(57)【要約】【課題】式（２）2006056843.tif 000025（式中、環Ａ1はベンゼン環等を、Ｒ1、Ｒ2は水素原子等を、Ｘは酸素原子等を、Ｙはアルキル基等を表わす。Ｚ’は下記式2006056843.tif 000026（式中、Ｗは炭素数１〜６のアルキレン基を、Ｒ3、Ｒ4は水素原子等を表わす。）で示される基等を表わす。）で示されるキナゾリノンのＮ−オキシド体の生成をより抑え、より純度よく式（１）2006056843.tif 000027（式中、環Ａ1、Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは上記と同一の意味を表わし、Ｚは下記式2006056843.tif 000028（式中、Ｗ、Ｒ3およびＲ4は上記と同一の意味を表わす。）で示される基または下記式2006056843.tif 000029（式中、環Ａ2およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）で示される基を表わす。）で示されるキナゾリノン化合物の酸付加塩を製造する方法を提供すること。【解決手段】有機溶媒中、酸化防止剤の存在下に、式（１）で示されるキナゾリノン化合物と酸を反応させることを特徴とする式（１）で示されるキナゾリノン化合物の酸付加塩の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機溶媒中、酸化防止剤の存在下に、式（１）
2006056843.tif 000022
（式中、環Ａ１はベンゼン環、５〜６員環のヘテロ芳香環、５〜１０員環のシクロアルケン環または５〜１０員環のシクロアルカン環を表わす。Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、ホルミル基または水酸基を表わす。Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わす。Ｙはアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいへテロアリール基を表わす。Ｚは下記式
2006056843.tif 000023
（式中、Ｗは炭素数１〜６のアルキレン基を表わし、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。）
で示される基または下記式
2006056843.tif 000024
（式中、環Ａ２は窒素原子を構成原子として含む４〜８員環の飽和ヘテロ環を表わし、Ｒ５は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロアラルキル基を表わす。）
で示される基を表わす。）
で示されるキナゾリノン化合物と酸とを反応させることを特徴とする式（１）で示されるキナゾリノン化合物の酸付加塩の製造方法。
【請求項２】
酸化防止剤が、フェノール系酸化防止剤である請求項１に記載のキナゾリノン化合物の酸付加塩の製造方法。
【請求項３】
フェノール系酸化防止剤が、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールである請求項２に記載のキナゾリノン化合物の酸付加塩の製造方法。
【請求項４】
有機溶媒が、アルコール系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒またはこれらの混合溶媒である請求項１に記載のキナゾリノン化合物の酸付加塩の製造方法。
【請求項５】
酸化防止剤の使用量が、式（１）で示されるキナゾリノン化合物に対して、０．１〜１０重量％である請求項１に記載のキナゾリノン化合物の酸付加塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナゾリノン化合物の酸付加塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（１）
2006056843.tif 000002
（式中、環Ａ1はベンゼン環、５〜６員環のヘテロ芳香環、５〜１０員環のシクロアルケン環または５〜１０員環のシクロアルカン環を表わす。Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、ホルミル基または水酸基を表わす。Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わす。Ｙはアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいへテロアリール基を表わす。Ｚは下記式
2006056843.tif 000003
（式中、Ｗは炭素数１〜６のアルキレン基を表わし、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。）
で示される基または下記式
2006056843.tif 000004
（式中、環Ａ2は窒素原子を構成原子として含む４〜８員環の飽和ヘテロ環を表わし、Ｒ5は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロアラルキル基を表わす。）
で示される基を表わす。）
で示されるキナゾリノン化合物の酸付加塩は、例えば虚血性心疾患予防薬または治療薬、尿失禁治療薬、頻尿治療薬等の医薬品として有用な化合物である（例えば特許文献１および２参照。）。
【０００３】
かかる式（１）で示されるキナゾリノン化合物の酸付加塩は、式（１）で示されるキナゾリノン化合物と酸とを、有機溶媒中で反応させることにより製造される（例えば特許文献１および２参照。）が、式（１）で示されるキナゾリノン化合物は比較的不安定であり、下記式（２）
2006056843.tif 000005
（式中、環Ａ1、Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは上記と同一の意味を表わし、Ｚ’は下記式
2006056843.tif 000006
（式中、Ｗ、Ｒ3およびＲ4は上記と同一の意味を表わす。）
で示される基または下記式
2006056843.tif 000007
（式中、環Ａ2およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）
で示される基を表わす。）
で示されるキナゾリノンのＮ−オキシド体が微量ではあるが副生していた。副生した前記キナゾリノンのＮ−オキシド体は、キナゾリノン化合物の酸付加塩中に混入する虞があり、医薬用途という観点からは、微量の副生物であっても混入を避けることが望ましく、かかるキナゾリノンのＮ−オキシド体の生成をより低く抑え、より純度の高い式（１）で示されるキナゾリノン化合物の酸付加塩を製造することが重要であった。
【０００４】
【特許文献１】特開平７−４１４６５号公報
【特許文献２】国際公開第００／２３４３６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このような状況のもと、本発明者らは、前記式（２）で示されるキナゾリノンのＮ−オキシド体の生成をより抑え、より純度高く、式（１）で示されるキナゾリノン化合物の酸付加塩を製造する方法を開発すべく検討したところ、酸化防止剤の存在下に、式（１）で示されるキナゾリノン化合物と酸とを反応させることにより、前記キナゾリノンのＮ−オキシド体の副生をより低く抑え、より純度の高い式（１）で示されるキナゾリノン化合物の酸付加塩を得ることができることを見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
すなわち、本発明は、有機溶媒中、酸化防止剤の存在下に、式（１）
2006056843.tif 000008
（式中、環Ａ1はベンゼン環、５〜６員環のヘテロ芳香環、５〜１０員環のシクロアルケン環または５〜１０員環のシクロアルカン環を表わす。Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、ホルミル基または水酸基を表わす。Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わす。Ｙはアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいへテロアリール基を表わす。Ｚは下記式
2006056843.tif 000009
（式中、Ｗは炭素数１〜６のアルキレン基を表わし、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。）
で示される基または下記式
2006056843.tif 000010
（式中、環Ａ2は窒素原子を構成原子として含む４〜８員環の飽和ヘテロ環を表わし、Ｒ5は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロアラルキル基を表わす。）
で示される基を表わす。）
で示されるキナゾリノン化合物と酸を反応させることを特徴とする式（１）で示されるキナゾリノン化合物の酸付加塩の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、酸化防止剤の存在下に、キナゾリノン化合物と酸を反応させることにより、副生成物の生成を抑制し、目的とするキナゾリノン化合物の酸付加塩を純度よく製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
式（１）
2006056843.tif 000011
で示されるキナゾリノン化合物（以下、キナゾリノン化合物（１）と略記する。）の式中、環Ａ1はベンゼン環、５〜６員環のヘテロ芳香環、５〜１０員環のシクロアルケン環または５〜１０員環のシクロアルカン環を表わす。５〜６員環のヘテロ芳香環としては、環構成原子として、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を有する５〜６員環のヘテロ芳香環が挙げられ、例えば下記
2006056843.tif 000012
で示されるヘテロ芳香環等が挙げられ、下記
2006056843.tif 000013
で示されるヘテロ芳香環が好ましい。
【０００９】
５〜１０員環のシクロアルケン環としては、例えば下記
2006056843.tif 000014
で示されるシクロアルケン環等が挙げられ、５〜１０員環のシクロアルカン環としては、例えば下記
2006056843.tif 000015
で示されるシクロアルカン環等が挙げられる。
【００１０】
上記式（１）中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、ホルミル基または水酸基を表わす。ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。低級ハロアルキル基としては、前記低級アルキル基の水素原子が、前記ハロゲン原子で置換されたもの、例えばクロロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。低級アルコキシ基としては、前記低級アルキル基と酸素原子とから構成されるもの、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。低級ハロアルコキシ基としては、前記低級ハロアルキル基と酸素原子とから構成されるもの、例えばトリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等が挙げられる。置換アミノ基としては、例えばアミノ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
【００１１】
また、上記式（１）中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｙはアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいへテロアリール基を表わす。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−ペンチル基、３−ペンチル基、１−ヘキシル基、３−ヘキシル基、１−ヘプチル基、１−オクチル基、１，１，２，２−テトラメチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基、等の炭素数１〜８の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルキル基が挙げられる。置換されていてもよいアリール基としては、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等の無置換のアリール基およびこれらアリール基を構成する芳香環の水素原子が、例えば前記ハロゲン原子、前記低級アルキル基、前記低級ハロアルキル基、前記低級アルコキシ基、前記低級ハロアルコキシ基、水酸基等の置換基で置換された、例えば２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、３−ｎ−プロピルフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−ｎ−プロポキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−トリフルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基等が挙げられる。
【００１２】
置換されていてもよいアラルキル基としては、前記アルキル基と前記置換されていてもよいアリール基とから構成されるもの、例えばベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、３−トリフルオロメチルベンジル基、３−ｎ−プロピルベンジル基、３−メトキシベンジル基、３−ｎ−プロポキシベンジル基、３−イソプロポキシベンジル基、３−トリフルオロメトキシベンジル基、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、２−シアノベンジル基、４−シアノベンジル基等が挙げられる。置換されていてもよいヘテロアリール基としては、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を芳香環の環構成原子として含む無置換のヘテロアリール基および前記芳香環の水素原子が、前記低級アルキル基、前記低級ハロアルキル基、前記ハロゲン原子、前記低級アルコキシ基、前記低級ハロアルコキシ基等の置換基で置換されたもの、例えば２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−チエニル基、２−イミダゾリル基、２−オキサゾリル基、２−ピロリル基、２−フリル基等が挙げられる。
【００１３】
上記式（１）の式中、Ｚは下記式
2006056843.tif 000016
（式中、Ｗは炭素数１〜６のアルキレン基を表わし、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。）
で示される基または下記式
2006056843.tif 000017
（式中、環Ａ2は窒素原子を構成原子として含む４〜８員環の飽和ヘテロ環を表わし、Ｒ５は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロアラルキル基を表わす。）
で示される基を表わす。
【００１４】
炭素数１〜６のアルキレン基としては、例えばメチレン基、エタン−１，１−ジイル基、エタン−１，２−ジイル基、プロパン−１，３−ジイル基、プロパン−２，３−ジイル基、ブタン−１，４−ジイル基、ブタン−１，３−ジイル基等が挙げられる。窒素原子を構成原子として含む４〜８員環の飽和ヘテロ環としては、例えば下記
2006056843.tif 000018
で示される飽和へテロ環等が挙げられる。アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基および置換されていてもよいヘテロアリール基としては、前記したものと同様のものが挙げられる。また、置換されていてもよいヘテロアラルキル基としては、前記置換されていてもよいヘテロアリール基と前記アルキル基とから構成されるもの、例えば２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、（６−メチル−２−ピリジニル）メチル基、２−ピロリルメチル基、１−メチル−２−ピロリルメチル基、２−イミダゾリルメチル基等が挙げられる。
【００１５】
かかるキナゾリノン化合物（１）としては、例えば６−クロロ−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−４−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−６−ニトロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（ピロリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−エチルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−フリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−フリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−チエニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、
【００１６】
３−［１−（２−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（４−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−イミダゾリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−ピロリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−［（１−メチル−２−ピロリル）メチル］ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、
【００１７】
３−［１−（３−ニトロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−エトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−ｎ−プロピルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−イソプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−ｎ−プロポキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、４−イソプロピル−３−［１−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリン、
【００１８】
３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−５−メチル−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリンチオン等が挙げられる。
【００１９】
かかるキナゾリノン化合物（１）は、例えば国際公開第００／２３４３６号パンフレット、国際公開第０３／０１６２９９号パンフレット、特開平７−４１４６５号公報等に記載の方法に従い、製造することができる。
【００２０】
かかるキナゾリノン化合物（１）は不斉炭素を有するため、光学異性体が存在するが、本発明には、いずれかの光学異性体を単独で用いてもよいし、光学異性体の任意の割合の混合物を用いてもよい。また、キナゾリノン化合物（１）はそのまま用いてもよいし、有機溶媒溶液として用いてもよい。
【００２１】
酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、例えば酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。かかる酸の使用量は、キナゾリノン化合物（１）に対して、通常０．５〜５モル倍、好ましくは０．８〜３モル倍である。
【００２２】
かかる酸は、そのまま用いてもよいし、例えば後述する有機溶媒に溶解もしくは懸濁させて溶液もしくは懸濁液として用いてもよい。
【００２３】
有機溶媒としては、用いる酸が溶解可能な有機溶媒であればよく、用いる酸の種類によって適宜選択すればよい。かかる有機溶媒は、予めキナゾリノン化合物（１）および／または酸と混合しておいてもよい。また、キナゾリノン化合物（１）の有機溶媒溶液を用いる場合、必要に応じて溶媒置換を行い、キナゾリノン化合物（１）の酸付加塩の製造により適した有機溶媒に置換してもよい。かかる有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、例えばジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられる。かかる有機溶媒の使用量は、キナゾリノン化合物（１）に対して、通常１〜１０重量倍である。
【００２４】
酸化防止剤としては、例えば２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルフェノール、ブチル化ヒドロキシアニソール等のフェノール系酸化防止剤、例えばリン酸トリエチル、リン酸トリフェニル等のリン酸エステル系酸化防止剤、例えば亜リン酸ジエチル、亜リン酸ジフェニル等の亜リン酸エステル系酸化防止剤等が挙げられ、フェノール系酸化防止剤が好ましい。かかる酸化防止剤の使用量は、キナゾリノン化合物（１）に対して、通常０．１〜１０重量％、好ましくは０．２〜５重量％である。
【００２５】
酸化防止剤の共存下に、キナゾリノン化合物（１）と酸とを反応させることにより、式（２）
2006056843.tif 000019
（式中、環Ａ1、Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは上記と同一の意味を表わし、Ｚ’は下記式
2006056843.tif 000020
（式中、Ｗ、Ｒ3およびＲ4は上記と同一の意味を表わす。）
で示される基または下記式
2006056843.tif 000021
（式中、環Ａ2およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）
で示される基を表わす。）
で示されるキナゾリノンのＮ−オキシド体の生成を抑え、純度よくキナゾリノン化合物（１）の酸付加塩を製造することができる。キナゾリノン化合物（１）と酸との反応は、通常酸化防止剤を含む有機溶媒中で、その両者を接触、混合することにより実施され、その混合順序は特に制限されない。
【００２６】
反応終了後、例えば反応液をそのままもしくは一部濃縮した後、冷却することにより、キナゾリノン化合物（１）の酸付加塩を結晶として取り出すことができる。また、反応液もしくは一部濃縮した後、キナゾリノン化合物（１）の酸付加塩を溶解しにくい溶媒（貧溶媒）と混合せしめて、貧溶媒晶析することにより、キナゾリノン化合物（１）の酸付加塩を取り出してもよい。
【００２７】
かくして得られるキナゾリノン化合物（１）の酸付加塩としては、例えば６−クロロ−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−４−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−６−ニトロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−（ピロリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−（１−エチルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（２−フリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−フリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、
【００２８】
３−［１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−チエニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（２−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（４−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（２−イミダゾリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（２−ピロリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−［（１−メチル−２−ピロリル）メチル］ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、
【００２９】
３−［１−（３−ニトロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−エトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−ｎ−プロピルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−イソプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−ｎ−プロポキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、４−イソプロピル−３−［１−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリン・塩酸塩、
【００３０】
３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン・塩酸塩、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン・塩酸塩、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン・塩酸塩、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン・塩酸塩、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン・塩酸塩、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−５−メチル−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン・塩酸塩、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリンチオン・塩酸塩および前記各化合物の塩酸塩が、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩等に置き換わった化合物等が挙げられる。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこの実施例に限定されない。なお、分析には、液体クロマトグラフィー法を用いた。
【００３２】
実施例１
（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン７．８ｇを含むトルエン溶液１３５ｇに、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール７８ｍｇを加えた後、濃縮処理し、（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンを含む濃縮液３２ｇを得、該濃縮液を内温５０℃で８時間保持した。該濃縮液にイソプロパノールを加え、再度濃縮処理して、溶媒置換を行い、（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンを含む濃縮液６０ｇを得、該濃縮液を内温５０℃で８時間保持した。さらに還流条件下で８時間保持した後、フマル酸２．８ｇとイソプロパノール１０ｇとからなる懸濁液を加え、同温度で８時間攪拌、反応させた。反応終了後、内温７５〜８０℃で、ｎ−ヘプタン７５ｇを滴下し、種晶を添加し、さらに２時間攪拌、保持した。ｎ−ヘプタン７５ｇを同温度で滴下し、２時間保持した後、氷冷温度まで冷却し、１時間保冷した後、析出した結晶を濾取、イソプロパノール／ｎ−ヘプタン混合液で洗浄し、減圧条件下で乾燥させ、（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのフマル酸塩９．９ｇを得た（収率：９３％）。（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのフマル酸塩の純度は、９９．８％であり、（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのＮ−オキシド体の含量は、０．０３％であった。
【００３３】
比較例１
実施例１において、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール７８ｍｇを用いない以外は実施例１と同様に実施し、（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのフマル酸塩１０．０ｇを得た（収率：９４％）。（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのフマル酸塩の純度は、９９．６％であり、（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのＮ−オキシド体の含量は、０．１９％であった。