(57)【要約】  【課題】  医農薬中間体として有用である光学活性なカルボニル基を有するアルコール化合物を工業的に有利な速度論分割により、ラセミもしくは光学純度の低いアルコール化合物から製造する方法を提供すること。  【解決手段】  金属化合物と不斉配位子とからなる金属錯体の存在下、カルボニル基を有するアルコール化合物にイソシアン酸エステルを反応させてカーバメート化合物を速度論分割することにより立体選択的にカルボニル基を有する光学活性アルコール化合物を製造する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属化合物と不斉配位子とからなる金属錯体の存在下、カルボニル基を有するアルコール化合物とイソシアン酸エステルとを反応させて、速度論分割することを特徴とするカルボニル基を有する光学活性アルコール化合物の製造方法。
【請求項２】
不斉配位子が、式（１）
【化１】
2006036729.tif 000018
（式中、Ｒ1及びＲ11は、それぞれ独立に、置換基を有しても良いアルキル基、置換基を有しても良いアルケニル基、置換基を有しても良いアルキニル基、置換基を有しても良いシクロアルキル基、置換基を有しても良いアラルキル基または置換基を有しても良いアリール基を表し、
Ｒ2、Ｒ21、Ｒ3及びＲ31は、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有しても良いアルキル基、置換基を有しても良いアルケニル基、置換基を有しても良いアルキニル基、置換基を有しても良いシクロアルキル基、置換基を有しても良いアラルキル基または置換基を有しても良いアリール基を表す。
また、Ｒ1は、Ｒ2またはＲ3と、Ｒ11は、Ｒ21またはＲ31と、結合して環を形成しても良い。
Ａは単結合、置換基を有しても良いアルキレン、置換基を有しても良いシクロアルキレン、置換基を有しても良いアリレン、または置換基を有しても良い２価のヘテロ環を表す。
＊は不斉炭素原子であることを表す。）
または、式（２）
【化２】
2006036729.tif 000019
（式中、Ｒ4、Ｒ41、Ｒ5、及びＲ51は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有しても良いアルキル基、置換基を有しても良いシクロアルキル基、置換基を有しても良いアラルキル基または置換基を有しても良いアリール基を表す。
また、Ｒ4とＲ5、またはＲ41とＲ51は、結合して環を形成しても良い。ただし、Ｒ4及びＲ5、またはＲ41及びＲ51が、同時に水素原子である場合を除く。
Ｒ6及びＲ61は、それぞれ独立して、置換基を有しても良いアルキル基、置換基を有しても良いシクロアルキル基、置換基を有しても良いアラルキル基または置換基を有しても良いアリール基を表す。
また、Ｒ6とＲ61は、結合して環を形成しても良い。
Ａ1は単結合、置換基を有しても良いアルキレン、置換基を有しても良いシクロアルキレン、置換基を有しても良いアリレン、または置換基を有しても良い２価のヘテロ環を表す。
＊は不斉炭素原子であることを表す。）
で表されるイミン化合物である請求項１記載のカルボニル基を有する光学活性アルコール体の製造方法。
【請求項３】
カルボニル基を有するアルコール化合物が、式（３）
【化３】
2006036729.tif 000020
（式中、Ｒ7は置換基を有しても良いアルキル基、置換基を有しても良いアルケニル基、置換基を有しても良いアルキニル基、置換基を有しても良いシクロアルキル基、置換基を有しても良いアラルキル基、置換基を有しても良いアリール基、置換基を有しても良いヘテロ環、置換基を有しても良いアルコキシ基、置換基を有しても良いシクロアルキルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、置換基を有しても良いアルキルアミノ基、置換基を有しても良いシクロアルキルアミノ基、置換基を有しても良いアラルキルアミノ基、置換基を有しても良いアリールアミノ基、置換基を有しても良いアルキルチオ基、置換基を有しても良いシクロアルキルチオ基、置換基を有しても良いアラルキルチオ基または置換基を有しても良いアリールチオ基を表し、
Ｒ8は置換基を有しても良いアルキル基、置換基を有しても良いアルケニル基、置換基を有しても良いアルキニル基、置換基を有しても良いシクロアルキル基、置換基を有しても良いアラルキル基、置換基を有しても良いアリール基または置換基を有しても良いヘテロ環を表す。
Ｒ7とＲ8とは結合して環を形成しても良い。
Ｂは単結合、置換基を有しても良いアルキレン、置換基を有しても良いシクロアルキレン、置換基を有しても良いアリレン、または置換基を有しても良い２価のヘテロ環を表す。）
で表されるカルボニル基を有するアルコール化合物である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
式（３）中、Ｂが単結合、または置換基を有しても良いメチレンである請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
イソシアン酸エステルが、式（４）
【化４】
2006036729.tif 000021
（式中、Ｒ9は置換基を有しても良いアルキル基、置換基を有しても良いシクロアルキル基、置換基を有しても良いアラルキル基または置換基を有しても良いアリール基を表す。）
で表される請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
金属化合物が、銅、亜鉛、マグネシウム、ニッケル、鉄、コバルトより選ばれる請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法
【請求項７】
金属化合物が１価もしくは２価の銅化合物である、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
式（１）中のＡが置換基を有していても良いメチレンである請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
式（１）中のＡがメチレン、イソプロピリデン、または３−ペンチリデンである請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
式（２）中のＡ1が、単結合、置換基を有していても良いメチレン、または置換基を有していても良いエチレンのいずれかである請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、近傍にカルボニル基を有するラセミ体である、または光学純度の低いアルコール化合物の一方の光学異性体を選択的にカーバメート化することにより光学異性体を相互に分離する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロキシ酸をはじめとする、カルボニル基を有する光学活性アルコール化合物は医農薬中間体として有用である。このような化合物の製造方法としては、安価なラセミ体を用いる光学分割法による方法がコスト的に有利である。ヒドロキシ酸の光学分割の方法として、リパーゼや菌体触媒など生化学的手法、不斉修飾、分別結晶法などの光学分割剤による方法、および触媒による方法が存在する。しかし、リパーゼや菌体触媒を使用する方法は基質特異性があり生産性に難があり、光学分割剤による方法では分割剤の選択や晶析条件に一般性がないという欠点があった。触媒を利用した例としては、 Dengらの方法が存在し、この方法は、光学選択性は高いが、触媒量が１０ｍｏｌ％と多く、ヒドロキシケトンには適応できないという欠点を有していた（特許文献１参照）。また、イソシアン酸エステルを利用したアルコールの速度論分割があるが、僅かな不斉収率しか得られていない（非特許文献１参照）。
【特許文献１】国際公開第０２／１００９６号パンフレット
【非特許文献１】V. M. Potapov et al.,「Zhurnal Obshchei Khimii 」（ロシア）1981年, 51(6), ｐ．１２１４−１２１８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、カルボニル基を有する光学活性アルコール化合物の、汎用性があり、かつ生産性の高い製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、不斉配位子を有する金属触媒の存在下に、水酸基をカーバメート化することにより、速度論的に光学分割できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち、本発明は、金属化合物と不斉配位子とからなる金属配位子、及びイソシアン酸エステルの存在下、カルボニル基を有するアルコール化合物を速度論分割することを特徴とするカルボニル基を有する光学活性アルコール化合物の製造方法である。
【発明の効果】
【０００６】
以上述べたように、本発明の光学活性アルコール体の製造方法は、汎用性があり、カルボニル基を有する光学活性アルコール化合物を効率よく製造することができる。カルボニル基を有する光学活性アルコール体は、農薬、医薬品等の様々の工業製品またその中間体として有用であり、本発明の価値は高いといえる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の製造方法で使用される金属錯体は、金属化合物と不斉配位子からなるものであれば、特に限定されない。使用される金属化合物としては、銅、亜鉛、マグネシウム、ニッケル、鉄、コバルトおよびそれらの化合物より選択され、その中でも、亜鉛、ニッケル、銅またはそれらの化合物が好ましく、さらに、１価または２価の銅またはその化合物を使用した場合が特に好適である。そのような銅化合物として、具体的には、塩化第１銅、塩化第２銅、ヨウ化第１銅等のハロゲン化銅、または銅（II）トリフラート等を例示することができる。これらの錯体は、１種単独で、または２種以上を混合して用いることができる。また、用いる量は、特に限定されないが、具体的には、カルボニル基を有するアルコール化合物に対して、０.０１〜２０ｍｏｌ％の範囲を例示することがき、さらに好ましくは０．０５〜１０ｍｏｌ％の範囲を例示することができる。
【０００８】
不斉配位子としては、分子内に１以上の不斉源を有する配位子ならば特に制限はなく、具体的には、式（１）
【０００９】
【化１】
2006036729.tif 000002
（式中、Ｒ1及びＲ11は、それぞれ独立に、置換基を有しても良いアルキル基、置換基を有しても良いアルケニル基、置換基を有しても良いアルキニル基、置換基を有しても良いシクロアルキル基、置換基を有しても良いアラルキル基または置換基を有しても良いアリール基を表し、
Ｒ2、Ｒ21、Ｒ3及びＲ31は、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有しても良いアルキル基、置換基を有しても良いアルケニル基、置換基を有しても良いアルキニル基、置換基を有しても良いシクロアルキル基、置換基を有しても良いアラルキル基または置換基を有しても良いアリール基を表す。
また、Ｒ1は、Ｒ2またはＲ3と、Ｒ11は、Ｒ21またはＲ31と、結合して環を形成しても良い。
Ａは単結合、置換基を有しても良いアルキレン、置換基を有しても良いシクロアルキレン、置換基を有しても良いアリレン、または置換基を有しても良い２価のヘテロ環を表す。
＊は不斉炭素原子であることを表す。）
または、式（２）
【００１０】
【化２】
2006036729.tif 000003
（式中、Ｒ4、Ｒ41、Ｒ5、およびＲ51は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有しても良いアルキル基、置換基を有しても良いシクロアルキル基、置換基を有しても良いアラルキル基または置換基を有しても良いアリール基を表す。
また、Ｒ4とＲ5、またはＲ41とＲ51は、結合して環を形成しても良い。ただし、Ｒ4及びＲ5、またはＲ41およびＲ51が、同時に水素原子である場合を除く。
Ｒ6及びＲ61は、それぞれ独立して、置換基を有しても良いアルキル基、置換基を有しても良いシクロアルキル基、置換基を有しても良いアラルキル基または置換基を有しても良いアリール基を表す。
また、Ｒ6とＲ61は、結合して環を形成しても良い。
Ａ1は単結合、置換基を有しても良いアルキレン、置換基を有しても良いシクロアルキレン、置換基を有しても良いアリレン、または置換基を有しても良い２価のヘテロ環を表す。
＊は不斉炭素原子であることを表す。）
で表される化合物を好ましく例示することができる。
【００１１】
式（１）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ11、Ｒ21、及びＲ31のアルキル基としては、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル及びその異性体，ヘキシル及びその異性体、ヘプチル及びその異性体、ノニル及びその異性体、ドデシル等；
アルケニル基としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等；
アルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル等；
シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等；
アラルキル基としては、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１‐メチル−ナフチル、２−メチル−ナフチル、１−エチルナフチル、２−エチルナフチル等；
アリ−ル基としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、９−フェナントリル、１０−フェナントリル等；
を具体的に例示することができる。
【００１２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ11、Ｒ21、およびＲ31は、適当な炭素原子上に置換基を有していても良く、そのような置換基として具体的には、フッ素、塩素、臭素原子等のハロゲン原子；
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、シクロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのアルキル基；
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル等のアリール基；
メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ、s−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、２−メチルシクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等のアルコキシ基；
べンジル、２−フェニルエチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等のアラルキル基を挙げることができる。ここで置換基は１または２以上有していても良く、置換位置は、特に限定されるものではない。
【００１３】
また、Ｒ1とＲ2またはＲ3、Ｒ11とＲ21またはＲ31は、結合をして環を形成してもよく、そのような化合物として具体的には下記式に示す化合物を例示することができる。
【００１４】
【化３】
2006036729.tif 000004
【００１５】
式（１）中、Ａのアルキレンとしては、メチレン，エチレン，プロピレン，ブチレン，ペンチレン、へプチレン等；
シクロアルキレンとしては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシルレン等；
アリレンとしては、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，２−ナフチレン、１，３−ナフチレン、１，４−ナフチレン、１，５−ナフチレン、１，６−ナフチレン、１，７−ナフチレン、１，８−ナフチレン、２，３−ナフチレン、２，４−ナフチレン、２，５−ナフチレン、２，６−ナフチレン、２，７−ナフチレン、２，８−ナフチレン等；
２価ヘテロ環のヘテロ環としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキザゾール、イソオキサゾ−ル、チアゾ−ル、イソチアゾ−ル、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン等をあげることができる。Ａにヘテロ環を有する式（１）の化合物として、以下に示す化合物を具体的に例示することができる。
【００１６】
【化４】
2006036729.tif 000005
【００１７】
Ａの（置換基を有しても良いアルキレン基、置換基を有しても良いシクロアルキレン基、置換基を有しても良いアリレン基または置換基を有しても良い２価のヘテロ環）の置換基としては、フッ素、塩素、臭素原子等のハロゲン原子；
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、シクロプロピル、シクロブチル、、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのアルキル基；
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル等のアリール基；
メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ、s−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、２−メチルシクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等のアルコキシ基；
べンジル、２−フェニルエチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等のアラルキル基を挙げることができる。ここで置換基は１または２以上有していても良く、置換位置は特に限定されるものではない。
【００１８】
式（２）中のＲ4、Ｒ41、Ｒ5、Ｒ51、Ｒ6およびＲ61のアルキル基としては、
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシル、ヘプチル、ノニル、ドデシル等のアルキル基等；
シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシル等；
アラルキル基としては、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１‐メチル−ナフチル、２−メチル−ナフチル、１−エチルナフチル、２−エチルナフチル等；
アリ−ル基としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、９−フェナントリル、１０−フェナントリル等；
を挙げることができる。
【００１９】
Ｒ4、Ｒ41、Ｒ5、Ｒ51、Ｒ6、およびＲ61の（置換基を有しても良いアルキル基、置換基を有しても良いシクロアルキル基、置換基を有しても良いアラルキル基または置換基を有しても良いアリール基）の置換基としては、フッ素、塩素、臭素原子等のハロゲン原子；
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、シクロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのアルキル基；
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル等のアリール基；
メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ、s−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、２−メチルシクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等のアルコキシ基；
べンジル、２−フェニルエチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等のアラルキル基等を挙げることができる。ここで置換基は１または２以上有していても良く、置換位置は特に限定されるものではない。
また、Ｒ4とＲ5およびＲ41とＲ51は結合して環を形成しても良い。その一例を以下に示す。
【００２０】
【化５】
2006036729.tif 000006
【００２１】
また、Ｒ6とＲ61とはお互い結合して環を形成してもよい。その一例を以下に示す。
【００２２】
【化６】
2006036729.tif 000007
【００２３】
式（２）中、Ａ1のアルキレンとしては、メチレン，エチレン，プロピレン，ブチレン，ペンチレン、へプチレン等；
シクロアルキレンとしては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシルレン等のシクロアルキル基；
アリレンとしては、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，２−ナフチレン、１，３−ナフチレン、１，４−ナフチレン、１，５−ナフチレン、１，６−ナフチレン、１，７−ナフチレン、１，８−ナフチレン、２，３−ナフチレン、２，４−ナフチレン、２，５−ナフチレン、２，６−ナフチレン、２，７−ナフチレン、２，８−ナフチレン等；
２価のヘテロ環の例としてはフラン、チオフェン、ピロール、オキザゾール、イソオキサゾ−ル、チアゾ−ル、イソチアゾ−ル、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン等をあげることができる。
【００２４】
Ａ1の（置換基を有しても良いアルキレン基、置換基を有しても良いシクロアルキレン基、置換基を有しても良いアリレン基または置換基を有しても良い２価のヘテロ環）の置換基としては、フッ素、塩素、臭素原子等のハロゲン原子；
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、シクロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのアルキル基；
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル等のアリール基；
メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ、s−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、２−メチルシクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等のアルコキシ基；
べンジル、２−フェニルエチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等のアラルキル基等を挙げることができる。置換基は１又は２以上有していても良く、置換位置は特に限定されるものではない。
【００２５】
本発明に適用できる基質は、水酸基とカルボニル基を有していれば特に制限はないが、式（３）
【００２６】
【化７】
2006036729.tif 000008
（式中、Ｒ7は置換基を有しても良いアルキル基、置換基を有しても良いアルケニル基、置換基を有しても良いアルキニル基、置換基を有しても良いシクロアルキル基、置換基を有しても良いアラルキル基、置換基を有しても良いアリール基、置換基を有しても良いヘテロ環、置換基を有しても良いアルコキシ基、置換基を有しても良いシクロアルキルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、置換基を有しても良いアルキルアミノ基、置換基を有しても良いシクロアルキルアミノ基、置換基を有しても良いアラルキルアミノ基、置換基を有しても良いアリールアミノ基、置換基を有しても良いアルキルチオ基、置換基を有しても良いシクロアルキルチオ基、置換基を有しても良いアラルキルチオ基または置換基を有しても良いアリールチオ基を表し、
Ｒ8は置換基を有しても良いアルキル基、置換基を有しても良いアルケニル基、置換基を有しても良いアルキニル基、置換基を有しても良いシクロアルキル基、置換基を有しても良いアラルキル基、置換基を有しても良いアリール基または置換基を有しても良いヘテロ環を表す。
Ｒ7とＲ8は結合して環を形成しても良い。
Ｂは単結合、置換基を有しても良いアルキレン、置換基を有しても良いシクロアルキレン、置換基を有しても良いアリレン、または置換基を有しても良い２価のヘテロ環を表す。）
で示されるアルコール化合物への適用が好適である。これらのアルコール化合物はラセミ体であっても光学活性な化合物であっても本反応の適用をすることができる。
【００２７】
Ｒ7のアルキル基としては、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｔ−ブチル，ペンチル及びその異性体，ヘキシル及びその異性体、ヘプチル及びその異性体、ノニル及びその異性体、ドデシル等；
アルケニル基としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等；
アルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル等；
シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等；
アラルキル基としては、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１‐メチル−ナフチル、２−メチル−ナフチル、１−エチルナフチル、２−エチルナフチル等；
アリ−ル基としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、９−フェナントリル、１０−フェナントリル等；
ヘテロ環としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキザゾール、イソオキサゾ−ル、チアゾ−ル、イソチアゾ−ル、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン等；
アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等；
シクロアルキルオキシ基としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等；
アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ、１−フェニルエチルオキシ、２−フェニルエチルオキシ等；
アルキルアミノ基としては、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，イソプロピルアミノ，ブチルアミノ，イソブチルアミノ，ｔ−ブチルアミノ，ペンチルアミノ，ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、ノニルアミノ、ドデシルアミノ等；
シクロアルキルアミノ基としては、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチル、シクロヘキシル等；
アラルキルアミノ基としては、ベンジルアミノ、１−フェニルエチルアミノ、２−フェニルエチルアミノ等；
アリ−ルアミノ基としては、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ、１−アントリルアミノ、２−アントリルアミノ、９−アントリルアミノ、１−フェナントリルアミノ、９−フェナントリルアミノ、１０−フェナントリルアミノ等；
アルキルチオ基としては、メチルチオ，エチルチオエチル，ｎ−プロピルチオ，ｉｓｏ−プロピルチオ，ｎ−ブチルチオ、ｉｓｏ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ等；
シクロアルキルチオ基としては、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオオキシ等；
アラルキルチオ基としては、ベンジルチオ、１−フェニルエチルチオ、２−フェニルエチルチオ等；
アリールチオ基としては、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオ、１−アントリルチオ、２−アントリルチオ、９−アントリルチオ、１−フェナントリルチオ、９−フェナントリルチオ、１０−フェナントリルチオ等；
を挙げることができる。
【００２８】
Ｒ7の（置換基を有しても良いアルキル基、置換基を有しても良いアルケニル基、置換基を有しても良いアルキニル基、置換基を有しても良いシクロアルキル基、置換基を有しても良いアラルキル基、置換基を有しても良いアリール基、置換基を有しても良いヘテロ環、置換基を有しても良いアルコキシ基、置換基を有しても良いシクロアルキルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、置換基を有しても良いアルキルアミノ基、置換基を有しても良いシクロアルキルアミノ基、置換基を有しても良いアラルキルアミノ基、置換基を有しても良いアリールアミノ基、置換基を有しても良いアルキルチオ基、置換基を有しても良いシクロアルキルチオ基、置換基を有しても良いアラルキルチオ基または置換基を有しても良いアリールチオ基）の置換基としては、
フッ素、塩素、臭素原子等のハロゲン原子；
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、シクロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのアルキル基；
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル等のアリール基；
メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ、s−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、２−メチルシクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等のアルコキシ基；
べンジル、２−フェニルエチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等のアラルキル基等を挙げることができる。置換基は１又は２以上有していても良く、置換位置は特に限定されるものではない。
【００２９】
Ｒ8のアルキル基としては、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシル、ヘプチル、ノニル、ドデシル等；
アルケニル基としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等；
アルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル等；
シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、等；
アラルキル基としては、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１‐メチル−ナフチル、２−メチル−ナフチル、１−エチルナフチル、２−エチルナフチル等；
アリ−ル基としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、９−フェナントリル、１０−フェナントリル等；
ヘテロ環としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキザゾール、イソオキサゾ−ル、チアゾ−ル、イソチアゾ−ル、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン等をあげることができる。
Ｒ8の（置換基を有しても良いアルキル基、置換基を有しても良いアルケニル基、置換基を有しても良いアルキニル基、置換基を有しても良いシクロアルキル基、置換基を有しても良いアラルキル基、置換基を有しても良いアリール基、置換基を有しても良いヘテロ環）の置換基としては、
フッ素、塩素、臭素原子等のハロゲン原子；
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、シクロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのアルキル基；
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル等のアリール基；
メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ、s−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、２−メチルシクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等のアルコキシ基；
べンジル、２−フェニルエチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等のアラルキル基等を挙げることができる。置換基は１又は２以上有していても良く、置換位置は特に限定されるものではない。
【００３０】
Ｒ7とＲ8は結合して環を形成しても良く、その具体例として以下のような構造の化合物を示すことができ、その代表例がパントラクトンである。
【００３１】
【化８】
2006036729.tif 000009
（Ｘは炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を示し、Ｑは置換基を有しても良いアルキレン）
【００３２】
本発明で使用されるイソシアン酸エステルは、特に制限はないが、式（４）
【００３３】
【化９】
2006036729.tif 000010
（式中、Ｒ9は置換基を有しても良いアルキル基、置換基を有しても良いシクロアルキル基、置換基を有しても良いアラルキル基または置換基を有しても良いアリール基を表す。）
で表される化合物が好適である。
【００３４】
Ｒ9のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、シクロプロピル、シクロブチルのアルキル基；
シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等；
アラルキル基としては、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１‐メチル−ナフチル、２−メチル−ナフチル、１−エチルナフチル、２−エチルナフチル等；
アリール基としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、９−フェナントリル、１０−フェナントリル等を挙げることができる。
【００３５】
Ｒ9の（置換基を有しても良いアルキル基、置換基を有しても良いシクロアルキル基、置換基を有しても良いアラルキル基、置換基を有しても良いアリール基）の置換基としては、
フッ素、塩素、臭素原子等のハロゲン原子；
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、シクロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのアルキル基；
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル等のアリール基；
メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ、s−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、２−メチルシクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等のアルコキシ基；
べンジル、２−フェニルエチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等のアラルキル基を挙げることができる。置換基は１又は２以上有していても良く、置換位置は特に限定されるものではない。
【００３６】
本発明では、上記の金属化合物と上記不斉配位子とからなる金属錯体の存在下、上記カルボニル基を有するアルコール化合物に上記イソシアン酸エステルを反応させてカーバメート化合物を速度論的分割することにより、立体選択的にカルボニル基を有する光学活性アルコール化合物を製造することができる。例えば式（３）に表される化合物を原料にし、イソシアン酸エステルに式（４）で表される化合物を使用した場合、例として以下の反応式で示される。
【００３７】
【化１０】
2006036729.tif 000011
（式中、Ｂ、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は上記と同じで意味を示す）
【００３８】
この反応における金属錯体の使用量は、カルボニル基を有するアルコール化合物に対して、０，０１〜２０ｍｏｌ％で、好ましくは０．０５〜１０ｍｏｌ％である。使用できる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）または、これらの溶媒を二つ以上混合した混合溶媒系が挙げられる。
【００３９】
本反応の温度は、−５０℃〜溶媒の沸点の範囲で、好適には−３０℃〜室温の範囲である。反応時間は反応試剤の量及び温度により異なるが、３０分〜１００時間の範囲である。反応終了後は、分別結晶法、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の公知慣用の製法により生成物を容易に分離精製できる。
【実施例】
【００４０】
次に、実施例で本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。尚、各実施例における物性の測定に用いた装置は次の通りである。
ＮＭＲスペクトル：ＪＮＭ−ＡＬ３００（３００ＭＨｚ）、日本電子社製
高速液体クロマトグラフィー：ＬＣ−１０Ａｄｖｐ、ＳＰＤ−１０Ａｖｐ、島津製作所（株）製
ガスクロマトグラフィー：ＧＣ−１７Ａ、島津製作所（株）製
【００４１】
実施例１
マンデル酸メチルの速度論分割
塩化メチレン４ｍｌに３，３−ペンチリデンビス［（４Ｓ）−ｔ−ブチル−２−オキサゾリン］２０μｌ（０．０６２ｍｍｏｌ：化合式（５））および銅（ＩＩ）トリフラート１８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を加え、超音波照射（超音波洗浄機）により溶解させた。不溶物を濾過し、マンデル酸メチル０．１７ｇ（１ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた後、イソシアン酸エチル４０μｌ（０．５ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して触媒を除去した後ＨＰＬＣ分析（カラム：ダイセル社製キラルパックＡＤ−Ｈ、ヘキサン／イソプロパノール９６／４、０．５ｍｌ／ｍｉｎ）したところ、転換率４９％、Ｎ−エチルカーバメート体の光学純度７３％ｅｅ、残存した原料の光学純度は６５％ｅｅであった。反応速度比を求める式（ｓ＝ｌｎ［１−Ｃ（１＋ｅｅ）］／ｌｎ［１−Ｃ（１−ｅｅ）］；ただしＣは転換率、ｅｅは生成物の光学純度）より求めた値はｓ＝約１３であった。
【００４２】
実施例２〜８
触媒の配位子を表１に変更した以外は実施例１と同様の条件にて実験を行い表１に示す結果を得た。
【００４３】
【表１】
2006036729.tif 000012
【００４４】
実施例９〜１６
基質を以下に示すように変更した以外は実施例１と同様の条件にて実験を行い、表２に示す結果を得た。
【００４５】
【表２】
2006036729.tif 000013
【００４６】
実施例１８〜１９
金属化合物と反応時間を変更した以外は、実施例１と同様の条件にて実験を行い、表３に示す結果を得た。
【００４７】
【表３】
2006036729.tif 000014
【００４８】
実施例２０〜２２
イソシアン酸エステルを表４に示すように変更した以外は、実施例１と同様の条件にて実験を行い、表４に示す結果を得た。
【００４９】
【表４】
2006036729.tif 000015
【００５０】
実施例２３
3-Hydroxy-3-phenyl-propionic acid ethyl esterの速度論分割
【００５１】
【化１１】
2006036729.tif 000016
【００５２】
3-Hydroxy-3-phenyl-propionic acid ethyl esterを表１中の配位子（５）を用いて実施例１の方法と同様に速度論光学分割をしたころ転換率４５％、Ｎ−エチルカーバメート体の光学純度４７％ｅｅ、残存した原料の光学純度は３８％ｅｅ、ｓ＝４であった。
【００５３】
実施例２４  3-Hydroxy-4,4-dimethyl-dihydro-furan-2-one(パントラクトン)の速度論分割
【００５４】
【化１２】
2006036729.tif 000017
【００５５】
塩化メチレン４ｍｌに３，３−ペンチリデンビス［（４Ｓ）−ｔ−ブチル−２−オキサゾリン］２０μｌ（０．０６２ｍｍｏｌ）および銅（II）トリフラート１８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を加え、超音波照射（超音波洗浄機）により溶解させた。不溶物を濾過し、パントラクトン０．１３ｇ（１ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた後、イソシアン酸エチル４０μｌ（０．５ｍｍｏｌ）を加え７５分撹拌した。反応液をＧＣ分析（カラム：クロムパック社製ＣＰ  Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ  ＤＢ）したところ、転換率４８％、Ｎ−エチルカーバメート体の光学純度８８％ｅｅ、残存した原料の光学純度は８１％ｅｅ、ｓ  ＝  ４０であった。
更にイソシアン酸エチルを１０μｌ加えて１時間撹拌したところ、転換率６２％、Ｎ−エチルカーバメート体の光学純度６１％ｅｅ、残存した原料の光学純度は９８％ｅｅであった。
【００５６】
実施例２５  マンデル酸エチルの速度論分割（原料３８％ｅｅ）
塩化メチレン５ｍｌに３，３−ペンチリデンビス［（４Ｓ）−ｔ−ブチル−２−オキサゾリン］１０μｌ（０．０３１ｍｍｏｌ）および銅（II）トリフラート９ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、超音波照射（超音波洗浄機）により溶解させた。不溶物を濾過し、３８％ｅｅの（Ｒ）−マンデル酸エチル０．４５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた後、イソシアン酸エチル１００μｌ（１．２５ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して触媒を除去した後クーゲルロールにより蒸留して純粋なマンデル酸エチルを得た。ＨＰＬＣ分析（カラム：ダイセル社製キラルパックＯＤ−Ｈ、ヘキサン／イソプロパノール９０／１０、０．５ｍｌ／ｍｉｎ）したところ、光学純度は９８％ｅｅであった。