(57)【要約】【課題】  眼科領域の疾病、特に炎症性疾病に対して優れた予防及び／又は治療効果を有し、かつ毒性が低い医薬を提供する。【解決手段】    下記の式（１）で表わされるプロピオン酸誘導体又は薬理学的に許容されるその塩を含有する眼科領域の疾患、好ましくは炎症性疾患の予防及び／又は治療のための医薬。【化１】2006328018.tif 000007［Ｒ1はＣ1-12アルキル基、フェニル基、１−ナフチル基などを示し、Ｒ2はＣ2-12のアルキル基を示し、（Ｒ3）bはハロゲン原子などの０から４個の置換基を示し、Ｒ4は低級アルキル基を示し、Ｒ5は水素原子または低級アルキル基を示し、ｎは２から４の整数を示し、Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−を示す］【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2006328018.tif 000005
［式中、Ｒ1は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-12アルキル基を示すか、又は下記式（１−１）
【化２】
2006328018.tif 000006
{式中、（Ｒ6）aはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、及びフェニルオキシ基からなる群より選ばれるａ個（ａは０から５の整数）の互いに異なっていてもよい置換基を示す。}を示すか、又は１−ナフチル基、２−ナフチル基、５−インダニル基、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル基、アリル基、３−ブテニル基、及び２−プロピニル基からなる群より選ばれるいずれかの置換基を示し、
Ｒ2は、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、及びフェニル基からなる群より選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ2-12のアルキル基（ただし、Ｒ2は、窒素原子と結合するＲ2中のメチレン基を除き、さらに１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を示し、
（Ｒ3）bはハロゲン原子、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれるｂ個（ｂは０から４の整数）の互いに異なっていてもよい置換基を示し、
Ｒ4は低級アルキル基を示し、
Ｒ5は水素原子又は低級アルキル基を示し、
ｎは２から４の整数を示し、
Ｘは−ＮＨ−又は−Ｏ−を示す。］
で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含む眼科領域における疾病の予防及び／又は治療のための医薬。
【請求項２】
Ｒ1がハロゲン原子、低級アルコキシ基、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-12アルキル基である請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
Ｒ2が低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ2-12のアルキル基である請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
ｂが０である請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
Ｒ4がメチル基、エチル基、又はイソプロピル基である請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
Ｒ5が水素原子又はエチル基である請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
ｎが２又は３である請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
Ｘが−Ｏ−である請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
Ｒ2が、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、及びフェニル基からなる群より選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ2-12のアルキル基（ただし、Ｒ2は、窒素原子と結合するＲ2中のメチレン基を除き、さらに１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり、ｂが０であり、Ｒ4がエチル基であり、Ｒ5が水素原子又はエチル基であり、ｎが２であり、及びＸが−Ｏ−である請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
Ｒ1が式（１−１）で表わされる基であり、かつ（Ｒ6）aがａ個（ａは０から５の整数）のフッ素原子であり、Ｒ2がノルマルペンチル基、ノルマルヘキシル基、ノルマルヘプチル基、及びノルマルオクチル基からなる群よりより選ばれるいずれかのアルキル基であり、ｂが０であり、Ｒ4がエチル基であり、Ｒ5が水素又はエチル基であり、ｎが２であり、及びＸが−ＮＨ−である請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
Ｒ1がメチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基、プロピル基、ｐ−トリル基、４−ブロモフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−メトキシエチル基、イソプロピル基、２−プロピニル基、２−ナフチル基、イソブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、及び３−ブテニル基からなる群より選ばれる置換基であり、Ｒ2がヘプチル基であり、ｂが０であり、Ｒ4がエチル基であり、Ｒ5が水素原子又はエチル基であり、ｎが２であり、及びＸが−Ｏ−である請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
（Ｒ）−３−（４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイド］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸、（Ｒ）−３−（４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイド］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸  エチルエステル、（Ｓ）−３−（４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイド］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸、（Ｓ）−３−（４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイド］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸  エチルエステル、３−（４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイド］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸、及び３−（４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイド］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸  エチルエステルからなる群より選ばれる化合物又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含む眼科組織における疾病の予防及び／又は治療のための医薬。
【請求項１３】
２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘプチル（イソプロピルオキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘプチル（イソプロピルオキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸  エチルエステル、（Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘプチル（イソプロピルオキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、（Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘプチル（イソプロピルオキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸  エチルエステル、（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘプチル（イソプロピルオキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、及び（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘプチル（イソプロピルオキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸  エチルエステルからなる群より選ばれる化合物又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含む眼科領域における疾病の予防及び／又は治療のための医薬。
【請求項１４】
３−（４−｛２−［ベンジルオキシカルボニル（ヘプチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸、３−（４−｛２−［ベンジルオキシカルボニル（ヘプチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸  エチルエステル、（Ｒ）−３−（４−｛２−［ベンジルオキシカルボニル（ヘプチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸、（Ｒ）−３−（４−｛２−［ベンジルオキシカルボニル（ヘプチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸  エチルエステル、（Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジルオキシカルボニル（ヘプチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸、及び（Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジルオキシカルボニル（ヘプチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸  エチルエステルからなる群より選ばれる化合物又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含む眼科領域における疾病の予防及び／又は治療のための医薬。
【請求項１５】
（Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（Ｎ−ヘプチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸、（Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（Ｎ−ヘプチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸  エチルエステル、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（Ｎ−ヘプチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（Ｎ−ヘプチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸  エチルエステル、２−エトキシ−３−｛４−［２−（Ｎ−ヘプチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸、２−エトキシ−３−｛４−［２−（Ｎ−ヘプチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸  エチルエステルからなる群より選ばれる化合物又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含む眼科領域における疾病の予防及び／又は治療のための医薬。
【請求項１６】
眼科領域における疾病が炎症性疾病である請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１７】
炎症性疾患が炎症に起因する疾病及び／又は炎症を伴う疾病である請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
眼科領域における疾病が、炎症サイトカイン及び／又は炎症メディエーターの増加に起因する疾患、及び／又は血管新生に起因する疾病である請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロピオン酸誘導体又は薬理学的に許容されるその塩を含有する眼科領域の疾病の予防及び／又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼科領域の疾患として、結膜、角膜、又はぶどう膜などに起こる炎症疾患が知られている。結膜部位での炎症である結膜炎は充血や目やになどが主な症状であるものの、場合によっては重症化することがある。また、結膜炎の起炎菌は感染力が強く伝染する恐れがあることから早期に短期間で治療することが望まれている。角膜部位での炎症である角膜炎は激しく痛むことがあり、さらに角膜の障害が進むと混濁が残り視力が低下することもある。ぶどう膜部位での炎症であるぶどう膜炎は原因不明のものも多く、長期にわたり根気よく治療を続ける必要がある。これらの部位で炎症がおこると、炎症反応による組織破壊が進行して、最悪の場合には失明に至ることもある。失明を防ぐという点からも炎症疾患の予防及び／又は治療は重要とされている。
【０００３】
これらの炎症疾患の原因として、コンタクトレンズの装着による傷害や眼内への異物の混入、あるいは眼部打撲などの外傷などが挙げられる。これらの炎症部位では、Tumor Necrosis Factor (非特許文献１), Interleukin-1, 2, 6 (非特許文献２) などの炎症性サイトカイン、Nitric Oxide (非特許文献３), matrix metalloproteinase-9 (非特許文献４) などのメディエイターが増加し、さらには血管新生などが起こる場合もある (非特許文献５)。
【０００４】
これらの炎症は一般的にはウイルスや細菌に起因するため、その治療法としては抗生物質やステロイド薬（副腎皮質ホルモン薬）などの点眼が行われている。しかしながら、ウイルス感染に対しては未だ有効な抗ウイルス薬が提供されていないことから、もっぱら患者の免疫力の回復に頼るところも多い。また、ステロイド薬は (1) 眼圧を上げる、(2) 角膜創傷の場合その治癒が遅くなる、(3) 眼球感染症が悪化する、(4) ウイルス性疾患が悪化する、及び(5) 真菌症の誘発がおこるなどの問題もある。このことから、従来の治療手段は満足すべきものとは言えず、より優れた医薬の提供が求められている。
【０００５】
一方、国際公開WO 2003／070692号パンフレットにはプロピオン酸誘導体が開示されている。該刊行物の開示によると、該プロピオン酸誘導体、とりわけ実施例２、５６、５７、及び６６で示される化合物は、強力な血糖低下作用及び強力な中性脂肪低下作用を有していることが示されている。しかしながら、上記刊行物には、該プロピオン誘導体が眼科領域における疾病の予防及び／又は治療に有用であること、特に眼科領域における炎症性疾病の予防及び／又は治療に対して有効であることは示唆ないし教示されていない。
【非特許文献１】J. Endocrinol., 169, pp.453-459, 2001、
【非特許文献２】Nature, 391, pp.82-86, 1998、
【非特許文献３】J. Ocul. Pharmacol. Ther., 19, pp.579-587, 2003、
【非特許文献４】Am. J. Pathol., 153, pp.17-23, 1998、
【非特許文献５】Ocul. Immunol. Inflamm., 9, pp.9-24, 2001、
【特許文献１】国際公開WO 2003／070692号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、眼科領域の疾病、特に眼科領域における炎症性疾患の予防及び／又は治療のために有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）で示される化合物が眼科組織の疾病の予防及び／又は治療に有用であることを見いだした。本発明は上記の知見に基づいて完成されたものである。
【０００８】
すなわち、本発明により下記の医薬が提供される。
〔１〕下記一般式（１）
【化１】
2006328018.tif 000002
［式中、Ｒ1は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-12アルキル基を示すか、又は下記式（１−１）
【化２】
2006328018.tif 000003
{式中、（Ｒ6）aはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、及びフェニルオキシ基からなる群より選ばれるａ個（ａは０から５の整数）の互いに異なっていてもよい置換基を示す。}で表わされる基を示すか、又は１−ナフチル基、２−ナフチル基、５−インダニル基、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル基、アリル基、３−ブテニル基、及び２−プロピニル基からなる群より選ばれるいずれかの置換基を示し、
Ｒ2は、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、及びフェニル基からなる群より選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ2-12のアルキル基（ただし、Ｒ2は、窒素原子と結合するＲ2中のメチレン基を除き、さらに１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を示し、
（Ｒ3）bはハロゲン原子、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれるｂ個（ｂは０から４の整数）の互いに異なっていてもよい置換基を示し、
Ｒ4は低級アルキル基を示し、
Ｒ5は水素原子又は低級アルキル基を示し、
ｎは２から４の整数を示し、及び
Ｘは−ＮＨ−又は−Ｏ−を示す。］
で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含む、眼科領域における疾病の予防及び／又は治療のための医薬。
【０００９】
〔２〕Ｒ1がハロゲン原子、低級アルコキシ基、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-12アルキル基である前記〔１〕に記載の医薬。
〔３〕Ｒ2が低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ2-12のアルキル基である前記〔２〕に記載の医薬。
〔４〕ｂが０である前記〔３〕に記載の医薬。
〔５〕Ｒ4がメチル基、エチル基、又はイソプロピル基である前記〔４〕に記載の医薬。
〔６〕Ｒ5が水素原子又はエチル基である前記〔５〕に記載の医薬。
〔７〕ｎが２又は３である前記〔６〕に記載の医薬。
〔８〕Ｘが−Ｏ−である前記〔７〕に記載の医薬。
【００１０】
〔９〕Ｒ2が、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、及びフェニル基からなる群より選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ2-12のアルキル基（ただし、Ｒ2は、窒素原子と結合するＲ2中のメチレン基を除き、さらに１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり、ｂが０であり、Ｒ4がエチル基であり、Ｒ5が水素原子又はエチル基であり、ｎが２であり、及びＸが−Ｏ−である、前記〔８〕に記載の医薬。
〔１０〕Ｒ1が式（１−１）であって、かつ（Ｒ6）aはａ個（ａは０から５の整数）のフッ素原子であり、Ｒ2がノルマルペンチル基、ノルマルヘキシル基、ノルマルヘプチル基、及びノルマルオクチル基からなる群よりより選ばれるいずれかのアルキル基であり、ｂが０であり、Ｒ4がエチル基であり、Ｒ5が水素又はエチル基であり、ｎが２であり、及びＸが−ＮＨ−である前記〔９〕に記載の医薬。
〔１１〕Ｒ1がメチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基、プロピル基、ｐ−トリル基、４−ブロモフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−メトキシエチル基、イソプロピル基、２−プロピニル基、２−ナフチル基、イソブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、及び３−ブテニル基からなる群より選ばれる置換基であり、Ｒ2がヘプチル基であり、ｂが０であり、Ｒ4がエチル基であり、Ｒ5が水素原子又はエチル基であり、ｎが２であり、及びＸが−Ｏ−である前記〔１０〕に記載の医薬。
【００１１】
〔１２〕（Ｒ）−３−（４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイド］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸、（Ｒ）−３−（４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイド］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸  エチルエステル、（Ｓ）−３−（４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイド］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸、（Ｓ）−３−（４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイド］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸  エチルエステル、３−（４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイド］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸、及び３−（４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイド］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸  エチルエステルからなる群より選ばれる化合物又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有する、眼科領域における疾病の予防及び／又は治療のための医薬。
【００１２】
〔１３〕２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘプチル（イソプロピルオキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘプチル（イソプロピルオキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸  エチルエステル、（Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘプチル（イソプロピルオキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、（Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘプチル（イソプロピルオキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸  エチルエステル、（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘプチル（イソプロピルオキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、及び（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘプチル（イソプロピルオキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸  エチルエステルからなる群より選ばれる化合物又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有する、眼科領域における疾病の予防及び／又は治療のための医薬。
【００１３】
〔１４〕３−（４−｛２−［ベンジルオキシカルボニル（ヘプチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸、３−（４−｛２−［ベンジルオキシカルボニル（ヘプチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸  エチルエステル、（Ｒ）−３−（４−｛２−［ベンジルオキシカルボニル（ヘプチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸、（Ｒ）−３−（４−｛２−［ベンジルオキシカルボニル（ヘプチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸  エチルエステル、（Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジルオキシカルボニル（ヘプチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸、及び（Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジルオキシカルボニル（ヘプチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸  エチルエステルからなる群より選ばれる化合物又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有する、眼科領域に疾病の予防及び／又は治療のための医薬。
【００１４】
〔１５〕（Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（Ｎ−ヘプチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸、（Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（Ｎ−ヘプチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸  エチルエステル、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（Ｎ−ヘプチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（Ｎ−ヘプチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸  エチルエステル、２−エトキシ−３−｛４−［２−（Ｎ−ヘプチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸、２−エトキシ−３−｛４−［２−（Ｎ−ヘプチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸  エチルエステルからなる群より選ばれる化合物又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有する、眼科領域における疾病の予防及び／又は治療のための医薬。
〔１６〕眼科領域における疾病が、炎症に起因する疾病及び／又は炎症を伴う疾病である前記〔１〕〜〔１５〕のいずれか１つに記載の医薬。
〔１７〕眼科領域における疾病が、炎症サイトカイン及び／又は炎症メディエーターの増加に起因する疾病、並びに血管新生に起因する疾病からなる群から選ばれる疾病である前記〔１〕〜〔１５〕のいずれか１つに記載の医薬。
【００１５】
別の観点からは、本発明により
〔１６〕前記〔１〕〜〔１５〕のいずれか１つに記載の医薬の製造のための上記一般式（１）で表わされる化合物又は薬理学的に許容されるその塩の使用、及び
〔１７〕眼科領域における疾病、好ましくは眼科領域における炎症に起因する疾病及び／又は炎症を伴う疾病の予防及び／又は治療方法であって、上記の医薬の製造のための上記一般式（１）で表わされる化合物又は薬理学的に許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法
が提供される。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の医薬は、ヒトを含む哺乳類動物の眼科領域における疾病、特に炎症に起因する疾病及び／又は炎症を伴う疾病の予防及び／又は治療に優れた有効性を有する。また、本発明の医薬の毒性は著しく低いので、安全に上記予防及び／又は治療を行なうことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の医薬は、眼科領域の疾病の予防及び／又は治療のための医薬として用いることができる。本明細書において「予防及び／又は治療」の用語は、眼科領域の疾病の発症の阻止、あるいは疾病の症状の軽減ないしは改善、又は症状の慣解などを含めて最も広義に解釈しなければならず、いかなる意味においても限定的に解釈してはならない。眼科領域における疾病としては、好ましくは眼科組織の炎症性疾病を挙げることができ、より具体的には眼科組織の炎症に起因する疾病及び炎症を伴う疾病のいずれも本発明の医薬の適用対象とすることができる。特に好ましい適用対象としては、眼科組織における炎症サイトカイン及び／又は炎症メディエーターの増加に起因する疾患、及び血管新生に起因する疾病などが挙げられる。
【００１８】
眼科組織の炎症性疾病としては、例えば、結膜部位の炎症である結膜炎、角膜部位の炎症である角膜炎や角膜ヘルペス、ぶどう膜部位（虹彩、毛様体、脈絡膜）の炎症であるぶどう膜炎、鼻涙管が詰まって涙嚢に炎症が起こる涙嚢炎、まぶたの炎症である眼瞼炎、視神経炎、及び強膜炎などが挙げられる。
眼科組織の炎症に起因する疾病としては、新生血管による網膜の黄班変性、化膿性炎症である麦粒腫（ものもらい）、慢性炎症のさん粒腫、及びぶどう膜炎等から併発される緑内障や白内障などが挙げられる。
眼科組織の炎症を伴う疾病としては、網脈の動脈が詰まる網膜動脈閉塞症、網脈の静脈が詰まる網膜静脈閉塞症、網脈の中心が詰まる中心性脈絡網膜症、結膜下出血、及び眼底出血などが挙げられる。
【００１９】
より具体的には、本発明の医薬の適用対象として、結膜、角膜、又はぶどう膜（虹彩、毛様体、脈絡膜）などに起こる炎症が好適な例として挙げられる。結膜の炎症としては、例えば、流行性角結膜炎、急性出血性結膜炎、及び細菌性結膜炎などが挙げられる。角膜の炎症としては、例えば、細菌性角膜炎、角膜真菌症、角膜ヘルペス、及び強膜炎などが挙げられる。ぶどう膜の炎症としては、例えばぶどう膜炎などが挙げられる。これらの炎症性疾患の中で、例えば、流行性角結膜炎、急性出血性結膜炎、細菌性結膜炎、細菌性角膜炎、角膜真菌症、角膜ヘルペス、強膜炎、及びぶどう膜炎などは本発明の医薬の好ましい適用対象であり、流行性角結膜炎、急性出血性結膜炎、細菌性結膜炎、細菌性角膜炎、及びぶどう膜炎は本発明の医薬のさらに好ましい適用対象である。これらのうち、流行性角結膜炎、細菌性結膜炎、及び細菌性角膜炎は本発明の医薬の特に好ましい適用対象である。
【００２０】
本発明の医薬は、涙嚢炎、眼瞼炎、麦粒腫、さん粒腫、視神経炎、及び強膜炎などの予防及び／又は治療のためにも有用である。さらに、本発明の医薬は、緑内障、白内障、糖尿病性網膜症、中心性脈絡網膜症、結膜下出血、眼底出血、春季カタル、翼状片、結膜下出血、眼瞼下垂、眼瞼けいれん、角膜潰瘍、円錐角膜、網膜裂孔、網膜剥離、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、網膜色素変性症、横班変性、飛蚊症、近視、遠視、乱視、老眼、斜視、疲れ目、ドライアイ、及びハンセン病などの予防及び／又は治療のためにも有用である。
【００２１】
炎症部位に関与する炎症サイトカインとしてはTumor Necrosis Factor (J. Endocrinol., 169, pp.453-459, 2001)やInterleukin-1, -2, 及び-6,(Nature, 391, pp.82-86, 1998)などが知られており、炎症メディエーターとしてはNitric Oxide (J. Ocul. Pharmacol. Ther,, 19, pp.579-587, 2003), matrix metalloproteinase-9 (Am. J. Pathol., 153, pp.17-23, 1998), Prostaglandin (J. Immunol., 172, pp.5790-5798, 2004), nuclear factor kappa-B (J. Endocrinol., 169, pp.453-459, 2001), nuclear factor of activated T lymphocyte (J. Biol. Chem., 275, pp.4541-4544, 2000)などが知られている。これらの炎症性サイトカイン、メディエイターの増加により、炎症部位では血管の透過性の亢進や血管新生が誘発される (Ocul. Immunol. Inflamm., 9, pp.9-24, 2001)。
【００２２】
本発明の医薬の有効成分として用いることができる化合物としては、例えば、上記一般式（１）で表される化合物が挙げられる。上記一般式（１）で表される化合物において、Ｒ4が結合する酸素原子が置換する炭素原子は不斉炭素である。この不斉炭素の立体配置は特に限定されず、Ｓ配置又はＲ配置のいずれであってもよく、本発明の化合物はこの不斉炭素に基づく純粋な形態の光学活性対の任意の混合物又はラセミ体であってもよい。本発明の化合物は、置換基の種類に応じてさらに１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、上記の特定の不斉炭素と同様にその立体配置は特に限定されず、任意の立体配置であってもよい。１又は２以上の不斉炭素に基づく純粋な形態の光学活性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。
【００２３】
一般式（１）の化合物の生理学的に許容される塩の種類は特に限定されず、酸付加塩又は塩基付加塩のいずれであってもよく、分子内対イオンの形態をとっていてもよい。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩や、あるいはカンファースルホン酸、マンデル酸、置換マンデル酸のような光学的に活性な酸との付加塩が含まれる。塩基付加塩は、例えば、カルボン酸やフェノール性水酸基などの酸性基が１個又は２個以上存在する場合などに形成されることがあり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などの金属塩、又はアンモニウム塩などを例示することができる。もっとも塩の種類はこれらに限定されることはなく、当業者が適宜選択可能であることは言うまでもない。
【００２４】
本明細書において「低級」とは炭素原子数１〜１０個程度、好ましくは炭素原子数１〜８個程度、より好ましくは炭素原子数１〜６個程度、特に好ましくは炭素原子数１〜５個程度である。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子などを用いることができる。アルキル基としては、直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれであってもよい。アルキル基を部分構造として有する他の置換基（例えばアルコキシ基やアルキルチオ基など）におけるアルキル部分も同様である。アリール基としては、単環性又は多環性の芳香族炭化水素類、より具体的にはフェニル基又はナフチル基などを挙げることができるが、アリール基は環構成原子として１又は２以上のヘテロ原子（例えば酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子など）を有していてもよい。また、本明細書において、ある官能基について「置換されていてもよい」と言う場合には、その官能基上の任意の位置に１個又は２個以上の置換基が存在していてもよいことを意味しており、置換基の個数及び置換位置は特に限定されない。２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
【００２５】
一般式（１）において、Ｒ1としては、Ｃ1-12アルキル基、式（１−１）で表わされる基、又は５−インダニル基が好ましい。Ｒ1としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-12アルキル基が挙げられる。Ｃ1-12アルキル基に置換するハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が挙げられる。このうち好ましいのはフッ素、塩素であり、特に好ましくはフッ素である。
【００２６】
低級アルコキシ基は、酸素原子に低級アルキルが結合した基であり、低級アルキルとしては炭素数１から５の直鎖上又は分枝鎖状の飽和炭化水素の基が挙げられる。上記のＣ1-12アルキル基に置換する低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基が好ましく、特に好ましくはメトキシ基である。
上記のＣ1-12アルキル基が１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基で置換される場合、該フェニル基はハロゲン原子で置換されていてもよく、あるいは無置換であってもよい。好ましくは無置換のフェニル基であり、置換されているフェニル基も好適である。ハロゲン原子で置換されている場合、ハロゲン原子の種類はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のうちのいずれかである。好ましいハロゲン原子はフッ素又は塩素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。ハロゲン原子の個数は１から５個であり、好ましくは１、２、又は３個であり、より好ましくは１又は２個である。ハロゲン原子の置換位置としてはフェニル基上で結合手の出ている炭素原子を１位とした場合に、２位、３位、４位、５位、又は６位があげられ、好ましい例としては、ハロゲン原子の個数が１であるときに２位、３位、又は４位であり、より好ましく３位又は４位である。ハロゲン原子の個数が２個以上である場合の好ましい例としては、ハロゲン原子のひとつが２位、３位、又は４位にある場合であり、より好ましくは３位又は４位にある場合である。
【００２７】
上記に示した１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-12アルキル基において、該Ｃ1-12アルキル基としては、炭素数が１から１２の飽和炭化水素を挙げることができ、飽和炭化水素骨格は１個又は２個以上の分枝鎖及び／又は環状構造を含んでいてもよい。例えば、好ましい例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、１−メチルプロピル基、ｔ−ブチル基、３−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、又はシクロヘキシルメチル基などを挙げることができる。このうち、特に好ましいアルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、１−メチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基である。該Ｃ1-12アルキル基は置換されていてもよく、あるいは無置換であってもよい。１個以上の置換基で置換される場合、置換基の種類としては前述したものを用いることができ、置換基の個数としては、例えばハロゲン原子で置換される場合には１から２０個であり、好ましくは１から５個であり、より好ましくは１から３個である。置換基が低級アルコキシ基、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基である場合には、置換基の個数としては１個であることが好ましい。また、置換基の置換位置については、アルキル基の各炭素原子が結合手側から１位、２位、３位・・・とした場合に、好ましい例としては１位、２位、又は３位であり、より好ましくは２位又は３位である。
【００２８】
より具体的には、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-12アルキル基として、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、１−メチルプロピル基、ｔ−ブチル基、３−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、又はシクロヘキシルメチル基などを挙げることができる。また、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２−ジフルオロプロピル基、２，２−ジフルオロブチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、３−エトキシプロピル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基、４−フルオロベンジル基、４−クロロベンジル基、４−ブロモベンジル基、２，４−ジフルオロベンジル基、３，５−ジフルオロベンジル基、２−（４−フルオロフェニル）エチル基、２−（４−クロロフェニル）エチル基、２−（４−ブロモフェニル）エチル基、２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル基、又は２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル基が好ましい。さらに、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、１−メチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基が特に好ましく、２−メトキシエチル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基、又は２，２，２−トリフルオロエチル基も特に好ましい例として挙げられる。
【００２９】
Ｒ1としては、例えば、前述の式（１−１）であることも好ましい。式（１−１）中、（Ｒ6）aはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、及びフェニルオキシ基からなる群より選択されるａ個（ａは０から５の整数）の互いに異なっていてもよい置換基を示す。ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が挙げられ、フッ素、塩素、又は臭素が好ましく、フッ素又は塩素が特に好ましい例として挙げられる。低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、２−メチルプロピル基、又はｔ−ブチル基が好ましく、メチル基又はイソプロピル基が特に好ましい例として挙げられる。低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基が好ましく、メトキシ基が特に好ましい例として挙げられる。低級アルキルチオ基は、硫黄原子に低級アルキルが結合した基であり、この低級アルキルとしては炭素数１から５の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素の基が挙げられる。低級アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、又はプロピルチオ基が好ましく、メチルチオ基が特に好ましい例として挙げられる。また、低級アルコキシカルボニル基は、エステル結合（−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−）に低級アルキルが結合した基であり、この低級アルキルとしては炭素数１から５の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素の基が挙げられる（低級アルコキシカルボニル基においては、エステル結合の２つの結合手のうち酸素原子から出ている結合手が低級アルキルに結合する）。低級アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、又はプロポキシカルボニル基が好ましく、メトキシカルボニル基が特に好ましい例として挙げられる。
【００３０】
Ｒ6が低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、又は低級アルコキシカルボニル基から選択される基であって、複数個存在するときは、そのうちの２つの置換基の低級アルキル部分が一緒になって環状構造を形成してもよい。このような構造を示す式（１−１）の例としては３，４−（メチレンジオキシ）フェニル基などが挙げられる。置換基の個数ａとしては０から５の整数が挙げられる。ａが０の場合、Ｒ6が存在しないことを意味し、従ってＲ1はフェニル基であることを示す。ａが１である場合はＲ6で表される置換基が１つ存在することを意味する。ａが２から５の整数である場合にはＲ6で表される置換基が複数個存在することを意味し、その場合の置換基はそれぞれ同一でもよく、あるいは異なっていてもよい。ａの好ましい例は０、１、２、又は３である。特に好ましくは０、１、又は２である。置換基の置換位置としては、Ｘに対する結合手が出ている炭素原子を１位とした場合に、２位、３位、４位、５位、又は６位が挙げられ、ａが１のときは３位又は４位が好ましく、ａが２以上の場合は３位又は４位を含む複数の置換位置が好ましく、４位を含む複数の置換位置が特に好ましい。
【００３１】
より具体的には、式（１−１）としては、フェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−フェニルオキシフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，４，５−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−メチル−３−ニトロフェニル基、２−メトキシ−５−メチルフェニル基、又は３，４−（メチレンジオキシ）フェニル基が好ましく、フェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−フェニルオキシフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，４，５−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−メチル−３−ニトロフェニル基、２−メトキシ−５−メチルフェニル基、又は３，４−（メチレンジオキシ）フェニル基が特に好ましい例として挙げられる。フェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、又は３，４−（メチレンジオキシ）フェニル基が最も好ましい例として挙げられる。
【００３２】
Ｒ1は、例えば、１−ナフチル基、２−ナフチル基、５−インダニル基、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル基、アリル基、３−ブテニル基、及び２−プロピニル基からなる群より選択されるいずれかの置換基であることも好ましく、５−インダニル基、３−ブテニル基、又は２−プロピニル基が特に好ましい例として挙げられる。より具体的には、Ｒ1として、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、１−メチルプロピル基、ｔ−ブチル基、３−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロヘキシルメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２−ジフルオロプロピル基、２，２−ジフルオロブチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、３−エトキシプロピル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基、４−フルオロベンジル基、４−クロロベンジル基、４−ブロモベンジル基、２，４−ジフルオロベンジル基、３，５−ジフルオロベンジル基、２−（４−フルオロフェニル）エチル基、２−（４−クロロフェニル）エチル基、２−（４−ブロモフェニル）エチル基、２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル基、２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル基、フェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−フェニルオキシフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，４，５−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−メチル−３−ニトロフェニル基、２−メトキシ−５−メチルフェニル基、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、５−インダニル基、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル基、アリル基、３−ブテニル基、又は２−プロピニル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、１−メチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２−メトキシエチル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、フェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−フェニルオキシフェニル基、２−メチルフ���ニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，４，５−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−メチル−３−ニトロフェニル基、２−メトキシ−５−メチルフェニル基、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、５−インダニル基、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル基、アリル基、３−ブテニル基、又は２−プロピニル基が特に好ましい例として挙げられる。メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ベンジル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、フェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル基、５−インダニル基、３−ブテニル基、又は２−プロピニル基が最も好ましい例として挙げられる。
【００３３】
Ｒ2としては、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、及びフェニル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいＣ2-12のアルキル基（ただし、Ｒ2は、窒素原子と結合するＲ2中のメチレン基を除き、さらに１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）が挙げられる。
Ｒ2が示すＣ2-12アルキル基としては、炭素数が２から１２の直鎖状、分枝鎖状、又は環状構造を含んでいてもよい飽和炭化水素の基が例示される。ただし、窒素原子に隣接するＣ2-12アルキル基中の炭素原子は分枝鎖構造及び環構造に関与せず、メチレン炭素（−ＣＨ2−）となる。Ｃ2-12アルキル基としては、具体的には、例えば、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、２−メチルプロピル基、３−メチルブチル基、４−メチルプロピル基、２−エチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−プロピルペンチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、２−シクロペンチルエチル基、３−シクロヘキシルプロピル基、又は４−シクロヘキシルブチル基が挙げられる。これらのうち、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、３−メチルブチル基、４−メチルペンチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−シクロペンチルエチル基、３−シクロヘキシルプロピル基、又は４−シクロヘキシルブチル基が好ましく、エチル基、プロピル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、４−メチルペンチル基、２，２−ジメチルブチル基、３−シクロヘキシルプロピル基、又は４−シクロヘキシルブチル基がより好ましい例として挙げられる。
【００３４】
Ｒ2が置換される場合、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、又は２−メチルプロピル基が好ましい例として挙げられる。特に好ましいのはエチル基又はプロピル基である。また、Ｒ2が置換されていない場合、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、３−メチルブチル基、４−メチルペンチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−シクロペンチルエチル基、３−シクロヘキシルプロピル基、又は４−シクロヘキシルブチル基が好ましく、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、４−メチルペンチル基、２，２−ジメチルブチル基、３−シクロヘキシルプロピル基、又は４−シクロヘキシルブチル基がより好ましい例として挙げられる。
【００３５】
このＣ2-12のアルキル基は、上記置換基により置換されていてもよい。上記置換基のうち、低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、又はペンチルオキシ基が好ましく、エトキシ基、プロポキシ基、又はブトキシ基が特に好ましい例として挙げられる。また、上記置換基であるアリールオキシ基としては、例えば、酸素原子に芳香族性の環（アリール環）が結合した基を挙げることができ、環構成元素として炭素及び水素の他にヘテロ元素である窒素、硫黄、又は酸素などを含んでいてもよい。アリール環は単環性又は多環性のいずれであってもよい。アリールオキシ基としては、例えば、フェノキシ基、３−ピリジルオキシ基、４−ピリジルオキシ基、２−チエニルオキシ基、３−チエニルオキシ基、２−フリルオキシ基、又は３−フリルオキシ基が挙げられ、フェノキシ基、２−チエニルオキシ基、３−チエニルオキシ基、２−フリルオキシ基、又は３−フリルオキシ基が好ましく、フェノキシ基が特に好ましい例として挙げられる。
【００３６】
上記置換基のうち、アラルキルオキシ基は、酸素原子にアラルキルが結合した基であり、アラルキルは低級アルキル基に１個又は２個以上のアリール環が置換した構造をもつ。アラルキルオキシ基としては、例えば、ベンジルオキシ基、２−フェニルエチルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、又は２−（４−ピリジル）エチルオキシ基が挙げられ、好ましくはベンジルオキシ基、２−フェニルエチルオキシ基、又は３−フェニルプロピルオキシ基が挙げられ、より好ましくはベンジルオキシ基又は２−フェニルエチルオキシ基が挙げられる。低級アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、又はペンチルチオ基が好ましく、特に好ましくはエチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基が例示される。アリールチオ基は硫黄原子にアリール環が結合した基であり、例えば、フェニルチオ基又は４−ピリジルチオ基が好ましく、特に好ましくはフェニルチオ基が例示される。アラルキルチオ基は、硫黄原子にアラルキルが結合した基であり、例えば、ベンジルチオ基、２−フェニルエチルチオ基、１−フェニルエチルチオ基、３−フェニルプロピルチオ基、又は２−（４−ピリジル）エチルチオ基が挙げられ、好ましくはベンジルチオ基、２−フェニルエチルチオ基、又は３−フェニルプロピルチオ基、より好ましくはベンジルチオ基、２−フェニルエチルチオ基が例示される。
【００３７】
上記に示した置換基でＣ2-12アルキル基が置換される場合、置換基の数としては、置換し得る数以下であれば特に限定されないが、通常、１から４個であり、１又は２個であることが好ましく、１個であることが特に好ましい。また、これら置換基の置換位置としては、Ｃ2-12アルキル基が窒素原子に結合している側の炭素原子から順に１位、２位、・・・・、ｎ位とした場合に（ここでｎ位は結合手から最も遠位の炭素原子の位置であり、従ってエチル基の場合は２位、プロピル基の場合は３位を示す）、置換位置として好ましくは２位からｎ位の間であり、特に好ましくはｎ位又は（ｎ−１）位である。
Ｒ2は、窒素原子と結合するＲ2中のメチレン基を除き、さらに１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が例示され、好ましくはフッ素、塩素、又は臭素、より好ましくはフッ素又は塩素が挙げられる。ハロゲン原子の個数は、置換できる限り特に限定されないが、通常、１から１５個である。好ましくは１から１０個、より好ましくは１から５個が例示される。ハロゲン原子の置換位置は特に限定されず、Ｒ2のアルキル部分の任意の位置に置換していてもよく、あるいはＲ2上の置換基の任意の位置に置換することもでき、その両方であってもよい。
【００３８】
より具体的には、Ｒ2としては、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、２−メチルプロピル基、３−メチルブチル基、４−メチルプロピル基、２−エチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−プロピルペンチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、２−シクロペンチルエチル基、３−シクロヘキシルプロピル基、又は４−シクロヘキシルブチル基などが挙げられる。２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−プロポキシエチル基、２−ブトキシエチル基、２−ペンチルオキシエチル基、３−メトキシプロピル基、３−エトキシプロピル基、３−プロポキシプロピル基、３−ブトキシプロピル基、３−ペンチルオキシプロピル基、２−メチルチオエチル基、２−エチルチオエチル基、２−プロピルチオエチル基、２−ブチルチオエチル基、２−ペンチルチオエチル基、３−メチルチオプロピル基、３−エチルチオプロピル基、３−プロピルチオプロピル基、３−ブチルチオプロピル基、３−ペンチルチオプロピル基、２−フェノキシエチル基、３−フェノキシプロピル基、４−フェノキシブチル基、５−フェノキシペンチル基、２−ベンジルオキシエチル基、３−ベンジルオキシプロピル基、４−ベンジルオキシブチル基、５−ベンジルオキシペンチル基、２−（２−フェニルエトキシ）エチル基、３−（２−フェニルエトキシ）プロピル基、４−（２−フェニルエトキシ）ブチル基、５−（２−フェニルエトキシ）ペンチル基、２−（３−フェニルプロピルオキシ）エチル基、３−（３−フェニルプロピルオキシ）プロピル基、４−（３−フェニルプロピルオキシ）ブチル基、５−（３−フェニルプロピルオキシ）ペンチル基、２−フェニルチオエチル基、３−フェニルチオプロピル基、４−フェニルチオブチル基、５−フェニルチオペンチル基、２−ベンジルチオエチル基、３−ベンジルチオプロピル基、４−ベンジルチオブチル基、５−ベンジルチオペンチル基、２−（２−フェニルエチルチオ）エチル基、３−（２−フェニルエチルチオ）プロピル基、４−（２−フェニルエチルチオ）ブチル基、５−（２−フェニルエチルチオ）ペンチル基、２−（３−フェニルプロピルチオ）エチル基、３−（３−フェニルプロピルチオ）プロピル基、４−（３−フェニルプロピルチオ）ブチル基、５−（３−フェニルプロピルチオ）ペンチル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、又は５−フェニルペンチル基なども挙げられる。
【００３９】
さらに、７，７，７−トリフルオロヘプチル基、６，６−ジフルオロヘプチル基、５，５−ジフルオロヘプチル基、４，４−ジフルオロヘプチル基、３，３−ジフルオロヘプチル基、６，６，６−トリフルオロヘキシル基、５，５−ジフルオロヘキシル基、４，４−ジフルオロヘキシル基、３，３−ジフルオロヘキシル基、５，５，５−トリフルオロペンチル基、４，４−ジフルオロペンチル基、３，３−ジフルオロペンチル基、６，６，７，７，７−ペンタフルオロヘプチル基、５，５，６，６−テトラフルオロヘプチル基、４，４，５，５−テトラフルオロヘプチル基、５，５，６，６，７，７，７−ヘプタフルオロヘプチル基、４，４，５，５，６，６−ヘキサフルオロヘプチル基、４，４，５，５，６，６，７，７，７−ノナフルオロヘプチル基、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，７−ウンデカフルオロヘプチル基、２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，７−トリデカフルオロヘプチル基、５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル基、４，４，５，５−テトラフルオロヘキシル基、３，３，４，４−テトラフルオロヘキシル基、４，４，５，５，６，６，６−ヘプタフルオロヘキシル基、３，３，４，４，５，５−ヘキサフルオロヘキシル基、３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフルオロヘキシル基、２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，６−ウンデカフルオロヘキシル基、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル基、３，３，４，４−テトラフルオロペンチル基、３，３，４，４，５，５，５−ヘプタフルオロペンチル基、２，２，３，３，４，４，５，５，５−ノナフルオロペンチル基、２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）エチル基、２−（２，２−ジフルオロプロポキシ）エチル基、２−（１，１−ジフルオロプロポキシ）エチル基、２−（１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロポキシ）エチル基、２−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）エチル基、２−（３，３−ジフルオロブトキシ）エチル基、２−（２，２−ジフルオロブトキシ）エチル基、２−（１，１−ジフルオロブトキシ）エチル基、２−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブトキシ）エチル基、２−（５，５，５−トリフルオロペンチルオキシ）エチル基、２−（４，４−ジフルオロペンチルオキシ）エチル基、２−（３，３−ジフルオロペンチルオキシ）エチル基、２−（２，２−ジフルオロペンチルオキシ）エチル基、２−（１，１−ジフルオロペンチルオキシ）エチル基、２−（１，１，２，２，３，３，４，４，５，５，５−ウンデカフルオロペンチルオキシ）エチル基、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル基、３−（１，１−ジフルオロエトキシ）プロピル基、３−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ）プロピル基、３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）プロピル基、３−（２，２−ジフルオロプロポキシ）プロピル基、３−（１，１−ジフルオロプロポキシ）プロピル基、３−（１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロポキシ）プロピル基、２−（４−フルオロフェノキシ）エチル基、２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）エチル基、２−（４−クロロフェノキシ）エチル基、２−（３，５−ジクロロフェノキシ）エチル基、３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル基、３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）プロピル基、３−（４−クロロフェノキシ）プロピル基、３−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロピル基、４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル基、４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ブチル基、４−（４−クロロフェノキシ）ブチル基、４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ブチル基、２−（４−フルオロベンジルオキシ）エチル基、２−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）エチル基、２−（４−クロロベンジルオキシ）エチル基、２−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）エチル基、３−（４−フルオロベンジルオキシ）プロピル基、３−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）プロピル基、３−（４−クロロベンジルオキシ）プロピル基、３−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）プロピル基、４−（４−フルオロベンジルオキシ）ブチル基、４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）ブチル基、４−（４−クロロベンジルオキシ）ブチル基、４−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）ブチル基、２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］エチル基、２−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］エチル基、２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］エチル基、２−［２−（３，５−ジクロロフェニル）エトキシ］エチル基、２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］プロピル基、２−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］プロピル基、２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］プロピル基、２−［２−（３，５−ジクロロフェニル）エトキシ］プロピル基、２−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）エチル基、２−（２，２−ジフルオロプロピルチオ）エチル基、２−（１，１−ジフルオロプロピルチオ）エチル基、２−（１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロピルチオ）エチル基、２−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）エチル基、２−（３，３−ジフルオロブチルチオ）エチル基、２−（２，２−ジフルオロブチルチオ）エチル基、２−（１，１−ジフルオロブチルチオ）エチル基、２−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチルチオ）エチル基、２−（５，５，５−トリフルオロペンチルチオ）エチル基、２−（４，４−ジフルオロペンチルチオ）エチル基、２−（３，３−ジフルオロペンチルチオ）エチル基、２−（２，２−ジフルオロペンチルチオ）エチル基、２−（１，１−ジフルオロペンチルチオ）エチル基、２−（１，１，２，２，３，３，４，４，５，５，５−ウンデカフルオロペンチルチオ）エチル基、３−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）プロピル基、３−（１，１−ジフルオロエチルチオ）プロピル基、３−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチルチオ）プロピル基、３−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）プロピル基、３−（２，２−ジフルオロプロピルチオ）プロピル基、３−（１，１−ジフルオロプロピルチオ）プロピル基、３−（１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロピルチオ）プロピル基、２−（４−フルオロフェニルチオ）エチル基、２−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）エチル基、２−（４−クロロフェニルチオ）エチル基、２−（３，５−ジクロロフェニルチオ）エチル基、３−（４−フルオロフェニルチオ）プロピル基、３−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）プロピル基、３−（４−クロロフェニルチオ）プロピル基、３−（３，５−ジクロロフェニルチオ）プロピル基、４−（４−フルオロフェニルチオ）ブチル基、４−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）ブチル基、４−（４−クロロフェニルチオ）ブチル基、４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）ブチル基、２−（４−フルオロベンルチオ）エチル基、２−（３，５−ジフルオロベンジルチオ）エチル基、２−（４−クロロベンジルチオ）エチル基、２−（３，５−ジクロロベンジルチオ）エチル基、３−（４−フルオロベンジルチオ）プロピル基、３−（３，５−ジフルオロベンジルチオ）プロピル基、３−（４−クロロベンジルチオ）プロピル基、３−（３，５−ジクロロベンジルチオ）プロピル基、４−（４−フルオロベンジルチオ）ブチル基、４−（３，５−ジフルオロベンジルチオ）ブチル基、４−（４−クロロベンジルチオ）ブチル基、４−（３，５−ジクロロベンジルチオ）ブチル基、２−［２−（４−フルオロフェニル）エチルチオ］エチル基、２−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルチオ］エチル基、２−［２−（４−クロロフェニル）エチルチオ］エチル基、２−［２−（３，５−ジクロロフェニル）エチルチオ］エチル基、２−［２−（４−フルオロフェニル）エチルチオ］プロピル基、２−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルチオ］プロピル基、２−［２−（４−クロロフェニル）エチルチオ］プロピル基、２−［２−（３，５−ジクロロフェニル）エチルチオ］プロピル基、３−（４−フルオロフェニル）プロピル基、３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル基、３−（４−クロロフェニル）プロピル基、３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピル基、４−（４−フルオロフェニル）ブチル基、４−（３，５−ジフルオロフェニル）ブチル基、４−（４−クロロフェニル）ブチル基、４−（３，５−ジクロロフェニル）ブチル基、５−（４−フルオロフェニル）ペンチル基、５−（３，５−ジフルオロフェニル）ペンチル基、５−（４−クロロフェニル）ペンチル基、又は５−（３，５−ジクロロフェニル）ペンチル基なども例としてあげることができる。
【００４０】
これらのうち、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、３−メチルブチル基、４−メチルペンチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−シクロペンチルエチル基、３−シクロヘキシルプロピル基、４−シクロヘキシルブチル基、２−プロポキシエチル基、、２−ペンチルオキシエチル基、２−ベンジルオキシエチル基、３−ベンジルオキシプロピル基、２−フェニルチオエチル基、３−フェニルチオプロピル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、７，７，７−トリフルオロヘプチル基、２−（４−クロロフェノキシ）エチル基、又は２−（３，５−ジクロロフェノキシ）エチル基が好ましく、また、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、３−メチルブチル基、４−メチルペンチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−シクロペンチルエチル基、３−シクロヘキシルプロピル基、４−シクロヘキシルブチル基、２−プロポキシエチル基、、２−ペンチルオキシエチル基、２−ベンジルオキシエチル基、３−ベンジルオキシプロピル基、２−フェニルチオエチル基、３−フェニルチオプロピル基、３−フェニルプロピル基、又は４−フェニルブチル基が特に好ましく、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−ブトキシエチル基、２−プロポキシエチル基、２−ブトキシエチル基、又は２−ペンチルオキシエチル基が最も好ましい例として挙げられる。
【００４１】
（Ｒ3）bとしては、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群より選択されるｂ個（ｂは０から４の整数）の互いに異なっていてもよい置換基が挙げられる。ハロゲン原子としてはフッ素，塩素，臭素，又はヨウ素から選択される。このうち好ましくはフッ素又は塩素であり、より好ましくはフッ素である。低級アルキル基としては炭素数１から５の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素の基が挙げられ、その中でメチル基又はエチル基が好ましく、より好ましくはメチル基である。低級アルコキシ基としては炭素数１から５の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられ、メトキシ基又はエトキシ基が好ましく、より好ましくはメトキシ基である。置換基の種類としてはハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基のうちハロゲン原子又は低級アルコキシ基が好ましく、より好ましくは低級アルコキシ基である。置換基の数（整数ｂ）としては０、１、２、３、又は４であり、０又は１が好ましく、特に好ましくは０である。ｂが０である場合にはＲ3が存在しないことを意味する。ｂが１以上である場合の置換基Ｒ3の位置は、Ｒ3が結合するベンゼン環上の炭素原子のうち、メチレン炭素が結合する炭素を１位、酸素原子の結合する炭素を４位としたときに２位、３位、５位、又は６位が挙げられ、２位又は３位が好ましく、より好ましくは３位である。より具体的には、（Ｒ3）bは３位に結合した１個のメトキシ基であることが好ましく、ｂが０（すなわち置換基が存在しない場合）であることも好ましい。
【００４２】
Ｒ4は低級アルキル基を示す。低級アルキル基としては、炭素数１から５の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、メチル基、エチル基、又はイソプロピル基が好ましく、より好ましくはエチル基又はイソプロピル基である。
Ｒ5は水素原子又は低級アルキル基を示す。低級アルキル基としては炭素数１から５の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基がが挙げられ、メチル基、エチル基、又はイソプロピル基が好ましく、より好ましくはエチル基である。Ｒ5としてはエチル基又は水素原子であることが最も望ましい。
ｎは２から４の整数である。ｎは２又は３であることが好ましい。
Ｘは−ＮＨ−又は−Ｏ−を示す。Ｘは−ＮＨ−であってもよいが、−Ｏ−であることが好ましい。
【００４３】
一般式（１）において好ましい化合物は以下のとおりである。
＜１＞Ｒ1がハロゲン原子、低級アルコキシ基、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-12アルキル基である一般式（１）で表される化合物。
＜２＞Ｒ2が低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ2-12のアルキル基である一般式（１）で表される化合物又は上記＜１＞に記載の化合物。
＜３＞ｂが０である一般式（１）で表される化合物、あるいは上記＜１＞又は＜２＞に記載の化合物。
＜４＞Ｒ4がメチル基、エチル基、又はイソプロピル基である一般式（１）で表される化合物、あるいは上記＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載の化合物。
＜５＞Ｒ5が水素原子又はエチル基である一般式（１）で表される化合物、あるいは上記＜１＞〜＜４＞のいずれか１つに記載の化合物。
＜６＞ｎが２又は３である一般式（１）で表される化合物、あるいは上記＜１＞〜＜５＞のいずれか１つに記載の化合物。
【００４４】
＜７＞Ｘが−Ｏ−である一般式（１）で表される化合物、あるいは上記＜１＞〜＜６＞のいずれか１つに記載の化合物。
＜８＞Ｒ2が、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、及びフェニル基からなる群より選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ2-12のアルキル基（ただし、Ｒ2は、窒素原子と結合するＲ2中のメチレン基を除き、さらに１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり、ｂが０であり、Ｒ4がエチル基であり、Ｒ5が水素原子又はエチル基であり、ｎが２であり、Ｘが−Ｏ−である、上記＜７＞に記載の化合物。
＜９＞Ｒ1が式（１−１）であって、かつ（Ｒ6）aはａ個（ａは０から５の整数）のフッ素原子であり、Ｒ2がノルマルペンチル基、ノルマルヘキシル基、ノルマルヘプチル基、及びノルマルオクチル基からなる群よりより選ばれるいずれかのアルキル基であり、ｂが０であり、Ｒ4がエチル基であり、Ｒ5が水素又はエチル基であり、ｎが２であり、Ｘが−ＮＨ−である上記＜８＞に記載の化合物。
＜１０＞Ｒ1がメチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基、プロピル基、ｐ−トリル基、４−ブロモフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−メトキシエチル基、イソプロピル基、２−プロピニル基、２−ナフチル基、イソブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、及び３−ブテニル基からなる群より選ばれる置換基であり、Ｒ2がヘプチル基であり、ｂが０であり、Ｒ4がエチル基であり、Ｒ5が水素原子又はエチル基であり、ｎが２であり、Ｘが−Ｏ−である上記＜９＞記載の化合物。
【００４５】
＜１１＞（Ｒ）−３−（４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイド］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸、（Ｒ）−３−（４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイド］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸  エチルエステル、（Ｓ）−３−（４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイド］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸、（Ｓ）−３−（４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイド］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸  エチルエステル、３−（４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイド］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸、及び３−（４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイド］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸  エチルエステルからなる群より選ばれる化合物。
【００４６】
＜１２＞２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘプチル（イソプロピルオキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘプチル（イソプロピルオキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸  エチルエステル、（Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘプチル（イソプロピルオキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、（Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘプチル（イソプロピルオキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸  エチルエステル、（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘプチル（イソプロピルオキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸、及び（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘプチル（イソプロピルオキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸  エチルエステルからなる群より選ばれる化合物。
＜１３＞３−（４−｛２−［ベンジルオキシカルボニル（ヘプチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸、３−（４−｛２−［ベンジルオキシカルボニル（ヘプチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸  エチルエステル、（Ｒ）−３−（４−｛２−［ベンジルオキシカルボニル（ヘプチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸、（Ｒ）−３−（４−｛２−［ベンジルオキシカルボニル（ヘプチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸  エチルエステル、（Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジルオキシカルボニル（ヘプチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸、及び（Ｓ）−３−（４−｛２−［ベンジルオキシカルボニル（ヘプチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸  エチルエステルからなる群より選ばれる化合物。
【００４７】
＜１４＞（Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（Ｎ−ヘプチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸、（Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（Ｎ−ヘプチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸  エチルエステル、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（Ｎ−ヘプチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（Ｎ−ヘプチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸  エチルエステル、２−エトキシ−３−｛４−［２−（Ｎ−ヘプチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸、２−エトキシ−３−｛４−［２−（Ｎ−ヘプチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸  エチルエステルからなる群より選ばれる化合物。
【００４８】
上記の一般式（１）の化合物又は生理学的に許容されるその塩は、例えば、国際公開WO 2003／070692号パンフレットに記載されており、当業者は上記刊行物の開示を基にして上記一般式（１）の化合物又は生理学的に許容されるその塩を容易に製造することができる。  本発明の医薬に用いることができる一般式（１）で表される化合物の特に好ましい化合物として、上記国際公開WO 2003／070692号パンフレットに開示されている実施例化合物を挙げることができる。上記国際公開の開示の全てを参照により本明細書の開示に含める。
【００４９】
本発明の医薬は、他の薬理作用を有する１又は２以上の医薬と併用してもよい。併用することができる医薬としては、例えば、PPAR モジュレーター、RXR 作動薬、血圧低下剤、抗生物質、ステロイド薬（副腎皮質ホルモン薬）、非ステロイド薬 (NSAID など)、抗ウイルス薬、及び抗酸化剤からなる群より選ばれる１種あるいは２種以上の医薬などが挙げられる。もっとも、併用可能な医薬はこれらに限定されることはない。
【００５０】
眼科領域の疾病の予防及び／又は治療作用は、例えば Lacrimal Gland Acinar 細胞に本発明の医薬を添加して Nitric Oxide の産生の変動を調べる方法(J. Ocular Pharmacol. Therap., 19, pp.579-587, 2003)、Vasucular endothelial growth favtor (VEGF) を眼球に添付して血管新生を起こさせたラットなどの実験動物に本発明の医薬を投与して血管新生数の変動などを調べる方法 (Exp. Eye Research, 80, pp.435-442, 2005)などにより当業者が容易に評価することができる。
【００５１】
本発明の医薬の有効成分である上記一般式（１）で表わされる化合物は、国際公開WO 2003／070692号パンフレットに開示されるように毒性が認められないことから、本発明の医薬は安全性の高い医薬として有用である。
一般式（１）で表される化合物は、Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) alpha活性化作用及びPPAR gamma活性化作用を有していることが示唆されている（国際公開WO2003／070692）。最近、PPAR alpha作動薬が角膜のドライアイ、角膜潰瘍、及び角膜炎などに有効であるという報告 (特開2005-8570号) や、PPAR gamma作動薬が眼科領域の炎症や血管新生に有効であるという報告 (国際公開WO2000／00194号、及び米国特許第6316465号) なされている。以上のことから、一般式（１）で表される化合物による眼科領域での疾病の予防及び／又は治療作用の全て又はその一部分にPPAR alpha活性化作用及び／又はPPAR gamma活性化作用が関与している可能性が示唆される。
【００５２】
本発明の一般式（１）で表される化合物又はその生理学的に許容される塩を有効成分として含む医薬としては、一般式（１）で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物又はそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる１又は２以上の物質をそのまま用いてもよいが（２以上の物質を用いる場合にはそれらの混合物を用いてもよい）、上記の物質に１種又は２種以上の生理学的に許容される製剤用添加物を加えて医薬組成物を調製して投与することが好ましい。本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与可能である。生理学的に許容される製剤用添加物の種類は特に限定されないが、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、又は添加剤などが例示される。賦形剤としては、例えばＤ−マンニトールなどが挙げられる。結合剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプンなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えばグリセリンなどが挙げられる。添加剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類などが挙げられる。さらに添加剤としては、Polyoxyethylenesorbitan monooleate(tween80)やHC60などの界面活性剤が挙げられる。
【００５３】
より具体的には、本発明の医薬をヒトを含む哺乳類動物に投与する好ましい投与経路としては、例えば、点眼、眼軟膏、経口、経皮、静脈内、又は鼻腔内噴霧などがあるが、特に点眼又は眼軟膏が好ましく、点眼が最も好ましい投与経路である。例えば、点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、又はパラベン等の防腐剤等を必要に応じて用いて調整することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればいいが、４〜９の範囲が好ましい。眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて調製することができる。
【００５４】
本発明の医薬の投与期間は特に限定されず、数週間から１年間継続することが一般的であるが、病態に応じてさらに継続して投与することが可能であり、あるいは臨床症状の回復後に継続投与することも可能である。さらに臨床症状が発現していなくても臨床医の判断で予防的に投与することもできる。本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、例えば、点眼剤は０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）を１日１〜数回点眼すればよい。経口剤は成人１日あたり０．０１〜２０００ｍｇの有効成分を１回から数回に分けて投与することができる。投与頻度は月１回から連日投与など種々の頻度での投与が可能であり、好ましくは１回／週から３回／週、又は５回／週、若しくは連日投与である。１日投与量、投与期間、及び投与頻度などは、患者の年齢、体重、及び身体的健康度、並びに治療すべき疾患やその重症度などにより適宜増減させることが可能である。
なお、本発明の医薬の範囲には、例えばプロドラッグとして投与された化合物又はその塩が生体内で代謝を受けて一般式（１）で表される化合物又はその生理学的に許容される塩を生成する場合も包含される。
【実施例】
【００５５】
本発明を実施例、参考例、製剤例及び試験例に基づいて説明するが、本発明の範囲は以下の例に限定されることはない。
参考例１
各化合物を、国際公開WO 2003／070692号パンフレットに示される実施例２（３−（４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイド］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸；以下「化合物Ａ」とする）、実施例５６（２−エトキシ−３−｛４−［２−（Ｎ−ヘプチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸；以下「化合物Ｂ」とする）、実施例５７（３−（４−｛２−［ベンジルオキシカルボニル（ヘプチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸；以下「化合物Ｃ」とする）、実施例６６（２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘプチル（イソプロピルオキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸；以下「化合物Ｄ」とする）に基づいて合成した。
【００５６】
実施例１：ペレット製剤の調製
Sarayba 等の方法 (Exp. Eye Res. 80, 435-442, 2005) に準じてペレットを作成した。すなわち、ポリマーをエタノールに溶解しペレットを作成した。この中に、Vascular endothelial growth factor (VEGF)１μｇ、及び化合物Ａ（１．４μｇ）を溶解した。尚、化合物Ａの添加量を変えることにより、化合物Ａの含有量を調製できる。また、化合物Ｂ、Ｃ、Ｄを含有するペレット製剤も同様の方法で調製した。
【００５７】
試験例１：ラット角膜での血管新生に対する抑制作用
Sarayba 等の方法 (Exp. Eye Res. 80, 435-442, 2005) に準じて、ラット角膜での血管新生に対する、各化合物の抑制効果を検討した。すなわち、雄ラットを、コントロール群、Vascular endothelial growth factor (VEGF)投与群、VEGF + 化合物 投与群に分けた。VEGF (1 ug) +/- 被験化合物（実施例１に従って調整した化合物Ａ〜Ｄを含有するペレット）を移植し、ペレット移植７日目に血管新生の範囲を測定した。結果を表１に示す。抑制率は、コントロールに比し、VEGFによって増加する血管新生量を 100%として算出した。これらの結果より、一般式（１）で表される化合物、とりわけ化合物Ａ〜Ｄが、眼科領域での抗炎症薬として有用であることが強く示された。
【表１】
2006328018.tif 000004