(57)【要約】【課題】結晶性有機化合物の結晶核の生成制御方法を提供すること。【解決手段】結晶性有機化合物が溶解した溶液中に、分子間相互作用によって前記溶液中に形成された結晶性有機化合物分子の会合体の構造を変化させ得る化合物を加えることを特徴とする結晶性有機化合物の結晶核の生成制御方法。分子間相互作用としては、例えば結晶性有機化合物の濃度が異なる二種以上の溶液を分光学的手法により分析することにより検出される分子間相互作用、結晶性有機化合物の溶液を、測定パラメータを変えて分光学的手法により分析することにより検出される分子間相互作用等が挙げられる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性有機化合物が溶解した溶液中に、分子間相互作用によって前記溶液中に形成された結晶性有機化合物分子の会合体の構造を変化させ得る化合物を加えることを特徴とする結晶性有機化合物の結晶核の生成制御方法。
【請求項２】
分子間相互作用が、結晶性有機化合物の濃度が異なる二種以上の溶液を分光学的手法により分析することにより検出される分子間相互作用である請求項１記載の結晶性有機化合物の結晶核の生成制御方法。
【請求項３】
分子間相互作用が、結晶性有機化合物の溶液を、測定パラメータを変えて分光学的手法により分析することにより検出される分子間相互作用である請求項１記載の結晶性有機化合物の結晶核の生成制御方法。
【請求項４】
結晶性有機化合物が溶解した溶液中に、分子間相互作用によって形成される前記結晶性有機化合物分子の会合体の構造を変化させ得る化合物を有効成分とすることを特徴とする結晶核生成制御剤。
【請求項５】
結晶性有機化合物が溶解した溶液中に、分子間相互作用によって前記溶液中に形成された結晶性有機化合物分子の会合体の構造を変化させ得る化合物を加えることを特徴とする結晶性有機化合物の結晶核の製造方法。
【請求項６】
請求項５で生成した結晶性有機化合物の結晶核を成長させることを特徴とする結晶性有機化合物の結晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶性有機化合物の結晶核の生成制御方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
結晶性有機化合物が溶解した溶液から前記結晶性有機化合物が結晶化する場合には、前記溶液中で、まず結晶核が生成し、次いで生成した結晶核が成長していく過程を経ていることが知られている。また、結晶性有機化合物が結晶多形を有する場合には、その結晶形によって、前記結晶性有機化合物の安定性や効力等の種々の物性が異なることも知られている。そのため、結晶核の生成速度を制御して、結晶核をより早くあるいはより遅く生成させたり、生成する結晶核の形状を制御して、所望の結晶形を得るための結晶核を生成させたりすることは、結晶化プロセスをより効率化し、あるいは結晶多形を制御するという点で重要であると考えられる。しかしながら、このような結晶核の生成を制御する方法は知られていなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
このような状況のもと、本発明者は、結晶性有機化合物の結晶核の生成制御方法を開発すべく、鋭意検討したところ、結晶性有機化合物の濃度が異なる少なくとも二種の溶液を分光学的手法により分析したり、結晶性有機化合物の溶液を、測定温度等の測定パラメータを変えて分光学的手法により分析したりすることにより、結晶核の構造もしくは結晶核の生成過程に密接に関係している会合体を前記溶液中で形成する際の分子間相互作用を検出することができ、前記分子間相互作用に影響を及ぼして前記会合体の構造を変化させ得る化合物を前記溶液中に加えることにより、前記結晶性有機化合物の結晶核の生成を制御できることを見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
すなわち、本発明は、
１．結晶性有機化合物が溶解した溶液中に、分子間相互作用によって前記溶液中に形成された結晶性有機化合物分子の会合体の構造を変化させ得る化合物を加えることを特徴とする結晶性有機化合物の結晶核の生成制御方法；
２．分子間相互作用が、結晶性有機化合物の濃度が異なる二種以上の溶液を分光学的手法により分析することにより検出される分子間相互作用である前項１記載の結晶性有機化合物の結晶核の生成制御方法；
３．分子間相互作用が、結晶性有機化合物の溶液を、測定パラメータを変えて分光学的手法により分析することにより検出される分子間相互作用である前項１記載の結晶性有機化合物の結晶核の生成制御方法；
４．分子間相互作用によって結晶性有機化合物が溶解した溶液中に形成される前記結晶性有機化合物分子の会合体の構造を変化させ得る化合物を有効成分とすることを特徴とする結晶核生成制御剤；
５．結晶性有機化合物が溶解した溶液中に、分子間相互作用によって前記溶液中に形成された結晶性有機化合物分子の会合体の構造を変化させ得る化合物を加えることを特徴とする結晶性有機化合物の結晶核の製造方法；
６．前項５で生成した結晶性有機化合物の結晶核を成長させることを特徴とする結晶性有機化合物の結晶の製造方法等を提供するものである。
【発明の効果】
【０００５】
本発明によれば、結晶性有機化合物の結晶化プロセスの開始点である結晶核の生成の速度や結晶核の形状等の制御が可能となり、結晶化プロセスをより効率化したり、結晶多形を制御したりすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
まず、本発明の結晶性有機化合物の結晶核の生成制御方法について説明する。本発明の結晶性有機化合物の結晶核の生成制御方法は、結晶性有機化合物が溶解した溶液中に、分子間相互作用によって前記溶液中に形成された結晶性有機化合物分子の会合体の構造を変化させ得る化合物を加えることを特徴とするものであり、これにより、結晶性有機化合物の結晶核の生成を制御することができる。
【０００７】
結晶性有機化合物としては、結晶となり得る有機化合物であれば特に制限されない。また、結晶性有機化合物が溶解した溶液を調製する際の溶媒としては、結晶性有機化合物が溶解可能なものであれば、特に制限されない。
【０００８】
分子間相互作用とは、前記溶液中で、前記結晶性有機化合物が会合体を形成するための駆動力となり得るものであり、例えば前記結晶性有機化合物分子同士の相互作用、前記結晶性有機化合物分子と前記溶液中の溶媒分子との相互作用等が挙げられる。かかる分子間相互作用としては、例えば結晶性有機化合物の濃度が異なる二種以上の溶液を分光学的手法により分析することにより検出される分子間相互作用、結晶性有機化合物の溶液を、測定パラメータを変えて分光学的手法により分析することにより検出される分子間相互作用等が挙げられる。
【０００９】
結晶性有機化合物の濃度が異なる二種以上の溶液を分光学的手法により分析し、分子間相互作用を検出する場合には、例えば前記結晶性有機化合物の過飽和溶液と前記結晶性有機化合物の希薄溶液等の測定対象の前記溶液中の結晶性有機化合物の濃度範囲を広くすることが好ましい。
【００１０】
測定パラメータとしては、例えば測定温度、測定圧力、測定溶媒等が挙げられ、かかる測定パラメータを変えて分光学的手法により分析し、分子間相互作用を検出する場合には、例えば測定温度や測定圧力であれば、その測定範囲を広くすることが好ましく、また測定溶媒であれば、極性や疎水性等の差異が大きい溶媒を選択することが好ましい。
【００１１】
分光学的手法としては、例えば核磁気共鳴スペクトル測定法、紫外吸収スペクトル測定法、赤外吸収スペクトル測定法、近赤外吸収スペクトル測定法、ラマン分光法等が挙げられ、比較的多くの情報が得られるという点で核磁気共鳴スペクトル測定法が好ましい。また、分子間相互作用をより高感度で検出するという点で、より精密なスペクトルを測定することが好ましく、かかるより精密なスペクトルを測定する手法としては、例えば核磁気共鳴スペクトル測定法であれば、外部複基準法（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，７６，１０５（２００４）参照。）が挙げられる。特に、結晶性有機化合物の濃度が異なる二種以上の溶液を核磁気共鳴スペクトル測定法により分析し、分子間相互作用を検出する場合であって、前記溶液の一つとして、前記結晶性有機化合物の過飽和溶液を用いるときは、外部複基準法を用いることが好ましい。
【００１２】
かかる分光学的手法により検出される分子間相互作用としては、例えばイオン結合、イオン−双極子結合、双極子−双極子結合等の静電的な相互作用、例えば水素結合、疎水結合、例えば芳香環基や二重結合等のπ電子系のスタッキング等に代表されるπ−π相互作用、例えばハロゲン原子同士やハロゲン原子とシアノ基、ニトロ基等とのハロゲン結合等が挙げられる。
【００１３】
例えば結晶性有機化合物が溶解した二種以上の異なる濃度の溶液について、核磁気共鳴スペクトル測定法により核磁気共鳴スペクトルを測定することにより、π−π相互作用等の変化を検出することができる。また、結晶性有機化合物が溶解した溶液を、測定溶媒を変えて、核磁気共鳴スペクトルを測定することにより、水素結合、疎水結合等の変化を検出することができる。
【００１４】
検出された分子間相互作用に応じて、前記分子間相互作用に影響を及ぼして、前記分子間相互作用を強める、もしくは弱めることにより、分子間相互作用によって前記溶液中に形成された結晶性有機化合物分子の会合体の構造を変化させ得る化合物を、結晶性有機化合物が溶解した溶液中に加えることにより、前記結晶性有機化合物の結晶核の生成を制御することができる。
【００１５】
例えば検出された分子間相互作用が、π−π相互作用の一つである芳香環基のスタッキングである場合であって、結晶性有機化合物の会合体の形成が結晶核の生成を促進するときは、芳香環基を有する化合物を結晶性有機化合物が溶解した溶液中に加えることにより、前記溶液中の結晶性有機化合物の分子間に、芳香環基を有する化合物が入りこみ、前記溶液中の結晶性有機化合物の分子間のπ−π相互作用を弱めることになり、前記会合体の生成を抑制し、結晶核の生成を抑制することができる。一方、前記会合体の形成が結晶核の生成を抑制するときは、芳香環基を有する化合物を結晶性有機化合物が溶解した溶液中に加えることにより、前記溶液中の結晶性有機化合物の分子間に、芳香環基を有する化合物が入りこみ、前記会合体の形成を阻害し、結晶核の生成を促進することができる。
【００１６】
また、検出された分子間相互作用が、水素結合である場合であって、結晶性有機化合物の会合体の形成が結晶核の生成を促進するときは、結晶性有機化合物と水素結合を形成しやすい、水酸基やカルボニル基を分子内に有する化合物を加えることにより、前記化合物と結晶性有機化合物分子との間に水素結合を生じさせ、前記会合体の形成を阻害し、結晶核の生成を抑制することができる。一方、結晶性有機化合物と水素結合を形成しやすい、水酸基やカルボニル基を分子内に有する溶媒を用いて結晶性有機化合物を溶解させ、これに、水酸基やカルボニル基を有する別の化合物を溶液中に加えることにより、結晶性有機化合物分子と溶媒分子との水素結合の形成を阻害せしめ、前記会合体形成の阻害要因を減少させ、結晶核の生成を促進させることができる。
【００１７】
また、検出された分子間相互作用が、水素結合であり、結晶性有機化合物が結晶多形を有する場合、結晶性有機化合物分子と水素結合を形成しやすい溶媒に結晶性有機化合物を溶解させて得られる溶液に、水酸基やカルボニル基を有する化合物を加えることにより、結晶性有機化合物分子と溶媒分子との水素結合に影響を及ぼし、前記溶液からそのまま結晶性有機化合物を結晶化させた場合とは異なる形状の結晶核を生成させることもできる。
【００１８】
このようにして生成させた結晶核を成長させることにより、目的とする結晶性有機化合物の結晶を得ることができる。
【００１９】
続いて、本発明の結晶核生成制御剤について説明する。本発明の結晶核生成制御剤は、結晶性有機化合物が溶解した溶液中に、分子間相互作用によって形成される前記結晶性有機化合物分子の会合体の構造を変化させ得る化合物を有効成分とすることを特徴とするものであり、かかる結晶核生成制御剤を、結晶性有機化合物が溶解した溶液中に加えることにより、結晶性有機化合物の結晶核の生成を制御することができる。
【００２０】
分子間相互作用としては、上記したものと同様のものが挙げられる。分子間相互作用によって形成される前記結晶性有機化合物分子の会合体の構造を変化させ得る化合物としては、分子間相互作用により異なり、例えば分子間相互作用が、π−π相互作用の一つである芳香環基のスタッキングである場合には、芳香環基を有する化合物が挙げられ、分子間相互作用が、水素結合である場合には、例えば水酸基やカルボニル基を有する化合物が挙げられる。
【００２１】
結晶核生成制御剤中の有効成分の含有量は特に制限されない。また、結晶核生成制御剤は、分子間相互作用によって形成される前記結晶性有機化合物分子の会合体の構造を変化させ得る化合物そのものであってもよいし、分子間相互作用によって形成される前記結晶性有機化合物分子の会合体の構造を変化させ得る化合物が溶媒に溶解した溶液であってもよい。
【００２２】
かかる結晶核生成制御剤を、結晶性有機化合物が溶解した溶液に加え、前記結晶性有機化合物の結晶核の生成を制御する場合の結晶核生成制御剤の使用量は、前記結晶性有機化合物が溶解した溶液中の前記結晶性有機化合物の濃度に応じて適宜決めればよい。
【実施例】
【００２３】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【００２４】
実施例１
２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）−５−クロロ安息香酸メチルを所定量秤量し、アセトニトリル−ｄ３に溶解させて、濃度が１０ｍｇ／ｍＬである溶液を調製した。また、２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）−５−クロロ安息香酸メチルを所定量秤量し、アセトニトリル−ｄ３に溶解させて、２５℃での飽和溶液（濃度は約２５０ｍｇ／ｍＬ）を調製した。
【００２５】
調製した二種の溶液について、プロトン核磁気共鳴スペクトル測定した（Ｖａｒｉａｎ社製ＵＮＩＴＹ  ４００ｐｌｕｓ型核磁気共鳴スペクトロメータを使用）。測定結果については、外部複基準法により体積磁化率の補正を行った（かかる補正は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，７６，１０５（２００４）に記載の方法に準じて行った。）。補正後の各プロトンの化学シフトを下記表１に示した。
【００２６】
【表１】
2006167605.tif 000002
【００２７】
表１に示した結果から、２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）−５−クロロ安息香酸メチルのベンゼン環プロトンが、飽和溶液中で、いずれも高磁場側へ顕著にシフトしていることがわかった。これは、飽和溶液中ではベンゼン環のスタッキング（π−π相互作用）が起こり、環電流の効果により、ベンゼン環プロトンが高磁場側へシフトしているものと推定された。
【００２８】
２２℃における飽和度が、１．１、１．２および１．３となるように、所定量の２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）−５−クロロ安息香酸メチルを、所定量のアセトニトリルおよびトルエン含有アセトニトリル（アセトニトリル／トルエン体積比＝１２／１）に溶解させ、３１℃の水浴中で５時間静置した。各溶液をメンブランフィルタで濾過処理した後、１ｍＬずつそれぞれ４本のサンプル管に入れた。その後、再度３１℃の水浴中で保持し、９時間静置した。各サンプル管を水浴から取り出し、室温２２℃に管理された部屋に静置し、結晶核の生成状況を観察した。結晶核が生成したサンプル管の数を下記表２に示した。表２から、トルエンを添加することにより、結晶核の生成が促進されたことが分かった。
【００２９】
【表２】
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【００３０】
実施例２
２，６−ジヒドロキシ安息香酸を、アセトン溶液から結晶化させたところ、図１に示す粉末Ｘ線回折プロファイルを有する２，６−ジヒドロキシ安息香酸結晶（以下、Ａ形晶と略記する。）が得られた。一方、２，６−ジヒドロキシ安息香酸を、酢酸エチルから結晶化させたところ、図２に示す粉末Ｘ線回折プロファイルを有する２，６−ジヒドロキシ安息香酸結晶（以下、Ｂ形晶と略記する。）が得られた。
【００３１】
２，６−ジヒドロキシ安息香酸のＮＭＲスペクトルを、測定溶媒としてアセトン−ｄ６を用い、濃度（測定試料中の２，６−ジヒドロキシ安息香酸のモル分率）を変えて測定した（測定したモル分率は、０．０００４、０．００１８、０．００７４、０．０３４および０．０５６）。得られたスペクトルに基づき、３位、４位および５位プロトンの化学シフトの変化量（２，６−ジヒドロキシ安息香酸のモル分率が最も小さいときの化学シフトとの差）を算出し、２，６−ジヒドロキシ安息香酸のモル分率を横軸として、図３に示した。また、２，６−ジヒドロキシ安息香酸のモル分率と水酸基プロトンの化学シフトとの関係も、図３に合わせて示した。
【００３２】
また、２，６−ジヒドロキシ安息香酸のＮＭＲスペクトルを、測定溶媒として酢酸エチル−ｄ８を用い、濃度（測定試料中の２，６−ジヒドロキシ安息香酸のモル分率）を変えて測定した（測定したモル分率は、０．０００７、０．００２５、０．０１１、０．０２４および０．０４３）。得られたスペクトルに基づき、３位、４位および５位プロトンの化学シフトの変化量（２，６−ジヒドロキシ安息香酸のモル分率が最も小さいときの化学シフトとの差）を算出し、２，６−ジヒドロキシ安息香酸のモル分率を横軸として、図４に示した。また、２，６−ジヒドロキシ安息香酸のモル分率と水酸基プロトンの化学シフトとの関係も、図４に合わせて示した。
【００３３】
図３および図４から、水酸基プロトンの化学シフトの変化が、アセトン−ｄ６を測定溶媒とした場合と酢酸エチル−ｄ８を測定溶媒とした場合とでは異なっていることが分かった。さらに、２，６−ジヒドロキシ安息香酸のモル分率が最も大きい測定試料のＮＭＲスペクトルを比較したところ、図５（ａ）および（ｂ）に示すように、アセトン−ｄ６を測定溶媒とした場合の水酸基プロトンのピーク形状が、酢酸エチル−ｄ８を測定溶媒とした場合に比べて、幅広であり、アセトン−ｄ６中では、２，６−ジヒドロキシ安息香酸のカルボキシル基と２つの水酸基との間の水素交換が遅く、酢酸エチル−ｄ８中よりも安定な分子内もしくは分子間の水素結合が形成されていることが示唆された。
【００３４】
そこで、２，６−ジヒドロキシ安息香酸のアセトン溶液に、水を、１体積％となるよう添加して、結晶化させたところ、Ｂ形晶が得られた（粉末Ｘ線回折プロファイルを図６に示した。）。この結果から、水を添加することにより、前記水素結合が不安定化され、Ａ形晶ではなく、Ｂ形晶の結晶核の生成が促進されたことが分かった。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】アセトン溶液から結晶化させた２，６−ジヒドロキシ安息香酸結晶の粉末Ｘ線回折プロファイルである。
【図２】酢酸エチル溶液から結晶化させた２，６−ジヒドロキシ安息香酸結晶の粉末Ｘ線回折プロファイルである。
【図３】アセトン−ｄ６を測定溶媒とした２，６−ジヒドロキシ安息香酸のＮＭＲスペクトルに基づいて、各プロトンの化学シフトの変化量や水酸基プロトンの化学シフトと２，６−ジヒドロキシ安息香酸のモル分率との関係を示した図である。
【図４】酢酸エチル−ｄ８を測定溶媒とした２，６−ジヒドロキシ安息香酸のＮＭＲスペクトルに基づいて、各プロトンの化学シフトの変化量や水酸基プロトンの化学シフトと２，６−ジヒドロキシ安息香酸のモル分率との関係を示した図である。
【図５】（ａ）アセトン−ｄ６を測定溶媒とした２，６−ジヒドロキシ安息香酸のＮＭＲスペクトルのうち、水酸基プロトンのピークの拡大図である。（ｂ）酢酸エチル−ｄ８を測定溶媒とした２，６−ジヒドロキシ安息香酸のＮＭＲスペクトルのうち、水酸基プロトンのピークの拡大図である。
【図６】水／アセトン溶液から結晶化させた２，６−ジヒドロキシ安息香酸結晶の粉末Ｘ線回折プロファイルである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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