(57)【要約】【課題】  高品質の光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンを高い収量で取得するとともに、簡便且つ効率的に商業的規模で実施できる単離精製方法を提供する。【解決手段】  光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンと酸から塩を形成させ、混入しているエナンチオマーや１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノピロリジンなどの不純物を晶析にて母液に残し、光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンを塩として単離する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）；
【化１】
2006022045.tif 000005
（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンと酸から塩を形成させ、晶析することによって、混入している不純物を母液に残し、該塩を結晶として取得することを特徴とする、光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジン塩の単離精製方法。
【請求項２】
前記酸が非光学活性な酸である、請求項１に記載の単離精製方法。
【請求項３】
前記非光学活性な酸が、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、又は酢酸である、請求項２に記載の単離精製方法。
【請求項４】
前記非光学活性な酸が、塩化水素、又は酢酸である、請求項２に記載の単離精製方法。
【請求項５】
前記の混入している不純物が、前記式（１）で表される光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンのエナンチオマー、及び／又は、下記式（２）；
【化２】
2006022045.tif 000006
（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジンである、請求項１〜４のいずれかに記載の単離精製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬中間体として有用な光学活性１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジン塩の単離精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンの製造方法並びに単離精製方法としては、以下の方法が知られている。
（１）光学活性な３−アミノピロリジンの１位のアミノ基を選択的にｔ−ブトキシカルボニル化することにより、光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンを製造し、反応液の濃縮と析出した無機塩をろ別する操作を繰り返した後、ろ液濃縮物を蒸留することによって単離精製する方法（特許文献１）
（２）光学活性な３−アミノピロリジンの１位のアミノ基を選択的にｔ−ブトキシカルボニル化することにより、光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンを製造し、反応液から溶媒を留去し、酸性水溶液を添加して有機溶媒で洗浄した後、反応液を塩基性に調整して抽出、更に減圧濃縮する方法（特許文献２）
（３）光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジンをパラジウム触媒存在下に加水素分解した後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製、単離する方法（特許文献３）
（４）光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（トリフルオロアセチルアミノ）ピロリジンを水酸化リチウムで加水分解した後に中和し、反応液を濃縮する方法（非特許文献１）
（５）光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンをアンモニアと反応させた後に、反応液に塩化メチレンを加えて析出する塩をろ別し、ろ液を濃縮する方法（特許文献４）
しかしながら、従来技術（１）では蒸留する前に煩雑な濃縮とろ過操作を繰り返す必要があり、従来技術（２）、（４）、（５）では抽出やろ過操作により無機塩等を除去するだけで、高い精製効果は期待できない。従来技術（３）では高価で煩雑なシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行っており、商業的規模での実施が困難である。更に、これらの方法に共通することは光学異性体が混入した場合に、全く精製できないことが大きな課題である。
【０００３】
このような状況下において、医薬中間体として有用な前記化合物（１）の商業的規模での生産に適した単離精製方法は格別重要な意義を有しており、化学純度の向上だけでなく、同時に光学純度をも向上させることが可能な単離精製方法の確立が望まれる。
【特許文献１】ＷＯ０３／０５５８５８
【特許文献２】特開２００２−２７５１５５
【特許文献３】ＷＯ０４／０１３０９７
【特許文献４】特開２０００−５３６４２
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、４４、２９３３−２９４９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は上記現状に鑑みて、高品質の光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンを高い収量で取得でき、簡便且つ効率的に商業的規模で実施できる単離精製方法を提供することが目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンと酸から塩を形成させて、晶析することで、混入している不純物を効率的に除去出来ることを見出した。
【０００６】
即ち、本発明は、下記式（１）；
【０００７】
【化３】
2006022045.tif 000002
（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンと酸から塩を形成させ、晶析することによって、混入している不純物を母液に残し、該塩を結晶として取得することを特徴とする、光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジン塩の単離精製方法である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、高品質の光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンを高い収量で取得でき、簡便且つ効率的に商業的規模で１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンの単離精製を実施することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下に、本発明を詳細に説明する。
【００１０】
本発明で用いる光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンは下記式（１）；
【００１１】
【化４】
2006022045.tif 000003
で表される。式中、＊は不斉炭素原子を表す。前記化合物（１）は例えば、特開２０００−５３６４２や特表平０７−５０６１１０に記載の方法にて得られた光学活性な１−ベンジル−３−アミノピロリジンのベンジル基を脱保護することにより、光学活性３−アミノピロリジンを取得し、これをＷＯ０３／０５５８５８や特開２００２−２７５１５５に記載の方法にて１位のアミノ基を選択的にｔ−ブトキシカルボニル化することにより、簡便に製造することができる。
【００１２】
本発明で用いる光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンは、製造方法により、種々の不純物を含有するが、不純物としては例えば、光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンのエナンチオマーや、下記式（２）；
【００１３】
【化５】
2006022045.tif 000004
（式中、＊は前記に同じ）で表される光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジンなどが考えられる。
【００１４】
上記ＷＯ０３／０５５８５８や特開２００２−２７５１５５記載の方法で製造した場合、前記化合物（２）が、不純物として混入することが知られている。また、特開２０００−５３６４２に記載の方法では、光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジンをアンモニアでアミノ化することにより前記化合物（１）を製造しているが、この方法で得られる前記化合物（１）にはエナンチオマー（鏡像異性体）が一部混入するため、低光学純度のものしか得ることができない。
【００１５】
一般に、構造の類似した不純物（類縁物質）の除去は難しく、前記不純物群を除去して高品質の目的物を得るためには、優れた単離精製方法を開発する必要があった。本発明者らは鋭意検討の結果、前記化合物（１）と酸から塩を形成させ、晶析することによって混入している不純物、なかでも、前記化合物（１）のエナンチオマーや、前記化合物（２）を母液に残し、該塩を結晶として取得することにより、光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンを塩として単離する方法を開発するに至った。
【００１６】
本発明で使用する酸としては、光学活性な酸と非光学活性な酸に分けられ、光学活性な酸としては例えば、カンファースルホン酸等のスルホン酸；リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸等のカルボン酸；Ｎ−（ベンゼンスルホニル）フェニルアラニン等の窒素上が保護されたアミノ酸が挙げられる。好ましくは安価に入手可能な非光学活性な酸であり、例えば、塩化水素、臭化水素、りん酸、硫酸等の鉱酸；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸；酢酸、シュウ酸等のカルボン酸等が挙げられる。その中で高収量且つ得られる結晶の吸湿性が低いなどの観点から、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、又は酢酸が好ましく、更に結晶のろ過性が良い等の観点から、塩化水素、又は酢酸が特に好ましい。これらの酸は、単独または２種以上を併用して用いることもできる。これら酸としては例えば、取り扱いが容易な塩酸や臭化水素酸のような酸水溶液を使用しても良い。
【００１７】
前記酸の使用量は特に限定されないが、前記式（１）で表される光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンと塩を形成させ、結晶として析出させることができる量を使用すれば良く、収率良く、優れた精製効果を得るという観点から、前記式（１）で表される光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンに対して、好ましくは０．１〜３倍モル量、より好ましくは０．５〜１．５倍モル量、更に好ましくは０．８〜１．２倍モル量を用いるとよい。
【００１８】
本発明の単離精製方法は溶媒中で好ましく実施される。本発明で使用することのできる溶媒は有機溶媒であり、例えば、イソプロパノール、エタノール、メタノール等のアルコール類；エチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類；酢酸エチル、酢酸メチル等の脂肪酸エステル類；トルエン、ヘキサン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル等のエーテル類；グライム等のポリエーテル類；塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類を挙げることができる。好ましくは、脂肪酸エステル類、炭化水素類、アルコール類であり、更に好ましくは、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、イソプロパノール、エタノールである。これらの溶媒は、単独で用いても２種以上を併用しても良い。また、これら溶媒の種類、使用量、混合比は、取得する塩の溶解度に合わせて適宜選択すれば良い。
【００１９】
次に、前記式（１）で表される光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンと酸から形成された塩の結晶化方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
（ａ）光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンと酸の水溶液を混合した後、濃縮して水分を留去することにより結晶化させる方法。この場合、水と共沸しうる溶媒（例えば、酢酸エチル、トルエン等）を使用し、共沸効果により水分をより効率的に留去することもできる。
（ｂ）光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンを溶媒中で酸と混合することにより結晶化させる方法。
（ｃ）光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンと酸を溶媒中で混合するか、又は、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジン塩を溶媒に溶解させた後、冷却して結晶化させる方法。
（ｄ）光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジン塩を溶媒に溶解させた後、貧溶媒を添加または貧溶媒に濃縮置換することにより結晶化させる方法。
【００２０】
前記の結晶化方法は、酸の種類と溶媒の組み合わせにより、適切に選択すれば良い。例えば、塩化水素、又は臭化水素はその水溶液である塩酸、又は臭化水素酸で取り扱う方が容易であるため、（ａ）の方法が適しており、また、メタンスルホン酸、酢酸等の通常非含水物として使用し易い酸を用いる場合は、（ｂ）の方法を選択するのが好ましい。更に、（ａ）又は（ｂ）の方法で得たれた塩の懸濁溶液を、（ｃ）の方法にて再溶解した後、冷却して結晶化させる等、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）の方法を適宜組み合わせて結晶化させることもできる。
【００２１】
前記結晶化方法で用いる溶媒としては、前述の溶媒と同じものが挙げられ、（ｄ）の方法で用いる貧溶媒としては、例えば、トルエン、ヘキサン等が挙げられる。
【００２２】
前記（ｃ）、（ｄ）の方法における光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジン塩としては例えば、前記（ａ）、（ｂ）の方法により一旦取得した光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンと酸から形成された塩を使用してもよいし、光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンを製造する際に酸を共存させることにより生成される、光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジン塩を使用してもよい。
【００２３】
また、光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジン塩を溶媒に溶解させる際に、例えば加熱等を行うこともできる。その場合の加熱温度は特に限定されないが、使用する溶媒種又は混合溶媒種に光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジン塩が溶解する温度以上で適切に設定すればよい。また、結晶化の際には種晶を加えてもよい。
【００２４】
前記（ａ）〜（ｄ）の結晶化方法における実施温度は、特に限定されないが、塩の種類と使用する溶媒の種類により適宜選択すればよく、好ましくは使用する溶媒種又は混合溶媒種に光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジン塩が溶解する温度未満で、目標とする析出量と結晶の品質に応じて設定すればよい。
【００２５】
前記（ａ）〜（ｄ）の結晶化方法により、析出した光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジン塩の結晶は、減圧ろ過、加圧ろ過又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得結晶中に母液が残存して結晶の純度が低下する場合は、必要に応じ、更に溶媒で洗浄することにより品質を高めることもできる。
結晶の乾燥方法としては、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。
【００２６】
前記方法によって取得した光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジン塩は、化学純度と共に、光学純度も向上しており、そのまま医薬中間体の原料として用いることもできるが、更に水酸化アルカリ金属等の塩基で処理することにより、前記式（１）で表される光学活性な１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンを遊離させ、抽出、濃縮等の操作を行うことにより、化学純度及び光学純度の向上した前記化合物（１）を取得することもできる。
【実施例】
【００２７】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００２８】
尚、以下の実施例における光学純度は、下記方法により決定した。１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンの塩約１０ｍｇとイソプロパノール２ｍｌ、トリエチルアミン１００ｍｇを混合した後に、二炭酸ジベンジル１５ｍｇを加えて約３０秒間攪拌、これにヘキサン２０ｍｌを加えて試料溶液とした。５μLをＨＰＬＣに注入してその面積比から光学純度を算出した。分析カラムにはＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ  ＯＤ−Ｈ（ダイセル）４．６ｍｍΦ×２５０ｍｍを用いた。移動相にはヘキサン／イソプロパノール（９５／５（容積比））を用い、流速は１．０ｍＬ／分で、カラム温度３０℃、検出はＵＶ２５４ｎｍで行った。（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジンの保持時間は１６．０分、（Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジンの保持時間は１２．８分であった。
【００２９】
（参考例１）
東京化成工業（株）より販売されている３−トリフルオロアセチルアミノピロリジン塩酸塩２０．８ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１８．２ｍｌ、塩化メチレン２５０ｍｌを混合した後に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル２０．８ｇの塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液をゆっくりと添加した。室温で２時間攪拌した後に、飽和炭酸ナトリウム水溶液３００ｍｌ、塩化メチレン５００ｍｌを加え、抽出した。水層を塩化メチレン５００ｍｌで抽出し、有機層を混合して、減圧下にて溶媒を留去した。残渣を減圧蒸留することにより、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジン１２．２ｇ得た。このものは化学純度９８．２重量％、光学純度８９．５％ｅｅ．（Ｓ体過剰）であった。
【００３０】
（実施例１）
化学純度９８．２重量％、光学純度８９．５％ｅｅ（Ｓ体過剰）の１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジン０．５０ｇを酢酸エチル５ｍＬに溶解させた。ここに、濃塩酸０．２８ｇ（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンに対して１．０モル当量）を加えた。この溶液を減圧濃縮し、濃縮物に酢酸エチル１５ｍＬを加えて再度濃縮した。得られた濃縮物に酢酸エチル５ｍＬを加えると結晶が析出し、室温で１時間攪拌後、結晶を減圧ろ別し、真空乾燥することにより、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンの塩酸塩を０．４３ｇ得た。光学純度は９８．３％ｅｅまで向上していた。
【００３１】
（実施例２）
化学純度９８．２重量％、光学純度８９．５％ｅｅ（Ｓ体過剰）の１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジン０．５０ｇを酢酸エチル５ｍＬに溶解させた。ここに、酢酸０．１６ｇ（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンに対して１．０モル当量）を加えた。この溶液を減圧濃縮し、濃縮物にヘキサン２０ｍＬを加えると結晶が析出した。室温で１時間攪拌後、結晶を減圧ろ別し、真空乾燥することにより、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンの酢酸塩を０．５７ｇ得た。光学純度は９３．０％ｅｅまで向上していた。
【００３２】
（実施例３）
化学純度９８．２重量％、光学純度８９．５％ｅｅ（Ｓ体過剰）の１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジン０．５０ｇをエタノール５ｍＬに溶解させた。これにメタンスルホン酸０．２６ｇ（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンに対して１．０モル当量）を添加した。この溶液を減圧濃縮し、濃縮物に酢酸エチル１０ｍＬを加えると結晶が析出した。室温で１時間攪拌後、結晶を減圧ろ別し、真空乾燥することにより、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンのメタンスルホン酸塩を０．６６ｇ得た。光学純度は９１．１％ｅｅまで向上していた。
【００３３】
（実施例４）
化学純度９８．２重量％、光学純度８９．５％ｅｅ（Ｓ体過剰）の１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジン０．５０ｇをエタノール５ｍＬに溶解させた。これに塩酸０．２８ｇ（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンに対して１．０モル当量）を添加した。この溶液を減圧濃縮し、濃縮物にエタノール１５ｍＬを加えて再度濃縮し、得られた濃縮物に酢酸エチル１０ｍＬを加えると結晶が析出した。室温で１時間攪拌後、結晶を減圧ろ別、真空乾燥することにより、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンの塩酸塩を０．４２ｇ得た。光学純度は９６．９％ｅｅまで向上していた。
【００３４】
（実施例５）
化学純度９８．２重量％、光学純度８９．５％ｅｅ（Ｓ体過剰）の１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジン０．５０ｇを酢酸エチル５ｍＬに溶解させた。これに酢酸０．１４ｇ（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンに対して０．９モル当量）を添加した。この溶液にヘキサン２５ｍＬを加えると結晶が析出し、室温で１時間攪拌後、結晶を減圧ろ別し、真空乾燥することにより、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンの酢酸塩を０．５５ｇ得た。光学純度は９４．６％ｅｅまで向上していた。
【００３５】
（実施例６）
化学純度９８．２重量％、光学純度８９．５％ｅｅ（Ｓ体過剰）の１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジン０．５０ｇを酢酸エチル１０ｍＬに溶解させた。これに酢酸０．１４ｇ（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンに対して０．９モル当量）を添加した。この溶液にヘキサン１５ｍＬを加えると結晶が析出した。これを５０℃に加温して結晶を溶解させた後に、５℃まで徐々に冷却することにより、結晶が析出した。１時間攪拌後、結晶を減圧ろ別し、真空乾燥することにより、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンの酢酸塩を０．５７ｇ得た。光学純度は９１．６％ｅｅまで向上していた。
【００３６】
（実施例７）
化学純度８１．８重量％（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジンを１６．８重量％含有）、光学純度８９．５％ｅｅ（Ｓ体過剰）の１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジン０．６０ｇを酢酸エチル５ｍＬに溶解させた。これに酢酸０．１４ｇ（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンに対して０．９モル当量）を添加した。この溶液にヘキサン１５ｍＬを加えると結晶が析出した。室温で１時間攪拌後、結晶を減圧ろ別した。得られた結晶に、酢酸エチル１０ｍL、水２ｍL、３０％水酸化ナトリウム水溶液０．５３ｇを加え、水層を除去した。有機層を減圧濃縮することにより、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンを０．３５ｇ取得した。化学純度は９８．６重量％、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノピロリジンは完全に除去されており、光学純度は９６．９％ｅｅまで向上していた。
【００３７】
（実施例８）
化学純度８０．２重量％、光学純度９６．６％ｅｅの１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジン０．４６ｇをイソプロパノール４ｍＬに溶解させ、濃塩酸０．２１ｇ（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンに対して１．０モル当量）を添加し、減圧濃縮した。濃縮物に酢酸エチル８ｍＬを添加すると結晶が析出し、２５℃で１０分攪拌した後に、結晶を減圧ろ別し、真空乾燥することにより、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンの塩酸塩を０．４１ｇ得た。光学純度は９９．０％ｅｅまで向上していた。この結晶０．３５ｇをイソプロパノール２ｍＬに溶解させた後に減圧濃縮し、濃縮物に酢酸エチル８ｍＬを添加すると結晶が析出し、２５℃で１０分攪拌した後に、結晶を減圧ろ別し、酢酸エチル２ｍＬにて湿結晶を洗浄した。これを真空乾燥することにより、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンの塩酸塩を０．３４ｇ得た。光学純度は９９．７％ｅｅまで向上していた。