(57)【要約】【課題】血小板の粘着および活性化が少なく、かつ、血漿成分の漏出が少ない中空糸膜外部血液灌流型人工肺を提供する。【解決手段】中空糸膜外部血液灌流型人工肺１は、多数のガス交換用多孔質中空糸膜３をハウジング２内に収納し、中空糸膜３の外面側に血液が流れ、中空糸膜３の内部に酸素含有ガスが流れるタイプの人工肺である。中空糸膜３の外面を含む外面層３ａに炭素数１〜４のアルコキシ基及び炭素数１〜４のアルキル基よりなるアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分としてなる合成高分子１８が被覆されており、かつ中空糸膜３の内部層３ｂおよび中空糸膜の内面層３ｃには、合成高分子が実質的に存在していないものである。【選択図】図２
2006142035.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多数の疎水性高分子材料からなるガス交換用多孔質中空糸膜をハウジング内に収納し、前記中空糸膜の外面側に血液が流れ、該中空糸膜の内部に酸素含有ガスが流れる中空糸膜外部血液灌流型人工肺であって、血液接触部となる前記中空糸膜の外面を含む外面層に、炭素数１〜４のアルコキシ基及び炭素数１〜４のアルキル基よりなるアルコキシアルキル（メタ）アクリレートの１種または２種以上の単独重合体または共重合体あるいは該アルコキシアルキル（メタ）アクリレートとこれと共重合し得る単量体（分子内にヒドロキシル基を有しない）との共重合体を主成分とする合成高分子が被覆されており、かつ前記中空糸膜の内部層および内面層には、前記合成高分子が実質的に存在しておらず疎水性が保持されていることを特徴とする中空糸膜外部血液灌流型人工肺。
【請求項２】
多数の疎水性高分子材料からなるガス交換用多孔質中空糸膜をハウジング内に収納し、前記中空糸膜の外面側に血液が流れ、該中空糸膜の内部に酸素含有ガスが流れる中空糸膜外部血液灌流型人工肺であって、血液接触部となる前記中空糸膜の外面を含む外面層に下記化学式１で表される繰り返し単位を構成成分とするアルコキシアルキル（メタ）アクリレートの１種または２種以上の単独重合体または共重合体あるいは該アルコキシアルキル（メタ）アクリレートとこれと共重合し得る単量体（分子内にヒドロキシル基を有しない）との共重合体を主成分とする合成高分子が被覆されており、かつ前記中空糸膜の内部層および前記中空糸膜の内面層には、前記合成高分子が実質的に存在しておらず疎水性が保持されていることを特徴とする中空糸膜外部血液灌流型人工肺。
【化１】
2006142035.tif 000005
（Ｒ1は炭素数１〜４のアルキレン、Ｒ2は炭素数１〜４のアルキル、Ｒ3はＨまたはＣＨ3をそれぞれ表す）
【請求項３】
前合成高分子がポリメトキシエチルアクリレートである請求項１または２に記載の中空糸膜外部血液灌流型人工肺。
【請求項４】
前記中空糸膜外部血液灌流型人工肺は、血液流入口と血液流出口とを有するハウジングと、該ハウジング内に収納された多数のガス交換用多孔質中空糸膜からなる中空糸膜束と、該中空糸膜束の両端部を上記ハウジングに液密に支持する一対の隔壁と、該隔壁と上記ハウジング内面および上記中空糸膜外面間に形成された血液室と、前記中空糸膜内部に形成されたガス室と、該ガス室と連通するガス流入口およびガス流出口とを有するものである請求項１ないし３のいずれかに記載の中空糸膜外部血液灌流型人工肺。
【請求項５】
前記中空糸膜外部血液灌流型人工肺は、側面に血液流通用開口を有する内側筒状部材と、該内側筒状部材の外面に巻き付けられた多数のガス交換用多孔質中空糸膜からなる筒状中空糸膜束と、該筒状中空糸膜束を前記内側筒状部材とともに収納するハウジングと、前記中空糸膜の両端を開口した状態で、前記筒状中空糸膜束の両端部を前記ハウジングに固定する隔壁と、前記ハウジング内に形成された血液室と連通する血液流入口および血液流出口と、前記中空糸膜内部と連通するガス流入口およびガス流出口とを有するものである請求項１ないし３のいずれかに記載の中空糸膜外部血液灌流型人工肺。
【請求項６】
前記合成高分子は、前記中空糸膜外部血液灌流型人工肺の血液接触部全体に被覆されている請求項１ないし５のいずれかに記載の中空糸膜外部血液灌流型人工肺。
【請求項７】
前記血液接触部となる前記中空糸膜の外面を含む外面層の前記合成高分子の被覆は、前記中空糸膜外部血液灌流型人工肺を組み立てた後、前記合成高分子を溶解可能でありかつ前記中空糸膜の細孔の中央部まで浸透できない溶媒を用いた前記合成高分子溶解液を流通させることにより形成されたものである請求項１ないし６のいずれかに記載の中空糸膜外部血液灌流型人工肺。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体外血液循環において、血液中の二酸化炭素を除去し、血液中に酸素を添加するための中空糸膜型人工肺に関する。特に、中空糸膜外部血液灌流型人工肺に関する。
【背景技術】
【０００２】
多孔質膜を使用した中空糸膜型人工肺は、心臓疾患の開心術時における体外循環装置や循環補助用人工心肺装置として、一般に広く使用されている。膜型人工肺は主に中空糸膜を用い、その中空糸膜を介して血液のガス交換を行うものである。
人工肺への血液の灌流方式として、中空糸膜の内側に血液を流し、中空糸膜の外側にガスを流す内部灌流方式と、逆に血液を中空糸膜外側へ流し、ガスを中空糸膜の内側へ流す外部灌流方式とがある。
【０００３】
外部灌流型人工肺は、内部灌流型人工肺より、膜面積あたりのガス交換性能が高く、かつ圧力損失も小さいことから、主流になってきている。しかし、外部灌流型人工肺は、血液の流れに乱れを発生させているため血小板系の粘着、活性化に影響を与えやすいので、この点については、内部灌流型人工肺の方が優れているといわれている。
【０００４】
そして、特開昭６２−１７２９６１号公報には、ベンジルアルキルアンモニウム−ヘパリン複合体をコーティングした人工肺が開示されているが、使用中、血液中に脱離していくという欠点がある。
【０００５】
また、親水性高分子を被覆することも考えられるが、ガス交換膜として多孔質膜を使用する場合、血漿成分が細孔にしみ込み、血漿リークを起こし、ガス交換能が低下する場合があった。
【特許文献１】特開昭６２−１７２９６１号公報
【特許文献２】特開平４−１５２９５２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
さらに、特開平４−１５２９５２号には、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートからなる生体適合性材料が開示されている。さらに、人工肺用膜として応用できることが記載されているが、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートにより人工肺用中空糸膜を直接製造することは容易ではない。また、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートのメタノール溶液を用いて、人工肺用中空糸膜にコーティングすると、中空糸膜の細孔内へのアルコキシアルキル（メタ）アクリレートの流入に起因し、人工肺の使用時に血漿成分が細孔にしみ込み、血漿リークを起こし、ガス交換能が低下するおそれがあった。
【０００７】
そこで、本発明の目的は、血小板の粘着および活性化が少なく、かつ、血漿成分の漏出が少ない中空糸膜外部血液灌流型人工肺を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記目的を達成するものは、多数の疎水性高分子材料からなるガス交換用多孔質中空糸膜をハウジング内に収納し、前記中空糸膜の外面側に血液が流れ、該中空糸膜の内部に酸素含有ガスが流れる中空糸膜外部血液灌流型人工肺であって、血液接触部となる前記中空糸膜の外面を含む外面層に、炭素数１〜４のアルコキシ基及び炭素数１〜４のアルキル基よりなるアルコキシアルキル（メタ）アクリレートの１種または２種以上の単独重合体または共重合体あるいは該アルコキシアルキル（メタ）アクリレートとこれと共重合し得る単量体（分子内にヒドロキシル基を有しない）との共重合体を主成分とする合成高分子が被覆されており、かつ前記中空糸膜の内部層および内面層には、前記合成高分子が実質的に存在しておらず疎水性が保持されている中空糸膜外部血液灌流型人工肺である。
【０００９】
また、上記目的を達成するものは、多数の疎水性高分子材料からなるガス交換用多孔質中空糸膜をハウジング内に収納し、前記中空糸膜の外面側に血液が流れ、該中空糸膜の内部に酸素含有ガスが流れる中空糸膜外部血液灌流型人工肺であって、血液接触部となる前記中空糸膜の外面を含む外面層に下記化学式１で表される繰り返し単位を構成成分とするアルコキシアルキル（メタ）アクリレートの１種または２種以上の単独重合体または共重合体あるいは該アルコキシアルキル（メタ）アクリレートとこれと共重合し得る単量体（分子内にヒドロキシル基を有しない）との共重合体を主成分とする合成高分子が被覆されており、かつ前記中空糸膜の内部層および前記中空糸膜の内面層には、前記合成高分子が実質的に存在しておらず疎水性が保持されている中空糸膜外部血液灌流型人工肺である。
【００１０】
【化１】
2006142035.tif 000003
（Ｒ1は炭素数１〜４のアルキレン、Ｒ2は炭素数１〜４のアルキル、Ｒ3はＨまたはＣＨ3をそれぞれ表す）
【００１１】
さらに、前記合成高分子がポリメトキシエチルアクリレートであることが好ましい。
そして、前記中空糸膜外部血液灌流型人工肺は、例えば、血液流入口と血液流出口とを有するハウジングと、該ハウジング内に収納された多数のガス交換用多孔質中空糸膜からなる中空糸膜束と、該中空糸膜束の両端部を上記ハウジングに液密に支持する一対の隔壁とを有し、該隔壁と上記ハウジング内面および上記中空糸膜外面間に形成された血液室と、前記中空糸膜内部に形成されたガス室と、該ガス室と連通するガス流入口およびガス流出口とを有するものである。
また、前記中空糸膜外部血液灌流型人工肺は、例えば、側面に血液流通用開口を有する内側筒状部材と、該内側筒状部材の外面に巻き付けられた多数のガス交換用多孔質中空糸膜からなる筒状中空糸膜束と、該筒状中空糸膜束を前記内側筒状部材とともに収納するハウジングと、前記中空糸膜の両端を開口した状態で、前記筒状中空糸膜束の両端部を前記ハウジングに固定する隔壁と、前記ハウジング内に形成された血液室と連通する血液流入口および血液流出口と、前記中空糸膜内部と連通するガス流入口およびガス流出口とを有するものである。
そして、前記合成高分子は、前記中空糸膜外部血液灌流型人工肺の血液接触部全体に被覆されていてもよい。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の人工肺では、中空糸膜の血液接触部である中空糸膜の外面もしくは外面層に上述の合成高分子が被覆されているので、血小板の粘着および活性化が少ない。また、中空糸膜の内部層および中空糸膜の内面層には、この合成高分子が実質的に存在していないことより、中空糸膜の内部層および中空糸膜の内面層は、形成素材の疎水性状態を維持しているため、血漿のリークが極めて少ない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
そこで、本発明の中空糸膜外部血液灌流型人工肺を実施例を用いて説明する。
図１は、本発明の中空糸膜外部血液灌流型人工肺の一実施例の断面図である。図２は、本発明の中空糸膜外部血液灌流型人工肺に使用されているガス交換用多孔質中空糸膜の拡大断面図である。図３は、本発明の中空糸膜外部血液灌流型人工肺の他の実施例の断面図である。
【００１４】
本発明の中空糸膜外部血液灌流型人工肺１は、多数のガス交換用多孔質中空糸膜３をハウジング２内に収納し、中空糸膜３の外面側に血液が流れ、中空糸膜３の内部に酸素含有ガスが流れるタイプの人工肺であり、さらに、血液接触部となる中空糸膜３の外面もしくは外面層３ａに炭素数１〜４のアルコキシ基及び炭素数１〜４のアルキル基よりなるアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分としてなる合成高分子１８が被覆されており、かつ中空糸膜３の内部層３ｂまたは中空糸膜の内面層３ｃには、合成高分子が実質的に存在していないものである。
【００１５】
また、中空糸膜外部血液灌流型人工肺１は、表現を変えれば、多数のガス交換用多孔質中空糸膜３をハウジング２内に収納し、中空糸膜３の外面側に血液が流れ、血液接触部となる中空糸膜３の内部に酸素含有ガスが流れるタイプの人工肺であり、さらに、中空糸膜３の外面もしくは外面層３ａに下記化学式１で表される繰り返し単位を構成成分とするアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分としてなる合成高分子１８が被覆されており、かつ中空糸膜３の内部層３ｂまたは中空糸膜の内面層３ｃには、合成高分子が実質的に存在していないものである。
【００１６】
【化１】
2006142035.tif 000004
（Ｒ１は炭素数１〜４のアルキレン、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル、Ｒ３はＨまたはＣＨ３をそれぞれ表す）
【００１７】
この実施例の中空糸膜型人工肺１は、血液流入口６と血液流出口７とを有するハウジング２と、ハウジング２内に収納された多数のガス交換用多孔質中空糸膜３からなる中空糸膜束と、中空糸膜束の両端部をハウジング２に液密に支持する一対の隔壁４，５とを有し、隔壁４，５とハウジング２の内面および中空糸膜３の外面間に形成された血液室１２と、中空糸膜３の内部に形成されたガス室と、ガス室と連通するガス流入口８およびガス流出口９とを有するものである。
【００１８】
具体的には、この実施例の中空糸膜型人工肺１は、筒状ハウジング２と、筒状ハウジング２内に収納されたガス交換用中空糸膜３の集合体と、中空糸膜３の両端部をハウジング２に液密に保持する隔壁４，５とを有し、筒状ハウジング２内は、第１の流体室である血液室１２と第２の流体室であるガス室とに区画され、筒状ハウジング２には血液室１２と連通する血液流入口６および血液流出口７が設けられている。
【００１９】
そして、筒状ハウジング２の端部である隔壁４の上方には中空糸膜３の内部空間であるガス室に連通する第２の流体流入口であるガス流入口８を有するキャップ状のガス流入側ヘッダー１０が取り付けられている。よって、隔壁４の外面とガス流入側ヘッダー１０の内面により、ガス流入室１３が形成されている。このガス流入室１３は、中空糸膜３の内部空間により形成されるガス室と連通している。
【００２０】
同様に、隔壁５の下方に設けられ中空糸膜３の内部空間に連通する第２の流体流出口であるガス流出口９を有するキャップ状のガス流出側ヘッダー１１が取り付けられている。よって、隔壁５の外面とガス流出側ヘッダー１１の内面により、ガス流出室１４が形成されている。
【００２１】
中空糸膜３は、多孔質膜であって、内径１００〜１０００μｍ、肉厚は５〜２００μｍ、好ましくは１０〜１００μｍ、より好ましくは、１０〜２０μｍ、空孔率は、５〜９０％、好ましくは１０〜８０％、より好ましくは３０〜６０％、また細孔径は０．０１〜５μｍ、好ましくは０．０１〜１μｍのものである。また、多孔質膜に使用される材質としては、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスルホン、ポリアクリロニトリル、ポリテトラフルオロエチレン、セルロースアセテート等の疎水性高分子材料が用いられる。好ましくは、ポリオレフィン系樹脂であり、特に好ましくは、ポリプロピレンであり、延伸法または固液相分離法により壁に微細孔が形成されたものがより好ましい。
【００２２】
筒状ハウジング２は、ポリカーボネート、アクリル・スチレン共重合体、アクリル・ブチレン・スチレン共重合体などの疎水性合成樹脂により形成されている。ハウジング２は、例えば円筒状であり、透明体であることが好ましい。透明体で形成することにより、内部の確認を容易に行うことができる。
【００２３】
そして、この実施例では、ハウジング２内には、その軸方向に向けて並列に約５，０００〜１００，０００本の多数の多孔質中空糸膜３が収納されている。さらに、中空糸膜３はハウジング２の両端に中空糸膜３の両端がそれぞれ開口した状態で隔壁４，５により液密状態に固定されている。隔壁４，５は、ポリウレタン、シリコーンゴムなどのポッティング剤で形成される。ハウジング２内の上記隔壁４，５ではさまれた部分は、中空糸膜３の内部側のガス室と中空糸膜３の外側の血液室１２とに仕切られている。
【００２４】
ガス流入口８を有するガス流入側ヘッダー１０およびガス流出口９を有するガス流出側ヘッダー１１が、ハウジング２に液密に取り付けられている。これらヘッダーも、上述のハウジングに用いられる疎水性合成樹脂により形成されている。これらの取り付けは、ハウジング２に超音波、高周波、誘導加熱などを用いた融着、接着剤を用いた接着または機械的に嵌合させることにより行われる。また、締め付けリング（図示しない）を用いて行ってもよい。よって、この中空糸膜型人工肺１の血液接触部（ハウジング２の内面、中空糸膜３の外面）は、全て疎水性材料により形成されている。
【００２５】
そして、図２に示すように、この中空糸膜型人工肺１の少なくとも血液接触部となる中空糸膜３の外面もしくは外面層３ａに炭素数１〜４のアルコキシ基及び炭素数１〜４のアルキル基よりなるアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分としてなる合成高分子もしくは上述の式１で表される繰り返し単位を構成成分とするアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分としてなる合成高分子１８が被覆されており、かつ中空糸膜の内部層３ｂまたは中空糸膜の内面層３ｃには、この合成高分子が実質的存在していない。合成高分子が実質的存在していないとは、中空糸膜の内部層または内面層が膜の基材自身が持つ疎水性の特性がそのまま保持されている状態のことでありこれによって血漿成分のリークを防止することを示すものである。特に、中空糸膜の内部層３ｂおよび中空糸膜の内面層３ｃに合成高分子が実質的存在していないことが好ましい。また、中空糸膜３は、中央にガス室を形成する通路３ｄを備えている。
【００２６】
このため、中空糸膜３の血液接触部での血小板の粘着および活性化が少なく、かつ、中空糸膜３より血漿成分の漏出が少ない。つまり、血液接触部である中空糸膜３の外面もしくは外面層３ａ（この実施例では、外面層）が合成高分子１８により被覆されていることにより、血小板の粘着および活性化が少なく、この実施例では、中空糸膜の内部層３ｂおよび中空糸膜の内面層３ｃには、この合成高分子が存在していないため、中空糸膜の内部層３ｂおよび中空糸膜の内面層３ｃは、形成素材の疎水性状態を維持しており、高い血漿のリーク防止作用を備えている。
【００２７】
また、上記合成樹脂は、人工肺の中空糸膜だけでなく血液接触部全体に被覆されていてもよい。このようにすれば、人工肺の血液接触部全体において、血小板の粘着および活性化を少なくできるとともに、血液接触面の接触角が低くなるので、プライミング作業が容易となる。
【００２８】
また、血液接触部とならない中空糸膜もしくは中空糸膜の部分（例えば、隔壁中に埋没する部分）には、合成高分子が被覆されていなくてもよい。このような部分は、血液と接触しないので、合成高分子を被覆しなくても特に問題とならない。
【００２９】
アルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分としてなる合成高分子は、下記のごときアルコキシアルキル（メタ）アクリレートの１種または２種以上の単独重合体または共重合体あるいは該アルコキシアルキル（メタ）アクリレートとこれと共重合し得る単量体との共重合体である。
【００３０】
アルコキシアルキル（メタ）アクリレートとは、アルコキシアルキルアクリレート、アルコキシアルキルメタアクリレートの両者を含むものであり、具体的には、メトキシメチルアクリレート、メトキシエチルアクリレート、メトキシプロピルアクリレート、エトキシメチルアクリレート、エトキシエチルアクリレート、エトキシプロピルアクリレート、エトキシブチルアクリレート、プロポキシメチルアクリレート、ブトキシエチルアクリレート、メトキシブチルアクリレート、メトキシメチルメタアクリレート、メトキシエチルメタアクリレート、エトキシメチルメタアクリレート、エトキシエチルメタアクリレート、プロポキシメチルメタアクリレート、ブトキシエチルメタアクリレート等があり、このうち、特にメトキシエチルアクリレートが好ましい。
【００３１】
アルコキシアルキル（メタ）アクリレートと共重合し得る単量体としては、例えば、メチルアクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルメタアクリレート、エチルメタアクリレート、ブチルメタアクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘキシルメタアクリレート、エチレン、プロピレン等がある。
【００３２】
また、共重合性単量体としては、分子内にヒドロキシル基やカチオン性基を有しないものが好ましい。共重合体は、ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体のいずれでもよく、ラジカル重合やイオン重合、マクロマーを利用した重合等の公知の方法により合成することができる。
【００３３】
いずれの共重合体の場合も、共重合する単量体の比率は５０％以下であることが好ましい。５０％を越えるとアルコキシアルキル（メタ）アクリレートによる効果が低下してしまうからである。
【００３４】
このようにして得られるアルコキシアルキル（メタ）アクリレート重合体の重量平均分子量は１０，０００から１，０００，０００、好ましくは２０，０００から１００，０００が好ましい。
【００３５】
また、中空糸膜外部血液灌流型人工肺としては、図３に示すようなタイプのものであってもよい。
この実施例の中空糸膜外部血液灌流型人工肺２０は、側面に血液流通用開口３２を有する内側筒状部材３１と、内側筒状部材３１の外面に巻き付けられた多数のガス交換用多孔質中空糸膜３からなる筒状中空糸膜束２２と、筒状中空糸膜束２２を内側筒状部材３１とともに収納するハウジング２３と、中空糸膜３の両端を開口した状態で、筒状中空糸膜束２２の両端部をハウジングに固定する隔壁２５，２６と、ハウジング２３内に形成された血液室１７と連通する血液流入口２８および血液流出口２９と、中空糸膜３の内部と連通するガス流入口２４およびガス流出口２７とを有するものである。
【００３６】
図３は、本発明の中空糸膜型人工肺の他の実施例を示す断面図であり、図４は、図３のＡ−Ａ線断面図である。
この実施例の中空糸膜外部血液灌流型人工肺２０は、図３および図４に示すように、ハウジング２３は、内側筒状部材３１を収納する外側筒状部材３３を備え、筒状中空糸膜束２２は内側筒状部材３１と外側筒状部材３３間に収納されており、さらに、ハウジング２３は、内側筒状部材内と連通する血液流入口または血液流出口の一方と、外側筒状部材内部と連通する血液流入口または血液流出口の他方とを備えている。
【００３７】
具体的には、この実施例の人工肺２０では、ハウジング２３は、外側筒状部材３３、内側筒状部材内に収納され、先端が内側筒状部材３１内で開口する内筒体３５を備える。内筒体３５の一端（下端）には、血液流入口２８が形成されており、外側筒状部材の側面には、外方に延びる２つの血液流出口２９ａ，２９ｂが形成されている。なお、血液流出口は、一つであってもよい。
【００３８】
そして、筒状中空糸膜束２２は、内側筒状部材３１の外面に巻き付けられている。つまり、内側筒状部材３１が筒状中空糸膜束２２のコアとなっている。内側筒状部材３１の内部に収納された内筒体３５は、先端部が第１の隔壁２５付近にて開口している。また、内側筒状部材３１より、突出する下端部に血液流入口２８が形成されている。
【００３９】
そして、内筒体３５、中空糸膜束２２が外面に巻き付けられた内側筒状部材３１、さらに、外側筒状部材３３は、それぞれがほぼ同心的に配置されている。そして、中空糸膜束２２が外面に巻き付けられた内側筒状部材３１の一端（上端）および外側筒状部材３３の一端（上端）は、第１の隔壁２５により、両者の同心的位置関係が維持されるとともに、内側筒状部材内部および外側筒状部材３３と中空糸膜の外面との間により形成される空間が外部と連通しない液密状態となっている。
【００４０】
また、内筒体３５の血液流入口２８より若干上方となる部分、中空糸膜束２２が外面に巻き付けられた内側筒状部材３１の他端（下端）および外側筒状部材３３の他端（下端）は、第２の隔壁２６により、両者の同心的位置関係が維持されるとともに、内筒体３５と内側筒状部材内部間に形成される空間および外側筒状部材３３と中空糸膜の外面との間により形成される空間が外部と連通しない液密状態となっている。また、隔壁２５，２６は、ポリウレタン、シリコーンゴムなどのポッティング剤で形成される。
【００４１】
よって、この実施例の人工肺２０では、内筒体３５の内部により形成される血液流入部１７ａ、内筒体３５と内側筒状部材間に形成される実質的に筒状空間となっている第１の血液室１７ｂ、中空糸膜束２２と外側筒状部材３３との間に形成される実質的に筒状空間となっている第２の血液室１７ｃを備え、これらにより血液室１７が形成されている。
【００４２】
そして、血液流入口２８から流入した血液は、血液流入部１７ａ内に流入し、内筒体３５（血液流入部１７ａ）内を上昇し、内筒体３５の上端３５ａ（開口端）より流出し、第１の血液室１７ｂ内に流入し、内側筒状部材３１に形成された開口３２を通過して、中空糸膜に接触し、ガス交換がなされた後、第２の血液室１７ｃに流入し、血液流出口２９ａ，２９ｂより流出する。
【００４３】
また、外側筒状部材３３の一端には、ガス流入口２４を備えるガス流入用部材４１が固定されており、同様に、外側筒状部材３３の他端には、ガス流出口２７を有するガス流出部材４２が固定されている。なお、内筒体３５の血液流入口２８は、このガス流出部材４２を貫通して外部に突出している。
【００４４】
外側筒状部材３３としては、円筒体、多角筒、断面が楕円状のものなどが使用できる。好ましくは円筒体である。また、外側筒状部材の内径は、３２〜１６４ｍｍ程度が好適であり、有効長（全長のうち隔壁に埋もれていない部分の長さ）は、１０〜７３０ｍｍ程度が好適である。
【００４５】
また、内側筒状部材３１としては、円筒体、多角筒、断面が楕円状のものなどが使用できる。好ましくは円筒体である。また、内側筒状部材の外径は、２０〜１００ｍｍ程度が好適であり、有効長（全長のうち隔壁に埋もれていない部分の長さ）は、１０〜７３０ｍｍ程度が好適である。そして、内側筒状部材３１は、側面に多数の血液流通用開口３２を備えている。開口３２は、筒状部材の必要強度を保持する限り、総面積が大きいことが好ましい。このような条件を満足するものとしては、例えば、正面図である図５、図５の中央縦断面図である図６、さらに図５のＢ−Ｂ線断面図である図７に示すように、開口３２を筒状部材の外周面に等角度間隔で複数（例えば、４〜２４個、この実施例では、８個）設けた環状配置開口を、筒状部材の軸方向に等間隔で複数（この実施例では、８組）組設けたものが好適である。さらに、開口形状は、丸、多角形、楕円形などでもよいが、図５に示すような、長円形状のものが好適である。
【００４６】
また、内筒体３５としては、円筒体、多角筒、断面が楕円状のものなどが使用できる。好ましくは円筒体である。また、内筒体３５の先端開口と第１の隔壁２５との距離は、２０〜５０ｍｍ程度が好適である。また、内筒体３５の内径は、１０〜３０ｍｍ程度が好適である。
【００４７】
筒状中空糸膜束２２の厚さは、５〜３５ｍｍが好ましく、特に、１０ｍｍ〜２８ｍｍであることが好ましい。また、筒状中空糸膜束２２の外側面と内側面間により形成される筒状空間に対する中空糸膜の充填率は、４０〜８５％が好ましく、特に４５〜８０％が好ましい。また、中空糸膜束２２の外径は、３０〜１７０ｍｍが好ましく、特に、７０〜１３０ｍｍが好ましい。
ガス交換膜としては、上述したものが使用される。
【００４８】
そして、中空糸膜束２２は、内側筒状部材３１に中空糸膜を巻き付けること、具体的には、内側筒状部材３１をコアとして、中空糸膜ボビンを形成させ、形成された中空糸膜ボビンの両端を、隔壁による固定の後、コアである内側筒状部材３１とともに中空糸膜ボビンの両端を切断することにより、形成することができる。なお、この切断により、中空糸膜は、隔壁の外面において開口する。
【００４９】
特に、中空糸膜は、１本あるいは複数本同時に、実質的に平行で且つ隣り合う中空糸膜が実質的に一定の間隔となるように内側筒状部材３１に巻きつけられることが好ましい。これにより、血液の偏流がより抑制できる。また、中空糸膜は、隣り合う中空糸膜との距離が、中空糸膜の外径の１／１０〜１／１となっていることが好ましい。さらに、中空糸膜は、隣り合う中空糸膜との距離が、３０μｍ〜２００μｍが好ましく、特に、好ましくは５０μｍ〜１８０μｍである。
【００５０】
さらに、中空糸膜束２２は、中空糸膜が、１本あるいは複数本（好ましくは、２〜１６本）同時に、且つ隣り合うすべての中空糸膜が実質的に一定の間隔となるように内側筒状部材３１に巻きつけられることにより形成されたものであるとともに、中空糸膜を内側筒状部材上に巻き付ける際に、内側筒状部材３１を回転させるための回転体と中空糸膜を編み込むためのワインダーとが、下記演算式１で動くことによって内側筒状部材３１に巻きつけられることにより形成されたものであることが好ましい。
【００５１】
トラバース［ｍｍ／ｌｏｔ］・ｎ（整数）＝トラバース振り幅・２±（ファイバー外径＋間隔）・巻き着け本数            （演算式１）
【００５２】
このようにすることにより、より血液偏流の形成をより少ないものとすることができる。この時の巻取り用回転体の回転数とワインダー往復数の関係であるｎは、１〜５であるべきで、好ましくは２〜４である。
【００５３】
なお、上記実施例の人工肺では、血液が筒状中空糸膜束２２の内側より流入し、中空糸膜束２２を通過した血液が中空糸膜束２２の外側に流れた後、人工肺２０より流出するタイプのものとなっているが、これに限られるものではない。これと逆に、血液が筒状中空糸膜束２２の外側より流入し、中空糸膜束２２を通過した血液が中空糸膜束２２の内側に流れた後、人工肺２０より流出するタイプのものであってもよい。
【００５４】
そして、この中空糸膜型人工肺２０においても、図２に示すように、この中空糸膜型人工肺１の少なくとも中空糸膜３の外面もしくは外面層３ａに炭素数１〜４のアルコキシ基及び炭素数１〜４のアルキル基よりなるアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分としてなる合成高分子もしくは上述の式１で表される繰り返し単位を構成成分とするアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分としてなる合成高分子１８が被覆されており、かつ中空糸膜の内部層３ｂおよび中空糸膜の内面層３ｃには、この合成高分子が実質的に存在していない。また、中空糸膜３は、中央にガス室を形成する通路３ｄを備えている。
【００５５】
この人工肺２０では、中空糸膜は互いに接触するとともに何重にも積み重ねられたいわゆるボビン状となっている。このため、血液流路が複雑でかつ狭い部分を多く備え、ガス交換能には優れるが、血小板の粘着および活性化の点においては、ボビンタイプでない外部血液灌流型の人工肺より劣る場合がある。
【００５６】
しかし、この中空糸膜型人工肺２０においては、中空糸膜の血液接触部となる中空糸膜３の外面もしくは外面層３ａ（この実施例においては外面層）には、上述した合成高分子１８が被覆されているので、中空糸膜３の血液接触面での血小板の粘着および活性化が少なく、また、中空糸膜の内部層３ｂおよび中空糸膜の内面層３ｃには、この合成高分子１８が存在していないことより、中空糸膜の内部層３ｂおよび中空糸膜の内面層３ｃは、形成素材の疎水性状態を維持しているため、血漿のリークが極めて少ない。
【００５７】
さらに、上記合成樹脂は、人工肺の中空糸膜だけでなく血液接触部全体に被覆されていてもよい。また、血液接触部とならない中空糸膜もしくは中空糸膜の部分（例えば、隔壁中に埋没する部分、中空糸相互の接触部）には、合成高分子が被覆されていなくてもよい。
【００５８】
次に、本発明の中空糸膜外部血液灌流型人工肺の製造方法について説明する。
まず、人工肺（例えば、図１または図３のような構造のもの）を組み立てた後、人工肺の血液流通側に上述のアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分としてなる合成高分子含有液体もしくは溶解液を流通させ、血液接触部に上記合成高分子を被覆する。
【００５９】
なお、この場合、溶媒として、合成高分子に対する溶解度パラメータ値が３８〜４０（ＭＰａ）１／２のものを用いることが好ましい。なお、溶媒が、多成分系である場合、例えば、２成分系である場合には、溶解度パラメーターは、下記演算式２より算出される。
【００６０】
Ａの溶解度パラメータ×Ａの容量／全体容量＋Ｂの溶解度パラメータ×Ｂの容量／全体容量                （演算式２）
【００６１】
また、３成分系である場合には、溶解度パラメーターは、下記演算式３より算出される。
【００６２】
Ａの溶解度パラメータ×Ａの容量／全体容量＋Ｂの溶解度パラメータ×Ｂの容量／全体容量＋Ｃの溶解度パラメータ×Ｃの容量／全体容量    （演算式３）
【００６３】
そして、溶媒としては、中空糸膜の細孔の中央部まで浸透できないようなものを用いることが好ましく、このため、溶媒中にある程度の水を含有するものが好適である。このような点および上記合成高分子を溶解可能であることの両者を達成するものとしては、水：アルコールの２成分系溶媒が好適であり、特に、水とメタノールとエタノールの混合物が好適である。
【００６４】
そして、液体中のアルコキシアルキル（メタ）アクリレートの濃度は、０．０１ｗｔ％〜５．０ｗｔ％、好ましくは０．１ｗｔ％〜１．０ｗｔ％である  なお、合成高分子液体の中空糸膜への被覆は、人工肺組立前に行ってもよく、被覆法としては、重合体の溶液を浸漬法、スプレー法等、公知の方法により行うことができる。
【実施例】
【００６５】
［実施例１］
内径１９５μｍ、外径２９５μｍ、空孔率約３５％の多孔質ポリプロピレン中空糸膜約２００００本をハウジングに収納し、膜面積１．８ｍ２であり図１に示すような血液外部灌流型中空糸膜人工肺を作成した。
ポリメトキシエチルアクリレート（平均分子量７００００）を水・メタノール・エタノール混合溶媒６：１：３（ポリメトキシエチルアクリレートに対する溶解度パラメーター３８．８（ＭＰａ）１／２）に溶解し濃度０．５ｗｔ％の合成高分子溶液を作製した。
そして、上記の人工肺の血液流通側にこの合成高分子溶液を流し、人工肺の血液接触部全体に合成高分子を被覆し、本発明の中空糸膜外部血液灌流型人工肺を作製した。
【００６６】
［比較例１］
上記合成高分子の被覆を行わない人工肺を比較例１とした。
【００６７】
［比較例２］
内径１９５μｍ、外径２９５μｍ、空孔率約３５％の多孔質ポリプロピレン中空糸膜約２４０００本をハウジングに収納し、膜面積２．０ｍ２である血液内部灌流型中空糸膜人工肺を作成した。
【００６８】
［比較例３］
実施例１と同じポリメトキシエチルアクリレート（平均分子量７００００）をメタノール単独溶媒（ポリメトキシエチルアクリレートに対する溶解度パラメーター２９．７（ＭＰａ）１／２に溶解し濃度０．５ｗｔ％の合成高分子溶液を作製した。
そして、上記の人工肺の血液流通側にこの合成高分子溶液を流し、人工肺の血液接触部全体に合成高分子を被覆し、比較例３の人工肺を作製した。
【００６９】
［実験１］
実施例１および比較例１ないし４の人工肺を体外循環回路中に組み込み、ヘパリン加入新鮮血２００ｍｌと乳酸リンゲル液３５０ｍｌで充填し、３７℃の血液温で１Ｌ／ｍｉｎで４時間灌流した。そして、血液中の血小板数、β−ＴＧについて測定した。結果は、表１、表２に示す通りであった。なお、β−ＴＧは、血小板の活性化を示すものである。また、循環後に、血漿リークの有無を確認した。結果は、表３に示す通りであった。
【００７０】
［表１］
┌─────────┬───────────────────────┐
│                  │   循環中の血小板の変化（％，循環前との対比） │
├─────────┼───┬───┬───┬───┬───┬───┤
│  循環時間（分）  │  ０  │  ３  │  30  │  60  │ 120  │ 240  │
├─────────┼───┼───┼───┼───┼───┼───┤
│  実施例１        │ 100  │  88  │  91  │  85  │  87  │  86  │
├─────────┼───┼───┼───┼───┼───┼───┤
│  比較例１        │ 100  │  37  │   1  │   8  │  20  │  48  │
├─────────┼───┼───┼───┼───┼───┼───┤
│  比較例２        │ 100  │  97  │  69  │  61  │  80  │ 101  │
└─────────┴───┴───┴───┴───┴───┴───┘
【００７１】
［表２］
┌─────────┬───────────────────┐
│                  │  循環中のβ−ＴＧの変化（ｎｇ／ｍｌ）│
├─────────┼───┬───┬───┬───┬───┤
│  循環時間（分）  │  ３  │  30  │  60  │ 120  │ 240  │
├─────────┼───┼───┼───┼───┼───┤
│  実施例１        │  12  │  19  │  27  │  39  │  69  │
├─────────┼───┼───┼───┼───┼───┤
│  比較例１        │ 344  │1527  │1643  │1747  │1853  │
├─────────┼───┼───┼───┼───┼───┤
│  比較例２        │  18  │ 280  │ 450  │ 542  │ 594  │
└─────────┴───┴───┴───┴───┴───┘
【００７２】
［表３］
┌─────────┬──────────────┐
│                  │  循環後の血漿リークの有無  │
├─────────┼──────────────┤
│    循環時間（分）│       240                  │
├─────────┼──────────────┤
│    実施例１      │      リークなし            │
├─────────┼──────────────┤
│    比較例１      │      リークなし            │
├─────────┼──────────────┤
│    比較例２      │      リークなし            │
├─────────┼──────────────┤
│    比較例３      │      リークあり            │
└─────────┴──────────────┘
【００７３】
［実施例２］
内側筒状部材としては、図５ないし図７に示すような形状で、外径が５０ｍｍ、長さが１８８ｍｍのものを用いた。この内側筒状部材に、内径１９５μｍ、外径２９５μｍ、空孔率約３５％の多孔質ポリプロピレン中空糸膜を４本中空糸膜間隔を一定に保って巻き回し、さらに次に隣接する中空糸膜との中空糸膜間隔も以前に巻かれている中空糸膜間隔と同じとなるようにし、隣り合う中空糸膜間隔が一定となるように中空糸膜を巻き回し、中空糸膜ボビンを作成した。
そして、外側筒状部材内にこの中空糸膜ボビンを収納し、一端をポッテイング剤により固定した後切断し、さらに、中空糸膜ボビンの内部に内筒体を挿入した後、他端をポッテイング剤により固定し、内筒体を中心にして回転させながら、内筒体を切断することなく、固定された中空糸膜ボビンの他端を切断した。そして、ガス流入部材およびガス流出部材を取付け、図３に示すような形態の筒状中空糸膜束を備える人工肺を作成した。なお、膜面積は、２．５ｍ２となるようにした。なお、中空糸膜間隔は、５０μｍ、中空糸膜束の肉厚１０ｍｍ、中空糸膜束の有効長１５３ｍｍ、中空膜束が形成する空間における中空糸膜の充填率は、６５％であった。
ポリメトキシエチルアクリレート（平均分子量７００００）を水・メタノール・エタノール混合溶媒６：１：３（ポリメトキシエチルアクリレートに対する溶解度パラメーター３８．８（ＭＰａ）１／２）に溶解し濃度０．５ｗｔ％の合成高分子溶液を作製した。
そして、上記の人工肺の血液流通側にこの合成高分子溶液を流し、人工肺の血液接触部全体に合成高分子を被覆した。
【００７４】
［比較例５］
上記合成高分子の被覆を行わない人工肺を比較例５とした。
【００７５】
［比較例６］
実施例１と同じポリメトキシエチルアクリレート（平均分子量７００００）をメタノール単独溶媒（ポリメトキシエチルアクリレートに対する溶解度パラメーター２９．７（ＭＰａ）１／２）に溶解し濃度０．５ｗｔ％の合成高分子溶液を作製した。
そして、上記の人工肺の血液流通側にこの合成高分子溶液を流し、人工肺の血液接触部全体に合成高分子を被覆し、比較例６の人工肺を作製した。
【００７６】
［実験３］
実施例２および比較例５，６の人工肺を体外循環回路中に組み込み、ヘパリン加入新鮮血２００ｍｌと乳酸リンゲル液３５０ｍｌで充填し、３７℃の血液温で１Ｌ／ｍｉｎで４時間灌流した。そして、血液中の血小板数、β−ＴＧについて測定した。結果は、表４、表５に示す通りであった。なお、β−ＴＧは、血小板の活性化を示すものである。また、循環後に、血漿リークの有無を確認した。結果は、表６に示す通りであった。
【００７７】
［表４］
┌─────────┬───────────────────────┐
│                  │   循環中の血小板の変化（％，循環前との対比） │
├─────────┼───┬───┬───┬───┬───┬───┤
│  循環時間（分）  │  ０  │  ３  │  30  │  60  │ 120  │ 240  │
├─────────┼───┼───┼───┼───┼───┼───┤
│  実施例３        │ 100  │  93  │  88  │  90  │  91  │  90  │
├─────────┼───┼───┼───┼───┼───┼───┤
│  比較例５        │ 100  │  22  │   3  │   9  │  25  │  62  │
└─────────┴───┴───┴───┴───┴───┴───┘
【００７８】
［表５］
┌─────────┬───────────────────┐
│                  │ 循環中のβ−ＴＧの変化（ｎｇ／ｍｌ） │
├─────────┼───┬───┬───┬───┬───┤
│  循環時間（分）  │  ３  │  30  │  60  │ 120  │ 240  │
├─────────┼───┼───┼───┼───┼───┤
│  実施例３        │   9  │  22  │  34  │  44  │  80  │
├─────────┼───┼───┼───┼───┼───┤
│  比較例５        │ 431  │1490  │1457  │1507  │1577  │
└─────────┴───┴───┴───┴───┴───┘
【００７９】
［表６］
┌─────────┬─────────────┐
│                  │ 循環後の血漿リークの有無 │
├─────────┼─────────────┤
│    循環時間（分）│        ２４０            │
├─────────┼─────────────┤
│    実施例３      │      リークなし          │
├─────────┼─────────────┤
│    比較例５      │      リークなし          │
├─────────┼─────────────┤
│    比較例６      │      リークあり          │
└─────────┴─────────────┘
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】図１は、本発明の中空糸膜外部血液灌流型人工肺の一実施例を示す断面図である。
【図２】図２は、本発明の中空糸膜外部血液灌流型人工肺に使用されている中空糸膜の拡大断面図である。
【図３】図３は、本発明の中空糸膜外部血液灌流型人工肺の他の実施例を示す断面図である。
【図４】図４は、図３のＡ−Ａ線断面図である。
【図５】図５は、本発明の中空糸膜外部血液灌流型人工肺に使用される内側筒状部材の一例を示す正面図である。
【図６】図６は、図５に示した内側筒状部材の中央縦断面図である。
【図７】図７は、図５のＢ−Ｂ線断面図である。
【符号の説明】
【００８１】
１  中空糸膜外部血液灌流型人工肺
２  ハウジング
３  中空糸膜
３ａ  外面層
３ｂ  内部層
３ｃ  内面層
４，５  隔壁
１２  血液室
６  血液流入口
７  血液流出口
１８  合成高分子
１７  血液室
２０  中空糸膜外部血液灌流型人工肺
３２  血液流通用開口
３１  内側筒状部材
２２  筒状中空糸膜束
２３  ハウジング
２５，２６  隔壁
２８  血液流入口
２９  血液流出口
２４  ガス流入口
２７  ガス流出口
【図１】
2006142035.tif 000006
【図２】
2006142035.tif 000007
【図３】
2006142035.tif 000008
【図４】
2006142035.tif 000009
【図５】
2006142035.tif 000010
【図６】
2006142035.tif 000011
【図７】
2006142035.tif 000012