(57)【要約】【課題】３−フルオロ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル型ヌクレオシド誘導体、特に３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシグアノシンを工業的に低コストで製造することができる方法を提供する。【解決手段】３−ハロゲノ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル型ヌクレオシド誘導体をサルファーテトラフルオリド（ＳＦ4）と反応させることにより、高い位置選択性で２−ハロゲノ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル型ヌクレオシド誘導体に変換し、引き続いて（１）２'位ハロゲン原子を脱ハロゲン化する工程、（２）５'位水酸基の保護基を脱保護する工程、および、必要に応じて（３）核酸塩基またはその誘導体の保護、脱保護または修飾の内、少なくとも何れか一つを行う工程を順不同に行うことにより、３−フルオロ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル型ヌクレオシド誘導体を製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］
【化１】
2006022009.tif 000014
［式中、Ｂは核酸塩基またはその誘導体を表し、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒは水酸基の保護基を表す］で示される３−ハロゲノ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル型ヌクレオシド誘導体をサルファーテトラフルオリド（ＳＦ4）と反応させることにより、一般式［ＩＩ］
【化２】
2006022009.tif 000015
［式中、Ｂは核酸塩基またはその誘導体を表し、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒは水酸基の保護基を表す］で示される２−ハロゲノ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル型ヌクレオシド誘導体を製造する方法。
【請求項２】
一般式［ＩＩＩ］
【化３】
2006022009.tif 000016
［式中、Ｒは水酸基の保護基を表し、Ｒ’はアミノ基の保護基を表す］で示される９−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）グアニン誘導体をサルファーテトラフルオリド（ＳＦ4）と反応させることにより、一般式［ＩＶ］
【化４】
2006022009.tif 000017
［式中、Ｒは水酸基の保護基を表し、Ｒ’はアミノ基の保護基を表す］で示される９−（２−ブロモ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン誘導体を製造する方法。
【請求項３】
請求項１により製造した２−ハロゲノ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル型ヌクレオシド誘導体を使用して、下記の（１）、（２）および、必要に応じて（３）の工程を順不同に行うことにより、一般式［Ｖ］
【化５】
2006022009.tif 000018
［式中、Ｂ'は核酸塩基またはその誘導体を表す］で示される３−フルオロ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル型ヌクレオシド誘導体を製造する方法。
（１）２'位ハロゲン原子を脱ハロゲン化する工程、
（２）５'位水酸基の保護基を脱保護する工程、
（３）核酸塩基またはその誘導体の保護、脱保護または修飾の内、少なくとも何れか一つを行う工程。
【請求項４】
請求項２により製造した９−（２−ブロモ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン誘導体を使用して、下記の（１）、（２）および（３）の工程を順不同に行うことにより、式［ＶＩ］
【化６】
2006022009.tif 000019
で示される３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシグアノシンを製造する方法。
（１）２'位臭素原子を脱臭素化する工程、
（２）５'位水酸基の保護基を脱保護する工程、
（３）グアニン誘導体の２位アミノ基の保護基を脱保護する工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−フルオロ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル型ヌクレオシド誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−フルオロ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル型ヌクレオシド誘導体は、その抗腫瘍活性やヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）等に対する強い抗ウイルス活性から注目を浴びている（例えば、３'−フルオロ−２'，３'−ジデオキシアデノシンについては特許文献１、３'−フルオロ−２'，３'−ジデオキシグアノシンについては特許文献２、３'−フルオロ−２'，３'−ジデオキシイノシンについては非特許文献１を参照）。
【０００３】
これら一連の３−フルオロ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル型ヌクレオシド誘導体の効率的な合成方法として、２'−α位に水酸基または水酸基をシリル化したシリルオキシ基を持ち、３'−β位にフッ素原子以外のハロゲン原子を持つ３−ハロゲノ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル型ヌクレオシド誘導体をジアルキルアミノサルファートリフルオリドと反応させることにより、２'−β位にハロゲン原子が転位し、３'−α位がフッ素化された２−ハロゲノ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル型ヌクレオシド誘導体に変換し、２'位ハロゲン原子を脱ハロゲン化し、５'位水酸基の保護基を脱保護することにより、３−フルオロ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル型ヌクレオシド誘導体を合成する方法が報告されている（特許文献３、非特許文献２）。
【特許文献１】東ドイツ国特許第158903号明細書
【特許文献２】東ドイツ国特許第209197号明細書
【特許文献３】特開2001-122891号公報
【非特許文献１】Journal of Medicinal Chemistry（米国）, 1989年, 第32巻, 第8号, p.1743-9
【非特許文献２】Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids（米国）, 2003年, 第22巻, 第5-8号, p.711-713
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特許文献３および非特許文献２に開示されている合成方法は、実験室レベルでは効率的な合成方法であるが、工業的な使用において非常に高価なジアルキルアミノサルファートリフルオリドを使用する必要があり、実質的には工業的な製造方法になり得なかった。
【０００５】
さらに本反応は、反応の遷移状態として、３'−β位が臭素原子の場合、ブロモニウムイオン（２価の臭素カチオン）を経て進行するため（下図を参照）、目的とする２’−β−ブロモ−３’−α−フルオロ体の位置異性体である２’−α−フルオロ−３’−β−ブロモ体を副生することが問題であった。実際に、本発明で特に対象とする９−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）グアニン誘導体をジエチルアミノサルファートリフルオリドと反応させた場合の位置選択性（２’−β−ブロモ−３’−α−フルオロ体：２’−α−フルオロ−３’−β−ブロモ体）は２．９：１と低く（比較例１を参照）、その結果として、所望の３−フルオロ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル型ヌクレオシド誘導体を収率良く得ることができなかった。
【０００６】
【化７】
2006022009.tif 000002
本発明の目的は、工業的な使用において非常に高価なジアルキルアミノサルファートリフルオリドの使用を回避し、さらに目的とする２’−β−ハロゲノ−３’−α−フルオロ体が高い位置選択性で得られる脱ヒドロキシフッ素化剤を見出すことである。その結果として、所望の３−フルオロ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル型ヌクレオシド誘導体を工業的に低コストで製造できる方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、２'−α位に水酸基を持ち、３'−β位にフッ素原子以外のハロゲン原子を持つ３−ハロゲノ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル型ヌクレオシド誘導体を、工業的な使用において比較的安価に利用できるサルファーテトラフルオリド（ＳＦ4）と反応させることにより、２'−β位にハロゲン原子が転位し、３'−α位がフッ素化された２−ハロゲノ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル型ヌクレオシド誘導体が良好に得られることを見出した。さらに本発明で特に対象とする９−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）グアニン誘導体をサルファーテトラフルオリドと反応させた場合の位置選択性は非常に高く（実施例１を参照）、脱ヒドロキシフッ素化剤としてサルファーテトラフルオリドがジアルキルアミノサルファートリフルオリドに比べて有意に優れていることを見出した。
【０００８】
また得られた２−ハロゲノ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル型ヌクレオシド誘導体を使用して、（１）２'位ハロゲン原子を脱ハロゲン化する工程、（２）５'位水酸基の保護基を脱保護する工程、および、必要に応じて（３）核酸塩基またはその誘導体の保護、脱保護または修飾の内、少なくとも何れか一つを行う工程を順不同に行うことにより、３−フルオロ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル型ヌクレオシド誘導体が工業的に低コストで製造できることを見出した。
【０００９】
本発明で特に対象とする３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシグアノシンの製造においては、各工程の選択性が高く、分離の難しい不純物を殆ど副生しないため、３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシグアノシンを工業的に製造するための極めて有用な方法である。
【００１０】
すなわち、本発明は、一般式［Ｉ］
【００１１】
【化８】
2006022009.tif 000003
［式中、Ｂは核酸塩基またはその誘導体を表し、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒは水酸基の保護基を表す］で示される３−ハロゲノ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル型ヌクレオシド誘導体をサルファーテトラフルオリド（ＳＦ4）と反応させることにより、一般式［ＩＩ］
【００１２】
【化９】
2006022009.tif 000004
［式中、Ｂは核酸塩基またはその誘導体を表し、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒは水酸基の保護基を表す］で示される２−ハロゲノ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル型ヌクレオシド誘導体を製造する方法を包含する。
【００１３】
また、本発明は、一般式［ＩＩＩ］
【００１４】
【化１０】
2006022009.tif 000005
［式中、Ｒは水酸基の保護基を表し、Ｒ’はアミノ基の保護基を表す］で示される９−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）グアニン誘導体をサルファーテトラフルオリド（ＳＦ4）と反応させることにより、一般式［ＩＶ］
【００１５】
【化１１】
2006022009.tif 000006
［式中、Ｒは水酸基の保護基を表し、Ｒ’はアミノ基の保護基を表す］で示される９−（２−ブロモ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン誘導体を製造する方法を包含する。
【００１６】
また、本発明は、上記により製造した２−ハロゲノ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル型ヌクレオシド誘導体を使用して、下記の（１）、（２）および、必要に応じて（３）の工程を順不同に行うことにより、一般式［Ｖ］
【００１７】
【化１２】
2006022009.tif 000007
［式中、Ｂ'は核酸塩基またはその誘導体を表す］で示される３−フルオロ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル型ヌクレオシド誘導体を製造する方法を包含する。
（１）２'位ハロゲン原子を脱ハロゲン化する工程、
（２）５'位水酸基の保護基を脱保護する工程、
（３）核酸塩基またはその誘導体の保護、脱保護または修飾の内、少なくとも何れか一つを行う工程。
【００１８】
また、本発明は、上記により製造した９−（２−ブロモ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン誘導体を使用して、下記の（１）、（２）および（３）の工程を順不同に行うことにより、式［ＶＩ］
【００１９】
【化１３】
2006022009.tif 000008
で示される３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシグアノシンを製造する方法を包含する。
（１）２'位臭素原子を脱臭素化する工程、
（２）５'位水酸基の保護基を脱保護する工程、
（３）グアニン誘導体の２位アミノ基の保護基を脱保護する工程。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、３−フルオロ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル型ヌクレオシド誘導体、特に３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシグアノシンを工業的に、従来よりも格段に低コストで製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下、本発明の３−フルオロ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル型ヌクレオシド誘導体の製造方法について詳細に説明する。
【００２２】
一般式［Ｉ］で示される３−ハロゲノ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル型ヌクレオシド誘導体のＢとしては、ピリミジン塩基やプリン塩基等の核酸塩基またはその誘導体が挙げられる。ピリミジン塩基としては、ウラシル、チミン、シトシン等が挙げられ、プリン塩基としては、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン等が挙げられる。また核酸塩基の誘導体としては、ピリミジン塩基やプリン塩基等の核酸塩基が有する水素原子、水酸基またはアミノ基等が適当な置換基で置換された誘導体が挙げられ、置換基としては、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のビニル基、ニトロ基等が挙げられる。なお該核酸塩基またはその誘導体は、核酸関連物質の合成分野で一般的に使用されている保護基で保護されていても良い。水酸基の保護基としては、例えば、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、メトキシメチル基、アリル基等のアルキル基、ベンジル基、トリフェニルメチル基等のアラルキル基等が挙げられる。アミノ基の保護基としては、例えば、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、ベンジル基等のアラルキル基等が挙げられる。これらの保護基は、ハロゲン原子、炭素数１から５のアルキル基、炭素数１から５のアルキルオキシ基等の適当な置換基を有していても良い。Ｂとしては、特にプリン塩基およびプリン塩基が適当な置換基で置換された誘導体が好ましい。
【００２３】
一般式［Ｉ］で示される３−ハロゲノ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル型ヌクレオシド誘導体のＸとしては、フッ素原子以外のハロゲン原子である塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。その中でも臭素原子およびヨウ素原子が好ましく、特に臭素原子がより好ましい。臭素原子が特に好ましい理由としては、一般式［Ｉ］で示される３−ハロゲノ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル型ヌクレオシド誘導体の内、３’位ハロゲン原子が臭素原子であるヌクレオシド誘導体を容易に製造することができ、また一般式［ＩＩ］で示される２−ハロゲノ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル型ヌクレオシド誘導体の内、２’位ハロゲン原子が臭素原子であるヌクレオシド誘導体の脱ハロゲン化が容易に進行すること等が挙げられる。
【００２４】
一般式［Ｉ］で示される３−ハロゲノ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル型ヌクレオシド誘導体のＲとしては、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、メトキシメチル基、アリル基等のアルキル基、ベンジル基、トリフェニルメチル基等のアラルキル基等が挙げられる。これらの保護基は、ハロゲン原子、炭素数１から５のアルキル基、炭素数１から５のアルキルオキシ基等の適当な置換基を有していても良い。
【００２５】
一般式［Ｉ］で示される３−ハロゲノ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル型ヌクレオシド誘導体の内、一般式［ＩＩＩ］で示される９−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）グアニン誘導体は、サルファーテトラフルオリドと反応させた場合の位置選択性が非常に高いことから、本発明の反応基質の中で特に好ましいものの１つである。一般式［ＩＩＩ］で示される９−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）グアニン誘導体は、本発明の製造方法により、一般式［ＩＶ］で示される９−（２−ブロモ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン誘導体へと誘導される。一般式［ＩＩＩ］及び一般式［ＩＶ］中のＲは水酸基の保護基を表し、上述した一般式［Ｉ］で示される３−ハロゲノ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル型ヌクレオシド誘導体のＲと同じである。また一般式［ＩＩＩ］及び一般式［ＩＶ］中のＲ’はアミノ基の保護基を表し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の炭素数１から１０のアルキル基、ベンジル基、トリチル基、４−モノメトキシトリチル基、４，４’−ジメトキシトリチル基等の炭素数７から２２のアラルキル基、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等の炭素数１から１０のアシル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基等のカルバモイル基が挙げられる。これらアミノ基の保護基としてはアシル基が好ましく、特にアセチル基がより好ましい。これらの保護基は、ハロゲン原子、炭素数１から５のアルキル基、炭素数１から５のアルキルオキシ基等の適当な置換基を有していても良い。
【００２６】
一般式［Ｉ］で示される３−ハロゲノ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル型ヌクレオシド誘導体は、Nucleosides & Nucleotides（米国），1996年，第15巻，p31-45に記載されている方法等の公知方法に準じて容易に調製することができる。例えば、一般式［ＩＩＩ］で示される９−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）グアニン誘導体、特に２−Ｎ−アセチル−９−（５−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）グアニンは、２'位と５'位が共にアセチル基で保護された２−Ｎ−アセチル−９−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）グアニンを公知の方法（例えばJ. Chem. Soc., Perkin Trans. I（英国），1980年，第2号, p.563-573を参照）に従い、ヒドロキシルアミン等で２'位のアセチル基を選択的に脱保護することにより容易に製造することができる。また２'位と５'位が共にアセチル基で保護された２−Ｎ−アセチル−９−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）グアニンは、Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids（米国）, 1996年, 第15巻, 第1-3号, p.31-45に記載されている方法に従い容易に製造することができる。
【００２７】
一般式［ＩＩ］で示される２−ハロゲノ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル型ヌクレオシド誘導体は、一般式［Ｉ］で示される３−ハロゲノ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル型ヌクレオシド誘導体をサルファーテトラフルオリドと反応させることにより製造することができる。
【００２８】
一般式［ＩＩ］で示される２−ハロゲノ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル型ヌクレオシド誘導体のＢ、ＸおよびＲは、上記の一般式［Ｉ］で示される３−ハロゲノ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル型ヌクレオシド誘導体のＢ、ＸおよびＲとそれぞれ同じである。
【００２９】
サルファーテトラフルオリド（ＳＦ4）は、Organic Reactions, Vol. 21, W. G. Dauben, Ed., John Wiley & Sons, New York (1974), 1-124に記載されている方法に従い容易に製造することができる。
【００３０】
サルファーテトラフルオリド（ＳＦ4）の使用量としては、特に制限はないが、一般式［Ｉ］で示される３−ハロゲノ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル型ヌクレオシド誘導体１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１から３０モルが好ましく、特に１から２０モルがより好ましい。３−フルオロ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル型ヌクレオシド誘導体、特に３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシグアノシンを工業的に低コストで製造するという観点から言及すれば、３−ハロゲノ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル型ヌクレオシド誘導体１モルに対して１５モル以下の使用がさらに好ましい。
【００３１】
本発明の転位を伴う脱ヒドロキシフッ素化反応は、適当な塩基の存在下に行うことができ、反応の変換率や選択性等を改善することができる。係る塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは２，６−ルチジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。当然、反応の変換率や選択性等が充分に満足できる場合には敢えて塩基を加える必要はない。一般式［Ｉ］で示される３−ハロゲノ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル型ヌクレオシド誘導体の内、９−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）グアニン誘導体の転位を伴う脱ヒドロキシフッ素化反応においては、敢えて塩基を加えなくても該反応が良好に進行する。
【００３２】
本発明の転位を伴う脱ヒドロキシフッ素化反応は、適当な反応溶媒を使用して行うことができ、係る反応溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系等が挙げられる。その中でもｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルが好ましく、特にトルエン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンおよびアセトニトリルがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。
【００３３】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される３−ハロゲノ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル型ヌクレオシド誘導体１モルに対して０．１Ｌ（リットル）以上を使用すればよく、通常は０．２〜５０Ｌが好ましく、特に０．３〜２５Ｌがより好ましい。
【００３４】
温度条件としては、−１００から＋１００℃であり、通常は−８０から＋８０℃が好ましく、特に−６０から＋６０℃がより好ましい。−６０から＋６０℃の温度範囲が特に好ましい理由としては、反応速度が十分に速く、良好な選択性で且つ収率良く、一般式［ＩＩ］で示される２−ハロゲノ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル型ヌクレオシド誘導体が得られることが挙げられる。サルファーテトラフルオリドの沸点（−３８℃）以上の温度条件で反応を行う場合には耐圧反応容器を使用することができる。
【００３５】
反応時間としては、０．１〜７２時間であるが、基質および反応条件により異なるため、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００３６】
反応基質および反応条件の最適な組み合わせとしては、一般式［Ｉ］で示される３−ハロゲノ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル型ヌクレオシド誘導体の内、９−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）グアニン誘導体、特に２−Ｎ−アセチル−９−（５−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）グアニンを、１モルに対して、０．３〜２５Ｌのトルエン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはアセトニトリルに溶解し、１５モル以下のサルファーテトラフルオリドと−６０から＋６０℃で０．１〜７２時間反応させることが挙げられる。このような条件において、特に円滑に高選択性を以って目的化合物を製造することができる。
【００３７】
後処理としては、特に制限はないが、通常は反応終了液を無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等）の水溶液に注ぎ込み、有機溶媒（例えば、トルエン、塩化メチレン、クロロホルムまたは酢酸エチル等）で抽出することにより粗生成物を得ることができる。必要に応じて粗生成物を活性炭処理、再結晶またはカラムクロマトグラフィー等の精製操作に付すことにより、目的とする一般式［ＩＩ］で示される２−ハロゲノ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル型ヌクレオシド誘導体を高い化学純度で得ることができる。
【００３８】
本発明の転位を伴う脱ヒドロキシフッ素化反応で得られた、一般式［ＩＩ］で示される２−ハロゲノ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル型ヌクレオシド誘導体を使用して、（１）２'位ハロゲン原子を脱ハロゲン化する工程、（２）５'位水酸基の保護基を脱保護する工程、および、必要に応じて（３）核酸塩基またはその誘導体の保護、脱保護または修飾の内、少なくとも何れか一つを行う工程を順不同に行うことにより、一般式［Ｖ］で示される３−フルオロ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル型ヌクレオシド誘導体を製造することができる。これらの各工程は、例えば特開2001-122891号公報、Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids（米国）, 2003年, 第22巻, 第5-8号, p.711-713に記載された方法等、当業者に公知の方法により行うことができる。
【００３９】
すなわち（１）の脱ハロゲン化工程は、トリｎ−ブチルチンハイドライドや次亜リン酸等を使用するラジカル還元（Tetrahedron Letters（英国），2001年，第42巻，p7605-7608参照）や、パラジウム炭素等を触媒とする接触水素還元等により、脱ハロゲン化することができる。
【００４０】
（２）の脱保護工程は、水酸基の保護基が例えば、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基の場合には、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキサイドまたはカリウムメトキサイド等のアルカリで処理することにより、また水酸基の保護基が例えば、ベンジル基、トリフェニルメチル基等のアラルキル基の場合には、塩酸または酢酸等の酸で処理することにより、またはパラジウム炭素等を触媒とする接触水素分解等により、脱保護することができる。
【００４１】
（３）の保護、脱保護または修飾の内、脱保護工程は、（２）の脱保護工程と同様にして脱保護することができ、保護および修飾工程は、核酸関連物質の合成分野で一般的に採用されている方法により、所望の任意の３−フルオロ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル型ヌクレオシド誘導体を製造することができる。
【００４２】
例えば、一般式［ＩＩ］で示される２−ハロゲノ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル型ヌクレオシド誘導体の内、一般式［ＩＶ］で示される９−（２−ブロモ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン誘導体、特に２−Ｎ−アセチル−９−（５−Ｏ−アセチル−２−ブロモ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニンは、２’位臭素原子を次亜リン酸のラジカル還元により脱臭素化し、５’位Ｏ−アセチル基とグアニンの２位Ｎ−アセチル基をアンモニア処理により同時に脱アセチル化することにより、一般式［ＶＩ］で示される３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシグアノシンを製造することができる。
【００４３】
一般式［Ｖ］で示される３−フルオロ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル型ヌクレオシド誘導体のＢ'としては、ピリミジン塩基やプリン塩基等の核酸塩基またはその誘導体が挙げられる。ピリミジン塩基としては、ウラシル、チミン、シトシン等が挙げられ、プリン塩基としては、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン等が挙げられる。また核酸塩基の誘導体としては、ピリミジン塩基やプリン塩基等の核酸塩基が有する水素原子、水酸基またはアミノ基等が適当な置換基で置換された誘導体が挙げられ、置換基としては、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のビニル基、ニトロ基等が挙げられる。なお該核酸塩基またはその誘導体は、核酸関連物質の合成分野で一般的に使用されている保護基で保護されていても良い。水酸基の保護基としては、例えば、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、メトキシメチル基、アリル基等のアルキル基、ベンジル基、トリフェニルメチル基等のアラルキル基等が挙げられる。アミノ基の保護基としては、例えば、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、ベンジル基等のアラルキル基等が挙げられる。これらの保護基は、ハロゲン原子、炭素数１から５のアルキル基、炭素数１から５のアルキルオキシ基等の適当な置換基を有していても良い。
【００４４】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
＜参考例１＞
２−Ｎ−アセチル−９−（５−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）グアニンの製造
【００４５】
【化１４】
2006022009.tif 000009
２−Ｎ−アセチル−９−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）グアニン（９４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）懸濁液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２７８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５５８ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。得られた懸濁液から固体をろ取し、減圧下乾燥させることで目的物（６１８ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) : d 2.06 (s, 3H), d 2.19 (s, 3H), d 4.32―4.40 (m, 2H), d 4.50―4.57 (m, 1H), d 4.63 (d-d, 1H, J=5.2, 3.7 Hz), d 4.83―4.88 (m, 1H), d 5.75 (d, 1H, J=3.8 Hz), d 6.51―6.55 (m, 1H), d 8.18 (s, 1H), d 11.77 (br, 1H), d 12.10 (br, 1H).
ESIMS m/z: 430 (M+H).
【実施例１】
【００４６】
サルファーテトラフルオリド（ＳＦ4）による２−Ｎ−アセチル−９−（５−Ｏ−アセチル−２−ブロモ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニンの製造
【００４７】
【化１５】
2006022009.tif 000010
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、１．０グラムの２−Ｎ−アセチル−９−（５−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）グアニン（純度９７％）を加え、２３．３ミリリットルの塩化メチレンを加えて溶解し、−７８℃に冷却して２．７グラムのサルファーテトラフルオリド（ＳＦ4）をボンベから吹き込み、室温で１７時間攪拌した。反応終了液を氷水で冷却した８０ミリリットルの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、１０ミリリットルの塩化メチレンを加えて抽出し、有機層を回収し、再度、水層を２０ミリリットルのクロロホルムで抽出した。回収した有機層を合わせて減圧下濃縮し、さらに真空乾燥し、粗生成物１．０グラムを得た。有機物の回収率は定量的であった。粗生成物の液体クロマトグラフィー (Inertsil ODS-2, MeCN : 0.1M Na2HPO4 aq = 1 : 4, isocratic, 0.5 ml/min, 260 nm)により変換率と位置選択性（２’−β−ブロモ−３’−α−フルオロ体：２’−α−フルオロ−３’−β−ブロモ体）を測定したところ、変換率は９０％で、位置選択性は７．８：１であった。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) : d 2.05 (s, 3H), d 2.22 (s, 3H), d 4.32―4.44 (m, 2H), d 4.45―4.50 (m, 1H), d 5.31 (d-t, 1H, J=18.9, 6.8 Hz), d 6.00 (d-t, 1H, J=55.0, 6.4 Hz), d 6.36 (d, 1H, J=6.8 Hz), d 8.14 (s, 1H), d 11.61 (br, 1H).
ESIMS m/z: 432 (M+H).
＜比較例１＞
ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）による２−Ｎ−アセチル−９−（５−Ｏ−アセチル−２−ブロモ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニンの製造
【００４８】
【化１６】
2006022009.tif 000011
２−Ｎ−アセチル−９−（５−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）グアニン（８６０．４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した後、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（０．９８ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、滴下後４０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に滴下し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え分層した。水層にジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え再抽出し、得られた二つの有機層を混合し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ;溶出液１６:１ジクロロメタン−メタノール）により精製し、目的物（５８８．４ｍｇ、収率６８％）を白色固体として得た。なおフッ素化の位置選択性は３’Ｆ：２’Ｆ＝２．９：１であった。
1H-NMR (DMSO-d6) : d 2.05 (s, 3H), d 2.22 (s, 3H), d 4.32―4.44 (m, 2H), d 4.45―4.50 (m, 1H), d 5.31 (d-t, 1H, J=18.9, 6.8 Hz), d 6.00 (d-t, 1H, J=55.0, 6.4 Hz), d 6.36 (d, 1H, J=6.8 Hz), d 8.14 (s, 1H), d 11.61 (br, 1H).
ESIMS m/z: 432 (M+H).
【実施例２】
【００４９】
２−Ｎ−アセチル−９−（５−Ｏ−アセチル−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニンの製造
【００５０】
【化１７】
2006022009.tif 000012
２−Ｎ−アセチル−９−（５−Ｏ−アセチル−２−ブロモ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン（２２４．７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．２５ｍＬ）溶液に、５０％次亜リン酸水溶液（２０５．０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と水（１．１２５ｍＬ）とトリエチルアミン（０．２１６ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた後、２，２'−アゾビス（２−アミジノプロパン）二塩酸塩を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ;溶出液はジクロロメタン−メタノール混合溶媒を使用し、比率を６６:１、３３：１、２０：１と順に変化させた）により精製し、目的物（１８０ｍｇ、収率９８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) : d 2.04 (s, 3H), d 2.19 (s, 3H), d 2.65―2.80 (m, 1H), d 2.90―3.10 (m, 1H), d 4.18―4.25 (m, 2H), d 4.35―4.45 (m, 1H), d 5.45―5.63 (m, 1H), d 6.24―6.29 (m, 1H), d 8.23 (s, 1H), d 11.68 (br, 1H).
ESIMS m/z: 354 (M+H).
【実施例３】
【００５１】
３’α−フルオロ−２’，３’−ジデオキシグアノシンの製造
【００５２】
【化１８】
2006022009.tif 000013
２−Ｎ−アセチル−９−（５−Ｏ−アセチル−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）に２．０ｍｏｌ／Ｌのアンモニアメタノール溶液（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ;溶出液４：１ジクロロメタン−メタノール）により精製し、目的物（６．２ｍｇ、収率８２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) : d 2.50―2.67 (m, 1H), d 2.70―2.90 (m, 1H), d 3.50―3.60 (m, 2H), d 4.16 (d-t, 1H, J=27.0, 4.9 Hz), d 5.15 (t, 1H, J=5.4 Hz), d 5.38 (d-d, 1H, J=53.6, 4.3 Hz), d 6.15 (d-d, 1H, J=9.4, 5.6 Hz), d 6.49 (br, 2H), d 10.54 (br, 1H).
ESIMS m/z: 270 (M+H).