(57)【要約】      （修正有）【課題】てんかん、失神発作、運動低下、頭部の障害、神経変性障害、うつ病、不安、パニック、疼痛、線維筋痛症、関節炎、神経病理学的障害、睡眠障害、内臓痛、および胃腸障害の治療に有用な化合物及びそれを含む医薬を提供する。【解決手段】式（Ｉ）（式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり、ＹはＣＨ２または直接結合であるか、またはＹはＯ、ＳまたはＮＨであり、ＸはＣＨ２であるいずれかであり；Ｒは、３〜１２員シクロアルキル、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、すべての環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル等により置換されうる）の化合物またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグ。2006328078.tif 000090【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉａ)：
【化１】
2006328078.tif 000087
（式中、Ｒaは、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、ペルフルオロＣ1−Ｃ6アルキル、ペルフルオロＣ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アシル、Ｃ1−Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アシルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アシルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオキソ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノスルホニル、３〜８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから選ばれ、
Ｒbは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、ペルフルオロＣ1−Ｃ6アルキル、ペルフルオロＣ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アシル、Ｃ1−Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アシルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アシルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオキソ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノスルホニル、３〜８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから選ばれる）
の化合物またはその医薬上許容しうる塩または溶媒和物。
【請求項２】
式 (Ｉｃ)：
【化２】
2006328078.tif 000088
（式中、ＲaおよびＲbは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、ペルフルオロＣ1−Ｃ6アルキル、ペルフルオロＣ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アシル、Ｃ1−Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アシルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アシルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオキソ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノスルホニル、３〜８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立して選ばれる）
の化合物またはその医薬上許容しうる塩または溶媒和物。
【請求項３】
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸である請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩または溶媒和物。
【請求項４】
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−フルオロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３,６−ジフルオロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(２,３−ジフルオロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸；および
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−メトキシ−フェノキシメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸から選ばれる請求項２に記載の式（Ｉｃ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩または溶媒和物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式(Ｉａ)または(Ｉｃ)の化合物またはその医薬上許容しうる塩または溶媒和物および１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
式(Ｉ)：
【化３】
2006328078.tif 000089
（式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ2であり、そしてＹはＣＨ2または直接結合であるか、またはＹはＯ、ＳまたはＮＨであり、そしてＸはＣＨ2であり；そして
Ｒは、３〜１２員シクロアルキル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、アリールまたはヘテロアリールであり、その際、すべての環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、ペルフルオロＣ1−Ｃ6アルキル、ペルフルオロＣ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アシル、Ｃ1−Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アシルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アシルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ア
ルキルチオキソ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノスルホニル、３〜８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されうる）
の化合物またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグを有効成分として含む痛みを治療するための医薬。
【請求項７】
Ｒが場合により置換されたシクロヘキシル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、イソキノリルまたはフェニル基である請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
Ｒが場合により置換されたフェニル基である請求項６または７に記載の医薬。
【請求項９】
Ｒがハロゲン、ヒドロキシおよび(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシから選ばれる１または２個の基で場合により置換された請求項６〜８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１０】
Ｒがメトキシ、フルオロ、クロロおよびブロモから選ばれる１または２個の基によって置換された請求項６〜９のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１１】
ＸがＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ2であり、そしてＹはＣＨ2または直接結合であるか、またはＸがＣＨ2であり、そしてＹはＯである請求項６〜１０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１２】
−Ｙ−Ｘ−がオキシ、チオ、アミノメチレン、メチレンチオ、メチレンオキシまたはオキシメチレン結合である請求項６〜１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１３】
−Ｙ−Ｘ−がオキシ、メチレンまたはオキシメチレン結合である請求項６〜１２のいずれか１項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用なプロリン誘導体、その製造方法、それを含有する医薬組成物、および以下の状態を治療するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ガバペンチン(Neurontin(R))は、てんかん治療に有用な抗痙攣剤であり、最近では神経因性疼痛の治療に可能性があることがわかってきた。それは、構造式：
【化１】
2006328078.tif 000002
の１−(アミノメチル)−シクロヘキシル酢酸である。
【０００３】
ガバペンチンは、式
【化２】
2006328078.tif 000003
（式中、Ｒは水素または低級アルキル基であり、そしてｎは４、５または６である）の一連の化合物の一つである。これらの化合物は、ＵＳ−Ａ−４０２４１７５およびその分割出願のＵＳ−Ａ−４０８７５４４に記載されている。ガバペンチンは、疼痛およびてんかんを含めた多くの疾患の治療に有用である。
【０００４】
ガバペンチンおよび関連化合物、例えばプレガバリンは、アルファ−２−デルタ(α２
δ)リガンドと称することができる。α２δ受容体リガンドは、ヒトカルシウムチャネルα２δサブユニットのいずれかのサブタイプに結合する任意の分子である。カルシウムチャネルα２δサブユニットには、文献：例えば、N. S. Gee, J. P. Brown, V. U. Dissanayake, J. Offord, R. Thurlow, and G. N. Woodruff, J-Biol-Chem 271 (10): 5768-76, 1996, (タイプ１); Gong, J. Hang, W. Kohler, Z. Li, and T-Z. Su, J.Membr.Biol. 184 (1): 35-43, 2001, (タイプ２および３); E. Marais, N. Klugbauer, and F. Hofmann, Mol.Pharmacol. 59 (5): 1243-1248, 2001. (タイプ２および３); および N. Qin, S. Yagel, M. L. Momplaisir, E. E. Codd, and M. R. D'Andrea. Mol. Pharmacol. 62 (3): 485-496, 2002, (タイプ４)に記載された多くのサブタイプがある。また、それらは、ＧＡＢＡアナログとしても知られている。
【０００５】
国際特許出願第ＷＯ ０２３０８７１号および同第ＷＯ ０２２２５６８号は、それぞれタイプＩおよびタイプII：
【化３】
2006328078.tif 000004
の化合物を記載しており、これらは、またガバペンチン結合部位に親和性を有し、特に痛覚脱失に関して、ガバペンチンと同様の生理活性を有する。
【０００６】
国際特許出願第ＷＯ ０１１９８１７号は、神経伝達物質放出の制御に有用である３−ピロリジニルオキシ−３'−ピリジルエーテル化合物を記載している。
【０００７】
国際特許出願第ＷＯ ０２２２５７５号は、セリンプロテアーゼ阻害剤であるベンズアミジン誘導体を記載している。
【０００８】
本発明の式の最も広い範囲内に包含される特定の化合物を具体的に表１に記載したが、有用性については本発明と関係がない。
【０００９】
【表１】
2006328078.tif 000005
【００１０】
【表２】
2006328078.tif 000006
【００１１】
【表３】
2006328078.tif 000007
【００１２】
【表４】
2006328078.tif 000008
【００１３】
【表５】
2006328078.tif 000009
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、てんかん、失神発作、運動低下、頭部障害、神経変性障害、うつ病、不安、パニック、疼痛、線維筋痛症、睡眠障害、骨関節炎、関節リウマチおよび神経病理学的障害を含めた様々な障害の治療に有用であるプロリン誘導体およびその医薬上許容しうる塩、溶媒和物、多形体およびプロドラッグを提供する。また、提供する化合物は、内臓痛、機能性消化管障害、例えば胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群および機能性腹痛症候群、および炎症性腸疾患、例えばクローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎、ならびに月経困難、骨盤痛、膀胱炎および膵臓炎に伴う他タイプ内臓痛の治療に有用でありうる。また、それは、月経前症候群の治療に使用することもできる。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
このように、本発明は、式(Ｉ)：
【化４】
2006328078.tif 000010
(式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ2であり、そしてＹはＣＨ2または直接結合であるか、またはＹはＯ、ＳまたはＮＨであり、そしてＸはＣＨ2であり；そして
Ｒは、３〜１２員シクロアルキル、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その際、すべての環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ
、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1
−Ｃ6アルキル、ペルフルオロＣ1−Ｃ6アルキル、ペルフルオロＣ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アシル、Ｃ1−Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アシルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アシルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオキソ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノスルホニル、３〜８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立して選ばれる１個以上の置換基で場合により置換されうる）
の化合物またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグの医学療法における使用を提供する。
【００１６】
さらなる態様として、本発明は、α２δ受容体が関与する障害を治療するための医薬の製造における式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供する。α２δ受容体が関与する障害は、適切には、てんかん、失神発作、運動低下、頭部障害、神経変性障害、うつ病、不安、パニック、疼痛、線維筋痛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、骨関節炎、関節リウマチ、神経病理学的障害、内臓痛、機能性消化管障害、炎症性腸疾患、月経困難に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎および膵臓炎から選ばれる。
【００１７】
本発明の第１のさらなる別態様として、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグを有効に投与することからなる、ヒトを含めた哺乳動物におけるα２δ受容体が関与する障害の治療方法を提供する。
【００１８】
式(１)によれば、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ2であり、そしてＹはＣＨ2または直接結合であるか、またはＸはＣＨ2であり、そしてＹはＯであることが適切である。−Ｙ−Ｘ−は、メチレン、メチレンオキシ、メチレンチオ、オキシメチレン、アミノ、チオまたはオキシ結合であることが好ましい。特に好ましくは、−Ｙ−Ｘ−オキシは、メチレンまたはオキシメチレン結合である。
【００１９】
式(Ｉ)によれば、Ｒは、適切にはハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、ペルフルオロＣ1−Ｃ6アルキル、ペルフルオロＣ1−Ｃ6アルコキシ、シアノ、アミノＣ1−Ｃ6アルキル、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキルおよび単環式ヘテロアリールから独立して選ばれる１個またはそれ以上の置換基で場合により置換された、ヘテロアリール、アリール、４〜８員ヘテロシクロアルキルまたは３〜１２員シクロアルキルである。Ｒは、より適切には、場合により置換されたアリール、４〜８員ヘテロシクロアルキルまたは３〜１２員シクロアルキルである。Ｒは、好ましくは、場合により置換されたフェニル、シクロヘキシル、ジヒドロ−ベンゾフラニルまたはイソキノリルである。Ｒは、より好ましくは、場合により置換されたフェニルである。最も好ましくは、Ｒはメタ位で置換された、そして場合により二置換されたフェニルである。
【００２０】
式(Ｉ)によれば、好ましくは少なくともメタ位におけるＲ上の任意の適切な置換基は、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシまたはハロゲン、好ましくはメトキシ、フルオロ、クロロまたはブロモ、最も好ましくはフルオロまたはクロロから独立して選ばれる。
【００２１】
特に好ましい本発明の化合物は、式(Ｉ)中の各可変部分が各可変部分についての適切な群から選ばれるものが含まれる。本発明のより好ましい化合物は、式(Ｉ)中の各可変部分が各可変部分についての好ましいまたはより好ましい群から選ばれるものが含まれる。
【００２２】
本明細書に具体的に記載されたものを含めた式(Ｉ)によって記載された特定の化合物は、新規であり、そのため、個々にそして全体として、本発明のさらなる態様を構成することが理解される。
【００２３】
式(Ｉ)の好ましい化合物は、以下：
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(ベンジルスルファニル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−[(４−クロロベンジル)オキシ]−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−[(４−ブロモフェニルチオ]−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−フェニルチオ−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−[２−フルオロフェノキシ]−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−[(４−クロロフェノキシ]−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−[２−イソキノリノキシ]−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(２,３−ジフルオロ−ベンジル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(２,５−ジフルオロ−ベンジル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−メトキシ−ベンジル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−フルオロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸
；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−クロロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(２,５−ジフルオロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(２,３−ジフルオロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸；および
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−メトキシ−フェノキシメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸から選ばれる。
【００２４】
より好ましい式(Ｉ)の化合物は、
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(２,３−ジフルオロ−ベンジル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(２,５−ジフルオロ−ベンジル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−メトキシ−ベンジル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−フルオロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸
；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(２,５−ジフルオロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(２,３−ジフルオロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸；および
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−メトキシ−フェノキシメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸から選ばれる。
【００２５】
式(Ｉ)の範囲内の特定化合物は、非治療上の使用について開示されている。従って、さらなる態様として、非治療上の使用のため当分野で以前に開示されたすべての化合物を除く、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ、特に表１に上記したもの、すなわち、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)ピロリジン−２−カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(ベンジルチオ)ピロリジン−２−カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)−４−フェノキシピロリジン−２−カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(２−ナフチルオキシ)ピロリジン−２−カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)−４−[(４−メトキシベンジル)チオ]ピロリジン−２−カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)−４−[(４−メチルフェニル)チオ]ピロリジン−２−カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(フェニルチオ)ピロリジン−２−カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(２−ナフチルチオ)ピロリジン−２−カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)−４−ベンジルピロリジン−２−カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−メトキシベンジル)ピロリジン−２−カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピロリジン−２−カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)−４−[(４−ニトロベンジル)オキシ]ピロリジン−２−カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)−４−[(４−シクロヘキシルベンジル)チオ]ピロリジン−２−カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(４−クロロベンジル)ピロリジン−２−カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(４−フルオロフェノキシ)ピロリジン−２−カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(４−メチルフェノキシ)ピロリジン−２−カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−メチルチオフェノキシ)ピロリジン−２−カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(４−クロロフェノキシ)ピロリジン−２−カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(４−メトキシフェノキシ)ピロリジン−２−カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(１−ナフタレニルオキシ)ピロリジン−２−カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(４−クロロフェニルチオ)ピロリジン−２−カルボン酸、トリフルオロメチルフェニルチオ)ピロリジン−２−カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(４−フルオロフェニルチオ)ピロリジン−２−カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(４−アセチルオキシフェニルチオ)ピロリジン−２−カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(４−クロロベンジルオキシ)ピロリジン−２−カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(４−フェニル−フェノキシ)ピロリジン−２−カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(４−フェニル−フェニルチオ)ピロリジン−２−カルボン酸、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(４−メチル−ベンジルオキシ)ピロリジン−２−カルボン酸および(２Ｓ,４Ｓ)−４−(４−フルオロベンジル)ピロリジン−２−カルボン酸を提供する。
【００２６】
本発明のもう一つの態様として、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)：
【化５】
2006328078.tif 000011
（式中、ＲaおよびＲbは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシシアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、ペルフルオロＣ1−Ｃ6アルキル、ペルフルオロＣ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノＣ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アシル、Ｃ1−Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アシルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アシルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオキソ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノスルホニル、３〜８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立して選ばれるが、但し、  式(Ｉａ)および(Ｉｂ)の化合物について、ＲaおよびＲbの両方が水素であることはできず、そしてＲbがパラ置換基である場合、Ｒaは水素であることはできず、
式(Ｉａ)の化合物について、Ｒaがメチルチオである場合、Ｒbは水素であることはできず、そして
式(Ｉｂ)の化合物について、Ｒaがメトキシである場合、Ｒbは水素であることはできない）
の化合物またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２７】
式(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)に関して、Ｒaは水素でないことが適切である。
【００２８】
上記定義において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。必要な炭素原子数を含有するアルキルおよびアルコキシ基は、指示された場合を除き、非分枝または分枝鎖であることができる。アルキルの例としては、直鎖および分枝鎖基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。アルコキシの例としては、直鎖および分枝鎖基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、sec−ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。本明細書に引用されたアルケニルおよびアルキニル基には、それぞれ１つの二重または三重結合を有する直鎖および分枝状の環脂肪族基が含まれる。アルケニルおよびアルキニル基の例としては、それぞれエテニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニルおよびエチニル、プロパ−１−イニルおよびプロパ−２−イニルが含まれる。
【００２９】
本明細書に使用される４〜８員ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選ばれる少なくとも１つの環ヘテロ原子を含有する単一の飽和または部分的に不飽和の環系のことである。本明細書に使用される４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選ばれる少なくとも１つの環ヘテロ原子を含有する単一の飽和または部分的に不飽和の環または縮合環系のことである。従って、炭素環が縮合した飽和、部分不飽和または芳香族の環を１つまたはそれ以上含有する多環式縮合環系は、系が前記の少なくとも１つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの縮合環を含有する限りにおいて４〜１２員ヘテロシクロアルキルの定義の範囲内にある。適切なヘテロシクロアルキル基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソオキサゾリジニル、１,３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１,３−チアゾリジン−３−イル、１,２−ピラゾリジン−２−イル、１,３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１,２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１,３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１,２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１,３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル等が含まれる。
【００３０】
本明細書に使用されるヘテロアリールは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選ばれる少なくとも１つの環ヘテロ原子を含有する単一の芳香族環または縮合された適切な二環式芳香族環系のことである。従って、炭素環が縮合した飽和、部分不飽和または芳香族の環を１つまたはそれ以上含有する多環式縮合環系は、系が少なくとも１つの前記ヘテロ原子を含有する少なくとも１つの縮合芳香環を含有する限りヘテロアリールの定義の範囲内にある。適切なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１,３,５−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,３,５−チアジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,４−トリアジニル、１,２,３−トリアジニル、１,３,５−トリアジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル、シノリニル、プテリジニル、プリニル、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリンジニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニル等が含まれる。本明細書に使用されるＣ3−Ｃ8シクロアルキルは、単一の飽和または部分不飽和炭素環式環系のことである。本明細書に使用されるＣ3−Ｃ12シクロアルキルは、少なくとも１つの飽和または部分不飽和環を含有する単一のまたは縮合された炭素環式環系のことであり、その際、縮合系中の他の環はフェニルであってもよい。適切なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インダンおよび１,２,３,４−テトラヒドロナフチレン基が含まれる。
【００３１】
本明細書に使用されるアリールはフェニルまたはナフチルのことである。
【００３２】
本明細書に使用されるアシルは、置換基が結合することによりカルボニル基に結合した脂肪族または環式炭化水素のことである。
【００３３】
〔発明の詳述〕
本発明の化合物は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在することができる。「溶媒和物」は、本明細書では本発明の化合物および１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる溶媒分子、例えばエタノールを含んでなる分子の複合体を記述するものとして使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００３４】
包接化合物、薬物−ホスト包接複合体のような複合体は、本発明の範囲内に含まれ、その際、前記の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストは、化学量論的または非化学量論的量で存在する。また、化学量論的または非化学量論的量であってもよい２つまたはそれ以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も含まれる。生成した複合体は、イオン化されていてもよく、部分的にイオン化されていてもよく、またはイオン化されてなくてもよい。このような複合体の概説については、HaleblianによるJ Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 (August 1975)参照。
【００３５】
式(Ｉ)のピロリジン環上の立体化学は、固定されているが、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含有するある種の式(Ｉ)の化合物は、２つまたはそれ以上の立体異性体として存在することができる。式(Ｉ)の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、シス／トランス(またはＺ／Ｅ)幾何異性体が可能である。化合物が、例えばケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含有する場合、互変異性(「互変異性」)が生じうる。そのため、単一の化合物が複数のタイプの異性を示してもよいことになる。
【００３６】
複数のタイプの異性を示す化合物を含めた式(Ｉ)の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態およびそれらの１つまたはそれ以上の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。また、対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基性塩、例えばＤ−乳酸またはＬ−リシンまたはラセミ体、例えばＤＬ−酒石酸またはＤＬ−アルギニンが含まれる。
【００３７】
シス／トランス異性体は、当業者に知られている慣用の技術、例えばクロマトグラフィおよび分別結晶化によって分離することができる。
【００３８】
個々の鏡像異性体を製造／単離する慣用の技術には、適切な光学上純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィ(ＨＰＬＣ)を用いたラセミ体(
または塩または誘導体のラセミ体)の分割が含まれる。
【００３９】
別法として、ラセミ体(またはラセミ前駆体)を適切な光学活性化合物、例えばアルコールと反応させる、または式(Ｉ)の化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、酸または塩基、例えば酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンと反応させることができる。生成したジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィおよび／または分別結晶化によって分離することができ、そしてジアステレオ異性体の一方または両方は、当業者に知られている方法によって対応する純粋な鏡像異性体に転化される。
【００４０】
本発明のキラル化合物(およびそのキラル前駆体)は、イソプロパノール０〜５０％、典型的には２〜２０％、およびアルキルアミン０〜５％、典型的にはジエチルアミン０.１
％を含有する炭化水素、典型的にヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いて不斉樹脂上でクロマトグラフィ、典型的にはＨＰＬＣを使用して鏡像異性体が濃厚化された形態で得ることができる。溶出液を濃縮してその濃厚化された混合物を得る。
【００４１】
立体異性体の混合物は、当業者に知られている慣用の技術によって分離することができ、例えばE L Elielによる"Stereochemistry of Organic Compounds" (Wiley, New York, 1994)参照。
【００４２】
また、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩の全ての適切な同位体的変種を含む。本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩の同位体的変種は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号であるが、通常の性質の原子質量と異なる原子質量を有する原子によって置き換えられたものとして定義される。
【００４３】
本発明の化合物およびその医薬上許容しうる塩中へ含有させるのに適した同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌが含まれる。
【００４４】
ある種の同位元素的に標識化された式(Ｉ)の化合物およびその医薬上許容しうる塩、例えば放射性同位元素(例えば3Ｈまたは14Ｃ)を組み込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位元素の同位体、トリチウム、すなわち3Ｈ
、および炭素−１４、すなわち14Ｃは、製造が容易であり、検出手段が簡単であることから特に好ましい。
【００４５】
ジウテリウム、すなわち2Ｈのようなより重い同位体で置き換えると、代謝安定性がより大きくなり、例えば生体内での半減期が長くなる、または必要な用量が少なくなるといった特定の治療上の利点を得ることができ、このため、いくつかの状況では好ましいといえる。
【００４６】
陽電子放出同位体(例えば11Ｃ、18Ｆ、15Ｏおよび13Ｎ)で置き換えることは、基質受容体占有率を検定するための陽電子放射断層撮影(ＰＥＴ)研究において有用でありうる。
【００４７】
一般に、同位元素的に標識化された式(Ｉ)の化合物は、当業者に知られている慣用の技術によってまたは添付の実施例および製造に記載されたものと類似の方法によって、以前から使用されいている標識化されてない試薬の代わりに適当な同位元素的に標識化された試薬を用いて製造することができる。
【００４８】
本発明の医薬上許容しうる溶媒和物には、結晶化溶媒が同位元素的に置換された、例えばＤ2Ｏ、ｄ6−アセトン、ｄ6−ＤＭＳＯであることができるものが含まれる。
【００４９】
本発明の化合物は、アミノ酸である。アミノ酸は両性であるため、薬理学的に適合しうる塩は、適当な非毒性の無機または有機の酸または塩基の塩であることができる。適切な酸付加塩は、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、フマル酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、カムシル酸塩、ＤおよびＬ−乳酸塩、ＤおよびＬ−酒石酸塩、エジシル酸塩、メシル酸塩、マロン酸塩、オロト酸塩、グルセプト酸塩、硫酸メチル、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプチル酸塩、トシル酸塩、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、エシル酸塩、トリフルオロ酢酸およびパモ酸塩の塩である。
【００５０】
適切な塩基性塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例としては、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、コリン、ジオールアミン、オラミン、アルギニン、グリシン、トロメタミン、ベンザチン、リシン、メグルミンおよびジエチルアミンの塩が含まれる。また、本発明の化合物は、両性イオンとして形成することもできる。
【００５１】
本発明のアミノ酸化合物に適切な塩は、塩酸塩である。適切な塩の概説については、Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002)参照。
【００５２】
また、第四級アンモニウムイオンを有する塩は、例えばテトラメチル−アンモニウムイオンを用いて製造することができる。研究から、ある種の薬物の経口吸収は、「軟らかい」第四級塩を製造することによって高めることができることがわかった。その第四級塩は「軟らかい」第四級塩と称され、普通の第四級塩、例えばＲ−Ｎ+(ＣＨ3)3とは異なり、加水分解されて活性薬物を放出することができる。「軟らかい」第四級塩は、塩基性の薬物またはその塩と比較して有用な物理特性を有する。水溶性は、他の塩、例えば塩酸塩と比較して高めることができるが、腸からの薬物の吸収を高めることがより重要である。吸収が高められるのは、おそらく「軟らかい」第四級塩が界面活性的性質を有し、ミセルを形成して胆汁酸等と共にイオン化されてないイオン対を形成することができ、これによってより効果的に腸上皮を貫通することができるからである。プロドラッグは、吸収後、急速に加水分解されて活性な親薬物を放出する。
【００５３】
式(Ｉ)の化合物の医薬上許容しうる塩は、式(Ｉ)の化合物の溶液と必要に応じて所望の酸または塩基とを一緒に混合することによって容易に製造することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過して集めるか、または溶媒を蒸発させることによって回収することができる。塩中のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化されてない程度まで変化することができる。式(Ｉ)の化合物に対する以下の全ての引用には、その塩、溶媒和物および複合体ならびにその塩の溶媒和物および複合体に対する引用が含まれる。
【００５４】
本発明の化合物は、上記定義された式(Ｉ)の化合物、以下に定義されたその多形体、プロドラッグおよび異性体(光学、幾何および互変異性の異性体を含む)および同位元素的に標識化された式(Ｉ)の化合物を含む。
【００５５】
記載した通り、本発明は上記定義された式(Ｉ)の化合物の全ての多形体を含む。
【００５６】
また、式(Ｉ)の化合物のいわゆる「プロドラッグ」は、本発明の範囲内にある。従って、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったく有しないある種の式(Ｉ)の化合物の誘導体は、身体中にまたは身体上へ投与された時に、例えば加水分解的切断または酸化的代謝によって所望の活性を有する式(Ｉ)の化合物に転化される。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用におけるさらなる情報は、'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) および ‘Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)に見出すことができる。
【００５７】
本発明のプロドラッグは、例えば、式(Ｉ)の化合物に存在する適当な官能基を、“Design of ester pro-drugs to enhance oral absorption of poorly permeable compounds”, K. Beaumont et al, Current Drug Metabolism, 2003 and “Design of Pro-drugs”, H. Bundgaard (Elsevier) 1985に記載された「前駆部分(pro-moieties)」のような当業者に知られているある種の部分で置換することによって製造することができる。さらに、本発明のある種の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用することができる。本発明の化合物の全ての保護された誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【００５８】
本発明のプロドラッグのいくつかの例としては、以下
（ｉ）式(Ｉ)の化合物のカルボン酸官能基(−ＣＯＯＨ)のエステル、例えば、水素を(Ｃ1−Ｃ6)アルキルで置き換えたもの、またはそのカルボキサミド、例えばヒドロキシルをアミノ官能基(−ＮＨ2、−ＮＨＲまたはＮＲＲ'、ＲおよびＲ'、ここでＲおよびＲ'はそれ
ぞれ独立して(Ｃ1−Ｃ6)アルキル)で置き換えたもの；
（ii）式(Ｉ)の化合物の、第二級アミノ官能基(ＮＨＲ、ここでＲ≠Ｈ)のアミド、例えば水素を(Ｃ1−Ｃ6)アルカノイルで置き換えたもの：
が含まれる。
【００５９】
前述の例による代替基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前記の参考文献中に見出すことができ、それらは参照により本明細書に組み込まれている。
【００６０】
アミノアシル−グリコール酸および乳酸エステルは、アミノ酸のプロドラッグとして知られている(Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980:433-435)。アミノ酸のカルボニル基は、周知の手段によってエステル化することができる。プロドラッグおよびソフトドラッグは、当分野で知られている(Palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15(4): 361-368)。
【００６１】
また、本発明は、神経変性障害の症状を治療または緩和するための薬剤としての本化合物の治療上の使用に関する。このような神経変性障害としては、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症がある。また、本発明は、急性脳損傷と称する神経変性障害の治療を包含する。これには、卒中、頭部外傷および仮死が含まれるが、これらに限定されない。卒中とは脳の血管疾患のことであり、そして脳血管障害(ＣＶＡ)とも称し、急性血栓塞栓性卒中が含まれる。卒中には局所的なおよび全脳的な虚血がある。また、一時的な脳の虚血発作および脳虚血に伴う他の脳血管の問題が含まれる。これらの血管障害は、具体的には頸動脈内膜切除術または一般的な他の脳血管もしくは血管の外科的方法または脳血管造影法等を含めた血管診断方法を受けている患者で生じる可能性がある。他の場合としては、頭部外傷、脊髄外傷、または全身性の無酸素、低酸素、低血糖、低血圧からの損傷だけでなく塞栓、過灌流および低酸素の処置中に見られる同様の損傷がある。本発明は、例えば心臓のバイパス手術、頭蓋内出血、周産期仮死、心停止、およびてんかん重積状態といった場合に有用である。
【００６２】
例えば患者が卒中にかかりやすい、またはその危険性がある、そして卒中にかかっている場合、熟練医師は、本発明の方法によって投与する適当な状況を決定することができる。
【００６３】
本発明の化合物は、疼痛、特に神経因性疼痛の一般治療法に有用である。生理学的な疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激の危険性を警告するように設計された重要な保護機構である。系は、特定の組み合わせの１次感覚ニューロンを通して作動し、もっぱら末梢変換機構を経て有害な刺激によって活性化される(総括的な概説については、Millan 1999 Prog. Neurobio. 57: 1-164)。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られており、遅い伝導速度を有する直径の小さい軸索を特徴としている。侵害受容器はその形状的に組織された突起によって、侵害刺激の強度、持続期間および質ならびに刺激の場所をコード化して脊髄に伝える。侵害受容器は、侵害受容神経繊維上に見いだされ、これには２つの主なタイプ、Ａδ線維(有髄)およびＣ線維(無髄)がある。侵害受容器の入力によって生成された活性は、後角で複合処理された後、直接または脳幹を経て、視床腹側基底核を経由し、次いで皮質に伝えられ、そこで疼痛の感覚が生成される。
【００６４】
強い急性疼痛および慢性疼痛には、病態生理学的過程によって発動する同様の経路が含まれることがあり、ここでは保護機構が作用しなくなり、その代わりに広範囲の疾患状態に伴う症状を弱める働きする。疼痛は多くの外傷および疾患状態の特徴である。疾患または外傷を経て、身体組織に実質的な損傷が生じる場合、侵害受容器活性化の特性が変わる。侵害受容器が終わる末端部において、損傷周辺で局所的に、そして中枢神経系に鋭敏化が起こる。これにより傷害部位および近くの正常組織で過敏症となる。急性疼痛では、これらの機構は有用であり、回復過程(repair processes)が起こり、損傷が治癒すると過敏症(hypersensitivity)が正常へ戻る。しかし、多くの慢性疼痛状態では、治癒過程で過敏症が長く続くが、これは一般に神経系損傷のためである。この損傷は、しばしば求心性線維の適応不良に至る(Woolf & Salter 2000 Science 288: 1765-1768)。臨床的な疼痛は、患者の症状の中で不快感および異常感受性が大きな位置を占める場合に生じる。患者によってまったく異なる傾向があり、種々の疼痛症状が存在しうる。多くの典型的な疼痛のサブタイプには、１)鈍い、焼けるようなまたは刺すような痛みである自発痛；２)有害な刺激に対して誇張された疼痛反応(痛覚過敏)；３)通常無害な刺激によって生じる疼痛(アロディニア)(Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44)がある。背痛、関節炎痛、ＣＮＳ外傷または神経因性疼痛を有する患者は、同様の症状を有しうるが、原因となる機構が違うため異なる治療戦略が必要であるといえる。したがって、疼痛は病態生理学の違いにより多くの異なる領域に分割することができ、これには侵害受容性、炎症性、神経因性疼痛等が含まれる。いくつかのタイプの疼痛は、複数の病因を有し、このため、例えば背痛は２つ以上の領域に分類されることに留意すべきである。
【００６５】
癌性疼痛は侵害受容性および神経因性の両成分を有する。侵害受容性疼痛は、組織損傷によってまたは損傷が生じる可能性のある強い刺激によって誘発される。疼痛求心路は、損傷の部位での侵害受容器による刺激の変換によって活性化され、その末端のレベルで脊髄が感受性となる。次いで、これが脊髄管から脳に中継され、ここで疼痛が知覚される(Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44)。侵害受容器の活性化により、２つのタイプの求心性神経線維が活性化される。髄鞘を有するＡδ線維は急速に伝達され、鋭い突き刺すような疼痛感覚を担っており、一方、髄鞘がないＣ線維は、より遅い速度で伝達され、鈍いまたはうずくような疼痛を伝える。中程度から重度の急性侵害受容性疼痛は、捻挫／挫傷からの疼痛、術後疼痛(あらゆるタイプの外科的手技後の疼痛)、外傷後の疼痛、火傷、心筋梗塞、急性膵炎および腎疝痛といった顕著な特徴があるが、これらに限定されない。また、癌に関連する急性疼痛症候群は、一般に化学療法毒性、免疫療法、ホルモン療法および放射線療法といったような治療上の相互作用によるものである。中程度から重度の急性侵害受容性疼痛は、腫瘍に伴う疼痛である癌性疼痛、(例えば骨痛、頭痛および顔面痛、内臓痛)または癌治療に伴うもの(例えば化学療法後症候群、慢性術後痛症候群、放射線後症候群)、椎間板ヘルニア(herniated or ruptured intervertebral discs)または腰部椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靱帯の異常による背痛といった顕著な特徴があるが、これらに限定されない。
【００６６】
神経因性疼痛は、神経系における一時的な病変または機能不全によって始まるまたは生じる疼痛として定義される(ＩＡＳＰ定義)。神経傷害は、外傷および疾患によって生じることがあり、従って用語「神経因性疼痛」には、多様な病因を有する多くの障害が包含される。これには、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、背痛、癌性神経障害、ＨＩＶ性神経障害、幻肢痛、手根管症候群、慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、尿毒症またはビタミン欠乏症が含まれるが、これらに限定されない。神経因性疼痛は病理学的であり、保護的な役割はない。最初の原因が消えた後も現れることが多く、何年も持続するのが普通であり、患者の生活の質は著しく低下する(Woolf and Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964)。神経因性疼痛の症状は治療するのが困難であり、それは同じ疾患の患者の間でも多様であることが多いからである(Woolf & Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-S147; Woolf and Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964)。神経因性疼痛には自発痛が含まれ、これは持続性、または発作性および異常に喚起された疼痛、例えば痛覚過敏(侵害刺激に感度を高めた)およびアロディニア(通常無害な刺激に対する感度)でありうる。
【００６７】
炎症過程は、組織損傷または異物の存在に反応して活性化された複合的な一連の生化学的な細胞現象であり、腫張および疼痛を生じる(Levine and Taiwo 1994: Textbook of Pain 45-56)。関節炎の疼痛は、炎症性疼痛人口のほとんどを占める。リウマチ様疾患は、先進諸国における最も一般的な慢性炎症性状態の１つであり、関節リウマチは障害の一般的な原因である。関節リウマチ(ＲＡ)の正確な病因は知られていないが、現在の仮説では遺伝的および微生物学的因子の両方が重要であることが示唆されている(Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407)。約１千６百万人の米国人は、症候性の骨関節炎(ＯＡ)または変形性関節症であり、そのほとんどが６０歳を超える年齢であり、これは人口の年齢が高まるにつれ４千万人に増加すると思われ、莫大な規模の社会的な健康問題となることが予想される(Houge & Mersfelder 2002 Ann Pharmacother. 36: 679-686; McCarthy et al., 1994 Textbook of Pain 387-395)。ＯＡのほとんどの患者は疼痛のため、治療法を探している。関節炎は心理社会的および身体的な機能に有意な影響を及ぼし、後の生活における障害の主要な原因となることが知られている。他のタイプの炎症性疼痛には、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)が含まれるが、これに限定されない。
【００６８】
他のタイプの疼痛としては、
・筋骨格系疾患；筋肉痛、線維筋痛症、脊椎炎、血清陰性の(非リウマチ様)関節症、関節外リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎、化膿性筋炎が含まれるが、これらに限定されない。
・中枢痛、すなわち神経系の病変もしくは機能不全によって生じる疼痛によって定義される「視床痛」；中枢性卒中後痛、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病およびてんかんが含まれるがこれらに限定されない。
・心臓痛および血管痛；アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心外膜炎、レイノー現象、水腫性硬化症(scleredoma)、骨格筋の虚血が含まれるが、これらに限定されない。
・内臓痛および胃腸障害。内臓には腹腔の器官が包含される。これらの器官には、性器官、脾臓および消化系の部分が含まれる。内臓に関連する疼痛は、消化性の内臓痛および非消化性の内臓痛に分けることができる。一般に経験される胃腸(ＧＩ)障害には、機能性消化管障害(ＦＢＤ)および炎症性腸疾患(ＩＢＤ)がある。これらのＧＩ障害には、広範囲にわたる疾患状態が含まれ、今のところと適当に抑制するしかなく、ＦＢＤについては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群(ＩＢＳ)および機能性腹痛症候群(ＦＡＰＳ)、そしてＩＢＤについては、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎が含まれ、これらはいずれも周期的に内臓痛を生じる。他タイプの内臓痛には、月経困難、骨盤痛、膀胱炎および膵臓炎に伴う疼痛が含まれる。
・頭部疼痛；片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、群発性頭痛、緊張型頭痛が含まれるが、これらに限定されない。
・口腔顔面痛；歯痛、顎関節の筋筋膜痛が含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
また、本発明の化合物は、うつ病治療に有用であることが期待される。うつ病は、個人的な喪失に伴うストレスに対する二次的なまたは起始が特発的である器質性疾患の結果であるといえる。うつ病のいくつかの形態では家族性で発生する強い傾向があり、うつ病の少なくともいくつかの形態についてはメカニズム的原因が示唆されている。うつ病の診断は、主に患者の気分の変化を数量化することによって行う。これらの気分の評価は、有効と認められた評価尺度、例えばハミルトンうつ病評価尺度(Hamilton Depression Rating Scale)または簡易精神症状評価尺度(Brief Psychiatric Rating Scale)を使用して一般に医師によって実施されるかまたは神経心理学者によって定量化される。多くの他の尺度が開発されており、うつ病、例えば不眠症、集中困難、エネルギーの欠如、役に立たない感情、および罪の意識を有する患者における気分変化の程度が数量化および測定されている。うつ病の診断だけでなく全ての精神医学的診断の基準は、American Psychiatric Association, 1994.によって発表されたDSM-IV-Rマニュアルと称するDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(第４版)にまとめられている。
【００７０】
さらに他の態様として、てんかん、失神発作、運動低下、頭部障害、神経変性障害、うつ病、不安、パニック、疼痛、過敏性腸症候群、睡眠障害、骨関節炎、関節リウマチ、神経病理学的障害、内臓痛、機能性消化管障害、炎症性腸疾患、月経困難に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎および膵臓炎から選ばれる疾患の治療方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物に式(１)の化合物の治療上有効量を投与することからなる前記方法が提供される。
【００７１】
本発明のα２δリガンドの生物活性は、[3Ｈ]ガバペンチンおよびブタ脳組織から誘導
されたα２δサブユニットを用いて放射性リガンド結合アッセイで測定することができる(Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N.,
J. Biol. Chem., 1996; 271:5879-5776)。結果は、μＭまたはｎＭα２δ結合親和性で
表すことができる。
【００７２】
また、本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の他の薬理学的活性薬剤と組み合わせて別々に、同時にまたは逐次的に投与することができる。特に疼痛の治療に適した薬剤としては、
ｉ）オピオイド鎮痛剤、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファン、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンおよびペンタゾシン；
ii）オピオイド拮抗剤、例えばナロキソン、ナトレキソン；
iii）非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジ
フルシナル、エトドラク、フェンブフェン、ケトプロフェン、フルフェニサル、フルルビ
プロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、ゾメピラックおよびそれらの医薬上許容しうる塩；
iv）バルビツレート鎮静剤、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール(theamylal)、チオペンタールおよびそれらの医薬上許容しうる塩；
ｖ）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラムおよびそれらの医薬上許容しうる塩；
vi）鎮静作用を有するＨ1拮抗剤、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタ
ジン、クロルフェニラミン、クロルシクリジンおよびそれらの医薬上許容しうる塩；
vii）種々の鎮静剤、例えばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン、ジクロラー
ルフェナゾンおよびそれらの医薬上許容しうる塩；
viii）骨格筋弛緩剤、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、オルフレナジンおよびそれらの医薬上許容しうる塩；
ix）ＮＭＤＡ受容体拮抗剤、例えばデキストロメトルファン((＋)−３−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルモルフィナン)およびその代謝物質デキストロルファン((＋)−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキノンおよびシス
−４−(ホスホノメチル)−２−ピペリジンカルボン酸およびそれらの医薬上許容しうる塩；
ｘ）α−アドレナリン作動活性化合物、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジンおよび４−アミノ−６,７−ジメトキシ−２−(５−メタンスルホンアミド−１,２,３,
４−テトラヒドロイソキノール−２−イル)−５−(２−ピリジル)キナゾリン；
xi）三環式抗うつ剤、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンおよびノルトリプチリン；
xii）抗痙攣剤、例えばカルバマゼピンおよびバルプロエート；
xiii）セロトニン再取り込み阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン、シタロプラムおよびサートラリン；
xiv）混合型セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばミルナシプラン
、ベンラファキシンおよびドロキセチン；
xv）ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばレボキセチン；
xvi）タヒキニン(ＮＫ)拮抗剤、特にＮＫ−３、ＮＫ−２およびＮＫ−１拮抗剤、例えば(αＲ,９Ｒ)−７−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−(４−メチルフェニル)−７Ｈ−[１,４]ジアゾシノ[２,
１−ｇ] [１,７]ナフトリジン−６−１３−ジオン(ＴＡＫ−６３７)、５−[[(２Ｒ,３Ｓ)−２−[(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−３−(４−
フルオロフェニル)−４−モルホリニル]メチル]−1,2−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン(ＭＫ−８６９)、ラネピタント、ダピタントおよび３−[[２−メトキシ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチルアミノ]−２−フェニル−ピペリジン(
２Ｓ,３Ｓ)；
xvii）ムスカリン拮抗剤、例えばオキシブチン、トルテロジン、プロピベリン、トロプシウムクロリドおよびダリフェナシン；
xviii）ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブおよびヴァルデコキシブ；
xix）非選択的ＣＯＸ阻害剤(好ましくはＧＩ保護を伴う)、例えばニトロフルルビプロフェン(ＨＣＴ−１０２６)；
xx）ＰＤＥＶ阻害剤、例えばシリデナフィル、バルデナフィル(Bayer)、タダラフィル(
Icos Lilly)、１−｛６−エトキシ−５−[３−エチル−６,７−ジヒドロ−２−(２−メトキシエチル)−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジン、５−(５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル)−３−エチル−２−(１−エチル−３−アゼチジニル)−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オンおよび５−[２−エトキシ−５−(４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル)ピリジン−３−イル]−３−エチル−２−[２−メトキシエチル]−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；
xxi）コールタール鎮痛剤、特にパラセタモール；
xxii）神経遮断剤、例えばドロペリドール；
xxiii）バニロイド受容体作動剤、例えばレジンフェラトキシン；
xxiv）ベータ−アドレナリン作動化合物、例えばプロプラノロール；
xxv）局部麻酔剤、例えばメキシレチン；
xxvi）コルチコステロイド、例えばデキサメサゾン；
xxvii）セロトニン受容体作動剤および拮抗剤；
xxviii）コリン作動性(ニコチン性)鎮痛剤；および
xxix）種々の薬剤、例えばトラマドール(R)
が含まれる。
【００７３】
従って、本発明は、さらに式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと上記群(ｉ)〜(xxix)から選ばれる化合物または化合物の種類とからなる組み合わせを提供する。また、特にα２δリガンドが関与する疾患の治療のために、このような組み合わせを、医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００７４】
従って、さらなる態様として、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容しうる塩およびＰＤＥＶ阻害剤を含んでなる組み合わせ生成物を提供する。好ましくは、ＰＤＥＶ阻害剤は、シリデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、１−｛６−エトキシ−５−[３−エチル−６,７−ジヒドロ−２−(２−メトキシエチル)−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジン、５−(５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル)−３−エチル−２−(１−エチル−３−アゼチジニル)−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オンおよび５−[２−エトキシ−５−(４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル)ピリジン−３−イル]−３−エチル−２−[２−メトキシエチル]−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オンから選ばれる。
【００７５】
本発明の化合物および他の治療剤の組み合わせは、別々に、逐次的にまたは同時に投与することができる。
【００７６】
例えば、特定の疾患または状態を治療するために活性化合物の組み合わせを投与することが望ましいため、本発明の範囲内において、少なくとも一方が本発明の化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を組成物の併用投与に適切なキットの形態で組み合わせることは都合がよい。
【００７７】
このように、本発明のキットは、少なくとも１つは本発明の式(Ｉ)の化合物を含有する２つ以上の別々の医薬組成物、および前記組成物を別々に保持するための手段、例えば容器、分割されたビンまたは分割されたホイルパケットからなる。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等のパッケージングに使用されるよく知られているブリスターパックである。
【００７８】
本発明のキットは、例えば経口および非経口で異なる用量間隔で別々の組成物を投与するための、または別々の組成物を互いに適用するための、特に異なる剤形の投与に適している。コンプライアンスを助けるため、キットには、典型的には投与のための指示が含まれており、いわゆるメモリーエイド(memory aid)と共に提供することができる。
【００７９】
医薬使用を意図する本発明の化合物は、結晶性またはアモルファス生成物として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥といったような方法によって例えば固形プラグ、粉末または膜として得ることができる。この目的のためにマイクロウェーブまたは高周波乾燥を使用することができる。本発明の化合物の適切な製剤は、所望により米国特許第６，１０６，８６４号に記載されたように、親水性または疎水性マトリックス、イオン−交換樹脂複合体、コーティングされたまたはコーティングされてない形態および他のタイプであることができる。
【００８０】
本発明の化合物は、単独でまたは１つまたはそれ以上の他の薬剤と組み合わせて(すなわち、それらの任意の組み合わせとして)投与することができる。一般に、本発明の化合物は１つまたはそれ以上の適切な医薬上許容しうる賦形剤と共に製剤として投与される。用語「賦形剤」は、本明細書において本発明の化合物以外のあらゆる成分を記載するために使用する。賦形剤の選択は、具体的な投与方式、溶解度および安定性における賦形剤の効果および投薬形態の性質によって大きく左右される。必要に応じて補助剤を添加することができる。補助剤は、保存剤、抗酸化剤、矯味矯臭剤または着色剤である。
【００８１】
本発明の化合物の供給に適した医薬組成物およびその製造方法は、当業者に直ちに明らかである。このような組成物およびその製造方法は、例えば'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)に見出すことができる。
【００８２】
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与には、化合物が胃腸管に入るような嚥下が含まれ、または口内もしくは舌下投与を使用することができ、それによって化合物は口から直接血流に入る。
【００８３】
経口投与に適した製剤としては、固形製剤、例えば錠剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル剤、多粒子およびナノ粒子、ゲル、フィルム(粘膜付着性のものを含む)、散剤、腔坐剤、エリキシル剤、ロゼンジ(液体充填されたものを含む)、咀しゃく剤(chews)
、固溶体、リポソーム、懸濁剤、スプレー剤および液体製剤が含まれる。
【００８４】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、軟または硬カプセル剤中の充填剤として使用することができ、典型的には、担体、例え、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油、および１つまたはそれ以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含んでなる。また、液体製剤は、例えば小さい袋から固形物を再構成することによって製造することもできる。
【００８５】
また、本発明の化合物は、浸透圧性剤形として、または高エネルギーディスパージョンの形態でまたはコーティング粒子もしくは急速溶解、急速崩壊剤形として投与することができ、これはLiang および ChenによってExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986   (2001)に説明されている。
【００８６】
錠剤剤形では、薬物は用量に応じて、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を構成することができる。薬物に加えて、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、ナトリウムデンプングリコレート、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微晶質セルロース、低級アルキル−置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を構成する。
【００８７】
結合剤は、一般に錠剤の製剤に結合性を与えるために使用される。適切な結合剤としては、微晶質セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。また、錠剤は、希釈剤、例えばラクトース(一水和物、噴霧乾燥された一水和物、無水等)、マンニトール、キシリトール、デキストロース、シュクロース、ソルビトール、微晶質セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物を含有することができる。
【００８８】
また、錠剤は、場合により表面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０、および滑剤、例えば二酸化ケイ素およびタルクを含むことができる。表面活性剤は、使用する場合、錠剤の０.２重量％〜５重量％を構成し、滑剤は錠剤の０.２重量％〜１重量％を構成することができる。
【００８９】
また、錠剤は、一般に滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物を含有する。滑沢剤は、一般に錠剤の０.２５重量％〜１０重量％、好ましくは０.５重量％〜３重量％を構成する。
【００９０】
他の使用しうる成分としては、抗酸化剤、着色剤、矯味矯臭剤、保存剤および味覚マスキング剤が含まれる。
【００９１】
典型的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および潤滑剤約０.２５重量
％〜約１０重量％を含有することができる。
【００９２】
錠剤混合物を直接またはローラーによって圧縮して錠剤を形成することができる。代わりに、錠剤混合物または混合物の一部を、錠剤化前に湿式−、乾燥−もしくは溶融−造粒、溶融凝固、または押出し成形することができる。最終的な製剤は、１つ以上の層を含み、コーティングされるかまたはコーティングされてなくてもよく、カプセル化されていてもよい。
【００９３】
錠剤の処方は、“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)に議論されている。
【００９４】
経口投与のための固形組成物は、即時放出となるおよび／または放出が改良されるように処方することができる。放出が改良された組成物には、放出が遅延性、持続性、パルス性、制御された、標的設定されたおよびプログラムされたものが含まれる。本発明の目的で適切に放出が改良された組成物は、米国特許第６,１０６,８６４号に記載されている。他の適切な放出技術の詳細は、例えば高エネルギーディスパージョンおよび浸透性およびコーティングされた粒子は、Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2),1-14 (2001)に見出される。
【００９５】
また、同様のタイプの固形組成物は、カプセル剤、例えばゼラチン、デンプンまたはＨＰＭＣカプセル剤中の充填剤として使用することができる。これに関する好ましい賦形剤としては、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコ
ールが含まれる。液体組成物は、軟または硬カプセル剤、例えばゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができる。水性および油性の懸濁剤、液剤、シロップ剤および／またはエリキシル剤では、本発明の化合物は、種々の甘味剤または矯味矯臭剤、着色剤または色素、乳化剤および／または懸濁化剤および希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、グリセリン、油、親水コロイド剤およびそれらの組み合わせと組み合わせることができる。さらに、これらの化合物および賦形剤を含有する製剤は、使用前に水または他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥生成物として提示することができる。
【００９６】
また、本発明の化合物は、注射によって、すなわち静脈内、筋内、皮内、十二指腸内または腹膜内、動脈内、包膜内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、脊髄内もしくは皮下に投与することができ、または注入、針(マイクロ針を含む)注射器、無針注射器またはインプラント注射技術によって投与することができる。このような非経口投与では、典型的には、当分野で知られている他の物質、例えば血液と等張性の溶液にするのに十分な塩または炭水化物、例えばグルコースを含有することができる滅菌水性液剤、懸濁剤または乳剤(すなわちミセルを含むことができる系)の形態で使用される。水性液剤は、必要に応じて適切に緩衝化(好ましくはｐＨ３〜９)しなければならない。非経口投与のいくつかの形態では、滅菌非水性系、例えばモノまたはジグリセリドおよび脂肪酸、例えばオレイン酸を含めた不揮発性油の形態で使用することができる。滅菌条件下の適切な非経口製剤の製造、例えば凍結乾燥は、当業者によく知られた標準医薬技術によって容易に実施される。別法として、活性成分は、使用前に適切なビヒクルを用いて構成するための粉末形態(例えば発熱物質を含まない滅菌水)であってもよい。
【００９７】
非経口液剤の製造に使用される式(Ｉ)の化合物の溶解度は、適当な処方技術、例えば溶解促進剤の配合の使用によって高めることができる。
【００９８】
非経口投与のための組成物は、即時放出となるようにおよび／または放出が改良されるように処方することができる。従って、本発明の化合物は、活性化合物の長期的に放出するインプラントデポー製剤として投与するためより固形の状態で処方することができる。
【００９９】
また、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することができる。それは、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末(単独、混合物として、例えばラクトースとのドライブレンド、または例えばリン脂質との混合成分粒子)の形態で、または適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば１,１,１,２−テトラフルオロエタン(ＨＦＡ１３４Ａ [商標])または１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン(ＨＦＡ ２２７ＥＡ[商標])、二酸化炭素、さらにパーフッ素化された炭化水素、例えばペルフルブロン(商標)または他の適切なガスを用いてまたはを用いずに加圧された容器、ポンプ、スプレー、噴霧器(好ましくは細かい霧を製造する電気水力学を用いた噴霧器)またはネブライザーからエアゾルスプレーの状態で供給するのが都合がよい。鼻腔使用では、散剤は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１００】
加圧されたエアゾル剤の場合、用量単位は、バルブを設けて測定し、計量された量を供給することができる。加圧された容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーには、例えばエタノール(水性エタノール)または分散、可溶化もしくは放出延長のための適切な剤および溶媒としての噴射剤が含まれており、さらに潤滑剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンまたはオリゴ乳酸を含有されうる、本発明の化合物の溶液または懸濁液が含まれている。
【０１０１】
吸入用の乾燥粉末製剤または懸濁製剤の使用前には、本発明の化合物を吸入によって供給するのに適したサイズに超微粉砕する(典型的には、５ミクロン未満と考えられる)。超微粉砕は、例えばスパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノパーティクルを形成する超臨界流動処理の使用、高圧均質化または噴霧乾燥の範囲の方法によって実施することができる。
【０１０２】
吸入器または注入器に使用するためのカプセル剤(例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣから作られたもの)、ブリスタおよびカートリッジは、本発明の化合物、適切な粉末ベース
、例えばラクトースまたはデンプンおよび性能調整剤、例えばＩ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムの粉末混合物を含むように処方することができる。ラクトースは、無水物または一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、シュクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０１０３】
細かい霧を製造するために電気水力学を利用する噴霧器に使用するための適切な溶液製剤は、１作動当たり本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇ含有することができ、作動体積は１μｌ〜１００μｌで変化することができる。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒にはグリセロールまたはポリエチレングリコールが含まれる。
【０１０４】
適切な矯味矯臭剤、例えばメントールおよびレボメントール、または甘味剤、例えばサッカリンまたはサッカリンナトリウムは、吸入／鼻腔内投与を意図するこれらの本発明の製剤に添加することができる。
【０１０５】
吸入／鼻腔内投与のための組成物は、例えばポリ(ＤＬ)−乳酸−ポリグリコール酸(ＰＧＬＡ)を用いて即時放出となるようにおよび／または放出が改良されるように処方することができる。放出が改良された組成物には、放出が遅延性、持続性、パルス性、制御された、標的設定されたおよびプログラムされたものが含まれる。
【０１０６】
別法として、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚にまたは経皮的に投与することができる。この目的に典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション剤、液剤、クリーム、軟膏、散布剤、包帯剤、フォーム、薄膜皮膚貼付剤、カシェ剤、インプラント、スポンジ、繊維、バンデージおよびミクロエマルジョンが含まれる。また、リポソームを使用することができる。このような適用では、本発明の化合物を、例えば鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウ、不揮発性油、例えば合成モノまたはジグリセリド、および脂肪酸、例えばオレイン酸、水、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルロウ、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、アルコール、例えばエタノールの一つ以上の混合物中に懸濁または溶解することができる。透過増強剤を配合することもできる；例えばFinnin および MorganによるJ. Pharm. Sci., 88(10), 955-958 (October 1999)参照。また、ナノ粒子(例えばニオソームまたはリポソーム)の形態のポリマー、炭水化物、タンパク質およびリン脂質を使用することができる。
【０１０７】
局所投与の他の手段としては、イオン泳動、エレクトロポレーション、フォノフォレシス、ソノオフォレシスおよび無針または極微針注射(例えばPowderjectTM, BiojectTM等)
による供給が含まれる。
【０１０８】
局所投与のための組成物は、即時放出となるようにおよび／または放出が改良されるように処方することができる。放出が改良された組成物には、放出が遅延性、持続性、パルス性、制御された、標的設定されたおよびプログラムされたものが含まれる。
【０１０９】
別法として、本発明の化合物は、例えば坐剤、ペッサリまたは浣腸剤の形態で直腸に投与することができる。また、それらは膣経路によって投与することができる。例えば、これらの組成物は、薬物を適切な非刺激性賦形剤、例えばカカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールと混合することによって製造することができ、それらは常温で固体であるが腔中で流動化および／または溶解して薬物を放出する。
【０１１０】
直腸／膣投与のための組成物は、即時放出となるようにおよび／または放出が改良されるように処方することができる。放出が改良された組成物には、放出が遅延性、持続性、パルス性、制御された、標的設定されたおよびプログラムされたものが含まれる。
【０１１１】
また、本発明の化合物は、典型的には、等張性のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液中の滴剤の形態で眼または耳へ直接投与することができる。眼および耳への投与に適した他の製剤としては、軟膏、生物分解性(例えば吸収可能なゲルスポンジ、コラーゲン)または生物分解性でない(例えばシリコーン)インプラント、カシェ剤、レンズおよび粒子性または小胞性系、例えばニオソームまたはリポソームが含まれる。ポリマー、例えば架橋されたポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース)、またはヘテロ多糖ポリマー(例えばゲランガム)を防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウムと一緒に配合することができる。また、このような製剤は、イオン泳動を用いて供給することができる。
【０１１２】
眼／耳へ投与するための組成物は、即時放出となるようにおよび／または放出が改良されるように処方することができる。放出が改良された組成物には、放出が遅延性、持続性、パルス性、制御された、標的設定されたおよびプログラムされたものが含まれる。
【０１１３】
また、本発明の化合物は、前記投与方式のいずれかで使用する際、その溶解度、溶解速度、味覚マスキング、生物学的利用能および／または安定性を改善するために可溶性の高分子構成要素、例えばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
【０１１４】
薬物−シクロデキストリン複合体は、例えば、ほとんどの剤形および投与経路について一般に有用である。包接および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との複合体形成を目的とする代わりに、シクロデキストリンは、補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤または可溶化剤として使用することができる。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンは、最も一般的に使用され、適切な例は、ＷＯ−Ａ ９１／１
１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載されている。
【０１１５】
用語「投与された」には、ウイルス性または非ウイルス性技術による供給が含まれる。ウイルス性の供給機構には、アデノウイルスベクター、アデノ関連ウイルス(ＡＡＶ)ベクター、ヘルペスウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、およびバキュロウイルスベクターが含まれるが、これらに限定されない。非ウイルス性の供給機構には、脂質が介在するトランスフェクション、リポソーム、イムノリポソーム、リポフェクチン、カチオン面の両親媒性物質(ＣＦＡ)およびそれらの組み合わせが含まれる。このような供給機構の経路としては、粘膜、鼻、経口、非経口、胃腸、局所または舌下経路が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
従って、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物、多形体またはプロドラッグを、医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体と共に含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１１７】
医薬製剤の成分は、好ましくは単位剤形中にある。このような形態では、製剤を活性成分の適当な量を含有する単位用量に小分けする。単位剤形は、パック製剤であってもよく、パッケージには、分離量の製剤、例えばパケット単位の錠剤、カプセル剤およびバイアルまたはアンプル中の散剤が含まれている。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジそれ自体であってもよいし、またはそれらのいずれかの適当な数のパック形態であってもよい。単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の適用および活性成分の効力に応じて０.１ｍｇ〜１ｇで変化させるまたは調節することができる。医学的使用では、薬物は、例えば１００または３００ｍｇのカプセル剤として１日１〜３回投与することができる。治療上の使用では、本発明の医薬方法で用いる化合物は、１日約０.０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初期用量で投与される。約０.０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの日用量範囲が好ましい。
【０１１８】
用量は、体重約６５ｋｇ〜７０ｋｇの平均的な人間の被験者に基づく。乳児および老人のようなこの範囲外の体重の被験者については、医師が容易に用量を決定することができる。しかし、用量は、患者の必要、治療する状態のひどさおよび使用する化合物によって変化しうる。特定の状況について適当な用量の決定は、当業者の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適用量より少ない用量で開始する。その後、その状況で最適効果が得られるまで、少ない増加分で用量を高める。便宜上、所望により、総日用量を分割して日中に少しずつ投与することができる。
【０１１９】
また、本発明の医薬組成物は、所望により、１つまたはそれ以上の適合しうる治療剤を含有することができる。特に、組成物は、疼痛の治療に有用な任意の１つまたはそれ以上の化合物、例えば上に列記したものと組み合わせることができる。従って、本発明は、式(Ｉ)の化合物、１つまたはそれ以上の他の薬理学的活性剤および１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる担体を含んでなる医薬組成物を提示する。
【０１２０】
疑問をなくすために説明するが、本明細書における「治療」についての記載には、治癒的、待期的および予防的治療についての記載が含まれる。
【０１２１】
一般方法
式(Ｉ)の化合物は、以下に説明する種々の方法を用いて合成することができる。
第１の方法(Ａ)によれば、式(Ｉ)の化合物は、式(II)、(III)または(IV)
【化６】
2006328078.tif 000012
（式中、Ｒ、ＸおよびＹは、式(Ｉ)について記載された通りであり、Ｒ1は、適切なカルボン酸保護基、例えばＣ1-6アルキルであり、そしてＰＧは適切な保護基、例えばtert−ブトキシカルボニルである)の化合物を慣用の方法、例えば適切な溶媒、例えばジオキサンまたはジクロロメタン中で強酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸を用いて、酸が介在する加水分解によって脱保護することによって製造することができる。
【０１２２】
式(Ｉ)の化合物は、加水分解による開裂によって式(III)の化合物から直接製造するこ
とができる。
【０１２３】
式(II)の化合物は、化合物(III)
【化７】
2006328078.tif 000013
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、ＰＧおよびＲ1は、上記定義された通りである)のエステル官能基の加水分解によって製造することができ、そして加水分解は、適切な溶媒、例えば水性ジオキサン中のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムによって促進される。
【０１２４】
式(III)の化合物は、以下：
ｉ）適切な溶媒、例えばＤＭＦ中、２０〜１４０℃の温度で、適切な塩基、例えばアルカリ金属塩、例えばＫ2ＣＯ3またはアルカリ金属水素化物、例えばＮａＨを用いて式(VI)
【化８】
2006328078.tif 000014
（式中、Ｚは、適切な脱離基、例えばメシレート、トシレート、トリフレートまたはハロである)の化合物と、化合物ＲＹＸ−Ｈとを反応させ；
【０１２５】
ii）ＲＹＸが−ＡｒＯ−(式中、Ａｒは、場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール環である)である場合、適切な溶媒(例えばＴＨＦ)中、２５〜６０℃の温度で、適切なアジドジカルボキシレート、例えばＤＩＡＤおよびトリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンのMitsunobu条件を用いて、式(VII)
【化９】
2006328078.tif 000015
の化合物を式ＡｒＯＨの化合物と反応させ；
【０１２６】
iii）適切な触媒、例えば炭素上のパラジウムを用いて、式(VIII)
【化１０】
2006328078.tif 000016
の化合物を水素化分解する；方法によって形成することができる。
【０１２７】
式(VIII)の化合物は、式(XII)
【化１１】
2006328078.tif 000017
の化合物に、適切な溶媒、例えばＴＨＦ：１−メチル−２−ピロリジノン１:１中、ＮＢｕ4Ｉ、パラジウム触媒およびホスフィン配位子の存在下で適切な触媒および添加剤の存在下で有機金属を添加することによって、例えばベンジル臭化亜鉛を添加することによって製造することができる。
【０１２８】
式(XII)の化合物は、式(Ｘ)の化合物に、適切な塩基を添加し、続いてＴＨＦのような適切な溶媒中、−７８℃〜−２０℃でトリフラート化剤、例えばｎ−ブチルリチウムを添加し、続いてトリフリック酸無水物を添加することによって製造する。
【０１２９】
iv）ＸがＣＨ2である場合、炭素上のパラジウムのような適切な触媒を用いて式(IX)
【化１２】
2006328078.tif 000018
の化合物を水素化分解する。
【０１３０】
式(IX)の化合物は、ウィテッヒ反応を用いて式(Ｘ)
【化１３】
2006328078.tif 000019
の化合物から製造することができ、その際、トルエンまたはジクロロメタン中、室温で、適切なホスホニウム塩および塩基、例えば１ＭのｔＢｕＯＫ／ＴＨＦまたはナトリウムｔ−アミレートからイリドが形成される。
【０１３１】
式(IX)の化合物をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ中の水性水酸化リチウムのような塩基性条件下で加水分解して式(XVII)の化合物にする。式(XVIII)の化合物は、室温で、ジクロロメタン中の標準カップリング試薬、例えばＤＣＣ、ＤＭＡＰおよび適切なアルコール、例えばメントール(Ｒ2)を用いて(XVII)から製造する。
【化１４】
2006328078.tif 000020
【０１３２】
式(XVIII)の化合物を、ＥｔＯＡｃおよび／またはトルエン中でＰｔＯ2のような適切な触媒を用いて１５psiの水素雰囲気下、室温で１〜１８時間水素化して式(XIV)の化合物を得る。
【０１３３】
式(XIV)
【化１５】
2006328078.tif 000021
の化合物を、方法Ａの方法に従って６Ｍの塩酸を適切に使用して６０℃〜１２０℃で１８時間、全体的に脱保護して式(Ｉ)(式中、Ｘは、ＣＨ2である)の化合物を得る。
【０１３４】
別法として、式(VIII)および(IX)の化合物は、酸触媒による脱水によって式(XI)
【化１６】
2006328078.tif 000022
の化合物を脱水して製造することができる。
【０１３５】
式(XI)の化合物は、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中、−７８℃〜−２０℃の温度で、式(VIII)の化合物に有機金属を添加することによって、例えばVIIIにベンジルマグネシウムブロミドを添加することによって製造することができる。
【０１３６】
ｖ）ＹがＯであり、ＸがＣＨ2である場合、Mitsunobu条件を使用して式(XVI)
【化１７】
2006328078.tif 000023
の化合物を、式Ｒ−ＯＨの化合物と反応させる。
【０１３７】
式(XVI)の化合物は、式(XV)
【化１８】
2006328078.tif 000024
の化合物のヒドロホウ素化によって製造することができる。
【０１３８】
式(XV)の化合物は、式(XIII) の化合物からエステル官能基を加水分解して式(XIV)の化合物を得、続いて再エステル化することによって製造することができる。
【化１９】
2006328078.tif 000025
【０１３９】
式(XIII)の化合物は、適切な溶媒、例えばトルエン中で適切なメチレンウィテッヒ試薬、例えばメチルトリフェニルホスホニウムブロミドおよび塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシドを用いて式(Ｘ)の化合物から製造することができる。
【０１４０】
また、式(XVI)の化合物は、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中、０〜３０℃の温度でヒドロホウ素化剤、例えばＢＨ3を用いて式(XVII)のカルボン酸を還元することによって製造することができる。
【化２０】
2006328078.tif 000026
【０１４１】
式(XVII)の化合物は、室温で溶媒混合物、例えばＨ2Ｏ、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ3ＣＮ中の塩化ルテニウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムといったような適切な条件を使用して式(XVIII)の化合物を芳香族酸化することによって製造することができる。
【化２１】
2006328078.tif 000027
【０１４２】
上記一般方法を参照して、保護基がある場合、一般にこれらは同様の性質の他の保護基と交換でき、例えばアミンをtert−ブトキシカルボニル基で保護するように記載された場合、これは任意の適切なアミン保護基と容易に交換することができることは当業者に容易に理解される。
【０１４３】
本発明は、以下の非限定的な実施例および中間体によって説明し、その際、以下の略語を使用する：
ＴＨＦ               テトラヒドロフラン
ＤＭＦ               ジメチルホルムアミド
ＤＩＡＤ             ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＥｔＯＡｃ           酢酸エチル
ＤＣＭ               ジクロロメタン
ｒｔ                 室温
ＭｅＯＨ             メタノール
ＥｔＯＨ             エタノール
ＴＦＡ               トリフルオロ酢酸
ＢＯＣ               tert−ブチルオキシカルボニル
【０１４４】
実施例１
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(ベンジルスルファニル)−ピロリジン−２−カルボン酸
【化２２】
2006328078.tif 000028
ジクロロメタン(２.５ｍｌ)中(２Ｓ,４Ｓ)−４−ベンジルスルファニル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 ジ−tert−ブチルエステル(製造２，１３０ｍｇ，３.３mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(２.５ｍｌ)を添加し、混合物を窒素雰囲気下、室温で３６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、DowexTM 50WX8-200樹脂を使用して最初に水、次いで１０％水性アンモニアで溶出してイオン−交換クロマトグラフィによって残留物を精製し、白色固形物として標題化合物(６６ｍｇ，７５％)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ)δ＝1.88-1.98 (1H, m); 2.45-2.56 (1H, m); 3.07-3.13 (1H, m); 3.22-3.38 (2H, m); 3.66-3.74 (2H, s); 3.93-4.01 (1H, m); 7.11-7.29 (5H, m)
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ [ＭＨ+] ２３８；[ＭＮａ＋] ２６０；[ＭＨ-] ２３６
微量分析：実測値：C, 59.36; H, 6.33; N, 5.77.Ｃ12Ｈ15ＮＯ2Ｓ.0.3Ｈ2Ｏ 理論値：C,
59.38; H, 6.48; N, 5.77
【０１４５】
実施例２
(２Ｓ,４Ｓ)−４−[(４−クロロベンジル)オキシ]−ピロリジン−２−カルボン酸
【化２３】
2006328078.tif 000029
(２Ｓ,１Ｓ)−１−(tert−ブトキシカルボニル)−４−[(４−クロロベンジル)オキシ]-２−ピロリジンカルボン酸(製造４，９６ｍｇ，０.３８mmol)をジクロロメタン(５ｍｌ)
中に溶解した。トリフルオロ酢酸(５ｍｌ)を添加し、混合物を室温で一夜放置した。反応混合物をジクロロメタン(２５ｍｌ)と水(２５ｍｌ)との間で分配した。水性層を分離し、さらにジクロロメタン(２５ｍｌ)で洗浄し、蒸発させて乾燥状態にした。生成物を、DoweXTM 50WX8-200樹脂を使用して最初に水、次いで水：アンモニア(９:１)で溶出して精製し、白色固形物として標題化合物(５ｍｇ，収量５％)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ＝2.4-2.5(m, 1H), 2.6-2.7(m, 1H), 3.4-3.5(m, 1H), 3.6- 3.7(m, 1H), 4.5-4.7(m, 4H), 7.3-7.5(m, 4H).
ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ [Ｍ-] ２５４
【０１４６】
実施例３
(２Ｓ,４Ｓ)−４−[(４−ブロモフェニルチオ]−ピロリジン−２−カルボン酸
【化２４】
2006328078.tif 000030
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(４−ブロモ−フェニルスルファニル)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル(製造７，５４ｍｇ，０.１４mmol)をジオキサン中の４ＭのＨＣｌ中に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去してクリーム固形物(３２ｍｇ，７６％)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ＝2.20 (1H, m), 2.83 (1H, m), 3.32 (1H, m), 3.70 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.50 (1H, m), 7.40 (2H, d), 7.55 (2H, m).
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ [ＭＨ+] ３０２，３０４.
微量分析：実測値：C, 39.01; H, 4.23; N, 4.14.  Ｃ11Ｈ12ＮＯ2ＳＢｒ.0.9 ＨＣｌ理論値：C, 39.44; H, 3.88; N, 4.18.
【０１４７】
実施例４
(２Ｓ,４Ｓ)−４−フェニルチオ−ピロリジン−２−カルボン酸
【化２５】
2006328078.tif 000031
製造８の標題化合物から出発して実施例３の方法によって標題化合物を製造した。収率は６０％であり、標題化合物は白色固形物であった。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ＝2.19 (1H, m), 2.80 (1H, m), 3.34 (1H, m), 3.70 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.56 (1H, m), 7.030-7.60 (5H, m).
ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ [ＭＨ+] ２２４
微量分析：実測値：C, 48.95; H, 5.50; N, 4.97.  Ｃ11Ｈ13ＮＯ2Ｓ.ＨＣｌ.0.5Ｈ2Ｏ
理論値：C, 49.16; H, 5.63; N, 5.21.
【０１４８】
実施例５
(２Ｓ,４Ｓ)−４−[２−フルオロフェノキシ]−ピロリジン−２−カルボン酸
【化２６】
2006328078.tif 000032
製造１０の標題化合物から出発して実施例３の方法によって標題化合物を収率７４％で製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ)：δ＝2.60-2.76 (m, 2H), 3.57-3.65 (m, 1H), 3.75 (d, 2H), 4.56-4.64 (m, 1H), 4.85 (s, 3H), 5.18-5.24 (m, 1H), 6.98-7.19 (m, 4H).
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：[Ｍ−１] ２２４，[ＭＨ+] ２２６
微量分析：実測値：C, 50.38; H, 4.95; N, 5.29%  Ｃ11Ｈ12ＦＮＯ3 理論値：C, 50.49;
H, 5.01, N, 5.35%
【０１４９】
実施例６
(２Ｓ,４Ｓ)−４−[(４−クロロフェノキシ]−ピロリジン−２−カルボン酸
【化２７】
2006328078.tif 000033
製造１２からのＢＯＣ保護された生成物(２５０ｍｇ，０.７３mmol)をジオキサン(５ｍｌ)中の４ＭのＨＣｌ中、０℃で２時間撹拌した。ジエチルエーテル(１０ｍｌ)を添加し
、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して標題化合物(１７８ｍｇ，８７％)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ)：δ＝2.59-2.71 (m, 2H), 3.56-3.72 (m, 2H), 4.57-4.66(m, 1H) , 4.82-4.93 (M, 3H), 5.17-5.25 (m, 1H), 6.88-6.98 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 2H).
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：[Ｍ−１] ２４０，[ＭＨ+] ２４２，[ＭＮａ+] ２６４微量分析：実測値：C, 47.48; H, 4.71; N, 4.92. Ｃ11Ｈ12ＣｌＮＯ3.ＨＣｌ 理論値：C, 47.50; H, 4.71; N, 5.04%
【０１５０】
実施例７
(２Ｓ,４Ｓ)−４−[２−イソキノリノキシ]−ピロリジン−２−カルボン酸
【化２８】
2006328078.tif 000034
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(イソキノリン−７−イルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル(製造１３，１２０ｍｇ，０.２９mmol)をＴＦＡ(３ｍｌ)中、室温で４.５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、ジエチルエーテルで磨砕して極めて吸湿性の固形物を得、これを２ＮのＨＣｌ(３ｍｌ)中に再溶解して室温で１時間撹拌した。溶液をジエチルエーテル(５ｍｌ)で１回洗浄し、水分を蒸発させてフォームを得た。エーテルで摩砕してガラス(２４ｍｇ，２８％)として標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＨ3ＯＤ)：δ＝2.68-2.80(m, 1H), 2.82-2.97 (m, 1H), 3.75-3.91 (m, 2H), 4.62-4.75 (m, 1H), 4.75-4.96 (m, 5H 交換可能), 5.48-5.60 (m, 1H), 7.75- 7.81 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.39-8.55 (m, 2H), 9.64 (s, 1H)
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)[Ｍ−１] ２５７，[ＭＨ+] ２５９
【０１５１】
実施例８
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸
【化２９】
2006328078.tif 000035
実施例６の方法によって、製造１５の標題化合物から出発し、ジエチルエーテル(２×
２０ｍｌ)で生成物を洗浄して白色固形物(５２ｍｇ，９３％)を得て標題化合物を製造し
た。
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ= 2.65 (m, 2H), 3.60 (dd, 1H), 3.70 (d, 1H), 4.60 (dd, 1H), 5.02 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H).
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー）[ＭＨ+] ２４２，[Ｍ−１] ２４０
微量分析：実測値：C, 46.97; H, 4.70; N, 4.90.  Ｃ11Ｈ12ＣｌＮＯ3.ＨＣｌ.0.1Ｈ2Ｏ理論値：C, 47.20; H, 4.75; N, 5.00.
【０１５２】
実施例９
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸
【化３０】
2006328078.tif 000036
(２Ｓ,４Ｓ)−１−(tert−ブトキシカルボニル)−４−(ベンジルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸(製造１７，１５０ｍｇ，０.４７mmol)をジクロロメタン(５ｍｌ)中に溶解した。トリフルオロ酢酸(５ｍｌ)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(２５ｍｌ)と水(２５ｍｌ)との間で分配した。水性層を分離し、さらにジクロロメタン(２５ｍｌ)で洗浄し、蒸発させて乾燥状態にした。生成物は、イオン交換カラム(Dowex 50WX8-200樹脂)を使用して、最初に水、次いで水：アンモニア(９:１)で溶出して精製し、白色固形物として標題化合物(３４ｍｇ，収率３３％)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ＝ 2.3-2.5 (m, 1H), 3.1-3.18 (m, 1H), 3.4-3.5 (d, 1H), 3.9- 3.95(m, 1H), 4.2 (s, 1H), 4.4-4.55 (dd, 3H), 7.2-7.4 (m, 5H).
ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ [ＭＮａ+] ２４４
【０１５３】
実施例１０
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピロリジン−２−カルボン酸一塩酸塩
【化３１】
2006328078.tif 000037
４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル２−(２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル)エステル(製造３５，０.９１ｇ，１.９６mmol)をトルエン(２ｍｌ)中に溶解した。６Ｎ塩酸(５０ｍｌ)を添加し、還流で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチル(３×２０ｍｌ)で抽出した。水性層を減圧下で蒸発させて濃縮し、白色固形物として標題化合物(４１７ｍｇ，８１％)を得た。1Ｈ−ＮＭＲは、７:１の比率のシス：トランスジアステレオ異性体を示したので、生成物をイソプロピルアルコールから再結晶させて１４:１のシス：トランス比率(ＮＭＲによる測定)で標題化合物(１７０ｍｇ，６５％)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：(ジアステレオ異性体２Ｓ,４Ｓ：２Ｓ,４Ｒ(１４:１)の混合物)：δ＝1.85 (q, 1H), 2.51 (quin, 1H), 2.69-2.85 (m, 3H), 3.07(t, 1H), 3.41 (dd, 1H), 4.38 および 4.48 (t, 1H), 6.90-7.04 (m, 3H), 7.32 (q, 1H).
ＬＲＭＳ(ＡＰＣＩ)：ｍ／ｚ [ＭＨ]+２２４
[α]D25−１.２７°(メタノール中でｃ＝９.００)
微量分析：実測値：C, 55.56; H, 5.81; N, 5.34%.  Ｃ12Ｈ14ＦＮＯ2.ＨＣｌ理論値：C,
55.50; H, 5.82; N, 5.39%.
【０１５４】
実施例１１
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(２,３−ジフルオロ−ベンジル)ピロリジン−２−カルボン酸一塩酸塩
【化３２】
2006328078.tif 000038
実施例１０の方法によって、製造３７の標題化合物から出発し、アセトン／エーテルで再結晶させることによって精製し、1Ｈ−ＮＭＲによって測定されたジアステレオ異性体
の混合物(２Ｓ,４Ｓ：２Ｓ,４Ｒ(１２:１)で白色固形物として標題化合物(５００ｍｇ，
６０％)を得て標題化合物を製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)(ジアステレオ異性体シス：トランス(１２:１)の混合物)：δ＝0.80-1.90 (m, 0.92H), 2.12-2.20 (m, 0.08H), 2.28-2.36 (m, 0.08H), 
2.49-2.58 (q, 0.92H), 2.66-2.81 (m, 1H), 2.83-2.95 (m, 2H), 3.02-3.13 (t, 1H), 3.46 (dd, 1H), 4.40 (dd, 0.92H), 4.48-4.54 (m, 0.08H), 7.03-7.20 (m, 3H).
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ]+２４２
微量分析：実測値：C, 51.42; H, 5.08; N, 5.01%.  Ｃ12Ｈ13ＮＯ2Ｆ2.ＨＣｌ理論値：C, 51.90; H, 5.08; N, 5.04%.
【０１５５】
実施例１２
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(２,５−ジフルオロ−ベンジル)−ピロリジン−２−カルボン酸一塩酸塩
【化３３】
2006328078.tif 000039
製造３６の標題化合物から出発して実施例１０の方法によって標題化合物を製造した。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：(ジアステレオ異性体２Ｓ,４Ｓ：２Ｓ,４Ｒ(２６：１)の混合物)：δ＝1.86 (q, 1H), 2.51-2.54 (m, 1H), 2.75-2.83 (m, 3H), 3.09 (t, 1H), 3.45 (q, 1H), 4.39 および 4.49 (2t, 1H) 26:1, 7.00-7.14 (m, 3H).
ＬＲＭＳ(ＡＰＣＩ)：ｍ／ｚ [ＭＨ]+２４２
微量分析：実測値：C, 50.18; H, 4.94; N, 4.83%.  Ｃ12Ｈ13Ｆ2ＮＯ2.ＨＣｌ理論値：C, 51.90; H, 5.08; N, 5.04%.
[α]D25−０.２２°(メタノール中でｃ＝１.８４)
【０１５６】
実施例１３
(２Ｓ,４Ｓ)−４−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸一塩酸塩
【化３４】
2006328078.tif 000040
４−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル２−(２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル)エステル(製造３８，３１６ｍｇ，０.７０mmol)をトルエン(２ｍｌ)中に溶解した。６Ｎ塩酸(５０ｍｌ)を添加し、還流で７２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチル(３×２０ｍｌ)で抽出した。水性層を減圧下で蒸発させて濃縮し、白色固形物(８０ｍｇ，４８％)として標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：(ジアステレオ異性体２Ｓ,４Ｓ：２Ｓ,４Ｒ(６:１)の混合物)：δ＝0.83-1.00 (m, 2H), 1.13-1.40 (m, 6H), 1.62-1.81 (m, 6H), 2.48 (m, 2H), 2.90 (t, 1H), 3.48 (t, 1H), 4.32 および 4.42 (2t, 1H).
ＬＲＭＳ(ＡＰＣＩ)：ｍ／ｚ [ＭＨ]+２１２
[α]D25−１.８６°(メタノール中でｃ＝２.０４)
【０１５７】
実施例１４
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−メトキシ−ベンジル)−ピロリジン−２−カルボン酸一塩酸塩
【化３５】
2006328078.tif 000041
製造３９の標題化合物から出発して実施例１０の方法によって標題生成物を製造した。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：(ジアステレオ異性体２Ｓ,４Ｓ：２Ｓ,４Ｒ(１５:１)の混合物)：δ＝1.79-1.89 (m, 1H), 2.47-2.52 (m, 1H), 2.68-2.77 (m, 3H), 3.06 (t, 1H), 3.36 (t, 1H), 3.39 (s, 3H), 4.37 および 4.47 (t, 1H), 6.81(d, 3H), 7.22 (t, 1H).
ＬＲＭＳ(ＡＰＣＩ)：ｍ／ｚ [ＭＨ]+２３６
微量分析：実測値：C, 56.77; H, 6.62; N, 5.06%.  Ｃ13Ｈ17ＮＯ3.ＨＣｌ理論値：C, 57.46; H, 6.68; N, 5.15%.
[α]D25−６.９０°(ｃ＝３.１，ＭｅＯＨ)
【０１５８】
実施例１４Ａ
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−メトキシ−ベンジル)−ピロリジン−２−カルボン酸一塩酸塩は、 J. Org. Chem. 1995, 60, 2925-2930中のJ. Ezquerra, C. Pedegrel, B. Yrurtagoyena および A. Rubioの方法によっても製造することができる。
【０１５９】
実施例１５
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−フルオロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸
【化３６】
2006328078.tif 000042
４−(３−フルオロ−フェノキシメチル)−ピロリン−１,２−ジカルボン酸 ジ−tert−ブチルエステル(製造４４，４７５ｍｇ，１.２mmol)をジオキサン中の無水塩酸の溶液(４Ｍ，１５ｍｌ)中に溶解し、窒素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成した半固形物を酢酸エチルで磨砕し、白色固形物を得、これを酢酸エチル／イソプロピルアルコールから再結晶させてジアステレオ異性体(２Ｓ,４Ｓ：２Ｓ,４Ｒ(〜５：１))の混合物で白色固形物の塩酸塩(９０ｍｇ，３５％)として標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ＝2.04-2.09 (m, 0.8H); 2.33-2.47 (m, 0.4H); 2.65-2.75 (m, 0.8H); 2.88-3.00 (m, 1H); 3.33-3.40 (m, 1H); 3.52-3.60 (m, 0.8H); 3.60-3.68 (0.2H); 3.96-4.04 (m, 1H); 4.04-4.12 (m, 1H); 4.42-4.51 (m, 0.8H); 4.40-4.56 (m, 0.2H); 6.65-6.80 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 1H)
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：[Ｍ＋１] ２４０；[Ｍ＋２３] ２６２；[Ｍ−１] ２３
８
【０１６０】
以下の化合物は、実施例１５の方法と類似した方法によって製造することができる：
実施例１６
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(２,５−ジフルオロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
【化３７】
2006328078.tif 000043
【０１６１】
実施例１７
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(２,３−ジフルオロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
【化３８】
2006328078.tif 000044
および
【０１６２】
実施例１８
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−メトキシ−フェノキシメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸
【化３９】
2006328078.tif 000045
【０１６３】
実施例１９
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−クロロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸
【化４０】
2006328078.tif 000046
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−クロロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 ジ−tert−ブチルエステル(製造４６，６７ｍｇ，０.１６mmol)をジオキサン中の無水塩酸の溶液(４Ｍ，５ｍｌ)中に溶解し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルで磨砕して白色固形物の塩酸塩(１３ｍｇ，２７％)として標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ＝2.07-2.18 (m, 1H); 2.63-2.74 (m, 1H); 2.88-3.00 (m, 1H); 3.32-3.40 (m, 1H); 3.52-3.61 (m, 1H); 3.96-4.04 (m, 1H); 4.04-4.10 (m, 1H); 4.42-4.51 (t, 1H); 6.82-6.89 (d, 1H); 6.80-7.00 (m, 2H); 7.20-7.28 (t, 1H)
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：[Ｍ＋１] ２５６；[Ｍ＋２３] ２７８；[Ｍ−１] ２５
４
【０１６４】
実施例２０
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸
【化４１】
2006328078.tif 000047
実施例３の方法によって淡黄色固形物として収率１００％で標題化合物を製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ)：δ＝2.35-2.56 (m, 2H); 2.86-3.04 (m, 2H); 3.35-3.65 (m, 2H); 4.10-4.26 (m, 3H); 4.97-5.05 (m, 1H); 6.20-6.36 (m, 2H); 7.02 (d, 1H).
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：[ＭＨ+] ２５０
微量分析：実測値：C, 54,16; H, 5.78; N, 4.72%.  Ｃ13Ｈ15ＮＯ4.ＨＣｌ.0.15Ｈ2Ｏ 
理論値：C, 54.14; H, 5.70; N, 4.86.
【０１６５】
実施例２１
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−ピロリジン−２−カルボン酸
【化４２】
2006328078.tif 000048
４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル(製造４１，１５５ｍｇ，０.４５６mmol)をジオキサン(４ｍｌ)中の４ＭのＨＣｌ中、０℃で２時間撹拌した。エーテル(４ｍｌ)を添加し、得られた吸湿性の白色固形物を濾過し、真空下、４０℃で乾燥させて標題化合物(９０ｍｇ，６０.３％)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：2.20-2.29(m, 1H); 2.95-3.05 (m, 1H); 3.28-3.39 (m, 2H); 4.22-4.31 (m, 1H); 4.45-4.55 (m, 1H); 4.90 (s, 5H); 6.62 (d, 1H); 6.70-6.75 (m, 2H); 7.13 (t, 1H).
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：[Ｍ−１] ２３９
微量分析：実測値：C, 40.37；H, 5.07；N, 8.46％. Ｃ11Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2.2ＨＣｌ.0.75
Ｈ2Ｏ 理論値：C, 40.39; H, 5.08; N, 8.56.
【０１６６】
製造１
(２Ｓ,４Ｒ)−４−(トルエン−４−スルホニルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 ジ−tert−ブチルエステル
【化４３】
2006328078.tif 000049
ＣＨ2Ｃｌ2(２０ｍｌ)中の(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 ジ−tert−ブチルエステル(CAS Reg. No. 170850-75-6)(１ｇ，３.４８mmol)の溶液に、ピリジン(３.９ｍｌ)およびｐ−トルエンスルホニルクロリド(０.７ｇ，３.６７mmol)を添加し、混合物を窒素雰囲気下、室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ(１００ｍｌ)中に溶解し、飽和クエン酸溶液(５０ｍｌ)、次に水(５０ｍｌ)で洗浄した。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)させて濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィによって酢酸エチル：ヘプタン(３:１０)で溶出して精製し、無色ガムとして標題化合物(１.５ｇ，９８％)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ＝1.39-1.49 (18H, m), 2.01-2.16 (1H, m), 2.33-2.6 (4H, m), 3.50-3.64 (2H, m), 4.20-4.29 (1H, m), 4.96-5.06 (1H, m); 7.31-7.40 (2H, m), 7.65-7.80 (2H, m).
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ [ＭＨ+] ４６４，[ｍＨ-] ４４０
【０１６７】
製造２
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ベンジルスルファニル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 ジ−tert
−ブチルエステル
【化４４】
2006328078.tif 000050
窒素雰囲気下、エタノール(１０ｍｌ)中の製造１(２００ｍｇ，４.５３mmol)の溶液に
、ベンジルメルカプタン(０.１０７ｍｌ，８.８６mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(１０１ｍｇ，８.８６mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下
で除去し、残留物ＥｔＯＡｃ(２５ｍｌ)中に溶解し、水(１０ｍｌ)で洗浄した。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィによってヘプタン：酢酸エチル(９:１)で溶出して精製し、無色の油として標題
化合物(１３０ｍｇ，７３％)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ＝1.38-1.50 (18H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.44-2.55 (1H, m), 3.00-3.29 (2H, m), 3.70-3.78 (2H, s), 3.84-3.95 (1H, m), 4.04-4.16 (1H, m), 7.27-7.34 (5H, m).
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ [ＭＮａ+] ４１６
【０１６８】
製造３
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 
１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
【化４５】
2006328078.tif 000051
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチル
エステル２−メチルエステル(CAS Reg. No. 227935-38-8)(３００ｍｇ，１.０mmol)およ
び６０％水素化ナトリウム鉱油ディスパージョン(６１ｍｇ，１.１mmol)を、窒素雰囲気
下、０℃で無水ジメチルホルムアミド(９ｍｌ)中に溶解した。１０分撹拌した後、ＣＨ2
Ｃｌ2(１ｍｌ)中の４−クロロベンジルブロミド(２６５ｍｇ，１.２mmol)を滴加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(２５ｍｌ)中に溶解し、水(２×２５ｍｌ)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)、濾過して減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィを使用して溶媒勾配４:１ヘプタン：
酢酸エチルで溶出して精製した。油として標題化合物(１７０ｍｇ，収率４０％)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ＝1.4-1.5(m, 9H), 2.0-2.45(m, 2H), 3.5-3.8(m, 5H), 4.05- 4.2(s, 1H), 4.25-4.4(m, 1H), 4.4-4.55(m, 2H), 7.3(m, 4H).
ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ [ＭＮａ+] ３９２
【０１６９】
製造４
(２Ｓ,４Ｓ)−１−(tert−ブトキシカルボニル)−４−[(４−クロロベンジル)オキシ]−
ピロリジン−２−カルボン酸
【化４６】
2006328078.tif 000052
製造３(１５７ｍｇ，０.４２mmol)からの標題化合物をテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)
中に溶解した。ＬｉＯＨ.Ｈ2Ｏ(５４ｍｇ，１.３mmol)を水(５ｍｌ)中に溶解した。２つ
の溶液を混合し、室温で２日間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させて乾燥状態にした。残った残留物を酢酸エチル(２５ｍｌ)中に溶解し、飽和クエン酸(２５ｍｌ)で洗浄した。有機画分を乾燥(硫酸マグネシウム)させて濾過し、減圧下で蒸発させて乾燥状態にした。残留物を、フラッシュクロマトグラフィを使用して２０:１のジクロロメタン：メタノールの
溶媒勾配で溶出して精製し、油として標題化合物(１０６ｍｇ，収率７１％)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ＝1.4(m, 9H), 2.9-3.0(m, 1H), 3.4-3.6(m, 2H), 4.2-4.7(m, 5H), 7.2-7.35(m, 4H).
ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ [Ｍ-] ３５４
【０１７０】
製造５
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(４−ブロモ−フェニルスルファニル)−ピロリジン−１,２−ジカルボ
ン酸 １−tert−ブチルエステル２−エチルエステル
【化４７】
2006328078.tif 000053
ナトリウムエトキシド(１１２ｍｇ，１.６５mmol)を窒素雰囲気下、室温でＥｔＯＨ(６ｍｌ)中の４−ブロモチオフェノール(３０２ｍｇ，１.６５mmol)の撹拌溶液にゆっくりと添加した。ＥｔＯＨ(１ｍｌ)中の(２Ｓ,４Ｒ)−４−(トルエン−４−スルホニルオキシ)
−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル２−メチルエステル(CAS
Reg. No. 88043-21-4)(３００ｍｇ，０.７５mmol)の溶液を３０分後に添加し、そして溶液を４８時間撹拌した。反応混合物を０.５ＭのＮａＯＨ(５０ｍｌ)中へ注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2(２×５０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(硫酸マグネシウム)させて真空下で
濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィにより、桃色の固形物(１２０ｍｇ，４０
％)として生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ＝1.25 (3H, t), 1.40 (9H, s), 2.00 (1H, s), 2.60 (1H, m), 3.35 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.90 (1H, s), 4.18 (2H, q), 4.22 (1H, m), 7.35 (2H, d), 7.40 (2H, d).
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ [ＭＮａ+] ４５４
【０１７１】
製造６
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(フェニルスルファニル)ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert
−ブチルエステル２−エチルエステル
【化４８】
2006328078.tif 000054
製造方法５によって標題化合物を桃色の固形物として収率４０％で製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ＝1.23 (3H, t), 1.41 (9H, s), 2.00 (1H, m), 2.61 (1H, m), 3.38 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.90-4.03 (1H, m), 4.15-4.35 (3H, m), 7.20-7.50 (5H, m).
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ [ＭＮａ+] ３７４
【０１７２】
製造７
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(４−ブロモ−フェニルスルファニル)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
【化４９】
2006328078.tif 000055
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(４−ブロモ−フェニルスルファニル)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル２−エチルエステル(製造５，１２０ｍｇ、０.３０mmol)をＭｅＯＨ(６ｍｌ)中に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム(０.８３ｍｌ，１.６６mmol)を添加した。溶液を１４時間撹拌し、濃縮し、そして０.５ＭのＨＣｌ(５０ｍｌ)を添加した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2(５０ｍｌ)で抽出し、これを乾燥(硫酸マグネシウム)させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ(最初ＣＨ2Ｃｌ2、次いで９５％ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨで溶出する)により、透明な液体(１３０ｍｇ，４８％)として酸を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.43 (9H, s), 2.4-2.8 (2H, m), 3.35 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, m), 4.3-4.4 (1H, m), 7.28 (2H, m), 7.41 (2H, m).
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ [Ｍ-] ４００，４０２
【０１７３】
製造８
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(フェニルスルファニル)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
【化５０】
2006328078.tif 000056
製造６の標題化合物から製造方法７によって標題化合物を透明な油として収率８３％で製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ1.41 (9H, s), 2.10 (0.5H, m), 2.38 (0.5H, m), 2.50-2.75 (1H, m), 3.36 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.82-4.03 (1H, m), 4.25-4.41 (1H, m), 7.20-7.45 (5 H, m).
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ [Ｍ-] ３２２
【０１７４】
製造９
４−(２−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
【化５１】
2006328078.tif 000057
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチル
エステル２−メチルエステル(CAS Reg. No. 74844-91-0)(３００ｍｇ，１.２２mmol)をＴＨＦ(１０ｍｌ)中に溶解し、トリフェニルホスフィン(３８５ｍｇ，１.４７mmol)および
２−フルオロフェノール(１６４.５ｍｇ，１.４７mmol)を添加した。反応物を氷中で冷やし、ＤＩＡＤ(０.２３ｍｌ，１.２mmol)を滴加し、反応物を室温で一夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2(２０ｍｌ)を添加し、そして溶液を２ＮのＮａＯＨ(１０
ｍｌ)で洗浄した。相を分離し、有機相を飽和ブライン(１０ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を最少限のジエチルエーテル中に溶解し、溶液がちょうどに維持されるまでペンタンを添加した。トリフェニルホスフィンオキシドでシード添加した後、溶液を氷中で冷やし、生成した沈殿を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を、シリカ(５０ｇ)上のフラッシュクロマトグラフィで、最初にペンタン：ジエチルエーテル(体積で２:１)、次いでペンタン：ジエチルエーテル(体積で１:１)により溶出して精製し、不純物としてジイソプロピルカルバメートを含有する純粋でない油として標題生成物(３８８ｍｇ，５８％)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ＝1.45 (d, 9H), 2.35-2.57 (m, 2H),3.65-3.79 (m, 5H), 4.43-4.57 (m, 1H), 4.88-5.02 (m, 1H), 6.81-6.98 (m, 2H), 6.98-7.10 (m, 2H).
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ [ＭＮａ+] ３６２
【０１７５】
製造１０
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(２−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １
−tert−ブチルエステル
【化５２】
2006328078.tif 000058
製造９からのエステル(４００ｍｇ，１.１８mmol)をＴＨＦ(４ｍｌ)中に溶解し、そし
て水(２ｍｌ)中のＬｉＯＨ.Ｈ2Ｏ(１０６ｍｇ，３.５３mmol)を添加した。混合物を室温
で一夜撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍｌ)で洗浄した後、飽和水性クエン酸を用いて水溶液をｐＨ２に調整し、ＣＨ2Ｃｌ2(２×１０ｍｌ)で再抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで逆洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過、そして蒸発させてＮＭＲによってジイソ
プロピルカルバメート(２％)の少量の不純物を含有する白色固形物(３８３ｍｇ，４９％)として標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ＝1.16-1.70 (m, 9H), 2.20-2.92 (m, 2H), 3.58-3.85 (m, 2H), 4.38-4.63 (m, 1H), 4.83-5.02 (m, 1H), 6.78-7.17 (m, 4H).
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ [Ｍ−１] ３２４
【０１７６】
製造１１
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
【化５３】
2006328078.tif 000059
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル２−メチルエステル(CAS Reg. No. 74844-91-0)(１.１０ｇ，４.０８mmol)をＴＨＦ(２５ｍｌ)中に溶解し、４−クロロフェノール(０.７８ｇ，６.１２mmol)およびトリフェニルホスフィン(１.６ｇ，６.１２mmol)を添加した。溶液を氷浴中で冷やし、ＤＩＡＤ(
０.９６ｍｌ，４.８８mmol)を滴加した。反応物を、室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発さ
せた後、残留物をジエチルエーテル(２０ｍｌ)中に溶解し、溶液が単にちょうどに維持されるまでペンタンを添加した。溶液を、トリフェニルホスフィンオキシドでシード添加し氷中で冷やした。生成した沈殿を濾過して濾液を蒸発させた。残留物を、シリカ(１００
ｇ)上のフラッシュクロマトグラフィによりペンタンジエチルエーテル(体積で２:１)を装填し、ペンタン：ジエチルエーテル(体積で１:１)により溶出して精製し、ＮＭＲによっ
てジイソプロピルカルバメート(CAS Reg. No. 19740-72-8)の少量の不純物を含有する無
色の油(１.３５ｇ，６９％)として標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ＝1.43 (d, 9H), 2.36-2.57 (m, 2H), 3.61-3.81 (m, 5H), 4.39- 4.59 (m, 1H), 4.80-4.90 (m, 1H), 6.64-6.78 (m, 2H), 7.18-7.30 (m, 2H).
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ [ＭＮａ+] ３７８
【０１７７】
製造１２
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
【化５４】
2006328078.tif 000060
製造１１からのエステルをＴＨＦ(３０ｍｌ)中に溶解し、水(１５ｍｌ)中のＬｉＯＨ.
Ｈ2Ｏ(４４０ｍｇ，１０.５６mmol)の溶液を添加した。反応物を室温で一夜撹拌し、次いで溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2(２０ｍｌ)と飽和水性クエン酸溶液(
１０ｍｌ)との間で分配し、相を分離した。有機層を飽和ブライン(１０ｍｌ)で洗浄し、
ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカ(１００ｇ)上のフラッシ
ュクロマトグラフィによって最初にＣＨ2Ｃｌ2、次いでＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ(体積で２
５：１)で溶出して部分的に精製し、ＮＭＲによってジイソプロピルカルバメートをまだ
含有する物質を得た。ＥｔＯＡｃから再結晶させて白色結晶を得、これを濾過し、ＥｔＯＡｃ：ペンタン(１:１)で洗浄して標題化合物(５１７ｍｇ，５５％)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ＝1.23-1.67 (m, 9H), 2.20-2.88 (m, 2H), 3.55-3.81 (m, 2H), 4,40-4.61 (m, 1H), 4.78-4.92 (m, 1H), 6.63-6.84 (m, 2H), 7.11-7.32 (m, 2H)
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ [Ｍ−１] ３４０
【０１７８】
製造１３
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(イソキノリン−７−イルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸
ジ−tert−ブチルエステル
【化５５】
2006328078.tif 000061
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 ジ−tert−ブチル
エステル(CAS Reg. No. 170850-75-6)およびイソキノリン−７−オールから、製造１１と同様の方法を使用して合成し、そして収率１５％で油として標題化合物を得て標題化合物を製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ＝1.41-1.53 (m, 18H), 2.43-2.63 (m, 2H),
3.68-3.97 (m, 2H), 4.30-4.52 (m, 1H), 4.99-5.06 (m, 1H), 7.08-7.16 (m, 1H), 7.41-7.77 (m*3H), 8.42 (d, 1H), 9.10-9.18 (m, 1H).
ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ [ＭＨ+] ４１５
【０１７９】
製造１４
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
【化５６】
2006328078.tif 000062
Ｎ2下、０℃に冷やしたＴＨＦ(２ｍｌ)中の(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル２−メチルエステル(CAS Reg. No.74844-91-0)(０.３ｇ，１.２２mmol)、３−クロロフェノール(０.１８９ｇ，１.４７mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.３８５ｇ，１.４７mmol)の撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(０.２９ｍｌ，１.４７mmol)を滴加した。混合物を室温で３日撹拌した。溶媒を真空下で除去し、生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィによって溶出液としてエーテル／ｎ−ペンタン：４０／６０を使用して精製し、油として標題化合物および還元されたジイソプロピルアゾジカルボキシレートの混合物(１／１)０.２７ｇ(６２％)を得た。
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ＝1.46, 1.49 (2 x s, 9H), 2.47 (2H, m), 3.71 (5H, m), 4.42 (1H, m), 4.42, 4.54 (1H, 2 x m), 4.87 (1H, m), 6.68 (1H, m), 6.79 (1H, s), 6.92 (1H, m), 7.18 (1H, m).
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ  ３７８(ＭＮａ+)
【０１８０】
製造１５
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
【化５７】
2006328078.tif 000063
ＴＨＦ(４ｍｌ)中の製造１４からの生成物(０.２５ｇ，０.７mmol)に水(４ｍｌ)中の水酸化リチウム(５０ｍｇ)の溶液を添加した。混合物を一夜撹拌してから、水(１０ｍｌ)およびエーテル(２０ｍｌ)を添加した。水性相をエーテル(２×２０ｍｌ)で２回洗浄し、次いで２ＮのＨＣｌで酸性化し、エーテル(２×２０ｍｌ)で抽出した。エーテル相を乾燥(
硫酸マグネシウム)させて濾過し、蒸発させて標題化合物(８０ｍｇ，３３％)を得た。
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ＝1.42, 1.48 (2×s, 9H), 2.30-2.70 (m, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 4.40-4.60 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.16 (m, 1H).
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ [ＭＮａ+] ３６４，３４０ [Ｍ−１] ３４０
【０１８１】
製造１６
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチ
ルエステル ２−メチルエステル
【化５８】
2006328078.tif 000064
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチル
エステル２−メチルエステル(CAS Reg. No. 227935-38-8)(３００ｍｇ，１.２mmol)およ
び６０％水素化ナトリウム鉱油ディスパージョン(６１ｍｇ，１.５mmol)を窒素雰囲気下
、０℃で無水ジメチルホルムアミド(９ｍｌ)中に溶解した。１０分撹拌した後、ＣＨ2Ｃ
ｌ2(１ｍｌ)中の臭化ベンジル(０.１５３ｍｌ，１.３mmol)を滴加し、反応混合物を室温
で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(２５ｍｌ)中に溶解し、水(２×２５ｍｌ)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィを使用して溶媒勾配４:１ヘプタン：酢酸エチルにより溶出して精製して油として標題化合物(１６７ｍｇ，収率４２％)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ＝1.2-1.6(m, 12H), 2.2-2.45(m, 1H), 3.4-3.8 (m, 4H), 4.05-4.2 (m, 1H), 4.3-4.5 (m, 2H), 7.15-7.4.(m, 5H).
ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ [ＭＮａ+] ３５８
【０１８２】
製造１７
(２Ｓ,４Ｓ)−１−(tert−ブトキシカルボニル)−４−(ベンジルオキシ)−ピロリジン−
２−カルボン酸
【化５９】
2006328078.tif 000065
製造１６(１６７ｍｇ，０.５mmol)からの標題化合物をテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)
中に溶解した。ＬｉＯＨ.Ｈ2Ｏ(６３ｍｇ，１.５mmol)を水(５ｍｌ)中に溶解した。２つ
の溶液を混合し、室温で２日間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させて乾燥状態にした。残った残留物を酢酸エチル(２５ｍｌ)中に溶解し、飽和クエン酸(２５ｍｌ)で洗浄した。有機画分を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過して減圧下で蒸発させて乾燥状態にした。粗化合物(１５０ｍｇ，収率９４％)を油として取り、次の段階(実施例９)に用いた。
ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ [Ｍ-] ３２０，[ＭＮａ+] ３４４
【０１８３】
製造１８
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
【化６０】
2006328078.tif 000066
製造方法１４によって(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシピロリジン−１,２−ジカルボン酸
１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルおよび２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−オールから、収率４１.６％で白色固形物として標題化合物を製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ＝1.43 (d, 9H); 2.36-2.50 (m, 2H); 3.03-3.17 (m, 2H); 3.59-3.80 (m, 5H); 4.15-4.41 (m, 3H); 4.78-4.83 (m, 1H); 6.21-6.32
(m, 2H); 6.98-7.02 (m, 1H).
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：[ＭＮａ+] ３８６
【０１８４】
製造１９
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
【化６１】
2006328078.tif 000067
製造方法１５によって４−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルオキシ)−ピロ
リジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル２−メチルエステルから標題化合物を白色固形物として収率７８％で製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ＝1.38-1.58 (m, 9H); 2.21-2.83(m, 2H); 3.02-3.18 (m, 2H); 3.59-3.82 (m, 2H); 4.38-4.60 (m, 3H); 4.80-4.90 (m, 1H); 6.22-6.42 (m, 2H); 6.97-7.10 (m, 1H).
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：[Ｍ−１] ３４８
【０１８５】
製造２０
４−(３−フルオロ−ベンジリデン)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸−１−tert ブチルエステル ２−メチルエステル
【化６２】
2006328078.tif 000068
無水ジクロロメタン(２００ｍｌ)中のｍ−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウム2 ブロミド(８.０８ｇ，０.０１８mmol)の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド(ＴＨＦ中１
Ｍ，１７.２ｍｌ，０.０１７mmol)を室温で滴加し、１時間撹拌した。混合物を０℃に冷
やし、これに、ジクロロメタン(２０ｍｌ)中の(２Ｓ)４−オキソ−ピロリジン−１,２−
ジカルボン酸 １−tertブチルエステル２−メチルエステル3 (３.８ｇ，０.０１６mmol)
の溶液を滴加した。混合物を室温に加温させて１８時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム(１００ｍｌ)で急冷し、水性液をジクロロメタン(２×１００ｍｌ)で抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによってヘプタン：酢酸エチル(４:１)の溶媒勾配で溶出して精製し、無色の油として標題化合物(３.４８ｇ，６７％)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)(幾何異性体、シスおよびトランスの混合物)：δ＝1.44 (s, 10H), 1.50 (s, 8H), 2.79-2.94 (m, 2H), 3.20-3.37 (m, 2H), 3.66 (d, 3H), 3.72 (d, 3H), 4.20-4.38 (m, 4H), 4.42-4.48 (m, 1H), 4.52-4.60 (m, 1H), 6.42-6.51 (m, 2H), 6.89-7.10 (m, 6H), 7.30-7.40 (m, 2H).
ＬＲＭＳ(ＡＰＣＩ)：ｍ／ｚ [(Ｍ＋Ｈ)−Ｂｏｃ]+２３６
微量分析：実測値：C, 64.46; H, 6.77; N, 4.07%.  Ｃ18Ｈ22ＦＮＯ4.理論値：C, 64.46; H, 6.61; N, 4.18%.
2. K. Rafizadeh and K.Yates, J. Org. Chem. 1984, 49, 9, 1500-1506.
3. Org. Lett, 2001, 3041-3043.
【０１８６】
製造２１〜２４
以下の表に記載された一般式：
【化６３】
2006328078.tif 000069
の化合物は、製造２０の方法と類似の方法によって適当なホスホニウムブロミド塩および(２Ｓ)４−オキソ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tertブチルエステル２−メチルエステル3を使用して製造した。
【０１８７】
【表６】
2006328078.tif 000070
【０１８８】
製造２５
４−(３−フルオロ−ベンジリデン)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸−１−tert ブチルエステル
【化６４】
2006328078.tif 000071
テトラヒドロフラン(１５０ｍｌ)中の４−(３−フルオロ−ベンジリデン)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tertブチルエステル２−メチルエステル(３.２３ｇ，９.６
３mmol)の撹拌溶液に、水(５０ｍｌ)中の１Ｍの水酸化リチウム一水和物(１.２１ｇ，２
８.９mmol)を添加した。混合物を室温で３日撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させて除去し、残留物を水(３０ｍｌ)で希釈し、１Ｍ塩酸を用いてｐＨ２.０〜３.０に酸性化した。水性液をジエチルエーテル(３×１００ｍｌ)で抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、白色フォームとして標題化合物(２.３７ｇ，７７％)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)(シスおよびトランス幾何異性体の混合物)：δ＝1.44 (s, 5H), 1.50 (s, 4H), 2.80-2.96 (m, 1H), 3.20-3.38 (m, 1H), 4.24-4.34 (m, 2H), 4.45-4.45 (m, 0.5H), 4.46-4.58 (m, 0.5H), 6.43-6.54 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 3H), 7.30-7.40 (m, 1H).
ＬＲＭＳ(ＡＰＣＩ)：ｍ／ｚ [Ｍ−Ｈ]+３２０
微量分析：実測値：C, 63.10: H, 6.53; N, 4.05%.  Ｃ17Ｈ20ＮＯ4Ｆ 理論値：C, 63.54; H, 6.27; N, 4.36%.
【０１８９】
製造２６〜２９
以下の表に記載された一般式：
【化６５】
2006328078.tif 000072
の化合物は、製造２５の方法と類似の方法によって適当な出発エステルを使用して製造した。
【０１９０】
【表７】
2006328078.tif 000073
【０１９１】
製造３０
４−(３−フルオロ−ベンジリデン)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−(２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル)エステル
【化６６】
2006328078.tif 000074
４−(３−フルオロ−ベンジリデン)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル(２.６８ｇ，８.３５mmol)の溶液に、１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ(−)メントール(１.３１ｇ，８.３５mmol)、続いてジメチルアミノピリジン(１.０２ｇ，８.３５mmol)を添加した。混合物を０℃に冷やし、ジクロロメタン(１０ｍｌ)中のジシクロヘキシルカルボジイミド(１.８９ｇ，９.１９mmol)を一度に添加した。混合物を室温に加温させて１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、１Ｎ塩酸(３０ｍｌ)、飽和炭酸水素ナトリウム(３０
ｍｌ)および水(３０ｍｌ)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減
圧下で蒸発させて除去した。フラッシュマスターカラムクロマトグラフィによりヘプタン：酢酸エチル(１２:１)で溶出して精製、無色の油として標題化合物(１.２０ｇ，３１％)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ＝0.55 (t, 2H), 0.69 (t, 2H), 0.80-0.93 (m, 8H), 0.95-1.05 (m, 1H), 1.20-1.35 (m, 2H), 1.44 (d, 9H), 1.60-2.00 (m, 3H), 2.73-2.90 (m, 1H), 4.03-4.68 (m, 4H), 6.43-6.52 (m, 1H), 6.93-7.11 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 1H).
ＬＲＭＳ(ＡＰＣＩ)：ｍ／ｚ[ＭＨ]+４６０
【０１９２】
製造３１〜３４
以下の表に記載された一般式：
【化６７】
2006328078.tif 000075
の化合物は、製造３０の方法と類似の方法によって適当な出発酸を使用して製造した。
【０１９３】
【表８】
2006328078.tif 000076
【０１９４】
製造３５
４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−(２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル)エステル
【化６８】
2006328078.tif 000077
４−(３  −フルオロ−ベンジリデン)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル２−(２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル)エステル(１.２０ｇ，２.６１mmol)を酢酸エチル：トルエン(１：１，１２ｍｌ)中に溶解した。溶液を酸化白金(１２０ｍｇ，１０重量％)上で２５℃および１５psiで１時間水素化にかけた。反応
混合物を、アルボセルを通して濾過し、濾液を圧力下で減らした。残留物をフラッシュマスタークロマトグラフィによってヘプタン：酢酸エチル(１５:１)で溶出して精製し、無
色の油(１.１１ｇ，９１％)として標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ＝0.72-1.37 (m, 13H), 1.44 (d, 9H), 1.43-1.75 (m, 4H), 1.87-2.01 (m, 2H), 2.31-2.58 (m, 2H), 2.83 (d, 2H), 3.07 (t, 1H),
3.50-3.65 (m, 1H), 4.13-4.30 (dt, 1H), 4.71 (td, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.30 (q, 1H).
ＬＲＭＳ(ＡＰＣＩ)：ｍ／ｚ [ＭＨ−ＢＯＣ]+３６２
【０１９５】
製造３６〜３９
以下の表に記載された一般式：
【化６９】
2006328078.tif 000078
の化合物は、製造３５の方法と類似の方法によって適当な出発アルケン酸メントールエステルを使用して製造した。
【０１９６】
【表９】
2006328078.tif 000079
【０１９７】
製造４０
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 
１−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
【化７０】
2006328078.tif 000080
４−オキソ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル２−メチルエステル(３６４.５ｍｇ，１.５mmol)および３−クロロアニリン(１９１ｍｇ，１.５mmol
)をＤＣＭ(１０ｍｌ)中に溶解した。この溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(４１３ｍｇ，１.９５mmol)および酢酸(０.０８５ｍｌ，１.５mmol)を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を、２ＮのＮａＯＨ(５ｍｌ)、飽和ブライン(５ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによってＤＣＭで溶出して精製し、無色の油(２１５ｍｇ，４０％)として標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ＝1.42 (d, 9H); 2.04-2.17 (m, 1H); 2.39-2.55 (m, 1H), 3.48-3.61 (m, 1H); 3.63-3.79(m, 4H); 4.02-4.15 (m, 1H); 4.25-4.41 (m, 1H); 6.42-6.51 (m, 1H); 6.55-6.61 (m, 1H); 6.65-6.75 (m, 1H); 7.01-7.11 (m, 1H).
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：[ＭＮａ+] ３７７
【０１９８】
製造４１
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 
１−tert−ブチルエステル
【化７１】
2006328078.tif 000081
ＴＨＦ(２ｍｌ)中の(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−ピロリジン−
１,２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル２−メチルエステル(２００ｍｇ，０.５８mmol)の溶液にＬｉＯＨ.Ｈ2Ｏ(７３ｍｇ，１.７４mmol)の溶液を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残留水性溶液をＤＣＭ(２ｍｌ)で洗浄した。次いで、水性液を飽和水性クエン酸でｐＨ５に調整し、ＤＣＭ(２×１０ｍｌ)で再抽出した。これらの合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして蒸発させて白色フォーム(１６８ｍｇ，８８％)として標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ＝1.18-1.69 (m, 9H); 2.11-2.45 (m, 1H); 2.53-2.61 (m, 1H); 3.44-3.62 (m, 2H); 4.04-4.11 (m, 1H); 4.48-4.53 (m, 1H); 6.38-6.61 (m, 2H); 6.65-6.74 (m, 1H); 7.04-7.15 (m, 1H).
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：[Ｍ−１] ３３９
【０１９９】
製造４２
４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 ジ−tert−ブチルエステル
【化７２】
2006328078.tif 000082
窒素雰囲気下、０℃の無水テトラヒドロフラン(４０ｍｌ)中の２−メチル−２−ブテン(テトラヒドロフラン中２Ｍ，３０ｍｌ，６０mmol)の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中１Ｍ，３０ｍｌ，３０mmol)を１０分かけて滴加し、２時間
を撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷やし、テトラヒドロフラン(２０ｍｌ)中の４−メチレン−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 ジ−tert−ブチルエステル(２.８４ｇ，１０mmol)(CAS reg 163 190-46-3)の溶液を滴加し、室温で１８時間にわたって撹拌した。水(４０ｍｌ)、続いて水酸化ナトリウム(２０ｍｌ，０.５Ｍ)、次いで過酸化水素(水中２７.５％ｗ／ｗ，１０ｍｌ)を注意深く添加し、室温で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性液を酢酸エチル(２×６０ｍｌ)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ4)させて、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィによって４０％の酢酸エチル／ヘプタンで溶出して精製し、ジアステレオ異性体の混合物(〜５：１の２Ｓ,４Ｓ：２Ｓ,４Ｒ)で無色の油(１.２５ｇ，４１％)として標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ＝1.39-1.49 (m, 18H); 1.63-1.75 (m, 0.8H); 1.96-2.07 (m, 0AH); 2.32-2.47 (m, 1.8H); 3.11-3.20 (m, 1H); 3.46-3.53 (m, 2H); 3.53-3.60 (m, 0.2H); 3.60-3.68 (m, 0.8H); 4.09-4.2 (m, 1H)
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：[Ｍ＋２３]３２４；[Ｍ−１] ３００
【０２００】
製造４３
４−(３−フルオロ−フェノキシメチル)−ピロリン−１,２−ジカルボン酸 ジ−tertブチルエステル
【化７３】
2006328078.tif 000083
窒素雰囲気下０℃のテトラヒドロフラン(３０ｍｌ)中の４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 ジ−tert−ブチルエステル(製造４２，５００ｍｇ，１.６６mmol)、トリフェニルホスフィン(６５３ｍｇ，２.４９mmol)および３−フルオロフェノール(０.２３ｍｌ，２.４９mmol)溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート(０.４９ｍｌ，２.４９mmol)を５分かけて滴加し、室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィによって１０〜１５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出して精製し、ジアステレオ異性体の混合物(〜５：１の２Ｓ,４Ｓ：２Ｓ,４Ｒ)で無色の油(３７０ｍｇ，５１％)として標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)：δ＝1.39-1.49 (m, 18H); 1.81-1.95 (m, 0.8H); 2.09-2.20 (m, 0.4H); 2.44-2.59 (m, 0.8H); 2.65-2.80 (m, 1H); 3.22-3.33 (m, 1H); 3.65-3.75 (m, 1H); 3.91-4.00 (m, 1.8H); 4.00-4.07 (m, 0.2H); 4.14-4.26 (m, 1H); 6.60-6.74 (m, 3H); 7.20-728 (m, 1H)
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：[Ｍ＋２３] ４１８
【０２０１】
製造４４
(２Ｓ,４Ｓ)−ピロリジン−１,２,４−トリカルボン酸 １,２−ジ−tert−ブチルエステ
ル
【化７４】
2006328078.tif 000084
窒素雰囲気下０℃の酢酸エチル(５.５ｍｌ)、アセトニトリル(５.５ｍｌ)および水(８.５ｍｌ)中で撹拌している４−フェニル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 ジ−tert−ブチルエステル(CAS Reg. No. 344 286-69-7)5 (０.７８ｇ，２.２４mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(５.７７ｇ，２７mmol)の混合物に、三塩化ルテニウム(１０ｍｇ，０.０５mmol)を添加し、室温で１８時間にわたって撹拌した。ジエチルエーテル(２０ｍｌ)を添加し、さらに１時間撹拌した。１Ｍ塩酸(５ｍｌ)を添加し、混合物を酢酸エチル(３×３０ｍｌ)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥(ＭｇＳＯ4)させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィによって５０：５０：１の酢酸エチル：ヘプタン：氷酢酸で溶出して精製し、無色のガム(５０１ｍｇ，７８％)として標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ＝1.40-1.49 (m, 18H); 2.26-2.40 (m, 1H); 2.42-2.56 (m, 1H); 3.02-3.12 (m, 1H); 3.65-3.80 (m, 1.4H) & 3.80-3.88 (m, 0.6H) [回転異性体]; 4.09-4.20 (m, 0.7H) & 4.20-4.26 (m, 0.3H) [回転異性体]
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：[Ｍ−１] ３１４
5. J. Org. Chem., 2001, 3593-3596
【０２０２】
製造４５
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 ジ−tert−ブ
チルエステル
【化７５】
2006328078.tif 000085
窒素雰囲気下、０℃の無水テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中のピロリジン−１,２,４−トリカルボン酸 １,２−ジ−tert−ブチルエステル(製造４４，５０１ｍｇ，１.５９mmol)の溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中１Ｍ，３.１６ｍｌ，３.１８mmol)を滴加し、１８時間にわたって撹拌して室温に戻した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(１０ｍｌ)中に溶解し、１Ｍ塩酸(１０ｍｌ)、飽和炭酸水素ナトリウム(１０ｍｌ)で洗浄し、次いで乾燥(ＭｇＳＯ4)させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させて無色のガム(単一ジアステレオ異性体，１３２ｍｇ，２７％)として標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ＝1.40-1.47 (m, 18H); 1.59-1.80 (m, 1H);
1.80-2.00 (m, 1H); 2.31-2.46 (m, 2H); 3.14-3.21 (m, 1H); 3.54-3.65 (m, 2H); 3.65-3.74 (m, 1H); 4.10-4.20 (m, 1H).
【０２０３】
製造４６
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−クロロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸
ジ−tert−ブチルエステル
【化７６】
2006328078.tif 000086
窒素雰囲気下０℃のテトラヒドロフラン(５ｍｌ)中の４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 ジ−tert−ブチルエステル(製造４５，１３２ｍｇ，０.４４mmol)、トリフェニルホスフィン(１７２ｍｇ，０.６６mmol)および３−クロロフェノール(０.０６９ｍｌ，０.６６mmol)の溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート(０.１２９ｍｌ，０.６６mmol)を滴加し、１８時間にわたって撹拌して室温にした。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィによって１０％の酢酸エチル／ヘプタンで溶出して精製し、無色のガム(６６ｍｇ，３７％)として標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ＝1.40-1.56 (m, 18H); 1.80-1.91 (m, 1H);
2.40-2.54 (m, 1H); 2.61-2.70 (m, 1H), 3.24-3.33 (m, 1H); 3.67-3.74 (m, 0.3H) & 3.74-3.81 (m, 0.7H) [回転異性体]; 3.84-3.96 (m, 2H); 4.12-4.20 (m, 0.7H) & 4.20-4.26 (m, 0.3H) [回転異性体]; 6.67-6.75 (m, 1H); 6.82-6.86 (m, 1H); 6.86-6.93 (m,
1H); 7.10-7.19 (m, 1H) 
ＬＲＭＳ(エレクトロスプレー)：[Ｍ＋２３] ４３４
【０２０４】
医薬組成物の実施例
以下の実施例では、用語「活性化合物」または「活性成分」は、本発明による式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物、多形体またはプロドラッグのことである。
【０２０５】
(ｉ) 錠剤組成物
以下の組成物ＡおよびＢは、成分(ａ)〜(ｃ)および(ａ)〜(ｄ)をポビドン溶液と共に湿式造粒し、続いてステアリン酸マグネシウムを添加して圧縮することによって製造することができる。
【０２０６】
組成物Ａ
ｍｇ／錠剤 ｍｇ／錠剤
(a) 活性成分                          ２５０        ２５０
(b) ラクトースＢ.Ｐ.                  ２１０          ２６
(c) ナトリウムスターチグリコレート      ２０          １２
(d) ポビドンＢ.Ｐ.                      １５            ９
(e) ステアリン酸マグネシウム              ５     ３
５００        ３００
【０２０７】
組成物Ｂ
ｍｇ／錠剤 ｍｇ／錠剤
(a) 活性成分                          ２５０        ２５０
(b) ラクトース１５０                  １５０          −
(c) Avicel PH 101                       ６０          ２６
(d) ナトリウムスターチグリコレート      ２０          １２
(e) ポビドンＢ.Ｐ.                      １５            ９
(f) ステアリン酸マグネシウム              ５    ３
５００        ３００
【０２０８】
組成物Ｃ
ｍｇ／錠剤
活性成分                             １００
ラクトース                           ２００
スターチ                               ５０
ポビドン                                 ５
ステアリン酸マグネシウム                 ４
３５９
【０２０９】
以下の組成物ＤおよびＥは、混合した成分を直接圧縮することによって製造することができる。製剤Ｅに使用するラクトースは、直接圧縮タイプのものである。
【０２１０】
組成物Ｄ
ｍｇ／錠剤
活性成分                            ２５０
ステアリン酸マグネシウム                ４
プレゼラチン化スターチＮＦ１５      １４６
４００
【０２１１】
組成物Ｅ
ｍｇ／錠剤
活性成分                            ２５０
ステアリン酸マグネシウム                ５
ラクトース                          １４５
アビセル                            １００
５００
【０２１２】
組成物Ｆ(放出制御組成物)
ｍｇ／錠剤
(a) 活性成分                             ５００
(b) ヒドロキシプロピルメチルセルロース   １１２
(メトセルＫ４Ｍプレミアム)         
(c) ラクトースＢ.Ｐ.                       ５３
(d) ポビドンＢ.Ｐ.Ｃ.                      ２８
(e) ステアリン酸マグネシウム                 ７
７００
【０２１３】
組成物は、成分(ａ)〜(ｃ)をポビドンの溶液と共に湿式造粒し、続いてステアリン酸マグネシウムを添加して圧縮することによって製造することができる。
【０２１４】
組成物Ｇ(腸溶性コーティング錠剤)
組成物Ｃの腸溶性コーティング錠剤は、錠剤を２５ｍｇ／錠剤の腸溶性ポリマー、例えばセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオンポリマー(Eudragit L)でコートすることによって製造することができる。また、これらのポリマーは、Eudragit Lを除いて、適用中または保存する際に膜の割れを予防するため１０％(使用するポリマーの量の重量による)の可塑剤を含まなければならない。適切な可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが含
まれる。
【０２１５】
組成物Ｈ(腸溶性コーティング放出制御錠剤)
組成物Ｆの腸溶性コーティング錠剤は、錠剤を５０ｍｇ／錠剤の腸溶性ポリマー、例えばセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオンポリマー(Eudgragit L)でコートすることによって製造することができる
。また、これらのポリマーは、Eudragit Lを除いて、適用中または保存する際に膜の割れを予防するため１０％(使用するポリマーの量の重量による)の可塑剤を含まなければならない。適切な可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが含まれる。
【０２１６】
(ii) カプセル組成物
組成物Ａ
カプセル剤は、上記組成物Ｄの成分を混合し、生成した混合物を２パート硬質ゼラチンカプセルに充填することによって製造することができる。組成物Ｂ(下記)は、同様の方法で製造することができる。
【０２１７】
組成物Ｂ
ｍｇ／カプセル
(a) 活性成分                        ２５０
(b) ラクトースＢ.Ｐ.                １４３
(c) ナトリウムスターチグリコレート    ２５
(d) ステアリン酸マグネシウム            ２
４２０
【０２１８】
組成物Ｃ
ｍｇ／カプセル
(a) 活性成分                        ２５０
(b) マクロゴール４０００ＢＰ        ３５０
６００
カプセル剤は、マクロゴール４０００ＢＰを溶融し、溶融物中に活性成分を分散させ、それを用いて２パート硬質ゼラチンカプセルに充填することによって製造することができる。
【０２１９】
組成物Ｄ
ｍｇ／カプセル
活性成分                           ２５０
レシチン                           １００
ラッカセイ油                       １００
４５０
カプセル剤は、レシチンおよびラッカセイ油中に活性成分を分散させ、分散液を軟質の弾力性があるゼラチンカプセルに充填することによって製造することができる。
【０２２０】
組成物Ｅ(放出制御カプセル)
ｍｇ／カプセル
(a) 活性成分                      ２５０
(b) 微晶質セルロース              １２５
(c) ラクトースＢＰ                １２５
(d) エチルセルロース                １３
５１３
放出制御カプセル製剤は、混合された成分(ａ)〜(ｃ)を、押出機を使用して押出し、次いで押出されたものを球状にして乾燥させることによって製造することができる。乾燥したペレットを、放出制御膜(ｄ)でコートし、２パート硬質ゼラチンカプセル中に充填した。
【０２２１】
組成物Ｆ(腸溶性カプセル剤)
ｍｇ／カプセル
(a) 活性成分                      ２５０
(b) 微晶質セルロース              １２５
(c) ラクトースＢＰ                １２５
(d) 酢酸フタル酸セルロース          ５０
(e) ジエチルフタレート                ５
５５５
腸溶性カプセル組成物は、混合された成分(ａ)〜(ｃ)を、押出機を使用して押出し、次いで押出されたものを球状にして乾燥させることによって製造することができる。乾燥したペレットを、可塑剤(ｅ)を含有する腸溶性膜(ｄ)でコートし、２パート硬質ゼラチンカプセル中に充填した。
【０２２２】
組成物Ｇ(腸溶性コーティング放出制御カプセル剤)
組成物Ｅの腸溶性カプセル剤は、放出制御ペレットを５０ｍｇ／カプセルの腸溶性ポリマー、例えばセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオンポリマー(Eudragit L)でコートすることによって製造することができる。また、これらのポリマーは、Eudragit Lを除いて、適用中または保存する際に膜の割れを予防するため１０％(使用するポリマーの量の重量による)の可塑剤を含まなければならない。適切な可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが含まれる。
【０２２３】
(iii) 静脈内注射組成物
活性成分                                         ０.２００ｇ
パイロジェンのない滅菌リン酸緩衝液(ｐＨ９.０)    １０ｍｌにする
活性成分を、３５〜４０℃で最大限リン酸緩衝液中に溶解し、次いで所定の体積にして滅菌ミクロポアフィルタを通して１０ｍｌの滅菌ガラスバイアル(タイプ１)中に濾過し、これを滅菌栓で密閉し、オーバーシールした。
【０２２４】
(iv) 筋肉内投与組成物
活性成分                           ０.２０ｇ
ベンジルアルコール                 ０.１０ｇ
グリコフロール７５                 １.４５ｇ
注射用の水                         十分なだけ
３.００ｍｌ
活性成分をグリコフロール中に溶解した。ベンジルアルコールは次いで添加されそして溶解され、そして水は３ｍｌまで添加した。次いで、混合物を、滅菌ミクロポアフィルタを通して濾過し、３ｍｌの滅菌ガラスバイアル(タイプ１)中で密閉した。
【０２２５】
(ｖ) シロップ剤組成物
活性成分                           ０.２５ｇ
ソルビトール溶液                   １.５０ｇ
グリセロール                       １.００ｇ
安息香酸ナトリウム                 ０.００５ｇ
香味剤                             ０.０１２５ｍｌ
精製水                             十分なだけ
５.０ｍｌ
安息香酸ナトリウムを純水の一部に溶解し、ソルビトール溶液を添加した。活性成分を添加して溶解した。生成した溶液をグリセロールと混合してから、純水を用いて必要な体積にした。
【０２２６】
(vi) 坐剤組成物
ｍｇ／坐剤
活性成分                                               ２５０
ハードファット.ＢＰ (Witepsol H15-Dynamit NoBel)     １７７０
２０２０      
Witepsol H15の１／５をスチームジャケット付きパン中で最大４５℃で溶融させた。活性成分を２００ｌｍのふるいを通してふるいにかけ、溶融したベースに添加し、なめらかな分散液が得られるまで、カッティグヘッドを備えたSilversonを使用して混合した。４
５℃で混合物を維持し、残ったWitepsol H15を懸濁液に添加し、これを撹拌して均質な混合を保証した。次いで、全懸濁液を２５０ｌｍのステンレス鋼スクリーンに通して連続的に撹拌して４０℃に冷ました。３８〜４０℃の温度で混合物の２.０２ｇアリコートを適
切なプラスチックの型に充填し、室温に冷まして坐剤にした。
【０２２７】
(vii) ペッサリ組成物
ｍｇ／ペッサリ
活性成分(６３ｌｍ)                 ２５０
無水デキストロース                 ３８０
ジャガイモスターチ                 ３６３
ステアリン酸マグネシウム               ７
１０００
上記の成分を直接混合し、生成した混合物を圧縮することによってペッサリを製造した。
【０２２８】
(viii) 経皮的組成物
活性成分                           ２００ｍｇ
アルコールＵＳＰ                   ０.１ｍｌ
ヒドロキシエチルセルロース
活性成分およびアルコールＵＳＰをヒドロキシエチルセルロースでゲル化し、１０ｃｍ2の表面積を有する経皮的デバイス中にパックした。
【０２２９】
本発明の化合物は、以下の表に示すように上記アッセイにおいて生物活性を示す：
実施例番号 ＩＣ50(ｎＭ)
２            １１９
４              ７２
７            ２１０
８                ５
１０              １１
１１              １５
１２                ７
１４                ９