(57)【要約】【課題】本発明は、容易に製造される、例えばナテグリニド2006335767.tif 000017の組成物、特に医薬組成物、およびその製造方法を提供することを目的とする。【解決手段】上記課題を解決するため、本発明は水の存在下で造粒でき、その後打錠前の粉砕が必要なく、遊離または薬学的に許容される塩形のナテグリニド、および薬学的に許容される担体、とりわけラクトース一水和物、微結晶性セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物、とりわけ錠剤およびその製造方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水の存在下で造粒でき、その後打錠前の粉砕の段階の必要のない
(a)遊離または薬学的に許容される塩の形態のナテグリニド、および
(b)薬学的に許容される担体
を含む組成物。
【請求項２】
唯一の薬理学的活性剤としてナテグリニドを含む請求項１の組成物。
【請求項３】
組成物が顆粒の形態である請求項１または２の組成物。
【請求項４】
組成物が錠剤の形態である請求項１または２の組成物。
【請求項５】
組成物がゼラチンカプセル中に含まれる請求項１、２または３の組成物。
【請求項６】
組成物が約２５〜約８０重量％の水の存在下で造粒される請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
２５０μｍ以上のサイズを有する顆粒が約２０重量％未満である顆粒組成物を形成させるために、組成物を水の存在下でその後の打錠前の粉砕の段階の必要なしに造粒する請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
(a)遊離または薬学的に許容される塩の形態のナテグリニド、
(b)ポリビニルピロリドン、および
(c)薬学的に許容される担体、
を含む組成物。
【請求項９】
約６０〜９５重量％のナテグリニドが水中で３０分以内に放出される、
遊離または薬学的に許容される塩の形態のナテグリニド、
(b)ポリビニルピロリドン、および
(c)薬学的に許容される担体、
を含む組成物。
【請求項１０】
(a)遊離または薬学的に許容される塩の形態のナテグリニド、および
(b)遊離または低置換ヒドロキシプロピルセルロースである薬学的に許容される担体
を含む組成物。
【請求項１１】
ポリビニルピロリドンを含む請求項１または１０の組成物。
【請求項１２】
組成物が３０分以内に約６０〜９５重量％のナテグリニドを水中で放出する、請求項１０の組成物。
【請求項１３】
唯一の薬理学的活性剤としてナテグリニドを含む請求項１０の組成物。
【請求項１４】
ポリビニルピロリドンが１,０００,０００を超える分子量を有する請求項８、９または１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
ポリビニルピロリドンが４００ミクロン未満または７４ミクロン未満の粒子径分布を有する請求項１、８〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
ポリビニルピロリドンが架橋されている請求項１、８、９、１０、１４または１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
コロイド状二酸化ケイ素を含む請求項１〜１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤の形態の請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
ナテグリニドがＢ型またはＨ型結晶変異で存在することを特徴とする請求項１〜１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
(a)遊離または薬学的に許容される塩の形態のナテグリニド、および
(b)薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物の製造方法であって、
水の存在下で後の粉砕の段階なしに成分(a)および１以上の薬学的に許容される担体を造粒することを含む製造方法。
【請求項２１】
組成物を錠剤へと圧縮するか、または組成物をゼラチンカプセルに入れることをさらに含む請求項２０の製造方法。
【請求項２２】
組成物を約２５〜約８０重量％の水の存在下で造粒する請求項２１の製造方法。
【請求項２３】
造粒後、組成物が２５０μｍ以上のサイズを有する約２０重量％未満の顆粒を含む請求項２０〜２２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２４】
代謝障害の予防、進行の遅延または処置における使用のための請求項１〜１９のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
代謝障害の予防、進行の遅延または処置に関する医薬の製造のための請求項１〜１９のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項２６】
代謝障害の予防、進行の遅延または処置における、または哺乳動物の身体的外観を改善する方法における、同時、個別または連続的使用のための指示とともに、活性剤としてナテグリニド、およびグリタゾン系、スルホニルウレア誘導体およびメトホルミンからなる群から選択される少なくとも１つの他の抗糖尿病化合物を含む商業用パッケージ。
【請求項２７】
哺乳動物の身体的外観を改善する方法における、同時、個別または連続的使用のための指示とともに、活性剤としてナテグリニド、およびグリタゾン系のロジグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾン、およびメトホルミンからなる群から選択される少なくとも１つの他の抗糖尿病化合物を含む商業用パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、それぞれ、疾患、とりわけ代謝障害、特に２型糖尿病ならびに糖尿病関連疾患および病状の予防、進行の遅延および処置における、同時、個別または連続的使用のためのナテグリニドまたはレパグリニド、およびチアゾリジンジオン誘導体(グリタゾン系)、スルホニルウレア誘導体およびメトホルミンからなる群から選択される少なくとも１つの他の抗糖尿病化合物を含む、組合せ製剤または医薬組成物のような組み合わせ；
代謝障害の予防、進行の遅延または処置のための医薬の製造のためのこのような組み合わせの使用；
美容面で有益な体重減少をもたらすための、哺乳動物の美容的処置のためのこのような組み合わせの使用；
温血動物における疾患の予防、進行の遅延または処置方法；
温血動物の身体的外観を改善する方法；
組成物および薬学的に許容される担体中に唯一の活性剤としてナテグリニドを含む医薬組成物、ならびにこのような医薬組成物の製造方法に関する。
【０００２】
糖尿病の処置において一般的に認められている目的は、症状の軽減、生活の質の向上、ならびに急性の合併症(高浸透圧性昏睡およびケトアシドーシス)および慢性の合併症(例えば糖尿病性神経症、糖尿病性腎症および早発性アテローム性動脈硬化症)の両方の予防を提供することである。２型糖尿病は、末梢のインシュリン抵抗性の増大とインシュリン分泌の異常の両方を特徴とする。少なくとも２種類のインシュリン分泌の異常が認められている：第一相において循環グルコースレベルが上昇しているにもかかわらずインスリンが遅延し、不十分であり、そして第二相においてはインスリン分泌が消失する。グルコース、アミノ酸および胃腸管ペプチドを含むいくつかの代謝性、内分泌性および薬理学的物質がインスリン分泌を刺激することが知られている。１型ＩＤＤＭ患者において行われたDiabetes Control and Complications Trial (DCCT)により、血中グルコースの低下が糖尿病性微小血管合併症の発現および進行の減少に関連することが立証された(Diabetes Control and Complications Trial Research Group; N. Engl. J. Med. 1993, 329, 977-986)。したがって、１つの治療上の焦点は、２型糖尿病患者における血糖値の制御を最適化し、可能な限り正常化させることにある。現在入手可能な経口用薬剤は、いくつかの患者サブグループにおいてこの治療上の挑戦を満たさず、ときどき結果として副作用を生じるか、または他の問題を伴う。
【０００３】
本発明は、
特に、疾患、とりわけ代謝障害および特に２型糖尿病ならびに糖尿病関連疾患および病状の予防、進行の遅延および処置における、同時、個別または連続的使用のための；
式I
【化１】
2006335767.tif 000002
のナテグリニドまたはレパグリニド、およびチアゾリジンジオン誘導体(グリタゾン系)、スルホニルウレア誘導体およびメトホルミンからなる群から選択される少なくとも１つの他の抗糖尿病化合物、および所望により少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、それぞれ、組合せ製剤または医薬組成物のような組み合わせ(それぞれの場合において活性成分が遊離型または薬学的に許容される塩の形態で存在する)；
に関する。このような組み合わせは、好ましくは組合せ製剤または医薬組成物である。
【０００４】
「同時、個別または連続的使用のための、それぞれ、ナテグリニドまたはレパグリニド、およびチアゾリジンジオン誘導体(グリタゾン系)、スルホニルウレア誘導体およびメトホルミンからなる群から選択される少なくとも１つの他の抗糖尿病化合物、および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む、組合せ製剤または医薬組成物のような組み合わせ(それぞれの場合において活性成分が遊離型または薬学的に許容される塩の形態で存在する)」なる語は、とりわけ、構成成分であるナテグリニドまたはレパグリニド、およびグリタゾン系、スルホニルウレア誘導体およびメトホルミンからなる群から選択される少なくとも１つの他の抗糖尿病化合物が独立的に、または構成成分の特異な量（distinguished amount）でさまざまな固定された組み合わせを使用して、すなわち同時または異なる時点で投与され得るという意味で、「成分のキット」を意味する。そこで、「成分のキット」の成分は、同時または時間をずらして、すなわち異なる時点で、「成分のキット」の任意の成分に関して等しいまたは異なる時間間隔で投与され得る。好ましくは、その時間間隔は、成分の複合的使用において処置される疾患または病状に対する効果が、任意の１つの成分の使用により得られる効果よりも大きくなるように選択される。好ましくは、少なくとも１つの有利な効果、例えば、ナテグリニドまたはレパグリニド、およびグリタゾン系、スルホニルウレア系およびメトホルミンからなる群から選択される少なくとも１つの他の抗糖尿病化合物の相互増強効果、特に例えば相加以上の相乗効果、付加的な有利な効果、より少ない副作用、構成成分であるナテグリニドまたはレパグリニド、およびグリタゾン系、スルホニルウレア誘導体およびメトホルミンからなる群から選択される少なくとも１つの他の抗糖尿病化合物の１つまたは個々では効果を発現しない投与量における複合治療効果、およびとりわけナテグリニドまたはレパグリニドと、グリタゾン系、スルホニルウレア誘導体およびメトホルミンからなる群から選択される少なくとも１つの他の抗糖尿病化合物との間の大きな相乗効果が存在する。
【０００５】
特に、本発明は、個々の活性成分が遊離型または薬学的に許容される塩の形態で存在するナテグリニドおよび抗糖尿病チアゾリジンジオン誘導体を含む共に治療上の有効量の組合せ製剤を、処置を必要とする温血動物に投与することを含む、代謝障害、さらにとりわけ糖尿病、特に２型糖尿病、または糖尿病関連疾患もしくは病状の処置方法に関する。
【０００６】
「同時、個別または連続的使用のための組合せ製剤として、個々の活性成分が遊離型または薬学的に許容される塩の形態で存在する、ナテグリニドおよび抗糖尿病チアゾリジンジオン誘導体、および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む、それぞれ組合せ製剤または医薬組成物」なる語は、特に、構成成分であるナテグリニドおよび抗糖尿病チアゾリジンジオン誘導体が独立的に、または構成成分の特異な量でさまざまな固定された組み合わせを使用して異なる時点で投与され得るという意味で、「成分のキット」を意味する。好ましくは、少なくとも１つの有利な効果、例えば、ナテグリニドおよび抗糖尿病チアゾリジンジオン誘導体の相互増強効果、特に例えば相加以上の相乗効果、付加的な有利な効果、より少ない副作用、構成成分であるナテグリニドおよび抗糖尿病チアゾリジンジオン誘導体の１つまたは個々では効果を発現しない投与量における複合治療効果、とりわけナテグリニドと抗糖尿病チアゾリジンジオン誘導体との間の大きな相乗効果が存在する。
【０００７】
本明細書において定義される「糖尿病関連疾患および病状」なる語は、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝の減少、肥満、糖尿病網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性神経症、勃起機能障害、月経前症候群、血管再狭窄および潰瘍性大腸炎を含むが、これらに限定されるものではない。
さらに、「糖尿病関連疾患および病状」なる語は、冠動脈心疾患、高血圧、狭心症、心筋梗塞、卒中、皮膚および結合組織障害、下腿潰瘍(foot ulcerations)、代謝性アシドーシス、関節炎、骨粗鬆症および特にグルコース耐性の減少状態を含むが、これらに限定されるものではない。
【０００８】
「予防」なる語は、ここに記載した疾患および病状の発生を予防するために、健常者(healthy patients)に組合せ製剤または医薬組成物のような組み合わせを予防的に投与することを意味する。さらに、「予防」なる語は、処置される疾患、とりわけ糖尿病の前段階にある患者にこのような組み合わせを予防的に投与することを意味する。ここで使用される「進行の遅延」なる語は、対応する疾患の前段階と診断される患者において処置される疾患、とりわけ糖尿病の前段階にある患者に、組合せ製剤または医薬組成物のような組み合わせを予防的に投与することを意味する。ここで使用される「処置方法」なる語は、疾患の予防方法、すなわちここに記載した疾患および病状の発生を予防するために、健常者に組合せ製剤または医薬組成物のような組み合わせを予防的に投与することを含む。
【０００９】
本明細書において、「活性剤」、「活性化合物」またはある場合には「化合物」の語の意味を等価として理解すべきである。
【００１０】
特記しない限り、有機基および「低級」と示された化合物は、７以下、好ましくは４以下の炭素原子を含む。
【００１１】
低級アルキレンは、好ましくはメチレン、エチレンまたはプロピレンである。それは、非置換であるかまたは例えばヒドロキシで置換され得る。
【００１２】
スルホニルウレア誘導体は、例えば、グリソキセピド(glisoxepid)、グリブリド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリボヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド(phenbutamide)またはトルシクラミド(tolcyclamide)；および好ましくはグリメピリドまたはグリクラジドである。
【００１３】
ハロゲンは、好ましくはフッ素、塩素または臭素を表す。
低級アルキルは、特記しない限り、好ましくはエチルまたは、最も好ましくはメチルである。
低級アルコキシは、好ましくはメトキシまたはエトキシである。
【００１４】
シクロアルキルは、例えばＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
アリールは例えば、それぞれ例えば低級アルキルまたはハロゲン、またはトリフルオロメチルによって置換され得るフェニルまたはナフチルである。
【００１５】
ナテグリニド(EP 196222、EP 526171、US 5,463,116およびUS 5,488,150)、２−エトキシ−４−[Ｎ−{１−(２−ピペリジノ−フェニル)−３−メチル−１−ブチル}−アミノカルボニルメチル]安息香酸(レパグリニド、US 5216 167  (Ｓ)−２−エトキシ−４−{２−[[３−メチル−１−[２−(１−ピペリジニル)フェニル]ブチル]−アミノ]−２−オキソエチル}安息香酸としても知られる)；５−{[４−(２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ)フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２，４−ジオン(ピオグリタゾン、EP 0 193 256 A1)、５−{[４−(２−(メチル−２−ピリジニル−アミノ)−エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２，４−ジオン(ロジグリタゾン、EP 0 306 228 A1)、５−{[４−((３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル)メトキシ)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２，４−ジオン(トログリタゾン、EP 0 139 421)、(Ｓ)−((３，４−ジヒドロ−２−(フェニル−メチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル)メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン(エングリタゾン(englitazone)、EP 0 207 605 B1)、５−(２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−トリフルオロメチルベンジル)ベンズアミド(KRP297、JP 10087641-A)、５−[６−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)ナフタレン−２−イルメチル]チアゾリジン−２，４−ジオン(MCC555、EP 0 604 983 B1)、５−{[４−(３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−１−オキソプロピル)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２，４−ジオン(ダルグリタゾン(darglitazone)、EP 0 332 332)、５−(２−ナフチルスルホニル)−チアゾリジン−２，４−ジオン(AY-31637、US 4,997,948)および５−{[４−(１−メチル−シクロヘキシル)メトキシ)−フェニル]メチル}−チアゾリジン−２，４−ジオン(シグリタゾン(ciglitazone)、US 4,287,200)は、化合物名の後の括弧内で引用される文献に一般的かつ具体的に開示されており、それぞれの場合において特に請求項の化合物および実施例の最終生成物、最終生成物、医薬製剤および請求項の発明主題はこれらの刊行物の引用により本明細書中に含まれる。同様に、その文献に記載された対応する立体異性体ならびに対応する結晶変態、例えば溶媒和物および結晶多形も含まれる。本明細書で使用するナテグリニドは、それぞれEP 0526171 B1またはUS 5,488,510に記載された結晶変態(結晶多形)を含み、その発明主題、とりわけ請求項８〜１０ならびにＢ型結晶変態に対応する記載を引用により本明細書の一部に含める。好ましくは、本発明において、Ｂ型またはＨ型、さらに好ましくはＨ型が使用される。
【００１６】
これらの化合物および他の類似化合物またはフラグメントの任意の１以上の組み合わせを、組成物および疾患の処置方法の記載において、以下「抗糖尿病薬」と呼ぶ。
【００１７】
さらに、ＭＣＣ５５５は、EP 0 604 983 B1の４９頁、３０〜４５行に記載されているように製剤化され得る；エングリタゾンは、EP 0 207 605 B1の６頁５２行〜７頁６行に記載されているように、または２４頁の実施例２７もしくは２８と同様に製剤化され得る；およびダルグリタゾンおよび５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−エトキシ]−ベンジル}−チアゾリジン−２，４−ジオン(ＢＭ−１３.１２４６)は、EP 0 332 332 B1の８頁、４２〜５４行に記載されたように製剤化され得る。ＡＹ−３１６３７は、US 4,997,948のカラム４、３２〜５１行に記載されているように、およびロジグリタゾンはEP 0 306 228 A1の９頁３２〜４０行に記載されているように(後者は好ましくはそのマレイン酸として)投与され得る。
【００１８】
個々の患者の必要性に対応して、ただし、医師によって別個の錠剤で、例えば医薬組成物である組合せをを投与することが意図されている場合には、発売されている抗糖尿病薬、例えばＡＶＡＮＤＩＡ(商標)の商標名で販売されている形態のロジグリタゾンを投与することが可能である。トログリタゾンは、ＲｅＺｕｌｉｎ(商標)、ＰＲＥＬＡＹ(商標)、ＲＯＭＯＺＩＮ(商標)(英国内)またはＮＯＳＣＡＬ(日本国内)の商標名で販売されている形態で投与され得る。ピオグリタゾンはEP 0 193 256 A1の実施例２に記載されているように、好ましくは一塩酸塩の形態で、またはＡＣＴＯＳ(商標)の商標名で発売されている形態で投与され得る。シグリタゾンは、例えば、US 4,287,200の実施例１３に記載されているように製剤化され得る。薬物メトホルミンが個別の医薬組成物で投与される場合には、それは、例えばＤＩＡＢＥＴＯＳＡＮ(商標)の商標名で発売されている形態で投与され得る。薬物メトホルミンが個別の医薬組成物で投与される場合には、それは、例えばＤＩＡＢＥＴＯＳＡＮ(商標)の商標名で発売されている形態で投与され得る。薬物メトホルミンがその塩酸塩の形態の個別の医薬組成物で投与される場合には、塩酸メトホルミン塩(metformin hydrochloride salt)は、例えばＤＩＡＢＥＴＡＳＥ ５００(商標)、ＤＩＡＢＥＴＡＳＥ ８５０(商標)またはＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ Ｓ(商標)の商標名で発売されている形態で投与され得る。グリブリドは、ＡＺＵＧＬＵＣＯＮ(商標)またはＥＵＧＬＵＣＯＮ(商標)の商標名で発売されている形態で投与され得る。トルブタミドは、ＯＲＡＢＥＴの商標名で発売されている形態で投与され得、グリメピリドは、ＡＭＡＲＹＬ(商標)の商標名で発売されている形態で投与され得、グリクラジドは、ＤＩＡＭＩＣＲＯＮ(商標)の商標名で発売されている形態で投与され得、グリボヌリドは、ＧＬＵＢＯＲＩＤ(商標)の商標名で発売されている形態で投与され得、そしてグリキドンは、ＧＬＵＲＥＮＯＲＭ(商標)の商標名で発売されている形態で投与され得る。
【００１９】
組み合わせられる化合物は、薬学的に許容されるような形で存在し得る。これらの化合物が、例えば少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、それらは酸付加塩を形成し得る。対応する酸付加塩は、また、所望によりさらなる塩基性中心を有するように形成され得る。酸性基(たとえばＣＯＯＨ)を有する化合物は、また、塩基と塩を形成する。例えば、組み合わせられる化合物は、ナトリウム塩として、マレイン酸塩または塩酸塩として存在し得る。組み合わせられる化合物は、また、溶媒和物の形態で存在し得る。
【００２０】
単独の薬剤として投与されるロジグリタゾンの推奨される投与量は４ｍｇまたは８ｍｇであり、１日に１回の投与または２回の分割投与のいずれかで投与される。糖尿病の処置におけるロジグリタゾンでの最高の応答は、４ｍｇを１日２回で観察される。単独の薬剤として投与されるピオグリタゾンの推奨される投与量は１５ｍｇ、３０ｍｇまたは４５ｍｇであり、１日１回投与される。
【００２１】
糖尿病および関連疾患または病状の性質は、多くの要素からなる。ある状況下で、異なる作用メカニズムを有する薬物が組み合わせられる。しかしながら、異なる作用様式を有するが同様の領域に作用する薬物の任意の組み合わせを考慮しても、必ずしも有利な効果を有する組み合わせが得られるわけではない。
【００２２】
なおさら驚くべきことは、ナテグリニドまたはレパグリニド、およびグリタゾン系(glitazone)、特にロジグリタゾン(rosiglitazone)、トログリタゾン(troglitazone)およびピオグリタゾン(pioglitazone)、スルホニルウレア誘導体およびメトホルミンからなる群から選択される少なくとも１つの他の抗糖尿病化合物の複合的投与は、結果としてただ有利な、とりわけ相乗的な治療効果となるだけでなく、複合的処置および本明細書中で開示した組み合わせに使用される薬学的に活性な化合物のうちの１つを適用する単独療法と比較して、驚くほど有利なさらなる効果に由来する付加的な利点にもなる、という実験成果である。
【００２３】
特に、なおさら驚くべきことは、ナテグリニドまたは薬学的に許容されるその塩および抗糖尿病チアゾリジンジオン誘導体の複合的投与は、結果としてただ有利な、とりわけ相乗的な治療効果となるだけでなく、効果の驚くべき持続、治療的処置の広範な多様性および糖尿病関連疾患および病状に対する驚くべき有利な効果、例えば体重増加の程度の減少のような、複合的処置に由来する付加的な利点にもなる、という実験成果である。
【００２４】
ナテグリニドまたはレパグリニド、およびグリタゾン系、特にロジグリタゾン、ロジグリタゾンおよびピオグリタゾン、スルホニルウレア誘導体およびビグアナイド系のメトホルミン、またはそれぞれの場合において薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される少なくとも１つの他の抗糖尿病化合物の組み合わせは、結果として疾患、とりわけ代謝障害、特に２型糖尿病および糖尿病関連疾患および病状の、より効果的な予防または好ましくは処置になることが、確立された試験モデルおよびとりわけ本明細書中に記載された試験モデルにより示され得る。特に、ナテグリニドおよび抗糖尿病チアゾリジンジオン誘導体、またはそれぞれの場合において薬学的に許容されるその塩の組み合わせは、結果として疾患、とりわけ代謝障害、よりとりわけ糖尿病および特に２型糖尿病、および糖尿病関連疾患および病状の、より効果的な予防または好ましくは処置になることが、確立された試験モデルおよびとりわけ本明細書中に記載された試験モデルにより示され得る。
【００２５】
同時に投与された場合、このことは、本明細書に記載された多くの組み合わせに関し、さらに増強された有利な、とりわけ相乗的な治療効果となるだけでなく、効果の驚くべき持続、治療的処置の広範な多様性および糖尿病関連疾患および病状に対する驚くべき有利な効果、例えば体重のより少ない増加のような、同時の処置に由来する付加的な利点という結果にもなる。さらに、ヒト患者、とりわけ高齢の患者にとって、時間をずらすこと、すなわち比較的複雑な処置計画に従うことよりも同時、例えば食前に２つの錠剤を服用することを思い出すことのほうが簡便であり、容易である。さらに好ましくは、両方の活性成分は、本明細書に記載されたすべての場合において、固定された組成物として、すなわち単一の錠剤として投与される。１つの錠剤を服用することは、同時に２つの錠剤を服用することより取り扱いがいっそう容易である。さらに、パッケージングをより少ない労力で完成し得る。
【００２６】
当業者は、上記および下記の治療的指示および有利な効果を証明するための、適切な動物試験モデルを選択することが十分に可能である。薬理活性は、例えば、下記のマウスにおけるin-vivo試験または臨床試験の手順に本質的にしたがって証明され得る。
【００２７】
血中グルコース制御のためのin-vivo試験
ＩＣＲ−ＣＤＩマウス(オス、５週齢、体重：約２０ｇ)を１８時間絶食し、試験対象として使用する。本発明の組み合わせおよび活性成分単独を０．５％ＣＭＣ−０．１４Ｍ塩化ナトリウム緩衝液(ｐＨ７．４)に懸濁させるか、または０．５％（重量）に懸濁させる。このようにして得られる溶液または懸濁液を、試験対象に固定された用量を経口投与する。予め決めた時間の後、対照群に対する血中グルコース減少の割合を測定する。
【００２８】
食事または単独療法および食事のみの、不十分に制御された２型糖尿病を患う患者における臨床二重盲検、ランダム化、平行グループ実験
これらの研究により、特にそれぞれ組合せ製剤または医薬組成物のような請求項の組み合わせの相乗効果が証明される。本願において定義される糖尿病関連疾患および病状に対する有利な効果は、これらの研究の結果を通して直接的に、または当業者に既知の実験計画における変化によって決定される。
【００２９】
本研究は、特に、血糖値制御に関する、ナテグリニド、レパグリニド、グリタゾン系、スルホニルウレア誘導体またはメトホルミンでの単独療法の効果と、ナテグリニドまたはレパグリニドとグリタゾン系、スルホニルウレア誘導体またはメトホルミンからなる群から選択される１以上の化合物との組み合わせでの効果を評価するのに適している。本研究は、とりわけ、血糖値制御に関する、メトホルミンもしくは対応する塩酸塩での単独療法、またはナテグリニドとメトホルミンもしくは対応する塩酸塩との組み合わせでの効果を評価するのに適している。食事療法のみでは正常血糖(ＨｂＡ１ｃ＜６．８％)付近に達していない、２型糖尿病と診断された患者を本研究のために選ぶ。ナテグリニド単独療法、グリタゾン単独療法、メトホルミン単独療法および以下に示す複合療法で得られる血糖値制御に対する効果は、これらの研究において１６または２４週間後に、プラセボで達成される対照群とともに検定され、すべての患者は処置前の期間と同一の食事を継続する。血糖値制御の測定値は、糖尿病の処置のための確立された代表的終点（surrogate endpoint）である。ＨｂＡ１ｃは、血糖値制御を評価するための最も信頼できる測定値であり(D. Goldstein et al, Tests of Glycemia in Diabetes; Diabetes Care 1995, 18(6), 896-909)、これらの研究において変動する主たる応答である。ヘモグロビンのグリコシル化は各赤血球細胞が産生された時点のグルコース濃度により決定されるので、ＨｂＡ１ｃは過去３ヶ月間の平均血中グルコースの推定値を提供する。
【００３０】
１６または２４週間の二重盲検処置の開始前に、患者に４または８週間、朝食、昼食および夕食前にナテグリニドに対応するプラセボを投与し、そして
(１)その後に、例えば朝食時のみ、グリタゾン系のトログリタゾンに対応するプラセボが投与され(研究１−期間I)、
(２)その後に、朝食、昼食および夕食前に、グリタゾン系のピオグリタゾン５ｍｇに対応するプラセボが投与される(研究２−期間I)。
【００３１】
患者を、次いで、後述のように１６週または２４週間の二重盲検研究(期間II)のために、４つの処置群に分割する。約１５０〜１７０人の患者を処置群ごとに無作為化する。各患者の準備期間を含めた総研究期間は、２４〜２８週間である。統計学的解析が、当分野において既知の方法により行われ得る。
【００３２】
研究１：１２０ｍｇナテグリニドおよびトログリタゾンの組み合わせ
本研究の特定の実施態様において、２４週間の二重盲検処置の開始前に、患者に４週間、朝食、昼食および夕食前にプラセボに対応したナテグリニドを投与し、その後、朝食時のみに抗糖尿病チアゾリジンジオンに対応したプラセボを投与する(期間I)。次いで、トログリタゾンが抗糖尿病チアゾリジンジオンとして選択される場合に関し、患者を後述の２４週間の二重盲検研究(期間II)のための４つの処置群に分割する。約１７０人の患者を処置群ごとに無作為化する。各患者の準備期間を含めた総研究期間は、２８週間である。
【表１】
2006335767.tif 000003
＊  朝食、昼食、および夕食前に投与
＊＊ １日投与量
【００３３】
ナテグリニドの錠剤は１２０ｍｇまたは対応するプラセボの何れかを含む。トログリタゾンの錠剤は商業的に購入され得、対応するプラセボカプセルに対する６００ｍｇ錠剤を製造するために使用され得る。
【００３４】
研究２：１２０ｍｇナテグリニドおよびピオグリタゾンの組み合わせ
【表２】
2006335767.tif 000004
＊  共に朝食、昼食、および夕食前に投与
【００３５】
ナテグリニドの錠剤は１２０ｍｇまたは対応するプラセボの何れかを含む。ピオグリタゾンの錠剤は商業的に購入され得、対応するプラセボカプセルに対する５ｍｇ錠剤を製造するために使用され得る。
【００３６】
研究３：単一の医薬組成物として投与される６０ｍｇナテグリニドおよび２５０ｍｇメトホルミンの組み合わせ
本研究の期間Iにおいて、２４週間の処置の開始前に、患者に４週間、朝食、昼食および夕食前に対応するプラセボを投与する。次いで、後述の２４週間の研究(期間II)のための４つの処置群に分割する。各患者の準備期間を含めた総研究期間は、２８週間である。両方の薬物は、薬学的に活性のある成分として含む、各主食前に投与される固定された医薬組成物中で組み合わされる。
【表３】
2006335767.tif 000005
【００３７】
研究４：食前の６０または１２０ｍｇナテグリニドと１日投与量としての１０００ｍｇメトホルミンとの組み合わせ
６．８〜１１％のＨｂＡ１ｃ値を有する患者に、少なくとも３ヶ月間、および期間０の開始前の少なくとも４週間、少なくとも１５００ｍｇ／日のメトホルミンを投与する。１０００ｍｇ／日のメトホルミンとナテグリニドのプラセボを患者に投与する期間である、４週間にわたる期間０の後、１日に１０００ｍｇのメトホルミン投与を継続しながら、患者を２４週間主食前のナテグリニドのプラセボ、６０ｍｇのナテグリニドまたは１２０ｍｇのナテグリニドの各投与群に無作為化する。
【表４】
2006335767.tif 000006
＊  主食前に投与
＊＊ 朝食および夕食直後
【００３８】
例えば、血液サンプルを入手するために次の手順に従い得る：患者は朝の研究医薬を服用しないよう忠告され、予定された研究訪問日には朝食を取らないように忠告される。朝の投与は、すべての空腹時実験室用サンプルの採取およびすべての実験手順の終了後に現場の職員により投与される。訪問は、期間Iの間に２週間の間隔で、および期間IIの間に４〜８週間の間隔で行うように計画される。患者を毎回の訪問前の少なくとも７時間絶食させる。実験評価のためのすべての血液サンプルを、午前７：００〜午前１０：００の間に採取する。すべての試験は、当分野において既知の手順に従いＧＬＰ(Good Laboratory Practice)の基準にしたがって行われる。
【００３９】
ＨｂＡ１ｃは、Bio-Rad Diamat analyzerのイオン交換法を使用する高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により測定される。ヘモグロビン変化体またはヘモグロビン分解物のピークが観察された場合には、予備的なアフィニティー法が使用される。
測定されるべきさらなるパラメーターは、空腹時血糖値(ＦＰＧ)、空腹時脂質値(総、ＨＤＬ(高密度リポタンパク質)−およびＬＤＬ(低密度リポタンパク質)−コレステロール、およびトリグリセリド)および体重である。ＦＰＧはヘキソキナーゼ法を用いて測定され、トリグリセリドが４００ｍｇ／ｄＬ(４．５ｍｍｏｌ／ｌ)未満である場合には、ＬＤＬ−コレステロールはFriedewald式を用いて計算される。
【００４０】
ヘマトクリット値およびヘモグロビン値、血小板数、赤血球数、白血球数(好塩基球、エオシン好性白血球、リンパ球、単球、区分に分けられた好中球および総好中球)の総量および差；血液中のアルブミン、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ(血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(血清グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ)、血中尿素窒素または尿素、重炭酸塩、カルシウム、クロライド、総クレアチンホスホキナーゼ(ＣＰＫ)、(ＣＰＫが上昇している場合には)クレアチンホスホキナーゼの筋肉−脳フラクションのイソ酵素、直接ビリルビン、クレアチニン、γ−グルタミルトランスフェラーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、カリウム、ナトリウム、総ビリルビン、総タンパクおよび尿酸；およびビリルビン、グルコース、ケトン類、ｐＨ、タンパク、および患者の尿比重がラボ分析により測定される。さらに体重、血圧(着席３分後の収縮期および拡張期)および橈骨動脈拍(着席３分後)を訪問中に測定する。
【００４１】
その結果より、本発明にしたがった組み合わせは、代謝障害、および特に糖尿病、とりわけ２型糖尿病および糖尿病関連疾患および病状の予防、進行の遅延および好ましくは処置に使用され得る。本発明の組み合わせは、また、他の疾患の予防および好ましくは処置に使用され得る。
【００４２】
ナテグリニドまたはレパグリニド、およびグリタゾン系、スルホニルウレア誘導体およびメトホルミンからなる群から選択される少なくとも１つの他の抗糖尿病化合物の複合的投与は、とりわけ２型糖尿病に対する有利な、とりわけ相乗的治療効果になり、およびさらなる利点、例えば糖尿病関連死亡率の減少、薬物の効力の驚くべき持続(インスリンのいつか来たるべき必要性を遅らせる)、治療的処置の広範な多様性、２型糖尿病患者における標的血中グルコースレベルの維持、２型糖尿病患者における良好な初期血中グルコース制御の提供、空腹時血漿グルコースレベルの穏当な変化、および例えば体重増加の停止または減少、胃腸管の副作用の減少、または本明細書に記載された組み合わせにおいて使用される１つの薬学的に活性な化合物に適用する単独療法と比較して、改善された安全プロフィールを含むさらに驚くべき有利な効果という結果にもなる。特に、さらに驚くべき有利な効果は、また、２型糖尿病以外の代謝障害の処置中および２型糖尿病関連疾患および病状の処置中に観察され得る。さらなる利点は、本発明にしたがって組み合わせられたより低用量の個々の薬物が使用されると投与量が減少することであり、例えば投与量は必ずしもしばしばより少量で済むだけでなく、またより回数が少なく適用され、また使用されると副作用(例えば貧血、浮腫、頭痛)の発生が減少し得ることである。
【００４３】
さらに、本明細書に記載された多くの組み合わせにおいて、本発明の組み合わせの適用に関し、成分のうちの１つで観察される副作用は驚くべきほど蓄積しない。
【００４４】
有利な治療的効果、付加的な利点およびとりわけ驚くべき有利な効果は、特にナテグリニドで観察される。非常に良好な結果が、ナテグリニドおよびメトホルミンまたは塩酸メトホルミンの組み合わせにより得られる。
【００４５】
有利な治療的効果、付加的な利点およびとりわけ驚くべき有利な効果は、とりわけ比較的重症の２型糖尿病を患うヒト患者、すなわち本明細書に記載された組み合わせでの処置前の、上昇したＨｂＡ１ｃ値のベースラインが８％より大きいヒト患者、およびさらに特には上昇したＨｂＡ１ｃ値のベースラインが９．５％より大きいヒト患者において観察される。ナテグリニドがこのようなヒト患者に投与される場合、好ましくは、このようなヒト患者は１食あたりの組み合わせの一部としてのナテグリニドを９０〜２００ｍｇ、より好ましくは１００〜１５０ｍｇ、例えば１２０ｍｇ投与される。
【００４６】
本発明の１つの好ましい実施態様において、１食あたりのナテグリニド４５〜８５ｍｇ、さらに好ましくは６０ｍｇの投与量を、ＨｂＡ１ｃ値のベースラインが６．８％〜８％、特に６．８％〜７％のヒト患者に組み合わせの一部として投与する。これにより、後にナテグリニドの量を増やすという選択肢が提供され、この選択肢はヒト患者の処置開始後の一定期間または継続的にＨｂＡ１ｃ値のベースラインが７％を超える場合に、または担当医が他の理由でより高用量のナテグリニドに処置計画を変更しなければならないと決定した場合に有利である。本実施態様における１つの好ましい組み合わせ相手は、メトホルミンである。
【００４７】
さらに、有利な治療的効果、付加的な利点およびとりわけ驚くべき有利な効果は、とりわけbody mass index(ＢＭＩ)が２０〜３５ｋｇ／ｍ２、特にＢＭＩが２７〜３５ｋｇ／ｍ２のヒト患者において観察され、およびＢＭＩが３０〜３５ｋｇ／ｍ２のヒト患者においていっそうさらに増強される。ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２以上のヒト患者は、臨床上、肥満と定義される。
【００４８】
加えて、有利な治療的効果、付加的な利点およびとりわけ驚くべき有利な効果は、とりわけ本明細書に記載された組み合わせの成分のうちの１つによる単独療法で、不十分に制御された患者において観察される。
【００４９】
さらなる利点は、本発明にしたがって組み合わせられたより低用量の個々の薬物が使用されると投与量が減少し得ることであり、例えば投与量は必ずしもしばしばより少量で済むだけでなく、またより回数が少なく適用され、また使用されると副作用(例えば貧血、浮腫、頭痛)の発生が減少し得ることである。これは処置される患者の要望および要求と一致している。
【００５０】
本発明の１つの好ましい実施態様において、組み合わせは、疾患の予防または処置における同時、個別または連続的使用のためのナテグリニドおよびグリタゾン系を含む組合せ製剤である。
【００５１】
特に、本発明はナテグリニドおよびグリタゾン系を含む組合せ製剤に関し、この場合、活性成分は、それぞれの場合において、疾患、とりわけ代謝障害、さらにとりわけ糖尿病および特に２型糖尿病、ならびに糖尿病関連疾患および病状の予防または処置における、同時、個別または連続的使用のための組合せ製剤として、遊離型または薬学的に許容される塩および所望により少なくとも１つの薬学的に許容される担体の形態で存在する。
【００５２】
本発明の１つの好ましい実施態様において、組み合わせはナテグリニドまたはレパグリニド、およびグリタゾン系、スルホニルウレア誘導体からなる群から選択される少なくとも１つの他の抗糖尿病化合物を含み、さらにインスリンを含むか、あるいは当該組み合わせはグリタゾン系、スルホニルウレア誘導体およびメトホルミン、または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される少なくとも２つの他の抗糖尿病化合物を含む。
【００５３】
該他の抗糖尿病化合物がメトホルミンもしくは塩酸メトホルミン、またはグリタゾン系、とりわけロジグリタゾンもしくはトログリタゾン、または特にピオグリタゾンから選択される組み合わせも好ましい。
【００５４】
好ましい抗糖尿病チアゾリジンジオン誘導体(グリタゾン系)は、式(II)
【化２】
2006335767.tif 000007
〔式中、
Ａは、
ナフチル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾピラニル；
共に置換基が非置換またはハロゲンで置換されたフェニルまたはフェニルエチニルを表し；
Ｒ１は、ハロゲンまたは−ＸＲ４を表し、ここでＸは酸素、メチレン、カルボニルまたは−ＮＨ−であり得、
Ｒ４は
(i)ナフチル；
(ii)非置換または２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニルで置換されたフェニル；または
(iii)それぞれ非置換または
a)インドールまたは２，３−ジヒドロインドール、
b)ピリジル、低級アルキルピリジル、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ピリジルアミノまたはハロゲンフェニル、
c)非置換またはヒドロキシおよび低級アルキルで置換されたジヒドロベンゾピラニル、
d)低級アルキルおよびフェニルで置換されたオキサゾリル、
e)非置換または低級アルキルで置換されたシクロアルキル、または
f)アリールシクロアルキルカルボニル；
で置換された低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキルであり、
Ｒ２は水素またはトリフルオロメチルフェニル低級アルキルカルバモイルを表し；そして
Ｒ３は水素またはアリールスルホニルを表す〕
で示されるものである。
【００５５】
本発明の１つの非常に好ましい実施態様において、Ａはナフチル、好ましくは２−ナフチルを表し；Ｒ１は、好ましくはナフチル基の６位に位置し、かつ−ＸＲ４であり、ここでＸは酸素であり；Ｒ４は低級アルキル、最も好ましくはハロゲンフェニル、最も好ましくは２−フルオロフェニルで置換されたメチルである。Ｒ２およびＲ３はともに水素である。
【００５６】
本発明の別の好ましい実施態様において、Ａはジヒドロベンゾピラニル、好ましくは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イルを表し；Ｒ１は、好ましくはベンゾピラニル基の２位に位置し、かつ好ましくは−ＸＲ４であり、ここでＸは低級アルキレン、好ましくはメチレンであり；そしてＲ４は、好ましくは非置換フェニルである。Ｒ２およびＲ３はともに水素である。
【００５７】
本発明の別の好ましい実施態様において、Ａはフェニルエチニルを表し；Ｒ１は、好ましくはフェニル基の４位に位置し、かつ好ましくはハロゲン、最も好ましくは塩素であり；Ｒ２は好ましくは水素であり、Ｒ３はアリールスルホニルであり、ここで好ましくはアリールは非置換またはハロゲン、好ましくはフッ素、低級アルキル、好ましくはメチル、または低級アルコキシ、好ましくはメトキシで置換されたフェニル；またはナフチルである。最も好ましくは、Ｒ３は非置換フェニルスルホニルである。
【００５８】
さらに好ましい実施態様において、グリタゾン系は式(IIa)
【化３】
2006335767.tif 000008
〔式中、
Ｒ１はＸＲ４であり、ここでＸは酸素であり、Ｒ４はインドールまたは２，３−ジヒドロインドール、最も好ましくは２−(インドール−１−イル)エトキシまたは２−(２，３−ジヒドロインドール−１−イル)エトキシにより置換された低級アルキルである。Ｒ２およびＲ３はともに水素である。〕
で示される。
【００５９】
本発明の別の好ましい実施態様において、グリタゾン系は式(IIa)
〔式中、
Ｒ１はＸＲ４であり、ここでＸは酸素であり、Ｒ４はヒドロキシ低級アルキル、好ましくはフェニルおよび低級アルキル、好ましくはメチルにより置換されたオキサゾリル、好ましくは４−オキサゾリルで置換された、ヒドロキシ低級アルキル、好ましくは２−ヒドロキシエチルである。Ｒ２およびＲ３はともに水素である。〕
で示される。
【００６０】
本発明の１つの非常に好ましい実施態様において、グリタゾン系は式(IIa)
〔式中、
Ｒ１はＸＲ４であり、ここでＸは酸素であり、Ｒ４は低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチルおよび最も好ましくはメチルであり；Ｒ２はトリフルオロメチルフェニル低級アルキルカルバモイル、好ましくはトリフルオロメチルベンジルカルバモイルであり；Ｒ３は水素である。〕
で示される。
【００６１】
本発明の別の好ましい実施態様において、グリタゾン系は式(IIa)
〔式中、
Ｒ１はＸＲ４であり、ここでＸは−ＮＨ−であり、Ｒ４はアリールシクロアルキルカルボニルある。このましくは、Ｒ４は、フェニル残基とカルボニル残基とがシクロアルキル環の同一の炭素原子で結合しているフェニルシクロアルキルカルボニルである；最も好ましくは、Ｒ４は１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルである。Ｒ２およびＲ３はともに水素である。〕
で示される。
【００６２】
本発明の１つの非常に好ましい実施態様において、グリタゾン系は式(IIa)
〔式中、
Ｒ１はＸＲ４であり、ここでＸは酸素であり、Ｒ４はピリジルまたは低級アルキルピリジルで置換された低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチルおよび最も好ましくはメチルである。さらに好ましくは低級アルキルは、低級アルキル−２−ピリジルおよび最も好ましくはエチル−２−ピリジルによって置換されている。Ｒ２はおよびＲ３は水素である。〕
で示される。
【００６３】
本発明の１つの非常に好ましい実施態様において、グリタゾン系は式(IIa)
〔式中、
Ｒ１はＸＲ４であり、ここでＸは酸素であり、Ｒ４は、非置換または好ましくは低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、およびヒドロキシによって置換されたジヒドロベンゾピラニル、好ましくは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イルで置換された低級アルキル、好ましくはメチルである。最も好ましくは、Ｘは酸素であり、Ｒ４は３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イルによって置換されたメチルである。Ｒ２はおよびＲ３は水素である。〕
で示される。
【００６４】
本発明の別の非常に好ましい実施態様において、グリタゾン系は式(IIa)
〔式中、
Ｒ１はＸＲ４であり、ここでＸは好ましくは酸素であり、Ｒ４は、非置換または低級アルキル、好ましくはエチルまたはメチルおよびさらに好ましくはメチルで置換されたシクロアルキル、好ましくはＣ５〜Ｃ７−シクロアルキル、さらに好ましくはシクロヘキシルによって置換された低級アルキルである。Ｒ２はおよびＲ３は水素である。〕
で示される。
【００６５】
本発明の１つの非常に好ましい実施態様において、グリタゾン系は式(IIa)
〔式中、
Ｒ１はＸＲ４であり、ここでＸは酸素であり、Ｒ４は、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ピリジルアミノ、好ましくはＮ−メチル−Ｎ−ピリジルアミノおよび最も好ましくはＮ−メチル−Ｎ−２−ピリジルアミノよって置換された低級アルキル、好ましくはエチルである。Ｒ２はおよびＲ３は水素である。〕
で示される。
【００６６】
本発明の別の好ましい実施態様において、グリタゾン系は式(IIa)
〔式中、
Ｒ１はＸＲ４であり、ここでＸは酸素またはカルボニルであり、Ｒ４は、低級アルキル、好ましくはメチルおよび非置換フェニルで置換されたオキサゾリルによって置換された低級アルキル、好ましくはエチルである。Ｒ２はおよびＲ３は水素である。〕
で示される。
【００６７】
本発明の別の好ましい実施態様において、グリタゾン系は式(IIa)
〔式中、
Ｒ１はＸＲ４であり、ここでＸは低級アルキレン、好ましくはメチレンであり、Ｒ４は、好ましくは４位が２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニルによって置換されたフェニルである。Ｒ２はおよびＲ３は水素である。〕
で示される。
【００６８】
本発明のさらなる好ましい実施態様において、グリタゾン系は５−(２−ナフチルスルホニル)−チアゾリジン−２，４−ジオンである。
【００６９】
本発明の１つの非常に好ましい実施態様において、Ａはベンゾキサゾリル、好ましくは５−ベンゾキサゾリルを表し；Ｒ１は好ましくはベンゾキサゾリルの２位に位置し、かつＸＲ４であり、ここでＸは低級アルキレン、好ましくはメチレンであり、Ｒ４はナフチル、好ましくは２−ナフチルである。Ｒ２およびＲ３はともに水素である。
【００７０】
本発明のあらゆる観点に従う非常に好ましいグリタゾン系は、ロジグリタゾン、ＭＣＣ５５５、トログリタゾンおよびとりわけピオグリタゾン、および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。ピオグリタゾンの場合において、本発明は特にそのモノ塩酸塩に関する。
【００７１】
本発明のさらなる好ましい実施態様において、本発明のあらゆる観点に従うグリタゾン系は、Ｔ−１７４、ＫＲＰ２９７および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。
【００７２】
本発明のあらゆる観点に従う別の好ましいグリタゾン系は、エングリタゾン、ダルグリタゾン、シグリタゾン、ＡＹ−３１６３７、５−{[４−(２−(１−インドリル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２，４−ジオン(ＤＲＦ２１８９)、５−{[４−(２−(２，３−ジヒドロインドール−１−イル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２，４−ジオン、ＢＭ−１３．１２４６、ビス{４−[(２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル)メチル]フェニル}メタン(ＹＭ２６８)、５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−２−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−チアゾリジン−２，４−ジオン(ＡＤ−５０７５)、５−[３−(４−クロロフェニル)−２−プロピニル]−５−フェニルスルホニル)チアゾリジン−２，４−ジオン、５−[３−(４−クロロフェニル)−２−プロピニル]−５−(４−フルオロフェニルスルホニル)チアゾリジン−２，４−ジオン、５−[４−(１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ)−ベンジル]−チアゾリジン−２，４−ジオン(ＤＮ−１０８)および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。
【００７３】
本発明の非常に好ましい実施態様において、ナテグリニドはメトホルミン、塩酸メトホルミンまたはそれらの混合物と組み合わせて投与される。ナテグリニドとメトホルミン、塩酸メトホルミンまたはそれらの混合物を、異なる時点で(例えば朝食、昼食および夕食前にナテグリニド、および朝食、昼食および夕食後にメトホルミンもしくは塩酸メトホルミンまたはそれらの混合物)、または同時に投与し得る。好ましくは、ナテグリニドおよびメトホルミン、塩酸メトホルミンまたはそれらの混合物は同時に投与される。非常に好ましくは、ナテグリニドおよびメトホルミン、塩酸メトホルミンまたはそれらの混合物は、朝食、昼食および夕食前に１日３回投与される。ナテグリニドおよびメトホルミン、塩酸メトホルミンまたはそれらの混合物を一緒に、固定された組み合わせで投与することも非常に好ましい。
【００７４】
ともに代謝障害、特に２型糖尿病または糖尿病関連疾患または病状に治療上有効な量の(i)ナテグリニドもしくはレパグリニドまたはそれぞれの場合において薬学的に許容されるその塩ならびに(ii)およびグリタゾン系、スルホニルウレア誘導体およびメトホルミンまたは薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される少なくとも１つの他の抗糖尿病化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物を提供することが、本発明の１つの目的である。
【００７５】
本組成物において、成分(i)および(ii)は、一緒に、一方の後に他方を、または１つの複合単位投与形態もしくは２つの別々の単位投与形態で別々に投与され得る。好ましくは、単位投与形態は固定された組み合わせである。好ましくは、ナテグリニドを含む本発明の医薬組成物は、ナテグリニドのＢ型またはＨ型、さらに好ましくはＨ型の結晶変態を含む。
【００７６】
特に、本発明は治療上有効量のナテグリニドまたは薬学的に許容されるその塩、グリタゾン系または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体をともに含む医薬組成物に関する。
【００７７】
さらに、本発明は、それぞれナテグリニドおよびグリタゾン系を含む組合せ製剤または医薬組成物に関するものであり、該組合せ製剤または医薬組成物は、それぞれ、例えばスルホニルウレア誘導体、薬学的に許容されるその塩、メトホルミンおよびインスリンからなる群から選択されるさらなる薬学的に活性な少なくとも１つの化合物を含むか；または該組合せ製剤または医薬組成物は、それぞれ、さらなる少なくとも１つのグリタゾン系または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００７８】
本発明のさらなる観点は、代謝障害、特に２型糖尿病または糖尿病関連疾患もしくは病状の予防、進行の遅延または処置のための医薬品の製造のための、ナテグリニドまたはレパグリニド、およびグリタゾン系、スルホニルウレア誘導体およびメトホルミンからなる群から選択される少なくとも１つの他の抗糖尿病化合物、それぞれの場合、遊離型または薬学的に許容される塩の形態で含まれる医薬組成物の使用である。特に、本発明のこのさらなる観点は、疾患、とりわけ代謝障害、さらにとりわけ糖尿病、特に２型糖尿病、および糖尿病関連疾患もしくは病状の予防または処置に関する医薬品の製造のための、ナテグリニドおよびグリタゾン系、それぞれの場合、遊離型または薬学的に許容される塩の形態で含まれる医薬組成物の使用に関する。
【００７９】
さらに、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝の減少、肥満、糖尿病網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性神経症、勃起機能障害、月経前症候群、血管性再狭窄および潰瘍性大腸炎、冠動脈心疾患、高血圧、狭心症、心筋梗塞、卒中、皮膚および結合組織障害、下腿潰瘍、代謝性アシドーシス、関節炎、骨粗鬆症および特にグルコース耐性の減少状態およびとりわけ２型糖尿病の予防、進行の遅延または処置のための、ナテグリニドまたはレパグリニド、およびグリタゾン系、スルホニルウレア誘導体およびメトホルミンからなる群から選択される少なくとも１つの他の抗糖尿病化合物、それぞれの場合、遊離型または薬学的に許容される塩の形態で含まれる医薬組成物に関する。
【００８０】
本発明のさらなる観点は、２型糖尿病の特徴を有する疾患に罹患しているまたはリスクのある哺乳動物に投与するための、経口投与形態および医薬製剤(組成物)である。本発明の処置にしたがった２型糖尿病の症状の、あらゆる統計学的に有意な減少が本発明の範囲内であることが理解されるであろう。
【００８１】
本発明にしたがった各経口製剤(組成物)は、当分野において周知の、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、可溶化剤または乳化剤および塩を含む不活性な成分を更に含み得る。例えば、複合療法に使用される錠剤は、当分野において周知の固体担体を使用する通常の手順にしたがって製剤化され得る。本発明の複合療法に使用されるカプセルは、ゼラチンまたはセルロース誘導体のような任意の薬学的に許容される材料から製造され得る。
【００８２】
本明細書で使用する「複合療法」なる用語は、ナテグリニドまたはレパグリニド、およびグリタゾン系、スルホニルウレア誘導体およびメトホルミンからなる群から選択される少なくとも１つの他の抗糖尿病化合物を含む組み合わせを、本明細書に記載した１つの疾患、とりわけ代謝障害の処置、進行の遅延または予防に使用することを意味する。
【００８３】
固体担体の例は、ベントナイト、シリカおよび他の一般に使用される担体を含む。本発明の複合療法製剤において使用され得るさらなる担体および希釈剤の非限定的例は、食塩水およびリン酸緩衝性食塩水(ＰＢＳ)のような生理学的緩衝性食塩溶液および水を含む。
【００８４】
各投与形態の個々の投与量中に含まれる活性成分(複数を含む)の単位用量は、必要とされる有効量が多数の投与単位の投与によって達成され得るので、それ自身有効量を構成する必要がないことが分かるであろう。
【００８５】
本発明の投与形態の好ましい投与経路は、経口または経腸である。好ましい経口または経腸の医薬製剤または単位形態は、例えば約１ｍｇ〜約１０００ｍｇのナテグリニドを含み得る。
【００８６】
本発明の別の好ましい実施態様において、本発明の複合療法のための医薬製剤または単位形態は、また、エアロゾルの形態で、２型糖尿病の特徴を有する疾患を患う哺乳動物に投与され得る。より低用量の抗糖尿病薬、またはその疾患抑制フラグメントまたは類似物質は、他のアレルギー疾患状態の処置において発見されているように、２型糖尿病を処置または予防するためにエアロゾル投与を使用することを要求されることが予想される。エアロゾル形態で投与され得る抗糖尿病薬またはその類似物質の量は、１日に哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ〜１０ｍｇであろう、そして単一投与形態または複合投与形態で投与され得る。投与される正確な量は、患者の疾患の状態および重症度、ならびに患者の身体的状態によって変動する。
【００８７】
本発明の複合療法における使用のためのエアロゾル医薬製剤は、必要に応じて加えられる成分として、当分野において周知のタイプの、薬学的に許容される担体、希釈剤、可溶化剤または乳化剤、および塩を含み得る。このような物質の例は、生理食塩水溶液、例えば生理学的緩衝性食塩水、および水を含む。
【００８８】
本発明のこの別の実施態様に従う抗糖尿病薬またはその疾患抑制フラグメントまたは類似物質の投与経路は、エアロゾルまたは吸入の形態である。抗糖尿病薬および本発明の関連化合物は、乾燥粉末または水性溶液で投与され得る。好ましい医薬製剤は、例えば約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの抗糖尿病薬、その疾患抑制フラグメントまたは類似物質を含む生理学的に許容される緩衝性食塩水溶液を含み得る。
【００８９】
液体に溶解または懸濁しない抗糖尿病薬またはその疾患抑制フラグメントまたは類似物質の細かく分割した粉末粒子の形態のドライエアロゾルは、また、本発明の実施において有用である。抗糖尿病薬は粉剤の形態であり得、約１〜５ミクロン、好ましくは２〜３ミクロンの平均粒子径を有する細かく分割された粒子(finely divided particle)を含み得る。細かく分割された粒子は、当分野において周知の技術を用いる粉砕および分級によって製造され得る。粒子は、粉末の形態であり得る、予め決められた量の細かく分割された物質を吸入することにより投与され得る。
【００９０】
本発明の複合療法のために使用されるエアロゾル医薬製剤において有用な担体および／または希釈剤の特定の非限定的例は、水およびリン酸緩衝性食塩水ｐＨ７．０−８．０のような生理学的に許容される緩衝性食塩水を含む。
【００９１】
本発明の医薬製剤は、例えばU.S. Pat. Nos. 4,624,251(１９８６年１１月２５日発行); 3,703,173(１９７２年１１月２１日発行); 3,561,444(１９７１年２月９日発行)および4,635,627(１９７１年１月１３日発行)に記載されたようなネブライザーを用いてエアロゾルスプレーの形態で投与され得る。
【００９２】
エアロゾル送達法の他のシステム、例えばNewman, S. P. in Aerosols and the Lung, Clarke, S. W. and Davia, D. eds. pp. 197-224, Butterworths, London, England, 1984に記載のような加圧式定量噴霧吸入器(ＭＤＩ)および乾燥粉末吸入器は、本発明を実施する際に使用され得る。
【００９３】
本明細書に記載された種類のエアロゾル送達システムは、Fisons Corporation (Bedford, Mass.)、Schering Corp. (Kenilworth, N.J.)およびAmerican Pharmoseal Co., (Valencia, Calif.)を含む多数の業者から入手可能である。
【００９４】
実際的な使用において、抗糖尿病薬またはその組み合わせは、通常の医薬混合技術に従って、活性成分として、医薬担体と完全に混合されるように組み合わされ得る。担体は、投与、例えば経口的または非経腸的(経静脈的を含む)に望ましい製剤の形態に依存して広範な多様性を取り得る。経口投与形態のための組成物の製造において、任意の通常の医薬媒体を使用することができ、その例として経口液体製剤(例えば、懸濁剤、エリキシル剤および溶液剤)の場合には、水、グリコール類、油状物類、アルコール類、香味剤(flavoring agent)、保存料、着色料など、固体経口製剤(例えば粉剤、カプセル剤および錠剤)の場合には、澱粉、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤(granulating agent)、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体を挙げることができ、液体製剤よりも固体経口製剤のほうが好ましい。それらの投与の容易さのため、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口投与単位形態であって、そこでは明らかに固体医薬担体が使用される。所望により、錠剤は標準的水性または非水性技術により被覆される。
【００９５】
上述の通常の投与形態に加えて、抗糖尿病薬またはその組み合わせは、また、U.S. Pat. Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 3,630,200 および 4,008,719に記載されたような放出制御法および／または送達装置により投与され得、その記載を引用することにより本明細書に含める。
【００９６】
経口投与に適した複合療法のために使用される本発明の医薬組成物は、粉剤または顆粒剤または溶液または水性液体、非水性液体の懸濁剤、水中油型エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして、それぞれ予め決められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤または錠剤のような別個のユニットで与えられ得る。このような組成物は、任意の薬学的方法であるが活性成分と１以上の必要な成分を含む担体とを結びつける段階を含むすべての方法により製造され得る。一般に、組成物は活性成分を液体担体または細かく分割した固体担体またはその両方と均等にかつ完全に混合し、次いで、所望により、生成物を所望の体裁に形作ることにより製造される。例えば錠剤は、所望により１以上の補助的な成分との圧縮または成形により製造される。圧縮錠剤は、適当な機械で、所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合した粉剤または顆粒剤のような流動性のある形態の活性成分を圧縮することにより製造される。成形錠剤(molded tablet)は、適当な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより製造される。
【００９７】
本発明の化合物の組み合わせは、糖尿病の処置において有用である。これらの目的のため、本発明の組み合わせは、通常の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび賦形剤を含む投与単位製剤で、吸入スプレーにより経口的、非経腸的に(皮下注射、静脈、筋肉内、胸骨内注射または点滴注入技術を含む)、または経直腸的に投与され得る。これらは固定された複合投与形態でまたは別々に投与され得る。
【００９８】
したがって、本発明の複合療法に従い、さらに、肥満および糖尿病の処置方法およびそれらを処置するための医薬組成物が提供される。処置は、このような処置を必要とする患者に、薬学的に許容される担体および本発明の組み合わせにおける治療上有効量の各化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００９９】
これらの医薬組成物は、経口投与可能な懸濁剤または錠剤；スプレー式点鼻薬；滅菌注入可能な製剤、例えば滅菌注入可能な水性または油性懸濁剤または坐剤の形態であり得る。
【０１００】
本発明の方法に従い、組み合わせの個々の成分は、治療クールの間の異なった時間に別々に、または分割されたもしくは単一の組み合わせの形態で同時に投与され得る。例えば、ナテグリニドまたはレパグリニドおよび／または本明細書で定義のグリタゾン系またはメトホルミンの、例えば２成分の組み合わせにおいて、ナテグリニドまたはレパグリニドでの処置を、グリタゾン系および／またはメトホルミンでの処置の開始前に、開始後に、または開始と同時に開始することができる。さらに、「投与」なる語は選択的抗糖尿病薬にin vivoで変換される任意の抗糖尿病薬プロドラッグの使用を含む。従って、本発明は、このような同時の様式または別の処置のすべてを含むものとして理解されるべきであり、「投与」なる語はそのように解釈されるべきである。
【０１０１】
任意の活性成分が、懸濁剤として経口的に、複合療法において投与された場合に、これらの組成物は医薬製剤の分野において周知の技術にしたがって製造され、増量のための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当分野において既知の甘味剤／香味剤を含み得る。さらに、これらの組成物は、リン酸二カルシウム、澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよびラクトースおよび／または当分野において既知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含み得る。
【０１０２】
エアロゾル点鼻剤または吸入剤で投与される場合、これらの組成物は医薬製剤の分野において周知の技術にしたがって製造され、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティーを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当分野において既知の可溶化剤または分散剤を用いて、食塩水中の溶液として製造される。
【０１０３】
組み合わせに利用される化合物は、また、経静脈(ボラスまたは点滴の両方)、腹膜内、皮下、閉塞もしくは無閉塞下、または筋肉内の形態で、医薬の分野において通常の知識を有する者に周知の形態をすべて使用して投与され得る。注射により投与される場合、注射可能な溶液または懸濁液は、既知の方法にしたがって、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液または等張食塩水のような適当な非毒性の、非経腸的に許容される希釈剤または溶媒、または合成モノ−またはジグリセリドを含む滅菌、低刺激性固定油およびオレイン酸を含む脂肪酸のような適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化され得る。
【０１０４】
坐剤の形態で直腸的に投与される場合、通常の温度では固体であるが直腸では液体化および／または溶解して薬物を放出する、ココアバター、合成グリセリドエステル類またはポリエチレングリコール類のような適当な非刺激性賦形剤と薬物を混合することにより製造され得る。
【０１０５】
本発明の組み合わせの活性成分は、例えば不活性の希釈剤とともに、または同化可能な食用に適する担体とともに、医薬組成物として投与され得、またはそれらは硬もしくは軟カプセル中に封入され得、またはそれらは錠剤に圧縮され得、またはそれらは食物中に直接組み込まれ得る。舌下投与を含む経口治療的投与のために、これらの活性化合物は、添加剤とともに組み込まれ得、錠剤、ピル、カプセル、アンプル、サシェット、エリキシル、懸濁液、シロップなどの形態で使用される。このような組成物および製剤は少なくとも０．１パーセントの活性成分を含むべきである。これらの組成物における活性成分の割合は、もちろん、変動し得、簡便にはユニットの重量の約２％〜約６０％であり得る。このような治療上有用な組成物中の活性成分の量は、有効な投与量となる量である。活性化合物は、また、例えば液滴またはスプレーのように経鼻的に投与され得る。
【０１０６】
複合療法で使用される各活性成分の有効投与量は、使用される特定の化合物、投与様式、処置される病状および処置される病状の重症度に依存して変化する。したがって、本発明の化合物を使用する投与様式は、患者のタイプ、人種、年齢、体重、性別および医学的な病状；処置される病状の重症度；投与経路；患者の腎および肝機能；および使用される特定のその化合物を含む多様な要因にしたがって選択される。通常の知識を有する医師、臨床医または獣医は、容易に、病状の進行を予防、抑制または阻止するのに必要な薬物の有効量を決定でき、処方できる。毒性がなく効力を生ずる範囲内の薬物の濃度を得るための正確な最適化には、標的部位に対する薬物アベイラビリティーの速度論に基づいた様式が必要とされる。これには薬物の分配、平衡、および排泄を考慮することが必要とされる。
【０１０７】
本発明の組成物中のナテグリニドまたはレパグリニドの量は、もちろん、例えば意図された投与経路および前記の他の成分がどの程度存在するかに依存して変動する。しかしながら、一般に、ナテグリニドまたはレパグリニドは、組成物の総重量に基づいた重量の０．０５、とりわけ約０．１％〜約３５％の範囲内の量で存在する。
【０１０８】
ナテグリニドまたはレパグリニドは、組成物の総重量に基づいた重量の約０．５％〜約９０％の量で、本発明の組成物中に適当に存在する。付加的な成分メトホルミンを含む本発明に従う組成物の場合には、これは一般に、組成物の総重量に基づいた重量の約１％〜約９０％、さらに一般的には５または１０〜約７０％の量で存在する。付加的な成分チアゾリジノン誘導体を含む本発明に従う組成物の場合には、これは一般に、組成物の総重量に基づいた重量の約２％〜約５０％の量で存在する。
【０１０９】
錠剤、ピル、カプセルなどは、また、トラガカントゴム、アラビアゴム、とうもろこし澱粉またはゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；とうもろこし澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味剤を含み得る。投与単位形態がカプセルである場合には、上述の物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含み得る。
【０１１０】
さまざまな他の物質が、コーティング剤としてまたは投薬ユニットの物質的形態を修飾するために存在し得る。例えば、錠剤はセラック、砂糖またはその両方で被覆され得る。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素およびチェリーまたはオレンジフレーバーのような香味剤を含み得る。
【０１１１】
これらの活性化合物は、また、本発明の複合療法のために非経腸的に投与され得る。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と混合して水中で適当に製造され得る。分散剤は、また、グリセロール、液体ポリエチレングリコール類およびそれらの油中混合物中で製造され得る。貯蔵および使用の通常の条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含む。
【０１１２】
とりわけ、本発明は薬学的担体中のナテグリニドおよびメトホルミンを含む複合療法のための、好ましくは錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液体の形態の医薬組成物に関する。このような医薬組成物は、投薬ユニットあたり最も好ましくは約１００ｍｇ〜約１３０ｍｇのナテグリニドおよび約３２０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、さらに好ましくは３３０ｍｇ〜３５０ｍｇのメトホルミンを含む。
【０１１３】
注射可能な使用に適した医薬的形態は、滅菌水性溶液または分散剤および滅菌注射可能な溶液または分散剤の用時調製のための滅菌粉末を含む。すべての場合において、その形態は滅菌でなければならず、注射筒操作が容易な程度の流動性を有さなければならない。それは製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染性影響から保護されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、ポリプロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、これらの適当な混合物および植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。
【０１１４】
本発明に記載された抗糖尿病薬の組み合わせが製剤化される場合、本発明の組成物における成分の相対比率は、もちろん、組成物の特定の種類に依存して、例えばそれが錠剤、トローチ、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンのような液体、または懸濁剤などであるかに依存してかなり変動する。相対比率は、また、使用される特定の成分および生成物である組成物の所望の物質的特徴に依存して変動する。任意の特定の例における使用し得る比率の決定は、当業者の能力の範囲内である。したがって、後述のすべての示された比率および相対的重量の範囲は、好適なものの表示またはそれぞれの技術的教示としてのみ理解されるべきであって、最も広い観点において発明を限定するものではない。
【０１１５】
下記の方法の議論において、式Iの化合物の引用は、また、薬学的に許容される塩を含むことを意味すると理解される。
【０１１６】
本発明のさらなる観点は、代謝障害、特に２型糖尿病ならびに糖尿病関連疾患および病状を有する温血動物、とりわけヒトの処置方法であり、該方法は、代謝障害に対してともに治療上有効量の、ナテグリニドまたはレパグリニド、およびグリタゾン系、スルホニルウレア誘導体およびメトホルミンからなる群から選択される少なくとも１つの他の抗糖尿病化合物の組み合わせ(両方の化合物は薬学的に許容されるその塩の形態でも存在し得る)をその動物に投与することを含む。好ましくは、このような処置方法は、同一の投与単位形態に含まれるナテグリニド、およびグリタゾン系、スルホニルウレア誘導体およびメトホルミンからなる群から選択される少なくとも１つの他の抗糖尿病化合物で行われる。組み合わせは、好ましくは同時に投与される。
【０１１７】
特に、本発明は、処置を必要とする温血動物に、ともに治療上有効量の遊離または薬学的に許容される塩の形態のナテグリニド、および遊離または薬学的に許容される塩の形態のグリタゾン系を、同時にまたは任意の順序で連続的に、別々にまたは固定された組み合わせで投与することを含む、糖尿病あるいは糖尿病関連疾患または病状の処置方法に関する。好ましくは、本方法においてナテグリニドおよびグリタゾン系は組合せ製剤として提供される。１つの好ましい実施態様において、この方法は、さらにスルホニルウレア誘導体、薬学的に許容されるその塩、メトホルミンおよびインスリン；または少なくとも１つのグリタゾン系、または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、治療上有効量の少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な化合物の投与を含む。好ましくは、本方法においてグリタゾン系は、式(II)
〔式中、
Ａは、ナフチル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾピラニル、インドール、フェニル(所望によりハロゲンにより置換されていてもよい)またはフェニルエチニル(所望によりハロゲンにより置換されていてもよい)を表し；
Ｒ１は、ハロゲンまたは−ＸＲ４を表し、ここでＸは酸素、低級アルキレン、カルボニルまたは−ＮＨ−であり得、Ｒ４はナフチル；非置換または２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニルで置換されたフェニル；またはそれぞれ非置換または
a)インドールまたは２，３−ジヒドロインドール、
b)ピリジル、低級アルキルピリジル、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ピリジルアミノまたはハロゲンフェニル、
c)非置換またはヒドロキシおよび低級アルキルで置換されたジヒドロベンゾピラニル、
d)低級アルキルおよびフェニルで置換されたオキサゾリル、
e)非置換または低級アルキルで置換されたシクロアルキル、または
f)アリールシクロアルキルカルボニル；
で置換された低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキルであり、
Ｒ２は水素またはトリフルオロメチルフェニル低級アルキルカルバモイルを表し；そして
Ｒ３は水素またはアリールスルホニルを表す〕
の化合物である。本方法の第１のより好ましい実施態様において、グリタゾン系は、エングリタゾン、ダルグリタゾン、シグリタゾン、ＤＲＦ２１８９、ＢＭ−１３．１２４６、ＡＹ−３１６３７、ＹＭ２６８、ＡＤ−５０７５、ＤＮ−１０８、５−{[４−(２−(２，３−ジヒドロインドール−１−イル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−[３−(４−クロロ−フェニル)−２−プロピニル]−５−フェニルスルホニル)チアゾリジン−２，４−ジオン、および５−[３−(４−クロロフェニル)−２−プロピニル]−５−(４−フルオロフェニルスルホニル)チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。本方法の第２のより好ましい実施態様において、グリタゾン系は、ロジグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、およびＭＣＣ５５５または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。本方法の第３のより好ましい実施態様において、グリタゾン系は、Ｔ−１７４およびＫＲＰ２９７または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。
【０１１８】
とりわけ、本発明は、処置を必要とする温血動物に、ともに治療上有効量の遊離または薬学的に許容される塩の形態のナテグリニド、および遊離または薬学的に許容される塩の形態のグリタゾン系を、同時にまたは任意の順序で連続的に、別々にまたは固定された組み合わせで投与することを含む、糖尿病あるいは糖尿病関連疾患または病状の処置方法に関し、該方法はさらに、スルホニルウレア誘導体、薬学的に許容されるその塩、メトホルミンおよびインスリン；または少なくとも１つのグリタゾン系または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される薬学的に活性な化合物の治療上有効量を投与することを含む。本発明のこの特定の実施態様は、とりわけ、食後高血糖を処置するのに十分な量の、有効量の少なくとも１つの短時間作用型血糖降下剤と少なくとも１つの他の長時間作用型血糖降下剤の組み合わせを用いることにより、２型糖尿病患者を処置する方法に関する。好ましくは、短時間作用型血糖降下剤はナテグリニドである。また好ましくは、長時間作用型血糖降下剤はメトホルミンである。別の好ましい実施態様において、長時間作用型血糖降下剤はグリタゾン、最も好ましくは５−(２−ナフチルスルホニル)−チアゾリジン−２，４−ジオン；ロジグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ＭＣＣ５５５；Ｔ−１７４；ＫＲＰ２９７；エングリタゾン、ダルグリタゾン、シグリタゾン、ＡＹ−３１６３７、５−{[４−(２−(１−インドリル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２，４−ジオン(ＤＲＦ２１８９)、５−{[４−(２−(２，３−ジヒドロインドール−１−イル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２，４−ジオン、ＢＭ−１３．１２４６、ビス{４−[(２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル)メチル]フェニル}メタン(ＹＭ２６８)、５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−２−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−チアゾリジン−２，４−ジオン(ＡＤ−５０７５)、５−[３−(４−クロロフェニル)−２−プロピニル]−５−フェニルスルホニル)チアゾリジン−２，４−ジオン、５−[３−(４−クロロフェニル)−２−プロピニル]−５−(４−フルオロフェニルスルホニル)チアゾリジン−２，４−ジオン；または５−[４−(１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ)−ベンジル]−チアゾリジン−２，４−ジオン(ＤＮ−１０８)；または薬学的に許容されるその塩である。本実施態様において、短時間作用型血糖降下剤および長時間作用型血糖降下剤は同一の投薬ユニットに含まれる。
【０１１９】
本発明は、また、疾患の予防、進行の遅延または処置における使用のための本明細書に記載の組み合わせ、代謝障害の予防、進行の遅延または処置のための医薬の製造のためのこのような組み合わせの使用、美容面で有益な体重の減少をもたらすための哺乳動物の美容的処置のためのこのような組み合わせの使用に関する。
【０１２０】
ナテグリニドもしくはレパグリニドまたは薬学的に許容されるその塩とグリタゾン系、スルホニルウレア誘導体またはメトホルミンまたはそれぞれの場合において薬学的に許容されるその塩の１日投与量の比は、とりわけ選択される化合物の性質にしたがって広範な範囲で変動し得る。成分の相乗効果を得るために、好ましくはナテグリニドまたは薬学的に許容されるその塩とグリタゾン系との比は、１２０００：１から１：２８００の間、さらに好ましくは５００：１から１：１００の間、例えば１．５：１、およびロジグリタゾンの場合には４００：１から２：１の間；およびピオグリタゾンの場合には５０：１から１：３の間である。ナテグリニドとロジグリタゾンの比は、好ましくは５０：１から２０：１の間、例えば２２．５：１または４５：１である。ナテグリニドとピオグリタゾンの比は、好ましくは３０：１から３：１の間、例えば２４：１、１２：１または８：１である。
本発明の１つの好ましい実施態様において、ナテグリニドとメトホルミンの１日投与量の比は、１：３．５から１：４０の間、好ましくは１：４から１：７．１の間であり、非常に好ましくは１：４．１から１：４．５の間、例えば１：４．２である。本発明のさらなる好ましい実施態様において、ナテグリニドとメトホルミンの１日投与量の比は、１：２から１：３の間である。
【０１２１】
本発明の１つの好ましい実施態様において、ナテグリニドと塩酸メトホルミンの１日投与量の比は、１：１．２５から１：９の間、さらに好ましくは１：２．５から１：５の間、例えば１：４．２である。本発明のさらなる好ましい実施態様において、ナテグリニドと塩酸メトホルミンの１日投与量の比は、４：１から１：１の間、さらに好ましくは２．５：１から１．５：１の間、例えば２：１である。本発明の別の好ましい実施態様において、ナテグリニドと塩酸メトホルミンの１日投与量の比は、２５：１から４．５：１の間、さらに好ましくは２０：１から８：１の間、特に１８：１、１６：１、１４：１、１０：１およびとりわけ１２：１である。
【０１２２】
本発明の組み合わせの治療上有効量の各成分が、同時または任意の順序で連続的に投与され得る。
【０１２３】
対応する活性成分または薬学的に許容されるその塩は、また、水和物の形態で使用され得るかまたは結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。
【０１２４】
特に、本発明の組み合わせの治療上有効量の各成分は、同時または任意の順序で連続的に投与され得、成分は別々にまたは固定された組み合わせで投与され得る。例えば、本発明の処置方法は、ともに治療上有効量の、好ましくは相乗効果の量の、例えば本明細書に記載された比率に対応する１日投与量の、同時または任意の順序で連続的に(i)遊離のまたは薬学的に許容される塩の形態のナテグリニドの投与および(ii)遊離のまたは薬学的に許容される塩の形態のグリタゾン系の投与を含み得る。
【０１２５】
特記しない限り、本発明に従う医薬組成物は、それ自体既知の方法で製造され得、単独または１以上の、とりわけ経腸または非経腸適用に適した薬学的に許容される担体と組み合わせた、治療上有効量の薬理学的に活性な化合物を含む、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)に経腸的、例えば経口または経直腸的に、および非経腸的投与に適したものである。
【０１２６】
特記しない限り、新規医薬製剤は、例えば、約１０％〜約１００％、好ましくは８０％、好ましくは約２０％〜約６０％の活性成分を含む。経腸または非経腸的投与に使用され得る複合療法のための医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、およびさらにアンプル剤のような、単位投与形態のものである。特記しない限り、これらはそれ自体既知の方法、例えば通常の混合、造粒、シュガーコーティング、溶解または凍結乾燥プロセスにより製造される。したがって、経口的使用のための医薬製剤は、活性成分を固体担体と組み合わせ、所望により得られる混合物を造粒し、および混合物または顆粒を加工し、所望または必要であれば、適当な賦形剤を添加すると錠剤または糖衣錠の核を得ることにより得られる。
【０１２７】
本明細書に記載された組み合わせの任意の各成分の投与様式は、最適な治療応答を提供するように調整され得る。後述の薬学的活性化合物の正確な量、特定の投与レベルおよび任意の特定の患者のための投与頻度は、温血動物の種、体重、性別、食事および年齢、処置される病状の性質および重症度、投与様式および使用される特定の組み合わせを含む、当業者に既知の要因に依存して変動し得る。特に、ナテグリニドおよび使用される式(II)の抗糖尿病チアゾリジンジオン誘導体の組み合わせの投与範囲は、温血動物の種、体重および年齢、処置される病状の性質および重症度、投与様式および使用される特定の物質を含む、当業者に既知の要因に依存する。本明細書中で特記しない限り、ナテグリニドおよび式(II)のグリタゾン系は、好ましくは１日１〜４回に分割して投与され、好ましくは組み合わせはともに、各食事ごと、好ましくは各食事前に投与される。
【０１２８】
ナテグリニドは、好ましくは温血動物に、約５〜１２００、さらに好ましくは１０〜１０００および最も好ましくは２５〜８００ｍｇ／日の範囲の投与量で投与され、とりわけ温血動物が体重約７０ｋｇのヒトである場合にはそうである。本発明の１つの好ましい実施態様において、６０ｍｇまたは１２０ｍｇのナテグリニド(Ｉ)は１日３回適用される。レパグリニドは、好ましくは食事ごとに０．０１〜８ｍｇ、さらに好ましくは食事ごとに約０．２〜５ｍｇ、最も好ましくは食事ごとに０．５〜４ｍｇの投与量で投与される。
【０１２９】
温血動物がヒトである場合には、ＭＣＣ５５５の投与量は、成人患者あたり、好ましくは約０．１〜２０００、さらに好ましくは約０．２５〜５００、および最も好ましくは０．５〜１００ｍｇ／日の範囲である。温血動物がヒトである場合には、エングリタゾンまたはダルグリタゾンの投与量は、好ましくは約０．０５〜５０、さらに好ましくは約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ(体重)／日の範囲である。温血動物がヒトである場合には、ＡＹ−３１６３７の投与量は、好ましくは約０．５〜２００、さらに好ましくは約２．５〜１００ｍｇ／ｋｇ(体重)／日の範囲である。温血動物がヒトである場合には、シグリタゾンの投与量は、好ましくは約０．２５〜２００、さらに好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ(体重)／日の範囲である。ＤＮ−１０８の投与量は、好ましくは約０．２５〜２００、さらに好ましくは約５〜１００ｍｇ／ｋｇ(温血動物の体重)／日の範囲である。抗糖尿病チアゾリジンジオン誘導体がＴ−１７４、ＫＲＰ２９７、ＡＤ−５０７５、５−[３−(４−クロロフェニル)−２−プロピニル]−５−フェニルスルホニル)チアゾリジン−２，４−ジオンまたは５−[３−(４−クロロフェニル)−２−プロピニル]−５−(４−フルオロ−フェニルスルホニル)チアゾリジン−２，４−ジオンである場合には、該化合物の投与量は、好ましくは約０．１〜２５００、さらに好ましくは約０．５〜２０００、および最も好ましくは約１〜１０００ｍｇ／日の範囲である。抗糖尿病チアゾリジンジオン誘導体がロジグリタゾンである場合には、該化合物の投与量は、体重約７０ｋｇのヒトである温血動物の場合には、成人患者あたり好ましくは約０．１〜５００、さらにより通常には約０．５〜１００、および最も好ましくは約１〜２０、例えば１、２、４または８ｍｇ／日の範囲である。温血動物が体重約７０ｋｇのヒトである場合には、ピオグリタゾンの投与量は、成人患者あたり好ましくは約０．１〜１０００、さらにより通常には約１〜５００、および最も好ましくは約１０〜１５０、例えば１５、３０、４５または９０ｍｇ／日の範囲である。
【０１３０】
１つの好ましい実施態様において、活性成分はメトホルミンであり、温血動物は体重約７０ｋｇのヒトであり、そして該化合物の投与量は、成人患者あたり好ましくは約７５０〜２０００、および最も好ましくは約１０００〜１５００ｍｇ／日の範囲である。本発明の１つの好ましい実施態様において、１８０ｍｇのナテグリニドおよび７５０ｍｇのメトホルミンが体重約７０ｋｇのヒト患者に１日投与量として投与される。本発明のさらに好ましい実施態様において、活性成分メトホルミンは、塩酸メトホルミンの形態で、体重約７０ｋｇの温血動物に１５００〜３０００の間、とりわけ１５００、１７００または２５５０ｍｇ／日の投与量で適用されるべきである。別の好ましい実施態様において、活性成分メトホルミンは、塩酸メトホルミンの形態で、体重約７０ｋｇの温血動物に７００〜１２５０の間、とりわけ７５０〜１１００の間、例えば１０００ｍｇ／日の投与量で適用されるべきである。
【０１３１】
スルホニルウレア誘導体グリブリドが活性成分として選択され、温血動物が体重約７０ｋｇのヒトである場合、該化合物の投与量は、好ましくは約０．５〜２０、さらに好ましくは約１．７５〜１５、例えば３．５、７．０または１０．５ｍｇ／日の範囲である。スルホニルウレア誘導体トルブタミドが活性成分として選択され、温血動物が体重約７０ｋｇのヒトである場合、該化合物の投与量は、好ましくは約１００〜３５００、さらに好ましくは約２５０〜３０００、例えば５００、１０００、１５００、２０００、２５００ｍｇ／日の範囲である。スルホニルウレア誘導体グリメピリドが活性成分として選択され、温血動物が体重約７０ｋｇのヒトである場合、該化合物の投与量は、好ましくは約０．２５〜１２、さらに好ましくは約０．５〜１０、および最も好ましくは１〜３ｍｇ／日の範囲である。スルホニルウレア誘導体グリクラジドが活性成分として選択され、温血動物が体重約７０ｋｇのヒトである場合、該化合物の投与量は、好ましくは約５〜５００、さらに好ましくは約１５〜３００、および最も好ましくは４０〜１２０ｍｇ／日の範囲である。スルホニルウレア誘導体グリボヌリドが活性成分として選択され、温血動物が体重約７０ｋｇのヒトである場合、該化合物の投与量は、好ましくは約５〜２５０、さらに好ましくは約１２．５〜７５、および最も好ましくは１２．５〜５０ｍｇ／日の範囲である。スルホニルウレア誘導体グリキドンが活性成分として選択され、温血動物が体重約７０ｋｇのヒトである場合、該化合物の投与量は、好ましくは約５〜５００、さらに好ましくは約３０〜１２０、および最も好ましくは３０〜４５ｍｇ／日の範囲である。
【０１３２】
メトホルミン(ジメチルビグアナイド)およびその塩酸塩の製造は、現在の技術水準であり、最初にEmil A. Werner and James Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922, 1790-1794により開示された。ＤＲＦ２１８９および５−{[４−(２−(２，３−ジヒドロインドール−１−イル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２，４−ジオンの製造は、B.B.Lohray et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1619-1630；１６２７および１６２８頁の実施例２ｄおよび３ｇに記載されている。５−[３−(４−クロロフェニル)−２−プロピニル]−５−フェニルスルホニル)−チアゾリジン−２，４−ジオン、およびＡが本明細書に記載のフェニルエチニルである他の化合物の製造は、J.Wrobel et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1084-1091に記載の方法にしたがって行われ得る。
【０１３３】
本発明のさらなる目的は、代謝障害、さらにとりわけ糖尿病および特に２型糖尿病、または糖尿病関連疾患もしくは病状の処置または予防に効果的な医薬組成物を提供することである。
【０１３４】
本発明の別の目的は、容易に製造される、例えばナテグリニドの組成物、特に医薬組成物を提供することである。
【０１３５】
後に記載のような組成物は、唯一の活性剤、特に薬理学的活性剤としてのナテグリニドを含む。
【０１３６】
これらの観点で、および後に記載のように、本発明は、
水の存在下で造粒でき、その後打錠前の粉砕が必要なく、遊離または薬学的に許容される塩の形態のナテグリニド、および薬学的に許容される担体を含む組成物、特に医薬組成物；および
投与後、約９０重量％のナテグリニドが１０分以内に放出される、遊離または薬学的に許容される塩の形態のナテグリニド、および薬学的に許容される担体を含む組成物、特に医薬組成物に関する。
【０１３７】
本発明は、また、遊離または薬学的に許容される塩の形態のナテグリニド、および薬学的に許容される担体を含む組成物、特に医薬組成物の製造方法に関するものであり、該方法は、粉砕の段階なしに水の存在下で、医薬物質および１以上の薬学的に許容される担体の造粒を含む。
【０１３８】
本発明は、また、水の存在下で造粒でき、その後打錠前の粉砕が必要なく、治療上有効量の遊離または薬学的に許容される塩の形態のナテグリニドを含む医薬組成物を、処置または予防を必要とする温血動物に投与することにより糖尿病または糖尿病関連疾患もしくは病状の処置または予防する方法に関する。
【０１３９】
組成物、特に医薬組成物のための活性剤、特に医薬物質として、ナテグリニドはＥＰ１９６２２２およびＥＰ５２６１７１に記載され、各文献のすべての内容を引用により本明細書に特に含める。
【０１４０】
活性医薬物質は、本明細書で前記定義の薬学的に許容される塩、例えば酸付加塩、例えばナトリウム塩またはマレイン酸塩として存在し得る。
【０１４１】
本発明に従う各経口用組成物は、さらに、薬学的に許容される担体を含む不活性成分を含み得る。本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される担体」なる語は、活性医薬成分を除く、組成物、特に医薬組成物の成分を意味する。薬学的に許容される担体の例は、結合剤、崩壊剤、希釈剤、増量剤、流動促進剤(glidant)、抗凝集剤(anti-adherent)、滑沢剤、可溶化剤または乳化剤および塩を含む。例えば、錠剤は、当分野で周知の固体担体を用いる通常の手順にしたがって製剤化され得る。錠剤組成物に通常使用される打錠補助剤が使用され得、この問題に関し多数の文献が作成されている。特に、Fiedler著、"Lexicon der Hilfstoffe", 4th Edition, ECV Aulendorf 1996を参照。その内容を引用により本明細書に含める。
【０１４２】
使用され得る崩壊剤は、ＣＭＣ−Ｃａ、ＣＭＣ−Ｎａ、架橋ポリビニルピロリドン(Crospovidone、PolyplasdoneまたはKollidon XL)、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびグアールガムを含む。好ましい崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン(Crospovidone)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)を含む。他の崩壊剤は、セルロースのピラノース環が有するヒドロキシル基のうちのごく少数がプロピレンオキシドでエーテル化された、低置換度ヒドロキシプロピルエーテルセルロースを含む。このようなヒドロキシプロピルセルロースは、乾燥した低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの定量において、５．０〜約１６．０重量％のヒドロキシプロピルを含む(日本薬局方、１３版、Ｄ８８５からＤ−８８８；United States Pharmacopoeia, 23rd Edition, pp2253-2254参照；それぞれの内容を引用により本明細書に含める)。このようなセルロースのヒドロキシプロピルエーテルの例は、Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.により製造されたＬ−ＨＰＣ(LH-11、LH-20、LH-21、LH-22、LH-30、LH-31、LH-32など)を含む。医薬組成物中のヒドロキシプロピルエーテルセルロースの存在は、選択的なものである。したがって、好ましい実施態様において、組成物、特に医薬組成物は、前記のヒドロキシプロピルエーテルセルロースを含まない。
【０１４３】
特に好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムおよび架橋ポリビニルピロリドンである。
【０１４４】
使用される崩壊剤の量は、約２〜約２０、または３０重量％までであり得るが、最高レベルにすると貯蔵中の錠剤のふくれ(blistering)の原因となり得るであろう。特に好ましい範囲は２〜１５重量％であり、いっそうさらに好ましくは２〜１０重量％である；４〜１０重量％は、また、崩壊剤の好ましい量である。
【０１４５】
組成物、特に医薬組成物の結合剤は、澱粉、例えばジャガイモ澱粉、小麦澱粉、とうもろこし澱粉、トラガカントゴム、アラビアゴムまたはゼラチンのようなゴム類、微結晶性セルロース、例えばAvicel、Filtrak、HewetenまたはPharmacelの登録商標名で知られる製品、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(ＨＥＣ)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、例えば５〜１６重量％のヒドロキシプロピルを含有し、分子量が８０,０００〜１,１５０,０００、さらに特に１４０,０００〜８５０,０００であるヒドロキシプロピルセルロース、またはPovidoneのようなポリビニルピロリドンを含む。ポリビニルピロリドンが特に好ましい。
【０１４６】
使用される結合剤の量は、約０．１〜約５重量％であり得る。特に好ましい範囲は１〜５重量％であり、およびいっそうさらに好ましくは２〜４重量％である。
【０１４７】
使用され得る流動促進剤は、シリカ、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、澱粉、タルクおよび三塩基性リン酸カルシウムを含む。コロイド性のシリカ(例えば、Aerosil)が特に好ましい。
【０１４８】
使用される抗凝集剤の量は、約５重量％まで、または０〜約５重量％であり得る。特に好ましい範囲は、０．５〜２重量％であり、およびいっそうさらに好ましくは０．５〜１重量％である。
【０１４９】
使用され得る増量剤または希釈剤は、精製糖、可圧縮糖、デキストレート(dextrate)、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、特に約０．４５ｇ／ｃｍ３の密度を有するもの、例えばAvicel、粉末セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクを含む。ラクトースおよび微結晶性セルロースが特に好ましく、別々にまたはそれぞれ１０−９０から９０−１０、とりわけ２５−７５から７５−２５、例えば６７−３３重量％の混合物が好ましい。
【０１５０】
組成物、特に医薬組成物の滑沢剤は、ステアリン酸およびステアリン酸Ｍｇ、ＡｌまたはＣａのような塩、ポリエチレングリコール４０００〜８０００、例えば６０００、およびタルクを含む。ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
【０１５１】
使用される滑沢剤の量は、約０．７５〜約３重量％であり得る。特に好ましい範囲は、約１．５〜約３重量％であり、いっそうさらに好ましくは約１．８〜約２．５重量％である。
【０１５２】
したがって、本発明の実施態様のための特に好ましい実施態様は、中心にラクトース一水和物、微結晶性セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウムを、コーティング層にステアリン酸マグネシウム、opadry white、クロスカルメロースナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む錠剤の形態のナテグリニドまたはレパグリニドのためのガレヌス製剤を含む。
【０１５３】
組成物、特に医薬組成物中の薬学的に許容される担体の総量は、約３０〜約７０重量％の範囲であり得る。特に好ましい範囲は、５０〜７０重量％であり、いっそうさらに好ましくは約５３〜約６７重量％である。
【０１５４】
１以上のこれらの添加剤は、通常の実験により容易に、固体経口投与形態の特定の所望の特性を顧慮する当業者によって選択され、使用され得る。
【０１５５】
成分の上記の好ましい範囲内で、各添加剤の絶対量および他の添加剤に対する相対量は、固体経口投与形態の所望の特性に依存し、また、容易に通常の実験により当業者によって選択され得る。
【０１５６】
加速的または即時的な放出(３０分、例えば２０分、例えば１０分、さらに特には５分以内に、水または人工胃液(例えば０．１Ｎ ＨＣｌ)中で、錠剤の形態の例えば約６０〜９５％、例えば７５％、例えば８５％、例えば約９０重量％の放出)が望まれる場合、架橋ポリビニルピロリドンのような崩壊剤、例えばPolyplasdone(商標)XLまたはKollidon(商標)CLの登録商標名で知られるものが使用され得る。
【０１５７】
特に、崩壊剤は、１,０００,０００を超える分子量、さらに特には４００ミクロン未満または７４ミクロン未満の粒子径分布、または水の存在下で錠剤の速やかな崩壊をもたらす反応性添加剤(発泡性混合物)を有し得、例えば化学的に結合した二酸化炭素を含む塩基(例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウム)において水中で作用し、二酸化炭素を放出する固体の形態の酸、典型的にクエン酸を含むいわゆる発泡錠であり得る。
【０１５８】
ゆえに、本発明は、投与後約９０重量％のナテグリニドが１０分以内に放出される、
(a)遊離のまたは薬学的に許容される塩の形態のナテグリニドおよび
(b)薬学的に許容される担体
を含む、組成物、特に医薬組成物に関する。好ましくは、このような組成物は、特に１,０００,０００を超える分子量を有する崩壊剤を含む。さらに、崩壊剤は、好ましくは４００ミクロン未満、またはさらに好ましくは７４ミクロン未満の粒子径を有する。本発明のこの観点の非常に好ましい実施態様において、崩壊剤は架橋ポリビニルピロリドンである。
【０１５９】
活性剤がナテグリニドまたは薬学的に許容されるその塩である固体経口投与形態において、好ましい添加剤は、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース(ＣＭＣ)またはＣＭＣ−ステアリン酸Ｎａ、Ｍｇ、ＣａまたはＡｌ、ポリビニルピロリドン、無水コロイド状シリカ、ラクトース、およびそれらの任意の組み合わせである。使用される添加剤の量は、どれくらいの量の活性剤が使用されるかに一部依存する。ステアリン酸塩、例えばステアリン酸マグネシウムは、好ましくは１．０〜５．０重量％、例えば１．５〜３．０重量％の量で使用される。シリカは、好ましくは０．５〜１０重量％、とりわけ１〜５重量％の量で使用される。
【０１６０】
経口適用に適した本発明の組成物、特に医薬組成物は、粉末または顆粒として、それぞれ予め決められた量の活性剤を含むカプセル剤、カシェ剤または錠剤のような別個のユニットとして提供され得る。このような組成物は、任意の薬学的方法であるが活性成分と１以上の必要な成分を含む担体とを結びつける段階を含むすべての方法により製造され得る。一般に、組成物は、活性成分を液体担体または細かく分割した固体担体またはその両方と均等にかつ完全に混合し、次いで、必要であれば、生成物を所望の体裁に形作ることにより製造される。例えば錠剤は、所望により１以上の補助的な成分との圧縮または成形により製造される。圧縮錠剤は、適当な機械で、所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合した粉剤または顆粒剤のような流動性のある形態の活性成分を圧縮することにより製造される。成形錠剤(molded tablet)は、適当な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより製造される。望ましくは、各錠剤は、約２．５ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約６０ｍｇ〜約２００ｍｇ、および最も好ましくは約１２０ｍｇ〜約１８０ｍｇの活性成分を含む。
【０１６１】
投与単位形態がカプセルである場合、それは、上の種類の物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含み得る。本発明で使用されるカプセルは、ゼラチンまたはセルロース誘導体のような任意の薬学的に許容される物質から製造され得る。
【０１６２】
さまざまな他の物質が、コーティングとしてまたは投薬ユニットの物理的形態を修飾するために提供され得る。例えば、錠剤はセラック、糖またはその両方で被覆され得る。
【０１６３】
組成物、特に医薬組成物は、単独または１以上の、とりわけ経腸または非経腸適用に適した薬学的に許容される担体と組み合わせた、治療上有効量の薬理学的に活性な化合物を含む、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)に経腸的、例えば経口または経直腸的に投与するために使用され得る。
【０１６４】
組成物、特に医薬組成物は、例えば、約１０〜約１００重量％、好ましくは８０重量％、好ましくは約２０〜約６０重量％の活性成分を含む。最も好ましい商業的レベルは、１８〜２９％の活性成分の範囲である。経腸投与のための本発明に従う組成物は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤のような単位投与形態のものである。
【０１６５】
これらはそれ自体既知の方法、例えば通常の混合、造粒、シュガーコーティング、溶解または凍結乾燥プロセスにより製造される。したがって、医薬組成物は、活性成分を固体担体と組み合わせ、所望により得られる混合物を造粒し、および混合物または顆粒を加工し、所望または必要であれば、適当な賦形剤を添加すると錠剤または糖衣錠の核を得ることにより得られる。
【０１６６】
造粒の段階は、当分野で通常の種類の高剪断湿式造粒機により行われ得る。トップまたはボトムドライブ型の何れかの造粒機が使用され得、collette gral造粒機が好ましい実施態様の例である。当業者は、容易に最適な造粒時間を決定することができる。好ましい造粒時間は、約１〜約４分の範囲であり、最も好ましくは約２分である。
【０１６７】
造粒後、顆粒を例えば流動層乾燥機により行われる乾燥の段階を含む、通常の段階により乾燥し得る。次いで、乾燥した顆粒を篩過装置にかけ、望ましくないサイズを有する顆粒を粉砕し得る。好ましい篩過装置の例は、Frewitt MG 400およびFrewitt MG 624を含む。
【０１６８】
造粒後、顆粒は、さらに、追加の組成物成分、または予め造粒された追加量の成分と混合され得る。さまざまな混合容器の形態の分散混合機が、混合の段階のために使用され得る。混合に使用される典型的な混合機は、例えばStocklin混合機のようなＶ字型または円筒型混合機を含む。
【０１６９】
本発明の好ましい実施態様において、組成物、特に医薬組成物は、顆粒を形成するための水の存在下での造粒、顆粒の乾燥、および所望により、例えば網ふるいを通して顆粒をふるいにかけることを含む工程により製造される。組成物のすべての成分を造粒前、または造粒中に加え得る。代わりに、１以上の成分のすべてまたは一部を造粒の段階の終了後に加え得る。例えば、すべてもしくは一部の抗凝集剤(例えばシリカ)、すべてもしくは一部の滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)および／またはすべてもしくは一部の崩壊剤(例えばクロスカルメロースもしくはその塩)を、造粒後に加え得る。本発明の好ましい観点において、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状シリカを除くすべての成分が造粒機に充填され、次いでそれらが後で加えられる。
【０１７０】
本発明の１つの観点において、組成物、特に医薬組成物の製造方法は、粉砕の段階を必要とすることなく行われ得る。本明細書で使用されるように、「粉砕」または「粉砕する」なる語は、粒子径を小さくするために粒子をすりつぶし、または砕き切断することを含む任意の工程を意味する。本発明の好ましい観点において、組成物、特に医薬組成物を、顆粒を錠剤へと形成させるために、造粒の段階および乾燥および／または圧縮段階の間に顆粒を粉砕することなく製造することができる。
【０１７１】
本明細書に記載された組成物、特に医薬組成物を、さらに、造粒の段階の前または後に粉砕の必要なしに造粒することができる。本明細書で使用されるように、「粉砕の必要なしに造粒することができる」なる語は、組成物が実際に粉砕の段階を伴わずに製造されるという要求に対立する性質を意味する。組成物を記述するために使用される場合の「…ができる」なる語は、特に、組成物における任意のプロセスまたはプロダクト・バイ・プロセスによる限定を強要するものではない。組成物は、さらに、例えば患者への投与が容易な錠剤に、圧縮により首尾よく形成されることができる。
【０１７２】
造粒後、水が造粒中に加えられたとしても、許容される顆粒サイズを有する顆粒組成物が得られることが認められている。さらに特に、組成物、特に医薬組成物は、上述の粉砕の必要なしに約２５〜約８０重量％の水の存在下で、造粒(および造粒後に続いて打錠)されることできる。好ましくは、造粒は、約２５〜４０重量％の水の添加により行われ得る。さらに好ましくは、１２０ｍｇ、９０ｍｇ、６０ｍｇ、および３０ｍｇのナテグリニドを含む錠剤を製造する場合には、造粒は約２２〜約３７重量％、およびいっそうさらに好ましくは約２７重量％の水の添加により行われ得る。１８０ｍｇナテグリニド錠を製造する場合には、好ましくは約３３〜約４０重量％、およびさらに好ましくは３３〜約３７重量％の水が顆粒に添加される。乾燥の段階後、実質的に物質の量を損なうことなく、顆粒はふるいにかけられ得るので、粉砕の段階は首尾よく避けられ得る。
【０１７３】
本発明のさらなる観点は、薬学的に許容される結合剤、賦形剤などおよび許容されるコーティングを含む錠剤のような薬学的に許容される組成物の形態のナテグリニドのための組成物、特に医薬組成物である。このような組成物は、さらに、好ましくは滑沢剤、最も好ましくはステアリン酸、またはステアリン酸Ｍｇ、ＡｌもしくはＣａ、抗凝集剤、または着色料を含む。
【０１７４】
ナテグリニドまたは薬学的に許容される塩は疾患、とりわけ代謝障害、さらにとりわけ糖尿病および特に２型糖尿病、および糖尿病関連疾患および病状の予防、進行の遅延または好ましくは処置においてより効果的であることが、確立された試験モデルおよびとりわけ本明細書に記載された試験モデルにより示され得る。
【０１７５】
当業者は、前記および後記の治療適用および有利な効果を証明するための適切な動物試験モデルを選択することが十分に可能である。薬理学的活性は、例えば、前記のようにマウスにおけるまたは臨床研究におけるin vivo試験手順に本質的にしたがって証明され得る。
【０１７６】
さらに、本発明は、それぞれナテグリニドまたは薬学的に許容されるその塩を含む製剤または組成物、特に医薬組成物に関する。
【０１７７】
本発明のさらなる観点は、薬学的に許容される結合剤、賦形剤などおよび許容されるコーティングを含む錠剤のような薬学的に許容される組成物の形態のナテグリニドのための組成物、特に医薬組成物である。
【０１７８】
好ましくは、組成物はＢ型またはＨ型の、より好ましくはＨ型の結晶変態のナテグリニドを含む。活性成分または薬学的に許容されるその塩は、また、水和物の形態で使用され得、または結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。
【０１７９】
ナテグリニドの投与量の範囲は、当業者に既知の、温血動物の種、体重および年齢、処置される病状の性質および重症度、および使用される投与様式を含む要因に依存する。本明細書で特記しない限り、ナテグリニドは、好ましくは１日に１〜４回に分割して投与される。
【０１８０】
ナテグリニドは、好ましくは温血動物に、約５〜１２００、さらに好ましくは１０〜１０００および最も好ましくは２５〜８００ｍｇ／日の範囲の投与量で投与され、とりわけ温血動物が体重約７０ｋｇのヒトである場合にはそうである。
【０１８１】
本発明のさらなる観点は、中心にラクトース一水和物、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウム、および所望によりコーティング部にopadry yellowのようなコーティング剤を含む錠剤の形態のナテグリニドのための医薬組成物である。
【０１８２】
さらに、本発明は、
(a)遊離型または薬学的に許容される塩の形態のナテグリニド、および
(b)薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物に関するものであり、該組成物は、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝の減少、肥満、糖尿病網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性神経症、勃起機能障害、月経前症候群、血管性再狭窄、潰瘍性大腸炎、冠動脈心疾患、高血圧、狭心症、心筋梗塞、卒中、皮膚および結合組織障害、下腿潰瘍(foot ulceration)、代謝性アシドーシス、関節炎、骨粗鬆症および特にグルコース耐性の減少状態およびとりわけ２型糖尿病の予防、進行の遅延または処置のために、水の存在下で造粒し、粉砕工程を必要とせずに打錠することができる。
【０１８３】
さらに、本発明は、
(a)遊離型または薬学的に許容される塩の形態のナテグリニド、および
(b)薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物に関するものであり、該組成物は、
(i)代謝障害の予防、進行の遅延または処置における使用のために、および
(ii)代謝障害の予防、進行の遅延または処置に関する医薬製造のためのこのような組成物の使用のために、水の存在下で造粒し、粉砕工程を必要とせずに打錠することができる。
【０１８４】
さらに、本発明はヒトを含む哺乳動物、とりわけ代謝障害、特に２型糖尿病を患うヒトの身体的外観を改善する方法に関し、該方法は該哺乳動物に、
グルコース代謝に影響する、例えば増加または減少させる、または他のメカニズムで体重に影響するのに有効な投与量で、
(i)本明細書に記載のような、例えば組合せ製剤または組成物としての組み合わせ、または
(ii)(a)遊離型または薬学的に許容される塩の形態のナテグリニド、および
(b)薬学的に許容される担体
を含む、水の存在下で造粒し、粉砕工程を必要とせずに打錠することができる組成物を経口投与すること、および美容面で有益な体重減少が起きるまで該投与を繰り返すことを含む。本明細書に記載されたこのような組み合わせおよび組成物は、互いに独立的に、また、美容面での理由で、体重増加を経験しているヒトのさらなる体重増加を防ぐために使用され得る。さらに、本発明は哺乳動物、とりわけヒトの身体的外観を改善するのに有用な、本明細書に記載の組み合わせおよび組成物、および哺乳動物、とりわけヒトの身体的外観を改善するためのこのような組み合わせおよび組成物の使用に関する。太りすぎは代謝障害、特に２型糖尿病の発現のリスク要因の１つであると同時に、このような代謝障害、特に２型糖尿病の結果でもある。さらに、多くの抗糖尿病薬は、体重増加の原因となることが知られている。ゆえに、代謝障害、とりわけ２型糖尿病を患うヒトは、しばしば太りすぎに直面する。したがって、美容面で有益な体重の減少が、代謝障害、例えば２型糖尿病を患うヒトにおいてとりわけ実現され得る。組み合わせ、例えば組合せ製剤または組成物、および本明細書に記載された組成物は、互いに独立的に、また、美容面での理由で、さらなる体重増加を防ぐために、２型糖尿病を患うヒトにより服用される抗糖尿病薬に代わり、または補うために使用され得る。
【０１８５】
特に本発明は、哺乳動物に、遊離型または薬学的に許容される塩の形態のナテグリニド、および遊離型または薬学的に許容される塩の形態のグリタゾン系を、グルコース代謝に影響するのに有効な投与量で経口投与すること、および美容面で有益な体重減少が起きるまで該投与を繰り返すことを含む、該哺乳動物の身体的外観を改善する方法に関するものであり、本方法では、活性成分は同時または任意の順序で連続的に、別々にまたは固定された組み合わせで投与される。また特に、本発明は
(a)遊離型または薬学的に許容される塩の形態のナテグリニド、および
(b)薬学的に許容される担体
を含む組成物を哺乳動物に経口投与することを含む、該哺乳動物の身体的外観を改善する方法に関するものであり、本方法において、組成物は打錠前の粉砕の段階が必要なしに水の存在下で造粒することができる。さらに、本発明は
(a)遊離型または薬学的に許容される塩の形態のナテグリニド、および
(b)薬学的に許容される担体
を含む組成物を哺乳動物に経口投与することを含む、該哺乳動物の身体的外観を改善する方法に関するものであり、本方法において、投与後約９０重量％のナテグリニドは１０分以内に放出される。
【０１８６】
以下の実施例は上記の発明を説明するものである；しかしながら、それらはいかなる点においても発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１８７】
実施例１：ナテグリニドの錠剤
それぞれ１２０ｍｇのナテグリニドを含む１０８,０００個の錠剤を以下のように製造する：
【表５】
2006335767.tif 000009
＊：製造中に除去される
【０１８８】
製造方法−変法(a)：
微結晶性セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウムの一部、ナテグリニドおよびラクトースを高剪断ミキサー中で混合し、その後、精製水を用いて造粒する。代わりに、微結晶性セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウムの一部、ナテグリニドおよびラクトースは、精製水を添加してcollette gral造粒機で造粒される。湿った顆粒を流動層乾燥機中で乾燥させ、ふるいにかける。コロイド状二酸化ケイ素および残りのクロスカルメロースナトリウムを混合し、ふるいにかけ、Ｖ字型混合機中で乾燥した顆粒と混ぜる。ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、Ｖ字型混合機からの混合物と混ぜ、その後、全体の混合物を錠剤に圧縮する。opadry yellowを精製水に懸濁させ、このコーティング用懸濁液で錠剤を被覆する。
【０１８９】
実施例２：ナテグリニドのガレヌス製剤Ｎｏ．１
【表６】
2006335767.tif 000010
【０１９０】
実施例３：ナテグリニドのガレヌス製剤Ｎｏ．２
【表７】
2006335767.tif 000011
【０１９１】
以下の実施例は、ナテグリニドが唯一の活性剤であり、造粒後に粉砕の段階が行われない、単独療法用の組成物の製造を説明する；しかしながら、それらはいかなる点においても発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１９２】
実施例４：ナテグリニドの錠剤
それぞれ１２０ｍｇのナテグリニドを含む１０８,０００個の錠剤を以下のように製造する：
【表８】
2006335767.tif 000012
＊：製造中に除去される
【０１９３】
製造方法：
微結晶性セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウムの一部、ナテグリニドおよびラクトースを、精製水を添加してcollette gral造粒機で造粒する。湿った顆粒を流動層乾燥機中で乾燥させ、ふるいにかける。コロイド状二酸化ケイ素および残りのクロスカルメロースナトリウムを混合し、ふるいにかけ、Ｖ字型混合機中で乾燥した顆粒と混ぜる。ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、Ｖ字型混合機からの混合物と混ぜ、その後、混合物全体を錠剤に圧縮する。opadry yellowを精製水に懸濁させ、このコーティング用懸濁液で錠剤を被覆する。この製造法の変法は、コロイド状シリカおよび残りのカルメロースナトリウムを、ともに、乾燥、次いでふるい後に第２の造粒機装填物に加えること；および各バッチごとに３回造粒機／乾燥機装填物を組み合わせることを含む。
【０１９４】
実施例５：ナテグリニドの医薬組成物(６０ｍｇ)
【表９】
2006335767.tif 000013
【０１９５】
実施例６：ナテグリニドの医薬組成物(１２０ｍｇ)
【表１０】
2006335767.tif 000014
【０１９６】
実施例７：ナテグリニドの医薬組成物(１８０ｍｇ)
【表１１】
2006335767.tif 000015
【０１９７】
実施例８：ナテグリニドの組成物、特に医薬組成物
５．１１２ｋｇの微結晶性セルロース、０．８６４ｋｇのポリビニルピロリドン、０．８６４ｋｇのクロスカルメロースナトリウム、４．３２０ｋｇのナテグリニド、および１０．１１８ｋｇのラクトースを、５／７Ｌの精製水を添加しながら、collette gral造粒機で造粒した。得られる顆粒をGlatt CGP30流動層乾燥機中で乾燥させた。サンプルの粒子径分布は表１に示すようにふるいにより測定された。
【表１２】
2006335767.tif 000016
【０１９８】
したがって、表１から分かるように、組成物は、水の存在下で造粒することができ、７１０μｍ(２５＃)以上のサイズを有する約１重量％未満の顆粒、５００μｍ(３５＃)以上のサイズを有する約５重量％未満の顆粒、３５５μｍ以上のサイズを有する約１２重量％未満の顆粒、２５０μｍ以上のサイズを有する約２０重量％未満の顆粒、１８０μｍ以上のサイズを有する約２５重量％未満の顆粒、１２５μｍ以上のサイズを有する約４０重量％未満の顆粒、９０μｍ以上のサイズを有する約７０重量％未満の顆粒、４５μｍ以上のサイズを有する約９９重量％未満の顆粒を含む顆粒組成物を、粉砕の段階なしに提供することができる。
【０１９９】
さらに好ましくは、組成物は、水の存在下で造粒することができ、７１０μｍ(２５＃)以上のサイズを有する約１重量％未満の顆粒、５００μｍ(３５＃)以上のサイズを有する約５重量％未満の顆粒、３５５μｍ以上のサイズを有する約２重量％未満の顆粒、２５０μｍ以上のサイズを有する約２０重量％未満の顆粒、１８０μｍ以上のサイズを有する約２５重量％未満の顆粒、１２５μｍ以上のサイズを有する約２５重量％未満の顆粒、９０〜９５μｍ以上のサイズを有する約４０〜５０重量％未満の顆粒、および／または４５μｍ以上のサイズを有する約９０重量％未満の顆粒を含む顆粒組成物を、粉砕の段階なしに提供することができる。
【０２００】
本発明の他の実施態様は、本明細書の研究および本明細書に記載された発明の実施から、当業者にとって明らかである。本明細書および実施例は例示としてのみ考慮され、発明の範囲および意図はクレームに示される。