(57)【要約】【課題】ジヒドロプテリジノンの中間体を提供する。【解決手段】下記式を有するシス-又はトランス-４-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルアミン。【化１】2006335769.tif 000116【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を有するシス-又はトランス-４-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルアミン。
【化１】
2006335769.tif 000115
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式(Ｉ)の新規ジヒドロプテリジノン、その異性体、これらジヒドロプテリジノンの製造方法及びその薬物としての使用に関する。
【化１】
2006335769.tif 000002
（式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、請求項及び明細書で与えられる意味を有する。）
【背景技術】
【０００２】
プテリジノン誘導体は、先行技術から、抗増殖性活性を有する活性物質として知られている。WO 01/019825は、腫瘍性及びウィルス性疾患治療のためのプテリジノンの使用について記載している。多くのタイプの腫瘍細胞の耐性は、腫瘍と戦うための新しい医薬組成物の開発を必要とする。
本発明の目的は抗炎症性及び抗増殖性活性を有する新規化合物を調製することである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
驚くべきことに、一般式(Ｉ)の化合物（基Ｌ及びＲ1〜Ｒ5は、後述する意味を有する）が特有の細胞周期キナーゼのインヒビターとして作用することが分かった。従って、本発明の化合物を用いて、例えば細胞周期キナーゼの活性と関係があり、かつ過剰又は異常な細胞増殖の特徴がある病気を治療することができる。
【０００４】
従って、本発明は、下記一般式(Ｉ)の化合物、場合によってその互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態の化合物、並びに場合によってその薬理学的に許容しうる酸付加塩に関する。
【化２】
2006335769.tif 000003
（式中、
Ｒ1、Ｒ2は、同一又は異なってよく、水素又は任意に置換されていてもよいＣ1-Ｃ6-アルキルを表し、
或いは
Ｒ1とＲ2が一緒に2-〜5-員アルキル架橋（１〜２個のヘテロ原子を含有しうる）を表し、  Ｒ3は、水素又は任意に置換されていてもよいＣ1-Ｃ12-アルキル、Ｃ2-Ｃ12-アルケニル、Ｃ2-Ｃ12-アルキニル及びＣ6-Ｃ14-アリールの中から選択される基、又は
任意に置換及び／又は架橋されていてもよいＣ3-Ｃ12-シクロアルキル、Ｃ3-Ｃ12-シクロアルケニル、Ｃ7-Ｃ12-ポリシクロアルキル、Ｃ7-Ｃ12-ポリシクロアルケニル、Ｃ5-Ｃ12-スピロシクロアルキル、Ｃ3-Ｃ12-ヘテロシクロアルキル（１〜２個のヘテロ原子を含有
する）、及びＣ3-Ｃ12-ヘテロシクロアルケニル（１〜２個のヘテロ原子を含有する）の中から選択される基を表し、
或いは
【０００５】
Ｒ1とＲ3又はＲ2とＲ3が一緒に飽和若しくは不飽和Ｃ3-Ｃ4-アルキル架橋（１個のヘテロ原子を含有しうる）を表し、
Ｒ4は、水素、-ＣＮ、ヒドロキシ、-ＮＲ6Ｒ7及びハロゲンの中から選択される基、又は任意に置換されていてもよいＣ1-Ｃ6-アルキル、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル、Ｃ2-Ｃ6-アルキニル、Ｃ1-Ｃ5-アルキルオキシ、Ｃ2-Ｃ5-アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5-アルキニルオキシ、Ｃ1-Ｃ6-アルキルチオ、Ｃ1-Ｃ6-アルキルスルホキソ及びＣ1-Ｃ6-アルキルスルホニルの中から選択される基を表し、
Ｌは、任意に置換されていてもよいＣ2-Ｃ10-アルキル、Ｃ2-Ｃ10-アルケニル、Ｃ6-Ｃ14-アリール、-Ｃ2-Ｃ4-アルキル-Ｃ6-Ｃ14-アリール、-Ｃ6-Ｃ14-アリール-Ｃ1-Ｃ4-アルキル、任意に架橋されていてもよいＣ3-Ｃ12-シクロアルキル及びヘテロアリール（１又は２個の窒素原子を含有する）の中から選択されるリンカーを表し、
ｎは、０又は１を表し、
ｍは、１又は２を表し、
Ｒ5は、任意に置換されていてもよいモルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、トロペニル、Ｒ8-ジケトメチルピペラジニル、スルホキソモルフォリニル、スルホニルモルフォリニル、チオモルフォリニル、-ＮＲ8Ｒ9及びアザシクロヘプチルの中から選択される基を表し、
Ｒ6、Ｒ7は、同一又は異なってよく、水素又はＣ1-Ｃ4-アルキルを表し、
かつ、
Ｒ8、Ｒ9は、Ｒ5における無置換窒素置換基であって、同一又は異なってよく、水素又はＣ1-Ｃ6-アルキル、-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-Ｃ3-Ｃ10-シクロアルキル、Ｃ3-Ｃ10-シクロアルキル、Ｃ6-Ｃ14-アリール、-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-Ｃ6-Ｃ14-アリール、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ1-Ｃ4-アルキルオキシカルボニル、Ｃ6-Ｃ14-アリールカルボニル、Ｃ1-Ｃ4-アルキルカルボニル、Ｃ6-Ｃ14-アリールメチルオキシカルボニル、Ｃ6-Ｃ14-アリールスルホニル、Ｃ1-Ｃ4-アルキルスルホニル-及びＣ6-Ｃ14-アリール-Ｃ1-Ｃ4-アルキルスルホニル-の中から選択される基を表す。）
【０００６】
好ましい式(Ｉ)の化合物は、式中、
Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6及びＲ7が前記定義どおりであり、かつ
Ｌが、任意に置換されていてもよいＣ2-Ｃ10-アルキル、Ｃ2-Ｃ10-アルケニル、Ｃ6-Ｃ14-アリール、-Ｃ2-Ｃ4-アルキル-Ｃ6-Ｃ14-アリール、-Ｃ6-Ｃ14-アリール-Ｃ1-Ｃ4-アルキル、任意に架橋されていてもよいＣ3-Ｃ12-シクロアルキル及びヘテロアリール（１又は２個の窒素原子を含有する）の中から選択されるリンカーを表し、
ｎが１を表し、
ｍが１又は２を表し、
Ｒ5が、窒素原子を介してＬに結合している基であって、任意に置換されていてもよいモルフォリニル、ピペリジニル、Ｒ8-ピペラジニル、ピロリジニル、トロペニル、Ｒ8-ジケトメチルピペラジニル、スルホキソモルフォリニル、スルホニルモルフォリニル、チオモルフォリニル、-ＮＲ8Ｒ9及びアザシクロヘプチルの中から選択される基を表し、
Ｒ8、Ｒ9が、Ｒ5における無置換窒素置換基であって、同一又は異なってよく、水素又はＣ1-Ｃ6-アルキル、-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-Ｃ3-Ｃ10-シクロアルキル、Ｃ3-Ｃ10-シクロアルキル、Ｃ6-Ｃ14-アリール、-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-Ｃ6-Ｃ14-アリール、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ1-Ｃ4-アルキルオキシカルボニル、Ｃ6-Ｃ14-アリールカルボニル、Ｃ1-Ｃ4-アルキルカルボニル、Ｃ6-Ｃ14-アリールメチルオキシカルボニル、Ｃ6-Ｃ14-アリールスルホニル、Ｃ1-Ｃ4-アルキルスルホニル及びＣ6-Ｃ14-アリール-Ｃ1-Ｃ4-アルキルスルホニルの中から選択される基を表す、当該化合物、
場合によってその互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態の化合物、並びに場合によってその薬理学的に許容しうる酸付加塩である。
【０００７】
また、式(Ｉ)の好ましい化合物は、式中、
Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6及びＲ7が前記定義どおりであり、
Ｌが、任意に置換されていてもよいＣ2-Ｃ10-アルキル、Ｃ2-Ｃ10-アルケニル、Ｃ6-Ｃ14-アリール、-Ｃ2-Ｃ4-アルキル-Ｃ6-Ｃ14-アリール、-Ｃ6-Ｃ14-アリール-Ｃ1-Ｃ4-アルキル、任意に架橋されていてもよいＣ3-Ｃ12-シクロアルキル及びヘテロアリール（１又は２個の窒素原子を含有する）の中から選択されるリンカーを表し、
ｎが０又は１を表し、
ｍが１又は２を表し、
Ｒ5が、炭素原子を介してＬに結合している基であって、Ｒ8-ピペリジニル、Ｒ8Ｒ9-ピペラジニル、Ｒ8-ピロリジニル、Ｒ8-ピペラジニルカルボニル、Ｒ8-トロペニル、Ｒ8-モルフォリニル及びＲ8-アザシクロヘプチルの中から選択される基を表し、
かつ
Ｒ8、Ｒ9が、Ｒ5における無置換窒素置換基であって、同一又は異なってよく、水素又はＣ1-Ｃ6-アルキル、-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-Ｃ3-Ｃ10-シクロアルキル、Ｃ3-Ｃ10-シクロアルキル、Ｃ6-Ｃ14-アリール、-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-Ｃ6-Ｃ14-アリール、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ1-Ｃ4-アルキルオキシカルボニル、Ｃ6-Ｃ14-アリールカルボニル、Ｃ1-Ｃ4-アルキルカルボニル、Ｃ6-Ｃ14-アリールメチルオキシカルボニル、Ｃ6-Ｃ14-アリールスルホニル、Ｃ1-Ｃ4-アルキルスルホニル及びＣ6-Ｃ14-アリール-Ｃ1-Ｃ4-アルキルスルホニルの中から選択される基を表す、化合物、
場合によってその互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態の化合物、並びに場合によってその薬理学的に許容しうる酸付加塩である。
【０００８】
特に好ましくは、式中、
Ｌ、ｍ、ｎ及びＲ3〜Ｒ9が前記定義どおりであり、かつ
Ｒ1、Ｒ2が、同一又は異なってよく、水素、Me、Et、Prの中から選択される基を表し、或いは
Ｒ1とＲ2が一緒にＣ2-Ｃ4-アルキル架橋を形成している、式(Ｉ)の化合物、
場合によってその互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態の化合物、並びに場合によってその薬理学的に許容しうる酸付加塩である。
特に好ましくは、式中、
Ｒ1、Ｒ2、ｍ、ｎ及びＲ5〜Ｒ8が前記定義どおりであり、かつ
Ｒ3が、任意に置換されていてもよいＣ1-Ｃ10-アルキル、Ｃ3-Ｃ7-シクロアルキル、Ｃ3-Ｃ6-ヘテロシクロアルキル及びＣ6-Ｃ14-アリールの中から選択される基を表し、或いは
Ｒ1とＲ3又はＲ2とＲ3が一緒に飽和若しくは不飽和Ｃ3-Ｃ4-アルキル架橋（１又は２個のヘテロ原子を含有しうる）を表し、
Ｒ4が、水素、ＯMe、ＯＨ、Me、Et、Pr、ＯEt、ＮＨMe、ＮＨ2、Ｆ、Cl、Br、Ｏ-プロパルギル、Ｏ-ブチニル、ＣＮ、ＳMe、ＮMe2、ＣＯＮＨ2、エチニル、プロピニル、ブチニル及びアリルの中から選択される基を表し、
かつ
Ｌが、任意に置換されていてもよいフェニル、フェニルメチル、シクロヘキシル及び分岐Ｃ1-Ｃ6-アルキルの中から選択されるリンカーを表す、式(Ｉ)の化合物、
場合によってその互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態の化合物、並びに場合によってその薬理学的に許容しうる酸付加塩である。
【０００９】
本発明は、さらに医薬組成物として使うための式Ｉの化合物に関する。
本発明の特に重要な化合物は、抗増殖性活性を有する医薬組成物として使うための式(Ｉ)の化合物である。
本発明は、癌、感染症、炎症性及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防用医薬組成物を製造するための式Ｉの化合物の使用にも関する。
本発明は、癌、感染症、炎症性及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防方法であって、有効量の式Ｉの化合物を患者に与えることを特徴とする方法にも関する。
本発明は、活性物質として１種以上の一般式(Ｉ)の化合物又はその生理学的に許容しうる塩を、任意に通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて含有する医薬組成物にも関する。
【００１０】
本発明は、下記一般式(Ｉ)
【化３】
2006335769.tif 000004
（式中、
Ｒ1〜Ｒ5、ｍ、ｎ及びＬは前記定義どおりである）の化合物の製造方法であって、
下記一般式(II)
【化４】
2006335769.tif 000005
（式中、
Ｒ1〜Ｒ3は前記定義どおりであり、かつＡは脱離基である）の化合物を、
任意に置換されていてもよい下記一般式(III)
【化５】
2006335769.tif 000006
（式中、
Ｒ4は前記定義どおりであり、かつ
Ｒ10はＯＨ、ＮＨ-Ｌ-Ｒ5、-Ｏ-メチル、-Ｏ-エチルを表す）の化合物と反応させ、
かつ、場合によって下記一般式(IV)
【化６】
2006335769.tif 000007
（式中、
Ｒ1〜Ｒ4は前記定義どおりであり、かつ
Ｒ10はＯＨ、-ＮＨ-Ｌ-Ｒ5、-Ｏ-メチル又は-Ｏ-エチルを表す）の生成物を、
場合によって前記エステル基-ＣＯＲ10の加水分解後、下記一般式(Ｖ)
ＮＨ2-Ｌ-Ｒ5m    (Ｖ)
（式中、
Ｒ5は前記定義どおりである）のアミンと反応させることを特徴とする方法にも関する。
【００１１】
本発明は、さらに下記式(II)の化合物に関する。
【化７】
2006335769.tif 000008
（Ｒ1〜Ｒ3は前記定義どおりであり、かつＡは脱離基である。）
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
用語アルキル基は、他の基の一部であるアルキル基を包含し、１〜12個の炭素原子、好ましくは１〜６個、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を表し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル及びドデシルが挙げられる。別に言及しない限り、上記用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル及びドデシルは、すべての可能な異性形態を包含する。例えば、用語プロピルは２個の異性基n-プロピルとイソ-プロピルを含み、用語ブチルはn-ブチル、イソ-ブチル、sec.ブチル及びtert.-ブチルを含み、用語ペンチルはイソ-ペンチル、ネオペンチル等を包含する。
上記アルキル基では、１個以上の水素原子は、任意に他の基で置換されていてもよい。
例えば、これらアルキル基は、フッ素で置換されていてもよい。場合によってアルキル基のすべての水素原子が置換されていてもよい。
用語アルキル架橋は、別に言及しない限り、１〜５個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソ-ブチル、sec.ブチル及びtert.-ブチル等の架橋を表す。メチレン、エチレン、プロピレン及びブチレン架橋が特に好ましい。１〜２個のＣ-原子と言及したアルキル架橋は、任意に、酸素、窒素又はイオウの中から選択される１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい。
【００１３】
用語アルケニル基（他の基の一部であるアルケニル基を含む）は、少なくとも１個の二重結合を有するという条件で、２〜10個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子、最も好ましくは２〜３個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキレン基を表す。例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル等が挙げられる。別に言及しない限り、上記用語プロペニル、ブテニル等は、すべての可能な異性形態をも包含する。例えば、用語ブテニルは1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル及び1-エチル-1-エテニルを包含する。
上記アルケニル基では、別に言及しない限り、１個以上の水素原子は任意に他の基で置換されていてもよい。例えば、これらアルキル基はハロゲン原子フッ素で置換されていてもよい。場合によってはアルケニル基のすべての水素原子が置換されていてもよい。
用語アルキニル基（他の基の一部であるアルケニル基を含む）は、少なくとも１個の三重結合を有するという条件で、２〜10個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキニル基を表す。例えば、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられ、好ましくはエチニル又はプロピニルである。
上記アルキニル基では、別に言及しない限り、１個以上の水素原子は任意に他の基で置換されていてもよい。例えば、これらアルキル基はフッ素で置換されていてもよい。場合によってはアルキニル基のすべての水素原子が置換されていてもよい。
【００１４】
用語アリールは、６〜14個の炭素原子、好ましくは６〜10個の炭素原子を有する芳香環系、好ましくはフェニルを表し、別に言及しない限り、１個以上の例えば以下の置換基：ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯMe、-ＯＣＨＦ2、-ＯＣＦ3、-ＮＨ2、ハロゲン、例えばフッ素又は塩素、Ｃ1-Ｃ10-アルキル、好ましくはＣ1-Ｃ5-アルキル、好ましくはＣ1-Ｃ3-アルキル、最も好ましくはメチル又はエチル、-Ｏ-Ｃ1-Ｃ3-アルキル、好ましくは-Ｏ-メチル又は-Ｏ-エチル、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル、好ましくは-Ｏ-メチル又は-Ｏ-エチル、-ＣＯＮＨ2を持っていてよい。
２個までの炭素原子が１又は２個の窒素原子で置換されているヘテロアリール基の例として、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジンが挙げられ。上記ヘテロアリール環はそれぞれ任意にベンゼン環に環付加していてもよく、好ましくはベンゾイミダゾールであり、かつ別に言及しない限り、これらヘテロ環は任意に１個以上の例えば以下の基：Ｆ、Cl、Br、ＯＨ、ＯMe、メチル、エチル、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは任意に置換されていてもよいピリジルを持っていてよい。
【００１５】
シクロアルキル基の例は、３〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、上記シクロアルキル基は、それぞれ任意に１個以上の置換基、例えばＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯMe、-ＯＣＨＦ2、-ＯＣＦ3、-ＮＨ2又はハロゲン、好ましくはフッ素若しくは塩素、Ｃ1-Ｃ10-アルキル、好ましくはＣ1-Ｃ5-アルキル、好ましくはＣ1-Ｃ3-アルキル、さらに好ましくはメチル若しくはエチル、-Ｏ-Ｃ1-Ｃ3-アルキル、好ましくは-Ｏ-メチル若しくは-Ｏ-エチル、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル、好ましくは-ＣＯＯ-メチル若しくは-ＣＯＯ-エチル又は-ＣＯＮＨ2を持ちうる。シクロアルキル基の特に好ましい置換基は、=Ｏ、ＯＨ、ＮＨ2、メチル又はＦである。
シクロアルケニル基の例は、１個の二重結合を有する３〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニル、好ましくはシクロプロペニル、シクロペンテンチル又はシクロヘキセニルであり、上記シクロアルケニル基は、それぞれ任意に１個以上の置換基を持っていてもよい。
【００１６】
“=Ｏ”は、二重結合によって連結している酸素原子を表す。
ヘテロシクロアルキル基の例は、その定義で別に記載されていない限り、ヘテロ原子として窒素、酸素又はイオウを含有しうる3-〜12-員、好ましくは5-、6-又は7-員、飽和若しくは不飽和ヘテロ環、例えばテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、γ-ブチロラクトン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、テトラゾール、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、ジアゼパン、オキサジン、テトラヒドロ-オキサジニル、イソチアゾール、ピラゾリジン、好ましくはモルフォリン、ピロリジン、ピペリジン又はピペラジンが挙げられ、該ヘテロ環式基は、任意に置換基、Ｃ1-Ｃ4-アルキル、好ましくはメチル、エチル又はプロピルを持っていてよい。
ポリシクロアルキル基の例は、任意に置換されていてもよい二-、三-、四-又は五環式シクロアルキル基、例えばピナン、2,2,2-オクタン、2,2,1-ヘプタン又はアダマンタンである。ポリシクロアルケニル基の例は、任意に架橋され、及び／又は置換されていてもよい8-員二-、三-、四-又は五環式シクロアルケニル基、好ましくはビシクロアルケニル又はトリシクロアルケニル基であり、それらが少なくとも１個の二重結合を有する場合、例えばノルボルネンである。
スピロアルキル基の例は、任意に置換されていてもよいスピロ環式Ｃ5-Ｃ12アルキル基である。
一般的に、用語ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、最も好ましくは塩素を表す。
脱離基Ａは、例えば-Ｏ-メチル、-ＳＣＮ、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル又はp-トルエンスルホニルのような同一又は異なる脱離基、好ましくは塩素を表す。
【００１７】
本発明の化合物は、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー又はラセミ化合物の形態、互変異性体の形態で存在していてよく、かつ遊離塩基又は対応する酸付加塩の形態、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸若しくは臭化水素酸、又は例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸若しくはメタンスルホン酸のような有機酸との酸付加塩の形態でも存在しうる。
置換基Ｒ1は、水素又は任意に置換され及び／又は分岐していてもよいＣ1-Ｃ6-アルキルの中から選択される基、好ましくはメチル若しくはエチル、さらに好ましくはメチル若しくはエチルを表しうる。
置換基Ｒ2は、水素又は任意に置換され及び／又は分岐していてもよいＣ1-Ｃ6-アルキルの中から選択される基、好ましくはメチル若しくはエチルを表しうる。
Ｒ1とＲ2が一緒に、１〜２個のヘテロ原子、好ましくは酸素若しくは窒素を含有しうる2-〜5-員アルキル架橋、好ましくはエチレン、プロピレン又はブチレン架橋、さらに好ましくはエチレン、プロピレンを表しうる。
置換基Ｒ3は、水素又は任意に置換され及び／又は分岐していてもよいＣ1-Ｃ12-アルキル、好ましくはエチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシル、さらに好ましくはプロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシル、Ｃ2-Ｃ12-アルケニル、好ましくはＣ5-Ｃ7-アルケニル、Ｃ2-Ｃ12-アルキニル、好ましくはＣ5-Ｃ7-アルキニル及びＣ6-Ｃ14-
アリール、好ましくはフェニルの中から選択される基、任意に置換及び／又は架橋されていてもよいＣ3-Ｃ12-シクロアルキル、好ましくはシクロペンチル若しくはシクロヘキシル、Ｃ3-Ｃ12-シクロアルケニル、好ましくはＣ5-Ｃ7-シクロアルケニル、Ｃ7-Ｃ12-ポリシクロアルキル、Ｃ7-Ｃ12-ポリシクロアルケニル、Ｃ5-Ｃ12-スピロシクロアルキル、１〜２個のヘテロ原子、好ましくは酸素若しくは窒素を含有するＣ3-Ｃ12-ヘテロシクロアルキル、好ましくはピラニル若しくはピペリニル、ピロリジニル、ピラジニル若しくはモルフォリニル及び１〜２個のヘテロ原子、好ましくは酸素若しくは窒素を含有するＣ3-Ｃ12-ヘテロシクロアルケニルの中から選択される基を表しうる。
最も好ましくは、置換基Ｒ3は、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、シクロペンチル、フェニル又はシクロヘキシルを表す。
Ｒ1とＲ3又はＲ2とＲ3が一緒に、１個のヘテロ原子、好ましくは酸素若しくは窒素を含有する飽和若しくは不飽和Ｃ3-Ｃ4-アルキル架橋を表す。
【００１８】
置換基Ｒ4は、水素、-ＣＮ、ヒドロキシ、-ＮＲ6Ｒ7及びハロゲン、好ましくは塩素若しくはフッ素、さらに好ましくは塩素の中から選択される基又は任意に置換されていてもよいＣ1-Ｃ6-アルキル、好ましくはメチル、エチル若しくはプロピル、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル、好ましくはエテニル若しくはプロペニル、Ｃ2-Ｃ6-アルキニル、好ましくはエチニル、プロピニル若しくはブチニル、Ｃ1-Ｃ5-アルキルオキシ、好ましくは メトキシ、エトキシ若しくはプロパルギルオキシ、Ｃ2-Ｃ5-アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5-アルキニルオキシ、Ｃ1-Ｃ6-アルキルチオ、Ｃ1-Ｃ6-アルキルスルホキソ及びＣ1-Ｃ6-アルキルスルホニルの中から選択される基を表しうる。
最も好ましくは、置換基Ｒ4は、メトキシ、メチル、エトキシ、エチル、プロパルギルオキシ又は塩素を表す。
Ｌは、任意に置換されていてもよいＣ2-Ｃ10-アルキル、好ましくはエチル、プロピル、ブチル若しくはペンチル、Ｃ2-Ｃ10-アルケニル、Ｃ6-Ｃ14-アリール、好ましくはフェニル、-Ｃ2-Ｃ4-アルキル-Ｃ6-Ｃ14-アリール、-Ｃ6-Ｃ14-アリール-Ｃ1-Ｃ4-アルキル、好ましくは-フェニル-メチル、任意に架橋されていてもよいＣ3-Ｃ12-シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、及び１又は２個の窒素原子を含有するヘテロアリールの中から選択されるリンカーを表しうる。
ｎは０又は１を表し、
ｍは１又は２、好ましくは１を表す。
Ｒ5は、任意に置換されていてもよいモルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、トロペニル、Ｒ8-ジケトメチルピペラジニル、スルホキソモルフォリニル、スルホニルモルフォリニル、チオモルフォリニル、-ＮＲ8Ｒ9及びアザシクロヘプチル、好ましくはピペリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル、スルホキソモルフォリニル、ピペラジニル、チオモルフォリニル又はトロペニルの中から選択される基を表しうる。
【００１９】
基Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なってよく、水素又はＣ1-Ｃ4-アルキル、好ましくはメチル又はエチルを表しうる。
基Ｒ8及びＲ9は、Ｒ5における無置換窒素置換基で、同一又は異なってよく、水素又はＣ1-Ｃ6-アルキル、好ましくはメチル、エチル若しくはプロピル、-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-Ｃ3-Ｃ10-シクロアルキル、好ましくは-ＣＨ2-シクロプロピル、Ｃ3-Ｃ10-シクロアルキル、Ｃ6-Ｃ14-アリール、好ましくはフェニル、-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-Ｃ6-Ｃ14-アリール、好ましくはベンジル、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラニル、Ｃ1-Ｃ4-アルキルオキシカルボニル、Ｃ6-Ｃ14-アリールカルボニル、Ｃ1-Ｃ4-アルキルカルボニル、Ｃ6-Ｃ14-アリールメチルオキシカルボニル、Ｃ6-Ｃ14-アリールスルホニル、Ｃ1-Ｃ4-アルキルスルホニル及びＣ6-Ｃ14-アリール-Ｃ1-Ｃ4-アルキルスルホニルの中から選択される基を表しうる。
最も好ましくは、置換基Ｒ8はメチル、エチル又はプロピルを表す。
最も好ましくは、置換基Ｒ9はメチル、エチル又はプロピルを表す。
Ｒ10は、ＯＨ、ＮＨ2-ＬＲ5、-Ｏ-メチル及び-Ｏ-エチル、好ましくはＯＨ、ＬＲ5、-Ｏ-メチル又は-Ｏ-エチルの中から選択される置換基でよい。
Ｒ1〜Ｒ10の定義で述べたすべての基は、任意に分岐し及び／又は置換されていてよい。
【実施例】
【００２０】
本発明の化合物は、以下に示す合成方法Ａによって調製することができ、一般式(A1)〜(A2)の置換基は前述した意味を有する。この方法は、本発明の実例として理解すべきであり、本発明をその実例の内容に限定するものではない。
方法Ａ
工程1A
式(A1)の化合物を式(A2)と反応させ、式(A3)の化合物を得る(ダイアグラム1A)。この反応は、WO 0043369又はWO 0043372に従って行うことができる。化合物(A1)は、例えばCity Chemical LLC, 139 Allings Crossing Road, West Haven, CT, 06516, USAから商業的に入手可能である。化合物(A2)は、文献公知の手順で調製することができる：(a) F. Effenberger, U. Burkhart, J. Willfahrt Liebigs Ann. Chem. 1986, 314-333; b) T. Fukuyama, C.-K. Jow, M. Cheung, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374; c) R. K. Olsen, J. Org. Chem. 1970, 35, 1912-1915; d) F.E. Dutton, B.H. Byung Tetrahedron Lett. 1998, 30, 5313-5316; e) J. M. Ranajuhi, M. M. Joullie Synth. Commun. 1996, 26, 1379-1384.)。
ダイアグラム1A
【化８】
2006335769.tif 000009
【００２１】
工程1Aでは、１当量の化合物(A1)と１〜1.5当量、好ましくは1.1当量の塩基、好ましくは炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、さらに好ましくは炭酸カリウムを、任意に水と混合した希釈剤、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、石油エーテル又はジオキサン、好ましくはシクロヘキサン又はジエチルエーテル内で撹拌する。
０〜15℃、好ましくは５〜10℃の温度で、有機溶媒、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロヘキサン又はジオキサンに溶かした１当量の式(A2)のアミノ酸(A2)を一滴ずつ加える。反応混合物を18〜30℃、好ましくは約22℃の温度で撹拌しながら加熱してからさらに10〜24時間、好ましくは約12時間撹拌する。次に、蒸留で希釈剤を除去し、残留物を水と混ぜ、ジエチルエーテル又は酢酸エチルのような有機溶媒、好ましくは酢酸エチルで２〜３回混合物を抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸留で溶媒を除去する。残留物(化合物A3)は、精製せずに工程２で使用しうる。
【００２２】
工程2A
工程1Aで得た化合物(A3)を窒素基のところで還元かつ環化して式(A4)の化合物を生成する(ダイアグラム2A)。
ダイアグラム2A
スキーム2A
【化９】
2006335769.tif 000010
[Reduktion＝還元]
【００２３】
工程2Aでは、１当量のニトロ化合物(A3)を酸、好ましくは氷酢酸、ギ酸又は塩酸、好ましくは氷酢酸に溶かし、50〜70℃、好ましくは約60℃に加熱する。次に、還元剤、例えば亜鉛、スズ、鉄、好ましくは鉄くずを加えて発熱反応を完了し、混合物を0.2〜２時間、好ましくは0.5時間、100〜125℃、好ましくは約117℃で撹拌する。周囲温度に冷ました後、鉄塩をろ過し、蒸留で溶媒を除去する。残留物を溶媒又は溶媒混合物、例えば酢酸エチル又はジクロロメタン/メタノール 9/1及び半飽和NaCl溶液に取り、例えばキーゼルグールでろ過する。有機相を乾燥させ、エバポレートする。残留物(化合物(A4))をクロマトグラフィー又は再結晶で精製し、或いは粗生成物として工程3Aの合成で使用しうる。
工程2Aで得た化合物(A4)をダイアグラム3Aに示されるような求電子置換で還元して式(A5)の化合物を得ることができる。
【００２４】
ダイアグラム3A
【化１０】
2006335769.tif 000011
【００２５】
工程3Aでは、１当量の式(A4)のアミドを有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド、好ましくはジメチルアセトアミドに溶かし、約-５〜５℃、好ましくは０℃に冷却する。
次に、0.9〜1.3当量の水素化ナトリウムと0.9〜1.3当量のメチル化試薬、例えばヨウ化メチルを加える。反応混合物を0.1〜３時間、好ましくは約１時間、約０〜10℃、好ましくは約５℃で撹拌し、任意にさらに12時間この温度で放置してよい。反応混合物を氷水上に注ぎ、沈殿を単離する。残留物(化合物(A5))は、好ましくはシリカゲル上クロマトグラフィー、又は再結晶で精製し、或いは粗生成物として工程4Aの合成で使用しうる。
工程4A
工程3Aで得た化合物(A5)の式(A9)の化合物を得るためのアミノ化(ダイアグラム4A)は、文献公知の方法の変形4.1 A (a) M.P.V. Boarland, J.F.W. McOmie J. Chem. Soc. 1951, 1218-1221; b) F. H. S. Curd, F. C. Rose J. Chem. Soc. 1946, 343-348., 4.2 A (a) Banks J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1131 b) Ghosh and Dolly J. Indian Chem. Soc. 1981, 58, 512-513; c) N. P. Reddy and M. Tanaka Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4807-4810を用いて行うことができる。
【００２６】
【化１１】
2006335769.tif 000012
ダイアグラム4A
【００２７】
例えば、変形4.1Aでは、１当量の化合物(A5)と１〜３当量、好ましくは約２当量の化合物(A6)を溶媒なし、又は例えばスルホラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエン、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド又はジオキサンのような有機溶媒、好ましくはスルホラン中、0.1〜４時間、好ましくは１時間、100〜220℃、好ましくは約160℃で加熱する。冷却後、有機溶媒又は溶媒混合物、例えばジエチルエーテル/メタノール、酢酸エチル、塩化メチレン、又はジエチルエーテル、好ましくはジエチルエーテル/メタノール 9/1を添加して生成物(A9)を結晶させ、或いはクロマトグラフィーで精製する。
例えば、変形4.2Aでは、１当量の化合物(A5)と１〜３当量の化合物(A6)を酸、例えば１〜10当量の10〜38％塩酸及び／又はアルコール、例えばエタノール、プロパノール、ブタノール、好ましくはエタノールと共に還流温度で１〜48時間、好ましくは約５時間撹拌する。
沈殿生成物(A9)をろ過し、任意に水洗し、乾燥させ、適切な有機溶媒から結晶させる。
例えば、変形4.3Aでは、１当量の化合物(A5)と１〜３当量の化合物(A7)を溶媒、例えばトルエン又はジオキサンに溶かし、ホスフィンリガンド、例えば2,2'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル及びパラジウム触媒、例えばトリス(ジベンジリデン-アセトン)-ジパラジウム(0)と塩基、例えば炭酸セシウムと混ぜ、１〜24時間、好ましくは17時間還流させる。反応混合物を例えばシリカゲル上で精製し、その溶液から生成物(A8)を単離し、或いは適切な結晶化によって生成物を得る。
生成物(A8)を適切な溶媒、例えばジオキサンに溶かし、酸、例えば半濃塩酸と、例えば溶媒：酸の比３：１で混合する。次に、混合物を１〜48時間、例えば12時間還流させ、生成沈殿を単離する。生成物(A9)を望む場合、結晶化で精製する。
【００２８】
工程5A
ダイアグラム5A
【化１２】
2006335769.tif 000013
【００２９】
変形5.1A：
例えば１当量の化合物(A9)を、有機希釈剤、例えばジクロロメタンメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、好ましくはジクロロメタン又はジメチルホルムアミド中１当量の活性化試薬、例えばO-ベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)及び塩基、例えば1.5当量のジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)と共に溶かす。１当量のアミン(A10)を添加後、反応混合物を0.1〜24時間、好ましくは約２時間20℃〜100℃で撹拌する。
例えば結晶化又はクロマトグラフィー精製によって式(A11)の生成物を得る。
【００３０】
一般式(Ｉ)の新規化合物は、以下の合成例と同様に合成することができる。しかし、これら実施例は本発明をさらに説明するための手順例としてのみ意図しており、本発明をこれら実施例の内容に限定するものではない。
実施例を合成するために用いるいくつかの中間化合物の製法も以下に述べる。
酸の調製
実施例94と95の化合物を合成するため、まず下記中間化合物Z1
【化１３】
2006335769.tif 000014
を以下に述べるように調製する。
【００３１】
50.0g(0.48mol)のD-アラニンメチルエステル x HClと49.1g(0.50mol)のシクロヘキサノンを300mLのジクロロメタン中に入れてから41.0g(0.50mol)の酢酸ナトリウムと159.0g(0.75mol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと混ぜ合わせた。混合物を一晩中撹拌してから300mLの10％炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。水相をジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機相を10％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。
収量：72.5の化合物Z1a(清澄液体)
72.5gの化合物Z1aを500mLの水中に入れ、500mLのジエチルエーテル中の76.6g(0.39mol)の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンを添加した。-５℃の温度で100mLの10％炭酸水素カリウム溶液を一滴ずつ加えた。混合物を-5℃で３時間、周囲温度でさらに12時間撹拌した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させた。エバポレートすると生成物が晶出した。
収量：48.0gの化合物Z1b(黄色結晶)
48.0gの化合物Z1bを350mLの氷酢酸に溶かし、60℃に加熱した。温度を105℃に上げながら47.5gの鉄粉を添加した。反応混合物を80℃で３時間撹拌してからセルロースを通して熱ろ過し、エバポレートした。残留物を水と酢酸エチル中で撹拌し、吸引ろ過し、明灰色沈殿を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を希アンモニアと水で洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、活性炭でろ過し、エバポレートした。いくらかさらに明灰色の固体を得た。
収量：29.5gの化合物Z1c(明灰色結晶)
32.1gの化合物Z1cを300mLのジメチルアセトアミド中に入れ、13mL(0.2mol)のヨウ化メチルと混ぜ合わせた。-５℃で6.4g(0.16mol)の水素化ナトリウムを鉱油中60％分散系としてバッチ式で添加した。２時間後、反応混合物を800mLの氷水上に注いだ。生じた沈殿を吸引ろ過し、石油エーテルで洗浄した。
収量：33.0gの化合物Z1d(ベージュ色結晶)
4.0gの化合物Z1dと2.3g(15mmol)の4-アミノ-3-メチル安息香酸を、50mLのエタノールと120mLの水中で懸濁させ、２mLの濃塩酸と混ぜ、48時間還流させた。冷却して生じた沈殿を吸引ろ過し、水、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。
収量：2.9gの化合物Z1(無色結晶)
【００３２】
実施例188と実施例203の化合物を合成するため、まず下記中間化合物Z2を以下に述べるように調製する。
【化１４】
2006335769.tif 000015
【００３３】
1500mLのジクロロメタン中の128.2g(0.83mol)のD-アラニンエチルエステル x HClと71.5g(0.85mol)のシクロペンタノンの溶液を70.1(0.85mol)の酢酸ナトリウム及び265.6g(1.25mol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを混ぜ合わせた。反応混合物を12時間撹拌してから1.5Lの10％炭酸水素ナトリウム溶液中に注いだ。水相をジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。
収量：143.4gの化合物Z2a(無色油)
66.0gの化合物Z2aを500mLの水中に入れ、500mLのジエチルエーテル中の85.0g(0.44mol)の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンと混ぜ合わせた。-５℃で100mLの10％炭酸水素カリウム溶液を一滴ずつ加え、反応混合物を周囲温度で48時間撹拌した。水相をジエチルエーテルで抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。暗赤色固体を石油エーテルと撹拌し、吸引ろ過した。
収量：88.0gの化合物Z2b(黄色結晶)
88.0gの化合物Z2bを1000mLの氷酢酸に60℃で溶かし、温度を110℃に上げながらバッチ式で85gの鉄粉と混ぜ合わせた。それを60℃で１時間撹拌してからセルロースを通して吸引熱ろ過し、エバポレートした。褐色固体を700mLの水と撹拌し、吸引ろ過した。
収量：53.3gの化合物Z2c(明褐色結晶)
53.3gの化合物Z2cを300mLのジメチルアセトアミドに溶かし、13mL(0.21mol)のヨウ化メチルと混ぜ合わせた。-５℃で5.0g(0.21mol)の水素化ナトリウムを鉱油中60％分散系としてバッチ式で添加した。12時間後、反応混合物を1000mLの氷水上に注ぎ、生じた沈殿を吸引ろ過した。
収量：40.0gの化合物Z2d(無色結晶)
4.0gの化合物Z2dと2.8g(16mmol)の4-アミノ-3-クロロ安息香酸を25mLのエタノールと60mLの水中に懸濁させ、３mLの濃塩酸と混ぜ、43時間還流させた。冷却して生じた沈殿を吸引ろ過し、水、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。
収量：0.9gの化合物Z2(無色結晶)
【００３４】
実施例19、21、22、23、45、55、58、116、128、131、133、134、136、138、177、217、231、239、46、184、166及び187の化合物を合成するため、まず下記式の中間化合物Z3を以下に述べるように調製する。
【化１５】
2006335769.tif 000016
【００３５】
54.0g(0.52mol)のD-2-アミノ酪酸を540mLのメタノール中で懸濁させ、氷冷しながら徐々に132g(1.1mol)の塩化チオニルと混ぜ合わせた。混合物を1.5時間還流させてからエバポレートした。残存油を540mLのtert-ブチルメチルエーテルと混ぜ、生じた無色結晶を吸引ろ過した。
収量：78.8gの化合物Z3a(無色結晶)
74.2gの化合物Z3aと43.5mL(0.49molのシクロペンタノンを800mLのジクロロメタンに溶かした。40.0g(0.49mol)の酢酸ナトリウムと150.0g(0.71mol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを０℃で添加後、混合物を周囲温度で12時間撹拌してから500mLの20％炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。水相をジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機相を水洗し、MgSO4上で乾燥させ、エバポレートした。
収量：85.8gの化合物Z3b(明黄色油)
【００３６】
40.0gの化合物Z3bと30.0g(0.22mol)の炭酸カリウムを600mLのアセトン中で懸濁させ、氷冷しながら200mLのアセトン中の45.0g(0.23mol)の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンと混ぜ合わせた。12時間後、さらに5.0gの2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンを加え、３時間撹拌した。反応混合物をエバポレートし、800mLの酢酸エチルと600mLの水に取り、水相を酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を水洗し、MgSO4で乾燥させ、エバポレートした。
収量：75.0gの化合物Z3c(褐色油)
100gの化合物Z3cを650mLの氷酢酸に溶かし、70℃で20gの鉄粉をバッチ式で添加した。
混合物を70℃で１時間撹拌してから100℃で1.5時間撹拌し、キーゼルグールを通して熱ろ過した。反応混合物をエバポレートし、メタノール/ジクロロメタンに取り、シリカゲルに適用し、かつソックスレー抽出によって酢酸エチルで精製した。溶媒を除去し、残留物をメタノールと撹拌した。
収量：30.0gの化合物Z3d(明褐色結晶)
25.0gの化合物Z3dと6.5mL(0.1mol)のヨウ化メチルを250mLのジメチルアセトアミド中に入れ、-10℃で3.8g(0.95mol)の水素化ナトリウムを鉱油中60％分散系として加えた。それを０℃で20分間、次いで周囲温度で30分間撹拌し、最後に氷を加えた。反応混合物をエバポレートし、300mLの水と混ぜた。生じた沈殿を吸引ろ過し、石油エーテルで洗浄した。
収量：23.0gの化合物Z3e(無色油)
6.0gの化合物Z3eと5.1g(31mmol)の4-アミノ-3-メトキシ安息香酸を90mLのエタノールと350mLの水中で懸濁させ、3.5mLの濃塩酸と混ぜ、48時間還流させた。反応混合物をエバポレートし、残留物をメタノール/ジエチルエーテルと撹拌し、生成沈殿を吸引ろ過した。
収量：6.3gの化合物Z3(明ベージュ色結晶)
【００３７】
実施例81、82、93、137の化合物を合成するため、まず下記式の中間化合物Z4を以下の述べるように調製する。
【化１６】
2006335769.tif 000017
【００３８】
25.0g(0.19mol)の1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸エチル x HClと16.8g(0.20mol)のシクロペンタノンを300mLのジクロロメタンに溶かし、16.4g(0.20mol)の酢酸ナトリウム及び61.7g(0.29mol)のトリアセトキシ水素ホウ素ナトリウムと混ぜ合わせた。それを一晩中撹拌してから反応混合物を400mLの10％炭酸水素ナトリウム溶液上に注いだ。水相をジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。
収量：34.5の化合物Z4a(無色油)
350mLの水中の34.5gの化合物Z4aの混合物に350mLのジエチルエーテル中の42.5g(0.22mol)の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンを加えた。-５℃で混合物を80mLの10％炭酸水素カリウム溶液と混ぜ、周囲温度で一晩中撹拌した。水相をジエチルエーテルで抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。
収量：53.8gの化合物Z4b(褐色油)
20.1gの化合物Z4bを200mLの氷酢酸に溶かし、60℃で19.1gの鉄粉とバッチ式で混ぜ合わせ、その間温度を100℃に上げた。混合物を60℃で３時間撹拌してからセルロースを通して吸引ろ過し、エバポレートした。残留物を水及び酢酸エチル中で撹拌し、黄色沈殿を吸引ろ過した。ろ液を希アンモニアと水で洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。ジエチルエーテルの添加後、さらに生成物が晶出した。
収量：4.0gの化合物Z4c(黄色結晶)
7.8gの化合物Z4cと2.6mL(0.04mol)のヨウ化メチルを100mLのジメチルアセトアミドに溶かし、-５℃で1.5g(0.04mol)の水素化ナトリウムを鉱油中60％分散系としてバッチ式で加えた。２時間後、反応混合物を氷水上に注ぎ、生じた沈殿を吸引ろ過した。
収量：7.5gの化合物Z4d(明褐色結晶)
3.0gの化合物Z4dと1.9g(11mmol)の4-アミノ-3-メトキシ安息香酸を40mLのエタノールと80mLの水中で懸濁させ、２mLの濃塩酸と混ぜ、20時間還流させた。さらに0.5gの4-アミノ-3-メトキシ安息香酸を加え、48時間還流させた。冷却して生じた沈殿を吸引ろ過し、水
、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。
収量：2.1gの化合物Z4(無色結晶)、融点：222-223℃
【００３９】
実施例162、43、53、161、202、211、215及び212の化合物を合成するため、まず下記式の中間化合物Z5を以下に述べるように調製する。
【化１７】
2006335769.tif 000018
【００４０】
100mLの酢酸エチル中の73.4mL(0.5mol)の2-ブロモイソ酪酸エチル、87.1mL(0.75mol)の3-メチル-1-ブチルアミン、82.5g(0.6mol)のヨウ化ナトリウム及び76.0g(0.6mol)の炭酸カリウムの混合物を３日間還流させた。存在するいかなる塩もろ過して除去し、ろ液をエバポレートした。
収量：97.0gの化合物Z5a(赤色油)
49.0g(0.25mol)の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンと38.3g(0.28mol)の炭酸カリウム を500mLのアセトン中で懸濁させ、０℃で375mLのアセトン中の93.0gの化合物Z5aと混ぜ合わせた。反応混合物を周囲温度で一晩中撹拌し、ろ過かつエバポレートした。酢酸エチルに溶かした残留物を水洗し、有機相をMgSO4で乾燥させ、エバポレートした。
収量：102.7gの化合物Z5b(褐色油)
22.7gの化合物Z5bを350mLの氷酢酸に溶かし、60℃で17.4gの鉄粉とバッチ式で混ぜ合わせた。添加終了後、混合物を0.5時間還流させ、熱ろ過かつエバポレートした。残留物を200mLのジクロロメタン/メタノール(9:1)に取り、塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をキーゼルグールで吸引ろ過し、MgSO4上で乾燥させ、エバポレートし、カラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/シクロヘキサン 1:1)で精製した。
収量：1.9gの化合物Z5c(無色結晶)
1.9gの化合物Z5cを32mLのジメチルアセトアミドに溶かし、かつ氷冷しながら鉱油中60％分散系として0.3g(7mmol)の水素化ナトリウムと混ぜ合わせた。10分後、0.5mL(7mmol)のヨウ化メチルを加え、周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物をエバポレートし、水と混ぜ合わせた。生じた沈殿を吸引ろ過し、石油エーテルで洗浄した。
収量：1.6gの化合物Z5d(無色結晶)
14.0gの化合物Z5dと10.0g(0.06mol)の4-アミノ-3-メトキシ安息香酸を200mLのジオキサンと80mLの水中で懸濁させ、10mLの濃塩酸と混ぜ、40時間還流させた。冷却して生じた沈殿を水、ジオキサン及びジエチルエーテルで洗浄した。
収量：13.9gの化合物Z5(無色結晶)
【００４１】
実施例88、194、229及び89の化合物を合成するため、まず下記式の中間化合物Z6を以下に述べるように調製する。
【化１８】
2006335769.tif 000019
【００４２】
6.0g(0.06mol)のL-2-アミノ酪酸を80mLの0.5M硫酸中に入れ、０℃で15mLの水中の5.5g(0.08mol)の窒化ナトリウムと混ぜ合わせた。反応混合物を０℃で22時間撹拌し、硫酸アンモニウムと混ぜ合わせ、ろ過した。ろ液をジエチルエーテルで抽出し、混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートした。
収量：6.0gの化合物Z6a(黄色油)
200mLのメタノールを65.0mL(0.89mol)の塩化チオニル及び50mLのメタノール中の76.0gの化合物と氷冷しながら連続的に混ぜ合わせた。結果の混合物を０℃で１時間及び周囲温度で２時間撹拌してから０℃で真空中メタノールと残存塩化チオニルを除去した。
収量：40.0gの化合物Z6b(黄色油)
30.0mL(0.17mol)の無水トリフルオロメタンスルホン酸を150mLのジクロロメタン中に入れ、氷冷しながら50mLのジクロロメタン中の20.0gの化合物Z6bと14.0mL(0.17mol)ピリジンの溶液を１時間以内で添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、生成したいずれの塩も吸引ろ過してから100mLの水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートした。
収量：42.0gの化合物Z6c(明黄色油)
【００４３】
200mLのジクロロメタン中の42.0gの化合物Z6cを、氷冷しながら400mLのジクロロメタン中の15.5mL(0.17mol)のアニリンと24.0mL(0.17mol)のトリエチルアミンの溶液に１時間以内で一滴ずつ加えた。混合物を周囲温度で１時間、及び35℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を水洗し、MgSO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物を蒸留(95〜100℃,1×10-3mbar)で精製した。
収量：14.0の化合物Z6d(無色油)
14.0gの化合物Z6dと16.0g(0.1mol)の炭酸カリウムを100mLのアセトン中で懸濁させ、10℃で16.0g(0.08mol)の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンと混ぜ合わせた。混合物を40℃で４時間撹拌し、生成したいずれの塩も吸引ろ過し、ろ液をエバポレートした。残留物を300mLの酢酸エチルに取り、水洗した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートした。
収量：31.0gの化合物Z6e(褐色油)
31.0gの化合物Z6eを200mLの氷酢酸に溶かし、60℃で10gの鉄粉とバッチ式で混ぜ合わせ、その間温度を85℃に上げた。混合物を60℃でさらに１時間撹拌し、キーゼルグールｗｐ通してろ過し、エバポレートした。残留物をメタノールと撹拌した。
収量：4.5gの化合物Z6f(褐色結晶)
【００４４】
-20℃で0.6g(16mmol)の水素化ナトリウムを鉱油中60％分散系として100mLのジメチルアセトアミド中の4.5gの化合物Z6fと1.0mL(16mmol)のヨウ化メチルの混合物にバッチ式で添加した。１時間後、反応混合物を50mLの水と混ぜ、エバポレートした。残留物を200mLの水と撹拌し、石油エーテルで洗浄した。
収量：4.5gの化合物Z6g(無色結晶)
30mLのトルエン中の1.5gの化合物Z6gと1.4g(8mmol)の4-アミノ-3-メトキシ安息香酸メチルの懸濁液を0.4g(0.6mmol)の2,2'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、0.23g(0.3mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)及び7.0g(21mmol)の炭酸セシウムと混ぜ合わせ、17時間還流させた。反応混合物をシリカゲルに適用し、かつカラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 9:1)で精製した。
収量：1.7gの化合物Z6h(黄色結晶)
1.7gの化合物Z6hを50mLのジオキサンに溶かし、15mLの半濃塩酸と混ぜ、12時間還流させた。冷却後、生じた沈殿を吸引ろ過した。
収量：1.1gの化合物Z6(無色固体)
【００４５】
実施例26、20、32、56、101、112、209の実施例を合成するため、まず下記式の中間化合物Z7を以下に述べる用に調製する。
【化１９】
2006335769.tif 000020
【００４６】
50.0g(0.36mol)のD-アラニンメチルエステル x HClを500mLのジクロロメタンと35mLのアセトン中に懸濁させ、30.0g(0.37mol)の酢酸ナトリウムと80.0g(0.38mol)のトリアセトキシ水素ホウ素ナトリウムと混ぜ合わせた。混合物を12時間撹拌してから400mLの10％炭酸水素ナトリウム溶液上に注いだ。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。
収量：51.0gの化合物Z7a(黄色油)
450mLの水中の51.0gの化合物Z7aの懸濁液を450mLのジエチルエーテル中の80.0g(0.41mol)の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリジンと混ぜあ。-５℃で100mLの10％炭酸水素カリウム溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物を３時間撹拌し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。
収量：74gの化合物Z7b(黄色油)
18.6gの化合物Z7bを200mLの氷酢酸に溶かし、60℃で20.0gの鉄粉とバッチ式で混ぜ合わせた。混合物を60℃で２時間撹拌してからセルロースを通して吸引ろ過した。残留物を鎖酢酸エチルに溶かし、水及び濃アンモニアで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物をジエチルエーテルから結晶させた。
収量：9.8gの化合物Z7c(無色結晶)
17.0gの化合物Z7cと7mL(0.1mol)のヨウ化メチルを200mLのジメチルアセトアミドに溶かし、-５℃で4.0g(0.1mol)の水素化ナトリウムと鉱油中60％分散系として混ぜ合わせた。
反応混合物を30分間撹拌してから300mL氷水上に注いだ。生じた沈殿を吸引ろ過し、石油エーテルと撹拌しｒた。
収量：14.8gの化合物Z7d(ベージュ色結晶)
0.9gの化合物Z7dと1.5g(9mmol)の4-アミノ-3-メトキシ安息香酸を210℃に30分間加熱した。冷却後、残留物を酢酸エチルと撹拌し、得られた沈殿を吸引ろ過した。
収量：1.2gの化合物Z7(灰色結晶)
【００４７】
以下の酸は、例えば述べた合成方法と同様に調製した。
【化２０】
2006335769.tif 000021
【００４８】
アミノ化合物L-R5の合成
以下のアミンは、以下のように得た。
1,1-ジメチル-2-ジメチルアミノ-1-イル-エチルアミン及び1,1-ジメチル-2-ピペリジン-1-イル-エチルアミン
【化２１】
2006335769.tif 000022
【００４９】
該化合物は、以下の参考文献に従って調製した：a) S. Schuetzら Arzneimittel-Forschung 1971, 21, 739-763 b) V. M. Belikovら Tetrahedron 1970, 26, 1199-1216. c) E.B. Butler及びMcMillan J. Amer. Chem. Soc. 1950, 72, 2978。
他のアミンは、上記参考文献と比べて改変した方法で以下のように調製した。
1,1-ジメチル-2-モルフォリン-1-イル-エチルアミン
【化２２】
2006335769.tif 000023
【００５０】
8.7mLのモルフォリンと9.3mLの2-ニトロプロパンを調製し、氷冷しながら7.5mLのホルムアルデヒド(37%)と4mLの0.5mol/L NaOH溶液をゆっくり一滴ずつ添加した(＜10℃)。次に、混合物を25℃で１時間、及び50℃で１時間撹拌した。溶液を水とエーテルで処理し、水相をエーテルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機相をNaSO4上で乾燥させ、ジオキサン中HCl(4mol/l)と混ぜ、生じた沈殿を吸引ろ過した。収量：21.7の白色粉末
5gの白色粉末を80mLのメタノールに溶かし、2gのRaNiを添加して35℃かつ3.4×105Pa(50psi)で40分間水素化した。これは3.6gの1,1-ジメチル-2-モルフォリン-1-イル-エチルアミンを生成した。
この方法で以下のアミンを調製した。
1,1- ジメチル-N-メチルピペラジン-1-イル-エチルアミン
【化２３】
2006335769.tif 000024
1,1-ジメチル-2-ピロリジン-1-イル-エチルアミン
【化２４】
2006335769.tif 000025
【００５１】
1,3-ジモルフォリン-2-アミノ-プロパンの合成
【化２５】
2006335769.tif 000026
Messrs. Aldrichから得た5gの1,3-ジモルフォリン-2-ニトロプロパンを80mLのメタノールに溶かし、2gのRaNiを添加して30℃かつ3.4×105Pa(50psi)で5.5時間水素で処理した。
これは4.2gの1,3-ジモルフォリン-2-アミノ-プロパンを生成した。
【００５２】
4-アミノベンジルモルフォリン
【化２６】
2006335769.tif 000027
このアミンの製法は、以下の参考文献に記載されている：S. Mitsuruら J. Med. Chem. 2000, 43, 2049-2063。
【００５３】
4-アミノ-1-テトラヒドロ-4H-ピラン-4-イル-ピペリジン
【化２７】
2006335769.tif 000028
20g(100mmol)の4-tert-ブチルオキシカルボニル-アミノピペリジンを250mLのCH2Cl2に溶かし、RTで12時間10g(100mmol)のテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン及び42g(200mmol)のNaBH(OAc)3と撹拌した。次に、水と炭酸カリウムを加え、有機相を分離し、乾燥させ、真空中溶媒を除去した。残留物を200mLのCH2Cl2に溶かし、RTで12時間100mLのトリフルオロ酢酸と撹拌した。真空中溶媒を除去し、残留物をCHCl3 に取り、再びエバポレートしてからアセトンに取り、エタノール性HClで塩酸塩を沈殿させた。収量：14.3g(56%)。
【００５４】
シス-及びトランス-4-モルフォリノ-シクロヘキシルアミン
【化２８】
2006335769.tif 000029
【００５５】
ジベンジル-4-モルフォリノ-シクロヘキシルアミン
3.9g(30mmol)の4-ジベンジルシクロヘキサノンを100mLのCH2Cl2に溶かし、3.9g(45mmol)のモルフォリン及び9.5g(45mmol)のNaBH(OAc)3とRTで12時間撹拌した。次に、水と炭酸カリウムを加え、有機相を分離し、乾燥させ、真空中溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラム(約20mLのシリカゲル；約500mLの酢酸エチル90/メタノール10＋１％濃アンモニア)を通して精製した。適切なフラクションを真空中エバポレートした。収量：6.6g(60%)のシス-異性体と2g(18%)のトランス-異性体。
代わりに、トランス-ジベンジル-4-モルフォリノ-シクロヘキシルアミンは以下の方法で調製することができる。
33g(112mmol)の4-ジベンジルシクロヘキサノンを300mLのMeOHに溶かし、17.4g(250mmol)のヒドロキシアミン塩酸塩と混ぜ、60℃で４時間撹拌した。真空中溶媒を除去し、500mLの水及び50gの炭酸カリウムと混ぜ合わせ、300mLのジクロロメタンで２回抽出した。有機相を乾燥させ、真空中エバポレートし、残留物を石油エーテルから結晶させ、1.5LのEtOHに溶かして70℃に加熱した。166gのナトリウムをバッチ式で加え、ナトリウムが溶けるまで混合物を還流させた。真空中溶媒を除去し、残留物を100 mLの水と混ぜ、400mLのエーテルで２回抽出した。有機相を水洗し、乾燥させ、真空中エバポレートし、カラム(約1.5Lのシリカゲル；約2Lの酢酸エチル80/メタノール20＋２％濃アンモニア)を用いてトランス異性体を単離した。収量：12.6g(41.2%)。
6.8g(23mmol)のトランス-1-アミノ-4-ジベンジルアミノシクロヘキサンを90mLのDMFに溶かし、5mL(42mmol)の2,2'-ジクロロエチルエーテル及び5gの炭酸カリウムと100℃で８時間撹拌した。冷却後、30mLの水を加え、沈殿した結晶を吸引ろ過し、短カラム(約20mLのシリカゲル、約100mLの酢酸エチル)を通して精製した。メタノールと濃HClから二塩酸塩とし残留物を結晶させた。収量：7.3g(72.4%)。
トランス-4-モルフォリノ-シクロヘキシルアミン
7.2g(16.4mmol)のトランス-ジベンジル-4-モルフォリノ-シクロヘキシルアミンを100mLのMeOHに溶かし、1.4gのPd/C(10%)上30〜50℃で水素化した。真空中溶媒を除去し、残留物をエタノールと濃HClから結晶させた。収量：3.9g(93%)；融点：312℃。
同様にシス異性体を調製することができる。
【００５６】
シス-及びトランス-4-ピペリジノ-シクロヘキシルアミン
【化２９】
2006335769.tif 000030
【００５７】
トランス-ジベンジル-4-ピペリジノ-シクロヘキシルアミン
2.0g(6.8mmol)のトランス-1アミノ-4-ジベンジルアミノシクロヘキサン(実施例２参照)を50mLのDMFに溶かし、1.6g(7mmol)の1,5-ジブロモペンタン及び2gの炭酸カリウムとRTで48時間撹拌した。混合物を冷却し、水と混ぜ、100mLのジクロロメタンと２回抽出し、乾燥させ、真空中溶媒を除去した。残留物をカラム(約100mLのシリカゲル、約500mLの酢酸エチル80/メタノール20 +１％の濃アンモニア)上で精製した。所望フラクションを真空中エバポレートし、石油エーテかから結晶させた。収量：1.2g(49%)。
トランス-4-ピペリジノ-シクロヘキシルアミン
1.7g(4.8mmol)のトランス-ジベンジル-4-ピペリジノ-シクロヘキシルアミンを35mLのMeOHに溶かし、350mgのPd/C(10%)上20℃で水素化した。真空中溶媒を除去し、残留物をエタノールとHClから結晶させた。収量：1.1g(78%)。
同様にシス異性体を調製しうる。
【００５８】
シス-及びトランス-4-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルアミン
【化３０】
2006335769.tif 000031
【００５９】
4.1g(25.3mmol)の4-ジベンジルシクロヘキサノンを50mLのジクロロメタンに溶かし、7.4g(25.3mmol)のN-フェニルピペラジン及び7.4g(35mmol)のNaBH(OAc)3とRTで12時間撹拌した。次に、水と炭酸カリウムを加え、有機相を分け、乾燥させ、真空中溶媒を除去した。
残留物をシリカゲルカラム(酢酸エチル80/メタノール20＋0.5%濃アンモニア)上で精製した。収量：1.7g(15.8%)のシス-異性体と0.27(2.5%)のトランス-異性体。
トランス-4-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルアミン
270mg(0,61mmol)のトランス-ジベンジル-[4-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシル]-アミンを5mLのMeOHに溶かし、40mgのPd/C(10%)上、20〜30℃で水素化した。真空中溶媒を除去し、残留物エタノールと濃HClから結晶させた。収量：110mg(69%)。
同様にシス異性体を調製しうる。
【００６０】
シス-及びトランス-4-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルアミン
【化３１】
2006335769.tif 000032
【００６１】
9.8g(33.4mmol)の4-ジベンジルシクロヘキサノンを100mLのジクロロメタンに溶かし、5.6g(40mmol)のN-シクロプロピルメチルピペラジン及び8.5g(40mmol)のNaBH(OAc)3とRTで12時間撹拌した。次に、水と炭酸カリウムを加え、有機相を分け、乾燥させ、真空中溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラム(約50mLのシリカゲル、約3Lの酢酸エチル95/メタノール5＋0.25%濃アンモニア溶液)上で精製した。適切なフラクションを真空中エバポレートした。より早く溶出するシス化合物は酢酸エチルから結晶させた。トランス-化合物はエタノール＋濃HClから結晶させた。収量：8.5g(61%)のシス-異性体と2.2(13%)のトランス-異性体。
シス-4-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルアミン
8.5g(20mmol)のシス-ジベンジル-[4-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシル]-アミンを170mLのMeOHに溶かし、1.7gのPd/C(10%)上30〜50℃で水素化した。真空中溶媒を除去し、残留物をエタノールと濃HClから結晶させた。収量：4.4g(91%)。
同様にしてトランス-異性体を調製しうる。
【００６２】
実施例の合成
実施例152
0.15gの化合物Z10、0.14gのTBTU、0.13mLのDIPEAをジクロロメタンに溶かし、25℃で20分間撹拌した。次に、90μLの1-(3-アミノプロピル)-4-メチルピペラジンを加え、25℃でさらに２時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機相に石油エーテル、エーテル及び酢酸エチルを添加して生成物を沈殿させた。収量：0.16gのベージュ色固体
実施例164
0.10gの化合物Z10、0.1gのTBTU、0.08mLのDIPEAを4mLのジクロロメタンに溶かし、25℃で20分間撹拌した。次に、44μLのジメチルアミノプロピルアミンを加え、25℃でさらに２時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機相に石油エーテル、エーテル及びアセトンを添加して生成物を沈殿させた。収量：0.08gの黄色固体。
実施例242
0.15gの化合物Z10、0.14gのTBTU、0.13mLのDIPEAを5mLのジクロロメタンに溶かし、25℃で20分間撹拌した。次に、75μLの1-(2-アミノエチル)ピペリジンを加え、25℃でさらに２時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機相に石油エーテル、エーテル及び酢酸エチルを添加して生成物を沈殿させた。収量：0.14gの黄色固体。
【００６３】
実施例188
0.1gの化合物Z2、0.09gのTBTU、0.05mLのDIPEAを15mLのジクロロメタンに溶かし、25℃で20分間撹拌した。次に、33mgの1-メチル-4-アミノピペリジンを加え、混合物を25℃でさらに３時間撹拌した。溶液を20mLの水で抽出してから真空中エバポレートした。エーテルで生成物を結晶させた。収量：0.047gの白色結晶。
実施例203
0.1gの化合物Z2、0.09gのTBTU、0.5mLのDIPEAを15mLのジクロロメタンに溶かし、25℃で30分間撹拌した。次に、50mgの4-アミノ-1-ベンジルピペリジンを加え、混合物を25℃でさらに３時間撹拌した。溶液を20mLの水で抽出してから真空中エバポレートした。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、単離生成物をエーテルで結晶させた。収量：0.015gの白色結晶。
実施例94
0.17gの化合物Z1、0.19gのTBTU、0.11mLのDIPEAを50mLのジクロロメタンに溶かし、25℃で30分間撹拌した。次に、63mgの1-メチル-4-アミノピペリジンを加え、混合物を25℃でさらに17時間撹拌した。50mLの水と1gの炭酸カリウムを溶液に加え、相分離カートリッジを用いて有機相を分けてから真空中エバポレートした。次に、シリカゲルクロマトグラフィーで生成物を精製し、精製生成物をエーテルで結晶させた。収量：0.1gの白色結晶。
【００６４】
実施例95
0.17gの化合物Z1、0.19gのTBTU、0.11mLのDIPEAを50mLのジクロロメタンに溶かし、25℃で30分間撹拌した。次に、77mgのエキソ-3-β-アミノ-トロパンを加え、混合物を25℃でさらに17時間撹拌した。50mLの水と1gの炭酸カリウムを溶液に加え、相分離カートリッジを用いて有機相を分離してから真空中エバポレートした。次に、シリカゲルクロマトグラフィーで生成物を精製し、精製生成物をエーテルで結晶させた。収量：0.03gの白色結晶。
実施例46
0.15gの化合物Z3、0.12gのTBTU、0.12mLのDIPEAを5mLのジクロロメタンに溶かし、25℃で30分間撹拌した。次に、50mgの1-メチル-4-アミノピペリジンを加え、混合物を25℃でさらに2.5時間撹拌した。溶液を水で抽出してからエバポレートした。残留物を温酢酸エチルに溶かし、エーテルと石油エーテルから結晶させた。収量：0.025gの白色結晶。融点：塩基として203℃
実施例80
0.2gの化合物Z8、0.2gのTBTU、0.1mLのDIPEAを10mLのジクロロメタンに溶かし、25℃で30分間撹拌した。次に、100mgの1-メチル-4-アミノピペリジンを加え、混合物を25℃でさらに17時間撹拌した。溶液を希炭酸カリウム溶液で抽出し、エバポレートした。残留物をエーテルで結晶させた。収量：0.12の白色結晶
【００６５】
実施例190
0.2gの化合物Z8、0.2gのTBTU、0.3mLのDIPEAを5mLのジクロロメタンに溶かし、25℃で１時間撹拌した。次に、0.13gの4-アミノ-1-ベンジルピペリジンを加え、混合物を25℃でさらに１時間撹拌した。溶液を10mLの塩化メチレンで希釈し、20mLの水で抽出した。次に、生成物をシリカゲル上で精製し、かつ酢酸エチルとエーテルから結晶させた。収量：0.23gの化合物Z8。
0.23gのベンジルアミンZ8を10mLのメタノールに溶かし、50mgのPd/Cと混ぜ、かつ３バール下、25℃で３時間水素化した。石油エーテルと酢酸エチルを添加することによって白色結晶が生成した。これらをシリカゲル上クロマトグラフ処理し、かつ酢酸エチルとエーテルから結晶させた。収量：0.075gの白色結晶。
実施例196
0.1gの化合物Z10、0.09gのTBTU、0.3mLのDIPEAを4mLのジクロロメタンに溶かし、25℃で20分間撹拌した。次に、67mgのxxアミンを加え、25℃でさらに２時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。それをシリカゲル上クロマトグラフ処理し、残留物をアセトンに溶かし、エーテル性HClと混ぜ、生じた沈殿を単離した。収量：0.09gの明黄色固体
実施例166
0.1gの化合物Z10、0.11gのTBTU、0.14mLのDIPEAを2mLのジメチルホルムアミドに溶かし、50℃で３時間撹拌した。次に、55mgの4-モルフォリノメチルフェニルアミンを加えた。
反応混合物を17時間以内で周囲温度に冷ました。次に、ジメチルホルミアミドを真空中除去し、残留物をジクロロメタンに取り、水で抽出した。それをシリカゲル上クロマトグラフ処理し、生成物を酢酸エチルとエーテルから結晶させた。収量：0.06gの黄色がかった結晶。
【００６６】
実施例81
0.2gの化合物Z4、0.2gのTBTU、0.1mLのDIPEAを10mLのジクロロメタンに溶かし、25℃で30分間撹拌した。次に、0.1gの1-メチル-4-アミノピペリジンを加え、混合物を25℃でさらに17時間撹拌した。溶液を炭酸カリウム水溶液で抽出し、エバポレートした。生成物をエーテルで結晶させた。収量：0.16gの白色結晶。
実施例162
0.1gの化合物Z5、0.07gのTBTU、0.15mLのDIPEAを5mLのジクロロメタンに溶かし、25℃で20分間撹拌した。次に、0.04gの1-メチル-4-アミノピペリジンを加え、混合物を25℃でさらに２時間撹拌した。溶液を15mLのジクロロメタンで希釈し、20mLの水で抽出した。残留物をMeOHとアセトンに溶かし、1mLのエーテル性HClと混ぜ合わせ、エバポレートした。
エーテル、酢酸エチル及び小量のMeOHを用いて結晶生成物を生じさせた。収量：0.1gの白色結晶。
実施例88
0.1gの化合物Z6、0.12gのTBTU、0.12mLのDIPEAを10mLのジクロロメタンに溶かし、25℃で30分間撹拌した。次に、0.04gの1-メチル-4-アミノピペリジンを加え、混合物を25℃でさらに２時間撹拌した。溶液を10mLのジクロロメタンで希釈し、10mLの水で抽出した。エーテル、酢酸エチル及び石油エーテルを用いて結晶生成物を生じさせた。収量：0.6gの白色結晶。
【００６７】
実施例89
0.1gの化合物Z6、0.08gのTBTU、0.08mLのDIPEAを10mLのジクロロメタンに溶かし、25℃で30分間撹拌した。次に、37μL gのN,N-ジメチルネオペンタンジアミンを加え、混合物を25℃でさらに２時間撹拌した。溶液を10mLのジクロロメタンで希釈し、10mLの水で抽出した。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、酢酸エチル、エーテル及び石油エーテルから結晶させた。収量：0.005gの白色結晶。
実施例26
0.15gの化合物Z7、0.16gのTBTU、1mLのDIPEAを5mLのジクロロメタンに溶かし、25℃で30分間撹拌した。次に、0.1gの4-モルフォリノシクロヘキシルアミンを加え、混合物を25℃でさらに17時間撹拌した。残留物を10mLの10％炭酸カリウム溶液と混ぜ、沈殿を単離し、水洗した。それをジクロロメタンに溶かし、再びエバポレートした。生成物を酢酸エチルから結晶化させた。収量：0.1gの白色結晶。
実施例９
150mgの化合物Z9と93mgのアミンを5mLのジクロロメタンに溶かし、160mgのTBTU及び1mLのDIPEAとRTで12時間撹拌した。真空中溶媒を除去し、残留物を10mLの10％炭酸カリウム溶液と混ぜ合わせた。沈殿を吸引ろ過し、水洗し、ジクロロメタンに取り、乾燥させ、真空中溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルから結晶させた。収量：82.0mg；融点：253℃（塩基として）。
【００６８】
実施例16
150mgの化合物Z8と73mgのトランス-4-ピペリジノ-シクロヘキシルアミンを5mLのジクロロメタンに溶かし、160mg(0.50mmol)のTBTU及び1mLのDIPEAとRTで12時間撹拌した。真空中溶媒を除去し、残留物を10mLの10％炭酸カリウム溶液と混ぜ合わせた。沈殿を吸引ろ過し、水洗し、ジクロロメタンに取り、乾燥させ、真空中溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルから結晶させた。収量：87.0mg；融点237℃(塩基として)。
実施例37
100mgの化合物Z9と42mgの3-アミノ-1-エチル-ピロリドンを10mLのジクロロメタンに溶かし、90mgのTBTU及び0.5mLのDIPEAとRTで12時間撹拌した。真空中溶媒を除去し、残留物を10mLの10％炭酸カリウム溶液と混ぜ合わせた。沈殿を吸引ろ過し、水洗し、ジクロロメタンに取り、乾燥させ、かつ真空中溶媒を除去した。酢酸エチル/石油エーテルから残留物を結晶させた。収量：24.0mg。
実施例120
100mgの化合物Z11と73mgの4-アミノ-1テトラヒドロ-4H-ピラン-4-イル-ピペリジンを10mLのジクロロメタンに溶かし、90mgのTBTU及び0.5mLのDIPEAとRTで１時間撹拌した。真空中溶媒を除去し、残留物を10mLの10％炭酸カリウム溶液と混ぜ合わせた。沈殿を吸引ろ過し、水洗し、ジクロロメタンに取り、乾燥させ、真空中溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル/石油エーテルから結晶させた。収量：89mg。
【００６９】
実施例212
150mgの化合物Z5と150mgのトランス-4-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルアミン(塩酸塩として)を5mLのジクロロメタンに溶かし、160mgのTBTU及び2mLのDIPEAとRTで２時間撹拌した。真空中溶媒を除去し、残留物を10mLの10％炭酸カリウム溶液と混ぜた。沈殿を吸引ろ過し、水洗し、ジクロロメタンに取り、乾燥させ、真空中溶媒を除去した。残留物をカラム(20mLのシリカゲル,300mLの酢酸エチル90/メタノール10＋2％濃アンモニア)上で精製した。適切なフラクションを真空中エバポレートし、酢酸エチルから結晶させた。収量：140mg；融点：187℃(塩基として)。
実施例232
390mgの化合物Z11と240mgのトランス-4-(4-tブチルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルアミンを2.5mLのNMPに溶かし、482mgのTBTU及び1mLのトリエチルアミンとRTで２時間撹拌した。次に、100mLの水と200mgの炭酸カリウムを加え、沈殿を吸引ろ過し、水洗し、シリカゲルカラムで精製した。適切なフラクションを真空中エバポレートし、2mLのジクロロメタンに溶かし、2mLのトリフルオロ酢酸と混ぜ、RTで２時間撹拌し、別の100mlの水及び200mgの炭酸カリウムと混ぜ、沈殿を吸引ろ過し、水洗した。次に、沈殿をシリカゲルカラムで精製した。適切なフラクションを真空中エバポレートし、残留物をエタノールと濃塩酸から結晶させた。収量：95mg；融点291℃。
【００７０】
実施例213
60mgの実施例232の化合物を10mLの酢酸エチに溶かし、1mLの無水酢酸及び1mLのトリエチルアミンとRTで30分間撹拌した。真空中溶媒を除去し、残留物を水及びアンモニアと混ぜ、沈殿した結晶を吸引ろ過し、水及び小量の冷アセトンで洗浄した。収量：40mg；融点248℃。
実施例218
1.2gの化合物Z9と0.5gの1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルアミンを20mLのジクロロメタンに溶かし、1.28gのTBTU及び4mLのトリエチルアミンとRTで12時間撹拌した。次に、50mLの水と0.5gの炭酸カリウムを加え、有機相を分離し、乾燥させ、真空中エバポレートした。残留物を酢酸エチルから結晶させ、25mLの1N塩酸及び20mLのメタノールと混ぜ、50℃で30分間撹拌した。真空中メタノールを除去し、沈殿を吸引ろ過し、水洗し、乾燥させた。
残留物を20mLのジクロロメタンに取り、0.5gのチオモルフォリン及び0.5gのNaBH(OAc)3とRTで12時間撹拌した。次に、水と炭酸カリウムを加え、有機相を分け、乾燥させ、真空中溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラム上で精製した。適切なフラクションを真空中エバポレートし、エーテル性HClで塩酸塩を沈殿させた。86mgのトランス-異性体；非晶質粉末。
実施例187
5mLのジクロロメタン中の200mgの化合物Z3を、0.1mLのジイソプロピルエチルアミン及び180mgのTBTUと混ぜ、30分間撹拌した。次に、191mgの4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミンを加え、混合物を一晩中撹拌した。反応混合物を水と混ぜ合わせ、水相
をジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 100:7)で精製した。
収量：128mg(明黄色結晶)
【００７１】
前述した手順と同様に、その他いろいろあるが、表１に列挙した式(Ｉ)の化合物が得られる。表１で使用される略号Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5は、それぞれ対応する基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＬ-Ｒ5の代わりに表１で示される一般式中の位置への連結を表す。
【００７２】
【表１】
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【００７３】
【表２】
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【００７４】
【表３】
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【００７５】
【表４】
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【００７６】
【表５】
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【００７７】
【表６】
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【００７８】
【表７】
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【００７９】
【表８】
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【００８０】
【表９】
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【００８１】
【表１０】
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【００８２】
【表１１】
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【００８３】
【表１２】
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【００８４】
【表１３】
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【００８５】
【表１４】
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【００８６】
【表１５】
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【００８７】
【表１６】
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【００８８】
【表１７】
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【００８９】
【表１８】
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【００９０】
【表１９】
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【００９１】
【表２０】
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【００９２】
【表２１】
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【００９３】
【表２２】
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【００９４】
【表２３】
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【００９５】
【表２４】
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【００９６】
【表２５】
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【００９７】
【表２６】
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【００９８】
【表２７】
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【００９９】
【表２８】
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【０１００】
【表２９】
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【０１０１】
【表３０】
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【０１０２】
【表３１】
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【０１０３】
【表３２】
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【０１０４】
【表３３】
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【０１０５】
【表３４】
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【０１０６】
【表３５】
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【０１０７】
【表３６】
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【０１０８】
【表３７】
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【０１０９】
【表３８】
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【０１１０】
【表３９】
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【０１１１】
【表４０】
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【０１１２】
【表４１】
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【０１１３】
【表４２】
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【０１１４】
【表４３】
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【０１１５】
【表４４】
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【０１１６】
【表４５】
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【０１１７】
【表４６】
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【０１１８】
【表４７】
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【０１１９】
【表４８】
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【０１２０】
【表４９】
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【０１２１】
【表５０】
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【０１２２】
【表５１】
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【０１２３】
【表５２】
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【０１２４】
【表５３】
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【０１２５】
【表５４】
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【０１２６】
【表５５】
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【０１２７】
【表５６】
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【０１２８】
【表５７】
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【０１２９】
【表５８】
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【０１３０】
【表５９】
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【０１３１】
【表６０】
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【０１３２】
【表６１】
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【０１３３】
【表６２】
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【０１３４】
【表６３】
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【０１３５】
【表６４】
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【０１３６】
【表６５】
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【０１３７】
【表６６】
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【０１３９】
【表６８】
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【０１４０】
【表６９】
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【０１４１】
【表７０】
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【０１４２】
【表７１】
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【０１４３】
【表７２】
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【表７３】
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【０１４５】
【表７４】
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【０１４６】
【表７５】
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【０１４７】
【表７６】
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【０１４８】
【表７７】
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【０１４９】
【表７８】
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【０１５０】
【表７９】
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【０１５１】
【表８０】
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【０１５２】
【表８１】
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【０１５３】
【表８２】
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【０１５４】
分かったように、一般式(Ｉ)の化合物は、治療分野のその広範な用途を特徴とする。特に、特有の細胞周期キナーゼの阻害、特に培養ヒト腫瘍細胞の増殖であるが、例えば内皮細胞のような他の細胞の増殖にも及ぼす阻害効果が役割を果たす当該用途に言及すべきである。
FACS分析で実証しうるように、本発明の化合物によって惹起される増殖の阻害は、特に細胞周期のG2/M期の細胞の静止によって媒介される。この細胞静止は、使用する細胞と関係なく、プログラム細胞死の前の、細胞周期のこの期の特有の長さの時間に始まる。細胞周期のG2/M期における静止は、例えば、特有の細胞周期キナーゼの阻害によって誘発される。スキゾサッカロミセス・ポンベ若しくはクセノプスのようなモデル生物の研究、又はヒト細胞の調査は、G2期から有糸分裂への移行がCDK1/サイクリンBキナーゼによって制御されることを示した(Nurse, 1990)。“有糸分裂促進因子”(MPF)としても知られるこのキナーゼがリン酸化し、それによって、核膜の崩壊、中心体分離、有糸分裂紡錘体器官の形成、染色体凝縮及びゴルジ器官の崩壊で重要な役割を果たすいくつかのタンパク質、例えば核層、キネシン様運動タンパク質、コンデンシン(condensins)及びゴルジマトリックスタンパク質を制御する(Nigg. E., 2001)。温度感受性CDK1キナーゼ突然変異体を有するマウス細胞系は、CDK1キナーゼの急速な崩壊及び引き続く温度上昇後のG2/M期の静止を示す(Th'ngら, 1990)。例えばブチロラクトンのようなCDK1/サイクリンBに対するインヒビターによるヒト腫瘍細胞の処理もG2/M期の静止と引き続くアポトーシスをもたらす(Nishioら, 1996)。G2期及び有糸分裂期に関与する別のキナーゼはポロ(polo)様キナーゼ1(Plk1)であり、中心体の成熟、ホスファターゼCdc25Cの活性化、及び分裂後期促進複合体の活性化の原因である(Gloverら, 1998, Qianら, 2001)。Plk1抗体の注入は、形質転換した細胞内のG2静止、一方有糸分裂期の腫瘍細胞静止をもたらす(Lane及びNigg, 1996)。さらに、タンパク質キナーゼオーロラBは、有糸分裂への侵入時の必須機能を有すると述べられている。オーロラBはSer11でヒストンH3をリン酸化することによって染色体凝縮を開始する(Hsu, J.Y.ら, 2000)。しかし、G2/M期における特有の細胞周期静止は、例えばCdc25Cのような特有のホスファターゼの阻害によっても惹起されうる(Russell及びNurse, 1986)。
欠失cdc25遺伝子を有する酵母はG2期に静止し、過剰なcdc25は有糸分裂期への早期侵入につながる(Russell及びNurse, 1987)。しかし、G2/M期における静止は、特定の運動タンパク質、例えばEg5のようないわゆるキネシンの阻害によって(Mayerら., 1999)、或いは微小管を安定化又は不安定化する薬剤(例えばコルヒチン、タキソール、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン)(Schiff及びHorwitz, 1980)によっても誘発されうる。
【０１５５】
本発明の一般式Ｉの化合物、その異性体及びその生理学的に許容しうる塩は、その生物学的特性に照らし、過剰又は異常な細胞増殖の特徴がある病気の治療に好適である。
このような病気として、例えば：ウィルス感染症(例えばHIV及びカポジ肉腫)；炎症性及び自己免疫疾患(例えば大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎及び創傷治癒)；細菌、真菌及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び固体腫瘍；皮膚病(例えば乾癬)；骨疾患；心臓血管疾患(例えば再狭窄及び肥大)が挙げられる。それらは、放射線、UV治療及び／又は細胞静止治療によって引き起こされるDNAへの損傷から増殖性細胞(例えば毛髪、腸、血液及び前駆細胞)を保護することにも適する(Davisら, 2001)。
これら新規化合物は、上記病気の予防、短期又は長期治療のため使用することができ、或いは同一効能、例えば細胞静止のために用いられる他の活性物質と併用することもできる。
本発明の化合物の活性は、培養ヒト腫瘍細胞についての細胞毒性試験及び／又は例えばHeLaS3細胞についてのFACS分析で決定した。両試験法で、本化合物は非常に良い活性、すなわち例えばHeLaS3細胞毒性試験で５μmol、通常１μmol未満のEC50値を示した。
【０１５６】
培養ヒト腫瘍細胞についての細胞毒性の測定
培養ヒト腫瘍細胞についての細胞毒性を測定するため、Ham's F12培地(Life Technologies)中の子宮頚癌腫瘍細胞系HeLaS3の細胞(American Type Culture Collection(ATCC)から得た)及び10%ウシ胎児血清(Life Technologies)を培養し、対数増殖期に収集した。次に、HeLaS3細胞を96-ウェルプレート(Costar)内に1000細胞/ウェルの密度で置き、インキュベーター(37℃かつ5%のCO2)内で一晩中インキュベートするが、各プレートについて６ウェル(３ウェルは培養液の対照として、３ウェルは還元型AlamarBlueとのインキュベーション用)は培養液だけで満たした。種々の濃度(DMSOに溶解；最終濃度：1%)の細胞に活性物質を添加した(各場合３通りの測定として)。72時間のインキュベーション後、各ウェルに20μlのAlamarBlue(AccuMed International)を加え、細胞をさらに７時間インキュベートした。対照として20μlの還元型Alamar Blue(30分間オートクレーブ処理したAlamarBlue試薬)を３ウェルに加えた。７時間のインキュベーション後、個々ウェル内のAlamarBlue試薬の色の変化をPerkin Elmer蛍光分光光度計(励起530nm、発光590nm、スリット15、積分時間0.1)で決定した。反応したAlamarBlue試薬の量は細胞の代謝活性を表す。対照(インヒビターのないHeLa S3細胞)のパーセンテージとして相対細胞活性を計算し、50％まで細胞活性を阻害する活性物質濃度(IC50)を得た。値は、対照値(培養液対照)について補正する３つの個々データの平均から計算した。
【０１５７】
FACS分析
ヨウ化プロピジウム(PI)は化学量論的に二重鎖DNAに結合するので、細胞DNA含量に基づいて細胞周期のG1、S及びG2/M期における細胞の割合を決定するのに好適である。G0及びG1期の細胞は二倍体DNA含量(2N)を有するが、G2又は有糸分裂の細胞では4N DNA含量を有する。PI染色のため、例えば75cm2の細胞培養フレーク上に40万個のHeLaS3細胞を接種し、24時間後、対照として1% DMSOを加え、或いは種々の濃度(1% DMSO中)で本物質を加えた。24時間本物質又はDMSOと共に細胞をインキュベート後、細胞を2×PBSで洗浄し、トリプシン/EDTAで引き離した。細胞を遠心分離し(1000rpm,5分,4℃)、この細胞ペレットを2×PBSで洗浄後、細胞を0.1mlのPBS中で再懸濁させた。次に、４℃で16時間、或いは-20℃で２時間80%エタノールによって細胞を固定化した。固定化した細胞(106細胞)を遠心分離し(1000rpm,5分,4℃)、PBSで洗浄してから再び遠心分離した。細胞ペレットを0.25% PBS中の2mlのTriton X-100中で再懸濁させ、氷上で5分間インキュベートした後、5mlのPBSを加え、混合物を再び遠心分離した。細胞ペレットを350μlのPI染色液(0.1mg/mlのRaze A,10μg/mlのヨウ化プレシジウム(presidium)1×PBS中)内で再懸濁させた。暗所で20分間染色緩衝液と共に細胞をインキュベートした後、FACS走査用試料測定容器内に移した。DNA測定は、アルゴンレーザー(500mW,発光488nm)とDNA Cell Quest Program(BD)を備えたBecton Dickinson FACS Analyzerで行った。対数的PI蛍光をバンド-パスフィルター(BP 585/42)で測定した。細胞周期の個々の期における細胞集団をBecton DickinsonのModFit LTプログラムで数量化した。
【０１５８】
一般式(Ｉ)の化合物は、それ単独又は本発明の他の活性物質と組み合わせて使用することができ、場合によっては他の薬理学的に活性な物質と共に使用することもできる。好適な製剤として、例えば錠剤、カプセル剤、座剤、液剤、特に注射(皮下、静脈内、筋肉内)及び注入用液剤、シロップ剤、乳剤又は散剤が挙げられる。各場合の薬学的に活性な化合物の量は、全組成物の0.1〜90wt.%、好ましくは0.5〜50wt.%の範囲内、すなわち後述する薬用量範囲を達成するために十分な量でなければならない。必要な場合、指定用量を１日数回与えてよい。
例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトースのような不活性希釈剤、コーンスターチ若しくはアルギニン酸のような崩壊剤、スターチ若しくはゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム若しくはタルクのような潤沢剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、若しくはポリビニルアセテートのような遅延放出用薬剤と混合することによって適切な錠剤を得ることができる。錠剤は、数層含んでもよい。
従って、錠剤コーティングに常用される物質、例えばコリドン若しくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖を有する錠剤と同様、生成コアをコーティングしてコーティング錠を調製しうる。遅延放出を達成するため或いは不適合性を阻止するため、コアがいくつかの層から成ることもある。同様に、錠剤コーティングは、遅延放出を達成するため、おそらく錠剤について上述した賦形剤を用いていくつかの層から成りうる。
【０１５９】
本発明の活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、さらにサッカリン、シクラメイト、グリセロール若しくは糖類のような甘味剤及び風味向上剤、例えばバニリン若しくはオレンジエキスのような香料を含むことができる。それらは、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのような懸濁補助剤又は増粘剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物のような湿潤剤、又はp-ヒドロキシベンゾエートのような保存剤を含むこともできる。
注射及び注入用液剤は、常法、例えばp-ヒドロキシベンゾエートのような保存剤、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤を添加して、任意に乳化剤及び／又は分散剤を用いて調製し、水を希釈剤として使用する場合は、任意に可溶化剤又は補助溶剤として有機溶剤を用いて調製し、注射用バイアル若しくはアンプル又は注入ボトル中に移す
１種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば活性物質をラクトース又はソルビトールのような不活性担体と混合し、ゼラチンカプセル中に詰めることによって調製することができる。
【０１６０】
好適な座剤は、例えば中性脂肪若しくはポリエチレングリコール又はその誘導体のようなこの目的のために与えられる担体と混合することによって製造することができる。
好適な賦形剤は、例えば水、薬学的に許容しうる有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、野菜起源の油(例えば落花生又はゴマ油)、単-若しくは多官能性アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、担体、例えば天然鉱物粉(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉(例えば高分散性シリカ及びシリケート)、糖(例えばグルコース、ラクトース及びデキストロース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びドデシル硫酸ナトリウム)でよい。
【０１６１】
製剤は、常法、好ましくは経口又は経皮ルート、特に好ましくは経口ルートで投与される。錠剤を経口投与する場合、当然、上記担体に加え、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムのような添加剤を、デンプン好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等のような種々の添加剤と共に含む。ステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤沢剤を用いて錠剤を調製することもできる。水性懸濁液の場合、上記賦形剤に加え、種々の風味向上剤又は着色剤と活性物質を併用することができる。
非経口用途では適切な液状担体材料を用いて活性物質の溶液を調製することができる。
静脈内用途の薬用量は、１〜1000mg／時間、好ましくは５〜500mg／時間である。
しかし、体重又は投与法、その薬物に対する個体反応、使用製剤の性質及びそれを投与する時間と間隔によっては、指定量からそらすことが必要な場合もある。従って、ある場合には、上で指定した最少量未満の使用で十分であり、他の場合は、指定した上限を超えなければならない。大量を投与する場合、その日全体で単用量数回に分散することが賢明かもしれない。
【０１６２】
以下の製剤例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を例示する。
医薬製剤
Ａ）      錠剤 １錠剤当たり
活性物質                      100mg
ラクトース                    140mg
コーンスターチ                240mg
ポリビニルピロリドン           15mg
ステアリン酸マグネシウム        5mg
500mg
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びいくらかのコーンスターチを一緒に混合する。混合物をふるってからポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒して乾燥させる。この顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムをふるい、一緒に混合する。混合物を圧縮して適切な形状と大きさの錠剤を製造する。
【０１６３】
Ｂ）      錠剤 １錠剤当たり
活性物質                               80mg
ラクトース                             55mg
コーンスターチ                        190mg
微結晶性セルロース                     35mg
ポリビニルピロリドン                   15mg
ナトリウムカルボキシメチルスターチ     23mg
ステアリン酸マグネシウム                2mg
400mg
微細に粉砕した活性物質、いくらかのコーンスターチ、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物をふるい、残りのコーンスターチ及び水と加工して造粒し、乾燥させてふるう。ナトリウムカルボキシメチルスターチとステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合物を圧縮して適切な大きさに製錠する。
【０１６４】
Ｃ）      アンプル液剤
活性物質                      50mg
塩化ナトリウム                50mg
注射用水                       5ml
活性物質をそれ自体のpH、又は任意にpH5.5〜6.5で水に溶かし、塩化ナトリウムを加えて等張性にする。得られた溶液を発熱物質なしでろ過し、ろ液を無菌条件下でアンプル中内に移してから滅菌かつ溶融封止する。アンプルは、５mg、25mg及び50mgの活性物質を含む。