(57)【要約】      （修正有）【課題】テオフィリンの徐放性微粒子製剤を提供する。【解決手段】テオフィリンを気中懸濁法により結合剤を噴霧することで被覆造粒して核粒子を製造し、さらに同法によりエチルセルロース等の水不溶性高分子及び滑沢剤を含む液を噴霧し、被覆造粒することで効率よく簡便に徐放性を有するテオフィリン含有微粒子製剤を製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
テオフィリンを含む核粒子が水不溶性高分子及び滑沢剤を含む基剤で被覆造粒されていることを特徴とするテオフィリン徐放性微粒子製剤。
【請求項２】
テオフィリンを含む核粒子がテオフィリンを結合剤で被覆造粒したものであることを特徴とする請求項1記載の徐放性微粒子製剤。
【請求項３】
テオフィリンを含む核粒子が水不溶性高分子、滑沢剤及び水溶性高分子を含む基剤で被覆造粒されていることを特徴とするテオフィリン徐放性微粒子製剤。
【請求項４】
テオフィリンを含む核粒子がテオフィリンを結合剤で被覆造粒したものであることを特徴とする請求項３記載のテオフィリン徐放性微粒子製剤。
【請求項５】
水不溶性高分子が生理的ｐＨの範囲で溶解しない性質を有するものであり、滑沢剤が脂肪酸金属塩である請求項１〜請求項４記載のテオフィリン徐放性微粒子製剤。
【請求項６】
水不溶性高分子がセルロースエーテル類である請求項５記載のテオフィリン徐放性微粒子製剤。
【請求項７】
水溶性高分子が水溶性セルロース誘導体である請求項３又は請求項４記載のテオフィリン徐放性微粒子製剤。
【請求項８】
結合剤が生理的ｐＨの範囲で溶解する性質を有するものである請求項２又は請求項４記載のテオフィリン徐放性微粒子製剤。
【請求項９】
結合剤が（メタ）アクリル酸重合体である請求項８記載のテオフィリン徐放性微粒子製剤。
【請求項１０】
テオフィリンを含む核粒子の平均粒子径が１５０μm以下であり、テオフィリン徐放性微粒子製剤の平均粒子径が２００μｍ以下である請求項1〜請求項９記載の製剤。
【請求項１１】
テオフィリン徐放性微粒子製剤の平均粒子径が１５０〜５０μｍ以下である請求項1０記載の製剤。
【請求項１２】
請求項１１記載のテオフィリン徐放性微粒子製剤を含むドライシロップ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はテオフィリン徐放性微粒子製剤及びその製造方法に関する。また、本発明は、1日1〜2回投与型のテオフィリン徐放性微粒子製剤を含んでなるドライシロップ製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
テオフィリンは気管支喘息の治療剤として繁用される薬物であるが、半減期が6時間程度と短いため、1日1〜2回投与型の錠剤、顆粒剤、シロップ剤及びドライシロップ剤等の徐放性製剤が主に使用されている。テオフィリン徐放性微粒子製剤に関する技術として、特開昭61-109711号公報（特許文献１）では液中乾燥法によるテオフィリンの放出制御パウダーの製造方法が開示されている。しかし、液中乾燥法による製造は、特殊な製造機器及び防爆設備が必要であり、有機溶媒等の回収及び処理に多大の費用を要する。また、特開2001-106627号公報（特許文献２）ではテオフィリンとエチルセルロース類の練合物の粉砕品を、エチルセルロース類でコーティングした徐放性微粒子製剤の製造方法が開示されている。ここではテオフィリン原末の付着及び凝集を練合物の粉砕によりテオフィリン微粉末を得ることで解決しているが、テオフィリン微粉末の粒子径は20μm程度と小さく、放出を制御するため大量の基剤をコーティングする必要があることから、長時間の作業が必要となり、多大な費用を要するため好ましい方法とは言えない。
【０００３】
【特許文献１】特開昭６１−１０９７１１公報
【特許文献２】特開２００１−１０６６２７公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、上記の如き欠点のないテオフィリン徐放性微粒子製剤を提供することにある。特に、一般的な製造設備により、安価で簡便な方法により製造することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意に検討を重ねた結果、テオフィリンを含む核粒子、好ましくはテオフィリンの粉砕物を気中懸濁法により結合剤を噴霧することで被覆造粒して得た核粒子に、気中権濁法により主に水不溶性高分子を含む液を噴霧し、被覆造粒することで効率よく簡便に徐放性を有するテオフィリン含有微粒子を製造できることを見出した。
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）テオフィリンを含む核粒子が水不溶性高分子及び滑沢剤を含む基剤で被覆造粒されていることを特徴とするテオフィリン徐放性微粒子製剤。
（２）テオフィリンを含む核粒子がテオフィリンを結合剤で被覆造粒したものであることを特徴とする（１）記載の徐放性微粒子製剤。
（３）テオフィリンを含む核粒子が水不溶性高分子、滑沢剤及び水溶性高分子を含む基剤で被覆造粒されていることを特徴とするテオフィリン徐放性微粒子製剤。
（４）テオフィリンを含む核粒子がテオフィリンを結合剤で被覆造粒したものであることを特徴とする（３）記載のテオフィリン徐放性微粒子製剤。
（５）水不溶性高分子が生理的ｐＨの範囲で溶解しない性質を有するものであり、滑沢剤が脂肪酸金属塩である（１）〜（４）記載のテオフィリン徐放性微粒子製剤。
（６）水不溶性高分子がセルロースエーテル類である（５）記載のテオフィリン徐放性微粒子製剤。
（７）水溶性高分子が水溶性セルロース誘導体である（３）又は（４）記載のテオフィリン徐放性微粒子製剤。
（８）結合剤が生理的ｐＨの範囲で溶解する性質を有するものである（２）又は（４）記載のテオフィリン徐放性微粒子製剤。
（９）結合剤が（メタ）アクリル酸重合体である（８）記載のテオフィリン徐放性微粒子製剤。
（１０）テオフィリンを含む核粒子の平均粒子径が１５０μm以下であり、テオフィリン徐放性微粒子製剤の平均粒子径が２００μｍ以下である（１）〜（９）記載の製剤。
（１１）テオフィリン徐放性微粒子製剤の平均粒子径が１５０〜５０μｍ以下である（1０）記載の製剤。
（１２）  （１１）記載のテオフィリン徐放性微粒子製剤を含むドライシロップ剤。
である。
【発明の効果】
【０００７】
本発明は、従来法に比べ簡単な操作で、効率よくテオフィリン徐放性微粒子製剤を提供できるため好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明のテオフィリン徐放性微粒子製剤は、テオフィリンを含む核粒子が水不溶性高分子及び滑沢剤を含む基剤で被覆造粒されたものである。
本発明では、テオフィリンを含む核粒子は、テオフィリン結晶、もしくはその粉砕物等のままでも使用できるが、通常、テオフィリン結晶又はその粉砕物を結合剤で被覆造粒する等の処理を施したものが使用される。好ましくは、テオフィリンを含む核粒子は、テオフィリン結晶を少量の界面活性剤及び滑沢剤、所望により更に流動化剤と共に粉砕し、得られた粉砕物を結合剤で被覆造粒したものが使用される。
【０００９】
テオフィリン結晶を粉砕する際に用いられる滑沢剤としては、具体的にはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸金属塩及びタルク等が挙げられ、界面活性剤としては、モノステアリン酸グリセリン等のグリセリン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム等を挙げられる。また、流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム等のケイ酸及びその塩等が挙げられる。
【００１０】
本発明に使用される結合剤は、溶媒に溶解しテオフィリンを造粒することができ、生理的pHの範囲（ｐＨ１〜ｐＨ８）で溶解することができる性質を有するものであれば特に制限はない。具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等のpH依存的に溶解するセルロース誘導体及びメタクリル酸コポリマーL、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE等の（メタ）アクリル酸重合体が挙げられる。中でも、メタクリル酸コポリマーLが好ましい。
結合剤の使用量は、テオフィリンに対し、通常、５〜５０重量％、好ましくは、８〜３０重量％である。
【００１１】
本発明で使用されるテオフィリンを含む核粒子は、平均粒子径が、通常、約１５０μｍ以下、好ましくは１００μｍ以下、特に好ましくは８０〜４０μｍのものである。
【００１２】
本発明では、テオフィリン含む核粒子は水不溶性高分子及び滑沢剤を含む基剤で被覆造粒される。
水不溶性高分子とは、生理的pHの範囲内で溶解しない性質を有するものである。具体的には、エチルセルロース、エチルメチルセルロース等のセルロースエーテル類、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS等の（メタ）アクリル酸重合体が挙げられる。この内、エチルセルロースが好ましい。
水不溶性高分子の使用量は、テオフィリンを含む核粒子に対し、通常、２０〜６０重量％、好ましくは、３０〜５０重量％である。
【００１３】
水不溶性高分子による被覆造粒の際には、微粒子を収率よく得るために、通常、滑沢剤又は流動化剤、好ましくは滑沢剤単独か滑沢剤及び流動化剤を噴霧液に添加し凝集を防止することが好ましい。
滑沢剤としては、具体的にはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸金属塩及びタルク等が挙げられる。流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム等のケイ酸及びその塩等が挙げられる。
滑沢剤は、水不溶性高分子を噴霧し、被覆造粒する際に凝集を防止できる量用いれば良く、通常、水不溶性高分子に対し、２〜３０重量％、好ましくは、５〜２０重量％使用される。
【００１４】
本発明では、テオフィリンの溶出速度は水不溶性高分子の添加量により調節できるが、水不溶性高分子に水溶性高分子を添加することで溶出速度を速くすることもできる。水溶性高分子の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
【００１５】
本発明で得られるテオフィリン徐放性微粒子製剤は、平均粒子径が、通常、約２００μm以下、好ましくは１５０μｍ以下、更に好ましくは１５０〜５０μｍ、最も好ましくは１２０〜７０μmのものである。
【００１６】
本発明における被覆造粒は、気中懸濁法により、エタノール等の溶媒に溶解された水不溶性高分子等をテオフィリンを含む核粒子に噴霧し、被覆造粒することができる装置により行われる。これらの装置としては、造粒部底にローター、回転羽等の撹拌機を有する被覆造粒機が好ましく、具体的にはローターコンテナ付きフローコーター（フロイント産業）、スパイラフロー（フロイント産業）、CFグラニュレーター（フロイント産業）、グラニュレックス（フロイント産業）、マルチプレックス（パウレック）、アグロマスタ（ホソカワミクロン）、ニューマルメライザー（ダルトン）等の遠心流動層装置又は転動流動層装置が挙げられる。
本発明では、テオフィリン結晶の粉砕物を結合剤と処理して被覆造粒しテオフィリンを含む核粒子を製造する際にも、上記と同じ装置が用いられる。
【００１７】
本発明で得られたテオフィリン徐放性微粒子製剤は、様々な剤型で使用することができ、特にドライシロップ剤としての使用が好適である。その際、様々な添加剤と組み合わせることができる。例えば、賦形剤（結晶セルロース、デンプン、乳糖、白糖、マンニトール、キシリトール、エリスリトール等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、懸濁化剤（結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロース等）、甘味剤（サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファムＫ、ブドウ糖、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、エリスリトール等）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、滑沢剤（ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等）、流動化剤（軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等のケイ酸及びその塩）、湿潤調整剤（ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール等）及び香料が挙げられる。
【００１８】
以下に、本発明を実施例及び試験例により詳細に説明するが、本発明の範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１９】
実施例１
テオフィリン100部、ステアリン酸カルシウム0．5部及びラウリル硫酸ナトリウム1部を混合し、衝撃式粉砕機サンプルミル（奈良機械製）で粉砕し、平均粒子径18μmのテオフィリン粉砕物を得た。テオフィリン粉砕物1015gをアグロマスタ2PJ（ホソカワミクロン製）に投入後、給気温度80℃で流動させ、メタクリル酸コポリマーL（オイドラギットL-100、デグサ）120gをエタノール1080kgに溶解した液を噴霧し、造粒物を80Mの篩で篩過することで平均粒子径60μmの核粒子を得た。核粒子800gをアグロマスタ2PJに投入後、給気温度80℃で流動させ、エチルセルロース（エトセル♯10、ダウケミカル）225g、ステアリン酸カルシウム45gをエタノール2730gに溶解・分散した液を噴霧した。造粒物を80Mの篩で篩過することにより、平均粒子径90μmのテオフィリン徐放性微粒子を得た。
【００２０】
実施例２
実施例1記載のテオフィリン粉砕物800gをアグロマスタ2PJ（ホソカワミクロン製）に投入後、給気温度80℃で流動させ、メタクリル酸コポリマーL（オイドラギットL-100、デグサ）400gをエタノール3.6kgに溶解した液を噴霧し、造粒物を80Mの篩で篩過することで平均粒子径70μmの核粒子を得た。核粒子750gをアグロマスタ2PJに投入後、給気温度80℃で流動させ、エチルセルロース（エトセル♯10、ダウケミカル）360g、ステアリン酸カルシウム（日東化成）36g及びヒドロキシプロピルセルロースL（日本曹達）72gをエタノール4332gに溶解・分散した液を噴霧した。造粒物を80Mの篩で篩過することにより、平均粒子径102μm徐放性微粒子製剤を得た。
【００２１】
実施例３
実施例1記載のテオフィリン粉砕物1015gをアグロマスタ2PJ（ホソカワミクロン製）に投入後、給気温度80℃で流動させ、メタクリル酸コポリマーL（オイドラギットL-100、デグサ）120gをエタノール1080kgに溶解した液を噴霧し、造粒物を80Mの篩で篩過することで平均粒子径55μmの核粒子を得た。核粒子750gをアグロマスタ2PJに投入後、給気温度80℃で流動させ、エチルセルロース（エトセル♯10、ダウケミカル）240g、ステアリン酸カルシウム24g、含水二酸化ケイ素（カープレックス♯80、DSLジャパン）12gをエタノール2924gに溶解・分散した液を噴霧した。造粒物を80Mの篩で篩過することにより、平均粒子径98μmのテオフィリン徐放性微粒子製剤を得た。
【００２２】
実施例４
実施例1記載のテオフィリン粉砕物5kgをスパイラフロー5型（フロイント産業製）に投入後、給気温度80℃で流動させ、メタクリル酸コポリマーL（オイドラギットL-100、デグサ）0.6kgをエタノール5.4kgに溶解した液を噴霧し、造粒物を80Mの篩で篩過することで平均粒子径62μmの核粒子を得た。核粒子3.8kgをスパイラフロー5型に投入後、給気温度80℃で流動させ、エチルセルロース（エトセル♯10、ダウケミカル）1.8kg、含水二酸化ケイ素（カープレックス♯80、DSLジャパン）0.09kg、ステアリン酸カルシウム（日東化成）0.18kg、ヒドロキシプロピルセルロースL（日本曹達）0.09kgをエタノール21.84kgに溶解・分散した液を噴霧した。造粒物を80Mの篩で篩過することにより、平均粒子径104μmのテオフィリン徐放性微粒子製剤を得た。
【００２３】
実施例５
実施例4で得られた徐放性微粒子2kg、結晶セルロース・カルメロースナトリウム（アビセルRCA-591NF、旭化成）0.31kg及びD−マンニトール3.59kgをスパイラフロー5型に投入後、給気温度80℃で流動させ、ヒドロキシプロピルセルロースL（日本曹達）200g、サッカリンナトリウム40g及びポリエチレングリコール6000  80gを水3.68kg溶解した液を噴霧し造粒物を得た。得られた造粒物に含水二酸化ケイ素及び香料を混合しテオフィリンのドライシロップ剤とした。
【００２４】
試験例１
実施例1から4で得られた徐放性微粒子からのテオフィリンの溶出率を表1に示す。なお、溶出試験は日局崩壊試験法第2液900mLを37℃に加温したものに終濃度で0.1%となるようポリソルベート80を添加した液を用い、日局溶出試験法第2法（パドル法、50rpm）により実施した。その結果、本発明の徐放性微粒子からのテオフィリンの溶出は徐放化されていることが確認できた。
【００２５】
（表１）
2006306766.tif 000002
【００２６】
試験例２
実施例5で得られたドライシロップ剤についての溶出挙動を図1に示す。なお、溶出試験は日局崩壊試験法第１液（JP1）又は第２液（JP2）900mLを37℃に加温したものを用い、日局溶出試験法第2法（パドル法、50rpm）により実施した。その結果、本発明のドライシロップ剤からのテオフィリンの溶出は徐放化されていることが確認でき、その放出はpHに依存しなかった。
【００２７】
試験例３
実施例5で得られたドライシロップ剤について、市販の1日2回投与型テオフィリン徐放性ドライシロップ剤と単回投与時における血漿中薬物濃度の比較を行った。試験は健常成人男子20名によるクロスオーバー法により実施した。なお、投与は高脂肪食後投与とし、テオフィリンとして200mgに相当する量を投与した。その結果、実施例5のドライシロップ剤は市販の製剤と同様な血漿中薬物濃度推移を示した。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】実施例５で得られたドライシロップ剤のテオフィリンの溶出挙動を示す。
【図１】
2006306766.tif 000003