(57)【要約】【課題】光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンの大量規模での製造に適した製造方法を提供する。【解決手段】光学活性トリフルオロ乳酸、または光学活性トリフルオロ乳酸と光学活性フェネチルアミンからなる光学活性ジアステレオマー塩をヒドリド還元剤と反応させることにより光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールに変換し、次に有機塩基の存在下に環状硫酸エステル化剤と反応させることにより環状硫酸エステル体に変換し、更に金属のハロゲン化物と反応させることによりハロヒドリン体に変換し、最後に無機塩基と反応させることにより光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンが製造できることを見出した。本発明の製造方法は、安価で大量に入手するのが難しい出発原料や反応剤を使用する必要がなく、さらに両エナンチオマー、特にＲ体を非常に高い光学純度で収率良く製造することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［１］
【化１】
2006328011.tif 000037
［式中、＊は不斉炭素を表し、その絶対配置はＲ体またはＳ体を採る］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールを有機塩基の存在下に環状硫酸エステル化剤と反応させることにより、式［２］
【化２】
2006328011.tif 000038
［式中、＊は不斉炭素を表し、反応を通してその立体化学は保持される］で示される環状硫酸エステル体に変換し、次に金属のハロゲン化物と反応させることにより、一般式［３］
【化３】
2006328011.tif 000039
［式中、Ｘはハロゲン原子を表し、＊は不斉炭素を表し、反応を通してその立体化学は保持される］で示されるハロヒドリン体に変換し、最後に無機塩基と反応させることにより、式［４］
【化４】
2006328011.tif 000040
［式中、＊は不斉炭素を表し、反応を通してその立体化学は保持される］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンを製造する方法。
【請求項２】
式［１］
【化５】
2006328011.tif 000041
［式中、＊は不斉炭素を表し、その絶対配置はＲ体またはＳ体を採る］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールを有機塩基の存在下に塩化スルフリル（ＳＯ2Ｃｌ2）と反応させることにより、式［２］
【化６】
2006328011.tif 000042
［式中、＊は不斉炭素を表し、反応を通してその立体化学は保持される］で示される環状硫酸エステル体に変換し、次に含水の反応溶媒中でアルカリ金属の臭化物と３０℃〜１２５℃で反応させることにより、式［５］
【化７】
2006328011.tif 000043
［式中、＊は不斉炭素を表し、反応を通してその立体化学は保持される］で示されるハロヒドリン体に変換し、最後に無機塩基と反応させることにより、式［４］
【化８】
2006328011.tif 000044
［式中、＊は不斉炭素を表し、反応を通してその立体化学は保持される］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンを製造する方法。
【請求項３】
式［６］
【化９】
2006328011.tif 000045
で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールをイミダゾールの存在下に塩化スルフリル（ＳＯ2Ｃｌ2）と反応させることにより、式［７］
【化１０】
2006328011.tif 000046
で示される環状硫酸エステル体に変換し、次に含水のテトラヒドロフラン中で臭化カリウムと３５℃〜１００℃で反応させることにより、式［８］
【化１１】
2006328011.tif 000047
で示されるハロヒドリン体に変換し、最後に水酸化ナトリウムと反応させることにより、式［９］
【化１２】
2006328011.tif 000048
で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンを製造する方法。
【請求項４】
請求項１において、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールが、式［１０］
【化１３】
2006328011.tif 000049
［式中、＊は不斉炭素を表し、その絶対配置はＲ体またはＳ体を採る］で示される光学活性トリフルオロ乳酸をヒドリド還元剤と反応させることにより得たもの（反応を通して不斉炭素の立体化学は保持される）であることを特徴とする、請求項１に記載の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンを製造する方法。
【請求項５】
請求項１において、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールが、式［１１］
【化１４】
2006328011.tif 000050
［式中、＊は不斉炭素を表し、その絶対配置の組み合わせはＲ体／Ｒ体またはＳ体／Ｓ体を採る（斜線の前は光学活性トリフルオロ乳酸の絶対配置を表し、斜線の後は光学活性フェネチルアミンの絶対配置を表す）］で示される光学活性トリフルオロ乳酸と光学活性フェネチルアミンからなる光学活性ジアステレオマー塩をヒドリド還元剤と反応させることにより得たもの（反応を通して不斉炭素の立体化学は保持される）であることを特徴とする、請求項１に記載の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンを製造する方法。
【請求項６】
請求項２において、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールが、式［１０］
【化１５】
2006328011.tif 000051
［式中、＊は不斉炭素を表し、その絶対配置はＲ体またはＳ体を採る］で示される光学活性トリフルオロ乳酸をボラン還元剤と反応させることにより得たもの（反応を通して不斉炭素の立体化学は保持される）であることを特徴とする、請求項２に記載の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンを製造する方法。
【請求項７】
請求項２において、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールが、式［１１］
【化１６】
2006328011.tif 000052
［式中、＊は不斉炭素を表し、その絶対配置の組み合わせはＲ体／Ｒ体またはＳ体／Ｓ体を採る（斜線の前は光学活性トリフルオロ乳酸の絶対配置を表し、斜線の後は光学活性フェネチルアミンの絶対配置を表す）］で示される光学活性トリフルオロ乳酸と光学活性フェネチルアミンからなる光学活性ジアステレオマー塩をボラン還元剤と反応させることにより得たもの（反応を通して不斉炭素の立体化学は保持される）であることを特徴とする、請求項２に記載の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンを製造する方法。
【請求項８】
請求項３において、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールが、式［１２］
【化１７】
2006328011.tif 000053
で示される光学活性トリフルオロ乳酸をボラン還元剤と反応させることにより得たものであることを特徴とする、請求項３に記載の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンを製造する方法。
【請求項９】
請求項３において、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールが、式［１３］
【化１８】
2006328011.tif 000054
で示される光学活性トリフルオロ乳酸と光学活性フェネチルアミンからなる光学活性ジアステレオマー塩をボラン還元剤と反応させることにより得たものであることを特徴とする、請求項３に記載の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬および光学材料の重要中間体である光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明で対象とする光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンは、医農薬および光学材料の重要中間体であり、従来の代表的な製造方法として、１）１，１，１−トリフルオロプロペンを微生物酸化する方法（非特許文献１）、２）ラセミ１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンの不斉加水開環による光学分割（非特許文献２）、３）１，１，１−トリフルオロ−３−ブロモ−２−プロパノンの不斉還元を鍵反応とする方法（非特許文献３）と、４）光学活性トリフルオロ乳酸から誘導する方法（非特許文献４）が挙げられる。
【非特許文献１】Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ｉｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（米国），２００２年，第１２４巻，第７号，ｐ．１３０７−１３１５
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（米国），１９９５年，第６０巻，第１号，ｐ．４１−４６
【非特許文献４】Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ（ドイツ），１９９２年，第１２５巻，第１２号，ｐ．２７９５−２８０２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンの大量規模での製造に適した製造方法を提供することにある。非特許文献１の方法では、７５％ｅｅ（エナンチオマー過剰率）のＳ体しか製造できない。非特許文献２の方法では、ラセミ体を安く大量に入手するのが困難で、また光学分割で不要となった、望まない立体化学を有する１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールから、ラセミまたは目的とする立体化学の１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンに誘導することが極めて難しいため、５０％以上の収率を期待することができない。非特許文献３の方法では、高価な不斉還元剤を量論的に使用する必要があり、また光学純度も９６％ｅｅが限界である。非特許文献４の方法では、光学活性トリフルオロ乳酸からの誘導に多段階を要する（スキーム１を参照）。
【０００４】
この様に、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンの大量規模での製造に適した製造方法が強く望まれている。特に、Ｒ体はアテローム性動脈硬化症治療候補薬の鍵中間体として重要であるが［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（米国），２００３年，第４６巻，第１１号，ｐ．２１５２−２１６８］、従来の製造技術では大量に供給することが容易でなかった。
【０００５】
【化１９】
2006328011.tif 000002
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本出願人は、本出願に先立ち、トリフルオロ乳酸の効率的な光学分割について出願している（特願２００５−４９４８４号）。
【０００７】
本発明者らは、上記の課題を解決するために非特許文献４の方法の短工程化について鋭意検討した結果、光学活性トリフルオロ乳酸をヒドリド還元剤と反応させることにより光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールに変換し、次に有機塩基の存在下に環状硫酸エステル化剤と反応させることにより環状硫酸エステル体に変換し、更に金属のハロゲン化物と反応させることによりハロヒドリン体に変換し、最後に無機塩基と反応させることにより光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンが製造できることを見出し、本発明を完成した（スキーム２を参照）。
【０００８】
【化２０】
2006328011.tif 000003
【０００９】
本発明の特徴は、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールの一級水酸基の選択的なハロゲン化にあり、該ジオールから誘導される環状硫酸エステル体の開環ハロゲン化を採用することにより、出発原料として同じ光学活性トリフルオロ乳酸を使用する非特許文献４の方法に比べて、格段に短工程化できることにある。光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールの一級水酸基の選択的なハロゲン化については、塩化スルフリルや五塩化リンを使用する方法が開示されているが（特開平６−１７２２３７号公報、特開平６−２４７９５３号公報）、本発明者らが記載通りに追試しても収率は２０％程度であり、安価に大量の製造をするには、必ずしも好適とは言えなかった。また光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールの一級水酸基の選択的なメシル化についても詳細に検討したが、反応は収率良く進行するものの（９０％程度）、メシル化の選択性（一級水酸基：二級水酸基）は９：１が限界であり、一級水酸基の脱離基への特異的な変換という観点からは程遠いものであった。
【００１０】
環状硫酸エステル体の炭素、窒素、酸素または硫黄求核種による開環反応は既に報告されているが［Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ（ドイツ），１９９７年，第３巻，第４号，ｐ．５１７−５２２］、開環ハロゲン化は未だ報告されていない。上記の炭素、窒素、酸素または硫黄求核種による開環反応では、スキーム３に示す括弧内の中間体から目的とする開環生成物への変換に、別途、酸による加水分解の工程を必要とした。
【００１１】
【化２１】
2006328011.tif 000004
【００１２】
しかし、本発明の開環ハロゲン化では、含水の反応溶媒を用いて反応を行うことにより、該加水分解の工程を必要とせず、直接的にハロヒドリン体を得ることができ、反応操作が非常に簡便になった。さらに本発明における、含水の反応溶媒を用いる開環ハロゲン化では、３０℃以上の温度条件を採用することにより反応時間を短縮でき、ハロヒドリン体が収率良く得られ、特に好適な反応条件の組み合わせであることがわかった。本発明で開示した環状硫酸エステル化と開環ハロゲン化を組み合わせるハロゲン化は、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールの一級水酸基の特異的なハロゲン化として有効な方法である。
【００１３】
また光学活性トリフルオロ乳酸のヒドリド還元は無水条件にて行うのが好ましいが、光学活性トリフルオロ乳酸は吸湿性が極めて高いため、水分管理や脱水等の煩雑な操作を必要とする場合がある。上記の非特許文献４または特願２００５−４９４８４号に記載された、光学活性トリフルオロ乳酸と光学活性フェネチルアミンからなる光学活性ジアステレオマー塩は吸湿性が殆どなく、取扱いも容易であり、ヒドリド還元においても不純物を殆ど副生しないため、光学活性トリフルオロ乳酸の代替として好適に使用できる場合がある。
【００１４】
すなわち、本発明は、次の［発明１］〜［発明９］を骨子とする、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンを製造する方法を提供する。
【００１５】
［発明１］として、式［１］
【００１６】
【化２２】
2006328011.tif 000005
【００１７】
［式中、＊は不斉炭素を表し、その絶対配置はＲ体またはＳ体を採る］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールを有機塩基の存在下に環状硫酸エステル化剤と反応させることにより、式［２］
【００１８】
【化２３】
2006328011.tif 000006
【００１９】
［式中、＊は不斉炭素を表し、反応を通してその立体化学は保持される］で示される環状硫酸エステル体に変換し、次に金属のハロゲン化物と反応させることにより、一般式［３］
【００２０】
【化２４】
2006328011.tif 000007
【００２１】
［式中、Ｘはハロゲン原子を表し、＊は不斉炭素を表し、反応を通してその立体化学は保持される］で示されるハロヒドリン体に変換し、最後に無機塩基と反応させることにより、式［４］
【００２２】
【化２５】
2006328011.tif 000008
【００２３】
［式中、＊は不斉炭素を表し、反応を通してその立体化学は保持される］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンを製造する方法を提供する。
【００２４】
［発明２］として、式［１］
【００２５】
【化２６】
2006328011.tif 000009
【００２６】
［式中、＊は不斉炭素を表し、その絶対配置はＲ体またはＳ体を採る］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールを有機塩基の存在下に塩化スルフリル（ＳＯ2Ｃｌ2）と反応させることにより、式［２］
【００２７】
【化２７】
2006328011.tif 000010
【００２８】
［式中、＊は不斉炭素を表し、反応を通してその立体化学は保持される］で示される環状硫酸エステル体に変換し、次に含水の反応溶媒中でアルカリ金属の臭化物と３０℃〜１２５℃で反応させることにより、式［５］
【００２９】
【化２８】
2006328011.tif 000011
【００３０】
［式中、＊は不斉炭素を表し、反応を通してその立体化学は保持される］で示されるハロヒドリン体に変換し、最後に無機塩基と反応させることにより、式［４］
【００３１】
【化２９】
2006328011.tif 000012
【００３２】
［式中、＊は不斉炭素を表し、反応を通してその立体化学は保持される］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンを製造する方法を提供する。
【００３３】
［発明３］として、式［６］
【００３４】
【化３０】
2006328011.tif 000013
【００３５】
で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールをイミダゾールの存在下に塩化スルフリル（ＳＯ2Ｃｌ2）と反応させることにより、式［７］
【００３６】
【化３１】
2006328011.tif 000014
【００３７】
で示される環状硫酸エステル体に変換し、次に含水のテトラヒドロフラン中で臭化カリウムと３５℃〜１００℃で反応させることにより、式［８］
【００３８】
【化３２】
2006328011.tif 000015
【００３９】
で示されるハロヒドリン体に変換し、最後に水酸化ナトリウムと反応させることにより、式［９］
【００４０】
【化３３】
2006328011.tif 000016
【００４１】
で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンを製造する方法を提供する。
【００４２】
［発明４］として、［発明１］において、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールが、式［１０］
【００４３】
【化３４】
2006328011.tif 000017
【００４４】
［式中、＊は不斉炭素を表し、その絶対配置はＲ体またはＳ体を採る］で示される光学活性トリフルオロ乳酸をヒドリド還元剤と反応させることにより得たもの（反応を通して不斉炭素の立体化学は保持される）であることを特徴とする、［発明１］に記載の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンを製造する方法を提供する。
【００４５】
［発明５］として、［発明１］において、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールが、式［１１］
【００４６】
【化３５】
2006328011.tif 000018
【００４７】
［式中、＊は不斉炭素を表し、その絶対配置の組み合わせはＲ体／Ｒ体またはＳ体／Ｓ体を採る（斜線の前は光学活性トリフルオロ乳酸の絶対配置を表し、斜線の後は光学活性フェネチルアミンの絶対配置を表す）］で示される光学活性トリフルオロ乳酸と光学活性フェネチルアミンからなる光学活性ジアステレオマー塩をヒドリド還元剤と反応させることにより得たもの（反応を通して不斉炭素の立体化学は保持される）であることを特徴とする、［発明１］に記載の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンを製造する方法を提供する。
【００４８】
［発明６］として、［発明２］において、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールが、式［１０］
【００４９】
【化３６】
2006328011.tif 000019
【００５０】
［式中、＊は不斉炭素を表し、その絶対配置はＲ体またはＳ体を採る］で示される光学活性トリフルオロ乳酸をボラン還元剤と反応させることにより得たもの（反応を通して不斉炭素の立体化学は保持される）であることを特徴とする、［発明２］に記載の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンを製造する方法を提供する。
【００５１】
［発明７］として、［発明２］において、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールが、式［１１］
【００５２】
【化３７】
2006328011.tif 000020
【００５３】
［式中、＊は不斉炭素を表し、その絶対配置の組み合わせはＲ体／Ｒ体またはＳ体／Ｓ体を採る（斜線の前は光学活性トリフルオロ乳酸の絶対配置を表し、斜線の後は光学活性フェネチルアミンの絶対配置を表す）］で示される光学活性トリフルオロ乳酸と光学活性フェネチルアミンからなる光学活性ジアステレオマー塩をボラン還元剤と反応させることにより得たもの（反応を通して不斉炭素の立体化学は保持される）であることを特徴とする、［発明２］に記載の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンを製造する方法を提供する。
【００５４】
［発明８］として、［発明３］において、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールが、式［１２］
【００５５】
【化３８】
2006328011.tif 000021
【００５６】
で示される光学活性トリフルオロ乳酸をボラン還元剤と反応させることにより得たものであることを特徴とする、［発明３］に記載の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンを製造する方法を提供する。
【００５７】
［発明９］として、［発明３］において、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールが、式［１３］
【００５８】
【化３９】
2006328011.tif 000022
【００５９】
で示される光学活性トリフルオロ乳酸と光学活性フェネチルアミンからなる光学活性ジアステレオマー塩をボラン還元剤と反応させることにより得たものであることを特徴とする、［発明３］に記載の光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンを製造する方法を提供する。
【発明の効果】
【００６０】
本発明の製造方法は、従来技術に比較して、両エナンチオマー、特にＲ体を非常に高い光学純度で製造することができる点で優れている。また、安く大量に入手することが困難な化合物を使用する必要がなく、収率も５０％以下に制限されない。本発明の出発原料である光学活性トリフルオロ乳酸としては、上記の非特許文献４または特願２００５−４９４８４号に記載された、トリフルオロ乳酸の光学分割により調製したものを使用することもできるが、これらの調製においては、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性条件にて不要なエナンチオマーを容易にラセミ化することができ、光学分割に再利用することができ、経済的に有利である。また、本発明の製造方法では、高価な反応剤を大量に使用する必要もない。
【００６１】
本発明で開示した特徴を有する製造方法は、関連する技術分野において全く開示されておらず、さらに四工程、全ての選択性が非常に高く、分離の難しい不純物を殆ど副生しないため、光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンの大量規模での製造に適した製造方法として極めて有用である。また光学活性トリフルオロ乳酸を出発原料として使用しない従来の製造方法に比べても格段に優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
本発明で対象とする光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンの製造方法には、上記のスキーム２に示す通り、１）ヒドリド還元、２）環状硫酸エステル化、３）開環ハロゲン化、および４）エポキシ化の各工程があり、本発明の製造ルートは、具体的に"環状硫酸エステル化→開環ハロゲン化→エポキシ化（［発明１］、［発明２］、および［発明３］）"および"ヒドリド還元→環状硫酸エステル化→開環ハロゲン化→エポキシ化（［発明４］、［発明５］、［発明６］、［発明７］、［発明８］、および［発明９］）"からなる。
【００６３】
最初に、第一工程のヒドリド還元について詳細に説明する。
【００６４】
第一工程のヒドリド還元は、窒素またはアルゴン等の不活性ガス雰囲気下、無水条件にて行うのが好ましい。
【００６５】
式［１０］で示される光学活性トリフルオロ乳酸の不斉炭素の絶対配置としては、Ｒ体またはＳ体を採ることができ、そのエナンチオマー過剰率としては、特に制限はないが、通常は９５％ｅｅ以上のものを使用すればよく、９７％ｅｅ以上が好ましく、特に９９％ｅｅ以上がより好ましい。
【００６６】
式［１１］で示される光学活性トリフルオロ乳酸と光学活性フェネチルアミンからなる光学活性ジアステレオマー塩の、不斉炭素の絶対配置の組み合わせとしては、Ｒ体／Ｒ体またはＳ体／Ｓ体を採ることができ（斜線の前は光学活性トリフルオロ乳酸の絶対配置を表し、斜線の後は光学活性フェネチルアミンの絶対配置を表す）、これらの組み合わせからなる該光学活性ジアステレオマー塩は、光学分割において非水和物として効率良く得ることができる。一方、上記の特願２００５−４９４８４号に記載した通り、Ｒ体／Ｓ体またはＳ体／Ｒ体の組み合わせからなる該光学活性ジアステレオマー塩は、光学分割において水和物として効率良く得られるため、ヒドリド還元剤を多量に使用する必要があり、大量規模での製造においては、本発明の絶対配置の組み合わせ（Ｒ体／Ｒ体またはＳ体／Ｓ体）が有利である。該光学活性ジアステレオマー塩の光学活性トリフルオロ乳酸部位のエナンチオマー過剰率としては、特に制限はないが、通常は９５％ｅｅ以上のものを使用すればよく、９７％ｅｅ以上が好ましく、特に９９％ｅｅ以上がより好ましい。また該光学活性ジアステレオマー塩の光学活性フェネチルアミン部位はトリフルオロ乳酸の光学分割剤であり、そのエナンチオマー過剰率としては、特に制限はないが、通常は９７％ｅｅ以上のものを使用すればよく、９８％ｅｅ以上が好ましく、特に９９％ｅｅ以上がより好ましい。
【００６７】
式［１０］で示される光学活性トリフルオロ乳酸、または式［１１］で示される光学活性トリフルオロ乳酸と光学活性フェネチルアミンからなる光学活性ジアステレオマー塩は、上記の非特許文献４または特願２００５−４９４８４号に従い製造することができ（前者の光学分割においてはＲ体／Ｒ体またはＳ体／Ｓ体の非水和物が得られる）、具体的にはラセミまたは光学活性トリフルオロ乳酸を光学活性フェネチルアミンと接触させ、次いで再結晶溶媒から再結晶することにより容易に得ることができる。
【００６８】
本工程の原料基質としては、式［１１］で示される光学活性トリフルオロ乳酸と光学活性フェネチルアミンからなる光学活性ジアステレオマー塩を使用する方が、式［１０］で示される光学活性トリフルオロ乳酸の使用に比べて、水分管理や脱水等の煩雑な操作を回避することができ、大量規模での製造において好適な場合が多い。
【００６９】
ヒドリド還元剤としては、（ｉ−Ｂｕ）2ＡｌＨ、ＬｉＡｌＨ4、ＮａＡｌＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2等のアルミニウムヒドリド系、ジボラン、ＢＨ3・ＴＨＦ、ＢＨ3・ＳＭｅ2、ＢＨ3・ＮＭｅ3、ＢＨ3・ＮＰｈＥｔ2、ＮａＢＨ4、ＬｉＢＨ4等のホウ素ヒドリド系等が挙げられる（Ｂｕはブチル基、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｅｔはエチル基をそれぞれ表す）。その中でもホウ素ヒドリド系の方が、アルミニウムヒドリド系に比べて、不純物を殆ど副生することなく、後処理操作も簡便なため、好ましく、特にジボラン、ＢＨ3・ＴＨＦ、ＢＨ3・ＳＭｅ2、ＢＨ3・ＮＭｅ3およびＢＨ3・ＮＰｈＥｔ2のボラン還元剤がより好ましい。ボラン還元剤は、ＮａＢＨ4またはＬｉＢＨ4等と、ヨウ素、ジメチル硫酸、塩化トリメチルシリルまたは三フッ化ホウ素（または該ジエチルエーテル錯体）等を組み合わせて定法に従い調製したものを使用することもできる。これらのヒドリド還元剤には、トルエン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグリム、エチレングリコールジメチルエーテル等の定濃度溶液が市販されているものもあり、該定濃度溶液を利用するのが簡便である。またこれらのヒドリド還元剤は各種無機塩の存在下に使用することもできる。
【００７０】
ヒドリド還元剤の使用量としては、特に制限はないが、式［１０］で示される光学活性トリフルオロ乳酸、または式［１１］で示される光学活性トリフルオロ乳酸と光学活性フェネチルアミンからなる光学活性ジアステレオマー塩１．０モルに対して、通常は０．５モル以上を使用すればよく、０．７〜１０．０モルが好ましく、特に０．９〜７．０モルがより好ましい。
【００７１】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、ジオキサン、ジグリム、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系等が挙げられる。その中でも芳香族炭化水素系、ハロゲン化炭化水素系およびエーテル系が好ましく、特にエーテル系がより好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて使用することができる。またヒドリド還元剤の各種定濃度溶液を利用する場合には、反応溶媒を新たに加えずに反応を行うこともできる。
【００７２】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、式［１０］で示される光学活性トリフルオロ乳酸、または式［１１］で示される光学活性トリフルオロ乳酸と光学活性フェネチルアミンからなる光学活性ジアステレオマー塩１．０モルに対して、通常は０．１Ｌ（リットル）以上を使用すればよく、０．２〜２０．０Ｌが好ましく、特に０．３〜１０．０Ｌがより好ましい。
【００７３】
温度条件としては、特に制限はないが、通常は−１００℃〜＋１００℃の範囲で行えばよく、−８０℃〜＋８０℃が好ましく、特に−６０℃〜＋６０℃がより好ましい。
【００７４】
反応時間としては、特に制限はないが、通常は２４時間以内で行えばよく、原料基質、ヒドリド還元剤および反応条件等により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とするのが好ましい。
【００７５】
後処理としては、特に制限はないが、米国特許第６８１５５５９号明細書に記載の操作方法を参考にし、通常は反応終了液に塩酸、臭化水素酸、硝酸または硫酸等の無機酸の水溶液を加えて酸処理を行い、有機溶媒（例えば、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテルまたは酢酸エチル等）で抽出することにより、目的とする式［１］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールの粗生成物を得ることができる。また必要に応じて、活性炭処理、蒸留または再結晶等により、高い化学純度に精製することができる。第一工程のヒドリド還元を通して、式［１０］で示される光学活性トリフルオロ乳酸、または式［１１］で示される光学活性トリフルオロ乳酸と光学活性フェネチルアミンからなる光学活性ジアステレオマー塩の不斉炭素の立体化学は保持され、光学純度は殆ど低下しない。
【００７６】
次に、第二工程の環状硫酸エステル化について詳細に説明する。
【００７７】
第二工程の環状硫酸エステル化は、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ（ドイツ），１９９７年，第３巻，第４号，ｐ．５１７−５２２を参考にし、同様に行うことができる。
【００７８】
環状硫酸エステル化剤としては、ＳＯ2Ｘ2［式中、Ｘはハロゲン原子を表す］で示されるハロゲン化スルフリルと定義でき、その中でもフッ化スルフリル（ＳＯ2Ｆ2）および塩化スルフリル（ＳＯ2Ｃｌ2）が好ましく、特に塩化スルフリル（ＳＯ2Ｃｌ2）がより好ましい。塩化スルフリル（ＳＯ2Ｃｌ2）が特に好適な理由としては、十分な反応性を示し、また反応剤として取り扱い易い沸点（ＳＯ2Ｃｌ2 ６９℃ ｖｓ．ＳＯ2Ｆ2 −５０℃）を有しているためである。
【００７９】
環状硫酸エステル化剤の使用量としては、特に制限はないが、式［１］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオール１．０モルに対して、通常は０．７モル以上を使用すればよく、０．８〜５．０モルが好ましく、特に０．９〜３．０モルがより好ましい。
【００８０】
有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、イミダゾール、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）等が挙げられる。その中でもトリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、ルチジン、イミダゾール、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）およびＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）が好ましく、特にイミダゾールがより好ましい。イミダゾールが特に好適な理由としては、十分な反応性を示し、また反応系内で生成した目的とする式［２］で示される環状硫酸エステル体とイミダゾールが殆ど副反応を起こさないためである。
【００８１】
有機塩基の使用量としては、特に制限はないが、式［１］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオール１．０モルに対して、通常は１．０モル以上を使用すればよく、１．１〜１０．０モルが好ましく、特に１．２〜７．０モルがより好ましい。
【００８２】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でもｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、特に塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルがより好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて使用することができる。
【００８３】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、式［１］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオール１．０モルに対して、通常は０．１Ｌ以上を使用すればよく、０．２〜２０．０Ｌが好ましく、特に０．３〜１０．０Ｌがより好ましい。
【００８４】
温度条件としては、特に制限はないが、通常は−１００℃〜＋７０℃の範囲で行えばよく、−８０℃〜＋６０℃が好ましく、特に−６０℃〜＋５０℃がより好ましい。環状硫酸エステル化剤の沸点以上の温度条件で反応を行う場合には、耐圧反応容器を使用することができる。
【００８５】
反応時間としては、特に制限はないが、通常は２４時間以内で行えばよく、環状硫酸エステル化剤、有機塩基および反応条件等により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とするのが好ましい。
【００８６】
後処理としては、特に制限はないが、通常は反応終了液に塩酸、臭化水素酸、硝酸または硫酸等の無機酸の水溶液を加え、有機溶媒（例えば、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテルまたは酢酸エチル等）で抽出することにより、目的とする式［２］で示される環状硫酸エステル体の粗生成物を得ることができる。また必要に応じて、活性炭処理、蒸留または再結晶等により、高い化学純度に精製することができる。第二工程の環状硫酸エステル化を通して、式［１］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールの不斉炭素の立体化学は保持され、光学純度は殆ど低下しない。
【００８７】
更に、第三工程の開環ハロゲン化について詳細に説明する。
【００８８】
金属のハロゲン化物としては、アルカリ金属のハロゲン化物（フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、アルカリ土類金属のハロゲン化物（フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）等が挙げられる。その中でもアルカリ金属の臭化物が好ましく、特に臭化カリウムがより好ましい。アルカリ金属の臭化物、特に臭化カリウムが好適な理由としては、開環ハロゲン化において十分な反応性を示し、また式［５］で示されるハロヒドリン体の精製操作においても十分な安定性を有し、さらに引き続くエポキシ化においても充分な反応性を示すためである。またアルカリ金属の臭化物、特に臭化カリウムは、大量規模での入手が容易で且つ安価であることも好適な理由として挙げられる。
【００８９】
金属のハロゲン化物の使用量としては、特に制限はないが、式［２］で示される環状硫酸エステル体１．０モルに対して、通常は０．９モル以上を使用すればよく、１．０〜１０．０モルが好ましく、特に１．１〜７．０モルがより好ましい。
【００９０】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でもｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、特にトルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、アセトン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびアセトニトリルがより好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて使用することができる。
【００９１】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、式［２］で示される環状硫酸エステル体１．０モルに対して、通常は０．０１Ｌ以上を使用すればよく、０．０５〜２０．０Ｌが好ましく、特に０．１０〜１０．０Ｌがより好ましい。
【００９２】
本工程は、上記の通り、含水の反応溶媒を用いて反応を行うことにより、直接的に一般式［３］で示されるハロヒドリン体を得ることができる。
【００９３】
含水の反応溶媒としては、水との混和性（溶解性）が良く、または水の飽和溶解度が高く、さらに後処理において反応終了液からの目的とする一般式［３］で示されるハロヒドリン体の抽出操作が直接的に行える（予め反応溶媒を濃縮除去しなくても有機層と水層の分液が良好に行える）、反応溶媒との組み合わせが好ましく、具体的に含水の上記エーテル系、ケトン系、エステル系およびニトリル系が好ましく、特に含水のテトラヒドロフランがより好ましい。これらの含水の反応溶媒は、上記の反応溶媒に水を加えることにより簡便に調製できる。
【００９４】
水の使用量としては、特に制限はないが、式［２］で示される環状硫酸エステル体１．０モルに対して、通常は０．０１Ｌ以上を使用すればよく、０．０５〜２０．０Ｌが好ましく、特に０．０７〜１０．０Ｌがより好ましい。水の使用量が反応溶媒の飽和溶解度を超える場合には、二相系で反応を行うこともできる。またこの様な場合には、必要に応じて、第四級アンモニウムまたはホスホニウムのハロゲン化物等の相間移動触媒を使用することもできる。
【００９５】
本工程は、特定の温度条件を採用することにより、反応終盤の反応速度を改善できる。特に含水の反応溶媒を用いる開環ハロゲン化では、具体的に２５℃〜１５０℃の範囲で行えばよく、３０℃〜１２５℃が好ましく、特に３５℃〜１００℃がより好ましく、この好適な温度条件を採用することにより、反応時間を短縮でき、一般式［３］で示されるハロヒドリン体を収率良く得ることができる。
【００９６】
反応時間としては、特に制限はないが、好ましくは１２時間以内で行えばよく、金属のハロゲン化物および反応条件等により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とするのが好ましい。また下記の好適な反応条件の組み合わせを採用することにより、反応時間を格段に短縮することができる。
【００９７】
好適な反応条件の組み合わせとしては、含水の反応溶媒、特に含水のテトラヒドロフラン中で、アルカリ金属の臭化物、特に臭化カリウムと、３０℃〜１２５℃、特に３５℃〜１００℃で反応させることにより、一般式［３］で示されるハロヒドリン体を極めて効率良く製造することができる。
【００９８】
後処理としては、特に制限はないが、通常は反応終了液に水を加え、有機溶媒（例えば、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテルまたは酢酸エチル等）で抽出することにより、目的とする一般式［３］で示されるハロヒドリン体の粗生成物を得ることができる。該ハロヒドリン体のＸ（ハロゲン原子）としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、使用した金属のハロゲン化物により決まる。その中でも特に臭素が上記の理由により好適である。また必要に応じて、活性炭処理、蒸留または再結晶等により、高い化学純度に精製することができる。第三工程の開環ハロゲン化を通して、式［２］で示される環状硫酸エステル体の不斉炭素の立体化学は保持され、光学純度は殆ど低下しない。
【００９９】
最後に、第四工程のエポキシ化について詳細に説明する。
【０１００】
第四工程のエポキシ化は、上記の非特許文献３および非特許文献４を参考にし、同様に行うことができる。
【０１０１】
無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。その中でも水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが好ましく、特に水酸化ナトリウムがより好ましい。水酸化ナトリウムが特に好適な理由としては、十分な反応性を示し、大量規模での入手が容易で且つ安価なためである。
【０１０２】
無機塩基の使用量としては、特に制限はないが、一般式［３］で示されるハロヒドリン体１．０モルに対して、通常は０．９モル以上を使用すればよく、１．０〜１０．０モルが好ましく、特に１．１〜７．０モルがより好ましい。
【０１０３】
反応溶媒としては、水、エチレングリコール、ジグリム等が挙げられる。その中でも水およびエチレングリコールが好ましく、特に水がより好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて使用することができる。
【０１０４】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［３］で示されるハロヒドリン体１．０モルに対して、通常は０．０１Ｌ以上を使用すればよく、０．０５〜２０．０Ｌが好ましく、特に０．０７〜１０．０Ｌがより好ましい。
【０１０５】
温度条件としては、特に制限はないが、通常は−２５℃〜＋１５０℃の範囲で行えばよく、０℃〜＋１２５℃が好ましく、特に＋２５℃〜＋１００℃がより好ましい。
【０１０６】
反応時間としては、特に制限はないが、通常は２４時間以内で行えばよく、原料基質、無機塩基および反応条件等により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とするのが好ましい。また反応器内でガスの発生が止んだ時点を終点の目安とするのが簡便である。
【０１０７】
後処理としては、特に制限はないが、反応器内で発生したガスを反応器外に導き出し、冷却したトラップ等で凝縮させることにより、目的とする式［４］で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（沸点４０℃）の粗生成物を得ることができる。また必要に応じて、活性炭処理、蒸留または再結晶等により、高い化学純度に精製することができる。第四工程のエポキシ化を通して、一般式［３］で示されるハロヒドリン体の不斉炭素の立体化学は保持され、光学純度は殆ど低下しない。
【実施例】
【０１０８】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【０１０９】
［実施例１］
窒素雰囲気下、ボラン・テトラヒドロフラン錯体の１．００Ｍテトラヒドロフラン溶液８００．０ｍＬ（８００．０ｍｍｏｌ、１．４９ｅｑ）に、内温を８℃〜１１℃に制御しながら、下記式
【０１１０】
【化４０】
2006328011.tif 000023
【０１１１】
で示される光学活性トリフルオロ乳酸７７．２１ｇ（５３６．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、光学純度９９．０％ｅｅ）のテトラヒドロフラン溶液（テトラヒドロフラン使用量１９４ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応の変換率を19Ｆ−ＮＭＲにより測定したところ、１００％であった。氷冷下、反応終了液に１Ｎ塩酸１３６ｍＬを加え、５０℃で３時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧濃縮し、析出したホウ酸を濾別し、濾液を酢酸エチルで２回（３８０ｍＬ、１００ｍＬ）抽出した。回収有機層を１０％食塩水１３０ｍＬで洗浄し、減圧濃縮し、トルエン１５０ｍＬで共沸脱水し、真空乾燥し、下記式
【０１１２】
【化４１】
2006328011.tif 000024
【０１１３】
で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールの粗生成物５４．４０ｇを得た。粗生成物の1Ｈ−ＮＭＲ純度は９１．０％であり、収率は７１％であった。粗生成物の光学純度をキラル液体クロマトグラフィー［ジ安息香酸エステル体に誘導後、ダイセルＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ−Ｈ（ｎ−ヘキサン：ｉ−プロパノール＝９８：２）で分析］により測定したところ、９８．９％ｅｅであった。粗生成物の機器データを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：Ｍｅ4Ｓｉ，重溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：２．０２（ｂｒ，１Ｈ），３．０６（ｂｒ，１Ｈ），３．８３−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．１３（ｍ，１Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，重溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：８４．０５（ｄ，７．６Ｈｚ，３Ｆ）．
塩化メチレン３３５ｍＬに、下記式
【０１１４】
【化４２】
2006328011.tif 000025
【０１１５】
で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールの粗生成物２９．９０ｇ（２０９．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、1Ｈ−ＮＭＲ純度９１．０％）とイミダゾール３９．１０ｇ（５７４．３ｍｍｏｌ、２．７５ｅｑ）を加えて溶解した。内温を−３６℃〜−３２℃に制御しながら、塩化スルフリル３２．７６ｇ（２４２．７ｍｍｏｌ、１．１６ｅｑ）の塩化メチレン溶液（塩化メチレン使用量４５ｍＬ）を加え、−３５℃で４時間攪拌した。反応の変換率を19Ｆ−ＮＭＲにより測定したところ、９５％であった。反応終了液に５％硫酸水溶液７０ｍＬを加え、ジイソプロピルエーテルで２回（４００ｍＬ、１００ｍＬ）抽出した。回収有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８０ｍＬで洗浄し、１０％食塩水７０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１１６】
【化４３】
2006328011.tif 000026
【０１１７】
で示される環状硫酸エステル体の粗生成物４０．４１ｇを得た。粗生成物を19Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法で定量したところ、目的とする環状硫酸エステル体が１７１．１ｍｍｏｌ含まれており（19Ｆ−ＮＭＲ純度８１．３％）、収率は８２％であった。粗生成物には沈澱物が若干認められたため綿栓濾過を行い、次工程に供した。粗生成物の機器データを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：Ｍｅ4Ｓｉ，重溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：４．７５（ｄｄ，４．４Ｈｚ，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，７．６Ｈｚ，９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，重溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：８３．４８（ｄ，６．０Ｈｚ，３Ｆ）．
テトラヒドロフラン１００ｍＬと水５０ｍＬに、下記式
【０１１８】
【化４４】
2006328011.tif 000027
【０１１９】
で示される環状硫酸エステル体の粗生成物３９．２０ｇ（１６５．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、19Ｆ−ＮＭＲ純度８１．３％）と臭化カリウム４０．００ｇ（３３６．１ｍｍｏｌ、２．０３ｅｑ）を加え、４０℃で５時間攪拌した。反応の変換率を19Ｆ−ＮＭＲにより測定したところ、１００％であった。反応終了液に水３００ｍＬを加え、ジイソプロピルエーテルで３回（１５０ｍＬ、７５ｍＬ、７５ｍＬ）抽出した。回収有機層を１０％食塩水で２回（７５ｍＬ、７５ｍＬ）洗浄し、アルカリ性食塩水［炭酸水素ナトリウム３．７５ｇ、食塩７．５０ｇと水６４ｍＬから調製］で洗浄し、常圧濃縮し、下記式
【０１２０】
【化４５】
2006328011.tif 000028
【０１２１】
で示されるハロヒドリン体の粗生成物をジイソプロピルエーテルとテトラヒドロフランの混合溶液として７６．９７ｇ得た。粗生成物を19Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法で定量したところ、目的とするハロヒドリン体が約１６７ｍｍｏｌ含まれており（該混合溶液の含量は４１．６％）、収率は定量的であった。該混合溶液を分別蒸留（沸点５４℃／５．３ｋＰａ）し、蒸留精製品２５．１３ｇを得た。蒸留精製品の1Ｈ−ＮＭＲ純度は９１．７％であり、残り８．３％はテトラヒドロフランであった。分別蒸留の回収率は７２％であった。蒸留精製品の機器データを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：Ｍｅ4Ｓｉ，重溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：３．３４（ｂｒ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，８．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，２．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，重溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：８３．８３（ｄ，６．０Ｈｚ，３Ｆ）．
水酸化ナトリウム水溶液［水酸化ナトリウム２２．６０ｇ（５６５．０ｍｍｏｌ、３．２８ｅｑ）と水４５ｍＬから調製］に、氷冷下、下記式
【０１２２】
【化４６】
2006328011.tif 000029
【０１２３】
で示されるハロヒドリン体の蒸留精製品３６．３０ｇ（１７２．５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、1Ｈ−ＮＭＲ純度９１．７％、同様に製造したハロヒドリン体も合わせて使用）を加え、内温を６１℃まで除々に昇温し（４４℃付近で勢い良くガスが発生）、発生したガスを反応器外に導き出し、−７８℃に冷却したトラップで凝縮させ、下記式
【０１２４】
【化４７】
2006328011.tif 000030
【０１２５】
で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンの粗生成物１８．６０ｇを得た。粗生成物の1Ｈ−ＮＭＲ純度は８６．８％（残り１３．２％はテトラヒドロフラン）であり、収率は８４％であった。粗生成物１７．３０ｇを分別蒸留（沸点４０℃／常圧）し、蒸留精製品１３．９０ｇを得た。蒸留精製品の1Ｈ−ＮＭＲ純度は９３．７％であり、残り６．３％はテトラヒドロフランであった。分別蒸留の回収率は８７％であった。蒸留精製品の光学純度を非特許文献２の方法に従い測定したところ、９８．６％ｅｅであった。蒸留精製品の機器データを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：Ｍｅ4Ｓｉ，重溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，２．４Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，重溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：８６．９０（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｆ）．
［実施例２］
窒素雰囲気下、ボラン・テトラヒドロフラン錯体の１．００Ｍテトラヒドロフラン溶液８００．０ｍＬ（８００．０ｍｍｏｌ、２．３０ｅｑ）に、氷冷下、下記式
【０１２６】
【化４８】
2006328011.tif 000031
【０１２７】
で示される光学活性トリフルオロ乳酸と光学活性フェネチルアミンからなる光学活性ジアステレオマー塩９２．２５ｇ（３４７．８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、光学活性トリフルオロ乳酸部位の光学純度９９．０％ｅｅ）を加え、４５℃で終夜攪拌した。反応の変換率を19Ｆ−ＮＭＲにより測定したところ、１００％であった。１Ｎ塩酸を過剰に加えた以外は実施例１と同様の後処理操作を行い、下記式
【０１２８】
【化４９】
2006328011.tif 000032
【０１２９】
で示される光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−プロパンジオールの粗生成物３６．０１ｇを得た。粗生成物の1Ｈ−ＮＭＲ純度は９０．０％であり、収率は７２％であった。粗生成物の機器データは実施例１と同様であった。さらに実施例１と同様の変換反応を行い、目的とする光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンを高い光学純度で得ることができた。
［実施例３］
テトラヒドロフラン２００ｍＬと水１００ｍＬに、下記式
【０１３０】
【化５０】
2006328011.tif 000033
【０１３１】
で示される環状硫酸エステル体の粗生成物６３．００ｇ（３１４．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、19Ｆ−ＮＭＲ純度９５．８％、実施例１と同様に製造した環状硫酸エステル体を使用）と臭化カリウム７５．００ｇ（６３０．３ｍｍｏｌ、２．０１ｅｑ）を加え、２０℃で１９時間３０分攪拌した。下記式
【０１３２】
【化５１】
2006328011.tif 000034
【０１３３】
で示されるハロヒドリン体への変換率を19Ｆ−ＮＭＲにより測定したところ、７１％であった。
［実施例４］
テトラヒドロフラン３２ｍＬと水１６ｍＬに、下記式
【０１３４】
【化５２】
2006328011.tif 000035
【０１３５】
で示される環状硫酸エステル体の粗生成物１１．００ｇ（４６．８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、19Ｆ−ＮＭＲ純度８１．８％、実施例１と同様に製造した環状硫酸エステル体を使用）と臭化カリウム１１．２０ｇ（９４．１ｍｍｏｌ、２．０１ｅｑ）を加え、２０℃で４１時間３０分攪拌した。下記式
【０１３６】
【化５３】
2006328011.tif 000036
【０１３７】
で示されるハロヒドリン体への変換率を19Ｆ−ＮＭＲにより測定したところ、１００％であった。