(57)【要約】【課題】製造、品質管理が容易であり、かつ実用的に優れたカプサイシンを主薬とした鎮痛、鎮痒効果を有するテープ製剤の提供。【解決手段】支持体の片面にカプサイシンを含有する粘着剤層を形成してなるテープ製剤において、粘着剤層中に少なくとも１種のゴム系ポリマーを含有するゴム系粘着剤と、経皮吸収用薬物としてのカプサイシンが含有されていることを特徴としたもの。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体の少なくとも片面に直接的または間接的に、粘着剤層を形成してなるテープ製剤であって、当該粘着剤層が、少なくとも１種のゴム系ポリマーを含有するゴム系粘着剤と、活性成分としてカプサイシンを含有することを特徴とするテープ製剤。
【請求項２】
ゴム系粘着剤が、さらに粘着付与剤を含有することを特徴とする、請求項１に記載のテープ製剤。
【請求項３】
ゴム系粘着剤層が、さらに脂肪酸エステルを含有することを特徴とする、請求項１に記載のテープ製剤。
【請求項４】
脂肪酸エステルが、炭素数１０〜１６の高級脂肪酸と炭素数１〜４の低級１価アルコールからなるものである、請求項１〜３のいずれかに記載のテープ製剤。
【請求項５】
鎮痛又は鎮痒の治療ために用いられる請求項１〜４のいずれかに記載のテープ製剤。
【請求項６】
鎮痛又は鎮痒の適応症が帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛、そう痒症、乾癬、群発性頭痛、乳房切断術後痛症候群、口膜炎、皮膚アレルギー、排尿反射亢進、血尿症候群の腰痛、頸部痛、断端痛、反射性交感神経性萎縮症、皮膚ガンによる痛み又は関節炎である、請求項５に記載のテープ製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カプサイシンを活性成分として含有し、活性成分を持続的に生体内に投入することを目的としたテープ製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
カプサイシンの生体への持続的投与は、一次知覚ニューロンの選択的退化を誘発し、疼痛刺激に対する感覚を低下させる作用がある（非特許文献１参照）。この作用を利用した帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛、そう痒症などの鎮痛、鎮痒を目的としたカプサイシン含有外用薬としては、クリーム剤、軟膏剤が知られている（ゾストリックス、Gen Derm社、米国）（特許文献１、非特許文献２参照）。しかしながら、トウガラシの辛味成分であるカプサイシンは一過性の灼熱痛及び刺激痛（初期刺激痛）を与えることから、患部以外の部位へ付着を避けることが望ましく、これはテープ製剤にすることで達成されると考えられる。すなわち、テープ製剤ではカプサイシン含有剤が支持体で覆われていることから、目的部位以外の汚染リスクを低減することができ、また、クリーム剤、軟膏剤は一般的に指で患部に塗布するのに対し、テープ製剤はカプサイシン含有剤に触れることなく患部に処方することができる。さらには、カプサイシンによる耐えがたい刺激が現われた場合には、テープ製剤であれば製剤を剥がすだけで、容易にカプサイシン含有剤を完全に取り除くことができることもテープ製剤のメリットである。
【０００３】
鎮痛、鎮痒効果を狙ったテープ製剤に関する報告は数多くなされており（特許文献２）、また、カプサイシン含有テープ製剤に関する報告も多くなされているものの（特許文献３）、それらは温感付与、血行促進等が目的の助薬としてカプサイシンを用いており、先述の、カプサイシンの生理活性に基づき、カプサイシンを主薬として鎮痛、鎮痒効果を狙ったテープ製剤の報告は少なく、製剤の構成が複雑であるなど（特許文献４）、製造、品質管理が容易であり、かつ実用的に優れたカプサイシン含有鎮痛、鎮痒テープ製剤の報告は未だ見られない。
【特許文献１】特許第３２１１０２７号公報
【特許文献２】特許第３１５９６８８号公報
【特許文献３】特開平１１−２０９２６９号公報
【特許文献４】特表２００２−５１４２２１号公報
【非特許文献１】Martin Hautkappe et al.「Review of the Effectiveness of Capsaicin for Painful Cutaneous Disorders and Neural Dysfunction, Clin J Pain 14:97-106. 1998」
【非特許文献２】日本病院薬剤師会編「病院薬局製剤  第４版」189.1997
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、製造、品質管理が容易であり、かつ実用的に優れたカプサイシンを主薬とした鎮痛、鎮痒効果を有するテープ製剤の提供である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するべく、支持体と粘着剤層で構成されるテープ製剤の粘着剤層成分として、カプサイシンと種々の粘着剤及び各種添加剤の組み合わせを検討した結果、テープ製剤の粘着剤層に、ゴム系粘着剤と、活性成分としてカプサイシンを含有させた場合、カプサイシンの放出性（皮膚移行性）に優れ、わずかなカプサイシン含有量でも薬効が速やかに得られることを見出した。
【０００６】
即ち、本発明は以下の通りである。
【０００７】
（１）支持体の少なくとも片面に直接的または間接的に、粘着剤層を形成してなるテープ製剤であって、当該粘着剤層が、少なくとも１種のゴム系ポリマーを含有するゴム系粘着剤と、活性成分としてカプサイシンを含有することを特徴とするテープ製剤。
（２）ゴム系粘着剤が、さらに粘着付与剤を含有することを特徴とする、上記（１）に記載のテープ製剤。
（３）ゴム系粘着剤層が、さらに脂肪酸エステルを含有することを特徴とする、上記（１）に記載のテープ製剤。
（４）脂肪酸エステルが、炭素数１０〜１６の高級脂肪酸と炭素数１〜４の低級１価アルコールからなるものである、上記（１）〜（３）のいずれかに記載のテープ製剤。
（５）鎮痛又は鎮痒の治療ために用いられる上記（１）〜（４）のいずれかに記載のテープ製剤。
（６）鎮痛又は鎮痒の適応症が帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛、そう痒症、乾癬、群発性頭痛、乳房切断術後痛症候群、口膜炎、皮膚アレルギー、排尿反射亢進、血尿症候群の腰痛、頸部痛、断端痛、反射性交感神経性萎縮症、皮膚ガンによる痛み又は関節炎である、上記（５）に記載のテープ製剤。
【発明の効果】
【０００８】
本発明のテープ製剤は、支持体と粘着剤層で構成されており、少なくとも１種のゴム系ポリマーを含有するゴム系粘着剤を含有する粘着剤層中に、経皮吸収用薬物としてのカプサイシンを含有するものである。該粘着剤層には凝集力を維持しながら適度な粘着力が付与されているので、粘着特性が極めて良好で、しかも優れたカプサイシンの放出性を有しており、わずかなカプサイシン含有量でも速やかに薬理効果が期待できるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明のテープ製剤に用いる支持体としては、特に限定されないが、具体的にはポリエチレン系、ポリプロピレン系、ポリエステル系、ポリ酢酸ビニル系、エチレン／酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル系、ポリウレタン系などのプラスチックフィルム、アルミニウム箔、スズ箔などの金属箔、不織布、織布、編布、紙などを単独で、又はこれらの積層フィルムなどとして用いることができる。好ましくは、密封包帯効果（ＯＤＴ効果）による薬物皮膚移行の促進が期待できるという点からＰＥＴフィルムなどが用いられる。また、貼付時の皮膚刺激を低減させるという点からは、皮膚への追従性に優れる柔軟なニットなども好ましく、ＰＥＴフィルムとニットを積層したものなども用いることができる。
【００１０】
上記支持体の厚みとしては、皮膚面に本発明のテープ製剤を貼着したときに違和感が生じず、かつ皮膚面から剥離除去する際にちぎれない程度の機械的強度を付与できる厚みであれば特に限定されないが、通常１〜２０００μｍ程度であり、好ましくは１〜１０００μｍである。
【００１１】
本発明のテープ製剤において上記支持体の少なくとも片面に形成される粘着剤層は、カプサイシンと、ゴム系粘着剤とからなり、適度な皮膚接着力と擬集力を備えている。
【００１２】
ゴム系粘着剤は粘度平均分子量１５０，０００〜４，０００，０００の高分子量ゴム系ポリマーを含有してなるものが好適に使用される。該高分子量ゴム系ポリマーはゴム系粘着剤に適度な凝集力を付与するための必須成分であり、ゴム系粘着剤中に１０重量％以上含まれていることが好ましく、より好ましくは２０重量％以上である。該高分子量ゴム系ポリマーの例としてはポリイソブチレン、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体などが挙げられ、これらは１種又は２種以上の混合物として使用することができる。
【００１３】
ゴム系粘着剤の例としては粘度平均分子量１５０，０００〜４，０００，０００、より好ましくは８００，０００〜３，０００，０００の高分子量ポリイソブチレンを含有し、さらに粘着力調整の目的で粘度平均分子量１０，０００〜１５０，０００、より好ましくは４０，０００〜９０，０００の中分子量ポリイソブチレン及び／又は粘度平均分子量５００〜４，０００の低分子量ポリイソブチレン又はポリブテンを含むことが好ましい。ここで、高分子量ポリイソブチレンを１０〜８０重量％、好ましくは２０〜７０重量％、特に好ましくは４０〜６０重量％；中分子量ポリイソブチレンを０〜９０重量％、好ましくは１０〜８０重量％、特に好ましくは２０〜５０重量％；低分子量ポリイソブチレン０〜８０重量％、好ましくは１０〜６０重量％の範囲で配合することが好ましい。
【００１４】
高分子量ゴム系ポリマーの配合量が、上記範囲より少ないと凝集力が低下し、貼付時に糊残りする等の問題が生じることがあり、上記範囲より多いと粘着剤が硬くなり過ぎて接着不良が生じることがある。
【００１５】
本発明において粘度平均分子量とは、Ｆｌｏｒｙの粘度式から計算される粘度平均分子量である。
【００１６】
また、当該ゴム系粘着剤には適度な粘着性を付与するために、例えばロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂、キシレン樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等の粘着付与剤が１種又は２種以上配合されてもよい。この粘着付与剤の配合量は、５０重量％以下が好ましく、特に５〜４０重量％、さらには１０〜３０重量％が好ましい。５０重量％を超える量を配合すると粘着力が強すぎて剥離時に痛みが生じ、角質層の剥離が起こり皮膚刺激の原因となる。
【００１７】
粘着剤層中に常温で液状の脂肪酸エステルを配合し、上記ゴム系粘着剤と相溶して粘着剤層中に均一に分布させてもよい。その結果、これらの成分は粘着剤層を可塑化させる作用を示すので、粘着剤層にソフト感を付与し、本発明のテープ製剤を皮膚面から剥離するときに、皮膚接着力に起因する痛みや皮膚刺激性を低減することができる。さらに、粘着剤層が上記のように可塑化されるので、含有するカプサイシンの自由拡散性が良好となって皮膚面上への放出性（皮膚移行性）を向上させることができる。
【００１８】
従って、本発明に脂肪酸エステルを用いる場合、脂肪酸エステルは、粘着剤層を可塑化する作用を発揮するものであればよいが、必要以上に炭素数の多い脂肪酸や少ない脂肪酸からなるものでは前記ゴム系粘着剤との相溶性が悪くなったり、製剤を調製する際の加熱工程で揮散したりするおそれがある。また、分子内に二重結合を有する不飽和脂肪酸からなるものでは酸化分解などを生じて保存安定性に問題を生じることがある。
【００１９】
よって、本発明に用いる脂肪酸エステルとしては、炭素数が１０〜１６、好ましくは１０〜１４の高級脂肪酸と炭素数が１〜４の低級１価アルコールからなる脂肪酸エステルが採用される。このような高級脂肪酸としては、好ましくは、デカン酸（Ｃ１０）、ラウリン酸（Ｃ１２）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、パルミチン酸（Ｃ１６）である。また、低級１価アルコールとしては、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、ブチルアルコールが挙げられ、これらは直鎖アルコールに限定されず分岐アルコールであってもよい。好ましい脂肪酸エステルとしては、ミリスチン酸イソプロピル、デカン酸メチルなどが挙げられる。
【００２０】
本発明のテープ製剤において上記脂肪酸エステルを用いる場合は、その脂肪酸エステルの含有量がゴム系粘着剤１００重量部に対して１０〜１２０重量部、好ましくは２０〜１００重量部となる範囲に設定する。
【００２１】
脂肪酸エステルの含有量が、上記下限値未満では十分な添加効果が得られず、上記上限値を超えると粘着剤中に保持されずに粘着剤表面で粘着剤成分と脂肪酸エステルとが分離（ブルーミング）して皮膚接着性が劣る場合がある。
【００２２】
本発明のテープ製剤の粘着剤層には経皮吸収用の薬物としてカプサイシンが含有されている。カプサイシンの含有量は投与目的、投与対象に応じて適宜設定することができるが、通常、粘着剤層中に０．００５〜０．０５重量％、好ましくは０．０１〜０．０４重量％の範囲で含有させる。含有量が０．００５重量％に満たない場合は、治療に有効な量のカプサイシンの皮膚移行が期待できず、また、０．０５重量％を超える量で含有させた場合は、カプサイシンに起因する強い初期刺激痛が生じる。
【００２３】
上記粘着剤層の厚み（乾燥後厚み）は、使用部位や使用する粘着剤などによって適宜決定されるものであるが、通常１０μｍから２００μｍ程度、好ましくは１５〜１５０μｍ程度である。
【００２４】
本発明のテープ製剤は、支持体上に、粘着剤、薬物、及び必要に応じて粘着付与剤を含んだ粘着剤層を形成することによって得られる。支持体に粘着剤層を設ける方法は特に限定されず、公知のテープ製剤の製造方法が使用可能であるが、例えば、表面を離型処理した剥離ライナー上に、前記粘着剤の溶液を所望の厚みの粘着剤層が形成されるように塗布し、溶剤を除去した後、支持体を貼り合わせるか、あるいは、支持体上に上記粘着剤の溶液を所望の厚みの粘着剤層が形成されるように塗布し、溶剤を除去した後、表面を離型処理した剥離ライナーを貼り合わせることによって得ることができる。
【００２５】
粘着剤溶液の塗布法としては、従来一般に使用されている方法が採用できる。例えば、流延法、ロールコーター法、リバーコースター法、ドクターブレード法、バーコーター法などが採用できる。
【００２６】
本発明においては、取扱性や皮膚に対する密着性などの点から、上記の粘着剤層は、直接的に又は投錨性向上のための下塗り剤等を介して間接的に、支持体の少なくとも片面に形成される。
【００２７】
本発明のテープ製剤はカプサイシンに基づく鎮痛、鎮痒効果を有するものであり、その適応症として帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛、そう痒症、乾癬、群発性頭痛、乳房切断術後痛症候群、口膜炎、皮膚アレルギー、排尿反射亢進、血尿症候群の腰痛、頸部痛、断端痛、反射性交感神経性萎縮症、皮膚ガンによる痛み、関節炎などが含まれる。
【実施例】
【００２８】
以下に本発明の実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明する。なお、以下において部及び％とは、重量部及び重量％をそれぞれ意味する。
【００２９】
実施例１
高分子量ポリイソブチレン（粘度平均分子量２，１００，０００、商品名ＶＩＳＴＡＮＥＸ ＭＭＬ−１４０、エクソン化学社製）５２部、中分子量ポリイソブチレン（粘度平均分子量６０，０００、商品名ＨＩＭＯＬ  ６Ｈ、日本石油化学社製）２８部及び脂環族系石油樹脂（軟化点１００℃、商品名アルコンＰ−１００、荒川化学社製）２０部をヘキサンに溶解して、ゴム系粘着剤溶液を調製した。この溶液に、カプサイシンを粘着剤層中への配合量が０．０２５％になるように添加、混合して充分に攪拌した後、離型ライナー上に乾燥後の厚みが８０μｍとなるように塗布、乾燥して膏体層を形成した。次に、ポリエステル製ニット支持体（坪量１０７ｇ／ｍ２、厚み５００μｍ）に粘着剤層を貼り合わせ、本発明のテープ製剤を得た。
【００３０】
実施例２
実施例１と同様にゴム系粘着剤溶液を調整し、この溶液に、ミリスチン酸イソプロピル（脂肪酸エステル）及びカプサイシンを粘着剤層中への配合量がそれぞれ４０％、０．０２５％になるように添加、混合して充分に攪拌した後、実施例１と同様にしてテープ製剤を得た。
【００３１】
実施例３
実施例２の支持体をＰＥＴフィルム（厚さ２５μｍ）にした以外は実施例２と同様にして本発明のテープ製剤を得た。
【００３２】
実施例４
実施例２の脂肪酸エステルをデカン酸メチルにした以外は実施例２と同様にして本発明のテープ製剤を得た。
【００３３】
実施例５
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（重量平均分子量２００，０００（ＧＰＣ、ポリスチレン標準換算）、粘度４９０ｍＰａ・Ｓ（Ｂ型粘度計、ポリマー濃度２５重量％、トルエン溶液）、商品名クインタック３４５０、日本ゼオン社製）４０部、低分子量ポリブテン（粘度平均分子量１，２６０、商品名ＨＶ−３００、日本石油化学社製）３０部及び脂環族系石油樹脂（軟化点１００℃、商品名アルコンＰ−１００、荒川化学社製）３０部をトルエンに溶解して、ゴム系粘着剤溶液を調製した。この溶液に、カプサイシンを粘着剤層中への配合量が０．０２５％になるように添加、混合して充分に攪拌した後、実施例１と同様にしてテープ製剤を得た。
【００３４】
比較例１
アクリル酸２−エチルヘキシル９５部、アクリル酸５部を、不活性ガス雰囲気下、酢酸エチル中で重合させて、アクリル系粘着剤溶液を調製した。この溶液に、ミリスチン酸イソプロピル（脂肪酸エステル）、カプサイシン及び架橋剤として三官能性イソシアネート（商品名コロネートＨＬ、日本ポリウレタン社製）を、粘着剤層中への配合量がそれぞれ４０％、０．０２５％、０．０９％になるように添加、混合して充分に攪拌した後、離型ライナー上に乾燥後の厚みが８０μｍとなるように塗布、乾燥して膏体層を形成した。次に、ポリエステル製ニット支持体（坪量１０７ｇ／ｍ２）に粘着剤層を貼り合わせ、エージングを６０℃で２４時間行い、テープ製剤を得た。
【００３５】
比較例２
アクリル酸２−エチルヘキシル７５部、Ｎ−ビニルピロリドン２２部、アクリル酸３部を、不活性ガス雰囲気下、酢酸エチル中で重合させて、アクリル系粘着剤溶液を調製した。この溶液に、ミリスチン酸イソプロピル（脂肪酸エステル）、カプサイシン及び架橋剤として三官能性イソシアネート（商品名コロネートＨＬ、日本ポリウレタン社製）を、粘着剤層中への配合量がそれぞれ４０％、０．０２５％、０．０９％なるように添加、混合して充分に攪拌した後、比較例１と同様にしてテープ製剤を得た。
【００３６】
比較例３
日本薬局方に記載の方法で親水軟膏を調製した。この親水軟膏に、カプサイシンの１０％エタノール溶液を、０．２５％、即ち、製剤中へのカプサイシン配合量が０．０２５％となるように添加した。これを充分に練合し、軟膏製剤を得た。（日本病院薬剤師会編：病院薬局製剤第４版：１８９．１９９７）
【００３７】
試験例１
粘着特性：実施例１〜５で得られたテープ製剤（１０ｃｍ２）を健常人ボランティア８名の胸部に８時間貼付し、貼付中のめくれ、剥離時の痛み、及び剥離したときに粘着剤層の一部が皮膚に残る、いわゆる糊残りの有無による粘着特性の評価を行った。その結果、何れのテープ製剤でも貼付中にめくれはなかった。また、剥離時に痛みを感じることはなく、糊残りも生じなかった。すなわち、本発明のテープ製剤は、何れも良好な粘着特性を有するものであった。
【００３８】
試験例２
ヘビ脱皮殻透過性：実施例１〜４並びに比較例１及び２で得られたテープ製剤を９ｍｍΦに打ち抜き、１８ｍｍΦのアフリカニシキヘビ脱皮殻の中央に貼りつけ、また、比較例３で得られた軟膏製剤５．１ｍｇ（カプサイシン量がテープ製剤と等しくなる量）を１８ｍｍΦのヘビ脱皮穀の中央に均一に塗布し、ポリエステル製ニットで軟膏剤を覆った。これらのヘビ脱皮殻を透過試験用装置（Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｆｌｏｗ Ｔｈｒｕ Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｖａｎｇａｒｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．製）にセットし、レセプター側にある水へのカプサイシンの透過量を液体クロマトグラフ法にて測定した。この結果を、カプサイシンの累積透過量の経時変化として、図１に示す（ｎ＝３）。
図１から明らかなように、本発明のテープ製剤は、何れもカプサイシンの放出性に優れるものであった。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】各実施例、比較例におけるカプサイシンの累積透過量の経時変化を示す。
【図１】
2006206471.tif 000002