(57)【要約】【課題】２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸とホスゲンから、操作性良く、良好な収率で、次式に示される１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を製造しうる方法を提供する。2006193480.tif 000003【解決手段】２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を、モノクロロベンゼン及び水からなる二相系溶媒中で、ホスゲンと反応させることにより、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を、モノクロロベンゼン及び水からなる二相系溶媒中で、ホスゲンと反応させることを特徴とする、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の製造方法。
【請求項２】
反応液のｐＨを７〜１２に保つ請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を製造する方法に関する。このジカルボン酸は次式で示され、ビオチンの中間体などとして有用である。
【０００２】
【化１】
2006193480.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を製造する方法としては、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸をホスゲンと反応させる方法が知られている。例えば、米国特許第２４８９２３２号明細書（特許文献１）には、キシレンと水の二相系溶媒中で上記反応を行うことが開示されており、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Journal of the American Chemical Society）、（米国）、１９７８年、第１００巻、ｐ．１５５８−１５６３（非特許文献１）には、トルエンと水の二相系溶媒中で上記反応を行うことが開示されている。また、米国特許第４６５９８３７号明細書（特許文献２）には、水単独溶媒中で上記反応を行うことが開示されており、米国特許第５１５１５２５号明細書（特許文献３）には、ジクロロメタンと水又はアニソールと水の二相系溶媒中で上記反応を行うことが開示されている。
【０００４】
【特許文献１】米国特許第２４８９２３２号明細書
【特許文献２】米国特許第４６５９８３７号明細書
【特許文献３】米国特許第５１５１５２５号明細書
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ、                  １９７８年、第１００巻、ｐ．１５５８−１５６３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
反応溶媒として、非特許文献１や特許文献１のように、キシレンやトルエンの如き芳香族炭化水素と水の二相系溶媒を用いたり、特許文献２のように、水を単独で用いたりすると、反応後、酸性条件下に１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を析出させて取り出す際、この析出物がペースト状になり易いため、反応器に付着して取り出し難くなり、操作の負担増を招き、収率も必ずしも十分でない。また、特許文献３のように、ジクロロメタンの如き脂肪族ハロゲン系溶媒を用いると、環境面での配慮が特に必要となり、アニソールの如きエーテル系溶媒を用いると、防災面での配慮が特に必要となり、いずれも操作の負担増を招く。
【０００６】
そこで、本発明の目的は、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸とホスゲンから、操作性良く、良好な収率で１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を製造しうる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は鋭意研究を行った結果、反応溶媒としてモノクロロベンゼンと水の二相系溶媒を採用することにより、上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を、モノクロロベンゼン及び水からなる二相系溶媒中で、ホスゲンと反応させることにより、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を製造する方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸とホスゲンから、操作性良く、良好な収率で１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸又はその塩を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明で原料に用いる２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸は、例えば特許文献１に記載されるように、２，３−ジブロモコハク酸をベンジルアミンと反応させることにより、調製することができ、通常、晶析や抽出などにより分離精製されて使用される。なお、この２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸は、２位と３位の不斉炭素の立体化学に関し、メソ体であってもよいし、（２Ｒ，３Ｒ）体であってもよいし、（２Ｓ，３Ｓ）体であってもよいし、これらのうちの２種又は３種の混合物であってもよい。
【００１１】
本発明では、上記の２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を、ホスゲンと反応させることにより、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を製造するが、その際、反応溶媒として、モノクロロベンゼンと水の二相系溶媒を用いる。このように所定の溶媒を用いて反応を行うことにより、操作性良く、良好な収率で１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を製造することができる。
【００１２】
ホスゲンは、液体であってもよいし、気体であってもよく、その使用量は、転化率などに応じて適宜調整されるが、通常、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸の１〜１０モル倍程度である。
【００１３】
モノクロロベンゼンの使用量は、通常、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸の３〜１００重量倍程度である。水の使用量は、通常、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸の３〜１００重量倍程度であり、またモノクロロベンゼンの０．１〜１０重量倍程度である。なお、必要により、モノクロロベンゼン以外の有機溶媒を併用することもできるが、その使用量は、通常、モノクロロベンゼンの０．１重量倍以下である。
【００１４】
反応は、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸、モノクロロベンゼン及び水の混合物を仕込液とし、この中に、ホスゲンを導入することにより行うのが有利である。反応温度は通常０〜７０℃程度である。また、反応は、中性ないし塩基性条件下に、具体的には反応液のｐＨを７〜１２に保って行うのが好ましい。なお、反応液中、原料の２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸が有する２つのアミノ基のプロトン化・非プロトン化の状態ないし２つのカルボキシル基の解離・非解離の状態は、反応液のｐＨによって異なり、また、目的物の１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸が有する２つのカルボキシル基の解離・非解離の状態も、反応液のｐＨによって異なる。
【００１５】
上記のｐＨ調整は、反応液に無機塩基を添加しながら行うのがよく、かかる無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられ、中でも水酸化カリウムが好ましく用いられる。
【００１６】
反応の進行は、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクトルなどで追跡することができる。
【００１７】
反応の後処理操作としては、反応混合物を、モノクロロベンゼン層と、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を含む水層とに分離した後、該水層に例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸を加えて、酸性条件下に１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を析出させる方法が有利に採用される。本発明によれば、この析出物がペースト状になるのを防止でき、操作性良く取り出すことができる。特に、前記のように２，３−ジブロモコハク酸とベンジルアミンから原料の２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を調製すると、該原料中にベンジルアミンが含まれることがあり、かかる原料を用いて反応を行うと、上記析出物がペースト状になり易くなるが、本発明によればかかる不具合も効果的に解消しうる。かくして得られる１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸は、さらに洗浄や晶析などにより精製してもよい。
【実施例】
【００１８】
以下、本発明の実施例を示すが、本発明はこれによって限定されるものではない。例中、濃度を表す％は特記ないかぎり重量基準である。
【００１９】
参考例１
２Ｌフラスコに、２，３−ジブロモコハク酸１９６ｇと４−メチル−２−ペンタノン４００ｇを入れて攪拌した。この中に、ベンジルアミン５１９ｇを４０℃にて１時間かけて滴下した後、８０℃で２時間、次いで１００℃で２時間、保持した。得られた反応混合物に４９重量％水酸化カリウム水溶液３６０ｇと水１５５ｇを加えて混合後、油層と水層とに分離した。水層を４−メチル−２−ペンタノン２００ｇで２回洗浄し、２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を１７．５％、及びベンジルアミンを３．８％含む水溶液９６１ｇを得た。
【００２０】
実施例１
参考例１で得られた２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を含む水溶液１１８ｇ〔２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸０．０６３１モル〕とクロロベンゼン５８ｇを、５００ｍＬフラスコに入れて３２℃に保持した。この中にホスゲン３５ｇを６時間かけて吹き込んだ後、３２℃で０．５時間保持した。また、この吹き込みと保持の間、反応液のｐＨが１０．８に保たれるように、４９％水酸化カリウム水溶液９４ｇを加えた。得られた反応混合物を油層と水層とに分離し、該水層に、撹拌下、２５℃で２０％塩酸１１２ｇを滴下して、混合物のｐＨを１．０としたことろ、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸が、フラスコの内壁や攪拌器に付着することなく、析出した。この析出物を濾取し、常温で減圧乾燥して、純度８８％の１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸２２．４ｇ（０．０５５６モル、収率８８％）を得た。
【００２１】
比較例１
参考例１で得られた２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を含む水溶液５７２ｇ〔２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸０．３０５モル〕とトルエン２５０ｇを、２Ｌフラスコに入れて３２℃に保持した。この中にホスゲン１７１ｇを６時間かけて吹き込んだ後、３２℃で０．５時間保持した。また、この吹き込みと保持の間、反応液のｐＨが１０．８に保たれるように、２９重量％水酸化カリウム水溶液１１００ｇを加えた。得られた反応混合物を油層と水層とに分離し、該水層に、攪拌下、２５℃で２０％塩酸５０６ｇを滴下して、混合物のｐＨを１．７としたところ、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸が、ペースト状になって、フラスコの壁面や撹拌器に付着して、析出した。この析出物をかき取って濾取し、常温で減圧乾燥して、純度７６％の１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸１０４ｇ（０．２２４モル、収率７４％）を得た。