(57)【要約】【課題】  医療用カテーテルと、生体由来接着剤（フィブリン糊）、細胞又は生体組織との接着性を改善して、トンネル感染経路を塞いて感染を防止することができるカテーテルを提供すること。【解決手段】  シリコーン、ポリウレタン、ポリプロピレン又はポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）から選択される材料から構成され、表面の少なくとも一部がプラズマイオン注入により改質されてなる、医療用カテーテル。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シリコーン、ポリウレタン、ポリプロピレン又はポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）から選択される材料から構成され、表面の少なくとも一部がプラズマイオン注入により改質されてなる、医療用カテーテル。
【請求項２】
シリコーンから構成されている、請求項１に記載の医療用カテーテル。
【請求項３】
プラズマ中に曝露したシリコーン、ポリウレタン、ポリプロピレン又はポリテトラフルオロエチレン（ＰTFE）から選択される材料に高電圧負パルスを印加することにより、全方向からイオンを引き付けて当該材料の表面に照射されている、請求項１又は２に記載の医療用カテーテル。
【請求項４】
プラズマイオンがＨｅ+ ，Ｎｅ+ ，Ａｒ+，又はＫｒ+から選択されるものである、請求項１から３の何れかに記載の医療用カテーテル。
【請求項５】
処理中のプラズマイオンの圧力が1.0 x 10-1 〜1.0 x 10-4torrであり、プラズマイオン注入の処理時間が１分〜３時間である、請求項１から４の何れかに記載の医療用カテーテル。
【請求項６】
シリコーン、ポリウレタン、ポリプロピレン又はポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）から選択される材料の表面の少なくとも一部をプラズマイオン注入により改質することを含む、請求項１から５の何れかに記載の医療用カテーテルの製造方法。
【請求項７】
プラズマ中に曝露したシリコーン、ポリウレタン又はポリテトラフルオロエチレン（ＰTFE）から選択される材料に高電圧負パルスを印加することにより、全方向からイオンを引き付けて当該材料の表面に照射する、請求項６に記載の医療用カテーテルの製造方法。
【請求項８】
プラズマイオンがＨｅ+ ，Ｎｅ+ ，Ａｒ+，又はＫｒ+から選択されるものである、請求項６又は７に記載の医療用カテーテルの製造方法。
【請求項９】
処理中のプラズマイオンの圧力が1.0 x 10-1 〜1.0 x 10-4torrであり、プラズマイオン注入の処理時間が１分〜３時間である、請求項６から８の何れかに記載の医療用カテーテルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体接触部分を改質したカテーテル、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カテーテル留置による感染症は、カテーテルと生体組織との適合性を高めることによりその発生を抑えることができる。生体適用物品上に生体適合性に優れる膜を被覆することがこれまで種々試みられているが、中でもハイドロキシアパタイト膜を被覆する方法が多数提案されている。ハイドロキシアパタイト膜の形成方法としては、プラズマ溶射法（特開昭６３−４６１６５号公報等）、スパッタ蒸着法（特開昭６３−４６１６５号公報等）、リン酸カルシウム化合物膜を水熱反応でハイドロキシアパタイト膜に変化させる方法（特開平５−５７０１１号公報）、過飽和のリン酸カルシウム化合物溶液からハイドロキシアパタイトを被成膜物品上に膜状に析出させる方法（特開平６−２８５１５１号公報）などがあり、また高い生体適合性を有するセラミックからなる膜（特開平１０−２８７２８号公報）を有する生体適合性カテーテル等がある。これらの試みは詳細な生体反応性に関する解析、動物実験による検証が行われておらず、いずれも実用化には達していない。
【０００３】
一方、特開平５-４９６８９号公報には、炭素を構成元素として含む高分子材料より構成され、表面の少なくとも一部がイオン衝撃により改質されてなる細胞接着性材料が記載されている。また特開２００２−３１５８２１号公報には、炭素を構成元素として含む高分子材料より構成され、表面の少なくとも一部がイオン衝撃により改質されてなる骨及び／又は筋膜に接着性を有する材料が記載されている。さらに特開２００４−８９３６１号公報には、生体組織接着剤と親和性を有する生体修復材料（生体組織接着剤と組み合わせて使用する、炭素又は珪素を構成元素として含む高分子材料より構成され、表面の少なくとも一部がイオン衝撃により改質されてなる高分子材料が記載されている。
【０００４】
【特許文献１】特開昭６３−４６１６５号公報
【特許文献２】特開平５−５７０１１号公報
【特許文献３】特開平６−２８５１５１号公報
【特許文献４】特開平１０−２８７２８号公報
【特許文献５】特開平５-４９６８９号公報
【特許文献６】特開２００２−３１５８２１号公報
【特許文献７】特開２００４−８９３６１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明が解決しようとする課題は、持続的携帯型（可動型）腹膜透析（CAPD）用カテーテル、中心静脈カテーテル、血液透析シャント用カテーテル、脳室ドレインカテーテルなどの医療用カテーテルと、生体由来接着剤（フィブリン糊）、細胞又は生体組織との接着性を改善して、トンネル感染経路を塞いて感染を防止することができるカテーテルを提供することを解決すべき課題とした。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、医療用カテーテルの外面の生体接触インターフェイス部分をプラズマイオン照射法により改質することによって、生体由来接着剤（フィブリン糊）、細胞、生体組織との接着性を改善してトンネル感染経路を塞ぎ、感染防止できることを見出し、本発明を完成するに到った。
【０００７】
即ち、本発明によれば、シリコーン、ポリウレタン、ポリプロピレン又はポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）から選択される材料から構成され、表面の少なくとも一部がプラズマイオン注入により改質されてなる、医療用カテーテルが提供される。
【０００８】
本発明の別の側面によれば、シリコーン、ポリウレタン、ポリプロピレン又はポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）から選択される材料の表面の少なくとも一部をプラズマイオン注入により改質することを含む、医療用カテーテルの製造方法が提供される。
【０００９】
好ましくは、本発明の医療用カテーテルは、シリコーンから構成されている。
好ましくは、プラズマ中に曝露したシリコーン、ポリウレタン、ポリプロピレン又はポリテトラフルオロエチレン（ＰTFE）から選択される材料に高電圧負パルスを印加することにより、全方向からイオンを引き付けて当該材料の表面に照射する。
【００１０】
好ましくは、プラズマイオンはＨｅ+ ，Ｎｅ+ ，Ａｒ+，又はＫｒ+から選択されるものである。
好ましくは、処理中のプラズマイオンの圧力は1.0 x 10-1 〜1.0 x 10-4torrであり、プラズマイオン注入の処理時間は１分〜３時間である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、細胞接着性と、生体由来接着剤（フィブリン糊）の接着力とを併有するカテーテル、およびその製造方法を提供することが可能になった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本発明は、シリコーン、ポリウレタン、ポリプロピレン又はポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）から選択される材料から構成され、表面の少なくとも一部がプラズマイオン注入により改質されてなる、医療用カテーテルに関するものである。
【００１３】
本発明のカテーテルの材料は、シリコーン、ポリウレタン、ポリプロピレン又はポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）から選択することができ、好ましくは、シリコーンである。シリコーンは、基本単位Si-Oが重合した構造を有する高分子材料である。本発明で用いるシリコーンの種類はカテーテルとして使用できるものであれば特に限定されない。
【００１４】
本発明のカテーテルでは、上記材料の表面の少なくとも一部がプラズマイオン注入により改質されている。
【００１５】
本発明で用いるプラズマイオン注入法は、プラズマ中に曝露した対象物に高電圧負パルスを印加することにより、全方向からイオンを引き付けて試料表面に照射する手法である。プラズマの生成方法としては、平行平板電極やループアンテナ等を用いて生成する方法、試料に直接高周波を印加する方法などがある。プラズマイオン注入法の利点は、従来の線形加速器を用いたイオンビーム照射技術と異なり、対象が曲面であっても均一にイオン照射ができるという点にある。また対象物は導体でもよいし絶縁体でもよい。本発明においては、プラズマイオン注入法を絶縁体曲面である高分子カテーテル表面に適用し、短時間で均一な改質が可能であることが明らかになった。特に、試料がカテーテル（筒状）の場合は、その内径にほぼ等しい針金を試料の中に差して、試料ホルダー上に立ててプラズマイオン注入処理を行うことができる。本発明では、プラズマイオン注入による改質により、当該カテーテル材料の細胞接着性および生体糊接着性は著しく向上することができる。
【００１６】
注入するイオン種としては特に限定されず、Ｈ+ ，Ｈｅ+ ，Ｃ+ ，Ｎ+ ，Ｎｅ+ ，Ｎａ+ ，Ｎ+ ，Ｏ+ ，Ａｒ+，Ｋｒ+ 等が例示される。上記の中でも、Ｈｅ+ ，Ｎｅ+ ，Ａｒ+，又はＫｒ+が特に好ましい。
【００１７】
上記のようなガスの導入速度は例えば5〜50ml/minとし、処理中の圧力は1.0 x 10-1 〜1.0 x 10-4torrとすることができる。試料に対する印加電圧は、例えば0〜-50.0kVとすることでき、好ましくは0〜-20.0kVとすることができる。また、プラズマイオン注入の処理時間は本発明の効果は達成できる限り特に限定されないが、通常は１分〜３時間、好ましくは５分から１時間とすることができる。処理時間が１分未満では本発明の効果は十分に達成することができないため好ましくなく、また処理時間が３時間を超えるとカテーテル材料の構造が破壊されやすくなるので好ましくない。
【００１８】
上記したようにシリコーンなどのカテーテル材料に対してプラズマイオン照射を行うことによって、細胞接着性と、生体由来接着剤（フィブリン糊）の接着力とを大幅に向上させることが可能である。細胞接着性向上の理由としては表面の炭素化、官能基の導入によるタンパク接着量の増加が考えられる。また、フィブリン糊接着力向上の理由としては表面の炭素化、表面積の増大が考えられる。本発明のカテーテルでは、カテーテル導入初期はフィブリン糊がカテーテルにしっかりと接着し、またフィブリン糊が分解吸収された後は生体組織がカテーテルにしっかりと接着するため、トンネル感染の防止に有効である。
以下の実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されることはない。
【実施例】
【００１９】
（１）概要
臨床の場で使用されているシリコーンにプラズマイオン照射を施し、生体接触部分を改質した。改質効果は生体由来接着剤を用いた引張り強度試験、生体外細胞接着試験にて評価した。改質した試料表面はAFM、RAMAN、RBSによってモルフォロジー、組成、結合状態等を測定し、上記特性改善効果との関連を検討した。
【００２０】
（２）試料作製
シリコーン材料として、東芝シリコーン社製の型番：THE740（ポリオルガノシロキサンと二酸化珪素を混合し、プレスしたもの）を使用した。構造は以下のように二つのSi-O鎖が結合している。
【００２１】
【化１】
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【００２２】
試料作製はプラズマイオン照射法によった。プラズマイオン照射法はプラズマ中に曝した試料に対して負の高電圧パルスを印加することによりイオンを吸引し、試料表面に照射する方法である。プラズマの生成方法としては平行平板電極やループアンテナ等を用いて生成する方法もあるが、今回は試料に直接高周波を印加する方法を用いた。照射体系の模式図を図１に示す。この方法の利点は試料全体を取り囲む形でプラズマが生成する点にある。図２にイオンが照射される原理を示す。まず高周波（RF）パルスを印加し試料周辺のガスを電離してプラズマを生成する（図２(a)）。プラズマが消滅する前に高電圧負パルスを印加して正に帯電したイオンを引きつけ、照射する（図２(b)）。本手法は対照が導電性かどうかに関わらず、イオンを照射することが可能である。試料がシート状の場合には導電性両面テープを用いて試料ホルダーに貼り付け、カテーテル（筒状）の場合にはその内径にほぼ等しい針金を差して試料ホルダー上に立てて処理を行った。
【００２３】
イオン種（導入ガス）はHe、Ar、Krとし、ガス導入速度は20cc/min、処理中の圧力は1.0 x 10-2 torrとした。印加電圧は0,-2.5、-5.0、-7.5、-10.0kVとした。処理時間は図５で６０分と示したもの以外は全て３０分とした。
【００２４】
また、高周波パルス幅は30μsec、高電圧負パルス幅は10μsecとし、RFパルス終端と高電圧負パルス始端との間隔は25μsecとした。RFの出力は500W、パルスの繰り返し数は2kHzである。照射中にオシロスコープにて測定した電流および電圧の一例を図３に示す。
【００２５】
（３）結果
（１）フィブリン糊接着力の向上
イオン照射したシリコーンシートを5mm×15mmの短冊状に切断し、同じサイズの厚紙とフィブリン糊を用いて接着した。この時接着面は5mm×5mmとなるようにした（図４）。常温で2時間乾燥した後、水平方向に一分間当たり５mmの速度で引張りながら剥離時の荷重を測定した。厚紙とフィブリン糊は強固に接着するため、剥離するのは常にシリコーンと糊の界面である。測定にはアイコーエンジニアリング株式会社製横型デジタル式荷重測定器Model2255を用いた。図５は未処理試料、10kV-Ar-1hour、10kV-Ar-30min、Arプラズマ曝露のみの試料に対して剥離時荷重を測定した結果である。プラズマ曝露によってフィブリン糊の接着力は未処理の1.5倍程度に向上し、イオン照射を加えることにより最大で未処理の2.5倍程度まで向上することを示した。10kVよりも低いエネルギーで照射した場合にも同様の接着力向上が見られた。
【００２６】
（２）表面形態の変化
図６は(a)未処理、(b)Ar-5kV-30min、(c)Ar-10kV-30min処理試料のAFM像である。処理電圧の上昇により表面粗さが増大する。表面積（接着面積）の増大がフィブリン糊の接着力向上の一因であると考えられる。また、谷の部分にフィブリン糊が侵入することにより、特に横方向への引張りに対する強度が増すと考えられる。
【００２７】
（３）細胞接着性の変化
図７は(a)未照射および(b)Ar-7.5kV-30min処理試料に対して、マウス由来の線維芽細胞を播種し培養三日目の光学顕微鏡像である。細胞数に明らかな差が出ているが、ここでは表面に接着している細胞（細長）と接着していない細胞（円形）との割合に着目する。横軸に負パルス電圧、縦軸に細胞接着率を表したものが図８である（いずれも導入ガスはAr、処理時間30分）。未処理試料に比べ、負パルス電圧0〜7.5kVの間で細胞接着性の著しい向上が見られた。一方負パルス電圧10kVでは未照射と同程度の細胞接着性であった
【００２８】
（４）表面組成の変化
図９にArプラズマイオン照射したシリコーン試料のRBSスペクトルを示す。処理時間はいずれも30分である。未処理試料およびパルス電圧0kV試料を除いて、試料表面には照射イオンであるアルゴンとおそらく真空チェンバー内壁から叩き出されたと思われる鉄の存在が確認された。これらの元素は微量であり、さらに表面に露出しているのはごく一部であることからフィブリン糊接着力、細胞接着性に及ぼす影響はほとんど無いと考えられる。パルス電圧の上昇に伴い、試料表面におけるSi、Oの減少が見られる。相対的にCの割合が増大しており、表面形状とともにフィブリン糊接着力、細胞接着性を変化させる要因となっている。
【００２９】
図１０のラマンススペクトルからは、パルス電圧の上昇によるメチル基(2900cm-1付近)の減少がみられ、シリコーンの構造が破壊されていることが分かる。一方10kV照射においてグラファイトに由来するピーク(1560cm-1付近)およびアモルファス炭素に由来するピーク(1350cm-1付近)が顕著になっている。このことからもパルス電圧上昇によって表面炭素化が促進されていることが分かる。
【００３０】
（１）〜（４）のまとめ
以上の結果より、シリコーンに対するプラズマイオン照射によって細胞接着性と生体由来接着剤（フィブリン糊）の接着力を大幅に向上させることが可能であることが示された。細胞接着性向上の理由としては表面の炭素化、官能基の導入によるタンパク接着量の増加が考えられる。また、フィブリン糊接着力向上の理由としては表面の炭素化、表面積の増大が考えられる。本手法をカテーテル表面に適用することにより、カテーテル導入初期はフィブリン糊が、フィブリン糊が分解吸収された後は生体組織がそれぞれカテーテルにしっかりと接着するため、トンネル感染を防止に有効であると考えられる。
【００３１】
（５）フィブリン糊接着試験について
図１１はフィブリン糊のせん断強度測定試験を三種類のイオンで行った結果である。ヘリウムの0kV（プラズマ曝露のみ）を除いて大幅に接着力の増加が確認された。また、印加電圧とせん断強度は比例している。
【００３２】
（６）細胞接着試験について
図１２は細胞接着率および細胞数の照射電圧依存性を三種類のイオンについて表したものである。細胞接着率、細胞数ともに一旦増加し、極大値を取った後減少に転じている。特に細胞接着率においてはイオンの質量数が高いほど極大点が低電圧側に寄っており、同じ電圧であれば重いイオンの方が改質速度が大きいことが分かる。
【００３３】
（７）FT-IR測定結果について
図１３はアルゴン照射試料のFT-IR（フーリエ変換赤外分光）スペクトルである。図中のＡおよびＢの位置はそれぞれ水酸基(-OH)と吸着水に対応している。処理電圧の上昇に伴い、これらの量が増加していることが分かる。この結果より表面は親水性へと変化していることが予想される。図中のＣの位置はカルボニル基(C=O)に対応している。 5kVおよび7.5kVではピークが現れているが、10kVでは不明瞭になっている。細胞接着性の挙動と一致しており、表面への細胞接着の足場となるタンパクの吸着に何らかの役割を果たしている可能性がある。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、プラズマイオン照射装置の概要を示す。
【図２】図２は、イオン照射の原理を示す。
【図３】図３は、RFパルスおよび高電圧負パルスを示す。、
【図４】図４は、フィブリン糊接着力試験片（横面から見た図）を示す。
【図５】図５は、フィブリン糊接着力試験結果を示す。
【図６】図６は、AFMによる表面モルフォロジ−観察結果を示す。
【図７】図７は、細胞接着状態観察の結果を示す。
【図８】図８は、細胞接着率の変化を示す。
【図９】図９は、Arプラズマイオン照射したシリコーン試料のRBSスペクトルを示す。
【図１０】図１０は、Arプラズマイオン照射したシリコーン試料のラマンスペクトルを示す。
【図１１】図１１は、フィブリン糊接着試験の結果を示す。
【図１２】図１２は、細胞接着率および細胞数を示す。
【図１３】図１３は、アルゴン照射試料におけるFT-IRスペクトルを示す。
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１】
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【図２】
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【図６】
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【図７】
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