(57)【要約】【課題】本発明の薬物放出調節型多層コーティングステントは広範囲の治療物質を長時間にわたって放出させることができる。また、薬物成分の血中への早期の放出を防止して、既存の薬物コーティングステントと異なる相互補完的な２種類の薬物を用いることにより、時間による放出調節を区別化して薬物の効能を最適化させることができる。【解決手段】ステント支持体上に形成された基部層と、前記基部層上に、生体適合性高分子と薬物成分とによりコーティングされた２次コーティング層と、前記２次コーティング層上に、生体適合性高分子と、２次コーティング層に含まれる薬物とは異なる薬物成分とによりコーティングされた３次コーティング層とを含んでなる薬物放出調節型多層コーティングステント。【選択図】図４ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステント支持体上に形成された基部層と、
前記基部層上に、生体適合性高分子と薬物成分とによりコーティングされた２次コーティング層と、
前記２次コーティング層上に、生体適合性高分子と、２次コーティング層に含まれる薬物とは異なる薬物成分とによりコーティングされた３次コーティング層と
を含んでなることを特徴とする薬物放出調節型多層コーティングステント。
【請求項２】
前記基部層はポリ(エチレン-コビニルアセテート) またはポリスチレン-エチレン-ブチレン系ゴム状高分子を含んでなる請求項１に記載の薬物放出調節型多層コーティングステント。
【請求項３】
ステントは、ステンレススチール、コバルト−クロム合金、タンタル、ニチノール及び金からなる群から選択される生体適合性金属によって形成されてなる請求項１又は２に記載の薬物放出調節型多層コーティングステント。
【請求項４】
ステントは、複数の微細孔または多孔性物質を含む請求項１〜３のいずれか１つに記載の薬物放出調節型多層コーティングステント。
【請求項５】
生体適合性高分子は、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド共重合体、ポリエチレンオキシド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリホスファゲン、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリエチレン−ビニルアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルローストリアセテート、ポリアクリレート、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ポリシロキサン、ポリビニルピロリドン及びこれらの共重合体からなる群から選択される 請求項１〜４のいずれか１つに記載の薬物放出調節型多層コーティングステント。
【請求項６】
２次コーティング層の薬物成分が、シロスタゾールを含む抗血小板薬、プロブコールを含む抗血栓剤、抗増殖剤、成長因子、抗酸化剤及び放射性化合物からなる群から選択される請求項１〜５のいずれか１つに記載の薬物放出調節型多層コーティングステント。
【請求項７】
３次コーティング層の薬物成分が、タキソール及びその誘導体、ラパマイシン及びその誘導体、コルヒチン、ロバスタチン、トラピジル、ヒルジン、チクロピジン及び血管内皮細胞成長因子、トランスフォーミング成長因子−β、インシュリン様成長因子、血小板由来成長因子及び纎維芽細胞成長因子からなる群から選択される請求項１〜６のいずれか１つに記載の薬物放出調節型多層コーティングステント。
【請求項８】
２次コーティング層の薬物と３次コーティング層の薬物とが、均一分布されている請求項１〜７のいずれか１つに記載の薬物放出調節型多層コーティングステント。
【請求項９】
コーティング層の全膜厚が、１〜３０μｍである請求項１〜８のいずれか１つに記載の薬物放出調節型多層コーティングステント。
【請求項１０】
生体適合性高分子を、超音波スプレー噴射に続いて溶媒蒸発法によって、ステント支持体上にコーティングして基部層を形成する工程と、
前記基部層上に、生体適合性高分子と薬物成分とをコーティングすることにより２次コーティング層を形成する工程と、
前記２次コーティング層上に、生体適合性高分子と、２次コーティング層に含まれる薬物とは異なる薬物成分とをコーティングすることにより３次コーティング層を形成する工程とを含んでなる薬物放出調節型多層コーティングステントの製造方法。
【請求項１１】
基部層を形成する生体適合性高分子は、ポリ(エチレン-コビニルアセテート) またはポリスチレン-エチレン-ブチレン系ゴム状高分子である請求項１０記載の薬物放出調節型多層コーティングステントの製造方法。
【請求項１２】
２次コーティング層を形成するための溶液として、３〜３０％(ｗ／ｖ) 高分子溶液を用い、生体適合性高分子と薬物成分との重量比を１：１〜１０：１とする請求項１０又は１１に記載の薬物放出調節型多層コーティングステントの製造方法。
【請求項１３】
３次コーティング層を形成するための溶液として、５〜２５％(ｗ／ｖ) 高分子溶液を用い、生体適合性高分子と薬物成分との重量比を１：５〜１０：１とする請求項１０〜１２のいずれか１つに記載の薬物放出調節型多層コーティングステントの製造方法。
【請求項１４】
前記コーティング層を、超音波スプレー装置によるスプレーコーティング法によって形成する請求項１０〜１３のいずれか１つに記載の薬物放出調節型多層コーティングステントの製造方法。
【請求項１５】
前記２次コーティング層及び前記３次コーティング層の生体適合性高分子は、それぞれポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド共重合体、ポリエチレンオキシド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリホスファゲン、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリエチレン-ビニルアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルローストリアセテート、ポリアクリレート、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ポリシロキサン、ポリビニルピロリドン及びこれらの共重合体からなる群から選択される請求項１０〜１４のいずれか１つに記載の薬物放出調節型多層コーティングステントの製造方法。
【請求項１６】
前記２次コーティング層の薬物成分が、シロスタゾールを含む抗血小板薬、抗血栓剤、抗増殖剤、成長因子、抗酸化剤及び放射性化合物から選択される請求項１０〜１５のいずれか１つに記載の薬物放出調節型多層コーティングステントの製造方法。
【請求項１７】
前記３次コーティング層の薬物成分が、タキソール及びその誘導体、ラパマイシン及びその誘導体、コルヒチン、ロバスタチン、トラピジル、ヒルジン、チクロピジン、血管内皮細胞成長因子、トランスフォーミング成長因子-β、インシュリン様成長因子、血小板由来成長因子及び纎維芽細胞成長因子からなる群から選択された化合物である請求項１０〜１６のいずれか１つに記載の薬物放出調節型多層コーティングステントの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、深血管用ステント及びその製造方法に関し、より詳くは、新生内膜増殖再狭窄率を低減した薬物放出調節型多層コーティングステント及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、深血管または管腔壁支持物または補強物を供給して再狭窄を防止するためのステント装置が広く使われているが、おおよそ２０ないし３０％が数週日から数ヶ月の間に再閉塞されることが知られている。
【０００３】
ステントは、粥状硬化症プラークを拡大させて、分裂させる複雑な免疫反応に起因する新生内膜増殖の治療にはあまり効果がなかった。
【０００４】
これは、新生内膜増殖は、粥状硬化症の病巣の初期拡大及び分裂により、炎症を発生させ、それにより、免疫システムを活性化させる一連の細胞現象が誘導され、導管中膜の平滑筋層で細胞増殖を促進するサイトカインが放出されるからである。 このような細胞増殖促進により、冠状血管再狭窄を招き得る。
【０００５】
新生内膜増殖の問題に対処するための最近の試みでは、ステントを免疫抑制剤または化学治療剤でコーティングする、薬物放出型ステントが広く利用されている。 ラパマイシンのような免疫抑制剤は、Ｇ1工程細胞を標的にしてＤＮＡ合成の開始を予防する。 パクリタキセル及び他のタキサン（ｔａｘａｎｅ）誘導体のような化学治療剤は、微細小管の溶解を防止して、細胞分裂を妨害することで細胞の ＤＮＡレベルから細胞周期として知られた工程中のＭ工程細胞に作用する。これら戦略は相当な長所を有しているが、ステント近所で薬物効果の持続時間が制約されるのみならず、望まない全身毒性等の危険も存在する。
【０００６】
したがって、ステント部位から薬物の急速な枯渇問題を緩和させることができ、単一薬物において発生させることができる治療効果の制約の問題を改善することができる、改善したコーティングステントが要求される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、前記のような問題点を解決するために、薬物成分の血液中での早期の迅速な放出を防止し、薬物の放出調節性能が非常に優れており、二種類の薬物を含むが、それぞれの放出時間を効果的に調節することによって、移植後の再狭窄率を著しく減少させることができる薬物放出調節型多層コーティングステント及びその製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記目的を果たすために本発明は、ステント支持体上に形成された基部層と、
前記基部層上に、生体適合性高分子と薬物成分とによりコーティングされた２次コーティング層と、
前記２次コーティング層上に、生体適合性高分子と、２次コーティング層に含まれる薬物とは異なる薬物成分とによりコーティングされた３次コーティング層と
を含んでなる薬物放出調節型多層コーティングステントを提供する。
【０００９】
また、本発明は、生体適合性高分子を、超音波スプレー噴射に続いて溶媒蒸発法によって、ステント支持体上にコーティングして基部層を形成する工程と、
前記基部層上に、生体適合性高分子と薬物成分とをコーティングすることにより２次コーティング層を形成する工程と、
前記２次コーティング層上に、生体適合性高分子と、２次コーティング層に含まれる薬物とは異なる薬物成分とをコーティングすることにより３次コーティング層を形成する工程とを含んでなる薬物放出調節型多層コーティングステントの製造方法を提供する。
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明による薬物放出調節型多層コーティングされたステントにおける多層構造は後述するように、基部層、２次コーティング層及び３次コーティング層からなる。
【００１１】
基部層に使われる高分子は、金属付着力だけではなく、十分な靭性または弾性力を有する生体適合性高分子であれば特に限定されないが、ポリ(エチレン-コビニルアセテート) またはスチレン系ゴム状高分子であることが好ましい。 これによって基部層は金属付着力だけではなく十分な靭性または弾性力を共に備えたコーティング層を形成することができる。
【００１２】
２次コーティング層は、基部層上に、生体適合性高分子と薬物成分とコーティングすることにより形成される。
２次コーティング層を構成する生体適合性高分子は、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリラクチド（ポリ乳酸）、ポリグリコリド、ポリラクチド共重合体、ポリエチレンオキシド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリホスファゲン、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリエチレン-ビニルアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルローストリアセテート、ポリアクリレート、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ポリシロキサン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びこれらの共重合体等を例示することができるが、これらに限定されない。
【００１３】
２次コーティング層を構成する薬物成分は、下記化学式１で示されるシロスタゾール(6-［4-（1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl）butoxy］-3，4-dihydro-2（1H）-quinolinone、分子式 C20H27N5O2 、分子量３６９．４７)を含む抗血小板薬、抗血栓剤、抗増殖剤、成長因子、抗酸化剤及び放射性化合物などを例示することができるが、これらに限定されない。
【００１４】
【化１】
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２次コーティング層からは、薬物成分が持続的に長期間、ゆっくり放出され、血小板凝集抑制作用、血管拡張作用、血管平滑筋細胞増殖抑制作用、血清甲状腺グロブリン（thyroglobulin）低下作用などの治療效果を得ることができる
【００１５】
３次コーティング層は、２次コーティング層上に、生体適合性高分子と、２次コーティング層にコーティングされた薬物とは異なる薬物成分とをコーティングすることにより形成される。
３次コーティング層を構成する生体適合性高分子は、２次コーティング層で使用可能な生体適合性高分子と同様に、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド共重合体、ポリエチレンオキシド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリフォスフアジェン、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリエチレン-ビニルアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルローストリアセテート、ポリアクリレート、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ポリシロキサン、ポリビニルピロリドン及びこれらの共重合体などを例示することができるが、これらに限定されない。
【００１６】
３次コーティング層を構成する薬物成分は、タキソール及びその誘導体(例えば、下記化学式２で示す分子式 Ｃ47Ｈ51ＮＯ14で分子量が８５３．９であり、融点が２１３℃−２１６℃のパクリタキセル)、ラパマイシン及びその誘導体、コルヒチン、ロバスタチン、トラピジル、ヒルジン、チクロピジン及び成長因子として血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ、vascular endothelial growth factor）、トランスフォーミング成長因子-ベータ (ＴＧＦ−β)、インシュリン様成長因子（ＩＧＦ）、血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ) 及び繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）などを例示することができるが、これらに限定されない。
【００１７】
【化２】
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３次コーティング層は、薬物成分がコーティングされて微細小管の溶解を防止して細胞分裂を妨害し、血管内膜細胞の成長を抑制させるなどの作用をする。
【００１８】
表面コーティングされたステントを作るために本発明は、ディップコーティング法またはスプレーコーティング法などによるコーティング溶液のステント蒸着を伴う。なかでも、スプレーコーティング法が好ましい。特に超音波スプレー装置によるスプレーコーティング法がより好ましい。
【００１９】
超音波スプレーコーティング法の場合、その溶液の滴大きさはノズル振動数及び原子化溶液の表面張力及び密度によって影響を受ける。この時、平均滴大きさは２/３二乗振動数に逆比例する。また振動数が高いほど平均滴大きさは小くなる。本発明による多層コーティング構造を維持するためには、平均滴大きさが２０〜６０μｍが適切であり、流速は０．０１〜０．０５ｍｌ／分程度が適当である。液滴の原子化状態を一定させて、均一なコーティング表面を得るためである。
【００２０】
例えば、後述する本発明の実施形態で好適に使用することができるスプレーコーティングに使われる超音波スプレー装置は、図２ａ及び表１に示すような、スプレーノズル寸法を有するものが挙げられる。
【００２１】
【表１】
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ノズルは、図２ｂに示すように、ノード平面が結晶間に位置するように設計する。 超音波エネルギーを使って原子化が効果的になるようにするためには、原子化表面(ノズルチップ)の場合、振動振幅が最大になるアンチノードに位置するようにしなければならない。これのためにはノズルの長さが１/２ 波長の倍数になるようにしなければならない。 波長は作動振動数に比例するのでノズル寸法は振動数に左右される。
【００２２】
ステントの一面をコーティングする場合、コーティングされる面だけ浸液やスプレーにさらす。ステントは複数の微細孔または塗布可能なステント表面への蒸着やコーティングを容易くする多孔性物質を含むことができる。微細孔は、約５０μｍ程度以下が好ましい。薬物の早期の過多放出を防止し、または一定速度の放出制御を容易にするためである。
【００２３】
前記薬物放出調節型多層コーティングステントにおいて、ステントの材質ではステンレススチール、コバルト−クロム合金、タンタル、ニチノール及び金などの生体適合性金属を例示することができる。
【００２４】
本発明による薬物放出調節型多層コーティングステントを製造する方法は、例えば、次の工程を含む。
まず、支持体表面処理のための前工程作業で、ステントの全表面に付着した物質をとり除くために、エタノールと蒸留水との混合溶媒等を使ってステントを洗浄し、０．０１ｍｔｏｒｒ程度以下の真空オーブンを使って５０から７０℃、１２から２４時間、乾燥させる。
【００２５】
次いで、生体適合性高分子を、溶媒蒸発法を使って１次コーティングし、基部層を形成する。
基部層形成用の生体適合性高分子は、金属付着力だけではなく十分な靭性または弾性力を共に有する生体適合性高分子であれば、特に限定されないが、ポリ(エチレン-コビニルアセテート) またはスチレン系ゴム状高分子が望ましい。
【００２６】
続いて、血小板凝集抑制剤などの２次コーティング層形成用薬物と、生体適合性高分子とを用いて、２次コーティング層を形成する。
２次コーティング層の形成に使われる生体適合性高分子は、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド共重合体、ポリエチレンオキシド、ポールリデ−オックサノン、ポリカプロラクトン、ポリフォスフアジェン、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリエチレン-ビニルアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルローストリアセテート、ポリアクリレート、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ポリシロキサン、ポリビニルピロリドン及びこれらの共重合体などを例示することができるが、これらに限定されない。
【００２７】
２次コーティング層の形成で用いるコーティング溶液は、３〜３０％(ｗ／ｖ)程度の高分子溶液であることが好ましく、この時生体適合性高分子と投入薬物との重量比は１：１〜１０：１程度とするのが望ましい。一定の均一なコーティング層を形成し、高分子層を過度に緻密にして薬物放出を遅延させることを防止するためである。使われる薬物成分は、シロスタゾールを含む抗血小板薬、プロブコールを含む抗血栓剤、抗増殖剤、成長因子、抗酸化剤及び放射性化合物などを例示することができるが、これらに限定されない。
【００２８】
さらに、パクリタキセルなどの３次コーティング層形成用薬物と、生体適合性高分子とを用いて３ジコーティング層を形成する。
３次コーティング層の形成に使われる生体適合性高分子は、２次コーティング層で使用可能な生体適合性高分子と同様に、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド共重合体、ポリエチレンオキシド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリフォスフアジェン、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリエチレン-ビニルアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルローストリアセテート、ポリアクリレート、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ポリシロキサン、ポリビニルピロリドン及びこれらの共重合体などを例示することができるが、これらに限定されない。
【００２９】
３次コーティング層の形成で用いるコーティング溶液は、５〜２５％(ｗ／ｖ)程度の高分子溶液を用いることが好ましく、生体適合性高分子と投入薬物との重量比は１：５ 〜１０：１程度であることが望ましい。コーティング層の均一性を確保し、一定の薬物放出を図るためである。使われる薬物成分は、タキソール及びその誘導体、ラパマイシン及びその誘導体、コルヒチン、ロバスタチン、トラピジル、ヒルジン、チクロピジン及び成長因子として血管内皮細胞成長因子(ＶＥＧＦ)、トランスフォーミング成長因子-β（ＴＧＦ-β）、インシュリン様成長因子(ＩＧＦ)、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）及び繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）などを例示することができるが、これらに限定されない。
【００３０】
このようにコーティングされたステントは、洗浄のために５分ないし５時間程度の間、蒸留水で５回程度、連続的に洗浄する。洗浄の後、５０℃にて、１時間〜２４時間程度乾燥させる。
【００３１】
コーティング工程の最適化のための主要なパラメータは、高分子溶液の粘度、コーティング厚さ、乾燥温度などをあげることができる。高分子溶液の粘度は、例えば、０．５〜１００ｃｐｓ程度を維持するのが望ましい。超過する場合の超音波スプレー噴射自体が容易となるためである。ステントに塗布される被膜の厚さが薄すぎると、薬物成分が、過度に早く放出され、被膜の厚さが厚すぎると、過度に遅く放出され、被膜での薬物残留が起こり得ることから、一定な被膜の厚さの維持が必要である。望ましい皮膜の厚さは１〜３０μｍ程度である。特に、必要な溶媒の選択は、薬物が溶媒全体に均一に分散することができる性質を有することが必要であり、部分蒸気圧が高い溶媒であるテトラヒドロピラン（ＴＨＦ）、アセトン、ジメチスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）及びジクロルメタン（ＤＣＭ）などが望ましい。
【００３２】
異種薬物間相互作用を防止するために、図３に示すように、２種類薬物３工程分離設計、２種類薬物領域分離設計、２種類薬物均一分布設計方法などを採用することができる。つまり、特に、２次及び３次コーティング層は、必ずしもステント表面全面に形成することは必要ではなく、例えば、いずれも部分的に形成してもよいし、さらに、部分的に膜厚を異ならせて形成してもよい。本発明の薬物放出調節型多層コーティングステントにおいては２種類薬物均一分布方法を利用して、異種薬物間相互作用を予防することが適している。
【発明の効果】
【００３３】
本発明の薬物放出調節型多層コーティングステントは、広範囲の治療物質を長時間にわたって放出することができ、薬物成分の血中への早期放出を防止する。また、既存の薬物コーティングステントと異なり、相互補完的な２種類の薬物を使うことにより、時間による放出調節を区別化して、薬物の効能を最適化させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
以下、実施例を通じて本発明をより詳しく説明するが、本発明の範囲がこれら実施例に限定されるものではない。
【００３５】
実施例１
ステントの表面に付いた物質をとり除くために、エタノールと蒸留水との混合溶媒を使ってステントを洗滌し、０．０１ｍｔｏｒｒ以下の真空オーブンを使って５０から７０℃にて、１２から２４時間乾燥させる。
【００３６】
有機溶媒であるテトラヒドロピラン（ＴＨＦ）１５０ｍｌに３％(ｗ／ｖ)ポリスチレン-エチレン-ブチレン共重合体溶液を溶解し、これをステント上にスプレーコーティングする。その後、０．０１ｍｔｏｒｒで真空オーブンを使って５０から７０℃にて、２４時間真空乾燥させて、基部層を形成する。
【００３７】
２次コーティング溶液を製造するためにテトラヒドロピラン（ＴＨＦ）及びアセトン混合溶媒１５０．０ｍｇに、５ｍｇの水性ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を分散、混合し、３ｍｇのシロスタゾール粉末(株式会社柳韓化学製)を添加し、常温で６時間撹拌して溶液を調製する。
超音波スプレーコーティング装備を使い、パワーレベルを０．５〜１．５ワットに調整し、流速を０．０５〜１０ｍｌ／分に調整して、得られた溶液を、基部層上に噴射し、２次コーティング層を形成する。２次コーティング層がコーティングされたステントを８５℃にて、５時間、真空乾燥させる。
【００３８】
３次コーティング溶液を製造するためにテトラヒドロピラン（ＴＨＦ） １００．０ｍｌに３ｍｇのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を混合し、０．５ｍｇのパクリタキセル（Ｇｅｎｅｘｏｌ、株式会社三養ジェネックス（ＧＥＨＥＸ）製、以下同じ）粉末を添加し、常温で１２時間撹拌して溶液を調製する。
超音波スプレーコーティング装備を使い、パワーレベルを０．７〜１．５ワットに調整し、流速を０．１０〜１０ｍｌ／分に調整し、得られた溶液を２次コーティング層上に噴射する。得られた３次コーティング層がコーティングされたステントを、１１５℃にて、２４時間、真空乾燥させて、薬物放出調節型多層コーティングステントを得た。
【００３９】
実施例２
ステントの表面に付いた物質をとり除くためにエタノールと蒸留水との混合溶媒を使ってステントを洗浄し、０．０１ｍｔｏｒｒ以下で真空オーブンを使って５０から７０℃にて、１２-２４時間乾燥させる。
【００４０】
有機溶媒テトラヒドロピラン（ＴＨＦ）１００ｍｌに１０％(ｗ／ｖ) ポリスチレン-エチレン-ブチレン共重合体を混合し溶液を製造する。この溶液を、８００ｒｐｍの撹拌条件の下で１２時間撹拌する。
超音波スプレーコーティング装備を使用し、パワーレベルを０．５〜１．６ワットに調整し、流速を０．０１〜１０ｍｌ／分に調整し、噴射する。得られたコーティングステントを、０．０１ｍｔｏｒｒ、８０℃にて、１２時間、真空乾燥させて基部層を形成する。
【００４１】
２次コーティング溶液を製造するために、テトラヒドロピラン（ＴＨＦ） 及びアセトン混合溶媒１５０．０ｍｌに５ｍｇの水性ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を分散、混合し、３ｍｇのシロスタゾール粉末(株式会社柳韓化学製品)を添加し、常温で６時間撹拌する。
超音波スプレーコーティング装備を使い、パワーレベル０．５〜１．５ ワット、流速０．０５〜１０ｍｌ／分に調整し、得られた溶液を噴射し、２次コーティング層を形成する。得られた２次コーティング層がコーティングされたステントを８５℃にて、５時間、真空乾燥する。
【００４２】
３次コーティング溶液を製造するために、ＴＨＦ１００mlに５ｍｇの水性ポリ(ビニルアルコール)（ＰＶＡ）と０．５ｍｇのポリビニルピロリジノン（ＰＶＰ）とを分散、混合し、０．２ｍｇのパクリタキセル（Ｇｅｎｅｘｏｌ、株式会社三養ジェネックス製品）を添加して混合液に溶解させる。
超音波スプレーコーティング装備を使用し、パワーレベル０．５〜１．２ワット、流速０．１０〜１０ｍｌ／分に調整し、噴射する。得られたステントを１００℃にて、１２時間、真空乾燥させ、薬物放出調節型多層コーティングステントを得た。
【００４３】
実施例３
ステントの表面に付いた物質をとり除くためにエタノールと蒸留水との混合溶媒を使ってステントを洗浄し、０．０１ｍｔｏｒｒ以下で真空オーブンを使って５０から７０℃にて、１２から２４時間乾燥させる。
【００４４】
有機溶媒であるトルエン１５０ｍｌに３ｍｇの２％(ｗ／ｖ) ポリスチレン-エチレン-ブチレン共重合体を添加して溶液を調製する。この溶液をステント表面にスプレーコーティングし、０．０１ｍｔｏｒｒにて２４時間、真空乾燥させて基部層を製造する。
【００４５】
２次コーティング溶液を製造するために、３ｍｇのシロスタゾールと２ｍｇのセルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）をジメチスルホキシド（ＤＭＳＯ）１５０ｍｌに混合し、５００ｒｐｍで、２４時間均一に攪拌、混合する。
超音波スプレーコーティング装備を使用し、パワーレベル０．５〜１．５ ワット、流速０．０２〜１０ｍｌ／分に調整し、噴射する。得られたコーティングステントを１２０℃、１２時間、０．１ｔｏｒｒで真空乾燥する。
【００４６】
３次コーティング溶液を製造するために、有機溶媒であるジクロルメタン（ＤＣＭ）１５０ｍｌに、５ｍｇのポリエチレングリコール：分子量 ２０,０００) と１ｍｇのポリビニルピロリジノン（ＰＶＰ）を混合し、溶液を調製する。これに、０．５ｍｇのパクリタキセルを添加し、５００ｒｐｍで２４時間均一に攪拌、混合する。
超音波スプレーコーティング装備を使用し、パワーレベル０．５〜１．５ワット、流速０．１０〜１０ｍｌ／分に調整し、噴射する。得られたステントを１００℃、１２時間、真空乾燥させ、薬物放出調節型多層コーティングステントを得た。
【００４７】
実施例４
ステントの表面に付いた物質をとり除くためにエタノールと蒸留水との混合溶媒を使ってステントを洗滌し、０．０１ｍｔｏｒｒ以下で真空オーブンを使って５０から７０℃、１２から２４時間乾燥させる。
【００４８】
有機溶媒であるトルエン１５０ｍｌに、３ｍｇの２％(ｗ／ｖ) ポリスチレン-エチレン-ブチレン共重合体を溶解して溶液を調製する。この溶液をステント表面にスプレーコーティングし、０．０１ｍｔｏｒｒ、２４時間、真空乾燥させて基部層を形成する。
【００４９】
２次コーティング溶液を製造するために、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）１５０ｍｌに、３ｍｇのシロスタゾールと、２ｍｇのセルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）と、１ｍｇのポリ(Ｄ,Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド)を混合し、５００ｒｐｍで２４時間均一に攪拌、混合する。
超音波スプレーコーティング装備を使用し、パワーレベル０．９〜１．５ワット、流速０．０２〜１０ｍｌ／分に調整し、噴射する。得られたコーティングステントを、１５０℃、１２時間、０．１ｔｏｒｒ条件で真空乾燥させる。
【００５０】
３次コーティング溶液を製造するために、有機溶媒であるＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）１５０ｍｌに、５ｍｇのポリエチレン-ビニルアセテートと１ｍｇのポリ（Ｄ,Ｌ−ラックタイド−コ−グルリコルライド）を混合し、０．５ｍｇのパクリタキセルを添加して５００ｒｐｍ、２４時間、均一に攪拌、混合する。
超音波スプレーコーティング装備を使用し、パワーレベル０．５〜１．５ワット、流速０．１０〜１０ｍｌ／分に調整し、噴射する。得られたステントを１００℃、１２時間、真空乾燥させ、薬物放出調節型多層コーティングステントを得た。
【００５１】
実験例１
本発明の評価方法として、多層コーティング中のパクリタキセルの放出調節性能を確認するために、実施例１〜４でステントに適用した混合液と等しい条件で混合液をそれぞれ０．２ｍｇずつ、ガラスプレート表面に適用する。その後、ガラスプレートをオーブンに入れ、１２０℃、１２時間、真空乾燥させる。オーブンから移して室温で冷却する。
ガラスプレートは薬物放出測定のために２０ｍｌの燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．４、３７℃）にそれぞれ配置する。試料を毎日採取する。全体放出媒体は各採取時点に新しい媒体で入れ替る。採取された試料は０．４５μｍの濾紙でろ過する。媒体で放出される薬物(パクリタキセル)は高性能液体クロマトグラフィーで測定する。
実施例１〜４の混合液について、各測定結果を図４ａ、４ｂ、４ｃ及び４ｄに示す。
【００５２】
実験例２
本発明の評価方法として、多層コーティング中のシロスタゾールの放出調節性能を確認するために実施例１〜４でステントに適用した混合液と等しい条件で混合液をそれぞれ０。２ｍｇずつ、ガラスプレート表面に適用する。その後、ガラスプレートをオーブンに入れ、１２０℃、１２時間、真空乾燥させる。オーブンから移して室温に冷却する。
ガラスプレートは薬物放出測定のために２０ｍｌの燐酸塩緩衝液(ｐＨ７．４、３７℃)にそれぞれは位置する。試料を毎日採取する。全体放出媒体は各採取時点に新しい媒体で入れ替る。 採取された試料を０．４５μｍの濾紙でろ過する。媒体で放出される薬物(シロスタゾール)は高性能液体クロマトグラフィーで測定する。
この実験でシロスタゾールは、４０ｍｇのシロスタゾールを定量した後、アセトニトリルを加えて２００ｍｌとし、シロスタゾール標準溶液(２００μｇ／ｍｌ)として使う。
【００５３】
実施例１〜４の混合液について、各測定結果を図４ａ、４ｂ、４ｃ及び４ｄに示す。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】本発明の深血管用ステントを示す斜視図である。
【図２ａ】本発明の超音波スプレー装置に使われるスプレーノズルの寸法を説明するための概略図である。
【図２ｂ】超音波スプレーノズルの長さ、波長、最大振動振幅間の相関関係を説明するための図である。
【図３】異種薬物間相互作用を防止するための設計条件を示す模式図である。
【図４ａ】実施例１の多層コーティング放出曲線を示す図である。
【図４ｂ】実施例２の多層コーティング放出曲線を示す図である。
【図４ｃ】実施例３の多層コーティング放出曲線を示す図である。
【図４ｄ】実施例４の多層コーティング放出曲線を示す図である。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図４ｄ】
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