(57)【要約】【課題】  不斉反応を高い収率と選択性で実現可能とする、新しいＰ，Ｎ−型不斉配位子とこれを用いた不斉反応を提供する。【解決手段】  次式（１）（２）【化１】2006206555.tif 000017（Ｒ1は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ2とＲ3、Ｒ4とＲ5は環を形成していてもよい。）のいずれかで表わされる光学活性なホスホラン化合物を不斉配位子とする。。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）（２）
【化１】
2006206555.tif 000013
（式中のＲ1は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ5は、各々、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ2とＲ3、Ｒ4とＲ5は相互に異種原子を介して、あるいは介することなく結合して炭素環を形成していてもよい。）
のいずれかで表わされる光学活性なホスホラン化合物。
【請求項２】
請求項１の式（１）で表わされる光学活性なホスホラン化合物の製造方法であって、次式（３）
【化２】
2006206555.tif 000014
（式中のＲ1は前記のものを示し、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、または炭化水素基を示す）
で表わされる光学活性なホスホランカルボン酸類のボラン錯体を次式
ＨＮＲ2Ｒ3
（式中のＲ2およびＲ3は前記のものを示す。）
で表わされるアミンと反応させる工程を含むことを特徴とする光学活性なホスホラン化合物の製造方法。
【請求項３】
請求項１の式（２）で表わされる光学活性なホスホラン化合物の製造方法であって、次式（３）
【化３】
2006206555.tif 000015
（式中のＲ1およびＸは前記のものを示す。）
で表わされる光学活性なホスホランカルボン酸類のボラン錯体を次式
ＨＮＲ2Ｒ3
（式中のＲ2およびＲ3は前記のものを示す。）
で表わされるアミンと反応させ得られた次式（４）
【化４】
2006206555.tif 000016
（式中のＲ1，Ｒ2およびＲ3は前記のものを示す。）
で表わされるボラン錯体のカルボニル基を還元もしくはＲ4およびＲ5置換（Ｒ4およびＲ5は前記のものを示す。）する工程を含むことを特徴とする光学活性なホスホラン化合物の製造方法。
【請求項４】
請求項１の光学活性なホスホラン化合物であることを特徴とする不斉反応用配位子。
【請求項５】
請求項１の光学活性なホスホラン化合物を不斉配位子として反応系に存在させることを特徴とする不斉反応方法。
【請求項６】
パラジウム触媒不斉アリル化反応であることを特徴とする請求項５の不斉反応方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、農薬、香料、その他各種のファインケミカルズの合成における不斉反応用配位子として有用な光学活性ホスホラン化合物とその製造方法並びにこのものからなる不斉反応用配位子とこれを用いた不斉反応方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
遷移金属錯体を用いる不斉合成反応では、配位子として光学活性ホスフィンが有効であるとされ、これまでにＢＩＮＡＰに代表される多くの光学活性ジホスフィン類が開発されている（非特許文献１）。一方、含窒素化合物を配位子とした不斉金属触媒を用いる触媒的不斉合成反応の例も多く、中でもプロリンより誘導される光学活性ジアミン−金属錯体は、向山アルドール反応、アルキル化反応、還元反応などにおいて高い選択性を実現している（非特許文献２〜４）。
【０００３】
そこで本発明者らは、プロリンに代わる不斉源として、次式のようにプロリンの窒素原子をリン原子に置き換えたホスホラン−２−カルボン酸を開発し、その合成及び不斉配位子への応用を提案している（特許文献１）。
【０００４】
【化５】
2006206555.tif 000002
【０００５】
なお、このホスホラン−２−カルボン酸においては、リン原子上に置換基が入ることで、次式
【０００６】
【化６】
2006206555.tif 000003
【０００７】
に示したように、５員環の１位と２位の立体構造により（１Ｒ，２Ｒ）、（１Ｒ，２Ｓ）、（１Ｓ，２Ｒ）、（１Ｓ，２Ｓ）４種の立体異性体が存在する。
【０００８】
これらの全異性体について、本発明者らは、不斉反応またはラセミ体の合成後のジアステレオ分割と光学分割により純粋に得ることのできる方法を開発してもいる（特許文献１、非特許文献５−６）。
【０００９】
そして、Zhangらはリン原子上を硫黄で保護したホスホランを用いて上記ホスホラン−２−カルボン酸の誘導体を合成し、これを用いた不斉反応を展開している（非特許文献７〜８）。
【００１０】
だが、上記のように、不斉源としてのリン原子を有する分子としてホスホラン−２−カルボン酸、そしてその誘導体が注目されているところであるが、不斉反応においてより高い反応収率と選択性を実現するための分子構造やその製造方法、そして不斉反応への実際の応用については技術として端初が拓かれたばかりである。
【非特許文献１】Catalytic Asymmetric Synthesis, 2nd. ed; Ojima, I., Ed: Weinheim, 2000.
【非特許文献２】Kobayashi, S.; Horibe, M. Chem. Eur. J. 3, 1472(1997).
【非特許文献３】Minowa, N.; Mukaiyama, T. Bull. Chem. Soc. Jon., 60, 3697(1987).
【非特許文献４】Falorni, M., Giacomelli, G.; Marchetti, M.; Culeddu, N.; Lardicci, L. Tetrahedron: Asymmetry 2, 287(1991).
【非特許文献５】Sun, K. Manabe, W. W.-L. Lam, N. Shiraishi, J. Kobayashi, M. Shiro, H. Utsumi, S. Kobayashi, Chem. Eur. J., 11, 361-368 (2005).
【非特許文献６】Kobayashi, S.; Shiraishi, N.; Lam, W. W.-L.; Manabe, K. Tetrahedron Lett. 2000, 42, 7303.
【非特許文献７】Tang, W.; Zhang, X. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1612.
【非特許文献８】Tang, W.; Wang, W.; Zhang, X. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 943.
【特許文献１】特開２００２−６９０８６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、上記のとおりの背景から、これまでの発明者らの検討の実績とその知見を踏まえ、不斉反応を高い反応収率と選択性で行なうことを可能とする不斉配位子を提供することを課題とし、より詳しくは、不斉源としてのリン原子とともに窒素原子にも着用し、新しいＰ，Ｎ−型不斉配位子とこれを用いた不斉反応方法を提供することを課題としている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、上記課題を解決するものとして、以下のことを特徴としている。
【００１３】
第１：次式（１）（２）
【００１４】
【化７】
2006206555.tif 000004
【００１５】
（式中のＲ1は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ5は、各々、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ2とＲ3、Ｒ4とＲ5は相互に異種原子を介して、あるいは介することなく結合して炭素環を形成していてもよい。）
のいずれかで表わされる光学活性なホスホラン化合物。
【００１６】
第２：上記の式（１）で表わされる光学活性なホスホラン化合物の製造方法であって、次式（３）
【００１７】
【化８】
2006206555.tif 000005
【００１８】
（式中のＲ1は前記のものを示し、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、または炭化水素基を示す）
で表わされる光学活性なホスホランカルボン酸類のボラン錯体を次式
ＨＮＲ2Ｒ3
（式中のＲ2およびＲ3は前記のものを示す。）
で表わされるアミンと反応させる工程を含む光学活性なホスホラン化合物の製造方法。
【００１９】
第３：上記の式（２）で表わされる光学活性なホスホラン化合物の製造方法であって、次式（３）
【００２０】
【化９】
2006206555.tif 000006
【００２１】
（式中のＲ1およびＸは前記のものを示す。）
で表わされる光学活性なホスホランカルボン酸類のボラン錯体を次式
ＨＮＲ2Ｒ3
（式中のＲ2およびＲ3は前記のものを示す。）
で表わされるアミンと反応させ得られた次式（４）
【００２２】
【化１０】
2006206555.tif 000007
【００２３】
（式中のＲ1，Ｒ2およびＲ3は前記のものを示す。）
で表わされるボラン錯体のカルボニル基を還元もしくはＲ4およびＲ5置換（Ｒ4およびＲ5は前記のものを示す。）する工程を含む光学活性なホスホラン化合物の製造方法。
【００２４】
第４：上記の光学活性なホスホラン化合物である不斉反応用配位子。
【００２５】
第５：上記の光学活性なホスホラン化合物を不斉配位子として反応系に存在させる不斉反応方法。
【００２６】
第６：パラジウム触媒不斉アリル化反応である上記の不斉反応方法。
【発明の効果】
【００２７】
上記のとおりのこの出願の発明によれば、不斉反応を高い反応収率と選択性で行うことを可能とする不斉配位子が提供され、不斉源としてのリン原子とともに窒素原子にも着目した、新しいＰ，Ｎ−型不斉配位子として不斉反応方法に有効に用いられることになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
【００２９】
前記の式（１）（２）のいずれかで表わされる本発明の光学活性なホスホラン化合物では、符号Ｒ1は置換基を有していてもよいアリール基であり、また、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ5は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基である。そして、Ｒ2とＲ3、Ｒ4とＲ5は相互に、異種原子を介して、または介することなしに、炭素環を形成していてもよい。
【００３０】
上記のＲ1としてのアリール基は、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、ビフェニル基、アントラニル基等の単環、多環のいずれでもよく、これらは、トリル基、キシリル基のように、アリキル基等の炭化水素基や、その他不斉反応を阻害することのない、もしくは促進する各種の置換基を有していてもよい。
【００３１】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5に係わる置換基を有していてもよい炭化水素基については、脂肪族、脂環式、芳香族、さらには複素環の各種のものが、不斉反応を阻害することのない、もしくは不斉反応を促進する各種置換基を持つものであってよい。Ｒ2とＲ3が、そしてＲ4とＲ5が環を形成する場合も同様である。
【００３２】
本発明の上記のとおりのホスホラン化合物（１）（２）については、たとえば後述の実施例の方法に沿って、式（３）で表わされるホスホランカルボン酸類のボラン錯体を出発物質として、これにＨＮＲ2Ｒ3のアミン反応させて式（１）のホスホラン化合物を導くことや、上記アミンとの反応により生成する式（４）の反応中間体を経由して、このものを還元するか、次式（５）のように上記Ｒ4Ｒ5導入のための置換経由して製造することができる。
【００３３】
【化１１】
2006206555.tif 000008
【００３４】
なお、上記の反応出発物質としての式（３）で表わされるホスホランカルボン酸類のボラン錯体については、たとえば、本発明者がすでに開発している方法（非特許文献５、特許文献１）に従って、次式
【００３５】
【化１２】
2006206555.tif 000009
【００３６】
で表わされる１−アリール（Ｒ1）ホスホラン  ボラン錯体を二酸化炭素（ＣＯ2）と反応させることでカルボキシル基を導入することから調製することができる。
【００３７】
そして、本発明の光学活性なホスホラン化合物は、不斉反応用配位子として用いられる。触媒的不斉反応のための配位子である。
【００３８】
適用される不斉反応は各種のものであってよく、たとえば後述の実施例にも例示したようなパラジウム触媒を用いる不斉アリル化反応のための不斉配位子である。なお、パラジウム触媒アリル化反応は、文献（たとえば、Chem. Rev., 1996, 96, 395; Catalytic Asymmetric Synthesis, 2nd, ed, 2000)により公知の方法である。
【００３９】
そこで以下に実施例を示し、さらに詳しく説明する。もちろん以下の例によって発明が限定されることはない。
【実施例】
【００４０】
＜実施例１＞
次の反応式
【００４１】
【化１３】
2006206555.tif 000010
【００４２】
に従って、文献公知（非特許文献５、特許文献１）の方法により合成した  (1R,2S)−１−フェニルホスホラン−２−カルボン酸−ボラン錯体(222.1 mg, 1.0 mmol)及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（199.8 mg, 1.5 mmol）の塩化メチレン（5 mL）溶液に、氷冷下で1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩（EDC）（287.6 mg, 1.5 mmol）を少しずつ加え、氷冷下4時間撹拌した。水と塩化メチレンを加えて反応を停止し、有機相と水相を分離した。有機相を飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、cis体である(1R,2R)−１−フェニルホスホラン−２−カルボン酸−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンアミド−ボラン錯体（14.5 mg, 収率4%）及びtrans体である(1R,2S)−１−フェニルホスホラン−２−カルボン酸−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンアミド−ボラン錯体（275.5 mg, 収率82%）をそれぞれ得た。得られた(1R,2R)−１−フェニルホスホラン−２−カルボン酸−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンアミド−ボラン錯体及び(1R,2S)−１−フェニルホスホラン−２−カルボン酸−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンアミド−ボラン錯体は、それそれの回転異性体の混合物であった。
【００４３】
同様の反応条件下、(1R,2R)−１−フェニルホスホラン−２−カルボン酸−ボラン錯体（222.1 mg, 1.0 mmol）より(1R,2S)−１−フェニルホスホラン−２−カルボン酸−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンアミド−ボラン錯体の合成を行った。(1R,2R)−１−フェニルホスホラン−２−カルボン酸−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンアミド−ボラン錯体（258.4 mg, 収率77%）、(1R,2S)−１−フェニルホスホラン−２−カルボン酸−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンアミド−ボラン錯体（8.0 mg, 収率2%）
物性値は以下のとおりである。
(1R,2S)-体: viscous colorless oil; 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) d 0.71 (3H, J = 149.8 Hz), 2.11-6.39 (13H,m), 7.03-7.86 (9H, m); 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) d 25.76 (d, J = 4.3 Hz), 28.22 (d, J = 7.2 Hz), 28.45, 28.50, 29.43, 31.67 (d, J = 4.3 Hz), 31.73 (d, J = 4.3 Hz), 40.31, 43.35, 43.54, 44.19, 44.36, 44.87, 47.79, 125.70, 125.97, 126.41, 126.54, 126.68, 126.72, 127.91, 128.82, 129.22, 129.29, 130.68 (d, J = 17.2 Hz), 130.96 (d, J = 17.2 Hz), 131.67, 131.73, 131.81, 131.87, 131.93, 133.28, 133.96, 135.15, 167.57, 168.06; 31P-NMR (243 MHz, CDCl3) d 39.40 (d, J = 46.0 Hz), 41.54 (d, J = 46.0 Hz) ; IR (KBr) 2938, 2381, 1642, 1434 cm-1; MS (ESI) m/z 360 (M + Na+); Anal. Calcd for C20H25BNOP: C, 71.24; H, 7.47; N, 4.15; Found: C, 71.20; H, 7.56; N, 4.08.
(1R,2R)-体: colorless prism; mp 75.7-76.9 oC; 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) d 1.00 (3H, J = 111 Hz), 1.73-4.78 (13H, m), 6.86-7.76 (9H, m); 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) d 26.56, 26.73, 27.12, 27.38, 27.66, 27.68, 29.16, 31.28, 31.54, 39.85, 43.26, 43.34, 43.48, 43.65, 44.39, 47.04, 125.41 (d, J = 44.5 Hz), 126.23 (d, J = 44.5 Hz), 126.19, 126.30, 126.45, 128.00, 128.10 (d, J = 10.1 Hz), 128.32 (d, J = 10.1 Hz), 128.57, 131.53, 131.89, 132.08, 132.68, 132.81, 132.87, 132.92, 133.96, 134.32, 167.15 (d, J = 4.3 Hz), 167.69 (d, J = 4.3 Hz); 31P-NMR (243 MHz, CDCl3) d 37.37 (d, J = 72.4 Hz), 37.67 (d, J = 72.4 Hz); IR (KBr) 3051, 2938, 2394, 2360, 2332, 1641, 1497, 1433 cm-1; MS (ESI) m/z 360 (M + Na+); Anal. Calcd for C20H25BNOP: C, 71.24; H, 7.47; N, 4.15; Found: C, 71.12; H, 7.62; N, 4.06.
また、上記で合成した(1R,2S)−１−フェニルホスホラン−２−カルボン酸−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンアミド誘導体−ボラン錯体をジエチルアミンで処理して、(1R,2S)−１−フェニルホスホラン−２−カルボン酸−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンアミド誘導体を得た。同様に、(1R,2R)−１−フェニルホスホラン−２−カルボン酸−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンアミド誘導体−ボラン錯体をジエチルアミンで処理して、(1R,2R)−１−フェニルホスホラン−２−カルボン酸−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンアミド誘導体を得た。
＜実施例２＞
次の反応式
【００４４】
【化１４】
2006206555.tif 000011
【００４５】
に従って、実施例1において合成した(1R,2S)−フェニルホスホラン−カルボン酸アミド誘導体−ボラン錯体（160.8 mg, 0.48 mmol）のTHF（5 mL）溶液にボランのTHF溶液（1.0 M, 4.7 mL, 4.7 mmol）を滴下し、その後40 oCにて14時間撹拌した。室温まで方冷した後水と塩化メチレンを加えて反応を停止し、有機相と水相を分離した。有機相を飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、(1R,2S)−１−フェニルホスホラン−２−アミン誘導体−ボラン錯体を回転異性体及びN-ボラン錯体と非N-ボラン錯体の混合物として82.6 mg得た。
【００４６】
次いで、得られた(1R,2S)−フェニルホスホラン−アミン誘導体−ボラン錯体をジエチルアミン（1.2 mL）に溶解し、45 oCにて5時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、(1R,2S)−フェニルホスホラン−アミン誘導体（45.7 mg, 0.18 mmol, 収率39%（2ステップ））を白色の固形物として得た。
【００４７】
同様の反応条件下、(1R,2R)−フェニルホスホラン−カルボン酸アミド誘導体−ボラン錯体（221.7 mg, 0.66 mmol）より(1R,2R)−フェニルホスホラン−アミン誘導体の合成を行った。(1R,2R)−フェニルホスホラン−アミン誘導体（87.2 mg, 0.28 mmol, 収率43%（2ステップ））
生成物の物性値は以下のとおりである。
(1R,2S)-体: colorless oil; [a]20D -52.3o (c 1.0, EtOH); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 1.46-1.56 (1H, m), 1.73-1.85 (1H, m), 1.87-2.11 (4H, m), 2.52-2.61 (1H, m), 2.67-2.89 (6H, m), 3.62 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.74 (14.7 Hz), 6.97-7.14 (4H, m), 7.22-7.30 (3H, m), 7.44-7.48 (2H, m); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) d 26.03 (d, J = 11.4 Hz), 27.88 (d, J = 2.9 Hz), 28.91, 33.35, 42.99 (d, J = 10.49 Hz), 50.83, 56.32, 62.68 (d, J = 36.2 Hz), 126.02, 126.56, 127.50, 128.28 (d, J = 5.9 Hz), 128.59, 130.73, 130.89, 134.44, 141.84 (d, J = 21.9 Hz); 31P-NMR (243 MHz, CDCl3) d 4.18; IR (neat) 3068, 2929, 2795, 1585, 1497, 1430, 1372, 1193, 740 cm-1; HRMS (ESI) calcd for C11H13O2P (M + H+) 310.1719, Found 310.1718.
(1R,2R)-体: white solid; mp 64.1-64.2 oC; [a]20D -113.6o (c 0.60, EtOH); 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) d 1.36-1.41 (1H, m), 1.72-1.76 (1H, m), 1.96-2.38 (7H, m), 2.55-2.66 (2H, m), 2.88 (2H, m), 3.43 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.61 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.98-7.31 (7H, m), 7.51 (2H, m); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) d 23.03 (d, J = 11.4 Hz), 26.37 (d, J = 2.9 Hz), 28.82, 31.85 (d, J = 4.3 Hz), 40.36 (d, J = 12.4 Hz), 50.67, 55.83, 58.30, 125.58, 126.05, 126.56, 127.72 (d, J = 6.7 Hz), 128.44, 128.57, 133.84, 134.02, 134.34, 136.;  31P-NMR (162 MHz, CDCl3) d 9.82; IR (KBr) 3064, 2935, 2861, 2786, 2753, 1425, 1375, 744 cm-1,; HRMS (ESI) calcd for C11H13O2P (M + H+) 310.1719, Found 310.1706.
＜実施例３＞
次の反応式
【００４８】
【化１５】
2006206555.tif 000012
【００４９】
に従って、マロン酸ジエチルのパラジウム触媒を用いての不斉アリル化反応を行った。不斉配位子としては、光学活性なホスホラン化合物の（１Ｒ，２Ｓ）−１０と（１Ｒ，２Ｒ）−１０とを各々４ｍｏｌ％の割合で用いた。その結果、配位子（１Ｒ，２Ｓ）−１０の場合には、光学活性なアリル化反応生成物は、９６％収率、４５％ｅｅで得られた。一方、配位子（１Ｒ，２Ｒ）−１０の場合には、９７％収率、９４％ｅｅの高い収率と選択性で得られた。
【００５０】
なお、（１Ｒ，２Ｒ）−１０配位子の場合、その使用量については、パラジウム触媒の２倍以上においてより優れた反応収率と選択性が得られることが確認された。