(57)【要約】  【解決手段】マイクロ熱交換器、マイクロ混合器及びマイクロ保温器からなる流通式マイクロ反応モジュールを用いて、有機化合物を過酸化物に接触させて酸化反応を行う流通式反応であって、(ア)有機化合物の溶液及び過酸化物の溶液を、流路の内径の相当直径が1〜10000μmのマイクロ熱交換器を用いて設定温度まで予熱する工程、(イ)前記工程を経た両溶液を、流路の内径の相当直径が1〜10000μmのマイクロ混合器を用いて接触混合する工程、及び、(ウ)前記工程を経た混合溶液を、流路の内径の相当直径が1〜10000μmのマイクロ保温器を用いて設定温度に保温し、酸化反応を進行する工程、からなり、該(ウ)工程のマイクロ保温器内の混合溶液の滞留時間が30秒以内で、かつ、該(ウ)工程のマイクロ保温器内の混合溶液の温度が70〜150℃の範囲内にある一点の設定温度から±2℃の範囲内に制御されていることを特徴とする流通式酸化方法。  【効果】単位時間あたりの生産効率を飛躍的に向上させ、安定に液相酸化反応を実施することができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロ熱交換器、マイクロ混合器及びマイクロ保温器からなる流通式マイクロ反応モジュールを用いて、有機化合物を過酸化物に接触させて酸化反応を行う流通式反応であって、
（ア）有機化合物の溶液及び過酸化物の溶液を、流路の内径の相当直径が１〜１００００μｍのマイクロ熱交換器を用いて設定温度まで予熱する工程、
（イ）前記工程を経た両溶液を、流路の内径の相当直径が１〜１００００μｍのマイクロ混合器を用いて接触混合する工程、及び、
（ウ）前記工程を経た混合溶液を、流路の内径の相当直径が１〜１００００μｍのマイクロ保温器を用いて設定温度に保温し、酸化反応を進行する工程、からなり、該（ウ）工程のマイクロ保温器内の混合溶液の滞留時間が３０秒以内で、かつ、該（ウ）工程のマイクロ保温器内の混合溶液の温度が７０〜１５０℃の範囲内にある一点の設定温度から±２℃の範囲内に制御されていることを特徴とする流通式酸化方法。
【請求項２】
過酸化物の溶液が平衡過カルボン酸溶液であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ウ）においてパラジウム触媒を用いることを特徴とする、請求項１〜２に記載の方法。
【請求項４】
有機化合物として芳香族化合物を用い、キノン化合物を生成することを特徴とする、請求項１〜３に記載の方法。
【請求項５】
有機化合物として２−メチルナフタレンを用いることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
マイクロ保温器の流路の内径の相当直径が２０〜２０００μｍであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
マイクロ保温器内の混合溶液の温度が１００〜１２０℃の設定温度から±２℃の範囲内に制御されていることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、過酸化物を酸化剤として用い、有機化合物を液相で酸化する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
一般に、反応は温度が高いほど速く進行する。したがって、反応の進行を促進するには高温条件が好ましいと考えられる。しかしながら、有機化合物を液相で酸化する場合、温度が上昇すると、望んでいる反応のみならず、好ましくない副反応までもが促進されてしまうことが多い。例えば、酸化反応によって生じた目的生成物が過剰な酸化を受けて減少してしまう。そのため、高温で効率の良い酸化反応を実施することは従来では困難であった。
【０００３】
また、過酸化物を酸化剤として用い、有機化合物を液相で酸化する場合、しばしば反応の進行に伴って発生する反応熱が問題となる。反応熱により反応溶液の温度が上昇すると、酸化剤として用いている過酸化物の分解が促進されてしまう。さらに、過酸化物の分解反応も発熱反応であるため、酸化剤の望ましくない分解反応は加速される。このことは、目的とする酸化反応生成物の収率や選択率を低下させるのみならず、反応の暴走など、反応装置の運転における安全上の問題を引き起こす可能性もある。したがって、従来の方法では、反応溶液の温度は比較的低温に維持したままで反応を行う。
【０００４】
また、酸化反応の速度は反応物質の濃度が高い場合にも、大きく促進される。反応が爆発的に進行することを避けるため、酸化剤を滴下装置より徐々に添加するなどのセミバッチ式の反応操作がよく使用される。
【０００５】
上記のように、従来の方法では、過酸化物を酸化剤として用いる液相での酸化反応は、低濃度の酸化剤を用いて、室温付近の穏やかな条件で行うことが多い。
【０００６】
このように酸化反応を穏やかな条件で行うことは、操作を安定して実施する上では有効な手段であるが、一方で、反応に長時間を費やしてしまうことになるため、単位時間あたりの収量は低くなる。
【０００７】
また、ある種の酸化反応においては、室温付近の比較的低温の条件では、主として望ましくない副反応が進行し、高温の条件では主として目的の反応が進行するといった場合がある。例えば、非特許文献１には、セミバッチ式反応器を用い、触媒としてパラジウムを置換した強酸性イオン交換樹脂の存在下に、２−メチルナフタレンと過酸化水素を酢酸溶媒中にて反応させた研究例が記載されている。この場合、比較的低温の室温付近では選択率が低く、反応器の設定温度を７０℃程度まで上げることで選択率が向上し、目的生成物が効率よく得られている。しかしながら、反応器内の温度制御が精密に行えない、従来の反応方法では、設定温度を７０℃よりも高い温度にした場合、選択率が低下してしまっている。
【０００８】
また、セミバッチ式反応器の場合には、反応器内の滞留時間分布が広がってしまうため、目的反応生成物の選択率低下を引き起こす場合がある。
【０００９】
近年では、マイクロメートルスケール（数μｍ〜数千μｍ）の微小な流路を用いた化学合成反応についての研究が盛んになってきている。例えば、特許文献１には、マイクロ反応器を用いて、液相にて芳香族化合物と反応剤（ニトロ化剤やスルホン化剤）を反応させる方法が記載されている。このような微小な流路を用いた化学合成反応では、高い熱交換効率が得られるために、大きな発熱を伴う反応において有効である。
【００１０】
特許文献２には、迅速混合器、管状反応器ならびにマイクロ熱交換器からなる酸化反応装置を用いて、液相にて有機カルボニル化合物と過酸化物を反応させる方法が記載されている．熱交換効率の良いマイクロ熱交換器を使用することで、酸化反応によって生じる反応熱を除去する工夫が成されている。しかし、この方法では、管状反応器部分は断熱されているだけであり、反応液の温度は反応器の入口部分と出口部分とで大きく変動している。
【００１１】
特許文献３には、マイクロ静的混合器とマイクロ管状反応器の組合せを用いて、液相でバイヤービリガー酸化を実施する方法が記載されている。しかし、この方法では、室温付近の穏やかな条件で実施しており、滞留時間には数時間を要している。
【００１２】
【非特許文献１】S.Yamaguchi,et.al.,Bull.Chem.Soc.Jpn.,59,2881-2884(1986)
【特許文献１】特表２００１-５２１９１３号公報
【特許文献２】特開平１１-１７１８５７号公報
【特許文献３】特表２００３-５２７３９０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、従来技術における上記したような問題点を解決し、安全でかつ効率の良い液相酸化反応の方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、種々の酸化反応の方法について鋭意研究を重ねた結果、過酸化物を酸化剤に用いた酸化反応においては、反応器内の反応液の温度を溶液の沸点近傍の高温に設定し、かつ、秒スケールの滞留時間の間、所定の温度に精密に制御することで、より安全でかつ効率の良い酸化反応の方法を見出し、本発明を完成した。
【００１５】
すなわち、本発明は、マイクロ熱交換器、マイクロ混合器及びマイクロ保温器からなる流通式マイクロ反応モジュールを用いて、有機化合物を過酸化物に接触させて酸化反応を行う流通式反応であって、
（ア）有機化合物の溶液及び過酸化物の溶液を、流路の内径の相当直径が１〜１００００μｍのマイクロ熱交換器を用いて設定温度まで予熱する工程、
（イ）前記工程を経た両溶液を、流路の内径の相当直径が１〜１００００μｍのマイクロ混合器を用いて接触混合する工程、及び、
（ウ）前記工程を経た混合溶液を、流路の内径の相当直径が１〜１００００μｍのマイクロ保温器を用いて設定温度に保温し、酸化反応を進行する工程、からなり、該（ウ）工程のマイクロ保温器内の混合溶液の滞留時間が３０秒以内で、かつ、該（ウ）工程のマイクロ保温器内の混合溶液の温度が７０〜１５０℃の範囲内にある一点の設定温度から±２℃の範囲内に制御されていることを特徴とする流通式酸化方法である。相当直径とは、流路を流体の進行方向に垂直な断面で切断した場合の断面積Ｓ、断面周囲長Ｌにおいて、（４×Ｓ／Ｌ）で定義される値である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、酸化反応の際に生じる反応熱を効率的に除去できる。したがって、精密な温度制御が可能となり、高温による酸化剤の分解が抑制でき、酸化剤の利用効率を向上できる。目的の反応生成物の収率、選択率を向上でき、また反応操作の安定性ならびに安全性も高くなる。
【００１７】
また、本発明によれば、従来の方法で困難であったような比較的高温の厳しい反応条件でも、容易に反応を実施することができる。そのため、目的とする酸化反応の反応速度を飛躍的に向上できる。
【００１８】
また、本発明によれば、安全を維持した上で、高濃度の反応物質（酸化剤や反応基質、触媒など）を瞬時に混合することが可能である。そのため、酸化剤の滴下などに要していた反応時間を短縮することができる。また、酸化剤や反応基質、触媒などの濃度を高く設定できることは、反応速度の向上にもつながる。
【００１９】
また、本発明によれば、反応の開始操作および停止操作を迅速に行うことができる。これにより、滞留時間を極めて短時間でコントロールすることができるため、逐次的な副反応による、目的反応生成物の消失を防ぐことができる。反応の滞留時間分布は比較的良好であり、反応生成物の選択率も向上できる。
【００２０】
また、本発明によれば、反応物質の初期濃度、反応温度、滞留時間などを精密に制御できるため、反応速度は一意的に定まり、酸化反応における反応速度解析等の試験研究にも有効な手段となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明において、酸化反応は、反応基質である有機化合物の溶液、ならびに、酸化剤である過酸化物の溶液を、流通式マイクロ反応モジュールに連続的に供給して反応させることにより、実施される。
【００２２】
本発明における酸化反応の工程は、
（ア）反応基質である有機化合物の溶液ならびに酸化剤である過酸化物の溶液を、設定温度まで予熱する工程、
（イ）設定温度まで予熱した両溶液を接触混合し、酸化反応を開始する工程、
（ウ）混合した反応溶液を設定温度に保温し、酸化反応を進行する工程、
からなる。
【００２３】
以下に、本発明を実施するための最良の形態を詳細に説明するが、本発明は以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々に変形して実施することができる。
【００２４】
本発明に用いられる流通式マイクロ反応モジュールは、少なくとも、（ア）工程の反応基質溶液に用いられる１以上の熱交換器、（ア）工程の酸化剤溶液に用いられる１以上のマイクロ熱交換器、（イ）工程に用いられる１以上のマイクロ混合器、及び（ウ）工程に用いられる１以上の反応流路流通式マイクロ反応器、から構成される。流通式マイクロ反応モジュールには、さらに、（エ）反応基質である有機化合物と酸化剤である過酸化物を分離し、酸化反応を終了させるための分離器を備えることが好ましい。また、流通式マイクロ反応モジュールは、その他に、反応基質溶液を送液するためのポンプ及び酸化剤溶液を送液するためのポンプなどの機器を加えても良い。
【００２５】
本発明において、（ア）〜（ウ）工程に用いられる流通式マイクロ反応モジュールとして、（ア）工程の酸化剤溶液に用いられるマイクロ熱交換器、（イ）工程のマイクロ混合器、ならびに、（ウ）工程の流通式マイクロ反応器の、流路の内径の相当直径が１〜１００００μｍ、好適には相当直径が２０〜２０００μｍ、さらに好適には相当直径が２００〜１０００μｍの流通式反応器を用いる。相当直径とは、マイクロ反応器を反応流体の進行方向に垂直な断面で切断した場合の断面積Ｓ、断面周囲長Ｌにおいて、（４×Ｓ／Ｌ）で定義される値である。
【００２６】
本発明において、（ア）〜（ウ）の工程に用いられる流通式マイクロ反応モジュールの流路の形状は管状であれば断面形状に制限はなく、流れ方向に垂直な断面の形状が円形であってもよいし、四角形であってもよい。また、本発明において、２以上の流路に分岐させた構造を有する流通式マイクロ反応モジュールを用いても良いし、２以上の流路を合流させた構造を有する流通式マイクロ反応モジュールを用いてもよい。本発明において用いられる流通式マイクロ反応モジュールの材質に特に制限はないが、反応溶液に対する耐食性のある材質が使用でき、フッ素樹脂、ステンレス鋼が例示される。
【００２７】
また、本発明は、（ア）工程、および／または（イ）工程、および／または（ウ）工程に、その構成の一つとしてマイクロ静止型混合器を有する流通式マイクロ反応モジュールを用いてもよい。マイクロ静止型混合器とは、マイクロメートルスケール（数μｍ〜数千μｍ）の微小空間を有する静止型混合器を意味する。
【００２８】
本発明においては、温度制御可能な流通式マイクロ反応モジュールを用いる。温度の制御方法としては、流通式マイクロ反応モジュールを温度制御されたオイルバス等の媒体槽中に浸けてもよいし、流通式マイクロ反応モジュールに電気ヒーターや熱媒流路を取り付けてもよい。本発明において、流通式マイクロ反応モジュールは、７０〜１５０℃の範囲に、好ましくは、１００〜１２０℃の範囲に含まれる設定温度に温度制御される。（ア）〜（ウ）の工程に用いられる流通式マイクロ反応モジュールは、好ましくは、温度制御された媒体中に浸漬される。これにより、（ア）工程において、２種の溶液は設定した温度にまで昇温される。さらに、（イ）工程、および（ウ）工程において、マイクロ反応器内の反応混合物の温度を前記設定温度から±２℃以内、特に±１℃以内の温度範囲内に制御する。反応温度が低すぎると、目的とする酸化反応の反応速度が小さくなってしまい、充分な生成物の収率が得られない。
【００２９】
本発明において、（エ）反応基質である有機化合物と酸化剤である過酸化物を分離し、酸化反応を終了させる工程に用いられる分離操作としては、反応基質および生成物と酸化剤とを分離可能な操作であれば、特に制限はない。例えば、いずれかの物質に対する貧溶媒中に反応溶液を投入することにより、一方の物質を相分離させることができる。また、抽出等による分離操作も適用できる。
【００３０】
本発明において、（イ）工程の混合操作から（エ）工程の分離操作までの時間、すなわち（ウ）工程の滞留時間は３０秒以内であることが望ましい。滞留時間が長すぎると、好ましくない逐次的な副反応が進行してしまう。滞留時間は、（反応体積）÷（体積流量速度）で算出される。
【００３１】
本反応において、圧力条件には特に制限はないが、高温条件による溶液の気化を防ぐために、マイクロ反応器の内部を高圧に保つこともできる。圧力の制御方法として、マイクロ反応器の出口部分に背圧弁等を用いてもよい。
【００３２】
本発明で実施される酸化反応は、過酸化物を酸化剤に用いた有機化合物の液相での酸化反応である。本発明において、反応基質として用いる有機化合物には特に制限はなく、脂肪族炭化水素化合物、芳香族炭化水素化合物、含不飽和結合化合物、含酸素化合物、含窒素化合物、含イオウ化合物、等が挙げられ、中でも、芳香族化合物、含不飽和結合化合物、が好ましい。特に、有機化合物として芳香族化合物を用い、過酸化物により酸化してキノン化合物を生成することができる。キノン化合物としては、２−メチルナフタレンが例示される。
【００３３】
本発明において、酸化剤として用いる過酸化物には特に制限はなく、有機過酸化物であっても、無機過酸化物であっても良い。有機過酸化物としては、過カルボン酸、過カルボン酸エステル、ヒドロ過酸化物、過酸化ジアシル、過酸化ジアルキル、などが挙げられる。無機過酸化物としては、過酸化水素、過酸化ナトリウム、過酸化アンモニウム、過炭酸ナトリウム、ペルオキソ一硫酸、ペルオキソ二硫酸塩などが挙げられる。中でも、平衡過カルボン酸溶液が好ましい。また酸化剤として複数以上の過酸化物が溶液に含まれていても良い。
【００３４】
本発明における酸化反応は、液相の状態で行われる。本反応において、反応基質を溶解する溶媒を使用しても良いし、反応基質自体を溶媒量使用して反応を行っても良い。溶媒としては、特に制限はなく、水や有機溶媒等が使用される。
【００３５】
本発明においては、液相酸化反応に適用可能な触媒を用いることができる。触媒としては、酸触媒、錯体触媒、遷移金属酸化物触媒、貴金属触媒、などが挙げられる。均一系触媒を用いて液相均一系で反応を実施しても良いし、不均一系触媒を用いて固液相不均一系で反応を実施しても良い。中でも、均一系触媒としては酸触媒および錯体触媒が好ましい。また、不均一系触媒は、マイクロ保温器に充填される。さらに、マイクロ混合器に不均一系触媒を充填してもよい。触媒としては、特に、パラジウム化合物が好ましい。
【実施例】
【００３６】
次に、本発明を実施例によって、さらに具体的に説明する。ただし、本発明はこれらの実施例により制限されるものではない。
【００３７】
実施例１
流通式マイクロ反応モジュールとして、図１に示す装置を用いた。２本の予熱用チューブ１ａ，１ｂ（内径１０００μｍ、長さ１ｍ、材質はステンレス鋼ＳＵＳ-３１６）を、静的マイクロミキサー２（ドイツ国 IMM社製 Single Mixer、流路幅は３０μｍ）の２つの入口に接続した。また、静的マイクロミキサーの出口には、１本の反応用チューブ３（内径１０００μｍ、長さ１ｍ、材質はステンレス鋼ＳＵＳ-３１６）を接続した。反応用チューブ３の出口には背圧弁４（米国アップチャーチ社製、０．６９ＭＰａ）を取りつけた。上記のマイクロ反応モジュールにおいて、それぞれのデバイス間の接続には高速液体クロマトグラフィー用のコネクターを使用したため、簡単に取り付け・取り外しが可能であり、閉塞などのトラブルが生じた際にも容易にチューブを交換できる。
【００３８】
２台の高速液体クロマトグラフィー用送液ポンプ５ａ，５ｂ（島津製作所(株)製 LC-10Ai）を用いて、反応基質溶液と酸化剤溶液を送液し、上述のマイクロ反応モジュールに導入した。基質溶液としては、２−メチルナフタレンを氷酢酸に溶解したのち、触媒として酢酸パラジウムを溶解したもの（２−メチルナフタレンと酢酸と酢酸パラジウムのモル比は１：３５：０．００７、２−メチルナフタレン含量６．３重量％）を反応器へ供給した。また、酸化剤溶液としては、６０％過酸化水素水と氷酢酸と濃硫酸とを事前に混合（混合前の過酸化水素と酢酸と硫酸のモル比は１：１２．６：０．９）して調製した平衡過酢酸溶液（平衡後の過酢酸の含量８．６重量％、過酸化水素含量０．２重量％）を使用した。２−メチルナフタレンと過酢酸のモル比を１：３とし、２台のポンプ５ａ，５ｂの流量を滞留時間が１８秒となるように設定した。
【００３９】
上述の流通式マイクロ反応モジュールを、反応温度を７０℃に設定したオイルバス８（オイルバスの内部は充分に撹拌）に浸漬して、反応を実施した。反応用チューブ内の液温を測定したところ、反応用チューブの入出口ともに、恒温槽の設定温度７０℃から±１℃以下の温度範囲にあった。また、反応用チューブ出口からの流出液の挙動を観察したところ、気体の発生は全く確認されなかった。
【００４０】
反応用チューブ出口からの流出液を、事前に冷水を入れておいたガラス製容器７に一定量はかりとり、反応基質および反応生成物が固体として析出させたのち、ベンゼンにて抽出を行った。抽出した有機相をガスクロマトグラフィー（島津製作所(株)製 GC-17A）を用いて分析しところ、主生成物として２−メチル−１，４−ナフトキノンが得られた。そのほか、副生成物として６−メチル−１，４−ナフトキノンも検出された。残存した２−メチルナフタレンおよび生成した２−メチル−１，４−ナフトキノンを内部標準法にて定量した。結果を表１に示す。２−メチルナフタレンの転化率は２４．５％、２−メチル−１，４−ナフトキノンの収率は１１．６％、２−メチル−１，４−ナフトキノンの選択率は４７．２％であった。
【００４１】
なお、転化率、収率および選択率は、供給した２−メチルナフタレン、残存した２−メチルナフタレン及び生成した２−メチル−１，４−ナフトキノンのモル数から次式で算出した。
転化率（％）＝｛（供給した２−メチルナフタレン）−（残存した２−メチルナフタレン）｝／（供給した２−メチルナフタレン）×１００
収率（％）＝（生成した２−メチル−１，４−ナフトキノン）／（供給した２−メチルナフタレン）×１００
選択率（％）＝（生成した２−メチル−１，４−ナフトキノン）／｛（供給した２−メチルナフタレン）−（残存した２−メチルナフタレン）｝×１００
【００４２】
実施例２
反応温度を１００℃に、滞留時間を６秒に設定した以外は、実施例１と同様の操作を実施した。結果を表１に示す。
【００４３】
実施例３
反応温度を１１５℃に、滞留時間を３秒に設定した以外は、実施例１と同様の操作を実施した。結果を表１に示す。
反応温度を７０℃、１００℃、１１５℃と変化させて反応を実施したが、溶液の沸点に近い高温状態を維持しても選択率は低下しなかった。
【００４４】
【表１】
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【００４５】
比較例１
反応温度を３０℃に、滞留時間を２４０秒に設定した以外は、実施例１と同様の操作を実施した。結果を表１に示す。２−メチルナフタレンの転化率は２５．８％、２−メチル−１，４−ナフトキノンの収率は５．８％、２−メチル−１，４−ナフトキノンの選択率は２２．４％であった。実施例１〜３と同等の転化率を示す滞留時間で比較して、収率および選択率は低下した。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】本発明の方法で用いるのに適した流通式マイクロ反応モジュールの模式図を示す。
【符号の説明】
【００４７】
１ａ  反応基質熱交換用チューブ
１ｂ  酸化剤熱交換用チューブ
２  静的マイクロミキサー
３  反応用チューブ
４  背圧弁
５ａ  反応基質用送液ポンプ
５ｂ  酸化剤用送液ポンプ
６ａ  反応基質貯蔵用容器
６ｂ  酸化剤貯蔵用容器
７  反応液分離用容器
８  恒温槽
【図１】
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