(57)【要約】【課題】良好な乳化状態を呈し安定性に優れ、かつべたつき感のない使用感に優れた皮膚外用剤又は皮膚化粧料に適した油中水型乳化組成物を提供する。【解決手段】５〜５０重量％の油分、０．５〜１５重量％のＨＬＢ値が８以下の非イオン性界面活性剤、０．０１〜５重量％の電解質物質及び５〜５０重量％の水溶性多価アルコールを含んでなる油中水型乳化組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
油分、ＨＬＢ値が８以下の非イオン性界面活性剤、電解質物質及び水溶性多価アルコールを含んでなる油中水型乳化組成物
【請求項２】
５〜５０重量％の油分と、０．５〜１５重量％の非イオン性界面活性剤と、０．０１〜５重量％の電解質物質及び５〜５０重量％の水溶性多価アルコールからなり、油分と非イオン性界面活性剤との重量比が１：１〜５０：１であり、非イオン性界面活性剤と水溶性多価アルコールとの重量比が１：２〜１：３０である請求項１に記載の油中水型乳化組成物
【請求項３】
電解質物質がＬ−グルタミン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、硫酸マグネシウムから選ばれる請求項１または２のいずれかに記載の油中水型乳化組成物
【請求項４】
油分、ゴムエラストマー、非イオン性界面活性剤を含んでなる油中水型乳化組成物
【請求項５】
ゴムエラストマーがスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、ポリイソプレンから選ばれる請求項４に記載の油中水型乳化組成物
【請求項６】
非イオン性界面活性剤がＨＬＢ値が８以下の非イオン性界面活性剤である請求項４に記載の油中水型乳化組成物
【請求項７】
皮膚外用医薬品、皮膚化粧料または医薬部外品である請求項１ないし６のいずれか１項に記載の油中水型乳化組成物
【請求項８】
薬効成分をさらに含有する請求項１ないし７のいずれか１項に記載の油中水型乳化組成物
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は油中水型乳化組成物及びこれを用いた皮膚外用剤または皮膚化粧料に関する。さらに詳しくは、良好な乳化状態を呈し安定性に優れ、かつ皮膚に塗布する際、べたつき感のない優れた感触（使用感）の油中水型乳化組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚外用剤または皮膚化粧料として用いられている乳化組成物としては、主に水中油型（Ｏ／Ｗ型）のクリーム剤や乳剤性ローション、あるいは油中水型（Ｗ／Ｏ型）のクリーム剤や乳剤性ローションが知られている。
【０００３】
水中油型のクリーム剤や乳剤性ローションは、外相が水相であるので系全体を製剤的（物理的）には安定させやすく、塗布後乾燥する傾向にあるので使用感に優れており、足白癬症等の湿潤部位に塗布するのに適している。しかし、アトピー性皮膚炎・乾癬等の皮膚が乾燥傾向にある部位では、皮膚の乾燥を助長して皮膚のバリアー機能が低下したり、薬効成分の吸収性にやや劣っていたりする。
【０００４】
一方、油中水型のクリーム剤や乳剤性ローションは、外相が油相であるので軟膏剤（油性基剤）程ではないが、塗布後湿潤を維持することができるので、皮膚のバリアー性や薬効成分の吸収性には優れている。しかし、製剤的には系が不安定で水相と油相とが分離しやすいという欠点がある。
【０００５】
さらに、特に夏場にステロイド軟膏剤を塗布するとべたつくため、ステロイドクリーム剤を希望するアトピー性皮膚炎・乾癬等の患者がいる。これらの疾患では夏場でも皮膚が乾燥しやすい傾向にあり、水中油型乳化組成物のステロイドクリーム剤は、皮膚の乾燥を助長しやすいため治療上好ましくない。そのため、皮膚の乾燥を助長しない使用感のよいステロイドクリーム剤が望まれているが、この要件を満たしたクリーム剤はほとんどない。
【０００６】
一般的には水相と油相の分離を防止するためには固形・半固形型の油性基剤を多量に用いることで解決できるが、この場合には製剤が固くなったり、べたついたり肌上でののびが少なくなったりなど使用感が悪くなるという問題点があるので、これらの欠点を改良した油中水型組成物が種々研究されている。
【０００７】
そこで、液状油性基剤、液状油性成分のゲル化剤、水及び油中水型界面活性剤として、ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有する油中水型乳化組成物が提案されている（特許文献１）。外相（油相）をゲル化することにより粘稠性を増す方法は、油中水型組成物を安定させやすいため一般的に用いられる手法であるが、製剤が固くなり使用感が悪い製剤になりやすい傾向がある。
【０００８】
また、有機変性粘土鉱物、油分、ＨＬＢ値が７以下の乳化剤及びゲル化能を有する親水性化合物を水または水性成分に溶解した後、放置冷却して固化させてゲルを形成し、ついで該ゲルを粉砕して得られる、平均粒子径０．１〜１，０００μｍのミクロゲルを含有する油中水型乳化組成物が提案されている（特許文献２）。しかし、この方法では水性成分を一度固化させた後に粉砕する行程があるため、通常の乳剤性製剤を製造する工程より長くなる。さらに、固化した水性成分を微粉末とするので粉塵の発生は避けることができず、工業スケールでは不向きである。
【特許文献１】国際公開99/25310号パンフレット
【特許文献２】特開2002-212028号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、良好な乳化状態を呈し安定性に優れ、かつべたつき感のない使用感に優れた油中水型乳化組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の発明者らは、水相に電解質物質を添加して油相成分と混合して乳化させることにより、及び／または外相にゴムエラストマーを添加して水相成分と混合して乳化させることにより、上記問題点を改善する油中水型乳化組成物が得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、
（１）  油分、ＨＬＢ値が８以下の非イオン性界面活性剤、電解質物質及び水溶性多価アルコールを含んでなる油中水型乳化組成物；
（２）  ５〜５０重量％の油分と、０．５〜１５重量％の非イオン性界面活性剤と、０．０１〜５重量％の電解質物質及び５〜５０重量％の水溶性多価アルコールからなり、油分と非イオン性界面活性剤との重量比が１：１〜５０：１であり、非イオン性界面活性剤と水溶性多価アルコールとの重量比が１：２〜１：３０である（１）に記載の油中水型乳化組成物；
（３）  電解質物質がＬ−グルタミン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、硫酸マグネシウムから選ばれる（１）または（２）のいずれかに記載の油中水型乳化組成物；
（４）  油分、ゴムエラストマー、非イオン性界面活性剤を含んでなる油中水型乳化組成物；
（５）  ゴムエラストマーがスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、ポリイソプレンから選ばれる（４）に記載の油中水型乳化組成物；
（６）  非イオン性界面活性剤がＨＬＢ値が８以下の非イオン性界面活性剤である（４）に記載の油中水型乳化組成物；
（７）  皮膚外用医薬品、皮膚化粧料または医薬部外品である（１）ないし（６）のいずれか１に記載の油中水型乳化組成物；
（８）  薬効成分をさらに含有する（１）ないし（７）のいずれか１に記載の油中水型乳化組成物；
を提供するものである。
【００１２】
本発明に用いる油分としては、一般に皮膚外用剤または皮膚化粧料として用いられるものであれば特に限定されないが、極性の有無を問わず、炭化水素油、液体油脂、固体油脂、ロウ類、高級脂肪酸、高級アルコール、合成エステル油、シリコン油などを用いることができる。ワセリン、流動パラフィン、スクワラン、パラフィン、セレシン、スクワレン、マイクロクリスタリンワックス、オリーブ油、ホホバ油、ゴマ油、トリアセチン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、硬化ヒマシ油、サラシミツロウ、ミツロウ、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ベヘン酸、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノール、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、トリイソオクタン酸グリセリン、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジイソプロピル、サリチル酸エチレングリコール、炭酸プロピレン、クロタミトンなどが好ましく、これらを１種または２種以上の組み合わせで用いることができ、その配合量は本発明により得られる油中水型乳化組成物全量に対し、５〜５０重量％、好ましくは１０〜３０重量％である。また、ゴムエラストマーを溶解若しくは膨潤することができる油分とゴムエラストマーを溶解若しくは膨潤することができない油分の組み合わせでも本発明の目的を達成できる組み合わせであれば用いることができる。
【００１３】
本発明に用いる非イオン性界面活性剤は、ＨＬＢ値が８以下の非イオン性界面活性剤である。ＨＬＢ値が８を超えるものでは親水性が高く、安定な油中水型乳化組成物を得るのが難しい。ＨＬＢ値が８以下の非イオン性界面活性剤としては、セスキオレイン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノオレイン酸ジグリセリル、モノステアリン酸ジグリセリル、モノイソステアリン酸ジグリセリル等のポリグリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン（５）硬化ヒマシ油等ポリオキシエチレンが１０モル以下のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（５）ソルビット等のポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル類などが挙げられる。これらを１種または２種以上の組み合わせで用いることができ、その配合量は本発明により得られる油中水型乳化組成物全量に対し、０．５〜１５重量％、好ましくは１〜１０重量％である。また、油分と非イオン性界面活性剤との重量比は１：１〜５０：１が好ましく、非イオン性界面活性剤と水溶性多価アルコールとの重量比は１：２〜１：３０が好ましい。
【００１４】
本発明に用いる電解質物質は、アミノ酸又はその塩、エデト酸又はその塩、硫酸塩が挙げられ、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、硫酸マグネシウムが好ましい。これらを１種または２種以上の組み合わせで用いることができ、その配合量は本発明により得られる油中水型乳化組成物全量に対し、０．００１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％である。
【００１５】
本発明に用いる水溶性多価アルコールは、分子内に水酸基を２個以上有するものであり、一般に皮膚外用剤または皮膚化粧料として用いられるものであれば特に限定されず、低極性から高極性まで使用することができる。グリセリン、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ポリグリセリン、ポリエチレングリコール300―1500、また、ソルビトール、キシリトール、マンニットなどが挙げられる。これらを１種または２種以上の組み合わせで用いることができ、その配合量は本発明により得られる油中水型乳化組成物全量に対し、５〜５０重量％、好ましくは１０〜３０重量％である。
【００１６】
本発明に用いるゴムエラストマーとしては、油脂に溶解又は膨潤すれば特に限定されないが、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、ポリイソプレンが好ましい。これらの添加割合は、０．１重量％〜５重量％が好ましく、０．１重量％〜３重量％がより好ましい。ゴムエラストマーの添加量が少なすぎるとブリーディングの抑制効果が弱くなる。一方、ゴムエラストマーの添加量を増大することにより、ブリーディングの抑制効果は強くなるが、性状がゴム様になり使用感の悪い製剤になる。
【００１７】
さらに本発明の油中水型乳化組成物は配合することができるほぼ全ての薬剤の至適ｐＨにおいても安定である。ただし、ｐＨが３より小さい場合及びｐＨが１０より大きい場合には皮膚刺激性が発生しやすくなるので、ｐＨは３〜１０が好ましい。また必要に応じて、色素、香料、顔料、防腐剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤等は本目的を構成する範囲内で適宜配合することができる。
【００１８】
本発明の油中水型乳化組成物に配合することができる薬剤は特に限定されないが、例えば、ステロイド類、消炎鎮痛剤、抗生物質、抗菌剤、免疫調節剤、抗腫瘍剤、ビタミン類等が挙げられる。これらの薬効成分の含有率は、既に軟膏剤またはクリーム剤として承認されている薬剤では、承認された濃度が基本となるが、０．００１〜５０重量％、好ましくは０．００１〜１０％である。ここで配合される薬効成分は、経皮適用製剤であれば、局所作用薬でも全身性作用薬でも使用することができるが、局所作用薬、局所適用製剤が好ましい。
【００１９】
本発明の油中水型組成物の製造方法は特に制限されるものではないが、油分、非イオン性界面活性剤、ゴムエラストマー等を含有する油相及び多価アルコール、電解質物質、水等を含有する水相を各々調製して、油相に水相を加える方法により乳化する工程で目的とする油中水型組成物を調製することができる。
【００２０】
本発明の油相を調製する際の諸条件は適宜選定されるが、油分、非イオン性界面活性剤、ゴムエラストマー等を均一に混合溶解させるには各成分を６０〜１３５℃、好ましくは８０〜１３５℃で混合溶解させることが望ましい。温度が低すぎると油相を均一に混合溶解することが困難となる場合があり、温度が高すぎると各成分が変化する恐れがある。
【００２１】
また、本発明の水相を調製する際の諸条件は適宜選定されるが、多価アルコール、電解質物質等から適宜選択される水相成分を水に均一に混合溶解させるにはこれらを室温〜９０℃、好ましくは６５〜８５℃で混合溶解させることが望ましい。
【００２２】
次に、油相を撹拌処理しながら水相を油相に徐々に添加し、さらに撹拌及び脱気を実施し、目的の油中水型乳化組成物を得ることができる。乳化する際の温度は油相及び水相の種類等によって適宜選定されるが、通常は室温〜７０℃、好ましくは室温〜５０℃である。温度が低すぎると乳化が困難となる場合があり、高すぎると液晶形成に影響を与える場合がある。従って、上記油相を高い温度で溶解した場合は、水相に添加する際に所定温度に冷却することが望ましい。ただし、油相が固化すると乳化することが困難となるので流動性を維持できる温度が限界である。
【発明の効果】
【００２３】
この発明の油中水型乳化組成物は、水相と油相が分離せず長期間安定であり、肌上でべたつかずのびが良く、皮膚表面の被覆性に優れ、使用感の良い基剤であって、皮膚外用剤または皮膚化粧料として利用するのに適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下に実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【実施例】
【００２５】
【表１】
2006335735.tif 000002
【００２６】
［実施例１］
容器にスクワラン等の油分、非イオン性界面活性剤を表２に記載の割合で秤量し、８０℃のミニジェットオーブンにて加温・溶融させた。また、別の容器に電解質物質（Ｌ−グルタミン酸ナトリウム）、グリセリン及び精製水を秤量し、８０℃のミニジェットオーブンにて加温・溶解させた。各々溶解させた後、油相に水相を加え、卓上乳化機にて撹拌操作（毎分5000回転）した。さらに15分間撹拌棒にて手撹拌を行った後、真空ポンプにて脱気して、目的とする油中水型乳化組成物を得た。
【００２７】
［実施例２〜実施例３、比較例１］
実施例１と同様にして、表１に記載の処方割合にしたがって、目的とする油中水型乳化組成物を得た。
【００２８】
【表２】
2006335735.tif 000003
【００２９】
【表３】
2006335735.tif 000004
【００３０】
［実施例４〜実施例９、比較例２］
実施例１と同様にして、表２及び表３に記載の処方割合にしたがって、目的とする油中水型乳化組成物を得た。
【００３１】
【表４】
2006335735.tif 000005
【００３２】
【表５】
2006335735.tif 000006
【００３３】
［実施例１０〜実施例１４］
実施例１と同様にして、表４及び表５に記載の処方割合にしたがって、目的とする油中水型乳化組成物を得た。
【００３４】
【表６】
2006335735.tif 000007
【００３５】
［実施例１５〜実施例１６］
実施例１と同様にして、表５に記載の処方割合にしたがって、目的とする油中水型乳化組成物を得た。
【００３６】
【表７】
2006335735.tif 000008
【００３７】
［実施例１７］
容器に油分、ＳＩＳ、非イオン性界面活性剤（ＤＧＭＯ−ＣＶ）を表１に記載の割合で秤量し、８０〜１３５℃に設定したミニジェットオーブンにて加温した。また、別の容器にグリセリン脂肪酸エステル、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、グリセリン及び精製水を秤量し、８０℃に設定したミニジェットオーブンにて加温した。各々加温した後、油相に水相を加え卓上乳化機にて撹拌操作（毎分5000回転，1分間）した。その後１５分間撹拌棒にて手撹拌を行い、目的とする油中水型乳化組成物を得た。
【００３８】
［実施例１８〜実施例１９、比較例３］
実施例１７と同様にして、表７に記載の処方割合にしたがって、目的とする油中水型乳化組成物を得た。
【００３９】
［試験例１］  乳化粒子径及び乳化状態の評価
試料少量をスライドガラス上にとりカバーガラスを被せた後、顕微鏡観察（対物レンズ：40倍又は100倍、接眼レンズ：10倍）を実施した。標準スケールより、以下の評価基準で乳化粒子径を計測した。
【００４０】
＜評価基準＞
Ａ：１〜２μｍの乳化粒子のみ
Ｂ：１〜２μｍの乳化粒子が主で数μｍの乳化粒子も含む
Ｃ：１〜２μｍの乳化粒子と数〜数十μｍの乳化粒子が混在
Ｄ：３〜５μｍの乳化粒子のみ
Ｅ：３〜５μｍの乳化粒子が主で数〜数十μｍの乳化粒子も含む
Ｆ：その他
【００４１】
表１、表３、表５及び表６に実施例１〜実施例１６及び比較例１〜比較例２の乳化粒子径を示す。
【００４２】
［試験例２］  乳化安定性の評価
実施例及び比較例で得られた油中水型乳化組成物を約５ｇスピッツ管に充填して、これを遠心操作（毎分3000回転，10分間）した。表１〜表５に示した環境下で保存した後、室温にもどし遠心操作（毎分3000回転，10分間）を実施して、油及び水分離の程度を評価した。
【００４３】
＜評価基準＞
○：分離なし
×：分離
【００４４】
表１、表３、表５〜表７に実施例１〜実施例１９及び比較例１〜比較例３の乳化安定性の結果を示すが、実施例の油中水型乳化組成物はいずれも安定であることがわかる。
【００４５】
［試験例３］  不溶解物の検出
・目視観察
各実施例の油中水型乳化組成物の少量をスライドガラス上にとり薄く延ばした後、目視にて不溶解物の有無を確認した。
・顕微鏡観察
目視観察と同様に試料少量をスライドガラス上にとりカバーガラスを被せた後、顕微鏡観察（対物レンズ：4倍、接眼レンズ：10倍）により不溶解物の有無を確認した。
結果：目視観察、顕微鏡観察とも不溶解物はなかった。