(57)【要約】【課題】微生物感染症を抑制すること。【解決手段】新規のジカチオンテルフェニル化合物及びそれらのアザ類似体。新規のジカチオンテルフェニル化合物及びそれらのアザ類似体によって微生物感染症を抑制するための方法。新規のジカチオンテルフェニル化合物及びそれらのアザ類似体を合成するための方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）化合物又はその医薬として許容し得る塩：
Ｌ１−Ａｒ１−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ２−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ３−Ｌ２    （Ｉ）
（式中、ｐ及びｑは、それぞれ独立に、０〜８の整数であり、
Ａｒ１及びＡｒ３は、独立に、
【化１】
2006335759.tif 000105
からなる群から選択され、
Ａ、Ｙ、及びＺは、独立に、Ｎ及びＣＲ４からなる群から選択され、Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及びＳｅからなる群から選択され、
各ｍは、独立に、０〜４の整数であり、
各ｓは、独立に、０〜２の整数であり、
各Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
Ａｒ２は、
【化２】
2006335759.tif 000106
からなる群から選択され、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立に、Ｎ及びＣＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
各ｍは、独立に、０〜４の整数であり、
各ｔは、独立に、０〜６の整数であり、
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
Ｌ１及びＬ２は、
【化３】
2006335759.tif 000107
からなる群から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ２０は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ１１及びＲ１２は、ともに、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、あるいは
Ｒ１１及びＲ１２は、ともに、
【化４】
2006335759.tif 000108
であり、
ｕは、１〜４の整数であり、Ｒ１６は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ１７ＮＲ１８Ｒ１９であり、Ｒ１７はアルキルであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【請求項２】
Ａｒ２はフェニレンであり、式（Ｉ）の化合物は、下記の構造を有する、請求項１記載の化合物：
【化５】
2006335759.tif 000109
。
【請求項３】
Ａｒ１はフェニレンであり、Ａｒ３はフラニルであり、式（ＩＩ）の化合物は、下記の構造を有する、請求項２記載の化合物：
【化６】
2006335759.tif 000110
。
【請求項４】
Ａｒ１及びＡｒ３は、それぞれフラニルであり、式（ＩＩ）の化合物は、下記の構造を有する、請求項２記載の化合物：
【化７】
2006335759.tif 000111
。
【請求項５】
Ａｒ１及びＡｒ３は、それぞれフェニレンであり、式（ＩＩ）の化合物は、下記の構造を有する、請求項２記載の化合物：
【化８】
2006335759.tif 000112
。
【請求項６】
Ａｒ１及びＡｒ３は、それぞれ、
【化９】
2006335759.tif 000113
であり、各Ａ及び各Ｙの少なくとも一方はＮであり、式（ＩＩ）の化合物は、下記の構造を有する、請求項２記載の化合物：
【化１０】
2006335759.tif 000114
。
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物が、下記からなる群から選択される、請求項２記載の化合物：
Ｎ−ヒドロキシ−５−［４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−ビフェニル−４−イル］−フラン−２−カルボキサミジン；
Ｎ−メトキシ−５−［４’−（Ｎ−メトキシアミジノ）−ビフェニル−４−イル］−フラン−２−カルボキサミジン；
５−（４’−アミジノビフェニル−４−イル］−フラン−２−カルボキサミジン；
Ｎ−ヒドロキシ−５−｛４−［５−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フラン−２−イル］−フェニル｝−フラン−２−カルボキサミジン；
５−［４−（５−アミジノフラン−２−イル）−フェニル］−フラン−２−カルボキサミジン；
［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジン；
［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−Ｎ−アセトキシカルボキサミジン；
［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−カルボキサミジン；
［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−Ｎ−メトキシカルボキサミジン；
２’−フルオロ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−アミジン；
２’−フルオロ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジン；
２’−フルオロ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−メトキシカルボキサミジン；
２’−トリフルオロメチル−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−アミジン；
２’−トリフルオロメチル−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジン；
２’−トリフルオロメチル−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−メトキシカルボキサミジン；
１，４−ビス−（５’−アミジノピリジン−２’−イル）−フェニレン；
１，４−ビス−［５’−Ｎ−ヒドロキシアミジノピリジン−２’−イル）］−フェニレン；
１，４−ビス−［５’−Ｎ−メトキシアミジノピリジン−２’−イル）］−フェニレン；
５−［４’−（ヒドラゾノ）−ビフェニル−４−イル］−フラン−２−ヒドラゾン；
５−｛４’−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾノ］−ビフェニル−４−イル｝−フラン−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾン；
５−［４−（２−ヒドラゾノ）−フラン−５−イル−フェニル］−フラン−２−ヒドラゾン；
５−｛４−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾノ］−フラン−５−イル−フェニル｝−フラン−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾン；
４，４”−ビス−グアニジノ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル；
４，４”−ビス（Ｎ’−メチル）−グアニジノ−［１，１’：４’，１”］テルフェニル；
４，４”−ビス（Ｎ’−イソプロピル−グアニジノ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル；
１，４−ビス−（５’−グアニジノピリジン−２’−イル）フェニレン；
１，４−ビス−｛５’−［（Ｎ’−イソプロピル）−グアニジノ］−ピリジン−２’イル｝フェニレン；
１，４−ビス［４−アミジノフェニル］−２，５−ビス［メトキシ］ベンゼン；
１，４−ビス［５−（Ｎ−エトキシカルボニルグアニジノ）ピリジン−２−イル］ベンゼン；
１，４−ビス［５−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ’−メチルグアニジノ）ピリジン−２−イル］ベンゼン；
１，４−ビス［５−（Ｎ−メチルグアニジノ）ピリジン−２−イル］ベンゼン；
１−［４−アミジノフェニル］−４−［４−アミジノベンジル］ベンゼン；及びこれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項８】
Ａｒ２は、
【化１１】
2006335759.tif 000115
であり、Ｚ１、Ａ１、及びＹ１の少なくとも１つはＮであり、式（Ｉ）の化合物は、下記の構造を有する、請求項１記載の化合物：
【化１２】
2006335759.tif 000116
。
【請求項９】
Ａ１はＮであり、式（Ｉ）の化合物は、下記の構造を有する、請求項８記載の化合物：
【化１３】
2006335759.tif 000117
。
【請求項１０】
Ａｒ１はフェニレンであり、Ａｒ３はフラニルであり、式（ＩＩＩａ）の化合物は、下記の構造を有する、請求項９記載の化合物：
【化１４】
2006335759.tif 000118
。
【請求項１１】
Ａｒ１及びＡｒ３は、それぞれフェニレンであり、ｐは０であり、ｑは１であり、式（ＩＩＩａ）は、下記の構造を有する、請求項９記載の化合物：
【化１５】
2006335759.tif 000119
。
【請求項１２】
Ｙ１はＮであり、式（ＩＩＩ）の化合物は、下記の構造を有する、請求項８記載の化合物：
【化１６】
2006335759.tif 000120
。
【請求項１３】
Ａｒ１及びＡｒ３は、それぞれフェニレンであり、式（ＩＩＩｂ）の化合物は、下記の構造を有する、請求項１２記載の化合物：
【化１７】
2006335759.tif 000121
。
【請求項１４】
Ａｒ１はフェニレンであり、Ａｒ３はフラニルであり、式（ＩＩＩｂ）の化合物は、下記の構造を有する、請求項１２記載の化合物：
【化１８】
2006335759.tif 000122
。
【請求項１５】
Ｚ１及びＹ１は、それぞれＮであり、式（ＩＩＩ）の化合物は、下記の構造を有する、請求項８記載の化合物：
【化１９】
2006335759.tif 000123
。
【請求項１６】
Ａｒ１及びＡｒ３は、それぞれフェニレンであり、式（ＩＩＩｃ）の化合物は、下記の構造を有する、請求項１５記載の化合物：
【化２０】
2006335759.tif 000124
。
【請求項１７】
Ａ１及びＹ１は、それぞれＮであり、式（ＩＩＩ）の化合物は、下記の構造を有する、請求項８記載の化合物：
【化２１】
2006335759.tif 000125
。
【請求項１８】
式（ＩＩＩ）の化合物が、下記からなる群から選択される、請求項８記載の化合物：
Ｎ−ヒドロキシ−５−｛６−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−フラン−２−カルボキサミジン；
５−［６−（４−アミジノフェニル）−ピリジン−３−イル］−フラン−２−カルボキサミジン；
フェニル［１，１’］ピリジル［４’，１”］フェニル−４，４”−ビス−カルボキサミジン；
フェニル［１，１’］ピリジル［４’，１”］フェニル−４，４”−ビス−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジン；
フェニル［１，１’］ピリジル［４’，１”］フェニル−４，４”−ビス−Ｎ−メトキシカルボキサミジン；
２−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニル］−５−［４”−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−ベンジル］ピリジン；
２−（４−アミジノフェニル）−５−（４”−アミジノベンジル）ピリジン；
５−［４−（２−ヒドラゾノ）−ピリジン−５−イル−フェニル］−フラン−２−ヒドラゾン；
５−｛４−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾノ］−ピリジン−５−イル−フェニル｝−フラン−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾン；
５−｛４−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾノ］−ピリジン−２−イル−フェニル｝−フラン−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾン；
２，５−ビス−（４’−アミジノフェニル）−ピリミジン；
２，５−ビス−［４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニル］−ピリミジン；
２，５−ビス−［４’−（Ｎ−メトキシアミジノ）フェニル］−ピリミジン；
３，６−ビス［４−アミジノフェニル］ピリダジン；
３，６−ビス［４−Ｎ−ヒドロキシアミジノフェニル］ピリダジン；
３，６−ビス［４−Ｎ−メトキシアミジノフェニル］ピリダジン；及びこれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項１９】
Ａｒ２はナフチルであり、式（Ｉ）の化合物は、下記の構造を有する、請求項１記載の化合物：
【化２２】
2006335759.tif 000126
。
【請求項２０】
Ａｒ１及びＡｒ３は、それぞれフェニレンであり、式（ＩＶ）の化合物は、下記の構造を有する、請求項１９記載の化合物：
【化２３】
2006335759.tif 000127
。
【請求項２１】
ナフチル基は、１及び４位で置換され、式（ＩＶａ）の化合物は、下記の構造を有する、請求項２０記載の化合物：
【化２４】
2006335759.tif 000128
。
【請求項２２】
ナフチル基は、２及び６位で置換され、式（ＩＶａ）の化合物は、下記の構造を有する、請求項２０記載の化合物：
【化２５】
2006335759.tif 000129
。
【請求項２３】
式（ＩＶ）の化合物が、下記群から選択される、請求項２０記載の化合物：
フェニル［１，１’］ナフチル［４’，１”］フェニル−４，４”−ビス−アミジン；
フェニル［１，１’］ナフチル［４’，１”］フェニル−４，４”−ビス−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジン；
フェニル［１，１’］ナフチル［４’，１”］フェニル−４，４”−ビス−Ｎ−メトキシカルボキサミジン；
フェニル［１，２’］ナフチル［６’，１”］フェニル−４，４”−ビス−アミジン；及びその医薬として許容し得る塩。
【請求項２４】
Ａｒ２は、
【化２６】
2006335759.tif 000130
であり、式（Ｉ）の化合物は、以下の式を有する、請求項１記載の化合物：
【化２７】
2006335759.tif 000131
。
【請求項２５】
Ａ２及びＹ３は、それぞれＮであり、式（Ｖ）の化合物は、以下の式を有する、請求項２４記載の化合物：
【化２８】
2006335759.tif 000132
。
【請求項２６】
Ａｒ１及びＡｒ３は、それぞれフェニレンであり、式（Ｖａ）は以下の式を有する、請求項２５記載の化合物：
【化２９】
2006335759.tif 000133
。
【請求項２７】
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ、
【化３０】
2006335759.tif 000134
である、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ、
【化３１】
2006335759.tif 000135
である、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ、
【化３２】
2006335759.tif 000136
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物は、医薬として許容し得る塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
前記医薬として許容し得る塩は、塩酸塩及び酢酸塩からなる群から選択される、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
（ａ）式（Ｉ）の化合物と
（ｂ）医学として許容し得る担体とからなる医薬製剤。
【請求項３３】
微生物感染症の治療を必要とする対象における微生物感染症を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩を前記対象に投与するステップを含む方法：
Ｌ１−Ａｒ１−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ２−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ３−Ｌ２    （Ｉ）
（式中、ｐ及びｑは、それぞれ独立に、０〜８の整数であり、
Ａｒ１及びＡｒ３は、独立に、
【化３３】
2006335759.tif 000137
からなる群から選択され、
Ａ、Ｙ、及びＺは、独立に、Ｎ及びＣＲ４からなる群から選択され、Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及びＳｅからなる群から選択され、
各ｍは、独立に、０〜４の整数であり、
各ｓは、独立に、０〜２の整数であり、
各Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
Ａｒ２は、
【化３４】
2006335759.tif 000138
からなる群から選択され、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立に、Ｎ及びＣＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
各ｍは、独立に、０〜４の整数であり、
各ｔは、独立に、０〜６の整数であり、
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
Ｌ１及びＬ２は、
【化３５】
2006335759.tif 000139
からなる群から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ２０は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ１１及びＲ１２は、ともに、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、あるいは
Ｒ１１及びＲ１２は、ともに、
【化３６】
2006335759.tif 000140
であり、
ｕは、１〜４の整数であり、Ｒ１６は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ１７ＮＲ１８Ｒ１９であり、Ｒ１７はアルキルであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【請求項３４】
前記化合物は、医薬として許容し得る塩の形で投与される、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記医薬として許容し得る塩は、塩酸塩及び酢酸塩からなる群から選択される、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記微生物感染症は、トリパノソーマブルーセイローデシエンス感染症、プラスモジウムファルシパルム感染症、及びレーシュマニアドノヴァニ感染症からなる群から選択される、請求項３３記載の方法。
【請求項３７】
式（Ｉ）のジカチオンテルアリール化合物又はその医薬として許容し得る塩の製造方法であって：
（ａ）（ｉ）第１の非プロトン性溶媒中で、パラジウム触媒及び第１の基剤の存在下でハロゲン化アリールニトリルを１，４−フェニレンビスボロン酸と接触させて、テルアリールジニトリル化合物を形成する、
（ｉｉ）第１の非プロトン性溶媒中で、パラジウム触媒及び第１の基剤の存在下で、ジハロゲン化アリール化合物をｐ−シアノフェニルボロン酸と接触させて、テルアリールジニトリル化合物を形成する、
（ｉｉｉ）テルアリールジアルデヒド化合物を塩酸ヒドロキシルアミンと接触させた後に、無水酢酸中で一定時間にわたって還流させて、テルアリールジニトリル化合物を形成する、
（ｉｖ）第１の非プロトン性溶媒中で、テルアリールジハライド化合物をシアン化第一銅と接触させて、テルアリールジニトリル化合物を形成する、又は
（ｖ）第１の非プロトン性溶媒中で、ハロゲン化ジアリールニトリルをパラジウム触媒及びヘキサ−ｎ−ブチルジチンと接触させることによって、テルアリールジニトリル化合物を形成するステップと、
（ｂ）前記テルアリールジニトリル化合物を、
（ｉ）第２の非プロトン性溶媒中で、塩酸ヒドロキシアミンと第２の基剤との混合物と接触させて、式（Ｉ）のジアミドキシムテルアリール化合物を含む式（Ｉ）のジカチオンテルアリール化合物を形成する、又は
（ｉｉ）第２の非プロトン性溶媒中でリチウムトリアルキルシリルアミドと接触させた後に、強酸と接触させて、式（Ｉ）のジアミジノ化合物を含む式（Ｉ）のジカチオンテルアリール化合物を形成するステップとを含む前記方法；
Ｌ１−Ａｒ１−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ２−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ３−Ｌ２      （Ｉ）
（式中、ｐ及びｑは、それぞれ独立に、０〜８の整数であり、
Ａｒ１及びＡｒ３は、独立に、
【化３７】
2006335759.tif 000141
からなる群から選択され、
Ａ、Ｙ、及びＺは、独立に、Ｎ及びＣＲ４からなる群から選択され、Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及びＳｅからなる群から選択され、
各ｍは、独立に、０〜４の整数であり、
各ｓは、独立に、０〜２の整数であり、
各Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
Ａｒ２は、
【化３８】
2006335759.tif 000142
からなる群から選択され、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立に、Ｎ及びＣＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
各ｍは、独立に、０〜４の整数であり、
各ｔは、独立に、０〜６の整数であり、
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
Ｌ１及びＬ２は、
【化３９】
2006335759.tif 000143
からなる群から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ２０は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ１１及びＲ１２は、ともに、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、あるいは
Ｒ１１及びＲ１２は、ともに、
【化４０】
2006335759.tif 000144
であり、
ｕは、１〜４の整数であり、Ｒ１６は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ１７ＮＲ１８Ｒ１９であり、Ｒ１７はアルキルであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【請求項３８】
（ａ）式（Ｉ）のジアミドキシムテルアリール化合物を金属水酸化物水和物と接触させた後に、硫酸ジアルキルと接触させて、式（Ｉ）のジアルコキシアミジノテルアリール化合物を含む式（Ｉ）のジカチオンテルアリール化合物を形成するステップ、
（ｂ）式（Ｉ）のジアミドキシムテルアリール化合物を酢酸及び無水酢酸と接触させた後に、水素及びパラジウム炭素触媒と接触させて、式（Ｉ）のジアミジノテルアリール化合物を含む式（Ｉ）のジカチオンテルアリール化合物を形成するステップ、及び
（ｃ）式（Ｉ）のジアミドキシムテルアリール化合物を氷酢酸に溶解させ、無水酢酸を添加して、式（Ｉ）のジアセトキシアミジノテルアリール化合物を形成するステップのうち１つを含む、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
（ａ）パラジウム触媒及び第３の基剤の存在下で、４−ホルミルフェニルボロン酸を５−（ハロアリール）−フラン−２−カルボキシアルデヒドと接触させて、テルアリールジアルデヒド化合物を形成するステップ、
（ｂ）パラジウム触媒及び第３の基剤の存在下で、４−ホルミルフェニルボロン酸をジハロアリール化合物と接触させて、ハロゲン化ジアリールアルデヒドを形成した後に、ハロゲン化ジアリールアルデヒドをパラジウム触媒及び５−（ジエトキシメチル−フラン−２−イル）−トリメチルスタナンと接触させて、テルアリールジアルデヒド化合物を形成するステップ、
（ｃ）パラジウム触媒及び第３の基剤の存在下で、５−ハロフラン−２−カルボキシアルデヒドと１，４−フェニレンビスボロン酸を接触させて、テルアリールジアルデヒド化合物を形成するステップ、及び
（ｄ）ジハロアリール化合物を（５−ジエトキシメチル−フラン−２−イル）−トリメチルスタナン及びパラジウム触媒と接触させた後に、強酸と接触させて、２−ハロアリール−５−ホルミルフランを形成し、続いて、第２のパラジウム触媒及び第３の基剤の存在下で、２−ハロアリール−５−ホルミルフランを４−ホルミルフェニルボロン酸と接触させて、テルアリールジアルデヒド化合物を形成するステップのうち１つによって、テルアリールジアルデヒド化合物を形成するステップを含む、請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
（ａ）パラジウム触媒の存在下で１，４−ジブロモベンゼンを２−トリブチルスタニルフランと接触させて、２−（４−フラン−２−イル−フェニル）−フランを形成するステップと、
（ｂ）前記２−（４−フラン−２−イル−フェニル）−フランを第３の非プロトン性溶媒中でＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と接触させて、ジブロミドを形成するステップとによって、テルアリールジハライド化合物を形成するステップとを含む、請求項３７記載の方法。
【請求項４１】
前記ハロゲン化アリールニトリルは、４−ブロモベンゾニトリル及び６−クロロニコチノニトリルからなる群から選択される、請求項３７記載の方法。
【請求項４２】
前記ジハロゲン化アリール化合物は、２，５−ジブロモ−１−フルオロベンゼン、１，４−ジブロモ−２−トリフルオロメチルベンゼン、２，５−ジブロモピリジン、２−クロロ−５−ブロモピリミジン、２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン）、１，４−ジブロモナフタレン、及び２，６−ジブロモナフタレンからなる群から選択される、請求項３７記載の方法。
【請求項４３】
式（Ｉ）のジカチオンテルアリール化合物又はその医薬として許容し得る塩の製造方法であって：
（ａ）テルアリールジアミンを提供するステップと、
（ｂ）前記テルアリールジアミンを、
（ｉ）１，３−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルチオシュードウレアと第三級アミンとの混合物と接触させた後に、塩化水銀（ＩＩ）と接触させる、又は
（ｉｉ）イソチオシアナトギ酸エチル、第一級アミン、水溶性カルボジイミド及び第三級アミンと接触させて、ビス−（アルコキシカルボニル）−グアニジノテルアリール化合物を形成するステップと、
（ｃ）前記ビス−（アルコキシカルボニル）−グアニジノテルアリール化合物を酸及び水酸化物の一方と接触させて、式（Ｉ）のビスグアニジノテルアリール化合物を含む式（Ｉ）のジカチオンテルアリール化合物を形成するステップとを含む方法；
Ｌ１−Ａｒ１−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ２−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ３−Ｌ２      （Ｉ）
（式中、ｐ及びｑは、それぞれ独立に、０〜８の整数であり、
Ａｒ１及びＡｒ３は、独立に、
【化４１】
2006335759.tif 000145
からなる群から選択され、
Ａ、Ｙ、及びＺは、独立に、Ｎ及びＣＲ４からなる群から選択され、Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及びＳｅからなる群から選択され、
各ｍは、独立に、０〜４の整数であり、
各ｓは、独立に、０〜２の整数であり、
各Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
Ａｒ２は、
【化４２】
2006335759.tif 000146
からなる群から選択され、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立に、Ｎ及びＣＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
各ｍは、独立に、０〜４の整数であり、
各ｔは、独立に、０〜６の整数であり、
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
Ｌ１及びＬ２は、
【化４３】
2006335759.tif 000147
からなる群から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ２０は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ１１及びＲ１２は、ともに、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、あるいは
Ｒ１１及びＲ１２は、ともに、
【化４４】
2006335759.tif 000148
であり、
ｕは、１〜４の整数であり、Ｒ１６は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ１７ＮＲ１８Ｒ１９であり、Ｒ１７はアルキルであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【請求項４４】
前記テルアリールジアミンは、
（ａ）パラジウム触媒及び基剤の存在下でハロゲン化ニトロアリール化合物を１，４−フェニレンビスボロン酸と接触させて、ジニトロテルアリール化合物を形成するステップと、
（ｂ）前記ジニトロテルアリール化合物をパラジウム炭素触媒及び水素と接触させて、テルアリールジアミンを形成するステップとによって形成される、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
式（Ｉ）のジカチオンテルアリール化合物又はその医薬として許容し得る塩の製造方法であって：
（ａ）テルアリールジアルデヒドを提供するステップと、
（ｂ）前記テルアリールジアルデヒドを、
（ｉ）極性プロトン性溶媒中でアミノグアニジン及び基剤と接触させて、式（Ｉ）のビスヒドラゾンテルアリール化合物を含む式（Ｉ）のジカチオンテルアリール化合物を形成する、又は
（ｉｉ）極性プロトン性溶媒中で２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン及び基剤と接触させて、式（Ｉ）のビス−ヒドラゾンテルアリール化合物を含む式（Ｉ）のジカチオンテルアリール化合物を形成するステップとを含む方法；
Ｌ１−Ａｒ１−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ２−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ３−Ｌ２      （Ｉ）
（式中、ｐ及びｑは、それぞれ独立に、０〜８の整数であり、
Ａｒ１及びＡｒ３は、独立に、
【化４５】
2006335759.tif 000149
からなる群から選択され、
Ａ、Ｙ、及びＺは、独立に、Ｎ及びＣＲ４からなる群から選択され、Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及びＳｅからなる群から選択され、
各ｍは、独立に、０〜４の整数であり、
各ｓは、独立に、０〜２の整数であり、
各Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
Ａｒ２は、
【化４６】
2006335759.tif 000150
からなる群から選択され、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立に、Ｎ及びＣＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
各ｍは、独立に、０〜４の整数であり、
各ｔは、独立に、０〜６の整数であり、
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
Ｌ１及びＬ２は、
【化４７】
2006335759.tif 000151
からなる群から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ２０は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ１１及びＲ１２は、ともに、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、あるいは
Ｒ１１及びＲ１２は、ともに、
【化４８】
2006335759.tif 000152
であり、
ｕは、１〜４の整数であり、Ｒ１６は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ１７ＮＲ１８Ｒ１９であり、Ｒ１７はアルキルであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に開示される主題は、新規のジカチオンターフェニル化合物及びそのアザ類似体による微生物感染症抑制方法、新規のジカチオンターフェニル化合物及びそのアザ類似体の合成方法、及び新規のジカチオンターフェニル化合物及びそのアザ類似体そのものに関する。
【０００２】
略語
δ                  ＝化学シフト
Ａｃ                ＝アセチル
ＡｃＯ              ＝アセトキシル
ＡｃＯＨ            ＝酢酸
Ａｃ２Ｏ            ＝無水酢酸
Ａｍ                ＝アミジン
ＡｍＯＨ            ＝アミドキシム
Ｂｕ                ＝ブチル
℃                  ＝摂氏温度
ｃａｌｃｄ          ＝計算された
ｃｍ                ＝センチメートル
Ｃｓ２ＣＯ３        ＝炭酸セシウム
ＣＴ                ＝細胞毒性
ｄｅｃ              ＝分解点
ＤＩＢＡＬ          ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ              ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ＝ジメチルスルホキシド
Ｄ２Ｏ              ＝酸化重水素
ＥｔＯＡｃ          ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ            ＝エタノール
ｇ                  ＝グラム
ｈ                  ＝時間
ＨＡＴ              ＝ヒトアフリカトリパノソーマ症
ＨＣｌ              ＝塩化水素又は塩酸
ＨＰＬＣ            ＝高圧液体クロマトグラフィー
Ｈｚ                ＝ヘルツ
ｉｐ                ＝腹腔内
ｋｇ                ＝キログラム
ＫＯ−ｔ−Ｂｕ      ＝カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｌ．ｄ．            ＝レーシュマニアドノヴァニ
Ｍ                  ＝モル
Ｍｅ                ＝メチル
ＭｅＯ              ＝メトキシ
ＭＨｚ              ＝メガヘルツ
ｍＬ                ＝ミリリットル
ｍｍ                ＝ミリメートル
ｍＭ                ＝ミリモル
ｍ．ｐ．            ＝融点
ＭＳ                ＝質量分析
Ｎａ２ＣＯ３        ＝炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４        ＝硫酸ナトリウム
ＮＢＳ              ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ  ＝塩酸ヒドロキシルアミン
ＮＭＲ              ＝核磁気共鳴
ｐ                  ＝パラ
Ｐｄ−Ｃ            ＝１０％パラジウム炭素
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  ＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐ．ｆ．            ＝プラスモジウムファルシパルム
ｐｏ                ＝経口
ｐｓｉ              ＝ポンド／平方インチ
ｓｐｐ．            ＝種
Ｔ．ｂ．ｒ．        ＝ローデシアトリパノソーマブルセイ
Ｔ．ｃｒｕｚｉ      ＝トリパノソーマクルージ
ＴＨＦ              ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ              ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ              ＝トリメチルシリル
ＵＶ                ＝紫外線
【背景技術】
【０００３】
（背景）
芳香族ジアミジンの抗微生物活性が、1930年代に初めて報告された（非特許文献１参照。）。そのとき以来、ジカチオン分子は、潜在的な新規の治療剤として大いに注目された。これらの努力にもかかわらず、1942年に初めて報告されたペンタミジン（非特許文献２参照。）が、ヒトへの用途が大きい、このクラスの分子による唯一の化合物である。ペンタミジンは、現在、一次段階のヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ）及び抗アンチモンレーシュマニア症に対して、またエイズ関連Ｐ．カリーニ肺炎（ＰＣＰ）に対する二次薬として使用されている。非特許文献１を参照されたい。しかし、ペンタミジンは、非経口投与しなければならず、潜在的に苛酷な副作用を引き起こす。さらに、寄生体の間で薬物抵抗が生じる。したがって、当該技術分野では、上記病原体に対して、又は他の病原体に対して、所望の抗微生物活性を有するさらなる化合物を求めて改善を行う必要性が継続的に存在している。
【非特許文献１】Tidwell, R. R.及びBoykin, D. W.の論文、「抗菌剤としてのジカチオンＤＮＡ副溝結合剤」(Small Molecule DNA and RNA Binders: From Synthesis to Nucleic Acid Complexes, vol. 2, (M. Demeunynck、C. Bailly及びW. D. Wilson編、Wiley-VCH, New York, 2003), 416-460)
【非特許文献２】Ashley, J. N.らの論文、J. Chem. Soc., 103-106, (1942)
【非特許文献３】Fairlamb, A.H.の論文、Trends Parasitol., 19, 488-494 (2003)
【非特許文献４】Bouteille, B.らの論文、Fundam. Clin. Pharmacol., 17, 171-181 (2003)
【非特許文献５】Dykstra, C. C.らの論文、Antimicrob. Agents Chemother., 38, 1890-1898 (1994)
【非特許文献６】Bailly, C.らの論文、Anti-Cancer Drug Design, 14, 47-60 (1999)
【非特許文献７】Fitzgerald, D. J.及びJ. N. Andersonの論文、J. Biol. Chem., 274, 27128-27138 (1999)
【非特許文献８】Henderson, D.及びL. H. Hurleyの論文、Nature Med., 1, 525-527 (1995)
【非特許文献９】Corey, Mらの論文、J. Med. Chem., 35, 431-438 (1992)
【非特許文献１０】Crarny, A. Dらの論文、J. Am. Chem. Soc., 117, 4716 (1995)
【非特許文献１１】Mazur, S. Fらの論文、J. Mol. Bio., 300, 321-337 (2000)
【非特許文献１２】Wilson, W.Dらの論文、J. Am. Chem. Soc., 120, 10310-10321 (1998)
【非特許文献１３】Shaikn, S. Aらの論文、Arch. Biochem. Biophys., 429, 81-99 (2004)
【非特許文献１４】Boykin, D. Wらの論文、J. Med. Chem., 41, 124-129 (1998)
【非特許文献１５】Boykin, D.Wらの論文、J. Med. Chem., 38, 912 (1995)
【非特許文献１６】Das, B. P.及びBoykin, D. W.の論文、J. Med. Chem., 20, 531 (1977)
【非特許文献１７】Cory, M.らの論文、J. Med. Chem., 35, 431-438 (1992)
【特許文献１】米国特許第５，６２８，９８４号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
駆虫薬としての線状ジカチオンターフェニル及びそのアザ類似体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（要旨）
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩を提供する。
Ｌ１−Ａｒ１−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ２−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ３−Ｌ２      （Ｉ）
（式中、ｐ及びｑは、それぞれ独立に、０〜８の整数であり、
Ａｒ１及びＡｒ３は、独立に、
【０００６】
【化１】
2006335759.tif 000002
【０００７】
からなる群から選択され、
Ａ、Ｙ、及びＺは、独立に、Ｎ及びＣＲ４からなる群から選択され、Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及びＳｅからなる群から選択され、
各ｍは、独立に、０〜４の整数であり、
各ｓは、独立に、０〜２の整数であり、
各Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
Ａｒ２は、
【０００８】
【化２】
2006335759.tif 000003
【０００９】
からなる群から選択され、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立に、Ｎ及びＣＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
各ｍは、独立に、０〜４の整数であり、
各ｔは、独立に、０〜６の整数であり、
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
Ｌ１及びＬ２は、
【００１０】
【化３】
2006335759.tif 000004
【００１１】
からなる群から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ２０は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ１１及びＲ１２は、ともに、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、あるいは
Ｒ１１及びＲ１２は、ともに、
【００１２】
【化４】
2006335759.tif 000005
【００１３】
であり、
ｕは、１〜４の整数であり、Ｒ１６は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ１７ＮＲ１８Ｒ１９であり、Ｒ１７はアルキルであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【００１４】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題は、微生物感染症の治療を必要とする対象において微生物感染症を治療するための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題は、微生物感染症を治療するための薬剤を調製するための上述の活性化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物の使用法を提供する。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤を提供する。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。
【００１５】
よって、本明細書に開示される主題の目的は、トリパノソーマブルーセイローデシエンス、トリパノソーマブルーセイガンビエンス、トリパノソーマブルーセイブルーセイ、及びトリパノソーマクルージを含むが、それらに限定されないトリパノソーマ属、プラスモジウムファルシパルムを含むが、それに限定されないプラスモジウム属、ならびにレーシュマニアドノヴァニ及びレーシュマニアメキシカナアマゾネンシスを含むが、それらに限定されないレーシュマニア属によって引き起こされる微生物感染症を含むが、それらに限定されない微生物感染症を治療するための方法及び組成物を、それらを必要としている被験者において、提供することである。
【００１６】
本明細書に開示される主題が全面的又は部分的に取り扱う、上述した本明細書に開示される主題の特定の目的、他の目的及び態様は、以下に最適に記載される付随の実施例とともに説明を読むに従って明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
（詳細な説明）
次に、代表的な実施態様が示される付随の実施例を参照しながら、本明細書に開示される主題を以下により詳細に説明する。しかし、本明細書に開示される主題は、異なる形態で具体化することが可能であり、本明細書に記載される実施態様に限定されるものと見なされるべきではない。むしろ、これらの実施態様は、この開示内容が完全かつ完璧になり、実施態様の範囲を当業者に十分に伝えるように提供される。
【００１８】
特に指定のない限り、すべての科学技術用語は、本明細書に開示される主題が属する技術分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。本明細書において言及されているすべての出版物、特許出願、特許及び他の参考文献は、そのすべてが参照により組み込まれている。
【００１９】
明細書及び請求の範囲全体を通じて、所定の化学式又は名称は、すべての光学及び立体異性体、ならびにラセミ混合物を、当該異性体及び混合物が存在する場合に包括するものとする。
【００２０】
Ｉ．定義
本明細書に用いられるように、「アルキル」という用語は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ブタジエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、及びアレニル基を含む、Ｃ１〜Ｃ２０の線状（すなわち「直鎖状」）、分枝状又は環状の飽和又は少なくとも部分的及び場合によっては全面的に不飽和の（すなわちアルケニル及びアルキニル）炭化水素鎖を意味する。「分枝状」とは、メチル、エチル、又はプロピルのような低級アルキル基が線状アルキル鎖に結合したアルキル基を意味する。「低級アルキル」とは、１から約８の炭素原子、例えば１、２、３、４、５、６、７、又は８の炭素原子を有するアルキル基（すなわちＣ１〜Ｃ８のアルキル）を意味する。「高級アルキル」とは、約１０から約２０の炭素原子、例えば１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０の炭素原子を有するアルキル基を意味する。特定の実施態様において、「アルキル」とは、特に、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖アルキルを意味する。他の実施態様において、「アルキル」とは、特に、Ｃ１〜Ｃ８の分枝鎖アルキルを意味する。
【００２１】
アルキル基は、場合によっては、同一又は異なり得る１つ又は複数のアルキル置換基で置換されうる（「置換アルキル」であり得る）。「アルキル置換基」という用語は、アルキル、置換アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、及びシクロアルキルを含むが、それらに限定されない。場合によっては、アルキル鎖とともに、１つ又は複数の酸素、硫黄、あるいは置換又は無置換の窒素原子を挿入することが可能であり、その窒素置換基は水素、低級アルキル（本明細書において「アルキルアミノアルキル」とも称する。）、又はアリールである。
【００２２】
したがって、本明細書に用いられているように、「置換アルキル」という用語は、アルキル基の１つ又は複数の原子又は官能基が、例えば、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、例えばＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＩからなる群から選択されるハロゲンである−ＣＨ２Ｘ、−ＣＨＸ２及び−ＣＸ３、アリール、置換アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルフェート、及びメルカプトを含む１つ又は複数の原子又は官能基で置き換えられている、本明細書に定められたアルキル基を含む。
【００２３】
「アリール」という用語は、本明細書において、単一の芳香族環、あるいは互いに融合した、共有結合した、又はメチレン若しくはエチレン成分を含むが、それらに限定されない共通の基に結合した複数の芳香族環であり得る芳香族置換基を意味するために用いられる。共通の結合基は、ベンゾフェノンにおけるカルボニル、ジフェニルエーテルにおける酸素、ジフェニルアミンにおける窒素とすることも可能である。「アリール」という用語は、具体的には、複素環式芳香族化合物を包括する。芳香族環は、とりわけフェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン、及びベンゾフェノン等を含むことが可能である。特定の実施態様において、「アリール」という用語は、約５から約１０の炭素原子、例えば５、６、７、８、９、又は１０の炭素原子を含み、５又は６員環炭化水素及び複素環式芳香族環を含む環状芳香族を意味する。
【００２４】
アリール基を、場合によっては、同一又は異なり得る１つ又は複数のアリール置換基で置換すること（「置換アリール」とすること）が可能であり、「アリール置換基」は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、アラルキルオキシル、カルボキシル、アシル、ハロ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルオキシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールチオ、アルキルチオ、アルキレン、及び−ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、及びアラルキルであり得る。）を含む。
【００２５】
したがって、本明細書に用いられているように、「置換アリール」という用語は、アリール基の１つ又は複数の原子又は官能基が、例えば、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルフェート、及びメルカプトを含む他の原子又は官能基で置き換えられている、本明細書に定められたアリール基を含む。
【００２６】
アリール基の具体例としては、シクロペンタジエニル、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピラン、ピリジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、インドール、及びカルバゾール等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２７】
本明細書に用いられているように、「アザ」という用語は、少なくとも１つの窒素原子を含む複素環構造を意味する。アザ基の具体例としては、ピロリジン、ピペリジン、キヌクリジン、ピリジン、ピロール、インドール、プリン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２８】
【化５】
2006335759.tif 000006
【００２９】
のような式で一般に表される構造は、本明細書に用いられるように、例えば、置換Ｒ基（ただし、Ｒ基は存在することもしないことも可能であり、存在する場合は、１つ又は複数のＲ基が、それぞれ環構造の１つ又は複数の利用可能な炭素原子に対して置換されて、Ｒ基が存在しない場合はその炭素に結合されているであろうＨ原子を置き換えることができる。）を含む３炭素、４炭素、５炭素、６炭素等の脂環式、及び／又は芳香族環状化合物が挙げられるが、それらに限定されない環構造を指す。Ｒ基の存否及び数は、整数ｎの値によって決定づけられる。各Ｒ基は、２つ以上存在する場合は、他のＲ基ではなく、環構造の利用可能な炭素に対して置換される。例えば、
【００３０】
【化６】
2006335759.tif 000007
【００３１】
（式中、ｎは０〜２の整数である。）の構造は、
【００３２】
【化７】
2006335759.tif 000008
【００３３】
等を含むが、それに限定されない化合物基を含む。
融合環状系の場合は、融合系を通じて、Ｒ基を任意のさもなければ無置換の炭素に置換させることができる。したがって、
【００３４】
【化８】
2006335759.tif 000009
【００３５】
（式中、ｎは１である。）置換基Ｘ及びＹにより炭素２及び６が既に置換されている構造を有するナフチル基の場合は、
【００３６】
【化９】
2006335759.tif 000010
【００３７】
（ただし、この場合は、炭素６がＸで置換され、炭素２がＹで置換されているため、１つのＲ置換基は、他の指定置換基に占領されていないナフチル親構造上の任意の炭素に結合することが可能である。）を含む化合物基を含む。
【００３８】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題によって示される化合物は、結合基を含む。本明細書に用いられているように、「結合基」という用語は、２つ以上の他の化学成分、特にアリール基に結合して、安定構造を形成するフラニル、フェニレン、チエニル、及びピロリル基といった化学成分を含む。
「フェニレン」という用語は、２つの水素原子を除去することによってベンゼンから誘導され、いくつかの実施態様において、
【００３９】
【化１０】
2006335759.tif 000011
【００４０】
からなる群から選択される構造を有する二価の有機基Ｃ６Ｈ４を意味する。したがって、「フェニレン」という用語は、「１，４−フェニレン」、「１，３−フェニレン」、及び「１，２−フェニレン」をそれぞれ意味することが可能である。
「フラニル」という用語は、２つの水素を除去することによってフランから誘導され、いくつかの実施態様において、
【００４１】
【化１１】
2006335759.tif 000012
【００４２】
からなる群から選択される構造を有する二価の有機基Ｃ４Ｈ２Ｏを意味する。したがって、「フラニル」という用語は、２，５−フラニル、２，４−フラニル、及び２，３−フラニルをそれぞれ意味することが可能である。
「ナフチル」という用語は、２つの水素を除去することによってナフタレンから誘導され、いくつかの実施態様において、
【００４３】
【化１２】
2006335759.tif 000013
【００４４】
からなる群から選択される構造を有する二価の有機基Ｃ１０Ｈ６を意味する。したがって、「ナフチル」という用語は、１，４−ナフチル及び２，６−ナフチル等を意味することが可能である。
芳香族環又は複素環式芳香族環の指定原子が「不在」とされる場合は、指定原子は直接結合に置き換えられる。結合基又はスペーサー基が不在とされる場合は、結合基又はスペーサー基は、直接結合に置き換えられる。
【００４５】
「アルキレン」とは、１から約２０炭素原子、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０の炭素原子を有する直鎖又は分枝状の二価の脂環式炭化水素基を意味する。アルキレン基は直鎖、分枝又は環状であり得る。アルキレン基は、場合によっては、不飽和で、かつ／又は１つ若しくは複数の「アルキル置換基」で置換されうる。場合によっては、アルキレン基とともに、１つ又は複数の酸素、硫黄あるいは置換又は無置換の窒素原子（本明細書において「アルキルアミノアルキル」とも称する）を挿入することが可能であり、その窒素置換基は先述したアルキルである。例示的なアルキレン基としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、プロピレン（−（ＣＨ２）３−）、シクロへキシレン（−Ｃ６Ｈ１０−）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｒ（式中、ｑ及びｒの各々は、独立に、０から約２０の整数、例えば０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０であり、Ｒは、水素又は低級アルキルである。）、メチレンジオキシル（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）、及びエチレンジオキシル（−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−）が挙げられる。アルキレン基は、約２〜約３の炭素原子を有することが可能で、さらに６〜２０の炭素を有することが可能である。
【００４６】
本明細書に用いられているように、「アシル」という用語は、カルボキシル基の−ＯＨが他の置換基で置換された有機酸基（すなわち、Ｒが、本明細書に定められるアルキル又はアリール基であるＲＣＯ−で表される。）を意味する。そのように、「アシル」という用語は、具体的には、アセチルフランのようなアリールアシル基及びフェナシル基を含む。アシル基の具体例としては、アセチル及びベンゾイルが挙げられる。
【００４７】
「環状」及び「シクロアルキル」とは、約３〜約１０、例えば３、４、５、６、７、８、９、又は１０の炭素原子を有する非芳香族の単又は多環式環系を意味する。シクロアルキル基は、場合によっては部分的に不飽和であり得る。また、シクロアルキル基は、場合によっては、本明細書に定められているアルキル置換基、オキソ、及び／又はアルキレンで置換されうる。場合によっては、環状アルキル鎖とともに、１つ又は複数の酸素、硫黄、あるいは置換又は無置換の窒素原子を挿入することが可能であり、その窒素置換基は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、又は置換アリールであり、複素環基が与えられる。代表的な単環シクロアルキル環としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。多環式シクロアルキル環としては、アダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、カンファ、カンファン、及びノルアダマンチルが挙げられる。
【００４８】
「アルコキシル」又は「アルコキシアルキル」とは、アルキル−Ｏ基（式中、アルキルは先述の通りである。）を意味する。本明細書に用いられている「アルコキシル」という用語は、例えばメトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ブトキシル、ｔ−ブトキシル、及びペントキシルを含むＣ１〜Ｃ２０の線状、分枝状又は環状の飽和又は不飽和オキソ炭化水素鎖を意味することが可能である。
【００４９】
「アリールオキシル」とは、アリール−Ｏ基（式中、アリール基は、置換アリールを含めて、先述の通りである。）を意味する。本明細書に用いられる「アリールオキシル」という用語は、フェニルオキシル又はヘキシルオキシル、及びアルキル、置換アルキル、ハロ、又はアルコキシル置換フェニルオキシル若しくはヘキシルオキシルを意味することが可能である。
【００５０】
「アラルキル」とは、アリール−アルキル基（式中、アリール及びアルキルは先述の通りであり、置換アリール及び置換アルキルを含む。）を意味する。例示的なアラルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、及びナフチルエチルが挙げられる。
「アラルキルオキシル」は、アラルキル−Ｏ−基（式中、アラルキル基は先述の通りである）を意味する。例示的なアラルキルオキシル基としては、ベンジルオキシルがある。
【００５１】
「ジアルキルアミノ」とは、−ＮＲＲ’基（式中、Ｒ及びＲ’の各々は、独立に、先述したアルキル基及び／又は置換アルキル基である。）を意味する。例示的なアルキルアミノ基としては、エチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、及びジエチルアミノが挙げられる。
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。例示的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、及びｔ−ブチルオキシカルボニルが挙げられる。
【００５２】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。例示的なアリールオキシカルボニル基としては、フェノキシ−及びナフトキシ−カルボニルが挙げられる。
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。例示的なアラルコキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニルがある。
「カルバモイル」とは、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−基を意味する。
「アルキルカルバモイル」は、Ｒ’ＲＮ−ＣＯ−基（式中、Ｒ及びＲ’の一方が水素であり、Ｒ及びＲ’の他方が、先述したアルキル及び／又は置換アルキルである。）を意味する。
「ジアルキルカルバモイル」とは、Ｒ’ＲＮ−ＣＯ−基（式中、Ｒ及びＲ’の各々が、独立に、先述したアルキル及び／又は置換アルキルである。）を意味する。
【００５３】
「アシルオキシル」とは、アシル−Ｏ−基（式中、アシルは先述した通りである。）を意味する。
「アシルアミノ」とは、アシル−ＮＨ−基（式中、アシルは先述の通りである。）を意味する。
「アロイルアミノ」とは、アロイル−ＮＨ−基（アロイルは先述した通りである。）を意味する。
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を意味する。
「カルボニル」という用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−基を意味する。
「カルボキシル」という用語は、−ＣＯＯＨ−基を意味する。
本明細書に用いられている「ハロ」、「ハライド」、又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード基を意味する。
【００５４】
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、−ＯＨ基で置換されたアルキル基を意味する。
「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
「オキソ」という用語は、炭素原子が酸素原子で置き換えられた、本明細書で既に述べた化合物を意味する。
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
「チオ」という用語は、炭素又は酸素原子が硫黄原子で置き換えられた、本明細書で既に述べた化合物を意味する。
「スルフェート」という用語は、−ＳＯ４基を意味する。
【００５５】
「独立に選択される」という用語が用いられるときは、言及されている置換基（例えばＲ１及びＲ２のようなＲ基又はＸ及びＹ基）は、同一又は異なり得る。例えば、Ｒ１及びＲ２がともに置換アルキル又はＲ１が水素で、Ｒ２が置換アルキル等であり得る。
【００５６】
指定の「Ｒ」、「Ｒ’」、「Ｘ」、「Ｙ」、「Ｙ’」、「Ａ」、「Ａ’」、「Ｂ」、「Ｌ」、又は「Ｚ」基は、本明細書において特に指定のない限り、その名称を有する基に対応するものとして当該技術分野で認識されている構造を一般に有することになる。例示を目的として、上述の特定の代表的な「Ｒ」、「Ｘ」、「Ｙ」、及び「Ａ」基を以下に定める。これらの定義は、本開示を吟味すると当業者にとって明らかとなる定義を補足かつ例示することを意図しており、排除することを意図するものではない。
【００５７】
「還流」、及びその文法的派生語は、溶媒のような液体を、コンデンサを伴う反応フラスコのような容器内で煮沸することによって、コンデンサの内壁での蒸気の凝縮による液体のロスを生じない連続的な煮沸を促進することを意味する。
【００５８】
「非プロトン性溶媒」という用語は、プロトンを受容することも供与することもできない溶媒分子を意味する。典型的な非プロトン性溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、ブタノン、ブチロニトリル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、エチレングリコールジメチルエーテル、ヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びトルエンが挙げられるが、それらに限定されない。特定の非プロトン性溶媒は、極性溶媒である。極性非プロトン性溶媒の例としては、アセトン、アセトニトリル、ブタノン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びジメチルスルホキシドが挙げられるが、それらに限定されない。特定の非プロトン性溶媒は、非極性溶媒である。非極性の非プロトン性溶媒の例としては、ジエチルエーテル、ヘキサンのような脂環式炭化水素、ベンゼン、及びトルエンのような芳香族炭化水素、ならびに四塩化炭素のような対称ハロゲン化炭化水素が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５９】
「極性溶媒」とは、酸素原子又は窒素原子のような陰性原子に結合する水素原子を含む溶媒分子を意味する。典型的なプロトン性溶媒としては、酢酸のようなカルボン酸、メタノール及びエタノールのようなアルコール、アミン、アミド、ならびに水が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６０】
「金属アルキル」という用語は、一般式ＭＲｎ（式中、Ｍは、アルミニウム、ホウ素、マグネシウム、亜鉛、ガリウム、インジウム、アンチモン、及び関連金属を含むが、それらに限定されない金属原子であり、Ｒは本明細書に定められたアルキル基であり、ｎは整数である。）の化合物を意味する。代表的な金属アルキルとしては、Ａｌ（ＣＨ３）３又はＡｌＭｅ３と省略されるトリメチルアルミニウムがある。
【００６１】
「アルカリ金属アルコラート」という用語は、一般式ＭａＯＲｎ（式中、Ｍａは、リチウム、ナトリウム、又はカリウムのようなアルカリ金属であり、Ｏは酸素であり、Ｒは本明細書に定められているアルキル基であり、ｎは整数である。）を有するアルコールのアルカリ金属誘導体を意味する。代表的なアルカリ金属アルコラートとしては、ＮａＯＣＨ３又はＮａＯＭｅと省略されるナトリウムメタノラート、及びＫＯＣ（ＣＨ３）３と省略されるカリウムブトキシドが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６２】
「酸無水物」という用語は、有機酸の無水物を意味し、無水酢酸（（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）２Ｏ又はＡｃ２Ｏ）及び無水安息香酸（Ｃ６Ｈ５Ｃ＝Ｏ）２Ｏ）を含むが、それらに限定されない。
【００６３】
ＩＩ．新規の化合物
ペンタミジン（Ｉ）、フラミジン（ＩＩ）、ＣＧＰ４０２１５Ａ（ＩＩＩ）、３，５−ビス［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］ピリジン（ＩＶ）、ビス−４，４’−アミジノビフェニル（Ｖ）、及びビス−４，４’−アミジノフェニルエチン（ＶＩ）の構造をスキームＡに示す。
【００６４】
【化１３】
2006335759.tif 000014
【００６５】
フラミジンの経口有効プロドラッグが、現在、マラリア、ＨＡＴ、及びＰＣＰに対するフェーズＩＩ臨床試験の段階にある（非特許文献１、非特許文献３、及び非特許文献４参照。）。この種のジカチオン分子は、ＡＴリッチの部位におけるＤＮＡの微小溝での結合によって作用しＤＮＡ依存酵素の阻害、又は恐らくは転写の直接的な阻害をもたらすものと考えられる。さらに、副溝結合が、ＤＮＡ依存酵素の阻害をもたらし、又は転写の阻害を誘導する可能性があると想定された（非特許文献１、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、及び非特許文献８参照。）。いかなる特定の理論に拘束されるのは望ましくないが、少なくともトリパノソーマに対するこれらの分子の選択性は、アミジン輸送体を必要とする細胞浸入成分を含む可能性が大きいことが示唆される。
【００６６】
新規の潜在的な芳香族ジアミジン治療の設計における要素は、アミジン単位を担持する分子骨格が、ＤＮＡの微小溝の曲線と相補的な三日月形構造を示すということである（非特許文献９参照。）。溝の壁とのファンデルワールス接触は、結合親和力に重要な貢献を果たすことが証明されている（非特許文献１０、非特許文献１１、及び非特許文献１２参照。）。２５の微小溝結合剤の結合相互作用の現行の理論的分析により、小さい分子曲率は、エネルギー的に好適なファンデルワールス接触を与えることが示される（非特許文献１３参照。）。ペンタミジン、フラミジン、及び多くの類似体は、この三日月形プロフィルを満たす（非特許文献１、非特許文献９、非特許文献１４、非特許文献１５、及び非特許文献１６参照。）。強力な副溝結合剤溶液構造は、溝曲線に対応するか、又は錯体形成において溝を補完する低エネルギー配座を容易に占めるものと考えられている。過大又は過小の曲率を示す分子は、副溝との接触を最大にするのが困難であるため、典型的には低い結合親和性を示す（非特許文献１７参照。）。
【００６７】
本明細書に開示される主題は、テルフェニル骨格に基づく線形結合系を提供する。本明細書では、新規のテルアリールジカチオン、アミジン、グアニジン、及びグアニルヒドラゾンの合成、ならびに副溝結合剤及び抗原虫剤としての潜在性としてのそれらの評価を提示する。
【００６８】
ＩＩ．Ａ．式（Ｉ）の化合物
本明細書では、式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩が記載される。
Ｌ１−Ａｒ１−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ２−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ３−Ｌ２      （Ｉ）
（式中、ｐ及びｑは、それぞれ独立に、０〜８の整数であり、
Ａｒ１及びＡｒ３は、独立に、
【００６９】
【化１４】
2006335759.tif 000015
【００７０】
からなる群から選択され、
Ａ、Ｙ、及びＺは、独立に、Ｎ及びＣＲ４からなる群から選択され、Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及びＳｅからなる群から選択され、
各ｍは、独立に、０〜４の整数であり、
各ｓは、独立に、０〜２の整数であり、
各Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
Ａｒ２は、
【００７１】
【化１５】
2006335759.tif 000016
【００７２】
からなる群から選択され、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立に、Ｎ及びＣＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
各ｍは、独立に、０〜４の整数であり、
各ｔは、独立に、０〜６の整数であり、
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
Ｌ１及びＬ２は、
【００７３】
【化１６】
2006335759.tif 000017
【００７４】
からなる群から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ２０は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ１１及びＲ１２は、ともに、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、あるいは
Ｒ１１及びＲ１２は、ともに、
【００７５】
【化１７】
2006335759.tif 000018
【００７６】
であり、
ｕは、１〜４の整数であり、Ｒ１６は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ１７ＮＲ１８Ｒ１９であり、Ｒ１７はアルキルであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
いくつかの実施態様において、Ａｒ２はフェニレンであり、式（Ｉ）の化合物は、下記の構造を有する。
【００７７】
【化１８】
2006335759.tif 000019
【００７８】
いくつかの実施態様において、Ａｒ１はフェニレンであり、Ａｒ３はフラニルであり、式（ＩＩ）の化合物は、下記の構造を有する。
【００７９】
【化１９】
2006335759.tif 000020
【００８０】
いくつかの実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ３は、それぞれフラニルであり、式（ＩＩ）の化合物は、下記の構造を有する。
【００８１】
【化２０】
2006335759.tif 000021
【００８２】
いくつかの実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ３は、それぞれフェニレンであり、式（ＩＩ）の化合物は、下記の構造を有する。
【００８３】
【化２１】
2006335759.tif 000022
【００８４】
いくつかの実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ３は、それぞれ、
【００８５】
【化２２】
2006335759.tif 000023
【００８６】
であり、各Ａ及び各Ｙの少なくとも一方はＮであり、式（ＩＩ）の化合物は、下記の構造を有する。
【００８７】
【化２３】
2006335759.tif 000024
【００８８】
いくつかの実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は：
Ｎ−ヒドロキシ−５−［４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−ビフェニル−４−イル］−フラン−２−カルボキサミジン；
Ｎ−メトキシ−５−［４’−（Ｎ−メトキシアミジノ）−ビフェニル−４−イル］−フラン−２−カルボキサミジン；
５−（４’−アミジノビフェニル−４−イル］−フラン−２−カルボキサミジン；
Ｎ−ヒドロキシ−５−｛４−［５−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フラン−２−イル］−フェニル｝−フラン−２−カルボキサミジン；
５−［４−（５−アミジノフラン−２−イル）−フェニル］−フラン−２−カルボキサミジン；
［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジン；
［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−Ｎ−アセトキシカルボキサミジン；
［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−カルボキサミジン；
［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−Ｎ−メトキシカルボキサミジン；
２’−フルオロ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−アミジン；
２’−フルオロ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジン；
２’−フルオロ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−メトキシカルボキサミジン；
２’−トリフルオロメチル−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−アミジン；
２’−トリフルオロメチル−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジン；
２’−トリフルオロメチル−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−メトキシカルボキサミジン；
１，４−ビス−（５’−アミジノピリジン−２’−イル）−フェニレン；
１，４−ビス−［５’−Ｎ−ヒドロキシアミジノピリジン−２’−イル）］−フェニレン；
１，４−ビス−［５’−Ｎ−メトキシアミジノピリジン−２’−イル）］−フェニレン；
５−［４’−（ヒドラゾノ）−ビフェニル−４−イル］−フラン−２−ヒドラゾン；
５−｛４’−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾノ］−ビフェニル−４−イル｝−フラン−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾン；
５−［４−（２−ヒドラゾノ）−フラン−５−イル−フェニル］−フラン−２−ヒドラゾン；
５−｛４−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾノ］−フラン−５−イル−フェニル｝−フラン−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾン；
４，４”−ビス−グアニジノ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル；
４，４”−ビス（Ｎ’−メチル）−グアニジノ−［１，１’：４’，１”］テルフェニル；
４，４”−ビス（Ｎ’−イソプロピル−グアニジノ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル；
１，４−ビス−（５’−グアニジノピリジン−２’−イル）フェニレン；
１，４−ビス−｛５’−［（Ｎ’−イソプロピル）−グアニジノ］−ピリジン−２’イル｝フェニレン；
１，４−ビス［４−アミジノフェニル］−２，５−ビス［メトキシ］ベンゼン；
１，４−ビス［５−（Ｎ−エトキシカルボニルグアニジノ）ピリジン−２−イル］ベンゼン；
１，４−ビス［５−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ’−メチルグアニジノ）ピリジン−２−イル］ベンゼン；
１，４−ビス［５−（Ｎ−メチルグアニジノ）ピリジン−２−イル］ベンゼン；
１−［４−アミジノフェニル］−４−［４−アミジノベンジル］ベンゼン；及びこれらの医薬として許容し得る塩からなる群から選択される。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様において、Ａｒ２は、
【００９０】
【化２４】
2006335759.tif 000025
【００９１】
であり、Ｚ１、Ａ１、及びＹ１の少なくとも１つはＮであり、式（Ｉ）の化合物は、下記の構造を有する。
【００９２】
【化２５】
2006335759.tif 000026
【００９３】
いくつかの実施態様において、Ａ１はＮであり、式（ＩＩＩ）の化合物は、下記の構造を有する。
【００９４】
【化２６】
2006335759.tif 000027
【００９５】
いくつかの実施態様において、Ａｒ１はフェニレンであり、Ａｒ３はフラニルであり、式（ＩＩＩａ）の化合物は、下記の構造を有する。
【００９６】
【化２７】
2006335759.tif 000028
【００９７】
いくつかの実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ３は、それぞれフェニレンであり、ｐは０であり、ｑは１であり、式（ＩＩＩａ）の化合物は、下記の構造を有する。
【００９８】
【化２８】
2006335759.tif 000029
【００９９】
いくつかの実施態様において、Ｙ１はＮであり、式（ＩＩＩ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０１００】
【化２９】
2006335759.tif 000030
【０１０１】
いくつかの実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ３は、それぞれフェニレンであり、式（ＩＩＩｂ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０１０２】
【化３０】
2006335759.tif 000031
【０１０３】
いくつかの実施態様において、Ａｒ１はフェニレンであり、Ａｒ３はフラニルであり、式（ＩＩＩｂ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０１０４】
【化３１】
2006335759.tif 000032
【０１０５】
いくつかの実施態様において、Ｚ１及びＹ１は、それぞれＮであり、式（Ｉ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０１０６】
【化３２】
2006335759.tif 000033
【０１０７】
いくつかの実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ３は、それぞれフェニレンであり、式（ＩＩＩｃ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０１０８】
【化３３】
2006335759.tif 000034
【０１０９】
いくつかの実施態様において、Ａ１及びＹ１は、それぞれＮであり、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式を有する。
【０１１０】
【化３４】
2006335759.tif 000035
【０１１１】
いくつかの実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は：
Ｎ−ヒドロキシ−５−｛６−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−フラン−２−カルボキサミジン；
５−［６−（４−アミジノフェニル）−ピリジン−３−イル］−フラン−２−カルボキサミジン；
フェニル［１，１’］ピリジル［４’，１”］フェニル−４，４”−ビス−カルボキサミジン；
フェニル［１，１’］ピリジル［４’，１”］フェニル−４，４”−ビス−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジン；
フェニル［１，１’］ピリジル［４’，１”］フェニル−４，４”−ビス−Ｎ−メトキシカルボキサミジン；
２−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニル］−５−［４”−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−ベンジル］ピリジン；
２−（４−アミジノフェニル）−５−（４”−アミジノベンジル）ピリジン；
５−［４−（２−ヒドラゾノ）−ピリジン−５−イル−フェニル］−フラン−２−ヒドラゾン；
５−｛４−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾノ］−ピリジン−５−イル−フェニル｝−フラン−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾン；
５−｛４−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾノ］−ピリジン−２−イル−フェニル｝−フラン−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾン；
２，５−ビス−（４’−アミジノフェニル）−ピリミジン；
２，５−ビス−［４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニル］−ピリミジン；
２，５−ビス−［４’−（Ｎ−メトキシアミジノ）フェニル］−ピリミジン；
３，６−ビス［４−アミジノフェニル］ピリダジン；
３，６−ビス［４−Ｎ−ヒドロキシアミジノフェニル］ピリダジン；
３，６−ビス［４−Ｎ−メトキシアミジノフェニル］ピリダジン；及びこれらの医薬として許容し得る塩からなる群から選択される。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様において、Ａｒ２はナフチルであり、式（Ｉ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０１１３】
【化３５】
2006335759.tif 000036
【０１１４】
いくつかの実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ３は、それぞれフェニレンであり、式（ＩＶ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０１１５】
【化３６】
2006335759.tif 000037
【０１１６】
いくつかの実施態様において、ナフチル基は、１及び４位で置換され、式（ＩＶａ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０１１７】
【化３７】
2006335759.tif 000038
【０１１８】
いくつかの実施態様において、ナフチル基は、２及び６位で置換され、式（ＩＶａ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０１１９】
【化３８】
2006335759.tif 000039
【０１２０】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は：
フェニル［１，１’］ナフチル［４’，１”］フェニル−４，４”−ビス−アミジン；
フェニル［１，１’］ナフチル［４’，１”］フェニル−４，４”−ビス−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジン；
フェニル［１，１’］ナフチル［４’，１”］フェニル−４，４”−ビス−Ｎ−メトキシカルボキサミジン；
フェニル［１，２’］ナフチル［６’，１”］フェニル−４，４”−ビス−アミジン；及びこれらの医薬として許容し得る塩からなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様において、Ａｒ２は、
【０１２１】
【化３９】
2006335759.tif 000040
【０１２２】
であり、式（Ｉ）の化合物は、以下の式を有する。
【０１２３】
【化４０】
2006335759.tif 000041
【０１２４】
いくつかの実施態様において、Ａ２及びＹ３は、それぞれＮであり、式（Ｖ）の化合物は、以下の式を有する。
【０１２５】
【化４１】
2006335759.tif 000042
【０１２６】
いくつかの実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ３は、それぞれフェニレンであり、式（Ｖａ）の化合物は以下の式を有する。
【０１２７】
【化４２】
2006335759.tif 000043
【０１２８】
式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ、
【０１２９】
【化４３】
2006335759.tif 000044
【０１３０】
である。
式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ
【０１３１】
【化４４】
2006335759.tif 000045
【０１３２】
である。
式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ
【０１３３】
【化４５】
2006335759.tif 000046
【０１３４】
である。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物は、医薬として許容し得る塩を含む。いくつかの実施態様において、医薬として許容し得る塩は、塩酸塩を含む。いくつかの実施態様において、医薬として許容し得る塩は、酢酸塩を含む。
【０１３５】
ＩＩ．Ｂ．プロドラッグ
代表的な実施態様において、本明細書に開示される化合物はプロドラッグである。プロドラッグとは、受容体に投与すると、本明細書に開示される主題の化合物、又は阻害活性代謝物質若しくはその残渣を（直接又は間接的に）供給することが可能な化合物を意味する。プロドラッグは、例えば、当該化合物が対象に投与されるときに本明細書に開示される主題の化合物の生体利用度を（例えば、経口投与化合物が血液により容易に吸収されることを可能にすることによって）高める、又は代謝物質種と比べて生体区画（例えば脳又はリンパ系）に対する親化合物の送達を増強することが可能である。本明細書に開示されている化合物のいくつか（例えば化合物１８、２１、２４ａ、２５ａ、２４ｂ、２５ｂ、５０ａ、５０ｂ、５０ｃ、５７ｂ、５７ｃ、５７ａ、２４ｃ、２５ｃ、６７、６８、３３、２９、３、４）はプロドラッグである。
【０１３６】
ＩＩ．Ｃ．医薬として許容し得る塩
さらに、本明細書に記載されている活性化合物を医薬として許容し得る塩として投与することが可能である。当該医薬として許容し得る塩としては、グルコン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、硫酸塩、及び塩酸塩が挙げられる。本明細書に記載されている化合物の塩は、例えば２当量の塩基化合物を溶液中で所望の酸と反応させることによって調製されうる。反応が完了した後に、塩が溶解しない適切な量の溶媒を添加することによって、塩を溶液から結晶化させる。いくつかの実施態様において、以下により詳細に記載するように、アミドキシム化合物の塩酸塩は、塩化水素ガスを遊離塩基のエタノール溶液に吹き込むことによって製造される。いくつかの実施態様において、以下により詳細に記載するように、本明細書に開示されるジアミジン化合物の酢酸塩及び／又は対応するＮ−メトキシ類似体は、適切なＮ−ヒドロキシ類似体から直接製造される。よって、いくつかの実施態様において、医薬として許容し得る塩は塩酸塩である。いくつかの実施態様において、医薬として許容し得る塩は酢酸塩である。
【０１３７】
ＩＩＩ．医薬製剤
式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物、その医薬として許容し得る塩、式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物に対応するプロドラッグ、及びその医薬として許容し得る塩を本明細書ではすべて「活性化合物」と呼ぶ。上記活性化合物を含む医薬製剤も本明細書に提示される。これらの医薬製剤は、薬学的に許容可能な担体において、本明細書に記載されている活性化合物を含む。以下により詳細に論述されるように、医薬製剤は、経口、静脈、又はエーロゾル投与に向けて調製されうる。また、本明細書に開示される主題は、凍結乾燥された当該活性化合物、及び例えば静脈又は筋肉注射による投与に応じた薬学的に許容可能な製剤を形成するように再構成することが可能である当該活性化合物を提供する。
【０１３８】
その使用が本明細書に記載されている実施態様の範囲内にある任意の特定活性化合物の治療有効投与量は、化合物及び患者に応じていくらか変動し、患者の状態及び投与ルートに依存することになる。一般的な提案として、塩が採用される場合を含めて、すべての重量を活性化合物の重量に基づいて計算すると、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇの投与量が治療効果を有することになる。より多量になると毒性の懸念があるため、静脈投与量は、塩が採用される場合を含めて、すべての重量を活性塩基の重量に基づいて計算すると、約１０ｍｇ／ｋｇ以下というより低い量に限定されうる。経口投与については、約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの投与量を採用することが可能である。筋肉注射については、典型的には、約０．５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇの投与量を採用することが可能である。静脈又は経口投与についての化合物は、好ましい投与量は、１μｍｏｌ／ｋｇから５０μｍｏｌ／ｋｇで、より好ましくは２２μｍｏｌ／ｋｇ及び３３μｍｏｌ／ｋｇである。治療の継続期間は、通常は２から３週間の期間、又は状態が実質的に抑制されるまでの期間にわたって一日に一度である。より低頻度で与えられるより定量の投与を予防的に用いて、感染症の再発を防止、又はその頻度を低下させることが可能である。
【０１３９】
本方法によれば、本明細書に記載されている薬学活性化合物を固体又は液体として経口投与することが可能であり、溶液、懸濁物、又はエマルジョンとして筋肉又は静脈投与することが可能である。あるいは、化合物又は塩をリポソーム懸濁物として吸入、静脈又は筋肉投与することが可能である。活性化合物又は塩は、吸入を通じて投与される場合は、粒径が約０．５から約５ミクロン、好ましくは約１から約２ミクロンの複数の固体粒子又は液滴の形をとるものとする。
【０１４０】
静脈又は筋肉注射に好適な医薬製剤は、本明細書に提示されるさらなる実施態様である。医薬製剤は、任意の薬学的に許容可能な担体において、本明細書に記載されている式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物、本明細書に記載されているプロドラッグ、又はその医薬として許容し得る塩を含む。溶媒が望まれる場合は、水溶性化合物又は塩に対して、水が好適な担体である。水溶性化合物又は塩に対しては、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はそれらの混合物のような有機媒体が好適であり得る。後者の場合は、有機媒体は、実質的な量の水を含有し得る。次いで、両者の場合における溶液を、当業者に知られている好適な方法、典型的には０．２２ミクロンフィルタによる濾過によって滅菌することが可能である。滅菌に続いて、溶液を脱パイロジェンガラスバイアルのような適切な容器に分配することが可能である。分配は、好ましくは無菌の方法で行われる。次いで、滅菌した栓をバイアルに配置することが可能であり、要望に応じて、バイアルの内容物を凍結乾燥することが可能である。
【０１４１】
式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物、それらの塩又はプロドラッグに加えて、医薬製剤は、ｐＨ調整添加剤のような他の添加剤を含有することが可能である。特に、有用なｐＨ調整剤としては、塩酸のような酸、塩基、あるいは乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、又はグルコン酸ナトリウムのような緩衝剤が挙げられる。さらに、製剤は、抗微生物性防腐剤を含有することが可能である。有用な抗微生物性防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、及びベンジルアルコールが挙げられる。抗微生物性防腐剤は、典型的には、複数投与用途に向けて設計されたバイアルに仕込まれるときに採用される。本明細書に記載されている医薬製剤を、当該技術分野でよく知られている技術を用いて凍結乾燥することが可能である。
【０１４２】
本明細書に記載されている主題のさらに他の実施態様において、密封容器での単一投与形態の、化合物（Ｉ）から（Ｖ）又はその塩の化合物を含む注射可能で安定した無菌製剤が提供される。その化合物又は塩は、好適な薬学的に許容可能な担体で再構成されて、対象へのその注射に好適な液体製剤を形成することが可能な凍結乾燥物の形態で提供される。単一投与形態は、典型的には、約１０ｍｇから約１０グラムの化合物塩を含む。化合物又は塩が実質的に水不溶性であるときは、生理学的に許容可能な十分な量の乳化剤を、水性担体において化合物又は塩を乳化するのに十分量採用することが可能である。１つの当該有用な乳化剤は、ホスファチジルコリンである。
【０１４３】
水性塩基エマルジョンのような本明細書に開示されている水不溶性化合物、又はその塩から他の医薬製剤を調製することが可能である。そのような場合、製剤は、所望の量の化合物又はその塩を乳化するための十分量の薬学的に許容可能な乳化剤を含有することになる。特に有用な乳化剤としては、ホスファチジルコリン及びレシチンが挙げられる。
【０１４４】
本明細書に提示されるさらなる実施態様は、本明細書に開示されている活性化合物のリポソーム製剤を含む。リポソーム懸濁物を形成するための技術は、当該技術分野でよく知られている。化合物が水溶性塩である場合は、従来のリポソーム技術を用いて、それを脂質ベシクルに取り込むことが可能である。そのような場合は、活性化合物が水溶性であるために、活性化合物は、リポソームの親水性の中心又はコア内に実質的に取り込まれることになる。採用する脂質層は、任意の従来の組成とすることができ、コレステロールを含むこともできるし、コレステロールを含んでいなくてもよい。対象となる活性化合物が水溶性である場合は、ここでも従来のリポソーム形成技術を採用し、リポソームの構造を形成する疎水性脂質二重層内に塩を実質的に取り込むことが可能である。いずれの場合も、標準的な音波処理及び均質化技術を用いることにより、生成されるリポソームのサイズを小さくすることが可能である。
【０１４５】
本明細書に開示されている活性化合物を含むリポソーム製剤を凍結乾燥して、凍結乾燥物を生成し、それを水のような薬学的に許容可能な担体で再構成して、リポソーム懸濁物を再生することが可能である。
【０１４６】
吸入によりエーロゾルとしての投与に好適である医薬製剤も提供される。これらの製剤は、本明細書に記載されている所望の化合物若しくはその塩の溶液又は懸濁物、あるいはその化合物又は塩の複数の固体粒子を含む。所望の製剤を小さいチャンバに仕込んで、噴霧化することが可能である。圧縮空気又は超音波エネルギーによって噴霧化を行って、その化合物又は塩を含む複数の液滴又は固体粒子を形成することができる。液滴又は固体粒子は、約０．５から約１０ミクロン、より好ましくは約０．５から約５ミクロンの範囲の粒径を有するものとする。微粉化のような当該技術分野で知られている任意の適切な方法で固体化合物又はその塩を処理することによって、固体粒子を得ることが可能である。最も好ましくは、固体粒子又は液滴の粒径は、約１から約２ミクロンになる。この点において、この目的を達成するために、市販の噴霧器が利用可能である。その開示内容が全面的に参照により本明細書に組み込まれている特許文献１に記載されている方法で、吸入性粒子のエーロゾル懸濁物を介して化合物を投与することができる。
【０１４７】
エーロゾルとしての投与に好適な医薬製剤が液体の形をとるときは、製剤は、水を含む担体において、水溶性活性化合物を含む。噴霧化されると所望のサイズ範囲内の液滴を形成させるのに十分な製剤の表面張力を低下させる界面活性剤が存在し得る。
示唆されるように、水溶性及び水不溶性の両方の活性化合物が提供される。本明細書で用いられているように、「水不溶性」という用語は、約５０ｍｇ／ｍＬ又はそれ以上の水溶性を有する任意の組成物を定めることを意図する。また、本明細書で用いられるように、「水不溶性」という用語は、約２０ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解性を有する任意の組成物を定めることを意図する。ある実施態様において、水溶性化合物又は塩が所望されうるのに対し、他の実施態様においては、同様に水不溶性組成物又は塩が所望されうる。
【０１４８】
ＩＶ．微生物感染症を処理するための方法
微生物感染症の対象を本明細書に記載されている方法で治療することが可能である。当該感染症は、真菌、藻類、原虫、バクテリア、及びウイルスを含む様々な微生物によって引き起こされうる。本明細書に開示される主題の方法によって治療することが可能である例示的な微生物感染症としては、トリパノソーマ属（例えば、トリパノソーマブルーセイローデシエンス、トリパノソーマブルーセイガンビエンス、トリパノソーマブルーセイブルーセイ、及びトリパノソーマクルージ）、プラスモジウム属（例えば、プラスモジウムファルシパルム）、結核菌、ニューモシスティスカリーニ、ジアルディアランブリア、クリプトスポリジウムパルブム、クリプトコックスネオフォルマンス、カンジダアルビカンス、カンジダトロピカリス、サルモネラチフィムリウム、レーシュマニアドノヴァニ、及びレーシュマニアメキシカナアマゾネンシスが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に用いられているように、トリパノソーマ属、プラスモジウム属、及びレーシュマニア属という用語は、それぞれトリパノソーマ類、プラスモジウム類、及びレーシュマニア類に従って分類された微生物を包括する。
【０１４９】
本明細書に開示される主題の方法は、状態の発症、進行及び拡大を抑制し、状態の減衰を生じさせ、状態を治癒し、あるいはその状態にかかっている対象、又はその状態に陥る危険性のある対象の全体的な快適さを向上させるという点で、これらの状態を治療するのに有用である。したがって、本明細書に開示される主題によれば、「治療する」、「治療すること」及びそれらの文法的変形、ならびに「治療方法」という表現は、対象における既存の感染症を治療するための方法、ならびに本明細書に開示されている微生物にさらされた対象、又は本明細書に開示されている微生物にさらされる見込みのある対象における感染の予防（すなわち防止）のための方法を含むが、それらに限定されない任意の所望の治療行為を包括することを意図している。
【０１５０】
微生物感染症を治療するための方法は、それを必要とする被験者に対して、本明細書に記載されている活性化合物を投与することを含む。上述したこれらの活性化合物は、式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物、それらの対応するプロドラッグ、ならびにそれらの化合物及びプロドラッグの医薬として許容し得る塩を含む。
本明細書記載の方法の実施態様に関して、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造又はその医薬として許容し得る塩を有するものと定義づけることができる。
Ｌ１−Ａｒ１−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ２−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ３−Ｌ２      （Ｉ）
（式中、ｐ及びｑは、それぞれ独立に、０〜８の整数であり、
Ａｒ１及びＡｒ３は、独立に、
【０１５１】
【化４６】
2006335759.tif 000047
【０１５２】
からなる群から選択され、
Ａ、Ｙ、及びＺは、独立に、Ｎ及びＣＲ４からなる群から選択され、Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及びＳｅからなる群から選択され、
各ｍは、独立に、０〜４の整数であり、
各ｓは、独立に、０〜２の整数であり、
各Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
Ａｒ２は、
【０１５３】
【化４７】
2006335759.tif 000048
【０１５４】
からなる群から選択され、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立に、Ｎ、及びＣＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
各ｍは、独立に、０〜４の整数であり、
各ｔは、独立に、０〜６の整数であり、
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリール、及びアリールオキシルからなる群から選択され、
Ｌ１及びＬ２は、
【０１５５】
【化４８】
2006335759.tif 000049
【０１５６】
からなる群から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ２０は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ１１及びＲ１２は、ともに、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、あるいは
Ｒ１１及びＲ１２は、ともに、
【０１５７】
【化４９】
2006335759.tif 000050
【０１５８】
であり、
ｕは、１〜４の整数であり、Ｒ１６は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ１７ＮＲ１８Ｒ１９であり、Ｒ１７はアルキルであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。）。
【０１５９】
いくつかの実施態様において、Ａｒ２はフェニレンであり、式（Ｉ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０１６０】
【化５０】
2006335759.tif 000051
【０１６１】
いくつかの実施態様において、Ａｒ１はフェニレンであり、Ａｒ３はフラニルであり、式（ＩＩ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０１６２】
【化５１】
2006335759.tif 000052
【０１６３】
いくつかの実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ３は、それぞれフラニルであり、式（ＩＩ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０１６４】
【化５２】
2006335759.tif 000053
【０１６５】
いくつかの実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ３は、それぞれフェニレンであり、式（ＩＩ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０１６６】
【化５３】
2006335759.tif 000054
【０１６７】
いくつかの実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ３は、それぞれ、
【０１６８】
【化５４】
2006335759.tif 000055
【０１６９】
であり、各Ａ及び各Ｙの少なくとも一方はＮであり、式（ＩＩ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０１７０】
【化５５】
2006335759.tif 000056
【０１７１】
いくつかの実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は：
Ｎ−ヒドロキシ−５−［４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−ビフェニル−４−イル］−フラン−２−カルボキサミジン；
Ｎ−メトキシ−５−［４’−（Ｎ−メトキシアミジノ）−ビフェニル−４−イル］−フラン−２−カルボキサミジン；
５−（４’−アミジノビフェニル−４−イル］−フラン−２−カルボキサミジン；
Ｎ−ヒドロキシ−５−｛４−［５−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フラン−２−イル］−フェニル｝−フラン−２−カルボキサミジン；
５−［４−（５−アミジノフラン−２−イル）−フェニル］−フラン−２−カルボキサミジン；
［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジン；
［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−Ｎ−アセトキシカルボキサミジン；
［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−カルボキサミジン；
［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−Ｎ−メトキシカルボキサミジン；
２’−フルオロ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−アミジン；
２’−フルオロ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジン；
２’−フルオロ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−メトキシカルボキサミジン；
２’−トリフルオロメチル−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−アミジン；
２’−トリフルオロメチル−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジン；
２’−トリフルオロメチル−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−メトキシカルボキサミジン；
１，４−ビス−（５’−アミジノピリジン−２’−イル）−フェニレン；
１，４−ビス−［５’−Ｎ−ヒドロキシアミジノピリジン−２’−イル）］−フェニレン；
１，４−ビス−［５’−Ｎ−メトキシアミジノピリジン−２’−イル）］−フェニレン；
５−［４’−（ヒドラゾノ）−ビフェニル−４−イル］−フラン−２−ヒドラゾン；
５−｛４’−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾノ］−ビフェニル−４−イル｝−フラン−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾン；
５−［４−（２−ヒドラゾノ）−フラン−５−イル−フェニル］−フラン−２−ヒドラゾン；
５−｛４−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾノ］−フラン−５−イル−フェニル｝−フラン−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾン；
４，４”−ビス−グアニジノ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル；
４，４”−ビス（Ｎ’−メチル）−グアニジノ−［１，１’：４’，１”］テルフェニル；
４，４”−ビス（Ｎ’−イソプロピル−グアニジノ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル；
１，４−ビス−（５’−グアニジノピリジン−２’−イル）フェニレン；
１，４−ビス−｛５’−［（Ｎ’−イソプロピル）−グアニジノ］−ピリジン−２’イル｝フェニレン；
１，４−ビス［４−アミジノフェニル］−２，５−ビス［メトキシ］ベンゼン；
１，４−ビス［５−（Ｎ−エトキシカルボニルグアニジノ）ピリジン−２−イル］ベンゼン；
１，４−ビス［５−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ’−メチルグアニジノ）ピリジン−２−イル］ベンゼン；
１，４−ビス［５−（Ｎ−メチルグアニジノ）ピリジン−２−イル］ベンゼン；
１−［４−アミジノフェニル］−４−［４−アミジノベンジル］ベンゼン；及びこれらの医薬として許容し得る塩からなる群から選択される。
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様において、Ａｒ２は、
【０１７３】
【化５６】
2006335759.tif 000057
【０１７４】
であり、Ｚ１、Ａ１、及びＹ１の少なくとも１つはＮであり、式（Ｉ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０１７５】
【化５７】
2006335759.tif 000058
【０１７６】
いくつかの実施態様において、Ａ１はＮであり、式（Ｉ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０１７７】
【化５８】
2006335759.tif 000059
【０１７８】
いくつかの実施態様において、Ａｒ１はフェニレンであり、Ａｒ３はフラニルであり、式（ＩＩＩａ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０１７９】
【化５９】
2006335759.tif 000060
【０１８０】
いくつかの実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ３は、それぞれフェニレンであり、ｐは０であり、ｑは１であり、式（ＩＩＩａ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０１８１】
【化６０】
2006335759.tif 000061
【０１８２】
いくつかの実施態様において、Ｙ１はＮであり、式（ＩＩＩ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０１８３】
【化６１】
2006335759.tif 000062
【０１８４】
いくつかの実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ３は、それぞれフェニレンであり、式（ＩＩＩｂ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０１８５】
【化６２】
2006335759.tif 000063
【０１８６】
いくつかの実施態様において、Ａｒ１はフェニレンであり、Ａｒ３はフラニルであり、式（ＩＩＩｂ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０１８７】
【化６３】
2006335759.tif 000064
【０１８８】
いくつかの実施態様において、Ｚ１及びＹ１は、それぞれＮであり、式（Ｉ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０１８９】
【化６４】
2006335759.tif 000065
【０１９０】
いくつかの実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ３は、それぞれフェニレンであり、式（ＩＩＩｃ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０１９１】
【化６５】
2006335759.tif 000066
【０１９２】
いくつかの実施態様において、Ａ１及びＹ１は、それぞれＮであり、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式を有する。
【０１９３】
【化６６】
2006335759.tif 000067
【０１９４】
いくつかの実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は：
Ｎ−ヒドロキシ−５−｛６−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−フラン−２−カルボキサミジン；
５−［６−（４−アミジノフェニル）−ピリジン−３−イル］−フラン−２−カルボキサミジン；
フェニル［１，１’］ピリジル［４’，１”］フェニル−４，４”−ビス−カルボキサミジン；
フェニル［１，１’］ピリジル［４’，１”］フェニル−４，４”−ビス−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジン；
フェニル［１，１’］ピリジル［４’，１”］フェニル−４，４”−ビス−Ｎ−メトキシカルボキサミジン；
２−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニル］−５−［４”−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−ベンジル］ピリジン；
２−（４−アミジノフェニル）−５−（４”−アミジノベンジル）ピリジン；
５−［４−（２−ヒドラゾノ）−ピリジン−５−イル−フェニル］−フラン−２−ヒドラゾン；
５−｛４−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾノ］−ピリジン−５−イル−フェニル｝−フラン−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾン；
５−｛４−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾノ］−ピリジン−２−イル−フェニル｝−フラン−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾン；
２，５−ビス−（４’−アミジノフェニル）−ピリミジン；
２，５−ビス−［４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニル］−ピリミジン；
２，５−ビス−［４’−（Ｎ−メトキシアミジノ）フェニル］−ピリミジン；
３，６−ビス［４−アミジノフェニル］ピリダジン；
３，６−ビス［４−Ｎ−ヒドロキシアミジノフェニル］ピリダジン；
３，６−ビス［４−Ｎ−メトキシアミジノフェニル］ピリダジン；及びこれらの医薬として許容し得る塩からなる群から選択される。
【０１９５】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様において、Ａｒ２はナフチルであり、式（Ｉ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０１９６】
【化６７】
2006335759.tif 000068
【０１９７】
いくつかの実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ３は、それぞれフェニレンであり、式（ＩＶ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０１９８】
【化６８】
2006335759.tif 000069
【０１９９】
いくつかの実施態様において、ナフチル基は、１及び４位で置換され、式（ＩＶａ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０２００】
【化６９】
2006335759.tif 000070
【０２０１】
いくつかの実施態様において、ナフチル基は、２及び６位で置換され、式（ＩＶａ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０２０２】
【化７０】
2006335759.tif 000071
【０２０３】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は：
フェニル［１，１’］ナフチル［４’，１”］フェニル−４，４”−ビス−アミジン；
フェニル［１，１’］ナフチル［４’，１”］フェニル−４，４”−ビス−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジン；
フェニル［１，１’］ナフチル［４’，１”］フェニル−４，４”−ビス−Ｎ−メトキシカルボキサミジン；
フェニル［１，２’］ナフチル［６’，１”］フェニル−４，４”−ビス−アミジン；及びこれらの医薬として許容し得る塩からなる群から選択される。
【０２０４】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様において、Ａｒ２は、
【０２０５】
【化７１】
2006335759.tif 000072
【０２０６】
であり、式（Ｉ）の化合物は、以下の式を有する。
【０２０７】
【化７２】
2006335759.tif 000073
【０２０８】
いくつかの実施態様において、Ａ２及びＹ３は、それぞれＮであり、式（Ｖ）の化合物は、以下の式を有する。
【０２０９】
【化７３】
2006335759.tif 000074
【０２１０】
いくつかの実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ３は、それぞれフェニレンであり、式（Ｖａ）の化合物は以下の式を有する。
【０２１１】
【化７４】
2006335759.tif 000075
【０２１２】
式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ、
【０２１３】
【化７５】
2006335759.tif 000076
【０２１４】
である。
式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ
【０２１５】
【化７６】
2006335759.tif 000077
【０２１６】
である。
式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ
【０２１７】
【化７７】
2006335759.tif 000078
【０２１８】
である。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物は、医薬として許容し得る塩を含む。いくつかの実施態様において、医薬として許容し得る塩は、塩酸塩を含む。いくつかの実施態様において、医薬として許容し得る塩は、酢酸塩を含む。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物は、医薬として許容し得る塩の形で投与される。いくつかの実施態様において、医薬として許容し得る塩は、塩酸塩を含む。いくつかの実施態様において、医薬として許容し得る塩は、酢酸塩を含む。
【０２１９】
いくつかの実施態様において、微生物感染症は、トリパノソーマブルーセイローデシエンス、トリパノソーマブルーセイガンビエンス、トリパノソーマブルーセイブルーセイ、及びトリパノソーマクルージを含むが、それらに限定されないトリパノソーマ属によって引き起こされる感染症を含む。いくつかの実施形系において、微生物感染症は、プラスモジウムファルシパルム感染症を含む。いくつかの実施態様において、微生物感染症は、レーシュマニアドノヴァニ及びレーシュマニアメキシカナアマゾネンシスを含むが、それらに限定されないレーシュマニア属によって引き起こされる感染症を含む。
【０２２０】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物は、既存の微生物感染症の対象に投与される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物は、微生物感染症を防ぐ、又は微生物感染症の再発を防ぐために予防的に投与される。したがって、いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物は、（ａ）感染の危険性を有する対象における微生物感染症、（ｂ）微生物感染症の再発及び（ｃ）その組合せのうちの１つを防ぐ、又はその発生率を低減するために予防的に投与される。
【０２２１】
本明細書に開示される主題において治療される対象は、その多くの実施態様において人間であることが望ましいが、本明細書に記載されている方法は、「対象」という用語に包括されることを意図するすべての脊椎動物種に対して有効であることが理解されるべきである。本明細書に記載されている方法は、温血性脊椎動物における感染病の治療及び／又は予防に特に有用である。したがって、それらの方法を哺乳類及び鳥類のための治療として用いることが可能である。
【０２２２】
より詳細には、本明細書に提示されるのは、人間のような哺乳類、ならびに絶滅の危機にあるために重要な哺乳類（シベリアトラ等）、ならびに人間にとって経済的に重要な哺乳類（人間による消費に向けて農場で飼育される動物）及び／又は社会的に重要な哺乳類（ペットとして、又は動物園で飼われる動物）、例えば人間以外の肉食動物（猫や犬等）、豚（子豚、雄豚、及び猪）、反芻動物（畜牛、雄牛、羊、キリン、シカ、ヤギ、野牛、及びラクダ）、及び馬の治療である。絶滅の危機にある鳥類、動物園で飼われている鳥類、ならびに人間にとって経済的に重要でもある家禽、より詳細には家畜化された家禽、すなわち七面鳥、鶏、カモ、ガチョウ、及びホロホロチョウ等の飼鳥類の治療を含む鳥類の治療も本明細書に提示される。したがって、本明細書に記載されている方法の実施態様は、家畜化された豚（子豚及び雄豚）、反芻動物、馬、及び飼鳥類等を含むがそれらに限定されない家畜の治療を含む。
【０２２３】
Ｖ．式（Ｉ）の化合物を合成するための一般的な方法
以下に提示される合成手順は、本明細書に開示される化合物を製造する代表的な新規の方法を含む。それらの方法を以下に提示するスキーム１から１６に示し、代表的な非限定的な実施態様を実施例に記載する。
【０２２４】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題は、式（Ｉ）の化合物及びその医薬として許容し得る塩の製造方法であって：
（ａ）（ｉ）第１の非プロトン性溶媒中で、パラジウム触媒及び第１の基剤の存在下でハロゲン化アリールニトリルを１，４−フェニレンビスボロン酸と接触させて、テルアリールジニトリル化合物を形成する、
（ｉｉ）第１の非プロトン性溶媒中で、パラジウム触媒及び第１の基剤の存在下で、ジハロゲン化アリール化合物をｐ−シアノフェニルボロン酸と接触させて、テルアリールジニトリル化合物を形成する、
（ｉｉｉ）テルアリールジアルデヒド化合物を塩酸ヒドロキシルアミンと接触させた後に、無水酢酸中で一定時間にわたって還流させて、テルアリールジニトリル化合物を形成する、
（ｉｖ）第１の非プロトン性溶媒中で、テルアリールジハライド化合物をシアン化第一銅と接触させて、テルアリールジニトリル化合物を形成する、又は
（ｖ）第１の非プロトン性溶媒中で、ハロゲン化ジアリールニトリルをパラジウム触媒及びヘキサ−ｎ−ブチルジチンと接触させることによって、テルアリールジニトリル化合物を形成するステップと、
（ｂ）テルアリールジニトリル化合物を、
（ｉ）第２の非プロトン性溶媒中で、塩酸ヒドロキシアミンと第２の基剤との混合物と接触させて、式（Ｉ）のジアミドキシムテルアリール化合物を含む式（Ｉ）のジカチオンテルアリール化合物を形成する、又は
（ｉｉ）第２の非プロトン性溶媒中でリチウムトリアルキルシリルアミドと接触させた後に、強酸と接触させて、式（Ｉ）のジアミジノ化合物を含む式（Ｉ）のジカチオンテルアリール化合物を形成するステップとを含む方法。
【０２２５】
いくつかの実施態様において、その方法は：
（ａ）式（Ｉ）のジアミドキシムテルアリール化合物を金属水酸化物水和物と接触させた後に、硫酸ジアルキルと接触させて、式（Ｉ）のジアルコキシアミジノテルアリール化合物を含む式（Ｉ）のジカチオンテルアリール化合物を形成するステップ、
（ｂ）式（Ｉ）のジアミドキシムテルアリール化合物を酢酸及び無水酢酸と接触させた後に、水素及びパラジウム炭素触媒と接触させて、式（Ｉ）のジアミジノテルアリール化合物を含む式（Ｉ）のジカチオンテルアリール化合物を形成するステップ、及び
（ｃ）式（Ｉ）のジアミドキシムテルアリール化合物を氷酢酸に溶解させ、無水酢酸を添加して、式（Ｉ）のジアセトキシアミジノテルアリール化合物を形成するステップのうち１つのステップをさらに含む。
【０２２６】
いくつかの実施態様において、その方法は：
（ａ）パラジウム触媒及び第３の基剤の存在下で、４−ホルミルフェニルボロン酸を５−（ハロアリール）−フラン−２−カルボキシアルデヒドと接触させて、テルアリールジアルデヒド化合物を形成するステップ、
（ｂ）パラジウム触媒及び第３の基剤の存在下で、４−ホルミルフェニルボロン酸をジハロアリール化合物と接触させて、ハロゲン化ジアリールアルデヒドを形成した後に、ハロゲン化ジアリールアルデヒドをパラジウム触媒及び５−（ジエトキシメチル−フラン−２−イル）−トリメチルスタナンと接触させて、テルアリールジアルデヒド化合物を形成するステップ、
（ｃ）パラジウム触媒及び第３の基剤の存在下で、５−ハロフラン−２−カルボキシアルデヒドと１，４−フェニレンビスボロン酸を接触させて、テルアリールジアルデヒド化合物を形成するステップ、及び
（ｄ）ジハロアリール化合物を（５−ジエトキシメチル−フラン−２−イル）−トリメチル−スタナン及びパラジウム触媒と接触させた後に、強酸と接触させて、２−ハロアリール−５−ホルミルフランを形成し、続いて、第２のパラジウム触媒及び第３の基剤の存在下で、２−ハロアリール−５−ホルミルフランを４−ホルミルフェニルボロン酸と接触させて、テルアリールジアルデヒド化合物を形成するステップのうち１つによって、テルアリールジアルデヒド化合物を形成するステップを含む。
【０２２７】
いくつかの実施態様において、その方法は：
（ａ）パラジウム触媒の存在下で１，４−ジブロモベンゼンを２−トリブチルスタニルフランと接触させて、２−（４−フラン−２−イル−フェニル）−フランを形成するステップと、
（ｂ）２−（４−フラン−２−イル−フェニル）−フランを第３の非プロトン性溶媒中でＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と接触させて、ジブロミドを形成するステップとによって、テルアリールジハライド化合物を形成するステップを含む。
【０２２８】
いくつかの実施態様において、ハロゲン化アリールニトリルは、４−ブロモベンゾニトリル及び６−クロロニコチノニトリルからなる群から選択される。いくつかの実施態様において、ジハロゲン化アリール化合物は、２，５−ジブロモ−１−フルオロベンゼン、１，４−ジブロモ−２−トリフルオロメチルベンゼン、２，５−ジブロモピリジン、２−クロロ−５−ブロモピリミジン、２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン）、１，４−ジブロモナフタレン、及び２，６−ジブロモナフタレンからなる群から選択される。
【０２２９】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題は、式（Ｉ）のジカチオンテルアリール化合物の製造方法であって：
（ａ）テルアリールジアミンを提供するステップと、
（ｂ）テルアリールジアミンを、
（ｉ）１，３−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルチオシュードウレアと第三級アミンとの混合物と接触させた後に、塩化水銀（ＩＩ）と接触させる、又は
（ｉｉ）イソチオシアナトギ酸エチル、第一級アミン、水溶性カルボジイミド及び第三級アミンと接触させて、ビス−（アルコキシカルボニル）−グアニジノテルアリール化合物を形成するステップと、
（ｃ）ビス−（アルコキシカルボニル）−グアニジノテルアリール化合物を酸及び水酸化物の一方と接触させて、式（Ｉ）のビスグアニジノテルアリール化合物を含む式（Ｉ）のジカチオンテルアリール化合物を形成するステップとを含む方法。
【０２３０】
いくつかの実施態様において、テルアリールジアミンは：
（ａ）パラジウム触媒及び基剤の存在下でハロゲン化ニトロアリール化合物を１，４−フェニレンビスボロン酸と接触させて、ジニトロテルアリール化合物を形成するステップと、
（ｂ）ジニトロテルアリール化合物をパラジウム炭素触媒及び水素と接触させて、テルアリールジアミンを形成するステップとによって形成される。
【０２３１】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題は、式（Ｉ）のジカチオンテルアリール化合物の製造方法であって：
（ａ）テルアリールジアルデヒドを提供するステップと、
（ｂ）テルアリールジアルデヒドを、
（ｉ）極性プロトン性溶媒中でアミノグアニジン及び基剤と接触させて、式（Ｉ）のビスヒドラゾンテルアリール化合物を含む式（Ｉ）のジカチオンテルアリール化合物を形成する、又は
（ｉｉ）極性プロトン性溶媒中で２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン及び基剤と接触させて、式（Ｉ）のビス−ヒドラゾンテルアリール化合物を含む式（Ｉ）のジカチオンテルアリール化合物を形成するステップとを含む方法。
【実施例】
【０２３２】
以下の実施例は、本明細書に開示される主題の代表的な実施態様を実施するためのガイダンスを当業者に提供するために含められたものである。本開示及び当該技術分野における一般的な熟練のレベルに鑑みて、以下の実施例は、例示のみを目的としており、本明細書に開示される主題の範囲から逸脱することなく、多くの変更、修正及び改変を採用できることを当業者は理解することができる。
【０２３３】
（方法及び材料）
Thomas-hoover（Uni-Melt）毛管融点装置（Thomas Scientific、米国  ニュージャージー州  スウェデスボロ）を使用して融点を記録したが、それらは無補正である。ＴＬＣ分析をシリカゲル６０Ｆ２５４プレコートアルミニウムシート上で実施し、紫外光下で検出した。Varian GX 400又はVarian Unity Plus３００分光計（Varian, Inc.、米国  カリフォルニア州  パロアルト）を採用し、１Ｈ及び１３ＣＮＭＲスペクトルを記録したが、化学シフト（δ）は内部標準としてのＴＭＳに対してｐｐｍの単位である。質量スペクトルをＶＧ分析７０−ＳＥ分光計（VG Analytical, Ltd.、英国  マンチェスター州）で記録した。元素分析値をAtlantic Microlab Inc.（米国  ジョージア州  ノルクロッス）より取得したが、それらは理論値の±0.4以内である。それらの化合物は、溶媒和の水及び／又はエタノールによって、小数のモル数に対して正確に高頻度分析された塩として報告された。それぞれの場合において、プロトンＮＭＲにより、指示溶媒の存在が示された（Aldrich Chemical Co.（米国  ミズーリ州  セントルイス）、Fisher Scientific（米国  ニュージャージー州  ファイルラウン）、Frontier Scientific（米国  ユタ州  ロガン）、又はLancaster Synthesis, Inc.（米国  ニューハンプシャー州  ウィンドハム））。
（実施例１）
【０２３４】
【化７８】
2006335759.tif 000079
【０２３５】
５−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）−フラン−２−カルボキシアルデヒド（１）。５−（４−ブロモフェニル）−フラン−２−カルボキシアルデヒド（５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２００ｍｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させた攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液を５ｍＬ添加した後に、５ｍＬのメタノールに４−ホルミルフェニルボロン酸（６ｍｍｏｌ）を溶解させたものを添加した。激しく攪拌させた混合物を、１２時間にわたって８０℃に加温した。溶媒を蒸発させ、沈殿を塩化メチレン（２００ｍＬ）と、３ｍＬの濃縮アンモニアを含む２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）との間で分離させた。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して乾固させて、収率が８５％で融点が１７３から１７４℃の化合物１を与えた（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７０：３０）。1H NMR (DMSO-d6);δ7.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.93-8.01 (m, 8H), 9.64 (s, 1H), 10.07 (s, 1H).  13C NMR (DMSO-d6);δ192.7, 177.9, 157.6, 151.8, 144.6, 139.6, 135.3, 130.2, 128.6, 127.9, 127.3, 125.7, 109.5.  MS (ESI) m/e相対強度: 276 (M+, 100), 247 (5), 219 (25), 189 (25).  C18H12O3の計算値: C% 78.24, H% 4.37;実測値C% 77.99, H% 4.44.
【０２３６】
５−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−フラン−２−カルボニトリル（２）。化合物１（２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解した攪拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４ｍｍｏｌ）の水溶液（８ｍＬ）を徐々に添加した。反応混合物を６時間にわたって還流させた。溶媒を蒸発させ、沈殿を水と酢酸エチル（１５０ｍＬ）の間で分離させ、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して乾固させた。粗オキシムを４時間にわたって無水酢酸（８ｍＬ）中で還流させた。反応混合物を氷水に徐々に注ぎ、沈殿を濾過し、水で洗浄して、収率が８９％で融点が２１６から２１８℃の化合物２を与えた。1H NMR (DMSO-d6);δ7.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.88-7.96 (m, 8H).  13C NMR ((DMSO-d6);δ157.4, 143.4, 138.9, 132.9, 128.3, 127.8, 127.5, 125.8, 125.4, 124.3, 118.7, 112.0, 110.4, 108.3.  MS (ESI) m/e相対強度: 270 (M+, 100), 241 (5), 214 (10).  C18H10N2Oの計算値: C% 79.99, H% 3.73;実測値C% 79.85, H% 3.91.
【０２３７】
Ｎ−ヒドロキシ−５−［４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−ビフェニル−４−イル］−フラン−２−カルボキシアミジン（３）。無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に塩酸ヒドロキシルアミン（１．８３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した混合物を５℃まで冷却し、次いでカリウムｔ−ブトキシド（２．９５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１０当量）を１部ずつ添加した。その混合物に、ジニトリル２（２．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌しながら、反応を維持した。反応混合物を氷／水に注ぐと、ビスアミドキシムの白色沈殿が形成された。生成物を濾過によって回収し、水で洗浄して、収率が９２％で融点が２２９から２３０℃の化合物３（遊離塩基）を与えた。1H NMR (DMSO-d6);δ5.87 (s, 4H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.71-7.87 (m, 8H), 9.70 (s, 2H).
【０２３８】
化合物３の塩酸塩。融点は、３００℃を上回っていた。1H NMR (DMSO-d6); 7.38 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.82(d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.87(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.14 (br s, 4H), 11.36 (br s, 2H), 13.19 (br s, 2H).  13C NMR (DMSO-d6);δ158.7, 158.5, 148.7, 143.5, 138.8, 138.4, 128.6, 128.5, 127.4, 126.9, 125.5, 124.6, 119.2, 108.8.  MS (ESI) m/e相対強度: 337 (M+, 65), 322 (50), 307 (100), 272 (40).  C18H16N4O3-2.0HClの計算値: C% 52.82, H% 4.43, N% 13.68;実測値C% 52.60, H% 4.45, N% 13.30.
【０２３９】
Ｎ−メトキシ−５−［４’−（Ｎ−メトキシアミジノ）−ビフェニル−４−イル］−フラン−２−カルボキサミジン（４）。アミドキシム３（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（Ｈ２Ｏ  ３ｍＬ中６ｍｍｏｌ）を添加し、硫酸ジメチル（５ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌しながら反応を維持した後に、氷／水に注ぎ、沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、収率が９２％で融点が２１４から２１５℃の所望の化合物を与えた。1H NMR (DMSO-d6);δ3.75 (s, 6H), 6.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.76-8.00 (m, 8H).
【０２４０】
化合物４の塩酸塩。融点は、１９４から１９６℃であった。1H NMR (D2O/DMSO-d6);δ3.88 (s, 6H), 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.77-8.13 (m, 8H).  C20H20N4O3-2.0HClの計算値: C% 54.92, H% 5.07, N% 10.97;実測値C% 54.88, H% 5.29, N% 10.99.
【０２４１】
５−（４’−アミジノビフェニル−４−イル）−フラン−２−カルボキサミジン酢酸塩（５）。化合物３（１ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、無水酢酸（０．３５ｍＬ）を徐々に添加した。一晩攪拌した後、ＴＬＣが、開始物質のアシル化の完了を示し、次いで１０％パラジウム炭素（８０ｍｇ）を添加した。混合物を室温にて４時間にわたって５０ｐｓｉのＰａｒｒ水素添加装置に仕込んだ。混合物をハイフロで濾過し、フィルタパッドを水で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、沈殿を回収し、エーテルで洗浄して、収率が７１％で融点が２３６から２３８℃の化合物５を与えた。1H NMR (D2O/DMSO-d6);δ1.78 (s, 2XCH3), 7.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.85-8.11 (m, 8H).  EIMS m/e相対強度; 304 (M+, 20), 287 (100), 270 (50), 216 (30), 190 (10).  C18H16N4Oの高分解能ms計算値304.13241.  実測値304.13201.  C16H14N4O2-2.0AcOH-1.75H2O-0.25EtOHの計算値: C% 57.81, H% 6.25, N% 11.98;実測値C% 58.18, H% 5.90, N% 11.56.
（実施例２）
【０２４２】
【化７９】
2006335759.tif 000080
【０２４３】
４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−ベンズアルデヒド（６）。２，５−ジブロモピリジン（１当量）及び４−ホルミルフェニルボロン酸（１当量）を採用することにより、化合物１について記載した同じ手順を用いた。収率は７１％で、融点は１２０から１２１℃であった。1H NMR (DMSO-d6);δ7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.08 (s, 1H).  MS (ESI) m/e相対強度: 262 (M+, 100), 232 (30), 153 (55).  C12H8BrNOの計算値: C% 54.99, H% 3.08;実測値C% 54.75, H% 3.14.
【０２４４】
５−［６−（４−ホルミルフェニル）−ピリジン−３−イル］−フラン−２−カルボキシアルデヒド（７）。４０ｍＬの乾燥１，４−ジオキサンに化合物６（１０ｍｍｏｌ）を溶解した攪拌溶液に、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン（４００ｍｇ）を添加し、次いで５−（ジエトキシメチル−フラン−２−イル）−トリメチルスタナン（１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃にて２４時間にわたって還流させた。次いで、溶媒を蒸発させて乾固させて、暗褐色の残渣を与え、それを水に懸濁させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をハイフロに通し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、減圧下で蒸発させて乾固させた後に、２ＭのＨＣｌで酸加水分解を行って、化合物７を与えた。収率は７９％で、融点は２０４から２０６℃（ＥｔＯＨ）であった。1H NMR (DMSO-d6);δ7.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.37-8.41 (m, 3H), 9.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H), 10.09 (s, 1H).  13C NMR (DMSO-d6);δ192.8, 178.1, 155.2, 154.7, 152.3, 146.3, 142.9, 136.5, 133.3, 130.0, 127.2, 125.1, 124.3, 121.4, 110.6.  C17H11NO3の計算値: C% 73.63, H% 3.99;実測値C% 73.75, H% 3.81.
【０２４５】
５−［６−（４−シアノフェニル）−ピリジン−３−イル］−フラン−２−カルボニトリル（８）。化合物２について記載した同じ手順を用いて、化合物７から開始した。収率は４０％で、融点は、２０３から２０５℃であった。1H NMR (DMSO-d6);δ7.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.35-8.37 (m, 3H), 9.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H). C17H9N3Oの計算値: C% 75.26, H% 3.34;実測値C% 75.44, H% 3.54.
【０２４６】
Ｎ−ヒドロキシ−５−｛６−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−フラン−２−カルボキサミジン（９）。化合物３について記載した同じ手順を用いて、化合物８から開始した。収率は９０％で、融点は１９４から１９５℃であった。1H NMR (DMSO-d6);δ5.89 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07-8.26 (m, 4H), 9.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.76 (s, 2H).  C17H15N5O3の計算値: C% 60.52, H% 4.48;実測値C% 60.73, H% 4.22.
【０２４７】
５−［６−（４−アミジノフェニル）−ピリジン−３−イル］−フラン−２−カルボキサミジン酢酸塩（１０）。化合物５について記載した同じ手順を用いて、化合物９から開始した。収率は５７％で、融点は２３９から２４１℃であった。1H NMR (D2O/DMSO-d6);δ1.93 (s, 3xCH3), 7.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.15-8.37 (m, 4H), 9.24 (s, 1H).  EIMS m/e相対強度; 305 (M++1, 55), 289 (10), 273 (15), 237 (100).  C17H16N5Oの高分解能ms計算値306.1354.  実測値306.1349.  C17H15N5O-3.0AcOH-2.4H2Oの計算値: C% 52.25, H% 6.02, N% 13.25;実測値C% 51.95, H% 5.70, N% 12.90.
（実施例３）
【０２４８】
【化８０】
2006335759.tif 000081
【０２４９】
５−［４−（５−ホルミルフラン−２−イル）−フェニル］−フラン−２−カルボキシアルデヒド（１１）。５−ブロモフラン−２−カルボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４００ｍｇ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解した攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液を１０ｍＬ添加した後に、６ｍＬのメタノールに１，４−フェニレンビスボロン酸（５ｍｍｏｌ）を溶解したものを添加した。激しく攪拌した混合物を１２時間にわたって８０℃に加温した。溶媒を蒸発させ、沈殿を、塩化メチレン（３００ｍＬ）と、５ｍＬの濃縮アンモニアを含む２ＭのＮａ２ＣＯ３（１５ｍＬ）との間で分離させた。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して乾固させて、収率が９３％で融点が２３３から２３４℃（ＥｔＯＨ）の化合物１１を与えた。1H NMR (DMSO-d6);δ9.64 (s, 2H), 8.01 (s, 4H), 7.70 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 3.6 Hz, 2H).  MS (ESI) m/e相対強度: 266 (M+, 100), 238 (5), 209 (25).  C16H10O4の計算値: C% 72.16; H% 3.78;実測値C% 72.41; H% 3.93.
【０２５０】
２−（４−フラン−２−イル−フェニル）−フラン（１５）。１，４−ジブロモベンゼン（５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン（４００ｍｇ）を添加した。反応混合物の攪拌を１５分間にわたって維持した後に、２−トリブチルスタニルフラン（１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間にわたって１００℃で還流させた。次いで、溶媒を蒸発させて乾固させて、暗褐色の残渣を与え、それを水に懸濁させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をハイフロに通し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、減圧下で蒸発させて乾固させて、収率が９１％で融点が１４９から１５０℃の化合物１５を与えた。1H NMR (DMSO-d6);δ6.62 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.76-7.79 (m, 6H).  MS (ESI) m/e相対強度: 210 (M+, 100), 181 (40), 153 (30).  C14H10O2の計算値: C% 79.98; H% 4.79;実測値C% 80.12; H% 4.59.
【０２５１】
２−ブロモ−５−［４−（５−ブロモフラン−２−イル）−フェニル］−フラン（１６）。化合物１５（５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦに溶解した氷浴冷却溶液に、ＮＢＳ（１２ｍｍｏｌ）を１部ずつ添加した。反応混合物の攪拌を室温にて一晩維持した後に、氷／水に注いだ。形成した沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、次いで乾燥させ、収率は８５％で、融点は１５５から１５７℃であった。1H NMR (DMSO-d6);δ6.74 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 4H).  MS (ESI) m/e相対強度: 366, 368 (M+, 100:30), 339 (40), 259 (45).  C14H8Br2O2の計算値: C% 45.69, H% 2.19;実測値C% 45.52, H% 2.32.
【０２５２】
５−［４−（５−シアノフラン−２−イル）−フェニル］−フラン−２−カルボニトリル（１２）。
方法Ｉ：化合物２について記載した同じ手順を用いて、化合物１１から開始して、収率３０％の化合物１２を与えた。
方法ＩＩ：ジブロミド１６（６．２５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解した溶液に、シアン化第一銅（４．５８ｇ、５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流下で２４時間にわたって加熱し、氷／水に注ぎ、５ｍＬの濃縮アンモニア溶液を混合物に添加し、次いで塩化メチレン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を（無水Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、蒸発させて乾固させて、収率が４５％で融点が２４５から２４６℃の化合物１２を与えた。1H NMR (DMSO-d6);δ7.39 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.96 (s, 4H).  MS (ESI) m/e相対強度: 260 (M+, 100), 206 (15), 177 (25).  C16H8N2O2の計算値: C% 73.82, H% 3.10;実測値C% 73.50, H% 3.34.
【０２５３】
Ｎ−ヒドロキシ−５−｛４−［５−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フラン−２−イル］−フェニル｝−フラン−２−カルボキサミジン（１３）。化合物３について記載した同じ手順を用いて、化合物１２から開始した。収率は９３％で、融点は３００℃を上回っていた。1H NMR (DMSO-d6);δ5.88 (br s, 4H), 6.86 (d, J = 3.6Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.83 (s, 4H), 9.71 (br s, 2H).  MS (ESI) m/e相対強度: 326 (M+, 100), 311 (15), 292 (15).  C16H14N4O4の計算値: C% 58.89, H% 4.32;実測値C% 58.62, H% 4.50.
【０２５４】
５−｛４−［５−アミジノフラン−２−イル］−フェニル｝−フラン−２−カルボキサミジン酢酸塩（１４）。化合物４について記載した同じ手順を用いて、化合物１３から開始した。収率は７３％で、融点は２２８から２３０℃を上回っていた。1H NMR (D2O/DMSO-d6); 1.90 (s, 3xCH3), 7.25 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 8.16 (s, 4H).  EIMS m/e相対強度; 294 (M+, 35), 277 (100), 260 (50), 206 (20), 177 (10).  C16H14N4O2の高分解能ms計算値294.11168.  実測値294.10975.  C16H14N4O2-3.0AcOH-2.5H2O-0.5EtOHの計算値: C% 50.92, H% 6.30, N% 10.32;実測値C% 50.94, H% 6.00, N% 9.96.
（実施例４）
【０２５５】
【化８１】
2006335759.tif 000082
【０２５６】
４，４”−ビス−シアノ［１，１’；４’，１”］テルフェニル（１７）。４−ブロモベンゾニトリル（２当量）及び１，４−フェニレンビスボロン酸（１当量）を採用することにより、化合物１について記載した同じ手順を用いて、収率が７３％で融点が２９９から３００℃の白色固体としての化合物１７を与えた。1H NMR (DMSO-d6):δ7.89 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 4H), 7.94-7.96 (m, 8H).  MS (ESI) m/e相対強度: 280 (M+, 100).  C20H12N2の計算値: C% 85.69, H% 4.31;実測値C% 85.41, H% 4.52.
【０２５７】
［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（１８）。化合物３について記載した同じ手順を用いて、化合物１７から開始して、収率が６８％で融点が３００℃を上回る化合物１８（遊離塩基）を与えた。1H NMR (DMSO-d6):δ5.67 (br s, 4H), 7.71-7.79 (m, 12H), 9.60 (br s, 2H).  MS (ESI) m/e相対強度: 347 (M++1, 40), 279 (100).
【０２５８】
乾燥エタノールに遊離塩基を懸濁させ、その混合物を氷浴（５℃）で冷却し、ＨＣｌガスを約１０分間通すことによって、化合物１８の塩酸塩を調製した。融点は３００℃を上回っていた。1H NMR (DMSO-d6):δ7.33 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 4H), 7.64 (br s, 8H), 7.77-7.80 (m, 8H), 10.21 (br s, 2H).  13C NMR (DMSO-d6):δ156.1, 138.3, 137.3, 134.9, 127.7, 127.1, 124.7.  C20H18N4O2-2.0HCl-0.25H2O-0.25C2H5OHの計算値: C% 56.56, H% 5.12, N% 12.55;実測値C% 56.56, H% 5.09, N% 12.87.
【０２５９】
［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−Ｎ−アセトキシカルボキサミジン（１９）。ジアミドキシム１８（０．６０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１７．３ｍＬ）に溶解し、次いで無水酢酸（０．６１ｍＬ）を１滴ずつ添加した。反応物を室温にて一晩攪拌させた後に、混合物を氷／水に注ぎ、形成した沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、収率が８９％で融点が２９３から２９５℃の化合物１９を与えた。1H NMR (DMSO-d6):δ2.14 (s, 6H), 6.87 (br s, 4H), 7.82-7.84 (m, 12H).  13C NMR (DMSO-d6):δ168.4, 156.0, 141.2, 138.6, 130.7, 127.3, 126.4, 19.8.  C24H22N4O4-0.5CH3CO2Hの計算値: C% 65.20, H% 5.25;実測値C% 65.10, H% 4.99.
【０２６０】
［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−カルボキサミジン酢酸塩（２０）。化合物５について記載した同じ手順を用いて、化合物１９から開始した。融点は３００℃を上回っていた。1H NMR (D2O/DMSO-d6):δ1.78 (s, 2xCH3), 7.52-7.54 (m, 4H), 7.58-7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76-7.79 (m, 4H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H).  MS (ESI) m/e相対強度: 315 (M++1, 33), 158 (100), 121 (40).  C24H22N4O4-2.0CH3CO2H-0.5H2Oの計算値: C% 64.99, H% 6.13, N% 12.63;実測値C% 64.97, H% 6.01, N% 12.60.
【０２６１】
［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−Ｎ−メトキシカルボキサミジン（２１）。化合物４について記載した同じ手順を用いて、化合物１８から開始して、収率が７２％で融点が２７０から２７２℃の化合物２１の遊離塩基を与えた。1H NMR (DMSO-d6):δ3.75 (s, 6H), 6.10 (br s, 4H), 7.75-7.80 (m, 12H).
【０２６２】
化合物２１の塩酸塩：融点は２４０から２４２℃であった。1H NMR (DMSO-d6):δ3.86 (s, 6H), 7.95-7.90 (m, 12H), 8.45 (br s, 4H).  C20H18N4O2-2.0HClの計算値: C% 59.07, H% 5.41, N% 12.52;実測値C% 59.54, H% 5.44, N% 12.10.
（実施例５）
【０２６３】
【化８２】
2006335759.tif 000083
【０２６４】
２’−フルオロ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−カルボニトリル（２２ａ）。化合物１７の調製に用いた同じ手順を採用し、２、５−ジブロモ−１−フルオロベンゼン（３．５０ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）及びｐ−シアノフェニルボロン酸（４．４５ｇ、３０．３２ｍｍｏｌ）を使用してスズキカップリング反応を行って、収率が８９％で融点が２８０から２９１℃の目標のビスシアノ誘導体を与えた。1H NMR (DMSO-d6):δ7.72-7.83 (m, 5H) 7.90-7.99 (m, 6H).  C20H11N2の計算値: C% 80.52, H% 3.71;実測値C% 80.24, H% 3.95.
【０２６５】
２’−フルオロ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−アミジン塩酸塩（２３ａ）。新たに蒸留したＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁させたジニトリル２２ａ（０．５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をリチウムトリメチルシリルアミド（ＴＨＦに溶解した２％溶液、３．６７ｍｍｏｌ）で処理し、一晩攪拌しながら反応を維持した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、４当量の６ＮのＨＣｌでエタノール（１００ｍＬ）を飽和させると、沈殿が形成しはじめた。一晩反応を続けた後に、エーテルで希釈し、形成した固体を濾過して、融点が３００℃を上回るジアミジン塩を与えた。1H NMR (DMSO-d6):δ7.72-7.89 (m, 5H), 7.97-8.07 (m, 6H), 9.34 (br s, 4H), 9.54 (br s, 4H).  MS (ESI) m/e相対強度: 333 (M+, 100), 316 (23), 299 (27).  C20H11N2-2.0HCl-0.5H2Oの計算値: C% 57.35, H% 4.93, N% 13.37;実測値C% 57.54, H% 4.88, H% 13.35.
【０２６６】
２’−フルオロ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジン（２４ａ）。化合物３の調製について記載した同じ手順を用いて、化合物２２ａから開始した。収率は９６％で、融点は３００℃を上回っていた。1H NMR (DMSO-d6):δ5.83 (br s, 4H), 7.62-7.73 (m, 5H), 7.79-7.81 (m, 6H), 9.60 (br s, 2H).  MS (ESI) m/e相対強度: 364 (M+, 100), 183 (42).
【０２６７】
化合物２４ａの塩酸塩：融点は２８２から２８４℃であった。1H NMR (DMSO-d6):δ7.74-7.86 (m, 9H), 8.02-8.05 (m, 2H), 9.10 (br s, 4H), 11.31 (br s, 2H).  C20H17FN4O2-2.0HCl-0.75H2Oの計算値: C% 53.82, H% 4.51, N% 12.55;実測値C% 53.88, H% 4.43, N% 12.29.
【０２６８】
２’−フルオロ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−メトキシカルボキサミジン（２５ａ）。化合物２４ａから開始し、化合物４について記載した同じ手順を採用して、収率が７４％で融点が１７２から１７４℃の目標化合物を調製した。1H NMR (DMSO-d6):δ3.76 (s, 6H), 6.11 (br s, 4H), 7.60-7.78 (m, 11H).  MS (ESI) m/e相対強度: 393 (M+, 100), 197 (28).
【０２６９】
化合物２５ａの塩酸塩：融点は２５０から２５２℃であった。C22H21FN4O2-2.0HCl-0.25H2O-0.25C2H5OHの計算値: C% 56.14, H% 5.23, N% 11.63;実測値C% 56.13, H% 4.93, N% 11.43.
【０２７０】
２’−トリフルオロメチル−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−カルボニトリル（２２ｂ）。１，４−ジブロモ−２−トリフルオロメチルベンゼン（３．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びｐ−シアノフェニルボロン酸（３．２３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を使用し、化合物２２ａについて採用した同じ合成手順に従って、融点が１８１から１８３℃の白色固体（８７％）としてのジニトリルを与えた。1H NMR (DMSO-d6):δ7.55-7.58 (m, 3H), 7.94-8.02 (m, 6H), 8.04-8.16 (m, 2H).  MS (ESI) m/e相対強度: 298 (M+, 100), 149 (62), 122 (42).  C21H11F3N2の計算値: C% 72.41, H% 3.18;実測値C% 72.68, H% 3.34.
【０２７１】
２’−トリフルオロメチル−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−アミジン塩酸塩（２３ｂ）。化合物２３ａについて用いた手順に従って、融点が３００℃を上回るアミジンを調製した。1H NMR (DMSO-d6):δ7.56-7.64 (m, 3H), 7.96 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 2 H), 8.02 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 2 H), 8.10 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 2 H), 8.18 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 2 H), 9.36 (br s, 4H), 9.57 (br s, 4H).  MS (ESI) m/e相対強度: 383 (M+, 23), 192 (100).  C21H17F3N4-2.0HCl-0.5H2O-0.1C2H5OHの計算値: C% 54.30, H% 4.42, N% 11.94;実測値C% 54.11, H% 4.24, N% 11.66.
【０２７２】
２’−トリフルオロメチル−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジン（２４ｂ）。化合物３の調製について記載した同じ手順を用いて、化合物２２ｂから開始した。収率は９４％で、融点は２０４から２０６℃であった。1H NMR (DMSO-d6):δ5.96 (br s, 4H), 7.37 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 2 H), 7.80-7.82 (m, 4H), 8.03-8.07 (m, 2H), 9.76 (br s, 2H).  MS (ESI) m/e相対強度: 415 (M+, 26), 208 (100).
【０２７３】
化合物２４ｂの塩酸塩：融点は２２９から２３１℃であった。1H NMR (DMSO-d6):δ7.55-7.61 (m, 3H), 7.84-7.92 (m, 4H), 8.07 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 2 H), 8.14-8.18 (m, 2H), 9.11 (br s, 4H), 11.35 (br s, 2H).  C21H17N4O2-2.0HCl-1.25H2O-0.25C2H5OHの計算値: C% 49.53, H% 4.44, N% 10.74;実測値C% 49.55, H% 4.40, N% 10.55.
【０２７４】
２’−トリフルオロメチル−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−４，４”−ビス−メトキシカルボキサミジン（２５ｂ）。上記方法を用い、アミドキシム２４ｂを使用して、収率が７２％で融点が１８６から１８８℃の対応するメトキシムを調製した。1H NMR (DMSO-d6):δ3.75 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.14 (br s, 4H), 7.36 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.80-7.82 (m, 4H), 8.03-8.07 (m, 2H).  MS (ESI) m/e相対強度: 443 (M+, 59), 222 (100).
【０２７５】
化合物２５ｂの塩酸塩：融点は２１４から２１６℃であった。C23H21F3N4O2-2.0HCl-1.25H2O-0.5C2H5OHの計算値: C% 51.39, H% 5.12, N% 9.98;実測値C% 51.54, H% 4.84, N% 9.94.
【０２７６】
フェニル［１，１’］ピリジル［４’，１”］フェニル−４，４”−ビス−カルボニトリル（２２ｃ）。２，５−ジブロモピリジン及びｐ−シアノフェニルボロン酸を上記スズキカップリング条件下で反応させて、目標のジニトリルを与え、それをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、８０：２０）で精製した。収率は８４％で、融点は２７０から２７２℃であった。1H NMR (DMSO-d6):δ7.97-8.00 (m, 4H), 8.05 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 2 H), 8.25 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 8.33-8.38 (m, 3H), 9.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H).  MS (ESI) m/e相対強度: 281 (M+, 100).
【０２７７】
フェニル［１，１’］ピリジル［４’，１”］フェニル−４，４”−ビス−カルボキサミジン酢酸塩（２３ｃ）。化合物２４ｃから開始し、化合物５及び１０について記載したように、２つの連続工程、すなわち第１にアミドキシムをアセチル化してアセトキシム中間体を与え、次いで直接的な還元加水分解を行うことによってアミジンを合成した。融点は２７３から２７５℃であった。1H NMR (D2O/DMSO-d6):δ1.70 (s, 2.8xCH3), 7.84-7.89 (m, 4H), 8.06-8.25 (m, 6H), 8.95 (s, 1H).  MS (ESI) m/e相対強度: 316 (M+, 100), 158 (98).  13H NMR (D2O/DMSO-d6,塩酸塩について):δ165.9, 154.8, 148.4, 143.5, 142.2, 136.5, 134.2, 129.3, 129.0, 128.5, 127.9, 127.8, 127.7, 122.0.  C19H17N5-2.8CH3CO2H-0.75H2Oの計算値: C% 59.44, H% 6.02, N% 14.09;実測値C% 59.27, H% 5.92, N% 14.16.
【０２７８】
フェニル［１，１’］ピリジル［４’，１”］フェニル−４，４”−ビス−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジン（２４ｃ）。標準的な手順を用いて、対応するビスニトリルから、収率が９７％で融点が３００℃を上回るビスアミドキシムを得た。1H NMR (DMSO-d6):δ5.89 (br s, 4H), 7.79-7.81 (m, 6H), 8.08-8.23 (m, 4 H), 9.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.74 (br s, 2H).  13C NMR (DMSO-d6):δ154.3, 150.4, 150.3, 147.2, 138.3, 136.8, 134.6, 133.7, 133.4, 132.8, 126.1, 125.9, 125.8, 125.5, 119.9.  MS (ESI) m/e相対強度: 348 (M+, 52), 174 (100).
【０２７９】
化合物２４ｃの塩酸塩：融点は２９２から２９４℃であった。1H NMR (DMSO-d6):δ7.91 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 4H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.36-8.40 (m, 3 H), 9.15 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.21 (br s, 4H), 11.42 (br s, 2H).  C19H17N5O2-3.0HCl-1.0H2O-0.3C2H5OHの計算値: C% 48.18, H% 4.90, N% 14.33;実測値C% 48.18, H% 4.74, N% 14.18.
【０２８０】
フェニル［１，１’］ピリジル［４’，１”］フェニル−４，４”−ビス−Ｎ−メトキシカルボキサミジン（２５ｃ）。標準的な手順を用い、ビスアミドキシムを使用して、収率が８９％で融点が２４５から２４７℃の目標の化合物を調製した。1H NMR (DMSO-d6):δ3.76 (s, 6H), 6.13 (br s, 4H), 7.78-7.84 (m, 6H), 8.08-8.23 (m, 4H), 9.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H).  13C NMR (DMSO-d6):δ154.3, 150.6, 150.5, 147.5, 138.8, 137.4, 134.9, 133.5, 133.0, 132.2, 126.4, 126.3, 126.1, 126.0, 120.2, 60.6.  MS (ESI) m/e相対強度: 376 (M+, 100).
【０２８１】
化合物２５ｃの塩酸塩：融点は２４１から２４２℃であった。1H NMR (DMSO-d6):δ3.88 (s, 6H), 7.94 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 4H), 8.05 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.34-8.41 (m, 3H), 9.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H).  C21H21N5O2-3.0HCl-1.75H2O-0.5C2H5OHの計算値: C% 48.88, H% 5.69, N% 12.98;実測値C% 48.99, H% 5.56, N% 12.75.
（実施例６）
【０２８２】
【化８３】
2006335759.tif 000084
【０２８３】
２，５−ビス−（４’−シアノフェニル）−ピリミジン（２６）。２−クロロ−５−ブロモピリミジンとｐ−シアノフェニルボロン酸とを上記スズキカップリング条件下で反応させて、目標のジニトリルを与えた。収率は９１％で、融点は３０５から３０６．５℃（ＤＭＦ）であった。1H NMR (DMSO-d6):δ7.98-8.07 (m, 6H), 8.58 (s, 2H), 9.34 (s, 2H).  13C NMR (DMSO-d6):δ161.1, 155.5, 140.4, 137.8, 132.6, 132.3, 129.9, 128.0, 127.4, 118.06, 118.00, 113.0, 111.3.  MS (ESI) m/e相対強度: 282 (M+, 100), 141 (10), 127 (80).
【０２８４】
２，５−ビス−（４’−アミジノフェニル）−ピリミジン（２７）。化合物２３ａの調製について記載した同じ手順を用いて、化合物２６から開始した。収率は８６％で、融点は３００℃を上回っていた。1H NMR (D2O/DMSO-d6):δ7.91-8.00 (m, 6H), 8.54 (s, 2H), 9.26 (s, 2H).  13C NMR (D2O/DMSO-d6):δ166.09, 166.00, 162.4, 156.3, 142.0, 139.3, 131.1, 130.3, 129.4, 129.0, 128.5, 128.0, 122.2.  MS (ESI) m/e相対強度: 317 (M+ + 1, 100), 159 (45).  C18H16N6-3.0HCl-0.25H2O)の計算値: C% 50.24, H% 4.57, N% 19.53;実測値C% 50.33, H% 4.80, N% 19.47.
【０２８５】
２，５−ビス−［４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニル］−ピリミジン（２８）。化合物３の調製について記載した同じ手順を用いて、化合物２６から開始した。収率は９７％で融点は２９０から２９２℃であった。1H NMR (DMSO-d6):δ5.71 (s, 4H), 7.84-7.87 (m, 6H), 8.42 (s, 2H), 9.23 (s, 2H), 9.58 (s, 2H).  13C NMR (DMSO-d6):δ161.6, 154.7, 150.2, 150.1, 136.9, 135.2, 133.7, 133.4, 130.2, 127.0, 126.0, 125.8, 125.3.  MS (ESI) m/e相対強度: 349 (M+ + 1, 100), 332 (15), 315 (10), 282 (60).
【０２８６】
２，５−ビス−［４’−（Ｎ−メトキシアミジノ）フェニル］−ピリミジン（２９）。化合物４の調製について記載した同じ手順を用いて、化合物２８から開始した。収率は６４％で融点は２１７から２１８℃であった。1H NMR (DMSO-d6):δ3.76 (s, 6H), 6.19 (s, 4H), 7.83-7.88 (m, 6H), 8.43 (s, 2H), 9.28 (s, 2H).  13C NMR (DMSO-d6):δ161.6, 155.0, 150.5, 150.4, 137.4, 134.5, 134.3, 132.6, 130.3, 127.2, 126.3, 126.2, 125.9, 60.5.  MS (ESI) m/e相対強度: 377 (M+ + 1, 100), 347 (30), 330 (25).
【０２８７】
化合物２９の塩酸塩：融点は２４２から２４３℃であった。C20H20N6O2-2.6HCl-0.75C2H5OH) の計算値: C% 51.18, H% 5.37, N% 16.66;実測値C% 51.35, H% 5.46, N% 16.44.
（実施例７）
【０２８８】
【化８４】
2006335759.tif 000085
【０２８９】
１，４−ビス−（５’−シアノピリジン−２’−イル）フェニレン（３０）。６−クロロニコチノニトリル（２当量）及び１，４−フェニレンビスボロン酸（１当量）を採用することにより、化合物１について記載した同じ手順を用いて、収率が９４％で融点が３００℃を上回る（ＤＭＦ）化合物３０を与えた。1H NMR (DMSO-d6):δ8.10-8.40 (m, 8H), 9.18 (s, 2H).  MS (ESI) m/e相対強度: 282 (M+, 100), 254 (10), 179 (20).
【０２９０】
１，４−ビス−（５’−アミジノピリジン−２’−イル）フェニレン（３１）。化合物２３ａの調製について記載した同じ手順を用いて、化合物３０から開始した。収率は９０％で、融点は３００℃を上回っていた。1H NMR (D2O/DMSO-d6):δ8.42 (m, 8H), 9.15 (s, 2H).  13C NMR (D2O/DMSO-d6):δ164.5, 160.3, 149.1, 139.3, 138.0, 128.5, 123.6, 121.3.  MS (ESI) m/e相対強度: 317 (M+ + 1, 100), 300 (70), 283 (50), 273 (15), 246 (35).  C18H16N6-4.0HCl)の計算値: C% 46.77, H% 4.36, N% 18.18;実測値C% 46.98, H% 4.55, N% 17.89.
【０２９１】
１，４−ビス−［５’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノピリジン−２’−イル）フェニレン（３２）。化合物３の調製について記載した同じ手順を用いて、化合物３０から開始した。収率は９６％で、融点は３００℃を上回っていた。1H NMR (DMSO-d6):δ5.88 (s, 4H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.23-8.36 (m, 4H), 8.99 (s, 2H), 9.75 (s, 2H).  13C NMR (DMSO-d6):δ155.3, 148.7, 146.4, 138.6, 133.6, 127.6, 126.6, 119.3.  MS (ESI) m/e相対強度: 349 (M+ + 1, 100), 334 (30), 282 (20).
【０２９２】
１，４−ビス−［５’−（Ｎ−メトキシアミジノピリジン−２’−イル）フェニレン（３３）。化合物４の調製について記載した同じ手順を用いて、化合物３２から開始した。収率が７０％で融点が２１８から２１９℃の遊離塩基であった。1H NMR (DMSO-d6):δ3.78 (s, 6H), 6.29 (s, 4H), 8.05-8.15 (m, 4H), 8.26 (s, 4H), 8.95 (s, 2H).  13C NMR (DMSO-d6):δ155.7, 149.0, 146.8, 138.7, 134.3, 127.1, 126.9, 119.7, 60.8.  MS (ESI) m/e相対強度: 377 (M+ + 1, 100), 330 (10), 189 (25).
【０２９３】
化合物３３の塩酸塩：融点は２５１から２５３℃であった。C20H20N6O2-4.0HCl-2.0H2O-0.2C2H5OH)の計算値: C% 43.17, H% 5.18, N% 14.80;実測値C% 43.32, H% 5.04, N% 14.42.
（実施例８）
【０２９４】
【化８５】
2006335759.tif 000086
【０２９５】
２−（４’−シアノフェニル）−５−（４”−シアノベンジル）ピリジン（３４ａ）。２−クロロ−５−（クロロメチル）−ピリジン（１当量）とｐ−シアノフェニルボロン酸（２当量）を上記スズキカップリング条件下で反応させて、目標のジニトリル３４ａを与えた。収率は８３％で、融点は１８７から１８７．５℃であった。1H NMR (DMSO-d6):δ4.13 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74-7.79 (m, 3H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21-8.24 (m, 2H), 8.65 (s, 1H).  13C NMR (DMSO-d6):δ152.2, 150.0, 146.2, 142.5, 137.6, 135.8, 132.7, 132.5, 129.7, 127.0, 121.0, 118.7, 111.2, 109.2, 37.5.  MS (ESI) m/e相対強度: 296 (M+ + 1, 100).
【０２９６】
２−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニル］−５−［４”−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）ベンジル］ピリジン（３５ａ）。化合物３の調製について記載された同じ手順を用いて、化合物３４ａから開始した。収率は９９％で、融点は２０５から２０６℃であった。1H NMR (DMSO-d6):δ4.01 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68-7.78 (m, 3H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.71 (s, 1H).  13C NMR (DMSO-d6):δ153.4, 150.7, 150.5, 149.6, 141.3, 138.8, 137.2, 135.6, 133.5, 131.3, 128.4, 126.0, 125.7, 125.6, 120.0, 37.4.  MS (ESI) m/e相対強度: 362 (M+ + 1, 60), 181 (100).
【０２９７】
２−（４’−アミジノフェニル）−５−（４”−アミジノベンジル）ピリジン酢酸塩（３６ａ）。化合物５の調製について記載した同じ手順を用いて、化合物３５ａから開始した。収率は８０％で、融点は２５８から２５９℃であった。1H NMR (D2O/DMSO-d6):δ1.80 (s, 3xCH3), 4.12 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.72-7.78 (m, 3H), 7.87-7.98 (m, 3H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H).  MS (ESI) m/e相対強度: 330 (M+ + 1, 50), 165 (100).  C20H19N5-3.0CH3CO2H-0.45H2O)の計算値: C% 60.32, H% 6.21, N% 13.53;実測値C% 59.96, H% 6.24, N% 13.92.
【０２９８】
１−（４’−シアノフェニル）−４−（４”−シアノベンジル）フェニレン（３４ｂ）。１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（１当量）とｐ−シアノフェニルボロン酸（２当量）を上記スズキカップリング条件下で反応させて、目標のジニトリル３４ｂを与えた。
【０２９９】
１−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニル］−４−［４”−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）ベンジル］フェニレン（３５ｂ）。化合物３の調製について記載した同じ手順を用いて、化合物３４ｂから開始した。
【０３００】
１−（４’−アミジノフェニル）−４−（４”−アミジノベンジル）フェニレン酢酸塩（３６ｂ）。化合物５の調製について記載した同じ手順を用いて、化合物３５ｂから開始した。
（実施例９）
【０３０１】
【化８６】
2006335759.tif 000087
【０３０２】
フェニル［１，１’］ナフチル［４’、１”］フェニル−４，４”−ビス−カルボニトリル（３７ａ）。標準的な条件を用いて、１，４−ジブロモナフタレンとｐ−シアノフェニルボロン酸の結合によりビス−シアノ化合物を調製した。粗反応生成物をｎ−ブタノールから再結晶させて、収率が７３％で融点が２３９から２４０℃のジトリル３７ａを与えた。1H NMR (DMSO-d6):δ7.56-7.59 (m, 4H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.79-7.82 (m, 2 H), 8.01-8.03 (d, J = 8.1 Hz, 4H).  13C NMR (DMSO-d6):δ144.3, 138.0, 132.0, 130.4, 126.5, 127.4, 126.2, 125.1, 118.2, 110.2.  MS (ESI) m/e相対強度: 330 (M+, 100).  C24H14N2の計算値: C% 87.24, H% 4.27;実測値C% 87.41, H% 4.07.
【０３０３】
フェニル［１，１’］ナフチル［４’、１”］フェニル−４，４”−ビス−アミジン（３８ａ）。化合物２３ａの調製について記載した同じ手順を用いて、化合物３７ａから開始した。融点は３００℃を上回っていた。1H NMR (DMSO-d6):δ6.75 (br s, 6H), 7.51-7.57 (m, 8H), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 4H).  MS (ESI) m/e相対強度: 365 (M+, 32), 183 (100).  C24H20N4-2.0HCl-0.25H2Oの計算値: C% 65.23, H% 5.13, N% 12.76;実測値C% 65.31, H% 5.19, N% 12.52.
【０３０４】
フェニル［１，１’］ナフチル［４’、１”］フェニル−４，４”−ビス−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジン（３９）。化合物３の調製について記載した同じ手順を用いて、化合物３７ａから開始した。収率は９４％で、融点は２１６から２１７℃であった。1H NMR (DMSO-d6):δ5.90 (br s, 4H), 7.51-7.54 (m, 10H), 7.83-7.90 (m, 4H), 9.72 (br s, 2H).  MS (ESI) m/e相対強度: 397 (M+, 64), 199 (100).
【０３０５】
化合物３９の塩酸塩：融点は１７５から１７６℃であった。1H NMR (DMSO-d6):δ7.57-7.60 (m, 4H), 7.74-7.83 (m, 6H), 7.94-7.96 (m, 4H), 9.18 (br s, 4H), 11.40 (br s, 2H), 13.18 (br s, 2H).  C24H20N4O2-2.0HCl-0.75H2O-1.0C2H5OHの計算値: C% 59.03, H% 5.62, N% 10.59;実測値C% 58.95, H% 5.37, N% 10.49.
【０３０６】
フェニル［１，１’］ナフチル［４’、１”］フェニル−４，４”−ビス−Ｎ−メトキシカルボキサミジン（４０）。化合物４の調製について記載した同じ手順を用いて、化合物３９から開始した。収率は８５％で、融点は１９８から２００℃であった。1H NMR (DMSO-d6):δ3.77 (s, 6H), 6.16 (s, 4H), 7.51-7.54 (m, 8H), 7.81-7.89 (m, 6H).  13C NMR (DMSO-d6):δ150.9, 140.9, 138.8, 131.8, 131.1, 129.7, 126.5, 126.0, 125.8, 60.7.  MS (ESI) m/e相対強度: 425 (M+, 100).
【０３０７】
化合物４０の塩酸塩：融点は２２６から２２８℃であった。1H NMR (DMSO-d6):δ3.89 (s, 6H), 7.56-7.59 (m, 4H), 7.70 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 4H), 7.80-7.84 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 4H), 8.62 (br s, 4H).  C26H24N4O2-2.0HCl-0.5C2H5OHの計算値: C% 62.30, H% 5.61, N% 10.76;実測値C% 62.15, H% 5.44, N% 10.54.
【０３０８】
フェニル［１，２’］ナフチル［６’、１”］フェニル−４，４”−ビス−カルボニトリル（３７ｂ）。化合物３７ａの調製に用いた同じ手順を採用して、２，６−ジブロモナフタレンから開始し、収率が７９％で融点が２７０から２７２℃のビスニトリルを得た。1H NMR (DMSO-d6):δ7.93-7.96 (m, 6H), 8.03-8.05 (m, 4H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.37 (3, 2H).  MS (ESI) m/e相対強度: 330 (M+, 100).  C24H14N2の計算値: C% 87.24, H% 4.27;実測値C% 86.98, H% 4.53.
【０３０９】
フェニル［１，２’］ナフチル［６’、１”］フェニル−４，４”−ビス−アミジン（３８ｂ）。化合物２３ａの調製について記載した同じ手順を用いて、化合物３７ｂから開始し、融点が３００℃を上回る目標の化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6):δ7.99-8.03 (m, 6H), 8.11-8.19 (m, 6H), 8.46 (s, 2H), 9.22 (br s, 4H), 9.48 (br s, 4H).  MS (ESI) m/e (rel. ab.): 365 (M+, 100), 331 (24).  C24H20N4-2.0HCl-0.75H2O-0.3C2H5OHの計算値: C 63.58, H 5.48, N 12.05;実測値C 73.70, H 5.16, N 11.75.
（実施例１０）
【０３１０】
【化８７】
2006335759.tif 000088
【０３１１】
５−［４’−（ヒドラゾノ）−ビフェニル−４−イル］−フラン−２−ヒドラゾン（４３ａ）。化合物１（１ｍｍｏｌ）と、塩酸アミノグアニジン（４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４ｍｍｏｌ）の混合物を無水エタノール（５０ｍＬ）に加えたものを還流させながら一晩加熱した。形成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、収率が６６％で融点が２９４から２９５℃の化合物４３ａを与えた。1H NMR (DMSO-d6);δ6.00 (br s, 4H), 6.60 (br s, 4H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.67-7.86 (m, 8H), 7.93 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
【０３１２】
（化合物４３ａの塩酸塩）；融点は２７６から２７８℃であった。1H NMR (DMSO-d6);δ7.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.70 (br s, 8H), 7.82-7.99 (m, 8H), 8.15 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 12.12 (s, 1H).  MS (ESI) m/e相対強度: 389 (M++1, 100), 333 (20), 247 (10).  C20H20N8O-2.0HCl-1.1H2O-0.5EtOHの計算値: C% 50.10, H% 5.45, N% 22.27;実測値C% 50.30, H% 5.17, N% 21.90.
【０３１３】
５−｛４’−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾノ］−ビフェニル−４−イル｝−フラン−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾン（４４ａ）。塩酸アミノグアニジンの代わりに臭化水素酸２−ヒドラジノ−２−イミダゾリンを採用することにより、化合物４３ａの調製について記載した同じ手順を用いた。収率は９３％で、融点は２９９から３０１℃であった。1H NMR (DMSO-d6);δ6.50 (br s, 2H), 6.70 (br s, 1H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H), 7.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.69-7.85 (m, 8H), 7.89 (s, 1H), 8.02 (s, 1H).  13C NMR;δ157.7, 157.4, 154.6, 148.0, 147.4, 140.9, 138.8, 137.5, 132.5, 128.6, 127.9, 127.0, 126.6, 124.5, 117.0, 108.6, 42.6.
【０３１４】
（４４ａの塩酸塩）；融点は３０２から３０４℃であった。1H NMR (DMSO-d6);δ3.74 (s, 8H), 7.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.85-7.95 (m, 8H), 8.25 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.67 (br s, 4H), 12.84 (br s, 1H), 12.90 (br s, 1H).  C24H24N8O-2.0HCl-1.5H2Oの計算値: C% 53.33, H% 5.40, N% 20.73;実測値C% 53.35, H% 5.33, N% 20.37.
【０３１５】
５−［４−（２−ヒドラゾノ）−ピリジン−５−イル−フェニル］−フラン−２−ヒドラゾン（４３ｂ）。化合物４３ａの調製について記載した同じ手順を用いて、化合物７から開始した。収率は、８３％で、融点は２５３から２５５℃であった。1H NMR (DMSO-d6);δ5.65 (br s, 4H), 6.02 (br s, 4H), 6.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.04-8.14 (m, 5H), 9.07 (s, 1H).
【０３１６】
（化合物４３ｂの塩酸塩）；融点は２４２から２４４℃であった。1H NMR (DMSO-d6);δ7.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.83 (br s, 8H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.22-8.36 (m, 5H), 9.22 (s, 1H), 12.18 (s, 1H), 12.27 (s, 1H).  13C NMR (DMSO-d6);δ155.1, 155.0, 154.3, 152.5, 149.2, 146.9, 145.4, 139.5, 136.7, 134.5, 133.1, 128.5, 127.2, 124.9, 121.2, 117.5, 110.6, 99.9.  C19H19N9O-3.0HCl-1.5H2O-0.7EtOHの計算値: C% 43.90, H% 5.27, N% 22.58;実測値C% 43.99, H% 4.95, N% 22.28.
【０３１７】
５−｛４−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾノ］−ピリジン−５−イル−フェニル｝−フラン−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾン（４４ｂ）。化合物４４ａの調製について記載した同じ手順を用いて、化合物７から開始した。収率は８８％で、融点は２８１から２８３℃であった。1H NMR (DMSO-d6);δ3.42 (s, 8H), 6.58 (br s, 2H), 6.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.04-8.18 (m, 5H), 9.09 (s, 1H).  13C NMR (DMSO-d6);δ1166.0, 165.5, 152.6, 149.9, 144.7, 143.8, 137.6, 137.1, 134.0, 131.2, 126.6, 126.2, 124.5, 119.9, 116.5, 111.0, 109.5, 42.3, 41.7.
【０３１８】
（化合物４４ｂの塩酸塩）；融点は３００から３０２℃であった。1H NMR (DMSO-d6);δ3.78 (s, 8H), 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.19-8.35 (m, 6H), 8.71 (br s, 4H), 9.22 (s, 1H), 12.89 (s, 1H), 13.0 (s, 1H).  C23H21N9O-3.0HCl-3.0H2O-0.25EtOHの計算値: C% 45.94, H% 5.17, N% 20.51;実測値C% 45.94, H% 5.33, N% 20.17.
【０３１９】
５−（４−ブロモピリジン−２−イル）−フラン−２−カルバルデヒド（４１）。２，５−ジブロモピリジン及び（５−ジエトキシメチル−フラン−２−イル）−トリメチル−スタナンを使用し、化合物２５の調製について採用した同じ手順を採用した後に、２ＭのＨＣｌで酸加水分解を行った。収率は５８％で、融点は１０５から１０６℃であった。1H NMR (DMSO-d6);δ7.42 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.22 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.68 (s, 1H).  13C NMR (DMSO-d6);δ178.55, 156.27, 152.46, 150.81, 145.75, 140.10, 124.54, 121.59, 120.40, 111.71.  C10H6BrNO2の計算値: C% 47.65, H% 2.39;実測値C% 47.79, H% 2.46.
【０３２０】
５−［５−（４−ホルミルフェニル）−ピリジン−２−イル］−フラン−２−カルボキシアルデヒド（４２）。化合物４１（１当量）及び４−ホルミルフェニルボロン酸（１当量）を採用することにより、化合物１２について記載した同じ手順を用いた。収率は９１％で、融点は２１７から２１９℃であった。1H NMR (DMSO-d6);δ7.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.03-8.05 (m, 5H), 8.37 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H), 10.07 (s, 1H).  C17H11NO3の計算値: C% 73.63, H% 3.99;実測値C% 73.51, H% 4.23.
【０３２１】
５−｛４−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾノ］−ピリジン−２−イル−フェニル｝−フラン−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾン（４４ｃ）。化合物４４ａの調製について記載した同じ手順を用いて、化合物４２から開始した。収率は７５％で、融点は２６２から２６４℃であった。
（化合物４４ｃの塩酸塩）；融点は２６０から２６２℃であった。1H NMR (DMSO-d6);δ3.75 (s, 8H), 7.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.92-8.05 (m, 5H), 8.32-8.35 (m, 3H), 8.74 (br s, 4H), 9.04 (s, 1H), 12.95 (br s, 2H), 13.08 (br s, 1H).  MS (ESI) m/e相対強度: 442 (M+ +1, 90), 332 (100), 221 (30).  C23H23N9O-3.0HCl-4.5H2Oの計算値: C% 43.71, H% 5.58, N% 19.95;実測値C% 43.50, H% 5.42, N% 20.07.
（実施例１１）
【０３２２】
【化８８】
2006335759.tif 000089
【０３２３】
５−（４−（２−ヒドラゾノ）−フラン−５−イル−フェニル）−フラン−２−ヒドラゾン（４５）。収率は８９．７％で、融点は２７３から２７５℃であった。1H NMR (DMSO-d6);δ7.90 (s, 2H), 7.78 (s, 4H), 7.07 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 5.95 (br s, 4H), 5.69 (br s, 4H).  13C NMR (DMSO-d6);δ159.7, 152.6, 151.6, 133.8, 128.8, 123.9, 111.7, 108.3.
【０３２４】
（化合物４５の塩酸塩）；融点が２７８から２８０℃であった。1H NMR (DMSO-d6);δ12.05 (s, 2H), 8.14 (s, 2H), 7.93 (s, 4H), 7.76 (br s, 8H), 7.27 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 3.6 Hz, 2H).  MS (ESI) m/e相対強度: 379 (M++1, 100), 307 (5), 190 (70).  C18H18N8O2-2.0HCl-1.25H2O-0.7EtOHの計算値: C% 46.12, H% 5.29, N% 22.19.実測値C% 45.90, H% 4.95, N% 21.90.
【０３２５】
５−｛４−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾノ］−フラン−５−イル−フェニル｝−フラン−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラゾン（４６）。収率は９０％で、融点は３００℃を上回っていた。1H NMR (DMSO-d6);δ7.88 (s, 2H), 7.78 (s, 4H), 7.07 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 6.63 (br s, 2H), 6.56 (br s, 2H), 3.42 (s, 8H).  13C NMR (DMSO-d6);δ164.3, 152.7, 151.5, 135.1, 128.8, 124.0, 116.8, 112.0, 108.4, 42.1.
【０３２６】
（化合物４６の塩酸塩）；融点は２９４から２９６℃であった。1H NMR (DMSO-d6);δ12.87 (s, 2H), 8.69 (br s, 4H), 8.24 (s, 2H), 7.93 (s, 4H), 7.28 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 8H).  C22H22N8O2-2.0HCl-2.25H2O-0.75EtOHの計算値: C% 48.87, H% 5.71, N% 19.41;実測値C% 48.72, H% 5.36, N% 19.19.
（実施例１２）
【０３２７】
【化８９】
2006335759.tif 000090
【０３２８】
４，４”−ビス（Ｎ’Ｎ”−ｔ−ブトキシカルボニル）−グアニジノ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル（４７）。４，４”−ジアミノ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル（０．３０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルチオシュードウレア（０．７１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及び最後に塩化水銀（ＩＩ）（０．７３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて２４時間にわたって懸濁物の攪拌を維持した。ＣＨ２Ｃｌ２及びＮａ２ＣＯ３溶液で希釈した反応物をセライトのパッドで濾過した。有機層を水（３倍）で洗浄した後に、塩水に漬け、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて乾固させた後、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから再結晶させて、収率が７９％で融点が３００℃を上回るクリーム状白色固体を与えた。1H NMR (DMSO-d6):δ1.50, 1.59 (2s, 36H), 7.56-7.70 (m, 12H), 10.39 (br s, 2H), 11.65 (br s, 2H).  C40H52N6O8の計算値: C% 64.49, H% 7.03;実測値C% 64.31, H% 6.85.
【０３２９】
４，４”−ビス−グアニジノ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル（４８）。Ｎ’，Ｎ”−ジ−ＢＯＣグアニジン（０．４５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、乾燥ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、冷却溶液を乾燥ＨＣｌで飽和させた。次いで、生成物が沈殿を形成しはじめるまで、室温にて３日間にわたって反応物の攪拌（乾燥チューブ）を維持した。溶媒を蒸発させて乾固させた後に、残渣を複数回エーテルで洗浄し、５０〜６０℃にて真空下で一晩乾燥させて、融点が３００℃を上回る二塩酸ビス−グアニジンの白みがかった黄色の固体を与えた。1H NMR (DMSO-d6):δ7.85 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 4H), 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 4H), 8.00 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 4H), 9.09 (br s, 4H), 11.25 (br s, 2H).  13C NMR (DMSO-d6):δ155.98, 138.35, 137.32, 135.00, 127.79, 127.22, 124.79.  MS (ESI) m/e相対強度: 344 (M+, 6), 173 (100).  C20H20N6-2.0HCl-1.0H2O-0.2C2H5OHの計算値: C% 55.11, H% 5.71, N% 18.90;実測値C% 55.39, H% 5.50, N% 18.71.
（実施例１３）
【０３３０】
【化９０】
2006335759.tif 000091
【０３３１】
４，４”−ビス−（Ｎ’エトキシカルボニルチオウレア）−［１，１’；４’，１”］テルフェニル（４９）。４，４”−ジアミノ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル（０．５０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、イソチオシアナトギ酸エチル（０．５５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて２４時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィーの後に、反応物をヘキサンで希釈し、形成した沈殿を回収し、乾燥させて、収率が８９％で融点が３００℃を上回る白色固体としてのビス−カルバモイルチオウレアを与えた。1H NMR (DMSO-d6):δ1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 7.70-7.79 (m, 12H), 11.29 (br s, 2H), 11.61 (br s, 2H).  MS (ESI) m/e相対強度: 522 (M+, 13), 344 (100), 328 (63).  C26H26N4O4S2の計算値: C% 59.75, H% 5.01;実測値C% 49.58, H% 5.23.
【０３３２】
４，４”−ビス（Ｎ’−エトキシカルボニル）−グアニジノ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル（５０ａ）。カルバモイルチオウレア（０．８０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（１１．７ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）の０．５Ｍアンモニア溶液と、及びジイソプロピルエチルアミン（１．１８ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液との攪拌溶液を０℃まで冷却した。ＥＤＣｌ（１．１７ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、固体を真空濾過によって回収した。最後に、カルバモイルグアニジンをＥｔＯＨから結晶化させた。収率は６７％で融点は３００℃を上回っていた。1H NMR (DMSO-d6):δ1.17 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 3.98 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 7.53-7.71 (m, 16H), 9.05 (br s, 2H).  C26H28N6O4-0.2C2H5OHの計算値: C% 63.70, H% 5.91, N% 16.88;実測値C% 63.66, H% 5.71, N% 16.65.
【０３３３】
４，４”−ビス（Ｎ’−エトキシカルボニル−Ｎ”−メチル）−グアニジノ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル（５０ｂ）。カルバモイルチオウレア（１．００ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、塩酸メチルアミン（０．５１ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した攪拌溶液を０℃に冷却した。ＥＤＣｌ（１．４６ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄した後に、塩水に漬け、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後に残留する残渣をＥｔＯＨ／水から結晶化させた。収率は８２％で、融点は２９７から２９９℃であった。1H NMR (DMSO-d6):δ1.15 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 3.32 (s, 6H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 7.45 (br s, 4H), 7.68-7.75 (m, 12H).  13C NMR (DMSO-d6):δ163.01, 158.53, 138.25, 137.50, 135.41, 126.76, 126.66, 124.14, 59.60, 28.17, 14.54.  MS (ESI) m/e相対強度: 517 (M+, 30), 259 (100).  C28H32N4O4-0.25C2H5OHの計算値: C% 64.81, H% 6.39, N% 15.91;実測値C% 64.84, H% 6.20, N% 15.82.
【０３３４】
４，４”−ビス（Ｎ’−メチル）−グアニジノ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル（５１ａ）。置換グアニジン（０．５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁させた。次いで、１ＮのＫＯＨ（９．６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を添加し、温度を５５〜６０℃に保ちながら、反応混合物の攪拌を一晩にわたって維持した。反応混合物を水で希釈し、形成した固体を濾過で回収し、複数回にわたって水で洗浄し、水性ＥｔＯＨから再結晶させて、収率が７５％で融点が２４３から２４４℃の褐色の白色固体を与えた。1H NMR (DMSO-d6):δ2.67 (s, 6H), 5.35 (br s, 6H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.64 (s, 4H).  13C NMR (DMSO-d6):δ152.2, 149.8, 138.2, 131.3, 126.5, 126.0, 123.2, 27.5.  MS (ESI) m/e相対強度: 373 (M+, 6), 187 (100).
【０３３５】
化合物５１ａの塩酸塩。遊離塩基を乾燥ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を氷浴で冷却した。１０分間にわたってＨＣｌガスを通した後、反応物を減圧下で濃縮し、次いでエタノールで希釈した。形成した沈殿を濾過で回収した。融点は、２１１から２１４℃であった。1H NMR (DMSO-d6):δ2.83, 2.85 (2 s, 6H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.77-7.80 (m, 8H), 7.96 (br s, 4H), 10.02 (br s, 4H).  C22H24N6-2.0HCl-1.25H2O-0.3C2H5OHの計算値: C% 56.34, H% 6.33, N% 17.42;実測値C% 56.69, H% 6.07, N% 17.05.
【０３３６】
４，４”−ビス（Ｎ’−エトキシカルボニル−Ｎ”−イソプロピル）−グアニジノ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル（５０ｃ）。メチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを採用することにより、化合物５０ｂの調製について記載した同じ手順を用いた。収率は８９％で、融点は３００℃を上回っていた。1H NMR (DMSO-d6):δ1.11-1.18 (m, 18H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 4.01-4.14 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.68-7.75 (m, 8H), 9.24 (br s, 4H).  13C NMR (DMSO-d6):δ163.40, 157.15, 138.22, 137.49, 135.21, 126.72, 126.57, 123.95, 59.58, 42.40, 22.54, 14.53.  MS (ESI) m/e相対強度: 573 (M+, 17), 287 (100).  C32H40N6O4の計算値: C% 67.11, H% 7.03, N% 14.67;実測値C% 66.95, H% 7.16, N% 14.37.
【０３３７】
４，４”−ビス（Ｎ’−イソプロピル）−グアニジノ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル（５１ｂ）。化合物５１ａの調製について記載した同じ手順を用いて、化合物５０ｃから開始した。収率は７３％で、融点は２４６から２４７℃であった。1H NMR (DMSO-d6):δ1.11 (d, J = 6.3 Hz, 18H), 3.81-3.89 (m, 2H), 5.38 (br s, 6H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.74 (s, 4H).  13C NMR (DMSO-d6):δ150.95, 149.36, 138.23, 131.47, 126.69, 126.14, 123.36, 41.56, 22.84.  MS (ESI) m/e相対強度: 429 (M+, 8), 215 (100).
【０３３８】
化合物５１ｂの塩酸塩。融点は２７５から２７７℃であった。1H NMR (DMSO-d6):δ1.19 (d, J = 6.6 Hz, 12H), 3.85-3.96 (m, 2H), 5.38 (br s, 6H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.77-7.80 (m, 8H), 8.13 (br s, 2H), 9.91 (br s, 2H).  C26H32N6-2.0HCl-1.5H2O-0.25C2H5OHの計算値: C% 58.93, H% 7.18, N% 15.56;実測値C% 59.00, H% 6.82, N% 15.33.
（実施例１４）
【０３３９】
【化９１】
2006335759.tif 000092
【０３４０】
１，４−ビス−（５’−ニトロピリジン−２’−イル）フェニレン（５２）。化合物１７の調製に用いた同じ手順を採用し、２−クロロ−５−ニトロピリジン（２０ｍｍｏｌ）及び１，４−フェニレンビスボロン酸（１０ｍｍｏｌ）を使用してスズキカップリング反応を行って、収率が９０％で融点が３００℃を上回る目標化合物５２を与えた。1H NMR (DMSO-d6):δ8.33-8.39 (m, 6H), 8.67 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 2H), 9.46 (d, J = 2.1 Hz, 2H).  MS (ESI) m/e相対強度: 323 (M+ +1, 100), 307 (80), 287 (15).
【０３４１】
１，４−ビス−（５’−アミノピリジン−２’−イル）フェニレン（５３）。化合物５２（１０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ、１：１）に溶解した溶液に、１０％パラジウム炭素（１．２ｇ）を添加した。混合物を室温にて８時間にわたって５０ｐｓｉのＰａｒｒ水素添加装置上に仕込んだ。混合物をハイフロ及びフィルタパッドで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、沈殿を回収し、エーテルで洗浄して、収率が７７％で融点が２５０から２５１℃を上回る化合物５３を与えた。1H NMR (DMSO-d6):δ5.46 (br s, 4H), 6.98 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (s, 4H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 2H).  13C NMR (DMSO-d6):δ144.0, 143.4, 137.8, 135.9, 125.0, 120.5, 120.0.  MS (ESI) m/e相対強度: 263 (M+ +1, 100).
【０３４２】
１，４−ビス−（５’−グアニジノピリジン−２’−イル）フェニレン塩酸塩（５５）。化合物４８の調製に使用した同じ手順を採用し、化合物５４から開始した、化合物５３から開始し、化合物４７について記載した同じ手順によって化合物５４を調製した。
【０３４３】
化合物５５の塩酸塩：融点は２７１から２７３℃であった。1H NMR (D2O/DMSO-d6):δ8.15-8.25 (m, 8H), 8.62 (s, 2H).  13C NMR (DMSO-d6):δ156.4, 152.3, 144.7, 137.7, 133.7, 131.7, 126.9, 121.2.  MS (ESI) m/e相対強度: 347 (M++1, 20), 305 (40), 288 (5), 263 (10), 174 (100).  C18H18N8-4.0HCl-1.1H2O-1.0C2H5OHの計算値: C% 43.04, H% 5.40, N% 20.07;実測値C% 43.03, H% 5.00, N% 19.78.
（実施例１５）
【０３４４】
【化９２】
2006335759.tif 000093
【０３４５】
１，４−ビス−［５’−（Ｎ’−エトキシカルボニルチオウリド）−ピリジン−２’−イル］フェニレン（５６）。化合物４９の調製について記載した同じ手順を用いて、化合物５３から開始した。収率は８９％で、融点は３００℃を上回っていた。1H NMR (DMSO-d6):δ1.29 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 4.25 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.16-8.21 (m, 6H), 8.80 (s, 2H), 11.12 (br s, 2H), 11.51 (br s, 2H).  13C NMR (DMSO-d6):δ179.3, 153.0, 152.4, 145.4, 138.1, 133.9, 132.6, 126.4, 119.3, 61.7, 13.6.  MS (ESI) m/e相対強度: 525 (M+, 20), 409 (30), 241 (45), 163 (100).
【０３４６】
１，４−ビス−｛５’−［（Ｎ’−エトキシカルボニル−Ｎ”−イソプロピル）グアニジノ］−ピリジン−２’−イル｝フェニレン（５７ａ）。化合物５０ｃの調製について記載した同じ手順を用いて、化合物５６から開始した。収率は６４％で、融点は３００℃を上回っていた。1H NMR (DMSO-d6):δ1.13 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.20 (d, J = 6 Hz, 12H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 4.03-4.14 (m, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.17 (s, 4H), 8.64 (s, 2H), 9.20 (br s, 4H).  MS (ESI) m/e相対強度: 575 (M++1, 100), 529 (20), 503 (5).  C30H38N8O4-0.5H2Oの計算値: C% 61.73, H% 6.73, N% 19.19;実測値C% 61.75, H% 6.55, N% 18.90.
【０３４７】
１，４−ビス−｛５’−［（Ｎ’−イソプロピル）−グアニジノ］−ピリジン−２’−イル｝フェニレン（５８ａ）。化合物５１ａの調製について記載した同じ手順を用いて、化合物５７ａから開始した。収率は５９％で、融点は２２４から２２５℃であった。1H NMR (DMSO-d6):δ1.16 (d, J = 6.9 Hz, 12H), 3.86-3.98 (m, 2H), 6.30 (br s, 6H), 7.37 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.10 (s, 4H), 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 2H).  13C NMR (DMSO-d6):δ182.9, 152.3, 148.3, 144.7, 138.1, 130.5, 125.7, 119.7, 42.0, 22.4.  MS (ESI) m/e相対強度 431 (M+ + 1, 100), 372 (5), 216 (65).
【０３４８】
化合物５８ａの塩酸塩。融点は２７８から２８０℃であった。C24H30N8-4.0HCl-0.75H2Oの計算値: C% 48.90, H% 6.06, N% 18.99;実測値C% 49.15, H% 6.09, N% 18.62.
【０３４９】
１，４−ビス−｛［５’−（Ｎ’−エトキシカルボニル）−グアニジノ］−ピリジン−２’−イル｝フェニレン（５７ｂ）。化合物５０ａの調製について記載した同じ手順を用いて、化合物５６から開始した。
【０３５０】
１，４−ビス−［５’−（グアニジノ）−ピリジン−２’−イル｝フェニレン（５８ｂ）。化合物５１ａの調製について記載した同じ手順を用いて、化合物５７ｂから開始した。
【０３５１】
１，４−ビス−｛５’−［（Ｎ’−エトキシカルボニル−Ｎ”−メチル）−グアニジノ］−ピリジン−２’−イル｝フェニレン（５７ｃ）。化合物５０ｂの調製について記載した同じ手順を用いて、化合物５６から開始した。
【０３５２】
１，４−ビス−｛５’−［（Ｎ’−メチル）−グアニジノ］−ピリジン−２’−イル｝フェニレン（５８ｃ）。化合物５１ａの調製について記載した同じ手順を用いて、化合物５７ｃから開始した。
（実施例１６）
化合物６１及び６４
【０３５３】
【化９３】
2006335759.tif 000094
【０３５４】
試薬及び条件：（ｉ）ビス（トリブチルチン）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、トルエン、１２０℃、４時間；（ｉｉ）ａ）ＬｉＮ（ＴＭＳ）２、ＴＨＦ、室温、一晩；ｂ）ＨＣｌ（ガス）、乾燥エタノール、室温、一晩；（ｉｉｉ）ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、ＤＭＳＯ；（ｉｖ）（ＣＨ３）２ＳＯ４、ＬｉＯＨ。
【０３５５】
化合物５９。２，５−ジブロモピリジンとｐ−シアノフェニルボロン酸を上記スズキカップリング条件下で反応させた。収率は７０％で、融点は１７４から１７５℃であった。1H NMR (DMSO-d6);δ7.90-8.03 (m, 3H), 8.14-8.24 (m, 3H), 8.80 (s, 1H).  13C NMR;δ152.6, 150.2, 141.4, 139.7, 132.4, 127.0, 122.5, 120.1, 118.3, 111.6.  MS (m/z,相対強度); 259 (M+, 100), 179 (70), 152 (55).
【０３５６】
化合物６０。化合物５９から開始するスティレホモカップリング。収率は７７％で、融点は３００℃を上回っていた。1H NMR (DMSO-d6);δ7.96 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 8.20-8.37 (m, 8H), 9.18 (s, 2H).  13C NMR;δ153.4, 147.6, 142.0, 135.1, 132.3, 131.5, 126.9, 120.8, 118.2, 111.4. MS (m/z,相対強度); 358 (M+, 100), 330 (5), 256 (10), 179 (70).
【０３５７】
化合物６１。ＬｉＮ（ＴＭＳ）２を使用したジニトリルの還元。ＬｉＮ（ＴＭＳ）２を使用した化合物５９のシアノ基の還元。収率は８１％で、融点は３００℃を上回っていた。1H NMR (D2O/DMSO-d6);δ8.00 (s, 4H), 8.23-8.43 (m, 8H), 9.15 (s, 2H).  13C NMR;δ165.8, 154.3, 147.7, 142.9, 136.8, 132.3, 129.0, 128.6, 127.8, 122.3.  MS (m/z,相対強度); 393 (M++1, 95), 376 (8), 359 (5), 197 (100).  C24H20N6-4.0HCl-2.5H2Oの計算値: C, 49.41; H, 4.99; N, 14.40. 実測値C, 49.18; H, 4.67; N, 14.22.
【０３５８】
化合物６２。基剤の存在下でヒドロキシルアミンを使用した化合物５９のニトリルのアミドキシムへの直接的な変換。収率は８７％で、融点は１７９から１８０℃であった。1H NMR (DMSO-d6);δ5.87 (s, 2H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.92-8.09 (m, 4H), 8.73 (s, 1H), 9.73 (s, 1H).  13C NMR;δ154.2, 150.4, 150.2, 139.7, 137.7, 134.1, 126.1, 125.7, 122.0, 119.2.  MS (m/z,相対強度); 291 (M+, 90), 276 (100), 259 (50).
【０３５９】
化合物６３。硫酸ジメチルを使用した化合物６２のアミドキシムのメチル化。収率は６８％で、融点は１５８から１５９℃であった。1H NMR (DMSO-d6);δ3.76 (s, 3H), 6.13 (s, 2H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.96-8.14 (m, 4H), 8.76 (s, 1H).  13C NMR;δ154.1, 150.5, 150.2, 139.8, 138.0, 133.3, 126.2, 126.1, 122.0, 119.3, 60.6.  MS (m/z,相対強度); 305 (M+, 100), 290 (4), 274 (10), 259 (85).
【０３６０】
化合物６４。化合物６３のスティレホモカップリング。収率が７３％で融点が２３２から２３３．５℃の遊離塩基。1H NMR (DMSO-d6);δ3.77 (s, 6H), 6.13 (s, 4H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 8.13-8.20 (m, 6H), 8.33 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 2H), 9.14 (d, J = 2.4 Hz, 2H).  13C NMR;δ154.7, 150.6, 147.6, 138.7, 135.1, 133.2, 131.1, 126.2, 126.1, 120.3, 60.66.  MS (m/z,相対強度); 452 (M+, 100), 421 (5), 405 (50), 374 (40).
【０３６１】
化合物６４の塩：融点は２７９から２８１℃であった。C26H24N6O2-4.0HCl-4.25H2Oの計算値: C, 46.26; H, 5.40; N, 12.44. 実測値C, 46.09; H, 5.10; N, 12.11.
【０３６２】
【表１】
2006335759.tif 000095
2006335759.tif 000096
2006335759.tif 000097
2006335759.tif 000098
2006335759.tif 000099
2006335759.tif 000100
2006335759.tif 000101
2006335759.tif 000102
【０３６３】
【表２】
2006335759.tif 000103
【０３６４】
【表３】
2006335759.tif 000104
【外国語明細書】
2006335759000001.pdf