(57)【要約】      （修正有）【課題】新規なαＶインテグリン受容体拮抗薬の提供。【解決手段】３（Ｓ）ー（２−メチルーピリミジンー５−イル）ー５−オキソー９ー（５，６，７，８−テトラヒドロー[１，８]ーナフチリジンー２−イル）ーノナン酸、３（Ｓ）ー（２−メチルーピリミジンー５−イル）ー５−オキソー９−（３−シクロプロピルー５，６，７，８ーテトラヒドロー[１，８]-ナフチリジンー２−イル）ーノナン酸などのノナン酸誘導体または、このノナン酸誘導体の医学的に許容される塩。【効果】化合物は、インテグリン受容体αＶβ３およびαＶβ５の拮抗薬であり、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、ならびに血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症、炎症性関節炎、ウィルス疾患、癌および転移性腫瘍成長の阻害に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−（ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−ヒドロキシ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−ヒドロキシ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−ヒドロキシ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３−（キノリン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（キノリン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（キノリン−３−イル）−５−ヒドロキシ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（キノリン−３−イル）−５−ヒドロキシ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−５−ヒドロキシ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチルピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３−（キノキザリン−２−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（キノキザリン−２−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（キノキザリン−２−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
９−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−３−（ピリミジン−５−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−９−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−３−（ピリミジン−５−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−９−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−３−（ピリミジン−５−イル）−ノナン酸；
９−（２−アミノ−３，５−ジメチルピリジン−６−イル）−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−５−オキソ−ノナン酸；
９−（２，４−ジアミノピリミジン−６−イル）−３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−ノナン酸；
３−（ピラジン−２−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（ピラジン−２−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（ピラジン−２−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メチル−ピラジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピラジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピラジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３−（２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ジオキサ−５−アザ−ナフタレン−７−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ジオキサ−５−アザ−ナフタレン−７−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ジオキサ−５−アザ−ナフタレン−７−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（ベンゾフラン−６−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（ベンゾフラン−６−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（ベンゾフラン−６−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（キノリン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（キノリン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−７，７−ジメチル−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−７，７−ジメチル−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−７，７−ジメチル−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；および
３（Ｓ）−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸
からなる群から選択される化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項２】
３（Ｒ）−（ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸−，
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−ヒドロキシ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−ヒドロキシ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（キノリン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（キノリン−３−イル）−５−ヒドロキシ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−５−ヒドロキシ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２，エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（キノキザリン−２−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（キノキザリン−２−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−９−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−３−（ピリミジン−５−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−９−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−３−（ピリミジン−５−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（ピラジン−２−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（ピラジン−２−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピラジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピラジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ジオキサ−５−アザ−ナフタレン−７−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ジオキサ−５−アザ−ナフタレン−７−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（ベンゾフラン−６−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（ベンゾフラン−６−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（キノリン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−７，７−ジメチル−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−７，７−ジメチル−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；および
３（Ｓ）−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項３】
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；および
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸
からなる群から選択される請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項４】
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸である請求項３に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項５】
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸である請求項３に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ノナン酸誘導体、それの合成ならびにそれのαｖインテグリン受容体拮抗薬としての使用に関するものである。詳細には本発明の化合物は、インテグリン受容体αｖβ３、αｖβ５および他のβ−サブユニットに関連するαｖインテグリン受容体の拮抗薬であり、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、ならびに血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症、炎症性関節炎、ウィルス疾患、癌および転移性腫瘍成長の阻害に有用である。
【背景技術】
【０００２】
非常に多様な疾患状況および状態にインテグリン受容体での作用が介在しており、インテグリン受容体拮抗薬が有用な種類の医薬品を代表するものであると考えられている。インテグリン受容体は、それを介して細胞が細胞外の基質および他の細胞に付着し、伝達を行うヘテロダイマー膜横断蛋白である（S.B.Rodan and G.A.Rodan, ″Ingegrin Function In Osteoclasts″, Journal of Endocrinology, 154, S47-S56 (1997)（引用によって全体が本明細書に含まれるものとする）。
【０００３】
本発明の１態様において、本発明の化合物は骨吸収の阻害に有用である。骨吸収には、破骨細胞として知られる細胞の作用が介在する。破骨細胞は、脊椎動物における石化組織、主として炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを吸収する、直径約４００ｍｍ以下の大型多核細胞である。破骨細胞は骨の表面を移動する活発な運動性細胞であり、骨に結合し、必要な酸類およびプロテアーゼ類を分泌し、それによって骨からの石化組織の実際の吸収を起こすことができる。より具体的には、破骨細胞は、少なくとも２つの生理的状態、すなわち分泌状態と移動状態すなわち運動状態とで存在していると考えられる。分泌状態では、破骨細胞は平坦であり、密着領域（密封領域）を介して骨基質に付着し、非常に極性となり、境界を波打たせ、リソソーム酵素類およびプロトン類を分泌して、骨を吸収する。骨の表面への破骨細胞の付着は、骨吸収における重要な初期段階である。移動状態すなわち運動状態では、破骨細胞は骨基質を横切って移動し、再度骨に付着するまで吸収には関与しない。
【０００４】
インテグリン類は、破骨細胞の付着、活性化および移動に関与する。破骨細胞（例えば、ラット、ニワトリ、マウスおよびヒトの破骨細胞）で最も豊富なインテグリンは、αｖβ３と称されるインテグリン受容体であり、ＲＧＤ配列を有する基質蛋白と骨の中で相互作用すると考えられる。αｖβ３に対する抗体は、in vitroで骨吸収を遮断し、そのインテグリンが吸収プロセスにおいて重要な役割を果たしていることを示している。αｖβ３リガンドを用いて、哺乳動物においてin vivoで破骨細胞介在骨吸収を効果的に阻害できることを示唆する証拠が多く得られるようになっている。
【０００５】
現在一般的に関心を持たれている主要な骨疾患としては、骨粗鬆症、悪性の高カルシウム血症、骨代謝によるオステオペニア、歯周病、副甲状腺機能亢進症、慢性関節リウマチにおける関節周囲びらん、ページェット病、固定化誘発オステオペニアおよび糖コルチコイド誘発骨粗鬆症である。これらの状態はいずれも、年平均約１４％の速度で一生を通じて続く骨吸収（すなわち骨破壊）と骨形成の間の不均衡によって生じる骨損失を特徴とするものである。しかしながら、骨代謝の速度は部位によって異なり、例えば椎骨の柱骨および顎における歯槽骨の方が、長骨の皮質より高い。骨損失の可能性は代謝に直接関係し、閉経直後の椎骨で年５％を超える量になると考えられ、その状態によって、骨折のリスクが高くなる。
【０００６】
現在米国では、骨粗鬆症による椎骨骨折が認められる患者は２０００万人に及ぶ。さらに、骨粗鬆症が原因とされる臀部骨折は年間で２５万例である。この臨床状態では、最初の２年間で死亡率が１２％であり、患者の３０％が骨折後に家庭での介護を必要とする。
【０００７】
上記の全ての状態を患う患者には、骨吸収を阻害する薬剤を投与するのが有効であると考えられる。
【０００８】
さらに、αｖβ３リガンドは、再狭窄、すなわち心臓弁に対する矯正手術後の狭窄再発、アテローム性動脈硬化、糖尿病性網膜症、黄斑変性および血管形成、すなわち新たな血管の形成の治療および／または阻害ならびにウィルス疾患の阻害に有用であることが認められている。さらに、腫瘍の成長が十分な血液供給に依存していて、腫瘍中への新たな血管の成長に依存していることから、血管形成阻害によって、動物モデルで腫瘍の退行を起こすことが可能であると予想されている（Harrison′s Principles of Internal Medicine, 12th ed., 1991参照；当該文献は、引用によってその全内容が本明細書に含まれるものとする）。従って、血管形成を阻害するαｖβ３拮抗薬は、腫瘍成長を阻害することで癌治療において有用となり得る（例えば、Brooks et al., Cell, 79: 1157-1164 (1994)参照；当該文献は、引用によってその全内容が本明細書に含まれるものとする）。
【０００９】
さらに、血管形成が関節炎疾患の発症および持続における中心的な因子であり。血管インテグリンαｖβ３が炎症性関節炎における好ましい標的となり得ることを示唆する証拠も得られている。従って、血管形成を阻害するαｖβ３拮抗薬は、慢性関節リウマチなどの関節炎疾患治療に対する新たな療法上のアプローチを代表するものとなり得る（C. M. Storgard, et al., ″Decreased angiogenesis and arthritic disease in rabbits treated with an αvβ3 antagonist″, J. Clin. Invest., 103: 47-54 (1999)参照；この文献は、引用によってその全内容が本明細書に含まれるものとする）。
【００１０】
さらに、本発明の化合物は、インテグリン受容体αｖβ５の拮抗薬として作用することで、新血管新生を阻害することもできる。αｖβ５に対するモノクローナル抗体は、ウサギ角膜およびヒヨコ漿尿膜モデルにおいてＶＥＧＦ誘発血管形成を阻害することが明らかになっている（M. C. Friedlander et al., Science 270: 1500-1502, 1995参照；当該文献は、引用によってその全内容が本明細書に含まれるものとする）。従って、αｖβ５に拮抗する化合物は、黄斑変性、糖尿病性網膜症、ウィルス疾患、癌および転移性腫瘍成長を治療および予防する上で有用である。
【００１１】
さらに本発明の化合物は、αｖβ６およびαｖβ８などの他のβサブユニットに関連するαｖインテグリン受容体の拮抗薬として作用することで、血管形成および炎症を阻害することができる（例えば、Melpo Christofidou-Solomidou et al., ″Expression and Function of Endothelial Cell αv Integrin Receptors in Wound-Induced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID Mice Chimeras″, American Journal of Pathology, 151, No.4, pp.975-983 (1997)およびXiao-Zhu Huang et al., ″Inactivation of the Integrin β6 Subunit Gene Reveals a Role of Epithelial Integrins in Regulating Inflammation in the Lungs and Skin″, Journal of Cell Biology, 133: 921-28 (1996)参照；これらの文献は、引用によってその全内容が本明細書に含まれるものとする）。
【００１２】
さらに、本発明のある種の化合物は、αｖβ３受容体とαｖβ５受容体の両方に拮抗する。「αｖβ３／αｖβ５二重拮抗薬」と称されるこれら化合物は、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、ならびに血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症、癌および転移性腫瘍成長の阻害に有用である。
【００１３】
αｖβ３インテグリン受容体のペプチドおよびペプチド様拮抗薬が、化学文献および特許文献の両方で記載されている。例えば、ヘクストラらの文献（W. J. Hoekstra and B. L. Poulter, Curr. Med. Chem. 5: 195-204 (1998)）およびそれに引用されている参考文献；ＷＯ９５／３２７１０；ＷＯ９５／３７６５５；ＷＯ９７／０１５４０；ＷＯ９７／３７６５５；ＷＯ９８／０８８４０；ＷＯ９８／１８４６０；ＷＯ９８／１８４６１；ＷＯ９８／２５８９２；ＷＯ９８／３１３５９；ＷＯ９８／３０５４２；ＷＯ９９／１５５０６；ＷＯ９９／１５５０７；ＷＯ９９／３１０６１；ＷＯ００／０６１６９；ＥＰ８５３０８４；ＥＰ８５４１４０；ＥＰ８５４１４５；米国特許５７８０４２６号；ならびに米国特許６０４８８６１号が挙げられる。αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬がin vitroおよびin vivoで骨吸収を防止する能力を有することを示す証拠が示されている（V. W. Engleman et al., ″A Peptidomimetic Antagonist of the αvβ3 Integrin Inhibits Bone Resorption In Vitro and Prevents Osteoporosis In Vivo,″ J. Clin. Invest. 99: 2284-2292 (1997); S. B. Rodan et al., ″A High Affinity Non-Peptide αvβ3 Ligand Inhibits Osteoclast Activity In Vitro and In Vivo,″J. Bone Miner. Res. 11: S289 (1996); J. F. Gourvest et al., ″Prevention of OVX-Induced Bone Loss With a Non-peptidic Ligand of the αｖβ3 Vitronectin Receptor″Bone 23: S612 (1998); M. W. Lark et al., ″An Orally Active Vitronectin Receptor αvβ3 Antagonist Prevents Bone Resorption In Vitro and In Vivo in the Ovariectomized Rat,″Bone 23: S219 (1998)参照）。
【００１４】
αｖβ３インテグリン受容体は、それの同源基質および細胞表面糖蛋白におけるＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）トリペプチド配列を認識する（J. Samanen et al., ″Vascular Indications for Integrin αv Antagonists,″Curr Pharmaceut. Design 3: 545-584 (1997)参照）。特にジーネンテック（Genentech)およびスミスクライン・ビーチャム（SmithKline Beecham）は、ベンゾアゼピン核を立体配置的に制限されたＧｌｙ−Ａｓｐ様体として用いて、Ｎ末端が複素環アルギニン様体で置換された非ペプチド系αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬を製造している（R. M. Keenan et al., ″Discovery of Potent Nonpeptide Vitronectin Receptor (αvβ3) Antagonists,″ J. Med. Chem., 40: 2289-2292 (1997); R. M. Keenan et al., ″Benzimidazole Derivatives As Arginine Mimetics in 1,4-Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor (αvβ3) Antagonists,″ Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 3165-3170 (1998); and R. M. Keenan et al., ″Discovery of an Imidazopyridine-Containing 1,4-Benzodiazepine Nonpeptide Vitronection Receptor (αvβ3) Antagonist With Efficacy in a Restenosis Model,″ Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 3171-3176 (1998)参照）。ベンゾアゼピン系ならびに関連するベンゾジアゼピン系およびベンゾシクロヘプテン系のαｖβ３インテグリン受容体拮抗薬を開示しているスミスクライン・ビーチャムに譲渡された特許には、ＷＯ９６／００５７４、ＷＯ９６／００７３０、ＷＯ９６／０６０８７、ＷＯ９６／２６１９０、ＷＯ９７／２４１１９、ＷＯ９６／２４１２２、ＷＯ９７／２４１２４、ＷＯ９８／１５２７８、ＷＯ９９／０５１０７、ＷＯ９９／０６０４９、ＷＯ９９／１５１７０およびＷＯ９９／１５１７８などがあり、ジーネンテックに譲渡された特許にはＷＯ９７／３４８６５などがある。ジベンゾシクロヘプテン核ならびにジベンゾオキサアゼピン核もＧｌｙ−Ａｓｐ様体として用いられて、αｖβ３拮抗薬が得られている（ＷＯ９７／０１５４０、ＷＯ９８／３０５４２、ＷＯ９９／１１６２６およびＷＯ９９／１５５０８（これらはいずれもスミスクライン・ビーチャムに譲渡されている）参照）。
【００１５】
骨格における配座的な環への制限を特徴とする他のインテグリン受容体拮抗薬がＷＯ９８／０８８４０；ＷＯ９９／３０７０９；ＷＯ９９／３０７１３；ＷＯ９９／３１０９９；ＷＯ００／０９５０３；米国特許５９１９７９２号；米国特許５９２５６５５号；米国特許５９８１５４６号；および米国特許６０１７９２６号に記載されている。
【００１６】
しかしながら現在もなお、既報の化合物と比較して改善された効力、薬力学的特性ならびに経口生物学的利用能および作用期間などの薬物動態特性を示す小分子で非ペプチド系の選択的αｖインテグリン受容体拮抗薬が必要とされている。そのような化合物は、αｖインテグリン受容体結合ならびに細胞接着および活性化が介在する上記で列記した各種病理の治療、予防または抑制に有用であることが明らかになると考えられる。
【００１７】
米国特許６０４８８６１号（２０００年４月１１日）で本発明者らは特に、強力なαｖβ３インテグリン受容体拮抗薬である一連の３−置換ノナン酸誘導体を開示した。本発明において本発明者らは、脂肪族鎖のＣ−５またはＣ−７位が水酸基およびケトンなどの酸素官能基で置換され、Ｃ−３位が置換されていてもよりアリール基で置換されている類似のアルカン酸誘導体について述べる。親化合物と比較して、本発明の鎖酸素化化合物は疎水性が低くなっており、血漿蛋白に対して低い結合を示し、優れたin vivoでの薬物動態的および／または薬力学的特性を示す。
【００１８】
そこで本発明の目的は、αｖインテグリン受容体拮抗薬として有用な脂肪族鎖のＣ−５位またはＣ−７位が酸素化された新規なノナン酸誘導体を提供することにある。
【００１９】
本発明の別の目的は、αｖβ３受容体拮抗薬として有用な脂肪族鎖のＣ−５位またはＣ−７位が酸素化された新規なノナン酸誘導体を提供することにある。
【００２０】
本発明のさらに別の目的は、αｖβ５受容体拮抗薬として有用な脂肪族鎖のＣ−５位またはＣ−７位が酸素化された新規なノナン酸誘導体を提供することにある。
【００２１】
本発明のさらに別の目的は、αｖβ３／αｖβ５受容体二重拮抗薬として有用な脂肪族鎖のＣ−５位またはＣ−７位が酸素化された新規なノナン酸誘導体を提供することにある。
【００２２】
本発明のさらに別の目的は、インテグリン受容体拮抗薬を含む医薬組成物を提供することにある。
【００２３】
本発明のさらに別の目的は、本発明の医薬組成物の製造方法を提供することにある。
【００２４】
本発明のさらに別の目的は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することで、処置を必要とする哺乳動物においてインテグリン受容体拮抗効果を誘発する方法を提供することにある。
【００２５】
本発明のさらに別の目的は、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化、炎症、炎症性関節炎、ウィルス疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、癌および転移性腫瘍成長の阻害に有用な化合物および医薬組成物を提供することにある。
【００２６】
本発明のさらに別の目的は、骨粗鬆症の治療に有用な化合物および医薬組成物を提供することにある。
【００２７】
本発明のさらに別の目的は、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化、炎症、炎症性関節炎、ウィルス疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、癌および転移性腫瘍成長の阻害方法を提供することにある。
【００２８】
本発明のさらに別の目的は、骨粗鬆症の治療方法を提供することにある。
【００２９】
上記およびその他の目的は、以下の詳細な説明から容易に明らかになるであろう。
【発明の開示】
【００３０】
本発明は、下記構造式（Ｉ）によって表される新規化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩に関する。
【００３１】
【化１】
2006206604.tif 000002
式中、
Ｘは
【００３２】
【化２】
2006206604.tif 000003
からなる群から選択され；
ＹはＣＨ２；Ｏ；またはＮＲ１であり；
各Ｒ１は独立に、水素またはＣ１−３アルキルであり；各非芳香環炭素原子は未置換であるか、独立に１個もしくは２個のＲ２置換基によって置換されており；各芳香環炭素原子は未置換であるか、独立に１個のＲ２置換基によって置換されており；Ｒ２置換基は、
ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アシルアミノ、Ｃ１−３アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）１−２アミノ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）１−２アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ１−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２、（Ｃ１−８アルキル）０−２アミノカルボニル、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−８アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、（アリールＣ１−３アルキル）１−２アミノ、（アリール）１−２アミノ、アリール−Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノおよびＣ１−８アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され；
あるいは２個のＲ２置換基が同一の非芳香族炭素原子上にある場合に、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成しているか；あるいは２個のＲ２置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、４〜６員の飽和または不飽和炭素環を形成しており；
Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、水酸基またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−３アルキルであり；あるいは
Ｒ３およびＲ４が一体となって、あるいはＲ５およびＲ６が一体となってカルボニル酸素となっており；ただし、Ｒ３およびＲ５の両方が同時に水素であることはなく；
Ｒ７はアリールであり；そのアリール基は
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ピリジル、
（４）フリル、
（５）チエニル、
（６）ピロリル、
（７）オキサゾリル、
（８）チアゾリル、
（９）イミダゾリル、
（１０）ピラゾリル、
（１１）イソオキサゾリル、
（１２）イソチアゾリル、
（１３）ピリミジニル、
（１４）ピラジニル、
（１５）ピリダジニル、
（１６）テトラゾリル、
（１７）キノリニル、
（１８）イソキノリニル、
（１９）ベンズイミダゾリル、
（２０）ベンゾフリル、
（２１）ベンゾチエニル、
（２２）インドリル、
（２３）ベンゾチアゾリル、
（２４）ベンゾオキサゾリル、
（２５）ジヒドロベンゾフリル、
（２６）ベンゾ（１，３）ジオキソラニル、
（２７）ベンゾ（１，４）ジオキサニル、
（２８）キナゾリル、
（２９）キノキザリルおよび
（３０）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ジオキサ−５−アザ−ナフタレニル
からなる群から選択され；
（１）〜（３０）項にて上記で定義のアリール基は未置換であるか、あるいは水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−３アルキル、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アシルアミノ、Ｃ１−３アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アルキルカルボニルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシおよびニトロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているか；あるいは２個の隣接する置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和または不飽和環を形成しており、その環炭素原子はオキソまたはＣ１−３アルキルで置換されていても良く；ただし、Ｘが５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が水素であり、アリールが６−置換−ピリジン−３−イルである場合、ピリジン−３−イル環上の６−置換基はメトキシ以外であり；
Ｒ８は水素またはＣ１−３アルキルである。
【００３３】
本発明の化合物は、αｖインテグリン受容体拮抗薬として有用である。
【００３４】
本発明はさらに、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関するものでもある。
【００３５】
本発明はさらに、本発明の医薬組成物の製造方法に関するものでもある。
【００３６】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物を投与することで、処置を必要とする哺乳動物においてαｖインテグリン受容体拮抗効果を誘発する方法に関するものでもある。
【００３７】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物を投与することで、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化、炎症、炎症性関節炎、ウィルス疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、癌および転移性腫瘍成長の阻害を行う方法に関するものでもある。
【００３８】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物を投与することで、骨粗鬆症を治療する方法に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
本発明は、下記構造式（Ｉ）によって表される新規なノナン酸誘導体またはその化合物の医薬的に許容される塩に関するものである。
【００４０】
【化３】
2006206604.tif 000004
式中、
Ｘは
【００４１】
【化４】
2006206604.tif 000005
からなる群から選択され；
ＹはＣＨ２；Ｏ；またはＮＲ１であり；
各Ｒ１は独立に、水素またはＣ１−３アルキルであり；各非芳香環炭素原子は未置換であるか、独立に１個もしくは２個のＲ２置換基によって置換されており；各芳香環炭素原子は未置換であるか、独立に１個のＲ２置換基によって置換されており；Ｒ２置換基は、
ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アシルアミノ、Ｃ１−３アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）１−２アミノ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）１−２アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ１−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２、（Ｃ１−８アルキル）０−２アミノカルボニル、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−８アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、（アリールＣ１−３アルキル）１−２アミノ、（アリール）１−２アミノ、アリール−Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノおよびＣ１−８アルキルスルホニルアミノからなる群から選択され；
あるいは２個のＲ２置換基が同一の非芳香族炭素原子上にある場合に、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成しているか；あるいは２個のＲ２置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、４〜６員の飽和または不飽和炭素環を形成しており；
Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、水酸基またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−３アルキルであり；あるいは
Ｒ３およびＲ４が一体となって、あるいはＲ５およびＲ６が一体となってカルボニル酸素となっており；ただし、Ｒ３およびＲ５の両方が同時に水素であることはなく；
Ｒ７はアリールであり；そのアリール基は
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ピリジル、
（４）フリル、
（５）チエニル、
（６）ピロリル、
（７）オキサゾリル、
（８）チアゾリル、
（９）イミダゾリル、
（１０）ピラゾリル、
（１１）イソオキサゾリル、
（１２）イソチアゾリル、
（１３）ピリミジニル、
（１４）ピラジニル、
（１５）ピリダジニル、
（１６）テトラゾリル、
（１７）キノリニル、
（１８）イソキノリニル、
（１９）ベンズイミダゾリル、
（２０）ベンゾフリル、
（２１）ベンゾチエニル、
（２２）インドリル、
（２３）ベンゾチアゾリル、
（２４）ベンゾオキサゾリル、
（２５）ジヒドロベンゾフリル、
（２６）ベンゾ（１，３）ジオキソラニル、
（２７）ベンゾ（１，４）ジオキサニル、
（２８）キナゾリル、
（２９）キノキザリルおよび
（３０）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ジオキサ−５−アザ−ナフタレニル
からなる群から選択され；
（１）〜（３０）項にて上記で定義のアリール基は未置換であるか、あるいは水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−３アルキル、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アシルアミノ、Ｃ１−３アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アルキルカルボニルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシおよびニトロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているか；あるいは２個の隣接する置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和または不飽和環を形成しており、その環炭素原子はオキソまたはＣ１−３アルキルで置換されていても良く；ただし、Ｘが５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が水素であり、アリールが６−置換−ピリジン−３−イルである場合、ピリジン−３−イル環上の６−置換基はメトキシ以外であり；
Ｒ８は水素またはＣ１−３アルキルである。
【００４２】
本発明の１実施態様は、下記構造式（Ｉ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩に関するものである。
【００４３】
【化５】
2006206604.tif 000006
式中、
Ｘは
【００４４】
【化６】
2006206604.tif 000007
であり；
Ｒ３が水酸基であってＲ５が水素であるか；あるいはＲ５が水酸基であってＲ３が水素であるか；あるいはＲ３およびＲ４が一体となって、あるいはＲ５およびＲ６が一体となってカルボニル酸素となっており；ただし、Ｒ３およびＲ５の両方が同時に水素であることはなく；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立に、水素またはメチルであり；Ｒ２、Ｒ７およびＲ８は前記で定義した通りである。
【００４５】
この実施態様のある種類では、Ｒ７はアリールであり；そのアリール基は、フェニル、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ジオキサ−５−アザ−ナフタレニルからなる群から選択され；そのアリール基は未置換であるか上記で定義の１〜２個の置換基で置換されており；ただし、Ｘが５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ７が６−置換−ピリジン−３−イルである場合、ピリジン−３−イル環上の６−置換基はメトキシ以外である。
【００４６】
本実施態様の別の種類では、Ｒ７はキノリニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、それは未置換であるかハロゲン、フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３）アルキルアミノ、水酸基、シアノ、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロエトキシから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；ただし、Ｘが５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ７が６−置換−ピリジン−３−イルである場合、ピリジン−３−イル環上の６−置換基はメトキシ以外である。
【００４７】
本実施態様のこの種類の小群では、Ｒ２は、
水素、
ハロゲン、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノ、
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−２アルキルアミノ、
シアノ、
Ｃ１−４アルキル、
シクロプロピル、
アリールＣ１−３アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノ、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
アミノカルボニル、
（Ｃ１−６アルキル）１−２アミノカルボニル、
Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
トリフルオロメチルおよび
トリフルオロメトキシ
からなる群から選択される。
【００４８】
この種類のさらに別の小群では、Ｒ２は、
水素、
ハロゲン、
アミノ、
Ｃ１−３アルキルアミノ、
Ｃ３−６シクロアルキルメチルアミノ、
Ｃ１−４アルキル、
シクロプロピル、
トリフルオロメチルおよび
トリフルオロメトキシ
からなる群から選択される。
【００４９】
この実施態様の別の種類は、下記構造式（ＩＩ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩に関するものである。
【００５０】
【化７】
2006206604.tif 000008
式中、
Ｘは
【００５１】
【化８】
2006206604.tif 000009
であり；
Ｒ３が水酸基であってＲ５が水素であるか；あるいはＲ５が水酸基であってＲ３が水素であり；ただし、Ｒ３およびＲ５の両方が同時に水素であることはなく；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル、シクロピロピル、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノまたはシクロプロピルメチルアミノであり；
Ｒ７はキノリニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、それは未置換であるかＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３）アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される１個の置換基で置換されており；ただし、Ｘが５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ７が６−置換−ピリジン−３−イルである場合、ピリジン−３−イル環上の６−置換基はメトキシ以外であり；
Ｒ８は水素またはＣ１−３アルキルである。
【００５２】
本発明の第２の実施態様は、下記構造式（ＩＩＩ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩に関するものである。
【００５３】
【化９】
2006206604.tif 000010
式中、
Ｘは
【００５４】
【化１０】
2006206604.tif 000011
であり；
Ｒ２、Ｒ７およびＲ８は前記で定義した通りである。
【００５５】
この実施態様のある種類では、Ｒ７はアリールであり；そのアリール基は、フェニル、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ジオキサ−５−アザ−ナフタレニルからなる群から選択され；そのアリール基は未置換であるか上記で定義の１〜２個の置換基で置換されており；ただし、Ｘが５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ７が６−置換−ピリジン−３−イルである場合、ピリジン−３−イル環上の６−置換基はメトキシ以外である。
【００５６】
本実施態様の別の種類では、Ｒ７はキノリニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、それは未置換であるかハロゲン、フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３）アルキルアミノ、水酸基、シアノ、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロエトキシから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；ただし、Ｘが５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ７が６−置換−ピリジン−３−イルである場合、ピリジン−３−イル環上の６−置換基はメトキシ以外である。
【００５７】
この種類の小群では、Ｒ２は、
水素、
ハロゲン、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノ、
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−２アルキルアミノ、
シアノ、
Ｃ１−４アルキル、
シクロプロピル、
アリールＣ１−３アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノ、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
アミノカルボニル、
（Ｃ１−６アルキル）１−２アミノカルボニル、
Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
トリフルオロメチルおよび
トリフルオロメトキシ
からなる群から選択される。
【００５８】
この種類のさらに別の小群では、Ｒ２は、
水素、
ハロゲン、
アミノ、
Ｃ１−３アルキルアミノ、
Ｃ３−６シクロアルキルメチルアミノ、
Ｃ１−４アルキル、
シクロプロピル、
トリフルオロメチルおよび
トリフルオロメトキシ
からなる群から選択される。
【００５９】
この第２の実施態様の別の種類は、下記構造式（ＩＩＩ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩に関するものである。
【００６０】
【化１１】
2006206604.tif 000012
式中、
Ｘは
【００６１】
【化１２】
2006206604.tif 000013
であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルまたはシクロピロピルであり；
Ｒ７はキノリニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、それは未置換であるかＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３）アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される１個の置換基で置換されており；ただし、Ｘが５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ７が６−置換−ピリジン−３−イルである場合、ピリジン−３−イル環上の６−置換基はメトキシ以外であり；
Ｒ８は水素またはＣ１−３アルキルである。
【００６２】
本発明の第３の実施態様は、下記構造式（ＩＶ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩に関するものである。
【００６３】
【化１３】
2006206604.tif 000014
式中、
Ｘは
【００６４】
【化１４】
2006206604.tif 000015
であり；
Ｒ２、Ｒ７およびＲ８は前記で定義した通りである。
【００６５】
この実施態様のある種類では、Ｒ７はアリールであり；そのアリール基は、フェニル、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ジオキサ−５−アザ−ナフタレニルからなる群から選択され；そのアリール基は未置換であるか上記で定義の１〜２個の置換基で置換されており；ただし、Ｘが５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ７が６−置換−ピリジン−３−イルである場合、ピリジン−３−イル環上の６−置換基はメトキシ以外である。
【００６６】
本実施態様の別の種類では、Ｒ７はキノリニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、それは未置換であるかハロゲン、フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３）アルキルアミノ、水酸基、シアノ、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロエトキシから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；ただし、Ｘが５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ７が６−置換−ピリジン−３−イルである場合、ピリジン−３−イル環上の６−置換基はメトキシ以外である。
【００６７】
この種類の小群では、Ｒ２は、
水素、
ハロゲン、
アミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノ、
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−２アルキルアミノ、
シアノ、
Ｃ１−４アルキル、
シクロプロピル、
アリールＣ１−３アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノ、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
アミノカルボニル、
（Ｃ１−６アルキル）１−２アミノカルボニル、
Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
トリフルオロメチルおよび
トリフルオロメトキシ
からなる群から選択される。
【００６８】
この種類のさらに別の小群では、Ｒ２は、
水素、
ハロゲン、
アミノ、
Ｃ１−３アルキルアミノ、
Ｃ３−６シクロアルキルメチルアミノ、
Ｃ１−４アルキル、
シクロプロピル、
トリフルオロメチルおよび
トリフルオロメトキシ
からなる群から選択される。
【００６９】
この第３の実施態様の別の種類は、下記構造式（ＩＶ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩に関するものである。
【００７０】
【化１５】
2006206604.tif 000016
式中、
Ｘは
【００７１】
【化１６】
2006206604.tif 000017
であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルまたはシクロピロピルであり；
Ｒ７はキノリニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、それは未置換であるかＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３）アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから選択される１個の置換基で置換されており；ただし、Ｘが５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ７が６−置換−ピリジン−３−イルである場合、ピリジン−３−イル環上の６−置換基はメトキシ以外であり；
Ｒ８は水素またはＣ１−３アルキルである。
【００７２】
本発明の上記以外のさらに別の実施態様は、Ｒ８が水素である式Ｉ〜ＩＶの化合物に関する。
【００７３】
下記構造式（Ｖ）にあるような、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水酸基であり、Ｒ８が水素である構造式（Ｉ）の本発明の化合物は、下記構造式（ＶＩ）の閉環δ−ラクトン型で存在することもできる。
【００７４】
【化１７】
2006206604.tif 000018
【００７５】
αｖインテグリン受容体拮抗薬として有用な本発明の化合物の例として以下のものまたはこれらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、これらは本発明を限定するものではない。
【００７６】
３−（ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−ヒドロキシ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−ヒドロキシ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−ヒドロキシ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３−（キノリン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（キノリン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（キノリン−３−イル）−５−ヒドロキシ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（キノリン−３−イル）−５−ヒドロキシ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−５−ヒドロキシ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチルピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３−（キノキザリン−２−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（キノキザリン−２−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（キノキザリン−２−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
９−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−３−（ピリミジン−５−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−９−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−３−（ピリミジン−５−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−９−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−３−（ピリミジン−５−イル）−ノナン酸；
９−（２−アミノ−３，５−ジメチルピリジン−６−イル）−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−５−オキソ−ノナン酸；
９−（２，４−ジアミノピリミジン−６−イル）−３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−ノナン酸；
３−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
３−（ピラジン−２−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（ピラジン−２−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（ピラジン−２−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メチル−ピラジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピラジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピラジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３−（２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ジオキサ−５−アザ−ナフタレン−７−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ジオキサ−５−アザ−ナフタレン−７−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ジオキサ−５−アザ−ナフタレン−７−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（ベンゾフラン−６−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（ベンゾフラン−６−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（ベンゾフラン−６−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（キノリン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（キノリン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−７，７−ジメチル−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−７，７−ジメチル−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−７，７−ジメチル−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；および
３（Ｓ）−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸
【００７７】
本発明のさらに別の例としては、下記のものからなる群から選択される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩がある。
【００７８】
３（Ｒ）−（ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸−，
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−ヒドロキシ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−ヒドロキシ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（キノリン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（キノリン−３−イル）−５−ヒドロキシ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−５−ヒドロキシ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２，エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（キノキザリン−２−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（キノキザリン−２−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−９−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−３−（ピリミジン−５−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−９−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−３−（ピリミジン−５−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（ピラジン−２−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（ピラジン−２−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピラジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピラジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ジオキサ−５−アザ−ナフタレン−７−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ジオキサ−５−アザ−ナフタレン−７−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（ベンゾフラン−６−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（ベンゾフラン−６−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（キノリン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−７，７−ジメチル−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−７，７−ジメチル−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；および
３（Ｓ）−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸
【００７９】
本発明の化合物のさらに別の例としては、以下のものまたはこれらの医薬的に許容される塩がある。
【００８０】
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸；および
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸
【００８１】
医薬品で使用する場合、本発明の化合物の塩は、無毒性の「医薬的に許容される塩」を指す。しかしながら、本発明による化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の製造においては、他の塩が有用な場合もある。「医薬的に許容される塩」という用語に含まれる塩とは、当該遊離塩基を好適な有機もしくは無機酸と反応させることで得られる本発明の化合物の無毒性塩を指す。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート（edisylate）、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオチン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレート（napsylate）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート（embonate））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（teoclate）、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）および吉草酸塩などがある。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それの好適な医薬的に許容される塩には、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩もしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびに４級アンモニウム塩などの好適な有機配位子と形成される塩などがあり得る。
【００８２】
本発明の化合物は、キラル中心を有する場合があり、ラセミ体、ラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物として、さらには個々のジアステレオマーとして得られる場合があり、それらの異性体は全て本発明に含まれる。従って、化合物がキラルである場合、実質的に他方のエナンチオマーを含まない個別のエナンチオマーまたはジアステレオマーは本発明の範囲に含まれ、さらには、２個のエナンチオマーの全ての混合物も本発明に含まれる。
【００８３】
本明細書に記載の化合物の一部はオレフィン系二重結合を有し、別段の断りがない限り、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方と含むものとする。
【００８４】
本明細書に記載の化合物の一部は、互変異体と称される、水素の結合位置が異なるものとして存在することができる。そのような例には、ケト−エノール互変異体として知られるケトンとそれのエノール型があり得る。個々の互変異体ならびにそれらの混合物は、本発明の化合物の範囲に含まれる。
【００８５】
本発明の化合物は、例えばメタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合液などの好適な溶媒からの分別結晶によって、エナンチオマーのジアステレオ異性体対に分離することができる。そうして得られるエナンチオマー対は、従来の方法によって、例えば分割剤としての光学活性酸の使用によって、あるいはキラル固定相を用いるＨＰＬＣによって分離することができる。別法として、本発明の化合物のエナンチオマーは、光学的に純粋な原料または既知の配置を有する試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【００８６】
さらには、本発明の化合物の多形体および水和物も本発明の範囲に含まれる。
【００８７】
本発明の範囲には、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。そのようなプロドラッグは、in vivoで必要な化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の官能基誘導体である。従って、本発明の治療方法においては、「投与」という用語は、具体的に開示した化合物または具体的に開示されていないが患者に投与した後にin vivoで指定の化合物に変換する化合物による、記載の各種状態の治療を含むものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造についての従来の方法については、例えばバンガードの編著に記載されている（″Design of Prodrugs″, ed. H.Bundgaard, Elsevier, 1985；当該文献は、引用によってその全体的内容が本明細書に含まれるものとする）。これら化合物の代謝物には、本発明の化合物を生体環境に導入した時に生成する活性化学種が含まれる。
【００８８】
「治療上有効な量」という用語は、研究者または臨床医が求めている組織、系、動物もしくはヒトの生物学的もしくは医学的応答を誘発する薬剤または医薬品の量を意味するものとする。
【００８９】
本明細書で使用される「インテグリン受容体拮抗薬」という用語は、αｖβ３受容体またはαｖβ５受容体のいずれかに結合してそれに拮抗する化合物、あるいはそれら受容体の組み合わせに結合して、それに拮抗する化合物（例：αｖβ３／αｖβ５受容体二重拮抗薬）を指す。
【００９０】
本明細書で使用している「骨吸収」という用語は、破骨細胞が骨を劣化させるプロセスを指す。
【００９１】
「アルキル」という用語は、総炭素数１〜１０またはその範囲内にいずれかの数の直鎖もしくは分岐アルカンを意味するものとする（すなわち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）。
【００９２】
「アルケニル」という用語は、総炭素数２〜１０またはその範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐アルケンを意味するものとする。
【００９３】
「アルキニル」という用語は、総炭素数２〜１０またはその範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐アルキンを意味するものとする。
【００９４】
「シクロアルキル」という用語は、総炭素数３〜８またはその範囲内のいずれかの数の環状アルカンを意味するものとする（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）。
【００９５】
本明細書で使用している「シクロヘテロアルキル」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する３〜８員の完全に飽和した複素環を意味するものとする。シクロヘテロアルキル基の例としては、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
本明細書で使用している「アルコキシ」という用語は、指定された炭素数（例：Ｃ１−５アルコキシ）またはその範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐のアルコキシドを指す（すなわち、メトキシ、エトキシなど）。
【００９７】
本明細書で使用している「アリール」という用語は、１以上の芳香環を有する単環式または二環式の系を指し、該単環式または二環式の系はＮ、ＯもしくはＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有し、該単環式または二環式の系は未置換であるかまたは、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アシルアミノ、Ｃ１−３アシルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソおよびＣ１−５アルキルカルボニルオキシから独立に選択される１以上の基で置換されている。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキザリル、インドリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ（１，３）ジオキソラニル、ベンゾ（１，４）ジオキサニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびテトラゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではなく、それらは未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アシルアミノ、Ｃ１−３アシルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソおよびＣ１−５アルキルカルボニルオキシから独立に選択される１以上の基で置換されている。好ましくはアリール基は、未置換であるか、１〜３個の上記の置換基によってモノ、ジまたはトリ置換されている。より好ましくはアリール基は、未置換であるか、１〜２個の上記の置換基によってモノまたはジ置換されている。
【００９８】
「アルキル」もしくは「アリール」という用語またはそれらの接頭語のいずれかが置換基の名称にある場合は必ず（例：アリールＣ０−８アルキル）、それは「アルキル」および「アリール」についての上記の制限を含むものと解釈するものとする。指定された炭素数（例：Ｃ１−８）は、独立に、アルキル部分もしくは環状アルキル部分における炭素原子数またはアルキルがその接頭語としてある相対的に大きい方の置換基のアルキル部分を指すものとする。
【００９９】
「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語は、アルキルが上記で定義した通りであるアルキル部分を有し、アリールが上記で定義した通りであるアリール部分を有するものである。アリールアルキルの例としては、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチルおよびチエニルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。アルキルアリールの例としては、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジンおよびブチルピリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１００】
本発明の化合物において、同一の炭素原子上にある場合に２個のＲ２置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成することができる。
【０１０１】
「ハロゲン」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含むものとする。
【０１０２】
「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」を意味するものとする。「カルボニル」という用語は、「Ｃ＝Ｏ」を意味するものとする。
【０１０３】
「置換（された）」という用語は、指定の置換基による置換程度が複数含まれると考えるものとする。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、置換化合物は独立に、１以上の開示もしくは特許請求置換基部分によって、１箇所もしくは複数箇所で置換されていても良い。独立に置換されているという場合、（２個以上の）置換基が同一であっても異なっていても良いことを意味する。
【０１０４】
本開示を通じて使用される標準的な命名法では、指定の側鎖の末端部分を最初に記載し、次に隣接する官能基を記載し、そして結合点に向かう。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、下記式のものに等しい。
【０１０５】
【化１８】
2006206604.tif 000019
【０１０６】
本発明の化合物を選択するに当たり、当業者であれば、化学構造の連結性についての公知の原理に従って、各種置換基、すなわち、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８を選択すべきであることは明らかであろう。
【０１０７】
本発明の代表的な化合物は、αｖインテグリン受容体、特にαｖβ３およびαｖβ５受容体に対してサブミクロ的親和性を示すのが普通である。従って、本発明の化合物は、骨吸収増加が原因であるかまたはそれが介在する骨状態を患う哺乳動物であって、そのような治療を必要とする哺乳動物の治療に有用である。医薬的に許容できる塩を含む薬理的に有効な量の当該化合物を哺乳動物に投与して、哺乳動物の破骨細胞の活性を阻害する。
【０１０８】
本発明の化合物は、例えば骨粗鬆症の予防または治療のような処置が必要な場合に、αｖβ３受容体に拮抗する上で有効な用量で投与する。
【０１０９】
本発明の例としては、αｖインテグリン受容体拮抗効果がαｖβ３拮抗効果である方法がある。詳細にはαｖβ３拮抗効果は、骨吸収、再狭窄、血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、炎症性関節炎、ウィルス疾患、癌および転移性腫瘍成長の阻害から選択される。その方法の１実施態様では、αｖβ３拮抗効果は骨吸収の阻害である。
【０１１０】
本発明の別の例は、αｖインテグリン受容体拮抗効果がαｖβ５拮抗効果である方法である。より具体的には、αｖβ５拮抗効果は、再狭窄、血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、癌および転移性腫瘍成長の阻害から選択される。
【０１１１】
本発明のさらに別の例としては、αｖインテグリン受容体拮抗効果がαｖβ３／αｖβ５二重拮抗効果である方法がある。詳細にはαｖβ３／αｖβ５二重拮抗効果は、骨吸収、再狭窄、血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、ウィルス疾患、癌および転移性腫瘍成長の阻害から選択される。
【０１１２】
本発明のより詳細な例としては、上記のいずれかの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物がある。本発明の別の例としては、上記のいずれかの化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせることで製造される医薬組成物がある。本発明のさらに別の例としては、上記のいずれかの化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法がある。
【０１１３】
本発明のさらに別の例としては、処置を必要とする哺乳動物におけるαｖインテグリン受容体の拮抗が介在する状態の治療および／または予防方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の上記のいずれかの化合物を投与する段階を有してなる方法である。好ましくは該状態は、骨吸収、骨粗鬆症、再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症、炎症性関節炎、ウィルス疾患、癌、腫瘍成長および転移から選択される。より好ましくは、該状態は骨粗鬆症および癌から選択される。最も好ましくは該状態は骨粗鬆症である。
【０１１４】
本発明のより具体的な例としては、処置を必要とする哺乳動物においてインテグリン拮抗効果を誘発する方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の上記のいずれかの化合物または上記のいずれかの医薬組成物を投与する段階を有してなる方法がある。好ましくはインテグリン拮抗効果は、αｖβ３拮抗効果である。より具体的にはαｖβ３拮抗効果は、骨吸収阻害、再狭窄阻害、アテローム性動脈硬化阻害、血管形成阻害、糖尿病性網膜症阻害、黄斑変性阻害、炎症阻害、ウィルス疾患阻害、ならびに癌または転移性腫瘍成長の阻害から選択される。最も好ましくはαｖβ３拮抗効果は、骨吸収阻害である。別の形態としては、インテグリン拮抗効果はαｖβ５拮抗効果またはαｖβ３／αｖβ５二重拮抗効果である。αｖβ５拮抗効果の例としては、再狭窄、アテローム性動脈硬化、血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、ウィルス疾患および転移性腫瘍成長の阻害がある。
【０１１５】
本発明の別の例としては、処置を必要とする哺乳動物における骨吸収の阻害方法ならびに骨粗鬆症の治療および／または予防方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の上記のいずれかの化合物または上記のいずれかの医薬組成物を投与する段階を有する方法である。
【０１１６】
本発明の別の例としては、処置を必要とする哺乳動物における悪性の高カルシウム血症、骨代謝によるオステオペニア、歯周病、副甲状腺機能亢進症、慢性関節リウマチにおける関節周囲びらん、ページェット病、固定化誘発オステオペニアおよび糖コルチコイド投与の治療方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の上記のいずれかの化合物または上記のいずれかの医薬組成物を投与する段階を有する方法である。
【０１１７】
本発明のより具体的な例としては、処置を必要とする哺乳動物での骨粗鬆症の治療および／または予防用医薬品の製造における、上記のいずれかの化合物の使用がある。本発明のさらに別の例としては、骨吸収、腫瘍成長、癌、再狭窄、アテローム性動脈硬化、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、炎症性関節炎、ウィルス疾患および／または血管形成の治療および／または予防用の医薬品製造における上記のいずれかの化合物の使用がある。
【０１１８】
本発明のさらに別の例は、
ａ）有機ビスホスホン酸化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくはエステル；
ｂ）エストロゲン受容体調節剤；
ｃ）アンドロゲン受容体調節剤；
ｄ）細胞毒剤／抗増殖剤；
ｅ）基質金属プロテイナーゼ阻害剤；
ｆ）表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来の成長因子の阻害剤；
ｇ）ＶＥＧＦ阻害剤；
ｈ）成長因子または成長因子受容体に対する抗体；
ｉ）Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｃｋ／Ｔｉｅ−２またはＴｉｅ−１の阻害剤；
ｊ）カテプシンＫ阻害剤；
ｋ）成長ホルモン分泌促進剤；
ｌ）破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬；
ｍ）ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化物質（ｕ−ＰＡ）阻害薬；
ｎ）腫瘍特異抗体−インターロイキン−２融合蛋白；
ｏ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；および
ｐ）ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬もしくはゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害薬またはファルネシル／ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ二重阻害薬などのプレニル化阻害薬；ならびにそれらの混合物
からなる群から選択される有効成分をさらに含む組成物である（B.Millauer et al., ″Dominant-Negative Inhibition of Flk-1 Suppresses the Growth of Many Tumor Types in Vivo″, Cancer Research, 56, 1615-1620 (1996)参照；該文献は引用によって、その全内容が本明細書に含まれるものとする）。
【０１１９】
好ましくは上記有効成分は、
ａ）有機ビスホスホン酸化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくはエステル；
ｂ）エストロゲン受容体調節剤；
ｃ）アンドロゲン受容体調節剤；
ｄ）破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬；
ｅ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；および
ｆ）カテプシンＫ阻害剤；ならびにそれらの混合物
からなる群から選択される。
【０１２０】
そのようなビスホスホン酸化合物の例としては、アレンドロン酸化合物（alendronate）、エチドロン酸化合物、パミドロン酸化合物（pamidronate）、リセドロン酸化合物（risedronate）、イバンドロン酸化合物（ibandronate）ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびエステルなどがあるが、これらに限定されるものではない。特に好ましいビスホスホン酸化合物は、アレンドロン酸化合物、特にはアレンドロン酸モノナトリウム・３水和物である。
【０１２１】
エストロゲン受容体調節剤の例としては、エストロゲン、プロゲステリン（progesterin）、エストラジオール、ドロロキシフェン（droloxifene）、ラロキシフェン（raloxifene）およびタモキシフェンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２２】
細胞毒剤／抗増殖剤の例としては、タキソール、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびドキソルビシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２３】
以前はカテプシンＯ２と呼ばれていたカテプシンＫはシステインプロテアーゼであり、１９９６年５月９日公開のＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ ９６／１３５２３号；１９９６年３月３日発行の米国特許５５０１９６９号；および１９９８年４月７日発行の米国特許５７３６３５７号（これらはいずれも、引用によってその全内容が本明細書に含まれるものとする）に記載されている。システインプロテアーゼ類、特にカテプシン類は、腫瘍転移、炎症、関節炎および骨再形成などの多くの疾患状態に関連している。酸性ｐＨでカテプシン類は、Ｉ型コラーゲンを分解することができる。カテプシンプロテアーゼ阻害薬は、コラーゲン繊維の分解を阻害することで破骨細胞性骨吸収を阻害できることから、骨粗鬆症などの骨吸収疾患の治療において有用である。
【０１２４】
「スタチン類」として知られるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬類のものは、新たな骨の成長を誘発し、骨粗鬆症の結果失われた骨量を元に戻すことが認められている（The Wall Street Journal, Friday, December 3, 1991, page B1参照）。従ってスタチン類は、骨吸収の治療において有望である。スタチン類の例としては、ロバスタチン（lovastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、アトロバスタチン（atrovastatin）およびプラバスタチン（pravastatin）があるが、これらに限定されるものではない。
【０１２５】
血管形成、腫瘍浸潤、炎症ならびに創傷の治癒および進行時の基質再構築においてウロキナーゼ−ウロキナーゼ受容体（ｕ−ＰＡ−ｕ−ＰＡＲ）が非常に重要な役割を果たすことを示す証拠が示されている［Y. Koshelnick et al., ″Mechanisms of signaling through Urokinase Receptor and the Cellular Response″, Thrombosis and Haemostasis 82: 305-311 (1999)およびF. Blasi, ″Proteolysis, Cell Adhesion, Chemotaxis, and Invasiveness Are Regulated by the u-PA-u-PAR-PAI-1 System,″ Thrombosis and Haemostasis 82: 298-304 (1999)参照］。そのように、ｕ−ＰＡからｕ−ＰＡＲへの結合の特異的拮抗薬は、in vitroおよびin vivoの両方のモデルで、細胞表面プラスミノーゲン活性化、腫瘍成長および血管形成を阻害することが認められている。
【０１２６】
ロードら（H. N. Lode and coworkers, PNAS USA 96: 1591-1596 (1999)）は、自然腫瘍転移の根絶において、抗血管形成αｖインテグリン拮抗薬と腫瘍特異的抗体−サイトカイン（インターロイキン−２）融合蛋白との間に相乗効果を認めている。その結果は、この組合せが癌および転移性腫瘍成長の治療において効力を有することを示唆していた。
【０１２７】
破骨細胞の頂端膜で認められるプロトンＡＴＰａｓｅは、骨吸収プロセスにおいて重要な役割を果たすと報告されている。従ってそのプロトンポンプは、骨粗鬆症および関連する代謝疾患の治療および予防において有用である可能性のある。骨吸収阻害薬の設計における有望な目標となる（C. Farina et al., ″Selective inhibitors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novel bone antiresportive agents,″ DDT, 4: 163-172 (1999)参照）。
【０１２８】
アンドロゲンステロイド類が、男性および女性における骨量形成において生理的役割を果たし、アンドロゲン類が骨に直接作用することを示す証拠が得られている。アンドロゲン受容体は、ヒト破骨細胞様細胞系で示されており、アンドロゲン類は細胞の増殖および分化の両方を直接刺激することが明らかになっている。議論のため、参考文献を参照する（S. R. Davis, ″The therapeutic use of androgens in women″, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 69: 177-184 (1999)およびK. A. Hansen and S. P. T. Tho, ″Androgens and Bone Health″, Seminars in Reproductive Endocrinology″, 16: 129-134 (1998)）。そのように、アンドロゲン受容体調節剤は、女性における骨損失の治療および予防において有用である可能性がある。
【０１２９】
チアゾリジンジオン類（ＴＺＤ類）などのペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体−γ（ＰＰＡＲγ）の活性化剤は、in vitroにおいて破骨細胞様細胞形成および骨吸収を阻害する。オカザキら（R. Okazaki et al., Endocrinology, 140: 5060-5065 (1999)）が報告した結果からは、骨髄細胞についての局所機序ならびにグルコース代謝についての全身機序がわかる。ＰＰＡＲγ活性化剤の例としては、トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）およびＢＲＬ４９６５３などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３０】
本発明はさらに、本発明の化合物と骨粗鬆症の予防もしくは治療に有用な１以上の薬剤との組み合わせに関するものでもある。例えば、本発明の化合物を有機ビスホスホネート化合物、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、成長ホルモン分泌促進剤、カテプシンＫ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＰＰＡＲγ活性化剤または破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬などの有効量の他薬剤との組み合わせで効果的に投与することができる。
【０１３１】
本発明の別の例としては、処置を必要とする哺乳動物での腫瘍成長の治療方法であって、治療上有効量の上記の化合物と細胞毒性／抗増殖性であることが知られている１以上の薬剤とを該哺乳動物に投与する段階を有する方法がある。さらに、本発明の化合物は、癌および転移性腫瘍成長の治療のために、放射線療法と組み合わせて投与することもできる。
【０１３２】
さらに、本発明のインテグリンαｖβ３拮抗薬化合物は、カルシウムもしくはリン酸代謝における障害および関連疾患の治療もしくは予防処置において、成長ホルモン分泌促進剤と併用して有効である場合がある。その疾患としては、骨吸収低下が有効となり得る状態などがある。骨吸収低下は、吸収と形成の間の均衡を改善するか、骨損失を低減するか、あるいは骨増加を生じるはずである。骨吸収の低下により、溶骨性病変に関連する疼痛を緩和し、そのような病変の発生率および／または成長を低下させることができる。そのような疾患には、骨粗鬆症（エストロゲン欠乏性、固定化性、糖コルチコイド誘発および老人性など）、骨形成異常、ページェット病、骨化性筋炎、ベヒテレフ病、悪性高カルシウム血症、転移性骨疾患、歯周病、胆石症、腎石症、尿道結石、尿路結石、動脈の硬直化（硬化症）、関節炎、滑液嚢炎、神経炎およびテタニーなどがある。骨吸収の増加には、血漿中での病的に高いカルシウム濃度およびリン酸濃度を伴う場合があり、それらはこの治療によって軽減されると考えられる。同様に本発明は、成長ホルモン欠乏の患者における骨量増加に有用であると考えられる。従って好ましい組み合わせは、本発明のαｖβ３受容体拮抗薬と成長ホルモン分泌促進剤の同時投与または交互投与であり、適宜に有機ビスホスホン酸化合物、好ましくはアレンドロン酸モノナトリウム・３水和物を含む第３の成分を含有させることができる。
【０１３３】
本発明の方法によれば、その組み合わせの個々の成分は、治療の途中の異なった時点で別個に投与することができるか、あるいは分割もしくは単一の併用製剤で同時に投与することができる。従って本発明が、そのような同時投与法もしくは交互投与法を全て含むものであることは明らかであり、「投与」という用語はそれに従って解釈されるべきものである。インテグリン介在状態の治療に有用な他薬剤と本発明の化合物との組み合わせの範囲には、原則的に、骨粗鬆症治療に有用な医薬組成物との組み合わせが含まれることは明らかであろう。
【０１３４】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、指定の成分を指定の量で含有するもの、ならびに直接もしくは間接に、指定量の指定成分の組み合わせから得られるものを含むものである。
【０１３５】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放製剤または持続性製剤を含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ、懸濁液、シロップおよび乳濁液などの経口製剤で投与することができる。同様に本発明の化合物は、静脈投与（ボーラスまたは注入）、腹腔内投与、局所投与（例：点眼剤）、皮下投与、筋肉投与もしくは経皮投与（例：膏薬）用の製剤で投与することもでき、それらはいずれも、製薬分野の当業者には公知の製剤を用いるものである。有効であるが無毒性の量の所望の化合物をαｖβ３阻害薬として用いることができる。
【０１３６】
本発明の化合物を使用する投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療対象状態の重度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；ならびに使用する特定の化合物もしくはその塩などの各種要素に従って選択される。通常の技術を有する医師、獣医もしくは臨床医であれば、その状態の予防、処置もしくは進行停止に必要な薬剤の有効量を容易に決定・処方することができる。
【０１３７】
上記で示した効果を得るのに使用される本発明の経口用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与の場合、組成物は好ましくは、治療対象患者への用量の対症的調節のために、有効成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ｍｇ含む錠剤の形で提供する。医薬品は代表的には約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含む。静脈投与では、最も好ましい用量は、定速注入時で約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利には、本発明の化合物は、１日１回投与で投与することができるか、あるいは総１日用量を１日２回、３回もしくは４回の分割用量で投与することができる。さらに、本発明の好ましい化合物は、好適な経鼻媒体の局所使用を介しての経鼻的形態でまたは当業者には公知の経皮膏薬の形態のものを用いる経皮経路を介して投与することができる。経皮投与系の形で投与するには、当然のことながら投与は、投与法を通じて間歇的ではなく、連続的なものとなる。
【０１３８】
本発明の方法においては、本明細書で詳細に説明した化合物を有効成分とすることができ、それは代表的には、所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなどに関して適切に選択され、従来の医薬実務に適合する好適な医薬用希釈剤、賦形剤もしくは担体（本明細書ではこれらを総称して「担体」材料と称する）と混合して投与する。
【０１３９】
例えば、錠剤もしくはカプセルでの経口投与の場合、活性薬剤成分は、乳糖、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトールなどの経口用の無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。液体製剤での経口投与の場合、経口薬剤成分は、エタノール、グリセリン、水などの経口用の無毒性で医薬的に許容される不活性な担体と組み合わせることができる。さらに、所望もしくは必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も、混合物に組み入れることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ−乳糖などの天然糖、コーン甘味剤、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および人工のガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどがある。これらの製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４０】
本発明の化合物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞などのリポソーム投与系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンもしくはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から形成することができる。
【０１４１】
本発明の化合物はさらに、化合物分子が結合した個々の担体としてのモノクローナル抗体を用いて投与することもできる。本発明の化合物は、標的指向性（targetable）薬剤担体などの可溶性ポリマーと組み合わせることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド−フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイド−ポリリジンなどがあり得る。さらに、本発明の化合物は、例えばポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリ酢酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリル酸類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体などの薬剤の徐放を行う上で有用な生体分解性ポリマー類と組み合わせることができる。
【０１４２】
以下の図式および実施例において、各種試薬の記号および略称は以下の意味を有する。
【０１４３】
ＡｃＯＨ：酢酸
ＢＨ３・ＤＭＳ：ボラン・ジメチルスルフィド
ＢＯＣ（Ｂｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＣＢＺ（Ｃｂｚ）：カルボベンジルオキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＣＨ２Ｃｌ２：塩化メチレン
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ＣＨＣｌ３：クロロホルム
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＨまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＦＮ：硝酸３，５−ジメチル−１−ピラゾリルホルムアミジン
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＯＡｃ：酢酸
ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＣＦ：クロロギ酸イソブチル
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＮＮＧ：１，１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン
ＮＥｔ３：トリエチルアミン
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＰＣＡ・ＨＣｌ：ピラゾールカルボキサミジン塩酸塩
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム−活性炭触媒
Ｐｈ：フェニル
ｐＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳ：トリメチルシリル
【０１４４】
本発明の新規化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および適宜に従来の合成手順を用いて、以下の反応図式および実施例の手順に従って製造することができる。これらの手順において、有機合成業界の通常の技術を有する者には公知の変法を用いることも可能であるが、それについては詳細には述べない。例えば、図式１で５−ホルミル−２−メチル−ピリミジン（１−６ａ）に代えて適切に置換されたアリール−ＣＨＯを用いることで、アリール基Ｒ７が２−メチル−ピリミジン−５−イル以外である相当する化合物が得られる。（Ｒ）および（Ｓ）ケトジエステル類１−８のラセミ混合物の分割は、キラルセル（Chiralcel）ＡＤカラムまたはキラルセルＯＤカラムなどのキラル固体担体上でのＨＰＬＣクロマトグラフィーによって行うことができる。そのようにして、１−８ａおよび１−８ｂなどの個々の（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーが実質的に他方のエナンチオマーを含有せずに単離される。１−１１ａおよび１−１１ｂなどの最終的な分割された３（Ｒ）および３（Ｓ）生成物は、加水分解、脱炭酸および加水分解という３段階手順でケトジエステル前駆体から誘導される。
【０１４５】
本発明の化合物のＣ−５およびＣ−７アルコール誘導体は、それぞれ相当する５−および７−ケト中間体の還元によって製造することができ、それら中間体の製造については以下の図式および実施例に示してある。還元は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エタノールまたはメタノールなどの好適な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムまたはリチウムなどの金属水素化物を用いて行うことができる。ケト基の還元によるアルコール誘導体の形成も、トルエン、ヘキサン、ジエチルエーテル、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジンなどのキラル還元剤を用いて、エナンチオ選択的またはジアステレオ選択的に行うことができる。
【０１４６】
以下の実施例は、本発明のより好ましい化合物を例示したものである。しかしながらこれら化合物は、本発明と見なされる唯一の属を形成するものと解釈すべきではない。さらに以下の実施例は、本発明の化合物の製造についての詳細を示したものである。当業者であれば、以下の製造手順の条件および工程についての公知の変法を用いてこれら化合物を製造できることは容易に理解できよう。別段の断りがない限り、操作はいずれも室温または環境温度で行われ、温度はいずれも摂氏単位である。
【０１４７】
【化１９】
2006206604.tif 000020
2006206604.tif 000021
【０１４８】
実施例１
３（ＳまたはＲ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（１−１１ａ）
【０１４９】
段階Ａ：６−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル（１−２）
ジエチルエーテル（１７５ｍＬ）および４０％ＫＯＨ（５２ｍＬ）の混合物を０℃で高撹拌しながら、それにＭＮＮＧ（１５．４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。エーテル層を、６−オキソ−ヘプタン酸１−１（５．０ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２の０℃溶液に移し入れた。溶液をアルゴンで３０分間パージした後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって、エステル１−２を透明油状物として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．８８（シリカ、ＥｔＯＡｃ）
【０１５０】
【化２０】
2006206604.tif 000022
【０１５１】
段階Ｂ：５−［１，８］−ナフチリジン−２−イル−ペンタン酸メチルエステル（１−４）
１−２（１．４ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、１−３、２−アミノ−３−ホルミルピリジン（５５２ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）（製造については、J. Org. Chem. 1983, 48, 3401参照）およびプロリン（２６０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（２３ｍＬ）中混合物を１８時間加熱還流した。溶媒を留去した後、残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル、８０％酢酸エチル／ヘキサン、次に酢酸エチル）を行って、エステル１−４を白色固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３８（シリカ、ＥｔＯＡｃ）
【０１５２】
【化２１】
2006206604.tif 000023
【０１５３】
段階Ｃ：５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンタン酸メチルエステル（１−５）
１−４（６３０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／炭素（９５ｍｇ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を、水素風船下に７２時間撹拌した。濾過および溶媒留去後、残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル、７０％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、１−５を無色油状物として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５８（シリカ、ＥｔＯＡｃ）
【０１５４】
【化２２】
2006206604.tif 000024
【０１５５】
段階Ｄ：２−オキソ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ヘキシルホスホン酸ジメチルエステル（１−６）
メチルホスホン酸ジメチル（１３．２０ｇ、１０６．５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１６５ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（４２．３ｍＬ）を滴下した。−７８℃で４５分間撹拌後、エステル１−５（６．６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を滴下し、得られる溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、１−６を黄色油状物として得た。
Ｒｆ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）＝０．２０
【０１５６】
【化２３】
2006206604.tif 000025
【０１５７】
段階Ｅ：１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ヘプト−１−エン−３−オン（１−７）
１−６（５．５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、５−ホルミル−２−メチルピリミジン（１−６ａ、１．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ；製造については、J. Heterocyclic Chem., 28, 1281 (1991)参照）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．０７ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、濃縮してペーストを得た。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水した。濃縮後、残留物のシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（７０クロロホルム／２５酢酸エチル／５メタノール）、１−７を白色固体として得た。
Ｒｆ＝０．２０（シリカ、７０クロロホルム／２０酢酸エチル／１０メタノール）
【０１５８】
【化２４】
2006206604.tif 000026
【０１５９】
段階Ｆ：２−［１（ＳまたはＲ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−３−オキソ−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ヘプチル］−マロン酸ジエチルエステル（１−８ａ）
１−７（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（０．７１７ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（３０重量％エタノール溶液０．１ｍＬ）を加えた。４時間後、混合物（１−８）を濃縮し、残留物を５×５０ｃｍキラルセルＡＤカラム（流量＝８０ｍＬ／分、Ａ：Ｂ＝３０：７０）（Ａ＝０．１％ジエチルアミン／ヘキサン、Ｂ＝２−プロパノール）で精製した。生成物１−８ａは１５分で溶出した。それのエナンチオマーである１−８ｂは２６分で溶出した。
【０１６０】
【化２５】
2006206604.tif 000027
【０１６１】
段階Ｇ：３（ＳまたはＲ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸エチルエステル（１−１０ａ）
１−８ａ（０．５３０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ水溶液１．１２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で３０分間撹拌した後、混合物をＨＣｌ（１Ｎ水溶液１．１２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮した。残留物をトルエン（２０ｍＬ）に懸濁させ、加熱還流した。１時間後、溶媒留去によって１−１０ａを黄色油状物として得た。
Ｒｆ＝０．３２（シリカ、７０クロロホルム／２０酢酸エチル／１０メタノール）
【０１６２】
【化２６】
2006206604.tif 000028
【０１６３】
段階Ｈ：３（ＳまたはＲ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（１−１１ａ）
１−１０ａ（０．１５ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ水溶液０．３９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合物を濃縮し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（２０：１０：１：１から１０：１０：１：１酢酸エチル／エタノール／ＮＨ４ＯＨ／水）、１−１１ａを白色固体として得た。
Ｒｆ＝０．２１（シリカ、１０：１０：１：１酢酸エチル／エタノール／ＮＨ４ＯＨ／水）
【０１６４】
【化２７】
2006206604.tif 000029
【０１６５】
実施例２
３（ＲまたはＳ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（１−１１ｂ）
上記の１−１１ａの製造について記載のものと同じ方法を用いて、１−８ｂからエナンチオマー１−１１ｂを得た。それのＣＤ３ＯＤ中での４００ＭＨｚスペクトラムは、それのエナンチオマーである１−１１ａのものと同一であった。
【０１６６】
高分解能質量スペクトラム
計算値：３９７．２２３４
実測値：３９７．２２３２
【０１６７】
【化２８】
2006206604.tif 000030
2006206604.tif 000031
【０１６８】
実施例３
３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（２−１３）
【０１６９】
段階Ａ：３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−プロペナール（２−２）
４−ホルミル−２−メチルピリミジン［２−１、２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ；製造については、Smith S. Q. et al., J. Heterocyclic Chem., 28: 1281 (1991)参照］の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（５．９８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４時間加熱還流し、冷却して室温とし、溶媒を留去した。残留物について、シリカゲルでのクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／クロロホルムから５０ＥｔＯＡｃ／５０クロロホルム／５メタノール）を行って、アルデヒド２−２を黄色固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３９（７０クロロホルム／２５ＥｔＯＡｃ／５ＭｅＯＨ）
【０１７０】
【化２９】
2006206604.tif 000032
【０１７１】
段階Ｂ：３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−プロプ−２−エン−１−オール（２−３）
２−２（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液を−７８℃とし、それに水素化ホウ素ナトリウム（０．０４２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を一気に加えた。５分後、冷却浴を外し、混合物を昇温させ、１０分間撹拌した。濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を滴下し、混合物の容量を溶媒留去によって２ｍＬまで減らした。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた後、混合物をクロロホルムで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、アルコール２−３を白色固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１６（７０クロロホルム／２５ＥｔＯＡｃ／５ＭｅＯＨ）
【０１７２】
【化３０】
2006206604.tif 000033
【０１７３】
段階Ｃ：３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−ペント−４−エン酸エチルエステル（２−４）
２−３（０．４９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、プロピオン酸（１０μＬ）およびオルトギ酸トリメチル（５ｍＬ）の溶液を１８時間加熱還流した。溶媒留去とトルエンからの留去１回によって、２−４を褐色油状物として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７２５（シリカ、７０／２５／５ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）
【０１７４】
【化３１】
2006206604.tif 000034
【０１７５】
段階Ｄ：５−ヒドロキシ−３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−ペンタン酸エチルエステル（２−５）
２−４（４２２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を撹拌しながら、それに９−ＢＢＮ（０．５Ｍ／ＴＨＦ）５．７５ｍＬを加えた。１８時間後、ＮａＢＯ３（２．３５ｇ）およびＮａＨＣＯ３（２．４２ｇ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中スラリーを加え、混合物を１時間高撹拌した。混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、３％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を行って、２−５を透明油状物として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４２（シリカ、１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）
【０１７６】
【化３２】
2006206604.tif 000035
【０１７７】
段階Ｅ：３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（２−６）
オキサリルクロライド（７３μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を−７８℃とし、それにＤＭＳＯ（８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。ガス発生が終止した後、２−５（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を加えた。３０分後、冷却浴を外し、ＮＥｔ３（２９０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、２−６を黄色油状物として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２４（シリカ、７０／２０／１０ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）
【０１７８】
【化３３】
2006206604.tif 000036
【０１７９】
段階Ｆ：３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステル（２−８）
５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボアルデヒド（２−７、２ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）および（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（４．３ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液を４時間加熱還流し、室温で１２時間撹拌した。溶媒留去後、残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−８を黄色固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７５（シリカ、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
【０１８０】
【化３４】
2006206604.tif 000037
【０１８１】
段階Ｇ：３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル（２−９）
２−８（１．４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／炭素（１ｇ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を、水素風船下に１８時間撹拌した。濾過および溶媒留去によって、２−９を白色固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３９（シリカ、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
【０１８２】
【化３５】
2006206604.tif 000038
【０１８３】
段階Ｈ：［２−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ブチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（２−１０）
メチルホスホン酸ジメチル（１．９ｍＬ、１７．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにｎ−ＢｕＬｉ（１０．９４ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、２−９（１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。１時間後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で停止し、昇温させて室温とした。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、７０／２５／５ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）、２−１０を黄色油状物として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３３（シリカ、７０／２０／１０ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）
【０１８４】
【化３６】
2006206604.tif 000039
【０１８５】
段階Ｉ：３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノン−５−エン酸エチルエステル（２−１１）
２−１０（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および２−６（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、次に５０℃まで加熱して１８時間経過させた。溶媒留去後、残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、７０：２５：５ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）、２−１１を透明油状物として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３８（７０：２０：１０ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）
【０１８６】
【化３７】
2006206604.tif 000040
【０１８７】
段階Ｊ：３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸エチルエステル（２−１２）
２−１１（９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／炭素（５０ｍｇ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中混合物を水素風船下に２時間撹拌した。濾過後、溶媒留去によって２−１２を透明油状物として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４０（７０：２０：１０ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）。
【０１８８】
【化３８】
2006206604.tif 000041
【０１８９】
段階Ｋ：３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（２−１３）
２−１２（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２７２μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後、溶媒を留去し、残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、２５：１０：１：１から１５：１０：１：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ）、２−１３を白色固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２９（１２：１０：１：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ）
【０１９０】
【化３９】
2006206604.tif 000042
【０１９１】
【化４０】
2006206604.tif 000043
【０１９２】
実施例４および５
３（Ｒ）および３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（３−５ａおよび３−５ｂ）
【０１９３】
段階Ａ：２，４−ジクロロ−３−メチルナフチリジン（３−２）
２−アミノニコチン酸メチル３−１（１３．０ｇ、８６ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸メチル（２００ｍＬ）の脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０．５ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を室温で徐々に加えた。室温で４０分間撹拌後、１００℃で４時間還流させた。反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物をＨ２Ｏ  ２００ｍＬで処理し、３Ｎ  ＨＣｌで中和してｐＨ＝７〜８とした。残留固体を濾取し、減圧下に乾燥した。それをオキシ塩化リン（６０ｍＬ）で処理し、１２０℃で３時間還流し、濃縮した。残留物を氷−Ｈ２Ｏ  ２００ｍＬで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３で処理してｐＨ＞１０とした。濾過後、所望の生成物３−２を黄色固体として得た。
【０１９４】
【化４１】
2006206604.tif 000044
【０１９５】
段階Ｂ：５−（４−クロロ−３−メチル−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ペンタン酸エチル（３−３）
４−ペンテン酸エチル（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、９−ＢＢＮ（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液４７ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を室温で徐々に加えた。１０時間撹拌後、それをＰｄ（ＯＡｃ）２（０．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（ＤＰＰＦ）（１．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（粉末、８．１ｇ、５８ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−３−メチル−ナフチリジン（３−２）（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）で処理した。反応混合物をアルゴンで５分間パージし、７５℃で２４時間還流した。それを冷却して室温とし、エタノールアミン１０ｍＬで処理し、３０分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ  ４００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水した。溶媒除去後、残留物について、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行って、所望の生成物３−３を液体として得た。
【０１９６】
【化４２】
2006206604.tif 000045
【０１９７】
段階Ｃ：５−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ペンタン酸エチル（３−４）
ナフチリジン３−３（１．２ｇ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液をアルゴンで脱気し、１０％Ｐｄ／炭素（３００ｍｇ、湿状態、５０％水）を加え、混合物を風船を用いて水素ガス雰囲気下に置いた。１６時間後、混合物に追加の触媒（３００ｍｇ）を加え、さらに６時間撹拌した。混合物をセライト濾過し、溶媒を除去してガム状物を得た。それをＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去して３−４を得た。
低分解能質量スペクトラム［Ｍ＋Ｈ］実測値２７７．２。
【０１９８】
段階Ｄ：３（Ｒ）および３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（３−５ａおよび３−５ｂ）
１−５の１−１１ａおよび１−１１ｂへの変換について図式１に示した手順に従って、３−５ａおよび３−５ｂをいずれも分割された（Ｒ）−エナンチオマーおよび（Ｓ）−エナンチオマーとして３−４から製造し、それらはそれぞれ固体であった。エナンチオマーの分割は、１−８に相当するケトジエステル中間体のキラルクロマトグラフィーによって行った。
【０１９９】
【化４３】
2006206604.tif 000046
【０２００】
【化４４】
2006206604.tif 000047
【０２０１】
実施例６
３（Ｒ）および３（Ｓ）−（２−メチルピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（４−８ａおよび４−８ｂ）
【０２０２】
段階Ａ：Ｎ−（３−ホルミル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（４−２）
２−アミノ−３−ホルミルピリジン１−３（図式１に示した製造、５０ｇ、４０９ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにＥｔ３Ｎ（８０ｍＬ、５３２ｍｍｏｌ）を一気に加え、トリメチルアセチル（ピバロイル）クロライド（６５ｍＬ、４９１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を４０分間かけて徐々に加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、濃縮してシロップ状とし、水２００ｍＬを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、所望の生成物４−２を固体として得た。
【０２０３】
【化４５】
2006206604.tif 000048
【０２０４】
段階Ｂ：３−シクロプロピル−［１，８］ナフチリジン−２−オール（４−４）
ＬＤＡ（２．０Ｍ、２５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液を冷却し、それにエステル４−３（シクロプロピル酢酸とメタノール性ＨＣｌ溶液から製造、１５ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を３０分間かけて徐々に加えた。アルデヒド４−２（２２．５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、１時間かけて昇温して室温とし、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）２００ｍＬで反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して粘稠残留物を得た。それを次に３Ｎ  ＨＣｌ  ２００ｍＬに溶かした。混合物を１０５℃で２４時間還流させた。濃縮後、残留物を氷−水５００ｍＬに投入し、Ｋ２ＣＯ３で徐々に反応停止して（ｐＨ＝９）、所望の生成物４−４として固体を得た。それを濾過し、真空乾燥した。
【０２０５】
【化４６】
2006206604.tif 000049
【０２０６】
段階Ｃ：２−クロロ−３−シクロプロピル−［１，８］ナフチリジン（４−５）
ナフチリジン４−４（１４ｇ、７７ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３  １００ｍＬおよびＤＭＦ  ０．１ｍＬの混合物を１２０℃で３時間還流し、濃縮した。残留物を氷−水３００ｍＬおよび固体Ｋ２ＣＯ３で処理してｐＨ＝９とした。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒除去後、所望の化合物４−５を黄色様固体として得た。
【０２０７】
【化４７】
2006206604.tif 000050
【０２０８】
段階Ｄ：５−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンタン酸メチルエステル（４−７）
ナフチリジン４−５（１５．８ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）、エステル４−６（４−ペンチン酸およびメタノール性ＨＣｌ溶液から製造、１１．３ｇ、１００．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ  １００ｍＬおよびＤＭＦ  １００ｍＬの混合物をアルゴンで１０分間緩やかに脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を一気に加えた。反応混合物を５３℃で２０時間加熱し、冷却して室温とし、水５００ｍＬおよびＮａＨＣＯ３（飽和）１００ｍＬで反応停止した。水系混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒除去後、残留物についてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行って（３０分間かけてＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４から１００％ＥｔＯＡｃ）油状物を得た。それを次にＴＨＦ  １５０ｍＬおよびＥｔＯＨ  ５０ｍＬに溶かした。Ｅｔ３Ｎ（１５ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（０．７ｇ）を加えた。混合物を中等度の減圧下に脱気し、風船水素化条件下に６時間置いた。それを次に濾過し、濃縮して、所望の生成物４−７を油状物として得た。
【０２０９】
【化４８】
2006206604.tif 000051
【０２１０】
段階Ｅ：３（Ｒ）および３（Ｓ）−（２−メチルピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（４−８ａおよび４−８ｂ）
１−５の１−１１ａおよび１−１１ｂへの変換について図式１に示した手順に従って、４−８ａおよび４−８ｂをそれぞれ固体として４−７から製造した。エナンチオマーの分割は、１−８に相当するケトジエステル中間体のキラルクロマトグラフィーによって行った。
【０２１１】
【化４９】
2006206604.tif 000052
【０２１２】
【化５０】
2006206604.tif 000053
【０２１３】
実施例７
３（Ｒ）および３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（５−２ａおよび５−２ｂ）
５−ホルミル−２−メトキシピリミジン５−１（製造については、米国特許５５５２５４６号およびJ. Heterocyclic Chem., 28, 1281, 1991参照）を原料として用いた以外、図式１および４に示した手順に従って、５−２ａおよび５−２ｂを製造し、固体として得た。エナンチオマーの分割は、１−８に相当するケトジエステル中間体のキラルクロマトグラフィーによって行った。
【０２１４】
【化５１】
2006206604.tif 000054
【０２１５】
【化５２】
2006206604.tif 000055
【０２１６】
実施例８および９
３（Ｒ）および３（Ｓ）−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（６−２ａおよび６−２ｂ）
１−１１ａおよび１−１１ｂの製造について図式１に示したものと同じ方法を用いて、２−イソプロピル−５−ホルミルピリミジン（６−１）（製造については、J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 1281参照）からエナンチオマーである６−２ａおよび６−２ｂを得た。エナンチオマーの分割は、１−８に相当するケトジエステル中間体のキラルクロマトグラフィーによって行った。
【０２１７】
【化５３】
2006206604.tif 000056
低分解能質量スペクトラム
計算値：４２４．６；
実測値（Ｍ＋１）：４２５．３
【０２１８】
【化５４】
2006206604.tif 000057
【０２１９】
実施例１０および１１
３（Ｒ）および３（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（７−２ａおよび７−２ｂ）
１−１１ａおよび１−１１ｂの製造について図式１に示したものと同じ方法を用いて、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ホルミルピリミジン（製造については、J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 1281参照）からエナンチオマーである７−２ａおよび７−２ｂを得た。エナンチオマーの分割は、１−８に相当するケトジエステル中間体のキラルクロマトグラフィーによって行った。
【０２２０】
【化５５】
2006206604.tif 000058
低分解能質量スペクトラム
計算値：４３８．６；
実測値（Ｍ＋１）：４３９．３
【０２２１】
【化５６】
2006206604.tif 000059
【０２２２】
実施例１２および１３
３（Ｒ）および３（Ｓ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（８−２ａおよび８−２ｂ）
１−１１ａおよび１−１１ｂの製造について図式１に示したものと同じ方法を用いて、５−ホルミル−２−エトキシピリミジン（製造については、米国特許５５５２５４６号およびJ. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 1281参照）からエナンチオマーである８−２ａおよび８−２ｂを得た。エナンチオマーの分割は、１−８に相当するケトジエステル中間体のキラルクロマトグラフィーによって行った。
【０２２３】
【化５７】
2006206604.tif 000060
低分解能質量スペクトラム
計算値：４２６．５；
実測値（Ｍ＋１）：４２７．０
【０２２４】
【化５８】
2006206604.tif 000061
【０２２５】
実施例１３および１４
３（Ｒ）および３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（９−３ａおよび９−３ｂ）
図式１に従って、２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボキシアルデヒド（９−１）（Gupton, J. T.; Gall, J. E.; Riesinger, S. W.; Smith, S. Q.; Bevirt, K. M.; Sikorski, J. A.; Dahl, M. L.; Arnold, Z., J. Heterocyclic Chem. 1991, 28, 1281参照）をケトジエステル９−２に変換した。ラセミ体のケトジエステル９−２のエナンチオマーの分割を、ＨＰＬＣ（キラルセルＡＤ；５０×５００ｍｍカラム；流量８０．０ｍＬ／分で６０分間かけて７０／２０イソプロパノール／ヘキサン／０．１％ジエチルアミン）によって行って、２種類のエナンチオマー（ＲＴ＝２０〜２９分および３２〜４０分）を得た。図式１に従ったジエステル９−２ａおよび９−２ｂのモノ加水分解、脱炭酸および加水分解によって、酸９−３ａおよび９−３ｂを得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１（１５：１５：０．５  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ水溶液）
【０２２６】
【化５９】
2006206604.tif 000062
【０２２７】
【化６０】
2006206604.tif 000063
【０２２８】
実施例１５
３（Ｒ）および３（Ｓ）−（キノキザリン−２−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（１０−３ａおよび１０−３ｂ）
【０２２９】
段階Ａ：２−キノキザリンカルボキシアルデヒド（１０−２）
２−キノキザリンカルボン酸エチル（１０−１）（２．３４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とした。この溶液に、水素化リチウムアルミニウムの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（５．８０ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）を６分間かけて加えた。３０分後、氷酢酸（１．３０ｍＬ、２２．７１ｍｍｏｌ）で反応停止した。反応混合物を昇温させて室温とし、水（１４ｍＬ）で希釈した。水を酢酸エチルで５回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下に除去した。分取遠心ＴＬＣ（ＳｉＯ２、５ｍｍ、ＣＨ２Ｃｌ２）によって、固体１０−２（８７４ｍｇ）を得た。
【０２３０】
【化６１】
2006206604.tif 000064
【０２３１】
段階Ｂ：３（Ｒ）および３（Ｓ）−（キノキザリン−２−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸エチルエステル（１０−３ａおよび１０−３ｂ）
エナンチオマーの分割をこの段階でのキラルクロマトグラフィーによって行った以外、１−１０ａおよび１−１０ｂの製造について図式１に示したものと同じ方法を用いて、２−キノキザリンカルボキシアルデヒド（１０−２）から化合物１０−３ａおよび１０−３ｂを得た。キラルパックＡＳカラムを用い、７．０ｍＬ／分で（０．４％ジエチルアミン含有ヘキサン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ  ７０：１５：１５）による溶離を行って、エナンチオマー１０−３ａ（先に溶出した異性体）および１０−３ｂを分離した。
【０２３２】
【化６２】
2006206604.tif 000065
【０２３３】
段階Ｃ：３（Ｒ）および３（Ｓ）−（キノキザリン−２−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（１０−４ａおよび１０−４ｂ）
【０２３４】
【化６３】
2006206604.tif 000066
【０２３５】
【化６４】
2006206604.tif 000067
2006206604.tif 000068
【０２３６】
実施例１６
３（Ｒ）および３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸（１１−１１ａおよび１１−１１ｂ）
【０２３７】
段階Ａ：５−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ペンタン酸エチルエステル（１１−２）
エチル−１−ペンテン酸（１０ｇ、７８ｍｍｏｌ）の脱気ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに９−ＢＢＮ（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液１８７ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌して１１−１を得た。Ｋ２ＣＯ３（１８．４ｇ、１３３ｍｍｏｌ）および２，５−ジブロモピリジン（１８．５ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加え、次に予め混合して熟成させておいた（７０℃で３０分間）Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＦ（５．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＦ（８０ｍＬ）懸濁液を加えた。得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに水（１５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（３３ｇ）を加え、１０分後、ＮａＢＯ３・Ｈ２Ｏ（４８ｇ）を加えた。３０分間高撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して油状物とした。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（１０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１１−２を無色油状物として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７５（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
【０２３８】
【化６５】
2006206604.tif 000069
【０２３９】
段階Ｂ：２−ブト−３−エンイル−イソインドール−１，３−ジオン（１１−５）
４−ブロモ−１−ブテン（１１−３、２０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにカリウムフタルイミド（１１−４、２５ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、１１−５を白色固体として得た。
【０２４０】
【化６６】
2006206604.tif 000070
【０２４１】
段階Ｃ：５−｛５−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−ピリジン−２−イル｝−ペンタン酸エチルエステル（１１−６）
１１−５（４．２３ｇ、２１ｍｍｏｌ）の脱気ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに９−ＢＢＮ（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液５０．４ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（５．０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）および１１−２（５．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、次に予め混合して熟成させておいた（７０℃で３０分間）Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．５４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＦ（１．４５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＦ（２０ｍＬ）懸濁液を加えた。得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに水（７５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１６．５ｇ）を加え、１０分後、ＮａＢＯ３・Ｈ２Ｏ（２４ｇ）を加えた。３０分間高撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して油状物とした。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（２０から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１１−６を黄色固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３１（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
【０２４２】
【化６７】
2006206604.tif 000071
【０２４３】
段階Ｄ：５−［５−（４−アミノ−ブチル）−ピリジン−２−イル］−ペンタン酸メチルアミド（１１−７）
封管中の１１−６（４５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびメチルアミンの飽和メタノール溶液（３００ｍＬ）の混合物を７０℃で１２時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して油状物を得た。残留物について、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（１０：１０：１：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）、１１−７を黄色油状物として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１６（シリカ、１０：１０：１：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）
【０２４４】
【化６８】
2006206604.tif 000072
【０２４５】
段階Ｅ：５−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ペンタン酸メチルアミド（１１−８）
１１−７（２４ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０重量％の鉱油中分散品１０．９ｇ、２７３ｍｍｏｌ）のキシレン（５００ｍＬ）中混合物をアルゴンで３０分間パージし、７２時間加熱還流した。混合物を冷却し、エタノールで反応停止し、１０％炭酸カリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して油状物を得た。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（７０：２５：５  ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）、１１−８を白色固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１５（シリカ、７０：２５：５  ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）
【０２４６】
【化６９】
2006206604.tif 000073
【０２４７】
段階Ｆ：５−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ペンタン酸エチルエステル（１１−９）
封入管中の１１−８（３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）および６Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）の混合物を７０℃で１２時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して油状物を得た。残留物をエタノール（５０ｍＬ）から２回共沸させ、４Ｍ  ＨＣｌのエタノール溶液（１００ｍＬ）に溶かし、７０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して油状物を得た。残留物を酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸カリウムおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して１１−９を褐色油状物として得た。
【０２４８】
【化７０】
2006206604.tif 000074
【０２４９】
段階Ｇ：３（Ｒ）および３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸（１１−１１ａおよび１１−１１ｂ）
１−５の１−１１ａおよび１−１１ｂへの変換のための手順を用い、１１−９を１１−１０を経由して１１−１１ａおよび１１−１１ｂに変換した。エナンチオマーの分割は、流量２５０ｍＬ／分で７０％Ａ／３０％Ｂ（Ａ＝２−プロパノール；Ｂ＝０．１％ジエチルアミンのヘキサン溶液）を用いて、キラルセルＡＤカラム（１０ｃｍ×５０ｃｍ）での１−８に相当するケトジエステル中間体のキラルクロマトグラフィーによって行った。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２１（シリカ、１０：１０：１：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）
【０２５０】
【化７１】
2006206604.tif 000075
【０２５１】
【化７２】
2006206604.tif 000076
【０２５２】
実施例１７
３（Ｒ）および３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸（１２−２ａおよび１２−２ｂ）
１−５の１−１１ａおよび１−１１ｂへの変換のための手順を用い、１１−９および２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（１２−１、製造についてはJ. Heterocycl. Chem. (1991), 28, 1281参照）を１２−２ａおよび１２−２ｂに変換した。エナンチオマーの分割は、流量２５０ｍＬ／分で７０％Ａ／３０％Ｂ（Ａ＝２−プロパノール；Ｂ＝０．１％ジエチルアミンのヘキサン溶液）を用いて、キラルセルＡＤカラム（１０ｃｍ×５０ｃｍ）での１−８に相当するケトジエステル中間体のキラルクロマトグラフィーによって行った。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２１（シリカ、１０：１０：１：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）
【０２５３】
【化７３】
2006206604.tif 000077
【０２５４】
【化７４】
2006206604.tif 000078
【０２５５】
実施例１８
３（Ｒ）および３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（１３−４ａおよび１３−４ｂ）
【０２５６】
段階Ａ：３（Ｒ）および３（Ｓ）−（ベンゾフラン−６−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸エチルエステル（１３−２ａおよび１３−２ｂ）
１−５の１−１０ａおよび１−１０ｂへの変換についての手順を利用して、ベンゾフラン−６−カルボアルデヒド（１３−１、アスコウ（Askew, B.）らのＰＣＴ国際出願（１９９９）ＷＯ９９／３１０６１に記載の方法に従って製造）を１３−２ａおよび１３−２ｂに変換した。エナンチオマーの分割は、キラルセルＣＤカラムでの１−８に相当するケトジエステル中間体のキラルクロマトグラフィーによって行った。
【０２５７】
【化７５】
2006206604.tif 000079
【０２５８】
段階Ｂ：３（Ｒ）および３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸エチルエステル（１３−３ａおよび１３−３ｂ）
１３−２ａまたは１３−２ｂ（０．４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／活性炭（２００ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）中混合物を水素風船下に１８時間撹拌し、濾過し、濃縮して、１３−３ａまたは１３−３ｂを黄色油状物として得た。
【０２５９】
【化７６】
2006206604.tif 000080
【０２６０】
段階Ｃ：３（Ｒ）および３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−５−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸エチル（１３−４ａおよび１３−４ｂ）
１−１０ａの１−１１ａへの変換についての手順を利用して、１３−３ａおよび１３−３ｂをそれぞれ１３−４ａおよび１３−４ｂに変換した。
【０２６１】
【化７７】
2006206604.tif 000081
【０２６２】
【化７８】
2006206604.tif 000082
2006206604.tif 000083
2006206604.tif 000084
【０２６３】
実施例１９および２０
３（Ｒ）および３（Ｓ）−９−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−３−（ピリミジン−５−イル）−ノナン酸（１４−１３ａおよび１４−１３ｂ）
【０２６４】
段階Ａ：（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（１４−２）
２，６−ジブロモピリジン（１４−１）（３７．３ｇ、１５７ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアミン（２１．６ｇ、１５７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２２．４ｇ、１７３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）溶液を２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２５ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（１００ｍＬ）と次にブラインで（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。有機層を濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカ、１０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、アミン１４−２（４２ｇ）を収率９１％で白色固体として得た。
【０２６５】
【化７９】
2006206604.tif 000085
【０２６６】
段階Ｂ：ペント−４−イン酸ブチルエステル（１４−４）
ペント−４−イン酸１４−３（１０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（２００ｍＬ）溶液にＨＣｌを１０分間吹き込んだ。溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、粗エステル１４−４を定量的収率で黄色液体として得た。
【０２６７】
【化８０】
2006206604.tif 000086
【０２６８】
段階Ｃ：５−［６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−２−イル］−ペント−４−イン酸ブチルエステル（１４−５）
１４−２（８．６４ｇ、２９．４８ｍｍｏｌ）および１４−４（５．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ（５０ｍＬ）中混合物に０℃で、ＣｕＩ（０．１４ｇ、０．７４）を加えた。溶液をアルゴンでパージし、［（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ］２ＰｄＣｌ２（０．５２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、冷却浴を外し、溶液をさらに１２時間撹拌した。溶液をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬで４回）と次にブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。エーテル層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィーを行って（シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサン）、１４−５（８．６ｇ）を得た。
【０２６９】
【化８１】
2006206604.tif 000087
【０２７０】
段階Ｄ：５−［６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−２−イル］−ペンタン酸ブチルエステル（１４−６）
１４−５（６．５４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．８５ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（０．４０５ｇ、１．７８）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中混合物を水素風船下に６時間撹拌した。セライト濾過および溶媒留去によって、１４−６（６．２３ｇ）を無色油状物として得た。粗生成物を、精製せずに次の段階でそのまま用いた。
【０２７１】
【化８２】
2006206604.tif 000088
【０２７２】
段階Ｅ：｛６−［６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−２−イル］−２−オキソ−ヘキシル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（１４−７）
メチルホスホン酸ジメチル（２．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（８．０ｍＬ）を滴下した。−７８℃で４５分間撹拌後、エステル１４−６（１．８５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（７５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、１４−７を収率８９％で黄色油状物として得た。
【０２７３】
【化８３】
2006206604.tif 000089
【０２７４】
段階Ｆ：７−［６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−２−イル］−１−ピリミジン−４−イル−ヘプト−１−エン−３−オン（１４−８）
１４−７（１．８７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−カルボアルデヒド（０．４８０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．９２２ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、濃縮してペーストを得た。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮後、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、１４−８（１．４４ｇ）を白色固体として得た。
【０２７５】
【化８４】
2006206604.tif 000090
【０２７６】
段階Ｇ：３（ＳまたはＲ）−２−｛７−［６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−２−イル］−３−オキソ−１−ピリミジン−４−イル−ヘプチル｝−マロン酸ジエチルエステル（１４−９ａおよび１４−９ｂ）
１４−８（０．７１９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（０．３２６ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（３０重量％エタノール溶液０．０１ｍＬ）を加えた。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）と次にブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し、濃縮し、５×５０ｃｍキラルセルＯＤカラム（流量＝１００ｍＬ／分、Ａ：Ｂ＝１０：９０）（Ａ＝０．１％ジエチルアミン／エタノール、Ｂ＝２−プロパノール）で精製した。生成物１４−９ａ（０．２４６ｇ）は３５分で溶出し、それのエナンチオマーである１４−９ｂ（０．２６０ｇ）は４７分で溶出した。
【０２７７】
【化８５】
2006206604.tif 000091
【０２７８】
段階Ｈ：３（ＳまたはＲ）−９−［６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−２−イル］−５−オキソ−３−ピリミジン−５−イル−ノナン酸エチルエステル（１４−１０ａ）
１４−９ａ（０．２４０ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ水溶液０．４６９ｍＬ、０．４６９ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で３０分間撹拌後、混合物をＨＣｌ（１Ｎ水溶液０．４６９ｍＬ、０．４６９ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮した。残留物をトルエン（１５ｍＬ）に懸濁させ、加熱還流した。１時間後、溶媒を留去し、シリカゲルでの精製（７０クロロホルム／２０酢酸エチル／１０メタノール）を行って、１４−１０ａを収率７０％で黄色油状物として得た。
【０２７９】
【化８６】
2006206604.tif 000092
【０２８０】
段階Ｉ：３（ＳまたはＲ）−９−｛６−［（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−５−オキソ−３−ピリミジン−５−イル−ノナン酸エチルエステル（１４−１１ａ）
１４−１０ａ（０．１４５ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（０．０７５ｍｇ）および酢酸（０．０８５ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１５分間撹拌後、ＮａＣＮＢＨ３（０．０２４ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃でさらに１２時間撹拌した。溶媒留去およびシリカゲルでの精製（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって、１４−１１ａを収率９６％で得た。
【０２８１】
【化８７】
2006206604.tif 000093
【０２８２】
段階Ｊ：３（ＳまたはＲ）−９−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−３−（ピリミジン−５−イル）−ノナン酸エチルエステル（１４−１２ａ）
１４−１１ａ（０．１４０ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）溶液を６０℃で１５分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物の共沸を行った（トルエン２５ｍＬで２回）。シリカゲルでの精製（９０：１０：１  ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって、１４−１２ａを得た。
【０２８３】
【化８８】
2006206604.tif 000094
【０２８４】
段階Ｋ：３（ＳまたはＲ）−９−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−５−オキソ−３−（ピリミジン−５−イル）−ノナン酸（１４−１３ａ）
１４−１２ａ（０．０８９９ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１（５ｍＬ））溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ水溶液０．５３４ｍＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合物をＨＣｌ（１Ｎ水溶液０．５３４ｍＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）で中和し、溶媒を留去した。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）、１４−１３ａを白色固体として得た。
【０２８５】
【化８９】
2006206604.tif 000095
【０２８６】
１４−１３ａの製造について記載のものと同じ方法を利用して、１４−１３ｂを１４−９ｂから得た。それのＣＤＣｌ３中での４００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトラムは、それのエナンチオマーである１４−１３ａのものと同一であった。
【０２８７】
【化９０】
2006206604.tif 000096
2006206604.tif 000097
【０２８８】
実施例２１
９−（２，４−ジアミノピリミジン−６−イル）−３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−ノナン酸（１５−７）
【０２８９】
段階Ａ：１−ジメチルホスホネート−２−オキソ−ヘキス−５−エン（１５−２）
メチルホスホン酸ジメチル（２０．３ｇ、１６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に−７８℃で、１時間かけてｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液１０２ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を滴下した。それに４−ペンテン酸エチル（７ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を３０分間かけて加え、溶液を−７８℃でさらに３０分間撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。
【０２９０】
混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。ＥｔＯＡｃで抽出後（４回）、有機層を水と次にブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、セライト濾過した。減圧下に濃縮して、標題化合物１５−２を油状物として得た。それをそのまま使用した。
【０２９１】
【化９１】
2006206604.tif 000098
【０２９２】
段階Ｂ：１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−オキソ−ヘプタ−１，６−ジエン（１５−３）
ホスホン酸エステル１５−２（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ）、２−メチル−ピリミジン−５−イル−カルボアルデヒド（J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 1281；５ｇ、４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．２２ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物を室温で１６時間、次に５０℃で２時間撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。ＥｔＯＡｃで抽出後、有機層を水と次にブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、セライト濾過した。減圧下に濃縮して、橙赤色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１と次に１：２）によって、標題化合物１５−３を白色固体として得た。
【０２９３】
【化９２】
2006206604.tif 000099
【０２９４】
段階Ｃ：２−（カルボエトキシ）−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−５−オキソ−ノン−８−エン酸エチルエステル（１５−４）
エノン１５−３（５．７３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に室温で溶かした。それにマロン酸ジエチル（６．４６ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（１ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１．５時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物についてシリカゲルクロマトグラフィー精製を行って（ＥｔＯＡｃで溶離）、ジエステル１５−４を油状物として得た。
【０２９５】
【化９３】
2006206604.tif 000100
【０２９６】
段階Ｄ：３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−５−オキソ−ノン−８−エン酸エチルエステル（１５−５）
１５−４（１１．２ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に室温で溶かした。それに１Ｎ  ＮａＯＨ（３１．１ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で２時間、次に室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）に溶かし、５時間加熱還流した。溶媒除去後、残留物を水とＣＨＣｌ３の間で分配し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物についてシリカゲルクロマトグラフィー精製を行って（ＥｔＯＡｃで溶離）、エステル１５−５を油状物として得た。
【０２９７】
【化９４】
2006206604.tif 000101
【０２９８】
段階Ｅ：９−（２，４−ジアミノピリミジン−６−イル）−３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−ノナン酸エチルエステル（１５−６）
エステル１５−５（４００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、室温で１６時間にわたり９−ＢＢＮ（８．２８ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ；０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液）で処理した。その溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２，４−ジアミノピリミジン（２１９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３８１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（７６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を加えた。混合物をアルゴンで１０分間脱気し、８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、エタノールアミン（５ｍＬ）とともに２時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＫ２ＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５回）。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって、標題化合物１５−６を油状物として得た。
【０２９９】
【化９５】
2006206604.tif 000102
【０３００】
段階Ｆ：９−（２，４−ジアミノピリミジン−６−イル）−３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−ノナン酸（１５−７）
エステル１５−６（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液を１Ｎ  ＬｉＯＨ（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間撹拌後、溶液を濃縮して５ｍＬとし、逆相ＨＰＬＣ（プレプパック（preppak）Ｃ−１８カラム；水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡの勾配）によって精製した。凍結乾燥後、標題化合物１５−７（ＴＦＡ塩）を白色粉末として得た。
【０３０１】
【化９６】
2006206604.tif 000103
質量スペクトラム：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）
正確に計算した質量：３７３．１９８３；
実測値：３７３．１９７４
【０３０２】
【化９７】
2006206604.tif 000104
2006206604.tif 000105
【０３０３】
実施例２２
９−（２−アミノ−３，５−ジメチルピリジン−６−イル）−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−５−オキソ−ノナン酸（１６−１）
【０３０４】
段階Ａ：２−ブロモ−６−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン（１６−２）
２，６−ジブロモピリジン１６−１（１５ｇ、７０ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアミン（２５ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）およびブタノール（２５ｍＬ）の混合物を１００℃で６日間加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃを加え、固体を濾去し、溶液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１）によって精製して、標題化合物１６−２を白色固体として得た。
【０３０５】
【化９８】
2006206604.tif 000106
【０３０６】
段階Ｂ：５−［２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−６−イル］ペンタン酸エチルエステル（１６−３）
４−ペンテン酸エチル（８．９５ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を０℃で９−ＢＢＮ（１６７ｍＬ、８３．７ｍｍｏｌ；０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液）で処理し、次に昇温して室温とし、１６時間撹拌した。その溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．５７ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、ピリジン１６−２（１８．４ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４．４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（３．８７ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）を加えた。混合物をアルゴンで１０分間脱気し、８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、エタノールアミン（２０ｍＬ）とともに２時間撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、水（３回）と次にブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ３：２）によって、標題化合物１６−３を油状物として得た。
【０３０７】
【化９９】
2006206604.tif 000107
【０３０８】
段階Ｃ：５−（２−アミノピリジン−６−イル）ペンタン酸エチルエステル（１６−４）
エステル１６−３（５．７ｇ）のＴＦＡ（７５ｍＬ）溶液を６０℃で２時間加熱し、次に冷却し、過剰のＴＦＡを減圧下に除去した。残留物を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、エーテルで抽出した（３回）。エーテル層を飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄し、それを脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粘稠油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ３：７）によって、標題化合物１６−４を油状物として得た。
【０３０９】
【化１００】
2006206604.tif 000108
【０３１０】
段階Ｄ：５−（２−アミノ−３，５−ジヨードピリジン−６−イル）ペンタン酸エチルエステル（１６−５）
エステル１６−４（１．１１ｇ、５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液い、Ａｇ２ＳＯ４（１．８７ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＩ２（１．５２ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、チオ硫酸ナトリウム水溶液と次にブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１）によって、標題化合物１６−５を固体として得た。
【０３１１】
【化１０１】
2006206604.tif 000109
【０３１２】
段階Ｅ：５−（２−アミノ−３，５−ジメチルピリジン−６−イル）ペンタン酸エチルエステル（１６−６）
封管中のエステル１６−５（１．４４ｇ、３ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（０．１２４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＣｄＣｌ２（０．５５ｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（０．２２２６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、（ＣＨ３）４Ｓｎ（０．８７３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１０ｍＬ）をアルゴンで脱気し、１００℃で２０時間加熱した。混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、セライト濾過した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物を１０％ＫＨＳＯ４水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水層をＫ２ＣＯ３で塩基性とした。ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって、標題化合物１６−６を油状物として得た。
【０３１３】
【化１０２】
2006206604.tif 000110
【０３１４】
段階Ｆ：６−（２−アミノ−３，５−ジメチルピリジン−６−イル）−１−ジメチルホスホネート−ヘキサン−２−オン（１６−７）
原料として１６−６を用いた以外、１−６の合成における手順に従って、標題化合物１６−７を油状物として製造した。
【０３１５】
【化１０３】
2006206604.tif 000111
【０３１６】
段階Ｇ：７−（２−アミノ−３，５−ジメチルピリジン−６−イル）−１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−オキソ−ヘプト−１−エン（１６−８）
１６−７および２−メトキシピリミジン−５−イル−カルボキシアルデヒド（Gupton et al., J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 1281）を原料として用いた以外、１−７の合成についての手順に従って、標題化合物１６−８を固体として得た。
【０３１７】
【化１０４】
2006206604.tif 000112
【０３１８】
段階Ｈ：９−（２−アミノ−３，５−ジメチルピリジン−６−イル）−２−（カルボエトキシ）−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−５−オキソ−ノナン酸エチルエステル（１６−９）
１６−８を原料として用いた以外、１−８の合成についての手順に従って、標題化合物１６−９を油状物として得た。
【０３１９】
【化１０５】
2006206604.tif 000113
【０３２０】
段階Ｉ：９−（２−アミノ−３，５−ジメチルピリジン−６−イル）−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−５−オキソ−ノナン酸エチルエステル（１６−１０）
１６−９を原料として用いた以外、１−１０の合成についての手順に従って、標題化合物１６−１０を油状物として得た。
【０３２１】
【化１０６】
2006206604.tif 000114
【０３２２】
段階Ｊ：９−（２−アミノ−３，５−ジメチルピリジン−６−イル）−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−５−オキソ−ノナン酸（１６−１１）
エステル１６−１０（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）を室温で１６時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に除去して、粘稠残留物を得た。溶離液をＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏ  １５：１０：１：１とするシリカゲルでの精製を行って油状物を得た。それを水に取り、凍結乾燥して、標題化合物１６−１１を粉末として得た。
【０３２３】
【化１０７】
2006206604.tif 000115
質量スペクトラム：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）
計算値：４０１．５；
実測値：４０１．１
【０３２４】
【化１０８】
2006206604.tif 000116
【０３２５】
実施例２３
３（Ｒ）および３（Ｓ）−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−９−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イル）−ノナン酸（１７−２ａおよび１７−２ｂ）
１−６を１−１１ａおよび１−１１ｂに変換する手順を利用して、１１−１０と２−エトキシ−ピリミジン−５−カルボアルデヒドを１７−２ａおよび１７−２ｂに変換した。エナンチオマーの分割は、１−８に相当するケトジエステル中間体のキラルクロマトグラフィーによって行った。
【０３２６】
【化１０９】
2006206604.tif 000117
【０３２７】
以下の追加の非限定的な例を、上記の実施例および図式に詳細に記載の手順を用いて製造し、質量スペクトル特性決定データとともに以下に示した。
【０３２８】
【表１】
2006206604.tif 000118
2006206604.tif 000119
2006206604.tif 000120
2006206604.tif 000121
2006206604.tif 000122
2006206604.tif 000123
2006206604.tif 000124
2006206604.tif 000125
【０３２９】
【化１１０】
2006206604.tif 000126
2006206604.tif 000127
2006206604.tif 000128
2006206604.tif 000129
【０３３０】
Ｎ−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−Ｌ−アスパラギン（Ａ−２）
酸Ａ−１（４．３９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．４９ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の０℃溶液を攪拌しながら、それに塩化ピプシル（１０．３４ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、ＮａＯＨ（１．４９、３７．２ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ １５ｍＬに溶かしたものを加えてから、冷却浴を外した。２．０時間後、反応混合物を濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を冷却して０℃とし、濃ＨＣｌで酸性とした。固体を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、Ａ−２を白色固体として得た。
【０３３１】
【化１１１】
2006206604.tif 000130
【０３３２】
２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（Ａ−３）
ＮａＯＨ（７．１４ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）の攪拌溶液を０℃とし、それにＢｒ２（１．３０ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。約５分後、酸Ａ−２（９．９ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２．００ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（３５ｍＬ）を合わせ、冷却して０℃とし、それを上記反応液に一気に加えた。０℃で２０分間攪拌後、反応液を加熱して９０℃とし、３０分間経過させ、再度冷却して０℃とした。濃ＨＣｌを滴下することでｐＨを約７に調節した。固体を回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧乾燥して、酸Ａ−３を白色固体として得た。
【０３３３】
【化１１２】
2006206604.tif 000131
【０３３４】
２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニンエチル塩酸塩（Ａ−４）
酸Ａ−３（４．０ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）懸濁液に、０℃で１０分間ＨＣｌガスを急速に吹き込んだ。冷却浴を外し、反応液を加熱して６０℃とした。１８時間後、反応液を濃縮して、エステルＡ−４を白色固体として得た。
【０３３５】
【化１１３】
2006206604.tif 000132
【０３３６】
４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］安息香酸エチル（Ａ−５ａ）
エステルＡ−５（７００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）（製造については、１９９５年１２月７日公開のＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ９５／３２７１０号の図式２９参照）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）およびＥｔＯＨの混合物を１気圧Ｈ２下に攪拌した。２０時間後、反応液をセライト層濾過し、濃縮して、エステルＡ−５ａを褐色油状物として得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２３（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０３３７】
【化１１４】
2006206604.tif 000133
【０３３８】
４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］安息香酸塩酸塩（Ａ−６）
エステルＡ−５ａ（６２５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の６Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ）懸濁液を加熱して６０℃とした。約２０時間後、反応液を濃縮して、酸Ａ−６を黄褐色固体として得た。
【０３３９】
【化１１５】
2006206604.tif 000134
【０３４０】
４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−（４−ヨードフェニルスルホニルアミノ）−β−アラニンエチル（Ａ−７）
酸１５−６（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、アミンＡ−４（６８６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３５８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６３２μＬ、５．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液を、約２０時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃから５％イソプロパノール／ＥｔＯＡｃ）によって、アミドＡ−７を白色固体として得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（シリカ、１０％イソプロパノール／ＥｔＯＡｃ）
【０３４１】
【化１１６】
2006206604.tif 000135
【０３４２】
４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−（４−ヨードフェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（Ａ−８）
エステルＡ−７（２００ｍｇ、０．３２１３ｍｍｏｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）の溶液を加熱して６０℃とした。約２０時間後、反応混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０：２０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって、酸Ａ−８を白色固体として得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４５（シリカ、２０：２０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）
【０３４３】
【化１１７】
2006206604.tif 000136
【０３４４】
４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−（４−トリメチルスタニル−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（Ａ−９）
ヨウ化物Ａ−８（７０ｍｇ、０．１１７８ｍｍｏｌ）、［（ＣＨ３）３Ｓｎ］２（４９μＬ、０．２３５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ）およびジオキサン（７ｍＬ）の溶液を加熱して９０℃とした。２時間後、反応液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Delta-Pak Ｃ１８ １５μＭ １００Å、４０×１００ｍｍ；９５：５から次に５：９５Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）精製を行って、トリフルオロ酢酸塩を得た。その塩をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に懸濁させ、ＮＨ４ＯＨ（５滴）で処理し、凍結乾燥して、アミドＡ−９を白色固体として得た。
【０３４５】
【化１１８】
2006206604.tif 000137
【０３４６】
４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−４−１２５ヨード−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（Ａ−１０）
５ｍＣｉのＮａ１２５Ｉ（Amersham, IMS30）の輸送用瓶にヨウ素玉（Pierce）を入れ、室温で５分間攪拌した。Ａ−９ ０．１ｍｇの１０％Ｈ２ＳＯ４／ＭｅＯＨ（０．０５ｍＬ）溶液を調製し、直ちにＮａ１２５Ｉ／ヨウ素玉瓶に加えた。室温で３分間攪拌後、ＮＨ４ＯＨ約０．０４〜０．０５ｍＬを加えて、反応混合物をｐＨ６〜７とした。全反応混合物をＨＰＬＣに注入して精製した［Ｖｙｄａｃペプチド−蛋白Ｃ−１８カラム、４．６×２５０ｍｍ、３０分間かけての１０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）への直線勾配、１ｍＬ／分］。この条件下でのＡ−１０の保持時間は１７分である。放射能の大半を含む分画を集め、凍結乾燥し、エタノールで希釈して、約１ｍＣｉのＡ−１０を得た。それをＡ−８の標品とともにＨＰＬＣ分析で同時に溶離させた。
【０３４７】
【化１１９】
2006206604.tif 000138
【０３４８】
２（Ｓ）−（４−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル（Ｂ−２）
Ｂ−１（０．２３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ；製造については、米国特許５７４１７９６号参照）、Ａ−４（０．３４３ｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１７９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１２６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．３１６ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィー（７０：２５：５ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）を行って、Ｂ−２を白色固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２２（シリカ、７０：２５：５ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）
【０３４９】
【化１２０】
2006206604.tif 000139
【０３５０】
２（Ｓ）−（４−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（Ｂ−３）
Ｂ−２（０．３８ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）および６Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）の混合物を６０℃で１４時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィー（２５：１０：１：１から１５：１０：１：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）を行って、Ｂ−３を白色固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４３（シリカ、１０：１０：１：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）
【０３５１】
【化１２１】
2006206604.tif 000140
ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７ＩＮ４Ｏ５Ｓ
予測値：６３５．０８１８；
実測値：６３５．０８３１
【０３５２】
３−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−２（Ｓ）−（４−トリメチルスタンニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸（Ｂ−４）
Ｂ−３（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスタンナン（０．０６５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を９０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（５０：１０：１：１から２５：１０：１：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）を行って、Ｂ−４を白色固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４８（シリカ、１５：１０：１：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）
【０３５３】
【化１２２】
2006206604.tif 000141
高分解能質量スペクトラム：Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ５ＳＳｎ
予測値：６６５．１５３３（１１２Ｓｎ）および６７３．１５０７（１２０Ｓｎ）；
実測値：６６５．１５１０および６７３．１５０５
【０３５４】
３−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−２（Ｓ）−（４−トリメチルスタンニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸（Ｂ−４）
Ｎａ１２５Ｉ（１０ｍＣｉ、Amersham, IMS300）の輸送用瓶に、撹拌子、メタノール（０．０５ｍＬ）およびヨウ素玉（Pierce）を入れ、室温で５分間攪拌した。Ｂ−４（約０．１ｍｇ）のメタノール（０．０４ｍＬ）溶液を調製し、一部（０．０２ｍＬ）をＨ２ＳＯ４（０．００５ｍＬ）のメタノール（０．０２５ｍＬ）中混合液に加え、その溶液を直ちにＮａ１２５Ｉ／ヨウ素玉瓶に加えた。室温で２分間攪拌後、ＮＨ４ＯＨ（０．０４〜０．０５ｍＬ）で反応停止し、全反応混合物をＨＰＬＣに注入して精製した［Ｖｙｄａｃペプチド−蛋白Ｃ−１８カラム、４．６×２５０ｍｍ、２０分間かけての１０％アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９０％アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）への直線勾配、１ｍＬ／分］。この条件下でのＢ−５の保持時間は１６分である。放射能の大半を含む分画を集め、凍結乾燥し、エタノールで希釈して、約１ｍＣｉのＢ−５を得た。それをＢ−３の標品とともにＨＰＬＣ分析で同時に溶離させた。
【０３５５】
装置：分析および分取ＨＰＬＣは、レオダイン（Rheodyne）７１２５インジェクタを搭載した０．１ｍＬヘッドを有するウォーターズ（Waters）の装置（600E Powerline Multi Solvent Delivery System）およびギルソン（Gilson）のＦＣ２０３微量フラクションコレクタを搭載したウォーターズの９９０フォトダイオードアレイ検出器を用いて行った。分析および分取ＨＰＬＣには、バイダック（Vydac）ペプチド−蛋白Ｃ−１８カラム（４．６×２５０ｍｍ）を、Ｃ−１８ブラウンリー（Brownlee）モジュール保護カラムとともに使用した。ＨＰＬＣ分析に使用したアセトニトリルは、フィッシャーオプティマ（Fisher Optima）用であった。使用したＨＰＬＣ放射能検出器は、ベックマン（Beckman）１７０放射性同位元素検出器であった。分析および分取ＨＰＬＣには、バイダックＣ−１８蛋白−ペプチドカラム（３．９×２５０ｍｍ）を使用した。放射能溶液は、スピードバック（Speedvac）真空遠心機を用いて濃縮した。ヒューレットパッカード（Hewlett Packard）８４５２Ａ型ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ分光光度計を用いて、較正曲線および化学濃度を測定した。サンプルの放射能は、パッカード（Packard）Ａ５５３０ガンマカウンタで測定した。
【０３５６】
本発明の化合物のαｖβ３およびαｖβ５結合ならびに骨吸収阻害活性の測定に用いた試験方法について以下に記載する。
【０３５７】
骨吸収−孔（ＰＩＴ）アッセイ
破骨細胞が骨吸収を行っている時は、その細胞が作用している骨の表面に孔を形成する。従って、化合物が破骨細胞を阻害する能力を調べる場合、阻害化合物が存在している場合での破骨細胞の上記吸収孔形成能力を測定するのが有用である。
【０３５８】
ウシ大腿骨幹の６ｍｍ円柱からの厚さ２００μｍの連続断面片を、低速ダイヤモンドノコ（Isomet, Beuler, Ltd., Lake Bluff, II）によって切り取った。骨切片を蓄積し、１０％エタノール溶液に入れ、用時まで冷蔵した。
【０３５９】
実験に先だって、各骨切片をＨ２Ｏ中で２０分間２回超音波処理した。清浄となった切片を９６ウェルプレートに入れて、２列の対照と各薬剤用量について１列とを使えるようにした。各列が３連または４連の培養を示す。９６ウェルプレートに入れた骨切片をＵＶ照射によって滅菌した。破骨細胞とのインキュベーションに先だって、５％ウシ胎仔血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むｐＨ６．９のαＭＥＭ（０．１ｍＬ）を加えることで、骨切片を水和させた。
【０３６０】
７〜１４日齢ウサギ（New Zealand White Hare）からの長骨を切り取り、軟組織を清浄化し、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むαＭＥＭに入れる。細片が＜１ｍｍとなるまで鋏を用いて骨を刻み、容量２５ｍＬで５０ｍＬ管に移し入れる。管を手で６０回ゆっくり振盪し、１分間組織を沈降させ、上清を除去する。追加の培地２５ｍＬを組織に加え、再度振盪する。第２の上清を第１の上清と合わせる。赤血球以外の細胞数をカウントする（代表的には細胞２×１０７個／ｍＬ）。５％ウシ胎仔血清、１０ｎＭ １，２５（ＯＨ）２Ｄ３およびペニシリン−ストレプトマイシンを含むαＭＥＭ中、５×１０６／ｍＬからなる細胞懸濁液を調製する。ウシ骨切片（２００ｍｍ×６ｍｍ）に２００ｍＬずつを加え、加湿５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で２時間インキュベートする。培地を微量ピペッタで丁寧に除去し、被験化合物を含む新鮮な培地を加える。培養液を４８時間インキュベートし、培地についてのクロスラップス（Crosslaps；Herlev, Denmark）によってｃ−テロペプチド（Ｉ型コラーゲンのａ１鎖の断片）のアッセイを行う。
【０３６１】
ウシ骨切片を２０〜２４時間破骨細胞に曝露し、染色処理する。各骨切片から組織培地を除去する。各ウェルをＨ２Ｏ ２００ｍＬで洗浄し、骨切片を２．５％グルタルアルデヒド、０．１Ｍカコジル酸（ｐＨ７．４）中で２０分間固定する。固定後、０．２５Ｍ ＮＨ４ＯＨ存在下での２分間の超音波処理と次にＨ２Ｏ中での１５分間の超音波処理２回によって細胞残滓を除去する。骨切片を直ちに、濾過した１％トルイジンブルーおよび１％ホウ砂によって６〜８分間染色する。
【０３６２】
骨切片を乾燥した後、吸収孔を試験切片および対照切片でカウントする。偏光ニコンＩＧＳフィルターキューブを用いるマイクロフォト（Microphot）Ｆｘ（ニコン）蛍光顕微鏡で見る。試験用量結果を対照と比較し、各被験化合物について得られるＩＣ５０値を求める。
【０３６３】
このアッセイからのデータを哺乳動物（ヒトを含む）疾患状態に外挿することが適切であることは、サトウらの報告に記載の内容によって裏付けられている（Sato, M. et al., Journal of Bone and Mineral Research, Vol.5, No.1, 1990）；該報告の内容は全て、引用によって本明細書に含まれるものとする）。その論文では、ある種のビスホスホネートを臨床的に用いて、それがページェット病、悪性高カルシウム血症、骨代謝によって生じる溶骨性病変、固定化もしくは性ホルモン欠乏による骨損失に有効であるように思われることが記載されている。次に、上記の吸収孔アッセイでそれらと同じビスホスホネートについて試験を行って、それらの公知の有用性とアッセイにおける陽性の成績との間の相関を確認する。
【０３６４】
ＥＩＢアッセイ
デュオンらの報告（Duong et al., J.Bone Miner.Res., 8:S 378 (1993)）には、ヒトインテグリンαｖβ３を発現する系について記載されている。エキスタチン（echistatin；欧州特許３８２４５１号）などのインテグリンすなわち含ＲＧＤ分子に対する抗体は骨吸収を効果的に遮断し得ることから、インテグリンが骨基質への破骨細胞の付着を刺激することが提言されている。
【０３６５】
反応混合物：
１．ＴＢＳ緩衝液１７５μＬ（５０ｍＭトリス・ＨＣｌ ｐＨ７．２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＢＳＡ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２）
２．細胞抽出物２５ｍＬ（１００ｍＭオクチルグルコシド緩衝液で希釈して、２０００ｃｐｍ／２５μＬとする）
３．１２５Ｉ−エキスタチン（２５μＬ／５００００ｃｐｍ）（ＥＰ ３８２４５１号参照）
４．緩衝液（全結合）または未標識エキスタチン（非特異的結合）２５μＬ。
【０３６６】
次に、反応混合物を室温で１時間インキュベーションした。未結合および結合αｖβ３を、濾過（Skatron Cell Harvester使用）によって分離した。次に、フィルター（予め１．５％ポリエチレンイミンで１０分間濡らしたもの）を洗浄緩衝液（５０ｍＭトリスＨＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２／ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．２）で洗浄した。そして、γ−カウンタでフィルターのカウンティングを行った。
【０３６７】
ＳＰＡＶ３アッセイ
材料：
１．小麦胚凝集素シンチレーション近接ビーズ（Scintillation Proximity Beads（ＳＰＡ）；Amersham）
２．オクチルグルコピラノシド(Calbiochem）
３．ＨＥＰＥＳ（Calbiochem）
４．ＮａＣｌ（Fisher）
５．ＣａＣｌ２（Fisher）
６．ＭｇＣｌ２（SIGMA）
７．フェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ）（SIGMA）
８．オプティプレート（Optiplate；PACKARD）
９．化合物Ａ−１０（比放射能５００〜１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）
１０．被験化合物
１１．精製インテグリン受容体：αｖβ３は、ピテラの方法（Pytela, Methods in Enzymology, 144:475, 1987）に従ってαｖβ３（Duong et al., J.Bone Min. Res., 8:S378, 1993）を過剰発現する２９３細胞から精製した。
１２．結合緩衝液：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ
１３．オクチルグルコシドの５０ｍＭ結合緩衝液溶液：５０−ＯＧ緩衝液。
【０３６８】
手順：
１．ＳＰＡビーズの前処理
凍結乾燥ＳＰＡビーズ５００ｍｇを最初に５０−ＯＧ緩衝液２００ｍＬで４回、結合緩衝液１００ｍＬで１回洗浄し、結合緩衝液１２．５ｍＬに再度懸濁させた。
【０３６９】
２．ＳＰＡビーズと受容体との混合物の調製
各アッセイ管中で、前処理したビーズ２．５μＬ（４０ｍｇ／ｍＬ）を、結合緩衝液９７．５μＬおよび５０−ＯＧ緩衝液２０ｍＬに懸濁させた。精製受容体５ｍＬ（約３０ｎｇ／μＬ）をビーズの懸濁液に加え、室温で３０分間攪拌した。混合物を４℃でベックマンの遠心管（Beckman GPR Benchtop遠心管）中２５００ｒｐｍにて１０分間遠心した。得られたペレットを結合緩衝液５０μＬおよび５０−ＯＧ緩衝液２５μＬに再懸濁させた。
【０３７０】
３．反応
以下のものを、相当するウェル中のオプティプレートにこの順序で加えた。
【０３７１】
（ｉ）受容体／ビーズ混合物（７５μＬ）
（ｉｉ）以下のそれぞれを２５μＬ：被験化合物、全結合用の結合緩衝液、または非特異的結合用のＡ−８（最終濃度１μＭ）
（ｉｉｉ）結合緩衝液中のＡ−１０（２５μＬ、最終濃度４０ｐＭ）
（ｉｖ）結合緩衝液（１２５μＬ）
（ｖ）各プレートをプレートシーラー（PACKARD）で密封し、４℃で振盪しながら終夜インキュベートした。
【０３７２】
４．プレートのカウンティングを行った（PACKARD TOPCOUNT）。
【０３７３】
５．阻害％を以下のように計算した。
【０３７４】
Ａ＝総カウント
Ｂ＝非特異的カウント
Ｃ＝サンプルカウント
阻害％＝［｛（Ａ−Ｂ）−（Ｃ−Ｂ）｝／（Ａ−Ｂ）］／（Ａ−Ｂ）×１００
【０３７５】
本発明の代表的化合物について調べたところ、ヒトαｖβ３インテグリンに結合することが認められた。これらの化合物は、ＳＰＡＶ３アッセイで約１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有することが認められた。
【０３７６】
ＯＣＦＯＲＭ型アッセイ
マウス頭蓋冠由来の骨芽細胞様細胞（１．８細胞）を、ＣＯＲＮＩＮＧ２４ウェル組織培養プレートで、リボヌクレオシドおよびデオキシリボヌクレオシド、１０％ウシ胎仔血清およびペニシリン−ストレプトマイシンを含むαＭＥＭ培地に入れた。細胞は、午前中に４００００個／ウェルで接種した。午後に、以下の方法に従って６週齢オスＢａｌｂ／Ｃマウスから骨髄細胞を得た。
【０３７７】
マウスを屠殺し、脛骨を摘出し、上記の培地に入れた。末端を切り落とし、骨髄を骨小腔から試験管中に、２７．５ゲージ針を有する１ｍＬ注射器を用いて流し出した。ピペットで吸引・吐き出しを行って、骨髄を懸濁させた。懸濁液を＞１００μｍナイロン細胞濾過器に通した。得られた懸濁液を３５０×ｇで７分間遠心した。ペレットを再懸濁させ、サンプルを２％酢酸で希釈して、赤血球を溶解させた。残った細胞を血球計数器でカウントした。細胞をペレット状とし、１×１０６個／ｍＬで再懸濁させた。１．８細胞の各ウェルに５０μＬを加えて５００００個／ウェルとし、各ウェルに１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３（Ｄ３）を加えて、最終濃度を１０ｎＭとした。培養液を、加湿５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃でインキュベートした。４８時間後、培地を交換した。骨髄を加えてから７２時間後に、４連ウェルに、Ｄ３を含む新鮮な培地とともに被験化合物を加えた。４８時間後に再度、Ｄ３を含む新鮮な培地とともに化合物を加えた。さらに４８時間後、培地を除去し、細胞を室温で１０分間、１０％ホルムアルデヒドのリン酸緩衝生理食塩水溶液で固定し、次にエタノール：アセトン（１：１）で１〜２分間処理し、風乾した。以下のようにして、細胞を酒石酸耐性酸ホスファターゼについて染色した。
【０３７８】
３０ｍＭ酒石酸ナトリウム、０．３ｍｇ／ｍＬＦａｓｔ Ｒｅｄ Ｖｉｏｌｅｔ ＬＢ塩および０．１ｍｇ／ｍＬナフトールＡＳ−ＭＸホスフェートを含む５０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）で、室温にて１０〜１５分間細胞を染色した。染色後、プレートを脱イオン水で十分に洗浄し、風乾した。各ウェルについて多核の染色陽性細胞の数をカウントした。
【０３７９】
ＳＰＡＶ５アッセイ
材料：
１．小麦胚凝集素シンチレーション近接ビーズ（Scintillation Proximity Beads（ＳＰＡ）；Amersham）
２．オクチルグルコピラノシドおよびホルボ（Phorbo）−１２−ミリステート−１３−アセテート（ＰＭＡ）（Calbiochem）
３．Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ＮａＣｌおよびＣａＣｌ２（Fisher）
４．最小必須培地（ＭＥＭ）（Gibco/BRL）
５．ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Hyclone）
６．ＭｇＣｌ２、ＭｎＣｌ２およびフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）（SIGMA）
７．プロテアーゼ阻害薬カクテル錠剤（Boehringer Mannheim）
８．オプティプレート−９６ウェル（PACKARD）
９．Ｂ−５を放射能標識リガンド（比放射能５００〜１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）として用い、Ｂ−３（２．５μＭ）を用いて１００％阻害を得た。
１０．被験化合物
１１．αｖβ５インテグリン類を過剰発現するＨＥＫ２９３細胞（Simon et al., J. Biol. Chem., 272, 29380-29389, 1997）を、１５０ｍｍシャーレ中にて１０％ＦＢＳ／ＭＥＭ培地（Gibco/BRL）で培養する。
１２．溶解緩衝液：１００ｍＭオクチルグルコピラノシド、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＰＭＳＦおよびプロテアーゼ阻害薬（錠剤１個／緩衝液５０ｍＬ）
１３．結合緩衝液：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＭｎＯ２
１４．オクチルグルコピラノシドの５０ｍＭ結合緩衝液溶液：５０−ＯＧ緩衝液
【０３８０】
手順：
１．αｖβ５−細胞溶解物：
αｖβ５インテグリンを発現するＨＥＫ２９３細胞を集密まで培養した。次に細胞を、０．５％ＦＢＳを含む培地にて終夜で飢餓状態とし、次に１０ｎＭ  ＰＭＡで２０分間処理した。細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水（４℃）で２回洗浄し、氷上で溶解緩衝液中にて３０分間溶解させた。溶解物をベックマン（Beckman）ＪＡ−２０を用いて２００００×ｇにて透明とした。透明化溶解物の蛋白濃度をマイクロＢＣＡキット（Pierce）を用いて測定し、８０℃で少量ずつ保存した。
【０３８１】
２．ＳＰＡビーズの前処理
凍結乾燥ＳＰＡビーズ５００ｍｇを最初に５０−ＯＧ緩衝液２００ｍＬで４回、結合緩衝液１００ｍＬで１回洗浄し、結合緩衝液１２．５ｍＬに再度懸濁させた。
【０３８２】
３．ＳＰＡＶ５結合反応の準備
各アッセイウェルに対して、オプティプレート平板にこの順序で加えた。
【０３８３】
（ｉ）ウェル当たりの最終容量を１２５μＬとする結合緩衝液
（ｉｉ）５０−ＯＧ緩衝液２２μＬで希釈した前処理ビーズ３μＬ（１２０μｇ／ウェル）
（ｉｉｉ）αｖβ５−細胞溶解物蛋白１５μｇ
（ｉｖ）５００００ｃｐｍでのＢ−５
（ｖ）段階的濃度の被験化合物２５μＬ
（ｖｉ）各プレートをプレートシーラー（PACKARD）で密封し、４℃で振盪しながら終夜インキュベートした。
【０３８４】
４．微小プレートシンチレーションカウンター（PACKARD TOPCOUNT）を用いて、プレートのカウンティングを行った。
【０３８５】
５．阻害％を以下のように計算した。
【０３８６】
Ａ＝総カウント（Ｂ−５への受容体の結合）
Ｂ＝非特異的カウント（２．５μＭ冷リガンド存在下でのＢ−５への受容体の結合）
Ｃ＝被験化合物への受容体結合からのカウント
阻害％＝［｛（Ａ−Ｂ）−（Ｃ−Ｂ）｝／（Ａ−Ｂ）］／（Ａ−Ｂ）×１００
【０３８７】
被験薬のＩＣ５０を、５０％阻害として計算した。
本発明の代表的化合物について調べたところ、ＳＰＡＶ５アッセイで約１μＭ未満のＩＣ５０値を有することが認められた。
【０３８８】
医薬製剤例
経口用組成物の具体的な実施態様として、本発明のいずれかの化合物１００ｍｇを、十分に粉砕した乳糖とともに製剤して、総量５８０〜５９０ｍｇとし、それをサイズＯの硬ゲルカプセルに充填する。
【０３８９】
以上、本発明のある種の好ましい実施態様を参照しながら、本発明について説明・解説したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、各種変更、修正および切り替えを行うことができることは明らかである。例えば、吸収によって生じる骨障害の重度あるいは上記の本発明の化合物における他の適応症についての治療対象哺乳動物の応答性における変動の結果として、本明細書に記載のような好ましい用量以外の有効な用量を用いることが可能である。同様に、認められる具体的な薬理的応答は、選択される特定の活性化合物または医薬担体の有無、ならびに用いられる製剤および投与形態の種類によって変動し、それらによって決まり得るものであり、結果においてそのように予想される変動もしくは相違は、本発明の対象および実務に応じて想到されるものである。従って、本発明は、特許請求の範囲のみによって限定されるものであって、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきものである。