(57)【要約】      （修正有）【課題】  医薬、農薬および電子材料の中間体として有用なベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の新規な工業的製造法を提供する。【解決手段】  下記一般式（１）で表されるハロメチルベンゼン化合物を出発物質とするベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法。2006335737.tif 000013  ｛式中、Ａはホルミル基又はジハロゲノメチル基を表し、Ｘは塩素原子もしくは臭素原子を表し、Ｒはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アリール基（該アリール基は、同一或いは異なる、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基により１箇所以上置換されていてもよい。）、ニトロ基、シアノ基又はカルボキシル基を表わし、ｎは０〜４の整数を表わすが、ｎが２以上の場合、Ｒは同一であっても異なっていても良い。｝【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるハロメチルベンゼン化合物と、下記一般式（２）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、下記一般式（３）で表されるベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法。
【化１】
2006335737.tif 000010
｛式中、Ａはホルミル基又はジハロゲノメチル基を表し、Ｘは塩素原子もしくは臭素原子を表し、Ｒはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アリール基（該アリール基は、同一或いは異なる、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基により１箇所以上置換されていてもよい。）、ニトロ基、シアノ基又はカルボキシル基を表わし、ｎは０〜４の整数を表わすが、ｎが２以上の場合、Ｒは同一であっても異なっていても良い。｝
【化２】
2006335737.tif 000011
｛式中、Ｙは酸素原子、硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ１）−基を表し、Ｂ１、Ｂ２は、同一又は相異なっても良く、水素原子、アルカリ金属原子を示し、又はＢ１、Ｂ２が相伴ってアルカリ土類金属原子を表し、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又はアラルキル基（該アラルキル基は、同一或いは異なる、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基により１箇所以上置換されていてもよい。）を表す。｝
【化３】
2006335737.tif 000012
（式中、Ｒ、ｎ及びＹは上記と同じ意味を表す。）
【請求項２】
前記Ａがホルミル基であることを特徴とする請求項１記載のベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法。
【請求項３】
前記Ａがジハロゲノメチル基であることを特徴とする請求項１記載のベンゾヘテロ［ｃ］５員環化合物の製造方法。
【請求項４】
前記Ｙが−Ｎ（Ｒ１）−基である{但し、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又はアラルキル基（該アラルキル基は、同一或いは異なる、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基により１箇所以上置換されていてもよい。）を表す。}ことを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか１項に記載のベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法。
【請求項５】
前記Ｙが硫黄原子であることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか１項に記載のベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法。
【請求項６】
前記Ｙが酸素原子であることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか１項に記載のベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法。
【請求項７】
前記Ｙが硫黄原子であり、前記Ｂ１がアルカリ金属原子であることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか１項に記載のベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法。
【請求項８】
前記Ｙが酸素原子であり、前記Ｂ１がアルカリ金属原子であることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか１項に記載のベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬および電子材料等の合成中間体として有用なベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまで、ベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法としては、ジヒドロベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物を酸化する方法（例えば、非特許文献１参照。）、又はベンゾへテロビシクロ環化合物の逆シクロアディション反応によって合成する方法（例えば、非特許文献２、３参照。）が知られている。
しかしながら、入手容易な化合物から過酷な反応条件を要することなく、ベンゾ[ｃ]ヘテロ５員環化合物を製造する方法は未だ知られていない。
【０００３】
【非特許文献１】アドバンシズ  イン  ヘテロサイクリック  ケミストリー        （Advances  in  Heterocyclic  Chemistry），第29巻、341頁、（1981）
【非特許文献２】ジャーナル  オブ  ジ  アメリカン  ケミカル  ソサイェティ        （J.Am.Chem.Soc.），第88巻，4112頁−(1966)
【非特許文献３】ジャーナル  オブ  ジ  アメリカン  ケミカル  ソサイェティ        （J.Am.Chem.Soc.），第110巻，462頁−(1988)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、医薬、農薬および電子材料の中間体として有用なベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の新規な工業的製造法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意検討を重ねた結果、入手が容易なハロメチルベンゼン化合物を、水、硫化水素又はアミン類と反応させることによるベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物を製造する方法を見出し、この知見に基づき本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
〔１〕下記一般式（１）で表されるハロメチルベンゼン化合物と、下記一般式（２）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、下記一般式（３）で表されるベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法、
【０００６】
【化１】
2006335737.tif 000002
【０００７】
｛式中、Ａはホルミル基又はジハロゲノメチル基を表し、Ｘは塩素原子もしくは臭素原子を表し、Ｒはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アリール基（該アリール基は、同一或いは異なる、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基により１箇所以上置換されていてもよい。）、ニトロ基、シアノ基又はカルボキシル基を表わし、ｎは０〜４の整数を表わすが、ｎが２以上の場合、Ｒは同一であっても異なっていても良い。｝
【０００８】
【化２】
2006335737.tif 000003
【０００９】
｛式中、Ｙは酸素原子、硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ１）−基を表し、Ｂ１、Ｂ２は、同一又は相異なっても良く、水素原子、アルカリ金属原子を示し、又はＢ１、Ｂ２が相伴ってアルカリ土類金属原子を示し、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又はアラルキル基（該アラルキル基は、同一或いは異なる、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基により１箇所以上置換されていてもよい。）を表す。｝
【００１０】
【化３】
2006335737.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｒ、ｎ及びＹは前記と同じ意味を示す。）
〔２〕前記Ａがホルミル基であることを特徴とする〔１〕記載のベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法、
〔３〕前記Ａがジハロゲノメチル基であることを特徴とする〔１〕記載のベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法、
〔４〕前記Ｙが−Ｎ（Ｒ１）−基である{Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又はアラルキル基（該アラルキル基は、同一或いは異なる、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基により１箇所以上置換されていてもよい。）を表す。}ことを特徴とする〔１〕乃至〔３〕のいずれか１項に記載のベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法、
〔５〕前記Ｙが硫黄原子であることを特徴とする〔１〕乃至〔３〕のいずれか１項に記載のベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法、
【００１２】
〔６〕前記Ｙが酸素原子であることを特徴とする〔１〕乃至〔３〕のいずれか１項に記載のベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法、
〔７〕前記Ｙが硫黄原子であり、Ｂ１がアルカリ金属原子であることを特徴とする〔１〕乃至〔３〕のいずれか１項に記載のベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法、および
〔８〕前記Ｙが酸素原子であり、Ｂ１がアルカリ金属原子であることを特徴とする〔１〕乃至〔３〕のいずれか１項に記載のベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法
を提供するものである。
【発明の効果】
【００１３】
従来の技術では入手困難な原料を使用するか、過酷な反応条件を必要とする方法でしか、ベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物を製造することができなかったが、本発明の製造方法によれば、入手が容易な原料から温和な反応条件でベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物を製造することが可能になり、低コストな工業的規模の製造ができるようになった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明のベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法において、本明細書および特許請求の範囲で使用する用語について説明する。
【００１５】
まず、一般式（１）で表される化合物について説明する。
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子があるが、とりわけ塩素原子又は臭素原子が好ましい。
【００１６】
ジハロゲノメチル基は、同一又は異なる２つのハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子）で置換されたメチル基を意味し、具体的にはジクロロメチル基、ジブロモメチル基、ジフルオロメチル基、クロロブロモメチル基等を例示することができるが、中でもジクロロメチル基、ジブロモメチル基が好ましい。
【００１７】
炭素数１〜４のアルキル基は、炭素数１から４の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、具体的には例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ターシャリーブチル基等を例示することができ、中でもメチル基、エチル基等が好ましい。
【００１８】
炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基とは、フッ素原子で水素原子が全て置換された、炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、具体的には例えば、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロイソプロピル基、ノナフルオロブチル基等を挙げることができ、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基が好ましい。
【００１９】
炭素数１〜４のアルコキシ基とは、アルキル部分が炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状のアルキル基でアルキル−Ｏ−で表される基を意味し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基等を例示することができ、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。
【００２０】
アリール基とは、炭素数５〜１４の単環あるいは縮合環の芳香族炭化水素基を意味し、具体的にはフェニル基、ナフチル基を例示できる。
【００２１】
アラルキル基とは、上記アリール基が上記アルキル基に置換してできる基のことであり、具体的にはベンジル基、フェネチル基等を例示することができる。
【００２２】
本発明におけるベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の生成反応は、一般式（１）で表されるハロメチルベンゼン化合物に、一般式（２）で表される化合物を、塩基の存在下もしくは非存在下、溶媒の共存下もしくは非共存下で行うことができる。
【００２３】
本発明方法において使用する一般式（１）で表されるハロメチルベンゼン化合物としては、一般式（１）で表されるいずれの化合物でも差し支えないが、具体的には２−クロロメチルベンズアルデヒド、２−ブロモメチルベンズアルデヒド、４−クロロ−２−クロロメチルベンズアルデヒドと５−クロロ−２−クロロメチルベンズアルデヒドの混合物、５−クロロ−２−クロロメチルベンズアルデヒド、２−クロロメチル−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２−クロロメチル−４，６−ジメトキシベンズアルデヒド、２−クロロメチル−４，６−ジメトキシ−３−メチルベンズアルデヒド、２−クロロメチルベンザルクロリド、２−ブロモメチルベンザルブロミド、４−クロロ−２−クロロメチルベンザルクロリド、５−クロロ−２−クロロメチルベンザルクロリド、６−ニトロ−２−ブロモメチルベンザルブロミド、３―メトキシ−２−ブロモメチルベンザルブロミド、３，５−ジターシャリーブチル−２−ブロモメチルベンザルブロミド等を例示することができ、２−クロロメチルベンズアルデヒド、２−クロロメチルベンザルクロリド、２−ブロモメチルベンザルブロミド、２−ブロモメチルベンズアルデヒド、又は４−クロロ−及び５−クロロ−２−クロロメチルベンズアルデヒド混合物が好ましい。
【００２４】
本発明方法において使用する一般式（２）で表される化合物としては、一般式（２）で表されるいずれの化合物でも差し支えない。
Ｙが酸素原子である場合は、水、酸化カルシウム等の酸化物、水酸化ナトリウム等の水酸化物を例示することができる。
Ｙが硫黄原子である場合は、硫化水素、硫化ナトリウム等の硫化物、水硫化カリウム等の水硫化物等を挙げることができる。
Ｙが−Ｎ（Ｒ１）−基であるものとしては、アンモニア、ｎ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、（１−フェニル）エチルアミン、ナフチルメチルアミンを挙げることができる。
これらの中で、水、硫化水素、アンモニア、ｎ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、（１−フェニル）エチルアミン、ナフチルメチルアミン等が好ましい。
【００２５】
一般式（２）で表される化合物の使用量は、一般式（１）で表されるハロメチルベンゼン化合物１モルに対し、一般式（２）で表される化合物を１モル以上、好ましくは１〜５モル使用するが、一般式（２）で表される化合物を大過剰に使用し、反応溶媒とすることもできる。
【００２６】
本発明方法において脱ハロゲン化水素剤として使用する塩基は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物；例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；例えば水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物；および例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機アミン類を挙げることができ、その使用量としては、一般式（１）で表されるハロメチルベンゼン化合物１モルに対し１〜１０当量、好ましくは１〜５当量の範囲を例示することができる。
【００２７】
一般式（２）で表される化合物の式中のＹが酸素原子の時には、水と塩基を使用する代わりに、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）又はアルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム）を１〜１０当量、好ましくは１〜５当量使用することができる。
【００２８】
また、一般式（２）で表される化合物の式中のＹが硫黄原子の時には、硫化水素と塩基を使用する代わりに、アルカリ金属硫化物（例えば、硫化ナトリウム、水硫化ナトリウム）又はアルカリ土類金属硫化物を１〜１０当量、好ましくは１〜５当量使用することができる。
【００２９】
反応溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類；例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；例えばクロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒；例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非水性極性溶媒；例えばトルエン、クロロベンゼン等の芳香族系溶媒；例えば酢酸エチル等のカルボン酸エステル類；アセトニトリル等のニトリル類；水等を例示することができ、一般式（１）で表されるハロメチルベンゼン化合物１モルに対し、０．１〜１０Ｌ（リットル）、好ましくは０．５〜２．５Ｌ使用することができる。
【００３０】
反応温度は、通常−３０℃から反応系が沸騰するまでの温度範囲、好ましくは１０〜２００℃であり、反応時間は通常５分〜１００時間、好ましくは０．５〜１０時間の範囲である。反応時の雰囲気圧は、０．１〜５０atmであってよいが、好ましくは０．５〜５atmである。
【００３１】
本発明の方法により得られるベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物は、前記一般式（３）で表されるすべての化合物であるが、具体的に例示すると次のものが挙げられる。
ベンゾ［ｃ］インドール類としては、イソインドール、Ｎ−ベンジルイソインドール、５−クロロ−Ｎ−ベンジルイソインドール等がある。
【００３２】
ベンゾ［ｃ］フラン類としては、ベンゾ［ｃ］フラン、５−クロロベンゾ［ｃ］フラン等がある。
【００３３】
ベンゾ［ｃ］チオフェン類としては、ベンゾ［ｃ］チオフェン、５−クロロベンゾ［ｃ］チオフェン等がある。
【００３４】
本発明の製造方法により得られるベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物が反応液から単離したとき不安定である場合があるが、そのような場合においては、下記スキーム１に示すように反応液から単離せずに、無水マレイン酸、Ｎ−フェニルマレイン酸イミド等のアルケン化合物（スキーム１中(i)）、アルキン化合物（スキーム１中(ii)）又はジアゾ化合物（スキーム１中(iii)）と常法により環化反応を行い、安定なビシクロ化合物に導くことにより、目的のベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の生成を確認することができる。
【００３５】
【化４】
2006335737.tif 000005
【００３６】
（式中、Ｒ、ｎ、Ｙは前記と同じ意味を示す。）
【００３７】
なお、本発明の原料である一般式（１）で表されるハロメチルベンゼン化合物（化合物（１ａ）、及び化合物（１ｂ））は、例えば下記スキーム２のようにして製造することができる。
【００３８】
【化５】
2006335737.tif 000006
【００３９】
（式中、Ｒ、ｎ、Ｘは前記と同じ意味を示し、Ｘ’はハロゲン原子を示す。）
【００４０】
即ち、一般式（１ｂ）で表されるハロメチルベンズアルデヒド化合物は、一般式（１ａ）で表されるハロメチルベンザルハライド化合物を加水分解して製造するか、又は、一般式（４）で表されるフタリド化合物を水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯化合物で還元して得られる一般式（５）で表されるヒドロキシルメチルベンズアルデヒド化合物とし、これを三臭化リン、三塩化リン、チオニルクロリド、ホスゲン等のハロゲン化剤と反応させることによって製造できる。
一般式（１ａ）で表されるハロメチルベンザルハライド化合物は、一般式（６）で表されるキシレン化合物を、過安息香酸無水物、アゾビスイソブチロニトリル等のラジカル開始剤の存在下あるいは光照射下において、塩素又は臭素等のハロゲンを反応させることで製造できる。
【００４１】
Ｒが例えばアルコキシ基等の電子供与性基の時は、下記スキーム３のようなベンジルアルコール化合物（７）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンに代表されるオキシハロゲン化リンを反応させることで、一般式（１ｂ’）で表されるハロメチルベンズアルデヒド化合物を製造できる。
【００４２】
【化６】
2006335737.tif 000007
【００４３】
（式中、Ｒ’は電子供与性基を示し、Ｘ、ｎは前記と同じ意味を示す。）
【００４４】
一般式（１）で表されるハロメチルベンズアルデヒド化合物と一般式（２）中のＹが酸素原子あるいは硫黄原子である化合物を用いて穏やかな反応条件下で実施すると、採用した条件によっては、下記の一般式（８）および（９）で表される構造を有する中間体の生成を確認できたり、その中間体を単離できることから、Ｙが酸素原子あるいは硫黄原子である化合物を用いた場合には下記スキーム４の反応経路を示すことができる。
【００４５】
【化７】
2006335737.tif 000008
【００４６】
（式中、Ｒ、ｎおよびＸは前記と同じ意味を示し、Ｙ’は酸素原子又は硫黄原子を示す。）
【００４７】
これらの一般式（８）および（９）で表される合成中間体を一旦単離して、一般式（３’）で示されるベンゾ[ｃ]ヘテロ５員環化合物を製造することもできる。
【００４８】
さらに、上記スキーム４に示したような反応において、溶媒としてアルコールを使用した場合に得られる上記中間体（９）のヒドロキシル基を常法（スキーム５中(iv)）により溶媒のアルコールにより系内で置換された一般式（９’）の化合物を加熱等の常法（スキーム５中(v)）により一般式（３’）で示されるベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物を製造することができる。
また、上記中間体（９）を常法（スキーム５中(vi)）により１，２，３−ベンゾトリアゾールを反応させることにより得られる一般式（９”）の化合物を加熱等の任意の脱１，２，３−ベンゾトリアゾリル化により、一般式（３’）で示されるベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物を製造することができる。
【００４９】
【化８】
2006335737.tif 000009
【００５０】
（式中、Ｒ、ｎおよびＹ’は前記と同じ意味を示し、Ｒ２は溶媒として使用したアルコールに由来するアルキル残基を示す。）
【実施例】
【００５１】
次に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００５２】
実施例１；イソインドールの製造
２−クロロメチルベンズアルデヒドとアンモニアを反応させるとイソインドールを合成することができるが、生成するイソインドリンをＮ−フェニルマレイン酸イミドとの環化物に導いてその確認を行った。即ち、２−クロロメチルベンズアルデヒド（３７８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、アンモニアガスを室温で６時間導入した。その後、溶液中に残留するアンモニアをアスピレーターで吸引・留去後、Ｎ−フェニルマレイン酸イミド（１．２７ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮後、得られた残留物を分離せず、そのまま１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの積分値よりＮ−フェニル−１，４−ジヒドロ−１，４−イミノナフタレン−２，３−ジカルボキシイミド（エキソ体／エンド体＝３７／６３）の収率を算出したところ、ほぼ定量的に得られた。
【００５３】
エキソ体：1H-NMR (CDCl3) δ 3.00 (s, CH, 2H), 4.95 (s, CH, 2H), 7.20-7.55 (m, Ar-H, 9H).
エンド体：1H-NMR (CDCl3) δ 3.80 (m, CH, 2H), 5.05 (m, CH, 2H), 6.4 (m, Ar-H, 2H), 7.20-7.55 (m, Ar-H, 7H).
【００５４】
実施例２；Ｎ−ベンジルイソインドールの製造
２−１）２−クロロメチルベンズアルデヒドからの製造
２−クロロメチルベンズアルデヒド（１．５９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、その溶液中へベンジルアミン（２．２０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間、室温で撹拌した。その後、反応混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈後、水（１０ｍＬ）で２回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレーターで留去し、黒色油状物としてＮ−ベンジルイソインドール（２．１１ｇ、９９％）を得た。
【００５５】
1HNMR(CDCl3) δ 5.38 (s, CH2, 2H), 6.92 (m, Ar-H, 2H), 7.12 (s, Ar-H, 2H), 7.13 (m, Ar-H, 2H), 7.25-7.35 (m, Ar-H, 3H), 7.51 (m, Ar-H, 2H).
13CNMR (CDCl3) δ 54.8, 111.2, 119.6, 120.7, 124.5, 127.2, 127.9, 128.8, 137.3.
Fab-MS 207 (M)+.
【００５６】
２−２）２−クロロメチルベンザルクロリドからの製造
２−クロロメチルベンザルクロリド（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、その溶液中へベンジルアミン（０．５６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１０ｍL）溶液を室温で滴下し、２３時間、室温で撹拌した。その後、減圧下アセトニトリルを留去し、残渣に水（２０ｍL）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒をエバポレーターで留去し、黒色固形物を得た。これをエタノールで洗浄し、黒色粉末状のＮ−ベンジルイソインドール｛０．４４ｇ、４１％、融点１１０〜１１６℃（分解）｝を得た。これはNMR、Fab-MS分析から上記２−１）で得られたＮ−ベンジルイソインドールと同一であった。
【００５７】
実施例３；Ｎ−｛（１−フェニル）エチル｝イソインドールの製造
２−クロロメチルベンズアルデヒド（１．５９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、その溶液中へＮ−｛（1-フェニル）エチル｝アミン（２．５０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈後、水（１０ｍＬ）で２回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレーターで留去し、油状物としてＮ−｛（１−フェニル）エチル｝イソインドール（２．２４ｇ、９３％）を得た。
【００５８】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.96 (d, CH3, 3H, J=7.0 Hz), 5.56 (q, CH, 1H, J=7.0 Hz), 6.91 (m, Ar-H, 2H), 7.11 (m, Ar-H, 2H), 7.23-7.36 (m, Ar-H, 5H), 7.51 (m, Ar-H, 2H).
13C-NMR (CDCl3) δ 22.2, 59.6, 109.6, 119.6, 120.7, 124.0, 126.0, 127.7, 128.7, 142.5.
Fab-MS 221 (M)+.
【００５９】
実施例４；Ｎ−（ｎ−ブチル）イソインドールの製造
２−クロロメチルベンズアルデヒド（０．７４０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、その溶液中へｎ−ブチルアミン（０．３４９ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５２８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈後、水（１０ｍＬ）で２回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレーターで留去し、油状物としてＮ−（ｎ−ブチル）イソインドール（０．８７３ｇ、９９％）を得た。
【００６０】
1H-NMR (CDCl3) δ 0.92 (t, CH3, 3H, J= 7.5 Hz), 1.31 (m, CH2, 2H), 1.86 (m, CH2, 2H), 4.15 (t, CH2, 2H, J= 7.0 Hz), 6.90 (m, Ar-H, 2H), 7.06 (s, Ar-H, 2H), 7.51 (m, Ar-H, 2H).
13C-NMR (CDCl3) δ 13.6, 19.9, 33.8, 50.8, 110.5, 119.4, 120.4, 124.2.
Fab-MS 173（M）+.
【００６１】
実施例５；５−クロロ−Ｎ−ベンジルイソインドールの製造
４−クロロ−２−クロロメチルベンズアルデヒドと５−クロロ−２−クロロメチルベンズアルデヒドの混合物（１．０４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、ベンジルアミン（１．１２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液を加え、１．５時間、室温で撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ×２）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、白色結晶の５−クロロ−Ｎ−ベンジルイソインドール（１．３１ｇ、９８％）を得た。
【００６２】
1H-NMR (CDCl3) δ 5.35 (s, CH, 2H), 6.80-7.60 (m, Ar-H, 10H)
【００６３】
実施例６；５−クロロ−Ｎ−（Ｓ）−｛（１−フェニル）エチル｝イソインドールの製造
４−クロロ−２−クロロメチルベンズアルデヒドと５−クロロ−２−クロロメチルベンズアルデヒドの混合物（６００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−｛（１−フェニル）エチル｝アミン（７６８ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ×２）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、油状物の５−クロロ−Ｎ−（Ｓ）−｛（１−フェニル）エチル｝イソインドール（８１０ｍｇ、９９％）を得た。
【００６４】
1H-NMR (CDCl3) d 1.96 (d, Me, 3H, J=6.5 Hz), 5.55 (q, CH, 1H, J=6.5 Hz), 6.90-7.50 (m, Ar-H, 10H).
【００６５】
実施例７；ベンゾ［ｃ］フランの製造
７−１）１，３−ジヒドロ−１−メトキシベンゾ［ｃ］フランの製造
水酸化カリウム（７００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、２−クロロメチルベンズアルデヒド（１．１４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応物をクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、水洗い後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、油状物として１，３−ジヒドロ−１−メトキシベンゾ［ｃ］フラン（９９０ｍｇ、９０％）を得た
【００６６】
1H-NMR (CDCl3) δ 3.43 (s, Me, 3H), 5.04 (d, CH, 1H, J=14.8 Hz), 5.21 (d, CH, 1H, J= 14.8 Hz), 6.18 (s, CH, 1H), 7.25 (m, Ar-H, 1H), 7.35 (m, Ar-H, 3H).
13C-NMR (CDCl3) δ 54.2, 72.3, 107.5, 120.9, 122.9, 127.6, 129.1, 137.2, 139.9.
Fab-MS 150 (M)+.
【００６７】
７−２）ベンゾ［ｃ］フランの製造
１，３−ジヒドロ−１−メトキシベンゾ［ｃ］フランを加熱することにより、ベンゾ［ｃ］フランを合成することができるが、生成したベンゾ［ｃ］フランを無水マレイン酸との環化物に導いてその確認を行った。即ち、１，３−ジヒドロ-１−メトキシベンゾ［ｃ］フラン（５７５ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）をｏ−キシレン（２０ｍＬ）に溶解し、無水マレイン酸（８６４ｍｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。溶媒を留去後、残留物を０℃に冷やしたクロロホルムで洗い、過剰の無水マレイン酸を取り除いた後、ベンゼンで再結晶し白色結晶の１，４−ジヒドロ―１，４−エポキシナフタレン−２，３−ジカルボン酸無水物（３３１ｍｇ、４０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.15 (s, CH, 2H), 5.86 (s, CH, 2H), 7.36 (m, Ar-H, 4H).
【００６８】
７−３）ベンゾ［ｃ］フランの製造
１，３−ジヒドロ−１−メトキシベンゾ［ｃ］フラン（７３０ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）をｏ−キシレン（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−フェニルマレインイミド（３．０３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加え２時間還流した。その後、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）で分離・精製し、白色結晶のＮ−フェニル−１，４−ジヒドロ−１，４−エポキシナフタレン−２，３−ジカルボキシイミド（８１５ｍｇ、５７％、（エキソ体／エンド体＝４１／１６））を得た。
【００６９】
エキソ体：1H-NMR (CDCl3) δ 3.15 (s, CH, 2H), 5.80 (s, CH, 2H), 7.25-7.50 (m, Ar-H, 9H).
エンド体：1H-NMR (CDCl3) δ 3.95 (m, CH, 2H), 5.85 (m, CH, 2H), 6.40 (m, Ar-H, 2H), 7.25-7.50 (m, Ar-H, 7H).
【００７０】
実施例８；５−クロロベンゾ［ｃ］フランの製造
８−１）５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−メトキシベンゾ［ｃ］フランの合成
４−クロロ−２−クロロメチルベンズアルデヒドと５−クロロ−２−クロロメチルベンズアルデヒドの混合物（１．０９ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（４８０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を留去後、水（４０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ×３）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、油状物の５−クロロ−１，３−ジヒドロ-１−メトキシベンゾ［ｃ］フラン（１．０６ｇ、９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.44 (s, Me, 3H), 5.01 (d, CH, 1H, J=13.2 Hz), 5.18 (dd, CH, 1H, J=2.2, 13.2 Hz), 6.13 (d, CH, 1H, J=2.2 Hz), 7.18-7.39 (m, Ar-H, 3H).
【００７１】
８−２）５−クロロベンゾ［ｃ］フランの製造
５−クロロ−１，３−ジヒドロ-１−メトキシベンゾ［ｃ］フランを加熱することにより、５−クロロベンゾ［ｃ］フランを合成することができるが、生成した５−クロロベンゾ［ｃ］フランを無水マレイン酸との環化物に導いてその確認を行った。即ち、５−クロロ−１，３−ジヒドロ-１−メトキシベンゾ［ｃ］フラン（７１２ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をｍ-キシレン（１０ｍＬ）に溶解し、無水マレイン酸（９４６ｍｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を加え、７時間還流した。溶媒を留去後、反応物を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを加えると生じる白色沈殿をろ過し、白色粉末として６−クロロ−１，４−ジヒドロ−１，４−エポキシナフタレン−２，３−ジカルボン酸無水物（５７５ｍｇ、５９％）を得た。
エキソ体：1H-NMR (CDCl3) δ 4.40 (s, CH, 2H), 4.95 (s, CH, 2H), 7.10-7.25 (m, Ar-H, 3H).
【００７２】
実施例９；ベンゾ［ｃ］チオフェンの製造
９−１）１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシベンゾ［ｃ］チオフェンの合成
２−クロロメチルベンズアルデヒド（７８３ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（10ｍＬ）に溶解し、硫化水素ナトリウム水和物（１．２２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応物をクロロホルム（５０ｍＬ）に希釈後、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、油状物の１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシベンゾ［ｃ］チオフェン（５７０ｍｇ、８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  2.50 (d, OH, 1H, J=12.6 Hz), 4.16 (d, CH, 1H, J=16.9 Hz),
4.41 (d, CH, 1H, J=16.9 Hz), 6.58 (CH, 1H), 7.31 (m, Ar-H, 3H), 7.47 (m, Ar-H,
1H).
13C-NMR (CDCl3) δ  36.7, 85.9, 124.9, 125.4, 127.4, 128.8, 139.5, 142.7.
Fab-MS 135 (M−OH)+.
【００７３】
９−２）１，３−ジヒドロ−１−（１，２，３−ベンゾトリアゾリル）ベンゾ［ｃ］チオフェンの製造
１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシベンゾ［ｃ］チオフェン（８６９ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、１，２，３−ベンゾトリアゾール（９６２ｍｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で、１６時間撹拌した。反応物をクロロホルム（６０ｍＬ）で希釈し、水洗い後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、油状物の１，３−ジヒドロ−１−（１，２，３−ベンゾトリアゾリル）ベンゾ［ｃ］チオフェン（１．５３３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  4.42 (d, CH, 1H, J=16.9 Hz), 4.70 (dd, CH, 1H, J=2.1, 16.9
Hz), 6.83 (d, CH, 1H, J=2.1 Hz), 7.12 (m, Ar-H, 1H), 7.27 (m, Ar-H, 3H), 7.96
(m, Ar-H, 3H), 8.06 (m, Ar-H, 1H).
【００７４】
９−３）ベンゾ［ｃ］チオフェンの製造
１，３−ジヒドロ−１−（１，２，３−ベンゾトリアゾリル）ベンゾ［ｃ］チオフェンを加熱することにより、ベンゾ［ｃ］チオフェンを合成することができるが、生成したベンゾ［ｃ］チオフェンを無水マレイン酸との環化物に導いてその確認を行った。即ち、１，３−ジヒドロ−１−（１，２，３−ベンゾトリアゾリル）ベンゾ［ｃ］チオフェン（５０７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、無水マレイン酸（３９３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、３．５時間還流した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で分離し、１，４−ジヒドロ−１，４−エピチオナフタレン−２，３−ジカルボン酸無水物（２９２ｍｇ、６６％、（エキソ体／エンド体＝３６／３０））を白色結晶として得た。
【００７５】
エキソ体: 1H-NMR (CDCl3) δ 3.61 (s, CH, 2H), 5.01 (s, CH, 2H), 7.10 (m, Ar-H, 4H).
13C-NMR (CDCl3) δ 52.9, 56.1, 121.6, 127.3, 144.9, 169.3.
エンド体: 1H-NMR (CDCl3) δ 4.37 (m, CH, 2H), 4.98 (m, CH, 2H), 7.10 (m, Ar-H, 4H).
13C-NMR (CDCl3) δ 54.2, 55.6, 120.6, 128.0, 142.0, 167.8.
【００７６】
実施例１０；５−クロロベンゾ［ｃ］チオフェンの製造
１０−１）５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシベンゾ［ｃ］チオフェンの合成
硫化水素ナトリウム・n水和物（９３０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（２０ｍＬ）を加え、４−クロロ−２−クロロメチルベンズアルデヒドと５−クロロ−２−クロロメチルベンズアルデヒドの混合物（１．１０ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２時間室温で撹拌した。溶媒を留去後、残留物に水（４０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ×３）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去すると油状物５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシベンゾ［ｃ］チオフェン（１．０４ｇ、９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.40 (s, OH, 1H), 4.11 (d, CH, 1H, J=14.6 Hz), 4.39 (dd, CH, 1H, J=2.4, 14.6 Hz), 6.53 (m, CH, 1H), 7.10-7.70 (m, Ar-H, 3H).
【００７７】
１０−２）５−クロロ−１，３−ジヒドロ-１−（１，２，３−ベンゾトリアゾリル）ベンゾ［ｃ］チオフェンの製造
５−クロロ−１，３−ジヒドロ-１−ヒドロキシベンゾ［ｃ］チオフェン（８８４ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、１，２，３−ベンゾトリアゾール（６２０ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で１５．５時間撹拌した。溶媒を留去し５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−（１，２，３−ベンゾトリアゾリル）ベンゾ［ｃ］チオフェンを含む油状物（１．５０ｇ）を得た。この油状物は精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ 4.15 (d, CH, 1H, J=18.3 Hz), 4.40 (m, CH, 1H), 6.59 (m, CH, 1H), 7.10-7.60 (m Ar-H, 5H), 7.90 (m, Ar-H, 2H).
【００７８】
１０−３）５−クロロベンゾ［ｃ］チオフェンの製造
５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−（１，２，３−ベンゾトリアゾリル）ベンゾ［ｃ］チオフェンを加熱することにより、５−クロロ−ベンゾ［ｃ］チオフェンを合成することができるが、生成した５−クロロ−ベンゾ［ｃ］チオフェンを無水マレイン酸との環化物に導いてその確認を行った。即ち５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−（１，２，３−ベンゾトリアゾリル）ベンゾ［ｃ］チオフェンを含む油状物（１．５０ｇ）と無水マレイン酸（９２９ｍｇ、９．４８ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍＬ）溶液を６．５時間還流した。生成した沈殿物をろ別し、炉液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）)で分離し、６−クロロ−１，４−ジヒドロ-１，４−エピチオナフタレン−２，３−ジカルボン酸無水物（６３０ｍｇ、５０％（エキソ体／エンド体＝２５／２５）を白色結晶として得た。
【００７９】
エキソ体：1H-NMR (CDCl3) δ 3.62 (m, CH, 2H), 5.00 (m, CH, 2H), 7.10-7.30 (m, Ar-H, 3H).
エンド体：1H-NMR (CDCl3) δ 4.39 (m, CH, 2H), 4.95 (m, CH, 2H), 7.10-7.30 (m, Ar-H, 3H).
【００８０】
参考例１；４−クロロ−２−クロロメチルベンズアルデヒドと５−クロロ−２−クロロメチルベンズアルデヒドの混合物の製造
水銀ランプ照射下、４−クロロ−ｏ−キシレン１０５．５ｇ（７５０ｍｍｏｌ）に１３０〜１５０℃の反応温度で塩素１６０ｇを吹き込み塩素化を行ったところ、４−クロロビスクロロメチルベンゼン、４−クロロ−２−クロロメチルベンザルクロリド、５−クロロ−２−クロロメチルベンザルクロリド、４−クロロビス（ジクロロメチル）ベンゼンの混合物が得られた。これを精留し、１２３℃（６ｍｍＨｇ）の留分を捕集すると４−クロロ−２−クロロメチルベンザルクロリド、５−クロロ−２−クロロメチルベンザルクロリドの混合物１０２．１ｇが得られた。
９８％硫酸４１０ｇ（４．１８ｍｏｌ）を水２６ｇ（１．４４ｍｏｌ）に加えた後、温度を２０℃以下に保つようにして上記混合物１０２．１ｇ（４１８ｍｍｏｌ）を滴下した。
滴下終了後更に２４時間攪拌した後、反応混合物を氷水の中にあけ、ジエチルエーテルにて３回抽出した。有機相を水（５００ｍＬ×３）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去すると油状物として４−クロロ−２−クロロメチルベンズアルデヒドと５−クロロ−２−クロロメチルベンズアルデヒドの混合物が６０．８ｇ得られた。この混合物を本発明の方法にてそのまま反応させると、５−クロロベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物が得られる。
1H-NMR (CDCl3) δ 5.00 (s, CH2, 2H), 5.02 (s, CH2, 2H), 7.50〜7.61 (ｍ, Ar-H, ４H), 7.79(ｓ, Ar-H, 1H), 7.82 (ｄ, Ar-H, 1H), 10.17 (s, CH, 1H), 10.19 (s, CH, 1H).