(57)【要約】【課題】微粒子内に内包する生理活性物質の徐放量が容易に調節可能な、新規な生体吸収性微粒子を提供する。【解決手段】水に対して易溶性の２価の金属塩を含有する生体吸収性微粒子と水に対して難溶性の２価の金属塩を含有する生体吸収性微粒子とを組み合わせてなる、徐放量を任意に設定することが可能な、徐放量調節システムである。水に対して易溶性の2価の金属塩は、塩化マンガン、塩化銅、塩化亜鉛、硫酸マンガン、硫酸銅および硫酸亜鉛から選ばれる１種または２種以上の組み合わせである。水に対して難溶性の2価の金属塩は、炭酸マンガン、炭酸銅および炭酸亜鉛から選ばれる１種または２種以上の組み合わせである。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
水に対して易溶性の２価の金属塩を含有する生体吸収性微粒子と水に対して難溶性の２価の金属塩を含有する生体吸収性微粒子とを組み合わせてなる、徐放量を任意に設定することが可能な、徐放量調節システム。
【請求項２】
水に対して易溶性の2価の金属塩が、塩化マンガン、塩化銅、塩化亜鉛、硫酸マンガン、
硫酸銅および硫酸亜鉛から選ばれる１種または２種以上の組み合わせである請求項1に記載の徐放量調節システム。
【請求項３】
水に対して難溶性の2価の金属塩が、炭酸マンガン、炭酸銅および炭酸亜鉛から選ばれる１種または２種以上の組み合わせであることを特徴とする請求項１または２に記載の徐放量調節システム。
【請求項４】
生体吸収性微粒子を構成する生体吸収性高分子が、乳酸、グリコール酸、β−プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン及びジオキサノンもしくはその誘導体より選ばれる単量体より合成される単独重合体もしくは該単量体と他の共重合性単量体との共重合体、多糖類およびポリペプチドより選ばれる１種もしくは２種以上混合物である請求項1から3のいずれかに記載の徐放量調節システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、内包する生理活性物質の徐放性を容易に調節することができ、薬物徐放性塞栓物質として使用可能な徐放量調節システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
マンガンは細胞に必須の微量金属であり、低濃度では細胞に有効に働くが、高濃度では細胞毒性があり、細胞を細胞死へと誘導することが知られている。すなわち、マンガンのような２価の陽イオンは高濃度において制がん剤様の作用を示す物質である。そこで全体の投与量を少なくし局所濃度を高くすることで２価の陽イオンを局所制がん剤として作用させることが期待できる。また、全身に拡散してしまった２価の陽イオンは体液で希釈され低濃度となるため生体毒になることはない。
【０００３】
一般に手術不能な悪性腫瘍や手術前の腫瘍の縮小などには動脈注入化学療法が良く用いられる。この療法にはリピオドールを用いる方法とリザーバーを用いる方法がある。前者にはリピオドールを制がん剤と混合したり、この療法を塞栓療法と併用したりする方法があるが、適用範囲が狭く、腫瘍多発例や門脈塞栓症例では適応がない。後者は、皮下に埋め込んだポートから目的の血管内へ制がん剤を流し込むことができるため、持続動脈注入療法として広く用いられているが、リザーバー留置の際の胃動脈群の塞栓術、カテーテルの血管内留置、ポートの皮下への埋め込み、留置リザーバーの除去等、患者に及ぼす侵襲が非常に大きい。
【０００４】
従来、これらの問題を解決する観点からドラッグデリバリーシステム（以下「ＤＤＳ」という）の開発への関心が非常に高まっている。これは、該存医薬品の薬効を最大限に高めると同時に副作用を最小限に抑えようとする薬の安全性と有効利用を目的とした社会的要望に応えるものである。
【０００５】
薬物による病気治療のうち、通常投与された薬物の血中濃度は投与直後に急激に上昇し、代謝、排泄されて減少、鋸歯状に変化し、有効濃度範囲に保つことが困難である。結果、治療有効濃度を保つためには頻回投与が必要となる。しかし、薬物によっては治療域が狭く、投与量によっては容易に毒性領域に入り、副作用発現の引き金となる。薬物が治療領域の濃度で必要な部位だけに一定に放出できる、安全な薬物治療が望まれており、このような治療概念がＤＤＳである。
【０００６】
薬物の徐放性をコントロールする試みは多数報告されており、特許文献１に記載の方法が例示できる。この方法は、薬物を含有した水溶性生分解性ポリマーからなるミクロスフィアを（ｄ，ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体によりコートすることで、酵素分解を抑制し、徐放性をコントロールするものである。
【０００７】
しかしながら、特許文献１の方法は、徐放性のコントロール方法としては複雑であり、より簡易的な方法で徐放性がコントロールできる薬物放出システムが望まれている。
【特許文献１】特許出願公表平９−５０９１６１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、かかる問題を解決するためになされたもので、その目的は、微粒子内に内包する生理活性物質の徐放量が容易に調節可能な、新規な生体吸収性微粒子を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、水に対して易溶性の２価の金属塩を含有する生体吸収性微粒子と水に対して難溶性の２価の金属塩を含有する生体吸収性微粒子とを組み合わせてなる、徐放量を任意に設定することが可能な、徐放量調節システムである。
【００１０】
本発明において、生理活性物質としては、種々の2価の金属塩が使用できる。特に細胞必須の微量金属は、低濃度で細胞毒性を示さず、高濃度で細胞毒性を示す性質があり、ＤＤＳと組み合わせることで効果的に腫瘍部分に作用することが期待できる。また、2価の金属塩は種類が豊富であり、水に対して易溶性の金属塩、または難溶性の金属塩を任意に選択することが可能である。
【００１１】
水に対して易溶性の２価の金属塩としては、具体的には、マンガン、亜鉛、銅、コバルト、スズの各塩化物、硫酸塩、酢酸塩を例示することができ、これらは２０℃で水１００ｇに対して２０ｇ以上の溶解度を持つ。このうち、塩化マンガン、硫酸マンガン、酢酸マンガン、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、酢酸亜鉛、塩化銅、硫酸銅、酢酸銅が好ましく、塩化マンガン、硫酸亜鉛、硫酸銅がより好ましく、塩化マンガンが最も好ましい。これらは単独または組み合わせて使用することができる。微粒子中に含まれる２価金属イオンの量は、微粒子１ｇあたり好ましくは１０〜２００ｍｇ、より好ましくは２０〜１５０ｍｇ、最も好ましくは２０〜１００ｍｇである。この量が少なすぎると薬物放出量が少なくなってしまい、多すぎると粒子中に含まれる水溶性薬物量が増え、水系溶媒に分散させた直後に微粒子が崩壊し、徐放性が失われる。
【００１２】
水に対して難溶性の２価の金属塩としては、具体的には、マンガン、亜鉛、銅、コバルト、スズの各炭酸塩を例示することができ、２０℃で水１００ｇに対して好ましくは５ｇ以下、より好ましくは１ｇ以下の溶解度を持つものが用いられる。このうち、炭酸マンガン、炭酸亜鉛、炭酸銅がより好ましく、炭酸マンガンが最も好ましい。これらは単独または組み合わせて使用することができる。微粒子中に含まれる２価金属イオンの量は、微粒子１ｇあたり好ましくは１０〜２００ｍｇ、より好ましくは２０〜１５０ｍｇ、最も好ましくは２０〜１００ｍｇである。
【００１３】
本発明において、生体吸収性微粒子を構成する生体吸収性高分子としては、乳酸、グリコール酸、β−プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、ジオキサノン等からなる単独または共重合された脂肪族ポリエステル、セルロース、キチン、キトサンなどの多糖類、ゼラチンなどのポリペプチドが挙げられる。これらは、単独または組み合わせて使用することができる。このうち脂肪族ポリエステル系が好ましい。さらには、ポリ乳酸、ポリグリコール酸等のポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリジオキサノン等が好ましい。これら脂肪族ポリエステルは一般に融点６０〜２００℃、ガラス転移点−６０〜１００℃、重量平均分子量２千〜３０万程度のものである。
【００１４】
本発明で用いる微粒子の製造方法は特に限定されるものではないが、液中乾燥法、相分離法、スプレードライング法が例示でき、そのうち特に液中乾燥法が望ましい。液中乾燥法とは、壁材となる高分子を溶解させた溶媒中に芯となる溶液もしくは固体を分散させ、これをさらにその溶媒と混じらない溶媒に分散させ、その後、最初の溶媒を徐々に除去して高分子を芯物質の界面に析出させる方法である（近藤保他著、マイクロカプセル＜その機能と応用＞第１版、第１０頁、１９９１年３月２０日（財）日本規格協会発行参照）。
【００１５】
本発明の生体吸収性微粒子の粒子径は、好ましくは１〜５００μｍ、より好ましくは１〜３００μｍ、最も好ましくは５〜２００μｍである。
【００１６】
本発明の生体吸収性微粒子は、ケシ油、ゴマ油、コーン油などの通常注射剤に用いられる油類、鉄、フェライトなどの通常の金属、硫酸バリウムなどの金属の不溶性塩、ハイドロキシカルシウムアパタイト焼結体あるいは三リン酸カルシウム焼結体のようなリン酸カルシウムの焼結微小粒体などのセラミックス、コレステロール、脂肪酸のグリセロールエステル、シリコンなどのワックス及び活性炭などと混和可能である。さらには通常の天然及び合成の高分子などを用い、そのまま固化あるいはホルムアルデヒド、グルタルアルデヒドなどの架橋剤を用いて粒子を硬化するなどそれ自身公知の方法で調製したものとしても使用できる。
【００１７】
体内の目的部位への微粒子の輸送は、例えばカテーテルチューブ、医療用細管誘導針、ポリマーコートされた医療用ワイヤー、拡張バルーン、ステント、インプラント等を用いて行うことができる。微粒子を輸送液に含ませる場合、微粒子の輸送液中の濃度は好ましくは３〜４０重量％である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明により、徐放量を任意に設定することができ、薬物徐放性塞栓物質として使用可能な、新たな生理活性物質徐放量調節システムが提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、本発明を実施例及び比較例により具体的かつ詳細に説明するが、これらの実施例及び比較例は本発明の一態様にすぎず、本発明はこれらの例によってなんら限定されるものではない。
【００２０】
製造例１
乳酸−グリコール酸共重合体（５０：５０、重量平均分子量１５０００、和光純薬社製）０．５ｇと塩化マンガン（和光純薬社製）０．１ｇを、アセトニトリル４ｍｌに溶解させた。得られた溶液を、乳化剤「スパン８０」（ソルビタンモノオレエート、和光純薬社製）１ｇを分散させた綿実油１００ｇに加え、粒子化させた。この混合液を室温にて溶媒が蒸発して除去されるまで２時間攪拌した。その後、これをｎ−ヘキサン８００ｍｌに加え、室温にて攪拌を行い、粒子を濾別することで乳化剤および綿実油を除去した。この濾過物をさらにｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、白色微粒子を得た。誘導結合プラズマ発光分光分析装置（ＩＣＰ−ＡＥＳ）にてマンガンの含有量を測定したところ、２２ｍｇ／ｇであった。
【００２１】
製造例２
乳酸−グリコール酸共重合体０．５ｇと炭酸マンガン（和光純薬社製）０．０６ｇを塩化メチレン２ｍｌに溶解させた。得られた溶液を、ポリビニルアルコール（部分けん化型、平均重合度９００〜１，１００、和光純薬社製）０．１ｇを含む水溶液１００ｍｌに加え、粒子化させた。この混合液を室温にて溶媒が蒸発して除去されるまで２時間攪拌した。その後、粒子を濾別し、さらに水で洗浄し、乾燥させ、白色微粒子を得た。ＩＣＰ−ＡＥＳにてマンガンの含有量を測定したところ、８１ｍｇ／ｇであった。
【００２２】
実施例１
製造例１で得られた白色微粒子３７．５ｍｇと製造例２で得られた白色微粒子１２．５ｍｇを生理食塩水２．５ｍｌに浸漬し、３７℃で静置した。この微粒子浸漬水を、1日後、3日後、7日後、１４日後、２１日後、および２８日後にそれぞれ遠心分離し、上澄み液と沈殿物（白色微粒子）に含まれるマンガン量をＩＣＰ−ＡＥＳにて測定し、徐放性を評価した。
【００２３】
実施例２
製造例１で得られた白色微粒子を２５ｍｇと製造例２で得られた白色微粒子を２５ｍｇとした以外は実施例１と同様に徐放性を評価した。
【００２４】
実施例３
製造例１で得られた白色微粒子を１２．５ｍｇと製造例２で得られた白色微粒子を３７．５ｍｇとした以外は実施例１と同様に徐放性を評価した。
【００２５】
比較例１
製造例１で得られた白色微粒子５０ｍｇを生理食塩水２．５ｍｌに浸漬し、３７℃で静置した。この微粒子浸漬水を1日後、3日後、7日後、１４日後、２１日後、および２８日後にそれぞれ遠心分離し、上澄み液と沈殿物（白色微粒子）に含まれるマンガン量をＩＣＰ−ＡＥＳにて測定し、徐放性を評価した。
【００２６】
比較例２
製造例１で得られた白色微粒子の代わりに製造例２で得られた白色微粒子５０ｍｇを使用したこと以外は比較例１と同様に徐放性を評価した。
【００２７】
製造例で得られた白色微粒子の組成を表１にまとめて示し、製造例１と２を配合することにより得られた生理活性物質徐放性生体吸収性微粒子の生理活性物質放出量を表２および図１〜２に示す。
【表１】
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【００２８】
【表２】
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【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】実施例１〜３の生理活性物質放出量を示すグラフである。
【図２】比較例１〜２の生理活性物質放出量を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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