(57)【要約】【課題】  ステロイド化合物の新規な製造方法を提供すること。【解決手段】  ５位および２４位に２重結合を有するステロール類であるコレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オール、またはエルゴスタ−５，７，２４（２８）−トリエン−３β−オール、デスモステロールまたはフコステロール、エルゴスタ−５，２４（２８）−ジエン−３β−オールを原料として、以下の４つの工程、すなわち（Ｉ）３位水酸基の酸化と５位２重結合の４位への異性化を行う工程（ＩＩ）側鎖の酸化的切断により２４位をカルボキシル基またはそのエステル誘導体とする工程（ＩＩＩ）７位に酸素官能基を導入する工程（ＩＶ）４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行う工程を経て５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体を製造する方法。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖質から醗酵法で生成された炭素数２２以上のステロイド化合物を原料として、４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行う工程を含むことを特徴とする、下記一般式（８）、（２１ａ）、（２１ｂ）、（２１ｃ） もしくは（２１ｄ）
【化１】
2006056877.tif 000098
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸（８）、ウルソデオキシコール酸（２１ａ）、ケノデオキシコール酸（２１ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（２１ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（２１ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体の製造方法。
【請求項２】
下記一般式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）または（Ａ７）または（Ａ８）
【化２】
2006056877.tif 000099
（式中Ａ1は水素原子またはイソプロピル基を示し、Ａ2，Ａ3はそれぞれ独立して、Ａ1が水素原子のときはメチル基を示し、Ａ1がイソプロピル基のときは水素原子またはメチル基を示し、Ｂ1およびＢ2およびＢ3はそれぞれ独立して、水酸基または保護された水酸基を示し、ｎは０または１の整数を示す）で表されるステロイド化合物において、４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行うことを特徴とする、下記一般式（８）、（２１ａ）、（２１ｂ）、（２１ｃ） もしくは（２１ｄ）
【化３】
2006056877.tif 000100
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸（８）、ウルソデオキシコール酸（２１ａ）、ケノデオキシコール酸（２１ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（２１ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（２１ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体の製造方法。
【請求項３】
下記一般式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）または（Ａ７）または（Ａ８）
【化４】
2006056877.tif 000101
（式中Ａ1は水素原子またはイソプロピル基を示し、Ａ2，Ａ3はそれぞれ独立して、Ａ1が水素原子のときはメチル基を示し、Ａ1がイソプロピル基のときは水素原子またはメチル基を示し、Ｂ1およびＢ2およびＢ3はそれぞれ独立して、水酸基または保護された水酸基を示し、ｎは０または１の整数を示す）が、下記一般式（１）
【化５】
2006056877.tif 000102
（式中Ａ1は水素原子またはイソプロピル基を示し、Ａ2，Ａ3はそれぞれ独立して、Ａ1が水素原子のときはメチル基を示し、Ａ1がイソプロピル基のときは水素原子またはメチル基を示し、ＣI〜ＣII間結合は単結合または2重結合を示す）で表されるステロール化合物から誘導されたものであることを特徴とする請求項２に記載の下記一般式（８）、（２１ａ）、（２１ｂ）、（２１ｃ） もしくは（２１ｄ）
【化６】
2006056877.tif 000103
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸（８）、ウルソデオキシコール酸（２１ａ）、ケノデオキシコール酸（２１ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（２１ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（２１ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体の製造方法。
【請求項４】
下記一般式（１）
【化７】
2006056877.tif 000104
（式中Ａ1は水素原子またはイソプロピル基を示し、Ａ2，Ａ3はそれぞれ独立して、Ａ1が水素原子のときはメチル基を示し、Ａ1がイソプロピル基のときは水素原子またはメチル基を示し、ＣI〜ＣII間結合は単結合または2重結合を示す）で表されるステロール化合物を原料として、
（Ｉ）３位水酸基の酸化と５位２重結合の４位への異性化を行う工程、および
（ＩＩ）側鎖の酸化的切断により２４位をカルボキシル基またはそのエステル誘導体とする工程、および
（ＩＩＩ）７位に酸素官能基を導入する工程、および
（ＩＶ）４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行う工程
からなる、
下記一般式（８）、（２１ａ）、（２１ｂ）、（２１ｃ） もしくは（２１ｄ）
【化８】
2006056877.tif 000105
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸（８）、ウルソデオキシコール酸（２１ａ）、ケノデオキシコール酸（２１ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（２１ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（２１ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体の製造方法。
【請求項５】
下記一般式（１）
【化９】
2006056877.tif 000106
（式中Ａ1は水素原子またはイソプロピル基を示し、Ａ2，Ａ3はそれぞれ独立して、Ａ1が水素原子のときはメチル基を示し、Ａ1がイソプロピル基のときは水素原子またはメチル基を示し、ＣI〜ＣII間結合は単結合または2重結合を示す）で表されるステロール化合物が、コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オール、またはエルゴスタ−５，７，２４（２８）−トリエン−３β−オール、デスモステロールまたはフコステロール、エルゴスタ−５，２４（２８）−ジエン−３β−オールである請求項４に記載の下記一般式（８）、（２１ａ）、（２１ｂ）、（２１ｃ） もしくは（２１ｄ）
【化１０】
2006056877.tif 000107
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸（８）、ウルソデオキシコール酸（２０ａ）、ケノデオキシコール酸（２０ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（２０ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（２０ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体の製造方法。
【請求項６】
下記一般式（１）
【化１１】
2006056877.tif 000108
（式中Ａ1は水素原子またはイソプロピル基を示し、Ａ2，Ａ3はそれぞれ独立して、Ａ1が水素原子のときはメチル基を示し、Ａ1がイソプロピル基のときは水素原子またはメチル基を示し、ＣI〜ＣII間結合は単結合または2重結合を示す）で表されるステロール化合物が、コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールである請求項４に記載の下記一般式（８）、（２１ａ）、（２１ｂ）、（２１ｃ） もしくは（２１ｄ）
【化１２】
2006056877.tif 000109
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸（８）、ウルソデオキシコール酸（２１ａ）、ケノデオキシコール酸（２１ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（２１ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（２１ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体の製造方法。
【請求項７】
下記式（２）
【化１３】
2006056877.tif 000110
で表されるコレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールを酸化して下記式（３）
【化１４】
2006056877.tif 000111
で表されるコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オンとし、次いで異性化することを特徴とする、下記式（４）
【化１５】
2006056877.tif 000112
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの製造方法。
【請求項８】
酸化反応を、ケトン化合物及び金属アルコキシドの存在下に行うことを特徴とする請求項７に記載のコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの製造方法。
【請求項９】
酸化反応を、酸素遮断下に行うことを特徴とする請求項８に記載のコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの製造方法。
【請求項１０】
ケトン化合物が、一般式Ｒ2（Ｃ＝Ｏ）Ｒ3（式中、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して炭素数１〜１０の鎖状又は環状のアルキル基を示し、Ｒ2とＲ3が互いに結合して炭素数３〜８の環状構造を形成してもよい。）で表されることを特徴とする請求項８に記載のコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの製造方法。
【請求項１１】
異性化反応を、塩基性化合物の存在下に行うことを特徴とする請求項７に記載のコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの製造方法。
【請求項１２】
塩基性化合物が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくはアルコキシドであることを特徴とする請求項１１に記載のコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの製造方法。
【請求項１３】
異性化反応を、酸素遮断下に行うことを特徴とする請求項１１に記載のコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの製造方法。
【請求項１４】
下記式（３）
【化１６】
2006056877.tif 000113
で表されるコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オン。
【請求項１５】
下記一般式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）
【化１７】
2006056877.tif 000114
（式中、Ｒ4〜Ｒ8は、それぞれ独立して、水素原子、保護された水酸基もしくはハロゲン原子、又は、カルボニル基、エーテル基、保護された水酸基、ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表される３−ヒドロキシ−５，７−ジエンステロイド化合物を、下記一般式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）
【化１８】
2006056877.tif 000115
（式中、Ｒ4〜Ｒ8は、それぞれ独立して、水素原子、保護された水酸基もしくはハロゲン原子、又は、カルボニル基、エーテル基、保護された水酸基、ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表される化合物に酸化する方法として、酸素遮断下にケトン化合物及び金属アルコキシドの存在下に行うことを特徴とする３−オキソ−４，７−ジエンステロイド化合物の製造方法。
【請求項１６】
下記一般式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）又は（３ｅ）
【化１９】
2006056877.tif 000116
（式中、Ｒ4〜Ｒ8は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、保護された水酸基もしくはハロゲン原子、又は、カルボニル基、エーテル基、水酸基、保護された水酸基、ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表される３−オキソ−４，７−ジエンステロイド化合物を、塩基を触媒として、それぞれ下記式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）又は（４ｅ）
【化２０】
2006056877.tif 000117
（式中、Ｒ4〜Ｒ8は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、保護された水酸基もしくはハロゲン原子、又は、カルボニル基、エーテル基、水酸基、保護された水酸基、ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表される化合物に異性化することを特徴とする３−オキソ−４，６−ジエンステロイド化合物の製造方法。
【請求項１７】
下記式（４）
【化２１】
2006056877.tif 000118
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンをエポキシ化して下記式（５）
【化２２】
2006056877.tif 000119
で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンとし、次いで水素化して、下記式（６）
【化２３】
2006056877.tif 000120
で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オールとし、更に加水分解して、下記式（７）
【化２４】
2006056877.tif 000121
で表される５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオールとし、更に酸化して、更に場合によりエステル化することを特徴とする、下記一般式（８）
【化２５】
2006056877.tif 000122
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項１８】
下記式（４）
【化２６】
2006056877.tif 000123
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンをエポキシ化して下記式（５）
【化２７】
2006056877.tif 000124
で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンとし、次いで加水分解して、下記式（９）
【化２８】
2006056877.tif 000125
で表される６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオールとし、更に水素化して下記式（７）
【化２９】
2006056877.tif 000126
で表される５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオールとし、更に酸化して、更に場合によりエステル化することを特徴とする、下記一般式（８）
【化３０】
2006056877.tif 000127
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項１９】
下記式（４）
【化３１】
2006056877.tif 000128
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンをエポキシ化して下記式（１０）
【化３２】
2006056877.tif 000129
で表される２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オンとし、次いで加水分解して、下記式（１１）
【化３３】
2006056877.tif 000130
で表されるコレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４，２５−ジオールとし、次いでエポキシ化して、下記式（９）
【化３４】
2006056877.tif 000131
で表される６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオールとし、更に水素化して下記式（７）
【化３５】
2006056877.tif 000132
で表される５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオールとし、更に酸化して、更に場合によりエステル化することを特徴とする、下記一般式（８）
【化３６】
2006056877.tif 000133
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項２０】
下記式（４）
【化３７】
2006056877.tif 000134
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンをエポキシ化して下記式（５）
【化３８】
2006056877.tif 000135
で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンとし、次いで水素化して下記式（６）
【化３９】
2006056877.tif 000136
で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オールとし、更に酸化して下記式（１２）
【化４０】
2006056877.tif 000137
で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオンとし、次いで加水分解して、下記式（１３）
【化４１】
2006056877.tif 000138
で表される５β−コレスタ−３，７−ジオン−２４，２５−ジオールとし、更に酸化して、更に場合によりエステル化することを特徴とする、下記一般式（８）
【化４２】
2006056877.tif 000139
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項２１】
エポキシ化剤として、有機過酸化物を用いることを特徴とする請求項１７から２０のいずれかに記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項２２】
有機過酸化物として、一般式Ａ4ＣＯ3Ｈ（式中、Ａ4は水素原子、炭素数１〜２０のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基を示す。）で表される過カルボン酸、又は一般式Ａ5（Ｃ＝ＮＨ）ＯＯＨ（式中、Ａ5は水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基を示す。）で表される過イミノカルボン酸、又は下記一般式（１４）
【化４３】
2006056877.tif 000140
（式中、Ａ6及びＡ7はそれぞれ独立して炭素数１〜２０のハロゲン置換されていてもよいアルキル基を示し、又はＡ6とＡ7が結合して炭素数３〜８の環状構造を形成していてもよい。）で表されるジオキシラン誘導体を用いることを特徴とする請求項２１に記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項２３】
有機化酸化物として過安息香酸または２−メチル過安息香酸を用いることを特徴とする請求項２１に記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項２４】
エポキシ化反応に水を添加することを特徴とする請求項２３に記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項２５】
エポキシ化反応時の過酸濃度およびカルボン酸濃度を、０．３Ｍ以下に保つことを特徴とする請求項２３に記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項２６】
下記式（４）
【化４４】
2006056877.tif 000141
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンをハロエステル化して下記式（１５）
【化４５】
2006056877.tif 000142
（式中Xはハロゲン原子を示し、Yは水素原子または炭素数１〜１０のハロゲン置換されていてもよいアルキル基を示す）で表される７，２４−ハロ−コレスタ−３−オン−６，２５−ジオールジエステルとし、次いでエステルのアルカリ加水分解および閉環を行い下記式（５）
【化４６】
2006056877.tif 000143
で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンとすることを特徴とする請求項１７または１８または２０に記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項２７】
ハロエステル化剤として、有機カルボン酸と一般式Ｚ−Ｘ（式中Ｘはハロゲン原子を示し、Ｚはコハク酸イミド、フタルイミド、アセトアミド、ヒダントイン、ｔ−ブトキシ基を示す）で表されるハロカチオン発生剤を用いることを特徴とする請求項２６に記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項２８】
水素化反応を貴金属触媒の存在下に行うことを特徴とする請求項１７から２０および２６のいずれかに記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項２９】
貴金属触媒として、粉末状パラジウム又はパラジウム含量が０．５〜５０重量％である活性炭坦持パラジウム、酸化アルミニウム坦持パラジウム、炭酸バリウム坦持パラジウム、硫酸バリウム坦持パラジウム若しくは炭酸カルシウム坦持パラジウムからなる群から選ばれる一種又は二種以上の金属パラジウムを用いることを特徴とする請求項２８に記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項３０】
貴金属触媒存在下の水素化反応に、塩基を共存させることを特徴とする請求項２８又は２９に記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項３１】
塩基として、アミン類を用いることを特徴とする請求項３０に記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項３２】
エポキシの加水分解反応を、シリカゲル又はプロトン酸の存在下に行うことを特徴とする請求項１７から２０および２６のいずれかに記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項３３】
プロトン酸として、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、亜リン酸、次亜リン酸、有機カルボン酸類又は有機スルホン酸類を用いることを特徴とする請求項３２に記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項３４】
酸化反応の酸化剤として、ハロゲン酸類もしくはその塩、又は分子状ハロゲン、又は過マンガン酸類、重クロム酸類、クロム酸類を用いることを特徴とする請求項１７から２０および２６のいずれかに記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項３５】
下記式（４）
【化４７】
2006056877.tif 000144
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンとして、下記式（３）
【化４８】
2006056877.tif 000145
で表されるコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オンを異性化して得られた化合物を用いることを特徴とする請求項１７から２０および２６のいずれかに記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項３６】
下記式（３）
【化４９】
2006056877.tif 000146
で表されるコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オンとして、下記式（２）
【化５０】
2006056877.tif 000147
で表されるコレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールを酸化して得られた化合物を用いることを特徴とする請求項３５に記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【請求項３７】
下記一般式（１６）
【化５１】
2006056877.tif 000148
（式中、Ｒ8は水酸基、保護された水酸基、カルボキシル基、エステル基、カルボニル基、シアノ基、アミノ基、又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表されるエポキシ化合物を、シリカゲルを触媒として加水分解することを特徴とする下記一般式（１７）
【化５２】
2006056877.tif 000149
（式中、Ｒ8は水酸基、保護された水酸基、カルボキシル基、エステル基、カルボニル基、シアノ基、アミノ基、又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表されるビシナルジオール化合物の製造方法。
【請求項３８】
下記式（１８）
【化５３】
2006056877.tif 000150
（式中、Ｓｔは、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環からなるステロイド骨格を表し、該ステロイド骨格は、（１）Ｃ１７位で式中に示される側鎖と結合しており、（２）Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環上に水酸基、保護された水酸基、ケト基又はエポキシ基を有していてもよく、（３）Ｃ１位〜Ｃ８位の群から選ばれる１つ又は複数の位置の炭素−炭素間結合が二重結合を有していてもよく、（４）Ｃ４位、Ｃ１０位、Ｃ１３位及びＣ１４位の群から選ばれる１つ又は複数の位置がメチル基で置換されていてもよい。Ｒ9は、水酸基、保護された水酸基、カルボキシル基、エステル基、カルボニル基、シアノ基、アミノ基、又はハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基を示す。）で表されるステロイド系エポキシ化合物を、シリカゲルを触媒として加水分解することを特徴とする下記一般式（１９）
【化５４】
2006056877.tif 000151
（式中、Ｓｔは、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環からなるステロイド骨格を表し、該ステロイド骨格は、（１）Ｃ１７位で式中に示される側鎖と結合しており、（２）Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環上に水酸基、保護された水酸基、ケト基又はエポキシ基を有していてもよく、
（３）Ｃ１位〜Ｃ８位の群から選ばれる１つ又は複数の位置の炭素−炭素間結合が二重結合を有していてもよく、（４）Ｃ４位、Ｃ１０位、Ｃ１３位及びＣ１４位の群から選ばれる１つ又は複数の位置がメチル基で置換されていてもよい。Ｒ9は、水酸基、保護された水酸基、カルボキシル基、エステル基、カルボニル基、シアノ基、アミノ基、又はハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基を示す。）で表されるビシナルジオール化合物の製造方法。
【請求項３９】
下記式（５）
【化５５】
2006056877.tif 000152
で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オン。
【請求項４０】
下記式（１０）
【化５６】
2006056877.tif 000153
で表される２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オン。
【請求項４１】
下記式（１１）
【化５７】
2006056877.tif 000154
で表されるコレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４，２５−ジオール。
【請求項４２】
下記式（６）
【化５８】
2006056877.tif 000155
で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オール。
【請求項４３】
下記式（７）
【化５９】
2006056877.tif 000156
で表される５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオール。
【請求項４４】
下記式（９）
【化６０】
2006056877.tif 000157
で表される６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオール。
【請求項４５】
下記式（１２）
【化６１】
2006056877.tif 000158
で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオン。
【請求項４６】
下記式（１３）
【化６２】
2006056877.tif 000159
で表される５β−コレスタ−３，７−ジオン−２４，２５−ジオール。
【請求項４７】
下記式（１５ａ）
【化６３】
2006056877.tif 000160
で表される７，２４−ジクロロ−コレスタ−３−オン−６，２５−ジオールジホルミルエステル。
【請求項４８】
下記式（２０）
【化６４】
2006056877.tif 000161
で表される２４，２５−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−７−オール。
【請求項４９】
請求項１７から２０および２６および３５および３６のいずれかに記載の方法で製造した下記一般式（８）
【化６５】
2006056877.tif 000162
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体を還元し、場合により再酸化することを特徴とする下記一般式（２１ａ）、（２１ｂ）、（２１ｃ） もしくは（２１ｄ）
【化６６】
2006056877.tif 000163
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表されるウルソデオキシコール酸（２１ａ）、ケノデオキシコール酸（２１ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（２１ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（２０ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステロイド化合物の製造方法に係り、詳しくは４位に２重結合を有するステロイド化合物を還元飽和化して５β立体の構築を行うことにより５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体を製造する方法に関し、さらに詳しくは５位および２４位に２重結合を有するステロール類であるコレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オール、またはエルゴスタ−５，７，２４（２８）−トリエン−３β−オール、デスモステロールまたはフコステロール、エルゴスタ−５，２４（２８）−ジエン−３β−オールを原料として、以下の４つの工程、すなわち
（Ｉ）３位水酸基の酸化と５位２重結合の４位への異性化を行う工程
（ＩＩ）側鎖の酸化的切断により２４位をカルボキシル基またはそのエステル誘導体とする工程
（ＩＩＩ）７位に酸素官能基を導入する工程
（ＩＶ）４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行う工程
を経て５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体を製造する方法に関する。
【０００２】
さらに詳しくは、本発明は、コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールを原料として化学合成法によりコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンを経由する５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体を製造する方法に関する。この５β−３，７−ジオキソコラン酸およびそのエステル誘導体は、ウルソデオキシコール酸やケノデオキシコール酸等の医薬品の合成中間体として有用である。
【０００３】
さらに本発明は、コレスタ−５，７，２４−トリエン−３−オールを原料とするコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの製造法に関する。この生成物は、各種のステロイド医薬品の合成中間体として有用である。
【背景技術】
【０００４】
５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造法としては、胆汁酸由来のケノデオキシコール酸やウルソデオキシコール酸等の同一骨格・同一炭素数の原料から、それらの水酸基を酸化する方法（例えば、特開昭５２−７８８６４号公報 、特開昭５２−７８８６３号公報、スペイン国特許第４８９６６１号明細書、フランス国特許第２４５３１８２号明細書、日本化学雑誌  １９５５，７６卷，２９７頁、及びJ.Chem.Soc.,Perkin. 1，１９９０，１卷，１頁を参照）が報告されており、さらにこれらケノデオキシコール酸やウルソデオキシコール酸の製造法としては、（１）主に動物に含まれる胆汁酸を原料とする方法（例えば、特開昭６４−６１４９６号公報、特開平３−５３９９号公報、日本化学雑誌  １９５５，７６卷，２９７頁、及びJ.Chem.Soc.,Perkin. 1，１９９０，１卷，１頁を参照）、（２）スチグマステロール等の植物起源のステロイド類から誘導する方法（例えば、中国特許第１２１７３３６号明細書、及びYunnan Daxue Xuebao,Ziran Kexueban，１９９８，２０巻，３９９頁を参照）、（３）プロゲステロン等の側鎖炭素数の短い原料から誘導する方法（例えば、中国特許第１３０８０８５号明細書を参照）などが報告されている。
【０００５】
しかしながら、（１）については、天然起源の原料に由来するもので高価であり、充分な数量を入手するうえでも難点があり、安価な化学合成法の確立が望まれていた。また、（２）及び（３）については、（１）と同様に天然起源の原料に由来するもので高価であり、側鎖の炭素数を所望の化合物に合わせるための工程や、７位官能基導入のための多段階酸化工程を要するなど、総工程数が非常に多く経済的ではない。
【０００６】
一方、例えばOrg.Synth.Col.Vol.III, １９５５，２０７頁には、５位に２重結合を有し、３位に水酸基を有するステロイド化合物をオッペンアウアー酸化（Oppenauer Oxidation）して、３−オキソ−４−エンステロイド化合物とする方法が示されている。
【０００７】
また、５β立体を構築する手法としては、例えば国際公開ＷＯ０２／０８８１６６号公報や、Steroids, １９８３，４２巻，６号，７０７頁には、４位２重結合を還元飽和化することが有効であることが示されている。
【０００８】
また、ステロイド化合物の７位に酸素官能基を導入する手法として、例えばHelv.Chim.Acta, １９７１，５４巻，８号，２７７５頁には、３−オキソ−４，６−ジエンステロイド化合物をエポキシ化して３−オキソ−４−エン−６，７−エポキシステロイド化合物とする方法が示されており、さらに、例えばAppl.Environ.Microbiol.，１９８６，５１巻，９４６頁には、３−オキソ−４−エンステロイド化合物を微生物を利用して３−オキソ−４−エン−７−オールステロイド化合物とする方法が示されている。さらに、例えばJ.Chem.Res., Synop.，１９８６，２号，４８頁には、３−オキソステロイド化合物を微生物を利用して３−オキソ−７−オールステロイド化合物とする方法が示されている。さらに、例えばAppl.Environ.Microbiol.，１９８２，４４巻，６頁には、５β−３−ヒドロキシステロイド化合物を微生物を利用して５β−３，７−ジヒドロキシステロイド化合物とする方法が示されている。
【０００９】
また、一般的な有機化学の知見として、２重結合を酸化開裂する方法として、例えば２重結合のエポキシ化やグリコール化を経由して開裂する方法や、ケトンを経由して開裂する方法、さらにはオゾンによる直接開裂などが知られている。
【００１０】
さらに、コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールを原料とする場合の中間体となるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンは、各種のステロイド医薬品の合成中間体として有用であるが、従来の入手経路は天然起源の原料に由来し、かつ長い反応工程を経て製造されるものでコスト及び数量面からその応用に制限があった。例えば、Biochem.Biophys.Res.Commun.,１９６５，,２１巻，２号，１４９頁には、コレスタ−５，２４−ジエン−３−オール（デスモ）をオッペンアウアー酸化（Oppenauer Oxidation）して３−オキソ−４，２４−ジエンとし、更にエノールエーテル化して３−エトキシ−３，５，２４−トリエンとし、更に二酸化マンガンにより酸化して製造する方法が記載されている。
【００１１】
また、一方、特開２００４−１４１１２５号公報には、例えば、チモステロールを経由してエルゴステロールを生産する真菌類を代謝工学的に改変し作製した変異株を培養し培養物から採取することにより、コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールを製造する方法が記載されている。
【００１２】
【特許文献１】特開昭５２−７８８６４号公報
【特許文献２】特開昭５２−７８８６３号公報
【特許文献３】スペイン国特許第４８９６６１号明細書
【特許文献４】フランス国特許第２４５３１８２号明細書
【特許文献５】特開昭６４−６１４９６号公報
【特許文献６】特開平３−５３９９号公報
【特許文献７】中国特許第１２１７３３６号明細書
【特許文献８】中国特許第１３０８０８５号明細書
【特許文献９】国際公開ＷＯ０２／０８８１６６号公報
【特許文献１０】特開２００４−１４１１２５号公報
【非特許文献１】日本化学雑誌  １９５５，７６卷，２９７頁
【非特許文献２】J.Chem.Soc.,Perkin. 1，１９９０，１卷，１頁
【非特許文献３】Yunnan Daxue Xuebao,Ziran Kexueban，１９９８，２０巻，３９９頁
【非特許文献４】Org.Synth.Col.Vol.III, １９５５，２０７頁
【非特許文献５】Steroids, １９８３，４２巻，６号，７０７頁
【非特許文献６】Helv.Chim.Acta, １９７１，５４巻，８号，２７７５頁
【非特許文献７】Appl.Environ.Microbiol.，１９８６，５１巻，９４６頁
【非特許文献８】J.Chem.Res., Synop.，１９８６，２号，４８頁
【非特許文献９】Appl.Environ.Microbiol.，１９８２，４４巻，６頁
【非特許文献１０】Biochem.Biophys.Res.Commun.,１９６５，,２１巻，２号，１４９頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、５位および２４位に２重結合を有するステロール類、さらに詳しくはコレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オール、またはエルゴスタ−５，７，２４（２８）−トリエン−３β−オール、デスモステロールまたはフコステロール、エルゴスタ−５，２４（２８）−ジエン−３β−オールを原料として、以下の４つの工程すなわち
（Ｉ）３位水酸基の酸化と５位２重結合の４位への異性化を行う工程
（ＩＩ）側鎖の酸化的切断により２４位をカルボキシル基またはそのエステル誘導体とする工程
（ＩＩＩ）７位に酸素官能基を導入する工程
（ＩＶ）４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行う工程
を経て５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体を製造する方法提供することにある。
【００１４】
さらに詳しくはコレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールを原料として用い、コレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンを経由する、３位及び７位に酸素官能基を有し、２４位がカルボン酸又はエステルである化合物の１つである５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の合成法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
同一骨格・同一炭素数の原料以外の原料から、５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体を効率的に製造するためには、より少ない工程で同じ側鎖炭素数を構築できるステロイド原料を用いるのが好ましい。したがって、２４位に２重結合を有するステロイド類であれば、酸化開裂により２４位カルボキシル基またはそのエステル誘導体へと導くことができる。
【００１６】
また、５位に２重結合を有する３−ステロール類であれば、３位酸化と５位２重結合の４位への異性化を経由して、還元飽和化することにより５β立体構築が可能である。
また、７位への酸素官能基導入は、３−オキソ−４，６−ジエンステロイド類であれば６位２重結合をエポキシ化すればよく、３−オキソ−４−エンステロイド類や３−オキソステロイド類、さらには３−ヒドロキシステロイド類であれば、微生物を利用して７位水酸化が可能である。
【００１７】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、例えばコレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールを原料とする場合に、先ずコレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールの３位ケトン体への酸化と５位２重結合の４位への異性化を行い、次に７位２重結合を６位２重結合に異性化させて３−ケト−４，６，２４−トリエン化合物とすることができることを見出した。
【００１８】
更に、コレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの６位および２４位の２重結合をエポキシ化し、次いで水素化による４位２重結合の飽和化と６位炭素−酸素結合の還元的切断および５β立体の構築を行い、さらに２４，２５位エポキシの２４，２５−ジオールへの加水分解を行い、さらに７位水酸基のケトンへの酸化と２４−カルボン酸への酸化開裂を行い、場合により２４−カルボン酸をさらにエステル化することにより、ウルソデオキシコール酸やケノデオキシコール酸等の各種ステロイド類の合成中間体として有用な５β−３，７−ジオキソコラン酸およびそのエステル誘導体を合成することができることを見出した。
【００１９】
更に、上記反応における６位および２４位の２重結合のエポキシ化の後、反応の順序を変更して、先に２４位のエポキシのみを加水分解してジオールとし、その後６位エポキシの水素化及び４位２重結合の飽和化を行っても同様に５β−３，７−ジオキソコラン酸およびそのエステル誘導体を合成することができることを見出した。
【００２０】
更に、コレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの２４位のみをエポキシ化し、加水分解してジオールとし、６位の２重結合をエポキシ化し、６位エポキシの水素化及び４位２重結合の飽和化と、７位水酸基のケトンへの酸化と２４−カルボン酸への酸化開裂を行い、場合により２４−カルボン酸をさらにエステル化することにより、同様に５β−３，７−ジオキソコラン酸およびそのエステル誘導体を合成することができることを見出した。
【００２１】
更に、上記反応における６位エポキシの水素化及び４位２重結合の飽和化の後、７位水酸基の酸化を行い、２４位エポキシを加水分解し、２４−カルボン酸への酸化開裂を行い、場合により２４−カルボン酸をさらにエステル化することにより、同様に５β−３，７−ジオキソコラン酸およびそのエステル誘導体を合成することができることを見出した。
【００２２】
したがって、以上の発見により、５位および２４位に２重結合を有するステロール類である、コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オール、またはエルゴスタ−５，７，２４（２８）−トリエン−３β−オール、デスモステロールまたはフコステロール、エルゴスタ−５，２４（２８）−ジエン−３β−オールを原料として、以下の４つの工程すなわち
（Ｉ）３位水酸基の酸化と５位２重結合の４位への異性化を行う工程
（ＩＩ）側鎖の酸化的切断により２４位をカルボキシル基またはそのエステル誘導体とする工程
（ＩＩＩ）７位に酸素官能基を導入する工程
（ＩＶ）４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行う工程
を経て５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体を製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
以下に上記の（Ｉ）〜（ＩＶ）の概略図を示す。
【００２３】
【化１】
2006056877.tif 000002
【００２４】
（式中Ａ1は水素原子またはイソプロピル基を示し、Ａ2，Ａ3はそれぞれ独立して、Ａ1が水素原子のときはメチル基を示し、Ａ1がイソプロピル基のときは水素原子またはメチル基を示し、ＣI〜ＣII間結合は単結合または2重結合を示す）
以下に上記の（ＩＩ）の概略図を示した。
【００２５】
【化２】
2006056877.tif 000003
【００２６】
（式中、Ｓｔは、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環からなるステロイド骨格を表し、該ステロイド骨格は、（１）Ｃ１７位で式中に示される側鎖と結合しており、（２）Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環上に水酸基、保護された水酸基、ケト基又はエポキシ基を有していてもよく、
（３）Ｃ１位〜Ｃ８位の群から選ばれる１つ又は複数の位置の炭素−炭素間結合が二重結合を有していてもよく、（４）Ｃ４位、Ｃ１０位、Ｃ１３位及びＣ１４位の群から選ばれる１つ又は複数の位置がメチル基で置換されていてもよい。）
【００２７】
即ち本発明によれば、以下の（１）〜（４９）に記載の発明が提供される。
（１）  糖質から醗酵法で生成された炭素数２２以上（好ましくは２４以上）のステロイド化合物を原料として、４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行う工程を含むことを特徴とする、下記一般式（８）、（２１ａ）、（２１ｂ）、（２１ｃ） もしくは（２１ｄ）
【化３】
2006056877.tif 000004
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸（８）、ウルソデオキシコール酸（２１ａ）、ケノデオキシコール酸（２１ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（２１ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（２１ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体の製造方法。
【００２８】
（２）  下記一般式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）または（Ａ７）または（Ａ８）
【化４】
2006056877.tif 000005
（式中Ａ1は水素原子またはイソプロピル基を示し、Ａ2，Ａ3はそれぞれ独立して、Ａ1が水素原子のときはメチル基を示し、Ａ1がイソプロピル基のときは水素原子またはメチル基を示し、Ｂ1およびＢ2およびＢ3はそれぞれ独立して、水酸基または保護された水酸基を示し、ｎは０または１の整数を示す）で表されるステロイド化合物において、４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行うことを特徴とする、下記一般式（８）、（２１ａ）、（２１ｂ）、（２１ｃ） もしくは（２１ｄ）
【化５】
2006056877.tif 000006
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸（８）、ウルソデオキシコール酸（２１ａ）、ケノデオキシコール酸（２１ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（２１ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（２１ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体の製造方法。
【００２９】
（３）  下記一般式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）または（Ａ７）または（Ａ８）
【化６】
2006056877.tif 000007
（式中Ａ1は水素原子またはイソプロピル基を示し、Ａ2，Ａ3はそれぞれ独立して、Ａ1が水素原子のときはメチル基を示し、Ａ1がイソプロピル基のときは水素原子またはメチル基を示し、Ｂ1およびＢ2およびＢ3はそれぞれ独立して、水酸基または保護された水酸基を示し、ｎは０または１の整数を示す）が、下記一般式（１）
【化７】
2006056877.tif 000008
（式中Ａ1は水素原子またはイソプロピル基を示し、Ａ2，Ａ3はそれぞれ独立して、Ａ1が水素原子のときはメチル基を示し、Ａ1がイソプロピル基のときは水素原子またはメチル基を示し、ＣI〜ＣII間結合は単結合または2重結合を示す）で表されるステロール化合物から誘導されたものであることを特徴とする（２）に記載の下記一般式（８）、（２１ａ）、（２１ｂ）、（２１ｃ） もしくは（２１ｄ）
【化８】
2006056877.tif 000009
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸（８）、ウルソデオキシコール酸（２１ａ）、ケノデオキシコール酸（２１ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（２１ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（２１ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体の製造方法。
【００３０】
（４）  下記一般式（１）
【化９】
2006056877.tif 000010
（式中Ａ1は水素原子またはイソプロピル基を示し、Ａ2，Ａ3はそれぞれ独立して、Ａ1が水素原子のときはメチル基を示し、Ａ1がイソプロピル基のときは水素原子またはメチル基を示し、ＣI〜ＣII間結合は単結合または2重結合を示す）で表されるステロール化合物を原料として、
（Ｉ）３位水酸基の酸化と５位２重結合の４位への異性化を行う工程、および
（ＩＩ）側鎖の酸化的切断により２４位をカルボキシル基またはそのエステル誘導体とする工程、および
（ＩＩＩ）７位に酸素官能基を導入する工程、および
（ＩＶ）４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行う工程
からなる、
下記一般式（８）、（２１ａ）、（２１ｂ）、（２１ｃ） もしくは（２１ｄ）
【化１０】
2006056877.tif 000011
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸（８）、ウルソデオキシコール酸（２１ａ）、ケノデオキシコール酸（２１ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（２１ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（２１ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体の製造方法。
【００３１】
（５）  下記一般式（１）
【化１１】
2006056877.tif 000012
（式中Ａ1は水素原子またはイソプロピル基を示し、Ａ2，Ａ3はそれぞれ独立して、Ａ1が水素原子のときはメチル基を示し、Ａ1がイソプロピル基のときは水素原子またはメチル基を示し、ＣI〜ＣII間結合は単結合または2重結合を示す）で表されるステロール化合物が、コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オール、またはエルゴスタ−５，７，２４（２８）−トリエン−３β−オール、デスモステロールまたはフコステロール、エルゴスタ−５，２４（２８）−ジエン−３β−オールである（４）に記載の下記一般式（８）、（２１ａ）、（２１ｂ）、（２１ｃ） もしくは（２１ｄ）
【化１２】
2006056877.tif 000013
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸（８）、ウルソデオキシコール酸（２０ａ）、ケノデオキシコール酸（２０ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（２０ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（２０ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体の製造方法。
【００３２】
（６）  下記一般式（１）
【化１３】
2006056877.tif 000014
（式中Ａ1は水素原子またはイソプロピル基を示し、Ａ2，Ａ3はそれぞれ独立して、Ａ1が水素原子のときはメチル基を示し、Ａ1がイソプロピル基のときは水素原子またはメチル基を示し、ＣI〜ＣII間結合は単結合または2重結合を示す）で表されるステロール化合物が、コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールである（４）に記載の下記一般式（８）、（２１ａ）、（２１ｂ）、（２１ｃ） もしくは（２１ｄ）
【化１４】
2006056877.tif 000015
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸（８）、ウルソデオキシコール酸（２１ａ）、ケノデオキシコール酸（２１ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（２１ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（２１ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体の製造方法。
【００３３】
（７）  下記式（２）
【化１５】
2006056877.tif 000016
で表されるコレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールを酸化して下記式（３）
【化１６】
2006056877.tif 000017
で表されるコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オンとし、次いで異性化することを特徴とする、下記式（４）
【化１７】
2006056877.tif 000018
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの製造方法。
【００３４】
（８）  酸化反応を、ケトン化合物及び金属アルコキシドの存在下に行うことを特徴とする（７）に記載のコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの製造方法。
【００３５】
（９）  酸化反応を、酸素遮断下に行うことを特徴とする（８）に記載のコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの製造方法。
【００３６】
（１０）  ケトン化合物が、一般式Ｒ2（Ｃ＝Ｏ）Ｒ3（式中、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して炭素数１〜１０の鎖状又は環状のアルキル基を示し、Ｒ2とＲ3が互いに結合して炭素数３〜８の環状構造を形成してもよい。）で表されることを特徴とする（８）に記載のコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの製造方法。
【００３７】
（１１）  異性化反応を、塩基性化合物の存在下に行うことを特徴とする（７）に記載のコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの製造方法。
【００３８】
（１２）  塩基性化合物が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくはアルコキシドであることを特徴とする（１１）に記載のコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの製造方法。
【００３９】
（１３）  異性化反応を、酸素遮断下に行うことを特徴とする（１１）に記載のコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの製造方法。
【００４０】
（１４）  下記式（３）
【化１８】
2006056877.tif 000019
で表されるコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オン。
【００４１】
（１５）  下記一般式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）
【化１９】
2006056877.tif 000020
（式中、Ｒ4〜Ｒ8は、それぞれ独立して、水素原子、保護された水酸基もしくはハロゲン原子、又は、カルボニル基、エーテル基、保護された水酸基、ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表される３−ヒドロキシ−５，７−ジエンステロイド化合物を、下記一般式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）
【化２０】
2006056877.tif 000021
（式中、Ｒ4〜Ｒ8は、それぞれ独立して、水素原子、保護された水酸基もしくはハロゲン原子、又は、カルボニル基、エーテル基、保護された水酸基、ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表される化合物に酸化する方法として、酸素遮断下にケトン化合物及び金属アルコキシドの存在下に行うことを特徴とする３−オキソ−４，７−ジエンステロイド化合物の製造方法。
【００４２】
（１６）  下記一般式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）又は（３ｅ）
【化２１】
2006056877.tif 000022
（式中、Ｒ4〜Ｒ8は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、保護された水酸基もしくはハロゲン原子、又は、カルボニル基、エーテル基、水酸基、保護された水酸基、ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表される３−オキソ−４，７−ジエンステロイド化合物を、塩基を触媒として、それぞれ下記式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）又は（４ｅ）
【化２２】
2006056877.tif 000023
（式中、Ｒ4〜Ｒ8は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、保護された水酸基もしくはハロゲン原子、又は、カルボニル基、エーテル基、水酸基、保護された水酸基、ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表される化合物に異性化することを特徴とする３−オキソ−４，６−ジエンステロイド化合物の製造方法。
【００４３】
（１７）  下記式（４）
【化２３】
2006056877.tif 000024
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンをエポキシ化して下記式（５）
【化２４】
2006056877.tif 000025
で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンとし、次いで水素化して、下記式（６）
【化２５】
2006056877.tif 000026
で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オールとし、更に加水分解して、下記式（７）
【化２６】
2006056877.tif 000027
で表される５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオールとし、更に酸化して、更に場合によりエステル化することを特徴とする、下記一般式（８）
【化２７】
2006056877.tif 000028
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【００４４】
（１８）  下記式（４）
【化２８】
2006056877.tif 000029
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンをエポキシ化して下記式（５）
【化２９】
2006056877.tif 000030
で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンとし、次いで加水分解して、下記式（９）
【化３０】
2006056877.tif 000031
で表される６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオールとし、更に水素化して下記式（７）
【化３１】
2006056877.tif 000032
で表される５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオールとし、更に酸化して、更に場合によりエステル化することを特徴とする、下記一般式（８）
【化３２】
2006056877.tif 000033
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【００４５】
（１９）  下記式（４）
【化３３】
2006056877.tif 000034
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンをエポキシ化して下記式（１０）
【化３４】
2006056877.tif 000035
で表される２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オンとし、次いで加水分解して、下記式（１１）
【化３５】
2006056877.tif 000036
で表されるコレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４，２５−ジオールとし、次いでエポキシ化して、下記式（９）
【化３６】
2006056877.tif 000037
で表される６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオールとし、更に水素化して下記式（７）
【化３７】
2006056877.tif 000038
で表される５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオールとし、更に酸化して、更に場合によりエステル化することを特徴とする、下記一般式（８）
【化３８】
2006056877.tif 000039
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【００４６】
（２０）  下記式（４）
【化３９】
2006056877.tif 000040
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンをエポキシ化して下記式（５）
【化４０】
2006056877.tif 000041
で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンとし、次いで水素化して下記式（６）
【化４１】
2006056877.tif 000042
で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オールとし、更に酸化して下記式（１２）
【化４２】
2006056877.tif 000043
で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオンとし、次いで加水分解して、下記式（１３）
【化４３】
2006056877.tif 000044
で表される５β−コレスタ−３，７−ジオン−２４，２５−ジオールとし、更に酸化して、更に場合によりエステル化することを特徴とする、下記一般式（８）
【化４４】
2006056877.tif 000045
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【００４７】
（２１）  エポキシ化剤として、有機過酸化物を用いることを特徴とする（１７）から（２０）のいずれかに記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【００４８】
（２２）  有機過酸化物として、一般式Ａ4ＣＯ3Ｈ（式中、Ａ4は水素原子、炭素数１〜２０のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基を示す。）で表される過カルボン酸、又は一般式Ａ5（Ｃ＝ＮＨ）ＯＯＨ（式中、Ａ5は水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基を示す。）で表される過イミノカルボン酸、又は下記一般式（１４）
【化４５】
2006056877.tif 000046
（式中、Ａ6及びＡ7はそれぞれ独立して炭素数１〜２０のハロゲン置換されていてもよいアルキル基を示し、又はＡ6とＡ7が結合して炭素数３〜８の環状構造を形成していてもよい。）で表されるジオキシラン誘導体を用いることを特徴とする（２１）に記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【００４９】
（２３）  有機化酸化物として過安息香酸または２−メチル過安息香酸を用いることを特徴とする（２１）に記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【００５０】
（２４）  エポキシ化反応に水を添加することを特徴とする（２３）に記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【００５１】
（２５）  エポキシ化反応時の過酸濃度およびカルボン酸濃度を、０．３Ｍ以下に保つことを特徴とする（２３）に記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【００５２】
（２６）  下記式（４）
【化４６】
2006056877.tif 000047
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンをハロエステル化して下記式（１５）
【化４７】
2006056877.tif 000048
（式中Xはハロゲン原子を示し、Yは水素原子または炭素数１〜１０のハロゲン置換されていてもよいアルキル基を示す）で表される７，２４−ハロ−コレスタ−３−オン−６，２５−ジオールジエステルとし、次いでエステルのアルカリ加水分解および閉環を行い下記式（５）
【化４８】
2006056877.tif 000049
で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンとすることを特徴とする（１７）または（１８）または（２０）に記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【００５３】
（２７）  ハロエステル化剤として、有機カルボン酸と一般式Ｚ−Ｘ（式中Ｘはハロゲン原子を示し、Ｚはコハク酸イミド、フタルイミド、アセトアミド、ヒダントイン、ｔ−ブトキシ基を示す）で表されるハロカチオン発生剤を用いることを特徴とする（２６）に記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【００５４】
（２８）  水素化反応を貴金属触媒の存在下に行うことを特徴とする（１７）から（２０）および（２６）のいずれかに記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【００５５】
（２９）  貴金属触媒として、粉末状パラジウム又はパラジウム含量が０．５〜５０重量％である活性炭坦持パラジウム、酸化アルミニウム坦持パラジウム、炭酸バリウム坦持パラジウム、硫酸バリウム坦持パラジウム若しくは炭酸カルシウム坦持パラジウムからなる群から選ばれる一種又は二種以上の金属パラジウムを用いることを特徴とする（２８）に記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【００５６】
（３０）  貴金属触媒存在下の水素化反応に、塩基を共存させることを特徴とする（２８）又は（２９）に記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【００５７】
（３１）  塩基として、アミン類を用いることを特徴とする（３０）に記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【００５８】
（３２）  エポキシの加水分解反応を、シリカゲル又はプロトン酸の存在下に行うことを特徴とする（１７）から（２０）および（２６）のいずれかに記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【００５９】
（３３）  プロトン酸として、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、亜リン酸、次亜リン酸、有機カルボン酸類又は有機スルホン酸類を用いることを特徴とする（３２）に記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【００６０】
（３４）  酸化反応の酸化剤として、ハロゲン酸類もしくはその塩、又は分子状ハロゲン、又は過マンガン酸類、重クロム酸類、クロム酸類を用いることを特徴とする（１７）から（２０）および（２６）のいずれかに記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【００６１】
（３５）  下記式（４）
【化４９】
2006056877.tif 000050
で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンとして、下記式（３）
【化５０】
2006056877.tif 000051
で表されるコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オンを異性化して得られた化合物を用いることを特徴とする（１７）から（２０）および（２６）のいずれかに記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【００６２】
（３６）  下記式（３）
【化５１】
2006056877.tif 000052
で表されるコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オンとして、下記式（２）
【化５２】
2006056877.tif 000053
で表されるコレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールを酸化して得られた化合物を用いることを特徴とする（３５）に記載の５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
【００６３】
（３７）  下記一般式（１６）
【化５３】
2006056877.tif 000054
（式中、Ｒ8は水酸基、保護された水酸基、カルボキシル基、エステル基、カルボニル基、シアノ基、アミノ基、又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表されるエポキシ化合物を、シリカゲルを触媒として加水分解することを特徴とする下記一般式（１７）
【化５４】
2006056877.tif 000055
（式中、Ｒ8は水酸基、保護された水酸基、カルボキシル基、エステル基、カルボニル基、シアノ基、アミノ基、又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表されるビシナルジオール化合物の製造方法。
【００６４】
（３８）  下記式（１８）
【化５５】
2006056877.tif 000056
（式中、Ｓｔは、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環からなるステロイド骨格を表し、該ステロイド骨格は、（１）Ｃ１７位で式中に示される側鎖と結合しており、（２）Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環上に水酸基、保護された水酸基、ケト基又はエポキシ基を有していてもよく、（３）Ｃ１位〜Ｃ８位の群から選ばれる１つ又は複数の位置の炭素−炭素間結合が二重結合を有していてもよく、（４）Ｃ４位、Ｃ１０位、Ｃ１３位及びＣ１４位の群から選ばれる１つ又は複数の位置がメチル基で置換されていてもよい。Ｒ9は、水酸基、保護された水酸基、カルボキシル基、エステル基、カルボニル基、シアノ基、アミノ基、又はハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基を示す。）で表されるステロイド系エポキシ化合物を、シリカゲルを触媒として加水分解することを特徴とする下記一般式（１９）
【化５６】
2006056877.tif 000057
（式中、Ｓｔは、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環からなるステロイド骨格を表し、該ステロイド骨格は、（１）Ｃ１７位で式中に示される側鎖と結合しており、（２）Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環上に水酸基、保護された水酸基、ケト基又はエポキシ基を有していてもよく、
（３）Ｃ１位〜Ｃ８位の群から選ばれる１つ又は複数の位置の炭素−炭素間結合が二重結合を有していてもよく、（４）Ｃ４位、Ｃ１０位、Ｃ１３位及びＣ１４位の群から選ばれる１つ又は複数の位置がメチル基で置換されていてもよい。Ｒ9は、水酸基、保護された水酸基、カルボキシル基、エステル基、カルボニル基、シアノ基、アミノ基、又はハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基を示す。）で表されるビシナルジオール化合物の製造方法。
【００６５】
（３９）  下記式（５）
【化５７】
2006056877.tif 000058
で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オン。
【００６６】
（４０）  下記式（１０）
【化５８】
2006056877.tif 000059
で表される２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オン。
【００６７】
（４１）  下記式（１１）
【化５９】
2006056877.tif 000060
で表されるコレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４，２５−ジオール。
【００６８】
（４２）  下記式（６）
【化６０】
2006056877.tif 000061
で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オール。
【００６９】
（４３）  下記式（７）
【化６１】
2006056877.tif 000062
で表される５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオール。
【００７０】
（４４）   下記式（９）
【化６２】
2006056877.tif 000063
で表される６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオール。
【００７１】
（４５）  下記式（１２）
【化６３】
2006056877.tif 000064
で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオン。
【００７２】
（４６）  下記式（１３）
【化６４】
2006056877.tif 000065
で表される５β−コレスタ−３，７−ジオン−２４，２５−ジオール。
【００７３】
（４７）  下記式（１５ａ）
【化６５】
2006056877.tif 000066
で表される７，２４−ジクロロ−コレスタ−３−オン−６，２５−ジオールジホルミルエステル。
【００７４】
（４８）  下記式（２０）
【化６６】
2006056877.tif 000067
で表される２４，２５−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−７−オール。
【００７５】
（４９）  （１７）から（２０）および（２６）および（３５）および（３６）のいずれかに記載の方法で製造した下記一般式（８）
【化６７】
2006056877.tif 000068
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体を還元し、場合により再酸化することを特徴とする下記一般式（２１ａ）、（２１ｂ）、（２１ｃ） もしくは（２１ｄ）
【化６８】
2006056877.tif 000069
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表されるウルソデオキシコール酸（２１ａ）、ケノデオキシコール酸（２１ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（２１ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（２０ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体の製造方法。
【発明の効果】
【００７６】
本発明により、５位および２４位に２重結合を有するステロールの一種であるコレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールを原料として用い、各種のステロイド医薬品の合成中間体として有用なコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンや、ウルソデオキシコール酸やケノデオキシコール酸等の各種ステロイド医薬の重要合成中間体である５β−３，７−ジオキソコラン酸およびそのエステル誘導体を効率的かつ経済的に製造することができる。安価な化学合成法の確立により安定供給が図られ、用途拡大に資するところが大きい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７７】
以下、本発明の実施の形態を更に詳細に説明する。
以下に、本発明の各反応工程を含む全体スキームを示す。
【００７８】
【化６９】
2006056877.tif 000070
【００７９】
以下、このスキームに示された化合物番号（２）〜（１５）を参照しながら説明する。
本発明の製造法の原料となるコレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールは、それ自体公知の物質である。例えば、チモステロールを経由してエルゴステロールを生産する真菌類を代謝工学的に改変し作製した変異株を培養し培養物から採取することにより製造することができる。この製造方法の詳細については、例えば、特開平５−１９２１８４号公報、特開２００４−１４１１２５号公報に記載の方法を参照することができる。
【００８０】
＜工程１＞  下記式（２）で表されるコレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールから下記式（３）で表されるコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オンの製造工程。
【化７０】
2006056877.tif 000071
【００８１】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程１は、コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オール（以下、「化合物２」と略称することがある。）の３位水酸基の酸化と５位２重結合の４位への異性化を同時に行うものである。これは、エルゴステロールからエルゴステロンへの変換方法として知られており「オッペンアウアー酸化」と呼ばれる。
【００８２】
この酸化反応は、触媒として金属アルコキシドを用い、水素受容体としてケトン化合物を用いて行われる。金属アルコキシドとしては、例えば、アルミニウムイソプロポキシド、アルミニウム−ｔ−ブトキシド、マグネシウムエトキシド、マグネシウムプロポキシド、チタニウムプロポキシド等が用いられる。ケトン化合物としては、好ましくは一般式Ｒ2（Ｃ＝Ｏ）Ｒ3（式中、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して炭素数１〜１０の鎖状又は環状のアルキル基を示し、Ｒ2とＲ3が互いに結合して炭素数３〜８の環状構造を形成してもよい。）で表される化合物が用いられ、具体的には、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルイソブチルケトン等の鎖状ケトンや、シクロヘキサノン、シクロペンタノン等の環状ケトンが用いられる。特に好ましくは触媒としてアルミニウムイソプロポキシドを、ケトン化合物としてシクロヘキサノンまたはメチルイソブチルケトンが用いられる。触媒の使用量は「化合物１」１モルに対して通常０．１〜２０モル、好ましくは０．２〜０．５モル程度用いられる。無触媒ではほとんど反応は進行しないし、一方触媒が多すぎると副反応の併発が顕著なので上記の範囲から選択される。水素受容体は「化合物１」１モルに対し通常１〜５０モル、好ましくは２〜１０モル程度用いられる。
【００８３】
本反応は無溶媒でも実施可能であるが溶媒を用いてもよい。かかる溶媒としては、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルスルホキシドやジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒を用いることができる。好ましい溶媒としては非プロトン性溶媒が用いられ、さらに好ましくはトルエンやヘプタンが用いられる。反応温度としては通常９０〜１３０℃、好ましくは１００〜１２０℃が選ばれ、反応時間は１〜３時間程度である。反応終了後は室温まで冷却し、水を加えて触媒を失活させる。析出する沈殿物を濾過し、濾液を濃縮することにより目的物としてコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オン（化合物２）を得ることができる。化合物２は、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーや晶析等の方法により単離精製することができる。
【００８４】
また本反応は、生成物の安定性の観点から、酸素遮断下に実施するのが好ましく、たとえば溶媒やケトン化合物を予め脱酸素処理し、反応は窒素またはアルゴン雰囲気下にて行う。具体的には溶媒およびケトン化合物を減圧脱気し窒素置換する方法や、窒素下にて加熱還流することで窒素置換する方法を用い、さらに反応を窒素雰囲気下にて行う。
【００８５】
本発明の異性化反応は、化合物２の同類化合物である下記一般式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）
【化７１】
2006056877.tif 000072
（式中、Ｒ4〜Ｒ8は、それぞれ独立して、水素原子、保護された水酸基もしくはハロゲン原子、又は、カルボニル基、エーテル基、保護された水酸基、ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表される３−ヒドロキシ−５，７−ジエンステロイド化合物にも同様に適用することができる。
【００８６】
即ち、これら３−ヒドロキシ−５，７−ジエンステロイド化合物を、酸素遮断下にケトン化合物及び金属アルコキシドの存在下に反応させて、それぞれ下記式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）
【化７２】
2006056877.tif 000073
（式中、Ｒ4、Ｒ6〜Ｒ8は、それぞれ独立して、水素原子、保護された水酸基もしくはハロゲン原子、又は、カルボニル基、エーテル基、保護された水酸基、ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表される化合物に高収率で酸化することができる。
【００８７】
上記の化合物（２ａ）の具体例としては、コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オールや、エルゴステロールが挙げられる。
【００８８】
＜工程２＞  下記式（３）で表されるコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オンから下記式（４）で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの製造工程。
【化７３】
2006056877.tif 000074
【００８９】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程２は、コレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オン（以下、「化合物３」と略称することがある。）の７位二重結合を６位に異性化する反応を行うものである。
【００９０】
異性化反応は塩基性化合物を触媒として行われる。かかる塩基性化合物としてはアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アリカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ土類金属酢酸塩、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ土類金属アルコキシドが用いられ、好ましくはアルカリ金属水酸化物が用いられ、更に好ましくは水酸化カリウム、水酸化ナトリウムが用いられる。塩基性化合物の使用量は「化合物２」１モルに対して通常１〜２０モル、好ましくは２〜１０モル程度である。
【００９１】
反応溶媒は特に限定されないが、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジメチルスルホキシドやジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒を用いることができ、好ましくはメタノールが用いられる。反応は通常４０〜８０℃、好ましくは５０〜７０℃で５〜１０時間程度行われる。所定時間の終了後、酸を添加して触媒として用いた塩基を中和し反応を停止させる。用いる酸は特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸や、ギ酸、酢酸等の有機カルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸を用いることができる。中和後は、減圧下に溶媒を留去して目的生成物のコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オン（以下、「化合物３」と略称することがある。）を得ることができる。場合によっては、中和処理後の反応液に水を加えて、化合物３を晶析するか、または有機溶媒を加えて抽出し、該有機溶媒相を水洗、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーやその他の方法により単離精製することができる。
【００９２】
また本反応は、基質の安定性の観点から、酸素遮断下に実施するのが好ましく、たとえば溶媒を予め脱酸素処理し、反応は窒素またはアルゴン雰囲気下にて行う。具体的には溶媒を減圧脱気し窒素置換する方法や、窒素下にて加熱還流することで窒素置換する方法を用い、さらに反応を窒素雰囲気下にて行う。
【００９３】
本発明の異性化反応は、化合物３の同類化合物である下記一般式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、又は（３ｅ）
【化７４】
2006056877.tif 000075
（式中、Ｒ4〜Ｒ8は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、保護された水酸基もしくはハロゲン原子、又は、カルボニル基、エーテル基、水酸基、保護された水酸基、ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表される３−オキソ−４，７−ジエンステロイド化合物にも同様に適用することができる。
【００９４】
即ち、これら３−オキソ−４，７−ジエンステロイド化合物を、塩基を触媒として、それぞれ下記式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）又は（４ｅ）
【化７５】
2006056877.tif 000076
（式中、Ｒ4〜Ｒ8は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、保護された水酸基もしくはハロゲン原子、又は、カルボニル基、エーテル基、水酸基、保護された水酸基、ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表される３−オキソ−４，６−ジエンステロイド化合物に異性化することができる。
【００９５】
上記の保護された水酸基としては、エーテル系保護基で保護された水酸基等が挙げられる。
【００９６】
＜工程３Ａ＞下記式（４）で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンから下記式（５）で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンの製造工程。
【化７６】
2006056877.tif 000077
【００９７】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程３は、コレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オン（以下、「化合物４」と略称することがある。）の６位および２４位の２重結合をエポキシ化する反応を行うものである。エポキシ化剤としては、通常、有機過酸化物が用いられる。
【００９８】
有機過酸化物として、一般式Ａ4ＣＯ3Ｈ（式中、Ａ4は水素原子、炭素数１〜２０のハロゲン置換されていてもよいアルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基を示す。）で表される過カルボン酸、又は一般式Ａ5（Ｃ＝ＮＨ）ＯＯＨ（式中、Ａ5は水素原子、ハロゲン置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基を示す。）で表される過イミノカルボン酸、又は下記一般式（１４）
【化７７】
2006056877.tif 000078
（式中、Ａ6及びＡ7はそれぞれ独立して炭素数１〜２０のハロゲン置換されていてもよいアルキル基を示し、又はＡ6とＡ7が結合して炭素数３〜８の環状構造を形成していてもよい。）で表されるジオキシラン誘導体が用いられる。具体的には、過カルボン酸としては、過ギ酸、過酢酸、過プロピオン酸、過安息香酸、２−メチル過安息香酸、モノ過フタル酸等が、過イミノカルボン酸としては、ＣＨ3Ｃ（＝ＮＨ）ＯＯＨ（Peroxyacetimidic acid）等が、また、ジオキシラン誘導体としてはジメチルジオキシラン（アセトンパーオキシド）、メチルエチルジオキシラン（メチルエチルケトンパーオキシド）等が挙げられる。
【００９９】
反応選択率の点から、特に過安息香酸、２−メチル過安息香酸を用いるのが好ましい。
有機過酸化物の使用量は、「化合物４」１モルに対して通常２〜１０モル当量、好ましくは２〜３モル当量である。エポキシ化の温度は、通常０〜１００℃、好ましくは４０〜９０℃の範囲から選択される。
【０１００】
反応溶媒は特に限定されないが、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチルや酢酸ブチル等のエステル類、アセトニトリル等のニトリル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジメチルスルホキシドやジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、並びに水を用いることができる。好ましくは、エステル類である。 また、過カルボン酸を酸化剤とする場合、特に水を添加することや、反応液中の過酸濃度およびカルボン酸濃度を低く保つことで、反応選択性が著しく向上する。
【０１０１】
得られる６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オン（化合物５）はシリカゲルカラムクロマトグラフィーや晶析等の方法により単離精製することができる。
【０１０２】
＜工程３Ｂ＞下記式（４）で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンから下記式（１０）で表される２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オンの製造工程。
【化７８】
2006056877.tif 000079
【０１０３】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程３Ｂは、コレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オン（化合物４）の２４位の２重結合をエポキシ化する反応を行うものである。
【０１０４】
工程３Ａにおけるエポキシ化反応は２４位の２重結合が優先し、その後６位の２重結合がエポキシ化される。したがってエポキシ化剤の使用量が少ないと、また反応温度が低いと、式（１０）で示される２４位の２重結合のみエポキシ化されたモノエポキシ化合物となる。したがって例えば、エポキシ化剤の使用量を「化合物４」１モルに対して１モルとし、室温付近で１〜３時間反応させればよい。 その他の反応条件は工程３Ａと同様である。
【０１０５】
＜工程３Ｃ＞下記式（１１）で表されるコレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４，２５−ジオールから下記式（９）で表される６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオールの製造工程。
【化７９】
2006056877.tif 000080
【０１０６】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程３Ｃは、コレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４，２５−ジオール（化合物１１）の６位の２重結合をエポキシ化する反応を行うものである。
【０１０７】
３−ケト−４，６−ジエン−ステロイド化合物の６位の２重結合をエポキシ化する反応という点において、前記した工程３Ａと同様の反応である。従って、工程３Ａの場合と同様の酸化剤及び溶媒が使用でき、反応条件も同様であるが、エポキシ化剤の使用量は、「化合物１１」１モルに対して１〜２モル当量とするのが好ましい。
【０１０８】
＜工程７＞下記式（４）で表されるコレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンから下記式（５）で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンの製造工程。
【化８０】
2006056877.tif 000081
（式中Xはハロゲン原子を示し、Yは水素原子または炭素数１〜１０のハロゲン置換されていてもよいアルキル基を示す）
【０１０９】
上記式で示したように、前記のジエポキシ体（５）を得る別の方法として、ハロエステルを経由し、エステルの加水分解とエポキシ基への閉環を組み合わせる方法も可能である。
ハロエステル化には、有機カルボン酸と一般式Ｚ−Ｘ（式中Ｘはハロゲン原子を示し、Ｚはコハク酸イミド、フタルイミド、アセトアミド、ヒダントイン、ｔ−ブトキシ基を示す）で表されるハロカチオン発生剤を用い、好ましくは有機カルボン酸としてギ酸、ハロカチオン発生剤としてｔ−ブチルハイポクロリドを用いる。
【０１１０】
有機カルボン酸の使用量は、「化合物４」１モルに対して通常２〜５０モル、好ましくは２〜１０モルである。ハロカチオン発生剤の使用量は、「化合物４」１モルに対して通常２〜１０モル、好ましくは２〜５モルである。
【０１１１】
反応温度は通常０℃から５０℃の範囲で行い、好ましくは０℃から３０℃の範囲で行う。反応溶媒としては、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチルや酢酸ブチル等のエステル類、アセトニトリル等のニトリル類、アセトン等のケトン類、酢酸やギ酸等の有機カルボン酸類を用いることができる。
【０１１２】
また、得られるハロエステルのエステルの加水分解とエポキシ基への閉環には塩基を用いる。塩基としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくはアルコキシドが用いられ、その使用量は「化合物１５」１モルに対して通常２〜５０モル、好ましくは４〜１０モルである。反応温度は通常０℃から５０℃の範囲で行い、好ましくは０℃から３０℃の範囲で行う。反応溶媒は特に限定されないが、好ましくはメタノールやエタノール等のアルコール類、アセトン等のケトン類やアセトニトリル等のニトリル類、水が用いられる。
【０１１３】
＜工程４Ａ＞下記式（５）で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンから下記式（６）で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オールの製造工程。
【化８１】
2006056877.tif 000082
【０１１４】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程４Ａは、６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オン（化合物５）の４位の２重結合の水素化（還元）と６位炭素−酸素結合の還元解裂を行うものである。水素化はパラジウム、白金、ルテニウム等の貴金属触媒存在下に水素を用いて行う。例えば、パラジウム触媒としては、粉末状パラジウム又はパラジウム含量が０．５〜５０重量％である活性炭坦持パラジウム、酸化アルミニウム坦持パラジウム、炭酸バリウム坦持パラジウム、硫酸バリウム坦持パラジウム若しくは炭酸カルシウム坦持パラジウムなどを用いることができる。貴金属触媒は、「化合物５」１モルに対して、通常０．００５〜０．５モル程度使用される。水素圧に特に制限はないが、通常は１ＭＰａ以下の圧力にて反応を行う。溶媒はアルコール類、エーテル類、エステル類、脂肪族および芳香族炭化水素類等を用いることができるが、とくに限定されるものではない。本反応には塩基を共存させることが選択性の観点から好ましく、塩基としてはピリジンやトリエチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、ジイソプロピルアミン等のアミン類が好ましい。塩基の使用量は「化合物５」１モルに対して、通常０．１〜１００モル程度使用される。 反応温度は通常０〜５０℃の範囲で行われるが、好ましくは０〜２０℃の範囲である。
【０１１５】
得られる５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オール（化合物６）は、触媒濾過後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや晶析等の方法により単離精製することができる。
【０１１６】
＜工程５Ａ＞下記式（６）で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オールから下記式（７）で表される５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオールの製造工程。
【０１１７】
【化８２】
2006056877.tif 000083
【０１１８】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程５Ａは、５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オール（化合物６）の２４，２５位エポキシ基の２４，２５−ビジナルジオールへの加水分解を行うものである。
【０１１９】
加水分解反応は、触媒存在下に水を反応させて行う。かかる触媒としては、プロトン酸又はシリカゲルを用いることができる。プロトン酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、亜リン酸、次亜リン酸、有機カルボン酸類、有機スルホン酸類などが挙げられる。反応温度としては通常１０〜６０℃、特に室温下１〜４時間程度撹拌し、要すればアルカリ中和して目的物を分離することができる。
【０１２０】
反応溶媒は特に限定されず、エステル類、エーテル類、ニトリル類等を使用することができ、例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が好ましく用いられる。触媒の使用量は、プロトン酸の場合は「化合物６」１モルあたり０．０１〜２モル程度である。ゲル状のシリカに化合物５の有機溶媒溶液を通液して化合物５を吸着させ、その後再び有機溶媒を通液することにより化合物５の２４，２５位エポキシ基が加水分解された化合物７を取得することもできる。
【０１２１】
得られる５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオール（化合物７）は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや晶析等の方法により単離精製することができる。
【０１２２】
＜工程５Ｂ＞下記式（５）で表される６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンから下記式（９）で表される６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオールの製造工程。
【化８３】
2006056877.tif 000084
【０１２３】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程５Ｂは、６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オン（化合物５）の２４，２５位エポキシ基の２４，２５−ビジナルジオールへの加水分解を行うものである。
ステロイド化合物の側鎖エポキシの加水分解反応という点において、前記した工程５Ａと同様の反応である。従って、工程５Ａの場合と同様の触媒及び溶媒が使用でき、反応条件も同様である。
【０１２４】
＜工程５Ｃ＞下記式（１０）で表される２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オンから下記式（１１）で表されるコレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４，２５−ジオールの製造工程。
【化８４】
2006056877.tif 000085
【０１２５】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程５Ｃは、２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オン（化合物１０）の２４，２５位エポキシ基の２４，２５−ビジナルジオールへの加水分解を行うものである。
【０１２６】
ステロイド化合物の側鎖エポキシの加水分解反応という点において、前記した工程５Ａと同様の反応である。従って、工程５Ａの場合と同様の触媒及び溶媒が使用でき、反応条件も同様である。
【０１２７】
＜工程５Ｄ＞下記式（１２）で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオンから下記式（１３）で表される５β−コレスタ−３，７−ジオン−２４，２５−ジオールの製造工程。
【化８５】
2006056877.tif 000086
【０１２８】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程５Ｄは、５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオン（化合物１２）の２４，２５位エポキシ基の２４，２５−ビジナルジオールへの加水分解を行うものである。
【０１２９】
ステロイド化合物の側鎖エポキシの加水分解反応という点において、前記した工程５Ａと同様の反応である。従って、工程５Ａの場合と同様の触媒及び溶媒が使用でき、反応条件も同様である。
【０１３０】
＜工程４Ｂ＞下記式（９）で表される６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオールから下記式（７）で表される５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオールの製造工程。
【化８６】
2006056877.tif 000087
【０１３１】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程４Ｂは、６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオール（化合物９）の４位の２重結合の水素化（還元）と６位炭素−酸素結合の還元解裂を行うものである。
【０１３２】
ステロイドＢ環の６，７位エポキシ基の水素化反応という点において、前記した工程４Ａと同様の反応である。従って、工程４Ａの場合と同様の貴金属触媒、塩基及び溶媒が使用でき、反応条件も同様である。  
【０１３３】
＜工程６Ａ＞下記式（７）で表される５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオールから一般式（８）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造工程。
【化８７】
2006056877.tif 000088
【０１３４】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程６Ａは、５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオールの２４，２５−ジオール部の酸化開裂と７位水酸基の酸化を行ない、更に要すればエステル化反応を行うものである。
【０１３５】
酸化剤としては、ハロゲン酸類もしくはその塩、又は分子状ハロゲン、又は過マンガン酸類、重クロム酸類、クロム酸類を用いることができる。ハロゲン酸類としては、塩素、臭素、沃素の次亜ハロゲン酸、亜ハロゲン酸、ハロゲン酸又は過ハロゲン酸が用いられる。これらの塩としては、リチウム、カリウム、ナトリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩が用いられる。好ましくは次亜ハロゲン酸またはその塩、さらに好ましくは次亜塩素酸カルシウムや次亜塩素酸ナトリウムが用いられる。更に酸化剤として、塩素ガス、臭素ガスなど分子状ハロゲンを使用できる。場合によっては、ハロゲン酸類もしくはその塩と分子状ハロゲンを併せて用いることができる。過マンガン酸類としては、過マンガン酸カリウムが用いられ、重クロム酸類としては、重クロム酸やそのピリジン塩が用いられ、クロム酸類としては、クロム酸やそのピリジン塩が用いられる。
【０１３６】
この酸化反応は、ケトン類、エステル類、ニトリル類、エーテル類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、ハロゲン化芳香族炭化水素類などの溶媒の存在下に、「化合物７」１モル当り、３〜２０モル当量、好ましくは３〜６モル当量の酸化剤を使用して、０〜１００℃、好ましくは０℃〜３０℃で行うことができる。
【０１３７】
本酸化方法で得られる５β−３，７−ジオキソコラン酸（化合物８において、Ｒが水素原子のもの）は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや晶析等の方法により単離精製することができる。
【０１３８】
また、引き続いて公知の方法により２４位カルボン酸のエステル化を行い、同カルボン酸のエステル誘導体（化合物８において、Ｒが炭素数１〜６のアルキル基のもの）に誘導され、前記同様にシリカゲルカラムクロマトグラフィーや晶析等の方法により単離精製することができる。エステル化に使用されるアルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、シクロヘキサノールなど直鎖状、分岐状又は環状のアルコールがあげられる。なかでもメタノールが好ましい。反応条件としては、アルコール中で、硫酸、パラトルエンスルホン酸など酸触媒の存在下に加熱することで容易に実施できる。また、アルコール以外の有機溶媒中で、硫酸ジアルキルと塩基（例えば、炭酸カリウム）によりエステル化することもできる。
【０１３９】
＜工程６Ｂ＞下記式（６）で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オールから下記式（１２）で表される５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオンの製造工程。
【化８８】
2006056877.tif 000089
【０１４０】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程６Ｂは、５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オール（化合物６）の７位水酸基のケトンへの酸化を行うものである。
【０１４１】
ステロイド化合物の７位水酸基のケトンへの酸化反応という点において、前記した工程６Ａと同様の反応である。従って、工程６Ａの場合と同様の酸化剤及び溶媒が使用でき、反応条件も同様であるが、必要酸化剤量は「化合物６」１モル当り、１〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
【０１４２】
＜工程６Ｃ＞下記式（１３）で表される５β−コレスタ−３，７−ジオン−２４，２５−ジオールから一般式（８）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造工程。
【化８９】
2006056877.tif 000090
【０１４３】
上記反応式から明らかなように、本発明の工程６Ｃは、５β−コレスタ−３，７−ジオン−２４，２５−ジオール（化合物１３）の２４，２５−ジオール部の酸化開裂を行うものである。
【０１４４】
ステロイド化合物の２４，２５−ジオール部の酸化開裂反応という点において、前記した工程６Ａと同様の反応である。従って、工程６Ａの場合と同様の酸化剤及び溶媒が使用でき、反応条件も同様であるが、必要酸化剤量は「化合物１３」１モル当り、３〜１０モル当量、好ましくは２〜３モル当量である。
【０１４５】
以上、本発明による５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法について説明した。
【０１４６】
また、本発明のエポキシの加水分解反応は、工程５Ａとして記述した化合物６から化合物７への変換、及び工程５Ｂとして記述した化合物５から化合物９への変換、及び工程５Ｃとして記述した化合物１０から化合物１１への変換、及び工程５Ｄとして記述した化合物１２から化合物１３への変換に極めて有効であるが、更に、下記一般式（１６）
【化９０】
2006056877.tif 000091
（式中、Ｒ8は水酸基、保護された水酸基、カルボキシル基、エステル基、カルボニル基、シアノ基、アミノ基、又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表されるエポキシ化合物、並びに、下記一般式（１８）
【化９１】
2006056877.tif 000092
（式中、Ｓｔは、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環からなるステロイド骨格を表し、該ステロイド骨格は、（１）Ｃ１７位で式中に示される側鎖と結合しており、（２）Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環上に水酸基、保護された水酸基、ケト基又はエポキシ基を有していてもよく、（３）Ｃ１位〜Ｃ８位の群から選ばれる１つ又は複数の位置の炭素−炭素間結合が二重結合を有していてもよく、（４）Ｃ４位、Ｃ１０位、Ｃ１３位及びＣ１４位の群から選ばれる１つ又は複数の位置がメチル基で置換されていてもよい。Ｒ9は、水酸基、保護された水酸基、カルボキシル基、エステル基、カルボニル基、シアノ基、アミノ基、又はハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基を示す。）で表されるステロイド系エポキシ化合物にも同様に適用することができる。
【０１４７】
即ち、上記エポキシ化合物を下記一般式（１７）
【化９２】
2006056877.tif 000093
（式中、Ｒ8は水酸基、保護された水酸基、カルボキシル基、エステル基、カルボニル基、シアノ基、アミノ基、又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。）で表されるビシナルジオール化合物に、また、上記ステロイド系エポキシ化合物を下記一般式（１９）
【化９３】
2006056877.tif 000094
（式中、Ｓｔは、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環からなるステロイド骨格を表し、該ステロイド骨格は、（１）Ｃ１７位で式中に示される側鎖と結合しており、（２）Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環上に水酸基、保護された水酸基、ケト基又はエポキシ基を有していてもよく、（３）Ｃ１位〜Ｃ８位の群から選ばれる１つ又は複数の位置の炭素−炭素間結合が二重結合を有していてもよく、（４）Ｃ４位、Ｃ１０位、Ｃ１３位及びＣ１４位の群から選ばれる１つ又は複数の位置がメチル基で置換されていてもよい。Ｒ9は、水酸基、保護された水酸基、カルボキシル基、エステル基、カルボニル基、シアノ基、アミノ基、又はハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基を示す。）で表されるビシナルジオール化合物にそれぞれ変換することができる。
【０１４８】
上記一般式（１６）で表されるエポキシ化合物としては、例えば、シトネロールから誘導されるエポキシ化合物、一般式（１８）で表されるステロイド系エポキシ化合物としては、例えば、２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オン、２４，２５−エポキシコレスタ−４−エン−３−オンなどを挙げることができる。本発明の方法を、これらのエポキシ化合物に適用して、同様に有利にビジナルジオールを製造することができる。
【０１４９】
本発明の方法で得られた５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体（化合物８）はステロイド医薬の中間体である。化合物８は、これを公知の方法で還元することにより、下記一般式（２１ａ）、（２１ｂ）、（２１ｃ）もしくは（２１ｄ）
【化９４】
2006056877.tif 000095
（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表されるウルソデオキシコール酸（２１ａ）、ケノデオキシコール酸（２１ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（２１ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（２１ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体に変換することができる。
【０１５０】
還元の方法としては、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどを溶媒として、ニッケル（特にラネーニッケル）、コバルト、銅・クロムなどの触媒の存在下、好ましくは水酸化ナトリウムなどのアルカリの共存下、水素と反応する方法（接触水素化法）や、アルコール中でアルカリ金属と反応させる方法（金属還元法）などが挙げられる。また、−４５℃付近の極低温で、テトラヒドロフランを溶媒として特定の有機ホウ素化合物を用いる方法（Ｋ−selectrideを用いるヒドリド還元法）なども適用可能である。
【０１５１】
例えば、次のような反応工程を利用することができる。
（１）５β−３，７−ジオキソコラン酸→（金属還元または接触水素化）→ウルソデオキシコール酸
（２）５β−３，７−ジオキソコラン酸→（接触水素化）→５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコール酸
（３）５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコールコラン酸→（金属還元）→ウルソデオキシコール酸
（４）５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコールコラン酸→（ヒドリド還元）→ケノデオキシコール酸
（５） ケノデオキシコール酸→（炭酸銀酸化）→５β−７α−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸
【０１５２】
これらの方法については、特開昭５２−７８８６３号公報、特開昭５２−７８８６４号公報、特開昭６０−２２８５００号公報、Tetrahedron(1984)40卷、５号、851頁等の記載を参照することができる。
【０１５３】
また、５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体（化合物８）からウルソデオキシコール酸又はそのエステル誘導体（化合物２１ａ）への変換は、特開昭６０−２２８５００号公報及び特開平５−３２６９２号公報の記載を参酌することができる。５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体（化合物８）から５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸又はそのエステル誘導体（化合物２１ｃ）への変換は、特開昭５２−７８８６３号公報及び特開昭５２−７８８６４号公報の記載を参酌することができる。さらに、５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸又はそのエステル誘導体（化合物２１ｃ）からウルソデオキシコール酸又はそのエステル誘導体（化合物２１ａ）への変換は、特開昭５２−７８８６３号公報、特開昭５２−７８８６４号公報及び特開平５−３２６９２号公報の記載を参酌することができる。
【０１５４】
次に、前記概略図１について実施の形態を更に詳細に説明する。
５位および２４位に２重結合を有するステロール類である、コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オール、またはエルゴスタ−５，７，２４（２８）−トリエン−３β−オール、デスモステロールまたはフコステロール、エルゴスタ−５，２４（２８）−ジエン−３β−オールを原料として、以下の４つの工程すなわち
（Ｉ）３位水酸基の酸化と５位２重結合の４位への異性化を行う工程
（ＩＩ）側鎖の酸化的切断により２４位をカルボキシル基またはそのエステル誘導体とする工程
（ＩＩＩ）７位に酸素官能基を導入する工程
（ＩＶ）４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行う工程
を経て５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体を製造するにおいて、
（Ｉ）については、５位に２重結合を有するステロールおよび５,７位に２重結合を有するステロールのいずれも、例えば前記工程１と同様の手法にて実施することができる。
【０１５５】
また（ＩＩＩ）については、６位に２重結合を有するステロイド基質については例えば前記工程３Ａ、３Ｂ，３Ｃおよび工程７と同様の手法にて実施することができ、また６位に２重結合を有しないステロイド基質については、例えばAppl.Environ.Microbiol.，１９８６，５１巻，９４６頁  や  J.Chem.Res., Synop.，１９８６，２号，４８頁、またはAppl.Environ.Microbiol.，１９８２，４４巻，６頁に記載の方法にて実施することができる。
【０１５６】
また(IV)については、例えば前記工程４A、４Bと同様の手法にて実施することができる。
更に（II）については、前記概略図２に基づいて以下に詳細に説明する。
コレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オール、またはデスモステロールに代表されるステロールの場合には、例えば２４位２重結合のエポキシ化については前記工程３Ａ、３Ｂと同様の手法にて実施することができ、次いでエポキシのグリコールへの加水分解は例えば前記工程５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、５Ｄと同様の手法にて実施することができ、次いでグリコールの酸化解裂による２４位カルボキシル基への変換は例えば前記工程６Ａ、６Ｃと同様の手法にて実施することができる。
【０１５７】
一方エルゴスタ−５，７，２４（２８）−トリエン−３β−オール、フコステロール、エルゴスタ−５，２４（２８）−ジエン−３β−オールに代表されるステロールの場合には、例えば２４（２８）位２重結合のエポキシ化については前記工程３Ａ、３Ｂと同様の手法にて実施することができ、次いでエポキシのグリコールへの加水分解は例えば前記工程５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、５Ｄと同様の手法にて実施することができ、次いでグリコールの酸化解裂による２４位ケトン体への誘導は例えば前記工程６Ａ、６Ｃと同様の手法にて実施することができ、２４位ケトン体の２４位カルボキシル体またはイソプロピルエステル体への誘導は、有機化学一般的に過酸を用いたバイヤービリガー酸化手法が適用でき、例えば前記工程３Ａ、３Ｂと同様の手法にて実施することができる。
【０１５８】
また、上記いずれの基質も、２４位２重結合に対して、直接オゾン酸化することにより酸化解裂して２４位アルデヒド体や２４位カルボキシル体に誘導することも可能である。
【０１５９】
また、糖質から発酵法で生成される炭素数２２以上のステロイド化合物としては、チモステロール、コレスタ-7,24-ジエン-３β-オール、コレスタ-5,7,24-トリエン-3β-オール、デスモステロール、フコステロール、エピステロール、エルゴスタ-5,7,24(28)-トリエノール、エルゴスタ-5,7,22,24(28)-テトラエノール、エルゴステロール等を挙げることができる。これらの化合物は、例えば前記工程４Ａ，４Ｂと同様の手法により、４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行う工程を含み、必要に応じて、（Ｉ）３位水酸基の酸化と５位２重結合の４位への異性化を行う工程、（ＩＩ）側鎖の酸化的切断により２４位をカルボキシル基またはそのエステル誘導体とする工程、（ＩＩＩ）７位に酸素官能基を導入する工程、を組み合わせることにより、前記一般式（８）、（２１ａ）、（２１ｂ）、（２１ｃ）もしくは（２１ｄ）（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５β−３，７−ジオキソコラン酸（８）、ウルソデオキシコール酸（２１ａ）、ケノデオキシコール酸（２１ｂ）もしくは５β−３α−ヒドロキシ−７−ケトコラン酸（２１ｃ）、５β−７−ヒドロキシ−３−ケトコラン酸（２１ｄ）又はこれらの酸のエステル誘導体を製造することができる。
【実施例】
【０１６０】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明の範囲は実施例によって限定されるものではない。なお、生成物の構造は、1Ｈ−ＮＭＲ（３００ または４００ＭＨｚ、ＴＭＳ／ＣＤＣｌ3）で確認した。
【０１６１】
［実施例１］
＜コレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オン（化合物３）の製造＞
コレスタ−５，７，２４−トリエン−３−オール（化合物２）４．３８ｇ（１１．４７ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン１１．２４ｇ（１１４．６６ｍｍｏｌ）をトルエン４４ｍｌに溶解し、室温にて減圧脱気と窒素置換を数回繰り返した後、室温下にアルミニウムイソプロポキシド１．１７ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１１２℃にて２時間攪拌した。反応終了後に反応液を室温まで冷却し、水２．３ｍｌを加えて室温にて１時間攪拌した。析出した沈殿を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離精製を行い、４．０１ｇのコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オン（化合物３）を得た。単離精製された化合物２の収率は９２％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
δ：０．６０（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９６（ｄ，６．５Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ，２６−Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ，２７−Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．７２（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ，２４−Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）
【０１６２】
［実施例２］
＜コレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オン（化合物４）の製造＞
実施例１の方法で得られたコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オン（化合物３）３．４９ｇ（９．１８ｍｍｏｌ）をメタノール７０ｍｌに溶解し、室温下に減圧脱気および窒素置換を数回繰り返した後、８５％粒状水酸化カリウム２．５３ｇ（３８．４０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６４℃にて７時間攪拌した。反応終了後に反応液を室温まで冷却し、酢酸２．３７ｇを加えて室温にて０．５時間攪拌した。次いでメタノールを減圧下に留去し、水を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機相を水洗、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離精製を行い、３．１３ｇのコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オン（化合物４）を得た。単離精製された化合物３の収率は９０％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
δ：０．７６（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９５（ｄ，６．５Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ，２６−Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ，２７−Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．６５（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ，２４−Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ），６．１２（ｍ，２Ｈ，６−Ｈ  ａｎｄ  ７−Ｈ）
【０１６３】
［実施例３］
＜エルゴスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンの製造＞
エルゴスタ−４，７，２４−トリエン−３−オン０．２０ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、室温下に減圧脱気および窒素置換を数回繰り返した後、８５％粒状水酸化カリウム０．１０ｇ（１．５２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６５℃にて１２時間攪拌した。反応終了後に反応液を室温まで冷却させ、酢酸０．１８ｇを加えて室温にて０．５時間攪拌した。次いでメタノールを減圧下に留去し、水を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機相を水洗、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離精製を行い、０．２０ｇのエルゴスタ−４，６，２４−トリエン−３−オンを得た。収率１００％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
δ：０．７７（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｄ，７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．６６（ｍ，２Ｈ），５．１１−５．２７（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），６．０６−６．１７（ｍ，２Ｈ）
なお、本実施例の反応式を下記に示した。
【０１６４】
【化９５】
2006056877.tif 000096
【０１６５】
［比較例１］
＜コレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オン（化合物３）の製造＞
コレスタ−５，７，２４−トリエン−３−オール（化合物２）０．２０ｇ（０．５ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン０．２６ｇ（２．６ｍｍｏｌ）をヘプタン２ｍｌに溶解し、室温下にアルミニウムイソプロポキシド０．０２ｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加え、解放系にて４時間加熱還流した。反応終了後に反応液を室温まで冷却し、水を加えて室温にて１時間攪拌した。析出した沈殿を濾過し、濾液を濃縮したものをＨＰＬＣにて検量したところ、化合物３の収率は８５％であった。
【０１６６】
［比較例２］
＜コレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オン（化合物４）の製造＞
実施例１の方法で得られたコレスタ−４，７，２４−トリエン−３−オン（化合物３）０．３ｇ（０．８ｍｍｏｌ）をメタノール５．３ｍｌに溶解し、８５％粒状水酸化カリウム０．０９ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、解放系にて４時間加熱還流した。反応終了後に反応液を室温まで冷却し、酢酸２．３７ｇを加えて室温にて０．５時間攪拌した。次いでメタノールを減圧下に留去し、水を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機相を水洗、乾燥、濃縮したものをＨＰＬＣにて検量したところ、化合物４の収率は５２％であった。
【０１６７】
［実施例４−１］
＜工程３A：６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オン（化合物５）の製造＞
コレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オン０．１０ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を０．３Ｍ過安息香酸／酢酸エチル溶液３．５ｍｌ（１ｍｍｏｌ）に溶解し、４５℃にて８時間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％亜硫酸ソーダ水溶液を加えて残存過酸化物を分解し、酢酸エチルで抽出した。次いで有機相を飽和炭酸水素カリウム水溶液で洗浄、乾燥、濃縮し、粗６，７；２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オン０．１３８ｇを得た。収率は７０％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
δ：０．７５（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９５（ｄ，５．７Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ）， １．１０（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ，２６−Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ，２７−Ｈ），２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，５．５Ｈｚ，１Ｈ，２４−Ｈ），３．３−３．４（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），３．４７（ｄ，３．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）
【０１６８】
［実施例４−２］
＜工程３A：６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オン（化合物５）の製造＞
コレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オン１．００ｇ（２．６３ｍｍｏｌ）を酢酸ｎブチル１１．７ｍｌに溶解し、水４ｍｌを加えた混合液に、７８℃にて１．０４Ｍの２−メチル過安息香酸／酢酸ｎブチル溶液（以下過酸溶液と略す）２．５３ｍｌ（２．６３ｍｍｏｌ）を滴下し、７８℃にて１時間攪拌した。その後、水相を分液除去し、飽和重曹水洗浄、水洗を行い、水４ｍｌを加えた混合液に、（※１）７８℃にて過酸溶液０．５０ｍｌ（０．５３ｍｍｏｌ）を加え、７８℃にて０．５時間攪拌後、さらに過酸溶液０．５０ｍｌ（０．５３ｍｍｏｌ）を加え、７８℃にて０．５時間攪拌し、水相を分液除去し、飽和重曹水洗浄、水洗を行い、水４ｍｌを加えた。この混合液に対して、※１と同様の操作を２回繰り返した。さらに、７８℃にて過酸溶液０．５０ｍｌ（０．５３ｍｍｏｌ）を加え、７８℃にて０．５時間攪拌後、さらに過酸溶液０．５０ｍｌ（０．５３ｍｍｏｌ）を加え、７８℃にて０．５時間攪拌後、室温に冷却して、反応液に亜硫酸ソーダを加えて残存過酸化物を分解し、酢酸エチルで抽出した。次いで有機相を飽和重曹水で洗浄、乾燥、濃縮し、粗６，７；２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オン１．３３ｇを得た。収率は８２％であった。
【０１６９】
得られた粗６，７；２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンを薄層クロマトグラフィーにかけ、６α，７α体および６β，７β体を分離したもののＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
６α，７α；２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オン
δ：０．７５（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９４（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．２７  ａｎｄ  １．３１（ｓ，６Ｈ，２６−Ｈ  ａｎｄ  ２７−Ｈ），２．４２−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，６．０Ｈｚ，１Ｈ，２４−Ｈ），３．３５（ｄ，３．６Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），３．４６（ｄ，４．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）
【０１７０】
６β，７β；２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オン
δ：０．７５（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９５（ｄ，６．５Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．２７  ａｎｄ  １．３１（ｓ，６Ｈ，２６−Ｈ  ａｎｄ  ２７−Ｈ），２．３６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，５．５Ｈｚ，１Ｈ，２４−Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ，６−Ｈ  ａｎｄ  ７−Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）
【０１７１】
［実施例５−１］
＜工程４Ａ：５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オール（化合物６）の製造＞
上記実施例４−１で得た粗６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オン０．１２８ｇを酢酸エチル１．８ｍｌに溶解し、これにトリエチルアミン０．５ｍｌおよび１０％パラジウム炭素７ｍｇを加え、常圧水素雰囲気下、室温にて１５時間攪拌した。反応終了後触媒を濾過し、濾液を濃縮し、ショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通液させて濃縮し、粗５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オール０．０７７ｇを得た。収率は８７％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
δ：０．７０（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９５（ｄ，５．５Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ，２６−Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ，２７−Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３−２．５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｔ，５．５Ｈｚ，１Ｈ，２４−Ｈ），３．４０（ｔ，１３．３Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ）
【０１７２】
得られた粗５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オールを薄層クロマトグラフィーにかけ、７α体および７β体および反応中間体を分離したもののＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７α−オール
δ：０．７１（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９６（ｄ，６．０Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．２７  ａｎｄ  １．３１（ｓ，６Ｈ，２６−Ｈ  ａｎｄ  ２７−Ｈ），２．１２−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄｔ，１４Ｈｚ  ａｎｄ  ４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｔ，６．０Ｈｚ，１Ｈ，２４−Ｈ），３．３９（ｔ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ）
【０１７３】
５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７β−オール
δ：０．７３（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９６（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．２７  ａｎｄ  １．３１（ｓ，６Ｈ，２６−Ｈ  ａｎｄ  ２７−Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｔ，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｔ，６．１Ｈｚ，１Ｈ，２４−Ｈ），３．５６−３．６８（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ）
【０１７４】
２４，２５−エポキコレスタ−４−エン−３−オン−７α−オール
δ：０．７３（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９４（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．２７  ａｎｄ  １．３１（ｓ，６Ｈ，２６−Ｈ  ａｎｄ  ２７−Ｈ），２．３３−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｔ，６．４Ｈｚ，１Ｈ，２４−Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），５．８１（ｄ，１．６Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ）
【０１７５】
２４，２５−エポキコレスタ−４−エン−３−オン−７β−オール
δ：０．７４（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９５（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．２７  ａｎｄ  １．３１（ｓ，６Ｈ，２６−Ｈ  ａｎｄ  ２７−Ｈ），２．３１−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｔ，６．０Ｈｚ，１Ｈ，２４−Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），５．７６（ｄ，１．２Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ）
【０１７６】
［実施例５−２］
＜工程４Ａ：５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オール（化合物６）の製造＞
５％パラジウム炭素２．６ｍｇをメタノール１０６０μＬに懸濁し、テトラメチルエチレンジアミン２５μＬ（０．１６５ｍｍｏｌ）を加えて、窒素下、５０℃にて３時間攪拌した。次いで室温に冷却し、水２０６μＬを加え、系内を常圧水素置換し、室温にて１時間攪拌した。次に、前処理した触媒懸濁液を５℃に冷却し、上記実施例１−２で得た粗６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンをシリカゲルカラムにて精製したもの１００ｍｇ（０．２４２ｍｍｏｌ）の酢酸ｎブチル３１０μＬ溶液およびメタノール４２４μＬを水素雰囲気下に投入し、常圧水素雰囲気下、５℃にて４９時間攪拌した。反応終了後触媒を濾過し、濾液を濃縮し、ショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通液させて濃縮し、粗５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オール１１５ｍｇを得た。収率は９６％であった。
【０１７７】
［実施例６−１］
＜工程５Ａ：５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオール（化合物７）の製造＞
上記実施例５−１で得た粗５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オール０．０７７ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）をシリカゲルカラムに吸着させ、ヘキサン−酢酸エチル混合液で溶出して０．０８０ｇの５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオールを得た。収率は１００％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
δ：０．７１（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９５  ａｎｄ  ０．９６（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．１７  ａｎｄ  １．２１（ｓ，６Ｈ，２６−Ｈ  ａｎｄ  ２７−Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３３（ｍ，１Ｈ，２４−Ｈ），３．３９（ｔ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ）
【０１７８】
［実施例６−２］
＜工程５Ａ：５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオール（化合物７）の製造＞
上記実施例５−２で得た５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オール１４５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１ｍｌおよび水１ｍｌの混合液に溶解し、クエン酸一水和物７３ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を加えて室温にて９時間攪拌した。反応終了後、重曹を加えてクエン酸を中和し、減圧下にアセトニトリルを留去し、酢酸エチルで抽出した。この抽出液を濃縮し、１５０ｍｇの粗５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオールを得た。収率は９８％であった。
【０１７９】
［実施例７］
＜工程６Ａ：５β−３，７−ジオキソコラン酸（化合物８）の製造 ＞
５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオール９３ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１．５ｍｌ、水１．１ｍｌに溶解し、室温にて６０％次亜塩素酸カルシウム０．１７ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物に酢酸０．１２ｇを加えて室温にて４０分攪拌した。反応終了後、１０％亜硫酸ソーダ水溶液を加えて過剰の酸化剤を分解し、濃塩酸を加えてｐＨ１とし、減圧濃縮後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離精製を行い、７５ｍｇの５β−３，７−ジオキソコラン酸を得た。収率は９２％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
δ：０．７２（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９５（ｄ，６．３Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），２．５０（ｔ，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，５．１Ｈｚ  ａｎｄ  １４．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０１８０】
［実施例８］
＜工程５Ｂ：６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオール（化合物９）の製造＞
実施例４−１と同様の方法で合成した粗６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オン０．１２０ｇをシリカゲルカラムに吸着させ、ヘキサン−酢酸エチル混合液で溶出して０．０８０ｇの粗６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオールを得た。収率は８０％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
δ：０．７５（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９５  ａｎｄ  ０．９６（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ，２６−Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ，２７−Ｈ），２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，１Ｈ，２４−Ｈ），３．３３−３．３８（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），３．４６（ｄ，３．７Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）
【０１８１】
［実施例９］
＜工程４Ｂ：５β−コレスタ−３−オン−７，２４，２５−トリオール（化合物６）の製造＞
上記実施例５と同様の方法で得られた粗６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオールをシリカゲルカラム精製したもの０．０７５ｇを実施例５−１と同様の方法で還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５β−コレスタ−３−オン−７α，２４，２５−トリオール０．０６８ｇを得た。収率は９０％であった。また、ＮＭＲデータは実施例６−１と同一であることを確認した。
【０１８２】
［実施例１０］
＜工程３Ｂ：２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オン（化合物１０）の製造＞
コレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オン０．１０ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２ｍｌに溶解し、０．４２Ｍのモノ過フタル酸／酢酸エチル溶液０．７６ｍｌ（０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％亜硫酸ソーダ水溶液を加えて残存過酸化物を分解し、酢酸エチルで抽出した。次いで有機相を飽和炭酸水素カリウム水溶液で洗浄、乾燥、濃縮し、粗２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オン０．１１ｇを得た。収率１００％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
δ：０．７７（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９５（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ，２６−Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ，２７−Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．６５（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ），２．６９（ｔ，５．５Ｈｚ，１Ｈ，２４−Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ），６．０７−６．１６（ｍ，２Ｈ，６−Ｈ  ａｎｄ  ７−Ｈ）
【０１８３】
［実施例１１］
＜工程５Ｃ：コレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４，２５−ジオール（化合物１１）の製造＞
実施例７に準じて合成した粗２４，２５−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オン（化合物１０）０．１１０ｇをシリカゲルカラムに吸着させ、ヘキサン−酢酸エチル混合液で溶出して０．０７０ｇのコレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４，２５−ジオールを得た。収率は６１％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
δ：０．７６  ａｎｄ  ０．７７（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９４  ａｎｄ  ０．９５（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ，２６−Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ，２７−Ｈ），２．３７−２．６４（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３７（ｍ，１Ｈ，２４−Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ），６．０５−６．１６（ｍ，２Ｈ，６−Ｈ  ａｎｄ  ７−Ｈ）
【０１８４】
［実施例１２］
＜工程３Ｃ：６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオール（化合物９）の製造＞
実施例１１に準じて合成したコレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４，２５−ジオール（化合物１１）６６ｍｇ（０．１５９ｍｍｏｌ）を実施例４−２と同様の方法でエポキシ化し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６，７−エポキシコレスタ−４−エン−３−オン−２４，２５−ジオール４８ｍｇを得た。収率は７０％であった。また、ＮＭＲデータは実施例８と同一であることを確認した。
【０１８５】
［実施例１３］
＜工程６Ｂ：５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオン（化合物１２）の製造＞
実施例５−２に準じて合成した粗５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３−オン−７−オール（化合物６）６６７ｍｇをアセトニトリル５．４ｍｌ、水２．７ｍｌに溶解し、さらに酢酸１．２１ｍｌとＮａＢｒ  ３１ｍｇを加え、この混合物に０℃にて６０％次亜塩素酸カルシウム０．３６ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて２３時間攪拌した。反応終了後、亜硫酸ソーダを加えて過剰の酸化剤を分解し、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水で洗浄、ついで水洗し、乾燥させて減圧濃縮し、５７６ｍｇの粗５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオンを得た。収率は９６％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
δ：０．７０（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９５（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．２７  ａｎｄ  １．３１（ｓ，６Ｈ，２６−Ｈ  ａｎｄ  ２７−Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），２．５０（ｔ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｔ，６．４Ｈｚ，１Ｈ，２４−Ｈ），２．８９（ｄｄ，５．６Ｈｚ  ａｎｄ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０１８６】
［実施例１４］
＜工程５Ｄ：５β−コレスタ−３，７−ジオン−２４，２５−ジオール（化合物１３）の製造＞
実施例１３で得られた粗５β−２４，２５−エポキシコレスタ−３，７−ジオン（化合物１２）４１９ｍｇを実施例６−２と同様の方法で加水分解し、４１０ｍｇの粗５β−コレスタ−３，７−ジオン−２４，２５−ジオールを得た。収率は９７％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
δ：０．７０  ａｎｄ  ０．７１（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９４  ａｎｄ  ０．９５（ｄ，６．０Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．１６  ａｎｄ  １．２１（ｓ，６Ｈ，２６−Ｈ  ａｎｄ  ２７−Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），２．５１（ｔ，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，５．６Ｈｚ  ａｎｄ  １２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，１Ｈ，２４−Ｈ）
【０１８７】
［実施例１５］
＜工程６Ｃ：５β−３，７−ジオキソコラン酸（化合物８）の製造＞
実施例１４で得られた粗５β−コレスタ−３，７−ジオン−２４，２５−ジオール（化合物１３）３９０ｍｇをアセトニトリル６ｍｌ、水２．７ｍｌに溶解し、さらに酢酸０．１７ｍｌを加え、この混合物に１０℃にて６０％次亜塩素酸カルシウム２９４ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を加え、１０℃にて２６．５時間攪拌した。反応終了後、亜硫酸ソーダを加えて過剰の酸化剤を分解し、濃塩酸を加えてｐＨ＜１とし、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥、濃縮して３８１ｍｇの粗５β−３，７−ジオキソコラン酸を得た。収率は８４％であった。また、ＮＭＲデータは実施例７と同一であることを確認した。
【０１８８】
［実施例１６］
＜工程７：６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オン（化合物５）の製造＞
コレスタ−４，６，２４−トリエン−３−オン５４７ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を１０℃にてギ酸１０ｍｌに溶解し、ｔ−ブチルハイポクロリド５２０μＬを加え、１０℃にて３０分攪拌した。反応終了後に水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和重曹水洗浄後に、乾燥、濃縮して８７０ｍｇの粗７，２４−ジクロロ−コレスタ−３−オン−６，２５−ジオールジホルミルエステル（化合物１５ａ）を得た。収率は約７０％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
δ：０．７７（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），０．９３  ａｎｄ  ０．９５（ｄ，４．９Ｈｚ  ａｎｄ  ６．５Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ，２６−Ｈ  ａｎｄ  ２７−Ｈ），２．３８−２．５７（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｔ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，１．９Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ，Ｆｏｒｍｙｌ），８．０５（ｓ，１Ｈ，Ｆｏｒｍｙｌ）
【０１８９】
次に、上記で得られた粗７，２４−ジクロロ−コレスタ−３−オン−６，２５−ジオールジホルミルエステル（化合物１５ａ）８７０ｍｇをメタノール１５ｍｌに溶解し、３００ｍｇのＫＨＣＯ３（３ｍｍｏｌ）を加えて室温にて８時間攪拌し、エステルの切断を行った。さらに、６９４ｍｇのＫ２ＣＯ３（５ｍｍｏｌ）を加えて室温にて２４時間攪拌し、中間体クロロヒドリンのエポキシへの閉環を行った。反応終了後、酢酸１ｍｌを加え、メタノールを濃縮し、水を加えて酢酸エチルにて抽出し、乾燥、濃縮後にシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、３４１ｍｇの粗６，７：２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンを得た。２工程の通算収率は約５７％であった。
また得られた粗６，７；２４，２５−ジエポキシコレスタ−４−エン−３−オンは６β，７βエポキシのみであった。
【０１９０】
［実施例１７］
＜安息香酸−６，７−ジヒドロキシ−３，７−ジメチルオクチルエステルの製造＞
１−ベンゾイルシトロネロール０．５０ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）をクロロホルム６ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸０．９９ｇ（５．７６ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１時間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％亜硫酸ソーダ水溶液を加えて残存過酸化物を分解し、クロロホルムで抽出した。次いで有機相を飽和炭酸水素カリウム水溶液で洗浄、乾燥、濃縮し、粗安息香酸−５（３，３−ジメチルオキシラニル）−３−メチルペンチルエステル０．４９ｇを得た。収率９２％であり、そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
δ：１．００（ｄ，７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．４−１．９（ｍ，Ｈ），２．７２（ｔ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ）
【０１９１】
次に得られた粗安息香酸−５（３，３−ジメチルオキシラニル）−３−メチルペンチルエステル０．１０ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２ｍｌに溶解し、水２２ｍｇ、酢酸１７ｍｇおよびシリカゲル０．２０ｇを加え、４０℃にて２４時間攪拌した。反応終了後シリカゲルを濾過し、濾液を濃縮して粗安息香酸−６，７−ジヒドロキシ−３，７−ジメチルオクチルエステル０．１０ｇを得た。転化率は１００％、収率は９４％で、目的物以外の副生成物は検出されなかった。そのＮＭＲシフト値（δｐｐｍ）を下記に示した。
δ：０．９９（ｔ，５．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２−１．９５（ｍ，７Ｈ），２．１４−２．２５（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），４．３−４．４５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，８．２Ｈｚ，２Ｈ）
【０１９２】
なお、本実施例の反応式を下記に示した。
【化９６】
2006056877.tif 000097