(57)【要約】      （修正有）【課題】３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタンの新規製法の提供。【解決手段】医薬の製造における中間体として有用な２環式分子の製造のための新規銅触媒光化学環化方法に関する。好ましい局面においては、本発明の方法は、３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタンの製造のために使用されうる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｖ）：
【化１】
2006306876.tif 000007
｛式中、Ｙは、場合により置換されたＣ2−Ｃ5アルキレンであり、当該Ｃ2−Ｃ5アルキレンの−ＣＨ2−基の内の１つは、硫黄原子、酸素原子又は場合により置換された窒素原子により場合により置き替えられ；そしてＲ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5、及びＲ6の各々は、個々に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はＣ3−Ｃ8ハロシクロアルキルのいずれかである。｝で表される化合物の製造方法であって、以下のステップ：
以下の式（VI）：
【化２】
2006306876.tif 000008
｛式中、Ｙ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5、及びＲ6は先に定義したものと同じである。｝で表される化合物を、（ａ）銅（II）塩のその場の還元により生成される銅（Ｉ）触媒又は（ｂ）銅（II）塩単独の存在下で、光環化する、
を含む前記方法。
【請求項２】
前記式（VI）の化合物が、１，６−ヘプタジエン−４−オールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記銅（II）塩が、銅（II）スルフェートである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記還元剤が亜硫酸水素ナトリウムである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記反応が、水、水／Ｃ1−Ｃ6アルカノール混合物、及び水／Ｃ1−Ｃ6アルカンジオール混合物から選ばれる溶媒中で実施される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記光環化が、低圧水銀蒸気ランプを用いて促進される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の製造における中間体として有用な２環式分子の新規製法に関する。より特に、本発明は、上記分子の製造のための銅触媒光化学環化方法に関する。好ましい局面においては、本発明の方法は、３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタンを製造するために使用されうる。
【背景技術】
【０００２】
紫外光及び銅（Ｉ）触媒の存在下でのジエンの分子内環化はかなり昔から知られている。ノルボルナジエンの分子内環化についての初期の研究は、例えば、塩化第１銅（銅（Ｉ）クロライド）及び臭化第１銅（銅（Ｉ）ブロマイド）を利用した（J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 5677）。この反応はさまざまな溶媒、例えば、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン、及びアセトニトリル中で進行すると報告され、溶媒の選択は重要でなかったことが示唆される。
【０００３】
その後の調査は、ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン誘導体の便利な合成を提供する、直鎖状１，６−ジエンの類似的分子内環化を研究した（例えば、Tetrahedron Letters, 1978, 9, 821; J. Org. Chem., 1988, 53, 3673; J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 657）。これらの研究は、銅（Ｉ）トリフレートの使用を優先的に教示した。銅（Ｉ）トリフレートは、ハライド−アニオンと比較して、トリフレート・アニオンの弱く配位結合する性質に因り好ましいものである。このような弱い配位結合は、ジエンの２重結合と銅との間の錯体の形成を容易にする。これは、反応が進行するための必要条件である。溶媒、例えば、エーテル、アセトン、及びテトラヒドロフランは、中及び高圧紫外線ランプとともに使用されてきた。
【０００４】
上記研究の内の１（Tetrahedron Letters, 1978, 9, 821）において、ＥｖｅｒｓとＭａｃｋｏｒは、式（Ｉ）の化合物（１，６−ヘプタジエン−４−オール、例えば、スキーム１）が、触媒として銅（Ｉ）トリフレート・ベンゼン（ＣｕＯＴｆ．ベンゼン）を、溶媒として１，４−ジオキサンを、そして光源として低圧紫外線ランプを使用して、光環化されて、式（II）の化合物（３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン）が得られることを証明した。
【化１】
2006306876.tif 000002
【０００５】
式（II）の化合物は、容易に酸化されて、（１α，３α，５α）−〔３−（アミノメチル）ビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−３−イル〕酢酸（IV）の合成における有用な中間体である式（III）の化合物が得られる。好適な酸化試薬の例は、クロム（VI）に基づく酸化剤、例えば、３酸化クロム、及び次亜塩素酸ナトリウム／酢酸を含む。
【化２】
2006306876.tif 000003
【０００６】
（１α，３α，５α）−〔３−（アミノメチル）ビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−３−イル〕酢酸（IV）と式（III）からのその合成は、ＷＯ−Ａ−０１／２８９７８中に開示されている。この化合物は、てんかん、疼痛その他の症状の治療において有用であると記載されている。
【０００７】
医薬分子は、全世界の需要を満たすために大量に合成されなければならず、かつ、その合成は、商業的に有益であるために効率的で安価でなければならない。それゆえ、特に大規模で実施されるとき、より短時間かつより効率的である（１α，３α，５α）−〔３−（アミノメチル）ビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−３−イル〕酢酸（IV）のよりよい合成を提供する必要性が在る。それゆえ、化合物（IV）の合成における重要な中間体である、化合物（II）のよりよい合成も高く望まれるであろう。
【０００８】
上述のように、化合物（II）への現在の光化学経路は、大規模合成のためにはむしろ高価でありかつそれゆえ不所望である、空気及び水分に対して敏感である銅（Ｉ）塩、例えば、銅（Ｉ）トリフレートの使用を含む。
【０００９】
このような従来技術の方法は、低収率でもあり、そして不所望の副生成物をも生成する。驚ろくべきことに、我々は、化合物（II）のより効率的な合成が、（ａ）銅（II）塩のその場の還元により生成される銅（Ｉ）触媒又は（ｂ）銅（II）塩触媒単独の存在下で、式（Ｉ）の化合物の光環化により提供されることを、今般発見した。この反応は、式（Ｉ）のアナログにも首尾よく適用される。
【発明の開示】
【００１０】
従って、本発明は、以下の式（Ｖ）：
【化３】
2006306876.tif 000004
｛式中、Ｙは、場合により置換されたＣ2−Ｃ5アルキレンであり、当該Ｃ2−Ｃ5アルキレンの−ＣＨ2−基の内の１つは、硫黄原子、酸素原子又は場合により置換された窒素原子により場合により置き替えられ；そしてＲ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5、及びＲ6の各々は、個々に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はＣ3−Ｃ8ハロシクロアルキルのいずれかである。｝で表される化合物の製造方法であって、以下のステップ：
以下の式（VI）：
【化４】
2006306876.tif 000005
｛式中、Ｙ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5、及びＲ6は先に定義したものと同じである。｝で表される化合物を、（ａ）銅（II）塩のその場の還元により生成される銅（Ｉ）触媒又は（ｂ）銅（II）塩単独の存在下で、光環化する、
を含む前記方法を提供する。上記製造は、速く、効率的であり、かつ、高収率であり、そして容易にスケール・アップされて、多キログラム量の上記生成物を提供しうる。
【００１１】
ハロは、フルオロ又はクロロを意味する。
Ｙは、好ましくは場合により置換されたｎ−プロピレン、より好ましくは場合によりヒドロキシで置換されたｎ−プロピレン、最も好ましくは、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−である。
【００１２】
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5、及びＲ6は、各々、好ましくは、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキル、最も好ましくはＨである。
【００１３】
式（VI）の化合物は、最も好ましくは、１，６−ペンタジエン−４−オールである。
【００１４】
（単独で又は還元剤とともに使用される）好ましい銅（II）塩は、無水又は水和状態のいずれかの、弱く配位するカウンター・イオンをもつもの、例えば、銅（II）ニトレート、銅（II）スルフェート、及び銅（II）トリフレートである。最も好ましいのは、特に水和形にある銅（II）スルフェートである。
【００１５】
好ましい還元剤は、亜硫酸塩（スルフィット）又は亜硫酸水素塩、特に亜硫酸ナトリウムである。
反応は、好適な溶媒中の溶液中で実施される。溶媒は、好ましくは、紫外線光（特に、２５４nMの波長の光）を測定できる程に吸収しないものであり、これは、大規模合成によく適したものであり、かつ、出発物質を十分に溶解させうる。それゆえ、典型的には、溶媒は、水、又は水と水混和性有機補助溶媒、例えば、アルコール、ジオール（例えば、エタン−１，２−ジオール）、ポリオール、ポリエチレン・グリコール、ポリプロピレン・グリコール又はジメトキシエタンとの混合物である。好ましい溶媒は、水、及び水と、（例えば、ジオキサンとは異なり）２５４nMにおいてＵＶにほとんど透明である利点を有し、かつ、（例えば、エーテル性溶媒とは異なり）工業的規模で使用されるとき非危険性であるＣ1−Ｃ6アルコールとの混合物である。特に好ましい溶媒は、水と水性エタノールである。このような水性溶媒の使用は、上記溶媒の分子と上記銅触媒の間のしっかりとした配位結合の可能性に鑑みれば、驚くべき速さであり、かつ、高い収率をもつ反応を導く。
【００１６】
紫外光源は、光化学的環化のために要求される。２４０〜２８０nMに（特に２５４ｎMに）波長にかなりの出力をもつ紫外線ランプのいずれも使用しうるが、水銀蒸気ランプ、特に低及び中圧水銀蒸気ランプ、特に好ましくは低圧水銀蒸気ランプが好ましい。廃水又は飲料水の処理のために開発された大規模水銀蒸気ランプは、大規模合成のために特に好適であり、低圧のものが最も好ましい。所望により、不所望の波長（特に、不所望の重合を導きうる２３０nMよりも短い波長）は、本分野に周知の方法を用いてフィルター除去されうる。
【００１７】
好ましい態様においては、空気を除く不活性雰囲気、例えば、窒素又はアルゴン雰囲気下で、上記反応は実施される。
【００１８】
典型的な手順においては、銅（II）塩と式（Ｉ）の化合物は、選択された溶媒と混合され、酸素は、上記系からパージされ、そして上記還元剤が（必要な場合に）添加される。次いで、反応混合物は、再びパージされ、そして当該反応が実質的に完了するまで紫外光に晒される。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、それが消費される速度で反応溶媒にゆっくりと添加されうる。反応が終了したとき、生成物は、慣用方法、例えば、有機溶媒中への抽出又は蒸留により、単離される。
本発明を、以下の実施例により説明する。
【実施例】
【００１９】
実施例１
無水硫酸銅（７８mg）を水（３００ml）に溶解させ、そして１，６−ヘプタジエン−４−オール（５ｇ）を添加した。この混合物を、アルゴンでパージすることにより脱気した。亜硫酸水素ナトリウムの水性溶液（３９％ｗ／ｗ，０．２ml）を添加し、そして混合物を再度脱気した。反応混合物を、２．５時間紫外光（ＴＱ  １５０  Ｈｅｒａｅｕｓ中圧水銀蒸気ランプ）に晒し、その後の反応混合物のガス・クロマトグラフィー分析は、出発物質（材料）の完全な変換を示した。反応混合物を、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相を濃縮して、エクソ異性体とエンド異性体の混合物としてビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−３−オール（４．９ｇ）を得た。
【００２０】
実施例２
無水硫酸銅（７８mg）を水（３００ml）に溶解させ、そして４−メチル−１，６−ヘプタジエン−４−オール（５ｇ）を添加した。この混合物を、アルゴンでパージすることにより脱気した。亜硫酸水素ナトリウムの水性溶液（３９％ｗ／ｗ，０．２ml）を添加し、そして混合物を再度脱気した。反応混合物を、２．５時間紫外光（ＴＱ  １５０  Ｈｅｒａｅｕｓ中圧水銀蒸気ランプ）に晒し、その後の反応混合物のガス・クロマトグラフィー分析は、出発物質（材料）の完全な変換を示した。反応混合物を、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相を濃縮して、シス−２−メチルビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−オール（４．９ｇ）を得た。
【００２１】
実施例３
無水硫酸銅（７１１mg）を水（１００ml）とエタノール（２０７ml）に溶解させ、そして１，６−ヘプタジエン−４−オール（２０ｇ）を添加した。この混合物を、アルゴンでパージすることにより脱気した。亜硫酸水素ナトリウムの水性溶液（３９％ｗ／ｗ，０．２ml）を添加し、そして混合物を再度脱気した。反応混合物を、２４時間紫外光（ＴＱ  １５０  Ｈｅｒａｅｕｓ中圧水銀蒸気ランプ）に晒し、その後の反応混合物のガス・クロマトグラフィー分析は、出発物質（材料）の９０％の変換を示した。反応混合物を、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相を濃縮して、ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−３−オール（１８．４ｇ）を得た。
【００２２】
実施例４
１，６−ヘプタジエン−４−オールを、表１に要約する各種条件下でビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−３−オールに変換した。全てのケースで、２０ｇの１，６−ヘプタジエン−４−オールを、３００mlの溶媒に溶解させ、そして表中に示す触媒の存在下で２４時間、１５０ＷのＨｅｒａｅｕｓ  ＴＱ  １５０中圧Ｈｇ蒸気ランプで照射した。実験１〜３の場合、沈澱した銅塩を、ＵＶ光に晒す前に濾別した。反応混合物をＧＣにより分析した。ひじょうに少量の副生成物が形成されるので、生成物の収率は、選択された条件下、反応速度を反映する。
【００２３】
【表１】
2006306876.tif 000006