(57)【要約】【課題】レチノイドを含む組成物であって、かつ、化学的物理的に安定で、アルコールを含まず、少なくとも臨床上は、アルコール性賦形剤中に前記レチノイドを含む先行技術の組成物と、同等の効果がある組成物を提供すること。【解決手段】皮膚軟化薬を含まない水性賦形剤中にレチノイン酸であるレチノイドを含む皮膚に局所的に適用する組成物におけるレチノイドの結晶化防止及び安定化のための薬剤であって、該水性賦形剤が３〜７のｐＨを有すると共にさらに５重量％までの有機溶媒を含み、該有機溶媒が一価（Ｃ1-Ｃ3）アルカノールであり、以下から選ばれる非イオン性界面活性剤である前記薬剤：a. ポリオキシエチレンモノ脂肪アルコールエーテル、b. ポリオキシエチレングリセリル脂肪酸トリエステル、c. エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚軟化薬を含まない水性賦形剤中にレチノイン酸であるレチノイドを含む皮膚に局所的に適用する組成物におけるレチノイドの結晶化防止及び安定化のための薬剤であって、該水性賦形剤が３〜７のｐＨを有すると共にさらに５重量％までの有機溶媒を含み、該有機溶媒が一価（Ｃ1-Ｃ3）アルカノールであり、以下から選ばれる非イオン性界面活性剤である前記薬剤：
a. ポリオキシエチレンモノ脂肪アルコールエーテル、
b. ポリオキシエチレングリセリル脂肪酸トリエステル、
c. エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー。
【請求項２】
前記非イオン性界面活性剤が、
a. ポリオキシエチレン（４）モノラウリルエーテル
b. ポリオキシエチレン（25）グリセリルトリオレエート、
c. エチレンオキシド４０％及びプロピレンオキシド６０％を含み分子量２，０００−３，０００を有する、液体のエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマーから選択される請求項１記載の薬剤。
【請求項３】
前記組成物がポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステルの群から選択されるさらなる非イオン性界面活性剤を含む、請求項１又は２記載の薬剤。
【請求項４】
前記さらなる非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレン（15）グリセリンモノラウレートである、請求項３記載の薬剤。
【請求項５】
前記組成物が０から0.1重量％の有機溶媒を含む、請求項１〜４のいずれか１項記載の薬剤。
【請求項６】
前記有機溶媒がエタノール又はイソプロパノールである、請求項５記載の薬剤。
【請求項７】
前記組成物がさらに抗生物質を含む、請求項１〜５のいずれか１項記載の薬剤。
【請求項８】
前記抗生物質がクリンダマイシン又はその誘導体である、請求項７記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レチノイド（retinoid）を含み、皮膚に局所的に適用する、水性薬剤組成物又は化粧品組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
水性賦形剤（vehicle）中にレチノイドを含む、局所組成物は、既知である。
ビタミンＡ酸（即ちレチノイン酸、IUPAC名、3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル)-2,4,6,8-ノナテトラエノイン酸）は、尋常性座瘡（acne vulgaris）の治療及び最近では老化した皮膚の治療にも、局所的に使用されている。自然に得られる形態は、全トランス化合物即ちトレチノイン（tretinoin）であるが、シス化合物も既知である。13-シス化合物即ちイソトレチノインもまた角質溶解剤（keratolytic agent）として用いられる。異性体及びそれらの誘導体（塩、エステル及びアミド等）、及び構造類縁体（エトレチナート(etretinate)等）は、レチノイドの群に属する。
国際特許出願第90/14833号（Bazzano）は、レチノイドを含み、皮膚に局所的に適用する安定な水性組成物を開示する。前記組成物は、可溶化剤（エタノール）0.1〜20重量％及び界面活性剤を含むこともでき、活性成分の生物利用性を強化しつつ、該配合物の均一懸濁液中に活性成分を維持することを助けるという、二重の利点を得るために界面活性剤を加えている。
【０００３】
しかしながら、該組成物の安定性は、依然としてむしろ限定されている。即ち、17頁の表IIは、７種の配合物中のトレチノインの分解百分率を述べており、前記百分率は、10ヶ月貯蔵した後、３〜13％の範囲である。さらに、全ての実施例は、実質的な量の可溶化剤のエタノールを含む組成物を示している。従って、前記組成物は、前記可溶化剤の存在のために、さらに皮膚の剌激及び炎症を生ずることが予想される。
欧州出願公開第393904号（Maxam）は、水ベースで、アルコール-、オイル-、及び脂肪を含まない配合物を開示しており、その配合物は、完全には溶媒和の形態となっていないトレチノイン、ゲル化剤及びゲル化剤を安定させるタンパク質物質を含むことができる。さらに、該配合物は、一種以上の酸化防止剤、防腐剤及びグリセリンを含んでいる。界面活性剤の選択は重要とは思えないが、界面活性剤を、該配合物中に含めて、活性物質を良好に分散し、皮膚透過性を強化することもできる。該組成物は、物理的及び化学的に安定であると言われている。しかしながら、該明細書中に記載されているような、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、アミノ酸及びムコ多糖等のタンパク質物質が、特に水性賦形剤中で、微生物攻撃及び／又は化学分解する傾向があることは周知である。それ故、前記物質により働く安定化の効果は制限されるであろう。
【０００４】
さらに、参考文献としては、米国特許公報第4022913号及び米国特許公報第4532133号があり、これらは共に、動物飼料中において、高い有効性のあるビタミン製剤及び添加剤等に使用するビタミン−Ａアルコールエステルを含む組成物を開示している。
本発明の組成物は、上記参考文献の主題ではないビタミン−Ａ酸から誘導した化合物を含んでいる。
レチノイドは、水に不溶性又は最大でも非常に僅かに溶解するものであるが、例えば、エタノールには容易に溶ける。それ故、レチノイドを含む製剤は、アルコールを含む溶媒系の使用を、最も効果的に利用しており、これは、それ自身不快な焼けつく感覚を生ずる。レチノイン酸で予め又は同時に処置した皮膚に適用すると、前記の感覚は強まる。クリーム状の配合物は、一般に、患者に、より許容できることが見出されているが、他の不利な点が見出されており、それは、同量のレチノイン酸を含むアルコール性組成物と比較して臨床上の有効性が少ないこと、また、配合物中で使用する油脂により時々ニキビを生ずる効果がある等である。アルコール及び脂肪を含まない水性レチノイン酸製剤が、臨床上非常に効果的であることがこれまでに示されていないのは、該活性成分が溶解せず、従って所望の効果を発揮するためには役立たないという事実による。
【０００５】
【特許文献１】国際特許出願第90/14833号
【特許文献２】欧州出願公開第393904号
【特許文献３】米国特許公報第4022913号
【特許文献４】米国特許公報第4532133号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、レチノイドを含む組成物であって、かつ、化学的物理的に安定で、アルコールを含まず、少なくとも臨床上は、アルコール性賦形剤中に前記レチノイドを含む先行技術の組成物と、同等の効果がある組成物であることが必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
本発明は、水性賦形剤中にレチノイドを含み、非イオン性界面活性剤の群から選択した少なくとも一種の結晶化防止安定化剤を含む組成物を提供する。本発明の他の目的は、少なくとも一種の結晶化防止安定化剤を使用してレチノイドを含む、水性組成物の製造方法を提供することであり、このとき、前記安定化剤を非イオン性界面活性剤の群から選択する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
非イオン性界面活性剤はそれ自身既知であり、本発明の組成物は、便宜的に、非イオン性界面活性剤を含んでおり、それは、ポリオキシアルキレン化合物、ポリオキシアルキレンポリマー、ポリオキシアルキレンブロックコポリマー又はそのような物質の２種以上の混合物から選択される。一般に、前記物質のアルキレン部分は、炭素原子を２〜５含み、好ましくは炭素原子を３又は４含んでいる。特に、上記の非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレングリセリル脂肪酸トリエステル及びエチレンオキシド−プロピレンオキシドブロックコポリマーで代表されるものである。
上記非イオン性界面活性剤の非常に適切な代表としては、それぞれ、ポリオキシエチレン（4）モノラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（25）グリセリントリオレエート及び、エチレンオキシド40％及びブロピレンオキシド60％を含み分子量2.000-3.000を有する、液体のエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（シンペロニック（Synperonic）PE/L44（商標））である。
さらに有益な実施態様では、本発明の組成物は、ポリオキシエチレン（15）グリセリンモノラウレート等のポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステルの群から選択される非イオン性界面活性剤をさらに含んでいる。
驚くべきことに、少なくとも１種の結晶化防止安定化剤を、pH３〜７の水性賦形剤中にレチノイドを含む組成物へ加えると、活性成分の化学的安定性が改善されることが見出された。このことは特に、水性賦形剤中にレチノイド及びポリオキシエチレンモノエーテルを含む組成物を、数ヶ月間高い温度で貯蔵すること及び、18ヶ月間室温条件で貯蔵することによって示されている。
【０００９】
本発明の組成物の微視的評価では、該活性成分の結晶は見られず、また、室温で１年以上貯蔵した後であっても見られない。該活性成分の利用可能性及びその臨床的な効果を増加させるために、一価のＣ1−Ｃ3-アルカノール及び特にエタノール及び／又はイソプロピルアルコール等の有機溶媒を、レチノイン酸を含む先行技術の組成物中に含む必要があった。本発明の組成物では、そのような有機溶媒は、５重量％までの量、好ましくは１重量％までの量、及びさらに好ましくは０〜0.1重量％までの量で存在することができるが、実質的な量は必要ない。
本発明の組成物の有利な点とは、先行技術の組成物において相対的に多量の有機溶媒を使用することによる、皮膚が極端に乾燥することの影響を避けていることである。さらに、水ベースの組成物は、環境や安全性の面に関して何ら問題を生じない。
本発明の組成物は、局所に有効な量のレチノイドを含み、尋常性座瘡及び老化した皮膚の局所的な治療に上手く用いることができる。しかしながら、レチノイドの治療上の効果を強めることができる他の局所に有効な薬剤は、その安定性又は臨床上の効果になんらの負の効果を及ぼさずに含まれ得る。それらの例としてはコルチコステロイド及び抗生物質がある。好ましくは、リン酸クリンダマイシン又はその塩酸付加塩等の水溶性抗生物質が使用される。本発明のレチノイン酸及びリン酸クリンダマイシンを組み合わせた生成物は、特に、尋常性座瘡の混合形態、即ち、軽〜中程度の炎症の面庖性座瘡に適していることが判っている。通常は、この指標により、局所の抗生物質含有製剤又は局所のトレチノイン含有製剤のいずれかが処方される。本発明の組み合わせ生成物の一日一回の適用で十分である。
【００１０】
該組成物中のレチノイドの濃度は、0.001〜0.5重量％、好ましくは0.01〜0.1重量％、さらに好ましくは0.025〜0.05重量％の範囲であり得る。
前述のように、非イオン性界面活性剤の有益な群は、ポリオキシエチレン（4）モノラウリルエーテル等のポリオキシエチレンモノエーテルより形成されている。ポリオキシエチレン（4）モノラウリルエーテルは、CTFA名でラウレス-4（Laureth-4）としても既知であり、商品名Brij 30（商標）；Volpo L4（商標）及びSimulsol P4（商標）として市場で入手可能である。
非イオン性界面活性剤のさらに有益な群は、ポリオキシエチレン（25）グリセリルトリオレエート等のポリオキシエチレングリセリル脂肪酸トリエステルからなる。ポリオキシエチレン（25）グリセリルトリオレエートは、商品名Tagat TO（商標）として市場で入手可能である。非イオン性界面活性剤の別の群は、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマーより形成され、その例としては、Synperonic PE/L44（商標）がある。本発明の組成物中に含まれる場合には、上記生成物は、安定性及び適用性について良好な結果が得られる。さらに、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステルの群から選択された生成物を指す該非イオン性界面活性剤が他に含まれる場合に、改善が見られる。それらの主な代表としては、ポリオキシエチレン（15）グリセリンモノラウレートであり、商品名Glycerox L15（商標）として入手可能である。
【００１１】
該組成物に加える非イオン性界面活性剤の量は、使用される活性成分の量及び種類に依存するが、一般に、0.5〜20重量％、好ましくは１〜10重量％、さらに好ましくは２〜５重量％の範囲である。ポリオキシエチレンモノエーテル及びポリオキシエチレングリセリンモノエステルの組み合わせが用いられる場合には、これらの化合物の分子比は、10：１〜１：１（ポリオキシエチレンモノエーテル：ポリオキシエチレン−グリセリンモノエステル）であり、ラウレス-4及びポリオキシエチレン-（15）-グリセロールモノラウレートの組み合わせが選択される場合は、約2.5であるのが好ましい。しかしながら、非イオン性の各群からの代表的なものを混合して使用することもできる。
水性賦形剤の粘度は、当該技術分野で周知の粘度増強剤、即ち、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体、及び登録商標Carbopolとして入手可能なもの等のポリアクリル酸を添加して増やすことができる。
該組成物のpHは、生理学的に許容可能な緩衝剤を加えて、pHを３〜７、好ましくは4.0〜5.5に調節するのが好ましい。
該レチノイドは、水性媒体中で酸化され分解し易いので、本発明の組成物はまた、任意に、有効量の１種以上の酸化防止剤も含んでよく、該組成物の約0.01〜４重量％のように、活性成分に対応した適当な濃度で含んでよい。上述の界面活性剤の組み合わせにより、本発明の組成物中の酸化防止剤の有効濃度は、レチノイン酸を含む先行技術の組成物に比べて減らすことができる。
【００１２】
該組成物は、皮膚軟化薬又は抗刺激薬（anti-irritant）を約10％まで含むことができ、これらの薬剤は、活性成分の本来の性質である皮膚を乾燥する効果を和らげるのに付加的に役立つものである。前記皮膚軟化薬の例としては、Ｃ12−Ｃ22脂肪アルコール及び脂肪酸エステル、シリコンオイル或いは植物油がある。抗刺激薬の例としては、自然湿度調節因子（natural moisturizung factor）、湿潤薬等がある。
本発明の組成物は、さらに、金属イオン封鎖剤、バッファー及び防腐剤等の他の適当な賦形剤を含むことができる。
該組成物は、光及び／又は酸素の存在下で、容易に酸化され得る化合物を含む組成物を製造する、当該技術分野で既知の方法に従って製造されるのが好ましい。上述の界面活性剤の組み合わせにより、本発明の組成物の製造中に酸素を全体的に排除する必要ない。
臨床上の予備実験では、本発明の水性組成物は、アルコール性賦形剤中にレチノイン酸を含む商業的に入手可能な先行技術の組成物と、少なくとも同様の効果があることがわかっている。
本明細書中で引用する全ての刊行物又は特許出願は、あたかも各刊行物又は特許出願が具体的かつ個々に、ここに含まれるものとすると示されているかのように、本明細書中に含まれるものとする。
上記本発明を、明確化及び理解の目的のために、具体例により少し詳細に記載するが、本発明の教示に照らして、当該技術分野における通常の技術を有する者が、本明細書の請求の範囲の趣旨及び範囲を逸脱することなく、一定の変更及び改良をできることは、容易に明らかとなるであろう。
次の実施例は、本発明を具体的に説明するものであり、全ての百分率は、特記する場合を除いて、重量％である。
【実施例】
【００１３】
実施例
実施例１
レチノイン酸                              0.025 ％
エデト酸２ナトリウム（disodium edetate）  0.10  ％
ブチルヒドロキシトルエン                  0.02  ％
カルボポール（Carbopol（商標））980       1.0   ％
ラウレス-4（laureth-4）                   2.0   ％
トロメタミン                              0.75  ％
クエン酸一水和物                          0.15  ％
プロピレングリコール                      7.5   ％
メチルヒドロキシベンゾエート              0.1   ％
水                                      100.0   ％までの水
Ｉ．カルボポールをプロピルグリコール及び水の混合液へ加えた。
II．ラウレス-4を35-40℃まで加熱し，その後、ブチルヒドロキシトルエン、レチノイン酸及びメチルヒドロキシベンゾエートを加えた。該混合物を、その構成成分が完全に溶解するまで攪拌した。このとき、酸素を排除し、光の影響を防いだ。
III．クエン酸一水和物及びトロメタミンを攪拌し、かつ50-60℃まで加熱しながら、水に溶かした。
攪拌しながら、先ず、段階IIを段階Ｉへ加え、その後、温度50-60℃で光を防いで、段階IIIを加えた。全体を減圧下に置き、攪拌して、さらに減圧下に置いて、次に、その温度が30℃以下に下がるまで冷した。窒素を加えて、生成物を軟膏混合器（ointment mixer）から取り出した。
【００１４】
実施例２
レチノイン酸                              0.025 ％
リン酸クリンダマイシン                    1.20  ％
エデト酸２ナトリウム                      0.10  ％
ブチルヒドロキシトルエン                  0.02  ％
カルボポール 980（Carbopol（商標）980）   1.0   ％
ラウレス-4                                4.0   ％
トロメタミン                              0.75  ％
クエン酸一水和物                          0.15  ％
プロピレングリコール                      7.5   ％
メチルヒドロキシベンゾエート              0.1   ％
水                                      100.0   ％までの水
実施例１の製造方法に従ってゲルを生成した。；リン酸クリンダマイシンをクエン酸一水和物及びトロメタミンと共に溶解した。
【００１５】
実施例３
実施例２を繰り返すが、ここでは、４％のラウレス４の代わりに２％のラウレス４（ポリオキシエチレン(4)モノラウリルエーテル）及び２％のグリセロックス L15（Glycerox L15（商標））（ポリオキシエチレン（15）グリセリンモノラウレート）を用いた。
安定性及び適用性に関して、同様に良好な生成物が得られた。
【００１６】
実施例４
実施例２を繰り返すが、４％のラウレス-4の代わりに、４％のシンペロニック PE/L44（synperonic PE/L44（商標））又はタガット TO（Tagat TO（商標））を用いた。安定性及び適用性に関して、同様に良好な生成物が得られた。
【００１７】
実施例５
クック（Cook）の評価尺度でグレード３以上の酷い尋常性座瘡を和らげた４０人の患者で、無作為に行う二重盲の多重中心（multi-center）予備試験を行って、アルコール性のゲル賦形剤中にレチノイン酸0.025重量％を含む先行技術の組成物と、本発明の組成物（実施例２の水性ゲル）の効能を比較した。
該薬物を、12週間、座瘡の病巣に一日一回夜に適用した。
処置グループの両方が、該療法に対し応答した。実施例２の組成物で処置した患者は、より速い応答があり、12週間後、炎症を起こした病巣の数は、アルコール性レチノイン酸ゲルで処置した患者よりもかなり少なかった。該本発明の組成物による数の違いを評価することはできるが、処置グループは、非炎症性の病巣と比較できることがわかった。