(57)【要約】【課題】  貯蔵中化学変化を受け易いシンバスタチンを含む経口固形製剤を安定化させる。【解決手段】  少なくともシンバスタチン、フェノール系抗酸化剤及びその抗酸化効果を増強する有機酸、糖類、糖アルコール又はそれら混合物から選ばれた賦形剤を含む粉末成分がエチルセルロースによって結合及びコーティングされている顆粒を提供する。速崩壊性錠剤は、この顆粒にシンバスタチンを含まない賦形剤をベースとする速崩壊性顆粒を混合し、滑沢剤を加えて打錠することによって得られる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくともシンバスタチン、フェノール系抗酸化剤及びその抗酸化効果を増強する有機酸、糖類、糖アルコール又はそれら混合物から選ばれた賦形剤を含む粉末成分がエチルセルロースによって結合及びコーティングされている顆粒。
【請求項２】
粉末成分を結合及びコーティングするためのエチルセルロースの溶液は適量のタルク及び／又は崩壊剤を含んでいる請求項１の顆粒。
【請求項３】
フェノール系抗酸化剤及びその抗酸化効果を増強する有機酸が、ブチル化ヒドロキシトルエン及びクエン酸である請求項１の顆粒。
【請求項４】
シンバスタチンに対するブチル化ヒドロキシトルエン及びクエン酸の量が、それぞれ０．５〜５．０ｗｔ％及び３〜３０ｗｔ％である請求項３の顆粒。
【請求項５】
賦形剤が、トレハロース、乳糖、マンニトール又はそれらの混合物である請求項１の顆粒。
【請求項６】
賦形剤が顆粒全重量の５０〜９０％を占める請求項１ないし５のいずれかの顆粒。
【請求項７】
エチルセルロースの量が顆粒全重量の０．５〜２．０％である請求項１ないし６のいずれかの顆粒。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれかの顆粒と、シンバスタチンを含まない賦形剤をベースとする速崩壊性顆粒との混合物を滑沢剤を加えて打錠してなる速崩壊性シンバスタチン錠剤。
【請求項９】
速崩壊性顆粒が、マンニトール、デンプン及び崩壊剤を含んでいる請求項８の速崩壊性シンバスタチン錠剤。
【請求項１０】
シンバスタチンを含む顆粒と、シンバスタチンを含まない顆粒の混合比が、重量で１：２〜１：５である請求項８又は９の速崩壊性シンバスタチン錠剤。
【請求項１１】
シンバスタチンを含む及び含まない顆粒の混合物がさらに甘味剤及びフレーバーを含んでいる請求項７ないし１０のいずれかの速崩壊性シンバスタチン錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、貯蔵中シンバスタチンを安定に保つ固形製剤の製剤技術に関し、詳しくは錠剤に打錠するための顆粒、及び該顆粒から製造される速崩壊性錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
シンバスタチンは、コレステロール生合成の律速酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素を選択的に阻害する、高脂血症治療薬である。シンバスタチンは分子内にラクトン環を含み、温度、湿度、光などの作用によって加水分解され易く、また酸化分解され易い。このため製剤化するにあたり安定性を維持する特別の工夫が必要である。酸化分解を受け易い薬物の安定化には抗酸化剤、特にブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）の添加が効果的であるとされており、例えば特開２００３−３０２４４３にはＢＨＡと同時結晶化したシンバスタチンが開示されている。ＢＨＡ等のフェノール系抗酸化剤はクエン酸等の有機酸を併用するとその抗酸化効果を増強することが知られており、例えば特開平５−２５５０７１の実施例７においてはシンバスタチンを含む錠剤にＢＨＡ及びクエン酸ナトリウムを加えている。
【０００３】
しかしながらＢＨＡのような抗酸化剤および抗酸化効果を増強する有機酸添加のみでは製剤中のシンバスタチンの貯蔵安定性を確保するには充分ではなく、特にラクトン環の開環によるオープンアシド体（ＯＡ体）への分解を防止するのに充分でない。
【０００４】
また、水なしで服用できる口腔内崩壊性錠剤の場合、シンバスタチンの溶出率と安定性が両立する工夫が必要である。
【０００５】
そのため、酸化及びラクトン環の開環を含むシンバスタチンの分解を防止し、また貯蔵安定性及び溶出率が両立し得るシンバスタチンの固形製剤の提供が望まれる。
【発明の開示】
【０００６】
一面において本発明は、少なくともシンバスタチン、フェノール系抗酸化剤及びその抗酸化効果を増強する有機酸、糖類、糖アルコール又はそれらの混合物から選ばれた賦形剤を含む粉末成分を、エチルセルロースを含む結合液を用いて造粒及びコーティングしてなる顆粒を提供する。この顆粒は、カプセル剤、錠剤などの経口投与に適した固形製剤として投与することができる。
【０００７】
他の面において本発明は、シンバスタチンを含まない賦形剤をベースとする速崩壊性顆粒に上のシンバスタチンを含む顆粒を混合し、これに滑沢剤を加えて打錠してなる速崩壊性シンバスタチン錠剤を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
最初に貯蔵中高い安定性を保つシンバスタチンの顆粒剤について説明する。この顆粒は１）シンバスタチン、２）フェノール系抗酸化剤、３）抗酸化効果を増強する有機酸、４）賦形剤を少なくとも含んでいる。
【０００９】
フェノール系抗酸化剤は、食品添加物として、使用が認められているブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が典型例であるが、口腔内で崩壊する速崩壊性錠剤に使用する場合には苦味が殆んどないＢＨＴが好ましい。フェノール系抗酸化剤の配合量はシンバスタチンの０．５〜５．０ｗｔ％の範囲が適当である。
【００１０】
抗酸化剤の効果を増強する有機酸は、クエン酸及びそのナトリウム塩が典型例である。その配合量はフェノール系抗酸化剤の配合量に比例し、一般にシンバスタチンの３〜３０ｗｔ％の範囲が適当である。
【００１１】
賦形剤は一般に用いられる糖、糖アルコール又はその混合物でよく、その例はトレハロース、乳糖、マンニトール、及びそれらの混合物である。マンニトールが好ましい。賦形剤の配合量はコーティング前の１）〜４）成分全体の造粒物の５０〜９０ｗｔ％を占める範囲の量であることが適当である。
【００１２】
賦形剤４）はエチルセルロースの溶液を結合液として造粒／コーティングされる。この時１）〜３）を賦形剤とあらかじめ混合し、この粉末混合物をエチルセルロース溶液で造粒／コーティングするか、又はエチルセルロース溶液に１）〜３）を溶解もしくは分散し、賦形剤をこの液で造粒／コーティングしても良い。エチルセルロースは水に不溶であるが、エタノール及び例えば７０％以上の含水エタノールには溶解するので、この溶液を使用するのが好ましい。結合液は適量のタルク、崩壊剤例えばクロスポビドン、又はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールのような水溶性ポリマーを任意に含むことができる。
【００１３】
造粒／コーティング法は、例えば転動造粒法、押出し法などの他の方法でも可能であるが、流動層造粒／コーティング法が生産効率の面で最適である。エチルセルロースにより造粒／コーティングすることにより、シンバスタチンの経時貯蔵安定性、特にラクトン環の加水分解に対する安定性が高まる。この効果を得るためには、エチルセルロースの量は顆粒全重量の０．５〜２．０％が適当である。この量があまり多いとシンバスタチンの溶出率に悪影響し、あまり少ないと十分な安定性が得られない。
【００１４】
このようにして得られる顆粒はそのまま服用すべき顆粒剤として、又は用量の決まったカプセル剤として、又は慣用の崩壊剤及び滑沢剤と混合して錠剤に打錠することができる。
【００１５】
本発明のエチルセルロースで造粒／コーティングした顆粒は、その長所（貯蔵安定性）がこれを口腔内速崩壊性錠剤に製剤化した場合にも発揮される。
【００１６】
この速崩壊性錠剤は、これまで説明したシンバスタチンを含む顆粒と、シンバスタチンを含まない速崩壊性顆粒を混合し、これに慣用の滑沢剤を混合して打錠することによって製造される。速崩壊性顆粒は賦形剤をベースとし、崩壊剤および結合力の緩い結合剤の水分散液を結合液として造粒／コーティングして製造することができる。例えばマンニトールを、クロスポビドンおよびデンプンの水分散液で造粒／コーティングして製造することができる。シンバスタチンを含む及び含まない顆粒の混合比は、重量で１：２〜１：５の範囲であることが適当である。
【００１７】
口腔内速崩壊錠剤の服用を容易にするため、顆粒混合物へ適量の甘味剤およびフレーバーを加えることができる。
【００１８】
以下実施例および比較例によって本発明を例証する。
【００１９】
実施例１，２
Ａ．処方
下記組成からなる造粒物（以下、Ａ顆粒と略す）、速崩壊性顆粒（以下、Ｂ顆粒と略す）及び錠剤を順次調製する（但し、含量は錠剤１錠あたりに換算した量で示す）。
（ａ）Ａ顆粒の処方
【００２０】
【表１】
2006022040.tif 000002
【００２１】
（ｂ）Ｂ顆粒の処方
【００２２】
【表２】
2006022040.tif 000003
【００２３】
（ｃ）錠剤の処方
【００２４】
【表３】
2006022040.tif 000004
【００２５】
Ｂ．製造方法１
〔実施例１〕（エトセルコーティング顆粒）
（１）結合液の調製：
ジブチルヒドロキシトルエン２ｇ、クエン酸２４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇ、エチルセルロース６ｇ及びタルク２ｇを７０％エタノール８００ｇに分散溶解させ、これを結合液とした。
（２）造粒（エトセルコーティング）：
シンバスタチン１０４ｇ及びＤ−マンニトール４４２ｇを流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）に仕込み、上記（１）で調製した結合液を用いて造粒（コーティング）し、処方（ａ）−１を有するＡ顆粒を得た。
（３）Ｂ顆粒製造：
Ｄ−マンニトール１１７０ｇを流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）に仕込み、トウモロコシデンプン４０５ｇ及びクロスポビドン４５ｇを精製水１５００ｇに分散懸濁させた液でコーティングして、処方（ｂ）−１を有するＢ顆粒を得た。
（４）打錠用顆粒の調製：
上記（２）で調製したＡ顆粒４５ｇに対して、上記（３）で調製したＢ顆粒１６２ｇを加え、ポリエチレン袋混合した。更にアスパルテーム１．５ｇ、アセスルファムカリウム４．５ｇ、パイナップルミクロン１．０５ｇ及び軽質無水ケイ酸０．３ｇを加え、混合した。混合終了後、ステアリン酸マグネシウム３．１５ｇを配合し、混合して、打錠用顆粒とした。
（５）打錠：
上記（４）で調製した打錠用顆粒をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）を用いて打錠圧１１．０ｋＮにて打錠し、処方（ｃ）−１を有する錠径７．５ｍｍ、錠剤重量１４５ｍｇの錠剤を得た。
【００２６】
〔実施例２〕（エトセル・クロスポビドンコーティング顆粒）
（１）結合液の調製：
ジブチルヒドロキシトルエン２ｇ、クエン酸２４ｇ、エチルセルロース６ｇ及びクロスポビドン６ｇを７０％エタノール８００ｇに分散溶解させ、これを結合液とした。
（２）造粒（エトセル・クロスポビドンコーティング）：
シンバスタチン１０４ｇ及びＤ−マンニトール４５８ｇを流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）に仕込み、上記（１）で調製した結合液を用いて造粒（コーティング）し、処方（ａ）−２を有するＡ顆粒を得た。
（３）上記表２の処方に従い、実施例１に準じて、Ｂ顆粒製造を行い、Ｂ顆粒を得た。
（４）打錠用顆粒の調製：
上記（２）で調製したＡ顆粒４５ｇに対して、上記（３）で調製したＢ顆粒１６２ｇを加え、ポリエチレン袋混合した。更にアスパルテーム１．５ｇ、アセスルファムカリウム４．６５ｇ、パイナップルミクロン１．０７ｇ及び軽質無水ケイ酸０．１６ｇを加え、混合した。混合終了後、ステアリン酸マグネシウム３．１５ｇを配合し、混合して、打錠用顆粒とした。
（５）打錠：
上記（４）で調製した打錠用顆粒をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）を用いて打錠圧１１．０ｋＮにて打錠し、処方（ｃ）−２を有する錠径７．５ｍｍ、錠剤重量１４５ｍｇの錠剤を得た。
【００２７】
〔比較例１〕
Ａ．処方
下記組成からなる造粒物、上記表２の処方に従い、実施例１と同様の組成からなるＢ顆粒及び下記組成からなる錠剤を順次調製する（但し、含量は錠剤１錠あたりに換算した量で示す）。
（ａ）造粒物の処方
【００２８】
【表４】
2006022040.tif 000005
【００２９】
（ｂ）錠剤の処方
【００３０】
【表５】
2006022040.tif 000006
【００３１】
Ｂ．製造方法
（１）結合液の調製：
ジブチルヒドロキシトルエン２ｇ、クエン酸２４ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース２０ｇを７０％エタノール８００ｇに溶解させ、これを結合液とした。
（２）造粒：
シンバスタチン１０４ｇ及びＤ−マンニトール４５０ｇを流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１Ｓ型／（株）パウレック製）に仕込み、上記（１）で調製した結合液を用いて造粒し、造粒物を得た。
（３）上記表２の処方に従い、実施例１に準じて、Ｂ顆粒製造を行い、Ｂ顆粒を得た。
（４）打錠用顆粒の調製：
上記（２）で調製した造粒物４５ｇに対して、上記（３）で調製したＢ顆粒１６２ｇを加え、ポリエチレン袋混合した。更にアスパルテーム６ｇ、パイナップルミクロン１．０５ｇ及び軽質無水ケイ酸０．３を加え、混合した。混合終了後、ステアリン酸マグネシウム３．１５ｇを配合し、混合して、打錠用顆粒とした。
（５）打錠：
上記（４）で調製した打錠用顆粒をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）を用いて打錠圧８．０ｋＮにて打錠し、処方（ｂ）を有する錠径７．５ｍｍ、錠剤重量１４５ｍｇの錠剤を得た。
【００３２】
安定性評価
製剤の安定性評価は、シンバスタチンの類縁物質であるオープンアシド体（以下、ＯＡ体と略す）を示標とし、加速安定性条件（４０℃、７５％ＲＨ、保存容器：褐色ガラス瓶）において、イニシャルからのＯＡ体の増加量で判断した。
結果を以下の表に示す。
【００３３】
【表６】
2006022040.tif 000007
【００３４】
表６の結果から明らかなように、実施例の製剤は、加速安定性条件下で４週間経過しても安定性に優れている。また、エトセルコーティング製剤（実施例１）に比べて、エチルセルロース及びクロスポビドンを配合したエトセル・クロスポビドンコーティング製剤（実施例２）は更に安定性に優れている。