(57)【要約】【課題】  フェニル酢酸アルキルを原料にして、不安定な中間体を経由することなく３−フェニル−４−ピペリジノン化合物を製造することができる簡便な製造法の提供。【解決手段】  式（I）：【化１】2006257079.tif 000045  ［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を示す。］で表される化合物の塩酸塩またはp−トルエンスルホン酸塩、およびその製造法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2006257079.tif 000030
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を示す。］で表される化合物の塩酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩。
【請求項２】
３−フェニルピペリジン−４−オン塩酸塩またはｐ-トルエンスルホン酸塩の結晶。
【請求項３】
式（II）：
【化２】
2006257079.tif 000031
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩を
式（III）：
Ｒ４−ＯＡ      （III）
［式中、Ｒ４は低級アルキル基を、Ａはアルカリ金属を示す。］で表される塩基で閉環反応に付することを特徴とする
式（I）：
【化３】
2006257079.tif 000032
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を示す。］で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項４】
式（II）：
【化４】
2006257079.tif 000033
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物のリン酸塩。
【請求項５】
３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチルリン酸塩の結晶。
【請求項６】
式（IV）：
【化５】
2006257079.tif 000034
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で示される化合物またはその塩を、還元反応に付すことを特徴とする
式(II)：
【化６】
2006257079.tif 000035
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項７】
式(IV)：
【化７】
2006257079.tif 000036
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩。
【請求項８】
式（Ｖ）：
【化８】
2006257079.tif 000037
［式中、Ｒ２は置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ５およびＲ５’はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩を
式(VI)：
Ｒ２’（Ｒ１）ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３      (VI)
［式中、Ｒ１およびＲ２’はそれぞれ同一または異なって水素原子または保護基を、Ｒ３は置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする、請求項７記載の化合物またはその塩の製造法。
【請求項９】
式(II)：
【化９】
2006257079.tif 000038
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩が、
式（IV）：
【化１０】
2006257079.tif 000039
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で示される化合物またはその塩を、還元反応に付し得られた化合物またはその塩であることを特徴とする請求項３記載の製造法。
【請求項１０】
式(II)：
【化１１】
2006257079.tif 000040
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩が
式(V)：
【化１２】
2006257079.tif 000041
［式中、Ｒ２は置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ５およびＲ５’はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩を
式(VI)：
Ｒ２’（Ｒ１）ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３      (VI)
［式中、Ｒ１およびＲ２’はそれぞれ同一または異なって水素原子または保護基を、Ｒ３は置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩と反応させ得られた
式(IV)：
【化１３】
2006257079.tif 000042
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩を還元反応に付し得られた化合物またはその塩であることを特徴とする、請求項３記載の製造法。
【請求項１１】
式(V)：
【化１４】
2006257079.tif 000043
［式中、Ｒ２は置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ５およびＲ５’はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩が
式(VII)：
【化１５】
2006257079.tif 000044
［式中、Ｒ２は置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物と
式(VIII)：
Ｒ５（Ｒ５’）ＮＣＨ（ＯＲ６）ＯＲ６’      (VIII)
［式中、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６、Ｒ６’はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応させて得られた化合物またはその塩であることを特徴とする、請求項８記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペリジノン化合物の製造法およびその製造中間体に関する。さらに詳しくは、フェニル酢酸アルキルを原料にして、不安定な中間体を経由することなく３−フェニル−４−ピペリジノン化合物を製造する方法に関する。本発明により、医薬、農薬、あるいは多くの汎用化学品の製造中間体としての３−フェニル−４−ピペリジノン化合物の簡便な製造法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
３−フェニル−４−ピペリジノン化合物としては、これまでに０．５シュウ酸塩およびフリー体としてのみ知られている。
例えば、特許文献１には、下記の反応式による合成法が記載されている。
【０００３】
【化１】
2006257079.tif 000002
【０００４】
この方法では、フェニル酢酸エチルを出発原料にしてシュウ酸ジエチルと反応させて得た２−オキソ−３−フェニルスクシン酸ジエチルナトリウム塩とホルムアルデヒドからアトロピン酸エチルを合成した後に、β−アラニンメチルエステルと反応させ、３−アミノ−N−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−フェニルプロピオン酸エチルを得て、さらに閉環させて３−フェニル−４−ピペリジノンをフリー体として得ている。さらに、これに、シュウ酸を加えて３−フェニル−４−ピペリジノンの０．５シュウ酸塩を得ている。
特許文献１では、さらに、β−アラニンメチルエステルの代わりにN−メチル−β−アラニンエチルエステルを用いることによって、１−メチル−３−フェニル−４−ピペリジノンのフリー体を油状物として得ている。
しかしながら、これらの製法の場合には、２−オキソ−３−フェニルスクシン酸ジエチルナトリウム塩およびアトロピン酸エチルが不安定な化合物であるという問題点、３−フェニル−４−ピペリジノン化合物のフリー体の安定性がよくないという問題点、製造の工程数が多く操作が煩雑であるという問題点、および閉環反応の際に取り扱いが困難である水素化ナトリウムを用いているという問題点が存在した。
【０００５】
上記の３−フェニル−４−ピペリジノン化合物からは、種々の３−フェニル−４−置換ピペリジン化合物に容易に導くことができる。
例えば、特許文献１によると、３−フェニル−４−ピペリジノン化合物を還元反応により３−フェニル−４−ピペリジノール化合物に変換後、フルオロベンゼン化合物と水素化ナトリウムと反応させて３−フェニル−４−フェノキシピペリジン化合物を合成し、および／または３−フェニル−４−ピペリジノール化合物とＮ−フェニルチオフタルイミドとトリ−ｎ−ブチルホスフィンとを反応させて３−フェニル−４−フェニルチオピペリジン化合物を合成している。
【特許文献１】米国特許第４,３１２,８７６号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記のごとく、公知の３−フェニル−４−ピペリジノン化合物を製造する方法の課題としては、不安定な中間体を経由しない合成経路を適用することが望ましく、また取り扱いが困難な試薬を用いない方がより望ましい。
本発明の目的は、医薬、農薬、あるいは多くの汎用化学品の製造中間体として有用な種々の３−フェニル−４−ピペリジノン化合物を、効率よく製造することである。
すなわち、本発明の１つの目的は、製造法を変更することにより不安定な中間体を経由することなく、３−フェニル−４−ピペリジノン化合物を製造可能にすることである。
また、本発明のもう１つの目的は、取り扱いが困難である水素化ナトリウムの代替試薬を利用可能にすることである。
さらには、３−フェニル−４−ピペリジノン化合物を安定な塩として提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記の問題点を解決すべく鋭意検討した結果、一つ目の課題に対しては、中間体としてエナミノ化合物を経由する合成経路を確立することにより、３−フェニル−４−ピペリジノン化合物を安定な収率および品質で製造できることを見出した。
また二つ目の課題に対しては、ナトリウムtert-ブトキシドを室温以下で反応させることで水素化ナトリウムの代替試薬として利用できることを見出した。
かかる知見に基づき、さらに検討を進めた結果、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち本発明は、
［１］  式（I）：
【０００９】
【化２】
2006257079.tif 000003
【００１０】
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を示す。］で表される化合物の塩酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩；
［２］  ３−フェニルピペリジン−４−オン塩酸塩またはｐ-トルエンスルホン酸塩の結晶；
［３］  式（II）：
【００１１】
【化３】
2006257079.tif 000004
【００１２】
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩を
式（III）：
Ｒ４−ＯＡ      （III）
［式中、Ｒ４は低級アルキル基を、Ａはアルカリ金属を示す。］で表される塩基で閉環反応に付することを特徴とする
式（I）：
【００１３】
【化４】
2006257079.tif 000005
【００１４】
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を示す。］で表される化合物またはその塩の製造法；
［４］  式（II）：
【００１５】
【化５】
2006257079.tif 000006
【００１６】
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物のリン酸塩；
［５］  ３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチルリン酸塩の結晶；
［６］  式（IV）：
【００１７】
【化６】
2006257079.tif 000007
【００１８】
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で示される化合物またはその塩を、還元反応に付すことを特徴とする
式(II)：
【００１９】
【化７】
2006257079.tif 000008
【００２０】
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩の製造法；
［７］  式(IV)：
【００２１】
【化８】
2006257079.tif 000009
【００２２】
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩；
［８］  式（Ｖ）：
【００２３】
【化９】
2006257079.tif 000010
【００２４】
［式中、Ｒ２は置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ５およびＲ５’はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩を
式(VI)：
Ｒ２’（Ｒ１）ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３      (VI)
［式中、Ｒ１およびＲ２’はそれぞれ同一または異なって水素原子または保護基を、Ｒ３は置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする、［７］記載の化合物またはその塩の製造法；
［９］  式(II)：
【００２５】
【化１０】
2006257079.tif 000011
【００２６】
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩が、
式（IV）：
【００２７】
【化１１】
2006257079.tif 000012
【００２８】
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で示される化合物またはその塩を、還元反応に付し得られた化合物またはその塩であることを特徴とする［３］記載の製造法；
［１０］  式(II)：
【００２９】
【化１２】
2006257079.tif 000013
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩が
式(V)：
【００３０】
【化１３】
2006257079.tif 000014
【００３１】
［式中、Ｒ２は置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ５およびＲ５’はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩を
式(VI)：
Ｒ２’（Ｒ１）ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３      (VI)
［式中、Ｒ１およびＲ２’はそれぞれ同一または異なって水素原子または保護基を、Ｒ３は置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩と反応させ得られた
式(IV)：
【００３２】
【化１４】
2006257079.tif 000015
【００３３】
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩を還元反応に付し得られた化合物またはその塩であることを特徴とする、［３］記載の製造法；
［１１］  式(V)：
【００３４】
【化１５】
2006257079.tif 000016
【００３５】
［式中、Ｒ２は置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ５およびＲ５’はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩が
式(VII)：
【００３６】
【化１６】
2006257079.tif 000017
【００３７】
［式中、Ｒ２は置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物と
式(VIII)：
Ｒ５（Ｒ５’）ＮＣＨ（ＯＲ６）ＯＲ６’      (VIII)
［式中、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６、Ｒ６’はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応させて得られた化合物またはその塩であることを特徴とする、［８］記載の製造法；
に関する。
【発明の効果】
【００３８】
本発明によれば、ピペリジノン化合物の製造における従来の課題を解決し、医薬、農薬などとして有用な製造中間体が効率良く得られる。また本発明により得られる化合物またはその塩は、例えばうつ病、アレルギー等を治療及び又は予防するための化合物またはその塩の製造原料として有用である。より具体的には例えば米国特許第４,２１６,２１８号に開示されるうつ病、アレルギー等を治療及び又は予防するための下記化合物またはその塩の製造原料として有用である。
【００３９】
【化１７】
2006257079.tif 000018
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
以下、本発明の内容を詳細に説明する。
【００４１】
本明細書において、式中のＲ１は水素原子または保護基を示す。保護基としては、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基または置換されていてもよいシリル基などが例示できる。
【００４２】
上記「置換されていてもよい低級アルキル基」のうち「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルプロピル等のＣ1-6アルキル等を用いることができる。このなかでも上記低級アルキル基としてはＣ1-4アルキル基が好ましく、更にメチル、エチルであることが好ましい。
【００４３】
「置換されていてもよい低級アルキル基」の置換基としては、例えば(1)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、(2)ニトロ、(3)シアノ、(4)ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等）、(5)ハロゲン原子を有していてもよいＣ２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロペニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブテニル等）、(6)ハロゲン原子を有していてもよいＣ２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチニル等） (7)Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、(8)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、(9)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル等）、(10)ヒドロキシ、(11)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、(12)Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、(13)メルカプト、(14)Ｃ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、(15) Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、(16)アミノ、(17)モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、(18)モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、(19)ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、(20)ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、(21)ホルミル、(22)Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、(23)Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、(24)カルボキシ、(25)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、(26)Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、(27)カルバモイル、(28)チオカルバモイル、(29)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、(30)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、(31)Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、(32)Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、(33)Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、(34)Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、(35)Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、(36)ホルミルアミノ、(37)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、(38)Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、(39)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、(40)Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、(41)Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）、(42)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、(43)Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、(44)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、(45)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、(46)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、(47)Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、(48)１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノ（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル等）、(49)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、 (50)オキソ等が挙げられる。該「置換されていてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」が上記「置換基」を有する場合には、上記の置換基を、低級アルキル基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００４４】
上記アシル基としては、例えば、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ’’、−(Ｃ＝Ｓ)−Ｒ’’、−ＳＯ２−Ｒ’’、−ＳＯ−Ｒ’’、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ’’Ｒ’’’、−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−Ｒ’’、−(Ｃ＝Ｓ)Ｏ−Ｒ’’、−(Ｃ＝Ｓ)ＮＲ’’Ｒ’’’（Ｒ’’は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ’’’は水素原子または低級アルキル基を示す。）などが挙げられる。これらの具体例としてはエステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基などが挙げられる。
【００４５】
Ｒ’’で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基等が挙げられ、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびアリール基等が用いられる。
【００４６】
「アルキル基」は、例えば低級アルキル基等が好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等が汎用される。
【００４７】
「アルケニル基」は、例えば低級アルケニル基等が好ましく、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニルおよびイソブテニル等のＣ2-6アルケニル基等が汎用される。
【００４８】
「アルキニル基」は、例えば低級アルキニル基等が好ましく、例えばエチニル、プロパルギルおよび１−プロピニル等のＣ2-6アルキニル基等が汎用される。
【００４９】
「シクロアルキル基」は、例えば低級シクロアルキル基等が好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキル基等が汎用される。
【００５０】
「アリール基」は、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリルおよび２−アンスリル等のＣ6-14アリール基等が好ましく、例えばフェニル基等が汎用される。
【００５１】
「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい低級アルキル基」で例示した「置換基」等が挙げられる。該「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が上記「置換基」を有する場合には、上記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００５２】
Ｒ’’’で示される低級アルキル基としては、Ｒ１の「置換されていてもよい低級アルキル基」で例示した低級アルキル基等が挙げられる。
【００５３】
上記「置換されていてもよいシリル基」としては、式−ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０（式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基が挙げられる。
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10で表される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、上記Ｒ’’で表される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
置換されていてもよいシリル基として具体的には、例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基などが挙げられる。
【００５４】
本明細書において、式中のＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６およびＲ６’で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」としては、Ｒ１で例示した「置換されていてもよい低級アルキル基」などが挙げられる。
【００５５】
本明細書において、式中のＲ２’は、水素原子または保護基を示す。保護基としては、Ｒ１で例示した保護基が挙げられる。
【００５６】
本明細書において、式中のＲ４は、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル基など）を示す。
【００５７】
本明細書において、式中のＡは、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムなど）を示す。
Ｒ１としては水素原子が好ましい。Ｒ２，Ｒ３としては、メチル、エチルなどのＣ１−６アルキル基が好ましく、特にエチルが好ましい。Ｒ２’としては水素原子が好ましい。Ｒ４としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert-ブチルなどのＣ１−６アルキル基が好ましく、特にtert-ブチルが好ましい。Ａとしてはナトリウムが好ましい。Ｒ５，Ｒ５’、Ｒ６，Ｒ６’としてはメチル、エチルなどのＣ１−６アルキル基が好ましく、特にメチルが好ましい。
【００５８】
次に本発明の一般的実施方法を例を用いてさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５９】
本発明化合物は、公知の有機化学合成方法を適宜使用することにより製造することができるが、好適には以下の本発明方法で効率的に製造することができる。
【００６０】
[製造法]
【００６１】
【化１８】
2006257079.tif 000019
【００６２】
[工程(a-1)→(a-2)]
化合物(a-1)をR5(R5’)NCH(OR6)OR6'と反応させると化合物(a-2)を得ることが出来る。
【００６３】
本反応に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピペリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ギ酸、酢酸等の有機酸類等が挙げられ、中でも上記のアミド類が好ましい。これらは一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。または本反応を無溶媒で行ってもよい。
【００６４】
本反応における溶媒の使用量は、化合物(a-1)に対して0〜50重量倍、好ましくは0〜20重量倍、特に好ましくは0〜10重量倍である。
【００６５】
本反応で用いられるR5(R5’)NCH(OR6)OR6'の使用量は、原料化合物(a-1)に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルである。
【００６６】
反応温度は通常0〜200℃、好ましくは50〜150℃であり、より好ましくは80〜150℃であり、さらに好ましくは100〜150℃、さらにより好ましくは120〜140℃である。反応時間は通常1時間から100時間程度である。
【００６７】
[工程(a-2)→(a-3)]
化合物(a-2)をR2'(R1)NCH2CH2CO2R3と反応させると化合物(a-3)を得ることが出来る。
【００６８】
本反応に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、へキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン炭化水素類、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピペリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ギ酸、酢酸等の有機酸類、水等が挙げられ、中でも上記のアルコール類、アミド類、有機酸類、水等が好ましく、特に中でも上記のアミド類が好ましい。これらは一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００６９】
本反応における溶媒の使用量は、化合物(a-2)に対して0〜100重量倍、好ましくは2〜50重量倍、特に好ましくは5〜20重量倍である。
【００７０】
本反応で用いられるR2'(R1)NCH2CH2CO2R3の使用量は、原料化合物(a-2)に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルである。
【００７１】
反応温度は通常0〜200℃、好ましくは20〜150℃であり、より好ましくは50〜100℃であり、さらに好ましくは60〜80℃である。反応時間は通常1時間から50時間程度である。
【００７２】
[工程(a-1)→(a-2)→(a-3)]
化合物(a-1)をR5(R5’)NCH(OR6)OR6'と反応させた後に、R2'(R1)NCH2CH2CO2R3と反応させるとワンポットにて化合物(a-3)を得ることが出来る。
【００７３】
本反応に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピペリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ギ酸、酢酸等の有機酸類等が挙げられ、中でも上記のアミド類が好ましい。これらは一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００７４】
本反応における溶媒の使用量は、化合物(a-1)に対して0〜100重量倍、好ましくは2〜50重量倍、特に好ましくは5〜20重量倍である。
【００７５】
化合物(a-1)から化合物(a-2)を得る反応で用いられるR5(R5’)NCH(OR6)OR6'の使用量は、原料化合物(a-1)に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルである。反応温度は通常0〜200℃、好ましくは50〜150℃であり、より好ましくは80〜150℃であり、さらに好ましくは100〜150℃、さらにより好ましくは120〜140℃である。反応時間は通常1時間から100時間程度である。
【００７６】
引き続いて、化合物(a-2)から化合物(a-3)を得る反応で用いられるR2'(R1)NCH2CH2CO2R3の使用量は、原料化合物(a-1)に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルである。反応温度は通常0〜200℃、好ましくは20〜150℃であり、より好ましくは50〜100℃であり、さらに好ましくは60〜80℃である。反応時間は通常1時間から50時間程度である。
【００７７】
[工程(a-3)→(a-4)]
化合物(a-3)を還元剤と反応させると化合物(a-4)を得ることが出来る。
【００７８】
本反応に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、へキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン炭化水素類、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピペリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ギ酸、酢酸等の有機酸類、水等が挙げられ、中でも上記のアルコール類、アミド類、有機酸類、水等が好ましい。これらは一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００７９】
本反応における溶媒の使用量は、化合物(a-3)に対して0〜100重量倍、好ましくは2〜50重量倍、特に好ましくは5〜20重量倍である。
【００８０】
本反応で用いられる還元剤としては、テトラヒドロホウ酸ナトリウム、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム等が好ましく、その使用量は、原料化合物(a-3)に対して1〜20倍モル、好ましくは2〜10倍モルである。
【００８１】
本反応で使用する溶媒と還元剤の組み合わせとしては、アミド類と有機酸類との混合溶媒と、テトラヒドロホウ酸ナトリウムあるいはトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム等との組み合わせが好ましい。
【００８２】
反応温度は通常0〜200℃、好ましくは10〜150℃であり、より好ましくは20〜100℃であり、さらに好ましくは30〜50℃である。反応時間は通常1時間から20時間程度である。
【００８３】
[工程(a-1)→(a-2)→(a-3)→(a-4)]
化合物(a-1)をR5(R5’)NCH(OR6)OR6'と反応させた後に、R2'(R1)NCH2CH2CO2R3と反応させ、その後に還元するとワンポットにて化合物(a-4)を得ることが出来る。
【００８４】
本反応に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピペリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ギ酸、酢酸等の有機酸類等が挙げられ、中でも上記のアミド類が好ましい。これらは一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００８５】
本反応における溶媒の使用量は、化合物(a-1)に対して0〜100重量倍、好ましくは2〜50重量倍、特に好ましくは5〜20重量倍である。
【００８６】
化合物(a-1)から化合物(a-2)を得る反応で用いられるR5(R5’)NCH(OR6)OR6'の使用量は、原料化合物(a-1)に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルである。反応温度は通常0〜200℃、好ましくは50〜150℃であり、より好ましくは80〜150℃であり、さらに好ましくは100〜150℃、さらにより好ましくは120〜140℃である。反応時間は通常1時間から100時間程度である。
【００８７】
引き続いて、化合物(a-2)から化合物(a-3)を得る反応で用いられるR2'(R1)NCH2CH2CO2R3の使用量は、原料化合物(a-1)に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルである。反応温度は通常0〜200℃、好ましくは20〜150℃であり、より好ましくは50〜100℃であり、さらに好ましくは60〜80℃である。反応時間は通常1時間から50時間程度である。
【００８８】
さらに引き続いて、化合物(a-3)から化合物(a-4)を得る反応で用いられる還元剤としては、テトラヒドロホウ酸ナトリウム、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム等が好ましく、その使用量は、原料化合物(a-1)に対して1〜20倍モル、好ましくは2〜10倍モルである。反応温度は通常0〜200℃、好ましくは10〜150℃であり、より好ましくは20〜100℃であり、さらに好ましくは30〜50℃である。反応時間は通常1時間から20時間程度である。
【００８９】
[工程(a-1)→(a-2)→(a-3)→(a-4)→(a-5)]
前記[工程(a-1)→(a-2)→(a-3)→(a-4)]の後に、りん酸塩化して化合物(a-5)を得ることが出来る。
【００９０】
りん酸塩化に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、へキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン炭化水素類、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピペリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ギ酸、酢酸等の有機酸類、水等が挙げられ、中でも上記のエステル類、エーテル類、アルコール類等が好ましく、特に中でも上記のアルコール類が好ましい。これらは一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００９１】
本反応における溶媒の使用量は、化合物(a-1)に対して0〜100重量倍、好ましくは1〜50重量倍、特に好ましくは2〜20重量倍である。
【００９２】
本反応で用いられるりん酸の使用量は、原料化合物(a-1)に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルである。
【００９３】
反応温度は通常0〜150℃、好ましくは0〜100℃であり、より好ましくは0〜50℃である。反応時間は通常1時間から50時間程度である。
【００９４】
[工程(a-4)又は(a-5)→(a-6)→(a-7)→(a-8)又は(a-9)]
化合物(a-4)あるいは化合物(a-5)をＲ４―ＯＡと反応させると化合物(a-6)を経由して脱炭酸の後に化合物(a-7)を得ることが出来る。
【００９５】
本反応に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、へキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン炭化水素類、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピペリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ギ酸、酢酸等の有機酸類、水等が挙げられ、中でも上記の芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、有機酸類、水等が好ましい。これらは一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００９６】
本反応における溶媒の使用量は、化合物(a-4)あるいは(a-5)に対して0〜100重量倍、好ましくは2〜50重量倍、特に好ましくは2〜20重量倍である。
【００９７】
本反応において用いられるＲ４―ＯＡとしては、例えば、Ｃ1-6のアルコールのアルカリ金属塩、好ましくは、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド等、特に好ましくは、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドが挙げられる。
【００９８】
本反応で用いられるＲ４―ＯＡの使用量は、原料化合物(a-4)あるいは(a-5)に対して1〜20倍モル、好ましくは1.5〜10倍モルである。
【００９９】
反応温度は通常0〜150℃、好ましくは0〜100℃であり、より好ましくは0〜80℃である。反応時間は通常1時間から50時間程度である。
【０１００】
化合物(a-7)を得た後に、塩酸塩化することにより化合物(a-8)を得ることが出来る。
【０１０１】
塩酸塩化に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、へキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン炭化水素類、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピペリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ギ酸、酢酸等の有機酸類、水等が挙げられ、中でも上記のエステル類、エーテル類、アルコール類等が好ましく、特に中でも上記のエステル類、アルコール類が好ましい。これらは一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０１０２】
本反応における溶媒の使用量は、化合物(a-4)あるいは化合物(a-5)に対して0〜100重量倍、好ましくは1〜80重量倍、特に好ましくは2〜50重量倍である。
【０１０３】
本反応で用いられる塩酸は非水が好ましく、その使用量は化合物(a-4)あるいは化合物(a-5)に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルである。反応温度は通常0〜150℃、好ましくは20〜100℃であり、より好ましくは20〜80℃である。反応時間は通常1時間から50時間程度である。
【０１０４】
また、化合物(a-7)を得た後に、ｐ-トルエンスルホン酸塩化することにより化合物(a-9)を得ることが出来る。
【０１０５】
ｐ-トルエンスルホン酸塩化に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、へキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン炭化水素類、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピペリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ギ酸、酢酸等の有機酸類、水等が挙げられ、中でも上記のエステル類、エーテル類、アルコール類等が好ましく、特に中でも上記のエステル類、アルコール類が好ましい。これらは一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０１０６】
本反応における溶媒の使用量は、化合物(a-4)あるいは化合物(a-5)に対して0〜100重量倍、好ましくは1〜80重量倍、特に好ましくは2〜50重量倍である。
【０１０７】
本反応で用いられるｐ-トルエンスルホン酸は非水が好ましく、その使用量は化合物(a-4)あるいは化合物(a-5)に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルである。反応温度は通常0〜150℃、好ましくは0〜100℃であり、より好ましくは0〜50℃である。反応時間は通常1時間から50時間程度である。
【実施例】
【０１０８】
以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１０９】
各実施例のスキームは以下のとおりである。
実施例１
【０１１０】
【化１９】
2006257079.tif 000020
【０１１１】
実施例２
【０１１２】
【化２０】
2006257079.tif 000021
【０１１３】
実施例３
【０１１４】
【化２１】
2006257079.tif 000022
【０１１５】
実施例４
【０１１６】
【化２２】
2006257079.tif 000023
【０１１７】
実施例５
【０１１８】
【化２３】
2006257079.tif 000024
【０１１９】
実施例６、実施例１０
【０１２０】
【化２４】
2006257079.tif 000025
【０１２１】
実施例７
【０１２２】
【化２５】
2006257079.tif 000026
【０１２３】
実施例８、実施例１１
【０１２４】
【化２６】
2006257079.tif 000027
【０１２５】
実施例９
【０１２６】
【化２７】
2006257079.tif 000028
【０１２７】
実施例１２
【０１２８】
【化２８】
2006257079.tif 000029
【０１２９】
実施例１
３−ジメチルアミノ−２−フェニルアクリル酸エチルの合成
フェニル酢酸エチル１．６４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド１０ｍＬを加えた。外浴１４０℃で６時間攪拌した後に、反応液を減圧下濃縮した。酢酸エチルを加えて共沸濃縮後、減圧下乾燥して橙色油状物の３−ジメチルアミノ−２−フェニルアクリル酸エチル２．１８ｇを得た。
【０１３０】
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3中）：δ １．１９（ｔ，３Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）．
【０１３１】
実施例２
３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルアクリル酸エチルの合成
３−ジメチルアミノ−２−フェニルアクリル酸２．１４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に、ベータアラニンエチルエステル塩酸塩２．３０ｇ（１５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド２０ｍＬを加えた。外浴８０℃で１時間攪拌した後に、酢酸エチル４０ｍＬを加えた。２Ｎ塩酸１０ｍＬで２回、水１０ｍＬで２回洗浄した。減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えて共沸濃縮後、減圧下乾燥して黄色油状物の３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルアクリル酸エチル２．５４ｇを得た。
【０１３２】
実施例３
３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルアクリル酸エチルの合成
フェニル酢酸エチル１．６４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド１０ｍＬを加えた。外浴１４０℃で６時間攪拌した後に、反応液に、ベータアラニンエチルエステル塩酸塩２．３０ｇ（１５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド１０ｍＬを加えた。外浴８０℃で１時間攪拌した後に、酢酸エチル４０ｍＬを加えた。２Ｎ塩酸１０ｍＬで２回、水１０ｍＬで２回洗浄した。減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えて共沸濃縮後、減圧下乾燥して黄色油状物の３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルアクリル酸エチル２．６９ｇを得た。
【０１３３】
実施例４
３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチルの合成
３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルアクリル酸エチル２９１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミド-酢酸（１：１）４ｍＬを加えた。氷冷下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム２２７ｍｇ（６ｍｍｏｌ）を発泡に注意してゆっくりと添加した。室温で1時間攪拌後、酢酸エチル１０ｍＬを加えた。氷冷下、２Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍＬを発泡に注意してゆっくりと添加した。有機層を水５ｍＬで２回洗浄した。減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えて共沸濃縮後、減圧下乾燥して淡黄色油状物の３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチル２８５ｍｇを得た。
【０１３４】
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3中）：δ １．１８−１．２８（ｍ，６Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ），４．０７−４．２０（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，５Ｈ）．
【０１３５】
実施例５
３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチルの合成
フェニル酢酸エチル１．６４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド２０ｍＬを加えた。外浴１４０℃で６時間攪拌した後に、反応液に、ベータアラニンエチルエステル塩酸塩２．３０ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加え、外浴８０℃で３時間攪拌した。氷冷下、酢酸２０ｍＬを加え、テトラヒドロホウ酸ナトリウム２．２７ｇ（６０ｍｍｏｌ）を発泡に注意して２０分かけて添加した。室温で１時間攪拌後、酢酸エチル４０ｍＬを加えた。氷冷下、６Ｎ水酸化ナトリウム６０ｍＬを発泡に注意してゆっくりと添加した。有機層を水２０ｍＬで３回洗浄した。減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えて共沸濃縮後、減圧下乾燥して黄色油状物の３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチル２．７２ｇを得た。
【０１３６】
実施例６
３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチル りん酸塩の合成
フェニル酢酸エチル５０ｇ（３０５ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール４０ｇ（３３５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド４００ｍＬを加えた。外浴１４０℃で６時間攪拌した後に、反応液に、ベータアラニンエチルエステル塩酸塩５１．５ｇ（３３５ｍｍｏｌ）を加え、外浴８０℃で２時間攪拌した。氷冷下、酢酸４００ｍＬを加え、２５℃でトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム２３２．７ｇ（１．０９８ｍｏｌ）を約１５分かけて添加した。５０℃で２時間攪拌後、酢酸エチル８００ｍＬを加えた。氷冷下、５Ｎ水酸化ナトリウム２Ｌを発泡に注意してゆっくりと添加した。分液後、有機層を水８００ｍＬで２回洗浄後濃縮した。イソプロパノール２００ｍＬに溶解した後、リン酸３０．０ｇ（３０５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間、氷冷下１時間攪拌した後、析出結晶を減圧下濾取し、イソプロパノール２５ｍＬで２回洗浄した。５０℃で６時間乾燥して白色結晶の３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチル りん酸塩６２．４ｇを得た。
【０１３７】
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６中）：δ １．１１−１．２１（ｍ，６Ｈ），２．７４−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２４（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．４６（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１８（ｍ，４Ｈ），４．２６−４．３０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２９（ｍ，９Ｈ）．
元素分析値：C16H26NO8P
実測値 C:48.88; H:6.58; N:3.33; P:7.61
計算値 C:49.10; H:6.70; N:3.58; P:7.91
【０１３８】
実施例７
３−フェニルピペリジン−４−オン 塩酸塩の合成
３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチル２ｇ（６．８ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン２０ｍＬを加えた。水素化ナトリウム（６０％）０．８２ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）を加え、外浴８０℃で３時間攪拌した。反応液を氷冷後、水２０ｍＬを発泡に注意してゆっくりと添加した。酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出後、有機層を水２０ｍＬで２回洗浄し、減圧下濃縮した。濃縮残渣に酢酸１０ｍＬ、塩酸１０ｍＬを加え、外浴１４０℃で３時間還流した。反応液を減圧下濃縮し、エタノール−酢酸エチルの混液で共沸濃縮した。濃縮残渣にエタノール−酢酸エチル（１：９）５０ｍＬを加え、外浴１００℃で３０分還流した。冷却し析出結晶を減圧下濾取し、酢酸エチル１０ｍＬで２回洗浄した。５０℃で減圧下乾燥して、白色結晶の３−フェニルピペリジン−４−オン 塩酸塩０．９７ｇを得た。
【０１３９】
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６中）：δ ２．５３（ｄ，２Ｈ），２．９６−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｔ，１Ｈ），３．６２（ｄ，２Ｈ），４．２３（ｔ，１Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，３Ｈ），９．９０（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０１４０】
実施例８
３−フェニルピペリジン−４−オン 塩酸塩の合成
３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチル りん酸塩３．３ｇ（８．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３３０ｍＬに懸濁し、氷冷下ナトリウムtert-ブトキシド４．５ｇ（４６．８ｍｍｏｌ）を添加した。氷冷下３０分攪拌後、室温で３時間攪拌した。水４４ｍＬを添加し、８０℃で５時間攪拌後冷却した。酢酸エチル４４ｍＬを添加し、抽出、水層を酢酸エチル２２ｍＬで振り戻し、有機層を合わせた。得られた茶褐色溶液を４０−５０℃で濃縮した後、エタノール２０ｍＬに溶解し４０−５０℃で濃縮乾固する操作を２回行った。濃縮残渣をエタノール６．７ｍＬ、酢酸エチル３０ｍＬに溶解した後、室温で４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を２．１ｍＬ（８．５ｍｍｏｌ）滴下した。８０℃で４時間加熱し、晶出した後放冷し、氷冷下１時間攪拌した後、析出結晶を減圧下濾取し、酢酸エチル ５ｍＬで２回洗浄した。６時間真空乾燥を行い、微黄色結晶の３−フェニルピペリジン−４−オン 塩酸塩０．７８ｇを得た。
【０１４１】
実施例９
３−フェニルピペリジン−４−オン ｐ-トルエンスルホン酸塩の合成
３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチル りん酸塩３ｇ（７．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに懸濁、氷冷下ナトリウムtert-ブトキシド４．１ｇ（４２．２ｍｍｏｌ）を添加した。氷冷下３０分攪拌後、室温で３時間攪拌した。水４０ｍＬを添加し、８０℃で５時間攪拌後冷却した。酢酸エチル３０ｍＬを添加し抽出、水層を酢酸エチル２０ｍＬで振り戻し、有機層を合わせて濃縮した。得られた茶褐色油状物を酢酸エチル３０ｍＬに溶解した後、室温でパラトルエンスルホン酸一水和物１．４６ｇ（７．６７ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌、晶出した。常温で１時間、氷冷下１時間攪拌した後、析出結晶を減圧下濾取し、酢酸エチル５ｍＬで２回洗浄した。５０℃で６時間真空乾燥を行い、図１の粉末Ｘ線回折図(CuKα1, 40KV, 40mA)に示すような白色結晶の３−フェニルピペリジン−４−オン ｐ-トルエンスルホン酸塩１．２ｇを得た。
【０１４２】
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６中）：δ ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．６７（ｍ，３Ｈ），４．０５−４．１１（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ），９．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）．
元素分析値：C18H21NO4S・1/3H2O
実測値 C:61.25; H:6.15; N:3.73; S:9.11
計算値 C:61.17; H:6.18; N:3.96; S:9.07
【０１４３】
実施例１０
３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチル りん酸塩の合成
フェニル酢酸エチル２．５ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール４ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド２０ｍＬを加えた。反応容器を１３０℃付近まで加熱し６００〜７００ｍｍHgに減圧し還流するまで調整した後に、液体を留去しながら６時間反応した（１時間ごとに留去した液体と同体積のジメチルホルムアミドジメチルアセタールを反応溶液に追加した）。反応終了後、溶媒の留去が見られなくなるまで減圧濃縮した残渣に反応液に、ジメチルホルムアミド２０ｍＬを加え再び溶媒の留去が見られなくなるまで減圧濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解し、ベータアラニンエチルエステル塩酸塩２．６ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で２時間攪拌した。２０〜３０℃に冷却し、酢酸２０ｍＬを加え、窒素雰囲気下、０〜１０℃でトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム１１．６ｇ（５４．７ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で２時間攪拌後、酢酸エチル４０ｍＬを加えた。氷冷下、５Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍＬを発泡に注意してゆっくりと添加した。分液後、有機層を水４０ｍＬで２回洗浄し、濃縮した。イソプロパノール１０ｍＬに溶解した後、リン酸１．９４ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。種晶を添加して室温で２時間、氷冷下１時間攪拌した後、析出結晶を減圧下濾取しイソプロパノール２．５ｍＬで２回洗浄した。６０℃で８時間以上乾燥して図２の粉末Ｘ線回折図（CuKα1, 40KV, 40mA）に示すような白色結晶の３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチル りん酸塩３．７ｇを得た。
【０１４４】
実施例１１
３−フェニルピペリジン−４−オン 塩酸塩の合成
３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチル りん酸塩４．６ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３１ｍＬに懸濁し、０〜１０℃でナトリウムtert-ブトキシド６．２ｇ（６４．７ｍｍｏｌ）を添加した。同温で３０分攪拌後、室温で３時間攪拌した。水６２ｍＬを添加し、６３℃で反応が終了するまで５時間攪拌後冷却した。酢酸エチル４６ｍＬを添加し、抽出、水層を酢酸エチル３１ｍＬで振り戻し、有機層を合わせた。得られた茶褐色溶液を減圧濃縮した後、エタノール２５ｍＬに溶解し、濃縮乾固する操作を２回行った。濃縮残渣をエタノール２．５ｍＬ、酢酸エチル２０ｍＬに溶解した後、室温で４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を２．９ｍＬ滴下した。７５℃で４時間加熱し晶出した後放冷し、５℃付近で１時間攪拌した後、析出結晶を減圧下濾取し、酢酸エチル １４ｍＬで洗浄した。６０℃で８時間以上真空乾燥を行い、図３の粉末Ｘ線回折図（CuKα1, 40KV, 40mA）に示すような微黄色結晶の３−フェニルピペリジン−４−オン 塩酸塩１．２ｇを得た。
【０１４５】
実施例１２
３−フェニルピペリジン−４−オン 塩酸塩の合成
３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチル りん酸塩２６０．０ｇ（０．６６４ｍｏｌ）を水２０８０ｍＬに室温で溶解した。トルエン１０４０ｍＬを加え、室温で攪拌しながら炭酸水素ナトリウム１９５．２ｇ（２．３２ｍｏｌ）を徐々に添加した。室温で１０分間攪拌後、トルエン層と水層に分液した。トルエン層を水５２０ｍＬで２回洗浄した。トルエン層を減圧濃縮し、濃縮物にトルエン５２０ｍＬを加え、再度減圧濃縮した。更に濃縮残渣にトルエン２６０ｍＬを加え、再度減圧濃縮した。
濃縮物をテトラヒドロフラン５８０ｍＬに溶解し、氷冷下で攪拌しながらナトリウム tert-ブトキシド ９５．７ｇ（０．９９６ｍｏｌ）を、内温を８℃以下に保ちながら分割添加した。氷冷下で２時間攪拌後、反応液に酢酸１８０ｍＬを徐々に添加した。更に濃塩酸３６０ｍＬ及び水１４４ｍＬを加え、内温が９８〜１００℃になるまで反応液中からテトラヒドロフランを常圧下で加熱留去した。反応液を加熱還流下（内温９８〜１００℃）で３時間攪拌後、室温まで冷却した。
反応液に水８５０ｍＬ及び酢酸エチル８５０ｍＬを加え、３０％水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応液のｐＨを１０（±０．５）に調節した。有機層（酢酸エチル層(1)）と水層に分液し、水層を酢酸エチル８５０ｍＬで抽出し、有機層（酢酸エチル層(2)）と水層に分液した。更に水層を酢酸エチル４３０ｍＬで抽出し、有機層（酢酸エチル層(3)）と水層に分液した。有機層（酢酸エチル層(1)＋(2)＋(3)）を一緒にした後、活性炭７ｇを加え、室温で２０分間攪拌し、活性炭を濾去後、濾液を減圧濃縮した。濃縮物にエタノール２００ｍＬを加え、再度減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル１８３ｍＬ及びエタノール１８３ｍＬを加え、室温で攪拌しながら、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液１８３ｍＬを滴下した。室温で一晩攪拌し、氷冷下で１時間攪拌熟成した。析出した結晶を濾取し、結晶を酢酸エチル２００ｍＬ×２で洗浄した。減圧乾燥後、淡黄白色結晶の３−フェニルピペリジン−４−オン 塩酸塩１０９．４５ｇを得た（収率７７．９％）。
【産業上の利用可能性】
【０１４６】
上述したように、本発明の製造法で得られる化合物またはその塩は、例えばうつ病、アレルギー等を治療及び又は予防するための化合物またはその塩の製造原料として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０１４７】
【図１】図１は、３−フェニルピペリジン−４−オン ｐ-トルエンスルホン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折図である。
【図２】図２は、３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチル りん酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折図である。
【図３】図３は、３−フェニルピペリジン−４−オン 塩酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折図である。
【図１】
2006257079.tif 000046
【図２】
2006257079.tif 000047
【図３】
2006257079.tif 000048