(57)【要約】【課題】難治性疾患である神経因性疼痛に対し優れた治療効果を有する神経因性疼痛治療剤を提供すること。【解決手段】上記課題は、末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬（特にＰＫ１１１９５）を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤、末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬を有効成分として含有する神経因性疼痛治療用医薬組成物、末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬を用いる神経因性疼痛の治療方法などによって解決される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
末梢型ベンゾジアゼピン（ＰＢＲ）受容体拮抗薬を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤。
【請求項２】
前記末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬が、１―（２―クロロフェニル）―Ｎ―メチル−Ｎ―（１―メチルプロピル）―３―イソキノリンカルボキシアミド； （−）―Ｎ，Ｎ―ジメチル―２―メチル―３―[４―（２―フェニル）キノリニル]プロパンアミド； （＋）―Ｎ，Ｎ―ジメチル―２―メチル―３―[４―（２―フェニル）キノリニル]プロパンアミド； １―（２―フルオロ―５―ニトロフェニル）―Ｎ―メチル―Ｎ―（1―メチルプロピル）―３―イソキノリンカルボキシアミド； 7―クロロ―Ｎ，Ｎ，５―トリメチル―４―オキソ―３―フェニル―３，５―ジヒドロ―４Ｈ―ピリダジノ―[４，５−ｂ]インドール―１―アセトアミド及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される前記請求項１記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項３】
前記末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬が１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキシアミド又はその薬学的に許容し得る塩である前記請求項１記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項４】
神経因性疼痛が、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、がん性疼痛、術後や外傷後の遷延痛、痛覚過敏、アロディニア、開胸術後痛、ＣＲＰＳ、多発性硬化症による疼痛、ＡＩＤＳ、視床痛、脊髄障害による対麻痺性疼痛、無知覚性疼痛及び幻肢痛における神経因性疼痛から選択される一以上の症状である前記請求項１〜３のいずれかに記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項５】
末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬及び薬学的に許容し得る担体を含有する神経因性疼痛治療のための医薬組成物。
【請求項６】
末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬の有効量を哺乳動物に投与して神経因性疼痛を治療する方法。
【請求項７】
神経因性疼痛治療剤の製造のための末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経因性疼痛に対して優れた疼痛抑制作用を有する神経因性疼痛治療剤、そのような治療剤を用いる神経因性疼痛の治療方法等に関する。
【０００２】
神経因性疼痛は末梢神経系または中枢神経系の損傷、機能障害などを原因として生じる痛みであり、モルヒネなどのオピオイド受容体作動薬が十分に奏効しない難治性疼痛である。神経因性疼痛を伴う疾患としては、例えば、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、術後や外傷後の遷延痛など、痛覚過敏やアロディニアの症状を呈する疾患を挙げることができる。
【０００３】
従来の薬物療法において使用されてきた鎮痛剤としては、モルヒネに代表される中枢性オピオイド受容体作動薬、インドメタシンに代表される非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤs）などが知られている。しかし、これらの鎮痛剤は神経因性疼痛に対して一般的に効果が小さく、通常の侵害受容性疼痛に有効である鎮痛剤（特に麻薬性鎮痛薬など）は特に効果が小さいことが知られている。そして、麻薬性鎮痛薬の神経因性疼痛に対する鎮痛効果の不十分さが神経因性疼痛の大きな特徴とされ、場合によってはこの特徴を利用して神経因性疼痛の診断を行なっている。
【０００４】
神経因性疼痛の発生には様々な要素が複雑に関係していると考えられている。これまで、神経因性疼痛の治療法としては、神経ブロックや、脊髄硬膜外電気刺激などの神経外科学的治療、三環系抗うつ薬、バクロフェン等の薬剤の腰部髄腔内投与などが知られている。しかし、これらの治療法には、十分な効果が得られなかったり、副作用を伴うという問題がある。また、外用剤として、カプサイシンクリームが、神経末端から放出される発痛物質サブスタンスPを枯渇させ、疼痛を軽減させることにより、帯状疱疹後神経痛、乳房切除後の疼痛症候群に効果があるという報告もある。しかし、カプサイシンによる灼熱痛を伴うという問題もあるなど、有用性や安全性の面で問題がある。このように、神経因性疼痛は難治性の疾患であり、未だ有効な治療法は確立されていない。
【０００５】
一方、ベンゾジアゼピン受容体は中枢型と末梢型に分けられているが、現在では、末梢型ベンゾジアゼピン受容体（ＰＢＲ）は中枢にもその存在は認められており、その密度は高く、同領域の中枢型ベンゾジアゼピン受容体（ＣＢＲ）と同等ないしはそれ以上であることが明らかになっている。最近の研究において、末梢型ベンゾジアゼピン受容体は脳内のミクログリア細胞中に存在し、脳内でミクログリアが活性化するアルツハイマー病などの精神神経疾患で増加することが報告されている。
さらには、動物実験において、ストレスや不安などが加わると、副腎皮質などの末梢組織の末梢型ベンゾジアゼピン受容体が増加し、ストレスが繰り返されると逆に減少することが示され（Ｄｒｕｇａｎ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．：Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，２４：１６７３−１６７７，１９８６）、ヒトの場合、血小板で調べたところ同様の結果を示すとの報告（Ｇａｖｉｓｈ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．：Ｐｈａｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，５１：６２９−６５０，１９９９）があることから、末梢型ベンゾジアゼピン受容体はストレスに大きく関与しているものと考えられている。また最近神経因性疼痛モデルラットの後根神経節においてＰＢＲの発現上昇が報告された（Ｅｕｒ．Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０：６７１  （２００４））。
【０００６】
ＰＫ１１１９５（１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキシアミド）は、Ｒｈｏｎｅ Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｓａｎｔa社により開発された化合物で、末梢型ベンゾジアゼピン受容体（ＰＢＲ）に対して特異的拮抗作用を有する物質（アンタゴニスト）として公知である。ＰＫ１１１９５は、これまで、11Ｃ、18Ｆ及び123Ｉなどで標識され、ヒトの心臓や脳におけるＰＢＲの位置を決定するために使用されており、11Ｃ標識体による脳のグリオーマやアルツハイマー病の診断に対する有用性が報告されている。特表2002-516279号（特許文献１）においては、末梢型ベンゾジアゼピン受容体に高親和性をもって結合するリガンドとしてのＰＫ１１１９５の記載があり、哺乳動物における炎症状態を治療するために使用できるとされている。
また、末梢型ベンゾジアゼピン受容体が細胞増殖に関係し、ヒト星状細胞の腫瘍における発現が腫瘍悪性度や増殖指数と関連するという報告に基づき、特開2003-508343号（特許文献２）において、ＰＫ１１１９５が末梢型ベンゾジアゼピン受容体（ＰＢＲ）機能を低下または阻害する物質として、がんの予防、診断、予後、治療の手段に用いる組成物として記載されている。
しかし、末梢型ベンゾジアゼピン受容体（ＰＢＲ）拮抗薬であるＰＫ１１１９５が、神経因性疼痛に有効であることはこれまでいずれの文献にも何ら記載も示唆もされていない。
【特許文献１】特表2002-516279号公報
【特許文献２】特表2003-508343号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記のように神経因性疼痛の治療に有効な薬剤は未だ知られていないのが現状であり、そのような薬剤の開発が望まれている。このような状況において、本発明の目的は、神経因性疼痛という難治性疼痛に優れた効果を発揮する新規な神経因性疼痛治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記の課題を達成すべく独自の発想に基づき研究を進めたところ、難治性神経因性疼痛モデルにおいて、ＰＫ１１１９５を代表とする末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬が高い鎮痛効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、次のような神経因性疼痛治療剤、神経因性疼痛の治療のための医薬組成物、神経因性疼痛の治療方法などを提供する。
【０００９】
（１）末梢型ベンゾジアゼピン（ＰＢＲ）受容体拮抗薬を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤。
（２）前記末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬が、１―（２―クロロフェニル）―Ｎ―メチル−Ｎ―（１―メチルプロピル）―３―イソキノリンカルボキシアミド； （−）―Ｎ，Ｎ―ジメチル―２―メチル―３―[４―（２―フェニル）キノリニル]プロパンアミド； （＋）―Ｎ，Ｎ―ジメチル―２―メチル―３―[４―（２―フェニル）キノリニル]プロパンアミド； １―（２―フルオロ―５―ニトロフェニル）―Ｎ―メチル―Ｎ―（1―メチルプロピル）―３―イソキノリンカルボキシアミド； 7―クロロ―Ｎ，Ｎ，５―トリメチル―４―オキソ―３―フェニル―３，５―ジヒドロ―４Ｈ―ピリダジノ―[４，５−ｂ]インドール―１―アセトアミド及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される上記（１）記載の神経因性疼痛治療剤。
（３）前記末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬が１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキシアミド（ＰＫ１１１９５）又はその薬学的に許容し得る塩である上記（１）記載の神経因性疼痛治療剤。
【００１０】
（４）神経因性疼痛が、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、がん性疼痛、術後や外傷後の遷延痛、痛覚過敏、アロディニア、開胸術後痛、ＣＲＰＳ、多発性硬化症による疼痛、ＡＩＤＳ、視床痛、脊髄障害による対麻痺性疼痛、無知覚性疼痛及び幻肢痛における神経因性疼痛から選択される一以上の症状である上記（１）〜（３）のいずれかに記載の神経因性疼痛治療剤。
（５）末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬及び薬学的に許容し得る担体を含有する神経因性疼痛治療のための医薬組成物。
（６）末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬の有効量を哺乳動物に投与して神経因性疼痛を治療する方法。
（７）神経因性疼痛治療剤の製造のための末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬の使用。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の神経因性疼痛治療剤は、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、がん性疼痛、術後や外傷後の遷延痛、痛覚過敏、アロディニア等の症状を呈する神経因性疼痛の治療に有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、末梢型ベンゾジアゼピン受容体（ＰＢＲ）拮抗薬を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤、末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬及び薬学的に許容できる担体を含有する神経因性疼痛の治療のための医薬組成物、末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬を用いる神経因性疼痛の治療方法などを提供する。ＰＫ１１１９５を代表とする末梢型ベンゾジアゼピン受容体特異的拮抗薬は種々知られているが、驚くべきことに、本発明者は、この末梢型ベンゾジアゼピン受容体特異的拮抗薬が単独で神経因性疼痛に対し治療効果があることを初めて見出したものである。これまでに神経因性疼痛モデルにおいて末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬単独による疼痛抑制効果を検討した報告は一切なく、たとえば最近神経因性疼痛モデルラットの後根神経節においてＰＢＲの発現上昇が報告された（Ｅｕｒ．Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０：６７１  （２００４）が、著者等はＰＢＲが神経保護因子として発現上昇したと考えており、ＰＢＲ作用薬（アゴニスト）のほうが臨床的に重要だと推論している。このような事実は、本発明の独創性を示す証左となる。
【００１３】
本明細書中、「末梢型ベンゾジアゼピン受容体（ＰＢＲ）拮抗薬」は、末梢型ベンゾジアゼピン受容体に対する拮抗作用を有する物質を意味する。ベンゾジアゼピン受容体（ＢＲ）は、中枢型（ＣＢＲ）と末梢型（ＰＢＲ）に分けられるが、本発明の末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬は、末梢型（ＰＢＲ）に対して拮抗作用を有するものである。末梢型ベンゾジアゼピン受容体に対する拮抗作用は、公知の手法、例えば、Eur. J. Neurosci. 20:671-683 (2004)に記載の方法によって確認することができる。
本明細書において用いる「治療」なる用語は、一般的には、ヒト及びヒト以外の哺乳動物の症状を改善させることを意味する。また「改善」なる用語は、例えば、本発明の治療剤を投与しない場合と比較して、疾患の程度が軽減する場合及び悪化しない場合を指し、予防という意味をも包含する。さらに「医薬組成物」なる用語は、本発明において有用な活性成分（ＰＫ１１１９５等）と医薬の調製において用いられる担体等の添加物を含有する組成物を意味する。
【００１４】
本発明において用いられるベンゾジアゼピン受容体（ＰＢＲ）拮抗薬は、心筋、肺、副腎、唾液腺、グリア細胞などに高密度に存在する末梢型ベンゾジアゼピン受容体（ＰＢＲ）と特異的に結合するアンタゴニストである。本発明で用いられるベンゾジアゼピン受容体（ＰＢＲ）拮抗薬としては、例えば、ＰＫ１１１９５（１―（２―クロロフェニル）―Ｎ―メチル−Ｎ―（１―メチルプロピル）―３―イソキノリンカルボキシアミド）、ＰＫ１４０６７（（−）―Ｎ，Ｎ―ジメチル―２―メチル―３―[４―（２―フェニル）キノリニル]プロパンアミド）、ＰＫ１４０６８（（＋）―Ｎ，Ｎ―ジメチル―２―メチル―３―[４―（２―フェニル）キノリニル]プロパンアミド）、ＰＫ１４１０５（１―（２―フルオロ―５―ニトロフェニル）―Ｎ―メチル―Ｎ―（1―メチルプロピル）―３―イソキノリンカルボキシアミド、ＳＳＲ１８０５７５（7―クロロ―Ｎ，Ｎ，５―トリメチル―４―オキソ―３―フェニル―３，５―ジヒドロ―４Ｈ―ピリダジノ―[４，５−ｂ]インドール―１―セトアミド）、それらの薬学的に許容し得る塩などが挙げられる。これらの中で、本発明において特に好ましく用いられる化合物は、ＰＫ１１１９５（１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキシアミド）又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００１５】
上記化合物はいずれも公知であり、Ｅｕｒ．Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０：６７１  （２００４）、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７８：２９３  （１９９５）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．３１０：７８５  （２００３）などの文献を参照することができる。また、ＰＫ１１１９５は、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社より入手可能であり、同社のホームページ（ http://www.sigmaaldrich.com/cgi-bin/hsrun/Suite7/Suite/Suite.hjx;start=Suite.HsViewHierarchy.run?Detail=Product&ProductNumber=SIGMA-C0424&VersionSequence=1）にて、その化学構造、物理化学的性状等を確認することができる。
【００１６】
本明細書中、「末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬を有効成分として含有する」という用語は、末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬として公知の化合物およびこの化合物の医薬的に許容し得る形態（例えば、その塩、エステル、アミド、水和または溶媒和形態、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、プロドラッグ等）での使用を全て包含する意味で用いられる。
【００１７】
したがって、本発明において用いられる有効成分としての化合物はフリー体であっても、医薬的に許容される塩であってもよい。このような「塩」は、酸塩と塩基塩を含む。酸塩としては、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、１，１'−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩などが挙げられる。塩基塩としては、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、Ｎ−メチルグルカミン塩などの水溶性アミン付加塩、低級アルカノールアンモニウム塩、薬学的に許容することができる有機アミンの他の塩基から誘導される塩を挙げることができる。
【００１８】
本発明の神経因性疼痛治療剤及び組成物は、神経因性疼痛の治療に有効である。そのような神経因性疼痛の例としては、例えば、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、がん性疼痛、術後や外傷後の遷延痛、痛覚過敏、アロディニア、開胸術後痛、ＣＲＰＳ、多発性硬化症による疼痛、ＡＩＤＳ、視床痛、脊髄障害による対麻痺性疼痛、無知覚性疼痛、幻肢痛における神経因性疼痛などが含まれる。本発明の神経因性疼痛治療剤は、特に、痛覚過敏、アロディニアの治療に有効である。
【００１９】
本発明の神経因性疼痛治療剤の投与形態は特に制限は無く、経口的あるいは非経口的に投与することが出来る。本発明の神経因性疼痛治療剤の有効成分である末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬は単独で配合されても良いが、これに製薬学的に許容しうる担体あるいは製剤用添加物を配合して製剤の形態で提供することもできる。この場合、本発明の有効成分である末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬は、例えば、製剤中、０．１〜９９．９重量％含有することができる。
【００２０】
製薬学的に許容しうる担体あるいは添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、溶解剤、溶解補助剤、等張化剤、ｐH調整剤、安定化剤等を用いることが出来る。
【００２１】
経口投与に適する製剤の例としては、例えば散剤、錠剤、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、液剤またはシロップ剤等を挙げることが出来る。経口投与の場合、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ジカリウム、グリシンのような種々の賦形剤を、澱粉、好適にはとうもろこし、じゃがいもまたはタピオカの澱粉、およびアルギン酸やある種のケイ酸複塩のような種々の崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、アラビアゴムのような顆粒形成結合剤と共に使用することができる。また、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク等の滑沢剤も錠剤形成に非常に有効であることが多い。同種の固体組成物をゼラチンカプセルに充填して使用することもできる。これに関連して好適な物質としてラクトースまたは乳糖の他、高分子量のポリエチレングリコールを挙げることができる。経口投与用として水性懸濁液および／またはエリキシルにしたい場合、活性成分を各種の甘味料または香味料、着色料または染料と併用する他、必要であれば乳化剤および／または懸濁化剤も併用し、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等、およびそれらを組み合わせた希釈剤と共に使用することができる。
【００２２】
非経口投与に適する製剤としては、例えば注射剤、坐剤等を挙げることが出来る。非経口投与の場合、本発明の有効成分をゴマ油または落花生油のいずれかに溶解するか、あるいはプロピレングリコール水溶液に溶解した溶液を使用することができる。水溶液は必要に応じて適宜に緩衝し（好適にはｐＨ８以上）、液体希釈剤をまず等張にする必要がある。このような水溶液は静脈内注射に適し、油性溶液は関節内注射、筋肉注射および皮下注射に適する。これらすべての溶液を無菌状態で製造するには、当業者に周知の標準的な製薬技術で容易に達成することができる。さらに、本発明の有効成分は皮膚など局所的に投与することも可能である。この場合は標準的な医薬慣行によりクリーム、ゼリー、ペースト、軟膏の形で局所投与するのが望ましい。
【００２３】
本発明の神経因性疼痛治療剤の投与量は特に限定されず、疼痛の種類、患者の年齢や症状、投与経路、治療の目的、併用薬剤の有無等の種々の条件に応じて適切な投与量を選択することが可能である。本発明の神経因性疼痛治療剤の投与量は、例えば、成人（例えば、体重６０ｋｇ）１日当たり50から8000mg程度、好ましくは100から2000mgである。注射剤として投与する場合の投与量は、例えば、成人（例えば、体重６０ｋｇ）１日当たり100から5000mg程度、好ましくは180から1800mgである。これらの１日投与量は２回から４回に分けて投与されても良い。
【００２４】
実  施  例
以下、本発明を実施例に基づいてより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００２５】
（使用した実験材料及び一般的実験方法）
（１）モデル動物
実験動物として、6週齢の雄性ラット（体重：198.5〜223.8g）に、L5/L6脊髄神経に完全結紮を施し作製した疼痛過敏症モデルを用いた。
（２）群分け
機械刺激テストは、Dynamic Planter Aesthesiometer（37400、ウゴバジル社）、熱刺激テストは、足底熱刺激装置（Planter test 7370、ウゴバジル社）を用いて、モデル動物の足の疼痛閾値をそれぞれ測定し、各実験日の投与前に測定した疼痛閾値が均一になるように群分けした。なお、機械刺激では、モデル動物の足の疼痛閾値が8.0g以上の動物は試験から除外し、熱刺激では、モデル足の疼痛閾値が10秒以上の動物は試験から除外した。
【００２６】
（３）被験物質の調製
被験物質については、メノウ製乳鉢および乳棒を用いて、原末を粉砕したのち、媒体である0.5w/v%カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）を徐々に加えて均一な懸濁液とした。投与液の濃度調整（0.06,0.6及び6.0mg/ml液）は、メスシリンダーあるいはメスフラスコを用いて行ない、調整はすべて用時とした。
（４）投与方法
披験物質は、脊髄への直接作用の確認を目的としているが、脳関門を通過することが確認されているため、簡易な投与方法である腹腔内投与とした。注射筒及び注射針を用いて、5ml/kgの容量で腹腔内に投与した。
【実施例１】
【００２７】
（機械刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（341.7〜416.8g）を1群で5匹使用した。ＰＫ１１１９５投与前と、投与後30分、60分及び90分に、最大圧力を15.0g、最大圧力までに到達する時間を20秒に設定した刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図１に示す。図中、「＊＊」は Dunnettの多重検定法によりP<0.01で優位差があること、「＊」は Dunnettの多重検定法によりP<0.05で優位差があることを示す（以下同様）。
図１に示すように、生理食塩液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が7.0gを示したのに対し、ＰＫ１１１９５を投与した群では（ａ）0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が7.7g、（ｂ）3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が9.6g、（ｃ）30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が10.4gを示した。このように、ＰＫ１１１９５の投与は、3mg及び30mgの投与で疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。
【実施例２】
【００２８】
（熱刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（371.0〜454.2g）を1群で5匹使用した。ＰＫ１１１９５投与前と、投与後30分、60分及び90分に熱刺激強度35に設定した足底熱刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図２に示す。
図２に示すように、生理食塩液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が7.1秒を示したのに対し、ＰＫ１１１９５を投与した群では、（ａ）0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が9.3秒、（ｂ）3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が9.1秒、（ｃ）30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が10.0秒を示した。このように、ＰＫ１１１９５の投与は、0.3mg/kg及び30mg/kgの投与で疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。また、3mg/kgの投与でも、統計学的に有意差は認められなか
ったが、疼痛閾値の上昇が見られ、軽度な鎮痛効果があると考えられる。
（考  察）
上記実施例によって、末梢型ベンゾジアゼピン受容体（ＰＢＲ）拮抗薬が神経因性疼痛の治療に有効であることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
以上述べたように、本発明の末梢型ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬を含有する神経因性疼痛治療剤は、種々の原因による神経因性疼痛の症状を改善する作用を有するので、神経因性疼痛の治療に有効に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は、実施例１の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットにＰＫ１１１９５を腹腔内投与し、機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
【図２】図２は、実施例２の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットにＰＫ１１１９５を腹腔内投与し、熱刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
【図１】
2006306738.tif 000002
【図２】
2006306738.tif 000003