(57)【要約】【課題】  医薬品として有用な２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸を分離困難な２量体の副生を抑制して、簡便に、しかも高収率、高純度で、製造する方法を提供する。  【解決手段】  ２−（３−カルボキシメチル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸を、無機塩基及び／又は無機塩類の存在下、ポリリン酸中で環化反応をさせて、２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸を製造する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（３−カルボキシメチル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸を、無機塩基及び／又は無機塩類の存在下、ポリリン酸中で環化反応をさせることを特徴とする２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の製造方法。
【請求項２】
無機塩基及び／又は無機塩類の使用量が、２−（３−カルボキシメチル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸１００質量部に対して０．１〜３０質量部である請求項１に記載の２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（３−カルボキシメチル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸を出発原料として用いて、無機塩基及び／又は無機塩類の存在下に、ポリリン酸中でこの化合物をフリーデル・クラフツ反応により分子内環化させる２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤として有用な医薬品である２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸は、下記式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）と略記することがある。）であり、一般名ザルトプロフェンと呼ばれている。
【０００３】
【化１】
2006273731.tif 000002
上記２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）は、下記式（２）
【０００４】
【化２】
2006273731.tif 000003
で表されるジカルボン酸化合物である２−（３−カルボキシメチル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸を出発原料として用いて、これをフリーデル・クラフツ反応型の分子内環化反応させることにより得ることができる。
【０００５】
２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）は優れた抗炎症作用と鎮痛作用を有する医薬品として知られている（特許文献１参照）。
【０００６】
２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）の製造方法としては、有機溶媒の非存在下で、２−（３−カルボキシメチル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸（２）をポリリン酸と加熱して、２個のカルボン酸基の一方のみをフリーデル・クラフツ反応型の分子内環化反応により合成する方法がある（特許文献２）。
【０００７】
この方法は、８４．８％と高い単離収率で目的化合物が得られる方法であるが、原料化合物に対して大過剰（例えば原料化合物の２０質量倍）のポリリン酸を反応に用いる必要がある。このため、上記方法は原料費の増加の点、及び廃液処理の煩雑さの点で問題がある。
【０００８】
この問題を解決する方法として、反応をトルエン等の有機溶媒の存在下で行なうことにより、ポリリン酸の使用量を原料質量の４〜６倍に減少させる方法が提案されている（特許文献３参照）。
【特許文献１】特開昭５５−５３２８２号公報
【特許文献２】特公平０１−２９７９３号公報（実施例３）
【特許文献３】特開昭５７−１７１９９１号公報（第１表）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、上記特許文献２又は３に記載されている方法で２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）を製造すると、除去が困難な副生物が生成して精製できなくなる問題がある。この副生物は、２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）が2量体化して生成したものと推察される。この副生物は、本発明者が検討したあらゆる精製方法において、２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）と挙動が似ているため、除去し難く、たとえ除去できたとしても目的化合物（１）の収率が低くなる。また、環化反応が終了した後も、生成した２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）自身が反応して２量体化する反応であるため、本来の主反応に平行して副反応が起こり、制御する事が困難である。このため、２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）の収率を一定に制御する事が困難である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行なった。その結果、無機塩基及び／又は無機塩類を添加したポリリン酸中で環化反応を行うと、副生物がほとんど生成せずに反応が終了し、その結果高純度の２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）が高収率で得られる事を見出し、本発明を完成するに至った。したがって、本発明の目的とするところは、副生物の生成を抑制して、高純度の２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）を収率良く製造することのできる製造方法を提供することにある。
【００１１】
即ち、本発明は、２−（３−カルボキシメチル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸（２）を、無機塩基及び／又は無機塩類の存在下、ポリリン酸中で環化反応をさせることを特徴とする２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）の製造方法である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の製造方法によれば、無機塩基及び／又は無機塩の存在下に２−（３−カルボキシメチル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸（２）を分子内環化させているので、分離困難な２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）の２量体化を抑制し、目的化合物（１）を高収率かつ高純度で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（２−（３−カルボキシメチル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸（２））
本発明製造方法に於て、出発原料として使用される２−（３−カルボキシメチル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸（２）は、例えば特開昭５７−１０６６７８号公報に記載の５−（１−シアノエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸エステルを加水分解する方法や、特開平８−９９９５３号公報に記載されているメチル５−（１−メトキシカルボニルエチル）−２−フェニルチオフェニルアセテートを水酸化ナトリウムにより加水分解する方法、特開平１０−２２６６８３号公報に記載されている２−（４−アミノ−３−カルボキシメチルフェニル）プロピオン酸を酸性下でジアゾ化した後、チオフェノールと反応させる方法などにより合成できる。
【００１４】
（無機塩基、無機塩類）
本発明で使用される無機塩基は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、その他の金属などの水酸化物及びそれらの水和物である。
【００１５】
本発明で使用される無機塩類は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、その他の金属などの塩類で、金属と対イオンとでイオン結合した化合物及びそれら水和物である。
【００１６】
これらの無機塩基及び無機塩類は、試薬或いは工業原料として入手容易なものが何ら制限なく使用できる。
【００１７】
無機塩基を具体的に例示すると、水酸化リチウム・１水和物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム・ｎ水和物などが挙げられる。
【００１８】
無機塩類を具体的に例示すると、フッ化リチウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、炭酸リチウム、硫酸リチウム、硫酸リチウム・１水和物、酢酸リチウム・２水和物等のリチウム塩類；
フッ化ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム・１０水和物、炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム・１水和物、炭酸ナトリウム・１０水和物、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸ナトリウム・3水和物、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム・１水和物、リン酸二水素ナトリウム・２水和物、リン酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム・１２水和物、リン酸二ナトリウム・７水和物、リン酸二ナトリウム・１２水和物等のナトリウム塩類；
フッ化カリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、硫酸カリウム、硫酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素カリウム・３水和物、リン酸三カリウム等のカリウム塩類；
フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化マグネシウム・6水和物、臭化マグネシウム、臭化マグネシウム・６水和物、ヨウ化マグネシウム、炭酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、リン酸水素マグネシウム・３水和物、リン酸マグネシウム第二・３水和物、リン酸マグネシウム第三・８水和物、硫酸マグネシウム、硫酸マグネシウム・７水和物、硫酸マグネシウム・ｎ水和物等のマグネシウム塩類；
フッ化カルシウム、塩化カルシウム、塩化カルシウム・2水和物、塩化カルシウム・６水和物、塩化カルシウム・ｎ水和物、臭化カルシウム・２水和物、臭化カルシウム・６水和物、ヨウ化カルシウム、ヨウ化カルシウム・ｎ水和物、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸カルシウム・１水和物、酢酸カルシウム・ｎ水和物、リン酸二水素カルシウム・１水和物、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム・2水和物、リン酸三カルシウム等のカルシウム塩類；
フッ化アルミニウム、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、ヨウ化アルミニウム、酢酸アルミニウム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、硫酸アルミニウム水和物、硫酸アルミニウム・１４〜１８水和物等のアルミニウム塩類等を挙げる事ができる。
【００１９】
これらの中でも、副生物の抑制率が高く、反応速度が大きいなどの観点から、アルミニウム塩類、ナトリウム塩類、カリウム塩類、マグネシウム塩類、リチウム塩類が好ましく、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム・ｎ水和物、リン酸アルミニウム、フッ化ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム・１水和物、リン酸二水素ナトリウム・２水和物、リン酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム・１２水和物、リン酸二ナトリウム・７水和物、リン酸二ナトリウム・１２水和物、フッ化カリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素カリウム・３水和物、リン酸三カリウム等がより好ましい。
【００２０】
これらの無機塩基或いは無機塩類は、単独で使用しても、混合物として使用しても良い。混合比率も制限がない。
【００２１】
これらの無機塩基或いは無機塩類の使用量は特に限定されないが、少な過ぎると不純物抑制作用が不足し、過度に多量の使用は、無機塩基或いは無機塩類自身が不純物として製品である２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）中に残存する可能性があり、また製造コストが増加する。従って、出発原料の２−（３−カルボキシメチル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸（２）１００質量部に対して０．１質量部〜３０質量部使用することが好ましく、０．５質量部〜２０質量部使用することがより好ましい。無機塩基或いは無機塩類を反応系へ添加する方法としては特に制限はなく、例えばポリリン酸中にあらかじめ無機塩基、無機塩類を添加しておく方法が例示できる。
【００２２】
（ポリリン酸）
本発明において使用するポリリン酸は、特に限定されず、例えばリン酸を加熱して調製したもや、リン酸と無水リン酸（五酸化ニリン）とを混合して調製したものが例示できる。
【００２３】
リン酸を加熱して調製するポリリン酸は、試薬或いは工業的に入手できるものが何ら制限なく使用できる。リン酸と無水リン酸とを混合してポリリン酸を調製する場合は、リン酸（正リン酸）に所定のリン酸濃度となるように無水リン酸（五酸化ニリン）を添加し、或いは無水リン酸（五酸化ニリン）にリン酸を滴下する等の方法で両者を混合し、必要に応じて攪拌すればよい。
【００２４】
なお、リン酸と無水リン酸（五酸化ニリン）を混合する際には、リン酸中の水分と無水リン酸（五酸化ニリン）とが反応して発熱するため、冷却をしながら両者を混合することが望ましい。混合が終了した後、無水リン酸（五酸化ニリン）を完全に溶解させるために混合物を加熱してもよい。このとき使用するリン酸および無水リン酸（五酸化ニリン）は試薬或いは工業的に容易に入手できるものが何ら制限なく使用できる。
【００２５】
２−（３−カルボキシメチル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸（２）１質量部に対するポリリン酸の使用量は１〜２０質量部程度である。ポリリン酸の使用量が１質量部未満の場合は、反応が十分に進行しない。また、ポリリン酸の使用量が２０質量部を超える場合は、ポリリン酸を加えた量に比例して反応速度が大きくならない。更に、ポリリン酸の使用量が２０質量部を超える場合は、原料コストおよび廃液処理の手間や製造コストが増加し、その結果利点が少なくなる。従って、本発明においては、２−（３−カルボキシメチル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸（２）１質量部に対するポリリン酸の使用量は、２〜１８質量部、特に４〜１６質量部が好ましい。
【００２６】
（反応条件）
原料の２−（３−カルボキシメチル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸（２）を分子内環化させる反応は、ポリリン酸と接触させることにより好適に行なうことができる。この反応は、有機溶媒の存在下又は非存在下で行なうことができる。
【００２７】
効率性およびコストの観点から、具体的には有機溶媒の使用に要する原材料費を削減でき、製造工程において使用する有機溶媒の除去や廃液となった有機溶媒の処理操作が（更には、これら操作に伴う費用が）不要になり、また更には反応釜（反応器）に仕込める原料の量を多くでき、その結果釜収率を高くすることができる（１バッチあたりの製造量を多くすることができる）という理由から、分子内環化反応は、有機溶媒の非存在下で行なうことが好ましい。
【００２８】
分子内環化反応において有機溶媒を使用する場合、有機溶媒は水と相溶せず、反応を阻害しない有機溶媒が好ましい。このような有機溶媒を具体的に例示すると、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ニトロベンゼン等のニトロ化芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類；ジメチルカーボネート等のカーボネート類等を挙げる事ができる。これらの中でも、特に高い収率が期待できる、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化芳香族炭化水素類が好適に採用される。これら有機溶媒の使用量は特に制限が無いが、あまり量が多いと、一バッチあたりの収量が小さくなるため経済的ではない。通常、使用する原料の２−（３−カルボキシメチル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸（２）の０．１〜６０質量倍、好ましくは１〜５０質量倍となるように有機溶媒を使用することが好ましい。
【００２９】
分子内環化反応における一般的な反応条件は次のとおりである。即ち、反応温度はあまり低いと反応速度が低下し、あまり高いと不純物の生成が増加するため、２０℃〜１１０℃、好ましくは３０℃〜１００℃が好ましい。反応圧力は、常圧、減圧、加圧のいずれの状態でも良い。攪拌下で反応させることが好ましい。
【００３０】
反応終了後、常法に従って反応液から２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）を単離する。例えば、反応後の反応液を氷中に投入し、析出する結晶をろ過や遠心分離することにより単離しても良い。また反応液から目的物を溶媒により抽出し、抽出液を洗浄後、溶媒を留去し、更に乾燥を行なっても良い。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されるものではない。
【００３２】
実施例１
塩化カルシウム管、攪拌羽、温度計を備えた２００ｍｌの三つ口フラスコ中で、冷却下、８５％リン酸３０ｇに五酸化ニリン２５ｇを加え、ポリリン酸を調製した。次いで、７０℃に加熱し、五酸化ニリンを溶解させた。水酸化アルミニウムを０．０６ｇ添加して７０℃で３０分間攪拌した後、２−（３−カルボキシメチル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸１０ｇ（３１．６ｍｍｏｌ）を投入し、７０℃で５時間攪拌した。
【００３３】
反応終了後、冷却下、反応液に水４０ｇを添加してポリリン酸を分解した後、ジクロロメタン７２ｍｌを加え生成物を抽出した。抽出液を水３６ｍｌで三回洗浄した後、硫酸マグネシウムで抽出液を乾燥した。溶媒を留去すると、９．２９ｇ（収率９８．５％）の粗２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）が得られた。高速液体クロマトグラフィー（以下、HPLCと称す）で純度を測定したところ９８．７２％であった。２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）の２量体の含有率は０．０５％であった。
【００３４】
実施例２
実施例１の水酸化アルミニウムに代えて水酸化マグネシウム０．０６ｇを添加した以外は実施例１と同様に操作した。その結果、９．２１ｇ（収率９７．７％）の粗２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）が得られた。HPLCで純度を測定したところ９８．１３％であり、２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）の２量体の含有率は０．０９％であった。
【００３５】
実施例３
実施例１の水酸化アルミニウムに代えてリン酸ナトリウム０．０６ｇを添加した以外は実施例１と同様に操作した。その結果、９．２０ｇ（収率９７．６％）の粗２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）が得られた。HPLCで純度を測定したところ９８．０２％であり、２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）の２量体の含有率は０．１５％であった。
【００３６】
実施例４
実施例１の水酸化アルミニウムに代えて塩化カリウム０．０６ｇを添加した以外は実施例１と同様に操作した。その結果、９．１６ｇ（収率９７．１％）の粗２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）が得られた。HPLCで純度を測定したところ９８．１２％であり、２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）の２量体の含有率は０．１２％であった。
【００３７】
実施例５
実施例１の水酸化アルミニウムに代えて硫酸マグネシウム０．０６ｇを添加した以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、９．１７ｇ（収率９７．２％）の粗２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）が得られた。HPLCで純度を測定したところ９８．０１％であり、２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）の２量体の含有率は０．１１％であった。
【００３８】
実施例６
実施例１の水酸化アルミニウムに代えて水酸化アルミニウム・ｎ水和物０．０６ｇを添加し、反応時間を７時間とした以外は実施例１と同様に操作した。その結果、９．２４ｇ（収率９８．０％）の粗２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）が得られた。HPLCで純度を測定したところ９８．５１％であり、２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）の２量体の含有率は０．０８％であった。
【００３９】
実施例７
実施例１の水酸化アルミニウムに代えて硫酸ナトリウム・１０水和物０．０６ｇを添加した以外は実施例１と同様に操作した。その結果、９．２２ｇ（収率９７．８％）の粗２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）が得られた。HPLCで純度を測定したところ９８．３２％であり、２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）の２量体の含有率は０．１０％であった。
【００４０】
実施例８
実施例１の水酸化アルミニウムに代えてリン酸アルミニウム０．０６ｇを添加した以外は実施例１と同様に操作した。その結果、９．２０ｇ（収率９７．６％）の粗２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）が得られた。HPLCで純度を測定したところ９８．８８％であり、２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）の２量体の含有率は０．０８％であった。
【００４１】
実施例９
実施例１の水酸化アルミニウムに代えてリン酸三カルシウム０．０６ｇを添加した以外は、実施例１と同様に操作した。その結果、９．１９ｇ（収率９７．５％）の粗２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）が得られた。HPLCで純度を測定したところ９８．１０％であり、２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）の２量体の含有率は０．１２％であった。
【００４２】
実施例１０
実施例１の水酸化アルミニウム０．０６ｇに代えて水酸化アルミニウム２．２ｇを添加した以外は実施例１と同様に操作した。その結果、９．２１ｇ（収率９７．７％）の粗２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）が得られた。HPLCで純度を測定したところ９８．５１％であり、２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）の２量体の含有率は０．０５％であった。
【００４３】
実施例１１
実施例３のリン酸ナトリウム０．０６ｇに代えてリン酸ナトリウム２．２ｇを添加した以外は実施例１と同様に操作した。その結果、９．１９ｇ（収率９７．５％）の粗２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）が得られた。HPLCで純度を測定したところ９８．１１％であり、２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）の２量体の含有率は０．１３％であった。
【００４４】
実施例１２
実施例１の８５％リン酸３０ｇに五酸化ニリン２５ｇを加え、ポリリン酸を調製し、７０℃に加熱し反応させる操作に代えて、和光純薬工業株式会社製試薬のポリリン酸５０ｇ、ジクロロメタン５０ｍｌを使用し、還流温度で5時間反応させた以外は実施例１と同様に操作した。
【００４５】
その結果、９．２７ｇ（収率９８．３％）の粗２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）が得られた。HPLCで純度を測定したところ９９．０１％であり、２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の２量体の含有率は０．０２％であった。
【００４６】
実施例１３
実施例１の水酸化アルミニウム０．０６ｇに代えて水酸化アルミニウム０．０６ｇと、リン酸ナトリウム０．０６ｇとの混合物を添加した以外は実施例１と同様に操作した。その結果、９．２０ｇ（収率９７．６％）の粗２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）が得られた。HPLCで純度を測定したところ９８．５６％であり、２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）の２量体の含有率は０．０４％であった。
【００４７】
比較例１
水酸化アルミニウムを添加せずに反応を行った以外は、実施例１と同様に操作した。その結果、９．０２ｇ（収率９５．６％）の粗２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）が得られた。HPLCで純度を測定したところ９５．１３％であり、２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）の２量体の含有率は２．２６％であった。
【００４８】
比較例２
実施例１２において、水酸化アルミニウムを添加せずに反応を行った以外は実施例１２と同様に操作した。その結果、９．１３ｇ（収率９６．８％）の粗２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）が得られた。HPLCで純度を測定したところ９６．１４％であり、２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（１）の２量体の含有率は０．９９％であった。