(57)【要約】【課題】より容易に製造することができ、また優れた生物的−有効性を有する、新規なシクロスポリン−含有経口製剤を提供すること。【解決手段】この新規製剤は、活性成分としてのシクロスポリンに加え、アルキレン−ポリエーテルまたはアルキレン−ポリエステルを含む。任意に、アルキレン−ポリオール、アルキレン−グリコール、ポリアルキレン−グリコールや低級モノオキシアルカンジオールまたはポリオキシアルカンジオールのアルキルジエーテルまたは部分エーテルおよび／または植物油またはその水和物または加水分解物が含まれていてもよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）シクロスポリン、および
（ｂ）ビヒクルとしてＨＬＢが少なくとも１０である、アルキレン−ポリエーテルまたはアルキレン−ポリエステルもしくはそれらの混合物
を必須成分とする、経口投与用製剤。
【請求項２】
必須成分として、さらに（ｃ）アルキレン−ポリオール、アルキレン−グリコール、ポリアルキレン−グリコール、低級モノオキシアルカンジオールまたはポリオキシアルカンジオールのアルキルジエーテルまたは部分エーテルおよび植物油またはその水和物もしくは加水分解物から選択された少なくとも１種を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
成分（ａ）および（ｂ）の重量比が１：１〜５０、好ましくは１：５〜１０：、特に１：５である、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）重量比が１：１〜５０：０．５〜２０、好ましくは１：５〜１０：１〜１０、特に１：５：１である、請求項２に記載の製剤。
【請求項５】
成分（ｂ）が飽和ポリグリコール化グリセライドである、請求項１〜４の１つに記載の製剤。
【請求項６】
成分（ｂ）がゲルシルＲ（Ｇｅｌｕｃｉｒｅｓ ＧｅｌｕｃｉｒＲ）３５／１０、４４／１４、４２／１２、５０／１３、５３／１０およびそれらの混合物から選択される、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
成分（ｃ）がグリセリン、プロピレングリコール、約６００までの分子量を持つＰＥＧ（ポリエチレングリコール）、トランスカトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）およびひまし油から選択される少なくとも１種である、請求項２または４に記載の製剤。
【請求項８】
硬質ゼラチンカプセルの形態または錠剤の形態である、請求項１〜７の１つに記載の製剤。
【請求項９】
シクロスポリンの濃度が服用単位当り２０〜２００ｍｇ、好ましくは５０〜１００ｍｇである、請求項１〜８の１つに記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この発明は、経口投与用活性成分としてのシクロスポリンからなる新規な医薬に関する。
【０００２】
シクロスポリンは、特に免疫抑制剤として使用されているペプチドの１種である。さらに、このシクロスポリンは、抗炎症性および駆虫効果を有することも知られている。そこで、シクロスポリンの利用は、免疫抑制剤に制限されず、各種の自己免疫症に加え他の炎症状態、とくに自己免疫過程が引き起こす炎症状態を含む全ての炎症性疾患に関係する。
【０００３】
上記炎症状態は、また慢性関節リウマチに加えリウマチ性疾患のような特に関節炎症を含む。シクロスポリンは、たとえばマラリアのような原生動物感染症の治療のための駆虫剤として使用することができる。シクロポリンは、高度に疎水性物質であり、そのためさらに十分な生物的有効性を確実にする製剤へそれを処理することは困難である。シクロポリンは、本質的に重要な腎毒性副作用を有するので、後者の性向は、特に重要である。
【０００４】
これまでに提案されたシクロスポリン含有製剤は、表面活性剤と組み合わせたアルコールおよび／またはオイルまたは類似のビヒクルの利用に基づくものである。このような製剤は、例えばＤＥ−ＯＳ２９０７４６０から公知である。
【０００５】
しかしながら、このような液体成分の利用は、多くの不利益と困難性を伴うものである。オイルまたはこれと同等のオイルベースのビヒクルの利用は、特に長期間の治療の結果として長期投与される場合においては味覚を害することとなる。活性成分を溶解するために、多量のアルコールが必要とされるので、その結果さらに患者は永続的にアルコールを投与されることになり、また長期間の利用の間にアルコールが蒸発する場合には活性成分が沈澱する。
【０００６】
軟質ゼラチンカプセルの形態でこのような製剤を提供する試みは、それと関連した高い経費のため満足すべき解決をもたらしていない。
【０００７】
ＤＥ−ＯＳ４００３８４４は、活性成分に加えて脂肪酸サッカライドモノエステルと希釈剤又はビヒクルを含む製剤系を提案し、その系により経口投与は快適に可能となり、また、たとえば生物的有効特性に関する効率の向上が達成されるよう十分な高濃度のミクロスポリンの含有量を有する固体、半固体、および液体製剤を提供することが可能となると言及している。したがって、これらの投与形態は、活性成分に加えて少なくとも２種の成分を含む。
【０００８】
出願人は、このたび驚くべきことに、活性成分シクロスポリンに加えてわずか１種のビヒクル成分を含むだけの経口投与用シクロスポリン含有製剤を提供することを可能にする経口投与用製剤を見出した。該ビヒクル成分は、アルキレン−ポリエーテルまたはアルキレン−ポリエステルまたはそれらの混合物であり、ビヒクル系は少なくとも１０のＨＬＢを持たなければならない。本発明による製剤は、最良の公知のシクロスポリン含有製剤と少なくとも対比し得る活性成分の生物的有効性を発現する。
【０００９】
本発明による同等に優れた生物的有効性を有する製剤は、より経済的な方法により製造でき、味覚を害する添加剤を用いずに、また含有アルコールによる不利益を回避しさらには同一の活性成分濃度を維持しつつ公知の製剤と対比するとき投与される処方の全量は減少するという意味において患者に受入やすくすることかできる。
【００１０】
したがって、本発明は、活性成分としてシクロスポリンを含み、下記のように構成される経口投与用製剤に関する。
ａ）活性成分としてのシクロスポリン
ｂ）少なくとも１０であるＨＬＢをもつビヒクル成分としてのアルキレン−
ポリエーテルまたはアルキレン−ポリエステル、またはそれらの混合物
本発明による製剤は、任意にさらに（ｃ）炭素原子数２〜１５を有するアルキレンポリオール、アルキレングリコール、ポリアルキレングリコール、低級モノオキシアルカンジオールまたはポリオキシアルカンジオールのＣ2-5−アルキルジエーテルまたは部分エーテル、および／または植物油またはその水和物または加水分解物を含んでいてもよい。
【００１１】
さらに、本発明による製剤は、これらに加えて、公知の通常製剤に許容される、経口処方剤の製造の分野において公知であるような添加剤（ｄ）を含むことができる。
【００１２】
本発明による製剤は、重量部で活性成分の重量部当り（ｂ）を１〜５０部および／または（ｃ）を０．５〜２０部含み、好ましくは活性成分１部当り（ｂ）を５〜１０部および／または（ｃ）を１〜１０部含み、特に好ましくは活性成分１部当り（ｂ）を５部および／または（ｃ）を１部含む。
【００１３】
成分（ｂ）の場合においては、Ｃ3〜Ｃ5アルキレン−トリオールエーテルまたはＣ3〜Ｃ5アルキレン−トリオールエステルが好適であり、特に好ましいのはグリセリンのそれである。これらはまた、ＤＥ−ＯＳ４００３８４４において「Ｃ5成分」として記述された物質に加えて、たとえば、アルキレン−トリオールエステルと他のモノオール、ジオールまたはポリオールとのエステル交換反応生成物を含む。少なくとも１０のＨＬＢを有する飽和ポリグリコール化グリセライドは、特に有益である。好ましくは商標名ゲルシル［ゲルシル（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）はガッテフォセ社（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）の商標である］として公知のポリグリコール化グリセライドが用いられる。特にゲルシルR３５／１０，４４／１４，４２／１２，５０／１３，５３／１０およびそれらの混合物で、使用されたビヒクル成分のＨＬＢが少なくとも１０であるものが好ましい。
【００１４】
任意成分（ｃ）は、たとえばＤＥ−ＯＳ３９３０９２８における成分１．１に関連するセクションに記述されたような低級（Ｃ2-22）モノ−またはポリオキシアルカンジオールのジエーテルまたは部分エーテルを含んでいる。任意成分（ｃ）は、さらにＣ3-5アルキレンポリオール、Ｃ2-4アルキレングリコール、ポリ−（Ｃ2-4−アルキレン）−グリコール、およびたとえばひまし油、オリーブ油、パーム油、ココナッツ油、コーン油、ごま油などの植物油やその水和物および／または加水分解物を含んでいる。
【００１５】
成分（ｃ）は、単独でまたは混合物として含んでいてよい。好ましい成分（ｃ）の例は、グリセリン、プロピレングリコールおよび６００までの分子量を有するポリアルキレングリコールなどであり、とくにトランスカトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）やひまし油およびそれらの水和物、加水分解物が好ましい。
【００１６】
さらに使用可能な添加剤は、投与の経口形態の分野で通常の製剤上許容される添加剤が好ましい。その例をあげると、持続解放制御物質、増粘剤、保存剤、安定剤、調味剤、結合剤、潤滑剤およびその他の添加剤である。これらの添加剤は、組成物全体の５０％まで達してもよいが、しかし好ましくは全組成物の２５％を越えず、特に１０％を越えない。
【００１７】
同族体および誘導体を含む全ての公知の天然および合成のシクロスポリンが本発明による製剤に好適に使用される。このようなシクロスポリンの例は、たとえばＤＥ−ＯＳ４００３８４４やＤＥ−ＯＳ４００５１９０にみられる。好ましくはシクロスポリンＡが使用される。
【００１８】
投与の形態は、たとえば液体、顆粒、および錠剤やカプセルのような固形形態を包含する。これらは当業者に知られた通常の方法により製造することができる。
【００１９】
本発明による投与の経口形態は、通常標準の服用形態で利用でき、標準服用量につき約２０〜２００ｍｇ、好ましくは５０〜１００ｍｇの活性成分を含む。
【００２０】
次の実施例は、本発明のさらに具体的な説明に供するものである。
【表１】
2006206615.tif 000002
【表２】
2006206615.tif 000003
【表３】
2006206615.tif 000004
【００２１】
製造：
実施例１〜９の組成物は、成分（ｂ）が好ましくは少なくとも６０℃に加熱することにより溶融され、活性成分（ａ）がその中に撹拌により溶解される。もし望むならば、任意の成分（ｃ）が溶融物質中に加えられる。
【００２２】
その後、得られた製剤は、たとえば、望ましい濃度で望ましいサイズの硬質−ゼラチンカプセル中に液体形態で充填される。組成物は、またさらに公知の方法によって錠剤に加工することもできる。このためには、溶融物は上述したように製造される。液体溶融物は、流出され、固化の後、ふるい機により粉砕される。
【００２３】
こうして製造された顆粒は、通常の補助剤たとえば滑剤および潤滑剤、爆破（ｂｌａｓｔｉｎｇ）剤、充填剤、調味矯正剤等と混合される。仕上げられた混合物は、シクロスポリンの望ましい含量をもつ錠剤にプレスされる。錠剤はまた保護被膜で被覆してもよい。
【００２４】
生物的−有効性：
本発明による組成物の犬に対する生物的−有効性に関する試験。
【００２５】
６頭のビーグル犬のグループが生物的−有効性試験のために使用された。テスト医薬は、食道ゾンデ（ｓｏｕｎｄ）により空の胃をもつ動物に経口投与された。決められた時間に動物の伏在静脈から採血され、ＥＤＴＡ添加剤を含む適応性プラスチックチューブに集められた。血液サンプルは、−１８℃で分析するまで貯蔵された。シクロスポリンの分析は、螢光−分極免疫分析［ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ｐｏｌａｒｉｓａｔｉｏｎ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ（ＦＰＩＡ）］により全血液において行われた。
【００２６】
血液医薬濃度が時間に関して適用された曲線下面積（ＡＵＣ)がトラペゾイド（ｔｒａｐｅｓｏｉｄ，台形）ルールにしたがって計算された。本発明による組成物の平均ＡＵＣ値は、次の表に、シクロスポリン飲用溶液の入手可能な市販の物質と、同じ犬を使って同じ服用量でのまったく同じ方法により試験されたシクロスポリンカプセル［サンジムンR（ＳａｎｄｉｍｍｕｎR）］と対比して示される。
【表４】
2006206615.tif 000005
生物的−有効性に関する上記テストが示すように本発明による製剤は、その生物的−有効性が今まで知られた製剤に少なくとも相応するような経口形態での活性成分シクロスポリンを供給することを可能にさせる。