(57)【要約】【課題】  皮膚薬効成分の経皮吸収性を高め、皮膚刺激性が低く、使用感が良好な経皮吸収促進性皮膚外用組成物を提供する。【解決手段】  １，２−オクタンジオールと１，２−ペンタンジオールおよび／又は１，２−ヘキサンジオールとの混合物を水溶性の皮膚外用薬効成分に配合してなる経皮吸収促進性皮膚外用組成物。【効果】  本発明で用いるＣ４〜Ｃ８１，２−アルカンジオール類の混合物を各種薬効成分を含む化粧品等に配合した外用組成物は安定であり、臭いや皮膚刺激性もほとんどなく、水溶性の薬効成分の経皮吸収促進効果を極めて優位に改善することができる。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭素原子数４〜８の１，２−アルカンジオール類の混合物を水溶性の皮膚外用薬効成分に配合してなる経皮吸収促進性皮膚外用組成物。
【請求項２】
前記混合物が１，２−オクタンジオールと１，２−ペンタンジオールおよび／又は１，２−ヘキサンジオールとの混合物である請求項１記載の経皮吸収促進性皮膚外用組成物。
【請求項３】
１，２−オクタンジオールと１，２−ペンタンジオールおよび／又は１，２−ヘキサンジオールとの混合物の比が２〜１００：１００％ある請求項２記載の経皮吸収促進性皮膚外用組成物。
【請求項４】
１，２−オクタンジオールと１，２−ペンタンジオールおよび／又は１，２−ヘキサンジオールとの混合物の前記組成物に対する比が０．１〜６．０％である請求項１記載の経皮吸収促進性皮膚外用組成物。
【請求項５】
前記水溶性の薬効成分がアルブチン等の美白剤、グリチルリチン酸等の抗炎症剤、低分子コラーゲン等の保湿剤、水溶性ビタミン類、必須アミノ酸類、および２，２’〔３−〔２−（３−ヘプチル−４−メチル−２−チアゾリン−２−イリデン）エチリデン〕プロペニレン〕ビス〔３−ヘプチル−４−メチルチアゾリニウム  ヨウ化物〕等の細胞賦活剤からなる群より選ばれる薬効成分である請求項１記載の経皮吸収促進性皮膚外用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は経皮吸収促進性皮膚外用組成物に係り、特に皮膚に対し保湿効果、美白効果、抗酸化効果、抗雛効果等の薬効を発揮する成分の経皮吸収能を向上させる前記皮膚外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
前記皮膚外用組成物については、たとえば美白剤のようにその薬効成分が表皮を透過して基底層において作用することが好ましい場合が多いが、人の皮膚の表面を形成する角質層等はバリア的な機能を有しているため、水溶性の美白成分の経皮吸収は必ずしも効果的に行われない。このため、一般に皮膚外用組成物については、薬効成分の経皮吸収を高めるためにいわゆる経皮吸収促進剤を配合することが従来から試みられている。
【０００３】
【非特許文献１】広川書店・医薬品開発・第13巻・薬物送達法・第2章吸収過程の制御・2・3  経皮吸収の改善
【特許文献１】特開平８−６７６１２号公報
【特許文献２】特開２０００−１４３４７５号公報
【特許文献３】特開２００１−４８７８１号公報
【０００４】
このような経皮吸収促進剤の条件としては、１．それ自体に薬理作用、毒性、刺激性、抗原性がないこと。２．経皮吸収効果を有し、かつ可逆的であること。３．種々の基剤と安定に共存でき、また種々の剤形に応用可能なこと。４．色、臭い、使用感等を損なわないこと。５．化粧品、医薬部外品、医薬品等の皮膚外用組成物の成分として認知されているか、認知される可能性があるものでなければならないとされており、従来、化粧品等の各種物質の経皮吸収性を改善する目的で、経皮吸収促進剤としてジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ピロリドン等を用いることが知られている（非特許文献１）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、これらは必ずしも効果的な経皮吸収促進能を与えるものではなく、また皮膚刺激性が強いため、肌荒れや場合によっては皮膚に紅斑を生ずる場合があることから、効果、使用感、安全性の点で必ずしも十分なものではない。また、オクタノール、オレイルアルコール、ラウリン酸等は特異臭を有し皮膚刺激もあり、空気中で酸化を受け易く、酸敗臭を生じるものが多い。これらも、異臭性、使用感等からみて実用的な経皮吸収促進剤とはいえない。
【０００６】
化粧品や育毛用組成物における美白成分や育毛成分のための経皮吸収促進剤としては従来から種々の提案がなされているが（特開平８−６７６１２：特許文献１、特開２０００−１４３４７５：特許文献２）、これら特許文献１、２等に記載された経皮吸収促進剤はいずれも夫々の場合の特定の薬効成分と組合せるため選択的に用いられるものであり、多様な皮膚外用組成物の種々の剤型に一様に適用し得ることは必ずしも期待できない。従って、皮膚刺激性が低く、使用感も良好でありかつ各種皮膚薬効成分の経皮吸収性を高めるこのとできる汎用性のある皮膚外用組成物が求められている。
【０００７】
本発明者等は炭素原子数４〜８の１，２−アルカンジオール類が親油性および親水性とを備えたいわゆる両親媒性を有し、それ自体は表皮を比較的容易に透過し得ると共にたとえば水溶性の美白成分（アルブチン等）に対する親和性を有することから、これらが薬効成分の経皮吸収を促進させる作用を有するものと予測し、特に１，２−オクタンジオールの親油性の度合いが顕著であることに着目してこれらを皮膚外用組成物の水溶性の薬効成分の経皮吸収促進剤として用いることについて研究した。１，２−オクタンジオール等は皮膚に対する刺激性、毒性がなくそれ自体に防腐、制菌効果ならびに保湿作用が認められ、既に本出願人等によってこれを用いた皮膚外用組成物が提案されている（特開２００１−４８７８１：特許文献３）。しかしこれら１，２−オクタンジオール等を経皮吸収促進剤として用いることは知られていない。
【０００８】
本発明者等が前記Ｃ４〜Ｃ８の１，２−アルカンジオール類の皮膚外用薬効成分に対する経皮吸収作用の促進効果についての研究・実験した結果、これらはいずれも前記薬効成分に対して有意な吸収促進効果を与え、特にこれら１，２−アルカンジオール類を混合物として用いると、前記薬効成分の経皮吸収に顕著な促進効果の見られることが発見された。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明によれば、炭素原子数４〜８の１，２−アルカンジオール類の混合物を水溶性の皮膚外用薬効成分に配合してなる経皮吸収促進性皮膚外用組成物が提供される。
【００１０】
これ等の１，２−アルカンジオール類はいずれも親油性と親水性とを合せて有し、これらの混合物を水溶性の皮膚外用性分に配合して用いると、前記成分の経皮吸収性が促進される。特に前記Ｃ４〜Ｃ８の１，２−アルカンジオール類の中、親油性がもっとも高い分子量の大きな１，２−オクタンジオールは１，２−ペンタンジオールおよび／又は１，２−ヘキサンジオールと併用することにより皮膚外用成分の経皮吸収性が著しく改善されることが判明した。
【００１１】
前記１，２−オクタンジオールと１，２−ペンタンジオールおよび／又は１，２−ヘキサンジオールとの好ましい配合比は２〜１００：１００（重量％）である。２：１００以上の配合比とすることにより好ましい経皮吸収効果が得られる。一方、１，２−オクタンジオールの配合比が増大すると共に前記効果は向上するが、その上昇の度合いは１：１の近傍でほゞ平坦になる。
【００１２】
本発明において用いられる水溶性の薬効成分としてはたとえば美白剤としてのアルブチンおよびこれを含む植物抽出物、ハイドロキノン、１−アスコルビン酸及びその水溶性塩類、リン酸アスコルビルの水溶性塩類、アスコルビン酸グルコシドのアルカリ中和物等がある。また、抗炎症目的の成分としては、グリチルリチン酸の塩類及び誘導体が挙げられ、その他低分子コラーゲン、ペプチド、水溶性ビタミン類、必須アミノ酸類がある。また極微量で細胞賦活、マクロファージ活性効果および制菌性を示すものとして皮膚外用組成物の成分として注目されているいわゆる感光色素類、例えば、２，２’〔３−〔２−（３−ヘプチル−４−メチル−２−チアゾリン−２−イリデン）エチリデン〕プロペニレン〕ビス〔３−ヘプチル−４−メチルチアゾリニウム  ヨウ化物〕，２−〔２−（３−ヘプチル−４−メチル−２−チアゾリン−２−イリデン）メチン〕−３−ヘプチルチアゾリニウムヨウ化物、６−〔２−（５−ブロモ−２−ピリヂル）アミノビニル〕−１−エチル−２−ピコリニウムヨウ化物、２−（２−アミノビニル）−３、４−ジメチル−オギザロリニウムヨウ化物、２−（ρ−ジメチルアミノスチリル）−３−ヘプチル−４−メチル−チアゾリニウムヨウ化物の複素環式化合物等も挙げられる。
【００１３】
本発明の皮膚外用組成物には各実施例に示すように美白用化粧水、抗炎症性乳液、皮膚保護乳化物、育毛ローション等の形態をとるが、特にこれらに限定されることはなく、目的に応じて用いられる多様な薬効成分および水溶液、乳液、クリーム等の種々の剤型として一般的に適用することができる。このようなそれぞれの用途においては夫々の場合の前記薬効主成分および経皮吸収促進剤としてのＣ４〜Ｃ８１，２−アルカンジオールの他、例えば、通常の皮膚外用組成物の調製の際に用いられる油脂類、ワックス類、界面活性剤、保湿剤、酸化防止剤、有機酸類、アルカリ類、顔料、染料、防腐防黴剤、ｐＨ調製剤、紫外線吸収剤、キレート剤、増粘剤、アルコール、香料、水などを配合することができる。これらの場合Ｃ４〜Ｃ８１，２−アルカンジオールの混合物の全配合物に対する含有量は０．１〜６．０重量％の範囲である。配合比が０．１重量％以下では所期の経皮吸収促進効果が実質的に得られず、６．０重量％以上では皮膚刺激を生じ、かつ施用時の感触が悪くなる。
【００１４】
経皮吸収促進実験
本発明におけるＣ４〜Ｃ８１，２−アルカンジオールによる水溶性の薬効成分の経皮吸収促進作用を確認するため人体の皮膚に近い生理機能を示す豚皮を皮膚試料として用い、下記に示す方法で実験を行なった。
【００１５】
実験装置・方法
水溶性薬効成分の薬液試料相をその底部に固定した豚皮を介して恒温槽（３７ｏＣ）に入れたレセプタ相上に配置し、豚皮を透過してレセプタ相に移行した薬液試料を攪拌下にサンプリングポートから取出すように構成された水平膜型セルを実験装置として用いた。レセプタ相は標準ガス（ＣＯ２）を注入しながら３０分間攪拌し、サンプルを採取して、豚皮を通して浸透したβーアルブチンの濃度をＨＰＬＣで測定し経皮吸収率を求めた。
【００１６】
試験条件
温度：２４±１ｏＣ
水溶性薬効成分： βーアルブチン（１ｇ／Ｌ水溶液）
経皮吸収促進剤：１，２−ペンタンジオール（以下ＰＤ）、１，２−ヘキサンジオール（以下ＨＤ）、１，２−オクタンジオール（以下ＯＤ）
リン酸緩衝液（ＰＢＳ）：ｐＨ７．１
【００１７】
前記Ｃ４〜Ｃ８１，２−アルカンジオール類はアルブチンの１ｇ／Ｌ濃度の水溶液１００ｃｃに対して各アルカンジオール又はそれらの混合物の１ｇ／Ｌ濃度の水溶液３００ｃｃとして用い、また対照群としてＰＢＳ＋アルブチンのみの水溶液を用いた。
【００１８】
対照群としてのＰＢＳ＋アルブチン経皮吸収率は９．３９±９．４５（ｍｇ／ｃｃ）であった。これに対してＰＤおよびＨＤを単独でアルブチンに配合した場合の吸収率はいずれも対照群と差がないかもしくはこれよりも低い値を示し、ＯＤは１０．７０±４．２６と稍高い値を示した。一方、ＯＤをＰＤ又はＨＤと混合した場合はアルブチン吸収率が３０３．０７±９７．１９又は７２．７６±４６．６０と著しく高い値を示した。尚前記試験ではまずＯＤ／ＰＤ，ＨＤの混合比を１：１として行なったが、この混合比は１：５０以上でアルブチンの吸収率に有意な改善の度合いのあることが確認された。
【実施例】
【００１９】
前記試験結果に基き、水溶性の皮膚外用組成物組成物の各種薬効成分の経皮吸収効果を高めるために１，２−オクタンジオールを１，２−ペンタンジオールおよび／又は１，２−ヘキサンジオールと配合して各種皮膚外用組成物を調製した。
【００２０】
実施例１．美白用化粧水          
ＰＤ                        １．５重量％
ＯＤ                        ０．５
１、３−ブタンジオール    １０．０
エタノール                  ４．０
グリセリン                  ３．０
キサンタンガム              ０．３
アルブチン                  ２．５
１−アスコルビン酸Ｎａ      ３．０
クエン酸ナトリウム          ０．３
香料                        適量
精製水にて全量を        １００．０ｇとする。
【００２１】
実施例２．抗炎症性乳液
ＨＤ                        ２．０重量％
ＰＤ                        １．０
ＯＤ                        ０．５
プロピレングリコール        ５．０
グリセリン                  ３．０
ピオニン                    ０．００２
塩酸ピリドキシン            ０．５
パルミチン酸                ３．０
ステアリン酸グリセリル      ２．０
オクタン酸セチル            ５．０
ポリソルベート４０          ０．４
微粒子酸化チタン            ２．０
ジメチコン                  ０．２
香料                        適量
キサンタンガム              ０．２
精製水にて全量を        １００．０ｇとする。
【００２２】
実施例３．皮膚保護乳化物
パルミチン酸                ４．５重量％
セタノール                  ２．５
ステアリン酸グリセリル      ２．３
ポリソルベート４０          ０．６
超精製ラノリン              ３．８
ホホバ油                    ２．０
オクタン酸セチル            ５．０
ＨＤ：ＯＤ＝１０：３        ２．０
１，３−ブタンジオール      ６．０
グリセリン                  ３．０
ルミネキス                  ０．００２
ヒノキチオール              ０．０２
精製水にて全量を        １００．０ｇとする。
【００２３】
実施例４．頭髪育毛ローション
ＰＤ：ＯＤ＝５：１          ４．０重量％
タカナール                  ０．００４
１，２−ブチレングリコール  １．０
パントテン酸Ｃａ            ０．２
ヒノキチオール              ０．０５
乳酸メンチル                ０．３
センブリエキス              ４．０
エタノール                ２０．０
オレイン酸デカグリセリン  １．５
香料                      適量
精製水にて全量を      １００．０ｇとする。
【００２４】
各実施例中：
ＰＤ＝１，２−ペンタンジオール。
ＨＤ＝１，２−ヘキサンジオール。
ＯＤ＝１，２−オクタンジオール。
ピニオン＝２−〔２−（３−ヘプチル−４−メチル−２−チアゾリン−２−イリデン）メチン〕−３−ヘプチルチアゾリニウムヨウ化物。
ルミネキス＝２−（２−アミノビニル）−３、４−ジメチル−オギザロリニウムヨウ化物。
タカナール＝６−〔２−（５−ブロモ−２−ピリヂル）アミノビニル〕−１−エチル−２−ピコリニウムヨウ化物。
【００２５】
前記各実施例において、Ｃ５〜Ｃ８アルカンジオール類の混合物を経皮吸収促進剤として用いた各種の皮膚外用組成物はそれらの配合成分、剤型によらずいずれも安定であり、臭いや皮膚刺激性も無く、特に薬効成分の経皮吸収促進効果を極めて優位に改善することができた。