成分とする他のα−オレフィンとの共重合体、プロピレン−エチレンブロック共重合体等のプロピレンを主成分とする他のα−オレフィンとの共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−アクリル酸共重合体、エチレン−メタクリル酸共重合体、エチレンとアクリル酸もしくはメタクリル酸のメチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、ブチル−等のエステルとの共重合体、エチレン−マレイン酸共重合体、更にはエチレン−プロピレン共重合ゴム、エチレン−プロピレン−ジエン−共重合ゴム等のゴム状共重合体も挙げることができる。
【００７０】
本発明で用いることができる第２有機添加材の、もう一つの構成要素であるビニル系（共）重合体としては、具体的には、スチレン、核置換スチレン、例えばメチルスチレン、ジメチルスチレン、エチルスチレン、イソプロピルスチレン、クロルスチレン、α−置換スチレン、例えばα−メチルスチレン、α−エチルスチレン等のビニル芳香族単量体、アクリル酸若しくはメタクリル酸の炭素数１〜７のアルキルエステル、例えば（メタ）アクリル酸のメチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、ブチル−等の（メタ）アクリル酸エステル単量体、アクリロニトリル若しくはメタクリロニトリル等の（メタ）アクリロニトリル単量体、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル等のビニルエステル単量体、アクリルアミド、メタクリルアミド等の（メタ）アクリルアミド単量体、（メタ）アクリル酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、シトラコン酸、クロトン酸等の不飽和カルボン酸およびそのアミド、イミド、エステル、無水物等の誘導体のビニル単量体の一種またはそれ以上を重合して得られた（共）重合体である。これらの中でも、ビニル芳香族単量体、（メタ）アクリル酸エステル単量体、（メタ）アクリロニトリル単量体およびビニルエステル単量体が好ましく使用される。本発明においては、ビニル芳香族単量体が最も好ましく用いられ、その数平均分子量は１０〜１５０００、好ましくは５０〜１００００である。数平均分子量が小さすぎると、本発明の生体内分解性組成物の耐熱性が低下し、また数平均分子量が大きすぎると、成形性が低下する傾向にあり、好ましくない。
【００７１】
前記第２有機添加剤を製造する際のグラフト化法は、一般によく知られている連鎖移動法、電離性放射線照射法等のいずれの方法を用いることもできるが、例えば特公平６−５１７６７号公報や特公平６−１０２７０２号公報に記載の製造方法を用いるのが好ましい。すなわち、エポキシ基含有オレフィン共重合体１００質量部を水に懸濁せしめ、別に少なくとも一種のビニル単量体５〜４００質量部に、特定のラジカル重合性有機過酸化物をビニル単量体１００質量部に対して、０．１〜１０質量部と、１０時間の半減期を得るための分解温度が４０〜９０℃であるラジカル（共）重合開始剤をビニル単量体とラジカル重合性有機過酸化物との合計１００質量部に対して０．０１〜５質量部とを溶解せしめた溶液を加え、ラジカル重合開始剤の分解が実質的に起こらない条件で過熱し、ビニル単量体、ラジカル重合性有機過酸化物およびラジカル重合開始剤をエポキシ基含有オレフィン共重合体に含浸せしめ、その含浸率が初めの５０質量％以上に達したとき、この水性懸濁液の温度を上昇せしめ、ビニル単量体とラジカル重合性有機過酸化物とをエポキシ基含有オレフィン共重合体中で共重合せしめて、グラフト化前駆体を得、このグラフト化前駆体を１００〜３００℃で溶融混練することにより、本発明で用いることができる第２有機添加剤を得る方法である。この方法によれば、グラフト効率が高く、熱による二次凝集が起こらないため、性能の発現がより効果的になる。
【００７２】
上記第２有機添加剤においては、全構造単位に対するエポキシ基含有オレフィン共重合体に由来する構造単位の含有量に制限はないが、エポキシ基含有オレフィン共重合体に由来する構造単位が１０〜９０質量％、好ましくは２０〜８０質量％で、ビニル系（共）重合体に由来する構造単位が９０〜１０質量％、好ましくは８０〜２０質量％である。エポキシ基含有オレフィン共重合体に由来する構造単位の、全構造単位に対する含有量（質量％）が小さすぎると、本発明の生体内分解性組成物の溶融粘度の増粘効果が不十分であり、また、逆に大きすぎると、第１有機添加剤との親和性が低下し、ゲル化物が生じやすくなる。
【００７３】
本発明の生体内分解性組成物は、上記第２有機添加剤を、本発明の分解性高分子１００質量部に対して、１〜５０質量部、好ましくは１〜２０質量部、さらに好ましくは１〜１０質量部含有することができる。この第２有機添加剤は本発明の生体内分解性組成物に対し任意的に使用することができるが、使用しなくても射出成形性に関しては特に問題はない。ただし、このような範囲で第２有機添加剤を用いれば、良好な耐衝撃性能が求められるので好ましい。また、第２有機添加剤の配合量が多すぎると組成物が柔軟化し、機械的強度、耐熱性が低下するため好ましくない。
【００７４】
本発明の生体内分解性組成物は、上記の本発明の分解性高分子、第１有機添加剤、第２有機添加剤の他に、さらにポリオレフィン系樹脂（以下、「第３有機添加剤」ともいう）を含有してもよい。
【００７５】
＜第３有機添加剤＞
本発明で用いることができる第３有機添加剤であるポリオレフィン系樹脂は、本発明の生体内分解性組成物の溶融粘度の増幅および第２有機添加剤を、本発明の分解性高分子に粒状分散させる仲介物質として必要な成分であって、その製法や物性には特に限定はなく、エチレン、プロピレン、ブテン−１，３−メチルブテン−１，４−メチルペンテン−１、オクテン−１などのα−オレフィンの単独重合体やこれらの共重合体、不飽和有機カルボン酸またはその誘導体で変性されたポリオレフィン、またはこれらと他の共重合可能な不飽和単量体との共重合体などを使用することができる。具体例としては、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、中密度または高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、線状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−アクリル酸エチル共重合体などのポリエチレン系樹脂、ポリプロピレン単独重合体、マレイン酸などの不飽和有機カルボン酸またはその誘導体で変性されたポリプロピレン、プロピレン−エチレンブロック共重合体やランダム共重合体、プロピレン−エチレン−ブテン−１共重合体などのポリプロピレン系樹脂、ポリブテン−１、ポリペンテン−１、ポリ４−メチルペンテン−１などが挙げられる。これらは単独でも、二種類以上の組み合わせでも使用することができる。本発明においては、これらの中で、特にＨＤＰＥやＬＬＤＰＥ等のポリエチレン系樹脂が好適に使用できる。このポリエチレン系樹脂は、特に制限はなく、広範囲の分子量のものを使用できるが、本発明の生体内分解性組成物の押出溶融粘度の観点から、ＪＩＳ−Ｋ７２１０で規定される１９０℃および２．１６kgf 荷重におけるメルトフローレート（ＭＦＲ）が好ましくは０．０１〜１０ｇ／１０分、更に好ましくは０．０１〜５ｇ／１０分のものがよい。さらに、前記ポリエチレン系樹脂の成形加工製品や成形屑等の粉砕品またはそれらを溶融混練して得られるリペレットも好適に使用することができる。尚、第３有機添加剤であるポリオレフィン系樹脂は、エチレン−α−オレフィン系共重合体ゴム、エチレン−α−オレフィン−非共役ジエン系化合物共重合体ゴム（例えばＥＰＤＭなど）、エチレン−芳香族モノビニル化合物−共役ジエン系化合物共重合体ゴム、これらの水素添加物などのゴム類を含有してもよい。
【００７６】
上記第３有機添加剤であるポリオレフィン系樹脂は、本発明の分解性高分子１００質量部に対し、３〜６０質量部、好ましくは５〜５０質量部配合することができる。第３有機添加剤の配合量が少なすぎると溶融粘度が低く、ドローダウンしやすいため、押出成形性が損なわれるので好ましくない。逆に多すぎると、得られる本発明の生体内分解性組成物の曲げ強度や弾性率等の機械強度が低下するので好ましくない。
【００７７】
本発明の生体内分解性組成物は、本発明の分解性高分子と上記第１有機添加剤との他に、さらに、ポリカーボネート系樹脂（以下、「第４有機添加剤」ともいう）およびイソシアネート系化合物（以下、「第５有機添加剤」ともいう）を含有してもよい。
【００７８】
＜第４有機添加剤＞
第４有機添加剤であるポリカーボネート系樹脂として、具体的には、二価フェノールとカーボネート前駆体とを反応させることによって得られる芳香族ポリカーボネートを挙げることができる。この製造方法自体は公知であり、二価フェノールにホスゲン等のカーボネート前駆体を直接反応させる方法（界面重合法）、または二価フェノールとジフェニルカーボネート等のカーボネート前駆体とを溶融状態でエステル交換反応させる方法（溶液法）などが知られている。
【００７９】
二価フェノールとしては、ハイドロキノン、レゾルシン、ジヒドロキシジフェニル、ビス（ヒドロキシフェニル）アルカン、ビス（ヒドロキシフェニル）シクロアルカン、ビス（ヒドロキシフェニル）スルフィド、ビス（ヒドロキシフェニル）エーテル、ビス（ヒドロキシフェニル）ケトン、ビス（ヒドロキシフェニル）スルホン、ビス（ヒドロキシフェニル）スルホキシド、ビス（ヒドロキシフェニル）ベンゼンおよび核にアルキル基やハロゲン原子などが置換しているこれらの誘導体などが挙げられる。特に好適な二価フェノールの代表例としては、２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロパン（通称ビスフェノールＡ）、２，２−ビス｛（４−ヒドロキシ−３−メチル）フェニル｝プロパン、２，２−ビス｛（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ）フェニル｝プロパン、２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ブタン、１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサン、１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン、４，４′−ジヒドロキシジフェニルスルホン、ビス｛（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ）フェニル｝スルホンなどが挙げられ、これらは単独またはそれ以上を混合して使用できる。これらの中で、特にビスフェノールＡの使用が好ましい。
【００８０】
カーボネート前駆体としては、ジフェニルカーボネート、ジトルイルカーボネート、ビス（クロロフェニル）カーボネート等のジアリールカーボネート、ジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート等のジアルキルカーボネート、ホスゲン等のカルボニルハライド、二価フェノールのジハロホルメート等のハロホルメート等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ジフェニルカーボネートを使用する。これらカーボネート前駆体もまた、単独でもよく、また２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００８１】
また、本発明で用いることできる第４有機添加剤は、例えば１，１，１−トリス（４−ヒドロキシフェニル）エタンや１，１，１−トリス（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）エタンのような三官能以上の多官能性芳香族化合物を共重合した分岐ポリカーボネート樹脂であっても、芳香族または脂肪族の二官能性カルボン酸を共重合したポリエステルカーボネート樹脂であってもよい。また、得られたポリカーボネート樹脂の２種またはそれ以上を混合した混合物であってもよい。
【００８２】
ポリカーボネート樹脂の分子量は、通常、粘度平均分子量で１×１０4 〜１×１０5 程度であるが、本発明で用いる第４有機添加剤であるポリカーボネート樹脂の分子量は１２，０００〜３０，０００程度が好ましく、１３，０００〜２５，０００が更に好ましい。
【００８３】
＜第５有機添加剤＞
第５有機添加剤であるイソシアネート系化合物は、特に限定されないものの、分子内に少なくとも２個のイソシアネート基を有するポリイソシアネート化合物を好ましく用いることができる。これには、ポリイソシアネート化合物とポリオール、ポリエステル系またはポリカーボネート系のジオールとを反応させたポリイソシアネート変性化合物等も含まれる。このようなポリイソシアネート化合物としては、例えば２，４−トリレンジイソシアネート、２，６−トリレンジイソシアネート、２，４′−ジフェニルメタンジイソシアネート、４，４′−ジフェニルメタンジイソシアネート、１，５−ナフチレンジイソシアネート、ｍ−キシレンジイソシアネート、ｐ−キシレンジイソシアネート、ｍ−トリメチルキシレンジイソシアネート、ｍ−テトラメチルキシレンジイソシアネート、ビス−（４，４′−イソシアナトフェニル）メタン、ナフタレンジイソシアネート、トリフェニルメタントリイソシアネート、ポリメチレンポリフェニルポリイソシアネート等のようなトリレン、ジフェニルメタン、ナフチレン、トリジン、キシレン、トリフェニルメタン等を骨格とする芳香族ポリイソシアネート、シクロヘキサンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、水添４，４′−ジフェニルメタンジイソシアネート、ビス（４，４′−イソシアナトシクロヘキシル）プロパン、１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサン、ノルボルナンジイソシアネートメチルなどのようなイソホロン、水素化ジフェニルメタン等を骨格とする脂環族ポリイソシアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート、１，４−テトラメチレンジイソシアネート、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、リジンジイソシアネート等のようなヘキサメチレン、リジン等を骨格とする脂肪族ポリイソシアネートが挙げられ、これらはいずれも使用可能であり、１種またはそれ以上を混合して使用することができる。これらの中でも、より強靭でかつ延伸性および深絞り性に優れた本発明の生体内分解性組成物が得られることから、トリフェニルメタントリイソシアネート、ポリメチレンポリフェニルポリイソシアネートなどのようなイソシアネート基を３個またはそれ以上有するポリイソシアネート、またはこれらと前記ジイソシアネートの混合物が好ましく使用される。
【００８４】
また、イソシアネート基を３個またはそれ以上有するポリイソシアネートとしては、イソシアヌレート変性体、特にイソシアヌレート環含有トリイソシアネートも好ましく使用できる。具体例としては、イソシアヌレート変性ヘキサメチレンジイソシアネート、イソシアヌレート変性イソホロンジイソシアネート、イソシアヌレート変性トリレンジイソシアネートなどが挙げられる。
【００８５】
本発明の生体内分解性組成物は、本発明の分解性高分子および上記第１有機添加剤の他に、上記第４および第５有機添加剤を含有することができるが、この場合の本発明の生体内分解性組成物中の組成比は、前述の本発明の分解性高分子および第１有機添加剤のみを含有する場合、さらに第２有機添加剤を含有する場合、さらに第３有機添加剤を含有する場合とは異なる。
【００８６】
上記第４および第５有機添加剤を含有する場合の、本発明の生体内分解性組成物は、本発明の分解性高分子５０〜９０質量部および第４有機添加剤５０〜１０質量部の合計１００質量部に対して、第１有機添加剤を５〜１００質量部、第５有機添加剤を０．１〜５質量部含有する。
【００８７】
ここで本発明の分解性高分子および第４有機添加剤の質量部の比（高分子／第４）は、上記のように、５０〜９０／５０〜１０であるが、６０〜８０／４０〜２０であることが好ましい。本発明の分解性高分子が少なすぎると、本発明の生体内分解性組成物の形状セット性、圧延、延伸および深絞り性が低下し、また耐薬品性も損なわれるので好ましくない。逆に本発明の分解性高分子が多すぎると、本発明の生体内分解性組成物の耐衝撃性および耐熱性が低下し、また成形品の反りが生じやすくなるので好ましくない。
【００８８】
また、本発明の生体内分解性組成物は、本発明の分解性高分子および第４有機添加剤の合計１００質量部に対して、第１有機添加剤を５〜１００質量部含有するが、７〜６０質量部含有することが好ましく、１０〜４５質量部含有することがさらに好ましい。第１有機添加剤が少なすぎると、本発明の生体内分解性組成物の耐衝撃強度が十分ではなく、逆に多すぎると、本発明の生体内分解性組成物が柔軟化し、機械的強度、耐熱性が低下する。
【００８９】
さらに、本発明の生体内分解性組成物は、本発明の分解性高分子および第４有機添加剤の合計１００質量部に対して、第５有機添加剤を０．１〜５質量部含有するが、０．３〜３質量部含有することが好ましい。第５有機添加剤が少なすぎると本発明の生体内分解性組成物の耐衝撃性が損なわれ、逆に多すぎると、本発明の分解性高分子および／または第１有機添加剤が有する水酸基等との反応による分子鎖延長や架橋が過度に進み、大幅な増粘現象を起こしたりゲル化物が多量に生成したりするので好ましくない。第５有機添加剤がこのような範囲含有していると、適度な架橋によるネットワークが形成され、また、加水分解および熱分解の補償効果および本発明の分解性高分子と上記第４有機添加剤との相溶効果がバランスよく発現され、圧延性、延伸性、深絞り性および耐衝撃性の向上に寄与するものと考えられる。
【００９０】
本発明の生体内分解性組成物は、本発明の分解性高分子と、上記添加剤（層状珪酸塩、第１有機添加剤等）を含有するが、さらに、熱可塑性エラストマー；熱硬化性エラストマー；ブタジエンゴム、スチレン−ブタジエン共重合ゴム、アクリロニトリル−ブタジエン共重合ゴム、水素添加ニトリルゴム等のゴム状高分子を含有してもよい。これらの含有率は、本発明の生体内分解性組成物全体に対する含有率として、２０質量％以下、好ましくは１５質量％以下、さらに好ましくは１０質量％以下である。
【００９１】
ここで、熱可塑性エラストマーとして、具体的には、ポリスチレン系（例えば、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレンブチレン−スチレンブロック共重合体）、ポリオレフィン系、ポリウレタン系、ポリエステル系、ポリアミド系、１，２―ポリブタジエン系、ポリ塩化ビニル系、さらにはこれらにゴムを分散させたエラストマー等を挙げることができる。
【００９２】
また、熱硬化性エラストマーとして、具体的には、ウレタン系、シリコーン系、変性シリコーン系、ポリサルファイド系、変性エポキシ系等を挙げることができる。
【００９３】
また、ブタジエンゴムとして、具体的には、高シス―ブタジエンゴム、低シス―ブタジエンゴム等を挙げることができる。
【００９４】
さらに、スチレン−ブタジエン共重合ゴムとして、具体的には、乳化重合スチレン―ブタジエンゴム、溶液重合スチレン―ブタジエンゴム等を挙げることができる。
【００９５】
＜任意成分＞
尚、本発明の生体内分解性組成物は上記の本発明の分解性高分子と、上記添加剤との他に、任意成分を含有していてもよく、例えば、生体に害を及ぼさない顔料、染料、補強剤（ガラス繊維、炭素繊維、タルク、マイカ、粘度好物、チタン酸カリウム繊維等）、充填材（カーボンブラック、シリカ、アルミナ、酸化チタン、金属粉、木粉、籾殻等）、耐熱安定剤、酸化劣化防止剤、紫外線吸収剤、滑剤、離型剤、結晶核剤、可塑剤、難燃剤、帯電防止剤、発泡剤等を含有してもよい。これらは本発明の効果を阻害しない範囲内、例えば、本発明の生体内分解性組成物全体に対する含有率として２０質量％以下、好ましくは１５質量％以下、さらに好ましくは１０質量％以下含有していてもよい。
これらの中でも、本発明の生体内分解性組成物が、本発明の分解性高分子と上記第１有機添加剤との合計量の１００質量部に対して、炭素繊維を１〜２０質量部含有すると、高強度で、かつ、柔軟性に優れ、しかも生体内での安全性（生体適合性）が高いという点で優れたステントを製造することができる。
【００９６】
＜生体内分解性組成物の製造方法＞
本発明の生体内分解性組成物の製造方法について以下に説明する。
本発明の生体内分解性組成物は、本発明の分解性高分子と上記添加剤とを、０℃以上であって、かつ、本発明の分解性高分子の溶融温度未満の温度で混練して製造されることが好ましい。
ただし、上記添加剤として、第１、第２および第３有機添加剤を用いる場合には、この第３有機添加剤の融点以上であって、かつ、本発明の分解性高分子の溶融温度未満の温度で混練することが好ましい。
【００９７】
本発明の生体分解性組成物を製造するための混練装置は、上記各成分を剪断混練できるものであれば特に制限はない。例えば、押出機、バンバリーミキサー、ローラー、ニーダーを挙げることができる。
押出機としては、例えば、単軸押出機、二軸押出機などのスクリュー押出機、エラスティック押出機、ハイドロダイナミック押出機、ラム式連続押出機、ロール式押出機、ギア式押出機などを挙げることができる。これらの中でも、スクリュー押出機、特に二軸押出機が好ましく、より好ましくは脱気効率のよいベント（脱気口）を１つ以上備える二軸押出機である。成分の混合順は特に限定されない。
【００９８】
前記混練装置を用いて本発明の生体内分解性組成物を混練する際の温度は、０℃以上であって、本発明の分解性高分子の溶融温度未満であるのが好ましい（このような温度範囲での混練を、以下、「低温混練」ともいう）。より好ましくは本発明の分解性高分子のガラス転移温度以上であって溶融温度未満である。混練温度がこのような範囲の場合、本発明の分解性高分子が軟化することによって混練装置への負荷が低減できるので好ましい。
尚、ここで溶融温度とは、示差走査熱量計（ＤＳＣ）による昇温測定時に発現する結晶融解吸熱ピークの終点温度をいう。また、ガラス転移点とは、ＪＩＳ−Ｋ７１２１に準拠した示差走査熱量計による測定において、そのサーモグラフから求められる転移温度をいう。
【００９９】
本発明の分解性高分子および／または上記添加剤は、混練前に予備乾燥を行うことができる。このような予備乾燥を十分に行う場合、通常の溶融混練でも得ることが可能である。
尚、イソシアネート系化合物は反応性が高いために、低温混練でも十分に反応し、使用される本発明の生体内分解性組成物の特性を損なうことはない。
【０１００】
一般に、ポリエステルやポリカーボネート系樹脂は、ペレット状の形態で市販されている。これらをガラス転移温度以上の温度でプレスし、または、押出機等で一旦溶融させ、溶融ストランドを冷却水中でローラーに通して押し潰し、通常のペレタイザーでカッティングすることで、これらのバージンペレットから、低温混練に好適な扁平なフレーク状の形態を得ることができる。
【０１０１】
二軸スクリュー押出機を用いて低温混練する場合、本発明の生体内分解性組成物が、本発明の分解性高分子の溶融温度未満の温度で、未溶融状態から半溶融状態で吐出されることがある。このような場合、押出しはダイヘッドを開放した状態で行うことができる。ダイヘッドを開放状態で行った場合には、吐出物を粉砕機に通すことによって容易に成形可能な粒子状に変えることができる。例えば、押出機先端の吐出口直下に粉砕機を設置することによって、連続的に断片粒子化処理まで行うことができる。
また、ダイヘッドを閉じた状態でも、ダイヘッドをポリエステル系樹脂の融点近傍に設定することで、混練物を一時的に溶融させてストランドとして引くことが可能であり、これを公知の方法でペレタイズすることができる。
【０１０２】
このような方法で製造すると、引張試験によるヤング率が１００ＭＰａ以上であり、降伏点における伸びが２０％以下であり、破断点における伸びが４０％以上である生体内分解性組成物を得ることができる。
尚、本発明の分解性高分子の溶融温度以上の温度で混練して本発明の生体内分解性組成物を製造した場合、引張試験によるヤング率が１００ＭＰａ以上であり、降伏点における伸びが２０％以下であり、破断点における伸びが４０％以上であるという性質を有する本発明の生体内分解性組成物を得る上で好ましくない。
また、０℃未満で混練すると、混練装置に過大な負荷がかかり装置が停止したり壊れたりする恐れがあるため、好ましくない。
【０１０３】
本発明の生体内分解性組成物の物性について、以下に説明する。
本発明の生体内分解性組成物は、引張試験によるヤング率が１００ＭＰａ以上であり、降伏点における伸びが２０％以下であり、破断点における伸びが４０％以上である組成物である。
【０１０４】
ここで、引張試験は、ＪＩＳ−Ｋ７１１３に規定されている方法で測定する。ここで、試験片はプレス成形機で、本発明の分解性高分子の溶融温度より１０〜３０℃高い温度で、２〜１０分間予熱した後、圧力２０ＭＰａ、本発明の分解性高分子の溶融温度より１０〜３０℃高い温度で、１〜５分間プレスして作製する２号試験片を用いる。この試験片は、２５℃、相対湿度５０％において、４８時間の状態調節を行った後に引張試験に用いる。
【０１０５】
また、引張試験は２５℃、相対湿度５０％の条件下で、引張速度を１００ｍｍ／ｍｉｎとして行う。
【０１０６】
また、ヤング率は１００〜３０００ＭＰａであるのが好ましく、５００〜１０００ＭＰａであるのがより好ましい。
【０１０７】
また、降伏点における伸びは、２〜２０％であるのが好ましく、５〜１５％であるのがより好ましい。
【０１０８】
また、破断点における伸びは、４０〜２５００％であるのが好ましく、５０〜５００％であるのがより好ましい。
【０１０９】
本発明のステント本体の表面の、本発明の生体内分解性組成物がこのような範囲のヤング率、降伏点における伸び、破断点における伸びを具備すれば、室温程度の環境下において塑性変形性に優れるため、使用時の拡張によりステント表面の本発明の生体内分解性組成物が破壊される恐れがなく、本発明のステント本体の表面から本発明の生物学的生理活性物質が所望の速度で放出される。また、本発明のステントをバルーンに装着する際に、本発明のステントのバルーンへの充分なかしめ操作が行え、本発明のステントのバルーンに対する把持力の低下や、さらにステントの脱落の懸念がない。
【０１１０】
また、本発明の生体内分解性組成物は、引張試験による降伏点応力と破断点応力との差の絶対値が、該降伏点応力の３０％以下であるのが好ましく、２０％以下であるのがより好ましく、１０％以下であるのがさらに好ましい。このような範囲であれば、より塑性変形性に優れるという点で好ましい。
【０１１１】
＜ステント本体＞
本発明のステント本体は、上記の本発明の生体内分解性組成物を用いて形成してもよく、その他の生体内で分解しない組成物（以下、「本発明の生体内非分解性組成物」ともいう）を用いて形成してもよく、金属材料やセラミックス等を用いて形成してもよい。
本発明のステント本体を、本発明の生体内分解性組成物を用いて形成すれば、一定期間の経過の後に本発明のステント全体が生体内で分解されるので、必要以上に生体内にステントが存在することによる生体への悪影響を、再手術をすることなく防止することができるという効果を奏する。また、バルーン拡張型ステントとして用いる場合は、柔軟性に優れ室温で塑性変形するので容易に拡張し、バルーン拡張後にほとんどリコイルすることがない。
【０１１２】
＜生体内非分解性組成物からなるステント本体＞
また、本発明のステント本体は、本発明の生体内非分解性組成物から形成してもよい。この場合、生体内で分解しないので、長期間（必要であれば半永久的に）、目的部位に留置することができる。また、バルーン拡張型ステントとして用いる場合は、本発明のステント本体が、柔軟性に優れ室温で塑性変形するので容易に拡張し、バルーン拡張後にほとんどリコイルすることがない。
【０１１３】
＜生体内非分解性組成物＞
本発明の生体内非分解性組成物は、室温で固体であって生体内で分解しない高分子（以下、「本発明の非分解性高分子」ともいう）と、上記の本発明の生体内分解性組成物で用いたものと同じ添加剤とからなる。
【０１１４】
＜非分解性高分子＞
本発明の非分解性高分子は、室温で固体であって、生体内で分解せず、ある程度の剛性と弾性を有するものであれば特に制限はないが、非分解性ポリエステル系樹脂が好ましく、さらに生体適合性を有するものが、さらに好ましい。
この非分解性ポリエステル系樹脂は特に限定されるものではなく、ジカルボン酸単位またはエステル形成能を持つそれら誘導体、ジオール単位またはエステル形成能を持つそれら誘導体とを公知の方法で重縮合して得られるポリエステル系樹脂である。
【０１１５】
ジカルボン酸単位の例としては、テレフタル酸、イソフタル酸、オルトフタル酸、２，２′−ビフェニルジカルボン酸、３，３′−ビフェニルジカルボン酸、４，４′−ビフェニルジカルボン酸、４，４′−ジフェニルエーテルジカルボン酸、１，５−ナフタレンジカルボン酸、１，４−ナフタレンジカルボン酸、２，６−ナフタレンジカルボン酸、ビス（ｐ−カルボキシフェニル）メタン、アントラセンジカルボン酸、５−スルホイソフタル酸ナトリウム等の芳香族ジカルボン酸、アジピン酸、セバシン酸、コハク酸、アゼライン酸、マロン酸、蓚酸、ドデカンジオン酸等の脂肪族ジカルボン酸、１，３−シクロヘキサンジカルボン酸、１，４−シクロヘキサンジカルボン酸等の脂環式ジカルボン酸およびそれらのエステル形成性誘導体（例えばメチルエステル、エチルエステルなどの低級アルキルエステル等）などから誘導されるジカルボン酸単位を挙げることができる。
【０１１６】
また、ジオール単位の例としては、エチレングリコール、１，２−プロピレングリコール、１，３−プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，１０−デカンジオール、ネオペンチルグリコール、２−メチルプロパンジオール、１，５−ペンタジオール等の炭素数２〜１０の脂肪族ジオール、１，４−シクロヘキサンジメタノール、１，４−シクロヘキサンジオール等の脂環式ジオール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリ−１，３−プロピレングリコール、ポリテトラメチレングリコール等の分子量６０００以下のポリアルキレングルコールなどから誘導されるジオール成分を挙げることができる。
【０１１７】
これらジカルボン酸単位およびジオール単位は共に上記化合物を各々単独で使用しても２種またはそれ以上組み合わせて使用してもよい。さらに、本発明の非分解性ポリエステル系樹脂は、全構造単位に基づいて１モル％以下であれば、例えばグリセリン、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、トリメリット酸、ピロメリット酸などの３官能以上のモノマーから誘導される構造成分を有していてもよい。
【０１１８】
このような非分解性ポリエステル系樹脂の具体例としては、例えばポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート（以下、これをＰＢＴということがある）、ポリプロピレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンナフタレート、ポリ−１，４−シクロヘキサンジメチレンテレフタレート、ポリカプロラクトン、ｐ−ヒドロキシ安息香酸系ポリエステル、ポリアリレート系樹脂等を挙げることができる。これらの中でも、ジオール成分として、エチレングリコールを使用したポリエチレンテレフタレートがその結晶化挙動、熱的性質、機械的性質等の物性バランスの面から特に好ましく、またジオール成分として、ブチレングリコールを使用したポリブチレンテレフタレートも成形性、機械的性質等のバランスがとれ好ましく、これと前記ポリエチレンテレフタレートの混合物も好適に使用できる。さらには、ポリエチレンナフタレートまたはこれとポリエチレンテレフタレートとの混合物（好ましくはＰＥＴが５０質量％以上の混合物）も好ましい。
【０１１９】
上記非分解性ポリエステル系樹脂の固有粘度に特に制限はないが、本発明においては、好ましくは０．６０〜１．２０dl/g、さらに好ましくは０．６５〜１．１０dl/gの範囲である。固有粘度が小さすぎると十分な耐衝撃性、延伸性が得られず、また耐薬品性も低下するおそれがある。逆に固有粘度が大きすぎると流動粘度の増大に伴い常温下での圧延性が低下するおそれがある。ここで固有粘度はフェノール／テトラクロロエタン（重量比：１／１）混合溶媒を用いて３０℃で測定したときの値である。
【０１２０】
本発明においては、本発明の非分解性高分子の形状、その加工方法、大きさは、上記本発明の分解性高分子の場合と同様である。
【０１２１】
本発明の生体内非分解性組成物に用いる添加剤は、上記の本発明の生体内分解性組成物に用いる添加剤と同様である。本発明の生体内非分解性組成物中における添加剤の含有率、任意成分、製造方法、製造された組成物の性質等も、全て上記の本発明の生体内分解性組成物の場合と同様である。
【０１２２】
＜金属やセラミックス等からなるステント本体＞
また、本発明のステント本体は、管腔内に留置する際の拡張操作に耐え得る強度を有する材料で形成してもよく、例えば、金属材料やセラミックス等を用いることができる。特に、金属材料を用いた場合、強度に優れるため、本発明のステントを生体内の目的部位に確実に留置することができるという効果を奏するので、好ましい。
【０１２３】
このような金属材料としては、例えばステンレス鋼、Ｎｉ−Ｔｉ合金、タンタル、ニッケル、クロム、イリジウム、タングステン、コバルト系合金等が挙げられる。また、ステンレス鋼の中では、最も耐食性が良好であるＳＵＳ３１６Ｌが好適である。
【０１２４】
このような金属材料で形成された本発明のステント本体の多くは、バルーンを用いて拡張することができる。また、例えばＮｉ−Ｔｉ合金等の一定応力において歪みが大きく変化する、擬弾性と呼ばれる性質や、応力の増加に応じてなだらかに歪みが増加し変化する性質を有する金属材料を用いて本発明のステント本体を形成すれば、自己拡張型のステントを製造することができる。この場合は、事前に圧縮保持した本発明のステント本体を病変部で圧縮を開放することで、弾性力により自ら拡張される。
【０１２５】
本発明のステント本体の形状は、生体内の管腔に安定して留置するに足る強度を有するものであれば特に限定されない。例えば、金属材料のワイヤや高分子材料の繊維を編み上げて円筒状に形成したものや、金属材料やセラミックスよりなる管状体に細孔を設けたものが好適に挙げられる。
【０１２６】
本発明のステント本体は、バルーン拡張タイプ、自己拡張タイプのいずれであっても良い。また、本発明のステント本体の大きさは適用箇所に応じて適宣選択すれば良い。
【０１２７】
＜ステント本体の製造方法＞
本発明のステント本体を、本発明の生体内分解性組成物または本発明の生体内非分解性組成物を用いて製造する場合の製造方法は同じであり、公知の方法、例えば、射出成形、押出成形、プレス成形、真空成形、ブロー成形等の方法で製造することができる。以下に詳細を例示する。
【０１２８】
まず、上記の方法で製造した本発明の生体内分解性組成物または本発明の生体内非分解性組成物を押出成形機を用いて、所定の肉厚、外形のパイプを成形する。そしてパイプ表面に開口パターンを貼り付けて、この開口パターン以外のパイプ部分をレーザエッチング、化学エッチング等のエッチング技術で溶かして開口部を形成する。あるいは、コンピュータに記憶させたパターン情報に基づいたレーザーカット技術により、パイプをパターン通りに切断することによって、開口部を形成することもできる。
【０１２９】
その他にも、例えばコイル状のステントであれば、本発明の生体内分解性組成物または本発明の生体内非分解性組成物を押出成形機を用いて所定の太さ、外形のワイヤとする。そして、ワイヤを曲げて波状等のパターンを付けた後、マンドレル上に螺旋状に巻き付けてから、マンドレルを抜き取り、形状付けされたワイヤを所定の長さに切断するという方法で製造することができる。
【０１３０】
また、金属を用いて本発明のステント本体を製造する場合も、通常の方法で製造することができる。例えば、次のような方法を挙げることができる。
まず、金属材料を不活性ガスまたは真空雰囲気にて溶解する。
次いで、それを冷却してインゴットを形成し、そのインゴットを機械的に研磨した後、熱間プレスおよび押し出しにより、太径パイプとする。そして、順次ダイス引き抜き工程および熱処理工程を繰り返すことにより、所定の肉厚、外形のパイプに細径化する。そしてパイプ表面に開口パターンを貼り付けて、この開口パターン以外のパイプ部分をレーザエッチング、化学エッチング等のエッチング技術で溶かして開口部を形成する。あるいは、コンピュータに記憶させたパターン情報に基づいたレーザーカット技術により、パイプをパターン通りに切断することによって、開口部を形成することもできる。
このような方法で、金属製の、本発明のステント本体を製造することができる。
【０１３１】
＜生物学的生理活性物質＞
本発明のステントは、本発明のステント本体の表面に本発明の生物学的生理活性物質を有する。
本発明の生物学的生理活性物質は、本発明のステントを病変部に留置した際に起こりうる脈管系の狭窄、閉塞を抑制するものであれば特に限定されず、任意に選択することができるが、例えば、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、ＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つであれば、病変部組織の細胞の挙動を制御して、病変部を治療することができるという点で好ましい。
【０１３２】
前記抗癌剤としては、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート等が好ましい。
【０１３３】
前記免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、エベロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９、グスペリムス、ミゾリビン等が好ましい。
【０１３４】
前記抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラマー等が好ましい。
【０１３５】
前記抗リウマチ剤としては、例えば、メトトレキサート、チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリット等が好ましい。
【０１３６】
前記抗血栓薬としては、例えば、へパリン、アスピリン、抗トロンビン製剤、チクロピジン、ヒルジン等が好ましい。
【０１３７】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン等が好ましい。
【０１３８】
前記ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル等が好ましい。
【０１３９】
前記カルシウム拮抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ジルチアゼム、ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。
【０１４０】
前記抗高脂血症剤としては、例えば、プロブコールが好ましい。
【０１４１】
前記インテグリン阻害薬としては、例えば、ＡＪＭ３００が好ましい。
【０１４２】
前記抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが好ましい。
【０１４３】
前記抗酸化剤としては、例えば、α−トコフェロールが好ましい。
【０１４４】
前記ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬としては、例えば、アブシキシマブが好ましい。
【０１４５】
前記レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。
【０１４６】
前記フラボノイドとしては、例えば、エピガロカテキン、アントシアニン、プロアントシアニジンが好ましい。
【０１４７】
前記カロチノイドとしては、例えば、β―カロチン、リコピンが好ましい。
【０１４８】
前記脂質改善薬としては、例えば、エイコサペンタエン酸が好ましい。
【０１４９】
前記ＤＮＡ合成阻害剤としては、例えば、５−ＦＵが好ましい。
【０１５０】
前記チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン、スタウロスポリン等が好ましい。
【０１５１】
前記抗血小板薬としては、例えば、チクロピジン、シロスタゾール、クロピドグレルが好ましい。
【０１５２】
前記抗炎症薬としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが好ましい。
【０１５３】
前記生体由来材料としては、例えば、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ)、ＨＧＦ(ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ)、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ)、ＢＦＧＦ（ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）等が好ましい。
【０１５４】
前記インターフェロンとしては、例えば、インターフェロン−γ１ａが好ましい。
【０１５５】
前記ＮＯ産生促進物質としては、例えば、Ｌ−アルギニンが好ましい。
【０１５６】
これらの生物学的生理活性物質を、１種類の生物学的生理活性物質にするのか、もしくは２種類以上の異なる生物学的生理活性物質を組み合わせるのかについては、症例に合せて適宜選択すればよい。
【０１５７】
本発明のステントは、本発明のステント本体の表面に、本発明の生物学的生理活性物質と本発明の生体内分解性組成物とからなる層を有することが好ましい。理由は、本発明の生体内分解性組成物が分解するにつれて本発明の生物学的生理活性物質が生体内に徐々に放出されて、適切な治療をすることが可能になるためである。
【０１５８】
ここで本発明の生物学的生理活性物質と本発明の生体内分解性組成物との組成比（質量比）は１：９９〜９９：１、より好ましくは３０：７０〜７０：３０である。理由は、本発明の生体内分解性組成物の物性と分解性とを考慮しつつ、できるだけ多くの量の本発明の生物学的生理活性物質を搭載することができるからである。
【０１５９】
このような比で本発明の生物学的生理活性物質と本発明の生体内分解性組成物とを、アセトン、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒に、溶液濃度が０．００１〜２０質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％となるように溶解させ、溶液を生成する。
このような溶液を用いて、後述する方法で、本発明のステント本体の表面に層を形成する。ここで層の厚さ（平均厚さ）は、１〜１００μｍ、好ましくは１〜５０μｍ、さらに好ましくは１〜１０μｍとする。この範囲の厚さの層であれば、血管等の管腔内に容易に挿入することができ、さらに、病変部の治療に必要な量の本発明の生物学的生理活性物質を搭載することができるという利点がある。
【０１６０】
また、本発明のステントは、本発明のステント本体の表面に、本発明の生物学的生理活性物質からなる層を有し、さらにその上面に本発明の生体内分解性組成物からなる層を有することが好ましい。理由は、本発明の生物学的生理活性物質の安定化や本発明の生物学的生理活性物質の生体内への段階的放出が可能になるためである。
【０１６１】
このような本発明の生物学的生理活性物質からなる層と、本発明の生体内分解性組成物からなる層とを、後述する方法で、本発明のステント本体の表面に形成する。
ここで本発明の生物学的生理活性物質からなる層の厚さ（平均厚さ）は、１〜１００μｍ、好ましくは１〜１５μｍ、さらに好ましくは３〜７μｍである。この範囲の厚さの層であれば、血管等の管腔内に容易に挿入することができ、かつ、本発明の生体内分解性組成物の物性と分解性とを考慮しながら、病変部の治療に必要な量の本発明の生物学的生理活性物質を搭載することができるという利点がある。
本発明の生体内分解性組成物からなる層の厚さ（平均厚さ）は、１〜７５μｍ、好ましくは１〜２５μｍ、さらに好ましくは１〜１０μｍである。本発明の生体内分解性組成物からなる層の厚さが小さすぎると、本発明の生物学的生理活性物質からなる層を完全に覆う被覆膜としての機能を果たせなくなる可能性がある。また、逆に大きすぎると、ステント自体の外形が大きくなり過ぎ、特に病変部へのデリバリーに支障をきたす可能性がある。
【０１６２】
尚、本発明のステントにおいて、本発明のステント本体の表面に有する、本発明の生物学的生理活性物質からなる層と、本発明の生体内分解性組成物からなる層とは、各々複数あってもよい。
【０１６３】
このようなステントとしては、例えば、コイル状のステント、網状のステント、多孔質の管状体のステント等が挙げられる。
【０１６４】
本発明のステントの形状としては、例えば、図１に示すものを挙げることができる。
図１において、ステント本体１は、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体である。円筒体の側面は、その外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっており、目的部位に留置され、その形状を維持する。
図１に示す態様において、ステント本体１は、線状部材２からなり、内部に切り欠き部を有する略菱形の要素３を基本単位とする。複数の略菱形の要素３が、略菱形の形状がその短軸方向に連続して配置され結合することで環状ユニット４をなしている。環状ユニット４は、隣接する環状ユニットと線状の連結部材５を介して接続されている。これにより複数の環状ユニット４が一部結合した状態でその軸方向に連続して配置される。ステント本体（ステント）１は、このような構成により、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体をなしている。ステント本体（ステント）１は、略菱形の切り欠き部を有しており、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっている。
【０１６５】
図１に示した本発明のステントが、ステント本体１の表面に、生物学的生理活性物質からなる層６を有し、さらにその上面に生体内分解性組成物からなる層７を有する好ましい態様である場合のＡ―Ａ断面を示したものが図２であり、図２のＢ―Ｂ断面を示したものが図３である。
【０１６６】
また、図１に示した本発明のステントが、ステント本体１の表面に、生物学的生理活性物質９と生体内分解性組成物８とからなる層を有する好ましい態様である場合のＡ―Ａ断面を示したものが図４であり、図４のＢ―Ｂ断面を示したものが図５である。
【０１６７】
ステント本体１が線状部材２で構成される場合、ステント本体１を多数の切欠き部を有するように構成する線状部材２の幅方向の長さは、好ましくは０．０１〜０．５ｍｍであり、より好ましくは０．０５〜０．２ｍｍである。
【０１６８】
このような径方向の拡縮可能な構造のステント本体の、形状の他の具体例としては、特開平９−２１５７５３号公報、特開平７−５２９号公報に開示されているような弾性線材をコイル状に屈曲させて、それを複数接続して円筒状にされた例で弾性線材同士の隙間が切欠き部をなすステント本体；特表平８−５０２４２８号公報および特表平７−５００２７２号公報に開示されているような、弾性線材をジグザグ状に屈曲させてそれを複数接続して円筒状にされた例で弾性線材同士の隙間が切欠き部をなすステント本体；特表平２０００−５０１３２８号公報および特開平１１−２２１２８８号公報に開示されているような、弾性線材をへび状平坦リボンの形に曲げて、これをマンドリルにヘリックス状に巻きつけて円筒形状にされた例で弾性線材同士の隙間が切欠き部をなすステント本体；特表平１０−５０３６７６号公報に開示されているような、図１のステント本体とは切欠き部の形状が異なり、メアンダー（meander）模様の形状であるメッシュ形状の構造をしたステント本体；特表平８−５０７２４３号公報に開示されているような、板状部材をコイル状に屈曲させて円筒形状にされた例で隣接するコイル部分間の隙間が切欠き部をなすステント本体等が挙げられる。
【０１６９】
また、特公平４−６８９３９号公報には、弾性板状部材をらせん状に成形して円筒状にされた例で隣接するらせん部分の隙間が切欠き部をなすステント本体、弾性線材を編組して円筒状にされた例で弾性線材同士の隙間が切欠き部をなすステント本体を含む複数の異なる構造を有する円筒形状のステント本体等が例示される。この他、ステント本体は、板バネコイル状、多重螺旋状、異型管状等であってもよい。
【０１７０】
また、特公平４−６８９３９号公報の図２（ａ）、（ｂ）には弾性板状部材を渦巻き状に曲げて円筒形状にしたステント本体が記載されているが、このように円筒体の側面に切欠き部を有しないが、円筒体の径方向に拡縮変形可能に構成された円筒形状のステント本体も、本発明の生体内分解性組成物、本発明の生体内非分解性組成物、金属材料等を用いて形成することで、本発明のステント本体として使用することができる。これら上記の全ての文献および特許出願は、引用することで本明細書の一部をなす。
【０１７１】
本発明のステントの大きさは、適用箇所に応じて適宜選択することができる。例えば、心臓の冠状動脈に用いる場合は、通常拡張前における長手方向に垂直方向（径方向）の断面の円の直径（以下、単に「外径」ともいう）は１．０〜３．０ｍｍ、長さは５〜５０ｍｍ、厚さは０．０１〜０．５ｍｍであるのが好ましい。
【０１７２】
尚、上記に示したステント本体１は一態様に過ぎず、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体であって、その側面上に、外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造を広く含む。
【０１７３】
＜ステントの製造方法＞
本発明のステントを製造する方法を示す。
まず、上記に示した方法で製造したステント本体に、本発明の生物学的生理活性物質と、本発明の生体内分解性組成物とを、アセトン等の溶媒に溶解し、スプレー、ディスペンサー等を用いた従来の方法により塗布する。そして、溶媒を揮発させる。
または、本発明の生物学的生理活性物質をアセトン等の溶媒に溶解し、スプレー、ディスペンサー等を用いた従来の方法により塗布した後、溶媒を揮発させる。そして、本発明の生体内分解性組成物を、同様にアセトン等に溶解し、同様の方法で塗布し、溶媒を揮発させる。
【０１７４】
ここで、ステント本体に、本発明の生物学的生理活性物質、本発明の生体内分解性組成物、およびこれらの混合物を塗布する前に、本発明のステント本体の表面を化学的処理、またはプラズマ等を用いてエッチングのような表面に微細な凹凸を形成する作業を行うと好ましい。理由は、本発明のステント本体と、本発明の生物学的生理活性物質、本発明の生体内分解性組成物、およびこれらの混合物との密着性が向上するからである。
同様な理由で本発明のステント本体の表面に接着剤等を塗布して良いし、本発明のステント本体と、本発明の生物学的生理活性物質、本発明の生体内分解性組成物、およびこれらの混合物とを熱接着させても良い。
このような方法により、本発明のステントを製造することができる。
【０１７５】
＜ステントの使用方法＞
このような形状の本発明のステントの使用方法は通常と同様である。例えば、本発明のステントを冠動脈に生じた狭窄部に留置する場合は、冠動脈の径より小径にした本発明のステントをカテーテルの先端バルーンに比着して、経皮的に狭窄部に到達させた後、本発明のステントをバルーンの拡張に基づく外力の作用により拡張し、冠動脈の内径を確保する方法が挙げられる。
【実施例】
【０１７６】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。尚、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
【０１７７】
＜実施例１＞
図１と同様な形状であるステント本体（外径２.０ｍｍ、長さ１５ｍｍ、ＳＵＳ３１６Ｌ製）の外面に、抗高脂血症剤であるシンバスタチン（ＳＶ）を溶解したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の溶液（ＳＶ濃度は１質量％）を、スプレー（マイクロスプレーガン−IIＮＯＲＤＳＯＮ製）を用いて噴霧した。その後、真空下に置き、溶媒であるＴＨＦを揮発させ、ステント本体の外面にＳＶの層を形成した。これにより、約３００μｇのＳＶがステント本体の外面に塗布されていることを確認した。このときのＳＶの厚さは約５μｍであった。
【０１７８】
次にその外面に生体内分解性組成物からなる層を形成した。生体内分解性組成物は、次に示す原料、混練装置を用いて製造した。
・ポリ乳酸  ：  Ｌ−乳酸のラクチドを開環重合して得られたガラス転移点６０℃、溶融温度（融点）１６８℃、重量平均分子量が約１８万のポリ乳酸で、白色のペレット状のもの（以下、「ＰＬＬＡ」ともいう）。
・モンモリロナイト  ：  クニミネ工業（株）製のクニピアＦ。
・混練装置  ：  （株）日本製鋼所製の二軸押出機ＴＥＸα３０（口径３２ｍｍ、Ｌ／Ｄ＝４２）を用いた。この装置のシリンダ部はＣ１〜Ｃ１２の１２ブロックから成り、Ｃ１部（スロート）及びＣ４部（サイド）に原材料供給口を、Ｃ３及びＣ８部にベントを設置し、また、スクリューの混練部（ニーディングゾーン）をＣ５及びＣ１０の位置になるように配置した。
【０１７９】
まず、前記ＰＬＬＡを２００℃の温度で溶融押出して、この溶融ストランドを冷却水槽中でローラー通しをして押し潰し、これをペレタイザーでカッティングすることによって、大きさが約１ｍｍ×５ｍｍ×８ｍｍの透明なフレーク状ＰＬＬＡを得た。次に、モンモリロナイトをミキサーで攪拌しながら噴霧器を用いて水を添加し、モンモリロナイトの含有水分率が約３０質量％になるように水膨潤モンモリロナイトを調合した。さらに、ＰＬＬＡ９５質量％、実質的なモンモリロナイトの割合が５質量％になるように、前記ＰＬＬＡとこの水膨潤モンモリロナイトを攪拌混合し、押出機へ投入する原材料とした。押出機のダイヘッド及びベント口を開放状態にして、前記原材料をスロート供給口から供給し、シリンダ設定温度を５０℃フラット、スクリュー回転数を２００ｒｐｍに設定して押出しを行った。ここで、上記水分含有率は、水膨潤モンモリロナイト１００ｇを真空オーブンで１５０℃、６時間乾燥後の重量減率から求めた。
【０１８０】
このような方法で製造したポリ乳酸とモンモリロナイトとの生体内分解性組成物を用いて引張試験に供する２号試験片を作製した。
この２号試験片はプレス成形機（ＳＡ−３０３、東洋精機社製）を用い、１９０℃の温度で４分間予熱した後、圧力２０ＭＰａ、温度１９０℃で、３分間プレスして成形した。
ここで、２号試験片は、作製後、２５℃、相対湿度５０％において、４８時間の状態調節を行った。そして、その後にＪＩＳ−Ｋ７１１３に順ずる引張試験を行った。
具体的には２５℃、相対湿度５０％の条件下で、試験速度１００ｍｍ／ｍｉｎとして引張試験を行い、図８に示す応力−ひずみ曲線を得た。
【０１８１】
次にこの生体内分解性組成物に、１質量％のＴＨＦを加えて水あめ状とした。そして、超微量注入機（商品名：ＳＵＰＥＲ  ＳＨＯＴ  ＭＳ−００２、日本ソセー工業社製）を用いて、上記のＳＶ層の上面にコーティングした。その後、真空下に置き、溶媒であるＴＨＦを揮発させ、上記のＳＶ層の上面にＰＬＬＡとモンモリロナイトとからなる層（生体内分解性組成物からなる層）を形成した。この層は約３００μｇであり、厚さは約５μｍであった。
【０１８２】
このような方法で製造したステントをバルーンカテーテルで、最終外径が３．０ｍｍになるまで拡張した。
その結果、実施例１のステントでは、図６に示すように、バルーン拡張に伴うＳＶの層および／または生体内分解性組成物からなる層の破壊は認められなかった。
【０１８３】
＜比較例１＞
モンモリロナイトを用いないこと以外は、全て上記実施例１と同様な方法で、ステントを製造し、同様にバルーン拡張を行った。同様の方法の引張試験も行った。得られた応力―ひずみ曲線を図９に示す。
その結果、比較例１のステントでは、図７に示すように、バルーン拡張に伴うＳＶの層および生体内分解性組成物からなる層の破壊が認められた。
【図面の簡単な説明】
【０１８４】
【図１】図１は、本発明のステントの一態様を示す側面図である。
【図２】図２は、図１のＡ−Ａ線に沿って切断した拡大横断面図である。
【図３】図３は、図２のＢ−Ｂ線に沿って切断した拡大横断面図である。
【図４】図４は、図１のＡ−Ａ線に沿って切断した拡大横断面図である。
【図５】図５は、図４のＢ−Ｂ線に沿って切断した拡大横断面図である。
【図６】図６は、実施例１に係るステントのバルーン拡張後の拡大写真である。
【図７】図７は、比較例１に係るステントのバルーン拡張後の拡大写真である。
【図８】図８は、実施例１で調整されたポリ乳酸―モンモリロナイト組成物の応力―ひずみ曲線を示すグラフである。
【図９】図９は、比較例１で調整されたポリ乳酸の応力―ひずみ曲線を示すグラフである。
【符号の説明】
【０１８５】
１  ステント本体１
２  線状部材
３  略菱形の要素
４  環状ユニット
５  連結部材
６  生物学的生理活性物質からなる層
７  生体内分解性組成物からなる層
８  生体内分解性組成物
９  生物学的生理活性物質
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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