(57)【要約】      （修正有）【課題】苦味が抑制され、しかも安定な、新規なアジスロマイシン類を有効成分とする組成物の提供。【解決手段】有効成分としてのアジスロマイシン類とＬ−アルギニンおよび薬剤学的に許容されるキャリアを含む、苦味が抑制された安定な医薬組成物。Ｌ−アルギニンは、中核粒子にあってもよいし、コーティング層にあってもよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−アルギニン、アジスロマイシン類、および薬剤学的に許容されるキャリアを含む、苦味が抑制された安定な医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物のコーティング層に、Ｌ−アルギニンを含有することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物の中核粒子に、Ｌ−アルギニンを含有することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｌ−アルギニンを組成物に加えることにより、アジスロマイシン類を含む組成物の苦味を抑制する方法。
【請求項５】
Ｌ−アルギニンを組成物のコーティング層または中核粒子に加えることにより、アジスロマイシン類を含む組成物の苦味を抑制する方法。
【請求項６】
アジスロマイシン類を含む組成物の苦味を抑制するための、Ｌ−アルギニンの使用。
【請求項７】
銅クロロフィリンナトリウム、アジスロマイシン類、および薬剤学的に許容されるキャリアを含む、苦味が抑制された安定な医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、苦味が抑制された、アジスロマイシン類を有効成分とする安定な組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかの苦味を抑制する方法が、既に知られており、いくつかの塩基性物質が苦味を抑制することが知られている。例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ヒドロタルサイト、水酸化アルミナマグネシウム等が苦味を抑制するために使用される（例えば、特許文献１参照。）。しかしながら、アジスロマイシンと共にこれらの化合物を使用することはアジスロマイシンの血中濃度を下げる可能性がある。それ故、アジスロマイシンを含む組成物の苦味を抑制する他の化合物の使用することを提供することが望ましい。Ｌ―アルギニンはＬ−イソロイシン、Ｌ-フェニルアラニンまたはキニーネ溶液の苦味抑制剤として知られている（例えば、非特許文献１参照。）。
アジスロマイシンの苦味を抑制するいくつかの例が知られている（例えば、特許文献２参照。）。この特許においては、アルカリ土類酸化物、アルカリ土類水酸化物またはアルカリ水酸化物が苦味抑制剤として用いられている。
【０００３】
【特許文献１】特開平０６−１５７３１２号公報。
【０００４】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、２００４、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ、５２（２）１７２−１７７。
【０００５】
【特許文献２】米国特許第５，６３３，００６号明細書。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者等は、アジスロマイシン類を含む医薬組成物の苦味の抑制に関し永年に亘り鋭意研究を行ってきた。いくつかの塩基性物質は、苦味を抑制することが知られていたが、その多くは、組成物の安定性が極めて低かった。しかしながら、本発明者等は、Ｌ−アルギニンを使用することにより、組成物の苦味を抑制しつつ、安定な組成物を提供できることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上述の課題を解決する為に、本発明は、Ｌ−アルギニン、アジスロマイシン類、および薬剤学的に許容されるキャリアを含む、苦味が抑制された安定な医薬組成物を提供する。好適には、Ｌ−アルギニンは、組成物のコーティング層または中核粒子に含めることができる。
【０００８】
本発明はまた、Ｌ−アルギニンを組成物に加えることにより、アジスロマイシン類を含む組成物の苦味を抑制する方法を提供する。好適には、Ｌ−アルギニンは、組成物のコーティング層または中核粒子に加えることができる。
【０００９】
本発明はまた、アジスロマイシン類を含む組成物の苦味を抑制するための、Ｌ−アルギニンの使用を提供する。
【００１０】
本発明はさらに、銅クロロフィリンナトリウム、アジスロマイシン類、および薬剤学的に許容されるキャリアを含む、苦味が抑制された安定な医薬組成物を提供する。
【００１１】
アジスロマイシンは、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの（米国での）一般名であり、もっとも強力な苦味の一つを有するものとして知られている広範囲スペクトルの抗生物質である。
【００１２】
本発明において、「アジスロマイシン類」とは、アジスロマイシン又はアジスロマイシンの水和物（非限定的に、１水和物、２水和物を含む）又はアジスロマイシンの溶媒和物（非限定的に１溶媒和物を含む）。ここで「水和物」には、意図して製造された水和物も、大気中での水分の吸収により生じた水和物も包含される。また、溶媒和物は結晶化の際にある種の溶媒を吸収して製造される。
【００１３】
本発明の組成物は、例えば、顆粒剤、散剤若しくはドライシロップ剤等による経口投与剤として使用することができる。上述の経口投与剤は、本発明の苦味抑制効果を有する。経口投与製剤を調製するために、しばしば、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等を添加することが望ましい。
【００１４】
賦形剤の例には、有機系賦形剤；すなわち、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトールまたはソルビトールのような糖誘導体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉またはデキストリンのような澱粉誘導体、結晶セルロースのようなセルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、プルランなど：及び、無機系賦形剤；すなわち、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウムまたはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体、燐酸水素カルシウムのような燐酸塩、炭酸カルシウムのような炭酸塩、硫酸カルシウムのような硫酸塩などを含む。
【００１５】
滑沢剤の例には、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩、タルク、コロイドシリカ、ビーガムまたはゲイ蝋のようなワックス類、硼酸、アジピン酸、硫酸ナトリウムのような硫酸塩、グリコール、フマル酸、安息香酸ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、脂肪酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩、無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体などを含む。
【００１６】
結合剤の例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、前記賦形剤と同様の化合物などを含む。
【００１７】
崩壊剤の例には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムまたは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウムまたは架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類などを含む。
【００１８】
安定剤の例には、メチルパラベンまたはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコールまたはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類、塩化ベンザルコニウム、フェノールまたはクレゾールのようなフェノール類、チメロサール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などを含む。
【００１９】
矯味矯臭剤の例には、通常使用される甘味料、酸味料、香料等を含む。
【００２０】
本発明の組成物は、通常の製造方法により製造できる。中核粒子にＬ−アルギニンを含有させる場合には、Ｌ−アルギニンとアジスロマイシン類を含有する中核粒子を製造するため通常の顆粒剤の製造方法を用いることができる。そのような製造方法の例としては、押出造粒法、転動造粒法、解砕造粒法、流動層造粒法、噴霧造粒法、破砕造粒法等がある。コーティング層にＬ−アルギニンを含有させる場合には、アジスロマイシンを含有する中核粒子の上に、通常のコーティング方法を用いて、Ｌ−アルギニンを含有するコーティング剤でコーティングすることにより、そのようなコーティング層を製造できる。
【００２１】
フィルムコーティングの方法としては、具体的には、中核粒子に、フィルムコーティング液を噴霧し、必要に応じ乾燥する。「フィルムコーティング液」は、例えばフィルムコーティング用高分子を溶媒に溶解または懸濁させることにより調製される。該フィルムコーティング液には、さらに、例えば着色剤（好ましくは、黄色三二酸化鉄）、遮光剤（好ましくは、酸化チタン）などを配合してもよい。
【００２２】
該「フィルムコーティング用高分子」には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル樹脂（メタアクリル酸、アクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー等）、シェラック、ポリビニルアセテートフタレート、アラビアゴム、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースなどを含む。該「溶媒」には、水、アルコール類（例、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、メタノールなど）、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、トルエン、ヘプタンなどを含む。
【００２３】
該「フィルムコーティング用高分子」の使用量は、固形製剤の種類に応じ選択すればよく、例えば固形製剤が錠剤の場合、錠剤の約０．５〜１０重量％である。噴霧温度は、通常２５〜８０℃である。噴霧時間は、通常５分〜２４時間である。乾燥温度は、通常３０〜８０℃である。乾燥時間は、通常１分〜２４時間である。
【００２４】
シュガーコーティングの方法は、常法に従って行う。
【発明の効果】
【００２５】
以下に、実施例を本発明の説明のために掲げる。ただし、これらの実施例は、本発明をいかなる態様においても限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の範囲内において、これらの実施例の種々の変形が可能である。
【実施例】
【００２６】
実施例１
コーティング層にＬ−アルギニンを含有するアジスロマイシン２水和物組成物（バッチサイズ１０００ｇ）を調製した。調製方法を以下に示す。
（１）中核粒子の調製
アジスロマイシン２水和物１０４．８ｇ、微結晶セルロース（賦形剤）２７０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤）４ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（結合剤）２．５ｇを造粒機内で混合し、精製水をスプレーしながら造粒した。更に詳しくは、造粒はアジテーター回転速度１２０回転、ローター回転速度８０回転で行った。精製水のスプレー速度は最初の４５分間は１７６０ｇ／ｍｉｎで行い、その後約５０分間は８００ｇ/ｍｉｎで行った。総造粒時間は９５分であった。造粒終点は水分値のモニターと目視確認により行われた。造粒物を乾燥し、篩にかけ、目的とする粒度（１０５μｍ−４２０μｍ）を有する粒子を得た。得られた粒子を中核粒子として以下のプロセスにおいて用いた。
（２）フィルムコート粒子の調製
水に不溶性であるポリマー（アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（商品名：オイドラギッドＥ１００））４０ｇを５４．５％濃度の希釈エタノールに溶解し、被覆用溶液を得た。造粒機内で、上記（１）にて調製した中核粒子に、当該被覆用溶液を噴霧することにより、フィルムコート層で中核粒子を被覆した。得られた粒子を乾燥し、篩にかけて、目的とする粒度（４４４μｍ以下）を有するフィルムコート粒子を得た。
（３）シュガーコート粒子の調製
上記（２）で調製したフィルムコート粒子にシュガーコート層を形成した。詳しくは、精製水に白糖を溶解して調製した濃度約５０％の白糖溶液を得た。この溶液に、黄色三二酸化鉄（色素）を溶解させた。さらに、この溶液に酸化チタン（遮光剤）２０ｇを分散させ、造粒機内で、（２）にて調製したフィルムコート粒子に、この懸濁溶液を噴霧した。噴霧中、Ｌ−アルギニン２０ｇを供給し、パイナップル香料３ｇとキサンタンガム（粘稠剤）５ｇも供給した。得られた粒子を乾燥し、篩にかけて、目的とする粒度（７０８μｍ以下）を有するシュガーコート粒子を得た。
【００２７】
実施例２
Ｌ−アルギニンをシュガーコート段階ではなく中核粒子の造粒段階で加えた点を除き、実施例１のプロセスと同じプロセスにより、中核粒子にＬ−アルギニンを含有する組成物を作成する。
【００２８】
実施例３
Ｌ−アルギニンを全く加えなかった点を除き、実施例１のプロセスと同じプロセスにより、比較用のアジスロマイシン２水和物を含む組成物を調製した。
【００２９】
実施例４
１０人のパネリストで苦味比較試験を実施した。上記の実施例１及び実施例３により製造されたアジスロマイシン２水和物製剤を試験に使用した。パネリストの好みを異なる２点で確認した。組成物２ｇに対して水を２ｍｌ滴下して練ったものを検体とした。検体を１分間口に含み、その後吐き出し、口を水ですすいだ。検体を口中に保持していた時点及び口をすすいだ後に感じられた苦味についてパネリストに比較評価してもらった。なお、試験する検体の順序による影響を排除するために、試験はクロスオーバー試験により行い、半数のパネリストと残り半数のパネリストとの間で検体の試験順序を入れ替えた。結果を表１に示す。
【表１】
2006045117.tif 000002
上記の試験結果から、本発明の実施例１の組成物は、アジスロマイシン２水和物の苦味発現が効果的に抑制できることが実証された。
【００３０】
他の塩基性物質についても苦味抑制効果を検討したところ、無水リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム及び炭酸カリウムで効果が認められたが、ピロリン酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、炭酸カルシウム、無水リン酸水素二ナトリウム及びリン酸二カリウムでは苦味抑制効果が認められなかった。
このほか、Ｌ−アルギニンと同じく有機の塩基性物質である、銅クロロフィリンナトリウムが良好な苦味抑制効果を奏した。
【００３１】
実施例５
本発明の組成物の安定性を試験した。上記の苦味比較試験にて苦味抑制効果が認められたサンプルを安定性試験に使用した。安定性試験用検体をボトルに入れ、５０℃で過酷試験を行った。安定性（主に凝固や変色）を確認した。その結果として、Ｌ−アルギニン及び銅クロロフィリンナトリウムは良好な安定性を示したが、それ以外のサンプルでは下表のように何らかの不具合が発生した。
【表２】
2006045117.tif 000003
以上のように、Ｌ−アルギニン又は銅クロロフィリンナトリウムを組成物に使用することにより、優れた苦味抑制作用及び安定性を奏することを見出した。