(57)【要約】【課題】反応を効率良く行うための分析装置を提供すること。【解決手段】基板と反応液を保持する空間を形成するための凹部を持つ蓋部材が変形可能な材料から構成され、蓋部材の外から力を作用させることで蓋部材を変形させ、この変形により反応空間内に送入された反応液の空間内での移動により、反応液を空間内で攪拌する。【効果】攪拌による反応効率向上により、シグナル強度の増強が達成される。また、蓋部材の任意の位置を変形させることができる為、反応空間内全域にわたって均一な攪拌が達成できる。【選択図】図１
2006153785.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面の少なくとも一部に検査対象物質と特異的に結合する物質を固定された基板を保持する、基板保持部と、
前記基板保持部と対面し、前記基板を覆う蓋部材と、
前記基板と蓋部材との間に液体を送入する液体送入手段と、
前記基板と蓋部材との間に送入された液体を送出する液体送出手段と、
前記蓋部材に接する動作手段とを有し、
前記動作手段は、前記蓋部材の少なくとも一部を変形させることを特徴とする溶液攪拌装置。
【請求項２】
前記蓋部材は前記基板と対面する凹部を有し、前記動作手段は前記凹部の前記基板と対面しない面に接することを特徴とする請求項１に記載の溶液攪拌装置。
【請求項３】
前記動作手段は、前記蓋部材の少なくとも一部を変形させることにより前記基板と前記蓋部材との間に送入された液体を攪拌することを特徴とする請求項１に記載の溶液攪拌装置。
【請求項４】
前記検査対象物質と特異的に結合する物質は、プローブもしくは組織切片であることを特徴とする請求項１に記載の溶液攪拌装置。
【請求項５】
前記動作手段は、モーターまたはアクチュエーターを具備することを特徴とする請求項１に記載の溶液攪拌装置。
【請求項６】
前記動作手段は、前記凹部の前記基板と対面しない面に装着された、感磁気性部材であることを特徴とする請求項２に記載の溶液攪拌装置。
【請求項７】
前記感磁気性部材の近傍に配置された磁場変動手段をさらに有することを特徴とする請求項６に記載の溶液攪拌装置。
【請求項８】
前記凹部の前記基板に対面する面と前記基板との距離が２０マイクロメートル以上１ミリメートル以下であることを特徴とする請求項２に記載の溶液攪拌装置。
【請求項９】
複数の前記凹部を前記蓋部材に有することを特徴とする請求項２に記載の溶液攪拌装置。
【請求項１０】
複数の前記動作手段を有し、前記動作手段は、前記複数の凹部の前記基板と対面しない面に各々接することを特徴とする請求項９に記載の溶液攪拌装置。
【請求項１１】
前記蓋部材は合成ゴム又は弾性ゴムからなるものであることを特徴とする請求項１に記載の溶液攪拌装置。
【請求項１２】
前記蓋部材はポリジメチルシロキサンからなるものであることを特徴とする請求項１に記載の溶液攪拌装置。
【請求項１３】
前記検査対象物質と特異的に結合する物質がが核酸プローブ、抗原、抗体、リガンド、リセプタ、基質であるとき、前記検査対象物質が１本鎖又は２本鎖核酸、抗体、抗原、リセプタ、リガンド、酵素であり、前記検査対象物質と特異的に結合する物質が組織切片であるとき、前記検査対象物質が１本鎖核酸、抗体であることを特徴とするの請求項１に記載の溶液攪拌装置。
【請求項１４】
表面の少なくとも一部に検査対象物質と特異的に結合する物質を固定された基板を保持する、基板保持部と、
前記基板保持部と対面し、前記基板を覆う蓋部材と、
前記基板と蓋部材との間に液体を送入する液体送入手段と、
前記基板と蓋部材との間に送入された液体を送出する液体送出手段と、
前記検査対象物質と前記特異的に結合する物質との反応を検出する検出部と、
前記蓋部材に接する動作手段とを有し、
前記動作手段は、前記蓋部材の少なくとも一部を変形させることを特徴とする分析システム。
【請求項１５】
前記基板保持部は窓部を有し、前記検出部は前記窓部を介して前記反応を検出することを特徴とする請求項１４に記載の分析システム。
【請求項１６】
前記蓋部材は前記基板と対面する凹部を有し、前記動作手段は前記凹部の前記基板と対面しない面に接することを特徴とする請求項１４に記載の分析システム。
【請求項１７】
前記動作手段は、前記蓋部材の少なくとも一部を変形させることにより前記基板と前記蓋部材との間に送入された液体を攪拌することを特徴とする請求項１４に記載の分析システム。
【請求項１８】
前記凹部の前記基板に対面する面と前記基板との距離が２０マイクロメートル以上１ミリメートル以下であることを特徴とする請求項１６に記載の分析システム。
【請求項１９】
前記凹部及び前記窓部は複数設けられるものであり、前記窓部は前記凹部の各々に配置されることを特徴とする請求項１６に記載の検出システム。
【請求項２０】
前記蓋部材は合成ゴム又は弾性ゴムからなるものであることをことを特徴とする請求項１４に記載の検出システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、基板上に固定化された生体分子または生体分子を含有する組織切片に対し、相互作用する分子を含む反応液を反応空間において撹拌させる分析装置及び検出システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年の分子生物学分野においては、遺伝子やタンパク質の発現・機能解析が重要な課題として注目されている。これらの解析を行うために、スライドガラス基板上に核酸やタンパク質または組織切片を固定化した、DNAチップ、DNAマイクロアレイ、プロテインアレイやティッシュ−マイクロアレイ等が広範に使用されるようになっている。一般に、前述のスライドガラス基板上でハイブリダイゼーションや抗原抗体等の反応を行うためには、核酸プローブや抗体を含む反応溶液を基板に滴下し、長時間（１２時間以上）を要する反応時間中の反応液の蒸発を防ぐために、カバーガラスで覆ったり、湿箱や密閉した容器内で保持することが必要である。この反応において、反応液を撹拌や混合することが、反応時間の短縮、検出シグナルの検出感度の向上、及び検出シグナルの再現性向上に有効であることから、撹拌や混合機能を備えた反応容器や装置が用いられている。
【０００３】
従来の装置には、例えば特許文献１に記載のように、装備されたポンプ機能により反応槽内において反応液の往復震盪を行うことで、ハイブリダイゼーションの反応性を向上させているDNAマイクロアレイ用のハイブリダイゼーション反応装置が記載されている。
また、特許文献２には、圧電体上に蒸着されたすだれ状電極への電界印加により生じる圧電体表面の歪みにより、圧電体表面に励振される弾性表面波を微量液体混合に利用する方法が記載されている。
さらに、特許文献３には、微小反応容器内の反応液中に磁気ビーズを共存させ、その磁気ビーズを容器外部から磁気の変動を与えることにより反応容器内において流動させることにより、微小反応容器内の反応液撹拌を行う方法が記載されている。
【０００４】
【特許文献１】米国特許第6238910号公報
【０００５】
【特許文献２】米国特許第2004/0115097号公報
【特許文献３】特開2003-248008号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従来技術の反応溶液の撹拌・混合機能を持つ反応装置においては、撹拌・混合を行わない場合と比べて、ハイブリダイゼーションの効率が向上していることから、従来技術での反応液の撹拌・混合が有効な手法であるといえる。しかしながら、装置に装備されたポンプ機能により反応液の往復震盪を行う場合には、反応液量がスライドガラス基板上の反応槽容量以外に、シリンジポンプ容量及びポンプ・反応槽間の流路の容量分が余分に必要となり、反応液に含有されるサンプルやプローブを浪費することとなる。また、ポンプと反応槽に連通した流路を設置する必要があり、装置の機構が複雑となる。
【０００７】
一方、反応液を撹拌・混合するためのポンプ部を反応槽に連結するための流路を必要としない特許文献２に記述の方法は、液の撹拌・混合に利用している弾性表面波の振動振幅が数nmと極めて小さいため、反応槽の深さ方向に対しては撹拌・混合可能な領域が限定される。また、弾性表面波が微弱であることに加え、進行方向がすだれ状電極に対し直角方向に限定されるため、スライドガラス基板上の全領域を均一に撹拌・混合するためには、複数個の弾性表面波発生部を設置する必要が生じ、その結果、装置の機構が複雑となる。
【０００８】
また、上述の、特許文献３に記載の技術では、磁気ビーズが微小反応容器の上側（蓋内側）に移動しているため、磁気ビーズの移動により引き起こされる液の移動が微小反応容器の上側においては良好であるが、スライドガラス基板面に近い容器下側では、液の移動、すなわち液の撹拌効率が低下する。さらに、微小反応容器中において、磁気ビーズがスライドガラス基板面に接触することにより、固定されている核酸、タンパク質、または組織切片のはく離が生じ、検出されるシグナル強度に影響を与える可能性が否定できない。
【０００９】
本発明の目的は、複雑な装置機構を必要とせず、かつ、スライドガラス基板上の全領域において均一に反応液の撹拌・混合を達成し、かつ反応効率が高い攪拌方法を持つ分析装置及び検出システムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
表面の少なくとも一部に検査対象物質と特異的に結合する物質を固定された基板を保持する、基板保持部と、前記基板保持部と対面し、前記基板を覆う蓋部材と、前記基板と蓋部材との間に液体を送入する液体送入手段と、前記基板と蓋部材との間に送入された液体を送出する液体送出手段と、前記蓋部材に接する動作手段とを有し、前記動作手段は、前記蓋部材の少なくとも一部を変形させることを特徴とする装置が提供される。ここで、蓋部材は、前記基板と対面する凹部を有し、前記基板と対面しない面で前記動作手段と接するものであってもよい。その素材としては、弾性を有するものが望ましい。具体的には合成ゴム又は弾性ゴム等のゴムや、エラストマーとして分類されるものであってもよい。本装置は、溶液攪拌装置として使用されてもよく、また検出系を備えた分析システムとして使用されてもよい。
【００１１】
また、他の構成として、表面の少なくとも一部に試料溶液中の検査対象物質と選択的に結合するプローブまたは組織切片が固定された基板を保持する基板保持部と、その基板保持部と対面し、基板上のプローブまたは組織切片の固定面上に溶液を保持するための空間が形成するように凹部を有して基板を覆う蓋部材と、基板と蓋部材との間に形成された空間に液体を送入する液体送入手段と、基板と蓋部材との間に形成された空間に送入された液体を送出する液体送出手段と、蓋部材に接し外部より力を作用させる動作手段とを有する装置を用い、その動作手段により蓋部材の少なくとも一部を変形させることにより空間内に保持された溶液の撹拌を行ってもよい。
【００１２】
上記構成により、変形可能な蓋部材の任意の位置を任意の力、回数および移動量により変形させることで、空間内に保持された溶液を様々な条件で攪拌することが可能となる。この攪拌により、スライドガラス基板上の全領域において均一に反応液の撹拌・混合を達成し、かつ高い反応効率が得られる。なお、上記構成により、空間内に保持された溶液の体積が少ない場合においても均一に攪拌・混合が達成でき、反応効率の均一性も得ることができる。
【００１３】
また、反応空間の形成のために蓋部材に設置される凹部を複数個設置し、かつそれぞれの反応空間を蓋部材の変形により攪拌することで、検査対象物質の反応処理数を増大させることが達成される。
【００１４】
さらに、基板保持部は窓部を有し、検査対象物質との反応を検出する検出部を具備することにより、反応と同時または連続して反応シグナルの検出が可能となり、反応と検出までを短時間で行えることで、解析可能な検査対象物質数を増大させることが可能となる。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、基板上に固定化された生体分子や組織切片上に局在する生体分子に対し相互作用する分子を含む反応液を反応空間において撹拌することにより、反応効率向上によるシグナル強度の増強効果がある。また、反応空間を複数個設置することが可能であり、検査対象サンプル数や種類が異なる場合でも、同時に反応を実施させることが可能となる効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、本発明の実施例を図１により説明する。
【実施例１】
【００１７】
本発明による分析装置の構成を図1(A)-（C）に示す。なお、図１(A)は平面図、図１(B)はA-A'断面図、図１(C)はB-B'断面図である。表面の少なくとも一部に試料溶液中の検査対象物質と選択的に結合するプローブまたは組織切片が固定された基板1を保持するための凹部２及びO-リング３から構成されている基板保持部４と、基板保持部４と対面し基板1上のプローブまたは組織切片の固定面上に溶液を保持するための空間５を形成するように凹部６を有し基板1を覆う蓋部材７と基板1と蓋部材７との間に形成された空間5に液体を送入する液体送入口８と、空間５に送入された液体を送出する液体送出口９、及び蓋部材７に接し外部より力を作用させる動作手段１０、１１からなる。なお、基板保持部４と蓋部材７は図示しない締結部材により結合体を形成している。ここで、蓋部材は、外部から作用される力によって変形される材質からなるものであり、合成ゴム又は弾性ゴム（天然ゴム）からなるもの、もしくはこれらを含むものとする。ここで、合成ゴムとしては、ブタジエン-スチレンゴム、ブチルゴム、ニトリルゴム、クロロプレンゴム、ウレタンゴム、フッ素ゴム、シリコーンゴム等を用いることができ、また弾性ゴムとしてはラテックスゴム等を用いることができる。この中でも、生体材料との反応性の低さや成形のしやすさから、シリコーンゴム、さらにはその１種であるポリジメチルシロキサン(PDMS)が特に望ましい。なお、蓋部材の材質として、エラストマーとして分類される物質を用いてもよい。エラストマーとは、伸び率が１００％以上の弾性体で外力を与えると容易に変化し、外力を除くと原型にほぼ回復する、弾性の顕著な高分子物質である。エラストマーとしては、分子中に-Si-O-Si-結合を持ち、過酸化物や白金化合物などの硬化触媒を加えることによりゴム状に硬化したり、部分結晶化により硬化するシリコーン一般である、シリコーンエラストマーを用いることができる。
【００１８】
図１（B）または(C)に示すように基板保持部４と対面し基板1上のプローブまたは組織切片の固定面上に溶液を保持するための空間５を形成するように凹部６を有し基板1を覆う蓋部材７と基板1の間に形成される空間５の高さ、すなわち凹部の基板に対面する面と基板との距離は、基板１の表面から0.02mm以上1.00mm以下程度のものが好適である。空間５の高さが0.02mmより小さい場合、空間５を維持し且つ動作手段により蓋部材７の少なくとも一部を変形するためには、動作手段による変形量の制御が困難となる。一方、空間５の高さが１mmより大きい場合、溶液量が過剰となり蓋部材７の少なくとも一部を変形することによる本発明の液体撹拌・混合方法では効率が低下する。
【００１９】
空間5内の溶液を撹拌するために、図２(B)、または(C)、(D)に示すように蓋部材７に接し外部より力を作用させる動作手段１０、１１を用いる。具体的には動作手段１０、１１を動作させ、蓋部材７を変形させることにより行うが、その動作方法の一例として、モーターとスライダクランク機構を用いる場合を図１０に示している。クランク（円形）１０１をモーター１０５により回転させ、リンク１０２を介して移動体１０４を上下移動させる。この上下移動により動作手段１０を動作させる。なお動作体１０４を貫くように設置されたガイド１０３はモーター１０５とともに図示しない締結部材に連結し固定する。図２では、動作手段１０、１１を別個に上下移動させる場合を示している。一例として動作手段１０、１１をそれぞれ図１０に示すようなスライダクランク機構を利用して動作させる場合には、動作手段１０、１１のクランク１０１の位置を異なる位置に設定しモーター１０５を回転させることで、図2に示すように動作手段１０、１１の各々移動のタイミング、すなわち各々による蓋部材７の変形のタイミングが異なるように制御することができる。この動作手段１０、１１の上下移動を繰り返し行うことにより、空間5内の溶液の撹拌が達成される。上下移動のスピードや回数は任意に設定することが出来、例えば1秒間に1回程度の移動でよい。
【００２０】
本発明による分析装置を用いて、モノクローナル抗体による組織染色を行い得られた結果例を図３に示す。4%パラフォルムアルデヒド固定した後、樹脂包埋したミズタコ網膜の組織切片（厚さ1μm）5枚を図４に示すスライドガラス上の位置に張り付けた。図４のL1=75mm、L2=22mm、L3=11mm、L4=10.25mm、L5=9mmである。この切片をリン酸緩衝液に1分間処理し、その後ブロッキング処理を１０分間行った。シリコンゴム（シリコンエラストマー）の1種であるポリジメチルシロキサン(PDMS)からなる蓋部材とアルミからなる基板保持部との間にこのブロッキング後のスライドガラスを設置し、スライドガラスと蓋部材の間に反応液を保持する空間を形成させた。なお、蓋部材のスライドガラスに対面する面には、深さは0.5mmの凹部が形成されている。抗タコロドプシンモノクローナル抗体（5000倍希釈）を含むリン酸緩衝液を反応液として、液体送入口より反応空間内に導入した。動作手段として、図１１に示すように小型振動モータ（形式CM05J、TPC製）１１１を硬質ゴム１１２に接着したもの2個を使用した。図１１の小型振動モータを接着した硬質ゴムを図１に示す動作手段１０、１１と同様の位置に設置し、小型振動モータを電源により３０分間駆動させ撹拌を行った。この時の小型振動モータを接着した硬質ゴムの上下移動距離はおよそ0.1mmとなるように設定した。比較対象として、小型振動モータによる撹拌を行わずに３０分間静置したものを用いた。反応終了後スライドガラスを取り出し、0.05% Tween20を含むリン酸緩衝液にて５分間、3回洗浄後、二次抗体（抗マウスIgGアルカリフォスファターゼ標識抗体、Promega社製）を1時間させた。0.05% Tween20を含むリン酸緩衝液にて５分間、3回洗浄後、ECL発色基質（CDP-Star detection regent, Amersham社製）を1時間反応させた後、化学発光シグナルをルミノイメージアナライザーLAS-1000（FUJIFILM社）により計測した。各5切片のシグナル強度値を測定し、スライドガラス毎にその強度の平均を算出した結果を図３に示す。図３より、攪拌なし（コントロール）に比較し、攪拌を行った場合にはシグナル強度値が平均して20-30%増大したことから、撹拌による反応効率の向上を確認した。小型振動モータを接着した硬質ゴムの上下移動距離はおよそ0.1mmと反応空間厚さ0.5mmであったが、充分な攪拌効果が得られた。
【００２１】
次に、図２に示した動作手段の他の実施の形態を図５に示す。図５(Ａ)は、動作手段１２の形状を示しており、蓋部材との接触面の形状が曲面となっている。また、図５(Ｂ)から（Ｄ）には、図５（Ａ）のＡ−Ａ'断面におけるその撹拌の様子を示しており、その一例としてアクチュエータ２０１、２０２を用いて動作手段１２を揺動することで空間内５の溶液を攪拌する場合を示している。図５に示すアクチュエータ２０１、２０２が動作手段１２に交互に接し力を作用させることで図５に示すような動作手段１２の揺動をおこなう。これにより、図１と同様の結果得られ、また蓋部材の全面が変形されることにより、空間内５の溶液の移動および攪拌の効率が向上した。
【００２２】
図６（Ａ）は他の実施の形態を示す図で、図６（Ｂ），（Ｃ）はＡ−Ａ'断面での平板状の動作手段２１がアクチュエータ２０３により動作する場合を示している。なお、図６（Ａ）では一例としてアクチュエータ1個が蓋部材中央おいて蓋部材を変形させる場合を示しているが、設置するアクチュエータ数およびその蓋部材上での設置場所は任意に設定でき、またその変形させるためにアクチュエータが蓋部材に接するタイミングは任意に設定できる。これにより、図１と同様の結果が得られ、かつ、複数個のアクチュエータ設置により、蓋部材全面に渡っての変形を達成することでより攪拌の効率が向上した。
【００２３】
また、図７（Ａ）は他の実施の形態を示す図で、動作手段として磁場の変動を利用した場合を示している。図７（Ｂ），（Ｃ）はＡ−Ａ'断面での動作手段の様子を示したもので、蓋部材の基板と対面しない面の任意の位置に感磁気性、すなわち磁気の作用を受ける性質を有する鉄等の金属やそれらを部分的に含有する樹脂等からなる部材２２装着し、外部からの磁場の変動によりにこの部材２２を移動させることで、蓋部材７を変形させる。磁場の変動としては、例えば磁気の作用を受ける部材２２の近傍に配置された磁場変動手段、具体的には電磁石２３を励磁することで、図７（Ｂ）の非励磁状態から、生じる引力を利用することで部材２２を上方に移動させる。この部材２２の移動に伴い、部材２２が装着された蓋部材７が変形される。また、電磁石２３に代えて永久磁石を用い、その移動により部材２２を移動させることも可能である。なお、図７では一例として電磁石1個が蓋部材中央おいて蓋部材を変形させる場合を示しているが、設置する電磁石数およびその蓋部材上での設置場所は任意に設定でき、またその作用を受ける部材２２の設置数、設置場所も電磁石数の設置数、設置場所に応じて設定すればよい。これにより、図１と同様の結果が得られ、かつ、複数個の電磁石の設置により、蓋部材全面に渡っての変形を達成することでより攪拌の効率が向上した。
【００２４】
図８（Ａ），（Ｂ）は、図1に示した蓋部材７の凹部２の他の構成例について説明する図である。図８では、蓋部材７に凹部２４、２５の２個が配置された場合を示している。また、それぞれの凹部に対し液体送入口２６、２８と液体送出口２７、２９を配置している。これにより、反応液を保持する別個の空間が形成で出来、異なる反応を同時に実施することが可能となる。なお図８では一例として蓋部材の凹部が２個形成された場合を示しているが、設置する凹部の数及び蓋部材上での位置は任意に設定できる。これにより、図１と同様の結果が得られ、複数化により処理能力が向上した。
【実施例２】
【００２５】
図９は，本発明の実施例２であり，基板に固定されたプローブまたは組織切片と試料溶液中の検査対象物質との反応を検出する検出部を具備する溶液撹拌型分析装置からなる検出システムの構成を示す、図１（Ａ），（Ｂ）、（Ｃ）に対応する図である。基板保持部４において基板１を保持するために存在するO-リング３の内側に窓部３０が設置されている。この、窓部３０の基板１が保持されている面の対面に反応シグナルを検出するための検出部３１が設置されている。この検出部３１は窓部３０内の任意の位置に移動でき、基板１の全面に渡って反応シグナルを検出することができる。検出部３１については、蛍光、化学発光および色素発色を検出できるカメラや顕微鏡から構成される。このように検査対象物質との反応を検出する検出部を具備することで，反応と同時または連続して反応を検出できるため、反応のリアルタイムな経時変化を解析することが可能となり、また、反応と検出までが短時間で行えるため、解析可能な検査対象物質数を増大させることが可能となる。
【００２６】
なお、本発明は以下の構成とすることも可能である。
（１）表面の少なくとも一部に試料溶液中の検査対象物質と選択的に結合するプローブまたは組織切片が固定された基板を保持する基板保持部と、前記基板保持部と対面し、前記基板上のプローブまたは組織切片の固定面上に溶液を保持するための空間が形成するように凹部を有し前記基板を覆う蓋部材と、前記基板と蓋部材との間に形成された空間に液体を送入する液体送入手段と、前記基板と蓋部材との間に形成された空間に送入された液体を送出する液体送出手段と、前記蓋部材に接し外部より力を作用させる動作手段とを有し、前記動作手段が前記蓋部材の少なくとも一部を変形させることにより空間内に保持された溶液の撹拌を行うことを特徴とする分析装置。
（２）前記凹部は前記プローブまたは組織切片が固定された基板面に対面し、前記動作手段は前記凹部の前記基板と対面しない面の任意の位置に接し、前記蓋部材を変形させることを特徴とする（１）に記載の溶液撹拌型分析装置。
（３）前記動作手段としてモーターまたはアクチュエーターを具備することを特徴とする（１）に記載の溶液撹拌型分析装置。
（４）前記動作手段として前記凹部の前記基板と対面しない面の任意の位置に磁気の作用を受ける部材を装着し、外部からの磁場の変動によりに前記磁気の作用を受ける部材を移動させることで、前記蓋部材を変形させることを特徴とする（１）に記載の溶液撹拌型分析装置。
（５）前記磁場の変動が前記磁気の作用を受ける部材の近傍に配置された永久磁石の移動により行うか、または電磁石の励磁、非励磁により行うことを特徴とする（４）に記載の溶液撹拌型分析装置。
（６）前記基板と前記蓋部材の有する前記凹部との間に形成される空間の厚さが２０マイクロメートルから１ミリメートルであることを特徴とする（１）に記載の溶液撹拌型分析装置。
（７）前記動作手段による前記蓋部材の変形量が前記空間の厚さの２0%以上100％未満の範囲であることを特徴とする（１）に記載の溶液撹拌型分析装置。
（８）前記基板と前記蓋部材の有する前記凹部との間に形成される空間を複数個形成するために、複数個の前記凹部を前記蓋部材に有することを特徴とする（１）に記載の溶液撹拌型分析装置。
（９）前記複数個の前記凹部を有する前記蓋部材に対し、各前記凹部の前記基板と対面しない面に個別に接し、各前記凹部の前記蓋部材の変形させることを特徴とする（８）に記載の溶液撹拌型分析装置。
（１０）前記蓋部材は柔軟性があり変形可能な樹脂素材からなり、前記動作手段の形状、移動量、移動速度等に迅速に追従して変形できる素材であり、好ましくはシリコン樹脂、シリコンを含有するエラストマーもしくはシリコンゴムであり、前記動作手段による変形により、前記空間内に保持された溶液の撹拌を行うことを特徴とする（１）に記載の溶液撹拌型分析装置。
【００２７】
（１１）前記基板に固定されたプローブが核酸プローブ、抗原、抗体、リガンド、リセプタ、基質である時、前記検査対象物質が１本鎖又は２本鎖核酸、抗体、抗原、リセプタ、リガンド、酵素であり、または前記基板に組織切片が固定されている時、前記検査対象物質が１本鎖核酸、抗体であることを特徴とするの（１）に記載の溶液撹拌型分析装置。
（１２）表面の少なくとも一部に試料溶液中の検査対象物質と選択的に結合するプローブまたは組織切片が固定された基板を保持する基板保持部と、前記基板保持部と対面し、前記基板上のプローブまたは組織切片の固定面上に溶液を保持するための空間が形成するように凹部を有し前記基板を覆う蓋部材と、前記基板と蓋部材との間に形成された空間に液体を送入する液体送入手段と、前記基板と蓋部材との間に形成された空間に送入された液体を送出する液体送出手段と、前記固定されたプローブまたは組織切片と前記試料溶液中の検査対象物質との反応を検出する検出部と、前記蓋部材に接し外部より力を作用させる動作手段とを有し、前記動作手段が前記蓋部材の少なくとも一部を変形させることにより空間内に保持された溶液の撹拌を行うことを特徴とする検出システム。
（１３）前記基板保持部は窓部を有し、前記検出部は前記窓部を介して前記反応を検出することを特徴とする（１２）に記載の検出システム。
（１４）前記凹部は前記プローブまたは組織切片が固定された基板面に対面し、前記動作手段は前記凹部の前記基板と対面しない面の任意の位置に接し、前記蓋部材を変形させることを特徴とする（１２）に記載の検出システム。
（１５）前記動作手段としてモーターまたはアクチュエーターを具備することを特徴とする（１２）に記載の検出システム。
（１６）前記動作手段として前記凹部の前記基板と対面しない面の任意の位置に磁気の作用を受ける部材を装着し、外部からの磁場の変動によりに前記磁気の作用を受ける部材を移動させることで、前記蓋部材を変形させることを特徴とする（１２）に記載の検出システム。
（１７）前記磁場の変動が前記磁気の作用を受ける部材の近傍に配置された永久磁石の移動により行うか、または電磁石の励磁、非励磁により行うことを特徴とする（１６）に記載の検出システム。
（１８）前記基板と前記蓋部材の有する前記凹部との間に形成される空間の厚さが２０マイクロメートルから１ミリメートルであることを特徴とする（１２）に記載の検出システム。
（１９）前記動作手段による前記蓋部材の変形量が前記空間の厚さの20%以上100％未満の範囲であることを特徴とする（１２）に記載の検出システム。
（２０）前記基板と前記蓋部材の有する前記凹部との間に形成される空間を複数個形成するために、複数個の前記凹部を前記蓋部材に有することを特徴とする（１２）に記載の検出システム。
【００２８】
（２１）前記複数個の前記凹部を有する前記蓋部材に対し、各前記凹部の前記基板と対面しない面に個別に接し、各前記凹部の前記蓋部材の変形させることを特徴とする（２０）に記載の検出システム。
（２２）前記複数個の形成された空間に対し、前記窓部が前記各空間に応じて配置され、前記反応を検出することを特徴とする（２０）に記載の検出システム。
（２３）前記蓋部材は柔軟性があり変形可能な樹脂素材からなり、前記動作手段の形状、移動量、移動速度等に迅速に追従して変形できる素材であり、好ましくはシリコン樹脂、シリコンを含有するエラストマーもしくはシリコンゴムであり、前記動作手段による変形により、前記空間内に保持された溶液の撹拌を行うことを特徴とする（１２）に記載の検出システム。
（２４）前記基板に固定されたプローブが核酸プローブ、抗原、抗体、リガンド、リセプタ、基質である時、前記検査対象物質が１本鎖又は２本鎖核酸、抗体、抗原、リセプタ、リガンド、酵素であり、または前記基板に組織切片が固定されている時、前記検査対象物質が１本鎖核酸、抗体であることを特徴とするの（１２）に記載の検出システム。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】本発明の実施例１の溶液撹拌型分析装置の構成を示す図。
【図２】本発明の実施例１の溶液撹拌型分析装置において蓋部材の変形により空間内の溶液を攪拌方法を示す図。
【図３】本発明の実施例１の溶液撹拌型分析装置に組織切片を保持したスライドガラスをセットしてモノクローナル抗体を使用した組織染色を行い得られた結果例を示す図。
【図４】本発明の実施例１において組織染色を行った組織切片のスライドガラス上での概略位置を説明する図。
【図５】本発明の実施例１の溶液撹拌型分析装置において動作手段の形状が曲面であり、その攪拌方法を説明する図。
【図６】本発明の実施例１の溶液撹拌型分析装置において動作手段としてアクチュエーターを具備する構成を示す図。
【図７】本発明の実施例１の溶液撹拌型分析装置において動作手段として磁気の変動を利用し蓋部材の変形により空間内の溶液を攪拌方法を示す図。
【図８】本発明の実施例１の溶液撹拌型分析装置において蓋部材に形成される複数個の凹部の配置を示す図。
【図９】本発明の実施例２であり、検査対象物質との反応を検出する検出部を具備する溶液撹拌型分析システムの構成を示す図。
【図１０】本発明の実施例１であり、モーターとスライダクランク機構を用いて動作手段を動作させる構成を示す図。
【図１１】本発明の実施例１であり、動作手段としての小型振動モーターを装着した硬質ゴムの構成を示す図。
【符号の説明】
【００３０】
１・・・基板、２・・・基板を保持する凹部、３・・Ｏ−リング、４・・・基板保持部、５・・・基板１と蓋部材７の間に形成される反応空間、６・・・蓋部材７の間に形成される凹部、７・・・蓋部材、８・・・液体送入口、９・・・液体送出口、１０、１１、１２、２１・・・動作手段、２０１，２０２、２０３・・・アクチュエーター、２２・・・磁気の作用を受ける部材、２３・・・電磁石、２４、２５・・・蓋部材７に形成される凹部、２６、２８・・・液体送入口、２７、２９・・・液体送出口、３０・・・窓部、３１・・・検出部、１０１・・・クランク(円形)、１０２・・・リンク、１０３・・・ガイド、１０４・・・移動体１０５・・・モーター、１１１・・・小型振動モーター、１１２・・・硬質ゴム、Ｌ１・・・スライドガラス基板の垂直方向長さ、Ｌ２・・・スライドガラス基板の水平方向長さ、Ｌ３〜Ｌ５・・・スライドガラス上の組織切片の位置。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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