(57)【要約】【課題】微小領域で効率よく拡散混合を行うことができる液体混合機構を提供する。【解決手段】交差部３７又は合流部３８で交差又は合流する微小な第１及び第２の流路３１ａ，３１ｂを備え、第１の流路３１ａを流れる第１の液体と第２の流路３１ｂを流れる第２の液体とが交差部３７又は合流部３８で交差又は合流して混合する。第１及び第２の液体の少なくとも一方は、交差部３７又は合流部３８に、脈動しながら送液される。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
交差部又は合流部で交差又は合流する微小な第１及び第２の流路を備え、上記第１の流路を流れる第１の液体と上記第２の流路を流れる第２の液体とが上記交差部又は合流部で交差又は合流して混合する液体混合機構において、
上記第１及び第２の液体の少なくとも一方が、上記交差部又は合流部に、脈動しながら送液されることを特徴とする、液体混合機構。
【請求項２】
上記交差部又は合流部の流路直角方向の断面積が、その前後の流路の流路直角方向の断面積よりも小さいことを特徴とする、請求項１記載の液体混合機構。
【請求項３】
上記第１及び第２の液体は、上記交差部又は合流部において、略逆位相で交差又は合流することを特徴とする、請求項１記載の液体混合機構。
【請求項４】
上記第１及び第２の流路の少なくとも一方の上記交差部又は合流部より上流側に、ダイアフラムを備えたことを特徴とする、請求項１記載の液体混合機構。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液体混合機構に関し、詳しくは、微量の液体を混合する液体混合機構に関する。
【背景技術】
【０００２】
μ−ＴＡＳ（μ−Ｔｏｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ）は、従来使われてきた器具であるフラスコや試験管に比べて格段に小さいサイズである。そのため、用いる試薬、検体の量やコスト、廃棄を抑えることができ、微小量の合成や検出が可能となる点が、特徴の一つとして注目されている。μ−ＴＡＳは、臨床分析チップ、環境分析チップ、遺伝子分析チップ(ＤＮＡチップ)、衛生分析チップ、化学・生化学合成チップ等に適用することができる。
【０００３】
例えば、特表２０００−５１２５４１号公報には、約１０μｍ〜約１００μｍの流路を有する抽出装置が開示されている。
【０００４】
また、「マイクロリアクター技術の現状と展望」（社団法人近畿化学協会ロボット合成研究会監修）には、“ＬＩＱＵＩＤ−ＳＨＥＥＴ  ＢＲＥＡＫＵＰ  ＩＮ  ＭＩＣＲＯＭＩＸＥＲＳ”が開示されている。このシステムでは、同一平面上に液体とガスを互いに逆方向から流し、合流させて真上に取り出すように構成されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
チャンネルがマイクロスケールである微小な流路の世界においては、寸法及び流速のいずれも小さく、レイノルズ数は２００以下である。例えば、マイクロ流路で用いられる平均的な２００μｍ幅の流路に流速２ｍｍ／ｓで水を流した場合、レイノルズ数は０．４となる。よって、微小な流路（例えば、水では流路幅が約５００μｍ以下）の世界では、従来の反応装置のような乱流支配ではなく、層流支配の世界である。
【０００６】
マイクロスケールの空間では、比界面積が大きいため、層流が接触する界面での拡散混合に有利である。混合に要する時間は、２液の接する界面の断面積と液層の厚さに依存する。
【０００７】
拡散理論に従うと、混合に要する時間（Ｔ）は、流路幅をＷ、拡散係数をＤとすると、Ｗ２／Ｄに比例するので、流路幅を小さくすればするほど、混合(拡散)時間は速くなる。また、拡散係数Ｄは、次式で与えられる。
Ｄ＝Ｋｂ×Ｔ／６×π×μ×ｒ  ………（１）
(ただし、Ｔ：液温、μ：粘度、ｒ：粒子半径、Ｋｂ：ボルツマン定数)
【０００８】
例えば、粒径１０ｎｍ（０．０１μｍ）の粒子を用いた場合の流路幅（チャンネル幅）と比界面積（Ｓ／Ｖ）及び拡散時間（ｔ）との関係は、図１に示したようになる。なお、Ｓは界面積、Ｖは体積である。
【０００９】
つまり、マイクロスケール空間では、機械的攪拌などを用いなくても、分子輸送、反応、分離が、分子・粒子の自発的挙動だけで速やかに行われる。
【００１０】
最近、流路幅方向に拡散させるタイプの研究が発表されているが、流路幅がせいぜい２００μｍ程度までは、比較的簡単に作成でき、ポンプを組み合わせた場合でも、流路抵抗の上昇が問題になるレベルではない。しかしながら、用途によっては、２００μｍレベルの流路幅で自発的拡散による混合を行った場合、時間がかかりすぎるという問題がある。
【００１１】
例えば、代表的な例として、マイクロ流路内で血漿を拡散させることにより血液凝固検査を行う場合が挙げられる。
【００１２】
血漿は、血球を除いた成分で、全て１００ｎｍ以下の粒子と考え、粘度も平均的な２ｃｐｓと仮定する。混合させる試薬は、約４５ｎｍ以下と考える。血漿中の凝固に関係するフェブリノーゲンは、約４５ｎｍ分子であり、拡散係数は、Ｄ＝５×１０−８ｃｍ２／秒となり、１００μｍ移動するための拡散時間は２０００秒と計算される。２５μｍの移動では、拡散時間は１２５秒となる。
【００１３】
しかし、実際は、血漿の中に多くのタンパク質、分子が含まれ、相互に作用し合い、血漿と混合させたい試薬の種類（溶媒、濃度）により、拡散の推進力になる濃度差（モル分率）、相互拡散係数等を補正し算出する必要がある。また、検体によっては粘度が高い場合もあり、例えば粘度が２０ｃｐｓとすると、上記結果の１０倍も拡散時間がかかってしまう。
【００１４】
凝固検査の結果は、試薬と混合させ固まるまでの時間を、０．１秒の分解能で計る必要があるが、上記計算結果のように混合に２０００秒かかってしまうと、幅方向に２０００秒分の粘度勾配をもった状態で検出される。検出の観点からは、難題である。
【００１５】
また、最大の問題は、凝固の終了が短時間、例えば１０秒以内で済む検査の場合、微小な流路内で拡散がほとんど進んでいないうちに、２液の界面で凝固が起こり、それがバリアとなって拡散が進行しなくなる。このように瞬間的に混合させる必要がある血液凝固検査の場合は、幅１００μｍレベルの流路においては、検査が成り立たない。また、血液凝固以外であっても、極短時間の混合は、一般的に多くの分野で要求されており、用途は多い。
【００１６】
しかし、拡散時間を効率的に速くしようと流路幅を極端に小さくしてしまうと、流路抵抗が極端に大きくなり、送液の制御ができないばかりか、送液のために非常に大きな圧力が必要となり、送液機構が大型化してしまい、トータルなマイクロシステムにはならない。また、流路幅が極端に小さいということは、流体量が極端に少なく、検出限界が下がり、さらに高感度な検出機構が必要となり、現在の検出方法ではアプリケーションが限られる。
【００１７】
したがって、本発明が解決しようとする技術的課題は、微小領域で効率よく拡散混合を行うことができる液体混合機構を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、上記技術的課題を解決するために、以下の構成の液体混合機構を提供する。
【００１９】
液体混合機構は、交差部又は合流部で交差又は合流する微小な第１及び第２の流路を備え、上記第１の流路を流れる第１の液体と上記第２の流路を流れる第２の液体とが上記交差部又は合流部で交差又は合流して混合するタイプのものである。上記第１及び第２の液体の少なくとも一方は、上記交差部又は合流部に、脈動しながら送液される。
【００２０】
上記構成において、脈動する第１及び第２の液体の少なくとも一方は、間欠的に交差部又は合流部に供給される。これにより、交差部又は合流部およびそれより下流側で、第１の液体の塊と第２の液体の塊とが交互に並び、隣接する第１の液体の塊と第２の液体の塊との間で拡散混合が生じるようにすることができる。
【００２１】
上記構成によれば、適宜な脈動によって、隣接する第１の液体の塊と第２の液体の塊との界面直角方向の距離を小さくし、第１及び第２の液体を短時間で均一に混合することができる。
【００２２】
したがって、微小領域で効率よく拡散混合を行うことができる。
【００２３】
好ましくは、上記交差部又は合流部の流路直角方向の断面積が、その前後の流路の流路直角方向の断面積よりも小さい。
【００２４】
上記構成によれば、交差部又は合流部の断面積が小さいので、隣接する第１及び第２の液体の塊の界面直角方向の距離を小さくして、混合時間を短くすることができる。交差部又は合流部の断面積のみを部分的に小さくすることで、断面減少による流路抵抗の増大をできるだけ小さくすることができる。さらに、交差部又は合流部の下流側の流路で断面が大きくなることにより、液体の塊が例えば傘状に広がり、第１及び第２の液層が薄くなり、第１及び第２の液体の塊の界面直角方向の距離が小さくなり、より短時間で混合させることも可能である。
【００２５】
好ましくは、上記第１及び第２の液体の少なくとも一方は、１回あたり、上記交差部又は合流部の容積の１／５倍以上で、その前後の流路幅に対して十分小さくなる量を脈動する。
【００２６】
上記構成において、脈動１回当たりの流量は、交差部又は上記合流部の容積とオーダー的に同程度である。上記構成によれば、交差部又は合流部において、交差部又は合流部の容積と同程度の第１及び第２の液体の塊を形成し、効率よく混合することができる。
【００２７】
好ましくは、上記第１及び第２の液体は、上記交差部又は合流部において、略逆位相で交差又は合流する。
【００２８】
上記構成によれば、交差部又は合流部において、第１の液体の塊と第２の液体の塊とを交互に形成し、第１及び第２の液体を、効率よく混合することができる。
【００２９】
好ましくは、上記第１及び第２の液体のいずれか一方が脈動し、他方が整流で、上記交差部又は合流部に送液される。
【００３０】
上記構成によれば、第１及び第２の液体の一方のみを脈動させればよく、他方とのタイミング調整が不要となるので、簡単な制御で混合することができる。
【００３１】
好ましくは、上記第１及び第２の流路が、交差した後に合流する。
【００３２】
上記構成において、第１及び第２の流路は、交差部で一旦交差し、交差部より下流側はそれぞれ分離し、再び合流部で合流する。第１及び第２の流路の交差部と合流部との間では、ともに、第１及び第２の液体が混在した状態となる。これを合流部で合流させることで、第１及び第２の液体をより均一に混合することができる。
【００３３】
好ましくは、上記第１及び第２の流路の少なくとも一方の上記交差部又は合流部より上流側に、マイクロポンプを備える。
【００３４】
上記構成によれば、マイクロポンプにより液体に脈動を与えながら送液することができる。マイクロポンプを用いれば、全体の構成を簡単にし、小型化することが容易である。例えば、液体混合機構をマイクロチップ内に構成した場合に、好適である。
【００３５】
好ましくは、上記第１及び第２の流路の少なくとも一方の上記交差部又は合流部より上流側に、ダイアフラムを備える。
【００３６】
上記構成によれば、適宜な手段で送液した状態でダイアフラムを駆動することにより、送液に脈動を与えることができる。ダイアフラムは、脈動を与えるだけであるため負荷容量が小さく、構成が簡単で、小型化が容易である。例えば、液体混合機構をマイクロチップ内に構成した場合に、好適である。
【発明の効果】
【００３７】
本発明によれば、適宜な脈動によって、隣接する第１の液体の塊と第２の液体の塊との界面直角方向の距離を小さくし、第１及び第２の液体を短時間で均一に混合することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
以下、本発明の各実施形態に係る液体混合機構について、図２〜図１５を参照しながら説明する。
【００３９】
まず、第１実施形態の液体混合機構３０について、図２〜図５を参照しながら説明する。
【００４０】
図２の構成図に示したように、液体混合機構３０は、大略、第１及び第２の流路３１ａ，３１ｂが交差部３７でＸ字状に交差し、それより下流側の部分３６が合流部３８でＹ字状に合流し、その下流側に合流流路３１ｘが接続するようになっている。
【００４１】
第１及び第２の流路３１ａ，３１ｂは、それぞれの端部に、検体や試薬などの液体を導入するための液体導入口３２ａ，３２ｂが設けられている。また、液体導入口３２ａ，３２ｂと交差部３７との間には、それぞれ、マイクロポンプ３４ａ，３４ｂが設けられている。交差部３７及び合流部３８の幅は、その前後の流路３１ａ，３１ｂ，３１ｘの幅よりも小さく、交差部３７及び合流部３８近傍の流路直角方向の断面は、その前後の流路３１ａ，３１ｂ，３１ｘの流路直角方向の断面よりも狭く絞られている。
【００４２】
マイクロポンプ３４ａ，３４ｂには、例えば図３及び図４の断面図に示したように、ディフューザー型ポンプを用いる。マイクロポンプ３４ａ，３４ｂは、ポンプ室３５ｂに対向する振動板３２０に、セラミック圧電材料であるＰＺＴ[Ｐｂ（Ｚｒ，Ｔｉ）Ｏ3]３５ｓが貼り付けられている。ＰＺＴ３５ｓは、駆動部３４０により駆動電圧が印加されるとポンプ室３５ｂ側に湾曲し、ポンプ室３５ｂの容積が変動するようになっている。このとき、前後のディフューザー３５ａ，３５ｃの流路インピーダンスの差により、液体が送液される。
【００４３】
下流側のディフューザー３５ｃは、ポンプ室３５ｂの圧力変化が急激であっても緩やかであっても、液体が層流状態で流れるので、流路インピーダンスの変化が相対的に小さい。
【００４４】
これに対し、上流側のディフューザー３５ａは、流路インピーダンスの変化が相対的に大きい。すなわち、上流側のディフューザー３５ａは、ポンプ室３５ｂの圧力変化が急激な場合には、乱流が発生するために、流路インピーダンスが下流側のディフューザー３５ｃよりも大きくなる。一方、ポンプ室３５ｂの圧力変化が緩やかな場合には、乱流が発生しないので、流路インピーダンスは下流側のディフューザー３５ｃよりも小さくなる。
【００４５】
例えば、急激な立上がりと緩やかな立ち下がりを繰り返す鋸歯状の駆動電圧をＰＺＴ３５ｓに印加した場合、電圧の急激な変化により、ポンプ室３５ｂの容積が急激に小さくなり、図３において矢印３６４で示すように、下流側のディフューザー３５ｃから液体が吐出する。次に、電圧の緩やかな変化により、ポンプ室３５ｂの容積はゆっくりと元に戻り、図３において矢印３６２で示すように、上流側のディフューザー３５ａからポンプ室３５ｂ内に液体が吸い込まれる。このとき、下流側のディフューザー３５ｃからも、多少はポンプ室３５ｂ内に液体が吸い戻される。この繰り返しにより、液体は全体として前方に送り出される。
【００４６】
液体混合機構３０を用いて混合する場合、液体導入口３２ａ，３２ｂに第１及び第２の液体、例えば液状の検体と試薬をそれぞれ供給し、マイクロポンプ３４ａ，３４ｂを駆動することにより、第１及び第２の液体を合流流路３１ｘに向けて交互に送液する。
【００４７】
例えば図５に示したように、マイクロポンプ３４ａ，３４ｂ（「ポンプ１」、「ポンプ２」と表示）を逆位相で周期的に駆動し、第１及び第２の液体に、脈動の振幅Ｗを交互に与える。これにより、第１及び第２の液体は、大略交互に交差部３７に流れ込み、第１及び第２の流路３１ａ，３１ｂの交差部３７より下流側３６には、第１及び第２の液体の塊が流路進行方向に交互に並んだ状態となる。このとき、第１及び第２の液体の塊（液層）間で自発的拡散が起こる。
【００４８】
下流側３６の液体は、合流部３８で再び合流する。そして、合流部３８では、第１流路３１ａ側の液体の塊と、第２流路側３１ｂの液体の塊とが交互に並んだ状態となり、同様に自発的拡散が起こる。
【００４９】
そして、合流部３８を流れていた液体が合流流路３１ｘに入ると、合流流路３１ｘの流路直角方向の断面積は合流部３８の流路直角方向の断面積よりも大きいので、液の塊は大略傘状に広がり、液層が薄くなる。
【００５０】
以上のようにして、第１及び第２の液体の液層を薄くし、粒子の移動距離を短くし、極めて短時間で第１及び第２の液体を均一に混合することができる。
【００５１】
第１実施形態では、それぞれの流路３１ａ，３１ｂにマイクロポンプ３２ａ，３２ｂが必要であり、かつ、それらの脈動の位相差を考慮して駆動する必要があるが、以下の第２及び第３実施形態によれば、より簡便な手法で混合することができる。
【００５２】
次に、第２実施形態の液体混合機構４０について、図６の構成図を参照しながら説明する。
【００５３】
液体混合機構４０は、大略、第１実施形態と同様に構成され、第１及び第２の流路４１ａ，４１ｂが交差部４７でＸ字状に交差し、それより下流側の部分４６が合流部４８でＹ字状に合流し、合流流路４１ｘに接続するようになっている。
【００５４】
一方、第１実施形態とは異なり、第１の流路４１ａにのみ，液体導入口４２とマイクロポンプ４４が設けられ、液体導入口４２に供給された第１の液体の送液に脈動を与えて送液できるようになっている。
【００５５】
第２の流路４１ｂには、矢印４９で示すように、第２の液体を一定流量で注入することができるようになっている。例えば、第２の流路４１ｂに、不図示の外付けのポンプやシリンジを接続したり、変形が可能なダイアフラムを適宜な手段（例えば、外付けアクチュエータによる押し込みや、ダイアフラムに貼り付けた形状記憶合金の薄板のバイメタル変形）で変形させて押し込むことによって、一定流量で送液する。
【００５６】
液体の混合は、定常的に流れる第２の液体の流れに、マイクロポンプ４４により脈動する第１の液体を、間欠的に割り込ませることにより行う。すなわち、交差部４７において、第１の液体の塊と第２の液体の塊とが流路進行方向に交互に並んだ状態とし、第１実施形態と同様に、自発的拡散により混合させる。
【００５７】
次に、第３実施形態の液体混合機構５０について、図７の構成図を参照しながら説明する。
【００５８】
液体混合機構５０は、大略、第１実施形態と同様に構成される。すなわち、第１及び第２の流路５１ａ，５１ｂは、交差部５７でＸ字状に交差し、それより下流側５６が合流部５８でＹ字状に合流し、合流流路５１ｘに接続するようになっている。第１及び第２の流路５１ａ，５１ｂの端部には、液体導入口５２ａ，５２ｂがそれぞれ設けられている。
【００５９】
一方、第１実施形態と異なり、矢印５９で示すように、合流流路５１ｘ側から吸引することにより、液体導入口５２ａ，５２ｂに供給された第１及び第２の液体を送液するようになっている。例えば、合流流路５１ｘに、不図示のシリンジやポンプを接続して吸引する。真空吸引や、毛細管力を利用して吸引してもよい。
【００６０】
第１流路５１ａには、ダイアフラム５４が設けられ、適宜な手段で振動させ、送液に脈動を与えるようになっている。ダイアフラム５４は、例えば、ダイアフラムに圧電素子を貼り付けて変形させたり、静電吸引力で変形させたり、外付けの振動機構を取り付けたりして、送液に脈動を与える。ダイアフラム５４は、液体に推進力を与える必要はなく、脈動を起こすだけでよいので、マイクロポンプに比べ、簡単な形状、構成とすることができる。
【００６１】
なお、ダイアフラム５４は、第１及び第２の流路５２ａ，５２ｂの両方に設けてもよい。この場合、脈動のタイミングを合わせる制御が必要となるが、混合の効率は向上するものと考えられる。
【００６２】
また、合流流路５１ｘ側から吸引する代わりに、液体導入口５２ａ，５２ｂ側から液体を押し出すようにしてもよい。
【００６３】
次に、第４実施形態の液体混合機構６０について、図８の構成図を参照しながら説明する。
【００６４】
液体混合機構６０は、第１実施形態から交差部３７をなくした構成である。すなわち、液導入口６２ａ，６２ｂ及びマイクロポンプ６４ａ，６４ｂがそれぞれ設けられた第１及び第２の流路６１ａ，６１ｂが、合流部６６でＹ字状に合流し、合流流路６１ｘに接続するようになっている。
【００６５】
液体混合機構６０を用いて混合する場合、第１実施形態と同様に、液体導入口６２ａ，６２ｂに供給した第１及び第２の液体をマイクロポンプ６４ａ，６４ｂの駆動により、合流部６６で合流させる。このとき、例えば第１及び第２の液体が合流部６６に逆位相で供給されるようにして、第１の液体の塊と第２の液体の塊とが流路進行方向に交互に並んだ状態とし、自発的拡散により混合させる。
【００６６】
液体混合機構６０は、再混合の効果を得られないが、形状が単純であるので、加工が容易であり、気泡が残存するという問題が起きにくい。
【００６７】
なお、第２及び第３実施形態についても交差部４７，５７をなくし、合流部４８，５８のみで混合する構成とすることができる。
【００６８】
次に、第５実施形態の液体混合機構７０について、図９の構成図を参照しながら説明する。
【００６９】
液体混合機構７０は、第４実施形態を組み合わせたものであり、第１、第２及び第３の流路７１ａ，７１ｂ，７１ｃが、順次、合流するようになっている。すなわち、第１及び第２の流路７１ａ，７１ｂが合流部７６ａでＹ字状に合流し、前合流流路７１ｓに接続する。前合流流路７１ｓは、合流部７６ｂで第３の流路７１ｃとＹ字状に合流し、合流流路７１ｘに接続するようになっている。第１、第２及び第３の流路７１ａ，７１ｂ，７１ｃの端部には、液導入口７２ａ，７２ｂ，７３ｃ及びマイクロポンプ７４ａ，７４ｂ，７４ｃがそれぞれ設けられている。
【００７０】
次に、第６実施形態の液体混合機構８０について、図１０の構成図を参照しながら説明する。
【００７１】
液体混合機構８０は、第１、第２及び第３の流路８１ａ，８１ｂ，８１ｃは、合流部８６で一度に合流し、合流流路８１ｘに接続するようになっている。第１、第２及び第３の流路８１ａ，８１ｂ，８１ｃには、それぞれ、液導入口８２ａ，８２ｂ，８３ｃとマイクロポンプ８４ａ，８４ｂ，８４ｃが設けられている。
【００７２】
液体混合機構８０は、液導入口８２ａ，８２ｂ，８３ｃにそれぞれ供給された第１、第２及び第３の液体を、マイクロポンプ８４ａ，８４ｂ，８４ｃの駆動により、少しずつ位相をずらして合流部８６に送り込むことにより、第１、第２及び第３の液体の塊を流路進行方向に並べ、自発的拡散により混合させることができる。
【００７３】
なお、平面的に流路を配置した場合、流路の数が増えると、合流部近傍は過密になる。そこで、流路がそれぞれ形成された複数枚の基板を積層し、各流路を貫通穴で連結すれば、より多くの種類の液体を１ヶ所に送り込んで混合することが可能である。
【００７４】
次に、液体混合機構をマイクロチップに構成した例について、図１３及び図１４を参照しながら説明する。
【００７５】
図１３の斜視図に示したマイクロチップ２０は、血球分離で得られた血液成分を、マイクロチップ２０上で試薬と混合し反応させることにより、検査を行うことができる。
【００７６】
マイクロチップ２０は、流路２１が形成されたシリコン基板２０ａの上下面に、透明なガラス板２０ｂが接合されている。なお、マイクロチップ２０は、樹脂等を用いて形成することもできる。
【００７７】
マイクロ流路２１は、第１流路２１ａと第２流路２１ｂとが、交差部２１ｘで交差した後、第３流路２１ｃと合流するように形成されている。図示していないが、交差部２１ｘや第３流路２１ｃとの合流部の近傍部分の流路幅は、第１実施形態のように、その前後の流路の幅よりも狭くしてもよい。
【００７８】
第２流路２１ｂには、端部にフィルター受け部２３ａが形成され、中間位置にダイアフラム２３ｂが形成されている。第１流路２１ａと第２流路２１ｂとには、交差部２１ｘの近傍に、流路断面が部分的に小さくなった撥水バルブ２４ａ，２４ｂがそれぞれ形成されている。第３流路２１ｃの端部側には液貯め部２３ｃが形成されている。
【００７９】
上側のガラス板２０ｂには、第１流路２１ａの端部に連通する試薬導入口２５ａと、フィルター受け部２３ａに連通する血液受け２５ｂと、第３流路２１ｃの端部に連通する吸引穴２５ｃと、第１流路２１ａと外部を連通する大気連通口２２ａと、第２流路２１ｂと外部とを連通する大気連通口２２ｂとが、設けられている。
【００８０】
試薬導入口２５ａには、適宜な試薬を導入する。導入された試薬は、毛細管現象により第１流路２１ａを進行し、先端が撥水バルブ２４ａに達すると停止する。
【００８１】
血液受け２５ｂには血球を分離するためのフィルターが装填される。このフィルターに全血を滴下すると、フィルターで血球が除去された血液成分が、毛細管現象により、第１流路２１ｂを進行し、ダイアフラム２３ｂを満たし、先端が撥水バルブ２４ｂに達すると停止する。
【００８２】
撥水バルブ２４ａ，２４ｂで停止している試薬と血液成分は、大気連通口２２ａ，２２ｂを閉じた状態で、吸引穴２５ｃから不図示のシリンジ等により適宜な圧力で吸引することで、第３流路２１ｃに導き、混合する。このとき、ダイアフラム２３ｂを、適宜周期で押し込んで、血液成分に脈動を与える。
【００８３】
そして、第３流路２１ｃ内の混合液の変化を検出する。例えば、不図示の光源（例えば、発光ダイオード）で第３流路２１ｃに光を照射し、第３流路２１ｃを透過した透過光、あるいは第３流路２１ｃからの散乱光を、不図示の光検出器（例えば、フォトダイオード）で検出する。これにより、生化学的検査や血液凝固検査などの検査（ＡＰＴＴ、ＰＴ、複合因子Ｔ、フェブリノーゲンなど）を行うことができる。
【００８４】
例えば、マイクロチップ２０の外形寸法は約２０ｍｍ×４０ｍｍ×０．５ｍｍであり、流路２１の幅は２００μｍ、深さは約１００μｍである。もっとも、寸法・形状は、これに限るものではない。マイクロ流路２１を、小さくすればするほど、使用する検体、試薬の量が減り、コスト削減、被検者への負担低減を図ることができる。
【００８５】
次に、マイクロチップ２０の製造工程について、図１４を参照しながら説明する。
【００８６】
図１４（ａ）に示したように、シリコン基板４００を用意する。シリコン基板４００には、例えば厚さ２００μｍのシリコンウエハーを用いる。
【００８７】
次に、図１４（ｂ）に示したように、シリコン基板４００の上下面に、酸化膜４１０，４１２を形成する。酸化膜４１０，４１２は、例えば、それぞれの厚さが１．０μｍとなるように、熱酸化により成膜する。
【００８８】
次に、図１４（ｃ）に示したように、下面にポリシリコン膜４２０を成膜する。ポリシリコン膜４２０は、例えば厚さが３０μｍとなるように、エピタキシャルにより成膜する。
【００８９】
次に、上面にレジストを塗布し、所定のマスクパターンを露光し、現像し、酸化膜４１０をエッチングする。そして、上面のレジストを剥離した後、再びレジストを塗布し、露光、現像、エッチングを行う。これにより、図１４（ｄ）に示したように、酸化膜４１０を完全に除去した部分４１６と、厚さ方向に途中まで除去した部分４１４を形成する。レジスト塗布には、例えばＯＦＰＲ８００などのレジストを用いスピンコーターで回転塗布し、レジスト膜の厚さは、例えば１μｍとする。露光はアライナーにより行い、現像はデベロッパーにより行う。酸化膜のエッチングには、例えばＲＩＥを用いる。レジストの剥離には、剥離液、例えば硫酸過水を用いる。
【００９０】
次に、上面についてシリコンエッチングを途中まで行った後に、酸化膜４１４をエッチングにより完全に除去し、再びシリコンエッチングを行い、図１４（ｅ）に示したように、シリコン基板４００を貫通する部分４０４と、途中まで除去された部分４０２とを形成する。シリコンエッチングには、例えば、ＩＣＰ（高周波誘導結合型プラズマ、Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ  Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｐｌａｓｍａ）を用いる。
【００９１】
次に、上面の酸化膜４１０を、例えばＢＨＦを用いて完全に除去する。そして、図１４（ｆ）に示したように、シリコン基板４００の上面にガラス板４３０を貼り付ける。例えば、９００Ｖ、４００℃で、陽極接合する。
【００９２】
マイクロポンプを備える場合には、図１４（ｇ）に示したように、ポンプ室の振動板の部分にＰＺＴを接着する。
【００９３】
次に、液体の混合のシミュレーション結果を、図１１及び図１２に示す。
【００９４】
図１２は、合流部のみで混合する場合のシミュレーション結果である。シミュレーションモデルは、第１の流路１００と第２の流路１０２が、合流部の細い流路１０４，１０６で合流した後、合流流路１０８に接続する。細い流路１０６の幅は２０μｍ、合流流路１０８の幅は２００μｍである。第２流路１０２には、第２の液体を、一定圧力５００Ｐａで供給する。第１の流路１００には第１の液体１３０を、２０００Ｐａ、５００ＨｚでＯＮ／ＯＦＦすることにより、脈動させる。合流流路１０８には、バッファー液が予め満たされている。図１２（ａ）〜（ｈ）は、１ｍｓごとの流れの様子を示している。符号１２２は、バッファー液と第２の液体との境界である。液体は、細い流路１０６から合流流路１０８に入ると、大略傘状に広がり、薄い第１の液層１３２，１３４，１３６と第２の液層１４２，１４４，１４６が流路進行方向に交互に形成される。
【００９５】
図１１は、交差部と合流部とを用いて混合する場合のシミュレーション結果を示す。シミュレーションモデルは、第１の流路２００に接続された細い流路２０４と、第２の流路（図示せず）に接続された細い流路２０２とが、交差部２０６で交差した後、口字状に折れ曲がり、合流部２０８で合流し、広い合流流路２１０に接続する。合流流路２１０には、バッファー液が予め満たされている。図１１（ａ）〜（ｄ）は、５ｍｓごとの流れの様子を示している。第１及び第２の液体は、交差部２０６、合流部２０８を通り、合流流路２１０に流れ込んだときには、それぞれの液層が薄すぎて、既に混合している。
【００９６】
以上説明したように、液体混合機構は、少なくとも２液以上の液体を同時に混合できる。脈動を利用して混合することにより、流路進行方向に非常に薄い液体の拡散層を多数形成するので、拡散混合が桁違いに短時間で終了する。例えば、比較的大きなフェブリノーゲンを１００μｍ幅の流路の幅方向で拡散混合させるための時間は、約２０００秒と計算される。これが、流路進行方向の薄い層（２μｍ）を拡散混合させるための時間は、約０．８秒と計算される。
【００９７】
また、流路進行方向の拡散を使用するので流路幅を狭める必要がなく、流路抵抗の上昇による送液の負担が軽減される。すなわち、ポンプの発生圧力を大きくしたり、高圧に耐えるように構成を大きくする必要がない。
【００９８】
また、液体混合機構の構成が比較的簡単であり、一つの基板上に平面的に形成でき、部品点数が少ない。
【００９９】
それぞれの液の送り量を駆動波形によって制御するので、それぞれの液の送り量を任意に変えることができ、混合比も任意に設定することができる。また、時間によって混合比率を任意に変えることもできる。
【０１００】
また、マイクロポンプはパルス群を組み合わせることで駆動してもよい。すなわち、図１５（ａ）に示すように、ポンプＡにはパルス列Ｐａを、ポンプＢにはパルス列Ｐｂを交互に与えて駆動する。この駆動パルス群は電圧のｏｎ／ｏｆｆの集合であり、そのパルス形状、パルス電圧、パルス数によってポンプの動きを制御する。このような駆動制御をすることによって、液供給の高精度化・自由度の拡大が可能になる。
【０１０１】
図１５（ａ）のように、ポンプＡとポンプＢに同じ形状、電圧、数のパルス群を与えた場合、各ポンプから供給される液は１：１になる。パルスの形状または電圧または数のいずれかあるいはいくつかを組み合わせたものを変えることによって、液の混合比率を任意に制御することができる。
【０１０２】
また、図１５（ｂ）のように、ポンプＡをパルス列Ｐａで脈動させ、ポンプＢを整流ポンプとすることで、脈動と整流による２液の混合を実現できる。
【０１０３】
さらには、液の送り量を適宜に制御することで、交差部又は合流部より下流側に、濃度勾配、ｐＨ勾配等を持った溶液を作ることができる。これにより、例えば濃度やｐＨ等の条件を変えた化学反応を一度に行うことができ、効率的である。
【０１０４】
なお、本発明は上記各実施形態に限定されるものではなく、その他種々の態様で実施可能である。
【０１０５】
例えば、液体混合機構は、マイクロチップに限らず、種々の態様で構成することができる。
【０１０６】
なお、上述した具体的実施形態には、以下の発明が含まれる。
（１）  交差部又は合流部で交差又は合流する微小な第１及び第２の流路に、それぞれ第１及び第２の液体を流す第１のステップと、
上記交差部又は合流部において、上記第１の液体と第２の液体を交差又は合流させる第２のステップとを備え、
上記第１のステップにおいて、上記第１及び第２の液体の少なくとも一方を脈動させることを特徴とする、液体混合方法。
（２）  上記第２のステップにおいて、上記第１の液体と第２の液体を交差又は合流させる部分の流路直角方向の断面積が、その前後の流路の流路直角方向の断面積よりも小さいことを特徴とする、上記（１）記載の液体混合方法。
（３）  上記第１ステップにおいて、上記第１及び第２の液体の少なくとも一方は、１回あたり、上記交差部又は合流部の容積の１／５倍以上で、その前後の流路幅に対して十分小さくなる量を脈動させることを特徴とする、上記（１）記載の液体混合方法。
（４）  上記第１ステップにおいて、上記第１及び第２の液体は、上記交差部又は合流部において、略逆位相で交差又は合流することを特徴とする、上記（１）記載の液体混合方法。
（５）  上記第１のステップにおいて、上記第１及び第２の液体のいずれか一方が脈動し、他方が整流であることを特徴とする、上記（１）記載の液体混合方法。
（６）  上記第２ステップにおいて、上記第１及び第２の液体を交差させた後に、再び合流させることを特徴とする、上記（１）記載の液体混合方法。
（７）  上記第１ステップにおいて、上記第１及び第２の流路の少なくとも一方の上記交差部又は合流部より上流側に設けたマイクロポンプにより、上記第１及び第２の液体の少なくとも一方を脈動させることを特徴とする、上記（１）記載の液体混合方法。
（８）  上記第１ステップにおいて、上記第１及び第２の流路の少なくとも一方の上記交差部又は合流部より上流側に設けたダイアフラムにより、上記第１及び第２の液体の少なくとも一方を脈動させることを特徴とする、上記（１）記載の液体混合方法。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】チャンネル幅と拡散時間及び比界面積の関係を示すグラフである。
【図２】本発明の第１実施形態に係る液体混合機構の構成図である。
【図３】マイクロポンプの構成図である。
【図４】図３の線IV−IVに沿って切断したマイクロポンプの断面図である。
【図５】マイクロポンプの駆動流量を示すグラフである。
【図６】本発明の第２実施形態に係る液体混合機構の構成図である。
【図７】本発明の第３実施形態に係る液体混合機構の構成図である。
【図８】本発明の第４実施形態に係る液体混合機構の構成図である。
【図９】本発明の第５実施形態に係る液体混合機構の構成図である。
【図１０】本発明の第６実施形態に係る液体混合機構の構成図である。
【図１１】液体混合機構の流れのシミュレーション結果である。
【図１２】液体混合機構の流れのシミュレーション結果である。
【図１３】液体混合機構を含むマイクロチップの斜視図である。
【図１４】マイクロチップの製造工程図である。
【図１５】マイクロポンプの駆動波形図である。
【符号の説明】
【０１０８】
２０  マイクロチップ
２１ａ  第１の流路
２１ｂ  第２の流路
２１ｃ  第３の流路（合流部）
２１ｘ  交差部
３０  液体混合機構
３１ａ  第１の流路
３１ｂ  第２の流路
３４ａ，３４ｂ  マイクロポンプ
３７  交差部
３８  合流部
４０  液体混合機構
４１ａ  第１の流路
４１ｂ  第２の流路
４４  マイクロポンプ
４７  交差部
４８  合流部
５０  液体混合機構
５１ａ  第１の流路
５１ｂ  第２の流路
５４  ダイアフラム
５７  交差部
５８  合流部
６０  液体混合機構
６１ａ  第１の流路
６１ｂ  第２の流路
６４ａ，６４ｂ  マイクロポンプ
６６  合流部
７０  液体混合機構
７１ａ，７１ｂ，７１ｃ  流路
７４ａ，７４ｂ，７４ｃ  マイクロポンプ
７６ａ，７６ｂ  合流部
８０  液体混合機構
８１ａ，８１ｂ，８１ｃ  の流路
８４ａ，８４ｂ，８４ｃ  マイクロポンプ
８６  合流部
【図１】
2006167719.tif 000003
【図２】
2006167719.tif 000004
【図３】
2006167719.tif 000005
【図４】
2006167719.tif 000006
【図５】
2006167719.tif 000007
【図６】
2006167719.tif 000008
【図７】
2006167719.tif 000009
【図８】
2006167719.tif 000010
【図９】
2006167719.tif 000011
【図１０】
2006167719.tif 000012
【図１１】
2006167719.tif 000013
【図１２】
2006167719.tif 000014
【図１３】
2006167719.tif 000015
【図１４】
2006167719.tif 000016
【図１５】
2006167719.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】平成18年2月28日(2006.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
交差部又は合流部で交差又は合流する微小な第１及び第２の流路を備え、上記第１の流路を流れる第１の液体と上記第２の流路を流れる第２の液体とが上記交差部又は合流部で交差又は合流して混合する液体混合機構において、
上記第１及び第２の液体のどちらか一方が、上記交差部又は合流部に脈動しながら送液され、別のもう一方が、上記交差部又は合流部に整流で送液されることを特徴とする、液体混合機構。
【請求項２】
交差部又は合流部で交差又は合流する微小な第１及び第２の流路を備え、上記第１の流路を流れる第１の液体と上記第２の流路を流れる第２の液体とが上記交差部又は合流部で交差又は合流して混合する液体混合機構において、
上記第１及び第２の液体の少なくとも一方が、上記交差部又は合流部に、複数のパルスからなるパルス群により脈動しながら送液されることを特徴とする、液体混合機構。
【請求項３】
交差部又は合流部で交差又は合流する微小な第１及び第２の流路を備え、上記第１の流路を流れる第１の液体と上記第２の流路を流れる第２の液体とが上記交差部又は合流部で交差又は合流して混合する液体混合機構において、
上記第１及び第２の液体のどちらか一方が、上記交差部又は合流部に、１回あたりの流量が上記交差部又は合流部の容積の１／５倍以上となるように、脈動しながら送液され、別のもう一方が、上記交差部又は合流部に整流で送液されることを特徴とする、液体混合機構。
【請求項４】
上記交差部又は合流部の流路直角方向の断面積が、その前後の流路の流路直角方向の断面積よりも小さいことを特徴とする、請求項１から３のいずれか１つに記載の液体混合機構。
【請求項５】
上記第１及び第２の液体は、上記交差部又は合流部において、略逆位相で交差又は合流することを特徴とする、請求項２または３に記載の液体混合機構。
【請求項６】
上記第１及び第２の流路が、交差した後に合流することを特徴とする、請求項１から３のいずれか１つに記載の液体混合機構。
【請求項７】
上記第１及び第２の流路の少なくとも一方の上記交差部又は合流部より上流側に、ダイアフラムを備えたことを特徴とする、請求項１から３のいずれか１つに記載の液体混合機構。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
液体混合機構は、交差部又は合流部で交差又は合流する微小な第１及び第２の流路を備え、上記第１の流路を流れる第１の液体と上記第２の流路を流れる第２の液体とが上記交差部又は合流部で交差又は合流して混合するタイプのものである。上記第１及び第２の液体の少なくとも一方は、上記交差部又は合流部に、脈動しながら送液され、別のもう一方が、上記交差部又は合流部に整流で送液される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
上記構成において、脈動する第１及び第２の液体の少なくとも一方は、間欠的に交差部又は合流部に供給され、別のもう一方が、上記交差部又は合流部に整流で送液される。これにより、交差部又は合流部およびそれより下流側で、第１の液体の塊と第２の液体の塊とが交互に並び、隣接する第１の液体の塊と第２の液体の塊との間で拡散混合が生じるようにすることができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
上記構成によれば、適宜な脈動によって、隣接する第１の液体の塊と第２の液体の塊との界面直角方向の距離を小さくし、第１及び第２の液体を短時間で均一に混合することができる。したがって、微小領域で効率よく拡散混合を行うことができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
また、液体混合機構は、交差部又は合流部で交差又は合流する微小な第１及び第２の流路を備え、上記第１の流路を流れる第１の液体と上記第２の流路を流れる第２の液体とが上記交差部又は合流部で交差又は合流して混合する。そして、上記第１及び第２の液体の少なくとも一方が、上記交差部又は合流部に、複数のパルスからなるパルス群により脈動しながら送液される。