(57)【要約】      （修正有）【課題】  DPP-IV阻害活性が高く、または安全性、毒性等で改善された化合物の提供。【解決手段】下記式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。2006045156.tif 000066[式中、Ｒ1は、水素原子、置換されてもよいアルキル基等を表す。Ｒ2は、水素原子、置換されてもよいアルキル基等を表す。Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子等を表す。Ｘは、窒素原子等を表す。Ｅは、ハロゲン原子を有してもよい窒素含有複素環を表す。]【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006045156.tif 000060
[式中、Ｒ1は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表し；
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、置換されてもよいアリールチオ基、置換されてもよいアリールスルフィニル基、置換されてもよいアリールスルホニル基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、または置換されてもよい含窒素飽和ヘテロ環基を表し；
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ホルミル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、または置換されてもよいカルバモイル基を表し；
Ｘは、窒素原子またはＣ（Ｒ4）を表し；
Ｒ4は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。
Ｅは、下記式（Ａ）、下記式（Ｂ）、下記式（Ｃ）または下記式（Ｄ）のいずれかの基を表す。
【化２】
2006045156.tif 000061
（式中、ｍ１は０、１、２または３を表し、Ｒ5は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ5が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、
【化３】
2006045156.tif 000062
（式中、ｍ２は０、１、２または３を表し、Ｒ6は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ6が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、
【化４】
2006045156.tif 000063
（式中、ｍ３およびｍ４はそれぞれ独立して、０または１を表し、Ｒ7は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ7が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、
【化５】
2006045156.tif 000064
（式中、ｍ５は１、２または３を表し、Ｒ8は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ8が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成することもでき、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立して、水素原子、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルを表すか、またはＲ9およびＲ10が一緒になって、隣接する炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルを表す。）]で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が下記式（Ｅ）、下記式（Ｆ）、下記式（Ｇ）、下記式（Ｈ）、下記式（Ｉ）または下記式（Ｊ）のいずれかの基である、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【化６】
2006045156.tif 000065
（式中、Ｚは、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、または−Ｎ(Ｒ19) −を表し、
Ｒ11またはＲ17は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基を表すか、または２つのＲ11または２つのＲ17が一緒になってＣ1-3アルキレンジオキシ基を表し、
Ｒ12またはＲ18は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、またはハロアルコキシ基を表し、
Ｒ13およびＲ14は、各々独立して、水素原子、メチル、エチル、塩素原子、または臭素原子を表し、
Ｒ15は水素原子、メチル、またはエチルを表し、
ｐは０、１または２を表し、
Ｒ16は水素原子、メチル、エチル、シクロプロピル、またはシクロブチルを表し、
Ｒ19は水素原子またはアルキル基を表す。）
【請求項３】
Ｒ2が水素原子、シアノ基、置換されてもよいアルキル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいアロイル基または置換されてもよいアルキルカルボニル基である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有するジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な新規な縮合ピラゾール誘導体に関する。より詳しくは、ジペプチジルペプチダーゼ-IV（DPP-IV）阻害剤として有効な新規な縮合ピラゾール誘導体に関する。更にジペプチジルペプチダーゼ-IV（DPP-IV）阻害剤として有効な新規な縮合ピラゾール誘導体を有効成分とする糖尿病治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
DPP-IVは、体内に広範に存在するセリンプロテアーゼであり、Ｎ末端のジペプチドを水解遊離するジペプチジルアミノペプチダーゼの一種であり、Ｎ末端から２番目のアミノ酸がプロリンであるペプチドに特に強く作用することから、プロリルエンドペプチダーゼとも呼ばれている。DPP-IVは内分泌系や神経内分泌系、免疫機能などに関与する様々な生体由来ペプチドを基質とすることが知られている。パンクレアティックポリペプチド(PP)およびニューロペプチドＹ(NPY)等に代表されるパンクレアティックポリペプチドファミリー、バソアクティブインテスティナルポリペプチド(VIP)、グルカゴン様ペプチド−１(GLP-1)、グルコース依存性インスリノトロピックポリペプチド(GIP)および成長ホルモン分泌促進因子(GRF)等に代表されるグルカゴン／VIPファミリー、そしてケモカインファミリーなど多くの生理活性ペプチドがDPP-IVの基質となり、活性化／不活性化や代謝促進などの影響をうけることが知られている(非特許文献１)。
【０００３】
DPP-IVは、GLP-1のＮ末端から２アミノ酸(His-Ala)を切断する。切断されたペプチドはGLP-1受容体に弱く結合するものの、受容体の活性化作用を有さず、アンタゴニストとして作用することが知られている(非特許文献２)。このDPP-IVによるGLP-1の血中における代謝は非常に迅速であることが知られており、DPP-IVの阻害により血中の活性型GLP-1濃度が上昇する(非特許文献３)。GLP-1は糖分の摂取によって腸管から分泌されるペプチドであり、グルコース応答性の膵臓インスリン分泌に対する主要な促進因子である。また、GLP-1は膵臓β細胞におけるインスリン合成の促進作用や、β細胞増殖の促進作用を有していることが知られている。さらに、消化管や肝臓、筋肉、脂肪組織などにおいてもGLP-1受容体が発現していることが知られており、GLP-1はこれらの組織において、消化管活動や胃酸分泌、グリコーゲンの合成や分解、インスリン依存性のグルコース取り込みなどに作用することが知られている。したがって、血中GLP-1濃度の上昇により、血糖値に依存したインスリン分泌の促進、膵臓機能の改善、食後高血糖の改善、耐糖能異常の改善、インスリン抵抗性の改善などの効果がもたらされる２型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）に有効なDPP-IV阻害剤の開発が期待されている(非特許文献４)。
【０００４】
種々のDPP-IV阻害剤が報告されており、例えば特許文献１では、ピペラジン環等を有するキサンチン誘導体がDPP-IV阻害剤として有効であることが報告されている。特許文献２および３では、ピペリジン環等を有するキサンチン誘導体がDPP-IV阻害剤として有効であることが報告されている。特許文献４では、２−アミノシクロヘキシルアミノ基を含むキサンチン誘導体がDPP-IV阻害剤として有効であることが報告されている。特許文献５では、縮合イミダゾール誘導体がDPP-IV阻害剤として有効であることが報告されている。特許文献６では、プリン誘導体がDPP-IV阻害剤として有効であることが報告されている。特許文献７では、キサンチン誘導体がホスホジエステレース Ｖ阻害剤として有効であることが報告されている。
【特許文献１】国際公開第０２／０２５６０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０６８４２０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／００４４９６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／０２４９６５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／１０４２２９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０４／０１８４６９号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０２／０２４６９８号パンフレット
【非特許文献１】J.Langner and S. Ansorge編集 “Cellular Peptidases in Immune Functions and Disease2”, Advances in Experimental Medicine and Biology Vol.477
【非特許文献２】L.B.Knudsenら, European Journal of Pharmacology, Vol.318, p429-435, 1996
【非特許文献３】T.J.Kiefferら, Endocrinology, Vol.136, p3585-3596, 1995
【非特許文献４】R.A.Pedersonら, Diabetes Vol.47, p1253-1258, 1998
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、優れたDPP-IV阻害活性を有する新規な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討した結果、下記化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩（以下必要に応じ本発明化合物と略称することがある）が優れたDPP-IV阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに到った。
【０００７】
すなわち、本発明は：
［１］  式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2006045156.tif 000002
[式中、Ｒ1は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表し；
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、置換されてもよいアリールチオ基、置換されてもよいアリールスルフィニル基、置換されてもよいアリールスルホニル基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、または置換されてもよい含窒素飽和ヘテロ環基を表し；
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ホルミル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、または置換されてもよいカルバモイル基を表し；
Ｘは、窒素原子またはＣ（Ｒ4）を表し；
Ｒ4は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。
Ｅは、下記式（Ａ）、下記式（Ｂ）、下記式（Ｃ）または下記式（Ｄ）のいずれかの基を表す。
【０００９】
【化２】
2006045156.tif 000003
（式中、ｍ１は０、１、２または３を表し、Ｒ5は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ5が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、
【００１０】
【化３】
2006045156.tif 000004
（式中、ｍ２は０、１、２または３を表し、Ｒ6は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ6が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、
【００１１】
【化４】
2006045156.tif 000005
（式中、ｍ３およびｍ４はそれぞれ独立して、０または１を表し、Ｒ7は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ7が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、
【００１２】
【化５】
2006045156.tif 000006
（式中、ｍ５は１、２または３を表し、Ｒ8は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ8が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成することもでき、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立して、水素原子、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルを表すか、またはＲ9およびＲ10が一緒になって、隣接する炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルを表す。）]で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［２］  Ｒ1が下記式（Ｅ）、下記式（Ｆ）、下記式（Ｇ）、下記式（Ｈ）、下記式（Ｉ）または下記式（Ｊ）のいずれかの基である、［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
【００１３】
【化６】
2006045156.tif 000007
（式中、Ｚは、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、または−Ｎ(Ｒ19) −を表し、
Ｒ11またはＲ17は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基を表すか、または２つのＲ11または２つのＲ17が一緒になってＣ1-3アルキレンジオキシ基を表し、
Ｒ12またはＲ18は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、またはハロアルコキシ基を表し、
Ｒ13およびＲ14は、各々独立して、水素原子、メチル、エチル、塩素原子、または臭素原子を表し、
Ｒ15は水素原子、メチル、またはエチルを表し、
ｐは０、１または２を表し、
Ｒ16は水素原子、メチル、エチル、シクロプロピル、またはシクロブチルを表し、
Ｒ19は水素原子またはアルキル基を表す。）
［３］  Ｒ2が水素原子、シアノ基、置換されてもよいアルキル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいアロイル基または置換されてもよいアルキルカルボニル基である、［１］〜［２］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［４］  ［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有するジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤、または
［５］  ［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤に関する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明化合物は、優れたDPP-IV阻害活性を有し、糖尿病治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されてもよい」もしくは「置換された」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
【００１６】
「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。
「アルキル基」としては、例えば、直鎖または分枝状の炭素数１から６のアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。好ましくは、直鎖または分枝状の炭素数１から４のアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはtert-ブチル等が挙げられる。
「アルケニル基」としては、例えば炭素数２から６のアルケニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニルまたはメチルブテニル等が挙げられる。
「アルキニル基」としては、例えば炭素数２から６のアルキニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニル等が挙げられる。
「シクロアルキル基」としては、例えば炭素数３から１０のシクロアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルまたはノルボルニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３から６のシクロアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル等が挙げられる。
【００１７】
「アリール基」としては、例えば、炭素数６から１０個のアリール基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
「アラルキル基」としては、例えばアルキレン鎖にアリール基が結合したもの等が挙げられる。具体的には、例えば、ベンジル、２−フェニルエチルまたは１−ナフチルメチル等が挙げられる。
「アルキレン鎖」としては、例えば、炭素数１から３個のアルキレン鎖等が挙げられ、具体的には、例えば、メチレン、エチレン、またはトリメチレン等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」としては、例えば窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１ないし４個）を含む５ないし１０員、単環または多環式の基等が挙げられる。具体的には、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ナフチリジニルまたはジベンゾフラニル等が挙げられる。好ましくは、例えば窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含む５ないし６員の基等が挙げられ、具体的には、例えばピリジル、チエニルまたはフリルなどが挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル基」のヘテロアリール部分としては、前記のへテロアリール基として例示したものが挙げられる。
【００１８】
「アルキルカルボニル基」としては、例えば炭素数２から４のアルキルカルボニル基等が挙げられ、具体的には、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル等が挙げられる。
「シクロアルキルカルボニル基」としては、炭素数４から１１のシクロアルキルカルボニル基等が挙げられる。具体的には例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニルまたはノルボルニルカルボニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数４から７のシクロアルキルカルボニル基等が挙げられ、具体的には例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、またはシクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。
「アロイル基」としては、例えば、炭素数７から１１のアロイル基等が挙げられ、具体的には、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイルまたは２−ナフトイル等が挙げられる。
「ヘテロアリールカルボニル基」のへテロアリール部分としては、前記のへテロアリール基として例示したものが挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」としては、例えば炭素数２から５のアルコキシカルボニル基等が挙げられ、具体的には例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニルまたはtert-ブトキシカルボニル等が挙げられる。
「アリールオキシカルボニル基」としては、炭素数７から１１のアリールオキシカルボニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェニルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルまたは１−ナフチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００１９】
「アルコキシ基」としては、例えば、炭素数１から４のアルコキシ基等が挙げられ、具体的には例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。
「シクロアルキルオキシ基」としては、例えば炭素数３から１０のシクロアルキルオキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、アダマンチルオキシまたはノルボルニルオキシ等が挙げられる。好ましくは、例えば炭素数３から６のシクロアルキルオキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
「アリールオキシ基」としては、例えば、炭素数６から１０のアリールオキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシまたは２−ナフチルオキシ等が挙げられる。
「アラルキルオキシ基」のアラルキル部分としては、前記のアラルキル基として例示したものが挙げられる。具体的には、例えば、ベンジルオキシまたは２−フェニルエチルオキシ等が挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ基」のへテロアリール部分としては、前記のへテロアリール基として例示したものが挙げられる。
【００２０】
「アルキルチオ基」としては、例えば、炭素数１から６のアルキルチオ基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオ等が挙げられる。好ましくは、例えば、炭素数１から４のアルキルチオ基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオまたはtert-ブチルチオ等が挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」としては、例えば、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニルまたはヘキシルスルフィニル等が挙げられる。好ましくは、例えば、炭素数１から４のアルキルスルフィニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルまたはブチルスルフィニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」としては、例えば、炭素数１から６のアルキルスルホニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルまたはヘキシルスルホニル等が挙げられる。好ましくは、例えば、炭素数１から４のアルキルスルホニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルまたはブチルスルホニル等が挙げられる。
「アリールチオ基」としては、例えば、炭素数６から１０のアリールチオ基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェニルチオ、１−ナフチルチオまたは２−ナフチルチオ等が挙げられる。
「アリールスルフィニル基」としては、例えば、炭素数６から１０のアリールスルフィニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニルまたは２−ナフチルスルフィニル等が挙げられる。
「アリールスルホニル基」としては、例えば、炭素数６から１０のアリールスルホニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェニルスルホニル、トシル、１−ナフチルスルホニルまたは２−ナフチルスルホニル等が挙げられる。
【００２１】
「含窒素飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子を１から２個有し、更に酸素原子または硫黄原子を有してもよい、５から６員環の飽和ヘテロ環等が挙げられ、具体的には、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。
【００２２】
「置換されてもよいアルキル基」における置換基としては、例えば（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）カルボキシ基、（５）置換されてもよいシクロアルキル基、（６）置換されてもよいアリール基、（７）置換されてもよい含窒素ヘテロアリール基、（８）置換されてもよいアロイル基、（９）置換されてもよい含窒素ヘテロアリールカルボニル基、（１０）置換されてもよいアリールアミノカルボニル基、（１１）置換されてもよい含窒素へテロアリールアミノカルボニル基、（１２）置換されてもよいアリールオキシ基、（１３）置換されてもよいアリールスルホニル基、（１４）置換されてもよいアラルキルスルホニル基、（１５）置換されてもよいアルコキシ基、（１６）置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、（１７）置換されてもよいアルコキシカルボニル基、（１８）置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、（１９）置換されてもよいアミノ基、（２０）置換されてもよいカルバモイル基、（２１）アルキルスルホニル基、（２２）置換されてもよいビニル基、（２３）置換されてもよいエチニル基、（２４）置換されてもよいアルケニルオキシ基、または（２５）置換されてもよいアルキニルオキシ基等が挙げられる。
【００２３】
ここで上記（１）〜（２５）について詳細に説明する。
【００２４】
上記（５）「置換されてもよいシクロアルキル基」における置換基としては、例えばアルキル基、アラルキル基、アルコキシ基またはフッ素原子等が挙げられる。
上記（６）「置換されてもよいアリール基」における置換基としては、例えば
(a)水酸基、
(b)ハロゲン原子、
(c)アルキル基、
(d)シクロアルキル基、
(e)アルコキシ基、
(f)シクロアルキルオキシ基、
(g)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトシキエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルまたはエトキシプロピル等が挙げられる。）、
(h)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(i)以下の(aa)、(bb)または(cc)で置換されてもよいフェニル基：
(aa)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよいアルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルまたは１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル等が挙げられる。）、
(cc)ハロゲン原子、
(j)シアノ基、
(k)カルボキシ基、
(l)アルコキシカルボニル基、
(m)アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基（例えばカルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイル等が挙げられる。）、
(n)アルキルスルホニル基、
(o)メチレンジオキシ、
(p)エチレンジオキシ、
または(q)フェニルオキシ等が挙げられる。
【００２５】
上記（７）「置換されてもよい含窒素ヘテロアリール基」における含窒素へテロアリールとしては、例えば、窒素原子を１から２を有する５から１０員環の基等が挙げられ、具体的には、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ナフチリジニル、キノキサリニル、２-キノリノニルまたは２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−４−イル等が挙げられる。
「置換されてもよい含窒素ヘテロアリール基」における置換基としては、例えば、
(a)水酸基、
(b)ハロゲン原子、
(c)アルキル基、
(d)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(e)アルコキシ基、
(f)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(g)シアノ基、
(h)カルボキシ基、
(i)アルコキシカルボニル基、
(j)アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイル等が挙げられる。）、
(k)アリール基、
または(l)アミノ基等が挙げられる。
【００２６】
上記（８）「置換されてもよいアロイル基」における置換基としては、前記（６）の「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（９）「置換されてもよい含窒素ヘテロアリールカルボニル基」における置換基としては、前記（７）の「置換されてもよい含窒素ヘテロアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（１０）「置換されてもよいアリールアミノカルボニル基」における置換基としては、前記（６）の「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（１１）「置換されてもよい含窒素へテロアリールアミノカルボニル基」における置換基としては、前記（７）の「置換されてもよい含窒素ヘテロアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（１２）「置換されてもよいアリールオキシ基」および（１３）「置換されてもよいアリールスルホニル基」における置換基としては、前記（６）の「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（１４）「置換されてもよいアラルキルスルホニル基」のアラルキル部分としては、前述のアラルキル基として例示したものが挙げられる。
「置換されてもよいアラルキルスルホニル基」の置換基としては、前記（６）の「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
【００２７】
上記（１５）「置換されてもよいアルコキシ基」における置換基としては、例えば、
(a)水酸基、
(b)カルボキシ基、
(c)アルキル基、
(d)アルコキシ基、
(e)アルキルカルボニルオキシ基（例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシまたはtert-ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。）、
(f)アルコキシカルボニル基、
(g)アルキル基で置換されたアミノ基、
(h)アルキル基で置換されたカルバモイル基、
(i)アルキル基で置換されたスルファモイル基、
(j)アルキル基で置換されたウレイド基、
(k)アルコキシカルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、２−プロポキシカルボニルオキシまたはtert-ブチルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。）、
(l)シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基（例えば、シクロペンチルオキシカルボニルオキシ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシまたはシクロヘプチルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。）、
(m)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよいフェニル基（例えば、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−イソプロポキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル等が挙げられる。）、
(n)５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル、
(o)５−オキソ−２−テトラヒドロフラニル、
(p)１，３−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラニル、
(q)テトラヒドロフラニル、
(r)含窒素飽和ヘテロ環基、
(s)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(t)シクロアルキル基、
(u)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたシクロアルキル基（例えば、２−フルオロシクロプロピル、２−メトキシシクロプロピル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチルまたは３−メトキシシクロブチル等が挙げられる。）、
または(v)ハロゲン原子等が挙げられる。
【００２８】
上記（１６）「置換されてもよいシクロアルキルオキシ基」および（１７）「置換されてもよいアルコキシカルボニル基」の置換基としては、前記（１５）の「置換されてもよいアルコキシ基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
上記（１８）「置換されてもよいアリールオキシカルボニル基」における置換基としては、前記（６）の「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
【００２９】
上記（１９）「置換されてもよいアミノ基」の置換基としては、例えば
(a)アルキル基、
(b)アルキルカルボニル基、
(c)アロイル基、
(d)アルキルスルホニル基、
(e)アリールスルホニル基、
(f)置換されてもよいアリール基（置換基としては、例えばハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等が挙げられる。）、
(g)アルコキシカルボニルメチル（該メチル炭素原子は、１または２つのアルキル基で置換されてもよく、当該メチル炭素原子上の２つのアルキル基が結合して、当該メチル炭素原子と共にシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成してもよい。）、
または(h)アラルキル基等が挙げられる。
また、置換されてもよいアミノ基には、(i)イミドも挙げられる。
【００３０】
上記（２０）「置換されてもよいカルバモイル基」における置換基としては、例えばアルキル基等が挙げられる。また、該カルバモイル基の２個の置換基が結合して、例えば、ピロリジン（該ピロリジンはさらに水酸基で置換されていてもよい。）、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンオキシド、チオモルホリンジオキシド、または、ピペラジン（該ピペラジンの窒素原子は、メチル、エチルで置換されていてもよい）等の、炭素、窒素、酸素を含んでいてもよい脂肪族ヘテロ環を形成していてもよい。
「置換されてもよいカルバモイル基」の具体例としては、例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、メチルプロピルカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、シクロプロピルメチルカルバモイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル等が挙げられる。
【００３１】
上記（２２）「置換されてもよいビニル基」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子またはアルキル基等が挙げられる。
置換されたビニル基の具体例としては、例えば１−プロピレン、２−メチル−１−プロピレンまたは２−クロロ−１−プロピレン等が挙げられる。
上記（２３）「置換されてもよいエチニル基」の置換基としては、例えば、アルキル基またはシクロアルキル基等が挙げられる。
置換されたエチニル基の具体例としては、例えばエチリジン、プロピリジン、２−シクロプロピル−１−エチリジン等が挙げられる。
上記（２４）「置換されてもよいアルケニルオキシ基」および（２５）「置換されてもよいアルキニルオキシ基」の置換基としては、後述する「置換されてもよいアルケニル基」または「置換されてもよいアルキニル基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
【００３２】
「置換されてもよいアルキルチオ基」、「置換されてもよいアルキルスルフィニル基」、および「置換されてもよいアルキルスルホニル基」の置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
【００３３】
「置換されてもよいアルケニル基」または「置換されてもよいアルキニル基」の置換基としては、
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）アルキル基、
（４）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトシキエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルまたはエトキシプロピル等が挙げられる。）、
（５）アルコキシ基、
（６）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
（７）以下の(aa)、(bb)または(cc)で置換されてもよいフェニル基またはアロイル基：
(aa)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルまたは１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル等が挙げられる。）、
(cc)ハロゲン原子、
（８）シアノ基、
（９）カルボキシ基、
（１０）アルコキシカルボニル基、
（１１）アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイル等が挙げられる。）、
（１２）アルキルスルホニル基、
または（１３）フェニルオキシ等が挙げられる。
【００３４】
「置換されてもよいシクロアルキル基」の置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」の置換基としての（５）「置換されてもよいシクロアルキル基」における置換基として例示したものが挙げられる。
【００３５】
「置換されてもよいアリール基」における置換基としては、
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）アルキル基、
（４）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトシキエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルまたはエトキシプロピル等が挙げられる。）、
（５）以下の(aa)、(bb)または(cc)で置換されてもよいフェニル基：
(aa)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、tert.−ブトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルまたは１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル等が挙げられる。）、
(cc)ハロゲン原子、
（６）シアノ基、
（７）カルボキシ基、
（８）ハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、フルオロメトキシカルボニル、ジフルオロメトキシカルボニル、２，２−ジフルオロエトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル等が挙げられる。）、
（９）アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイル等が挙げられる。）、
（１０）アルキルスルホニル基、
（１１）メチレンジオキシ、
（１２）エチレンジオキシ、
（１３）置換されてもよいフェニルオキシ基（置換基としては、例えばハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基等が挙げられる。）、
（１４）含窒素飽和ヘテロ環基（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホニリルまたはピペラジニル（該ピペラジンの窒素原子は、例えばメチル、エチルまたはプロピルで置換されてもよい）等が挙げられる。）、
（１５）水酸基、オキソ基、カルボキシ基、カルボキシメチル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチルまたはイオプロポキシカルボニルメチル等が挙げられる。）、アルキル基、フルオロアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはパーフルオロエチル等が挙げられる。）、アルコキシアルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチルまたはイソプロポキシメチル等が挙げられる）、シクロアルキルオキシアルキル基（例えば、シクロプロピルオキシメチル、シクロプロピルオキシエチルまたはシクロブチルオキシ等が挙げられる）、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、またはハロゲン原子で置換されてもよいシクロアルキルオキシ基（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、３−カルボキシシクロブチルオキシ、３−メトキシカルボニルシクロブチルオキシ、３−エトキシカルボニルブチルオキシ、２−メチルシクロプロピルオキシ、２−フルオロシクロプピルオキシ、３−メトキシシクロブチルオキシ、３−フルオロシクロブチルオキシ、３，３−ジフルオロシクロブチルオキシ、または３−（２−フルオロエチル）シクロブチルオキシ等が挙げられる。）、
（１６）水酸基、オキソ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、置換されてもよい含酸素ヘテロ環基（例えば、酸素原子を有する５から６員環の飽和ヘテロ環基等が挙げられ、具体的には、例えばテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルなどが挙げられる。置換基としては、例えばハロゲン原子、オキソ基またはアルコキシ基等が挙げられる。）、またはハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、カルボキシメトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、tert-ブトキシカルボニルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、イソプロポキシメトキシ、シクロプロピルオキシメトキシ、シクロブチルオキシメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、または１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ等が挙げられる。）、
（１７）ジフルオロメチレンジオキシ、
（１８）ハロゲン原子で置換されてもよいアルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニルまたはメチルブテニル等が挙げられる。）、
（１９）アルキル基で置換されてもよいアミノ基（例えば、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノまたはジエチルアミノ等が挙げられる。）、
（２０）アルキルカルボニル基、
（２１）アルキルカルボニルオキシ基（例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシまたはイソプロピルカルボニルオキシ等が挙げられる。）、
（２２）フッ素原子で置換されてもよいシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチルシクロブチル、アダマンチルまたはノルボルニル等が挙げられる。）、
（２２）フッ素原子で置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基（例えば、シクロプロピルカルボニル、２−フルオロシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニルまたはシクロペンチルカルボニル等が挙げられる。）、
または、
（２３）下記式（Ｔ１）〜（Ｔ８）で表される基：
【００３６】
【化７】
2006045156.tif 000008
（式中、ＲTは、存在しないか、１つまたは複数存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基（置換基としては、例えばハロゲン原子またはアルコキシ基等が挙げられる。）、置換されてもよいアルコキシカルボニル基（置換基としては、例えばハロゲン原子またはアルコキシ基等が挙げられる。）、置換されてもよいアルコキシ基（置換基としては、例えばハロゲン原子またはアルコキシ基等が挙げられる。）、置換されてもよいカルバモイル基（置換基としては、例えばアルキル基等が挙げられる。）もしくは飽和ヘテロ環基オキシカルボニル基（飽和ヘテロ環基としては、例えば、酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子を１つまたは２つ有する、５から６員の飽和ヘテロ環基が挙げられ、具体的には、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロジオキソチオピラニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、またはチアゾリジニル等が挙げられる。）を表すか、または２つのＲTが一緒になってメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンもしくはブテニレンを表し、環を構成する１つまたは２つの炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。）を表す。
【００３７】
「置換されてもよいヘテロアリール基」、「置換されてもよいアラルキル基」、「置換されてもよいヘテロアリールアルキル基」、「置換されてもよいアロイル基」、「置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基」、「置換されてもよいアリールオキシカルボニル基」、「置換されてもよいアリールオキシ基」、「置換されてもよいアラルキルオキシ基」、「置換されてもよいヘテロアリールオキシ基」、「置換されてもよいアリールチオ基」、「置換されてもよいアリールスルフィニル基」、および「置換されてもよいアリールスルホニル基」における置換基としては、前記「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
【００３８】
「置換されてもよいアルキルカルボニル基」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ基またはシクロアルキル基等が挙げられる。
【００３９】
「置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子またはアルコキシ基等が挙げられる。
【００４０】
「置換されてもよいアルコキシ基」および「置換されてもよいアルコキシカルボニル基」の置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」の置換基としての（１５）「置換されてもよいアルコキシ基」における置換基として例示したものが挙げられる。
【００４１】
「置換されてもよいシクロアルキルオキシ基」の置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」の置換基としての（５）「置換されてもよいシクロアルキル基」における置換基として例示したものが挙げられる。
【００４２】
「置換されてもよいアミノ基」の置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」の置換基としての（１９）「置換されてもよいアミノ基」における置換基として例示したものが挙げられる。
【００４３】
「置換されてもよいカルバモイル基」の置換基としては、例えば、
（１）アルキル基、
または（２）以下の(aa)、(bb)または(cc)で置換されてもよいアリール基が挙げられる。
(aa)ハロゲン原子
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシまたは１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシが挙げられる。）
(cc)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルまたは１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルが挙げられる。）
「置換されてもよいカルバモイル基」の具体例としては、例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、フェニルカルバモイルまたはフェニルメチルカルバモイル等が挙げられる。
また、該カルバモイル基の２個の置換基が結合して、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンオキシド、チオモルホリンジオキシド、またはピペラジン（該ピペラジンの窒素原子は、例えばメチル、エチル、プロピルで置換されてもよい）等の、炭素、窒素、酸素、または硫黄を含んでいてもよい５から７員の脂肪族ヘテロ環を形成していてもよく、具体的には、例えばピロリジノカルバモイル、ピペリジノカルバモイルまたはモルホリノカルバモイル等が挙げられる。
【００４４】
「置換されてもよい含窒素飽和ヘテロ環基」の置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子、
（２）アルキル基、
（３）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフオロエチル、パーフルオロエチルまたはメトキシエチル等が挙げられる。）、
（４）アルコキシ基、
（５）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
（６）シアノ基、
または（７）オキソ基等が挙げられる。
【００４５】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8が２個存在するときは同一または、異なる炭素上にあってよい。
【００４６】
２つのＲ5、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成するとは、同一または異なる炭素を介して、スピロ環もしくはビシクロ環を形成するこという。
２つのＲTが一緒になってメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンもしくはブテニレンを表し、環を構成する１つまたは２つの炭素原子と結合し新たな環を形成するとは、同一または異なる炭素を介して、スピロ環もしくはビシクロ環を形成するこという。
【００４７】
「ハロアルコキシ基」としては、例えばハロゲン原子で置換された炭素数１から４のアルコキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ等が挙げられる。
【００４８】
「ハロアルキル基」としては、例えばハロゲン原子で置換された炭素数１から４のアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチルまたはパーフルオロエチル等が挙げられる。
【００４９】
「Ｃ1-3アルキレンジオキシ基」としては、例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはトリメチレンジオキシ等が挙げられる。
【００５０】
「プロドラッグ」としては、生体内で容易に加水分解されて、本発明化合物（Ｉ）を再生することができるもの、具体的には、例えば式（Ｉ）で表される化合物のアミノ基が、−ＮＨＱに誘導された化合物等が挙げられる。ここで、Ｑは、以下の意義を有する。
(1)
【００５１】
【化８】
2006045156.tif 000009
(2)−ＣＯＲ20
(3)−ＣＯＯ−ＣＲ21(Ｒ22)−ＯＣＯＲ23
(4)−ＣＯＯＲ24
［式中、Ｒ20は水素原子、アルキル基、または置換されてもよいアリール基を表す。Ｒ21およびＲ22は、各々独立して、水素原子またはアルキル基を表す。Ｒ23は水素原子、アルキル基、アリール基またはベンジル基を表す。Ｒ24は、アルキル基またはベンジル基を表す。］
好ましいＱとしては、(1)の基または(3)の基が挙げられる。(3)の基の好ましいものとして、Ｒ21が水素原子であり、Ｒ22が水素原子、メチルまたはエチルであり、Ｒ23が水素原子、メチルまたはエチルであるものが挙げられる。これらの化合物は、常法に従って製造することができる(例えばJ. Med. Chem. 35, 4727 (1992)、WO 01/40180等)。また、プロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発  第７巻  分子設計」第１６３頁から第１９８頁に記載されているような、生理的条件で元の化合物に変化するものであってもよい。
【００５２】
「薬学上許容される塩」としては、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩または硝酸塩等の無機酸塩、または酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸塩またはアスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【００５３】
また、本発明には、式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩が含まれる。また、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明は、本発明化合物（Ｉ）のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
次に本発明の化合物を例示するが、本発明化合物はこれらに限定されない。
【００５４】
【化９】
2006045156.tif 000010
【００５５】
【化１０】
2006045156.tif 000011
【００５６】
【化１１】
2006045156.tif 000012
【００５７】
【化１２】
2006045156.tif 000013
【００５８】
【化１３】
2006045156.tif 000014
【００５９】
【化１４】
2006045156.tif 000015
【００６０】
【化１５】
2006045156.tif 000016
【００６１】
【化１６】
2006045156.tif 000017
【００６２】
【化１７】
2006045156.tif 000018
【００６３】
【化１８】
2006045156.tif 000019
【００６４】
【化１９】
2006045156.tif 000020
【００６５】
上記の化合物番号１〜１５９の化合物において、項［１］記載のＥに相当する部分が、無置換もしくは置換の3-アミノアゼチジン-１-イル基、無置換もしくは置換の3-アミノピロリジン-1-イル基、無置換もしくは置換の3-アミノピペリジン-1-イル基、または無置換もしくは置換の(3-アミノ)ヘキサヒドロアゼピン-1-イル基である場合は、3位アミノ基が下記式（Ｆ1）で表される絶対配置を有する化合物が、より好ましい。
【００６６】
【化２０】
2006045156.tif 000021
（式中、ｍ１およびＲ5は項［１］記載と同義である。）
【００６７】
上記の化合物番号１〜１５９の化合物において、項［１］記載のＥに相当する部分が、無置換もしくは置換の(2-アミノシクロアルキル)アミノ基である場合は、1位および2位アミノ基が下記式（Ｆ2）で表される絶対配置を有する化合物が、より好ましい。
【００６８】
【化２１】
2006045156.tif 000022
（式中、ｍ２およびＲ6は項［１］記載と同義である。）
【００６９】
上記の化合物番号１〜１５９の化合物において、項［１］記載のＥに相当する部分が、無置換もしくは置換の2-（アミノメチル）ピロリジン-1-イル基、無置換もしくは置換の2-（アミノメチル）ピペリジン-1-イル基、または無置換もしくは置換の2-（アミノメチル）ヘキサヒドロアゼピン-1-イル基である場合は、1位および2位アミノ基が下記式（Ｆ3）で表される絶対配置を有する化合物が、より好ましい。
【００７０】
【化２２】
2006045156.tif 000023
（式中、ｍ５、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は項［１］記載と同義である。）
【００７１】
以下に、本発明における式（I）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、本明細書において、記載の簡略化のために次の略語を使用することもある。
Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基
ＴＢＳ：tert-ブチルジメチルシリル基
Ｐｈ：フェニル基
Ｂｎ：ベンジル基
Ｅｔ：エチル基
Ｍｅ：メチル基
【００７２】
式（I）で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。
【００７３】
製造法１
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１−１５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【００７４】
【化２３】
2006045156.tif 000024
[式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５およびＥは、項［１］記載と同義であり、Ｒ40は、水素原子、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいアルケニル基」、「置換されてもよいアルキニル基」、「置換されてもよいシクロアルキル基」、「置換されてもよいアリール基」、「置換されてもよいアラルキル基」、「置換されてもよいヘテロアリール基」または「置換されてもよいヘテロアリールアルキル基」を表し、Ｒ51は、「アルキル基」を表し、Ｘ1は、脱離基（例えば、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ等）を表し、Ｒ76は、Ｎ＝Ｃ（Ｐｈ）2、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＣｂｚまたは下記式（Ｇ１）
【００７５】
【化２４】
2006045156.tif 000025
を表し、Ｒ77は、ＢｏｃまたはＣｂｚを表し、Ｅ0は、Ｅにおける１級アミノ基または２級アミノ基が保護された状態を表し、ＣＨ2Ｒ53は、項［２］記載の式（Ｅ）、式（Ｆ）、式（Ｇ）または式（Ｈ）を表す。］
１）工程１
化合物（１−８）は、化合物（１−１）と、化合物（１−２）、化合物（１−３）、化合物（１−４）、化合物（１−５）、化合物（１−６）または化合物（１−７）から１つ選択される化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、反応させることにより製造することができる。塩基としては、例えば、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、または水素化ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−１）に対し通常１〜５当量の範囲から選択される。化合物（１−２）、化合物（１−３）、化合物（１−４）、化合物（１−５）、化合物（１−６）または化合物（１−７）の使用量としては、化合物（１−１）に対し通常１〜２当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、または２−プロパノール等）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約５０℃〜約１２０℃の範囲から選択することができる。化合物（１−２）は、後に述べる製造法５記載の方法によって、化合物（１−３）は、後に述べる製造法６記載の方法によって、化合物（１−５）は、後に述べる製造法７記載の方法によって、それぞれ製造することができる。化合物（１−６）は、市販の試薬を用いるか、文献（例えばSynthesis 391 (1994)、Org. Lett. 5, 1591 (2003)、Synthesis 1065 (1992)、Synlett 755 (2002)、J. Org. Chem. 56, 3063 (1991)、J. Org. Chem. 60, 4177 (1995)、およびJ. Org. Chem. 57, 6653 (1992) 等）に記載の方法によって、製造することができる。化合物（１−７）は、文献（例えばJ. Org. Chem. 61, 6700 (1996) 等）に記載されている方法等と同様な方法によって、製造することができる。
２）工程２
化合物（１−９）は、化合物（１−８）とヒドラジン一水和物を、不活性溶媒中反応させることにより製造することができる。ヒドラジン一水和物の使用量としては、化合物（１−８）に対して、通常１〜３当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、または２−プロパノール等）、酢酸、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約５０℃〜約１２０℃の範囲から選択される。
３）工程３
化合物（１−１１）は、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物（１−９）と化合物（１−１０）を反応させることにより製造することができる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジンもしくはＮ−メチルモルホリン等の有機塩基、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、または、カリウムｔ-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、水溶媒、酢酸もしくはプロピオン酸等の有機酸、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランもしくは１，４-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、ベンゼンもしくはトルエン等のベンゼン系溶媒、または、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、またはこれらの混合溶媒であってもよい。反応温度としては、約２０℃〜約２００℃の範囲から選択される。
式（１−１０）の化合物は、市販品を用いるか、公知の方法で合成することができる。
４）工程４
化合物（１−１２）は、不活性溶媒中、化合物（１−１１）と酸を反応させることにより製造される。酸としては、例えば、塩酸または硫酸などの無機酸、または、酢酸またはプロピオン酸等の有機酸等が挙げられる。酸の使用量としては、化合物（１−１１）に対して、通常１当量〜大過剰の範囲から選択され、溶媒として用いてもよい。不活性溶媒としては、例えば、水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、または２−プロパノール等）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約５０℃〜約１８０℃の範囲から選択される。本工程において、Ｅにおける１級アミノ基または２級アミノ基の保護基が脱離した化合物が生成する場合もあるが、文献（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、Ｅにおける１級アミノ基または２級アミノ基を再び保護基（例えば、ＢｏｃまたはＣｂｚ等）で保護された化合物（１−１２）を製造することができる。
５）工程５
化合物（１−１４）は、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物（１−１２）と化合物（１−１３）を反応させることにより製造することができる（例えば、J. Heterocycl. Chem. 37, 1033 (2000)、 J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 13, 1833 (1999)、およびJ. Med. Chem. 38, 3838 (1995) 等参照）。化合物（１−１３）の使用量としては、化合物（１−１２）に対して通常１〜３当量の範囲から選択される。塩基としては、例えば炭酸アルカリ(炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウム等)、水素化アルカリ（水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等）または水酸化アルカリ(水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム等)等が挙げられ、好適には、炭酸カリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−１２）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、非プロトン性溶媒(Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン等)、ケトン(アセトン等)、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度としては、約１０℃〜約１８０℃の範囲から選択することができる。
また、化合物（１−１４）の製造において、一般にＣＨ2Ｒ53基が異なる窒素原子に導入されたものも副生しうるが、その副生成物は通常の精製方法で容易に除くことができる。
６）工程６
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) 等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１−１４）から化合物（１−１５）を製造することができる。
【００７６】
製造法２
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（２−８）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【００７７】
【化２５】
2006045156.tif 000026
[式中、Ｅは、項［１］記載と同義であり、ＯＲ54は、項［１］記載のＲ2における、「置換されてもよいアルコキシ基」、「置換されてもよいシクロアルキルオキシ基」、「置換されてもよいアリールオキシ基」、「置換されてもよいアラルキルオキシ基」または「置換されてもよいヘテロアリールオキシ基」で表される基を表し、Ｅ0、Ｘ1およびＣＨ2Ｒ53は、製造法１記載と同義であり、Ｒ55は、「アルキル基」を表す。]
１）  工程１
化合物（２−２）は、化合物（１−９）と化合物（２−１）を、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、反応させることにより製造することができる。塩基としては、例えば、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、または水素化ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−９）に対し通常１〜５当量の範囲から選択される。化合物（２−１）の使用量としては、化合物（１−９）に対し通常１〜２当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、または２−プロパノール等）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約５０℃〜約１２０℃の範囲から選択することができる。
【００７８】
２）工程２
製造法１記載の工程４と同様な方法によって、化合物（２−２）から化合物（２−３）を製造することができる。
【００７９】
３）工程３
製造法１記載の工程５と同様な方法によって、化合物（２−３）から化合物（２−４）を製造することができる。
４）工程４
工程４として、下記の製造法（Ａ）および製造法（Ｂ）を用いることができる。
製造法（Ａ）：化合物（２−５）は、化合物（２−４）を、不活性溶媒中、タングステン酸ナトリウムおよび過酸化水素水の混合物と反応させることにより、製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、水、アルコール系溶媒(エタノール、メタノールまたは２−プロパノール等)、有機酸（酢酸またはプロピオン酸等）またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、通常アルコール系溶媒と有機酸の混合溶媒が用いられる。タングステン酸ナトリウムの使用量としては、化合物（２−４）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。過酸化水素水（通常は３０％水溶液）の使用量としては、化合物（２−４）に対して通常５〜１００当量の範囲から選択される。反応温度としては、約１０℃〜約６０℃の範囲から選択することができる。
製造法（Ｂ）：化合物（２−５）は、化合物（２−４）を、不活性溶媒中、オキソン（登録商標、アルドリッチ）と反応させることにより、製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、水またはアルコール系溶媒(エタノール、メタノールまたは２−プロパノール等)等が挙げられる。オキソン（登録商標、アルドリッチ）の使用量としては、化合物（２−４）に対して通常１〜２０当量の範囲から選択される。反応温度としては、約１０℃〜約６０℃の範囲から選択することができる。
５）工程５
化合物（２−７）は、不活性溶媒中、化合物（２−５）および塩基と反応させた化合物（２−６）を反応させることによって製造することができる。塩基としては、例えば、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムフェノキシド、カリウムフェノキシドまたは水素化ナトリウム等が挙げられ、好適には水素化ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（２−６）に対し通常１〜５当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約−１０℃〜約５０℃の範囲から選択することができる。
６）工程６
製造法１記載の工程６と同様な方法によって、化合物（２−７）から化合物（２−８）を製造することができる。
【００８０】
製造法３
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（３−１１）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【００８１】
【化２６】
2006045156.tif 000027
[式中、Ｒ70は、項［２］記載の式（Ｅ）、式（Ｆ）、式（Ｇ）、式（Ｈ）、式（Ｉ）または式（Ｊ）を表し、Ｒ76は、製造法１記載と同義であり、Ｒ54およびＲ55は、製造法２記載と同義である。]
１）工程１
文献（例えばSynthesis 813 (1988)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（３−１）から化合物（３−３）を製造することができる。化合物（３−１）は、文献（例えばSynthesis 813 (1988)等）に記載された製造法により、製造することができる。
２）工程２
製造法２記載の工程１と同様な方法によって、化合物（３−３）から化合物（３−４）を製造することができる。
３）工程３
製造法２記載の工程４と同様な方法によって、化合物（３−４）から化合物（３−５）を製造することができる。
４）工程４
製造法２記載の工程５と同様な方法によって、化合物（３−５）から化合物（３−６）を製造することができる。
５）工程５
文献（例えばTetrahedron 46, 7677 (1990)およびBioorganic Medicinal Chemistry 10, 3555(2002)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（３−６）から化合物（３−７）を製造することができる。
６）工程６
文献（例えばJ. Am. Chem. Soc. 124, 7421 (2002) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（３−７）から化合物（３−９）を製造することができる。
７）工程７
化合物（３−１０）は、不活性溶媒中、化合物（３−９）とボラン錯体を反応させることによって製造することができる。ボラン錯体としては、例えば、ボラン−ジメチルスルフィド錯体またはボラン−テトラヒドロフラン錯体等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４-ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約-２０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
８）工程８
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（３−１０）から化合物（３−１１）を製造することができる。
【００８２】
製造法４
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１−１５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によっても製造される。
【００８３】
【化２７】
2006045156.tif 000028
[式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５およびＥは、項［１］記載と同義であり、Ｒ76、Ｒ77、Ｅ0、Ｘ1、Ｒ40、Ｒ51およびＣＨ2Ｒ53は、製造法１記載と同義である。]
１）工程１
製造法１記載の工程１と同様な方法によって、化合物（４−１）から化合物（４−２）を製造することができる。化合物（４−１）は、文献（例えばSynthesis 249 (1984)等）に記載された製造法により、製造することができる。
２）工程２
製造法１記載の工程２と同様な方法によって、化合物（４−２）から化合物（４−３）を製造することができる。
３）工程３
製造法１記載の工程３と同様な方法によって、化合物（４−３）から化合物（４−４）を製造することができる。
４）工程４
製造法１記載の工程５と同様な方法によって、化合物（４−４）から化合物（４−５）を製造することができる。
５）工程５
製造法１記載の工程６と同様な方法によって、化合物（４−５）から化合物（１−１５）を製造することができる。
【００８４】
製造法５
製造法１記載の式（１−２）で表される化合物は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【００８５】
【化２８】
2006045156.tif 000029
［式中、Ｒ5およびｍ１は、項［１］記載と同義であり、Ｒ76は、製造法１記載と同義である。］
１）工程１
文献（例えばJ. Org. Chem. 58, 879 (1993) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（５−１）から化合物（５−２）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（５−２）から化合物（１−２）を製造することができる。
【００８６】
製造法６
製造法１記載の化合物（１−３）は、例えば下記に示す方法に従って製造することができる。
【００８７】
【化２９】
2006045156.tif 000030
［式中、Ｒ5およびｍ１は項［１］記載と同義であり、Ｒ76は製造法１記載と同義であり、Ｒ56は、アルキル基を表す。Ｒ5は鎖上または環上のいずれの位置に置換していてもよい。］
１）工程１
化合物（６−２）は、アルコール系溶媒中、化合物（６−１）を、例えば塩化チオニル等と反応させることにより、製造することができる。アルコール系溶媒としては、メタノールまたはエタノール等が挙げられる。塩化チオニルの使用量としては、化合物（６−１）に対し通常２〜１０当量の範囲から選択される。反応温度としては、約-９０℃〜約３０℃の範囲から選択することができる。
２）工程２
化合物（６−３）は、水溶媒中、化合物（６−２）を塩基と反応させることにより、製造することができる。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等が挙げられる。反応温度は、約３０℃〜約１００℃の範囲から選択することができる。
３）工程３
文献（例えば「Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)」など）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（６−３）から化合物（６−４）を製造することができる。
４）工程４
化合物（１−３）は、不活性溶媒中、化合物（６−４）を還元剤と反応させることにより、製造することができる。還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、またはボラン錯体（ボラン−ジメチルスルフィド錯体またはボラン−テトラヒドロフラン錯体等）等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約−２０℃〜約６０℃の範囲から選択される。
【００８８】
化合物（１−２）の具体的な例として、化合物（１−２a）から化合物（１−２ｊ）の合成例を以下に示す。化合物（１−２a）から化合物（１−２ｊ）は、薬学上許容される塩を含む。
【００８９】
【化３０】
2006045156.tif 000031
[式中、Ｒ76は、製造法１記載と同義である。]
【００９０】
化合物（１−２e）の塩酸塩は、市販品を用いることもできる。また、化合物（１−２）は、置換DL-オルニチンから、公知の方法で合成することもできる。具体的には文献（例えば"Comprehensive Organic transformation", R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., (1989)等）に記載されている方法等が挙げられる。
【００９１】
化合物（１−３）の具体的な例として、化合物（１−３a）から化合物（１−３i）の合成例を以下に示す。化合物（１−３a）から化合物（１−３i）は、薬学上許容される塩を含む。
【００９２】
【化３１】
2006045156.tif 000032
[式中、Ｒ76は、製造法１記載と同義である。]
【００９３】
化合物（１−３）の具体的な例として、化合物（１−３j）から化合物（１−３ｖ）の合成例を以下に示す。化合物（１−３j）から化合物（１−３ｖ）は、薬学上許容される塩を含む。
【００９４】
【化３２】
2006045156.tif 000033
[式中、Ｒ76は、製造法１記載と同義である。]
【００９５】
化合物（１−３）の具体的な例として、化合物（１−３w）から化合物（１−３dd）の合成例を以下に示す。化合物（１−３w）から化合物（１−３dd）は、薬学上許容される塩を含む。
【００９６】
【化３３】
2006045156.tif 000034
[式中、Ｒ76は、製造法１記載と同義である。]
【００９７】
化合物（１−３）は、置換D-オルニチンから、公知の方法で合成することができる。具体的には、文献（例えば"Comprehensive Organic transformation", R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., (1989)等）に記載されている方法等が挙げられる。
【００９８】
製造法７
製造法１記載の化合物（１−５）は、例えば下記に示す方法に従って製造することができる。
【００９９】
【化３４】
2006045156.tif 000035
［式中、Ｒ6およびｍ２は、項［１］記載と同義であり、Ｒ76は、製造法１記載と同義である。]
１）工程１
文献（例えば「Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)」など）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（７−１）から化合物（７−２）を製造することができる。化合物（７−１）は、文献（例えばJ. Org. Chem. 50, 4154 (1985)等）に記載された製造法と同様な方法によって製造することができる。
２）工程２〜４
文献（例えば"Comprehensive Organic transformation", R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., (1989)等）に記載された同様な方法によって、化合物（７−２）から化合物（１−５）を製造することができる。
【０１００】
化合物（１−５）の具体的な例として、化合物（１−５a）から化合物（１−５aa）の合成例を以下に示す。化合物（１−５a）から化合物（１−５aa）は、薬学上許容される塩を含む。化合物（１−５a）から化合物（１−５aa）は、文献（例えば、ＷＯ０１/７４７７４および"Comprehensive Organic transformation", R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., (1989)等）に記載された方法に従って、製造することができる。
【０１０１】
【化３５】
2006045156.tif 000036
［式中、Ｒ76は、製造法１記載と同義である。］
【０１０２】
化合物(１−５)の具体的な例として、化合物(１−５ｂｂ)から化合物(１−５ｔｔ)の合成例を以下に示す。化合物（１−５bb）から化合物（１−５tt）は、薬学上許容される塩を含む。  化合物（１−５bb）から化合物（１−５tt）は、文献（例えば、ＷＯ０１/７４７７４、"Comprehensive Organic transformation", R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., (1989)、およびProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された方法に従って、製造することができる。
【０１０３】
【化３６】
2006045156.tif 000037
［式中、Ｒ76は、製造法１記載と同義である。］
【０１０４】
製造法８
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（８−６）、式（８−８）、式（８−１１）および式（８−１３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【０１０５】
【化３７】
2006045156.tif 000038
[式中、Ｒ4は、項[１]記載と同義であり、Ｒ76は、製造法１記載と同義であり、Ｒ70は、製造法３記載と同義であり、Ｒ58は、「アルキル基」を表し、Ｒ73Ｒ74ＮＣ（Ｏ）は、項[１]記載のＲ2における「置換されてもよいカルバモイル基」を表す。]
１）工程１
文献（例えば、ＷＯ０３/００４４９７等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（３−３）から化合物（８−２）を製造することができる。
２）工程２
製造法３記載の工程５と同様な方法によって、化合物（８−２）から化合物（８−３）を製造することができる。
３）工程３
製造法３記載の工程６と同様な方法によって、化合物（８−３）から化合物（８−４）を製造することができる。
４）工程４
製造法３記載の工程７と同様な方法によって、化合物（８−４）から化合物（８−５）を製造することができる。
５）工程５
製造法３記載の工程８と同様な方法によって、化合物（８−５）から化合物（８−６）を製造することができる。
６）工程６
化合物（８−７）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（８−５）を加水分解することにより製造することができる。塩基としては、例えば、水酸化アルカリ（水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等）等が挙げられ、通常、その水溶液が使用される。不活性溶媒としては、例えば、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約２５℃〜約８０℃の範囲から選択される。
７）工程７
製造法３記載の工程８と同様な方法によって、化合物（８−７）から化合物（８−８）を製造することができる。
８）工程８
化合物（８−１０）は、不活性溶媒中、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、もしくはカルボニルジイミダゾール等の脱水縮合剤を用いて、必要に応じて４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の添加剤の存在下に、化合物（８−７）と化合物（８−９）を縮合させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４-ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、またはジクロロメタン、もしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は、通常約０℃〜約５０℃の範囲で選択される。
９）工程９
製造法３記載の工程８と同様な方法によって、化合物（８−１０）から化合物（８−１１）を製造することができる。
１０）工程１０
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., (1989) 等）に記載されている方法等と同様な方法によって、Ｒ73Ｒ74ＮＣ（Ｏ）がＨ2ＮＣ（Ｏ）である化合物（８−１０）から化合物（８−１２）を製造することができる。
１１）工程１１
製造法３記載の工程８と同様な方法によって、化合物（８−１２）から化合物（８−１３）を製造することができる。
【０１０６】
製造法９
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（９−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【０１０７】
【化３８】
2006045156.tif 000039
[式中、Ｒ54は、製造法３記載と同義であり、Ｒ70は、製造法３記載と同義であり、Ｒ77は、製造法１記載と同義である。]
１）工程１
製造法３記載の工程６と同様な方法によって、化合物（３−７）から化合物（９−２）を製造することができる。
２）工程２
製造法３記載の工程７と同様な方法によって、化合物（９−２）から化合物（９−３）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（９−３）から化合物（９−４）を製造することができる。
【０１０８】
製造法１０
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１０−３）、式（１０−５）、式（１０−７）および式（１０−９）で表される化合物、またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【０１０９】
【化３９】
2006045156.tif 000040
[式中、Ｒ4は、項[１]記載と同義であり、Ｒ70は、製造法３記載と同義であり、Ｒ77は、製造法１記載と同義であり、Ｒ73Ｒ74ＮＣ（Ｏ）およびＲ58は、製造法８記載と同義である。]
１）工程１
製造法３記載の工程６と同様な方法によって、化合物（８−３）から化合物（１０−１）を製造することができる。
２）工程２
製造法３記載の工程７と同様な方法によって、化合物（１０−１）から化合物（１０−２）を製造することができる。
３）工程３
製造法９記載の工程３と同様な方法によって、化合物（１０−２）から化合物（１０−３）を製造することができる。
４）工程４
製造法８記載の工程６と同様な方法によって、化合物（１０−２）か化合物（１０−４）を製造することができる。
５）工程５
製造法９記載の工程３と同様な方法によって、化合物（１０−４）から化合物（１０−５）を製造することができる。
６）工程６
製造法８記載の工程８と同様な方法によって、化合物（１０−４）から化合物（１０−６）を製造することができる。
７）工程７
製造法９記載の工程３と同様な方法によって、化合物（１０−６）から化合物（１０−７）を製造することができる。
８）工程８
製造法８記載の工程１０と同様な方法によって、Ｒ73Ｒ74ＮＣ（Ｏ）がＨ2ＮＣ（Ｏ）である化合物（１０−６）から化合物（１０−８）を製造することができる。
９）工程９
製造法９記載の工程３と同様な方法によって、化合物（１０−８）から化合物（１０−９）を製造することができる。
【０１１０】
製造法１１
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１１−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【０１１１】
【化４０】
2006045156.tif 000041
[式中、Ｒ4は、項[１]記載と同義であり、Ｒ76は、製造法１記載と同義であり、Ｒ70は、製造法３記載と同義であり、Ｍ1は、リチウム、マグネシウムクロライドまたはマグネシウムブロマイドを表し、Ｒ80は、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいシクロアルキル基」、「置換されてもよいアリール基」または「置換されてもよいへテロアリール基」を表す。]
１）工程１〜工程２
文献（例えばBioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2951 (2001)、Tetrahedron Letters 42, 8955 (2001)、Synthesis 1852 (2000)、Organic Letters 2, 4091 (2000)、Tetrahedron Letters 42, 5609 (2001)、Synthesis 2239 (2001)、Synlett 5, 715 (2002)、J. Org. Chem. 67, 5032 (2002)、Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 287 (2001)およびTetrahedron Letters 42, 3763 (2001)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（８−７）から化合物（１１−３）を製造することができる。化合物（１１−２）は、市販品を用いるか、実験化学講座(日本化学会編、丸善)２５巻等に記載された方法によって製造することができる。
２）工程３
製造法３記載の工程８と同様な方法によって、化合物（１１−３）から化合物（１１−４）を製造することができる。
【０１１２】
製造法１２
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１２−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【０１１３】
【化４１】
2006045156.tif 000042
[式中、Ｒ4は、項[１]記載と同義であり、Ｒ70は、製造法３記載と同義であり、Ｒ77は、製造法１記載と同義であり、Ｍ1およびＲ80は、製造法１１記載と同義である。]
１）工程１〜工程２
製造法１１記載の工程１〜工程２と同様な方法によって、化合物（１０−４）から化合物（１２−２）を製造することができる。
２）工程３
製造法９記載の工程３と同様な方法によって、化合物（１２−２）から化合物（１２−３）を製造することができる。
【０１１４】
製造法１３
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１３−３）および式（１３−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【０１１５】
【化４２】
2006045156.tif 000043
[式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＥは、項［１］記載と同義であり、式（１３−１）で表される化合物は、製造法１記載の化合物（１−１４）、製造法２記載の化合物（２−７）、製造法３記載の化合物（３−１０）、製造法４記載の化合物（４−５）、製造法８記載の化合物（８−５）、化合物（８−７）、化合物（８−１０）もしくは化合物（８−１２）、製造法９記載の化合物（９−３）、製造法１０記載の化合物（１０−２）、化合物（１０−４）、化合物（１０−６）もしくは化合物（１０−８）、製造法１１記載の化合物（１１−３）、製造法１２記載の化合物（１２−２）、製造法１８記載の化合物（１８−４）および製造法１９記載の化合物（１９−４）を含み、Ｅ2は、Ｅにおける１級アミノ基または２級アミノ基が保護された状態を表し、Ｌは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。]
１）工程１
文献（例えばSynth. Commun. 33, 2671 (2003)、Tetrahedron Letters 42, 863 (2001)、Synthesis 926 (1995)、Tetrahedron Letters 37, 1095 (1996)、J. Org. Chem. 64, 5366 (1999)、Indian J. Chem., Sect B 35, 141 (1996), および J. Heterocycl. Chem. 24, 1313 (1987)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１３−１）から化合物（１３−２）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１３−２）から化合物（１３−３）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばTetrahedron 46, 7677 (1990) およびBioorganic & Medicinal Chemistry 10, 3555 (2002)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１３−２）から化合物（１３−４）を製造することができる。
４）工程４
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１３−４）から化合物（１３−５）を製造することができる。
【０１１６】
製造法１４
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１４−２）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【０１１７】
【化４３】
2006045156.tif 000044
[式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＥは、項［１］記載と同義であり、ＬおよびＥ2は、製造法１３記載と同義であり、Ｒ81は、項[１]記載のＲ3における「置換されてもよいアリール基」、「置換されてもよいへテロアリール基」、「置換されてもよいアルケニル基」または「置換されてもよいアルキニル基」を表す。]
１）工程１
文献（例えばChem. Rev. 95, 2457 (1995)、Chem. Rev. 103, 1979 (2003)、 Chem. Rev. 100, 3009 (2000)、   Organic Process Research & Development 5, 254 (2001)、 J. Med. Chem. 45, 999 (2002)、 Synthesis 563 (1997)、 J. Org. Chem. 65, 9001 (2000)、J. Org. Chem. 64, 4196 (1999)、 J. Org. Chem. 67, 3904 (2002)、 Adv. Synth. Catal. 345, 620 (2003)およびJ. Med. Chem. 43, 675 (2000) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１３−２）から化合物（１４−１）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１４−１）から化合物（１４−２）を製造することができる。
【０１１８】
製造法１５
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１５−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【０１１９】
【化４４】
2006045156.tif 000045
[式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＥは、項［１］記載と同義であり、Ｅ2は、製造法１３記載と同義であり、Ｍ1は、製造法１１記載と同義である。Ｒ83は、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいシクロアルキル基」、「置換されてもよいアリール基」または「置換されてもよいへテロアリール基」を表す。]
１）工程１
文献（例えばJ. Heterocycl. Chem. 30, 957 (1993)、Chem. Pharm. Bull. 42, 237 (1994)、Aust. J. Chem. 47, 1009 (1994)、J. Heterocycl. Chem. 12, 517 (1975) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１３−１）から化合物（１５−１）を製造することができる。
２）工程２〜工程３
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., (1989) 等）に記載されている製造法と同様な方法によって、化合物（１５−１）から化合物（１５−３）を製造することができる。化合物（１５−５）は、市販品を用いるか、実験化学講座(日本化学会編、丸善)２５巻等に記載された方法によって製造することができる。
３）工程４
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１５−３）から化合物（１５−４）を製造することができる。
【０１２０】
製造法１６
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１６−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【０１２１】
【化４５】
2006045156.tif 000046
[式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＥは、項［１］記載と同義であり、Ｅ2は、製造法１３記載と同義であり、Ｘ2は、水酸基、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ等を表し、Ｒ82は、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいアルケニル基」、「置換されてもよいアルキニル基」、「置換されてもよいシクロアルキル基」、「置換されてもよいアリール基」または「置換されてもよいへテロアリール基」等を表す。]
１）工程１〜工程２
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., (1989)、Organic Reactions (New York) 42, 335-656 (1992)およびJ. Am. Chem. Soc. 125, 4978 (2003) 等）に記載されている製造法と同様な方法によって、化合物（１５−１）から化合物（１６−３）を製造することができる。
２）工程３
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１６−３）から化合物（１６−４）を製造することができる。
【０１２２】
製造法１７
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１７−２）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【０１２３】
【化４６】
2006045156.tif 000047
[式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＥは、項［１］記載と同義であり、Ｅ2は、製造法１３記載と同義であり、Ｒ83は、製造法１５記載と同義である。]
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., (1989)、J. Org. Chem. 65, 6179 (2000)、J. Org. Chem. 58, 6913 (1993)、Bull. Chem. Soc. Jpn. 67, 1107 (1994)、およびJ. Org. Chem. 60, 2430 (1995) 等）に記載されている製造法と同様な方法によって、化合物（１５−２）から化合物（１７−１）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１７−１）から化合物（１７−２）を製造することができる。
【０１２４】
製造法１８
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１８−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【０１２５】
【化４７】
2006045156.tif 000048
[式中、Ｒ76は、製造法１記載と同義であり、Ｒ70は、製造法３記載と同義である。]
１）工程１
化合物（１８−１）は、不活性溶媒中、化合物（３−５）とシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムを反応させることによって製造することができる。シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムの使用量としては、化合物（３−５）に対し通常０．８〜５当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約−１０℃〜約５０℃の範囲から選択することができる。
２）工程２
製造法３記載の工程５と同様な方法によって、化合物（１８−１）から化合物（１８−２）を製造することができる。
３）工程３
製造法３記載の工程６と同様な方法によって、化合物（１８−２）から化合物（１８−３）を製造することができる。
４）工程４
製造法３記載の工程７と同様な方法によって、化合物（１８−３）から化合物（１８−４）を製造することができる。
５）工程５
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１８−４）から化合物（１８−５）を製造することができる。
【０１２６】
製造法１９
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１９−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【０１２７】
【化４８】
2006045156.tif 000049
[式中、Ｒ76は、製造法１記載と同義であり、Ｒ70は、製造法３記載と同義であり、Ｍ1は、製造法１１記載と同義である。Ｒ84は、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいシクロアルキル基」、「置換されてもよいアリール基」または「置換されてもよいへテロアリール基」を表す。]
１）工程１
化合物（１９−１）は、不活性溶媒中、化合物（３−５）と化合物（１９−６）を反応させることによって製造することができる。化合物（１９−６）の使用量としては、化合物（３−５）に対し通常３〜１０当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約−１０℃〜約５０℃の範囲から選択することができる。化合物（１９−６）は、市販品を用いるか、実験化学講座(日本化学会編、丸善)２５巻等に記載された方法によって製造することができる。
２）工程２
製造法３記載の工程５と同様な方法によって、化合物（１９−１）から化合物（１９−２）を製造することができる。
３）工程３
製造法３記載の工程６と同様な方法によって、化合物（１９−２）から化合物（１９−３）を製造することができる。
４）工程４
製造法３記載の工程７と同様な方法によって、化合物（１９−３）から化合物（１９−４）を製造することができる。
５）工程５
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１９−４）から化合物（１９−５）を製造することができる。
【０１２８】
以上の各製造工程において、各反応の原料化合物が水酸基、アミノ基またはカルボキシ基のような、反応に活性な基を有する場合には、必要に応じて反応させたい部位以外のこれらの基を予め適当な保護基で保護しておき、それぞれの反応を実施した後またはいくつかの反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。水酸基、アミノ基またはカルボキシ基などを保護する保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用いればよく、このような保護基の導入および除去は通常の方法に従って行うことができる（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts共著、第２版、John Wiley & Sons, Inc. (1991)等に記載の方法参照）。
例えば、水酸基の保護基としては、tert-ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基またはテトラヒドロピラニル基などが挙げられ、アミノ基の保護基としてはtert−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。このような水酸基の保護基は、塩基、硫酸または酢酸などの酸の存在下、含水メタノール、含水エタノールまたは含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより除去することができる。また、tert-ブチルジメチルシリル基の場合は、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で行うこともできる。アミノ基の保護基の除去は、tert−ブチルオキシカルボニル基の場合は、例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの酸の存在下、含水テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムまたは含水メタノールなどの溶媒中で反応させることにより行なわれ、ベンジルオキシカルボニル基の場合は、例えば、臭化水素酸などの酸存在下、酢酸などの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
【０１２９】
カルボキシ基を保護する場合の保護の形態としては、例えばtert−ブチルエステル、オルトエステルまたは酸アミドなどが挙げられる。このような保護基の除去は、tert−ブチルエステルの場合は、例えば塩酸の存在下、含水溶媒中で反応させることにより行われ、オルトエステルの場合は、例えば、含水メタノール、含水テトラヒドロフランまたは含水１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中、酸で処理し、引き続いて水酸化ナトリウムなどのアルカリで処理することにより行われ、酸アミドの場合は、例えば、塩酸または硫酸などの酸の存在下、水、含水メタノールまたは含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
【０１３０】
式（I）で表される縮合ピラゾール誘導体は、光学活性中心を有するものも含まれ、したがって、これらはラセミ体として、または、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型で得ることができる。必要であれば、得られたラセミ体を、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジアステレオマーを形成する。異なるかたちのジアステレオマーは、例えば分別結晶などの公知の方法によって分割することができる。
【０１３１】
本発明の縮合ピラゾール誘導体およびそのプロドラッグは、例えば水、メタノール、エタノールまたはアセトン等の溶媒中で、薬学上許容される酸と混合することで、塩にすることができる。薬学上許容される酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸塩、リン酸または硝酸等の無機酸、または酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸またはアスコルビン酸等の有機酸が挙げられる。
【０１３２】
本発明の薬剤は、そのDPP-IVに対する阻害作用より様々な疾病の治療への応用が考えられる。本明細書に記載の化合物は、前糖尿病状態における食後高血糖の抑制、非インスリン依存性糖尿病の治療、関節炎や関節リュウマチなど自己免疫性疾患の治療、腸管粘膜疾患の治療、成長促進、移植臓器片の拒絶反応抑制、肥満治療、摂食障害の治療、HIV感染の治療、癌転移の抑制、前立腺肥大症の治療、歯根膜炎の治療、および骨粗鬆症の治療に有用である。
【０１３３】
本発明の縮合ピラゾール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻的）に投与することができる。経口投与のための組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための組成物としては、例えば、注射用水性剤、もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。
【０１３４】
用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人(体重50 kg)に対して、本発明の縮合ピラゾール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を、0.1〜1000 mg/日、好ましくは1〜300 mg/日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。
【０１３５】
また、本発明の縮合ピラゾール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩は他の糖尿病治療剤と併用することもできる。
【実施例１】
【０１３６】
実施例
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
また、式：
【０１３７】
【化４９】
2006045156.tif 000050
は、その互変異性体の式：
【０１３８】
【化５０】
2006045156.tif 000051
で表すこともある。
【０１３９】
実施例１ 
2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-クロロベンジル)-5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン 塩酸塩
【０１４０】
【化５１】
2006045156.tif 000052
2-｛(3R)-1-[7-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-3-イル｝-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(50 mg)のジメチルホルムアミド(1 mL)溶液に炭酸カリウム(21 mg)と2-クロロベンジルブロミド(37 μL)を加えて、120℃で30分加熱撹拌した。反応溶液を25℃に冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣にヒドラジン一水和物のメタノール溶液(0.2M, 2mL)を加えて25℃で12時間撹拌後、60℃で4時間撹拌した。反応溶液を25℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル：クロロホルム/メタノール＝10/1)を用いて精製し、得られた固体に４N塩酸／１，４−ジオキサン(1 mL)を加えて10分撹拌後減圧濃縮することで目的物(15 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.40-7.31 (m, 1H), 7.29-7.11 (m, 2H), 7.10-7.00 (m,1H), 6.20 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.66-5.55 (m, 2H), 3.87-3.75 (m, 1H), 3.73-3.56(m, 2H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 1H), 2.00-1.75 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 1H). 
MS (ESI+) 426 (M++1, 100%).
【０１４１】
実施例２ 
2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-1-ブト-2-イン-1-イル-5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン 塩酸塩
【０１４２】
【化５２】
2006045156.tif 000053
実施例１と同様の方法で合成を実施し、表題の目的物（23 mg）を白色固体として得た
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 6.38 (s, 1H), 5.04-4.86 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.51-3.36 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.25-2.11(m, 1H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.62 (s, 3H). 
MS (ESI+) 354 (M++1, 100%).
【０１４３】
実施例３ 
2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン
【０１４４】
【化５３】
2006045156.tif 000054
2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-7-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル(2.0 g)の濃硫酸/水(v/v=1/1)混合溶液(40 mL)を130℃で4時間加熱撹拌した。反応溶液を0℃に冷却後、水を加え、水酸化ナトリウムを少しずつ加えて溶液のpHを7から8の間に調整した。生じた沈殿をろ取し、水で洗浄後、減圧乾燥することで目的物(1.5 g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 5.88 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.43-3.18 (m, 4H), 2.08-1.94 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 2H).
MS (ESI+) 302 (M+1, 47%).
【０１４５】
実施例４ 
2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-7-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル
【０１４６】
【化５４】
2006045156.tif 000055
tert-ブチル[(3R)-1-(3-アミノ-4-シアノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イル]カルバメート(3.6 g)およびエチル  4,4,4-トリフルオロアセテート(1.7 mL)の酢酸(60 mL)溶液を100℃で5時間撹拌した。反応溶液を25℃に冷却し生じた沈殿をろ取し、酢酸で洗浄した。得られた白色固体に水を加え、トリエチルアミンを加えてpHを7-8に調節し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、目的物(2.1 g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 6.10 (s, 1H), 4.07-3.93 (m, 1H), 3.90-3.80(m, 1H),
3.42-3.10 (m, 3H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 2H).
MS (ESI+) 327 (M++1, 50%).
【０１４７】
参考例１
2-｛(3R)-1-[7-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-3-イル｝-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【０１４８】
【化５５】
2006045156.tif 000056
2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(1.2 g)およびN-カルボエトキシフタルイミド(960 mg)に、1.8%炭酸ナトリウム水溶液(26 mL)およびTHF(2 mL)を加えて、25℃で撹拌した。16時間後、反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を10％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル：ヘキサン/酢酸エチル＝1/3〜0/1)で精製し、目的物(910 mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.89-7.82 (m, 4H), 5.81 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.97-3.85 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.38-2.22 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 2H) 1.73-1.58 (m, 1H).
MS (ESI+) 432 (M+1, 100%).
【０１４９】
参考例２
tert-ブチル[(3R)-1-(3-アミノ-4-シアノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イル]カルバメート
【０１５０】
【化５６】
2006045156.tif 000057
tert-ブチル｛(3R)-1-[2,2-ジシアノ-1-(メチルチオ)ビニル]ピペリジン-3-イル｝カルバメート(8.0 g)のエタノール(125 mL)溶液に対し、ヒドラジン一水和物(1.8 mL)を加えて、1.5時間加熱還流した。反応溶液を25℃に冷却し減圧濃縮し、得られた残渣をトルエンで3回共沸させることにより、目的物(7.7 g)を白色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 3.76-3.65 (m, 1H), 3.64-3.48 (m, 2H), 2.94-2.77 (m,1H), 2.76-2.62 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H),1.70-1.56 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.41-1.25 (m, 1H).
MS (ESI+) 307 (M++1, 57%).
【０１５１】
参考例３
tert-ブチル｛(3R)-1-[2,2-ジシアノ-1-(メチルチオ)ビニル]ピペリジン-3-イル｝カルバメート
【０１５２】
【化５７】
2006045156.tif 000058
2-[ジ(メチルチオ)メチリデン]マロノニトリル(10.0 g)および(R)-tert-3-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(11.76 g)のエタノール(80 mL)溶液を、100℃にて、4時間攪拌した。反応溶液を25℃に冷却した後減圧濃縮し、目的物(18.1 g)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 4.60-4.48 (m, 1H), 4.18-4.03 (m, 1H), 3.94-3.80 (m,1H), 3.77-3.61 (m, 1H), 3.59-3.35 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
MS (ESI+) 323 (M++1, 40%).
【０１５３】
試験例
In vitro DPP-IV 阻害作用測定試験
DPP-IV酵素を含むヒト血清をアッセイバッファー（25mM Tris-HCl, 140mM NaCl, 10mM KCl, pH7.9）にて希釈して実験に使用した（ウシ血漿：final 5倍希釈、ヒト血清：final 10倍希釈）。種々の濃度の被験化合物溶液を添加し、室温にてインキュベートした後、基質（Glycyl-L-Proline 4-Methyl-Coumaryl-7-Amide、ペプチド研究所）を終濃度100μMになるように添加し室温にて反応させた。酢酸を終濃度12.5%となるように添加して反応を停止させ、蛍光プレートリーダーを用いて、励起波長360nm、測定波長460nmにおける蛍光強度を測定した。複数濃度の被験化合物添加時の酵素阻害活性より、50％阻害する化合物
濃度をIC50値として算出した。
【０１５４】
実施例化合物を、本試験に供した。その結果を表１に示す。
【０１５５】
【表１】
2006045156.tif 000059