(57)【要約】【課題】  ピロリジン誘導体の簡便で効率的な製造方法を提供すること。【解決手段】  下記一般式（１）【化１】2006193433.tif 000012（式中、Ｒ1及びＲ2は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基又は環状炭化水素基を示し、Ｒ3は水素原子、アルキル基又は環状炭化水素基を示し、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は水素原子、水酸基、アミノ基、エステル基、アルコキシ基、置換基を有してもよいアルキル基又は環状炭化水素基示す。）で表されるオキシムピロール誘導体を、第８〜１０族の遷移金属触媒（ただし、酸化プラチナを除く）を用いて水素添加する、ピロリジン誘導体の製造方法である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2006193433.tif 000010
（式中、Ｒ1は、水素原子、水酸基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有してもよい環状炭化水素基を示し、Ｒ2は、水素原子、水酸基、置換基を有してもよい炭素数１〜１２のアルキル基、又は置換基を有してもよい環状炭化水素基を示し、Ｒ3は、水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、又は環状炭化水素基を示し、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、水素原子、水酸基、アミノ基、エステル基、アルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数１〜１２のアルキル基、又は置換基を有してもよい環状炭化水素基を示す。Ｒ1〜Ｒ6は同一でも異なっていてもよい。）で表されるオキシムピロール誘導体を、第８〜１０族の遷移金属触媒（ただし、酸化プラチナを除く）を用いて水素添加する、一般式（２）
【化２】
2006193433.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同じである。）で表されるピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項２】
Ｒ1がメチル基又はエチル基であり、Ｒ2が炭素数１〜１２のアルキル基であり、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が水素原子である、請求項１に記載のピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項３】
遷移金属触媒が、Ｎｉ系触媒、Ｒｕ系触媒、Ｒｈ系触媒、Ｐｄ系触媒から選ばれる１種以上の触媒である、請求項１又は２に記載のピロリジン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロリジン誘導体の簡便で効率的な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−アミノアルキルピロリジンの製造方法としては、下記式に示すように、酸化プラチナを触媒として、２−アセチル−ピロールオキシムを水素添加し、２−（１−アミノエチル）ピロリジンを得る方法（非特許文献１参照）が報告されている。
【０００３】
【化１】
2006193433.tif 000002
【０００４】
非特許文献１の方法は、(1)酸化プラチナを用いた水素添加反応を行い、一度中間体を単離した後、(2)酸化プラチナと塩化鉄を加えて再び還元を行う２段階の反応であり、また、反応の最後に(3)アルカリによる処理を行う。このように、非特許文献１の方法では、上記(1)〜(3)の工程が必要であるため反応操作が煩雑である。さらに、反応時間も２段階の還元反応で計３日間を要し長いという欠点がある。
【０００５】
【非特許文献１】森川一実，他６名，“２−アミノメチルピロリジン誘導体の白金錯体の合成”，Chem. Pharm. Bull., 38(4), 930-935 (1990).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ピロリジン誘導体の簡便で効率的な製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ピロールオキシムの水素添加を特定の遷移金属触媒を用いて行うことにより、中間体を一度単離することなく１ポットでオキシム基とピロール環部位を水素添加でき、操作性を向上できることを見出した。また反応後はアルカリ処理など特別な処理を必要とせず、ろ過によって容易に触媒を除去することができ、反応時間を短縮できることを見出した。
すなわち、本発明は、下記一般式（１）
【０００８】
【化２】
2006193433.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ1は、水素原子、水酸基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有してもよい環状炭化水素基を示し、Ｒ2は、水素原子、水酸基、置換基を有してもよい炭素数１〜１２のアルキル基、又は置換基を有してもよい環状炭化水素基を示し、Ｒ3は、水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、又は環状炭化水素基を示し、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、水素原子、水酸基、アミノ基、エステル基、アルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数１〜１２のアルキル基、又は置換基を有してもよい環状炭化水素基を示す。Ｒ1〜Ｒ6は同一でも異なっていてもよい。）で表されるオキシムピロール誘導体を、第８〜１０族の遷移金属触媒（ただし、酸化プラチナを除く）を用いて水素添加する、一般式（２）
【００１０】
【化３】
2006193433.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記と同じである。）で表されるピロリジン誘導体の製造方法
を提供する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の製造方法によれば、ピロリジン誘導体を簡便に効率よく製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の製造方法は、下記の反応式で示される。
【００１３】
【化４】
2006193433.tif 000005
（式中、Ｒ1〜Ｒ6は前記と同じである。Ｒ1〜Ｒ6は同一でも異なっていてもよい。）
【００１４】
本発明で出発原料として使用される一般式（１）のオキシムピロール誘導体において、Ｒ1は、水素原子、水酸基、置換基を有してもよい炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有してもよい環状炭化水素基であり、該置換基としては、アミノ基、エステル基、アルコキシ基又はフェニル基などが挙げられる。
【００１５】
Ｒ1の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−ｉｓｏ−プロピル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、３−（ジメチルアミノ）プロピル基、３−（ジエチルアミノ）プロピル基、３−ピロリジニルプロピル基、３−ピペリジノプロピル基、３−モルホリノプロピル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−ヘキシルオキシエチル基、２−メトキシプロピル基、３−メトキシプロピル基、フェニル基、２−メトキシフェニル基などが挙げられる。
これらの中では、Ｒ1は、炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、原料の入手のし易さからメチル基又はエチル基が特に好ましい。
【００１６】
Ｒ2は、水素原子、水酸基、置換基を有してもよい炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有してもよい環状炭化水素基であり、該置換基としては、アミノ基、アルコキシ基、エステル基、ハロゲンが挙げられる。
Ｒ2の具体例としては、前記Ｒ1の具体例と同様のものの他、オクチル基、デシル基などが挙げられる。Ｒ2は、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。
Ｒ3は、水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、又は環状炭化水素基である。Ｒ3の具体例としては、前記Ｒ1の具体例の中で該当するものが挙げられる。Ｒ3は、好ましくは水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基、より好ましくは水素原子である。
【００１７】
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、水素原子、水酸基、アミノ基、エステル基、アルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有してもよい環状炭化水素基であり、該置換基としてはアミノ基、アルコキシ基、エステル基又はハロゲンが挙げられる。
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、３−（ジメチルアミノ）プロピル基、３−（ジエチルアミノ）プロピル基、３−ピロリジニルプロピル基、３−ピペリジノプロピル基、３−モルホリノプロピル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−ヘキシルオキシエチル基、２−メトキシプロピル基、３−メトキシプロピル基、シクロヘキシル基、２−メトキシシクロヘキシル基などが挙げられる。
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、好ましくは水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
【００１８】
一般式（１）のオキシムピロール誘導体の具体例としては、２−アセチル−１−メチル−ピロールオキシム、２−ｎ−ブチルカルボニル−１−メチル−ピロールオキシムなどが挙げられる。
【００１９】
本発明では、触媒として、酸化プラチナ（ＰｔＯ2）を除く第８〜１０族の遷移金属触媒を用いる。このような遷移金属触媒としては、Ｎｉ系触媒、Ｒｕ系触媒、Ｒｈ系触媒、Ｐｄ系触媒から選ばれる触媒が好ましい。具体的には、Ｎｉ、Ｒｕ、Ｒｈ、ＰｄなどのＲａｎｅｙ触媒、炭素担持金属触媒、アルミナ担持触媒、金属酸化物触媒を挙げることができる。
例えば、Ｎｉ系触媒ではＲａｎｅｙ−ＮｉなどのＲａｎｅｙ触媒、Ｒｕ系触媒ではＲｕ／Ｃ、Ｒｕ／Ａｌ2Ｏ3、ＲｕＯ2、Ｒｈ系触媒ではＲｈ／Ｃ、Ｒｈ／Ａｌ2Ｏ3、ＲｈＯ2、Ｐｄ系触媒ではＰｄ／Ｃ、ＰｄＯ2などが挙げられる。これらの中では、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ、Ｒｕ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃが収率の点から好ましく、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉがより好ましい。これらの触媒は、単独で又は２種以上を混合して使用することができる。
遷移金属触媒の使用量は、原料である一般式（１）のオキシムピロール誘導体に対して、通常０．００５〜５０質量％の範囲で用いられ、１〜２０質量％が好ましい。
【００２０】
反応溶媒としては、水又は有機合成一般に用いられる有機溶剤を使用することができる。有機溶剤としては、例えば、メタノール、エタノール、ｉｓｏ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶剤、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンなどのハロゲン系溶剤、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶剤、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ヘキサンなどの炭化水素系溶剤、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＴ）、Ｎ−メチルピロリドンなどが挙げられる。
これらの中では、アルコール系溶剤、ハロゲン系溶剤、炭化水素系溶剤が好ましい。これらの溶剤は、単独で又は２種以上を混合して使用することができる。
【００２１】
水素添加反応は、通常、−２０℃〜２５０℃の範囲で行うことができる。好ましくは、比較的温和な温度、例えば２０〜１２０℃であり、より好ましくは２５〜８０℃である。
また、水素添加反応時の圧力は、通常、常圧〜２５ＭＰaの加圧下であり、１ＭＰａ〜１５ＭＰａであることが好ましい。
反応時間は、反応条件によって変わるが、通常１〜３０時間である。
反応後の後処理・精製工程においては、必要に応じて、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製などを適宜選択して行うことができる。
【００２２】
一般式（１）のオキシムピロール誘導体を水素添加して得られる一般式（２）のピロリジン誘導体の具体例としては、下記式で示される１−メチル−２−（１−アミノエチル）ピロリジン、１−メチル−２−（１−アミノペンチル）−ピロリジンなどが挙げられる。
【００２３】
【化５】
2006193433.tif 000006
【００２４】
かくして得られる一般式（２）のピロリジン誘導体は、医薬合成の中間体、毛髪化粧料や皮膚化粧料などの添加剤として有用である。
【実施例】
【００２５】
実施例１〔１−メチル−２−（１−アミノエチル）ピロリジンの合成〕
オートクレーブ反応容器に２−アセチル−１−メチル−ピロールオキシム１５１．７ｇ（１．１ｍｏｌ）、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（５０質量％水含有）４４．７２ｇ、及びメタノール１５５０ｍｌを仕込み、水素を注入して内圧８．０ＭＰａとし、１５．５時間撹拌した。この間温度は８０℃に調節した。その後冷却し、ろ過して不溶物を除去した。ろ液を減圧下溶媒除去して、橙色透明オイルを得た。この粗生成物を蒸留精製（４０００Ｐａ、７１−７２℃、蒸留塔内金属充填）して無色液体を得た。得られた無色液体をＮＭＲ分析した結果、１−メチル−２−（１−アミノエチル）ピロリジンであることを確認した。収量は８３．２ｇ、収率は５９質量％であった。
実施例１の反応を下記式（３）に示す。
【００２６】
【化６】
2006193433.tif 000007
【００２７】
実施例２〔１−メチル−２−（１−アミノエチル）ピロリジンの合成〕
５００ｍｌオートクレーブ反応容器に２−アセチル−１−メチル−ピロールオキシム２０．０３ｇ（０．１４５ｍｏｌ）、５質量％Ｒｈ／Ｃ  ２．０４ｇ（１０質量％）、メタノール２５０ｍｌを加え、内圧が３．０ＭＰａとなるように水素を注入した。ガスクロマトグラフィーで反応経時を確認しながら、適宜、温度、水素圧を変えて行った。撹拌しながら２１時間経過後、冷却し、触媒をろ別した。ろ液を濃縮、乾燥し、生成物１２．０５ｇを得た。その後、生成物の蒸留精製（４０００Ｐａ、７１−７２℃、蒸留塔内金属充填）を行い、１−メチル−２−（１−アミノエチル）ピロリジンを得た。収量は４．８７ｇ、収率は２６質量％であった。
実施例２の反応を下記式（４）に示す。
【００２８】
【化７】
2006193433.tif 000008
【００２９】
実施例３〔１−メチル−２−（１−アミノペンチル）−ピロリジンの合成〕
５００ｍｌオートクレーブ反応容器に２−ｎ−ブチルカルボニル−１−メチル−ピロールオキシム１５．０５ｇ（０．０８ｍｏｌ）、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（５０質量％水含有）４．５６ｇ（１５質量％）、イソプロパノール２２５ｍｌを加え、水素圧５．０ＭＰａとなるように水素を注入し、５０℃で攪拌した（７５℃まで発熱）。反応経時の確認をガスクロマトグラフィーで行いながら、適宜、温度、水素圧を変えて行った。撹拌しながら１７時間経過後、冷却し、触媒をろ別した。ろ液を濃縮、乾燥し、生成物１４．１９ｇを得た。その後、生成物の蒸留精製（２６６Ｐａ、６１℃、蒸留塔内金属充填）を行い、無色透明オイルとして１−メチル−２−（１−アミノペンチル）−ピロリジンを得た。収量は４．３８ｇ、収率は３２質量％であった。
実施例３の反応を下記式（５）に示す。
【００３０】
【化８】
2006193433.tif 000009