(57)【要約】【課題】新規フェニルシクロヘキサン−１−イルカルボン酸、これらの化合物を含有する医薬組成物、アレルギー性および炎症性疾患の治療におけるこれらの化合物の使用ならびに腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害するためのこれらの化合物の使用。【解決手段】ＰＤＥ ＩＶ阻害薬として、およびそれに関連する疾患の治療に有用な式(Ｉ)で示される化合物。2006045245.tif 000005【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006045245.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、ＯＨまたはそのエーテルもしくはエステルであり、
Ｘは、ＹＲ２、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ４Ｒ５またはホルミルアミンであり、
Ｙは、ＯまたはＳ(Ｏ)ｍであり（ここで、ｍは、０、１または２である)、
Ｒ２は、メチルまたはエチルであり（ここで、メチルまたはエチルは、いずれも、所望により１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい)、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＲ８’Ｒ８’、所望によりＲ８’によって置換されていてもよいシクロプロピル、ＣＮ、ＯＲ８、ＣＨ２ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１０、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ１０、Ｃ(Ｚ’)Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ１０、または
−Ｃ≡ＣＲ８’であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはＣ１−２アルキルであり、
Ｒ７は、−(ＣＲ４Ｒ５)ｑＲ１２またはＣ１−６アルキルであり（ここで、Ｒ１２またはＣ１−６アルキル基は、所望により、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃｌ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ８、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)ＳＲ９、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ｍ’Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１０、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルから選択される１〜３個の基によって所望により置換されていてもよいＣ１−２アルキルによって１以上置換されていてもよい)、
Ｒ８は、−ＨまたはＲ９であり、
Ｒ８’は、Ｒ８またはフッ素であり、
Ｒ９は、所望により１〜３個の−Ｆによって置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１０は、ＯＲ８、水素、または所望により１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１１は、−Ｈまたは所望により１〜３個の−Ｆによって置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか、または、Ｒ１０およびＲ１１がＮＲ１０Ｒ１１としてである場合、それらは、窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ１２は、Ｃ３−７シクロアルキル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、２−チエニル、３−チエニル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、キノリニル、ナフチルまたはフェニルであり、
Ｒ１３は、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルから選択される複素環式環であり、ここで、Ｒ１３は、複素環式環の炭素原子を介して式(I)で示される化合物に結合されており、各複素環式環は、非置換であるか、または、１もしくは２個のＣ１−２アルキル基によって置換されていてもよく、
Ｒ１４は、ＨまたはＲ７であるか、または、Ｒ１０およびＲ１４がＮＲ１０Ｒ１４としてである場合、それらは、窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく、
ｍ’は、０、１または２であり、
ｑは、０、１または２であり、
Ｙ’は、ＯまたはＳであり、
Ｚは、Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ１４、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１４、Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１０Ｒ１４、Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１４、ＣＮ、Ｃ(＝ＮＯＲ８)Ｒ１４、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ８ＮＲ８Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ８ＮＲ１０Ｒ１４、Ｃ(＝ＮＯＲ１４)Ｒ８、Ｃ(＝ＮＲ８)ＮＲ１０Ｒ１４、Ｃ(＝ＮＲ１４)ＮＲ８Ｒ８、Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)ＮＲ１０Ｒ１４、Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)ＳＲ９、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、４−トリアゾリル[１,２,３]、５−トリアゾリル[１,２,３]、３−トリアゾリル[１,２,４]、５−トリアゾリル[１,２,４]、５−テトラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−オキサジアゾリル［１,２,４]、５−オキサジアゾリル[１,２,４]、２−オキサジアゾリル[１,３,４]、２−チアジアゾリル[１,３,４]、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリジニル、４−オキサゾリジニル、５−オキサゾリジニル、２−チアゾリジニル、４−チアゾリジニルまたは５−チアゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、または５−イミダゾリジニルであり（ここで、複素環式環系の全ては、所望によりＲ１４によって１以上置換されていてもよい)、
Ｚ’は、Ｏ、ＮＲ９、ＮＯＲ８、ＮＣＮ、Ｃ(−ＣＮ)２、ＣＲ８ＣＮ、ＣＲ８ＮＯ２、ＣＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、ＣＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、Ｃ(−ＣＮ)ＮＯ２、Ｃ(−ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、またはＣ(−ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＯＨまたは−ＯＣＯＨであり、ＸがＹＲ２であり、ＹがＯであり、Ｒ２が１個以上のハロゲンによって置換されているメチルであり、Ｒ３がＣＮまたは−Ｃ≡ＣＨであり、Ｚが−Ｃ(Ｏ)ＯＨなどのカルボン酸誘導体、その塩またはＣ(＝Ｙ’)Ｒ１４、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１４、Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１０Ｒ１４、Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１４などのエステルまたはアミド誘導体であり、Ｒ３基が軸結合であり、Ｚ基が赤道結合である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
シス−｛４−シアノ−４−[３−(シス−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]シクロヘキサン−１−カルボン酸｝；
シス−｛４−シアノ−４−[３−(シス−３−ホルミルオキシシクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]シクロヘキサン−１−カルボン酸｝、もしくは
シス−｛４−シアノ−４−[３−(トランス−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]シクロヘキサン−１−カルボン酸｝、またはその医薬的に許容される塩
である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物および医薬的に許容される賦形剤からなる喘息の治療方法。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物からなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規フェニルシクロヘキサン−１−イルカルボン酸、これらの化合物を含有する医薬組成物、アレルギー性および炎症性疾患の治療におけるこれらの化合物の使用ならびに腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害するためのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
気管支喘息は、気道の可逆性狭窄および気道の外因性刺激に対する過剰反応性によって特徴付けられる複雑な多因子性疾患である。多くの媒介物が喘息の発現の原因であるという事実が喘息のための新規治療剤の同定を困難にする。かくして、単一の媒介物の影響を排除することが慢性気管支喘息の全ての要因に対して実質的な効果を有するとは思われない。
【０００３】
「媒介物アプローチ」に代わるものは、喘息の病態生理学の原因である細胞の活性を調節することである。環状ＡＭＰ（cＡＭＰ、アデノシン環状３’，５’−モノリン酸）は、外因性（アレルギー性）喘息の病態生理学に寄与する細胞の全てではないがほとんどの活性を調節する。ｃＡＭＰの上昇は、（１）気道平滑筋弛緩、（２）マスト細胞媒介物放出の阻害、（３）好中球脱顆粒の抑制、（４）好塩基球脱顆粒の阻害、および（５）単球およびマクロファージ活性化の阻害を含む有益な効果を生じる。環状ＡＭＰは、広範囲のホルモン、神経伝達物質および薬物に対する細胞反応を媒介することが示された［クレブス・エンドクリノロジー・プロシーディングス・オブ・ザ・フォース・インターナショナル・コングレス・エクサープタ・メィカ（Ｋrebs Ｅndocrinology Ｐroceedings of the ４th Ｉnternational Ｃongress Ｅxcerpta Ｍedica)、１７−２９、１９７３]。
【０００４】
喘息の病態生理学の原因である細胞の活性を調節するための１つの有効な手段は、環状ＡＭＰの細胞内レベルを制御することである。細胞ｃＡＭＰレベルは、適当な作動薬が特定の細胞表面受容体に結合し、これにより、アデニレートシクラーゼが活性化されて、Ｍｇ＋２−ＡＴＰがｃＡＭＰに急速に転換されると上昇する。ｃＡＭＰの不活性化についての主な細胞メカニズムは、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは、以下、「ＰＤＥ」と記す）と称されるイソ酵素の１種類以上のファミリーによる３’−ホスホジエステル結合の加水分解である。故に、アデニレートシクラーゼを活性化するか、または、ホスホジエステラーゼを阻害する化合物は、気道平滑筋および広範囲の種類の炎症細胞の不適切な活性化を抑制するのに有効である。
【０００５】
独特なＰＤＥイソ酵素ＰＤＥ ＩＶが気道平滑筋および炎症細胞におけるｃＡＭＰ分解の一因であることが示された［トールフィー（Ｔorphy)、「ホスホジエステラーゼイソ酵素：新規抗喘息薬の有効な標的」（Ｐhosphodiesterase Ｉsozymes: Ｐotential Ｔargets for Ｎovel Ａnti-asthmatic Ａgents)、ニュー・ドラッグズ・フォー・アズマ（Ｎew Ｄrugs for Ａsthma)、バーンズ（Ｂarnes）編、アイビーシー・テクニカル・サービシズ・リミテッド（ＩＢＣ Ｔechnical Ｓervices Ｌtd.)、１９８９]。研究は、この酵素の阻害が気道平滑筋弛緩を生じるだけではなく、単球および好中球の活性化を阻害するのに加えてマスト細胞、好塩基球および好中球の脱顆粒を抑制することも示している。ＰＤＥ ＩＶ阻害の有益な効果は、標的細胞のアデニレートシクラーゼ活性が適当なホルモンまたはオータコイドによって上昇すると顕著に強化される。かくして、ＰＤＥ ＩＶ阻害薬は、プロスタグランジンＥ２およびプロスタサイクリン（共に、アデニレートシクラーゼの活性化因子）のレベルが上昇する喘息性肺において有効である。ＰＤＥ ＩＶ阻害薬は、気管支喘息の薬物療法に対する固有のアプローチを提供し、現在市販されている薬物よりも有意な治療的利点を有する。本発明化合物は、ＰＤＥ ＩＶ阻害能を有する。
【０００６】
本発明化合物は、また、血清糖タンパクであるＴＮＦの産生も阻害する。過剰または非調節ＴＮＦ産生は、多発性硬化症、自己免疫糖尿病および全身性紅斑性狼瘡などの多くの自己免疫疾患に加えて、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節症状；敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシックショック、グラム陰性菌性セプシス、トキシックショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流損傷、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染による熱および筋肉痛、感染または悪性疾患の続発性悪液質、ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ)、ＡＩＤＳの続発性悪液質、ＡＩＤＳ関連コンプレックス（ＡＲＣ)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、または発熱（pyresis）を含む疾患などの多くの望ましくない生理学的症状を媒介することまたは悪化させることに関係していた。
【０００７】
ＡＩＤＳは、Ｔリンパ球のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染により生じる。ＨＩＶの少なくとも３つのタイプまたは菌株が同定されている：ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３。ＨＩＶ感染の結果として、Ｔ細胞媒介免疫性が害され、感染した個体は、重篤な日和見感染症および／または異常な新生物を発現する。Ｔリンパ球中へのＨＩＶ侵入は、Ｔリンパ球活性化前に必要である。活性化Ｔリンパ球がＨＩＶに感染すると、Ｔリンパ球は、ＨＩＶ遺伝子発現および／またはＨＩＶ複製を行わせしめるためには、活性化状態で維持されなければならない。
【０００８】
ＴＮＦを含むサイトカインは、Ｔリンパ球活性化を維持する役割を果たすので、活性化Ｔ細胞媒介ＨＩＶタンパク発現および／またはウイルス複製に関係する。したがって、ＴＮＦ産生の阻害によるような、ＨＩＶ感染個体におけるサイトカイン活性の妨害は、Ｔ細胞活性化の維持の制限を促進し、それにより、ＨＩＶ感染の非感染細胞への進行を弱める。非感染細胞のＨＩＶ感染が減少すると、ＨＩＶ感染によって生じた免疫不全の進行の遅延または除去が生じる。
【０００９】
単球、マクロファージ、ならびにクップファー細胞およびグリア細胞などの関連細胞も、ＨＩＶ感染の維持に関係していた。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様に、ウイルス複製の標的である（ここで、ウイルス複製のレベルは、細胞の活性化状態に依存する)［ローゼンバーグ（Ｒosenberg）ら、ザ・イムノパッソジェネシス・オブ・エイチアイヴィ・インフェクション（Ｔhe Ｉmmunopathogenesis of ＨＩＶ Ｉnfection)、アドバンシズ・イン・イムノロジー（Ａdvances in Ｉmmunology)、第５７巻、１９８９を参照]。ＴＮＦなどのモノカインが、単球および／またはマクロファージ中でＨＩＶ複製を活性化することが示されており［ポリ（Ｐoli）ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.)、８７：７８２−７８４、１９９０を参照]、したがって、モノカイン産生または活性の阻害は、Ｔ細胞について上記したようなＨＩＶ進行の制限を促進する。
【００１０】
ＴＮＦは、前記した理由と同様の理由のためにサイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、およびヘルペスウイルスなどの他のウイルス感染と種々の役割で関係していた。ＴＮＦは、酵母および真菌類感染にも関連している。特に、カンジダ・アルビカンス（Ｃandida albicans）は、ヒト単球およびナチュラルキラー細胞においてイン・ビトロでのＴＮＦ産生を誘発することが示された［リッピ（Ｒiipi）ら、インフェクション・アンド・イムニティ（Ｉnfection and Ｉmmunity)、５８(９)：２７５０−５４、１９９０；およびジェファリ（Ｊafari）ら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディジージズ（Ｊournal of Ｉnfectious Ｄiseases)、１６４：３８９−９５、１９９１を参照、ワッサン（Ｗasan）ら、アンチマイクロバイアル・エイジェンツ・アンド・ケモセラピー（Ａntimicrobial Ａgents and Ｃhemotherapy)、３５(１０)：２０４６−４８、１９９１；およびルーク（Ｌuke）ら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディジージズ（Ｊournal of Ｉnfectious Ｄiseases)、１６２：２１１−２１４、１９９０をも参照]。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2006045245.tif 000002
【００１２】
［式中、
Ｒ１は、ＯＨまたはそのエーテルもしくはエステルであり、
Ｘは、ＹＲ２、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ４Ｒ５またはホルミルアミンであり、
Ｙは、ＯまたはＳ(Ｏ)ｍであり（ここで、ｍは、０、１または２である)、
Ｒ２は、メチルまたはエチルであり（ここで、メチルまたはエチルは、いずれも、所望により１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい)、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＲ８’Ｒ８’、所望によりＲ８’によって置換されていてもよいシクロプロピル、ＣＮ、ＯＲ８、ＣＨ２ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１０、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ１０、Ｃ(Ｚ’)Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ１０、または−Ｃ≡ＣＲ８’であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはＣ１−２アルキルであり、
Ｒ７は、−(ＣＲ４Ｒ５)ｑＲ１２またはＣ１−６アルキルであり（ここで、Ｒ１２またはＣ１−６アルキル基は、所望により、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃｌ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ８、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)ＳＲ９、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ｍ’Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１０、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルから選択される１〜３個の基によって所望により置換されていてもよいＣ１−２アルキルによって１以上置換されていてもよい)、
Ｒ８は、−ＨまたはＲ９であり、
Ｒ８’は、Ｒ８またはフッ素であり、
Ｒ９は、所望により１〜３個の−Ｆによって置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１０は、ＯＲ８、水素、または所望により１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１１は、−Ｈまたは所望により１〜３個の−Ｆによって置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか、または、Ｒ１０およびＲ１１がＮＲ１０Ｒ１１としてである場合、それらは、窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ１２は、Ｃ３−７シクロアルキル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、２−チエニル、３−チエニル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、キノリニル、ナフチルまたはフェニルであり、
Ｒ１３は、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルから選択される複素環式環であり、ここで、Ｒ１３は、複素環式環の炭素原子を介して式(Ｉ)で示される化合物に結合されており、各複素環式環は、非置換であるか、または、１もしくは２個のＣ１−２アルキル基によって置換されていてもよく、
Ｒ１４は、ＨまたはＲ７であるか、または、Ｒ１０およびＲ１４がＮＲ１０Ｒ１４としてである場合、それらは、窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく、
ｍ’は、０、１または２であり、
ｑは、０、１または２であり、
Ｙ’は、ＯまたはＳであり、
Ｚは、Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ１４、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１４、Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１０Ｒ１４、Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１４、ＣＮ、Ｃ(＝ＮＯＲ８)Ｒ１４、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ８ＮＲ８Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ８ＮＲ１０Ｒ１４、Ｃ(＝ＮＯＲ１４)Ｒ８、Ｃ(＝ＮＲ８)ＮＲ１０Ｒ１４、Ｃ(＝ＮＲ１４)ＮＲ８Ｒ８、Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)ＮＲ１０Ｒ１４、Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)ＳＲ９、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、４−トリアゾリル[１,２,３]、５−トリアゾリル[１,２,３]、３−トリアゾリル[１,２,４]、５−トリアゾリル[１,２,４]、５−テトラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−オキサジアゾリル［１,２,４]、５−オキサジアゾリル[１,２,４]、２−オキサゾリル[１,３,４]、２−チアジアゾリル[１,３,４]、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリジニル、４−オキサゾリジニル、５−オキサゾリジニル、２−チアゾリジニル、４−チアゾリジニルまたは５−チアゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、または５−イミダゾリジニルであり、ここで、複素環式環系の全ては、所望によりＲ１４によって１以上置換されていてもよく、
Ｚ’は、Ｏ、ＮＲ９、ＮＯＲ８、ＮＣＮ、Ｃ(−ＣＮ)２、ＣＲ８ＣＮ、ＣＲ８ＮＯ２、ＣＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、ＣＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、Ｃ(−ＣＮ)ＮＯ２、Ｃ(−ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、またはＣ(−ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００１３】
本発明は、式(Ｉ)で示される化合物および医薬的に許容される賦形剤からなる医薬組成物にも関する。
【００１４】
本発明は、必要とする哺乳動物に式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするヒトを含む哺乳動物におけるＰＤＥ IVの酵素活性（または触媒活性）の媒介または阻害方法にも関する。
【００１５】
本発明は、アレルギー性疾患および炎症性疾患の治療を必要とする哺乳動物に式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするアレルギー性疾患および炎症性疾患の治療方法にも関する。
【００１６】
本発明は、また、喘息の治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする喘息の治療方法にも関する。
【００１７】
さらに、本発明は、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物に式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効なＴＮＦ阻害量を投与することを特徴とするヒトを含む哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害方法にも関する。この方法は、この方法が有効に働くある種のＴＮＦ媒介疾患状態の予防学的処置または予防のために用いられる。
【００１８】
さらに、本発明は、治療を必要とするヒトに式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に冒されているヒトの治療方法に関する。
【００１９】
式(Ｉ)で示される化合物は、ウイルスがＴＮＦによる上方調節に敏感であるか、イン・ビボでＴＮＦ産生を誘起するであろう別のウイルス感染の治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
定義
本明細書で用いる場合、以下の用語および表現は、所定の意味を有する。
「アリール」または「アラルキル」は、特記しない限り、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはナフチルなどの炭素原子６〜１０個の芳香族環または環系を意味する。アルキル鎖は、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖の両方の基が含まれることを意味する。
【００２１】
「Ｃ１−２アルキル」、「Ｃ１−４アルキル」、「Ｃ１−６アルキル」または「アルキル基」なる用語は、鎖長が特別に限定されない限り、炭素原子１〜１０個の直鎖または分枝鎖の両方の基を含み、限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどが挙げられる。
【００２２】
「Ｃ３−７シクロアルキル」なる用語は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの炭素原子３〜７個の基を意味する。
【００２３】
「サイトカイン」とは、細胞の機能に影響を及ぼす分泌ポリペプチドを意味し、免疫反応、炎症性反応または造血反応において細胞間の相互作用を調節する分子である。サイトカインとしては、限定されないが、モノカインおよびリンフォカインが挙げられ、それにかかわりなく、細胞は、それらを産生する。ＨＩＶ感染ヒトの治療において用いるための本発明によって阻害されるサイトカインは、(ａ)Ｔ細胞活性化および／または活性化Ｔ細胞媒介ＨＩＶ遺伝子発現および／または複製の開始および／または維持、および／または(ｂ)悪液質または筋肉変性などのサイトカイン媒介疾患関連問題に関係するサイトカインでなければならない。
【００２４】
「ハロ」としては、全てのハロゲン基、例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードが挙げられる。
【００２５】
「ヘテロアリール」とは、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、フラニルまたはチエニルなどの１個以上のヘテロ原子を含有する芳香族環系を意味する。
【００２６】
「ＩＬ−１の産生を阻害すること」または「ＴＮＦの産生を阻害すること」とは、
ａ）限定されないが単球またはマクロファージを含む全ての細胞によるＩＬ−１のイン・ビボ放出の阻害による、ヒトにおける過剰なイン・ビボＩＬ−１またはＴＮＦレベルの、正常なレベル以下への低下、
ｂ）翻訳レベルまたは転写レベルでの、ヒトにおける過剰なイン・ビボＩＬ−１またはＴＮＦレベルの、正常なレベル以下への下方調節、または
ｃ）翻訳後レベルとしてのＩＬ−１またはＴＮＦレベルの直接的な合成の阻害よる下方調節
を意味する。
【００２７】
「パーセント」および「％」は、成分を含有する組成物全体の重量に基づくかかる成分の重量％を表す。
【００２８】
「ＴＮＦ媒介疾患または疾患状態」とは、ＴＮＦが、ＴＮＦ自体の産生によって、または、ＴＮＦが原因となり放出される他のサイトカイン、例えば、限定されないがＩＬ−１またはＩＬ−６によって、役割を果たす全ての疾患状態を意味する。したがって、例えばＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がＴＮＦに応じて悪化または分泌される疾患状態は、ＴＮＦによって媒介される疾患状態と考えられる。ＴＮＦ−β（リンフォトキシンとしても知られている）は、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られている）と近接した構造的相同性を有しており、各々、類似の生物学的反応を誘発し、同一の細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは、共に、本発明化合物によって阻害され、かくして、特記しない限り、集合名詞的に「ＴＮＦ」と称する。
【００２９】
本発明は、必要とする哺乳動物に式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする、必要とする哺乳動物におけるＰＤＥ IVの酵素的活性または触媒活性の媒介または阻害方法、ならびに必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害方法に関する。
【００３０】
ＰＤＥ ＩＶ阻害薬は、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、好酸球性肉芽腫、乾癬、慢性関節リウマチ、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再灌流損傷、慢性糸球体腎炎、内毒性ショックおよび成人呼吸窮迫症候群を含む種々のアレルギー性疾患および炎症性疾患の治療に有用である。さらに、ＰＤＥ ＩＶ阻害薬は、尿崩症ならびに鬱病および多梗塞性痴呆などの中枢神経系疾患の治療に有用である。
【００３１】
本明細書における治療に予定されているウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するもの、または、式(Ｉ)で示されるＴＮＦ阻害薬により直接または間接的に減少した複製によるなどの阻害に敏感であるものである。かかるウイルスとしては、限定されないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ)、インフルエンザ、アデノウイルス、および限定されないが帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスなどのヘルペス群のウイルスが挙げられる。
【００３２】
本発明は、特に、治療を必要とする哺乳動物に式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効なＴＮＦ阻害量を投与することを特徴とするヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に冒されている哺乳動物の治療方法に関する。
【００３３】
本発明化合物は、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする、ヒト以外の動物の獣医学的治療に関連して用いられてもよい。ヒトにおける治療学的または予防学的処置のためのＴＮＦ媒介疾患としては、前記のような疾患状態が挙げられるが、特に、ウイルス感染である。かかるウイルスの例としては、限定されないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ)、またはウマ伝染性貧血ウイルス、ノルロイシン関節炎ウイルス、ビスナウイルス、メデウイルスおよび他のレンチウイルスなどの他のレトロウイルス感染が挙げられる。
【００３４】
本発明化合物は、酵母および真菌類がＴＮＦによる上方調節に敏感であり、イン・ビボでのＴＮＦ産生を誘起する酵母および真菌類感染の治療に有用でもある。治療のための好ましい疾患状態は、真菌類髄膜炎である。さらに、式(Ｉ)で示される化合物は、全身系酵母および真菌類感染のためのえり抜きの他の薬物と一緒に投与されてもよい。真菌類感染のためのえり抜きの薬物としては、限定されないが、ポリマイシン（Ｐolymycin）Ｂなどのポリマイシン類と称される化合物のクラス、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾールなどのイミダゾール類と称される化合物のクラス、フコナゾールおよびイトラナゾールなどのトリアゾール類と称される化合物のクラス、ならびにアンホテリシン類、特に、アンホテリシンＢおよびリポゾマールアンホテリシンＢと称される化合物のクラスが挙げられる。
【００３５】
式(Ｉ)で示される化合物は、治療を必要とする哺乳動物に式(Ｉ)で示される化合物の有効量を投与することによって抗真菌類薬、抗細菌薬または抗ウイルス薬の毒性を阻害し、および／または減少させるためにも用いられる。好ましくは、式(Ｉ)で示される化合物は、化合物のアンホテリシンクラス、特に、アンホテリシンＢの毒性を阻害し、および／または減少させるために投与される。
【００３６】
好ましい化合物
本発明の好ましい化合物は、Ｒ１がＯＨまたは−ＯＣＯＨであり、ＸがＹＲ２であり、特にここで、ＹがＯであり、Ｒ２が１個以上のハロゲンによって置換されているメチルであり、Ｒ３がＣＮまたは−Ｃ≡ＣＨであり、Ｚが−Ｃ(Ｏ)ＯＨなどのカルボン酸誘導体、その塩、またはＣ(＝Ｙ’)Ｒ１４、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１４、Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１０Ｒ１４、Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１４などのエステルもしくはアミド誘導体である化合物である。さらに、Ｒ３基が軸結合であり、Ｚ基が赤道結合であるのが好ましい。
【００３７】
本明細書に記載の特定の化合物は、
シス−｛４−シアノ−４−[３−(シス−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]シクロヘキサン−１−カルボン酸｝；
シス−｛４−シアノ−４−[３−(シス−３−ホルミルオキシシクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]シクロヘキサン−１−カルボン酸｝、および
シス−｛４−シアノ−４−[３−(トランス−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]シクロヘキサン−１−カルボン酸｝
である。
【００３８】
合成
式(Ｉ)で示される化合物の製造は、以下の反応スキームに概略記載する方法および実施例に示される特定の化学物質に従って当業者によって行うことができる。該スキームおよび実施例は、シス／シス異性体の製造を説明するが、化合物４の処理における名目上の変化により、同一の化学物質セットによってシス／トランス異性体も製造することができる；化合物４を鹸化することにより、シス／トランス化合物、すなわち、シス−｛４−シアノ−４−[３−(トランス−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]シクロヘキサン−１−カルボン酸｝または式Ｉによって定義される対応する化合物が得られる。本明細書に記載されない式(Ｉ)で示される残りの化合物の製造は、下記スキームからなる本明細書に記載の方法と類似の方法によって製造することができる：
【００３９】
【化２】
2006045245.tif 000003
【実施例】
【００４０】
実施例１
シス−[４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−カルボン酸]の製造
１(ａ)  (３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)アセトニトリル
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２０g、９０.８mmol）のアセトニトリル（１００mＬ）中溶液に臭化リチウム（１５g、１７３mmol）を添加し、次いで、塩化トリメチルシリル（１７.４mＬ、１３７mmol）を滴下した。１５分後、反応混合物を０℃に冷却し、１,１,３,３−テトラメチルジシロキサン（２６.７mＬ、１５１mmol）を滴下し、得られた混合物を室温に加温した。３時間撹拌した後、該混合物は、二層に分かれた。下層を取り出し、塩化メチレンで希釈し、セライト（ＣeliteＲ（登録商標））を介して濾過した。減圧下、濾液を濃縮し、塩化メチレンに溶解させ、再度濾過した。溶媒を真空除去して、淡い褐色の油状物を得た。アルゴン雰囲気下の、この粗製ブロモ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシトルエンのジメチルホルムアミド（１６０mＬ）中溶液にシアン化ナトリウム（１０.１g、２０６mmol）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、冷水（６００mＬ）中に注ぎ、エーテルで３回抽出した。有機抽出物を水で３回、食塩水で１回洗浄し、次いで、乾燥させた（Ｋ２ＣＯ３)。溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製して、オフホワイト色の固体を得た（融点３２〜３４℃)；わずかに不純な物質のさらなる量を単離した。
【００４１】
１(ｂ)  ４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)ピメリン酸ジメチル
アルゴン雰囲気下の、(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)アセトニトリル（７g、３０.３mmol）のアセトニトリル（２００mＬ）中溶液にトリトン−Ｂのメタノール（１.４mＬ、３.０３mmol）中４０％溶液を添加し、該混合物を加熱還流した。アクリル酸メチル（２７mＬ、３０３mmol）を注意して添加し、該反応混合物を還流させながら５時間維持し、次いで、冷却した。該混合物をエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸で１回および食塩水で１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４)、溶媒を真空除去した。固体残留物を５％エタノール／ヘキサンと一緒に粉砕して、白色固体（融点８１−８２℃）を得た；濾液からさらなる量を得た。元素分析（Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ６)：理論値：Ｃ,６５.４９；Ｈ,７.２５；Ｎ,３.４７、測定値：Ｃ,６５.４７；Ｈ,７.１１；Ｎ,３.４９。
【００４２】
１(ｃ)  ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−オン
窒素雰囲気下の、ナトリウムメトキシド（３５０mＬ、１.５５mol、メタノール中２５％ｗ／ｗ）の８０℃に加熱したトルエン（２.４５Ｌ）中懸濁液に４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)ピメリン酸ジメチル（３５０.０g、０.８７mol）のトルエン（１.０５Ｌ）中溶液を１０分間かけて添加した。該反応を８５℃に加熱して、溶媒２５０mＬを留去し、窒素下で２時間、強く撹拌した。該反応を５０℃に冷却し、３ＮのＨＣl水溶液（７００mＬ、２.１mol）でクエンチした。有機層を単離し、脱イオン水（７００mＬ）で１回および食塩水（７００mＬ）で１回洗浄した。有機層を低真空蒸留によって濃縮して、トルエン中の粗製２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−オンを得た。これをジメチルスルホキシド４.２Ｌに溶解させ、次工程で用いた。
【００４３】
１(ｄ)  ４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−オン
塩化ナトリウム（３１５g、５.３９mol）および脱イオン水（３１５mＬ）の懸濁液に、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−オン（３２３g、０.８７mol）のジメチルスルホキシド（４.２Ｌ）溶液を添加し、得られた懸濁液を１５５℃に１.７５時間加熱した。該反応を４０℃に冷却し、氷水（２℃）８Ｌ中にクエンチし、酢酸エチル（３.５Ｌ）で抽出した。水性層を単離し、酢酸エチル２.５Ｌで再抽出した。合わせた有機抽出物（６Ｌ）を脱イオン水（２×１Ｌ）で２回、食塩水（１Ｌ）で１回洗浄した。有機層を単離し、真空濃縮して、残留物を得た。この残留物を還流イソプロパノール（５００mＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、この温度で１時間保持した。結晶を濾過によって単離し、イソプロパノール（０℃）２５０mＬで洗浄し、真空オーブン（２０インチで４５℃）中で乾燥させて、４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−オンを得た。融点１１１−１１２℃；元素分析（Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ３)：理論値：Ｃ,７２.８２；Ｈ,７.４０；Ｎ,４.４７、測定値：Ｃ,７２.７２；Ｈ,７.３９；Ｎ,４.４８。
【００４４】
１(ｅ)  ２−[４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキシリデン]−１,３−ジチアン
アルゴン雰囲気下で０℃の、２−トリメチシリル−１,３−ジチアン（９.２５mＬ、４８.７mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（８０mＬ）中溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ、１９.２mＬ、４８mmol）を迅速に添加した。１０分後、該混合物を−７８℃に冷却し、４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−オン（７.５３g、２３mmol）のテトラヒドロフラン（４０mＬ）中溶液を添加した。１０分後、塩化ナトリウム水溶液を添加し、該混合物を室温に加温し、水で希釈した。この混合物を、ケトン（３.０４g、６.０１および６.１g、合計４８.３mmol）について行われた３つの実質的に同様の反応物と合わせ、合わせた混合物を塩化メチレンで３回抽出し、該抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、白色固体を得た。融点１１５−１１６℃。
【００４５】
１(ｆ)  シス−[４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−カルボン酸]
窒素下の、２−[４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキシリデン]−１,３−ジチアン（１４０.０g、０.３４mol）のアセトニトリル（５００mＬ）および脱イオン水（１４０mＬ）中懸濁液に、トリフルオロ酢酸（１３６g、１.１９mol）を添加した。該懸濁液を６５℃に１.２５時間加熱し、次いで、２０％水酸化ナトリウム（４２０g、２.１mol）を添加した。該溶液を７０〜７５℃でさらに１.２５時間加熱し、４５℃に冷却し、脱イオン水（４２０mＬ）を添加し、次いで、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（３９２mＬ、１.１８mol）を添加した。該懸濁液を５℃に冷却し、１時間保持した。該懸濁液を濾過し、冷たい（５℃）脱イオン水（２００mＬ）で洗浄し、真空オーブン（２０インチで４０℃）中で乾燥させて、粗製のシス−[４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−カルボン酸]を得た。この物質が９８.５％でアッセイされ、シス−トランス異性体の９８.８：１.２混合物であることが判明し、残存１,３−プロパンジチオールの０.１％で汚染されていた。この物質を、以下のとおり酸化処理によって精製した。
粗製シス−[４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−カルボン酸]（８５g、０.２４７mol）のアセトニトリル（４２５mＬ）中熱溶液（６５℃）に１Ｍ水酸化ナトリウム（４２５mＬ、０.４２５mol）を添加した。該溶液（６０℃）に次亜塩素酸カルシウム４.２５gを添加し、該懸濁液を強く２時間撹拌した。該反応を濃縮して、溶媒３２０mＬを留去し、次いで、酢酸エチル（４２５mＬ）を添加した。該反応を再度濃縮して、溶媒４４５mＬを留去し、５５℃に冷却し、次いで、酢酸エチル（１.０Ｌ）および６Ｎ ＨＣl水溶液（１００mL）を添加した。有機層を単離し、脱イオン水（３×３００mＬ）で３回洗浄し、濾過し、濃縮して、溶媒５３０mＬを留去した。溶媒７５０mＬを留去しつつ、該溶液に酢酸エチル（６３５mＬ）を添加した。該溶液を６５℃に冷却し、次いで、ヘキサン（３４０mＬ）を添加した。該懸濁液を５℃に冷却し、この温度で１時間保持し、濾過し、冷たい（５℃）１０％酢酸エチル／ヘキサン（２００mＬ）で洗浄した。固体を回収し、真空オーブン（２０インチで４０℃）中で乾燥させて、シス−[４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−カルボン酸]を得た。この物質は、トランス異性体を含まないことが判明した。元素分析(Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ４)：理論値：Ｃ,６９.９５；Ｈ,７.３４；Ｎ,４.０８、測定値：Ｃ,６９.９０；Ｈ,７.３５；Ｎ,４.０２。
【００４６】
実施例２
シス−｛４−シアノ−４−[３−(トランス−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−シクロヘキサン−１−カルボン酸｝の製造
２(ａ)  シス−[４−シアノ−４−(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−カルボン酸]
−７８℃でアルゴン雰囲気下の、三臭化ホウ素のジクロロメタン（０.１Ｍ、３３５mＬ、３３.５mmol）中溶液に、シス−[４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−カルボン酸]（４.０３g、１１.７mmol）のジクロロメタン（１８０mＬ）中溶液をゆっくりと添加した。該混合物を５分間撹拌し、メタノール中１５％ナトリウムメトキシドをｐＨ８〜９まで添加し、該反応をＲＴに加温した。水（１００mＬ）を添加し、該混合物を３Ｎ塩酸水溶液でpＨ１〜２に酸性化した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４／Ｎa２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物をクロロホルムに２回溶解させ、該溶液を蒸発させて、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz,ＣＤＣl３）δ：７.０１(ｄ,Ｊ＝２.４Ｈz,１Ｈ)、６.９６(ｄ of ｄ,Ｊ＝２.４,８.５Ｈz,１Ｈ)、３.８９(ｓ,３Ｈ)、２.３１(ｍ,１Ｈ)、２.２１(ｂｒ ｔ,Ｊ＝１３.６Ｈz,４Ｈ)、１.９８(ｍ,２Ｈ)、１.７７(ｍ,２Ｈ)；融点１９０−１９３℃。
【００４７】
２(ｂ)  シス−[４−シアノ−４−(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−カルボン酸]メチル
アルゴン雰囲気下の、実施例２(ａ)の化合物（０.７０g、２.５４mmol）の乾燥メタノール（２０mＬ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.０１５g、０.０８mmol）を添加し、該反応を４５〜５０℃で６時間撹拌した。該反応をＲＴに冷却し、さらに１６時間撹拌した。該溶液を蒸発させ、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して白色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz,ＣＤＣl３）δ：７.０１(ｍ,２Ｈ)、６.８５(ｄ,Ｊ＝９.１Ｈz,１Ｈ)、３.９０(ｓ,３Ｈ)、３.７２(ｓ,３Ｈ)、２.３５(ｔ of ｔ,Ｊ＝３.６,１２.２Ｈz,１Ｈ)、２.１４−２.２５(ｍ,４Ｈ)、２.００(app ｑ,Ｊ＝１３.４Ｈz,１Ｈ)、１.９９(app ｑ,Ｊ＝１３.４Ｈz,１Ｈ)、１.７７(app,ｔ,Ｊ＝１３.４Ｈz,１Ｈ)、１.７６(app ｔ,Ｊ＝１３.４Ｈz,１Ｈ)；融点１０６−１０７℃。
【００４８】
２(ｃ)  シス−｛４−シアノ−４−[３−(トランス−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル｝−シクロヘキサン−１−カルボン酸]メチル
実施例２(ｂ)の化合物（０.６９g、２.３７mmol）をアルゴン雰囲気下のテトラヒドロフラン（２０mＬ）に溶解させ。トリフェニルホスフィン（１.２４g、４.７４mmol）およびシス−１,３−シクロペンタンジオール（０.４９g、４.７４mmol）で処理した。アゾジカルボン酸ジエチル（０.８３g、４.７４mmol）を添加し、該混合物をＲＴで１６時間撹拌した。該溶液を蒸発させ、残留物をエーテルで希釈し、白色固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標記化合物およびトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を得た。該混合物をエーテルで希釈し、白色固体のトリフェニルホスフィンオキシドを濾過によって除去した。濾液を蒸発させて、粘性の無色の半固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz,ＣＤＣl３）δ：７.０７(ｄ,Ｊ＝２.４Ｈz,１Ｈ)、７.０２(ｄ of ｄ,Ｊ＝２.４,８.８Ｈz,１Ｈ)、６.８７(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,１Ｈ)、４.９９(ｍ,１Ｈ)、４.３７(ｍ,１Ｈ)、３.８５(ｓ,３Ｈ)、３.７４(ｓ,３Ｈ)、３.１６(ｄ,Ｊ＝９.１Ｈz,１Ｈ)、２.３９(ｍ,１Ｈ)、１.８８−２.２５(ｍ,１２Ｈ)、１.８０(ｂｒ ｔ,Ｊ＝１３.５Ｈz,２Ｈ)。
【００４９】
２(ｄ)  シス−｛４−シアノ−４−[３−(トランス−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]シクロヘキサン−１−カルボン酸｝
実施例２(ｃ)の化合物（０.１０g、０.２７mmol）を５：５：２のテトラヒドロフラン／メタノール／水（５mＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（０.０３５g、０.８８mmol）を添加し、該混合物をＲＴで３時間撹拌した。該溶媒を蒸発させ、残留物を５％ＮaＯＨ水溶液およびジクロロメタンに分配し、層を分離した。３Ｎ塩酸水溶液で水性層をpＨ３に酸性化し、クロロホルム中５％メタノールで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１０：１クロロホルム／メタノール／水）によって精製して、固体を得、これをエーテル中でスラリー化せさ、濾過によって回収し、真空乾燥させて、標記化合物を得た。ＭＳ(ＣＩ／ＮＨ３)ｍ／ｅ ３７７[Ｍ＋ＮＨ３]＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz,ＣＤＣl３）δ：７.０８(ｂｒ ｓ,１Ｈ)、７.０３(ｂｒ ｄ,Ｊ＝８.５Ｈz,１Ｈ)、６.８８(ｄ,Ｊ＝８.５Ｈz,１Ｈ)、４.９８(ｍ,１Ｈ)、４.３８(ｍ,１Ｈ)、３.８４
(ｓ,１Ｈ)、２.４１(ｍ,１Ｈ)、１.７７−２.２９(ｍ,１６Ｈ)；元素分析（Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ５・０.９Ｈ２Ｏ)：理論値：Ｃ,６３.９５；Ｈ,７.１９；Ｎ,３.７３、測定値：Ｃ,６４.０６；Ｈ,６.８８；Ｎ,３.７７；融点１６１−１６３℃。
【００５０】
実施例３
シス−｛４−シアノ−４−[３−(シス−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−シクロヘキサン−１−カルボン酸｝
３(ａ)  シス−｛４−シアノ−４−[３−(シス−３−ホルミルオキシシクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−シクロヘキサン−１−カルボン酸｝メチル
実施例２(ｃ)の化合物（０.６８g、１.８３mmol）をアルゴン雰囲気下のテトラヒドロフラン（２０mＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（０.９６g、３.６６mmol）およびギ酸（０.１７g、３.６６mmol）で処理した。アゾジカルボン酸ジエチル（０.６４g、３.６６mmol）を添加し、該混合物をＲＴで１６時間撹拌した。該溶液を蒸発させ、エテールを添加し、白色固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６５％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、透明な無色の油状物として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz,ＣＤＣl３）δ：８.０２(ｓ,１Ｈ)、７.０(ｄ of ｄ,Ｊ＝２.４,８.２Ｈz,１Ｈ)、６.９９(ｄ,Ｊ＝２.４Ｈz,１Ｈ)、６.８７(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈz,１Ｈ)、５.４８(ｍ,１Ｈ)、４.９５(ｍ,１Ｈ)、３.８４(ｓ,３Ｈ)、３.７２(ｓ,３Ｈ)、２.３１−２.４０(ｍ,２Ｈ)、２.１３−２.２８(ｍ,７Ｈ)、１.９６−２.０６(ｍ,３Ｈ)、１.７４−１.８７(ｍ,３Ｈ)。
【００５１】
３(ｂ)  シス−｛４−シアノ−４−[３−(シス−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]シクロヘキサン−１−カルボン酸｝
実施例３(ａ)の化合物（０.５２g、１.３１mmol）を５：５：２のテトラヒドロフラン／メタノール／水（２０mＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（０.３２g、８.０mmol）を添加し、該混合物をＲＴで２.５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水性残留物を３Ｎ塩酸水溶液でｐＨ１〜２に酸性化した。白色固体生成物を回収し、水で洗浄し、真空乾燥させて、白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ ３７７[Ｍ＋ＮＨ３]＋；１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl３）δ：６.９８(ｍ,２Ｈ)、６.８６(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈz,１Ｈ)、４.９７(ｍ,１Ｈ)、４.５９(ｍ,１Ｈ)、３.８５(ｓ,３Ｈ)、１.６４−２.４７(ｍ,１７Ｈ)；融点１４３−１４５℃。
【００５２】
処置方法
式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を用いるためには、そのままで用いてもよいが、好ましい方法は、標準的な製薬プラクティスとの担体／希釈剤と一緒にそれを提供することである。デリバリーの選択された方法および化合物の安定性と適合する製剤が用いられる。当業者は、処方技術の分野で標準的なプラクティスに従って許容される製剤を選択し調製することができるであろう。
式(Ｉ)で示される化合物は、所望の治療活性を生じるのに充分な量で、慣用の方法に従って、かかる薬剤を標準的な医薬担体と混合することよって調製した慣用の投与形態で、経口的に（この経路によって活性である場合)、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内投与、局所的、非経口的、または吸入によって投与されてもよい。
局所投与に対する治療効果のために必要とされる式(Ｉ)で示される化合物の量は、もちろん、選択された化合物、症状の性質および重篤度、および治療下の動物によって変わるであろうし、最終的には、医師の裁量しだいである。
経口投与用の日用量の方針は、好適には、遊離塩基として計算して式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩約.００１mg／kg〜１００mg／kg、好ましくは、０.０１mg／kg〜４０mg／kgである。活性成分は、活性を示すのに充分に、１〜６回投与される。
【００５３】
使用例
実施例Ａ
ヒト単球によるイン・ビトロＴＮＦ産生に対する式(Ｉ)で示される化合物の阻害効果
ヒト単球によるイン・ビトロＴＮＦ産生に対する式(Ｉ)で示される化合物の阻害効果は、バッジャー（Ｂadger）ら、ＥＰＯ公開された出願０ ４１１ ７５４ Ａ２（１９９１年２月６日）およびハンナ（Ｈanna)、ＷＯ ９０／１５５３４（１９９０年１２月２７日）に開示されたようなプロトコールによって測定される。
【００５４】
実施例Ｂ
エンドトキシックショックの２つのモデルを利用して、式(Ｉ)で示される化合物についてのイン・ビトロＴＮＦ活性を測定した。これらのモデルにおいて用いたプロトコールは、バッジャー（Ｂadger）ら、ＥＰＯ公開された出願０ ４１１ ７５４ Ａ２（１９９１年２月６日）およびハンナ（Ｈanna)、ＷＯ ９０／１５５３４（１９９０年１２月２７日）に開示されている。
本明細書で例示した化合物は、エンドトキシン注射によって産生されたＴＮＦの血清レベルを減少させる正のイン・ビトロ反応を示した。
【００５５】
実施例Ｃ
ＰＤＥイソ酵素の単離
式(Ｉ)で示される化合物のホスホジエステラーゼ阻害活性および選択性は、一連の５種類のＰＤＥイソ酵素を用いて測定することができる。種々のイソ酵素の供給源として用いた組織は、以下のとおりである：１）ＰＤＥ Ｉｂ、ブタ大動脈；２）ＰＤＥ Ｉｃ、モルモット心臓；３）ＰＤＥ III、モルモット心臓；４）ＰＤＥ IV、ヒト単球；および５）ＰＤＥ V（「Ｉａ」とも称される)、イヌ気管筋。ＰＤＥ Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびIIIは、標準的なクロマトグラフィー法を用いて部分的に精製される［トーフィー（Ｔorphy）およびシーズリンスキー（Ｃieslinski)、Ｍol.Ｐharmacol.、３７：２０６−２１４、１９９０]。ＰＤＥ IVは、陰イオン交換、次いで、ヘパリン−セファロースクロマトグラフィーの連続使用によって動力学的均質になるまで精製される［トーフィー（Ｔorphy）ら、Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.、２６７：１７９８−１８０４、１９９２]。
ホスホジエステラーゼ活性は、トーフィー（Ｔorphy）およびシーズリンスキー（Ｃieslinski)、Ｍol.Ｐharmacol.、３７：２０６−２１４、１９９０のプロトコールに開示されているとおりアッセイされる。式(Ｉ)について本明細書に記載した実施例の化合物についてのナノモル〜μＭの範囲の正のＩＣ５０が示された。
【００５６】
実施例Ｄ
無傷の組織における選択されたＰＤＥ IV阻害薬のｃＡＭＰ蓄積の増加能は、多量のＰＤＥ IVを含有することが示されているヒト単球細胞系であるＵ−９３７細胞を用いて評価する。無傷細胞におけるＰＤＥ IV阻害の活性を評価するために、区別されないＵ−９３７細胞（約１０５細胞／反応管）を種々の濃度（０.０１〜１０００μＭ）のＰＤＥ阻害薬と一緒に１分間、および、１μＭプロスタグランジンＥ２と一緒にさらに４分間インキュベートした。反応を開始して５分後、１７.５％過塩素酸の添加によって細胞を溶解し、１Ｍ炭酸カリウムの添加によってｐＨを中和し、ＲＩＡによってｃＡＭＰ含量を評価した。このアッセイについての一般的なプロトコールは、ブルッカー（Ｂrooker）ら、環状ＡＭＰおよび環状ＧＭＰの放射性イムノアッセイ（Ｒadioimmunoassay of cyclic ＡＭＰ and cyclic ＧＭＰ)、Ａdv.Ｃyclic Ｎucleotide Ｒes.、１０：１−３３、１９７９に開示されている。式(Ｉ)について本明細書に記載した実施例の化合物は、前記アッセイにおいてμＭの範囲で正のＥＣ５０を示した。
これらの化合物を本発明に従って投与する場合、毒物的効果は、全く予想されない。