(57)【要約】【課題】  皮膚、毛髪、粘膜、眼粘膜等への刺激を緩和するのに有効な刺激緩和剤および低刺激組成物を提供する。【解決手段】ダイフラクトース  アンハイドライドを刺激緩和有効成分とする刺激緩和剤、皮膚外用剤、洗浄料、毛髪化粧料、眼科用液剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ダイフラクトース  アンハイドライドを刺激緩和有効成分とする刺激緩和剤。
【請求項２】
請求項１に記載の刺激緩和剤を含有する皮膚外用剤。
【請求項３】
請求項１に記載の刺激緩和剤を含有する洗浄料。
【請求項４】
請求項１に記載の刺激緩和剤を含有する毛髪化粧料。
【請求項５】
請求項１に記載の刺激緩和剤を含有する眼科用液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は皮膚および粘膜への刺激を緩和する刺激緩和組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
界面活性剤は化粧品などの皮膚外用剤に洗浄成分として、また、クリーム等の乳化剤として広く用いられている。しかし、界面活性剤には皮膚や粘膜に対する刺激性を有するという欠点がある。この刺激を緩和するため、アミノ酸系で低刺激性の界面活性剤の開発が進められているが(特許文献１：特公昭５０−４０１２５号公報、特許文献２：特開平８−６０１８９号公報)、いまだ十分ではない。また、化粧品等に用いられる抗菌剤、防腐剤は製品の品質保持のために広く用いられるが、反面、皮膚刺激性を有する。
この他にもアルコール類、増粘剤、色素、香料、油脂、植物抽出物等、刺激性を有する成分が化粧品等の皮膚外用剤には多く含まれる。そのための皮膚粘膜刺激緩和剤として、トレハロースモノ脂肪酸エステル（特許文献３：特開平１０−４５５６０号公報）等、アルコール刺激緩和剤として、フェニルエチル−α−グルコシド、フェニルエチル−β−グルコシドのようなグルコース誘導体（特許文献４：特開平８−２８３１２１号公報）等が知られている。
近年、環境の変化に伴い、アトピー性皮膚炎などのアレルギー疾患者や、いわゆる敏感肌と感じる人が増加し、これらの人は皮膚が過敏になっているため、化粧品などにより発赤、かゆみといった刺激を感じることが多く、より低刺激な化粧品が求められる。したがって、そのような刺激を緩和する優れた成分を新たに提供することが求められている。
また、眼粘膜に対する安全性の高い眼科用液剤として特定のカチオンポリマーを含有する眼科用液剤（特許文献５：特開２００１−１６３７０９号公報）、トロメタモール、ホウ酸等を含有し、水素イオン濃度を調整した眼科用組成物（特許文献６：特開２００４−２３６４号公報）が開示されている。
【０００３】
【特許文献１】特公昭５０−４０１２５号公報
【特許文献２】特開平８−６０１８９号公報
【特許文献３】特開平１０−４５５６０号公報
【特許文献４】特開平８−２８３１２１号公報
【特許文献５】特開２００１−１６３７０９号公報
【特許文献６】特開２００４−２３６４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、皮膚、毛髪、粘膜、眼粘膜等への刺激を緩和するのに有効な刺激緩和剤および低刺激組成物を提供することをその課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の主な構成は、次のとおりである。
（１）ダイフラクトース  アンハイドライドを刺激緩和有効成分とする刺激緩和剤。
（２）（１）に記載の刺激緩和剤を含有する皮膚外用剤。
（３）（１）に記載の刺激緩和剤を含有する洗浄料。
（４）（１）に記載の刺激緩和剤を含有する毛髪化粧料。
（５）（１）に記載の刺激緩和剤を含有する眼科用液剤。
【発明の効果】
【０００６】
ダイフラクトース  アンハイドライドが皮膚、粘膜等への刺激を大幅に緩和する作用を有することは明らかとなり、刺激緩和剤としてまた、これを含有する低刺激組成物として有用である。
ダイフラクトース  アンハイドライドにより、優れた刺激緩和組成物が提供され、それを含む、低刺激の皮膚外用剤、洗浄料、毛髪化粧料、眼科用液剤、コンタクトレンズ用液剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明の詳細を説明する。
本発明でいうダイフラクトース アンハイドライド（ＤＦＡ）とは、２個のフラクトースの還元末端が、互いに一方の還元末端以外の水酸基に結合した環状二糖である。従来、カラメルなどに存在することが知られていたが、工業的には、イヌリンをイヌリン分解酵素、例えば、Arthrobacter sp.Ｈ６５−７株が産生するイヌリンフラクトトランスフェラーゼ（ＥＣ２.４.１.９３）により発酵させたり、レヴァンをArthrobacter  nicotinovorans ＧＳ−９が産生するレヴァンフルクトトランスフェラーゼ（ＥＣ２.４.１.１０）により発酵させたりすることにより製造することができる。二分子のフラクトースの結合様式の差異により、誘導体が５種類存在し、それぞれ、ＤＦＡＩ、ＤＦＡII、ＤＦＡIII、ＤＦＡIV、ＤＦＡＶと称される。本発明でいうＤＦＡとは、それら全てをいうが、本発明では、もっぱら、工業的生産の効率、精製してからの安定性などが優れているＤＦＡIII（di-D-fructofuranose-1,2’: 2,3’ dianhydride）、ＤＦＡIV（di-D-fructofuranose-2,6’:6,2’dianhydride）が好ましく使用される。
【０００８】
本発明のダイフラクトース  アンハイドライドの配合量は必ずしも制限されないが、化粧料、眼科用液剤等の製剤全量に対し、0.001〜30重量%が好ましい。本発明の刺激緩和剤は、例えば、皮膚洗浄料、頭髪洗浄料、ローション、スキンクリーム、乳液、リンス、コンディショナー等の化粧品、医薬品、医薬部外品、眼科用液剤、コンタクトレンズ用液剤等の人に適用される組成物に用いることが可能であり、敏感肌用の組成物に配合することができる。更に必要に応じて本発明の効果を損なわない範囲において、油分、色素、香料、防腐剤、殺菌剤、保湿剤、増粘剤、酸化防止剤、界面活性剤、粉末成分、水、植物抽出物その他の各種添加剤と併用することができる。
【０００９】
本発明の刺激緩和剤によると、界面活性剤、抗菌剤、防腐剤のような化粧料、医薬、洗剤、眼科用液剤、コンタクトレンズ用液剤の原料等による刺激を緩和することができる。また、本発明のダイフラクトース  アンハイドライドを配合することにより、皮膚細胞、眼粘膜細胞を各種刺激より防御し、各種刺激に対するバリアーとなって皮膚、眼粘膜を保護することができる。
【実施例１】
【００１０】
次に実施例によって本発明を更に詳細に説明する。本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１１】
（ヒト表皮角化細胞を用いた刺激緩和作用評価）
グリセリン、フルクトース、ＤＦＡIIIについて、界面活性剤による刺激緩和作用を、以下の方法により評価した。培養ヒト表皮角化細胞に0.005%ラウリル硫酸ナトリウム水溶液もしくは各濃度のグリセリン、フルクトース、ＤＦＡIIIを添加した0.005%ラウリル硫酸ナトリウム水溶液を作用させ、細胞生存量をMTT還元法により測定した。0.005%ラウリル硫酸ナトリウム水溶液単独を刺激の基準例とするものである。この0.005%ラウリル硫酸ナトリウム水溶液にＤＦＡIIIなどの剤を併用することにより、併用剤の刺激緩和作用を数値化して比較しようとするものである。
【００１２】
MTT還元法とは、MTT［3-(4,5-dimethylthiazol -2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide］がミトコンドリア内のコハク酸脱水素酵素などにより青色の産物に還元されるが、この生成物を溶解し呈色させたあとでこの吸光度を測定し、生細胞量の指標とする方法である。刺激緩和率を次式より求め評価した。
刺激緩和率(%)=（A−A0）／（A1−A0）×100
ただし、A1は処理前の細胞生存量である。A0はラウリル硫酸ナトリウム水溶液作用時の細胞生存量、Aはグリセリン、フルクトース、ＤＦＡIIIのいずれかを添加したラウリル硫酸ナトリウム水溶液作用時の細胞生存量で、作用時間は１時間である。グリセリン、フルクトース、ＤＦＡIIIの添加濃度(%)と刺激緩和率(%)の関係を表1に示す。
【００１３】
表1に示したように、ヒト表皮角化細胞を用いた試験系において、グリセリンには刺激緩和作用が殆ど認められず、添加濃度を上げると刺激が強くなる傾向が見られる。また、糖類の１種であるフルクトースでは添加量１．２５％、２．５％でやや刺激緩和作用が認められるが、添加量５％で刺激緩和作用が認められない。ＤＦＡIIIは、０．６２５％で１６％の改善効果が見られ、５％添加では５７％の改善効果が見られ、濃度依存的に、顕著に刺激緩和作用を示している。
【００１４】
グリセリン、フルクトース、ＤＦＡIIIの添加量と刺激緩和率（％）
（ヒト表皮角化細胞）
【００１５】
【表１】
2006036655.tif 000002
【実施例２】
【００１６】
（ウサギ角膜由来細胞(SIRC細胞)を用いた刺激緩和作用評価）
グリセリン、ＤＦＡIIIについて、界面活性剤による刺激緩和作用を、以下の方法により評価した。
培養ウサギ角膜由来細胞(SIRC細胞)に0.03%ラウリル硫酸ナトリウム水溶液単独を基準刺激とした。各濃度のグリセリン、ＤＦＡIIIを添加した0.03%ラウリル硫酸ナトリウム水溶液を作用させて刺激緩和作用を比較し、数値化使用とするものである。細胞生存量を実施例１と同様にMTT還元法により測定し、同様の式によって刺激緩和率を算出した。
【００１７】
グリセリンあるいはＤＦＡIIIの添加濃度(%)と刺激緩和率(%)の関係を表２に示す。表２に示されるように、ウサギ角膜由来細胞を用いた試験系においては、グリセリンは実施例１の人表皮よりもっと刺激緩和作用が認められるが、ＤＦＡIIIはさらに高い刺激緩和作用が認められる。
【００１８】
グリセリン、ＤＦＡIIIの添加量と刺激緩和率（％）
（ウサギ角膜由来細胞）
【表２】
2006036655.tif 000003
【００１９】
以上から、ダイフラクトース  アンハイドライドが皮膚、粘膜等への刺激を大幅に緩和する作用を有することは明らかであり、刺激緩和剤としてまた、これを含有する低刺激組成物として有用である。
【００２０】
処方例１
下記の処方により、ローションを製造した。
成分名                                    配合量（質量%）
（１）グリセリン                                    ９．５ 
（２）1，3-ブチレングリコール                       ４．５
（３）ＤＦＡIII                                     １．５
（４）エタノール                                    ５．０
（５）カルボキシビニルポリマー                      ０．０２ 
（６）グリチルリチン酸ジカリウム                    ０．１ 
（７）ヒアルロン酸ナトリウム                        ０．１
（８）クエン酸                                      ０．０５
（９）クエン酸ナトリウム                            ０．１ 
（10）水酸化カリウム                                ０．０１
（11）イオン交換水                                  残余
［製法］室温下で、上記成分（11）に（１）〜（10）の成分を加え攪拌溶解し、均一に溶解してローションを得た。
[使用感]  しっとり感が高く、肌への刺激がない。
【００２１】
処方例２
下記の処方により、乳液を製造した。
成分名                                    配合量（質量%）
（１）スクワラン                                    ６．０
（２）ホホバ油                                      ３．０
（３）ＰＯＥ（２０）セチルエーテル                  ０．５
（４）ＰＯＥ（５０）硬化ヒマシ油                    １．０
（５）ステアリン酸                                  ２．０
（６）ベヘニルアルコール                            ３．０
（７）パラオキシ安息香酸エチル                      ０．１５
（８）パラオキシ安息香酸プロピル                    ０．１
（９）１，３−ブチレングリコール                    ７．０
（10）濃グリセリン                                  ２．５
（11）ＤＦＡIII                                     ３．０
（12）カルボキシメチルデキストランナトリウム        １．０
（13）カルボキシビニルポリマー                      ０．０７
（14）Ｌ−アスパラギン酸                            ０．１
（15）水酸化カリウム                                ０．０４
（16）精製水                                        残余
[製法]油相成分（１）〜（８）と水相成分（９）〜（16）をそれぞれ７８〜８５℃に加熱し完全に溶解する。油相成分を水相成分に加えて、乳化機で乳化する。得られた乳化物を冷却し、乳液とした。
[使用感]  しっとり感が高く、肌への刺激がない。
【００２２】
処方例３
下記の処方により、洗顔クリームを製造した。
成分名                                    配合量（質量%）
（１）Ｎ−ラウロイルグルタミン酸カリウム          ３０．０
（２）１，３−ブチレングリコール                  ２５．０
（３）ジグリセリン                                  ５．０
（４）ポリエチレングリコール４０００              １５．０
（５）高重合ポリエチレングリコール                  ０．５
（平均分子量約７０万）  
（６）ＤＦＡIII                                     ５．０
（７）イソステアリン酸デカグリセリル                ３．０
（８）モノラウリン酸ジグリセリル                    ０．５
（９）精製水                                        残余
（10）防腐剤                                        適量
（11）香料                                          適量
[製法]成分（１）〜（10）を混合、８０℃以上で加熱溶解し、透明に溶解確認後、５０℃まで撹拌冷却する。その後、成分（11）を加え、３０℃まで撹拌冷却し、３０℃下で１０分間撹拌して均一化し、洗顔クリームを得た。
[使用感]  しっとり感が高く、肌、眼粘膜への刺激が少ない。
【００２３】
処方例４
下記の処方により、ヘアシャンプーを製造した。
成分名                                    配合量（質量%）
（１）ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸                ４０．０
トリエタノールアミン  
（２）ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン液          ４．０
（３）ラウリルアミノジプロピオン酸                  ６．０
ナトリウム液
（４）ポリオキシエチレンセトステアリル              ３．０
ヒドロキシミリスチレンエーテル
（５）ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド                ３．０
（６）デキストラン塩化ヒドロキシプロピル            ０．３
トリメチルアンモニウムエーテル
（７）塩化ジメチルジアリルアンモニウム・            ０．３
アクリルアミド共重合体
（８）ＤＦＡIII                                     ２．０
（９）１，３−ブチレングリコール                    ４．０
（10）１，２−ペンタンジオール                      １．０
（11）水酸化カリウム                                ０．６
（12）精製水                                        残余
[製法]  成分（12）に成分（１）〜（11）を逐次投入混合し、ヘアシャンプーを得た。
[使用感]  しっとり感が高く、頭皮、眼粘膜への刺激が少ない。
【００２４】
処方例５
下記の処方により、ヘアトリートメントを製造した。
成分名                                    配合量（質量%）
（１）セタノール                                    ８．０
（２）吸着精製ラノリン                              ３．０
（３）塩化ステアリルトリメチルアンモニウム          ３．０
（４）ジメチルステアリルアミン                      ２．０
（５）ＤＦＡIII                                     ２．０
（６）リン酸                                        ０．６
（７）精製水                                        残余
[製法]成分（１）〜（４）を８５〜９０℃まで加熱し溶解させたあと、８０℃〜８５℃に加熱した成分（５）〜（７）を加えて攪拌し、乳化した後冷却してヘアトリートメントを得た。
[使用感]  しっとり感が高く、頭皮への刺激がない。
【００２５】
処方例６
下記の処方により、サンスクリーンを製造した。
成分名                                    配合量（質量%）
（１）微粒子酸化チタン                              ５．０
（２）シリカ・酸化セリウム複合粒子                  ５．０
（３）微粒子酸化亜鉛                                ３．０
（４）オクテニルコハク酸トウモロコシデンプン        ５．０
エステルアルミニウム
（５）無水ケイ酸                                    ３．０
（６）ポリグリセリン脂肪酸エステル                  ３．０
（７）ジメチルポリシロキサン（５０ｃｓ）          １０．０
（８）塩化ナトリウム                                １．０
（９）１，３−ブチレングリコール                    ５．０
（10）ＤＦＡIII                                     ２．０
（11）精製水                                        残量
[製法]成分（６）、（７）を均一に混合し、さらに成分（１）〜（５）を添加して均一に混合する。これに、成分（８）〜（11）を均一に混合したものを添加し、乳化混合してサンスクリーンを得た。
[使用感]  しっとり感が高く、皮膚への刺激がない。
【００２６】
処方例７
下記の処方により、眼科用液剤を製造した。
成分名                                    配合量（質量%）
（１）ＤＦＡIII                                     ０．５ 
（２）グリセリン                                    ２．０
（３）ホウ酸                                        ０．１１
（４）ホウ砂                                        ０．０８５
（５）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル    ０．０５ 
（６）ポリビニルピロリドン                          ０．１ 
（７）精製滅菌水                                    残余
［製法］室温下で、上記成分（７）に（１）〜（６）の成分を加え攪拌溶解し、均一に溶解して眼科用液剤を得た。
[使用感]  眼粘膜への刺激がない。