(57)【要約】【課題】保湿機能が高く、べたつかず、かつ刺激緩和性を有するダイフラクトース  アンハイドライドを含有する皮膚外用剤を使用したときに、なじんだ後に「きしむ」感触を改善する皮膚外用剤の提供。【解決手段】ダイフラクトース  アンハイドライド及び多価アルコールを含有する皮膚外用剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ダイフラクトース  アンハイドライド及び多価アルコールを含有する皮膚外用剤。
【請求項２】
ダイフラクトース  アンハイドライド及びシリコーン油を含有する皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬や化粧料などの皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
各種剤型の皮膚外用剤には、荒れ肌を改善するために保湿効果を持たせることが効果的であり、グルコース、ソルビトール、マルチトール等の糖類、糖アルコール類、グリセリン、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコール類、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等の有機酸塩類、アミノ酸類等の保湿剤が使用されてきた。しかしながら、保湿効果を十分発揮させるために配合量を増やすと「べたつき」を生じるなど使用感が悪くなるため、保湿効果が高く、かつ使用感の良い保湿剤が提案されてきた。乾燥時の保湿能力が高いラフィノース（特許文献１：特開平１１−３２２５７４号公報）、感触が良く、美肌効果の高い硫酸化トレハロース（特許文献２：特許第２７１１５９７号公報）、べたつきが少なく保湿性の高いトレハロース、油剤、天然エキスを含有する皮膚外用剤（特許文献３：特開２００１−３９８４８号公報）、塗布時にのびが良くてべたつき感がなく、保湿性の高いトレハロース、単糖、二糖を含有する化粧料（特許文献４：特開平９−７７６５０号公報）が提案されている。しかしながら、糖類は保湿性に優れ、べたつきが少ないが、なじんだあとにきしみが生じる問題がある。
また、近年、環境の変化に伴い、アトピー性皮膚炎などのアレルギー疾患者や、いわゆる敏感肌と感じる人が増加し、これらの人は皮膚が過敏になっているため、皮膚外用剤により発赤、かゆみといった刺激を感じることが多く、より低刺激な皮膚外用剤が求められる。
【０００３】
皮膚外用剤にはアルコール類、増粘剤、色素、香料、油脂、植物抽出物等、刺激性を有する成分が多く含まれる。そのための皮膚粘膜刺激緩和剤として、トレハロースモノ脂肪酸エステル（特許文献５：特開平１０−４５５６０号公報）等、アルコール刺激緩和剤として、フェニルエチル−α−グルコシド、フェニルエチル−β−グルコシドのようなグルコース誘導体（特許文献６：特開平８−２８３１２１号公報）等が提案されている。しかしながら、さらに機能の高い、刺激を緩和する効果に優れた成分が求められている。
【特許文献１】特開平１１−３２２５７４号公報
【特許文献２】特許第２７１１５９７号公報
【特許文献３】特開２００１−３９８４８号公報
【特許文献４】特開平９−７７６５０号公報
【特許文献５】特開平１０−４５５６０号公報
【特許文献６】特開平８−２８３１２１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、保湿機能が高く、べたつかず、かつ刺激緩和性を有するダイフラクトース  アンハイドライドを含有する皮膚外用剤を使用したときに、なじんだ後に「きしむ」感触を改善することをその課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の主な構成は、次のとおりである。
１．ダイフラクトース  アンハイドライド及び多価アルコールを含有する皮膚外用剤。
２．ダイフラクトース  アンハイドライド及びシリコーン油を含有する皮膚外用剤。
【発明の効果】
【０００６】
本発明により、保湿性が高く、べたつきが抑えられ、なじんだ後にきしまず、かつ刺激緩和作用に優れる皮膚外用剤を提供することができた。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明の詳細を説明する。
本発明でいうダイフラクトース アンハイドライド（ＤＦＡ）とは、２個のフラクトースの還元末端が、互いに一方の還元末端以外の水酸基に結合した環状二糖である。従来、カラメルなどに存在することが知られていたが、工業的には、イヌリンをイヌリン分解酵素、例えば、Arthrobacter sp.Ｈ６５−７株が産生するイヌリンフラクトトランスフェラーゼ（ＥＣ２.４.１.９３）により発酵させたり、レヴァンをArthrobacter  nicotinovorans ＧＳ−９が産生するレヴァンフルクトトランスフェラーゼ（ＥＣ２.４.１.１０）により発酵させたりすることにより製造することができる。二分子のフラクトースの結合様式の差異により、誘導体が５種類存在し、それぞれ、ＤＦＡＩ、ＤＦＡII、ＤＦＡIII、ＤＦＡIV、ＤＦＡＶ と称される。本発明でいうＤＦＡとは、それら全てをいうが、本発明では、もっぱら、工業的生産の効率、精製してからの安定性などが優れているＤＦＡIII（di-D-fructofuranose-1,2’: 2,3’ dianhydride）、ＤＦＡIV（di-D-fructofuranose-2,6’:6,2’dianhydride）が好ましく使用される。
【０００８】
膚外用剤全量に対し、０．００１〜３０質量%が好ましい。
本発明の多価アルコールとしてはグリセリン、１，３−ブチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキシレングリコール、ジプロピレングリコール、イソプレングリコール、ポリエチレングリコール、ジグリセリン、ポリグリセリン等を挙げることができる。多価アルコールの配合量は皮膚外用剤全量に対し、1〜５０質量％が好ましく、３〜３０質量％がさらに好ましい。
【０００９】
本発明のシリコーン油としてはジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジメチルシクロポリシロキサン等が挙げられる。シリコーン油の配合量は皮膚外用剤全量に対し、０．１〜８０質量％が好ましく、０．５〜５０質量％がさらに好ましい。
【００１０】
本発明の皮膚外用剤は皮膚外用医薬品、皮膚外用医薬部外品、化粧料を含む。皮膚外用医薬品としては、抗炎症外用剤、抗ニキビ外用剤、殺菌外用剤等を挙げることができる。皮膚外用医薬部外品としては美白用医薬部外品、肌荒れ改善用医薬部外品、ニキビ用医薬部外品等を挙げることができる。本発明の化粧料としてはローション、乳液、スキンクリーム、ハンドクリーム、ボディミルク、サンスクリーン剤、リキッドファンデーション、ヘアコンディショナー等が挙げられる。
【００１１】
本発明の皮膚外用剤には、その用途、使用目的、剤形などに応じて、植物油のような油脂類、高級脂肪酸、高級アルコール、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、防腐剤、糖類、金属イオン封鎖剤、粉体成分、紫外線吸収剤、紫外線遮断剤、ヒアルロン酸のような保湿剤、香料、ｐＨ調整剤等を含有させることができる。ビタミン類、皮膚賦活剤、血行促進剤、常在菌コントロール剤、活性酸素消去剤、抗炎症剤、美白剤、殺菌剤等の他の薬効成分、生理活性成分を含有させることもできる。
【００１２】
油脂類としては、例えば、ツバキ油、月見草油、マカデミアナッツ油、オリーブ油、ナタネ油、トウモロコシ油、ゴマ油、ホホバ油、胚芽油、小麦胚芽油、トリオクタン酸グリセリン等の液体油脂、カカオ脂、ヤシ油、硬化ヤシ油、パーム油、パーム核油、モクロウクロウ核油、硬化油、硬化ヒマシ油等の固体油脂、ミツロウ、キャンデリラロウ、綿ロウ、ヌカロウ、ラノリン、酢酸ラノリン、液状ラノリン、サトウキビロウ等のロウ類、流動パラフィン、スクワレン、スクワラン、マイクロクリスタリンワックス等があげられる。
【００１３】
高級脂肪酸として、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）等があげられる。
【００１４】
高級アルコールとして、例えば、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール等の直鎖アルコール、モノステアリルグリセリンエーテル、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、オクチルドデカノール等の分枝鎖アルコール等があげられる。
【００１５】
アニオン界面活性剤として、例えば、ラウリン酸ナトリウム等の脂肪酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の高級アルキル硫酸エステル塩、ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、Ｎ−アシルサルコシン酸、スルホコハク酸塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩等があげられる。
【００１６】
カチオン界面活性剤として、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等があげられる。
【００１７】
両性界面活性剤として、例えば、アルキルベタイン、アミドベタイン等のベタイン系界面活性剤等があげられる。
【００１８】
非イオン界面活性剤として、例えば、ソルビタンモノオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体があげられる。
【００１９】
防腐剤として、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン等をあげることができる。
【００２０】
金属イオン封鎖剤として、例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エデト酸、エデト酸ナトリウム塩等のエデト酸塩をあげることができる。
【００２１】
べたつきを抑えたり、色を付けたりするために、粉末成分として、例えば、タルク、カオリン、雲母、シリカ、ゼオライト、ポリエチレン粉末、ポリスチレン粉末、セルロース粉末、無機白色顔料、無機赤色系顔料、酸化チタンコーテッドマイカ、酸化チタンコーテッドタルク、着色酸化チタンコーテッドマイカ等のパール顔料、赤色２０１号、赤色２０２号等のタール色素をあげることができる。
【００２２】
紫外線吸収剤として、例えば、パラアミノ安息香酸、サリチル酸フェニル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシケイ皮酸オクチル、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン等をあげることができる。
【００２３】
紫外線遮断剤として、例えば、酸化チタン、タルク、カルミン、ベントナイト、カオリン、酸化亜鉛等をあげることができる。
【００２４】
保湿剤として、例えば、キシリトール、マルチトール、マルトース、ソルビトール、ブドウ糖、果糖、ショ糖、乳糖、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸、シクロデキストリン等があげられる。
【００２５】
薬効成分として、例えば、ビタミンＡ油、レチノール等のビタミンＡ類、リボフラビン等のビタミンＢ2類、ピリドキシン塩酸塩等のＢ6類、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド等の水溶性アスコルビン酸類、パントテン酸カルシウム等のパントテン酸類、ビタミンＤ2、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類、α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸ＤＬ−α−トコフェロール等のビタミンＥ類等のビタミン類をあげることができる。
【００２６】
そのほかに、プラセンタエキス、グルタチオン、ユキノシタ抽出物等の美白剤、ローヤルゼリー、ぶなの木エキス等の皮膚賦活剤、カプサイシン、ジンゲロン、カンタリスチンキ、イクタモール、カフェイン、タンニン酸、γ−オリザノール等の血行促進剤、グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、アズレン等の消炎剤、アルギニン、セリン、ロイシン、トリプトファン等のアミノ酸類、常在菌コントロール剤のマルトースショ糖縮合物、塩化リゾチーム等をあげることができる。
【００２７】
さらに、相乗効果を得るために、カミツレエキス、パセリエキス、ワイン酵母エキス、グレープフルーツエキス、スイカズラエキス、コメエキス、ブドウエキス、ホップエキス、コメヌカエキス、ビワエキス、オウバクエキス、ヨクイニンエキス、センブリエキス、メリロートエキス、バーチエキス、カンゾウエキス、シャクヤクエキス、サボンソウエキス、ヘチマエキス、トウガラシエキス、レモンエキス、ゲンチアナエキス、シソエキス、アロエエキス、ローズマリーエキス、セージエキス、タイムエキス、茶エキス、海藻エキス、キューカンバーエキス、チョウジエキス、マロニエエキス、ハマメリスエキス、クワエキス等の各種抽出物をあげることができる。
【００２８】
[官能評価試験例１]
ＤＦＡIIIにグリセリン、１，３-ブチレングリコールを配合したときの、なじんだ後のきしみの改善効果を官能評価により評価した。また、ＤＦＡIIIの保湿効果を評価した。
なお、きしみとは指を肌上で肌に対して水平方向に接触移動させたときに指止まりを感じることを表わす。
表１の組成の化粧水を調製し、なじんだ後のきしみを３０代の女性７名に評価させた。表中の数値は質量％を示す。また、保湿感を２０代から３０代の女性６名に評価させた。結果を表２〜４に示す。
表２は実施例１を比較例１と比べてなじんだ後のきしみを示す。表３は実施例２を比較例１と比べてなじんだ後のきしみを示す。表４は実施例１と比較例２を比べてどちらが保湿感を強く感じたかを示す。
【００２９】
【表１】
2006036657.tif 000002
【００３０】
【表２】
2006036657.tif 000003
【００３１】
【表３】
2006036657.tif 000004
グリセリン、１，３-ブチレングリコール等の多価アルコールを配合することによって、ＤＦＡIIIに由来する、なじんだ後のきしみを改善できることが分かった。
【００３２】
【表４】
2006036657.tif 000005
ＤＦＡIIIを化粧水に配合することにより、顕著に保湿感が向上することが分かった。
【００３３】
[官能評価試験例２]
ＤＦＡIIIにジメチルポリシロキサンを配合したときの、なじんだ後のきしみの改善効果を官能評価により評価した。また、ＤＦＡIIIの保湿効果を評価した。
表５の組成のクリームを調製し、なじんだ後のきしみを３０代女性７名に評価させた。また、保湿感を２０代から３０代の女性６名に評価させた。結果を表６、７に示す。
表６は実施例３を比較例３と比べてなじんだ後のきしみを示す。表７は実施例３と比較例４を比べてどちらが保湿感を強く感じたかを示す。
【００３４】
【表５】
2006036657.tif 000006
【００３５】
【表６】
2006036657.tif 000007
【００３６】
ジメチルポリシロキサンを配合することによって、ＤＦＡIIIに由来する、なじんだ後のきしみを改善できることが分かった。
【００３７】
【表７】
2006036657.tif 000008
【００３８】
ＤＦＡIIIをクリームに配合することにより、顕著に保湿感が向上することが分かった。
【００３９】
[参考実験例１]
（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ保湿性試験）
サンプル調製
各１０質量％のＤＦＡIII、キシリトール、Ｄ−マンニトール、トレハロース水溶液を調整した。
測定方法  
５ｇのサンプルをポリエチレン製容器に入れ、温度２３℃、湿度３０％の条件で３日間放置し、サンプル重量を測定した。各サンプルにつき１０検体測定し、平均した。
保湿性評価
サンプル中の保湿剤量（０．５ｇ）に対する、３日目に残存している水分量（３日目のサンプル重量から保湿剤量（０．５ｇ）を差し引いた）の百分率を次式により求めた。
（３日目のサンプル重量  −  ０．５ｇ）／０．５ｇ  ×  １００（％）
結果を表８に示す。
【００４０】
【表８】
2006036657.tif 000009
【００４１】
本試験において、ＤＦＡIIIの保湿性（保水力）はキシリトール、トレハロース、Ｄ−マンニトールと比べて明らかに優れている。
【００４２】
[参考実験例２]
（ｉｎ  ｖｉｖｏ保湿性試験）
サンプル調製
各１０質量％のＤＦＡIII、キシリトール、Ｄ−マンニトール、トレハロース水溶液を調整した。
測定装置
皮膚角層水分量測定装置  ＳＫＩＣＯＮ−２００ＥＸ
測定方法
前腕内側部を水道水で洗浄し、タオルで拭き取り、１５分間静置した。サンプル塗布前に被験部位（２ｃｍ×２ｃｍ）の角層水分量を測定する。次いで、各被験部位に各サンプルを４０μｌ滴下し、塗り広げてなじませる。その後、１時間後、２時間後に角層水分量を測定した。測定は、各被験部位について５回行い、最大値と最小値を除く３測定値を平均した。
測定環境
温度２４〜２５℃、湿度４２〜５２％
角層水分量の変化率の算出
角層水分量の変化率を次式により求めた。
角層水分量の変化率＝サンプル塗布後の角層水分量／サンプル塗布前の角層水分量×１００（％）
測定結果を表９に示す。
【００４３】
【表９】
2006036657.tif 000010
【００４４】
サンプル無塗布の場合であっても、１時間後９０％、２時間後８２％と角層水分量が低下する傾向にあったが、ＤＦＡIII水溶液を塗布することにより１時間後１０９％、２時間後９２％と高い水分量を維持することができた。一方、トレハロース、キシリトール、Ｄ−マンニトール水溶液を塗布した場合には、無塗布の場合よりも乾燥した。
ＤＦＡIIIの保湿性はトレハロース、キシリトール、Ｄ−マンニトールと比べて明らかに優れている。
【００４５】
[参考実験例３]
（刺激緩和作用評価）刺激緩和作用の試験では刺激の指標として界面活性剤を用いた。
グリセリン、フルクトース、ＤＦＡIIIについて、界面活性剤による刺激緩和作用を、以下の方法により評価した。培養ヒト表皮角化細胞に0.005%ラウリル硫酸ナトリウム水溶液と単独で作用させたものを基準刺激とした。各濃度の糖類を添加した0.005%ラウリル硫酸ナトリウム水溶液を作用させ、各剤による刺激緩和作用をMTT還元法により細胞生存量を測定し、比較して求めた。MTT還元法とは、MTT［3-(4,5-dimethylthiazol -2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide］がミトコンドリア内のコハク酸脱水素酵素などにより青色の産物に還元されるが、この生成物を溶解し呈色させたあとでこの吸光度を測定し、生細胞量の指標とする方法である。刺激緩和率を次式より求め評価した。
刺激緩和率(%)=（A−A0）／（A1−A0）×100
ただし、A1は処理前の細胞生存量、A0はラウリル硫酸ナトリウム水溶液作用時の細胞生存量、Aは植物抽出物を添加したラウリル硫酸ナトリウム水溶液作用１時間後の細胞生存量である。植物抽出物の添加濃度(%)と刺激緩和率(%)の関係を表１０に示す。
表１０に示したように、グリセリンには刺激緩和作用が殆ど認められない。糖類の１種であるフルクトースでは添加量１．２５％、２．５％でやや刺激緩和作用が認められるが、添加量５％で刺激緩和作用が認められない。これに対して、ＤＦＡIIIは濃度依存的に、顕著に刺激緩和作用を示した。
【００４６】
【表１０】
2006036657.tif 000011
【００４７】
以上の記載のように、ダイフラクトース  アンハイドライドが皮膚、毛髪、粘膜等への刺激を大幅に緩和する作用を有することは明らかであり、刺激緩和剤としてまた、これを含有する低刺激組成物として有用である。
【００４８】
[処方例１]
下記の処方により、ローションを製造した。
成分名                                    配合量（質量%）
（１）グリセリン                                    ９．５ 
（２）1，3-ブチレングリコール                       ４．５
（３）ＤＦＡIII                                      １．５
（４）エタノール                                    ５．０
（５）カルボキシビニルポリマー                      ０．０２ 
（６）グリチルリチン酸ジカリウム                    ０．１ 
（７）ヒアルロン酸ナトリウム                        ０．１
（８）クエン酸                                      ０．０５
（９）クエン酸ナトリウム                            ０．１ 
（10）水酸化カリウム                                ０．０１
（11）イオン交換水                                  残余
［製法］室温下で、上記成分（11）に（１）〜（10）の成分を加え攪拌溶解し、均一に溶解してローションを得た。
[使用感]   しっとり感が高く、べたつかず、なじんだ後にきしまず、皮膚への刺激がない。
【００４９】
[処方例２]
下記の処方により、乳液を製造した。
成分名                                    配合量（質量%）
（１）スクワラン                                    ６．０
（２）ホホバ油                                      ３．０
（３）ＰＯＥ（２０）セチルエーテル                  ０．５
（４）ＰＯＥ（５０）硬化ヒマシ油                    １．０
（５）ステアリン酸                                  ２．０
（６）ベヘニルアルコール                            ３．０
（７）パラオキシ安息香酸エチル                      ０．１５
（８）パラオキシ安息香酸プロピル                    ０．１
（９）１，３−ブチレングリコール                    ７．０
（10）濃グリセリン                                  ２．５
（11）ＤＦＡIII                                     ３．０
（12）カルボキシメチルデキストランナトリウム        １．０
（13）カルボキシビニルポリマー                      ０．０７
（14）Ｌ−アスパラギン酸                            ０．１
（15）水酸化カリウム                                ０．０４
（16）精製水                                        残余
[製法]油相成分（１）〜（８）と水相成分（９）〜（16）をそれぞれ７８〜８５℃に加熱し完全に溶解する。油相成分を水相成分に加えて、乳化機で乳化する。得られた乳化物を冷却し、乳液とした。
[使用感]   しっとり感が高く、べたつかず、なじんだ後にきしまず、皮膚への刺激がない。
【００５０】
処方例３
下記の処方により、クリームを製造した。
成分名                                    配合量（質量%）
（１）精製水残余
（２）ジプロピレングリコール                      １０．０
（３）カルボキシビニルポリマー                      ０．１２
（４）グリセリン                                    ３．０
（５）ベタイン                                      ３．０
（６）ＤＦＡIII                                     ３．０
（７）ホホバ油                                      ８．５
（８）スクワラン                                  １０．０
（９）ジメチルポリシロキサン（５０ｃｓ）            ２．０
（10）新油型モノステアリン酸グリセリン              ３．０
（11）モノステアリン酸ソルビタン                    １．５
（12）モノステアリン酸ポリオキシエチレン            １．０
ソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．） 
（13）パセリエキス                                  ０．１
（14）水酸化カリウム                                ０．０５
［製法］水相成分（１）〜（６）と油相成分（７）〜（12）をそれぞれ加熱溶解し、油相成分を水相成分に混合し、乳化機にて乳化する。冷却後、成分（13）、（14）を混合してクリームを得た。
[使用感]  しっとり感が高く、べたつかず、なじんだ後にきしまず、肌への刺激がない。
【００５１】
[処方例４]
下記の処方により、サンスクリーンを製造した。
成分名                                    配合量（質量%）
（１）微粒子酸化チタン                              ５．０
（２）シリカ・酸化セリウム複合粒子                  ５．０
（３）微粒子酸化亜鉛                                ３．０
（４）オクテニルコハク酸トウモロコシデンプン        ５．０
エステルアルミニウム
（５）無水ケイ酸                                    ３．０
（６）ポリグリセリン脂肪酸エステル                  ３．０
（７）ジメチルポリシロキサン（５０ｃｓ）          １０．０
（８）塩化ナトリウム                                １．０
（９）１，３−ブチレングリコール                    ５．０
（10）ＤＦＡIII                                     ２．０
（11）精製水                                        残量
[製法]成分（６）、（７）を均一に混合し、さらに成分（１）〜（５）を添加して均一に混合する。これに、成分（８）〜（11）を均一に混合したものを添加し、乳化混合してサンスクリーンを得た。
[使用感]  しっとり感が高く、べたつかず、なじんだ後にきしまず、皮膚への刺激がない。