(57)【要約】【課題】移植組織の抗生性被覆を提供する。【解決手段】前記被覆は、少なくとも１種の飽和された、有機疎水性低分子マトリックス形成剤からなり、前記形成剤が４５〜１００℃の温度範囲の融点を有し、前記形成剤に低分子疎水性添加剤が溶解し、マトリックス形成剤および添加剤からなる混合物に１種以上の抗生物質が懸濁されているおよび／またはマトリックス形成剤および添加剤からなる混合物と混合可能な１種以上の抗生物質が溶解していることを特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
移植組織の抗生性被覆において、前記被覆が少なくとも１種の飽和された、有機疎水性低分子マトリックス形成剤からなり、前記形成剤が４５〜１００℃の温度範囲の融点を有し、マトリックス形成剤に低分子疎水性添加剤が溶解し、マトリックス形成剤および添加剤からなる混合物に
１種以上の抗生物質が懸濁されているおよび／または
マトリックス形成剤および添加剤からなる混合物と混合可能な１種以上の抗生物質が溶解している
ことを特徴とする、移植組織の抗生性被覆。
【請求項２】
被覆が２０〜４５℃の温度範囲で固体の凝集物状態で存在し、圧縮力およびせん断力により可塑的に変形することができる請求項１記載の移植組織の抗生性被覆。
【請求項３】
マトリックス形成剤がグリセリントリステアレート，グリセリントリパルミテート、グリセリントリミリステート、グリセリントリベヘネート、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ベヘン酸、ミリスチルパルミテート、セチルパルミテート、セリルセロチネート、および種々の偶数の脂肪酸を含有するグリセリントリエステルの群の物質から形成される請求項１または２記載の移植組織の抗生性被覆。
【請求項４】
添加剤としてステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸の群の物質を使用する請求項１から３までのいずれか１項記載の移植組織の抗生性被覆。
【請求項５】
抗生物質として、ゲンタマイシンスルフェート、トブラマイシンスルフェート、アミカシンスルフェート、ネチルマイシンスルフェート、シソマイシンスルフェート、バンコマイシン塩酸塩、テイコプラニン、ラモプラニン、クリンダマイシン塩酸塩、リンコマイシン塩酸塩、メトロニダゾール、チニダゾール、ゲンタマイシンパルミテート、ゲンタマイシンミリステート、ゲンタマイシンラウレート、トブラマイシンパルミテート、トブラマイシンミリステート、アミカシンパルミテート、アミカシンミリステート、アミカシンラウレート、リネゾリド、クロルヘキシジンステアレート、クロルヘキシジンパルミテート、クロルヘキシジンラウレート、グリセオフルビン、ナイタチン、フコナゾール、モキシフリキサゾール、シプロフロキサシン、フシジン酸、リファンピシン、リファマイシン、ホスホマイシン、サイクロセリン、ポリヘキサニド、およびトリクロサンを使用する請求項１から４までのいずれか１項記載の移植組織の抗生性被覆。
【請求項６】
被覆が有利に４５〜１００℃の温度範囲の融点を有する、少なくとも１種の飽和された、有機、疎水性低分子マトリックス形成剤１．０〜９８．０質量％、低分子疎水性添加剤０．１〜５．０質量％および１種以上の抗生物質０．１〜５．０質量％から形成される請求項１から５までのいずれか１項記載の移植組織の抗生性被覆。
【請求項７】
移植組織を抗生性被覆する方法において、請求項１から６までのいずれか１項記載のマトリックス形成剤、添加剤および１種以上の抗生物質からなる組成物をマトリックス形成剤の融点より高い温度に加熱し、形成された懸濁液または均一な溶融物に移植組織を浸漬し、その際移植組織を予めマトリックス形成剤の融点より少なくとも１０℃高い温度に温度調節し、引き続き被覆された移植組織を室温に冷却することを特徴とする、移植組織を抗生性被覆する方法。
【請求項８】
移植組織を抗生性被覆する方法において、請求項１から６までのいずれか１項記載のマトリックス形成剤、添加剤および１種以上の抗生物質からなる混合物を有機溶剤に溶解し、引き続き溶液を移植組織に噴霧し、その際移植組織を噴霧の前にマトリックス形成剤の融点より少なくとも１０℃高く、有機溶剤の沸点より少なくとも１０℃高い温度に温度調節し、引き続き被覆された移植組織を室温に冷却することを特徴とする、移植組織を抗生性被覆する方法。
【請求項９】
請求項１から６までのいずれか１項記載のマトリックス形成剤、添加剤および１種以上の抗生物質からなる混合物を層として移植組織表面に被覆する、移植組織を抗生性被覆する方法において、被覆された混合物を少なくともマトリックス形成剤の融点の温度に加熱することを特徴とする、移植組織を抗生性被覆する方法。
【請求項１０】
移植組織を抗生性被覆する方法において、請求項１から６までのいずれか１項記載のマトリックス形成剤、添加剤および１種以上の抗生物質からなる混合物を固体の緻密な成形体に成形し、成形体を移植組織の表面にすりこみ、これにより被覆を移植組織表面に堆積し、場合により被覆された移植組織を少なくともマトリックス形成剤の融点の温度に加熱することを特徴とする移植組織を抗生性被覆する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の対象は移植組織の抗生性被覆およびその製造方法である。
【背景技術】
【０００２】
移植組織の用語は外科的手術により少なくとも部分的に体内に導入される材料および装置を特徴付ける。これらの移植組織は骨および支持装置および運動装置の他の部品に接触し、血液または結合組織に接触することがある。災害外科および整形外科において広い範囲で種々の骨合成材料、内部プロテーゼおよび骨代用材料が使用される。しかし移植組織と周囲の組織の界面に微生物の病原菌が移住し、重大な炎症を生じることが問題である。骨組織での移植組織に関係する炎症は骨組織に移植組織材料を使用する場合の最も重大な併発症に属する。移植組織に関係する炎症はきわめて複雑であり、治療に時間がかかる。これによりかなりの費用と結びつく。従って特に炎症に関して特に重要である移植後第一日に移植組織材料を病原菌に対して移植組織表面で抗生物質の局所的放出により保護することが重要である。
【０００３】
脈管外科において延伸ＰＴＦＥおよび織物ポリエステルからなるプロテーゼが血管の代用品に多くの面で使用される。これらの血管プロテーゼの移植の場合に移植後１時間から数日までの間に病原菌がプロテーゼ材料に移住し、プロテーゼ材料の内部表面に定住する不安が存在する。従ってこの場合にプロテーゼ材料に一時的な抗生性保護手段を設けることが重要であると思われる。
【０００４】
移植表面の保護のために吸収性ポリマーにもとづく多くの抗生性被覆が提案される。
【０００５】
ポリウレタン、シリコーンおよび生分解ポリマーの群からのマトリックス形成ポリマーからなる組成物は開示されている（特許文献１参照）。これらのマトリックス形成剤に銀塩とクロルヘキシジンの相乗的組み合わせが含まれる。
【０００６】
血液凝固および被覆されたバイオ材料への血漿および細胞状血液成分の付着を阻止するバイオ材料の被覆が文献に記載されている（特許文献２参照）。この被覆はバイオ材料表面に自ら付着し、体内で永久的に分解する。この被覆は主にポリ乳酸のようなポリ−α−ヒドロキシカルボン酸から形成される。
【０００７】
分解ポリエステルにもとづく同様の技術的解決は開示されている（特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２参照）。生分解ポリマーを含有する被覆の場合に、ポリマーの分解がかなり緩慢に行われ、その際特に骨組織に成長する移植組織材料の被覆の場合に成長する骨組織に対するバリア作用が生じることが問題である。乳酸またはグリコール酸のような酸の分解生成物の形成が認められることが危険であり、これが局所的に集中した場合に炎症の進行を生じることがある。他の問題はポリマー被覆の場合に、プレス−フィット技術で典型的に生じるようなせん断負荷の場合に被覆全体がフィルムとして離れたりほどけることにある。
【０００８】
外科用糸の被覆は開示されている（特許文献１３参照）。この被覆はスクロース脂肪酸エステルである。
【０００９】
アルカリ土類金属脂肪酸塩の使用にもとづく外科用糸の乾燥被覆は開示されている（特許文献１４参照）。これは主にサイズ剤としての作用を有する。
【００１０】
物質Ａおよび物質Ｂからなり、物質Ａが物質Ｂより脂肪親和性であり、物質Ａが物質Ｂより水に溶解する非分解薬剤生成物が提案される（特許文献１５参照）。その際物質ＡおよびＢは有利に製薬作用物質である。物質Ａとして非イオン性界面活性剤が有利である。
【特許文献１】欧州特許第０３２８４２１号明細書
【特許文献２】欧州特許第０６５２０１７号明細書
【特許文献３】国際特許ＷＯ００／１５２７３号明細書
【特許文献４】米国特許第３２７７００３号明細書
【特許文献５】米国特許第３８３９２９７号明細書
【特許文献６】米国特許第５３７８５４０号明細書
【特許文献７】米国特許第５３１２４３７号明細書
【特許文献８】米国特許第５１２３９１２号明細書
【特許文献９】米国特許第５１００４３３号明細書
【特許文献１０】米国特許第５０３２６３８号明細書
【特許文献１１】米国特許第４８５７６０２号明細書
【特許文献１２】米国特許第４７１１２４１号明細書
【特許文献１３】欧州特許第０２７９６６６号明細書
【特許文献１４】米国特許第４５３２９２９号明細書
【特許文献１５】ＷＯ０００７５７４号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の課題は、安価な経済的に有利な方法で種々の移植組織材料に被覆できる一時的な抗生性移植組織被覆を開発することである。この被覆は一方で移植組織と組織の間の界面で局所的に有効な抗生物質の量を放出することができ、他方で被覆が隣接する人間の組織から短い時間内で有毒なまたは酸の分解生成物を放出せずに分解することができるように用意されるべきである。この特性は例えばセメントで固定されていない股関節内部プロテーゼのような内部プロテーゼの場合に特に重要である。セメントで固定されていない内部プロテーゼの多孔性のまたはざらざらな表面構造への骨組織の成長は、内部プロテーゼの最適な機能を損なわないために、長く持続するバリア作用によりまたは抗生性被覆の有毒な分解生成物により妨げられてはならない。もう１つの課題は開発すべき被覆が移植組織表面に付着し、移植組織を装着する場合にしばしば生じるようなせん断負荷の後に被覆がフィルムとして離れたり、解けたりしないことにある。この被覆はせん断負荷の後になお大部分が維持され、抗生製保護を保証できるべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
前記課題は、被覆が、低分子疎水性添加剤が溶解する、４５〜１００℃の温度範囲の融点を有する、少なくとも１種の飽和された、有機、疎水性、低分子、分解性マトリックス形成剤からなり、マトリックス形成剤および添加剤からなる混合物に１種以上の抗生物質が懸濁されているおよび／またはマトリックス形成剤および添加剤からなる混合物と混合する１種以上の抗生物質が混合物に溶解していることを特徴とする抗生性被覆を開発する方法により解決される。
【００１３】
飽和された、という用語は二重結合または三重結合を有しない化合物を意味すると理解される。低分子の用語は１０００ｇ／モル未満の分子量であるマトリックス形成剤の特性を意味すると理解される。この場合に分解性の用語は分解性マトリックス形成剤が人間または動物の組織に一般に存在する酵素および酵素系、例えばリパーゼ、β−酸化、解糖、およびクエン酸回路の酵素系により分解されるように定義される。疎水性、低分子添加剤の用語は１０００ｇ／モル未満の分子量を有する有機、疎水性分子であり、改良された付着の意味で移植組織表面上の被覆の付着に影響を及ぼす。
【００１４】
有利に被覆は２０〜４５℃の温度範囲で固体の凝集物状態で存在し、圧縮力およびせん断力により可塑的に変形することができる。可塑的変形性は被覆のきわめて有利な特性である。これにより移植の際に縁の角張った破片または粒子が被覆からはがれ、場合により機械的刺激を生じることが排除される。特にセメント不含の股関節プロテーゼの移植の場合に生じるようなせん断負荷の場合に被覆が変形し、プロテーゼの粗い表面構造におよびこれを包囲する海綿状骨組織に押し込まれる。
【００１５】
マトリックス形成剤は有利にグリセリントリステアレート，グリセリントリパルミテート、グリセリントリミリステート、グリセリントリベヘネート、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ベヘン酸、ミリスチルパルミテート、セチルパルミテート、セリルセロチネート、および種々の偶数の脂肪酸を含有するグリセリントリエステルから形成される。グリセリントリエステルは金属および非金属表面に驚くほどよく付着する飽和酸である。人間の組織内で脂肪酸は主にパルミチン酸、ステアリン酸およびオレイン酸のグリセリンエステルである。そのほかに少ない量でなお他の脂肪酸が脂肪に含まれる。従って本発明によるマトリックス形成剤は人間の脂肪にきわめて類似する。骨、特に海綿骨質はそれ自体脂肪を含む。本発明による脂肪は人間組織に存在する物質代謝経路により問題なく脂肪に分解できる。これによりポリ乳酸およびポリグリコール酸を使用する場合に生じるような有毒なまたは酸性分解生成物の形成が排除される。特別な利点は酵素による脂肪分解が分解性ポリエステルの加水分解より明らかに速く行われることにある。飽和グリセリントリエステルの使用により不飽和脂肪酸の場合に生じるような分解生成物の形成の不安が広い範囲で回避される。マトリックス形成剤は、脂肪塞栓症の発生の危険を回避するために、常に少ない量でのみ、きわめて薄い層で移植組織表面に被覆すべきである。
【００１６】
更に低分子疎水性添加剤として、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸の群の物質を使用することが有利である。これらの物質は金属表面およびプラスチック表面にきわめて良好に付着する。
【００１７】
抗生物質として、ゲンタマイシンスルフェート、トブラマイシンスルフェート、アミカシンスルフェート、ネチルマイシンスルフェート、シソマイシンスルフェート、バンコマイシン塩酸塩、テイコプラニン、ラモプラニン、クリンダマイシン塩酸塩、リンコマイシン塩酸塩、メトロニダゾール、チニダゾール、ゲンタマイシンパルミテート、ゲンタマイシンミリステート、ゲンタマイシンラウレート、トブラマイシンパルミテート、トブラマイシンミリステート、アミカシンパルミテート、アミカシンミリステート、アミカシンラウレート、リネゾリド、クロルヘキシジンステアレート、クロルヘキシジンパルミテート、クロルヘキシジンラウレート、グリセオフルビン、ナイタチン、フコナゾール、モキシフリキサゾール、シプロフロキサシン、フシジン酸、リファンピシン、リファマイシン、ホスホマイシン、サイクロセリン、ポリヘキサニド、およびトリクロサンを有利に使用する。前記抗生物質のラウレート、ミリステートおよびパルミテートは相当する抗生物質の脂肪酸の塩であり、抗生物質の脂肪酸エステルでない。抗生物質の用語はクロルヘキシジン、ポリヘキサニドおよびトリクロサンのような防腐薬を簡略に意味するものと理解される。本発明の範囲で同様に抗生物質のほかにＢＭＰ２およびＢＭＰ７のような発育因子、およびカルシトニンのようなホルモンも抗生性被覆に一緒に含まれていてもよい。同様に付加的にゾレドロネートまたはイバンドロネートのようなビスホスホネートが本発明の被覆に組み込まれていることも同様に可能である。更に本発明により、抗生性被覆が有利に４５〜１００℃の温度範囲の融点を有する、少なくとも１種の飽和された、有機、疎水性、低分子マトリックス形成剤１．０〜９８．０質量％、低分子疎水性添加剤０．１〜５．０質量％および１種以上の抗生物質０．１〜５．０質量％から形成される。
【００１８】
本発明は更に、マトリックス形成剤、添加剤および１種以上の抗生物質からなる混合物をマトリックス形成剤の融点より高い温度に加熱し、形成された懸濁液または均一な溶融物に移植組織を浸漬し、その際移植組織を予めマトリックス形成剤の融点より少なくとも１０℃高い温度に温度調節し、引き続き被覆された移植組織を室温に冷却することを特徴とする、抗生性被覆する方法に関する。
【００１９】
本発明は更に、マトリックス形成剤、添加剤および１種以上の抗生物質からなる混合物を有機溶剤に溶解し、引き続き溶液を移植組織に噴霧し、その際移植組織を噴霧の前にマトリックス形成剤の融点より少なくとも１０℃高く、有機溶剤の沸点より少なくとも１０℃高い温度に温度調節し、引き続き被覆された移植組織を室温に冷却することを特徴とする、抗生性被覆する方法に関する。脂肪酸および抗生物質−脂肪酸塩からなる混合物を有機溶剤に溶解することができ、この溶液を表面に噴霧できる考察がこの方法の基礎になっている。その際移植組織を予め有機溶剤の沸点より少なくとも１０℃高い温度に加熱した場合に、意想外にも固着する被覆が形成される。更に、意想外なことに、脂肪酸および抗生物質−脂肪酸塩からなる混合物を溶融することができ、その際種々の材料との固着する複合体を形成できることが示された。従って被覆すべき移植組織が被覆の前にマトリックス形成剤の融点より１０℃高い温度を有することが重要である。
【００２０】
更に本発明により、移植組織の表面に被覆されるマトリックス形成剤、添加剤および１種以上の抗生物質の混合物を少なくともマトリックス形成剤の融点の温度に熱処理することにより混合物の部分的または完全な溶融により被覆が形成されることが１つの方法である。従って例えば有利に延伸ＰＴＦＥプロテーゼに抗生物質−脂肪酸塩／脂肪酸からなる固着する被覆を被覆することができる。
【００２１】
更に、マトリックス形成剤、添加剤および１種以上の抗生物質からなる混合物を固体の緻密な成形体に成形し、成形体を移植組織の表面にすりこみ、これにより被覆を移植組織表面に堆積し、場合により被覆された移植組織を少なくともマトリックス形成剤の融点の温度に加熱することを特徴とする抗生性被覆する方法が本発明の１つの構成要素である。マトリックス形成剤、添加剤および１種以上の抗生物質からなる混合物からなる成形体を例えば従来の接着剤と同様に使用する。成形体を被覆すべき表面に塗布する。その際被覆が形成される。この被覆をマトリックス形成剤の融点より高い温度に加熱することにより部分的に溶融することができる。これにより被覆は滑らかな表面が得られ、移植組織と被覆の結合が改良される。
【００２２】
本発明を以下の実施例により説明するが、本発明を限定しない。
【００２３】
例１
トリパルミチン（グリセリントリパルミテートとグリセリントリステアレートの混合物）（Ｆｌｕｋａ）７４．６０ｇ、パルミチン酸（Ｆｌｕｋａ）０．１０ｇおよびゲンタマイシンスルフェート２５．３０ｇ（ＡＫ６４０）を互いに強力に粉砕する。この混合物を８０℃で攪拌しながら溶融する。ミルク状、希薄液状懸濁液が生じる。この懸濁液に１００℃に温度調節したサンドブラストしたチタン板（ＴｉＡｌ６Ｖ４、ｄ＝２０ｍｍ）を浸漬する。３秒後、チタン板を取り出す。室温に冷却後、透明な、ワックス状被覆が形成された。被覆の質量は３２．５ｍｇ(ゲンタマイシンベース５．１ｍｇ)である。
【００２４】
例２
ゲンタマイシンペンタキスパルミテート（ゲンタマイシンのパルミチン酸塩）５．００ｇ、パルミチン酸０．８０ｇ、ステアリン酸０．１０ｇをメタノール１００．００ｇに溶解する。透明な溶液が生じる。特殊鋼シリンダー（ｄ＝１０ｍｍ、ｈ＝１００ｍｍ）を９０℃に加熱する。この特殊鋼シリンダーに予め製造したゲンタマイシンパルミテート／パルミチン酸／ステアリン酸のメタノール溶液を噴霧する。溶剤を蒸発し、堆積した混合物の被膜を形成しながらガラス状の透明な固着する被覆（ｍ＝８８ｍｇ）が形成される。
【００２５】
例３
トリパルミチン（グリセリントリパルミテートとグリセリントリステアレートの混合物）（Ｆｌｕｋａ）７４．６０ｇ、パルミチン酸（Ｆｌｕｋａ）０．１０ｇおよびゲンタマイシンスルフェート２５．３０ｇ（ＡＫ６４０）を互いに強力に粉砕する。この混合物を８０℃で攪拌しながら溶融する。ミルク状、希薄液状懸濁液が生じる。室温に冷却後、ワックス状の白い成形体が生じる、この成形体を粉砕する。生じる微細な粉末を特殊鋼シリンダー（ｄ＝１０ｍｍ、ｈ＝１００ｍｍ）に圧縮空気で噴霧することにより被覆する。粉末粒子は金属表面にきわめてばらばらに付着する。引き続き金属シリンダーを８０℃に加熱する。その際被覆された粉末が溶接され、均一な被覆（ｍ＝９６ｍｍ）が形成される。
【００２６】
例４
特殊鋼シリンダー（ｄ＝１０ｍｍ、ｈ＝１００ｍｍ）を８０℃に加熱し、その後３秒間、ゲンタマイシンペンタキスパルミテート（ゲンタマイシンのパルミチン酸塩）２５．００ｇ、パルミチン酸４．００ｇ、ステアリン酸０．５０ｇからなる粉末状の均一な混合物（粒度＜２５０μｍ）からなる粉末床に浸漬する。粉末床から特殊鋼シリンダーを取り出した後に溶接した粉末の層およびシリンダー表面が堆積した。その後特殊鋼シリンダーを８０℃で１５分間熱処理し、その際良好に付着する被覆（ｍ＝１２５ｍｇ）が形成される。
【００２７】
例５
ゲンタマイシンペンタキスパルミテート（ゲンタマイシンのパルミチン酸塩）５．００ｇ、パルミチン酸０．８０ｇ、ステアリン酸０．１０ｇをメタノール１００．００ｇに溶解する。透明な溶液が生じる。この溶液にＰＴＦＥプロテーゼ（長さ１０ｃｍ）を浸漬する。溶剤を蒸発後、薄い層（ｍ＝３９．５ｍｇ）が形成された。被覆されたＰＴＦＥプロテーゼを乾燥棚で８０℃で１０分間保存する。その際被覆が部分的に溶融し、均一な固着する被覆が形成される。
【００２８】
例６
ゲンタマイシンペンタキスパルミテート（ゲンタマイシンのパルミチン酸塩）５．００ｇ、パルミチン酸０．８０ｇ、ステアリン酸０．１０ｇをメタノール１００．００ｇに溶解する。透明な溶液が生じる。この溶液に四角形のＰＧＡフェルト（３０ｍｍ×３０ｍｍ）を浸漬する。溶剤を蒸発後、薄い層（ｍ＝３５．２ｍｇ）が形成された。被覆したＰＧＡフェルトを乾燥棚で８０℃で１０分間保存する。その際被覆が部分的に溶融し、均一な固着する被覆が形成される。
【００２９】
例７
トリパルミチン（グリセリントリパルミテートとグリセリントリステアレートの混合物）（Ｆｌｕｋａ）７４．６０ｇ、パルミチン酸（Ｆｌｕｋａ）０．１０ｇおよびゲンタマイシンスルフェート２５．３０ｇ（ＡＫ６４０）を互いに強力に粉砕する。この混合物を８０℃で攪拌しながら溶融する。ミルク状、希薄液状懸濁液が生じる。室温に冷却後、ワックス状の白いシリンダーが生じる、このシリンダーをサンドブラストしたチタン板（ＴｉＡｌ６Ｖ４）にすりこむ。ワックス状の、なおかなり不均一な被覆が形成される。被覆したチタン板を引き続き乾燥棚で８０℃で１５分間保存する。その際部分的な溶融が行われ、均一な被覆が生じる。被覆は１５．８ｍｇ（ゲンタマイシンベース含量）の質量を有する。