(57)【要約】【課題】損傷臓器と他臓器との癒着を防止するとともに、損傷臓器との癒着を確実に防止し得る癒着防止材を製造する癒着防止材の製造方法、および、かかる癒着防止材の製造方法により製造された癒着防止材を提供すること。【解決手段】本発明の癒着防止材の製造方法は、生体内に留置して使用される癒着防止材を製造する方法であり、主としてセルロース類で構成された繊維が集合してなる繊維集合体を用意し、該繊維集合体に対して、前記繊維同士の間の空隙を低減または消失させる緻密化処理を施す。また、前記繊維集合体に対して、前記癒着防止材を生体内に留置した際の生分解性を向上させる生分解性向上処理を施すのが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内に留置して使用される癒着防止材を製造する癒着防止材の製造方法であって、
主としてセルロース類で構成された繊維が集合してなる繊維集合体を用意し、
該繊維集合体に対して、前記繊維同士の間の空隙を低減または消失させる緻密化処理を施すことを特徴とする癒着防止材の製造方法。
【請求項２】
前記緻密化処理は、アルカリ処理液を前記繊維集合体に接触させることにより行われる請求項１に記載の癒着防止材の製造方法。
【請求項３】
前記アルカリ処理液の温度は、４〜２００℃である請求項２に記載の癒着防止材の製造方法。
【請求項４】
前記アルカリ処理液による処理時間は、０．５〜１０時間である請求項２または３に記載の癒着防止材の製造方法。
【請求項５】
前記アルカリ処理液の前記繊維集合体への接触は、加圧下に行われる請求項２ないし４のいずれかに記載の癒着防止材の製造方法。
【請求項６】
前記加圧の圧力は、１〜３００ｋＰａである請求項５に記載の癒着防止材の製造方法。
【請求項７】
前記アルカリ処理液中のアルカリ物質の濃度は、１０〜４５ｗｔ％である請求項２ないし６のいずれかに記載の癒着防止材の製造方法。
【請求項８】
前記アルカリ処理液が含有するアルカリ物質は、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムのうちの少なくとも一方を主成分とするものである請求項２ないし７のいずれかに記載の癒着防止材の製造方法。
【請求項９】
前記アルカリ処理液の前記繊維集合体への接触は、前記繊維集合体を前記アルカリ処理液に浸漬することにより行われる請求項２ないし８のいずれかに記載の癒着防止材の製造方法。
【請求項１０】
前記繊維集合体に対して、前記癒着防止材を生体内に留置した際の生分解性を向上させる生分解性向上処理を施す請求項１ないし９のいずれかに記載の癒着防止材の製造方法。
【請求項１１】
前記生分解性向上処理は、前記繊維集合体に対して前記緻密化処理を施した後に行われる請求項１０に記載の癒着防止材の製造方法。
【請求項１２】
前記生分解性向上処理は、前記セルロース類の結晶化度を低下させる低結晶化処理および前記セルロース類の分子量を低下させる低分子量化処理である請求項１０または１１に記載の癒着防止材の製造方法。
【請求項１３】
前記低結晶化処理は、銅アンモニア溶液を前記繊維集合体に接触させることにより行われる請求項１２に記載の癒着防止材の製造方法。
【請求項１４】
前記銅アンモニア溶液の温度は、０〜５０℃である請求項１３に記載の癒着防止材の製造方法。
【請求項１５】
前記銅アンモニア溶液による処理時間は、１５〜３０分である請求項１３または１４に記載の癒着防止材の製造方法。
【請求項１６】
前記銅アンモニア溶液は、水酸化銅濃度０．０５５ｍｏｌ／Ｌ以上、アンモニア濃度０．６ｍｏｌ／Ｌ以上、かつ、水酸化物イオン濃度０．５ｍｏｌ／Ｌ以上のものである請求項１３ないし１５のいずれかに記載の癒着防止材の製造方法。
【請求項１７】
前記銅アンモニア溶液の前記繊維集合体への接触は、前記繊維集合体を前記銅アンモニア溶液に浸漬する方法により行われる請求項１３ないし１６のいずれかに記載の癒着防止材の製造方法。
【請求項１８】
前記低分子量化処理は、前記繊維集合体を加熱する方法より行われる請求項１２ないし１７のいずれかに記載の癒着防止材の製造方法。
【請求項１９】
前記加熱の温度は、８０〜２００℃である請求項１８に記載の癒着防止材の製造方法。
【請求項２０】
前記加熱の時間は、０．０５〜５分である請求項１８または１９に記載の癒着防止材の製造方法。
【請求項２１】
前記低分子量化処理後の前記繊維集合体の一部を採取し、０．５Ｍ銅エチレンジアミン溶液に溶解して試験液を調製したとき、該試験液の粘度（２５℃）が３ｍＰａ・ｓ以下である請求項１２ないし２０のいずれかに記載の癒着防止材の製造方法。
【請求項２２】
前記セルロース類は、バクテリアセルロース類を主成分とするものである請求項１ないし２１のいずれに記載の癒着防止材の製造方法。
【請求項２３】
前記繊維は、微生物により産生されたものであり、用意する前記繊維集合体は、微生物を不活化する不活化処理が施されたものである請求項２２に記載の癒着防止材の製造方法。
【請求項２４】
請求項１ないし２３のいずれかに記載の癒着防止材の製造方法により製造されたことを特徴とする癒着防止材。
【請求項２５】
平均開口径は、１μｍ以下である請求項２４に記載の癒着防止材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癒着防止材の製造方法および癒着防止材に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
例えば、癌切除等の外科的な手術の後では、手術が施された損傷臓器等で出血が生じる。この出血が生じた部位では、盛んにフィブリンが産生され、このフィブリンによって止血および創傷面の保護などがなされる。
【０００３】
フィブリンは、その後、プラスミンの作用により分解された後、吸収されるが、フィブリンが過剰に存在した場合には、分解されない余剰分が局所に残余する。そして、この残余したフィブリンを足場として、線維組織が増生し、臓器同士や臓器と筋組織などの癒着が発生する。
【０００４】
また、このような出血による場合以外にも、手術部位における異物の混入や乾燥、それに伴う炎症反応や、臓器間に存在する自己・非自己由来の増生侵入物等を契機として、前述したような癒着が発生する。
【０００５】
このため、癒着の原因となるフィブリンや異物が過剰に残余しないように、手術後には、手術部位を丹念に洗浄するというような処置が採られるが、癒着を完全に防止することは困難である。
【０００６】
そこで、外科的な手術を行うに際しては、癒着を防止したい臓器同士の間、例えば腹壁と腸管との間、胸壁と心膜との間等に、臓器同士を隔離する隔壁として膜状物（癒着防止材）を留置する方法が一般的に採られている。
【０００７】
このような癒着防止材として、ヒアルロン酸とカルボキシメチルセルロースとで構成されたものが提案されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００８】
しかしながら、この癒着防止材は、溶解し易く、生体内に留置すると比較的短期間で吸収されてしまう。このため、癒着防止材を長期間留置することを要する胸腔等では用いることができない。また、腹腔等で使用した場合でも、癒着を防止し得る確率は、５０％前後であり、十分な癒着防止効果が得られるとは言い難い。
【０００９】
さらに、この癒着防止材は、生体へ留置する作業を行っている間に溶解してべたつき、取り扱い性に劣るという問題もある。
【００１０】
この他、癒着防止材としては、ポリテトラフルオロエチレンで構成されたものが知られている。
【００１１】
この癒着防止材は、構成材料であるポリテトラフルオロエチレンが非吸収性材料であることから、癒着防止効果には優れる。しかしながら、その反面、生体内に長期間留置した場合に、被包形成等の異物反応が生じることが懸念される。
【００１２】
また、微生物が産生する繊維状のセルロース（バクテリアセルロース）を主体とした癒着防止膜（癒着防止材）も提案されている（例えば、特許文献２参照）。
【００１３】
しかし、本発明者らが、この癒着防止膜を、癒着防止モデルとなるラットの損傷臓器に貼付したところ、損傷臓器と他臓器の癒着は防止されたものの、治癒時に損傷臓器を覆うべき上皮系細胞が癒着防止膜上に伸展し、癒着防止材が損傷臓器と癒着（一体化）してしまうという現象が見られた。
【００１４】
このような癒着防止モデルで見られた生体反応は、人体においても同様に発生するものと考えられる。
【００１５】
【特許文献１】米国特許第５０１７２９９号
【特許文献２】特許第２８５３１６５号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、損傷臓器と他臓器との癒着を防止するとともに、損傷臓器との癒着を確実に防止し得る癒着防止材を製造する癒着防止材の製造方法、および、かかる癒着防止材の製造方法により製造された癒着防止材を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
このような目的は、下記（１）〜（２５）の本発明により達成される。
（１）  生体内に留置して使用される癒着防止材を製造する癒着防止材の製造方法であって、
主としてセルロース類で構成された繊維が集合してなる繊維集合体を用意し、
該繊維集合体に対して、前記繊維同士の間の空隙を低減または消失させる緻密化処理を施すことを特徴とする癒着防止材の製造方法。
【００１８】
（２）  前記緻密化処理は、アルカリ処理液を前記繊維集合体に接触させることにより行われる上記（１）に記載の癒着防止材の製造方法。
【００１９】
（３）  前記アルカリ処理液の温度は、４〜２００℃である上記（２）に記載の癒着防止材の製造方法。
【００２０】
（４）  前記アルカリ処理液による処理時間は、０．５〜１０時間である上記（２）または（３）に記載の癒着防止材の製造方法。
【００２１】
（５）  前記アルカリ処理液の前記繊維集合体への接触は、加圧下に行われる上記（２）ないし（４）のいずれかに記載の癒着防止材の製造方法。
【００２２】
（６）  前記加圧の圧力は、１〜３００ｋＰａである上記（５）に記載の癒着防止材の製造方法。
【００２３】
（７）  前記アルカリ処理液中のアルカリ物質の濃度は、１０〜４５ｗｔ％である上記（２）ないし（６）のいずれかに記載の癒着防止材の製造方法。
【００２４】
（８）  前記アルカリ処理液が含有するアルカリ物質は、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムのうちの少なくとも一方を主成分とするものである上記（２）ないし（７）のいずれかに記載の癒着防止材の製造方法。
【００２５】
（９）  前記アルカリ処理液の前記繊維集合体への接触は、前記繊維集合体を前記アルカリ処理液に浸漬することにより行われる上記（２）ないし（８）のいずれかに記載の癒着防止材の製造方法。
【００２６】
（１０）  前記繊維集合体に対して、前記癒着防止材を生体内に留置した際の生分解性を向上させる生分解性向上処理を施す上記（１）ないし（９）のいずれかに記載の癒着防止材の製造方法。
【００２７】
（１１）  前記生分解性向上処理は、前記繊維集合体に対して前記緻密化処理を施した後に行われる上記（１０）に記載の癒着防止材の製造方法。
【００２８】
（１２）  前記生分解性向上処理は、前記セルロース類の結晶化度を低下させる低結晶化処理および前記セルロース類の分子量を低下させる低分子量化処理である上記（１０）または（１１）に記載の癒着防止材の製造方法。
【００２９】
（１３）  前記低結晶化処理は、銅アンモニア溶液を前記繊維集合体に接触させることにより行われる上記（１２）に記載の癒着防止材の製造方法。
【００３０】
（１４）  前記銅アンモニア溶液の温度は、０〜５０℃である上記（１３）に記載の癒着防止材の製造方法。
【００３１】
（１５）  前記銅アンモニア溶液による処理時間は、１５〜３０分である上記（１３）または（１４）に記載の癒着防止材の製造方法。
【００３２】
（１６）  前記銅アンモニア溶液は、水酸化銅濃度０．０５５ｍｏｌ／Ｌ以上、アンモニア濃度０．６ｍｏｌ／Ｌ以上、かつ、水酸化物イオン濃度０．５ｍｏｌ／Ｌ以上のものである上記（１３）ないし（１５）のいずれかに記載の癒着防止材の製造方法。
【００３３】
（１７）  前記銅アンモニア溶液の前記繊維集合体への接触は、前記繊維集合体を前記銅アンモニア溶液に浸漬する方法により行われる上記（１３）ないし（１６）のいずれかに記載の癒着防止材の製造方法。
【００３４】
（１８）  前記低分子量化処理は、前記繊維集合体を加熱する方法より行われる上記（１２）ないし（１７）のいずれかに記載の癒着防止材の製造方法。
【００３５】
（１９）  前記加熱の温度は、８０〜２００℃である上記（１８）に記載の癒着防止材の製造方法。
【００３６】
（２０）  前記加熱の時間は、０．０５〜５分である上記（１８）または（１９）に記載の癒着防止材の製造方法。
【００３７】
（２１）  前記低分子量化処理後の前記繊維集合体の一部を採取し、０．５Ｍ銅エチレンジアミン溶液に溶解して試験液を調製したとき、該試験液の粘度（２５℃）が３ｍＰａ・ｓ以下である上記（１２）ないし（２０）のいずれかに記載の癒着防止材の製造方法。
【００３８】
（２２）  前記セルロース類は、バクテリアセルロース類を主成分とするものである上記（１）ないし（２１）のいずれに記載の癒着防止材の製造方法。
【００３９】
（２３）  前記繊維は、微生物により産生されたものであり、用意する前記繊維集合体は、微生物を不活化する不活化処理が施されたものである上記（２２）に記載の癒着防止材の製造方法。
【００４０】
（２４）  上記（１）ないし（２３）のいずれかに記載の癒着防止材の製造方法により製造されたことを特徴とする癒着防止材。
【００４１】
（２５）  平均開口径は、１μｍ以下である上記（２４）に記載の癒着防止材。
【発明の効果】
【００４２】
本発明によれば、繊維集合体に対して緻密化処理が施されるため、臓器同士の癒着を確実に防止することができるとともに、損傷臓器と癒着防止材との癒着も確実に防止することができる。これにより、患者のＱＯＬの向上を図ることができるとともに、術者の再手術時における癒着剥離に伴う負担を軽減することができる。
【００４３】
また、繊維集合体に対して、生分解性向上処理を施すことにより、臓器同士の癒着を防止するのに必要な期間を経過した後には、速やかに分解が進行するようになる。その結果、生体内に長期間留置することにより生じる異物反応を防止または抑制することができる。これにより、長期にわたる異物反応に伴う患者の負担を軽減することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
以下、本発明の癒着防止材の製造方法および癒着防止材について添付図面に示す好適実施形態に基づいて詳細に説明する。
【００４５】
まず、本発明の癒着防止材の製造方法について説明する。
本発明の癒着防止材の製造方法は、生体内に留置して使用される癒着防止材を製造する方法であり、［１］繊維集合体準備工程と、［２］緻密化処理工程と、［３］生分解性向上処理工程とを有している。
【００４６】
以下、各工程について、順次説明する。
［１］繊維集合体準備工程
まず、本発明の癒着防止材を製造するための繊維集合体を準備する。
【００４７】
ここで、この繊維集合体は、主としてセルロース類で構成された繊維の集合物（集合体）である。
【００４８】
セルロース類としては、例えば、セルロースそのものや、セルロースを主とし、例えば、マンノース、フラクトース、ガラクトース、キシロース、アラビノース、ラムノース、ウロン酸等が結合したヘテロ多糖等が挙げられる。
【００４９】
前記繊維は、これらのセルロース類が１種または２種以上含まれて構成されている。また、繊維中には、セルロース類の他に、例えば、β−グルカンやα−グルカン等が含まれていてもよい。
【００５０】
このような繊維は、植物体や、原索動物、軟体動物等の動物体の構成成分として自然界に存在し、また、ある種の微生物により産生される。
【００５１】
本発明の癒着防止材に用いる繊維は、これらの植物体および動物体、微生物の産生物等の天然物であってもよく、人工的に合成された合成物であってもよい。
【００５２】
これらの中でも、セルロース類としては、特に、微生物が産生するセルロース類またはこれと同等のセルロース類（以下、これらを総称して「バクテリアセルロース類」と言う。）を主成分とするものが好ましい。バクテリアセルロース類を主材料とする繊維は、その生成段階から繊維径が、通常のセルロース類による繊維に対して、１／１００〜１／１０００程度と細かく、かつ均一である。このため、バクテリアセルロース類を主材料とする繊維で構成される繊維集合体は、化学処理等によって緻密化等の変化を生じさせ易いという利点がある。
【００５３】
バクテリアセルロース類を産生し得る微生物としては、例えば、アセトバクター・アセチ・サブスピーシス・キシリナム（Acetobacter aceti subsp.xylinum）ATCC10821あるいは同パストリアヌス（A.pasteurianus）、同ランセンス（A.ransens）、サルシナ・ベントリクリ（Sarcina ventriculi）、バクテリウム・キシロイデス（Bacterium xyloides）、シュードモナス属細菌、アグロバクテリウム属細菌、リゾビウム属細菌等が挙げられる。
【００５４】
これらの微生物を利用して繊維集合体を得るには、例えば、次のようにすることができる。
【００５５】
まず、微生物を常法にしたがって培養し、主としてバクテリアセルロース類で構成された繊維が複雑に絡み合った状態の膜状物を生成させる。そして、この膜状物を回収する。
【００５６】
具体的には、炭素源、窒素源、無機塩類を含有し、必要に応じて、アミノ酸、ビタミン類等の有機微量栄養素を添加した栄養培地を用意し、この栄養培地に微生物を接種する。そして、例えば２０〜４０℃の温度で、微生物を培養する。
【００５７】
培養期間は、微生物の種類や必要なバクテリアセルロース類（繊維集合体）の量等によっても若干異なるが、培地の表面に厚さが０．０１〜２０ｍｍ程度のゲル状の膜状物が生成する程度の期間、具体的には、１日〜１ヶ月程度が適当である。
【００５８】
微生物を培養すると、前述のようなゲル状の膜状物が培地の表面に生成するので、これを回収する。この膜状物は、電子顕微鏡で観察すると、幅２０〜５０ｎｍ程度の微細な繊維が複雑に絡み合った構造が観察される。そして、膜状物は、この絡み合った繊維同士の間に、数μｍの開口径を有する隙間が存在し、この空隙に水分を保持してゲル状を呈している。
【００５９】
また、このようにして得られた膜状物は、前記隙間に、例えば微生物や培地成分等を含んでいる。このため、得られた膜状物には、微生物を不活化するための不活化処理や、不要成分を除去するための洗浄処理等を施す。これにより、人体に有害な微生物、抗原性物質、発熱性物質等を除去することができる。
【００６０】
不活化処理の方法としては、例えば、希アルカリ溶液、希酸溶液、有機溶剤、熱水、界面活性剤を含む処理液等による処理が挙げられる。
【００６１】
次に、このゲル状の膜状物または膜状物の粉砕物を、所定形状の型に入れて乾燥する。これにより、繊維が複雑に絡み合った状態を維持したまま水分が除去され、目的とする膜状（シート状）の繊維集合体が得られる。
【００６２】
水分を除去する方法としては、特に限定されず、例えば、凍結乾燥、真空乾燥、自然乾燥（風乾）等のいずれの方法も使用可能である。
【００６３】
［２］緻密化工程
次に、このようにして得られた繊維集合体に対して、繊維同士の間の空隙を低減または消失させる緻密化処理を施す。
【００６４】
この緻密化処理を行うことにより、得られる癒着防止材は、生体内に留置した際に、上皮系の細胞等が通過し難くなり、損傷臓器と当該癒着防止材との癒着（一体化）が確実に防止される。
【００６５】
ここで、繊維集合体の緻密化の程度は、緻密化処理後の繊維集合体を走査型電子顕微鏡により観察し、その開口径を計測することにより確認することができる。
【００６６】
緻密化処理としては、例えば、繊維集合体にアルカリ処理液を接触させる方法のような化学的方法、繊維集合体を圧縮、圧迫（加圧）する方法のような物理的方法等が挙げられる。
【００６７】
これらの中でも、緻密化処理としては、化学的方法、特に、繊維集合体にアルカリ処理液を接触させる方法（以下、「アルカリ処理」と言う。）を用いるのが好ましい。かかる方法を用いることにより、繊維集合体の緻密化をより容易かつ確実に行うことができる。
【００６８】
アルカリ処理液を繊維集合体に接触させると、各繊維の幅（径）が増大する。これにより、繊維同士の間の空隙が低減または消失して、繊維集合体が緻密化されるとともに、その表面の凹凸が均一化される。
【００６９】
このアルカリ処理としては、例えば、アルカリ処理液中に繊維集合体を浸漬する方法（浸漬法）、アルカリ処理液を繊維集合体に塗布する方法（塗布法）、アルカリ処理液を繊維集合体にシャワー状に供給する方法等が挙げられる。
【００７０】
これらの中でも、アルカリ処理としては、浸漬法を用いるのが好ましい。浸漬法を用いることにより、繊維集合体を構成する各繊維とアルカリ処理液とをより確実かつ均一に接触させることができるので、繊維集合体の緻密化をより確実に行うことができる。
【００７１】
このアルカリ処理におけるアルカリ処理液の温度は、特に限定されないが、４〜２００℃程度であるのが好ましく、４０〜１８０℃程度であるのが好ましい。アルカリ処理液の温度を前記範囲とすることにより、各繊維により確実にアルカリ処理液を浸透させることができる。これにより、各繊維の幅をより確実に増大させることができ、その結果、繊維集合体の緻密化がより確実になされる。
【００７２】
また、アルカリ処理液による処理時間（浸漬時間）は、０．５〜１０時間程度であるのが好ましく、１〜５時間程度であるのが好ましい。アルカリ処理液による処理時間が前記下限値未満であると、アルカリ処理液の温度等によっては、各繊維にアルカリ処理液が十分に浸透せず、それらの幅を十分に増大させるのが困難となるおそれがあり、一方、アルカリ処理液による処理時間を前記上限値を超えて長くしても、それ以上の効果の増大が期待できない。
【００７３】
このようなアルカリ処理は、大気圧（常圧）下で行ってもよいが、加圧下に行うのが好ましい。これにより、各繊維へアルカリ処理液をより効率よく浸透させることができ、繊維集合体に対するアルカリ処理（緻密化処理）の時間の短縮を図ることができる。
【００７４】
この場合、加圧の圧力は、１〜３００ｋＰａ程度であるのが好ましく、５０〜１５０ｋＰａ程度であるのがより好ましい。これにより、前記効果をより向上させることができる。
【００７５】
また、アルカリ処理液中のアルカリ性物質の濃度は、１０〜４５ｗｔ％程度であるのが好ましく、２０〜３５ｗｔ％程度であるのがより好ましい。アルカリ性物質の濃度が低過ぎると、セルロース類の種類等によっては、繊維集合体を十分に緻密化することができないおそれがあり、一方、アルカリ性物質の濃度を前記上限値を超えて高くしても、それ以上の効果の増大が期待できない。
【００７６】
アルカリ処理液が含有するアルカリ物質としては、例えば、各種水酸化物、アンモニア、各種アミノ基含有化合物等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００７７】
これらの中でも、アルカリ物質としては、水酸化物、特に、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムのうちの少なくとも一方を主成分とするものが好ましい。これらのアルカリ物質を含有するアルカリ処理液は、各繊維の幅を増大させ、繊維集合体を緻密化させる能力に特に優れていることから好ましい。
【００７８】
［３］生分解性向上処理
次に、緻密化処理を施した繊維集合体に対して、得られる癒着防止材を生体内に留置した際の生分解性を向上させる生分解性向上処理を施す、
生分解性向上処理を施すことにより、前述した緻密化処理に伴う生分解性の低下を防止、または、それを上回る生分解性の向上を図ることができ、得られる癒着防止材は、適正な生分解性を有するものとなる。このため、損傷臓器と他の臓器との癒着を防止するのに必要な期間を経過した後には、分解がある程度進行し、癒着防止材が、生体内に長期間留置することにより生じる異物反応を防止または抑制することができる。
【００７９】
なお、生分解性向上処理は、繊維集合体に対して緻密化処理を施すのに先立って行うようにしてもよいが、本実施形態のように、繊維集合体に対して緻密化処理を施した後に、生分解性向上処理を施すことにより、次のような効果が得られる。
【００８０】
すなわち、前記緻密化処理（アルカリ処理）では、各繊維の幅（径）が増大することにより、繊維集合体が緻密化するが、この際、繊維中では、各セルロース類の分子同士の間隔が広がる。このため、緻密化処理の後に生分解性向上処理を行うことにより、各セルロース類の分子に対して、均一かつ確実な処理を行うことができるという利点がある。また、生分解性向上処理として、後述するような銅アンモニア処理を用いる場合には、セルロース類の分子間に銅イオンを導入し易くなるという利点もある。
【００８１】
このような生分解性向上処理としては、例えば、セルロース類の結晶化度を低下させる低結晶化処理、セルロース類の分子量を低下させる低分子量化処理等が挙げられ、これらを単独または組み合わせて用いることができるが、低結晶化処理および低分子量化処理の双方を用いるのが好ましい。これらの処理によれば、癒着防止材の生分解性の向上をより容易かつ確実に行うことができる。特に、生分解性向上処理として低結晶化処理および低分子量化処理の双方を行うことにより、癒着防止材の生分解性のさらなる向上を図ることができる。
【００８２】
以下、これらの低結晶化処理および低分子量化処理について、それぞれ、詳述する。
［３Ａ］低結晶化処理
一般に、セルロース類は、結晶部分と非結晶部分とを有し、生体内では、非結晶部分において切断され、分解される。このため、セルロース類は、非結晶部分の割合が大きいもの程、高い生分解性を示す。
【００８３】
本工程において、繊維集合体に対して施す低結晶化処理は、セルロース類が有する結晶部分（結晶構造）を非結晶構造に転換する処理であり、この処理を行うことにより、得られる癒着防止材の生分解性が向上する。
【００８４】
ここで、セルロース類の低結晶化処理による結晶化度の変化は、低結晶化処理の前後において繊維集合体に対してＸ線回折測定を行い、この際、観測される結晶部分に由来するピークの強度を比較することにより確認することができる。
【００８５】
この低結晶化処理としては、例えば、繊維集合体に銅アンモニア溶液を接触させる方法、繊維集合体に紫外線を照射する方法等が挙げられる。
【００８６】
これらの中でも、低結晶化処理としては、繊維集合体に銅アンモニア溶液を接触させる方法（以下、「銅アンモニア処理」と言う。）を用いるのが好ましい。かかる方法を用いることにより、繊維集合体の形状（形態）が変化するのを防止しつつ、セルロース類の結晶化度をより容易かつ確実に低下させることができる。
【００８７】
ここで、銅アンモニア溶液は、例えば、水酸化銅（II）に、アンモニア水溶液および水酸化ナトリウム水溶液を添加すること等により調製することができる。
【００８８】
また、この銅アンモニア処理としては、例えば、銅アンモニア溶液中に繊維集合体を浸漬する方法（浸漬法）、銅アンモニア溶液を繊維集合体に塗布する方法（塗布法）、銅アンモニア溶液を繊維集合体にシャワー状に供給する方法等が挙げられる。
【００８９】
これらの中でも、銅アンモニア処理としては、浸漬法を用いるのが好ましい。浸漬法を用いることにより、繊維集合体を構成する各繊維と銅アンモニア溶液とをより確実に接触させ、各繊維に銅アンモニア溶液をより確実かつ均一に浸透させることができるので、各繊維を構成するセルロース類の低結晶化をより確実に行うことができる。
【００９０】
銅アンモニア溶液の温度は、０〜５０℃程度であるのが好ましく、１０〜５０℃程度であるのがより好ましく、２０〜３０℃程度であるのがさらに好ましい。銅アンモニア溶液の温度を前記範囲とすることにより、各繊維により確実に銅アンモニア溶液を浸透させることができる。これにより、セルロース類の低結晶化をより確実に行うことができる。
【００９１】
銅アンモニア溶液による処理時間（浸漬時間）は、１５〜３０分程度であるのが好ましく、２０〜２５分程度であるのがより好ましい。銅アンモニア溶液による処理時間が前記下限値未満であると、銅アンモニア溶液の温度等によっては、各繊維に銅アンモニア溶液が十分に浸透せず、セルロース類の結晶化度を十分に低下させるのが困難となるおそれがあり、一方、銅アンモニア溶液による処理時間を前記上限値を超えて長くしても、それ以上の効果の増大が期待できない。
【００９２】
また、銅アンモニア溶液は、水酸化銅濃度０．０５５ｍｏｌ／Ｌ以上、アンモニア濃度０．６ｍｏｌ／Ｌ以上、かつ、水酸化物イオン濃度０．５ｍｏｌ／Ｌ以上のものであるのが好ましい。各成分濃度（含有量）が低過ぎると、セルロース類の低結晶化を十分に低減することができず、得られる癒着防止材の生分解性が不十分となるおそれがある。
【００９３】
また、銅アンモニア溶液のｐＨは、１３以上であるのが好ましく、１３．８以上であるのがより好ましい。
【００９４】
また、銅アンモニア処理を行うに際して、銅アンモニア溶液を攪拌または遥動するのが好ましい。これにより、銅アンモニア溶液と各繊維とが効率よく接触し、セルロース類の低結晶化がより促進される。
【００９５】
以上のように低結晶化処理を施した繊維集合体には、必要に応じて、中和処理や洗浄を少なくとも１回行う。
【００９６】
中和処理には、例えば、繊維集合体を塩酸を含むエタノール溶液に浸漬する方法等が用いるのが好適である。
【００９７】
［３Ｂ］低分子量化処理
低分子量化処理は、セルロース類の分子量を低下させる処理である。この低分子量化処理を行うことにより、セルロース類の生分解性がより増大し、得られる癒着防止材の生分解性をより向上させることができる。
【００９８】
ここで、セルロース類の低分子量化処理による分子量の変化は、低分子量化処理の前後において繊維集合体の一部を適当な溶媒に溶解し、この溶液の粘度を比較することにより確認することができる。なお、溶液の粘度が低いほど、セルロース類の重量平均分子量が小さいことを意味する。
【００９９】
具体的には、低分子量化処理後の繊維集合体の一部を採取し、０．５Ｍ銅エチレンジアミン溶液に溶解して試験液（検体）を調製したとき、該試験液の粘度（２５℃）が３ｍＰａ・ｓ以下であるのが好ましく、１〜３ｍＰａ・ｓ程度であるのがより好ましく、１〜２ｍＰａ・ｓ程度であるのがさらに好ましい。このような条件を満たすということは、セルロース類の重量平均分子量が十分に小さくなっていることを意味し、得られる癒着防止材は、十分な癒着防止効果を維持しつつ、生体内に留置した際の生分解性が十分に高いものとなる。
【０１００】
この低分子量化処理としては、例えば、繊維集合体を加熱する方法、セルロース類を加水分解する方法等が挙げられる。
【０１０１】
これらの中でも、低分子量化処理としては、繊維集合体を加熱する方法（以下、「加熱処理」と言う。）を用いるのが好ましい。かかる方法を用いることにより、繊維集合体の形状（形態）が変化するのを防止しつつ、セルロース類の分子量をより容易かつ確実に低下させることができる。
【０１０２】
加熱の温度は、８０〜２００℃程度であるのが好ましく、８０〜１６０℃程度であるのがより好ましく、１００〜１４０℃程度であるのがさらに好ましい。加熱の温度を前記範囲とすることにより、セルロース類の分子量をより容易かつ確実に低下させることができる。
【０１０３】
また、加熱の時間は、０．０５〜５分程度であるのが好ましく、０．５〜１分程度であるのがより好ましく、５〜１５秒程度であるのがさらに好ましい。加熱の時間が前記下限値未満の場合、セルロース類の種類や加熱の温度等によっては、セルロース類の分子量を十分に低下させるのが困難となるおそれがあり、一方、加熱時間を前記上限値を超えて長くしても、それ以上の効果の増大が期待できず、処理時間が無駄に長くなるだけで好ましくない。
【０１０４】
以上のように、各処理を施した繊維集合体には、必要に応じて、洗浄を少なくとも１回行う。
以上のような工程を経て、本発明の癒着防止材（癒着防止膜）が製造される。
【０１０５】
このようにして製造された癒着防止材は、癒着を防止すべき生体組織（臓器）同士の間に介挿、留置される。これにより、両生体組織同士の接触を防止（阻止）するバリア部として機能し、両生体組織の癒着を防止することができる。
【０１０６】
ここで、癒着防止材を留置する箇所としては、例えば、手術などにより傷害を受けた臓器と、これに隣接する臓器や体壁との間等が挙げられ、具体的には、肝臓、心臓、胃、肺、小腸、空腸、結腸、直腸等の臓器と、腹膜、胸膜、心膜との間等が挙げられる。
【０１０７】
特に、本発明の癒着防止材は、繊維集合体に対して緻密化処理が施されてなるものであるため、各繊維同士の間の空隙が低減または消失し、空隙の開口径が極めて小さいか、または、開口（空隙）が実質的に存在しない状態となっている。これにより、本発明の癒着防止材は、生体内に留置した際に、上皮系細胞等が浸潤（通過）し難く、それ自体と損傷臓器との癒着が防止される。
【０１０８】
具体的には、得られた癒着防止材において、その平均開口径は、１μｍ以下であるのが好ましく、０．５μｍ以下であるのがより好ましい。このように開口径が小さければ、上皮系細胞等は、癒着防止材の空隙を通過することがより困難となり、癒着防止材と損傷臓器との一体化をより確実に防止することができる。
【０１０９】
また、本実施形態の製造方法で得られた癒着防止材では、それを構成する主材料であるセルロース類に対して、生分解性向上処理が施されているため、適正な生分解性が得られる。
【０１１０】
したがって、損傷臓器と他臓器との間に挿入して留置すると、経時的に分解が進行するが、これら臓器同士の癒着を防止するのに必要な期間は、その部位に隔壁として残存させることができる。このため、臓器同士の癒着を確実に防止することができる。
【０１１１】
また、癒着を防止するのに必要な期間を経過した後には、速やかに分解されるため、この癒着防止材が、生体内に長期間留置することによって生じる異物反応が防止または抑制される。
【０１１２】
このような癒着防止材の平均厚さは、１〜１０００μｍ程度であるのが好ましく、１〜５００μｍ程度であるのがより好ましく、５〜２０μｍ程度であるのがさらに好ましい。平均厚さを前記範囲とすることにより、癒着防止材の可撓性を維持しつつ、損傷臓器と他臓器との癒着を確実に防止することができる。また、癒着を防止するのに必要な期間を経過した後には、より速やか、かつ、確実に分解されるものとなる。
【０１１３】
以上、本発明の癒着防止材の製造方法および癒着防止材について説明したが、本発明はこれに限定されるものではない。
【０１１４】
例えば、本発明の癒着防止材の製造方法において、生分解性向上処理は、必要に応じて行われる処理であり、セルロース類の結晶部分の割合が小さいか、または、セルルース類の分子量が小さい等の理由により、そのままで十分な生分解性が得られる場合には、この処理は省略することができる。
【０１１５】
なお、セルロース類がバクテリアセルロース類を主成分とする場合、このバクテリアセルロース類は、一般に、他のセルロース類に比べて結晶化度が高いことから、生分解性向上処理（例えば、低結晶化処理および低分子量化処理の双方）を行うことにより、生分解性を向上させるのが好ましい。
【０１１６】
また、本発明の癒着防止材の製造方法では、必要に応じて、任意の目的の工程を追加することもできる。
【実施例】
【０１１７】
次に、本発明の具体的実施例について説明する。
１．癒着防止材の製造
以下に示すようにして、各実施例および各比較例において、それぞれ、１０個の癒着防止材を製造した。
【０１１８】
（実施例１）
＜１Ａ＞  まず、繊維集合体としてバクテリアセルロース（ＢＣ）離解膜を準備した。
これは、次のようにして行った。
【０１１９】
＜１Ａ−１＞  まず、株式会社ドール製のシロップ漬けしたナタデココを用意し、シロップ分を廃棄した。
【０１２０】
なお、ナタデココは、酢酸菌により生成されたバクテリアセルロース類を主材料として構成された繊維が集合してなるブロック体である。
【０１２１】
そして、ナタデココ（重量：１１１．４８ｇ）を、ＲＯ水で約３０分間流水洗した。これにより、ナタデココの表面に付着するシロップ分を取り除き、粗洗ナタデココを得た。
なお、得られた粗洗ナタデココの重量は、９９．６８ｇであった。
【０１２２】
＜１Ａ−２＞  次に、粗洗ナタデココを不定形に裁断し、この粗洗ナタデココの裁断物のうち約２４．３７ｇに、１００ｍＬのＲＯ水を添加し、小型ミル（ＳＩＢＡＴＡ社製、「パーソナルミルＳＣＭ−４０Ａ」）を用いて３分間粉砕した。
【０１２３】
これにより、ナタデココの離解物を得た。
なお、得られた離解物の重量は、７４．４７ｇであった。
【０１２４】
＜１Ａ−３＞  次に、得られた離解物に対して、脱糖処理を施した。
まず、得られた離解物に１２０ｍＬのＲＯ水を添加し、全量を約２００ｍＬに調整した。
【０１２５】
次いで、このＲＯ水を加えた離解物を遠沈管４本に分注し、３０００ｒｐｍ×５分間で遠心分離を行った後、分離された上清を廃棄した。
【０１２６】
その後、沈殿物が残存している遠沈管に、全体が約２００ｍＬとなるようにＲＯ水を添加し、同様にして遠心分離を行い、分離された上清を廃棄するという操作を１サイクルとして、６サイクル繰り返し行った。
【０１２７】
６サイクル終了後、血糖試験紙を用いた試験において、沈殿物に糖が検出されなくなり、シロップ分がほぼ完全に除去されていることが確認された。
【０１２８】
なお、この遠心分離を行った後の、含水状態での沈殿物（脱糖離解物）の重量は、２３．２ｇであった。
【０１２９】
＜１Ａ−４＞  次に、得られた脱糖離解物に対して、微生物の不活性化処理および洗浄処理を施した。
【０１３０】
まず、得られた脱糖離解物に５ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、全量を約２００ｍＬに調整した。
【０１３１】
次いで、この水酸化ナトリウム水溶液を加えた脱糖離解物を遠沈管４本に分注し、３０００ｒｐｍ×５分間で遠心分離を行った後、分離された上清を廃棄した。
【０１３２】
なお、微生物の不活化処理後の脱糖離解物は、ｐＨ１１であった。
その後、沈殿物が残存している遠沈管に、全体が約２００ｍＬとなるようにＲＯ水を添加し、同様にして遠心分離を行い、分離された上清を廃棄するという操作を１サイクルとして、３サイクル繰り返し行った。
【０１３３】
３サイクル終了後の沈殿物について、ｐＨ試験紙による試験を行ったところ、中性領域（ｐＨ６〜７）に達していることが確認された。
また、得られた沈殿物（洗浄離解物）の重量は、３０．２８ｇであった。
【０１３４】
＜１Ａ−５＞  次に、得られた洗浄離解物を、含水率が約９９．０％となるように調整することによりペースト状とした。
【０１３５】
そして、このペースト状の洗浄離解物を遠沈管内に投入し、さらに注射用蒸留水を加えることにより、０．２重量％の洗浄離解物の懸濁液を得た。
【０１３６】
次いで、この洗浄離解物の懸濁液を、回転式攪拌器によって３０分以上攪拌した後、ポリプロピレン製バランスディッシュ（底面約５．５ｃｍ四方）に流し込み、クリーンベンチ内で風乾した。
以上のようにして、ＢＣ離解膜（繊維集合体）を得た。
【０１３７】
＜２Ａ＞  次に、得られたＢＣ離解膜に対して、緻密化処理を行った。
まず、約０．４ｇのＢＣ離解膜を、２５ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液（アルカリ処理液）中に浸漬した。
【０１３８】
次いで、この状態で、オートクレーブ装置内で、加圧下（１００ｋＰａ）、１２１℃で１時間放置した。
【０１３９】
その後、ＢＣ離解膜を水酸化ナトリウム水溶液から取り出し、その表面に付着している水酸化ナトリウム水溶液をできるだけ拭き取った。
【０１４０】
＜３Ａ＞  次に、緻密化処理後のＢＣ離解膜を、ＲＯ水中に５分間浸漬（静置）し、さらにＲＯ水を交換して５分間浸漬した後、４０℃で１時間乾燥した。
以上の工程を経て、癒着防止材を得た。
【０１４１】
（実施例２）
＜１Ｂ＞  まず、繊維集合体として植物由来セルロース（ＰＣ）離解膜を準備した。
これは、次のようにして行った。
【０１４２】
＜１Ｂ−１＞  まず、機械処理により微細化した繊維の塊（ダイセル化学工業社製、「セリッシュ」）を用意した。
【０１４３】
＜１Ｂ−２＞  次に、この繊維の塊を、小型ミル（ＳＩＢＡＴＡ社製、「パーソナルミルＳＣＭ−４０Ａ」）を用いて３分間粉砕した。
これにより、離解物を得た。
なお、得られた離解物の重量は、２０．００ｇであった。
【０１４４】
＜１Ｂ−３＞  次に、得られた離解物に対して、洗浄処理を施した。
まず、得られた離解物に、ＲＯ水を添加し、全量を約１５０ｍＬに調整し、さらに１ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、全量を約２００ｍＬに調整した。
【０１４５】
次いで、この水酸化ナトリウム水溶液を加えた離解物を遠沈管４本に分注し、３０００ｒｐｍ×５分間で遠心分離を行った後、分離された上清を廃棄した。
なお、水酸化ナトリウム水溶液による処理後の離解物は、ｐＨ１１であった。
【０１４６】
その後、沈殿物が残存している遠沈管に、全体が約２００ｍＬとなるようにＲＯ水を添加し、同様にして遠心分離を行い、分離された上清を廃棄するという操作を１サイクルとして、３サイクル繰り返し行った。
【０１４７】
３サイクル終了後の沈殿物について、ｐＨ試験紙による試験を行ったところ、中性領域（ｐＨ６〜７）に達していることが確認された。
また、得られた沈殿物（洗浄離解物）の重量は、６２．１９ｇであった。
【０１４８】
＜１Ｂ−４＞  次に、得られた洗浄離解物を、含水率が約９６．５％となるように調整することによりペースト状とした。
【０１４９】
そして、このペースト状の洗浄離解物を遠沈管内に投入し、さらに注射用蒸留水を加えることにより、０．２重量％の洗浄離解物の懸濁液を得た。
【０１５０】
次いで、この洗浄離解物の懸濁液を、回転式攪拌器によって３０分以上攪拌した後、ポリプロピレン製バランスディッシュ（底面約５．５ｃｍ四方）に流し込み、クリーンベンチ内で風乾した。
以上のようにして、ＰＣ離解膜（繊維集合体）を得た。
【０１５１】
＜２Ｂ＞  次に、得られたＰＣ離解膜に対して、緻密化処理を行った。
まず、約０．４ｇのＰＣ離解膜を、２５ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液（アルカリ処理液）中に浸漬した。
【０１５２】
次いで、この状態で、オートクレーブ装置内で、加圧下（１００ｋＰａ）、１２１℃で１時間放置した。
【０１５３】
その後、ＰＣ離解膜を水酸化ナトリウム水溶液から取り出し、その表面に付着している水酸化ナトリウム水溶液をできるだけ拭き取った。
【０１５４】
＜３Ｂ＞  次に、緻密化処理後のＰＣ離解膜を、ＲＯ水中に５分間浸漬（静置）し、さらにＲＯ水を交換して５分間浸漬した後、４０℃で１時間乾燥した。
以上の工程を経て、癒着防止材を得た。
【０１５５】
（実施例３）
前記工程＜２Ａ＞の後、前記工程＜３Ａ＞に先立って、緻密化処理後のＢＣ離解膜に対して、低結晶化処理を施した以外は、前記実施例１と同様にして、癒着防止材を得た。
なお、低結晶化処理は、次のようにして行った。
【０１５６】
まず、２８ｗｔ％アンモニア水溶液２．４ｍＬに、水酸化銅（II）０．２６８ｇを入れ、水酸化ナトリウム水溶液を用いて、水酸化物イオン濃度０．５ｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ１３．８）の銅アンモニア溶液を調製した。
【０１５７】
次いで、緻密化処理後のＢＣ離解膜０．４ｇを、銅アンモニア溶液中に浸漬し、銅アンモニア溶液を室温下に２５分間緩やかに攪拌した。
【０１５８】
その後、ＢＣ離解膜を銅アンモニア溶液から取り出し、付着している銅アンモニア溶液をできるだけ拭き取った。
【０１５９】
次いで、ＢＣ離解膜を、０．５ｍｏｌ／Ｌの塩酸（３５ｗｔ％）を含有する塩酸エタノール液（容量：約１００ｍＬ）中に浸漬し、塩酸エタノール液を室温下に５分間緩やかに攪拌する操作を１サイクルとして、３サイクル繰り返し行った。
【０１６０】
その後、ＢＣ離解膜を塩酸エタノール液から取り出し、付着している塩酸エタノール液をできるだけ拭き取った。
【０１６１】
（実施例４）
前記工程＜２Ａ＞の後、前記工程＜３Ａ＞に先立って、緻密化処理後のＢＣ離解膜に対して、前記実施例３と同様にして低結晶化処理を施した後、低分子量化処理を施した以外は、前記実施例１と同様にして、癒着防止材を得た。
なお、低分子量化処理は、次のようにして行った。
【０１６２】
低結晶化処理が施されたＢＣ離解膜を、大気中において、１４０℃×１０秒間で加熱した。
【０１６３】
（比較例１）
緻密化処理を省略した以外は、前記実施例１と同様にして、癒着防止材を得た。すなわち、前記工程＜１Ａ＞で得られたＢＣ離解膜をそのまま癒着防止材として用いた。
【０１６４】
（比較例２）
緻密化処理を省略した以外は、前記実施例２と同様にして、癒着防止材を得た。すなわち、前記工程＜１Ｂ＞で得られたＰＣ離解膜をそのまま癒着防止材として用いた。
【０１６５】
（比較例３）
ポリテトラフルオロエチレンで構成された癒着防止材を用意した。
【０１６６】
（比較例４）
ヒアルロン酸とカルボキシメチルセルロースとで構成された癒着防止材を用意した。
【０１６７】
２．評価
２−１．緻密化処理の検討
各実施例において、それぞれ、緻密化処理の前後において離解膜の表面の状態を、走査型電子顕微鏡（日本電子社製、「ＪＳＭ８４０」）により観察した。
【０１６８】
その結果、緻密化処理前の離解膜には、いずれも、平均開口径が１μｍを超える空隙が認められたが、緻密化処理後の離解膜には、いずれも、平均開口径が１μｍを超える空隙が認められなかった。
このことから、緻密化処理により、離解膜が緻密化されたことが確認できた。
【０１６９】
この結果の一例として、図１および図２に、それぞれ、実施例１の緻密化処理の前後における離解膜表面の電子緒顕微鏡写真を、図３および図４に、それぞれ、実施例２の緻密化処理の前後における離解膜表面の電子緒顕微鏡写真を、図５および図６に、それぞれ、実施例４の緻密化処理の前後における離解膜表面の電子緒顕微鏡写真を示す。
【０１７０】
２−２．低結晶化処理の検討
実施例３および実施例４において、それぞれ、低結晶化処理の前後においてＸ線回折装置（理学電機社製、「ＲＡＤ−ｒＢ」）を用いて、離解膜表面のＸ線回折測定を行った。
【０１７１】
その結果、実施例３および実施例４のいずれにおいても、緻密化処理前の離解膜では、得られたＸ線回折パターンに、結晶部分に由来する大きなピークが確認されるのに対して、低結晶化処理後の離解膜では、得られたＸ線回折パターンに、そのような大きなピークは認められなかった。
【０１７２】
このことから、低結晶化処理により、セルロース類の結晶化度を低下し得ることが確認された。
【０１７３】
この結果の一例として、図７に、実施例４の低結晶化処理の前後において得られたＸ線回折パターンを示す。
【０１７４】
２−３．低分子量化処理の検討
実施例４において、低分子量化処理の前後において、セルロース類の分子量が低下しているか否かを、次のようにして確認した。
【０１７５】
まず、各離解膜の一部をサンプルとして、それぞれ、サンプル管瓶に採取した。
次に、０．５Ｍの銅エチレンジアミン溶液を、サンプル０．００２５ｇに対して１ｍＬの割合で加え、マグネットスターラーにて約３０分撹拌することにより、サンプルを溶解して溶液（試験液）を得た。
【０１７６】
次に、この溶液１ｍＬを、粘度計（ＢＲＯＯＫＦＩＥＬＤ社製、「Ｅ型回転式デジタル粘度計ＤＶ−１＋」）の２５℃に設定されたプレート上に注ぎ、１分後に粘度を計測した。なお、ここで測定される粘度が低い場合ほど、セルロース類の分子量が小さいことを意味する。
【０１７７】
その結果、低分子量化処理前の離解膜を溶解した溶液に対して、低分子量化処理後の離解膜を溶解した溶液の粘度が低かった。具体的には、低分子量化処理前の離解膜を溶解した溶液の粘度は、１３．４ｍＰａ・ｓであったのに対して、低分子量化処理後の離解膜を溶解した溶液の粘度は、１．３０ｍＰａ・ｓであった。
【０１７８】
このことから、低分子化処理により、セルロース類の分子量を低下し得ることが確認された。
【０１７９】
２−４．癒着防止効果の検討
各実施例および各比較例の癒着防止材について、次のようにして癒着防止効果を調べた。
【０１８０】
まず、ラット（ＳＤ系、Ｊｃｌ）を、各癒着防止材および参考例に対応して、それぞれ、１０匹ずつ９群（合計９０匹）用意した。
【０１８１】
次に、各ラットをネンブタールにより麻酔した後、開腹し、盲腸表面の漿膜を剥離した。そして、乾いたガーゼにより、盲腸表面を、確実に出血するまで１００回擦過した。
【０１８２】
次に、各ラットの盲腸の擦過傷創面と腹壁との間に、それぞれ、所定の癒着防止材を挿入し、切開部分を縫合した。これにより、各癒着防止材を、それぞれ、ラットの腹腔内に留置した。
【０１８３】
なお、参考例として、盲腸の擦過傷創面と腹壁との間に癒着防止材を挿入しない以外は、前記と同様にして手術したラット（１０匹）を準備した。
【０１８４】
そして、留置７日経過後に、各群においてそれぞれ５匹ずつラットを屠殺し、盲腸と腹壁との癒着の状態および盲腸と癒着防止材との癒着の状態を、それぞれ観察した。また、留置２８日経過後に、各群においてそれぞれ残りのラットを屠殺し、癒着防止材の分解状態を観察した。
【０１８５】
そして、盲腸と腹壁との癒着の状態、盲腸と癒着防止材との癒着の状態および癒着防止材の分解状態、それぞれ、以下の４段階の基準に従って評価した。
【０１８６】
２−４−１．盲腸と腹壁との癒着の状態
◎：盲腸と腹壁との癒着が全く認められない
○：盲腸と腹壁との癒着が殆ど認められない
△：盲腸と腹壁との癒着が若干認められる
×：盲腸と腹壁との癒着が明らかに認められる
【０１８７】
２−４−２．盲腸と癒着防止材の癒着の状態
◎：盲腸と腹壁との癒着が全く認められない
○：盲腸と腹壁との癒着が殆ど認められない
△：盲腸と腹壁との癒着が若干認められる
×：盲腸と腹壁との癒着が明らかに認められる
【０１８８】
２−４−３．癒着防止材の分解状態
◎：分解が高度に進行し、異物反応も認められない
○：分解が不十分な部分があるが、異物反応は認められない
△：分解が不十分な部分があり、若干の異物反応が認められる、
×：分解が全く進行せず、明らかな異物反応が認められる
【０１８９】
これらの評価結果を表１に示す。
なお、図８〜図１１には、それぞれ、実施例１、実施例２、比較例１および比較例２の癒着防止材を用いた場合について、留置７日経過後に撮影した組織標本顕微鏡写真を示す。
【０１９０】
【表１】
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【０１９１】
表１に示すように、各実施例および比較例３の癒着防止材を用いた場合、いずれも、全てのラットにおいて、盲腸と腹壁との癒着および盲腸と癒着防止材との癒着は全く認められないかった。
【０１９２】
これに対して、比較例１および比較例２の癒着防止材を用いた場合、いずれも、全てのラットにおいて、盲腸と腹壁との癒着および盲腸と癒着防止材の明らかな癒着が認められ、比較例４の癒着防止材を用いた場合では、全てのラットに、盲腸と腹壁との癒着が若干認められた。また、癒着防止材を用いない場合も、全てのラットにおいて、盲腸と腹壁との明らかな癒着が認められた。
【０１９３】
また、実施例１および２の癒着防止材は、いずれも、留置２８日経過後において、全てのラットに、分解が不十分な部分があり、若干の異物反応が認められたが、低結晶化処理を施した癒着防止材（実施例３）では、全てのラットにおいて、生分解の程度が向上する傾向を示し、分解が不十分な部分が認められる程度であり、異物反応が確認できなくなった。
【０１９４】
特に、低結晶化処理および低分子量化処理の双方を施した癒着防止材（実施例４）では、生分解が高度に進行し、異物反応等の問題が全く認められなくなった。
【０１９５】
これに対して、比較例１および比較例２では、いずれも、全てのラットにおいて、盲腸と癒着防止材との癒着が要因となり、癒着防止材の分解が不十分であり、若干の異物反応が認められた。また、比較例３では、全てラットにおいて、留置２８日後においても、癒着防止材が全く分解せず、癒着防止材の周囲に被包形成等の異物反応が認められた。
なお、比較例４では、全てのラットにおいて、癒着防止材の分解が高度に進行した。
【０１９６】
このように、各実施例の癒着防止材（本発明の癒着防止材）は、いずれも、高い癒着防止効果を有するものであるのに対し、各比較例の癒着防止材は、癒着防止効果および生分解性の少なくとも一方に劣るものであった。
【図面の簡単な説明】
【０１９７】
【図１】実施例１の緻密化処理前における離解膜表面の電子緒顕微鏡写真である。
【図２】実施例１の緻密化処理後における離解膜表面の電子緒顕微鏡写真である。
【図３】実施例２の緻密化処理前における離解膜表面の電子緒顕微鏡写真である。
【図４】実施例２の緻密化処理後における離解膜表面の電子緒顕微鏡写真である。
【図５】実施例４の緻密化処理前における離解膜表面の電子緒顕微鏡写真である。
【図６】実施例４の緻密化処理後における離解膜表面の電子緒顕微鏡写真である。
【図７】実施例４の低結晶化処理の前後において得られたＸ線回折パターンである。
【図８】実施例１の癒着防止材を用いた場合について、留置７日経過後に撮影した組織標本顕微鏡写真である。
【図９】実施例２の癒着防止材を用いた場合について、留置７日経過後に撮影した組織標本顕微鏡写真である。
【図１０】比較例１の癒着防止材を用いた場合について、留置７日経過後に撮影した組織標本顕微鏡写真である。
【図１１】比較例２の癒着防止材を用いた場合について、留置７日経過後に撮影した組織標本顕微鏡写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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