(57)【要約】  【課題】  ビタミンＣ類及びビタミンＢ群類を、顆粒分けすることなく1つの顆粒中で配合変化を起こさずに、有効成分が均一に配合され、簡易な製造方法で製造できる経口投与用製剤の提供。【解決手段】  （Ａ）ビタミンＣ類、（Ｂ）ビタミンＢ群類及び（Ｃ）膨潤剤を含有する組成物を湿式造粒することにより得られる経口投与用製剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）ビタミンＣ類、（Ｂ）ビタミンＢ群類及び（Ｃ）膨潤剤を含有する組成物を湿式造粒することにより得られる経口投与用製剤。
【請求項２】
成分（Ａ）が、アスコルビン酸である請求項１記載の経口投与用製剤。
【請求項３】
成分（Ｂ）が硝酸チアミン及び／又はパントテン酸カルシウムである請求項１又は２記載の経口投与用製剤。
【請求項４】
成分（Ｃ）が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン及び結晶セルロース・カルメロースナトリウムの群から選ばれた１種又は２種以上である請求項１〜３のいずれか１項記載の経口投与用製剤。
【請求項５】
膨潤剤含有量が、５〜９５質量％である請求項１〜４のいずれか１項記載の経口投与用製剤。
【請求項６】
（Ａ）ビタミンＣ類、（Ｂ）ビタミンＢ群類及び（Ｃ）膨潤剤を含有する組成物を、水又はアルコールの含有量が３０質量％以下の含水アルコールと練合わせ、次いで湿式造粒する経口投与用製剤の製造方法。
【請求項７】
水又は含水アルコールの量が、成分（Ｃ）の２〜５質量倍である請求項６記載の経口投与用製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与用製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般用医薬品は複数の有効成分を配合することが多く、一方、２種以上の薬物を配合すると配合変化が生じることが多い。例えば、ビタミン剤を２種以上混合した製剤は配合変化を生じ着色する。そのため、それぞれを顆粒分けして製剤化する方法、更に顆粒にコーティングする方法がとられている。例えば、Ｌ−アルコルビン酸を疎水性熱溶融性脂質で被覆してから水溶性ビタミン類と混合し外観色の変化を抑える方法が知られている（特許文献１）。しかしながら、この方法は、Ｌ−アスコルビン酸を疎水性熱溶融性脂質で被覆するため、製造工程が煩雑で、製造コストが高くなるという問題を生じ、更に有効成分の均一配合等にも問題がある。
また、本発明で使用する膨潤剤は、薬物の不快な味をマスキングできることは知られている（特許文献２、３）が、アスコルビン酸類とビタミンＢ群類を含有する製剤の変色を防ぐことは知られていない。
【特許文献１】特開２００１−１２８６４４号公報
【特許文献２】特開平９−２０８４５８号公報
【特許文献３】特開２００４−１８９７５６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、ビタミンＣ類及びビタミンＢ群類を、顆粒分けすることなく1つの顆粒中で配合変化を起こさずに、有効成分が均一に配合され、簡易な製造方法で製造できる経口投与用製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、（Ａ）ビタミンＣ類、（Ｂ）ビタミンＢ群類及び（Ｃ）膨潤剤を含有する組成物を湿式造粒することにより得られる経口投与用製剤を提供するものである。
また、本発明は、（Ａ）ビタミンＣ類、（Ｂ）ビタミンＢ群類及び（Ｃ）膨潤剤を含有する組成物を、水又はアルコールの含有量が３０質量％以下の含水アルコールと練合わせ、次いで湿式造粒する経口投与用製剤の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の経口投与用製剤は、ビタミンＣ類及びビタミンＢ群類が1つの顆粒中に含有されているにもかかわらず、着色変化が抑制され配合変化を起こさず安定であって、有効成分は均一に配合されている。更に製造が簡便であって製造コストの低減が図られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明で使用する成分（Ａ）ビタミンＣ類としては、アスコルビン酸；アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム等のアスコルビン酸アルカリ金属塩：アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸マグネシウム等のアスコルビン酸アルカリ土類金属塩等が挙げられる。成分（Ａ）としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウムが好ましく、特にアスコルビン酸が好ましい。成分（Ａ）は粉末であって、平均粒径は、１〜５００μｍ、更に１０〜３５５μｍ、特に２０〜１５０μｍであるのが好ましい。平均粒径は、レーザ回折法で測定した値を用いる。
成分（Ａ）は、経口投与用製剤中に１〜９５質量％、更に５〜９０質量％含有するのが好ましい。
【０００７】
本発明で使用する成分（Ｂ）ビタミンＢ群類としては、チアミン（ビタミンＢ1）、リボフラビン（ビタミンＢ2）、ニコチン酸（ビタミンＢ3）、パントテン酸（ビタミンＢ5）、ピリドキシン（ビタミンＢ6）、コバラミン（Ｂ12）、ビオチン（ビタミンＢ7）、葉酸等が挙げられ、更にこれらの塩、エステル等も包含する。例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、チオシアン酸チアミン、ビタミンＢ1ラウリル硫酸塩、ビタミンＢ1ロダン酸塩、ビタミンＢ2酪酸エステル、ビタミンＢ2リン酸エステルナトリウム、ニコチン酸アミド、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カルシウム、塩酸ピリドキシン、リポ酸等が挙げられる。成分（Ｂ）としては、硝酸チアミン及び／又はパントテン酸カルシウムが好ましい。ビタミンＢ群類は、１種又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
成分（Ｂ）は、粉末であればよく、平均粒径は、１〜５００μｍ、更に１０〜３５５μｍ、特に２０〜１５０μｍであるのが好ましい。
成分（Ｂ）は、経口投与用製剤中にそれぞれ１〜９５質量％、更に５〜９０質量％含有するのが好ましい。
【０００８】
本発明の経口投与用製剤中の成分（Ａ）と成分（Ｂ）の含有質量比は、成分（Ａ）／成分（Ｂ）が０．５〜２０、更に０．５〜１５であるのが好ましい。
【０００９】
本発明で使用する膨潤剤は、水を吸収して膨潤する物質である。膨潤剤に水又は含水アルコールを添加しビタミンＣ類とビタミンＢ群類とを練合し、造粒後、乾燥して水又は含水アルコールを除去する過程で、膨潤剤が収縮しビタミンＣ類とビタミンＢ群類を膨潤剤が隔離することにより、1顆粒中でビタミンＣ類とビタミンＢ群類が配合変化して変色せずに安定化する。
【００１０】
膨潤剤としては、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）又はその塩、クロスカルメロースナトリウム（医薬品添加物規格記載：架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム）、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン（架橋型ポリビニルピロリドン）、結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。カルメロースの塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩等が挙げられる。膨潤剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースの塩、クロスカルメロースナトリウムが好ましく、特に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。膨潤剤は、１種又は２種以上を併用してもよい。
【００１１】
膨潤剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを使用する場合、そのヒドロキシプロピル基の含有量は、５．０〜１６．０質量％、更に１０．０〜１３．０質量％であるのが好ましい。
【００１２】
膨潤剤は本発明の経口投与用製剤中に５〜９５質量％、更に１０〜９０質量％含有するのが好ましい。また、膨潤剤はビタミンＣ類とビタミンＢ群類との質量比、成分（Ｃ）／（成分（Ａ）＋成分（Ｂ））が０．５〜１０、更に１〜９となる量で含有するのが好ましい。
【００１３】
本発明の経口投与用製剤には、成分（Ａ）〜（Ｃ）の他に、他の薬物、更に経口投与用製剤に通常使用される成分を適宜その目的に応じて配合してもよい。例えば、賦形剤（希釈剤）、結合剤、崩壊剤、甘味料、着香料、色素等が挙げられる。ここで、賦形剤としては、例えば乳糖、精製白糖、ブドウ糖等の糖類；Ｄ−マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール等の糖アルコール等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストリン、アルファー化デンプン等が挙げられる。崩壊剤としては、トウモロコシデンプン等のデンプン類等が挙げられる。甘味料としては、サッカリンナトリウムやアスパルテーム等が挙げられる。香料としては、オレンジやレモン等の柑橘系香料やメントールやハッカ油等が挙げられる。色素としては、天然色素や合成色素等が挙げられる。
【００１４】
本発明の経口投与用製剤は、成分（Ａ）〜（Ｃ）を含有する組成物を、水又は３０質量％以下の含水アルコールと練合わせ、次いで湿式造粒することにより製造される。ここで使用するアルコールとしては、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコールが好ましく、特にエタノールが好ましい。水としては、精製水、イオン交換水等が挙げられる。水又は含水アルコールのうち、水が好ましい。
【００１５】
湿式造粒としては、攪拌造粒、流動層造粒、押し出し造粒法等の通常医薬品等
に利用される湿式造粒法であれば特に限定されないが、好ましくは押し出し造粒
法である。
【００１６】
本発明の経口投与用製剤は、例えば次の如くして製造することができる。
成分（Ａ）及び成分（Ｂ）に、成分（Ｃ）及び必要に応じて添加する成分を加え、攪拌型混合機で混合後、膨潤剤の２〜５質量倍量の水又は３０質量％以下のアルコール水溶液で練合し膨潤状態とする。次いで、この練合物を押し出し造粒機にて造粒後、２〜５質量倍量の水又は含水アルコールを箱型乾燥機又は流動層造粒乾燥機で乾燥して顆粒を製造する。また、必要に応じて押し出し造粒後、篩を用いて目的の粒度の顆粒とすることもでき、更にマルメライザーで球形化処理を施し球形の顆粒としてもよい。
また、上記練合物を箱形乾燥機又は流動層造粒乾燥機にて乾燥し、必要により粉砕した後、篩を用いて所望の粒度の顆粒を得ることもできる。顆粒の粒度調節は、水又は含水アルコールの量を調節するか、押し出し造粒時のスクリーン径を０．３〜１．２ｍｍの範囲で変えて行ってもよい。得られた顆粒に、更に服用感や薬物の安定性等を考慮して糖類や高分子等でコーティングを行ってもよい。
【００１７】
湿式造粒して得られた顆粒の平均粒径は、１００〜１０００μｍ、更に１５０〜９００μｍ、特に２００〜８００μｍであるのが着色変化の抑制、流動性改善の点で好ましい。なお、粒子の粒径は篩分け法で測定した値を用いる。
【００１８】
このようにして製造された顆粒状の経口投与用製剤は、着色変化が抑制され、しかも流動性が良いので、顆粒をそのまま散剤、細粒剤等として使用できるが、カプセル剤等にして使用してもよく、更に直接打錠して速溶性の錠剤型医薬製剤を容易に製造することがでる。従って、本発明の経口投与用製剤としては、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤等が挙げられる。これらの経口投与用製剤を調製するにあたっては、更に固形製剤に通常使用される成分、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、結晶セルロース、植物末等の賦形剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、光線遮断剤、香味剤、甘味剤等を配合してもよい。
【実施例】
【００１９】
実施例１
アスコルビン酸（１００Ｍ：武田薬品工業（株）製）５０ｇ、硝酸チアミン（武田薬品工業（株）製）５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株）製、Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１）９００ｇをバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック（株）製）で混合後、精製水２７００ｇを添加し練合した後、ツインドームグランＴＤＧ−８０（不二パウダル（株）製）０．６ｍｍスクリーンで押し出し造粒後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５（大川原製作所（株）製）にて乾燥し、１６号及び４２号篩を使用して１６〜４２号（粒子径５００〜３５５μｍ）の顆粒剤を製造した。
【００２０】
実施例２
アスコルビン酸（１００Ｍ：武田薬品工業（株）製）５０ｇ、硝酸チアミン（武田薬品工業（株）製）５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１：信越化学（株）製、）７００ｇ、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ：東和化成工業（株）製）２００ｇをバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック（株）製）で混合後、精製水２１００ｇを添加し練合した後、実施例１と同様にして顆粒剤を製造した。
【００２１】
実施例３
アスコルビン酸（１００Ｍ：武田薬品工業（株）製）５０ｇ、硝酸チアミン（武田薬品工業（株）製）５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１：信越化学（株）製）５００ｇ、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ：東和化成工業（株）製）４００ｇをバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック（株）製）で混合後、精製水１５００ｇを添加し練合した後、実施例１と同様にして顆粒剤を製造した。
【００２２】
実施例４
アスコルビン酸（１００Ｍ：武田薬品工業（株）製）５０ｇ、硝酸チアミン（武田薬品工業（株）製）５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１：信越化学（株）製）３００ｇ、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ：東和化成工業（株）製）６００ｇをバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック（株）製）で混合後、精製水９００ｇを添加し練合した後、実施例１と同様にして顆粒剤を製造した。
【００２３】
実施例５
アスコルビン酸（１００Ｍ：武田薬品工業（株）製）５０ｇ、硝酸チアミン（武田薬品工業（株）製）５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１：信越化学（株）製）２００ｇ、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ：東和化成工業（株）製）７００ｇをバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック（株）製）で混合後、精製水６００ｇを添加し練合した後、実施例１と同様にして顆粒剤を製造した。
【００２４】
実施例６
アスコルビン酸（１００Ｍ：武田薬品工業（株）製）５０ｇ、硝酸チアミン（武田薬品工業（株）製）５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１：信越化学（株）製）１００ｇ、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ：東和化成工業（株）製）８００ｇをバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック（株）製）で混合後、精製水３００ｇを添加し練合した後、実施例１と同様にして顆粒剤を製造した。
【００２５】
比較例１
アスコルビン酸（１００Ｍ：武田薬品工業（株）製）５０ｇ、硝酸チアミン（武田薬品工業（株）製）５０ｇ、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ：東和化成工業（株）製）９００ｇをバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック（株）製）で混合後、精製水１５０ｇを添加し練合した後、実施例１と同様にして顆粒剤を製造した。
【００２６】
試験例１
実施例１〜６及び比較例１で製造した顆粒剤１．０ｇをアルミヒートシール（０．０１２μｍ）に分包して、加速条件下において着色変化ΔＥを測定した。
【００２７】
着色変化測定：加速条件；６０℃、３日静置保存
測定法；測定器  色差計（ＳＱ２０００：日本電色工業（株）製）顆粒を丸セル（３０×１５ｍｍ）に入れて測定した。測定値は、３回の平均値で示す。
【００２８】
その結果を表１に示す。
【００２９】
【表１】
2006328001.tif 000002
【００３０】
本発明の顆粒剤は、いずれも配合変化を起こさず経時的に安定であったのに対し、比較例１の顆粒剤は着色が激しかった。
【００３１】
実施例７
アスコルビン酸（１００Ｍ：武田薬品工業（株）製）５０ｇ、パントテン酸カルシウム（アルプス薬品工業（株）製）５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１：信越化学（株）製）９００ｇをバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック（株）製）で混合後、精製水２７００ｇを添加し練合した後、ツインドームグランＴＤＧ−８０（不二パウダル（株）製）０．６ｍｍスクリーンで押し出し造粒後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５（大川原製作所（株）製）にて乾燥し、１６号及び４２号篩を使用して１６〜４２号の顆粒剤を製造した。
【００３２】
実施例８
アスコルビン酸（１００Ｍ：武田薬品工業（株）製）５０ｇ、パントテン酸カルシウム（アルプス薬品工業（株）製）５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１：信越化学（株）製）７００ｇ、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ：東和化成工業（株）製）２００ｇをバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック（株）製）で混合後、精製水２１００ｇを添加し練合した後、実施例７と同様にして顆粒剤を製造した。
【００３３】
実施例９
アスコルビン酸（１００Ｍ：武田薬品工業（株）製）５０ｇ、パントテン酸カルシウム（アルプス薬品工業（株）製）５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１：信越化学（株）製）５００ｇ、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ：東和化成工業（株）製）４００ｇをバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック（株）製）で混合後、精製水１５００ｇを添加し練合した後、実施例７と同様にして顆粒剤を製造した。
【００３４】
実施例１０
アスコルビン酸（１００Ｍ：武田薬品工業（株）製）５０ｇ、パントテン酸カルシウム（アルプス薬品工業（株）製）５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１：信越化学（株）製）３００ｇ、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ：東和化成工業（株）製）６００ｇをバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック（株）製）で混合後、精製水９００ｇを添加し練合した後、実施例７と同様にして顆粒剤を製造した。
【００３５】
実施例１１
アスコルビン酸（１００Ｍ：武田薬品工業（株）製）５０ｇ、パントテン酸カルシウム（アルプス薬品工業（株）製）５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１：信越化学（株）製）２００ｇ、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ：東和化成工業（株）製）７００ｇをバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック（株）製）で混合後、精製水６００ｇを添加し練合した後、実施例７と同様にして顆粒剤を製造した。
【００３６】
実施例１２
アスコルビン酸（１００Ｍ：武田薬品工業（株）製）５０ｇ、パントテン酸カルシウム（アルプス薬品工業（株）製）５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１：信越化学（株）製）１００ｇ、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ：東和化成工業（株）製）８００ｇをバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック（株）製）で混合後、精製水３００ｇを添加し練合した後、実施例７と同様にして顆粒剤を製造した。
【００３７】
比較例２
アスコルビン酸（１００Ｍ：武田薬品工業（株）製）５０ｇ、パントテン酸カルシウム（アルプス薬品工業（株）製）５０ｇ、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ：東和化成工業（株）製）９００ｇをバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック（株）製）で混合後、精製水１５０ｇを添加し練合した後、実施例７と同様にして顆粒剤を製造した。
【００３８】
試験例２
実施例７〜１２及び比較例２で製造した顆粒剤を用いて、試験例１と同方法で、着色変化ΔＥを測定した。
結果を表２に示す。
【００３９】
【表２】
2006328001.tif 000003
【００４０】
本発明の顆粒剤は、いずれも配合変化を起こさず経時的に安定であったのに対し、比較例２の顆粒剤は着色が激しかった。
【００４１】
実施例１３
アスコルビン酸１５０ｇ、硝酸チアミン１２ｇ、イブプロフェン２２５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン３ｇ、リン酸ジヒドロコデイン１２ｇ、ｄＬ−塩酸メチルエフェドリン３０ｇ、無水カフェイン３８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１：信越化学（株）製）１０３０ｇをバーチカルグラニュレーターＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合後、精製水３１００ｇを添加し練合した後、ツインドームグランＴＤＧ−８０（不二パウダル（株）製）０．６ｍｍスクリーンで押し出し造粒後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５（大川原製作所（株）製）にて乾燥し、クアドロ  コーミル（（株）パウレック製  スクリーン径：６１０μｍ）整粒して顆粒剤（細粒剤）を製造した。
【００４２】
実施例１４
アスコルビン酸１５９ｇ、硝酸チアミン１２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン３ｇ、イブプロフェン２２５ｇ、リン酸ジヒドロコデイン１２ｇ、ｄＬ−塩酸メチルエフェドリン３０ｇ、無水カフェイン３８ｇ、カルメロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５：五徳薬品（株）製）１０３０ｇをバーチカルグラニュレーターＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合後、精製水３６００ｇを添加し練合した後、ツインドームグランＴＤＧ−８０（不二パウダル（株）製）０．６ｍｍスクリーンで押し出し造粒後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５（大川原製作所（株）製）にて乾燥し、クアドロ  コーミル（（株）パウレック製  スクリーン径：６１０μｍ）整粒して細粒剤を製造した。
【００４３】
比較例３
アスコルビン酸１５０ｇ、硝酸チアミン１２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン３ｇ、イブプロフェン２２５ｇ、リン酸ジヒドロコデイン１２ｇ、ｄＬ−塩酸メチルエフェドリン３０ｇ、無水カフェイン３８ｇ、Ｄ−マンニトール（製マンニットＰ：東和化成工業（株））１０３０ｇをバーチカルグラニュレーターＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合後、精製水３００ｇを添加し練合した後、ツインドームグランＴＤＧ−８０（不二パウダル（株）製）０．４ｍｍスクリーンで押し出し造粒後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５（大川原製作所（株）製）にて乾燥し、クアドロ  コーミル（（株）パウレック製  スクリーン径：６１０μｍ）整粒して細粒剤を製造した。
【００４４】
試験例３
実施例１３、１４及び比較例３で製造した細粒剤１．０ｇをアルミヒートシール（０．０１２μｍ）に分包して加速条件（５０℃  1ヶ月）下での着色変化ΔＥを色差計（ＳＱ
２０００：日本電色工業（株）製）で測定した。
外観変化を、次の評価基準で評価した結果を表３に示す。製造時の対する成分の安定性を残存率（％）で測定した結果を表４に示す。
【００４５】
外観変化：  −        変化なし
±        有意な変化を認めず
＋        わずかに黄色
＋＋      黄色
＋＋＋    褐色
【００４６】
【表３】
2006328001.tif 000004
【００４７】
【表４】
2006328001.tif 000005
【００４８】
本発明の細粒剤は、いずれも安定で外観変化も少なく着色も少なかった。更にアスコルビン酸、硝酸チアミンも安定であった。
【００４９】
実施例１５
実施例１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに代えて、カルメロースナトリウム（ＥＣＧ−５０５：五徳薬品（株）製）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−ｓｏｌ：旭化成工業（株）製）、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル：松谷化学工業（株）製）、クロスポピドン（コリドンＣＬ：ＢＡＳＦ武田（株）製）又は結晶セルロース・カルメロースナトリウム（アビセルＲＣ−Ａ５９１ＮＦ：旭化成工業（株）製）を用いて、同方法で顆粒剤を製造した。これらの顆粒剤は、５０℃、７５％ＲＨに３０日静置させても、いずれも安定で外観変化も少なく着色も少なかった。
【００５０】
比較例４
アスコルビン酸（１００Ｍ：武田薬品工業（株）製）５０ｇ、パントテン酸カルシウム（アルプス薬品工業（株）製）５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１：信越化学（株）製）５００ｇ、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ：東和化成工業（株）製）４００ｇをバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック（株）製）で混合後、打錠機（ＲＳ−Ｔ１５−Ｓ３５：菊水製作所）を用いて径９ｍｍ、１錠２５０ｍｇの錠剤を製造した。錠剤をアルミヒートシール（１２μｍ）に入れて６０℃、３日間静置保存した。錠剤の表面は黄色に変色していた。