(57)【要約】【課題】高収率で、かつ廃棄物を排出しないイソオキサゾール誘導体の製造方法ならびに新規イソオキサゾール誘導体。【解決手段】式（７）【化２９】2006328042.tif 000038[式中、Ｒ1はアルキル、シクロアルキル、フェニル基などを示す。]で表される１−アルキン化合物と硝酸鉄（III）とを、アセトンまたはアセトフェノンの存在下で反応させることを特徴とする、式（８）【化３０】2006328042.tif 000039[式中、Ｒ2はメチル、フェニルを示す。]で表されるイソオキサゾール誘導体の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2006328042.tif 000026
[式中、Ｒ1は置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアルキルカルボキシル基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよい芳香族または非芳香族複素環基、置換基を有してもよいアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアルキルシアノ基、置換基を有してもよいニトロ基あるいは置換基を有してもよいアシル基を示す。]で表される１−アルケン化合物と硝酸鉄（III）とを、アセトンまたはアセトフェノンの存在下で反応させることを特徴とする、式（２）
【化２】
2006328042.tif 000027
[式中、Ｒ1は前記と同じ意味であり、Ｒ2はメチル基またはフェニル基を示す。]で表されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記１−アルケン化合物が、式（３）
【化３】
2006328042.tif 000028
[式中、Ｒ1は前記と同じ意味である。]で表される１−アルケン化合物であり、
前記ジヒドロイソオキサゾール誘導体が、式（４）
【化４】
2006328042.tif 000029
[式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味である。]で表されるジヒドロイソオキサゾール誘導体であることを特徴とする請求項１に記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項３】
前記１−アルケン化合物が、式（５）
【化５】
2006328042.tif 000030
[式中、ｎは０〜３の整数を示す。]で表される環状アルケン化合物であり、
前記ジヒドロイソオキサゾール誘導体が、式（６）
【化６】
2006328042.tif 000031
[式中、Ｒ2およびｎは前記と同じ意味である。]で表されることを特徴とする請求項１に
記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記反応がマイクロウエーブを照射しながら行われることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項５】
前記ジヒドロイソオキサゾール誘導体が、３−アセチルイソオキサゾール誘導体であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項６】
前記ジヒドロイソオキサゾール誘導体が、３−ベンゾイルイソオキサゾール誘導体であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項７】
式（７）
【化７】
2006328042.tif 000032
[式中、Ｒ1は前記と同じ意味である。]で表される１−アルキン化合物と硝酸鉄（III）とを、アセトンまたはアセトフェノンの存在下で反応させることを特徴とする、式（８）
【化８】
2006328042.tif 000033
[式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味である。]で表されるイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項８】
式（９）
【化９】
2006328042.tif 000034
で表されるエチニルテストステロン化合物と硝酸鉄（III）とを、アセトンまたはアセト
フェノン中でマイクロウエーブを照射しながら反応させることを特徴とする、式（１０）
【化１０】
2006328042.tif 000035
[式中、Ｒ2は前記と同じ意味である。]で表されるイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項９】
式（８）
【化１１】
2006328042.tif 000036
[式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味である。]で表されるイソオキサゾール誘導体（但し、Ｒ1がメチル基もしくはフェニル基である場合を除く。）。
【請求項１０】
式（１０）
【化１２】
2006328042.tif 000037
[式中、Ｒ2は前記と同じ意味である。]で表されるイソオキサゾール誘導体。
【請求項１１】
前記イソオキサゾール誘導体が、３−アセチルイソオキサゾール誘導体または３−ベンゾイルイソオキサゾール誘導体であることを特徴とする請求項９または１０のいずれかに記載されるイソオキサゾール誘導体。
【請求項１２】
前記イソオキサゾール誘導体が、３−アセチル−５−プロピルイソオキサゾール、３−アセチル−５−ブチルイソオキサゾール、３−アセチル−５−ペンチルイソオキサゾール、３−アセチル−５−ヘキシルペンチルイソオキサゾール、３−ベンゾイル−５−プロピ
ルイソオキサゾール、３−ベンゾイル−５−ブチルイソオキサゾール、３−ベンゾイル−５−ペンチルイソオキサゾールまたは３−ベンゾイル−５−ヘキシルイソオキサゾールであることを特徴とする請求項９に記載されるイソオキサゾール誘導体。
【請求項１３】
前記イソオキサゾール誘導体が、３−アセチル−６−ヒドロキシ−５−シクロヘキシルイソオキサゾールであることを特徴とする請求項１０に記載されるイソオキサゾール誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、イソオキサゾール誘導体又はジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法に関し、特に、硝酸鉄（III）を利用することにより、高収率で、かつ廃棄物を排出しな
いイソオキサゾール誘導体又はジヒドロイソオキサゾール誘導体の新規な製造方法ならびに該製造方法により得られる新規イソオキサゾール誘導体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
イソオキサゾール誘導体は制癌作用、抗炎症作用及び免疫調節作用など様々な薬理作用を有する化合物であることが知られている。また一方で、へテロ環であるイソオキサゾール環は還元的開環によりα，β−不飽和ケトン、β−ジケトン、β−ヒドロキシケトンおよびγ−アミルアルコールなどに変換できる有機合成上や薬学分野にとって有用な反応中間体である。そこで、このイソオキサゾール誘導体をより効率よく合成する方法を開発することは、非常に有意義なことであると期待される。
【０００３】
従来、これらへテロ環の構築はケトン化合物からオキシムを経由し、ニトリルオキシドに導き、１，３−環化付加による方法に依存していた。
【０００４】
また、アルケンまたはアルキンといった炭素−炭素不飽和二重結合あるいは三重結合をもつ化合物に、硝酸セリウム（IV）アンモニウム（通称ＣＡＮ（IV））を、アセトン中還流条件下またはアセトフェノン中８０℃において、作用させると、溶媒分子のニトロ化、ニトリルオキシドの生成を経由し１，３−双極子環化付加反応によりイソオキサゾール誘導体が１段階で高収率にて得られること、また、ＣＡＮ（IV）の代わりにＣＡＮ（III）
とギ酸を用いても同様の反応が進行し、副生成物の生成を抑え、さらに収率が向上することが知られている（例えば、非特許文献１、２参照。）。
【非特許文献１】Ｋ．Ｉｔｏｈ，Ｓ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．Ｕｅｋｉ，Ｔ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ，およびＣ．Ａ．Ｈｏｒｉｕｃｈｉ，ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ  ＬＥＴＴＥＲＳ，４３，（２００２），p.７０３５−７０３７．
【非特許文献２】Ｋ．Ｉｔｏｈ，およびＣ．Ａ．Ｈｏｒｉｕｃｈｉ，ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ，６０，（２００４），p.１６７１−１６８１．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、非特許文献１、２に記載されるような硝酸セリウム（IV）アンモニウムあるいは硝酸セリウム（III）アンモニウムを用いる合成法は、環境汚染につながる廃棄
物等が排出され、廃棄物処理などコスト面で高くつき、また収率の点でも必ずしも十分ではないなど数々の問題があった。
【０００６】
このような状況に鑑み、本発明者らは、セリウム硝酸塩以外の硝酸塩を用いての反応の進行を見込み、様々な金属の硝酸塩を用いて検討を行った。その結果、セリウム塩に比べて安価で、副生成物の処理もしやすく環境に順応した金属である硝酸鉄（III）を用いて
も同様の反応が進行することを見出した。
【０００７】
この発明の目的は、高収率で、かつ廃棄物を排出しないイソオキサゾール誘導体の新規な製造方法を提供することにある。
【０００８】
また、この発明の目的は、硝酸鉄（III）を利用するアルキン化合物からの新規イソオ
キサゾール誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この発明は、前記課題を解決するために、イソオキサゾール誘導体又はジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法、特に、硝酸鉄（III）を利用するイソオキサゾール誘導体
又はジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法において、以下の構成を有することを特徴とするものである。
【００１０】
（i）式（１）
【００１１】
【化１３】
2006328042.tif 000002
【００１２】
[式中、Ｒ1は置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアルキルカルボキシル基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよい芳香族または非芳香族複素環基、置換基を有してもよいアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアルキルシアノ基、置換基を有してもよいニトロ基あるいは置換基を有してもよいアシル基などを示す。]で表される１−アルケン化合物と硝酸
鉄（III）とを、アセトンまたはアセトフェノンの存在下で反応させる、式（２）
【００１３】
【化１４】
2006328042.tif 000003
【００１４】
[式中、Ｒ1は前記と同じ意味であり、Ｒ2はメチル基またはフェニル基を示す。]で表されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【００１５】
（ii）１−アルケン化合物が、
式（３）
【００１６】
【化１５】
2006328042.tif 000004
【００１７】
[式中、Ｒ1は前記と同じ意味である。]で表される１−アルケン化合物であり、
ジヒドロイソオキサゾール誘導体が、式（４）
【００１８】
【化１６】
2006328042.tif 000005
【００１９】
[式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味である。]で表されるジヒドロイソオキサゾール誘導体である前項（i）に記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【００２０】
（iii）１−アルケン化合物が、
式（５）
【００２１】
【化１７】
2006328042.tif 000006
【００２２】
[式中、ｎは０〜３の整数を示す。]で表される環状アルケン化合物であり、
ジヒドロイソオキサゾール誘導体が、式（６）
【００２３】
【化１８】
2006328042.tif 000007
【００２４】
[式中、Ｒ2およびｎは前記と同じ意味である。]で表される前項（i）に記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【００２５】
（iv）反応がマイクロウエーブを照射しながら行われることを特徴とする前項（i）〜
（iii）のいずれかに記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【００２６】
（ｖ）ジヒドロイソオキサゾール誘導体が、３−アセチルイソオキサゾール誘導体である前項（i）〜（iv）のいずれかに記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方
法。
【００２７】
（vi）ジヒドロイソオキサゾール誘導体が、３−ベンゾイルイソオキサゾール誘導体である前項（i）〜（iv）のいずれかに記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造
方法。
【００２８】
（vii）式（７）
【００２９】
【化１９】
2006328042.tif 000008
【００３０】
[式中、Ｒ1は前記と同じ意味である。]で表される１−アルキン化合物と硝酸鉄（III）とを、アセトンまたはアセトフェノンの存在下で反応させる、式（８）
【００３１】
【化２０】
2006328042.tif 000009
【００３２】
[式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味である。]で表されるイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【００３３】
（viii）式（９）
【００３４】
【化２１】
2006328042.tif 000010
【００３５】
で表されるエチニルテストステロン化合物と硝酸鉄（III）とを、アセトンまたはアセト
フェノン中でマイクロウエーブを照射しながら反応させる、式（１０）
【００３６】
【化２２】
2006328042.tif 000011
【００３７】
[式中、Ｒ2は前記と同じ意味である。]で表されるイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【００３８】
（ix）式（８）
【００３９】
【化２３】
2006328042.tif 000012
【００４０】
[式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味である。]で表されるイソオキサゾール誘導体（但し、Ｒ1がメチル基もしくはフェニル基である場合を除く。）。
【００４１】
（x）式（１０）
【００４２】
【化２４】
2006328042.tif 000013
【００４３】
[式中、Ｒ2は前記と同じ意味である。]で表されるイソオキサゾール誘導体。
【００４４】
（xi）イソオキサゾール誘導体が、３−アセチルイソオキサゾール誘導体または３−ベンゾイルイソオキサゾール誘導体である前項（ix）または（x）のいずれかに記載される
イソオキサゾール誘導体。
【００４５】
（xii）イソオキサゾール誘導体が、３−アセチル−５−プロピルイソオキサゾール、
３−アセチル−５−ブチルイソオキサゾール、３−アセチル−５−ペンチルイソオキサゾール、３−アセチル−５−ヘキシルイソオキサゾール、３−ベンゾイル−５−プロピルイソオキサゾール、３−ベンゾイル−５−ブチルイソオキサゾール、３−ベンゾイル−５−ペンチルイソオキサゾールまたは３−ベンゾイル−５−ヘキシルイソオキサゾールである前項（ix）に記載されるイソオキサゾール誘導体。
【００４６】
（xiii）イソオキサゾール誘導体が、３−アセチル−６−ヒドロキシ−５−シクロヘキシルイソオキサゾールである前項（x）に記載されるイソオキサゾール誘導体。
【発明の効果】
【００４７】
請求項１〜３、５および６に記載される発明の構成によれば、反応において硝酸鉄（III）は安価で環境に順応した金属であり処理もしやすい優れた試薬であるので、環境にや
さしく、また、セリウム塩を用いた場合と比べて、反応時間は若干長くかかるがより高収率で目的化合物であるイソオキサゾール誘導体を得られるという効果を奏する。また、１段階でイソオキサゾール環の合成ができる。さらに、アセトンよりアセトフェノンを用いた場合にはより高収率で目的化合物を得ることができる。また、廃棄物処理なく、高収率で目的化合物を得ることができるという効果を奏する。
【００４８】
請求項４に記載される発明の構成によれば、上記効果に加え、さらに反応時間がかかるアルケン化合物の合成を行う場合にも反応時間を短縮することができ、かつ収率を高めることができるという効果を奏する。
【００４９】
請求項７に記載される発明の構成によれば、反応中にマイクロウエーブを照射しない場合に比べて収率良く薬理作用を有する有用な新規化合物を合成することができるという効果を奏する。
【００５０】
請求項８に記載される発明の構成によれば、マイクロウエーブによる反応が進行し、短時間に効率よく薬理作用を有する有用な新規化合物を生成することができるという効果を奏する。
【００５１】
請求項９〜１３に記載される発明の構成によれば、薬理作用をもつ有用な新規構造のイソオキサゾール誘導体を提供することができるという効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
以下、この発明のイソオキサゾール誘導体の製造方法の各構成要件について詳細に説明する。
【００５３】
この発明の製造方法によれば、上記（１）式又は（７）式で表される１−アルケン化合物と硝酸鉄（III）とを反応させるが、これらの反応はアセトンまたはアセトフェノンの
存在下で行う。特に、エチニルテストステロン化合物を用いた場合には、マイクロウエーブを照射しながら反応させる。
【００５４】
この発明は他の製造方法によれば、上記（９）式で表されるエチニルテストステロン化合物と硝酸鉄（III）とを反応させる。
【００５５】
さらに、この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（８）中のＲ1は、置換基を有してもよい直鎖状または分岐
状のアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアルキルカルボキシル基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよい芳香族あるいは非芳香族複素環基、置換基を有してもよいアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアルキルシアノ基、置換基を有してもよいニトロ基あるいは置換基を有してもよいアシル基などを示す。
【００５６】
前記置換基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどのアルキル基、置換されていてもよいシクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのシクロアルキル基、置換されていてもよいメチルチオ、置換されていてもよいフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのナフチル基、置換されていてもよい１−ピロリジル、ピペリジン、モルホリノなどの非芳香族複素環基、置換されていてもよい２−フリル、３−フリル、２−チエニル、２−ピリジル、１−ピロリル、１−イミダゾイル、１−ピラゾリルなどの芳香族複素環基、置換されていてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ、ノニルオキシなどのアルコキシル基、置換されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイルなどのアシル基、置換されていてもよいメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノなどのアミノ基、置換されていてもよいメトキシ、エトキシ、プロポシキ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ
、ｔ−ブトキシヘキシルオキシなどのヒドロキシル基、エチルチオ、シクロブチルチオ、フェニルチオ、２−ピリジンチオなどのチオール基、カルボニル、エトキシカルボニルな
どのエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。
【００５７】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（８）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよい直鎖状または
分岐状のアルキル基としては、好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基が挙げられ、特に好ましくは炭素数３〜９のアルキル基が挙げられる。
【００５８】
該アルキル基の具体例としては、メチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、ヨードメチル基、ブロモメチル基、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、ｎ-プ
ロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ｔ−ブチル基
、ｎ−ペンチル基、イソアミル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−へプチル基、１−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、１，１−ジエチルペンチル基、１，４−ジエチルペンチル基、１，１−ジエチルプロピル基、１，３，３−トリメチルブチル基、１−エチル−２．２−ジメチルプロピル基、ｎ−オクチル基、１−メチルヘプチル基、１−エチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、１−プロピルペンチル基、１，１−ジメチルへキシル基、１−エチル−１−メチルペンチル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基、ｎ−ノニル基、１−メチルオクチル基、１−エチルヘプチル基、１，５，５−トリメチルヘキシル基、ｎ−デシル基、１−メチルノニル基、１，１−ジメチルオクチル基、３，７−ジメチルオクチル基、ｎ−ウンデカニル基、１−メチルデシル基、ｎ−ドデシル基などが挙げられる。
【００５９】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（８）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいシクロアルキ
ル基としては、好ましくは炭素数３〜１０のシクロアルキル基が挙げられ、特に好ましくは炭素数５および６のシクロアルキル基が挙げられる。
【００６０】
該シクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、[２．２．１]ヘプチル基、[２．２．２]オクチル基などが挙げられる。
【００６１】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（８）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアルコキシル
基としては、好ましくは炭素数１〜６のアルコキシル基が挙げられ、好ましくは炭素数２〜６のアルコキシル基が挙げられる。
【００６２】
該アルコキシル基の具体例としては、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、エトキシ基、ブロモエトキシ基、２−ヨードエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、プロポシキ基、３−クロロプロポシキ基、ブトキシ基、ペントキシ基などが挙げられる。
【００６３】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（８）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアルキルチオ
基としては、好ましくは炭素数１〜６のアルキルチオ基が挙げられ、特に好ましくは炭素数１〜３のアルキルチオ基が挙げられる。
【００６４】
該アルキルチオ基の具体例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ-プロピルチオ
基、１−メチルエチルチオ基、n-ブチルチオ基、１−メチルプロピルチオ基、１，１−ジメチルプロピルチオ基、２，２−ジメチルプロピルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、２−メ
チルブチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基などが挙げられる。
【００６５】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（８）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアルキルシア
ノ基としては、好ましくは炭素数０〜６のアルキルシアノ基が挙げられ、特に好ましくは炭素数０〜３のアルキルシアノ基が挙げられる。
【００６６】
該アルキルシアノ基の具体例としては、シアノ基、メチルシアノ基、エチルシアノ基、ｎ-プロピルシアノ基などが挙げられる。
【００６７】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（８）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアルキルスル
ホニル基としては、好ましくは炭素数１〜６のアルキルスルホニル基が挙げられる。
【００６８】
該アルキルスルホニル基の具体例としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ-プロピルスルホニル基、１−メチルエチルスルホニル基、n-ブチルスルホニル基、
１−メチルプロピルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、２−メチルブチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、１−エチルブチルスルホニル基などが挙げられる。
【００６９】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（８）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアルコキシカ
ルボニル基としては、好ましくは炭素数１〜７のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
【００７０】
該アルコキシカルボニル基の具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ-プロピキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、ｔ-ブトキシカルボニル基、イソアミルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００７１】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（８）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアルキルカル
ボキシル基としては、好ましくは炭素数２〜６のアルキルカルボキシル基が挙げられる。
【００７２】
該アルキルカルボキシル基の具体例としては、メチルカルボキシル基、エチルカルボキシル基、ｎ-プロピルカルボキシル基、１−メチルエチルカルボキシル基、n-ブチルカル
ボキシル基、１−メチルプロピルカルボキシル基、ｎ−ペンチルカルボキシル基、２−メチルブチルカルボキシル基、ｎ−ヘキシルカルボキシル基、１−エチルブチルカルボキシル基などが挙げられる。
【００７３】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（８）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいフェニル基と
しては、好ましくは炭素数６〜１４のフェニル基が挙げられ、特に好ましくは炭素数６〜１０のフェニル基が挙げられる。
【００７４】
該フェニル基の具体例としては、フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ｐ−エチルフェニル基、ｐ−イソプロピルフェニル基、ｐ−ｔ−ブチルフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ブトキシフェニル基などが挙げられる。
【００７５】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（８）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいナフチル基と
しては、好ましくは炭素数１０〜１７のナフチル基が挙げられ、特に好ましくは炭素数１０〜１２のナフチル基が挙げられる。
【００７６】
該ナフチル基の具体例としては、１−ナフチル基、２−ナフチル基、６−メチル−２−ナフチル基、６−クロロ−２−ナフチル基などが挙げられる。
【００７７】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（８）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいフェノキシ基
としては、好ましくは炭素数６〜１４のフェノキシ基が挙げられ、特に好ましくは炭素数６〜１０のフェノキシ基が挙げられる。
【００７８】
該フェノキシ基の具体例としては、フェノキシ基などが挙げられる。
【００７９】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（８）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよい芳香族あるい
は非芳香族複素環基としては、好ましくは５〜７員環の芳香族あるいは非芳香族複素環基が挙げられ、特に好ましくは５および６員環の芳香族あるいは非芳香族複素環基が挙げられる。
【００８０】
該芳香族あるいは非芳香族複素環基の具体例としては、１−ピロリジニル基、ピペリジニル基、モリホリニル基、ピペラジニル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズチアゾリル基などが挙げられる。
【００８１】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（８）中のＲ1の定義における、置換基を有するアルキルアミノ基と
しては、好ましくは炭素数０〜１３のアルキルアミノ基が挙げられ、特に好ましくは炭素数０〜１０のアミノ基が挙げられる。
【００８２】
該アミノ基の具体例としては、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジブチルアミノ基などが挙げられる。
【００８３】
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（８）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアシル基とし
ては、好ましくは炭素数２〜１３のアシル基が挙げられ、特に好ましくは炭素数２〜７のアシル基が挙げられる。
【００８４】
該アシル基の具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ヘキサノイル基、ベンゾイル基などが挙げられる。
【００８５】
この発明において用い得る反応温度は、基質の種類などに応じて適当に選択することができるが、好ましくは５０〜１５０℃であり、特に好ましくは約５６〜８０℃であるが、通常、溶媒としてアセトンを用いる場合には、アセトンの還流下で行うことが好ましく、また、アセトフェノンを用いる場合には、８０℃で行うことが好ましい。反応温度が上記温度範囲未満でも上記温度範囲を超えても、目的のイソオキサゾール誘導体を高収率に得ることができず好ましくない。
【００８６】
反応は、常圧または加圧下で行うことができ、加圧下で反応させる場合には、２〜１６バールとすることが好ましく、約１５バールとすることが特に好ましい。加圧が上記範囲
より少なくともまた多すぎても収率が悪化するので好ましくない。
【００８７】
この発明において用いうる反応時間は、反応温度及び圧力に応じて定められるが、例えば、約１０〜５０時間が好ましく、１５〜２５時間がさらに好ましい。反応時間が１０時間未満でも、また５０時間を超えても、収率が悪化するので好ましくない。
【００８８】
この発明において用いられマイクロウエーブを用いる場合には、その出力は９０〜２５０ワット（Ｗ）であることが好ましく。また、その圧力は２〜１６バールとすることが好ましく、約１５バールとすることが特に好ましい。マイクロウエーブの出力、圧力が上記範囲外では収率のアップが図れず好ましくない。
【００８９】
この発明において用いられる硝酸鉄（III）の使用量は、基質に対して好ましくは０．
５〜４．０モル当量であり、特に好ましくは１．０〜１．５モル当量であり、最も好ましくは１．０モル当量である。上記使用量が上記範囲外では収率が悪化するので好ましくない。
【００９０】
この発明において反応に用い得る媒体としては、アセトン又はアセトフェノンであるが、アセトンよりもアセトフェノンを用いた方が高収率で目的のイソオキサゾール誘導体を得ることができる。
【実施例】
【００９１】
以下、実施例を挙げてこの発明の実施態様をさらに具体的に説明するが、この発明はその要旨を超えない限りこの実施例に記載される範囲に限定されるものではない。
【００９２】
なお、この発明の実施例において使用した基質、硝酸鉄（III）、硝酸銅（II）、硝酸
アルミニウム、硝酸マグネシウム、硝酸アンモニウムおよびカルボニル化合物とも、すべて市販されているものを用いた。
【００９３】
また、この発明の生成物であるイソオキサゾール誘導体の構造ならびに物性などの測定には下記の測定装置を使用した。
【００９４】
ＩＲ：ＦＴ−ＩＲ−２３０（日本分光製）
ＮＭＲ：ＪＥＯＬＧＳＸ４００（日本電子製）
ＧＣ：島津ガスクロマトグラフＧＣ−１７Ａ（島津製作所製）
ＧＣ−ＭＳ：ＧＣＭＳ−ＱＰ５０５０（島津製作所製）
ＧＣＬ：ＨＰ５８９０（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋｅｒｄ社製）。
【００９５】
＜実験方法＞
基質（０．１ｍｏｌ）、硝酸鉄（III）（０．１ｍｏｌ）をアセトン（４０ｍｌ）また
はアセトフェノン（４０ｍｌ）中、還流条件下または８０℃において攪拌しながら反応させる。反応終了後、ハイフロスーパーセルにより鉄を濾過し、反応混合液を５０ｍｌのジエチルエーテルにて抽出した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水、蒸留水の順で洗浄した。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。ここで、アセトフェノンを用いた場合には減圧蒸留にて除去した。得られた淡黄色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離・生成を行い、ＮＭＲ、ＩＲ、ＧＣ−ＭＳなどの各スペクトルを測定し生成物の構造決定を行った。
【００９６】
（実施例１〜８）
＜硝酸鉄（III）を用いた鎖状１−アルケン化合物とアセトン又はアセトフェノンとの反
応＞
鎖状１−アルケン化合物（１−ヘキセン（基質１とする。）、１−ヘプテン（基質２とする。）、１−オクテン（基質３とする。）、１−ドデセン（基質４とする。）を基質としてアセトンまたはアセトフェノン中で硝酸鉄（III）を作用させた。
【００９７】
その結果、下記表１に示されるように、イソオキサゾール誘導体（１ａ−４ａ，１ｂ−４ｂ）が、従来の硝酸金属塩である硝酸セリウム（IV）アンモニウム（ＣＡＮ（IV））を用いた場合にくらべて、高収率で得られることが判明した。
【００９８】
ほとんどの基質についてアセトンを用いた場合よりアセトフェノンを用いた場合の方が収率が向上する結果となった。その理由については、後述する。
【００９９】
なお、本明細書における表中の次の表記はそれぞれ下記の基を表す。
【０１００】
Ｍｅ：メチル基
Ｐｈ：フェニル基
【０１０１】
【表１】
2006328042.tif 000014
【０１０２】
（実施例９〜２０）
＜硝酸鉄（III）を用いた種々のアルケン化合物とアセトンまたはアセトフェノンとの反
応＞
本反応のさらなる汎用性を調べるため、アリル位に様々な置換基を有する基質（アリルシクロヘキサン（基質５とする。）、アリルベンゼン（基質６とする。）、アリルスルフィド（基質７とする。）、アリルシアナイド（基質８とする。）、アリルフェニルエーテル（基質９とする。）、酢酸アリル（基質１０とする。）に対し同様の反応条件で検討を
行った。
【０１０３】
その結果、下記表２に示されるように、鎖状１−アルケン化合物での反応と比べると若干収率が落ちている化合物もあるが、側鎖がアルカンでないものに対しても反応が進行することが確認された。この収率の変動について、鎖状１−アルケン化合物の場合と異なりアリル位にヘテロ原子が存在することにより、二重結合の反応性が変化することによると考えられる。ほとんどの基質が、従来の硝酸金属塩である硝酸セリウム（IV）アンモニウム（ＣＡＮ（IV））を用いた場合にくらべて、高収率で得られることが判明した。
【０１０４】
【表２】
2006328042.tif 000015
【０１０５】
（実施例２１〜２６）
＜硝酸鉄（III）を用いた環状アルケン化合物とアセトンおよびアセトフェノンとの反応
＞
前述の種々な１−アルケンからの生成物において、イソオキサゾール環３位への置換基への立体障害を考慮して、イソオキサゾール環３位の置換基への立体的な影響を小さくするため、アルケン化合物に環状構造をとることにより、単結合の回転による立体障害を最小にすることができる環状アルケンの場合にも反応が進行することを期待して以下の検討
を試みた。基質としてシクロヘキセン（基質１７とする。）、シクロヘプテン（基質１８とする。）、シクロオクテン（基質１９とする。）を用いて反応を行った。
【０１０６】
その結果、表３に示されるように、反応は進行しイソオキサゾール環の４位と５位を共有する二環式の生成物（１７ａ−１９ａ，１７ｂ−１９ｂ）を高収率で得ることができた。
【０１０７】
【表３】
2006328042.tif 000016
【０１０８】
（実施例２７〜３６）
実施例２７〜３６では、硝酸鉄（III）（０．５ｍｍｏｌ）を用いた１−オクテン（０
．５ｍｍｏｌ）とアセトン（３．０ｍｌ）との反応においてマイクロウエーブを照射して実施した。マイクロウエーブはパワー８０〜１３０ワット（Ｗ）、圧力１５バール、温度６０℃に設定した。
【０１０９】
その結果、下記表４に示されるように、収率の増加がみられた。
【０１１０】
【表４】
2006328042.tif 000017
【０１１１】
（実施例３７〜４８）
＜硝酸鉄（III）を用いた１−アルキン化合物とアセトンまたはアセトフェノンとの反応
＞
先に、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）を用いたある種のアルキン化合物からのイソオキサゾール誘導体の合成が報告されていることから、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）に代えて硝酸鉄（III)を用いても同様の反応が進行することを期待し検討を行った。基質として１−ペンチン（基質１１とする。）、１−ヘキシン（基質１２とする。）、１−ヘプチン（基質１３とする。）、１−オクチン（基質１４とする。）、プロパン酸エチニル（基質１５とする。）、１−エチニル−１−シクロヘキサノール（基質１６とする。）を用いて検討を行った結果、反応の進行が確認された。
【０１１２】
その結果を下記表５に示す。アルケン化合物の場合と同様、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）を用いた場合以上の収率で目的のイソオキサゾール誘導体が得られることがわかった。
【０１１３】
【表５】
2006328042.tif 000018
【０１１４】
[スペクトルデータ]
（実施例３７〜４８）において単離・精製した化合物（１１ａ〜１６ａ及び１１ｂ〜１６ｂ）のうち、新規化合物（１１ａ〜１３ａ及び１１ｂ〜１３ｂ）のスペクトルデータを以下に示す。
【０１１５】
３−アセチル−５−プロピルイソオキサゾール（１１ａ）：淡黄色油状物
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０５および１５９３ｃｍ-1  ．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）６．３６（ｓ，１Ｈ），２．７５−２．７９（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ）および０，９８−１，０２  （ｔ，３Ｈ）．
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１９２．４，１７５．４，１６２．１，９９
．２，２８．６，２７．２，２０．８および１３．５  ．
Ｃｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ１５４［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｅｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ１５３（１．４４），１３８（０．８７），１２４（０．０７），１
０９（０．０６），８３（０．２１）および６７（０．７４）．
ＨＲ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ１５７．０７８８［Ｍ］+．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ8Ｈ11ＮＯ2：Ｍ，１５７．０７９０  ．。
【０１１６】
３−アセチル−５−ブチルイソオキサゾール（１２ａ）：淡黄色油状物
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０６および１５９３ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）６．３６（ｓ，１Ｈ），２．７８−２．８２（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．６６−ｌ．７４（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．４５（ｍ，２Ｈ）および０．９３−０．９６（ｔ，３Ｈ）．
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１９２．４，１７５．６，１６２．１，９９
．１，２９．４，２７．２，２６．３，２２．１および１３．６  ．
Ｃｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ１６８［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｅｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ１６７（０．５５），１５２（０．４７），１２４（０．８６），９８（０．４４），８３（０．３４），６８（１．１８），５７（０．６６）および４３（１００）．
ＨＲ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ１６７．０９０９［Ｍ］+．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ9Ｈ13ＮＯ2：Ｍ，１６７．０９４６．。
【０１１７】
３−アセチル−５−ペンチルイソオキサゾール（１３ａ）：淡黄色油状物
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０７および１５９３ｃｍ-1．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）６．３６（ｓ，１Ｈ），２．７７−２．８１（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）１．６８−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．３７（ｍ，４Ｈ）および０．８９−０．９２（ｔ，３Ｈ）．
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１９２．４，１７５．６，１６２．１，９９
．１，３１．１，２７．２，２６．６．２２．２および１３．９．
Ｃｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ１８２［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｅｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ１８１（０．４５），１６６（０．３７），１３８（０．３８），１２０  （０．１９），９７（０．１３），８３（０．３２），６８（１．１１），５５（０．９７）および４３（１００）．
ＨＲ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ１８１．１０９７［Ｍ］+．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ10
Ｈ15ＮＯ2：Ｍ，１８１．１１０３．。
【０１１８】
３−ベンゾイル−５−プロピルイソオキサゾール（１１ｂ）：淡黄色油状物
ｌＲ（ＫＢｒ）：１６６３および１５９７ｃｍ-1．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７．４７−８．３０（ｍ，５Ｈ），６．５１（ｓ．１Ｈ），２．７８−２．８２（ｔ，２Ｈ）１．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ）および０．９９−１．０３（ｔ，３Ｈ）．
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１８５．９，１７４．３，１６１．７，１３
５．７，１３３．７，１３０．４，１２８．３，１０１．５，２８．３，２０．７および１３．４．
Ｃｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１６［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｅｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１５（１．２２），１４４（０．２５），１１６（０．２７），１０５  （１００），７７（６４．４５），６３（０．８４），および５１（３３．６６）．
ＨＲ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ２１５．０９２４［Ｍ］+．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ13
Ｈ13ＮＯ2：Ｍ，２１５．０９４６．。
【０１１９】
３−ベンゾイル−５−ブチルイソオキサゾ−ル（１２ｂ）：  淡黄色油状物
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６６３および１５９７ｃｍ-1．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７．４７−８．３０（ｍ，５Ｈ），６．５１（
ｓ，１Ｈ），２．８０−２．８４（ｔ，２Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．４６（ｍ，２Ｈ）および０．９１−０．９６（ｔ，３Ｈ）．
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１８５．９，１７４．５，１６１．７，１３
５．７，１３３．７，１３０．４，１２８．３，１０１．４，２９．３，２６．１，２１．９および１３．５．
Ｃｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３０［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｅｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２９（０．９５），１４４（０．２２），１１５（０．２０），１０５（１００），８９（０．５１），７７（５４．９０），５５（０．８０）および５１（２５．４７）．
ＨＲ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２２９．１０６２［Ｍ］+．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ14Ｈ15ＮＯ2：Ｍ，２２９．１１０３．。
【０１２０】
３−ベンゾイル−５−ペンチルイソオキサゾール（１３ｂ）：淡黄色油状物
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６６３および１５９８ｃｍ-1．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７．４５−８．３０（ｍ，５Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），２．７７−２．８１（ｔ，２Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．３６（ｍ，４Ｈ）および０．８７−０．９１（ｔ，３Ｈ）．
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１８５．７，１７４．４，１６１．６，１３
５．６，１３３．６，１３０．３，１２８．２，１０１．３，３０．９，２６．８，２６．２，２２．０および１３．６．
Ｃｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４４［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｅｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４３（０．７３），１４４（０．１８），１１５（０．２０），１０５  （１００），８９（０．４３），７７（４８．５４），５５（１．５４）および５１（２０．５２）．
ＨＲ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ２４３．１２２６［Ｍ］+．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ15
Ｈ17ＮＯ2：Ｍ，２４３．１２５９．。
【０１２１】
次に、基質としてエチニルテストステロンを用いた場合の硝酸鉄（III）を利用しイソ
オキサゾール誘導体の合成を行なった。ステロイド骨格を有するエチニル化合物からのイソオキサゾール誘導体の合成は長い反応時間を要し、低収率であった。
【０１２２】
そこで、発明者らはマイクロウェーブを反応中に照射することにより、下記構造の側鎖にエチニル基を有するエチニルテストステロンからのイソオキサゾール誘導体の合成の反応時間の短縮ならびに収率の向上についての検討を行なった。
【０１２３】
【化２５】
2006328042.tif 000019
【０１２４】
（実施例４９）
＜エチニルテストステロンからのイソオキサゾール誘導体の合成＞
基質に対して１．５当量の硝酸鉄（III）並びにアセトン（５ｍｌ）をマイクロウェー
ブ用密開型試験管に混合し、マイクロウェーブ中で反応を行った。マイクロウエーブは、出力２５０ワット（Ｗ）、圧力１５バール、反応時間３０分（Ｒｕｎ  ｔｉｍｅ：２０ｍ
，Ｈｏｌｄ  ｔｉｍｅ：１０ｍ）、反応温度１５０℃にて、上記化２５に示したエチニルテストステロンを用いてイソオキサゾール誘導体の合成を行なった。反応後、金属塩除去のためにハイフロスーパーセルを用いてろ過した。これをジエチルエーテルにて抽出した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水、蒸留水の順で洗浄し、エーテル層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮後、カラムクロマトグラフにて単離精製し、ＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＧＣ−ＭＳにて化合物の同定を行なった。
【０１２５】
上記反応にマイクロウェーブを用いた場合、単離収率で１９％のイソオキサゾール誘導体が得られた。しかし、マイクロウエーブの照射を行わない通常の還流条件下では２０時間の反応時間で単離収率８％であった。
【０１２６】
以上のことから、マイクロウェーブを用いることで、単なる還流条件下での加熱の場合に比べて短時間にて、良い収率でイソオキサゾール誘導体が得られることが分かった。
【０１２７】
実施例４９に用いた機器を以下に示す。
【０１２８】
Ｍｉｃｒｏ Ｗａｖｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（ＣＥＭ）
生成物の構造決定に際しては以下の測定機器を用いて同定を行った。
【０１２９】
ＩＲ：ＦＴ−ＩＲ−２３０（日本分光）
ＮＭＲ：ＪＥＯＬ ＧＳＸ４００（日本電子）
ＧＣ：島津ガスクロマトグラフ ＧＣ−１７Ａ（島津製作所）
ＧＣ−ＭＳ：ＧＣＭＳ−ＱＰ５０５０（島津製作所）。
【０１３０】
[スペクトルデータ]
上記実施例４９において単離・精製されたエチニルテストステロンからのイソオキサゾール誘導体は新規化合物である。そのスペクトルデータを以下に示す。
３−アセチル−５−（１７´−テストステロニル）イソオキサゾール：淡黄色結晶、融点９８−１００℃
ＩＲ（ＮａＣｌ）：３４４０，１７０６，１６５４および１５４２ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６．５２（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），および２．６４（ｓ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２０３．９，１９１．９，１６１．２および８３．３
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）３９７［Ｍ］+（１），３８２［Ｍ−ＣＨ3］+（１），３５５
［Ｍ−ＣＨ3ＣＯ］+（４），  ２６９［Ｍ−Ｃ5Ｈ5ＮＯ3］+（１），２４４［Ｍ−Ｃ7Ｈ7ＮＯ3］+（２），４３［Ｍ−Ｃ22Ｈ28ＮＯ3］+（１００）
ＨＲ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３９７．２２５６［Ｍ］+．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ24
Ｈ31ＮＯ4：Ｍ，３９７．２２５３．。
【０１３１】
また、下記化２６に実施例４９における反応機構を示す。
【０１３２】
【化２６】
2006328042.tif 000020
【０１３３】
すなわち、溶媒として用いたアセトンのα位のメチル基がニトロ化され、ニトロケトンが生成される。プロトンの存在下、ニトロケトンからニトリルオキシドに変換する。このニトリルオキシドとアルキンによる１，３双極子環化付加反応によりイソオキサゾール誘導体が生成される。また、アルキンが存在しないとニトリルオキシドが二量体を形成しフロキサンを生成する。
【０１３４】
以上の結果から以下のことが分かった。
（１）反応時間３０分以降、収率は大きく変化しない。
（２）硝酸鉄（III）は１．５当量の際、収率が最も良い。
（３）生成物の収率増加のためには、高い反応温度が必要である。
（４）ＣＡＮ（IV）に比べ硝酸鉄（III）の方が副生成物が少なく目的生成物を得られる
。
【０１３５】
以上の結果から、マイクロウェーブによる反応が進行し、短時間でより効率良く生成物が得られた。
【０１３６】
以下、この発明における反応条件、反応試薬、アセトンの化学当量、反応機構および収率について検討する。
【０１３７】
＜反応条件の検討＞
実際に基質に対し、どの程度の割合で硝酸鉄（III）を用いると最も効率よく反応が進
むかを調べるために、硝酸鉄の当量を変化させて反応を行った。
【０１３８】
その結果、下記表６に示されるように、硝酸鉄（III）を基質に対し１モル当量用いた
場合の収率８５％、１．５モル当量用いた場合の収率８４％となり、１モル当量用いた場合が最も高収率で目的のイソオキサゾール誘導体を得られることがわかった。
【０１３９】
以上の検討から、硝酸鉄（III）が少なすぎる場合には反応試薬不足が収率の低さの原
因と考えられる。また、硝酸鉄（III）が多すぎる場合の収率の悪さは、反応系内に過剰
に存在する酸化力を有する硝酸鉄（III）が形成されたイソオキサゾール骨格を壊したり
、また副反応により後述するニトロアルケンやニトロアルコールなどが生成することにより基質である１−アルケン化合物が不足することなどが主な原因と考えられる。
【０１４０】
【表６】
2006328042.tif 000021
【０１４１】
＜反応試薬の検討＞−比較実験−
先に硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）を用いたイソオキサゾール誘導体の合成が報告されているが、その報告からもイソオキサゾール環２位の窒素原子は硝酸イオンに由来するものと考えられる。このことから、ＣＡＮ以外の硝酸塩を用いた場合の反応の進行を期待し、様々な硝酸塩を用いて検討を行った。
【０１４２】
その結果を下記表７に示す。金属塩ではない硝酸アンモニウム、アルミニウム塩、マグネシウム塩では反応の進行は見られなかった。すでに報告されている硝酸セリウム（III
）アンモニウム（ＣＡＮ（III））を用いた反応ではギ酸を加えることにより反応が進行
することから、これらの硝酸塩でもギ酸を加えて検討を行ったが、反応の進行は見られなかった。銅塩では反応の進行は確認されたが、その収率は低かった。硝酸鉄（III）を用
いた場合には硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）を用いた場合と同等以上の収率でイソオキサゾール誘導体が得られる結果となった。
【０１４３】
ここで、ギ酸のもたらす効果であるが、既になされている報告から、ギ酸は酸化力を有さない金属を用いた場合のプロトン源として働いていると考えられる。酸化力を持つ硝酸鉄（III）では、溶媒中でプロトンの生成が可能であるため、ギ酸によるプロトンの供給
での収率への影響は小さいものと考えられる。その一方でギ酸の持つ還元力により硝酸鉄（III）が一部還元されて反応の進行を妨害したと考えられ、結果として収率が低下した
と考えられる。また、硝酸銅（II）では生成したイソオキサゾール環とＣｕ（II）との間で錯体が形成され、ギ酸が配位子として取り込まれたイソオキサゾール環を取り出す役目をしているため、収率が向上したと考えられる。
【０１４４】
【表７】
2006328042.tif 000022
【０１４５】
＜アセトンの化学量論的検討＞
本反応では、溶媒であるアセトンも反応に関与していることから、アセトンの当量変化による反応への影響を調べるために、溶媒としてアセトニトリルを用い、基質に対するアセトンの当量を変化させ検討を行った。
【０１４６】
また、アセトフェノンを溶媒として用いた場合には減圧蒸留にて除去しなければならないため、できるだけその量を減らすことが望ましい。その面からも、アセトンまたはアセトフェノンが基質量では、収率にどのような影響があるかを検討することは有意義なことと考えられる。後述の反応機構にも記したが、アセトンとアセトフェノンは同様の機構を経てイソオキサゾ−ル環形成に関わるため、本実験ではアセトンを用いたが、アセトフェノンを用いた場合にも同様の傾向であると見込んで検討をおこなったものである。
【０１４７】
その結果、下記表８に示されるように、アセトンの当量が少なすぎる場合には、副生成物であるニトロアルケン（３ａ’）やニトロアルコール（３ａ”）が得られるが、アセトンの当量が増えて行くに連れてこれらの副生成物の生成は抑制され、イソオキサゾール誘導体の生成量が増えて行くことがわかった。硝酸鉄（III）を用いた場合、３ａ’と３ａ
”の生成の割合は硝酸セリウム（IV）アンモニウム（ＣＡＮ（IV））のそれに比べ少ない
。このことからも硝酸鉄(III）を用いた場合のイソオキサゾール誘導体の収率の良さが説明できる。
【０１４８】
【表８】
2006328042.tif 000023
【０１４９】
＜反応機構＞
ここまでの反応について、反応機構は、下記反応機構に示されるように、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）を用いた場合と同様と考えられる。溶媒として用いるカルボニル化合物のα位のメチル基がニトロ化され、プロトンの作用によりこのニトロ基からニトリルオキシドの生成が起こる。ここで、アセトフェノンを用いた場合にはニトリルオキシドがアセトンから生成するニトリルオキシドよりも安定であると考えられるので、より効率よく１−アルケン化合物や１−アルキン化合物などの炭素−炭素不飽和結合部位と１，３−双極子環化付加反応を起こし収率良く生成物が得られると考えられる。
【０１５０】
【化２７】
2006328042.tif 000024
【０１５１】
アセトンより生じたニトリルオキシドは１−アルケン化合物または１−アルキン化合物が存在しないと二量化し、フロキサンを生成することが報告されている。今回、硝酸鉄（III）を用いた反応でも１−アルケン化合物または１−アルキン化合物の不在下でフロキ
サンの生成が確認されていることから、ニトリルオキシドが生成していると考えられる。このことからも、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）を用いた反応の場合と同様の反応機構で反応が進行していると考えられる。
【０１５２】
＜アセトンとアセトフェノンを用いた場合の収率の違い＞
アセトンを用いた場合よりアセトフェノンを用いた場合の方がより高収率で目的のイソオキサゾール誘導体を得られる結果となった。これは、反応中間体であるニトリルオキシドの段階の安定性に由来すると考える。アセトンから生じたニトリルオキシドは不安定で二量化反応を起こしフロキサンを生成するが、一方、アセトフェノンから生じたニトリルオキシドは安定であるため二量化反応は起こさず、そのためフロキサンも生成しない。下記の共鳴構造式において右端の構造を見ると、アセトンから生成したニトリルオキシドは＋電荷の隣にメチル基があるのに対し、アセトフェノンから生成した方は＋電荷の隣により電子を非局在化する能力の大きいフェニル基がついている。このことからもアセトフェノンからのニトリルオキシドの方が安定性が大きいと考える。
【０１５３】
【化２８】
2006328042.tif 000025
【手続補正書】
【提出日】平成18年2月24日(2006.2.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2006328042.tif 000040
[式中、Ｒ1は置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアルキルカルボキシル基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよい芳香族または非芳香族複素環基、置換基を有してもよいアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアルキルシアノ基、ニトロ基あるいは置換基を有してもよいアシル基を示す。]で表される１−アルケン化合物と硝酸鉄（III）とを、アセトンまたはアセトフェノンの存在下で反応させることを特徴とする、式（２）
【化２】
2006328042.tif 000041
[式中、Ｒ1は前記と同じ意味であり、Ｒ2はメチル基またはフェニル基を示す。]で表されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項２】
式（３）
【化３】
2006328042.tif 000042
[式中、Ｒ1は請求項１の記載と同じ意味である。]で表される１−アルケン化合物と硝酸鉄（III）とを、アセトンまたはアセトフェノンの存在下で反応させることを特徴とする、  式（４）
【化４】
2006328042.tif 000043
[式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１の記載と同じ意味である。]で表されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項３】
式（５）
【化５】
2006328042.tif 000044
[式中、ｎは０〜３の整数を示す。]で表される環状アルケン化合物と硝酸鉄（III）とを、アセトンまたはアセトフェノンの存在下で反応させることを特徴とする、式（６）
【化６】
2006328042.tif 000045
[式中、ｎは前記と同じ意味であり、およびＲ2は請求項１の記載と同じ意味である。]で表されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記反応がマイクロウエーブを照射しながら行われることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項５】
前記ジヒドロイソオキサゾール誘導体が、３−アセチルイソオキサゾール誘導体であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項６】
前記ジヒドロイソオキサゾール誘導体が、３−ベンゾイルイソオキサゾール誘導体であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項７】
式（７）
【化７】
2006328042.tif 000046
[式中、Ｒ1は請求項１の記載と同じ意味である。]で表される１−アルキン化合物と硝酸鉄（III）とを、アセトンまたはアセトフェノンの存在下で反応させることを特徴とする、式（８）
【化８】
2006328042.tif 000047
[式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１の記載と同じ意味である。]で表されるイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項８】
式（９）
【化９】
2006328042.tif 000048
で表されるエチニルテストステロン化合物と硝酸鉄（III）とを、アセトンまたはアセト
フェノン中でマイクロウエーブを照射しながら反応させることを特徴とする、式（１０）
【化１０】
2006328042.tif 000049
[式中、Ｒ2は請求項１の記載と同じ意味である。]で表されるイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項９】
式（１０）
【化１２】
2006328042.tif 000050
[式中、Ｒ2は請求項１の記載と同じ意味である。]で表されるイソオキサゾール誘導体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
[式中、Ｒ1は置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアルキルカルボキシル基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよい芳香族または非芳香族複素環基、置換基を有してもよいアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアルキルシアノ基、ニトロ基あるいは置換基を有してもよいアシル基などを示す。]で表される１−アルケン化合物と硝酸鉄（III）とを、アセトンまたはアセトフェノンの存在下で反応させる、式（２）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
(ii)式（３）
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
[式中、Ｒ1は（i）の記載と同じ意味である。]で表される１−アルケン化合物と硝酸鉄（III）とを、アセトンまたはアセトフェノンの存在下で反応させる、式（４）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
[式中、Ｒ1およびＲ2は（i）の記載と同じ意味である。]で表されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
(iii）式（５）
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
［式中ｎは、０〜３の整数を示す。］で表される環状アルケン化合物と硝酸鉄（III）とを、アセトンまたはアセトフェノンの存在下で反応させる、式（６）
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
[式中、ｎは前記と同じ意味であり、およびＲ2は（i）の記載と同じ意味である。]で表されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
[式中、Ｒ1は（i）の記載と同じ意味である。]で表される１−アルキン化合物と硝酸鉄（III）とを、アセトンまたはアセトフェノンの存在下で反応させる、式（８）
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
[式中、Ｒ1およびＲ2は（i）の記載と同じ意味である。]で表されるイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
[式中、Ｒ2は（i）の記載と同じ意味である。]で表されるイソオキサゾール誘導体の製造方法。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
[式中、Ｒ2は（i）の記載と同じ意味である。]で表されるイソオキサゾール誘導体。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
請求項９に記載される発明の構成によれば、薬理作用をもつ有用な新規構造のイソオキサゾール誘導体を提供することができるという効果を奏する。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
さらに、この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（８）中のＲ1は、置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアルキルカルボキシル基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよい芳香族あるいは非芳香族複素環基、置換基を有してもよいアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアルキルシアノ基、ニトロ基あるいは置換基を有してもよいアシル基などを示す。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
【表５】
2006328042.tif 000051