(57)【要約】  【課題】 生理活性効果を有する薬効成分の皮膚への浸透性と効果持続性を著しく高めた安全性の高いカチオン型高分子ミセル薬物担体と、その薬物担体含有分散液、及びその薬物担体を配合した皮膚外用剤、化粧料を提供することを課題とする。  【解決手段】  荷電性部位と疎水性部位を有するカチオン性両親媒性高分子と、薬効成分と、液状油剤とを含有することを特徴とする。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
荷電性部位と疎水性部位を有するカチオン性両親媒性高分子と、薬効成分と、液状油剤とを含有することを特徴とするカチオン型高分子ミセル薬物担体。
【請求項２】
荷電性部位と疎水性部位を有するカチオン性両親媒性高分子と、薬効成分と、液状油剤と、多価アルコールとを含有することを特徴とするカチオン型高分子ミセル薬物担体。
【請求項３】
荷電性部位と疎水性部位を有するカチオン性両親媒性高分子と、薬効成分と、液状油剤と、イオン性水溶性高分子とを含有することを特徴とするカチオン型高分子ミセル薬物担体。
【請求項４】
荷電性部位と疎水性部位を有するカチオン性両親媒性高分子と、薬効成分と、液状油剤と、多価アルコールと、イオン性水溶性高分子とを含有することを特徴とするカチオン型高分子ミセル薬物担体。
【請求項５】
ゼ−タ電位が＋１０ｍＶ〜＋１００ｍＶを示す請求項１乃至４のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体。
【請求項６】
薬物担体の平均粒子径が５０ｎｍ〜９００ｎｍである請求項１乃至５のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体。
【請求項７】
カチオン性両親媒性高分子のゼ−タ電位が＋１０ｍＶ〜＋１００ｍＶを示す請求項１乃至６のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体。
【請求項８】
カチオン性両親媒性高分子が、部分導入された炭素数４〜２０の疎水基部位とカチオン基部位を有するものである請求項１乃至７のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体。
【請求項９】
カチオン性両親媒性高分子が、部分導入された炭素数４〜２０の疎水基部位とアミノ基部位若しくは四級塩アミノ基部位を有するものである請求項１乃至８のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体。
【請求項１０】
カチオン性両親媒性高分子が、キチン誘導体又はキトサン誘導体である請求項１乃至９のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体。
【請求項１１】
薬効成分の水に対する溶解度が５０ｍｇ／ｍｌ以下である請求項１乃至１０のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体。
【請求項１２】
液状油剤のＩＯＢ値が０〜１．０である請求項１乃至１１のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体。
【請求項１３】
イオン性水溶性高分子が、ゼ−タ電位が＋５ｍＶ〜＋１００ｍＶを示す請求項３乃至１２のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体。
【請求項１４】
イオン性水溶性高分子がリン脂質構造を有することを特徴とする請求項３乃至１３のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体。
【請求項１５】
薬効成分が酵素阻害作用、又は酵素合成阻害作用を有するものである請求項１乃至１４のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体。
【請求項１６】
薬効成分がチロシナーゼ阻害作用、又はチロシナーゼ合成阻害作用を有する美白成分である請求項１乃至１４のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体。
【請求項１７】
請求項１乃至１６のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体を含有することを特徴とするカチオン型高分子ミセル薬物担体含有分散液。
【請求項１８】
請求項１乃至１６のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項１９】
請求項１乃至１６のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体を含有することを特徴とする化粧料。
【請求項２０】
請求項１乃至１６のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体を含有することを特徴とする美白化粧料。
【請求項２１】
請求項１乃至１６のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体を含有することを特徴とする抗老化化粧料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はカチオン型高分子ミセル薬物担体と、その薬物担体含有分散液、及びその薬物担体を配合した皮膚外用剤、化粧料に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
美白成分、抗老化成分、細胞賦活成分、抗菌成分、抗炎症成分などの有効成分を外用する場合、有効成分の皮膚への浸透性を高め、さらにタ−ゲットとなる部位に長時間作用させることが効能効果及び安全性の点で重要である。
【０００３】
高分子ミセルは両親媒性高分子の会合体で親水性高分子連鎖を外殻、疎水性高分子連鎖を内殻として形成される微粒子体であり、薬効成分の徐放性を発揮させる新しいＤＤＳ製剤として注目されている。そして、このようなＤＤＳ製剤に高分子ミセルを適用する技術として、たとえば下記特許文献１のような発明がある。
【０００４】
【特許文献１】特開２００５−８６１４号公報
【０００５】
しかし、上記特許文献１に係る発明は、眼科用を対象としており、皮膚に対する検討や美白化粧品をはじめとする高機能化粧品への応用検討は少ない。特に皮膚への適用の場合、角層バリア機能により有効成分が浸透しにくい問題があり、従来の高分子ミセルでは皮膚浸透性の点で不十分であった。
【０００６】
一方、界面活性剤やメントールなどのエンハンサーにより角層バリア機能を破壊して浸透性を向上させる方法もあり、そのような技術としてたとえば下記特許文献２のような発明がある。
【０００７】
【特許文献２】特開２００２−３２２０４５号公報
【０００８】
しかし、安全性や副作用の点で問題があり、また表皮基底層での滞留性、持続性が劣るため有効成分の実際の効果が十分でなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、このような従来の問題を解決するためになされたもので、生理活性効果を有する薬効成分の皮膚への浸透性と効果持続性を著しく高めた安全性の高いカチオン型高分子ミセル薬物担体と、その薬物担体含有分散液、及びその薬物担体を配合した皮膚外用剤、化粧料を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、荷電性部位(セグメント)と疎水性部位(セグメント)を有するカチオン性両親媒性高分子と薬効成分と液状油剤から構成されるカチオン型高分子ミセル薬物担体は、皮膚バリア機能を破壊せずに、薬効成分の角層内部への浸透量を高めると同時に表皮や表皮基底層における薬効成分の滞留性を顕著に高めることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、カチオン型高分子ミセル薬物担体に係る請求項１記載の発明は、荷電性部位と疎水性部位を有するカチオン性両親媒性高分子と、薬効成分と、液状油剤とを含有することを特徴とする。また請求項２記載の発明は、荷電性部位と疎水性部位を有するカチオン性両親媒性高分子と、薬効成分と、液状油剤と、多価アルコールとを含有することを特徴とする。
【００１２】
さらに請求項３記載の発明は、荷電性部位と疎水性部位を有するカチオン性両親媒性高分子と、薬効成分と、液状油剤と、イオン性水溶性高分子とを含有することを特徴とする。さらに請求項４記載の発明は、荷電性部位と疎水性部位を有するカチオン性両親媒性高分子と、薬効成分と、液状油剤と、多価アルコールと、イオン性水溶性高分子とを含有することを特徴とする。
【００１３】
さらに請求項５記載の発明は、請求項１乃至４のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体において、ゼ−タ電位が＋１０ｍＶ〜＋１００ｍＶを示すことを特徴とする。さらに請求項６記載の発明は、請求項１乃至５のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体において、薬物担体の平均粒子径が５０ｎｍ〜９００ｎｍであることを特徴とする。さらに請求項７記載の発明は、請求項１乃至６のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体において、カチオン性両親媒性高分子のゼ−タ電位が＋１０ｍＶ〜＋１００ｍＶを示すことを特徴とする。
【００１４】
さらに請求項８記載の発明は、請求項１乃至７のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体において、カチオン性両親媒性高分子が、部分導入された炭素数４〜２０の疎水基部位とカチオン基部位を有するものであることを特徴とする。さらに請求項９記載の発明は、請求項１乃至８のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体において、カチオン性両親媒性高分子が、部分導入された炭素数４〜２０の疎水基部位とアミノ基部位若しくは四級塩アミノ基部位を有するものであることを特徴とする。
【００１５】
さらに請求項１０記載の発明は、請求項１乃至９のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体において、カチオン性両親媒性高分子が、キチン誘導体又はキトサン誘導体であることを特徴とする。さらに請求項１１記載の発明は、請求項１乃至１０のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体において、薬効成分の水に対する溶解度が５０ｍｇ／ｍｌ以下であることを特徴とする。さらに請求項１２記載の発明は、請求項１乃至１１のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体において、液状油剤のＩＯＢ値が０〜１．０であることを特徴とする。
【００１６】
さらに請求項１３記載の発明は、請求項３乃至１２のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体において、イオン性水溶性高分子が、ゼ−タ電位＋５ｍＶ〜＋１００ｍＶを示すカチオン性水溶性高分子であることを特徴とする。さらに請求項１４記載の発明は、請求項３乃至１３のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体において、イオン性水溶性高分子がリン脂質構造を有することを特徴とする。
【００１７】
さらに請求項１５記載の発明は、請求項１乃至１４のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体において、薬効成分が酵素阻害作用、又は酵素合成阻害作用を有するものであることを特徴とする。さらに請求項１６記載の発明は、請求項１乃至１４のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体において、薬効成分がチロシナーゼ阻害作用、又はチロシナーゼ合成阻害作用を有する美白成分であることを特徴とする。
【００１８】
さらにカチオン型高分子ミセル薬物担体含有分散液に係る請求項１７記載の発明は、請求項１乃至１６のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体を含有することを特徴とする。さらに皮膚外用剤に係る請求項１８記載の発明は、請求項１乃至１６のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体を含有することを特徴とする。さらに化粧料に係る請求項１９記載の発明は、請求項１乃至１６のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体を含有することを特徴とする。
【００１９】
さらに美白化粧料に係る請求項２０記載の発明は、請求項１乃至１６のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体を含有することを特徴とする。さらに抗老化化粧料に係る請求項２１記載の発明は、請求項１乃至１６のいずれかに記載のカチオン型高分子ミセル薬物担体を含有することを特徴とする。
【発明の効果】
【００２０】
本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体は、アニオンサイトの多い角層に多く浸透し、皮膚バリア機能の大部分を担っている角層を浸透した後は、薬物担体に内包、保持されている薬効成分が徐々に放出され、その結果、表皮や表皮基底層に薬効成分が持続的に作用することになる。従って、本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体は、アニオン性の両親媒性高分子やノニオン性である非荷電性の両親媒性高分子から構成される高分子ミセル薬物担体の場合に比べて顕著に優れた効果が得られる。
【００２１】
また本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体は、生体膜や粘膜に対しても結合滞留性と薬効成分の徐放性が優れているため、炎症皮膚、唇、眼、鼻腔内、口腔内等の粘膜を有する部位に対しても薬理効果や安全性が高まるという利点がある。たとえばチロシナーゼ阻害作用やチロシナーゼ合成阻害作用を有する美白成分を薬効成分として利用した場合、標的部位である表皮基底層に存在するメラノサイトへの到達量を高めると同時にメラノサイト部位における滞留性と薬効成分の徐放性に由来する効果持続性が高めるため、実際に使用した場合の美白作用と安全性が大きく向上する。
【００２２】
さらに本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体は、生体膜や粘膜への安全性や滞留持続性が高いため、炎症や損傷を誘発している皮膚や目や唇などの粘膜への適用、外用することにより、より高い安全性と優れた効能作用を併せ持つ新しい外用剤に利用できる。
【００２３】
本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体やこれを含有する分散液は、安定性に劣る薬効成分の安定性を高めるため、薬効成分の変性や分解による薬効低下を抑制、防止することができる。そして、その薬物担体やこれを含有する分散液自体の安定性が高いため、既存の製剤系に混合させても、カチオン型高分子ミセル薬物担体の安定性や有効性が低下することはない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体には、上述のように、荷電性部位と疎水性部位を有するカチオン性両親媒性高分子と、薬効成分と、液状油剤とが含有される。また必要に応じて、多価アルコールやイオン性水溶性高分子が含有される。
【００２５】
電性部位(セグメント)と疎水性部位(セグメント)を有するカチオン性両親媒性高分子と薬効成分と液状油剤と多価アルコールを精製水共存下で均一化後、高圧乳化器などの微細乳化機器で高圧処理を１〜１０回繰り返すことにより、薬効成分を内包保持したカチオン型高分子ミセル薬物担体を含有する半透明〜白濁の分散液を得ることができる。さらに凍結乾燥器、限外濾過機器、大型エバポレーターなどを利用することにより、カチオン型高分子ミセル薬物担体や濃縮分散液を得ることができる。
【００２６】
このようにして調製されたカチオン型高分子ミセル薬物担体の平均粒子径は、特に制限はないが、５０ｎｍ〜１０μｍであることが望ましく、さらに５０ｎｍ〜９００ｎｍであることがより効果を発揮させる上で望ましい。
【００２７】
薬効成分の種類は特に問わないが、より効果を発揮し易い点で、薬効成分の水に対する溶解度５０ｍｇ／ｍｌ以下である成分が望ましい。特に、酵素阻害活性や酵素合成系阻害活性を有するものが本発明の有効性を効果的に発揮するのに望ましく、たとえばチロシナーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤  コラゲナーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、セラミダーゼ阻害剤等が例示される。チロシナーゼ阻害作用やチロシナーゼ合成阻害作用を有する美白成分を薬効成分と内包する場合は、生薬や植物由来のポリフェノール系成分やフラボノイド系成分、イソフラバン系成分などが挙げられる。
【００２８】
本発明に利用される美白成分は、チロシナーゼ阻害作用やチロシナーゼ合成阻害作用若しくはメラニン生成抑制やメラニン脱色作用、抗酸化作用を有する限り、特に限定されるものではない。標的部位である表皮基底層に存在するメラノサイトへの到達量とメラノサイトに対する持続的作用が高めると同時に安全性を高めるため、美白成分のみを作用させる場合に比べて、実際に使用した場合の美白作用と安全性が大きく向上する。
【００２９】
たとえば、本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体の有効性を効果的に発揮させる成分として以下のようなものが例示される。
【００３０】
甘草フラボノイドとしてリコカルコン、グラブレジン、グラブリジン及びその誘導体、ヒスパグラブリジンＡ、Ｂ等のグラブリジン系成分、リクイチンなど、これらの甘草フラボノイドを含有する甘草抽出物や甘草フラボノイド混合物、グラブリジンを４０％以上含有する甘草抽出物(製品名：カンゾウフラボノイドPT-４０、油溶性甘草エキスBGSR、油溶性甘草エキスP-Uなど)、エラグ酸及びエラグ酸を含有する植物抽出物、大豆イソフラボン及び大豆イソフラボンを含有する大豆抽出物、フェルラ酸及びフェルラ酸を含有する植物抽出物、グリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体、ピクノジェノール及びピクノジェノールを含有する植物抽出物プラセンタエキス、クララエキス、ソウハクヒエキス、ユキノシタエキス、カミツレエキス、ローズマリーエキス、オウゴンエキスなどが挙げられる。
【００３１】
またカロチノイド類及びこれらを含有する動植物抽出物、カテキン類、プロシアニジン、ルチン、ヘスペリジン、クエルセチン、それらを含有する植物抽出物、ブドウやブドウ種子、アセロラやアセロラ種子等に含有される植物系ポリフェロールなどが挙げられる。メラニン形成刺激ホルモンであるαMSHの産生抑制作用を有する成分もより効果的に発揮させるために有効である。
【００３２】
また、ハイドロキノン及びその誘導体、アルブチン及びその誘導体、アルブチンを含有する植物エキス、グルタチオン及びその誘導体、アセチルシステイン、ヒポタウリン、チオタウリン、システイン及びその誘導体、Ｎ-アセチルシステイン、システアミン等の含硫アミノ酸系成分とそれらの誘導体、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＡ及びその誘導体やカロチンやアスタキサンチン等のカロチノイド系成分及びそれらの誘導体、アスコルビン酸およびその誘導体並びにそれらの塩、パンテノール及びその誘導体、リノール酸やリノレン酸等の高級不飽和脂肪酸及びその誘導体、これらの高級不飽和脂肪酸を10％以上含有する天然油脂などが挙げられる。ビタミンE誘導体として例えばニコチン酸トコフェロール、リノール酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、酢酸トコフェロールなど、ビタミンＡ誘導体として例えばパルミチン酸レチノール、リノール酸レチノール、酢酸レチノールなどが挙げられる。高級不飽和脂肪酸を１０％以上含有する天然油脂としては、例えば、大豆油、コメ油、コメヌカ油、月見草油、コムギ胚芽油、オリーブ油などがある。
【００３３】
アスコルビン酸およびその誘導体並びにそれらの塩としては、水溶性アスコルビン酸誘導体として、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、パルミトイル化アスコルビン酸リン酸及びその塩等のアスコルビン酸リン酸エステル及び塩、疎水性アスコルビン酸誘導体として、テトライソパルミチン酸アスコルビル(製品名：VCIP)、パルミチン酸アスコルビル、イソパルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、ジイソパルミチン酸アスコルビルなどのアスコルビン酸アルキルエーテルやアスコルビン酸アルキルエステルなどが挙げられる。その他、アスコルビン酸ポリペプチド、アスコルビン酸キトサンなども挙げられる。
【００３４】
内包する液状油剤は特に限定されないが、IOB値が0〜1.0が望ましい。更に望ましくはIOB値が0〜0.5が望ましい。IOB値とは油分の極性の度合いを示す指標であり、無機性の有機性に対する比率を表す値(分子中の炭素原子１個について有機性値を２０とし、水酸基１個について無機性を１００として、これを基準とした他の置換基(無機性基)の無機性塩を基本として算出される値である(有機概念図−基礎と応用、Ｐ２２７、１９８４年、三共出版)。IOB値はその成分の無機性値/その成分の有機性値、で示される。IOB値が高いと極性が高まり、IOB値が低いと極性が低くなる。極性が高くなり、IOB値が1.0を超えると本発明に関する効果が十分に発揮できないためである。例えば、具体的にはエステル系液状油剤が挙げられる。
【００３５】
具体的な例としては、流動パラフィン(0.0)、流動イソパラフィン(0.0)、スクワラン(0.0)、イソノナン酸イソノニル(0.20)、イソノナン酸２-エチルヘキシル(0.18)、イソノナン酸イソトリデシル(0.15)、エチルヘキサン酸セチル(0.13)、トリ-エチルヘキサン酸グリセリル(0.35)、カプリル酸セチル(0.12)、ジラウリル酸エチレングリコール(0.23)、トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリン(0.33)、パルミチン酸セチル(0.10)、イソステアリン酸2-ヘキシルデシル(0.09)、ステアリン酸ステアリル(0.08)、ジイソステアリン酸プロピレングリコール(0.16)、ジステアリン酸エチレングリコール(0.16)、パルミチン酸オクチル(0.24)、ミリスチン酸イソステアリル(0.15)、ジ-2-エチルヘキサン酸ネオペンチルグリコール(0.47)、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール(0.25)、アジピン酸ジ-2-ヘプチルウンデシル(0.14)、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン(0.14)、テトラ2-エチルヘキサン酸ペンタエリスリット(0.35)、ジイソステアリン酸グリセリル(0.29)、ジステアリン酸プロピレングリコール(0.15)、ジオレイン酸プロピレングリコール(0.16)、トリ(カプリル酸・カプリン酸・ステアリン酸)グリセリル(0.23)、ジイソステアリン酸ジエチレングリコール(0.25)、ジステアリン酸ジエチレングリコール(0.24)、ジオレイン酸ジエチレングリコール(0.25)、ジステアリン酸ポリエチレングリコール(0.32)、ジオレイン酸トリエチレングリコール(0.33)、ジイソステアリン酸トリエチレングリコール(0.33)、N-ラウロイル-L-グルタミン酸ジ-2-ヘキシルデシル(0.33)、ジステアリン酸ポリグリセル(0.69)、ラウロイルグルタミン酸ジオクチルドデシル(0.29)、リンゴ酸ジイソステアリル(0.33)、トリイソステアリン酸ポリグリセリル(0.26)、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル(0.20)、ステアロイルグルタミン酸ジオクチルドデシル(0.26)、トリステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン(0.19)、トリオレイン酸ポリオキシエチレングリセリル(0.20)、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビット(0.33)、テトライソステアリン酸ポリグリセリル(0.86)、乳酸オクチルドデシル(0.41)、ジイソステアリン酸ポリグリセリル(0.42)が挙げられる。
【００３６】
又、大豆油、コメ油、コメヌカ油、月見草油、コムギ胚芽油、オリーブ油、ホホバ油、ブドウ種子油、カミツレ油、ローズマリ−油、ウイキョウ油等の植物系液状油、ホホバ油、卵黄油などの動物系液状油も挙げられる。
【００３７】
本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体およびその分散物に不可欠な(ａ)カチオン性両親倍性高分子と(ｂ) IOB値が0〜1.0の液状油剤の組成比(重量比)が、(ａ)：(ｂ)＝1：0.01〜１：100.00が望ましい。より好ましくは、(ａ)：(ｂ)＝1：0.1〜１：50.0が良い。成分(ａ)に対する成分(ｂ)の重量比が、0.1未満であると薬効成分がカチオン型高分子ミセル薬物担体に内包できず十分な効果が発揮できない。また、成分(ａ)に対する成分(ｂ)の重量比が50.0を超えると、粒子サイズが大きくなり十分な効果が発揮できないためである。
【００３８】
さらに、本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体およびその分散物に多価アルコールを共存させることにより、カチオン型高分子ミセル薬物担体の安定性と微細化および薬効成分のカチオン型高分子ミセル薬物担体への内包、保持性の点から共存させることが更に望ましい。  多価アルコールとしては、１,３−ブチレングリコール, ジプロピレングリコール, グリセリン、ジグリセリン、ペンタジオール、ポリエチレングリコ−ル、ソルビト−ル、マンニトール、エチレングリコール等がある。
【００３９】
カチオン性両親倍性高分子は疎水性部位(セグメント)とカチオン基部位を有することが不可欠である。1％水溶液濃度、ｐＨ3.5〜5に設定した場合のゼ−タ電位が+20ｍV〜+100mVを示すことを特徴とする。  疎水性部位(セグメント)は炭素数4〜20の疎水基が望ましく分子構造中に0.1〜50.0％が含有することが望ましい。
望ましいカチオン性両親倍性高分子は荷電性部位(セグメント)としてアミノ基若しくは四級塩アミノ基を有することを特徴とし、疎水性部位(セグメント)炭素数4〜20の疎水基を0.1〜50.0％部分導入したポリアミン誘導体であることを特徴とする。
【００４０】
ポリアミンの具体例としては、ポリアリルアミン、ポリビニルアミン、ポリアミドアミン、ポリリジン、タンパク質、キチン、キトサンなどが挙げられる。
カチオン性水溶性高分子に炭素数４〜２０の疎水基を分子構造中に0.1〜50.0％含有させることにより調製することができる。例えば、カチオン性水溶性高分子であるカチオン性のポリアクリル酸エステル系高分子やポリメタアクリル酸エステル系高分子、カチオン性のポリビニル系高分子、天然高分子由来のカチオン性水溶性高分子に炭素数４〜２０の疎水基を分子構造中に0.1〜50.0％含有させることにより調製することができる。
【００４１】
カチオン性のポリメタアクリル酸エステル系高分子としては、例えばビニルピロリドン・ジメチルアミノエチルメタクリレート・アクリレート・PPGジアクリレートコポリマー、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・ヒドロキシアクリロイルオキシプロピルトリメチウムクロリドの共重合体(ポリクオタニウム-６４)、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体(ポリクオタニウム-５１)などが挙げられる。これらのポリメタアクリル酸エステル系高分子であるイオン性水溶性高分子は生体適合性の点からリン脂質構造であるポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン部位を有することが更に望ましい。  これらのカチオン性高分子に炭素数ミリストイル基、ステアリル基、ラウリル基・・を分子構造中に0.1〜50.0％結合させることにより調製することができる。
【００４２】
カチオン性のポリビニル系高分子としては、塩化ジメチルジアリルアンモニウム・アクリルアミド共重合体(ポリクオタニウム-７)、ビニルピロリドン・ジメチルアミノエチルメタクリル酸共重合体ジエチル硫酸塩(ポリクオタニウム-１１)、塩化メチルビニルイミダゾリニウム・ビニルピロリドン共重合体アンモニウム塩(ポリクオタニウム-１６)、ビニルピロリドン・メタクリル酸ジメチルアミノプロピルアミド(ポリクオタニウム-２８)、ビニルピロリドン・イミダゾリニウムアンモニウム(ポリクオタニウム-４４)、ビニルカプロラクタム・ビニルピロリドン・メチルビニルイミダゾリニウムメチル硫酸(ポリクオタニウム-４６)、ビニルピロリドン・ジメチルアミノエチルメタクリレートなどが挙げられる。
【００４３】
これらのカチオン性高分子に炭素数４〜２０のミリストイル基、ステアリル基、サクシニル基、ラウリル基、オレイル基などのアシル基や炭素数４〜２０のオクチル基、デシル基、ドデシル基、オクタデシル基などのアルキル基を分子構造中に0.1〜50.0％結合させる、すなわち部分導入させることにより調製することができる。ここで、「部分導入」とはカチオン性高分子のモノマー１残基当たりに高級アシル基等の置換基がどの程度導入されているかを示すもので、「0.1 〜50.0％部分導入した」とは、たとえばモノマー1000残基に、置換基が1 〜500 個導入されていることを意味する。
【００４４】
天然高分子由来のカチオン性水溶性高分子としては、カチオン化グァーガム、カチオン化ヒドロキシエチルセルロース(ポリクオタニウム-10)などのカチオン化セルロース、ポリリジン、四級アンモニウム塩であるカチオン化ダイズ蛋白質やカチオン化コンキオリンなどの塩基性蛋白質、カチオン化デキストリン、カチオン化デンプンなど塩基性多糖、部分加水分解キチン、ジカルボキシメチルキトサン、カルボキシブチルキトサン、部分サクシニル化キトサン、エチレングリコールキトサン、サクシニル化カルボキシメチルキトサン、サクシニル化キチン、四級アンモニウム塩である四級塩化キチンや四級塩化キトサン、キチンやキトサンのピロリドンカルボン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩等のキチンやキトサンの塩類等のキチン又はキトサン誘導体が挙げられる。これらのカチオン性高分子に炭素数４〜２０のミリストイル基、ステアリル基、ラウリル基、オレイル基などの高級アシル基や炭素数４〜２０のオクチル基、デシル基、ドデシル基  オクタデシル基などの高級アルキル基を分子構造中に0.1〜50.0％結合させることにより調製することができる
【００４５】
平均分子量は特に限定されないが、1万〜500万程度が望ましい。更に、望ましいのは5〜200万が望ましい。この場合の平均分子量は、たとえばデータモジュールＧＰＣ用カートリッジを連結させたＧＰＣ−ＨＰＬＣ〔ゲル濾過クロマトグラフィーカラム：東ソー（株）製ＴＳＫ−ｇｅｌ−Ｇ3000ＷＸＬ＋ＴＳＫ−ｇｅｌ−Ｇ2500ＰＷＸＬ、溶媒：0.4 Ｍ酢酸−酢酸Ｎａ緩衝液（ｐＨ＝4.8)〕分析により分子量分布を明らかにすることによって測定される。分子量スタンダードとしては、キトサンオリゴ糖（分子量：413,1006）、デキストラン硫酸塩（分子量:5000 、8000) 及びプルラン分子量スタンダードが用いられる。また粘度測定法等からも平均分子量を求めることが可能である。
【００４６】
更に望ましいカチオン性両親倍性高分子は、荷電性部位(セグメント)としてアミノ基若しくは四級塩アミノ基を有し、疎水性部位(セグメント)として炭素数４〜２０の疎水基を0.1〜50.0％部分導入したようなポリアミンである。
【００４７】
疎水性部位(セグメント)を導入するポリアミンの具体例として、ポリリジン、コラーゲン、セリシン等の絹蛋白、大豆タンパク等の植物性タンパク質等のタンパク質やその誘導体、ポリビニルアミン、ポリエチレンイミン、ポリアミドアミン等の合成高分子、キトサンやキチンの多糖やその誘導体等が挙げられる。平均分子量は特に限定されないが、1〜500万程度が望ましい。
【００４８】
特に効果を発揮しやすいカチオン性両親倍性高分子として、キチン誘導体とキトサン誘導体が挙げられる。カチオン性両親倍性高分子は、アミノ基部位若しくは四級塩アミノ基部位を分子構造に有するキトサン誘導体又はキチン誘導体に炭素数４〜２０の疎水基部位と0.1〜50.0％部分導入したものが望ましい。キチンやキトサンそれらの誘導体として, 例えば, カルボキシメチルキトサン, 部分サクシニル化キトサン、部分加水分解キチン、リン酸化キトサン、ジカルボキシメチルキトサン、カルボキシブチルキトサン、エチレングリコールキトサン、サクシニル化カルボキシメチルキトサン、サクシニル化キチン、四級アンモニウム塩である四級塩化キチンや四級塩化キトサン、キチンやキトサンのピロリドンカルボン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩等のキチンやキトサンの塩類等が挙げられる。
【００４９】
これらのキチンやキトサンの誘導体のアミノ基や水酸基などに炭素数４〜２０の疎水基を0.1〜50.0％ 部分導入させることによりカチオン性両親倍性高分子が得られる。疎水基の種類は特に限定されないが、脂肪酸基やアルキル基が望ましい。例えばこれらのキチンやキトサンそれらの誘導体に炭素数４〜２０のミリストイル基、ステアリル基、ラウリル基、オレイル基、サクシニル基などのアシル基や炭素数４〜２０のオクチル基、デシル基、ドデシル基、オクタデシル基などのアルキル基を分子構造中に0.1〜50.0％結合させることにより調製することができる。更に部分的にサクシニル基やグルタル基などのカルボキシル含有アシル基を0.1〜50.0％部分導入させることも可能である。
【００５０】
具体的には、部分オレイル化キトサン、部分ミリストイル化キトサン, 部分ミリストイル化キチン、部分ミリストイル化四級塩化キトサン、部分ラウリル化四級塩化キトサン、部分ステアリル化キチン、部分ラウロイル化キトサン、部分ミリストイル化部分サクシニル化キトサン、部分ミリストイル化部分グルタル化キトサン、部分ミリストイル化カルボキシメチルキトサン、部分ラウロイル化カルボキシメチルキトサン、部分サクシニル化キトサン、部分ミリストイル化部分加水分解キチン、部分ステアリル化キトサン、部分パルミトイル化キトサン及びそれらのピロリドンカルボン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩、グルタミン酸塩、サリチル酸塩等の塩が挙げられる。
【００５１】
イオン性水溶性高分子としては、特に限定されないが1％水溶液濃度でのゼ−タ電位が+5ｍV〜+100mVを示すカチオン性を示すことが望ましい。ゼータ電位は界面電気二重層による静電反発効果を支配する表面電位を示すものであり、イオン性高分子の電荷の指標となるゼータ電位はカチオン性である+5〜＋100mvであることが好ましい。
【００５２】
例えばカチオン性水溶性高分子として、カチオン性のポリアクリル酸エステル系高分子やポリメタアクリル酸エステル系高分子、カチオン性のポリビニル系高分子がある。カチオン性のポリメタアクリル酸エステル系高分子としては、例えばビニルピロリドン・ジメチルアミノエチルメタクリレート・アクリレート・PPGジアクリレートコポリマー、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・ヒドロキシアクリロイルオキシプロピルトリメチウムクロリドの共重合体(ポリクオタニウム-６４)、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体(ポリクオタニウム-５１)などが挙げられる。
【００５３】
これらのポリメタアクリル酸エステル系高分子であるイオン性水溶性高分子は生体適合性の点からリン脂質構造であるポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン部位を有することが更に望ましい。
【００５４】
カチオン性のポリビニル系高分子としては、塩化ジメチルジアリルアンモニウム・アクリルアミド共重合体(ポリクオタニウム-７)、ビニルピロリドン・ジメチルアミノエチルメタクリル酸共重合体ジエチル硫酸塩(ポリクオタニウム-１１)、塩化メチルビニルイミダゾリニウム・ビニルピロリドン共重合体アンモニウム塩(ポリクオタニウム-１６)、ビニルピロリドン・メタクリル酸ジメチルアミノプロピルアミド(ポリクオタニウム-２８)、ビニルピロリドン・イミダゾリニウムアンモニウム(ポリクオタニウム-４４)、ビニルカプロラクタム・ビニルピロリドン・メチルビニルイミダゾリニウムメチル硫酸(ポリクオタニウム-４６)、ビニルピロリドン・ジメチルアミノエチルメタクリレートなどが挙げられる。
【００５５】
天然高分子由来のカチオン性水溶性高分子としては、カチオン化グァーガム、カチオン化ヒドロキシエチルセルロース(ポリクオタニウム-10)などのカチオン化セルロース、ポリリジン、四級アンモニウム塩であるカチオン化ダイズ蛋白質やカチオン化コンキオリンなどの塩基性蛋白質、カチオン化デキストリン、カチオン化デンプンなど塩基性多糖、部分加水分解キチン、ジカルボキシメチルキトサン、カルボキシブチルキトサン、部分サクシニル化キトサン、エチレングリコールキトサン、サクシニル化カルボキシメチルキトサン、サクシニル化キチン、四級アンモニウム塩である四級塩化キチンや四級塩化キトサン、キチンやキトサンのピロリドンカルボン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩等のキチンやキトサンの塩類等のキチン又はキトサン誘導体が挙げられる。平均分子量は特に限定されないが、1万〜500万程度が望ましい。更に、望ましいのは5〜200万が望ましい。
【００５６】
本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体およびその分散液自体の安定性が高いため、既存の製剤系に混合させても、カチオン型高分子ミセル薬物担体の安定性や有効性が低下することはない。本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体およびその分散液を含有させることにより、化粧料や外用剤や医薬品などに広い製剤系に利用できる。
【００５７】
例えば、皮膚に適用する医薬品、皮膚や毛髪、口腔に適用する医薬部外品や化粧料等に広く適用することが可能であり、製剤型もゲル系、可溶化系、乳化系、やや粘性を有するゾル系やエッセンス系、液状系、水-油２層系、粉末含有系等、幅広い製剤に応用できる。本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体の効果が十分に発揮させるためには、カチオン型高分子ミセル薬物担体およびその分散液のｐＨは2.5〜6.5に調整することが望ましく、よって製剤系に利用した場合もｐＨは2.5〜6.5に調整することが望ましい。
【００５８】
例えば, ローション、O/W型又はW/O型のクリーム、O/W型又はW/O型の乳液、美容液、ジェル、O/W型又はW/O型のＵＶサンスクリーン、洗顔料、軟膏などの皮膚化粧料、ヘアコンディショナー、ヘアトニック、育毛料、シャンプーなどの毛髪化粧料、リキッドファンデーション、口紅、マスカラなどのメイクアップ化粧料などの製剤として提供することができる。その際は, 外用剤や化粧料などで一般的に用いられる成分を本発明の効果や機能性を阻害しない範囲で広く配合できる。例えば, セタノール, ベヘニルアルコール等の高級アルコール類, 流動パラフィン, スクワラン等の非極性油剤類, パルミチン酸イソプロピル, ミリスチン酸イソプロピル等のエステル系油剤類, 小麦胚芽油やオリーブ油等の植物油類, トリメチルシロキシケイ酸, メチルフェニルポリシロキサン等のシリコン化合物類, パーフルオロポリエーテル等のフッ素化合物類が挙げられる。
【００５９】
低分子界面活性剤として、脂肪酸モノグリセリド、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の非イオン系界面活性剤、塩化ベンザルコニウム等のカチオン系界面活性剤、両性界面活性剤、アニオン界面活性剤がある。ただし、これらの低分子界面活性剤を利用する場合は、製剤中の重量％は0〜5％が望ましく、配合量が多くなると本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体の形成が抑制され、効果が十分に発揮できなくなるためである。
【００６０】
また, 保湿柔軟化剤, 抗酸化剤, 収斂剤, 抗菌剤, 抗炎症剤, 殺菌剤、抗アレルギー剤、紫外線吸収剤類, 紫外線散乱剤, 安定化剤、ビタミン類, 酵素等の医薬部外品原料規格, 化粧品種別配合成分規格, 化粧品原料基準, 化粧品別紙規格、日本薬局方, 食品添加物公定書規格等の成分等が挙げられる。
【００６１】
但し、ドデシル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤やヒアルロン酸やカルボキシビニルポリマーなどアニオン性高分子などのアニオン性成分を利用する場合は、本発明のカチオン性両親倍性高分子に対して0〜0.5量であることが望ましく、これを上回ると本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体の表面電位が+10ｍV未満になり効果が十分に発揮できなくなるためである。
【実施例】
【００６２】
以下、本発明の実施例について説明する。
実施例１乃至１０のカチオン型高分子ミセル薬物担体、及び比較例１乃至１０の組成を次に示す。
【００６３】
（実施例１）
組成                                                配合量（重量％）
(1)エチルヘキサン酸セチル(IOB：0.13)                    1.0
(2)トリ-エチルヘキサン酸グリセリル(IOB：0.35)           0.5
(3)フ゛チレンク゛リコール                               2.0
(4)ク゛ラフ゛リシ゛ン含有甘草フラホ゛ノイト゛           0.2
(製品名：カンソ゛ウフラホ゛ノイト゛PT-40)
(5)部分ミリストイル化キトサン                           0.2
(ζ電位：+65.2ｍV)
(6)部分ミリストイル化キチン                             0.2
(ζ電位：+34.1ｍV)
(7)精製水                                              残量
【００６４】
（実施例２）
組成                                                配合量（重量％）
(1)エチルヘキサン酸セチル(IOB：0.13)                    1.0
(2)トリ-エチルヘキサン酸グリセリル(IOB：0.35)           0.5
(3)フ゛チレンク゛リコール                               2.0
(4)ク゛ラフ゛リシ゛ン含有甘草フラホ゛ノイト゛           0.2
(製品名：カンソ゛ウフラホ゛ノイト゛PT-40)
(5)部分ミリストイル化キトサン                           0.2
(ζ電位：+65.2ｍV)
(6)部分ミリストイル化キチン                             0.2
(ζ電位：+34.1ｍV)
(7)ポリクオタニウム-６４
(ζ電位：+58.1ｍV)                                   0.2
(8)精製水                                              残量
【００６５】
（実施例３）
組成                                                配合量（重量％）
(1)エチルヘキサン酸セチル(IOB：0.13)                    1.0
(2)トリ-エチルヘキサン酸グリセリル(IOB：0.35)           0.5
(3)フ゛チレンク゛リコール                               5.0
(4)ク゛ラフ゛リシ゛ン含有甘草フラホ゛ノイト゛           0.2
(製品名：カンソ゛ウフラホ゛ノイト゛PT-40)
(5)リノール酸                                           0.2
(6)部分ミリストイル化キトサン                           0.2
(ζ電位：+65.2ｍV)
(7)部分ミリストイル化キチン                             0.2
(ζ電位：+34.1ｍV)
(8)ポリクオタニウム-６４
(ζ電位：+58.1ｍV)                                  0.4
(9)精製水                                              残量
【００６６】
（比較例１）
組成                                                配合量（重量％）
(1)エチルヘキサン酸セチル(IOB：0.13)                    1.0
(2)トリ-エチルヘキサン酸グリセリル(IOB：0.35)           0.5
(3)フ゛チレンク゛リコール                               2.0
(4)ク゛ラフ゛リシ゛ン含有甘草フラホ゛ノイト゛           0.2
(製品名：カンソ゛ウフラホ゛ノイト゛PT-40)
(5)POEモノステアリン酸ソルヒ゛タン                      3.0
(6)精製水                                              残量
【００６７】
（比較例２）
組成                                                配合量（重量％）
(1)エチルヘキサン酸セチル(IOB：0.13)                    1.0
(2)トリ-エチルヘキサン酸グリセリル(IOB：0.35)           0.5
(3)フ゛チレンク゛リコール                               2.0
(4)ク゛ラフ゛リシ゛ン含有甘草フラホ゛ノイト゛           0.2
(製品名：カンソ゛ウフラホ゛ノイト゛PT-40)
(5)POEモノステアリン酸ソルヒ゛タン                      3.0
(6)塩化ヘ゛ンサ゛ルニコニウム                           0.1
(7)精製水                                              残量
【００６８】
（実施例４）
組成                                                配合量（重量％）
(1)エチルヘキサン酸セチル(IOB：0.13)                     2.5
(2)シ゛フ゜ロヒ゜レンク゛リコール                        5.0
(3)ク゛ラフ゛リシ゛ン含有甘草フラホ゛ノイト゛液          5.0
(製品名：油溶性甘草エキスBGSR)
(4)ク゛ルタチオン                                        1.0
(5)β-アルフ゛チン                                       2.0
(6)テトライソパルミチン酸アスコルビル
(製品名：VCIP)                                       0.8
(7)酢酸dl-トコフェロール                                 0.5
(8)アスタキサンチン                                      0.05
(9)レチノール                                            0.1
(10)BHT(シ゛フ゛チルヒト゛ロキシトルエン)                0.02
(11) 部分ミリストイル化部分サクシニル化キトサン          0.2
(ζ電位：+55.2ｍV)
(12)部分ミリストイル化ポリリジン                         0.2
(ζ電位：+45.1ｍV)
(13)ポリクオタニウム-６４  (ζ電位：+58.1ｍV)            0.1
(14)四級塩化キトサン(ζ電位：+78.1ｍV)                   0.1
(15)精製水                                                残量
【００６９】
（実施例５）
組成                                                配合量（重量％）
(1)エチルヘキサン酸セチル(IOB：0.13)                     0.5
(2)テトライソステアリン酸ポリグリセリル                  2.5
(IOB：0.86)
(3)シ゛フ゜ロヒ゜レンク゛リコール                        5.0
(4)ク゛ラフ゛リシ゛ン含有甘草フラホ゛ノイト゛液          5.0
(製品名：油溶性甘草エキスBGSR)
(5)ク゛ルタチオン                                        1.0
(6)β-アルフ゛チン                                       2.0
(7)テトライソパルミチン酸アスコルビル
(製品名：VCIP)                                       0.8
(8)酢酸dl-トコフェロール                                 0.5
(9)アスタキサンチン                                      0.05
(10)レチノール                                           0.1
(11)BHT(シ゛フ゛チルヒト゛ロキシトルエン)                0.02
(12) 部分ミリストイル化部分サクシニル化キトサン          0.2
(ζ電位：+55.2ｍV)
(13)部分ミリストイル化ポリリジン                         0.2
(ζ電位：+45.1ｍV)
(14)部分ミリストイル化カルボキシメチルキトサン           0.2 
(ζ電位：+25.1ｍV)
(15)ポリクオタニウム-６４  (ζ電位：+58.1ｍV)            0.1
(16)ポリクオタニウム-５１(ζ電位：+11.1ｍV)              0.1
(17)精製水                                                残量
【００７０】
（実施例６）
組成                                                配合量（重量％）
(1)エチルヘキサン酸セチル(IOB：0.13)                    12.0
(2)テトライソステアリン酸ポリグリセリル                  5.0
(IOB：0.86)
(3)シ゛フ゜ロヒ゜レンク゛リコール                        5.0
(4)ク゛ラフ゛リシ゛ン含有甘草フラホ゛ノイト゛液          5.0
(製品名：油溶性甘草エキスBGSR)
(5)ク゛ルタチオン                                        1.0
(6)β-アルフ゛チン                                       2.0
(7)テトライソパルミチン酸アスコルビル
(製品名：VCIP)                                       0.8
(8)酢酸dl-トコフェロール                                 0.5
(9)アスタキサンチン                                      0.05
(10)レチノール                                           0.1
(11)BHT(シ゛フ゛チルヒト゛ロキシトルエン)                0.02
(12) 部分ミリストイル化部分サクシニル化キトサン          0.2
(ζ電位：+55.2ｍV)
(13)部分ミリストイル化ポリリジン                         0.2
(ζ電位：+45.1ｍV)
(14)部分ミリストイル化カルボキシメチルキトサン           0.2 
(ζ電位：+25.1ｍV)
(15)ポリクオタニウム-６４  (ζ電位：+58.1ｍV)            0.1
(16)四級塩化キトサン(ζ電位：+78.1ｍV)                   0.1
(17)精製水                                                残量
【００７１】
（比較例３）
組成                                                配合量（重量％）
(1)エチルヘキサン酸セチル(IOB：0.13)                     1.0
(2)テトライソステアリン酸ポリグリセリル                  0.5
(IOB：0.86)
(3)シ゛フ゜ロヒ゜レンク゛リコール                        5.0
(4)ク゛ラフ゛リシ゛ン含有甘草フラホ゛ノイト゛液          5.0
(製品名：油溶性甘草エキスBGSR)
(5)ク゛ルタチオン                                        1.0
(6)β-アルフ゛チン                                       2.0
(7)テトライソパルミチン酸アスコルビル
(製品名：VCIP)                                       0.8
(8)酢酸dl-トコフェロール                                 0.5
(9)アスタキサンチン                                      0.05
(10)レチノール                                           0.1
(11)BHT(シ゛フ゛チルヒト゛ロキシトルエン)                0.02
(12)カルホ゛キシル変性ヒ゛ニルホ゜リマ-(ζ電位：-44.1ｍV)0.3 
(製品名：ヘ゜ムレン、アニオン性高分子乳化剤)
(13)精製水                                                残量
【００７２】
（比較例４）
組成                                                配合量（重量％）
(1)シ゛フ゜ロヒ゜レンク゛リコール                        5.0
(2)ク゛ラフ゛リシ゛ン含有甘草フラホ゛ノイト゛液          5.0
(製品名：油溶性甘草エキスBGSR)
(3)ク゛ルタチオン                                        1.0
(4)β-アルフ゛チン                                       2.0
(5)テトライソパルミチン酸アスコルビル
(製品名：VCIP)                                       0.8
(6)酢酸dl-トコフェロール                                 0.5
(7)アスタキサンチン                                      0.05
(8)レチノール                                            0.1
(9)BHT(シ゛フ゛チルヒト゛ロキシトルエン)                 0.02
(10) 部分ミリストイル化部分サクシニル化キトサン          0.2
(ζ電位：+55.2ｍV)
(11)部分ミリストイル化ポリリジン                         0.2
(ζ電位：+45.1ｍV)
(12)精製水                                                残量
【００７３】
（実施例７）
組成                                                配合量（重量％）
(1)ブチレングリコール                                   10.0 
(2)エタノール                                            5.0
(3)ヒドロキシプロピルセルロース                          2.0
(4)実施例２のカチオン型高分子ミセル薬物担体分散液       20.0
(5)精製水                                                残量
【００７４】
（実施例８）
組成                                                配合量（重量％）
(1)ブチレングリコール                                   10.0 
(2)エタノール                                            5.0
(3)ヒドロキシプロピルセルロース                          2.0
(4)実施例２のカチオン型高分子ミセル薬物担体分散液       40.0
(5)精製水                                                残量
【００７５】
（比較例５）
組成                                                配合量（重量％）
(1)ブチレングリコール                                   10.0 
(2)エタノール                                             5.0
(3)ヒドロキシプロピルセルロース                           2.0
(4)精製水                                                残量
【００７６】
（比較例６）
組成                                                配合量（重量％）
(1)ブチレングリコール                                   10.0 
(2)エタノール                                            5.0
(3)ヒドロキシプロピルセルロース                          2.0
(4)比較例２の分散液                                     20.0
(5)精製水                                                残量
【００７７】
（比較例７）
組成                                                配合量（重量％）
(1)ブチレングリコール                                   10.0 
(2)エタノール                                            5.0
(3)ヒドロキシプロピルセルロース                          2.0
(4)比較例２の分散液                                     40.0
(5)精製水                                                残量
【００７８】
（実施例９）
組成                                                配合量（重量％）
(1)ワセリン                                              5.0
(2)ベヘニルアルコール                                   10.0
(3)スクワラン                                            5.0
(4)POEラウリルソルビタン                                 2.0
(5)ヒドロキシプロピルセルロース                          0.2
(6)実施例４のカチオン型高分子ミセル薬物担体分散液       20.0
(7)精製水                                                  残量
【００７９】
（実施例１０）
組成                                                配合量（重量％）
(1)ワセリン                                              5.0
(2)ベヘニルアルコール                                   10.0
(3)スクワラン                                            5.0
(4)POEラウリルソルビタン                                 6.0
(5)ヒドロキシプロピルセルロース                          0.2
(6)実施例４のカチオン型高分子ミセル薬物担体分散液       20.0
(7)精製水                                                  残量
【００８０】
（比較例８）
組成                                                配合量（重量％）
(1)ワセリン                                              5.0
(2)ベヘニルアルコール                                   10.0
(3)スクワラン                                            5.0
(4)POEラウリルソルビタン                                 2.0
(5)ヒドロキシプロピルセルロース                          0.2
(6)比較例３の分散液
(7)精製水                                                  残量
【００８１】
（比較例９）
組成                                                配合量（重量％）
(1)ワセリン                                              5.0
(2)ベヘニルアルコール                                   10.0
(3)スクワラン                                            5.0
(4)POEラウリルソルビタン                                 2.0
(5)ヒドロキシプロピルセルロース                          0.2
(6)比較例３の分散液                                     20.0
(7)精製水                                                  残量
【００８２】
（比較例１０）
組成                                                配合量（重量％）
(1)ワセリン                                              5.0
(2)ベヘニルアルコール                                   10.0
(3)スクワラン                                            5.0
(4)POEラウリルソルビタン                                 2.0
(5)ヒドロキシプロピルセルロース                          0.2
(6)比較例４の分散液                                     20.0
(7)精製水                                                  残量
【００８３】
（試験例１）
＜高圧乳化器を利用したカチオン型高分子ミセル薬物担体の調製＞
実施例１〜３のカチオン性両親媒性高分子と薬効成分と液状油剤と多価アルコールを精製水共存下でホモミキサー(7000rpm、2分)で均一処理後、高圧型フルイダイザー機器などの微細乳化機器で高圧処理(2000〜10000PSI)を2〜10回繰り返すことにより、薬効成分を内包保持したカチオン型高分子ミセル薬物担体を含有する半透明〜白濁のｐH3.5〜5.8の分散液を調製した。平均粒子径は動的光散乱式粒度分布測定機器(HORIBA社製)、ζ電位はイオン交換水で100倍希釈してM3-PALS法にて測定した。比較例１、２に関しても、同様な調製条件で調製し評価した。その結果を表１に示す。
【００８４】
【表１】
2006273790.tif 000002
【００８５】
またカチオン型高分子ミセル薬物担体分散液の薬剤安定性に関しては、40℃、6ヶ月後の外観変化と内包されている薬効成分の残存率をHPLC法から定量して求めた。
薬効成分のカチオン型高分子ミセル薬物担体からの放出性は以下のようにして評価した。カチオン型高分子ミセル薬物担体分散液1mlをフィルター膜(ミリポア製、ポアサイズ：0.025μｍ)を取り付けたフランツ型拡散セルのドナー部位に添加して、レセプター部位(30％プロピレングリコール含有精製水)に透過してきた薬効成分をHPLC法にて定量した。透過液を12、24、36、48、96、152hrごとにサンプリングして薬効成分の放出性を評価した。その結果を表２、３、４に示す。
【００８６】
【表２】
2006273790.tif 000003
【００８７】
【表３】
2006273790.tif 000004
【００８８】
【表４】
2006273790.tif 000005
【００８９】
表２、表３からも明らかなように、比較例１及び２では、内包薬効成分の残存率が60〜70％程度で、薬効成分の分離が認められたのに対し、実施例１乃至３では、内包薬効成分の残存率が95％以上で非常に良好であり、薬効成分の分離が認められなかった。さらに表４からも明らかなように、比較例１及び２では薬効成分の放出が認められなかったのに対し、実施例１乃至３では薬効成分の放出が認められた。
【００９０】
（試験例２）
＜ヒト皮膚モデルを利用した薬効成分の皮膚浸透量測定＞
薬効成分の皮膚浸透性は以下の方法で求めた。カチオン型高分子ミセル薬物担体を含有するサンプル液100μｌを３次元ヒト皮膚モデル(東洋紡製、製品名；TESTSKIN、LSE003High)の皮膚表面に添加して24時間処理を行った。処理後、皮膚表面をリン酸緩衝液及びエタノールで5回洗浄後、未浸透の薬効成分を除去後、表皮と真皮に分離後、薬効成分抽出液5ml(アルコール溶液またはリン酸緩衝液)を添加して、超音波処理により皮膚中の薬効成分の量を抽出しHPLCにて定量した。その結果を表５に示す。
【００９１】
【表５】
2006273790.tif 000006
【００９２】
また安全性の指標である細胞毒性は、刺激炎症性サイトカインであるIL-1αの産生量をELISA法で測定して求めた。その結果を表６に示す。
【００９３】
【表６】
2006273790.tif 000007
【００９４】
表５からも明らかなように、実施例１乃至３では、比較例１及び２に比べて、薬効成分の表皮への浸透量が著しく良好であった。またIL-1αの産生量も実施例１乃至３では比較例１及び２に比べて低く、安全性の高いものであることが確認できた。
【００９５】
（試験例３）
＜ヒト皮膚モデルを利用したメラニン抑制作用の測定＞
皮膚浸透性を考慮したメラニン産生抑制作用は以下の方法で求めた。カチオン型高分子ミセル薬物担体を含有するサンプル液50μｌを表皮基底層にメラニン形成細胞であるメラノサイトを有する３次元ヒト皮膚モデル(クラボウ製、製品名；MEL-30)の皮膚表面に添加して培養した。培養後、皮膚表面をリン酸緩衝液及びエタノールで5回洗浄後、未浸透の薬効成分を除去後、皮膚表面を画像に取り込み、明るさの指標であるL*値を計測し求めた。メラニン形成が抑えられるとメラニンが少なくなり明るさが上昇するためL*値は高くなる。L*値からメラニン抑制作用を求めた。その結果を表７に示す。
【００９６】
【表７】
2006273790.tif 000008
【００９７】
表７からも明らかなように、実施例１乃至３では、比較例１及び２に比べてL*値か高く、メラニン抑制作用が比較例１及び２に比べて優れていることがわかった。
【００９８】
（試験例４）
実施例１のカチオン型高分子ミセル薬物担体分散液を含有させたローション製剤及びクリーム製剤を製造して、男性モニター(10人、平均年齢：36.3歳)に対する美白作用を求めた。すなわち、前腕内部にUV-B紫外線ランプ(東芝製)により、2MED量を照射した後、各製剤を塗布した。塗布2週間後、4週間後の色素沈着度合いを色差計を用いて皮膚の明るさの指標であるＬ*値から美白作用を求めた。比較例１、２のものについても同様に試験した。
【００９９】
クリーム製剤は、７０℃下で水相を油相に添加してホモミキサーで乳化後、冷却させ、40℃付近でカチオン型高分子ミセル薬物担体分散液を添加、均一化することで乳化クリームを得た。
【０１００】
実施例１のカチオン型高分子ミセル薬物担体分散液を含有させたクリーム製剤を製造して、女性シワモニター(10人、平均年齢：38.7歳)に対するシワ改善作用を求めた。すなわち、左右に同程度の目尻シワを有する女性シワモニターにハーフサイドで実施例クリームを塗布した。塗布4週間、8週間後の塗布部位からレプリカを採取して、画像解析によりシワ平均深さを求めることにより、シワ改善作用を求めた。
比較例１、２のものについても同様に試験した。
【０１０１】
これらの結果を表８に示す。
【表８】
2006273790.tif 000009
【０１０２】
表８からも明らかなように、比較例１、２では、使用８週間でもシミのＬ*値が
減少しなかったが、実施例１では使用４週間でシミのＬ*値の減少が認められた。
【０１０３】
（試験例５）
＜高圧乳化器を利用したカチオン型高分子ミセル薬物担体の調製＞
実施例４〜６のカチオン性両親媒性高分子と薬効成分と液状油剤と多価アルコールとから、試験例１と同様にしてカチオン型高分子ミセル薬物担体を含有する半透明〜白濁の分散液を調製し、平均粒子径とζ電位を測定した。比較例３、４に関しても、同様な調製条件で調製し評価した。その結果を表９に示す。
【０１０４】
【表９】
2006273790.tif 000010
【０１０５】
また薬物担体分散液の薬剤安定性、薬効成分の放出性等も試験例１と同様にして測定した。その結果を表１０、１１に示す。
【０１０６】
【表１０】
2006273790.tif 000011
【０１０７】
【表１１】
2006273790.tif 000012
【０１０８】
表１０からも明らかなように、比較例３及び４では薬効成分の分離が認められたのに対し、実施例４及び５では薬効成分の分離が認められなかった。さらに表１１からも明らかなように、比較例４では薬効成分の放出が認められなかったのに対し、実施例４乃至６では薬効成分の放出が認められた。
【０１０９】
（試験例６）
＜ヒト皮膚モデルを利用した薬効成分の皮膚浸透量測定＞
実施例４〜６及び比較例１、２について、薬効成分の皮膚浸透性等を試験例２と同様にして測定した。その結果を表１２に示す。
【０１１０】
【表１２】
2006273790.tif 000013
【０１１１】
また細胞毒性も試験例６と同様にして求めた。その結果を表１３に示す。
【０１１２】
【表１３】
2006273790.tif 000014
【０１１３】
表１２からも明らかなように、実施例４乃至６では、比較例３及び４に比べて、薬効成分の表皮への浸透量が良好であった。またIL-1αの産生量も実施例４乃至６では比較例３及び４に比べて低く、安全性の高いものであることが確認できた。
【０１１４】
（試験例７）
＜ヒト皮膚モデルを利用したメラニン抑制作用の測定＞
実施例４〜６及び比較例１、２について、メラニン産生抑制作用を試験例３と同様に測定した。その結果を表１４に示す。
【０１１５】
【表１４】
2006273790.tif 000015
【０１１６】
表１４からも明らかなように、実施例４乃至６では、比較例３及び４に比べてL*値が高く、メラニン抑制作用が比較例３及び４に比べて優れていることがわかった。
【０１１７】
（試験例８）
実施例７、８、及び比較例５乃至７について、試験例４と同様に、モニター試験を行い、さらに副作用の有無を確認した。その結果を表１５に示す。
【０１１８】
【表１５】
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【０１１９】
表１５からも明らかなように、比較例５乃至７に比べて実施例７、８ではシミの減少効果が優れていた。また比較例７で２名の副作用が認められたのに対し、実施例７、８では副作用が認められなかった。
【０１２０】
（試験例９）
実施例９、１０及び比較例８乃至１０について、美白作用、シワ改善作用の試験を行なった。その結果を表１６に示す。
【０１２１】
【表１６】
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【０１２２】
表１６からも明らかなように、比較例８乃至１０に比べて実施例９、１０では美白作用、シワ改善作用ともに優れていた。
【０１２３】
（試験例１０）
実施例１のカチオン型高分子ミセル薬物担体について、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）像を撮影した。酢酸ウランによるネガティブ染色により行った。カーボン支持膜を張ったグリッド（銅）上にサンプルを載せ、次に酢酸ウラン溶液をサンプル面に載せ、自然乾燥させた。透過型電子顕微鏡JEOL-2010（日本電子製）を用い、加速電圧200kVで観測を行い、撮影にはＣＣＤカメラを使用した。そのＴＥＭ写真を図１に示す。図１からも明らかなように、０．５μｍ（５００ｎｍ）前後の粒径の薬物担体、及びそれより小さい粒径（１００ｎｍ以下）の薬物担体が散見された。
【０１２４】
（試験例１１）
実施例１及び３のカチオン型高分子ミセル薬物担体を含有するサンプル液50μｌを表皮基底層にメラニン形成細胞であるメラノサイトを有する３次元ヒト皮膚モデル(クラボウ製、製品名；MEL-30)の皮膚表面に添加して培養した。比較例１についても同様に行なった。培養後、リン酸緩衝液及びエタノールで５回洗浄後、未浸透の薬効成分を除去後、皮膚断面を切片にしてメラニン染色を行い、撮影した。その写真を図２乃至図４に示す。図４からも明らかなように、比較例１では写真における皮膚断面切片の下部付近、すなわち表皮の基底層のあたりに、メラニン色素と認められる黒っぽい斑点の集合が認められた。これに対して実施例１、３では、図２及び図３に示すように、比較例１に比べると、メラニン色素と認められる黒っぽい斑点が非常に少なかった。このことから、実施例１、３のカチオン型高分子ミセル薬物担体には皮膚モデルにおけるメラニン生成抑制作用が認められた。尚、実施例３では試験中に皮膚断面切片が剥離してしまったため、図３にはその状態が撮影されているが、メラニン生成抑制作用には何ら影響がないものである。
【０１２５】
以上の各試験例からも明らかなように、本発明に関するカチオン型高分子ミセル薬物担体分散液は優れた薬効成分(美白成分)の皮膚浸透性の向上と薬効成分による効能作用(美白作用の強化)、更には安全性と安定性に優れていることが明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０１２６】
【図１】試験例１０におけるカチオン型高分子ミセル薬物担体の透過型電子顕微鏡像の写真。
【図２】試験例１１におけるヒト皮膚モデルのメラニン染色像の写真（実施例１）。
【図３】試験例１１におけるヒト皮膚モデルのメラニン染色像の写真（実施例３）。
【図４】試験例１１におけるヒト皮膚モデルのメラニン染色像の写真（比較例１）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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