(57)【要約】【課題】  １，１−シクロプロパンジメタノールの工業的に有利な製造方法を提供する。【解決手段】  式（ＩＶ）【化１】2006206601.tif 000009で示される１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒドを還元することを特徴とする式（Ｖ）【化２】2006206601.tif 000010で示される１，１−シクロプロパンジメタノールの製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）
【化１】
2006206601.tif 000007
で示される１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒドを還元することを特徴とする式（Ｖ）
【化２】
2006206601.tif 000008
で示される１，１−シクロプロパンジメタノールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，１−シクロプロパンジメタノールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、１，１−シクロプロパンジメタノールの製造方法としては、１，１−シクロプロパンジカルボン酸またはその低級エステルを原料とし、これをリチウムアルミニウムヒドリド、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ナトリウム水素ビスメトキシエトキシアルミニウム等の還元剤の存在下に還元する方法が知られている［ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第５８巻、４１２２頁（１９９３年）；ジャーナル  オブ  ジ  アメリカン  ケミカル  ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、第１１３巻、８８０７頁（１９９１年）；および特開平６−１０７５７６号公報参照］。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、上記の還元剤はいずれも取扱いが容易ではなく、しかも高価であることから、上記の製造方法は工業的に有利な方法とはいい難い。しかして本発明の１つの目的は、取扱いが容易であり、かつ安価な試薬を用いて、１，１−シクロプロパンジメタノールを工業的に有利に製造する方法を提供することにある。本発明の他の目的は、１，１−シクロプロパンジメタノールを与える新規な合成中間体およびその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明によれば、上記の目的は、式（Ｉ）
【０００５】
【化１】
2006206601.tif 000002
【０００６】
で示される２，３−ジヒドロフラン（以下、これを２，３−ジヒドロフラン（Ｉ）と略記する。）を、ルイス酸の存在下にオルトギ酸エステルと反応させることにより一般式（ＩＩ）
【０００７】
【化２】
2006206601.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒはアルキル基を表す。）
で示されるアセタール体（以下、これをアセタール体（ＩＩ）と略記する。）を得、該アセタール体（ＩＩ）をハロゲン化剤と反応させたのち加水分解することにより一般式（ＩＩＩ）
【０００９】
【化３】
2006206601.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示されるハロゲン化ジアルデヒド体（以下、これをハロゲン化ジアルデヒド体（ＩＩＩ）と略記する。）を得、該ハロゲン化ジアルデヒド体（ＩＩＩ）を塩基の存在下に環化させることにより式（ＩＶ）
【００１１】
【化４】
2006206601.tif 000005
【００１２】
で示される１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド（以下、これを１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド（ＩＶ）と略記する。）を得、該１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド（ＩＶ）を還元することを特徴とする式（Ｖ）
【００１３】
【化５】
2006206601.tif 000006
【００１４】
で示される１，１−シクロプロパンジメタノール（以下、これを１，１−シクロプロパンジメタノール（Ｖ）と略記する。）の製造方法、該製造方法を構成する工程で得られる合成中間体であるハロゲン化ジアルデヒド体（ＩＩＩ）、ならびにハロゲン化ジアルデヒド体（ＩＩＩ）からの１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド（ＩＶ）の製造方法および１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド（ＩＶ）からの１，１−シクロプロパンジメタノール（Ｖ）の製造方法を提供することにより達成される。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、１，１−シクロプロパンジメタノールが工業的に有利に製造される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
前記一般式（ＩＩ）において、Ｒが表すアルキル基としては、炭素数６以下のアルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を挙げることができる。また、前記一般式（ＩＩＩ）において、Ｘが表すハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子等を挙げることができる。
【００１７】
本発明の製造方法の各工程を詳細に説明する。２，３−ジヒドロフラン（Ｉ）からアセタール体（ＩＩ）を得る工程において、反応に使用されるオルトギ酸エステルとしては、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル、オルトギ酸プロピル等を挙げることができる。オルトギ酸エステルの使用量は、２，３−ジヒドロフラン（Ｉ）１モルに対して１．０〜２．０モルの範囲が好ましく、１．０〜１．２モルの範囲がより好ましい。
【００１８】
上記反応系に触媒として存在させるルイス酸としては、塩化鉄（III）、三弗素化ホウ素エーテル錯体、塩化亜鉛、塩化チタン（IV）、塩化アルミニウム、塩化タングステン（VI）、ヨウ化亜鉛、塩化スズ（II）、塩化スズ（IV）、トリエチルアルミニウム等のアルキルアルミニウム等が使用される。ルイス酸の使用量は、２，３−ジヒドロフラン（Ｉ）に対して０．０１〜１．０モル％の範囲が好ましく、０．０３〜０．１０モル％の範囲がより好ましい。
【００１９】
かかる反応は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。溶媒としては、例えば、トルエン、ジクロロエタン等を使用するのが好ましい。反応温度は、０〜１００℃の範囲が好ましく、３０〜４０℃の範囲がより好ましい。
【００２０】
アセタール体（ＩＩ）からハロゲン化ジアルデヒド体（ＩＩＩ）を得る工程において、使用されるハロゲン化剤としては塩化チオニル、臭化チオニル等を挙げることができる。中でも塩化チオニルが特に好適である。ハロゲン化剤の使用量は、アセタール体（ＩＩ）１モルに対して０．８〜１．５モルの範囲が好ましく、０．９５〜１．０５モルの範囲がより好ましい。
【００２１】
上記反応工程において、反応系に触媒量の塩基を共存させることにより、より好ましい結果が得られる。共存させる塩基としては、トリエチルアミン、トリオクチルアミン等の第三級アミン類またはその塩；ピリジン等の芳香族塩基類またはその塩；塩化テトラブチルアンモニウム、塩化トリメチルステアリルアンモニウム等の塩化４級アンモニウム塩等が使用される。塩基の使用量は、アセタール体（ＩＩ）に対して１〜２０モル％の範囲が好ましく、２〜５モル％の範囲がより好ましい。
【００２２】
かかる反応は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；トルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド等を使用することができる。反応温度は、０〜１５０℃の範囲が好ましく、２５〜８０℃の範囲がより好ましい。
【００２３】
続いて行われる加水分解反応は、水性二層系または水性均一系で行うことができる。反応系のｐＨは１．０〜６．０に維持することが好ましく、４．０〜５．０に維持することがさらに好ましい。反応温度は、０〜１００℃の範囲が好ましく、２５〜７０℃の範囲がより好ましい。
【００２４】
また、加水分解反応に先立って、アセタール体（ＩＩ）とハロゲン化剤との反応混合物を水処理し、反応生成物の抽出操作を行うことも可能である。かかる場合には、加水分解反応系でのｐＨ制御が容易となる。
【００２５】
ハロゲン化ジアルデヒド体（ＩＩＩ）から１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド（ＩＶ）を得る環化工程において、反応系に存在させる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート等が使用される。塩基の使用量は、ハロゲン化ジアルデヒド体（ＩＩＩ）１モルに対して１．０〜５．０モルの範囲が好ましく、１．０〜２．０モルの範囲がより好ましい。
【００２６】
かかる環化反応は、有機溶媒中で、または有機溶媒と水の二層系において、実施することができる。ここで好適な有機溶媒としてはアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類；メタノール、エタノール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類等を挙げることができる。反応温度は、０〜１００℃の範囲が好ましく、２５〜７０℃の範囲がより好ましい。
【００２７】
また、環化反応は、加水分解反応に引き続いて行うことができる。すなわち、アセタール体（ＩＩ）とハロゲン化剤との反応混合物を加水分解反応に付して得られるハロゲン化ジアルデヒド体（ＩＩＩ）を単離することなく塩基で処理することにより、１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド（ＩＶ）を得ることができる。
【００２８】
１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド（ＩＶ）を還元し、１，１−シクロプロパンジメタノール（Ｖ）を得る工程は、例えば、ラネーニッケル、ラネーコバルト、活性炭担持ロジウム、酸化白金、活性炭担持白金、ヘキサクロロ白金、銅クロマイト等の触媒の存在下、常圧または加圧下に水素添加することにより行うことができる。触媒濃度は０．１〜２０重量％の範囲が好ましく、０．２〜５重量％の範囲がより好ましい。水素圧は１〜２０ｋｇ／ｃｍ２の範囲が好ましい。
【００２９】
かかる反応は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類等を使用することが好ましい。反応温度は、２５〜１００℃の範囲が好ましく、４０〜６０℃の範囲がより好ましい。
【００３０】
また１，１−シクロプロパンジメタノール（Ｖ）は、１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド（ＩＶ）を水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより得ることもできる。水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド（ＩＶ）１モルに対し１．０〜２．０モルの範囲が好ましく、１．０〜１．２モルの範囲がより好ましい。
【００３１】
水素化ホウ素ナトリウムによる還元反応は、溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類を使用するのが望ましい。反応温度は、０〜１００℃の範囲が好ましく、２５〜７０℃の範囲がより好ましい。
【００３２】
このようにして得られた１，１−シクロプロパンジメタノール（Ｖ）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製において用いられるのと同様の方法で行われる。例えば、反応混合物を水、塩化アンモニウム水溶液または重曹水に注ぎ、ジエチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、該抽出液を水、食塩水で洗浄したのち、乾燥、濃縮して粗生成物を得、該粗生成物を必要に応じて再結晶、クロマトグラフィー等により精製することにより行われる。
【００３３】
本発明により得られる１，１−シクロプロパンジメタノール（Ｖ）は、特開平６−２５１７３号に記載の方法により、抗喘息薬、抗アレルギー薬として有用なフッ素化ヒドロキシアルキルキノリン酸誘導体に導くことができる。
【実施例】
【００３４】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００３５】
参考例１
窒素雰囲気下、滴下漏斗、還流冷却器および温度計を備えた５００ｍｌ容三頭フラスコに、無水塩化鉄（III）２５ｍｇおよびオルトギ酸メチル２６．０ｍｌを仕込んだ。次いで、反応混合物の温度が４０℃を越えない速度で、２，３−ジヒドロフラン１５．０ｍｌを滴下した。滴下終了後、反応混合物を減圧下に蒸留し、７８〜８４℃（１０ｍｍＨｇ）の留分として無色透明の３−（ジメトキシメチル）テトラヒドロ−２−メトキシフラン２６．８ｇ（収率７７％）を２種の異性体の混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２７０ＭＨｚ）
異性体Ａ：１．６−２．１（２Ｈ，ｍ），２．５（１Ｈ，ｑ−ｌｉｋｅ），３．２−３．４（９Ｈ，ｓ），３．９（２Ｈ，ｔ），４．２０（１Ｈ，ｄ），４．９５（１Ｈ，ｄ）
異性体Ｂ：１．６−２．１（２Ｈ，ｍ），２．４−２．５（１Ｈ，ｍ），３．２−３．４（９Ｈ，ｓ）
【００３６】
参考例２
参考例１で得られた３−（ジメトキシメチル）テトラヒドロ−２−メトキシフラン２２．０ｇを、滴下漏斗、還流冷却器および温度計を備えた５０ｍｌ容三頭フラスコに仕込み、ピリジン塩酸塩０．５０ｇを加え、油浴中で７０℃に加熱した。該反応液に塩化チオニル１０ｍｌを注意深く滴下し、滴下終了後、同温で２時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を希重曹水１００ｍｌに注ぎ、５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。有機層を合わせ、水、重曹水で順次洗浄したのち、減圧下に約１００ｍｌまで濃縮した。この溶液に水１００ｍｌを加え、水層のｐＨを希重曹水で４．０に調整し、室温で一晩激しく撹拌した。有機層を分離し、水層を５０ｍｌの酢酸エチルで６回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、４−クロロ−２−ホルミルブタナール１４．５ｇ（収率８８％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２７０ＭＨｚ）
２．７３（２Ｈ，ｔ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｍ），８．３５（２Ｈ，ｓ）
【００３７】
参考例３
参考例２で得られた４−クロロ−２−ホルミルブタナール１０．０ｇを酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、室温で激しく撹拌しながら飽和重曹水５０ｍｌを加えた。３０分間撹拌したのち分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を減圧下に蒸留した。５２〜５８℃（８ｍｍＨｇ）の留分として１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド６．５ｇ（収率８８％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）
１．７８（４Ｈ，ｓ），９．８６（２Ｈ，ｓ）
【００３８】
参考例４
参考例１で得られた３−（ジメトキシメチル）テトラヒドロ−２−メトキシフラン１７．６ｇを、滴下漏斗、還流冷却器および温度計を備えた１００ｍｌ容三頭フラスコに仕込み、ピリジン塩酸塩０．５９ｇおよびジクロロエタン３０ｍｌを加え、油浴中で７０℃に加熱した。該反応液に塩化チオニル７．３ｍｌを注意深く滴下し、滴下終了後、同温で３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を希重曹水７０ｍｌに注ぎ、水層のｐＨを希重曹水を用いて４．０に調整し、室温で一晩激しく撹拌した。得られた反応混合物に飽和重曹水を加えて中和し、１時間撹拌したのち分液し、水層を１００ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を減圧下に蒸留した。５３〜５８℃（８ｍｍＨｇ）の留分として１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド７．１ｇ（７０％）を得た。
【００３９】
実施例１
１００ｍｌ容オートクレーブにラネーニッケル６０ｍｇ、メタノール３０ｍｌおよび参考例３で得られた１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド６．０ｇを仕込み、水素圧１０ｋｇ／ｃｍ２、６０℃で１時間加熱撹拌した。反応混合物から触媒を除去したのち蒸留し、１３３〜１３７℃（１５ｍｍＨｇ）の留分として１，１−シクロプロパンジメタノール５．９ｇ（収率９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）
１．５０（４Ｈ，ｓ），１．９４（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．６２（４Ｈ，ｓ）
【００４０】
実施例２
アルゴン雰囲気下、２００ｍｌ容三頭フラスコに水素化ホウ素ナトリウム４．４ｇ、メタノール５０ｍｌおよび参考例３で得られた１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド１０．０ｇを仕込み、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、希塩酸を加え、中和した反応成績体を蒸留し、１２５〜１４０℃（１５ｍｍＨｇ）の留分として粗精製物を得た。この粗精製物を再度蒸留し、１３２−１３６℃（１５ｍｍＨｇ）の留分として１，１−シクロプロパンジメタノール３．８ｇ（収率６８％）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明により製造される１，１−シクロプロパンジメタノールは、抗喘息薬、抗アレルギー薬として有用なフッ素化ヒドロキシアルキルキノリン酸誘導体（特開平６−２５１７３号公報参照）、害虫およびダニの防除剤として有用なビニルシクロプロパン誘導体（特開昭６２−１６４６４３号公報参照）等の医薬、農薬中間体等として有用である。