(57)【要約】【課題】  優れたタキキニン受容体拮抗活性を有するピペリジン化合物を提供する。【解決手段】  一般式〔Ｉ〕【化１】2006045208.tif 000080（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。Ｒ１は水素原子またはアミノ基の置換基を表す。Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表す。Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基を表す。Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で互いに結合してアルキレン基を形成している基を表す。）で示されるピペリジン化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式〔Ｉ〕
【化１】
2006045208.tif 000074
（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
Ｒ１は水素原子またはアミノ基の置換基を表す。
Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表す。
Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基を表す。
Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で互いに結合してアルキレン基を形成している基を表す。）
で示されるピペリジン化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルフィニル基、置換基を有しているスルホニル基または置換基を有していてもよい複素環式基である請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項３】
環Ａが、式：
【化２】
2006045208.tif 000075
で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：
【化３】
2006045208.tif 000076
で示されるベンゼン環であり、
Ａ１が水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基であり、
Ａ２が水素原子またはハロゲン原子であり、
Ａ３が水素原子であり、
Ｂ１がトリハロゲノアルキル基、アルキル基、アルコキシ基またはハロゲン原子であり、
Ｂ２が水素原子、トリハロゲノアルキル基、アルキル基、またはハロゲン原子であり、
Ｂ３が水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｒ１が水素原子；アルキル基部分が水酸基で置換していてもよいジアルキルアミノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、水酸基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アルキルスルホニル基、アルキルイミダゾリル基、アルキルピラゾリニル基、シアノ基、カルボキシル基、ピロリジニルスルホニル基、ハロゲン原子、アルキルチオ基、オキサジアゾリル基、ジアルキルイソオキサゾリル基、アルキル基で置換されていてもよいオキソピリジル基もしくはアルカノイルアミノ基で置換されていてもよいアルキル基；トリハロゲノアルキル基；水酸基、アルキレンジオキシ基もしくはオキソ基で置換されていてもよいシクロアルキル基；水酸基、アルカノイル基、アルキルスルホニル基、オキソピロリジニル基、アルキル基及びオキソ基で置換されているピロリジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基もしくはアミノ基で置換されているアルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；テトラヒドロピラニルオキシカルボニル基；水酸基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル基；水酸基でアルキル基部分が１〜２個置換されていてもよいジアルキルアミノカルボニル基；アルカノイル基、水酸基、オキソ基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、ピリミジニル基もしくはアルキル基で１〜２個置換されているピペリジニルカルボニル基；オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシアルキル基で置換されているピペラジノカルボニル基；モルホリノカルボニル基；硫黄原子がオキソ基で１〜２個置換されていてもよいチオモルホリノカルボニル基；ヒドロキシアルキル基もしくは水酸基で置換されているピロリジニルカルボニル基；水酸基、アルキル基、オキソ基、アルコキシカルボニル基もしくはオキソピロリジニル基で１〜２個置換されているシクロアルキルカルボニル基；アルキル基もしくはオキソ基で置換されていてもよいオキソピロリジニルカルボニル基；テトラヒドロピラニルカルボニル基；硫黄原子がオキソ基でジ置換されていもよいテトラヒドロチオピラニルカルボニル基；オキソ基もしくはシアノ基で置換されているピリジルカルボニル基；アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基もしくはアルキルスルホニル基で置換されているアゼチジニルカルボニル基；アルキルスルフィニル基；アルキルスルホニル基；アルカノイル基、アルコキシカルボニル基もしくはアルキルスルホニル基で置換されているピぺリジニル基；テトラヒドロピラニル基；硫黄原子がオキソ基でジ置換されていてもよいテトラヒドロチオピラニル基；ジアルキルジオキサニル基；ジオキソチオモルホリノ基；オキソ基でジ置換されていてもよいモルホリノ基；オキソピロリジニル基；アルキル基で置換されていてもよいジオキソピロリジニル基；水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、トリハロゲノアルキル基および水酸基で置換されているシクロアルキル基から選ばれる基で置換されているアゼチジニル基；硫黄原子がオキソ基で１〜２個置換しているチエタニル基；ピラジニル基；ピリミジニル基；オキソオキサゾリジニル基；またはジアルキルアミノカルボニル基、水酸基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基およびモルホリノカルボニル基から選ばれる基で置換されているピリジル基であり、
Ｒ２が水素原子、
Ｚが−Ｎ（Ｒ３）−で示される基であり、
Ｒ３がアルキル基であり、
Ｒ４ａが水素原子またはアルキル基であり、
Ｒ４ｂが水素原子またはアルキル基である請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ａ１が水素原子またはアルキル基であり、
Ａ２がハロゲン原子であり、
Ｂ１がトリハロゲノメチル基であり、
Ｂ２がトリハロゲノメチル基であり、
Ｂ３が水素原子であり、
Ｒ１がアルキル基で置換されていてもよいオキソピリジル基、ジアルキルアミノカルボニル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されているアルキル基；水酸基で置換されているアルカノイル基；水酸基で置換されているアルコキシカルボニル基；水酸基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル基；アルカノイル基、アルコキシカルボニル基もしくはアルキルスルホニル基で置換されているピペリジニルカルボニル基；アルカノイル基で置換されているピペラジノカルボニル基；水酸基およびアルキル基で置換されているシクロアルキルカルボニル基；テトラヒドロピラニルカルボニル基；アルコキシカルボニル基もしくはアルキルスルホニル基で置換されているアゼチジニルカルボニル基；アルカノイル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されているピペリジニル基；テトラヒドロピラニル基；硫黄原子がオキソ基でジ置換されていてもよいテトラヒドロチオピラニル基；ジオキソチオモルホリノ基；オキソピロリジニル基；ジオキソピロリジニル基；アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基もしくはジアルキルアミノカルボニル基で置換されているアゼチジニル基；硫黄原子がオキソ基で１〜２個置換しているチエタニル基；またはオキソオキサゾリジニル基である化合物である請求項３記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項５】
以下の（Ａ）〜（ＢＤ）の中から選ばれる化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
（Ａ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（Ｂ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（Ｃ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（Ｄ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチリル）ピペリジン、
（Ｅ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−｛３−（Ｓ）−ヒドロキシブチリル｝ピペリジン、
（Ｆ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−｛３−（Ｓ）−ヒドロキシブチリル｝ピペリジン、
（Ｇ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−（１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（Ｈ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−（１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（Ｉ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）カルボニル−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（Ｊ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−メトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピペリジン、
（Ｋ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−メトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピペリジン、
（Ｌ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−ヒドロキシアセチルピペリジン、
（Ｍ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペリジン、
（Ｎ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−｛２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル｝ピペリジン、
（Ｏ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−｛２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル｝ピペリジン、
（Ｐ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アセチルピペラジノカルボニル）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（Ｑ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピペリジン、
（Ｒ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピペリジン、
（Ｓ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（Ｔ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（Ｕ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）ピペリジン、
（Ｖ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）ピペリジン、
（Ｗ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−メトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）ピペリジン、
（Ｘ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−メトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）ピペリジン、
（Ｙ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−メタンスルホニルアゼチジン−３−イル）ピペリジン、
（Ｚ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−メタンスルホニルアゼチジン−３−イル）ピペリジン、
（ＡＡ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−ジメチルアミノカルボニルアゼチジン−３−イル）ピペリジン、
（ＡＢ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−ジメチルアミノカルボニルアゼチジン−３−イル）ピペリジン、
（ＡＣ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−（Ｓ）−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−オキソチエタン−３−イル）ピペリジン、
（ＡＤ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−（Ｒ）−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１，１−ジオキソチエタン−３−イル）ピペリジン、
（ＡＥ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−（Ｓ）−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１，１−ジオキソチエタン−３−イル）ピペリジン、
（ＡＦ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）ピペリジン、
（ＡＧ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン、
（ＡＨ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン、
（ＡＩ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−オキシピリジン−４−イル）メチルピペリジン、
（ＡＪ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−オキシピリジン−４−イル）メチルピペリジン、
（ＡＫ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチル−１−オキシピリジン−５−イル）メチルピペリジン、
（ＡＬ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン、
（ＡＭ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−オキソ−オキゾリジン−３−イル）ピペリジン、
（ＡＮ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−（２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ＡＯ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−（２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ＡＰ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ＡＱ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ＡＲ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルカルボニル）ピペリジン、
（ＡＳ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルカルボニル）ピペリジン、
（ＡＴ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−メトキシカルボニルアゼチジン−３−イルカルボニル）ピペリジン、
（ＡＵ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−メトキシカルボニルアゼチジン−３−イルカルボニル）ピペリジン、
（ＡＶ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−エチルアミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ＡＷ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−メチルエチルアミノカルボニル）ピペリジン、
（ＡＸ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−（Ｓ）−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチロキシカルボニル）ピペリジン、
（ＡＹ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−（Ｓ）−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−ジメチルアミノカルボニルメチル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ＡＺ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−（Ｓ）−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−ジメチルアミノカルボニルエチル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ＢＡ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）ピペリジン、
（ＢＢ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−｛１−（２−メチルプロピオニル）ピペリジン−４−イルカルボニル｝ピペリジン、
（ＢＣ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニルピペリジン、および
（ＢＤ）（３Ｓ,４Ｓ）−４−｛Ｎ−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−｛（Ｒ）−１−メトキシカルボニルエチル｝ピペリジン。
【請求項６】
一般式〔ＩＩ〕
【化４】
2006045208.tif 000077
（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
Ｒ１は水素原子またはアミノ基の置換基を表す。
Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表す。）
で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ〕
【化５】
2006045208.tif 000078
（式中、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
Ｚは酸素原子または−（ＮＲ３）−で示される基を表す。
Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で互いに結合してアルキレン基を形成している基を表す。）
で示される化合物とを縮合剤の存在下反応させ、次いで所望により薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ〕
【化６】
2006045208.tif 000079
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する。）
で示されるピペリジン化合物またはその薬理的に許容し得る塩の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗活性を有するピペリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
タキキニンとは、一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（以下、ＳＰ）、ニューロキニンＡ、ニューロキニンＢが知られており、これらのペプチドは生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン１、ニューロキニン２、ニューロキニン３）に結合することによって、様々な生物活性を発揮することが知られている。その中で、ＳＰは神経ペプチドの中でももっとも歴史が長く詳細に研究されているものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中に存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ酸１１個からなるペプチドである。
【０００３】
ＳＰは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達物質としての機能の他、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進作用、免疫作用などの生理活性を有する。特に、痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが２次ニューロンに痛み情報を伝えること、末梢終末より遊離されたＳＰがその受容体に炎症反応を惹起することが知られている。このようなことから、ＳＰは種々の病態（例えば、痛み、炎症、アレルギー、頻尿、尿失禁、気道疾患、精神病、うつ病、不安、嘔吐など）に関与していると考えられており、またＳＰはアルツハイマー型痴呆にも関与していると考えられている〔総説：フィジオロジカル・レビューズ(Physiological Reviews)、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）（非特許文献１）、ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー(Journal of Autonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）（非特許文献２）〕。
【０００４】
【非特許文献１】フィジオロジカル・レビューズ(Physiological Reviews)、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）。
【０００５】
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー(Journal of Autonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在、前記種々病態（特に嘔吐、うつ病または排尿異常など）の治療薬として、優れたタキキニン受容体拮抗作用（特にＳＰ受容体拮抗作用）を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態、吸収性）などの点から十分に満足できる化合物は未だ見出されていない。そこで、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、該病態の治療薬として臨床上の効果が十分に満足できる化合物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、一般式〔Ｉ〕
【０００８】
【化１】
2006045208.tif 000002
【０００９】
（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
Ｒ１は水素原子またはアミノ基の置換基を表す。
Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表す。
Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基を表す。
Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で互いに結合してアルキレン基を形成している基を表す。）
で示されるピペリジン化合物またはその薬理的に許容しうる塩に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、かつ安全性、特に持続性（代謝、体内動態、吸収性）などの点から臨床上十分に満足できる化合物を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明において、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、ベンゼン環の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基が挙げられる。環Ａはこれら置換基を同一または異なって１〜３個有していてもよい。
【００１２】
本発明において、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、ベンゼン環の置換基としては、ハロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基、アルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基が挙げられる。環Ｂはこれら置換基を同一または異なって１〜３個有していてもよい。
【００１３】
本発明の化合物における環Ａおよび環Ｂの好ましい例としては、例えば、環Ａが、式：
【００１４】
【化２】
2006045208.tif 000003
【００１５】
で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：
【００１６】
【化３】
2006045208.tif 000004
【００１７】
で示されるベンゼン環であり、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基であり、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３は、同一または異なって、水素原子、ハロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基、アルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基である化合物が挙げられる。置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子などが挙げられる。ハロアルキル基としては、ハロゲン原子が同一または異なって、１〜３個置換されたアルキル基が挙げられ、例えば、トリハロゲノアルキル基が挙げられる。トリハロゲノアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基またはトリクロロメチル等が挙げられる。ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基としては、例えば、テトラゾリル基が挙げられる。
【００１８】
本発明において、保護されていてもよい水酸基の保護基としては、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基、アシル基等の慣用の保護基が挙げられる。このうち好ましいものとしては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等のアリールアルキル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換基を有しているシリル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、マロニル基、アクリロイル基、ベンゾイル基等のアシル基が挙げられる。
【００１９】
本発明において、Ｒ１は水素原子またはアミノ基の置換基を表し、Ｒ１におけるアミノ基の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルフィニル基、置換基を有しているスルホニル基または置換基を有していてもよい複素環式基が挙げられる。
【００２０】
このうち、Ｒ１としては、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルホニル基または置換基を有していてもよい複素環式基が好ましく、さらにＲ１としては、置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルホニル基または置換基を有していてもよい複素環式基が好ましい。
【００２１】
本発明において、Ｒ１の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、アルコキシカルボニル基、モルホリノカルボニル基、アルキル基部分が水酸基で置換されていてもよいジアルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよい複素環式基、水酸基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルオキシ基、アルキルピペラジノカルボニル基、アルカノイル基、アルキルスルホニル基、ピロリジニルスルホニル基、シアノ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルキルチオ基またはアルカノイルアミノ基が挙げられる。当該アルキル基の置換基は、アルキル基に１〜３個置換していてもよい。当該アルキル基の置換基である複素環式基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基、アルキル基またはオキソ基が挙げられる。当該複素環式基としては、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、オキサジアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基等が挙げられる。
【００２２】
本発明において、Ｒ１の置換基を有していてもよいシクロアルキル基の置換基としては、水酸基、アルキレンジオキシ基またはオキソ基等が挙げられる。
【００２３】
本発明において、Ｒ１の置換基を有していてもよいアリール基の置換基としては、水酸基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子等が挙げられる。当該アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基またはフェナトレニル基等が挙げられる。
【００２４】
本発明において、Ｒ１の置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、
（１）置換基を有していてもよいアルキル基、
（２）置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
（３）置換基を有していてもよいアリール基もしくは、
（４）ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基であって、当該複素環式基は置換基を有していてもよい基
が挙げられる。
【００２５】
上記（１）置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、ジアルキルアミノカルボニル基、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、モルホリノ基、ピリジル基またはハロゲン原子が挙げられる。
【００２６】
上記（２）置換基を有しているシクロアルキル基の置換基としては、水酸基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００２７】
上記（３）置換基を有していてもよいアリール基の置換基としては、水酸基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子等が挙げられる。当該アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基またはフェナトレニル基等が挙げられる。
【００２８】
上記（４）ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。これら複素環式基の中でも、ピリジル基、ピロリル基、ピペラジニル基、キノリル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、ピラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、シンノリニル基、フリル基、チエニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基などが好適に用いられる。当該複素環式基の置換基としては、ジアルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、アルコキシ基、オキソ基、水酸基またはハロゲン原子等が挙げられる。
【００２９】
本発明において、Ｒ１の置換基を有していてもよい水酸基の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、置換基を有していてもよい水酸基、ジアルキルアミノ基またはヘテロ原子として硫黄原子、窒素原子および酸素原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する単環複素環式基（当該単環複素環式基は置換基を有していてもよい。）が挙げられる。当該置換基を有していてもよい水酸基の置換基としては、アルキル基、アルキルスルホニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。当該単環複素環式基としては、ピリジル基、ピペリジニル基、モルホリノ基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピロリジニル基またはイミダゾリジニル基が挙げられる。当該単環複素環式基の置換基としては、アルキル基およびフェニル基が挙げられる。
【００３０】
本発明において、Ｒ１の置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、
（１）置換基を有していてもよいアルキル基、
（２）置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
（３）置換基を有していてもよいアリール基、
（４）置換基を有していてもよい複素環式基、
（５）置換基を有していてもよいアミノ基、
（６）置換基を有していてもよいアルコキシ基または
（７）置換基を有していてもよい水酸基
が挙げられる。
【００３１】
上記（１）置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、
（Ｉ）水酸基、
（ＩＩ）置換基を有しているカルボニルアミノ基、
（ＩＩＩ）置換基を有していてもよいアミノカルボニル基、
（ＩＶ）アルカノイル基、
（Ｖ）アルキルスルホニル基、
（ＶＩ）置換基を有していてもよい複素環式基または
（ＶＩＩ）アミノ基
が挙げられる。
【００３２】
上記（ＩＩ）の置換基を有しているカルボニルアミノ基の置換基としては、（ｉ）水酸基、（ｉｉ）置換基を有していてもよいアルキル基または（ｉｉｉ）置換基を有していてもよい複素環式基等が挙げられる。上記（ｉｉ）の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基またはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基であって、当該複素環式基は置換基を有していてもよい基が挙げられる。当該複素環式基の置換基としては、オキソ基、水酸基、アルカノイル基またはアルキル基が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。上記（ｉｉｉ）の置換基を有していてもよい複素環式基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基、オキソ基または水酸基等が挙げられる。当該複素環式基としては、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。
【００３３】
上記（ＩＩＩ）の置換基を有していてもよいアミノカルボニル基の置換基としては、（ｉ）置換基を有していてもよいアルキル基または（ｉｉ）置換基を有していてもよい複素環式基等が挙げられる。上記（ｉ）の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基またはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基であって、当該複素環式基は置換基を有していてもよい基が挙げられる。当該複素環式基の置換基としては、オキソ基、水酸基、アルカノイル基またはアルキル基が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。上記（ｉｉ）の置換基を有していてもよい複素環式基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基、オキソ基または水酸基等が挙げられる。当該複素環式基としては、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。
【００３４】
上記（ＶＩ）の置換基を有していてもよい複素環式基の置換基としては、オキソ基またはアルキル基などが挙げられる。当該複素環式基の置換基は、複素環式基に１〜２個置換していてもよい。当該複素環式基としては、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。
【００３５】
上記（２）置換基を有してもよいシクロアルキル基の置換基としては、水酸基、アルキル基、オキソ基、アルコキシカルボニル基、オキソピロリジニル基、シアノ基、ハロゲン原子等が挙げられる。当該シクロアルキル基の置換基は、シクロアルキル基に１〜２個置換されていてもよい。
【００３６】
上記（３）置換基を有していてもよいアリール基の置換基としては、水酸基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子等が挙げられる。当該アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基またはフェナトレニル基等が挙げられる。
【００３７】
上記（４）置換基を有していてもよい複素環式基の置換基としては、
（Ｉ）オキソ基、
（ＩＩ）置換基を有していてもよいアルカノイル基
（ＩＩＩ）置換基を有していてもよいアルキル基、
（ＩＶ）水酸基、
（Ｖ）アルコキシカルボニル基、
（ＶＩ）アルキルスルホニル基、
（ＶＩＩ）ピリミジニル基、
（ＶＩＩＩ）シアノ基または
（ＩＸ）ジアルキルアミノカルボニル基
が挙げられる。当該複素環式基の置換基は、複素環式基に１〜３個置換していてもよい。当該複素環式基としては、ヘテロ原子として硫黄原子、窒素原子および酸素原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する単環複素環式基が挙げられる。当該単環複素環式基としては、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピリジル基、テトラゾリジル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基またはアゼチジニル基等が挙げられる。
【００３８】
上記（ＩＩ）の置換基を有していてもよいアルカノイル基の置換基としては、水酸基等が挙げられる。
【００３９】
上記（ＩＩＩ）の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基またはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基であって、当該複素環式基は置換基を有していてもよい基が挙げられる。当該アルキル基の置換基は、アルキル基に１〜３個置換していてもよい。当該複素環式基の置換基としては、オキソ基、水酸基、アルカノイル基またはアルキル基が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。
【００４０】
上記（５）置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルキル基、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基であって、当該複素環式基は置換基を有していてもよい基などが挙げられる。当該複素環式基の置換基としては、オキソ基、水酸基、アルカノイル基またはアルキル基等が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。当該アミノ基の置換基は、アミノ基に１〜２個置換していてもよい。
【００４１】
上記（６）置換基を有していてもよいアルコキシ基の置換基としては、水酸基が挙げられる。
【００４２】
上記（７）の置換基を有していてもよい水酸基としては、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基であって、当該複素環式基は置換基を有していてもよい基などが挙げられる。当該複素環式基の置換基としては、オキソ基、水酸基、アルカノイル基またはアルキル基等が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。
【００４３】
本発明において、Ｒ１の置換基を有しているスルフィニル基の置換基としては、水酸基または置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基が挙げられる。
【００４４】
本発明において、Ｒ１の置換基を有しているスルホニル基の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基またはアルカノイルオキシ基が挙げられる。
【００４５】
本発明において、Ｒ１が置換基を有していてもよい複素環式基の置換基としては、置換基を有していてもよいアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しているシクロアルキル基、アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、ジアルキルアミノカルボニル基、水酸基、オキソ基または置換基を有しているピリジル基などが挙げられる。当該置換基を有していてもよいアルカノイル基の置換基としては、水酸基が挙げられる。当該置換基を有しているシクロアルキル基の置換基としては、水酸基が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子が挙げられる。当該置換基を有しているピリジル基の置換基としては、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキル基部分が水酸基で置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基またはモルホリノカルボニル基が挙げられる。当該Ｒ１の複素環式基の置換基は、複素環式基に１〜３個置換していてもよい。当該複素環式基としては、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ジオキサニル基、アゼチジニル基、チエタニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。これら複素環式基の中でも、ピペリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ジオキサニル基、アゼチジニル基またはチエタニル基などが好適に用いられる。
【００４６】
本発明において、Ｒ２としては、水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表す。
【００４７】
本発明において、Ｒ２の置換基を有していてもよい水酸基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルキル基が挙げられる。
【００４８】
本発明において、Ｒ２の置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルキル基が挙げられる。
【００４９】
本発明において、Ｒ２の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルコキシ基または水酸基が挙げられる。
【００５０】
本発明において、Ｒ２の置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、水酸基、水酸基で置換されていてもよいアルコキシ基または水酸基で置換されていてもよいアルキルアミノ基が挙げられる。
【００５１】
本発明において、Ｚとしては、酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基が挙げられる。
【００５２】
本発明において、Ｒ３としては、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。Ｒ３の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基、アルカノイル基、ハロゲン原子、アルコキシ基またはアルキルアミノ基が挙げられる。
【００５３】
本発明において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂとしては、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で互いに結合してアルキレン基を形成している基が挙げられる。置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基などが挙げられる。
【００５４】
本発明の化合物としては、Ｒ１が置換基を有していてもよいアルキル基であるものが好ましい。当該アルキル基の置換基としては、アルキル基部分が水酸基で置換していてもよいジアルキルアミノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、水酸基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アルキルスルホニル基、アルキルイミダゾリル基、アルキルピラゾリニル基、シアノ基、カルボキシル基、ピロリジニルスルホニル基、ハロゲン原子、アルキルチオ基、オキサジアゾリル基、ジアルキルイソオキサゾリル基、アルキル基で置換されていてもよいオキソピリジル基またはアルカノイルアミノ基が好ましい。
【００５５】
本発明の化合物としては、Ｒ１が置換基を有しているシクロアルキル基であるものが好ましい。当該シクロアルキル基の置換基としては、水酸基、アルキレンジオキシ基またはオキソ基が好ましい。
【００５６】
本発明の化合物としては、Ｒ１が置換基を有しているカルボニル基であるものが好ましい。当該カルボニル基の置換基としては、ヒドロキシアルキル基；アルカノイルアルキル基；ヒドロキシシクロアルキル基；アルキルスルホニルアルキル基；オキソピロリジニルアルキル基；アルキル基で置換されているオキソピリジニルアルキル基；モルホリノアルキル基；チオモルホリノアルキル基；アミノアルキル基；テトラヒドロピラニルオキシ基；アルカノイルピペリジニル基；アルコキシカルボニルピペリジニル基；アルキルスルホニルピペリジニル基；ピリミジニルピペリジニル基；アルキルオキシピペリジニル基；ヒドロキシピペリジニル基；オキソピペラジノ基；アルキルピペラジノ基：アルカノイルピペラジノ基；アルコキシカルボニルピペラジノ基；ヒドロキシアルキルピペラジノ基；モルホリノ基；硫黄原子がオキソ基で１〜２個置換されていてもよいチオモルホリノ基；ヒドロキシアルキルピロリジニル基；アルキルオキソピロリジニル基；ジオキソピロリジニル基；テトラヒドロチオピラニル基；硫黄原子がオキソ基で２個置換されていてもよいテトラヒドロチオピラニル基；ヒドロキシアルキルアミノ基；水酸基でアルキル部分が置換されていてもよいジアルキルアミノ基；オキソピリジル基；シアノピリジル基；アルカノイルアゼチジニル基；アルコキシカルボニルアゼチジニル基；ジアルキルアミノカルボニルアゼチジニル基；アルキルスルホニルアゼチジニル基；または水酸基で置換されていてもよいアルコキシ基が好ましい。
【００５７】
本発明の化合物としては、Ｒ１が置換基を有しているスルフィニル基であるものが好ましい。当該スルフィニル基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルキル基または水酸基が好ましく、さらに、水酸基で置換されていてもよいアルキル基が好ましい。
【００５８】
本発明の化合物としては、Ｒ１が置換基を有しているスルホニル基であるものが好ましい。当該スルホニル基の置換基としては、アルキル基が好ましい。
【００５９】
本発明の化合物としては、Ｒ１が置換基を有していてもよい複素環式基が好ましい。当該複素環式基としては、ピペリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ジオキサニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピリジル基、アゼチジニル基またはチエタニル基が好ましい。また、当該複素環式基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、水酸基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基、水酸基で置換されているシクロアルキル基、アルキル基、トリハロゲノアルキル基、水酸基またはオキソ基などが好ましい。当該複素環式基の置換基は、複素環式基に１〜３個置換していてもよい。
【００６０】
本発明の化合物〔Ｉ〕としては、環Ａが、式：
【００６１】
【化４】
2006045208.tif 000005
【００６２】
で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：
【００６３】
【化５】
2006045208.tif 000006
【００６４】
で示されるベンゼン環であり、Ａ１が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基であり、Ａ２が水素原子またはハロゲン原子であり、Ａ３が水素原子であり、Ｂ１が水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、アルコキシ基またはトリハロゲノアルキル基であり、Ｂ２が水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、アルコキシ基またはトリハロゲノアルキル基であり、Ｂ３が水素原子であり、Ｒ１が水素原子；アルキル基部分が水酸基で置換していてもよいジアルキルアミノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、水酸基、アルコキシカルボニル基、モルホリノアミノカルボニル基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルオキシ基、アルキルピペラジノカルボニル基、アルカノイル基、アルキルスルホニル基、アルキルイミダゾリル基、アルキルピラゾリニル基、シアノ基、カルボキシル基、ピロリジニルスルホニル基、ハロゲン原子、アルキルチオ基、オキサジアゾリル基、ジアルキルイソオキサゾリル基、アルキル基で置換されていてもよいオキソピリジル基、アルカノイルアミノ基もしくはヒドロキシアルキルアミノカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基；トリハロゲノアルキル基；水酸基、アルキレンジオキシ基もしくはオキソ基で置換されていてもよいシクロアルキル基；カルボキシル基；水酸基、アルカノイル基、アルキルスルホニル基、オキソピロリジニル基、アルキル基及びオキソ基で置換されているピロリジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基もしくはアミノ基で置換されていてもよいアルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；テトラヒドロピラニルオキシカルボニル基；ピリミジニルアミノカルボニル基；水酸基もしくはシアノ基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル基；水酸基でアルキル基部分が１〜２個置換されていてもよいジアルキルアミノカルボニル基；水酸基でピリジル基部分が置換されているピリジルアミノカルボニル基；アルキルピリドニル基およびアルキル基で置換されているアミノカルボニル基；アルカノイル基、水酸基、オキソ基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、ピリミジニル基もしくはアルキル基で１〜２個置換されているピペリジニルカルボニル基；オキソ基、アルキル基、ピリミジニル基、アルキルスルホニル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシアルキル基で置換されているピペラジノカルボニル基；モルホリノカルボニル基；硫黄原子がオキソ基で１〜２個置換されていてもよいチオモルホリノカルボニル基；ヒドロキシアルキル基もしくは水酸基で置換されているピロリジニルカルボニル基；水酸基、アルキル基、オキソ基、アルコキシカルボニル基もしくはオキソピロリジニル基で１〜２個置換されているシクロアルキルカルボニル基；アルキル基もしくはオキソ基で置換されていてもよいオキソピロリジニルカルボニル基；テトラヒドロピラニルカルボニル基；硫黄原子がオキソ基でジ置換されていもよいテトラヒドロチオピラニルカルボニル基；オキソ基もしくはシアノ基で置換されているピリジルカルボニル基；アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基もしくはトリハロゲノアルキル基で置換されているアゼチジニルカルボニル基；水酸基で置換されていてもよいアルキルスルフィニル基；ヒドロキシスルフィニル基；水酸基もしくはアルカノイルオキシ基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；アルカノイル基、アルコキシカルボニル基もしくはアルキルスルホニル基で置換されているピぺリジニル基；テトラヒドロピラニル基；硫黄原子がオキソ基で１〜２個置換されていてもよいテトラヒドロチオピラニル基；ジアルキルジオキサニル基；ジオキソチオモルホリノ基；オキソ基でジ置換されていてもよいモルホリノ基；オキソピロリジニル基；アルキル基で置換されていてもよいジオキソピロリジニル基；水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、トリハロゲノアルキル基、または水酸基で置換されているシクロアルキル基で置換されているアゼチジニル基；硫黄原子がオキソ基で１〜２個置換しているチエタニル基；ピラジニル基；ピリミジニル基；オキソオキサゾリジニル基；またはジアルキルアミノカルボニル基、水酸基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基およびモルホリノカルボニル基から選ばれる基で置換されているピリジル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｚが酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基であり、Ｒ３が水酸基で置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ４ａが水素原子または水酸基で置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ４ｂが水素原子または水酸基で置換されていてもよいアルキル基である化合物が挙げられる。
【００６５】
このうち、環Ａが、式：
【００６６】
【化６】
2006045208.tif 000007
【００６７】
で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：
【００６８】
【化７】
2006045208.tif 000008
【００６９】
で示されるベンゼン環であり、Ａ１が水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基であり、Ａ２が水素原子またはハロゲン原子であり、Ａ３が水素原子であり、Ｂ１がトリハロゲノアルキル基、アルキル基、アルコキシ基またはハロゲン原子であり、Ｂ２が水素原子、トリハロゲノアルキル基、アルキル基、またはハロゲン原子であり、Ｂ３が水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ１が水素原子；アルキル基部分が水酸基で置換していてもよいジアルキルアミノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、水酸基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アルキルスルホニル基、アルキルイミダゾリル基、アルキルピラゾリニル基、シアノ基、カルボキシル基、ピロリジニルスルホニル基、ハロゲン原子、アルキルチオ基、オキサジアゾリル基、ジアルキルイソオキサゾリル基、アルキル基で置換されていてもよいオキソピリジル基もしくはアルカノイルアミノ基で置換されていてもよいアルキル基；トリハロゲノアルキル基；水酸基、アルキレンジオキシ基もしくはオキソ基で置換されていてもよいシクロアルキル基；水酸基、アルカノイル基、アルキルスルホニル基、オキソピロリジニル基、アルキル基及びオキソ基で置換されているピロリジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基もしくはアミノ基で置換されているアルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；テトラヒドロピラニルオキシカルボニル基；水酸基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル基；水酸基でアルキル基部分が１〜２個置換されていてもよいジアルキルアミノカルボニル基；アルカノイル基、水酸基、オキソ基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、ピリミジニル基もしくはアルキル基で１〜２個置換されているピペリジニルカルボニル基；オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシアルキル基で置換されているピペラジノカルボニル基；モルホリノカルボニル基；硫黄原子がオキソ基で１〜２個置換されていてもよいチオモルホリノカルボニル基；ヒドロキシアルキル基もしくは水酸基で置換されているピロリジニルカルボニル基；水酸基、アルキル基、オキソ基、アルコキシカルボニル基もしくはオキソピロリジニル基で１〜２個置換されているシクロアルキルカルボニル基；アルキル基もしくはオキソ基で置換されていてもよいオキソピロリジニルカルボニル基；テトラヒドロピラニルカルボニル基；硫黄原子がオキソ基でジ置換されていもよいテトラヒドロチオピラニルカルボニル基；オキソ基もしくはシアノ基で置換されているピリジルカルボニル基；アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基もしくはアルキルスルホニル基で置換されているアゼチジニルカルボニル基；アルキルスルフィニル基；アルキルスルホニル基；アルカノイル基、アルコキシカルボニル基もしくはアルキルスルホニル基で置換されているピぺリジニル基；テトラヒドロピラニル基；硫黄原子がオキソ基でジ置換されていてもよいテトラヒドロチオピラニル基；ジアルキルジオキサニル基；ジオキソチオモルホリノ基；オキソ基でジ置換されていてもよいモルホリノ基；オキソピロリジニル基；アルキル基で置換されていてもよいジオキソピロリジニル基；水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、トリハロゲノアルキル基および水酸基で置換されているシクロアルキル基から選ばれる基で置換されているアゼチジニル基；硫黄原子がオキソ基で１〜２個置換しているチエタニル基；ピラジニル基；ピリミジニル基；オキソオキサゾリジニル基；またはジアルキルアミノカルボニル基、水酸基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基およびモルホリノカルボニル基から選ばれる基で置換されているピリジル基であり、Ｒ２が水素原子、Ｚが−Ｎ（Ｒ３）−で示される基であり、Ｒ３がアルキル基であり、Ｒ４ａが水素原子またはアルキル基であり、Ｒ４ｂが水素原子またはアルキル基である化合物が好ましい。
【００７０】
さらに、環Ａが、式：
【００７１】
【化８】
2006045208.tif 000009
【００７２】
で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：
【００７３】
【化９】
2006045208.tif 000010
【００７４】
で示されるベンゼン環であり、Ａ１が水素原子またはアルキル基であり、Ａ２がハロゲン原子であり、Ａ３が水素原子であり、Ｂ１がトリハロゲノメチル基であり、Ｂ２がトリハロゲノメチル基であり、Ｂ３が水素原子であり、Ｒ１がアルキル基で置換されていてもよいオキソピリジル基、ジアルキルアミノカルボニル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されているアルキル基；水酸基で置換されているアルカノイル基；水酸基で置換されているアルコキシカルボニル基；水酸基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル基；アルカノイル基、アルコキシカルボニル基もしくはアルキルスルホニル基で置換されているピペリジニルカルボニル基；アルカノイル基で置換されているピペラジノカルボニル基；水酸基およびアルキル基で置換されているシクロアルキルカルボニル基；テトラヒドロピラニルカルボニル基；アルコキシカルボニル基もしくはアルキルスルホニル基で置換されているアゼチジニルカルボニル基；アルカノイル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されているピペリジニル基；テトラヒドロピラニル基；硫黄原子がオキソ基でジ置換されていてもよいテトラヒドロチオピラニル基；ジオキソチオモルホリノ基；オキソピロリジニル基；ジオキソピロリジニル基；アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基もしくはジアルキルアミノカルボニル基で置換されているアゼチジニル基；硫黄原子がオキソ基で１〜２個置換しているチエタニル基；またはオキソオキサゾリジニル基であり、Ｒ２が水素原子、Ｚが−Ｎ（Ｒ３）−で示される基であり、Ｒ３がアルキル基であり、Ｒ４ａが水素原子またはアルキル基であり、Ｒ４ｂが水素原子またはアルキル基である化合物が好ましい。
【００７５】
さらに本発明の化合物において、好ましい化合物としては、以下の（Ａ）〜（ＢＤ）の中から選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
【００７６】
（Ａ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（Ｂ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（Ｃ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（Ｄ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチリル）ピペリジン、
（Ｅ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−｛３−（Ｓ）−ヒドロキシブチリル｝ピペリジン、
（Ｆ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−｛３−（Ｓ）−ヒドロキシブチリル｝ピペリジン、
（Ｇ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−（１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（Ｈ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−（１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（Ｉ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）カルボニル−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（Ｊ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−メトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピペリジン、
（Ｋ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−メトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピペリジン、
（Ｌ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−ヒドロキシアセチルピペリジン、
（Ｍ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペリジン、
（Ｎ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−｛２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル｝ピペリジン、
（Ｏ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−｛２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル｝ピペリジン、
（Ｐ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アセチルピペラジノカルボニル）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（Ｑ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピペリジン、
（Ｒ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピペリジン、
（Ｓ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（Ｔ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（Ｕ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）ピペリジン、
（Ｖ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）ピペリジン、
（Ｗ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−メトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）ピペリジン、
（Ｘ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−メトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）ピペリジン、
（Ｙ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−メタンスルホニルアゼチジン−３−イル）ピペリジン、
（Ｚ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−メタンスルホニルアゼチジン−３−イル）ピペリジン、
（ＡＡ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−ジメチルアミノカルボニルアゼチジン−３−イル）ピペリジン、
（ＡＢ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−ジメチルアミノカルボニルアゼチジン−３−イル）ピペリジン、
（ＡＣ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−（Ｓ）−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−オキソチエタン−３−イル）ピペリジン、
（ＡＤ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−（Ｒ）−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１，１−ジオキソチエタン−３−イル）ピペリジン、
（ＡＥ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−（Ｓ）−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１，１−ジオキソチエタン−３−イル）ピペリジン、
（ＡＦ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）ピペリジン、
（ＡＧ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン、
（ＡＨ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン、
（ＡＩ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−オキシピリジン−４−イル）メチルピペリジン、
（ＡＪ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−オキシピリジン−４−イル）メチルピペリジン、
（ＡＫ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチル−１−オキシピリジン−５−イル）メチルピペリジン、
（ＡＬ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン、
（ＡＭ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−オキソ−オキゾリジン−３−イル）ピペリジン、
（ＡＮ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−（２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ＡＯ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−（２，４−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ＡＰ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ＡＱ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ＡＲ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルカルボニル）ピペリジン、
（ＡＳ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルカルボニル）ピペリジン、
（ＡＴ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−メトキシカルボニルアゼチジン−３−イルカルボニル）ピペリジン、
（ＡＵ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−メトキシカルボニルアゼチジン−３−イルカルボニル）ピペリジン、
（ＡＶ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−エチルアミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ＡＷ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−メチルエチルアミノカルボニル）ピペリジン、
（ＡＸ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−（Ｓ）−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチロキシカルボニル）ピペリジン、
（ＡＹ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−（Ｓ）−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−ジメチルアミノカルボニルメチル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ＡＺ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−（Ｓ）−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−ジメチルアミノカルボニルエチル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ＢＡ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）ピペリジン、
（ＢＢ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−｛１−（２−メチルプロピオニル）ピペリジン−４−イルカルボニル｝ピペリジン、
（ＢＣ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニルピペリジン、および
（ＢＤ）（３Ｓ,４Ｓ）−４−｛Ｎ−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−｛（Ｒ）−１−メトキシカルボニルエチル｝ピペリジン。
【００７７】
またさらに、本発明の化合物において、別の好ましい化合物としては、以下の（ａ）〜（ｃ）の中から選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
【００７８】
（ａ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−｛１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチリル）アゼチジン−３−イル｝ピペリジン、
（ｂ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−｛１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチリル）アゼチジン−３−イル｝ピペリジン、
（ｃ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−｛１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル｝ピペリジン。
【００７９】
本発明の化合物〔Ｉ〕は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。
【００８０】
本発明の化合物〔Ｉ〕の薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。
【００８１】
また、本発明の化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩とは、その分子内塩やそれらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含む。
【００８２】
本発明の化合物〔Ｉ〕は、不斉原子に基づく光学異性体として存在しうるが、本発明はこれらの光学異性体およびその混合物のいずれも含むものである。本発明においては、これら光学異性体の中でも、ピペリジン環の３位（環Ａの接続位）がＳ配置の化合物が好ましく、特に、ピペリジン環の３位（環Ａの接続位）がＳ配置、ピペリジン環の４位がＳ配置の化合物が好ましい。
【００８３】
本発明の化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容し得る塩は、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にＳＰ受容体拮抗作用を有し、哺乳動物（例えば、マウス、モルモット、スナネズミ、フェレット、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対する、炎症もしくはアレルギー性疾患（例えば、アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、気管支炎、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、眼炎、膀胱炎など）、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、さらに中枢神経系の疾患〔例えば、精神分裂症、パーキンソン病、うつ病、不安、心身症、モルヒネ依存症、痴呆（例えば、アルツハイマー病など）など〕、消化器疾患［例えば、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍など）など］、悪心、嘔吐、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁など）、循環器疾患（例えば、狭心症、高血圧、心不全、血栓症など）および免疫異常などの安全な予防、治療薬として有用である。とりわけ、本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容し得る塩は、脳内移行性が高く、且つ毒性発現に繋がる可能性が低く（安全性が高く）、副作用を殆ど示さないため、嘔吐、うつ病などの中枢神経系疾患、頻尿などの排尿異常の予防、治療薬として有用である。
【００８４】
本発明の化合物またはその薬理的に許容し得る塩は、例えば、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２５４巻、２２１−２２７頁（１９９４年）記載の方法に準じて、ニューロキニン−１受容体結合作用を測定することができ、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２６５巻、１７９−１８３頁（１９９４年）記載の方法に準じて、ニューロキニン−１受容体作動誘発に対する作用を測定することができ、また、ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ)、１５５巻、１号、３５５−３６０頁（１９９６年）記載の方法に準じて、頻尿抑制作用を測定することができる。
【００８５】
本発明の化合物〔Ｉ〕およびその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬担体を用いて、適当な製剤とすることができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）および湿潤剤（ラウリル無水硫酸ナトリウム等）等をあげることができる。また、これら医薬製剤は、経口投与する場合には、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよい。一方、非経口投与する場合には、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤や点滴剤として、あるいは坐剤等とすることができる。
【００８６】
本発明の化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態あるいは疾患の程度によって異なるものの、通常、１日あたりの投与量は、経口投与の場合には、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜１ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい。
〔Ａ法〕
本発明の化合物の一般式〔Ｉ〕
【００８７】
【化１０】
2006045208.tif 000011
【００８８】
（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
Ｒ１は水素原子またはアミノ基の置換基を表す。
Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表す。
Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ３）−で示される基を表す。
Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で互いに結合してアルキレン基を形成している基を表す。）
で示される化合物は、例えば、一般式〔ＩＩ〕
【００８９】
【化１１】
2006045208.tif 000012
【００９０】
（式中、環Ａ、Ｒ１およびＲ２は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ〕
【００９１】
【化１２】
2006045208.tif 000013
【００９２】
（式中、環Ｂ、Ｚ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とを反応させることにより製することができる。
【００９３】
この〔Ａ法〕は、以下のようにして実施することができる。
〔Ａ法〕
化合物〔ＩＩ〕と化合物〔ＩＩＩ〕との反応は、縮合剤の存在下、溶媒中で反応させるか、化合物〔ＩＩ〕の反応性誘導体（酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エステル、混合酸無水物等）と化合物〔ＩＩＩ〕とを、塩基の存在下または非存在下、溶媒中で反応させるか、または、化合物〔ＩＩ〕の活性エステルと化合物〔ＩＩＩ〕とを、縮合剤の存在下、溶媒中で反応させることにより製することもできる。塩基としては、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ−７−エン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等を用いることができる。縮合剤としては、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、プロパンホスホン酸無水物等を用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを用いることができる。本反応は、例えば、−２０℃〜６０℃、とりわけ５℃〜６０℃で好適に進行する。化合物〔ＩＩ〕の活性エステルとしては、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはｐ−ニトロフェノールとのエステル等を用いることができる。化合物〔ＩＩ〕の酸ハライドとしては、酸塩化物、酸臭化物等を好適に用いることができる。また化合物〔ＩＩ〕の活性アミドとしては、イミダゾール等とのアミドを用いることができる。
【００９４】
本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、上記の如くして得られる化合物の基Ｒ１を目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば、次の（ａ法）〜（ｐ法）の如く実施することができる。
【００９５】
（ａ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が水素原子である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がアミノ基の保護基である対応化合物〔Ｉ〕から当該保護基を除去することにより製することができる。当該保護基の除去は常法（例えば、酸処理、塩基処理、接触還元等）によって実施することができる。本反応のうち、酸処理による反応は、例えば、５℃〜１２０℃、塩基処理による反応は５℃〜４０℃、接触還元による反応は、１０℃〜４０℃で実施することができる。
【００９６】
（ｂ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有しているカルボニル基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が水素原子である対応化合物〔Ｉ〕と対応するカルボン酸化合物、その活性エステルまたはカルボン酸ハライドとを縮合剤の存在下、または非存在下反応させることにより製することができる。縮合剤としては、カルボン酸とアミンからアミド結合形成反応に通常用いられる、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸イソブチルまたはＮ−メチルモルホリン等を用いることができる。カルボン酸化合物の活性エステルとしては、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはｐ−ニトロフェノールとのエステル等を用いることができる。本反応は、例えば、−２０℃〜５０℃で実施することができる。
【００９７】
（ｃ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有していてもよい複素環式基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が水素原子である対応化合物〔Ｉ〕と対応するオキソ基を持った複素環式基とを還元的縮合反応に付すことにより製造することができる。還元的縮合反応は、例えば、（ａ）テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３１巻、５５９５頁、１９９０年、（ｂ）ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２８巻、３２５９頁、１９６３年等に記載の方法に従い、還元剤の存在下、適当な溶媒中で好適に実施することができる。還元剤としては、還元的アミノ化に好適に使用することができるものであればいずれも使用することができる。そのような還元剤としては、金属還元剤、例えば、金属水素化物〔ボラン水素化物（ジボラン等）〕、金属水素化物錯体〔水素化リチウムアルミニウム、ナトリウムボロヒドリド等〕、有機金属錯体〔ボラン−メチルサルファイド、９−ボラビシクロノナン（９−ＢＢＮ）、トリエチルシラン、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド等〕等を使用することができる。さらに必要により、ルイス酸（チタンテトラクロライド等）を添加剤として使用することができる。また、還元的縮合反応において、還元剤を存在させるかわりに、接触水素化条件下で実施することもできる。例えば、白金触媒、パラジウム−炭素等の適当な触媒を用いて、適当な溶媒中、水素気流下に実施することもできる。また、還元的縮合反応には、酸類を触媒量添加することが好ましく、そのような酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸等の有機酸、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸があげられる。本反応は、冷却下から加熱下、好ましくは０℃〜１００℃、より好ましくは１０℃〜５０℃で好適に実施することができる。
【００９８】
（ｄ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有しているカルボニル基である目的化合物〔Ｉ〕がウレア結合を有している化合物の場合、基Ｒ１が水素原子である対応化合物〔Ｉ〕と対応するアミン化合物とをウレア化剤を用いて反応することにより製することができる。ウレア化剤としては、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲンのようなものが好ましく、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲンまたはホスゲン等のカルボニルジハライドを用いることができる。本反応は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、本反応は、特開平１０−１９５０３７号記載の方法に準じることにより製することができる。
【００９９】
（ｅ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１における置換基の硫黄原子がオキソ基で２つ置換された基を含有する基（例えば、スルホニル基等）である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がチオ基を含有している基である対応化合物〔Ｉ〕を酸化剤（例えば、３−クロロ過安息香酸、過酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、オキソン等）で処理することにより製することができる。本反応は、例えば、−８０℃〜１５０℃、とりわけ０℃〜４０℃で好適に進行する。
【０１００】
また、基Ｒ１が置換基を有しているスルホニル基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が水素原子である対応化合物〔Ｉ〕と対応化合物であるハロゲノスルホニル化合物とを塩基の存在下、反応することにより製することができる。塩基としては、トリエチルアミンなどが用いることができる。さらに、本反応は、例えば、０℃〜５０℃で実施することができる。
【０１０１】
（ｆ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１がアミノ基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１に保護されているアミノ基である対応化合物〔Ｉ〕から当該保護基を除去することにより製することができる。当該保護基の除去は常法（例えば、酸処理、塩基処理、接触還元等）によって実施することができる。本反応のうち、酸処理による反応は、例えば、５℃〜１２０℃、塩基処理による反応は５℃〜４０℃、接触還元による反応は、１０℃〜４０℃で実施することができる。
【０１０２】
また、一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１がアミノ基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がニトロ基を含有している対応化合物〔Ｉ〕を還元することにより製することができる。還元は、酸の存在下、二塩化スズ、亜鉛等を反応させることにより、実施できる。本反応は、例えば、溶媒を加熱還流下にて行うことができる。
【０１０３】
さらに、一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１がアミノ基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がカルボキシル基を含有している対応化合物〔Ｉ〕をクルチウス転移反応等に付すことにより製することができる。クルチウス転移反応は、例えばアドバンスド  オーガニック  ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第４版、１０５４頁記載の方法により実施できる。すなわち、カルボキシル基をチオニルクロライド等により、酸クロライドにし、次いでアジ化ナトリウム等によりアジド化した後、加水分解することにより実施することができる。
【０１０４】
（ｇ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有しているカルボニルアミノ基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がアミノ基を含有している対応化合物と対応するカルボン酸化合物またはその活性エステルとを縮合剤の存在下、または非存在下反応させることにより製することができる。縮合剤としては、カルボン酸とアミンからアミド結合形成反応に通常用いられる、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸イソブチルまたはＮ−メチルモルホリン等を用いることができる。カルボン酸化合物の活性エステルとしては、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはｐ−ニトロフェノールとのエステル等を用いることができる。本反応は、例えば、−２０℃〜５０℃で実施することができる。
【０１０５】
（ｈ法）：一般式〔Ｉ〕において、目的化合物〔Ｉ〕の基Ｒ１を増炭する場合、グリニァール反応を用いて行うことができる。例えば、対応するアルキルマグネシウムクロリドなどのグリニャール試薬と反応することにより製することができる。本反応は、−５０℃〜０℃で実施することができる。
【０１０６】
（ｉ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換基を有しているアミノ基を含有する置換基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１にアミノ基を含有した対応化合物を常法により、アミノ基の置換基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の如きアリールアルコキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等の如きアルカノイル基、メチル基、エチル基、プロピル基等の如きアルキル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等の如きアルキルスルホニル基、ビニルスルホニル基等の如きアルケニルスルホニル基、ピリジル基等の如く複素環式基等）で置換することにより製するか、またはＮ，Ｎ’−サクシンイミジルカルボネート等の如きカルバメート合成用試薬を用い、例えばアルコキシアルキルアルコール等と反応することにより製することができる。置換は、置換基の種類に応じて、アルキル化、アシル化、スルホニル化、アリル化等の常法で適宜実施することができる。さらにアミノ基の水素原子を置換基により置換することにより、ジ置換体とすることもできる。本反応は、−２０℃〜５０℃で実施することができる。
【０１０７】
（ｊ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が遊離カルボキシル基を含有する目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がエステル化されたカルボキシル基を含有している対応化合物〔Ｉ〕を常法により、脱エステル化（例えば、エステル残基の種類に応じて水酸化ナトリウム等の塩基による加水分解、トリフルオロ酢酸、塩化水素、臭化水素等による酸処理、水素雰囲気下、パラジウム（黒）、パラジウム炭素等を用いた還元等）することにより製することができる。本脱エステル化反応のうち、例えば、塩基による加水分解反応は５℃〜７０℃、酸処理は５℃〜８０℃、還元は１０℃〜４０℃で実施することができる。
【０１０８】
（ｋ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１がアミド結合を含有する目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が遊離のカルボキシル基を含有している対応化合物〔Ｉ〕またはＲ１がカルボン酸エステル基を含有している対応化合物〔Ｉ〕と対応するアミン化合物、または基Ｒ１が遊離のアミノ基を含有している対応化合物〔Ｉ〕と対応するカルボン酸化合物とを縮合剤の存在下、または非存在下反応させることにより製することができる。縮合剤としては、カルボン酸とアミンからアミド結合形成反応に通常用いられる、１，１'−カルボニルジイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸イソブチルまたはＮ−メチルモルホリン等を用いることができる。本反応は、例えば、−２０℃〜５０℃で実施することができる。
【０１０９】
（ｌ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が水酸基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が保護されている水酸基を含有している対応化合物〔Ｉ〕から当該保護基を常法により除去することにより製することができる。当該保護基の除去は、保護基の種類に応じて、酸処理、塩基処理、接触還元等によって実施することができる。本反応は、例えば、０℃〜８０℃、とりわけ５℃〜５０℃で好適に進行する。
【０１１０】
また、一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が水酸基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がホルミル基を含有している対応化合物〔Ｉ〕を還元することにより製することができる。還元は、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、反応させることにより、実施できる。本反応は、例えば、−８０℃〜８０℃、とりわけ−７０℃〜２０℃で好適に進行する。
【０１１１】
さらに、一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が水酸基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がエステルやカルボキシル基を含有している対応化合物〔Ｉ〕を還元することにより製することができる。還元は、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤の存在下、反応させることにより、実施できる。本反応は、例えば、−５０℃〜２００℃、とりわけ、−２０℃〜６０℃で好適に進行する。
【０１１２】
（ｍ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１における置換基の硫黄原子がオキソ基で一つ置換された基を含有する基（例えば、スルフィニル基等）である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がチオ基を含有している基である対応化合物〔Ｉ〕を酸化剤（例えば、３−クロロ過安息香酸、過酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、オキソン等）で処理することにより製することができる。本反応は、例えば、−８０℃〜１５０℃、とりわけ０℃〜４０℃で好適に進行する。
【０１１３】
また、一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１における置換基の硫黄原子がオキソ基で２つ置換された基を含有する基（例えば、スルホニル基等）である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１がチオ基を含有している基である対応化合物〔Ｉ〕を酸化剤（例えば、３−クロロ過安息香酸、過酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、オキソン等）で処理することにより製することができる。本反応は、例えば、−８０℃〜１５０℃、とりわけ０℃〜４０℃で好適に進行する。
【０１１４】
（ｎ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１がアミノ基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が水素原子である対応化合物〔Ｉ〕にアミノ化剤（例えば、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルなど）を反応することにより製することができる。本反応は、例えば、室温〜加熱還流下で実施することができる。
【０１１５】
また、基Ｒ１が置換基を有しているアミノ基である対応化合物から、常法により、保護基を除去することにより製することができる。
【０１１６】
（ｏ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が環化化合物（例えば、オキソピロリジニル基、オキソオキサゾリジノ基など）である目的化合物〔Ｉ〕は、対応化合物〔Ｉ〕を環化反応することにより、製することができる。本反応は、−５０℃〜２００℃、とりわけ、−２０℃〜６０℃で好適に進行する。
【０１１７】
（ｐ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ１が置換されていてもよいアルキル基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ１が水素原子である対応化合物〔Ｉ〕を常法により、アルキル化することにより製することができる。本反応は、２０℃〜８０℃で実施することができる。
【０１１８】
上記（ａ法）〜（ｐ法）に記載の反応に用いる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば、特に限定されず、例えば、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラアミド、ベンゼン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、アルコール、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジン、酢酸、ジエチルエーテル、メトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水またはこれらの混合溶媒を適宜選択して用いることができる。
【０１１９】
なお、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕は新規化合物であり、例えば、下式化学反応式のようにして製造することができる。
【０１２０】
【化１３】
2006045208.tif 000014
【０１２１】
（式中、Ｒ５１はアルキル基を表し、Ｘ１は脱離基を表し、Ｘ２は脱離基を表し、環ＡおよびＲ１は前記と同一意味を有する。）
つまり、ピリジン化合物〔ＩＶ〕をアニリンと縮合して、化合物〔Ｖ〕を得、次いでハロゲン化を行うことにより、化合物〔ＶＩ〕を得た後、アニリンを脱離して化合物〔ＶＩＩ〕を得る。さらに化合物〔ＶＩＩ〕のカルボキシル基をエステル化するか、または、化合物〔ＶＩＩＩ〕を増炭反応に付すか、または、化合物〔ＩＶ〕のアシル基をエステル化した後にハロゲン化を行うことにより、化合物〔ＩＸ〕を得る。得られる化合物〔ＩＸ〕と化合物〔Ｘ〕をカップリングするか、化合物〔ＶＩ〕と化合物〔Ｘ〕をカップリングした後、化合物〔ＸＩ〕からアニリンを脱離、次いでエステル化することにより、化合物〔ＸＩＩ〕を得、得られる化合物〔ＸＩＩ〕を還元反応に付し、ついでアミノ基の置換基を導入することにより、化合物〔ＸＩＩＩ〕を得る。得られる化合物〔ＸＩＩＩ〕のエステル基をカルボキシル基に変換することにより、化合物〔ＩＩ〕を得る。
【０１２２】
化合物〔ＩＩ〕は、不斉炭素を有しており、当該不斉炭素に基づく光学異性体が存在するが、例えば、シス体及びトランス体が混合物として得られた場合は、シリカゲルクロマトグラフィー等の常法によりシス体及びトランス体をそれぞれ得ることができる。また、化合物〔ＩＩ〕の光学異性体は、例えば、化合物〔ＸＩＩＩ〕のＲ１が水素原子である化合物または化合物〔ＩＩ〕のラセミ混合物を常法により、光学分割することにより得ることができる。
【０１２３】
化合物〔ＸＩＩＩ〕のＲ１が水素原子である化合物の場合、光学分割は、例えば、化合物〔ＸＩＩＩ〕とＮ−アシル−光学活性アミノ酸、Ｎ−スルホニル−光学活性アミノ酸または光学活性カルボン酸を作用させ、生成する２種のジアステレオマー塩の溶解度差を利用して、一方のジアステレオマー塩を分離・採取することことにより実施することができる。Ｎ−アシル−光学活性アミノ酸のアシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基もしくはベンジルオキシカルボニル基またはＮ−スルホニル光学活性アミン酸のスルホニル基としては、例えば、トシル基もしくはメシル基が挙げられ、光学活性アミノ酸としては、例えば、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−バリン、Ｌ−トレオニン、Ｄ−フェニルアラニンまたはＤ−フェニルグリシンが挙げられる。また、光学活性カルボン酸としてはマンデル酸、リンゴ酸または酒石酸誘導体等が挙げられる。当該酒石酸誘導体としては、Ｌ−酒石酸ジベンゾイル、Ｌ−酒石酸ジ−ｐ−トルオイル、Ｄ−酒石酸ジベンゾイル、Ｄ−酒石酸ジ−ｐ−トルオイル等が挙げられる。
【０１２４】
また、化合物〔ＩＩ〕の場合、光学分割は、例えば、化合物〔ＩＩ〕とＯ−アルキル−光学活性アミノ酸または光学活性アミン誘導体を作用させ、生成する２種のジアステレオマー塩の溶解度差を利用して、一方のジアステレオマー塩を分離・採取することことにより実施することができる。光学活性アミノ酸としては、例えば、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−バリン、Ｌ−トレオニン、Ｄ−フェニルアラニンまたはＤ−フェニルグリシンが挙げられる。Ｏ−アルキル−光学活性アミノ酸のアルキル基としては、メチル基、エチル基等が挙げられる。光学活性アミン誘導体としては、ブルシン、キニジン、（Ｓ）−１−フェネチルアミン、（Ｒ）−１−フェネチルアミン、（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミン、（Ｓ）−（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミン等が挙げられる。
【０１２５】
さらに、本発明の目的化合物および原料化合物の製造に際し、原料化合物ないし各中間体化合物が官能基を有する場合、上記で示した以外にも合成化学の常法により各官能基に適切な保護基を導入し、また、必要がなければ、それら保護基を、適宜、除去してもよい。
【０１２６】
例えば、本明細書において、アミノ基の保護基としては、通常、反応に付すときにアミノ基を保護するのに用いられる保護基が挙げられるが、具体的には、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の如きアリールアルコキシカルボニル基などが挙げられる。
【０１２７】
本明細書において、アルキル基とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。アルケニル基とは、例えば、ビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基等、炭素数２〜７の直鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味し、好ましくは炭素数２〜５のものを意味する。アルコキシ基とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。アルカノイル基とは、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルカノイル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。アルキレン基とは、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基等、炭素数２〜７の直鎖または分岐鎖のアルキレン基を意味し、好ましくは炭素数２〜５のものを意味する。シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等、炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味し、好ましくは炭素数３〜６のものを意味する。さらに、ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素が挙げられる。
【実施例】
【０１２８】
実施例１
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．７ｇと（Ｒ）−１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−１−メチルアミン２．７２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌ溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド  塩酸塩１．９２ｇと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．５３ｇを加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと食塩水を加えて分液し、得られた有機層を重炭酸水素ナトリウム水溶液と水とで洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、下記第１表記載の（ａ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン７３０ｍｇおよび（ｂ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン６８０ｍｇを得た。
【０１２９】
実施例２−５
対応原料化合物を用いて、実施例１と同様に処理することにより、下記第１表〜第３表記載の化合物を得た。
【０１３０】
実施例６
トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．２ｇに４Ｍ塩酸の酢酸エチル溶液１０ｍｌを加えて１時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣に４Ｍ炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮することにより、下記第４表記載のトランス−４−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン６００ｍｇを得た。
【０１３１】
実施例７−１２
対応原料化合物を用いて、実施例６と同様に処理することにより、下記第４表記載の化合物を得た。
【０１３２】
実施例１３
トランス−４−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン９０ｍｇと３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸２４ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液３ｍｌに１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド  塩酸塩４０ｍｇと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３１ｍｇを加えて室温で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと食塩水を加えて分液、有機層を重炭酸水素ナトリウム水溶液と水とで順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第５表記載のトランス−４−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチリル）ピペリジン７５ｍｇを得た。
【０１３３】
実施例１４−２６
対応原料化合物を用いて、実施例１３と同様に処理することにより、下記第５表〜第７表記載の化合物を得た。
【０１３４】
実施例２７
トランス−４−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１４３ｍｇ、１−アセチル−４−ピペリドン４５ｍｇおよび酢酸０．０１ｍｌのジクロロメタン３ｍｌ溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１１０ｍｇを加えて室温で１６時間攪拌した。反応液に炭酸ナトリウムを加えて１時間攪拌した後、クロロホルムを加えて分液、水層から再度クロロホルムで抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第８表記載のトランス−１−（１−アセトキシピペリジン−４−イル）−４−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１２０ｍｇを得た。
【０１３５】
実施例２８−３１
対応原料化合物を用いて、実施例２７と同様に処理することにより、下記第８表記載の化合物を得た。
【０１３６】
実施例３２
トランス−４−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１４５ｍｇのテトラヒドロフラン２．５ｍｌ溶液に１，１'−カルボニルジイミダゾール４２ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、アセトニトリル５ｍｌとヨウ化メチル０．５ｍｌを順次加えて７０℃で１時間攪拌した。反応液を再度濃縮してテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解した後、２−アミノエタノール１２０ｍｇとトリエチルアミン０．０４ｍｌを加え、４０℃で１６時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液、有機層を２回水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第９表記載のトランス−４−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−{（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル}ピペリジン１０３ｍｇを得た。
【０１３７】
実施例３３−３４
対応原料化合物を用いて、実施例３２と同様に処理することにより、下記第９表記載の化合物を得た。
【０１３８】
実施例３５
トランス−４−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１００ｍｇのテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．３ｍｌと塩化メタンスルホニル０．１６ｍｌを加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、水と酢酸エチルを加えて分液、有機層を水洗した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第９表記載のトランス−４−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メタンスルホニルピペリジン９３ｍｇを得た。
【０１３９】
実施例３６
対応原料化合物を用いて、実施例１と同様に処理することにより、下記第１０表記載の化合物を得た。
【０１４０】
実施例３７
（１）（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン０．８０ｇのテトラヒドロフラン８０ｍｌ溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル０．５６ｇを加え、室温で１６時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン２０ｍｌ溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン０．２６ｇとＮ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−エチル｝−Ｎ−メチルアミン０．９４ｇを加え、室温で２日間攪拌した。反応液にクロロホルムと水を加えて分液した。有機層を飽和クエン酸水溶液、食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→２：１）で精製することにより、下記第１０表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジロキシカルボニル−４−［Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−１−メチルエチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン０．１７ｇを得た。
【０１４１】
（２）上記（１）で得られた化合物０．１６ｇのメタノール３ｍｌ溶液に１０％パラジウム炭素２５ｍｇを加えて、水素雰囲気下に室温で１６時間攪拌し、さらに水酸化パラジウム２０ｍｇと６Ｍ塩酸水溶液０．２ｍｌを加えて水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液をメンブランフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、下記第１０表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−１−メチルエチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン０．１１ｇを得た。
【０１４２】
実施例３８−１０３
対応原料化合物を用いて、実施例１３と同様に処理することにより、下記第１１表〜第１９表記載の化合物を得た。
【０１４３】
実施例１０４
（１）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン４００ｍｇと１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アゼチジンカルボン酸１８０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に１−ヒドロキシベンズトリアゾール１８０ｍｇ、１−｛３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル｝−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２２４ｍｇを加え、室温で一終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→５０：５０）で精製することにより、（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）カルボニル｝−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５３９ｍｇ得た。
【０１４４】
（２）上記（１）で得られた化合物５３９ｍｇの酢酸エチル２ｍｌ溶液に４Ｍの塩化水素の酢酸エチル溶液を６ｍｌ加え、室温で一終夜攪拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛（アゼチジン−３−イル）カルボニル｝−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンを１９５ｍｇ得た。
【０１４５】
（３）上記（２）で得られた化合物３６ｍｇのジクロロメタン１．５ｍｌ溶液に室温でトリエチルアミン１１μｌを加え、０℃でアセチルクロリドの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液を７５μｌ滴下後、室温で１終夜攪拌した。反応液をろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、下記第１９表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛（１−アセチルアゼチジン−３−イル）カルボニル｝−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２７ｍｇを得た。
【０１４６】
実施例１０５−１１５
対応原料化合物を用いて、実施例１０４と同様に処理することにより、下記第１９表〜第２１表記載の化合物を得た。
【０１４７】
実施例１１６
実施例５５で得た化合物１００ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を−２０℃に冷却した後、１.０Ｍメチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液１ｍｌを滴下し、１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第２２表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（４−ヒドロキシー４−メチルペンタノイル）ピペリジン１００ｍｇを得た。
【０１４８】
実施例１１７
対応原料化合物を用いて、実施例１１６と同様に処理することにより、下記第２２表記載の化合物を得た。
【０１４９】
実施例１１８
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオン酸を用いて実施例１３と同様に処理した後、４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液で処理することにより、下記第２２表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−(２−アミノ−２−メチルプロピオニル)−４−｛Ｎ−（Ｒ）−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンを得た。
【０１５０】
実施例１１９
実施例８７で得た化合物６０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液に水素化ナトリウム（４０％  ｉｎ  ｏｉｌ）１０ｍｇとヨウ化メチル０．０５ｍｌを０℃で加え、２時間攪拌した。攪拌終了後、食塩水と酢酸エチルを加えて分液、有機層を食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第２２表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−（アゼチジン−３−イル）カルボニル−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン４５ｍｇを得た。
【０１５１】
実施例１２０−１２４
対応原料化合物を用いて、実施例１１９と同様に処理することにより、下記第２２表記載の化合物を得た。
【０１５２】
実施例１２５−１５９
対応原料化合物を用いて、実施例２７と同様に処理することにより、下記第２３表〜第２６表記載の化合物を得た。
【０１５３】
実施例１６０
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３０ｍｇをメタノール１．５ｍｌに溶解させ、室温にてアクリロニトリル１２μｌを加え３０分間静置する。反応液をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１で展開、ジクロロメタン：エタノール：アンモニア水＝１００：１０：１で溶出）で精製した後、ｔｅｒｔ−ブタノール用いて凍結乾燥することにより、下記第２６表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−（２−シアノエチル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２７ｍｇを得た。
【０１５４】
実施例１６１−１７０
対応原料化合物を用いて、実施例１６０と同様に処理することにより、下記第２６表および第２７表記載の化合物を得た。
【０１５５】
実施例１７１
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン４９ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ溶液に、室温にてトリエチルアミン０．０２８ｍｌ、および２−フルオロブロモエタン０．０１２ｍｌを加え、一終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、下記第２７表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−（２−フルオロエチル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン４２ｍｇを得た。
【０１５６】
実施例１７２−１９４
対応原料化合物を用いて、実施例１７１と同様に処理することにより、下記第２７表〜第２９表記載の化合物を得た。
【０１５７】
実施例１９５
実施例１７９で得た化合物５６ｍｇに、室温にて０．５Ｍ水酸化カリウムのメタノール溶液２ｍｌを加え、一終夜攪拌した。反応液を飽和クエン酸水溶液、および水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムを加えて分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより、下記第２９表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−カルボキシメチル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン４８ｍｇを得た。
【０１５８】
実施例１９６
対応原料化合物を用いて、実施例１９５と同様に処理することにより、下記第２９表記載の化合物を得た。
【０１５９】
実施例１９７
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン４０ｍｇをアセトニトリル１ｍｌに溶解させ、２−クロロメチルピリジン  Ｎ−オキシド  塩酸塩１５ｍｇ、およびジイソプロピルエチルアミン４３μｌを加えた混合物を８０℃にて４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール：アンモニア水＝１００：１０：１で展開および溶出）で精製した後、ｔｅｒｔ−ブタノールを用いて凍結乾燥することにより、下記第３０表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−オキシピリジン−２−イル）メチルピペリジン２６ｍｇを得た。
【０１６０】
実施例１９８−２０２
対応原料化合物を用いて、実施例１９７と同様に処理することにより、下記第表３０記載の化合物を得た。
【０１６１】
実施例２０３
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５０ｍｇのアセトニトリル２ｍｌ溶液に、２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）プロピオン酸メチル３２ｍｇと炭酸カリウム５０ｍｇを加えて加熱還流下で２時間攪拌した。攪拌終了後、酢酸エチルと水を加えて分液、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第３０表記載の（３Ｓ,４Ｓ）−２−[４−｛Ｎ−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル]−プロピオン酸メチルエステル３６ｍｇを得た。
【０１６２】
実施例２０４
対応原料化合物を用いて、実施例２０３と同様に処理することにより、下記第表３０記載の化合物を得た。
【０１６３】
実施例２０５
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１００ｍｇのアセトニトリル３ｍｌ溶液に室温で２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルブロミド６７．２ｍｇと炭酸カリウム５５．２ｍｇを加え、８０℃で一終夜攪拌した。反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌと２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルブロミド５０ｍｇを加え、１１０℃でさらに一終夜攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９１：９）で精製した。得られた化合物に４Ｍの塩酸水溶液２ｍｌを加えて１日攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ）（水−メタノール）で精製した。得られた化合物をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１４μｌ、アセチルクロリド７μｌを滴下し、３日間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで分液、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）及びカラムクロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ）（水−メタノール）で精製することにより、下記第３０表記載の（３Ｓ，４Ｓ）１−（２アセチルアミノエチル）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンを３．６ｍｇ得た。
【０１６４】
実施例２０６
実施例２０３で得た化合物１００ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加えて室温で１６時間攪拌した。２Ｍ塩酸水溶液２．２ｍｌを加えた後、クロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液にヒドロキシエチルアミン０．１ｍｌと１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド  塩酸塩４０ｍｇと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３１ｍｇを加えて５０℃で１６時間攪拌した。攪拌終了後、酢酸エチルと食塩水を加えて分液、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第３１表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−｛１−（Ｒ）−（２−ヒドロキシアミノカルボニル）エチル｝ピペリジン６４ｍｇを得た。
【０１６５】
実施例２０７−２１１
対応原料化合物を用いて、実施例２０６と同様に処理することにより、下記第３１表記載の化合物を得た。
【０１６６】
実施例２１２
（１）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３００ｍｇのジクロロメタン５ｍｌ溶液に室温で１−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−３−オン１５０ｍｇを加え、９０分攪拌した。反応液に酢酸８６μｌを加えた後、ソジウムトリアセトキシボロヒドリド６４８ｍｇを加え、室温で１終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製することにより、（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−３−イル）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３３０ｍｇを得た。
【０１６７】
（２）上記（１）で得られた化合物３３０ｍｇのメタノール５ｍｌ溶液に窒素雰囲気下、室温で１０％パラジウム炭素７０ｍｇを加え、水素雰囲気下４時間攪拌した。反応液をろ過した後、濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、（３Ｓ，４Ｓ）−１−（アゼチジン−３−イル）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１０３ｍｇを得た。
【０１６８】
（３）上記（２）で得られた化合物３８ｍｇのジクロロメタン１．５ｍｌ溶液に室温でトリエチルアミン２４μｌを加え、０℃でアセチルクロリドの０．１Ｍテトラヒドロフラン溶液１．４ｍｌを滴下し室温で１終夜攪拌した。反応液をろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、下記第３１表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−アセトキシアゼチジン−３−イル）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンを２２ｍｇ得た。
【０１６９】
実施例２１３−２２２
対応原料化合物を用いて、実施例２１２と同様に処理することにより、下記第３１表〜第３３表記載の化合物を得た。
【０１７０】
実施例２２３
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１００ｍｇと２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン０．２ｍｌのアセトニトリル２．５ｍｌ溶液に炭酸カリウム２００ｍｇを加えて加熱還流下２時間攪拌した。反応液を室温に戻した後ジイソプロピルエーテルを加えてろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、塩酸の４Ｍジオキサン溶液２ｍｌを加えて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第３３表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン５６ｍｇを得た。
【０１７１】
実施例２２４−２２５
対応原料化合物を用いて、実施例２２３と同様に処理することにより、下記第３３表記載の化合物を得た。
【０１７２】
実施例２２６
実施例１５２で得た化合物６５ｍｇのジクロロメタン２ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸５５ｍｇを加えた後、０℃に冷却した。この溶液にメタクロロ過安息香酸５５ｍｇを加えて０℃で１時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて攪拌後、分液、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第３３表記載の（ａ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−（Ｒ）−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１−オキソチエタン−３−イル）−ピペリジン１８ｍｇおよび（ｂ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−（Ｒ）−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−（１，１−ジオキソチエタン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３６ｍｇを得た。
【０１７３】
実施例２２７
対応原料化合物を用いて、実施例２２６と同様に処理することにより、下記第３３表記載の化合物を得た。
【０１７４】
実施例２２８
実施例１４７で得た化合物１００ｍｇのジクロロメタン２．５ｍｌ溶液にメタンスルホン酸８０ｍｇを加えて０℃に冷却した。この溶液にメタクロロ過安息香酸（７０−７５％）１００ｍｇを加えて０℃で２時間攪拌後、室温で１６時間攪拌した。４Ｍ炭酸ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて攪拌した後、分液、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第３３表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−（Ｒ）−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−（１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５５ｍｇを得た。
【０１７５】
実施例２２９−２３０
対応原料化合物を用いて、実施例２２８と同様に処理することにより、下記第３４表記載の化合物を得た。
【０１７６】
実施例２３１−２６１
対応原料化合物を用いて、実施例３２と同様に処理することにより、下記第３４表〜第３８表記載の化合物を得た。
【０１７７】
実施例２６２−２６３
対応原料化合物を用いて、実施例２２６と同様に処理することにより、下記第３８表記載の化合物を得た。
【０１７８】
実施例２６４
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１５０ｍｇと２−クロロピラジン５０ｍｇのアセトニトリル３ｍｌ溶液を加熱還流下で１６時間攪拌した。反応液を室温に戻し、重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて攪拌後、分液、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第３８表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−ピラジニル）ピペリジン４３ｍｇを得た。
【０１７９】
実施例２６５
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１００ｍｇを１，４−ジオキサン２ｍｌに溶解させ、２−クロロピリミジン２６ｍｇ、およびジイソプロピルエチルアミン３９μｌを加えた混合物を９０℃にて一終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）で精製することにより、下記第３８表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−ピリミジル）ピペリジン９０ｍｇを得た。
【０１８０】
実施例２６６
対応原料化合物を用いて、実施例３５と同様に処理することにより、下記第３８表記載の化合物を得た。
【０１８１】
実施例２６７
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１００ｍｇのテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．０７ｍｌとクロロ炭酸メチル０．０５ｍｌを加えて０℃で２時間攪拌した。酢酸エチルと水を加えて分液、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第３８表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メトキシカルボニルピペリジン６０ｍｇを得た。
【０１８２】
実施例２６８
対応原料化合物を用いて、実施例２６７と同様に処理することにより、下記第３８表記載の化合物を得た。
【０１８３】
実施例２６９
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５０ｍｇのジクロロメタン１ｍｌ溶液に０℃でトリホスゲン１２ｍｇ、およびトリエチルアミン０．０１４ｍｌを加え、室温で２０分間攪拌後、減圧濃縮した。得られた残渣にエチレングリコール２ｍｌ、トリエチルアミン０．０１４ｍｌ、および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．５ｍｇを加え、４０℃で１６時間攪拌後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記第３９表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−（Ｓ）−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチロキシカルボニル）ピペリジン５２ｍｇを得た。
【０１８４】
実施例２７０
対応原料化合物を用いて、実施例２６９と同様に処理することにより、下記第３９表記載の化合物を得た。
【０１８５】
実施例２７１
４−ヒドロキシテトラヒドロピラン５１ｍｇのテトラヒドロフラン２．５ｍｌ溶液にＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール８１ｍｇを加え、７０℃で２時間攪拌した。酢酸エチルと水を加えて分液、得られた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン２．５ｍｌと（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン６０ｍｇとトリエチルアミン０．０２８ｍｌを加え、７０℃で１６時間攪拌した。酢酸エチルと水を加えて分液、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第３９表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（４−テトラヒドロピラニロキシカルボニル）ピペリジン５５ｍｇを得た。
【０１８６】
実施例２７２
（１）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１００ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解させ、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル４９μｌを加えた混合物を、加熱還流下に一終夜攪拌した。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル４９μｌを追加し、さらに一終夜加熱還流した後、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル４９μｌを追加し、室温にて４時間放置した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸１ｍｌ、およびメタノール１ｍｌに溶解し、氷冷下に亜鉛末１０７ｍｇを加えた混合物を室温で３時間攪拌した。不溶物を濾別し、メタノールにて洗浄、濾液および洗浄液を併せて減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを加えて分液、減圧濃縮することにより、未精製の（３Ｓ，４Ｓ）−１−アミノ−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンを得た。
【０１８７】
（２）上記（１）で（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５０ｍｇより得られた化合物をテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、コハク酸無水物１１ｍｇを加えた混合物を１時間加熱還流する。室温まで冷却した後、１，１’−カルボニルジイミダゾール１２ｍｇを加え、２時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール：アンモニア水＝２００：１０：１で展開および溶出）で精製した後、ｔｅｒｔ−ブタノールより凍結乾燥することにより、下記第３９表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３６ｍｇを得た。
【０１８８】
実施例２７３
対応原料化合物を用いて、実施例２７２と同様に処理することにより、下記第３９表記載の化合物を得た。
【０１８９】
実施例２７４
（１）実施例２７２（１）で（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５０ｍｇより得られた化合物をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、室温にてトリエチルアミン１７μｌ、および４−クロロ酪酸クロリド１２μｌを加え、同温にて一終夜攪拌した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１で展開、ジクロロメタン：エタノール：アンモニア水＝１００：１０：１で溶出）で精製することにより、（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−（４−クロロブチリルアミノ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン４９ｍｇを得た。
【０１９０】
（２）上記（１）で得られた化合物４９ｍｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、氷冷下で攪拌下に７０％水素化ナトリウム４ｍｇを加えた。室温に昇温しつつ６時間攪拌した。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで分液した。有機層を水洗した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１で展開、ジクロロメタン：エタノール：アンモニア水＝１００：１０：１で溶出）で精製した後、ｔｅｒｔ−ブタノールを用いて凍結乾燥することで、下記第３９表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）ピペリジン３５ｍｇを得た。
【０１９１】
実施例２７５−２７７
対応原料化合物を用いて、実施例２７４と同様に処理することにより、下記第３９表記載の化合物を得た。
【０１９２】
実施例２７８
実施例２７２（１）でで（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５０ｍｇより得られた化合物をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、室温にてトリエチルアミン１７μｌ、およびジビニルスルホン１２μｌを加え、同温にて５時間攪拌した。ジビニルスルホン１２μｌ、トリエチルアミン１２μｌ、およびメタノールを加え、室温にて一終夜攪拌した。ジビニルスルホン２０μｌを追加後、室温にて一終夜攪拌した。反応液をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１で展開、ジクロロメタン：エタノール：アンモニア水＝１００：１０：１で溶出）で精製することにより、下記第４０表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２０ｍｇを得た。
【０１９３】
実施例２７９
対応原料化合物を用いて、実施例２７８と同様に処理することにより、下記第４０表記載の化合物を得た。
【０１９４】
実施例２８０−２８１
対応原料化合物を用いて、実施例２７２と同様に処理することにより、下記第４０表記載の化合物を得た。
【０１９５】
実施例２８２
（３Ｓ，４Ｓ）−１−アミノ−４−｛Ｎ−１−Ｓ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５０ｍｇをアセトニトリル１０ｍｌおよび水２０ｍｌに溶解させ、（２−オキソ−エトキシ）アセトアルデヒド（１，４−アンヒドロエリスリトール４２ｍｇを水１ｍｌに溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム８６ｍｇを加え、室温で一終夜反応させて調整）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム６３ｍｇを加えた混合物を室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１で展開、ジクロロメタン：エタノール：アンモニア水＝２００：１０：１で溶出）で精製した後、ｔｅｒｔ−ブタノールを加え凍結乾燥することにより、下記第４０表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−モルホリノピペリジン１８．３ｍｇを得た。
【０１９６】
実施例２８３
対応原料化合物を用いて、実施例２８２と同様に処理することにより、下記第４０表記載の化合物を得た。
【０１９７】
実施例２８４
（１）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５０ｍｇ、２−クロロニコチン酸メチル２１ｍｇをジメチルスルホキシド１ｍｌに溶解させ、炭酸カリウム１４ｍｇを加えた混合物を１００℃で一終夜攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液した。有機層を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１で展開、ジクロロメタン：エタノール：アンモニア水＝１００：１０：１で溶出）で精製することにより、（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−メトキシカルボニルピリジン−２−イル）ピペリジン５３ｍｇを得た。
【０１９８】
（２）上記（１）で得られた化合物５３ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解させ、１M水酸化ナトリウム水溶液１２７μｌを加えた混合物を室温で３日間攪拌した。１M塩酸水溶液１２７μｌを加えて中和した後、減圧濃縮乾固させた。得られた残渣をテトラヒドロフラン２ｍｌに懸濁させ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６８ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９７ｍｇを加え、室温で一終夜攪拌した。反応混合物にジメチルアミン（５０％水溶液）４５ｍｇを加え、室温でさらに一終夜攪拌した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１で展開、ジクロロメタン：エタノール：アンモニア水＝１００：１０：１で溶出）で精製することにより、下記第４０表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛Ｎ−１−Ｒ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−１−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルピリジン−２−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３８ｍｇを得た。
【０１９９】
実施例２８５−２９５
対応原料化合物を用いて、実施例２８４と同様に処理することにより、下記第４０表および第４１表記載の化合物を得た。
【０２００】
実施例２９６−２９８
対応原料化合物を用いて、実施例１と同様に処理することにより、下記第４１表および第４２表記載の化合物を得た。
【０２０１】
実施例２９９
対応原料化合物を用いて、実施例２７と同様に処理することにより、下記第４２表記載の化合物を得た。
【０２０２】
実施例３００−３０１
対応原料化合物を用いて、実施例１と同様に処理し、精製した２種類のジアステレオマーをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離することにより、下記第４３表記載の化合物を得た。
【０２０３】
実施例３０２−３０５
対応原料化合物を用いて、実施例１１９と同様に処理することにより、下記第４４表記載の化合物を得た。
【０２０４】
実施例３０６−３０９
対応原料化合物を用いて、実施例６と同様に処理することにより、下記第４４表記載の化合物を得た。
【０２０５】
実施例３１０−３１３
対応原料化合物を用いて、実施例１３と同様に処理することにより、下記第４４表および第４５表記載の化合物を得た。
【０２０６】
実施例３１４−３２０
対応原料化合物を用いて、実施例２７と同様に処理することにより、下記第４５表記載の化合物を得た。
【０２０７】
実施例３２１−３２３
対応原料化合物を用いて、実施例２２８と同様に処理することにより、下記第２２８表記載の化合物を得た。
【０２０８】
実施例３２４−３２７
対応原料化合物を用いて、実施例１と同様に処理することにより、下記第４７表記載の化合物を得た。
【０２０９】
実施例３２８−３３１
対応原料化合物を用いて、実施例１１９と同様に処理することにより、下記第４８表記載の化合物を得た。
【０２１０】
実施例３３２−３３５
対応原料化合物を用いて、実施例６と同様に処理することにより、下記第４８表記載の化合物を得た。
【０２１１】
実施例３３６−３３８
対応原料化合物を用いて、実施例１３と同様に処理することにより、下記第４９表記載の化合物を得た。
【０２１２】
実施例３３９−３４１
対応原料化合物を用いて、実施例２７と同様に処理することにより、下記第４９表記載の化合物を得た。
【０２１３】
実施例３４２
対応原料化合物を用いて、実施例１と同様に処理することにより、下記第５０表記載の化合物を得た。
【０２１４】
実施例３４３
対応原料化合物を用いて、実施例１と同様に処理し、精製した２種類のジアステレオマーをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離することにより、下記第５０表記載の化合物を得た。
【０２１５】
実施例３４４−３４５
対応原料化合物を用いて、実施例１１９と同様に処理することにより、下記第５０表記載の化合物を得た。
【０２１６】
実施例３４６−３４９
対応原料化合物を用いて、実施例６と同様に処理することにより、下記第５０表記載の化合物を得た。
【０２１７】
実施例３５０−３５４
対応原料化合物を用いて、実施例１３と同様に処理することにより、下記第５１表記載の化合物を得た。
【０２１８】
実施例３５５−３５８
対応原料化合物を用いて、実施例２７と同様に処理することにより、下記第５１表および第５２表記載の化合物を得た。
【０２１９】
実施例３５９
対応原料化合物を用いて、実施例２１２と同様に処理することにより、下記第５２表記載の化合物を得た。
【０２２０】
参考例１
（１）ジイソプロピルアミン２２．４ｍｌのテトラヒドロフラン３２０ｍｌ溶液をドライアイス−アセトンバスで−７０℃以下に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）１００ｍｌを滴下し、同温にて３０分間攪拌した。この溶液に３−ブロモピリジン２５ｇのテトラヒドロフラン２５０ｍｌ溶液を４時間かけて滴下した。全て滴下後、さらに−７０℃以下で１時間攪拌した。この溶液に表面をよく拭いた後細かく砕いたドライアイス８．８ｇを加えて１時間攪拌した後、ゆっくり室温へ昇温した。溶媒と過剰の二酸化炭素を全て減圧留去した後、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２７．６ｇとヨウ化メチル１２．６ｍｌを加えて室温で１６時間攪拌した。酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液を加えて分液、有機層を水と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、下記第５３表記載の３−ブロモイソニコチン酸メチル１３．５ｇを得た。
【０２２１】
（２）上記（１）で得られた化合物１２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍｌ溶液に４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸９．３ｇ、炭酸セシウム１９．６ｇ、酢酸パラジウム１．１２ｇ、トリフェニルホスフィン２．６３ｇを加え７０℃で１時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルと食塩水を加え、不溶物をろ過除去した。ろ液を食塩水と水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、下記第５３表記載の３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）イソニコチン酸メチル７．９ｇを得た。
【０２２２】
（３）上記（２）で得られた化合物２．５ｇのメタノール１００ｍｌ溶液に酸化白金６００ｍｇと濃塩酸８ｍｌを加えた。次いで、１０１ｋＰａの水素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。この溶液に水１００ｍｌを加えてセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残った水溶液を炭酸ナトリウムで中和、さらにアンモニア水を加えた後、クロロホルムで２回抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣のジクロロメタン２５ｍｌ溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート５ｇを加え室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製することにより、下記第５３表記載のシス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メトキシカルボニルピペリジン１．３ｇを得た。
【０２２３】
（４）上記（３）で得られた化合物１．３ｇをメタノール５ｍｌとテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加えて室温で１６時間攪拌した。２Ｍ塩酸水溶液で中和した後、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を減圧下で乾燥することにより、下記第５３表記載のシス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、およびトランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン（シス体：トランス体＝５６：４４）の混合物５６０ｍｇを得た。
【０２２４】
（５）シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メトキシカルボニルピペリジン１０．５ｇをメタノール１００ｍｌに溶解し、ナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液１１．４ｍｌを加えて加熱還流下に３時間攪拌した。反応液にテトラヒドロフラン５０ｍｌおよび２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、一終夜攪拌した。２Ｍ塩酸水溶液で中和した後、クロロホルムを加え、有機層を水、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンから結晶化することにより、下記第５４表記載のトランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン７．１５ｇを得た。
【０２２５】
（６）トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン８４．３ｇを酢酸エチル２５００ｍｌに溶解し、室温で（Ｒ）−フェネチルアミン１５．１ｇの酢酸エチル１５００ｍｌ溶液を１．５時間かけて滴下した。析出した白色塩をろ過、酢酸エチルで２回、ジイソプロピルエーテル２００ｍｌとメタノール４００ｍｌの混合溶媒で洗浄後、白色塩に飽和クエン酸水溶液を加え、クロロホルムから抽出、飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮することにより、下記第５４表記載の（ａ）（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２６．３ｇを得た。上記操作にて得た炉液を併せ、飽和クエン酸水溶液を加え、クロロホルムから抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル２５００ｍｌに溶解し、室温で（Ｓ）−フェネチルアミン１５．１ｇの酢酸エチル１５００ｍｌ溶液を１．５時間かけて滴下した。析出した白色塩をろ過、酢酸エチルで２回洗浄後、白色塩に飽和クエン酸水溶液を加え、クロロホルムから抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンから結晶化することにより、下記第５４表記載の（ｂ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２８．１ｇを得た。
【０２２６】
参考例２
（１）イソニコチン酸クロリド塩酸塩５０ｇの１，２−ジクロロエタン５００ｍｌ溶液を０度に冷却したスラリーに対してアニリン３１．４ｇとトリエチルアミン６０ｇの１，２−ジクロロエタン５０ｍｌ溶液を２５分間以上かけてゆっくり滴下した。室温で３０分攪拌した後、還流下で１．５時間攪拌した。反応液に水１００ｍｌを加えて０℃までゆっくりと冷却した。生成した沈殿をろ取、減圧乾燥後、ジエチルエーテルで洗浄して、減圧下に乾燥することにより、下記第５５表記載のＮ−フェニルイソニコチン酸アミド４５ｇを得た。
【０２２７】
（２）上記（１）で得られた化合物３２ｇのテトラヒドロフラン６４０ｍｌ溶液を−７８度に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）１３ｍｌを滴下して０．５時間攪拌した。反応溶液を０℃までゆっくりと昇温して１．５時間攪拌した。再度−７８℃に冷却した後、ヨウ素４０ｇのテトラヒドロフラン１２０ｍｌ溶液を滴下して、３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して、得られた残渣をジクロロメタンとジイソプロピルエーテルの混合溶媒でトリチレートすることにより、下記第５５表記載のＮ−フェニル−３−ヨードイソニコチン酸アミド３１ｇを得た。
【０２２８】
（３）上記（２）で得られた化合物２５ｇに約２５％の塩酸水溶液２００ｍｌを加え、加熱還流下に１６時間攪拌した。反応液を０℃まで冷却し、生成した沈殿物をろ取した。ろ取したものを少量の水で洗浄することにより、下記第５５表記載の３−ヨードイソニコチン酸  塩酸塩１４．５ｇを得た。
【０２２９】
（４）上記（３）で得られた化合物１４．５ｇの酢酸エチル１２５ｍｌ溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを１滴、ついで塩化チオニル９．３ｇを加え、加熱還流下に１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、メタノール１００ｍｌを加え、加熱還流下に２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルでトリチレート、減圧下に乾燥することにより、下記第５５表記載の３−ヨードイソニコチン酸メチル１３．２ｇを得た。
【０２３０】
（５）上記（４）で得られた化合物１３．２ｇ、および対応原料化合物を用いて、参考例１（２）と同様に処理することにより、下記第５５表記載の３−（４−フルオロフェニル）イソニコチン酸メチル７．７ｇを得た。
【０２３１】
（６）上記（５）で得られた化合物７．０ｇ、および対応原料化合物を用いて、参考例１（３）と同様に処理することにより、下記第５５表記載のシス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシカルボニルピペリジン６．５ｇを得た。
【０２３２】
（７）上記（６）で得られた化合物６ｇ、および対応原料化合物を用いて、参考例１（４）と同様に処理することにより、下記第５６表記載のシス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン、およびトランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（シス体：トランス体＝５４：４６）の混合物５．８ｇを得た。
【０２３３】
参考例３
（１）参考例２（４）で得られた化合物、および対応原料化合物を用いて、参考例２（５）と同様に処理することにより、下記第５６表記載の３−（２，４−ジフルオロフェニル）イソニコチン酸メチルを得た。
【０２３４】
（２）上記（１）で得られた化合物、および対応原料化合物を用いて、参考例２（６）と同様に処理することにより、下記第５６表記載のシス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシカルボニルピペリジンを得た。
【０２３５】
（３）上記（２）で得られた化合物を用いて、参考例１（４）と同様に処理することにより、下記第５６表記載の（ａ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン、および（ｂ）（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジンを得た。
【０２３６】
参考例４
（１）３，５−ビストリフルオロメチルアセトフェノン１２．８ｇのテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液に、−２０℃にてメチルマグネシウムの３Ｍテトラヒドロフラン溶液２５ｍｌを滴下し、２時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウムおよび酢酸エチルを加えて減圧濃縮し、−２０℃にてトリメチルシリルシアニド２７ｍｌ、および濃硫酸１６ｍｌを加え、３時間攪拌した。氷中に反応液を落とし、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、クロロホルムで抽出、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）で精製することにより、下記第５７表記載のＮ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−エチル｝−Ｎ−メチルホルムアミド５．４７ｇを得た。
【０２３７】
（２）上記（１）で得られた化合物５．４７ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）８００ｍｇを加え、1時間１０分間攪拌後、ヨウ化メチル７．１ｇを加え、３時間４５分間攪拌し、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→６０：４０）で精製することにより、下記第５７表記載のＮ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−エチル｝−Ｎ−メチルホルムアミドを得た。
【０２３８】
（３）上記（２）で得られた化合物のエタノール５０ｍｌ溶液に、室温で臭化水素の４７％水溶液を加え、一終夜攪拌後、６０℃に昇温し、二日間攪拌した。氷を入れた炭酸水素ナトリウム水溶液に反応液を落とし、クロロホルムで抽出、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、不溶物を炉去、減圧濃縮することにより、下記第５７表記載のＮ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−エチル｝−Ｎ−メチルアミン３．００ｇを得た。
【０２３９】
参考例５
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．０２ｇの酢酸エチル９ｍｌ溶液に塩酸の４Ｍ酢酸エチル溶液２７ｍｌを加えて室温で１．５時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣に水を加え、水層を炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、析出した固体をろ取した。得られた個体の水２５ｍｌ、テトラヒドロフラン２５ｍｌ溶液に炭酸ナトリウム１．９ｇとベンジルクロロホルメート１．１２ｇを加え、室温で１６時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル、水、飽和クエン酸水溶液を加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝１９：１で精製することにより、下記第５７表記載の（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジロキシカルボニル−４−カルボキシル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．１１ｇを得た。
【０２４０】
参考例６
イソニペコチン酸エチルエステル４．８ｇのジクロロメタン３０ｍｌ溶液にプロピオン酸クロリド３．５ｍｌとトリエチルアミン５．６ｍｌを０℃で加えて２時間攪拌した。反応液を重炭酸ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて分液した。有機層を塩酸、食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール３０ｍｌと２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌを加えて室温で１６時間攪拌した。反応液からメタノールを減圧留去して得た水層をエーテル洗浄し、水層を塩酸とクエン酸で弱酸性にした。水層をクロロホルムで２回抽出、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、下記第５７表記載の１−プロピオニルピペリジン−４−カルボン酸２．５ｇを得た。
【０２４１】
参考例７
対応原料化合物を用いて、参考例６と同様に処理することにより、下記第５７表記載の１−イソブチロイルピペリジン−４−カルボン酸を得た。
【０２４２】
参考例８
２−ブロモ−２‐メチルプロピオン酸５００ｍｇの１−プロパノール１．５ｍｌ溶液にモルホリン６００ｍｇとトリエチルアミン０．５５ｍｌを加えて加熱還流下で１６時間攪拌した。室温に戻した後、１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０.３ｍｌを加えて減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン共沸させた後、真空乾燥した。得られた残渣に１−プロパノールを加えてトリチレートすることにより、下記第５７表記載の２−メチル−２−（４−モリホリニル）プロピオン酸ナトリウム塩３８０ｍｇを得た。
【０２４３】
参考例９
（１）トリメチルアルミニウムの２Ｍヘキサン溶液６０ｍｌのトルエン１００ｍｌ溶液に０℃で４−エトキシカルボニルシクロヘキサノン１０．２ｇのトルエン４０ｍｌ溶液を滴下し、３０分間攪拌した。反応液に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→７５：２５）で精製することにより、下記第５８表記載のトランス−４−エトキシカルボニル−１−メチルシクロヘキサノール３．４３ｇを得た。
【０２４４】
（２）上記（１）で得られた化合物２．２４ｇのエタノール２４ｍｌ溶液に水酸化ナトリウム５８０ｍｇおよび水１２ｍｌを加え、室温で一終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、２Ｍ塩酸水溶液で酸性とし、クロロホルムから３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、下記第５８表記載のトランス−４−カルボキシル−１−メチルシクロヘキサノール１．６５ｇを得た。
【０２４５】
参考例１０
シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノメチルエステル８００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド５ｍｌ溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド  塩酸塩３．８４ｇと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３．０６ｇ、および５０％ジメチルアミン水溶液１．５ｍｌを加えて室温で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと食塩水を加えて分液した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣６８０ｍｇにメタノール１０ｍｌと２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加えて室温で１６時間攪拌した。２Ｍ塩酸水溶液で中和し、メタノールを減圧留去した。水層をクロロホルムで２回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を真空で乾燥することにより、下記第５８表記載の４−ジメチルカルバモイルシクロヘキサンカルボン酸４３０ｍｇを得た。
【０２４６】
参考例１１
２−クロロエタンスルフォニルクロリド２ｇのジクロロメタン２０ｍｌ溶液にピロリジン４ｍｌとトリエチルアミン４ｍｌを加えて０℃で１時間攪拌した。反応液にクロロホルムと１Ｍ塩酸水溶液を加えて分液した。有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製することにより、下記第５８表記載の１−エテンスルフォニルピロリジン５８０ｍｇを得た。
【０２４７】
参考例１２
（１）３，５−ビストリフルオロメチルブロモベンゼン９ｇのテトラヒドロフラン９０ｍｌ溶液を、マグネシウム紛８００ｍｇとヨウ素２０ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に加熱還流下で滴下し、２時間攪拌した。反応液を−７８℃に冷却してプロピオニルアルデヒド３ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を滴下後、２時間攪拌した。室温まで冷却した後、塩化アンモン水溶液と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製することにより、下記第５８表記載の１−（３,５−ビストリフルオロメチルフェニル）−１−プロパノール５．３ｇを得た。
【０２４８】
（２）上記（１）で得られた化合物５．３ｇとトリエチルアミン３ｍｌのジクロロメタン１００ｍｌ溶液にメタンスルホン酸クロリド１．６ｍｌを０℃で加え、３時間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加えて分液した。水層をクロロホルムで再抽出し、併せた有機層を乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製することにより、下記第５８表記載のメタンスルホン酸１−（３,５−ビストリフルオロメチルフェニル）−１−プロピルエステル４．３ｇを得た。
【０２４９】
（３）上記（２）で得られた化合物３.５ｇのアセトニトリル１００ｍｌ溶液にアジ化ナトリウム１．３ｇを加え、加熱還流下で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した後、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製することにより、下記第５８表記載の１−（１−アジドプロピル）−３，５−ビストリフルオロメチルベンゼン２．３ｇを得た。
【０２５０】
（４）上記（３）で得られた化合物２．２ｇとパラジム炭素２００ｍｇのメタノール４０ｍｌ溶液を約１気圧の水素雰囲気下で８時間攪拌した。反応液から触媒をろ去した後、減圧濃縮することにより、下記第５８表記載の１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）プロピルアミン２ｇを得た。
【０２５１】
参考例１３
対応原料化合物を用いて、参考例１２と同様に処理することにより、下記第５９表記載の化合物を得た。
【０２５２】
【表１】
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【０２５３】
【表２】
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【０２５４】
【表３】
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【０２５５】
【表４】
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【０２５６】
【表５】
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【０２５７】
【表６】
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【０２５８】
【表７】
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【０２５９】
【表８】
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【０２６０】
【表９】
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【０２６１】
【表１０】
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【０２６２】
【表１１】
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【０２６３】
【表１２】
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【０２６４】
【表１３】
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【０２６５】
【表１４】
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【０２６６】
【表１５】
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【０２６７】
【表１６】
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【０２６８】
【表１７】
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【０２６９】
【表１８】
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【０２７０】
【表１９】
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【０２７１】
【表２０】
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【０２７２】
【表２１】
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【０２７３】
【表２２】
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【０２７４】
【表２３】
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【０２７５】
【表２４】
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【０２７６】
【表２５】
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【０２７７】
【表２６】
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【０２７８】
【表２７】
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【０２７９】
【表２８】
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【０２８０】
【表２９】
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【０２８１】
【表３０】
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【０２８２】
【表３１】
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【０２８３】
【表３２】
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【０２８４】
【表３３】
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【０２８５】
【表３４】
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【０２８６】
【表３５】
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【０２８７】
【表３６】
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【０２８８】
【表３７】
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【０２８９】
【表３８】
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【０２９０】
【表３９】
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【０２９１】
【表４０】
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【０２９２】
【表４１】
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【０２９３】
【表４２】
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【０２９４】
【表４３】
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【０２９５】
【表４４】
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【０２９６】
【表４５】
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【０２９７】
【表４６】
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【０２９８】
【表４７】
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【０２９９】
【表４８】
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【０３００】
【表４９】
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【０３０１】
【表５０】
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【０３０２】
【表５１】
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【０３０３】
【表５２】
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【０３０４】
【表５３】
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【０３０５】
【表５４】
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【０３０６】
【表５５】
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【０３０７】
【表５６】
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【０３０８】
【表５７】
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【０３０９】
【表５８】
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【０３１０】
【表５９】
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【産業上の利用可能性】
【０３１１】
本発明の化合物は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する。また、本発明の化合物は、安全性が高く、また吸収性、脳内移行性、代謝安定性、血中濃度、持続性等の点で優れ、このため優れた薬効を奏する。