(57)【要約】      （修正有）【課題】  腎機能障害の原因となる造影剤を効率良く除去する造影剤除去システムを提供する。【解決手段】  冠静脈洞に留置可能な採血用カテーテル１０１、採血された血液中の造影剤を吸着除去するカラム１０２、カラムまで血液を誘導する採血回路１０３、採血量を制御するための採血ポンプ１０４、造影剤を除去した血液を患者体内に返す返血回路１０５、採血圧を測定する装置１０６を備えていることを特徴とする造影剤除去システムであり、ＰＣＩおよび術前検査実施中に、腎機能障害の原因となる造影剤を効率良く除去することが可能となる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
冠静脈洞に留置可能な採血用カテーテル、採血された血液中の造影剤を除去するカラム、カラムまで血液を誘導する採血回路、採血量を制御するための採血ポンプ、造影剤を除去した血液を患者体内に返す返血回路、採血圧を測定する装置を備えていることを特徴とする造影剤除去システム。
【請求項２】
採血量を制御するための採血ポンプが採血圧を測定する装置と連動することを特徴とする請求項１記載の造影剤除去システム。
【請求項３】
採血用カテーテルの冠静脈洞留置側先端部の外面にカテーテル内腔に貫通した開孔部を有することを特徴とする請求項第１または２に記載の造影剤除去システム。
【請求項４】
前記血液中の造影剤を除去するカラムが、造影剤を吸着除去する吸着体を充填した吸着器であることを特徴とする請求項１〜３記載の造影剤除去システム
【請求項５】
造影剤を吸着除去する吸着器に充填された吸着体の比表面積が８００ｍ2/ｇ以上であることを特徴とする請求項４記載の造影剤除去システム。
【請求項６】
造影剤を吸着除去する吸着器に充填された吸着体が活性炭であることを特徴とする請求項４または５記載の造影剤除去システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は冠動脈に注入された造影剤を除去する造影剤除去システムに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ：Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）は、血管などの脈管において狭窄あるいは閉塞が生じた場合、及び血栓により血管が閉塞してしまった場合に、血管の狭窄部位あるいは閉塞部位を拡張して血管末梢側の血流を改善するための安全かつ有効な治療法として、広く行われている。さらに近年ではＰＣＩの目覚しい発達により、左冠動脈主幹部（ＬＭＴ）病変や慢性完全閉塞（ＣＴＯ）病変のような困難病変に対しても治療が行われるようになった。また、狭窄あるいは閉塞部位の拡張を維持し、再狭窄を避けるために金属ステントあるいは薬剤放出ステント（ＤＥＳ）を留置する治療方法も確立されつつある。
【０００３】
ＰＣＩおよび術前検査において造影剤は必要不可欠な薬剤であるが、腎機能が低下している患者に対しては造影剤による副作用が問題となることが知られている。そのため造影剤の使用量をできる限り最小限に抑える努力がなされているが、ＬＭＴ病変やＣＴＯ病変のような困難病変に対する造影や、詳細確認を要するＤＥＳの留置には大量の造影剤を必要とする。造影剤の副作用には腎機能障害、皮膚障害、心血管障害、呼吸器障害、泌尿器障害などがあるが、近年、ＰＣＩを行う患者に糖尿病を合併する患者が非常に増加していることから、副作用のなかでも特に腎機能障害(造影剤性腎症)が特に問題となっている。腎不全などの腎機能が低下した患者に造影剤を使用すると、速やかに体外に排泄されないため、特に深刻である。
【０００４】
このような問題を解決するため、ＰＣＩおよび術前検査の終了後に体内から造影剤を取り除く、予防的血液透析が行われている。しかし、造影剤を注入してから血液透析を行うまでの間、造影剤を含んだ血液が排出されずに全身を循環し、腎臓に負荷がかかることは避けられない。非特許文献１においては、慢性腎不全患者に対して造影剤使用後、予防的血液透析を行った群(透析群)と行わない群(非透析群)に分け、造影剤性腎症の発生率を比較したところ、両群に差がみられなかったことが報告されている。
【０００５】
そこでＰＣＩおよび術前検査の終了後ではなく、ＰＣＩおよび術前検査実施中に、造影剤を体内から取り除く試みがなされている。例えば、冠静脈洞にカテーテルを留置し、カテーテルを介して造影剤を含む血液を体外に取り出し、フィルターに通して造影剤を除去した後、血液を患者に返すという試みがある。
【０００６】
特許文献１、特許文献２は、バルーンを有したカテーテルを冠静脈洞に留置し、造影剤の注入に合わせてバルーンを一時的に拡張することにより冠静脈洞から右心房への血流を遮断しながら、造影剤を含む血液を脱血し、ＣＶＶＨＤ（Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｖｅｎｏ−Ｖｅｎｏｕｓ Ｈｅｍｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）や、遠心分離により造影剤を除去する試みが提案されている。しかし、非常に壁の薄い冠静脈洞でバルーンを拡張すると冠静脈洞が損傷される危険性がある。さらに一時的ではあるが冠血流を遮断することにより心臓が虚血状態に陥る危険性もある。また、造影剤を除去する際、同時に血漿成分も廃棄することとなる。そのため、特許文献１では、廃棄した血漿と同量の新鮮凍結血漿またはアルブミンを補っている。しかし、血漿成分の投与は潜在的に感染の恐れがあり、安全に造影剤を除去し、造影剤による腎臓への負荷を軽減する方策の開発が望まれている。
【特許文献１】国際公開公報  第ＷＯ０２／０６０５１１号明細書
【特許文献２】国際公開公報  第ＷＯ０２／０５８７７７号明細書
【非特許文献１】Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｓｉｏｎ，ｖｏｌ．２，Ｎｏ．４  ２００３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、かかる問題を鑑み、腎機能障害の原因となる造影剤を効率良く除去するための造影剤除去システムを提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記の課題の解決のために本発明者が鋭意検討した結果、造影剤除去システムを発明するに至った。
【０００９】
本発明は、冠静脈洞に留置可能な採血用カテーテル、採血された血液中の造影剤を除去するカラム、カラムまで血液を誘導する採血回路、採血量を制御するための採血ポンプ、造影剤を除去した血液を患者体内に返す返血回路、採血圧を測定する装置を備えていることを特徴とする造影剤除去システムであり、ＰＣＩおよび術前検査実施中に、腎機能障害の原因となる造影剤を効率良く除去することが可能となる。
【００１０】
また本発明は、前記血液中の造影剤を除去するカラムが、造影剤を吸着除去する吸着体を充填した吸着器であることを特徴とする。
【００１１】
また、採血量を制御するための採血ポンプが採血圧を測定する装置と連動することにより、採血圧に応じて採血ポンプにより採血量を制御することができ、可能な限り多い採血量で吸着器に造影剤を含む血液を誘導することが可能となる。
【００１２】
また、造影剤を吸着除去する吸着器に充填された吸着体の比表面積が８００ｍ2/ｇ以上であることにより多量の造影剤を吸着することが可能となる。
【００１３】
また、造影剤を吸着除去する吸着器に充填された吸着体は比表面積が大きいことから、活性炭であることが好ましい。
【００１４】
また、採血用カテーテルの冠静脈洞留置側先端部の外面にカテーテル内腔に貫通した開孔部を有することにより、冠静脈洞に無数に密集した冠静脈の入口から流入する造影剤を含む血液を偏り少なく採血することが可能となる。
【発明の効果】
【００１５】
前記課題を解決するための手段により、本発明の造影剤除去システムは、ＰＣＩおよび術前検査実施中に、腎機能障害の原因となる造影剤を効率良く除去することが可能となる。
【００１６】
本発明の造影剤除去システムは、冠静脈洞から採血することで比較的高濃度の造影剤を含む血液をカラムに誘導することができる。本発明の造影剤吸着除去システムは、カラムに流れ込む血液中の造影剤濃度が高いほど、高い除去性能を発揮でき、高い造影剤除去率が得られる。
【００１７】
また、本発明の造影剤除去システムは、採血圧をモニタリングしながら、採血圧に応じて採血量を制御することができるため、可能な限り多い採血量でカラムに血液を誘導することができる。
【００１８】
また、本発明の造影剤除去システムによれば、従来技術のような採血用カテーテルバルーンを必要としないので、バルーン拡張により冠静脈洞を傷つける危険性がない。
【００１９】
また、本発明の造影剤除去システムによれば、血漿成分のロスが少なくて済むので、感染の原因となる新鮮凍結血漿などの補充を行う必要がない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明における造影剤除去システムの一実施形態の概略図を図１に示す。図１に示す造影剤除去システムは冠静脈洞に留置可能な採血用カテーテル１０１、採血された血液中の造影剤を除去するカラム１０２、カラムまで血液を誘導する採血回路１０３、採血量を制御するための採血ポンプ１０４、造影剤を除去した血液を患者体内に返す返血回路１０５、採血圧を測定する装置１０６から構成されるものである。
採血用カテーテル１０１は、患者の大腿静脈または頸部静脈などから挿入し、冠静脈洞１０７に留置することが可能なカテーテルである。図２は本発明における採血用カテーテル１０１の一実施様態における冠静脈洞留置側先端部の拡大図である。採血用カテーテル１０１の構造は、基端部から冠静脈洞留置側先端部まで内腔を有する単なる管状構造でもよいが、採血量を確保する点で、先端部の外面にカテーテル内腔に貫通した開孔部１０８が備えられている構造が好ましい。開孔部１０８の数に制限はないが、冠静脈洞には冠動脈から流出した造影剤を含む血液が流入する冠静脈の入口が無数に密集していることから、複数であることが好ましい。また、開孔部１０８の面積の総和（Ｓ1）はカテーテル１０１の内腔の断面積（Ｓ0）より大きいことが好ましく、Ｓ1がＳ0の２倍以上であることがより好ましいが、Ｓ1がＳ0の３０倍より大きいと強度に低下がみられることから、Ｓ1がＳ0の２倍以上、Ｓ0の３０倍以下であることが好ましい。開孔部１０８はカテーテル１０１の長軸方向に直線状、螺旋状とどのような配置でもよく、全くの不規則に配列していてもよい。
【００２１】
採血用カテーテル１０１から採血された造影剤を含む血液は、採血回路１０３を介してカラム１０２に誘導される。本発明におけるカラム１０２の一実施形態の概略断面図を図３に示す。図３中、１０９は吸着体、１１０は血液の流入口、１１１は血液の流出口、１１２はハウジング、１１３はメッシュである。しかしながら本発明におけるカラム１０２はこのような具体例に限定されるものではなく、例えば、血液の入口および出口を有し、且つ吸着体の容器外への流出を防止する手段を備えた容器内に、造影剤を吸着する吸着体を充填した吸着器等が使用可能であり、形状は特に限定されるものではない。
【００２２】
図３に示すように、カラム１０２は吸着体１０９が充填されているものであり、吸着体１０９は物理化学的に造影剤を吸着する水不溶性の吸着体である。本発明における吸着体は造影剤の比表面積を確保できる点から多孔体であることが好ましい。多孔体とは多数の連続した、もしくは不連続の孔を有するものである。造影剤吸着量が多いことから比表面積は８００m2/g以上であることが好ましい。多孔体としては、シリカゲル、アルミナゲル、ゼオライト、活性炭などあるが、比表面積が大きい点から活性炭が最も好ましい。
【００２３】
吸着体の形状としては、球状、粒状、糸状、中空糸状、平膜状等いずれも有効に用いられるが、体外循環時の血液の流通面より、球状または粒状が最も好ましく用いられる。
【００２４】
吸着体は血液と接触するが、血液は異物に接触すると凝固する。そのため、本吸着体は、血液との親和性をよくするために、血小板の付着を制御するための表面処理をしたものであってもよい。例えば吸着体の血液と接触する表面に、血小板低粘着性材料のコート層をもうけることが好ましい。
【００２５】
カラム１０２で造影剤が除去された血液は返血回路１０５を介して患者の大腿静脈などの末梢血管に返血される。
【００２６】
本発明における採血ポンプ１０４は、採血用カテーテル１０１から採血した造影剤を含む血液を、採血回路１０３を介してカラム１０２に誘導するための血液ポンプである。また、採血圧を測定する装置１０６は、採血用カテーテル１０１と採血ポンプ１０４の間で測定される採血圧を測定するものである。本発明における採血圧とは、採血量が０ｍＬ／ｍｉｎである時の、測定する装置１０６で測定された圧力をＰ0ｍｍＨｇ、採血流量がＱ1ｍＬ／ｍｉｎ（Ｑ1＞０）である時の、測定する装置１０６で測定された圧力をＰ1ｍｍＨｇとした場合の両圧力の差、（Ｐ1−Ｐ0）である。採血量が増加するとＰ1の値が減少し、採血圧は陰圧となる。採血圧が過度の陰圧となると、血管の偏平化あるいは著しい場合は血管の閉塞を引き起こし、患者に大きな負担を与える。採血圧が−２００ｍｍＨｇ以下になると血管が閉塞する可能性が極めて高いため、採血圧が−２００ｍｍＨｇ以上であることが好ましい。血管の偏平化を防ぐためにも、−１５０ｍｍＨｇ以上であることがより好ましい。更に好ましくは−１００ｍｍＨｇ以上であることが好ましい。造影剤を効率良く除去するためには、カラム１０２に誘導される採血量が多いほどよい。本発明においては、採血圧を測定する装置１０６で採血圧をモニタリングしながら採血圧に応じて採血ポンプ１０４により採血量を制御することができるが、この制御は手動で行っても自動で行っても良い。また、採血圧を制御しながら、可能な限り多い採血量でカラム１０２に造影剤を含む血液を誘導することができる。
【００２７】
本発明における造影剤除去システムが対象とする造影剤はＸ線により識別されるものであって、血管内投与に利用される分子量が約８０００以下、イオン性又は非イオン性のヨウ素原子を含む化合物である。具体例を挙げると、イオプロミド、イオパミドール、イオメプロール、アミドトリゾ酸、イオヘキソール、イオタラム酸、ヨーダミド、メトリゾ酸、メトリザミド、イオキシラン等の単量体、および、イオキサグル酸、アジピオドン、イオトロクス酸、ヨードキサム酸、イオトロラン、等の二量体などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【００２８】
以下に、実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は以下の実施例のみに限定されるものではない。
【００２９】
（実施例１）
ＬＷＤブタ（体重５４．９ｋｇ）に対し、吸入麻酔下に右大腿静脈に固定したシースから脱血用カテーテルを挿入し、開孔部を有する先端部を冠静脈洞に留置した。脱血用カテーテルの基端部に採血回路の一端を接続し、採血ポンプを経由して、採血回路のもう一端を図３に示す吸着器の血液流入口に接続した。本実施例においては、吸着体として活性炭を使用した。続いて吸着器の血液流出口に返血回路の一端を接続し、もう一端をコブタの右頸部静脈に固定したシースに接続した。また、採血回路の採血用カテーテルと採血ポンプとの間に採血圧を測定する装置を接続した。採血圧を見ながら、採血ポンプを始動させ血液を循環させたところ、採血量が３０ｍＬ／ｍｉｎまでは採血圧は−３０ｍｍＨｇ程度であったが、さらに採血量を増加させ、３５ｍＬ／ｍｉｎ以上になると採血圧が急激に低下し、−１００ｍｍＨｇ近くまで低下した。そのため、採血量３０ｍＬ／ｍｉｎで血液循環を行った。
【００３０】
コブタの左頸部静脈に固定化したシースにガイディングカテーテルを挿入し、左冠動脈に留置し、造影剤を１５ｍＬ／ｍｉｎで持続的に注入し、計１５０ｍＬの造影剤を冠動脈内に注入した。
【００３１】
造影剤の注入開始から９０分間採血量３０ｍＬ／ｍｉｎで血液循環を行った際の採血圧を測定した。結果を表１及び図４に示す。
【００３２】
【表１】
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また、吸着器の血液流入口および血液流出口、大腿動脈から経時的に採血し、血液中の造影剤濃度を測定した。結果を表２及び図５に示す。
また、吸着器の血液流入口および血液流出口、大腿動脈から経時的に採血した。採取した血液を遠心分離して血漿を分離し、分光光度計にて波長240〜250nm付近の吸光度を測定し、規定濃度の造影剤の吸光度と比較することにより、血液中の造影剤濃度を測定した。結果を表２及び図５に示す。
【００３３】
【表２】
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表１及び図４、の結果から、採血圧を−２０ｍｍＨｇ前後に維持したまま、９０分間の血液循環が安定的に実施できたことがわかる。
【００３４】
表２及び図５の結果より、大腿動脈血中の造影剤濃度が吸着器流入口の造影剤濃度に比べて低濃度に抑えられていることから、冠動脈から注入された造影剤を効率良く冠静脈洞から採血できていること、造影剤が全身を循環することを防止できたことがわかる。また、吸着器流出口の造影剤濃度がゼロであることから、吸着器に流入した造影剤をすべて吸着除去できたことがわかる。
【００３５】
本実施例においては、補液（乳酸ラクトリンゲル液、６０ｍＬ／ｈ、総補液量３５２ｍＬ）のみ行った。
【００３６】
（実施例２）
ＬＷＤブタ（体重４９．３ｋｇ）に対し、吸入麻酔下に右大腿静脈から採血用カテーテルを挿入し、開孔部を有する先端部を冠静脈洞に留置した。採血用カテーテルの基端部に採血回路の一端を接続し、採血ポンプを経由して、採血回路のもう一端を図３に示す吸着器（ｐｏｌｙ−ＨＥＭＡ被覆活性炭５８０ｍＬが充填された）の血液流入口に接続した。続いて吸着器の血液流出口に返血回路の一端を接続し、もう一端をコブタの左大腿静脈に接続した。また、採血回路の採血用カテーテルと採血ポンプとの間に採血圧を測定する装置を接続した。左頸部静脈から拡張用バルーンカテーテルを挿入し、奇静脈（ブタ特有に存在する血管。ヒトには存在しない）に留置後、バルーンを拡張した。右頸部静脈から採血用カテーテルを挿入し、冠静脈洞に留置後、拡張用バルーンを拡張し、冠静脈洞から右心房への血流を遮断した。左頸部動脈から挿入し、左冠動脈に留置したガイディングカテーテルから、造影剤（日本シエーリング製、イオパミロン３７０）を２．４ｍＬ／ｍｉｎ（８８８ｍｇ−Ｉ／ｍｉｎに相当）で６０分間持続的に造影剤を冠動脈内に注入しながら、体外循環を採血量６０ｍＬ／ｍｉｎにて９０分間実施した。
【００３７】
次に、拡張用バルーンを収縮し、血流の遮断を解除した後、前記と同様に造影剤を持続投与しながら、体外循環を実施した。
【００３８】
拡張用バルーンを拡張した場合、拡張しなかった場合について、両者の吸着器流入口から採血した血液中の造影剤濃度の経時的変化を比較した。拡張用バルーンを拡張しなかった場合に関しては、吸着器流出口から採血した血液中の造影剤濃度を実施例１と同様にして測定した。また、吸着器流入口および流出口の造影剤濃度、血液処理量から採血した時間毎の区間吸着量を下記式１により算出した。
採血時間１（ｍｉｎ）：ｔ１
採血時間２（ｍｉｎ）：ｔ２
採血時間１における入口側造影剤濃度（ｍｇ−Ｉ／ｍＬ）：Ｃｉ１
採血時間２における入口側造影剤濃度（ｍｇ−Ｉ／ｍＬ）：Ｃｉ２
採血時間１における出口側造影剤濃度（ｍｇ−Ｉ／ｍＬ）：Ｃｏ１
採血時間２における出口側造影剤濃度（ｍｇ−Ｉ／ｍＬ）：Ｃｏ２
採血した血液のヘマトクリット：Ｈｃｔ
血液循環流速：Ｆ
ただし、ｔ２＞ｔ１
（Ｃｉ１−Ｃｏ１＋Ｃｉ２−Ｃｏ２）×Ｆ×Ｈｃｔ×（ｔ２−ｔ１）／２・・・（式１）
ただし、ｔ２＞ｔ１
なお、Ｈｃｔは０．６８であった。
結果を表３及び図６に示す。
【００３９】
【表３】
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表３及び図６の結果より、吸着器流入口の造影剤濃度は両者同等であり、バルーンを拡張しない場合でもバルーンを拡張した場合と同程度に高濃度の造影剤を含む血液をカラムに誘導することができたことがわかる。また、区間吸着量の和から、バルーンを拡張しなかった場合、１５２３９ｍｇ−Ｉ（４１ｍＬに相当）の造影剤を吸着除去できたことがわかる。
【００４０】
（実施例３）
造影剤の投与量を３．１ｍＬ／ｍｉｎ（１１４７ｍｇ−Ｉ／ｍｉｎに相当）とし、体外循環時の採血量を７０ｍＬ／ｍｉｎとする以外、実施例２と同様にして体外循環を実施し、血液中の造影剤濃度の経時的変化を比較した。なお、Ｈｃｔは０．６７であった。結果を表４及び図７に示す。
【００４１】
【表４】
2006263455.tif 000006
表４及び図７の結果より、吸着器流入口の造影剤濃度は両者同等であり、バルーンを拡張しない場合でもバルーンを拡張した場合と同程度に高濃度の造影剤を含む血液をカラムに誘導することができたことがわかる。また、区間吸着量の和から、バルーンを拡張しなかった場合、２１１４９ｍｇ−Ｉ（５７ｍＬに相当）の造影剤を吸着除去できたことがわかる。
【００４２】
（実施例４）
造影剤の投与量を２．６ｍＬ／ｍｉｎ（９６２ｍｇ−Ｉ／ｍｉｎに相当）とし、体外循環時の採血量を７０ｍＬ／ｍｉｎとする以外、実施例２と同様にして体外循環を実施し、血液中の造影剤濃度の経時的変化を比較した。なお、Ｈｃｔは０．６２であった。結果を表５及び図８に示す。
【００４３】
【表５】
2006263455.tif 000007
表５及び図８の結果より、吸着器流入口の造影剤濃度は両者同等であり、バルーンを拡張しない場合でもバルーンを拡張した場合と同程度に高濃度の造影剤を含む血液をカラムに誘導することができたことがわかる。また、区間吸着量の和から、バルーンを拡張しなかった場合、３３８７１ｍｇ−Ｉ（９２ｍＬに相当）の造影剤を吸着除去できたことがわかる。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】本発明における造影剤除去システムの一実施形態の概略図である。
【図２】本発明における採血用カテーテルの冠静脈洞留置側先端部の一実施形態の概略図である。
【図３】本発明における吸着器の一実施形態の概略断面図である。
【図４】実施例における採血圧の経時的変化を表した図である。
【図５】実施例における吸着器の流入口、流出口、大腿動脈から採血した血液中の造影剤濃度の経時的変化を表した図である。
【図６】実施例における吸着器の流入口から採血した血液中の造影剤濃度の経時的変化を表した図である。
【図７】実施例における吸着器の流入口から採血した血液中の造影剤濃度の経時的変化を表した図である。
【図８】実施例における吸着器の流入口から採血した血液中の造影剤濃度の経時的変化を表した図である。
【符号の説明】
【００４５】
１０１    採血用カテーテル
１０２    カラム
１０３    採血回路
１０４    採血ポンプ
１０５    返血回路
１０６    採血圧を測定する装置
１０７    冠静脈洞
１０８    開孔部
１０９    吸着体
１１０    血液流入口
１１１    血液流出口
１１２    ハウジング
１１３    メッシュ
【図１】
2006263455.tif 000008
【図２】
2006263455.tif 000009
【図３】
2006263455.tif 000010
【図４】
2006263455.tif 000011
【図５】
2006263455.tif 000012
【図６】
2006263455.tif 000013
【図７】
2006263455.tif 000014
【図８】
2006263455.tif 000015