(57)【要約】【課題】  安価な原料を用い、高い触媒利用効率を有し、しかも反応条件が温和でもある、光学活性なアミン類、その誘導体の不斉合成を可能とする新しい方法を提供する。【解決手段】  アゾ化合物のアゾ基（−Ｎ＝Ｎ−）へのヒドラジノ基生成をともなうエナミド化合物の不斉求核付加反応方法であって、キラル銅触媒の存在下に反応させる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アゾ化合物のアゾ基（−Ｎ＝Ｎ−）へのヒドラジノ基生成をともなうエナミド化合物の求核付加反応方法であって、キラル銅触媒の存在下に反応させることを特徴とするエナンチオ選択的なエナミドの求核付加反応方法。
【請求項２】
キラル銅触媒は、有機酸または無機酸の塩もしくはこの塩の錯体または複合体である銅化合物とキラルジアミン配位子とにより構成されていることを特徴とする請求項１のエナンチオ選択的なエナミドの求核付加反応方法。
【請求項３】
キラルジアミン配位子は、エチレンジアミン構造をその一部に有することを特徴とする請求項２のエナンチオ選択的なエナミドの求核付加反応方法。
【請求項４】
請求項１から３のいずれかのエナンチオ選択的なエナミドの求核付加反応方法であって、アゾ化合物は、次式（１）
【化１】
2006206554.tif 000024
（式中のＲ1およびＲ2は、Ｒ1＝Ｒ2であり、各々、−ＯＲまたは−ＮＲaＲbであって、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基を、ＲaおよびＲbは、各々、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされ、エナミド化合物は、次式（２）
【化２】
2006206554.tif 000025
（式中のＲ3およびＲ4は、各々、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ5は、−Ｒcまたは−ＯＲcであって、Ｒcは置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされ、次式（３）
【化３】
2006206554.tif 000026
（式中のＲ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ5は前記のものを示す）
で表わされる化合物を生成させることを特徴とする光学活性なイミノヒドラジノ化合物の合成方法。
【請求項５】
請求項４の求核付加反応後に酸処理することにより次式（４）
【化４】
2006206554.tif 000027
（式中のＲ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は前記のものを示す）
で表わされる化合物を生成させることを特徴とする光学活性なケトヒドラジノ化合物の合成方法。
【請求項６】
請求項４の求核付加反応後に還元処理することにより次式（５Ａ）（５Ｂ）
【化５】
2006206554.tif 000028
（式中のＲ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ5は前記のものを示す）
で表わされる化合物の少くともいずれかを生成させることを特徴とする光学活性なアシルアミノヒドラジン化合物の合成方法。
【請求項７】
請求項６の方法により合成されたアシルアミノヒドラジン化合物の窒素−窒素結合を切断して、対応する次式（６Ａ）（６Ｂ）
【化６】
2006206554.tif 000029
（式中のＲ3およびＲ4は前記のものを示す）
で表わされる化合物を生成させることを特徴とする光学活性なジアミン誘導体の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、農薬、香料、触媒等の原料または合成中間体等として有用な化学品の合成方法に関するものであり、より詳細には、エナンチオ選択的なエナミドのアゾ化合物への不斉求核付加反応方法と、これを応用した光学活性アミン類の合成方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
光学活性アミン類は医薬品などのファインケミカルの原料や合成中間体として重要な位置を占め、これまでにも様々な合成法が検討されている。その合成法として古くから、そして現在でも多用されているのは、天然に豊富に存在する光学活性化合物からの誘導化、酵素による光学分割、光学活性な酸性化合物との塩に誘導後に再結晶法を用いる光学分割などによる方法であるが、これらは入手できるアミン化合物の構造に制約が多い場合や、必要な立体とは異なる立体の化合物が同量副製するなどの問題があった。また、近年では、不斉合成反応の進歩にともない、高い不斉収率で光学活性アミン類を得る手法も報告されている。それらの中でも触媒的不斉合成方法は、金属触媒や不斉配位子が少量ですむことからコスト的に有利であり、近年の大きな課題となっている産業廃棄物の削減の観点からも期待され活発に研究されている。
【０００３】
また近年、光学活性α−アミノカルボニル化合物やα−アミノ酸誘導体の触媒的不斉合成反応方法として、イミノエステルの不斉アリル化反応による光学活性アリルグリシン誘導体の合成や（非特許文献１−２）、アゾジカルボン酸エステルへのエノラートの付加反応など（非特許文献３−６）が注目されている。
【０００４】
しかしながら、上記のように、多くの光学活性アミン類の触媒的不斉合成方法が提案されてきているが、これまでに実用化されたものは少ない。その原因は、触媒が高価（貴金属触媒を使用）、触媒回転が低い（触媒量の低減化が困難）、反応条件が過酷（反応温度が−７８℃など）、生成物の付加価値が低い、など様々である。
【０００５】
一方、本発明者らは、これまでに多くの不斉反応触媒及び不斉反応方法を開発してきた。それらの中でも銅を中心金属としキラルなジアミンを不斉配位子とした不斉触媒は、アルデヒドやイミンへの不斉求核付加反応を効果的に触媒し、高収率・高立体選択的に光学活性なβ−アミノカルボニル化合物およびβ−ヒドロキシカルボニル化合物の合成を可能にした（特許文献１、非特許文献７−１２）。
【特許文献１】特許文献を明記してください
【非特許文献１】Jorgensen他、J. Org. Chem.,64巻、4844頁、1999年
【非特許文献２】Lectka他、J. Am. Chem. Soc.,124巻、67頁、2002年
【非特許文献３】Evans他、Org. Lett.,１巻、595頁、1999年
【非特許文献４】Jorgensen他、J. Am. Chem.Soc.,124巻、2421頁、2002年
【非特許文献５】List他、J. Am. Chem. Soc.,124巻、5657頁、2002年
【非特許文献６】Yamashita他、J. Can. Chem.,78巻、666頁、2000年
【非特許文献７】Kobayashi他、J. Am. Chem. Soc.,125巻、2507頁、2003年
【非特許文献８】Kobayashi他、Org. Lett., ５巻、2481頁、2003年
【非特許文献９】Kobayashi他、Angew. Chem. Int. Ed.,43巻、1679頁、2004年
【非特許文献１０】Kobayashi他、J. Am. Chem. Soc.,126巻、6558頁、2004年
【非特許文献１１】Kobayashi他、Angew. Chem. Int. Ed.,43巻、3258頁、2004年
【非特許文献１２】Kobayashi他、Tetrahedrow, 60巻、9769頁、2004年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで本発明は、以上のとおりの背景から、発明者らのこれまでの不斉触媒と不斉合成方法の開発実績とそこから得られた知見をも踏まえて、安価な原料を用い、高い触媒利用効率を有し、しかも反応条件が温和でもある、光学活性なアミン類、その誘導体の不斉合成を可能とする新しい方法を提供することを課題としている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、上記の課題を解決するものとして、以下のことを特徴としている。
【０００８】
第１：アゾ化合物のアゾ基（−Ｎ＝Ｎ−）へのヒドラジノ基生成をともなうエナミド化合物の求核付加反応方法であって、キラル銅触媒の存在下に反応させることを特徴とするエナンチオ選択的なエナミドの求核付加反応方法。
【０００９】
第２：キラル銅触媒は、有機酸または無機酸の塩もしくはこの塩の錯体または複合体である銅化合物とキラルジアミン配位子とにより構成されていることを特徴とするエナンチオ選択的なエナミドの求核付加反応方法。
【００１０】
第３：キラルジアミン配位子は、エチレンジアミン構造をその一部に有することを特徴とするエナンチオ選択的なエナミドの求核付加反応方法。
【００１１】
第４：上記第１から第３のいずれかのエナンチオ選択的なエナミドの求核付加反応方法であって、アゾ化合物は、次式（１）
【００１２】
【化１】
2006206554.tif 000002
【００１３】
（式中のＲ1およびＲ2は、Ｒ1＝Ｒ2であり、各々、−ＯＲまたは−ＮＲaＲbであって、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基を、ＲaおよびＲbは、各々、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされ、エナミド化合物は、次式（２）
【００１４】
【化２】
2006206554.tif 000003
【００１５】
（式中のＲ3およびＲ4は、各々、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ5は、−Ｒcまたは−ＯＲcであって、Ｒcは置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされ、次式（３）
【００１６】
【化３】
2006206554.tif 000004
【００１７】
（式中のＲ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ5は前記のものを示す）
で表わされる化合物を生成させることを特徴とする光学活性なイミノヒドラジノ化合物の合成方法。
【００１８】
第５：上記第４の求核付加反応後に酸処理することにより次式（４）
【００１９】
【化４】
2006206554.tif 000005
【００２０】
（式中のＲ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は前記のものを示す）
で表わされる化合物を生成させることを特徴とする光学活性なケトヒドラジノ化合物の合成方法。
【００２１】
第６：上記第４の求核付加反応後に還元処理することにより次式（５Ａ）（５Ｂ）
【００２２】
【化５】
2006206554.tif 000006
【００２３】
（式中のＲ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ5は前記のものを示す）
で表わされる化合物の少くともいずれかを生成させることを特徴とする光学活性なアシルアミノヒドラジン化合物の合成方法。
【００２４】
第７：上記第６の方法により合成されたアシルアミノヒドラジン化合物の窒素−窒素結合を切断して、対応する次式（６Ａ）（６Ｂ）
【００２５】
【化６】
2006206554.tif 000007
【００２６】
（式中のＲ3およびＲ4は前記のものを示す）
で表わされる化合物を生成させることを特徴とする光学活性なジアミン誘導体の合成方法。
【発明の効果】
【００２７】
上記のとおりの本発明によれば、円滑にエナミドのアゾ化合物への不斉求核反応が可能とされ、医薬品、農薬、香料、触媒等の原料や合成中間体として有用なアミン類を、安価な原料を用い、高い触媒回転率（利用率）で、しかも温和な反応条件で触媒的不斉合成が可能とされる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
【００２９】
まず、本発明におけるキラル銅触媒については、銅原子をその構成に欠かせないものとして、かつキラルな有機分子の構造を付加している各種のものが考慮される。一般的には、銅化合物とキラル有機化合物とにより構成されるものとするが、より実際的に、反応収率やエナンチオ選択性の観点からは、銅化合物とキラルジアミン配位子化合物とにより構成されたものとすることが好適に考慮される。
【００３０】
銅化合物としては、１価または２価の銅の化合物として塩、錯塩物等の各種のものから選択されてよいが、なかでも、有機酸または無機酸との塩、もしくはこの塩との錯体や有機複合体が好適なものとして挙げられる。なかでも、強酸との塩、たとえば、（パー）フルオロアルキルスルホン酸や過塩素酸、硫酸等の塩、それらの錯体や有機複合体が好ましいものとして例示される。たとえばＣｕ（ＯＴｆ）2、ＣｕＣｌＯ4、ＣｕＣｌＯ4・４ＣＨ3ＣＮ、Ｃｕ（ＢＦ4）2・ｘＨ2Ｏ等である。
【００３１】
一方のキラルジアミン配位子化合物としては、分子構造中にエチレンジアミン構造をその一部として有するものが好適に用いられる。この場合のアミノ基はイミン結合を有していてもよい。たとえば代表的なものとして、次式の各種のものが例示される。
【００３２】
【化７】
2006206554.tif 000008
【００３３】
ここで、式中のＲは、置換を有していてもよい炭化水素基を示し、この炭化水素基は、鎖状、環状のうちの各種のものでよく、置換基としても、ハロゲン原子をはじめ、アルキル基等の炭化水素基やアルコキシ基等を有していてもよい。また、上記式中のＰｈ（フェニル基）においても置換基を有していてもよい。
【００３４】
この出願の発明における以上のようなキラル触媒については、あらかじめ銅化合物とキラル有機分子とから錯体を調製して触媒として用いてもよいし、あるいは反応系において銅化合物とキラル有機分子とを混合して使用するようにしてもよい。触媒としての使用割合については、銅化合物もしくは銅化合物とキラル有機分子との錯体として、アゾ化合物に対し、通常、０．５〜３０モル％程度の割合とすることが考慮される。
【００３５】
本発明における反応基質としてのアゾ化合物は、アゾ基（−Ｎ＝Ｎ−）をもつものとして各種であってよく、たとえば前記の式（１）で示されるものが挙げられる。この式（１）では、符号Ｒ1およびＲ2は、Ｒ1＝Ｒ2であり、各々、−ＯＲまたは−ＮＲaＲbであって、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基を、ＲaおよびＲbは、各々、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示している。なお、ＲaとＲbが環を形成し、例えばピペリジンアミドとなっていてもよい。
【００３６】
エナミド化合物も各種であってよく、たとえば前記の式（２）として示されるものが挙げられる。ここで符号Ｒ3，Ｒ4は、各々、置換基を有していてもよい炭化水素基であり、Ｒ5は、−Ｒcまたは−ＯＲcであって、Ｒcは置換基を有していてもよい炭化水素基である。これらのうちの置換基を有していてもよい炭化水素基としては、前記の場合と同様に考慮することができる。なお、Ｒcがベンジルオキシ基や第３ブチルオキシ基の場合は、前記式（５Ａ）（５Ｂ）を水素化分解や酸処理することにより脱保護して１級アミノ基に変換できる。
【００３７】
アゾ化合物へのエナミンによる求核付加反応には、適宜な有機溶媒、たとえばトルエン等の炭化水素やハロゲン化炭化水素、ニトリル類、エーテル類等を用いてもよく、反応温度は、−４０℃〜４０℃程度の範囲が適宜に採用される。雰囲気は大気中もしくは不活性雰囲気とすることができる。アゾ化合物とエナミド化合物との使用割合については、モル比として０．５〜２程度の範囲で適宜とすることができる。また、反応系にはモレキュラーシーブ等の脱水剤を添加することも有効である。この添加は、キラル銅触媒の使用量を低減可能ともする。
【００３８】
エナミド化合物の求核付加反応においては、たとえば前記の式（１）のアゾ化合物と式（２）のエナミド化合物との反応を例に説明すると、前記の式（３）で表わされる光学活性なイミノヒドラジン化合物がエナンチオ選択的に生成されることになる。
【００３９】
この化合物を単離することなしに、または単離して、たとえばＨＣｌ，ＨＢｒ等の水溶液による酸処理を施すことにより、前記式（４）で表わされる光学活性なα−ヒドラジケトン化合物を高い収率で、しかも優れたエナンチオ選択性で取得することができる。
【００４０】
また、他方で、酸処理ではなく、還元処理を施すことにより、前記式（５Ａ）（５Ｂ）のいずれかで表わされるアシルアミノヒドラジン化合物を高い収率で、しかも優れたエナンチオ選択性で取得することができる。この場合の還元処理は、たとえば、ホウ素還元剤化合物や金属水素化物または金属水素錯化合物を用いることができる。そして、生成された光学活性なアシルアミノヒドラジン化合物は、たとえば、ヨウ化サマリウムあるいはラネーニッケルにより窒素−窒素結合を切断することで、対応する前記の式（６Ａ）（６Ｂ）で表わさる光学活性なジアミン誘導体に変換できる。また、これらのジアミン誘導体は定法に従った脱保護操作により、光学活性なジアミンへと変換可能である。
【００４１】
そこで以下に実施例を示し、さらに詳しく説明する。もちろん以下の例によって発明が限定されることはない。
【実施例】
【００４２】
＜実施例１＞
次の反応プロセスに従って、キラルジアミン配位子：３を合成した。
【００４３】
【化８】
2006206554.tif 000009
【００４４】
（１）まず、文献（特開２００２−１２８７４５）公知の方法に従って合成したジアミン：１（４１０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（８ｍＬ）にトリエチルアミン（２８０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を加えて、その溶液を０℃に冷却した。その溶液にベンゾイルクロライド（３８８ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を徐々に滴下し、滴下後室温に昇温し４日間攪拌を続けた。その溶液を水で２回洗浄し、飽和重曹水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去すると、ＮＭＲからほぼ純粋と判断されるジアミン化合物：２を定量的に得ることができた。それ以上精製操作することなくジアミン化合物：２を次の反応にそのまま用いた。
（２）ジアミン化合物：２（７１０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７ｍＬ）を０℃に冷却し、ＢＨ−ＴＨＦのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、２１．４ｍＬ）を滴下し、滴下後溶液を１２時間過熱還流した。メタノール（６ｍＬ）を加えた後、溶媒を留去、得られた残さにメタノール（６ｍＬ）と濃塩酸（１０．５ｍＬ）を加え２時間過熱還流した。室温に降温した後２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（約５０ｍＬ）を加えて溶液をアルカリ性にし、塩化メチレンで３回抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水炭酸カリウムで有機層を乾燥、ろ過を行った後溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、キラルジアミン配位子：３（６７０ｍｇ）を５０％の収率で得た。得られたキラルジアミン配位子：３はヘキサンから再結晶を行なうことで白色結晶として精製することもできた。
＜実施例２＞
実施例１と同様にして、次式
【００４５】
【化９】
2006206554.tif 000010
【００４６】
で表わされるキラルジアミン配位子を合成し、このキラルジアミン配位子（９．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．５ｍＬ）をＣｕ（ＯＴＦ）2（７．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に加えて、１２時間攪拌した。その溶液をトルエンにて１０倍に希釈し、その溶液（０．３ｍＬ）を別のフラスコに移した。
【００４７】
上記の方法で得た触媒溶液（０．３ｍＬ、０．４μｍｏｌ）にトルエン（１．２ｍＬ）を加えて−１０℃に冷却した。次いで、この触媒溶液を用いて、次に反応式に従ってアゾ化合物のエナミドによる不斉求核付加反応を行った。
【００４８】
【化１０】
2006206554.tif 000011
【００４９】
すなわち、上記触媒溶液にアゾ化合物（０．２３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（０．５ｍｌ）を加えて、さらにトルエン（０．７ｍＬ）を加えた。その後、エナミド（５３．５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（０．８ｍＬ）を加え、２２時間攪拌を続けた。飽和重曹水を加えた後、塩化メチレンで３回抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去し、エタノール（３ｍＬ）を加えた。ＨＢｒ水溶液（４８％、０．３ｍＬ）を加え、９０秒攪拌した。０℃に冷却し飽和重曹水で完全に中和した。塩化メチレンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後溶媒を留去し、得られた残さを、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、β−ヒドラジケトン化合物を６４．５ｍｇ、９６％収率にて得た。光学収率は、ＨＰＬＣ（ＡＤＨカラム）にて９７％ｅｅと決定した。
＜実施例３−５＞
実施例２と同様にして、各種のキラル銅触媒を用いて次式の反応を行った。
【００５０】
【化１１】
2006206554.tif 000012
【００５１】
ここで、キラルジアミン配位子：４ａは以下のものを示している。
【００５２】
【化１２】
2006206554.tif 000013
【００５３】
反応の結果を表１に示した。
【００５４】
【表１】
2006206554.tif 000014
【００５５】
＜実施例６＞
実施例２と同様にして、各種のアゾ化合物を基質とし、Ｃｕ（ＢＦ4）2・ｘＨ2Ｏの銅化合物とキラルジアミン配位子：４ａ，４ｂとを用いて次式の反応を行った。
【００５６】
【化１３】
2006206554.tif 000015
【００５７】
その結果を表２に示した。
【００５８】
【表２】
2006206554.tif 000016
【００５９】
＜実施例７＞
実施例２と同様に、各種キラルジアミン配位子を用いる場合について反応を行った。その結果を次の表３に示した。
【００６０】
【表３】
2006206554.tif 000017
【００６１】
＜実施例８＞
実施例２と同様にして、エナミドのＺ体とＥ体の差、溶媒の種類、モレキュラーシーブＭＳ３Ａの添加の有無による反応の評価を行った。その結果を表４に示した。Ｅ一体において、トルエン溶媒において、ＭＳ３Ａを添加し、−２０℃で反応させた場合に収率、光学純度ともに最良であることがこの実施例では確認された。
【００６２】
【表４】
2006206554.tif 000018
【００６３】
＜実施例９＞
次の反応式に従って、触媒の使用割り分、反応温度、反応時間を各種変更して次の反応を行った。
【００６４】
【化１４】
2006206554.tif 000019
【００６５】
その結果を表５に示した。
【００６６】
【表５】
2006206554.tif 000020
【００６７】
＜実施例１０＞
触媒の使用量と、添加剤としてのモレキュラシーブ等の使用割合の関係について、Ｃｕ（ＢＦ4）2・ｘＨ2Ｏについて評価した。
【００６８】
その結果を表６に示した。
【００６９】
【表６】
2006206554.tif 000021
【００７０】
＜実施例１１＞
次の反応式に従って、アゾ化合物へのエナミドの不斉求核付加反応を行い、その後、還元処理してアミノヒドラジノ化合物を合成した。
【００７１】
【化１５】
2006206554.tif 000022
【００７２】
還元反応を、ＮａＢＨ4を用いてＭｅＯＨ中で、０℃の温度、２０分間行ったところ、エナミドからの収率が９９％で、anti/syn＝８９／１１の結果が得られた。−４５℃の温度、７０分間の反応では、収率は定量的であり、anti/syn＝９５／５であった。
＜実施例１２＞
実施例１１により得られたアミノヒドラジノ化合物を次の反応式に従って処理し、アミノ基の置換基Ｃｂｚを脱離させた。反応収率は７８％であった。
【００７３】
【化１６】
2006206554.tif 000023