(57)【要約】【課題】不斉誘起効果を有することが新たに見出されたシス体のホスホラン−２−カルボン酸誘導体について、その有用物質としての高効率で選択的な製造方法と、これにより得られる不斉配位子もしくは不斉配位子を反応誘導する化合物を提供する。【解決手段】１−アリールホスホランボラン錯体にアルキルリチウムを作用させた後、二酸化炭素を反応させて１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体を製造するに際し、反応系への二酸化炭素ガスの導入速度によってシス体とトランス体の生成比を制御し、シス体を優先的に生成させる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式
【化１】
2006206553.tif 000014
（式中のＲ1は置換基を有していてもよいアリール基を示す。）
で表わされる１−アリールホスホラン・ボラン錯体に二酸化炭素を反応させて１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体を製造するに際し、反応系への二酸化炭素ガスの導入速度によってシス体とトランス体の生成比を制御し、シス体を優先的に生成させることを特徴とする１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体の製造方法。
【請求項２】
請求項１の方法において、１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体の再結晶によりジアステレオマー分離し、ラセミ体のシス−１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体を得ることを特徴とする１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体の製造方法。
【請求項３】
請求項２の方法において、ラセミ体のシス−１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体を光学活性なアミンとの塩に変換した後に分別結晶して、（１Ｓ，２Ｓ）−シス−１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体と（１Ｒ，２Ｒ）−シス−１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体とを得ることを特徴とする１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体の製造方法。
【請求項４】
不斉配位子もしくは不斉配位子誘導反応用の、アリール基が置換基を有していてもよい、（１Ｓ，２Ｓ）−シス−１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体。
【請求項５】
請求項４のボラン錯体である、次式
【化２】
2006206553.tif 000015
で表わされる（１Ｓ，２Ｓ）−シス−１−フェニルホスホラン２−カルボン酸・ボラン錯体。
【請求項６】
不斉配位子もしくは不斉配位子誘導反応用の、アリール基が置換基を有していてもよい、（１Ｒ，２Ｒ）−シス−１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体。
【請求項７】
請求項６のボラン錯体である、次式
【化３】
2006206553.tif 000016
で表わされる（１Ｒ，２Ｒ）−シス−１−フェニルホスホラン２−カルボン酸・ボラン錯体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬、香料、その他各種のファインケミカルズの不斉合成のための不斉配位子もしくはその反応誘導用として有用な、（１Ｓ，２Ｓ）−または（１Ｒ，２Ｒ）−シス−１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体とその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
遷移金属錯体を用いる不斉合成反応では、配位子として光学活性ホスフィンが有効であるとされ、これまでにＢｌＮＡＰに代表される多くの光学活性ジホスフィン類が開発されている（非特許文献１）。一方、含窒素化合物を配位子とした不斉金属触媒を用いる触媒的不斉合成反応の例も多く、中でもプロリンより誘導される光学活性ジアミン−金属錯体は、向山アルドール反応、アルキル化反応、還元反応などにおいて高い選択性を実現している（非特許文献２〜４）。
【０００３】
そして、本発明者らはプロリンに代わる不斉源として、たとえば次式のようにプロリンの窒素原子をリン原子に置き換えたホスホラン−２−カルボン酸を開発し、その合成及び不斉配位子への応用を提案している（特許文献１）。なお、この場合リン原子上に置換基が入ることにより、２位のカルボキシル基との間の立体関係により、シス、トランスの異性体が生じる。
【０００４】
【化４】
2006206553.tif 000002
【０００５】
また、本発明者らによるこれらの検討の過程で、光学活性な様々なホスホラン−２−カルボン酸誘導体も開発してきた。その１つは、合成したホスホラン−２−カルボン酸誘導体混合物から再結晶法により主生成物であるラセミ体のトランス体のホスホラン−２−カルボン酸誘導体を取り出し、続いて光学活性アミンを用いた分別結晶法により光学的に純粋なトランス体のホスホラン−２−カルボン酸を得る方法である（非特許文献５）。もう一つは、（−）−スパルテインを不斉配位子として用いる不斉反応によるものである（非特許文献６）。ただ、これらはいずれもトランス体のホスホラン−２−カルボン酸誘導体を得るための手法にとどまっていた。
【０００６】
一方、Ｚｈａｎｇらはリン原子上を硫黄で保護したホスホランを用いて合成したＰ−プロリン誘導体を合成し、これを用いた不斉反応を展開しているが、これらもトランス体を使用している（非特許文献７）。
【０００７】
このような状況の中で最近、本発明者はトランス体のホスホラン−２−カルボン酸誘導体合成時に副生成物として得られるシス体のホスホラン−２−カルボン酸誘導体にも不斉誘起効果があることを見出している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、上記のとおりの背景から、本発明者により不斉誘起効果を有することが新たに見出されたシス体のホスホラン−２−カルボン酸誘導体について、その有用物質としての高効率で選択的な製造方法と、これにより得られる不斉配位子もしくは不斉配位子を反応誘導する化合物を提供することを課題としている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、上記の課題を解決するものとして、以下の特徴を有している。
【００１０】
第１：次式
【００１１】
【化５】
2006206553.tif 000003
【００１２】
（式中のＲ1は置換基を有していてもよいアリール基を示す。）
で表わされる１−アリールホスホラン・ボラン錯体にアルキルリチウムを作用させた後、二酸化炭素を反応させて１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体を製造するに際し、反応系への二酸化炭素ガスの導入速度によってシス体とトランス体の生成比を制御し、シス体を優先的に生成させることを特徴とする１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体の製造方法。
【００１３】
第２：上記第１の方法において、１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体の再結晶によりジアステレオマー分離し、ラセミ体のシス−１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体を得ることを特徴とする１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体の製造方法。
【００１４】
第３：上記第２の方法において、ラセミ体のシス−１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体を光学活性なアミンとの塩に変換した後に分別結晶して、（１Ｓ，２Ｓ）−シス−１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体と（１Ｒ，２Ｒ）−シス−１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体とを得ることを特徴とする１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体の製造方法。
【００１５】
第４：不斉配位子もしくは不斉配位子誘導反応用の、アリール基が置換基を有していてもよい、（１Ｓ，２Ｓ）−シス−１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体。
【００１６】
第５：上記第４のボラン錯体である、次式
【００１７】
【化６】
2006206553.tif 000004
【００１８】
で表わされる（１Ｓ，２Ｓ）−シス−１−フェニルホスホラン２−カルボン酸・ボラン錯体。
【００１９】
第６：不斉配位子もしくは不斉配位子誘導反応用の、アリール基が置換基を有していてもよい、（１Ｒ，２Ｒ）−シス−１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体。
【００２０】
第７：上記第６のボラン錯体である、次式
【００２１】
【化７】
2006206553.tif 000005
【００２２】
で表わされる（１Ｒ，２Ｒ）−シス−１−フェニルホスホラン２−カルボン酸・ボラン錯体。
【発明の効果】
【００２３】
上記のとおりの本発明によれば、不斉誘起効果を有することが新たに見出されたシス体のホスホラン−２−カルボン酸誘導体について、その有用物質としての高効率で選択的な製造方法と、これにより得られる不斉配位子もしくは不斉配位子を反応誘導する化合物が提供される。
【非特許文献１】Catalytic Asymmetric Synthesis, 2nd. ed; Ojima, I., Ed: Weinheim, 2000.
【非特許文献２】Kobayashi, S.; Horibe, M. Chem. Eur. J. 3, 1472(1997).
【非特許文献３】Minowa, N.; Mukaiyama, T. Bull. Chem. Soc. Jon., 60, 3697(1987).
【非特許文献４】Falorni, M., Giacomelli, G.; Marchetti, M.; Culeddu, N.; Lardicci, L. Tetrahedron: Asymmetry 2, 287(1991).
【非特許文献５】Sun, K. Manabe, W. W.-L. Lam, N. Shiraishi, J. Kobayashi, M. Shiro, H. Utsumi, S. Kobayashi, Chem. Eur. J., 11, 361-368 (2005).
【非特許文献６】Kobayashi, S.; Shiraishi, N.; Lam, W. W.-L.; Manabe, K. Tetrahedron Lett. 2000, 42, 7303.
【非特許文献７】Tang, W.; Zhang, X. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1612.
【非特許文献８】Tang, W.; Wang, W.; Zhang, X. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 943.
【特許文献１】特開２００２−６９０８６
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
【００２５】
本発明の１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体の製造方法においては、前記のとおりの式
【００２６】
【化８】
2006206553.tif 000006
【００２７】
で表わされる１−アリールホスホラン・ボラン錯体を原料物質として用いる。このものは、前記のとおり、本発明者らによって見出されたホスホラン−カルボン酸とその誘導体として公知（非特許文献５、特許文献１）のものである。
【００２８】
この１−アリールホスホラン・ボラン錯体においては、前記符号Ｒ1は、各種の置換基を有していてもよいアリール基である。フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、ジヒドロナフチル基、メトキシフェニル基等々の各種であってよい。
【００２９】
そして、本発明の製造法では、次のプロセスを特徴としている。
【００３０】
Ａ）前記の１−アリールホスホラン・ボラン錯体にアルキルリチウムを作用させた後、二酸化炭素（ＣＯ2）を反応させて１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体に変換する際に、反応系、すなわち反応液中へのＣＯ2ガスの導入速度によってシス体とトランス体の生成比を制御し、シス体を優先的に生成させる。
【００３１】
Ｂ）１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体の再結晶によりジアステレオマー分離し、ラセミ体のシス−１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体を得る。
【００３２】
Ｃ）ラセミ体のシス−１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体を光学活性なアミンとの塩に変換した後に分別結晶して、（１Ｓ，２Ｓ）−シス−１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体と（１Ｒ，２Ｒ）−シス−１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体を得る。
【００３３】
プロセスＡ）については、本発明がＣＯ2を用いてトランス体を生成、回収することをすでに公表している（非特許文献５、特許文献１）が、シス体を優先的に生成させるための手段については、これまで本発明者においても予期できないことであった。本発明では、シス体の生成比を増大させることは、反応系に導入するＣＯ2ガスの導入速度を大きくすることによって可能になるとの新しい知見に基づいている。反応液の容量、そして原料としての１−アリールホスホラン・ボラン錯体の種類と存在量にもよるが、たとえば、生成するカルボン酸ボラン錯体の収率が７０％以上において、シス体の生成割合が５０％を超える場合には、トランス体の生成割合が５０％を超える場合に比べて、ＣＯ2の導入速度は４倍以上、さらには５倍以上であることが考慮される。
【００３４】
反応は、たとえば公知方法と同様に、ｓ−ＢｕＬｉ、ジピペリジノエタン添加のエーテル溶媒中で行うことができる。
【００３５】
プロセスＢ）Ｃ）については、これまで公知の方法に従って、適宜な条件のもとに実施することが可能である。すなわち、たとえば、シス体が優先的に得られた、１−フェニルホスホラン２−カルボン酸・ボラン錯体からは、クロロホルムからの再結晶によりジアステレオマーの分離ができ、ラセミ体のシス−１−フェニルホスホラン２−カルボン酸・ボラン錯体が得られる。このものは光学活性なアミンとの塩に変換することで分別結晶でき、光学的に純粋な（１Ｓ，２Ｓ）−シス−１−フェニルホスホラン２−カルボン酸・ボラン錯体と（１Ｒ，２Ｒ）−シス−１−フェニルホスホラン２−カルボン酸・ボラン錯体が得られる。
【００３６】
本発明において得られた（１Ｓ，２Ｓ）−または（１Ｒ，２Ｒ）−のシス−１−アリールホスホラン−２−カルボン酸・ボラン錯体は、そのものが触媒的不斉反応の不斉配位子として有用なだけでなく、このものより、たとえば後述の参考例にも示したように、各種の不斉配位子を反応により誘導することにも有用である。
【００３７】
そこで以下に実施例によりさらに詳しく説明する。もちろん以下の例によって発明が限定されることはない。
【実施例】
【００３８】
以下の説明において、特に記載のない化合物は市販品を必要に応じて精製して使用した。
【００３９】
反応は全てアルゴン雰囲気下で実施した。
＜参考例１＞
１−フェニルホスホラン・ボラン錯体（１）の合成
次の反応式
【００４０】
【化９】
2006206553.tif 000007
【００４１】
に従って合成を行った。
【００４２】
マグネシウム（２４ｇ：０．９９モル）の入ったＴＨＦ（４００ｍｌ）溶液に、氷冷下で１，４−ジブロモブタン（４８ｍｌ：０．４モル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下した。室温で４時間攪拌後、氷冷下にてジクロロフェニルホスフィン（５５ｍｌ：０．４モル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を１．５時間かけて滴下し、その後室温で１５時間攪拌した。
【００４３】
別に用意した反応容器に三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（１０１ｍｌ：０．８ｍｏｌ）の２−メトキシエトキシエーテル（ＤＧＭ）（１００ｍｌ）溶液を入れ、氷浴下、アルゴンガスを通しながら水素化ホウ素ナトリウム（１５．１３ｇ：０．４ｍｏｌ）のＤＧＭ（４００ｍｌ）溶液を滴下し、発生するジボランを氷浴下のグリニャール反応溶液へと送り込んだ。水素化ホウ素ナトリウムの滴下後、ジボラン発生装置を８０oCに加熱し、アルゴンガスを通しながらジボランをグリニャール反応溶液へと送り込んだ。
【００４４】
ジボラン発生装置を外し、グリニャール反応溶液を室温で１時間撹拌した後、氷浴下にて１Ｎ 塩酸（１５０ｍｌ）を滴下した。その後酢酸エチルで抽出を行い、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した。
【００４５】
減圧濃縮により得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１−５／１）にて精製し、さらに減圧蒸留（沸点１４０oＣ／１ｍｍＨｇ）することにより１を（２８．９ｇ、収率４０％）を油状物として得た。
＜実施例１＞
１−フェニルホスホラン２−カルボン酸・ボラン錯体（２）（ジアステレオマー、エナンチオマー混合物）の合成
次の反応式
【００４６】
【化１０】
2006206553.tif 000008
【００４７】
に従って合成を行った。
【００４８】
１，２−ジピペリジノエタン（６４．７ｍｌ：３００ｍｍｏｌ）のエーテル（５００ｍｌ）溶液に、−７８℃でｓ−ブチルリチウム（３００ｍｌ：３００ｍｍｏｌ、１．０Ｍ  ヘキサン−シクロヘキサン溶液）を滴下し、１時間攪拌した。上記参考例１において合成したボラン錯体：１（３４．７ｍｌ：２００ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍｌ）溶液を滴下し１．５時間攪拌した後、メカニカルスターターで良く攪拌しながら（１５０〜６００回転／分）炭酸ガスを一定の速度で加え、−７８oCで２時間撹拌後、冷却装置を外し、炭酸ガスを加えながら反応溶液が室温になるまで１時間撹拌した。
【００４９】
反応混合物をグラスフィルターで濾過した後、得られた固体を塩化メチレンに溶かし、撹拌しながら１Ｎ塩酸水溶液を水相のｐＨが３になるまで加えた。その後有機相と水相を分離し、有機相を１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水、水で順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧濃縮することで２を（３８，２ｇ、収率８６％、ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ＝３０／７０）異性体の混合物として得た。以下の表１に反応条件と収率およびジアステレオマー比を示す。
【００５０】
そして、得られたジアステレオマー混合物をクロロホルムより再結晶して、純粋なシス−２を得た（収率：約６０％）。
【００５１】
【表１】
2006206553.tif 000009
【００５２】
＜実施例２＞
（１）シンコニジンを用いたｃｉｓ体の光学分割
次の反応式
【００５３】
【化１１】
2006206553.tif 000010
【００５４】
に従って反応を行った。
【００５５】
ｃｉｓ体である（１Ｒ*，２Ｒ*）−２（５００ｍｇ：２．２５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶かし、シンコニジン（６６２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。シンコニジンが溶解したのを確認後、エーテル（２０ｍｌ）を加え室温で撹拌し、（１Ｒ*，２Ｒ*）−２のアンモニウム塩を析出させた。濾別して得られた固体を再度クロロホルム（10 ml）に溶かし、エーテル（２０ｍｌ）により析出させる操作を合計で１０回行った。
【００５６】
最終的に得られた固体をクロロホルムで抽出し、有機相を1N塩酸水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を濃縮し（１Ｓ，２Ｓ）−２（３０５ ｍｇ、 収率２６％、１００％ｅｅ）を白色の固形物として得た。分離された化合物2の光学純度は、対応するメチルエステルへと誘導した後、キラルカラムによるＨＰＬＣから求めた。
（２）（Ｒ）−（＋）−フェネチルアミンを用いたｃｉｓ体の光学分割
次の反応式
【００５７】
【化１２】
2006206553.tif 000011
【００５８】
に従って反応を行った。
【００５９】
ｃｉｓ体である（１Ｒ*，２Ｒ*）−２（２．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、（Ｒ）−（＋）−フェネチルアミン（２８６μｌ：２．２５ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌し、エーテル（２０ｍｌ）を加えて（１Ｒ*，２Ｒ*）−２のアンモニウム塩を析出させた。濾別して得られた固体を再度メタノール（１０ｍｌ）に溶かし、エーテル（２０ｍｌ）により析出させる操作を合計で４回行った。
【００６０】
最終的に得られた固体をクロロホルムで抽出し、有機相を１Ｎ塩酸水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を濃縮し（１Ｒ*，２Ｒ*）−２（４０ｍｇ、収率８％、１００％ｅｅ）を白色の固形物として得た。分離された化合物２の光学純度は、同様に対応するメチルエステルへと誘導した後、キラルカラムによるＨＰＬＣから求めた。
＜参考例２＞
次の反応式
【００６１】
【化１３】
2006206553.tif 000012
【００６２】
に従って、文献公知（非特許文献５、特許文献１）の方法により合成した（１Ｒ，２Ｒ）−１−シス−フェニルホスホラン−２−カルボン酸−ボラン錯体：２（２２２．１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１９９．８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下で１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）（２８７．６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、氷冷下４時間攪拌した。水と塩化メチレンを加えて反応を停止し、有機相と水相を分離した。有機相を飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、ｃｉｓ体である（１Ｒ，２Ｓ）−１−シス−フェニルホスホラン−２−カルボン酸アミド−ボラン錯体の合成を行った。（１Ｒ，２Ｒ）−１−シス−フェニルホスホラン−２−カルボン酸アミド−ボラン錯体（２５８．４ｍｇ，収率７７％）、（１Ｒ，２Ｓ）−１−シス−フェニルホスホラン−２−カルボン酸アミド−ボラン錯体（８．０ｍｇ，収率２％）
次いで、（１Ｒ，２Ｒ）−１−シス−フェニルホスホラン−２−カルボン酸アミド誘導体−ボラン錯体（１６０．８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にボランのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，４．７ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）を滴下し、その後４０℃にて１４時間攪拌した。室温まで放冷した後水と塩化メチレンを加えて反応を停止し、有機相と水相を分離した。有機相を飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、（１Ｒ，２Ｒ）−１−シス−フェニルホスホラン−２−カルボン酸アミン誘導体−ボラン錯体を得た。
【００６３】
得られたこの（１Ｒ，２Ｒ）−１−シス−フェニルホスホラン−２−カルボン酸アミン誘導体−ボラン錯体（２２１．７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をジエチルアミン（１．２ｍＬ）に溶解し、４５℃にて２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、（１Ｒ，２Ｒ）−１−シス−フェニルホスホラン−２−カルボン酸アミン誘導体：３を収率４２％（３ステップ）で得た。
＜参考例３＞
次の反応式
【００６４】
【化１４】
2006206553.tif 000013
【００６５】
に従って、マロン酸ジエチルのパラジウム触媒を用いての不斉アリル化反応を行った。不斉配位子としては、参考例２で得られた化合物：３を３ｍｏｌ％の割合で用いた。その結果、光学活性なアリル化反応生成物を、９３％収率、９４％ｅｅで得た。