(57)【要約】  【課題】  ＰＰＡＲアゴニストとして有用な化合物を提供する。  【解決手段】式（Ｉ）：【化１】2006328009.tif 000160（式中、Ｒ1〜Ｒ8は水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール等であり、−Ｘ1−は−Ｏ−、−Ｓ−等であり、−Ｘ2−ＣＲ9Ｒ10−は、【化２】2006328009.tif 000161（ここでＲ14は置換基を有している低級アルキルである）または【化３】2006328009.tif 000162（ここでＲ15は置換基を有していてもよい低級アルキルである）であり、Ｘ3はＣＯＯＲ17等である）で示される化合物、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006328009.tif 000153
（式中、
Ｒ1はハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ2は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ3およびＲ4は各々独立して、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ9およびＲ10は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよいアリールであり、
−Ｘ1−は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ11−（ここでＲ11は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルである）、−ＣＲ12Ｒ13ＣＯ−、−（ＣＲ12Ｒ13）ｍＯ−、−（ＣＲ12Ｒ13）ｍＳ−または−Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）ｍ−（ここでＲ12およびＲ13は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数である）、−ＯＮ=ＣＲ16−（ここでＲ16は水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである）、
【化２】
2006328009.tif 000154
（ここでＲ20およびＲ21は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである）であり、
−Ｘ2−ＣＲ9Ｒ10−（ここでＲ9およびＲ10は上記と同意義）は、
【化３】
2006328009.tif 000155
（ここでＲ14は置換基を有している低級アルキルである）または
【化４】
2006328009.tif 000156
（ここでＲ15は置換基を有していてもよい低級アルキルである）であり、
Ｘ3はＣＯＯＲ17、Ｃ（＝ＮＲ17）ＮＲ18ＯＲ19、
【化５】
2006328009.tif 000157
（ここでＲ17〜Ｒ19は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである）である）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1が置換基を有していてもよいアリールである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ2が置換基を有していてもよい低級アルキルである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ3およびＲ4が各々独立して水素である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルコキシである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ9およびＲ10が各々独立して水素である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｘ1がＯまたはＳである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｘ3がＣＯＯＲ17（ここでＲ17は水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである）である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ1が置換基を有していてもよいアリール（置換基としては、ハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキル）であり、
Ｒ2が置換基を有していてもよい低級アルキル（置換基としては、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいイミノ、置換基を有していてもよいイミノオキシ、低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基）であり、
Ｒ3およびＲ4が各々独立して、水素であり、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が各々独立して、水素または低級アルコキシであり、
Ｒ9およびＲ10が各々独立して水素であり、
Ｘ1がＯまたはＳであり、
Ｘ3がＣＯＯＲ17（ここでＲ17は水素または低級アルキルである）である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
−Ｘ2−ＣＲ9Ｒ10−が
【化６】
2006328009.tif 000158
（ここでＲ9およびＲ10は請求項１と同意義。Ｒ14は置換基を有している低級アルキルである（置換基としては、ハロゲン））である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
−Ｘ2−ＣＲ9Ｒ10−が
【化７】
2006328009.tif 000159
（ここでＲ9およびＲ10は請求項１と同意義。Ｒ15は置換基を有していてもよい低級アルキルである（置換基としては、ハロゲン））である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とするペルオキシソーム増殖活性化受容体が関連する疾患の予防および／または治療のために用いる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はペルオキシソーム増殖活性化受容体（以下、ＰＰＡＲとする）アゴニスト活性を有し、医薬として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞内顆粒であるペルオキシソームを増殖させるペルオキシソーム増殖薬は、脂質代謝の重要な調節因子であると考えられている。そのペルオキシソーム増殖薬によって活性化される核内受容体ＰＰＡＲは、内分泌、代謝、炎症等に関わる多機能な受容体であることが判明しており、そのリガンドが種々の医薬品として応用可能であるとして近年活発な研究が行われている。
【０００３】
ＰＰＡＲは種々の動物臓器からサブタイプ遺伝子が見出されており、ファミリーを形成している。哺乳類においてはＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ（ＰＰＡＲβと呼ばれることもある）およびＰＰＡＲγの３種のサブタイプに分類されている。
【０００４】
高脂血症薬として用いられているフィブラート類はＰＰＡＲαの活性化を介した血清脂質改善遺伝子群の転写促進によりその活性を示すと考えられている。また、骨代謝および非ステロイド性抗炎症薬の活性発現にＰＰＡＲαが関与している可能性も示唆されている。
【０００５】
インスリン抵抗性改善剤であるチアゾリジンジオン系化合物はＰＰＡＲγのリガンドである。これらの化合物が血糖降下作用、脂質低下作用、脂肪細胞分化誘導作用等を示すことから、ＰＰＡＲγアゴニストは糖尿病、高脂血症、肥満等の治療薬としての開発が期待される。また、ＰＰＡＲγアゴニストは慢性膵炎、炎症性大腸炎、糸球体硬化症、アルツハイマー症、乾癬、パーキンソン症、バセドウ氏病、慢性関節リウマチ、癌（乳癌、結腸癌、前立腺癌等）および不妊等の治療薬となり得るとして期待されている。
【０００６】
ＰＰＡＲδを脂肪細胞特異的に過剰発現させたトランスジェニックマウスが太りにくいこと等が報告されており、ＰＰＡＲδアゴニストは抗肥満薬、糖尿病薬になり得ると考えられている。さらにＰＰＡＲδアゴニストは結腸癌、骨粗しょう症、不妊、乾癬、多発性硬化症等の治療薬としても可能性も示唆されている。
【０００７】
これらの知見より、ＰＰＡＲアゴニストは高脂血症、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血圧、シンドロームＸ、炎症、アレルギー性疾患（炎症性大腸炎、慢性関節リウマチ、慢性膵炎、多発性硬化症、糸球体硬化症、乾癬等）、骨粗しょう症、不妊、癌、アルツハイマー症、パーキンソン症、バセドウ氏病等の治療または予防に有用であるとして期待されている（非特許文献１参照）。
【０００８】
特許文献１および特許文献２にはＰＰＡＲアゴニスト活性を有する種々の化合物が開示されており、イソキサゾール化合物も記載されている。しかし、本発明化合物は記載されていない。さらに、特許文献２のイソキサゾール化合物は本発明化合物と比較すると、イソキサゾール上の置換基の位置関係が異なる。また、ＰＰＡＲαおよび（または）ＰＰＡＲγアゴニスト活性は確認されているがＰＰＡＲδアゴニスト活性についてはデータが記載されていない。さらに、イソキサゾール化合物についてはαまたはγアゴニスト活性すらデータが記載されておらず、ＰＰＡＲアゴニスト活性が確認されていない。
【０００９】
特許文献３にはイソキサゾール化合物が記載されているが、本発明化合物と比較すると、イソキサゾール上の置換基の位置関係が異なる。また、ＦＸＲ  ＮＲ１Ｈ４受容体のリガンドであり高コレステロール血症や高脂血症に有用であると記載されているが、ＰＰＡＲアゴニスト活性については記載されていない。
【００１０】
特許文献４にはイソキサゾール化合物が記載されているが、本発明化合物と比較すると、イソキサゾール上の置換基の位置関係が異なる。また、動脈硬化や高血圧に有用である旨開示されているが、ＰＰＡＲアゴニスト活性については記載されていない。
【００１１】
特許文献５および６には、チアゾール化合物、オキサゾール化合物およびイミダゾール化合物がＰＰＡＲδアゴニスト活性を有することが記載されているが、イソキサゾール化合物については示唆されていない。
【００１２】
特許文献７および８には、イソキサゾール化合物が記載されているが、本発明化合物は記載されていない。
【特許文献１】国際公開第ＷＯ９９／１１２５５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ９９／５８５１０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ０３／１５７７１号パンフレット
【特許文献４】欧州特許出願公開第０５５８０６２号明細書
【特許文献５】国際公開第ＷＯ０１／００６０３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第ＷＯ０２／１４２９１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第ＷＯ０３／０９９７９３号パンフレット
【特許文献８】国際公開第ＷＯ０４／０９１６０４号パンフレット
【非特許文献１】カレント メディシナル ケミストリー（Current Medicinal Chemistry）、２００３年、第１０巻、第２６７−２８０頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、優れたＰＰＡＲアゴニストを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、鋭意研究の結果、以下の優れたＰＰＡＲアゴニストの合成に成功した。イソキサゾールの４位が水素でありかつ末端がエチル酢酸である化合物が特許文献１で公知となっている。しかし、本発明者らは、４位の水素をメチルなど他の置換基に置換した化合物が、置換前の化合物と比較して、ＰＰＡＲ転写活性が大きく改善され，薬物代謝酵素に対する阻害が少なくなり、代謝安定性が向上し、水溶性が向上することを見出した。また、化合物（Ｉ）のＲ14またはＲ15に置換基を有していてもよい低級アルキル基を導入することで、さらに、ＰＰＡＲ転写活性が大きく改善され、薬物代謝酵素に対する阻害が少なくなり、代謝安定性が向上し、水溶性が向上することを見出した。これらの効果は、Ｒ15のように、光学活性体とすることにより、さらに向上することを見出した。また、本発明化合物は毒性が低く、医薬として使用するために十分安全であると考えられる。
【００１５】
本発明は、
（１）式（Ｉ）：
【化１】
2006328009.tif 000002
（式中、
Ｒ1はハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ2は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ3およびＲ4は各々独立して、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ9およびＲ10は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよいアリールであり、
−Ｘ1−は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ11−（ここでＲ11は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルである）、−ＣＲ12Ｒ13ＣＯ−、−（ＣＲ12Ｒ13）ｍＯ−、−（ＣＲ12Ｒ13）ｍＳ−または−Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）ｍ−（ここでＲ12およびＲ13は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数である）、−ＯＮ=ＣＲ16−（ここでＲ16は水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである）、
【化２】
2006328009.tif 000003
（ここでＲ20およびＲ21は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである）であり、
−Ｘ2−ＣＲ9Ｒ10−（ここでＲ9およびＲ10は上記と同意義）は、
【化３】
2006328009.tif 000004
（ここでＲ14は置換基を有している低級アルキルである）または
【化４】
2006328009.tif 000005
（ここでＲ15は置換基を有していてもよい低級アルキルである）であり、
Ｘ3はＣＯＯＲ17、Ｃ（＝ＮＲ17）ＮＲ18ＯＲ19、
【化５】
2006328009.tif 000006
（ここでＲ17〜Ｒ19は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである）である）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２）Ｒ1が置換基を有していてもよいアリールである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（３）Ｒ2が置換基を有していてもよい低級アルキルである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（４）Ｒ3およびＲ4が各々独立して水素である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（５）Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルコキシである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（６）Ｒ9およびＲ10が各々独立して水素である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（７）Ｘ1がＯまたはＳである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（８）Ｘ3がＣＯＯＲ17（ここでＲ17は水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである）である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（９）Ｒ1が置換基を有していてもよいアリール（置換基としては、ハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキル）であり、
Ｒ2が置換基を有していてもよい低級アルキル（置換基としては、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいイミノ、置換基を有していてもよいイミノオキシ、低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基）であり、
Ｒ3およびＲ4が各々独立して、水素であり、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が各々独立して、水素または低級アルコキシであり、
Ｒ9およびＲ10が各々独立して水素であり、
Ｘ1がＯまたはＳであり、
Ｘ3がＣＯＯＲ17（ここでＲ17は水素または低級アルキルである）である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１０）−Ｘ2−ＣＲ9Ｒ10−が
【化６】
2006328009.tif 000007
（ここでＲ9およびＲ10は(１)と同意義。Ｒ14は置換基を有している低級アルキルである（置換基としては、ハロゲン））である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１１）−Ｘ2−ＣＲ9Ｒ10−が
【化７】
2006328009.tif 000008
（ここでＲ9およびＲ10は（１）と同意義。Ｒ15は置換基を有していてもよい低級アルキルである（置換基としては、ハロゲン））である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１２）（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物、
（１３）（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とするペルオキシソーム増殖活性化受容体が関連する疾患の予防および／または治療のために用いる医薬組成物、を提供する。
【００１６】
さらに、上記化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＰＰＡＲ活性化方法、詳しくは高脂血症、糖尿病、肥満、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血糖および／またはシンドロームＸの治療方法および／または予防方法を提供する。
【００１７】
別の態様として、ＰＰＡＲ活性化のための医薬、詳しくは高脂血症、糖尿病、肥満、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血糖および／またはシンドロームＸの治療および／または予防のための医薬を製造するための、化合物（Ｉ）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
【発明の効果】
【００１８】
後述の試験結果から明らかなとおり、本発明化合物はＰＰＡＲアゴニスト作用を示し、本発明化合物は医薬品、特に高脂血症、糖尿病、肥満、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血糖および／またはシンドロームＸの治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本明細書中において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
【００２０】
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。
【００２１】
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。
【００２２】
「低級アルキニル」とは、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖状または分枝状のアルキニルを意味し、具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらは任意の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。
【００２３】
「置換基を有していてもよい低級アルキル」、「置換基を有している低級アルキル」、「置換基を有していてもよい低級アルケニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキニル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、低級アルキニルオキシ、置換基を有していてもよいアミノ（例えば、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロ環アミノ、アシルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ等）、メルカプト、低級アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、置換基を有していてもよいイミノ、置換基を有していてもよいイミノオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、チオカルバモイル、低級アルキルチオカルバモイル、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルバモイルオキシ、チオカルバモイルオキシ、低級アルキルチオカルバモイルオキシ、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、シアノ、ニトロ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオ、置換基を有していてもよいアリール低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいヘテロ環式基（ここで置換基とはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、オキソ、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ヘテロ環式基等）、置換基を有していてもよいヘテロ環オキシ（ここで置換基とはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、オキソ、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ヘテロ環式基等）が挙げられ、任意の位置がこれらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００２４】
「置換基を有していてもよい低級アルキル」、「置換基を有していてもよい低級アルケニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキニル」等の置換基としての「ヘテロ環式基」として好ましくはモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、フリル、チエニルまたはピリジルである。
【００２５】
「ハロゲノ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「アリール低級アルコキシ」、「ヒドロキシ低級アルコキシ」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルホニルオキシ」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルチオカルバモイル」、「低級アルキルカルバモイルオキシ」、「低級アルキルスルホニルアミノ」、「低級アルキルチオカルバモイルオキシ」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルコキシカルボニル」および「低級アルコキシカルボニルアミノ」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
【００２６】
「低級アルキニルオキシ」の低級アルキニル部分は上記「低級アルキニル」と同様である。
【００２７】
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」、「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキルチオ」および「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。
【００２８】
「置換基を有していてもよいイミノ」および「置換基を有していてもよいイミノオキシ」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。
【００２９】
「アシル」とは（ａ）炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝状のアルキルカルボニルもしくはアルケニルカルボニル、（ｂ）炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニル、（ｃ）炭素数７〜１１のアリールカルボニルおよび（ｄ）ホルミルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含する。
【００３０】
「アシルアミノ」および「アシルオキシ」のアシル部分は上記「アシル」と同様である。
【００３１】
「置換基を有していてもよいアシル」の置換基としては上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様のものが挙げられる。さらに、シクロアルキルカルボニルおよびアリールカルボニルは低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルケニルおよび／またはヒドロキシ低級アルケニル等で置換されていてもよい。
【００３２】
「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基としては上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」と同様のものが挙げられる。さらに低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルケニルおよび／またはヒドロキシ低級アルケニル等で置換されていてもよい。
【００３３】
「置換基を有していてもよいカルバモイル」、「置換基を有していてもよいチオカルバモイル」、「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ」、「置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ」、「置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル」の置換基としては上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」と同様のものが挙げられる。
【００３４】
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８、好ましくは５または６の環状のアルキルを包含する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。
【００３５】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含する。また、他の非芳香族炭化水素環式基と縮合しているアリールも包含し、具体的にはインダニル、インデニル、ビフェニルイル、アセナフテニルおよびフルオレニル等が挙げられる。他の非芳香族炭化水素環と縮合している場合、結合手はいずれの環に有していてもよい。アリールの好ましい例としてはフェニルが挙げられる。
【００３６】
「置換基を有していてもよいシクロアルキル」および「置換基を有していてもよいアリール」の置換基としては、特に記載のない限り、上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様のものが挙げられる。さらに、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルケニル、アルキレンジオキシおよび／またはオキソ等で置換されていてもよい。
【００３７】
「アリールオキシ」、「アリールチオ」、「アリール低級アルコキシ」、「アリールアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールスルホニルオキシ」および「アリールスルホニルアミノ」のアリール部分は上記「アリール」と同様である。
【００３８】
「置換基を有していてもよいアリール低級アルコキシ」、「置換基を有していてもよいアリールオキシ」、「置換基を有していてもよいアリールチオ」、「置換基を有していてもよいアリールスルホニル」および「置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ」の置換基は特に記載のない限り、上記「置換基を有していてもよいアリール」の置換基と同様である。
【００３９】
「ヘテロ環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロ環を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合ヘテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の３環の縮合ヘテロ環式基；インドリニル、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル等の非芳香族ヘテロ環式基を包含する。ヘテロ環式基が縮合環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
【００４０】
Ｒ1およびＲ2としての「ヘテロ環式基」の好ましい例はピリジル、モルホリノ、ピペラジノまたはピペリジノである。
【００４１】
「置換基を有していてもよいヘテロ環式基」の置換基は上記「置換基を有していてもよいアリール」と同様である。
【００４２】
「ヘテロ環アミノ」、「ヘテロ環オキシ」のヘテロ環部分は上記「ヘテロ環式基」と同様である。
【００４３】
Ｒ1は、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、特に、置換基を有していてもよいアリール、さらには、置換基を有していてもよいアリール（置換基としては、ハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキル）が好ましい。
【００４４】
Ｒ2は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよいヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、特に、置換基を有していてもよい低級アルキル、さらには、置換基を有していてもよい低級アルキル（置換基としては、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいイミノ、低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基）が好ましい。
Ｒ2が置換基を有していてもよい低級アルキルである場合、当該置換基としては、置換基を有していてもよいイミノ、シクロアルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ（置換基としては、シクロアルキル、置換基を有していてもよいヘテロ環式基（置換基としては、オキソ、低級アルキル）、置換基を有していてもよいアミノ（置換基としては、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル））、置換基を有していてもよいヘテロ環オキシ（置換基としては、オキソ、低級アルキル）、置換基を有していてもよいイミノオキシ（置換基としては、低級アルキル、シクロアルキル）が好ましい。
Ｒ2が置換基を有していてもよい低級アルキルであり、該置換基が置換基を有していてもよいイミノである場合、イミノの置換基としては、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ（置換基としては、置換基を有していてもよいヘテロ環式基（置換基としては、オキソ、低級アルキル）、置換基を有していてもよいアミノ（置換基としては、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル））、シクロアルキルオキシ、置換基を有していてもよいアルキル（置換基としては、シクロアルキル）、置換基を有していてもよいヘテロ環オキシ（置換基としては、オキソ、低級アルキル）が好ましい。
【００４５】
Ｒ3およびＲ4は各々独立して、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、特に、水素が好ましい。
【００４６】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリールチオまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、特に、水素または置換基を有していてもよい低級アルコキシ、さらには、水素または低級アルコキシが好ましい。
【００４７】
Ｒ9およびＲ10は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよいアリールであり、特に、水素が好ましい。
【００４８】
−Ｘ1−は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ11−（ここでＲ11は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルである）、−ＣＲ12Ｒ13ＣＯ−、−（ＣＲ12Ｒ13）ｍＯ−、−（ＣＲ12Ｒ13）ｍＳ−または−Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）ｍ−（ここでＲ12およびＲ13は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、ｍは１〜３の整数である）であり、−ＯＮ=ＣＲ16−（ここでＲ16は水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである）、
【化８】
2006328009.tif 000009
（ここでＲ20およびＲ21は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである）であり、特に、−Ｏ−または−Ｓ−、さらには、−Ｓ−が好ましい。
【００４９】
−Ｘ2−ＣＲ9Ｒ10−（ここでＲ9およびＲ10は上記と同意義）は、
【化９】
2006328009.tif 000010
（ここでＲ14は置換基を有している低級アルキルである）または
【化１０】
2006328009.tif 000011
（ここでＲ15は置換基を有していてもよい低級アルキルである）であり、特に、
【化１１】
2006328009.tif 000012
（ここでＲ9およびＲ10は上記と同意義。Ｒ14は置換基を有している低級アルキルである（置換基としては、ハロゲン））または
【化１２】
2006328009.tif 000013
（ここでＲ9およびＲ10は上記と同意義。Ｒ15は置換基を有していてもよい低級アルキルである（置換基としては、ハロゲン））が好ましい。
【００５０】
Ｘ3はＣＯＯＲ17、Ｃ（＝ＮＲ17）ＮＲ18ＯＲ19、
【化１３】
2006328009.tif 000014
（ここでＲ17〜Ｒ19は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである）であり、特に、ＣＯＯＲ17（Ｒ17は水素または置換基を有していてもよい低級アルキル）、さらには、ＣＯＯＲ17（Ｒ17は水素）が好ましい。
【００５１】
本発明化合物には、各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩を包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
【００５２】
本発明化合物はその溶媒和物を包含し、化合物（Ｉ）に対し、任意の数の溶媒分子と配位していてもよい。好ましくは水和物である。
【００５３】
本発明化合物（Ｉ）が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体および全ての立体異性体（ジアステレオマー、鏡像異性体等）を含む。また、本発明化合物（Ｉ）が二重結合を有する場合には、二重結合の置換基配置につき、幾何異性体が存在するときはそのいずれをも含む。
【００５４】
本発明化合物（Ｉ）は、例えば次の方法で合成する事が出来る。
なお、−Ｘ2−が−ＣＨ（Ｒ15）−である光学活性な化合物は、光学活性な原料（例えば、光学活性な式（ＩＩＩ）で示される化合物、光学活性な式（ＩＶ）で示される化合物）を用いて製造してもよいし、原料としてラセミ体を用いて式（Ｉａ）で示される化合物、式（Ｉｂ）で示される化合物などを製造し、その後、光学分割して製造してもよい。
【００５５】
（第１法）化合物（Ｉａ）（Ｘ1＝Ｏ、（ＣＲ12Ｒ13）ｍＯ、Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）ｍ）の合成
【化１４】
2006328009.tif 000015
（式中、ＡおよびＤは一方がＯＨで他方が（ＣＲ12Ｒ13）ｍＯＨであるか、共にＯＨであり、その他の記号は前記と同義）
式（ＩＩ−１）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物を光延反応に付し化合物（Ｉａ）を得ることができる。光延反応は常法に従って行えばよいが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、水およびそれらの混合溶媒等の溶媒中、アゾジカルボン酸エステルやアミド（ジエチルアゾジカルボキシレートなど）とトリフェニルホスフィン等のホスフィン類存在下、−３０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃で、０．５〜９０時間反応させればよい。
式（ＩＩ−１）および式（ＩＩＩ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。
【００５６】
（第２法）化合物（Ｉｂ）（Ｘ1＝Ｏ、ＳまたはＮＲ11）の合成
【化１５】
2006328009.tif 000016
（式中、ＬＧはハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシ等の脱離基であり、その他の記号は前記と同義）
式（ＩＩ−２）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物を反応させることにより、化合物（Ｉｂ）を合成することもできる。反応は適当な溶媒中、塩基存在下、−１０〜１８０℃、好ましくは０〜１５０℃で、０．５〜９０時間行えばよい。溶媒は上記第１法に記載と同様の溶媒を用いることができる。塩基としては例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン（トリエチルアミン、ＤＢＵなど）等が挙げられる。
式（ＩＩ−２）および式（ＩＩＩ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。
【００５７】
（第３法）化合物（Ｉｃ）（Ｘ1＝ＣＲ12Ｒ13ＣＯ）の合成
式（Ｉｃ）で示される化合物で表される化合物は以下のルートで合成できる。
【化１６】
2006328009.tif 000017
（式中、Ｘ2はＯ、ＳまたはＮＲ14であり、Ｒは低級アルキル、ＬＧはハロゲン、低級アルキルスルホニル等の脱離基、Ｈａｌはハロゲン、Ｐｒｏは保護基であり、その他の記号は前記と同義）
式（ＩＩ−２）で示される化合物と式（ＩＶ）で示される化合物を付加反応に付し、式（Ｖ）で示される化合物を得る。反応は、好ましくは適当な溶媒中、塩基存在下で−５０℃〜１５０℃、好ましくは−２０℃〜１００℃で、０．５〜６０時間反応させればよい。溶媒としては上記第１法に記載のものを用いることができ、塩基としては上記第２法に記載のものを用いることができる。
次に化合物（Ｖ）を酸で処理して式（ＶＩ）で示される化合物を得る。反応は酢酸、水等の溶媒中または無溶媒下、塩酸、硫酸等の酸を用いて０℃〜１８０℃、好ましくは２０℃〜１５０℃で、０．５〜９０時間反応させればよい。目的化合物がＲ13が水素である場合は本工程で目的化合物が得られるが、目的化合物がＲ13が置換基を有していてもよい低級アルキルである場合には、本工程の後または次工程の後等、適当な段階で常法によりアルキル化すればよい。
最後に化合物（ＶＩ）を脱保護し、得られたフェノール体とハロゲン化合物を反応させて目的化合物（Ｉｃ）を得る。脱保護は常法により行うことができる。反応は塩基存在下、適当な溶媒中で目的とするＣＲ9Ｒ10Ｘ3基を有する対応するハロゲン化物と−１０〜１８０℃、好ましくは０〜１５０℃で０．５〜９０時間反応させればよい。溶媒としては上記第１法に記載のものを用いることができる。塩基としては、上記第２法に記載のものを用いることができる。式（ＩＩ−２）および式（ＶＩ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。
【００５８】
上記のいずれかの方法により得られた化合物がＸ3＝ＣＯＯＲ17のエステル体である場合、この化合物を常法により加水分解してＸ3＝ＣＯＯＨのカルボン酸体を得ることができる。
必要に応じ、上記製造法の適当な段階においていずれかの置換基を公知の有機合成反応を利用し、異なる置換基に変換してもよい。
例えば、いずれかの化合物がハロゲンを有している場合、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の塩基および水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、有機塩基等の脱酸剤存在下、−２０℃〜１００℃でアルコールと反応させれば置換基が低級アルコキシに変換された化合物が得られる。
また、いずれかの化合物がヒドロキシを有している場合、二クロム酸ピリジニウム、ジョーンズ試薬、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム等の酸化剤とジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ベンゼン、アセトン等の溶媒中で反応させることにより、置換基がカルボキシに変換された化合物が得られる。
【００５９】
また、必要であれば、適当な段階で化合物のアミノまたはヒドロキシを常法により保護した後に反応に付し、適当な段階で酸または塩基で処理して脱保護してもよい。
アミノ保護基としてはフタルイミド、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、ハロゲノアルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、低級アルキルスルホニル、ハロゲノ低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル等を使用することができる。
ヒドロキシ保護基としてはアルキル（ｔ−ブチル等）、アラルキル（トリフェニルメチル、ベンジル）、トリアルキルシリル（ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル等）、アルキルジアリールシリル（ｔ−ブチルジフェニルシリル等）、トリアラルキルシリル（トリベンジルシリル等）、アルコキシアルキル（メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル等）、アルコキシアルコキシアルキル（メトキシエトキシメチル等）、アルキルチオアルキル（メチルチオメチル等）、テトラヒドロピラニル（テトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル等）、テトラヒドロチオピラニル（テトラヒドロチオピラン−２−イル等）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン−２−イル等）、テトラヒドロチオフラニル（テトラヒドロチオフラン−２−イル等）、アラルキルオキシアルキル（ベンジルオキシメチル等）アルキルスルホニル、アシル、ｐ−トルエンスルホニル等が挙げられる。
脱保護反応はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルまたはそれらの混合溶媒等の溶媒中、ヒドラジン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基または塩酸、トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸等の酸を用いて行えばよい。
【００６０】
本発明化合物のうち、好ましい化合物は以下の通りである。
表中、「≡ＣＰｈ」と「Ｃ≡ＣＰｈ」は同意義であり、−Ｃ≡Ｃ−Ｐｈを表す。
１）式：
【化１７】
2006328009.tif 000018
で示される部分（Ａ部分）が下記のいずれかである化合物、
【００６１】
【表１】
2006328009.tif 000019
【００６２】
【表２】
2006328009.tif 000020
【００６３】
【表３】
2006328009.tif 000021
【００６４】
【表４】
2006328009.tif 000022
【００６５】
【表５】
2006328009.tif 000023
【００６６】
【表６】
2006328009.tif 000024
【００６７】
【表７】
2006328009.tif 000025
【００６８】
【表８】
2006328009.tif 000026
【００６９】
【表９】
2006328009.tif 000027
【００７０】
【表１０】
2006328009.tif 000028
【００７１】
【表１１】
2006328009.tif 000029
【００７２】
【表１２】
2006328009.tif 000030
【００７３】
【表１３】
2006328009.tif 000031
【００７４】
【表１４】
2006328009.tif 000032
【００７５】
【表１５】
2006328009.tif 000033
【００７６】
【表１６】
2006328009.tif 000034
【００７７】
【表１７】
2006328009.tif 000035
【００７８】
【表１８】
2006328009.tif 000036
【００７９】
【表１９】
2006328009.tif 000037
【００８０】
【表２０】
2006328009.tif 000038
【００８１】
【表２１】
2006328009.tif 000039
【００８２】
【表２２】
2006328009.tif 000040
【００８３】
【表２３】
2006328009.tif 000041
【００８４】
【表２４】
2006328009.tif 000042
【００８５】
【表２５】
2006328009.tif 000043
【００８６】
【表２６】
2006328009.tif 000044
【００８７】
【表２７】
2006328009.tif 000045
【００８８】
【表２８】
2006328009.tif 000046
【００８９】
【表２９】
2006328009.tif 000047
【００９０】
【表３０】
2006328009.tif 000048
【００９１】
【表３１】
2006328009.tif 000049
【００９２】
【表３２】
2006328009.tif 000050
【００９３】
【表３３】
2006328009.tif 000051
【００９４】
【表３４】
2006328009.tif 000052
【００９５】
【表３５】
2006328009.tif 000053
【００９６】
【表３６】
2006328009.tif 000054
【００９７】
【表３７】
2006328009.tif 000055
【００９８】
【表３８】
2006328009.tif 000056
【００９９】
【表３９】
2006328009.tif 000057
【０１００】
【表４０】
2006328009.tif 000058
【０１０１】
【表４１】
2006328009.tif 000059
【０１０２】
【表４２】
2006328009.tif 000060
【０１０３】
【表４３】
2006328009.tif 000061
【０１０４】
【表４４】
2006328009.tif 000062
【０１０５】
【表４５】
2006328009.tif 000063
【０１０６】
【表４６】
2006328009.tif 000064
【０１０７】
【表４７】
2006328009.tif 000065
【０１０８】
【表４８】
2006328009.tif 000066
【０１０９】
【表４９】
2006328009.tif 000067
【０１１０】
【表５０】
2006328009.tif 000068
【０１１１】
【表５１】
2006328009.tif 000069
【０１１２】
【表５２】
2006328009.tif 000070
【０１１３】
【表５３】
2006328009.tif 000071
【０１１４】
【表５４】
2006328009.tif 000072
【０１１５】
【表５５】
2006328009.tif 000073
【０１１６】
【表５６】
2006328009.tif 000074
【０１１７】
【表５７】
2006328009.tif 000075
【０１１８】
【表５８】
2006328009.tif 000076
【０１１９】
【表５９】
2006328009.tif 000077
【０１２０】
【表６０】
2006328009.tif 000078
【０１２１】
【表６１】
2006328009.tif 000079
【０１２２】
【表６２】
2006328009.tif 000080
【０１２３】
【表６３】
2006328009.tif 000081
【０１２４】
【表６４】
2006328009.tif 000082
【０１２５】
【表６５】
2006328009.tif 000083
【０１２６】
【表６６】
2006328009.tif 000084
【０１２７】
２）式：
【化１８】
2006328009.tif 000085
で示される部分（Ｂ部分）が下記のいずれかである化合物、
【０１２８】
【表６７】
2006328009.tif 000086
【０１２９】
【表６８】
2006328009.tif 000087
【０１３０】
【表６９】
2006328009.tif 000088
【０１３１】
３）式：
【化１９】
2006328009.tif 000089
で示される部分（Ｃ部分）が下記のいずれかである化合物。
【０１３２】
【表７０】
2006328009.tif 000090
【０１３３】
【表７１】
2006328009.tif 000091
【０１３４】
【表７２】
2006328009.tif 000092
【０１３５】
【表７３】
2006328009.tif 000093
【０１３６】
【表７４】
2006328009.tif 000094
【０１３７】
【表７５】
2006328009.tif 000095
【０１３８】
【表７６】
2006328009.tif 000096
【０１３９】
具体的には、化合物（Ｉ）のＡ部分、Ｂ部分およびＣ部分をそれぞれ組み合わせた化合物が好ましい。
【０１４０】
本発明のＰＰＡＲアゴニスト用医薬組成物はＰＰＡＲの関与する疾患全般に有効に作用するが、特に高脂血症、異脂肪症、脂質代謝異常、低ＨＤＬ症、高ＬＤＬ症、高ＶＬＤＬ症、高ＴＧ症、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満、神経性多食症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血圧、シンドロームＸ、虚血性疾患、炎症、アレルギー性疾患（炎症性大腸炎、慢性関節リウマチ、慢性膵炎、多発性硬化症、糸球体硬化症、乾癬、湿疹等）、骨粗しょう症、不妊、癌（乳癌、結腸癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌等）、アルツハイマー症、パーキンソン症、バセドウ氏病の予防および／または治療に対して有効である。特に、ＰＰＡＲアゴニスト活性を有する本発明化合物のうち、ＰＰＡＲδ選択的アゴニスト活性を有する化合物は、高いＨＤＬ上昇作用が期待できること、副作用が軽減され得ること等の理由から優れた医薬品となり得る。
【０１４１】
本発明化合物をＰＰＡＲアゴニスト用医薬組成物として投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
【０１４２】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロ−ス等、結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルもしくはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
【０１４３】
本発明化合物のＰＰＡＲアゴニスト用医薬組成物としての投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【０１４４】
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【０１４５】
実施例
実施例中、各略語の意味は以下の通りである。
Ｍｅ        メチル
Ｅｔ        エチル
ｎＢｕ      ｎ−ブチル
ｔＢｕ      ｔｅｒｔ−ブチル
ｎＰｒ      ｎ−プロピル
Ｐｈ        フェニル
Ｂｎ        ベンジル
Ａｃ        アセチル
Ｍｓ        メタンスルホニル
ＴＭＳ      トリメチルシリル
ＰＣＣ      ピリジニウムクロロクロメート
ＣＤＩ      １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ      １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ＤＭＥ      １，２−ジメトキシエタン
ＤＰＭ     ジフェニルメチル
ＴＢＳ      ３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＭＰ    ４−トリフルオロメチルフェニル
【参考例１】
【０１４６】
（参考例１−１）４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化２０】
2006328009.tif 000097
ジエチルエーテル１５００ｍｌにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液５００ｍｌを加え、内温−７０℃以下に冷却した。４−トリフルオロメチルプロピオフェノン１００．５ｇのエーテル５００ｍｌ溶液を内温−６５℃以下に保ち滴下した。−７８℃で１時間攪拌後、シュウ酸ジエチル７３．０ｇを加え、室温で２０時間攪拌した。析出した結晶を濾過しピルベートのリチウム塩を第１晶として５３．１ｇ得た。このリチウム塩５３．１ｇにエタノール５３０ｍｌ、塩酸ヒドロキシルアミン１６．９ｇを加え２４時間還流した。減圧下、反応溶液を濃縮し析出した結晶を濾取した。標記化合物 ４２．５ｇを得た。
NMR(CDCl3)：δ 1.46(3H, t, J=6.9Hz), 2.47(3H,s), 4.49(2H, q, J=6.9Hz), 7.78(2H, d, J=8.4Hz), 7.86(2H, d, J=8.4Hz).
【０１４７】
（参考例１−２）［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イル］メタノール
【化２１】
2006328009.tif 000098
４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル６０．５ｇを、テトラヒドロフラン４００ｍｌ、エタノール６００ｍｌに溶解した。氷冷水下、水素化ホウ素ナトリウム７．６４ｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、水、酢酸エチルを加え、２N塩酸でｐH６とした。酢酸エチルで抽出し、標記化合物４５．０                                    ｇを得た。
NMR(CDCl3)：δ 1.97(1H, t, J=6.6Hz), 4.80(2H, m), 7.76(2H, d, J=8.4Hz), 7.85(2H, d, J=8.4Hz).
【０１４８】
（参考例１−３）
３−クロロメチル−４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール
【化２２】
2006328009.tif 000099
［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イル］メタノール４５ｇ、クロロホルム６７０ｍｌの溶液に氷冷下、塩化チオニル４２．６ｇ、ピリジン１５．５ｇを加えた。室温で２３時間攪拌後、反応液を濃縮し氷水を加えた。酢酸エチルで抽出し、標記化合物４１．４ｇを得た。
NMR(CDCl3): 1.97(1H, t, J=6.6Hz), 4.80(2H, m), 7.76(2H, d, J=8.4Hz), 7.85(2H, d, J=8.7Hz).
【参考例２】
【０１４９】
（参考例２−１）５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化２３】
2006328009.tif 000100
４−トリフルオロメチルアセトフェノンから、参考例１-1と同様の方法で合成した。
NMR(CDCl3): 1.46(3H, t, J=6.9Hz), 4.49(2H, q, J=6.9Hz), 7.04(1H, s), 7.77(2H, d, J=8.7Hz), 7.95(2H, d, J=8.7Hz).
【０１５０】
（参考例２−２）［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イル］メタノール
【化２４】
2006328009.tif 000101
５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルから、参考例1-2と同様の方法で合成した。
融点１１１−１１３℃．
【０１５１】
（参考例２−３）３−メトキシメトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール
【化２５】
2006328009.tif 000102
［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−３−イル］メタノール２１．９ｇ、テトラヒドロフラン３００ｍｌの混合物に水素化ナトリウム（６０％）４．１４ｇを氷冷下加え、室温で１時間攪拌した。反応液にクロロメチルメチルエーテル９．４２ｇを加えた後、さらに室温で２０時間攪拌した。反応液を氷水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４）で溶出し、標記化合物２０．８ｇを得た。
NMR(CDCl3) : δ 3.44(3H,s), 4.73(2H,s), 4.76(2H,s), 6.70(1H,s), 7.72(2H,d,J=8.7Hz), 7.92(2H,d,J=8.7Hz)
【０１５２】
（参考例２−４）３−メトキシメトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−４−カルボアルデヒド
【化２６】
2006328009.tif 000103
３−メトキシメトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール２８６ｍｇ、テトラヒドロフラン６ｍｌの混合物中に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）１．５６ｍｌを加えた。−７８℃で０．５時間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５７ｍｇを一気に加えた。反応液を室温まで昇温後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：５）で溶出し、標記化合物１７９ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3) : δ 3.45(3H,s), 4.81(2H,s), 4.96(2H,s), 7.84(2H,d,J=8.4Hz), 8.08(2H,d,J=8.4Hz), 10.14(1H,s)
【０１５３】
参考例（２−５）［3-メトキシメトキシメチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール-4-イル]メタノール
【化２７】
2006328009.tif 000104
３−メトキシメトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−４−カルボアルデヒド ４．６０ｇ、メタノール６０ｍｌ、エタノール４０ｍｌの混合物に、水素化ホウ素ナトリウム ６６５ｍｇ を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮後、氷水を加えて、クロロホルムで抽出した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精                        製し、標記化合物 ３．９８ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3) : δ 2.75(1H, brs), 3.44(3H,s), 4.68(2H, s), 4,79(2H, s), 4.82(2H, s), 7.78(2H, d, J=8.1Hz), 7.94(2H, d, J=8.1Hz)
【０１５４】
（参考例２−６）４−エトキシメチル-3-メトキシメトキシメチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール
【化２８】
2006328009.tif 000105
［3-メトキシメトキシメチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール-4-イル]メタノール ２．５４ｇ、テトラヒドロフラン ３０ｍｌの混合物に水素化ナトリウム ３８４ｍｇを加えた。1時間攪拌後、ヨウ化エチル１．７５ｇを加え、さらに２１時間攪拌した。反応液を濃縮後、氷水を加えクロロホルムで抽出した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物 ２．１７ｇを得た。
TLC Rf 0.32 （酢酸エチル/n-ヘキサン，1/３）
【０１５５】
（参考例２−７）［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオチメチルフェニル）イソキサゾール−３−イル］メタノール
【化２９】
2006328009.tif 000106
４−エトキシメチル−３−メトキシメトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール２．１５ｇ、６規定塩酸４ｍｌ、テトラヒドロフラン２５ｍｌの混合物を８時間還流した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク              ロマトグラフィーで精製し、標記化合物 １．９０ｇを得た。
NMR(CDCl3) : δ 1.29(3H,t,J=7.2Hz), 3.65(2H,q,J=7.2Hz), 4.61(2H,s), 4.82(2H,s), 7.78-7.80(4H,m).
【０１５６】
（参考例２−８）
３−クロロメチル-４-エトキシメチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール
【化３０】
2006328009.tif 000107
［４−エトキシメチル−５−（４−トリフルオチメチルフェニル）イソキサゾール−３−イル］メタノール １．９０ｇ、塩化チオニル １．６５ｇ、ピリジン５０５ｍｇ、クロロホルム４０ｍｌの混合物を室温で３０時間攪拌した。反応液を濃縮後、氷水を加えクロロホルムで抽出した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１．６１ｇ                                      を得た。
1H-NMR(CDCl3) : δ 1.28(3H, t, J=6.9Hz), 3.64(2H, q, J=6.9Hz), 4.57(2H, s), 4.73(2H, s), 7.69(2H, d, J=8.4Hz), 7.90(2H, d, J=8.4Hz).
【参考例３】
【０１５７】
（参考例３−１）３−メトキシメトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−４−カルボアルデヒドエチルオキシム
【化３１】
2006328009.tif 000108
３−メトキシメトキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−４−カルボアルデヒド１２．４ｇ、エトキシアミン塩酸塩４．７９ｇ、テトラヒドロフラン３００ｍｌの混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：９５）で溶出し、標記化合物１０．６ｇを得た。
NMR(CDCl3) : δ 1.33(3H,t,J=7.2Hz), 3.46(3H,s), 4.23(2H,q,J=7.2Hz), 4.18(2H,s), 4.89(2H,s), 7.77(2H,d,J=8.4Hz), 7.88(2H,d,J=8.4Hz), 8.17(1H,s).
【０１５８】
（参考例３−２）
３−ヒドロキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−４−カルボアルデヒドエチルオキシム
【化３２】
2006328009.tif 000109
参考例２−７と同様の方法で合成した。
TLC Rf 0.27（酢酸エチル/n-ヘキサン，1/4）
【０１５９】
（参考例３−３）メタンスルホン酸 4-（エトキシイミノメチル）-5-（4-トリオフルオロメチルフェニル）イソキサゾール-3-イルメチルエステル
【化３３】
2006328009.tif 000110
３−ヒドロキシメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキサゾール−４−カルボアルデヒドエチルオキシム ７．９０ｇ、メタンスルホニルクロリド ２．３７ｍｌ、トリエチルアミン ４．２３ｇ、塩化メチレン ２００ｍｌも混合物を０℃で1時間攪拌した。反応液を氷水中に注いだ後、クロロホルムで抽出し標記化合物 ９．７２ｇを得た。
NMR(CDCl3) : δ 1.34(3H, t ,J=7.2Hz), 3.18(3H, s), 4.26(2H,q,J=7.2Hz), 5.58(2H,s), 7.80-7.81 (4H, m), 8.17(1H,s).
【参考例４】
【０１６０】
（参考例４−１）4,4,4-トリフルオロ-3-（4-メトキシフェニル）クロトン酸 メチルエステル
【化３４】
2006328009.tif 000111
2,2,2,-トリフルオロ-4'-メトキシアセトフェノン４．５８ｇ、ジメチルホスホノ酢酸メチル ４．８８ｇ、カリウム ｔ−ブトキシド３．１７ｇ、THF ５０ｍｌの混合物を１．５時間還流した。水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出し、標記化合物を５．５５ｇ得た。
TLC Rf 0.49（トルエン/酢酸エチル，9/1）
【０１６１】
（参考例４−２）4,4,4-トリフルオロ-3-(4-メトキシフェニル)酪酸 メチルエステル
【化３５】
2006328009.tif 000112
4,4,4-トリフルオロ-3-（4-メトキシフェニル）クロトン酸 メチルエステル４．５５ｇ、10％Pd-C 455mg、メタノールの混合物を1気圧の水素雰囲気下16時間攪拌した。不要物をろ過した後、母液を減圧下濃縮し標記化合物４．５２ｇを得た。
TLC Rf 0.65（酢酸エチル/n-ヘキサン，1/1）
【０１６２】
（参考例４−３）4,4,4-トリフルオロ-3-(4-ヒドロキシフェニル)酪酸 メチルエステル
【化３６】
2006328009.tif 000113
4,4,4-トリフルオロ-3-(4-メトキシフェニル)酪酸 メチルエステル ４．００ｇの塩化メチレン４０ｍｌに、０℃で三臭化ホウ素（１M塩化メチレン溶液）３１ｍLを加え、２時間攪拌した。水を加えた後、クロロホルム／メタノール（９／１）で抽出し、標記化合物３．８０ｇを得た。
TLC Rf 0.42 （酢酸エチル/n-ヘキサン，1/１）
【０１６３】
（参考例４−４）3-(4-ジメチルチオカルバモイルオキシフェニル)-4,4,4-トリフルオロ酪酸 メチルエステル
【化３７】
2006328009.tif 000114
4,4,4-トリフルオロ-3-(4-ヒドロキシフェニル)酪酸 メチルエステル３．８０ｇ、水素化ナトリウム６７３ｍｇ、ジメチルチオカルバモイルクロリド ２．０８ｇ、ジメチルホルムアミド６０ｍｌの混合物を室温で１時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、標記化合物を３．６７ｇを得た。
TLC Rf 0.46 （トルエン/酢酸エチル，9/1）
【０１６４】
（参考例４−５）3-(4-ジメチルカルバモイルスルファニルフェニル)-4,4,4-トリフルオロ酪酸 メチルエステル
【化３８】
2006328009.tif 000115
3-(4-ジメチルチオカルバモイルオキシフェニル)-4,4,4-トリフルオロ酪酸 メチルエステル ３．６７ｇ、フェニルキシリルエタン ２０ｍLの混合物を２９０℃で１時間攪拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し、標記化合物 ３．５３ｇを得た。
TLC Rf 0.34（酢酸エチル/n-ヘキサン，1/1）
【０１６５】
（参考例４−６）4,4,4-トリフルオロ-3-(4-メルカプトフェニル)酪酸 メチルエステル
【化３９】
2006328009.tif 000116
3-(4-ジメチルカルバモイルスルファニルフェニル)-4,4,4-トリフルオロ酪酸 メチルエステル ３３５ｍｇ、１．０Mナトリウムメトキシド（メタノール溶液）２．０ｍLの混合物を1時      間還流した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し標記化合物２６６ｍｇを得た。
TLC Rf 0.64（酢酸エチル/n-ヘキサン，1/1）
【参考例５】
【０１６６】
（参考例５−１）２−フルオロアセトフェノン
【化４０】
2006328009.tif 000117
２−ブロモアセトフェノン ３．０ｇ、フッ化カリウム １，８０ｇ、18-クラウン-6  ２６４ｍｇ、アセトニトリル ５ｍLの混合物を２０時間還流した。水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物 １．１６ｇを得た。
TLC Rf 0.47（酢酸エチル/n-ヘキサン，1/2）
【０１６７】
（参考例５−２）4-フルオロ-3-フェニルクロトン酸 メチルエステル
【化４１】
2006328009.tif 000118
２−フルオロアセトフェノン １．１６ｇ、ジメチルホスホノ酢酸メチル １．８２ｇ、カリウム ｔ−ブトキシド１．１９ｇ、テトラヒドロフラン２０ｍｌの混合物を０℃で１時間攪拌した。水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物を１．２０ｇ得た。
TLC Rf Z体 0.58，E体 0.42（トルエン/酢酸エチル，9/1）
【０１６８】
（参考例５−３）4-フルオロ-3フェニル酪酸 メチルエステル
【化４２】
2006328009.tif 000119
4-フルオロ-3-フェニルクロトン酸 メチルエステル７０４ｍｇ、５％Pd-C ７０ｍｇ、酢酸エチル７ｍLの混合物を、1気圧の水素雰囲気下２時間攪拌した。不要物をろ過した後、母液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物５４６ｍｇを得た。
TLC Rf 0.45 （トルエン/酢酸エチル，9/1）
【０１６９】
（参考例５−４）
3-(4-クロロスルホニルフェニル)-4-フルオロ酪酸 メチルエステル
【化４３】
2006328009.tif 000120
4-フルオロ-3フェニル酪酸 メチルエステル １００ｍｇ、クロロ硫酸 ２３８ｍｇの混合物を室温で５時間攪拌した。反応液を氷水中に注いだ後、ジエチルエーテルで抽出し、標記化合物 １０９ｍｇを得た。
TLC Rf 0.43（酢酸エチル/n-ヘキサン，2/1）
【０１７０】
（参考例５−５）4-フルオロ-3-(4-メルカプトフェニル)酪酸 メチルエステル
【化４４】
2006328009.tif 000121
3-(4-クロロスルホニルフェニル)-4-フルオロ酪酸 メチルエステル １０９ｍｇ、スズ ２２０ｍｇ、４規定塩酸／ジオキサン溶液 ０．５ｍL、メタノール ０．５ｍLの混合物を1時間還流した。不溶物をろ過した後、母液を濃縮し標記化合物を８４ｍｇ得た。
TLC Rf 0.61（酢酸エチル/n-ヘキサン，1/2）
【参考例６】
【０１７１】
（参考例６−１）２，２−ジフルオロアセトフェノン
【化４５】
2006328009.tif 000122
2,2,2-トリフルオロアセトフェノン ３．００ｇ、マグネシウム ８７０ｍｇ、クロロトリメチルシラン ７．７９ｇ、テトラヒドロフラン ７５ｍL の混合物を室温で２時間攪拌した。１Mテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を２．１３ｇ得た。
TLC Rf 0.50（酢酸エチル/n-ヘキサン，1/6）
【０１７２】
（参考例６−２）4,4-ジフルオロ-3-フェニルクロトン酸 メチルエステル
【化４６】
2006328009.tif 000123
2,2−ジフルオロアセトフェノン ２．１３ｇ、ジメチルホスホノ酢酸メチル ２．９６ｇ、カリウム ｔ−ブトキシド１．９３ｇ、THF ５０ｍｌの混合物を０℃で１時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物１．２８ｇを得た。
TLC Rf Z体 0.59，E体 0,48（トルエン/酢酸エチル，9/1）
【０１７３】
（参考例６−３）4,4-ジフルオロ-3-フェニル酪酸 メチルエステル
【化４７】
2006328009.tif 000124
4,4-ジフルオロ-3-フェニルクロトン酸 メチルエステル １．２５ｇ、５％Pd-C １２５ｍｇ、酢酸エチル２０ｍLの混合物を、1気圧の水素雰囲気下２時間攪拌した。不溶物をろ過したのち、母液を減圧下濃縮し、標記化合物１．１２ｍｇを得た。
TLC Rf 0.64（酢酸エチル/n-ヘキサン，1/6）
【０１７４】
（参考例６−４）3-(4-クロロスルホニルフェニル)-4,4-ジフルオロ酪酸 メチルエステル
【化４８】
2006328009.tif 000125
4,4-ジフルオロ-3フェニル酪酸 メチルエステル １００ｍｇ、クロロ硫酸 ２１８ｍｇの混合物を０℃で３時間、５０℃で０．５時間攪拌した。反応液を氷水中に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、標記化合物 １０９ｍｇを得た。
TLC Rf 0.33（酢酸エチル/n-ヘキサン，1/2）
【０１７５】
（参考例６−５）4,4-ジフルオロ-3-(4-メルカプトフェニル)酪酸 メチルエステル
【化４９】
2006328009.tif 000126
3-(4-クロロスルホニルフェニル)-4,4-ジフルオロ酪酸 メチルエステル １０９ｍｇ、スズ ２０７ｍｇ、４規定塩酸／ジオキサン溶液 ０．５ｍL、メタノール ０．５ｍLの混合物を1時間還流した。不溶物をろ過した後、母液に水を加えクロロホルムで抽出し、標記化合物を８５ｍｇ得た。
TLC Rf 0.55（酢酸エチル/n-ヘキサン，1/2）
【参考例７】
【０１７６】
（参考例７−１）（S）-3-フェニル酪酸 イソプロピルエステル
【化５０】
2006328009.tif 000127
クロトン酸イソプロピルエステル ６４．１ｇ、フェニルボロン酸 ７６．２ｇ、炭酸カリウム６．９１ｇ、クロロ（１，５‐シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー １．２３ｇ、(R)-BINAP ４．６７ｇ、ジオキサン６００ｍL、水１００ｍL の混合物を１時間還流した。減圧下、反応液を濃縮した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出後、粗生成物を蒸留し、標記化合物６７．９ｇを得た。
b.p. 93 ℃（1.6 Torr）．
【０１７７】
（参考例７−２）（S）-3-フェニル酪酸
【化５１】
2006328009.tif 000128
（S）-3-フェニル酪酸 イソプロピルエステル ６７．９ｇ、２規定水酸化ナトリウム水溶液２００ｍL、ジオキサン４００ｍL、エタノール２００ｍLの混合物を１００℃で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に酢酸エチル、１規定塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出し、標記化合物７６．４ｇを得た。
得られた標記化合物７３．２ｇを（S）−フェニルエチルアミン５４．０ｇ、エタノール２００ｍL、水２２０ｍLと混合した。８０℃で攪拌した後、室温に戻し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶に２規定塩酸、水、酢酸エチルを加え、有機層を分取、濃縮した。標記化合物 ４９．７ｇを得た（97.7％e.e.）。
[α]D23 ＋55.9°（C=1.38，ベンゼン）．
【０１７８】
（参考例７−３）（S）-3-フェニル酪酸 メチルエステル
【化５２】
2006328009.tif 000129
（S）-3-フェニル酪酸 ３０．５ｇ、濃硫酸 ０．５ｍL、メタノール ３００ｍL を２時間還流した。減圧下溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、標的化合物３２．４ｇを得た。
HPLC：Column CHIRALCEL OD（4.6 mm x 250 mm, DAICEL），移動層 n-プロパノール/n-ヘキサン=10/90，流速 1mL/min，UV 286nM，t R＝7.12 min.
【０１７９】
（参考例７−４）（S）-3-(4-クロロスルホニルフェニル)酪酸 メチルエステル
【化５３】
2006328009.tif 000130
（S）-3-フェニル酪酸 メチルエステル ３２．４ｇ、クロロ硫酸 ４８ｍLの混合物を０℃で０．５時間、室温で２．５時間、５０℃で０．５時間攪拌した。反応液を氷に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。得られた標記化合物はそのまま次の反応に用いた。
TLC Rf 0.55（酢酸エチル/n-ヘキサン，1/2）
【０１８０】
（参考例７−５）(S)-3-(4-メルカプトフェニル)酪酸 メチルエステル
【化５４】
2006328009.tif 000131
参考例７−４で得られた（S）-3-(4-クロロスルホニルフェニル)酪酸 メチルエステルを、スズ １０８ｇ、４規定 塩酸／ジオキサン溶液 ２３０ｍL、メタノール ２３０ｍLと混合  し、３時間還流した。不溶物をろ過した後、母液を濃縮し標記化合物３３．３ｇを得た。
TLC Rf 0.44（酢酸エチル/n-ヘキサン，1/2）
【参考例８】
【０１８１】
（参考例８−１）４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−メトキシアセトフェノン
【化５５】
2006328009.tif 000132
アセトバニロン１５．１１ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド１２．８ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１．１ｇ、トリエチルアミン１３ｍｌ、１，４−ジオキサン１００ｍｌの混合物を１．５時間還流した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し、標記化合物２０．２ｇを得た。
NMR(CDCl3) : δ 2.61(3H,s), 3.37(3H,s), 3.47(3H,s), 3.89(3H,s), 7.13(1H,d,J=8.1Hz),7.57-7.61(2H,m).
【０１８２】
（参考例８−２）４−ジメチルカルバモイルスルファニル−３−メトキシアセトフェノン
【化５６】
2006328009.tif 000133
４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−メトキシアセトフェノン２１．７ｇ、ビフェニルエーテル１００ｍｌの混合物を２７０℃で１時間攪拌した。室温に冷却後、反応液にn−ヘキサンを加え、析出した結晶を濾取し、標記化合物１８．９ｇを得た。
NMR(CDCl3) : δ 2.61(3H,s), 3.08(6H,br), 3.94(3H,s), 7.51-7.61(3H,m).
【０１８３】
（参考例８−３）３−（４−ジメチルカルバモイルスルファニル−３−メトキシフェニル）クロトン酸  メチルエステル
【化５７】
2006328009.tif 000134
ジメチルホスホノ酢酸メチル１６．３ｇ、テトラヒドロフラン２００ｍｌの混合物に、カリウム ｔ−ブトキシド１０．６ｇを−７８℃で加えた。室温で３０分間攪拌後、４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−３−メトキシアセトフェノン１８．９ｇを加え、さらに室温で２時間攪拌した。反応液に飽和酢酸アンモニウム水溶液、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−n−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し、標記化合物１５．６ｇを得た。
【０１８４】
（参考例８−４）３−（４−ジメチルカルバモイルスルファニル−３−メトキシフェニル）酪酸  メチルエステル
【化５８】
2006328009.tif 000135
３−（４−ジメチルカルバモイルスルファニル−３−メトキシフェニル）クロトン酸  メチルエステル２２．３ｇ、メタノール２００ｍｌの混合物にマグネシウム４．５６ｇを加え室温で２時間攪拌した。反応液を水２００ｍｌ、２規定塩酸２５０ｍｌの混合液に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をn−ヘキサン−イソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶し、標記化合物を１５．０ｇ得た。
NMR(CDCl3) : δ 1.30(3H,d,J=6.9Hz), 2.50-2.68(2H,m), 3.06(6H,br), 3.24-3.33(1H,m), 3.65(3H,s), 3.87(3H,s), 6.81-6.85(2H,m), 7.38(1H,d,J=7.8Hz).
【０１８５】
（参考例８−５）(S)-3-(4-ジメチルカルバモイルスルファニル-3-メトキシフェニル)酪酸
【化５９】
2006328009.tif 000136
３−（４−ジメチルカルバモイルスルファニル−３−メトキシフェニル）酪酸  メチルエステル ６．０３ｇ、リパーゼPS（天野エンザイム）３．００ｇ、リン酸ナトリウムバッファー（pH7.6）３００ｍL、DMSO ６０ｍLの混合物を５０℃で１９時間攪拌した。５規定塩酸１００ｍｌを加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物をアセトンから再結晶し、標記化合物０．８３ｇを得た。９３％e.e.
HPLC：Column CHIRALCEL OJ-R（4.6 mm x 150 mm, DAICEL），移動層 エタノール/水/トリフルオロ酢酸＝60/40/0.1，流速 0.5mL/min，UV 254nM，t R＝9.46 min.
【０１８６】
（参考例８−６）(S)-3-(4-ジメチルカルバモイルスルファニル-3-メトキシフェニル)酪酸 メチルエステル
【化６０】
2006328009.tif 000137
(S)-3-(4-ジメチルカルバモイルスルファニル-3-メトキシフェニル)酪酸 ４４０ｍｇ、濃硫酸０．１ｍｌをメタノール２０ｍｌに溶解し、３０分間還流した。溶媒を留去後、水を加え、酢酸エチルで抽出し標記化合物４５５ｍｇを得た。
NMR(CDCl3) : δ 1.30(3H, d, J=6.9Hz), 2.50-2.68(2H, m), 3.01-3.11(6H, br), 3.23-3.35(1H, m), 3.65(3H, s), 3.87(3H, s), 6.81-6.85(2H, m), 7.38(1H, d, J=7.8Hz).
【０１８７】
（参考例８−７）(S)-3-(4-メルカプト-3-メトキシフェニル)酪酸 メチルエステル
【化６１】
2006328009.tif 000138
(S)-3-(4-ジメチルカルバモイルスルファニル-3-メトキシフェニル)酪酸 メチルエステル ７７９ｍｇ、１Mナトリウムメトキシド １２．５ｍｌ、メタノール ２０ｍｌの混合物を６時間還流した。溶媒を留去した後、1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、標記化合物を５７５ｍｇ得た。
NMR(CDCl3) : δ 1.28(3H, d, J=7.2Hz), 2.49-2.64(2H, m), 3.18-3.30(1H, m), 3.63(3H, s), 3.73(1H, s), 3.89(3H, s), 6.71-6.74(2H, m), 7.17(1H, d, J=8.1Hz)
【実施例１】
【０１８８】
3-[4-[4-エトキシメチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール-3-イルメチルスルファニル]フェニル]-4,4,4-トリフルオロ酪酸 メチルエステル
【化６２】
2006328009.tif 000139
4,4,4-トリフルオロ-3-(4-メルカプトフェニル)酪酸 メチルエステル２５４ｍｇ、３−クロロメチル-４-エトキシメチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール ２７９ｍｇ、炭酸セシウム ３４２ｍｇ、アセトニトリル ４ｍLの混合物を室温下２０時間攪拌した。不要物をろ過した後、母液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物 ４１５ｍｇを得た。
TLC Rf 0.57（酢酸エチル/n-ヘキサン，1/2）
【実施例２】
【０１８９】
3-[4-[4-エトキシメチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール-3-イルメチルスルファニル]フェニル]-4,4,4-トリフルオロ酪酸
【化６３】
2006328009.tif 000140
3-[4-[4-エトキシメチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール-3-イルメチルスルファニル]フェニル]-4,4,4-トリフルオロ酪酸 メチルエステル ４１０ｍｇ、４規定水酸化リチウム水溶液 ０．９４ｍL、テトラヒドロフラン ２ｍL、メタノール ２ｍLの混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を留去した後、水、２規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物 ３２７ｍｇを得た。
TLC Rf 0.63 (EtOAc)
【実施例３】
【０１９０】
4-フルオロ-3-[4-[4-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール-3-イルメチルスルファニル]フェニル]酪酸 メチルエステル
【化６４】
2006328009.tif 000141
4-フルオロ-3-(4-メルカプトフェニル)酪酸 メチルエステル８４ｍｇ、3-クロロメチル-4-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール １０２ｍｇ、炭酸セシウム ２４１ｍｇ、アセトニトリル ２ｍLの混合物を室温下１６時間攪拌した。不溶物をろ過した後、母液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物 １７０ｍｇを得た。
TLC Rf 0.44（酢酸エチル/n-ヘキサン，1/3）
【実施例４】
【０１９１】
4-フルオロ-3-[4-[4-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール-3-イルメチルスルファニル]フェニル]酪酸
【化６５】
2006328009.tif 000142
4-フルオロ-3-[4-[4-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール-3-イルメチルスルファニル]フェニル]酪酸 メチルエステル １７０ｍｇ、４規定水酸化リチウム水溶液 ０．４５ｍL、テトラヒドロフラン ２ｍL、メタノール ２ｍLの混合物を室温で１時間攪拌した。水、２規定塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物を、アセトン／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、標記化合物 ８５ｍｇを得た。
NMR(CDCl3)δ: 2.23(3H, s), 2.66-2.95(2H, m), 3.39-3.54(1H, m), 4.12(2H, s), 4.35-4.66(2H, m),   7.17(2H, d, J=8.4Hz), 7.37(2H, d, J=8.4Hz), 7.73(2H, d, J=8.4Hz), 7.80(2H, d, J=8.4Hz)
【実施例５】
【０１９２】
4,4-ジフルオロ-3-[4-[4-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール-3-イルメチルスルファニル]フェニル]酪酸 メチルエステル
【化６６】
2006328009.tif 000143
4,4-ジトリフルオロ-3-(4-メルカプトフェニル)酪酸 メチルエステル８５ｍｇ、3-クロロメチル-4-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール ９６ｍｇ、炭酸セシウム ２２７ｍｇ、アセトニトリル ２ｍLの混合物を室温で１．５時間攪拌した。不溶物をろ過した後、母液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物 １６１ｍｇを得た。
TLC Rf 0.34（酢酸エチル/n-ヘキサン，1/2）
【実施例６】
【０１９３】
4,4-ジトリフルオロ-3-[4-[4-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール-3-イルメチルスルファニル]フェニル]酪酸
【化６７】
2006328009.tif 000144
4,4-ジトリフルオロ-3-[4-[4-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール-3-イルメチルスルファニル]フェニル]酪酸 メチルエステル １６１ｍｇ、４規定水酸化リチウム水溶液 ０．４２ｍL、テトラヒドロフラン ２ｍL、メタノール ２ｍLの混合物を室温で１時間攪拌した。水、２規定塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物 ２２ｍｇを得た。
NMR(CDCl3)δ: 2.17(3H, s), 2.74-3.03 (2H, m), 3.51-3.58(1H, m), 5.89(1H, td, J=56.1Hz, 3.0Hz), 7.21(2H, d, J=8.1Hz), 7.38(2H, d, J=8.1Hz), 7.73(2H, d, J=8.1Hz), 7,.80(2H, d J=8.1Hz)
【実施例７】
【０１９４】
（S）-3-[4-[4-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール-3-イルメチルスルファニル]フェニル]酪酸 メチルエステル
【化６８】
2006328009.tif 000145
(S)-3-(4-メルカプトフェニル)酪酸 メチルエステル ２５．０ｇ、3-クロロメチル-4-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール ２９．９ｇ、炭酸セシウム ７０．４ｇ、アセトニトリル ４５０ｍLの混合物を室温下１９時間攪拌した。不溶物をろ過した後、母液を濃縮した。残渣に水、２規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物 ３６．８ｇを得た。
TLC Rf 0.26（酢酸エチル/n-ヘキサン，1/6）
【実施例８】
【０１９５】
(S)-3-[4-[4-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール-3-イルメチルスルファニル]フェニル]酪酸
【化６９】
2006328009.tif 000146
（S）-3-[4-[4-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール-3-イルメチルスルファニル]フェニル]酪酸 メチルエステル ３６．６ｇ、４規定水酸化リチウム水溶液 ４５ｍL、水９０ｍL、テトラヒドロフラン ３００ｍL、メタノール ３００ｍLの混合物を室温で５時間攪拌した。氷冷下２規定塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物を、ジイソプロピルエーテルから再結晶し、標記化合物 ２０．８ｇを得た。融点 １０８−１０９℃．[α]D23 ＋18.1°（C=1.004，メタノール）．
【実施例９】
【０１９６】
(S)-3-[4-[4-（エトキシイミノメチル）-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール-3-イルメチルスルファニル]-3-メトキシフェニル]酪酸 メチルエステル
【化７０】
2006328009.tif 000147
(S)-3-(4-メルカプト-3-メトキシフェニル)酪酸 メチルエステル１９２ｍｇ、メタンスルホン酸 4-（エトキシイミノメチル）-5-（4-トリオフルオロメチルフェニル）イソキサゾール-3-イルメチルエステル３１７ｍｇ、炭酸セシウム３３０ｍｇ、アセトニトリル１０ｍｌの混合物を室温で１５．５時間攪拌した。溶媒を留去した後、2規定塩酸２５ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３１０ｍｇを得た。
NMR(CDCl3) : δ 1.29(3H, d, J=7.2Hz), 1.34(3H, t, J=7.2Hz), 2.49-2.65(2H, m), 3.20-3.32(1H, m), 3.64(3H, s), 3.88(3H, s), 4.23(2H, q, J=7.2Hz), 4.30(2H, s), 6.73-6.77(2H, m), 7.35(1H, d, J=7.8Hz), 7.76(2H, d, J=8.4Hz), 7.84(2H, d, J=8.4Hz), 8.19(1H, s).
【実施例１０】
【０１９７】
(S)-3-[4-[4-（エトキシイミノメチル）-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール-3-イルメチルスルファニル]-3-メトキシフェニル]酪酸
【化７１】
2006328009.tif 000148
(S)-3-[4-[4-（エトキシイミノメチル）-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール-3-イルメチルスルファニル]-3-メトキシフェニル]酪酸 メチルエステル３１０ｍｇ、4規定水酸化リチウム０．５ｍL、水２．０ｍｌ、メタノール１０ｍｌ、テトラヒドロフラン２０ｍｌの混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒留去後２規定塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物を１００ｍｇ得た。
1H-NMR : δ 1.31-1.35 (6H, m), 2.52-2.70 (2H, m), 3.189-3.31 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.30 (2H, s), 6.73-6.77 (2H, m), 7.34 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.75 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.18 (1H, s)
【０１９８】
同様にして合成される以下の化合物も本発明に含まれる。
【０１９９】
【表７７】
2006328009.tif 000149
【０２００】
【表７８】
2006328009.tif 000150
【０２０１】
【表７９】
2006328009.tif 000151
【０２０２】
試験例１  ＰＰＡＲδおよびαに対する転写活性化試験
ＰＰＡＲ遺伝子転写活性化アッセイはキメラ転写因子による核内レセプターの活性検出系を用いた。すなわち酵母の転写因子であるＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインとレセプターのリガンド結合ドメインとの融合蛋白質を発現するプラスミドおよびレポータープラスミドの２つのプラスミドをＣＨＯ細胞へ一過性にトランスフェクションし、レポータープラスミドにコードされているＧＡＬ４の認識配列を含むプロモーターの活性を指標にすることによりレセプターの活性化度を検出するものである。
【０２０３】
プラスミド：ヒトＰＰＡＲδ（ｈＰＰＡＲδ）およびα（ｈＰＰＡＲα）のリガンド結合領域（δ: aa 139〜C末端;α: aa 167〜C末端）はHuman Universal Quick-Clone cDNA（CLONTECH社）を用いてＰＣＲ増幅により得た。増幅されたｃＤＮＡはそれぞれpCR2.1-TOPOベクター（Invitrogen社）にサブクローニングした後、シークエンスを行い塩基配列を確認した。得られた各々のｃＤＮＡフラグメントをさらにｐＢＩＮＤベクター（Promega社）にサブクローニングすることにより、酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインとの融合蛋白質を発現するプラスミドを構築した。レポータープラスミドはｐＧ５１ｕｃベクター（Promega社）を使用した。
【０２０４】
細胞培養およびトランスフェクション：ＣＨＯ細胞を１０％FBS-αMEM中で培養した。９６ウェルプレート（Costar社）を用いて、トリプシン処理にて剥離したＣＨＯ細胞を１ウェル当たり２００００個、および上記の手順にて得られた２つのプラスミドを１ウェル当たりそれぞれ２５ｎｇを製造者のインストラクションに従いFuGene試薬（Roche社）を用いてトランスフェクションした。
【０２０５】
転写活性化能の測定：上記手順にてトランスフェクションしたＣＨＯ細胞をＤＭＳＯに溶解した試験化合物があらかじめ０．５μlスポットされた各ウェルに１００μlずつ分注した。細胞と試験化合物は共に２４時間ＣＯ2インキュベーター内にて培養した後、ルシフェラーゼ発光基質ピッカジーンＬＴ２．０（東洋インキ社）を１ウェル当たり１００μl添加することによってルシフェラーゼ活性を測定した。測定はＬＵＭＩＮＯＵＳ  ＣＴ−９０００Ｄ（DIA-IATRON社）を用いた。
【０２０６】
ＰＰＡＲδについては、得られた発光量から飽和発光量の１／２量を示す試験化合物の濃度をエクセルにて計算し、試験化合物のＰＰＡＲδ活性化作用におけるＥＣ50値を算出した。結果を表８０に示す。
【０２０７】
【表８０】
2006328009.tif 000152
【０２０８】
試験例２  ＣＹＰ２Ｃ９酵素阻害試験
ＣＹＰ２Ｃ９酵素阻害試験は、ヒト肝ミクロソームを用いて、ＣＹＰ２Ｃ９の典型的な反応であるトルブタミド４位水酸化活性を指標にして行った。
反応条件は以下のとおり：基質、５μM  トルブタミド（14C標識化合物）；反応時間、３０分；反応温度、３７℃；蛋白濃度、０．２５ｍｇ／ｍＬ（ヒト肝ミクロソーム、１５ｐｏｌ、Ｌｏｔ．２１０２９６、米国ＸｅｎｏＴｅｃｈ社）。
HEPES  Buffer（ｐＨ７．４）中に蛋白（ヒト肝ミクロソーム）、薬物溶液、基質を上記の組成で加え、反応の補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して反応を開始した。所定の時間反応後、２Ｎ  塩酸溶液を加え除蛋白することによって反応を停止した。クロロホルムで残存する基質薬物および生成する代謝物を抽出し、溶媒を留去したものをメタノールで再溶解した。これをＴＬＣにスポットして、クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１で展開し、イメージングプレートに約１４〜２０時間コンタクトさせた後、ＢＡＳ２０００で解析した。代謝物であるトルブタミド４位水酸化体の生成活性について、薬物を溶解した溶媒を反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたものの残存活性（％）を算出し、本発明化合物のＣＹＰ２Ｃ９酵素に対する阻害が小さいことを確認した。
【０２０９】
試験例３
代謝安定性について
肝ミクロソームによる代謝安定性評価：トリス塩酸バッファー（pH7.4）中にNADPH（終濃度1mM，酸化的代謝の場合）、肝ミクロソーム（終濃度0.5 mg protein/ml）および各化合物（終濃度2μM）を添加し、37℃で0および30分間反応させた。グルクロン酸抱合の場合は、NADPHに代えてUDPGA(終濃度5mM)を添加した。反応液の倍量のアセトニトリル／メタノール＝１／１（v／v）を添加し反応を停止した後、その遠心上清中の化合物をHPLCで測定した。0および30分の値の比較から代謝反応による消失量を算出し、本発明化合物の代謝安定性を確認した。
【０２１０】
試験例４
溶解性について
本発明化合物と測定溶媒(JP-2液、20mMタウロコール酸Na含有JP-2液)を37℃で3時間攪拌後、0.45μmのフィルターで濾過し、濾液の濃度をHPLC法により測定し、本発明化合物の溶解性を確認した。
【０２１１】
試験例５
毒性について
ラットに本発明化合物 (30〜300mg/kg/day)を投与した。投与後のラットの死亡数、状態、摂餌量、体重を確認し、病理組織学的検査等を行った。
また、血液学的検査として、投与数日後に採血、血液処理後にPT、APTTおよびFbgを検査した。外因系血液凝固因子（F-II, F-V, F-VII, F-X）および内因系血液凝固因子（F-VIII, F-IX, F-XI, F-XII）の活性を測定した。外因系血液凝固因子および内因系血液凝固因子は、ラットの血漿にそれぞれ測定対象の因子欠乏血漿(デイドベーリングマールブルグ社)を添加してプレインキュベーション後、PT測定法(外因系)およびAPTT測定法(内因系)により凝固時間を測定した。対照群ラットの血漿を混合し、この血漿をオーレンベロナール緩衝液で順次倍希釈したものを標準物質として検量線を作成し、因子欠乏血漿を用いた凝固時間法により測定した凝固時間と検量線から活性パーセントを算出し、無処置ラットの血漿に対する活性パーセントにより各凝固因子活性を評価した。
以上によって、本発明化合物の毒性を確認した。