(57)【要約】【課題】  抗菌力及び殺菌力が強く、細菌感染症、特に呼吸器系への感染症を治療もしくは予防（特に治療）する抗菌剤を見出すこと。【解決手段】  一般式【化１】2006045153.tif 000031［式中、Ｒ1は、式ＣＯＯＲ3で表される基、式ＣＯＮＲ4Ｒ5で表される基、シアノ基、式ＣＨ2ＯＲ6で表される基又は式ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8で表される基を示し、  Ｒ2は、水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、  ｎは、１、２又は３を示し、  Ｘは、硫黄原子又は酸素原子を示す。］で表されるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2006045153.tif 000030
［式中、Ｒ1は、
（１）式ＣＯＯＲ3で表される基
［式中、Ｒ3は水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又はＣ3−Ｃ6シクロアルキル基を示す。］、
（２）式ＣＯＮＲ4Ｒ5で表される基
［式中、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基（下記の置換基群Ａから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、３乃至７員複素環基又はＣ6−Ｃ10アリール基（下記の置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）を示すか、或いは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３乃至７員含窒素複素環を形成する基（下記の置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）を示す］、
（３）シアノ基、
（４）式ＣＨ2ＯＲ6で表される基
［式中、Ｒ6は水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又はＣ3−Ｃ6シクロアルキル基］又は、
（５）式ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8で表される基
［式中、Ｒ7は水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基を示し、Ｒ8は水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル基、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル基（下記の置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、５又は６員芳香族複素環カルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基又はＣ6−Ｃ10アリールスルホニル基を示すか、或いは、Ｒ7及びＲ8はそれらが結合する窒素原子と一緒になってサクシイミド基（フェニル基と縮環していてもよい）を示す］
を示し、
Ｒ2は、水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
ｎは、１、２又は３を示し、
Ｘは、硫黄原子又は酸素原子を示す。
置換基群Ａは、水酸基、アミノ基（１又は２個のＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていてもよい）、カルバモイル基（アミノ部分は１又は２個のＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、シアノ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基からなる群であり、
置換基群Ｂは、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル基、アミノＣ1−Ｃ4アルキル基（アミノ部分は１又は２個のＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていてもよい）、カルバモイル基（アミノ部分は１又は２個のＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、水酸基、アミノ基（１又は２個のＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基からなる群である。］
で表されるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項２】
請求項１において、Ｒ1が、式ＣＯＮＲ4Ｒ5で表される基、シアノ基又は式ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8で表される基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項３】
請求項１において、Ｒ1が、式ＣＯＮＲ4Ｒ5で表される基又は式ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8で表される基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項４】
請求項１において、Ｒ1が、式ＣＯＮＲ4Ｒ5で表される基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項５】
請求項１乃至４から選択されるいずれか１項において、Ｒ2が、水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキル基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項６】
請求項１乃至４から選択されるいずれか１項において、Ｒ2が、水素原子であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項７】
請求項１乃至６から選択されるいずれか１項において、Ｒ3が、水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキル基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項８】
請求項１乃至６から選択されるいずれか１項において、Ｒ3が、水素原子、メチル基又はエチル基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項９】
請求項１乃至８から選択されるいずれか１項において、Ｒ4が、水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキル基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項１０】
請求項１乃至８から選択されるいずれか１項において、Ｒ4が水素原子、メチル又はイソプロピル基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項１１】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか１項において、Ｒ5が、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基（置換基群Ａから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）又は４乃至６員含窒素複素環基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項１２】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか１項において、Ｒ5が、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基（置換基群Ａから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項１３】
請求項１乃至８から選択されるいずれか１項において、Ｒ4及びＲ5が、それらが結合する窒素原子と一緒になって４乃至６員含窒素複素環を形成する基（置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項１４】
請求項１乃至８から選択されるいずれか１項において、Ｒ4及びＲ5が、それらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジノ、ピペラジノ、モルホリノ又はチオモルホリノ基（これらの基は置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項１５】
請求項１乃至１４から選択されるいずれか１項において、Ｒ6が、水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキル基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項１６】
請求項１乃至１４から選択されるいずれか１項において、Ｒ6が、水素原子であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項１７】
請求項１乃至１６から選択されるいずれか１項において、Ｒ7が、水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキル基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項１８】
請求項１乃至１６から選択されるいずれか１項において、Ｒ7が、水素原子又はメチル基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項１９】
請求項１乃至１６から選択されるいずれか１項において、Ｒ7が、水素原子であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項２０】
請求項１乃至１９から選択されるいずれか１項において、Ｒ8が、水素原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、Ｃ1−Ｃ3アルカノイル基、ベンゾイル基（置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル基、チオフェンカルボニル基、フランカルボニル基又はピリジンカルボニル基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項２１】
請求項１乃至１９から選択されるいずれか１項において、Ｒ8が、水素原子、ベンゾイル基（置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）、チオフェン−２−カルボニル基、フラン−２−カルボニル基又はピリジン−３−カルボニル基であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項２２】
請求項１乃至２１から選択されるいずれか１項において、ｎが１であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項２３】
請求項１乃至２２から選択されるいずれか１項において、Ｘが、酸素原子であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項２４】
請求項１において、Ｒ1が式ＣＯＮＲ4Ｒ5で表される基（式中、Ｒ4が水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキル基であり、Ｒ5が水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基（置換基群Ａから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）又は４乃至６員含窒素複素環基である）であり、Ｒ2が水素原子であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子又は硫黄原子であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項２５】
請求項１において、Ｒ1が式ＣＯＮＲ4Ｒ5で表される基（式中、Ｒ4が水素原子、メチル又はイソプロピル基であり、Ｒ5が水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基（置換基群Ａから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基である）であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子又は硫黄原子であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項２６】
請求項１において、Ｒ1が式ＣＯＮＲ4Ｒ5で表される基（式中、Ｒ4及びＲ5がそれらが結合する窒素原子と一緒になって４乃至６員含窒素複素環を形成する基（置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）である）であり、Ｒ2が水素原子であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子又は硫黄原子であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項２７】
請求項１において、Ｒ1が式ＣＯＮＲ4Ｒ5で表される基（式中、Ｒ4及びＲ5がそれらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジノ、ピペラジノ、モルホリノ又はチオモルホリノ基（これらの基は置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）である）であり、Ｒ2が水素原子であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子又は硫黄原子であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項２８】
請求項１において、Ｒ1がシアノ基であり、Ｒ2が水素原子であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子又は硫黄原子であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項２９】
請求項１において、Ｒ1が式ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8で表される基（式中、Ｒ7は水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキル基であり、Ｒ8が、水素原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、Ｃ1−Ｃ3アルカノイル基、ベンゾイル基（置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル基、チオフェンカルボニル基、フランカルボニル基又はピリジンカルボニル基である）であり、Ｒ2が水素原子であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子又は硫黄原子であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項３０】
請求項１において、Ｒ1が式ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8で表される基（式中、Ｒ7は水素原子又はメチル基であり、Ｒ8が、水素原子、ベンゾイル基（置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）、チオフェン−２−カルボニル基、フラン−２−カルボニル基又はピリジン−３−カルボニル基である）であり、Ｒ2が水素原子であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子又は硫黄原子であるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項３１】
請求項１乃至３０のいずれか１項に記載のカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する、細菌感染症を治療もしくは予防する抗菌剤。
【請求項３２】
請求項１乃至３０のいずれか１項に記載のカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する、呼吸器系への感染症を治療もしくは予防する抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた抗菌活性を有するカルバペネム化合物（Ｉ）、その薬理学上許容される塩又はエステル誘導体を有効成分として含有する医薬（特に抗菌剤）に関する。
【背景技術】
【０００２】
広範囲の病原性細菌に対して強力でバランスのとれた抗菌活性を有するカルバペネム誘導体の開発が望まれている。特許文献１には本発明と類似する構造を有する１−メチルカルバペネム化合物が開示されているが、１位にメチル基を有する点で本発明化合物とは構造が異なる。
【特許文献１】特開２００２−２１２１８２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明者等の課題は、広範囲の病原性細菌に対して強力でバランスのとれた抗菌活性を有するカルバペネム誘導体を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明者等は、カルバペネム化合物について永年にわたり種々検討した結果、本発明の化合物（Ｉ）が従来のカルバペネム誘導体に比して抗菌力及び殺菌力が強く、細菌感染症、特に呼吸器系への感染症を治療もしくは予防（特に治療）する医薬（抗菌剤）として有効であることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００５】
本発明は、一般式
【０００６】
【化１】
2006045153.tif 000002
【０００７】
で表されるカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬（特に抗菌剤）に関する。
【０００８】
式中、Ｒ1は、
（１）式ＣＯＯＲ3で表される基
［式中、Ｒ3は水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又はＣ3−Ｃ6シクロアルキル基を示す］、
（２）式ＣＯＮＲ4Ｒ5で表される基
［式中、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基（下記の置換基群Ａから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、３乃至７員複素環基又はＣ6−Ｃ10アリール基（下記の置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）を示すか、或いは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３乃至７員含窒素複素環を形成する基（下記の置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）を示す］、
（３）シアノ基、
（４）式ＣＨ2ＯＲ6で表される基
［式中、Ｒ6は水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又はＣ3−Ｃ6シクロアルキル基］又は、
（５）式ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8で表される基
［式中、Ｒ7は水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基を示し、Ｒ8は水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル基、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル基（下記の置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、５又は６員芳香族複素環カルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基又はＣ6−Ｃ10アリールスルホニル基を示すか、或いは、Ｒ7及びＲ8はそれらが結合する窒素原子と一緒になってサクシイミド基（フェニル基と縮環していてもよい）を示す］
を示し、
Ｒ2は、水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
ｎは、１、２又は３を示し、
Ｘは、硫黄原子又は酸素原子を示す。
【０００９】
置換基群Ａは、水酸基、アミノ基（１又は２個のＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていてもよい）、カルバモイル基（アミノ部分は１又は２個のＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、シアノ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基からなる群であり、
置換基群Ｂは、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル基、アミノＣ1−Ｃ4アルキル基（アミノ部分は１又は２個のＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていてもよい）、カルバモイル基（アミノ部分は１又は２個のＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、水酸基、アミノ基（１又は２個のＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基からなる群である。
【００１０】
上記において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、置換基群Ａ及び置換基群Ｂの定義における「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝状の飽和炭化水素基を示し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−メチル−２−メチルプロピル基等を挙げることができる。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、置換基群Ａ及び置換基群Ｂにおいて、好適にはＣ1−Ｃ3アルキル基であり、特に好適にはメチル基である。Ｒ4において好適にはＣ1−Ｃ3アルキル基であり、特に好適にはメチル又はイソプロピル基である。Ｒ5において好適にはＣ2−Ｃ6アルキル基であり、最適には１−メチル−２−メチルプロピル基である。
【００１１】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8の定義における「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基」は、炭素数３乃至６個の環状炭化水素基を示し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基を挙げることができ、好適にはシクロプロピル基である。
【００１２】
Ｒ4及びＲ5の定義における「３乃至７員複素環基」は、酸素、窒素及び硫黄原子を１又は２個含む飽和複素環基であり、例えばアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、［１．４］オキサゼパニル、１−オキシチオモルホリニル、１，１−ジオキシチオモルホリニル基等を挙げることができ、好適には４乃至６員含窒素複素環基であり、更に好適にはアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基である。
【００１３】
Ｒ4及びＲ5の定義における「Ｃ6−Ｃ10アリール基」並びにＲ8の定義における「Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル基」及び「アリールスルホニル基」の「Ｃ6−Ｃ10アリール」部分としては、例えばフェニル、インデニル、ナフチル基を挙げることができ、好適にはフェニル基である。
【００１４】
Ｒ4及びＲ5における「それらが結合する窒素原子と一緒になって３乃至７員含窒素複素環を形成する基」の「含窒素複素環」は、窒素原子を１又は２個含み、酸素又は硫黄原子を含んでいてもよい飽和複素環基であり、例えばアジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、チオモルホリノ基を挙げることができ、好適には４乃至６員含窒素複素環であり、更に好適にはアゼチジノ、ピペラジノ、モルホリノ又はチオモルホリノ基である。
【００１５】
Ｒ8の定義における「Ｃ1−Ｃ6アルカノイル基」は炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝状のアルカノイル基を示し、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル基を挙げることができ、好適にはＣ1−Ｃ3アルカノイル基であり、最も好適にはアセチル基である。
【００１６】
Ｒ8及び置換基群の定義における「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」の定義における「Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基」の「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」部分は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基を挙げることができ、好適にはＣ1−Ｃ3アルコキシ基であり、最も好適にはメトキシ基である。
【００１７】
Ｒ8の定義における「５又は６員芳香族複素環カルボニル基」の「５又は６員芳香族複素環」部分は、酸素、窒素及び硫黄原子を１乃至３個含む芳香族複素環基であり、例えばピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン等を挙げることができる。好適にはフラン、チオフェン又はピリジンである。
【００１８】
置換基群Ｂにおける「ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル基を挙げることができ、好適にはヒドロキシＣ1−Ｃ2アルキル基であり、もっとも好適にはヒドロキシメチル基である。
【００１９】
置換基群Ｂにおける「アミノＣ1−Ｃ4アルキル基」としては、例えばアミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル基を挙げることができ、好適にはアミノＣ1−Ｃ2アルキル基であり、もっとも好適にはアミノメチル基である。
【００２０】
置換基群Ａは、好適には水酸基、アミノ基（１又は２個のＣ1−Ｃ3アルキル基で置換されていてもよい）、カルバモイル基からなる群であり、もっとも好適にはアミノ基（１又は２個のメチル又はエチル基で置換されていてもよい）である。
【００２１】
置換基群Ｂは、好適にはヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル基、アミノＣ1−Ｃ4アルキル基（アミノ部分は１又は２個のＣ1−Ｃ3アルキル基で置換されていてもよい）、カルバモイル基アミノ部分は１又は２個のＣ1−Ｃ3アルキル基で置換されていてもよい）、水酸基、アミノ基（１又は２個のＣ1−Ｃ3アルキル基で置換されていてもよい）からなる群であり、更に好適にはヒドロキシメチル基、アミノメチル基（アミノ部分は１又は２個のメチル又はエチル基で置換されていてもよい）、カルバモイル基（アミノ部分は１又は２個のメチル又はエチル基で置換されていてもよい）、水酸基、アミノ基（１又は２個のメチル又はエチル基で置換されていてもよい）からなる群であり、より更に好適にはアミノメチル基又はアミノ基である。
【００２２】
化合物（Ｉ）の「薬学上許容されるエステル誘導体」とは、ヒト又は動物体内で加水分解等の化学的若しくは生物学的方法により開裂しもとの化合物（Ｉ）又はその塩を生成する基によって化合物（Ｉ）のカルボキシル基又は水酸基が保護されたエステル誘導体をいい、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に経口又は静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、もとの化合物（Ｉ）又はその塩を検出できることにより決定できる。
【００２３】
カルボキシル基においてエステル誘導体を形成する保護基としては、例えばＣ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ2−Ｃ10アルカノイルオキシＣ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ10アルコキシカルボニルオキシＣ1−Ｃ4アルキル基、フェニル基（該フェニル基はハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルカノイルオキシ基から選択される１又は２個の基で置換されていてもよい）、Ｃ1−Ｃ10アルカノイルオキシベンジル基、フタリジル基、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基等を挙げることができる。
【００２４】
水酸基においてエステル誘導体を形成する保護基としては、Ｃ1−Ｃ10アルカノイル基、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシカルボニル基、アミノアシル基等をあげることができる。
【００２５】
上記の「Ｃ1−Ｃ10アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２-ヘキシル、３−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル基等を挙げることができ、好適にはＣ1−Ｃ6アルキル基であり、更に好適にはＣ2−Ｃ4アルキル基であり、最も好適にはエチル基である。
【００２６】
「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基を挙げることができ、好適にはシクロペンチル又はシクロヘキシル基である。
【００２７】
「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキル基」としては、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル基等を挙げることができ、好適にはシクロプロピルメチル基である。
【００２８】
「Ｃ2−Ｃ10アルカノイルオキシＣ1−Ｃ4アルキル基」としては、例えば、アセトキシメチル、１−（アセトキシ）エチル、１−（アセトキシ）プロピル、１−（アセトキシ）ブチル、プロピオニルオキシメチル、１−（プロピオニルオキシ）エチル、イソプロピオニルオキシメチル、１−（イソプロピオニルオキシ）エチル、ブチリルオキシメチル、１−（ブチリルオキシ）エチル、イソブチリルオキシメチル、１−（イソブチリルオキシ）エチル、ピバロイルオキシメチル、１−（ピバロイルオキシ）エチル、バレリルオキシメチル、１−（バレリルオキシ）エチル、イソバレリルオキシメチル、１−（イソバレリルオキシ）エチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−（ヘキサノイルオキシ）エチル、オクタノイルオキシメチル、１−（オクタノイルオキシ）エチル、デカノイルオキシメチル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、１−メチルシクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル基等を挙げることができ、好適にはＣ2−Ｃ6アルカノイルオキシメチル又は１−（Ｃ2−Ｃ6アルカノイルオキシ）エチル基である。
【００２９】
「Ｃ1−Ｃ10アルコキシカルボニルオキシＣ1−Ｃ4アルキル基」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、ｓ−ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ｓ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、（１−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（１−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）エチル、（２−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（２−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）エチル、（３−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（３−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）エチル、（１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、（１−メチルペンチルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（１−メチルペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、オクチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（オクチルオキシカルボニルオキシ）エチル、デシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（デシルオキシカルボニルオキシ）エチル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基等を挙げることができ、好適にはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルオキシメチル又は１−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニルオキシ）エチル基である。
【００３０】
「置換可フェニル基」としては、例えばフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３-メチルフェニル、４-メチルフェニル、３-メトキシフェニル、４-メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３-アセトキシフェニル、４-アセトキシフェニル基等を挙げることができ、好適には無置換のフェニル基である。
【００３１】
「Ｃ2−Ｃ10アルカノイルオキシベンジル基」としては、例えば２−アセトキシベンジル、３−アセトキシベンジル、４−アセトキシベンジル、３−プロピオニルベンジル、４−プロピオニルオキシベンジル、４−ブチリルオキシベンジル、４−バレリルオキシベンジル、４−ヘキサノイルオキシベンジル、４−オクタノイルオキシベンジル、４−デカノイルオキシベンジル基等を挙げることができ、好適には３‐又は４―（Ｃ2−Ｃ4アルカノイルオキシ）ベンジル基である。
【００３２】
「Ｃ1−Ｃ10アルカノイル基」としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル基を挙げることができ、好適にはＣ2−Ｃ6アルカノイル基である。
【００３３】
「Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル基」としては、例えばベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル基を挙げることができ、好適にはベンゾイル基である。
【００３４】
「Ｃ1−Ｃ10アルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル基等が挙げられ、好適にはＣ2−Ｃ6アルコキシカルボニル基である。
【００３５】
「アミノアシル基」としては、例えばグリシル、アラニル、β−アラニル、ロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、ヒスチジル、アスパラギル、プロリル、リジルのようなアミノ酸基等が挙げられ、好適にはグリシル基である。
【００３６】
本発明の化合物（Ｉ）及びその薬理上許容されるエステルは、必要に応じて、「薬理上許容される塩」を形成することができる。
【００３７】
「その薬理上許容される塩」とは、本発明の化合物（Ｉ）は、塩にすることができるので、その塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸、りんご酸、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００３８】
本発明の化合物（Ｉ）、その薬理上許容される塩及びエステル誘導体は、それらの水和物又は溶媒和物を包含する。
【００３９】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の化合物が好適である。
（１）Ｒ1について
（１−１）Ｒ1が、式ＣＯＮＲ4Ｒ5で表される基、シアノ基又は式ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8で表される基である化合物。
（１−２）Ｒ1が、式ＣＯＮＲ4Ｒ5で表される基又は式ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8で表される基である化合物。
（１−３）Ｒ1が、式ＣＯＮＲ4Ｒ5で表される基である化合物。
（２）Ｒ2について
（２−１）Ｒ2が、水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキル基である化合物。
（２−２）Ｒ2が、水素原子である化合物。
（３）Ｒ3について
（３−１）Ｒ3が、水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキル基である化合物。
（３−２）Ｒ3が、水素原子、メチル基又はエチル基である化合物。
（４）Ｒ4について
（４−１）Ｒ4が水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキル基である化合物。
（４−２）Ｒ4が水素原子、メチル又はイソプロピル基である化合物。
（５）Ｒ5について
（５−１）Ｒ5が水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基（置換基群Ａから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）又は４乃至６員含窒素複素環基である化合物。
（５−２）Ｒ5が水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基（置換基群Ａから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基である化合物。
（６）Ｒ4及びＲ5について
（６−１）Ｒ4及びＲ5が、それらが結合する窒素原子と一緒になって４乃至６員含窒素複素環を形成する基（置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）である化合物。
（６−２）Ｒ4及びＲ5が、それらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジノ、ピペラジノ、モルホリノ又はチオモルホリノ基（これらの基は置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）である化合物。
（７）Ｒ6について
（７−１）Ｒ6が、水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキル基である化合物。
（７−２）Ｒ6が、水素原子である化合物。
（８）Ｒ7について
（８−１）Ｒ7が、水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキル基である化合物。
（８−２）Ｒ7が、水素原子又はメチル基である化合物。
（８−３）Ｒ7が、水素原子である化合物。
（９）Ｒ8について
（９−１）Ｒ8が、水素原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、Ｃ1−Ｃ3アルカノイル基、ベンゾイル基（置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル基、チオフェンカルボニル基、フランカルボニル基又はピリジンカルボニル基である化合物。
（９−２）Ｒ8が、水素原子、ベンゾイル基（置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）、チオフェン−２−カルボニル基、フラン−２−カルボニル基又はピリジン−３−カルボニル基である化合物。
（１０）ｎについて
（１０−１）ｎが１である化合物。
（１１）Ｘについて
（１１−１）Ｘが、酸素原子である化合物。
【００４０】
上記における好適な置換基を２又はそれ以上任意に組み合わせて得られる化合物は更に好適であり、例えば下記の化合物を挙げることができる。
（１２）Ｒ1が式ＣＯＮＲ4Ｒ5で表される基（式中、Ｒ4が水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキル基であり、Ｒ5が水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基（置換基群Ａから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）又は４乃至６員含窒素複素環基である）であり、Ｒ2が水素原子であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子又は硫黄原子である化合物。
（１３）Ｒ1が式ＣＯＮＲ4Ｒ5で表される基（式中、Ｒ4が水素原子、メチル又はイソプロピル基であり、Ｒ5が水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基（置換基群Ａから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基である）であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子又は硫黄原子である化合物。
（１４）Ｒ1が式ＣＯＮＲ4Ｒ5で表される基（式中、Ｒ4及びＲ5がそれらが結合する窒素原子と一緒になって４乃至６員含窒素複素環を形成する基（置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）である）であり、Ｒ2が水素原子であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子又は硫黄原子である化合物。
（１５）Ｒ1が式ＣＯＮＲ4Ｒ5で表される基（式中、Ｒ4及びＲ5がそれらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジノ、ピペラジノ、モルホリノ又はチオモルホリノ基（これらの基は置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）である）であり、Ｒ2が水素原子であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子又は硫黄原子である化合物。
（１６）Ｒ1がシアノ基であり、Ｒ2が水素原子であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子又は硫黄原子である化合物。
（１７）Ｒ1が式ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8で表される基（式中、Ｒ7は水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキル基であり、Ｒ8が、水素原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、Ｃ1−Ｃ3アルカノイル基、ベンゾイル基（置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル基、チオフェンカルボニル基、フランカルボニル基又はピリジンカルボニル基である）であり、Ｒ2が水素原子であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子又は硫黄原子である化合物。
（１８）Ｒ1が式ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8で表される基（式中、Ｒ7は水素原子又はメチル基であり、Ｒ8が、水素原子、ベンゾイル基（置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい）、チオフェン−２−カルボニル基、フラン−２−カルボニル基又はピリジン−３−カルボニル基である）であり、Ｒ2が水素原子であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子又は硫黄原子である化合物。
【００４１】
本発明の化合物（Ｉ）は、表１乃至５に具体的に例示することができる。なお、本発明の化合物（Ｉ）はこれらの例示化合物に限定されるものではない。
【００４２】
表１乃至５において、Meはメチル基、Etはエチル基、Prはプロピル基、iPrはイソプロピル基、Buはブチル基、Penはペンチル基、Hexはヘキシル基、cPrはシクロプロピル基、cBuはシクロブチル基、cPenはシクロペンチル基、cHexはシクロヘキシル基、Aztはアゼチジニル基、Pyrはピロリジニル基、Pipはピペリジニル基、Phはフェニル基を示す。また、positionは硫黄原子の結合位置を示す。
【００４３】
（表１）
【００４４】
【化２】
2006045153.tif 000003
【００４５】
───────────────────────────────────
Cpd No.    X     n  position   R2      R3
───────────────────────────────────
1-1        S     1     3       H       H
1-2        S     1     3       H       Me
1-3        S     1     3       H       Et
1-4        S     1     3       H       Pr
1-5        S     1     3       H       iPr
1-6        S     1     3       H       Bu
1-7        S     1     3       H       Pen
1-8        S     1     3       H       Hex
1-9        S     1     3       H       cPr
1-10       S     1     3       H       cBu
1-11       S     1     3       H       cPen
1-12       S     1     3       H       cHex
1-13       S     1     3       Me      H
1-14       S     1     3       Me      Me
1-15       S     1     3       Me      Et
1-16       S     1     3       Me      Pr
1-17       S     1     3       Me      iPr
1-18       S     1     3       Me      Bu
1-19       S     1     3       Me      Pen
1-20       S     1     3       Me      Hex
1-21       S     1     3       Me      cPr
1-22       S     1     3       Me      cBu
1-23       S     1     3       Me      cPen
1-24       S     1     3       Me      cHex
1-25       S     1     3       Me      cHex
1-26       S     2     3       H       H
1-27       S     2     3       H       Me
1-28       S     2     3       H       Et
1-29       S     2     3       H       Pr
1-30       S     2     3       H       iPr
1-31       S     2     3       H       Bu
1-32       S     2     3       H       Pen
1-33       S     2     3       H       Hex
1-34       S     2     3       H       cPr
1-35       S     2     3       H       cBu
1-36       S     2     3       H       cPen
1-37       S     2     3       H       cHex
1-38       S     2     3       Me      H
1-39       S     2     3       Me      Me
1-40       S     2     3       Me      Et
1-41       S     2     3       Me      Pr
1-42       S     2     3       Me      iPr
1-43       S     2     3       Me      Bu
1-44       S     2     3       Me      Pen
1-45       S     2     3       Me      Hex
1-46       S     2     3       Me      cPr
1-47       S     2     3       Me      cBu
1-48       S     2     3       Me      cPen
1-49       S     2     3       Me      cHex
1-50       S     2     3       Me      cHex
1-51       S     3     4       H       H
1-52       S     3     4       H       Me
1-53       S     3     4       H       Et
1-54       S     3     4       H       Pr
1-55       S     3     4       H       iPr
1-56       S     3     4       H       Bu
1-57       S     3     4       H       Pen
1-58       S     3     4       H       Hex
1-59       S     3     4       H       cPr
1-60       S     3     4       H       cBu
1-61       S     3     4       H       cPen
1-62       S     3     4       H       cHex
1-63       S     3     4       Me      H
1-64       S     3     4       Me      Me
1-65       S     3     4       Me      Et
1-66       S     3     4       Me      Pr
1-67       S     3     4       Me      iPr
1-68       S     3     4       Me      Bu
1-69       S     3     4       Me      Pen
1-70       S     3     4       Me      Hex
1-71       S     3     4       Me      cPr
1-72       S     3     4       Me      cBu
1-73       S     3     4       Me      cPen
1-74       S     3     4       Me      cHex
1-75       S     3     4       Me      cHex
1-76       O     1     3       H       H
1-77       O     1     3       H       Me
1-78       O     1     3       H       Et
1-79       O     1     3       H       Pr
1-80       O     1     3       H       iPr
1-81       O     1     3       H       Bu
1-82       O     1     3       H       Pen
1-83       O     1     3       H       Hex
1-84       O     1     3       H       cPr
1-85       O     1     3       H       cBu
1-86       O     1     3       H       cPen
1-87       O     1     3       H       cHex
1-88       O     1     3       Me      H
1-89       O     1     3       Me      Me
1-90       O     1     3       Me      Et
1-91       O     1     3       Me      Pr
1-92       O     1     3       Me      iPr
1-93       O     1     3       Me      Bu
1-94       O     1     3       Me      Pen
1-95       O     1     3       Me      Hex
1-96       O     1     3       Me      cPr
1-97       O     1     3       Me      cBu
1-98       O     1     3       Me      cPen
1-99       O     1     3       Me      cHex
1-100      O     1     3       Me      cHex
1-101      O     2     3       H       H
1-102      O     2     3       H       Me
1-103      O     2     3       H       Et
1-104      O     2     3       H       Pr
1-105      O     2     3       H       iPr
1-106      O     2     3       H       Bu
1-107      O     2     3       H       Pen
1-108      O     2     3       H       Hex
1-109      O     2     3       H       cPr
1-110      O     2     3       H       cBu
1-111      O     2     3       H       cPen
1-112      O     2     3       H       cHex
1-113      O     2     3       Me      H
1-114      O     2     3       Me      Me
1-115      O     2     3       Me      Et
1-116      O     2     3       Me      Pr
1-117      O     2     3       Me      iPr
1-118      O     2     3       Me      Bu
1-119      O     2     3       Me      Pen
1-120      O     2     3       Me      Hex
1-121      O     2     3       Me      cPr
1-122      O     2     3       Me      cBu
1-123      O     2     3       Me      cPen
1-124      O     2     3       Me      cHex
1-125      O     2     3       Me      cHex
1-126      O     3     4       H       H
1-127      O     3     4       H       Me
1-128      O     3     4       H       Et
1-129      O     3     4       H       Pr
1-130      O     3     4       H       iPr
1-131      O     3     4       H       Bu
1-132      O     3     4       H       Pen
1-133      O     3     4       H       Hex
1-134      O     3     4       H       cPr
1-135      O     3     4       H       cBu
1-136      O     3     4       H       cPen
1-137      O     3     4       H       cHex
1-138      O     3     4       Me      H
1-139      O     3     4       Me      Me
1-140      O     3     4       Me      Et
1-141      O     3     4       Me      Pr
1-142      O     3     4       Me      iPr
1-143      O     3     4       Me      Bu
1-144      O     3     4       Me      Pen
1-145      O     3     4       Me      Hex
1-146      O     3     4       Me      cPr
1-147      O     3     4       Me      cBu
1-148      O     3     4       Me      cPen
1-149      O     3     4       Me      cHex
1-150      O     3     4       Me      cHex
───────────────────────────────────。
【００４６】
（表２）
【００４７】
【化３】
2006045153.tif 000004
【００４８】
───────────────────────────────────
Cpd No.     X     n  position   R2     R4       R5
───────────────────────────────────
2-1         S     1     3       H      H        H
2-2         S     1     3       H      H        Me
2-3         S     1     3       H      H        Et
2-4         S     1     3       H      H        Pr
2-5         S     1     3       H      H        iPr
2-6         S     1     3       H      H        Bu
2-7         S     1     3       H      Me       Me
2-8         S     1     3       H      Me       Et
2-9         S     1     3       H      Me       Pr
2-10        S     1     3       H      Me       iPr
2-11        S     1     3       H      Me       Bu
2-12        S     1     3       H      Et       Et
2-13        S     1     3       H      Et       Pr
2-14        S     1     3       H      Et       iPr
2-15        S     1     3       H      Et       Bu
2-16        S     1     3       H      Pr       Pr
2-17        S     1     3       H      Pr       iPr
2-18        S     1     3       H      Pr       Bu
2-19        S     1     3       H      iPr      iPr
2-20        S     1     3       H      iPr      Bu
2-21        S     1     3       H      Bu       Bu
2-22        S     1     3       H      H        CH2CH2OH
2-23        S     1     3       H      Me       CH2CH2OH
2-24        S     1     3       H      Et       CH2CH2OH
2-25        S     1     3       H      Pr       CH2CH2OH
2-26        S     1     3       H      iPr      CH2CH2OH
2-27        S     1     3       H      H        CH(CH3)CH2OH
2-28        S     1     3       H      H        CH(CH2OH)CH2OH
2-29        S     1     3       H      H        CH(CH2CH3)CH2OH
2-30        S     1     3       H      H        CH(CH(CH3)2)CH2OH
2-31        S     1     3       H      H        CH2CH2NH2
2-32        S     1     3       H      H        CH(CH3)CH2NH2
2-33        S     1     3       H      H        CH(CH2CH3)CH2NH2
2-34        S     1     3       H      H        CH(CH(CH3)2)CH2NH2
2-35        S     1     3       H      H        CH2COOH
2-36        S     1     3       H      H        CH(CH3)COOH
2-37        S     1     3       H      H        CH(CH2OH)COOH
2-38        S     1     3       H      H        CH(CH2CH3)COOH
2-39        S     1     3       H      H        CH(CH(CH3)2)COOH
2-40        S     1     3       H      H        CH2CONH2
2-41        S     1     3       H      H        CH(CH3)CONH2
2-42        S     1     3       H      H        CH(CH2OH)CONH2
2-43        S     1     3       H      H        CH(CH2CH3)CONH2
2-44        S     1     3       H      H        CH(CH(CH3)2)CONH2
2-45        S     1     3       H      H        cPr
2-46        S     1     3       H      H        cBu
2-47        S     1     3       H      H        cPen
2-48        S     1     3       H      H        cHex
2-49        S     1     3       H      H        3-Azt
2-50        S     1     3       H      H        3-Pyr
2-51        S     1     3       H      H        3-Pip
2-52        S     1     3       H      H        4-Pip
2-53        S     1     3       H      H        2-COOH-Ph
2-54        S     1     3       H      H        2-CONH2-Ph
2-55        S     1     3       H      H        3-COOH-Ph
2-56        S     1     3       H      H        3-CONH2-Ph
2-57        S     1     3       H      H        4-COOH-Ph
2-58        S     1     3       H      H        4-CONH2-Ph
2-59        S     1     3       H      -CH2CH2CH2-
2-60        S     1     3       H      -CH2CH2CH2CH2-
2-61        S     1     3       H      -CH2CH2CH2CH2CH2-
2-62        S     1     3       H      -CH2CH2OCH2CH2-
2-63        S     1     3       H      -CH2CH2SCH2CH2-
2-64        S     1     3       H      -CH2CH2NHCH2CH2-
2-65        S     1     3       H      -CH2CH(OH)CH2-
2-66        S     1     3       H      -CH2CH(OH)CH2CH2-
2-67        S     1     3       H      -CH2CH(OH)CH2CH2CH2-
2-68        S     1     3       H      -CH2CH2CH(OH)CH2CH2-
2-69        S     1     3       H      -CH(COOH)CH2CH2-
2-70        S     1     3       H      -CH(CONH2)CH2CH2-
2-71        S     1     3       H      -CH(CH2OH)CH2CH2-
2-72        S     1     3       H      -CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-73        S     1     3       H      -CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-74        S     1     3       H      -CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-75        S     1     3       H      -CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-76        S     1     3       H      -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-77        S     1     3       H      -CH(COOH)CH2CH2CH2CH2-
2-78        S     1     3       H      -CH(CONH2)CH2CH2CH2CH2-
2-79        S     1     3       H      -CH(CH2OH)CH2CH2CH2CH2-
2-80        S     1     3       H      -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2-
2-81        S     1     3       H      -CH2CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-82        S     1     3       H      -CH2CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-83        S     1     3       H      -CH2CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-84        S     1     3       H      -CH2CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-85        S     1     3       H      -CH2CH2CH(COOH)CH2CH2-
2-86        S     1     3       H      -CH2CH2CH(CONH2)CH2CH2-
2-87        S     1     3       H      -CH2CH2CH(CH2OH)CH2CH2-
2-88        S     1     3       H      -CH2CH2CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-89        S     1     3       Me      H        H
2-90        S     1     3       Me      H        Me
2-91        S     1     3       Me      H        Et
2-92        S     1     3       Me      H        Pr
2-93        S     1     3       Me      H        iPr
2-94        S     1     3       Me      H        Bu
2-95        S     1     3       Me      Me       Me
2-96        S     1     3       Me      Me       Et
2-97        S     1     3       Me      Me       Pr
2-98        S     1     3       Me      Me       iPr
2-99        S     1     3       Me      Me       Bu
2-100       S     1     3       Me      Et       Et
2-101       S     1     3       Me      Et       Pr
2-102       S     1     3       Me      Et       iPr
2-103       S     1     3       Me      Et       Bu
2-104       S     1     3       Me      Pr       Pr
2-105       S     1     3       Me      Pr       iPr
2-106       S     1     3       Me      Pr       Bu
2-107       S     1     3       Me      iPr      iPr
2-108       S     1     3       Me      iPr      Bu
2-109       S     1     3       Me      Bu       Bu
2-110       S     1     3       Me      H        CH2CH2OH
2-111       S     1     3       Me      Me       CH2CH2OH
2-112       S     1     3       Me      Et       CH2CH2OH
2-113       S     1     3       Me      Pr       CH2CH2OH
2-114       S     1     3       Me      iPr      CH2CH2OH
2-115       S     1     3       Me      H        CH(CH3)CH2OH
2-116       S     1     3       Me      H        CH(CH2OH)CH2OH
2-117       S     1     3       Me      H        CH(CH2CH3)CH2OH
2-118       S     1     3       Me      H        CH(CH(CH3)2)CH2OH
2-119       S     1     3       Me      H        CH2CH2NH2
2-120       S     1     3       Me      H        CH(CH3)CH2NH2
2-121       S     1     3       Me      H        CH(CH2CH3)CH2NH2
2-122       S     1     3       Me      H        CH(CH(CH3)2)CH2NH2
2-123       S     1     3       Me      H        CH2COOH
2-124       S     1     3       Me      H        CH(CH3)COOH
2-125       S     1     3       Me      H        CH(CH2OH)COOH
2-126       S     1     3       Me      H        CH(CH2CH3)COOH
2-127       S     1     3       Me      H        CH(CH(CH3)2)COOH
2-128       S     1     3       Me      H        CH2CONH2
2-129       S     1     3       Me      H        CH(CH3)CONH2
2-130       S     1     3       Me      H        CH(CH2OH)CONH2
2-131       S     1     3       Me      H        CH(CH2CH3)CONH2
2-132       S     1     3       Me      H        CH(CH(CH3)2)CONH2
2-133       S     1     3       Me      H        cPr
2-134       S     1     3       Me      H        cBu
2-135       S     1     3       Me      H        cPen
2-136       S     1     3       Me      H        cHex
2-137       S     1     3       Me      H        3-Azt
2-138       S     1     3       Me      H        3-Pyr
2-139       S     1     3       Me      H        3-Pip
2-140       S     1     3       Me      H        4-Pip
2-141       S     1     3       Me      H        2-COOH-Ph
2-142       S     1     3       Me      H        2-CONH2-Ph
2-143       S     1     3       Me      H        3-COOH-Ph
2-144       S     1     3       Me      H        3-CONH2-Ph
2-145       S     1     3       Me      H        4-COOH-Ph
2-146       S     1     3       Me      H        4-CONH2-Ph
2-147       S     1     3       Me      -CH2CH2CH2-
2-148       S     1     3       Me      -CH2CH2CH2CH2-
2-149       S     1     3       Me      -CH2CH2CH2CH2CH2-
2-150       S     1     3       Me      -CH2CH2OCH2CH2-
2-151       S     1     3       Me      -CH2CH2SCH2CH2-
2-152       S     1     3       Me      -CH2CH2NHCH2CH2-
2-153       S     1     3       Me      -CH2CH(OH)CH2-
2-154       S     1     3       Me      -CH2CH(OH)CH2CH2-
2-155       S     1     3       Me      -CH2CH(OH)CH2CH2CH2-
2-156       S     1     3       Me      -CH2CH2CH(OH)CH2CH2-
2-157       S     1     3       Me      -CH(COOH)CH2CH2-
2-158       S     1     3       Me      -CH(CONH2)CH2CH2-
2-159       S     1     3       Me      -CH(CH2OH)CH2CH2-
2-160       S     1     3       Me      -CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-161       S     1     3       Me      -CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-162       S     1     3       Me      -CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-163       S     1     3       Me      -CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-164       S     1     3       Me      -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-165       S     1     3       Me      -CH(COOH)CH2CH2CH2CH2-
2-166       S     1     3       Me      -CH(CONH2)CH2CH2CH2CH2-
2-167       S     1     3       Me      -CH(CH2OH)CH2CH2CH2CH2-
2-168       S     1     3       Me      -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2-
2-169       S     1     3       Me      -CH2CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-170       S     1     3       Me      -CH2CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-171       S     1     3       Me      -CH2CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-172       S     1     3       Me      -CH2CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-173       S     1     3       Me      -CH2CH2CH(COOH)CH2CH2-
2-174       S     1     3       Me      -CH2CH2CH(CONH2)CH2CH2-
2-175       S     1     3       Me      -CH2CH2CH(CH2OH)CH2CH2-
2-176       S     1     3       Me      -CH2CH2CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-177       S     2     3       H      H        H
2-178       S     2     3       H      H        Me
2-179       S     2     3       H      H        Et
2-180       S     2     3       H      H        Pr
2-181       S     2     3       H      H        iPr
2-182       S     2     3       H      H        Bu
2-183       S     2     3       H      Me       Me
2-184       S     2     3       H      Me       Et
2-185       S     2     3       H      Me       Pr
2-186       S     2     3       H      Me       iPr
2-187       S     2     3       H      Me       Bu
2-188       S     2     3       H      Et       Et
2-189       S     2     3       H      Et       Pr
2-190       S     2     3       H      Et       iPr
2-191       S     2     3       H      Et       Bu
2-192       S     2     3       H      Pr       Pr
2-193       S     2     3       H      Pr       iPr
2-194       S     2     3       H      Pr       Bu
2-195       S     2     3       H      iPr      iPr
2-196       S     2     3       H      iPr      Bu
2-197       S     2     3       H      Bu       Bu
2-198       S     2     3       H      H        CH2CH2OH
2-199       S     2     3       H      Me       CH2CH2OH
2-200       S     2     3       H      Et       CH2CH2OH
2-201       S     2     3       H      Pr       CH2CH2OH
2-202       S     2     3       H      iPr      CH2CH2OH
2-203       S     2     3       H      H        CH(CH3)CH2OH
2-204       S     2     3       H      H        CH(CH2OH)CH2OH
2-205       S     2     3       H      H        CH(CH2CH3)CH2OH
2-206       S     2     3       H      H        CH(CH(CH3)2)CH2OH
2-207       S     2     3       H      H        CH2CH2NH2
2-208       S     2     3       H      H        CH(CH3)CH2NH2
2-209       S     2     3       H      H        CH(CH2CH3)CH2NH2
2-210       S     2     3       H      H        CH(CH(CH3)2)CH2NH2
2-211       S     2     3       H      H        CH2COOH
2-212       S     2     3       H      H        CH(CH3)COOH
2-213       S     2     3       H      H        CH(CH2OH)COOH
2-214       S     2     3       H      H        CH(CH2CH3)COOH
2-215       S     2     3       H      H        CH(CH(CH3)2)COOH
2-216       S     2     3       H      H        CH2CONH2
2-217       S     2     3       H      H        CH(CH3)CONH2
2-218       S     2     3       H      H        CH(CH2OH)CONH2
2-219       S     2     3       H      H        CH(CH2CH3)CONH2
2-220       S     2     3       H      H        CH(CH(CH3)2)CONH2
2-221       S     2     3       H      H        cPr
2-222       S     2     3       H      H        cBu
2-223       S     2     3       H      H        cPen
2-224       S     2     3       H      H        cHex
2-225       S     2     3       H      H        3-Azt
2-226       S     2     3       H      H        3-Pyr
2-227       S     2     3       H      H        3-Pip
2-228       S     2     3       H      H        4-Pip
2-229       S     2     3       H      H        2-COOH-Ph
2-230       S     2     3       H      H        2-CONH2-Ph
2-231       S     2     3       H      H        3-COOH-Ph
2-232       S     2     3       H      H        3-CONH2-Ph
2-233       S     2     3       H      H        4-COOH-Ph
2-234       S     2     3       H      H        4-CONH2-Ph
2-235       S     2     3       H      -CH2CH2CH2-
2-236       S     2     3       H      -CH2CH2CH2CH2-
2-237       S     2     3       H      -CH2CH2CH2CH2CH2-
2-238       S     2     3       H      -CH2CH2OCH2CH2-
2-239       S     2     3       H      -CH2CH2SCH2CH2-
2-240       S     2     3       H      -CH2CH2NHCH2CH2-
2-241       S     2     3       H      -CH2CH(OH)CH2-
2-242       S     2     3       H      -CH2CH(OH)CH2CH2-
2-243       S     2     3       H      -CH2CH(OH)CH2CH2CH2-
2-244       S     2     3       H      -CH2CH2CH(OH)CH2CH2-
2-245       S     2     3       H      -CH(COOH)CH2CH2-
2-246       S     2     3       H      -CH(CONH2)CH2CH2-
2-247       S     2     3       H      -CH(CH2OH)CH2CH2-
2-248       S     2     3       H      -CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-249       S     2     3       H      -CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-250       S     2     3       H      -CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-251       S     2     3       H      -CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-252       S     2     3       H      -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-253       S     2     3       H      -CH(COOH)CH2CH2CH2CH2-
2-254       S     2     3       H      -CH(CONH2)CH2CH2CH2CH2-
2-255       S     2     3       H      -CH(CH2OH)CH2CH2CH2CH2-
2-256       S     2     3       H      -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2-
2-257       S     2     3       H      -CH2CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-258       S     2     3       H      -CH2CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-259       S     2     3       H      -CH2CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-260       S     2     3       H      -CH2CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-261       S     2     3       H      -CH2CH2CH(COOH)CH2CH2-
2-262       S     2     3       H      -CH2CH2CH(CONH2)CH2CH2-
2-263       S     2     3       H      -CH2CH2CH(CH2OH)CH2CH2-
2-264       S     2     3       H      -CH2CH2CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-265       S     2     3       Me      H        H
2-266       S     2     3       Me      H        Me
2-267       S     2     3       Me      H        Et
2-268       S     2     3       Me      H        Pr
2-269       S     2     3       Me      H        iPr
2-270       S     2     3       Me      H        Bu
2-271       S     2     3       Me      Me       Me
2-272       S     2     3       Me      Me       Et
2-273       S     2     3       Me      Me       Pr
2-274       S     2     3       Me      Me       iPr
2-275       S     2     3       Me      Me       Bu
2-276       S     2     3       Me      Et       Et
2-277       S     2     3       Me      Et       Pr
2-278       S     2     3       Me      Et       iPr
2-279       S     2     3       Me      Et       Bu
2-280       S     2     3       Me      Pr       Pr
2-281       S     2     3       Me      Pr       iPr
2-282       S     2     3       Me      Pr       Bu
2-283       S     2     3       Me      iPr      iPr
2-284       S     2     3       Me      iPr      Bu
2-285       S     2     3       Me      Bu       Bu
2-286       S     2     3       Me      H        CH2CH2OH
2-287       S     2     3       Me      Me       CH2CH2OH
2-288       S     2     3       Me      Et       CH2CH2OH
2-289       S     2     3       Me      Pr       CH2CH2OH
2-290       S     2     3       Me      iPr      CH2CH2OH
2-291       S     2     3       Me      H        CH(CH3)CH2OH
2-292       S     2     3       Me      H        CH(CH2OH)CH2OH
2-293       S     2     3       Me      H        CH(CH2CH3)CH2OH
2-294       S     2     3       Me      H        CH(CH(CH3)2)CH2OH
2-295       S     2     3       Me      H        CH2CH2NH2
2-296       S     2     3       Me      H        CH(CH3)CH2NH2
2-297       S     2     3       Me      H        CH(CH2CH3)CH2NH2
2-298       S     2     3       Me      H        CH(CH(CH3)2)CH2NH2
2-299       S     2     3       Me      H        CH2COOH
2-300       S     2     3       Me      H        CH(CH3)COOH
2-301       S     2     3       Me      H        CH(CH2OH)COOH
2-302       S     2     3       Me      H        CH(CH2CH3)COOH
2-303       S     2     3       Me      H        CH(CH(CH3)2)COOH
2-304       S     2     3       Me      H        CH2CONH2
2-305       S     2     3       Me      H        CH(CH3)CONH2
2-306       S     2     3       Me      H        CH(CH2OH)CONH2
2-307       S     2     3       Me      H        CH(CH2CH3)CONH2
2-308       S     2     3       Me      H        CH(CH(CH3)2)CONH2
2-309       S     2     3       Me      H        cPr
2-310       S     2     3       Me      H        cBu
2-311       S     2     3       Me      H        cPen
2-312       S     2     3       Me      H        cHex
2-313       S     2     3       Me      H        3-Azt
2-314       S     2     3       Me      H        3-Pyr
2-315       S     2     3       Me      H        3-Pip
2-316       S     2     3       Me      H        4-Pip
2-317       S     2     3       Me      H        2-COOH-Ph
2-318       S     2     3       Me      H        2-CONH2-Ph
2-319       S     2     3       Me      H        3-COOH-Ph
2-320       S     2     3       Me      H        3-CONH2-Ph
2-321       S     2     3       Me      H        4-COOH-Ph
2-322       S     2     3       Me      H        4-CONH2-Ph
2-323       S     2     3       Me      -CH2CH2CH2-
2-324       S     2     3       Me      -CH2CH2CH2CH2-
2-325       S     2     3       Me      -CH2CH2CH2CH2CH2-
2-326       S     2     3       Me      -CH2CH2OCH2CH2-
2-327       S     2     3       Me      -CH2CH2SCH2CH2-
2-328       S     2     3       Me      -CH2CH2NHCH2CH2-
2-329       S     2     3       Me      -CH2CH(OH)CH2-
2-330       S     2     3       Me      -CH2CH(OH)CH2CH2-
2-331       S     2     3       Me      -CH2CH(OH)CH2CH2CH2-
2-332       S     2     3       Me      -CH2CH2CH(OH)CH2CH2-
2-333       S     2     3       Me      -CH(COOH)CH2CH2-
2-334       S     2     3       Me      -CH(CONH2)CH2CH2-
2-335       S     2     3       Me      -CH(CH2OH)CH2CH2-
2-336       S     2     3       Me      -CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-337       S     2     3       Me      -CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-338       S     2     3       Me      -CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-339       S     2     3       Me      -CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-340       S     2     3       Me      -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-341       S     2     3       Me      -CH(COOH)CH2CH2CH2CH2-
2-342       S     2     3       Me      -CH(CONH2)CH2CH2CH2CH2-
2-343       S     2     3       Me      -CH(CH2OH)CH2CH2CH2CH2-
2-344       S     2     3       Me      -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2-
2-345       S     2     3       Me      -CH2CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-346       S     2     3       Me      -CH2CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-347       S     2     3       Me      -CH2CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-348       S     2     3       Me      -CH2CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-349       S     2     3       Me      -CH2CH2CH(COOH)CH2CH2-
2-350       S     2     3       Me      -CH2CH2CH(CONH2)CH2CH2-
2-351       S     2     3       Me      -CH2CH2CH(CH2OH)CH2CH2-
2-352       S     2     3       Me      -CH2CH2CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-353       S     3     4       H      H        H
2-354       S     3     4       H      H        Me
2-355       S     3     4       H      H        Et
2-356       S     3     4       H      H        Pr
2-357       S     3     4       H      H        iPr
2-358       S     3     4       H      H        Bu
2-359       S     3     4       H      Me       Me
2-360       S     3     4       H      Me       Et
2-361       S     3     4       H      Me       Pr
2-362       S     3     4       H      Me       iPr
2-363       S     3     4       H      Me       Bu
2-364       S     3     4       H      Et       Et
2-365       S     3     4       H      Et       Pr
2-366       S     3     4       H      Et       iPr
2-367       S     3     4       H      Et       Bu
2-368       S     3     4       H      Pr       Pr
2-369       S     3     4       H      Pr       iPr
2-370       S     3     4       H      Pr       Bu
2-371       S     3     4       H      iPr      iPr
2-372       S     3     4       H      iPr      Bu
2-373       S     3     4       H      Bu       Bu
2-374       S     3     4       H      H        CH2CH2OH
2-375       S     3     4       H      Me       CH2CH2OH
2-376       S     3     4       H      Et       CH2CH2OH
2-377       S     3     4       H      Pr       CH2CH2OH
2-378       S     3     4       H      iPr      CH2CH2OH
2-379       S     3     4       H      H        CH(CH3)CH2OH
2-380       S     3     4       H      H        CH(CH2OH)CH2OH
2-381       S     3     4       H      H        CH(CH2CH3)CH2OH
2-382       S     3     4       H      H        CH(CH(CH3)2)CH2OH
2-383       S     3     4       H      H        CH2CH2NH2
2-384       S     3     4       H      H        CH(CH3)CH2NH2
2-385       S     3     4       H      H        CH(CH2CH3)CH2NH2
2-386       S     3     4       H      H        CH(CH(CH3)2)CH2NH2
2-387       S     3     4       H      H        CH2COOH
2-388       S     3     4       H      H        CH(CH3)COOH
2-389       S     3     4       H      H        CH(CH2OH)COOH
2-390       S     3     4       H      H        CH(CH2CH3)COOH
2-391       S     3     4       H      H        CH(CH(CH3)2)COOH
2-392       S     3     4       H      H        CH2CONH2
2-393       S     3     4       H      H        CH(CH3)CONH2
2-394       S     3     4       H      H        CH(CH2OH)CONH2
2-395       S     3     4       H      H        CH(CH2CH3)CONH2
2-396       S     3     4       H      H        CH(CH(CH3)2)CONH2
2-397       S     3     4       H      H        cPr
2-398       S     3     4       H      H        cBu
2-399       S     3     4       H      H        cPen
2-400       S     3     4       H      H        cHex
2-401       S     3     4       H      H        3-Azt
2-402       S     3     4       H      H        3-Pyr
2-403       S     3     4       H      H        3-Pip
2-404       S     3     4       H      H        4-Pip
2-405       S     3     4       H      H        2-COOH-Ph
2-406       S     3     4       H      H        2-CONH2-Ph
2-407       S     3     4       H      H        3-COOH-Ph
2-408       S     3     4       H      H        3-CONH2-Ph
2-409       S     3     4       H      H        4-COOH-Ph
2-410       S     3     4       H      H        4-CONH2-Ph
2-411       S     3     4       H      -CH2CH2CH2-
2-412       S     3     4       H      -CH2CH2CH2CH2-
2-413       S     3     4       H      -CH2CH2CH2CH2CH2-
2-414       S     3     4       H      -CH2CH2OCH2CH2-
2-415       S     3     4       H      -CH2CH2SCH2CH2-
2-416       S     3     4       H      -CH2CH2NHCH2CH2-
2-417       S     3     4       H      -CH2CH(OH)CH2-
2-418       S     3     4       H      -CH2CH(OH)CH2CH2-
2-419       S     3     4       H      -CH2CH(OH)CH2CH2CH2-
2-420       S     3     4       H      -CH2CH2CH(OH)CH2CH2-
2-421       S     3     4       H      -CH(COOH)CH2CH2-
2-422       S     3     4       H      -CH(CONH2)CH2CH2-
2-423       S     3     4       H      -CH(CH2OH)CH2CH2-
2-424       S     3     4       H      -CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-425       S     3     4       H      -CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-426       S     3     4       H      -CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-427       S     3     4       H      -CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-428       S     3     4       H      -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-429       S     3     4       H      -CH(COOH)CH2CH2CH2CH2-
2-430       S     3     4       H      -CH(CONH2)CH2CH2CH2CH2-
2-431       S     3     4       H      -CH(CH2OH)CH2CH2CH2CH2-
2-432       S     3     4       H      -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2-
2-433       S     3     4       H      -CH2CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-434       S     3     4       H      -CH2CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-435       S     3     4       H      -CH2CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-436       S     3     4       H      -CH2CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-437       S     3     4       H      -CH2CH2CH(COOH)CH2CH2-
2-438       S     3     4       H      -CH2CH2CH(CONH2)CH2CH2-
2-439       S     3     4       H      -CH2CH2CH(CH2OH)CH2CH2-
2-440       S     3     4       H      -CH2CH2CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-441       S     3     4       Me      H        H
2-442       S     3     4       Me      H        Me
2-443       S     3     4       Me      H        Et
2-444       S     3     4       Me      H        Pr
2-445       S     3     4       Me      H        iPr
2-446       S     3     4       Me      H        Bu
2-447       S     3     4       Me      Me       Me
2-448       S     3     4       Me      Me       Et
2-449       S     3     4       Me      Me       Pr
2-450       S     3     4       Me      Me       iPr
2-451       S     3     4       Me      Me       Bu
2-452       S     3     4       Me      Et       Et
2-453       S     3     4       Me      Et       Pr
2-454       S     3     4       Me      Et       iPr
2-455       S     3     4       Me      Et       Bu
2-456       S     3     4       Me      Pr       Pr
2-457       S     3     4       Me      Pr       iPr
2-458       S     3     4       Me      Pr       Bu
2-459       S     3     4       Me      iPr      iPr
2-460       S     3     4       Me      iPr      Bu
2-461       S     3     4       Me      Bu       Bu
2-462       S     3     4       Me      H        CH2CH2OH
2-463       S     3     4       Me      Me       CH2CH2OH
2-464       S     3     4       Me      Et       CH2CH2OH
2-465       S     3     4       Me      Pr       CH2CH2OH
2-466       S     3     4       Me      iPr      CH2CH2OH
2-467       S     3     4       Me      H        CH(CH3)CH2OH
2-468       S     3     4       Me      H        CH(CH2OH)CH2OH
2-469       S     3     4       Me      H        CH(CH2CH3)CH2OH
2-470       S     3     4       Me      H        CH(CH(CH3)2)CH2OH
2-471       S     3     4       Me      H        CH2CH2NH2
2-472       S     3     4       Me      H        CH(CH3)CH2NH2
2-473       S     3     4       Me      H        CH(CH2CH3)CH2NH2
2-474       S     3     4       Me      H        CH(CH(CH3)2)CH2NH2
2-475       S     3     4       Me      H        CH2COOH
2-476       S     3     4       Me      H        CH(CH3)COOH
2-477       S     3     4       Me      H        CH(CH2OH)COOH
2-478       S     3     4       Me      H        CH(CH2CH3)COOH
2-479       S     3     4       Me      H        CH(CH(CH3)2)COOH
2-480       S     3     4       Me      H        CH2CONH2
2-481       S     3     4       Me      H        CH(CH3)CONH2
2-482       S     3     4       Me      H        CH(CH2OH)CONH2
2-483       S     3     4       Me      H        CH(CH2CH3)CONH2
2-484       S     3     4       Me      H        CH(CH(CH3)2)CONH2
2-485       S     3     4       Me      H        cPr
2-486       S     3     4       Me      H        cBu
2-487       S     3     4       Me      H        cPen
2-488       S     3     4       Me      H        cHex
2-489       S     3     4       Me      H        3-Azt
2-490       S     3     4       Me      H        3-Pyr
2-491       S     3     4       Me      H        3-Pip
2-492       S     3     4       Me      H        4-Pip
2-493       S     3     4       Me      H        2-COOH-Ph
2-494       S     3     4       Me      H        2-CONH2-Ph
2-495       S     3     4       Me      H        3-COOH-Ph
2-496       S     3     4       Me      H        3-CONH2-Ph
2-497       S     3     4       Me      H        4-COOH-Ph
2-498       S     3     4       Me      H        4-CONH2-Ph
2-499       S     3     4       Me      -CH2CH2CH2-
2-500       S     3     4       Me      -CH2CH2CH2CH2-
2-501       S     3     4       Me      -CH2CH2CH2CH2CH2-
2-502       S     3     4       Me      -CH2CH2OCH2CH2-
2-503       S     3     4       Me      -CH2CH2SCH2CH2-
2-504       S     3     4       Me      -CH2CH2NHCH2CH2-
2-505       S     3     4       Me      -CH2CH(OH)CH2-
2-506       S     3     4       Me      -CH2CH(OH)CH2CH2-
2-507       S     3     4       Me      -CH2CH(OH)CH2CH2CH2-
2-508       S     3     4       Me      -CH2CH2CH(OH)CH2CH2-
2-509       S     3     4       Me      -CH(COOH)CH2CH2-
2-510       S     3     4       Me      -CH(CONH2)CH2CH2-
2-511       S     3     4       Me      -CH(CH2OH)CH2CH2-
2-512       S     3     4       Me      -CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-513       S     3     4       Me      -CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-514       S     3     4       Me      -CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-515       S     3     4       Me      -CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-516       S     3     4       Me      -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-517       S     3     4       Me      -CH(COOH)CH2CH2CH2CH2-
2-518       S     3     4       Me      -CH(CONH2)CH2CH2CH2CH2-
2-519       S     3     4       Me      -CH(CH2OH)CH2CH2CH2CH2-
2-520       S     3     4       Me      -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2-
2-521       S     3     4       Me      -CH2CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-522       S     3     4       Me      -CH2CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-523       S     3     4       Me      -CH2CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-524       S     3     4       Me      -CH2CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-525       S     3     4       Me      -CH2CH2CH(COOH)CH2CH2-
2-526       S     3     4       Me      -CH2CH2CH(CONH2)CH2CH2-
2-527       S     3     4       Me      -CH2CH2CH(CH2OH)CH2CH2-
2-528       S     3     4       Me      -CH2CH2CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-529       O     1     3       H      H        H
2-530       O     1     3       H      H        Me
2-531       O     1     3       H      H        Et
2-532       O     1     3       H      H        Pr
2-533       O     1     3       H      H        iPr
2-534       O     1     3       H      H        Bu
2-535       O     1     3       H      Me       Me
2-536       O     1     3       H      Me       Et
2-537       O     1     3       H      Me       Pr
2-538       O     1     3       H      Me       iPr
2-539       O     1     3       H      Me       Bu
2-540       O     1     3       H      Et       Et
2-541       O     1     3       H      Et       Pr
2-542       O     1     3       H      Et       iPr
2-543       O     1     3       H      Et       Bu
2-544       O     1     3       H      Pr       Pr
2-545       O     1     3       H      Pr       iPr
2-546       O     1     3       H      Pr       Bu
2-547       O     1     3       H      iPr      iPr
2-548       O     1     3       H      iPr      Bu
2-549       O     1     3       H      Bu       Bu
2-550       O     1     3       H      H        CH2CH2OH
2-551       O     1     3       H      Me       CH2CH2OH
2-552       O     1     3       H      Et       CH2CH2OH
2-553       O     1     3       H      Pr       CH2CH2OH
2-554       O     1     3       H      iPr      CH2CH2OH
2-555       O     1     3       H      H        CH(CH3)CH2OH
2-556       O     1     3       H      H        CH(CH2OH)CH2OH
2-557       O     1     3       H      H        CH(CH2CH3)CH2OH
2-558       O     1     3       H      H        CH(CH(CH3)2)CH2OH
2-559       O     1     3       H      H        CH2CH2NH2
2-560       O     1     3       H      H        CH(CH3)CH2NH2
2-561       O     1     3       H      H        CH(CH2CH3)CH2NH2
2-562       O     1     3       H      H        CH(CH(CH3)2)CH2NH2
2-563       O     1     3       H      H        CH2COOH
2-564       O     1     3       H      H        CH(CH3)COOH
2-565       O     1     3       H      H        CH(CH2OH)COOH
2-566       O     1     3       H      H        CH(CH2CH3)COOH
2-567       O     1     3       H      H        CH(CH(CH3)2)COOH
2-568       O     1     3       H      H        CH2CONH2
2-569       O     1     3       H      H        CH(CH3)CONH2
2-570       O     1     3       H      H        CH(CH2OH)CONH2
2-571       O     1     3       H      H        CH(CH2CH3)CONH2
2-572       O     1     3       H      H        CH(CH(CH3)2)CONH2
2-573       O     1     3       H      H        cPr
2-574       O     1     3       H      H        cBu
2-575       O     1     3       H      H        cPen
2-576       O     1     3       H      H        cHex
2-577       O     1     3       H      H        3-Azt
2-578       O     1     3       H      H        3-Pyr
2-579       O     1     3       H      H        3-Pip
2-580       O     1     3       H      H        4-Pip
2-581       O     1     3       H      H        2-COOH-Ph
2-582       O     1     3       H      H        2-CONH2-Ph
2-583       O     1     3       H      H        3-COOH-Ph
2-584       O     1     3       H      H        3-CONH2-Ph
2-585       O     1     3       H      H        4-COOH-Ph
2-586       O     1     3       H      H        4-CONH2-Ph
2-587       O     1     3       H      -CH2CH2CH2-
2-588       O     1     3       H      -CH2CH2CH2CH2-
2-589       O     1     3       H      -CH2CH2CH2CH2CH2-
2-590       O     1     3       H      -CH2CH2OCH2CH2-
2-591       O     1     3       H      -CH2CH2SCH2CH2-
2-592       O     1     3       H      -CH2CH2NHCH2CH2-
2-593       O     1     3       H      -CH2CH(OH)CH2-
2-594       O     1     3       H      -CH2CH(OH)CH2CH2-
2-595       O     1     3       H      -CH2CH(OH)CH2CH2CH2-
2-596       O     1     3       H      -CH2CH2CH(OH)CH2CH2-
2-597       O     1     3       H      -CH(COOH)CH2CH2-
2-598       O     1     3       H      -CH(CONH2)CH2CH2-
2-599       O     1     3       H      -CH(CH2OH)CH2CH2-
2-600       O     1     3       H      -CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-601       O     1     3       H      -CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-602       O     1     3       H      -CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-603       O     1     3       H      -CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-604       O     1     3       H      -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-605       O     1     3       H      -CH(COOH)CH2CH2CH2CH2-
2-606       O     1     3       H      -CH(CONH2)CH2CH2CH2CH2-
2-607       O     1     3       H      -CH(CH2OH)CH2CH2CH2CH2-
2-608       O     1     3       H      -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2-
2-609       O     1     3       H      -CH2CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-610       O     1     3       H      -CH2CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-611       O     1     3       H      -CH2CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-612       O     1     3       H      -CH2CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-613       O     1     3       H      -CH2CH2CH(COOH)CH2CH2-
2-614       O     1     3       H      -CH2CH2CH(CONH2)CH2CH2-
2-615       O     1     3       H      -CH2CH2CH(CH2OH)CH2CH2-
2-616       O     1     3       H      -CH2CH2CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-617       O     1     3       Me      H        H
2-618       O     1     3       Me      H        Me
2-619       O     1     3       Me      H        Et
2-620       O     1     3       Me      H        Pr
2-621       O     1     3       Me      H        iPr
2-622       O     1     3       Me      H        Bu
2-623       O     1     3       Me      Me       Me
2-624       O     1     3       Me      Me       Et
2-625       O     1     3       Me      Me       Pr
2-626       O     1     3       Me      Me       iPr
2-627       O     1     3       Me      Me       Bu
2-628       O     1     3       Me      Et       Et
2-629       O     1     3       Me      Et       Pr
2-630       O     1     3       Me      Et       iPr
2-631       O     1     3       Me      Et       Bu
2-632       O     1     3       Me      Pr       Pr
2-633       O     1     3       Me      Pr       iPr
2-634       O     1     3       Me      Pr       Bu
2-635       O     1     3       Me      iPr      iPr
2-636       O     1     3       Me      iPr      Bu
2-637       O     1     3       Me      Bu       Bu
2-638       O     1     3       Me      H        CH2CH2OH
2-639       O     1     3       Me      Me       CH2CH2OH
2-640       O     1     3       Me      Et       CH2CH2OH
2-641       O     1     3       Me      Pr       CH2CH2OH
2-642       O     1     3       Me      iPr      CH2CH2OH
2-643       O     1     3       Me      H        CH(CH3)CH2OH
2-644       O     1     3       Me      H        CH(CH2OH)CH2OH
2-645       O     1     3       Me      H        CH(CH2CH3)CH2OH
2-646       O     1     3       Me      H        CH(CH(CH3)2)CH2OH
2-647       O     1     3       Me      H        CH2CH2NH2
2-648       O     1     3       Me      H        CH(CH3)CH2NH2
2-649       O     1     3       Me      H        CH(CH2CH3)CH2NH2
2-650       O     1     3       Me      H        CH(CH(CH3)2)CH2NH2
2-651       O     1     3       Me      H        CH2COOH
2-652       O     1     3       Me      H        CH(CH3)COOH
2-653       O     1     3       Me      H        CH(CH2OH)COOH
2-654       O     1     3       Me      H        CH(CH2CH3)COOH
2-655       O     1     3       Me      H        CH(CH(CH3)2)COOH
2-656       O     1     3       Me      H        CH2CONH2
2-657       O     1     3       Me      H        CH(CH3)CONH2
2-658       O     1     3       Me      H        CH(CH2OH)CONH2
2-659       O     1     3       Me      H        CH(CH2CH3)CONH2
2-660       O     1     3       Me      H        CH(CH(CH3)2)CONH2
2-661       O     1     3       Me      H        cPr
2-662       O     1     3       Me      H        cBu
2-663       O     1     3       Me      H        cPen
2-664       O     1     3       Me      H        cHex
2-665       O     1     3       Me      H        3-Azt
2-666       O     1     3       Me      H        3-Pyr
2-667       O     1     3       Me      H        3-Pip
2-668       O     1     3       Me      H        4-Pip
2-669       O     1     3       Me      H        2-COOH-Ph
2-670       O     1     3       Me      H        2-CONH2-Ph
2-671       O     1     3       Me      H        3-COOH-Ph
2-672       O     1     3       Me      H        3-CONH2-Ph
2-673       O     1     3       Me      H        4-COOH-Ph
2-674       O     1     3       Me      H        4-CONH2-Ph
2-675       O     1     3       Me      -CH2CH2CH2-
2-676       O     1     3       Me      -CH2CH2CH2CH2-
2-677       O     1     3       Me      -CH2CH2CH2CH2CH2-
2-678       O     1     3       Me      -CH2CH2OCH2CH2-
2-679       O     1     3       Me      -CH2CH2SCH2CH2-
2-680       O     1     3       Me      -CH2CH2NHCH2CH2-
2-681       O     1     3       Me      -CH2CH(OH)CH2-
2-682       O     1     3       Me      -CH2CH(OH)CH2CH2-
2-683       O     1     3       Me      -CH2CH(OH)CH2CH2CH2-
2-684       O     1     3       Me      -CH2CH2CH(OH)CH2CH2-
2-685       O     1     3       Me      -CH(COOH)CH2CH2-
2-686       O     1     3       Me      -CH(CONH2)CH2CH2-
2-687       O     1     3       Me      -CH(CH2OH)CH2CH2-
2-688       O     1     3       Me      -CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-689       O     1     3       Me      -CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-690       O     1     3       Me      -CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-691       O     1     3       Me      -CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-692       O     1     3       Me      -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-693       O     1     3       Me      -CH(COOH)CH2CH2CH2CH2-
2-694       O     1     3       Me      -CH(CONH2)CH2CH2CH2CH2-
2-695       O     1     3       Me      -CH(CH2OH)CH2CH2CH2CH2-
2-696       O     1     3       Me      -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2-
2-697       O     1     3       Me      -CH2CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-698       O     1     3       Me      -CH2CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-699       O     1     3       Me      -CH2CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-700       O     1     3       Me      -CH2CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-701       O     1     3       Me      -CH2CH2CH(COOH)CH2CH2-
2-702       O     1     3       Me      -CH2CH2CH(CONH2)CH2CH2-
2-703       O     1     3       Me      -CH2CH2CH(CH2OH)CH2CH2-
2-704       O     1     3       Me      -CH2CH2CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-705       O     2     3       H      H        H
2-706       O     2     3       H      H        Me
2-707       O     2     3       H      H        Et
2-708       O     2     3       H      H        Pr
2-709       O     2     3       H      H        iPr
2-710       O     2     3       H      H        Bu
2-711       O     2     3       H      Me       Me
2-712       O     2     3       H      Me       Et
2-713       O     2     3       H      Me       Pr
2-714       O     2     3       H      Me       iPr
2-715       O     2     3       H      Me       Bu
2-716       O     2     3       H      Et       Et
2-717       O     2     3       H      Et       Pr
2-718       O     2     3       H      Et       iPr
2-719       O     2     3       H      Et       Bu
2-720       O     2     3       H      Pr       Pr
2-721       O     2     3       H      Pr       iPr
2-722       O     2     3       H      Pr       Bu
2-723       O     2     3       H      iPr      iPr
2-724       O     2     3       H      iPr      Bu
2-725       O     2     3       H      Bu       Bu
2-726       O     2     3       H      H        CH2CH2OH
2-727       O     2     3       H      Me       CH2CH2OH
2-728       O     2     3       H      Et       CH2CH2OH
2-729       O     2     3       H      Pr       CH2CH2OH
2-730       O     2     3       H      iPr      CH2CH2OH
2-731       O     2     3       H      H        CH(CH3)CH2OH
2-732       O     2     3       H      H        CH(CH2OH)CH2OH
2-733       O     2     3       H      H        CH(CH2CH3)CH2OH
2-734       O     2     3       H      H        CH(CH(CH3)2)CH2OH
2-735       O     2     3       H      H        CH2CH2NH2
2-736       O     2     3       H      H        CH(CH3)CH2NH2
2-737       O     2     3       H      H        CH(CH2CH3)CH2NH2
2-738       O     2     3       H      H        CH(CH(CH3)2)CH2NH2
2-739       O     2     3       H      H        CH2COOH
2-740       O     2     3       H      H        CH(CH3)COOH
2-741       O     2     3       H      H        CH(CH2OH)COOH
2-742       O     2     3       H      H        CH(CH2CH3)COOH
2-743       O     2     3       H      H        CH(CH(CH3)2)COOH
2-744       O     2     3       H      H        CH2CONH2
2-745       O     2     3       H      H        CH(CH3)CONH2
2-746       O     2     3       H      H        CH(CH2OH)CONH2
2-747       O     2     3       H      H        CH(CH2CH3)CONH2
2-748       O     2     3       H      H        CH(CH(CH3)2)CONH2
2-749       O     2     3       H      H        cPr
2-750       O     2     3       H      H        cBu
2-751       O     2     3       H      H        cPen
2-752       O     2     3       H      H        cHex
2-753       O     2     3       H      H        3-Azt
2-754       O     2     3       H      H        3-Pyr
2-755       O     2     3       H      H        3-Pip
2-756       O     2     3       H      H        4-Pip
2-757       O     2     3       H      H        2-COOH-Ph
2-758       O     2     3       H      H        2-CONH2-Ph
2-759       O     2     3       H      H        3-COOH-Ph
2-760       O     2     3       H      H        3-CONH2-Ph
2-761       O     2     3       H      H        4-COOH-Ph
2-762       O     2     3       H      H        4-CONH2-Ph
2-763       O     2     3       H      -CH2CH2CH2-
2-764       O     2     3       H      -CH2CH2CH2CH2-
2-765       O     2     3       H      -CH2CH2CH2CH2CH2-
2-766       O     2     3       H      -CH2CH2OCH2CH2-
2-767       O     2     3       H      -CH2CH2SCH2CH2-
2-768       O     2     3       H      -CH2CH2NHCH2CH2-
2-769       O     2     3       H      -CH2CH(OH)CH2-
2-770       O     2     3       H      -CH2CH(OH)CH2CH2-
2-771       O     2     3       H      -CH2CH(OH)CH2CH2CH2-
2-772       O     2     3       H      -CH2CH2CH(OH)CH2CH2-
2-773       O     2     3       H      -CH(COOH)CH2CH2-
2-774       O     2     3       H      -CH(CONH2)CH2CH2-
2-775       O     2     3       H      -CH(CH2OH)CH2CH2-
2-776       O     2     3       H      -CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-777       O     2     3       H      -CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-778       O     2     3       H      -CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-779       O     2     3       H      -CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-780       O     2     3       H      -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-781       O     2     3       H      -CH(COOH)CH2CH2CH2CH2-
2-782       O     2     3       H      -CH(CONH2)CH2CH2CH2CH2-
2-783       O     2     3       H      -CH(CH2OH)CH2CH2CH2CH2-
2-784       O     2     3       H      -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2-
2-785       O     2     3       H      -CH2CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-786       O     2     3       H      -CH2CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-787       O     2     3       H      -CH2CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-788       O     2     3       H      -CH2CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-789       O     2     3       H      -CH2CH2CH(COOH)CH2CH2-
2-790       O     2     3       H      -CH2CH2CH(CONH2)CH2CH2-
2-791       O     2     3       H      -CH2CH2CH(CH2OH)CH2CH2-
2-792       O     2     3       H      -CH2CH2CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-793       O     2     3       Me      H        H
2-794       O     2     3       Me      H        Me
2-795       O     2     3       Me      H        Et
2-796       O     2     3       Me      H        Pr
2-797       O     2     3       Me      H        iPr
2-798       O     2     3       Me      H        Bu
2-799       O     2     3       Me      Me       Me
2-800       O     2     3       Me      Me       Et
2-801       O     2     3       Me      Me       Pr
2-802       O     2     3       Me      Me       iPr
2-803       O     2     3       Me      Me       Bu
2-804       O     2     3       Me      Et       Et
2-805       O     2     3       Me      Et       Pr
2-806       O     2     3       Me      Et       iPr
2-807       O     2     3       Me      Et       Bu
2-808       O     2     3       Me      Pr       Pr
2-809       O     2     3       Me      Pr       iPr
2-810       O     2     3       Me      Pr       Bu
2-811       O     2     3       Me      iPr      iPr
2-812       O     2     3       Me      iPr      Bu
2-813       O     2     3       Me      Bu       Bu
2-814       O     2     3       Me      H        CH2CH2OH
2-815       O     2     3       Me      Me       CH2CH2OH
2-816       O     2     3       Me      Et       CH2CH2OH
2-817       O     2     3       Me      Pr       CH2CH2OH
2-818       O     2     3       Me      iPr      CH2CH2OH
2-819       O     2     3       Me      H        CH(CH3)CH2OH
2-820       O     2     3       Me      H        CH(CH2OH)CH2OH
2-821       O     2     3       Me      H        CH(CH2CH3)CH2OH
2-822       O     2     3       Me      H        CH(CH(CH3)2)CH2OH
2-823       O     2     3       Me      H        CH2CH2NH2
2-824       O     2     3       Me      H        CH(CH3)CH2NH2
2-825       O     2     3       Me      H        CH(CH2CH3)CH2NH2
2-826       O     2     3       Me      H        CH(CH(CH3)2)CH2NH2
2-827       O     2     3       Me      H        CH2COOH
2-828       O     2     3       Me      H        CH(CH3)COOH
2-829       O     2     3       Me      H        CH(CH2OH)COOH
2-830       O     2     3       Me      H        CH(CH2CH3)COOH
2-831       O     2     3       Me      H        CH(CH(CH3)2)COOH
2-832       O     2     3       Me      H        CH2CONH2
2-833       O     2     3       Me      H        CH(CH3)CONH2
2-834       O     2     3       Me      H        CH(CH2OH)CONH2
2-835       O     2     3       Me      H        CH(CH2CH3)CONH2
2-836       O     2     3       Me      H        CH(CH(CH3)2)CONH2
2-837       O     2     3       Me      H        cPr
2-838       O     2     3       Me      H        cBu
2-839       O     2     3       Me      H        cPen
2-840       O     2     3       Me      H        cHex
2-841       O     2     3       Me      H        3-Azt
2-842       O     2     3       Me      H        3-Pyr
2-843       O     2     3       Me      H        3-Pip
2-844       O     2     3       Me      H        4-Pip
2-845       O     2     3       Me      H        2-COOH-Ph
2-846       O     2     3       Me      H        2-CONH2-Ph
2-847       O     2     3       Me      H        3-COOH-Ph
2-848       O     2     3       Me      H        3-CONH2-Ph
2-849       O     2     3       Me      H        4-COOH-Ph
2-850       O     2     3       Me      H        4-CONH2-Ph
2-851       O     2     3       Me      -CH2CH2CH2-
2-852       O     2     3       Me      -CH2CH2CH2CH2-
2-853       O     2     3       Me      -CH2CH2CH2CH2CH2-
2-854       O     2     3       Me      -CH2CH2OCH2CH2-
2-855       O     2     3       Me      -CH2CH2SCH2CH2-
2-856       O     2     3       Me      -CH2CH2NHCH2CH2-
2-857       O     2     3       Me      -CH2CH(OH)CH2-
2-858       O     2     3       Me      -CH2CH(OH)CH2CH2-
2-859       O     2     3       Me      -CH2CH(OH)CH2CH2CH2-
2-860       O     2     3       Me      -CH2CH2CH(OH)CH2CH2-
2-861       O     2     3       Me      -CH(COOH)CH2CH2-
2-862       O     2     3       Me      -CH(CONH2)CH2CH2-
2-863       O     2     3       Me      -CH(CH2OH)CH2CH2-
2-864       O     2     3       Me      -CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-865       O     2     3       Me      -CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-866       O     2     3       Me      -CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-867       O     2     3       Me      -CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-868       O     2     3       Me      -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-869       O     2     3       Me      -CH(COOH)CH2CH2CH2CH2-
2-870       O     2     3       Me      -CH(CONH2)CH2CH2CH2CH2-
2-871       O     2     3       Me      -CH(CH2OH)CH2CH2CH2CH2-
2-872       O     2     3       Me      -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2-
2-873       O     2     3       Me      -CH2CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-874       O     2     3       Me      -CH2CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-875       O     2     3       Me      -CH2CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-876       O     2     3       Me      -CH2CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-877       O     2     3       Me      -CH2CH2CH(COOH)CH2CH2-
2-878       O     2     3       Me      -CH2CH2CH(CONH2)CH2CH2-
2-879       O     2     3       Me      -CH2CH2CH(CH2OH)CH2CH2-
2-880       O     2     3       Me      -CH2CH2CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-881       O     3     4       H      H        H
2-882       O     3     4       H      H        Me
2-883       O     3     4       H      H        Et
2-884       O     3     4       H      H        Pr
2-885       O     3     4       H      H        iPr
2-886       O     3     4       H      H        Bu
2-887       O     3     4       H      Me       Me
2-888       O     3     4       H      Me       Et
2-889       O     3     4       H      Me       Pr
2-890       O     3     4       H      Me       iPr
2-891       O     3     4       H      Me       Bu
2-892       O     3     4       H      Et       Et
2-893       O     3     4       H      Et       Pr
2-894       O     3     4       H      Et       iPr
2-895       O     3     4       H      Et       Bu
2-896       O     3     4       H      Pr       Pr
2-897       O     3     4       H      Pr       iPr
2-898       O     3     4       H      Pr       Bu
2-899       O     3     4       H      iPr      iPr
2-900       O     3     4       H      iPr      Bu
2-901       O     3     4       H      Bu       Bu
2-902       O     3     4       H      H        CH2CH2OH
2-903       O     3     4       H      Me       CH2CH2OH
2-904       O     3     4       H      Et       CH2CH2OH
2-905       O     3     4       H      Pr       CH2CH2OH
2-906       O     3     4       H      iPr      CH2CH2OH
2-907       O     3     4       H      H        CH(CH3)CH2OH
2-908       O     3     4       H      H        CH(CH2OH)CH2OH
2-909       O     3     4       H      H        CH(CH2CH3)CH2OH
2-910       O     3     4       H      H        CH(CH(CH3)2)CH2OH
2-911       O     3     4       H      H        CH2CH2NH2
2-912       O     3     4       H      H        CH(CH3)CH2NH2
2-913       O     3     4       H      H        CH(CH2CH3)CH2NH2
2-914       O     3     4       H      H        CH(CH(CH3)2)CH2NH2
2-915       O     3     4       H      H        CH2COOH
2-916       O     3     4       H      H        CH(CH3)COOH
2-917       O     3     4       H      H        CH(CH2OH)COOH
2-918       O     3     4       H      H        CH(CH2CH3)COOH
2-919       O     3     4       H      H        CH(CH(CH3)2)COOH
2-920       O     3     4       H      H        CH2CONH2
2-921       O     3     4       H      H        CH(CH3)CONH2
2-922       O     3     4       H      H        CH(CH2OH)CONH2
2-923       O     3     4       H      H        CH(CH2CH3)CONH2
2-924       O     3     4       H      H        CH(CH(CH3)2)CONH2
2-925       O     3     4       H      H        cPr
2-926       O     3     4       H      H        cBu
2-927       O     3     4       H      H        cPen
2-928       O     3     4       H      H        cHex
2-929       O     3     4       H      H        3-Azt
2-930       O     3     4       H      H        3-Pyr
2-931       O     3     4       H      H        3-Pip
2-932       O     3     4       H      H        4-Pip
2-933       O     3     4       H      H        2-COOH-Ph
2-934       O     3     4       H      H        2-CONH2-Ph
2-935       O     3     4       H      H        3-COOH-Ph
2-936       O     3     4       H      H        3-CONH2-Ph
2-937       O     3     4       H      H        4-COOH-Ph
2-938       O     3     4       H      H        4-CONH2-Ph
2-939       O     3     4       H      -CH2CH2CH2-
2-940       O     3     4       H      -CH2CH2CH2CH2-
2-941       O     3     4       H      -CH2CH2CH2CH2CH2-
2-942       O     3     4       H      -CH2CH2OCH2CH2-
2-943       O     3     4       H      -CH2CH2SCH2CH2-
2-944       O     3     4       H      -CH2CH2NHCH2CH2-
2-945       O     3     4       H      -CH2CH(OH)CH2-
2-946       O     3     4       H      -CH2CH(OH)CH2CH2-
2-947       O     3     4       H      -CH2CH(OH)CH2CH2CH2-
2-948       O     3     4       H      -CH2CH2CH(OH)CH2CH2-
2-949       O     3     4       H      -CH(COOH)CH2CH2-
2-950       O     3     4       H      -CH(CONH2)CH2CH2-
2-951       O     3     4       H      -CH(CH2OH)CH2CH2-
2-952       O     3     4       H      -CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-953       O     3     4       H      -CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-954       O     3     4       H      -CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-955       O     3     4       H      -CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-956       O     3     4       H      -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-957       O     3     4       H      -CH(COOH)CH2CH2CH2CH2-
2-958       O     3     4       H      -CH(CONH2)CH2CH2CH2CH2-
2-959       O     3     4       H      -CH(CH2OH)CH2CH2CH2CH2-
2-960       O     3     4       H      -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2-
2-961       O     3     4       H      -CH2CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-962       O     3     4       H      -CH2CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-963       O     3     4       H      -CH2CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-964       O     3     4       H      -CH2CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-965       O     3     4       H      -CH2CH2CH(COOH)CH2CH2-
2-966       O     3     4       H      -CH2CH2CH(CONH2)CH2CH2-
2-967       O     3     4       H      -CH2CH2CH(CH2OH)CH2CH2-
2-968       O     3     4       H      -CH2CH2CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-969       O     3     4       Me      H        H
2-970       O     3     4       Me      H        Me
2-971       O     3     4       Me      H        Et
2-972       O     3     4       Me      H        Pr
2-973       O     3     4       Me      H        iPr
2-974       O     3     4       Me      H        Bu
2-975       O     3     4       Me      Me       Me
2-976       O     3     4       Me      Me       Et
2-977       O     3     4       Me      Me       Pr
2-978       O     3     4       Me      Me       iPr
2-979       O     3     4       Me      Me       Bu
2-980       O     3     4       Me      Et       Et
2-981       O     3     4       Me      Et       Pr
2-982       O     3     4       Me      Et       iPr
2-983       O     3     4       Me      Et       Bu
2-984       O     3     4       Me      Pr       Pr
2-985       O     3     4       Me      Pr       iPr
2-986       O     3     4       Me      Pr       Bu
2-987       O     3     4       Me      iPr      iPr
2-988       O     3     4       Me      iPr      Bu
2-989       O     3     4       Me      Bu       Bu
2-990       O     3     4       Me      H        CH2CH2OH
2-991       O     3     4       Me      Me       CH2CH2OH
2-992       O     3     4       Me      Et       CH2CH2OH
2-993       O     3     4       Me      Pr       CH2CH2OH
2-994       O     3     4       Me      iPr      CH2CH2OH
2-995       O     3     4       Me      H        CH(CH3)CH2OH
2-996       O     3     4       Me      H        CH(CH2OH)CH2OH
2-997       O     3     4       Me      H        CH(CH2CH3)CH2OH
2-998       O     3     4       Me      H        CH(CH(CH3)2)CH2OH
2-999       O     3     4       Me      H        CH2CH2NH2
2-1000      O     3     4       Me      H        CH(CH3)CH2NH2
2-1001      O     3     4       Me      H        CH(CH2CH3)CH2NH2
2-1002      O     3     4       Me      H        CH(CH(CH3)2)CH2NH2
2-1003      O     3     4       Me      H        CH2COOH
2-1004      O     3     4       Me      H        CH(CH3)COOH
2-1005      O     3     4       Me      H        CH(CH2OH)COOH
2-1006      O     3     4       Me      H        CH(CH2CH3)COOH
2-1007      O     3     4       Me      H        CH(CH(CH3)2)COOH
2-1008      O     3     4       Me      H        CH2CONH2
2-1009      O     3     4       Me      H        CH(CH3)CONH2
2-1010      O     3     4       Me      H        CH(CH2OH)CONH2
2-1011      O     3     4       Me      H        CH(CH2CH3)CONH2
2-1012      O     3     4       Me      H        CH(CH(CH3)2)CONH2
2-1013      O     3     4       Me      H        cPr
2-1014      O     3     4       Me      H        cBu
2-1015      O     3     4       Me      H        cPen
2-1016      O     3     4       Me      H        cHex
2-1017      O     3     4       Me      H        3-Azt
2-1018      O     3     4       Me      H        3-Pyr
2-1019      O     3     4       Me      H        3-Pip
2-1020      O     3     4       Me      H        4-Pip
2-1021      O     3     4       Me      H        2-COOH-Ph
2-1022      O     3     4       Me      H        2-CONH2-Ph
2-1023      O     3     4       Me      H        3-COOH-Ph
2-1024      O     3     4       Me      H        3-CONH2-Ph
2-1025      O     3     4       Me      H        4-COOH-Ph
2-1026      O     3     4       Me      H        4-CONH2-Ph
2-1027      O     3     4       Me      -CH2CH2CH2-
2-1028      O     3     4       Me      -CH2CH2CH2CH2-
2-1029      O     3     4       Me      -CH2CH2CH2CH2CH2-
2-1030      O     3     4       Me      -CH2CH2OCH2CH2-
2-1031      O     3     4       Me      -CH2CH2SCH2CH2-
2-1032      O     3     4       Me      -CH2CH2NHCH2CH2-
2-1033      O     3     4       Me      -CH2CH(OH)CH2-
2-1034      O     3     4       Me      -CH2CH(OH)CH2CH2-
2-1035      O     3     4       Me      -CH2CH(OH)CH2CH2CH2-
2-1036      O     3     4       Me      -CH2CH2CH(OH)CH2CH2-
2-1037      O     3     4       Me      -CH(COOH)CH2CH2-
2-1038      O     3     4       Me      -CH(CONH2)CH2CH2-
2-1039      O     3     4       Me      -CH(CH2OH)CH2CH2-
2-1040      O     3     4       Me      -CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-1041      O     3     4       Me      -CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-1042      O     3     4       Me      -CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-1043      O     3     4       Me      -CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-1044      O     3     4       Me      -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-1045      O     3     4       Me      -CH(COOH)CH2CH2CH2CH2-
2-1046      O     3     4       Me      -CH(CONH2)CH2CH2CH2CH2-
2-1047      O     3     4       Me      -CH(CH2OH)CH2CH2CH2CH2-
2-1048      O     3     4       Me      -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2-
2-1049      O     3     4       Me      -CH2CH(COOH)CH2CH2CH2-
2-1050      O     3     4       Me      -CH2CH(CONH2)CH2CH2CH2-
2-1051      O     3     4       Me      -CH2CH(CH2OH)CH2CH2CH2-
2-1052      O     3     4       Me      -CH2CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-
2-1053      O     3     4       Me      -CH2CH2CH(COOH)CH2CH2-
2-1054      O     3     4       Me      -CH2CH2CH(CONH2)CH2CH2-
2-1055      O     3     4       Me      -CH2CH2CH(CH2OH)CH2CH2-
2-1056      O     3     4       Me      -CH2CH2CH(CH2NH2)CH2CH2-
2-1057      S     1     3       H      H        CH(CH2(CH3)2)CH2OH
2-1058      S     1     3       H      H        CH(CH2(CH3)2)CH2NH2
2-1059      S     1     3       H      H        CH(CH2(CH3)2)COOH
2-1060      S     1     3       H      H        CH(CH2(CH3)2)CONH2
2-1061      S     1     3       H      H        CH(CH2OH)CH2NH2
2-1062      S     1     3       H      H        CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2OH
2-1063      S     1     3       H      H        CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2NH2
2-1064      S     1     3       H      H        CH(CH(CH3)CH2CH3)COOH
2-1065      S     1     3       H      H        CH(CH(CH3)CH2CH3)CONH2
2-1066      S     1     3       H      Me       CH2CH2NH2
2-1067      S     1     3       H      Me       CH2COOH
2-1068      S     1     3       H      Me       CH2CONH2
2-1069      S     1     3       H      iPr      CH2CH2NH2
2-1070      S     1     3       H      iPr      CH2COOH
2-1071      S     1     3       H      iPr      CH2CONH2
2-1072      S     1     3       H      CH2CH(NH2)CH2
2-1073      S     1     3       H      CH2CH(OCH3)CH2
2-1074      S     1     3       H      CH2CH(NCH3)CH2CH2
2-1075      S     2     3       H      H        CH(CH2(CH3)2)CH2OH
2-1076      S     2     3       H      H        CH(CH2(CH3)2)CH2NH2
2-1077      S     2     3       H      H        CH(CH2(CH3)2)COOH
2-1078      S     2     3       H      H        CH(CH2(CH3)2)CONH2
2-1079      S     2     3       H      H        CH(CH2OH)CH2NH2
2-1080      S     2     3       H      H        CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2OH
2-1081      S     2     3       H      H        CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2NH2
2-1082      S     2     3       H      H        CH(CH(CH3)CH2CH3)COOH
2-1083      S     2     3       H      H        CH(CH(CH3)CH2CH3)CONH2
2-1084      S     2     3       H      Me       CH2CH2NH2
2-1085      S     2     3       H      Me       CH2COOH
2-1086      S     2     3       H      Me       CH2CONH2
2-1087      S     2     3       H      iPr      CH2CH2NH2
2-1088      S     2     3       H      iPr      CH2COOH
2-1089      S     2     3       H      iPr      CH2CONH2
2-1090      S     2     3       H      CH2CH(NH2)CH2
2-1091      S     2     3       H      CH2CH(OCH3)CH2
2-1092      S     2     3       H      CH2CH(NCH3)CH2CH2
2-1093      S     3     4       H      H        CH(CH2(CH3)2)CH2OH
2-1094      S     3     4       H      H        CH(CH2(CH3)2)CH2NH2
2-1095      S     3     4       H      H        CH(CH2(CH3)2)COOH
2-1096      S     3     4       H      H        CH(CH2(CH3)2)CONH2
2-1097      S     3     4       H      H        CH(CH2OH)CH2NH2
2-1098      S     3     4       H      H        CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2OH
2-1099      S     3     4       H      H        CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2NH2
2-1100      S     3     4       H      H        CH(CH(CH3)CH2CH3)COOH
2-1101      S     3     4       H      H        CH(CH(CH3)CH2CH3)CONH2
2-1102      S     3     4       H      Me       CH2CH2NH2
2-1103      S     3     4       H      Me       CH2COOH
2-1104      S     3     4       H      Me       CH2CONH2
2-1105      S     3     4       H      iPr      CH2CH2NH2
2-1106      S     3     4       H      iPr      CH2COOH
2-1107      S     3     4       H      iPr      CH2CONH2
2-1108      S     3     4       H      CH2CH(NH2)CH2
2-1109      S     3     4       H      CH2CH(OCH3)CH2
2-1110      S     3     4       H      CH2CH(NCH3)CH2CH2
2-1111      O     1     3       H      H        CH(CH2(CH3)2)CH2OH
2-1112      O     1     3       H      H        CH(CH2(CH3)2)CH2NH2
2-1113      O     1     3       H      H        CH(CH2(CH3)2)COOH
2-1114      O     1     3       H      H        CH(CH2(CH3)2)CONH2
2-1115      O     1     3       H      H        CH(CH2OH)CH2NH2
2-1116      O     1     3       H      H        CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2OH
2-1117      O     1     3       H      H        CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2NH2
2-1118      O     1     3       H      H        CH(CH(CH3)CH2CH3)COOH
2-1119      O     1     3       H      H        CH(CH(CH3)CH2CH3)CONH2
2-1120      O     1     3       H      Me       CH2CH2NH2
2-1121      O     1     3       H      Me       CH2COOH
2-1122      O     1     3       H      Me       CH2CONH2
2-1123      O     1     3       H      iPr      CH2CH2NH2
2-1124      O     1     3       H      iPr      CH2COOH
2-1125      O     1     3       H      iPr      CH2CONH2
2-1126      O     1     3       H      CH2CH(NH2)CH2
2-1127      O     1     3       H      CH2CH(OCH3)CH2
2-1128      O     1     3       H      CH2CH(NCH3)CH2CH2
2-1129      O     2     3       H      H        CH(CH2(CH3)2)CH2OH
2-1130      O     2     3       H      H        CH(CH2(CH3)2)CH2NH2
2-1131      O     2     3       H      H        CH(CH2(CH3)2)COOH
2-1132      O     2     3       H      H        CH(CH2(CH3)2)CONH2
2-1133      O     2     3       H      H        CH(CH2OH)CH2NH2
2-1134      O     2     3       H      H        CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2OH
2-1135      O     2     3       H      H        CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2NH2
2-1136      O     2     3       H      H        CH(CH(CH3)CH2CH3)COOH
2-1137      O     2     3       H      H        CH(CH(CH3)CH2CH3)CONH2
2-1138      O     2     3       H      Me       CH2CH2NH2
2-1139      O     2     3       H      Me       CH2COOH
2-1140      O     2     3       H      Me       CH2CONH2
2-1141      O     2     3       H      iPr      CH2CH2NH2
2-1142      O     2     3       H      iPr      CH2COOH
2-1143      O     2     3       H      iPr      CH2CONH2
2-1144      O     2     3       H      CH2CH(NH2)CH2
2-1145      O     2     3       H      CH2CH(OCH3)CH2
2-1146      O     2     3       H      CH2CH(NCH3)CH2CH2
2-1147      O     3     4       H      H        CH(CH2(CH3)2)CH2OH
2-1148      O     3     4       H      H        CH(CH2(CH3)2)CH2NH2
2-1149      O     3     4       H      H        CH(CH2(CH3)2)COOH
2-1150      O     3     4       H      H        CH(CH2(CH3)2)CONH2
2-1151      O     3     4       H      H        CH(CH2OH)CH2NH2
2-1152      O     3     4       H      H        CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2OH
2-1153      O     3     4       H      H        CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2NH2
2-1154      O     3     4       H      H        CH(CH(CH3)CH2CH3)COOH
2-1155      O     3     4       H      H        CH(CH(CH3)CH2CH3)CONH2
2-1156      O     3     4       H      Me       CH2CH2NH2
2-1157      O     3     4       H      Me       CH2COOH
2-1158      O     3     4       H      Me       CH2CONH2
2-1159      O     3     4       H      iPr      CH2CH2NH2
2-1160      O     3     4       H      iPr      CH2COOH
2-1161      O     3     4       H      iPr      CH2CONH2
2-1162      O     3     4       H      CH2CH(NH2)CH2
2-1163      O     3     4       H      CH2CH(OCH3)CH2
2-1164      O     3     4       H      CH2CH(NCH3)CH2CH2
───────────────────────────────────。
【００４９】
（表３）
【００５０】
【化４】
2006045153.tif 000005
【００５１】
───────────────────────────────────
Cpd No.      X     n  position   R2
───────────────────────────────────
3-1          S     1     3       H
3-2          S     1     3       Me
3-3          S     2     3       H
3-4          S     2     3       Me
3-5          S     3     4       H
3-6          S     3     4       Me
3-7          O     1     3       H
3-8          O     1     3       Me
3-9          O     2     3       H
3-10         O     2     3       Me
3-11         O     3     4       H
3-12         O     3     4       Me
───────────────────────────────────。
【００５２】
（表４）
【００５３】
【化５】
2006045153.tif 000006
【００５４】
───────────────────────────────────
Cpd No.      X     n  position   R2     R6
───────────────────────────────────
4-1          S     1     3       H      H
4-2          S     1     3       H      Me
4-3          S     1     3       H      Et
4-4          S     1     3       H      Pr
4-5          S     1     3       H      iPr
4-6          S     1     3       H      Bu
4-7          S     1     3       H      cPr
4-8          S     1     3       H      cBu
4-9          S     1     3       H      cPen
4-10         S     1     3       H      cHex
4-11         S     1     3       Me     H
4-12         S     1     3       Me     Me
4-13         S     1     3       Me     Et
4-14         S     1     3       Me     Pr
4-15         S     1     3       Me     iPr
4-16         S     1     3       Me     Bu
4-17         S     1     3       Me     cPr
4-18         S     1     3       Me     cBu
4-19         S     1     3       Me     cPen
4-20         S     1     3       Me     cHex
4-21         S     2     3       H      H
4-22         S     2     3       H      Me
4-23         S     2     3       H      Et
4-24         S     2     3       H      Pr
4-25         S     2     3       H      iPr
4-26         S     2     3       H      Bu
4-27         S     2     3       H      cPr
4-28         S     2     3       H      cBu
4-29         S     2     3       H      cPen
4-30         S     2     3       H      cHex
4-31         S     2     3       Me     H
4-32         S     2     3       Me     Me
4-33         S     2     3       Me     Et
4-34         S     2     3       Me     Pr
4-35         S     2     3       Me     iPr
4-36         S     2     3       Me     Bu
4-37         S     2     3       Me     cPr
4-38         S     2     3       Me     cBu
4-39         S     2     3       Me     cPen
4-40         S     2     3       Me     cHex
4-41         S     3     4       H      H
4-42         S     3     4       H      Me
4-43         S     3     4       H      Et
4-44         S     3     4       H      Pr
4-45         S     3     4       H      iPr
4-46         S     3     4       H      Bu
4-47         S     3     4       H      cPr
4-48         S     3     4       H      cBu
4-49         S     3     4       H      cPen
4-50         S     3     4       H      cHex
4-51         S     3     4       Me     H
4-52         S     3     4       Me     Me
4-53         S     3     4       Me     Et
4-54         S     3     4       Me     Pr
4-55         S     3     4       Me     iPr
4-56         S     3     4       Me     Bu
4-57         S     3     4       Me     cPr
4-58         S     3     4       Me     cBu
4-59         S     3     4       Me     cPen
4-60         S     3     4       Me     cHex
4-61         O     1     3       H      H
4-62         O     1     3       H      Me
4-63         O     1     3       H      Et
4-64         O     1     3       H      Pr
4-65         O     1     3       H      iPr
4-66         O     1     3       H      Bu
4-67         O     1     3       H      cPr
4-68         O     1     3       H      cBu
4-69         O     1     3       H      cPen
4-70         O     1     3       H      cHex
4-71         O     1     3       Me     H
4-72         O     1     3       Me     Me
4-73         O     1     3       Me     Et
4-74         O     1     3       Me     Pr
4-75         O     1     3       Me     iPr
4-76         O     1     3       Me     Bu
4-77         O     1     3       Me     cPr
4-78         O     1     3       Me     cBu
4-79         O     1     3       Me     cPen
4-80         O     1     3       Me     cHex
4-81         O     2     3       H      H
4-82         O     2     3       H      Me
4-83         O     2     3       H      Et
4-84         O     2     3       H      Pr
4-85         O     2     3       H      iPr
4-86         O     2     3       H      Bu
4-87         O     2     3       H      cPr
4-88         O     2     3       H      cBu
4-89         O     2     3       H      cPen
4-90         O     2     3       H      cHex
4-91         O     2     3       Me     H
4-92         O     2     3       Me     Me
4-93         O     2     3       Me     Et
4-94         O     2     3       Me     Pr
4-95         O     2     3       Me     iPr
4-96         O     2     3       Me     Bu
4-97         O     2     3       Me     cPr
4-98         O     2     3       Me     cBu
4-99         O     2     3       Me     cPen
4-100        O     2     3       Me     cHex
4-101        O     3     4       H      H
4-102        O     3     4       H      Me
4-103        O     3     4       H      Et
4-104        O     3     4       H      Pr
4-105        O     3     4       H      iPr
4-106        O     3     4       H      Bu
4-107        O     3     4       H      cPr
4-108        O     3     4       H      cBu
4-109        O     3     4       H      cPen
4-110        O     3     4       H      cHex
4-111        O     3     4       Me     H
4-112        O     3     4       Me     Me
4-113        O     3     4       Me     Et
4-114        O     3     4       Me     Pr
4-115        O     3     4       Me     iPr
4-116        O     3     4       Me     Bu
4-117        O     3     4       Me     cPr
4-118        O     3     4       Me     cBu
4-119        O     3     4       Me     cPen
4-120        O     3     4       Me     cHex
───────────────────────────────────。
【００５５】
（表５）
【００５６】
【化６】
2006045153.tif 000007
【００５７】
───────────────────────────────────
Cpd No.    X     n  position   R2     R7      R8
───────────────────────────────────
5-1        S     1     3       H      H       H
5-2        S     1     3       H      H       Me
5-3        S     1     3       H      H       Et
5-4        S     1     3       H      H       COCH3
5-5        S     1     3       H      H       COCH2CH3
5-6        S     1     3       H      H       COCH2CH2CH3
5-7        S     1     3       H      H       COPh
5-8        S     1     3       H      H       COOMe
5-9        S     1     3       H      H       COOEt
5-10       S     1     3       H      Me      Me
5-11       S     1     3       H      Et      Et
5-12       S     1     3       H      Me      COCH3
5-13       S     1     3       H      Me      COPh
5-14       S     1     3       H      Me      COOMe
5-15       S     1     3       H      Me      COOEt
5-16       S     1     3       Me     H       H
5-17       S     1     3       Me     H       Me
5-18       S     1     3       Me     H       Et
5-19       S     1     3       Me     H       COCH3
5-20       S     1     3       Me     H       COCH2CH3
5-21       S     1     3       Me     H       COCH2CH2CH3
5-22       S     1     3       Me     H       COPh
5-23       S     1     3       Me     H       COOMe
5-24       S     1     3       Me     H       COOEt
5-25       S     1     3       Me     Me      Me
5-26       S     1     3       Me     Et      Et
5-27       S     1     3       Me     Me      COCH3
5-28       S     1     3       Me     Me      COPh
5-29       S     1     3       Me     Me      COOMe
5-30       S     1     3       Me     Me      COOEt
5-31       S     2     3       H      H       H
5-32       S     2     3       H      H       Me
5-33       S     2     3       H      H       Et
5-34       S     2     3       H      H       COCH3
5-35       S     2     3       H      H       COCH2CH3
5-36       S     2     3       H      H       COCH2CH2CH3
5-37       S     2     3       H      H       COPh
5-38       S     2     3       H      H       COOMe
5-39       S     2     3       H      H       COOEt
5-40       S     2     3       H      Me      Me
5-41       S     2     3       H      Et      Et
5-42       S     2     3       H      Me      COCH3
5-43       S     2     3       H      Me      COPh
5-44       S     2     3       H      Me      COOMe
5-45       S     2     3       H      Me      COOEt
5-46       S     2     3       Me     H       H
5-47       S     2     3       Me     H       Me
5-48       S     2     3       Me     H       Et
5-49       S     2     3       Me     H       COCH3
5-50       S     2     3       Me     H       COCH2CH3
5-51       S     2     3       Me     H       COCH2CH2CH3
5-52       S     2     3       Me     H       COPh
5-53       S     2     3       Me     H       COOMe
5-54       S     2     3       Me     H       COOEt
5-55       S     2     3       Me     Me      Me
5-56       S     2     3       Me     Et      Et
5-57       S     2     3       Me     Me      COCH3
5-58       S     2     3       Me     Me      COPh
5-59       S     2     3       Me     Me      COOMe
5-60       S     2     3       Me     Me      COOEt
5-61       S     3     4       H      H       H
5-62       S     3     4       H      H       Me
5-63       S     3     4       H      H       Et
5-64       S     3     4       H      H       COCH3
5-65       S     3     4       H      H       COCH2CH3
5-66       S     3     4       H      H       COCH2CH2CH3
5-67       S     3     4       H      H       COPh
5-68       S     3     4       H      H       COOMe
5-69       S     3     4       H      H       COOEt
5-70       S     3     4       H      Me      Me
5-71       S     3     4       H      Et      Et
5-72       S     3     4       H      Me      COCH3
5-73       S     3     4       H      Me      COPh
5-74       S     3     4       H      Me      COOMe
5-75       S     3     4       H      Me      COOEt
5-76       S     3     4       Me     H       H
5-77       S     3     4       Me     H       Me
5-78       S     3     4       Me     H       Et
5-79       S     3     4       Me     H       COCH3
5-80       S     3     4       Me     H       COCH2CH3
5-81       S     3     4       Me     H       COCH2CH2CH3
5-82       S     3     4       Me     H       COPh
5-83       S     3     4       Me     H       COOMe
5-84       S     3     4       Me     H       COOEt
5-85       S     3     4       Me     Me      Me
5-86       S     3     4       Me     Et      Et
5-87       S     3     4       Me     Me      COCH3
5-88       S     3     4       Me     Me      COPh
5-89       S     3     4       Me     Me      COOMe
5-90       S     3     4       Me     Me      COOEt
5-91       O     1     3       H      H       H
5-92       O     1     3       H      H       Me
5-93       O     1     3       H      H       Et
5-94       O     1     3       H      H       COCH3
5-95       O     1     3       H      H       COCH2CH3
5-96       O     1     3       H      H       COCH2CH2CH3
5-97       O     1     3       H      H       COPh
5-98       O     1     3       H      H       COOMe
5-99       O     1     3       H      H       COOEt
5-100      O     1     3       H      Me      Me
5-101      O     1     3       H      Et      Et
5-102      O     1     3       H      Me      COCH3
5-103      O     1     3       H      Me      COPh
5-104      O     1     3       H      Me      COOMe
5-105      O     1     3       H      Me      COOEt
5-106      O     1     3       Me     H       H
5-107      O     1     3       Me     H       Me
5-108      O     1     3       Me     H       Et
5-109      O     1     3       Me     H       COCH3
5-110      O     1     3       Me     H       COCH2CH3
5-111      O     1     3       Me     H       COCH2CH2CH3
5-112      O     1     3       Me     H       COPh
5-113      O     1     3       Me     H       COOMe
5-114      O     1     3       Me     H       COOEt
5-115      O     1     3       Me     Me      Me
5-116      O     1     3       Me     Et      Et
5-117      O     1     3       Me     Me      COCH3
5-118      O     1     3       Me     Me      COPh
5-119      O     1     3       Me     Me      COOMe
5-120      O     1     3       Me     Me      COOEt
5-121      O     2     3       H      H       H
5-122      O     2     3       H      H       Me
5-123      O     2     3       H      H       Et
5-124      O     2     3       H      H       COCH3
5-125      O     2     3       H      H       COCH2CH3
5-126      O     2     3       H      H       COCH2CH2CH3
5-127      O     2     3       H      H       COPh
5-128      O     2     3       H      H       COOMe
5-129      O     2     3       H      H       COOEt
5-130      O     2     3       H      Me      Me
5-131      O     2     3       H      Et      Et
5-132      O     2     3       H      Me      COCH3
5-133      O     2     3       H      Me      COPh
5-134      O     2     3       H      Me      COOMe
5-135      O     2     3       H      Me      COOEt
5-136      O     2     3       Me     H       H
5-137      O     2     3       Me     H       Me
5-138      O     2     3       Me     H       Et
5-139      O     2     3       Me     H       COCH3
5-140      O     2     3       Me     H       COCH2CH3
5-141      O     2     3       Me     H       COCH2CH2CH3
5-142      O     2     3       Me     H       COPh
5-143      O     2     3       Me     H       COOMe
5-144      O     2     3       Me     H       COOEt
5-145      O     2     3       Me     Me      Me
5-146      O     2     3       Me     Et      Et
5-147      O     2     3       Me     Me      COCH3
5-148      O     2     3       Me     Me      COPh
5-149      O     2     3       Me     Me      COOMe
5-150      O     2     3       Me     Me      COOEt
5-151      O     3     4       H      H       H
5-152      O     3     4       H      H       Me
5-153      O     3     4       H      H       Et
5-154      O     3     4       H      H       COCH3
5-155      O     3     4       H      H       COCH2CH3
5-156      O     3     4       H      H       COCH2CH2CH3
5-157      O     3     4       H      H       COPh
5-158      O     3     4       H      H       COOMe
5-159      O     3     4       H      H       COOEt
5-160      O     3     4       H      Me      Me
5-161      O     3     4       H      Et      Et
5-162      O     3     4       H      Me      COCH3
5-163      O     3     4       H      Me      COPh
5-164      O     3     4       H      Me      COOMe
5-165      O     3     4       H      Me      COOEt
5-167      O     3     4       Me     H       H
5-168      O     3     4       Me     H       Me
5-169      O     3     4       Me     H       Et
5-170      O     3     4       Me     H       COCH3
5-171      O     3     4       Me     H       COCH2CH3
5-172      O     3     4       Me     H       COCH2CH2CH3
5-173      O     3     4       Me     H       COPh
5-174      O     3     4       Me     H       COOMe
5-175      O     3     4       Me     H       COOEt
5-176      O     3     4       Me     Me      Me
5-177      O     3     4       Me     Et      Et
5-178      O     3     4       Me     Me      COCH3
5-179      O     3     4       Me     Me      COPh
5-180      O     3     4       Me     Me      COOMe
5-181      O     3     4       Me     Me      COOEt
5-182      S     1     3       H      H       CO-cPr
5-183      S     1     3       H      H       CO-cBu
5-184      S     1     3       H      H       CO-cPen
5-185      S     1     3       H      H       CO-cHex
5-186      S     1     3       H      H       CO-2-thienyl
5-187      S     1     3       H      H       CO-2-furyl
5-188      S     1     3       H      H       CO-2-pyridyl
5-189      S     1     3       H      H       CO-3-pyridyl
5-190      S     1     3       H      H       CO-4-pyridyl
5-191      S     1     3       H      H       SO2-Ph
5-192      S     1     3       H      H       CO-Ph-2-COOH
5-193      S     1     3       H      H       CO-Ph-2-CONH2
5-194      S     1     3       H      H       CO-Ph-2-CH2OH
5-195      S     1     3       H      H       CO-Ph-2-CH2NH2
5-196      S     1     3       H      H       CO-Ph-3-COOH
5-197      S     1     3       H      H       CO-Ph-3-CONH2
5-198      S     1     3       H      H       CO-Ph-3-CH2OH
5-199      S     1     3       H      H       CO-Ph-3-CH2NH2
5-200      S     1     3       H      H       CO-Ph-4-COOH
5-201      S     1     3       H      H       CO-Ph-4-CONH2
5-202      S     1     3       H      H       CO-Ph-4-CH2OH
5-203      S     1     3       H      H       CO-Ph-4-CH2NH2
5-204      S     2     3       H      H       CO-cPr
5-205      S     2     3       H      H       CO-cBu
5-206      S     2     3       H      H       CO-cPen
5-207      S     2     3       H      H       CO-cHex
5-208      S     2     3       H      H       CO-2-thienyl
5-209      S     2     3       H      H       CO-2-furyl
5-210      S     2     3       H      H       CO-2-pyridyl
5-211      S     2     3       H      H       CO-3-pyridyl
5-212      S     2     3       H      H       CO-4-pyridyl
5-213      S     2     3       H      H       SO2-Ph
5-214      S     2     3       H      H       CO-Ph-2-COOH
5-215      S     2     3       H      H       CO-Ph-2-CONH2
5-216      S     2     3       H      H       CO-Ph-2-CH2OH
5-217      S     2     3       H      H       CO-Ph-2-CH2NH2
5-218      S     2     3       H      H       CO-Ph-3-COOH
5-219      S     2     3       H      H       CO-Ph-3-CONH2
5-220      S     2     3       H      H       CO-Ph-3-CH2OH
5-221      S     2     3       H      H       CO-Ph-3-CH2NH2
5-222      S     2     3       H      H       CO-Ph-4-COOH
5-223      S     2     3       H      H       CO-Ph-4-CONH2
5-224      S     2     3       H      H       CO-Ph-4-CH2OH
5-225      S     2     3       H      H       CO-Ph-4-CH2NH2
5-226      S     3     4       H      H       CO-cPr
5-227      S     3     4       H      H       CO-cBu
5-228      S     3     4       H      H       CO-cPen
5-229      S     3     4       H      H       CO-cHex
5-230      S     3     4       H      H       CO-2-thienyl
5-231      S     3     4       H      H       CO-2-furyl
5-232      S     3     4       H      H       CO-2-pyridyl
5-233      S     3     4       H      H       CO-3-pyridyl
5-234      S     3     4       H      H       CO-4-pyridyl
5-235      S     3     4       H      H       SO2-Ph
5-236      S     3     4       H      H       CO-Ph-2-COOH
5-237      S     3     4       H      H       CO-Ph-2-CONH2
5-238      S     3     4       H      H       CO-Ph-2-CH2OH
5-239      S     3     4       H      H       CO-Ph-2-CH2NH2
5-240      S     3     4       H      H       CO-Ph-3-COOH
5-241      S     3     4       H      H       CO-Ph-3-CONH2
5-242      S     3     4       H      H       CO-Ph-3-CH2OH
5-243      S     3     4       H      H       CO-Ph-3-CH2NH2
5-244      S     3     4       H      H       CO-Ph-4-COOH
5-245      S     3     4       H      H       CO-Ph-4-CONH2
5-246      S     3     4       H      H       CO-Ph-4-CH2OH
5-247      S     3     4       H      H       CO-Ph-4-CH2NH2
5-248      O     1     3       H      H       CO-cPr
5-249      O     1     3       H      H       CO-cBu
5-250      O     1     3       H      H       CO-cPen
5-251      O     1     3       H      H       CO-cHex
5-252      O     1     3       H      H       CO-2-thienyl
5-253      O     1     3       H      H       CO-2-furyl
5-254      O     1     3       H      H       CO-2-pyridyl
5-255      O     1     3       H      H       CO-3-pyridyl
5-256      O     1     3       H      H       CO-4-pyridyl
5-257      O     1     3       H      H       SO2-Ph
5-258      O     1     3       H      H       CO-Ph-2-COOH
5-259      O     1     3       H      H       CO-Ph-2-CONH2
5-260      O     1     3       H      H       CO-Ph-2-CH2OH
5-261      O     1     3       H      H       CO-Ph-2-CH2NH2
5-262      O     1     3       H      H       CO-Ph-3-COOH
5-263      O     1     3       H      H       CO-Ph-3-CONH2
5-264      O     1     3       H      H       CO-Ph-3-CH2OH
5-265      O     1     3       H      H       CO-Ph-3-CH2NH2
5-266      O     1     3       H      H       CO-Ph-4-COOH
5-267      O     1     3       H      H       CO-Ph-4-CONH2
5-268      O     1     3       H      H       CO-Ph-4-CH2OH
5-269      O     1     3       H      H       CO-Ph-4-CH2NH2
5-270      O     2     3       H      H       CO-cPr
5-271      O     2     3       H      H       CO-cBu
5-272      O     2     3       H      H       CO-cPen
5-273      O     2     3       H      H       CO-cHex
5-274      O     2     3       H      H       CO-2-thienyl
5-275      O     2     3       H      H       CO-2-furyl
5-276      O     2     3       H      H       CO-2-pyridyl
5-277      O     2     3       H      H       CO-3-pyridyl
5-278      O     2     3       H      H       CO-4-pyridyl
5-279      O     2     3       H      H       SO2-Ph
5-280      O     2     3       H      H       CO-Ph-2-COOH
5-281      O     2     3       H      H       CO-Ph-2-CONH2
5-282      O     2     3       H      H       CO-Ph-2-CH2OH
5-283      O     2     3       H      H       CO-Ph-2-CH2NH2
5-284      O     2     3       H      H       CO-Ph-3-COOH
5-285      O     2     3       H      H       CO-Ph-3-CONH2
5-286      O     2     3       H      H       CO-Ph-3-CH2OH
5-287      O     2     3       H      H       CO-Ph-3-CH2NH2
5-288      O     2     3       H      H       CO-Ph-4-COOH
5-289      O     2     3       H      H       CO-Ph-4-CONH2
5-290      O     2     3       H      H       CO-Ph-4-CH2OH
5-291      O     2     3       H      H       CO-Ph-4-CH2NH2
5-292      O     3     4       H      H       CO-cPr
5-293      O     3     4       H      H       CO-cBu
5-294      O     3     4       H      H       CO-cPen
5-295      O     3     4       H      H       CO-cHex
5-296      O     3     4       H      H       CO-2-thienyl
5-297      O     3     4       H      H       CO-2-furyl
5-298      O     3     4       H      H       CO-2-pyridyl
5-299      O     3     4       H      H       CO-3-pyridyl
5-300      O     3     4       H      H       CO-4-pyridyl
5-301      O     3     4       H      H       SO2-Ph
5-302      O     3     4       H      H       CO-Ph-2-COOH
5-303      O     3     4       H      H       CO-Ph-2-CONH2
5-304      O     3     4       H      H       CO-Ph-2-CH2OH
5-305      O     3     4       H      H       CO-Ph-2-CH2NH2
5-306      O     3     4       H      H       CO-Ph-3-COOH
5-307      O     3     4       H      H       CO-Ph-3-CONH2
5-308      O     3     4       H      H       CO-Ph-3-CH2OH
5-309      O     3     4       H      H       CO-Ph-3-CH2NH2
5-310      O     3     4       H      H       CO-Ph-4-COOH
5-311      O     3     4       H      H       CO-Ph-4-CONH2
5-312      O     3     4       H      H       CO-Ph-4-CH2OH
5-313      O     3     4       H      H       CO-Ph-4-CH2NH2
5-314      S     1     3       H      CO-CH2CH2-CO
5-315      S     1     3       H      CO-1,2-Ph-CO
5-316      S     2     3       H      CO-CH2CH2-CO
5-317      S     2     3       H      CO-1,2-Ph-CO
5-318      S     3     4       H      CO-CH2CH2-CO
5-319      S     3     4       H      CO-1,2-Ph-CO
5-320      O     1     3       H      CO-CH2CH2-CO
5-321      O     1     3       H      CO-1,2-Ph-CO
5-322      O     2     3       H      CO-CH2CH2-CO
5-323      O     2     3       H      CO-1,2-Ph-CO
5-324      O     3     4       H      CO-CH2CH2-CO
5-325      O     3     4       H      CO-1,2-Ph-CO
───────────────────────────────────
上記の表に例示した化合物のうち、好適には化合物番号1-1、1-2、1-3、1-13、1-14、1-15、1-26、1-27、1-28、1-38、1-39、1-40、1-51、1-52、1-53、1-63、1-64、1-65、1-76、1-77、1-78、1-88、1-89、1-90、1-101、1-102、1-103、1-113、1-114、1-115、1-126、1-127、1-128、1-138、1-139、1-140、2-1、2-2、2-7、2-22、2-26、2-31、2-32、2-34、2-35、2-39、2-40、2-44、2-49、2-50、2-51、2-52、2-59、2-62、2-63、2-64、2-65、2-89、2-90、2-95、2-110、2-114、2-119、2-120、2-122、2-123、2-127、2-128、2-132、2-137、2-138、2-139、2-140、2-147、2-150、2-151、2-152、2-153、2-152、2-177、2-178、2-183、2-198、2-202、2-207、2-208、2-210、2-211、2-215、2-216、2-220、2-225、2-226、2-227、2-228、2-235、2-238、2-239、2-240、2-241、2-265、2-266、2-271、2-286、2-290、2-295、2-296、2-298、2-299、2-303、2-304、2-308、2-313、2-314、2-315、2-316、2-323、2-326、2-327、2-328、2-329、2-353、2-354、2-359、2-374、2-378、2-383、2-384、2-386、2-387、2-391、2-392、2-396、2-401、2-402、2-403、2-404、2-411、2-414、2-415、2-416、2-417、2-441、2-442、2-447、2-462、2-466、2-471、2-472、2-474、2-475、2-479、2-480、2-484、2-489、2-490、2-491、2-492、2-499、2-502、2-503、2-504、2-505、2-529、2-530、2-535、2-550、2-554、2-559、2-560、2-562、2-563、2-567、2-568、2-572、2-577、2-578、2-579、2-580、2-587、2-590.591、2-592、2-593、2-617、2-618、2-623、2-638、2-640、2-647、2-648、2-650、2-651、2-655、2-656、2-660、2-665、2-666、2-675、2-678、2-679、2-680、2-681、2-705、2-706、2-711、2-726、2-730、2-735、2-753、2-754、2-755、2-756、2-763、2-766、2-767、2-768、2-769、2-793、2-794、2-799、2-814、2-818、2-823、2-824、2-826、2-827、2-831、2-832、2-836、2-841、2-851、2-854、2-855、2-856、2-857、2-881、2-882、2-887、2-902、2-906、2-911、2-912、2-914、2-915、2-919、2-920、2-924、2-929、2-930、2-931、2-932、2-939、2-942、2-943、2-944、2-945、2-969、2-970、2-975、2-990、2-994、2-999、2-1000、2-1002、2-1003、2-1007、2-1008、2-1012、2-1017、2-1018、2-1019、2-1020、2-1027、2-1030、2-1031、2-1032、2-1033、2-1057、2-1058、2-1059、2-1060、2-1063、2-1064、2-1065、2-1066、2-1067、2-1068、2-1069、2-1070、2-1071、2-1072、2-1073、2-1074、2-1075、2-1076、2-1077、2-1078、2-1081、2-1082、2-1083、2-1084、2-1085、2-1086、2-1087、2-1088、2-1089、2-1090、2-1091、2-1092、2-1093、2-1094、2-1095、2-1096、2-1099、2-1100、2-1101、2-1102、2-1103、2-1104、2-1105、2-1106、2-1107、2-1108、2-1109、2-1110、2-1111、2-1112、2-1113、2-1114、2-1117、2-1118、2-1119、2-1120、2-1121、2-1122、2-1123、2-1124、2-1125、2-1126、2-1127、2-1128、2-1129、2-1130、2-1131、2-1132、2-1135、2-1136、2-1137、2-1138、2-1139、2-1140、2-1141、2-1142、2-1143、2-1144、2-1145、2-1146、2-1147、2-1148、2-1149、2-1150、2-1153、2-1154、2-1155、2-1156、2-1157、2-1158、2-1159、2-1160、2-1161、2-1162、2-1163、2-1164、3-1、3-3、3-5、3-7、3-9、3-11、4-1、4-2、4-11、4-12、4-21、4-22、4-31、4-32、4-41、4-42、4-51、4-52、4-61、4-62、4-71、4-72、4-81、4-82、4-91、4-92、4-101、4-102、4-111、4-112、5-1、5-2、5-4、5-7、5-8、5-10、5-12、5-13、5-14、5-16、5-17、5-19、5-22、5-23、5-25、5-27、5-28、5-29、5-31、5-32、5-34、5-37、5-38、5-40、5-42、5-43、5-44、5-46、5-47、5-49、5-52、5-53、5-55、5-57、5-58、5-59、5-61、5-62、5-64、5-67、5-68、5-70、5-72、5-73、5-74、5-76、5-77、5-79、5-82、5-83、5-85、5-87、5-88、5-89、5-91、5-92、5-94、5-97、5-98、5-100、5-102、5-103、5-104、5-106、5-107、5-109、5-112、5-113、5-115、5-117、5-118、5-119、5-121、5-122、5-124、5-127、5-128、5-130、5-132、5-133、5-134、5-136、5-137、5-139、5-142、5-143、5-145、5-147、5-148、5-149、5-151、5-152、5-154、5-157、5-158、5-160、5-162、5-163、5-164、5-167、5-168、5-170、5-173、5-174、5-176、5-178、5-179、5-180、5-182、5-184、5-185、5-186、5-187、5-188、5-189、5-190、5-191、5-192、5-193、5-194、5-195、5-196、5-197、5-198、5-199、5-200、5-201、5-202、5-203、5-204、5-205、5-206、5-207、5-208、5-209、5-210、5-211、5-212、5-213、5-214、5-215、5-216、5-217、5-218、5-219、5-220、5-221、5-222、5-223、5-224、5-225、5-226、5-227、5-228、5-229、5-230、5-231、5-232、5-233、5-234、5-235、5-236、5-237、5-238、5-239、5-240、5-241、5-242、5-243、5-244、5-245、5-246、5-247、5-248、5-249、5-250、5-251、5-252、5-253、5-254、5-255、5-256、5-257、5-258、5-259、5-260、5-261、5-262、5-263、5-264、5-265、5-266、5-267、5-268、5-269、5-270、5-271、5-272、5-273、5-274、5-275、5-276、5-277、5-278、5-279、5-280、5-281、5-282、5-283、5-284、5-285、5-286、5-287、5-288、5-289、5-290、5-291、5-292、5-293、5-294、5-295、5-296、5-297、5-298、5-299、5-300、5-301、5-302、5-303、5-304、5-305、5-306、5-307、5-308、5-309、5-310、5-311、5-312、5-313、5-314、5-315、5-316、5-317、5-318、5-319、5-320、5-321、5-322、5-323、5-324、5-325又は5-326番の化合物である。
【００５８】
更に好適には、化合物番号1-3、1-28、1-53、1-78、1-103、1-128、2-1、2-2、2-7、2-26、2-31、2-32、2-34、2-35、2-39、2-40、2-44、2-49、2-50、2-51、2-52、2-59、2-62、2-63、2-64、2-65、2-529、2-530、2-535、2-554、2-559、2-560、2-562、2-563、2-567、2-568、2-572、2-577、2-578、2-579、2-580、2-587、2-590、2-591、2-592、2-593、2-1057、2-1058、2-1059、2-1060、2-1063、2-1068、2-1069、2-1070、2-1071、2-1072、2-1073、2-1074、2-1111、2-1112、2-1113、2-1114、2-1117、2-1123、2-1124、2-1125、2-1126、2-1127、2-1128、3-1、3-3、3-7、3-11、4-1、4-2、4-21、4-22、4-41、4-42、4-61、4-62、4-81、4-82、4-101、4-102、5-1、5-2、5-4、5-7、5-8、5-91、5-92、5-94、5-97、5-98、5-182、5-183、5-184、5-185、5-186、5-187、5-188、5-189、5-190、5-191、5-192、5-193、5-194、5-195、5-196、5-197、5-198、5-199、5-200、5-201、5-202、5-203、5-248、5-249、5-250、5-251、5-252、5-253、5-254、5-255、5-256、5-257、5-258、5-259、5-260、5-261、5-262、5-263、5-264、5-265、5-266、5-267、5-268、5-269、5-314、5-315、5-320又は5-321番の化合物である。
【００５９】
最も好適には下記の化合物である。
【００６０】
（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−カルバモイル−１、３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物番号2-1番の化合物）、
（５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［４−(（１Ｓ）―１−アミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−１、３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物番号2-34番の化合物）、
（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−モルホリノカルボニル−１、３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物番号2-62番の化合物）、
（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−カルバモイル−１、３−オキサゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物番号2-529番の化合物）、
（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−モルホリノカルボニル−１、３−オキサゾ−ルー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物番号2-590番の化合物）又は
（５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［４−（（Ｎ−メチル―Ｎ−カルバモイルメチル）カルバモイル）−１、３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物番号2-1068番の化合物）。
【発明の効果】
【００６１】
本発明の前記一般式（Ｉ）を有するカルバペネム化合物またはその薬理上許容される塩は、優れた抗菌活性を有し、各種病原細菌が産生するβ−ラクタマ−ゼに対して安定であり、医薬、特に抗菌剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるカルバペネム誘導体は下記のＡ法及びＢ法に記載された方法によって製造することができる。
［Ａ法］
Ａ法は、式（ＩＩ）で表されるカルバペネム化合物と式（ＩＩＩ）で表されるメルカプト化合物を反応させ、次いで脱保護反応に付すことによって化合物（Ｉ）を製造する方法である。
【００６３】
【化７】
2006045153.tif 000008
【００６４】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びｎは前述と同意義であり、Ｌ1は脱離基を示し、Ｐ1はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ1pは保護基を有していてもよいＲ1を示す。
【００６５】
Ｐ1の「カルボキシル基の保護基」としては、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジルもしくは２−ニトロベンジルのような置換基を有してもよいベンジル基（該置換基は、ニトロ、メチル、塩素又はメトキシである）；ベンズヒドリル基；アリル、２−クロロアリルもしくは２−メチルアリルのような２位に置換基を有してもよいアリル基（該置換基は、塩素又はメチルである）；前述の薬理上許容されるエステルを形成する基をあげることができ、好適には置換基を有してもよいベンジル基（特に４−ニトロベンジル基）である。
【００６６】
Ｌ1の「脱離基」は、例えば式−ＯＲ11又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ12を有する基である。
【００６７】
Ｒ11は、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニルもしくはブタンスルホニル基のようなＣ1−Ｃ4アルカンスルホニル基；フェニルスルホニル、トリルスルホニルもしくはナフチルスルホニルのようなＣ6−Ｃ10アリールスルホニル基；ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジプロピルホスホリル、ジイソプロピルホスホリル、ジブチルホスホリル、ジペンチルホスホリルもしくはジヘキシルホスホリルのようなジＣ1−Ｃ6アルキルホスホリル基又はジフェニルホスホリルもしくはジトリルホスホリルのようなジＣ6−Ｃ10アリールホスホリル基を示し、好適にはジフェニルホスホリル基である。
【００６８】
Ｒ12は、例えばメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルのようなＣ1−Ｃ4アルキル基；フルオロメチル、クロロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジクロロエチル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロエチルのようなハロゲノＣ1−Ｃ4アルキル基；２−アセチルアミノエチル基；２−アセチルアミノビニル基；置換基を有してもよいフェニルもしくはナフチルのようなＣ6−Ｃ10アリール基（該アリール基は同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよい。該置換基は、弗素、塩素、臭素のようなハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピルのようなＣ1−Ｃ4アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシのようなＣ1−Ｃ4アルコキシ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルのような（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基；カルバモイル、モノもしくはジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基；ニトロ基；水酸基又はシアノ基があげられる。）又は置換基を有してもよいピリジルもしくはピリミジニルのような窒素原子を１又は２個有してもよいヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよい。該置換基は、弗素、塩素、臭素のようなハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピルのようなＣ1−Ｃ4アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシのようなＣ1−Ｃ4アルコキシ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルのような（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニル基；カルバモイル、モノもしくはジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基；ニトロ基；水酸基又はシアノ基があげられる。）を示す。
【００６９】
Ｒ1pに含まれる「水酸基の保護基」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニルのような置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基（該置換基は、ニトロ、メチル、塩素又はメトキシである）；アリルオキシカルボニル、２−クロロアリルオキシカルボニル、２−メチルアリルオキシカルボニルのような２位が置換されていてもよいアリルオキシカルボニル基（該置換基は、塩素又はメチルである）；トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリＣ1−Ｃ4アルキルシリル基；前述の薬理上許容されるエステルを形成する基があげられ、好適にはトリＣ1−Ｃ4アルキルシリル基（特にｔ−ブチルジメチルシリル基）である。
【００７０】
Ｒ1pに含まれる「アミノ基の保護基」としては、例えば、アリルオキシカルボニル、２−クロロアリルオキシカルボニル、２−メチルアリルオキシカルボニルのような２位が置換されていてもよいアリルオキシカルボニル基（該置換基は、塩素又はメチルである）；ベンジルオキシカルボニル、４−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基（該置換基は、メチル、メトキシ、塩素又はニトロである）があげられ、好適にはアリルオキシカルボニル基又は４−ニトロベンジルオキシカルボニル基であり、更に好適には４−ニトロベンジルオキシカルボニル基である。
【００７１】
Ｒ1pに含まれる「カルボキシル基の保護基」としては、前述のＰ1として使用される保護基を使用することができる。
【００７２】
本方法は、式（ＩＩ）を有する化合物を塩基の存在下に式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させて式（ＩＶ）を有する化合物を製造し（第Ａ１工程）、次いで保護基の除去反応に付して化合物（Ｉ）を製造する（第Ａ２工程）方法である。なお、Ｌ1が式−ＯＲ11で表わされる基である場合、出発原料となる式（ＩＩ）を有する化合物は、特開昭５９−１６８９２号に記載された方法又はそれに準ずる方法によって製造される。Ｌ1が式−Ｓ（Ｏ）Ｒ12で表わされる基である場合、原料化合物（ＩＩ）は、特開昭６２−３０７８１号に記載された方法又はそれに準ずる方法によって製造される。以下、各工程について説明する。
【００７３】
（第Ａ１工程）
第Ａ１工程は、一般式（ＩＶ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（ＩＩ）と一般式（ＩＩＩ）を有するメルカプタン誘導体とを反応させることによって達成される。
【００７４】
使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；酢酸エチル、酢酸メチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類をあげることができ、好適にはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランであり、特に好適にはアセトニトリルである。
【００７５】
使用される塩基は、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような有機アミン類又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基をあげることができ、好適には有機アミン類（特にジイソプロピルエチルアミン）である。
【００７６】
反応温度は、通常−２０℃乃至４０℃（好適には−１０℃乃至２０℃）で行われる。反応時間は３０分乃至１０８時間（好適には１時間乃至１８時間）である。
【００７７】
反応終了後、本工程の目的化合物（ＩＶ）は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。また所望に応じて目的化合物（ＩＶ）を単離することなく次の工程に付すこともできる。
【００７８】
（第Ａ２工程）
第Ａ２工程は、化合物（ＩＶ）を化合物（Ｉ）に変換する工程であり、化合物（ＩＶ）に含まれる保護基を除去することによって達成される。
【００７９】
保護基の除去は、保護基の種類によって異なるが、一般に有機合成化学の分野において使用される方法（例えば、T.W.Greene, P.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1991に記載された方法）によって達成される。
（１）保護基が、置換基を有してもよいベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換基を有してもよいベンジルオキシカルボニル基である場合、これらの保護基は溶媒中、接触還元触媒の存在下に水素を作用させることにより除去することができる。
【００８０】
使用される接触還元触媒としては、例えばパラジウム−炭素触媒、白金触媒、ロジウム−炭素触媒等を挙げることができ、好適にはパラジウム−炭素触媒である。
【００８１】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、好適にはメタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類及びこれらの有機溶剤と水との混合溶剤であり、好適にはテトラヒドロフランと水の混合溶媒である。
【００８２】
反応温度は通常０℃乃至５０℃（好適には１０℃乃至４０℃）であり、反応時間は原料化合物及び触媒の種類によって異なるが、通常５分間乃至１２時間（好適には３０分乃至４時間）である。
【００８３】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合物から触媒等の不溶物を濾去した後、溶剤を留去することによって得ることができる。得られた化合物は、必要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製することができる。
（２）保護基が置換されていてもよいアリル基又は置換されていてもよいアリルオキシカルボニル基である場合、これらの保護基は溶媒中、パラジウム類の存在下にトリＣ1−Ｃ6アルキル錫ハイドライド類及び有機カルボン酸アルカリ金属塩類を作用させることによって除去することができる。アリル基を捕捉する有機塩基又は有機物を添加しても良い。
【００８４】
パラジウム類としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが好適である。トリアルキル錫ハイドライド類としては、トリブチル錫ハイドライドが好適である。有機カルボン酸アルカリ金属塩類としては、２−エチルヘキサン酸カリウム又は２−エチルヘキサン酸ナトリウムが好適である。アリル基を捕捉する有機塩基としてはモルホリンが好適であり、アリル基を捕捉する有機物としてはジメドンが好適である。
【００８５】
脱保護剤として好適な組み合わせは、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド及びトリブチル錫ハイドライドからなる組み合わせ又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び２−エチルヘキサン酸カリウムからなる組み合わせである。
【００８６】
使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチルのようなエステル類；テトラヒドロフラン、ジオキサン若しくは１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；メタノール、エタノール若しくはプロパノールのようなアルコール類；水又はこれらの混合溶剤があげられ、好適には塩化メチレン、酢酸エチル又はこれらの混合溶剤である。
【００８７】
反応温度は特に限定はないが通常−２０℃乃至１００℃（好適には０℃乃至６０℃）で行われ、反応時間は通常３０分乃至４８時間（好適には３０分乃至１２時間）である。
【００８８】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合物より析出した不溶物を濾去した後、溶剤を留去することによって得ることができる。得られた化合物は、必要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製することができる。
（３）保護基がシリル系保護基である場合、この保護基は溶媒中、弗化テトラブチルアンモニウム、弗化水素酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウムのような弗素アニオンを生成する化合物で処理するか、又は、酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸又は塩酸のような無機酸で処理することにより除去できる。
【００８９】
尚、弗素アニオンにより除去する場合に、蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加えることによって、反応が緩和な条件下にて進行することがある。
【００９０】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；水；酢酸のような有機酸及びこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【００９１】
反応温度は、通常０℃乃至１００℃（好適には１０℃乃至３０℃）であり、反応時間は、特に限定はないが、通常１乃至２４時間（好適には１乃至４時間）である。
【００９２】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（４）保護基がカルボキシル基又は水酸基において薬理上許容されるエステルを形成する基である場合、これらの保護基は水又は水と有機溶媒の混合溶媒中、加水分解酵素を作用させることによって除去される。
【００９３】
水と混合される有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノールのような水と混和するエーテル類又はアルコール類が好適である。
【００９４】
水又は水と有機溶媒の混合溶媒には、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属塩を添加するか、リン酸緩衝液等のｐＨ緩衝液として、ｐＨを６乃至８に維持することが好ましい。
【００９５】
加水分解酵素としては、エステル結合を加水分解することができるものであれば特に限定はなく、例えばブタ肝臓由来エステラーゼを挙げることができる。
【００９６】
反応温度は、通常１０分乃至８時間（好適には３０分乃至２時間）であり、反応温度は１０乃至５０℃（好適には３０乃至４０℃）である。
【００９７】
反応終了後、目的化合物はイオン交換クロマトグラフィー、逆相カラムクロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等によって単離、精製することができる。
【００９８】
化合物（ＩＶ）が２種類以上の保護基を含む場合、上記の脱保護反応を順次組み合わせて行うことにより、目的化合物（Ｉ）を得ることができる。なお、化合物（Ｉ）の薬理上許容されるエステル誘導体を所望する場合には、保護基としての薬理上許容されるエステルを形成する基を除去する必要はない。
【００９９】
このようにして得られた化合物（Ｉ）は、必要に応じて、医薬品化学、特にβ−ラクタム系抗生物質の分野で知られている方法又は技術に従って、薬理上許容される塩又はエステル誘導体に変換することができる。
【０１００】
化合物（Ｉ）のカルボキシル基における薬理上許容されるエステル誘導体は、化合物（Ｉ）に溶媒中、塩基の存在下に所望のエステル残基に対応するハロゲン化物を作用させることによって製造することができる。
【０１０１】
使用されるハロゲン化物としては、塩化物、臭化物又はヨウ化物を挙げることができ、好適にはヨウ化物である。なお、塩化物又は臭化物を使用する場合、反応液に触媒量のヨウ化ナトリウムを添加することによって反応を促進することができる。
【０１０２】
使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、ピリジンのような有機アミン類；及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類を挙げることができ、好適には有機アミン類（特に4-ジメチルアミノピリジン）である。
【０１０３】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばアセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルアセタミド）又はニトリル類（特にアセトニトリル）である。
【０１０４】
反応温度は通常−２０乃至５０℃（好適には−１０乃至２０℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０１０５】
なお、化合物（Ｉ）を塩基と反応させて塩として予め単離しておいたものを、上記のようにハライド類と反応させることもできる。
【０１０６】
また、一方で、縮合剤及び塩基の存在下、所望のエステル残基に対応するアルコールを作用させることによっても製造することができる。
【０１０７】
縮合剤としては、ジエチルアゾジカルボキシラートのような光延試薬；ジフェニルホスホリルアジドのようなリン酸エステル系縮合剤；ジシクロヘキシルカルボジイミドや1-エチル−３-(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドのようなカルボジイミド系縮合剤；ヨウ化−２−クロロ−１−メチルピリジニウムのようなオニウム系縮合剤などを挙げることができる。
【０１０８】
使用される塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機アミン類を挙げることができる。
【０１０９】
その他の添加剤としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類、１−ヒドロキシベンズトリアゾールのような活性エステル形成のためのアルコールを挙げることができる。
【０１１０】
溶媒としては、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドのようなアミド類；アセトニトリルのようなニトリル類；テトラヒドロフランのようなエーテル類を挙げることができる。
【０１１１】
これらの好適な組み合わせとしては、ジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィン；ヨウ化-２-クロロ-１-メチルピリジニウムとトリブチルアミン又はトリエチルアミン；1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと4-ジメチルアミノピリジン又は1-ヒドロキシベンズトリアゾールを挙げることができる。
【０１１２】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
［Ｂ法］
Ｂ法は、Ａ法で出発原料として使用する化合物（ＩＩＩ）を製造する方法である。
【０１１３】
【化８】
2006045153.tif 000009
【０１１４】
上記において、Ｒ1p、Ｒ2、Ｘ及びｎは前述と同意儀である。Ｐ2はカルボキシル基の保護基を示し、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル基のようなＣ1−Ｃ4アルキル基；ベンジル、４−メトキシベンジルのような置換されていてもよいベンジル基を挙げることができ、好適にはＣ1−Ｃ4アルキル基（特に好適にはエチル基）である。Ｐ3は水酸基の保護基を示し、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルのようなシリル系保護基を挙げることができ、好適にはｔ−ブチルジフェニルシリル基である。Ｌ2は脱離基を示し、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のようなハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ基のようなフッ素で置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキルスルホニルオキシ基又はアルキルで置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ基を挙げることができ、好適にはフッ素で置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキルスルホニルオキシ基である。Ｐ4はメルカプト基の保護基を示し、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルのようなＣ1−Ｃ4アルカノイル基;ベンゾイル、トルオイル、アニソイルのような置換されていてもよいベンゾイル基を挙げることができ、好適にはＣ1−Ｃ4アルカノイル基（特にアセチル基）である。
【０１１５】
（第Ｂ１工程）
第Ｂ１工程は、化合物（Ｖ）の窒素原子に式Ｃ（＝Ｘ）ＮＨ2で表されるアミド基を導入し、化合物（ＶＩ）を製造する工程である。
（１）本工程は、化合物（Ｖ）に溶媒中、シアン酸塩又はチオシアン酸塩を作用させることによって達成される。
【０１１６】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；及びこれらの溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適にはエーテル類と水との混合溶媒（特にテトラヒドロフランと水との混合溶媒）である。
【０１１７】
シアン酸又はチオシアン酸の塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩又はアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩のような有機アンモニウム塩を挙げることができるが、好適にはアルカリ金属塩（特にカリウム塩）である。
【０１１８】
また、シアン酸塩又はチオシアン酸塩を系内で相当する酸に変換する為に酸類を用いることもできる。このような酸としては、酢酸のような有機酸、塩酸のような鉱酸を挙げることができ、好適には酢酸若しくは塩酸である。
【０１１９】
反応温度は通常−２０乃至１５０℃（好適には−１０乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０１２０】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（２）本工程は次の方法によっても達成することができる。本法は、化合物（Ｖ）から下記の化合物（ＸＩＩＩ）を製造する工程及び化合物（ＸＩＩＩ）から化合物（ＶＩ）を製造する工程からなる。
【０１２１】
【化９】
2006045153.tif 000010
【０１２２】
式中、Ｘ、ｎは前述と同意義であり、Ｒ9はＣ1−Ｃ4アルキル基（好適にはエチル基）を示す。
【０１２３】
化合物（Ｖ）から化合物（ＸＩＩＩ）を製造する工程は、化合物（Ｖ）に溶媒中、式Ｘ＝Ｃ＝Ｎ−ＣＯＯＲ9（式中、Ｘ及びＲ9は前述と同意義である）で表される化合物を作用させることによって達成される。
【０１２４】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、及びこれらの溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適にはエーテル類又はエーテル類と水との混合溶媒（特にテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランと水との混合溶媒）である。
【０１２５】
反応温度は通常−２０乃至１５０℃（好適には−１０乃至５０℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０１２６】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１２７】
化合物（ＸＩＩＩ）から化合物（ＶＩ）を製造する工程は、化合物（ＸＩＩＩ）に溶媒中、塩基を作用させることによって達成される。
【０１２８】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、及びこれらの溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適にはアルコール類又はアルコール類と水との混合溶媒（特にエタノール又はエタノールと水との混合溶媒）である。
【０１２９】
使用される塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩基、及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのような有機塩基を挙げることができ、好適には水酸化ナトリウムである。
【０１３０】
反応温度は通常−２０乃至１５℃（好適には−１０乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０１３１】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１３２】
（第Ｂ２工程）
第Ｂ２工程は、化合物（ＶＩ）のアミド基を閉環反応に付して化合物（ＶＩＩ）を製造する工程である。
【０１３３】
本工程は、化合物（ＶＩ）に溶媒中、塩基の存在下に式Ｒ2ＣＨＬ3ＣＯＣＯＯＰ2（式中、Ｒ2及びＰ2は前述と同意義であり、Ｌ3は脱離基を示す）で表される化合物を作用させることによって達成される。Ｌ3の脱離基としては、ハロゲン原子が好適であり、特に好適には臭素原子である。
【０１３４】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドのようなアミド類を挙げることができ、好適にはアルコール類（特にエタノール）である。
【０１３５】
使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンのような有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基を挙げることができ、好適には有機塩基（特にトリエチルアミン）である。
【０１３６】
反応温度は通常−２０乃至１５０℃（好適には−１０乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０１３７】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１３８】
（第Ｂ３工程）
第Ｂ３工程は、化合物（ＶＩＩ）の水酸基に保護基Ｐ3を導入して化合物（ＶＩＩＩ）を製造する工程である。
【０１３９】
本工程は、有機合成化学の分野で通常用いられている方法（例えば、T.W.Greene, P.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1991に記載された方法）によって達成することができる。
【０１４０】
シリル系保護基の導入は、化合物（ＶＩＩ）に溶媒中、塩基の存在下に所望の置換基を有するシリルハライド類又はシリルトリフラート類を作用させることによって達成される。
【０１４１】
シリルハライド類としては、例えばトリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、ｔ‐ブチルジメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドを挙げることができ、好適にはｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドである。
【０１４２】
シリルトリフラート類としては、例えばトリメチルシリルトリフラート、トリエチルシリルトリフラート、ｔ-ブチルジメチルシリルトリフラート、ｔ-ブチルジフェニルシリルトリフラートを挙げることができ、好適にはｔ-ブチルジフェニルシリルトリフラートである。
【０１４３】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルムアミドのようなアミド類、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルホルムアミド）又はハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。
【０１４４】
使用される塩基としては、例えばイミダゾール、トリエチルアミン、ルチジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような有機塩基を挙げることができ、好適にはイミダゾール又は２，６−ルチジンである。
【０１４５】
反応温度は通常−２０乃至５０℃（好適には−１０乃至４０℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０１４６】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１４７】
（第Ｂ４工程）
第Ｂ４工程は、化合物（ＶＩＩＩ）の式ＣＯＯＰ2で表される基を所望のＲ1pに変換して化合物（ＩＸ）を製造する工程である。
【０１４８】
本工程は、有機合成化学の分野で通常用いられる官能基変換反応を適用することによって達成することができる。詳細には下記の第Ｃ法乃至Ｈ法において記述する。
【０１４９】
（第Ｂ５工程）
第Ｂ５工程は、化合物（ＩＸ）の水酸基の保護基Ｐ3を除去して化合物（Ｘ）を製造する工程である。
【０１５０】
本工程は、有機合成化学の分野で通常用いられている方法（例えば、T.W.Greene, P.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1991に記載された方法）によって達成することができる。
【０１５１】
水酸基の保護基Ｐ3がシリル系保護基である場合、その除去は第Ａ２工程（３）に記載した方法と同様にして達成される。
【０１５２】
（第Ｂ６工程）
第Ｂ６工程は、化合物（Ｘ）の水酸基を脱離基Ｌ2に変換して化合物（ＸＩ）を製造する工程である。
（１）脱離基Ｌ2が各種スルホニルオキシ基の場合
本工程は、化合物（ＩＸ）に溶媒中、塩基の存在化にスルホニル化剤を作用させることによって達成される。
【０１５３】
使用されるスルホニル化剤としては、例えばメタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド等を挙げることができ、好適にはメタンスルホニルクロリドである。
【０１５４】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。
【０１５５】
使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような有機塩基を挙げることができ、好適にはトリエチルアミンである。
【０１５６】
反応温度は通常−２０乃至８０℃（好適には−１０乃至４０℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０１５７】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（２）脱離基Ｌ2がハロゲン原子の場合
本工程は、化合物（ＩＸ）に溶媒中、ハロゲン化剤を作用させることによって達成される。
【０１５８】
使用されるハロゲン化剤としては、例えば五塩化リン、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ヨウ素、四臭化炭素、四塩化炭素、Ｎ-クロロサクシイミド、Ｎ-ブロモサクシイミド、ジエチルアミノサルファートリフロリドを挙げることができ、好適には四臭化炭素である。
【０１５９】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。
【０１６０】
使用される添加剤としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類を挙げることができ、好適にはトリフェニルホスフィンである。
【０１６１】
反応温度は通常−２０乃至１００℃（好適には−１０乃至５０℃）であり、反応時間は通常１０分乃至１０８時間（好適には０．５乃至２４時間）である。
【０１６２】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１６３】
（第Ｂ７工程）
第Ｂ７工程は、化合物（ＸＩ）の脱離基Ｌ2を保護されたメルカプト基に変換して化合物（ＸＩＩ）を製造する工程である。
【０１６４】
本工程は、化合物（ＸＩ）に溶媒中、メルカプト化剤を作用させることによって達成される。
【０１６５】
使用されるメルカプト化剤としては、例えばチオ酢酸ナトリウム、チオ酢酸カリウム、チオプロピオン酸ナトリウム、チオ安息香酸ナトリウムのようなチオカルボン酸のアルカリ金属塩又は４‐メトキシベンジルメルカプタンのアルカリ金属塩を挙げることができ、好適にはチオ酢酸カリウムである。
【０１６６】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルのような酢酸エステル類、アセトニトリルのようなニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルホルムアミド）である。
【０１６７】
反応温度は通常−２０乃至１５０℃（好適には０乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０１６８】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１６９】
（第Ｂ８工程）
第Ｂ８工程は、化合物（ＸＩＩ）のメルカプト基の保護基Ｐ4を除去して化合物（ＩＩＩ）を製造する工程である。
（１）保護基Ｐ4がアルカノイル基又はアリールカルボニル基である場合
本工程は、化合物（ＸＩＩ）に溶媒中、ヒドラジン化合物の塩を作用させることによって達成される。
【０１７０】
ヒドラジン化合物の塩としては、例えばヒドラジン・酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン・酢酸を使用することができ、好適にはヒドラジン・酢酸である。
【０１７１】
使用される溶剤としては、前述の第１工程で使用される溶剤を用いることができる。
【０１７２】
反応温度は、特に限定されないが、通常は−１０℃乃至４０℃（好適には１０℃乃至３０℃）であり、反応時間は溶剤、反応温度及び反応試薬の種類によって異なるが、通常は３０分間乃至２４時間（好適には１時間乃至８時間）である。
【０１７３】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１７４】
なお、ヒドラジン化合物の塩を脱保護剤として使用した場合、化合物（ＩＩＩ）は反応液から単離することなく前述の第Ａ１工程の原料として使用することができる。
【０１７５】
本工程は、化合物（ＸＩＩＩ）に溶媒中、塩基を作用させることによっても達成される。
【０１７６】
使用される塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属の塩を挙げることができるが、好適にはナトリウムメトキシドである。
【０１７７】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ジメチルホルムアミドのようなアミド類、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適にはアルコール類（特にメタノール）である。
【０１７８】
反応温度は通常−２０乃至１００℃（好適には−１０乃至４０℃）であり、反応時間は通常１０分間乃至１０８時間（好適には０．５乃至２４時間）である。
【０１７９】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（２）Ｐ4が４−メトキシベンジル基である場合
本工程は、化合物（ＸＩＩＩ）に溶媒中、酸を作用させることによって達成される。
【０１８０】
使用される酸としては、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸類を使用することができ、好適にはトリフルオロメタンスルホン酸である。なお、アニソール又はチオアニソールを共存させることによって反応を促進させることができる。
【０１８１】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、酢酸、トリフルオロ酢酸のような酢酸類を挙げることができ、好適には酢酸類（特にトリフルオロ酢酸）である。
【０１８２】
反応温度は通常−２０乃至１００℃（好適には−１０乃至８０℃）であり、反応時間は通常１０分間乃至１０８時間（好適には０．５乃至２４時間）である。
【０１８３】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
［Ｃ法］
Ｃ法は化合物（ＶＩＩＩ）の保護されたカルボキシル基を変換して所望のエステル残基を有する化合物（ＩＸ−１）を製造する方法である。
【０１８４】
【化１０】
2006045153.tif 000011
【０１８５】
上記において、Ｒ2、Ｘ、ｎ、Ｐ2及びＰ3は前述と同意義であり、Ｒ3pは保護されていてもよいＲ3を示す。
（第Ｃ１工程）
第Ｃ１工程は、化合物（ＶＩＩＩ）のカルボキシルエステル基をヒドロキシメチル基に還元して化合物（ＸＩＶ）を製造する工程である。
【０１８６】
本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）に溶媒中、還元剤を作用させることによって達成される。
【０１８７】
使用される還元剤は、カルボキシルエステル基を還元してヒドロキシメチル基に変換できるものであれば特に制限はなく、例えばリチウムアルミニウムハイドライドのようなアルカリ金属アルミニウム水素化物、リチウムボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライドのようなアルカリ金属ホウ素水素化物を挙げることができ、好適にはリチウムアルミニウムハイドライドである。
【０１８８】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはテトラヒドロフランである。
【０１８９】
反応温度は通常−２０乃至１００℃（好適には−１０乃至４０℃）であり、反応時間は通常１０分間乃至２４時間（好適には０．５乃至２４時間）である。
【０１９０】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（第Ｃ２工程）
第Ｃ２工程は、化合物（ＸＩＶ）のヒドロキシメチル基を酸化して化合物（ＸＶ）を製造する工程である。
【０１９１】
本工程は、化合物（ＸＩＶ）に溶媒中、酸化剤を作用させることによって達成され、ヒドロキシメチル基をアルデヒド基に酸化する工程とアルデヒド基をカルボキシル基に酸化する工程からなる。
（１）ヒドロキシメチル基をアルデヒド基に酸化する工程
使用される酸化剤は、ヒドロキシメチル基を酸化してアルデヒド基に変換できるものであれば特に制限はなく、例えばピリジニウムクロロクロマート、オギザリルクロリド−ジメチルスルホキシド、無水トリフルオロ酢酸−ジメチルスルホキシド、活性二酸化マンガン、デスマーチン試薬を挙げることができ、好適には活性二酸化マンガンである。
【０１９２】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適には塩化メチレンである。
【０１９３】
反応温度は通常−１００乃至１００℃（好適には−１００乃至５０℃）であり、反応時間は通常３０分間乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０１９４】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（２）アルデヒド基をカルボキシル基に酸化する工程
使用される酸化剤は、アルデヒド基を酸化してカルボキシル基に変換できるものであれば特に制限はなく、例えば過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム、亜塩素酸ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム(又はカリウム)-2-メチル-2-ブテンを挙げることができ、好適には亜塩素酸ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム-2-メチル-2-ブテンである。
【０１９５】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ｔ−ブタノールのようなアルコール類及びそれらと水との混合溶媒を挙げることができ、好適にはテトラヒドロフラン-塩化メチレン-水−ｔ−ブタノールの混合溶媒である。
【０１９６】
反応温度は通常−２０乃至５０℃（好適には−１０乃至４０℃）であり、反応時間は通常１０分間乃至１０８時間（好適には０．５乃至２４時間）である。
【０１９７】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（第Ｃ３工程）
第Ｃ３工程は、カルボキシル化合物（ＸＶ）を別途製造する工程であり、化合物（ＶＩＩＩ）の保護基を除去することによって達成される。
【０１９８】
本工程は、Ａ法の第Ａ２工程あるいはＢ法第Ｂ１工程（２）、化合物（ＸＩＩＩ）から化合物（ＶＩ）を製造する方法に準じて行うことができる。
（第Ｃ４工程）
第Ｃ４工程は、化合物（ＸＶ）のカルボキシル基をエステル化して化合物（ＸＩＸ−１）を製造する工程である。
（１）本工程は、化合物（ＸＶ）に溶媒中、縮合剤の存在下に所望の式Ｒ3pＯＨで表されるアルコール化合物を作用させることによって達成される。
【０１９９】
使用される縮合剤としては、Ａ法第Ａ２工程に記載されたエステル形成の項で挙げたものを使用できる。また、オギザリルクロリドを用いた酸クロリドを経由しても達成される。
【０２００】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ジメチルホルムアミドのようなアミド類、アセトニトリルのようなニトリル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。
【０２０１】
反応温度は通常−５０乃至１００℃（好適には−２０乃至５０℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０２０２】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（２）なお、本工程は、化合物（ＸＶ）に溶媒中、塩基の存在下に所望の式Ｒ3pＬ3で表される化合物を作用させることによっても達成される。Ｌ3は脱離基を示し、好適にはハロゲン原子（特にヨウ素又は臭素原子）である。
【０２０３】
使用される塩基としては、無機塩基又は有機塩基を使用することができる。無機塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような炭酸水素塩を挙げることができ、好適には炭酸セシウムである。有機塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような３級アミン;ＤＢＵ、ＤＢＮのような２環性有機塩基を挙げることができ、好適にはジイソプロピルエチルアミンである。
【０２０４】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ジメチルホルムアミドのようなアミド類、アセトニトリルのようなニトリル類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルホルムアミド）である。
【０２０５】
反応温度は通常−５０乃至１００℃（好適には−２０乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０２０６】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
［Ｄ法］
Ｄ法は化合物（ＸＶ）のカルボキシル基を変換して所望のアミド残基を有する化合物（ＩＸ−２）を製造する方法である。
【０２０７】
【化１１】
2006045153.tif 000012
【０２０８】
上記において、Ｒ2、Ｘ、ｎ及びＰ3は前述と同意義であり、Ｒ4p及びＲ5pは保護されていてもよいＲ4及びＲ5を示す。
（第Ｄ１工程）
本工程は、化合物（ＸＶ）に溶媒中、縮合剤の存在下に所望の式ＨＮＲ4pＲ5pを有する化合物を作用させることによって達成される。
【０２０９】
本工程は、前述のＣ法の第Ｃ４工程においてアルコール化合物Ｒ3pＯＨに代えてアミノ化合物ＨＮＲ4pＲ5pを使用することによって行うことができる。
【０２１０】
また、縮合剤としては、ジエチルホスホリルシアニドのようなリン酸エステル系の縮合剤、カルボニルジイミダゾールのようなカーボネート系の縮合剤も使用できる。好適には、ジエチルホスホリルシアニド、カルボニルジイミダゾールである。
［Ｅ法］
Ｅ法は化合物（ＶＩＩＩ）のカルボキシルエステル基を変換して所望のアミド残基を有する化合物（ＩＸ−２）を製造する方法である。
【０２１１】
【化１２】
2006045153.tif 000013
【０２１２】
上記において、Ｒ2、Ｘ、ｎ、Ｐ3、Ｒ4p及びＲ5pは前述と同意義である。Ｐ2aは前述のカルボキシル基の保護基Ｐ2のうちＣ1−Ｃ4アルキル基を示す。
（第Ｅ１工程）
本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）に溶媒中、触媒の存在下に所望の式ＨＮＲ4pＲ5pで表されるアミノ化合物を作用させることによって達成される。
【０２１３】
使用される触媒としては、例えばトリメチルアルミニウムのようなとりＣ1−Ｃ4アルミニウムを挙げることができ、好適にはトリメチルアルミニウムである。
【０２１４】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばベンゼン、トルエン、メシチレンのような芳香族系溶媒、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適には芳香族系溶媒（特にベンゼン又はトルエン）である。
【０２１５】
反応温度は通常−２０乃至１５０℃（好適には−１０乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０２１６】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
［Ｆ法］
Ｆ法は化合物（ＶＩＩＩ）のカルボキシルエステル基を変換してシアノ化合物（ＩＸ−３）を製造する方法である。
【０２１７】
【化１３】
2006045153.tif 000014
【０２１８】
上記において、Ｒ2、Ｘ、ｎ、Ｐ3及びＰ2aは前述と同意義である。
（第Ｆ１工程）
本工程は、前述のＥ法第Ｅ１工程において、アミノ化合物の代わりにアンモニウム塩を使用し、より高い反応温度で作用させることによって達成される。
【０２１９】
アンモニウム塩としては、塩化アンモニウムが好適であり、反応温度は−２０乃至１５０℃（好適には−１０乃至１００℃）で行われる。
［Ｇ法］
Ｇ法は化合物（ＸＩＶ）の水酸基に所望の置換基Ｒ6を導入して化合物（ＩＸ−４）を製造する方法である。
【０２２０】
【化１４】
2006045153.tif 000015
【０２２１】
本工程は、化合物（ＸＩＶ）に溶媒中、塩基の存在下、アルキル化剤を作用させるか、或いは、溶媒中、酸触媒の存在下、還元剤と所望のカルボニル化合物を作用させることにより達成される。
（１）塩基性条件下でのアルキル化方法
使用される溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テルのようなエーテル類を挙げることができる。好適にはアミド類（特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）である。
【０２２２】
使用される塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属ハイドライド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンのような有機塩基を挙げることができ、好適には、アルカリ金属ハイドライド（特に、水素化ナトリウム）である。
【０２２３】
使用されるアルキル化剤としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルに代表されるアルキルハライド、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸のようなジアルキル硫酸が挙げられる。好適には、アルキルハライド（特にヨウ化アルキル）である。
【０２２４】
反応温度は通常−５０乃至１００℃（好適には−１０乃至４０℃）であり、反応時間は通常１０分間乃至１０８時間（好適には０．５乃至２４時間）である。
【０２２５】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（２）酸性条件下でのアルキル化方法
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。
【０２２６】
酸触媒としては、トリメチルシリルトリフラート、トリエチルシリルトリフラート、ｔ-ブチルジメチルシリルトリフラートのようなトリアルキルシリルトリフラートを挙げることができ、好適にはトリメチルシリルトリフラートである。
【０２２７】
所望のカルボニル化合物としては、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキシルケトンのようなケトン類、アセトアルデヒド、プロピルアルデヒドのようなアルキルアルデヒドが挙げられ、好適にはケトン類である。
【０２２８】
還元剤としては、トリエチルシラン、ジフェニルメチルシランのようなトリアルキルシランが挙げられ、好適にはトリアルキルシラン(特にトリエチルシラン)である。
【０２２９】
反応温度は通常−５０乃至１００℃（好適には−１０乃至４０℃）であり、反応時間は通常１０分間乃至１０８時間（好適には０．５乃至２４時間）である。
【０２３０】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
［Ｈ法］
Ｈ法は化合物（ＸＩＶ）の水酸基を所望の式ＮＲ7pＲ8pで表される基に変換して化合物（ＩＸ−５）を製造する方法である。
【０２３１】
【化１５】
2006045153.tif 000016
【０２３２】
（第Ｈ１工程）
第Ｈ１工程は、化合物（ＸＩＶ）に脱離基Ｌ3を導入して化合物（ＸＶ）を製造する工程であり、前述のＢ法第Ｂ６工程と同様にして達成することができる。
（第Ｈ２工程）
第Ｈ２工程は、化合物（ＸＶ）からアミン化合物（ＩＸ−５ａ）を製造し、必要に応じて置換基を導入し化合物（ＩＸ−５ｂ）を製造する工程である。
（Ａ）アミン化合物（ＩＸ−５ａ）の製造工程
本工程は、化合物（ＸＶ）に、溶媒中、アミノ化剤を作用させることによって達成される。或いは、化合物（ＸＶ）に、溶媒中、アジド化剤を作用させてアジド化合物を製造し、次いで還元剤を作用させることによっても達成される。
（１）アミノ化剤を使用する方法
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルミアミドのようなアミド類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルホルミアミド）である。
【０２３３】
使用されるアミノ化剤は、例えばメチルアミン、エチルアミンのような一級の置換されていてもよいアルキルアミン類；アニリン、アミノチアゾールのような置換されていてもよい芳香族アミン類；メチルエチルアミン、ジメチルアミンのような二級の置換されていてもよいアルキルアミン類及びそれらアミン類の塩（例えば塩酸塩）を挙げることができる。これらのうち好適には、一級又は二級の置換されていてもよいアルキルアミン類及びその塩（特にメチルアミン塩酸塩又はジメチルアミン塩酸塩）である。
【０２３４】
反応温度は通常０乃至１５０℃（好適には１０乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０２３５】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（２）アジド化剤と還元剤を使用する方法
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルミアミドのようなアミド類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルホルミアミド）である。
【０２３６】
アジド化剤としては、アジ化ナトリウム、アジ化リチウムのようなアルカリ金属アジドが挙げられ、好適にはアルカリ金属アジドアジ化ナトリウム（特にアジ化ナトリウム）である。
【０２３７】
反応温度は通常０乃至１５０℃（好適には１０乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０２３８】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２３９】
得られたアジド化合物は、還元反応によってアミン化合物（ＩＸ−５ａ）へと誘導される。
【０２４０】
使用される還元剤は、水素化リチウムアルミニウムのようなアルカリ金属アルミニウム水素化物、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン類、パラジウム-炭素、白金触媒のような金属触媒による接触水素還元剤が挙げられる。好適には接触水素還元剤（特に、パラジウム-炭素を触媒に用いた場合）である。
【０２４１】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノールのようなアルコール類を挙げることができ、好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）である。
【０２４２】
接触水素還元の場合は、使用される溶媒は、メタノール、エタノールのようなアルコール類を挙げることができ、好適にはメタノールである。
【０２４３】
反応温度は通常−１０乃至１５０℃（好適には０乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０２４４】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（Ｂ）化合物（ＩＸ−５ｂ）の製造工程
本工程は、必要に応じて行う工程であって、アミン化合物（ＩＸ−５ａ）に置換基を導入することによって化合物（ＩＸ−５ｂ）を製造する工程である。
【０２４５】
本工程は、アミン化合物（ＩＸ−５ａ）に溶媒中、塩基の存在下、所望のアシル化剤、スルホニル化剤、ホスホリル化剤、クロロギ酸エステルを作用させることによって達成される。
【０２４６】
アシル化剤としては、無水酢酸、無水安息香酸のような酸無水物、酢酸クロリド、安息香酸クロリドのような酸クロリドを挙げることができ、好適には、酸クロリド（特に、酢酸クロリド）である。
【０２４７】
スルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ-トルエンスルホニルクロリドのような酸クロリド、無水メタンスルホニル、無水ｐ-トルエンスルホニルのような酸無水物を挙げることができ、好適には、酸クロリド（特に、メタンスルホニルクロリド）である。
【０２４８】
ホスホリル化剤としては、ジエチルホスホリルクロライド、ジメチルホスホリルクロリドのような酸クロリドを挙げることができ、好適には、ジエチルホスホリルクロライドである。
【０２４９】
クロロギ酸エステルとしては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジルのようなエステル化合物を挙げることができ、好適には、クロロギ酸エステル（特に、クロロギ酸メチル）である。
【０２５０】
使用される塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンのような有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基が挙げられ、好適には、有機塩基（特に、トリエチルアミン）である。
【０２５１】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）である。
【０２５２】
反応温度は通常０乃至１００℃（好適には１０乃至５０℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０２５３】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（第Ｈ３工程）
第Ｈ３工程は、化合物（ＸＶ）からアジド化合物を経てアミン化合物（ＩＸ−５ａ）を製造し、必要に応じて置換基を導入し化合物（ＩＸ−５ｂ）を製造する工程である。
（Ａ）アジド化合物の製造工程
本工程は化合物（ＸＶ）に溶媒中、アジド化剤（特にジフェニルホスホリルアジド）、ジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンを作用させることによって行われる。
【０２５４】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルミアミドのようなアミド類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）である。
【０２５５】
反応温度は通常０乃至５０℃（好適には１０乃至３０℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０２５６】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（Ｂ）アミン化合物の製造工程
本工程は、アジド化合物を還元してアミン化合物（ＩＸ−５ａ）を製造する工程であり、前述の第Ｈ２工程（Ａ）（１）の還元工程と同様にして行うことができる。
（Ｃ）化合物（ＩＸ−５ｂ）の製造工程
本工程は、必要に応じて行う工程であって、アミン化合物（ＩＸ−５ａ）に置換基を導入することによって化合物（ＩＸ−５ｂ）を製造する工程であり、前述の第Ｈ２工程（Ｂ）と同様にして行うことができる。
【０２５７】
Ｃ法乃至Ｈ法において得られた化合物（ＩＸ−１）乃至（ＩＸ−５）は、Ｂ法第Ｂ５工程以降の工程に従って、化合物（Ｉ）の２位側鎖の原料となる化合物（ＩＩＩ）に変換することができる。
［Ｉ法］
Ｉ法は、Ｂ法の合成中間体である化合物（ＩＸ）においてＸが酸素原子である化合物（ＩＸ−６）を別途製造する方法である。
【０２５８】
【化１６】
2006045153.tif 000017
【０２５９】
上記において、Ｒ1p、Ｒ2、Ｐ3、ｎは前述と同意義であり、Ｚはアミノ基の保護基を示し、好適にはベンジルオキシカルボニル基である。Ｐ5は水酸基の保護基であり、好適にはアセチル、ベンゾイル、ピバロイル基等のアシル系保護基であり、最も好適にはベンゾイル基である。
【０２６０】
（第Ｉ−１工程）
第Ｉ−１工程はアミノ基が保護されたアミノ酸化合物（ＸＶＩａ）のカルボキシル基を所望のＲ1pに変換して化合物（ＸＶＩ）を製造する工程である。
【０２６１】
本工程は前述のＣ法乃至Ｈ法から選ばれる方法に準じて行うことができる。なお、出発原料の化合物（ＸＶＩａ）においてＲ2が水素原子である化合物はセリンから、Ｒ2がメチル基である化合物はスレオニンから製造することができる。Ｒ2が水素原子、メチル基以外の化合物についても当業者周知の方法にて製造することができる。
【０２６２】
（第Ｉ−２工程）
第Ｉ−２工程は化合物（ＸＶＩ）の水酸基に保護基を導入し化合物（ＸＶＩＩ）を製造する工程である。
【０２６３】
本工程はＢ法第Ｂ３工程と同様にして行うことができる。なお、Ｐ3のシリル系保護基として好適にはｔ−ブチルジメチルシリル基である。
【０２６４】
（第Ｉ−３工程）
第Ｉ−３工程は、化合物（ＸＶＩＩ）のアミノ基の保護基を除去して化合物（ＸＶＩＩＩ）を製造する工程である。
【０２６５】
本工程は、Ａ法第Ａ２工程（１）の方法に準じて行うことができる。好適な溶媒はメタノールである。
【０２６６】
（第Ｉ−４工程）
第Ｉ−３工程は、化合物（ＸＶＩＩＩ）のアミノ基をイソチオシアネート基に変換して化合物（ＸＩＸ）を製造する工程である。
【０２６７】
本工程は、化合物（ＸＶＩＩＩ）に溶媒中、塩基の存在下に二硫化炭素及び脱硫化水素剤を作用させることによって達成される。
【０２６８】
溶媒としては、ハロゲン化炭化水素（特に塩化メチレン）が好適である。
【０２６９】
脱硫化水素剤としては、ハロゲン化蟻酸エステル（特にクロロ蟻酸エチル）又は４級窒素含有試薬（特にヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム又は２−クロロ−１−エチルベンゾキサゾリウム  テトラフルオロボレート）が好適である。
【０２７０】
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンのような３級アミン類（特にトリエチルアミン）が好適である。
【０２７１】
反応温度は通常−２０乃至１００℃（好適には０乃至６０℃）であり、反応時間は通常０．５乃至４８時間（好適には１乃至１２時間）である。
【０２７２】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２７３】
（第Ｉ−５工程）
第Ｉ−５工程は、化合物（ＸＩＸ）に所望の環状アミンを反応させて化合物（ＸＸ）を製造する工程である。
【０２７４】
本工程は、Ｂ法第Ｂ１工程に準じて行うことができる。
【０２７５】
（第Ｉ−６工程）
第Ｉ−６工程は、化合物（ＸＸ）の水酸基にアシル系保護基Ｐ5を導入し、次いでシリル系保護基Ｐ3を除去して化合物（ＸＸＩ）を製造する工程である。
（１）アシル系保護基Ｐ5の導入工程
本工程は、Ｈ法第Ｈ２工程（Ｂ）の方法に準じて行うことができる。
（２）シリル系保護基Ｐ3の除去工程
本工程は、Ｂ法第Ｂ５工程に準じて行うことができる。
【０２７６】
（第Ｉ−７工程）
第Ｉ−７工程は、化合物（ＸＸＩ）を閉環反応に付して化合物（ＸＸＩＩ）を製造する工程である。
【０２７７】
本工程は、化合物（ＸＸＩ）に溶媒中、塩基の存在下に環化試薬（脱硫化水素試薬）を作用させることによって達成される。
【０２７８】
溶剤としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミドのようなアミド類、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル類が使用され、好適にはアセトニトリルである。
【０２７９】
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンのような３級アミン類（特にトリエチルアミン）が好適である。
【０２８０】
環化（脱硫化水素）試薬としては、酸化水銀、塩化水銀等の水銀塩又は４級窒素含有試薬（特にヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム又は２−クロロ−１−エチルベンゾキサゾリウム  テトラフルオロボレート）が好適である。
【０２８１】
反応温度は通常−２０乃至１００℃（好適には０乃至６０℃）であり、反応時間は通常０．５乃至４８時間（好適には１乃至１２時間）である。
【０２８２】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２８３】
（第Ｉ−８工程）
第Ｉ−８工程は、化合物（ＸＸＩＩ）を脱水素反応に付して化合物（ＸＸＩＩＩ）を製造する工程である。
【０２８４】
本工程は、化合物（ＸＸＩＩ）に溶媒中、脱水素試薬を作用させることによって達成される。
【０２８５】
溶剤としては、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類が使用される。
【０２８６】
脱水素試薬としては、二酸化マンガンのような酸化剤が使用される。
【０２８７】
反応温度は通常０乃至１００℃（好適には０乃至６０℃）であり、反応時間は通常０．５乃至４８時間（好適には１乃至１２時間）である。
【０２８８】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、不溶物をろ過して除き、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２８９】
（第Ｉ−９工程）
第Ｉ−９工程は、化合物（ＸＸＩＩＩ）のアシル系保護基Ｐ5を除去し、次いでシリル系保護基Ｐ3を導入して化合物（ＩＸ−６）を製造する工程である。
（１）アシル系保護基Ｐ5の除去工程
本工程は、Ｂ法第Ｂ１工程（２）、化合物（ＸＩＩＩ）から化合物（ＶＩ）を製造する方法に準じて行うことができる。
（２）シリル系保護基Ｐ3の導入工程
本工程は、Ｂ法第Ｂ３工程に準じて行うことができる。
【０２９０】
［Ｊ法］
化合物（Ｉ）はＡ法とは別途、下記のＪ法によっても製造することができ、特にＲ1が式ＣＯＯＲ3又は式ＣＯＮＲ4Ｒ5で表される化合物（Ｉ-１）又は（Ｉ−２）の製造に適用することができる。
【０２９１】
【化１７】
2006045153.tif 000018
【０２９２】
上記において、Ｒ1、Ｒ1p、Ｒ2、Ｐ1、Ｐ3、Ｘ、Ｌ1及びｎは前述と同意義である。Ｐ3として好適にはｔ−ブチルジメチルシリル基である。
【０２９３】
（第Ｊ１工程）
第Ｊ１工程はシリル系保護基Ｐ3で保護された化合物（ＩＩ−１）とＲ1pがアリル基で保護されたカルボキシル基である化合物（ＩＩＩ−１）を縮合させて化合物（ＩＶ−１）を製造する工程である。
【０２９４】
本工程は前述のＡ法第Ａ１工程と同様にして行うことができる。なお、出発原料の化合物（ＩＩ−１）は化合物（ＩＩ）にシリル化剤を作用させることによって製造することができ、Ｂ法第Ｂ３工程に準じて行うことができる。化合物（ＩＩＩ−１）はＢ法によって製造することができる。
【０２９５】
（第Ｊ２工程）
第Ｊ２工程は化合物（ＩＶ−１）の保護基アリル基を除去して化合物（ＩＶ−２）を製造する工程である。
【０２９６】
本工程は前述のＡ法第Ａ２工程（２）に準じて行うことができる。
【０２９７】
（第Ｊ３工程）
第Ｊ３工程は化合物（ＩＶ−２）のカルボキシル基を修飾して化合物（ＩＶ−３）を製造する工程である。
【０２９８】
Ｐ3が水素原子でない場合、本工程は前述のＢ法第Ｂ４工程（特にＣ法及びＤ法）に準じて行うことができる。
【０２９９】
Ｐ3が水素原子である場合、前述の第Ｄ１工程に準じて行うことができる。
【０３００】
（第Ｊ４工程）
第Ｊ４工程は化合物（ＩＶ−３）の保護基Ｐ3及びＰ1を除去して化合物（Ｉ）を製造する工程である。
（１）保護基Ｐ3の除去
本工程は前述のＡ法第Ａ２工程（３）に準じて行うことができる。
（２）保護基Ｐ1の除去
本工程は前述のＡ法第Ａ２工程と同様にして行うことができる。
【０３０１】
［Ｋ法］
Ｊ法おいて出発原料の化合物（ＩＩ−１）の代わりに化合物（ＩＩ）を用いても同様にして（Ｉ）を製造することができ、特にＲ1が式ＣＯＯＲ3又は式ＣＯＮＲ4Ｒ5で表される化合物（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）の製造に適用することができる。
【０３０２】
【化１８】
2006045153.tif 000019
【０３０３】
上記において、Ｒ1、Ｒ1p、Ｒ2、Ｐ2、Ｘ、Ｌ1及びｎは前述と同意義である。
【０３０４】
（第Ｋ１工程）
第Ｋ１工程は化合物（ＩＩ）とＲ1pがアリル基で保護されたカルボキシル基である化合物（ＩＩＩ−１）を縮合させて化合物（ＩＶ−４）を製造する工程である。
【０３０５】
本工程は前述のＪ法第Ｊ１工程と同様にして行うことができる。なお、化合物（ＩＩＩ−１）はＢ法によって製造することができる。
【０３０６】
（第Ｋ２工程）
第Ｋ２工程は化合物（ＩＶ−４）の保護基アリル基を除去して化合物（ＩＶ−５）を製造する工程である。
【０３０７】
本工程は前述のＪ法第Ｊ２工程に準じて行うことができる。
【０３０８】
（第Ｋ３工程）
第Ｋ３工程は化合物（ＩＶ−５）のカルボキシル基を修飾して化合物（ＩＶ−６）を製造する工程である。
【０３０９】
本工程は前述のＪ法第Ｊ３工程に準じて行うことができる。
【０３１０】
（第Ｋ４工程）
第Ｋ４工程は化合物（ＩＶ−６）の保護基Ｐ1を除去して化合物（Ｉ）を製造する工程である。
【０３１１】
本工程は前述のＡ法第Ａ２工程と同様にして行うことができる。
【０３１２】
［Ｌ法］
化合物（ＸＩＩ）はＢ法とは別途、下記のＬ法によっても製造することができ、特にＲ1が式ＣＯＯＲ3又は式ＣＯＮＲ4Ｒ5で表される化合物（Ｉ-１）又は（Ｉ−２）の製造に適用することができる。
【０３１３】
【化１９】
2006045153.tif 000020
【０３１４】
上記において、Ｒ1p、Ｒ2、Ｐ2、Ｐ4、Ｘ、Ｌ2及びｎは前述と同意義である。
【０３１５】
（第Ｌ１工程）
第Ｌ１工程は、カルボキシル化合物（ＸＩＶ）を製造する工程であり、化合物（ＶＩＩ）の保護基を除去することによって達成される。
【０３１６】
本工程は前述のＡ法第Ａ２工程あるいはＢ法第Ｂ１工程（２）、化合物（ＸＩＩＩ）から化合物（ＶＩ）を製造する方法に準じて行うことができる。
【０３１７】
（第Ｌ２工程）
第Ｌ２工程は、化合物（ＸＩＶ）のカルボキシル基をアリル基で保護して化合物（ＸＶ）を製造する工程である。
【０３１８】
本工程は前述のＣ法第Ｃ４工程に準じて行うことができる。
【０３１９】
（第Ｌ３工程）
第Ｌ３工程は化合物（ＸＶ）の水酸基を脱離基Ｌ2に変換して化合物（ＸＶＩ）を製造する工程である。
【０３２０】
本工程は前述のＢ法第Ｂ６工程に準じて行うことができる。
【０３２１】
（第Ｌ４工程）
第Ｌ４工程は化合物（ＸＶＩ）の脱離基Ｌ2を保護されたメルカプト基に変換して化合物（ＸＶＩＩ）を製造する工程である。
【０３２２】
本工程は前述のＢ法第Ｂ７工程と同様にして行うことができる。
【０３２３】
（第Ｌ５工程）
第Ｌ５工程は化合物（ＸＶＩＩ）の保護基アリル基を除去して化合物（ＸＶＩＩＩ）を製造する工程である。
【０３２４】
本工程は前述のＪ法第Ｊ２工程に準じて行うことができる。
【０３２５】
（第Ｌ６工程）
第Ｌ６工程は化合物（ＸＶＩＩＩ）のカルボキシル基を修飾して化合物（ＸＩＩ）を製造する工程である。
【０３２６】
本工程は前述のＪ法第Ｊ３工程に準じて行うことができる。
【０３２７】
本発明の一般式（Ｉ）を有するカルバペネム化合物又はその薬理上許容される塩は、従来の１−βメチルカルバペネム誘導体に比して抗菌活性が強く、細菌感染症、特に呼吸器系感染症の起因菌である肺炎球菌、ヘモフィルス・インフルエンザ菌に対して優れた活性を有する。特に、最近臨床において問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌やβ−ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌、β−ラクタマーゼ産生インフルエンザ菌などに対して優れた抗菌活性を有する。従って、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩又はエステル誘導体は、例えば医薬として有用であり、特に種々の病原菌による細菌感染症、特に呼吸器感染症を治療もしくは予防（好適には治療）する抗菌剤として有用である。
【０３２８】
化合物（Ｉ）、その薬理上許容される塩又はエステル誘導体を医薬、特に抗菌剤として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤等による非経口的に投与することができる。
【０３２９】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロ−ス、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロ−スナトリウムのようなセルロ−ル誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例えば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マクロゴ−ル等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；クロスカルメロ−スナトリウム、カルボキシメチルスタ−チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾された、デンプン、セルロ−ス誘導体等）、滑沢剤（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビ−ガム；ビーズワックス、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコ−ル；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピルバラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノ−ル、ベンジルアルコ−ル、フェニルエチルアルコ−ルのようなアルコ−ル類；塩化ベンザルコニウム；フェノ−ル、クレゾ−ルのようなフェノ−ル類；チメロサ−ル；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）、懸濁化剤（例えば、ポリソルベ−ト８０、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム等）、希釈剤、製剤用溶剤（例えば、水、エタノ−ル、グリセリン等）等の添加物を用いて周知の方法で製造される。
【０３３０】
その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り下限１０ｍｇ（好適には、５０ｍｇ）、上限２０００ｍｇ（好適には、１０００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当たり下限１０ｍｇ（好適には１００ｍｇ）、上限３０００ｍｇ（好適には、２０００ｍｇ）を、成人に対して１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【０３３１】
以下本発明を実施例、参考例、試験例及び製剤例をあげてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。実施例及び参考例中の核磁気共鳴スペクトルについては、重水中の測定にはトリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム−ｄ4を内部標準に用い、その他の溶剤ではテトラメチルシランを内部標準に用いて測定した。なお、重水中の測定において内部標準物質を使用しない場合には、重水中のプロトン（ＨＯＤ）のシグナル位置を4.65ppmとした。
【０３３２】
（実施例１）
（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−カルバモイル−１、３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号2-1番の化合物のナトリウム塩）
【０３３３】
【化２０】
2006045153.tif 000021
【０３３４】
（１ａ）  ｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
ｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソカルバペナム−３−カルボキシレート(特開昭５９−１６８９２号に記載; 1.75g、5.03mmol) をアセトニトリル 35mL に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(0.96mL、5.53mmol) とジフェニルホスホリルクロリド (1.15mL、5.53mmol) を加え、そのまま40分間攪拌した。この反応液を精製せずにこのまま次の反応に用いた。
【０３３５】
（１ｂ）  ｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アリルオキシカルボニル−１、３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
３−アセチルチオ−１−（４−アリルオキシカルボニル−１、３−チアゾール−２−イル）アゼチジン(ＷＯ−０２４０４８３号に記載; 1.00g、3.35mmol) をジメチルホルムアミド 20mL に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩 (0.37g、4.02mmol) を加え、そのまま30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内に実施例１（１ａ）で製造したｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのアセトニトリル溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン (1.89mL、10.86mmol) を加え、氷冷下、2時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと10%食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル, 20:80-0:100, V/V）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アリルオキシカルボニル−１、３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として 1.61g、収率81.9%で得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.21 (2H, d, J=8.8Hz), 7.64 (2H, d, J=8.8Hz), 7.53 (1H, s), 6.06-5.96 (1H, m), 5.49 (1H, d, J=13.9Hz), 5.41 - 5.36 (1H, m), 5.29 -5.23 (1H, m), 5.25 (1H, d, J=13.9Hz), 4.80-4.78 (2H, m), 4.53 (2H, q, J=8.1Hz), 4.31-4.20 (3H, m), 4.15-4.07 (2H, m), 3.25-3.22 (1H, m,), 3.13-3.00 (2H, m), 2.09 (1H, bs), 1.36 (3H, d, J=6.6Hz);
MS(FAB) m/z: 587 (M+H)+。
【０３３６】
（１ｃ）  ｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−カルバモイル−１、３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１（１ｂ）で製造したｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アリルオキシカルボニル−１、３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート (1.61g、2.74mmol) をテトラヒドロフラン 35mL に溶解し、ジメドン (0.19g、1.37mmol)、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン (0.16g、0.14mmol)、トリフェニルホスフィン (0.16g、0.61mmol) を加え、窒素雰囲気下、室温にて30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にてジイソプロピルエチルアミン (0.57mL、3.29mmol)、アンモニア−１，４−ジオキサン溶液 (16.44mL、8.22mmol)、ジエチルホスホリルシアニド (0.50mL、3.29mmol) を加え、室温にて3時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール, 100:0-90:10, V/V）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−カルバモイル−１、３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色アモルファスとして 0.77g、収率51.0%で得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (2H, d, J=8.4Hz), 7.71 (2H, d, J=8.4Hz), 7.47 (1H, s), 7.44 (1H, bs), 7.29 (1H, bs), 5.45 (1H, d, J=13.9Hz), 5.31 (1H, d, J=13.9Hz), 5.11 (1H, d, J=5.1Hz), 4.52-4.40 (3H, m), 4.19-4.14 (1H, m), 4.03-3.92 (3H, m), 3.38-3.12 (3H, m), 1.14 (3H, d, J=5.9Hz);
MS(FAB) m/z: 546 (M+H)+。
【０３３７】
（１ｄ）  （５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−カルバモイル−１、３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１（１ｃ）で製造したｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−カルバモイル−１、３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート (0.75g、1.36mmol) をテトラヒドロフラン 25mL、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液 (pH7.0) 25mL に溶解し、7.5%パラジウム炭素 (0.75g) 存在下、30℃にて接触水素還元を2時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液にジエチルエーテル及び蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、Chromatorex-ODS DM1020T（富士シリシア株式会社製）を用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（蒸留水：アセトニトリル, 100:0-97:3, V/V）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−カルバモイル−１、３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩を白色固体として 322mg、収率56.5%で得た。
UV(H2O) 297, 249, 210 nm;
IR(KBr) νmax1755, 1669, 1596, 1549, 1394, 1287 cm-1;
1H-NMR(400MHz ,D2O, TSP): δ(ppm) 7.51 (1H, s), 4.56-4.51 (2H, m), 4.34-4.28 (1H, m), 4.26-4.19 (2H, m), 4.06-4.02 (2H, m), 3.40 (1H, dd, J=6.6, 2.9Hz), 3.15-3.03 (2H, m), 1.29 (3H, d, J=6.6Hz);
MS(FAB) m/z: 433 (M+H)+。
【０３３８】
（実施例２）
（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−モルホリノカルボニル−１、３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号2-62番の化合物のナトリウム塩）
【０３３９】
【化２１】
2006045153.tif 000022
【０３４０】
（２ａ）  ｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
ｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソカルバペナム−３−カルボキシレート(特開昭５９−１６８９２号に記載; 2.90g、8.34mmol) をアセトニトリル 30mL に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(1.60mL、9.17mmol) とジフェニルホスホリルクロリド (1.91mL、9.17mmol) を加え、そのまま40分間攪拌した。この反応液を精製せずにこのまま次の反応に用いた。
【０３４１】
（２ｂ）  ｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−モルホリノカルボニル−１、３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
３−アセチルチオ−１−（４−モルホリノカルボニル−１、３−チアゾール−２−イル）アゼチジン(ＷＯ−０２４０４８３号に記載; 1.82g、5.56mmol) をジメチルホルムアミド 40mL に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩 (0.61g、6.67mmol) を加え、そのまま30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内に実施例２（２ａ）で製造したｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのアセト二トリル溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン (3.87mL、22.24mmol) を加え、氷冷下1時間攪拌後、冷蔵庫内で一夜放置した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと10%食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール, 100:0-90:10, V/V）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−モルホリノカルボニル−１、３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色アモルファスとして 2.61g、収率76.2%で得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 8.24 (2H, d, J=8.8Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31 (1H, s), 5.45 (1H, d, J=13.9Hz), 5.31 (1H, d, J=13.9Hz), 5.11 (1H, d, J=5.1Hz), 4.50-4.39 (3H, m), 4.19-4.14 (1H, m), 4.06-3.93 (3H, m), 3.82-3.43 (8H, m), 3.39-3.13 (3H, m), 1.14 (3H, d, J=5.9Hz);
MS(FAB) m/z: 616 (M+H)+。
【０３４２】
（２ｃ）  （５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４-モルホリノカルボニル−１、３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例２（２ｂ）で製造したｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−モルホリノカルボニル−１、３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート (1.00g、1.62mmol) をテトラヒドロフラン 30mL、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液 (pH7.0) 30mL に溶解し、7.5% パラジウム炭素 (1.00g) 存在下、30℃にて接触水素還元を1時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液にジエチルエーテル、及び蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、Chromatorex-ODS DM1020T（富士シリシア株式会社製）を用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（蒸留水：アセトニトリル, 100:0-93:7, V/V）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−モルホリノカルボニル−１、３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩を白色固体として 346mg、収率42.5%で得た。
IR(KBr) νmax1758, 1603, 1538, 1396, 1237 cm-1;
1H-NMR(400MHz ,D2O, TSP): δ 7.14 (1H, s), 4.57-4.52 (2H, m), 4.37-4.31 (1H, m), 4.26-4.19 (2H, m), 4.07-4.03 (2H, m), 3.95-3.60 (8H, m), 3.41 (1H, dd, J=5.9, 2.2Hz), 3.17-3.05 (2H, m), 1.29 (3H, d, J=5.9Hz);
MS(FAB) m/z: 479 (M-Na)-。
【０３４３】
（実施例３）
（５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［４−（（Ｎ−メチル―Ｎ−カルバモイルメチル）カルバモイル）−１、３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号2-1068番の化合物のナトリウム塩）
【０３４４】
【化２２】
2006045153.tif 000023
【０３４５】
（３ａ）  ｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［４−（（Ｎ−メチル―Ｎ−カルバモイルメチル）カルバモイル）−１、３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３-カルボキシレート
実施例１（１ｂ）で製造したｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アリルオキシカルボニル−１、３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート (1.68g、2.86mmol) をテトラヒドロフラン 35mL に溶解し、ジメドン (0.20g、1.43mmol)、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン (0.17g、0.14mmol)、トリフェニルホスフィン (0.17g、0.65mmol) を加え、窒素雰囲気下、室温にて30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にてジイソプロピルエチルアミン (1.20mL、6.86mmol)、サルコシンアミド (0.43mg、3.43mmol)、ジエチルホスホリルシアニド (0.52mL、3.43mmol) を加え、室温にて3時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル：メタノール, 100:0-90:10, V/V)にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［４−（（Ｎ−メチル―Ｎ−カルバモイルメチル）カルバモイル）−１、３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３-カルボキシレートを淡黄色アモルファスとして 1.43g、収率80.8%で得た。
1H-NMR(400MHz ,DMSO-d6): δ 8.24 (2H, d, J=8.8Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.43-7.32 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.10-6.91 (1H, m), 5.45 (1H, d, J= 13.9 Hz), 5.31 (1H, d, J= 13.9Hz), 4.53-4.38 (3H, m),4.31-4.14 (2H, m), 4.08- 3.75 (4H, m), 3.50-2.91 (7H, m), 1.14, 1.11 (3H, d×2, J=6.6Hz);
MS(FAB) m/z: 617 (M+H)+。
【０３４６】
（３ｂ）  （５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［４−（（Ｎ−メチル―Ｎ−カルバモイルメチル）カルバモイル）−１、３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例３（３ａ）で製造したｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［４−（（Ｎ−メチル―Ｎ−カルバモイルメチル）カルバモイル）−１、３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３-カルボキシレート (1.40g、2.27mmol) をテトラヒドロフラン 50mL、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液 (pH7.0) 50mL に溶解し、7.5% パラジウム炭素 (1.40g) 存在下、30℃にて接触水素還元を2時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液に酢酸エチル、及び蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、Chromatorex-ODS DM1020T（富士シリシア株式会社製）を用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（蒸留水：アセトニトリル, 100:0-98:2, V/V）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［４−（（Ｎ−メチル―Ｎ−カルバモイルメチル）カルバモイル）−１、３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩を白色固体として 652mg、収率57.0%で得た。
IR(KBr) νmax1755, 1682, 1601, 1541, 1397, 1309, cm-1;
1H-NMR(400MHz ,D2O, TSP): δ 7.22, 7.20 (1H, s×2), 4.58-4.50 (2H, m), 4.34-4.31 (2H, m), 4.26-4.20 (3H, m), 4.06-4.01 (2H, m), 3.41 (1H, dd, J= 5.9, 2.2Hz), 3.18-3.08 (5H, m), 1.29 (3H, d, J= 6.6Hz);
MS(FAB) m/z: 480 (M-Na)-。
【０３４７】
（実施例４）
（５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［４−(（１Ｓ）―１−アミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−１、３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物番号2-34番の化合物）
【０３４８】
【化２３】
2006045153.tif 000024
【０３４９】
（４ａ）  ｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
ｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソカルバペナム−３−カルボキシレート(特開昭５９−１６８９２号に記載; 2.47g、7.08mmol) をアセトニトリル 50mL に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(1.36mL、7.79mmol) とジフェニルホスホリルクロリド (1.62mL、7.79mmol) を加え、そのまま40分間攪拌した。この反応液を精製せずにこのまま次の反応に用いた。
【０３５０】
（４ｂ）  ｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−｛(１Ｓ)−２―メチル−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］プロピルカルバモイル}−１、３−チアゾール−２−イル)アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
３−アセチルチオ−１−（４−｛(１Ｓ)−２―メチル−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］プロピルカルバモイル｝−１、３−チアゾール−２−イル）アゼチジン (ＷＯ−０２４０４８３号に記載; 2.46g、4.72mmol) をジメチルホルムアミド 50mL に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩 (0.52g、5.66mmol) を加え、そのまま30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内に実施例４（４ａ）で製造したｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのアセトニトリル溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン (3.29mL、18.88mmol) を加え、氷冷下、2時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと10%食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール, 100:0-95:5, V/V）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−｛(１Ｓ)−２―メチル−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］―プロピルカルバモイル｝−１、３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色アモルファスとして 3.31g、 収率86.6%で得た。
1H-NMR(400MHz ,DMSO-d6): δ 8.23 (2H, d, J=8.8Hz), 8.15 (2H, d, J=8.8Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8Hz), 7.49-7.46 (3H, m), 5.45 (1H, d, J=14.3Hz), 5.31 (1H, d, J=14.3Hz), 5.21-5.10 (3H, m), 4.50-4.39 (3H, m), 4.19-4.14 (1H, m), 4.06-3.95 (3H, m), 3.88-3.81 (1H, m), 3.37 (1H, dd, J=5.9, 2.9Hz), 3.26-3.12 (4H, m), 1.87-1.81 (1H, m), 1.14 (3H, d, J=6.6Hz), 0.89 (3H, d, J=6.6Hz), 0.85 (3H, d, J=6.6Hz);
MS(FAB) m/z: 810 (M+H)+。
【０３５１】
（４ｃ）  （５Ｓ，６Ｓ）−２−｛ １−［４−(（１Ｓ）―１−アミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１、３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
実施例４（４ｂ）で製造したｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−｛(１Ｓ)−２―メチル−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］―プロピルカルバモイル｝−１、３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート (2.00g、2.47mmol) をテトラヒドロフラン 60mL、蒸留水50mL に溶解し、7.5%パラジウム炭素 (2.00g) 存在下、30℃にて接触水素還元を2時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液にジエチルエーテル、及び蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、Chromatorex-ODS DM1020T（富士シリシア株式会社製）を用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（蒸留水：アセトニトリル, 100:0-80:20, V/V）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［４−(（１Ｓ）―１−アミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−１、３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸を白色固体として51.2mg、収率4.2%で得た。
1H-NMR(400MHz ,DMSO-d6+D2O): δ 7.51 (1H, s), 4.48-4.35 (2H, m), 4.26-4.19 (1H, m), 4.03-3.71 (5H, m), 3.13-2.84 (5H, m), 1.93-1.85 (1H,m), 1.13 (3H, d, J=5.9Hz), 0.89 (3H, d, J=6.6Hz), 0.85 (3H, d, J=6.6Hz);
MS(FAB) m/z: 496 (M+H)+。
【０３５２】
（実施例５）
（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−カルバモイル−１、３−オキサゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号2-529番の化合物のナトリウム塩）
【０３５３】
【化２４】
2006045153.tif 000025
【０３５４】
（５ａ）ｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
ｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソカルバペナム−３−カルボキシレート(特開昭５９−１６８９２号に記載; 2.66g、7.65mmol) をアセトニトリル 50mL に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(1.47mL、8.42mmol) とジフェニルホスホリルクロリド (1.75mL、8.42mmol) を加え、そのまま40分間攪拌した。この反応液を精製せずにこのまま次の反応に用いた。
【０３５５】
（５ｂ）  ｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−カルバモイル−１、３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
３−アセチルチオ−１−（４−カルバモイル−１、３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン(ＷＯ−０２４０４８３号に記載; 1.23g、5.10mmol) をジメチルホルムアミド 100mL に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩 (0.56mg、6.12mmol) を加え、そのまま30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内に実施例５（５ａ）で製造したｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのアセト二トリル溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン (2.88mL、16.52mmol) を加え、氷冷下1時間攪拌後、冷蔵庫内で一夜放置した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと10%食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を水、重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール, 100:0-90:10, V/V）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−カルバモイル−１、３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として 2.10g、 収率77.8%で得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 8.24(2H, d, J=8.8 Hz), 8.06(1H, s), 7.71(2H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (1H, bs), 7.28 (1H, bs), 5.45(1H, d, J=14.3Hz), 5.31(1H, d, J=14.3Hz), 5.10 (1H, d, J=5.1Hz), 4.2 (2H, q, J=8.8Hz), 4.42-4.35 (1H,m), 4.19-4.14 (1H, m), 4.05-3.92 (3H, m), 3.36 (1H, dd, J=5.9, 2.9Hz), 3.25-3.11 (2H, m), 1.14 (3H, d, J=6.6Hz);
MS(FAB) m/z: 530 (M+H)+。
【０３５６】
（５ｃ）  （５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−カルバモイル−１、３−オキサゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例５（５ｂ）で製造したｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−カルバモイル−１、３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート (2.00g、3.78mmol) をテトラヒドロフラン 100mL、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液 (pH7.0) 100mLに溶解し、7.5% パラジウム炭素 (2.00g) 存在下、30℃にて接触水素還元を2時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液にジエチルエーテル、及び蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、Chromatorex-ODS DM1020T（富士シリシア株式会社製）を用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（蒸留水：アセトニトリル, 100:0-99:1, V/V）にて精製し、凍結乾燥することによって目的物化合物である（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−カルバモイル−１、３−オキサゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩を白色固体として 497mg、 収率31.6%で得た。
UV(H2O) 300, 214 nm;
IR(KBr) νmax1756, 1671, 1629, 1595, 1387, 1272, 1250 cm-1;
1H-NMR(400MHz ,D2O): δ 7.93 (1H, s), 4.62-4.56 (2H, m), 4.33-4.19 (3H, m), 4.15-3.98 (2H, m), 3.40 (1H, dd, J=5.9, 2.6Hz), 3.15-3.03 (2H, m), 1.29 (3H, d, J=6.2Hz);
MS(FAB) m/z: 417 (M+H)+。
【０３５７】
（実施例６）
（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−モルホリノカルボニル−１、３−オキサゾ−ルー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸  ナトリウム塩（化合物番号2-590番の化合物のナトリウム塩）
【０３５８】
【化２５】
2006045153.tif 000026
【０３５９】
（６ａ）  ３−ヒドロキシ−１−（４−アリルオキシカルボニル−１、３−オキサゾ−ル−２−イル）アゼチジン
３−ベンゾイルオキシ−１−（４−メトキシカルボニル−１、３−オキサゾ−ル−２−イル）アゼチジン (ＷＯ−０２４０４８３号に記載; 2.0g、6.62mmol) をメタノール 40mL に溶解し、室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液 (26.5mL, 26.5mmol) を加え、そのまま一晩撹拌した。反応終了確認後、氷冷下にて４N−塩酸−１，４−ジオキサン溶液を加え中和し、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド 37mL に溶解し、室温にて系内に、アリルブロミド (1.44mL, 16.6mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (2.89mL, 16.6mmol) を加え、80℃油浴にて6時間攪拌した。反応終了確認後、系内に酢酸エチルと10%食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル, 1:3, V/V） にて精製し、淡褐色結晶の３−ヒドロキシ−１−（４−アリルオキシカルボニル−１、３−オキサゾ−ル−２−イル）アゼチジンを 1.31g、収率89%で得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.81 (1H, s), 6.05-5.94 (1H, m), 5.40-5.33 (1H, m), 5.29-5.24 (1H, m), 4.82-4.76 (1H, m), 4.78 (2H, dt, J=5.9, 1.5Hz), 4.40 (2H, dd, J=6.6, 10.3Hz), 4.06 (2H, dd, J=10.3, 4.4Hz), 2.34 (1H, d, J=5.9Hz);
MS(EI) m/z: 224 (M+)。
【０３６０】
（６ｂ）  １−（４−アリルオキシカルボニル−１、３−オキサゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
実施例６（６ａ）で製造した３−ヒドロキシ−１−（４−アリルオキシカルボニル−１、３−オキサゾ−ル−２−イル）アゼチジン (1.31g, 5.88mmol) を無水塩化メチレン 40mL に溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド (683μL, 8.82mmol)、トリエチルアミン (1.24mL, 8.82mmol) を加え、そのまま4時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ｎ−ヘキサン：酢酸エチル, 1:2, v/v) にて精製し、淡褐色結晶の１−（４−アリルオキシカルボニル−１、３−オキサゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを 1.68g、収率95%で得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.84 (1H, s), 6.05-5.94 (1H, m), 5.41-5.34 (2H, m), 5.30-5.25 (1H, m), 4.80 (2H, dt, J=5.9, 1.5Hz), 4.53 (2H, ddd, J=8.8, 5.9, 1.5Hz), 4.35 (2H, ddd, J=11.0, 4.4, 1.5Hz), 3.09 (3H,s);
MS(FAB) m/z: 303 (M+H)+。
【０３６１】
（６ｃ）  ３−アセチルチオ−１−（４−アリルオキシカルボニル−１、３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン
実施例６（６ｂ）で製造した１−（４−アリルオキシカルボニル−１、３−オキサゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン (1.69g, 5.59mmol) をジメチルホルムアミド 35mL に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム (3.83g, 33.5mmol) を加え、80℃油浴にて10時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと10％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル, 2:1, v/v）にて精製し、淡褐色固体の３−アセチルチオ−１−（４−アリルオキシカルボニル−１、３−オキサゾール−２−イル）アゼチジンを 905mg、収率57%で得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.82 (1H, s), 6.04-5.94 (1H, m), 5.40-5.33 (1H, m), 5.29-5.24 (1H, m), 4.79 (2H, dt, J=5.9, 1.5Hz), 4.60 (2H, t, J=8.8Hz), 4.44-4.35 (1H, m), 4.07 (2H, dd, J=8.8, 5.9Hz), 2.35 (3H, s);
MS(FAB) m/z: 305 (M+Na)+。
【０３６２】
（６ｄ）  ｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
ｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソカルバペナム−３−カルボキシレート(特開昭５９−１６８９２号に記載; 2.96g、8.51mmol) をアセトニトリル 60mL に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(1.63mL、9.36mmol) とジフェニルホスホリルクロリド (1.95mL、9.36mmol) を加え、そのまま40分間攪拌した。この反応液を精製せずにこのまま次の反応に用いた。
【０３６３】
（６ｅ）  ｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アリルオキシカルボニル−１、３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例６（６ｃ）で製造した３−アセチルチオ−１−（４−アリルオキシカルボニル−１、３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン (1.60g、5.67mmol) をジメチルホルムアミド 35mL に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩 (0.63g、6.80mmol) を加え、そのまま30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内に実施例６（６ｄ）で製造したｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのアセトニトリル溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン (3.20mL、 18.37mmol) を加え、氷冷下、2時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと10%食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル, 20:80-0:100, V/V）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アリルオキシカルボニル−１、３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色アモルファスとして 2.57g、 収率79.3%で得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.22 (2H, d, J=8.8Hz), 7.83 (1H, s), 7.64 (2H, d, J=8.8Hz), 6.03-5.94 (1H, m), 5.49 (1H, d, J=13.6Hz), 5.39-5.34 (1H, m), 5.29-5.26 (1H, m), 5.25 (1H, d, J=13.6Hz), 4.79 (2H, d, J=5.9Hz), 4.55 (2H, q, J=7.6Hz), 4.31-4.03 (5H, m), 3.23 (1H, dd, J=7.0, 2.6Hz), 3.12-2.96 (2H, m), 2.25-1.50 (1H,m), 1.37 (3H, d, J=5.9Hz);
MS(FAB) m/z: 571 (M+H)+。
【０３６４】
（６ｆ）  ｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−モルホリノカルボニル−−１、３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例６（６ｅ）で製造したｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アリルオキシカルボニル−１、３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート (1.27g、2.23mmol) をテトラヒドロフラン 30mL に溶解し、ジメドン (0.16g、1.12mmol)、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン (0.13g、0.11mmol)、トリフェニルホスフィン (0.13g、0.50mmol) を加え、窒素雰囲気下、室温にて30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にてジイソプロピルエチルアミン (0.47mL、2.68mmol)、モルホリン (0.23mL、2.68mmol)、ジエチルホスホリルシアニド (0.41mL、2.68mmol) を加え、室温にて3時間攪拌後、同温で一夜放置した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール, 100:0-90:10, V/V）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−モルホリノカルボニル−−１、３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色アモルファスとして 1.04g、 収率77.8%で得た。
1H-NMR(400MHz ,CDCl3): δ 8.22 (2H, d, J=8.8Hz), 7.73 (1H, s), 7.65 (2H, d, J=8.8Hz), 5.50 (1H, d, J=13.9Hz), 5.25 (1H, d, J=13.9Hz), 4.51 (2H, q, J=8.1Hz), 4.31-4.07 (5H, m), 4.31-3.50 (8H, m), 3.22 (1H, dd, J=7.0, 2.6Hz), 3.12-2.98 (2H, m), 2.25-1.50 (1H, m), 1.37 (3H, d, J=5.9Hz);
MS(FAB) m/z: 600 (M+H)+。
【０３６５】
（６ｇ）  （５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−モルホリノカルボニル−１、３−オキサゾ−ル−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例６（６ｆ）で製造したｐ−ニトロベンジル（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−モルホリノカルボニル−１、３−オキサゾ−ル−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート (1.00g、1.67mmol) をテトラヒドロフラン 30mL、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液 (pH7.0) 30mLに溶解し、7.5% パラジウム炭素 (1.00g) 存在下、30℃にて接触水素還元を2時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液にジエチルエーテル、及び蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、Chromatorex-ODS DM1020T（富士シリシア株式会社製）を用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（蒸留水:アセトニトリル, 100:0-95:5, V/V）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−モルホリノカルボニル−１、３−オキサゾ−ル−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩を白色固体として 327mg、 収率40.3%で得た。
UV(H2O) 300, 222 nm;
IR(KBr) νmax1758, 1619, 1463, 1441, 1388, 1247, 1114 cm-1;
1H-NMR(400MHz ,D2O, TSP): δ 7.77 (1H, s), 4.62-4.56 (2H, m), 4.34-4.19 (3H, m), 4.11-4.07 (2H, m), 3.90-3.55 (8H, m), 3.41 (1H, dd, J=6.6, 2.6Hz), 3.16-3.04 (2H, m), 1.29 (3H, d, J=6.6Hz);
MS(FAB) m/z: 487 (M+H)+。
【０３６６】
（実施例７）
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−カルバモイル−１、３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（化合物番号2-529番の化合物の１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル）
【０３６７】
【化２６】
2006045153.tif 000027
【０３６８】
実施例５で製造した（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−カルバモイル−１、３−オキサゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩 (117mg、 0.425mmol) をジメチルアセトアミド 9mL に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にて１−ヨードエチル−イソプロピルカーボネート (132mg、 0.510mmol) を加え、そのまま1時間攪拌した。反応終了後、反応系内に酢酸エチルを加え有機層を10%食塩水、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール, 100:0-93:7, v/v）にて精製し、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−カルバモイル−１、３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色のアモルファス状固体として 166mg、収率75%で得た。
1H-NMR(400MHz ,CDCl3): δ 7.80 (1H, s), 6.89 (0.5H, q, J=5.9Hz), 6.87 (0.5H, q, J=5.9Hz), 6.67 (1H, bs), 5.49 (1H, bs), 4.96-4.86 (1H, m), 4.54-4.47 (2H, m), 4.26-4.15 (3H, m), 4.14-4.07 (2H, m), 3.19-3.15 (1H, m), 3.09-2.96 (2H, m), 1.96-1.92 (1H, m), 1.60-1.58 (3H, m), 1.36-1.28 (9H, m);
MS(FAB) m/z: 525 (M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. For C22H28O9N4SNa (M+Na)+: 547.1474. Found: 547.1473。
【０３６９】
（実施例８）
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−モルホリノカルボニル−１、３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（化合物番号2-590番の化合物の１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル）
【０３７０】
【化２７】
2006045153.tif 000028
【０３７１】
実施例６で製造した（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−モルホリノカルボニル−１、３−オキサゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩 (79mg、 0.162mmol) をジメチルアセトアミド 5mL に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にて１−ヨードエチル−イソプロピルカーボネート (55mg、 0.211mmol) を加え、そのまま1時間攪拌した。反応終了後、反応系内に酢酸エチルを加え有機層を10%食塩水、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル, 1:4; 酢酸エチル：メタノール, 100:0−93:7, v/v）にて精製し、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−モルホリノカルボニル−１、３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色のアモルファス状固体として 68.0 mg、 収率70%で得た。
IR(KBr) νmax3414, 1781, 1760, 1621, 1375, 1268 cm-1;
1H-NMR(500MHz ,CDCl3): δ 7.74 (1H, s), 6.89 (0.5H, q, J=4.9Hz), 6.87 (0.5H, q, J=4.9Hz), 4.96-4.88 (1H, m), 4.53-4.48 (2H, m), 4.25-3.65 (13H, m), 3.18-3.16 (1H, m), 3.09-2.96 (2H, m), 1.75 (1H, d, J=4.9Hz), 1.61-1.59 (3H, m), 1.37-1.30 (9H, m);
MS(FAB) m/z: 595 (M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. For C26H34O10N4SNa (M+Na)+: 617.1893. Found: 617.1902。
【０３７２】
（試験例１）
in vitro抗菌活性
抗菌活性は寒天平板希釈法により測定し、種々の病原菌に対する最小発育阻止濃度（μｇ／ｍｌ）を求めた。結果を表６に示す。表中、比検菌Ａ、Ｂ及びＣは以下の通りである。
Ａ：  黄色ブドウ球菌  ２０９Ｐ株
Ｂ：  肺炎球菌  １０６６４株（ペニシリン耐性株）
Ｃ：  ヘモフィラス・インフルエンザ  ９７８７株（β−ラクタマーゼ産生株）
なお、本発明における試験化合物の構造式を示す。
【０３７３】
【化２８】
2006045153.tif 000029
【０３７４】
（表６）
───────────────────────────────────
最小発育阻止濃度（μｇ／ｍｌ）
試験化合物                                      比検菌
Ａ              Ｂ            Ｃ
───────────────────────────────────
実施例１の化合物              ≦0.012         0.10          0.20
（実施例１の化合物の1Me体         0.05          0.20          0.10  ）
実施例２の化合物                0.05          0.20          0.39
（実施例２の化合物の1Me体         0.10          0.39          0.39  ）
実施例３の化合物                0.05          0.20          0.39
（実施例３の化合物の1Me体         0.10          0.39          0.39  ）
実施例５の化合物                0.025         0.20          0.39
（実施例５の化合物の1Me体         0.05          0.20          0.10  ）
実施例６の化合物                0.05          0.20          0.39
（実施例６の化合物の1Me体         0.05          0.20          0.39  ）
───────────────────────────────────
以上の結果は、本発明の化合物は強力な抗菌活性を有することを示している。
【０３７５】
（試験例２）
in vitro 抗菌活性（殺菌効果）
対数増殖期後期 (約108 CFU/ml) まで振盪培養した H. influenzae 12760 (BLNAR) の菌液に各化合物を 1/4, 1 あるいは 4×MIC 濃度で添加し、37 ℃で振盪培養を行った（各濃度につき 3 本の試験管を使用）。化合物添加 1, 2 及び 3 時間後に生菌数を測定した。各濃度ごとに反復測定データ分散分析の手法を用いて実施例化合物とその 1Me 体化合物の殺菌力について有意差検定を行った。試験結果を表７及び８に示す。
【０３７６】
（表７）
───────────────────────────────────
添加後時間 (h)  試験化合物         濃度 (×MIC)   生菌数 (Log10 CFU/ml)
───────────────────────────────────
0            コントロール           0               8.4
───────────────────────────────────
1            コントロール           0               8.3
──────────────────────────────
実施例１の化合物             1/4              7.8
1               7.1
4               6.5
──────────────────────────────
実施例１の化合物の1Me体      1/4              8.2
1               7.9
4               7.0
───────────────────────────────────
2            コントロール           0               8.8
──────────────────────────────
実施例１の化合物             1/4              7.4
1               7.3
4               6.7
──────────────────────────────
実施例１の化合物の1Me体      1/4              8.4
1               7.9
4               7.2
───────────────────────────────────
3            コントロール           0               8.9
──────────────────────────────
実施例１の化合物             1/4              7.4
1               7.1
4               6.7
──────────────────────────────
実施例１の化合物の1Me体      1/4              8.2
1               7.3
4               7.2
───────────────────────────────────
実施例の化合物は全ての濃度でその 1Me 体より有意（1/4×MIC: P<0.01, 1×MIC: P<0.01, 4×MIC: P<0.05）に生菌数を減少させた。
【０３７７】
（表８）
───────────────────────────────────
添加後時間 (h)    試験化合物      濃度 (×MIC)   生菌数 (Log10 CFU/ml)
───────────────────────────────────
0            コントロール           0               7.9
───────────────────────────────────
1            コントロール           0               8.7
──────────────────────────────
実施例５の化合物             1/4              8.0
1               7.3
4               7.1
──────────────────────────────
実施例５の化合物の1Me体      1/4              8.3
1               8.2
4               7.1
───────────────────────────────────
2            コントロール           0               8.9
──────────────────────────────
実施例５の化合物             1/4              7.8
1               7.2
4               6.6
──────────────────────────────
実施例５の化合物の1Me体      1/4              8.3
1               7.9
4               7.2
───────────────────────────────────
3            コントロール           0               9.0
──────────────────────────────
実施例５の化合物             1/4              7.4
1               7.4
4               6.9
──────────────────────────────
実施例５の化合物の1Me体      1/4              8.2
1               7.7
4               7.1
───────────────────────────────────
実施例の化合物は全ての濃度でその 1Me 体より有意（1/4×MIC: P<0.01, 1×MIC: P<0.001, 4×MIC: P<0.05）に生菌数を減少させた。
【０３７８】
以上の結果は、本発明の化合物は、その1Me体に比べて強力な殺菌活性を有することを示している。
【０３７９】
（試験例３）
in vivo 抗菌活性（マウス感染治療実験）
4 週齢の ddY 系雄性マウス（日本エスエルシー）に、H. influenzae 12760 (BLNAR) を鼻腔内に 0.1 ml 点鼻接種し（6×106 −5×107 CFU/mouse）、感染を惹起した。感染 1及び 6 時間後に被験化合物（20 mg/kg）及びシラスタチン（CS。20 mg/kg、1H 体のみ）を皮下に 0.1 ml 投与した。マウスは 1 群 ７ 匹を使用し、感染 20 時間後に解剖して肺内の菌数を測定し、コントロール（治療無し）との差を計算した。試験結果を表９に示す。
【０３８０】
（表９）
───────────────────────────────────
試験化合物                            Δ Log10 CFU/lungs
───────────────────────────────────
実施例１の化合物＋CS                    1.9
（実施例１の化合物の1Me体                 0.7  ）
実施例２の化合物＋CS                    1.6
（実施例２の化合物の1Me体                 1.0  ）
実施例３の化合物＋CS                    2.0
（実施例３の化合物の1Me体                 0.7  ）
実施例４の化合物＋CS                    1.8
（実施例４の化合物の1Me体                 1.2  ）
実施例５の化合物＋CS                    2.1
（実施例５の化合物の1Me体                 0.4  ）
実施例６の化合物＋CS                    1.6
（実施例６の化合物の1Me体                 0.8  ）
───────────────────────────────────
（試験例４）
in vivo 抗菌活性（マウス感染治療実験）
4 週齢の ddY 系雄性マウス（日本エスエルシー）に、H. influenzae 12760 (BLNAR) を鼻腔内に 0.1 ml 点鼻接種し（4ｘ106  CFU/mouse）、感染を惹起した。感染 1及び 6 時間後に被験化合物（20 mg/kg）及びシラスタチン（CS。20 mg/kg）の混合液を皮下に 0.1 ml 投与した。マウスは 1 群 7 匹を使用し、感染 20 時間後に解剖して肺内の菌数を測定し、コントロール（治療無し）との差を計算した。試験結果を表１０に示す。
【０３８１】
（表１０）
───────────────────────────────────
試験化合物                            Δ Log10 CFU/lungs
───────────────────────────────────
実施例１の化合物＋CS                    2.0
（実施例１の化合物の1Me体＋CS             0.9  ）
実施例５の化合物＋CS                    1.8
（実施例５の化合物の1Me体＋CS             0.9  ）
───────────────────────────────────
以上の結果は、シラスタチンを用いた場合であっても、本発明の化合物は、その1Me体に比べて強力な抗菌活性を有することを示している。
【０３８２】
（製剤例１）
注射剤
実施例５の化合物５００ｍｇを注射用蒸留水５ｍｌに溶解し滅菌用フィルターを通した後凍結乾燥し、注射用凍結乾燥製剤とする。
【０３８３】
（製剤例２）
カプセル剤
実施例５の化合物                              ５０ｍｇ
乳糖                                        １２８ｍｇ
トウモロコシデンプン                          ７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ２ｍｇ
２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
【０３８４】
（製剤例３）
錠剤
実施例５の化合物                              ５０ｍｇ
乳糖                                        １２６ｍｇ
トウモロコシデンプン                          ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １ｍｇ
２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、一錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施することができる。