(57)【要約】【課題】  粘着剤に相溶し得る経皮吸収性の薬物を多量に含有させても、粘着剤層が十分な保形性および凝集力を有する貼付剤を提供する。【解決手段】  粘着剤に相溶し得る経皮吸収性の薬物を結晶状態で含有させた粘着剤層を有する経皮吸収型貼付剤であって、０〜４０℃の範囲における当該粘着剤層の貯蔵弾性率が、薬物を含有させないとした場合の粘着剤層の貯蔵弾性率よりも大きいことを特徴とする、経皮吸収型貼付剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘着剤に相溶し得る経皮吸収性の薬物を結晶状態で含有させた粘着剤層を有する経皮吸収型貼付剤であって、０〜４０℃の範囲における当該粘着剤層の貯蔵弾性率が、薬物を含有させないとした場合の粘着剤層の貯蔵弾性率よりも大きいことを特徴とする、経皮吸収型貼付剤。
【請求項２】
薬物を結晶状態で含有させた粘着剤層の、３２℃での貯蔵弾性率に対する１０℃での貯蔵弾性率の比が４以上である、請求項１記載の貼付剤。
【請求項３】
薬物を結晶状態で含有させた粘着剤層の０〜４０℃の範囲における貯蔵弾性率が１×１０７Ｐａ以上である、請求項１または２記載の貼付剤。
【請求項４】
０〜４０℃の範囲における薬物を結晶状態で含有させた粘着剤層の貯蔵弾性率が、薬物を含有させないとした場合の粘着剤層の貯蔵弾性率の１．１倍以上である、請求項１〜３のいずれかに記載の貼付剤。
【請求項５】
薬物がリドカインであり、かつ粘着剤層の粘着剤成分がアクリル系重合体である、請求項１〜４のいずれかに記載の貼付剤。
【請求項６】
薬物がツロブテロールであり、かつ粘着剤層の粘着剤成分がポリイソブチレンである、請求項１〜４のいずれかに記載の貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療目的として、経皮または粘膜吸収性（以下、これらをまとめて経皮吸収性）の薬物を人体の皮膚または口腔内、膣等の粘膜(以下、これらをまとめて皮膚という)より投与する経皮または粘膜吸収型（以下、これらをまとめて経皮吸収型という）の貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、薬物を皮膚或いは粘膜を通して生体内に投与するために、粘着剤を用いたテープ剤等の種々の貼付剤が開発されている。薬物の経皮吸収に関する研究は古く、以下のＨｉｇｕｃｈｉの式が提案されている（例えば、非特許文献１参照）。
薬物の皮膚透過速度（ｄＱ／ｄｔ）＝ＫｍＣｄＤＡ／Ｌ
Ｋｍ：膏体と皮膚との薬物分配係数
Ｃｄ：膏体中の薬物濃度
Ｄ：皮膚中の薬物拡散係数
Ａ：透過面積
Ｌ：皮膚厚み
【０００３】
貼付剤から薬物を効果的に皮膚面に放出させて吸収させるためには、膏体（薬物を含有する粘着剤）中の薬物濃度をできるだけ高くする方が有利であることは、上記の式から明らかである。しかし、通常、薬物は相溶性の観点から粘着剤と良く混合する物質が選定されるため、膏体中の薬物濃度を増加させた場合、薬物の可塑化作用によって膏体が軟化して、凝集力や保形性が低下する場合があった。
【０００４】
これらの問題点を解決する目的で、更に充填剤を添加したり、架橋剤により膏体を架橋することが提案されていた（例えば、特許文献１〜４参照）。しかし、充填剤を添加する場合では、添加できる充填剤の量に限界があるため、薬物の吸収性と膏体の粘弾性のバランスをとることが困難であった。架橋剤を用いる場合では、薬物の種類によっては架橋阻害により、架橋できないことがあった。
【特許文献１】特許第３０４４１８８号公報
【特許文献２】特開平７−６９８７０号公報
【特許文献３】特許第３２８５６１７号公報
【特許文献４】特開平３−２９１２１８号公報
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・ザ・ソサエティー・オブ・コスメティック・ケミスツ  ”J.Soc.Cosmet.Chem.”, 11, 85-97 (1960)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明が解決しようとする課題は、粘着剤に相溶し得る経皮吸収性の薬物を多量に含有させても、粘着剤層（膏体）が十分な保形性および凝集力を有する貼付剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、薬物を結晶状態で含有させた場合の粘着剤層の貯蔵弾性率に着目し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、以下の通りである。
［１］  粘着剤に相溶し得る経皮吸収性の薬物を結晶状態で含有させた粘着剤層を有する経皮吸収型貼付剤であって、０〜４０℃の範囲における当該粘着剤層の貯蔵弾性率が、薬物を含有させないとした場合の粘着剤層の貯蔵弾性率よりも大きいことを特徴とする、経皮吸収型貼付剤。
［２］  薬物を結晶状態で含有させた粘着剤層の、３２℃での貯蔵弾性率に対する１０℃での貯蔵弾性率の比が４以上である、上記［１］記載の貼付剤。
［３］  薬物を結晶状態で含有させた粘着剤層の０〜４０℃の範囲における貯蔵弾性率が１×１０７Ｐａ以上である、上記［１］または［２］記載の貼付剤。
［４］  ０〜４０℃の範囲における薬物を結晶状態で含有させた粘着剤層の貯蔵弾性率が、薬物を含有させないとした場合の粘着剤層の貯蔵弾性率の１．１倍以上である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の貼付剤。
［５］  薬物がリドカインであり、かつ粘着剤層の粘着剤成分がアクリル系重合体である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の貼付剤。
［６］  薬物がツロブテロールであり、かつ粘着剤層の粘着剤成分がポリイソブチレンである、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の貼付剤。
【発明の効果】
【０００７】
粘着剤に相溶し得る経皮吸収性の薬物を高濃度で粘着剤層に含有させる場合、薬物が溶解状態では、薬物の可塑化作用により膏体が軟化して貯蔵弾性率が低下するので、膏体の保形性や凝集力の低下を招き、その結果、膏体の裏抜けや糊はみ出し（コールドフロー）が生じる。しかし、本発明によれば、薬物を最適な結晶状態で含有させることにより、薬物を含有させないとした場合の粘着剤層より貯蔵弾性率を大きくできるので、膏体の保形性や凝集力が向上して、その結果、膏体の裏抜けや糊はみ出し（コールドフロー）を抑えることができる。
また、本発明の貼付剤は、薬物を高い濃度で含有しているので、貼付剤から薬物を効果的に皮膚面に放出させて吸収させることができる。さらに、溶解薬物が経皮吸収されて減少していくにつれて、結晶化薬物が再溶解するので、本発明の貼付剤は持続性に優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明について具体的に説明する。
【０００９】
本明細書中において、薬物を含有させた粘着剤（この粘着剤は、必要により、充填剤、吸収促進剤、賦形剤等の任意の成分を含んでいる）のことを膏体と呼ぶ場合がある。
【００１０】
本発明の貼付剤は、粘着剤に相溶し得る経皮吸収性の薬物を結晶状態で含有させた粘着剤層を有し、０〜４０℃の範囲における当該粘着剤層の貯蔵弾性率が、薬物を含有させないとした場合の粘着剤層の貯蔵弾性率よりも大きいことを特徴とする。
【００１１】
本発明において、「薬物を含有させないとした場合の粘着剤層」とは、薬物を結晶状態のみならず溶解状態としても全く含有していないこと以外は、薬物を結晶状態で含有させた粘着剤層と同じである粘着剤層を意味し、薬物以外の粘着剤層の各構成成分およびその含有量については、薬物を結晶状態で含有させた粘着剤層と同じである。
【００１２】
本発明において、「０〜４０℃の範囲における」とは、０〜４０℃の範囲内のすべての温度におけることを意味する。即ち、薬物を結晶状態で含有させた粘着剤層の貯蔵弾性率が、薬物を含有させないとした場合の粘着剤層の貯蔵弾性率よりも、当該温度範囲内のどの温度においても大きいことを意味する。
本発明では、薬物を結晶状態で含有させた粘着剤層の貯蔵弾性率は、薬物を含有させないとした場合の粘着剤層の貯蔵弾性率の１．１倍以上、より好ましくは１．２倍〜１００倍大きい。
【００１３】
また、上記粘着剤層の０〜４０℃の範囲における貯蔵弾性率は、１×１０７Ｐａ以上であることが好ましく、３×１０７Ｐａ以上であることがより好ましい。上限については、１×１０１１Ｐａ以下であることが好ましく、１×１０１０Ｐａ以下であることがより好ましい。貯蔵弾性率が１×１０７Ｐａより小さいと、膏体の保形性や凝集力が低下して、膏体の裏抜けや糊はみ出し（コールドフロー）を生じるおそれがあり、逆に、１×１０１１Ｐａより大きいと、膏体が固くなり、タックや粘着力が小さくなって接着不良に陥りやすくなる。なお、本発明における貯蔵弾性率とは、周波数１００Ｈｚ、昇温速度２℃／分、引張りモードでの動的粘弾性測定法により求められる値である。
【００１４】
人に貼付した時、皮膚温度である３２℃付近では、貯蔵弾性率が小さい方が、膏体が柔らかく、貼付時の粘着性や貼付感が良好である。一方、通常保存される室内の温度（５℃〜３０℃）では、貯蔵弾性率が大きい方が、膏体の保形性や凝集力が良好で、膏体の裏抜けや糊はみ出し（コールドフロー）が生じにくい。従って、これらのことを考慮すると、粘着剤層の３２℃での貯蔵弾性率に対する１０℃での貯蔵弾性率の比が４以上であることが好ましい。４以上であると、上記のように皮膚温度である３２℃付近での粘着性や貼付感と、通常保存される室内の温度（５℃〜３０℃）での膏体の裏抜けや糊はみ出し（コールドフロー）の防止との両立を達成できる。このような比率とするには、ガラス転移温度が−１０〜−７０℃の範囲の粘着剤を使用することが望ましい。
【００１５】
本発明における経皮吸収性の薬物としては、特に限定されないが、例えば、全身性の薬物としては、コルチコステロイド類、鎮痛消炎剤、催眠鎮静剤、精神安定剤、抗高血圧剤、降圧利尿剤、抗生物質、全身麻酔剤、抗菌剤、抗真菌剤、ビタミン剤、冠血管拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、性ホルモン、抗欝剤、脳循環改善剤、制吐剤、抗腫瘍剤、酵素剤、生体医薬等が挙げられる。局所性の薬物としては、例えば、リドカイン等の局所麻酔剤、塩酸テトラサイクリン等の歯科用抗生物質、塩化セチルピリジニウム等の殺菌消毒剤、塩酸クロルヘキシジン等の感染予防治療剤、ジメチルイソプロピルアズレン等の消炎剤、酢酸ヒドロコルチゾン等の副腎皮質ホルモン等が挙げられる。
【００１６】
好ましくは、ニトログリコール、イソソルビドジナイトレート、エリスリトールテトラナイトレート、クレンブテロール、プロカテロール、ツロブテロール、コカイン、プロカイン、クロロプロカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、プピバカイン、ジブカイン、プロポキシカイン、エチドカイン、ジクロニン、オキシブプロカイン、テーカイン、アメトカイン、プロピトカイン、ピペロカイン、カタカイン、ブタニカイン、ヘキソチオカイン、メプリルカイン、エピロカイン、アミロカイン、イソブカイン、トリカイン、パレトキシカイン、ピロカイン、ヘキシルカイン、メタブトキシカイン、キシロカイン、メタブテタミン、オキセサゼイン、ピリドキシン、ブロモキシン、ジメチソキン、アミノ安息香酸エチル、ピペリジノアセチルアミノ安息香酸エチル、ベンジルアルコール、クロロブタノールおよびこれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種の薬物が用いられ、より好ましくは、イソソルビドジナイトレート、ツロブテロール、リドカインが用いられる。
【００１７】
上記薬物を、粘着剤中に特定の結晶状態で含有させることにより、本発明の特徴である、０〜４０℃の範囲における粘着剤層の貯蔵弾性率を、薬物を含有させないとした場合の粘着剤層の貯蔵弾性率よりも大きくすることができるので、膏体の保形性や凝集力を良好とでき、膏体の裏抜けや糊はみ出し（コールドフロー）を防止できる。また、このような性質は、長期保存しても維持されるので、安定性に優れた経皮吸収貼付剤とすることができる。
【００１８】
本発明に使用できる粘着剤としては、粘着剤に相溶し得る経皮吸収性の薬物を飽和溶解度以上の量で保持でき、皮膚に対して無刺激で、当該薬物と混合したときに薬物と反応したり、変性したりすることなく、良好な感圧接着性を有するものであれば特に制限はない。このようなものとしては、一般的に、ガラス転移温度が−１０〜−７０℃の範囲にあるゴムや合成樹脂の主体となる高分子重合体（単独または共重合体）が用いられ、好ましいガラス転移温度は−２５℃〜−５０℃である。ガラス転移温度が−１０℃より高いと、重合体が硬く、重合体中での薬物の拡散移動性が低下し、その結果、薬物の放出性が劣る傾向がある。逆に、ガラス転移温度が−７０℃より低いと、重合体が柔かく、その結果、貼付剤の保形性が劣ったり、皮膚面に凝集破壊による糊残りが生じるおそれがある。
【００１９】
−１０〜−７０℃のガラス転移温度を有する、常温で感圧接着性を有する高分子重合体は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体ゴム、スチレン−ブタジエンゴム、ポリブテンゴム、ポリイソブチレンゴム、ブチルゴム、シリコーンゴム、天然ゴム、合成イソプレンゴム等に代表されるゴムや、ポリ（メタ）アクリレート、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、ポリエステル、ポリアミド、エチレン性共重合体等に代表される合成樹脂等から得られるが、これらの高分子重合体においてガラス転移温度を調整するために、例えば、粘着付与性樹脂、液状ゴム、軟化剤の如き配合剤を適量添加することが可能である。
【００２０】
実施に際して望ましい前記高分子重合体の一つは、アクリル系共重合体、特にアルキル基の平均炭素数が４〜１３である（メタ）アクリル酸アルキルエステルを重合成分として少なくとも５０重量％含むアクリル系共重合体である。当該共重合体は、薬物に対する溶解性が良くかつ皮膚に対して無刺激性であり、しかも薬物を安定的に保持するものである。粘着剤層中、上記アクリル系共重合体は、好ましくは３０〜６０重量％、より好ましくは４０〜５０重量％配合される。
【００２１】
前記アクリル系共重合体としては、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能な官能性モノマーおよび／またはビニルエステルモノマーとの共重合体が挙げられる。当該共重合体中、官能性モノマーは、好ましくは０〜２０重量％、より好ましくは０．５〜１０重量％の範囲、ビニルエステルモノマーは、好ましくは０〜４０重量％、より好ましくは５〜３０重量％の範囲となるように、それぞれ配合される。
【００２２】
官能性モノマーは、その配合量によって共重合体の凝集性を、その種類によって共重合体の親水性をそれぞれ変化させることができ、一方、ビニルエステルモノマーは共重合体の薬物溶解性を向上させることができる。
【００２３】
（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば、（メタ）アクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸２−エチルブチル、アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ノニル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸ドデシル、（メタ）アクリル酸トリデシル等が挙げられる。官能性モノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、（メタ）アクリル酸メトキシエチル、（メタ）アクリル酸エトキシエチル、アクリル酸ブトキシエチル、（メタ）アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルアミノエチル、アクリロニトリル、ビニルピロリドン、ビニルイミダゾール等が挙げられる、ビニルエステルモノマーとしては、例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル等が挙げられる。
【００２４】
また、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体ゴムを用いた粘着剤の一例としては、一般的に粘着剤として使用可能なスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体であれば特に限定されず、また、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体からなる粘着剤には、粘着付与剤が添加されていてもよい。粘着付与剤としては、脂肪族飽和炭化水素樹脂、テルペン樹脂、ロジン樹脂等があり、これらの１種または２種以上を配合することができる。粘着剤層中、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体は、好ましくは１０〜５０重量％、より好ましくは２０〜３０重量％配合され、粘着付与剤は、好ましくは１０〜５０重量％、より好ましくは２０〜４５重量％配合される。
【００２５】
更に、ポリイソブチレンを用いた粘着剤の一例としては、平均分子量３００，０００〜２，５００，０００の高分子量のポリイソブチレンと、平均分子量１０，０００〜２００，０００の中分子量のポリイソブチレンおよび／または平均分子量５００〜４，０００の低分子量のポリイソブチレンとの混合物が挙げられる。当該ポリイソブチレン系粘着剤では、高分子量のポリイソブチレンを好ましくは１０〜８０重量％、より好ましくは２０〜５０重量％、中分子量のポリイソブチレンを好ましくは０〜９０重量％、より好ましくは１０〜８０重量％、低分子量のポリイソブチレンを好ましくは０〜８０重量％、より好ましくは１０〜６０重量％の割合で配合することができる。なお、ここでいう平均分子量とは粘度平均分子量である。適度な粘着性を付与するために、当該ポリイソブチレン系粘着剤には、例えば、ロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クロマン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペンフェノール樹脂、キシレン樹脂等の粘着付与剤を１種または２種以上配合してもよい。粘着付与剤は、ポリイソブチレン系粘着剤に対して、好ましくは５０重量％以下、より好ましくは５〜４０重量％の割合で配合される。
【００２６】
本発明において、使用する薬物の種類により上記粘着剤は適宜選択される。薬物と粘着剤の好ましい組み合わせとしては、リドカイン−アクリル系重合体、ツロブテロール−ポリイソブチレン、ツロブテロール−ポリブテン、リドカイン−ポリイソブチレン、リドカイン−ポリブテン、リドカイン−スチレンイソプレンスチレン共重合体、ツロブテロール−アクリル系重合体、ツロブテロール−スチレンイソプレンスチレン共重合体、イソソルビドジナイトレート−アクリル系重合体、イソソルビドジナイトレート−スチレンイソプレンスチレン共重合体、イソソルビドジナイトレート−ポリイソブチレン、イソソルビドジナイトレート−ポリブテン等である。
【００２７】
本発明の貼付剤においては、０〜４０℃の範囲における粘着剤層の貯蔵弾性率を、薬物を含有させないとした場合の粘着剤層の貯蔵弾性率よりも大きくするためには、薬物を単に結晶状態で含有させるだけでなく、特定の結晶状態（粒径、密度等）で含有させることが必要である。この特定の結晶状態は、薬物の種類によって異なるものである。従って、薬物の配合量や結晶化の条件は、各薬物によって異なり、それぞれの薬物において最適化される。
【００２８】
本発明においては、まず、薬物が粘着剤層中に結晶状態で含有されていることが必要である。粘着剤層中に薬物を結晶状態で含有させる方法としては、（１）飽和溶解度以上の薬物を物理的に粉砕して粘着剤等と混合する方法、（２）飽和溶解度以上の薬物を一度、溶媒等で溶解して粘着剤等と混合した後、膏体溶液中で再度結晶化させる方法、（３）飽和溶解度以上の薬物を一度、溶媒等で溶解して粘着剤等と混合した後、溶媒を乾燥除去し熟成させて、粘着剤層中で再度結晶化させる方法、（４）結晶核を粘着剤等に添加する方法、（５）飽和溶解度以上の薬物を含有する粘着剤層に物理的な刺激を与える方法等が挙げられる。
このような方法により、粘着剤に相溶し得る薬物を結晶状態で存在させることができ、即ち、当該粘着剤層においては、薬物が、飽和溶解度という高い濃度で溶解していると共に、溶解可能な薬物が結晶状態でも存在しているのである。
【００２９】
本発明で最も好ましく使用される方法としては、（３）の飽和溶解度以上の薬物を一度、溶媒等で溶解して粘着剤等と混合した後、溶媒を乾燥除去し熟成させて、粘着剤層中で再度結晶化させる方法である。この方法は、技術的に容易で工業化しやすく、結晶径や結晶状態を均一にコントロールしやすいという利点がある。この方法において、結晶を更にコントロールするには、粘着剤層中で再結晶化した薬物を加温溶解したのち、一定温度下で再々結晶化する方法が採用される。
【００３０】
粘着剤層中の薬物の含有量（溶解状態および結晶状態の両方の薬物の含有量）は、薬物の種類、投与目的等により適宜選択することができるが、通常、５〜７０重量％、好ましくは７．５〜６０重量％程度である。含有量が５重量％未満の場合、治療や予防に有効な量の薬物の放出が期待できないばかりか、粘着剤層中に結晶状態で薬物を均一に含有させることが困難である。逆に、７０重量％を超えると、接着性が低下して十分に粘着しなくなるために治療や予防効果に限界が生じると共に、経済的にも不利となりやすい。なお、粘着剤層の貯蔵弾性率向上の観点からは、薬物の含有量は多い方が好ましい。
なお、薬物がリドカインであり、かつ粘着剤がアクリル系重合体である場合には、リドカインの含有量は好ましくは４０〜７０重量％、より好ましくは５０〜６０重量％である。また、薬物がツロブテロールであり、かつ粘着剤がポリイソブチレンである場合には、ツロブテロールの含有量は好ましくは７．５〜２０重量％、より好ましくは８．５〜１５重量％である。
【００３１】
また、粘着剤層の貯蔵弾性率向上の観点からは、薬物は、飽和溶解度の１．３倍〜５．０倍含有されることが好ましく、より好ましくは１．５倍〜３．０倍である。これにより、薬物の溶解分による可塑化効果よりも、結晶によるフィラー効果が大きくなることから、粘着剤層の貯蔵弾性率が薬物を含有させないとした場合の粘着剤層の貯蔵弾性率よりも大きくなるのである。
なお、薬物がリドカインであり、かつ粘着剤がアクリル系重合体である場合には、リドカインは、飽和溶解度の１．５倍〜２．３倍含有されることが好ましく、より好ましくは１．７倍〜２．０倍である。また、薬物がツロブテロールであり、かつ粘着剤がポリイソブチレンである場合には、ツロブテロールは、飽和溶解度の１．５倍〜４．０倍含有されることが好ましく、より好ましくは１．７倍〜３．０倍である。
【００３２】
結晶化の温度としては、結晶化する薬物の種類に依存するため、特に限定されるものではないが、−１０〜４０℃が好ましく、より好ましくは０〜３０℃である。特異な化合物を除いて一般的には低温ほど細かく均一な結晶を作りやすいが、−１０℃よりも低い温度での結晶化は、経済的に不利となりやすい。逆に、４０℃よりも高い温度での結晶化は、細かく均一な結晶を作ることが困難になってくる。
結晶化温度が低くなるほど、貯蔵弾性率は高くなる傾向を示し、結晶化させる薬物の種類によってその程度は異なるが、結晶化温度が１０℃低下すると、約１．１〜２．６倍の貯蔵弾性率の増加が見込める。
なお、薬物がリドカインであり、かつ粘着剤がアクリル系重合体である場合には、結晶化の温度は０〜３０℃が好ましく、より好ましくは２０〜２５℃である。また、薬物がツロブテロールであり、かつ粘着剤がポリイソブチレンである場合には、結晶化の温度は０〜２５℃が好ましく、より好ましくは１５〜２０℃である。
【００３３】
結晶化時間は、粘着剤層中の薬物濃度や結晶化温度に依存するが、好ましくは０．５〜１０日、より好ましくは１〜８日である。なお、薬物がリドカインであり、かつ粘着剤がアクリル系重合体である場合には、好ましくは０．５〜３日、より好ましくは１〜２日である。また、薬物がツロブテロールであり、かつ粘着剤がポリイソブチレンである場合には、好ましくは５〜１０日、より好ましくは６〜８日である。
【００３４】
結晶生成の確認は、例えば、光学顕微鏡、マイクロフォーカスＸ線、レーザー顕微鏡、偏光顕微鏡、ノマルスキー微分干渉顕微鏡等による直接観察のほか、Ｘ線結晶回折による回折ピークの消長により確認できる。
【００３５】
結晶の平均粒子径としては、０．１〜１００μｍが好ましく、１〜５０μｍが更に好ましく、最も好ましくは３〜２０μｍである。また、その分布は均一な方が好ましい。０．１μｍ未満の平均粒子径の結晶を晶析で作るのは技術的に困難であり、逆に、平均粒子径が１００μｍよりも大きいと、外観が悪く、粘着剤層の貯蔵弾性率を向上させる効果も小さい。なお、ここでいう粒子径とは、ノマルスキー微分干渉顕微鏡あるいは光学顕微鏡（デジタルマイクロスコープ）による観察画像により測定した結晶粒子の最大長である。
なお、薬物がリドカインであり、かつ粘着剤がアクリル系重合体である場合には、結晶の平均粒子径は１〜５０μｍが好ましく、より好ましくは３〜２０μｍである。また、薬物がツロブテロールであり、かつ粘着剤がポリイソブチレンである場合には、結晶の平均粒子径は５〜３０μｍが好ましく、より好ましくは１５〜２５μｍである。
【００３６】
貯蔵弾性率を大きく保つためには、結晶は、粘着剤層中に１×１０５〜５×１０６個／ｃｍ２の密度で存在していることが好ましく、より好ましくは１．５×１０５〜１×１０６個／ｃｍ２である。また、これらの結晶は粘着剤中で略隙間なく存在することが好ましく、結晶が存在しない部分の平面積は全体の平面積の好ましくは５０％以下、より好ましくは３０％以下である。結晶密度が小さいと貯蔵弾性率は小さくなり、結晶密度が大きいと貯蔵弾性率は大きくなる傾向を示す。なお、密度は、光学顕微鏡を用いて同倍率で観察範囲を決め、その範囲内に存在する結晶の個数を画像処理ソフトを用いてカウントすることにより測定することができる。
なお、薬物がリドカインであり、かつ粘着剤がアクリル系重合体である場合には、１×１０５〜１×１０６個／ｃｍ２の密度で、略隙間なく充填されていることが好ましい。また、薬物がツロブテロールであり、かつ粘着剤がポリイソブチレンである場合には、１．５×１０５〜４．５×１０５個／ｃｍ２の密度で、略隙間なく充填されていることが好ましい。
【００３７】
本発明の貼付剤の製法としては、前述した、粘着剤層中に薬物を結晶状態で含有させる方法が採用されるが、中でも、（３）の飽和溶解度以上の薬物を一度、溶媒等で溶解し粘着剤等混合した後、溶媒を乾燥除去し熟成させて、粘着剤層中で再度結晶化させる方法が好適に採用される。
【００３８】
具体的には、まず、粘着剤および経皮吸収性の薬物を溶媒を用いて均一に溶解させて、固形分１０〜３５重量％、好ましくは１５〜２５重量％の膏体溶液を調製する。ここで使用する溶媒としては、粘着剤および薬物に対する良溶媒であり、例えば、酢酸エチル、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ジオキサン、アセトン等の有機溶剤、または当該溶剤とメチルアルコール、エチルアルコールの如きアルコール類との混合物、あるいは当該混合物に少量の水を添加した混合物等から選択される。次いで、この膏体溶液を乾燥後の厚みが５〜５００μｍ、好ましくは１０〜３００μｍとなるように、剥離性フィルム上に塗布し、２０〜１５０℃で３〜３０分間乾燥して、粘着剤層を形成する。ここで、乾燥後の粘着剤層の厚みが５μｍより薄いと、皮膚面への適用時の接着性に劣る傾向があり、逆に、５００μｍより厚いと、結晶化した薬物の粒径が大きくかつ不均一となりやすく、しかも結晶化した薬物が偏在化し、それによって均一な放出性が得られないおそれがある。
【００３９】
次いで、この粘着剤層を支持体と貼り合わせ、所定温度で所定時間熟成することにより、薬物を結晶化させる。これにより、粘着剤層に対する飽和溶解度以上に薬物を含有し、当該薬物が、飽和溶解度という高い濃度で溶解していると共に、結晶状態でも分散して存在している粘着剤層を形成することができるのである。
粘着剤層と支持体とを貼り合わせた後、加圧したり、冷却状態下で熟成したりすることにより、薬物の結晶化が促進される。
【００４０】
支持体としては、貼付時に著しい違和感がなければ特に限定されない。具体的には、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニリデン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、酢酸セルロース、エチルセルロース、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、アイオノマー樹脂等の合成樹脂からなる単独フィルムまたはこれらのラミネートフィルム、或いはゴムまたは上記合成樹脂およびポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ナイロン等のポリアミド製の多孔性フィルムまたはシート、不織布、織布およびこれらと上記合成樹脂フィルムとのラミネート物等が挙げられる。該支持体層の厚みは、通常１μｍ〜１０００μｍ、好ましくは、上記単独またはそのラミネートフィルムの場合１μｍ〜１００μｍ、上記多孔性フィルムまたはシート、不織布、織布およびこれらのフィルムラミネート物の場合１００μｍ〜１０００μｍである。なお、本発明に用いる支持体層の基材は、上記のような水不溶性の材料に限らず、無毒性であればポリビニルアルコールやポリビニルピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニルアセトアミド、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸塩、寒天、キサンタンガム等の水溶性材料を用いてもよい。
【００４１】
塗布乾燥して形成される粘着剤層は、シリコーン系またはフッ素系剥離処理剤のような公知の剥離処理剤を用いて表面被覆した剥離性フィルムやその類似物品上に形成されしてもよく、支持体と貼り合わせた後、この剥離性フィルムは、使用直前まで粘着剤層表面を覆って表面を保護する。
【００４２】
本発明においては、必要に応じて粘着剤層に添加剤を配合してもよく、例えば、増量、吸収促進、賦形等を目的として、微粉末シリカ、チタン白、炭酸カルシウムの如き充填剤、多価アルコール類、スルホキシド類、アミド類、アジペート類、セバケート類、ラウレート類、サリチル酸、尿素、アラントインの如き公知の吸収促進剤、乳糖、シクロデキストリン、セルロース系粉末の如き賦形剤（予め経皮吸収性の薬物と混合されて用いられるのが一般的である。）、その他軟化剤、止痒剤の如き配合剤等が挙げられ、これらは、粘着剤層中３０重量％を超えない範囲で添加される。
【００４３】
本発明の貼付剤を得るためには、次のような方法が採用される。粘着剤層中に薬物を結晶状態で含有させる方法（好ましくは（３）の飽和溶解度以上の薬物を一度、溶媒等で溶解して粘着剤等混合した後、溶媒を乾燥除去し熟成させて、粘着剤層中で再度結晶化させる方法）を採用し、薬物に適した粘着剤を適宜選択し、薬物の配合量（好ましくは粘着剤に対する飽和溶解度の１．３倍〜５．０倍、より好ましくは１．５倍〜３．０倍）および結晶化の温度（好ましくは−１０〜４０℃、より好ましくは０〜３０℃）を適宜選択することにより、粘着剤層中の薬物が最適な結晶状態（例えば、平均粒子径については、好ましくは０．１〜１００μｍ、より好ましくは１〜５０μｍ、特に好ましくは３〜２０μｍであり、密度については、好ましくは１×１０５〜５×１０６個／ｃｍ２、より好ましくは１．５×１０５〜１×１０６個／ｃｍ２である。）とすることができる。
【００４４】
これにより、０〜４０℃の範囲における粘着剤層の貯蔵弾性率が、薬物を含有させないとした場合の粘着剤層の貯蔵弾性率よりも大きくなり（好ましくは１．１倍以上、より好ましくは１．２倍〜１００倍）、０〜４０℃の範囲における貯蔵弾性率や、３２℃での貯蔵弾性率に対する１０℃での貯蔵弾性率の比も好適な範囲とすることができる。その結果、膏体の保形性や凝集力を向上し、膏体の裏抜けや糊はみ出し（コールドフロー）を抑えることができるのである。
また、この結晶化薬物は、粘着剤層中の溶解薬物が経皮吸収されて減少していくにつれて、再溶解するので、本発明の貼付剤は持続性に優れている。
また、上記の製法では、薬物を粘着剤と共に良溶媒を用いて完全に均一溶解させてから剥離性フィルム上に塗布し、その後支持体と貼り合わせるので、塗布厚みは実質的に制限されることがなく、薄い均一な厚みの塗布ができ、従って、得られる貼付剤の外観も良好で、安定な放出作用が得られるものである。
【実施例】
【００４５】
以下、実施例、比較例および対照例をもって本発明を詳細に述べるが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。なお、以下の記載において、部は重量部を意味する。
【００４６】
〔粘着剤Ａ溶液の調製〕
不活性ガス雰囲気下で、アクリル酸２−エチルヘキシルエステル９５部およびアクリル酸５部とを酢酸エチル２８０部中で、開始剤にアゾビスイソブチロニトリル０．３部を用いて６０℃で７２時間共重合させて、粘着剤Ａ溶液を調製した。
【００４７】
〔実施例１〕
粘着剤Ａ溶液８１．１部（粘着剤を固形分として３０部含有）にリドカイン７０部を加えて混合溶解し、得られた溶液をポリエステル製セパレーター（７５μｍ厚）上に乾燥後の厚みが約２０μｍとなるように塗布、乾燥して粘着剤層を作製した。次いで、この粘着剤層を１２μｍのポリエチレンテレフタレートフィルム単層に貼り合わせた後、２３℃で１日間熟成することにより、本発明の貼付剤である局所麻酔製剤を作製した。この時の乾燥温度条件を９０℃とし、熟成温度である２３℃付近まで３分以内で冷却した。
得られた局所麻酔製剤において、粘着剤層中には平均粒径約３μｍのリドカイン結晶が均一に分散し、存在していた。
【００４８】
〔実施例２〕
粘着剤Ａ溶液１０８．１部（粘着剤を固形分として４０部含有）にリドカイン６０部を加えて混合溶解し、得られた溶液をポリエステル製セパレーター（７５μｍ厚）上に乾燥後の厚みが約２０μｍとなるように塗布、乾燥して粘着剤層を作製した。次いで、この粘着剤層を１２μｍのポリエチレンテレフタレートフィルム単層に貼り合わせた後、２３℃で１日間熟成することにより、本発明の貼付剤である局所麻酔製剤を作製した。この時の乾燥温度条件を９０℃とし、熟成温度である２３℃付近まで３分以内で冷却した。
得られた局所麻酔製剤において、粘着剤層中には平均粒径約６μｍのリドカイン結晶が均一に分散し、存在していた。
【００４９】
〔実施例３〕
粘着剤Ａ溶液１３５．１部（粘着剤を固形分として５０部含有）にリドカイン５０部を加えて混合溶解し、得られた溶液をポリエステル製セパレーター（７５μｍ厚）上に乾燥後の厚みが約２０μｍとなるように塗布、乾燥して粘着剤層を作製した。次いで、この粘着剤層を１２μｍのポリエチレンテレフタレートフィルム単層に貼り合わせた後、２３℃で１日間熟成することにより、本発明の貼付剤である局所麻酔製剤を作製した。この時の乾燥温度条件を９０℃とし、熟成温度である２３℃付近まで３分以内で冷却した。
得られた局所麻酔製剤において、粘着剤層中には平均粒径約７μｍのリドカイン結晶が均一に分散し、存在していた。
【００５０】
〔実施例４〕
粘着剤Ａ溶液１６２．２部（粘着剤を固形分として６０部含有）にリドカイン４０部を加えて混合溶解し、得られた溶液をポリエステル製セパレーター（７５μｍ厚）上に乾燥後の厚みが約２０μｍとなるように塗布、乾燥して粘着剤層を作製した。次いで、この粘着剤層を１２μｍのポリエチレンテレフタレートフィルム単層に貼り合わせた後、２３℃で１日間熟成することにより、本発明の貼付剤である局所麻酔製剤を作製した。この時の乾燥温度条件を９０℃とし、熟成温度である２３℃付近まで３分以内で冷却した。
得られた局所麻酔製剤において、粘着剤層中には平均粒径約１２μｍのリドカイン結晶が均一に分散し、存在していた。
【００５１】
〔比較例１〕
粘着剤Ａ溶液１８９．２部（粘着剤を固形分として７０部含有）にリドカイン３０部を加えて混合溶解し、得られた溶液をポリエステル製セパレーター（７５μｍ厚）上に乾燥後の厚みが約２０μｍとなるように塗布、乾燥して粘着剤層を作製した。次いで、この粘着剤層を１２μｍのポリエチレンテレフタレートフィルム単層に貼り合わせた後、２３℃で１日間熟成することにより、比較例１の貼付剤である局所麻酔製剤を作製した。この時の乾燥温度条件を９０℃とし、熟成温度である２３℃付近まで３分以内で冷却した。
得られた局所麻酔製剤において、粘着剤層中には平均粒径約６μｍのリドカイン結晶が均一に分散し、存在していた。
【００５２】
〔比較例２〕
粘着剤Ａ溶液２１６．２部（粘着剤を固形分として８０部含有）にリドカイン２０部を加えて混合溶解し、得られた溶液をポリエステル製セパレーター（７５μｍ厚）上に乾燥後の厚みが約２０μｍとなるように塗布、乾燥して粘着剤層を作製した。次いで、この粘着剤層を１２μｍのポリエチレンテレフタレートフィルム単層に貼り合わせた後、２３℃で１日間熟成することにより、比較例２の貼付剤である局所麻酔製剤を作製した。この時の乾燥温度条件を９０℃とし、熟成温度である２３℃付近まで３分以内で冷却した。
得られた局所麻酔製剤において、粘着剤層中でリドカインはすべて溶解状態であった。
【００５３】
〔比較例３〕
粘着剤Ａ溶液２４３．２部（粘着剤を固形分として９０部含有）にリドカイン１０部を加えて混合溶解し、得られた溶液をポリエステル製セパレーター（７５μｍ厚）上に乾燥後の厚みが約２０μｍとなるように塗布、乾燥して粘着剤層を作製した。次いで、この粘着剤層を１２μｍのポリエチレンテレフタレートフィルム単層に貼り合わせた後、２３℃で１日間熟成することにより、比較例３の貼付剤である局所麻酔製剤を作製した。この時の乾燥温度条件を９０℃とし、熟成温度である２３℃付近まで３分以内で冷却した。
得られた局所麻酔製剤において、粘着剤層中でリドカインはすべて溶解状態であった。
【００５４】
〔対照例１〕
粘着剤Ａ溶液のみをポリエステル製セパレーター（７５μｍ厚）上に乾燥後の厚みが約２０μｍとなるように塗布、乾燥して粘着剤層を作製した。次いで、この粘着剤層を１２μｍのポリエチレンテレフタレートフィルム単層に貼り合わせて実施例１〜４に対する薬物を含有させないとした場合の粘着剤層を用いた貼付剤を作製した。
【００５５】
〔実施例５〕
ポリイソブチレン（ＶＩＳＴＡＮＥＸ  ＭＭＬ−８０、エクソン化学社製）２８．５部、ポリイソブチレン（ＨＩＭＯＬ６Ｈ、日本石油化学社製）４３部、ポリブテン（ＨＶ−３００、日本石油化学社製）８．５部、および脂環族系石油樹脂（アルコンＰ−１００、荒川化学社製）２０部をヘキサンに溶解して、ポリイソブチレン粘着剤溶液（固形分濃度２５％）を調製した。
この溶液に粘着剤層中のツロブテロール含有率が１０重量％になるようにツロブテロールを添加、混合して充分に撹拌した後、ポリエステル製セパレーター（７５μｍ厚）上に乾燥後の厚さが約２０μｍとなるように塗布、乾燥させ、粘着剤層を作製した。この時の乾燥温度条件を７０℃とし、熟成温度である２０℃付近まで７分以内で冷却した。
次に支持体としてのポリエステルフィルム（厚さ６μｍ）とポリエステル不織布（２０ｇ・ｍ−２）の積層フィルムのポリエステルフィルム側に粘着剤層を貼り合わせた後、２０℃付近の一定温度で７日間熟成することにより、本発明の貼付剤を得た。
得られた貼付剤において、粘着剤層中には平均粒径１０μｍのツロブテロール結晶が均一に分散し、存在していた。
【００５６】
〔対照例２〕
ポリイソブチレン粘着剤溶液のみをポリエステル製セパレーター（７５μｍ厚）上に乾燥後の厚みが約２０μｍとなるように塗布、乾燥して粘着剤層を作製した。次に支持体としてのポリエステルフィルム（厚さ６μｍ）とポリエステル不織布（２０ｇ・ｍ−２）の積層フィルムのポリエステルフィルム側に粘着剤層を張り合わせ、実施例５に対する薬物を含有させないとした場合の粘着剤層を用いた貼付剤を得た。
【００５７】
〔動的粘弾性の測定〕
以下に述べる方法によって実施例１〜５、比較例１〜３および対照例１〜２の貼付剤の粘着剤層の動的粘弾性を測定した。動的粘弾性の測定には、粘着剤層のみを用いるため、実施例１〜５、比較例１〜３および対照例１〜２で作製した粘着剤層に支持体を張り合わせる代わりに、ポリエステル製セパレーター（２５μｍ厚）を貼り合わせ、同様に熟成して動的粘弾性の測定用検体を調製した。測定装置として株式会社ユービーエム社製のRheogel-E4000を用い、測定条件を次のように設定して動的粘弾性を測定した。
測定条件：
測定モード：温度依存性                      基本周波数：１００Ｈｚ
ステップ温度：３または４℃                    昇温速度：２℃／min
歪み制御：自動              
歪み波形：正弦波                            測定治具：引張り
検体形状は直径３ｍｍ長さ３０ｍｍの円柱状
【００５８】
測定結果
実施例１〜５、比較例１〜３および対照例１〜２の貼付剤の粘着剤層の貯蔵弾性率を表１に示した。表１内の各測定温度に対する貯蔵弾性率の数値の単位はＰａであり、比率は、各粘着剤層の３２℃での貯蔵弾性率に対する１０℃での貯蔵弾性率の比を表す。
【００５９】
【表１】
2006248996.tif 000002
【００６０】
〔保存試験〕
実施例１〜５および比較例１〜３の貼付剤について３×５ｃｍのサイズに調製し、ハイトロンＢＸ−９０フィルム（タマポリ株式会社製のＰＥＴ１２μｍとＰＡＮ３０μｍとの貼合フィルム）包材にて１枚ずつ包装して保存温度４０℃、相対湿度７５％の条件で保存試験を実施した。
３ヵ月後に貼付剤の包装袋からの取り出し性、包材フィルム内部への膏体の付着、セパレーター除去時の膏体の糸引きについて評価した。評価結果を表２に示した。
包装袋からの取り出し性の評価基準：
○：問題なく取り出せる
△：少し引っかかるが取り出せる
×：取り出せない
包材フィルム内部への膏体の付着：
Ａ：包材フィルム内部への膏体の付着は目視で認められない。
Ｂ：包材フィルム内部への膏体の付着は目視で僅かに認められる。
Ｃ：包材フィルム内部への膏体の付着は目視で明らかに認められる。
【００６１】
【表２】
2006248996.tif 000003
【００６２】
〔貯蔵弾性率の保存時の変化〕
実施例２で作製した粘着剤層に支持体を貼り合わせる代わりに、ポリエステル製セパレーター（２５μｍ厚）を貼り合わせ同様に熟成して作製した動的粘弾性測定用検体を、ハイトロンＢＸ−９０フィルム（タマポリ株式会社製のＰＥＴ１２μｍとＰＡＮ３０μｍとの貼合フィルム）包材にて包装して保存温度４０℃および５０℃で保存試験を実施した。
３ヵ月後に上記と同様に動的粘弾性を測定した。測定結果を表３に示した。
【００６３】
【表３】
2006248996.tif 000004
【００６４】
表１の貯蔵弾性率の結果から、実施例１〜５の経皮膜吸収型貼付剤は、薬物を結晶状態で含有する粘着剤層について、０〜４０℃の範囲におけるその貯蔵弾性率は、薬物を含有させないとした場合の粘着剤層の貯蔵弾性率よりも大きいことがわかる。しかし、比較例１のように、薬物を結晶状態で含有する粘着剤層であっても、０〜４０℃の範囲におけるその貯蔵弾性率は、薬物を含有させないとした場合の粘着剤層の貯蔵弾性率よりも小さい。通常、粘着剤に相溶し得る薬物を粘着剤層に含有させた場合、可塑化作用により膏体は軟化し、貯蔵弾性率は低下すると考えられる。しかしながら、意外にも実施例に示したように、より高濃度（飽和溶解度以上）でかつ最適な結晶状態で薬物を含有させることにより、薬物を含有しない粘着剤層の貯蔵弾性率よりも高い貯蔵弾性率とすることができることを見出したのである。
また、表２の保存試験の結果から、実施例１〜５の経皮膜吸収型貼付剤は、保存時における膏体の糊はみ出し（コールドフロー）が抑制されているため、包材フィルムへの付着がなく、取り出し性に優れていることがわかる。また、貼付剤からセパレーターを除去した際の糸引きもほとんどない。
表３から、非常に過酷な温度条件で実施した保存安定性試験においても、実施例２の経皮膜吸収型貼付剤は、貯蔵弾性率は大きく変化することがなく、安定性に優れていることがわかる。
さらに、実施例１〜５の経皮膜吸収型貼付剤は、薬物が粘着剤層中で微細結晶となっているため外観的にきわめて良好なものであり、また結晶の粒子径の分布も均一であることから薬物の放出も均一であることが予測されるものである。
【産業上の利用可能性】
【００６５】
本発明は、治療目的として、経皮吸収性の薬物を人体の皮膚より投与する経皮吸収型の貼付剤として有用である。