(57)【要約】【課題】長期保存安定性がさらに改善された静脈注射用グロブリン製剤、およびその製造方法を提供する。【解決手段】非化学修飾完全分子型γ−グロブリンが含有されてなるグロブリン液状組成物が、プラスチック容器中に入れられてなる静脈注射用グロブリン製剤。また、室温で長期保存可能である静脈注射用グロブリン製剤。グロブリン二量体の含有量が７重量％以下である静脈注射用グロブリン製剤。さらに、非化学修飾完全分子型γ−グロブリンが含有されてなるグロブリン液状組成物を、プラスチック容器中に入れることを特徴とする静脈注射用グロブリン製剤の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
非化学修飾完全分子型γ−グロブリンが含有されてなるグロブリン液状組成物が、プラスチック容器中に入れられてなる静脈注射用グロブリン製剤。
【請求項２】
室温で長期保存可能である請求項１記載の静脈注射用グロブリン製剤。
【請求項３】
グロブリン二量体の含有量が７重量％以下である請求項１記載の静脈注射用グロブリン製剤。
【請求項４】
非化学修飾完全分子型γ−グロブリンが含有されてなるグロブリン液状組成物を、プラスチック容器中に入れることを特徴とする静脈注射用グロブリン製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、長期保存安定性に優れた静脈注射用グロブリン製剤、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血漿蛋白成分であるグロブリンのうち、特にＩｇＧを主成分とするγ−グロブリンはこれまで広く各種感染症の予防および治療に役立てられてきた。γ−グロブリンは、溶液状態において不安定であるため、従来まで凍結乾燥の態様で用いられていた。しかし、液状組成物は乾燥組成物に比べると注射用蒸留水等への溶解の必要性もなく、簡単に投与できる等の利点がある。
【０００３】
そこで、溶液状態においても安定性のある静脈注射用のグロブリン液状組成物の開発が試みられている。例えば、特許文献１には、低電導度、ｐＨ５．５±０．２および安定化剤としてのソルビトール使用の組み合わせにより、溶液状態においても安定性のある静脈注射用のグロブリン液状組成物が提案されている。
【０００４】
また、一般に、γ−グロブリンの凝集によって、特に分別操作の間に生じる変性の結果として、抗補体性と呼ばれるγ−グロブリンの補体結合能力が著しく増加し、人体に投与すると血清補体濃度の低下を生じることが知られている。特許文献２においては、免疫グロブリンの凝集物を実質的に含有せず、免疫血清グロブリンの単量体濃度が約９０％よりも大である免疫グロブリン組成物を得るために、免疫血清グロブリン溶液のイオン強度を約０．００１未満に、ｐＨを３．５〜５．０にすることが開示されている。
【０００５】
このように、グロブリンは本来不安定な蛋白質であるため、液状組成物を調製する際、その安定性が最も懸念される課題の一つである。よって、さらに安定性に優れ、長期保存が可能な静脈注射用グロブリン液状組成物、静脈注射用グロブリン製剤が求められている。
【特許文献１】特開昭６３−１９２７２４号公報
【特許文献２】特開昭５８−４３９１４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、長期保存安定性がさらに改善された静脈注射用グロブリン製剤、およびその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記目的を達成すべく検討を行った結果、グロブリン液状組成物をプラスチック容器中に保存することにより、グロブリン液状組成物の長期保存安定性を改善できることを見出して、本発明を完成した。
即ち、本発明は、非化学修飾完全分子型γ−グロブリンが含有されてなるグロブリン液状組成物が、プラスチック容器中に入れられてなる静脈注射用グロブリン製剤に関する。また、本発明は、室温で長期保存可能である上記静脈注射用グロブリン製剤に関する。本発明は、グロブリン二量体の含有量が７重量％以下である上記静脈注射用グロブリン製剤に関する。さらに、本発明は、非化学修飾完全分子型γ−グロブリンが含有されてなるグロブリン液状組成物を、プラスチック容器中に入れることを特徴とする静脈注射用グロブリン製剤の製造方法に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、グロブリン自体の安定性が向上し、不溶性異物の生成がなく、グロブリン二量体が増加しない等の効果を有し、γ−グロブリン液状組成物の長期保存安定性をさらに改善することができる。また、プラスチック容器を用いているため、製剤の取扱が容易であり、特にソフトバッグ等を用いる場合にはエア針が不要となり、エア針からの汚染の危険性がなくなる等の利点もある。従って、安定でかつ安全な液状の静脈注射用グロブリン製剤を臨床の場に提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明における静脈注射用グロブリン液状組成物に含まれる非化学修飾完全分子型γ−グロブリンとは、
（１）自然のままで何らの修飾や変化も受けておらず、従ってγ−グロブリンのフラグメントであるＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ等を含まない；
（２）抗体価の低下がなく、同時に抗体スペクトルの低下もない；
（３）抗補体作用（補体結合性）が日本国生物学的製剤基準で安全とみなされる２０単位（ＣＨ50値）よりも十分に低い；
という諸性状を備えたものをいう。
【００１０】
非化学修飾完全分子型γ−グロブリンを含有してなる静脈注射用のグロブリン液状組成物は、例えば特開昭５３−２０４１５号公報、特開昭５８−４３１９４号公報、特開昭６０−４２３３６号公報、特開昭６３−１９２７２４号公報等に開示されている方法等により製造することができる。また、市販の静脈注射用の非化学修飾完全分子型γ−グロブリン液状組成物を利用することもできる。具体的には、非化学修飾完全分子型γ−グロブリン含有の低電導度の溶液にソルビトールが含有されｐＨが５．５±０．２であるグロブリン液状組成物（特開昭６３−１９２７２４号公報参照）や、ポリエチレングリコール処理が施された非化学修飾完全分子型γ−グロブリンからなるグロブリン液状組成物（商品名ヴェノグロブリン−ＩＨ、（株）ミドリ十字製）等が例示される。
【００１１】
当該非化学修飾完全分子型γ−グロブリンを含有してなる静脈注射用グロブリン液状組成物において、グロブリン全体に対するグロブリン二量体の含有量は７重量％以下であることが好ましく、より好ましくは４重量％以下である。また、プラスチック容器中に保存後の静脈注射用グロブリン液状組成物においても、グロブリン二量体の含有量は７重量％以下であることが好ましい。
【００１２】
本発明で用いられるプラスチック容器とは、従来公知のプラスチック材料よりなる容器であって、医療上安全性が確認されているものであれば特に限定されず、その形状も特に限定されない。プラスチック材料としては、例えばポリオレフィン系樹脂、ポリエステル系樹脂等が挙げられる。また、透明性に優れているもの、通気性が少ないものが好ましい。容器の形状としては、例えばボトル型、バッグ型、バイアル型等が挙げられる。また、外袋（包装用袋）を装着することもできる。
【００１３】
本発明の静脈注射用グロブリン製剤は、非化学修飾完全分子型γ−グロブリンが含有されてなるグロブリン液状組成物を、プラスチック容器中に入れることによって製造することができる。
【００１４】
本発明においては、静脈注射用グロブリン液状組成物はプラスチック容器中で保存されるが、この保存条件は、通常の保存条件であれば特に限定されない。例えば、塩酸、酢酸、クエン酸等によりグロブリン液状組成物のｐＨを３．４〜５に調整し、０〜１０℃で保存することができる。また、ｐＨを５〜６に調整し、０〜３０℃で保存することもできる。プラスチック容器に保存された本発明の静脈注射用グロブリン製剤は、例えばｐＨ５〜
６に調整した場合、室温（１５〜３０℃）で約６か月〜２年間の長期保存が可能である。
【実施例】
【００１５】
以下の実施例、実験例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００１６】
参考例１
コーン画分II＋III ペースト１ｋｇを蒸留水１０リットルにて懸濁し、ｐＨを５．５に調整した後、遠心分離を行い、上清を回収し、上清１００ｍｌあたりソルビトールを５０ｇ（終濃度３３ｗ／ｖ％）添加し、６０℃で１０〜２０時間加熱処理した。加熱処理後、ｐＨを５．５に調整した後、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ＃4000）を終濃度が６％になるように添加し、２℃で遠心分離を行った。得られた上清を１Ｎ−水酸化ナトリウムを用い、ｐＨ８．０とした後、ＰＥＧ＃4000を終濃度が１２％になるように加え、２℃で遠心分離を行い、沈澱画分にＩｇＧ画分を得た。この画分を蒸留水に溶解し、このＩｇＧ溶液１００ｍｌを蒸留水で平衡化したヒト血液型物質フォルミルセルロファインカラム３ｍｌを通過させ、ヒト血液型抗体を吸着除去した。この工程での吸着により血液型抗体は１：３２〜１：２に低下した。この溶液をｐＨ５．５に調整した上で、ＤＥＡＥ−セファデックスを添加（５０ｍｌ溶液あたり１ｍｌ）し、０〜４℃の条件下、約１時間接触処理し、処理後遠心分離（7000rpm 、約２０分間）して、上清（ＩｇＧ溶液）を回収した。このＩｇＧ溶液を蒸留水で５％ＩｇＧ溶液に調整し、酢酸ナトリウムで溶液のｐＨを約５．５にし、さらにソルビトールを終濃度５％まで添加した。この水溶液（電導度約１mmho）を除菌濾過し、静脈注射用グロブリン液状組成物を得た。
【００１７】
この液状組成物は調整時には次の性状を有するものであった。
外観性状 ：無色透明
重合体含量：０．００（重量％）
二量体含量：７（重量％）以下
抗補体価 ：８（ＣＨ50／ml）
麻疹抗体価：３２（ＩＵ）
【００１８】
実施例１〜５、比較例１
表１記載の各種プラスチック容器およびガラス瓶に、参考例１の静脈注射用グロブリン液状組成物を無菌的に分注し、静脈注射用グロブリン製剤を得た。
【００１９】
容器のより詳細な説明は以下のとおり。
(1)ポリエチレン（ＰＥ）製ボトル：（株）クラレ製
高密度ＰＥ、容器平均厚み８００μｍ
(2)エバールを挟んだＰＥ製ボトル：（株）クラレ製
内外層：高密度ＰＥ、バリアー層：エチレン−ビニルアルコールのランダムコポリマー（品番EVAL EP-F101）、容器平均厚み８００μｍ
(3)ポリプロピレン（ＰＰ）製ブローバッグ：三菱油化（株）製
ＰＰ：品番SPX8620L
(4)ＰＥ製ソフトバッグ：昭和電工（株）製
ＰＥ：品番HHA-N7、内層：高密度ＰＥ（10μｍ）、
中間層：低密度ＰＥ（225 μｍ）、外層：中密度ＰＥ（15μｍ）
(5)ポリオレフィン製バイアル：（株）大協ゴム精工製
品番：ＣＺバイアル
(6)ガラス瓶
自動軟質ガラス瓶
【００２０】
実験例
上記実施例および比較例で得られた静脈注射用グロブリン製剤を、２５℃、７５％ＲＨの条件下で６箇月間保存した後、各グロブリン液状組成物について、不溶性異物に関する試験を行い、経時安定性を調べた。また、不溶性異物は肉眼的に観察し、以下の基準により評価した。
○：不溶性異物を認めなかった、×：不溶性異物を認めた
試験結果を表１に示す。
【００２１】
【表１】
2006022117.tif 000002
【００２２】
また、プラスチック容器中で保存したいずれの態様であっても、グロブリン液状組成物において、外観（無色透明）、ｐＨ（５．５）、免疫反応（異常な沈降線を認めず）、重合体含量（０重量％）、二量体含量（７重量％以下）、グロブリンＧ含量、抗補体価、麻疹抗体価に関しては、実験前（分注前）と全く変動がなかった。
【手続補正書】
【提出日】平成17年10月13日(2005.10.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非化学修飾完全分子型γ−グロブリンを含有し、ｐＨが３．４〜６であるグロブリン液状組成物が、ポリオレフィン系樹脂よりなる容器に入れられてなる静脈注射用グロブリン製剤。
【請求項２】
ソルビトールを含有してなる請求項１記載の静脈注射用グロブリン製剤。
【請求項３】
非化学修飾完全分子型γ−グロブリンを含有してなるグロブリン液状組成物を、ポリオレフィン系樹脂よりなる容器に入れることを特徴とする静脈注射用グロブリン製剤の製造方法。