(57)【要約】【課題】ＳＯＤ活性等が高く、より使用しやすい新規なポルフィリン金属錯体を提供すること。【解決手段】  次の式（Ｉ）  【化１】2006290828.tif 000012（式中、Ｒは、ジアルキルスルホニオフェニル基を示し、Ｍは、鉄、マンガン、コバルト、クロム、イリジウムから選ばれる金属原子を示す）で表される含硫黄ポルフィリン金属錯体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）
【化１】
2006290828.tif 000010
（式中、Ｒは、ジアルキルスルホニオフェニル基を示し、Ｍは、鉄、マンガン、コバルト、クロム、イリジウムから選ばれる金属原子を示す）
で表される含硫黄ポルフィリン金属錯体。
【請求項２】
次の式（II）
【化２】
2006290828.tif 000011
（式中、Ｒ'は、アルキルチオフェニル基またはジアルキルスルホニオフェニル基を示す）
で表される含硫黄ポルフィリン化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な含硫黄ポルフィリン金属錯体に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、多くのポルフィリン金属錯体が知られており、これらは高いＳＯＤ活性を有することから、抗酸化剤や、抗癌剤としての利用が検討されている。また、ポルフィリン金属錯体を電着させた電極を用いた活性酸素種用センサーも本発明者らにより報告されている（特許文献１）。
【特許文献１】ＷＯ ０３／０５４５３６ Ａ１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、よりＳＯＤ活性等が高く、より使用しやすいポルフィリン金属錯体に対する要求は依然として高く、本発明はこのような要求に応えうる新規なポルフィリン金属錯体を見出すことをその課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、新しいポルフィリン金属錯体を合成すべく鋭意検討を行った。そして、その過程で、カチオン性の高いポルフィリン金属錯体は、ス−パーオキシドアニオンラジカルのようなアニオン性の活性酸素種と反応性が高いと予想し、カチオン性の高い基をポルフィリン骨格中に導入すべく研究を重ねた。そしてその結果、アルキルチオフェニル基をポルフィリン骨格中に導入することは可能であり、更にこのアルキルチオフェニル部分をカチオン化することにより、従来のポルフィリン金属錯体よりもカチオン性の高いポルフィリン金属錯体が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち本発明は、次の式（Ｉ）
【化３】
2006290828.tif 000002
（式中、Ｒは、ジアルキルスルホニオフェニル基を示し、Ｍは、鉄、マンガン、コバルト、クロムおよびイリジウムから選ばれる金属原子を示す）
で表される含硫黄ポルフィリン金属錯体である。
【０００６】
また本発明は、次の式（II）
【化４】
2006290828.tif 000003
（式中、Ｒ'は、アルキルチオフェニル基またはジアルキルスルホニオフェニル基を示す）
で表される含硫黄ポルフィリン化合物である。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の含硫黄ポルフィリン金属錯体（Ｉ）は、カチオン基であるジアルキルスルホニオ基を有するので、アニオン性であるス−パーオキシドアニオンラジカルのようなアニオン性の活性酸素種と反応性が高く、これを消去する作用を有するので、抗酸化剤や抗癌剤として利用しうるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明化合物において、ＲおよびＲ'のジアルキルスルホニオフェニル基は、フェニル基に、カチオン化したイオウ原子を含むジアルキルスルホニオ基が置換したものであり、その具体例としては、２−ジメチルスルホニオフェニル基、４−ジメチルスルホニオフェニル基、２,４−ビス（ジメチルスルホニオ）フェニル基、２,４,６−トリス（ジメチルスルホニオ）フェニル基等が挙げられる。また、Ｒ'のアルキルチオフェニル基の具体例としては、２−メチルチオフェニル基、４−メチルチオフェニル基、２,４−ビス（メチルチオ）フェニル基、２,４,６−トリス（メチルチオ）フェニル基等が挙げられる。
【０００９】
なお、ＲおよびＲ'は、その全てがジアルキルスルホニオフェニル基ないしアルキルチオフェニル基であってもよいが、大部分が上記基でありその一部が他の基であっても良い。この場合の他の基の例としては、炭素数１ないし６のアルキル基、フェニル基、チオフリル基等のアリル基および水素原子が挙げられる。
【００１０】
また、Ｍの金属としては、鉄、マンガン、コバルト、クロムおよびイリジウムから選ばれるものであり、このうち、鉄およびマンガンが好ましい。
【００１１】
本発明の含硫黄ポルフィリン金属錯体（Ｉ）は、式（III）
【化５】
2006290828.tif 000004
で表されるピロールと、式（IV）
【化６】
2006290828.tif 000005
（式中、Ｒ１'は、アルキルチオフェニル基を示す）
で表されるアルキルチオベンズアルデヒドを反応させて、式（IIａ）
【化７】
2006290828.tif 000006
（式中、Ｒ１'は、前記と同じ意味を有する）
で表される含硫黄ポルフィリン化合物とし、次いで、これにアルキル化剤（Ｖ）
【化８】
2006290828.tif 000007
（式中、Ｒ＊は、低級アルキル基を示し、Ｘは遊離アニオン基を示す）
を反応させて、式（IIｂ）
【化９】
2006290828.tif 000008
（式中、Ｒ２'は、ジアルキルスルホニオフェニル基を示す）
で表されるカチオン化含硫黄ポルフィリン化合物とした後、これを金属と錯体化させることにより製造される。
【００１２】
ピロール（III）と、アルキルチオベンズアルデヒド（IV）の反応は、これらをモル比で、１：１ないし１：１.５程度使用し、プロピオン酸等の適当な溶媒中、８０ないし９０℃の温度で、０.５ないし３時間撹拌することにより行われる。
【００１３】
上記反応で得られた含硫黄ポルフィリン化合物（IIａ）のアルキル化は、含硫黄ポルフィリン化合物（IIａ）中のアルキルチオフェニル基の数に応じたモル数のアルキル化剤（Ｖ）を使用して行われる。すなわち、含硫黄ポルフィリン化合物（IIａ）中のアルキルチオフェニル基の数が、４である場合は、含硫黄ポルフィリン化合物（IIａ）１モルに対し、４モルないしそれ以上のアルキル化剤を使用すれば良く、同様に、アルキルチオフェニル基の数が、８である場合は、含硫黄ポルフィリン化合物（IIａ）１モルに対し、アルキル化剤を８モルないしそれ以上使用すればよい。
【００１４】
また使用されるアルキル化剤としては、公知のアルキル化剤が使用され、その例としては、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（ＦＭＳ−ｍｅｔｙｌ）、臭化メチル、臭化エチル等が利用できる。更に、その反応条件も、メチル化剤（Ｖ）に応じた、一般的な条件で良い。
【００１５】
上記反応で、含硫黄ポルフィリン化合物（IIａ）がアルキル化された結果、カチオン化含硫黄ポルフィリン化合物（IIｂ）が得られるが、この化合物と金属を反応させて錯体化するには、カチオン化含硫黄ポルフィリン化合物（IIｂ）と錯体化させる金属の塩とを含む水溶液を、１００℃程度の温度で、０.５ないし４時間程度撹拌、混合すればよい。この際の、カチオン化含硫黄ポルフィリン化合物（IIｂ）と金属塩は、それらのモル比で１：１〜１：１０程度とすればよい。
【００１６】
上記のようにして得られる含硫黄ポルフィリン金属錯体（Ｉ）は、必要により更に精製し、種々の目的に使用することができる。この精製手段としては、再結晶、カラム分離等の方法を挙げることができる。
【００１７】
かくして得られる本発明の含硫黄ポルフィリン金属錯体（Ｉ）は、後記試験例で示すように、従来のポルフィリン金属錯体と比べ、優れた活性酸素消去作用を有し、しかも細胞毒性がないものである。従って、抗酸化剤や抗癌剤等の医薬として利用可能性のあるものである。
【００１８】
また、このものは、カチオン性が高いため、電極上へある程度の厚みで電着させることが可能であり、活性酸素種用センサーにおいても利用できるものである。
【実施例】
【００１９】
以下実施例およびを挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等により何ら制約されるものではない。
【００２０】
実 施 例  １
（１）５,１０,１５,２０−テトラキス（４−メチルチオフェニル）ポルフィリン
（Ｈ２４ＭｅＳＰｈＰ）の合成：
１ｌビーカー内で、４−メチルチオベンズアルデヒド２５ｇ（０.１６４ｍｏｌ）およびピロール１４ｍｌ（０.２０２ｍｏｌ）をプロピオン酸５００ｍｌ中に溶解させ、攪拌しながら約９０℃で１時間反応させた。この後、エバポレーターにて溶媒を留去した。次に分液（水／クロロホルム）を行ない、クロロホルム層を得た。さらに、得られた溶液をカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム、充填剤：シリカゲル）で展開（上層を回収）して精製した。得られた溶液をエバポレーターにて溶媒留去し、再結晶（良溶媒：クロロホルム、貧溶媒：ヘキサン）を行なった。その後、減圧乾燥（６０℃、１２時間）を経て、５,１０,１５,２０−テトラキス（４−メチルチオフェニル）ポルフィリン（Ｈ２ＭｅＳＰｈＰ）４.５７ｇ（収率１３.９％）を得た。
【００２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,  ５００ＭＨｚ,  ｐｐｍ，δ）：
−２.８（ｓ,１Ｈ）,  ２.８（ｓ,１２Ｈ）,  ７.６２（ｄ,８Ｈ）,  ８.１（ｄ,
８Ｈ）, ８.９（ｓ,８Ｈ）.
ＭＳ（ＦＡＢ,ｍ／ｚ）  ：
計算値  Ｍ＋ ７９９  ；  実測値  ７９９.
ＵＶ−ｖｉｓ.（λｍａｘ, ｎｍ,  ＣＤＣｌ３）：
４２５,  ５１４,  ５５３,  ５９０,  ６４９。
【００２２】
（２）５,１０,１５,２０−テトラキス（４−ジメチルスルホニオフェニル）ポル
フィリン（Ｈ２４Ｍｅ２＋ＳＰｈＰ）の合成：
１００ｍｌナスフラスコ内にて、上記（１）で得たＨ２４ＭｅＳＰｈＰ １００ｍとトリフルオロメタンスルホン酸メチル（ＦＭＳ−ｍｅｔｈｙｌ）３ｍｌをトリフルオロメタンスルホン酸中、８０℃で、８時間反応させた。氷冷した後にジエチルエーテル中に滴下し、沈殿物を吸引ろ過により回収した。さらにろ紙についた沈殿物を水にて流し、回収後にエバポレーターにて溶媒を留去した。その後に減圧乾燥（室温、２４時間）を行ない、５,１０,１５,２０−テトラキス（４−ジメチルスルホニオフェニル）ポルフィリン（Ｈ２４Ｍｅ２ＳＰｈＰ）２００ｍｇ（収率９１.２％）を得た。
【００２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，δ）：
３.４（ｓ，２４Ｈ），８.５（ｄ，８Ｈ），８．８（ｄ，８Ｈ），８.９（ｓ，
８Ｈ）．
ＵＶ−ｖｉｓ.（λｍａｘ，ｎｍ，ＣＤＣｌ３）：
４１８，５１０，５５５，５８０，６３３。
【００２４】
（３）Ｍｎ〔５,１０,１５,２０−テトラキス（４−ジメチルスルホニオフェニル）〕
ポルフィリン（Ｍｎ４Ｍｅ２＋ＳＰｈＰ）の合成：
３００ｍｌナスフラスコ内に、上記（２）Ｈ２４Ｍｅ２＋ＳＰｈＰ  ２００ｍｇ（１.３８×１０−４ｍｏｌ）と酢酸マンガン四水和物３００ｍｇを取り、水中にて１００℃で６時間還流し反応させた。その後エバポレーターにて溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（充填剤：塩基性アルミナ、展開溶媒：メタノール）にて精製した。その後、減圧乾燥（室温、２４時間）し、Ｍｎ〔５,１０,１５,２０−テトラキス（４−ジメチルスルホニオフェニル）〕ポルフィリン（Ｍｎ４Ｍｅ２＋ＳＰｈＰ）２２０ｍｇ（収率８０％）を得た。
【００２５】
ＵＶ−ｖｉｓ.（λｍａｘ，ｎｍ，ＣＤＣｌ３）：
４６５，５６０，５９１。
【００２６】
実 施 例  ２
（１）５,１０,１５,２０−テトラキス（２−メチルチオフェニル）ポルフィリン
（Ｈ２２ＭｅＳＰｈＰ）の合成：
１ｌビーカー内で、２−メチルチオベンズアルデヒド１０ｇ（０.０５９２ｍｏｌ）およびピロール４.１ｍｌ（０.０５９２ｍｏｌ）をプロピオン酸５００ｍｌ中に溶解させ、攪拌しながら約９０℃で１時間反応させた。この後、エバポレーターにて溶媒を留去した。次に分液（水／クロロホルム）を行ない、クロロホルム層を得た。さらに、得られた溶液をカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム、充填剤：シリカゲル）で展開（上層を回収）して精製した。得られた溶液をエバポレーターにて溶媒留去し、再結晶（良溶媒：クロロホルム、貧溶媒：ヘキサン）を行なった。その後、減圧乾燥（６０℃、１２時間）を経て、５,１０,１５,２０−テトラキス（２−メチルチオフェニル）ポルフィリン（Ｈ２ＭｅＳＰｈＰ）２３０ｍｇ（収率２.０％）を得た。
【００２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，δ）：
−２.５（ｓ,２Ｈ），２.２（ｓ,１２Ｈ），７.３（ｍ,４Ｈ），７.５（ｍ,４Ｈ
），７.７（ｍ,４Ｈ），７.９（ｍ,４Ｈ），８.６（ｓ,８Ｈ）.
ＭＳ（ＦＡＢ,ｍ／ｚ）：
計算値  Ｍ＋８００  ；  実測値８００.
ＵＶ−ｖｉｓ.（λｍａｘ，ｎｍ，ＣＤＣｌ３）：
４２５，５１４，５５３，５９０，６４９。
【００２８】
（２）５,１０,１５,２０−テトラキス（２−ジメチルスルホニオフェニル）ポル
フィリン（Ｈ２２Ｍｅ２＋ＳＰｈＰ）の合成：
１００ｍｌナスフラスコ内に、上記（１）で得たＨ２２ＭｅＳＰｈＰを１００ｍｇとトリフルオロメタンスルホン酸メチル（ＦＭＳ−ｍｅｔｈｙｌ）３ｍｌを取り、トリフルオロメタンスルホン酸中、８０℃で、８時間反応させた。氷冷した後にジエチルエーテル中に滴下し、沈殿物を吸引ろ過により回収した。さらにろ紙についた沈殿物を水にて流し、回収後にエバポレーターにて溶媒を留去した。その後に減圧乾燥（室温、２４時間）を行ない、５,１０,１５,２０−テトラキス（２−ジメチルスルホニオフェニル）ポルフィリン（Ｈ２２Ｍｅ２＋ＳＰｈＰ）２００ｍｇ（収率９３.２％）を得た。
【００２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，δ）：
２.８（ｓ,２４Ｈ），８.１（ｍ,４Ｈ），８.３（ｍ,４Ｈ），８.４（ｍ,８Ｈ），
８.９（ｓ,８Ｈ）.
ＵＶ−ｖｉｓ.（λｍａｘ，ｎｍ，ＣＤＣｌ３）：
４２０，５１９，５４５，５８５，６４０。
【００３０】
（３）Ｍｎ〔５,１０,１５,２０−テトラキス（２−ジメチルスルホニオフェニル）〕
ポルフィリン（Ｍｎ２Ｍｅ２＋ＳＰｈＰ）の合成：
３００ｍｌナスフラスコ内に、上記（２）で得たＨ２２Ｍｅ２＋ＳＰｈＰ  ２００ｍｇ（１.３８×１０−４ｍｏｌ）と酢酸マンガン四水和物１００ｍｇを取り、これを水中にて１００℃で６時間還流し、反応させた。その後エバポレーターにて溶媒留去しカラムクロマトグラフィー（充填剤：塩基性アルミナ、展開溶媒：メタノール）にて精製した。その後、減圧乾燥（室温、２４時間）し、Ｍｎ〔５,１０,１５,２０−テトラキス（２−ジメチルスルホニオフェニル）〕ポルフィリン（Ｍｎ２Ｍｅ２＋ＳＰｈＰ）２１３ｍｇ（収率７８％）を得た。
【００３１】
ＵＶ−ｖｉｓ.（λｍａｘ，ｎｍ，ＣＤＣｌ３）：
４６３，５６４，５９５。
【００３２】
試 験 例  １
スーパーオキシドアニオンラジカルの消去試験：
スーパーオキシドアニオンラジカルと、ポルフィリン金属錯体を同時に光学セル内に送出することのできるストップフロー装置を用い、実施例１および２で製造した含硫黄ポルフィリン金属錯体について、スーパーオキシドアニオンラジカルの消去速度を測定した。
【００３３】
この測定は、３７℃、測定波長２７０ｎｍ、光路長２ｍｍで行い、各検体を溶解する緩衝液として、ＨＥＰＥＳ／ＨＥＰＥＳ−Ｎａ（ｐＨ８.１）を用いた。また、含硫黄ポルフィリン金属錯体とスーパーオキシドアニオンラジカルの混合比は、モル比で２０：１とした。更に、比較としてマンガンテトラキス（Ｎ−メチルピリジニウム−４−イル）ポルフィリン（Ｍｎ４ＭｅＰｙＰ）およびマンガンテトラキス（Ｎ−メチルピリジニウム−２−イル）ポルフィリン（Ｍｎ２ＭｅＰｙＰ）を用いた。この結果を表１に示す。
【００３４】
【表１】
2006290828.tif 000009
【００３５】
試 験 例  ２
細胞毒性試験：
実施例１および２で製造した含硫黄ポルフィリン金属錯体（Ｍｎ４Ｍｅ２＋ＳＰｈＰおよびＭｎ２Ｍｅ２＋ＳＰｈＰ）について、ルイス肺癌細胞（ＬＬＣ）を用い、アラマーブルー（Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ）法によりその細胞毒性を調べた。この結果、Ｍｎ４Ｍｅ２＋ＳＰｈＰについては、濃度が１００μＭまで、Ｍｎ２Ｍｅ２＋ＳＰｈＰについては、濃度が１２０μＭまで、細胞の生存率は８０％を超えていた。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明の含硫黄ポルフィリン金属錯体（Ｉ）は、従来のポルフィリン金属錯体と比べ、優れた活性酸素消去作用を有し、しかも細胞毒性がないものであるため、抗酸化剤や抗癌剤等の医薬として利用可能性のあるものである。
【００３７】
また、このものは、カチオン性が高いため、電極上へある程度の厚みで電着させることが可能であり、活性酸素種用センサーにおいても利用できるものである。
【００３８】
更に、この含硫黄ポルフィリン金属錯体（Ｉ）をリポソームに包埋させることにより、リポソームの血中滞留時間の延長、脂質２分子膜の構造の安定化、リポソーム粒子の均一化等が期待される。
以  上