(57)【要約】【課題】バラシクロビルの適切な顆粒製剤の提供。【解決手段】医薬上許容される物質の一以上の層で被覆されたキャリアビーズを含んでなるバラシクロビルのための医薬製剤であって、少なくとも一つの層が、活性成分として、バラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体を含んでなる医薬製剤が提供される。また、このような製剤の調製方法も提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬上許容される物質の一以上の層で被覆されたキャリアビーズを含んでなる医薬製剤であって、少なくとも一つの層が、活性成分として、バラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体を含んでなる薬物被覆層である、医薬製剤。
【請求項２】
前記薬物被覆層が、結合剤として作用する成分をさらに含んでなる、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
マスク被覆層をさらに含んでなる、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記マスク被覆層が、高分子、潤滑剤として作用する成分、および結合剤／溶解促進剤として作用する成分を含んでなる、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
仕上げ用ブレンドをさらに含んでなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
（ａ）製剤全体の１〜５０重量％を構成するキャリアビーズ、
（ｂ）製剤全体に対して１〜９０重量％のバラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体、および製剤全体に対して１〜３０重量％の結合剤として作用する成分を含んでなる薬物被覆層、
（ｃ）製剤全体に対して１〜３０重量％の高分子、製剤全体に対して１〜３０重量％の潤滑剤として作用する成分、および製剤全体に対して０．１〜２０重量％の結合剤／溶解促進剤として作用する成分を含んでなるマスク被覆層、ならびに
（ｄ）製剤全体に対して０．１〜２０重量％の潤滑剤として作用する成分を含んでなる仕上げ用ブレンド、
を含んでなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
（ａ）製剤全体の２０〜４０重量％を構成するキャリアビーズ、
（ｂ）製剤全体に対して２５〜７５重量％のバラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体、および製剤全体に対して１〜１０重量％の結合剤として作用する成分を含んでなる薬物被覆層、
（ｃ）製剤全体に対して１〜１０重量％の高分子、製剤全体に対して１〜１０重量％の潤滑剤として作用する成分、および製剤全体に対して０．１〜５重量％の結合剤／溶解促進剤として作用する成分を含んでなるマスク被覆層、ならびに
（ｄ）製剤全体に対して０．１〜１０重量％の潤滑剤として作用する成分を含んでなる仕上げ用ブレンド、
を含んでなる、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
（ａ）製剤全体の約３０．６重量％を構成するセルロースキャリアビーズ、
（ｂ）製剤全体に対して約５５．６重量％の塩酸バラシクロビル、および製剤全体に対して約４．２重量％の結合剤としてのポリビニルピロリドンを含んでなる薬物被覆層、
（ｃ）製剤全体に対して約４．１１重量％のメタクリル酸共重合体、製剤全体に対して約４．１１重量％の潤滑剤としてのタルク、および製剤全体に対して約０．８９重量％の結合剤／溶解促進剤としてのヒドロキシプロピルセルロースを含んでなるマスク被覆層、ならびに
（ｄ）潤滑剤として作用する、製剤全体に対して約０．２５重量％のタルク、および製剤全体に対して０．２５重量％のアエロジルを含んでなる仕上げ用ブレンド、
を含んでなる、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
１種以上の医薬上許容される担体または賦形剤を含んでなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
内科療法における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
【請求項１１】
ウイルス感染症の治療のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
【請求項１２】
ウイルス感染症の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与することを含んでなる、ウイルス感染症の治療方法。
【請求項１４】
ウイルス感染症が、ヘルペスウイルス科に属するウイルスによるものである、請求項１１、１２または１３に記載の使用または方法。
【請求項１５】
キャリアビーズを、バラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体を含んでなる薬物被覆層でコーティングすることを含んでなる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬製剤の製造方法。
【請求項１６】
薬物被覆層が、水性溶媒を用いてキャリアビーズに適用される、請求項１５に記載の医薬製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ヒトなどの哺乳動物における疾患の治療に有用な、抗ウイルス剤であるバラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体の医薬製剤に関するものである。本発明はまた、このような製剤の製造方法に関するものである。
【０００２】
アシクロビルとしても知られている化合物、９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］グアニンは強力な抗ウイルス活性を有し、ヒトにおけるウイルス感染症、特にヘルペス群ウイルスによる感染症の治療および予防に広く用いられている（例えば、Schaeffer et al., Nature, 272, 583-585 (1978)、英国特許第１５２３８５６号明細書、米国特許第４１９９５７４号明細書を参照されたい）。しかし、アシクロビルは、経口投与した際の胃腸管からの吸収性に乏しく、このような低いバイオアベイラビリティは、特に感受性の低いウイルスまたは感染症の治療のためには、血漿中における有効な抗ウイルス性濃度を実現し、維持するため高用量の経口用薬物を多数回投与する必要があることを意味する。
【０００３】
アシクロビルのＬ−バリンエステルであるＬ−バリン ［２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）メトキシ］エチルエステル（以下「バラシクロビル」という）は、顕著に改善されたバイオアベイラビリティを有する一方で、アシクロビルの抗ウイルス特性を保持していることが明らかにされている。この化合物の好ましい形態はその塩酸塩であり、本明細書においてこれを塩酸バラシクロビルという。バラシクロビルおよびその塩酸塩などの塩は、米国特許第４９５７９２４号明細書、欧州特許第０３０８０６５号明細書、およびBeauchamp et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 3(3), 154-164 (1992)に開示されている。
【０００４】
バラシクロビルおよびその製造方法は、とりわけ欧州特許第０３０８０６５号明細書およびＰＣＴ国際公開第９６／２２０８２号パンフレットに開示されており、これらの内容は参照により本明細書の開示内容の一部とされる。欧州特許第０３０８０６５号明細書には、概して顆粒剤などの経口投与用製剤が開示されているが、経口用顆粒製剤は具体的には開示されていない。国際公開第９６／２２０８２号パンフレットには、バラシクロビルの錠剤への製剤化が開示されている。さらに、国際公開第９６／３２０９７号パンフレットには、バラシクロビルのような非晶質活性成分の徐放性組成物が開示されている。
【０００５】
バラシクロビルは、製剤化するのが困難であるとされている。バラシクロビルを製剤化する際の困難性は、国際公開第９６／２２０８２号パンフレットに記載されている。例えば、国際公開第９６／２２０８２号パンフレットにおいては、医薬としての取り扱いおよびフィルムコーティングのための十分な硬度および破砕性を有する錠剤を得ることが困難であると説明されている。一つの問題点は、バラシクロビルが錠剤の型にこびり付くというような「粘着」特性を有し、従って、効果的な潤滑化を行なう必要があるということである。また、バラシクロビルの顆粒の製剤化には、バラシクロビルの粘着特性、さらには、ｐＨに依存する該顆粒の溶解速度および変色に関連する問題に起因する問題点があることがわかっている。バラシクロビルの顆粒そのものは、もろく、コーティング効果が低い傾向にある。さらに、バラシクロビルの苦みを遮断する（mask）必要がある。従って、本発明の目的は、バラシクロビルの適切な顆粒製剤を提供することにある。
【０００６】
本発明者らは、本発明による医薬製剤が、バラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体を含んでなる経口用顆粒剤の製剤化に特に適していることを見出した。経口用顆粒剤は、錠剤にも見られる利点、すなわち、貯蔵するのが容易で、長期間にわたって安定であるという利点を有するが、患者の体重に応じて用量をより簡単に操作できるという点において錠剤よりも有利であり、従って、ある国においては経口用顆粒剤の方が好ましい。また、経口用顆粒剤は、錠剤を飲み込むのに困難を伴う患者にもより簡単に投与することができ、例えば、顆粒剤は、子供や年配者に経口投与するのに便利である。
【０００７】
従って、本発明によれば、医薬上許容される物質の一以上の層で被覆されたキャリアビーズを含んでなる医薬製剤であって、少なくとも一つの層が、活性成分として、バラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体を含んでなる薬物被覆層である医薬製剤が提供される。
【０００８】
本明細書において用いられる「医薬上許容される誘導体」には、受容者に投与したときにバラシクロビルまたは抗ウイルス活性を有するその代謝産物もしくは残留物を（直接的または間接的に）提供することのできる、バラシクロビルの医薬上許容されるあらゆる塩、エステル、またはそのようなエステルの塩が含まれる。
【０００９】
医薬上許容されるバラシクロビルの塩は、好ましくは、適切な酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、酢酸、またはｐ−トルエンスルホン酸から得られる酸付加塩である。特に好ましい塩は、バラシクロビルの塩酸塩である。
【００１０】
バラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体は、以下において総括的に「活性成分」という。
【００１１】
適切な製剤は１〜９０重量％の活性成分を含有する。好ましい製剤は、２５〜７５重量％、望ましくは５０〜６０重量％の活性成分を含有する。
【００１２】
本発明において、活性成分はキャリアビーズ上に提供される。固体コア（キャリアビーズ）を用いることにより、該固体コアの均一な形状およびサイズに起因して、極めて良好なコーティング効果が得られる。キャリアビーズは、医薬上許容される物質の一以上の層であって、その少なくとも一つが活性成分を含んでなる前記層をコーティングすることのできる表面を提供する、活性成分以外の医薬上許容される物質を含んでなる。適切なキャリアビーズは、セルロース（例えば、セルフィアＣＰ３０５、セルフィアＣＰ２０３）、ノンパレイユ（スクロース製のキャリアビーズ）（例えば、Freund Industry）、ラクトース、スターチまたは微結晶性セルロースを含んでなることができる。好ましくは、キャリアビーズはセルロース（例えば、セルフィアＣＰ３０５、旭化成工業社製）を含んでなる。セルフィアＣＰ３０５は純粋なセルロースである。好ましくは、キャリアビーズは、製剤全体に対して１〜５０重量％、より好ましくは２０〜４０重量％の量で存在する。好ましくは、固体コアの粒度の範囲は３００〜５００μｍであり、より好ましくは、固体コアの平均粒度は直径４００μｍである。
【００１３】
本発明の好ましい態様によれば、薬物被覆層は、結合剤として作用する成分をさらに含んでなる。適切な結合剤としては、セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、スターチ、およびポリビニルピロリドン（例えば、ＰＶＰ Ｋ３０、ＰＶＰ Ｋ９０）が挙げられる。バラシクロビルとの強力な結合効果および良好なコーティング効果を与える特に好ましい結合剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。ＰＶＰは、ＰＶＰ Ｋ３０（約４００００の平均分子量を有する１−ビニル−２−ピロリドンの直鎖状高分子）またはＰＶＰ Ｋ９０（約１２０００００の平均分子量を有する１−ビニル−２−ピロリドンの直鎖状高分子）（例えば、ＩＳＰ社製、ＢＡＳＦ社製）であってもよい。特に好ましいものは、ポリビニルピロリドン等級Ｋ３０である。好ましくは、結合剤は、製剤全体に対して１〜３０重量％、より好ましくは１〜１０重量％の量で存在する。
【００１４】
バラシクロビルは特に不快な味を有するため、本発明による製剤は、好ましくはマスク被覆層をさらに含んでなる。好ましくは、マスク被覆層は、高分子、潤滑剤および結合剤／溶解促進剤を含んでなる。適切な高分子としては、オイドラギット（Japanese Pharmaceutical Excipients, 1998に記載のメタクリル酸共重合体（例えば、ＮＥ３０Ｄ、Ｌ３０Ｄ５５、Ｌ１００５５、Ｌ１００、Ｅ１００、Ｓ１００、ＲＳ１００Ｌ、ＲＳ３０ＤＬ、ＲＳ１００、ＲＳ３０Ｄ））、セルロース（ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースエステル（ＨＰＭＣＰ）、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ））、ワックス（モノステアリン酸グリセリル等）、ゼラチンおよびセラックが挙げられる。好ましい高分子は、メタクリル酸共重合体、例えばオイドラギットであり、最も好ましくはオイドラギットＮＥ３０Ｄである。オイドラギットＮＥ３０Ｄによれば、ｐＨに依存しない溶解性という利点が得られる。好ましくは、高分子は、製剤全体に対して１〜３０重量％、より好ましくは１〜１０重量％の量で存在する。適切な潤滑剤としては、タルク、カオリン、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。好ましい潤滑剤はタルクである。好ましくは、潤滑剤は、製剤全体に対して１〜３０重量％、より好ましくは１〜１０重量％の量で存在する。適切な結合剤／溶解促進剤としては、ＨＰＣ−Ｌ、ＰＶＰ、スターチ、ＨＰＭＣ、ポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ６０００）、ポリソルベート８０、トリアセチン、二酸化チタンおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。好ましくは、結合剤／溶解促進剤はＨＰＣ−Ｌである。好ましくは、結合剤／溶解促進剤は、製剤全体に対して０．１〜２０重量％、より好ましくは０．１〜５重量％の量で存在する。
【００１５】
好ましくは、コーティングされたキャリアビーズに仕上げ用ブレンドを適用して最終的な顆粒剤を製造する。仕上げ用ブレンドは、バラシクロビルの粘着特性に関連する最終的な顆粒剤の凝集および粘着を防止するのに役立つ。仕上げ用ブレンドは１種以上の潤滑剤を含んでなる。適切な潤滑剤は、タルク、アエロジル、カオリン、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸である。好ましい潤滑剤はタルクおよびアエロジルである。タルクは、水和され、精製されたケイ酸マグネシウムであり、式Ｍｇ６（Ｓｉ２Ｏ５）４（ＯＨ）４に近い。適切なタルクはＣＲＯＷＮ ＴＡＬＣ ＫＹＯＫＵ ＰＰ（松村工業社製）である。好ましくは、仕上げ用ブレンドは、製剤全体の０．１〜２０重量％、より好ましくは０．１〜１０重量％を構成する。
【００１６】
本発明による製剤は、所望により、１種以上の医薬上許容される担体または賦形剤をさらに含んでもよい。このような賦形剤はいずれも、製剤の他の成分と適合するものであり、患者にとって有害でないという意味において「医薬上許容される」ものでなければならない。医薬上許容される賦形剤としては、着色料、メンソールなどの香料、マンニトールなどの甘味料、および当業者に知られている他の賦形剤が挙げられる。
【００１７】
本発明による好ましい製剤は、
（ａ）製剤全体の１〜５０重量％を構成するキャリアビーズ、
（ｂ）製剤全体に対して１〜９０重量％のバラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体、および製剤全体に対して１〜３０重量％の結合剤として作用する成分を含んでなる薬物被覆層、
（ｃ）製剤全体に対して１〜３０重量％の高分子、製剤全体に対して１〜３０重量％の潤滑剤として作用する成分、および製剤全体に対して０．１〜２０重量％の結合剤／溶解促進剤として作用する成分を含んでなるマスク被覆層、ならびに
（ｄ）製剤全体に対して０．１〜２０重量％の潤滑剤として作用する成分を含んでなる仕上げ用ブレンド、
を含んでなる。
【００１８】
本発明による特に好ましい製剤は、
（ａ）製剤全体の２０〜４０重量％を構成するキャリアビーズ、
（ｂ）製剤全体に対して２５〜７５重量％のバラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体、および製剤全体に対して１〜１０重量％の結合剤として作用する成分を含んでなる薬物被覆層、
（ｃ）製剤全体に対して１〜１０重量％の高分子、製剤全体に対して１〜１０重量％の潤滑剤として作用する成分、および製剤全体に対して０．１〜５重量％の結合剤／溶解促進剤として作用する成分を含んでなるマスク被覆層、ならびに
（ｄ）製剤全体に対して０．１〜１０重量％の潤滑剤として作用する成分を含んでなる仕上げ用ブレンド、
を含んでなる。
【００１９】
本発明による好ましい具体的な製剤は、
（ａ）製剤全体の約３０．６重量％を構成するセルロースキャリアビーズ、
（ｂ）製剤全体に対して約５５．６重量％の塩酸バラシクロビル、および製剤全体に対して約４．２重量％の結合剤としてのポリビニルピロリドンを含んでなる薬物被覆層、
（ｃ）製剤全体に対して約４．１１重量％のメタクリル酸共重合体、製剤全体に対して約４．１１重量％の潤滑剤としてのタルク、および製剤全体に対して約０．８９重量％の結合剤／溶解促進剤としてのヒドロキシプロピルセルロースを含んでなるマスク被覆層、ならびに
（ｄ）潤滑剤として作用する、製剤全体に対して約０．２５重量％のタルク、および製剤全体に対して０．２５重量％のアエロジルを含んでなる仕上げ用ブレンド、
を含んでなる。
【００２０】
本発明は、上述の特定の群および好ましい群のあらゆる組合せを包含するものと理解すべきである。
【００２１】
日本薬局方に規定されている顆粒剤についての基準を満たすためには、
（i）１７００μｍを超える粒度を有する顆粒が存在しないこと；
（ii）１４００μｍを超える粒度を有する顆粒が５重量％以下であること；好ましくは、１４００μｍを超える粒度を有する顆粒が４重量％以下、例えば３重量％以下であること；望ましくは、１４００μｍを超える粒度を有する顆粒が０．５％未満であること；
（iii）３５５μｍ未満の粒度を有する顆粒が１５重量％以下であること；好ましくは、３５５μｍ未満の粒度を有する顆粒が１０重量％以下、例えば５重量％以下であること；望ましくは、３５５μｍ未満の粒度を有する顆粒が０．５％未満であること；好ましくは、本発明による顆粒剤の９８〜１００重量％がそのような粒度を有すること、
が好ましい。
【００２２】
粒度は、第十三改正日本薬局方（１９９６年）に記載の顆粒剤の粒度分布試験によって決定される。
【００２３】
本発明による製剤は、好ましくは、以下の特性：
（i）１７００μｍを超える粒度を有する顆粒が存在しない；
（ii）少なくとも９５重量％の顆粒が３５５μｍ〜１４００μｍの粒度を有する；
（iii）３５５μｍ未満の粒度を有する顆粒が０．５重量％以下である、
を有する。好ましくは、最終的な顆粒剤の粒度の範囲は３５５〜８５０μｍであり、より好ましくは、最終的な顆粒剤の平均粒度は８００μｍである。
【００２４】
本発明によれば、内科療法、例えば、動物、例えばヒトなどの哺乳動物におけるウイルス性疾患の治療に用いるための医薬製剤が提供される。本化合物は、様々なＤＮＡウイルスに起因する疾患、例えば、ヘルペス感染症、例えば、単純ヘルペス１型および２型、水痘−帯状疱疹、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、またはヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）、ならびにＢ型肝炎に起因する疾患の治療に特に有用である。本活性化合物はまた、パピローマまたは疣贅ウイルス感染症の治療に用いることもでき、さらには、特にＨＩＶ感染症などのレトロウイルス共感染症を治療するために、他の治療薬、例えば、ジドブジンと組み合わせて投与してもよい。
【００２５】
ヒトの内科療法における使用に加えて、本活性化合物は、ウイルス性疾患の治療のために他の動物、例えば他の哺乳動物に投与することができる。特に、本化合物は、ウサギにおけるヘルペス性角膜炎、マウスにおけるヘルペス脳炎、およびモルモットにおける皮膚ヘルペスの原因となる単純ヘルペスウイルスに対して活性である。
【００２６】
上記の用途および適応症のそれぞれについて必要とされる活性成分の量は、治療すべき病態の重篤度および受容者の個体性などの幾つかの因子に依存し、最終的には担当の医師または獣医の裁量に委ねられる。しかし、一般には、これらの用途および適応症のそれぞれについての適切な有効用量は、１日あたり、受容者の体重１キログラムあたり１〜１５０ｍｇの範囲、好ましくは５〜１２０ｍｇの範囲（特に示さない限り、活性成分の重量はすべて、バラシクロビルの遊離塩基について算出されるものとする）とされる。望ましい用量は、好ましくは、１日にわたって適当な間隔をおいて投与される１、２、３、もしくは４、またはそれ以上の分割用量として提供される。これらの分割用量は、投薬単位形態、例えば、一つの投薬単位形態あたり約５０〜２０００ｍｇ、好ましくは約２５０、５００、１０００または２０００ｍｇ、最も好ましくは約５００ｍｇの活性成分を含有する投薬単位形態として投与してもよい。
【００２７】
手引きとしては、次のような投薬管理様式がある：単純ヘルペスウイルス１型および２型感染症の治療：１日あたりの総用量を約１または２ｇとし、５００ｍｇまたは１ｇを１日２回投与し、これを５〜１０日間続ける；単純ヘルペスウイルス１型および２型感染症の抑制：（患者、年齢または治療期間に応じて）１日あたりの総用量を約２５０ｍｇ〜１ｇとし、これを約１〜１０年間続ける；水痘−帯状疱疹ウイルス感染症（例えば帯状疱疹）の治療：１日あたりの用量を約３ｇとし、１ｇを１日３回投与し、これを７日間続ける；サイトメガロウイルス感染症の抑制：１日あたりの総用量を約８ｇとし、２ｇを１日４回投与する。移植患者に対しては、この１日あたりの用量を、危険性のある期間、３〜６ヶ月間にわたって投与する；ＨＩＶ陽性の患者に対しては、この１日あたりの用量を、生活改善を目的とする場合について通常示されるように、例えば、２年以上にわたって投与する。
【００２８】
また、初期の実験結果によれば、バラシクロビルは、有効な治療期間にわたって約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇを１日１回投与することにより、再発性陰部ヘルペスの有効な抑制に用いることができる。最もよく用いられる１日あたりの投薬量は、２５０ｍｇ、５００ｍｇまたは１０００ｍｇである。例えば、５００ｍｇのバラシクロビル用量は、１ｇの顆粒剤として提供してもよい。
【００２９】
本明細書において、「治療」という用語および「治療する」などのその派生語は、治療と予防の両方を含む。
【００３０】
本発明のさらに別の態様によれば、キャリアビーズを、バラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体を活性成分として含んでなる薬物被覆層でコーティングすることを含んでなり、適当であれば、マスク被覆層および／または仕上げ用ブレンドでさらにコーティングすることを含んでなる、顆粒剤の製造方法が提供される。
【００３１】
バラシクロビルの製法は欧州特許第０３０８０６５号明細書に記載されている。塩酸バラシクロビル（無水結晶型）は、国際公開第９６／２２０８２号パンフレットの記載に従って製造することができる。これらの文献の内容は、参照することにより本明細書の開示内容の一部とされる。
【００３２】
キャリアビーズは、水性溶液またはエタノールもしくはＩＰＡなどの有機溶媒を用いて顆粒化してビーズとすることができる。好ましくは、キャリアビーズは水性溶液を用いて顆粒化され、より好ましくは、この水性溶液は水である。セルフィア球形ビーズは、水を用いて顆粒化された微結晶性セルロース粉末の顆粒である（旭化成工業社製）。顆粒化は、当業者に知られているように、適切な造粒装置を用いて行なわれる。得られる顆粒は、篩に通して粒度選択を行なってもよい。平均粒度３００〜５００μｍのキャリアビーズが好ましく、より好ましくは、平均粒度は直径４００μｍである。
【００３３】
医薬上許容される物質の層は、エタノールまたはＩＰＡを溶媒とする非水系を用いてキャリアビーズに適用してもよく、あるいは、水系、例えば精製水を用いてキャリアビーズに適用してもよい。水系には、プロセスがより安全で安価になるという利点がある。従って、本発明の一つの好ましい特徴は、活性成分の層を形成するために、水が溶媒として使用されることである。使用される水は、好ましくは精製水であり、この精製は日本薬局方の基準に従う。
【００３４】
薬物被覆層は、まず、溶媒、例えば精製水を、適切には６５℃に加熱し、そして、その溶媒に活性成分および結合剤を溶解させることにより調製することができる。次いで、この溶液は、室温まで冷却され、濾過される。得られる水性懸濁液（前記活性成分および結合剤）はキャリアビーズ上に噴射され、そして、この被覆されたキャリアビーズは回転流動床造粒装置中で乾燥させる。
【００３５】
マスク被覆層は、高分子、潤滑剤および結合剤／溶解促進剤、ならびに溶媒、例えば精製水を混合して懸濁液を形成し、この懸濁液を濾過することにより調製することができる。このマスク被覆懸濁液は、薬物がコーティングされたビーズ上に噴射され、そして、この被覆されたキャリアビーズは回転流動床造粒装置中で乾燥させる。
【００３６】
乾燥させた顆粒は、適切な粒度条件を満たすように、篩にかけられる。好ましくは、最終的に得られる顆粒の粒度範囲は３５５〜８５０μｍである。より好ましくは、最終的に得られる顆粒の平均粒度は８００μｍである。
【００３７】
最後に、顆粒は、当業者に知られている適切な混合装置中で潤滑剤と混合される。
【００３８】
得られる顆粒は、直接摂取してもよく、または経口投与のための医薬組成物中に組み込んでもよい。この顆粒は、飲薬を形成するように不活性液体ビヒクルにおいて投与してもよく、または水もしくは油性基剤での懸濁液として投与してもよい。例えば、前記顆粒はシロップとして投与してもよい。好ましくは、前記顆粒は直接摂取される。
【００３９】
本製剤は、容器中に導入し、その後この容器を閉じることができる。容器は密封してもよい。この容器は、単一投薬量または多数回投薬量容器とすることができる。この容器は、瓶、広口瓶、袋またはサッシェとすることができる。サッシェ、特にホイルサッシェ（ホイル−ホイルブリスター）は、単一投薬量を包装するのに特に適している。瓶、特に高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）瓶は、多数回投薬量を包装するのに特に適している。
【００４０】
以下の実施例により本発明の態様を説明するが、これらの実施例は、いかなる場合にも本発明の範囲を制限するものと解してはならない。
【００４１】
実施例１
【表１】
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【００４２】
１）薬物コーティング
精製水を６５℃に加熱し、これにＰＶＰ Ｋ３０および塩酸バラシクロビルを添加し、ジャケットヒーターを装着したステンレス製混合タンク中で溶解させた。次いで、この溶液を室温まで冷却した。得られた水性懸濁液を濾過し、これをセルフィアＣＰ３０５上に噴射し、そして、回転流動床造粒装置中で乾燥させた。
【００４３】
２）マスクコーティング
ＨＰＣ−Ｌを精製水に溶解し、その溶液にタルクおよびオイドラギットＮＥ３０Ｄを添加し、そして、ステンレス製混合タンク中で分散させた。このコーティング用懸濁液を濾過し、これを薬物がコーティングされたビーズ上に噴射し、そして、前記装置中で乾燥させた。
【００４４】
３）仕上げブレンド
マスクコーティングされたビーズ、タルクおよびアエロジルをＶ型混合機中で混合した。
【００４５】
４）包装
最終的に得られた顆粒（ビーズ）を、瓶、広口瓶、袋またはサッシェに充填した。外観は、白色球形顆粒であった。
【００４６】
図１におけるスキーム１は、塩酸バラシクロビルを含んでなる薬物被覆層でコーティングされ、さらにオイドラギットＮＥ３０Ｄを含んでなるマスク被覆層が適用されるセルフィアＣＰ３０５のキャリアビーズの製造を示す。
【００４７】
実施例２
【表２】
2006290903.tif 000003
【００４８】
１）薬物コーティング
代替的なキャリアビーズとして、ノンパレイユ（＃３２−４２、＃２０−４０、＃２０−２４）、ラクトース（＃５０、＃３０−５０）またはセルフィアＣＰ２０３を用いることができる。これらの成分の量は、製剤全体に対して２０〜４０重量％とされる。ＨＰＣ−Ｌ、コーンスターチまたはＰＶＰ Ｋ９０を結合剤として用いることができ、その量は、製剤全体に対して１〜３０重量％とされる。
【００４９】
２）マスクコーティング
代替的なマスクコーティング用高分子として、オイドラギット（Ｌ１００、Ｌ３０Ｄ５５、ＲＳ３０Ｄ）またはエチルセルロースを用いることができる。これらの成分の量は、製剤全体に対して１〜３０重量％、例えば、１〜２５重量％とされる。他の結合剤／溶解促進剤（ＨＰＭＣ、ポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ６０００）、ポリソルベート８０、トリアセチン、二酸化チタン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはクエン酸トリエチル（ＴＥＣ））を用いることができ、その量は、製剤全体に対して０．１〜２０重量％、例えば、０．５〜１０重量％とされる。
【００５０】
本明細書および特許請求の範囲の全体にわたり、「含んでなる」という用語およびその派生語は、文脈において他の意味に解する必要がない限り、記載された全体形もしくは工程または一群の全体形を含むことを意味し、他の、全体形もしくは工程または一群の全体形もしくは工程のいかなるものをも排除する意味ではないと理解される。
【００５１】
本明細書の記載事項および請求項をその一部とする出願は、後発の出願すべてに関する優先権の基礎として用いることができる。これらの後発出願の請求項は、本明細書に記載の新規な技術的特徴またはその組合せのいずれを対象とするものであってもよい。その請求項は、物、組成物、方法または使用の請求項の形をとることができ、単なる例示であって限定されるものではないが、本願の請求項のうちの一以上を含んでいてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】図１におけるスキーム１は、塩酸バラシクロビルを含んでなる薬物被覆層でコーティングされ、さらにオイドラギットＮＥ３０Ｄを含んでなるマスク被覆層が適用されるセルフィアＣＰ３０５のキャリアビーズの製造を示す。
【図１】
2006290903.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成18年8月1日(2006.8.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬上許容される物質の一以上の層で被覆されたキャリアビーズを含んでなる医薬製剤であって、
少なくとも一つの層が、活性成分として、バラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体を含んでなる薬物被覆層であり、ここで、医薬上許容される誘導体は、受容者に投与したときにバラシクロビルまたは抗ウイルス活性を有するその代謝産物もしくは残留物を直接的または間接的に提供することのできる、バラシクロビルの医薬上許容される塩を意味し、
マスク被覆層をさらに含んでなり、
キャリアビーズがセルロースを含んでなるものである、医薬製剤。
【請求項２】
被覆されたキャリアビーズが、以下の基準：
（i）１７００μｍを超える粒度を有する顆粒が存在しないこと、
（ii）１４００μｍを超える粒度を有する顆粒が５重量％以下であること、および
（iii）３５５μｍ未満の粒度を有する顆粒が１５重量％以下であること、
を満たす顆粒剤である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
３５５μｍ未満の粒度を有する顆粒が５重量％以下である、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
以下の特性：
（i）１７００μｍを超える粒度を有する顆粒が存在しない、
（ii）少なくとも９５重量％の顆粒が３５５μｍ〜１４００μｍの粒度を有する、および
（iii）３５５μｍ未満の粒度を有する顆粒が０．５重量％以下である、
を有する、請求項２または３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
最終的な顆粒剤の粒度の範囲が３５５〜８５０μｍである、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
キャリアビーズの平均粒度が３００〜５００μｍである、請求項２〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記マスク被覆層が、高分子、潤滑剤として作用する成分、および結合剤／溶解促進剤として作用する成分を含んでなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記高分子が、メタクリル酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースエステル（ＨＰＭＣＰ）、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ワックス、ゼラチン、またはセラックである、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記高分子がメタクリル酸共重合体である、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記メタクリル酸共重合体が、オイドラギットＮＥ３０Ｄ、Ｌ３０Ｄ５５、Ｌ１００５５、Ｌ１００、Ｅ１００、Ｓ１００、ＲＳ１００Ｌ、ＲＳ３０ＤＬ、ＲＳ１００、またはＲＳ３０Ｄである、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記メタクリル酸共重合体がオイドラギットＮＥ３０Ｄである、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記高分子が、製剤全体に対して１〜３０重量％の量で存在する、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記高分子が、製剤全体に対して１〜１０重量％の量で存在する、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記潤滑剤が、製剤全体に対して１〜３０重量％の量で存在する、請求項７〜１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記結合剤／溶解促進剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、スターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ６０００）、ポリソルベート８０、トリアセチン、二酸化チタン、またはラウリル硫酸ナトリウムである、請求項７〜１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記結合剤／溶解促進剤がヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）である、請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記結合剤／溶解促進剤が、製剤全体に対して０．１〜２０重量％の量で存在する、請求項７〜１６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
前記結合剤／溶解促進剤が、製剤全体に対して０．１〜５重量％の量で存在する、請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
セルフィアＣＰ３０５セルロースのキャリアビーズが、塩酸バラシクロビルを含んでなる薬物被覆層でコーティングされ、そこにオイドラギットＮＥ３０Ｄを含んでなるマスク被覆層が適用されてなる、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
１〜９０重量％のバラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体を含有する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
２５〜７５重量％のバラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体を含有する、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
バラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体が、バラシクロビル、または医薬上許容される、酸から得られるバラシクロビルの酸付加塩である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
前記キャリアビーズが、水を用いて顆粒化された微結晶性セルロース粉末の顆粒であるセルフィア球形ビーズである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
前記キャリアビーズがセルフィアＣＰ３０５セルロースまたはセルフィアＣＰ２０３セルロースを含んでなる、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
前記キャリアビーズがセルフィアＣＰ３０５セルロースを含んでなる、請求項２４に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
前記キャリアビーズが微結晶性セルロースを含んでなる、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
前記キャリアビーズが、製剤全体に対して１〜５０重量％の量で存在する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
前記キャリアビーズが、製剤全体に対して２０〜５０重量％の量で存在する、請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
前記キャリアビーズが、製剤全体に対して２０〜４０重量％の量で存在する、請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
前記キャリアビーズの平均粒度が３００〜５００μｍである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３１】
前記キャリアビーズが、水を用いて顆粒化されたものである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
セルフィアＣＰ３０５セルロースのキャリアビーズが、塩酸バラシクロビルを含んでなる薬物被覆層でコーティングされ、そこにオイドラギットＮＥ３０Ｄを含んでなるマスク被覆層が適用されてなる、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
前記薬物被覆層が、結合剤として作用する成分をさらに含んでなる、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、スターチ、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である、請求項３３に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
前記結合剤がポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である、請求項３４に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
前記結合剤がポリビニルピロリドン等級Ｋ３０（ＰＶＰ Ｋ３０）である、請求項３５に記載の医薬製剤。
【請求項３７】
前記結合剤が、製剤全体に対して１〜３０重量％の量で存在する、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
前記結合剤が、製剤全体に対して１〜１０重量％の量で存在する、請求項３７に記載の医薬製剤。
【請求項３９】
仕上げ用ブレンドをさらに含んでなる、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
前記仕上げ用ブレンドが、タルク、アエロジル、カオリン、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸から選択される１種以上の潤滑剤を含んでなる、請求項３９に記載の医薬製剤。
【請求項４１】
前記仕上げ用ブレンドが、製剤全体の０．１〜１０重量％を構成する、請求項３９または４０に記載の医薬製剤。
【請求項４２】
（ａ）製剤全体の１〜５０重量％を構成するキャリアビーズ、
（ｂ）製剤全体に対して１〜９０重量％のバラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体、および製剤全体に対して１〜３０重量％の結合剤として作用する成分を含んでなる薬物被覆層、
（ｃ）製剤全体に対して１〜３０重量％の高分子、製剤全体に対して１〜３０重量％の潤滑剤として作用する成分、および製剤全体に対して０．１〜２０重量％の結合剤／溶解促進剤として作用する成分を含んでなるマスク被覆層、ならびに
（ｄ）製剤全体に対して０．１〜２０重量％の潤滑剤として作用する成分を含んでなる仕上げ用ブレンド、
を含んでなる、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４３】
（ａ）製剤全体の２０〜４０重量％を構成するキャリアビーズ、
（ｂ）製剤全体に対して２５〜７５重量％のバラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体、および製剤全体に対して１〜１０重量％の結合剤として作用する成分を含んでなる薬物被覆層、
（ｃ）製剤全体に対して１〜１０重量％の高分子、製剤全体に対して１〜１０重量％の潤滑剤として作用する成分、および製剤全体に対して０．１〜５重量％の結合剤／溶解促進剤として作用する成分を含んでなるマスク被覆層、ならびに
（ｄ）製剤全体に対して０．１〜１０重量％の潤滑剤として作用する成分を含んでなる仕上げ用ブレンド、
を含んでなる、請求項４２に記載の医薬製剤。
【請求項４４】
（ａ）製剤全体の約３０．６重量％を構成するセルロースキャリアビーズ、
（ｂ）製剤全体に対して約５５．６重量％の塩酸バラシクロビル、および製剤全体に対して約４．２重量％の結合剤としてのポリビニルピロリドンを含んでなる薬物被覆層、
（ｃ）製剤全体に対して約４．１１重量％のメタクリル酸共重合体、製剤全体に対して約４．１１重量％の潤滑剤としてのタルク、および製剤全体に対して約０．８９重量％の結合剤／溶解促進剤としてのヒドロキシプロピルセルロースを含んでなるマスク被覆層、ならびに
（ｄ）潤滑剤として作用する、製剤全体に対して約０．２５重量％のタルク、および製剤全体に対して０．２５重量％のアエロジルを含んでなる仕上げ用ブレンド、
を含んでなる、請求項４３に記載の医薬製剤。
【請求項４５】
１種以上の医薬上許容される担体または賦形剤を含んでなる、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４６】
ウイルス感染症の治療のための、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４７】
ウイルス感染症が、ヘルペスウイルス科に属するウイルスによるものである、請求項４６に記載の医薬製剤。
【請求項４８】
請求項１〜４５のいずれか一項に記載の医薬製剤を製造する方法であって、
キャリアビーズを、バラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体を含んでなる薬物被覆層でコーティングすること、ならびにマスク被覆層でさらにコーティングすることを含んでなり、
前記医薬上許容される誘導体が、受容者に投与したときにバラシクロビルまたは抗ウイルス活性を有するその代謝産物もしくは残留物を直接的または間接的に提供することのできる、バラシクロビルの医薬上許容される塩を意味し、
前記キャリアビーズがセルロースを含んでなるものである、方法。
【請求項４９】
医薬上許容される物質の１以上の層が、エタノールもしくはイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を溶媒とする非水系、または水系を用いてキャリアビーズに適用される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
薬物被覆層が、水性溶媒を用いてキャリアビーズに適用される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
バラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体の層を形成するために、水が溶媒として使用される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記薬物被覆層が、
（ａ）溶媒を加熱し、その溶媒に、バラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体、および結合剤を溶解させること、
（ｂ）得られた溶液を室温まで冷却し、濾過すること、
（ｃ）得られた水性懸濁液（前記バラシクロビルまたは前記誘導体、および前記結合剤）をキャリアビーズ上に噴射すること、および
（ｄ）被覆されたキャリアビーズを回転流動床造粒装置中で乾燥させること
によって製造される、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
マスク被覆層が、
（ａ）高分子、潤滑剤、結合剤／溶解促進剤、および溶媒を混合して懸濁液を形成し、この懸濁液を濾過すること、
（ｂ）得られたマスク被覆懸濁液を、薬物でコーティングされたビーズ上に噴射すること、および
（ｃ）被覆されたキャリアビーズを回転流動床造粒装置中で乾燥させること
によって製造される、請求項４８〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
マスク被覆層が、（ａ）高分子、潤滑剤、結合剤／溶解促進剤、および溶媒としての精製水を混合して懸濁液を形成し、この懸濁液を濾過することによって製造される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
マスク被覆層が請求項７〜１８のいずれか一項に記載されたものである、請求項４８〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
キャリアビーズが請求項２３〜３１のいずれか一項に記載されたものである、請求項４８〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
粒度が請求項２〜６のいずれか一項に記載されたものである、請求項４８〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
仕上げ用ブレンドでコーティングすることをさらに含んでなる、請求項４８〜５７のいずれか一項に記載の方法。