(57)【要約】【課題】非水溶剤を含有せず、筋肉内投与できる程度の高濃度のファモチジンを室温で長期間安定に保存することのできるファモチジン注射液を提供すること。【解決手段】ファモチジンまたはその塩を塩基換算量として１ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬ、可溶化剤としての塩酸等の酸、溶解補助剤としてのリン酸ニカリウムを該ファモチジン1ｍｇあたり０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇを含有するとともに、ｐＨが５．０〜７．０であり、好ましくは、さらに溶解維持剤としてのプロリンを含有するものである室温保存可能なファモチジン注射液。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ファモチジンまたはその塩を塩基換算量として１ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬ、可溶化剤としての酸、溶解補助剤としてのリン酸ニカリウムを該ファモチジン1ｍｇあたり０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇを含有し、ｐＨが５．０〜７．０であることを特徴とする室温保存可能なファモチジン注射液。
【請求項２】
前記酸が、塩酸である請求項１に記載のファモチジン注射液。
【請求項３】
プロリン、塩酸アルギニン、グリシンおよびトレオニンから選択される１以上を溶解維持剤として含有するものである請求項１または２に記載のファモチジン注射液。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載のファモチジン注射液が充填されたプラスチック製容器が脱酸素剤とともに酸素不透過性包装体に封入されてなることを特徴とするファモチジン注射液製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ファモチジンが溶解された液状の薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ファモチジンは胃粘膜壁細胞のヒスタミンＨ２受容体を遮断することにより、胃酸分泌抑制作用を示す化合物である。ファモチジンは水に極めて溶けにくいため、ファモチジン注射剤の開発では、まず溶解させる技術が必要であった。特に、ファモチジンは、ｐH変動により溶解性が左右されやすく、特に注射剤として好ましいｐH領域である中性域においては溶解性が極めて悪く、結晶となり析出することが知られている。また、ファモチジンは酸性域においては溶解性は向上するが、不安定となることが知られている。
凍結乾燥品として医療現場に供されているファモチジンは、酸を添加し、その塩を形成させることで可溶化できるが、酸性領域下では物理的に不安定になるという相反する性質を考慮し、酸として酸性度の低いＬ−アスパラギン酸を選択し、凍結乾燥製剤としてのファモチジンの安定化を達成している（特許文献１：特公昭６３−６５０４７号公報）。しかし、凍結乾燥製剤は、注射用水や生理食塩液等の溶解液を用いて用事調製が必要であり、繁雑さが伴う製剤である。そのため液剤の開発が望まれていた。
【特許文献１】特公昭６３−６５０４７号公報
【０００３】
液剤としては、溶解補助剤としてファモチジンに換算して約５ｍｇ/ｍＬ以下の濃度について液剤化を達成しているファモチジン注射液が知られている（特許文献２：特許公開２００２−３２２０５７号公報、特許文献３：特許公開２００３−２１２７７２号公報）。しかし、これらのファモチジン注射液はいずれも低濃度であり、ファモチジンには緩徐に静脈内投与あるいは点滴静注といった用法の他に、筋肉内投与が用法として存在し、この場合、筋肉内投与における１回の投与量は通常４ｍＬ以下とされている（堀岡正義ら，注射剤−その基礎と調剤と適用−，南山堂，1995，p195）こと、ファモチジンの筋肉内投与量は２０ｍｇ／回であることから、その濃度を５ｍｇ／ｍＬ以上とする必要がある。
【特許文献２】特許公開２００２−３２２０５７号公報
【特許文献３】特許公開２００３−２１２７７２号公報
【０００４】
高濃度の液剤としては、非水溶剤を配合することによりファモチジンまたはその塩の濃度が約５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬの高濃度でありながら室温長期安定な液状の注射剤が開示されている（特許文献４：特開平１１−１９３２３３号公報）。しかし、非水溶剤の添加は、局所刺激性や浸透圧比の上昇にともなう疼痛及び組織障害性を招くおそれがあり、好ましいものではない。
また、酸を添加して可溶化し、さらに可溶化補助剤として水溶性酸アミドあるいはニコチン酸アミドを用いることにより、ファモチジンを高濃度に含有しながら室温長期安定な液状の注射剤が開示されている（特許文献５：Ｗ０２００２／０５１４１１号公報、特許文献６：特開２００３−２６１４４９号公報）。しかし、水溶性酸アミドあるいはニコチン酸アミドを用いた場合、非水溶剤や水溶性非水溶剤を用いる必要がなくなるが、水溶性酸アミドあるいはニコチン酸アミドを大量に配合する必要があるため浸透圧が高くなり、好ましくない。
【特許文献４】特開平１１−１９３２３３号公報
【特許文献５】Ｗ０２００２／０５１４１１号公報
【特許文献６】特開２００３−２６１４４９号公報
【０００５】
一方、ファモチジンを高濃度で添加し、高圧蒸気滅菌による熱履歴を持たせることで室温長期安定な液状の注射剤が開示されているが、加熱が必須であり、注射液の滅菌方法として高圧蒸気滅菌を採用せず、無菌充填等の手段を採用する場合には安定化のために別途加熱工程を設定する必要が生じてしまい、製造工程設計の自由度に乏しいものであった（特許文献７：ＷＯ０３／０５５４８３号公報）。
【特許文献７】ＷＯ２００３／０５５４８３号公報
【０００６】
なお、リン酸二カリウムをファモチジン注射液に配合しうることは前記特許文献６にも開示されている。しかし、ここでは専らニコチン酸アミドの存在下において使用されるｐＨ調整のための塩基としての一例に過ぎず、ニコチン酸アミド不存在下で優れたファモチジン注射剤が提供されることはまったく開示されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上記従来技術の諸問題点に鑑み、ファモチジンが安定に保存される中性ｐＨ領域（ｐＨ６付近）でありながら析出せず、非水溶剤不含であり、かつ水溶性非水溶剤や大量に配合された溶解補助剤による浸透圧上昇などがなく、さらに熱負荷の必要もない、筋肉注射可能で室温下長期間にわたって安定保存可能な高濃度ファモチジン注射液を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、鋭意検討した結果、リン酸ニカリウムに少量でファモチジンの溶解を補助する作用がある事を見出し、さらに検討を重ねた結果、以下の発明を完成した。
（１）ファモチジンまたはその塩を塩基換算量として１ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬ、可溶化剤としての酸、溶解補助剤としてのリン酸ニカリウムを該ファモチジン1ｍｇあたり０．０１ｍｇ〜０．1ｍｇを含有し、ｐＨが５．０〜７．０である室温保存可能なファモチジン注射液。
（２）前記酸が塩酸である上記（1）に記載のファモチジン注射液。
（３）プロリン、塩酸アルギニン、グリシンおよびトレオニンから選択される１以上を溶解維持剤として含有するものである上記（1）または（２）に記載のファモチジン注射液。
（４）上記（1）〜（３）のいずれかに記載のファモチジン注射液が充填されたプラスチック製容器が脱酸素剤とともに酸素不透過性包装体に封入されてなるファモチジン注射液製剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、ｐＨにより著しく溶解性・安定性の異なるファモチジンにおいて、中性付近で難溶であるのにも拘わらず、ｐＨ５．０〜７．０において析出が認められず、安定保存可能な高濃度ファモチジン注射液が提供される。また、溶解性を保つために必要なリン酸ニカリウムは微量であるため、浸透圧は低く抑えられ、添加剤のプロリンを加えて等張とすることができる。また、薬液の安定性及び溶解性向上のために溶解補助剤として添加されていた非水溶剤及びファモチジンの酸化による劣化を防ぐために使用される抗酸化剤等添加剤の使用が回避することができる。また、溶解性を保つために行われる高圧蒸気滅菌等の注射液に対する熱負荷の有無に関わらず、析出を抑制する効果が得られ、工程設計における自由度の大きい注射剤が提供される。さらに、液剤であるため、従来のファモチジン凍結乾燥製剤よりも、調製時の簡便性に優れている。
また、注射剤としての用法の観点からも、非水溶剤を配合しないため、投与時の疼痛刺激の原因となる局所刺激性や組織障害性等のリスク軽減が期待できる。
更に、本発明は、上記ファモチジン注射液がプレフィルドシリンジに充填されるとともに、さらに窒素ガス等不活性ガスでの置換や抗酸化剤の添加等の薬液内部での脱酸素化を避け、包装に脱酸素剤等を使用して製剤化することによりなるファモチジン注射液製剤であるので、更なる利便性の追求がなされるとともに、使用時の安全性を高め、また、酸化に対して非常に安定なので、容器（シリンジ）への薬液充填時に薬液（ファモチジン注射液）への不活性ガスによるバブリング処理や、容器内空間への不活性ガス置換処理が不要となり、製造を簡略化することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明のファモチジン注射剤を詳細に説明する。
本発明のファモチジン注射液は、ファモチジンまたはその塩を塩基換算量として１ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬ、可溶化剤としての酸、溶解補助剤としてのリン酸ニカリウムを該ファモチジン1ｍｇあたり０．０１ｍｇ〜０．1ｍｇを含有するもので、ｐＨが５．０〜７．０に調整されている。可溶化剤としての酸は、ファモチジンを可溶化させるために知られている公知の酸を使用することができる。例えば、塩酸（上記特許文献７：ＷＯ２００３／０５５４８３号公報）、リン酸（上記特許文献２：特開２００２−３２２０５７号公報）などが挙げられる。ファモチジンの安定性が良好な中性域（ｐＨ６）での安定性を比較すると、塩酸とリン酸とでほぼ変わらないと考えられるが、溶解性については塩酸の方が高いため、本発明で用いる酸としては塩酸が最も好ましいと考えられる。
【００１１】
溶解補助剤としては、安定性に悪影響を与えず、さらに溶解性を高めることができるような添加剤を探すため、非イオン性界面活性剤等様々な添加剤を検討した結果、リン酸ニカリウムを使用することを見出した。リン酸ニカリウムは、できるだけ中性域の物質を使用すること（最終的にpHを中性域に保つため）、溶解度が高めであること（低温でも溶解性に余力があること）、電解質を使用する場合には水酸化ナトリウムで使用しているＮａ＋イオンより、離液順列（電解質の塩析の能力の強さを順序づけたもの、化学大辞典  東京化学同人）が低いこと（中性域では析出の恐れがあるため）、からもファモチジン注射液に使用する溶解補助剤として最も好ましいものと考えられ、本発明における溶解補助剤はリン酸二カリウムを用いている。
なお、リン酸ニカリウム（リン酸水素ニカリウム）に構造上似ているリン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ニナトリウムについても検討したが、ファモチジンに対する冷所での溶解補助作用はなかった。このことより、このような溶解補助作用は、類似の物質にはないリン酸ニカリウムが持つ特異な性質といえる。
そして、本発明におけるリン酸ニカリウムの添加量はファモチジン1ｇあたり０．０１ｇ〜０．１ｇである。この範囲であると、溶解補助剤の添加量を低く抑えながらもファモチジンの析出を抑制することができる。添加量は、好ましくは０．０２ｇ〜０．０８ｇであり、さらに０．０２ｇ〜０．０６ｇの範囲であると、十分なファモチジン析出抑制効果を有しながらより溶解補助剤の添加量を少なくすることができる。なお、リン酸ニカリウムを添加する際、ファモチジンを析出させてしまう場合があるため、あらかじめ希釈することが望ましい。
【００１２】
本発明者らは、溶解補助剤としてのリン酸二カリウムに、さらに溶解維持剤を組み合わせることを見出した。本発明において溶解維持剤は、ファモチジン注射液が一度凍結した後、室温に戻した際に非常に析出しやすく、しかもファモチジンは難溶性であるため再溶解しにくいので、ファモチジンを再溶解するために添加されるものである。本発明で用いる溶解維持剤としては、塩酸リジン、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、プロリン、塩酸アルギニン、グリシンおよびトレオニンが挙げられる。これらのうち、プロリンが冷所・冷凍保存時の溶解性を最も向上させることから特に好ましい。プロリンは、ファモチジン１ｇあたり１ｇ〜５ｇ、好ましくは２ｇ〜５ｇとし、安定性に影響を与えず、リン酸ニカリウムが溶解性を保つのを助け、溶解性を高める。また、本発明において、塩酸リジン、ブドウ糖、Ｄ−マンニトールは凍結されると溶解性が得られなくなるが、凍結されなければ析出が起こらず溶解状態を維持できること、また、塩酸アルギニン、グリシン、トレオニンは、解凍直後は析出物が残るが、時間が経過するにつれ再溶解することがわかり、本発明の溶解補助剤として使用できることが明らかになった。なお、セリン、塩化ナトリウム、ポリソルベート８０、グリセリンでは冷凍した時の析出を抑えるのにあまり効果がない上、リン酸ニカリウムの冷所での溶解保持効果も打ち消してしまい、冷所保存でも析出が見られ、また安定性に悪影響を与えるなど不適な面を持ち合わせる物質であることが判明し、本発明における溶解維持剤等の添加剤として不適切であることが分かった。
【００１３】
なお、本発明におけるファモチジンの量は、ファモチジンまたはその塩を塩基換算量として約１ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは筋肉注射可能な濃度となる約５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬであり、更に好ましくは確実に析出を防止する観点から約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬである。このような高濃度のファモチジンを溶解し中性ｐＨ域の注射剤とし調製しても、本発明においては、ｐＨ約５．５〜約６．５に調整して試験を行ったところ、製剤としての安定性も良好であった（後述の試験例１参照）。
【００１４】
また従来、多くの例（特開２００２−３２２０５７号公報、特開２００３−２１２７７２号公報、Ｗ０２００２／０５１４１１号公報、ＷＯ０３／０５５４８３号公報）において、ファモチジンの酸化による劣化を防ぐために、容器空間部または薬液を窒素ガス等の不活性ガスで満たすなどの処理をしている。しかし、本発明の注射剤は、非常に安定なため、初期段階での劣化の防止のために不活性ガスを使用する必要がなく、また容器としてポリプロピレン、環状ポリオレフィンコポリマー等の酸素透過性プラスチックを用い、脱酸素剤と共にアルミニウム、酸化アルミ、酸化珪素、ポリビニルアルコール等のガスバリア層を有するラミネートフィルムからなる酸素非透過性包囲体に密封することで、溶液内の溶存酸素等の酸素を徐々に除去することで一層の安定化が期待できる。
【実施例】
【００１５】
以下に実施例などにより本発明について具体的に説明するが、本発明は以下の例により何ら限定されない。
＜実施例1＞注射用水４５０ｍＬにファモチジン５．０ｇおよび希塩酸５．６７ｍL入れ、攪拌溶解させた。ファモチジンが完全に溶解した後、リン酸ニカリウム０．２ｇ加え撹拌し、プロリン１２．５ｇを加えて撹拌した。次ぎに溶液のｐHが６．０を示すまで、１ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。さらに注射用水を加えて全量を５００ｍＬとし、ファモチジン注射液（１０ｍｇ／ｍＬ）を製した。この液を０．２μｍの酢酸セルロースフィルターにより無菌ろ過後、容器として先端ノズル部を封止してなる容量  ２ｍＬのポリプロピレン製シリンジに２ｍＬ充填し、注射液の充填口として用いたシリンジ後端開口をエラストマー製ガスケットで施栓し、本発明のファモチジン注射液とした。
＜実施例２＞実施例１に従って調製し、シリンジに充填後、脱酸素剤と共にガスバリア層を有するラミネートフィルムからなる酸素非透過性包囲体に密封した、本発明のファモチジン注射液を収納したファモチジン注射液製剤とした。
＜実施例３＞実施例１に従って調製し、シリンジに充填後、高圧蒸気滅菌した後、脱酸素剤と共にガスバリア層を有するラミネートフィルムからなる酸素非透過性包囲体に密封した、本発明のファモチジン注射液を収納したファモチジン注射液製剤とした。
【００１６】
＜試験例１＞実施例２〜３で得られた注射液について、６０℃で３週間保存後の含量を求めた。その結果を表１に示した。また、実施例２については、４０℃７５％Ｒ．Ｈ．６．５箇月間保存後の含量を求め、その結果を表２に示した。
日局注射用ファモチジンの含量は、９４〜１０６％を規定している。表１の結果より、実施例２および３については、室温で長期間安定であることが確認され、例えば、有効期限１．５年以上を確保できると考えられる。さらに、表２の結果より、実施例２については、４０℃７５％Ｒ．Ｈ．における含量の経時的変化からみて、さらに長期にわたって室温下における安定性が得られることがわかり、例えば、２５℃２年の安定性を有するものと考えられる。
【００１７】
【表１】
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【００１８】
【表２】
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【００１９】
＜実施例４＞注射用水４０ｍＬにファモチジン０．５ｇおよび希塩酸０．５６７ｍL入れ、攪拌溶解させた。ファモチジンが完全に溶解した後、リン酸ニカリウム希釈液（０．４ｇ→２０ｍＬ）１ｍＬ加え撹拌し、プロリン１．２５ｇを加え撹拌した。次ぎに溶液のｐHが６．０を示すまで、１ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。さらに注射用水を加えて全量を５０ｍＬとし、ファモチジン注射液（１０ｍｇ／ｍＬ）を製した。この液を０．２μｍの酢酸セルロースフィルターにより無菌ろ過後、容器として先端ノズル部を封止してなる容量  ２ｍＬのポリプロピレン製シリンジに２ｍＬ充填し、注射液の充填口として用いたシリンジ後端開口をエラストマー製ガスケットで施栓し、本発明のファモチジン注射液とした。
【００２０】
＜実施例５＞実施例４において、プロリンの代わりに塩酸アルギニンを１．２５ｇ加えたファモチジン注射液。
＜実施例６＞実施例４において、プロリンの代わりにグリシンを１．２５ｇ加えたファモチジン注射液。
＜実施例７＞実施例４において、プロリンの代わりにトレオニンを１．２５ｇ加えたファモチジン注射液。
＜比較例１＞実施例４において、プロリンの代わりにセリン１．２５ｇを加えたファモチジン注射液。
＜実施例８＞実施例４において、プロリンの代わりに塩酸リジンを１．２５ｇ加えたファモチジン注射液。
＜実施例９＞実施例４において、プロリンの代わりにブドウ糖を１．２５ｇ加えたファモチジン注射液。
＜実施例１０＞実施例４において、プロリンの代わりにＤ−マンニトールを１．２５ｇ加えたファモチジン注射液。
＜比較例２＞実施例４において、プロリンの代わりに塩化ナトリウム１．２５ｇを加えたファモチジン注射液。
＜比較例３＞実施例４において、プロリンの代わりにポリソルベート８０を１．２５ｇ加えたファモチジン注射液。
＜比較例４＞実施例４において、プロリンの代わりにグリセリン１．２５ｇを加えたファモチジン注射液。
＜実施例１１＞実施例４において、プロリンを抜いたファモチジン注射液。
【００２１】
＜試験例２＞実施例４〜１１、比較例１〜４で得られた各ファモチジン注射液について、３日間の冷所保存後の溶解性及び１晩の冷凍保存後の溶解性について確認し、結果を表３に示した。
プロリンを添加することにより、解凍直後でも析出抑制効果が見られた。そのため、万が一、冷凍された時でもファモチジンの溶解を保つことができると考えた。冷所保存後の溶解性が良好で、解凍直後に析出がみられるが、解凍後１日経過することで析出が消失した塩酸アルギニン、グリシン、トレオニンにも解凍後の溶解性があると考えた。尚、比較例２については、調剤中に析出がみられ、その析出が消失しなかったため、試験は中止した。
【００２２】
【表３】
2006273819.tif 000004
【００２３】
＜比較例５＞実施例１１において、リン酸ニカリウム希釈液を添加しないファモチジン注射液。
＜比較例６＞実施例１１において、リン酸ニカリウム希釈液を添加せず、また水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウムを加えたファモチジン注射液。
＜比較例７＞実施例１１において、リン酸ニカリウム希釈液の代わりにリン酸二水素カリウム０．０２５ｇを加えたファモチジン注射液。
＜比較例８＞実施例１１において、リン酸ニカリウム希釈液の代わりにリン酸二水素ナトリウム二水和物希釈液（０．４ｇ→２０ｍＬ）１ｍＬを加えたファモチジン注射液。
＜比較例９＞実施例１１において、リン酸ニカリウム希釈液の代わりにリン酸水素二ナトリウム１２水希釈液（０．４ｇ→２０ｍＬ）２ｍＬを加えたファモチジン注射液。
【００２４】
＜試験例３＞実施例１１、および比較例５〜９で得られた注射液について、３日間の冷所保存後の溶解性について確認した（表４）。
本試験では、リン酸ニカリウムが特異的に溶解保持力をもつことを実験により示した。
添加剤を加えずに酸で溶解し、塩基で中和した場合には、比較例５及び比較例６のように析出が生じる。
添加剤に溶解補助剤としての効果を期待して実施例１１、及び比較例５〜９に対して試験を行った。ここでは、リン酸ニカリウム（リン酸水素ニカリウム）に構造上近い物質を選択し、対照とした。例えば、比較例７では、リン酸ニカリウムのＫ＋イオンを一つＨ＋イオンに替えたものであり、比較例９はリン酸ニカリウムのＫ＋イオンを二つともＮａ＋イオンに替えたものである。
構造の近い物質でも決して成しえないファモチジンの溶解保持を、リン酸ニカリウムを少量添加することで可能にすることがわかった。
【００２５】
【表４】
2006273819.tif 000005
【００２６】
＜実施例１２＞実施例１１において、リン酸ニカリウム希釈液の添加量を０．２５ｍＬとしたファモチジン注射液。
＜実施例１３＞実施例１１において、リン酸ニカリウム希釈液の添加量を０．５ｍＬとしたファモチジン注射液。
＜実施例１４＞実施例１１において、リン酸ニカリウム希釈液の添加量を０．７５ｍＬとしたファモチジン注射液。
【００２７】
＜試験例４＞実施例１２〜１４で得られた各注射液について、１日間の冷所保存後の溶解性について確認した（表５）。
本試験では、リン酸ニカリウムが非常に微量にて溶解保持力をもつことを実験により示した。
【００２８】
【表５】
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