(57)【要約】【課題】現行のＬＨＲＨスーパーアゴニストを用いる前立腺癌治療に伴って生じるアゴニストにより誘導されたテストステロン急増を減じるか又は排除するようにデザインされた前立腺癌の治療方法を提供すること。【解決手段】治療を必要とする被験体における前立腺癌を治療する方法であって、以下：その被験体に、ＬＨＲＨアンタゴニストを投与する工程；および、その被験体に、前立腺腫瘍組織を除去し又は破壊する手順を行なうこと、を包含する方法。ここで、ＬＨＲＨアンタゴニストを、被験体に、前立腺腫瘍組織を除去し又は破壊する手順を行なう前に投与する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体における前立腺癌の処置のための医薬の製造におけるＬＨＲＨアンタゴニストの使用であって、ここで、ＬＨＲＨアゴニストが、ＬＨＲＨアンタゴニストの投与と同時または投与に引き続いて投与される、使用。
【請求項２】
前記ＬＨＲＨアゴニストを前記被験体に、前記ＬＨＲＨアンタゴニストの該被験体への投与に続いて投与する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記ＬＨＲＨアゴニストを前記被験体に、前記ＬＨＲＨアンタゴニストの該被験体への投与と同時に投与する、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記ＬＨＲＨアゴニストが、ロイプロリドである、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記ＬＨＲＨアゴニストを、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、ルトレリン、シストレリン、ゴナドレリン及びヒストレリンよりなる群から選択する、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、標準的イン・ビトロヒスタミン放出アッセイにおいて、ヒスタミン放出に関して少なくとも３μｇ／ｍｌのＥＤ５０を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、標準的イン・ビトロヒスタミン放出アッセイにおいて、ヒスタミン放出に関して少なくとも５μｇ／ｍｌのＥＤ５０を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、標準的イン・ビトロヒスタミン放出アッセイにおいて、ヒスタミン放出に関して少なくとも１０μｇ／ｍｌのＥＤ５０を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストが次の構造を有する、請求項１に記載の使用：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨ。
【請求項１０】
抗アンドロゲンが前記被験体にさらに投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
前記抗アンドロゲンが、ステロイド系の抗アンドロゲンである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記抗アンドロゲンが、非ステロイド系の抗アンドロゲンである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
前記抗アンドロゲンを、フルタミド、ビカルタミド及びニルタミドよりなる群から選択する、請求項１０に記載の使用。
【請求項１４】
前記被験体への前立腺腫瘍組織を除去または破壊する手順が、前記ＬＨＲＨアンタゴニストおよびＬＨＲＨアゴニストの該被験体への投与に引き続いて行われる、請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
前立腺腫瘍組織を除去し又は破壊する手順を、根治的前立腺切除、冷凍手術、外部放射線療法及び組織内放射線療法よりなる群から選択する、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
ＬＨＲＨアゴニスト治療の必要がある被験体において、ＬＨＲＨアゴニスト治療により引き起こされるアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止するための、持続性放出用処方物での医薬の製造におけるＬＨＲＨアンタゴニストの使用。
【請求項１７】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストを、前記ＬＨＲＨアゴニストを投与する前に、少なくとも約１４日間にわたって連続的に投与する、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
ＬＨＲＨアンタゴニストの投与を、前記ＬＨＲＨアゴニストを投与する前に停止する、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
ＬＨＲＨアンタゴニストの投与が、ＬＨＲＨアゴニストの投与と約１〜３日間重複する、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
ＬＨＲＨアンタゴニストの投与が、ＬＨＲＨアゴニストの投与と約４〜１０日間重複する、請求項１６に記載の使用。
【請求項２１】
ＬＨＲＨアンタゴニストの持続性放出用処方物が、ポリラクチドポリマー、ポリグリコリドポリマー及びポリラクチド／ポリグリコリドコポリマーよりなる群から選択するポリマーを含む処方物である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２２】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストの持続性放出用処方物が、浸透ポンプ中に処方物を含む、請求項１６に記載の使用。
【請求項２３】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストの投薬量が、約１５〜３００μｇ／ｋｇ／日である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２４】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストの投薬量が、約１５〜２００μｇ／ｋｇ／日である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストの投薬量が、約１５〜１００μｇ／ｋｇ／日である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストが次の構造を有する、請求項１６に記載の使用：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨ。
【請求項２７】
前記ＬＨＲＨアゴニストが、ロイプロリドである、請求項１６に記載の使用。
【請求項２８】
前記ＬＨＲＨアゴニストを、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、ルトレリン、シストレリン、ゴナドレリン及びヒストレリンよりなる群から選択する、請求項１６に記載の使用。
【請求項２９】
前記被験体が霊長類である、請求項１６に記載の使用。
【請求項３０】
ＬＨＲＨアゴニスト治療の必要がある被験体において、ＬＨＲＨアゴニスト治療によって引き起こされるアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止するための医薬の製造におけるＬＨＲＨアンタゴニストの使用であって、ここで、該ＬＨＲＨアンタゴニストが、該被験体に少なくとも約１４日間にわたって、約１５〜３００μｇ／ｋｇ／日の投与量で投与される、使用。
【請求項３１】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストを、約１５〜２００μｇ／ｋｇ／日の投与量で投与する、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストを、約１５〜１００μｇ／ｋｇ／日の投与量で投与する、請求項３０に記載の使用。
【請求項３３】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストを、持続性放出用処方物を用いて、連続的に投与する、請求項３０に記載の使用。
【請求項３４】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストの持続性放出用処方物が、ポリラクチドポリマー、ポリグリコリドポリマー及びポリラクチド／ポリグリコリドコポリマーよりなる群から選択するポリマーを含む処方物である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストの持続性放出用処方物が、浸透ポンプ中に処方物を含む、請求項３３に記載の使用。
【請求項３６】
ＬＨＲＨアンタゴニストの投与を、前記ＬＨＲＨアゴニストを投与する前に停止する、請求項３０に記載の使用。
【請求項３７】
ＬＨＲＨアンタゴニストの投与が、ＬＨＲＨアゴニストの投与と約１〜３日間重複する、請求項３０に記載の使用。
【請求項３８】
ＬＨＲＨアンタゴニストの投与が、ＬＨＲＨアゴニストの投与と約４〜１０日間重複する、請求項３０に記載の使用。
【請求項３９】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストが次の構造を有する、請求項３０に記載の使用：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨ。
【請求項４０】
前記ＬＨＲＨアゴニストが、ロイプロリドである、請求項３０に記載の使用。
【請求項４１】
前記ＬＨＲＨアゴニストを、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、ルトレリン、シストレリン、ゴナドレリン及びヒストレリンよりなる群から選択する、請求項３０に記載の使用。
【請求項４２】
前記被験体が霊長類である、請求項３０に記載の使用。
【請求項４３】
ＬＨＲＨアゴニスト治療の必要がある被験体において、ＬＨＲＨアゴニスト治療によって引き起こされるアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止するための医薬の製造におけるＬＨＲＨアンタゴニストの使用であって、ここで、該ＬＨＲＨアンタゴニストが、以下の構造：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨを有する、使用。
【請求項４４】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストを、少なくとも約１４日間にわたって投与する、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストの投薬量が、約１５〜３００μｇ／ｋｇ／日である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４６】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストの投薬量が、約１５〜２００μｇ／ｋｇ／日である、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストの投薬量が、約１５〜１００μｇ／ｋｇ／日である、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストを、持続性放出用処方物を用いて、連続的に投与する、請求項４３に記載の使用。
【請求項４９】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストの持続性放出用処方物が、ポリラクチドポリマー、ポリグリコリドポリマー及びポリラクチド／ポリグリコリドコポリマーよりなる群から選択するポリマーを含む処方物である、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストの持続性放出用処方物が、浸透ポンプ中に処方物を含む、請求項４８に記載の使用。
【請求項５１】
ＬＨＲＨアンタゴニストの投与を、前記ＬＨＲＨアゴニストを投与する前に停止する、請求項４３に記載の使用。
【請求項５２】
ＬＨＲＨアンタゴニストの投与が、ＬＨＲＨアゴニストの投与と約１〜３日間重複する、請求項４３に記載の使用。
【請求項５３】
ＬＨＲＨアンタゴニストの投与が、ＬＨＲＨアゴニストの投与と約４〜１０日間重複する、請求項４３に記載の使用。
【請求項５４】
前記ＬＨＲＨアゴニストが、ロイプロリドである、請求項４３に記載の使用。
【請求項５５】
前記ＬＨＲＨアゴニストを、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、ルトレリン、シストレリン、ゴナドレリン及びヒストレリンよりなる群から選択する、請求項４３に記載の使用。
【請求項５６】
前記被験体が霊長類である、請求項４３に記載の使用。
【請求項５７】
ＬＨＲＨアゴニスト治療の必要がある被験体において、ＬＨＲＨアゴニスト治療によって引き起こされるアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止するための医薬の製造におけるＬＨＲＨアンタゴニストの使用であって、ここで、以下の構造：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨを有する該ＬＨＲＨアンタゴニストが、少なくとも約１４日間にわたって、約１５〜３００μｇ／ｋｇ／日の投薬量で、持続性放出用処方物にて投与される、使用。
【請求項５８】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストの投薬量が、約１５〜２００μｇ／ｋｇ／日である、請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストの投薬量が、約１５〜１００μｇ／ｋｇ／日である、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストの持続性放出用処方物が、ポリラクチドポリマー、ポリグリコリドポリマー及びポリラクチド／ポリグリコリドコポリマーよりなる群から選択するポリマーを含む処方物である、請求項５７に記載の使用。
【請求項６１】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストの持続性放出用処方物が、浸透ポンプ中に処方物を含む、請求項５７に記載の使用。
【請求項６２】
ＬＨＲＨアンタゴニストの投与を、前記ＬＨＲＨアゴニストを投与する前に停止する、請求項５７に記載の使用。
【請求項６３】
ＬＨＲＨアンタゴニストの投与が、ＬＨＲＨアゴニストの投与と約１〜３日間重複する、請求項５７に記載の使用。
【請求項６４】
ＬＨＲＨアンタゴニストの投与が、ＬＨＲＨアゴニストの投与と約４〜１０日間重複する、請求項５７に記載の使用。
【請求項６５】
前記ＬＨＲＨアゴニストが、ロイプロリドである、請求項５７に記載の使用。
【請求項６６】
前記ＬＨＲＨアゴニストを、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、ルトレリン、シストレリン、ゴナドレリン及びヒストレリンよりなる群から選択する、請求項５７に記載の使用。
【請求項６７】
前記被験体が霊長類である、請求項５７に記載の使用。
【請求項６８】
ＬＨＲＨアゴニスト治療の必要がある被験体において、ＬＨＲＨアゴニスト治療によって引き起こされる「慢性中の急性」のアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止するための医薬の製造におけるＬＨＲＨアンタゴニストの使用であって、ここで、該ＬＨＲＨアンタゴニストが、規則的な間隔でＬＨＲＨアゴニストと共に該被験体に同時投与される、使用。
【請求項６９】
前記規則的な間隔が、月毎である、請求項６８に記載の使用。
【請求項７０】
前記規則的な間隔が、週毎である、請求項６８に記載の使用。
【請求項７１】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストを、約１５〜３００μｇ／ｋｇ／日の投薬量で同時投与する、請求項６８に記載の使用。
【請求項７２】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストを、約１５〜２００μｇ／ｋｇ／日の投薬量で同時投与する、請求項７１に記載の使用。
【請求項７３】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストを、約１５〜１００μｇ／ｋｇ／日の投薬量で同時投与する、請求項７２に記載の使用。
【請求項７４】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストが次の構造を有する、請求項６８に記載の使用；
Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨ。
【請求項７５】
前記ＬＨＲＨアゴニストが、ロイプロリドである、請求項６８に記載の使用。
【請求項７６】
前記ＬＨＲＨアゴニストを、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、ルトレリン、シストレリン、ゴナドレリン及びヒストレリンよりなる群から選択する、請求項６８に記載の使用。
【請求項７７】
前記被験体が霊長類である、請求項６８に記載の使用。
【請求項７８】
前立腺癌の治療用医薬の製造における、ＬＨＲＨアンタゴニストの、ＬＨＲＨアゴニストと組み合わせての利用。
【請求項７９】
前記ＬＨＲＨアゴニストを、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、ルトレリン、シストレリン、ゴナドレリン及びヒストレリンよりなる群から選択する、請求項７８に記載の利用。
【請求項８０】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、標準的イン・ビトロヒスタミン放出アッセイにおいて、ヒスタミン放出に関して少なくとも３μｇ／ｍｌのＥＤ５０を有する、請求項７８に記載の利用。
【請求項８１】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、標準的イン・ビトロヒスタミン放出アッセイにおいて、ヒスタミン放出に関して少なくとも５μｇ／ｍｌのＥＤ５０を有する、請求項７８に記載の利用。
【請求項８２】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、標準的イン・ビトロヒスタミン放出アッセイにおいて、ヒスタミン放出に関して少なくとも１０μｇ／ｍｌのＥＤ５０を有する、請求項７８に記載の利用。
【請求項８３】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストが次の構造を有する、請求項７８に記載の利用：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨ。
【請求項８４】
前記医薬が、更に、抗アンドロゲンを含む、請求項７８に記載の利用。
【請求項８５】
ＬＨＲＨアゴニスト療法を必要とする被験体において、ＬＨＲＨアゴニスト療法により引き起こされるアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止するための医薬の製造におけるＬＨＲＨアンタゴニストの利用。
【請求項８６】
前記医薬が、少なくとも約１４日間にわたる連続的なＬＨＲＨアンタゴニストの投与に適している、請求項８５に記載の利用。
【請求項８７】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストの投薬量が、約１５〜３００μｇ／ｋｇ／日である、請求項８５に記載の利用。
【請求項８８】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストの投薬量が、約１５〜２００μｇ／ｋｇ／日である、請求項８５に記載の利用。
【請求項８９】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストの投薬量が、約１５〜１００μｇ／ｋｇ／日である、請求項８５に記載の利用。
【請求項９０】
前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、構造式：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨを有する、請求項８５に記載の利用。
【請求項９１】
処置を必要とする被験体における前立腺癌を処置するためのキットであって、該キットは、以下：
ＬＨＲＨアンタゴニスト；ならびに
ＬＨＲＨアゴニスト、および該ＬＨＲＨアゴニストを、該ＬＨＲＨアンタゴニストの投与と同時に、または投与に引き続いて該被験体に投与するための指示書、
を備える、キット。
【請求項９２】
ＬＨＲＨアゴニスト治療の必要がある被験体において、ＬＨＲＨアゴニスト治療によって引き起こされるアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止するためのキットであって、該キットは、以下：
持続性放出用処方物でのＬＨＲＨアンタゴニスト；ならびに
ＬＨＲＨアゴニスト、
を備え、その結果、該被験体におけるアゴニストにより誘導されたホルモン急増が阻止される、キット。
【請求項９３】
ＬＨＲＨアゴニスト治療の必要がある被験体において、ＬＨＲＨアゴニスト治療によって引き起こされるアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止するためのキットであって、該キットは、以下：
ＬＨＲＨアンタゴニスト、および該ＬＨＲＨアンタゴニストを、少なくとも１４日間にわたって約１５〜３００μｇ／ｋｇ／日の用量で該被験体に投与するための指示書；ならびに
ＬＨＲＨアゴニスト、
を備え、その結果、該被験体におけるアゴニストにより誘導されたホルモン急増が阻止される、キット。
【請求項９４】
ＬＨＲＨアゴニスト治療の必要がある被験体において、ＬＨＲＨアゴニスト治療によって引き起こされるアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止するためのキットであって、該キットは、以下：
以下の構造：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨを有する、ＬＨＲＨアンタゴニスト、および
ＬＨＲＨアゴニスト、
を備え、その結果、該被験体におけるアゴニストにより誘導されたホルモン急増が阻止される、キット。
【請求項９５】
ＬＨＲＨアゴニスト治療の必要がある被験体において、ＬＨＲＨアゴニスト治療によって引き起こされるアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止するためのキットであって、該キットは、以下：
以下の構造：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨを有するＬＨＲＨアンタゴニスト、および該ＬＨＲＨアンタゴニストを、少なくとも約１４日間にわたって、約１５〜３００μｇ／ｋｇ／日の投薬量で、持続性放出用処方物にて該被験体に投与するための指示書；ならびに
ＬＨＲＨアゴニスト、
を備え、その結果、該被験体におけるアゴニストにより誘導されたホルモン急増が阻止される、キット。
【請求項９６】
ＬＨＲＨアゴニスト治療の必要がある被験体において、ＬＨＲＨアゴニスト治療によって引き起こされる「慢性中の急性」のアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止するためのキットであって、該キットは、以下：
ＬＨＲＨアゴニスト、および該ＬＨＲＨアゴニストを、規則的な間隔で該被験体に投与するための指示書；ならびに
ＬＨＲＨアンタゴニスト、および該ＬＨＲＨアンタゴニストを、各間隔の間に該ＬＨＲＨアゴニストと共に該被験体に同時投与するための指示書、
を備え、その結果、該被験体における「慢性中の急性」のアゴニストにより誘導されたホルモン急増が阻止される、キット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
前立腺癌は、世界中で増えつつある男性を襲う重大な病気である。すべての男性の約１／３が、５０歳において、少なくとも幾らかの癌様の前立腺細胞を有し、発病率は、９０歳の男性においては、９０％にまで増加する。米国内だけで、毎年、約４０、０００人が、前立腺癌により死亡している。
【０００２】
前立腺癌は、性ホルモン依存性の癌であり；即ち、この癌の成長は、男性ホルモン（例えば、アンドロゲン（例えばテストステロン及びジヒドロテストステロン）により促進される。精巣の除去（去勢）は、長年にわたって、この癌の成長を減じるための手段として、生殖腺による男性ホルモンの分泌を阻止する標準的方法であった。もっと最近では、男性ホルモンの分泌は、男性ホルモンの合成を調節する黄体形成ホルモン（ＬＨ）の生成を邪魔することにより、化学的手段により混乱されてきた。黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）は、ＬＨの生成を刺激するための下垂体中の黄体形成ホルモン放出ホルモンレセプター（ＬＨＲＨ−Ｒ）と相互作用する視床下部により生成される天然のホルモンである。ＬＨ生成を減じるために、黄体形成ホルモン放出ホルモンレセプターのスーパーアゴニスト例えばロイプロリド及びゴセレリンが用いられてきた。しかしながら、かかるＬＨＲＨスーパーアゴニストは、最初に、ＬＨ放出を刺激するように作用し、長期治療の後にのみＬＨがもはや生成されないようにＬＨＲＨ−Ｒを脱感作するように作用する。このスーパーアゴニストによる初期のＬＨ生成の刺激は、スーパーアゴニスト治療に対する初期応答が被験体の病気の改善ではなく悪化（例えば、腫瘍成長の増大）であるように男性ホルモンの生成における初期の急増（ｓｕｒｇｅ）へと導く。この現象は、ここでは「アゴニストにより誘導されたホルモン急増」又は「アゴニストにより誘導されたテストステロン急増」と呼ぶ（当分野では、「フレア反動」又は「フレア応答」とも呼ばれる）が、２〜４週間続き得る。更に、このスーパーアゴニストの各々の継続的投与は、病気を再び悪化させ得る小さいＬＨ急増（「慢性中の急性」現象として知られている）を引き起こし得る。このアゴニストにより誘導されたテストステロン急増は、癌の成長の初期刺激が神経幹圧迫及び損傷を生じるので、癌が脊髄に転移した後期前立腺癌被験体の治療におけるＬＨＲＨスーパーアゴニストの使用を禁ずる。スーパーアゴニスト治療に対する候補の被験体が脊髄転移を有しないことを確実にするためには、更なる診断試験例えば磁気共鳴イメージング又は脊髄ＣＡＴスキャンを行なわなくてはならない。
【０００３】
アゴニストにより誘導されたテストステロン急増を回避するために取られた一つのアプローチは、ＬＨＲＨスーパーアゴニストの投与を抗アンドロゲン（例えばフルタミド）と組み合わせることであった（全アンドロゲン除去治療（ＡＡＴ）として知られている）。抗アンドロゲンと組み合わせたＬＨＲＨスーパーアゴニストを用いるホルモン療法が、根治的前立腺切除の前の予備治療として用いられてきた（ネオアジュバント療法として公知）。しかしながら、抗アンドロゲンの使用は、重い肝臓及び胃腸への副作用を伴う。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、ＬＨＲＨスーパーアゴニストを用いるものより効果的で且つアゴニストにより誘導されたテストステロン急増の発生を回避して抗アンドロゲンの使用を必要としない（そうして、抗アンドロゲンの使用の副作用を回避する）前立腺癌の治療方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要約）
（項目１）治療を必要とする被験体における前立腺癌を治療する方法であって、下記を含む当該方法：
その被験体に、ＬＨＲＨアンタゴニストを投与し；そして
その被験体に、前立腺腫瘍組織を除去し又は破壊する手順を行なうこと。
（項目２）ＬＨＲＨアンタゴニストを、被験体に、前立腺腫瘍組織を除去し又は破壊する手順を行なう前に投与する、項目１に記載の方法。
（項目３）ＬＨＲＨアンタゴニストを、前立腺腫瘍組織を除去し又は破壊する手順を行なう前に、約３〜６か月間にわたって投与する、項目２に記載の方法。
（項目４）ＬＨＲＨアンタゴニストを、前立腺腫瘍組織を除去し又は破壊する手順を行なう前に、約６〜１２か月間にわたって投与する、項目２に記載の方法。
（項目５）ＬＨＲＨアンタゴニストの被験体への投与を、前立腺腫瘍組織を除去し又は破壊する手順を行なった後に継続する、項目２に記載の方法。
（項目６）前立腺腫瘍組織を除去し又は破壊する手順を、根治的前立腺切除、冷凍手術、外部放射線療法及び組織内放射線療法よりなる群から選択する、項目１に記載の方法。
（項目７）ＬＨＲＨアンタゴニストが、標準的イン・ビトロヒスタミン放出アッセイにおいて、ヒスタミン放出に関して少なくとも３μｇ／ｍｌのＥＤ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目８）ＬＨＲＨアンタゴニストが、標準的イン・ビトロヒスタミン放出アッセイにおいて、ヒスタミン放出に関して少なくとも５μｇ／ｍｌのＥＤ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目９）ＬＨＲＨアンタゴニストが、標準的イン・ビトロヒスタミン放出アッセイにおいて、ヒスタミン放出に関して少なくとも１０μｇ／ｍｌのＥＤ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目１０）ＬＨＲＨアンタゴニストが次の構造を有する、項目１に記載の方法：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨ。
（項目１１）被験体に、前立腺腫瘍組織を除去し又は破壊する手順を行なう前に、ＬＨＲＨアンタゴニストと組み合わせて抗アンドロゲンを投与することを更に含む、項目２に記載の方法。
（項目１２）抗アンドロゲンが、ステロイド系の抗アンドロゲンである、項目１１に記載の方法。
（項目１３）抗アンドロゲンが、非ステロイド系の抗アンドロゲンである、項目１１に記載の方法。
（項目１４）抗アンドロゲンを、フルタミド、ビカルタミド及びニルタミドよりなる群から選択する、項目１１に記載の方法。
（項目１５）被験体に、前立腺腫瘍組織を除去し又は破壊する手順を行なう前に、ＬＨＲＨアンタゴニストと組み合わせて少なくとも一種の性ステロイド生合成のインヒビターを投与することを更に含む、項目２に記載の方法。
（項目１６）治療を必要とする被験体における前立腺癌を治療する方法であって、下記を含む当該方法：
その被験体に、ＬＨＲＨアンタゴニストを投与し；そして
同時に又は続いて、その被験体に、ＬＨＲＨアゴニストを投与すること。
（項目１７）ＬＨＲＨアゴニストを被験体に、ＬＨＲＨアンタゴニストのその被験体への投与に続いて投与する、項目１６に記載の方法。
（項目１８）ＬＨＲＨアゴニストを被験体に、ＬＨＲＨアンタゴニストのその被験体への投与と同時に投与する、項目１６に記載の方法。
（項目１９）ＬＨＲＨアゴニストが、ロイプロリドである、項目１６に記載の方法。
（項目２０）ＬＨＲＨアゴニストを、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、ルトレリン、シストレリン、ゴナドレリン及びヒストレリンよりなる群から選択する、項目１６に記載の方法。
（項目２１）ＬＨＲＨアンタゴニストが、標準的イン・ビトロヒスタミン放出アッセイにおいて、ヒスタミン放出に関して少なくとも３μｇ／ｍｌのＥＤ５０を有する、項目１６に記載の方法。
（項目２２）ＬＨＲＨアンタゴニストが、標準的イン・ビトロヒスタミン放出アッセイにおいて、ヒスタミン放出に関して少なくとも５μｇ／ｍｌのＥＤ５０を有する、項目１６に記載の方法。
（項目２３）ＬＨＲＨアンタゴニストが、標準的イン・ビトロヒスタミン放出アッセイにおいて、ヒスタミン放出に関して少なくとも１０μｇ／ｍｌのＥＤ５０を有する、項目１６に記載の方法。
（項目２４）ＬＨＲＨアンタゴニストが次の構造を有する、項目１６に記載の方法：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨ。
（項目２５）被験体に、抗アンドロゲンを投与することを更に含む、項目１６に記載の方法。
（項目２６）抗アンドロゲンが、ステロイド系の抗アンドロゲンである、項目２５に記載の方法。
（項目２７）抗アンドロゲンが、非ステロイド系の抗アンドロゲンである、項目２５に記載の方法。
（項目２８）抗アンドロゲンを、フルタミド、ビカルタミド及びニルタミドよりなる群から選択する、項目２５に記載の方法。
（項目２９）ＬＨＲＨアンタゴニスト及びＬＨＲＨアゴニストの被験体への投与に続いて、その被験体に、前立腺腫瘍組織を除去し又は破壊する手順を行なうことを更に含む、項目１６に記載の方法。
（項目３０）前立腺腫瘍組織を除去し又は破壊する手順を、根治的前立腺切除、冷凍手術、外部放射線療法及び組織内放射線療法よりなる群から選択する、項目２９に記載の方法。
（項目３１）ＬＨＲＨアゴニスト療法を必要とする被験体においてＬＨＲＨアゴニストにより引き起こされるアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止する方法であって、下記を含む当該方法：
被験体に、ＬＨＲＨアンタゴニストを、持続性放出用処方物にて投与し；そして
被験体に、ＬＨＲＨアゴニストを投与し；
これらにより、被験体におけるアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止する。
（項目３２）ＬＨＲＨアンタゴニストを、ＬＨＲＨアゴニストを投与する前に、少なくとも約１４日間にわたって連続的に投与する、項目３１に記載の方法。
（項目３３）ＬＨＲＨアンタゴニストの投与を、ＬＨＲＨアゴニストを投与する前に停止する、項目３１に記載の方法。
（項目３４）ＬＨＲＨアンタゴニストの投与が、ＬＨＲＨアゴニストの投与と約１〜３日間重複する、項目３１に記載の方法。
（項目３５）ＬＨＲＨアンタゴニストの投与が、ＬＨＲＨアゴニストの投与と約４〜１０日間重複する、項目３１に記載の方法。
（項目３６）ＬＨＲＨアンタゴニストの持続性放出用処方物が、ポリラクチドポリマー、ポリグリコリドポリマー及びポリラクチド／ポリグリコリドコポリマーよりなる群から選択するポリマーを含む処方物である、項目３１に記載の方法。
（項目３７）ＬＨＲＨアンタゴニストの持続性放出用処方物が、浸透ポンプ中に処方物を含む、項目３１に記載の方法。
（項目３８）ＬＨＲＨアンタゴニストの投薬量が、約１５〜３００μｇ／ｋｇ／日である、項目３１に記載の方法。
（項目３９）ＬＨＲＨアンタゴニストの投薬量が、約１５〜２００μｇ／ｋｇ／日である、項目３１に記載の方法。
（項目４０）ＬＨＲＨアンタゴニストの投薬量が、約１５〜１００μｇ／ｋｇ／日である、項目３９に記載の方法。
（項目４１）ＬＨＲＨアンタゴニストが次の構造を有する、項目３１に記載の方法：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨ。
（項目４２）ＬＨＲＨアゴニストが、ロイプロリドである、項目３１に記載の方法。
（項目４３）ＬＨＲＨアゴニストを、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、ルトレリン、シストレリン、ゴナドレリン及びヒストレリンよりなる群から選択する、項目３１に記載の方法。
（項目４４）被験体が霊長類である、項目３１に記載の方法。
（項目４５）ＬＨＲＨアゴニスト療法を必要とする被験体においてＬＨＲＨアゴニストにより引き起こされるアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止する方法であって、下記を含む当該方法：
被験体に、ＬＨＲＨアンタゴニストを、少なくとも約１４日間にわたって、約１５〜３００μｇ／ｋｇ／日の投与量で投与し；そして
被験体にＬＨＲＨアゴニストを投与し；
これらにより、被験体におけるアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止する。
（項目４６）ＬＨＲＨアンタゴニストを、約１５〜２００μｇ／ｋｇ／日の投与量で投与する、項目４５に記載の方法。
（項目４７）ＬＨＲＨアンタゴニストを、約１５〜１００μｇ／ｋｇ／日の投与量で投与する、項目４５に記載の方法。
（項目４８）ＬＨＲＨアンタゴニストを、持続性放出用処方物を用いて、連続的に投与する、項目４５に記載の方法。
（項目４９）ＬＨＲＨアンタゴニストの持続性放出用処方物が、ポリラクチドポリマー、ポリグリコリドポリマー及びポリラクチド／ポリグリコリドコポリマーよりなる群から選択するポリマーを含む処方物である、項目４８に記載の方法。
（項目５０）ＬＨＲＨアンタゴニストの持続性放出用処方物が、浸透ポンプ中に処方物を含む、項目４８に記載の方法。
（項目５１）ＬＨＲＨアンタゴニストの投与を、ＬＨＲＨアゴニストを投与する前に停止する、項目４５に記載の方法。
（項目５２）ＬＨＲＨアンタゴニストの投与が、ＬＨＲＨアゴニストの投与と約１〜３日間重複する、項目４５に記載の方法。
（項目５３）ＬＨＲＨアンタゴニストの投与が、ＬＨＲＨアゴニストの投与と約４〜１０日間重複する、項目４５に記載の方法。
（項目５４）ＬＨＲＨアンタゴニストが次の構造を有する、項目４５に記載の方法：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨ。
（項目５５）ＬＨＲＨアゴニストが、ロイプロリドである、項目４５に記載の方法。
（項目５６）ＬＨＲＨアゴニストを、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、ルトレリン、シストレリン、ゴナドレリン及びヒストレリンよりなる群から選択する、項目４５に記載の方法。
（項目５７）被験体が霊長類である、項目４５に記載の方法。
（項目５８）ＬＨＲＨアゴニスト療法を必要とする被験体においてＬＨＲＨアゴニストにより引き起こされるアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止する方法であって、下記を含む当該方法：
被験体に、構造：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨを有するＬＨＲＨアンタゴニストを投与し；そして
被験体に、ＬＨＲＨアゴニストを投与し；
これらにより、被験体におけるアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止する。
（項目５９）ＬＨＲＨアンタゴニストを、少なくとも約１４日間にわたって投与する、項目５８に記載の方法。
（項目６０）ＬＨＲＨアンタゴニストの投薬量が、約１５〜３００μｇ／ｋｇ／日である、項目５８に記載の方法。
（項目６１）ＬＨＲＨアンタゴニストの投薬量が、約１５〜２００μｇ／ｋｇ／日である、項目６０に記載の方法。
（項目６２）ＬＨＲＨアンタゴニストの投薬量が、約１５〜１００μｇ／ｋｇ／日である、項目６１に記載の方法。
（項目６３）ＬＨＲＨアンタゴニストを、持続性放出用処方物を用いて、連続的に投与する、項目５８に記載の方法。
（項目６４）ＬＨＲＨアンタゴニストの持続性放出用処方物が、ポリラクチドポリマー、ポリグリコリドポリマー及びポリラクチド／ポリグリコリドコポリマーよりなる群から選択するポリマーを含む処方物である、項目６３に記載の方法。
（項目６５）ＬＨＲＨアンタゴニストの持続性放出用処方物が、浸透ポンプ中に処方物を含む、項目６３に記載の方法。
（項目６６）ＬＨＲＨアンタゴニストの投与を、ＬＨＲＨアゴニストを投与する前に停止する、項目５８に記載の方法。
（項目６７）ＬＨＲＨアンタゴニストの投与が、ＬＨＲＨアゴニストの投与と約１〜３日間重複する、項目５８に記載の方法。
（項目６８）ＬＨＲＨアンタゴニストの投与が、ＬＨＲＨアゴニストの投与と約４〜１０日間重複する、項目５８に記載の方法。
（項目６９）ＬＨＲＨアゴニストが、ロイプロリドである、項目５８に記載の方法。
（項目７０）ＬＨＲＨアゴニストを、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、ルトレリン、シストレリン、ゴナドレリン及びヒストレリンよりなる群から選択する、項目５８に記載の方法。
（項目７１）被験体が霊長類である、項目５８に記載の方法。
（項目７２）ＬＨＲＨアゴニスト療法を必要とする被験体においてＬＨＲＨアゴニストにより引き起こされるアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止する方法であって、下記を含む当該方法：
被験体に、構造：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨを有するＬＨＲＨアンタゴニストを、約１５〜３００μｇ／ｋｇ／日の投薬量で、持続性放出用処方物にて、少なくとも約１４日間にわたって投与し；そして
被験体に、ＬＨＲＨアゴニストを投与し；
これらにより、被験体におけるアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止する。
（項目７３）ＬＨＲＨアンタゴニストの投薬量が、約１５〜２００μｇ／ｋｇ／日である、項目７２に記載の方法。
（項目７４）ＬＨＲＨアンタゴニストの投薬量が、約１５〜１００μｇ／ｋｇ／日である、項目７３に記載の方法。
（項目７５）ＬＨＲＨアンタゴニストの持続性放出用処方物が、ポリラクチドポリマー、ポリグリコリドポリマー及びポリラクチド／ポリグリコリドコポリマーよりなる群から選択するポリマーを含む処方物である、項目７２に記載の方法。
（項目７６）ＬＨＲＨアンタゴニストの持続性放出用処方物が、浸透ポンプ中に処方物を含む、項目７２に記載の方法。
（項目７７）ＬＨＲＨアンタゴニストの投与を、ＬＨＲＨアゴニストを投与する前に停止する、項目７２に記載の方法。
（項目７８）ＬＨＲＨアンタゴニストの投与が、ＬＨＲＨアゴニストの投与と約１〜３日間重複する、項目７２に記載の方法。
（項目７９）ＬＨＲＨアンタゴニストの投与が、ＬＨＲＨアゴニストの投与と約４〜１０日間重複する、項目７２に記載の方法。
（項目８０）ＬＨＲＨアゴニストが、ロイプロリドである、項目７２に記載の方法。
（項目８１）ＬＨＲＨアゴニストを、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、ルトレリン、シストレリン、ゴナドレリン及びヒストレリンよりなる群から選択する、項目７２に記載の方法。
（項目８２）被験体が霊長類である、項目７２に記載の方法。
（項目８３）ＬＨＲＨアゴニスト療法を必要とする被験体において、ＬＨＲＨアゴニスト療法により引き起こされる「慢性中の急性」のアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止する方法であって、下記を含む当該方法：
被験体に、ＬＨＲＨアゴニストを規則的な間隔で投与し；そして
被験体に、ＬＨＲＨアンタゴニストをＬＨＲＨアゴニストと共に、各間隔中に同時投与し；
これらにより、被験体における「慢性中の急性」のアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止する。
（項目８４）規則的な間隔が、月毎である、項目８３に記載の方法。
（項目８５）規則的な間隔が、週毎である、項目８３に記載の方法。
（項目８６）ＬＨＲＨアンタゴニストを、約１５〜３００μｇ／ｋｇ／日の投薬量で同時投与する、項目８３に記載の方法。
（項目８７）ＬＨＲＨアンタゴニストを、約１５〜２００μｇ／ｋｇ／日の投薬量で同時投与する、項目８６に記載の方法。
（項目８８）ＬＨＲＨアンタゴニストを、約１５〜１００μｇ／ｋｇ／日の投薬量で同時投与する、項目８７に記載の方法。
（項目８９）ＬＨＲＨアンタゴニストが次の構造を有する、項目８３に記載の方法；
Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨ。
（項目９０）ＬＨＲＨアゴニストが、ロイプロリドである、項目８３に記載の方法。
（項目９１）ＬＨＲＨアゴニストを、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、ルトレリン、シストレリン、ゴナドレリン及びヒストレリンよりなる群から選択する、項目８３に記載の方法。
（項目９２）被験体が霊長類である、項目８３に記載の方法。
（項目９３）前立腺癌の治療用医薬の製造における、ＬＨＲＨアンタゴニストの、ＬＨＲＨアゴニストと組み合わせての利用。
（項目９４）ＬＨＲＨアゴニストを、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、ルトレリン、シストレリン、ゴナドレリン及びヒストレリンよりなる群から選択する、項目９３に記載の利用。
（項目９５）ＬＨＲＨアンタゴニストが、標準的イン・ビトロヒスタミン放出アッセイにおいて、ヒスタミン放出に関して少なくとも３μｇ／ｍｌのＥＤ５０を有する、項目９３に記載の利用。
（項目９６）ＬＨＲＨアンタゴニストが、標準的イン・ビトロヒスタミン放出アッセイにおいて、ヒスタミン放出に関して少なくとも５μｇ／ｍｌのＥＤ５０を有する、項目９３に記載の利用。
（項目９７）ＬＨＲＨアンタゴニストが、標準的イン・ビトロヒスタミン放出アッセイにおいて、ヒスタミン放出に関して少なくとも１０μｇ／ｍｌのＥＤ５０を有する、項目９３に記載の利用。
（項目９８）ＬＨＲＨアンタゴニストが次の構造を有する、項目９３に記載の利用：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨ。
（項目９９）医薬が、更に、抗アンドロゲンを含む、項目９３に記載の利用。
（項目１００）ＬＨＲＨアゴニスト療法を必要とする被験体において、ＬＨＲＨアゴニスト療法により引き起こされるアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止するための医薬の製造におけるＬＨＲＨアンタゴニストの利用。
（項目１０１）医薬が、少なくとも約１４日間にわたる連続的なＬＨＲＨアンタゴニストの投与に適している、項目１００に記載の利用。
（項目１０２）ＬＨＲＨアンタゴニストの投薬量が、約１５〜３００μｇ／ｋｇ／日である、項目１００に記載の利用。
（項目１０３）ＬＨＲＨアンタゴニストの投薬量が、約１５〜２００μｇ／ｋｇ／日である、項目１００に記載の利用。
（項目１０４）ＬＨＲＨアンタゴニストの投薬量が、約１５〜１００μｇ／ｋｇ／日である、項目１００に記載の利用。
（項目１０５）ＬＨＲＨアンタゴニストが、構造式：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨを有する、項目１００に記載の利用。
【０００６】
本発明は、現行のＬＨＲＨスーパーアゴニストを用いる前立腺癌治療に伴って生じるアゴニストにより誘導されたテストステロン急増を減じるか又は排除するようにデザインされた前立腺癌の治療方法を特徴とする。この発明の治療方法は、このテストステロン急増を回避するので、それらは、ＬＨＲＨスーパーアゴニスト療法よりも広範囲の前立腺癌被験体に適用することができる（例えば、この発明の方法は、脊髄転移を有する被験体に適用することができる）。その上、ＬＨＲＨスーパーアゴニスト療法を開始する前に行なわなければならないある種の高価な診断試験は、この発明の方法を用いるならば、排除することができる（例えば、ＭＲＩ又は脊髄ＣＡＴスキャン、これらは、脊髄転移を除外するために、ＬＨＲＨスーパーアゴニスト療法の開始前に行なわなければならない）。更に、この発明の方法は、抗アンドロゲンを使用することなく行なうことができ（もっとも、ある種の随意的具体例においては、抗アンドロゲンを使用してよい）、それ故、これらの方法は、抗アンドロゲン使用により生じる副作用を回避することができる。
【０００７】
この発明の方法は、一般に、第２の療法と組み合わせたＬＨＲＨアンタゴニストの投与を特徴とする。一具体例において、この第２の療法は、腫瘍組織を除去し又は破壊する手順例えば根治的前立腺切除、冷凍手術又は放射線療法（外側又は組織内）である。好ましくは、ＬＨＲＨアンタゴニストを、前立腺腫瘍組織を除去し又は破壊する手順を行なう前に被験体に投与する。特に好適な具体例において、ＬＨＲＨアンタゴニストを、前立腺腫瘍組織を除去し又は破壊する手順を行なう前に３〜６か月間被験体に投与する。この発明の方法の他の具体例において、第２の療法は、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、スーパーアゴニスト例えばロイプロリド、ゴセレリン又はデカペプチル）を用いる治療である。この具体例において、ＬＨＲＨアンタゴニストを、好ましくは、ＬＨＲＨアゴニストを用いる治療を開始する前に被験体に投与する。一度ＬＨＲＨアゴニスト療法を始めたら、ＬＨＲＨアンタゴニスト療法は、継続してもよい（即ち、アンタゴニスト及びアゴニストを同時投与することができる）し、停止してもよい（即ち、先ず、ＬＨＲＨアンタゴニストを単独で投与し、次いで、ＬＨＲＨアゴニストを単独で投与する）。その上、この発明の２ステップ組合せ方法は、更に、追加の治療例えば抗アンドロゲンの投与又は一種以上の性ステロイド生合成のインヒビターの投与と組み合わせることができる。
【０００８】
この発明の他の面は、如何なる臨床環境であれ（例えば、前立腺癌、卵巣癌又は乳癌の治療、子宮内膜症、良性の前立腺肥大等）、ＬＨＲＨアゴニスト療法を必要とする被験体においてＬＨＲＨアゴニスト療法により引き起こされるアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止する方法に関係する。一具体例において、この方法は、被験体に、持続的放出用処方物にてＬＨＲＨアンタゴニストを投与すること；及び被験体に、ＬＨＲＨアゴニストを投与することを含む（それで、アゴニストにより誘導されたホルモン急増が被験体において阻止される）。
【０００９】
他の具体例において、この方法は、被験体に、ＬＨＲＨアンタゴニストを、少なくとも約１４日間、約１５〜３００μｇ／ｋｇ／日（一層好ましくは、約１５〜２００μｇ／ｋｇ／日、尚一層好ましくは、約１５〜１００μｇ／ｋｇ／日）の投与量で投与すること；及び被験体に、ＬＨＲＨアゴニストを投与することを含む（それで、アゴニストにより誘導されたホルモン急増が被験体において阻止される）。
【００１０】
更に別の具体例において、この方法は、被験体に、構造式：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨを有するＬＨＲＨアンタゴニストを投与すること；及び被験体に、ＬＨＲＨアゴニストを投与することを含む（それで、アゴニストにより誘導されたホルモン急増がその被験体において阻止される）。
【００１１】
更に別の具体例において、この方法は、下記を含む：
被験体に、構造：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨを有するＬＨＲＨアンタゴニストを、約１５〜３００μｇ／ｋｇ／日（一層好ましくは、約１５〜２００μｇ／ｋｇ／日、尚一層好ましくは約１５〜１００μｇ／ｋｇ／日）の投与量で、持続的放出用処方物にて、少なくとも１４日間にわたって投与し；そして
被験体に、ＬＨＲＨアゴニストを投与し；
これらにより、アゴニストにより誘導されたホルモン急増がその被験体において阻止される。
【００１２】
この発明の更に別の面は、如何なる臨床環境であれ（例えば、前立腺癌、卵巣癌又は乳癌の治療、子宮内膜症、良性の前立腺肥大等）、ＬＨＲＨアゴニスト療法の必要な被験体においてＬＨＲＨアゴニスト療法により引き起こされる「慢性中の急性」のアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止する方法に関係する。これらの方法は、下記を含む；
被験体に、ＬＨＲＨアゴニストを、規則的な間隔で投与すること；及び
各間隔中に、被験体に、「慢性中の急性」のアゴニストにより誘導されたホルモン急増がその被験体において阻止されるようにＨＬＲＨアンタゴニストを、ＬＨＲＨアゴニストと同時投与すること。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、治療を必要とする被験体の前立腺癌の組合せ治療方法及びかかる治療において使用するための組成物を提供する。
【００１４】
ここで用いる場合、「被験体」は、温血動物好ましくは哺乳動物（ヒトを含む）を含むことを意図している。好適具体例において、この被験体は、霊長類である。更に好適な具体例において、霊長類は、ヒトである。
【００１５】
用語「ＬＨＲＨアンタゴニスト」は、ここで用いる場合、黄体形成ホルモンの放出が阻止されるように、黄体形成ホルモン放出ホルモンレセプターを阻害する化合物をいう。用語「ＬＨＲＨアンタゴニスト」は、ＬＨの放出が阻止されるようにＬＨＲＨ−Ｒを阻害する化合物をいう用語「ＬＨＲＨ−Ｒアンタゴニスト」と交換可能に用いることができる。ＬＨＲＨアンタゴニストは、当分野で記載されてきた；例えば、Ｆｏｌｋｅｒｓ等の米国特許第５，４７０，９４７号；Ｆｏｌｋｅｒｓ等のＰＣＲ公開Ｎｏ．ＷＯ８９／０１９４４；Ｈａｖｉｖの米国特許第５，４１３，９９０号；Ｈａｖｉｖの米国特許第５，３００，４９２号；Ｋｏｅｒｂｅｒ等の米国特許第５，３７１，０７０号；Ｈｏｅｇｅｒ等の米国特許第５，２９６，４６８号；Ｊａｎａｋｙ等の米国特許第５，１７１，８３５号；Ｃｏｙ等の米国特許第５，００３，０１１号；Ｃｏｙ等の米国特許第４，４３１，６３５号；Ｄｅ等の米国特許第４，９９２，４２１号；Ｒｏｅｓｋｅの米国特許第４，８５１，３８５号；Ｎｅｓｔｏｒ，Ｊｒ．等の米国特許第４，８０１，５７７号及びＲｏｅｓｋｅ等の米国特許第４，６８９，３９６号を参照されたい。好適なＬＨＲＨアンタゴニストは、低いヒスタミン放出活性（例えば、標準的イン・ビトロヒスタミン放出アッセイにおいて、ヒスタミン放出に関して、少なくとも３μｇ／ｍｌの、一層好ましくは少なくとも５μｇ／ｍｌの、更に好ましくは少なくとも１０μｇ／ｍｌのＥＤ５０）を有し且つ水溶性を示すものである。低いヒスタミン放出活性及び水溶性を有する好適なＬＨＲＨアンタゴニストには、１９９５年６月７日に出願された米国特許出願第０８／４８０，４９４号（その全内容を参考として本明細書中に援用する）に開示された化合物が含まれる。特に好適なＬＨＲＨアンタゴニストは、次の構造を含む：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨ（ここでは、ＰＰＩ−１４９と呼ぶ）（米国特許出願第０８／４８０，４９４号中に更に記載されている）。好ましくは、ヒスタミン放出活性を、Ｒｏｅｓｋｅの米国特許第４，８５１，３８５号に記載された方法によりアッセイする。候補のＬＨＲＨアンタゴニストのＬＨ放出の阻止における効力は、例えば、Ｃｏｒｂｉｎ及びＢｅａｔｔｉｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２：１（１９７５）に記載されたような動物モデルにおいてアッセイすることができる。このアッセイにおいて、候補の化合物のＬＨＲＨアンタゴニスト活性を、その化合物のラットにおける抗排卵活性（ＡＯＡ）を測定することによりアッセイする。
【００１６】
用語「ＬＨＲＨアゴニスト」は、ここで用いる場合、黄体形成ホルモンが放出されるように、黄体形成ホルモン放出ホルモンレセプターを刺激する化合物をいう（例えば、ＬＨＲＨの活性を真似る化合物）。ＬＨＲＨアゴニストは、天然のＬＨＲＨよりも大きいＬＨ放出活性を有することができる（「スーパーアゴニスト」という）。多くのＬＲＨＲアゴニスト及びスーパーアゴニストが、当分野で知られている。市販のＬＨＲＨアゴニストには、ロイプロリド（商品名：Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）；Ａｂｂｏｔｔ／ＴＡＰ）、ゴセレリン（商品名：Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）；Ｚｅｎｅｃａ）、ブセレリン（Ｈｏｅｃｈｓｔ）、トリプトレリン（デカペプチルとしても知られている、Ｄ−Ｔｒｐ−６−ＬＨＲＨ及びＤｅｂｉｏｐｈａｒｍ（登録商標）；Ｉｐｓｅｎ／Ｂｅａｕｆｏｕｒ）、ナファレリン（商品名「Ｓｙｎａｒｅｌ（登録商標）」；Ｓｙｎｔｅｘ）、ルトレリン（Ｗｙｅｔｈ）、シストレリン（Ｈｏｅｃｈｓｔ）、ゴナドレリン（Ａｙｅｒｓｔ）及びヒストレリン（Ｏｒｔｈｏ）が含まれる。好適なＬＨＲＨアゴニストは、ロイプロリド、ゴセレリン及びトリプトレリンである。
【００１７】
ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニストの総説としては、Ｂ．Ｈ．Ｖｉｃｋｅｒｙ等編（１９８４）「ＬＨＲＨ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ａｎａｌｏｇｓ：Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」ＭＴＰ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ペンシルベニア；及びＧ．Ｓｃｈａｉｓｏｎ（１９８９）Ｊ．ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍ．３３（４Ｂ）：７９５も参照されたい。本発明の方法において有用である典型的なＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニストには、ノナー及びデカペプチド並びにペプチド模倣物（天然のＬＨＲＨの構造を真似る）が含まれる。
【００１８】
「抗アンドロゲン」は、ここで用いる場合、アンドロゲンの放出又は作用に拮抗する化合物をいう。抗アンドロゲンは、当分野で公知であり（例えば、米国特許第４，３８６，０８０号参照）、市販されている（例えば、Ａｎｄｒｏｃｕｒ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ａ．Ｇ．の製品）。候補の抗アンドロゲンを、当分野で公知の方法により評価することができる（例えば、Ｇｏｏｓ等、（１９８２）「Ａｎ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  Ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎｓ」Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．，２３７：３３３−３４１を参照されたい）。抗アンドロゲンは、ステロイドであってもなくてもよい。この発明の方法において用いるのに好適な抗アンドロゲンには、非ステロイド系の抗アンドロゲン例えばフルタミド（４’−ニトロ−３’−トリフルオロメチルイソブチルアニリド；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈより商品名Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）で市販されている）、ビカルタミド及びニルタミドが含まれる。
【００１９】
用語「性ステロイド生合成のインヒビター」は、副腎の性ステロイド生合成のインヒビター（例えば、アミノグルテシミド）及び精巣の性ステロイド生合成のインヒビター（例えば、ケトコナゾール）、又はこれらの組合せを包含することを意図している。副腎の性ステロイド生合成のインヒビターを用いた場合、同時に、ヒドロコーチゾンを、正常な糖質コルチコイドレベルを維持するのに十分な量で、被験体に投与することが望ましい。
【００２０】
この発明の様々な面を、更に、以下の節で説明する。
【００２１】
（Ｉ．前立腺癌の治療方法）
この発明の方法は、一般に、腫瘍組織を除去し若しくは破壊する手順の実施やＬＨＲＨアゴニストの投与等の第２の療法と組み合わせてのＬＨＲＨアンタゴニストの投与を特徴とする。
【００２２】
この発明の一つの面は、治療を必要とする被験体における前立腺癌を治療する方法であって、その被験体にＬＨＲＨアンタゴニストを投与すること、及びその被験体に、前立腺腫瘍組織を除去し又は破壊する少なくとも一つの手順例えば根治的前立腺切除、冷凍手術、外部放射線療法（例えば、Ｘ線療法）又は組織内放射線療法（例えば、放射線シードの移植）を行なうことを含む方法に関係する。ＬＨＲＨアンタゴニスト療法の種類、投与量及び持続期間を、他の治療方法においてＬＨＲＨアゴニストの使用に付随するホルモン急増を生じないで、アンドロゲン分泌の有効な遮断が得られるように選択する。好ましくは、ＬＨＲＨアンタゴニストを、被験体に、前立腺腫瘍組織を除去し又は破壊する手順を行なう前に、投与する。例えば、ＬＨＲＨアンタゴニストを、根治的前立腺切除（又は、他の腫瘍組織を除去し又は破壊する手順）の前に、ネオアジュバントホルモンダウンステージング療法において用いることができる。ＬＨＲＨアンタゴニストの投与は、好ましくは、前立腺腫瘍組織を除去し又は破壊する手順を行なう前に、前立腺又は前立腺腫瘍組織を縮小させるのに十分な期間にわたる。ＬＨＲＨアンタゴニストの予備投与に適した期間は、典型的には、約１月〜約１年であり、一層好ましくは、約３〜６か月である。
【００２３】
この組合せ治療方法におけるＬＨＲＨアンタゴニストの使用は、抗アンドロゲンの更なる使用を必要としないように、アンドロゲン生成を十分に減じることが期待される。しかしながら、ある種の状況においては、抗アンドロゲンを使用することが望ましく、従って、他の具体例においては、この治療方法は、更に、前立腺腫瘍組織を除去し又は破壊する手順を行なう前に、抗アンドロゲンをＬＨＲＨアンタゴニストと組合せて被験体に投与することを含むことができる。ＬＨＲＨアンタゴニストの使用は、ＬＨＲＨアゴニストの使用に伴って生じるアゴニストにより誘導されたホルモン急増を回避するので、抗アンドロゲンをＬＨＲＨアンタゴニストと組合せて用いた場合には、抗アンドロゲンを用いる治療の投与量及び持続期間は、抗アンドロゲンをＬＨＲＨアゴニストと組合せて用いた場合と比べて減少するであろう。更に別の具体例において、この治療方法は、更に、性ステロイド生合成の一種以上のインヒビターを、ＬＨＲＨアンタゴニストと組合せて（適宜、更に、抗アンドロゲンと組み合わせて）、前立腺腫瘍組織を除去し又は破壊する手順を行なう前に、被験体に投与することを含むことができる。
【００２４】
この発明の他の面は、治療を必要とする被験体における前立腺癌を治療する方法であって、その被験体に、ＬＨＲＨアンタゴニストを投与すること；及び同時に又は続いて、その被験体に、ＬＨＲＨアゴニストを投与することを含む上記の方法に関係する。この組合せたＬＨＲＨアンタゴニスト及びＬＨＲＨアゴニスト療法の種類、投与量及び持続期間は、アゴニストにより誘導されたホルモン急増がＬＨＲＨアゴニストを単独で用いた場合と比べて減少し又は排除されるように選択する（下記の第ＩＩ説で更に議論する）。こうして、ＬＨＲＨアゴニストは、ＬＨＲＨアンタゴニスト投与の開始と同時に又は開始に続いて投与すべきであり、開始前ではない。好適具体例において、ＬＨＲＨアンタゴニストを、被験体に、ＬＨＲＨアゴニストをその被験体に投与する少なくとも１週間前に投与する。一度ＬＨＲＨアゴニスト療法を開始したならば、ＬＨＲＨアンタゴニスト療法を継続してもよい（即ち、アンタゴニストとアゴニストを同時投与することができる）し、ＬＨＲＨアンタゴニスト療法を停止してもよい（即ち、先ず、ＬＨＲＨアンタゴニストを単独で被験体に投与し、次いで、ＬＨＲＨアゴニストを単独でその被験体に投与する）。好適具体例において、ＬＨＲＨアンタゴニスト及びＬＨＲＨアゴニストを、１月〜１年にわたって同時投与し、一層好ましくは、約３〜６か月にわたって同時投与する。ある種の具体例においては、腫瘍組織を除去し又は破壊する手順（例えば、根治的前立腺切除、冷凍手術又は放射線療法）を、ＬＨＲＨアンタゴニスト及びＬＨＲＨアゴニストの投与後に行なう。
【００２５】
上記のように、ＬＨＲＨアンタゴニスト／ＬＨＲＨアゴニスト療法を更なる薬物と組み合わせることは必須ではないが、ある種の状況においては、ＬＨＲＨアンタゴニスト及びＬＨＲＨアゴニストを更に他の薬物例えば抗アンドロゲン及び／又は一種以上の性ステロイド生合成インヒビターと組み合わせるのが望ましい。
【００２６】
以下に一層詳細に論じるように、ＬＨＲＨアンタゴニストの（単独での又はＬＨＲＨアゴニストと組み合わせた）投与の好適な経路は、蓄積注射によるか又は他のゆっくり放出する若しくは持続性の送達方法によるものである。抗アンドロゲン投与の好適な経路は、経口投与である。根治的前立腺切除、冷凍手術又は放射線療法（外部又は組織内）を、標準的方法論を用いて行なうことができる。
【００２７】
本発明の方法を、男性被験体の前立腺癌の治療に、任意の癌のステージにおいて適用することができる（もっとも、ある種の治療方法は、特定の癌ステージに行なう方が一層好ましい）。前立腺癌のスクリーニング及び診断方法についての総説は、例えば、Ｇａｒｎｉｃｋ，Ｍ．（１９９３）Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １１８：８０３−８１８；及びＧａｒｎｉｃｋ，Ｍ．（１９９４）Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ２７０：７２−８１を参照されたい。前立腺癌は、一般に、４つの文字で分類するステージ：Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤに分けられた等級により評価される。ステージＡの腫瘍は、顕微鏡的であり；ステージＡ１は、比較的小さい領域内に限られた腫瘍を指し、よく分化した組織よりなるが、ステージＡ２の腫瘍は、もっと拡散しており且つそれ程よく分化していない。ステージＢの腫瘍は、直腸検査で触れるのに十分なだけ大きく、ステージＣの前立腺癌は、この腺中に広がっており、典型的には、前立腺の境界を越えて周囲の構造中に進んでいる。ステージＤの腫瘍は、例えば、リンパ節、骨、その他の器官に転移している。或は、腫瘍を、Ｔ１ａからＴ４ｂまで、段々に悪化する病気の等級により腫瘍をランク付けするＴＮＭステージングシステムにより段階付けすることができる（例えば、Ｔ１ｃの腫瘍は、前立腺特異的な抗原の上昇した血中レベルにより検出されたもので、触診できず、可視でない）。この発明の方法は、任意のステージの前立腺癌の治療において有用である。しかしながら、前立腺腫瘍組織の除去又は破壊のための手順を含む方法は、転移していない癌について用いるのが好ましいということは、当業者には認められよう。例えば、根治的前立腺切除は、好ましくは、ステージＡ、Ｂ及び幾らかのステージＣの腫瘍（即ち、腫瘍の成長は、前立腺の境界をそれ程超えていない）並びにステージＴ１ｃの腫瘍に対して用いられる。放射線療法（例えば、外部又は組織内）は、好ましくは、ステージＡ、Ｂ又はＣの腫瘍並びにＴ１ｃの腫瘍について用いられる。
【００２８】
この発明の治療方法の効力を評価するために、前立腺のサイズを、当分野で公知の方法例えば直腸検査、直腸超音波検査又は磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）により測定することができる。その上、前立腺腫瘍（及びあるならば、転移した腫瘍）のサイズ又は程度を、前立腺特異的な抗原の血液検査（以下に、更に、記載）、骨スキャニング、Ｘ線、骨格測定、静脈内腎盂造影、ＣＡＴスキャン、ＭＲＩ、物理的試験、バイオプシー等を含む公知の方法により評価することができる。手術を含む治療方法（例えば、ＬＨＲＨアンタゴニストを、根治的前立腺切除の前に投与するネオアジュバント療法）のために、腫瘍を、手術中に段階付けすることもできる（例えば、前立腺を手術中に試験することができ及び／又はバイオプシーを取って試験することができる）。従って、臨床用ステージング及び／又は手術用ステージングを用いて、病気の程度を評価することができる。この発明の方法によるＬＨＲＨアンタゴニストの利用は、ＬＨＲＨアゴニストを用いる方法論に比較して改善された腫瘍ステージ（根治的前立腺切除時点での評価）を生じると期待される。
【００２９】
前立腺癌の程度を評価する好適な方法は、被験体の血中の前立腺特異的な抗原（ＰＳＡ）のレベルをアッセイすることである。このＰＳＡ血液検査は、前立腺癌のスクリーニングのための適度に特異的な、鋭敏な、迅速な、そして安価な手段である。一般に、４ｎｇ／ｍｌを超える血中のＰＳＡレベルは、前立腺癌の存在を示唆すると考えられ、１０ｎｇ／ｍｌを超えるレベルは、特に、癌を示すものである。この発明の方法によるＬＨＲＨアンタゴニストを用いる治療を受けている被験体に対して、ＰＳＡの予備治療レベルを確立することができ、この治療の効力を、被験体の血中ＰＳＡレベルを定期的にモニターすることにより評価することができる（減少したＰＳＡレベルを、この治療の効力の指標として利用する）。ＰＳＡの最下点（即ち、ＰＳＡレベルが、ＬＨＲＨアンタゴニストを用いる更なる治療によっても更には減少しない点）を、第２の治療例えば前立腺腫瘍組織を除去し又は破壊する手順（例えば、根治的前立腺切除、冷凍手術及び／又は放射線療法）の実施を始めるための指標点として用いることができる。ＰＳＡ最下点は、ＬＨＲＨアンタゴニストを用いるならば、ホルモン急増がＬＨＲＨアンタゴニストの使用により回避されるので、ＬＨＲＨアゴニストを用いる場合に比べて一層速やかに到達されるであろうことが予想される。
【００３０】
更に或は別法として、性ホルモンの血漿濃度をモニターして薬物療法の効力を評価することができる。ホルモン、例えばテストステロン、ジヒドロテストステロン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、ＤＨＥＡ硫酸、アンドロスト−５−エン−３β、１７β−ジオール及びエストロゲン１７β−エストラジオールの濃度は、すべて、当業者に公知の方法により測定することができる（例えば、Ｆ．Ｌａｂｒｉｅ等（１９８３）Ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ４：５７９を参照されたい）。好ましくは、テストステロン及びジヒドロテストステロンの減少したレベルを、治療の効力の指標として用いる。
【００３１】
Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｊｅｃｔにより開発された前立腺についての応答基準（例えば、Ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ，１：３７５−３８２参照）を用いても、治療の効力を評価することができる。腫瘍組織を除去し又は破壊する手順（例えば、根治的前立腺切除、冷凍手術及び／又は放射線療法）を含む治療方法に対しては、ＬＨＲＨアンタゴニストを、前立腺又は前立腺腫瘍のサイズが減少し及び／又は血中のＰＳＡレベルが減少するまで、この手順を行なう前に投与するのが好ましい。
【００３２】
この発明の方法は、特に、前立腺癌の治療への適用について記載してあるが、これらの方法が、両性のヒト又は動物における他の性ホルモン依存性の癌（例えば、卵巣癌又は乳癌）の治療にも適用できることは、当業者には認められよう。かかる場合には、腫瘍組織の外科的除去を含むステップを含む方法は、治療すべき特定の癌の腫瘍組織の除去のためにデザインされる。
【００３３】
（ＩＩ．アゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止する方法）
この発明の他の面は、如何なる臨床環境にせよ（例えば、ホルモン依存性の癌例えば前立腺癌、卵巣癌又は乳癌のＬＨＲＨアゴニストによる治療、子宮内膜症のＬＨＲＨアゴニストによる治療、良性の前立腺肥大のＬＨＲＨアゴニストによる治療等）、ＬＨＲＨアゴニスト療法により生じるアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止する方法に関係する。ここで用いる場合、用語「アゴニストにより誘導されたホルモン急増」（例えば、「アゴニストにより誘導されたテストステロン急増」）は、ＬＨＲＨアゴニストの投与により生じて、霊長類において数日間続く、性腺刺激性のステロイドホルモンの分泌（例えば、テストステロンの分泌）の一時的な増加をいうことを意図している。ここで用いる場合、用語「アゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止する」は、性腺刺激性のステロイドホルモンの分泌の等級を減じることをいうことを意図している。この阻止は、部分的であってよいが、一層好ましくは、完全なホルモン急増の阻止である。ここに示すように、この発明の方法は、ホルモン急増の完全な排除を可能にする。これらの方法は、一般に、ＬＨＲＨアゴニスト療法を必要とする被験体に、ＬＨＲＨアンタゴニストをＬＨＲＨアゴニストと組み合わせて投与することを含む。種々の具体例において、この発明の方法は、特定のＬＨＲＨアンタゴニスト処方物、特定のＬＨＲＨ投薬養生法及び／又は特定の型のＬＨＲＨアンタゴニストの利用を含む。
【００３４】
一具体例において、アゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止するためのこの発明の方法は、下記を含む：
被験体に、ＬＨＲＨアンタゴニストを、持続性放出用処方物にて投与し；そして
その被験体に、ＬＨＲＨアゴニストを投与し；
これらにより、アゴニストにより誘導されたホルモン急増をその被験体において阻止する。
【００３５】
好適具体例において、ＬＨＲＨアンタゴニストの持続性放出用処方物を、ＬＨＲＨアゴニストの投与前に、少なくとも約１４日間（例えば、約１４〜２８日間又は１か月間）連続して投与する。ＬＨＲＨアンタゴニストの投与は、ＬＨＲＨアゴニストの投与前に停止してもよいし、或は、ＬＨＲＨアンタゴニスト治療とＬＨＲＨアゴニスト治療に重複期間があってもよい。一具体例において、この重複は、約１〜３日間であり、好ましくは、１日間である。他の具体例において、この重複は、約４〜１０日間であり、好ましくは、約７日間である。
【００３６】
ここで用いる場合、用語「持続性放出用処方物」は、ＬＨＲＨアンタゴニストの被験体への一定期間（好ましくは、数日〜数週間）にわたる連続的送達を可能にする処方物を包含することを意図している。かかる処方物は、典型的には、皮下又は筋肉中に投与され、被験体中で予め決めた量の薬物のある時間にわたっての継続的で安定した放出を与える。ＬＨＲＨアンタゴニストの持続性放出用処方物は、例えば、ポリラクチドポリマー、ポリグリコリドポリマー及びポリラクチド／ポリグリコリドコポリマーよりなる群から選択するポリマーを含む処方物である（例えば、薬物は、ポリマー又はコポリマーを含むマイクロカプセル内にカプセル封入される）。かかる持続性放出用処方物（蓄積注射に適している）は、当分野では、ＬＨＲＨアゴニスト例えばロイプロリドの投与のために公知である（例えば、米国特許第４，６７７，１９１号及び第４，７２８，７２１号を参照されたい；処方物は、更に、下記の第ＩＩＩ節にも記載されている）。これらの持続性放出用処方物を配合して、予め決めた期間にわたる薬物の送達を与えることができる。他の具体例において、ＬＨＲＨアンタゴニストの持続性放出用処方物は、浸透ポンプ中に処方物を含む（即ち、ＬＨＲＨ処方物は、浸透ポンプ内に封入される）。かかる浸透ポンプ（予め決めた量の薬物の予め決めた期間にわたる放出を与えるように配合し得るもの）は、当分野で公知である（例えば、カリフォルニア、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ在、Ａｌｚａより市販されているＡｌｚｅｔポンプ）。持続性放出用処方物により放出されるＬＨＲＨアンタゴニストの投薬量は、好ましくは、約１５〜３００μｇ／ｋｇ／日であり、一層好ましくは、１５〜２００μｇ／ｋｇ／日であり、更に一層好ましくは、１５〜１００μｇ／ｋｇ／日である。実施例４に示すように、アゴニストにより誘導されたホルモン急増の完全な排除が、ＬＨＲＨアンタゴニスト予備治療により達成された。
【００３７】
持続性放出用処方物での投与に好適なＬＨＲＨアンタゴニストは、次の構造を有する：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨ（ここでは、ＰＰＩ−１４９と呼ぶ）。ＬＨＲＨアゴニストは、当分野で公知の多くのＬＨＲＨアゴニストの一つ例えばロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、ルトレリン、シストレリン、ゴナドレリン又はヒストレリンであってよい。好適なＬＨＲＨアゴニストは、ロイプロリド、ゴセレリン及びトリプトレリンであり、最も好ましくは、ロイプロリドである。好適具体例において、被験体は、霊長類であり、最も好ましくはヒトである。
【００３８】
他の具体例において、アゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止する方法は、下記を含む：
被験体に、ＬＨＲＨアンタゴニストを、少なくとも１４日間にわたって、約１５〜３００μｇ／ｋｇ／日の投与量で投与し；そして
被験体に、ＬＨＲＨアゴニストを投与し；
これらにより、この被験体において、アゴニストにより誘導されたホルモン急増が阻止される。
【００３９】
一層好ましくは、ＬＨＲＨアンタゴニストを、約１５〜２００μｇ／ｋｇ／日の投与量で、尚一層好ましくは、１５〜１００μｇ／ｋｇ／日の投与量で投与する。好ましくは、ＬＨＲＨアンタゴニストを、持続性放出用処方物を用いて（例えば、上記のように、ポリマーマイクロカプセル又は浸透ポンプ内に封入して）連続的に投与する。
【００４０】
ＬＨＲＨアンタゴニスト投与は、ＬＨＲＨアゴニストを投与する前に停止してよいし、或は、ＬＨＲＨアンタゴニスト治療とアゴニスト治療の重複があってもよい（例えば、約１〜３日間（好ましくは、１日間）の重複、又は約４〜７日間（好ましくは、約７日間）の重複）。この方法での使用に好適なＬＨＲＨアンタゴニストは、ＰＰＩ−１４９である。ＬＨＲＨアゴニストは、例えば、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、ルトレリン、シストレリン、ゴナドレリン又はヒストレリンであってよい。好適なＬＨＲＨアゴニストは、ロイプロリド、ゴセレリン及びトリプトレリンであり、最も好ましくは、ロイプロリドである。好適具体例において、被験体は、霊長類であり、最も好ましくは、ヒトである。
【００４１】
更に別の具体例において、アゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止する方法は、下記を含む：
被験体に、次の構造を有するＬＨＲＨアンタゴニストを投与し：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨ；そして
その被験体に、ＬＨＲＨアゴニストを投与し；
これらにより、この被験体において、アゴニストにより誘導されたホルモン急増が阻止される。
【００４２】
好ましくは、ＬＨＲＨアンタゴニストを、少なくとも１４日の期間にわたって投与する。好ましくは、ＬＨＲＨアンタゴニストの投薬量は、約１５〜３００μｇ／ｋｇ／日であり、一層好ましくは、約１５〜２００μｇ／ｋｇ／日であり、尚一層好ましくは、１５〜１００μｇ／ｋｇ／日である。好ましくは、ＬＨＲＨアンタゴニストを、持続性放出用処方物を用いて（例えば、上記のように、ポリマーマイクロカプセル又は浸透ポンプ内に封入して）連続的に投与する。
【００４３】
ＬＨＲＨアンタゴニスト投与は、ＬＨＲＨアゴニストを投与する前に停止してよいし、或は、ＬＨＲＨアンタゴニスト治療とアゴニスト治療の重複があってもよい（例えば、約１〜３日間（好ましくは、１日間）の重複、又は約４〜７日間（好ましくは、約７日間）の重複）。ＬＨＲＨアゴニストは、例えば、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、ルトレリン、シストレリン、ゴナドレリン又はヒストレリンであってよい。好適なＬＨＲＨアゴニストは、ロイプロリド、ゴセレリン及びトリプトレリンであり、最も好ましくは、ロイプロリドである。好適具体例において、被験体は、霊長類であり、最も好ましくは、ヒトである。
【００４４】
特に好適な具体例において、アゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止する方法は、下記を含む：
被験体に、構造式：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨを有するＬＨＲＨアンタゴニストを、約１５〜３００μｇ／ｋｇ／日の投薬量で、持続性放出用処方物にて、少なくとも１４日の期間にわたって投与し；そして
被験体に、ＬＨＲＨアゴニストを投与し；
これらにより、被験体において、アゴニストにより誘導されたホルモン急増が阻止される。
【００４５】
一層好ましくは、ＬＨＲＨアンタゴニストの投薬量は、約１５〜２００μｇ／ｋｇ／日であり、尚一層好ましくは、約１５〜１００μｇ／ｋｇ／日である。好ましくは、持続性放出用処方物は、ポリラクチドポリマー、ポリグリコリドポリマー及びポリラクチド／ポリグリコリドコポリマーよりなる群から選択するポリマーを含む処方物であり、又は浸透ポンプ内に処方物を含む。ＬＨＲＨアンタゴニストの投与は、ＬＨＲＨアゴニストを投与する前に停止してよいし、或は、ＬＨＲＨアンタゴニスト治療とアゴニスト治療の重複があってもよい（例えば、約１〜３日間（好ましくは、１日間）の重複、又は約４〜７日間（好ましくは、約７日間）の重複）。ＬＨＲＨアゴニストは、例えば、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、ルトレリン、シストレリン、ゴナドレリン又はヒストレリンであってよい。好適なＬＨＲＨアゴニストは、ロイプロリド、ゴセレリン及びトリプトレリンであり、最も好ましくは、ロイプロリドである。好適具体例において、被験体は、霊長類であり、最も好ましくは、ヒトである。
【００４６】
これらのアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止する方法の特定の下位の具体例において、この発明は、「慢性中の急性」のホルモン急増現象を阻止する方法を提供する。この「慢性中の急性」のホルモン急増現象は、ＬＨＲＨアゴニスト療法を受けている被験体への、最初のＬＨＲＨアゴニストの投与に伴う最初のホルモン急増が生じた後のＬＨＲＨアゴニストの各再投与に伴って起こり得るホルモンレベルの周期的な増加をいう。この発明は、ＬＨＲＨアゴニスト療法を必要とする被験体においてＬＨＲＨアゴニスト療法により引き起こされた「慢性中の急性」のアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止する方法であって、下記を含む該方法を提供する：
被験体に、ＬＨＲＨアゴニストを、規則的な間隔で投与すること；及び
各間隔中に、被験体に、「慢性中の急性」のアゴニストにより誘導されたホルモン急増がその被験体において阻止されるようにＨＬＲＨアンタゴニストを、ＬＨＲＨアゴニストと同時投与すること。
【００４７】
ＬＨＲＨアゴニストを投与する規則的な間隔は、例えば、月毎又は週毎の間隔であってよい。この発明の方法により、ＬＨＲＨアンタゴニストを、これらの間隔で（例えば、月毎又は週毎）、被験体に同時投与する。「各間隔中の」ＬＨＲＨアンタゴニストの同時投与は、ＬＨＲＨアンタゴニストを、被験体に、ＬＨＲＨアゴニストと同時に投与することを含むことを意図している（例えば、ＬＨＲＨアゴニスト及びＬＨＲＨアンタゴニストの各々を、単一の注射（月毎又は週毎）として投与することができる（それぞれ同時に））。その上、「各間隔中の」ＬＨＲＨアンタゴニストの同時投与は、ＬＨＲＨアンタゴニストを、被験体に、ＬＨＲＨアゴニストの再投与をする前のある期間にわたって投与する（そしてできるだけＬＨＲＨアゴニストの再投与の停止後の期間に継続する）ことを含むことを意図している。例えば、ＬＨＲＨアゴニスト再投与は、月一回の単一の注射を含むであろう。「慢性中の急性」のアゴニストにより誘導されたホルモン急増を阻止するために、ＬＨＲＨアンタゴニストの投与は、単一のＬＨＲＨアゴニスト注射の前に、短期間（例えば、１〜５日間）に始めることができ、ＬＨＲＨアンタゴニスト投与は、ＬＨＲＨアゴニスト注射の日の間継続することができるし、必要ならば、ＬＨＲＨアゴニスト注射後の短期間（例えば、１〜５日間）にわたって継続することができる。継続的にＬＨＲＨアンタゴニストを被験体にこの期間中投与するには、ＬＨＲＨアンタゴニストの毎日の注射を行なうことができ又は、別法として、ＬＨＲＨアンタゴニストのゆっくり放出される処方物（これは、この期間中、被験体におけるＬＨＲＨアンタゴニストの継続的放出を与える）を用いることができる。
【００４８】
好ましくは、ＬＨＲＨアンタゴニストを、約１５〜３００μｇ／ｋｇ／日の投薬量で、一層好ましくは、約１５〜２００μｇ／ｋｇ／日の投薬量で、尚一層好ましくは、約１５〜１００μｇ／ｋｇ／日の投薬量で同時投与する。この方法における使用に好適なＬＨＲＨアンタゴニストは、次の構造を有する：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨ。好適なＬＨＲＨアゴニストには、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、ルトレリン、シストレリン、ゴナドレリン及びヒストレリンが含まれる（最も好ましくは、ロイプロリドである）。好適具体例において、被験体は、霊長類（好ましくは、ヒト）である。
【００４９】
（ＩＩＩ．製薬組成物）
この発明の方法における使用に適したＬＨＲＨアンタゴニストを、被験体への投与に適した製薬組成物に取り込ませることができる。好ましくは、ＬＨＲＨアンタゴニストを単独で製薬組成物中に配合する。もっとも、ある種の具体例においては、ＬＨＲＨアンタゴニストを、一種以上の他の薬物例えばＬＨＲＨアゴニスト、抗アンドロゲン及び／又は性ステロイド生合成インヒビターと組み合わせることができる（集合的に、「組合せ薬物」と呼ぶ）。好適具体例において、製薬組成物は、ＬＨＲＨアンタゴニスト及び製薬上許容し得るキャリアーを含む。
【００５０】
「治療上有効な量」は、所望の結果を達成するのに有効な量（投薬量及び必要な期間）をいう。ＬＨＲＨアンタゴニストの治療上有効な量は、病気の状態、その個体の年齢及び体重、並びにＬＨＲＨアンタゴニストの（単独の又は一種以上の組合せ薬物と組み合わせての）その個体において所望の応答を誘出する能力等の因子によって変化し得る。投薬養生法を調節して、最適の治療応答を与えるようにすることができる。治療上有効な量は又、アンタゴニストの如何なる毒性又は有害な効果よりも治療上の有益な効果が勝っているものである。ＬＨＲＨアンタゴニストの治療上有効な量の非制限的範囲は、０．０１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇである。投薬量の値は、軽減すべき病気の重さによって変わり得るということは、注意すべきである。更に、如何なる特定の個体についても、特定の投薬養生法が、その個体の必要により及びこれらの組成物を投与し又は投与を管理する専門家の判断に従って、期間中、調節されるべきであること及びここに示した投薬量の範囲は、単なる例示であって請求の範囲に記載した組成物の範囲又は実施を制限することを意図したものでないことは、理解されるべきである。アゴニストにより誘導されたホルモン急増の抑制のために、ＬＨＲＨアンタゴニストの好適な投薬量は、第ＩＩ節に記載したとおりである。
【００５１】
ここで用いる場合、「製薬上許容し得るキャリアー」は、生理学的に適合性の任意のすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌及び抗カビ剤、等張剤及び吸収遅延剤等を包含する。好ましくは、このキャリアーは、静脈投与、筋肉投与、皮下投与又は非経口投与（例えば、注射）に適している。投与の経路に依存して、活性化合物を、その化合物を不活性化し得る酸その他の自然条件からその化合物を保護する物質で被覆することができる。
【００５２】
ＬＨＲＨアンタゴニストは、当分野で公知の種々の方法により投与することができる。好適具体例において、ＬＨＲＨアンタゴニストを、時間放出性処方物（持続性放出用処方物とも呼ばれる）にて、例えば、ゆっくり放出するポリマーを含む組成物又は蓄積注射に適した組成物にて投与する。活性化合物を、その化合物を急速な放出から保護するキャリアー例えば制御された放出用処方物と共に調製することができる（移植物、経皮性パッチ及び微小カプセル封入送達システムを含む）。生物分解性の生体適合性ポリマー例えばエチレンビニルアセテート、ポリアンヒドライド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸及びポリ乳酸、ポリグリコール酸コポリマー（ＰＬＧ）を用いることができる。かかる処方物の調製のための多くの方法が、特許化され又は一般に当業者に知られている。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，ニューヨーク、１９７８を参照されたい。特に好適な処方物には、制御された放出用組成物例えばロイプロリド（商品名：Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））の投与用として当分野で公知のもの例えばマイクロカプセル（米国特許第４，６５２，４４１号及び４，９１７，８９３号）、注射用処方物（米国特許第４，８４９，２２８号）、マイクロカプセル又は注射用処方物の作製に有用な乳酸−グリコール酸コポリマー（米国特許第４，６７７，１９１号及び第４，７２８，７２１号）及び水溶性ポリペプチド用の持続性放出用組成物（米国特許第４，６７５，１８９号）が含まれる。
【００５３】
適当に配合した場合、ＬＨＲＨアンタゴニストを、例えば、不活性な希釈剤又は同化可能な食べられるキャリアーを用いて経口投与することができる。ＬＨＲＨアンタゴニスト及び他の成分は又、固い若しくは柔らかい殻のゼラチンカプセルに封入し、錠剤中に圧縮し、又は直接被験体の食事に取り込ませることもできる。経口の治療用の投与のために、ＬＨＲＨアンタゴニストを、賦形剤と共に取り込ませることができ、摂取可能な錠剤、口内錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハース等の形態で用いることができる。これらの組成物及び調製物中のＬＨＲＨアンタゴニストのパーセンテージは、当然、変化し得るものである。かかる治療上有用な組成物におけるＬＨＲＨアンタゴニストの量は、適当な投薬量が得られるようなものである。
【００５４】
ＬＨＲＨアンタゴニストを（単独で又は一種以上の組合せ薬物と共に）非経口投与以外によって投与するためには、この化合物を、その不活性化を防止する物質で被覆するか又は該物質と同時投与することが必要であろう。例えば、ＬＨＲＨアンタゴニストを、適当なキャリアー例えばリポソーム又は希釈剤にて被験体に投与することができる。製薬上許容し得る希釈剤には、塩溶液及び緩衝剤水溶液が含まれる。リポソームには、水中油中水ＣＧＦエマルジョン並びに従来のリポソームが含まれる（Ｓｔｒｅｊａｎ等（１９８４）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．７：２７）。製薬上許容し得るキャリアーには、無菌の水溶液又は分散及び無菌の注射用溶液又は分散を即座に調製するための無菌の粉末が含まれる。かかる製薬上活性な物質のための媒質及び薬剤の利用は、当分野で周知である。如何なる従来の媒質又は薬剤でも活性化合物と不適合でない限り、この発明の製薬組成物におけるそれらの利用は、意図されている。補助的活性化合物も、これらの組成物に取り込むことができる。
【００５５】
治療用組成物は、典型的には、製造及び貯蔵条件下で無菌且つ安定でなければならない。この組成物は、高い薬物濃度に適した溶液、ミクロエマルジョン、リポソーム又は他の整った構造に配合することができる。キャリアーは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）及びこれらの適当な混合物を含む溶媒又は分散媒であってよい。適当な流動性を、例えば、レシチン等のコーティングの利用により、必要な粒子サイズの維持により（分散の場合）、そして界面活性剤の利用によって維持することができる。多くの場合に、等張剤例えば糖質、ポリアルコール例えばマンニトール、ソルビトール、又は塩かナトリウムを組成物中に含むのが好ましい。注射用組成物の延長された吸収を、吸収を遅らせる薬剤例えばモノステアレート塩及びゼラチンを組成物中に含有することにより達成することができる。
【００５６】
無菌の注射用溶液を、活性化合物（即ち、ＬＨＲＨアンタゴニスト）を、必要な量で、適当な溶媒に、上記の成分の一種又は組合せと共に取り込み（必要ならば）、その後、濾過除菌することにより調製することができる。一般に、分散は、活性化合物を、基礎的分散媒及び上記の内の必要な他の成分を含む無菌のビヒクルに取り込ませることにより調製する。無菌の注射用溶液の調製のための無菌の粉末の場合には、調製の好適な方法は、真空乾燥及び凍結乾燥であり、これは、活性成分の粉末に任意の更なる所望の成分（予めフィルター除菌したその溶液由来のもの）を加えたものを生成する。
【００５７】
投薬養生法は、最適な治療応答を与えるように調節することができる。例えば、単一の巨丸剤を投与することができ、幾つかの分割した投与量を時間をかけて投与することができ、又は投与量を治療状況の緊急性の指示に比例させて増減させることができる。非経口投与用組成物を、投与が楽なように及び均一な投薬のために投薬単位形態で配合することは、特に有利である。投薬単位形態は、ここで用いる場合、治療すべき哺乳動物被験体への単一の投薬に適合された物理的に別々の単位をいう；各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された活性化合物の前以て決定した量を所望の製薬キャリアーと共に含む。この発明の投薬単位形態についての詳細は、（ａ）活性化合物のユニークな特性及び達成すべき特定の治療効果、並びに（ｂ）かかる活性化合物を個体における感受性の治療のために調合する技術に固有の限界により指図され且つこれらに直接依存する。
【００５８】
この発明を、下記の実施例により更に説明するが、これらは、制限するものと解釈すべきではない。この出願中で引用されるすべての参考文献、特許及び公開された特許出願の内容を、参考として本明細書中に援用する。
【実施例】
【００５９】
（実施例１）
局所的前立腺腫瘍（例えば、ステージＢ）を有するヒト被験体を、下記のようにこの発明の方法により治療する；
低いヒスタミン放出活性を有するＬＨＲＨアンタゴニストを、乳酸／グリコール酸コポリマーのマイクロカプセル（米国特許第４，８４９，２２８に記載されたようにして製造）にて１０ｍｇのＬＨＲＨアンタゴニストを筋肉注射により、蓄積処方物にて投与し、或は、連続的薬物送達に適したポンプを用いて投与する。更なる蓄積注射を、各月に投与し、典型的には、３〜６か月の全治療期間にわたって投与する（もっとも、個体の必要に応じて及び治療を管理する専門家の判断により、もっと長い治療期間を用いることはできる）。前立腺腫瘍のサイズ及び進行を、直腸の超音波診断、直腸検査及び前立腺特異的な抗原のアッセイによりモニターする。根治的前立腺切除、冷凍手術又は放射線療法（外部又は組織内）を、前立腺腫瘍のサイズが減少し及び／又はＰＳＡ最下点に達したときに、標準的技術により行なう。ＬＨＲＨアンタゴニスト投与を、根治的前立腺切除、冷凍手術又は放射線療法の後に、その個体の必要に応じて及び治療を管理する専門家の判断により、継続することができる。
【００６０】
（実施例２）
局所的（例えば、ステージＢ）前立腺癌を有するヒト被験体を、実施例１に記載したようにＬＨＲＨアンタゴニストを用いて治療する。ＬＨＲＨアンタゴニストを用いる治療の１か月後に、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ロイプロリド、ゴセレリン又はトリプトレリン）を投与する。例えば、ロイプロリドを、乳酸／グリコール酸コポリマーのマイクロカプセル（米国特許第４，８４９，２２８に記載されたようにして製造）にて、７．５ｍｇのロイプロリドの筋肉注射による蓄積処方物にて投与する。フルタミドの経口投与（８時間毎に２５０ｍｇ）も開始する。ＬＨＲＨアンタゴニストを用いる治療を、被験体がＬＨＲＨアンタゴニスト、ロイプロリド及びフルタミドの組合せで治療されるように継続する。前立腺腫瘍の進行を、実施例１に記載したようにしてモニターする。もし必要であれば、前立腺腫瘍のサイズ及び進行を減じ又はＰＳＡ最下点に達するのに十分な期間（例えば、３〜６か月）の後に、根治的前立腺切除、冷凍手術又は放射線療法（外部又は組織内）を、標準的技術により行なう。
【００６１】
（実施例３）
転移した（例えば、ステージＤ）前立腺癌を有するヒト被験体を、実施例２に記載したようにＬＨＲＨアンタゴニストを用いて１か月間治療し、その後は、ＬＨＲＨアンタゴニスト治療を中止して、その被験体を、更に、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ロイプロリド、ゴセレリン又はトリプトレリン）と抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）の組合せを用いて、やはり実施例２に記載のようにして治療し、こうして、ＬＨＲＨアゴニストの使用により生じると予想されるアゴニストにより誘導されたテストステロン急増を改善する。
【００６２】
（実施例４）
この実施例においては、血漿のテストステロンレベルを、ＬＨＲＨアンタゴニストとＬＨＲＨアゴニストの組合せを用いて処理した成体の雄のラット又はカニクイザルにおいて測定して、ＬＨＲＨアンタゴニストでの前処理が通常ＬＨＲＨアゴニストの投与により誘導されるアゴニストにより誘導されたテストステロン急増を阻止し得るかどうかを測定した。
【００６３】
実験の第１のシリーズにおいて、成体の雄のラットに、先ず、下記の構造を有するＬＨＲＨアンタゴニストを投与した：
Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ１，４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｐａｌ３，Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ５，Ｄ−Ａｓｎ６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，Ｄ−Ａｌａ１０−ＬＨＲＨ（ここでは、ＰＰＩ−１４９と呼ぶ）。ＰＰＩ−１４９を皮下の連続的浸透ミニポンプ（例えば、カリフォルニア、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ在、Ａｌｚａ）により、１５μｇ／ｋｇ／日又は５０μｇ／ｋｇ／日の投与量にて投与した。ＰＰＩ−１４９の投与を、全部で１５〜２８日間、幾つかの異なるプロトコールに従って続けた。ロイプロリド（商品名：Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））を１．８μｇ／ｋｇ／日で放出する第２のポンプを、前以て移植したＰＰＩ−１４９を放出するポンプと０、１又は７日間重複ように移植した。幾つかの独立した実験の結果を図１〜４に示す。
【００６４】
図１に示した実験において、ＰＰＩ−１４９（１５μｇ／ｋｇ／日又は５０μｇ／ｋｇ／日）を、浸透ポンプにより、２８日間投与してから、このポンプを取り出し、ロイプロリド（１．８μｇ／ｋｇ／日）を投与する第２のポンプを、アンタゴニスト処理とアゴニスト処理との間で重複がないように移植した。血漿のテストステロンレベル（ｎｇ／ｍｌ）を、ＰＰＩ−１４９単独の延長した投与及びその後のＰＰＩ−１４９ポンプのロイプロリドポンプでの置き替えの間中測定した。図１のグラフに示した結果は、５０μｇ／ｋｇ／日のＰＰＩ−１４９が、アゴニスト処理前に投与され且つアンタゴニスト処理とアゴニスト処理とに何ら重複がなかった場合において、血漿テストステロンレベルを去勢動物レベルに抑制し、ロイプロリド誘導されたテストステロン急増を防止したことを示している。
【００６５】
図２に示した実験において、ＰＰＩ−１４９（５０μｇ／ｋｇ／日）を、浸透ポンプにより、１５日間にわたって投与してから、ロイプロリド（１．８μｇ／ｋｇ／日）を投与する第２のポンプを、アンタゴニスト処理とアゴニスト処理とが１日重複するように移植した（即ち、第１のＰＰＩ−１４９放出ポンプを、第２のロイプロリド放出ポンプの移植の１日後に取り出した）。血漿のテストステロンレベルを、ＰＰＩ−１４９単独の延長した投与及びその後のロイプロリドを単独で投与したときのＰＰＩ−１４９ポンプの除去の間中測定した。図２のグラフに示した結果は、５０μｇ／ｋｇ／日のＰＰＩ−１４９が、アゴニスト処理前に投与され且つアンタゴニスト処理とアゴニスト処理とに１日重複があった場合において、血漿テストステロンレベルを去勢動物レベルに抑制し、ロイプロリド誘導されたテストステロン急増を防止したことを示している。
【００６６】
図３に示した実験において、ＰＰＩ−１４９（１５μｇ／ｋｇ／日又は５０μｇ／ｋｇ／日）を、浸透ポンプにより、２８日間にわたって投与してから、ロイプロリド（１．８μｇ／ｋｇ／日）を投与する第２のポンプを、アンタゴニスト処理とアゴニスト処理とが１日重複するように移植した（即ち、第１のＰＰＩ−１４９放出ポンプを、第２のロイプロリド放出ポンプの移植の１日後に取り出した）。血漿のテストステロンレベルを、ＰＰＩ−１４９単独の延長した投与及びその後のロイプロリドを単独で投与したときのＰＰＩ−１４９ポンプの除去の間中測定した。図３のグラフに示した結果は、５０μｇ／ｋｇ／日のＰＰＩ−１４９が、アゴニスト処理前に投与され且つアンタゴニスト処理とアゴニスト処理とに１日重複があった場合において、血漿テストステロンレベルを去勢動物レベルに抑制し、ロイプロリド誘導されたテストステロン急増を防止したことを示している。
【００６７】
図４に示した実験において、ＰＰＩ−１４９（１５μｇ／ｋｇ／日又は５０μｇ／ｋｇ／日）を、浸透ポンプにより、２８日間にわたって投与してから、ロイプロリド（１．８μｇ／ｋｇ／日）を投与する第２のポンプを、アンタゴニスト処理とアゴニスト処理とが７日間重複するように移植した（即ち、第１のＰＰＩ−１４９放出ポンプを、第２のロイプロリド放出ポンプの移植の７日後に取り出した）。血漿のテストステロンレベルを、ＰＰＩ−１４９単独の延長した投与及びその後のロイプロリドを単独で投与したときのＰＰＩ−１４９ポンプの除去の間中測定した。図４のグラフに示した結果は、５０μｇ／ｋｇ／日のＰＰＩ−１４９が、アゴニスト処理前に投与され且つアンタゴニスト処理とアゴニスト処理とに７日間重複があった場合において、血漿テストステロンレベルを去勢動物レベルに抑制し、ロイプロリド誘導されたテストステロン急増を防止したことを示している。
【００６８】
こうして、成体の雄のラットにおいて、５０μｇ／ｋｇ／日のＰＰＩ−１４９は、ＰＰＩ−１４９をＬＨＲＨアゴニストの投与の０、１又は７日前に投与した場合には、ＬＨＲＨアゴニストの投与により誘導されるテストステロン急増を防止することができる。
【００６９】
実験の第２のシリーズにおいて、雄のカニクイザルにＬＨＲＨアンタゴニストＰＰＩ−１４９を、皮下の連続的浸透ポンプ（Ａｌｚｅｔポンプ；カリフォルニア、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ在、Ａｌｚａ）により、０、３０、１００又は３００μｇ／ｋｇ／日の投与量で、２８日間投与した。２８日目に、ポンプを取り出して、蓄積物、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）の持続性放出（１か月）用処方物の単一筋肉内投与（０．１６ｍｇ／ｋｇに等しい）をこれらのサルに投与した。このロイプロリドの投与量は、ヒトの前立腺癌の治療で用いる量（０．１ｍｇ／ｋｇ）の１．６倍であり、子宮内膜症の治療で用いる量（０．０５ｍｇ／ｋｇ）の３．２倍である。
【００７０】
図５にグラフで示したこれらの実験の結果は、ＰＰＩ−１４９の１００μｇ／ｋｇ／日の投与量は、治療の最初の２日間以内に迅速で完全な医療的去勢を誘導することを示している。更に、同量のＰＰＩ−１４９は、典型的にＬｕｐｒｏｎ（登録商標）の蓄積処方物により生じるテストステロン急増の完全な遮断を誘導することができる。ロイプロリドの高投与量をこれらの実験で用いたので（即ち、臨床的に用いられる投与量の１．６〜３．２倍）、ＰＰＩ−１４９を用いる同じ治療プロトコールは、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）の３か月の蓄積処方物並びにＺｏｌａｄｅｘ（登録商標）（ゴサレリン）及び他のＬＨＲＨアゴニスト例えばトリプトレリン（デカペプチル；Ｄ−Ｔｒｐ−６−ＬＨＲＨ）（これらは、現在、市販されている）の１か月及び３か月の蓄積処方物により誘導されるアゴニストにより誘導されたテストステロン急増をブロックするであろう。
【００７１】
（同等物）
当業者は、ここに記載したこの発明の特定の具体例の多くの同等物を認識し、常例的実験を用いて確認することができるであろう。かかる同等物は、後記の請求の範囲により包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】図１は、ＬＨＲＨアンタゴニストＰＰＩ−１４９（１５又は５０μｇ／ｋｇ／日）を２８日間にわたって放出する浸透ポンプを移植し、このＰＰＩ−１４９放出ポンプの除去後に、ＬＨＲＨアゴニストロイプロリド（１．８μｇ／ｋｇ／日）をアンタゴニスト治療とアゴニスト治療が重複しないように放出する第２の浸透ポンプを移植された雄の成体ラットの血漿中のテストステロンのレベル（ｎｇ／ｍｌ）のグラフ表示である。
【図２】図２は、ＬＨＲＨアンタゴニストＰＰＩ−１４９（５０μｇ／ｋｇ／日）を１５日間にわたって放出する浸透ポンプを移植し、その後、ＬＨＲＨアゴニストロイプロリド（１．８μｇ／ｋｇ／日）を放出する第２の浸透ポンプを、１４日目に、アンタゴニスト治療とアゴニスト治療が１日重複するように移植された雄の成体ラットの血漿中のテストステロンのレベル（ｎｇ／ｍｌ）のグラフ表示である。
【図３】図３は、ＬＨＲＨアンタゴニストＰＰＩ−１４９（１５又は５０μｇ／ｋｇ／日）を２８日間にわたって放出する浸透ポンプを移植し、その後、ＬＨＲＨアゴニストロイプロリド（１．８μｇ／ｋｇ／日）を放出する第２の浸透ポンプを、２７日目に、アンタゴニスト治療とアゴニスト治療が１日重複するように移植された雄の成体ラットの血漿中のテストステロンのレベル（ｎｇ／ｍｌ）のグラフ表示である。
【図４】図４は、ＬＨＲＨアンタゴニストＰＰＩ−１４９（１５又は５０μｇ／ｋｇ／日）を２８日間にわたって放出する浸透ポンプを移植し、その後、ＬＨＲＨアゴニストロイプロリド（１．８μｇ／ｋｇ／日）を放出する第２の浸透ポンプを、２１日目に、アンタゴニスト治療とアゴニスト治療が７日重複するように移植された雄の成体ラットの血漿中のテストステロンのレベル（ｎｇ／ｍｌ）のグラフ表示である。
【図５】図５は、ＬＨＲＨアンタゴニストＰＰＩ−１４９（０、３０、１００又は３００μｇ／ｋｇ／日）を２８日間にわたって放出する浸透ポンプを移植し、その後、そのポンプを除去して、蓄積物、１．６ｍｇ／ｋｇに等しいロイプロリドの持続的放出用処方物の単一の筋肉内投与を、２８日目に、アンタゴニスト治療とアゴニスト治療が重複しないように投与したカニクイザルの血漿中のテストステロンのレベル（ｎｇ／ｍｌ）のグラフ表示である。
【図１】
2006022118.tif 000002
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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