(57)【要約】【課題】有機溶媒を使用せず、マンデル酸類の二量体の含有量が少ない、高純度なマンデル酸類の結晶を得るための精製方法を提供する。【解決手段】マンデル酸類の二量体及びマンデル酸類を含む結晶と有機溶媒を含まない水系溶媒を接触混合（混合した後の混合液は、マンデル酸類が水に完全に溶解していても良いし、完全に溶解していない懸濁混合液であっても良い。）させ、温度０〜６０℃かつｐＨ７．０以下の酸性下で固液分離するマンデル酸類の精製方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
マンデル酸類の二量体及びマンデル酸類を含む結晶と有機溶媒を含まない水系溶媒を接触させ、温度０〜６０℃かつｐＨ７．０以下の酸性下で固液分離するマンデル酸類の精製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬中間体、液晶材料や光学分割剤として有用なマンデル酸類を高純度で得るための精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、マンデル酸類は、マンデロニトリル類の加水分解等により粗マンデル酸類とし、この粗マンデル酸類を有機溶媒により抽出した後に濃縮乾固、有機溶媒/水混合溶媒系又は混合有機溶媒系から晶析することにより精製される（特許文献１〜３）。また、マンデル酸類の化学純度を低下させる不純物であるマンデル酸類の二量体を低減させる方法として、水非混和性かつマンデル酸類が難溶な有機溶媒存在下での晶析による精製方法も知られている（特許文献２）。
しかしながら、有機溶媒を使用するマンデル酸類の精製方法は、医農薬原料、液晶材料、光学分割剤等の分野へ応用可能な高純度なマンデル酸類が製造できる一方、引火爆発等の危険性や環境への負荷が大きく、必ずしも工業的に好適な方法であるとはいえない。よって、水系溶媒を用いた工業的規模での精製方法が望まれていた。水系溶媒を使用した精製方法は、マンデル酸類を水系溶媒から再結晶させる方法が知られている（特許文献４）。しかし、精製条件の具体的な記載がなく、マンデル酸類の二量体を低減させるには充分な方法ではなかった。
【特許文献１】特開２００１−３４２１６５号公報
【特許文献２】特開２００３−２２６６６６号公報
【特許文献３】特開２００２−１４２７９２号公報
【特許文献４】特開平９−３２２７９７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、有機溶媒を使用せず、マンデル酸類の二量体の含有量が少ない、高純度なマンデル酸類の結晶を得るための工業的に好適な精製方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、マンデル酸類の二量体及びマンデル酸類を含む結晶と有機溶媒を含まない水系溶媒を接触させ、温度０〜６０℃かつｐＨ７．０以下の酸性下で固液分離するマンデル酸類の精製方法、である。
【発明の効果】
【０００５】
本発明によれば、有機溶媒を使用せずにマンデル酸類の二量体の含有量が減少され、高純度なマンデル酸類の結晶が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明の精製に供されるマンデル酸類を製造するにあたり、その前駆体であるマンデロニトリル類は、例えば、アルデヒド類にシアン化合物を付加して製造することができる。アルデヒド類としては、次式（Ｉ）で示される化合物が挙げられる。
【０００７】
【化１】
2006273725.tif 000002
【０００８】
式（I）のＡｒ基としては、例えば、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピリジル、フリル等が挙げられる。置換されたＡｒ基の場合、置換基としては、例えば、（保護されていても良い）ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、置換されたフェニル、フェノキシ、アミノまたはニトロが挙げられる。好ましくは、Ａｒ基はアリール基、特に好ましくはフェニル基である。それらＡｒ基は無置換、あるいはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（保護されていても良い）ヒドロキシ、アセトキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル、フェノキシまたはフルオロフェノキシによって置換されていてもよい。
【０００９】
具体的には、ベンズアルデヒド、ｍ−フェノキシベンズアルデヒド、ｐ−アセトキシベンズアルデヒド、ｐ−メチルベンズアルデヒド、ｏ−クロロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベンズアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、ｍ−ニトロベンズアルデヒド、３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒド、２，３−メチレンジオキシベンズアルデヒド、フルフラール、ピリジン−２−カルバルデヒド等の芳香族アルデヒドが挙げられる。好ましくは、ベンズアルデヒド、ｍ−フェノキシベンズアルデヒド、ｐ−メチルベンズアルデヒド、ｏ−クロロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベンズアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、ｍ−ニトロベンズアルデヒド、３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒド、２，３−メチレンジオキシベンズアルデヒドであり、特に好ましくは、ベンズアルデヒド、ｏ−クロロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベンズアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒドが挙げられる。
これらアルデヒド基に付加させるシアン化合物としては、好ましくは、青酸又は青酸を発生し得るシアン化合物が適当である。シアン化合物としては、例えば、青酸、ＫＣＮ、ＮａＣＮ、アセトンシアノヒドリン（(CH3)2C(OH)CN）が挙げられる。
【００１０】
マンデロニトリル類の合成は、化学的触媒又は生物学的触媒の存在下で立体選択的な付加反応で合成される。化学的触媒としては、環状ジペプチド等が挙げられる。生物学的触媒としては、生物体由来の（Ｓ）−ヒドロキシニトリルリアーゼ、（Ｒ）−ヒドロキシニトリルリアーゼ等を含む粗酵素、精製酵素、固定化酵素が挙げられる。これらの酵素は、該酵素をコードする遺伝子を組み込んだ遺伝子組換え微生物によって生産されたものであっても良い。
(Ｓ)−ヒドロキシニトリルリアーゼには、例えばトウダイグサ科に属する植物であるキャッサバ（Ｍａｎｉｈｏｔ ｅｓｃｕｌｅｎｔａ）由来のもの（ＥＣ ４．１.２．３７）、パラゴムノキ（Ｈｅｖｅａ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）由来のもの(ＥＣ ４．１.２．３９)、あるいはイネ科に属する植物であるモロコシ（Ｓｏｒｇｈｕｍ ｂｉｃｏｌｏｒ）由来のもの（ＥＣ ４．１.２．１１）等が挙げられる。
【００１１】
上記式（Ｉ）で示されるアルデヒドを原料として用い、青酸を付加させた場合、次式（II）で示されるマンデロニトリル類が得られる。 
【００１２】
【化２】
2006273725.tif 000003
【００１３】
上記式（ＩＩ）で示されるマンデロニトリルとしては、例えば、マンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトニトリル）、３−フェノキシマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（３−フェノキシフェニル）アセトニトリル）、４−アセトキシマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（３−アセトキシフェニル）アセトニトリル）、４−メチルマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（ｐ−トリル）アセトニトリル）、２−クロロマンデロニトリル（２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）、３−クロロマンデロニトリル（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）、４−クロロマンデロニトリル（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）、３−ニトロマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）アセトニトリル）、３，４−メチレンジオキシマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトニトリル）、２，３−メチレンジオキシマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）アセトニトリル）、２−（２−フリル）−２−ヒドロキシアセトニトリル、２−（２−ピリジル）−２−ヒドロキシアセトニトリル等の２−アリール−２−ヒドロキシアセトニトリル等が挙げられる。好ましくは、マンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトニトリル）、３−フェノキシマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（３−フェノキシフェニル）アセトニトリル）、４−メチルマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（ｐ−トリル）アセトニトリル）、２−クロロマンデロニトリル（２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）、３−クロロマンデロニトリル（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）、４−クロロマンデロニトリル（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）、３−ニトロマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）アセトニトリル）、３，４−メチレンジオキシマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトニトリル）、２，３−メチレンジオキシマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）アセトニトリル）であり、特に好ましくは、マンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトニトリル）、２−クロロマンデロニトリル（２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）、３−クロロマンデロニトリル（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）、４−クロロマンデロニトリル（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）が挙げられる。
【００１４】
上記方法で得られたマンデロニトリル類を加水分解することによりマンデル酸類を製造する。加水分解により生成するマンデル酸類は、次式（ＩＩＩ）で示される化合物である。
【００１５】
【化３】
2006273725.tif 000004
【００１６】
加水分解により生成したマンデル酸類には、マンデル酸類二分子からなる各ヒドロキシル基とカルボキシル基の少なくとも一組が分子間でエステル結合を形成した二量体が含まれる。
本発明は、このような加水分解により生成したマンデル酸類に含まれるマンデル酸類の二量体を減少させるために、加水分解により生成した二量体を含むマンデル酸類の結晶を有機溶媒を含まない水系溶媒と接触させる。ここで、水系溶媒とは、水又は、鉱酸及び/又は鉱酸塩を含む水を意味する。
接触させるとは、水系溶媒と混合することをいう。混合した後の混合液は、マンデル酸類が水に完全に溶解していても良いし、完全に溶解していない懸濁混合液であっても良い。
完全に溶解した溶液（以下、均一溶液）の場合、その溶液として存在する時間（以下、均一保持時間）が短いことが二量体の低減効果が高い点で好ましい。よって、均一保持時間は、２４時間以内とすることが好ましく、１５時間以内とすることがより好ましい。また、均一水溶液の温度は、その溶液の沸点以下でかつ、マンデル酸類の結晶が析出しない温度以上であれば良く、５０〜８０℃とすることが二量体の低減効果が高い点で好ましく、５０〜６５℃とすることがより好ましい。上記均一水溶液のｐＨは、ｐＨ１．５〜１４とすることが二量体の低減効果が高い点で好ましく、ｐＨ１．８〜１４とすることが特に好ましい。ｐＨを調整する必要がある場合は、通常、酸または塩基で調整する。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸、過塩素酸、クエン酸、酢酸、トルエンスルホン酸などが挙げられる。また、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、アンモニア、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁混合液として存在する場合は、結晶が析出している状態を維持できれば良いが、下記の固液分離の条件に準じることが好ましい。
【００１７】
次に上記均一溶液又は懸濁混合液からマンデル酸類の結晶を採取する。懸濁溶液の場合は、その溶液をそのまま、又は必要により冷却して固液分離を行う。
固液分離の方法としては、例えば、加圧ろ過、自然ろ過、加熱ろ過や遠心分離等による方法が挙げられる。
固液分離は、不活性ガス雰囲気下、又は大気中で行って良いが、着色を防止する点から不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましく、窒素雰囲気下が特に好ましい。また常圧下、加圧下又は減圧下、いずれの条件でも良い。
固液分離の温度は、０〜６０℃とする。この範囲内とすることにより、マンデル酸類結晶の収率が高くなる。固液分離の温度は、１５〜４０℃とすることが好ましく、２０〜３０℃とすることが特に好ましい。
次に、均一溶液を用いる場合は、マンデル酸類の飽和溶液となる温度以下まで冷却した後、析出した結晶を上記の固液分離に供する。均一溶液を冷却晶析する場合は、冷却速度を３０℃/時間以下とすることが、マンデル酸類の二量体が過度に析出することが防げる点から好ましい。冷却速度は、２０℃/時間以下とすることがより好ましく、１０℃/時間以下とすることが特に好ましい。冷却速度の下限は、特に制限されないが、通常０．１℃/時間以上とすることが、冷却晶析が効率よく行われる点から好ましい。冷却速度は、０．５℃/時間以上とすることが特に好ましい。
【００１８】
また、固液分離を行う前に、懸濁混合液又は上記均一溶液から結晶を一部析出させて懸濁状態とした懸濁混合液の熟成を行うこともできる。ここでいう熟成とは、一定温度で懸濁混合液を５分〜２００時間程度、好ましくは５分〜５０時間、攪拌あるいは放置することを意味する。
熟成の温度は、マンデル酸類の飽和温度以下でかつ、水溶液相の凝固点以上とすることが好ましい。特に、マンデル酸類の飽和温度付近(飽和温度を上限として、飽和温度から１０℃以内の範囲、好ましくは５℃以内)及び/または固液分離を行う温度付近(固液分離を行う温度±１０℃以内の範囲、好ましくは±５℃以内)で行うことが好ましい。
均一溶液又は懸濁混合液は、鉱酸及び/又は鉱酸塩を含んでいても良い。また、鉱酸及び/又は鉱酸塩の濃度は特に制限されないが、水系溶媒とマンデル酸類を含む混合物中２０重量％以下とすることが好ましい。この範囲内とすることにより、マンデル酸類の二量体を効率よく低減できる。鉱酸及び/又は鉱酸塩の濃度は、５重量％以下とすることが好ましく、２重量％以下とすることが特に好ましい。
均一溶液又は懸濁混合液に含まれる鉱酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸、過塩素酸、クエン酸、酢酸、トルエンスルホン酸が例示され、好ましくは塩酸である。上記鉱酸塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、トリチルエチルアミン塩、アンモニア塩等が挙げられ、好ましくは塩化ナトリウム、塩化アンモニウム、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウムである。
【００１９】
懸濁混合液からマンデル酸類の固液分離は、ｐＨ７．０以下の酸性条件で行う。この範囲内とすることによりマンデル酸類の収量が増える。ｐＨ１．０〜２．０とすることが好ましい。
必要に応じてｐＨを調整する場合は、通常、酸または塩基が使用される。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸、過塩素酸、クエン酸、酢酸、トルエンスルホン酸等が挙げられる。また、通常ここで用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、アンモニア、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２０】
懸濁混合液のマンデル酸類の濃度は、懸濁混合液から固液分離によりマンデル酸類を得ることができる濃度、例えば１〜８０重量％とすることが好ましい。この範囲内とすることにより効率良く固液分離が可能となる。濃度は、５〜６０重量％とすることがより好ましい。
【００２１】
固液分離後のマンデル酸類の結晶は必要に応じて溶媒等により洗浄する。この場合、マンデル酸類の結晶を溶媒で１〜５回洗浄すればよい。
【００２２】
前記の洗浄に用いる溶媒は、水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の極性溶媒、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒、または、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶剤等を用いることができる。これらの溶媒は単一で用いても混合して用いても良い。水を単一で用いることが有機溶媒を使用しない点で好ましい。
【実施例】
【００２３】
以下、本発明を実施例により具体的に説明する。
なお、マンデル酸類の化学純度、マンデル酸類の二量体の含有割合、及び光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用い、下記の分析条件で決定した。
＜マンデル酸の化学純度及びマンデル酸の二量体の含有割合の分析＞
試料調製方法：    試料約２０ｍｇをキャリヤー２５ｍＬに溶解
装置：            カラムオーブン          日本分光社製    ８６５−ＣＯ
ＵＶ                    日本分光社製    ８７０−ＵＶ
ポンプ                  日本分光社製    ８８０−ＰＵ
インテグレーター        島津製作所社製  Ｃ−Ｒ３Ａ
カラム：          ＯＤＳ−２              ＧＬサイエンス社製
キャリヤー：      アセトニトリル／水（リン酸にてｐＨ３．０に調整）＝３０／７０（容積比）
カラム温度：      ４０℃
流速：            １ｍＬ／ｍｉｎ
波長：            ２２０ｎｍ
検出限界値：     マンデル酸類結晶中の二量体含有割合０．０１５％（面積百分率）（マンデル酸類とその二量体のHPLC分析結果の吸収ピーク面積合計を１００面積％とした場合）
リテンションタイム：  ４．９ｍｉｎ（（Ｓ）−マンデル酸）
２２．０min (マンデル酸類の二量体)
マンデル酸の二量体の含有割合は、ＨＰＬＣ分析より得られた吸収ピークの面積百分率よりマンデル酸とその二量体の面積合計を１００面積％として算出した。
【００２４】
＜マンデル酸類の光学純度分析＞
試料調製方法：    試料約２０ｍｇをキャリヤー２５ｍＬに溶解
装置：            カラムオーブン        日本分光社製    ８６５−ＣＯ
ＵＶ                  日本分光社製    ８７０−ＵＶ
ポンプ                日本分光社製    ８８０−ＰＵ
インテグレータ        島津製作所社製  Ｃ−Ｒ３Ａ
カラム：          ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ（ダイセル化学工業社製）
キャリヤー：       Ｈｅｘａｎｅ／２−プロパノール／トリフルオロ酢酸＝９０／１０／０．１（容積比）
カラム温度：      ３５℃
流速：            １．０ｍｌ／ｍｉｎ
波長：            ２２０ｎｍ
リテンションタイム：１６．０ｍｉｎ（Ｒ体）、１８．２ｍｉｎ（Ｓ体）
光学純度はエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）で示した。
マンデル酸の光学純度は、ＨＰＬＣ分析より得られた吸収ピークのＳ体及びＲ体の面積値より、次の（１）式により算出した。
Ｓ体光学純度（％ｅｅ）
＝（Ｓ体面積値−Ｒ体面積値）／（Ｓ体面積値＋Ｒ体面積値）×１００  （１）
【００２５】
[調製例１]
(Ｓ)-マンデロニトリルの合成
１Ｌ容フラスコに（Ｓ）−ヒドロキシニトリルリアーゼ酵素（ＥＣ ４．１.２．３７）水溶液（１０７２Ｕ／ｍＬ）９．０ｇ、５０ｍＭリン酸水素ナトリウム／５０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ６．０）６４．５ｇ及びターシャルブチルメチルエーテル（和光純薬工業社製）２６０．０ｇを仕込んだ。これを１６〜１８℃で攪拌しながら、シアン化水素７０．６ｇ（２．６２モル）及びベンズアルデヒド（和光純薬工業社製）１８０．２ｇ（１．７０モル）を２時間かけて連続的に滴下した。滴下終了後、１８℃で４時間撹拌した。その後、ＨＰＬＣの分析によりベンズアルデヒドの実質的消失を確認した。このときの（Ｓ）−マンデロニトリルの収率及び光学純度は、それぞれ９８％、９７％ｅｅであった。次いで、ターシャルブチルメチルエーテル及び５０ｍＭリン酸水素ナトリウム／５０ｍＭクエン酸緩衝液をエバポレーターで留去し、９０重量％（Ｓ）−マンデロニトリル水溶液（光学純度９７．０％ｅｅ）を得た。
[調製例２]
(S)-マンデル酸の合成
２Ｌフラスコ中に３５％塩酸２７５ｇ（ＨＣｌ ２.６４ｍｏｌ）を仕込んだ。撹拌しながら、３０℃でこの塩酸中に調製例１の方法で得られた光学純度９７％ｅｅの（Ｓ）−マンデロニトリル水溶液２４７ｇ（１.６７ｍｏｌ）を５時間かけて滴下した。次いで、８０℃で撹拌しながら水６００ｇを２時間かけて滴下し加水分解した。この加水分解反応液を減圧下で（Ｓ）−マンデル酸の濃度が３０％になるまで濃縮した後、３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ２．０に調整した。その後、３０℃まで冷却し、析出した（Ｓ）−マンデル酸を遠心分離しながら水４５ｇで洗浄した。その後、遠心分離機に付着した結晶を回収した。（Ｓ）−マンデル酸２３８ｇ（化学純度９１．０％、収率８５％、光学純度９８．９％ｅｅ）が得られた。この（Ｓ）−マンデル酸のマンデル酸二量体含有割合は１．４％（面積百分率）であった。
【００２６】
［実施例１］
１００ｍＬフラスコ中に調製例２で得られた（Ｓ）−マンデル酸８.６ｇ、水１８.３ｇを仕込み、６０℃まで加温して（Ｓ）−マンデル酸を溶解した。均一な水溶液（ｐＨ２．０）となったこの（Ｓ）−マンデル酸水溶液を６０℃から３時間かけて冷却速度１０℃/時間で３０℃まで冷却し結晶を析出させた。析出した結晶を遠心分離しながら水２ｇで洗浄した。遠心分離機に付着した結晶を回収してから、結晶を減圧下で乾燥することにより（Ｓ）−マンデル酸７．０ｇ（化学純度９９．４％、再結晶収率８９％、光学純度９９．８％ｅｅ）を得た。（Ｓ）−マンデル酸中のマンデル酸二量体含有割合は０．３％（面積百分率）であった。
【００２７】
[実施例２]
１００ｍＬフラスコ中にマンデル酸二量体０．８％を含む(Ｒ)−マンデル酸７．５ｇ、水２２．５ｇを仕込み、６０℃まで加温して（Ｒ）−マンデル酸を溶解した。均一な水溶液（ｐＨ１．８）となったこの（Ｒ）−マンデル酸水溶液を６０℃から３時間３０分かけて冷却速度５℃/時間で２５℃まで冷却し結晶を析出させた。析出した結晶を遠心分離後、遠心分離機に付着した結晶を回収してから、結晶を減圧下で乾燥することにより（Ｒ）−マンデル酸５．７ｇ（化学純度９９．３％、再結晶収率７６％、光学純度９９．８％ｅｅ）を得た。（Ｒ）−マンデル酸中のマンデル酸二量体含有割合は０．０３％（面積百分率）であった。
【００２８】
[実施例３]
１００ｍＬフラスコ中にマンデル酸二量体１．１％を含む（Ｓ）−マンデル酸１０．５ｇ、塩化ナトリウム０．３９ｇ、塩化アンモニウム０．１２ｇ、硫酸アンモニウム０．２１ｇ、水１８．７ｇを仕込み、６０℃まで加温して（Ｓ）−マンデル酸を溶解した。均一な水溶液（ｐＨ１．８）となったこの（Ｓ）−マンデル酸水溶液を６０℃から４時間３０分かけて冷却速度５℃/時間で１５℃まで冷却し結晶を析出させた。析出した結晶を遠心分離しながら水２ｇで洗浄した。遠心分離機に付着した結晶を回収してから、結晶を減圧下で乾燥することにより（Ｓ）−マンデル酸１０．３ｇ（化学純度９９．５％、再結晶収率９７．８％、光学純度９９．８％ｅｅ）を得た。（Ｓ）−マンデル酸中のマンデル酸二量体含有割合は０．７６％（面積百分率）であった。
【００２９】
[実施例４]
１００ｍＬフラスコ中にマンデル酸二量体１．１％を含む（Ｓ）−マンデル酸１２ｇ、水１８ｇを仕込み、（Ｓ）−マンデル酸を水に懸濁させ、３０℃で３時間攪拌した。懸濁混合液（ｐＨ１．９）となったこの（Ｓ）−マンデル酸懸濁混合液を遠心分離しながら水２ｇで洗浄した。遠心分離機に付着した結晶を回収してから結晶を減圧下で乾燥することにより（Ｓ）−マンデル酸１０．３ｇ（化学純度９９．５％、回収率７２．６％、光学純度９９．８％ｅｅ）を得た。（Ｓ）−マンデル酸中のマンデル酸二量体含量は０．０５％（面積百分率）であった。
【００３０】
[実施例５]
１００ｍＬフラスコ中に実施例１で得た（Ｓ）−マンデル酸１１．５４ｇ、水１８．４６ｇを仕込み、（Ｓ）−マンデル酸を水に懸濁させ、３０℃で３時間攪拌した。懸濁混合液（ｐＨ２．０）となったこの（Ｓ）−マンデル酸懸濁混合液を遠心分離しながら水２ｇで洗浄した。遠心分離機に付着した結晶を回収してから結晶を減圧下で乾燥することにより（Ｓ）−マンデル酸９．８７ｇ（化学純度９９．５％、回収率９３．５％、光学純度９９．８％ｅｅ）を得た。（Ｓ）−マンデル酸中のマンデル酸二量体含有割合は０．３５％（面積百分率）であった。