(57)【要約】      （修正有）【課題】押し出し機での操作による、ポリビニルピロリドンとエトキシル化脂肪酸誘導体から構成される固体ブレンドの製造方法において、エトキシル化脂肪酸誘導体がポリビニルピロリドン中に有効に組み込まれる固体ブレンドの製造方法を提供する。【解決手段】押し出し機中に水性溶液の形態でポリビニルピロリドンを導入し、押し出し操作中に溶媒を除去することを含んでなる、押し出し機中での成分の処理による、ポリビニルピロリドンとエトキシル化脂肪酸誘導体から構成される固体ブレンドの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
押し出し機中に水性溶液の形態でポリビニルピロリドンを導入し、押し出し操作中に溶媒を除去することを含んでなる、押し出し機中での前記成分の処理による、ポリビニルピロリドンとエトキシル化脂肪酸誘導体から構成される固体ブレンドの製造方法。
【請求項２】
ポリビニルピロリドンの水性溶液の固体含有量が30〜70重量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒の除去を0.005〜0.1 MPaの圧力で実施する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
製造工程中のジャケット温度が60〜150℃である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
スクリュー長さ：スクリュー直径の比率が40:1〜70:1である押し出し機を使用する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
使用するポリビニルピロリドンが6:4の重量比率のN-ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
使用するエトキシル化脂肪酸誘導体が水素化ヒマシ油1 molとエチレンオキシド45 molから誘導される反応生成物を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
生成したブレンドがポリビニルピロリドン40〜90重量％およびエトキシル化脂肪酸誘導体10〜60重量％を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
生成したブレンドがポリビニルピロリドン50〜80重量％およびエトキシル化脂肪酸誘導体20〜50重量％を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、押し出し機中での操作による、ポリビニルピロリドンとエトキシル化脂肪酸誘導体から構成される固体ブレンドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エトキシル化脂肪酸誘導体は、水に難溶性の活性成分からなる製剤のための可溶化剤として、これらの活性成分の生体利用性を改善するために、使用されることが多い。これらの脂肪酸誘導体は室温では液体または半固体であるので、可溶化剤としての有効性に相当する量の製剤中への組み込みは問題を引き起こすことが多い。
【０００３】
WO 2000/057855には、N-ビニルピロリドンのホモ-もしくはコポリマーとエトキシル化ヒマシ油などの液体もしくは半固体可溶化剤で構成される粉体補助剤の製造が記載されている。この補助剤は成分の溶液のスプレー乾燥によるか、成分の押し出し機中での処理によって取得される。この場合、成分を固体形態で押し出し機中に導入し、溶媒の不在下で、混合処理のために溶融させる。
【０００４】
しかし、この操作法は有効性および生成物の安定性に関して、なお改善を必要とすることがわかった。例えば、スプレー乾燥は比較的高濃度のポリマー溶液を処理することができない。溶媒不在下での溶融押し出しには、ポリマー化溶液の前処理を必要とする。さらなる要因は、記載されているエトキシル化脂肪酸を使用するとき、比較的高負荷量では、成分の相分離による混合物の分離が発生する場合があることである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的の1つは、ポリビニルピロリドンとエトキシル化脂肪酸誘導体から構成されるブレンドを製造し、かつ上述の欠点を排除することができる、改良された方法を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで、押し出し機中に水性溶液の形態でポリビニルピロリドンを導入し、押し出し操作中に溶媒を除去することを含んでなる、押し出し機中での成分の処理による、ポリビニルピロリドンとエトキシル化脂肪酸誘導体から構成される固体ブレンドの製造のための方法を発見した。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明によれば、ポリビニルピロリドンはFikentscher K値が12〜100、好ましくは17〜30のN-ビニルピロリドンのホモ-およびコポリマーである。特に好適なコポリマーは、C1-C20カルボン酸のビニルエステル、例えば酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ラウリル酸ビニルまたはステアリン酸ビニル、好ましくは酢酸ビニル、とのコポリマーである。60重量％までの量のビニルエステルコモノマーを存在させることができる。使用するのに特に好ましいポリビニルピロリドンは、ホモポリマーまたはコポピドン、重量比が60/40のN-ビニルピロリドンと酢酸ビニルから構成されるコポリマー、である。そのFikentscher K値は10〜100とすることができる。ポリビニルピロリドンはその固体含量が30〜70重量％、好ましくは40〜60重量％である水性溶液の形態で使用される。
【０００８】
エトキシル化脂肪酸誘導体は、エチレンオキシドとヒマシ油もしくは水素化ヒマシ油、または12-ヒドロキシステアリン酸の反応生成物である。好適な生成物の例はリシチノール酸ポリオキシエチレングリセロール35、トリヒドロキシステアリン酸ポリオキシエチレングリセロール、PEG 660-12-ヒドロキシステアリン酸(12-ヒドロキシステアリン酸と30 mol％のエチレングリコールのポリグリコールエステル)、または好ましくは、水素化ヒマシ油1 molとエチレンオキシド45 molの反応生成物(Cremophor(登録商標)RH40)である。
【０００９】
ブレンドとは化学的に異なる成分群の混合物である。本発明の場合、ブレンドは熱可塑性ポリビニルピロリドン成分とエトキシル化脂肪酸誘導体で構成され、この場合のブレンドは物理的方法では個々の成分に分解することができないものである。
【００１０】
本発明によれば、ブレンドはポリビニルピロリドン40〜90重量％、好ましくは50〜80重量％と、エトキシル化脂肪酸誘導体10〜60重量％、好ましくは20〜50重量％を含む。指定した量はブレンドの総重量を基準としている。
【００１１】
ブレンドは、押し出し機中でのポリビニルピロリドンの水性溶液とエトキシル化脂肪酸誘導体の混合処理によって製造する。
【００１２】
本発明の方法では原則的に、当業者に知られている通常のタイプの押し出し機が好適である。これらは通常、バレル、駆動ユニット、そして可塑化もしくは混合ユニットを含んでいるが、これは移送もしくは混練エレメント、さらには溶媒除去装置を具備した、1個以上のローター(スクリュー)で構成されている。
【００１３】
スクリュー沿いの移動方向に、2以上の区域がある。それは本発明では、投入ゾーンおよび移送ゾーン、混合ゾーン、ならびに計量ゾーンである。ベントゾーンも配備してもよく、その脱気は大気圧および/または真空で実施することができる。真空脱気工程を例示すると、スタッフィングスクリューおよびスチームジェットポンプを使用する。
【００１４】
これらの区域のそれぞれが順番に、最少の独立したユニットとして1個以上のバレル区域を含むことができる。
【００１５】
ブレンドはツインスクリュー押し出し機またはマルチスクリュー押し出し機中で製造することができるが、好ましいのはツインスクリュー押し出し機である。マルチスクリュー押し出し機を使用する場合は、2以上のスクリューが互いに緊密にかみ合ったデザインで同時回転するものが可能である。押し出し機のデザインは好ましくは同時回転で緊密にかみ合っているものである。個々のバレル区域は加熱可能なものとする。バレル区域は冷却用、例えば水冷用にデザインされたものでもよい。
【００１６】
スクリューは押し出し処理で常套的な任意のエレメントで構成されたものでよい。これらは、常套的な移送エレメントの外に混練ディスクまたは逆送エレメントを含んでいても良い。当業者であれば、単純な試行を使用して、個々の事例についてどのスクリュー構造が好適かを決定することができる。連続して配列された2機以上の押し出し機を使用することもできる。
【００１７】
成分の十分な混合を達成するためには、押し出し機中の材料の滞留時間を適切な長さに選定する。これは押し出し機の寸法によって制御することができる。利用するその特性の1つはスクリュー長さ：スクリュー直径の比率である。本発明によれば、スクリュー長さ：スクリュー直径の比率(L/D比)は40:1〜70:1、好ましくは50:1〜60:1とすることができる。
【００１８】
本発明にしたがつて使用される押し出し機は基本的に以下の区域に分割される。
【００１９】
第1区域では、ポリビニルピロリドンの溶液が押し出し機中に導入される。この区域のスクリュー構造は移送用の慣用の条件に対応するものである。投入装置を配備したバレル区域の後に、2以上、例えば3〜6のバレル区域があり、これらは減圧用または脱気用の装置を装備しておいたものでもよい。ポリマー溶液は次の区域の脂肪酸誘導体の添加前に、好ましくは脱気もしくは脱気の前に、投入する。脱気/脱気工程は圧力0.005〜0.1 MPa、好ましくは大気圧で実施する。これによって水がいくらか除去される。
【００２０】
混合ゾーンとして設計された第2区域では、エトキシル化脂肪酸誘導体が添加される。次に成分を緊密に混合して、ポリビニルピロリドンをエトキシル化脂肪酸誘導体中に均一に分散させる。この区域も同様に慣用の移送エレメントを含む。混合物を移送するために、混練ディスクをも組み込むことが望ましい。混合工程をさらに改善するために、逆送エレメントを組み込むことも望ましい。この区域についても同様に、2以上のバレル区域、例えば3〜6のバレル区域を配備するのが普通である。
【００２１】
次に溶融物を排出口の方向に移送する。処理する溶融物の量に対応させて、この区域を1〜3のバレル区域で構成することができる。
【００２２】
混合ゾーンと排出口の間の第3区域では、1〜3のバレル区域を持つ別の脱気ゾーンとしてもよく、この脱気処理を大気圧および/または減圧で実施することができる。脱気は好ましくは圧力0.005〜0.1 MPaで実施する。脱気ゾーンと排出口の間に、さらにバレル区域があってもよい。
【００２３】
まだ可塑性の溶融物を次に押し出し機から排出させる。排出の方法としては慣用のダイプレート、ペレット化ダイ、またはその他の好適な装置を使用することができる。使用するダイとして好ましくはスロットダイがある。別の好ましい実施形態によれば、溶融物をオープン押し出しヘッドによって排出する。
【００２４】
ポリビニルピロリドン溶液を投入するゾーンのジャケット温度は通常20〜30℃である。その他のゾーンの全部、そして押し出し機とダイプレートの間の移動部分、さらには実際のダイプレートは加熱されて、確実に溶融物が可塑化されるようにする。
【００２５】
押し出し機のバレル区域のジャケット温度および排出口の温度は通常60〜150℃、好ましくは100〜140℃となるようにする。
【００２６】
排出後、まだ可塑性のブレンドを冷却する。この処理は室温で、または空気もしくは窒素などの低温ガス流で冷却することによって、実施する。他に可能なものとして、例えば液体窒素中での凍結乾燥がある。
【００２７】
冷却後、それ自体知られている好適な装置によって、例えば冷却したブレンドを切断または粉砕して、成形を実施することができる。粉砕処理用には、凍結乾燥したブレンドが特に好適である。
【００２８】
本発明の方法によって得られたブレンドは、成分が均一な分散物の形態で存在している、安定な混合物である。2ヶ月以上の保存の後でも、相分離は発生しない。
【実施例】
【００２９】
重量比が1:1のコポピドンおよびCremophor RH40から固体ブレンドを製造する。コポピドンは重量濃度が50％の水性溶液の形態のものを使用した。
【００３０】
移送および混合エレメント、さらにベント部を装備したCoperion Werner & PfleidererのZSK 30ツインスクリュー押し出し機で、成分を処理した。この押し出し機は18バレル区域とダイヘッド1個で構成され、総合的L/D比は56:1のものである。この押し出し機を回転速度150 rpmおよびスループット5 kg/hで操作した。水性のコポピドンをジャケット温度が30℃のバレル区域1に、ポンプによって連続的に導入した。その後、5バレル区域(ジャケット温度: 80/140/140/140/140℃)で構成される脱気ゾーンに導入した。この脱気処理は大気圧で、またさらにジャケット温度が120℃の次のバレル区域でも実施した。この後のバレル区域で、Cremophor RH40を連続的に計量投入した。そのジャケット温度は100℃とした。この後の4バレル区域で構成される混合ゾーンでは、ジャケット温度を80℃とした。その後は、6バレル区域で構成され、ジャケット温度100℃で操作する、移送および脱気ゾーンとした。脱気処理はわずかな減圧下(0.090 MPa)で実施した。次に溶融物をダイ温度100℃のダイによって排出させ、冷却した。
【００３１】
生成した固体ブレンドは均質な塊で、20℃で6ヶ月の保存後でも分解されなかった。
【外国語明細書】
2006328394000001.pdf