(57)【要約】【課題】１８Ｆを含んだ１８Ｏ水中の１８Ｆと１８Ｏ水を分離して、１８Ｏ水を再利用に供するとともに、純水または有機溶媒を溶媒とする液中に高純度１８Ｆを回収することを目的とする。【解決手段】ハロゲン由来の陽電子放出核種を含んだ１８Ｏ水中で、第一の電極を固体陽極電極とし、第二の電極を陰極として、該第一の電極と第二の電極の間に電場を生じさせて、前記第一の電極の表面に前記ハロゲン由来の陽電子放出核種を結合させる工程と、前記ハロゲン由来の陽電子放出核種が結合した第一の電極から水分を除去する工程を含む、ハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法を採用した。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハロゲン由来の陽電子放出核種を含んだ１８Ｏ水中で、第一の電極を固体陽極電極とし、第二の電極を陰極として、該第一の電極と第二の電極の間に電場を生じさせて、前記第一の電極の表面に前記ハロゲン由来の陽電子放出核種を結合させる工程と、前記ハロゲン由来の陽電子放出核種が結合した第一の電極から水分を除去する工程を含む、ハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
【請求項２】
ハロゲン由来の陽電子放出核種を含んだ１８Ｏ水中で、第一の電極を固体陽極電極とし、第二の電極を陰極として、該第一の電極と第二の電極の間に電場を生じさせて、前記第一の電極の表面に前記ハロゲン由来の陽電子放出核種を結合させる工程と、
前記ハロゲン由来の陽電子放出核種が結合した第一の電極から水分を除去する工程と、
純水および／または有機溶媒を溶媒とする液中で、前記水分を除去した後の第一の電極を陰極とし、第三の電極を陽極として、該第一の電極と第三の電極の間に電場を生じさせて前記ハロゲン由来の陽電子放出核種を前記純水および／または有機溶媒を溶媒とする液中に放出する工程を含む、ハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
【請求項３】
前記ハロゲン由来の陽電子放出核種が１８Ｆである請求項１または２に記載のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
【請求項４】
前記陽電子放出核種を有機溶媒中に放出させる、請求項１〜３のいずれかに記載のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
【請求項５】
前記陽電子放出核種を水溶液中に放出させる、請求項１〜３のいずれかに記載のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
【請求項６】
前記第一の電極がグラファイトである、請求項１〜５のいずれかに記載のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
【請求項７】
前記第二の電極が炭素または白金である、請求項１〜６のいずれかに記載のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
【請求項８】
前記第三の電極が炭素または白金である、請求項１〜７のいずれかに記載のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
【請求項９】
前記第一の電極と第二の電極の間に生じさせる電場は、１００〜１５００Ｖ／ｃｍである、請求項１〜８のいずれかに記載のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
【請求項１０】
前記第一の電極と第三の電極の間に生じさせる電場は、８０〜２５００Ｖ／ｃｍである、請求項１〜９のいずれかに記載のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
【請求項１１】
前記水分を除去する工程は、有機溶媒を用いて除去する、請求項１〜１０のいずれかに記載のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
【請求項１２】
前記水分を除去する工程は、アセトニトリルを用いて除去する、請求項１１に記載のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
【請求項１３】
前記水分を除去する工程は、不活性気体によって行う、請求項１〜１２のいずれかに記載のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
【請求項１４】
前記水分を除去する工程は有機溶媒を用いて行い、かつ、前記ハロゲン由来の陽電子放出核種は有機溶媒中に放出し、さらに、前記除去するための有機溶媒と、前記放出するための有機溶媒は同一である、請求項１〜１３のいずれかに記載のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
【請求項１５】
前記第一の電極の表面に前記ハロゲン由来の陽電子放出核種を結合させる工程の前に、１８Ｏ水から不純物陽イオンを除去する工程を含む、請求項１〜１４のいずれかに記載のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
【請求項１６】
１８Ｆを含んだ１８Ｏ水中に、第一の電極を固体陽極電極とし、第二の電極を陰極として、該第一の電極と第二の電極の間に電場を生じさせて、前記第一の電極の表面に前記１８Ｆを結合させる工程と、前記１８Ｆが結合した第一の電極から水分を除去する工程と、有機溶媒中に、前記水分を除去した後の第一の電極を陰極とし、第三の電極を陽極として、該第一の電極と第三の電極の間に電場を生じさせて前記１８Ｆを前記有機溶媒中に放出する工程と、該有機溶媒中に、１８Ｆ標識化合物の合成に必要な基質を含めて１８Ｆ標識化合物を合成する工程を含む、１８Ｆ標識化合物の合成方法。
【請求項１７】
前記１８Ｆを前記有機溶媒中に放出する工程と、前記１８Ｆ標識化合物を合成する工程とを同時に行う請求項１６に記載の１８Ｆ標識化合物の合成方法。
【請求項１８】
１８Ｆ標識化合物が、ＰＥＴ診断薬である請求項１６または１７に記載の１８Ｆ標識化合物の合成方法。
【請求項１９】
１８Ｆを含んだ１８Ｏ水中に、第一の電極を固体陽極電極とし、第二の電極を陰極として、該第一の電極と第二の電極の間に電場を生じさせて、前記第一の電極の表面に前記１８Ｆを結合させる工程と、前記１８Ｆが結合した第一の電極から水分を除去する工程と、純水中に、前記水分を除去した後の第一の電極を陰極とし、第三の電極を陽極として、該第一の電極と第三の電極の間に電場を生じさせて前記１８Ｆを前記純水中に放出させる工程と、前記１８Ｆが放出した純水とナトリウムイオンを混合する工程を含む、Ｎａ１８Ｆの合成方法。
【請求項２０】
１８Ｆを含んだ１８Ｏ水中に、第一の電極を固体陽極電極とし、第二の電極を陰極として、該第一の電極と第二の電極の間に電場を生じさせて、前記第一の電極の表面に前記１８Ｆを結合させる工程と、前記１８Ｆが結合した第一の電極から水分を除去する工程と、ナトリウムイオンを含む水溶液中に、前記水分を除去した後の第一の電極を陰極とし、第三の電極を陽極として、該第一の電極と第三の電極の間に電場を生じさせて前記１８Ｆを前記ナトリウムイオンを含む水溶液中に放出させる工程を含む、Ｎａ１８Ｆの合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、ハロゲン由来の陽電子放出核種、特に、１８Ｆを効率よく分離回収する方法ならびに該方法を利用した１８Ｆ標識化合物の合成方法およびＮａ１８Ｆの合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  近年、癌の診断、心筋や脳の代謝活動の判定などの臨床目的あるいは生体の代謝活動、脳機能の解明などの基礎科学において陽電子断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）が広範に利用されるようになっている。ＰＥＴ診断法に利用される標識化合物（以下、ＰＥＴ診断薬ということがある）の陽電子放出核種として、平均寿命が短い、１１Ｃ（半減期２０分）、１３Ｎ（１０分）、１５Ｏ（２分）、１８Ｆ（１１０分）等が使用されている。この中でも、１１Ｃ、１８Ｆが最も良く利用されている。これらの陽電子放出核種を利用するために、加速器が利用施設の近くに設置されているが、１８Ｆは寿命が比較的長い（半減期１１０分）ために、加速器施設から離れた研究施設、医療施設における利用も期待されている。１８Ｆは、現在、１８Ｏ水にプロトンを照射し、１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆ反応により１８Ｆを含む１８Ｏ水の態様で生成されている。ここで、１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆ反応による１８Ｆの生成断面積はおよそ７００ｍｂ（５ＭｅＶ）と、これらの核種の中でもかなり大きい。このためＰＥＴ診断施設に置かれた小型サイクロトロン（陽子の加速エネルギー１８ＭｅＶ、電流３０μＡ程度）を利用して、数Ｃｉ（最大５〜７Ｃｉ）におよぶ１８Ｆを生成することが可能である。生成した放射性同位体（ＲＩ）による標識化合物の合成時間、投与時間さらに撮像のための時間を考慮すると、１８Ｆよりも半減期が短い核種の利用は、臨床現場では困難といわれている。大強度生成法が確立され、しかも利用しやすい半減期を持つことから、診断薬剤標識元素としての１８Ｆの優位は今後も続くものと思われる。【０００３】１８Ｏ水から１８Ｆを回収する方法として、特許文献１に記載の方法が知られている。該文献には、固体電極を陽極とし、槽に入れた１８Ｏ水中の１８Ｆを固体電極表面に電着し、該固体電極を陰極、純水を入れた槽あるいは純水を入れた槽中に配置した電極を陽極として、電着の場合と逆極性の電圧を印加する方法が記載されている。この方法では固体電極に電着された１８Ｆは純水中に再放出され、１８Ｆ水溶液として回収することができる（特許文献１）。しかしながら、得られた１８Ｆ水溶液をＰＥＴ診断薬に用いる場合、例えば、水分の量を減らすためにイオン交換樹脂カラムを用いて１８Ｆを水から分離し、炭酸カリウム溶液をイオン交換樹脂カラムに通して、１８Ｆを炭酸カリウム溶液中に回収する、さらに、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２を含んだ有機溶媒（アセトニトリル）と混合し、共沸によって水分を除去する、または、直ちにＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２を含んだ有機溶媒（アセトニトリル）を混合し、時間をかけて共沸を行うことが考えられる。しかし、いずれの場合も、共沸に時間がかかるばかりではなく、回収された１８Ｆ溶液中に不純物としてカリウムイオン、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２が残ってしまう。【０００４】  また、非特許文献１において、１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆ反応により水溶液中に生成された１８Ｆを１８Ｏ水から分離し、ＰＥＴ診断薬剤の一例である［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコースを自動化された装置で合成する方法が報告されている。該文献においては、１８Ｆ��含んだ１８Ｏ水をイオン交換樹脂カラムに通し、該樹脂に１８Ｆを吸着させ１８Ｏ水と分離している。そして、吸着した１８Ｆを回収するために層間移動触媒Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２を混入した炭酸カリウム溶液をイオン交換樹脂カラムに通し、水溶液中に１８Ｆを回収している。基質であるマンノーストリフレートは水分があると分解するために、１８Ｆを含んだ溶液にアセトニトリルを混入して共沸によって水分を除去している。その後で、アセトニトリルを加え、さらにマンノーストリフレートを加えて加熱してマンノーストリフレートへの１８Ｆ置換付加を行なっている。【０００５】  このように、上記の方法で１８Ｆを生成した場合には、イオン交換樹脂を用いて１８Ｏ水から分離し、さらに水分を除去するためにカリウム、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２を用いることが必要になるため、これらが混合してしまう。特に、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２は猛毒なため、蒸発させて除去するとともに、残留量にも注意する必要がある。また、これらカリウム、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２は、マンノーストリフレートへの置換付加において１８Ｆと競合するとの報告もなされている。さらに、標識化合物の合成に利用される１８Ｆの量はきわめて微量である。例えば、水２ｃｍ３中に１Ｃｉの１８Ｆが存在する場合の濃度は、３×１０−７モル／リットルに過ぎない。このため、不純物濃度がたとえごく微量であっても、１８Ｆ標識化合物の合成効率に大きな影響が生じる。サイクロトロンによるイオン照射によって副生する不純物ＲＩは体内被曝を抑制するためにも除去する必要がある。【０００６】１８Ｏ水は２５０００円／ｇ程度と高価なために、効率よく回収し、繰り返し利用する必要がある。イオン交換樹脂を用いた場合には、イオン交換樹脂から溶出するアルコール、１６Ｏ水が回収された１８Ｏ水に混入するために、繰り返し利用回数が３〜５回程度に制限される。また、再利用前の蒸留における損失量が大きくなる。加えて、１８Ｏ水の繰り返し利用によりイオン照射時間が増加すると、１８Ｏ水中のトリチウム濃度が大きくなる。このため、１８Ｆ標識化合物の合成においては、トリチウムを含んだ１８Ｏ水が混入しないように特に注意が必要である。トリチウムは半減期が１２年と長いために、体内に取り込まれた場合の危険性が大きい。【０００７】  一方、１８Ｆ標識化合物の合成において、水分があると基質が分解し、合成効率がはなはだしく低下する。ＦＤＧの合成に用いられる基質、マンノーストリフレートがこれに該当する。このためマンノーストリフレートの１８Ｆ化を有機溶媒中で行う必要がある。この場合、イオン交換樹脂を用いてカリウム溶液中に回収された１８Ｆを利用するためには、水分を完全に分離する工程が必要になる。例えば、上記非特許文献１では、アセトニトリルとの共沸によって水分を除去している。しかしこの場合、共沸に要する時間の全生成時間に占める割合が大きく、半減期１１０分の１８Ｆの利用の上から要請される合成時間短縮の桎梏となっている。【０００８】  また、チミジンは核酸の合成に必要で、細胞分裂を盛んに行っている癌細胞に選択的に摂取される。このため、癌の診断において、チミジンを１８Ｆ化した［１８Ｆ］−チミジンを診断薬剤として利用した場合には、ＦＤＧよりも感度のよい画像が得られることが知られている。まだ、実用的な合成効率が実現されていないが、［１８Ｆ］−チミジンの合成も有機溶媒中で行う必要がある。【０００９】
【特許文献１】    国際公開ＷＯ０１／５８５７２号公報
【非特許文献１】    Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．，４１（１９９０）４９−５５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】  本発明は上記課題を解決することを目的としたものであって、１８Ｏ水中のハロゲン由来の陽電子放出核種、特に、１８Ｆを１８Ｏ水から効率よく分離し、純水または有機溶媒を溶媒とする液中に、この１８Ｆを回収することを目的とする。さらに、得られた１８Ｆを用いて効率よく１８Ｆ標識化合物、例えば、［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース、［１８Ｆ］チミジンおよびＮａ１８Ｆ等を合成することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】  本発明者が鋭意検討した結果、驚くべきことに、ハロゲン由来の陽電子放出核種の電気化学的手法による間に水分除去工程を設けた電着工程と放出工程により、上記課題を解決しうることを見出した。具体的には、下記手段により達成された。
（１）ハロゲン由来の陽電子放出核種を含んだ１８Ｏ水中で、第一の電極を固体陽極電極とし、第二の電極を陰極として、該第一の電極と第二の電極の間に電場を生じさせて、前記第一の電極の表面に前記ハロゲン由来の陽電子放出核種を結合させる工程と、前記ハロゲン由来の陽電子放出核種が結合した第一の電極から水分を除去する工程を含む、ハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
（２）ハロゲン由来の陽電子放出核種を含んだ１８Ｏ水中で、第一の電極を固体陽極電極とし、第二の電極を陰極として、該第一の電極と第二の電極の間に電場を生じさせて、前記第一の電極の表面に前記ハロゲン由来の陽電子放出核種を結合させる工程と、前記ハロゲン由来の陽電子放出核種が結合した第一の電極から水分を除去する工程と、純水および／または有機溶媒を溶媒とする液中で、前記水分を除去した後の第一の電極を陰極とし、第三の電極を陽極として、該第一の電極と第三の電極の間に電場を生じさせて前記ハロゲン由来の陽電子放出核種を前記純水および／または有機溶媒を溶媒とする液中に放出する工程を含む、ハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
（３）前記ハロゲン由来の陽電子放出核種が１８Ｆである（１）または（２）に記載のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
（４）前記陽電子放出核種を有機溶媒中に放出させる、（１）〜（３）のいずれかに記載のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
（５）前記陽電子放出核種を水溶液中に放出させる、（１）〜（３）のいずれかに記載のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
（６）前記第一の電極がグラファイトである、（１）〜（５）のいずれかに記載のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
（７）前記第二の電極が炭素または白金である、（１）〜（６）のいずれかに記載のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
（８）前記第三の電極が炭素または白金である、（１）〜（７）のいずれかに記載のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
（９）前記第一の電極と第二の電極の間に生じさせる電場は、１００〜１５００Ｖ／ｃｍである、（１）〜（８）のいずれかに記載のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
（１０）前記第一の電極と第三の電極の間に生じさせる電場は、８０〜２５００Ｖ／ｃｍである、（１）〜（９）のいずれかに記載のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
（１１）前記水分を除去する工程は、有機溶媒を用いて除去する、（１）〜（１０）のいずれかに記載のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
（１２）前記水分を除去する工程は、アセトニトリルを用いて除去する、（１１）に記載のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
（１３）前記水分を除去する工程は、不活性気体によって行う、（１）〜（１２）のいずれかに記載のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
（１４）前記水分を除去する工程は有機溶媒を用いて行い、かつ、前記ハロゲン由来の陽電子放出核種は有機溶媒中に放出し、さらに、前記除去するための有機溶媒と、前記放出するための有機溶媒は同一である、（１）〜（１３）のいずれかに記載のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
（１５）前記第一の電極の表面に前記ハロゲン由来の陽電子放出核種を結合させる工程の前に、１８Ｏ水から不純物陽イオンを除去する工程を含む、（１）〜（１４）のいずれかに記載のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法。
（１６）１８Ｆを含んだ１８Ｏ水中に、第一の電極を固体陽極電極とし、第二の電極を陰極として、該第一の電極と第二の電極の間に電場を生じさせて、前記第一の電極の表面に前記１８Ｆを結合させる工程と、前記１８Ｆが結合した第一の電極から水分を除去する工程と、有機溶媒中に、前記水分を除去した後の第一の電極を陰極とし、第三の電極を陽極として、該第一の電極と第三の電極の間に電場を生じさせて前記１８Ｆを前記有機溶媒中に放出する工程と、該有機溶媒中に、１８Ｆ標識化合物の合成に必要な基質を含めて１８Ｆ標識化合物を合成する工程を含む、１８Ｆ標識化合物の合成方法。
（１７）前記１８Ｆを前記有機溶媒中に放出する工程と、前記１８Ｆ標識化合物を合成する工程とを同時に行う（１６）に記載の１８Ｆ標識化合物の合成方法。
（１８）１８Ｆ標識化合物が、ＰＥＴ診断薬である（１６）または（１７）に記載の１８Ｆ標識化合物の合成方法。
（１９）１８Ｆを含んだ１８Ｏ水中に、第一の電極を固体陽極電極とし、第二の電極を陰極として、該第一の電極と第二の電極の間に電場を生じさせて、前記第一の電極の表面に前記１８Ｆを結合させる工程と、前記１８Ｆが結合した第一の電極から水分を除去する工程と、純水中に、前記水分を除去した後の第一の電極を陰極とし、第三の電極を陽極として、該第一の電極と第三の電極の間に電場を生じさせて前記１８Ｆを前記純水中に放出させる工程と、前記１８Ｆが放出した純水とナトリウムイオンを混合する工程を含む、Ｎａ１８Ｆの合成方法。
（２０）１８Ｆを含んだ１８Ｏ水中に、第一の電極を固体陽極電極とし、第二の電極を陰極として、該第一の電極と第二の電極の間に電場を生じさせて、前記第一の電極の表面に前記１８Ｆを結合させる工程と、前記１８Ｆが結合した第一の電極から水分を除去する工程と、ナトリウムイオンを含む水溶液中に、前記水分を除去した後の第一の電極を陰極とし、第三の電極を陽極として、該第一の電極と第三の電極の間に電場を生じさせて前記１８Ｆを前記ナトリウムイオンを含む水溶液中に放出させる工程を含む、Ｎａ１８Ｆの合成方法。
【発明の効果】
【００１３】  ハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法により、１８Ｏ水中のハロゲン由来の陽電子放出核種、特に、１８Ｆを１８Ｏ水から効率よく分離することが可能になった。
また、イオン照射による副生物である、金属放射性同位体陽イオンやトリチウムを効率よく除去することが可能となった。さらに、本発明の方法では、イオン交換樹脂を用いないため、イオン交換樹脂に吸着した１８Ｆを回収するためにＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２を含んだ炭酸カリウム溶液をイオン交換樹脂カラムに通す必要がない。したがって、イオン交換樹脂を用いた場合には、カリウム水溶液中に回収されるが、本発明の方法では、１８Ｆを純水、水溶液、有機溶媒中に高純度１８Ｆとして回収することができる。この結果、トリチウムや水分を改めて除去する必要がない。【００１４】  また、本発明の１８Ｆ標識化合物の合成方法により、不純物の混入あるいは添加（カリウムイオン、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２）のない高純度の溶媒中での合成が可能となり、１８Ｆ標識化合物を効率よく合成することが可能となる。特に、トリチウムや水分を改めて除去する必要がないために、１８Ｆを前記溶液中に放出させながら、前記１８Ｆ標識化合物を合成することも可能になり、合成時間も短縮される。【００１５】  さらに、１８Ｏ水中の１８Ｆを、ナトリウムイオンを含む高純度溶液中に高純度１８Ｆとして回収することができるようになったため、Ｎａ１８Ｆ合成法としてそのまま利用することが可能となった。このため、トリチウムおよび金属放射性同位体陽イオンの存在しない、高純度のＮａ１８Ｆを容易に合成することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】  以下において、本発明の内容について詳細に説明する。尚、本願明細書において「〜」とはその前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む意味で使用される。
また、本発明において１８Ｏ水とは、水を構成する酸素原子の一部または全部が１８Ｏで構成されていることをいう。さらに、本発明におけるハロゲン由来の陽電子放出核種とは、例えば、１８Ｆ、３４Ｃｌ、７５Ｂｒ、１２０Ｉ等であり、好ましくは、１８Ｆである。【００１７】１．ハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法
本発明のハロゲン由来の陽電子放出核種の分離回収方法では、ハロゲン由来の陽電子放出核種を含んだ１８Ｏ水中で、第一の電極を固体陽極電極とし、第二の電極を陰極として、該第一の電極と第二の電極の間に電場を生じさせて、前記第一の電極の表面に前記ハロゲン由来の陽電子放出核種を結合させる工程（水溶液中のハロゲン由来の陽電子放出核種（１８Ｆ）の電着）と、前記ハロゲン由来の陽電子放出核種が結合した第一の電極から水分を除去する工程（水分除去）を含む。さらに、必要に応じて、純水および／または有機溶媒を溶媒とする液中で、前記水分を除去した後の第一の電極を陰極とし、第三の電極を陽極として、該第一の電極と第三の電極の間に電場を生じさせて前記ハロゲン由来の陽電子放出核種を前記純水および／または有機溶媒を溶媒とする液中に放出する工程（１８Ｆの放出）を含む。
ここで、純水および／または有機溶媒を溶媒とする液中とは、純水および有機溶媒ならびにこれらの混合物、または、純水若しくは有機溶媒に何らかの物質が含まれる液（水溶液等）を意味している。
まず、図１および図２に従って、これらの工程について詳細に説明する。【００１８】（１）水溶液中のハロゲン由来の陽電子放出核種（１８Ｆ）の電着
水溶液中のハロゲン由来の陽電子放出核種（以下、１８Ｆについて述べる）の電着は、国際公開公報ＷＯ０１／５８５７２に記載の方法に従って行うことができる。図１は本発明の１８Ｆ回収方法の一例の概略図を示したものであって、１は電着槽（陰極）を、２は陽極を、３は１８Ｏ水供給器を、４はサイトクロンを、５は１８Ｏ水を、６は１８Ｆを含む水溶液を、それぞれ示している。ここで、図１（ａ）に示すように、サイクロトロン４による１８Ｏ水のイオン照射によって１８Ｆは、水溶液６中生成される。水溶液中の１８Ｆを次のようにして回収する。図１（ｂ）に示すように、２つの電極（１，２）を設けて電圧を印加することにより電場を生じさせる。本実施形態では、陰極が槽を兼ねる構成となっているが陰極が槽であることは必須の要件ではなく、例えば、槽中に２つの電極をそれぞれ配してもよい。そして、両電極間に電場を生じさせることにより、陽極２に１８Ｆが電着する。ここで、陽極としては、グラファイト電極が好ましく、陰極としては、炭素または白金が好ましい。高強度の１８Ｆの回収のためには、炭素部材としてのグラファイトまたはメッシュ状や多孔質状にして表面積を大きくした白金を用いるのが好ましい。
ここで、電場は１００〜１５００Ｖ／ｃｍが好ましく、２００〜１０００Ｖ／ｃｍがより好ましい。また、陽極電極の表面積は、１８Ｏ水０．３５〜２ｃｍ３に対し、０．５〜５０ｃｍ２が好ましい。【００１９】  この操作によって分離された１８Ｏ水は、蒸留して再利用することができる。従来の方法のようにイオン交換樹脂を用いる場合には、イオン交換樹脂の活性化のために使用されるエタノールや１６Ｏ水等が１８Ｏ水中に混入するため、サイクロトロンの照射中の圧力上昇による槽の破壊、１６Ｏの放射化によって生成される１３Ｎによる被爆が問題となっていたが本発明の方法では、イオン交換樹脂を用いなくてもよいため、これらエタノール、水分等の混入はない。
さらに、本発明の方法では、１８Ｆに比べて不純物イオンの第一の陽極への電着の割合が極めて小さく、また、後述する１８Ｆの放出の際の不純物イオンの放出の割合が極めて小さいために、高純度の１８Ｆの分離回収が可能である。
また、本発明では、１８Ｆ電着に先立って１８Ｏ水の不純物陽イオンを除去してもよい。この場合には、例えば、白金を陽極とし、グラファイトを陰極とし、１００〜１５００Ｖ／ｃｍの電場を生じさせるとよい。このような手段を採用することにより、陰極に不純物陽イオンが電着し、効率的に除去できる。この場合、不純物陽イオンの電着に用いた電極と、上記とは別の電極を使用する。この点、グラファイト電極は一般的に使い捨て可能であるため好ましい。【００２０】（２）水分除去
上記１８Ｆを陽極に電着させた後、吸着している水分除去を行う。本発明ではかかる水分除去工程を前述の電着工程（１）の後、必要に応じて電着工程（１）と後述の放出工程（３）との間に設けることにより、純度の高い１８Ｆを効率よく回収することができる。さらに、本工程を採用することにより、トリチウムの除去をほぼ完全に行なうことができる。
本発明の水分除去方法は、特に定めるものではないが、有機溶媒を用いて行う方法が一例として挙げられる。例えば、図２に示すような装置において、１８Ｆが電着した電極を有機溶媒に浸漬することが挙げられる。本実施形態では、水分除去を完全にするために、１８Ｆが電着した電極２１を有機溶媒２２に浸漬して水分を除去する工程を複数回行っている。このように、浸漬操作を複数回繰り返すと水分除去の程度をさらに高めることができる。ここで用いられる有機溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＥＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、テトラメチル尿素（ＴＭＵ）等が好ましい例として挙げられる。特に、後述する１８Ｆの放出工程において、有機溶媒中に回収する場合、該有機溶媒と、同一の有機溶媒を用いることが好ましい。
また、水分除去は、窒素ガス、希ガス等の不活性気体を用いて行っても良い。図２では、窒素ガス２３を電極に吹き付けて行っている。
ここで、図２中、２１は１８Ｆが電着した電極を、２２は有機溶媒を、２３は不活性気体をそれぞれ示している。さらに、図２では、上記有機溶媒への浸漬と、不活性気体の吹き付けを併用している。これらの操作による１８Ｆの損失はほとんどない。
本発明では、電気化学的方法により、また、このように水分除去の工程を設けることにより、高純度１８Ｆを効率よく回収できる。例えば、１８Ｆ含有水溶液２ｃｍ２のとき、１５〜３０分程度で行うことができる。さらに、上記非特許文献１に記載の方法ではイオン交換樹脂に吸着した１８Ｆをカリウム溶液中に回収するため、共沸により水分を蒸発させる時間が、全工程の１／４〜１／３を占めていることを考慮すると極めて本発明が有意であることが分かる。【００２１】（３）１８Ｆの放出
前記陽極に電着した１８Ｆの回収は、国際公開公報ＷＯ０１／５８５７２に記載の方法に準じて行うことができる。すなわち、純水および／または有機溶媒を溶媒とする液中に、１８Ｆが電着した電極を陰極とし、さらに、陽極を設け、これらの電極間に電場を生じさせる。これによって、１８Ｆが電着した電極から純水および／または有機溶媒を溶媒とする液中に放出される。ここで、陽極としては、炭素または白金が好ましい。ここでの電極も、上記（１）と同様に、１８Ｆが電着していない方の電極は槽となっている構成であってもよい。また、電場は、８０〜２５００Ｖ／ｃｍが好ましく、２００〜２０００Ｖ／ｃｍがさらに好ましい。
ここで、純水および／または有機溶媒を溶媒とする液としては、水溶液または有機溶媒が好ましい。水溶液としては、ナトリウムイオンを含む水溶液が、Ｎａ１８Ｆの合成等の観点から好ましい。ナトリウムイオンを含む水溶液としては、ＮａＣｌ水溶液、ＮａＯＨ水溶液、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液等が採用でき、ＮａＣｌ水溶液が好ましい。有機溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＥＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、テトラメチル尿素（ＴＭＵ）等が好ましい例として挙げられる。本発明の方法では、有機溶媒中に１８Ｆを得ることもできるため、後述する１８Ｆ標識化合物の合成において極めて有利である。特に、上記（２）と同一の有機溶媒を採用することが好ましい。【００２２】  本発明の方法の場合、大きな電場（電圧）中で合成を行なうことができるとともに、高い強度の放射能の１８Ｆを用いた合成にも利用が期待できる。【００２３】２．１８Ｆ標識化合物の合成方法
本発明の１８Ｆ標識化合物の合成方法は、上記分離回収方法と同様に、上記（２）の水分除去工程までを行った後、上記分離回収方法と同様の方法で、純水および／または有機溶媒を溶媒とする液中に、１８Ｆを前記有機溶媒中に放出させ、さらに、該有機溶媒中に、１８Ｆ標識化合物の合成に必要な基質および触媒を含めて１８Ｆ標識化合物を合成することができる。ここでいう１８Ｆ標識化合物としては、［１８Ｆ］ＦＤＧや［１８Ｆ］チミジン等が好ましい例として挙げられる。
図３は、［１８Ｆ］ＦＤＧの合成方法の好ましい一例を示したものであって、３１は１８Ｆの電着が行われる電着槽（陰極）を、３２は１８Ｆを含む１８Ｏ水を、３３は１８Ｆが電着した電極を、３４は１８Ｆの放出が行われる放出槽（陽極）を、３５は有機溶媒をそれぞれ示している。本実施例では、電着槽（陰極）３１に入った１８Ｆ水溶液３２中の１８Ｆを電極３３に電着させることによって、電着槽３１の１８Ｏ水から分離し、その後、放出槽（陽極）３４に入れた有機溶媒３５の中に放出させている。ここで、有機溶媒３５中に、［１８Ｆ］ＦＤＧの合成に必要な基質および必要に応じて触媒を含めて１８Ｆの放出と、［１８Ｆ］ＦＤＧの合成を同時に行っても良い。同時に行うことにより、より迅速に［１８Ｆ］ＦＤＧを合成することができる。この場合、反応の効率を高めるために、温度を有機溶媒の沸点近く（例えば、該有機溶媒の沸点−１０℃以内）まで上げて行うこともできる。得られた［１８Ｆ］ＦＤＧは有機溶媒の分離、加水分解、精製等を経て、最終的な［１８Ｆ］ＦＤＧとなる。
上記図３では、［１８Ｆ］ＦＤＧについて説明したが、他の１８Ｆ標識化合物についても、合成方法や、合成に必要な基質や触媒等を適宜調整することにより合成することができる。［１８Ｆ］ＦＤＧの場合、非特許文献１に記載のものを参酌することができ、例えば、［１８Ｆ］チミジン場合、Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｎｕｃｌ．Ｃｈｅｍ．２４３（２０００）８４３に記載のものを参酌することができる。１８Ｆ標識化合物の合成には、１８Ｆ以外を含まない高純度の溶媒中で行うことが極めて好ましいが、本発明はこの要件を達成しており有意である。特に、本発明の方法によって不純物ＲＩ、トリチウム濃度の低い１８Ｆ標識化合物を得ることができる。【００２４】３．Ｎａ１８Ｆの合成方法
本発明のＮａ１８Ｆの合成方法は、上記分離回収方法と同様に、水分除去まで（上記（１）および（２））を行った後、上記（３）放出の方法において、ナトリウムイオンを含む水溶液中に１８Ｆを放出させ、１８Ｆとナトリウムイオンを混合することにより合成することができる。また、上記分離回収方法と同様に、水分除去まで（上記（１）および（２））を行った後、１８Ｆを純水中に放出させ、その後、ナトリウムイオンと混合することによっても合成できる。
図４は、Ｎａ１８Ｆの合成の好ましい一例を示したものであって、図中の（１）〜（３）は、上記分離回収方法の（１）〜（３）の一例に相当する。ここで、本実施形態では、（３）において、ナトリウムイオンを含む水溶液４１中に、１８Ｆを回収している。このように、１８Ｆの放出がナトリウムイオンを含む水溶液中に行われることにより、ナトリウムイオンと１８Ｆを直接に混合することができ、高純度のＮａ１８Ｆが合成される。
ナトリウムイオンとしては、ＮａＣｌ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３由来のものを好ましく採用でき、より好ましくはＮａＣｌ由来のものである。従って、ナトリウムイオンを含む水溶液としては、ＮａＣｌ水溶液が最も好ましい。
Ｎａ１８Ｆは、ＰＥＴ診断薬のほか、Ｓｉｎｇｌｅ  Ｐｈｏｔｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＳＰＥＣＴ）にも利用することができる。
【実施例】
【００２５】  以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り、適宜、変更することができる。従って、本発明の範囲は以下に示す具体例に限定されるものではない。【００２６】実施例１
（１）水溶液中の１８Ｆの電着
サイクロトロンのイオン照射によって生成された１８Ｆを含む１８Ｏ水（２ｃｍ３）を白金槽に入れた。この白金槽を陰極とし、グラファイトを陽極（表面積：１．１ｃｍ２）として２００Ｖの電圧を５分間印加した。この特の電極間は、４．５ｍｍであった（電場：４４０Ｖ／ｃｍ）。尚、これらの反応は室温で行った（以下同じ）。最終的に、水溶液中のほとんどすべての１８Ｆがグラファイト電極に電着した（図５）。ここで、図５は、電着時間と電着率の関係を示したものであって、５分でほぼすべてが電着したことを示している。図５中、白丸は、直径１０ｍｍのグラファイト電極を用いた場合を、黒丸は直径５ｍｍのグラファイト電極を用いた場合をそれぞれ示している。【００２７】（２）水分除去
１８Ｆの電着後、図２に示すように、グラファイト電極をアセトニトリル槽に漬けて表面の水分を除去した。アセトニトリル槽は複数用意し、浸漬操作を繰り返すことによって水分の除去率を高めた。さらに、窒素ガスを吹き付けての乾燥を併用した。このとき、１８Ｆの損失は認められなかった。【００２８】（３）１８Ｆの放出
グラファイト電極に電着した１８Ｆを白金槽の純水に回収した。すなわち、白金槽を陽極、グラファイト電極を陰極として２５０Ｖを印加すると（電場：５６０Ｖ／ｃｍ）、１０分で８０％以上の１８Ｆを水溶液中に回収することができた。図６は、１８Ｆを回収した後の回収１８Ｏ水および１８Ｆ回収液の放射線エネルギースペクトルを示したものである。不純物ＲＩから放出される放射線強度は回収された１８Ｏ水に最も多く認められ、回収された１８Ｆ水溶液中には、不純物ＲＩから放出される放射線強度が殆ど認められなかった。すなわち、イオン照射による副生物である、金属放射性同位体陽イオンが回収する１８Ｆ溶液から除去されていることが認められた。尚、１８Ｏ水に認められる５１１ｋｅＶのピークは、消滅γ線によるものである。また、グラファイト電極および電着槽についても、若干の不純物ＲＩから放出されるγ線ピークが認められたものの、１８Ｆ水溶液については殆ど認められなかった。
尚、回収１８Ｏ水は、蒸留されてから再利用されるため、不純物ＲＩ陽イオンは、このときに除去され、１８Ｏ水の再利用の障害とはならない。【００２９】実施例２
上記実施例１の（１）〜（３）の工程を行う前に、不純物陽イオンを除去し、他は上記（１）〜（３）と同様に行った。不純物陽イオンの除去は、陽イオン白金槽を陽極とし、グラファイトを陰極とし２００Ｖの電圧を３分間印加した（電場：４４０Ｖ／ｃｍ）。水溶液中の陽イオンがグラファイト陰極に電着した。その結果を図７に示した。図７中のグラファイト電極（陰極）は、不純物陽イオンの除去に用いた電極を示している。ほとんどの不純物陽イオンが、グラファイト電極に電着し除去されたことが認められる。この結果、１８Ｏ水中の不純物の濃度を減少させることができた。【００３０】実施例３  有機溶媒への回収
上記実施例１（３）において、１８Ｆを回収する液を純水にかえてアセトニトリルとし、電圧５００Ｖを１５分印加（電場：１１００Ｖ／ｃｍ）した他は同様に行った。７３％の１８Ｆがアセトニトリル中に回収された。【００３１】比較例１
標識化合物合成において、次の理由により、１８Ｆから水分除去が完全に行われる必要がある。まず、水分がある場合には、１８Ｆが置換付加する基質が分解し、目的とする標識化合物合成の収率が低下してしまうためである。［１８Ｆ］ＦＤＧ合成においてイオン交換樹脂を用いた方法では、炭酸カリウム溶液をイオン交換樹脂カラムに通して１８Ｆを水溶液中に回収し、アセトニトリルを混合して、共沸によって水分を除去している。共沸は２回程度行われており、時間が短い場合や回数を減らした場合には、［１８Ｆ］ＦＤＧの合成収率が低下することが知られている。共沸に時間がかかっていることはすでに述べた。本発明では、アセトニトリルなどの極性有機溶媒に浸漬することによって、短時間で水分除去を完全に行おうとするものである。水分除去の必要な次の理由は、標識化合物中にトリチウムが混入することを防ぐことにある。陽子照射による（ｐ，ｎ）反応によって放出される中性子が水分子中の水素原子に捕獲されデューテリウムとなり、さらに中性子を捕獲するとトリチウムとなる。１８Ｏ水を繰り返し利用した場合に、トリチウムによる被爆が懸念されるのは陽子照射の時間とともにトリチウム生成量が増化するためである。イオン交換樹脂を使用した場合には、イオン交換樹脂にわずかに残る水分中にトリチウムも含まれている。共沸を十分に行うことによってトリチウムを除去している。
【産業上の利用可能性】
【００３２】１８Ｆ標識化合物の合成に利用される１８Ｆの量はきわめて微量である。１Ｃｉの１８Ｆを生成した場合でも２ｃｍ３の水溶液中の濃度は３×１０−７モル／リットルである。このため、微量であっても不純物の存在は、１８Ｆ標識化合物の合成効率に大きな影響を与える。また、体内被曝を抑制するために、サイクロトロンの陽子照射によって生成される不純物ＲＩを除去する必要がある。本発明ではこれらの不純物ＲＩを効果的に除去することが可能となり、［１８Ｆ］ＦＤＧや［１８Ｆ］−チミジン等のＰＥＴ診断薬に広く利用することができる。
さらに、上記実施例１で１８Ｆを、例えばＮａＣｌ水溶液中に回収すると、トリチウムおよび不純物放射性同位体その他を含まない高純度のＮａ１８Ｆを合成することができる。かかる観点からも本発明の方法をＰＥＴ診断薬に広く利用することができる。
また、本発明の方法で得られた１８Ｆは極めて高純度であり、１８Ｆ標識化合物の合成を、必要な基質および１８Ｆ以外をほとんど含まない高純度の溶媒中で行うことが可能になった。さらに、必要な場合には、触媒等を有機溶媒中に入れておく、または、合成の段階で溶媒に加えることも可能であり、合成効率を高めることが期待できる。また、診断薬剤の合成時間の短縮が期待できる。
また、１８Ｏ水は、繰り返して利用すると、陽子照射時間が多くなりトリチウム濃度が上昇するとされ、トリチウムによる被爆が懸念されていた。しかしながら、本発明の手法では、トリチウムを容易にほぼ完全に除去できることとなった。従って、本発明の１８Ｆの回収方法においては、１８Ｏ水を繰り返し使用しても問題が無い。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１は、本発明の１８Ｆの回収方法の一例の示す概略図である。
【図２】図２は、本発明の水分除去工程の一例を示す概略図である。
【図３】図３は、本発明の［１８Ｆ］ＦＤＧの合成方法の一例を示す概略図である。
【図４】図４は、本発明のＮａ１８Ｆの合成方法の一例を示す概略図である。
【図５】図５は、電着時間と電着率の関係を示す。
【図６】図６は、本発明の方法により１８Ｆを回収したときのグラファイト電極および１８Ｆ回収液の放射線エネルギースペクトルを示す。
【図７】図７は、１８Ｆ電着前に不純物陽イオンの除去を行ったときのグラファイト電極および回収１８Ｏ水の放射線エネルギースペクトルを示す。
【符号の説明】
【００３４】１    電着槽（陰極）
２    陽極
３１８Ｏ水供給器
４    サイトクロン
５１８Ｏ水
６１８Ｆを含む水溶液
２１１８Ｆが電着した電極
２２  有機溶媒
２３  不活性気体
３１１８Ｆの電着が行われる電着槽（陰極）
３２１８Ｆを含む１８Ｏ水
３３１８Ｆが電着した電極
３４１８Ｆの放出が行われる放出槽（陽極）
３５  有機溶媒
４１  ナトリウムイオンを含む水溶液
【図１】
2006110533.tif 000002
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2006110533.tif 000006
【図６】
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【図７】
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