(57)【要約】【目的】  光老化により出現するシワの改善効果に優れたシワ改善剤及び皮膚外用組成物を提供する。【構成】  下記化学式（１）で示されるチロソールの脂肪酸エステル、特にパルミチン酸チロソールを配合することを特徴とするシワ改善剤及び皮膚外用組成物。【化１】2006248954.tif 000006（式中、ｎは１０〜１８の整数を表す。）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式（１）で表されるチロソールの脂肪酸エステルを配合することを特徴とするシワ改善剤。
【化１】
2006248954.tif 000004
（式中、ｎは１０〜１８の整数を表す。）
【請求項２】
チロソールの脂肪酸エステルがパルミチン酸チロソールであることを特徴とする請求項１に記載のシワ改善剤。
【請求項３】
下記化学式（１）で表されるチロソールの脂肪酸エステルを配合することを特徴とする皮膚外用組成物。
【化２】
2006248954.tif 000005
（式中、ｎは１０〜１８の整数を表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、老化に伴い、特に露光部位に発生するシワの改善効果に優れ、皮膚を皮膚科学的および美容的に健やかな状態に保つ効果を有するシワ改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトをはじめとするすべての生物の臓器は、誕生して成長した後、加齢と伴に徐々に衰え、やがて機能停止し、機能停止した部分がある一定以上になると死に至る。その機能が徐々に衰えて行く状態を老化と呼んでいる。皮膚は、まわりの環境から直接影響を受けており、生体内部の環境を維持する重要な機能を持っているため全てが機能停止に至ることはあまりないが、シワ、シミ、くすみ、タルミなど老化徴候が顕在化しやすい臓器であり、日光に暴露される露光部位では特に顕著である。
【０００３】
皮膚の老化が進行すると、酸化ストレスなどの刺激に対する防御が弱まり、皮膚内部環境を乱す原因となり、さらに老化を進める。特に、露光部位では紫外線照射などが原因となる強い酸化ストレスに常に曝されていることから、老化の進行が顕著である。このような皮膚の変化を光老化と呼んでおり、そのような皮膚では、真皮の大多数を占める構成成分であるコラーゲンが減少することにより、皮膚表面でシワが深く大きくなるなど美容上も好ましくない状態となる。
【０００４】
光老化が進行した結果生じるシワに対して改善効果を有する物質として、米国ではレチノイン酸が処方箋薬として用いられているが、副作用が強く安全性にも問題があるため、我が国では承認に至っていない。また、体内に吸収された後レチノイン酸に転換され効果を発揮すると言われているレチノール（ビタミンＡ）や抗酸化およびコラーゲン合成促進効果を持つアスコルビン酸（ビタミンＣ）、抗酸化効果の強いトコフェロール（ビタミンＥ）などシワ改善物質として提案されているが、これらは十分に満足する効果が得られない欠点があった。また、医薬品・医薬部外品・化粧品に使用されている抗酸化剤や抗炎症剤などは、シワを改善するのには、十分な効果が得られなかった。つまり、これまでにシワを改善する物質として、十分に満足する効果を有し、安全性も有するものはなかった。
【０００５】
また、従来のシワ改善剤は、化学合成によるものが多く、安全性の面からも多くの問題があった。一方、安全性の問題の生じにくい天然物質については、ビタミンを除きほとんど知られておらず、しかも充分に効果を発揮するものは得られていなかった。さらに、レチノールなどの天然のシワ改善剤は、光安定性に著しく欠けるものが多く、たとえ効果を有していても、製剤中で速やかに分解されるなど、製剤への配合が困難な物質がほとんどであった。
【０００６】
パルミチン酸チロソールエステルは、イボタノキ属オオバイボタの花の香気成分に含まれる既知物質である（非特許文献１）。また、チロソールの脂肪酸エステルのうち、炭素数８のものは清酒の特定画分に含まれている（非特許文献２、特許文献１）。さらに、特許文献１において、チロソール脂肪酸エステルは、脂質代謝系酵素の阻害阻害剤としての使用が提案されている。しかしながら、シワ改善効果についての検討はなんらなされていない。
【０００７】
【特許文献１】特開２００３−２６６３６号公報
【非特許文献１】山口  敏雄、東北薬科大学研究年報、第４２巻、ｐ１０５−１０８、１９９５年
【非特許文献２】大浦  新、生物工学会誌、第８１巻、第１２号、ｐ５１４、２００３年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、老化により、特に露光部位で顕著に顕在化するシワの改善効果に優れ、美容的にも健やかな皮膚に保つ効果に優れ、安全性や安定性にも優れたシワ改善剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記のようなことから鑑みて鋭意研究を行った結果、チロソールの脂肪酸エステル、特にパルミチン酸エステルが老化により、特に露光部位で顕著に出現するシワを改善し、美容的にも皮膚を健やかに保つ効果および安全性、安定性に優れることを確認して本発明を完成するに至った。すなわち、本願第１の発明は、下記化学式（１）で表されるチロソールの脂肪酸エステルを配合することを特徴とするシワ改善剤にある。
【００１０】
【化１】
2006248954.tif 000002
（式中、ｎは１０〜１８の整数を表す。）
【００１１】
また、本願第２の発明は、チロソールの脂肪酸エステルがパルミチン酸チロソールであることを特徴とする上記のシワ改善剤にある。
【００１２】
さらに、本願第３の発明は、下記化学式（１）で表されるチロソールの脂肪酸エステルを配合することを特徴とする皮膚外用組成物にある。
【００１３】
【化２】
2006248954.tif 000003
（式中、ｎは１０〜１８の整数を表す。）
【発明の効果】
【００１４】
本発明は、加齢に伴い特に露光部位に発生するシワの改善効果に優れ、皮膚を皮膚科学的および美容的に健やかな状態に保つシワ改善剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明を詳説する。本発明に用いるチロソールの脂肪酸エステルは、前述のごとく、オオバイボタの花の香気成分に含まれていることが公知である。しかしながら、香気
成分中の含有量が少ないことから、精製・単離による生産は工業的な効率が非常に悪い。そこで本発明で用いられるチロソールの脂肪酸エステルの製造方法は、一般的な化学反応を用いることが望ましい。また、その方法については、特に限定されるものではない。
【００１６】
本発明のチロソールの脂肪酸エステルは、加齢に伴い特に露光部位に発生するシワの改善効果を有し、チロソールの脂肪酸エステルを配合することにより、優れたシワ改善剤を提供することが可能である。特に前記化学式（１）において、ｎが１４の場合の脂肪酸エステルであるパルミチン酸チロソールは特にシワ改善効果が高く、本発明において好ましく用いられる。
【００１７】
シワ改善剤としてのチロソールの脂肪酸エステルの配合量は、シワ改善剤の総量を基準として、０．００１〜２０．０質量％（以下、単に％と記する）が好ましく、特に好ましくは、０．５〜５．０％である。配合量が０．００１未満では、目的とするシワ改善効果が十分でなく、一方２０．０％を超えて配合しても、その増加分に見合った効果の向上がなく好ましくない。
【００１８】
また、本発明のチロソールの脂肪酸エステルは、シワ改善を目的として、皮膚化粧料はもとより、医薬品や入浴剤等の皮膚外用組成物に配合される。剤型的には、例えばローション類、乳液類、クリーム類、パック類等とすることができる。特にパルミチン酸チロソールはシワ改善効果が高く、皮膚外用組成物に好ましく配合される。
【００１９】
本発明の皮膚外用組成物におけるチロソールの脂肪酸エステルの配合量は、皮膚外用組成物の総量を基準として、０．００１〜２０．０％が好ましく、特に好ましくは０．５〜５．０％である。この範囲内であれば、シワ改善効果を顕著に発揮させることが可能となる。また、本発明の皮膚外用組成物には、皮膚外用組成物に通常配合される成分、例えば色素、香料、防腐剤、界面活性剤、顔料、抗酸化剤等を、本発明の目的を達成する範囲内で適宜配合することができる。
【実施例】
【００２０】
以下、具体的に実施例を挙げて本願発明を説明するが、それらにより本願発明が限定されるわけではない。尚、実施例における配合量の％は全て質量％である。
【００２１】
製造例１（パルミチン酸チロソールの製造）
チロソール５．０ｇを２００ｍｌナス型フラスコ中に入れ、無水エーテル１００ｍｌを加える。さらにピリジン１．０ｍｌ、パルミチン酸クロライド１２．０ｇを順次加えた。一昼夜攪拌を続けた後、定法に従い後処理をおこない、粗製生成物を７．５ｇ得た。得られた生成物を関東化学社製シリカゲル６０Ｎ（１００−２１０μｍ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／クロロホルム（１：４）により分画し、パルミチン酸チロソール３．５ｇを得た。
【００２２】
（パルミチン酸チロソールの同定）
精製したパルミチン酸チロソールは、１３Ｃ―ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）により確認し、以下の結果を得た。
【００２３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）により次のシグナル［δ（ｐｐｍ）；１４．１、２２．７、２４．８、２５．０、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、３２．０、３３．７、３４．４、３４．４、６５．０、１１５．４、１３０．０、１３０．０、１５４．４、１７４．０］を検出した（図１参照）。
【００２４】
実施例１（パルミチン酸チロソール配合シワ改善剤）
パルミチン酸チロソールを１．０％配合したシワ改善剤を、光老化させた皮膚に適用した場合のシワ改善効果を以下の試験方法により調べた。
【００２５】
（試験方法）
１． 試験動物
試験開始時１０週齢のヘアレスマウス１群１０匹を用いた。
【００２６】
２． シワ改善効果の評価方法
２−１．光老化条件
光老化は、ＵＶＡとＵＶＢを１日１回、週５回、８週間照射することで誘発させた。照射量は、ＵＶＡが２０Ｊ／ｃｍ２、２５Ｊ／ｃｍ２、３０Ｊ／ｃｍ２、ＵＶＢが２０ｍＪ／ｃｍ２、３０ｍＪ／ｃｍ２、４０ｍＪ／ｃｍ２と、１週ごとに照射量を増量し、３週目以降は最大量を照射した。
【００２７】
２−２．評価方法
シワ改善効果はシワスコア、真皮コラーゲン量により評価した。
【００２８】
シワスコア：Ｂｉｓｓｅｔｔらの方法（Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ：４６、ｐ３６７−３７８、１９８７）に従って採点した。すなわち、シワの大きさ及び深さを肉眼で総合的に評価し、「大きく深いシワが確認できる」を３、「シワが確認できる」を２、「シワが確認できない」を１、「正常なキメが観察される」を０と４段階で採点した。
【００２９】
真皮コラ−ゲン量：全層皮膚を採取してポリトロンホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）で破砕後、コラーゲン画分を抽出して酸加水分解後、ヒドロキシプロリン含有量をアミノ酸分析装置（日本分光製）を用いて定量した。１ｃｍ２当たりのヒドロキシプロリン量を真皮コラーゲン量の相対的指標とした。
【００３０】
３．試験操作
５０％エタノール水溶液（基剤）に、製造例１のパルミチン酸チロソールを１．０％配合した試料を調製した（実施例１）。基剤のみの試料を比較例１とした。評価試料０．１ｍＬをヘアレスマウスの背部皮膚（直径約２．５ｃｍ）に１日１回、１週間に５回の頻度で、ＵＶ照射開始後５週目から照射終了後４週目まで塗布した。そして、最終塗布終了後にシワスコアを採点した。屠殺後、皮膚を採取し、真皮コラーゲン含有量（１ｃｍ２当たりのヒドロキシプロリン量）を測定した。
【００３１】
（試験結果）
実施例１のシワ改善剤を塗布した場合のシワ改善効果（シワスコア値、真皮コラーゲン含有量）を、基剤のみの比較例１を塗布したものと比較することにより評価した。
【００３２】
（シワスコア評価結果）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
群                                    シワスコア値          有意差
（平均値±ＳＥ）         （対基剤）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例１（パルミチン酸チロソール）  ２．３５  ±  ０．１２    あり（P<0.01）
比較例１（基剤のみ）                ２．７５  ±  ０．１９
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【００３３】
実施例１のパルミチン酸チロソール塗布群は、基剤のみの比較例１塗布群と比較して、
有意に低いシワスコア値を示し、パルミチン酸チロソールが有効であることを示した。
【００３４】
（真皮コラーゲン量測定結果）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
群                              ヒドロキシプロリン量（平均値±ＳＥ）
（μｍｏｌ／ｃｍ２）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例１（パルミチン酸チロソール）      ６．６５  ±  １．００
比較例１（基剤のみ）                    ５．６９  ±  ０．２８
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
【００３５】
実施例１のパルミチン酸チロソール塗布群は、基剤のみの比較例１と比較して、高いコラーゲン含有量（ヒドロキシプロリン量）を示し、光老化により減少する真皮コラーゲン量に対し、パルミチン酸チロソールが有効であることを示した。
【００３６】
本試験の結果から実施例１パルミチン酸チロソール配合シワ改善剤が、比較例１と比較して明らかに、光老化によるシワを改善する効果を有することが分かる。
【００３７】
実施例２、比較例２（スキンローション）
下記組成のスキンローション（実施例２）を常法に従って調製し、それを試料として次の操作によって、シワ改善効果を評価した。尚、成分(７)のパルミチン酸チロソールを配合しないスキンローションを比較例２とした。１０名の目尻にシワのある健常人（女性、４０〜７０歳）を被験者として、実施例２及び比較例２のスキンローションそれぞれを、左右のどちらかに決めて、朝洗顔後及び夕方入浴後の１日２回、２ヵ月間（６０日）連続で目尻のシワの部分（目尻を中心に約４ｃｍ２、２×２ｃｍ）に約０．２ｍｌずつ塗布してもらった。そして最終塗布後に左右の目尻部分の皮膚（シワ）の状態に関しアンケートに答えてもらった。
【００３８】
（組成）
原  料  成  分                   配合量(％)
(1)ブチレングリコール                ３０．０
(2)モノラウリン酸                      ０．５
ポリオキシエチレン(20)ソルビタン
(3)プロピレングリコール              ２０．０
(4)グリセリン                        １０．０
(5)メチルパラベン                      ０．１
(6)エタノール                          ７．０
(7)パルミチン酸チロソール（製造例１）  １．０
(8)精製水                              残  量
【００３９】
アンケート結果をもとに、皮膚（シワ）の状態に関する各項目において、比較例２より実施例２のスキンローションのほうが有効であると回答した人数を以下に示す。
【００４０】
――――――――――――――――――
項  目                  人数（名）
――――――――――――――――――
シワが目立たなくなった      ７
皮膚が柔らかくなった        ４
皮膚にハリがでた            ６
皮膚につやがでた            ４
皮膚があかるくなった        ３
――――――――――――――――――
【００４１】
本試験結果から実施例２のスキンローションは、比較例２と比較して明らかにシワを改善しており、さらに光老化により悪化する柔軟性や色調までもが改善されたことが分かる。ヒトの顔面に形成されるシワは、炎症を惹起しない程度の紫外線に繰り返し長期間にわたり暴露された結果出現するもので、単なる抗炎症作用ではシワを改善することは不可能であると考えられる。また、本発明のスキンローションによる刺激や痒み等の皮膚の異常は認められなかった。
【００４２】
実施例３（スキンクリーム）
下記組成のパルミチン酸チロソール配合したスキンクリームを常法により調製し、事前アンケートで目尻のシワを肌悩みとして挙げた２０名の健常人（女性、５０〜５５歳）に１週間以上使用してもらい、アンケート調査を行った。
【００４３】
（組成）
原  料  成  分                    配合量(％)
(1) 蜜ロウ                              ２．０
(2) ステアリン酸                        ５．０
(3) ステアリルアルコール                ５．０
(4) 還元ラノリン                        ２．０
(5) スクワレン                        ２０．０
(6) モノステアリン酸ソルビタン          ３．０
(7) モノステアリン酸                    ３．０
ポリオキシエチレン(20)ソルビタン
(8) プロピレングリコ−ル                ５．０
(9) メチルパラベン                      ０．２
(10)精製水                              残  量
(11)パルミチン酸チロソール（製造例１）  １．０
(12)香料                                適  量
【００４４】
実施例３のスキンクリームを使用してもらい、アンケート調査を実施した。その結果を以下に示す。尚、結果は、各項目ごとに使用前と比較して使用後にそう思うと回答した人数で示した。
【００４５】
――――――――――――――――――
項  目                  人数（名）
――――――――――――――――――
シワが目立たなくなった      １６
シワの大きさが減少した      １５
シワの数が減少した            ６
シワが増えた                  ０
――――――――――――――――――
【００４６】
本試験結果から実施例３のスキンクリームは、使用前と比較してシワが目立たなくなったと実感しているヒトがほぼ全員で、その要因としてシワの数よりもシワの大きさを軽減することで、光老化によるシワを改善したことが分かる。また、本発明のスキンクリームによる刺激や痒み等の皮膚の異常は認められなかった。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
皮膚化粧料の他、外用剤として医薬品や入浴剤等に適用でき、剤型的には例えばロ−ション類、乳液類、クリ−ム類、パック類等とすることができ、皮膚の美容の面から非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】製造例１のパルミチン酸チロソールの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）を示す図である。
【図１】
2006248954.tif 000007