(57)【要約】【課題】  痛風および高尿酸血症の予防と治療に有効でな痛風および高尿酸血症改善作用を有する食品又は医薬を提供すること。【解決手段】  セイヨウナツユキソウ、シナモン、セドロン、イワベンケイ、紅景天、ガランガル、ナツメグ、セイヨウオトギリソウ、ブドウの植物またはプロポリスを含有することを特徴とする痛風又は高尿酸血症改善剤。本発明の剤は連用しても副作用の恐れがなく、効果的で安全性が高い。本発明の食品又は医薬は、痛風およびそのリスクファクターである高尿酸血症の予防、治療に有用である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
セイヨウナツユキソウ、シナモン、セドロン及びナツメグから成る群より選ばれる少なくとも１種を含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
【請求項２】
セイヨウナツユキソウ、シナモン、セドロン及びナツメグから成る群より選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする痛風又は高尿酸血症改善剤。
【請求項３】
請求項１または２の剤を含有する食品。
【請求項４】
請求項１または２の剤を含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、尿酸の合成を阻害する植物又はプロポリスを含有する痛風および高尿酸血症改善作用を有する食品又は医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛風は、プリン体の代謝異常による高尿酸血症を基礎としたうえに関節内または関節周囲に尿酸塩の結晶が沈着して痛風結節、関節機能障害、関節の変形などが生じる疾患であり、腎障害、血管障害など、多くの合併症を引き起こす厄介な病気である。
従来、痛風および高尿酸血症患者は我が国ではそれほど多くなく、従って、痛風および高尿酸血症の予防に関心が持たれることも少なかった。しかしながら、近年、生活様式が急速に変化し、食生活においても高カロリー、高タンパク、高脂肪の食事をとる人の増加、あるいはストレスの増加などに伴い痛風発症例が増加しつつあり、痛風あるいはそのリスクファクターである高尿酸血症の予防と治療に対する関心が高まっている。
【０００３】
痛風および高尿酸血症は、血中での尿酸が増加することにより引き起こされる病気であるが、そのメカニズムは、体内のキサンチンがキサンチンオキシダーゼの作用によって尿酸に変化することにより引き起こされる（非特許文献１）。
すなわち、痛風および高尿酸血症の予防と治療は、血中尿酸値が好ましくない水準に達しないようにコントロールすることが基本である。重症の痛風患者も、血中尿酸値を適正水準に低下させることにより、急性発作の減少、慢性化への停止、腎−血管系の合併症の予防、および悪化を防ぐことができると考えられている（非特許文献２）。
【０００４】
従来、血中尿酸値調整用薬剤としては、尿酸排泄剤「プロベネシド」や尿酸生成抑制剤「アロプリノール」などが提供されているが、効果が一過性であることやある程度の副作用を伴うことなどの問題点がある。また、アロプリノールは、溶解性が悪いという問題点も指摘されている。
また、天然物由来のキサンチンオキシダーゼ阻害剤として甘草（Glychyrrhiza uralensis）（非特許文献３）やサツマフジ（Daphne genkwa）（非特許文献４）が報告されているが、活性が弱いという問題点がある。
【非特許文献１】小笠原正志ら；プリン・ピリミジン代謝 18（１） 1-10  1994
【非特許文献２】細谷龍男；Mebio 17（６） 24-29  2000
【非特許文献３】薬学雑誌 111（6）311-321 1991
【非特許文献４】Chem. Pharm. Bull. 31（11）3984-3987 1983
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、痛風および高尿酸血症の予防と治療に有効であり、しかも連用しても副作用の恐れがない、効果的で安全性の高い痛風および高尿酸血症改善作用を有する食品又は医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、ある特定の種の植物及びプロポリスに強いキサンチンオキシダーゼ阻害活性を見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明はセイヨウナツユキソウ（Filipendula ulmaria）、シナモン（Cinnamomum zeylanicum）、セドロン（Lippia triphylla）、イワベンケイ（Rhodiola rosea）、紅景天（Rhodiola sacra）、ガランガル（Alpinia galanga）、ナツメグ（Myristica fragrans）、セイヨウオトギリソウ（Hypericum perforatum）、ブドウ（Vitaceae vinifera）の植物又はプロポリスから成る群より選ばれるキサンチンオキシダーゼ阻害剤、及びそれらを含有する痛風又は高尿酸血症改善剤、さらには、それらを含有する食品及び医薬に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の植物及びプロポリスがキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有することから、これらの成分およびそれらを含有する食品又は医薬は、痛風およびそのリスクファクターである高尿酸血症の予防、治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明で使用される植物は、セイヨウナツユキソウ（Filipendula ulmaria）、シナモン（Cinnamomum zeylanicum）、セドロン（Lippia triphylla）、イワベンケイ（Rhodiola rosea）、紅景天（Rhodiola sacra）、ガランガル（Alpinia galanga）、ナツメグ（Myristica fragrans）、セイヨウオトギリソウ（Hypericum perforatum）、ブドウ（Vitaceae vinifera）が使用可能であり、また、プロポリスも使用可能である。これらの植物及びプロポリスは、通常食用として供されているもので構わない。
【０００９】
本発明におけるセイヨウナツユキソウ（Filipendula ulmaria）とは、バラ科の多年草植物で、メドースイートあるいはシモツケソウとも呼ばれているものであり、根茎および花を解熱、利尿剤として水腫、リウマチに、また、発汗、強壮、鎮痛薬として、インフルエンザ、麻疹など及び葉は下痢止めとして古くから利用されてきたものである。
【００１０】
本発明におけるシナモン（Cinnamomum zeylanicum）とは、クスノキ科の常緑樹で、桂皮またはニッケイとも呼ばれ、一般的にクッキー、パン、ケーキなどの香辛料として使用されているものであり、古くから健胃、駆風、発汗、解熱剤として利用されてきたものである。
【００１１】
本発明におけるセドロン（Lippia triphylla）とは、クマツズラ科の多年草植物であり、レモンバーベナとも呼ばれているもので、伝承的に動脈硬化の予防、強壮剤、消化剤、喘息などの気管支炎の治療に、またはハーブテイーとして飲用されてきたものである。
【００１２】
本発明におけるイワベンケイ（Rhodiola rosea）とは、ベンケイソウ科の植物であり、Golden Rootとも呼ばれ、東シベリアに生息する天然のハーブで、細胞レベルに働きかけ、ストレスによる副作用を抑え、体の機能を正常化させ、免疫力を高める作用があるとされてきたものである。
【００１３】
本発明における紅景天（Rhodiola sacra）とは、ベンケイソウ科の植物であり、その地下部は漢薬の基源植物の一つとして止血、清熱などに用いられ、近年、学習や記憶力を高める作用があるとして注目されているものである。
【００１４】
本発明におけるガランガル（Alpinia galanga）とは、ショウガ科植物の根茎で、良姜とも呼ばれ、香辛料として主としてカレー粉の原料として用いられているものである。
【００１５】
本発明におけるナツメグ（Myristica fragrans）とは、ニクズク科の雌雄異種の常緑樹で、一般にハンバーグ、ミートローフなどの肉料理の香辛料として用いられており、健胃、下痢止めの効果があるとされ、また実の仮種皮を乾燥させたものはメースと呼ばれ、これも古くから香辛料として使用されてきたものである。
【００１６】
本発明におけるセイヨウオトギリソウ（Hypericum perforatum）とは、金絲桃科の多年草植物で、セントジョーンズ・ワートとも呼ばれ、一般に欧米では抗鬱薬として、日本では抗鬱作用を目的とした健康食品として広範に利用されているものである。
【００１７】
本発明におけるブドウ（Vitaceae vinifera）とは、ブドウ科のブドウであり、フランスでは動脈硬化症の治療薬として広く使用されているものである。
【００１８】
本発明におけるプロポリスとは、ミツバチ自身が植物の樹脂とミツバチ自身の唾液とを混ぜ合わせて作る樹状物質であり、欧州では古くからけが、火傷などの民間薬として、現在では抗ガン作用、免疫賦活作用などを目的とした健康食品として広範に利用されているものである。
【００１９】
本発明における植物は、葉、茎、芽、花、木質部、木皮部（樹皮）などの地上部および根、塊茎などの地下部、種子、樹脂など全ての部位が使用可能である。
本発明における植物及びプロポリスは、例えば植物又はプロポリス自身を乾燥させた乾燥物、その粉砕物、それら自身を圧搾抽出することにより得られる搾汁、水あるいはアルコール、エーテル、アセトンなどの有機溶媒による粗抽出物、および粗抽出物を分配、カラムクロマトなどの各種クロマトグラフィーなどで段階的に精製して得られた抽出物画分など、全てを含む。これらは単独で用いても良く、また２種以上混合して用いても良い。
【００２０】
例えば、セイヨウナツユキソウ（Filipendula ulmaria）の植物体乾燥物１Kgに99.5％エタノール抽出液３Ｌを加え、室温で一晩浸漬することにより得た抽出液を、そのまま痛風あるいは高尿酸血症改善剤として使用しても良いし、各種クロマトグラフィーを組み合わせて、精製したものを使用しても良い。
【００２１】
これらの本発明の特定の植物又はプロポリスの乾燥物または抽出物がキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有することは、従来全く知られておらず、本発明により得られた新知見である。
【００２２】
本発明による植物及びプロポリスは、卓越したキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有しており、痛風および高尿酸血症の予防、改善を目的とした食品又は医薬として使用可能である。
本発明の植物及びプロポリスを、痛風あるいは高尿酸血症改善剤含有食品又は医薬品として製造することができる。
【００２３】
本発明のキサンチンオキシダーゼ阻害剤、痛風あるいは高尿酸血症改善剤は、経口投与又は非経口投与のいずれも採用することができる。投与に際しては、有効成分を経口投与、直腸内投与、注射などの投与方法に適した固体又は液体の医薬用無毒性担体と混合して、慣用の医薬製剤の形態で投与することができる。このような製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの固形剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤などの液剤、凍結乾燥製剤などが挙げられ、これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。上記の医薬用無毒性担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングルコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アミノ酸、ゼラチン、アルブミン、水、生理食塩水などが挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤などの慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
【００２４】
本発明の食品は、そのまま、又は種々の栄養成分を加えて、若しくは飲食品中に含有せしめて、痛風あるいは高尿酸血症の治療及び予防に有用な保健用食品又は食品素材として食される。例えば、上述した適当な助剤を添加した後、慣用の手段を用いて、食用に適した形態、例えば、顆粒状、粒状、錠剤、カプセル、ペーストなどに成形して食用に供してもよく、また種々の食品、例えば、ハム、ソーセージなどの食肉加工食品、かまぼこ、ちくわなどの水産加工食品、パン、菓子、バター、粉乳、発酵乳製品に添加して使用したり、水、果汁、牛乳、清涼飲料などの飲料に添加して使用してもよい。
【００２５】
本発明の植物及びプロポリスの有効投与量は、患者の年齢、体重、症状、患者の程度、投与経路、投与スケジュール、製剤形態、素材の阻害活性の強さなどにより、適宜選択・決定されるが、例えば、経口投与の場合、一般に１日当たり0.001〜1000ｍg/kg体重程度、シナモンのエタノール抽出物の場合、１日当たり5〜300mg/kg体重程度とされ、１日数回に分けて投与してもよい。
本発明の植物及びプロポリスは、その毒性は低く、例えばシナモンのエタノール抽出物を毎日1000mg/kg、100日間という長期間に亘ってラットに経口投与しても、死亡例は認められず、体重変化も観察されなかった。
【実施例】
【００２６】
以下に実施例を挙げて、具体的に説明するが、これに限定されるものではない。
製造例
[植物及びプロポリスの抽出]
セイヨウナツユキソウ（Filipendula ulmaria）、シナモン（Cinnamomum zeylanicum）、セドロン（Lippia triphylla）、イワベンケイ（Rhodiola rosea）、紅景天（Rhodiola sacra）、ガランガル（Alpinia galanga）、ナツメグ（Myristica fragrans）、セイヨウオトギリソウ（Hypericum perforatum）、ブドウ（Vitaceae vinifera）、プロポリス各1Kgに99.5％エタノール抽出液3Ｌを加え、室温で一晩浸漬した後、減圧濃縮することにより、各エタノール抽出液150、1760、330、1210、990、1000、2500、2320、4950、3210gを得た。
【００２７】
薬理試験
[キサンチンオキシダーゼ阻害活性試験]
キサンチンオキシダーゼ（XOD）阻害活性測定法（WEN-SHING CHAN.,et al., ANTICANCER RESEARCH 15 703-708 1995）に従って、XOD阻害活性を測定した。すなわち、試験管に0.1Ｍリン酸緩衝液（pH 7.5）に溶解したキサンチンオキシダーゼ（0.04units/40μl、オリエンタル酵母（株）製）40μlと0.1Mリン酸緩衝液（pH 7.5）350μlをとり、製造例で得た各試料のエタノールを留去した後に、10％ジメチルスルホキシドで再溶解した試料溶液（1mg/ml）10μlを加えて37℃で10分間、プレインキュベーションした。次いで、0.1Ｍリン酸緩衝液（pH 7.5）に溶解した0.1ｍMのキサンチン水溶液（和光純薬工業（株）製）600μlを加え37℃で10分間、反応させた。100℃の熱水中で3分間加熱することにより反応を停止させ、充分に攪拌した後、生成した尿酸量をHPLCにて測定した（以下、生成した尿酸量をＡとする）。
【００２８】
また、コントロール実験として試料を含まない反応液（以下、コントロール実験における試料を含まない反応液中の生成した尿酸量をＢとする）、酵素を含まない反応液（以下、酵素を含まない反応液中の尿酸量をＣとする）、さらに試料と酵素を含まない反応液（以下、試料及び酵素を含まない反応液中の尿酸量をＤとする）も同様に生成した尿酸量をHPLCにて測定し、キサンチンオキシダーゼ阻害活性は、次式に従い算出した。その結果を表１に示した。
【００２９】
阻害率（％）＝{１−（Ａ−Ｃ）／（Ｂ−Ｄ）}×100
【００３０】
また、比較例として、すでにキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有することが報告されている甘草（Glychyrrhiza uralensis）、サツマフジ（Daphne genkwa）についても上記と同様の試験を行った。その結果を併せて表１に示す。
表１からもわかるように、セイヨウナツユキソウ（Filipendula ulmaria）、シナモン（Cinnamomum zeylanicum）、セドロン（Lippia triphylla）、イワベンケイ（Rhodiola rosea）、紅景天（Rhodiola sacra）、ガランガル（Alpinia galanga）、ナツメグ（Myristica fragrans）、セイヨウオトギリソウ（Hypericum perforatum）、ブドウ（Vitaceae vinifera）、プロポリスの抽出液に高いキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有することがわかる。
【００３１】
【表１】
2006036787.tif 000002
【００３２】
処方例１
[錠剤の製造]
製造例で得られたシナモン（Cinnamomum zeylanicum）のエタノール抽出物を用いて、常法に従って、下記の組成の錠剤を製造した。
（組       成）                           （配合：重量％）
シナモン抽出物                                   24
乳糖                                             63
コーンスターチ                                   12
グァーガム                                        1
【００３３】
処方例２
［ジュースの製造］
製造例で得られた紅景天（Rhodiola sacra）のエタノール抽出物を用いて、常法に従って、下記の組成のジュースを製造した。
（組       成）                           （配合：重量％）
冷凍濃縮温州みかん果汁                           5.0
果糖ブドウ糖液糖                                11.0
クエン酸                                         0.2
Ｌ-アスコルビン酸                               0.02
香料                                             0.2
色素                                             0.1
紅景天抽出物                                     0.2
水                                             83.28
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明は痛風および高尿酸血症改善作用を有する食品又は医薬として有用である。