(57)【要約】【課題】  乾式コーティング製剤の製造においてコーティングが容易なコーティング用の粉末、該コーティング用粉末の製造方法、薬物の溶出の制御が容易なコーティング製剤の提供。【解決手段】コーティング基剤懸濁液（例えばアクリル系コーティング基剤、HE/MMA/HEMAコポリマー）に電解質（例えばNaCl）を混合して凝集物を採取することにより得られるコーティング用粉末、該コーティング用粉末によりコーティング（例えば楕円型混合機によるコーティング）されたコーティング製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
コーティング基剤懸濁液に電解質を混合して凝集物を採取するコーティング用粉末の製造方法。
【請求項２】
電解質が塩化ナトリウムである請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
コーティング基剤懸濁液中のコーティング基剤の固形分が１０〜３５ｗ／ｖ％であり、電解質の混合量が該固形分重量に対し２〜５０重量％である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかの製造方法により製造されるコーティング用粉末。
【請求項５】
請求項４に記載のコーティング用粉末を含有するコーティング製剤。
【請求項６】
乾式コーティング用バインダーを含有する請求項５に記載のコーティング製剤。
【請求項７】
請求項４に記載のコーティング用粉末によりコーティングされたコーティング製剤。
【請求項８】
請求項４に記載のコーティング剤により乾式コーティングされたコーティング製剤。
【請求項９】
乾式コーティングが楕円型混合機によるコーティングである請求項８に記載のコーティング製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製剤をコーティングするためのコーティング用粉末、特に乾式コーティングに適し、製剤に徐放性を付与するのに有用なコーティング用粉末に関する。また、該コーティング用粉末の製造方法及び該コーティング用粉末を含有するコーティング製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
製剤に胃溶性、腸溶性、徐放性などの様々な機能性を付与するため、製剤にコーティングを施したコーティング製剤が利用されている。コーティング剤を製剤にコーティングする方法は湿式法と乾式法とに分類されるが、湿式法が一般的である。
【０００３】
湿式法ではコーティング剤を溶解又は懸濁させた液を製剤に噴霧した後、液体を蒸発させるコーティング方法が代表的である。しかし、コーティング剤の溶媒が水である場合には噴霧後の蒸発に多くのエネルギーが必要となることや、核中に水によって劣化する成分が含まれている場合にはこれが劣化するためそのような成分の使用が制限されるなどの問題があった。また、コーティング剤の溶媒に有機溶媒を使用する場合には、有機溶媒の除去を完全にしないと有機溶媒が残存するという問題があった。
【０００４】
一方、乾式法では、溶媒を使用しないためこれらの問題は発生しない。しかし、溶媒なしでコーティング剤を製剤にコーティングすることが困難であるため、乾式の結合剤などの添加剤の使用が試みられているが、依然としてコーティングの効率が悪かった。また、セルフィア粒子に、ラウリン酸をもちいて水溶性のモデル薬物の固定コーティングをおこない、エチルセルロース水懸濁液を凍結乾燥して得たコーティング用粉末を高速楕円ローター型混合機によりコーティングした例が公表されている（非特許文献１参照）。しかし、この方法により得られたコーティング製剤は薬物の溶出速度の制御が困難であり、コーティング製剤としての性能は十分ではなかった。
【非特許文献１】Preparation of Controlled Release Microcapsules by a High-Speed Elliptical-Rotor Type Mixer（要旨集）, Proceedings of the World Congress on Particle Technology 3, No. 121, Brighton, UK, July 7-9, 1988 (英国化学工学協会主催)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、乾式コーティング製剤の製造においてコーティングが容易なコーティング用の粉末、該コーティング用粉末の製造方法、薬物の溶出の制御が容易なコーティング製剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記従来技術の問題点に鑑み鋭意検討を重ねた結果、コーティング基剤懸濁液に塩化ナトリウム等の電解質を混合して得られる凝集物から得られる粉末を乾式コーティングのコーティング剤として使用するとコーティングが容易で、また得られるコーティング製剤が薬物の溶出の制御が容易なものとなることを見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
より詳細には、本発明者は、コーティング基剤懸濁液を粉末化のための凍結乾燥等の乾燥工程に供すると粒子間の融着が発生し、その結果得られる粉末を乾式コーティングに使用するとコーティングが困難でまた薬物溶出の制御も困難であったところ、該懸濁液に電解質を混合し、撹拌して得られる凝集物の粉末の粒子がナノ粒子となって表面積が増加し、この粉末で乾式コーティングを行うと、コーティングが容易でまた薬物溶出の制御も容易となることを見出した。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下のコーティング用粉末、その製造方法及びコーティング製剤を提供するものである。
項１．コーティング基剤懸濁液に電解質を混合して凝集物を採取するコーティング用粉末の製造方法。
項２．電解質が塩化ナトリウムである項１に記載の製造方法。
項３．コーティング基剤懸濁液中のコーティング基剤の固形分が１０〜３５ｗ／ｖ％であり、電解質の混合量が該固形分重量に対し２〜５０重量％である項１又は２に記載の製造方法。
項４．項１〜３のいずれかの製造方法により製造されるコーティング用粉末。
項５．項４に記載のコーティング用粉末を含有するコーティング製剤。
項６．乾式コーティング用バインダーを含有する項５に記載のコーティング製剤。
項７．項４に記載のコーティング用粉末によりコーティングされたコーティング製剤。
項８．項４に記載のコーティング剤により乾式コーティングされたコーティング製剤。
項９．乾式コーティングが楕円型混合機によるコーティングである項８に記載のコーティング製剤。
【０００９】
本発明のコーティング用粉末の製造方法において、コーティング基剤としてはセルロース系高分子、アクリル系高分子、生体内分解性高分子などを１種単独又は２種以上組み合わせて使用することができる。好ましいのはアクリル系高分子である。
【００１０】
セルロース系高分子としては、例えば、エチルセルロース（例えば、信越化学社製EC N-10F、旭化成社製アクアコートECD、日本カラコン社製Surerease）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどが使用できる。好ましくはエチルセルロースである。
【００１１】
アクリル系高分子としては、例えば、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥ）、メタアクリル酸−メチルメタアクリレートコポリマー（オイドラギットＬ・Ｓ）、メタアクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（オイドラギットＬ３０D）、オイドラギットＥＰＯ、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、オイドラギットＲＬ３０Ｄ、オイドラギットＲＳ３０Ｄ、オイドラギットＮＥ３０Ｄ、オイドラギットＦＳ３０Ｄなどのオイドラギットシリーズ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（例えば三共社製AEA）、エチルアクリレート−メチルメタアクリレート−2-ヒドロキシエチルメタアクリレートコポリマー（以下、EA/MMA/HEMAと称することがある）などが使用できる。好ましくはオイドラギットＬ３０Ｄ−５５、オイドラギットＲＬ３０Ｄ、オイドラギットＲＳ３０Ｄ、オイドラギットＮＥ３０Ｄ、オイドラギットＦＳ３０Ｄなどのオイドラギットシリーズ、EA/MMA/HEMA（EA：MMA：HEMAが４〜９：８〜１２：４〜１２（モノマー組成比））である。
【００１２】
生体内分解性高分子としては、例えばＬ−乳酸、Ｄ−乳酸、ＤＬ−乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン、Ｎ−メチルピロリドンなどのホモポリマー、コポリマー又はこれらポリマーの混合物、ポリカプロラクタム、キチン、キトサンなどが使用できる。
【００１３】
コーティング基剤懸濁液は、コーティング基剤が懸濁しているものであれば特に制限されない。懸濁液の溶媒は水であるが、電解質の添加により所望の凝集物が生成する範囲であれば水に有機溶媒を混合することができる。コーティング基剤懸濁液中のコーティング基剤の量は、通常、コーティング基剤固形分濃度が５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは１０〜３５ｗ／ｖ％である。
【００１４】
コーティング基剤懸濁液は、水にコーティング基剤を加え、必要に応じて界面活性剤等を添加して懸濁させたものでも良いし、水系でコーティング基剤を合成することによって得られる懸濁液でも良い。例えば、水系で２種類以上のモノマーを、乳化剤、重合開始剤とともに加温して乳化重合させて、必要に応じて透析などによって未反応原料、重合開始剤、乳化剤などを除去して得られる懸濁液も使用することができる。
【００１５】
次に、コーティング基剤懸濁液に電解質を混合して凝集物（沈殿）を生成させる。この電解質としては、例えば塩化ナトリウム、硝酸ナトリウム、塩化カリウム、硝酸カリウム、塩化マグネシウム、硝酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム等の金属塩、硝酸アルミニウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム等の有機酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸塩、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の高分子アニオン、リジン塩酸塩、キトサン塩酸塩等の高分子カチオンなどが使用でき、好ましくは塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、より好ましくは塩化ナトリウムである。混合する電解質の量は、該懸濁液中のコーティング基剤固形分１００に対し、通常２〜５０重量％、好ましくは３〜３５重量％である。
【００１６】
電解質の混合の方法は特に制限されないが、懸濁液に電解質を固体のまま１回で又は数回に分けて混合してもよいし、電解質を水に溶解した溶解液を１回で又は数回に分けて懸濁液に混合してもよい。
【００１７】
また、コーティング基剤懸濁液には、必要に応じて、電解質以外の他の成分を添加することもできる。このような成分としては、コーティング膜の可塑剤となりうるエチレングリコール、ポリエチレングリコールなど；界面活性剤（ドデシル硫酸ナトリウム等）；水可溶性の有機酸等の添加剤；水不溶性の有機酸（例えば微細化したもの）；クエン酸トリエチル、トリアセチンなどのエステル；タルク、軽質無水ケイ酸等の静電気防止剤などが挙げられる。
【００１８】
懸濁液と電解質を混合した後、必要に応じて撹拌をする。電解質が混合されると、コーティング基剤が凝集し沈殿する。適当な固−液分離方法（例えばろ過、遠心分離）で混合物から沈殿を分離し、必要に応じて沈殿を１回又は数回水洗し、得られる沈殿を必要に応じて乾燥し、適当な方法で粉末化することによって本発明のコーティング用粉末が得られる。沈殿を乾燥して粉末化する方法としては凍結乾燥、噴霧乾燥法、超臨界液体などが挙げられ、好ましくは凍結乾燥である。なお、粉末を必要に応じて分級し、粒子径を整えることができる。
【００１９】
このようにして得られる本発明のコーティング用粉末はコーティング製剤のコーティングに湿式法、乾式法を問わず利用でき、コーティングの条件に応じて任意にその平均粒子径を設定できるが、乾式コーティングの場合、通常５０ｎｍ〜５００μｍ、好ましくは７０ｎｍ〜６３μｍである。また、湿式コーティングの場合、通常５０ｎｍ〜１００μｍ、好ましくは７０ｎｍ〜６３μｍである。好ましいコーティング用粉末は、アクリル系高分子、セルロース系高分子である。
【００２０】
本発明のコーティング製剤は本発明のコーティング用粉末を含有する。コーティング製剤全量に対するコーティング用粉末の含有量は特に制限されないが、通常５〜６６重量％、好ましくは１５〜４０重量％である。
【００２１】
また、本発明のコーティング製剤は核粒子にコーティング用粉末をコーティングしたものも包含する。核粒子はコーティング操作によって劣化や型くずれを起こすものでなければとくに制限されず目的に応じて適宜選択可能である。核粒子の平均粒子径は特に制限されないが、通常３０〜１０００μｍ好ましくは５０〜５００μｍである。
【００２２】
核粒子は薬物であっても、担体と薬物の混合物であっても良いし、担体表面を薬物で覆った粒子でも良い。核粒子は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤などの固形製剤が挙げられる。該固形製剤は、速放性製剤および放出持続型製剤（徐放性製剤）などの放出制御型製剤であってもよい。また、該固形製剤は、製剤分野において慣用の添加剤を含有していてよく、また、公知の方法にしたがって製造することができる。該添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、徐放化剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤などが挙げられる。これら添加剤は、製剤分野において慣用の量が用いられる。
【００２３】
賦形剤としては、例えばトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；乳糖、果糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、ソルビトール等の糖・糖アルコール類：無水リン酸カルシウム、結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。
【００２４】
崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が用いられる。該崩壊剤の使用量は、固形製剤１００重量部に対して、好ましくは０．５〜２５重量部、さらに好ましくは１〜１５重量部である。
【００２５】
結合剤としては、例えば結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末などが挙げられる。該結合剤の使用量は、固形製剤１００重量部に対して、好ましくは０．１〜５０重量部、さらに好ましくは０．５〜４０重量部である。
【００２６】
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
【００２７】
着色剤としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。
【００２８】
界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
【００２９】
安定化剤としては、例えばトコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。
【００３０】
酸味料としては、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
【００３１】
香料としては、例えばメントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
【００３２】
流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。
【００３３】
上記した添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００３４】
薬物としては、中枢神経系用薬（アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナックナトリウム、塩酸メクロフェノキサート、クロルプロマジン、トルメチンナトリウム、塩酸ミルナシプラン、フェノバルビタール等）、末梢神経系用薬（エトミドリン、塩酸トルペリゾン、臭化エチルピペタナート、臭化メチルベナクチジウム、フロプロピオン等）、循環器官用薬（アミノフィリン、塩酸エチレフリン、塩酸ジルチアゼム、ジギトキシン、カプトプリル等）、呼吸器官用薬（塩酸エフェドリン、塩酸クロルプレナリン、クエン酸オキセラジン、クロペラスチン、クロモグリク酸ナトリウム等）、消化器官用薬（塩化ベルベリン、塩酸ロペラミド、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン等）、冠血管拡張薬（ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル等）、ビタミン剤（アスコルビン酸、塩酸チアミン、パントテン酸カルシウム、酪酸リボフラビン等）、代謝性製剤（メシル酸カモスタット、ミゾリビン、塩化リゾチーム等）、アレルギー用薬（塩酸シプロヘプタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、酒石酸アリメマジン、トシル酸スプラタスト、マレイン酸ジフェンヒドラミン等）、化学療法剤（アシクロビル、エノキサシン、オフロキサシン、ピペミド酸三水和物、レボフロキサシン等）、抗生物質（エリスロマイシン、塩酸セフカペンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシムプロキセチル、セファクロル、セファレキシン、クラリスロマイシン、ロキタマイシンなどが挙げられる。
【００３５】
乾式コーティング製剤を製造する場合、有機脂肪酸（ラウリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸など）、有機脂肪酸のエステル誘導体、高級アルコール（セチルアルコール、ステアリルアルコールなど）、グリセリン脂肪酸エステル（グリセリルモノステアレートなど）、ポリエチレングリコール類（マクロゴール６０００など）などのワックス様物質の少なくとも１種を使用することが好ましい。これらの物質は乾式コーティングにおいてバインダー（乾式バインダー）のような働きをし、コーティング用粉末によるコーティングをより容易にする。したがって、乾式コーティング製剤の核粒子としては賦形剤等の芯物質の表面にこれら物質の少なくとも１種から形成されたコーティング層を有する核粒子が好ましく。芯物質の表面に乾式バインダーの少なくとも１種から形成されたコーティング層を有し、該コーティング層の表面に薬物を含有するコーティング層を有する構造の粒子がより好ましい。このような乾式バインダーの使用量は芯物質に対し、通常５〜５０重量％、好ましくは１０〜３０重量％である。乾式バインダーの平均粒子径は通常２μｍ〜１００μｍ、好ましくは２μｍ〜５０μｍである。
【００３６】
さらに、本発明のコーティング用粉末にタルク、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、軟質無水ケイ酸などの凝集防止剤を加えると  乾式コーティング時の静電気付着を防止しコーティング操作時間を短縮する効果がある。凝集防止剤の使用量はコーティング用粉末重量に対して通常５〜４０重量％、好ましくは１０〜３０重量％である。
【００３７】
本発明の乾式コーティング製剤は、例えば以下のようにして製造される。上記のような賦形剤等の芯物質及び乾式バインダーを、例えば図１に示す混合室を有する高速楕円ローター型混合機（例えばシータコンポーザ；徳寿工作所製）に投入すると、高速で回転する内側のローターと外側のベッスル（混合容器）との間隙（例えば約１ｍｍ）を芯物質が通過する際に瞬間的に高温となりこのとき乾式バインダーが溶融し芯物質表面がバインダーによりコーティングされる。コーティングされず残った物質を除去し、混合機内に薬物を投入し混合すると薬物が表面に存在する核粒子が製造される。コーティングされず残った物質を除去し、混合機内に本発明のコーティング用粉末を投入し混合すると、本発明の乾式コーティング製剤が製造される。なお、この例では乾式バインダーの次に薬物を投入しているが、両者同時に投入してもよい。また、コーティングは１回でも数回に分けてもよい。また、乾式コーティングは上記の高速楕円ローター型混合機以外にも遠心回転型混合機（メカノミル）、ハイブリダイザーなどによって可能である。なお、高速楕円ローター型混合機により得られる製剤に熱処理を加えることによって、より安定した製剤が得られる。この熱処理は通常２０〜６０℃で、好ましくは３０〜５０℃である。これは、乾式バインダーとコーティング用粉末との結合がより強化されると推測される。
【００３８】
なお、核粒子は湿式によって製造されたものであっても良い。例えば、薬物とヒドロキシプロピルセルロース（HPC；日曹社製）を含む溶液のスプレーコーティング、HPC水溶液をスプレーしながら微細化した薬物粉体を散布する方法で得られる粒子に乾式バインダーを乾式コーティングすることにより、本発明の乾式コーティング製剤が得られる。
【００３９】
次に、本発明のコーティング用粉末による湿式コーティング製剤の製造を説明する。コーティング法としては、それ自体公知の方法、例えばパンコーティング法、流動コーティング法等が用いられる。また、湿式コーティングに使用されるコーティング用粉末分散液の溶媒も公知のものが使用できる。コーティング用粉末の平均粒子径などの条件もコーティング方法に応じて適宜設定される。
【００４０】
上記のようにして得られた本発明のコーティング製剤は散剤、細剤、顆粒剤、錠剤、カプセル充填剤などとして使用することができる。コーティング製剤の平均粒子径は剤型等に応じて適宜設定できるが、通常５０μｍ〜１１００μｍ、好ましくは６０μｍ〜５００μｍである。
【発明の効果】
【００４１】
本発明のコーティング用粉末は溶出特性に優れ、また水溶性物質のコーティングも可能である。さらに、該粉末は乾式コーティングにおけるコーティングにおいて優れたコーティング性を示すため、従来の乾式コーティング用ポリマーと比較して乾式コーティングが容易かつ効率的になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【実施例】
【００４３】
製造例１
EA/MMA/HEMA（モル比6:12:9）懸濁液の製造
EA/MMA/HEMA（エチルアクリレート−メチルメタアクリレート−2−ヒドロキシエチルメタアクリレートコポリマー）のラテックスを福本らの文献（Chem.Pharm.Bull., 36(8): 3070-3078(1988)）に基づき乳化重合法により製造した。乳化剤として、ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）を、重合開始剤として、過硫酸アンモニウム（APS）を用いた。各モノマーの合計重量が４３３ｇとなるようにEA、MMA及びHEMA  モノマー混合液（モノマー組成比は6EA：12MMA：9HEMA）を調製した。上記のごとく調製したモノマー混合液の１５０ｇを０．３ｗ/ｖ％SDS水溶液１３００ｍＬに加えホモミキサーをもちいて５分間乳化した。得られた乳化物を撹拌機、還流冷却器、モノマー滴下ビュレット、窒素導入管及び重合開始剤投入口を備えた内容量２Ｌの丸底５頸セパラブルフラスコ（恒温水槽（８０℃））に投入し、乳化物を窒素気流下で泡立たない程度に撹拌した。ここに、重合開始剤水溶液（２ｇ/３０ｍＬ；６．７ｗ／ｖ％APS水溶液）を１ｍＬ添加して重合を開始しその３０分後から残りのモノマー混合液を約３時間かけて滴下した。モノマー混合液を滴下終了した後、追加の重合開始剤水溶液（１ｍＬ）を３０分毎に２時間添加して反応させ、次いで反応液を冷却し反応を停止させた。
【００４４】
得られたラテックス懸濁液を５日間、セルロースチューブによる透析に供し、反応液中の未反応物質及び水溶性物質を除去して精製した。得られたラテックス粒子の平均粒子径（Zetasizer3000HS（Malvern Instrument Ltd. Malvern，UK）にて測定）は９４．７ｎｍであった。
【００４５】
実施例１
EA/MMA/HEMA（6:12:9）コーティング用粉末の製造
製造例１で得られたEA/MMA/HEMAのラテックス懸濁液５０ｍＬ（固形分濃度；２０ｗ／ｖ％）を室温下撹拌しながら、４０ｍＬの蒸留水を加えて希釈した。その後６ｗ／ｖ％NaCl水溶液１．５ｍＬを添加した後、４０ｍＬの蒸留水を加えた。この操作を４回繰り返した後１０分間撹拌しラテックスを二次凝集させた。
【００４６】
二次凝集させた沈降物を吸引濾過し、１５０ｍＬの蒸留水を用いて濾過ケーキを１０分間再分散洗浄する操作を２回実施して、脱塩を行った。得られた濃縮スラリーを３００ｍＬナス型コルベンに入れ凍結（−４０℃）して凍結乾燥（２０時間）をおこなった。以上のようにしてコーティング用粉末を得た（以下、P/FDと称することがある）。なお、以下の実施例におけるコーティング製剤の製造において、コーティング用粉末はこの乾燥粉末を目のあらさが６３μｍのふるいで分級したものを使用した。
【００４７】
この粉末の外観写真（SEM；キーエンス社製）を図２上段に示す。
【００４８】
比較例１
製造例１で得られたEA/MMA/HEMAのラテックス懸濁液５０ｍＬ（固形分濃度；２０ｗ／ｖ％）に蒸留水７０ｍＬ加えて希釈した後、３００ｍＬナス型コルベンに入れ凍結（−４０℃）して凍結乾燥（２０時間）することにより凍結乾燥粉末（以下FDと称することがある）を得た。実施例１と同様に分級することにより塩化ナトリウム処理していないEA/MMA/HEMA粉末を得た。この粉末の外観写真を図２下段に示す。この写真から明らかなように、塩化ナトリウム処理した実施例１の粉末はラテックスの粒子形状を維持して乾燥粉末化しているのに対して、塩化ナトリウム処理を行わずに凍結乾燥した比較例１の粉末は、ラテックス粒子が強く凍結癒着していた。  
【００４９】
実施例２
アクリル系高分子コーティング用粉末の製造
オイドラギットL30  D-55（アクリル系腸溶性コーティング懸濁剤；固形分濃度３０ｗ／ｗ％；デグサジャパン社製）５０ｍＬに５０ｍＬの蒸留水を加えて希釈し、この希釈液に６ｗ／ｖ％NaCl水溶液１．５ｍＬの添加と蒸留水４０ｍＬの添加を１０回繰り返して二次凝集物を生成させた。この液を後遠心分離（１０００ｒｐｍで１０分）して得られた凝集沈降物を実施例１と同様の条件で凍結乾燥、粉末化、分級することによりコーティング用粉末を得た。
【００５０】
比較例２
別にラテックスの二次凝集操作をせずに凍結乾燥、分級をしてアクリル系高分子粉末を得た。すなわち、３０ｍＬのオイドラギットL30D-55に蒸留水９０ｍＬを加えて希釈し、この希釈液を凍結乾燥して、分級を行いアクリル系高分子粉末を得た。
【００５１】
実施例３
P/FDを用いた乾式コーティング製剤の製造
乾式コーティング製剤の製造は非特許文献１に記載の方法に準じて行った。結晶性セルロース粒子（セルフィア１０３；旭化成社製を分級して１７７−２１０μｍの粒子径を有するもの）を核粒子とした。ラウリン酸（LA）は、ハンマーミル（不二パウダ社製）にて粉砕した後、６３μｍ以下に分級したものを用いた。薬効成分として、水溶性薬物であるカルバゾクロムスルホン酸ナトリウム（CCSS）を遊星ボールミル（Pulverisette-7, Fritsch，ドイツ）にて９０分粉砕後６３μｍ以下に分級して用いた。平均粒子径（レーザー散乱式粒子径測定装置；LDSA-2400A、東日コンピュ−タアプリケーション）はLA；２１．３μｍ、CCSS；５．４μｍである。
【００５２】
核粒子にLAのコーティングを行った。コーティングには楕円式高速撹拌混合機（シータコンポーザ；徳寿工作所）を使用した。この混合機の装置混合部の概略図を図１に示す。核粒子２５ｇとLA３ｇをローターと容器間の内容物投入部に仕込み、ベッスルの回転速度を２０ｒｐｍに設定し、ローターの回転速度を５００ｒｐｍ（２分）、１０００ｐｒｍ（３分）、２０００ｒｐｍ（５分）、３０００ｒｐｍ（５分）の順に操作し、せん断力を増加させた。次いで、ベッスルの回転速度を３０ｒｐｍに上げて７０分間コーティングを行った。その結果、LAのコーティング率８６．３％で内容物回収率は９８．９％、平均粒子径は２０７μｍであった。
【００５３】
次に得られたLAをコーティングした粒子の２５ｇと、３ｇのLAを混合機に投入し、先のコーティングと同様にして２次コーティングを行った。得られた造粒物（以下、LA造粒物と称することがある）のLA含量は１８．４ｗ/ｗ％、平均粒子径は２１９μｍであった。なお、LA含量は５５℃のエタノールで造粒物中のLAを溶解させた後、冷却、遠心分離をしてエタノール溶液に溶解したLAを100℃で乾固し、その重量からLA含量を求めた。
【００５４】
次に、LA造粒物にCCSSのコーティングを行った。LA造粒物２５ｇと３ｇのCCSSを上記混合機に仕込み、ベッスルの回転速度を２０ｒｐｍに設定し、ローター回転速度を５００ｒｐｍ（2分）、１０００ｒｐｍ（３分）、１５００ｒｐｍ（５分）、２０００ｒｐｍ（７５分）の順に操作し、造粒物（以下、CCSS造粒物と称することがある）を得た。CCSS造粒物のコーティング率は９２．２％内容物回収率は９９．７％、CCSS含量は９．８７ｗ/ｗ％、平均粒子径は２２６μｍであった。なおCCSS含量は５５℃の蒸留でCCSSを抽出してフィルターろ過（０．４５μｍ）後、吸光度（３６３ｎｍ）を測定して求めた。
【００５５】
次に、CCSS造粒物をコーティング用粉末でコートした。CCSS造粒物２５ｇと実施例１で得た３ｇのP/FDを上記混合機に投入し、ベッスル回転速度を２０ｒｐｍに設定し、ローター回転速度を５００ｒｐｍ（２分）、１０００ｒｐｍ（３分）、２０００ｒｐｍ（５分）、３０００ｒｐｍ（５分）の順に操作した後、ベッスル回転速度を３０ｒｐｍに操作して１５分間コーティングを行った。次に、得られた造粒物の３ｇをサンプリングし、３ｇのFDとともに上記混合機に投入し、２回目のコーティング操作を最後の１５分間のコーティング時間を１０分間とした以外は１回目と同様の条件で行い、造粒物を得た。２回目のコーティングと同様にして同様にして３回目、４回目のコーティングも行った。コーティング率を表１に示す。
【００５６】
【表１】
2006206449.tif 000002
【００５７】
比較例３
FDを用いた乾式コーティング製剤の製造
実施例３と同様にしてCCSS造粒物を製造した。この造粒物に、P/FDの代わりにFDを使用し、混合機を下記条件で操作した以外は実施例３と同様にしてコーティングを行った。１回目のコーティングはベッスル回転速度を２０ｒｐｍに設定し、ローター回転速度を５００ｒｐｍ（２分）、１０００ｒｐｍ（３分）、２０００ｒｐｍ（５分）、３０００ｒｐｍ（５分）の順に操作した後、ベッスル回転速度を３０ｒｐｍに操作して９０分間コーティングを行った。その結果FDポリマーのコーティング率は７４．７％であった。
【００５８】
次に、得られた造粒物の３ｇをサンプリングし、３ｇのFDとともに上記混合機に投入し、２回目のコーティング操作を１回目と同様の条件で行い、造粒物を得た。このコーティング操作では、コーティング率は１７．３％であった。さらに３ｇのサンプリングを行って２回目のコーティングと同様にして３回目のコーティングを行ったところ、コーティング率は１３％であった。コーティング率を表２に示す。
【００５９】
【表２】
2006206449.tif 000003
【００６０】
製造例２
モノマー組成比の異なるEA/MMA/HEMA懸濁液の製造
モノマー組成比が6EA：12MMA：9HEMAであるモノマー混合液に代えてモノマー組成比が6EA：12MMA：4HEMAであるモノマー混合液、6EA：12MMA：8HEMAであるモノマー混合液又は6EA：12MMA：12HEMAであるモノマー混合液を使用した以外は製造例１と同様にしてモノマー組成比（6:12:4、6:12:8、6:12:12）の異なる３種類のEA/MMA/HEMAラテックス懸濁液を製造した。
【００６１】
実施例４
モノマー組成比の異なるEA/MMA/HEMAコーティング用粉末の製造
製造例１で得られたEA/MMA/HEMAのラテックス懸濁液の代わりに製造例２で得られた３種類のEA/MMA/HEMAのラテックス懸濁液を使用した以外は実施例１と同様にしてモノマー組成比（6:12:4、6:12:8、6:12:12）の異なる３種類のEA/MMA/HEMAコーティング用粉末を製造した。
【００６２】
実施例５
P/FDを用いた乾式コーティング製剤の製造
結晶性セルロース核粒子（セルフィア１０３；旭化成社製を１０５−１７７μｍに分級したものを核粒子とし、表３に示す条件でLA、CCSSのコーティングを行った以外は実施例３と同様にしてCCSS造粒物を得た。このCCSS造粒物に、実施例１及び４で得られたコーティング用粉末を表３に示す条件でコーティングした以外は実施例３と同様にしてコーティング製剤を製造した。なお、表３においてスラッシュ「／」を用いて示された数値は、左から順に、ベッスル回転速度（ｒｐｍ）／ローター回転速度（ｒｐｍ）／時間（分）を示す。
【００６３】
【表３】
2006206449.tif 000004
【００６４】
実施例６
アクリル系高分子コーティング用粉末（P/FD）を用いた乾式コーティング製剤の製造
実施例３と同様の方法でCCSS造粒物を製造した。このCCSS造粒物１２．５ｇ、実施例２で得られたアクリル系高分子コーティング用粉末１．５ｇ、タルク０．３ｇを上記混合機に投入し、ベッスル回転速度を２０ｒｐｍに設定し、ローター回転速度を５００ｒｐｍ（２分）、１０００ｒｐｍ（３分）、２０００ｒｐｍ（５分）、３０００ｒｐｍ（５分）の順に操作した後、ベッスル回転速度を３０ｒｐｍに操作して８０分間コーティングを行った。得られた造粒物１２．５ｇと、実施例２で得られたコーティング用粉末１．５ｇ、タルク０．３ｇを上記混合機に投入し、１度目のコーティング時と同じ回転速度及び時間で２度目のコーティングを行った。２度目のコーティングと同様にして３度目のコーティングを行った。
【００６５】
比較例４
アクリル系高分子粉末（FD用いた乾式コーティング製剤の製造
実施例２で得られたアクリル系高分子コーティング用粉末に代えて比較例２で得られたアクリル系高分子粉末を使用した以外は実施例７と同様にして乾式コーティング製剤の製造を試みたところ、混合機内壁面にアクリル系高分子粉末が付着し、コーティング製剤を製造することはできなかった。
【００６６】
実施例７
マンニトールを核粒子とする乾式コーティング製剤の製造
マンニトール粒子（ノンパレル１０８；フロイント社製；平均粒子径２００μｍ）を核粒子とした。実施例３と同様にしてCCSS造粒物を製造した。
【００６７】
次に、CCSS造粒物をコーティング用粉末でコートした。CCSS造粒物１２．５ｇと実施例１で得た１．５ｇのP/FDを上記混合機に投入し、ベッスル回転速度を２０ｒｐｍに設定し、ローター回転速度を５００ｒｐｍ（２分）、１０００ｒｐｍ（３分）、２０００ｒｐｍ（５分）、３０００ｒｐｍ（７０分）に操作してコーティングを行った。
【００６８】
次に、得られた造粒物の１２．５ｇをサンプリングし、実施例１のP/FDの１．５ｇとともに上記混合機に投入し、２回目のコーティング操作を１回目と同様の条件で行った。同様の操作をさらに３回行いコーティング粉末含有量３８．４％の造粒物を得た。
【００６９】
実施例８
パルミチン酸を用いた乾式コーティング製剤の製造
核粒子に粒子径１７７−２１０μｍのセルフィアを使用し、LAに代えてパルミチン酸を使用し実施例３と同様にしてCCSS造粒物を製造した。このCCSS造粒物５．５ｇ、実施例４で得られたコーティング用粉末（6EA/12MMA/4HEMA）の１．０ｇ、タルクの０．１５ｇを上記混合機に投入し、ベッスル回転速度を２０ｒｐｍに設定し、ローター回転速度を５００ｒｐｍ（２分）、１０００ｒｐｍ（３分）、１５００ｒｐｍ（５分）、２０００ｒｐｍ（２０分）に操作してコーティングを行った。次に、得られた造粒物の５．５ｇをサンプリングし、１回目と同じコーティング操作を行った。さらに、得られた造粒物の５．５ｇをサンプリングし１回目と同じコーティング操作を行った。得られたコーティング製剤は、CCSS造粒物重量を１００としたときのコーティング粉末含有量（以下コーティング皮膜量とする）が２９％であった。
【００７０】
実施例９
セタノールを用いた乾式コーティング製剤の製造
核粒子に粒子径１７７−２１０μｍのセルフィアを使用し、LAに代えてセタノールを使用し実施例３と同様にしてCCSS造粒物を製造した。このCCSS造粒物８ｇ、実施例１で得られたコーティング用粉末（6EA/12MMA/9HEMA）１．２ｇを上記混合機に投入し、ベッスル回転速度を２０ｒｐｍに設定し、ローター回転速度を５００ｒｐｍ（２分）、１０００ｒｐｍ（３分）、２０００ｒｐｍ（５分）、３０００ｒｐｍ（５分）の順に操作した後、ベッスル回転速度を３０ｒｐｍに操作して５０分間コーティングを行った。次に、得られた造粒物の８ｇをサンプリングし、１回目と同じコーティング操作を行った。得られたコーティング製剤は、CCSS造粒物重量を１００としたときのコーティング粉末含有量が１７．８重量％であった。
【００７１】
試験例１
乾式コーティング製剤（6:12:9）の溶出特性
実施例３で製造した乾式コーティング製剤（6EA/12MMA/9HEMA）のうち、１回コーティング製剤（P1；コーティング皮膜量１１％）、２回コーティング製剤（P2；コーティング皮膜量２１％）、３回コーティング製剤（P3；コーティング皮膜量２９％）、４回コーティング製剤（P4；コーティング皮膜量３６％）を、各々、１重量％の軟質無水ケイ酸（Aerosil#200、日本アエロジル社製）を混合した後、６０℃で１２時間加熱しキャアリングした。すなわち、製剤をサンプル瓶にとり、アエロジルをくわえて、手で振り混ぜて混合した。装置はミニジェットオーブンで６０℃に加温し、約５分間に５回サンプルを振り混ぜて製剤間の付着を防止しその後静置した、加熱終了後、サンプルを手で振りながら冷却（付着防止のため）した。その後、６３μｍの篩いを備えたエアージェット（Alpine  ２００LS）でエアーシーブして軽質無水ケイ酸を除いた。得られた製剤を、日本薬局方第２法（パドル法、１００ｒｐｍ）の溶出試験に供した。溶出試験液には蒸留水９００ｍＬを使用した。薬効成分であるCCSSの濃度は吸光度（363nm）から求めた。溶出試験結果を図３に示した。コーティング量が増加するに伴ってCCSSの溶出速度が減少した。このことから、コーティング量の変更によって溶出速度を制御可能であることが示された。
【００７２】
試験例２
乾式コーティング製剤（6:12:4）の溶出特性
実施例５で製造した乾式コーティング製剤（6EA/12MMA/4HEMA）のうち、１回コーティング製剤（L4P1；コーティング皮膜量１０％）、２回コーティング製剤（L4P2；コーティング皮膜量２０％）、３回コーティング製剤（L4P2.5；コーティング皮膜量２６％）、４回コーティング製剤（L4P3；コーティング皮膜量３０％）を、各々、１重量％の軽質無水ケイ酸（Aerosil#200、日本アエロジル社製）を混合した後、試験例１と同様にして６０℃で１２時間加熱しキャアリングした。得られた製剤の溶出試験を試験例１と同様にして行い、溶出試験結果を図４に示した。コーティング量が増加するに伴ってCCSSの溶出速度が減少した。このことから、コーティング量の変更によって溶出速度を制御可能であることが示された。
【００７３】
試験例３
乾式コーティング製剤（アクリル系高分子コーティング）の溶出特性
実施例６で製造したアクリル系高分子コーティング用粉末乾式コーティング製剤（；コーティング皮膜量３６％）と１重量％の軽質無水ケイ酸（Aerosil#200、日本アエロジル社製）を混合した後、試験例１と同様にして６０℃で１２時間加熱しキャアリングした。得られた製剤を、日本薬局方第１液（ｐＨ１．２）、第２液（ｐＨ６．８）による溶出試験に供した。溶出試験結果を図５に示した。試験されたコーティング製剤は耐酸性を有し、第２液により速やかに溶出した。
【００７４】
試験例４
核粒子がマンニトールである乾式コーティング製剤の溶出特性
実施例７で製造したマンニトールを核粒子とするコーティング製剤のうち、３回目コーティング製剤（MP3；コーティング皮膜量２５％）、４回目コーティング製剤（MP4；コーティング皮膜量３３％）、５回目コーティング製剤（MP5；コーティング皮膜量３８％）を、各々、１重量％の軽質無水ケイ酸（Aerosil#200、日本アエロジル社製）を混合した後、試験例１と同様にして６０℃で１２時間加熱しキャアリングした。得られた製剤の溶出試験を試験例１と同様にして行い、溶出試験結果を図６に示した。核粒子に水溶性の強いマンニトールを使用しているため試験例１の場合に比較して溶出しやすいことが分かる。この場合にも皮膜量に伴ってCCSSの溶出速度が制御できることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００７５】
本発明のコーティング用粉末はコーティング製剤の製造における湿式コーティング及び乾式コーティングに有用である。特に乾式コーティングにおいて本発明のコーティング用粉末を使用すると、核粒子に対する付着性が高く、コーティングが容易になり、コーティングに要する時間も短縮できる。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】楕円式高速撹拌混合機の装置原理を模式的に示す図である。
【図２】実施例１にて製造されたEA/MMA/HEMA（6:12:9）コーティング用粉末のSEM写真（上段）及び比較例１にて製造されたEA/MMA/HEMA粉末のSEM写真（下段）である。
【図３】試験例１（乾式コーティング製剤（6:12:9））の溶出試験結果を示すグラフである。縦軸はCCSS溶出量を表し、横軸は溶出時間を表す。
【図４】試験例２（乾式コーティング製剤（6:12:4））の溶出試験結果を示すグラフである。縦軸はCCSS溶出量を表し、横軸は溶出時間を表す。
【図５】試験例３（アクリル系高分子コーティング製剤）の溶出試験結果を表すグラフである。縦軸はCCSS溶出量を表し、横軸は溶出時間を表す。
【図６】試験例４（核粒子がマンニトールである乾式コーティング製剤）の溶出試験結果を示すグラフである。縦軸はCCSS溶出量を表し、横軸は溶出時間を表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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