(57)【要約】【課題】  溶出性に優れ、高い血中濃度の得られるピモベンダン経口投与製剤の提供。【解決手段】  （Ａ）ピモベンダン、並びに（Ｂ）アルギン酸及びフマル酸、アルギン酸及びコハク酸、又はアルギン酸、フマル酸及びコハク酸を含むことを特徴とするピモベンダン経口投与製剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）ピモベンダン、並びに（Ｂ）アルギン酸及びフマル酸、アルギン酸及びコハク酸、又はアルギン酸、フマル酸及びコハク酸を含むことを特徴とするピモベンダン経口投与製剤。
【請求項２】
さらに界面活性剤を含む請求項１記載のピモベンダン経口投与製剤。
【請求項３】
界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である請求項２記載のピモベンダン経口投与製剤。
【請求項４】
非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリエチレングリコール４００及びモノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンからなる群より選択されるものである請求項３記載のピモベンダン経口投与製剤。
【請求項５】
錠剤である請求項１〜４のいずれか１項記載のピモベンダン経口投与製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶出性に優れたピモベンダン経口投与製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピモベンダン［（±）−４，５−ジヒドロ−６−［２−（ｐ−メトキシフェニル）−５−ベンズイミダゾリル］−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン］は、心筋Ｃａ2+感受性増強作用、ＰＤＥ−III活性抑制作用を併せ持つことから、陽性変力作用と血管拡張作用を有し、急性心不全又は慢性心不全の治療薬として広く使用されている。しかし、製剤開発にあたり、この化合物は極めて水に溶け難く、特に中性付近のｐＨ領域で難溶性であるため、製剤からの溶出性が悪く、十分な血中濃度が得られないと云う問題があった。
【０００３】
一般に、難水溶性薬物の溶出性を改善する方法として、（ａ）粉砕法やスプレードライ法等により微小な薬物粒子を得る方法（特許文献１参照）、（ｂ）薬物と高分子化合物を加熱溶解して固溶体を得る方法（特許文献２参照）、（ｃ）薬物と高分子化合物を有機溶媒に溶解した後、溶媒留去して固体分散体を得る方法（特許文献３参照）、（ｄ）溶解性がｐＨ依存的な薬物に対して酸性物質あるいはアルカリ性物質を配合する方法（特許文献４参照）、（ｅ）界面活性剤を配合することで薬物の溶解度を高める方法（特許文献５、６参照）等が知られている。
【０００４】
しかし、(ａ）法は製造において、特別な装置や煩雑な工程が必要であり、（ｂ）法は簡便ではあるものの、適用可能な薬物は、高分子と加熱溶融しても安定な薬物に限られ、薬物一般に適応出来ず、（ｃ）法は有機溶媒を使用することにより、環境保護、作業者の安全性の面、残留溶媒が問題となることや、薬物が有機溶媒と容易に溶媒和物を形成する場合は適用できない。また、（ｅ）法について用いられている可溶化特性を有する界面活性剤の多くは、液体または半固体である。これらのタイプの可溶化剤は一般に、硬質や軟質ゼラチンカプセルに充填するため、また、静脈内投与や経口投与製剤の溶液に用いるために利用されている。
【０００５】
ピモベンダンの溶出性を改善する方法としては、（ｄ）法の特許文献４において、ピモベンダンにクエン酸を添加する方法が開示されている。しかしながら、この方法では、多量のクエン酸を必要とするため、得られた製剤の吸湿性が高く、保存安定性に欠ける。また、クエン酸は圧縮成型性、流動性が悪いため、ピモベンダンの溶出性を引き出すのに十分な量のクエン酸を含む錠剤とすることができず、市販製剤の剤型はカプセル剤に限られている。従って、十分な溶出性を示し、また錠剤化が可能で特定の剤型に制限されない、ピモベンダンの経口投与製剤が望まれていた。
【特許文献１】特開平７−０７６５１６号公報
【特許文献２】特開平９−２０８４５９号公報
【特許文献３】特公平３−０２８４０４号公報
【特許文献４】特許第２６０８１８３号公報
【特許文献５】国際公開第９５／０１７８５号パンフレット
【特許文献６】特開２０００−７５８４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、溶出性に優れ、高い血中濃度の得られるピモベンダン経口投与製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ピモベンダンの難溶性を改善し、特に中性付近のｐＨ領域において優れた溶出性を示すピモベンダン経口投与製剤について種々検討した結果、ピモベンダンに、アルギン酸及びフマル酸、アルギン酸及びコハク酸、又はアルギン酸、フマル酸及びコハク酸という特定の有機酸の組み合せを配合することによって、溶出性に優れたピモベンダン経口投与製剤を得ることができることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、（Ａ）ピモベンダンと、並びに（Ｂ）アルギン酸及びフマル酸、アルギン酸及びコハク酸、又はアルギン酸、フマル酸及びコハク酸を含むことを特徴とするピモベンダン経口投与製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、ピモベンダンを含有し、溶出性に優れた製剤を得ることができる。また、本発明の製剤は、カプセル剤に限定されず、錠剤等の種々の剤型の製剤化が可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明において用いられる（Ａ）ピモベンダンは、例えば、特公昭６３−２４９９６号公報に記載された方法に従って製造することができる。得られた粉末形状のピモベンダンはそのまま本発明の医薬製造に使用することができる。また、ボールミル等を用いて粉砕したり、乾式造粒法等の方法により顆粒として、使用してもよい。
ピモベンダンの配合量としては、所望の薬効を奏する量であって、通常、製剤全質量に対し、０．１〜２０質量％、好ましくは０．５〜１０質量％、さらに１〜３質量％の範囲である。
【００１１】
本発明においては、（Ｂ）アルギン酸とフマル酸、アルギン酸とコハク酸、又はアルギン酸とフマル酸とコハク酸の特定の有機酸の組み合わせを配合する点に特徴がある。
【００１２】
本発明において用いられるアルギン酸としては、通常、崩壊剤として用いられるものが使用可能であり、市販品としては、Kelacid（アイエスピー・ジャパン（株）製）やAlginic Acid DC（同社製）等が挙げられる。
【００１３】
フマル酸は、通常、液剤の抗酸化剤及び着色料、又は発泡錠の酸成分等として用いられるものが使用でき、特に限定されない。
【００１４】
またコハク酸は、通常、ｐＨ調整剤や矯味剤の目的で用いられるものが使用可能であり、特に限定されない。
【００１５】
本発明の製剤中に上記組み合わせの有機酸は、ピモベンダンに対する質量比として、アルギン酸を３〜１０倍、フマル酸又はコハク酸を３〜２０倍含有することが好ましく、特にアルギン酸を３〜５倍、フマル酸又はコハク酸を７〜１２倍含有することが特に好ましい。なお、本発明の製剤には、これらの有機酸以外の有機酸を配合してもよい。
【００１６】
本発明の製剤には、上記の有機酸成分に加えて、界面活性剤を加えることができる。このような界面活性剤としては特に限定されないが、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤；ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤等を使用することができ、好ましくは非イオン性界面活性剤である。非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリエチレングリコール４００、ポリソルベート８０（モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）が特に好ましい。また、これらの界面活性剤を２種以上組み合わせて使用することもできる。
【００１７】
界面活性剤の含有量としては、ピモベンダン１質量部に対して、１〜１０質量部であることが好ましく、さらに好ましくは２〜６質量部の範囲である。
【００１８】
本発明の製剤は、後記実施例に示すように、中性付近のｐＨ領域において、ピモベンダンを速やかに溶出する。
【００１９】
本発明の製剤としては、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙げられる。これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。
錠剤を製造する場合、直接打錠法によって製造しても、乾式造粒法等を用いて顆粒化してから錠剤としても良い。また、糖衣、フィルムコーティング等により被覆されていても良い。界面活性剤は、フィルムコート錠の場合、コーティング成分中に含めても良い。
直接打錠法によって錠剤を製造する場合、打錠成形機としてはロータリー式打錠機や単発式打錠機など通常使用されるものを用いることができる。また、滑沢剤を使用する場合は外部滑沢式打錠機を使用しても良い。本発明で得られる錠剤の形状としては、円形錠もしくは楕円形、長円形、四角形等の面形を有する各種異形錠であってもよい。また、錠剤は割線を入れた分割錠とすることもできる。
【００２０】
また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、香料、着色剤、甘味剤、コーティング剤等の他の薬学的に許容される担体を所望に応じて添加することができる。例えば、乳糖、白糖、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、クエン酸カルシウム、リン酸カルシウム、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の賦形剤；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルメロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、デキストリン、アルファー化デンプン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等の滑沢剤；オレンジ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、チョウジ油、テレピン油、ハッカ油、ユーカリ油等の香料；食用赤色２号、３号、食用黄色４号、５号、食用緑色３号、食用青色１号、２号、これらのアルミニウムレーキ、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等の着色剤；サッカリン、アスパルテーム等の甘味剤；シクロデキストリン、アルギニン、リジン、トリスアミノメタン等の溶解補助剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミノアクリルメタクリレートコポリマーＥ等のコーティング剤等が挙げられる。
【００２１】
本発明の製剤の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、ピモベンダンとして、通常成人の場合、一日０．５〜１０ｍｇ、好ましくは１．２５〜５ｍｇを１、２回に分けて投与するのが好ましい。
【実施例】
【００２２】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
（原料）
ピモベンダンは特公昭６３−２４９９６号記載の方法に従い製造したものを用いた。界面活性剤及び有機酸は下記のものを使用した。
ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール：ＰＥＰ−１０１、フロイント産業（株）
ポリエチレングリコール（マクロゴール）４００：和光純薬工業（株）
ラウリル硫酸ナトリウム：ＮＩＫＫＯＬ、日光ケミカルズ（株）
ポリソルベート８０：ＮＯＦＡＢＬＥ  ＥＳＯ−８５２０、日本油脂（株）
アルギン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸：和光純薬工業（株）
【００２３】
実施例１〜１１及び実施例１３〜１８、並びに比較例１〜１３
表１〜３記載の各成分のうち滑沢剤を除く成分を乳鉢で混合し、さらに滑沢剤を加えて混合した。このようにして得た打錠末を、単発式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、錠剤硬度が約７ｋｇｆ以上となるように圧縮力を調整し、径８．５ｍｍ、質量２５０ｍｇの錠剤とした。なお、有機酸及び界面活性剤は２００メッシュの篩で篩過したものを使用した。
【００２４】
実施例１２
表１記載の各成分のうち滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を除く成分をＶ型混合機で混合し、さらに滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を加えて混合した。このようにして得た打錠末を、ロータリー打錠機（畑鐵工所社製ＨＴ−ＡＰ６）を用いて、圧縮力１，０００ｋｇｆで径８．５ｍｍ、質量２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００２５】
【表１】
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【００２６】
【表２】
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【００２７】
【表３】
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【００２８】
試験例１  溶出試験
実施例１〜１８及び比較例１〜１３で得られた錠剤について、溶出試験を行った。溶出試験は、第１４改正日本薬局方一般試験法、溶出試験法第２法（パドル法）に従って行った。各錠剤を、試験液（日局崩壊試験第２液）９００ｍＬに投入し、３７±０．５℃、パドル回転数５０ｒｐｍの条件で溶出試験を行った。各試験サンプルについて１５分、６０分経過後の試験液に溶出したピモベンダンを高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）法で測定し（測定波長２５０nm）、各粉末中のピモベンダン含有量に対する溶出率（％）を算出した。その結果を表１〜３に示す。
その結果、本発明の有機酸の組み合せが、他の有機酸の組み合せに比べて顕著にピモベンダンの溶出率を向上させることが判明した。
表１及び表２の結果から明らかなように、実施例１〜１８の製剤はいずれも、溶出率が１５分で８５％以上、６０分で９０％以上と非常に速やかな溶出を示した。また、実施例１２の製剤が他の実施例の製剤と同様速やかな溶出を示すことから、本発明の製剤製造には、ロータリー式打錠機が使用でき、生産性に優れていることが明らかとなった。一方、比較例１〜１４の製剤は、表３から明らかなように、いずれも１５分、６０分の時点で十分な溶出を得ることができなかった。また、比較例８の製剤は打錠障害を生じ、錠剤化することはできなかった。
【００２９】
試験例２  イヌ経口投与試験
実施例１２の製剤及び市販のピモベンダン製剤（アカルディ（登録商標）カプセル２．５ｍｇ）について、イヌ経口投与試験を行った。市販製剤は、多量のクエン酸を含むカプセル製剤であり、十分な溶出性及び血中濃度を示すが、比較例８の結果が示すとおり、錠剤への応用には問題がある。それぞれの製剤をイヌ（雄性ビーグル犬）３頭に経口投与し、投与後１５，３０，６０，９０，１２０，１８０，２４０分にヘパリンナトリウムを含有する真空採血管を用いて橈側皮静脈より１〜２ｍＬずつ採血した。血漿中のピモベンダン濃度の定量は、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより行った。
ピモベンダンの血漿中濃度の平均値を時間推移に対してプロットし、得られた血漿中濃度−時間曲線より、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び０〜４時間の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）値を求めた。その結果を表４に示す。
【００３０】
【表４】
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【００３１】
その結果、本発明の製剤は、クエン酸を多量に含むカプセル剤である市販製剤と同様に高いＣｍａｘと、高いＡＵＣ値を示し、経口吸収性が良好で、高い血中濃度が得られることが確認された。
【００３２】
実施例１９
界面活性剤をマクロゴール４００からポリソルベート８０に変更した以外は実施例１８（表２）と同様にして、径８．５ｍｍ、質量２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００３３】
実施例２０
エタノール３５０ｍＬに、ＰＥＰ−１０１  １０５ｇ及び軽質無水ケイ酸２４．５ｇを溶解又は分散させた後、この液約４０ｇにピモベンダン５．７４ｇを加え、超音波洗浄機で分散させて結合液とした。次にアルギン酸２５．０ｇ、フマル酸５０．０g、乳糖２６０．７６ｇ、カルメロースカルシウム１２．５０ｇを高速攪拌造粒機（深江パウテック製）に加えて予備混合した後、上記結合液を加えながら造粒した。造粒後、流動層型乾燥機（フロイント産業製）にて５０℃で乾燥し、５００μｍの目開きの篩を用いて整粒し、ピモベンダン顆粒を得た。
【００３４】
実施例２１
実施例２０で得たピモベンダン顆粒３７２．５ｇを、結晶セルロース５０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース７５．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム２．５０ｇなどと混合した後、実施例１２と同じロータリー打錠機を用いて、圧縮力１，０００ｋｇｆで打錠し、径８．５ｍｍ、質量２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００３５】
実施例２２
マクロゴール６０００（マクロゴール６０００Ｐ、日本油脂（株））３．０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＭＷ、信越化学工業（株））３２．０ｇを精製水４７０ｇに溶解した後、酸化チタン４．０ｇ、黄色三二酸化鉄０．０２ｇを分散させ、コーティング剤を調製した。このコーティング剤を、フィルムコーティング装置（パウレック社製）を用いて、実施例１５で得た錠剤に噴射した後、吸気温度４５℃で乾燥させ、重量２６０ｍｇのフィルムコーティング剤を得た。
【００３６】
試験例３
実施例１９〜２２の各製剤について、試験例１と同様にして溶出試験を実施したところ、いずれも実施例１〜１８の錠剤と同様に速やかな溶出性を示した。