(57)【要約】      （修正有）【課題】  光学活性ａｎｔｉ−β−ヒドロキシアミノ酸誘導体を高品質で効率よく得ることができる製造方法を提供すること。【解決手段】    下記一般式（１）で示されるβ−ケトアミノ酸誘導体の有機または無機酸塩を、特定のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を用いて不斉還元する下記一般式（２）で示される光学活性ａｎｔｉ−β−ヒドロキシアミノ酸誘導体の製造方法。2006206569.tif 0000142006206569.tif 000015（＊が付された２個の炭素原子に結合した水酸基とアミノ基は互いにａｎｔｉの立体配置を有する。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるβ−ケトアミノ酸誘導体の有機または無機酸塩を、下記一般式（３）、（７）または（８）で示されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を用いて、不斉還元することを特徴とする下記一般式（２）で示される光学活性ａｎｔｉ−β−ヒドロキシアミノ酸誘導体の製造方法。
【化１】
2006206569.tif 000008
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数２〜８のアルケニル基またはアルキニル基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式炭素環、置換基を有していても良い。酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式複素環のいずれかを示し、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有していても良いフェニル基、もしくは置換基を有していても良いベンジル基を示し、ＨＸは塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、燐酸の無機酸、もしくは蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸の有機酸を示す。）
【化２】
2006206569.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＨＸは上記の定義と同義であり、＊が付された２個の炭素原子に結合した水酸基とアミノ基は互いにａｎｔｉの立体配置を有する。）
［化３］
[RuX2(L)](dmf)n     (３) 
（Ｘは塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を示し、ｎは０〜３の整数であり、Ｌは下記一般式（４）で示されるＣm−ＴｕｎｅＰｈｏｓ、（５）で示されるＭｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ、または（６）で示されるＭｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓである光学活性ホスフィン配位子を示す。尚、ｄｍｆはジメチルホルムアミドのことである。）
【化４】
2006206569.tif 000010
（（Ｒ）または（Ｓ）体であり、ｍは１〜６の整数であり、ｍ＝１のとき（ジベンゾ［ｄ，ｆ］［１，３］ジオキセピン−１，１１−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィンを示し、ｍ＝２のとき（６，７−ジヒドロジベンゾ［ｅ，ｇ］［１，４］ジオキセシン−１，１２−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィンを示し、ｍ＝３のとき（７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｆ,ｈ］［１,５］ジオキソニン−１,１３−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィンを示し、ｍ＝４のとき（６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［ｂ,ｄ］［１,６］ジオキセシン−１,１４−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィンを示し、ｍ＝５のとき（７,８,９,１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,６］ジオキサシクロウンデシン−１,１５−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィンを示し、ｍ＝６のとき（６,７,８,９,１０,１１−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ,ｄ］［１,６］ジオキサシクロデカシン−１,１６−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィンを示す。）
【化５】
2006206569.tif 000011
（１，１'−ビス−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシホスホロラニル］フェロセン、または１，１'−ビス−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシホスホロラニル］フェロセンを示す。）
【化６】
2006206569.tif 000012
（１，２'−ビス−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシホスホロラニル］ベンゼン、または１，２'−ビス−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシホスホロラニル］ベンゼンを示す。）
［化７］
[Ru2Cl4(L)2]Et3N     (７)
（Ｌは上記の定義と同義である。Ｅｔはエチル基である。）
［化８］
[RuX(arene)(L)]Y     (８)
（Ｘは上記の定義と同様であり、Lは上記の定義と同様、もしくは下記一般式（９）で示されるＲ−ＢＩＮＡＰを示し、ａｒｅｎｅはベンゼン、またはｐ−シメンを示し、Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＢＦ4、またはＢＰｈ4を示す。ただし、ＬがＲ−ＢＩＮＡＰでａｒｅｎｅがベンゼンである場合を除く。）
【化９】
2006206569.tif 000013
（（Ｒ）、または（Ｓ）体であり、Ｒは水素原子、メチル基、ｔ−ブチル基、またはメト
キシ基を示す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬中間体として重要な光学活性ａｎｔｉ−β−ヒドロキシアミノ酸誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性ａｎｔｉ−β−ヒドロキシアミノ酸誘導体は、抗エイズ薬など、種々の医薬、農薬の重要な中間体として利用されている。
【０００３】
かかる光学活性ａｎｔｉ−β−ヒドロキシアミノ酸誘導体については、これまで多くの合成法が開発されているが、なかでもβ−ケトアミノ酸誘導体を不斉還元することにより合成する方法は生成率、選択性の面で優れている。例えば、
（１）β−ケトアミノ酸誘導体の酸塩をＲｕ−ＢＩＮＡＰ触媒を用いて不斉還元し、光学活性ａｎｔｉ−β−ヒドロキシアミノ酸誘導体を合成した例（例えば、非特許文献１参照。）、
（２）Ｎ−ベンゾイルアミノ−４−メチル−３−オキソ吉草酸メチルをＲｕ−ＢＩＮＡＰ触媒用いて、水素圧１００ａｔｍで不斉還元した後、立体反転、脱保護により光学活性ａｎｔｉ−β−ヒドロキシロイシンの２種類の異性体をそれぞれ合成した例（例えば、非特許文献２参照。）等が知られている。
【非特許文献１】Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４３，８８２                              （２００４）
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １２，１７５７（２００１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、上記（１）の方法では、還元反応により光学活性ａｎｔｉ−β−ヒドロキシアミノ酸誘導体へと誘導する際の、反応の収率、触媒の活性やジアステレオ選択性及びエナンチオ選択性についてはある程度効果は認められるもののまだまだ満足のいくものではなく、また、上記（２）の方法では、不斉還元での収率、選択性は高いが、得られる光学活性β−ヒドロキシアミノ酸誘導体はｓｙｎ体であり、この後に立体反転を行うなど、多段工程を要するものであり、より効率的に製造する条件が望まれていた。
そこで、本発明ではこのような背景下において、還元反応により光学活性ａｎｔｉ−β−ヒドロキシアミノ酸誘導体を効率よく製造する方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
しかるに本発明者等は、上記の現状に鑑みて鋭意検討した結果、下記一般式（１）で示されるβ−ケトアミノ酸誘導体の有機または無機酸塩を、下記一般式（３）、（７）または（８）で示されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を用いて不斉還元することにより、下記一般式（２）で示される光学活性ａｎｔｉ−β−ヒドロキシアミノ酸誘導体が効率よく製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
【化１】
2006206569.tif 000002
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数２〜８のアルケニル基またはアルキニル基、置換基を有していても良い炭素数３〜１５の単環、二環または三環式炭素環、置換基を有していても良い。酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式複素環のいずれかを示し、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有していても良いフェニル基、もしくは置換基を有していても良いベンジル基を示し、ＨＸは塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、燐酸の無機酸、もしくは蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸の有機酸を示す。）
【０００７】
【化２】
2006206569.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＨＸは上記の定義と同義であり、＊が付された２個の炭素原子に結合した水酸基とアミノ酸は互いにａｎｔｉの立体配置を有する。）
【０００８】
［化３］
[RuX2(L)](dmf)n     (３)
（Ｘは塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を示し、ｎは０〜３の整数であり、Ｌは下記一般式（４）で示されるＣm−ＴｕｎｅＰｈｏｓ、（５）で示されるＭｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ、または（６）で示されるＭｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓである光学活性ホスフィン配位子を示す。尚、ｄｍｆはジメチルホルムアミドのことである。）
【０００９】
【化４】
2006206569.tif 000004
（（Ｒ）または（Ｓ）体であり、ｍは１〜６の整数であり、ｍ＝１のとき（ジベンゾ［ｄ，ｆ］［１，３］ジオキセピン−１，１１−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィン（以下、Ｃ1−ＴｕｎｅＰｈｏｓと称する。）を示し、ｍ＝２のとき（６，７−ジヒドロジベンゾ［ｅ，ｇ］［１，４］ジオキセシン−１，１２−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィン（以下、Ｃ2−ＴｕｎｅＰｈｏｓと称する。）を示し、ｍ＝３のとき（７,８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｆ,ｈ］［１,５］ジオキソニン−１,１３−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィン（以下、Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓと称する。）を示し、ｍ＝４のとき（６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［ｂ,ｄ］［１,６］ジオキセシン−１,１４−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィン（以下、Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓと称する。）を示し、ｍ＝５のとき（７,８,９,１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,６］ジオキサシクロウンデシン−１,１５−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィン（以下、Ｃ5−ＴｕｎｅＰｈｏｓと称する。）を示し、ｍ＝６のとき（６,７,８,９,１０,１１−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ,ｄ］［１,６］ジオキサシクロデカシン−１,１６−ジイル）ビス（ジフェニル）ホスフィン（以下、Ｃ6−ＴｕｎｅＰｈｏｓと称する。）を示す。）
【００１０】
【化５】
2006206569.tif 000005
（１，１'−ビス−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシホスホロラニル］フェロセン、または１，１'−ビス−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシホスホロラニル］フェロセン（以下、Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓと称する。）を示す。）
【００１１】
【化６】
2006206569.tif 000006
（１，２'−ビス−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシホスホロラニル］ベンゼン、または１，２'−ビス−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシホスホロラニル］ベンゼン（以下、Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓと称する。）を示す。）
【００１２】
［化７］
[Ru2Cl4(L)2]Et3N     (７)
（Ｌは上記の定義と同義である。Ｅｔはエチル基である。）
【００１３】
［化８］
[RuX(arene)(L)]Y     (８)
（Ｘ、及びＬは上記の定義と同様であり、ａｒｅｎｅはベンゼン、またはｐ−シメンを示し、Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＢＦ4、またはＢＰｈ4を示す。）
【００１４】
【化９】
2006206569.tif 000007
（（Ｒ）、または（Ｓ）体であり、Ｒは水素原子、メチル基、ｔ−ブチル基、またはメトキシ基を示す。）
【発明の効果】
【００１５】
本発明の製造方法によれば、医農薬中間体として有用な光学活性ａｎｔｉ−β−ヒドロキシアミノ酸誘導体を高品質で効率よく製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明においては、β−ケトアミノ酸誘導体の有機または無機酸塩を、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体触媒を用いて不斉還元を行うことにより、光学活性ａｎｔｉ−β−ヒドロキシアミノ酸誘導体を得ることができるのである。
【００１７】
上記β−ケトアミノ酸誘導体の有機または無機酸塩としては、例えば、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸メチル塩酸塩、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチル塩酸塩、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸プロピル塩酸塩、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸ベンジル塩酸塩、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸メチル臭化水素酸塩、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチル臭化水素酸塩、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸プロピル臭化水素酸塩、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸ベンジル臭化水素酸塩、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸メチルｐ−トルエンスルホン酸塩、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチルｐ−トルエンスルホン酸酸塩、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸プロピルｐ−トルエンスルホン酸塩、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸ベンジルｐ−トルエンスルホン酸塩、２−アミノ−３−オキソ酪酸エチル塩酸塩、２−アミノ−３−オキソ酪酸エチル臭化水素酸塩、２−アミノ−４−メチル−３−オキソ吉草酸メチル塩酸塩、２−アミノ−４−メチル−３−オキソ吉草酸エチル塩酸塩、２−アミノ−３−オキソ−４−フェニルプロピオン酸メチル塩酸塩、２−アミノ−３−オキソ−４−フェニルプロピオン酸エチル塩酸塩等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
かかるβ−ケトアミノ酸誘導体の有機または無機酸塩は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １２，１７５７（２００１）に開示されるように、４−アルコキシカルボニル−５−置換オキサゾール誘導体の酸加水分解による方法、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３９，５５３７(１９９８)に開示されるように、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−アシルグリシンエステルを、塩基を用いてＮ−Ｃアシル転位反応を行った後、酸により脱保護する方法や、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３４，２１１(１９９３)に開示されるように、強塩基の存在下、グリシンエステルのベンゾフェノンケトイミン誘導体のアシル化、次いで酸加水分解による方法などにより得ることができる。
【００１９】
また、上記の不斉還元反応に用いるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体としては、上記一般式（３）、（７）、または（８）で示されるものが、触媒活性、選択性などで非常に優れており、本発明においては必要である。
【００２０】
かかるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体のうち、上記一般式（３）は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌ．Ｖｏｌ．ＩＸ，５８９（１９８９）やＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２，５５５（１９９１）などに開示される方法により調製でき、上記一般式（７）は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，９２２（１９８５）などに開示されている方法により調製でき、上記一般式（８）は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１２０８（１９８９）などに開示されている方法により調製できる。
【００２１】
上記のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の具体例としては、例えば、一般式（３）で示される化合物として、
［ＲｕＣｌ2｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）n、［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）n、［ＲｕＣｌ2｛（Ｒ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）n、［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）n、［ＲｕＣｌ2｛（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）n、［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）n、［ＲｕＣｌ2｛（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）n、［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）n（ｎは０〜３の整数を示す。）、
【００２２】
一般式（７）で示される化合物として、
［Ｒｕ2Ｃｌ4｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝2］Ｅｔ3Ｎ、［Ｒｕ2Ｃｌ4｛（Ｓ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝2］Ｅｔ3Ｎ、［Ｒｕ2Ｃｌ4｛（Ｒ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝2］Ｅｔ3Ｎ、［Ｒｕ2Ｃｌ4｛（Ｓ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝2］Ｅｔ3Ｎ、［Ｒｕ2Ｃｌ4｛（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝2］Ｅｔ3Ｎ、［Ｒｕ2Ｃｌ4｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝2］Ｅｔ3Ｎ、Ｒｕ2Ｃｌ4｛（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝2］Ｅｔ3Ｎ、Ｒｕ2Ｃｌ4｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝2］Ｅｔ3Ｎ、
【００２３】
一般式（８）で示される化合物として、
［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｓ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｂｒ、［ＲｕＢｒ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｓ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝Ｉ、［ＲｕＩ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｓ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝ＢＦ4、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｓ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝ＢＦ4、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｓ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｓ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｂｒ、［ＲｕＢｒ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｓ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｉ、［ＲｕＩ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｓ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］ＢＦ4、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｓ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］ＢＦ4、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｒ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｓ）−Ｃ4−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］Ｂｒ、［ＲｕＢｒ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝Ｉ、［ＲｕＩ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］ＢＦ4、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］ＢＦ4、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］Ｂｒ、［ＲｕＢｒ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］Ｉ、［ＲｕＩ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］Ｉ、［���ｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）｛（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］ＢＦ4、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｒ）−ｂｉｎａｐ｝］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｓ）−ｂｉｎａｐ｝］Ｃｌ、［ＲｕI（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｒ）−ｂｉｎａｐ｝］I、［ＲｕI（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｓ）−ｂｉｎａｐ｝］I、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｒ）−ｔｏｌ−ｂｉｎａｐ｝］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｓ）−ｔｏｌ−ｂｉｎａｐ｝］Ｃｌ、
等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２４】
上記のβ−ケトアミノ酸誘導体の有機または無機酸塩を、上記のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を用いて不斉還元するにあたっては、オートクレーブに原料であるβ−ケトアミノ酸誘導体の有機または無機酸塩と等量〜１５０倍量（重量基準）、好ましくは５〜１００倍量（重量基準）の溶媒（メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒など）を仕込み、そこに上記のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体をかかるβ−ケトアミノ酸誘導体の有機または無機酸塩１モルに対し０．０００００１〜０．０１モル、好ましくは０．００００１〜０．０１モル加えて反応を開始すればよい。
【００２５】
上記溶媒の量が等量未満では反応が進行しにくく、１５０倍量を超えると収率が低下し好ましくなく、また、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の量がβ−ケトアミノ酸誘導体の有機または無機酸塩１モルに対し０．０００００１未満では反応率及び光学収率の低下が見られ、逆に０．０１モルを超えてもそれ以上の効果が見られず、不経済である。
【００２６】
また、かかる反応においては、水素圧は０．１〜１５ＭＰａであることが好ましく、特には０．１〜１０ＭＰａであることが好ましい。水素圧が０．１ＭＰａ未満では反応の進行が遅くなり実用的でなく、逆に１５ＭＰａを超えても選択性に特に大きな影響はないが、高圧設備や経済性から実用的でない。
【００２７】
反応時の温度は２０〜１５０℃であることが好ましく、さらに好ましくは２０〜１２０℃である。温度が２０℃未満では反応の進行が遅くなり、１５０℃を超えると触媒の失活が起こり好ましくない。
【００２８】
また、反応時間は水素圧、基質により変わるが、大抵３〜１５０時間反応させれば充分である。
【００２９】
なお、上記において、かかるβ−ケトアミノ酸誘導体の有機または無機酸塩とルテニウム−光学活性ホスフィン錯体触媒と溶媒の仕込み方については、特に限定されないが、例えば、かかるβ−ケトアミノ酸誘導体の有機または無機酸塩と溶媒を仕込んだ後、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体触媒または、溶媒にルテニウム−光学活性ホスフィン錯体触媒を溶かした触媒溶液を加える方法、あらかじめβ−ケトアミノ酸誘導体の有機または無機酸塩とルテニウム−光学活性ホスフィン錯体触媒と溶媒を混合した溶液を仕込む方法などが挙げられる。
【００３０】
このようにして得られた光学活性ａｎｔｉ−β−ヒドロキシアミノ酸誘導体の有機または無機酸塩は、必要に応じて濃縮、蒸留、再結晶、抽出等の常套手段で適宜精製される。
【００３１】
かくして上記一般式（２）で示される目的とする光学活性ａｎｔｉ−β−ヒドロキシアミノ酸誘導体が得られるのである。
【実施例】
【００３２】
以下、本発明を実施例を挙げて詳述する。「％」は重量基準である。収率、光学純度、およびジアステレオマー過剰率は液体クロマトグラフィー分析により求めた。
【００３３】
参考例１
［ＲｕＣｌ2｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nの合成
窒素雰囲気下、シュレンク管に（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ３２５．９ｍｇ（０．５４８ｍｍｏｌ）と［ＲｕＣｌ2（ｂｅｎｚｅｎｅ）］2１３０．５ｍｇ（０．２６１ｍｍｏｌ）を取り、これにジメチルホルムアミドを９ｍｌ添加し、１００℃で１０分間加熱攪拌した。生成した赤褐色の溶液を５０℃まで冷却し、減圧下において濃縮乾固し、赤褐色固体として［ＲｕＣｌ2｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nを得た。得られた［ＲｕＣｌ2｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nはｎが０〜３の混合物であった。
【００３４】
参考例２
［ＲｕＣｌ｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）］Ｃｌの合成
窒素雰囲気下、シュレンク管に（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ３１０．４ｍｇ（０．５２２ｍｍｏｌ）と［ＲｕＣｌ2（p-cymene）］2１５９．８ｍｇ（０．２６１ｍｍｏｌ）を取り、これに塩化メチレン１０ｍｌ、およびエタノール１０ｍｌをｌ添加し、５０℃で３０分間加熱攪拌した。反応液を、減圧下において濃縮乾固し、茶褐色固体として［ＲｕＣｌ｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）］Ｃｌを得た。
【００３５】
参考例３
［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nの合成
窒素雰囲気下、シュレンク管に（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ２９３．９ｍｇ（０．５４８ｍｍｏｌ）と［ＲｕＣｌ2（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）］2１５９．８（０．２６１ｍｍｏｌ）を取り、これにジメチルホルムアミドを９ｍｌ添加し、１００℃で１０分間加熱攪拌した。生成した赤褐色の溶液を５０℃まで冷却し、減圧下において濃縮乾固し、赤褐色固体として［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nを得た。得られた［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nはｎが０〜３の混合物であった。
【００３６】
参考例４
［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nの合成
窒素雰囲気下、シュレンク管に（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ２４６．９ｍｇ（０．５４８ｍｍｏｌ）と［ＲｕＣｌ2（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）］2１５９．８（０．２６１ｍｍｏｌ）を取り、これにジメチルホルムアミドを９ｍｌ添加し、１００℃で１０分間加熱攪拌した。生成した赤褐色の溶液を５０℃まで冷却し、減圧下において濃縮乾固し、赤褐色固体として［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nを得た。得られた［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nはｎが０〜３の混合物であった。
【００３７】
参考例５
［ＲｕＣｌ｛（Ｒ）−ｂｉｎａｐ｝（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）］Ｃｌの合成
窒素雰囲気下、シュレンク管に（Ｒ）−ｂｉｎａｐ３２５．０ｍｇ（０．５４８ｍｍｏｌ）と［ＲｕＣｌ2（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）］2１５９．８（０．２６１ｍｍｏｌ）を取り、これに塩化メチレン１０ｍｌ、およびエタノール１０ｍｌをｌ添加し、５０℃で３０分間加熱攪拌した。反応液を、減圧下において濃縮乾固し、茶色固体として［ＲｕＣｌ｛（Ｒ）−ｂｉｎａｐ｝（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）］Ｃｌを得た。
【００３８】
実施例１
１０００ｍｌオートクレーブに、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチル塩酸塩２５ｇ（１００ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素置換した後、ジクロロメタン４００ｍｌを加えた。参考例１により調製した［ＲｕＣｌ2｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）n９２ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに溶かした触媒溶液を加え、１００℃、水素圧１ＭＰａで４８時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、（２Ｒ,３Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル塩酸塩を得た。これを分析したところ、収率１００％、光学純度９９．５％ｅｅ、ジアステレオマー過剰率９８％ｄｅであった。
【００３９】
尚、収率及びジアステレオマー過剰率については、触媒を除去後、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて分析して決定した。また光学純度については、得られた粗結晶の一部をＮ−ベンゾイル化して誘導体化した後、ＨＰＬＣ（ダイセル製：「ＣＨＩＲＡＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ」）により分析して決定した。以下の実施例においても同様に、収率、ジアステレオマー過剰率、光学純度を求めた。
【００４０】
実施例２
１０００ｍｌオートクレーブに２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチル塩酸塩２５ｇ（１００ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素置換した後、ジクロロメタン４００ｍｌを加えた。参考例２により調製した［ＲｕＣｌ｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）］Ｃｌ９０ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに溶かした触媒溶液を加え、１００℃、水素圧３ＭＰａで２０時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、（２Ｒ,３Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル塩酸塩を得た。これを分析したところ、収率１００％、光学純度９９．５％ｅｅ、ジアステレオマー過剰率９９％ｄｅであった。
【００４１】
実施例３
実施例１において、触媒を［ＲｕＣｌ2｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nに代えて、参考例３により調製した［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nを用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、（２Ｒ,３Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル塩酸塩を得た。このとき収率１００％、光学純度９５％ｅｅ、ジアステレオマー過剰率９９％ｄｅであった。
【００４２】
実施例４
実施例１において、触媒を［ＲｕＣｌ2｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nに代えて、参考例４により調製した［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nを用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、（２Ｒ,３Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル塩酸塩を得た。このとき収率１００％、光学純度９６％ｅｅ、ジアステレオマー過剰率９８％ｄｅであった。
【００４３】
実施例５
実施例１において、触媒を［ＲｕＣｌ2｛（Ｒ）−Ｃ3−ＴｕｎｅＰｈｏｓ｝］（ｄｍｆ）nに代えて、参考例５により調製した［ＲｕＣｌ｛（Ｒ）−ｂｉｎａｐ｝（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）］Ｃｌを用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、（２Ｒ,３Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル塩酸塩を得た。このとき収率１００％、光学純度９６％ｅｅ、ジアステレオマー過剰率９６％ｄｅであった。
【００４４】
実施例６
実施例１において、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチル塩酸塩に代えて、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸メチル塩酸塩を用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、（２Ｒ,３Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル塩酸塩を得た。このとき収率９９％、光学純度９８％ｅｅ、ジアステレオマー過剰率９９％ｄｅであった。
【００４５】
実施例７
実施例１において、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチル塩酸塩に代えて、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸ベンジル塩酸塩を用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、（２Ｒ,３Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピオン酸ベンジル塩酸塩を得た。このとき収率９７％、光学純度９８％ｅｅ、ジアステレオマー過剰率９９％ｄｅであった。
【００４６】
実施例８
実施例１において、２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチル塩酸塩に代えて、２−アミノ−３−オキソ酪酸エチル塩酸塩を用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、（２Ｒ,３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸エチル塩酸塩を得た。このとき収率９５％、光学純度９５％ｅｅ、ジアステレオマー過剰率９７％ｄｅであった。
【００４７】
比較例１
１０００ｍｌオートクレーブに２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチル塩酸塩２５ｇを仕込み、窒素置換した後、ジクロロメタン４００ｍｌを仕込んだ。これに（Ｓ）−ＢＩＮＡＰと［ＲｕＣｌ2（ｂｅｎｚｅｎｅ）］2より調製した［ＲｕＣｌ2｛（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ｝］（ｄｍｆ）nをジクロロメタン５ｍｌに溶かした触媒溶液を加え、１００℃、水素圧１ＭＰａで１００時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、（２Ｒ,３Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル塩酸塩の粗結晶を得た。これを分析したところ、収率１００％、光学純度９３％ｅｅ、ジアステレオマー過剰率９２％ｄｅであった。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明は、光学活性ａｎｔｉ−β−ヒドロキシアミノ酸誘導体を高品質で効率よく得ることができる製造方法であり、得られた光学活性ａｎｔｉ−β−ヒドロキシアミノ酸誘導体は医農薬の原料として有用である。