(57)【要約】【課題】円滑な加水分解を可能にし、同時に平衡により除去されたアルデヒドの回収を可能にする選択的な方法を提供する。【解決手段】一般式（１）の化合物を、一般式（２）の化合物の酸性加水分解および沸点までの反応混合物の加熱下での加水分解によって製造する方法の場合に、加水分解を他の有機溶剤を含有する相の存在で行ない、反応混合物から水、酸、有機溶剤およびアルデヒドを含有する蒸気を導出するか、または反応混合物から水、酸およびアルデヒドを含有する蒸気を導出し、引続き蒸気またはその凝縮物を有機溶剤を含有する相と接触させる。【効果】本発明方法による定量的な加水分解のための反応時間は、公知の方法で達成することができる反応時間の約半分の時間である。アルデヒドは、相分離後に水相および有機相中で殆んど定量的に有機相と分離されうる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2006045235.tif 000009
〔式中、
Ｅは、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基もしくはエステル基によって置換されたかまたは置換されていない、直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ１２−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０−アルケニル基、Ｃ６〜Ｃ１５−アリール基またはＣ７〜Ｃ２１−アラルキル基を含む群から選択された基を表わし、
Ｘは、ハロゲン化物、硫酸水素塩、燐酸二水素塩、過塩素酸塩、アルキルスルホネート、アリールスルホネートまたはフルオルアルキルスルホネートを表わす〕で示される化合物を、一般式（２）
【化２】
2006045235.tif 000010
〔式中、
Ｒ１は、水素、第１主族または第２主族の金属、直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ１２−アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１５−アリール基またはＣ７〜Ｃ２１−アラルキル基、ジアルキルシリル基、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、ジアリールアルキルシリル基、トリアリールシリル基を含む群から選択されており、この場合シリル基に対する有機基は、再びＣ１〜Ｃ１２−アルキル基およびＣ６〜Ｃ１５−アリール基から選択されており、
Ｒ２は、直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ１２−アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１５−アリール基またはＣ７〜Ｃ２１−アラルキル基を含む群から選択されており、
Ｐは、アミノ保護基または水素を表わす〕で示される化合物の酸性加水分解および沸点までの反応混合物の加熱下での加水分解によって製造する方法において、加水分解を他の有機溶剤を含有する相の存在で行ない、反応混合物から水、酸、有機溶剤およびアルデヒドを含有する蒸気を導出するか、または
反応混合物から水、酸およびアルデヒドを含有する蒸気を導出し、引続き蒸気またはその凝縮物を有機溶剤を含有する相と接触させることを特徴とする、一般式（１）の化合物の製造法。
【請求項２】
反応混合物から導出された蒸気の凝縮物、有機相と接触された蒸気の生成物および／または有機相と接触された、蒸気の凝縮物の混合物を有機相と水相に相分離する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
有機相は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、デカヒドロナフタリン、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、２−エチルヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、フェノール、ブタノン、ペンタノン、ヘキサノン、ジクロルメタン、クロロホルム、テトラクロルメタン、ベンゾール、トルオール、ｏ−キシロール、ｍ−キシロール、ｐ−キシロール、メシチレン、ジエチルベンゾール、クロルベンゾール、ジクロルベンゾール、トリクロルベンゾール、テトラクロルベンゾールまたはクロルトルオールを含む群から選択された１つ以上の有機溶剤からなる、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
有機相の存在での加水分解の際に同じ有機相を加水分解前および／または加水分解中に反応混合物に直接に添加する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
有機相からその中に存在するアルデヒドを回収する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
蒸気により反応混合物から取り出される酸を再び反応混合物に供給する、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
一般式（２ｃ）
【化３】
2006045235.tif 000011
〔式中、
ＰおよびＲ１は、請求項１記載の意味を有する〕で示される化合物の酸性加水分解によって一般式（１ａ）
【化４】
2006045235.tif 000012
で示される化合物を製造するための請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
酸性加水分解を塩酸の存在で実施する、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
加水分解を常圧ないし５バールの過圧で実施する、請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
加水分解を反応性蒸留としての蒸留塔中で実施する、請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾリジンの分解方法に関する。殊に、この方法は、４位で置換されたチアゾリジンの分解を加速させ、分解生成物のアルデヒドＲ２ＣＨＯをα−置換されたシステイン誘導体と共に単離するために適している。
【０００２】
【化１】
2006045235.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
極めて長い反応時間での酸によるチアゾリジンの分解は、チアゾリジン中に含有されているシステイン誘導体を取得するための公知の反応である（G. Pattenden他, Tetrahedron 1993, 49, 2131-2138）。平衡反応は重要であるので、平衡の移動、ひいては平衡によるアルデヒドの連続的な除去によって完全な反応を達成することができる。これは、Pattenden他の場合には、恐らくアルデヒドの酸により誘発される分解、ピバリン酸への酸素の痕跡によるアルデヒドの酸化、酸素により誘発された三量体化または簡単な蒸発によって起こるものと思われる。
【０００４】
ドイツ連邦共和国特許第１０３０８５８０号明細書の記載からは、加水分解の際に遊離されるアルデヒドを意図的に連続的に単独でかまたは加水分解に使用される酸と一緒に平衡により除去することは、公知である。この場合には、３日から２４〜３０時間への著しい加速が達成された。
【０００５】
しかし、また、この方法は、欠点を有している。即ち、形成されたアルデヒドをできるだけ迅速に反応混合物から除去するために、大量の酸を一緒に蒸留しなければならない。取り出された蒸気から、酸およびアルデヒドを含有する水性の留出物が生じる。この酸は、有機分解生成物で汚染されており、廃棄されなければならない。酸との長時間の接触によって、遊離されたアルデヒドは、副反応を生じ、この場合には、一面で冷却器を閉塞しうる結晶性の三量体堆積物が形成され、他面、処理技術的および経済的な考察からアルデヒドの重要な再使用を許容することができない、詳細には特性決定することが不可能な分解生成物が生じる。
【特許文献１】ドイツ連邦共和国特許第１０３０８５８０号明細書
【非特許文献１】G. Pattenden他, Tetrahedron 1993, 49, 2131-2138
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、一面で円滑な加水分解を可能にし、同時に平衡により除去されたアルデヒドの回収を可能にする選択的な方法を提供するという課題が課された。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この課題は、酸性加水分解を反応混合物の沸点で有機溶剤を含有する他の相の存在で実施するかまたは加水分解の際に取り出される蒸気を付加的にこのような有機相と接触させる方法によって解決される。
【０００８】
本発明の対象は、一般式（１）
【０００９】
【化２】
2006045235.tif 000003
〔式中、
Ｅは、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基もしくはエステル基によって置換されたかまたは置換されていない、直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ１２−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０−アルケニル基、Ｃ６〜Ｃ１５−アリール基またはＣ７〜Ｃ２１−アラルキル基を含む群から選択された基を表わし、
Ｘは、ハロゲン化物、硫酸水素塩、燐酸二水素塩、過塩素酸塩、アルキルスルホネート、アリールスルホネートまたはフルオルアルキルスルホネートを表わす〕で示される化合物を、一般式（２）
【００１０】
【化３】
2006045235.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は、水素、第１主族または第２主族の金属、直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ１２−アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１５−アリール基またはＣ７〜Ｃ２１−アラルキル基、ジアルキルシリル基、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、ジアリールアルキルシリル基、トリアリールシリル基を含む群から選択されており、この場合シリル基に対する有機基は、再びＣ１〜Ｃ１２−アルキル基およびＣ６〜Ｃ１５−アリール基から選択されており、
Ｒ２は、直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ１２−アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１５−アリール基またはＣ７〜Ｃ２１−アラルキル基を含む群から選択されており、
Ｐは、アミノ保護基または水素を表わす〕で示される化合物の酸性加水分解および沸点までの反応混合物の加熱下での加水分解によって製造する方法であり、この方法は、加水分解を他の有機溶剤を含有する相の存在で行ない、反応混合物から水、酸、有機溶剤およびアルデヒドを含有する蒸気を導出するか、または
反応混合物から水、酸およびアルデヒドを含有する蒸気を導出し、引続き蒸気またはその凝縮物を有機溶剤を含有する相と接触させることによって特徴付けられる。
【００１１】
この場合、有機溶剤からなるかまたは有機溶剤を含有する付加的な相は、既に加水分解（分解反応）の直前および／または加水分解（分解反応）中に添加されることができ、この場合本発明による方法は、抽出による蒸留の形で実施される。また、選択的に、有機相は、ガス状の留出物流または既に再び凝縮された留出物流とのみ接触されうる。また、２つの前記選択的方法を組み合わせることも可能である。
【００１２】
本発明による方法の共通の特徴は、存在している、有機溶剤を含有する他の相が加水分解の際に遊離されるアルデヒドを水溶液から有機相中に抽出するために使用されることである。
【００１３】
引続き、反応混合物から導出される蒸気の凝縮物、有機相と接触される蒸気の生成物および／または有機相と接触される、蒸気の凝縮物の混合物は、有機相と水相に相分離される。
【００１４】
本発明による方法の典型的な実施態様において、酸性の水相を含有する一般式（２）の化合物は、沸点にまで加熱され、有機溶剤が添加され、したがってアルデヒドＲ２ＣＨＯを含有する酸性の水性留出物は、添加された有機溶剤と共に２相の混合物を形成し、この場合アルデヒドは、有利に有機相中で増加する。
【００１５】
意外なことに、殊に有機溶剤の添加によって既に加水分解の実施中に反応の加速、例えばアルデヒドの回収に関連して著しい改善を達成しうることが見い出された。更に、本発明による方法によって使用することができる酸量は、明らかに減少させることができる。
【００１６】
本発明方法による定量的な加水分解のための反応時間は、典型的になお１２〜１５時間、ひいてはドイツ連邦共和国特許第１０３０８５８０号明細書の記載から公知の方法で達成することができる反応時間の約半分の時間である。
【００１７】
反応混合物から導出される蒸気および／または有機相と接触される該蒸気の凝縮物は、水相と有機相に相分離される。既に加水分解前および／または加水分解中に反応混合物に添加される有機溶剤は、既に直接の抽出を生じ、したがってアルデヒドは、相分離後に水相および有機相中で殆んど定量的に有機相と分離されうる。
【００１８】
その上、場合による工程で反応混合物に対して相分離を行なった後の酸を含有する水相の回収によって、酸の消費量を明らかに減少させることに成功する。留去された酸の返送によって、反応容器のジャケット温度は、組み合わされた加水分解反応と抽出蒸留中に上昇されることができ、この場合には、同時にそれと一緒に侵入する高い含量の留去された酸によって酸の消費量が過度に高められることはない。前記のジャケット温度の上昇は、全体的に蒸留の際のよりいっそう高い体積流、ひいては最終的に平衡により除去することができるアルデヒドの迅速な搬出流を生じる。
【００１９】
本発明による方法の１つの好ましい実施態様において、有機相は、この有機相中に含有されているアルデヒドの回収のために場合による工程に供給される。
【００２０】
本発明による方法の他の好ましい実施態様において、抽出によって分離される水性の酸相は、再び酸として分解反応に使用される。これは、後に新しい反応バッチ量中で行なうことができるかまたは特に有利には、直接に元来の反応混合物中への返送によって行なうことができる。
【００２１】
基Ｅは、有利にハロゲン基、シアノ基、ニトロ基もしくはエステル基によって官能化されたかまたは官能化されていない、直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ１２−アルキル基、殊にメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基もしくはイソプロピル基、Ｃ６〜Ｃ１５−アリール基、Ｃ７〜Ｃ２１−アラルキル基、殊にベンジル基またはＣ３〜Ｃ１０−アルケニル基、殊にアリル基を表わす。
【００２２】
アミノ保護基Ｐは、水素と共に、一般アミノ基の保護に使用される全ての保護基であることができる。本発明による方法には、Protecting Groups, P. J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994, 第185〜243頁の記載から当業者に公知である全ての通常のアミノ保護基を使用することができる。
【００２３】
本発明による方法の１つの好ましい実施態様において、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−スルホニル誘導体、Ｎ−するフェニル誘導体、Ｎ−シリル誘導体またはＮ−アルキル基によって保護された、一般式（１）の化合物は、使用される。
【００２４】
特に好ましいアミノ保護基Ｐは、ホルミル、アセチル、トリフルオルアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第三ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジル、トリチル；トリアルキルシリル、殊にトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、第三ブチルジメチルシリル；アリールジアルキルシリル、殊にフェニルジメチルシリル；ジアリールアルキルシリル、殊にジフェニルメチルシリル；トリアリールシリル、殊にトリフェニルシリル；特に有利にホルミルおよびアセチルである。
【００２５】
Ｒ１の基は、多数の可能性から選択することができ、したがって多数の物質種が判明する。有機酸またはシリルエステル、有機酸または第１主族もしくは第２主族の金属を有する遊離酸のモノカルボキシレートもしくはジカルボキシレートが可能である。
【００２６】
本発明による方法において使用されてよいＲ１の好ましい基は、水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。
【００２７】
更に、Ｒ１の好ましい基は、有機基メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第三ブチル、フェニルまたはベンジルの種類およびシリル基トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、ジメチルシリル、ジフェニル、第三ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル、ノルボルニルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、トリフェニルシリルの種類から選択される。
【００２８】
ジオルガノシリル基、殊にジメチルシリルおよびジフェニルシリルの場合には、同様に本発明方法により反応させることができ、したがって一般式（２）の化合物の範囲内で、殊に光学的に純粋な配置でエダクトとして使用することができる、下記に示された構造の化合物が生じる。
【００２９】
【化４】
2006045235.tif 000005
【００３０】
Ｒ１の特に好ましい基は、メチルまたはエチルである。
【００３１】
本発明による方法で使用されることができるＲ２の好ましい基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第三ブチル、シクロヘキシル、フェニル、トリル、ナフチルまたはベンジルである。特に好ましいのは、第三ブチルである。
【００３２】
本発明による方法は、ラセミ形での一般式（１）の化合物の製造ならびに光学的に純粋な異性体の製造に使用することができる。
【００３３】
本発明による方法の１つの可能な実施態様において、式（１ａ）および（１ｂ）
【００３４】
【化５】
2006045235.tif 000006
で示される配置の化合物は、一般式（２ａ）および（２ｂ）
【００３５】
【化６】
2006045235.tif 000007
で示される相応する光学的に純粋な異性体および引続き本発明による反応から出発して得ることができ、この場合基Ｒ１、Ｒ２およびＰは、上記と同じ意味を有し、殊に好ましい実施態様から選択される。
【００３６】
本発明による方法の特に好ましい実施態様は、一般式（１ａ）の化合物を、一般式（２ｃ）
【００３７】
【化７】
2006045235.tif 000008
〔式中、ＰおよびＲ１は、殊に好ましい実施態様から選択された上記の意味を有する〕で示される化合物の本発明による反応によって製造することである。
【００３８】
前記の特に好ましい実施態様の場合、加水分解を他の有機溶剤を含有する相の存在で行ない、反応混合物から水、酸、有機溶剤およびアルデヒドを含有する蒸気を導出することは、特に好ましいことが証明された。この場合には、殊に有機相は、最初から存在していてよいかまたは加水分解中に連続的に供給されてよい。
【００３９】
この場合、特に好ましくはＰは、ホルミルを表わし、Ｒ１は、メチルを表わす。
【００４０】
場合によっては有機相は、導出された蒸気の相分離を行なった後にその中に含有されているピバルアルデヒドの回収に供給されることができる。
【００４１】
本方法は、１０ミリバールないし１００バールの異なる圧力条件下で実施されることができる。好ましいのは、常圧ないし５バールの過圧での実施である。
【００４２】
水性酸に関連して一般式（２）のエダクトの濃度は、０．１〜９５質量％であり、好ましくは、殊に１０〜５０質量％のできるだけ高い濃度が選択される。
【００４３】
酸は、一般的なブレンステッド酸、殊に塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、燐酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸または酢酸である。
【００４４】
特に好ましいのは、塩酸である。更に、Ｙは、一般式（１）中で以下、有利には塩化物を表わす。
【００４５】
一般式（２）のエダクトは、場合によっては有機溶剤中の溶液としてかまたは加水分解物水溶液の固体として供給されることができる。
【００４６】
本発明による方法には、有機相の一部分または単独の成分として、水または水性酸と２相の混合物を形成することができ、酸に対して安定性であるような有機溶剤が適している。
【００４７】
適当であるのは、エステル、例えば酢酸エステル；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル；脂肪族Ｃ５〜Ｃ２０−炭化水素、単独または混合物として、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、デカヒドロナフタリンおよびこれらの異性体；高級アルコール（Ｃ４〜Ｃ１０）、例えばブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、２−エチルヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、フェノール；高級ケトン（Ｃ４〜Ｃ１０）、例えばブタノン、ペンタノン、ヘキサノンおよびこれらの異性体である。
【００４８】
特に好ましい溶剤は、塩素化された脂肪族炭化水素、例えばジクロルメタン、クロロホルム、テトラクロルメタン、塩素化されたエタン、エテン、プロパン；芳香族Ｃ６〜Ｃ１５−炭化水素、例えばベンゾール、トルオール、ｏ−キシロール、ｍ−キシロール、ｐ−キシロール、メシチレン、ジエチルベンゾール；塩素化された芳香族炭化水素、例えばクロルベンゾール、ジクロルベンゾール、トリクロルベンゾール、テトラクロルベンゾール、クロルトルオールである。
【００４９】
留去された溶剤は、反応中に補充されることができる。
【００５０】
移行する留出物は、捕集されるかまたは相中に分離されるかまたは有機溶剤を含有する有機相および／または有機溶剤からなる有機相に導通され、次に相中に分離される。次に、既に有機相が反応混合物中に存在していなかった場合および／または添加されてなかった場合には、最後の工程が必要とされる。
【００５１】
好ましくは、有機相は、１つの有機溶剤のみからなる。
【００５２】
相分離が行なわれた後、分離された水性の酸相は、再び酸として分解反応に使用される。これは、後に新しい反応バッチ量中で行なわれるかまたは特に有利には、直接に元来の反応混合物中への返送によって行なわれる。
【００５３】
分離された有機相は、その中に含有されているアルデヒドの回収に供給されることができる。この回収は、分別蒸留によって行なうことができるかまたはカルボニルと共に沈殿物を形成する試薬、殊にヒドロキシルアミン、置換されたフェニルヒドラジンを用いての沈殿またはビスルファイト付加物形成によって行なうことができる。
【００５４】
本発明による方法の１つの選択的な実施態様において、蒸留塔中での加水分解反応は、所謂反応性蒸留として実施されてもよい。塔の種類としては、大工業的に通常の実施態様、例えば多孔板塔、泡鐘塔、充填塔が適当であり、これらの塔は、異なる高さでエダクトおよび反応生成物のための導入部および導出部を装備している。
【００５５】
この場合、一般式（２）のエダクトは、酸または有機溶剤との混合物として適当な高さ（典型的には中央部で）で塔に供給され、この場合この塔中には、加水分解に使用される水性酸がガス状および液状（凝縮された）の形で存在する。水性酸の主要部分は、通常加熱された蒸留吹込部中に存在し、この蒸留吹込部中でこの水性酸の主要部分は、塔の上部の塔の出口に達しない、即ち塔の下部および中央部の返送部で維持されるように加熱される。更に、分解反応（加水分解）は、塔の前記返送部で行なわれる。分解反応で生成された低沸点物（殊に、アルデヒド、アルコールおよび／または有機酸）は、塔内でさらに上昇する。この低沸点物は、塔の上部で場合によっては他の分解生成物、有機溶剤または僅かな連行される残存量の酸との混合物で適当な導出部を介して異なる高さの個所で取り出される。理想的には、塔の異なる高さの個所で塔の塔頂部に到るまで導出部で純粋な生成物のみが取り出される。
【００５６】
一般式（１）の非揮発性の分解生成物は、塔を下方へ進行し、塔底部の塔の吹込部中で捕集される。この場合、一般式（２）のエダクトがなお完全には一般式（１）の目的生成物に反応していない場合には、蒸留吹込部の溶液は、再び塔の中央部で反応蒸留部に供給される。この方法は、完全な反応が達成されるまで繰り返される。
【００５７】
次の実施例は、本発明を詳説するために使用され、決してこれに限定されるものではない。
【実施例】
【００５８】
例１：Ｌ−２−メチルシステイン
多孔板装置中に、ジクロルメタン（１０ｍｌ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−第三ブチル−３−ホルミル−１，３−チアゾリジン−４−メチル−４−カルボン酸メチルエステル（１０．０ｇ、４０．８モル）および塩酸（２０％、２０ｍｌ）を装入した。反応混合物を還流下に加熱した。移行する留出物を強力型冷却器中で凝縮させ、ジクロルメタン相に導通した。移行した塩酸を溢流管を介して再び反応容器中に返送した。反応混合物の反応対照物は、ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）につき１０時間後に９９％のＬ−２−メチルシステインへの変換率を示した。ジクロルメタン相を蒸留により後処理した。無色の液体７．５ｇを得ることができた。ＮＭＲによる前記ジクロルメタン溶液のピバルアルデヒドの含量は、４５％である（ピバルアルデヒド３．３７ｇに相当する）。
【００５９】
例２：Ｌ−２−メチルシステイン
２個の滴下漏斗、蒸留橋および取り付けられた捕集容器としての滴下漏斗を備えた２５０ｍｌの三口フラスコ中にトルオール（２５ｇ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−第三ブチル−３−ホルミル−１，３−チアゾリジン−４−メチル−４−カルボン酸メチルエステル（５０．０ｇ、２１６ミリモル）を装入し、塩酸（２０％、１００ｇ）を装入した。この混合物を１３０℃の浴温で沸騰するまで加熱した。移行する混合物を滴下漏斗中に捕集し、１時間放置し、相中に分離した。酸相を１個の滴下漏斗を介して反応容器中に返送した。更に、反応混合物に毎時トルオール約２〜３ｍｌを供給した。留出された個々のトルオール相を分離し、ピバルアルデヒドのそれぞれの含量に対して分析した。この場合には、次の値を得ることができた：（０．５時間、４４．７％）、（１．５時間、６１．１％）、（２．５時間、３３．２％）、（４．５時間、３１．９％）、（５．５時間、３．８％）、（６．５時間、４．５％）、（７．５時間、１．９％）、（８．５時間、０．８％）。反応混合物は、Ｌ−２−メチルシステインに対して次の変換率を示した：（４．０時間、７４％）、（８．０時間、９６％）。８．５時間後、再びトルオール（２０ｍｌ）を反応混合物に添加し、この量を４時間以内に留去した。その後に、Ｌ−２−メチルシステインに対する変換率は、９９％以上であった。