(57)【要約】  【課題】  可溶性シクロスポリン類組成物を提供する。また、溶血性が低くかつ可溶性のシクロスポリン組成物を提供する。  【解決手段】  シクロスポリン類またはマクロライド系化合物とβ−サイクロデキストリン誘導体とを含む組成物。  シクロスポリン類またはマクロライド系化合物とグルコシル−α−サイクロデキストリンおよび／またはマルトシル−α−サイクロデキストリンとを含む組成物。【選択図】   なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
マクロライド系化合物と、β−サイクロデキストリン誘導体またはグルコシル−α−サイクロデキストリンおよび／またはマルトシル−α−サイクロデキストリンとを含む組成物。
【請求項２】
β−サイクロデキストリン誘導体がメチル−β−サイクロデキストリンまたはジメチル−β−サイクロデキストリンである請求項１の組成物。
【請求項３】
β−サイクロデキストリン誘導体がジメチル−β−サイクロデキストリンである請求項２の組成物。
【請求項４】
吸入剤の剤形である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はシクロスポリンまたはマクロライド系化合物（以下シクロスポリン等ということがある）の組成物に関する。特に可溶性シクロスポリン組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロスポリン類とは、医薬活性を有する既知の一群の環状ウンデカペプチドを指す。例えば、サンディミュン（ＳＡＮＤＩＭＭＵＮ）という商標で市販されている化合物（シクロスポリンＡ）の他に、ジヒドロシクロスポリンＤおよびシクロスポリンＧ、２−（Ｏ−２−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ−Ｄ−ｓｅｒｉｎｅ）−Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ  Ａ、（Ｓ′−ｋｅｔｏ−Ｂｍｔ１）−（Ｖａｌ２）−Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ等、多くの化合物が知られている（特開平２−１７１２７号公報参照）。この中でも、シクロスポリンＡは、臓器移植における拒否反応の抑制および移植片対宿主病の抑制の用途において、現在臨床で広く使用されている。
【０００３】
また、様々な自己免疫疾患および炎症状態、特に自己免疫要素を含む病因を伴う炎症状態、例えば乾癬、関節炎（例、リウマチ様関節炎、進行性蔓延関節炎および変形性関節炎）、リウマチ疾患および呼吸器系疾患（例、喘息）に対する有用性が臨床上確認されている。
【０００４】
さらに、マラリア、コクシジオイデス症および住血虫症に対する作用、駆虫特に抗原生動物作用、脱毛症に対する作用、多薬品耐性腫瘍に対する作用が確認されている。
【０００５】
一方、マクロライドは大環ラクトンで、環の員数が１２またはそれ以上の化合物の総称である。ラクタム系マクロライドは、ラクトン（エステル）結合に加えて環内にラクタム（アミド）結合を有する興味深い化合物であり、これには、ラパマイシン、アスコマイシン、ＦＫ−５０６などＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属の微生物が産生するラクタム系マクロライドやその誘導体や類似体が豊富に存在する。これらラクタム系マクロライドは特異な薬理学的特性を有するとされており、特に免疫抑制及び抗炎症作用が注目されている。
【０００６】
ラパマイシンは免疫抑制作用のあるラクタム系マクロライドで、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓにより産生される。ラパマイシンの構造はＫｅｓｓｅｌｅｒ，Ｈ．等により１９９３年に明らかになった（Ｈｅｌｙ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ；  ７６：  １１７）。ラパマイシンの誘導体として、国際公開第９４／０９０１０号パンフレットに公開されている４０−Ｏ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ−ｒａｐａｍｙｃｉｎなどの４０−Ｏ−ａｌｋｙｌａｔｅｄ誘導体など多くの種類が合成されている。ラパマイシンとその構造類似化合物および誘導体はラパマイシン類と総称される。
【０００７】
アスコマイシン類は異なるクラスのラクタム系マクロライドで、代表的な化合物としてはＦＫ−５０６、アスコマイシンが存在する。これらの多くが強力な免疫抑制および抗炎症作用を有する。ＦＫ−５０６はＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，  １１版（１９８９）のＡｐｐｅｎｄｉｘにＡ５項目としてその構造式が記載されている。アスコマイシンは米国特許第３，２４４，５９２号明細書に記載されている。アスコマイシンとＦＫ−５０６は、ヨーロッパ特許出願公開第４２７  ６８０号明細書に公開されている３３−ｅｐｉ−ｃｈｌｏｒｏ−３３−ｄｅｓｏｘｙ−ａｓｃｏｍｙｃｉｎなどのハロゲン化誘導体など、多くの誘導体が合成されている。アスコマイシン、ＦＫ−５０６およびこれらの構造類似化合物や誘導体はアスコマイシン類と総称される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
シクロスポリンもしくはマクロライド系化合物の水に対する溶解度は極めて低いので現在は通常エタノールを含む油性溶液製剤として調製されている。
【０００９】
この様な製剤は水との接触によりシクロスポリン等の結晶を析出しやすく、経口剤、粘膜適用剤には好ましい組成ではなかった。
【００１０】
また、注射剤中には可溶化剤として界面活性剤、すなわちポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を配合してシクロスポリン等の析出を防止している。しかしながらポリオキシエチレンヒマシ油誘導体はショック等の重篤な過敏反応を引き起こすことがあるので安全上必ずしも好ましいものではない。
【００１１】
したがって治療上有効量のシクロスポリン等を含みかつ界面活性剤等を使用しなくても十分に可溶性の組成物が望まれていた。
【００１２】
従来の技術においてはα−サイクロデキストリンがシクロスポリン類の溶解性改善に有効であることが知られているが、この用途においてβ−サイクロデキストリン類の効果は認められていなかった。
【００１３】
また、特開昭６４−８５９２１号公報には、シクロスポリンとα−サイクロデキストリンおよび／またはその誘導体とからなる製剤が開示されている。
【００１４】
しかしながら、α−サイクロデキストリンは溶血性が比較的高く外用、特に粘膜には適用できない。したがって溶血性が低くかつ可溶性のシクロスポリン組成物が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本願発明者等は、特開昭６４−８５９５１号公報の教示に反して、β−サイクロデキストリン類とシクロスポリン等の混合により、シクロスポリン等の水に対する溶解性は劇的に増加し、この効果はα−サイクロデキストリンとシクロスポリンの混合物で知られている効果と比較して極めて優れていることを確認した。すなわち、本発明はシクロスポリン等とβ−サイクロデキストリン誘導体とを含む組成物を提供する。
【００１６】
また、本発明者等は特定のα−サイクロデキストリン誘導体は溶血性が比較的低くかつシクロスポリン類の水に対する溶解性を顕著に向上させることも見出した。すなわち、本発明はシクロスポリン類とグルコシル−α−サイクロデキストリンおよび／またはマルトシル−α−サイクロデキストリン（以下α−サイクロデキストリン誘導体ということがある）とを含む組成物を提供する。
【００１７】
本発明で使用するシクロスポリン類としては前述のシクロスポリンＡが好ましい。
【００１８】
また、本発明はマクロライド系化合物と、β−サイクロデキストリン誘導体またはグルコシル−α−サイクロデキストリンおよび／またはマルトシル−α−サイクロデキストリンとを含む組成物も提供する。
【００１９】
本発明で使用するβ−サイクロデキストリン誘導体の例としてはメチル−β−サイクロデキストリン、ジメチル−β−サイクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−サイクロデキストリン、グルコシル−β−サイクロデキストリン、マルトシル−β−サイクロデキストリン、スルホン化−β−サイクロデキストリン、スルホン化アルキルエーテル−β−サイクロデキストリン（例えばＣ１−４  アルキル）等が挙げられ、メチル−β−サイクロデキストリンおよびジメチル−β−サイクロデキストリンが好ましく、ジメチル−β−サイクロデキストリンが特に好ましい。また、これらの化合物にさらなる置換基を導入したβ−サイクロデキストリン類も本発明に使用し得る。
【００２０】
本発明組成物は、粉末状のシクロスポリンとβ−サイクロデキストリン誘導体またはグルコシル−α−サイクロデキストリンおよび／またはマルトシル−α−サイクロデキストリンとを適量の水、または水とアルコール類の混合液等の適当な溶媒を加えて混練することによって製造することができるほか、スプレードライ、凍結乾燥法等で製造することもできる。
【００２１】
本発明組成物は、粉末剤、顆粒剤、錠剤、注射製剤、坐剤、液剤、吸入剤、ドライシロップ剤およびカプセル剤等の当業界で公知のいかなる製剤形態にも製剤化し得る。
【００２２】
シクロスポリン等とβ−サイクロデキストリン誘導体との配合比は０．１：９９．９〜９０：１０、好ましくは０．５：９９．５〜５０：５０、さらに好ましくは１：９９〜２０：８０の範囲である。
【００２３】
シクロスポリン等とα−サイクロデキストリン誘導体との配合比は０．１：９９．９〜９０：１０、好ましくは０．５：９９．５〜７０：３０、さらに好ましくは１：９９〜５０：５０の範囲である。
【００２４】
本発明組成物中には上記成分の他に、一般的に医薬品製剤に添加されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、保存剤、保湿剤および着色剤等も適宜配合し得る。
【００２５】
本発明組成物は従来シクロスポリンまたはマクロライド系化合物が適用されている全ての疾患に適用し得る。
【００２６】
β−サイクロデキストリン誘導体を含む本発明組成物は経口、静脈内注射、皮下注射、点滴、点眼、局所塗布、吸入等の方法で投与し得るが、特に経口が好ましい。
【００２７】
本発明組成物を使用すると、従来知られているいかなるシクロスポリン製剤よりも活性成分の体内への吸収が向上するので、従来の製剤に較べて活性成分の投与量を減じることが期待できる（約４０−約８０％）。
【００２８】
また、α−サイクロデキストリン誘導体を含む本発明組成物は経口、静脈内注射、皮下注射、点滴、吸入、点眼、点鼻、局所塗布等の方法で投与し得るが、特に吸入、点眼、点鼻が好ましい。
【００２９】
本発明組成物は可溶性でありかつ溶血性が低いという特徴を有しているため、従来知られているシクロスポリン／α−サイクロデキストリンでは不可能であった吸入あるいは点鼻での投与が可能である。
【００３０】
治療上投与される活性成分または製剤の適切な量は、投与条件、投与間隔、活性成分の放出率などの種々の因子によって決定される。例えば、治療上有効な血中濃度を維持するために必要な製剤中の活性成分量、あるいは活性成分の放出率は既知のｉｎ−ｖｉｔｒｏ，ｉｎ−ｖｉｖｏ実験の結果より決定される。
【００３１】
移植患者に対する経口維持用量は一日約３〜約１０ｍｇ（力値）／ｋｇであり、２５〜１００ｍｇのシクロスポリンを含有するカプセルによって投与される。
【００３２】
本発明の分子間相互作用の機構の十分な解明は未だなされていないが、本発明の組合せにおいて、薬物は、サイクロデキストリン類と何らかの結合状態を有しているものと考えられている。
【実施例】
【００３３】
以下実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明する。
【００３４】
参考例１
各種サイクロデキストリンのシクロスポリン等の可溶化効果を表１に示す。
【００３５】
【表１】
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【００３６】
参考例２
ジメチル−β−サイクロデキストリンとα−サイクロデキストリンのシクロスポリンＡに対する３７℃での可溶化効果の比較を図１に示す。また、ジメチル−β−サイクロデキストリンの２−（Ｏ−２−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ−Ｄ−ｓｅｒｉｎｅ）−Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ  Ａ、（Ｓ′−ｋｅｔｏ−Ｂｍｔ１）−（Ｖａｌ２）−Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ、３３−ｅｐｉ−ｃｈｌｏｒｏ−３３−ｄｅｓｏｘｙ−ａｓｃｏｍｙｃｉｎに対する３７℃での可溶化効果をそれぞれ図２、図３、図４に示す。
【００３７】
実施例１
下記のようにシクロスポリンＡとサイクロデキストリン類とを含むカプセル剤を製造した。
【００３８】
シクロスポリンＡ０．３ｇとジメチル−β−サイクロデキストリン１１．７ｇとを１０分間混合し、水１２ｍｌを加えて３時間混練した。得られた混練物を４０℃で２時間乾燥し、減圧下２４時間さらに乾燥した。その後、６０メッシュの篩で篩別し、粉末剤（剤１）を製造した。
【００３９】
実施例２
水／エタノール＝１／１の混合溶媒１２ｍｌを水１２ｍｌの代りに用いた以外実施例１の方法を繰り返して剤２を製造した。
【００４０】
前述の実施例において、シクロスポリンＡを、４０−Ｏ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ−ｒａｐａｍｙｃｉｎ、または３３−ｅｐｉ−ｃｈｌｏｒｏ−３３−ｄｅｓｏｘｙ−ａｓｃｏｍｙｃｉｎ等に換えることも可能である。この場合、著しい溶解性の向上が認められた。
【００４１】
比較例１
ジメチル−β−サイクロデキストリンの代りにα−サイクロデキストリンを用いた以外実施例１の方法を繰り返して剤３を製造した。
【００４２】
試験１（インビトロテスト）
剤１〜３を０号ハードゼラチンカプセルに５４０ｍｇ充填し、カプセル製剤とした。これらをパドル法において日局Ｉ液（ｐＨ＝１．２）で、３７℃、１００ｒｐｍで溶出試験（溶出液量５００ｍｌ）を行い、ＨＰＬＣ法を用いて定量した。結果を図５に示す。
【００４３】
図５から明らかな通り本発明組成物を含有するカプセル剤はα−サイクロデキストリンを使用した比較例１のカプセル剤に比較して溶出性に優れる。
【００４４】
試験２（インビボテスト）
剤１を０号ハードゼラチンカプセルに充填したもの、およびサンディミュンカプセル（商標、サンド薬品製）を雄ビーグル犬（生後７ケ月）に、２４時間の断食後、投与する薬物量が同量になるように経口投与し、投与直前、投与後０．５、１、２、４、６、８、２４時間後のシクロスポリンの血中濃度をＨＰＬＣにより測定した。結果を図６に示す。
【００４５】
図６から明らかな通り本発明組成物を含有するカプセル剤を使用するとサンディミュンカプセル（商標）を使用したときに比較してシクロスポリンの血中濃度が高い。
【００４６】
製剤例１（錠剤）
シクロスポリンＡ７５ｇとジメチル−β−サイクロデキストリン１５００ｇとを混合し、精製水３５０ｍｌとメチルセルロース３０ｇを加えて練合した。これを押し出し造粒機で造粒し、乾燥後、整粒を行った。これにトウモロコシデンプン９０ｇおよびカルボキシメチルセルロース７０ｇを加えて混合した。さらにステアリン酸マグネシウム８ｇを混合し、この混合物を打錠して錠剤を得た。
【００４７】
製剤例２（顆粒剤）
シクロスポリンＡ７５ｇとジメチル−β−サイクロデキストリン１５００ｇとを混合し、精製水３５０ｍｌとメチルセルロース３０ｇを加えて練合した。これを押し出し造粒機で造粒し、乾燥後、整粒を行った。さらに篩過を行い、顆粒剤を得た。
【００４８】
製剤例３（液剤）
シクロスポリンＡ１０ｇとジメチル−β−サイクロデキストリン３００ｇとを精製水１ｌに溶解し、さらにパラオキシ安息香酸メチル２ｇとパラオキシ安息香酸プロピル０．２ｇを加えて液剤を得た。
【００４９】
参考例３
各種サイクロデキストリンの溶血性を図７に示す。
【００５０】
参考例４
シクロスポリン飽和濃度下におけるサイクロデキストリン類の溶血性を図８〜１０に示す。
【００５１】
参考例５
各種サイクロデキストリンのシクロスポリンＡ等の可溶化効果を表２に示す。
【００５２】
【表２】
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【００５３】
実施例３
下記のようにシクロスポリンＡとサイクロデキストリン類とを含むカプセル剤を製造した。
【００５４】
シクロスポリンＡ０．６ｇとグルコシル−α−サイクロデキストリン１１．４ｇとを１０分間混合し、水１２ｍｌを加えて３時間混練した。得られた混練物を４０℃で２時間乾燥し、減圧下２４時間さらに乾燥した。その後、６０メッシュの篩で篩別し、０号ハードゼラチンカプセルに充填し、カプセル製剤（剤４）を製造した。
【００５５】
この実施例において、シクロスポリンＡを、４０−Ｏ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ−ｒａｐａｍｙｃｉｎ、または３３−ｅｐｉ−ｃｈｌｏｒｏ−３３−ｄｅｓｏｘｙ−ａｓｃｏｍｙｃｉｎ等に換えることも可能である。
【００５６】
比較例２
グルコシル−α−サイクロデキストリンの代りにα−サイクロデキストリンを用いた以外実施例３の方法を繰り返して剤５を製造した。
【００５７】
試験３（インビボテスト）
剤４および剤５を雄ビーグル犬（生後７ケ月）に、２４時間の絶食後、投与する薬物量が同量となるように経口投与し、投与直前、投与後０．５、１、２、４、６、８、２４時間後のシクロスポリンの血中濃度をＨＰＬＣにより測定した。結果を図１１に示す。
【００５８】
図１１から明らかな通り本発明組成物を含有するカプセル剤を使用するとα−サイクロデキストリンを使用した比較例２のカプセル剤を使用したときに比較してシクロスポリンの血中濃度が高い。
【００５９】
製剤例４（錠剤）
シクロスポリンＡ７５ｇとグルコシル−α−サイクロデキストリン１５００ｇとを混合し、精製水３５０ｍｌとメチルセルロース３０ｇを加えて練合した。これを押し出し造粒機で造粒し、乾燥後、整粒を行った。これにトウモロコシデンプン９０ｇおよびカルボキシメチルセルロース７０ｇを加えて混合した。これにステアリン酸マグネシウム８ｇを混合し、この混合物を打錠して錠剤を得た。
【００６０】
製剤例５（顆粒剤）
シクロスポリンＡ７５ｇとグルコシル−α−サイクロデキストリン１５００ｇとを混合し、精製水３５０ｍｌとメチルセルロース３０ｇを加えて練合した。これを押し出し造粒機で造粒し、乾燥後、整粒を行った。更に篩過を行い、顆粒剤を得た。
【００６１】
製剤例６（吸入剤）
シクロスポリンＡ２５ｇとグルコシル−α−サイクロデキストリン７５ｇとを精製水／イソプロピルアルコール＝１／１の混合溶媒１０ｌに溶解させ、スプレードライヤーによって噴霧乾燥し、微粒子化を行った。これをハードゼラチンカプセルに充填し、粉末吸入剤を得た。
【００６２】
製剤例７（点眼剤）
シクロスポリンＡ２４ｍｇ、グルコシル−α−サイクロデキストリン１０ｇ、リン酸二水素ナトリウム０．５６ｇ、リン酸一水素ナトリウム０．２８ｇおよび塩化ベンザルコニウム１０ｍｇを滅菌精製水１００ｍｌに溶解した。これに塩化ナトリウムを加えて等張化し、点眼剤を得た。
【００６３】
製剤例８（点鼻液）
シクロスポリンＡ２４ｍｇ、グルコシル−α−サイクロデキストリン１０ｇ、リン酸二水素ナトリウム０．５６ｇ、リン酸一水素ナトリウム０．２８ｇおよび塩化ベンザルコニウム１０ｍｇを滅菌精製水１００ｍｌに溶解した。これにグリセリンを加えて等張化し、点鼻液を得た。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】ジメチル−β−サイクロデキストリンとα−サイクロデキストリンのシクロスポリンＡに対する３７℃での可溶化効果のグラフである。サイクロデキストリンと過剰量のシクロスポリンとを１０ｍｌの水に加え、３７℃で３時間撹拌した。その後、遠心分離を行い、上清をＨＰＬＣにより分析した。
【図２】ジメチル−β−サイクロデキストリンの２−（Ｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ−Ｄ−ｓｅｒｉｎｅ）−ＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎＡに対する３７℃での可溶化効果のグラフである。サイクロデキストリンと過剰量のシクロスポリンとを１０ｍｌの水に加え、３７℃で３時間撹拌した。その後、遠心分離を行い、上清をＨＰＬＣにより分析した。
【図３】ジメチル−β−サイクロデキストリンの（Ｓ′−ｋｅｔｏ−Ｂｍｔ１）−（Ｖａｌ２）−Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎに対する３７℃での可溶化効果のグラフである。サイクロデキストリンと過剰量のシクロスポリンとを１０ｍｌの水に加え、３７℃で３時間撹拌した。その後、遠心分離を行い、上清をＨＰＬＣにより分析した。
【図４】ジメチル−β−サイクロデキストリンの３３−ｅｐｉ−ｃｈｌｏｒｏ−３３−ｄｅｓｏｘｙ−ａｓｃｏｍｙｃｉｎに対する３７℃での可溶化効果のグラフである。サイクロデキストリンと過剰量のアスコマイシンとを１０ｍｌの水に加え、３７℃で３時間撹拌した。その後、遠心分離を行い、上清をＨＰＬＣにより分析した。
【図５】各種組成物を含有するカプセル剤のインビトロにおける溶出試験のグラフである。
【図６】各種カプセル剤投与後の経過時間に対するシクロスポリンの血中濃度のグラフである。
【図７】各種サイクロデキストリン／シクロスポリンＡ水溶液の溶血性を示すグラフである。サイクロデキストリンを５ｍｌの０．８５％食塩水に溶解し、０．０５ｍｌのウサギ血液を加え、３７℃で３０分間インキュベートし、遠心分離（５分）後、上清の５４０ｎｍにおける吸光度を測定した。０．１％食塩水により１００％溶血を算出した。
【図８】シクロスポリン飽和濃度下におけるサイクロデキストリン類の溶血性を示すグラフである。サイクロデキストリンを５ｍｌの０．８５％食塩水に溶解し、シクロスポリンを飽和になるように加え、その後試験溶液に０．０５ｍｌのウサギ血液を加え、３７℃で３０分間インキュベートし、遠心分離（５分）後、上清の５４０ｎｍにおける吸光度を測定した。０．１％食塩水により１００％溶血を算出した。
【図９】２−（Ｏ−２−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ−Ｄ−ｓｅｒｉｎｅ）−Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ  Ａ飽和濃度下におけるサイクロデキストリン類の溶血性を示すグラフである。サイクロデキストリンを５ｍｌの０．８５％食塩水に溶解し、シクロスポリンを飽和になるように加え、その後試験溶液に０．０５ｍｌのウサギ血液を加え、３７℃で３０分間インキュベートし、遠心分離（５分）後、上清の５４０ｎｍにおける吸光度を測定した。０．１％食塩水により１００％溶血を算出した。
【図１０】（Ｓ′−ｋｅｔｏ−Ｂｍｔ１）−（Ｖａｌ２）−Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ飽和濃度下におけるサイクロデキストリン類の溶血性を示すグラフである。サイクロデキストリンを５ｍｌの０．８５％食塩水に溶解し、シクロスポリンを飽和になるように加え、その後試験溶液に０．０５ｍｌのウサギ血液を加え、３７℃で３０分間インキュベートし、遠心分離（５分）後、上清の５４０ｎｍにおける吸光度を測定した。０．１％食塩水により１００％溶血を算出した。
【図１１】種々のカプセル剤を投与後のシクロスポリン血中動態を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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