(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬品として有用なＨＳＰ９０阻害活性を有する低分子化合物の提供。【解決手段】下記一般式（１Ａ）または（１Ｂ）2006306755.tif 000022で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１Ａ）または（１Ｂ）
【化１】
2006306755.tif 000019
［式中、Ｎは窒素原子を示し、Ｘ、Ｙは各々独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基若しくは置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環若しくは置換基を有していてもよい複素環アリール基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ホルミル基、カルボキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、置換または無置換アミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルホニル基、アミノスルホニル基、またはシリル基を示し、Ｒ、Ｗは各々独立して水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示し、Ｚはカルボニル基またはスルホニル基を示し、ｎは１または０を示し、Ｑは水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基若しくは置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環若しくは置換基を有していてもよい複素環アリール基、またはＮＲ２Ｒ３を示し、Ｒ２、Ｒ３は各々独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基若しくは置換基を有していてもよい炭素環アリール基を示し、ＲとＱは結合していてもよく、その場合はｎは０で置換基を有していてもよい含窒素芳香族複素環を形成する。］
で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚがカルボニル基でｎが１で，Ｑが置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基若しくは置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環若しくは置換基を有していてもよい複素環アリール基である請求項１記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｚがスルホニル基でｎが１で，Ｑが置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基若しくは置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環若しくは置換基を有していてもよい複素環アリール基である請求項１記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
ＱがＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２、Ｒ３が各々独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基若しくは置換基を有していてもよい炭素環アリール基である請求項２または３に記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
ｎが０、Ｗが水素原子、Ｑが水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基若しくは置換基を有していてもよい炭素環アリール基であり、ＲとＱは結合していない請求項１記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
下記一般式（２Ａ）または（２Ｂ）
【化２】
2006306755.tif 000020
［式中、Ｎ、Ｘ、Ｙは一般式（１Ａ）または（１Ｂ）と同じ意味を示し、Ｘ'はＸと同じ意味を示す。］
で表される請求項１記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘ、Ｙ、Ｒが各々独立して水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｘの置換位置が２，４−ジヒドロキシフェニル基の５位である請求項１〜５のいずれか一項に記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
ピラゾール誘導体が
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イソニコチンアミド、
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセトアミド、
ペンタノイックアシド［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２、４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−ブチラミド、
アダマンタン−１−カルボキシリック  アシド［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロピオンアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−フェニル−プロピオンアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−フェノキシ−アセトアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタンスルフォンアミド、
プロパン−２−スルホン酸  ［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
３−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジメチル−スルファミド、
３−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジメチル−ウレア、
４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−エチル−ベンゼン−１，３−ジオール、
４−エチル−６−（４−メチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゼン−１、３−ジオール、
４−エチル−６−（４−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゼン−１、３−ジオール、
または４−［４−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−エチル−ベンゼン−１，３−ジオールである請求項１記載のピラゾール誘導体若しくはその互変異性体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
ピラゾール誘導体が
２−クロロ−Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２、４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−ブチラミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−フェノキシ−アセトアミド、
またはＮ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドである請求項１記載のピラゾール誘導体若しくはその互変異性体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
生体に投与すると請求項１〜９のいずれか一項に記載のピラゾール誘導体を生成する請求項１〜９のいずれか一項に記載のピラゾール誘導体のプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
下記一般式（３Ａ）または（３Ｂ）
【化３】
2006306755.tif 000021
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒは一般式（１Ａ）または（１Ｂ）と同じ意味を示し、Ｐｒｏはフェノール性水酸基の保護基を示す。］
で表され、請求項１〜９のいずれか一項に記載のピラゾール誘導体の製造に使用し得る４−アミノピラゾール誘導体またはその塩。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＨＳＰ９０阻害剤。
【請求項１３】
請求項１０記載のプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＨＳＰ９０阻害剤。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいは請求項１０記載のプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする細胞増殖阻害剤。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいは請求項１０記載のプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗癌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＳＰ９０のＡＴＰ結合部位に結合することでその機能を阻害し、ＨＳＰ９０と標的蛋白質の結合を阻害して細胞増殖を抑制するピラゾール誘導体とその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
分子シャペロンとは、蛋白質の機能的高次構造形成を促進するため標的蛋白質と一時的に複合体を形成する蛋白質の総称であり、蛋白質の折り畳みや会合を促進し、凝集を抑止する活性を持つ。その分子量によって幾つかのファミリーに分類されるが、ＨＳＰ９０は細胞内のシグナル伝達系に関わる多数の分子と相互作用をし、細胞周期制御および癌化・増殖等に深く関与していることが明らかになりつつある。
特に、癌関連のシグナル伝達に関わる多様なｋｅｙ蛋白質（ｓｔｅｒｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、Ｒａｆ  ｓｅｒｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ等）の構造構築に必要とされている。
【０００３】
ゲルダナマイシンやラディシコールおよびそれらの誘導体等のＨＳＰ９０アンタゴニストによる癌細胞の増殖抑制作用は、該アンタゴニストがＨＳＰ９０のＡＴＰ／ＡＤＰ結合領域へ結合して標的蛋白質とＨＳＰ９０を含む複合体の構成が変化し、標的蛋白質が複合体から離脱して分解されることによりその量が減少し、それに伴いシグナル伝達の遮断がおきることによるものと考えられる。
【０００４】
しかしながら、ゲルダナマイシンやラディシコールおよびそれらの誘導体等は医薬品として使用するには、何れも分子量、安定性、水溶性等の物性面で問題があるため、医薬品として有用な水溶性低分子ＨＳＰ９０阻害剤が求められている。低分子のＨＳＰ９０阻害剤として、アデノシン誘導体であるＰＵ３（特許文献１、非特許文献１）、ピラゾール環が結合した１，３−ジヒドロキシベンゼン誘導体（特許文献２、特許文献３、特許文献４）またはイソキサゾール環が結合した１，３−ジヒドロキシベンゼン誘導体（特許文献５）が報告されている。しかしながら、窒素原子で直接結合した含窒素置換基を有するピラゾール環が結合した１，３−ジヒドロキシベンゼン誘導体は知られていない。
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０２／０３６０７５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０５５８６０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０５００８７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０５６７８２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／０７２０５１号パンフレット
【非特許文献１】Ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｄｅｓｉｇｎｅｄ  ｔｏ  ｂｉｎｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ａｄｅｎｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｏｃｋｅｔ  ｏｆ  Ｈｓｐ９０  ｃａｕｓｅｓ  Ｈｅｒ２  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｒｒｅｓｔ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，８，（３），ｐ．２８９−２９９（２００１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
医薬品として有用な低分子ＨＳＰ９０阻害剤が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は鋭意研究を重ねた結果、ＨＳＰ９０を阻害するピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を見出し、本発明を完成した。
【０００８】
即ち、本発明は、以下の（１）〜（１５）に関する。
（１）下記一般式（１Ａ）または（１Ｂ）
【化１】
2006306755.tif 000002
［式中、Ｎは窒素原子を示し、Ｘ、Ｙは各々独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基若しくは置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環若しくは置換基を有していてもよい複素環アリール基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ホルミル基、カルボキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、置換または無置換アミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルホニル基、アミノスルホニル基、またはシリル基を示し、Ｒ、Ｗは各々独立して水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示し、Ｚはカルボニル基またはスルホニル基を示し、ｎは１または０を示し、Ｑは水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基若しくは置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環若しくは置換基を有していてもよい複素環アリール基、またはＮＲ２Ｒ３を示し、Ｒ２、Ｒ３は各々独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基若しくは置換基を有していてもよい炭素環アリール基を示し、ＲとＱは結合していてもよく、その場合はｎは０で置換基を有していてもよい含窒素芳香族複素環を形成する。］
で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【０００９】
（２）Ｚがカルボニル基でｎが１で，Ｑが置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基若しくは置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環若しくは置換基を有していてもよい複素環アリール基である上記（１）記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３）Ｚがスルホニル基でｎが１で，Ｑが置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基若しくは置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環若しくは置換基を有していてもよい複素環アリール基である上記（１）記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（４）ＱがＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２、Ｒ３が各々独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基若しくは置換基を有していてもよい炭素環アリール基である上記（２）または（３）に記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（５）ｎが０、Ｗが水素原子、Ｑが水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基若しくは置換基を有していてもよい炭素環アリール基であり、ＲとＱは結合していない上記（１）記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【００１０】
（６）下記一般式（２Ａ）または（２Ｂ）
【化２】
2006306755.tif 000003
［式中、Ｎ、Ｘ、Ｙは一般式（１Ａ）または（１Ｂ）と同じ意味を示し、Ｘ'はＸと同じ意味を示す。］
で表される上記（１）記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【００１１】
（７）Ｘ、Ｙ、Ｒが各々独立して水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｘの置換位置が２，４−ジヒドロキシフェニル基の５位である上記（１）〜（５）のいずれか一項に記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（８）ピラゾール誘導体が
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イソニコチンアミド、
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセトアミド、
ペンタノイックアシド［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２、４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−ブチラミド、
アダマンタン−１−カルボキシリック  アシド［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロピオンアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−フェニル−プロピオンアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−フェノキシ−アセトアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタンスルフォンアミド、
プロパン−２−スルホン酸  ［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
３−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジメチル−スルファミド、
３−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジメチル−ウレア、
４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−エチル−ベンゼン−１，３−ジオール、
４−エチル−６−（４−メチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゼン−１、３−ジオール、
４−エチル−６−（４−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゼン−１、３−ジオール、
または４−［４−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−エチル−ベンゼン−１，３−ジオールである上記（１）記載のピラゾール誘導体若しくはその互変異性体またはその薬理学的に許容される塩。
【００１２】
（９）ピラゾール誘導体が
２−クロロ−Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２、４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−ブチラミド、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−フェノキシ−アセトアミド、
またはＮ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドである上記（１）記載のピラゾール誘導体若しくはその互変異性体またはその薬理学的に許容される塩。
（１０）生体に投与すると上記（１）〜（９）のいずれか一項に記載のピラゾール誘導体を生成する上記（１）〜（９）のいずれか一項に記載のピラゾール誘導体のプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩。
【００１３】
（１１）下記一般式（３Ａ）または（３Ｂ）
【化３】
2006306755.tif 000004
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒは一般式（１Ａ）または（１Ｂ）と同じ意味を示し、Ｒは水素原子若しくはアルキル基を示し、Ｐｒｏはフェノール性水酸基の保護基を示す。］
で表され、上記（１）〜（９）のいずれか一項に記載のピラゾール誘導体の製造に使用し得る４−アミノピラゾール誘導体またはその塩。
【００１４】
（１２）上記（１）〜（９）のいずれか一項に記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＨＳＰ９０阻害剤。
（１３）上記（１０）記載のプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＨＳＰ９０阻害剤。
（１４）上記（１）〜（９）のいずれか一項に記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいは上記（１０）記載のプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする細胞増殖阻害剤。
（１５）上記（１）〜（９）のいずれか一項に記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいは上記（１０）記載のプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗癌剤。
【発明の効果】
【００１５】
本発明のピラゾール誘導体若しくはそのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩は優れたＨＳＰ９０阻害活性を有し、該化合物を有効成分として含有する薬剤は抗癌剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下に本発明の詳細を述べる。
本発明のピラゾール誘導体は、上記一般式（１Ａ）または（１Ｂ）［式中、Ｎは窒素原子を示し、Ｘ、Ｙは各々独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基若しくは置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環若しくは置換基を有していてもよい複素環アリール基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ホルミル基、カルボキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、置換または無置換アミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルホニル基、アミノスルホニル基、またはシリル基を示し、Ｒ、Ｗは各々独立して水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示し、Ｚはカルボニル基またはスルホニル基を示し、ｎは１または０を示し、Ｑは水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基若しくは置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環若しくは置換基を有していてもよい複素環アリール基、またはＮＲ２Ｒ３を示し、Ｒ２、Ｒ３は各々独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基若しくは置換基を有していてもよい炭素環アリール基を示し、ＲとＱは結合していてもよく、その場合はｎは０で置換基を有していてもよい含窒素芳香族複素環を形成する。］で表される。
【００１７】
本発明においてアルキル基とは、炭素数１〜２０の鎖状、分岐状または炭素数３〜２０の環状アルキル基が挙げられ、炭素数１〜１０の鎖状、分岐状または炭素数３〜１０の環状アルキル基が好ましい。鎖状アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ、分岐状アルキル基としては、例えば、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられ、環状アルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基等が挙げられる。
【００１８】
本発明においてアルケニル基とは、いずれか１カ所以上に炭素−炭素二重結合を有する炭素数２〜２０の鎖状、分岐状、または環状アルケニル基が挙げられ、炭素数２〜８の鎖状、分岐状、または環状アルケニル基が好ましい。鎖状アルケニル基としては、例えば、エテニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基等の１−アルケニル基；２−ブテニル基、２−ペンテニル基等の２−アルケニル基等が挙げられる。分岐状アルケニル基としては、例えば、イソプロペニル基、３−メチル−１−ブテニル基またはゲラニル基等が挙げられる。環状アルケニル基としては、２−シクロペンテン−１−イル基等が挙げられる。
【００１９】
本発明においてアルキニル基とは、いずれか１カ所以上に炭素−炭素三重結合を有する炭素数２〜２０のアルキニル基が挙げられ、炭素数２〜８のアルキニル基が好ましく、具体的には例えば、エチニル基、１−プロピニル基、３，３−ジメチル−１−ブチニル基等の１−アルキニル基；２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−フェニル−２−プロピニル基、４，４−ジメチル−２−ペンチニル基、３−トリメチルシリル−２−プロピニル基等の２−アルキニル基等が挙げられる。
【００２０】
本発明において炭素環アリール基としては、炭素数６〜１８の芳香族炭化水素基が挙げられ、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００２１】
本発明において複素環アリール基としては、異項原子として窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜複数個を骨格原子として含む芳香族化合物が挙げられ、例えば、ピリジル基、ピリミジル基、キノリル基、キナゾリル基，ナフチリジニル基，フリル基、ピロリル基、インドリル基，イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基等が挙げられる。
【００２２】
本発明においてハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００２３】
本発明においてアルコキシ基としては、上記のアルキル基が酸素原子と結合した基やアラルキル基（炭素環または複素環アリール基が置換したアルキル基）が酸素原子と結合した基が挙げられ、具体的には例えば、メトキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルオキシ基等が挙げられる。
【００２４】
本発明においてアリールオキシ基としては、上記の炭素環または複素環アリール基が酸素原子と結合した基が挙げられ、具体的には例えば、フェノキシ基、ナフトキシ基、ピリジルオキシ基等が挙げられる。
【００２５】
本発明においてアシルオキシ基としては、上記のアルキル基あるいは炭素環または複素環アリール基が結合したカルボニルオキシ基が挙げられ、具体的には例えば、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。
【００２６】
本発明においてアルコキシカルボニルオキシ基としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基、フェノキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、トリフルオロメトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２７】
本発明においてアミノ基としては、無置換アミノ基；モノメチルアミノ基、モノエチルアミノ基、フェニルアミノ基等の２級アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジベンジルアミノ基、モルホリノ基、ピペリジニル基等の３級アミノ基が挙げられる。
【００２８】
本発明においてアシル基としては、上記アルキル基あるいは炭素環または複素環アリール基がカルボニル基と結合した基が挙げられ、具体的には例えば、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ピリジンカルボニル基等が挙げられる。
【００２９】
本発明においてアシルアミノ基としては、上記アシル基とアミノ基が結合した基が挙げられ、具体的には例えば、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等が挙げられる。
【００３０】
本発明においてアルコキシカルボニル基としては、上記アルコキシ基がカルボニル基と結合した基が挙げられ、具体的には例えば、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３１】
本発明においてアルコキシカルボニルアミノ基としては、上記アルコキシカルボニル基がアミノ基と結合した基が挙げられ、具体的には例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
【００３２】
本発明においてカルバモイル基とは、水素原子、上記アルキル基、炭素環アリール基および複素環アリール基からなる置換基郡から選ばれる１〜２個の基が窒素原子に結合したカルバモイル基が挙げられ、例えば、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基、ジフェニルカルバモイル基、ジベンジルカルバモイル基等が挙げられる。
【００３３】
本発明においてカルバモイルオキシ基としては、上記カルバモイル基が酸素原子と結合した基が挙げられ、具体的には例えば、ジメチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、フェニルカルバモイルオキシ基、ジベンジルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
【００３４】
本発明においてウレイド基とは、水素原子、上記アルキル基、炭素環アリール基および複素環アリール基からなる置換基郡から選ばれる１〜２個の基が窒素原子に結合したウレイド基が挙げられ、例えば、トリメチルウレイド基、１−メチル−３−フェニル−ウレイド基等が挙げられる。
【００３５】
本発明においてスルフォニルアミノ基とは、上記アルキル基あるいは炭素環または複素環アリール基が結合したスルフォニルアミノ基が挙げられ、例えば、メタンスルフォニルアミノ基、ベンゼンスルフォニルアミノ基等が挙げられる。
【００３６】
本発明においてスルファモイルアミノ基とは、上記アルキル基あるいは炭素環または複素環アリール基が結合したスルファモイルアミノ基が挙げられ、例えば、ジメチルスルファモイルアミノ基等が挙げられる。
【００３７】
本発明においてスルホニル基とは、上記アルキル基あるいは炭素環または複素環アリール基が結合したスルホニル基が挙げられ、例えば、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基等が挙げられる。
【００３８】
本発明においてアミノスルホニル基とは、水素原子、上記アルキル基、炭素環アリール基および複素環アリール基からなる置換基郡から選ばれる１〜２個の基が窒素原子に結合したアミノスルホニル基が挙げられ、例えば、ジメチルアミノスルフォニル基等が挙げられる。
【００３９】
本発明においてシリル基とは、水素原子、上記アルキル基、炭素環アリール基および複素環アリール基からなる置換基郡から選ばれる１〜３個の基が珪素原子に結合したシリル基が挙げられ、例えば、トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シリル基等が挙げられる。
【００４０】
本発明における置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環アリール基、置換基を有していてもよい複素環アリール基において、置換基を有する場合の置換基としては、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素環または複素環アリール基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ホルミル基、カルボキシル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、置換または無置換アミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルホニル基、アミノスルホニル基、シリル基等が挙げられる。該置換基は上記の通りである。炭素環または複素環アリール基上の置換位置は、オルト位でもメタ位でもパラ位でもよい。
【００４１】
上記一般式（１Ａ）または（１Ｂ）で表される化合物においてＲとＱが結合していない場合、Ｒとしては水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基等が好ましく、水素原子またはメチル基が特に好ましい。
【００４２】
上記一般式（１Ａ）または（１Ｂ）で表される化合物において、Ｗとしては水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基等が好ましく、水素原子が特に好ましい。尚、Ｗが水素原子の場合、一般式（１Ａ）と（１Ｂ）の化合物は互変異性体となる。
【００４３】
上記一般式（１Ａ）または（１Ｂ）で表される化合物におけるＸ、Ｙにおいて置換基を有していてもよいアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル基、モルホリニルメチル基、ピペリジニルメチル基、メトキシエチル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基、ピリジルメチル基等が挙げられ、異性体が存在する場合にはすべての異性体が挙げられる。
【００４４】
上記一般式（１Ａ）または（１Ｂ）で表される化合物におけるＸ、Ｙにおいて置換基を有していてもよいアルケニル基としては、例えば、エテニル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、３−ヒドロキシ−１−プロペニル基、２−アセチル−エテニル基、２−フェニル−エテニル基、アリル基、２−ブテニル基、２−ペンテニル基、ゲラニル基等が挙げられる。
【００４５】
上記一般式（１Ａ）または（１Ｂ）で表される化合物におけるＸ、Ｙにおいて置換基を有していてもよいアルキニル基としては、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、３，３−ジメチル−１−ブチニル基、２−フェニル−エチニル基、３−トリメチルシリル−１−プロピニル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−フェニル−２−プロピニル基、４，４−ジメチル−２−ペンチニル基、３−トリメチルシリル−２−プロピニル基等が挙げられる。
【００４６】
上記一般式（１Ａ）または（１Ｂ）で表される化合物におけるＸ、Ｙにおいて置換基を有していてもよい炭素環アリール基としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基等が挙げられる。
【００４７】
上記一般式（１Ａ）または（１Ｂ）で表される化合物におけるＸ、Ｙにおいて置換基を有していてもよい複素環アリール基としては、例えば、ピリジル基、キノリル基、ピリミジル基、フリル基等が挙げられる（各置換基の位置異性体を含む）。
【００４８】
上記一般式（１Ａ）または（１Ｂ）で表される化合物におけるＸ、Ｙにおいて上記以外の置換基としては、例えば、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、メトキシ基、イソプロポキシ基、フェノキシ基、ナフトキシ基、ピリジルオキシ基、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、メトキシカルボニルオキシ基、トリフルオロメトキシカルボニル基、ジメチルカルバモイルオキシ基、フェニルカルバモイルオキシ基、無置換アミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基、ピペリジニル基、フェニルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、トリメチルウレイド基、１−メチル−３−フェニル−ウレイド基、メタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、ジメチルスルファモイルアミノ基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ピリジンカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シリル基等が挙げられる。
【００４９】
上記一般式（１Ａ）または（１Ｂ）で表される化合物においてＸとしては、塩素原子、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基が好ましく、中でもエチル基、２−ブチニル基が特に好ましい。
【００５０】
２，４−ジヒドロキシフェニル基上のＸの置換位置は、３、５、６位の何れでもよく、モノ置換、ジ置換、トリ置換のいずれでもよいが、中でも５−モノ置換が好ましい。
【００５１】
上記一般式（１Ａ）または（１Ｂ）で表される化合物においてＹとしては水素原子が特に好ましい。
【００５２】
上記一般式（１Ａ）または（１Ｂ）で表される化合物のＱがＮＲ２Ｒ３である場合のＲ２、Ｒ３において、置換基を有していてもよいアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、トリフルオロメチル基等の直鎖状アルキル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基等の分岐状アルキル基、シクロプロピル基等の環状アルキル基、または、ベンジル基、ピリジルメチル基等のアラルキル基等が挙げられ、メチル基が特に好ましい。
【００５３】
上記一般式（１Ａ）または（１Ｂ）で表される化合物のＱがＮＲ２Ｒ３である場合のＲ２、Ｒ３において、置換基を有していてもよいアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等の炭素環アリール基、または、ピリジル基、ピリミジル基等の複素環アリール基が挙げられる。
【００５４】
上記一般式（１Ａ）または（１Ｂ）で表される化合物におけるＱにおいて、置換基を有していてもよいアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、トリフルオロメチル基、シクロヘキシルメチル基、２−シクロペンチルエチル基、アリル基、フェノキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−フェノキシエチル基、２−ピリジルオキシメチル基、３−ピリジルオキシメチル基、４−ピリジルオキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル基、ピペリジニルメチル基、モルホリニルメチル基等の置換基を有していてもよい直鎖状アルキル基；イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基等の分岐状アルキル基；アダマンチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基等の環状アルキル基；または、ベンジル基、オルト−、メタ−若しくはパラ−クロロベンジル基、オルト−、メタ−若しくはパラ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、２，３，４−トリメトキシベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−ピリミジニルメチル基、キノリルメチル基、フルフリル基、２−ピロリルメチル基、２−イミダゾリルメチル基、オキサゾリルメチル基、イソキサゾリルメチル基、トリアゾリルメチル基等のアラルキル基が挙げられる。これらの置換基の可能な位置異性体もすべて本発明に含まれる。
【００５５】
上記一般式（１Ａ）または（１Ｂ）で表され、ｎ＝１である化合物におけるＱにおいて、置換基を有してもよいアルキル基としてはメチル基、ｎ−ブチル基、２−シクロペンチルエチル基、フェノキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、アダマンチル基、２−フェニルエチル基が特に好ましい。
【００５６】
上記一般式（１Ａ）または（１Ｂ）で表され、ｎ＝１である化合物におけるＱにおいて、置換基を有してもよい炭素環アリール基としては、例えば、フェニル基、２−、３−若しくは４−クロロフェニル基、２−、３−若しくは４−フルオロフェニル基、２−、３−若しくは４−メチルフェニル基、３−若しくは４−ビフェニリル基、２−、３−若しくは４−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，３−メチレンジオキシフェニル基、２，３，４−トリメトキシフェニル基、２−、３−若しくは４−（ジメチルアミノ）フェニル基、２−、３−若しくは４−ヒドロキシフェニル基、４−アセチルフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、中でもフェニル基、２−、３−若しくは４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−、３−若しくは４−メトキシフェニル基、２，３，４−トリメトキシフェニル基、４−（ジメチルアミノ）フェニル基が特に好ましい。
【００５７】
上記一般式（１Ａ）または（１Ｂ）で表され、ｎ＝１である化合物におけるＱにおいて、置換基を有してもよい複素環アリール基としては、例えば、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、ピリミジル基、キノリル基、キナゾリル基，ナフチリジニル基，フリル基、ピロリル基、インドリル基，イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基等が挙げられ、中でも３−ピリジル基、４−ピリジル基が好ましい。
【００５８】
上記一般式（１Ａ）または（１Ｂ）で表され、ｎ＝１である化合物におけるＱにおいて、ＮＲ２Ｒ３としては、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、モルフォリノ基、ピペリジノ基，ピロリジン−１−イル基等が挙げられ、中でもジメチルアミノ基が好ましい。
【００５９】
上記一般式（１Ａ）または（１Ｂ）で表され、ｎ＝１である化合物におけるＱとしては、ｎ−ブチル基、２−シクロペンチルエチル基、フェノキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−フェニルエチル基、フェニル基、２−若しくは３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−、３−若しくは４−メトキシフェニル基、２，３，４−トリメトキシフェニル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基が特に好ましい。
【００６０】
上記一般式（１Ａ）または（１Ｂ）で表され、ｎ＝０である化合物におけるＱとしては、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、フェニル基等が挙げられ、中でも水素原子、メチル基が特に好ましい。
【００６１】
上記一般式（１Ａ）または（１Ｂ）で表される化合物においてＲとＱが結合している場合には、ｎ＝０であるピロール基等の含窒素芳香族複素環を形成する。具体的には例えば、上記一般式（２Ａ）または（２Ｂ）で表される化合物が挙げられる。
【００６２】
上記一般式（２Ａ）または（２Ｂ）で表される化合物においてＸ'とは、上記一般式（１Ａ）または（１Ｂ）で表される化合物におけるＸと同様な置換基を意味し、具体的には炭素数１〜５のアルキル基が好ましく、モノ置換、ジ置換、トリ置換、テトラ置換のいずれでもよいが、中でも２，５−ジメチル基が特に好ましい。
【００６３】
一般式（１Ａ）で表される化合物としては、下記一般式（４）〜一般式（９）
【化４】
2006306755.tif 000005
［式中、Ｘは、エチル基、塩素原子、２−ブチニル基または水素原子を示し、Ｒ、Ｒ（Ｃ）は独立して水素原子またはメチル基を示し、Ｑは下記置換基の何れかを示す。］
【００６４】
【化５】
2006306755.tif 000006
で表される化合物が好ましい。
【００６５】
一般式（１Ａ）または（１Ｂ）で表される化合物として更に具体的には、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド；（化合物Ｎｏ．４−７２１）、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド；（化合物Ｎｏ．４−８７５）、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド；（化合物Ｎｏ．４−８７６）、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド；（化合物Ｎｏ．４−８７７）、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド；（化合物Ｎｏ．４−８７８）、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ニコチンアミド；（化合物Ｎｏ．４−Ｃ４８）、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イソニコチンアミド；（化合物Ｎｏ．４−Ｃ４９）、
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド；（化合物Ｎｏ．４−Ｃ５０）、
２−クロロ−Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド；（化合物Ｎｏ．４−Ｃ５１）、
３−クロロ−Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド；（化合物Ｎｏ．４−Ｃ５２）、
４−クロロ−Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド；（化合物Ｎｏ．４−Ｃ５３）、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；（化合物Ｎｏ．４−７７６）、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；（化合物Ｎｏ．４−Ｃ１４）、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；（化合物Ｎｏ．４−Ｃ１５）、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；（化合物Ｎｏ．４−Ｃ１６）、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；（化合物Ｎｏ．４−Ｃ１７）、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセトアミド；（化合物Ｎｏ．４−８７９）、
ペンタノイックアシド［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；（化合物Ｎｏ．４−Ｃ４２）、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；（化合物Ｎｏ．４−７７７）、
Ｎ−［３−（５−エチル−２、４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−ブチラミド；（化合物Ｎｏ．４−Ｃ５４）、
アダマンタン−１−カルボキシリック  アシド［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；（化合物Ｎｏ．４−Ｃ４３）、
３−シクロペンチル−Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロピオンアミド；（化合物Ｎｏ．４−Ｃ４７）、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−フェニル−プロピオンアミド；（化合物Ｎｏ．４−Ｃ５５）、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−フェノキシ−アセトアミド；（化合物Ｎｏ．４−Ｃ４４）、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；（化合物Ｎｏ．４−Ｃ１８）、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド；（化合物Ｎｏ．５−８８０）、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；（化合物Ｎｏ．５−Ｃ６７）、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；（化合物Ｎｏ．５−Ｃ６６）、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタンスルフォンアミド；（化合物Ｎｏ．５−８８１）、
プロパン−２−スルフォン酸  ［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；（化合物Ｎｏ．５−Ｃ６８）、
３−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジメチル−スルファミド；（化合物Ｎｏ．６−Ｃ１３）、
３−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジメチル−ウレア；（化合物Ｎｏ．７−Ｃ１２）、
４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−エチル−ベンゼン−１，３−ジオール；（化合物Ｎｏ．８−７２０）、
４−エチル−６−（４−メチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゼン−１、３−ジオール；（化合物Ｎｏ．８−８８３）、
４−エチル−６−（４−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゼン−１、３−ジオール；（化合物Ｎｏ．８−８８２）、
４−［４−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−エチル−ベンゼン−１，３−ジオール；（化合物Ｎｏ．９−Ｃ４６）、
またはＮ−｛３−［５−（ブチン−２−イル）−２，４−ジヒドロキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−メチル−４−（モルフォリン−４−イルメチル）−ベンゼンスルフォンアミド；（化合物Ｎｏ．５−Ｚ０１）であるピラゾール誘導体若しくはその互変異性体が挙げられる。
【００６６】
一般式（１Ａ）または（１Ｂ）で表される化合物としては、中でも以下の化合物またはその互変異性体が特に好ましい。
【化６】
2006306755.tif 000007
【００６７】
即ち、２−クロロ−Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド；（化合物Ｎｏ．４−Ｃ５１）、
Ｎ−［３−（５−エチル−２、４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−ブチラミド；（化合物Ｎｏ．４−Ｃ５４）、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−フェノキシ−アセトアミド；（化合物Ｎｏ．４−Ｃ４４）、
Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；（化合物Ｎｏ．５−Ｃ６７）、
またはＮ−｛３−［５−（ブチン−２−イル）−２，４−ジヒドロキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−メチル−４−（モルフォリン−４−イルメチル）−ベンゼンスルフォンアミド；（化合物Ｎｏ．５−Ｚ０１）
である。
【００６８】
一般式（３Ａ）または（３Ｂ）中、Ｐｒｏで表されるフェノール性水酸基の保護基としては、アミノ基のアシル化、スルホニル化、スルファモイル化またはカルバモイル化条件等で安定であり、これらの反応終了後、保護基以外の部分に影響なく脱保護できるフェノール性水酸基の保護基であれば特に限定されず、具体的には例えば、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等のアルコキシメチル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基等の置換または無置換ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基等のシリル基等が挙げられる。なかでも、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等のアルコキシメチル基が好ましく、メトキシメチル基が特に好ましい。
【００６９】
本発明においてプロドラッグとは、生体に投与すると本発明のピラゾール誘導体を生成する化合物であれば特に限定されず、具体的には例えば、下記一般式（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１１Ａ）または（１１Ｂ）
【化７】
2006306755.tif 000008
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｑ、Ｚ、ｎは前記と同じ意味を示し、Ｒ４は生体内でＮ−Ｒ４結合またはＯ−Ｒ４結合が解離してＮ−Ｈまたは水酸基を遊離する置換基を示す］で表される化合物が挙げられる。Ｒ４としては、例えば、アセチル基、トリフルオロアセチル基等のアシル基、ジメチルカルバモイル基等のカルバモイル基、メトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、（ＭｅＯ）２Ｐ（＝Ｏ）等のフォスフォリル基、メトキシメチル基等のアルコキシメチル基等が挙げられる。
【００７０】
本発明におけるピラゾール誘導体の薬理学的に許容される塩は、酸または塩基と形成する塩であれば特に限定されない。酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩や、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩を挙げることができる。塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩等を挙げることができる。これらの塩は、定法によって製造することができる。
【００７１】
本発明のピラゾール誘導体（一般式（１Ａ）でＷが水素原子の化合物）は、例えば反応式（１−１）のように製造することができる。
【化８】
2006306755.tif 000009
【００７２】
反応式（１−１）中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｘ'、Ｙ、ＱおよびＰｒｏは前記と同様な意味を示し、Ｌは脱離基を示す。Ｒ（Ｃ）は水素原子またはアルキル基を示す。Ｌとしては、ハロゲン原子、アシルオキシ基、スルフォニルオキシ基あるいは水酸基等が挙げられ、これらは前記と同様な意味を示し、中でも塩素原子が特に好ましい。
【００７３】
一般式（１Ａ）または一般式（１Ｂ）でＷがアルキル基の化合物は、例えば、上記反応式（１−１）のＩＭ１４、ＩＭ１５、ＩＭ１６、ＩＭ１７等の水酸基が保護されＷが水素原子であるピラゾール誘導体から、反応式（１−２）に示すように製造することができる。
【００７４】
【化９】
2006306755.tif 000010
【００７５】
反応式（１−２）中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、およびＱは、一般式（１Ａ）または一般式（１Ｂ）のＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、およびＱと同様な意味を示す。ＷＲはアルキル基を示す。Ｐｒｏは反応式（１−１）のＰｒｏと同様な意味を示す。
以下に各工程を詳細に説明する。
【００７６】
反応式（１−１）の工程１−４：一般式（ＩＭ７）［式中、Ｒ＝Ｒ（Ｃ）＝水素原子］または、一般式（ＩＭ８）［式中、Ｒ＝アルキル基，Ｒ（Ｃ）＝水素原子］で表される４−アミノピラゾール誘導体をアシル化することにより、一般式（ＩＭ１４）で表されるアシルアミノピラゾール誘導体を製造する工程である。本工程ではピラゾール環のＮ−Ｈも同時にアシル化されることがあり、アシル化により得られたモノアシル体およびジアシル体の混合物を塩基処理することにより、ピラゾール環のアシル基のみを加水分解して、目的とする４−アシルアミノピラゾール誘導体を得る。或いは、使用するアシル化剤の量を制限することにより直接モノアシル体を製造することもできる。
【００７７】
アシル化剤としては、塩化アセチル、塩化ベンゾイル等のハロゲン化アシル、無水酢酸、無水安息香酸等の酸無水物、または、酢酸、安息香酸等のカルボン酸等が使用でき、なかでもハロゲン化アシルが好ましく、塩化アシルが特に好ましい。アシル化剤は１〜１０当量、好ましくは１．５〜３当量使用する。ピラゾール環のＮ−Ｈのアシル化を抑えて直接モノアシル体を製造したい場合は、アシル化剤を１当量以下使用するのが好ましい。アシル化剤としてカルボン酸を用いる場合は、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤の共存下反応を行う等カルボン酸を活性化して反応を行うとよい。本反応で使用可能な溶媒としては、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられ、中でもハロゲン系溶媒が好ましく、クロロホルムが特に好ましい。アシル化剤が液体の場合は無溶媒でもよい。即ち、アシル化工程は、アシル化剤として塩化アシルを用い、ハロゲン系溶媒中、反応温度は−２０℃から溶媒の沸点、好ましくは０℃から５０℃、より好ましくは１０℃から３０℃で、反応時間は５分から２４時間、好ましくは１０分から５時間で行なう。
【００７８】
ジアシル体、または、ジアシル体とモノアシル体の混合物を塩基処理してモノアシル体を製造するには、塩基として炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が使用でき、なかでも炭酸カリウムが特に好ましい。塩基の量は０．５〜１０当量、好ましくは１〜３当量使用する。塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の場合、反応溶媒はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、水、またはこれらのうち混和する溶媒を混合した混合溶媒等が使用でき、なかでもメタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒が好ましい。即ち、塩基として炭酸カリウムを用い、反応溶媒としてメタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒を用い、−２０℃から溶媒の沸点、好ましくは０℃から５０℃、より好ましくは１０℃から３０℃で、５分から２４時間、好ましくは１０分から５時間で加水分解する。
【００７９】
反応式（１−１）の工程１−５：一般式（ＩＭ７）［式中、Ｒ＝Ｒ（Ｃ）＝水素原子］または、一般式（ＩＭ８）［式中、Ｒ＝アルキル基，Ｒ（Ｃ）＝水素原子］で表される４−アミノピラゾール誘導体をスルホニル化することにより、一般式（ＩＭ１５）で表されるスルホニルアミノピラゾール誘導体を製造する工程である。スルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルフォニルクロリド等のスルホニルハライド、または、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等のスルホン酸無水物等が使用でき、なかでもメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルフォニルクロリドが特に好ましい。スルホニル化剤は０．５〜１０当量、好ましくは０．８〜１．３当量使用する。反応で使用可能な溶媒としては、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられ、中でもハロゲン系溶媒が好ましく、クロロホルムが特に好ましい。反応温度は、−２０℃から溶媒の沸点で行い、なかでも０℃から５０℃で行なうのが好ましく、１０℃から３０℃で行なうのが特に好ましい。反応時間は５分から４８時間であり、なかでも１０分から１０時間が好ましい。
【００８０】
反応式（１−１）の工程１−６：一般式（ＩＭ７）［式中、Ｒ＝Ｒ（Ｃ）＝水素原子］または、一般式（ＩＭ８）［式中、Ｒ＝アルキル基，Ｒ（Ｃ）＝水素原子］）で表される４−アミノピラゾール誘導体をスルファモイル化することにより、一般式（ＩＭ１６）で表されるスルファモイルアミノピラゾール誘導体を製造する工程である。スルファモイル化剤としては、ジメチルスルファモイルクロリド等のスルファモイルハライド等が使用できる。スルファモイル化剤は０．５〜１０当量、好ましくは０．８〜１．３当量使用する。反応で使用可能な溶媒としては、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられ、中でもハロゲン系溶媒が好ましく、クロロホルムが特に好ましい。反応温度は、−２０℃から溶媒の沸点で行い、なかでも０℃から５０℃で行なうのが好ましく、１０℃から３０℃で行なうのが特に好ましい。反応時間は５分から４８時間であり、なかでも１０分から１０時間が好ましい。
【００８１】
反応式（１−１）の工程１−７：一般式（ＩＭ７）［式中、Ｒ＝Ｒ（Ｃ）＝水素原子］または、一般式（ＩＭ８）［式中、Ｒ＝アルキル基，Ｒ（Ｃ）＝水素原子］で表される４−アミノピラゾール誘導体をカルバモイル化することにより、一般式（ＩＭ１７）で表されるウレイドピラゾール誘導体を製造する工程である。カルバモイル化剤としては、ジメチルカルバモイルクロリド等のカルバモイルハライド、または、イソプロピルイソシアネート、フェニルイソシアネート等のイソシアネート化合物等が使用できる。カルバモイル化剤は０．５〜１０当量、好ましくは０．８〜１．３当量使用する。反応で使用可能な溶媒としては、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられ、中でもハロゲン系溶媒が好ましく、クロロホルムが特に好ましい。反応温度は−２０℃から溶媒の沸点で行い、なかでも、０℃から５０℃で行なうのが好ましく、１０℃から３０℃で行なうのが特に好ましい。反応時間は３０分から７日間であり、なかでも、１時間から５日間が好ましい。
【００８２】
反応式（１−１）の工程１−９：一般式（８Ｐ）［式中、Ｒ＝Ｒ（Ｃ）＝水素原子］で表される４−アミノピラゾール誘導体に１，４−ジカルボニル化合物を反応させることにより、一般式（９Ｐ）で表されるピロリルピラゾール誘導体を製造する工程である。１，４−ジカルボニル化合物としては、２，５−ヘキサンジオン、３，４−ジメチル−２，５−ヘキサンジオン、１，２−ジアセチルシクロヘキサン等が使用でき、なかでも、２，５−ヘキサンジオンが好ましい。１，４−ジカルボニル化合物は１〜２０当量、好ましくは１〜５当量使用する。反応で使用可能な溶媒としては、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、または、これらの混合溶媒等が挙げられ、中でも１，２−ジクロロエタンとエタノールの混合溶媒が好ましい。反応温度は０℃から溶媒の沸点で行い、なかでも、５０℃から溶媒の沸点で行なうのが好ましい。反応時間は１０分から２４時間であり、なかでも３０分から５時間が好ましい。
【００８３】
反応式（１−２）の工程１０：例えば、一般式（ＩＭ１４）〜一般式（ＩＭ１７）で表されるＷが水素原子であるピラゾール誘導体の環内窒素原子をアルキル化する工程である。アルキル化される環内窒素原子が２個存在するため、本工程では、一般式（ＩＭ−ＡＷ）の化合物と、一般式（ＩＭ−ＢＷ）の化合物の混合物を生成することが多い。両者は、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー等により分離が可能である。本工程は、例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ソジウムビス（トリメチルシリル）アミド、ポタシウムビス（トリメチルシリル）アミド、ポタシウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基存在下、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性高極性溶媒、或いはこれらの混合溶媒中、アルキルハライド、スルフォン酸アルキルエステル等をアルキル化剤として実施することができる。例えば、ＷＲがメチル基の場合、水素化ナトリウム存在下、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒中、アルキル化剤としてヨウ化メチルを用い、−１０℃から５０℃で、１時間〜４８時間反応させるのが好ましい。
【００８４】
反応式（１−１）の工程２−４、工程２−５、工程２−６、工程２−７、工程２−８、および、反応式（１−２）の工程２−１０Ａ、工程２−１０Ｂ：一般式（ＩＭ１４）、（ＩＭ１５）、（ＩＭ１６）、（ＩＭ１７）、（ＩＭ８）、（ＩＭ−ＡＷ）または、（ＩＭ−ＢＷ）で表されるフェノール性水酸基が保護された化合物の保護基を保護基に適する方法により脱保護し、一般式（４Ｐ）、（５Ｐ）、（６Ｐ）、（７Ｐ）、（８Ｐ）、（１−ＡＷ）または（１−ＢＷ）で表されるベンゼン−１，３−ジオール誘導体を製造する工程である。
【００８５】
例えば、フェノール性水酸基の保護基がメトキシメチル基の場合を説明する。メトキシメチル基の脱保護は酸性条件下で行なうことができ、酸触媒としては、塩酸、硫酸等の無機酸；トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロスルホン酸等のスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸，ピリジニウムパラトルエンスルホネート等の強酸−弱塩基塩等が挙げられる。その他、メトキシメチル基を脱保護できることが知られている触媒で保護基以外の部分に影響を与えない触媒であれば何れも使用できる。
【００８６】
中でも塩酸が好ましく、塩酸濃度は０．１−５規定で行い、中でも０．５〜２．０規定が好ましい。脱保護反応に使用可能な溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、水、または、これらの混合溶媒等が挙げられ、水とエタノールの混合溶媒が好ましい。即ち、酸触媒として０．５−２．０規定塩酸を用い、水とエタノールの混合溶媒中、０℃から溶媒の沸点、好ましくは１０℃から４０℃で、１時間から７日間、好ましくは３時間から３日間で行なう。
【００８７】
反応式（１−１）の出発原料であるＩＭ７またはＩＭ８は、例えば、反応式（２）のように製造することができる。
【化１０】
2006306755.tif 000011
式中、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＰｒｏは前記と同様な意味を示し、Ｌは水酸基またはジメチルアミノ基を示す。］
【００８８】
反応式（２）の工程３：一般式（ＩＭ２）で表されるレゾルシノール誘導体に、２−クロロアセトニトリルをルイス酸存在下縮合させることにより、一般式（ＩＭ３）で表される４−（２−クロロアセチル）レゾルシノール誘導体を合成する工程である。本工程は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６（１），１８９−１９１（１９８１）に記載の方法に準じて行なうことができる。
反応にはルイス酸として、塩化アルミニウム、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、塩化第二鉄、四塩化チタン等を単独で使用するか、または、これらを複数組み合わせて使用することができ、なかでも三塩化アルミニウムと三塩化ホウ素の組み合わせが好ましい。原料化合物（ＩＭ２）に対し、２−クロロアセトニトリルを１〜２当量、三塩化アルミニウムを０．２〜１．５当量、三塩化ホウ素を１〜３当量使用するのが特に好ましい。反応で使用可能な溶媒としては、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ニトロベンゼン等が挙げられ、なかでも、ジクロロメタンが好ましい。反応温度は０℃から溶媒の沸点で行い、なかでも１０℃から３０℃で行なうのが好ましい。反応時間は３０分から５日間であり、なかでも２時間から４８時間が好ましい。
【００８９】
反応式（２）の工程４：一般式（ＩＭ３）で表されるレゾルシノール誘導体のフェノール性水酸基を保護する工程である。本工程で使用できる保護基Ｐｒｏとしては、例えば、アルコキシメチル基、置換または無置換ベンジル基、シリル基等が挙げられる。なかでも、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等のアルコキシメチル基が好ましく、メトキシメチル基が特に好ましい。
【００９０】
Ｐｒｏがメトキシメチル基の場合を説明する。保護はメトキシメチルクロリドまたはジメトキシメタン等を用い行なうことができる。例えば、メトキシメチルクロリドを２〜１０当量用い、前記のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、または、前記のエーテル系溶媒等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウム等の塩基共存下で行なうことができる。あるいは、ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン溶媒または前記のエーテル系溶媒等の溶媒中、水素化ナトリウム等の共存下で行なってもよい。好ましくはメトキシメチルクロリドを３〜８当量用い、ジメチルホルムアミド中、ジイソプロピルエチルアミン３〜８当量共存下、−２０℃から３０℃、好ましくは−５℃から１５℃で１０分から２４時間反応させることにより行なう。
【００９１】
反応式（２）の工程５：一般式（ＩＭ４）で表される２−クロロアセトフェノン誘導体とフタルイミドのアルカリ塩とを反応させ、一般式（ＩＭ５）で表されるフタルイミド誘導体を製造する工程である。フタルイミドのアルカリ塩としてはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、セシウム塩等が使用でき、なかでも、カリウム塩が好ましい。反応溶媒としては、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が使用できる。好ましくはフタルイミドカリウム塩を１〜３当量用い、ジメチルホルムアミド中、０℃から１００℃で３０分〜３日間、より好ましくは１０℃から４０℃で１時間〜２４時間反応させることにより行なう。
【００９２】
反応式（２）の工程６：一般式（ＩＭ５）で表されるフタルイミド誘導体にアシル基またはアシル等価基を導入し，一般式（ＩＭ６）で表される１，３−ジカルボニル化合物またはその等価体を製造する工程である。反応で使用可能なアシル基導入試薬としては、無水酢酸等の酸無水物；塩化アセチル等の酸ハロゲン化物；ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、ジメチルアセトアミドジメチルアセタール等のアミドジメチルアセタール等が挙げられる。無水酢酸等の酸無水物、塩化アセチル等の酸ハロゲン化物を用いた場合、Ｌが水酸基の化合物が得られ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミドジメチルアセタールを用いた場合、Ｌがジメチルアミノ基の化合物が得られる。ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用いてアシル等価体を得る場合、使用可能な溶媒としては、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒等が挙げられるが、過剰のジメチルホルムアミドジメチルアセタールを溶媒として用いて行なってもよい。反応温度は０℃から溶媒の沸点で行い、なかでも、５０℃から１２０℃で行なうのが好ましい。本工程は過剰のＮ、Ｎ−ジメチルアミドジメチルアセタール中で９０℃から溶媒の沸点で５時間〜２４時間加熱することにより行なうのが特に好ましい。
【００９３】
反応式（２）の工程７Ａ：一般式（ＩＭ６）で表される１，３−ジカルボニル化合物またはその等価体と、ヒドラジン類との反応を塩基共存下で行なうことにより、ピラゾール環構築と同時にフタルイミドをアミノ基に変換し、一般式（ＩＭ７Ａ）で表されるアミノピラゾール誘導体を製造する工程である。反応で使用可能なヒドラジン類としてはヒドラジン、ヒドラジン水和物、ヒドラジン塩酸塩のいずれを用いてもよく、なかでもヒドラジン塩酸塩を５から３０当量用いるのが好ましい。ヒドラジン塩酸塩を用いた場合には塩酸塩を中和するために十分な量の塩基の共存下で反応を行う。塩酸塩を中和するための塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン等の有機アミンあるいは炭酸ナトリウム等の無機塩基が使用でき、なかでもトリエチルアミンが特に好ましい。反応で使用可能な溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、またはこれらの混合溶媒等が使用できる。反応温度は０℃から溶媒の沸点で行い、なかでも、２０℃から１００℃で行なうのが好ましい。本工程は、ヒドラジン２塩酸塩２〜５当量、および、使用するヒドラジン２塩酸塩の当量より過剰のトリエチルアミンを用い、エタノール中、２０℃〜溶媒の沸点で１０分〜１０時間撹拌することにより行なうのが特に好ましい。
【００９４】
反応式（２）の工程７Ｂ：一般式（ＩＭ６）で表される１，３−ジカルボニル化合物またはその等価体と、ヒドラジン２塩酸塩との反応を、塩基を共存させずに行なうことによりフタルイミド環を保持したピラゾール誘導体を製造する工程である。本工程では、溶液は酸性となるため、酸性条件下不安定な水酸基の保護基、例えば、メトキシメチル基は脱保護される。反応で使用可能な溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、またはこれらの混合溶媒等が使用でき、なかでもエタノールが特に好ましい。本工程はヒドラジン２塩酸塩を１〜３当量用い、エタノール中、溶媒の沸点で１０分から１０時間加熱するのが特に好ましい。
【００９５】
反応式（２）の工程８：一般式（ＩＭ７Ａ）で表される４−アミノピラゾール誘導体のアミノ基をアルキル化することにより、一般式（ＩＭ８ＨＲ）で表される４−（アルキルアミノ）ピラゾール誘導体を製造する工程である。本工程では副生物として僅かではあるが、一般式（ＩＭ８ＲＲ）で表される４−（ジアルキルアミノ）ピラゾール誘導体も生成する。本工程は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８４，１３３４−１３３５に記載の方法に準じて行うことができ、例えば、メタノール溶媒中、原料化合物（ＩＭ７Ａ）にナトリウムメトキシド３〜１０当量、パラホルムアルデヒド２〜５当量を加えて撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム２〜５当量を加えて１０分〜２時間加熱することにより行なう。
【００９６】
反応式（２）の工程９：一般式（ＩＭ７Ｂ）で表されるフタルイミド誘導体をヒドラジンと反応させることによりフタルイミド基をアミノ基に変換し、一般式（６ＨＨ）で表されるアミノピラゾール誘導体を製造する工程である。本反応で使用可能なヒドラジンとしてはヒドラジン、ヒドラジン水和物、ヒドラジン塩酸塩のいずれを用いてもよく、なかでもヒドラジン水和物を１から１０当量用いるのが好ましい。ヒドラジン塩酸塩を用いた場合には塩酸塩を中和するために十分な量の塩基の共存下で反応を行う。反応で使用可能な塩酸塩を中和するための塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン等の有機アミン、または、炭酸ナトリウム等の無機塩基が使用でき、なかでもトリエチルアミンが特に好ましい。反応で使用可能な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、またはこれらの混合溶媒等である。反応温度は０℃から溶媒の沸点で行い、なかでも、１０℃から５０℃で行なうのが好ましい。本工程はヒドラジン水和物１〜３当量を用い、エタノール中、１０℃〜３０℃で１０分〜２４時間撹拌することにより行なうのが特に好ましい。
【００９７】
尚、一般式（６ＨＨ）で表されるアミノピラゾール誘導体は、一般式（ＩＭ７Ａ）で表される化合物の水酸基の保護基を反応式（１−１）の工程２−８に準じた方法で脱保護することによっても製造される。
前記反応式（１−１）のＩＭ７またはＩＭ８においてＲ（Ｃ）が水素原子である化合物、即ち、前記一般式（３Ａ）または（３Ｂ）［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒは一般式（１Ａ）または（１Ｂ）におけるＸ、Ｙ、Ｒと同じ意味を示し、Ｐｒｏはフェノール性水酸基の保護基を示す。］で表される４−アミノピラゾール誘導体またはその塩は、上記のように本発明の４−アミノピラゾール誘導体またはその塩の製造に使用し得る化合物であり、本発明に含まれる。
【００９８】
本発明には、一般式（１Ａ）または一般式（１Ｂ）で表されるピラゾール誘導体、そのプロドラッグ、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とするＨＳＰ９０阻害剤あるいは抗癌剤も含まれる。
【００９９】
本発明の一般式（１Ａ）または一般式（１Ｂ）で表されるピラゾール誘導体、そのプロドラッグ、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とするＨＳＰ９０阻害剤あるいは抗癌剤は、単独または担体、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、コーティング剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、矯味剤、着香剤、希釈剤、溶解補助剤等の通常の製薬上許容し得る添加剤と混粉剤、顆粒剤、錠剤、カブレット剤、カプセル剤、注射剤、座剤、軟膏剤等の製剤形態で、経口または非経口的（全身投与、局所投与等）に投与できる。製剤中の本発明化合物または製薬上許容し得る塩の含量は製剤により種々異なるが、通常０．１〜１００重量％である。投与量は投与経路、患者の年齢並びに予防または治療すべき実際の症状等により異なるが、例えば、成人に経口投与する場合、有効成分として１日０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１０００ｍｇとすることができ、１日１回または数回に分けて投与する。
【実施例】
【０１００】
次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら制限されるものではない。また、本発明の化合物を用いた試験例を表５に示す。
【０１０１】
実施例化合物のＬＣ／ＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間を表１、表２、表３に示した。測定条件は次のとおりである。ＥＳＩとは分子量測定質量分析におけるイオン化法の１つであるＥｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ（エレクトロスプレーイオン化法）の、ＰＯＳは正イオン測定の、ＮＥＧは負イオン測定の略である。
機種：島津  ＬＣＭＳ−ＱＰ８０００アルファ
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−ＩＩＩ、２．１ｍｍｘ１００ｍｍ、
移動相Ａ：アセトニトリル／ギ酸（９９．９／０．１）
移動相Ｂ：水／ギ酸（９９．９／０．１）
グラジェント：    時間（分）      ０．０      ５．５      ５．５１      １０．０
Ａ濃度              ａ      １００            ａ            ａ
流速：０．３ｍＬ／分
測定条件１）ａ＝２０％
測定条件２）ａ＝５％
ＭＳ：ＥＳＩ、ＰＯＳ
また、ＮＭＲデータを表４に示した。
【０１０２】
実施例１  ２−クロロ−Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（化合物Ｎｏ．４−Ｃ５１）の製造
第一工程
アルゴン雰囲気中、室温撹拌下、［３−（５−エチル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミン（ＩＭ７ａ、３０．０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液中に、２−クロロベンゾイルクロライド（３４．１ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間４０分撹拌した。反応液にメタノール（０．２ｍＬ）を加え、室温で２０分間撹拌し、次いで飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、紫色のシロップを得た。得られた紫色シロップを、アルゴン雰囲気中、室温撹拌下、メタノール（１．４ｍＬ）−テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）に溶解し、固形炭酸カリウム（２７．０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分撹拌した。氷冷撹拌下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）および水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、２−クロロ−Ｎ−［３−（５−エチル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（ＩＭ１４−Ｃ５１）を含む赤褐色シロップを得た。
【０１０３】
第二工程
第一工程で得られた２−クロロ−Ｎ−［３−（５−エチル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（ＩＭ１４−Ｃ５１）を含む赤褐色シロップのメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、５Ｎ塩酸（０．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、２−クロロ−Ｎ−［３−（５−エチル−２、４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（化合物Ｎｏ．４−Ｃ５１、白色固体、３．７ｍｇ、２工程収率１１％）を得た。
【０１０４】
実施例１と同様の製造法により、表１の化合物Ｎｏ．４−７２１、化合物Ｎｏ．４−８７５、化合物Ｎｏ．４−８７６、化合物Ｎｏ．４−８７７、化合物Ｎｏ．４−８７８、化合物Ｎｏ．４−Ｃ４８、化合物Ｎｏ．４−Ｃ４９、化合物Ｎｏ．４−Ｃ５０、化合物Ｎｏ．４−Ｃ５２、化合物Ｎｏ．４−Ｃ５３を得た。
【０１０５】
実施例２  Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（化合物Ｎｏ．４−７７６）の製造
第一工程
アルゴン雰囲気中、室温撹拌下、［３−（５−エチル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メチル−アミン（ＩＭ８Ｍｅ、１７．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液中に、ベンゾイルクロライド（１５．４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分撹拌した。氷冷撹拌下、反応液にメタノール（０．１ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。氷冷撹拌下反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、得られた黄色シロップを分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、厚さ１ｍｍ、２０ｘ２０ｃｍ、２枚、酢酸エチル−メタノール２９：１）により精製し、淡黄色シロップ（ジベンゾイル体、２６ｍｇ、９０％）を得た。このものを、アルゴン雰囲気中、室温撹拌下、メタノール（０．６ｍＬ）−テトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）に溶解し、固形炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分撹拌した。氷冷撹拌下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）および食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、得られた淡黄色シロップを分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、厚さ１ｍｍ、２０ｘ２０ｃｍ、２枚、酢酸エチル−メタノール３９：１）により精製し、Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（淡黄色固体、ＩＭ１４−７７６、１５．６ｍｇ、収率７５％）を得た。
【０１０６】
第二工程
氷冷撹拌下、第一工程で得られたＮ−［３−（５−エチル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（ＩＭ１４−７７６、１５．６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のメタノール（０．９ｍＬ）溶液に、６Ｎ塩酸（０．１５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３１時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した（水層：ｐＨ＝８〜９）。酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、得られた黄色固体をヘキサン−エーテル（５：１）で洗浄し、Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（化合物Ｎｏ．４−７７６、淡黄色固体、１１．４ｍｇ、収率９２％）を得た。
【０１０７】
実施例２と同様の製造法により、表１の化合物Ｎｏ．４−Ｃ１４、化合物Ｎｏ．４−Ｃ１５、化合物Ｎｏ．４−Ｃ１６、化合物Ｎｏ．４−Ｃ１７を得た。
【０１０８】
実施例３  Ｎ−［３−（５−エチル−２、４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−ブチラミド（化合物Ｎｏ．４−Ｃ５４）の製造
第一工程
アルゴン雰囲気中、室温撹拌下、［３−（５−エチル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミン（ＩＭ７ａ、３０．０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液中に、ｔｅｒｔ−ブチロイルアセチルクロライド（２６．３ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間３０分撹拌した。反応液にメタノール（０．２ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、紫色シロップを得た。得られた紫色シロップを、アルゴン雰囲気中、室温撹拌下、メタノール（１．４ｍＬ）−テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）に溶解し、固形炭酸カリウム（２７．０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）および水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、Ｎ−［３−（５−エチル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−ブチラミド（ＩＭ１４−Ｃ５４）を含む黄褐色シロップを得た。
【０１０９】
第二工程
第一工程で得られたＮ−［３−（５−エチル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−ブチラミド（ＩＭ１４−Ｃ５４）を含む黄褐色シロップのメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、５Ｎ塩酸（０．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、Ｎ−［３−（５−エチル−２、４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−ブチラミド（化合物Ｎｏ．４−Ｃ５４、淡赤褐色固体、１４．９ｍｇ、２工程収率４８％）を得た。
【０１１０】
実施例３と同様の製造法により、表２の化合物Ｎｏ．４−８７９、化合物Ｎｏ．４−Ｃ４２、化合物Ｎｏ．４−７７７、化合物Ｎｏ．４−Ｃ４３、化合物Ｎｏ．４−Ｃ４７、化合物Ｎｏ．４−Ｃ５５、化合物Ｎｏ．４−Ｃ４４、化合物Ｎｏ．４−Ｃ１８を得た。
【０１１１】
実施例４  Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｎｏ．５−８８０）の製造
室温撹拌下、３−（５−エチル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミン（ＩＭ７ａ、３０ｍｇ、０．０９７６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．０ｍＬ）溶液中に、ベンセンスルホニルクロライド（１９．７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分撹拌した。反応液にＰＳ−トリサミン（４５．２ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、Ａｒｇｏｎａｎｔ社）を加え、室温で６時間撹拌し、その後、ＰＳ−トリサミンを濾別した。濾液を減圧濃縮後、エタノール（１．０ｍＬ）、１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、減圧濃縮を行った。得られた液体を、高分解能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて分取して精製し、Ｎ−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｎｏ．５−８８０）（９．０８ｍｇ）を得た。
【０１１２】
実施例３と同様の製造法により、表３の化合物Ｎｏ．５−Ｃ６６、化合物Ｎｏ．５−８８１、化合物Ｎｏ．５−Ｃ６８を得た。
【０１１３】
実施例５  Ｎ−［３−（５−エチル−２、４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｎｏ．５−Ｃ６７）の製造
第一工程
アルゴン雰囲気中、室温撹拌下、［３−（５−エチル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メチル−アミン（ＩＭ８Ｍｅ、３０．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液中に、ベンゼンスルホニルクロライド（１９．８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。更にベンゼンスルホニルクロライド（８．３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液にメタノール（０．３ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液に水および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、Ｎ−［３−（５−エチル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（ＩＭ１５−Ｃ６７）を含む褐色シロップを得た。
【０１１４】
第二工程
第一工程で得られたＮ−［３−（５−エチル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（ＩＭ１５−Ｃ６７）を含む褐色シロップのメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、５Ｎ塩酸（０．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。２０時間後、５Ｎ塩酸（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を更に加え、４時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をＨＰＬＣで分取し、減圧下溶媒を留去し、Ｎ−［３−（５−エチル−２、４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｎｏ．５−Ｃ６７、１８．８ｍｇ、２工程収率５４％）を得た。
【０１１５】
実施例６  ３−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジメチル−スルファミド（化合物Ｎｏ．６−Ｃ１３）の製造
室温撹拌下、３−（５−エチル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミン（ＩＭ７ａ、３０ｍｇ、０．０９７６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．０ｍＬ）溶液中に、ジメチルスルファモイルクロライド（１６．８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液にＰＳ−トリサミン（４５．２ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、Ａｒｇｏｎａｎｔ社）を加え、室温で６時間撹拌し、その後、ＰＳ−トリサミンを濾別した。濾液を減圧濃縮後、エタノール（１．０ｍＬ）、１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、減圧濃縮を行った。得られた液体を、ＨＰＬＣにて分取して精製し、３−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジメチル−スルファミド（化合物Ｎｏ．６−Ｃ１３、９．５ｍｇ）を得た。
【０１１６】
実施例７  ３−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジメチル−ウレア（化合物Ｎｏ．７−Ｃ１２）の製造
室温撹拌下、３−（５−エチル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミン（ＩＭ７ａ、３０ｍｇ、０．０９７６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．０ｍＬ）溶液中に、ジメチルカルバモイルクロライド（１２．６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液にＰＳ−トリサミン（４５．２ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、Ａｒｇｏｎａｎｔ社）を加え、室温で６時間撹拌し、その後、ＰＳ−トリサミンを濾別した。濾液を減圧濃縮後、エタノール（１．０ｍＬ）、１規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、減圧濃縮を行った。得られた液体を、ＨＰＬＣにて分取して精製し、３−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジメチル−ウレア（化合物Ｎｏ．７−Ｃ１２、６．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
実施例８  ４−（４−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−エチル−ベンゼン−１、３−ジオール（８−８８２）の製造
３−（５−エチル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ジメチル−アミン（ＩＭ８ＤｉＭｅ、２２．４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液中に、５Ｎ塩酸（０．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜撹拌した。氷冷撹拌下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和（ｐＨ６程度）し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、４−（４−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−エチル−ベンゼン−１、３−ジオール（化合物Ｎｏ．８−８８２、黄褐色固体、１３．５ｍｇ、収率８２％）を得た。
【０１１８】
実施例８と同様の製造法により、表３の化合物Ｎｏ．８−８８３を得た。
【０１１９】
実施例９  ４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３）−イル−６−エチル−ベンゼン−１，３−ジオール（化合物Ｎｏ．８−７２０）の製造
【化１１】
2006306755.tif 000012
【０１２０】
第一工程
２−［２−ジメチルアミノ−１−（５−エチル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−ベンゾイル）−ビニル］−イソインドール−１，３−ジオン（ＩＭ６ａ、１．４１５ｍｍｏｌ）のエタノール（１４ｍＬ）溶液中に、室温撹拌下、ヒドラジン２塩酸塩（２２３ｍｇ、２．１２３ｍｍｏｌ）および水（１．４ｍＬ）を加え、１．５時間加熱還流した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。濃縮液に酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル２：１〜１：１）で精製し、得られた橙色シロップをエーテルで洗浄して、２−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イソインドール−１，３−ジオン（淡橙色固体、２０７ｍｇ、収率４２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件  １）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：５．３４分
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ＤＭＳＯ−ｄ６（４ｄｒｏｐｓ）、ＴＭＳ）ｐｐｍ：０．７５０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．２９５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．４８０（１Ｈ、ｓ）、６．９１３（１Ｈ、ｓ）、７．６９８（１Ｈ、ｓ）、７．７９０−７．８８５（２Ｈ、ｍ）、７．９１５−８．０１０（２Ｈ、ｍ）
【０１２１】
第二工程
第一工程で得られた２−［３−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イソインドール−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）溶液に、室温撹拌下、ヒドラジン１水和物（８０％、２９ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を、室温で５時間撹拌した。析出している固体を濾取し、酢酸エチルに溶解して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール２９：１）で精製し、４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３）−イル−６−エチル−ベンゼン−１，３−ジオール（化合物Ｎｏ．８−７２０、白色固体、２０７ｍｇ、収率４２％）を得た。
【０１２２】
実施例１０  ４−［４−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−エチル−ベンゼン−１，３−ジオール（化合物Ｎｏ．９−Ｃ４６）の製造
試験管に３−（５−エチル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミン（ＩＭ７ａ、３０ｍｇ、０．０９７６ｍｍｏｌ）、エタノール（１．０ｍＬ）、５規定塩酸（１．０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。その後、反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、減圧濃縮を行った。得られた液体に、１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）、エタノール（０．２ｍＬ）、２，５−ヘキサンジオン（０．１３ｍＬ）を加え、２時間加熱還流を行った。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、減圧濃縮を行った。得られた液体を、ＨＰＬＣにて分取して精製し、４−［４−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−エチル−ベンゼン−１，３−ジオール（化合物Ｎｏ．９−Ｃ４６、２９．８ｍｇ）を得た。
【０１２３】
実施例１１  ３−（５−エチル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミン（ＩＭ７ａ）および３−（５−エチル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メチル−アミン（ＩＭ８Ｍｅ）の合成
【化１２】
2006306755.tif 000013
【０１２４】
工程３ａ
アルゴン雰囲気中、氷冷撹拌下、三塩化ホウ素の１．０Ｍジクロロメタン溶液（４．３４ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）中に、４−エチルレゾルシン（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）および乾燥ジクロロメタン（３．６ｍＬ）を加え、氷冷下１５分撹拌した。氷冷撹拌下、２−クロロアセトニトリル（０．２７５ｍＬ、３２８ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）および、三塩化アルミニウム（２４１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をこの順で加え、室温で２２．５時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応液に、氷および２Ｎ塩酸（２．９ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を、ジクロロメタン−クロロホルム−メタノール混合溶媒で、次いで、酢酸エチルで抽出した。クロロメタン−クロロホルム−メタノール抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル抽出液も、同様に、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロメタン−クロロホルム−メタノール抽出液の硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル４：１）で精製し、２−クロロ−１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノン（ＩＭ３ａ、淡褐色固体、３０８ｍｇ、収率４０％）を得た。酢酸エチル抽出液の硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル８：１〜６：１）で精製し、同化合物（ＩＭ３ａ、白色固体、２４ｍｇ、収率３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件  （１））：ｍ／ｚ（ＮＥＧ）：２１３［Ｍ−Ｈ］−）：保持時間；６．１３９分
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）ｐｐｍ：１．２３１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．５９２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．６４２（２Ｈ、ｓ）、５．６１０（１Ｈ、ｓ）、６．３６９（１Ｈ、ｓ）、７．４３４（１Ｈ、ｓ）、１１．９７８（１Ｈ、ｓ）
【０１２５】
工程４ａ
アルゴン雰囲気中、氷冷撹拌下、前工程で得られた２−クロロ−１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノン（ＩＭ３ａ、５．７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液中に、ジイソプロピルエチルアミン（２２．８ｍＬ、１３１．０ｍｍｏｌ）を加え５分撹拌後、メトキシメチルクロライド（１０．１ｍＬ、１３２．９ｍｍｏｌ）を加え氷冷下２時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、２−クロロ−１−（５−エチル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−エタノン（ＩＭ４ａ）を含む粗生成物を得た。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル４：１）で精製して得られた白色固体の物理化学的データは、次のとおりである。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３０３、３０５［Ｍ＋Ｈ］＋、２７１、２７３［Ｍ＋Ｈ−ＭｅＯＨ］＋、１９５［ｍ／ｚ  ２７１−ＣＯＣＨ２Ｃｌ＋Ｈ］＋
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）ｐｐｍ：１．１８４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．６０８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４９５（３Ｈ、ｓ）、３．５２９（３Ｈ、ｓ）、４．７７２（２Ｈ、ｓ）、５．２５９（２Ｈ、ｓ）、５．２８６（２Ｈ、ｓ）、６．９１１（１Ｈ、ｓ）、７．７５２（１Ｈ、ｓ）
【０１２６】
工程５ａ
アルゴン雰囲気中、前工程で得られた２−クロロ−１−（５−エチル−２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−エタノン（ＩＭ４ａ）を含む粗生成物のジメチルホルムアミド（６５ｍＬ）溶液に、フタル酸イミドカリウム塩（５．４ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を加え室温下終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）することにより２−［２−（５−エチル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−イソインドール−１、３−ジオン（ＩＭ５ａ、９．３ｇ、８４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）ｐｐｍ：１．１６７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．５９４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５０６（３Ｈ、ｓ）、３．５８４（３Ｈ、ｓ）、５．０６２（２Ｈ、ｓ）、５．２７７（２Ｈ、ｓ）、５．３６２（２Ｈ、ｓ）、６．９５４（１Ｈ、ｓ）、７．７１−７．７９（３Ｈ、ｍ）、７．８４−７．９５（２Ｈ、ｍ）
【０１２７】
工程６ａ
前工程で得られた２−［２−（５−エチル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−イソインドール−１、３−ジオン（ＩＭ５ａ、１０．１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１００ｍＬ、７５２．８ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。その後、９５℃で終夜撹拌した。減圧下Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを留去し、新たにＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１００ｍＬ）を加え、９時間加熱還流した。減圧下Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを留去後、ヘキサン−酢酸エチル（１：３）混合溶媒を加え結晶化させ、２−［２−ジメチルアミノ−１−（５−エチル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−ベンゾイル）−ビニル］−イソインドール−１，３−ジオン（ＩＭ６ａ、１０．１ｇ、８８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋、９３７［２Ｍ＋Ｈ］＋、４２４［Ｍ＋Ｈ−（ＮＨＭｅ２）］＋
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）ｐｐｍ：１．１６（３Ｈ、ｍ）、２．５８６（２Ｈ、ｍ）、２．９６６（６Ｈ、ｓ）、３．５０３（６Ｈ、ｓ）、５．１４１（２Ｈ、ｓ）、５．１９６（２Ｈ、ｓ）、６．８３５（１Ｈ、ｓ）、７．３６５（１Ｈ、ｓ）、７．３０（１Ｈ、ｂｓ）、７．６９−７．８０（２Ｈ、ｍ）、７．８４−７．９７（２Ｈ、ｍ）
【０１２８】
工程７Ａａ
アルゴン雰囲気中、氷冷撹拌下、前工程で得られた２−［２−ジメチルアミノ−１−（５−エチル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−ベンゾイル）−ビニル］−イソインドール−１，３−ジオン（ＩＭ６ａ、５．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）とヒドラジン塩酸塩（２．８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液中に、トリエチルアミン（９．０ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）を加え、その後４０分加熱還流した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。濃縮液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール  １９：１）で精製し、３−（５−エチル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（ＩＭ７ａ、淡黄色シロップ、２．５ｇ、収率７６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（測定条件  （２））：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）；３０８［Ｍ＋Ｈ］＋：保持時間；４．７７分
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）ｐｐｍ：１．２０４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．６４２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４３１（３Ｈ、ｓ）、３．５０８（３Ｈ、ｓ）、４．２（２Ｈ、ｂ）、５．１８５（２Ｈ、ｓ）、５．２３０（２Ｈ、ｓ）、６．９９９（１Ｈ、ｓ）、７．２８５（１Ｈ、ｓ）、７．４４３（１Ｈ、ｓ）
【０１２９】
アルゴン雰囲気中、前工程で得られた３−（５−エチル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（ＩＭ７ａ、１．６９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液中に、１．０Ｍナトリウムメトキシド／メタノール溶液（３３．０ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（４９５．５ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、しばらく撹拌した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（６２４．２ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を少量ずつゆっくり加え、３０分加熱還流した。室温まで冷やし、減圧下溶媒を半分ほど留去した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え（ｐＨ７〜８）、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、［３−（５−エチル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メチル−アミン（ＩＭ８Ｍｅ、１．１１ｇ、収率６３％）および３−（５−エチル−２、４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ジメチル−アミン（ＩＭ８ＤｉＭｅ、７７．８ｍｇ、収率４％）をそれぞれ得た。
ＩＭ８Ｍｅ：ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）ｐｐｍ：１．２０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．６４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．８４（３Ｈ、ｓ）、３．４２（３Ｈ、ｓ）、３．５０（３Ｈ、ｓ）、５．１６（２Ｈ、ｓ）、５．２２（２Ｈ、ｓ）、６．９８（１Ｈ、ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｓ）、８．０６（１Ｈ、ｓ）
ＩＭ８ＤｉＭｅ：ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３０】
表中、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を、Ｐｈはフェニル基を、ｎはノルマルを、ｉはイソを、ｔはターシャリーを表す。
［表１］
2006306755.tif 000014
【０１３１】
［表２］
2006306755.tif 000015
【０１３２】
［表３］
2006306755.tif 000016
【０１３３】
［表４］
2006306755.tif 000017
【０１３４】
試験例１  ＨＳＰ９０  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓｓａｙ
本発明の化合物がＨＳＰ９０に結合することを確認するため、ＢＩＡＣＯＲＥ（表面プラズモン共鳴（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｐｌａｓｍｏｎ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ＝ＳＰＲ）を応用して、生体分子の結合をセンサーチップ上で再現し、リアルタイムに測定する生体分子結合活性測定装置）を用いてＨＳＰ９０  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓｓａｙ系を構築した。
【０１３５】
ＨＳＰ９０  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓｓａｙ系はカルボキシメチルデキストランが導入してあるセンサーチップ（ＣＭ５，ＢＩＡＣＯＲＥ）上のカルボキシル基を介して、後記の１７−（６−アミノへキシルアミノ）ハービマイシンＡを固定化し、ＢＩＡＣＯＲＥ−Ｘにより、センサーチップ表面に固定されたハービマイシンＡとｒＨＳＰ９０の結合により生じる質量変化をＳＰＲシグナルとして検出する系であり、方法はＢＩＡＣＯＲＥのプロトコールに従った。
【０１３６】
１７−（６−アミノへキシルアミノ）ハービマイシンＡの調製
ハービマイシンＡ（４７２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４２ｍＬ）に溶解し、ヘキサメチレンジアミン（６９１ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え室温にて１８時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）とクロロホルム（５０ｍＬ）を加え抽出し分液後、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾取後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５０ｍＬ、クロロホルム：メタノール：酢酸＝３０：６：１）を行い、粗化合物（８０ｍｇ）を得た。次いで、ＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｍＬ、クロロホルム、富士シリシア化学株式会社製）を行い、１７−（６−アミノへキシルアミノ）ハービマイシンＡ（４８ｍｇ）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）：６８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３７】
ハービマイシンＡを固定化したセンサーチップ表面に５０μｇ／ｍＬのｒＨＳＰ９０（Ｓｔｒｅｓｓｇｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐ．，  Ｖｉｃｔｏｒｉａ，  ＢＣ  Ｃａｎａｄａ）を、１０秒間添加し、ＳＰＲシグナル（相互作用を数値化した値を検出した。その結果、ＳＰＲシグナル上昇が認められ、ｒＨＳＰ９０とセンサーチップ上の固定化ハービマイシンＡとの結合が確認できた。
【０１３８】
ｒＨＳＰ９０（５×１０−７Ｍ  （５０μｇ／ｍＬ））と本発明の化合物とを混合後、ハービマイシンＡを固定化したセンサーチップ表面に１０秒間添加し、ＢＩＡＣＯＲＥ−ＸによりＳＰＲシグナルを測定した。
【０１３９】
次いで下記の式（１）を用いて、本発明化合物のｒＨＳＰ９０と固定化ハービマイシンＡとの結合に対する阻害活性（結合阻害率（％））を求めた。
式（１）
結合阻害率（％）＝（（本発明化合物非添加サンプルのＳＰＲシグナル−本発明化合物添加サンプルのＳＰＲシグナル）／本発明化合物非添加サンプルのＳＰＲシグナル）×１００
本発明の化合物の濃度と上記の阻害活性から、ＨＳＰ９０蛋白質と固定化ハービマイシンＡとの結合を５０％阻害する濃度を求め、ＩＣ５０値とした。
【０１４０】
本発明の化合物は濃度依存的にＳＰＲシグナルを低下させ、本発明の化合物がＨＳＰ９０と固定化ハービマイシンＡとの結合を阻害することが示された。表５に結合阻害のＩＣ５０値（単位；μＭ）を示す。
ＨＳＰ９０阻害剤として知られているゲルダナマイシン、ハービマイシンのＩＣ５０値は、それぞれ０．３５μＭ、１．４μＭであった。
【０１４１】
試験例２  細胞増殖阻害試験
本発明の化合物が細胞増殖に与える影響を確認するため、乳癌細胞（ＭＣＦ７）に既知のＨＳＰ９０阻害剤（ゲルダナマイシン、ハービマイシン、ラディシコール、ＰＵ３）および本発明化合物の各濃度サンプルを７２時間処理した。薬剤処理後の細胞の割合はメチレンブルー法による染色を行い、６６０ｎｍの吸光度をマイクロプレートリーダー（ＢｉｏＲａｄ）にて測定した。
【０１４２】
９６ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに細胞を２千個／ｗｅｌｌ散布し、２４時間後に薬剤処理した。更に７２時間後、培地を除去し、５０μＬのメタノールを添加して室温で２分間放置し細胞を固定した。メタノールを除去後、１００μＬの染色液を添加し３０分間染色した。２００μＬの蒸留水で３回洗浄を行い３％ＨＣｌ溶液を添加し、メチレンブルーの６６０ｎｍの吸光度をマイクロプレートリーダー（ＢｉｏＲａｄ）にて測定した。
【０１４３】
次いで下記の式（２）を用いて細胞増殖阻害率（％）を求めた。
式（２）
細胞増殖阻害率（％）＝（（試験化合物非添加サンプルの６６０ｎｍの吸光度−試験化合物添加サンプルの６６０ｎｍの吸光度）／試験化合物非添加サンプルの６６０ｎｍの吸光度）×１００
本発明の化合物の濃度と上記の細胞増殖阻害率から、コントロールと比較して細胞増殖を５０％阻害する濃度を求め、ＩＣ５０値とした。
【０１４４】
本発明化合物の細胞増殖阻害作用のＩＣ５０値（単位；μＭ）を表５に示す。ＮＴは試験していないことを示す。
【０１４５】
［表５］
2006306755.tif 000018
【０１４６】
以上の結果より、本発明の化合物はＭＣＦ７細胞に対する増殖抑制効果を有することは明らかとなり、本発明の化合物はＨＳＰ９０阻害活性を有し、癌細胞の増殖阻害効果を有し、癌の治療薬として有用であることがわかった。