(57)【要約】【課題】  より経済性高くペリンドプリルエルブミンのアルファ体を提供すること。【解決手段】  ペリンドプリルエルブミン粗結晶を溶媒に溶解後、アルファ体の種結晶を投入し、室温以下まで急速冷却することを特徴とするアルファ体ペリンドプリルエルブミンの製造法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペリンドプリルエルブミン粗結晶を溶媒に溶解後、アルファ体の種結晶を投入し、室温以下まで急速冷却することを特徴とするアルファ体ペリンドプリルエルブミンの製造法。
【請求項２】
急速冷却を、１０℃／時間ないし４０℃／分の冷却速度で行う請求項１記載のアルファ体ペリンドプリルエルブミンの製造法。
【請求項３】
溶媒が、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトンもしくは２−ブタノールまたはこれらの混合溶媒である請求項１または２記載のアルファ体ペリンドプリルエルブミンの製造法。
【請求項４】
還流状態のペリンドプリルエルブミンの酢酸エチル溶液を、１０℃／時間より速い速度で１０℃以下の温度まで冷却する請求項第１項ないし第３項のいずれかの項記載のアルファ体ペリンドプリルエルブミンの製造法。
【請求項５】
還流状態のペリンドプリルエルブミンのアセトニトリル・アセトン混合溶媒溶液またはアセトニトリル・２−ブタノン混合溶媒溶液を、１０℃／時間より速い速度で室温以下まで冷却する請求項第１項ないし第３項のいずれかの項記載のアルファ体ペリンドプリルエルブミンの製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルファ型ペリンドプリルエルブミンの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペリンドプリルエルブミンは有用な薬理学的性質を有する化合物であり、その主な性質はアンギオテンシンI変換酵素（すなわち、キニナーゼII）を阻害することである。そしてこのものは、一方では、オクタペプチドであるアンギオテンシンII（血管収縮物質）への、デカペプチドのアンギオテンシンIの変換を妨げ、他方では、不活性ペプチドへの、ブラジキニンの分解を妨げる。これらの作用は、心血管疾患、特に動脈高血圧及び心不全におけるペリンドプリルの有用な作用に寄与している。このペリンドプリルエルブミンは結晶多形を示し、アルファ体(特許文献１)ほか、ベータ体(特許文献２)、ガンマ体(特許文献３)等の報告があるが、医薬品として用いられるのはアルファ体である。
【０００３】
ペリンドプリルエルブミンのアルファ体の製造方法としては、再結晶法が知られている。この再結晶法は、〈1〉ペリンドプリルエルブミンの酢酸エチル還流溶液を、最初５〜１０℃／時の速度で５５−６５℃の温度まで冷却し、ついで周辺温度まで冷却する方法、〈2〉７５−６５℃の温度の冷却工程中に種晶を入れる方法、〈3〉ベリンドブリルの酢酸エチル還流溶液を、最初６−８℃／時の速度で５５−６５℃の温度まで冷却し、ついで周辺温度まで冷却する方法等がある。しかし、これらの方法は、長時間を要すること、細かな温度制御が必要なことが問題となっていた。
【０００４】
【特許文献１】特許第３６０２８２６号
【特許文献２】特許第３５９２２９７号
【特許文献３】特許第３５９２２９６号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、より経済性高くペリンドプリルエルブミンのアルファ体を製造する方法が求められており、そのような方法を提供することが本発明の課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、アルファ体ペリンドプリルエルブミンの生成条件について、冷却条件を種々変えて実験を行い、析出した結晶の検討を行っていたところ、還流温度（７８℃）から１０℃以下に急速冷却した場合であってもアルファ体の種結晶を投入してあれば、アルファ体が得られることわかった。すなわち、特許文献１に記述されているような、酢酸エチル還流溶液を、最初５〜１０℃／時の速度で５５−６５℃の温度まで徐々に冷却する必要はなく、急速に冷却してもアルファ体が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち本発明は、ペリンドプリルエルブミン粗結晶を溶媒に溶解後、アルファ体の種結晶を投入し、室温以下まで急速冷却することを特徴とするアルファ体ペリンドプリルエルブミンの製造法である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、短時間でペリンドプリルエルブミン粗結晶からアルファ体ペリンドプリルエルブミンを得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明を実施するには、まず、ペリンドプリルエルブミン粗結晶を溶媒に溶解することが必要である。
【００１０】
このペリンドプリルエルブミン粗結晶としては、特公平５−４３７１７号等の方法により得られたものが挙げられ、これらは、アルファ体を含んでいても、また含んでいなくても良く、更にアルファ体、ベータ体およびガンマ体の２種以上の混合物であっても良い。
【００１１】
また、ペリンドプリルエルブミン粗結晶を溶解するための溶媒としては、これらのペリンドプリルに対する熱時溶解性が良好であれば良く、例えば、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、２−ブタノール等や、これらの混合溶媒が使用できる。このうち、混合溶媒の例としては、アセトニトリルとアセトンとの容量比で５：１ないし１：１の混合溶媒や、アセトニトリルと２−ブタノンとの容量比で５：１ないし１：１の混合溶媒等を挙げることができる。
【００１２】
ペリンドプリルエルブミン粗結晶を溶媒に溶解させるたには、溶媒を、好ましくはその環流温度まで加熱すればよい。
【００１３】
上記のようにして、ペリンドプリルエルブミン粗結晶が溶媒に溶解した後、種結晶としてアルファ型のペリンドプリルエルブミン結晶を加え、更に溶媒を急速冷却し、アルファ体ベリンドブリルを再結晶させる。
【００１４】
溶媒の急速冷却は、溶媒の温度が室温以下、好ましくは１０℃以下となるまで行われる。また、この急速冷却は、好ましくは、１０℃／時間から４０℃／分の冷却速度で行うことが好ましい。そして、そのためには、水による冷却、氷水による冷却、放冷、空冷等の冷却方法が利用できる。
【００１５】
より具体的には、溶媒として酢酸エチルを用いた場合の一つの態様として、ペリンドプリルエルブミンを溶解した還流状態の酢酸エチル溶液を、冷却速度が１０℃／時間より速い速度で１０℃以下まで冷却する方法が挙げられる。また、溶媒としてアセトニトリル・アセトン混合溶媒またはアセトニトリル・２−ブタノン混合溶媒を用いた場合の一つの態様としては、ペリンドプリルエルブミンを溶解した環流状態の上記混合溶媒溶液を、冷却速度が１０℃／時間より速い速度で室温以下まで冷却する方法が挙げられる。
【００１６】
なお、種結晶として加えるアルファ型のペリンドプリルエルブミン結晶の量は、０.０１〜１０％程度でよい。
【実施例】
【００１７】
以下、実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるものではない。
【００１８】
実  施  例  １
１００ｍＬ ナス型フラスコに、ペリンドプリルエルブミン粗結晶２.００ｇを秤取し、これにアセトニトリル４０ｍＬおよびアセトン２０ｍｌを加えて、水浴上で７０℃（内温）まで加熱し、溶解した。直ちにアルファ体の種結晶を加え、室温まで放冷した。析出結晶を減圧濾取し、エーテルで結晶洗浄し、風乾することにより、１.７０ｇのアルファ体結晶を得た。
【００１９】
赤外線吸収スペクトル（日本分光（株）製  ＩＲ−５００）：
１７４５.３，１７３１.８，１１５４.２
粉末Ｘ線結晶回折（島津製作所（株）製ＸＲＤ−６０００）：
８.９０、１４.４３、１５.１６、１６.３９、２１.９４，２３.９８
【００２０】
実  施  例  ２
３００ｍＬナス型フラスコに、ペリンドプリルエルブミン粗結晶１７.２ｇを秤取し、これに酢酸エチル２４０ｍＬを加えて、水浴上で７８℃に加熱し溶解した。これに種晶として、アルファ晶０.１ｇを加え、マグネチックスターラーで攪拌下、氷水でフラスコを外側から冷却した。フラスコ内の温度は、１分後に４６.３℃、２分後は３０.７℃、３分後２０.９℃、４分後１５.１℃、５分後１１.８℃、１０分後４.０℃であった。析出した結晶を減圧濾取し、エーテルで結晶洗浄した後風乾することにより、１３.０ｇのアルファ体結晶を得た。
【００２１】
赤外線吸収スペクトル（日本分光（株）製  ＩＲ−５００）：
１７４５.３，１７３１.８，１１５４.２
粉末Ｘ線結晶回折（島津製作所（株）製ＸＲＤ−６０００）：
８.９０、１４.４３、１５.１６、１６.３９、２１.９４，２３.９８
【００２２】
実  施  例  ３
溶媒としてアセトニトリル／２−ブタノン混液（１：１）３０ｍＬを使用し、８２.５℃で溶解させる以外は実施例１と同様にしてアルファ型ペリンドプリルエルブミン１.８ｇを得た。
【００２３】
実  施  例  ４
溶媒として酢酸エチルを２８ｍＬ使用し、ペリンドプリルエルブミン粗結晶２.０ｇを７６℃で溶解させる以外は実施例２と同様にしてアルファ型ペリンドプリルエルブミン１.８ｇを得た。
【産業上の利用可能性】
【００２４】
以上説明した本発明方法は、急速冷却する方法であるにもかかわらず、高収率でペリンドプリルエルブミン粗結晶からアルファ型ペリンドプリルエルブミンを得ることができる。
【００２５】
従って、従来法と比べ再結晶時間を短縮することができるので、経済的なアルファ型ペリンドプリルエルブミンの製造法として利用することができるものである。
以  上