(57)【要約】【課題】医療における骨欠陥の治療のためのリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）を主成分とする骨補填材は、骨内で吸収される材料として知られているβ−ＴＣＰは体に吸収される速度が遅く、またα−ＴＣＰは骨内での吸収は早いが消失が早いため、骨内に補填された場合スペースメーキングができずまた新生骨の形成が十分に行われないという欠点があった。【課題を解決するための手段】  本発明は、骨吸収性のα、β−リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）のそれぞれの特性に着目し、骨補填材として表面がα−ＴＣＰで中心部がβ−ＴＣＰである材料の製造方法を開発し補填後初期の段階でα−ＴＣＰにより新生骨を形成させた後、α−ＴＣＰが消失し、その後吸収速度遅いβ−ＴＣＰが残り長期的に骨へ置換するような骨補填材を製造できるようにしたものである。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
中心部がβ−リン酸三カルシウムで表面部がα−リン酸三カルシウムであるリン酸カルシウム粒子の製造方法
【請求項２】
中心部がβ−リン酸三カルシウムで表面部がα−リン酸三カルシウムであるリン酸カルシウム粒子を用いた骨補填材
【請求項３】
表面のα−リン酸三カルシウムの厚さを変える事によって骨内での吸収速度を調整できる事を特徴とする請求項２の骨補填材。
【請求項４】
α−リン酸三カルシウムとβ−リン酸三カルシウムの各結晶相が共析の関係にあり表面ではα−リン酸三カルシウムの比率が高く、内部ではβ−リン酸三カルシウムの比率が高い事を特徴とするリン酸カルシウム粒子の製造法及び骨補填材
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】本発明は、医学分野での骨補填材及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】従来、医学分野において体に外傷を負ったり骨腫瘍或いは骨髄炎等で骨に欠損を生じた場合の治療方法としては、骨欠損部位に対して、骨の無機成分と類似のハイドロキシアパタイトを主成分としたリン酸カルシウム系化合物をそのまま補填したり、それらの成分を自家骨や血液製剤と混合した後補填したり、また骨のコラーゲン成分を抽出したものを補填するのが一般的な方法である。【０００３】しかしＢＳＥ（牛海綿状脳症）の問題が起きて以来、牛骨や人骨を原料とした骨の無機成分あるいはコラーゲン成分に対しては国内での認可が難しい状況にある。
そこで完全に無機的な方法で合成されるリン酸カルシウム化合物が注目され、製品化されている。【０００４】その背景には合成されるリン酸カルシウム化合物を使用した骨補填材が骨を原料とした骨補填材と治療効果において差がないことも一つの理由であり、現在使用されている製品で骨欠損部位に対するスペースメーキング材としての機能はある程度達成されているものと考えられる。【０００５】  しかしながら欠損修復が完了した骨に対し、機能的な圧力が加わるような場合には現状の骨補填材ではそれに耐えうるまでの修復が難しい。例えば口腔外科領域において、顎骨の欠損修復を行った後に、歯科用インプラントを埋め込み、最終的に咬合圧に耐え得る様な歯牙欠損修復をおこなうためには、顎骨そのものがその咬合圧に耐えるまでに回復する事が必要であるが、現状では骨修復部が十分な強度を持つのは難しい。【０００６】本来骨補填材の役割は１つ目は骨欠損部に補填することで欠損部への軟組織の進入を防ぐ事にある。これをスペースメーキングという。補填材周辺で骨代謝が行われればよい。そして２つ目には最終的に補填した材料が周囲骨を造りながら吸収され骨に置き換わる事である。これを骨置換という。この２つの役割を果たすのが理想的な骨補填材である。また最終的には完全に骨に置換する能力をもつものが良いと考えられる。【０００７】ハイドロキシアパタイトや牛骨などを原料として焼成し造られた骨補填材は、スペースメーキングとしての機能は十分であるものの、完全に骨に置き換わる場合がほとんどないため、自家骨移植や骨補填材と自家骨を混合して補填することが多い。しかしその場合は大がかりな外科的な処置になるので実際の臨床への応用となると開業医レベルでの処置は難しい。完全に骨に置き換わる骨補填材の適用がより望ましいものと考えられている。【０００８】  骨補填材が骨内で吸収され骨に置換されるためには、骨内で補填材料の成分が骨の無機成分に対し、未飽和状態でなければならない。リン酸カルシウム系の骨補填材であれば、β−リン酸三カルシウム（以下β−ＴＣＰと略す）やα−リン酸三カルシウム（以下α−ＴＣＰと略す）などはその条件を満たし、実際骨内で吸収される骨置換型骨補填剤として使用されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】  骨内で吸収される材料として知られているβ−ＴＣＰを材料とした骨補填材においては、材料が緻密な状態である場合には吸収される速度が遅く、臨床的には骨補填の後約半年経過後に、その部位にインプラントを植立しようとしても補填材が骨に置換していない場合が殆どである【００１０】また吸収速度を改善するため気孔率を上げた場合、例えば特開平５−２３７１７８においてはβ−ＴＣＰを骨補填材として利用し、粒子の気孔率の大きさによって骨内での吸収速度をコントロールできるとしている。しかしながら骨への置換効率は高くなるが、低密度なため扱いにくく、骨手術の際補填剤の粒子を破壊しながら骨補填を行うことになるので、気孔率を調整する意味がなくなってしまう。【００１１】一方、α−ＴＣＰを主成分とした骨補填材では骨内での吸収が早いがα−ＴＣＰ自体が消失してしまい、骨に置換されない場合が多い。特開２０００−２９５ではα−ＴＣＰを主成分とし、他のリン酸カルシウム塩等と混合し、α−ＴＣＰの持つ加水分解特性を利用した骨セメントとしての応用が記述されている。しかしながらα−ＴＣＰを主成分とした骨補填材ではα−ＴＣＰの分解吸収が早いため本来の目的であるスペースメーキングの役割を果たさないまま消失してしまう結果となる。また混合するリン酸カルシウム塩が水酸アパタイトなど体組織に対して非吸収性のものであれば後々まで補填部に残存し、完全に骨に置換することがなくなってしまう。【００１２】  本発明は以上の課題に鑑み、骨内で完全に骨に置換され、しかもその速度を調整できる骨補填材を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】  口腔外科領域で使用されているβ−ＴＣＰの骨補填材は、気孔率を大きくし骨内での吸収速度を上げる様にしているが、骨に置換される速度が遅く、補填の術後６ヶ月経過の後も顆粒状に残存し、インプラントの植立には耐えられないのが現状である。つまりスペースメーキングとしての役割は果たすものの、骨置換が不十分であるため、負荷荷重の土台としては不十分である。【００１４】一方、整形外科領域でよく使われるα−ＴＣＰ骨セメントは欠損部位に充填後、術後早期に新生骨の形成を促し、骨を造るものの、生じた新生骨はかなり高い確率で吸収されてしまう。この場合はスペースメーキング材としても最終的には不十分である。これらの原因は材料の持つ骨に対する溶解性に起因する。すなわちβ−ＴＣＰは骨の無機成分と比べると溶解性は大きいが、その差が小さいため骨内で長期的に残存し、またα−ＴＣＰはその差が大きすぎる為、脆弱な新生骨への置換が早く行われるものの、成熟した骨としてとどまることが出来ないためである。【００１５】  本発明は、このような骨吸収性リン酸カルシウムの特性に着目し、骨補填後のα−ＴＣＰの特性を利用し、なるべく早い段階で新生骨を形成させた後、α−ＴＣＰが消失し、その後吸収速度の遅いβ−ＴＣＰだけが残り、長期的にβ−ＴＣＰが骨へ置換されるような骨補填材の発明に成功したものである。
【発明の効果】
【００１６】本発明は中心部がβ−ＴＣＰで表面部がα−ＴＣＰである粒子を骨補填材に使用する事により速やかに骨造成が行われるとともに骨補填材がスペースメーキング材として十分な機能を発揮し欠損骨に対する治療効果を著しく高めるものである。【００１７】すなわち本発明の骨補填材は、骨補填の後、早い段階で表面のα−ＴＣＰの溶解が行われ、周囲に新生骨を促し、α−ＴＣＰが全て溶解した後β−ＴＣＰが表面に表れ、周囲に生じた新生骨を止め、成熟骨まで成長させ、最終的にはβ−ＴＣＰの長期的溶解にともない完全に骨に置換されることを可能にした。【００１８】  またα−ＴＣＰとβ−ＴＣＰの比を熱処理によりコントロールすることが可能である事を見いだしたため、骨内での置換速度をコントロールできる。このことは、欠損部位の大きさや患者の年齢に応じ、それぞれに適した溶解性の骨補填材を提供する事を可能としたものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【実施例】
【００１９】  本発明においては、まずα−ＴＣＰ単一相の顆粒の作製を行う。一般に沈殿法と呼ばれる水酸アパタイトの合成方法で、水酸化カルシウムの懸濁液に希釈したリン酸を加え、非晶質のリン酸カルシウム沈殿物を作製する。濾過脱水後２００℃で乾燥し、非晶質リン酸カルシウム（以下ＡＣＰと略す）を得る。この際ＡＣＰの組成がＣａとＰの比が３：２となり、８００〜１１００℃で焼成した時β−ＴＣＰ単一相となるように調整する。【００２０】このようにして得られたＡＣＰを粗粉砕し、１１５０〜１３００℃で焼成し急冷すとα−ＴＣＰ単一相のブロックが得られる。その後再度粉砕し、目的とする粒径（２５０〜５００μｍ）の顆粒を得るためにふるい分級を行い、α−ＴＣＰ単一相の顆粒が得られる。作製したリン酸カルシウムの結晶構造を解析した。図３にＡＣＰ、図４にα−ＴＣＰ単一相、図５にβ−ＴＣＰのＸ線回折パターンを示す。【００２１】  α−ＴＣＰとβ−ＴＣＰとは化学式Ｃａ３（ＰＯ４）２は同じであるが、結晶構造（相）が違う。この結晶構造の違いが骨内での溶解性に差を生じさせる。また結晶構造の違いは焼成温度と焼成条件によって決定され、β−ＴＣＰ単一相は８００〜１１００℃で焼成することにより得られ、α−ＴＣＰ単一相は１１５０〜１３００℃で焼成した後、炉冷程度の条件で比較的早い冷却を行う事により得られる。８００〜１１００℃で保持する時間が長いとβ−ＴＣＰ単一相となってしまう。本発明ではリン酸三カルシウム（以下ＴＣＰと略す）の持つ高温での結晶構造の変化を利用し、表面がα−ＴＣＰ相で内部がβ−ＴＣＰ相であるＴＣＰ焼結体の作製に成功したものである。【００２２】  先に製造方法を記したα−ＴＣＰの顆粒を昇温速度２５０℃／Ｈｒ、１１８０℃の温度で５時間保持後、降温速度２５０℃／Ｈｒ程度の条件で焼成すると、図１に示す粉末Ｘ線回折パターンのように、α−ＴＣＰとわずかなβ−ＴＣＰの２つの相からなることが解る。それを再度同じ条件で焼成すると、β−ＴＣＰに由来するピーク強度比が大きくなり、β−ＴＣＰの量が多くなることが解る。この焼成を何度も繰り返すとついにはα−ＴＣＰとβ−ＴＣＰの量が逆転し、図２に示すようにわずかなα−ＴＣＰと多くのβ−ＴＣＰとなる。このことは焼成条件によって、一つの粒子においてα−ＴＣＰとβ−ＴＣＰの２つの相の量をコントロールすることが可能であることを示している。【００２３】  焼成条件に関しては、前記の条件に限定されるものではない。例えば降温速度を５００℃／Ｈｒと速くすれば、β−ＴＣＰの出現量は抑制され、逆に１００℃／Ｈｒと遅くすれば、β−ＴＣＰの量が多くなる。また焼成温度が高ければ、同じ降温条件でもβ−ＴＣＰの量は少なくなる。また焼成温度範囲は８００〜１３００℃が望ましい。【００２４】  ３００〜５００μｍの粒度範囲で分級された本発明の骨補填材を図６に示す。粒子の表面部の構造解析を行うため微小部Ｘ線回折にて、１つの粒子の縁の部分だけを測定した場合、β−ＴＣＰがわずかに検出されるが、ほとんどがα−ＴＣＰであった。その粉末を粉砕して粉末Ｘ線回折にて測定すると、β−ＴＣＰとα−ＴＣＰの比はほぼ同じであった。このことは前述した製造方法で作成された骨補填剤は、表面はα−ＴＣＰで、内部はβ−ＴＣＰであるという事を示している。またそれは表面から内部にいくに従い、徐々に結晶相が混在する傾斜機能的な材料であることが解る。
以下、本発明の実施例を詳細に説明する。
【実施例１】
【００２５】沈殿法で得られたα−ＴＣＰブロックを乳鉢で粉砕した後、ふるい分級にて１００μｍ以下の粉末を取り出し、それに１０％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液を３倍の重量加え、乳鉢にて良く混合する。乾燥後粗粉砕し、５００〜８００μｍの粒度のものを取り出し、昇温速度５００℃／Ｈｒ、１１７５℃にて保持時間２Ｈｒ、降温速度５００℃／Ｈｒの条件で３回焼成を行う。その後３００〜５００μｍの粒子をふるい分級し骨補填材とする。このようにして得られた骨補填材はＸ線回折の結果、α−ＴＣＰとβ−ＴＣＰの比が約１：１の共析粒子で、表面にα−ＴＣＰ相が多く、内部はβ−ＴＣＰで、相対密度約５０％のリン酸カルシウム粒子であった。
【実施例２】
【００２６】  前述の製造方法において、１１５０℃で焼成し得られたα−ＴＣＰ顆粒をボールミルにて粉砕し、ふるい分級にて１５０μｍ以下の粉末を取り出し、それに１０重量％のポリビニルアルコール水溶液と５重量％のステアリン酸粉末を加え、乳鉢にて良く混合する。乾燥後粉砕し、再度ふるい分級にて、１００μｍ以下の粉末を取り出す。次に一軸プレスにて５００Ｋｇ／ｃｍ２の加圧成形を行い、錠剤を得る。それを１２００℃にて保持時間２Ｈｒ、降温速度５００℃／Ｈｒで焼成すると、表面がα−ＴＣＰで内部がβ−ＴＣＰである錠材が得られる。また１１５０℃への昇温と２５０℃／Ｈｒの降温のプロセスの焼成を繰り返すことで、表面のα−ＴＣＰを減少させ内部のβ−ＴＣＰを増加させることが可能であった。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】α−ＴＣＰ単一相を熱処理し内部にβ−ＴＣＰが生成した時の焼成された粒子の回折パターン
【図２】熱処理を繰り返した時のＴＣＰ粒子の回折パターン
【図３】ＡＣＰのＸ線回折パターン
【図４】α−ＴＣＰのＸ線回折パターン
【図５】β−ＴＣＰのＸ線回折パターン
【図６】ＴＣＰのＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）像
【符号の説明】
【００２８】１：ＡＣＰを示すピーク
２：α−ＴＣＰを示すピーク
３：β−ＴＣＰを示すピーク
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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