(57)【要約】      （修正有）【課題】ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造に有用である置換２，５−ジアミノ−３−ヒドロキシヘキサンおよびその製造法を提供する。【解決手段】下記一般式：2006206597.tif 000103で表わされる置換２，５−ジアミノ−３−ヒドロキシヘキサン。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2006206597.tif 000023
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、
【化２】
2006206597.tif 000024
（式中ＲａおよびＲｂは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され、そしてＲｃ、ＲｄおよびＲｅは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および
【化３】
2006206597.tif 000025
（式中ナフチル環は、非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、
Ｒ６は、上述に定義されたとおりであり、そしてＲ７は、  Ｒ７ａＯＣ（Ｏ）−（式中Ｒ７ａは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか、または、
それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ６およびＲ７が、
【化４】
2006206597.tif 000026
（式中Ｒｆ、Ｒｇ、ＲＨおよびＲｉは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であり、そして、
Ｒ８は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）である。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ６およびＲ７がベンジルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化５】
2006206597.tif 000027
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、
【化６】
2006206597.tif 000028
（式中ＲａおよびＲｂは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および
【化７】
2006206597.tif 000029
（式中ナフチル環は、非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、
それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ６およびＲ７が、
【化８】
2006206597.tif 000030
（式中Ｒｆ、Ｒｇ、ＲＨおよびＲｉは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される。）である。〕で表される請求項１に記載の化合物またはそれの酸付加塩。
【請求項４】
２−アミノ−５Ｓ−ジベンジルアミノ−４−オキソ−１，６−ジフェニルヘキス−２−エンまたはそれの酸付加塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化９】
2006206597.tif 000031
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、
【化１０】
2006206597.tif 000032
（式中ＲａおよびＲｂは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および
【化１１】
2006206597.tif 000033
（式中ナフチル環は、非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、
Ｒ６は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ７は、Ｒ７ａＯＣ（Ｏ）−（式中Ｒ７ａは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか、または、
それらが結合している窒素原子と一緒になったＲおよびＲ７が、
【化１２】
2006206597.tif 000034
（式中Ｒｆ、Ｒｇ、ＲＨおよびＲｉは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であり、そして、
Ｒ８は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）である。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩。
【請求項６】
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサンおよび（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサンからなる群から選ばれた化合物またはそれの酸付加塩である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサンまたはそれの有機カルボン酸付加塩である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・コハク酸塩である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化１３】
2006206597.tif 000035
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、
【化１４】
2006206597.tif 000036
（式中ＲａおよびＲｂは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され、そしてＲｃ、ＲｄおよびＲｅは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および
【化１５】
2006206597.tif 000037
（式中ナフチル環は、非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、
Ｒ６は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ７は、Ｒ７ａＯＣ（Ｏ）−（式中Ｒ７ａは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか、または、
それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ６およびＲ７が、
【化１６】
2006206597.tif 000038
（式中Ｒｆ、Ｒｇ、ＲＨおよびＲｉは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であり、そして、
Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩。
【請求項１０】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキス−４−エンまたはそれの酸付加塩である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化１７】
2006206597.tif 000039
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、
【化１８】
2006206597.tif 000040
（式中ＲａおよびＲｂは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され、そしてＲｃ、ＲｄおよびＲｅは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および
【化１９】
2006206597.tif 000041
（式中ナフチル環は、非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）、または、
Ｒ６は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ７は、Ｒ７ａＯＣ（Ｏ）−（式中Ｒ７ａは低級アルキルまたはベンジルである。）から独立に選択されるか、または、
それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ６およびＲ７が、
【化２０】
2006206597.tif 000042
（式中Ｒｆ、Ｒｇ、ＲＨおよびＲｉは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であり、そして、
Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩。
【請求項１２】
式：
【化２１】
2006206597.tif 000043
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、
【化２２】
2006206597.tif 000044
（式中ＲａおよびＲｂは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され、そしてＲｃ、ＲｄおよびＲｅは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および
【化２３】
2006206597.tif 000045
（式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、
Ｒ６は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ７は、Ｒ７ａＯＣ（Ｏ）−（式中Ｒ７ａは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか、または、
それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ６およびＲ７が、
【化２４】
2006206597.tif 000046
（式中Ｒｆ、Ｒｇ、ＲＨおよびＲｉは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩。
【請求項１３】
４Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−オキソ−５−フェニル−ペンタノニトリルまたはそれの酸付加塩である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化２５】
2006206597.tif 000047
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、
【化２６】
2006206597.tif 000048
（式中ＲａおよびＲｂは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および、
【化２７】
2006206597.tif 000049
（式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、
Ｒ６は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ７は、Ｒ７ａＯＣ（Ｏ）−（式中Ｒ７ａは低級アルキルである。）であるか、または、
それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ６およびＲ７が、
【化２８】
2006206597.tif 000050
（式中Ｒｆ、Ｒｇ、ＲＨおよびＲｉは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であり、そして、
Ｒ９は水素、低級アルキルまたはベンジルである。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩。
【請求項１５】
式：
【化２９】
2006206597.tif 000051
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、各々水素であるか、或いは、
Ｒ６およびＲ７は、
【化３０】
2006206597.tif 000052
（式中ＲａおよびＲｂは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および、
【化３１】
2006206597.tif 000053
（式中ナフチル環は、非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、
Ｒ６は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ７は、Ｒ７ａＯＣ（Ｏ）−（式中Ｒ７ａはベンジルである。）であるか、または、
それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ６およびＲ７が、
【化３２】
2006206597.tif 000054
（式中Ｒｆ、Ｒｇ、ＲＨおよびＲｉは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であるか、および、
Ｒ８は水素である。〕で表される化合物をホウ水素化還元剤と反応させ、次いでＲ２５−ＣＯＯＨ（式中Ｒ２５は低級アルキル、ハロアルキル、フェニルまたはハロフェニルである。）を添加することよりなる、
式：
【化３３】
2006206597.tif 000055
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、各々水素であるか、或いは、
Ｒ６およびＲ７は、
【化３４】
2006206597.tif 000056
（式中ＲａおよびＲｂは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され、そしてＲｃ、ＲｄおよびＲｅは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および
【化３５】
2006206597.tif 000057
（式中ナフチル環は、非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、
Ｒ６は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ７は、Ｒ７ａＯＣ（Ｏ）−（式中Ｒ７ａはベンジルである。）であるか、または、
それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ６およびＲ７が、
【化３６】
2006206597.tif 000058
（式中Ｒｆ、Ｒｇ、ＲＨおよびＲｉは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択され、そして、
Ｒ８は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）である。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩の製造のための方法。
【請求項１６】
式：
【化３７】
2006206597.tif 000059
（式中、Ｒ６およびＲ７は、各々、ベンジルであり、そしてＲ８は水素である。）で表される化合物をＮａＣＮＢＨ４と反応させ、次いでトリフルオロ酢酸の添加を行うことよりなる、式：
【化３８】
2006206597.tif 000060
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、各々、水素またはベンジルであり、そしてＲ８は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”はｔ−ブチルオキシである。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩の製造のための請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
（Ｉ）式：
【化３９】
2006206597.tif 000061
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、各々水素であるか、或いは、
Ｒ６およびＲ７は、
【化４０】
2006206597.tif 000062
（式中ＲａおよびＲｂは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され、そしてＲｃ、ＲｄおよびＲｅは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および
【化４１】
2006206597.tif 000063
（式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、
Ｒ６は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ７は、Ｒ７ａＯＣ（Ｏ）−（式中Ｒ７ａはベンジルである。）であるか、または、
それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ６およびＲ７が、
【化４２】
2006206597.tif 000064
（式中Ｒｆ、Ｒｇ、ＲＨおよびＲｉは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択され、そして、
Ｒ８は水素である。）〕で表される化合物を、
（ａ）（ｉ）Ｒ２６−ＣＯＯＨ（式中Ｒ２６は低級アルキル、ハロアルキル、フェニルまたはハロフェニルである）、（ii）Ｒ２７−ＳＯ３Ｈ（式中Ｒ２７はＯＨ、Ｆ、低級アルキル、ハロアルキル、フェニル、低級アルキル置換フェニル、ハロフェニルまたはナフチル、および（ｉｉｉ）Ｒ２８−ＰＯ３Ｈ２（式中Ｒ２８はＯＨ、低級アルキルまたはフェニル、あるいはそれの組合せ、および
（ｂ）ホウ素含有還元剤の混合物（この混合物は上記の酸またはその組合せをホウ素含有還元剤に加えて作られる）と反応させ、次いで、
（ＩＩａ）段階（Ｉ）の反応混合物をホウ水素化試薬とＲ２９−ＣＯＯＨ（式中Ｒ２９は低級アルキル、ハロアルキル、フェニルまたはハロフェニルである。）の混合物と（該ホウ水素化試薬とＲ２９−ＣＯＯＨの混合物はＲ２９−ＣＯＯＨをホウ水素化試薬に添加することによって製造される）と反応させ、
または続いて、
（ＩＩｂ）段階（Ｉ）の反応混合物をホウ素錯化剤と反応させ、続いて得られた混合物をケトン還元剤と反応させることからなる、
式：
【化４３】
2006206597.tif 000065
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、各々水素であるか、或いは、
Ｒ６およびＲ７は、
【化４４】
2006206597.tif 000066
（式中ＲａおよびＲｂは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され、そしてＲｃ、ＲｄおよびＲｅは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および、
【化４５】
2006206597.tif 000067
（式中ナフチル環は、非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）から独立に選択されか、または、
Ｒ６は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ７は、Ｒ７ａＯＣ（Ｏ）−（式中Ｒ７ａはベンジルである。）であるか、または、
それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ６およびＲ７が、
【化４６】
2006206597.tif 000068
（式中Ｒｆ、Ｒｇ、ＲＨおよびＲｉは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であり、そして、
Ｒ８は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）である。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩の製造のための方法。
【請求項１８】
（Ｉ）式：
【化４７】
2006206597.tif 000069
（式中、Ｒ６およびＲ７は、各々ベンジルであり、そしてＲ８は、水素である。）で表される化合物を、メタンスルホン酸をホウ水素化ナトリウムに添加することによって製造されたＮａＢＨ４とメタンスルホン酸との混合物と反応させ、次いで（ＩＩ）段階（Ｉ）の反応混合物を、トリフルオロ酢酸をＮａＢＨ４に加えることによって製造されたＮａＢＨ４とトリフルオロ酢酸との混合物と反応させることからなる、
式：
【化４８】
2006206597.tif 000070
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、各々水素またはベンジルであり、Ｒ８は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”はｔ−ブチルオキシである。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩の製造のための請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式：
【化４９】
2006206597.tif 000071
（式中、Ｒ６およびＲ７は、各々ベンジルであり、およびＲ８は、水素である。）で表される化合物を、メタンスルホン酸をホウ水素化ナトリウムに加えることによって製造されたＮａＢＨ４とメタンスルホン酸との混合物と反応させ、続けて
（ＩＩ）段階（Ｉ）の反応混合物を、トリエタノールアミンと反応させて、続いて得られた混合物をＮａＢＨ４と反応させることからなる、
式：
【化５０】
2006206597.tif 000072
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、各々水素またはベンジルであり、そしてＲ８は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”はｔ−ブチルオキシである。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩の製造のための請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
式：
【化５１】
2006206597.tif 000073
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、
【化５２】
2006206597.tif 000074
（式中ＲａおよびＲｂは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され、そしてＲｃ、ＲｄおよびＲｅは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および
【化５３】
2006206597.tif 000075
（式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、
Ｒ６は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ７は、Ｒ７ａＯＣ（Ｏ）−（式中Ｒ７ａは低級アルキルである。）であるか、または、
それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ６およびＲ７が、
【化５４】
2006206597.tif 000076
（式中Ｒｆ、Ｒｇ、ＲＨおよびＲｉは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択され、そして、
Ｒ８は水素、低級アルキルまたはベンジルである。）〕で表される化合物を還元剤と反応させることよりなる、式：
【化５５】
2006206597.tif 000077
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、各々水素であるか、或いは、
Ｒ６およびＲ７は、
【化５６】
2006206597.tif 000078
（式中、ＲａおよびＲｂは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され、そしてＲｃ、ＲｄおよびＲｅは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および、
【化５７】
2006206597.tif 000079
（式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、
Ｒ６は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ７は、Ｒ７ａＯＣ（Ｏ）−（式中Ｒ７ａは低級アルキルである。）であるか、または、
それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ６およびＲ７が、
【化５８】
2006206597.tif 000080
（式中Ｒｆ、Ｒｇ、ＲＨおよびＲｉは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択され、そして、
Ｒ８は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）である。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩の製造のための方法。
【請求項２１】
式：
【化５９】
2006206597.tif 000081
（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は各々ベンジルである。）で表される化合物をＬｉＡｌＨ４と反応させることよりなる、式：
【化６０】
2006206597.tif 000082
（式中、Ｒ６、Ｒ７は、各々水素またはベンジルであり、そしてＲ８は、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”はｔ−ブチルオキシである。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩の製造のための請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
（Ｉ）式：
【化６１】
2006206597.tif 000083
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、
【化６２】
2006206597.tif 000084
（式中ＲａおよびＲｂは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され、そしてＲｃ、ＲｄおよびＲｅは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および、
【化６３】
2006206597.tif 000085
（式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、
Ｒ６は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ７は、Ｒ７ａＯＣ（Ｏ）−（式中Ｒ７ａは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか、または、
それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ６およびＲ７が、
【化６４】
2006206597.tif 000086
（式中Ｒｆ、Ｒｇ、ＲＨおよびＲｉは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択され、そして、
Ｒ８は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されており、そしてＲ”は、フェニル、低級アルキルまたはアルコキシである。）である。）である。〕で表される化合物をケトン還元剤と反応させ、続いて
（ＩＩ）段階（Ｉ）の生成物を接触水素化することよりなる、式：
【化６５】
2006206597.tif 000087
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、各々水素であるか、或いは、
Ｒ６およびＲ７は、
【化６６】
2006206597.tif 000088
（式中、ＲａおよびＲｂは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され、そしてＲｃ、ＲｄおよびＲｅは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および
【化６７】
2006206597.tif 000089
（式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）、または、
Ｒ６は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ７は、Ｒ７ａＯＣ（Ｏ）−（式中Ｒ７ａは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか、または、
それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ６およびＲ７が、
【化６８】
2006206597.tif 000090
（式中Ｒｆ、Ｒｇ、ＲＨおよびＲｉは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択され、そして、
Ｒ８は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）である。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩を製造する方法。
【請求項２３】
（Ｉ）式：
【化６９】
2006206597.tif 000091
（式中、Ｒ６およびＲ７は各々ベンジルであり、そしてＲ”はｔ−ブチルオキシである。）で表される化合物をトリエチルボロハイドライドリチウムと反応させ、続いて
（ＩＩ）段階（Ｉ）の生成物を接触水素化することよりなる、式：
【化７０】
2006206597.tif 000092
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、各々水素またはベンジルであり、そしてＲ８は、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”はｔ−ブチルオキシである。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩の製造のための請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
（Ｉ）式：
【化７１】
2006206597.tif 000093
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、
【化７２】
2006206597.tif 000094
（式中ＲａおよびＲｂは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され、そしてＲｃ、ＲｄおよびＲｅは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および
【化７３】
2006206597.tif 000095
（式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）、または、
Ｒ６は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ７は、  Ｒ７ａＯＣ（Ｏ）−（式中Ｒ７ａは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか、または、
それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ６およびＲ７が、
【化７４】
2006206597.tif 000096
（式中Ｒｆ、Ｒｇ、ＲＨおよびＲｉは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択され、そして、
Ｒ８は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）である。）である。〕で表される化合物をホウ素含有還元剤と反応させ、続いて
（ＩＩ）段階（Ｉ）の生成物とケトン還元剤との反応を行うことよりなる、
式：
【化７５】
2006206597.tif 000097
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、各々水素であるか、或いは、
Ｒ６およびＲ７は、
【化７６】
2006206597.tif 000098
（式中、ＲａおよびＲｂは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され、そしてＲｃ、ＲｄおよびＲｅは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および
【化７７】
2006206597.tif 000099
（式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、
Ｒ６は、上述に定義されたとおりであり、そしてＲ７は、Ｒ７ａＯＣ（Ｏ）−（式中Ｒ７ａは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか、または、
それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ６およびＲ７が、
【化７８】
2006206597.tif 000100
（式中Ｒｆ、Ｒｇ、ＲＨおよびＲｉは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択され、そして、
Ｒ８は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）である。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩の製造のための方法。
【請求項２５】
（Ｉ）式：
【化７９】
2006206597.tif 000101
（式中、Ｒ６およびＲ７は各々ベンジルであり、そしてＲ”はｔ−ブチルオキシである。）で表される化合物をボランテトラヒドロフラン錯体と反応させ、続いて
（ＩＩ）段階（Ｉ）の生成物とＬｉＡｌＨ４またはＫＢＨ４との反応を行うことよりなる、
式：
【化８０】
2006206597.tif 000102
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、各々水素またはベンジルであり、そしてＲ８は、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”はｔ−ブチルオキシである。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩の製造のための請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換２，５−ジアミノ−３−ヒドロキシヘキサンの製造のために有用である中間体類および方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤である化合物類は、インビトロおよびインビボでＨＩＶプロテアーゼを阻害するのに有用であり、ＨＩＶ感染を阻害するのに有用である。ある種のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤類は、置換２，５−ジアミノ−３−ヒドロキシヘキサン部分を含む。特に興味あるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤類は、式１：
【０００３】
【化８１】
2006206597.tif 000002
［式中、ＡはＲ２ＮＨＣＨ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−であり、ＢはＲ２ａであるか、または、ＡはＲ２ａであり、ＢはＲ２ＮＨＣＨ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は低級アルキルであり、そしてＲ２およびＲ２ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｒ４（式中、出現ごとに、Ｒ３はＯ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ５）−（式中、Ｒ５は水素または低級アルキルである。）から独立に選択され、そして出現ごとに、Ｒ４は複素環または複素環アルキルから独立に選択される。）である。］で表される化合物であるか、或いは医薬上許容しうるその塩、プロドラッグまたはエステルである。式１で表される化合物類は、１９９２年５月２７日に発行された欧州特許出願ＥＰ０４８６９４８号に開示されている。
【０００４】
式１で表される好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、式２ａ：
【０００５】
【化８２】
2006206597.tif 000003
で表される化合物、あるいは医薬上許容しうるその塩、プロドラッグまたはエステルである。
【０００６】
式１で表される別の好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、式２ｂ：
【０００７】
【化８３】
2006206597.tif 000004
で表される化合物である。
【０００８】
式２ｂで表される化合物は、１９９４年７月７日に発行されたＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９４／１４４３６号で開示されており、これを参照して本明細書の一部とする。
【０００９】
式１および２で表される化合物類を製造するために特に有用である中間体は、式３：
【００１０】
【化８４】
2006206597.tif 000005
〔式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素およびＮ保護基から独立に選択される。〕で表される実質的に純粋な化合物であるか、またはそれの酸付加塩である。好ましいＮ保護基Ｒ６およびＲ７は、
【００１１】
【化８５】
2006206597.tif 000006
（式中ＲａおよびＲｂは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され、そしてＲｃ、ＲｄおよびＲｅは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および
【００１２】
【化８６】
2006206597.tif 000007
（式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）から独立に選択される。
【００１３】
代わりに、それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ６およびＲ７が、
【００１４】
【化８７】
2006206597.tif 000008
（式中、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲＨおよびＲｉは水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される。）である。
【００１５】
さらに、Ｒ７は、Ｒ７ａＯＣ（Ｏ）−〔式中Ｒ７ａは低級アルキル（好ましくは、ｔ−ブチル）またはベンジルである。〕であってよい。
【００１６】
さらに好ましいＮ保護基Ｒ６およびＲ７は、Ｒ６およびＲ７がベンジルおよび置換ベンジル（ここで、ベンジル基のフェニル環は、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）から独立に選択されたものである。最も好ましいＮ保護基Ｒ６およびＲ７は、Ｒ６およびＲ７が各々ベンジルであるものである。
【００１７】
好ましいＮ保護基Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”〔式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェニル（ここで、フェニル環は非置換であっても、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されていてもよい。）である。〕である。最も好ましいＮ保護基Ｒ８は、ｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【００１８】
式３で表される好ましい中間体類は、（ｉ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々水素であるか、または（ii）Ｒ６およびＲ７は、各々ベンジルまたは置換ベンジル（ここで、ベンジル基のフェニル環は、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）、または、それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ６およびＲ７が、
【００１９】
【化８８】
2006206597.tif 000009
（式中Ｒｆ、Ｒｇ、ＲＨおよびＲｉは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であり、そしてＲ８は水素またはｔ−ブチルオキシカルボニルであるか、または（ｉｉｉ）Ｒ６およびＲ７が水素で、そしてＲ８がｔ−ブチルオキシカルボニルである化合物である。
【発明の開示】
【００２０】
本発明は、式３で表される実質的に純粋な化合物の製造のための中間体および方法に関する。本発明の方法で重要な中間体は、式４：
【００２１】
【化８９】
2006206597.tif 000010
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、
【００２２】
【化９０】
2006206597.tif 000011
（式中ＲａおよびＲｂは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され、そしてＲｃ、ＲｄおよびＲｅは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および
【００２３】
【化９１】
2006206597.tif 000012
（式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、
Ｒ６は、上述に定義されたとおりであり、そしてＲ７は、Ｒ７ａＯＣ（Ｏ）−（式中Ｒ７ａは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか、または、
それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ６およびＲ７が、
【００２４】
【化９２】
2006206597.tif 000013
（式中、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲＨおよびＲｉは水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であり、そしてＲ８は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）である。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩である。
【００２５】
好ましい中間体は、式４〔式中Ｒ６およびＲ７は、ベンジルおよび置換ベンジル（ここで、ベンジル基のフェニル環は、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択された１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。）から独立に選択され、そしてＲ８は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は、低級アルキル、アルコキシまたはフェニル（ここで、フェニル環は低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択された１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。）である。）である。〕で表される化合物である。
【００２６】
さらに好ましい中間体は、式４（式中、Ｒ６およびＲ７は、ベンジルであり、そしてＲ８は水素およびｔ−ブチルオキシカルボニルである。）で表される化合物である。
【００２７】
本発明の方法での別の主要な中間体は、式６：
【００２８】
【化９３】
2006206597.tif 000014
（式中、Ｒ６およびＲ７は、
【００２９】
【化９４】
2006206597.tif 000015
（式中、ＲａおよびＲｂは水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され、そしてＲｃ、ＲｄおよびＲｅは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および、
【００３０】
【化９５】
2006206597.tif 000016
（式中、ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択された１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、
Ｒ６は、上記に定義されるとおりであり、そしてＲ７は、Ｒ７ａＯＣ（Ｏ）−（式中、Ｒ７ａは、低級アルキルまたはベンジルである。）であるか、または、
それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ６およびＲ７が、
【００３１】
【化９６】
2006206597.tif 000017
（式中、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲＨおよびＲｉは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される。）で表される化合物か、または、それの酸付加塩である。
【００３２】
好ましい中間体は、式６〔式中、Ｒ６およびＲ７は、ベンジルおよび置換ベンジル（式中、ベンジル基のフェニル環は低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択された１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。）から独立に選択される。〕で表される化合物である。
【００３３】
さらに好ましい中間体は、式６（式中、Ｒ６およびＲ７はベンジルである。）で表される化合物である。
【００３４】
４および６の製造の方法は、反応図式Ｉに示される。Ｌ−フェニルアラニンをＮ保護（例えば、Ｒ６およびＲ７が共にベンジルである。）およびエステル化（例えば、Ｒが低級アルキルまたはベンジルである。）し、化合物５を得る。不活性溶媒中で５をアセトニトリルのα−カルバニオンと反応させると、ニトリル６が生ずる。適切な不活性溶媒としては、エーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテルなど）、またはエーテル性溶媒と炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど）の混合物が挙げられる。好ましい溶媒は、ＴＨＦ／ヘプタン混合物である。アセトニトリルのα−カルバニオンは、アセトニトリルを、ナトリウムアミド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、ｎ−ＢｕＬｉなどの塩基と反応させることによって製造しうる。代わりに、５をシアノマロン酸ｔ−ブチルのエノラートと反応させ、それに続く脱カルボアルコキシル化により、ニトリル６が得られる。ニトリル６をベンジルグリニャール（例えば、塩化ベンジルマグネシウム）と反応させると、エナミン４が得られる。
【００３５】
４から３を製造する方法は、反応図式ＩＩに示される。反応図式ＩＩの方法で、Ｒ７がＲ７ａＯＣ（Ｏ）−である場合は、Ｒ７ａはベンジルである。カルボン酸（Ｒ２５−ＣＯＯＨ、式中、Ｒ２５は低級アルキル、ハロアルキル、フェニルまたはハロフェニルである。）の存在下で、不活性溶媒中、エナミン：還元剤：カルボン酸を１：約１〜約２０：約１〜約２０のモル比で、４をホウ水素化ホウ素還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＬｉＢＨ４、ＫＢＨ４、Ｋ（ＯｉＰｒ）３ＢＨ、Ｎａ（ＯＭｅ）３ＢＨなど）と反応させると、７（すなわち、３ａ（式中Ｒ８は水素である））が生ずる。好ましい還元剤は、ＮａＣＮＢＨ３であり、そして好ましいカルボン酸は、トリフルオロ酢酸である。エナミン：還元剤：カルボン酸の好ましい比率は、１：約４：約４である。この方法では、還元剤をエナミンの溶液に加え、続いてカルボン酸の添加を行う。
【００３６】
４から３を製造する別法は、ワンポット２段反応手順を包含する。この代替製法の最初の段階で、エナミンをホウ素含有還元剤〔ここで、還元剤は予め、（ｉ）Ｒ２６−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ２６は低級アルキル、ハロアルキル、フェニルまたはハロフェニルである。）、（ii）Ｒ２７−ＳＯ３Ｈ（式中、Ｒ２７はＯＨ、Ｆ、低級アルキル、ハロアルキル、フェニル、低級アルキル置換フェニル、ハロフェニルまたはナフチルである。）および（ｉｉｉ）Ｒ２８−ＰＯ３Ｈ２（式中、Ｒ２８はＯＨ、低級アルキルまたはフェニルから選択される酸、または前記酸の組合せと反応させる。）と反応させる。
【００３７】
ホウ素含有還元剤の例としては、ホウ水素化還元剤（例えばば、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３、ＬｉＢＨ４、ＫＢＨ４など）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、（Ｒ）−Ｂ−イソピノカンフェイル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンまたは（Ｓ）−Ｂ−イソピノカンフェイル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン等のようなホウ素含有還元剤、およびボランアミン錯体類〔例えば、ボランアンモニア錯体、ボラン−ｔ−ブチルアミン錯体、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン錯体、ボラン−ジメチルアミン錯体、４−（ボラン−ジメチルアミノ）ピリジン錯体、ボラン−４−エチルモルホリン錯体、ボラン−２，６−ルチジン錯体、ボラン−４−メチルモルホリン錯体、ボラン−モルホリン錯体、ボラン−４−フェニルモルホリン錯体、ボラン−ピペラジン錯体、ボラン−ピペリジン錯体、ボラン−ポリ（２−ビニルピリジン）錯体、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−ピロール錯体、ボラン−トリメチルアミン錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体等〕、ボランエーテル錯体（例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等）、ボランスルフィド錯体（例えば、ボラン−メチルスルフィド錯体、ボラン−１，４−オキサチアン等）およびボランホスフィン錯体（例えば、ボラン−トリブチルホスフィン錯体、ボラン−トリフェニルホスフィン錯体等）等のＢＨ３錯体が挙げられる。
【００３８】
好ましいボロン含有還元剤は、ホウ水素化還元剤である。好ましいホウ水素化還元剤は、ＮａＢＨ４である。
【００３９】
酸類Ｒ２６−ＣＯＯＨの例としては、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、ジフルオロ酢酸、安息香酸およびペンタフルオロ安息香酸が挙げられる。酸類Ｒ２７−ＳＯ３Ｈの例としては、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン酸、フェニルスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。酸類Ｒ２８−ＰＯ３Ｈ２の例としては、リン酸、メチルホスホン酸、エチルホスホン酸およびフェニルホスホン酸が挙げられる。
【００４０】
好ましい酸は、Ｒ２７−ＳＯ３Ｈである。さらに好ましい酸は、メタンスルホン酸である。
【００４１】
別法の第１段階では、不活性溶媒中で酸をホウ素含有還元剤に加える。その後、エナミンをホウ素含有還元剤／酸錯体に加える。この別法の第１段階で、エナミン：還元剤：酸のモル比は、１：約１〜約１０：約２〜約２０である。
【００４２】
別法の第１段階で、エナミン：還元剤：酸のさらに好ましいモル比は、１：約２〜約４：約４〜約１０である。エナミン：還元剤：酸の最も好ましいモル比は、１：約２．５：約６である。
【００４３】
この方法についての適切な不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル等のようなアルキル−およびアリール−エーテルおよびポリエーテルが挙げられる。
【００４４】
別法の第１段階で、エナミンをホウ素含有還元剤／酸錯体に加える前に、所望によりプロトン性溶媒（例えば、イソプロパノール、エタノール、メタノール、水等）をホウ素含有還元剤／酸錯体に加えうる。その代わりに、エナミンをホウ素含有還元剤／酸錯体に加える前に、プロトン性溶媒をエナミンと混合してもよい。プロトン性溶媒は、約０〜約１０モル当量（エナミンに基づいて）の量で添加される。好ましいプロトン性溶媒は、約７モル当量の量のイソプロパノールである。
【００４５】
別法の第２段階には、第１段階から得られた反応混合物（すなわち、還元基質）に、ホウ水素化試薬（例えば、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＫＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３等、好ましくはＮａＢＨ４）とカルボン酸〔Ｒ２９−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ２９は低級アルキル、ハロアルキル、フェニルまたはハロフェニルである。）〕の錯体を加えて、７〔すなわち、Ｒ８が水素である３〕とすることが包含される。ホウ水素化試薬／カルボン酸錯体は、不活性溶媒中で酸をホウ水素化試薬に加えることで製造される。
【００４６】
別法の第２段階で、好ましいカルボン酸は、トリフルオロ酢酸である。この別法の第２段階で、還元基質：ホウ水素化試薬：カルボン酸のモル比は、１：約１〜約８：約１〜約２４である。還元基質：ホウ水素化試薬：カルボン酸の好ましいモル比は、１：約４：約４〜約１２である。還元基質：ホウ水素化試薬：カルボン酸の最も好ましいモル比は、１：約４：約５である。
【００４７】
別法の第２段階は、第１段階から得られる反応混合物（すなわち、還元基質）に、モノ−、ジ−またはトリ−エタノールアミン、ジアミノエタン、ジアミノプロパン、エチレングリコール、プロピレングリコール等のようなホウ素錯化剤を加え、続いて不活性溶媒中でケトン還元剤〔例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＬｉＢＨ４、ＫＢＨ４、Ｋ（ＯｉＰｒ）３ＢＨ、Ｎａ（ＯＭｅ）３ＢＨ等、好ましくは、ＮａＢＨ４〕を固形物または溶液として添加して、７〔すなわち、Ｒ８が水素である３〕とすることもできる。適切な不活性溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、トリグライム等が挙げられる。
【００４８】
別法の第２段階のこの型で、好ましいホウ素錯化剤は、トリエタノールアミンであり、そして好ましいケトン還元剤はＮａＢＨ４である。還元基質：ホウ素錯化剤：ケトン還元剤のモル比は、１：約３〜約４：約２〜約３である。還元基質：ホウ素錯化剤：ケトン還元剤の好ましいモル比は、１：約３：約２．５である。ＮａＢＨ４に対する好ましい溶媒は、ジメチルアセトアミドである。
【００４９】
化合物７は、水素化（例えば、Ｈ２およびＰｄ／Ｃ、またはＨ２およびＰｄ（ＯＨ）２、または蟻酸およびＰｄ／Ｃ、または蟻酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃ等で）によりＮ−脱保護されて、式３ｂ（Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々水素である。）で表される化合物とし得る。
【００５０】
別法として、化合物７の遊離５−アミノ基はＮ保護（例えば、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチルまたは他の活性化ｔ−ブチルオキシカルボニルエステル類またはアジド類と反応させることによりｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基として）されうる。２−アミノ基上のＮ保護基は、上述のとおり選択的に取り除き、式３ｃ（式中、Ｒ６およびＲ７は水素であり、そしてＲ８はＮ保護基である。）で表される化合物とし得る。
【００５１】
式３ｃで表される化合物の好ましい具体例は、Ｒ８がｔ−ブチルオキシカルボニルである化合物である。この化合物を単離しそして精製するための好ましい方法には、有機カルボン酸との塩に変換して結晶化することを包含する。適切な有機カルボン酸の例としては、コハク酸、フマル酸、マロン酸、グルタル酸、ケイ皮酸、リンゴ酸、マンデル酸、シュウ酸、酒石酸、アジピン酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸等が挙げられる。好ましいカルボン酸は、コハク酸およびフマル酸である。
【００５２】
一方または他方がＮ−保護された形態の式３の化合物を使用すると、それ以外のアミノ基をＮ−保護するのと同時に、２−アミノ基または５−アミノ基のいずれかを選択的にさらに機能化することが可能である。
【００５３】
化合物４から化合物７を製造する代替法を反応図式ＩＩＩに示す。反応図式ＩＩＩの方法で、Ｒ７がＲ７ａＯＣ（Ｏ）−である場合には、Ｒ７ａは低級アルキルである。４とＲ９ＯＮＨ２（Ｒ９は水素、低級アルキルまたはベンジルである。）との反応は、オキシム８を与える。オキシム８の還元（例えば、ＬｉＡｌＨ４による）は、７を生ずる。
【００５４】
４から３を製造する代替法を反応図式ＩＶに示す。エナミン４の遊離アミノ基を保護して、化合物９（Ｒ”はフェニル、置換フェニル、低級アルキル、ベンジルオキシまたはアルコキシである。）を得ることができる。Ｒ６およびＲ７は各々ベンジルであり、そしてＲ”がｔ−ブチルオキシであるのが好ましい。９をケトン還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム、リチウム・トリエチルボロハイドライドまたはホウ水素化ナトリウム等）と反応させると、アルコール１０を得る。１０を水素および水素化触媒（例えば、酸化白金、炭素上の水酸化パラジウムまたは炭素上の白金等）で水素化すると、ジ−Ｎ−保護された３となる。ジ−Ｎ−保護された３の選択的Ｎ−脱保護により、モノ−Ｎ−保護３ａまたは３ｃが得られる。モノ−Ｎ−保護３ａまたは３ｃの他のアミノ基を引き続き脱保護すると、非保護ジアミノアルコール３ｂを提供する。
【００５５】
９から３を製造する別法を反応図式Ｖに示す。９（Ｒ６、Ｒ７およびＲ”は、先に定義されたとおりである。Ｒ６およびＲ７はベンジルで、そしてＲ”はｔ−ブチルオキシであるのが好ましい。）を、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、（Ｒ）−Ｂ−イソピノカンフェイル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンまたは（Ｓ）−Ｂ−イソピノカンフェイル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン等のようなホウ素含有還元剤、錯化および非錯化溶媒中のボラン溶液（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジオキソランまたは塩化メチレン中のボラン溶液等、或いはそれの混合物）或いはボランエーテル錯体（例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等）、ボランスルフィド錯体（例えば、ボラン−メチルスルフィド錯体、ボラン−１，４−オキサチアン等）、またはボランホスフィン錯体（例えば、ボラン−トリブチルホスフィン錯体、ボラン−トリフェニルホスフィン錯体等）およびその均等物のようなＢＨ３錯体と反応させると、ケトン１１が得られる。好ましいホウ素含有還元剤はボラン−テトラヒドロフラン錯体である。ケトン１１を、例えばＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＬｉＢＨ４、ＫＢＨ４、Ｋ（ＯｉＰｒ）３ＢＨ、Ｎａ（ＯＭｅ）３ＢＨ等で還元すると、ジ−Ｎ−保護された３が生ずる。好ましいケトン還元剤はＬｉＡｌＨ４またはＫＢＨ４である。
【００５６】
【化９７】
2006206597.tif 000018
【００５７】
【化９８】
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【００５８】
【化９９】
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【００５９】
【化１００】
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【００６０】
【化１０１】
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【００６１】
ここで使用される「低級アルキル」の語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２級ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル等を非限定的に含む、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカル（基）を意味する。
【００６２】
ここで使用される「アルコキシ」の語は、−ＯＲ１０（式中、Ｒ１０は低級アルキル基である。）を意味する。
【００６３】
ここで使用される「ハロ」の語は、Ｆ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩを意味する。
【００６４】
ここで使用される「ハロアルキル」の語は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、クロロエチル、２，２−ジクロロエチル等を非限定的に含む、１つまたはそれ以上の水素原子がハロゲンに置換された低級アルキル基を意味する。
【００６５】
ここで使用される「ハロフェニル」の語は、クロロフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、ヨードフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，４，５−テトラフルオロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル等を非限定的に含む、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの水素原子がハロゲンに置換されたフェニル基を意味する。
【００６６】
本発明の化合物の酸付加塩は、本発明のアミン含有化合物を無機または有機酸と反応させて得ることができる。これらの塩は、以下のものを含むが、それに限定されない。：アセテート、アジペート、アルギネート、シトレート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルフォネート、ビスルフェート、ブチレート、カンフォレート、カンフォルスルホネート、ジグルコネート、シクロペンタンプロピオネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、フマレート、ハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、ハイドロイオダイド、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート（イセチオネート）、ラクテート、マレエート、マロネート、グルタレート、マレート、マンデレート、メタンスルホネート、ニコチネート、２−ナフタレンスルホネート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タートレート、チオシアネート、ｐ−トルエンスルホネートおよびウンデカノエート。
【００６７】
酸付加塩形成に使用しうる酸の例としては、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸のような有機酸、さらには上記した他の酸が挙げられる。
【００６８】
ここで使用される「実質的に純粋」の語は、混入した他の立体異性体（エナンチオマーまたはジアステレオマー）が１０％より多くなく、好ましくは他の立体異性体が５％より多くなく、最も好ましくは他の立体異性体が３％より多くない化合物を意味する。
【００６９】
ここで使用されるとおり、「Ｓ」および「Ｒ」配置の語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４レコメンデーション・フォー・セクション・イー、ファンダメンタル・ステレオケミストリー、ＰｕＲｅＡｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５，１３−３０によって定義されているとおりである。
【００７０】
以下の例は、本発明の化合物および方法をさらに例示するであろう。
【実施例】
【００７１】
実施例１
（Ｌ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニン  ベンジルエステル
Ｌ−フェニルアラニン（１６１ｋｇ、９７５モル）、炭酸カリウム（４４５ｋｇ、３２２０モル）、水（６７５Ｌ）、エタノール（３４０Ｌ）および塩化ベンジル（４１５ｋｇ、３２７５モル）を含有する溶液を、１０〜２４時間、９０±１５℃に加熱した。反応混合物を６０℃に冷却し、下層の水層を取り除いた。ヘプタン（８５０Ｌ）および水（３８５Ｌ）を有機物に添加し、攪拌し、層を分離した。有機物を水／メタノール混合物（１５０Ｌ／１５０Ｌ）で１回洗浄した。有機物を留去して所望の生成物を油状物として得、次の段階に精製なしで使用する。
【００７２】
ＩＲ（ニート）３０９０、３０５０、３０３０、１７３０、１４９５、１４５０、１１６０ｃｍ−１、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５〜７．０（ｍ，２０Ｈ）、５．３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、５．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、４．０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１４．４Ｈｚ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７２．０、１３９．２、１３８．０、１３５．９、１２９．４、１２８．６、１２８．５、１２８．４、１２８．２、１２８．１、１２８．１、１２６．９、１２６．２、６６．０、６２．３、５４．３、３５．６。［α］Ｄ−７９°（ｃ＝０．９，ＤＭＦ）。
【００７３】
実施例２ａ
４Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−オキソ−５−フェニル−ペンタノニトリル
５２０ｍＬテトラヒドロフランおよび４２０ｍＬアセトニトリル中に実施例１の生成物（すなわち、ベンジルエステル）（約０．４５モル）を含有する溶液を、窒素下で−４０℃まで冷却した。８５０ｍＬテトラヒドロフラン中にナトリウムアミド（４８．７ｇ、１．２５モル）を含有する第２の溶液を−４０℃に冷却した。このナトリウムアミド溶液に７５ｍＬアセトニトリルをゆっくりと加え、得られた溶液を１５分間以上−４０℃で攪拌した。ナトリウムアミド／アセトニトリル溶液を−４０℃でゆっくりと上記ベンジルエステル溶液に加えた。混合溶液を１時間−４０℃で攪拌し、１１５０ｍＬの２５％（ｗ／Ｖ）クエン酸溶液で反応停止した。得られたスラリーを周囲温度に加温し、有機物を分離した。この有機物を３５０ｍＬの２５％（ｗ／Ｖ）塩化ナトリウム溶液で洗浄し、９００ｍＬのヘプタンで希釈した。この有機物を９００ｍＬの５％（ｗ／Ｖ）塩化ナトリウム溶液で３回、９００ｍＬの１０％メタノール性水溶液で２回、９００ｍＬの１５％メタノール性水溶液で１回、そしてさらに９００ｍＬの２０％メタノール性水溶液で１回洗浄した。有機物を留去し、得られた材料を７００ｍＬの熱エタノール中に溶かした。室温まで冷却すると、所望の生成物が沈殿した。濾過するとＬ−フェニルアラニンから５９％の収率で、所望の生成物を得た。
【００７４】
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３０９０、３０５０、３０３０、２２５０、１７３５、１６００、１４９０、１４５０、１３７０、１３００、１２１５ｃｍ−１、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３（ｍ，１５Ｈ）、３．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ）、３．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０、１０．５Ｈｚ）、３．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５、１３．５Ｈｚ）、３．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１３．５Ｈｚ）、３．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９７．０、１３８．４、１３８．０、１２９．５、１２９．０、１２８．８、１２８．６、１２７．８、１２６．４、６８．６、５４．８、３０．０、２８．４。［α］Ｄ−９５°（ｃ＝０．５，ＤＭＦ）。
【００７５】
実施例２ｂ
４Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−オキソ−５−フェニル−ペンタノニトリルの別の製造法
フラスコに、窒素下でナトリウムアミド（５．８ｇ，１３４ミリモル）を入れ、続いて１００ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加えた。攪拌溶液を０℃に冷却した。アセトニトリル（８．６ｍＬ、１６５ミリモル）を１分かけて加えた。この溶液を５±５℃で、３０分間攪拌した。１２５ｍＬのＭＴＢＥ中に（Ｌ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニン・ベンジルエステル（２５ｇ、９０％純度、５１．６ミリモル）を含む溶液を１５分間かけて添加し、反応が完了するまで（約３時間）、得られた不均質混合物を５±５℃で攪拌した。反応を１００ｍＬの２５％ｗ／Ｖクエン酸水溶液で停止し、２５℃に加温して層を分離した。有機物を１００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。水層を分離し、有機物を濾過して真空中で濃縮した。５０ｍＬのエタノールから残渣を結晶化して、１３．８ｇの所望の生成物を白色固体として得た。
【００７６】
実施例２ｃ
４Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−オキソ−５−フェニル−ペンタノニトリルの別の製造法
０℃に冷却したナトリウムアミド（１２０ｋｇ，３０７７モル）、ヘプタン（１１９４Ｌ）、およびテトラヒドロフラン（５９０Ｌ）を含有する溶液に、実施例１の生成物（すなわち、ベンジルエステル）（約９７５モル）、テトラヒドロフラン（２９０Ｌ）、ヘプタン（５７０Ｌ）およびアセトニトリル（１１４Ｌ）を含有する溶液を添加した。添加は、５℃より低い温度を維持しながら行った。混合溶液を０±５℃で約１時間攪拌し、２５％クエン酸溶液（１５４０Ｌ）でｐＨを５．０〜７．０に調整して反応停止した。上部有機層を分離し、そして２５％塩化ナトリウム水溶液（７１５ｋｇ）で洗浄し、活性炭（２ｋｇ）で処理し、溶媒を留去した。得られた残渣を５５℃エタノール／水溶液（８０９ｋｇ／４０４ｋｇ）から結晶化した。結晶化する前に溶液を０℃に冷却して、約２１５ｋｇの所望の生成物を得た。
【００７７】
実施例３
４Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−オキソ−５−フェニル−ペンタノニトリルの別の製造法
温度計、窒素入口、均圧添加漏斗および機械的攪拌器を具備した１リットル容ジャケット付反応フラスコに、テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトシキド（３２ｇ、０．２８９モル、３．０当量）の溶液を加え、−１０℃の内部温度に冷却した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ、０．２８９モル、３．０当量）中の実施例１の生成物（すなわち、ベンジルエステル）（４２．０ｇ、０．０９６４モル、１．０当量）の溶液を、これに均圧添加漏斗から２０分かけて加えた。添加の間、内部温度を−５℃に上げた。反応（透明なオレンジ色となる）混合物をさらに３０分間−１０℃で攪拌した。ベンジルエステル溶液添加後、その一部を１０％クエン酸水溶液で反応停止し、ヘプタンの間に分配した試料をＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、１ｍＬ／分、ヘプタン中に１０％のイソロパノール、＠２０５ｎｍ）し、出発材料が残っていないこと、さらに所望のニトリルがＳ異性体主成分として９３％ｅｅで存在することを認めた。反応器の残りの内容物を０℃に３０分かけて加温した。クエン酸（１０％水溶液、２００ｍＬ）、続いてヘプタン（１００ｍＬ）を加え、反応内容物を２０℃に加温した。水相を分離し、有機相を１０％塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、水相を分離した。４５℃浴を使用して有機相を真空中で濃縮した。ｎ−ブタノール（１００ｍＬ）を加え、内容物が容量でおおよそ１０％に減少するまで、真空蒸留した。機械的に攪拌しながら得られた懸濁物を２０℃に冷却し、その温度で１８時間保持した。固体を濾過し、４５℃で真空乾燥させた。最初の回収物は２０．５ｇ（５７％）であった。この材料は、ＨＰＬＣで＞９８％純度であった。
【００７８】
実施例４
２−アミノ−５Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−４−オキソ−１，６−ジフェニルヘキス−２−エン
テトラヒドロフラン（２８８Ｌ）中に実施例２のニトリル生成物（９０Ｋｇ、２４４モル）を含む−５℃溶液に、塩化ベンジルマグネシウム（３７８Ｋｇ、ＴＨＦ中２Ｍ、７０８モル）を加えた。溶液を周囲温度に加温し、そして分析結果が出発物質残存を示さなくなるまで攪拌した。溶液を−５℃に再冷却し、ゆっくりと１５％クエン酸（４６５ｋｇ）の溶液に移した。追加のテトラヒドロフラン（８５Ｌ）を使用して当初の容器をすすぎ、これをクエン酸停止容器に加えた。有機物を分離し、１０％塩化ナトリウム（２３５ｋｇ）で洗浄し、溶媒を留去して固体にした。再度エタノール（２８９Ｌ）から生成物を再度ストリップし、８０℃エタノール（５８１Ｌ）に溶かした。室温に冷却し１２時間攪拌した後、得られた生成物を濾過し、３０℃で真空乾燥機内で乾燥させて、約９５ｋｇの所望の生成物を得た。
【００７９】
融点１０１〜１０２℃、ＩＲ（ＣＤＣｌ３）３６３０、
３５００、３１１０、３０６０、３０３０、２２３０、
１６２０、１５９５、１５２０、１４９５、１４５０ｃｍ−１、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．８（広幅ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ，２０Ｈ）、５．１（ｓ，１Ｈ）、４．９（広幅ｓ、１Ｈ）、３．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、３．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、３．５（ｍ，３Ｈ）、３．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、１４．４Ｈｚ）、３．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，１４．４Ｈｚ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１９８．０、１６２．８、１４０．２、１４０．１、１３６．０、１２９．５、１２９．３、１２８．９、１２８．７、１２８．１、１２８．０、１２７．３、１２６．７、１２５．６、９６．９、６６．５、５４．３、４２．３、３２．４。［α］Ｄ−１４７°（ｃ＝０．５，ＤＭＦ）。
【００８０】
実施例５ａ
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニル−ヘキサン
Ａ．テトラヒドロフラン（１５７Ｌ）中にホウ水素化ナトリウム（６．６ｋｇ、１７５モル）を含有する懸濁物を、−１０±５℃未満に冷却した。メタンスルホン酸（４１．６ｋｇ、４３３モル）をゆっくりと加え、添加の間温度を０℃未満に維持した。添加が完了したら、０℃未満の温度を維持しながら、水（６Ｌ、３３３モル）、実施例４の生成物（２０ｋｇ、４３モル）およびテトラヒドロフラン（６１Ｌ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を少なくとも１９時間、０±５℃で攪拌した。
【００８１】
Ｂ．分離フラスコに、ホウ水素化ナトリウム（６．６ｋｇ、１７５モル）およびテトラヒドロフラン（１５７Ｌ）を加えた。−５±５℃に冷却した後、１５℃未満の温度に維持しながらトリフルオロ酢酸（２４．８ｋｇ、２１８モル）を加えた。溶液を３０分間、１５±５℃で攪拌し、１５℃未満の温度に維持しながら、段階Ａから得られる反応混合物に加えた。反応が完了するまで、これを２０±５℃で攪拌した。その後、溶液を１０±５℃に冷却し、３ＮのＮａＯＨ（１９５ｋｇ）で反応停止した。ｔ−ブチルメチルエーテル（１６２Ｌ）を加えて攪拌した後、有機層を分離し、０．５ＮのＮａＯＨ（２００ｋｇ）で１回、２０％ｗ／Ｖ塩化アンモニウム水溶液（１９５ｋｇ）で１回、そして２５％塩化ナトリウム水溶液（１６０ｋｇ）で２回洗浄した。溶媒を留去して所望の生成物を油状物として得、これ次の段階に直接使用した。
【００８２】
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３５１０、３４００、３１１０、３０６０、３０３０、１６３０、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ３）δ７．２（ｍ，２０Ｈ）、４．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｍ，１Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４０．８、１４０．１、１３８．２、１２９．４、１２９．４、１２８．６、１２８．４、１２８．３、１２８．２、１２６．８、１２６．３、１２５．７、７２．０、６３．６、５４．９、５３．３、４６．２、４０．１、３０．２。
【００８３】
実施例５ｂ
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニル−ヘキサンの別の製造法
１，２−ジメトキシエタン（１３５６Ｌ）中にホウ水素化ナトリウム（３０ｋｇ、７９３モル）を含有する懸濁物を、−５℃未満に冷却した。５℃未満の温度に維持しながら、メタンスルホン酸（１９２ｋｇ、１９９８モル）をゆっくりと加えた。添加が完了したら、５℃未満の温度に維持しながらイソプロパノール（１４２Ｌ、１８４９モル）、実施例４の生成物（１２３ｋｇ、２６７モル）および１，２−ジメトキシエタン（３１１Ｌ）の溶液を、ホウ水素化物溶液にゆっくりと加えた。混合物を１２時間以上、０±５℃で攪拌した。
【００８４】
その後、トリエタノールアミン（１１８ｋｇ）の追加で反応を停止した。反応混合物の温度は、停止反応の間、５℃未満に維持した。その後、１０℃未満に温度を維持しながら、ホウ水素化ナトリウム（２５ｋｇ、６６１モル）およびジメチルアセトアミド（１８４ｋｇ）を含有する別の溶液を加えた。溶液を３時間、１０±５℃で攪拌した。その後、水（１３７５Ｌ）で溶液を反応停止し、３０分間激しく攪拌した。ｔ−ブチルメチルエーテル（１０９６Ｌ）と混合した後、有機層を分離し、３％ＮａＯＨ（４４３ｋｇ）で１回、２０％ｗ／Ｖ塩化アンモニウム水溶液（１４９２ｋｇ）で１回、そして２５％塩化ナトリウム水溶液（１５８８ｋｇ）で１回洗浄した。有機物をストリップし、所望の生成物を油状物として得た。
【００８５】
実施例６
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニル−ヘキサン二塩酸塩
メタノール（２５０ｋｇ）中に［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（２０ｋｇ、４３．１モル）を含む攪拌溶液に、水（２３ｋｇ）中に蟻酸アンモニウム（１３．６ｋｇ、２１５モル）を含む水溶液、および炭素上の５％湿潤パラジウム（４．０ｋｇ、デグサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）触媒、Ｅ１０１ＮＥ／Ｗ、重量でおおよそ５０〜６０％の水）を含む懸濁水溶液を添加した。得られた懸濁物を加熱して６時間還流（７０±１０℃）し、その後室温に冷却した。珪藻土の床を通して懸濁物を濾過した。ケーキをメタノール（２×３０ｋｇ）で洗浄した。濾液を真空蒸留で濃縮して、水性油状物とした。この水性残渣を１ＮのＮａＯＨ（２００Ｌ）に溶解し、酢酸エチル（１５５ｋｇ）で抽出した。２０％塩化ナトリウム水溶液（１９４ｋｇ）、さらに水（９７ｋｇ）で有機生成物層を洗浄した。その後、酢酸エチル生成物溶液を濃縮して、真空蒸留下で油状物とした。残渣にイソプロパノール（４０ｋｇ）を加え、再度溶液を真空蒸留で濃縮して油状物を得た。この油状物に、イソプロパノール（１６０ｋｇ）および濃塩酸（２０．０ｋｇ）を添加した。懸濁液／溶液を加熱して１時間還流し、徐々に室温に冷却した。その後、スラリーを１２〜１６時間攪拌した。スラリーを濾過し、酢酸エチル（３０ｋｇ）でケーキを洗浄した。イソプロパノール（９３ｋｇ）および水（６．２５ｋｇ）中に湿潤ケークを再懸濁し、加熱して１時間攪拌しながら還流した。反応混合物を徐々に室温に冷却し、１２〜１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、イソプロパノール（１２ｋｇ）で湿潤ケーキを洗浄した。真空乾燥機で、４５℃、およそ２４時間固形物を乾燥して、７．５ｋｇの所望の生成物を得た。
【００８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨＺ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０〜７．１５（ｍ，１０Ｈ）、３．８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４、３．７、３．７Ｈｚ）、３．６８〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、７．５、３．５Ｈｚ）、３．０５〜２．８０（ｍ，４Ｈ）、１．９５〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１３５．３、１３５．１、１２９．０、１２８．９、１２８．７、１２８．７、１２７．１２、１２７．０７、６７．４、５７．１、５１．６、３８．４、３５．５、３５．２。
【００８７】
実施例７
［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
ＭＴＢＥ（１０９６Ｌ）中に［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（およそ１０５ｋｇ、２２６モル）を含む溶液に、ＢＯＣ無水物（６５ｋｇ、３７３モル）および１０％炭酸カリウム（５５０ｋｇ）を添加した。反応が完了するまで（およそ１時間）、この溶液を攪拌した。底部層を取り除き、有機物を水（６６５Ｌ）で洗浄した。その後、溶媒を留去して、所望の生成物を油状物として得た。
【００８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．５８（ｓ，２Ｈ）、２．４５〜２．８５（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｄ，２Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、４．８５（広幅ｓ、１Ｈ）、７．０〜７．３８（ｍ，２０Ｈ）。
【００８９】
実施例８ａ
［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
メタノール（３５０ｍＬ）中に［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（１２ｇ、２１．３ミリモル）を含む攪拌溶液に、蟻酸アンモニウム（８．０５ｇ、１２８ミリモル、６．０当量）および炭素上の１０％パラジウム（２．４ｇ）を添加した。６０℃で３時間、７５℃で１２時間、窒素下で溶液を攪拌した。１ｍＬの氷酢酸と一緒に蟻酸アンモニウム（６ｇ）および炭素上の１０％パラジウム（１．５ｇ）を追加した。還流温度で２時間以内に反応を完了させた。反応混合物を室温に冷却し、セライトの床を通して濾過した。濾過ケーキをメタノール（７５ｍＬ）で洗浄し、減圧下に合せた濾液を濃縮した。１ＮのＮａＯＨ（３００ｍＬ）に残渣を取り出し、塩化メチレン（２×２００ｍＬ）に抽出した。合せた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で脱水した。減圧下に溶液を濃縮すると、所望の生成物が淡い色の油状物として得られ、これを放置すると徐々に結晶化した（５ｇ）。生成物の精製は、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、塩化メチレン中に５％メタノール）によって行った。
【００９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、２．２０（広幅ｓ，２Ｈ）、２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．７６〜２．９５（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．８０（広幅ｄ，１Ｈ）、７．１５〜７．３０（ｍ，１０Ｈ）。
【００９１】
実施例８ｂ
［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・コハク酸塩
メタノール（４３７Ｌ）中に［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（約１２７ｋｇ、２２５モル）を含む溶液に、炭素上の５％パラジウム（２４ｋｇ）のメタノール性（２８５Ｌ）スラリーを添加した。これにメタノール（３６１Ｌ）中に蟻酸アンモニウム（８４ｋｇ、１３３２モル）を含む溶液を加えた。溶液を７５℃に６〜１２時間加熱し、室温に冷却した。濾過助剤（セライト）で被覆したフィルターを使用して、固形物を反応混合物から濾取し、加熱および真空（７０℃まで）を使用して反応混合物からメタノールを留去した。加熱（４０℃）しながら残渣を酢酸イソプロピル（４４００ｋｇ）中に溶かし、１０％炭酸ナトリウム溶液（７２５ｋｇ）で、最終的に水（６６５Ｌ）で洗浄した。両方の洗浄は、生成物を液状に維持するために４０℃で行なった。溶媒を真空下で加熱（７０℃まで）して取り除いた。イソプロピルアルコール（４７５Ｌ）を加え、残留溶媒を留去した。イソプロパノール（１２００Ｌ）を残渣に加え、均質になるまで撹拌した。この溶液に、イソプロパノール（１２００Ｌ）中にコハク酸（１５〜４０ｋｇ）を含む溶液を加えた。溶液ジャケットを７０℃に加熱し、全ての固形物を溶かし、徐々に室温に冷却させ、さらに６時間攪拌した。溶液を濾過し、所望の生成物を白色固形物として得た（５５〜８０ｋｇ）。
【００９２】
融点：１４５〜１４６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ０．９７（ｄ，３Ｈ，ＩＰＡ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）、１．５７（ｔ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，２Ｈ，コハク酸）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ，ＩＰＡ）、６．６０（ｄ，１Ｈ，アミド  ＮＨ）、７．０〜７．３（ｍ，１０Ｈ）。
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＩＰＡ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，２Ｈ，コハク酸）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、７．０５〜７．３５（ｍ，１０Ｈ）。
【００９４】
同様の方法で、［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの以下の塩類を製造した。
【００９５】
［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・フマル酸塩
融点：１５７〜１５９℃。
【００９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ０．９８（ｄ，８Ｈ，ＩＰＡ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）、１．５７（ｔ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，３Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ，フマル酸）、６．５７（ｄ，１Ｈ，アミド  ＮＨ）、７．０〜７．３（ｍ，１０Ｈ）。
【００９７】
［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・マロン酸塩
融点：１５０〜１５２℃。
【００９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ０．９８（ｄ，１Ｈ，ＩＰＡ）、１．１７（ｓ，９Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，１Ｈ，マロン酸）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，アミド  ＮＨ）、７．０〜７．３（ｍ，１０Ｈ）。
【００９９】
１３Ｃ  ＮＭＲ：（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）ｄ  ２８．２、３６．１、３８．５、３８．９、３９．８、４８．０、５４．６、６５．３、７７．３、１２５．８、１２６．７、１２７．８、１２８．５、１２９．２、１２９．３、１３６．５、１３８．８、１５５．０、１７１．５。
【０１００】
グルタル酸［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン塩
融点：１６２〜１６４℃。
【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ０．９８（ｄ，６Ｈ，ＩＰＡ）、１．２１（ｓ，９Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，１Ｈ，グルタル酸）、２．２５（ｔ，２Ｈ，グルタル酸）、２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、７．０〜７．３（ｍ，１０Ｈ）。
【０１０２】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．５、２８．２、３４．０、４８．５、５５．４、６２．０、６８．６、７７．０、１２５．６、１２５．７、１２７．８、１２７．９、１２９．１、１３９．０、１３９．５、１５４．９、１７４．５。
【０１０３】
［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・トランス−ケイ皮酸塩
融点：１６４〜１６５℃。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１．２１（ｓ，９Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，ケイ皮酸）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、７．０〜７．３（ｍ，１２Ｈ）、７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，ケイ皮酸）、７．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０１０５】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２８．２、４８．３、５５．２、６８．３、７７．１、１０１．８、１２５．６、１２５．８、１２７．８、１２８．２、１２８．８、１２９．２、１３４．９、１３９．１、１３９．２、１４１．５、１６６．０、１６８．３、２００．０。
【０１０６】
［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・Ｌ−リンゴ酸塩
融点：１５２〜１５４℃。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ０．９９（ｄ，３Ｈ，ＩＰＡ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）、２．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｌ−リンゴ酸）、２．４０（ｄ，１Ｈ，Ｌ−リンゴ酸）、２．４８〜２．７８（ｍ，３Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ，ＩＰＡ）、３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｌ−リンゴ酸）、６．６０（ｄ，１Ｈ，アミド  ＮＨ）、７．０〜７．３（ｍ，１０Ｈ）。
【０１０８】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．５、２８．２、４８．３、５５．１、６１．８、６５．５、６７．３、７７．０、１２５．５。
【０１０９】
［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・Ｓ（＋）マンデル酸塩
融点：１６５〜１６７℃。
【０１１０】
［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・Ｒ（−）マンデル酸塩
融点：１７３〜１７５℃。
【０１１１】
［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・シュウ酸塩
融点：２０１〜２０２℃。
【０１１２】
［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・シュウ酸・二塩酸塩
融点：２０６〜２０８℃。
【０１１３】
［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・Ｄ−酒石酸塩
融点：１８７〜１８８℃。
【０１１４】
実施例９
シン−（２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−５−ベンジルオキシイミノ−１，６−ジフェニル−３−オキソ−ヘキサンおよびアンチ−（２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−５−ベンジルオキシイミノ−１，６−ジフェニル−３−オキソ−ヘキサン
５０ｍＬのアセトニトリル中に１．０ｇ（２．１７ミリモル）の（２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル−３−オキソ−４−ヘキセンおよび    ３４７ｍｇの塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（２．１７ミリモル）を含む溶液を、Ｎ２  雰囲気下で１時間還流した。真空下でほとんどのアセトニトリルを取り除いた後、残渣を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、２０ｍＬずつのジクロロメタンで４回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空濃縮して１．２４ｇ（１００％）の所望のシンおよびアンチ混合物を無色油状物として得た。シン−Ｏ−ベンジルオキシムおよびアンチ−Ｏ−ベンジルオキシムを、ヘキサン中５０％のジクロロメタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって分離した。
【０１１５】
シン−Ｏ−ベンジルオキシム：  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５、４．５Ｈｚ）、３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５、８．７Ｈｚ）、３．４４（２Ｈ，ｑＡＢ）、３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２、４．０Ｈｚ）、３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、４．９３（２Ｈ，ｑＡＢ）、６．９７〜７．３２（２５Ｈ，ｍ）。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６７。
【０１１６】
アンチ−Ｏ−ベンジルオキシム：  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５、４．２Ｈｚ）、３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５、８．７Ｈｚ）、３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０、４．５Ｈｚ）、３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、３．６０（２Ｈ，ｑＡＢ）、３．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、６．６８〜７．３５（２５Ｈ，ｍ）。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６７。
【０１１７】
実施例１０
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−５−アミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンの別の製造法
２ｍＬのテトラヒドロフラン中に１００ｍｇ（０．１７６ミリモル）のシン−（２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−５−ベンジルオキシイミノ−１，６−ジフェニル−３−オキソ−ヘキサンを含む溶液を、０℃で、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム１Ｍ溶液０．８８２ｍＬ（０．８８２ミリモル）で処理した。反応混合物をゆっくり周囲温度に加温して、１５時間攪拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（０．２５ｍＬ）で反応停止し、得られた沈殿を濾別した。濾液を濃縮し、ジクロロメタン中の２％メタノールおよび２％イソプロピルアミンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製して、７６．３ｍｇ（９３％）の所望の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）化合物および２つの異性体（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒおよび２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）を９．６：１：０．７の比率で得た。
【０１１８】
シンおよびアンチ混合物から出発すると、８．０：０．６：１のジアステレオマー比で同一の生成物を付与する。
【０１１９】
実施例１１
（Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１，６−ジフェニル−４−オキソ−２−ヘキセン
１００ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテル中の９．２１ｇ（２０ミリモル）の実施例４の生成物および０．３７ｇ（３ミリモル）の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンに、同じ溶媒（２５ｍＬ）中に４．８０ｇ（２２ミリモル）の炭酸ジ−ｔ−ブチルを含有する溶液を注射器ポンプを介し６時間かけて加えた。その後、メチルｔ−ブチルエーテル（３ｍＬ）を追加して、添加を完了した。室温で１８時間攪拌した後、氷水浴の助けで反応混合物を冷却した。結果物固体を吸引濾過によって収集し、冷（０℃）メチルｔ−ブチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、真空乾燥させて、９．９ｇの粗材料を白色固形物として得た。単離された材料を最小量のジクロロメタンに溶かし、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって精製した。ヘキサン−酢酸エチル−ジクロロメタン（８：１：１）の混合物でカラムを溶出して、適切な画分を濃縮すると、８．１ｇ（７２％）の所望のＮ−Ｂｏｃビニル性アミドを得た。
【０１２０】
融点１９１〜１９３℃。［α］Ｄ−１８３．７°（ｃ＝１．０５，ＣＨＣｌ３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．６８（ｂｓ，１Ｈ）、７．０５〜７．４７（ｍ，２０Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１２１】
実施例１２
（Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１，６−ジフェニル−４−オキソ−２−ヘキセンの別の製造法
Ｎ２下で１５％酢酸エチル／ヘキサン（２リットル）中に（Ｓ）−２−アミノ−５−ジベンジルアミノ−１，６−ジフェニル−４−オキソ−２−ヘキセン（１００．０ｇ、０．２１７モル）を含む懸濁物を約４０℃に加温した。生じた溶液を室温まで冷やし、４．０ｇ（３３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンおよび４９．７ｇ（０．２２８モル）のジ炭酸ジ−ｔ−ブチルを加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌させた。（およそ１時間後、白色沈殿が形成し始めた。）
懸濁物を濾過し、そして沈殿をヘキサンで洗浄して、所望の生成物を無色の結晶として得た。ＴＬＣ：２５％酢酸エチル／ヘキサン  Ｒｆ０．３８。
【０１２２】
実施例１３
（２Ｓ，３Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニル−ヘキス−４−エン
１００ｍＬ容フラスコに磁気的攪拌器を儲け、窒素正圧に保持した。このフラスコに実施例１１の生成物（１ｇ、１．８ミリモル）および無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れた。溶液を０℃に冷やした。ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４１Ｍ溶液（１．８ｍＬ、１．８ミリモル）を加えた。冷浴を取り除き、反応物を室温で攪拌した。ＬＡＨの添加後に、反応は８０〜９０％完了していた。フィーザー後処理法（０．２ｍＬのＨ２Ｏ；０．２ｍＬの１５％ＮａＯＨ；０．６ｍＬのＨ２Ｏ）により反応を停止した。生成有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、所望の生成物を無色発泡体として得た（〜７０％収率）。
【０１２３】
ＴＬＣ：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  出発材料Ｒｆ＝０．５５、生成物Ｒｆ＝０．４５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７〜７．１０（ｍ，２０Ｈ）、６．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，２Ｈ）、３．６５（ｄｄ，２Ｈ）、３．４０（ｄ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１２４】
実施例１４
（２Ｓ，３Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニル−ヘキス−４−エンの別の製造法
−７８℃で、８ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に２００ｍｇ（０．３６ミリモル）の２Ｓ−ジベンジルアミノ−３−オキソ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニル−ヘキス−４−エンを含む溶液に、リチウム・トリエチルボロハイドライドの１Ｍ溶液１．４ｍＬを加えた。−７８℃で１時間溶液を攪拌し、水で反応停止し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで有機層を脱水して濾過した。真空中で酢酸エチル溶液を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により粗残渣を精製すると、１２５ｍｇの純粋な所望の生成物および６５ｍｇの回収出発材料を得た。
【０１２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｓ，９Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ＡＢｑ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１０〜７．３５（ｍ，２０Ｈ）。
【０１２６】
実施例１５
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン
１２ｍＬのエタノール中に５０ｍｇの酸化白金を含む懸濁液に、１２０ｍｇの実施例１４の生成物を加えた。パー（Ｐａｒｒ）の水素化装置を使用して、約６０ｐｓｉの水素圧下で活発に反応混合物を振盪した。１５時間後、触媒を濾別し、３０ｍＬのエタノールで洗浄した。エタノール溶液を合せ、溶媒を真空蒸発させ、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（３％→５％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣を精製して、１０ｍｇの回収出発材料および７８ｍｇの所望の生成物（７０％）を得た。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、２．５５〜２．８０（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．０２〜７．３０（ｍ，２０Ｈ）。
【０１２８】
実施例１６
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
１０ｍＬのイソプロピルアルコール中に１００ｍｇの木炭上１０％酸化白金を含む懸濁物に、７３ｍｇの実施例１５の生成物を加えた。パー（Ｐａｒｒ）の水素化装置を使用して、約６０ｐｓｉの水素圧で、１８時間活発に反応混合物を振盪した。触媒を濾別し、５０ｍＬのイソプロピルアルコールで洗浄した。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（５％→１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣を精製して、３６ｍｇの所望の生成物（７２％）を得た。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．７６〜２．９５（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．１５〜７．３０（ｍ，１０Ｈ）。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５。
【０１３０】
実施例１７
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンの別の製造法
ジクロロメタン（１００ｍＬ）および１，４−ジオキソラン（１００ｍＬ）中に実施例１１の生成物（５ｇ、８．９ミリモル）を含む溶液を−１０℃〜−１５℃の間に冷却し、そして１ＭのＢＨ３ＴＨＦ（２６．７ｍＬ、２６．７ミリモル）で滴下処理した。溶液をこの温度で３時間攪拌した。過剰のメタノール（２０ｍＬ）を用いて透明な溶液を反応停止し、室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。
【０１３１】
白色発泡体をＴＨＦ（７５ｍＬ）中に溶かし、−４０℃に冷却した。ＬＡＨの溶液（９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、９ミリモル）を滴下で加えた。１０分後、溶液を水、続いて希ＨＣｌ水溶液によって反応停止した。有機物を除去し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で水層を抽出した。有機物を合わせて洗浄し（飽和重炭酸塩水溶液、次いでブライン）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、４．９ｇ（９９％）の所望の生成物を白色発泡体として得た。
【０１３２】
別法として、ＢＨ３ＴＨＦ反応段階から得られる白色発泡体をＭｅＯＨ（４５ｍＬ）に溶かし、＋３℃に冷却し、ＫＢＨ４（１．４４ｇ、２６．７ミリモル）で少しずつ処理した。最後の部分のＫＢＨ４の添加後、反応物をさらに４時間、＋４〜＋５℃で攪拌した。真空中で溶液を半量まで濃縮し、１／１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ約５までＫＨＳＯ４の１０％溶液を加え（温度＜３０℃に保持するよう冷却しながら）反応停止した。ＮａＯＨ（１５％水溶液）を加えてｐＨを１２〜１３にした。不溶性塩を濾別し、濾過ケーキを３回、７ｍＬの１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液および洗浄物を分離漏斗に移し、１５ｍＬヘキサンおよび１５ｍＬ  Ｈ２Ｏで希釈した。有機物を除去し、２０ｍＬ（１／１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃで１回水層を抽出した。有機物を合せて洗浄（飽和ブライン）し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させて、所望の生成物５．２ｇを得、これをさらに精製することなく次工程に供した。
【０１３３】
Ｒｆ０．５（２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７〜７．１０（ｍ，２０Ｈ）、６．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，１Ｈ）、３．９（ｄ，２Ｈ）、３．６５（ｄｄ，２Ｈ）、３．６５（ｄｄ，２Ｈ）、３．４０（ｄ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  （ＥＩ）ｍ／ｅ５６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
実施例１８
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの別の製造法
無水ＥｔＯＨ（２Ｌ）中に溶かした実施例１７から得られた生成物（１５０ｇ、２５０ミリモル）を含む溶液を、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１８ｇ、前もって湿潤した）で処理し、続いてＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解した蟻酸アンモニウム（７８．６ｇ、１．２５モル）を加えた。得られた混合物を還流しながら２．５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、滴虫土（２０ｇ）のパッドを通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＨ（各々７０ｍＬ）で３回洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中に溶かし、洗浄し（１Ｎ  ＮａＯＨ，次いでＨ２Ｏで、さらにブラインで）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、９５ｇの恒量（理論量の９９．２％）とした。明るい黄色固形物（９５ｇの内の９１．５ｇ）を熱ヘプタン（６００ｍＬ）（蒸気浴）で懸濁液にし、イソプロパノール（４５ｍＬ）で処理し、激しく撹拌して溶解させた。溶液を３時間かけて徐々に室温に冷却し、さらに２時間室温で維持し、濾過した。濾過ケーキを９／１  ヘキサン−イソプロパノールで１０回（各々３０ｍＬ）洗浄して、乾燥すると恒量５７．５ｇになったオフホワイトの微細に結晶化した固形物として所望の生成物を得た。
【０１３５】
粗製物（２０ｇ）を熱１４０ｍＬヘプタン／１７ｍＬイソプロパノールから再結晶させた。溶液を徐々に室温に冷却させた後、混合物を室温で２時間静置させ、濾過した。濾過ケーキを５×１５ｍＬ（８／１）ヘプタン／イソプロパノールですすぎ、乾燥させて、恒量１８．５ｇとした。
【０１３６】
上記は、本発明を単に例示するものであって、本発明を記載された具体例に限定するものではない。当業者に明白な改変および変化は、添付の請求項で定義される本発明の範囲および特性の範囲内にあることが意図される。