(57)【要約】【課題】      ３，６−ジクロロピリダジンの水素化分解反応混合物から、医薬中間体等として有用なピリダジンを工業的に有利に取得する方法を提供する。【解決手段】  ３，６−ジクロロピリダジンを、水素化分解触媒の存在下に水素化分解してピリダジンを製造する方法において、水素化分解反応混合物中のピリダジンを、無機塩基性化合物の存在下に、低級脂肪族アルコール、低級脂肪族にトリル及び環状エーテルから選ばれる有機溶媒により抽出し、得られる抽出液からピリダジンを分離、回収する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
３，６−ジクロロピリダジンを水素化分解触媒の存在下に水素化分解してピリダジンを製造する方法において、水素化分解反応混合物中のピリダジンを、無機塩基性化合物の存在下に、低級脂肪族アルコール、低級脂肪族ニトリル及び環状エーテルから選ばれる有機溶媒により抽出し、得られる抽出液からピリダジンを分離することを特徴とするピリダジンの製造方法。
【請求項２】
水素化分解反応混合物が、パラジウム触媒及びアンモニアの存在下に、３，６−ジクロロピリダジンを水素化分解したものである請求項１記載のピリダジンの製造方法。
【請求項３】
抽出に用いられる有機溶媒が、アセトニトリル又はイソプロピルアルコールである請求項１又は２に記載のピリダジンの製造方法。
【請求項４】
無機塩基性化合物が、水酸化ナトリウム及び／又は水酸化カリウムである請求項１〜３のいずれかに記載のピリダジンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬中間体等として有用なピリダジンの製造方法に関する。さらに詳しくは、３，６−ジクロロピリダジンの水素化分解反応混合物からピリダジンを工業的に有利に取得する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
パラジウム触媒のような水素添加触媒の存在下、３，６−ジクロロピリダジンに水素とアンモニアを作用させることにより、ピリダジンを製造する方法はすでに知られている。この反応混合物からピリダジンを単離する方法として、エチルエーテル抽出を利用する方法（非特許文献１、２）や反応混合物にベンゼンを加えて共沸脱水した後、水酸化カリウムを添加して濾過後、濃縮して目的物を取得する方法（非特許文献３）が知られているが、いずれも工業的に魅力ある方法とはいえない。すなわち前者の方法においては、エーテル類は空気中の酸素、ことに光の影響を受けて過酸化物を生じることがあり、濃縮や蒸留操作の際に爆発を起こす可能性があるところから、実験室的にはともかくも、工業的には好んで採用する方法ではなかった。また後者の方法では、共沸脱水のために多量のベンゼンを使用する必要があり、また副生物である多量の塩化アンモニウムの存在下での濾過操作は容易でないという問題があった。
【０００３】
【非特許文献１】ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサイアティ（J. Amer. Chem. Soc.）、３７巻、１８７３〜１８７４頁（１９５１年）
【非特許文献２】薬学雑誌、７４巻、１１９５〜１１９８頁（１９５４年）
【非特許文献３】ジャーナル  オブ  ケミカル  ソサイアティ（J. Chem. Soc.）、３０４０〜３０４６頁（１９５９年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
そこで本発明の目的は、上記したような水素化分解反応混合物から効率よく、また安全に、ピリダジンを回収する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち本発明によれば、３，６−ジクロロピリダジンを水素化分解触媒の存在下に水素化分解してピリダジンを製造する方法において、水素化分解反応混合物中のピリダジンを、無機塩基性化合物の存在下に、低級脂肪族アルコール、低級脂肪族ニトリル及び環状エーテルから選ばれる有機溶媒により抽出し、得られる抽出液からピリダジンを分離することを特徴とするピリダジンの製造方法が提供される。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、上記のような有機溶媒を抽出溶媒として使用することで、簡単な操作で効率よくピリダジンを回収することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の原料として用いられる３，６−ジクロロピリダジンは、いかなる方法で製造されたものであってもよい。例えば無水マレイン酸とヒドラジン鉱酸塩の反応によって得られる３，６−ジヒドロキシピリダジンを、オキシ塩化リンのような塩素化剤と反応させることによって得られるものを使用することができる。
【０００８】
本発明の３，６−ジクロロピリダジンの水素化分解は、水素化分解触媒の存在下、水素及び塩化水素トラップ剤を反応させることによって行うことができる。上記水素化分解は、溶媒の存在下に行うことが好ましい。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば種々のものを使用することができるが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール類を使用するのが好ましい。とくに、水素化分解反応の収率が高く、また抽出溶媒としても好適なイソプロパノールを使用するのが好ましい。溶媒の使用量は任意であるが、効率よく反応を行うためには、原料３，６−ジクロロピリダジンに対し、０．５〜１０重量倍、とくに１〜２重量倍程度使用するのが好ましい。
【０００９】
上記水素化分解の触媒として、パラジウム、白金、ルテニウムなどの白金族触媒を使用することができるが、とくに塩化パラジウム、Ｐｄ／Ｃのようなパラジウム触媒を使用するのが好ましい。特に好適な触媒は、Ｐｄ／Ｃである。パラジウム触媒の場合、原料３，６−ジクロロピリダジンに対し、パラジウム原子換算で０．０１〜１０重量％程度の割合で使用することができる。
【００１０】
上記水素化分解においてはまた、水素圧が０．０１〜２．０ＭＰａ、好ましくは０．１〜０．５ＭＰａの条件で行うのが一般的である。さらに水素化分解において使用される塩化水素トラップ剤としては、アンモニア、ジメチルアミンやトリエチルアミンなどのアミン塩基、あるいは炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩などを例示することができるが、とくにアンモニアが好適である。アンモニアを使用する場合、高収率で目的物を得るために、３，６−ジクロロピリダジンの少なくとも２モル倍以上使用することが望ましい。しかしながら、あまり多量に用いても経済的でないので、３，６−ジクロロピリダジンの２．５モル倍以下、好ましくは２．２モル倍以下程度で充分である。アンモニアはガス状で使用することができるが、一般には濃度が２５〜３０％程度の濃アンモニア水を使用するのがよい。
【００１１】
水素化分解反応は、耐圧容器に、溶媒、原料３，６−ジクロロピリダジン、水素化分解触媒及びアンモニア水を仕込み、水素を供給することによって行うことができる。反応温度は２０〜８０℃、とくに２０〜５０℃の範囲が適当である。また反応時間は、反応温度、水素圧、その他反応条件によっても異なるが水素吸収がなくなるまでの時間維持すればよく、例えば１〜１０時間である。
【００１２】
反応終了後、水素化反応混合物を冷却したときに副生物の塩化アンモニウムが析出している場合は、目的物の回収率を高めるために、水を添加してこれを溶解させる。その後濾過することによって、反応に使用した水素添加触媒を濾別することができる。本発明においては、この濾液から低級脂肪族アルコール、低級脂肪族ニトリル及び環状エーテルから選ばれる有機溶媒によってピリダジンを抽出するものであるが、抽出効率を高めるために、無機塩基性化合物が添加される。無機塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム及び／又は水酸化カリウムを使用するのが好ましく、通常これらの１０〜５０％水溶液として添加するのが効果的である。無機塩基性化合物の添加量は、反応に使用した３，６−ジクロロピリダジン１モル当たり、１〜１０モル、好ましくは２〜６モルである。
【００１３】
本発明においては、上記のようにして得られる水素化分解反応混合物と無機塩基性化合物の混合物と、抽出溶媒を接触させることにより、水素化分解反応混合物中のピリダジンを上記抽出溶媒中に抽出するものである。抽出溶媒として使用可能な低級脂肪族アルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなど、また低級脂肪族ニトリルとしてはアセトニトリル、プロピオニトリルなど、環状エーテルとしては、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどをそれぞれ例示することができる。これらの中では、抽出効率を考慮すると、イソプロパノール又はアセトニトリルを使用するのが好ましい。水素化分解反応において、反応溶媒として低級脂肪族アルコールを多量に使用した場合には、とくに新たに抽出溶媒を添加する必要がない場合があるが、一般的には反応時に必要量以上の溶媒を用いることは効率的ではないので、水素化分解反応混合物に新たな抽出溶媒を添加して抽出を行うことが望ましい。抽出は、連続式又は回分式に行うことができる。回分式で抽出を行う場合、非抽出液１００重量部に対し、抽出溶媒２０〜５０重量部程度を接触させて抽出し、抽出溶媒相を分離する方法によって行われる。通常は１回の抽出操作ではピリダジンの回収率は充分に高いとはいえないので、同様の操作を１回又は２回繰り返すのがよい。かくして得られるピリダジンを溶解した抽出溶媒溶液からピリダジンを回収するには、蒸留によって抽出溶媒を留去させてピリダジンを釜残として得るか、あるいはさらに減圧蒸留してピリダジンを塔頂留分として取得する方法を採用するのがよい。
【実施例】
【００１４】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
［実施例１］
容量１リットルのガラス製オートクレーブに、３，６−ジクロロピリダジン１６８ｇ（１．１３モル）、イソプロピルアルコール１６８．０ｇ、２５％アンモニア水１６９ｇ（２．４９モル）及び５％パラジウムカーボン（含水率５０％）３．３６ｇを仕込み、４０℃に昇温して原料を溶解させた。その後、水素圧０．１ＭＰａ〜０．５ＭＰａ、反応温度４０〜５０℃の条件で６時間維持し、反応を完結させた。得られた水素化分解反応混合物を室温まで冷却し、水を３１９ｇ添加して、析出している無機塩を溶解させた。その後濾過により触媒を分離し、分離した触媒を水８４ｇで洗浄し、洗浄液と濾液を合わせた抽出用原料液９０３ｇを得た。
【００１５】
この抽出原料液９０３ｇに４８％苛性ソーダ水溶液４７０ｇ（ＮａＯＨとして５．６５モル）を添加した後、アセトニトリルにより２回の抽出操作を行った。アセトニトリルの使用量は、各回３３６ｇづつであり、１回目の抽出でアセトニトリル層に抽出されたピリダジンは、原料３，６−ジクロロピリダジン基準で８０．３モル％、２回目の抽出でアセトニトリル層に抽出されたピリダジンは、同じく原料基準で１５．１モル％であり、全体の回収率は、９５．４モル％であった。尚、ピリダジンの定量は、ガスクロマトグラフィ（内部標準法）で行った。
【００１６】
［実施例２］
実施例１と同様の水素化分解及び後処理を行って得た９０３ｇの抽出原料液に、４８％苛性ソーダ水溶液３７６ｇ（ＮａＯＨとして４．５２モル）を添加した後、アセトニトリルにより３回の抽出操作を行った。アセトニトリルの使用量は、各回３３６ｇづつであり、アセトニトリル層に抽出されたピリダジンは、１回目の抽出で原料３，６−ジクロロピリダジン基準で５６．０モル％、２回目の抽出で２７．７モル％、３回目の抽出で１０．０モル％であり、全体の回収率は９３．７モル％であった。
【００１７】
［実施例３］
実施例１と同様の水素化分解及び後処理を行って得た９０３ｇの抽出原料液に、４８％苛性ソーダ水溶液２８２ｇ（ＮａＯＨとして３．３９モル）を添加した後、アセトニトリルにより２回の抽出操作を行った。アセトニトリルの使用量は、各回３３６ｇづつであり、アセトニトリル層に抽出されたピリダジンは、１回目の抽出で原料３，６−ジクロロピリダジン基準で６２．３モル％、２回目の抽出で２３．９モル％であり、全体の回収率は８６．２モル％であった。
【００１８】
［実施例４］
抽出溶媒としてアセトニトリルの代わりにイソプロピルアルコールを使用した以外は実施例２と同様に行った。イソプロピルアルコール層に抽出されたピリダジンは、１回目の抽出で原料３，６−ジクロロピリダジン基準で６２．１モル％、２回目の抽出で２７．０モル％、３回目の抽出で７．５モル％であり、全体の回収率は９６．７モル％であった。
【００１９】
［比較例１］
抽出溶媒としてアセトニトリルの代わりにトルエンを使用した以外は実施例２と同様に行った。トルエン層に抽出されたピリダジンは、１回目の抽出で原料３，６−ジクロロピリダジン基準で２０．６モル％、２回目の抽出で２０．３モル％であり、全体の回収率は４０．９モル％であった。
【００２０】
［比較例２］
抽出溶媒としてアセトニトリルの代わりにメチルイソブチルケトンを使用した以外は実施例２と同様に行った。メチルイソブチルケトン層に抽出されたピリダジンは、１回目の抽出で原料３，６−ジクロロピリダジン基準で３１．４モル％、２回目の抽出で２２．４モル％であり、全体の回収率は５３．８モル％であった。