(57)【要約】  【課題】  長期間継続的に服用しても安全かつ効果的なカテコールアミン調節剤を提供する  【解決手段】  リンゴ抽出物を有効成分として含有してなることを特徴とするカテコールアミン調節剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リンゴ抽出物を有効成分として含有してなることを特徴とするカテコールアミン調節剤。
【請求項２】
前記リンゴ抽出物がリンゴ由来ポリフェノールであることを特徴とする請求項１に記載のカテコールアミン調節剤。
【請求項３】
請求項１または２に記載のカテコールアミン調節剤を含有する飲食品。
【請求項４】
請求項１または２に記載のカテコールアミン調節剤を含有する食品添加物。
【請求項５】
請求項１または２に記載のカテコールアミン調節剤を含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はカテコールアミン調節剤、それを含有する飲食品、食品添加物及び医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体においてカテコールアミンは、アドレナリン受容体や、ドーパミン受容体を介して中枢神経における神経伝達物質として作用するほか、循環器系、内分泌・代謝系、消化器系、腎・泌尿器系などにおいて幅広い調節作用を有している（非特許文献１）。
【０００３】
βアドレナリン受容体としては心拍数増加作用を中心とするβ１アドレナリン受容体と、気管支平滑筋弛緩作用を中心とするβ２アドレナリン受容体に加えて、選択的に褐色脂肪細胞組織での熱生産を活性化させ、白色脂肪組織の脂肪分解を促進させるβ３アドレナリン受容体が存在する。
【０００４】
ヒトのβ３アドレナリン受容体は褐色脂肪組織に最も多く存在し、ほかに白色脂肪組織、胆嚢、胃、小腸、結腸、前立腺、脳に発現が認められ、心房、横紋筋にも存在が報告されている。脂肪細胞において脂肪分解に関与する主なβアドレナリン受容体は、このβ３アドレナリン受容体である。
【０００５】
遊離脂肪酸、中性脂肪は生体のエネルギー代謝に重要な役割を担っている。脂肪組織は、必要に応じて脂肪分解により中性脂肪を遊離脂肪酸とグリセロールに分解しエネルギー源として供給している。脂肪細胞には、皮下や内臓周囲など全身に広く分布しエネルギー貯蔵機能を果たす白色細胞と、エネルギー産生をつかさどる褐色脂肪細胞があり、それらの機能はともに主に交感神経の支配下にあり、それぞれ肥満病態形成にかかわる。
【０００６】
脂肪細胞における中性脂肪合成の原料は、ブドウ糖と脂肪酸である。ブドウ糖はインスリンにより誘導される糖輸送担体を介して取り込まれ、グリセロール３−リン酸になると３分子の脂肪酸がエステル結合し、中性脂肪となる。アドレナリンは白色脂肪細胞においてリポ蛋白質リパーゼ活性を抑制し、脂肪細胞への脂肪酸取り込みを抑制する。白色脂肪組織では、β３アドレナリン受容体は皮下脂肪より内臓脂肪に多く分布し、門脈血への遊離脂肪酸輸送にも関与している。
【０００７】
また、褐色脂肪組織は脂肪の貯蔵に加えて代謝的熱産生を行い、過剰なエネルギーを消費する抗肥満作用を有する。ノルアドレナリンは褐色脂肪細胞膜上に存在するβ３アドレナリン受容体に結合し、アデニル酸シクラーゼの活性化によるｃAMP濃度の上昇、PKA（プロテインキナーゼA）活性化を経て、HSL（ホルモン感受性リパーゼ）を活性化し、脂肪分解を促進する。さらに、カテコールアミンは褐色脂肪細胞ではリポ蛋白質リパーゼ産生を高め、血中リポ蛋白からの脂肪酸供給を促進する。遊離脂肪酸は酸化分解されて、熱産生基質として利用されると同時に、UCP（脱共役蛋白質）に直接結合してプリンヌクレオチ
ドによる抑制を解除してUCPを活性化し、熱産生を促進する。
【０００８】
近年、我が国においては、食生活の多様化に伴い、脂肪摂取量は増加傾向にある。非特許文献２によると、脂肪エネルギー比率が20〜49歳の成人では適正比率とされる25％を上回っている。脂肪の過剰摂取は、肥満のみならず様々な生活習慣病の要因となる。また、食事中の脂質摂取量が多いほど体脂肪率が高いという調査結果も報告されており、脂肪の蓄積がインスリン抵抗性を背景とするメタボリックシンドロームを惹起し、糖尿病、高脂血症、高血圧症などの生活習慣病を発症して動脈硬化進展を導くことになる。
【０００９】
食事の欧米化に伴うエネルギー摂取の増大や労働環境の変化など現代社会においては継続的なカロリー摂取制限や運動療法が難しいのも現状であり、これらの背景から、近年、血清脂質レベルを改善し、肥満を予防する作用を持った商品の開発が進められ、副作用の少ない天然物素材などを用いた積極的な薬物療法が求められている。しかし、従来の肥満の予防または治療薬は、その効果が不十分であったり、副作用があるなど、長期間安全に服用し、十分な効果が得られるものでは無かった。
【非特許文献１】森村匡志ほか、肥満症―生理活性物質と肥満の臨床―、日本臨床社、２００３
【非特許文献２】健康・栄養情報研究会編、平成14年厚生労働省国民栄養調査結果、第一出版社、２００４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、長期間継続的に服用しても安全かつ効果的な、カテコールアミンを調節し、肥満の予防もしくは改善するためのカテコールアミン調節剤、それを含有する飲食品、食品添加物及び医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、本発明者らはリンゴ抽出物が、カテコールアミン調節作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。 
【００１２】
すなわち、本発明は以下の内容を要旨とするものである。
（１）リンゴ抽出物を有効成分として含有してなることを特徴とするカテコールアミン調節剤。
（２）前記リンゴ抽出物がリンゴ由来ポリフェノールであることを特徴とする（１）に記載のカテコールアミン調節剤。
（３）（１）または（２）に記載のカテコールアミン調節剤を含有する飲食品。
（４）（１）または（２）に記載のカテコールアミン調節剤を含有する食品添加物。
（５）（１）または（２）に記載のカテコールアミン調節剤を含有する医薬。
【発明の効果】
【００１３】
本発明のリンゴ抽出物を有効成分とするカテコールアミン調節剤は、副作用が極めて少なくカテコールアミンを上昇させることができる。
【００１４】
また、上記のカテコールアミン調節剤を有効成分として含有する飲食品、食品添加物及び医薬は、副作用が極めて少なくカテコールアミンを上昇させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明におけるカテコールアミンとは、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンを指す。
【００１６】
生体においてカテコールアミンは、アドレナリン受容体や、ドーパミン受容体を介して中枢神経における神経伝達物質として作用するほか、循環器系、内分泌・代謝系、消化器系、腎・泌尿器系などにおいて幅広い調節作用を有しているため、カテコールアミンの発現低下又は欠乏は、生体に重大な障害をもたらす。本発明におけるカテコールアミン調節剤とは、カテコールアミンの血中濃度を正常に調節するものを指す。
【００１７】
本発明におけるリンゴ由来ポリフェノールは、リンゴ抽出物中に由来ポリフェノールを有効成分として含まれているものである。本発明におけるカテコールアミン調節剤は、リンゴ抽出物あるいはリンゴ由来ポリフェノールのいずれでもよいが、好ましくはリンゴ由来ポリフェノールである。精製度の高いリンゴ由来ポリフェノールは、飲食品等に添加する場合、おりや濁りを発生しにくく、また、飲食品等自身に与える風味の影響も抑えることができるといった加工上の応用性が高い。
【００１８】
本発明で使用するリンゴ由来ポリフェノールを含有するリンゴ抽出物は、バラ科リンゴ属植物の果実、例えば、フジ、陸奥、津軽、スターキング・デリシャス等の栽培品種及び原種リンゴ等より公知抽出手段により抽出して得られる。
【００１９】
果実としては成熟果実、未熟果実ともに用いることができるが、より多くのポリフェノール化合物を含有すること、及び広範な生理作用を有する各種活性成分を多量に含むことから、未熟果実が特に好ましい。
【００２０】
本発明のリンゴ抽出物中に含有されるリンゴ由来ポリフェノールは、リンゴ果実、若しくは未熟果実の搾汁果汁または抽出液より精製されたポリフェノール画分からなるものであるが、当該ポリフェノール画分の精製は、搾汁果汁、抽出液を吸着剤で処理することにより行なわれ、吸着剤に吸着する画分（以下、吸着画分という）にポリフェノールは含有されている。吸着剤としては、ポリフェノールを吸着するものであれば特に限定されないが、例えば親水性ビニルポリマー樹脂（東ソー社製「トヨパールHW４０」）、スチレン−ジビニルベンゼン樹脂（三菱化学社製「セパビーズＳＰ−８５０」）、ゲル型合成樹脂（三菱化学社製「ダイヤイオンHP-20」）を挙げることができる。
【００２１】
前記吸着剤に吸着した吸着画分を、例えば含水エタノール等のアルコール溶媒で溶出させることにより、ポリフェノール画分が精製される。当該ポリフェノール画分は、次いで濃縮処理することにより液体製剤を得ることができ、さらに、当該液体製剤を噴霧乾燥もしくは凍結乾燥処理することにより粉末製剤を得ることもできる。
【００２２】
リンゴ由来ポリフェノールの原料となるリンゴ抽出物の抽出方法としては、例えば洗浄した原料をpH３．２〜４．６、好ましくはpH３．５〜４．３で破砕し、得られた果汁にペクチナーゼを５〜７５℃、好ましくは３０〜６０℃で１０〜１００ｐｐｍ、さらに好ましくは２０〜３０ｐｐｍ添加して清澄化を行い、遠心分離後、５〜７５℃、好ましくは１５〜２５℃で珪藻土（商品名「シリカ３００S」、中央シリカ社製）濾過によりさらに清澄
化を行い、清澄果汁を得る。或いはヘキサン、クロロホルム等の有機溶媒による分配及び濾過を行い、清澄抽出液としてリンゴ抽出物が得られる。
【００２３】
リンゴ抽出物よりリンゴ由来ポリフェノールを得るには、次いで清澄抽出液を０〜４０℃、好ましくは１５〜２５℃、pH１．５〜４．２、好ましくはpH３．０〜４．０で前記吸着剤を充填した吸着カラム（商品名「ダイヤイオンHP-20」、三菱化学社製）に通液し、ポリフェノール類を吸着させる。続いて純水を通液し、カラム中の非吸着物質（糖類、有機酸類等）を除去した後、１０〜９０％、好ましくは３０〜８０％のエタノールで吸着画分を溶出する。得られた吸着画分からエタノールを２５〜１００℃、好ましくは３５〜９０℃で減圧留去濃縮し、濃縮液をそのままで液体のリンゴ由来ポリフェノールとしてもよい。或いはデキストリン等の粉末助剤を添加し、噴霧乾燥又は凍結乾燥を行い、リンゴ由来ポリフェノールの抽出粉末品としてもよい。
【００２４】
本発明のカテコールアミン調節剤により、カテコールアミンを調節する効果を得るための成人１日あたりの投与量は、リンゴ抽出物あるいはリンゴポリフェノールとして、100
〜2500 mgであるが、好ましくは150〜1500 mg、更に好ましくは150〜1000 mg、特に150〜750 mgであるのが好ましい。
【００２５】
本発明のカテコールアミン調節剤を利用する場合、ポリフェノール類の吸収の点から、１日あたりのリンゴ抽出物量またはリンゴ由来ポリフェノール量を少ない回数で摂取する方がポリフェノール類の血中濃度が高くなり、ポリフェノール類の作用を発現しやすい。
【００２６】
本発明のカテコールアミン調節剤は、飲料を含む、広く食品一般に食品添加物として添加して用いることができ、例えばスープ類、飲料（ジュース、酒、ミネラルウォーター、コーヒー、茶、ノンアルコールビール等）、菓子類（ガム、キャンディー、チョコレート、スナック、ゼリー等）、麺類（そば、うどん、ラーメン等）、アルコール飲料（ビール、発泡酒、カクテル、チューハイ、焼酎、日本酒、ウィスキー、ブランデー、ワイン等）に好適に用いられる。
【００２７】
本発明のカテコールアミン調節剤を含む医薬品の剤形は特に限定されないが、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤等の固形製剤、水剤、懸濁剤、シロップ剤、乳剤等の液剤等の経口投与剤が挙げられる。この経口投与剤は、形態に応じて当分野において通常用いられる賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、アルコール類、水、水溶性高分子、甘味料、矯味剤、酸味料、薬剤用担体等を添加して通常使用されている方法によって製造することができる。
【００２８】
以下に実施例および試験例をあげ、本発明を具体的に説明する。
【００２９】
実施例
【００３０】
（製造例１）
青森県産リンゴ幼果３００ｋｇを破砕、圧搾し果汁２１０ｋｇを得た。得られた果汁にペクチナーゼ３０ｐｐｍで清澄化を行い、遠心分離後、珪藻土（シリカ３００Ｓ、中央シリカ社製）濾過により清澄化を行い清澄果汁を得た。清澄果汁を吸着カラム（セパヒーズＨＰ-２０、三菱化学社製）に通液し、ポリフェノール類を吸着させた。続いて純水を通
液し、カラム中の非吸着物室（糖類、有機酸類など）を除去したのち、８０％アルコールで溶出した。得られた画分からアルコールを減圧濃縮し、抽出粉末品約２ｋｇを調製した。抽出粉末品を逆相計高速液体クロマトグラフィーを用いて検定したところ、クロロゲン酸類（約２０％）、フロレチレン配糖体類（約５％）、フラボノール類（約１５％）、プロアントシアニジン（約５０％）及びその他褐変物質（約１０％）からなることが確認できた。更に、このプロトシアジニン類は、マトリックス支援レーザーイオン化―飛行時間型質量分析計(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ／ＭＳ、アプライドバイオシステム社製)による解析の結果、フラボノール類であるカテキンやエビカテキンから構成される２量体から１５量体までのオリゴマーやポリマーであることが確認された。（Ｍ.Ohnishi−kameyama  et  al.Mass  Spectrometry，11，31，-36，1997）
【００３１】
（実施例１）錠剤
製造例１で得られたリンゴ由来ポリフェノール１５０ｇとラクトース９０ｇとコーンスターチ１７ｇを混合し、この混合物をあらかじめコーンスターチ７０ｇから調整したペーストとともに顆粒化した。得られた顆粒にステアリン酸マグネシウム１ｇを加えてよく混合し、この混合物を打錠機にて打錠して錠剤１０００個を製造した。
【００３２】
（試験例１）リンゴ由来ポリフェノールの脂肪蓄積抑制作用（ヒト）
次に、臨床試験により、実施例１で得られたリンゴ由来ポリフェノール含有錠剤１０粒（リンゴ由来ポリフェノール：１５００ｍｇ）を８週間摂取したときのカテコールアミン調節作用を被験者8名で検討した。試験はヘルシンキ宣言に則り実施され、試験対象者と
して下記の条件を設定した。
【００３３】
(1) 20〜65歳の男女8名（内、女性は5名であった。）
(2) ＢＭＩ値が24以上30未満（ＢＭＩ高め〜軽度肥満）
(3) 男性：体脂肪率20％以上
(4) 女性：体脂肪率22％以上
【００３４】
また、被験者の除外基準として下記の条件を設定した。
(1) 体脂肪低減に影響する医薬品、健康補助食品を使用している者
(2) ポリフェノール、茶カテキン、ブドウ種子抽出物、イソフラボン等を強化したポリフェノール系を含む医薬品・補助食品を使用している者
(3) 糖尿病、肝疾患、腎疾患、心疾患などの重篤な疾患を有している者
(4) 本試験開始時に他の臨床試験に参加中の者
(5) 妊娠または妊娠している可能性のある者、授乳期または試験期間中に妊娠を希望する者
(6) 摂取開始前の検査で、試験担当医師が不適当と判断した者
【００３５】
被験者のアドレナリンとノルアドレナリン、ドーパミンの血中濃度を測定し、その結果を表１に示した。表１から明らかなように、リンゴ由来ポリフェノールを摂取した被験者は、カテコールアミンが調節され、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンが開始前と比較して終了時に有意な上昇（ｐ＜0.01、ｐ＜0.01、ｐ＜0.05）が示された。終了時に開始前と比較して体脂肪（インピーダンス法）（−1.63）、ウエスト（−0.30ｃｍ）、ヒップ（−1.96ｃｍ）、ウエスト／身長比（−0.002）に低下がみられた。また、脂質関
連項目である総コレステロール値、LDL−コレステロール値が開始前に比べて4週目でいずれも有意な低下（ｐ＜0.05、ｐ＜0.01、ｐ＜0.01）が確認された。
【００３６】
併せて、被験者の血圧を測定し、その結果を図１に示した。図１に示した結果から明らかなように、リンゴ由来ポリフェノールを摂取した被験者は、血圧においても低下傾向が確認された。血圧が低下した理由は、カテコールアミンによる血管拡張作用が働いたためと推察される。
【００３７】
血液検査（血液生化学検査、血液一般検査）、尿検査において一部有意な変動が見られたが、変動の大きさも小さく、臨床的に問題となる変動は見られなかった。また、自覚症状では下痢、腹痛などの腹部症状が見られたが、試験食との関連性はなく一過性の症状であったことから、本試験における８週間の試験食摂取では安全性に問題はなかった。
【００３８】
【表１】
2006206567.tif 000002
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明により、カテコールアミンを調節できるカテコールアミン調節剤が得られたので、肥満を予防または改善できる安全性の高い薬剤、食品及び医薬などに利用可能である。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】実施例１の被験者の血圧測定の結果を示すグラフ。
【図１】
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