(57)【要約】      （修正有）【課題】優れたＳＫチャネル遮断作用を有し、医薬として有用な化合物の提供。【解決手段】一般式［Ｉ］で示されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン系化合物又はその薬理的に許容し得る塩。2006056882.tif 000061【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］：
【化１】
2006056882.tif 000051
［式中、Ａは式（ａ）：
【化２】
2006056882.tif 000052
で示される置換シクロへキシル基又は式（ｂ）：
【化３】
2006056882.tif 000053
で示される置換ピペリジル基、
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケノイル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）又はシクロ低級アルキルカルボニル基を表すか、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基を形成し、Ｒ１３及びＲ１４は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルケノイル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素複素環式基又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基、Ｑは低級アルキレン基、Ｒ2は式：
【化４】
2006056882.tif 000054
で示される基、Ｒ３０はハロゲン原子、Ｒ３1はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３５は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、低級アルカノイル基又はアミノ基（該アミノ基は低級アルキル基で置換されていてもよい）、Ｒ３６、Ｒ３７及びＲ３８は低級アルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルカノイル基、ｎは０又は１の整数を表す（但し、Ａが式（ａ）で示される基であるときは、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４が低級アルキル基又は低級アルコキシ基となることはない）。］
で示されるピラゾロピリミジン化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ａが式（ａ）で示される置換シクロへキシル基、Ｒ１１およびＲ１２は一方がＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル基または含窒素複素環式基置換Ｃ１−６アルキル基であり、他方がＣ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルカノイル基またはＣ３−８シクロアルキル−カルボニル基であるか、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基を形成し、ＱがＣ１−６アルキレン基、Ｒ2が式：
【化５】
2006056882.tif 000055
で示される基、Ｒ３３がハロゲン置換Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アルカノイル基またはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｒ３５がＣ１−６アルコキシ基、Ｒ３６がＣ１−６アルキル基、Ｒ３７がＣ２−７アルカノイル基、Ｒ３８がＣ１−６アルコキシ基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが式（ｂ）で示される置換ピペリジル基、Ｒ１３及びＲ１４は一方がＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル基または含窒素複素環式基置換Ｃ１−６アルキル基であり、他方がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル置換含窒素複素環式基、Ｃ２−７アルカノイル基またはＣ３−８シクロアルキル−カルボニル基であり、ＱがＣ１−６アルキレン基、Ｒ2が式：
【化６】
2006056882.tif 000056
で示される基、Ｒ３２がＣ１−６アルコキシ基、Ｒ３３がＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基、Ｒ３４がＣ１−６アルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
含窒素複素環式基が、飽和もしくは不飽和含窒素５〜６員複素環式基である請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
Ｑがメチレン基ある請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
一般式［Ｉ−Ａ］：
【化７】
2006056882.tif 000057
［式中、Ｒ１１Ａ及びＲ１２Ａは、一方が低級アルキル基であって、他方がヒドロキシ低級アルキル基または低級アルコキシ低級アルキル基であるか、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に５〜６員含窒素複素環式基を形成し、Ｒ２１は式：
【化８】
2006056882.tif 000058
で示される基、Ｒ３０Ａはハロゲン原子、Ｒ３１Ａはハロゲン置換低級アルキル基、Ｒ３３Ａは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基又は低級アルカノイル基、Ｒ３６Ａは低級アルキル基、Ｒ３７Ａは低級アルカノイル基、Ｒ３８Ａは低級アルコキシ基、ｎは０又は１の整数を表す。］
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項７】
一般式［Ｉ−Ｂ］：
【化９】
2006056882.tif 000059
［式中、Ｒ１３Ａ及びＲ１４Ａは、一方が低級アルキル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素５〜６員複素環式基又は含窒素５〜６員複素環式基置換低級アルキル基であって、他方が低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基またはシクロ低級アルキルカルボニル基、Ｒ２２は式：
【化１０】
2006056882.tif 000060
で示される基、Ｒ３２Ｂは低級アルコキシ基、Ｒ３３Ｂは低級アルキル基又は低級アルコキシ基、Ｒ３４Ｂは低級アルキル基を表す］
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ１１Ａ及びＲ１２Ａの一方がＣ１−４アルキル基で、他方がヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基であるか、或いは両者が互いに結合して隣接する窒素原子と共に含窒素６員複素環式基を形成し、Ｒ３０Ａがフッ素原子、Ｒ３１ＡがトリフルオロＣ１−４アルキル基、Ｒ３３ＡがジＣ１−４アルキル−アミノ基又はＣ２−５アルカノイル基、Ｒ３６ＡがＣ１−４アルキル基、Ｒ３７ＡがＣ２−５アルカノイル基、Ｒ３８ＡがＣ１−４アルコキシ基である請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１３Ａ及びＲ１４Ａの一方がＣ１−４アルキル基またはＣ１−４アルキル置換含窒素６員複素環式基で、他方がＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｒ３２ＢがＣ１−４アルコキシ基、Ｒ３３ＢがＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基、Ｒ３４ＢがＣ１−４アルキル基である請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１３Ａ及びＲ１４Ａの一方がジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル基または含窒素５員複素環式基置換Ｃ１−４アルキル基で、他方がＣ２−５アルカノイル基またはＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基、Ｒ３２ＢがＣ１−４アルコキシ基、Ｒ３３ＢがＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基、Ｒ３４ＢがＣ１−４アルキル基である請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
４−［４−［（トランス−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１−［（６−プロピオニルピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１−（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
１−［（３−メトキシシクロヘキシル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
１−（２−オキソ−１−プロピルー１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２−オキソ−１−プロピルー１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−［４−［（トランス−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−［４−［（トランス−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［４−［［Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−Ｎ−ピバロイルアミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−Ｎ−ピバロイルアミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］―Ｎ−ピバロイルアミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［４−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［［４−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
又はその薬理的に許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた小コンダクタンス型Ｃａ2+依存性カリウム(ＳＫ)チャネル遮断作用を有し医薬として有用な新規ピラゾロピリミジン化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃａ2+依存性カリウムチャネルは、少なくとも３つのタイプ：大（ＢＫ）、中（ＩＫ）および小（ＳＫ）に分類されている。これらのカリウムチャネルは細胞内Ｃａ2+濃度の上昇によって活性化される。ＢＫおよびＩＫチャネルは、細胞内Ｃａ2+の他に膜電位の変化にも感応性を示すが、ＳＫチャネルは有意な膜電位感応性を持たないことを特徴とする。また、ＳＫチャネルはその低い単一チャネルコンダクタンス（６−２０ｐＳ）とアパミンに対する高い感応性によって特徴付けられている。
【０００３】
ＳＫチャネルは、神経や筋などの興奮性細胞だけでなく、肝や血球などの多種多様な細胞に存在し、化学伝達物質の遊離、筋収縮、分泌などの細胞機能に関与する。
【０００４】
ＳＫチャネルに対する選択的遮断剤としては、アパミンがよく知られており、その薬理作用としては、消化管の運動輸送機能の亢進（非特許文献１及び２）や、学習記憶障害の改善（非特許文献３及び４）および強制水泳試験における無動時間の短縮（非特許文献５）が報告されている。また、筋緊張性ジストロフィーの患者では、骨格筋におけるアパミンの特異的結合部位の存在およびアパミンの投与による症状軽減が報告されている（非特許文献６及び７）。さらに、ＳＫチャネルのサブタイプの一つであるＳＫ３を強制発現させたマウスでは、低酸素分圧下において呼吸機能障害を発現することが報告されている（非特許文献８）。
【０００５】
ＳＫチャネル遮断作用を示す化合物として、特許文献１には１，１'−（α，α’−パラ−キシレン）−３，３'−（α，α’−メタ−キシレン）−ビス（ベンズイミダゾリウム）等のビス（ベンズイミダゾール）誘導体が、特許文献２には７，１８−ジアザ−３，４（１，４）−ジベンゼナ−１，６（１，４）−ジキノリナシクロオクタデカファン・３トリフルオロ酢酸水和物等のシクロファン誘導体が、特許文献３には１，４−ビス−（２−メチル−キノリン−４−イル）−［１，４］−ジアゼパン等の環が架橋されたビスキノリン誘導体が開示されている。また、特許文献４には、ＳＫチャネル遮断作用を示す化合物として、スピロシクロヘキサン−１，１'（２'Ｈ）−イソキノリン骨格を有する化合物が開示されている。また、特許文献５には、ＳＫチャネル遮断作用を示す化合物として、２−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズイミダゾール−５−イルアミン等の如きビスベンズイミダゾール化合物が開示されている。
【従来の技術】
【０００６】
【特許文献１】国際公開特許ＷＯ００／０１６７６号
【０００７】
【特許文献２】国際公開特許ＷＯ９７／４８７０５号
【特許文献３】米国特許ＵＳ５８６６５６２号
【特許文献４】国際公開特許ＷＯ０２／７９１８９号
【特許文献５】国際公開特許ＷＯ０３／０９４８６１号
【非特許文献１】S. A. Waterman and M. Costa, J. Physiology 477, 459-468, 1994
【非特許文献２】N. Spencer et al., J. Physiology 517, 889-898, 1999
【非特許文献３】S. Ikonen et al., Eur. J. Pharmacol. 347, 13-21, 1998
【非特許文献４】C. Ghelardini et al., Br. J. Pharmacol. 123, 1079-1084, 1998
【非特許文献５】N. Galeotti et al., Br. J. Pharmacol. 126, 1653-1659, 1999
【非特許文献６】J.F. Renaud et al., Nature 319, 678-680, 1986
【非特許文献７】M.I. Behrens et al., Muscle & Nerve 17, 1264-1270, 1994
【非特許文献８】C. T. Bond et al., Science 289, 1942-1946, 2000
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、優れたＳＫチャネル遮断作用を有し、医薬として有用な新規ピラゾロピリミジン化合物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、一般式［Ｉ］：
【００１０】
【化１】
2006056882.tif 000002
【００１１】
［式中、Ａは式（ａ）：
【００１２】
【化２】
2006056882.tif 000003
【００１３】
で示される置換シクロへキシル基又は式（ｂ）：
【００１４】
【化３】
2006056882.tif 000004
【００１５】
で示される置換ピペリジル基、
Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケノイル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）又はシクロ低級アルキルカルボニル基を表すか、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基を形成し、Ｒ１３及びＲ１４は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルケノイル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素複素環式基又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基、Ｑは低級アルキレン基、Ｒ2は式：
【００１６】
【化４】
2006056882.tif 000005
【００１７】
で示される基、Ｒ３０はハロゲン原子、Ｒ３1はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３５は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、低級アルカノイル基又はアミノ基（該アミノ基は低級アルキル基で置換されていてもよい）、Ｒ３６、Ｒ３７及びＲ３８は低級アルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルカノイル基、ｎは０又は１の整数を表す（但し、Ａが式（ａ）で示される基であるときは、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４が低級アルキル基又は低級アルコキシ基となることはない）。］
で示されるピラゾロピリミジン化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＳＫチャネル遮断薬として知られているアパミンとの競合結合試験において、アパミンに対する優位な拮抗作用を示すことから、ＳＫチャネル遮断薬として有用である。従って、本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＳＫチャネルに関連する疾患の予防・治療、例えば、便秘症や過敏性腸症候群、術後イレウス、逆流性食道炎などの消化管運動機能不全、学習記憶障害、感情障害、アルツハイマー型痴呆症、うつ病、パーキンソン病などの中枢性疾患、筋緊張性ジストロフィー、および睡眠時無呼吸症の予防・治療への適用が考えられる。
【００１９】
また、本発明の目的化合物［Ｉ］は低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明の化合物［Ｉ］の具体例としては、例えば、
Ａが式（ａ）で示される置換シクロへキシル基、Ｒ１１およびＲ１２はＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル基または含窒素複素環式基置換Ｃ１−６アルキル基であり、他方がＣ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルカノイル基またはＣ３−８シクロアルキル−カルボニル基であるか、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基を形成し、ＱがＣ１−６アルキレン基、Ｒ2が式：
【００２１】
【化５】
2006056882.tif 000006
【００２２】
で示される基、Ｒ３３がハロゲン置換Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アルカノイル基またはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｒ３５がＣ１−６アルコキシ基、Ｒ３６がＣ１−６アルキル基、Ｒ３７がＣ２−７アルカノイル基、Ｒ３８がＣ１−６アルコキシ基である化合物、或いは
Ａが式（ｂ）で示される置換ピペリジル基、Ｒ１３及びＲ１４は一方がＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル基または含窒素複素環式基置換Ｃ１−６アルキル基であり、他方がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル置換含窒素複素環式基、Ｃ２−７アルカノイル基またはＣ３−８シクロアルキル−カルボニル基であり、ＱがＣ１−６アルキレン基、Ｒ2が式：
【００２３】
【化６】
2006056882.tif 000007
【００２４】
で示される基、Ｒ３２がＣ１−６アルコキシ基、Ｒ３３がＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基、Ｒ３４がＣ１−６アルキル基である化合物があげられる。
【００２５】
上記本発明の化合物［Ｉ］において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３またはＲ１４における含窒素複素環式基としては、例えば、ピロリジニル基、ピペリジル基等の如き飽和もしくは不飽和含窒素５〜６員複素環式基があげられる。
【００２６】
上記本発明の化合物［Ｉ］のうち、好ましい化合物としては、Ｑがメチレン基である化合物があげられる。
【００２７】
また、上記のうち、より好ましい化合物としては、例えば、一般式［Ｉ−Ａ］：
【００２８】
【化７】
2006056882.tif 000008
【００２９】
［式中、Ｒ１１Ａ及びＲ１２Ａは、一方が低級アルキル基であって、他方がヒドロキシ低級アルキル基または低級アルコキシ低級アルキル基であるか、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に５〜６員含窒素複素環式基を形成し、Ｒ２１は式：
【００３０】
【化８】
2006056882.tif 000009
【００３１】
で示される基、Ｒ３０Ａはハロゲン原子、Ｒ３１Ａはハロゲン置換低級アルキル基、Ｒ３３Ａは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基又は低級アルカノイル基、Ｒ３６Ａは低級アルキル基、Ｒ３７Ａは低級アルカノイル基、Ｒ３８Ａは低級アルコキシ基、ｎは０又は１の整数を表す。］
で示される化合物があげられる。
【００３２】
また、他のより好ましい化合物としては、例えば、一般式［Ｉ−Ｂ］：
【００３３】
【化９】
2006056882.tif 000010
【００３４】
［式中、Ｒ１３Ａ及びＲ１４Ａは、一方が低級アルキル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素５〜６員複素環式基又は含窒素５〜６員複素環式基置換低級アルキル基であって、他方が低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基又はシクロ低級アルキルカルボニル基、Ｒ２３は式：
【００３５】
【化１０】
2006056882.tif 000011
【００３６】
で示される基、Ｒ３２Ｂは低級アルコキシ基、Ｒ３３Ｂは低級アルキル基又は低級アルコキシ基、Ｒ３４Ｂは低級アルキル基を表す］
で示される化合物があげられる。
【００３７】
上記本発明の化合物［Ｉ］のうち、更に好ましい化合物としては、例えば：
（１）一般式［Ｉ−Ａ］において、
Ｒ１１Ａ及びＲ１２Ａの一方がイソプロピル基もしくはｔｅｒｔ−ブチル基等の如きＣ１−４アルキル基で、他方がヒドロキシエチル基等の如きヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基またはメトキシエチル基等の如きＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基であるか、或いは両者が互いに結合して隣接する窒素原子と共にピペリジル基等の如き含窒素６員複素環式基を形成し、Ｒ３０Ａがフッ素原子、Ｒ３１Ａがトリフルオロメチル基等の如きトリフルオロＣ１−４アルキル基、Ｒ３３Ａがジメチルアミノ基等の如きジＣ１−４アルキル−アミノ基又はアセチル基、プロピオニル基等の如きＣ２−５アルカノイル基、Ｒ３６Ａがメチル基、エチル基、プロピル基等の如きＣ１−４アルキル基、Ｒ３７Ａがアセチル基、プロピオニル基等の如きＣ２−５アルカノイル基、Ｒ３８Ａがメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基等の如きＣ１−４アルコキシ基である化合物；
（２）一般式［Ｉ−Ｂ］において、
ｉ）  Ｒ１３Ａ及びＲ１４Ａの一方がメチル基、エチル基、イソプロピル基もしくはｔｅｒｔ−ブチル基等の如きＣ１−４アルキル基またはメチルピペリジル基等の如きＣ１−４アルキル置換含窒素６員複素環式基で、他方がイソプロピル基もしくはｔｅｒｔ−ブチル基等の如きＣ１−４アルキル基、ヒドロキシエチル基等の如きヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基またはメトキシエチル基等の如きＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｒ３２Ｂがメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基等の如きＣ１−４アルコキシ基、Ｒ３３Ｂがメチル基、エチル基、プロピル基もしくはｔｅｒｔ−ブチル基等の如きＣ１−４アルキル基又はメトキシ基、エトキシ基等の如きＣ１−４アルコキシ基、Ｒ３４Ｂがメチル基、エチル基、プロピル基もしくはｔｅｒｔ−ブチル基等の如きＣ１−４アルキル基である化合物；或いは
ｉｉ）  Ｒ１３Ａ及びＲ１４Ａの一方がジメチルアミノエチル基もしくはジイソプロピルアミノエチル基等の如きジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル基またはピロリジニルエチル基等の如き含窒素５員複素環式基置換Ｃ１−４アルキル基で、他方がアセチル基等の如きＣ２−５アルカノイル基またはシクロプロピルカルボニル基等の如きＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基、Ｒ３２Ｂがメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基等の如きＣ１−４アルコキシ基、Ｒ３３Ｂがメチル基、エチル基、プロピル基もしくはｔｅｒｔ−ブチル基等の如きＣ１−４アルキル基又はメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基等の如きＣ１−４アルコキシ基、Ｒ３４Ｂがメチル基、エチル基、プロピル基もしくはｔｅｒｔ−ブチル基等の如きＣ１−４アルキル基である化合物；
等が挙げられる。
【００３８】
上記本発明の化合物［Ｉ］のうち、とりわけ好ましい化合物としては、
４−［４−［（トランス−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１−［（６−プロピオニルピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１−（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
１−［（３−メトキシシクロヘキシル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
１−（２−オキソ−１−プロピルー１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２−オキソ−１−プロピルー１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−［４−［（トランス−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−［４−［（トランス−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［４−［［Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−Ｎ−ピバロイルアミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−Ｎ−ピバロイルアミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］―Ｎ−ピバロイルアミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［４−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［［４−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
【００３９】
本発明の目的化合物［Ｉ］は、Ａ及び／又はＲ２における置換基上に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在しうるが、本発明はこれらのうちのいずれか１個の立体異性体またはその混合物のいずれをも含むものである。
【００４０】
本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＳＫチャネル遮断薬として知られているアパミンとの競合結合試験において、アパミンに対する優位な拮抗作用を示すことから、ＳＫチャネル遮断薬として有用である。従って、本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＳＫチャネルに関連する疾患の予防・治療、例えば、便秘症や過敏性腸症候群、術後イレウス、逆流性食道炎などの消化管運動機能不全、学習記憶障害、感情障害、アルツハイマー型痴呆症、うつ病、パーキンソン病などの中枢性疾患、筋緊張性ジストロフィー、および睡眠時無呼吸症の予防・治療への適用が考えられる。
【００４１】
また、本発明の目的化合物［Ｉ］は低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。
【００４２】
本発明の目的化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。
【００４３】
本発明の目的化合物［Ｉ］もしくはその塩、又は合成中間体［ＩＩ］もしくはその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。
【００４４】
本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
【００４５】
本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通常、１日当り約０．０００１〜１ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、１日当り約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００４６】
本発明によれば、一般式［Ｉ］で示されるピラゾロピリミジン化合物は、下記の方法により製することができるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
（Ａ法）
本発明の化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ｄ］：
【００４８】
【化１１】
2006056882.tif 000012
【００４９】
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、一般式［ＩＩ］：
【００５０】
【化１２】
2006056882.tif 000013
【００５１】
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物又はその塩と、一般式［ＩＩＩ］：
【００５２】
【化１３】
2006056882.tif 000014
【００５３】
［式中、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基又はベンジル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示されるカルボン酸化合物又はその塩とを反応させることにより製することができる。
【００５４】
Ｒ３が水素原子である場合、本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下又は非存在下、塩基の存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン等があげられる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、カルボニルジトリアゾール、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−Ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリスピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）、テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、ヘキサクロロアンチモン酸クロロ−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＡＣＴＵ）等があげられる。活性化剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、ペンタフルオロフェノール（Ｐｆｐ−ＯＨ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−６−スルホンアミドメチルポリスチレン（ＰＳ−ＨＯＢｔ）、Ｎ−（メチルポリスチレン）−４−（メチルアミノ）ピリジン（ＰＳ−ＤＭＡＰ）等があげられる。塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、等があげられる。
【００５５】
上記本反応において、化合物［ＩＩ］の使用量は、化合物［ＩＩＩ］に対して０．３〜１０当量、好ましくは０．５〜２当量とすることができる。縮合剤の使用量は、化合物［ＩＩａ］又は［ＩＩＩ］に対して１〜１０当量、好ましくは１．５〜４当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ］又は［ＩＩＩ］に対して１〜１０当量、好ましくは２〜４当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［ＩＩ］又は［ＩＩＩ］に対して１〜１０当量、好ましくは１．５〜４当量とすることができる。本反応は、−２０〜８０℃、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。
【００５６】
なお、一般式［ＩＩＩ］において、Ｒ３が水素原子である場合、当該化合物を対応する酸ハライド又は混合酸無水物等の反応性誘導体に変換した後、該反応性誘導体を上記塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物［ＩＩ］と反応させることにより化合物［Ｉ］を製することもできる。
【００５７】
また、一般式［ＩＩＩ］において、Ｒ３が低級アルキル基又はベンジル基である場合、本反応は、該エステル化合物［ＩＩＩ］を常法の加水分解、塩酸、ギ酸もしくはトリフルオロ酢酸等による酸分解、又は還元反応により対応するカルボン酸化合物に変換した後、当該カルボン酸化合物と化合物［ＩＩ］とを上記と同様に処理することにより実施することもできる。
【００５８】
更に、一般式［ＩＩＩ］において、Ｒ３が低級アルキル基又はベンジル基である場合、本反応は、塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒で、化合物［ＩＩ］と化合物［ＩＩＩ］とを直接反応させることにより実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン、メタノール、エタノール、イソプロパノ−ル等があげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等があげられる。
【００５９】
上記本反応において、化合物［ＩＩＩ］の使用量は、化合物［ＩＩ］に対して０．３〜１０当量、好ましくは０．５〜２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ］又は［ＩＩＩ］に対して１〜１０当量、好ましくは、１〜４当量とすることができる。本反応は、２５〜１５０℃、好ましくは６０〜１００℃で実施することができる。
【００６０】
（Ｂ法）
本発明の化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ａ］：
【００６１】
【化１４】
2006056882.tif 000015
【００６２】
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、一般式［ＩＶ］：
【００６３】
【化１５】
2006056882.tif 000016
【００６４】
［式中、Ｗ１は反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物と一般式［Ｖ］：
【００６５】
【化１６】
2006056882.tif 000017
【００６６】
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示されるアミノアルキルピペリジン化合物又はその塩とを反応させるか、或いは、化合物［ＩＩ］と一般式［ＶＩ］：
【００６７】
【化１７】
2006056882.tif 000018
【００６８】
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物とを反応させることにより製することもできる。
【００６９】
化合物［ＩＶ］及び［Ｖ］、或いは化合物［ＩＩ］及び［ＶＩ］から化合物［Ｉ−ａ］を得る反応は、いずれも、溶媒中、塩基の存在下実施することができる。溶媒は、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、トルエンなどがあげられ、塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどがあげられる。化合物［Ｖ］又は［ＩＩ］の使用量は、化合物［ＩＶ］又は［ＶＩ］対して０．８〜３当量とすればよく、好ましくは１〜１．５当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＶ］もしくは［Ｖ］又は化合物［ＩＩ］もしくは［ＶＩ］に対して１〜４当量とすればよく、好ましくは２〜３当量である。本反応は、２５〜１５０℃、好ましくは６０〜１２０℃で実施することができる。
【００７０】
化合物［ＩＶ］は、化合物［ＩＩ］と一般式［ＶＩＩ］：
【００７１】
【化１８】
2006056882.tif 000019
【００７２】
（式中、Ｗ２は反応性残基、Ｗ１は前記と同一意味を有する）
で示される化合物（ホスゲン、ホスゲン前駆体またはホスゲン等価体等）とを反応させることにより製することができ、また、化合物［ＶＩ］は、化合物［Ｖ］と前記化合物［ＶＩＩ］とを反応させることにより製することができる。当該化合物［ＶＩＩ］において、Ｗ１およびＷ２で示される反応性残基としては、例えば、ハロゲン原子、フェノキシ基、ｐ−ニトロフェノキシ基、低級アルコキシ基又は含窒素芳香族複素単環式基が挙げられる。
【００７３】
上記化合物［ＩＶ］又は［ＶＩ］を得る反応は、溶媒中、塩基の存在下実施することができる。溶媒は、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、トルエン等があげられ、塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等があげられる。ホスゲン前駆体としては、例えば、トリホスゲン、ジホスゲン（ホスゲンダイマー）等があげられ、ホスゲン等価体としては、例えば、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル、１，１'−カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸フェニル、炭酸ジフェニル、炭酸ジエチル、Ｎ，Ｎ'−ジスクシンイミジルカーボネート、ジピリジン−２−イルカーボネート等があげられる。化合物［ＶＩＩ］の使用量は、化合物［ＩＩ］又は［Ｖ］に対して０．２〜４当量とすればよく、好ましくは０．４〜２当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ］もしくは［Ｖ］に対して３〜６当量とすればよく、好ましくは３〜４当量である。本反応は、−４〜６０℃、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。
【００７４】
なお、本方法においては、化合物［ＩＶ］又は［ＶＩ］を単離することなく、各反応を同一反応容器内で連続的に実施することにより化合物［Ｉ−ａ］を製することも可能である。
【００７５】
本発明の目的化合物［Ｉ］は、上述の如くして得られる化合物のＡ上の置換基を、さらに目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば（ａ法）〜（ｄ法）の如く実施することができる。
【００７６】
（ａ法）
Ａ上の置換基として低級アルコキシ基を含む基を有する本発明の目的化合物［Ｉ］は、例えば（１）Ａ上の置換基として水酸基を含む基を有する本発明の化合物と、対応する置換基を有するハロゲン化低級アルキルとを、塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下反応させるか、或いは、（２）Ａ上の置換基として水酸基を含む基を有する本発明の化合物と、対応する低級アルカノールとを、適当な溶媒中、縮合剤（例えば、トリフェニルホスフィン等の如き３置換ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル等の如きアゾジカルボン酸ジ低級アルキル）の存在下で反応させることによって得ることができる。
【００７７】
（ｂ法）
Ａ上の置換基として低級アルキルアミノ基を含む基を有する本発明の化合物［Ｉ］は、Ａ上の置換基として１級もしくは２級アミノ基を含む基を有する本発明の化合物と、対応する低級アルキルハライドとを適当な溶媒中、塩基の存在下反応させるか、又は対応する低級アルデヒドとを適当な溶媒中、還元剤の存在下反応させることにより得ることができる。
【００７８】
（ｃ法）
Ａ上の置換基として低級アルカノイルアミノ基などのアシルアミノ基を含む基を有する本発明の化合物［Ｉ］、即ち一般式［Ｉ−ｂ］：
【００７９】
【化１９】
2006056882.tif 000020
【００８０】
［式中、Ａ１は、式（ａ１）：
【００８１】
【化２０】
2006056882.tif 000021
【００８２】
で示される基、或いは式（ｂ１）：
【００８３】
【化２１】
2006056882.tif 000022
【００８４】
で示される基、Ｒａは水素原子、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基または含窒素複素環式基置換低級アルキル基、Ｒｂは低級アルキル基、シクロ低級アルキル基又は低級アルケニル基、ｎは０または１を表す。］
で示される化合物は、Ａ上の置換基として１級もしくは２級アミノ基を含む基を有する本発明の化合物［Ｉ］、即ち一般式［Ｉ−ｃ］：
【００８５】
【化２２】
2006056882.tif 000023
【００８６】
［式中、Ａ２は式（ａ２）：
【００８７】
【化２３】
2006056882.tif 000024
【００８８】
で示される基、或いは式（ｂ２）：
【００８９】
【化２４】
2006056882.tif 000025
【００９０】
で示される基、Ｒａは水素原子、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基または含窒素複素環式基置換低級アルキル基、ｎは０または１を表す。］
で示される化合物と、一般式［１］：
Ｒｂ−ＣＯＯＨ          ［１］
［式中、記号は前記と同一意味を表す。］
で示されるカルボン酸化合物またはその反応性誘導体（例えば、酸クロリドの如き酸ハライド等）とを前記Ａ法と同様に反応させることにより得ることができる。
【００９１】
尚、Ｒａにおける含窒素複素環式基としては、例えば、ピロリジニル基、ピペリジル基等の如き飽和もしくは不飽和含窒素５〜６員複素環式基があげられる。
【００９２】
（ｄ法）
Ａ上の置換基として下式： 
【００９３】
【化２５】
2006056882.tif 000026
【００９４】
（式中、ｍは４、５または６の整数を表す）
で示される含窒素複素環式基を含む基を有する本発明の目的化合物［Ｉ］は、Ａ上の置換基としてアミノ基を含む基を有する本発明の化合物と、一般式［ＶＩＩＩ］：
Ｘ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ２        ［ＶＩＩＩ］
（式中、Ｘ１及びＸ２はハロゲン原子、他の記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物とを適当な溶媒中、塩基の存在下反応させることにより得ることができる。
【００９５】
上記Ａ〜Ｂおよびａ〜ｄ法を行うにあたり、原料化合物ないし各中間体がアミノ基などの官能基を有する場合、合成化学の常法により該官能基に適切な保護基を導入し、必要に応じてそれらの保護基を適宜除去することができる。
【００９６】
本発明の目的化合物［Ｉ］の合成中間体である化合物［ＩＩ］は、例えば、下記反応工程図に示されたように、
（１）化合物［ＩＸ］と化合物［Ｘ］とを直接反応させるか、或いは化合物［ＩＸ］をハロゲン化剤で処理して化合物［ＩＸ−Ａ］に変換した後、該化合物［ＩＸ−Ａ］と化合物［Ｘ］とを反応させることにより化合物［ＩＩ−Ａ］を製し、次いで
（２）該化合物［ＩＩ−Ａ］と化合物［ＸＩ］を反応させることにより化合物［ＩＩ−Ｂ］を製し、更に
（３）該化合物［ＩＩ−Ｂ］から、アミノ基の保護基Ｇを常法により除去することによって製することができる。
【００９７】
【化２６】
2006056882.tif 000027
【００９８】
(式中、Ｇはアミノ基の保護基、Ｘａはハロゲン原子、Ｘ３は水酸基もしくは脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。)
化合物［ＩＸ］と化合物［Ｘ］との反応は、溶媒又は無溶媒で、活性化剤の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、キシレン、クロロホルム等があげられる。活性化剤としては、例えば、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド、クロロトリメチルシラン等があげられる。添加剤としては、例えば、硫酸アンモニウム、クロロトリメチルシラン、トリエチルアミン塩酸塩、ピリジン塩酸塩、トリエチルアミン等があげられる。
【００９９】
化合物［ＩＸ］をハロゲン化剤で処理して化合物［ＩＸ−Ａ］を得る反応は、溶媒又は無溶媒で、塩基の存在下実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン等があげられる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物［ＩＸ］に対して１〜４０当量、好ましくは２〜２０当量とすることができ、また塩基（ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウム等）の使用量は、化合物［ＩＸ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量とすることができる。本反応は、０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃で実施することができる。
【０１００】
化合物［ＩＸ−Ａ］と化合物［Ｘ］との反応は、溶媒中又は無溶媒で、塩基の存在下実施することができる。溶媒及び塩基としては、前記化合物［ＩＸ］から化合物［ＩＸ−Ａ］を得る反応において例示したものを適宜選択して使用することができる。
【０１０１】
尚、化合物［ＩＸ］とハロゲン化剤との反応並びに化合物［ＩＸ−Ａ］との反応並びに化合物［ＩＸ−Ａ］と化合物［Ｘ］との反応は、化合物［ＩＸ−Ａ］を単離することなく、同一反応容器内で連続的に実施することもできる。
【０１０２】
化合物［ＩＩ−Ａ］と化合物［ＸＩＩ］との反応は、適当な溶媒中、脱水剤もしくは塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン等があげられる。Ｘ３が水酸基の場合、脱水剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等の如きアゾジカルボン酸ジ低級アルキルおよびトリフェニルホスフィン等の如き３置換ホスフィンの組み合わせまたはシアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン等の如きホスホランがあげられる。また、Ｘ３が脱離基、例えば、ハロゲン基、低級アルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基等の場合、塩基としては、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、水素化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、アルカリ金属低級アルコキシド、もしくはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等があげられる。
【０１０３】
更に、上記化合物［ＩＩ−Ｂ］において、アミノ基の保護基Ｇとしては、例えば、ベンジル基の如きアリール低級アルキル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の如き低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基の如きアリール低級アルキルオキシカルボニル基等があげられ、当該保護基の除去は慣用の方法により実施することができる。
【０１０４】
本発明における原料化合物［ＩＩＩ］は、それ自体公知化合物であるか、或いは以下の如く合成化学の常法を用いて製することができる。即ち化合物［ＩＩＩ］は、一般式：
【０１０５】
【化２７】
2006056882.tif 000028
【０１０６】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を一般式［ＸＶ］：
（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＮＨ      ［ＸＶ］
（式中、記号は前記を同一意味を有する。）
で示される化合物の存在下に還元的アミノ化反応に付すか、或いは一般式［ＸＶＩ］：
【０１０７】
【化２８】
2006056882.tif 000029
【０１０８】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるカルボン酸化合物と化合物［ＸＶ］とを反応させた後、得られる生成物のアミド基を還元することにより製することができる。
【０１０９】
また、化合物［Ｖ］は、例えば、一般式［ＸＶＩＩ］：
2006056882.tif 000030
【０１１０】
［式中、Ｒはカルボキシル基、ホルミル基又はオキソ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物を化合物［ＸＶ］の存在下にアミド化および還元反応、または還元的アミノ化反応に付すことにより製することができる。
【０１１１】
また、上記の如くして得られる化合物［ＩＩＩ］、［Ｖ］の置換基（Ｒ１１及び／又はＲ１２）を、更に、目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよく、例えば、Ｎ−アルキル化反応、Ｎ−アシル化反応、Ｏ−アルキル化反応等を適用することができる。
【０１１２】
上述の［Ａ法］〜［Ｂ法］および［ａ］〜［ｄ］法等の如くして得られる本発明の目的化合物［Ｉ］は、所望により、薬理的に許容しうる塩に変換することもできる。薬理的に許容しうる塩への変換は、当業者に公知の方法に従って行えばよい。
【０１１３】
なお、本発明において、低級アルキルまたは低級アルコキシとしては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４のものが挙げられる。低級アルキレン基としては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基があげられ、好ましくは炭素数１〜４のものがあげられる。低級アルカノイルとしては、炭素数２〜７、好ましくは炭素数２〜５の直鎖状または分岐鎖状のアルカノイル基が挙げられ、シクロ低級アルキルとしては、炭素数３〜８のシクロアルキル基、好ましくは炭素数３〜６のものが挙げられる。低級アルケニルとしては、炭素数２〜８のアルケニル基、好ましくは炭素数２〜４のものが挙げられる。さらに、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。低級アルケノイルとしては、炭素数３〜８の直鎖または分岐鎖アルケノイル基、好ましくは炭素数３〜６のものがあげられる。
【０１１４】
上記例示の各方法で合成される本発明の目的化合物の具体例（実施例）を下記に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。
【実施例】
【０１１５】
実施例１
（１）トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロへキサンカルボン酸メチル（後記参考例１で得られる化合物）４３ｍｇのエタノール１ｍＬ溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液１００μＬを加え、６０℃で２時間撹拌する。反応液を室温まで冷却し、５規定塩酸５０μＬを加えた後、濃縮する。残渣にクロロホルム１ｍＬ、１−［（６−ジメチルアミノピリジン−２−イル）メチル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・３塩酸塩３４ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの０．５Ｍジメチルホルムアミド溶液０．３ｍＬ、トリエチルアミン８４μＬ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の０．５Ｍクロロホルム溶液０．４ｍＬを順次加え、室温で１２時間撹拌する。反応液をクロロホルム２ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３ｍＬを加えて撹拌する。有機層を分離して濃縮し、得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ウォーターズ製ＸＴｅｒｒａ  ＰｒｅｐＭＳ  Ｃ１８カラム、１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝１：１〜５：９５）で精製することにより、１−［（６−ジメチルアミノピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロへキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る．
（２）前記（１）で得られる化合物のエタノール１ｍＬ溶液に１規定塩酸を加えた後、濃縮する。残渣を水に溶解後、凍結乾燥することにより、１−［（６−ジメチルアミノピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロへキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４０ｍｇ、収率６４％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
実施例２
（１）トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩（後記参考例２で得られる化合物）３０ｍｇにクロロホルム１ｍＬ、１−［（６−ジメチルアミノピリジン−２−イル）メチル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・３塩酸塩３４ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの０．５Ｍジメチルホルムアミド溶液０．３ｍＬ、トリエチルアミン８４μＬ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の０．５Ｍクロロホルム溶液０．４ｍＬを順次加え、室温で１２時間撹拌する。反応液をクロロホルム２ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１．５ｍＬ、水１．５ｍＬを加えて撹拌する。有機層を分離、濃縮し、得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ウォーターズ製ＸＴｅｒｒａ  ＰｒｅｐＭＳ  Ｃ１８カラム、１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝１：１〜５：９５）で精製することにより、１−［（６−ジメチルアミノピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロへキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る。
（２）前記（１）で得られる化合物を実施例１（２）と同様に処理することにより、１−［（６−ジメチルアミノピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロへキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（４３ｍｇ、収率７６％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
実施例３
（１）１−（３−エトキシベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩６０ｍｇの塩化メチレン１．２ｍＬ溶液に０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８５μＬ及びクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル４９ｍｇを加え、室温で２時間３０分撹拌する。反応液をクロロホルム１ｍＬで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１．５ｍＬを加えて撹拌する。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出し、合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９：１〜０：１０）にて精製し、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７２ｍｇ，収率１００％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）上記（１）で得られる化合物３５ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．４ｍＬ溶液に室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６１μＬ及び４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン（後記参考例１（４）で得られる化合物）の０．５Ｍジメチルアセトアミド溶液０．４２ｍＬを加え、８５℃で２日間撹拌する。反応液を室温に冷却後、クロロホルム２ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１．５ｍＬ、水１．５ｍＬを加えて撹拌する。有機層を分離、濃縮し、得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ウォーターズ製ＸＴｅｒｒａ  ＰｒｅｐＭＳ  Ｃ１８カラム、１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝１：１〜５：９５）で精製することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノメチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る。
（３）上記（２）で得られる化合物を実施例１（２）と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノメチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（３０ｍｇ，収率７３％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
実施例４〜６２
対応原料化合物を前記実施例１〜３のいずれかと同様に処理することにより、下記第１表〜第１６表記載の化合物を得る。
【０１１９】
【表１】
2006056882.tif 000031
【０１２０】
【表２】
2006056882.tif 000032
【０１２１】
【表３】
2006056882.tif 000033
【０１２２】
【表４】
2006056882.tif 000034
【０１２３】
【表５】
2006056882.tif 000035
【０１２４】
【表６】
2006056882.tif 000036
【０１２５】
【表７】
2006056882.tif 000037
【０１２６】
【表８】
2006056882.tif 000038
【０１２７】
【表９】
2006056882.tif 000039
【０１２８】
【表１０】
2006056882.tif 000040
【０１２９】
【表１１】
2006056882.tif 000041
【０１３０】
【表１２】
2006056882.tif 000042
【０１３１】
【表１３】
2006056882.tif 000043
【０１３２】
【表１４】
2006056882.tif 000044
【０１３３】
【表１５】
2006056882.tif 000045
【０１３４】
【表１６】
2006056882.tif 000046
【０１３５】
参考例１
（１）メタノール１５００ｍＬに−３０℃冷却下塩化チオニル２５４ｍＬを約１時間かけて滴下し、室温で０．５時間撹拌する。該混合物にトランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸５００．０ｇを加え、室温で１７時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮する。得られる残渣をヘキサンで結晶化後、結晶をろ取して乾燥することにより、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ジメチル５４５．０ｇを得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られるトランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ジメチル１５０．０ｇのテトラヒドロフラン１５００ｍＬ溶液に氷冷下２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液１４９ｇと水１３．２ｇの混合溶液を滴下後、室温で３．５時間撹拌する。反応液にヘキサン１５００ｍＬを注ぎ、析出物をろ取する。該析出物を氷冷下、濃塩酸５０ｍＬ、水４５０ｍＬおよびクロロホルム１０００ｍＬの混合溶液に加え、室温で２０分間撹拌する。有機層を分離し、水層を再度クロロホルムで抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をヘキサンで結晶化し、析出晶をろ取して乾燥することにより、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノメチル１０６．０ｇを得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８５［Ｍ−Ｈ］−。
（３）トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノメチル１４．３ｇのテトラヒドロフラン７８ｍＬ溶液にアルゴン雰囲気下−５０℃で１．０Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液１００ｍＬを１時間かけて滴下する。該混合物を−１０℃で１時間撹拌する。氷冷下、反応液に水１６０ｍＬと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１６０ｍＬを加え、酢酸エチル１６０ｍＬで４回抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製することにより、トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１３．２５ｇ、収率１００％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）アルゴン雰囲気下、塩化オキザリル４．４８ｍＬの塩化メチレン５０ｍＬ溶液に−６０℃でジメチルスルホキシド４．５５ｇの塩化メチレン５ｍＬ溶液を滴下し、同温で１５分間撹拌する。該溶液に前記（３）で得られる化合物５．９ｇの塩化メチレン３０ｍＬ溶液を３０分かけて滴下し、同温で１時間撹拌する。−６０℃で反応液にトリエチルアミン１６．７ｍＬを滴下後、同温で３０分撹拌し、更に０℃で１時間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、水、５％クエン酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、トランス−４−ホルミルシクロヘキサンカルボン酸メチル（５．３２ｇ、収率９１％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）前記（４）で得られる化合物２．７８ｇ、（２−メトキシエチル）（ｔｅｒｔ−ブチル）アミン４ｇのクロロホルム３０ｍＬ混合液に氷冷下水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム５．１９ｇ及び酢酸１．８７ｍＬを順次加え、室温で２日間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬを加えて中和した後、室温で終夜撹拌する。有機層を分離し、水層をクロロホルムで２回抽出する。合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる粗成生物のクロロホルム５０ｍＬ溶液に陽イオン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５ｄｒｙ、４．７ｍｅｑ／ｇ）４０ｇを加えて２時間静置後、該混合物ををグラスフィルターでろ過し、樹脂をメタノール／塩化メチレン＝１：１（２００ｍＬ）で洗浄する。アンモニア２規定メタノール溶液で樹脂から生成物を溶出し、溶出液を減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１：１から１：３）で精製することにより、トランス−［（２−ジメチルアミノエチルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．９２ｇ、収率４２％）を黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
参考例２
（１）トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノメチル（前記参考例１（２）で得られる化合物）１００．０ｇのｔｅｒｔ−ブタノール１０００ｍＬ溶液にジフェニルリン酸アジド１５５ｇおよびトリエチルアミン７８．６ｍＬを加え、約６０℃で１時間加熱し、さらに１７時間加熱環流する。反応液を冷却後、氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣のメタノール２５０ｍＬ溶液に水７５０ｍＬを加え、氷冷下０．５時間撹拌する。析出物をろ取し、水−メタノール（３：１）１０００ｍＬおよびヘキサンにて順次洗浄後、乾燥することにより、トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル１１７．０ｇを得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（２）前記（１）で得られる化合物２３４．０ｇのジオキサン５００ｍＬ溶液に４規定塩酸ジオキサン溶液５００ｍＬを加え、室温で１９時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルにけん濁し、析出物をろ取することにより、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩１２１．９ｇを得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）前記（２）で得られる化合物１０．０ｇ、１，５−ジヨードペンタン２０．１ｇ及び炭酸ナトリウム１６．４ｇのテトラヒドロフラン３００ｍＬ／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６０ｍＬけん濁液を７０℃で２１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−水に溶解し、有機層を分離する。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０：１０〜５：１）にて精製し、トランス−４−（１−ピペリジル）シクロヘキサンカルボン酸メチル１０．２ｇを得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）前記（３）で得られる化合物１０．２ｇのジオキサン１３０ｍＬ溶液に２規定塩酸７０ｍＬを加え、メタノールを留去しながら１０５℃で３時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルにけん濁後、析出物をろ取することにより、トランス−４−（１−ピペリジル）シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩（１１．８ｇ、収率１００％）を淡黄色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
参考例３
（１）４−（カルボキシル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン２．０ｇの塩化メチレン２６ｍＬ溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．０ｍＬ、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリスピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）６．１ｇ及び（２−メトキシエチル）（ｔｅｒｔ−ブチル）アミン１．６ｇを順次加え、室温で４日間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、有機層を分離する。水層を再度クロロホルムで抽出し、合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０：０〜７０：３０）にて精製することにより、４−［ｔｅｒｔ−ブチル（２−メトキシエチル）カルバモイル］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（８８７ｍｇ、収率３０％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）前記（１）で得られる化合物１．２ｇのテトラヒドロフラン１１ｍＬ溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体１Ｍテトラヒドロフラン溶液６．７ｍＬを加え、７時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却し、１０％塩酸を加え、６５℃で４０分間撹拌後、減圧濃縮する。得られる残渣をクロロホルムと水で処理した後、撹拌下炭酸カリウムをｐＨが１０以上になるまで加え、クロロホルムで２回抽出する。合したクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、濃縮する。得られる残渣にｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８：１を加えて撹拌し、析出固体をろ去後、ろ液を減圧濃縮することにより、４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン（５７３ｍｇ、収率７０％）を黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
参考例４
（１）４−ホルミル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン１．０ｇ、２−ジメチルアミノエチルアミン７６６μＬのクロロホルム１２ｍＬ混合液に氷冷下水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム２．０ｇ及び酢酸５３７μＬを順次加え、室温で１日間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、撹拌下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と粉末炭酸カリウムを加えて中和（ｐＨ１０）し、クロロホルムで２回抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することにより、４−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３ｇ）を無色油状物として得る。
（２）前記（１）で得られる粗生成物の塩化メチレン１０ｍＬ溶液にＮ−（メチルポリスチレン）−４−（メチルアミノ）ピリジン（ＰＳ−ＤＭＡＰ、１．５７ｍｍｏｌ／ｇ）６ｇ、塩化アセチル１．７ｍＬを加え、室温で１８時間振とうする。ＰＳ−ＤＭＡＰ及び不溶物をろ去後、ろ液を減圧濃縮することにより、４−［［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（１．３ｇ）を無色固体として得る。
（３）上記（２）で得られる粗生成物１．３ｇのジオキサン５．８ｍＬ溶液に塩酸４規定ジオキサン溶液５．８ｍＬを加え、室温で２０時間撹拌する。反応液を乾燥エーテルで希釈して目的物を油状物として不溶化する。上澄みを除き、残渣を乾燥エーテルで洗浄後、減圧乾燥する。残渣を水に溶解後、凍結乾燥することにより、４−［［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］ピペリジン２塩酸塩（９１８ｍｇ、収率６５％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
参考例５
（１）４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５ｇ、４−エトキシベンジルアルコール５ｇおよびトリフェニルホスフィン８．６２ｇのテトラヒドロフラン５０ｍＬけん濁液中に氷冷下アザジカルボン酸ジイソプロピル６．９８ｇを滴下し、室温で１８時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール／１００：１）で精製することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１２．９５ｇ、定量的）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）前記（１）で得られる化合物（１２．９ｇ）のメタノール２８ｍＬ溶液に４規定塩酸ジオキサン溶液２８ｍＬを加え、室温で１６時間攪拌する。反応液に酢酸エチル５６ｍＬを加えた後、析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩（４．１９ｇ、収率６２％）を無色結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
参考例６
（１）参考例３３で得られる３−ヒドロキシメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン１．１７ｇのクロロホルム１０ｍＬ溶液に氷冷下塩化メタンスルホニル８１２μＬ、トリエチルアミン１．４６ｍＬを加え、室温で終夜撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、１０％クエン酸水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、メタンスルホン酸（２−オキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルメチル）エステルを粗生成物として得る。
（２）前記（１）で得られる粗生成物及び４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１．９４ｇのジメチルアセトアミド２０ｍＬ溶液に室温で水酸化リチウム４５７ｍｇを加え、終夜撹拌する。反応液を氷水２００ｍＬに空け、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０：１）で精製することにより、１−（２−オキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルメチル）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．９２ｇ）を固体として得る。
（３）前記（２）で得られる化合物２．９２ｇのクロロホルム２ｍＬ及びトリフルオロ酢酸２ｍＬ溶液を室温で１日間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１９：１：０．２）で精製し、１−（２−オキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルメチル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．２３ｇ、２工程通算収率５０％）を淡黄色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
参考例７〜１８
対応原料化合物を前記参考例５又は参考例６（２）と同様に処理することにより、下記第１７〜１８表記載の化合物を得る。
【０１４２】
【表１７】
2006056882.tif 000047
【０１４３】
【表１８】
2006056882.tif 000048
【０１４４】
参考例１９〜２３
対応原料化合物を前記参考例１（５）と同様に処理することにより、下記第１９表記載の化合物を得る。
【０１４５】
【表１９】
2006056882.tif 000049
【０１４６】
参考例２４〜３２
対応原料化合物を前記参考例３と同様に処理することにより、下記第２０表記載の化合物を得る。
【０１４７】
【表２０】
2006056882.tif 000050
【０１４８】
参考例３３
（１）２−ヒドロキシニコチン酸５．５ｇのメタノール５０ｍＬ及び水８．０ｍＬ溶液に８６％水酸化カリウム５．１ｇを加え、２０分間加熱還流する。反応液を室温まで冷却し、ヨウ化ｎ−プロピル１０ｍＬを加え、２時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残渣を２規定塩酸に溶解し、クロロホルムで抽出（２回）する。合した抽出液を１０％チオ硫酸ナトリウム及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９７：３）で精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することによって２−オキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３．８ｇ、収率５４％）を結晶として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１８０［Ｍ−Ｈ］−。
（２）前記（１）で得られる化合物３．２２ｇの塩化メチレン１５ｍＬけん濁液に塩化オキザリル３．１ｍＬ、ジメチルホルムアミド１滴を加え、室温で４．５時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンで共沸後、減圧乾燥する。得られる酸塩化物をアセトニトリル１５ｍＬ及びテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２．０ｇを加えて室温で終夜撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で３日間撹拌する。反応液をクロロホルムで抽出（２回）し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製することによって、３−ヒドロキシメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．８５ｇ、収率６２％）を無色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
参考例３４
（１）アルゴン雰囲気下、２−シアノ−６−メチルピリジン１．５ｇ、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン２．２２ｇ及び臭化銅（Ｉ）５５ｍｇのテトラヒドロフラン１５ｍＬけん濁液に−７０℃で臭化エチルマグネシウム０．８６Ｍテトラヒドロフラン溶液２３．６ｍＬを滴下し、１０分間撹拌する。反応液を室温で２．５時間撹拌後、氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１）で精製することにより、１−（６−メチルピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（１．２４ｇ、収率６６％）を赤色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）前記（１）で得られる化合物９５０ｍｇのトルエン１５ｍＬ溶液にエチレングリコール２．０ｍＬ及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物１２５ｍｇを加え、１日間加熱還流する（反応中、エチレングリコール２．０ｍＬとｐ−トルエンスルホン酸１水和物１２５ｍｇを２回追加する）。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、２−（２−エチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−６−メチルピリジン（１．２３ｇ）を黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）前記（２）で得られる粗生成物１．１５ｇ、Ｎ−ブロモコハク酸イミド２．１ｇ及び２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）５ｍｇを四塩化炭素１．０ｍＬ中で１１０℃１５時間加熱撹拌する。反応液を室温まで冷却し，水を加えて酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）で精製することによって、２−ブロモメチル−６−（２−エチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）メチルピリジン（１５５ｍｇ、収率１０％）を黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７２／２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
参考例３５
３−ピペリジンメタノール１．０ｇを１０％水酸化ナトリウム水溶液８ｍＬに溶解し、該溶液に氷冷下塩化プロピオニル７６０μＬのエーテル１０ｍＬ溶液を滴下し、室温で３時間激しく撹拌する。反応液をクロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、１−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（１．３ｇ、収率８７％）を黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
参考例３６
３−ピペリジンメタノール１．０ｇ、プロピオンアルデヒド１．２ｍＬのクロロホルム１０ｍＬ混合液に氷冷下水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム３．５４ｇ、酢酸１．０ｍＬを順次加え、室温で２１時間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、撹拌下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整する。粉末炭酸カリウムで水層を飽和し、クロロホルムで２回抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することにより、（１−プロピルピペリジン−３−イル）メタノール（１．８２ｇ）を粗生成物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
参考例３７
アルゴン雰囲気下３−メトキシシクロヘキサンカルボン酸２．５ｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に−７８℃でボラン−ジメチルスルフィド錯体２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液１０ｍＬを滴下し、５時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、（３−メトキシシクロヘキシル）メタノール（２．６４ｇ）を粗生成物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【産業上の利用可能性】
【０１５３】
本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、優れたＳＫチャネル遮断作用を有するものであり、ＳＫチャネルに関連する疾患（便秘症や過敏性腸症候群、術後イレウス、逆流性食道炎などの消化管運動機能不全、学習記憶障害、感情障害、アルツハイマー型痴呆症、うつ病、パーキンソン病などの中枢性疾患、筋緊張性ジストロフィー、および睡眠時無呼吸症）の予防・治療に有用である。