(57)【要約】      （修正有）【課題】α−ケトエステル化合物の工業的に有利な製造方法を提供する。【解決手段】３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノールとスルホン化剤とを反応させて得られた化合物とアルカリ金属原子ハロゲン化合物等を反応させて、式（５）2006206447.tif 000032で示される化合物を得る工程、式（５）で示される化合物と金属マグネシウムとを反応させ、次いでシュウ酸エステル化合物を反応させて、式（７）で示されるα−ケトエステル化合物を製造する工程、を含む製造方法。2006206447.tif 000033【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノールと式（１）
2006206447.tif 000023
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わし、Ｚはハロゲン原子または下記
2006206447.tif 000024
で示される基を表わす。）
で示されるスルホン化剤とを反応させて、式（２）
2006206447.tif 000025
（式中、Ｒ１は上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物を得る工程、
（Ｂ）前記工程（Ａ）で得られた式（２）で示される化合物と式（３）
2006206447.tif 000026
（式中、Ｍはアルカリ金属原子を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。）
で示される化合物または式（４）
2006206447.tif 000027
（式中、Ｘは上記と同一の意味を表わし、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または相異なって、アルキル基、アリール基またはアラルキル基を表わし、Ｒ５は水素原子、アルキル基、アリール基またはアラルキル基を表わす。また、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が結合してその結合窒素原子とともに、ピリジン環を形成してもよい。）
で示される化合物とを反応させて、式（５）
2006206447.tif 000028
（式中、Ｘは上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物を得る工程、
（Ｃ）前記工程（Ｂ）で得られた式（５）で示される化合物と金属マグネシウムとを反応させ、次いで式（６）
2006206447.tif 000029
（式中、Ｒ６は炭素数１〜８のアルキル基を表わす。）
で示されるシュウ酸エステル化合物を反応させて、式（７）
2006206447.tif 000030
（式中、Ｒ６は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるα−ケトエステル化合物を製造する工程、を含むことを特徴とするα−ケトエステル化合物の製造方法。
【請求項２】
３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノールが、式（８）
2006206447.tif 000031
（式中、Ｒ７は水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表わす。）
で示される桂皮酸化合物を還元処理して得られる３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノールである請求項１に記載のα−ケトエステル化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−ケトエステル化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（７）
2006206447.tif 000002
（式中、Ｒ６は炭素数１〜８のアルキル基を表わす。）
で示されるα−ケトエステル化合物は、医薬の合成中間体として有用な式（９）
2006206447.tif 000003
（式中、Ｒ６は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるα−ヒドロキシカルボン酸化合物の前駆体として有用であり（例えば特許文献１参照。）、その製造方法として、４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸エチルとシュウ酸ジエチルとを反応させる方法が知られている。しかしながら、原料である４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸エチルを製造する際に、塩化水銀を用いる必要があり、前記製造方法は工業的な製造方法としては満足し得るものとは言えず、改良が望まれていた（例えば非特許文献１および２参照。）。
【０００３】
【特許文献１】特開２００２−３７７６１号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５８，２３１９（１９３６）
【非特許文献２】Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３１，１４６７（２００１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このような状況のもと、本発明者らは、式（７）で示されるα−ケトエステル化合物の工業的に有利な製造方法を開発すべく検討したところ、４−メトキシ桂皮酸エチル等の桂皮酸化合物を還元処理して得られる３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノールを原料とすることにより、目的とする式（７）で示されるα−ケトエステル化合物を製造することができることを見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち、本発明は、（Ａ）３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノールと式（１）
2006206447.tif 000004
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わし、Ｚはハロゲン原子または下記
2006206447.tif 000005
で示される基を表わす。）
で示されるスルホン化剤とを反応させて、式（２）
2006206447.tif 000006
（式中、Ｒ１は上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物を得る工程、
（Ｂ）前記工程（Ａ）で得られた式（２）で示される化合物と式（３）
2006206447.tif 000007
（式中、Ｍはアルカリ金属原子を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。）
で示される化合物または式（４）
2006206447.tif 000008
（式中、Ｘは上記と同一の意味を表わし、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または相異なって、アルキル基、アリール基またはアラルキル基を表わし、Ｒ５は水素原子、アルキル基、アリール基またはアラルキル基を表わす。また、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が結合してその結合窒素原子とともに、ピリジン環を形成してもよい。）
で示される化合物とを反応させて、式（５）
2006206447.tif 000009
（式中、Ｘは上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物を得る工程、
（Ｃ）前記工程（Ｂ）で得られた式（５）で示される化合物と金属マグネシウムとを反応させ、次いで式（６）
2006206447.tif 000010
（式中、Ｒ６は炭素数１〜８のアルキル基を表わす。）
で示されるシュウ酸エステル化合物を反応させて、式（７）
2006206447.tif 000011
（式中、Ｒ６は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるα−ケトエステル化合物を製造する工程、を含むことを特徴とするα−ケトエステル化合物の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、α−ケトエステル化合物を、工業的により有利に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
まず、（Ａ）３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノールと式（１）
2006206447.tif 000012
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わし、Ｚはハロゲン原子または下記
2006206447.tif 000013
で示される基を表わす。）
で示されるスルホン化剤（以下、スルホン化剤（１）と略記する。）とを反応させて、式（２）
2006206447.tif 000014
（式中、Ｒ１は上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物（以下、化合物（２）と略記する。）を得る工程について説明する。
【０００８】
スルホン化剤（１）の式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わし、置換されていてもよいアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、４−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、シクロヘキシル基等の炭素数１〜８の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の無置換アルキル基およびこれらアルキル基の一つまたは二つ以上の水素原子が置換基で置換された置換アルキル基が挙げられる。置換アルキル基の置換基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基、例えばフェニル基、ナフチル基等のアリール基、例えばＮ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基等の置換アミノ基、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、シアノ基等が挙げられ、かかる置換アルキル基としては、例えばメトキシメチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル基、２−メトキシエチル基等が挙げられる。
【０００９】
置換されていてもよいアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等の無置換アリール基およびこれら無置換アリール基の一つまたは二つ以上の水素原子が置換基で置換された置換アリール基が挙げられる。置換基としては、例えば前記無置換もしくは置換アルキル基、前記無置換もしくは置換アリール基、前記アルコキシ基、前記置換アミノ基、前記ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基等が挙げられ、かかる置換アリール基としては、例えば４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ニトロフェニル基等が挙げられる。
【００１０】
スルホン化剤（１）としては、例えばメタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルブロミド、エタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルブロミド、プロパンスルホニルクロリド、プロパンスルホニルブロミド、クロロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルブロミド、ベンゼンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルブロミド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルブロミド、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、２−ニトロベンゼンスルホニルブロミド等のスルホン酸ハロゲン化物、例えばメタンスルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水物、プロパンスルホン酸無水物、クロロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、２−ニトロベンゼンスルホン酸無水物等のスルホン酸無水物が挙げられ、Ｚが
2006206447.tif 000015
で示される基であるスルホン酸無水物が好ましい。
【００１１】
かかるスルホン化剤（１）の使用量は、３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノールに対して、通常１モル倍以上であり、その上限は特にないが、経済的な面等も考慮すると、実用的には、３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノールに対して、１０モル倍以下である。
【００１２】
３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノールとスルホン化剤（１）との反応は、通常有機塩基の存在下に実施される。かかる有機塩基としては、例えばピリジン、キノリン、２，４，６−コリジン等のピリジン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン等が挙げられ、第三級アミンが好ましく、なかでもトリエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンが特に好ましい。かかる有機塩基の使用量は、３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノールに対して、通常１モル倍以上であり、その上限は特になく、反応条件下で液体である有機塩基であれば、溶媒を兼ねて大過剰量用いてもよいが、実用的には、３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノールに対して、１０モル倍以下である。また、反応速度を上げるため、４−ジメチルアミノピリジンやトリメチルアミン・塩酸塩を触媒として用いてもよく、その使用量は、３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノールに対して、通常０．０１〜０．５モル倍である。
【００１３】
３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノールとスルホン化剤（１）との反応は、無溶媒もしくは有機溶媒中で、３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノールとスルホン化剤（１）と有機塩基を混合することにより実施される。有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばアセトニトリル等のニトリル系溶媒等の単独もしくは混合溶媒が挙げられ、芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。有機溶媒の使用量は特に制限されないが、容積効率や反応液の性状等を考慮すると、３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノールに対して、通常２〜１００重量倍、好ましくは２〜３０重量倍である。
【００１４】
反応温度は、通常−２０℃〜反応液の還流温度の範囲、好ましくは０〜５０℃の範囲である。
【００１５】
反応終了後、反応液を後処理することなく次工程に用いてもよいし、例えば反応液に水および必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加え、抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理して、化合物（２）を取り出し、次工程に用いてもよい。取り出した化合物（２）は、必要に応じてさらに精製処理した後、次工程に用いてもよい。また、前記抽出処理して得られる化合物（２）を含む有機層をそのまま次工程に用いてもよい。水に不溶の有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【００１６】
かくして得られる化合物（２）としては、例えばメタンスルホン酸｛３−（４−メトキシフェニル）プロピル｝、エタンスルホン酸｛３−（４−メトキシフェニル）プロピル｝、プロパンスルホン酸｛３−（４−メトキシフェニル）プロピル｝、クロロメタンスルホン酸｛３−（４−メトキシフェニル）プロピル｝、トリフルオロメタンスルホン酸｛３−（４−メトキシフェニル）プロピル｝、ベンゼンスルホン酸｛３−（４−メトキシフェニル）プロピル｝、ｐ−トルエンスルホン酸｛３−（４−メトキシフェニル）プロピル｝、２−ニトロベンゼンスルホン酸｛３−（４−メトキシフェニル）プロピル｝等が挙げられる。
【００１７】
続いて、（Ｂ）前記工程（Ａ）で得られた化合物（２）と式（３）
2006206447.tif 000016
（式中、Ｍはアルカリ金属原子を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。）
で示される化合物（以下、化合物（３）と略記する。）または式（４）
2006206447.tif 000017
（式中、Ｘは上記と同一の意味を表わし、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または相異なって、アルキル基、アリール基またはアラルキル基を表わし、Ｒ５は水素原子、アルキル基、アリール基またはアラルキル基を表わす。また、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が結合してその結合窒素原子とともに、ピリジン環を形成してもよい。）
で示される化合物（以下、化合物（４）と略記する。）とを反応させて、式（５）
2006206447.tif 000018
（式中、Ｘは上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物（以下、化合物（５）と略記する。）を得る工程について説明する。
【００１８】
化合物（３）の式中、Ｍはアルカリ金属原子を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。アルカリ金属原子としては、例えばリチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子等が挙げられ、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。かかる化合物（３）としては、例えば塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられ、通常市販されているものが使用される。
【００１９】
化合物（４）の式中、Ｘは上記と同一の意味を表わし、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または相異なって、アルキル基、アリール基またはアラルキル基を表わし、Ｒ５は水素原子、アルキル基、アリール基またはアラルキル基を表わす。また、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が結合してその結合窒素原子とともに、ピリジン環を形成してもよい。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−へキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−オクタデシル基等の炭素数１〜２０の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。アラルキル基としては、前記アルキル基と前記アリール基とから構成されるもの、例えばベンジル基、フェニルエチル基等が挙げられる。
【００２０】
かかる化合物（４）としては、例えばテトラメチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、テトラオクチルアンモニウムブロミド、トリエチルベンジルアンモニウムブロミド、ｎ−ヘキサデシルピリジニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムヨーダイド、テトラエチルアンモニウムヨーダイド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨーダイド、テトラオクチルアンモニウムヨーダイド、トリエチルベンジルアンモニウムヨーダイド、ｎ−ヘキサデシルピリジニウムヨーダイド、ピリジン・塩酸塩等が挙げられ、通常市販されているものが使用される。また、前記工程（Ａ）で、Ｚがハロゲン原子であるスルホン化剤を用いた場合には、化合物（４）が副生するため、かかる場合であって、前記工程（Ａ）で得られた反応液をそのまま本工程（Ｂ）に用いるときは、化合物（３）や化合物（４）を新たに加えなくてもよい。
【００２１】
かかる化合物（３）または化合物（４）の使用量は、化合物（２）に対して、通常１モル倍以上であり、その上限は特にないが、経済的な面も考慮すると、実用的には、化合物（２）に対して、１０モル倍以下である。
【００２２】
反応温度は、通常０〜５０℃である。
【００２３】
化合物（２）と化合物（３）または化合物（４）との反応は、通常溶媒中で実施され、溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、例えばアセトニトリル等のニトリル系溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒等の単独もしくは混合溶媒が挙げられる。かかる溶媒の使用量は、化合物（２）に対して、通常１〜１００重量倍であり、好ましくは１〜２０重量倍である。
【００２４】
反応終了後、例えば反応液に水および必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加え、抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、化合物（５）を取り出すことができる。取り出した化合物（５）は、そのままもしくは必要に応じてさらに精製処理した後、次工程に用いられる。また、前記抽出処理して得られる化合物（５）を含む有機層をそのまま次工程に用いてもよい。水に不溶の有機溶媒としては、前記したものと同様のものが挙げられる。なお、前記抽出処理して得られる化合物（５）を含む有機層をそのまま次工程に用いる場合には、前記有機層を脱水処理しておくことが好ましい。
【００２５】
かくして得られる化合物（５）としては、例えば１−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン、１−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン、１−ヨード−３−（４−メトキシフェニル）プロパンが挙げられる。
【００２６】
続いて、（Ｃ）前記工程（Ｂ）で得られた化合物（５）と金属マグネシウムとを反応させ、次いで式（６）
2006206447.tif 000019
（式中、Ｒ６は炭素数１〜８のアルキル基を表わす。）
で示されるシュウ酸エステル化合物（以下、シュウ酸エステル化合物（６）と略記する。）を反応させて、式（７）
2006206447.tif 000020
【００２７】
（式中、Ｒ６は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるα−ケトエステル化合物（以下、α−ケトエステル化合物（７）と略記する。）を製造する工程について説明する。
【００２８】
金属マグネシウムは、通常市販されているものが用いられ、その使用量は、化合物（５）に対して、通常０．８〜５モル倍であり、好ましくは１〜１．５モル倍である。
【００２９】
化合物（５）と金属マグネシウムとの反応は、通常溶媒中で実施され、溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒等の単独もしくは混合溶媒が挙げられる。かかる溶媒は、通常脱水処理したものが用いられる。かかる溶媒の使用量は、化合物（５）に対して、通常２〜１００重量倍、好ましくは５〜４０重量倍である。
【００３０】
化合物（５）と金属マグネシウムとの反応の反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜７０℃である。
【００３１】
化合物（５）と金属マグネシウムとの反応において、予め金属マグネシウムと少量の活性化剤とを反応させて金属マグネシウムを活性化させておき、化合物（５）と反応させてもよい。かかる活性化剤としては、例えばジブロモエタン、ヨウ素等が挙げられる。
【００３２】
化合物（５）と金属マグネシウムとを反応させると、３−（４−メトキシフェニル）プロピルマグネシウムハロゲン化物が生成するが、通常は、３−（４−メトキシフェニル）プロピルマグネシウムハロゲン化物を取り出すことなく、得られる反応液とシュウ酸エステル化合物（６）とを混合させ、反応が実施される。
【００３３】
シュウ酸エステル（６）の式中、Ｒ６は炭素数１〜８のアルキル基を表わし、炭素数１〜８のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等が挙げられる。
【００３４】
かかるシュウ酸エステル（６）としては、例えばシュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチル、シュウ酸ジ−ｎ−プロピル、シュウ酸ジイソプロピル、シュウ酸ジ−ｎ−ブチル、シュウ酸ジイソブチル、シュウ酸ジ−ｓｅｃ−ブチル、シュウ酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、シュウ酸ジｎ−ペンチル、シュウ酸ジ−ｎ−ヘキシル、シュウ酸ジ−ｎ−ヘプチル、シュウ酸ジ−ｎ−オクチル等が挙げられる。かかるシュウ酸エステル化合物（６）は通常市販されているものが用いられる。
【００３５】
かかるシュウ酸エステル化合物（６）の使用量は、化合物（５）に対して、通常１〜１０モル倍、好ましくは２〜５モル倍である。
【００３６】
反応温度は、通常−７０〜３０℃、好ましくは−２５〜０℃である。
【００３７】
反応終了後、例えば反応液と水、塩酸等とを混合した後、トルエン等の水に不溶の有機溶媒を加えて抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することによりα−ケトエステル化合物（７）を取り出すことができる。取り出したα−ケトエステル化合物（７）は、例えば蒸留等によりさらに精製してもよい。
【００３８】
かくして得られるα−ケトエステル化合物（７）としては、例えば５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソペンタン酸メチル、５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソペンタン酸エチル、５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソペンタン酸ｎ−プロピル、５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソペンタン酸イソプロピル、５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソペンタン酸ｎ−ブチル、５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソペンタン酸イソブチル、５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソペンタン酸ｓｅｃ−ブチル、５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソペンタン酸ｎ−ペンチル、５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソペンタン酸ｎ−ヘキシル、５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソペンタン酸ｎ−ヘプチル、５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソペンタン酸ｎ−オクチル等が挙げられる。
【００３９】
前記工程（Ａ）で用いられる３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノールは、式（８）
2006206447.tif 000021
（式中、Ｒ７は水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表わす。）
で示される桂皮酸化合物（以下、桂皮酸化合物（８）と略記する。）を還元処理することにより製造することができる。
【００４０】
炭素数１〜８のアルキル基としては、上記したものと同様のものが挙げられる。
【００４１】
桂皮酸化合物（８）としては、例えば４−メトキシ桂皮酸、４−メトキシ桂皮酸メチル、４−メトキシ桂皮酸エチル、４−メトキシ桂皮酸ｎ−プロピル、４−メトキシ桂皮酸イソプロピル、４−メトキシ桂皮酸ｎ−ブチル、４−メトキシ桂皮酸イソブチル、４−メトキシ桂皮酸ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシ桂皮酸ｎ−ヘキシル、４−メトキシ桂皮酸ｎ−オクチル等が挙げられ、通常市販されているものが用いられる。また、Ｒ７が炭素数１〜８のアルキル基である桂皮酸エステル化合物は、例えば４−メトキシ桂皮酸と対応するアルコール化合物とを、酸の存在下に反応させて得られるものを用いてもよい。
【００４２】
桂皮酸化合物（８）の還元処理は、通常金属触媒の存在下に、桂皮酸化合物（８）と水素源とを反応させて、式（１０）
2006206447.tif 000022
（式中、Ｒ７は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるプロピオン酸化合物（以下、プロピオン酸化合物（１０）と略記する。）を得、得られたプロピオン酸化合物（１０）と還元剤とを反応させることにより実施される。
【００４３】
金属触媒としては、炭素−炭素二重結合を水素化して炭素−炭素単結合とする反応に使用される金属触媒であればよく、例えば酸化白金、白金／炭素、パラジウム／炭素、ラネーニッケル等が挙げられる。かかる金属触媒の使用量は、金属換算で、桂皮酸化合物（８）に対して、通常０．０１〜１重量倍である。
【００４４】
水素源としては、例えば水素ガス、ギ酸等が挙げられ、その使用量は、桂皮酸化合物（８）に対して、通常１モル倍以上であり、その上限は特に制限されない。
【００４５】
桂皮酸化合物（８）と水素源との反応は、通常溶媒中で実施され、溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればよく、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒等の単独もしくは混合溶媒が挙げられる。かかる溶媒の使用量は、特に制限されない。
【００４６】
反応温度は、通常０℃〜反応液の還流温度の範囲である。
【００４７】
反応終了後、例えば反応液から金属触媒を濾別し、濃縮処理することにより、プロピオン酸化合物（１０）を取り出すことができる。取り出したプロピオン酸化合物（１０）は、例えば蒸留等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。
【００４８】
かくして得られるプロピオン酸化合物（１０）としては、例えば３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸、３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸イソプロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−ブチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸イソブチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸ｓｅｃ−ブチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−ヘキシル、３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−オクチル等が挙げられる。
【００４９】
得られたプロピオン酸化合物（１０）と還元剤との反応に用いられる還元剤としては、例えば水素化ホウ素化合物、水素化アルミニウム化合物等が挙げられる。水素化ホウ素化合物としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、水素化アルミニウム化合物としては、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられる。かかる還元剤の使用量は、プロピオン酸化合物（１０）に対して、通常１〜１０モル倍である。Ｒ７が水素原子であるプロピオン酸化合物の場合には、水素化ホウ素化合物として、例えばジボラン、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ピリジン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体等のボラン化合物を用いてもよく、かかるボラン化合物の使用量は、Ｒ７が水素原子であるプロピオン酸化合物に対して、通常１〜５モル倍、好ましくは１〜１．５モル倍である。また、水素化ホウ素ナトリウムと、例えば三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等のルイス酸とを反応させてボラン化合物を反応系中で発生せしめてもよい。
【００５０】
プロピオン酸化合物（１０）と還元剤との反応は、通常溶媒中で実施され、溶媒としては、用いる還元剤の種類に応じて適宜選択すればよく、還元剤として水素化ホウ素化合物を用いる場合には、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等の単独もしくは混合溶媒が、還元剤として水素化アルミニウム化合物を用いる場合には、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒が挙げられる。かかる溶媒の使用量は、特に制限されない。
【００５１】
反応温度は、通常−７８〜１００℃である。
【００５２】
反応終了後、例えば反応液と水、塩酸等とを混合した後、例えばトルエン等の水に不溶の有機溶媒を加えて抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノールを取り出すことができる。取り出した３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノールはそのまま前記工程（Ａ）に用いてもよいし、例えば蒸留等の通常の精製手段によりさらに精製した後用いてもよい。
【００５３】
また、桂皮酸化合物（８）のうち、Ｒ７が炭素数１〜８のアルキル基である桂皮酸エステル化合物を用いる場合には、Ｒ７が炭素数１〜８のアルキル基である桂皮酸エステル化合物と還元剤とを反応させることにより、一段階で３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノールを得ることができる。還元剤としては、例えば水素化ホウ素化合物、水素化アルミニウム化合物等が挙げられる。水素化ホウ素化合物としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、水素化アルミニウム化合物としては、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられる。かかる還元剤の使用量は、Ｒ７が炭素数１〜８のアルキル基である桂皮酸エステル化合物に対して、通常１〜２０モル倍、好ましくは１〜１０モル倍である。
【００５４】
Ｒ７が炭素数１〜８のアルキル基である桂皮酸エステル化合物と還元剤との反応は、通常溶媒中で実施され、溶媒としては、用いる還元剤の種類に応じて適宜選択すればよく、還元剤として水素化ホウ素化合物を用いる場合には、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等の単独もしくは混合溶媒が、還元剤として水素化アルミニウム化合物を用いる場合には、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒が挙げられる。かかる溶媒の使用量は特に制限されない。
【００５５】
反応温度は、通常−７８〜１００℃である。
【００５６】
反応終了後、例えば反応液と水、塩酸等とを混合した後、例えばトルエン等の水に不要の有機溶媒を加え抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノールを取り出すことができる。取り出した３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノールはそのまま前記工程（Ａ）に用いてもよいし、例えば蒸留等の通常の精製手段によりさらに精製した後用いてもよい。
【実施例】
【００５７】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【００５８】
実施例１
実施例３で得られた３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノール４０．５ｇと実施例４で得られた３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノール３３ｇとトルエン３６８ｍＬとを混合し、氷冷下で、トリエチルアミン５３．８ｇを加えた。これに、内温１５℃以下を保持しながら、メタンスルホニルクロリド５５．８ｇを３０分かけて滴下した。滴下終了後、室温まで昇温し、トリエチルアミン６．２ｍＬおよびメタンスルホニルクロリド３．４ｍＬを加え、１時間攪拌、反応させた。その後、イオン交換水３６８ｍＬを滴下し、分液処理し、有機層と水層を得た。有機層をイオン交換水３６８ｍＬで洗浄した後、濃縮処理し、メタンスルホン酸｛３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパン｝を得た。
【００５９】
塩化リチウム２４．３ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１０ｍＬおよび上記で得たメタンスルホン酸｛３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパン｝を混合し、内温６０℃で２時間攪拌、反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、イオン交換水１４７ｍＬおよびトルエン２２１ｍＬを加えて分液処理し、有機層と水層を得た。有機層をイオン交換水２２０ｍＬで３回洗浄処理した後、濃縮処理した。得られた濃縮残渣を減圧条件下で蒸留処理し、１−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン６５．５ｇを得た（操作圧４００Ｐａ，蒸留塔トップ温１１０℃で留出する成分を捕集）。収率：８０％。
【００６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ／ｐｐｍ）
２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．５Ｈｚ，２Ｈ）
【００６１】
金属マグネシウム３．６ｇとテトラヒドロフラン５０ｇとを混合した後、ジブロモエタン１００μＬを加えた。内温６５℃に調整した後、上記で得られた１−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン２５．２ｇを３時間かけて滴下した。滴下終了後、内温８０℃で２時間反応させ、３−（４−メトキシフェニル）プロピルマグネシウムクロリドを含む反応液を得た。該反応液を室温まで冷却した。
【００６２】
内温−７０℃以下に冷却しておいたシュウ酸ジエチル３９．７ｇを含むテトラヒドロフラン溶液１３９．７ｇに、内温−５０℃以下を保持しながら、上記で得た３−（４−メトキシフェニル）プロピルマグネシウムクロリドを含む反応液を１時間かけて滴下した。滴下終了後、内温−１０℃に昇温し、同温度で２．５時間保持した。反応液に３Ｎ塩酸５０ｍＬおよび水５０ｍＬを加えた後、トルエン１００ｍＬで２回抽出処理した。得られた有機層を５重量％食塩水５０ｍＬで洗浄処理した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥後の有機層を濃縮処理した。得られた濃縮残渣を蒸留処理し、５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソペンタン酸エチル２８．８ｇを得た（操作圧０．１ｍｍＨｇ（０．０１３ＫＰａ相当），蒸留塔トップ温１２８〜１３３℃で留出する成分を捕集）。収率：８４％。
【００６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ／ｐｐｍ）
１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．６Ｈｚ，２Ｈ）
【００６４】
実施例２
実施例１と同様にして３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノールから得られた１−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン６０ｇと金属マグネシウム８．６ｇとを反応させて得られた３−（４−メトキシフェニル）プロピルマグネシウムクロリドを、シュウ酸ジエチル９５ｇをテトラヒドロフラン２００ｍＬに溶解させた溶液中に、内温−８℃以下に保持しながら、１時間かけて滴下した。内温−８℃以下で５時間保持した後、前記実施例１と同様の後処理を行い、５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソペタン酸エチル５７．４ｇを得た。収率：７２％。
【００６５】
実施例３
参考例１で得た４−メトキシ桂皮酸エチル１００ｇをエタノール１０００ｍＬに溶解させた。これに、１０重量％パラジウム／炭素（５０重量％含水品）５ｇを加えて、常圧の水素雰囲気下、内温４０℃で反応させた。反応開始から８時間経過後、水素の吸収が停止した。反応液中のパラジウム／炭素を濾別した後、減圧条件下で濃縮処理し、３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルを含む濃縮残渣１１５．５ｇを得た。得られた３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルを含む濃縮残渣１０４ｇをテトラヒドロフラン３６０ｍＬに溶解させた。これに、水素化ホウ素ナトリウム４９．６ｇを加え、内温６０℃に調整した。これに、メタノール８０ｍＬを滴下し、同温度で２時間反応させた。その後、反応液を、氷水５００ｇと濃塩酸１１２ｍＬとの混合物に加えた。
【００６６】
各試剤の使用量を１／９として、上記と同様に実施し、得られた反応液も前記氷水５００ｇと濃塩酸１１２ｍＬとの混合物に加えた。
【００６７】
減圧条件下で、得られた混合物を濃縮処理し、含まれるテトラヒドロフランの大部分を除去した。その後、トルエン５００ｍＬで２回抽出処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬ、次いでイオン交換水５００ｍＬで洗浄処理した。洗浄処理後の有機層を、減圧条件下で濃縮処理し、３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノール７７．１ｇを得た。
【００６８】
実施例４
参考例１で得た４−メトキシ桂皮酸エチル１４５．５ｇをテトラヒドロフランに溶解させて、４−メトキシ桂皮酸エチルを含むテトラヒドロフラン溶液１１６４ｇを調製した。該テトラヒドロフラン溶液を内温０℃に冷却した。これに、水素化ホウ素ナトリウム１３２ｇを５分割し、３５分かけて添加した。その後、内温６２℃に昇温し、メタノール２９１ｇを３時間かけて滴下した。同温度でさらに２時間攪拌、反応させた。反応終了後、内温５℃まで冷却し、３Ｎ塩酸８００ｍＬ中に、内温１５℃以下を保持するように、得られた反応液をゆっくり加えた。さらに、３Ｎ塩酸でｐＨ６．９に調整した。得られた混合液をトルエンで抽出処理し、３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノールを含む有機層を得た。該有機層を濃縮処理し、３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノール６６．７ｇを得た（操作圧０．２ｍｍＨｇ（０．０２７ＫＰａ相当），蒸留塔トップ温１０５〜１１０℃で留出する成分を捕集）。
【００６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ／ｐｐｍ）
１．８１−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．６Ｈｚ，２Ｈ）
【００７０】
実施例５
４−メトキシ桂皮酸１７．８ｇをテトラヒドロフラン１７８ｍＬに溶解させた。これに、１０重量％パラジウム／炭素（５０重量％含水品）０．８９ｇを加えて、常圧の水素雰囲気下、室温で反応させた。反応開始から約１時間経過後、水素の吸収が停止した。反応液中のパラジウム／炭素を濾別した後、減圧条件下で濃縮処理し、３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を含む濃縮残渣１８．２ｇを得た。得られた３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を含む濃縮残渣１２ｇをテトラヒドロフラン２４ｍＬに溶解させた。これを、内温５℃以下に冷却した水素化ホウ素ナトリウム２．３ｇとテトラヒドロフラン６０ｍＬとの混合物中に４０分かけて加えた。これに、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体１０．５ｍＬを３０分かけて滴下し、同温度で３０分反応させた。その後、反応液を、１Ｎ塩酸６０ｍＬ中に加え、一晩攪拌、保持した。減圧条件下で、得られた混合液を濃縮処理し、含まれるテトラヒドロフランの大部分を除去した。その後、トルエン５００ｍＬで２回抽出処理し、得られた有機層を水洗浄した。洗浄後の有機層を、減圧条件下で濃縮処理し、３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノール９．９ｇを得た。
【００７１】
参考例１
４−メトキシ桂皮酸２５０ｇとエタノール５５０ｍＬと濃硫酸７８ｍＬとを混合し、還流条件下で１０時間反応させた。反応液を、氷水１０００ｍＬ中へ加えた後、トルエンで抽出処理した。得られた有機層を水５００ｍＬで２回、次いで５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬで１回洗浄処理した。洗浄処理後の有機層を乾燥させた後、減圧条件下で濃縮処理し、４−メトキシ桂皮酸エチル２９１ｇを得た。