(57)【要約】【解決手段】【化１】2006036906.tif 000014［式中、Rはポリスチレン、Aは結合を示す。］  上記化合物で代表される新規化合物、アミノ化試薬及びその製造方法。【効果】  新規化合物で構成されたアミノ化試薬により、アミノ化反応の際の試薬調整を簡便に行うことができ、また試薬調整後の爆発の危険を回避することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2006036906.tif 000010
[式中、Rは固相支持体であり，Aは結合またはスペーサー構造であり，R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ、C1-C8アルキル、C6-C12アリール（C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ハロゲンで置換されていてもよい）、C7-C20アラルキル（C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ハロゲンで置換されていてもよい）又はC1-C8アルコキシであり，X1は水素、C1-C8アルキル、C6-C12アリール（C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ハロゲンで置換されていてもよい）又はC7-C20アラルキル（C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ハロゲンで置換されていてもよい）であり，X2は水素、C1-C8アルキル、C6-C12アリール（C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ハロゲンで置換されていてもよい）C7-C20アラルキル（C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ハロゲンで置換されていてもよい）、C２-C９アルコキシカルボニル、又は９−フルオレニルメトキシカルボニルを表す]
で示される化合物。
【請求項２】
前記式(I) が下記式(II) 
【化２】
2006036906.tif 000011
で示される請求項１記載の化合物。
（ただし、R、A、R１、R２、R３、R４、X1、及びX２は請求項１の定義と同じ）
【請求項３】
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、メチル、またはイソプロピルであり、R3およびR4がそれぞれ独立して水素、メチル、又はニトロであり、X１が水素であり、X２が水素、C1-C8アルキル、C2-C9アルコキシカルボニル、又は９−フルオレニルメトキシカルボニルである請求項１の化合物。
【請求項４】
R1、R2、R3、R4およびX１はそれぞれ水素であり、X２が水素又はｔ−ブトキシカルボニルである請求項１の化合物。
【請求項５】
式(III)
【化３】
2006036906.tif 000012
で示される化合物（ただし、R、A、R1、R2、R3およびR4は請求項１の定義と同じ）と
式(IV)
【化４】
2006036906.tif 000013
で示される化合物（ただし、X１およびX２は請求項１の定義と同じ）とを反応させることから成る請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項６】
請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物から成る固相担持アミノ化試薬。
【請求項７】
請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物に有機化合物を作用させ、前記有機化合物のアミノ化反応を行うことから成る有機化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固相担持試薬として有用な新規化合物、アミノ化試薬及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
スルホニルヒドロキシルアミン類を用いたアミノ化反応は、有機合成化学の分野で広く用いられている。例えば、メシチレンスルホニルヒドロキシルアミンを用いてアニリン誘導体をアミノ化し、フェニルヒドラジン誘導体を化学合成する反応が挙げられる（例えば非特許文献１参照）。
【０００３】
スルホニルヒドロキシルアミン類であるメシチレンスルホニルヒドロキシルアミンやトルエンスルホニルヒドロキシルアミンは、その前駆体である、アミノ基をt-ブトキシカルボニル基で保護したｔ−ブチルＮ−メシチレンスルホニルオキシカーバメートやｔ−ブチルＮ−トルエンスルホニルオキシカーバメートから脱保護工程を経て試薬を調製するのが常套手段である（非特許文献２）。しかしながら、脱保護工程としてトリフルオロ酢酸でt-ブトキシカルボニル基を脱保護した後、反応溶液を０℃の水に流し込み、生じる結晶を濾過し、石油エーテルで洗浄した後、付着した水や有機溶媒を乾燥するという煩雑な工程を必要とする。その上このアミノ化試薬は、水や有機溶媒を完全に除去した状態では不安定で、しばしば爆発することがあるため、低温で保存するなど取り扱いに十分注意を要するという問題も抱えている（非特許文献３）。したがって、調製が簡便であり、かつ当該アミノ化試薬の爆発を回避するための有効な手段の確立が望まれていた。
【非特許文献１】Synthesis,（日本），１９７７年, ｐ.１−１７
【非特許文献２】Synthesis，（日本），１９７２年，ｐ．１４０
【非特許文献３】Journal of Organic Chemistry，（アメリカ），１９７７年，４２巻，ｐ．３７６−３７７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明は、試薬の調製を簡便に行うことができ、また試薬調製後の爆発危険を回避することができる有用な新規化合物、アミノ化試薬及びその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本願発明者は、鋭意研究の結果、固相担体上にスルホニルヒドロキシルアミンを有する化合物を提供することにより、上記目的を達成することができることを見出し本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、
式(I)
【０００７】
【化１】
2006036906.tif 000002
【０００８】
[式中、Rは固相支持体であり，Aは結合またはスペーサー構造であり，R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ、C1-C8アルキル、C6-C12アリール（C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ハロゲンで置換されていてもよい）、C7-C20アラルキル（C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ハロゲンで置換されていてもよい）又はC1-C8アルコキシであり，X1は水素、C1-C8アルキル、C6-C12アリール（C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ハロゲンで置換されていてもよい）又はC7-C20アラルキル（C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ハロゲンで置換されていてもよい）であり，X2は水素、C1-C8アルキル、C6-C12アリール（C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ハロゲンで置換されていてもよい）又はC7-C20アラルキル（C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ハロゲンで置換されていてもよい）、C２-C９アルコキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルを表す]で示される化合物、および
式(III)
【０００９】
【化２】
2006036906.tif 000003
【００１０】
で示される化合物（ただし、R、A、R1、R2、R3およびR4は式(I)の定義と同じ）と
式(IV)
【００１１】
【化３】
2006036906.tif 000004
【００１２】
で示される化合物（ただし、X１およびX２は式(I)の定義と同じ）とを反応させることより成る式(I)の化合物の製造方法、および
上記式(I)で表される化合物から成る固相担持アミノ化試薬、および
上記式(I)で表される化合物に有機化合物を作用させ、前記有機化合物のアミノ化反応を行うことから成る有機化合物の製造方法、を提供する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明により、調製が簡便で爆発の危険性の低いアミノ化試薬として用いることができる固相担持アミノ化試薬が初めて提供される。本発明の固相担持アミノ化試薬の場合、アミノ化試薬を乾燥させることなく試薬調製およびアミノ化反応が可能であるので、操作性が向上し、かつ試薬爆発の危険を回避することが可能となる。さらに、本発明の化合物を固相担持アミノ化試薬として用いると、従来の液相試薬では困難であった高速処理を行うことができるので、数多くの反応を高速に合成することができるという効果もあわせて期待できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明化合物を表す式(I)中、Rは固相支持体を表す。固相支持体は、反応がその上で行われる、反応溶媒に不溶な固相を与えることができ、後述のリンカーを共有結合により結合できるものであればいかなる材質から成っていてもよく、各種合成樹脂を好ましく採用することができる。とりわけ、ポリエチレン樹脂、ポリスチレン樹脂及びポリスチレン−ポリエチレングリコール(PEG)共重合体樹脂が好ましい。共重合体樹脂の場合、PEGの重合度は、５０〜２００程度が好ましい。固相支持体の形状は何ら限定されず、いかなる形状でも良いが、ビーズ状が好ましく、その直径は通常１μｍ〜１ｍｍ程度である。
【００１５】
式(I) 中、Aは、結合、-(CH2)n-、-CH2-O-(CH2)n-、-CH2-NH-CO-(CH2)n-、又は-CO-NH-(CH2)n-である。ｎは０〜８の整数である。特に好ましいAとして、結合、-(CH2)n-、-CH2-O-(CH2)n-であり、ｎが０から４の整数である。
【００１６】
式(I) 中、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ、C1-C8アルキル、C6-C12アリール又はC7-C20アラルキル（C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ハロゲンで置換されていてもよい）、またはC1-C8アルコキシである。C1-C8アルキルとして例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、オクチルなどが挙げられる。C6-C12アリールとして例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが挙げられる。C7-C20アラルキルとして例えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルなどが挙げられる。C1-C8アルコキシとして例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、オクチルオキシなどが挙げられる。好ましい例としてR1およびR2がそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、ニトロであり、R3およびR4がそれぞれ独立して水素、メチル、ニトロであることが挙げられ、より好ましい例としてはR1、R2、R3およびR4が水素であることを挙げることができる。また、置換基の数は特に限定されず、化学理論的に可能な数で有ればいずれでもよい。
【００１７】
式(I) 中、X1は、水素、C1-C8アルキル、C6-C12アリール（C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ハロゲンで置換されていてもよい）又はC7-C20アラルキル（C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ハロゲンで置換されていてもよい）である。C1-C8アルキルとして例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、オクチルなどが挙げられる。C6-C12アリールとして例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが挙げられる。C7-C20アラルキルとして例えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルなどが挙げられる。好ましいX1の例として水素、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル、フェニルエチルであることが挙げられ、より好ましい例としては水素、メチル、又はフェニルが挙げられる。
【００１８】
式(I) 中、X2は、水素、C1-C8アルキル、C6-C12アリール（C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ハロゲンで置換されていてもよい）又はC7-C20アラルキル（C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ハロゲンで置換されていてもよい）、C2-C9アルコキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルである。C1-C8アルキルとして例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、オクチルなどが挙げられる。C6-C12アリールとして例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが挙げられる。C7-C20アラルキルとして例えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルなどが挙げられる。C2-C9アルコキシカルボニルとして例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。好ましい例として水素、メチル、エチル、ｔ−ブトキシカルボニル又は９−フルオレニルメトキシカルボニルであることが挙げられ、より好ましい例としては水素、メチル又はｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
上記式(I) で表される本発明の化合物のうち、
下記式(II)
【００１９】
【化４】
2006036906.tif 000005
【００２０】
（ただし、R、A、R1、R2、R3、R4、X1、及びX２は式(I)の定義と同じ）で表される構造を有するものが好ましい。なお、式(II) 中の各置換基の説明及びそれらの好ましい例は、式(I)について上記したものと同じである。
【００２１】
また、上記式(II) で表される化合物のうち、Rがポリスチレン樹脂、またはポリエチレン樹脂であり、Aが結合であり、R1、R2、R3およびR4がそれぞれ水素であり、X1が水素であり、X2が水素、ｔ−ブトキシカルボニルであるものも特に好ましい例として挙げることができる。
【００２２】
式(I) で表される本発明の化合物は、
式(III) 
【００２３】
【化５】
2006036906.tif 000006
【００２４】
で示される化合物（ただし、R、A、R1、R2、R3およびR4は式(I)の定義と同じ）と
式(IV)
【００２５】
【化６】
2006036906.tif 000007
【００２６】
で示される化合物（ただし、X１およびX２は式(I)の定義と同じ）とを反応させることで製造することができる。また、本反応を固相上で化学反応を行うことによっても製造することができる。なお、式(III) および式(IV) における各置換基の説明及びそれらの好ましい例は、式(I)について上記したものと同じである。
【００２７】
式(III) で示される化合物と式(IV) で示される化合物との反応条件は特に限定されず、各置換基の種類などに応じて適宜選択されるが、通常、塩基性条件による求核置換反応が用いられる。式(III) の化合物の濃度は、通常0.05〜1M、好ましくは0.1〜0.3Mであり、式(IV) の化合物の式(III)の化合物に対するモル当量は１〜２０、好ましくは２〜１０である。塩基の好ましい例としては、トリエチルアミンなどを挙げることができる。反応温度は-50〜50℃、好ましくは-10〜25℃である。反応時間は0.1〜48時間、好ましくは0.5〜12時間である。反応溶媒はＴＨＦ、塩化メチレンなどを用いることができる。塩基の濃度は0.05〜1M、好ましくは0.1〜0.3Mであり、塩基の式(III)に対するモル当量は１〜５０、好ましくは１〜１０である。
【００２８】
また、式(I)で示される化合物は、一旦、式(I)で示される化合物を合成した後に、必要に応じて固相上で化学反応を行うことによって式(I)で示される固相担持アミノ化試薬の調製をすることができる。例えば、式(III)の化合物と式(IV)と反応させた後、固相上でさらに置換基の導入や、既に導入された置換基の他の置換基への変換等を行って式(I)で表される化合物のうち所望の固相担持アミノ化試薬を製造することもできる。芳香環に置換基を導入する反応や置換基を他の置換基に変換する反応は、この分野において周知であり、周知の方法を適用して固相上でこれらを行うことが可能である。具体的な一例としては、X2がｔ−ブトキシカルボニルである式(I)で示される化合物のｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護することにより、X2が水素である式(I)で示される固相担持アミノ化試薬を調製する方法などが挙げられる。
【００２９】
上記ｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護反応の条件は、酸性条件を用いて行うことができる。好ましい酸性化合物の例としては、トリフルオロ酢酸を挙げることができる。反応温度は-20〜30℃、好ましくは-10〜20℃である。反応時間は0.01〜24時間、好ましくは0.01〜1時間である。反応後、トリフルオロ酢酸を濾過し、固相支持体を洗浄することで式(I)で示される固相担持アミノ化試薬が調製される。反応後の固相支持体の洗浄溶媒としては、水、THF、塩化メチレンなどが挙げられる。洗浄の順番として好ましい順番は、水、THF、塩化メチレンが挙げられるが、この順番に限定されるわけではない。洗浄後、得られる式(I)で示される固相担持アミノ化試薬は乾燥させることなくアミノ化試薬として用いることができる。
【００３０】
本発明の固相担持アミノ化試薬に有機化合物を作用させることで、アミノ化された有機化合物を製造することができる。アミノ化反応に供する出発物質となる有機化合物としては、３級アミン、２級アミン、１級アミン、芳香環内窒素、アミド、イミド、ピロール、活性メチレン化合物、スルフィド、スルフォキシド、S,S-アセタール、ジスルフィド、チオケトン、チオール、ホスフィンなどの官能基を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００３１】
本発明の固相担持アミノ化試薬を用いたアミノ化反応の溶媒としては、塩化メチレン、ＴＨＦなどを用いることができる。反応時間は、0.01から24時間、好ましくは、0.1から1時間である。反応温度は-20〜30℃、好ましくは-10〜10℃である。場合によっては、出発物質となる有機化合物のアニオンを発生させ、そのアニオンに対してアミノ化反応を行う方が好ましい。
【００３２】
アミノ化反応後、反応溶媒を濾過して得られる溶液中にアミノ化された有機化合物を得ることができる。または、アミノ化された有機化合物が固相担体に吸着している場合には、固相担体を適当な溶媒で洗浄することにより、アミノ化された有機化合物を得ることができる。
【実施例】
【００３３】
以下、本発明を実施例に基づき具体的に説明する。なお、下記実施例に記載した化学式中のRはポリスチレン、Aは結合を示す。
実施例１
t-ブトキシカルボニル（Boc）保護アミノ化試薬の合成
【００３４】
【化７】
2006036906.tif 000008
【００３５】
クロロスルホニルポリスチレン(1.97 mmol/g, 1.03 g, 1.97 mmol)にｔ−ブチルヒドロキシカーバメート(0.53 g, 3.94 mmol)、ＴＨＦ(16 ml)を加え、０℃に冷却した後、トリエチルアミン(0.55 ml, 3.94 mmol)のＴＨＦ溶液(2 ml)をゆっくり加えた。反応温度を室温に昇温し、１時間攪拌した。混合物を濾過し、樹脂をＴＨＦ(6 ml、３回)、水(6 ml、３回)、ＴＨＦ(6 ml、３回)で洗浄し、真空乾燥を行い、標的化合物PS-TsONHBoc (1.38 g)を得た。
実施例２
Boc基の脱保護反応
【００３６】
【化８】
2006036906.tif 000009
【００３７】
実施例１で得たPS-TsONHBoc（0.10 g）に０℃のトリフルオロ酢酸(1 ml)を加え、２分間振蕩した。混合物を濾過した後、０℃の水(1 ml)を加えて樹脂を洗浄し、濾過した。続けて０℃のＴＨＦ(1 ml)で樹脂を洗浄し、濾過した後、最後に０℃の塩化メチレン(1 ml)で洗浄し、濾過を行い、標的化合物PS-TsONH2を得た。
実施例３
フェニルヒドラジン・塩酸塩の合成（アニリンのアミノ化反応）
実施例２で得たPS-TsONH2にアニリン(23μl, 0.25 mmol)の塩化メチレン溶液(0.5 ml, ０℃)を加えて、５分間振蕩した。混合物を濾過した後、塩化メチレン(1 ml)で洗浄・濾過を行った。得られた樹脂に対し、10N HCl/メタノール−塩化メチレン（１：１）（1 ml、２回）で標的化合物を溶出し、粗標的化合物を得た。得られた粗標的化合物をシリカゲルカラムクロマトにより精製し、10N HCl/メタノールで塩酸塩化し、表題化合物(4.9 mg)を得た。