(57)【要約】【課題】  本発明の課題は温和な条件下，効率良く，経済的にモノ−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルシクロデキストリンを製造せしめることにある。【解決手段】  上記課題解決のため，γ−ピコリンを溶媒として選択し，６−ｐ−トルエンスルホニルクロリドをｐ−トルエンスルホニル化剤として用い，シクロデキストリンと反応させ，また，精製工程においては，反応混合物をアセトンに加えた。これらを行うことで簡便にモノ−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルシクロデキストリンの粗生成物を得ることができた。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式
【化１】
2006045480.tif 000004
（ｎは１，２，３の整数から選ばれる）で示されるシクロデキストリンをγ−ピコリンに溶解させ，ｐ−トルエンスルホニルクロリドを加え，反応させ，少量の水を加えた後，反応混合物をアセトンに注ぎ，下記構造式
【化２】
2006045480.tif 000005
（．Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を示し，ｎは１，２，３の整数から選ばれる）で示されるモノ−ｐ−トルエンスルホニル基で置換されたシクロデキストリンを析出せしめることを特徴とするモノ−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルシクロデキストリンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明はモノ−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルシクロデキストリンの効率的合成法に関するもので，機能性材料，分析化学，有機合成化学の属する分野，およびその他の分野で要求されている高機能性ホスト化合物の合成に供するものである。
【背景技術】
【０００２】  シクロデキストリンはグルコースがα−１，４グリコシド結合した環状オリゴ糖で，下記式で示され，その形状は円錐台形をしている。また，その内側は三次元的な空孔を有している。【０００３】
【化１】
2006045480.tif 000002
（ｎは１，２，３から選ばれる整数）【０００４】  構成するグルコースの数が６分子から成るものはα−シクロデキストリン，７分子から成るものはβ−シクロデキストリン，８分子から成るものはγ−シクロデキストリンと呼ばれ，その空孔の内径はグルコースの数により変化し，α−シクロデキストリンでは０．４５ｎｍ，β−シクロデキストリンでは０．７０ｎｍ，γ−シクロデキストリンでは０．８５ｎｍである。空孔の深さはグルコースの大きさにより決まるため，いずれも０．７８ｎｍである。空孔の狭い口はグルコースの６位の第１級水酸基が，広い口は２，３位の第２級水酸基が存在し，コンホメーションが固定されている。そして，シクロデキストリンはこの空孔に適した特定のゲスト分子を取り込み，包接化合物を形成する。この性質は種々の形で，多方面で利用されている。例えば，香料をシクロデキストリンに包接させ，徐々に揮発させて香りを持続させたり，疎水性の化合物をシクロデキストリンに包接させ，水に溶解させることができる。
近年，シクロデキストリンの持つゲスト分子に対する認識能を変化させ，より厳密な分子認識を行わせることを目的として，あるいはシクロデキストリンに新たな機能を付加することを目的として修飾シクロデキストリンが盛んに合成され，活発に研究されている。例えば，上野らはβ−シクロデキストリンの７つの第１級水酸基の１つをｐ−トルエンスルホニル基を経てアミノ基に変え，このアミノ基にメチルレッドを導入し，水中の有機化合物を比色定量している［Ａ．Ｕｅｎｏ，Ｔ．Ｋｕｗａｂａｒａ，Ａ．Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｆ．Ｔｏｄａ，Ｎａｔｕｒｅ，３５６，１３６（１９９２）］。Ｓａｍａｌらはガン転移抑制効果など医療分野での応用が期待される水溶性Ｃ６０としてシクロデキストリンアザフラーレンの合成法を報告している。それによれば，シクロデキストリンの第１級水酸基の１つをｐ−トルエンスルホニル基を経てアミノ基に変え，次いでアジドとした後，Ｃ６０を反応，結合させ，水溶性Ｃ６０を得ている［Ｓ．Ｓａｍａｌ，Ｋ．Ｅ．Ｇｅｃｋｅｌｅｒ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３２，３３６７（２００２）］。また，Ｍｉｃｈａｅｌらは牛の膵臓由来のトリプシンをシクロデキストリンの第１級水酸基に導入し，トリプシンの安定性を向上させている［Ｆ．Ｍｉｃｈａｅｌ，Ｆ．Ａｌｅｘ，Ｃ．Ｒｏｂｅｒｔｏ，Ｖ．Ｒｅｙｎａｌｄｏ，Ｊ，Ｍｏｌ，Ｃａｔａｌ  Ｂ，Ｅｎｚｙｍｅ，２１，１３３（２００３）］。【０００５】  このようにシクロデキストリンの化学修飾が活発に行われ，数多くの修飾シクロデキストリンが開発，報告されている。こうした修飾シクロデキストリンの中で，最も基本的な修飾シクロデキストリンとして第１級水酸基の１つを化学修飾したモノ置換シクロデキストリンが挙げられる。このモノ置換シクロデキストリンを合成するための有用な中間体としてモノ−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルシクロデキストリンが挙げられ，多方面で利用されている。モノ−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルシクロデキストリンの合成法としては，例えば，Ｍｅｌｔｏｎらはα−シクロデキストリン，ｐ−トルエンスルホニルクロリドをピリジンに溶解，反応させ，モノ−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−α−シクロデキストリンを得ている［Ｌ．Ｄ．Ｍｅｌｔｏｎ，Ｋ，Ｎ．Ｓｌｅｓｓｏｒ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，１８，２９（１９７１）］。Ｂｒａｄｙらはβ−シクロデキストリンとｐ−トルエンスルホニルクロリドを水酸化ナトリウム水溶液中で反応させ，収率２５％でモノ−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−β−シクロデキストリンを得ている［Ｂ．Ｂｒａｄｙ，Ｎ．Ｌｙｎａｍ，Ｔ．Ｏ’ＳｕｌＬｉｖａｎ，Ｃ．Ａｈａｒｎ，Ｒ．Ｄａｒｃｙ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，７７，２２０（２０００）］。Ｂｙｕｎらはβ−シクロデキストリンと６−ｐ−トルエンスルホニルイミダゾールを水酸化ナトリウム水溶液中で反応させ，収率４０％でモノ−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−β−シクロデキストリンを得ている［Ｈ．−Ｓ．Ｂｙｕｎ，Ｎ．Ｚｈｏｕｎｇ，Ｒ．Ｂｉｔｔｍａｎ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ，，７７，２２５（２０００）］。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】  以上のようにモノ−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルシクロデキストリンを得る優れた合成法が報告されている。しかしながら，Ｍｅｌｔｏｎらの方法はα−シクロデキストリン１ｇに対し，使用するピリジンは２００ｍｌと極めて多く，大量合成には不向きである。また，反応終了後，反応混合物に水を加え，ピリジンと共に留去する操作をピリジン臭が無くなるまで繰り返す必要があり，簡便な方法とは言い難い。Ｂｒａｄｙらの方法は水酸化ナトリウム水溶液中でシクロデキストリンとｐ−トルエンスルホニルクロリドを反応させるもので，簡便な方法と言える。しかしながら，その収率は２５％と低く，到底満足できるものではない。Ｂｙｕｎらの方法は収率４０％と良好な収率であるが，ｐ−トルエンスルホニル化剤として比較的高価なｐ−トルエンスルホニルイミダゾールを４モル当量も使用している。経済的な方法と言い難く，到底満足できるものではない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】  そこで，発明者は鋭意研究を重ね，本発明を完成するに至った。本発明は簡便で，しかも量産化可能な経済的なモノ−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルシクロデキストリンの合成法に関するもので，下記反応式１で示される。【０００８】
【化２】
2006045480.tif 000003
【０００９】（上記式において，ｎは１，２，３の整数から選ばれ，Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を示す）【００１０】  第１工程はγ−ピコリンとシクロデキストリンを反応，結合させる工程である。具体的にはγ−ピコリンにシクロデキストリンを溶解させ，この溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリドを加え，反応させる。この時の反応温度は−２０℃から１００℃の間で適宜選択されるが，好ましくは０℃から室温の間で選択される。反応時間は反応温度，ｐ−トルエンスルホニルクロリドとシクロデキストリンの濃度により異なるが，３０分から１２時間の間で適宜選択されるが，通常，１時間から５時間の間で選択される。第２工程はモノ−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルシクロデキストリンの精製工程である。反応終了後，反応混合物をアセトンに加え，モノ−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルシクロデキストリンの粗生物を析出せしめる。この粗生物をカラム精製することで目的とするモノ−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルシクロデキストリンの白色粉末を収率３５％で得ることができる。【００１１】  Ｍｅｌｔｏｎらの方法において，シクロデキストリン１ｇに対し，反応溶媒としてピリジン２００ｍｌを必要としている。それに対し，本発明に係る方法ではシクロデキストリン１ｇに対してγ−ピコリン１０ｍｌと極めて少量である。このことは大量合成を行う上で極めて重要である。また，精製工程において，本発明に係る方法ではアセトンに反応混合物を加えることで，粗生物を得ることができる。Ｂｒａｄｙらの方法では収率２５％であるが，本発明に係る方法では収率３５％と１．４倍の収率である。Ｂｙｕｎらの方法ではｐ−トルエンスルホニル化剤として比較的高価なｐ−トルエンスルホニルイミダゾールを４モル当量使用しているが，本発明に係る方法では安価なｐ−トルエンスルホニルクロリドを２モル当量使用することでｐ−トルエンスルホニル化を行うことができる。
【発明の効果】
【００１２】  上記のように，従来から知られている合成法と比較し，本発明の合成法は優れた特徴を有し，特有の効果を有する。例えば，Ｍｅｌｔｏｎらの方法と比較して溶媒量を２０分の１にすることができ，Ｂｒａｄｙらの方法と比較して１．４倍の収率であり，Ｂｙｕｎらの方法と比較して安価なｐ−トルエンスルホニル化剤を用いて２分の１の量で目的物を得ることができる。溶媒量の減少は大量合成を可能にし，また，安価なｐ−トルエンスルホニル化剤の使用と簡便な合成法は経済的なモノ−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルシクロデキストリンの合成法と言える。
【実施例】
【００１３】  以下に本発明の好ましい実施例を示し，本発明の有用性を明らかにする。これは例示のためであって，本発明を限定するものではない。【００１４】実施例１モノ−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−α−シクロデキストリンの合成
α−シクロデキストリン５０ｇをγ−ピコリン５００ｍｌに溶解させ，５℃以下に冷却し，ｐ−トルエンスルホニルクロリド２０ｇを加え，室温にて３時間攪拌する。反応混合物に少量の水を加え，その後，この反応混合物をアセトン３５００ｍｌに加え，析出物としてモノ−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−α−シクロデキストリンの粗生成物を得る。この粗生成物をアセトン５００ｍｌで洗浄した後，カラム精製を行いモノ−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−α−シクロデキストリンの白色粉末２０．３ｇを得た。この時の収率は３５．１％であった。【００１５】  得られたモノ−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−α−シクロデキストリンの物性値を示す。
融点：１５９−１６２℃（分解），元素分析値［理論値（Ｃ４３Ｈ６６Ｏ３２Ｓ）Ｃ，４５．８２％；Ｈ，５．９０％；Ｓ，２．８４％］：実測値Ｃ，４５．６４％；Ｈ，５．６９％；Ｓ，２．７２％，比旋光度［α］Ｄ＝１１１°（ｃ０．４１，Ｈ２Ｏ）