(57)【要約】      （修正有）【課題】  高分子を用いた演算において、多数桁の加算と減算において、エラーの発生率を低くする。【解決手段】  ２つの整数を各桁毎に共通の配列設計により演算に必要な情報を高分子を用いて任意の基数で符号化しておく。すると、各桁の演算は第１項、第２項、前桁からの繰り上がりの和を求める演算となる。そこでまず、前桁からの繰り上がりと第２項を表現する高分子を混合し、反応による生成物を抽出する。次に、上記生成物と第１項を表す高分子を混合し、反応による生成物を抽出する。ここで生じる反応は、混合した高分子同士によるハイブリダイゼーション、制限酵素による切断、ゲル電気泳動である。上記生成物には、この桁の加算結果と次桁への繰り上がりを表す部分が存在しており、そのまま次桁の計算に用いることが可能である。この方法を用いると、次桁の計算も共通の手順で実行でき、多数桁の加算の解を求めることができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
加算の第１項、第２項、前桁からの繰り上がりを表現する
ＤＮＡ、又はＲＮＡ、又はＰＮＡ、又はその他これらに共通する性質をもつ高分子を用意する工程と、
第２項と前桁からの繰り上がりを表現する該高分子を混合して反応させる工程と、
上記の反応による生成物と第１項を表現する該高分子を混合して反応させる工程とを含むことを特徴とする加算の解を得る方法。
【請求項２】
上記高分子を用意する工程において、該各高分子が各桁の計算において共通の配列設計がなされている部分を含むことを特徴とする請求項１記載の加算の解を得る方法。
【請求項３】
上記高分子同士の反応の生成物の中で、分子量を基準に判別できる高分子を加算結果を含む生成物とみなすことを特徴とする請求項２記載の加算の解を得る方法。
【請求項４】
上記加算結果を含む生成物において、加算結果の部分を切断することを特徴とする請求項３記載の加算の解を得る方法。
【請求項５】
取得した高分子を次桁の計算における前桁からの繰り上がりを表現する高分子として用いることを特徴とする請求項３又は請求項４記載の加算の解を得る方法。
【請求項６】
負数を表現する高分子を用いた加算を実行して減算を実現することを特徴とする請求項３又は請求項４又は請求項５記載の加算の解を得る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、計算の基本となる加算を、様々な情報を表現することができ、相補性を有する高分子を用いて、分子生物学的手法によって実現する方法に関する。″
【背景技術】
【０００２】  高分子は、分子の構成を変えることで様々な情報を表現することができる。ここで用いられる高分子の例としては、ＤＮＡやＲＮＡといった高分子があげられる。高分子を用いて計算を実行するということは、高分子の有する相補性を利用して解を生成することである。″【０００３】  高分子を用いた計算でよく使われる反応には、結合、分離、伸長、切断がある。例えば高分子の例であるＤＮＡにおいて、結合とは、冷却によって塩基が相補関係にある塩基と水素結合して塩基対となる反応である。この反応はアニーリング、ハイブリダイゼーション、ハイブリダイズなどと呼ばれる。分離は、加熱によって塩基対の水素結合を壊す反応である。この反応は熱変性、変性などと呼ばれる。伸長とは、鋳型となる塩基配列をもとに、その相補塩基を付加していく反応である。この反応はポリメラーゼ反応と呼ばれる。切断とは、塩基間の共有結合を壊す反応である。切断には制限酵素が用いられる。【０００４】  非特許文献１、非特許文献２において、ＤＮＡを用いて加算を実現することが取り上げられている。【０００５】  非特許文献１では、ＤＮＡを用いて２進数の加算を行う方法が取り上げられている。この文献で示された方法で用いられるＤＮＡの論理的な塩基配列を図１に示す。第１項の値を表現するＤＮＡが複数あるのは、第２項を表現するＤＮＡと選択的にハイブリダイズさせるためである。″【０００６】  この文献で示された手順では、まず、第１項と第２項を表現するＤＮＡを混合してハイブリダイズさせる。次に、第２項を表現するＤＮＡを第１項を表現するＤＮＡをテンプレートとしてポリメラーゼ反応によって伸長する。解は伸長によって得られたＤＮＡに符号化されている。″【０００７】  この方法の実施例を図２を用いて説明する。この例では、２進数１桁の加算である０（２）＋１（２）の解を求めることが目的である。【０００８】  ステップ１では、第１項の０（２）と第２項の１（２）を表現するＤＮＡを混合して、ハイブリダイズさせる。ステップ２では、ハイブリダイズした第２項を表現するＤＮＡを第１項を表現するＤＮＡをテンプレートとして伸長させる。伸長によって、第２項を表現するＤＮＡには１（２）を表現するＤＮＡが付加される。ステップ３では、ステップ２で得られたＤＮＡを分離する。伸長したほうのＤＮＡの３’末端側に、０（２）＋１（２）の解である１（２）を表現するＤＮＡが存在していることが確認できる。【０００９】  また、２進数多数桁の加算を行うためには、桁情報を付加して設計されたＤＮＡが用いられている。【００１０】  非特許文献２では、ＤＮＡタイルを用いて加算を行う方法が取り上げられている。ＤＮＡタイルは３種類ある。Ｌタイル、Ｍタイル、Ｒタイルの３種類のＤＮＡタイルを図３に示す。２進数多数桁の加算を行うためのＤＮＡタイルでは、Ｌタイルには＋を、Ｌタイルの右端の粘着末端には前桁からの繰り上がりの０を符号化する。Ｍタイルには上のＤＮＡから順に第１項、第２項、加算結果を、左端の粘着末端には次段への繰り上がりを、右端の粘着末端には前桁からの繰り上がりをそれぞれ符号化する。Ｒタイルには＝を、Ｒタイルの左端の粘着末端には次段への繰り上がりの０を符号化したものを用意する。また、図に示した矢印はタイルの読み取り方向を示している。″【００１１】  実験手順の例を図４に示す。初期状態としてＲタイルがあり、入力である第１項と第２項を反映した２種類のＭタイルを投入する。前桁からの繰り上がりによって、どちらか一方のＭタイルが選択的にＲタイルとハイブリダイズする。以降、必要桁数分のＭタイルをハイブリダイズし、最後にＬタイルをハイブリダイズすることで加算結果を示すＤＮＡタイルが生成される。
【非特許文献１】「Ｍａｋｉｎｇ  ＤＮＡ  Ａｄｄ」（Ｆｒａｎｋ  Ｇｕａｒｎｉｅｒｉ，Ｍａｋｉｋｏ  Ｆｌｉｓｓ，Ｃａｒｔｅｒ  Ｂａｎｃｒｏｆｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２７３，Ｎｏ．５２７２，ｐｐ．２２０−２２３，１２  Ｊｕｌｙ  １９９６）
【非特許文献２】「Ｓｔｒｉｎｇ  Ｔｉｌｅ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ＤＮＡ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  ｂｙ  Ｓｅｌｆ−Ａｓｓｅｍｂｌｙ」（Ｅｒｉｋ  Ｗｉｎｆｒｅｅ，Ｔｏｎｙ  Ｅｎｇ，Ｇｒｚｅｇｏｒｚ  Ｒｏｚｅｎｂｅｒｇ，ＤＮＡ−Ｂａｓｅｄ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒｓ  ６，ＤＩＭＡＣＳ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ，Ｊｕｎｅ  ２０００，Ｌｅｃｔｕｒｅ  Ｎｏｔｅｓ  ｉｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ  ２０５４，ｐｐ．６３−８８，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ２００１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】  非特許文献１に記載された技術においては、結合、伸張、分離の３種類からなる手順で計算を行い、基数が２と固定である。そのため、解を表すＤＮＡは扱う桁数に応じて長大化してしまう。また、桁に関する情報をＤＮＡに符号化するため、計算で扱う数の桁数に応じて配列の種類が増え、実験におけるエラーの発生率が上昇する。【００１３】  非特許文献２に記載された技術においては、ＤＮＡタイルは、よく用いられる数十塩基程度の直鎖状のＤＮＡと比べると複雑かつ分子量が大きい。そのため、ＤＮＡタイルを実際に生成することや、解をが符号化されている構造分子から解を読み取ることは容易ではない。【００１４】  両方の文献の技術においては、技術的に多数桁の計算が容易ではないという共通の問題がある。本発明は、エラーが生じる確率を低減し、高分子同士が結合することを利用して、大桁数の計算をより容易に実現することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】  上記目的を達成するために、請求項１記載の発明は、加算の第１項、第２項、前桁からの繰り上がりに関する情報が符号化されたＤＮＡ、又はＲＮＡ、又はＰＮＡ、又はその他これらに共通する性質をもつ高分子を用意する工程と、第２項と前桁からの繰り上がりを表現する該高分子を混合して反応させる工程と、上記の反応による生成物と第１項を表現する該高分子を混合して反応させる工程とを含むことを特徴としている。【００１６】  請求項２記載の発明は、請求項１記載の発明における高分子を用意する工程において、該各高分子が各桁の計算において共通の配列設計がなされている部分を含むことを特徴としている。【００１７】  請求項３記載の発明は、請求項２記載の発明において、高分子同士の反応の生成物の中で、分子量を基準に解を表す高分子を判別できることを特徴としている。【００１８】  請求項４記載の発明は、請求項３記載の発明において、加算結果の部分のみを任意に切断することを特徴としている。【００１９】  請求項５記載の発明は、請求項３又は請求項４記載の発明において、取得した高分子を次桁の計算における前桁からの繰り上がりを表現する高分子として用いることを特徴としている。【００２０】  請求項６記載の発明は、請求項３又は請求項４又は請求項５記載の発明において、負数を表現する高分子を用いた加算を実行して減算を実現することを特徴としている。【００２１】  ＶＮＡシミュレータによる実現性の検証を行った。設定値はｄｅｎａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒを０、ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｓｉｔｅを空欄、ｅｘｔｅｎｔｉｏｎ  ｃｏｎｓｔを０とし、その他の設定項目はｄｅｆａｕｌｔ値とした。また、検証においては、図５で示した論理的塩基配列を図７に示すようなアルファベットに対応させた。【００２２】  シミュレーションの結果、繰り上がりと第２項を表すＤＮＡを反応させた場合には、解を表す高分子の量の割合は理想値１に対して、０．９５を得た。また、前反応の生成物と第１項を表すＤＮＡを反応させた場合には、解を表す高分子の量の割合は理想値１に対して、０．４４を得た。【００２３】  ＶＮＡシミュレータによるシミュレーションの結果、実験の上で、解を表す高分子を十分に識別できると考えられる。よって、本発明には十分な実現可能性があると考えられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】  本発明の加算について図面を参照して説明する。図５は、本発明による２進数の加算に用いる第１項、第２項、前桁からの繰り上がりを表現するＤＮＡの論理的塩基配列を示している。１からは前桁からの繰り上がりの値、３からは第１項の値、２からは第２項の値によって加算に用いるＤＮＡ群を選択する。この図における繰上は前桁からの繰り上がりの有無を表す。【００２５】  まず、前桁からの繰り上がりと、第２項を表現するＤＮＡ群を混合してハイブリダイズさせる。この反応で得られたＤＮＡの中で、解を表す高分子の分子量を持つＤＮＡのみを抽出する。抽出したＤＮＡは繰り上がりと第２項との加算結果を含んでおり、粘着末端を持っていて、適切な第１項を表すＤＮＡとハイブリダイズするために使用される。また、抽出にはゲル電気泳動を用いる。【００２６】  次に上記ＤＮＡと、第１項を表現するＤＮＡを混合してハイブリダイズさせる。この反応で得られた高分子の中で、解を表す高分子の分子量を持つＤＮＡのみを抽出する。抽出したＤＮＡは計算対象桁における加算結果を含んでいる。【００２７】  上記ＤＮＡから加算結果を表現する部分のみを制限酵素によって切断し、抽出する。抽出した高分子には、次桁への繰り上がりとその桁の加算結果が符号化されている。次桁の計算では、繰り上がりの部分以外がハイブリダイズに影響を及ぼすことはないため、特別な加工をすることなく次桁の計算に前桁からの繰り上がりを表現するＤＮＡとして用いることができる。以上の手順を繰り返すことで、任意桁の加算を実行できる。【００２８】  また、本発明の減算について説明する。減算は負数を用いた加算によって実現できる。ここでは計算対象が２進数であることから２の補数表現で負数を表現する。これによって、図５に示す加算に用いる論理的塩基配列をそのまま用いて減算が実現できる。補数とは、ある数と絶対値が同じで符号が逆の数のことである。２の補数は、各桁の値を０は１に、１は０に反転させてから１を加えることで求めることができる。補数表現では最上位桁を符号の表現となるため、各項の最上位桁が０であるように桁数を決定した後に、補数を求めるようにする必要がある。【００２９】  計算手順は加算と同様である。【００３０】  加算結果の部分の切断と抽出は行わなくても次桁の計算は可能である。１桁ごとに切断すると、計算速度の面で不利に働き、まったく切断しないと、分子の長大化によりエラーが発生しやすくなる。そのため、切断のタイミングを配列設計（基数、計算桁数）と実験技術を考慮に入れて適切に決定しておく。
【実施例１】
【００３１】  本発明を実施例に基づいて説明する。実施例１では、ＤＮＡを用いて０（２）＋１（２）で前桁からの繰り上がりが０の２進数１桁の加算の解を得ることを目的とする。【００３２】  ２進数の加算に用いるＤＮＡの論理的塩基配列を図５に示す。図で示した配列を予め全て設計する。この実施例における加算では、第１項は０（２）、第２項は１（２）、前桁からの繰り上がりは０を表現するＤＮＡ群を用いることになる。【００３３】  手順を図６に示す。段階１で、第２項の１（２）と前桁からの繰り上がりの０を表現するＤＮＡ群を混合して、ハイブリダイズさせる。段階２で、上記反応による生成物の中で、設計の段階で予め分かっている解を表す高分子の分子量を持つＤＮＡをゲル電気泳動により抽出する。【００３４】  段階３では、段階２で取得したＤＮＡと第１項の０（２）を表現するＤＮＡ群を混合して、ハイブリダイズさせる。段階４で、上記反応による生成物の中で、設計の段階で予め分かっている解を表す高分子の分子量を持つＤＮＡをゲル電気泳動により抽出する。【００３５】  段階５では、段階４で取得したＤＮＡを制限酵素により加算結果部分を切断して、ゲル電気泳動により抽出する。この加算結果部分には、次桁への繰り上がりの０とこの桁の加算結果の１（２）が符号化されている。よって、０（２）＋１（２）＝１（２）が実現できた。
【発明の効果】
【００３６】  本発明の方法によれば、用いる高分子の配列は桁情報を持つ必要がないので、高分子配列の種類は１桁分のみを要する。そのため、計算に要する高分子配列群は計算桁数によらず一定である。また、必要な高分子の種類が少ないことから、配列設計の難易度が低く、エラーの発生率も低くなる。
【００３７】  ＰＣＲを用いないため、伸長によるエラーが生じない。
【００３８】  段階的に必要な高分子を投入と不要な高分子の除去によって、予期せぬ化学反応を避けることができる。また、一桁の加算ができるのならば、理論上無限桁の計算が可能である。
【産業上の利用可能性】
【００３９】  ＤＮＡ計算機が汎用システムとして実現した時に、その最も基礎になる演算の実現方法であり、広範な産業上の利用可能性が生じる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】  非特許文献１における２進数１桁の加算に用いるＤＮＡの論理的塩基配列である
【図２】  非特許文献１における２進数１桁の加算の例の図である
【図３】  ＤＮＡタイルの図である
【図４】  ＤＮＡタイルによる加算例の図である
【図５】  ２進数の加算に用いるＤＮＡの論理的塩基配列の図である
【図６】  ２進数１桁の加算の例の図である
【図７】  ＶＮＡシミュレータによる検証に用いたＤＮＡの論理的塩基配列の図である
【符号の説明】
【００４１】  １・・・前桁からの繰り上がりを表現するＤＮＡ群
２・・・第２項を表現するＤＮＡ群
３・・・第１項を表現するＤＮＡ群
【図１】
2006236300.tif 000002
【図２】
2006236300.tif 000003
【図３】
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【図４】
2006236300.tif 000005
【図５】
2006236300.tif 000006
【図６】
2006236300.tif 000007
2006236300.tif 000008
【図７】
2006236300.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成17年5月20日(2005.5.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2006236300.tif 000010
【図２】
2006236300.tif 000011
【図３】
2006236300.tif 000012
【図４】
2006236300.tif 000013
【図５】
2006236300.tif 000014
【図６】
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【図７】
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