(57)【要約】【課題】簡便な工業的手段で３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル）アニリンの含量が０．０１％以下の高純度３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンを製造する方法を提供する。【解決手段】３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル）アニリンを含む３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンを、３５〜４５℃で酸処理をすることにより、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル）アニリンの含量を０．０１％以下とする高純度３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル）アニリンを含む３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンを、３５〜４５℃で酸処理して、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル）アニリンの含量を0.0１％以下とすることを特徴とする、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンの製造方法。
【請求項２】
３−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１−ブチン−３−オールを還元し、得られる３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンを使用する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
酸処理の酸が塩酸である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
酸処理の酸の使用量が３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリン１モルに対して、０．９〜１モルである請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ハロゲン化銀写真感光材料などの情報電子材料の製造や、医薬品の製造中間体として有用な３−アミノフェニルアセチレンの、安定な中間体である３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンの製造方法に関する。さらに詳しくは、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル）アニリンを含む３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンを、３５〜４５℃で酸処理して、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル）アニリンの含量を0.0１％以下とする、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−アミノフェニルアセチレンは、ハロゲン化銀写真感光材料、熱硬化性ポリイミド、固相重合性非線形光学材料および耐熱性ポリイミドの末端封止剤などの高純度が要求される情報電子材料に有用であり、さらに、癌のような増殖性疾患の治療のための医薬品、例えば特許文献２記載の合成中間体として有用である。
３−アミノフェニルアセチレンは、安定性のため、通常３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンとして扱われる。
３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンは、３−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１−ブチン−３−オールを還元することにより得られる。（例えば、特許文献１、２などを参照）
しかしながら、３−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１−ブチン−３−オールを還元すると、ニトロ基以外に三重結合が一部還元を受け、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル）アニリン（以下、過還元体ともいう）が副生する。情報電子材料の製造や医薬品の製造中間体として使用する場合、最終製品の性能や着色、安定性の観点より、不純物が０．０１％以下の高純度品が要求されている。３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル）アニリンは、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンと物性が似ており、再結晶方法などの工業的な精製方法では収率が大幅に低下したりするなど、除去することが困難であった。
【特許文献１】特開2001−39930号公報
【特許文献２】国際公開９６／３０３４７号パンフレット
【特許文献３】特開平１０−３６３２５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、情報電子材料の製造や医薬品の中間体として有用な３−アミノフェニルアセチレンの安定中間体である、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンの製造において、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル）アニリンを含む３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンを工業的な手段で、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル）アニリンの含量が０．０１％以下の高純度３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンの簡便な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル）アニリンを含む３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンを、３５〜４５℃で酸処理をすることにより、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル）アニリンの含量が０．０１％以下の高純度３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンの製造方法を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル）アニリンを含む３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンを、３５〜４５℃で酸処理して、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル）アニリンの含量を0.0１％以下とすることを特徴とする、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンの製造方法、
（２）３−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１−ブチン−３−オールを還元し、得られる３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンを使用する（１）に記載の方法、
（３）酸処理の酸が塩酸である（１）に記載の方法、
（４）酸処理の酸の使用量が３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリン１モルに対して、０．９〜１モルである（１）に記載の方法、に関する。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の方法により、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル）アニリンの含量が０．０１％以下の高純度３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンを簡便な方法により製造することができ、高純度が要求される情報電子材料や医薬品の製造に有利に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
以下、本発明を詳細に説明する。
原料である３−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１−ブチン−３−オールは、例えば特許文献３、特開昭５４−６３０３５号公報で開示されている方法に準じて製造することができる。
３−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１−ブチン−３−オールを還元する方法は、例えば特許文献１、３の方法に準じて行うことができる。
【０００７】
還元剤としては、通常還元剤として使用する亜鉛（亜鉛末など）および鉄（鉄粉、削り状鉄片、還元鉄、硫酸鉄、塩化鉄などの還元鉄など）が挙げられる。
還元剤の使用量としては、３−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１−ブチン−３−オール１モルに対して通常３〜１０倍モル量、好ましくは３〜４倍モル量である。
還元の溶媒としては、エステル溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。エステル溶媒は、３−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１−ブチン−３−オール１モルに対して通常１００〜１０００ｍｌ、好ましくは２００〜５００ｍｌ用い、水は３−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１−ブチン−３−オール１モルに対して通常１００〜１０００ｍｌ、好ましくは３００〜５００ｍｌ用いる。
使用するエステル溶媒と水との容積比は、通常水１に対してエステル溶媒が０．１〜１０、好ましくは０．５〜１である。
【０００８】
エステル溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチルなどが挙げられ、酢酸エチルが好ましい。これらは１種または２種以上併用してもよい。
還元の温度は、通常１０〜８０℃、好ましくは４０〜６０℃であり、還元時間は１〜２０時間である。
【０００９】
３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンの単離
還元の生成物である３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンの反応液からの分離は、通常の分離方法でも行うことができ、好ましくは還元終了後、（ａ）反応液のｐＨを、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンが水に実質的に溶解するｐＨに調整して分液し、（ｂ）得られた水層のｐＨを３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンが晶析するｐＨに調整する方法により行うことができる。該（ａ）工程における「３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンが水に実質的に溶解する」とは、水中に３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンが９９％以上含まれている状態を意味する。
該（ａ）工程は、反応液中に、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンを水に実質的に溶解することができる酸性化合物（例えば、塩酸など）と抽出溶媒（例えば、トルエンなど）とを添加することにより、または抽出溶媒に反応液と該酸性化合物とを添加することにより行うことができる。また、該（ｂ）工程は、得られた水層中に、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンを晶析することのできるアルカリ（例えば、アンモニア水など）を添加することにより行うことができる。
【００１０】
３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンが水に実質的に溶解するｐＨは、原料と反応溶媒とに依存し、例えばエステル溶媒が酢酸エチルである場合、好ましくは０．５〜３であり、短時間で分離できるという点からより好ましく２以下、特に好ましく１〜１．５である。この場合、ｐＨが０．５未満であると目的物の一部が分解され、品質の低下を招く虞があり、ｐＨが３を超えると還元剤の酸化物の一部が溶解せずに存在し、また目的物がエステル溶媒中に残りやすくなり、収率の低下を生じる。
３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンが晶析するｐＨは、原料と反応溶媒とに依存し、例えばエステル溶媒が酢酸エチルである場合、好ましくは４〜４．５であり、より好ましくは４．１〜４．３である。この場合、ｐＨが４未満であると目的物の一部が結晶化せずに母液中に残りやすくなり、ｐＨが４．５を超えると還元剤が析出する虞がある。
【００１１】
３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンの酸処理
得られた３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンに３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル）アニリンが０．０１％を越えて含まれる場合、酸処理操作をする。
【００１２】
低級アルコールと水との混合溶媒に３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンを加える。低級アルコールとしては、通常メタノール、エタノール、イソプロパノールなどが挙げられ、イソプロパノールが好適に使用される。低級アルコールの使用量としては、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリン１ｇ当り、通常２．２〜３．０ｍｌ、好ましくは２．４〜２．８ｍｌである。
水の使用量としては、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリン１ｇ当り、通常０．３〜１ｇ、好ましくは０．５〜０．７ｇである。水の量には、酸処理の酸および中和のためのアルカリの水分を入れてもよい。
【００１３】
低級アルコールと水との混合溶媒に３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンを加え、ついで酸を加えて酸処理をする。
酸処理に使用する酸としては、通常塩酸、硫酸、メシル酸などが挙げられ、経済性、処理能力の観点より塩酸が好ましい。
【００１４】
酸の使用量としては、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリン1モルに対して、通常０．９〜１モル、好ましくは０．９３〜０．９７モルである。
酸の使用量が０．９モルを下回る場合は、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル）アニリンが充分除去できない虞があり、酸の使用量が１モルを越える場合は、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンが分解する虞がある。酸を加えた際の液のｐＨは、通常０．９〜１の範囲である。
酸処理の温度としては、通常３５〜４５℃、好ましくは３８〜４２℃である。酸処理の温度が３５℃未満であると、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル）アニリンが充分除去できない虞があり、45℃を越えると、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンが分解する虞がある。
酸処理の時間としては、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル）アニリンの含有率にもよるが、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を測定し、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル）アニリンが０．０１％以下となる時間でよい。通常1時間以上、一夜攪拌すると充分である。
酸処理の終点は、HPLCを測定して決定することができる。
【００１５】
酸処理の後、中和する。中和にはアルカリを使用する。アルカリとしては、通常苛性ソーダ、炭酸ナトリウム、アンモニア等が使用され、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンの安定性の観点よりアンモニアが好ましい。アンモニアは通常２８％濃度のアンモニア水が使用される。中和は、液のｐＨが６．５〜６．８の範囲であればよい。
中和後、加熱して結晶を溶解する。加熱温度としては、通常５５〜６２℃の範囲である。結晶の溶解を確認し、静置、分液する。下層は水層であり、分液する。上層は３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンを含む溶液であり、冷却して結晶化させる。
通常５０℃付近で結晶が析出し始め、同温度で１０〜３０分晶析させ、冷却する。
０〜５℃まで冷却して、熟成する。熟成は通常１０分〜2時間で十分である。
結晶はろ過し、洗浄して乾燥してもよいが、湿結晶の状態で使用する事ができる。
【００１６】
３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンは、そのまま使用することができるが、例えばイソプロパノールなどの適当な溶媒中、分離した結晶を活性炭等を用いて処理し、冷却晶析することにより得られる３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンとして使用することができる。
【００１７】
得られる結晶は、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル）アニリンの含有量が０．０１％以下の高い純度であり、溶媒中で苛性ソーダなどのアルカリで処理することにより高純度の３−アミノフェニルアセチレンとなり、高い純度が要求される情報電子材料、例えばハロゲン化銀写真感光材料、熱硬化性ポリイミド、固相重合性非線形光学材料、耐熱性ポリイミドの末端封止剤等の製造、着色性の少ない医薬品の合成中間体に有利に使用する事ができる。
【実施例】
【００１８】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
HPLCは以下の条件で測定した。（修正面積百分率法）
カラム：ウオーターズ  シンメトリーC8  ５μ  ３．９×１５ｃｍ
移動層A：０．０５M  酢酸アンモニウム
移動層B:アセトニトリル
カラム温度：40℃
流量：１ｍｌ／min
0分−B（２３％）、１０分−B(２３％)、３０分−B(７０％)、４０分−B(７０％)
【００１９】
製造例
（１）  ３−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１−ブチン−３−オールの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコに、３−ブロモニトロベンゼン（50.50g）、トリエチルアミン（177.1g）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリド（0.12g）、およびヨウ化第一銅（0.12g）を加え、窒素雰囲気下、90℃まで加熱昇温し、この中に同温度で２−メチル−３−ブチン−２−オール（27.4g）を２時間かけて滴下した。滴下後、さらに同温度で２時間熟成を行った。その後、トリエチルアミン（102.2g）を減圧下留去し、濃縮残渣へ水（100ml）および酢酸エチル（50ml）を加えた。更に20〜30℃で酢酸（28.4g）を加え、水層のpHを6.78として分液を行った。得られた水層を更に酢酸エチル（10ml）で抽出した。得られた有機層を合わせることにより、３−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１−ブチン−３−オールの酢酸エチル溶液（115ml）を得た。
【００２０】
（２）  粗３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンの合成
亜鉛末（49.5g）および水（100ml）を窒素雰囲気下、室温で攪拌し、この中に上記（１）で得られた３−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１−ブチン−３−オールの酢酸エチル溶液（115ml）を滴下した。滴下開始後、反応熱により内温が40℃になった後は適宜冷却し、40〜60℃を保ちながら４時間かけて滴下を行った。滴下終了後60℃で２時間保温攪拌し、液温10〜30℃で35％塩酸（155ml）を滴下してpHを１とし、亜鉛の酸化物を水に溶解した。この中にトルエン（50ml）を加えて分液を行い、得られた水層をろ過後、液温10〜20℃で28％アンモニア水（20ml）の滴下によって晶析を行った。液のpHを4.26とした後、結晶を濾別し、得られた結晶を水（100ml）で洗浄して３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンの粗結晶を得た。
この粗結晶を活性炭（1.0g）およびイソプロパノール（75ml）とともに、窒素雰囲気下、75℃で30分間攪拌後、活性炭を熱時濾別した。冷却晶析を行い、５℃で結晶を濾別し、冷えたイソプロパノール（35ml）で結晶を洗浄することにより、粗３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリン（30.39g、３−ブロモニトロベンゼンに対する収率：69.4％）を得た。
【００２１】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：１．５６（ｓ，６Ｈ），４．０１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５２−６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．７８（ｍ、２Ｈ），７．０１−７．０８（ｍ、１Ｈ）
【００２２】
実施例  ３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリンの製造
３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリン（２０ｇ、過還元体  ０．１５８％含有）に水（１２ｇ）とイソプロパノール（５２ｍｌ）を加え、３５％塩酸（１１．２ｇ）を滴下した。液のｐHは１．０となった。３９〜４０℃で一夜攪拌した。２８％アンモニア水（６．８６ｇ）を滴下した。液のｐHは６．５４であった。約６１℃まで加熱して結晶を溶解し、58〜６１℃で分液して下層の水層を除去した。冷却すると５０〜５１℃で結晶が析出し、約2時間で１℃まで冷却した。30分間保温し、結晶をろ過、水洗し、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリン１５．１４ｇを得た。収率は７５．７％、過還元体の含量は０．００７％であった。
【００２３】
なお、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル）アニリンは以下の方法で合成し、確認した。
参考例
３００ｍｌの四つ口フラスコに、３−ブロモニトロベンゼン（１００g）、トリエチルアミン（300ｍｌ）、酢酸パラジウム（１ｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３２ｇ）および重曹（８．５ｇ）を加え、窒素雰囲気下、90℃まで加熱昇温し、この中に同温度で２−メチル−３−ブテン−２−オール（５５．５ｇ）を１３分で滴下した。滴下後、９３℃で３時間熟成を行った。２５℃まで冷却し、ろ過し酢酸エチル（４００ｍｌ）で洗浄した。減圧下濃縮し、濃縮残渣へ酢酸エチル（１６４ｍｌ）を加えた。
亜鉛末（１０７．８ｇ）および水（１９８ｍｌ）を窒素雰囲気下、６０〜７５℃で攪拌し、この中に先の３−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１−ブテン−３−オールの酢酸エチル溶液を滴下した。７３〜７５℃で2時間攪拌した。亜鉛（９．８ｇ）を追加しさらに35分反応した。５0℃で酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、静置分液した。有機層を５％食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。室温で有機層に水（２００ｍｌ）と３５％塩酸（４５．３ｇ）を加えて抽出し、静置分液した。水層を１０℃まで冷却し２８％アンモニア水で中和し、酢酸エチル（２００ｍｌと１００ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣にトルエン（１８９ｍｌ）とイソプロパノール（４７ｍｌ）を加えて加熱溶解し、０〜２℃で熟成結晶化させた。ろ過し、得られた結晶をさらにトルエン（１１０ｍｌ）とイソプロパノール（１０ｍｌ）より結晶化し、３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル）アニリン３７．５ｇを得た。収率は４３％、純度は９９．８％であった。
【００２４】
１H-NMR（４００MHｚ、CDCｌ３）δ：１．３７〜１．４（２×３H）、３．２〜４．０（NH2）、６．２９〜６．３２（CH）、６．４５〜６．５１（CH）、６．５５〜６．５８（フェニル）、６．７（フェニル）、６．７８〜７．８０（フェニル）、７．０８〜７．１２（フェニル）．
13C−NMR（１００MHｚ、CDCｌ３）δ：３０．０、３０．０、７１．０、１１２．８、１１４．３、１１７．０、１２６．３、１２９．３、１３７．２、１３７．８、１４６．３．