(57)【要約】【課題】    本発明は、極めて効率的に経皮投与剤を皮膚内部に転移させることができ、比較的短時間に投与効果を得ることが可能であり、更には投与時の苦痛が注射や点滴といった従来の方法に比べて極端に軽減される生体親和性経皮投与剤担持薄膜とその製造方法を提供する。【解決手段】  上記経皮投与剤担持薄膜は、生体親和性を有する薄膜２ａに経皮投与剤１を担持させ、該薄膜を皮膚３に添付し、薄膜に担持された経皮投与剤１をマイクロニードル４等の転移手段により皮膚３内に投与することを目的としたものである。上記製造方法は、疎水性の剥離フィルム６上に生体親和性高分子からなるゲル状高分子を添加しゲル状薄膜２ｂを形成する工程と、該ゲル状薄膜２ｂに経皮投与剤１を添加し担持させる工程と、該ゲル状高分子薄膜２ｂを乾燥させる工程と、上記剥離フィルム６を剥離する工程とを含む。【選択図】            図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体親和性を有する薄膜に経皮投与剤を担持させ、該薄膜を皮膚に添付し、薄膜に担持された経皮投与剤を転移手段により皮膚内に投与することを目的とした経皮投与剤担持薄膜。
【請求項２】
上記薄膜の材質が、キトサン，ヒアルロン酸，コンドロイチン硫酸，アルギン酸などの多糖類、フィブロイン，コラーゲン，アルブミン，カゼイン，グルテン，ゼラチンなどのタンパク質・ペプチド類、ポリエチレングリコール，ポリエチレンオキサイド，ポリ乳酸，ポリ酪酸などの高分子群から選択された１種、若しくは２種以上の混合物からなる請求項１記載の経皮投与剤担持薄膜。
【請求項３】
経皮投与剤の形態は、１０ｎｍ〜５００μｍの結晶粒子またはアモルファス固体粒子または経皮投与剤と賦形剤との複合粒子である請求項１記載の経皮投与剤担持薄膜。
【請求項４】
上記経皮投与剤は１ｍｍ以下のマイクロカプセルに内包されている請求項１または請求項３記載の経皮投与剤担持薄膜。
【請求項５】
疎水性の剥離フィルム上に生体親和性高分子からなるゲル状高分子を添加しゲル状薄膜を形成する工程と、該ゲル状薄膜に経皮投与剤を添加し担持させる工程と、該ゲル状高分子薄膜を乾燥させる工程と、上記剥離フィルムを剥離する工程とを含む請求項１記載の経皮投与剤担持薄膜の製造方法。
【請求項６】
疎水性の剥離フィルム上に生体親和性高分子からなるゲル状高分子を添加しゲル状薄膜を形成する工程と、該ゲル状高分子薄膜を乾燥させる工程と、希釈したゲル状高分子に経皮投与剤を添加した溶液を乾燥した該高分子薄膜上に堆積させる工程と、該高分子薄膜を乾燥する工程と、上記剥離フィルムを剥離する工程とを含む請求項１記載の経皮投与剤担持薄膜の製造方法。
【請求項７】
上記経皮投与剤がナノ粒子である請求項５または請求項６記載の経皮投与剤担持薄膜の製造方法。
【請求項８】
上記経皮投与剤がマイクロカプセルに内包された経皮投与剤である請求項５または請求項６記載の経皮投与剤担持薄膜の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】本発明は、医薬品，化粧品に代表される経皮投与剤担持薄膜とその製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】皮膚は、最も外側から表皮、真皮、皮下組織という構造をとっており、特に表皮は角質層と呼ばれる、タンパク質であるケラチンと死んだ細胞からなる膜に覆われ、これがバリヤーとなって薬剤は内部に透過し難い。【０００３】このバリヤーを破るために通常は湿布剤や膏薬などのように、貼布基材に塗布した薬剤などによって表面のバリヤーを化学的に破壊し、皮膚内部に貼付面に塗布された薬剤を浸透させる。このような経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）に関して、薬剤を効率的に吸収させるための様々な方法が提案されている。【０００４】特許文献１では、長期間にわたる貼布で皮膚面に刺激などに起因するかぶれを引き起こすことを解消し、貼付中の皮膚接着強度を保つために添加しているバインダー物質の分子構造の改質などにより、低刺激性、皮膚接着性を保つことを提案している。【０００５】また特許文献２では、アクリル系粘着材層中に、相溶性の高い油性の液体成分を含有させることで粘着材をゲル化し低刺激化している。【０００６】ＴＴＳのその他の例として特許文献３では吸収を促進させるために、電気泳動を用いた経皮吸収促進システム（ｉｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）や超音波を用いた経皮吸収システム（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）に対して使用できるような、薬物へのコーティング技術について示している。
【特許文献１】特開平３−２２３２１２号公報
【特許文献２】特開平８−８１３６９号公報
【特許文献３】特開平９−７７６５８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】しかしながら、特許文献１、２、３の様な経皮吸収剤は、皮膚面に貼付して使用するものであるので、炎症などの恐れがある。また、皮膚内部に浸透するのに長時間を要し、バインダー物質の添加によって皮膚からの剥離時に痛みを伴うなどの問題点がある。【０００８】皮膚接着性（密着性）と皮膚低刺激性とのバランスを維持し、しかも含有する薬剤の皮膚移行性や経皮吸収性を良好にする必要があり、これらの点を全て満足する経皮吸収製剤を開発することは今後の究極の課題でもあるが、現在のＴＴＳではこの課題はまだ達成されていない。【０００９】また特許文献３に挙げた、電気泳動や超音波を用いて物理的に薬物輸送をはかる方法は、投与にあたっては電気や超音波を発するために製品薬剤以外の装置を必要とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】そこで本発明者らは、上記課題を解決する為に従来の貼付剤を皮膚に貼付し貼付面全域における角質層を破壊して経皮投与剤を吸収せしめる方法を採用せず、転移器具等を用いて皮膚内へ経皮投与剤を直接投与するための経皮投与剤担持薄膜とその製造法を提供する。【００１１】本発明は生体親和性を有する薄膜に経皮投与剤を担持させ、該薄膜を皮膚に添付し、薄膜に担持された経皮投与剤を針状突起物等の転移手段により皮膚内に投与することを目的とした経皮投与剤担持薄膜を提供するものである。【００１２】上記薄膜の材質が、キトサン，ヒアルロン酸，コンドロイチン硫酸，アルギン酸などの多糖類、フィブロイン，コラーゲン，アルブミン，カゼイン，グルテン，ゼラチンなどのタンパク質・ペプチド類、ポリエチレングリコール．ポリエチレンオキサイド，ポリ乳酸，ポリ酪酸などの高分子群から選択された１種、若しくは２種以上の混合物からなる。【００１３】経皮投与剤の形態は、１０ｎｍ〜５００μｍの結晶粒子またはアモルファス固体粒子または経皮投与剤と賦形剤との複合粒子である。【００１４】上記経皮投与剤は１ｍｍ以下のマイクロカプセルに内包されている。【００１５】上記経皮投与剤担持薄膜の製造方法は、疎水性の剥離フィルム上に生体親和性高分子からなるゲル状高分子を添加しゲル状薄膜を形成する工程と、該ゲル状薄膜に経皮投与剤を添加し担持させる工程と、該ゲル状高分子薄膜を乾燥させる工程と、上記剥離フィルムを剥離する工程とを含む。【００１６】上記経皮投与剤担持薄膜の製造方法は、疎水性の剥離フィルム上に生体親和性高分子からなるゲル状高分子を添加しゲル状薄膜を形成する工程と、該ゲル状高分子薄膜を乾燥させる工程と、希釈したゲル状高分子に経皮投与剤を添加した溶液を乾燥した該高分子薄膜上に堆積させる工程と、該高分子薄膜を乾燥する工程と、上記剥離フィルムを剥離する工程とを含む。【００１７】また上記製造方法に用いる上記経皮投与剤は好ましくはナノ粒子である。【００１８】また、上記経皮投与剤をマイクロカプセルに内包し薄膜に担持せしめる方法を採ることができる。
【発明の効果】
【００１９】本発明による生体親和性経皮投与剤担持薄膜によれば、極めて効率的に経皮投与剤を皮膚内部に転移させることができ、比較的短時間に投与効果を得ることが可能となる。更には投与時の苦痛が注射や点滴といった従来の方法に比べて極端に軽減され、他の貼布材のようなアレルギーの心配が軽減され、また極めて簡易な方法により製造し、使用することができる。【００２０】また、これはマイクロニードル等の器具の使用法としても画期的なものである。従来のマイクロニードル等の使用法としては診断の際の血液採取法、また経皮投与に用いる際には内部を空洞にする等の特殊な工夫を施したマイクロニードル等を用いなければならなかった。【００２１】本発明の提唱する方法を用いれば、内部に空洞等のない既存のマイクロニードルの製法を変える事なくどんな経皮投与剤でも生体内に投与する事が可能であり、これは工業的にみてもより画期的な方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】図１ないし図９ならびに表１に基づき、本発明に関わる経皮投与剤担持薄膜とその製造法について説明する。【００２３】経皮投与剤担持薄膜は、図１、図２に示すように生体親和性を有する薄膜２ａに経皮投与剤１を担持させ、該薄膜２ａを人間を含む動物の皮膚３に添付し、薄膜に担持された経皮投与剤をマイクロニードル４等の転移手段により皮膚３内または皮膚３下に投与することを目的とする。【００２４】上記薄膜２ａの材質は、キトサン，ヒアルロン酸，コンドロイチン硫酸，アルギン酸などの多糖類、フィブロイン，コラーゲン，アルブミン，カゼイン，グルテン，ゼラチンなどのタンパク質・ペプチド類、ポリエチレングリコール，ポリエチレンオキサイド，ポリ乳酸，ポリ酪酸などの高分子群から選択された１種、若しくは２種以上の混合物からなる。【００２５】経皮投与剤１の形態は、１０ｎｍ〜５００μｍの結晶粒子またはアモルファス固体粒子または経皮投与剤と賦形剤との複合粒子，あるいは経皮投与剤を内包した１ｍｍ以内のマイクロカプセルである。【００２６】図３ないし図５は上記経皮投与剤担持薄膜の製造法を示している。【００２７】図３に示すように、容器５の内底面に剥離フィルム６を敷設し、該剥離フィルム６の上面に生体親和性高分子からなるゲル状高分子を添加しゲル状薄膜２ｂを形成し、該ゲル状薄膜２ｂの上面に均一に難水容性経皮投与剤１を添加する。【００２８】経皮投与剤１は、図４に示すように時間の経過に伴いゲル状薄膜２ｂ内を沈降し、該剥離フィルム６上に沈殿する。この経皮投与剤１の一部はゲル状薄膜２ｂの層内に存在し他の一部はゲル状薄膜２ｂの下面より露出して剥離フィルム６と接する。【００２９】図５に示すように上記ゲル状高分子薄膜２ｂを乾燥・固化させ、該乾燥・固化後、上記剥離フィルム６を剥離することで経皮投与剤担持薄膜を製造する。【００３０】上記高分子薄膜２ａは吸湿性を持ち、水に接触すると容易にたわむので、上記高分子薄膜２ａに糊を塗布することは不適切である。そこで難水溶性経皮投与剤と水溶性経皮投与剤で別個の添加方法を用いる。【００３１】水溶性経皮投与剤を添加する場合には、疎水性の剥離フィルム６上に生体親和性高分子からなるゲル状高分子を添加しゲル状薄膜２ｂを形成し、該ゲル状高分子薄膜２ｂを乾燥させる。一方、希釈したゲル状高分子に水容性経皮投与剤を添加した溶液を、乾燥した該高分子薄膜２ａ上に堆積させ、該高分子薄膜を再度乾燥し、上記剥離フィルム６を剥離する方法で経皮投与剤担持薄膜を製造する。【００３２】好ましい例示として、生体親和性を有する上記ゲル状高分子薄膜２ａ上に、パルスレーザー堆積法やスパッター法等によってナノ粒子の経皮投与剤１を作り、これを添加する。このとき経皮投与剤の水溶性の有無は問わない。【００３３】また他の例示として、経皮投与剤１を生体親和性を有する薄膜２ａと同じもしくは性質の近い前記高分子内に、コアセルベーション法等によって内包させたマイクロカプセルを作り、これを添加する。【００３４】図１、図２に基づき上記経皮投与剤担持薄膜の経皮投与方法を説明する。【００３５】図１に示すように生体親和性を有する高分子薄膜２ａ上に経皮投与剤１を担持した経皮投与剤担持���膜を、経皮投与剤１が直接皮膚に接触するように皮膚３表面に添付し、図２のようにマイクロニードル４に代表される転移手段によって経皮投与剤１を皮膚３内または皮膚３下に押し込むことによって生体内に吸収させる。【００３６】上記経皮投与剤１は薄膜２ａの母材層内に埋設状態で担持せしめる。この場合には薄膜の一方表面または他方表面を皮膚３表面に添付する。【００３７】または前記製造法によって経皮投与剤１の一部を薄膜２ａの母材層内に埋設状態で担持せしめ、他の一部を薄膜２ａの表面から露出状態で担持せしめる。また、上記経皮投与剤１を薄膜２ａの表面に層着させ、担持せしめる。この場合には薄膜の一方表面に露出している経皮投与剤１を皮膚３表面に接触するように添付する。【００３８】ヒトの表皮の外側から、分裂が活発な真皮までの距離はおよそ２００μｍ，一方投与に用いるマイクロニードル４に代表される突起物先端の曲率半径は１０μｍ以下、より好ましくは２〜３μｍ、本体の直径は１０〜５００μｍ、より好ましくは５０〜３００μｍ、長さは５０μｍ〜２ｍｍ、より好ましくは２００μｍ〜１ｍｍである。斯かるマイクロニードル４で薄膜を刺し貫き皮膚３内または皮膚３下まで刺し込み、これによって薄膜２ａに担持された経皮投与剤１は皮膚３内または皮膚３下に移動し、体内に吸収される。上記マイクロニードル４は、一時に複数本用い上記経皮投与剤１の転移を効率的に行う。【００３９】経皮投与剤１が液状の場合は、経皮投与剤１を内包しているマイクロカプセルがマイクロニードル４等の転移手段によって破られ、放出し、固体薬剤の場合と同様にして突起物先端に付着した薬剤が皮膚内部に浸透し、体内に吸収される。【００４０】この投与方法は、薄膜の皮膚への添付にあたり、表皮細胞に刺激を与える化学物質（接着剤等）を使用しない。このため皮膚に対して低刺激であり、しかも生体親和性薄膜２ｂの性質によって適度な皮膚表面への接着性を持っている。更には転移手段によって経皮投与剤１が直接皮膚内部に輸送されるので極めて効率的であり、さらにはマイクロニードル４の長さ、経皮投与剤１の濃度を変える事によって従来の貼布剤よりも経皮投与剤の放出性、皮膚移行性を容易に幅広く制御可能である。
【実施例１】
【００４１】容器５の内底面に疎水性のポリエチレン、ラミネート紙、シリコーン等の剥離フィルム６を敷設し、該剥離フィルム６上に膜の原料であるキトサン０．５重量％水溶液とポリエチレングリコール１．２５重量％水溶液の体積比１：１混合物を供給し、ゲル状高分子薄膜を調製した。基材であるゲル状高分子薄膜２ｂ上に、難水溶性経皮投与剤１を１ｃｍ２当たり６．２ｍｇ散布し（図４）、薄膜内面に難水溶性経皮投与剤１を沈殿させ（図５）、その後５０℃で２４ｈ乾燥することで難水溶性経皮投与剤担持薄膜（図６）を得た。難水溶性経皮投与剤１が薄膜基材であるキトサン・ポリエチレングリコール複合薄膜２ａ上に堆積している様子の電子顕微鏡写真を図６に示す。難水溶性経皮投与剤担持薄膜６断面の電子顕微鏡写真を図７に示す。
【実施例２】
【００４２】容器５の内底面に疎水性のポリエチレン、ラミネート紙、シリコーン等の剥離フィルム６を敷設し、該剥離フィルム６上に膜の原料であるキトサン０．５重量％水溶液とポリエチレングリコール１．２５重量％水溶液の体積比１：１混合物を供給し、ゲル状高分子薄膜２ｂを調製した。該ゲル状高分子薄膜２ｂを乾燥機内の５０℃乾燥空気中で２４ｈ乾燥し、固化させた。固化後、ゲル状高分子原料を水で２倍に希釈したキトサン・ポリエチレングリコール水溶液中に水溶性経皮投与剤アスコルビン酸粉末を溶解した水溶液を、該乾燥高分子薄膜表面上に堆積させた。これを５０℃で２４ｈ再度乾燥することで、アスコルビン酸担持薄膜を得た。水溶性経皮投与剤１がキトサン・ポリエチレングリコール基材２ａ中に担持されている様子の電子顕微鏡写真を図８に示す。アスコルビン酸担持薄膜の断面を図９に示す。固化後、上記剥離フィルム６を剥離した。【００４３】調製した経皮投与剤担持薄膜を背面から数回タッピングし、脱落した経皮投与剤の質量と混入した経皮投与剤の質量（５０ｍｇ）の差から単位面積当たりの付着量を計測した。計測結果を表１に示す。
難水溶性・水溶性のどちらもタッピングでは経皮投与剤は脱落しなかった。図６，図８でも観察されるように、添加経皮投与剤１は高分子薄膜２ａに強く固定されている。よって付着量は始めに添加した量と等しく、容易に経皮投与剤の添加量を微調整できる。【００４４】
【表１】
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【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】高分子薄膜２ａ中に経皮投与剤１が担持された薄膜を、皮膚面３上に添付した様子を示した断面図である。
【図２】図１の経皮投与剤担持薄膜の上からマイクロニードル４で薄膜を刺し貫き皮膚３内または皮膚３下まで刺し込み、これによって薄膜２ａに担持された経皮投与剤１が皮膚３内または皮膚３下に移動する様子を示した断面図である。
【図３】ゲル状高分子薄膜２ｂ中に難水溶性経皮投与剤１を添加した瞬間の断面図である。
【図４】図４をしばらく静置し、難水溶性経皮投与剤１が薄膜内面に沈殿した様子の断面図である。
【図５】図５を乾燥・固化して得た難水溶性経皮投与剤担持薄膜の断面図である。
【図６】難水溶性経皮投与剤担持薄膜７表面の５０万倍の電子顕微鏡写真である。スケールバーの長さは５０μｍである。
【図７】難水溶性経皮投与剤担持薄膜７断面の５万倍の電子顕微鏡写真である。スケールバーの長さは５００μｍである。矢印は断面を示す。
【図８】アスコルビン酸担持薄膜８表面の１７０万倍の電子顕微鏡写真である。スケールバーの長さは２０μｍである。
【図９】アスコルビン酸担持薄膜８断面の１４万倍の電子顕微鏡写真である。スケールバーの長さは２００μｍである。矢印は断面を示す。
【符号の説明】
【００４６】１…経皮投与剤
２ａ…生体親和性を有する高分子薄膜
２ｂ…生体親和性を有するゲル状高分子薄膜
３…皮膚
４…マイクロニードル
５…容器
６…剥離フィルム
７…難水溶性経皮投与剤担持薄膜
８…アスコルビン酸担持薄膜
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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