(57)【要約】      （修正有）【課題】カテーテルに含浸された抗生物質及び／又は薬剤溶出性カテーテルと組合された場合などにおける医療装置において、流体流れの均一分布を達成するか又は改善し、更には、該カテーテルが、脳脊髄液中の破片によるか又は該カテーテルにおける細菌バイオフィルムの形成若しくは組織増殖によって閉塞されるのを抑制する方法及び流体管理流れインプラント装置を提供する。【解決手段】この流体管理装置は、近位端及び遠位端を有する抗菌性又は薬剤溶出性のデバイスと、このデバイスの遠位端における流れ分布を改善する先端部とを備えている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
植込み可能流体管理装置における細菌バイオフィルムの形成又は組織の増殖を最小限に抑える方法であって、
（ｆ）近位端及び遠位端を有する抗菌性又は薬剤溶出性のカテーテルを備えているインプラントを提供する工程と、
（ｇ）前記カテーテルの遠位端に流れ分布改善先端部を提供する工程と、
（ｈ）排出すべき領域の中に前記カテーテルの遠位端を挿入する工程と、
（ｉ）人体の内部又は外部の選択領域に前記カテーテルの近位端を配置する工程と、
（ｊ）前記の排出すべき領域から前記選択領域まで、前記カテーテルを通して流体を排出する工程と、
を含む、上記方法。
【請求項２】
流体管理装置であって、
（ａ）近位端及び遠位端を有する抗菌性又は薬剤溶出性のデバイス、並びに
（ｂ）前記デバイスの遠位端における流れ分布改善先端部、
を備えている、流体管理装置。
【請求項３】
請求項２に記載の装置であって、
前記デバイスは、カテーテル、シャント、水頭症シャント、中枢神経用カテーテル、透析用移植片、及び排液管から成る群から選ばれている、装置。
【請求項４】
請求項３に記載の装置であって、
前記デバイスはカテーテルである、装置。
【請求項５】
請求項３に記載の装置であって、
前記デバイスは水頭症シャントである、装置。
【請求項６】
請求項２に記載の装置であって、
前記デバイスは、テトラサイクリン（tetracyclines）、リファマイシン（rifamycins）、マクロライド（macrolides）、ペニシリン（penicillins）、セファロスポリン（cephalosporins）、他のβ−ラクタム系抗生物質（beta-lactam antibiotics）、アミノグリコシド（aminoglycosides）、クロラムフェニコール（chloramphenicol）、スルホンアミド（sulfonamides）、グリコペプチド（glycopeptides）、キノロン（quinolones）、フシジン酸（fusidic acid）、トリメトプリム（trimethoprim）、メトロニダゾール（metronidazole）、クリンダマイシン（clindamycins）、ムピロシン（mupirocin）、ポリエン（polyenes）、アゾール（azoles）、β−ラクタム系抑制剤（beta-lactam inhibitors）、及びそれらの混合物から成る群から選ばれる抗菌剤を有している、装置。
【請求項７】
請求項６に記載の装置であって、
前記抗菌剤は、ミノサイクリン（minocycline）、リファンピン（rifampin）、エリスロマイシン（erythromycin）、ナフシリン（nafcillin）、セファゾリン（cefazolin）、イミペネム（imipenem）、アズトレオナム（aztreonam）、ゲンタミシン（gentamicin）、スルファメトキサゾール（sulfamethoxazole）、バンコマイシン（vancomycin）、シプロフロキサシン（ciprofloxacin）、トリメトプリム（trimethoprim）、メトロニダゾール（metronidazole）、クリンダマイシン（clindamycin）、テイコプラニン（teicoplanin）、ムピロシン（mupirocin）、アジスロマイシン（azithromycin）、クラリスロマイシン（clarithromycin）、オフロキサシン（ofloxacin）、ロメフロキサシン（lomefloxacin）、ノルフロキサシン（norfloxacin）、ナリジクス酸（nalidixic acid）、スパルフロキサシン（sparfloxacin）、ペフロキサシン（pefloxacin）、アミフロキサシン（amifloxacin）、エノキサシン（enoxacin）、フレロキサシン（fleroxacin）、テマフロキサシン（temafloxacin）、トスフロキサシン（tosufloxacin）、クリナフロキサシン（clinafloxacin）、スルバクタム（sulbactam）、クラブラン酸（clavulanic acid）、アンホテリシンＢ（amphotericin B）、フルコナゾール（fluconazole）、イトラコナゾール（itraconazole）、ケトコナゾール（ketoconazole）、ニスタチン（nystatin）、及びそれらの混合物から成る群から選ばれている、装置。
【請求項８】
請求項６に記載の装置であって、
前記抗菌剤は、リファンピン、塩酸クリンダマイシン（clindamycin hydrochloride）及びそれらの混合物から成る群から選ばれている、装置。
【請求項９】
請求項２に記載の装置であって、
前記流れ分布改善先端部は、密封されている遠位端と、該先端部の遠位端と近位端との間に配置されている複数の入口開口とを有している、装置。
【請求項１０】
請求項９に記載の装置であって、
前記流れ分布改善先端部は、前記の複数の入口開口の横断面積が最も近位の入口開口から最も遠位の入口開口まで漸次的に減少する入口開口幾何学的配列を有している、装置。
【請求項１１】
請求項２に記載の装置であって、
前記薬剤溶出性デバイスにおける薬剤は、ビンカ・アルカロイド（vinca alkaloids）、パクリタキセル（paclitaxel）、エピジポドフィロトキシン（epidipodophyllotoxins）、アントラサイクリン（anthracyclines）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、ブレオマイシン（bleomycins）、プリカマイシン（plicamycin）（ミトラマイシン（mithramycin））及びマイトマイシン（mitomycin）、酵素；抗血小板剤；抗増殖性／有糸分裂阻害性アルキル化剤；抗増殖性／有糸分裂阻害性代謝拮抗剤；白金配位錯体；ホルモン；抗凝血剤；線維素溶解剤；抗炎症ステロイド剤、非ステロイド剤；パラアミノフェノール誘導体（para-aminophenol derivatives）；インドール酢酸及びインデン酢酸（indole and indene acetic acids）、ヘテロアリール酢酸（heteroaryl acetic acids）、マイコフェノール酸（mycophenolic acids）、エノール酸（enolic acids）、ナブメトン（nabumetone）、金化合物；免疫抑制薬；シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン（azathioprine）、マイコフェノレート・モフェチル（mycophenolate mofetil）；血管新生剤：血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；アンギオテンシン受容体遮断薬；一酸化窒素供与体；諸アンチセンスオリゴヌクレオチド及びそれらの組合せ；細胞周期阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、及び増殖因子受容体シグナル伝達キナーゼ阻害剤；レチノイド；サイクリン／ＣＤＫ阻害剤；ＨＭＧ補酵素還元酵素阻害剤（スタチン）；タンパク質分解酵素阻害剤、並びにそれらの混合物から成る群から選ばれる薬剤を含んでいる、装置。
【請求項１２】
請求項１１に記載の装置であって、
前記薬剤はパクリタキセルを含有している、装置。
【請求項１３】
請求項１１に記載の装置であって、
前記薬剤は、シロリムスとマイコフェノール酸との組合せを含有している、装置。
【請求項１４】
請求項１１に記載の装置であって、
前記薬剤は、シロリムスを含有している、装置。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の背景〕
〔１．発明の分野〕
本発明は、カテーテルデバイスのような流体管理流れデバイス(fluid management flow devices)と、そのようなデバイスを用いる有用な方法とに関し、とりわけ、前記デバイスが均一流体流れ改善先端部(uniform fluid flow enhancing tips)と組み合されている場合、抗生物質及び／又は薬剤を有してカテーテル内部における遮断阻害(blockage)又は閉塞(obstruction)の危険性を最小限に抑えると共に、グラム陽性菌の転移増殖及び／又は組織の増殖に対する保護を改善する水頭症シャント(hydrocephalus shunts)に関する。
【０００２】
〔２．関連技術〕
水頭症は、脳室又は脳腔の内部に脳脊髄液(CSF)が異常に貯留することによって生じる神経系の容態である。脳脊髄液は、主として脈絡叢によって産生されて、脳及び脊髄を取り囲んでいる透明無色の流体である。脳脊髄液は、脳の脳室系を通って絶えず循環し、最終的には血流の中に吸収される。脳脊髄液は、脳及び脊髄が保護されるのを助ける。脳脊髄液は、脳及び脊髄を浮揚状態に保持するので、脳脊髄液は、保護クッション、即ち「緩衝装置(shock absorber)」として作用して、中枢神経系が損傷するのを防いでいる。
【０００３】
水頭症は、子供及び大人を冒すが、脳における脳脊髄液の正常排液が何らかの事情で遮断阻害されるときに生じる。そのような遮断阻害は、例えば、遺伝的疾病素質、脳室内出血又は脳蓋内出血、髄膜炎のような感染症、頭部外傷等を含む多くの要因によって引き起こされることがある。脳脊髄液の流れが遮断阻害されると、その結果として、脈絡叢によって産生される脳脊髄液の量と脳脊髄液が血流の中に吸収される速度との間に不均衡が生じ、それによって、脳圧が増大し、それにより、脳室の拡張が引き起こされる。
【０００４】
これらの問題の中には、バックフラッシング(backflushing；逆転洗浄)によって処置することができるものがある。バックフラッシングは、シャント装置中に存在する脳脊髄液を用いて、閉塞している物を除去する方法である。しかし、この方法は、脳室カテーテルの孔径が小さいこと、及びシャント装置中で利用することのできるフラッシング液(flushing liquid)の量が少ないことに起因して、効果的でない場合がある。他のシャント装置は、該シャント装置のフラッシング(flushing；液体をどっと流すこと)を行うための機構を備えるように設計されてきた。例えば、シャント装置の中には、該装置の内部にポンプデバイスを備えているものがある。該ポンプデバイスは、該装置内の流体をかなりの圧力及び速度で流動させ、そうすることによって、該装置のフラッシングを行う。バックフラッシングの方法と同様、シャント装置のフラッシングを行うための内蔵機構(built-in mechanism)を用いても、それら小孔の径、並びにそれら小孔が詰まってしまう度合及び程度のような諸要因に起因して、妨害物を除去することができない場合がある。
【０００５】
閉塞した脳室カテーテルを焼灼して、塞いでいる組織を除去し、そうすることによって、閉塞されていた既存の小孔を再開することにより、該カテーテルを修復することも可能である。もう１つの方法として、該カテーテルの中に新たな小孔を作り出すことができる。しかし、これらの修復は、詰まっているそれら小孔の位置によっては、脳室カテーテルから妨害物を除去することができないことがある。加えて、該カテーテルの中への組織成長及び該カテーテルの周辺の組織成長の程度(extent；大きさ)は、例えば、組織成長が脳室カテーテルのかなりの部分を覆っている状況において、追加の小孔を作り出すことを妨げることがある。閉塞した脳室カテーテルを修復するための新たな開口を作り出すことに関するもう１つの不都合は、この方法によっては、繰り返される閉塞の危険性を防ぐことも減少させることもできないことである。
【０００６】
閉塞した脳室カテーテルのフラッシング又は修復を行う試みはしばしば、無益であり無駄であるため、閉塞は大抵、該カテーテルを取り替えることによって処理される。この処理は、閉塞したカテーテルを脳室から単に取り除くことによって成し遂げることができるが、該カテーテルの周辺に及びそれら小孔の中へ脈絡叢及び他の組織が成長しているために、該カテーテルを除去すること及び取り替えることが妨げられることがある。該脈絡叢に対する損傷を回避する注意を払わなければならず、そのことは、患者に重大な損傷（例えば、大量出血）を負わせることがある。これらの方法(procedures；処置)は、患者に損傷を負わせるという著しい危険性を引き起こすだけでなく、それら方法はまた、非常に費用がかかり、とりわけ、シャント閉塞が再発問題である場合、そうである。
【０００７】
米国特許第4,917,686号明細書には、細菌の転移増殖の問題（とりわけ、該デバイスの内面上の該問題）と闘うために抗菌剤で処理された植込み医療用具（上記のカテーテル、バルブ、成形部品等であり、水頭症シャント及び中枢神経用カテーテルを包含する）が記述されている。その米国特許明細書の開示内容は、言及することによって、本明細書に組み入れる。
【０００８】
米国特許出願第2003/0216710号明細書には、カテーテルの端から端まで１個以上の入口穴(inlet holes)を有するカテーテルであって、連続する入口穴の断面積が減少し、該入口穴で最初に生じる断面積の減少は、最も近位の入口穴の後に直ちに起こるカテーテルが記述されている。その米国特許出願明細書の開示内容は、言及することによって、本明細書に組み入れる。そのような設計は、不釣合いに大きい容量の流体は、最も近位の入口穴の中にもはや入らないという具合に、カテーテルの中への典型的な流体の流入を変えることを意図している。最も近位の入口での流入が減少することによって、この位置でカテーテル内部に破片(debris)が堆積するのがいっそう少なくなる。
【０００９】
リン(Lin)等は、「脳室カテーテルの近位流れに関する計算及び実験による研究(Computational and Experimental Study of Proximal Flow in Ventricular Catheters)」，（Ｊ．Ｎｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，９９：第４２６頁〜４３１頁，２００３)の中で、排液穴の幾何学的配列は実際、脳室カテーテル内部で均一な流れパターンを達成する場合の要因であることを記述し、実証している。リンの第２図は、カテーテルの穴の幾何学的配列が修正されるとき、流れ分布が改善されることを非常に効果的に実証している。その文献の開示内容は、言及することによって、本明細書に組み入れる。リンが取り組んでいる問題は、カテーテルの近位端で該カテーテルの閉塞を引き起こす、血餅、細胞集塊及び正常組織のような閉塞性作用物に関する。細菌の転移増殖によるバイオフィルム形成によって引き起こされるカテーテル内腔の閉塞、又は、組織増殖による閉塞を軽減する試みに関し、カテーテル又はシャントのような、抗菌剤又は薬剤ベースの植込み可能医療用具については全く言及されていない。
【００１０】
従って、流体管理流れインプラントが遮断阻害されるか若しくは閉塞される危険性を最小限に抑えるか又は取り除き、インプラントの内腔及び内面の内部における細菌バイオフィルム又は組織の閉塞の可能性を減少させる、シャント及びカテーテルシャント装置のような流体管理流れインプラントに対する必要性が存在している。
【００１１】
〔発明の概要〕
本発明の１つの具体例は、植込み可能流体管理装置における細菌バイオフィルムの形成又は組織の増殖を最小限に抑える方法であって、
（ａ）近位端及び遠位端を有する抗菌性又は薬剤溶出性のカテーテルを備えているインプラントを提供する工程、
（ｂ）前記カテーテルの遠位端に流れ分布改善先端部を提供する工程、
（ｃ）排出すべき領域の中に前記カテーテルの遠位端を挿入する工程、
（ｄ）人体の内部又は外部の選択領域に前記カテーテルの近位端を配置する工程、ならびに、
（ｅ）前記の排出すべき領域から前記選択領域まで、前記カテーテルを通して流体を排出する工程、
を含む、方法に関する。
【００１２】
本発明のもう１つの具体例は、流体管理装置であって、
（ａ）近位端及び遠位端を有する抗菌性又は薬剤溶出性のデバイス、並びに
（ｂ）前記デバイスの遠位端における流れ分布改善先端部
を備えている、流体管理装置に関する。
【００１３】
〔発明の好ましい具体例の詳細な記述〕
本発明は、カテーテル排液デバイス（好ましくは、水頭症シャント）のような流体管理流れインプラントであって、流れ分布改善先端部と組合されて、カテーテルの内面に病原菌及びスライム(slime)が形成される危険性を防ぐか若しくは減少させるための抗生物質、並びに／又は組織の増殖を防ぐか若しくは最小限に抑えるための薬剤を有している流体管理流れインプラントに向けられている。このコンビネーション(combination；組合せ)デバイスによって、それらインプラントの内腔及び内面が、バイオフィルムの形成又は組織の内方成長に起因して遮断阻害されるか又は閉塞される危険性を、潜在的に最小限に抑えることが可能となり、しかも、遮るものがない流体流れのいっそう大きいチャンスであって、ひいては高価な修復手術又は修復処置の可能性を減少させるチャンスが提供される。
【００１４】
ランドバーグ(Lundberg)等：「脳室腹腔シャント及び一時的な脳室排液カテーテルに付着するビトロネクチン及び活性化補体因子Ｃ９の存在(Presence of vitronectin and activated complement factor C9 on ventriculoperitoneal shunts and temporary ventricular drainage cathers)」，Ｊ．ノイロサージ(Neurosurg)，１９９９，９０，第１０１頁〜１０８頁、並びにベイズトン(Bayston)及びペニー(Penny)：「ぶどう球菌ＳＩＩＡによるムコイド物質の過剰産生：ホルター・シャントの転移増殖に関する可能な要因 (Excessive production of mucoid substance by Staphylococcus SIIA: a possible factor in colonization of Holter shunts)」，Dev Med Child Neurol，１９７２，１４，付録 27: 第２５頁〜２８頁では、インプラント表面に細菌が付着することは、医用生体材料中心感染症の進展の重要な第１段階であることが認識された。また、F.ゴッツ(Gotz)及びG.ピーターズ(Peters)：「コアグラーゼ陰性ぶどう球菌病原菌による医療用具の転移増殖(Colonization of Medical Devices by Coagulase-Negative Staphylococci. In)」，Infections Associated with Indwelling Medical Devices，F.A.ワルトボゲル(Waldvogel)及びA.L.ビスノ(Bisno)編集，ASMプレス，ワシントン，DC，２０００，第６９頁には、シャント感染症の症候のある患者の脳室脳脊髄液の培養液はしばしば陰性であるが、シャント培養液は陽性であることが記載されており、シャントの転移増殖はシャント関連感染症の主要な要素であることが指摘されている。一次付着事象(primary adhesion event)は、細菌表面の結合タンパク質によってもたらされる。バクティシール・カテーテル(Bactiseal catheters)はとりわけ、表皮ぶどう球菌(S. epidermidis)のようなコアグラーゼ陰性細菌によるシリコーン表面の転移増殖からの長時間にわたる保護を与えるように設計されている。
【００１５】
図１ａ及び図１ｂは、上述の、バイオフィルム形成の二段階モデルを図示する。図１ａは、表面１に細菌細胞２が付着することである、バイオフィルム形成の第１段階を示す。図１ｂにおける第２段階は、それら細胞２が埋め込まれて厚いスライム・マトリックス（バイオフィルム）３になることである。
【００１６】
流れ分布改善先端部は、医療用具内部の均一流れパターン(uniform flow pattern)を可能にする先端部であれば如何なる種類のものでも良い。例えば、カテーテルの場合、カテーテル内部における均一流れ分布(uniform flow distribution)を促進するのに役立つ先端部の設計が意図される。用語「均一流れパターン」又は「均一流れ分布」は、先端部(tip)であって、そのように設計されていない先端部の上の流体流れを改善する先端部を表現するように意図されている。それらインプラントに（とりわけ、カテーテル及び水頭症シャントの内腔に）いっそう均一な流体流れを与えることによって、抗菌剤及び薬剤のいっそう均一な放出が達成され、引き続いて、細菌バイオフィルムと組織の増殖とによって引き起こされる流れ閉塞に対して改善された抵抗を与えるのが望ましい。
【００１７】
図２ａ及び図２ｂは、抗菌剤及び／又は薬物とのコンビネーションで用いられる流れ改善先端部の、認識される利点を、流れ改善先端部と組み合されていない抗菌剤及び／又は薬物のものと比較して示す。
【００１８】
図２ａに関連する先端部１０は、変化する断面積の複数の開口１２を有するように示されている。先端部１０の遠位端から近位端まで進むにつれて、それら開口１２は、断面積が減少する。この開口の幾何学的配列(geometry)は、均一な流れであって、引き続いて抗菌剤又は薬物１４の均一な放出を促進するものと予想される流れを促進するのに役立つ。
【００１９】
対照的であるが、次に、図２ｂに関連する従来の先端部１０は、一定の断面積の複数の開口１２を有するように示されている。開口１２を通って入る流体流れは、先端部１０で均一流れを生じさせることができず、従って、抗菌剤又は薬剤１４の放出は、均一であるようには予想されない。
【００２０】
適切な流れ分布改善先端部の諸例は、例えば、米国特許出願第2003/0216710号明細書及び以下に示されるリン(Lin)により見出だすことができる。その開示内容は、言及することによって本明細書に組み入れられる。
【００２１】
より具体的には、以下に示されるリン(Lin)は、全流体質量の８０％を超えるものが水頭症シャントの最も近位の２つの穴の中に流れることを示す理論的データ及び実験データを開示する。様々な寸法の複数の穴を有するカテーテルであって、それの最大の穴がカテーテル先端部に位置しているカテーテルであれば、その流れは、該カテーテルの全長に沿ってより均一に再分配されるであろう。従って、プロキシマルカテーテル(proximal catheter)の幾何学的配列の有利な変化は、該カテーテルの流体力学を著しく変えることがあり、該カテーテルはそれ自体、プロキシマルカテーテルの閉塞する速度を最終的に減少させることができる。更に、該カテーテルは、抗菌剤及び／又は薬剤と結び付けられた場合、抗菌剤及び／又は薬剤を更にいっそう放出して、細菌バイオフィルム及び／又は組織増殖にいっそう効果的に対処することができる。従って、先端部の適切な幾何学的配列の例には、様々な穴寸法の穴パターン(hole pattern)を有する先端部であって、最大の穴が該カテーテル先端部の遠位端に存在し且つ該パターンの最少の穴がシャントバルブ(shunt valve)に最も接近している先端部が含まれる。最も好ましいのは、図３に図示されるような全体的幾何学的配列であって、それら穴の大きさは断面積が最も近位の入口穴から最も遠位の入口穴まで漸次的に増大している全体的幾何学的配列である。
【００２２】
１つの具体例において、流れ改善先端部は、該先端部の中に又は該先端部の上に組み込まれて組織の内方成長による遮断阻害の可能性を減少させる多孔性デバイスを更に備えている。該デバイスもまた、カテーテルを取り囲む流体を透析するのに用いることができる。組織構造物と支持血液供給物(supporting blood supply)とが内腔空間の中に成長するのを防ぐためには、それら小孔はそれらの最大寸法が５μｍ未満、好ましくは１μｍ未満であると予想される。該デバイスはカテーテルの外面に取り付けることができるか、又は、それは内腔の中に挿入することができる。もう１つの方法として、該デバイスは、複合構造を作り出すようなやり方で、カテーテル材料に結合させることができる。
【００２３】
該多孔性デバイスは、サブナノ(subnano-)多孔性、ナノ多孔性又はミクロ多孔性の孔径を有して、カテーテルの内腔から特定寸法の血管、細胞、生体組織片又は生体分子を選択的に排除することができる。該デバイスが多孔質性状である目的は、組織の内方成長に起因してカテーテルが閉塞されるのを防ぐことでもある。該デバイスは、カテーテルを取り囲んでいる流体を透析するのに用いることもできる。
【００２４】
該多孔性デバイスは、該カテーテルの全体又は一部分の内面及び／又は外面に取り付けることができる。該デバイスは、カテーテル材料の中に組み入れられることもあり、又は、カテーテル先端部の上にぴったり嵌るスリーブ(sleeve)を有することもある。カテーテルの内腔の中に細胞が移動するのを防ぐために、並びに、組織構造物及び支持血液供給物の成長を防ぐために、孔径は理想的には１μｍ未満である。本発明に関して記述される多孔性デバイスは、水頭症カテーテルの近位端若しくは遠位端における遮断阻害、又は薬物供給カテーテルの出口における遮断阻害、又は他の流体管理カテーテルの端部における遮断阻害を防ぐのに用いることもできる。該デバイスの孔径は、特定寸法範囲の分子のみがカテーテルの中に入ることができるような具合に、選定することもできる。
【００２５】
該多孔性デバイスは、金属、セラミック、選定されたバルクポリマー(bulk polymer)、又はポリマー膜で作ることができる。それら小孔は、レーザードリリング(laser drilling)、化学的エッチング、制御焼結を包含する（但し、それらに限定されない）製造方法によって、又は、浸出可能添加剤若しくは細孔形成剤を組み入れることによって作り出すことができる。
【００２６】
本発明に係るデバイスからの流体は、人体の選定された内側領域又は外側領域へ排出することができる。人体内側の選定される典型的な排出領域には、腹膜、心臓の右心房、胸腔、及び膀胱が包含される。人体外側の選定される一般的な排出領域には、排液バッグ(drainage bags)のような流体回収室が包含される。
【００２７】
本発明で使用される抗菌剤は、細菌の転移増殖を防ぐか又は最小限に抑える抗菌剤を包含するように意図されており、また、抗生物質、防腐剤及び殺菌剤を包含する（但し、それらに限定されない）ように意図されている。
【００２８】
適切な抗生物質の諸例には、テトラサイクリン（例えば、ミノサイクリン（minocycline））、リファマイシン（例えば、リファンピン（rifampin））、マクロライド（例えば、エリスロマイシン（erythromycin））、ペニシリン（例えば、ナフシリン（nafcillin））、セファロスポリン（例えば、セファゾリン（cefazolin））、他のβ−ラクタム系抗生物質（例えば、イミピネム（imipenem）、アズトレオナム（aztreonam））、アミノグリコシド（例えば、ゲンタミシン（gentamicin））、クロラムフェニコール、スルホンアミド（例えば、スルファメトキサゾール（sulfamethoxazole））、グリコペプチド（例えば、バンコマイシン（vancomycin））、キノロン（例えば、シプロフロキサシン（ciprofloxacin））、フシジン酸、トリメトプリム、メトロニダゾール、クリンダマイシン、ムピロシン、ポリエン（例えば、アンホテリシンＢ（amphotericin B））、アゾール（例えば、フルコナゾール（fluconazole））、及びβ−ラクタム系抑制剤（例えば、スルバクタム（sulbactam））が包含される。
【００２９】
好ましい抗生物質の諸例には、ミノサイクリン、リファンピン、エリスロマイシン、ナフシリン、セファゾリン、イミペネム、アズトレオナム、ゲンタミシン、スルファメトキサゾール、バンコマイシン、シプロフロキサシン、トリメトプリム、メトロニダゾール、クリンダマイシン、テイコプラニン、ムピロシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、オフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、ナリジクス酸、スパルフロキサシン、ペフロキサシン、アミフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、スルバクタム、クラブラン酸、アンホテリシンＢ、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、及びニスタチンが包含される。
【００３０】
防腐剤及び殺菌剤の諸例は、ヘキサクロロフェン（hexachlorophene）、カチオン性ビスイグアニド（cationic bisiguanides）（例えば、クロルヘキシジン（chlorhexidine）、シクロヘキシジン（cyclohexidine））、ヨウ素及びヨードフォア（iodophores）（例えば、ポピドンヨード（povidone-iodine））、パラ−クロロ−メタ−キシレノール（para-chloro-meta-xylenol）、トリクロサン（triclosan）、フラン調合薬剤（例えば、ニトロフラントイン（nitrofurantoin）、ニトロフラゾン（nitrofurazone））、メテナミン（methenamine）、アルデヒド（グルタルアルデヒド（glutaraldehyde）、ホルムアルデヒド（formaldehyde））、及びアルコールである。
【００３１】
最も好ましい抗菌剤は、リファンピン及び塩酸クリンダマイシンである。それらは同時に、取り扱われるデバイスに優れた浸透性と持続的な抗菌作用とを提供する。その抗菌作用は、水頭症シャントのような医療用具に係る感染症の大部分を引き起こすグラム陽性菌の大抵の菌株に及ぶ。
【００３２】
本明細書及び特許請求の範囲で用いられる用語「薬剤(drugs)」は、該薬剤が細胞増殖抑制薬剤であろうと細胞毒薬剤であろうと、組織成長を防ぐか又は最小限に抑える薬剤を包含するように意図されている。
【００３３】
薬剤の非制限的諸例には、ビンカ・アルカロイド（例えば、ビンブラスチン（vinblastine）、ビンクリスチン（vincristine）、及びビノレルビン（vinorelbine））、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（etoposide）、テニポシド（teniposide））、抗生物質［ダクチノマイシン（dactinomycin）（アクチノマイシンＤ（actinomycin D））、ダウノルビシン（daunorubicin）、ドキソルビシン（doxorubicin）及びイダルビシン（idarubicin）］、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）及びマイトマイシン、酵素（Ｌ−アスパラギンを浸透によって代謝し、細胞自体のアスパラギンを合成する能力を有していない細胞を排除するＬ−アスパラギナーゼ）のような天然産物を包含する抗増殖剤／有糸分裂阻害剤；Ｇ（ＧＰ）IIb/IIIa抑制剤及びビトロネクチン受容体拮抗薬（vitronectin receptor antagonists）のような抗血小板剤；窒素マスタード（メクロレタミン（mechlorethamine）、シクロフォスファミド（cyclophosphamide）及び類似体、メルファラン（melphalan）、クロランブシル（chlorambucil））、エチレンイミン（ethylenimines）及びメチルメラミン（methylmelamines）（ヘキサメチルメラミン（hexamethylmelamine）及びチオテパ（thiotepa））、アルキルスルフォネート−ブスルファン（alkyl sulfonates-busulfan）、ニルトソウレア(nirtosoureas)［カルムスチン（carmustine）（ＢＣＮＵ）及び類似体、ストレプトゾシン（streptozocin）］、トラゼンス(trazenes)−ダカルバジニン(dacarbazinine)（ＤＴＩＣ）のような抗増殖性／有糸分裂阻害性アルキル化剤；葉酸類似体（メトトレキサート）（methotrexate）、ピリミジン類似体（フルオロウラシル（fluorouracil）、フロクスウリジン（floxuridine）、及びシタラビン（cytarabine））、プリン類似体及び関連抑制剤［メルカプトプリン（mercaptopurine）、チオグアニン（thioguanine）、ペントスタチン（pentostatin）、及び２−クロロデオキシアデノシン（2-chlorodeoxyadenosine）（クラドリビン（cladribine））］のような抗増殖性／有糸分裂阻害性代謝拮抗剤；白金配位錯体（シスプラチン（cisplatin）、カルボプラチン（carboplatin））、プロカルバジン（procarbazine）、ヒドロキシウレア（hydroxyurea）、ミトタン（mitotane）、アミノグルテチミド（aminoglutethimide）；ホルモン（例えば、エストロゲン（estrogen））；抗凝血剤（ヘパリン（heparin）、合成ヘパリン塩（synthetic heparin salts）、及び他のトロンビン（thrombin）抑制剤）；線維素溶解剤（例えば、組織プラスミノゲン（plasminogen）活性化剤、ストレプトキナーゼ（streptokinase）及びウロキナーゼ（urokinase））、アスピリン、ジピリダモール（dipyridamole）、チクロピジン（ticlopidine）、クロピドグレル（clopidogrel）、アブシキマブ（abciximab）；アンチミグラトリ(antimigratory)；分泌抑制薬(antisecretory)［ブレベルジン(breveldin)］；抗炎症ステロイド剤［例えば、副腎皮質ステロイド（コルチゾール（cortisol）、コルチゾン（cortisone）、フルドロコルチゾン（fludrocortisone）、プレドニゾン（prednisone）、プレドニゾロン（prednisolone）、６α−メチルプレドニゾロン（６α-methylprednisolone）、トリアムシノロン（triamcinolone）、ベタメタゾン（betamethasone）、デキサメタゾン（dexamethasone））、非ステロイド剤（サリチル酸誘導体、例えばアスピリン）］；パラアミノフェノール誘導��（例えば、アセタミノフェン（acetaminophen））；インドール酢酸及びインデン酢酸［インドメタシン（indomethacin）、スリンダク（sulindac）、及びエトダラク(etodalac)］、ヘテロアリール酢酸（トルメチン（tolmetin）、ジクロフェナク（diclofenac）及びケトロラク（ketorolac））、アリールプロピオン酸（arylpropionic acids）（イブプロフェン及び誘導体）、アントラニル酸（anthranilic acids）（メフェナム酸（mefenamic acid）及びメクロフェナム酸（meclofenamic acid））、マイコフェノール酸、エノール酸［ピロキシカム（piroxicam）、テノキシカム（tenoxicam）、フェニルブタゾン（phenylbutazone）及びオキシフェンタトラゾン(oxyphenthatrazone)］、ナブメトン、金化合物（オーラノフィン（auranofin）、アウロチオグルコース（aurothioglucose）、金チオリンゴ酸ナトリウム（gold sodium thiomalate））；免疫抑制薬［サイクロスポリン（cyclosporine）、タクロリムス（tacrolimus）（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、マイコフェノレート・モフェチル］；血管新生剤［血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）］；アンギオテンシン受容体遮断薬；一酸化窒素供与体；諸アンチセンスオリゴヌクレオチド及びそれらの組合せ；細胞周期阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、及び増殖因子受容体シグナル伝達キナーゼ阻害剤；レチノイド；サイクリン／ＣＤＫ阻害剤；ＨＭＧ補酵素還元酵素阻害剤（スタチン）；並びにタンパク質分解酵素阻害剤；を包含する治療薬及び薬剤が包含される。
【００３４】
好ましい細胞成長抑制剤は、シロリムス（ラパマイシン）であり、とりわけマイコフェノール酸と組み合わせたものである。
【００３５】
好ましい細胞毒剤は、パクリタクセル（paclitaxel）である。
流体流れ制御デバイス及び流体流れ制御装置の非制限的諸例には、カテーテル、シャント、水頭症シャント、中枢神経用カテーテル、透析用移植片、及び耳排液管(ear drainage tubes)が包含される。
【００３６】
抗菌剤又は薬剤を本発明の流体流れ制御装置と組合せるのに、被覆又は含浸による方法のような多くの種類の方法を用いることができるが、シリコーン・エラストマーのようなポリマー材料で作られた医療用具を取り扱う場合、含浸が好ましい。
【００３７】
米国特許第4,917,686号明細書には、医療用具内部に抗菌剤を組み入れる好ましい方法が記述されている。その開示内容は、言及することによって、本明細書に組み入れる。
【００３８】
抗菌剤及び／又は薬剤は、インプラントの全体又は一部の内面及び／又は外面に被覆することもできる。薬剤が、カテーテル先端部の、諸流体排液穴が配置されている領域における内面及び／又は外面から拡散するような具合に、該薬剤をカテーテル材料の中に組み入れることができる。もう１つの方法として、１種以上の薬剤を含有している材料で作られた多孔質タイプ又は他のタイプのスリーブ(sleeve)を、カテーテルの近位先端部の、諸流体排液穴が配置されている領域における外部内腔の上及び／又は内部内腔の中に配置することができる。
【００３９】
含浸工程は、該表面上に抗菌剤及び／又は薬剤を置き去りにするように変更することができる。カテーテルの表面若しくはバルク(bulk)からの溶出プロフィルを調整するために、及び／又は薬剤の効果を局部集中させるために用いることのできるトップコート(top-coat)についても検討する。該トップコートは、合成ポリマー若しくはタンパク質、炭水化物、又は糖タンパク質の単層から厚い層までの範囲に及ぶことがある。それらコーティングは、前記の諸分子種の組み合せを含有することができる。加えて、合成ポリマーと天然ポリマーとの組合せから成るグラフト化分子(grafted molecules)は、デンドリマー(dendrimers)、星形共重合体、櫛形共重合体又はブロック共重合体の形態で用いることができる。該トップコートは、薬剤を含有することがあり、又は薬剤を含有しないことがある。親水性及び／又は疎水性の合成ポリマーは、使用することができるかも知れない。例えば、ポリエチレンオキシドベースポリマー系は、フッ素化されたポリマー及び共重合体を含有するコーティングとして広く用いられてきた。積層系は、特別な利点を提供することができるかも知れない。ヘパリンベースポリマー系（Heparin-based polymer systems）だけでなく、他の硫酸化プロテオグリカン系（sulfated proteoglycan systems）（例えば、コンドロイチン硫酸（chondroitin sulfate））もまた、コーティングとして広く用いられてきた。これら構成物質の積層された諸層から成るトップコートもまた、意図されている。そのようなトップコートは、薬剤溶出の速度を減少させるためか、又は特定の薬剤を即時に放出するために用いることができるかも知れない。
【００４０】
空間的に不均一なトップコートについても本明細書に記述する。これらの系は、排液オリフィス(drainage orifices)付近のいっそう厚いトップコート層から成る場合があるか、又はカテーテル先端部の表面に沿った様々な地点の上に層を成して様々な材料が印刷されている場合がある。加えて、該カテーテル先端部の表面に沿った様々な地点に、様々な薬剤又は諸薬剤の様々な濃度を蓄えることができる。その目的は、該カテーテル先端部のそれらオリフィスにおける局所効果(local effects)を生じさせることであり、更に、それは、非常に高価な薬剤又はポリマー材料が使用されている場合に好都合であることがある。
【００４１】
抗菌剤又は薬剤は、それらトップコート層の中に物理的に取り込むことが可能であるだけでなく、共有結合によってグラフト化することができる。共有結合によってグラフト化された薬剤は、細胞膜の機能を妨害することによって細胞の付着を抑制するか、又は、不安定な結合の開裂(cleavage)によって徐々に放出されるであろう。開裂は、化学機構によるか又はタンパク質分解機構によるのかも知れない。
【００４２】
本発明に関連し、薬剤又はコーティングを堆積させるための多数のプロセスを用いることができる。最も簡単であるが、１種以上の抗菌剤及び／又は１種以上の薬剤は、カテーテルが成形される場合に（該薬剤がこのプロセスに安定であるならば）該薬剤を内部配合すること(compounding-in)によるか、又は、薬剤後成形(drug post-molding)により該カテーテルに含浸させることによって、該カテーテルのバルクの中に含浸させる。含浸は、溶剤系又は共溶剤系を用いてポリマーを膨張させ、抗菌剤／薬剤を内部拡散させ、次いで、溶剤を蒸発させて該抗菌剤／薬剤を取り込むことによって成し遂げることができる。臨界超過流体、又は臨界超過流体−有機共溶剤流体による含浸についても、所要有機溶剤の量を減少させるために記述する。この点で利点は、主として生態学的なものである（毒性汚染物質が減少する）が、ユニークな薬物−ポリマー微構造及び放出プロフィルも可能である。抗菌剤／薬剤−溶剤溶液にカテーテルを曝露する時間を制限することによって、コーティングの厚さを通って変化する抗菌剤／薬剤の負荷プロフィルを得ることができる。この種のプロセスは、該抗菌剤／薬剤のいっそう大きい表面濃度を提供することができる。カテーテルのバルクの中に抗菌剤／薬剤を堆積させることに加えて、抗菌剤／薬剤は、噴霧塗りコーティング又は浸漬被覆(dip-coated)トップコートの中に含有させることもできる。表面の可変的コーティングは、カテーテルのようなインプラントを噴霧プロセスでマスキングを行うことによるか、又は、ある領域のみを選択的に噴霧することによって達成することができる。様々な層を順次積み重ねることによって、選択的材料層を追加することができる。最終的に、諸コーティングは、化学蒸着法若しくはプラズマ被覆法を用いて施用することができるか又は部分的修正を行うことができる。このことは、積層された諸コーティングの層間剥離を防止するためにも望ましいことがある。
【００４３】
〔実施の態様〕
（１）植込み可能流体管理装置における細菌バイオフィルムの形成又は組織の増殖を最小限に抑える方法であって、
（ｆ）近位端及び遠位端を有する抗菌性又は薬剤溶出性のカテーテルを備えているインプラントを提供する工程と、
（ｇ）前記カテーテルの遠位端に流れ分布改善先端部を提供する工程と、
（ｈ）排出すべき領域の中に前記カテーテルの遠位端を挿入する工程と、
（ｉ）人体の内部又は外部の選択領域に前記カテーテルの近位端を配置する工程と、
（ｊ）前記の排出すべき領域から前記選択領域まで、前記カテーテルを通して流体を排出するする工程と、
を含む、方法。
（２）実施態様１に記載の方法であって、
前記流れ分布改善先端部は、密封されている遠位端と、該先端部の遠位端と近位端との間に配置されている複数の入口開口とを有する、方法。
（３）実施態様２に記載の方法であって、
前記流れ分布改善先端部は、前記の複数の入口開口の横断面積が最も近位の入口開口から最も遠位の入口開口まで漸次的に増大する入口開口幾何学的配列を有する、方法。
（４）実施態様１に記載の方法であって、
前記抗菌性カテーテルは、テトラサイクリン、リファマイシン、マクロライド、ペニシリン、セファロスポリン、他のβ−ラクタム系抗生物質、アミノグリコシド、クロラムフェニコール、スルホンアミド、グリコペプチド、キノロン、フシジン酸、トリメトプリム、メトロニダゾール、クリンダマイシン、ムピロシン、ポリエン、アゾール、β−ラクタム系抑制剤、及びそれらの混合物から成る群から選ばれる抗菌剤を有する、方法。
（５）実施態様４に記載の方法であって、
前記抗菌剤は、イスミノサイクリン、リファンピン、エリスロマイシン、ナフシリン、セファゾリン、イミペネム、アズトレオナム、ゲンタミシン、スルファメトキサゾール、バンコマイシン、シプロフロキサシン、トリメトプリム、メトロニダゾール、クリンダマイシン、テイコプラニン、ムピロシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、オフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、ナリジクス酸、スパルフロキサシン、ペフロキサシン、アミフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、スルバクタム、クラブラン酸、アンホテリシンＢ、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ニスタチン、及びそれらの混合物から成る群から選ぶ、方法。
【００４４】
（６）実施態様４に記載の方法であって、
前記抗菌剤は、リファンピン、塩酸クリンダマイシン及びそれらの混合物から成る群から選ぶ、方法。
（７）実施態様４〜６のいずれか１項に記載の方法であって、
前記流れ分布改善先端部は、密封されている遠位端と、該先端部の遠位端と近位端との間に配置されている複数の入口開口とを有する、方法。
（８）実施態様４〜６のいずれか１項に記載の方法であって、
前記流れ分布改善先端部は、前記の複数の入口開口の横断面積が最も近位の入口開口から最も遠位の入口開口まで漸次的に増大する入口開口幾何学的配列を有する、方法。
（９）実施態様１に記載の方法であって、
前記薬剤溶出性カテーテルは、ビンカ・アルカロイド、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）及びマイトマイシン、酵素；抗血小板剤；抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤；抗増殖性／有糸分裂阻害性代謝拮抗剤；白金配位錯体；ホルモン；抗凝血剤；線維素溶解剤；抗炎症ステロイド剤、非ステロイド剤；パラアミノフェノール誘導体；インドール酢酸及びインデン酢酸、ヘテロアリール酢酸、マイコフェノール酸、エノール酸、ナブメトン、金化合物；免疫抑制薬；シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、マイコフェノレート（モフェチル）；血管新生剤：血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；アンギオテンシン受容体遮断薬；一酸化窒素供与体；諸アンチセンスオリゴヌクレオチド及びそれらの組合せ；細胞周期阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、及び増殖因子受容体シグナル伝達キナーゼ阻害剤；レチノイド；サイクリン／ＣＤＫ阻害剤；ＨＭＧ補酵素還元酵素阻害剤（スタチン）；タンパク質分解酵素阻害剤、並びにそれらの混合物から成る群から選ばれる薬剤を有する、方法。
（１０）実施態様１に記載の方法であって、
前記薬剤はパクリタキセルを含有する、方法。
【００４５】
（１１）実施態様１に記載の方法であって、
前記薬剤はシロリムス及びマイコフェノール酸を含有する、方法。
（１２）実施態様１に記載の方法であって、
前記薬剤はシロリムスを含有する、方法。
（１３）流体管理装置であって、
（ａ）近位端及び遠位端を有する抗菌性又は薬剤溶出性のデバイス、並びに
（ｂ）前記デバイスの遠位端における流れ分布改善先端部
を備えている、流体管理装置。
（１４）実施態様１３に記載の装置であって、
前記デバイスは、カテーテル、シャント、水頭症シャント、中枢神経用カテーテル、透析用移植片、及び排液管から成る群から選ばれている、装置。
（１５）実施態様１４に記載の装置であって、
前記デバイスはカテーテルである、装置。
【００４６】
（１６）実施態様１４に記載の装置であって、
前記デバイスは水頭症シャントである、装置。
（１７）実施態様１３に記載の装置であって、
前記デバイスは、テトラサイクリン、リファマイシン、マクロライド、ペニシリン、セファロスポリン、他のβ−ラクタム系抗生物質、アミノグリコシド、クロラムフェニコール、スルホンアミド、グリコペプチド、キノロン、フシジン酸、トリメトプリム、メトロニダゾール、クリンダマイシン、ムピロシン、ポリエン、アゾール、β−ラクタム系抑制剤、及びそれらの混合物から成る群から選ばれる抗菌剤を有している、装置。
（１８）実施態様１７に記載の装置であって、
前記抗菌剤は、ミノサイクリン、リファンピン、エリスロマイシン、ナフシリン、セファゾリン、イミペネム、アズトレオナム、ゲンタミシン、スルファメトキサゾール、バンコマイシン、シプロフロキサシン、トリメトプリム、メトロニダゾール、クリンダマイシン、テイコプラニン、ムピロシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、オフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、ナリジクス酸、スパルフロキサシン、ペフロキサシン、アミフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、スルバクタム、クラブラン酸、アンホテリシンＢ、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ニスタチン、及びそれらの混合物から成る群から選ばれている、装置。
（１９）実施態様１７に記載の装置であって、
前記抗菌剤は、リファンピン、塩酸クリンダマイシン及びそれらの混合物から成る群から選ばれている、装置。
（２０）実施態様１３に記載の装置であって、
前記流れ分布改善先端部は、密封されている遠位端と、該先端部の遠位端と近位端との間に配置されている複数の入口開口とを有している、装置。
【００４７】
（２１）実施態様２０に記載の装置であって、
前記流れ分布改善先端部は、前記の複数の入口開口の横断面積が最も近位の入口開口から最も遠位の入口開口まで漸次的に減少する入口開口幾何学的配列を有している、装置。
（２２）実施態様１３に記載の装置であって、
前記薬剤溶出性デバイスにおける薬剤は、ビンカ・アルカロイド、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）及びマイトマイシン、酵素；抗血小板剤；抗増殖性／有糸分裂阻害性アルキル化剤；抗増殖性／有糸分裂阻害性代謝拮抗剤；白金配位錯体；ホルモン；抗凝血剤；線維素溶解剤；抗炎症ステロイド剤、非ステロイド剤；パラアミノフェノール誘導体；インドール酢酸及びインデン酢酸、ヘテロアリール酢酸、マイコフェノール酸、エノール酸、ナブメトン、金化合物；免疫抑制薬；シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、マイコフェノレート・モフェチル；血管新生剤：血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；アンギオテンシン受容体遮断薬；一酸化窒素供与体；諸アンチセンスオリゴヌクレオチド及びそれらの組合せ；細胞周期阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、及び増殖因子受容体シグナル伝達キナーゼ阻害剤；レチノイド；サイクリン／ＣＤＫ阻害剤；ＨＭＧ補酵素還元酵素阻害剤（スタチン）；タンパク質分解酵素阻害剤、並びにそれらの混合物から成る群から選ばれる薬剤を含んでいる、装置。
（２３）実施態様２２に記載の装置であって、
前記薬剤はパクリタキセルを含有している、装置。
（２４）実施態様２２に記載の装置であって、
前記薬剤は、シロリムスとマイコフェノール酸との組合せを含有している、装置。
（２５）実施態様２２に記載の装置であって、
前記薬剤は、シロリムスを含有している、装置。
【００４８】
本発明に係る前述の開示内容及び記述は、本発明を例示し本発明の説明に役立つものであり、寸法、形状及び材料だけでなく、好ましい具体例に関する記述についても、本発明の思想から逸脱することなく、様々な変化(changes；変更)を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１ａ】ぶどう球菌がバイオフィルムを形成する第１の段階であって、表面にぶどう球菌の細胞が付着する段階を示す。
【図１ｂ】ぶどう球菌がバイオフィルムを形成する第２の段階であって、細胞の増殖及びスライム・マトリックス(slime matrix)の産生に関する段階を示す。
【図２】ａ、ｂはカテーテルのための抗生物質又は薬剤が、カテーテルの諸穴を通過する均一流体流れ分布で放出されることに関して認識される利点を、不均一流体流れ分布(non-uniform fluid flow distribution)と比較して図示される比較を示す。
【図３】流体流れ分布改善先端部の具体例を示す。
【符号の説明】
【００５０】
１  表面
２  細菌細胞
３  スライム・マトリックス（バイオフィルム）
１０  先端部
１２  開口
１４  抗菌剤又は薬剤
【図１ａ】
2006110339.tif 000002
【図１ｂ】
2006110339.tif 000003
【図２】
2006110339.tif 000004
【図３】
2006110339.tif 000005
【外国語明細書】
2006110339000001.pdf