(57)【要約】      （修正有）【課題】新規チアゾール誘導体の提供。【解決手段】式（Ｉ）［Ｒ１は特にアミノ基で置換されてもよいアルキル基、アリールアルキル基又はシクロヘキセニル基等；Ｒ２は置換されてもよい炭素環式又は複素環式アリール基；Ｒ３は特に基−ＣＯ−Ｒ５、又はアルキル基、アダマンチル基、置換されてもよい炭素環式又は複素環式アリール基等；Ｒ５はＣＯ基に窒素原子によって結合された基。］で示される新規２−アリールイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール誘導体を合成した。2006257093.tif 000405【効果】医薬として使用出来、特にソマトスタチンレセプターの１種（又は数種）が関与する病理学的状態又は病気の治療用の医薬として使用出来る。特に、先端巨大症、下垂体腺腫又は胃腸膵臓内分泌腫瘍、例えばカルチノイド症候群、胃腸出血に用いられる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式(I)d：
2006257093.tif 000403
｛式中、Ｒ1 は請求項１に記載の一般式(I)におけるＲ１と同一の基を表し〔但し、-CH2-A1-NH2 型の基［基中のA1 は基 -(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、アリールアルキレン基又はシクロアルキルアルキレン基を表し、ｎ及びｐは１〜６の整数を表す］及び基-C(R11)(R12)-CO-R10を除く〕；
Ｒ2 はアミノアルキルフェニル基を表し；
Ｒ3 は基-CO-R5を表し；且つ
Ｒ4 及びＲ5 は請求項１に記載の一般式(I)におけるＲ4 及びＲ5 と同一の基を表す〕で示される化合物の製造方法であって、下記の一連の工程：すなわち、
１）ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中でp-ニトロフェニルカーボネートWangレジンを、過剰量の一般式 R2-NH2〔式中、Ｒ2 は一般式(I)dにおけるＲ2と同一の意義を有する〕で示されるアミノアルキルアニリンで処理し；
２） 工程１）の後に単離したレジンを、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、一般式 R1-N=C=S〔式中、基Ｒ1 は前記一般式(I)dにおけるＲ1の定義と同一の意義を有する〕で示される芳香族イソチオシアネートで処理し；
３）工程２）で得られた樹脂を、ジオキサン又はジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、次の一般式(IV)：
2006257093.tif 000404
〔式中、基Ｒ4 は前記一般式(I)dに記載の定義と同一の意義を有する〕で示される化合物で処理し；
４）ペプチドカップリングし；
５）得られた樹脂を酸性条件下で解離させ；
６）工程５）の後に得られた生成物を塩基性条件下で処理する
ことからなることを特徴とする前記一般式(I)dで示される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、2-アリールイミノ-2,3-ジヒドロチアゾール類の新規誘導体及びその製造方法を目的とする。これらの化合物は、ソマトスタチンレセプターのある種のサブタイプに対して良好な親和性を有し、従って有用な薬理特性を有する。また、本発明は、医薬としてのこれらの化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物及びソマトスタチンレセプターの１種(又はそれ以上)が関与する病理学的状態又は病気の治療用の医薬を製造するためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
ソマトスタチン(SSTと略記する)は、成長ホルモンを抑制する物質として視床下部から初めて単離された環状テトラデカペプチドである(Brazeau P. et al., Science, 1973, 179, 77-79)。また、ソマトスタチンは脳内で神経伝達物質として作用する(Reisine T. et al., Neuroscience, 1995, 67, 777-790； Reisine et al., Endocrinology, 1995, 16, 427-442)。分子クローニングにより、ソマトスタチンの生理活性は細胞膜に結合した５種類のレセプターの一群(family)に直接に依存していることが明らかにされた。
【０００３】
ソマトスタチンの生理学的機能の異質性は、ソマトスタチンレセプター上のペプチド類縁体(analogues)の構造−活性相関を確認しようとする種々の研究をもたらし、５種類のサブタイプのレセプターの発見をもたらしている(Yamada et 
al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89, 251-255, 1992; Raynor, K. et al, Mol. Pharmacol., 44, 385-392, 1993)。現在、これらのレセプターの機能的な役割が積極的に研究されている。ソマトスタチンレセプターの種々のサブタイプとの親和性は、下記の種々の疾患／病気の治療と関連づけられている。サブタイプ２及び５の活性化は、成長ホルモン(GHと略記する)の抑制、さらに詳しくはGHを分泌する腺腫（先端巨大症）及びホルモンTSH（甲状腺刺激ホルモン）を分泌する腺腫の抑制と関連付けられている。サブタイプ５ではなくサブタイプ２の活性化は、プロラクチンを分泌する腺腫の治療と関連づけられている。ソマトスタチンレセプターの複数のサブタイプの活性化に関連づけられた他の徴候は、狭窄症の再発、インスリン及び／又はグルカゴンの分泌の抑制、特に真性糖尿病、高脂血症、インスリンに対する感受性欠如、症候群Ｘ、脈管障害、増殖性網膜症、ダウン症（dawn phenomenon）及び腎症；胃酸の分泌抑制、特に消化性潰瘍の抑制、、腸皮瘻孔、膵臓皮瘻孔、過敏性大腸症候群、ダンピング症候群、水性下痢症候群、エイズに関連した下痢、薬物療法に起因する下痢、急性及び慢性膵炎並びに分泌性胃腸腫瘍；肝癌のような癌の治療；脈管形成の抑制；関節炎のような炎症性疾患の治療；同種移植片の慢性拒絶反応；血管形成術；移植血管の出血及び胃腸出血の防止である。また、ソマトスタチンの作動薬は、患者の体重を減らすために使用することもできる。
【０００４】
ソマトスタチンが関係する種々の病理学的疾病（Moreau J.P. et al., Life 
Science, 1987, 40, 419； Harris A.G. et al., The European Journal of 
Medicine, 1993, 2, 97-105）の中から、例えば先端巨大症、下垂体腺腫、クッシング病、ゴナドトロピノーマ及びプラクチノーマ(プラクチン産生脳下垂体腺腫)、グルココルチコイドの異化副作用、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、甲状腺機能亢進症、巨大症、胃腸膵臓内分泌腫瘍例えばカルチノイド症候群、VIP腺腫、島細胞腫(インスリノーマ)、膵島細胞腫、高インスリン血症、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍及びゾリンジャー・エリソン症候群、GRF腺腫、並びに 食道静脈瘤の急性出血、胃食道逆流、胃十二指腸逆流、膵臓炎、腸皮瘻孔、膵臓瘻孔；さらには下痢、後天性免疫不全症候群の難治性の下痢、慢性続発性の下痢、過敏性腸管症候群に関連した下痢、ガストリン放出ペプチド関連疾患、腸移植片に関連した種々の二次性の病気、門脈圧亢進症、並びに 硬変をもつ患者の静脈瘤出血、胃腸出血、胃十二指腸潰瘍出血、クローン病、全身性硬化症、ダンピング症候群、小腸症候群、低血圧症、強皮症及び甲状腺髄質癌；細胞増殖関連疾病、例えば癌、特に乳癌、前立腺癌、甲状腺癌並びに膵臓癌及び結腸直腸癌、線維症、特に腎臓の線維症、肝臓の線維症、肺の線維症、皮膚の線維症及び中枢神経系の線維症並びに鼻の線維症、並びに化学療法によって誘発される線維症；並びにその他の治療分野における病気、例えば頭痛、例えば下垂体腫瘍に関連した頭痛、疼痛、突然発作、化学療法、傷の瘢痕化、発育不全によって生ずる腎不全症、肥満症及び肥満症に関連した発育不全症、子宮発育不全症、骨格形成異常症、ヌーナン症候群、睡眠時無呼吸症候群、グレーブス病、卵巣の多嚢性疾患、膵臓性の偽嚢包及び腹水症、白血病、髄膜腫、癌性悪液質、ピロリ菌の抑制、乾癬、並びにアルツハイマー病を挙げることができる。さらに、骨粗鬆症も挙げることができる。
【０００５】
本出願人は、以下に記載の一般式(I)で示される化合物がソマトスタチンレセプターに対して親和性と選択性をもつことを見出した。ソマトスタチン及びそのペプチド類縁体は経口投与による生体利用性が劣り、しかも選択性が低い場合が多い（Robinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992； Reubi, J.C. et al., TIPS, 1995, 16, 110）という理由から、前記の化合物、すなわちソマトスタチンの非ペプチド型アゴニスト又はアンタゴニストがソマトスタチンレセプターの１種（又はそれ以上）が関与する前記に挙げたような種々の病理学的状態又は病気を治療するのに都合よく使用できる。好ましくは、これらの化合物は先端巨大症、下垂体アデノーマ又は胃腸膵臓内分泌腫瘍、例えばカルチノイド症候群の治療に使用することができる。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の化合物は、ラセミ体、鏡像異性体又はこれらの全ての組み合わせの形態の次の一般式(I)：
2006257093.tif 000002
｛式中、Ｒ1 はアミノ(Ｃ2〜Ｃ7)アルキル基、アミノアルキルアリールアルキル基、アミノアルキルシクロアルキルアルキル基、(Ｃ1〜Ｃ15)アルキル基、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル基、
(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルアルキル基、シクロヘキセニルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、少なくとも２個の環（その少なくとも１つは芳香族環でないものとする）を有する炭素環式アリール基、炭素環式又は複素環式アリールアルキル基(そのアリール基は置換されていてもよい）、ビス-アリールアルキル基、アルコキシアルキル基、フラニルアルキル基、テトラヒドロフラニルアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、N-アセトアミドアルキル基、シアノアルキル基、アルキルチオアルキル基、アリールヒドロキシアルキル基、アリールアルコキシアルキル基、モルホリノアルキル基、ピロリジノアルキル基、ピペリジノアルキル基、N-アルキルピロリジノアルキル基、N-アルキルピペラジニルアルキル基又はオキソピロリジノアルキル基を表すか、あるいはＲ1は下記に示す基：
2006257093.tif 000003
のうちの一つを表すか、あるいはＲ1は基-C(R11)(R12)-CO-R10を表し;
Ｒ2 は置換されていてもよい炭素環式又は複素環式アリール基を表すか、あるいはＲ2は下記に示す基：
2006257093.tif 000004
のうちの一つを表し；
Ｒ3 はアルキル基、アダマンチル基、置換されていてもよい炭素環式又は複素環式アリール基、炭素環式又は複素環式アリールアルキル基（そのアリール基は置換されていてもよい）を表すか、あるいはＲ3は下記に示す基：
2006257093.tif 000005
のうちの一つを表すか、あるいはＲ3は基-CO-R5を表し;
Ｒ4 はＨ原子、アルキル基、炭素環式又は複素環式アリールアルキル基（そのアリール基は置換されていてもよい）を表すか；あるいは
前記の式中の基
2006257093.tif 000006
は次の一般式
2006257093.tif 000007
(式中、ｉは１〜３の整数を表す)で示される基を表し；
Ｒ5 は基-N(R6)(R7)を表し;
Ｒ6 は(Ｃ1〜Ｃ16)アルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、炭素環式又は複素環式アリールアルキル基（そのアリール基は置換されていてもよい）、アリールアルコキシアルキル基、アリールヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキセニルアルキル基、アルキルチオヒドロキシアルキル基、シアノアルキル基、N-アセトアミドアルキル基、ビス-アリールアルキル基（その２つのアリール基は置換されていてもよい）、ジ-アリールアルキル基（その２つのアリール基は置換されていてもよい）、モルホリノアルキル基、ピロリジノアルキル基、ピペリジノアルキル基、N-アルキルピロリジノアルキル基、オキソピロリジノアルキル基、テトラヒドロフラニルアルキル基、N-ベンジルピロリジノアルキル基、N-アルキルピペラジニルアルキル基、N-ベンジルピペラジニルアルキル基、N-ベンジルピペリジニルアルキル基又はN-アルコキシカルボニルピペリジニル基を表すか、あるいはＲ6はヒドロキシ基及びアルキル基からなる群の中から選択される基で置換されていてもよい(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル基を表すか、あるいはＲ6は下記に示す基：
2006257093.tif 000008
のうちの一つを表し；
Ｒ7 はＨ原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、モノ-もしくはジ-アミノアルキル基又はアラルキル基を表すか；あるいは
前記の基-N(R6)(R7)は次の一般式:
2006257093.tif 000009
〔式中、Ｒ8 はＨ原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、置換されていてもよい炭素環式又は複素環式アリール基、アリールアルキル基（そのアリール基は置換されていてもよい）、アルケニル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ビス-アリールアルキル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ヒドロキシ基、アリールアルケニルを表すか、あるいはＲ8は基-X-(CH2)b-R9を表し;
Ｒ9 はＨ原子、アルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換されていてもよい炭素環式又は複素環式アリール基、モルホリニル基、ピロリジニル基、アルキルアミノ基又はN、N´-(アルキル)(アリール)アミノ基を表し；
Ｘは基CO、CONH又はS02を表し；ＹはCH基又はＮ原子を表し；ａは１又は２を表し；ｂは０〜６の整数を表す〕で示される基を表すか；又は前記の基
-N(R6)(R7)は次の一般式:
2006257093.tif 000010
(式中、ＺはCH基、Ｏ原子又はＳ原子を表し；ｃは０〜４の整数を表す)で示される基を表すか；又は前記の基-N(R6)(R7)は下記に示す基：
2006257093.tif 000011
2006257093.tif 000012
のうちの一つを表し；
Ｒ10 はアミノ(Ｃ2〜Ｃ7)アルキルアミノ基、[(アミノアルキル)アリール]アルキルアミノ基、[(アミノアルキル)シクロアルキル]アルキルアミノ基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基を表すか、又はＲ10は下記に示す基：
2006257093.tif 000013
を表し；
Ｒ11 はＨ原子を表し；
Ｒ12 はＨ原子、アルキル基、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基、置換されていてもよい炭素環式又は複素環式アラルキル基、プロパルギル基、アリル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、アリールアルキルアルコキシアルキル基、アリールアルキルチオアルコキシアルキル基を表す}に相当するか、あるいは本発明の化合物は前記一般式(I)で示される化合物の塩である。
【０００７】
本発明の一般式(I)で示される化合物が置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8又はＲ9 、例えば置換アリール基、又はアリールアルキル基であってそのアリール基が置換されているアリールアルキル基を有する場合には該アリール基又はアリールアルキル基は、
−  Ｒ1 について、前記アリール基が置換されている場合には、該アリール基は(分子の残部と連結する結合以外に)ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アリール基、アリールアルコキシ基又はSO2NH2基からなる群の中から独立して選択される置換基を１〜５個有することができ、その２個の置換基は、場合によっては、一緒に結合して、例えば一緒になってメチレンジオキシ基又はプロピレン基を表すことによって環を形成することができるものであり；
−  Ｒ2 について、前記アリール基が置換されている場合には、該アリール基は(分子の残部と連結する結合以外に）ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、SO2N基、モノ- もしくはジ-アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アリールアルコキシ基又はアリール基からなる群の中から独立して選択される置換基を１〜５個有することができ、その２個の置換基は、場合によっては一緒に結合して、例えば一緒になってメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基又はプロピレン基を表すことによって環を形成することができるものであり；
−  Ｒ3 については、前記の(アリール基又はアリールアルキル基に由来する)アリール基（１個又は複数）が置換されている場合には、該アリール基は場合によっては（分子の残部と連結する結合以外に）置換基を１〜５個有することができ、前記の炭素環式アリール基又はアリールアルキル基はそのアリール環がハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、モノ- もしくはジ-アルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリニル基、アリールアルコキシ基又はアリール基からなる群の中から独立して選択される置換基の１〜５個で置換されていてもよく、その２個の置換基は、場合によっては一緒に結合して、例えば一緒になって炭素原子を１〜３個有するアルキレンジオキシ基を表すことによって環を形成することができ、またＲ3の複素環式アリール基又はアリールアルキル基はそのアリール環がハロゲン原子及びアルキル基からなる群の中から独立して選択される置換基の１〜２個で置換されていてもよいものであり；
−  Ｒ4 については、前記のアリール基が置換されている場合には、該アリール基は（分子の残部と連結する結合以外に）ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基からなる群の中から独立して選択される置換基を有することができ；
−  Ｒ6 については、前記のアリール基（１個又は複数）が置換されている場合には、該アリール基は（分子の残部と連結する結合以外に）置換基を１〜５個有することができ、その置換基はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基又はS02NH2基からなる群の中から独立して選択されるものであり；
−  Ｒ8 については、前記のアリール基（１個又は複数）が置換されている場合には、該アリール基は（分子の残部と連結する結合以外に）置換基を１〜５個有することができ、その置換基はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基又はアルキルチオ基からなる群の中から独立して選択されるものであり；
−  Ｒ9 については、前記の炭素環式アリール基が置換されている場合には、該炭素環式アリール基は（分子の残部と連結する結合以外に）置換基を１〜５個有することができ、その置換基は ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基、炭素環式アリール基、ヒドロキシ基、シアノ基又はニトロ基からなる群の中から独立して選択されるものであり；
−  Ｒ12 については、前記の炭素環式又は複素環式アリール基が置換されている場合には、該アリール基は（分子の残部と連結する結合以外に）置換基を１〜５個有することができ、その置換基は ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、炭素環式アリール基、アリールアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基又はニトロ基からなる群の中から独立して選択されるものである
ことが好ましい。
【０００８】
アルキル基とは、特に明記しない限りは、炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐アルキル基を意味する。シクロアルキル基とは、特に明記しない限りは、炭素原子を３〜７個有する単環式炭素系を意味する。アルケニル基とは、特に明記しない限りは、炭素原子を１〜６個有し且つ不飽和結合（すなわち二重結合）を少なくと１個有する直鎖又は分岐アルケニル基を意味する。アルキニル基とは、特に明記しない限りは、炭素原子を１〜６個有し且つ二重不飽和結合（すなわち三重結合）を少なくとも１個有する直鎖又は分岐アルキニル基を意味する。炭素環式又は複素環式アリール基とは、芳香環を少なくとも１個有する炭素環系又は複素環系を意味し、その系は前記の環のうちの少なくとも１つの環が異種原子
（Ｏ、Ｎ又はＳ原子）を含んでいる場合には、複素環系という。ハロアルキル基とは、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個（場合によっては全部）がハロゲン原子で置換されているアルキル基を意味する。
【０００９】
アルキルチオ基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリールアルキル基とは、そのアルキル基が前記に示した意味を有するアルキルチオ基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリールアルキル基それぞれを意味する。
【００１０】
炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐アルキル基とは、特にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基及びtert-ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基を意味する。シクロアルキル基とは特に、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びシクロヘプチル基を意味する。炭素環式又は複素環式アリール基とは、特にフェニル基、ナフチル基、ピリジニル基、フラニル基、チオフェニル基、インダニル基、インドリル基、イミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、フタルイミジル基を意味する。炭素環式又は複素環式アリールアルキル基とは、特にベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、インドリルアルキル基、フタルイミドアルキル基、ナフチルアルキル基、フラニルアルキル基、チオフェニルアルキル基、ベンゾチオフェニルアルキル基、ピリジニルアルキル基及びイミダゾリルアルキル基を意味する。
【００１１】
化学構造式から矢印が出ている場合には、この矢印は結合の位置を示す。例えば:
2006257093.tif 000014
はベンジル基を表す。
【００１２】
本発明の一般式(I)で示される化合物は、
Ｒ1 が基-C(R11)(R12)-CO-R10を表すか又は下記の基：
2006257093.tif 000015
2006257093.tif 000016
2006257093.tif 000017
2006257093.tif 000018
2006257093.tif 000019
2006257093.tif 000020
の中の一つを表し；
Ｒ2 が下記の基：
2006257093.tif 000021
2006257093.tif 000022
2006257093.tif 000023
の中の一つを表し；
Ｒ3 が基CO-R5を表すか又は下記の基：
2006257093.tif 000024
2006257093.tif 000025
の中の一つを表し；
Ｒ4 がＨ原子、アルキル基、炭素環式又は複素環式アリールアルキル基（そのアリール基は置換されていてもよい）を表し；
又はこの場合に基
2006257093.tif 000026
は次の一般式：
2006257093.tif 000027
（式中、ｉは１〜３の整数を表す）で示される基を表し；
Ｒ5 が下記の基：
2006257093.tif 000028
2006257093.tif 000029
2006257093.tif 000030
2006257093.tif 000031
2006257093.tif 000032
2006257093.tif 000033
2006257093.tif 000034
2006257093.tif 000035
2006257093.tif 000036
2006257093.tif 000037
2006257093.tif 000038
2006257093.tif 000039
の中の一つを表し；
Ｒ10 が下記の基：
2006257093.tif 000040
の中の一つを表し；
Ｒ11 がＨ原子を表し；
Ｒ12 が下記の基：
2006257093.tif 000041
2006257093.tif 000042
の中の一つを表す〔但し、Ｒ4 については、前記のアリール基が置換されている場合には、該アリール基は（分子の残部と連結する結合以外に）ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基からなる群の中から独立して選択される置換基を１〜５個有することができるものであると解釈されるものとする〕ようなものであることが好ましい。
【００１３】
本発明の化合物はＲ4 がＨ原子を表すようなものであることが好ましい。
【００１４】
本発明の化合物は、次の一般式(II)：
2006257093.tif 000043
〔式中、Ｒ1 は下記の基：
2006257093.tif 000044
の中の一つを表し、Ｒ2 は下記の基：
2006257093.tif 000045
の中の一つを表し、Ｒ3 は下記の基：
2006257093.tif 000046
の中の一つを表し且つＲ4 はＨ原子を表すか、
あるいは、Ｒ1 は下記の基：
2006257093.tif 000047
の中の一つを表し、Ｒ2 は下記の基：
2006257093.tif 000048
の中の一つを表し、Ｒ3 は基-COR5を表し、Ｒ4 はＨ原子を表し且つＲ5 は下記の基：
2006257093.tif 000049
の中の一つを表すか、
あるいは、Ｒ1 は基-C(R11)(R12)-CO-R10
（式中、Ｒ10 は基：
2006257093.tif 000050
を表し、Ｒ11 はＨ原子を表し且つＲ12 は下記の基：
2006257093.tif 000051
を表す）を表し、Ｒ2 は基：
2006257093.tif 000052
を表し、Ｒ3 は基：
2006257093.tif 000053
を表し且つＲ4 はＨ原子を表す〕に相当するものであることがさらに好ましい。
【００１５】
さらにまた、本発明は前記の一般式(I)で示される化合物の固体支持体での製造方法〔これは一般式(II)で示される対応化合物にも適用し得る〕に関する。
【００１６】
本発明によれば、次の一般式(I)a：
2006257093.tif 000054
〔式中、Ｒ1 は基-CH2-A1-NH2 [基中のA1 は基-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、アリールアルキレン基又はシクロアルキルアルキレン基を表し、ｎ及びｐは１〜６の整数を表す]を表し；
Ｒ2 及び Ｒ4 は前記の一般式(I)におけるＲ2 及びＲ4と同一の基を表し；且つ
Ｒ3 は前記の一般式(I)におけるＲ3と同一の基（但し、基-CO-R5を除く）を表す〕で示される化合物は、例えば、下記の一連の工程：すなわち、
１）ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中でp-ニトロフェニルカーボネートWangレジンを、大過剰量のR1-NH2 対称ジアミンで処理し；
２） 工程１）の後に単離したレジンを、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、式 R2-N=C=S〔式中、基Ｒ2 は前記一般式(I)aにおけるＲ2と同一の意義を有する〕で示される芳香族イソチオシアネートで処理し；
３）工程２）で得られた樹脂を、ジオキサン又はジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、次の一般式(III)：
2006257093.tif 000055
〔式中、基Ｒ3 及びＲ4 は前記一般式(I)aにおいて定義したＲ3 及びＲ4と同一の意義を有する〕で示される化合物で処理し；
４）得られた樹脂を酸性条件下で解離させ；
５）工程４）の後に得られた生成物を塩基性条件下で処理する
ことからなることを特徴とする方法に従って製造することができる。
【００１７】
前記のp-ニトロフェニルカーボネートWangレジンの調製方法は、以下に記載の“本発明の化合物の製造”と題する部においてさらに説明する。
【００１８】
上記の方法に関して、工程１）において大過剰のジアミンを使用するためには、ジアミン R1-NH2 を10〜20当量使用することが好ましい。工程１）は周囲温度で行うことが好ましい。工程３）は、一般式(III)で示される化合物を２〜５当量使用して、周囲温度よりも高い温度、例えば60〜90℃の範囲の温度で行う。工程４）では、前記の酸性条件は、例えばジクロロメタン／トリフルオロ酢酸の50％混合物を使用することによって作り出すことができ、この酸性条件は１〜２時間維持することが好ましい。工程５）では、塩基性条件は、例えば炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を使用することによって又は塩基性アルミナカートリッジを用いて溶出することによって作り出すことができる。
【００１９】
本発明の別の態様によれば、次の一般式(I)b：
2006257093.tif 000056
｛式中、Ｒ1 は前記の一般式(I)におけるＲ１と同一の基を表し〔但し、
-CH2-A1-NH2 型の基［基中のA1 は基 -(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、アリールアルキレン基又はシクロアルキルアルキレン基を表し、ｎ及びｐは１〜６の整数を表す］及び基-C(R11)(R12)-CO-R10を除く〕；
Ｒ2 はアミノアルキルフェニル基を表し；
Ｒ3 は前記の一般式(I)におけるＲ3 と同一の基（但し、基-CO-R5を除く）を表し；且つ
Ｒ4 は前記の一般式(I)におけるＲ4と同一の基を表す〕で示される化合物は、例えば下記の一連の工程：すなわち、
１）ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中でp-ニトロフェニルカーボネートWangレジンを、過剰量の一般式 R2-NH2〔式中、Ｒ2 は一般式(I)bにおけるＲ2 と同一の意義を有する〕で示されるアミノアルキルアニリンで処理し；
２） 工程１）の後に単離したレジンを、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、式 R1-N=C=S〔式中、基Ｒ1 は前記一般式(I)bにおけるＲ1と同一の意義を有する〕で示される芳香族イソチオシアネートで処理し；
３）工程２）で得られた樹脂を、ジオキサン又はジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、次の一般式(III)：
2006257093.tif 000057
〔式中、基Ｒ3 及びＲ4 は前記一般式(I)bにおいて定義したＲ3 及びＲ4と同一の意義を有する〕で示される化合物で処理し；
４）得られた樹脂を酸性条件下で解離させ；
５）工程４）の後に得られた生成物を塩基性条件下で処理する
ことからなることを特徴とする方法に従って製造することができる。
【００２０】
上記の方法に関しては、工程１）において過剰量のアミノアルキルアニリンを使用するためには、５〜10当量のアミノアルキルアニリンを使用することが好ましい。工程１）は周囲温度で行うことが好ましい。工程３）は、一般式(III)で示される化合物を２〜５当量使用して、周囲温度よりも高い温度、例えば60〜90℃の範囲の温度で行う。工程４）では、酸性条件は、例えばジクロロメタン／トリフルオロ酢酸の50％混合物を使用することによって作り出すことができ、この酸性条件は１〜２時間維持することが好ましい。工程５）では、塩基性条件は、例えば炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を使用することによって又は塩基性アルミナカートリッジを用いて溶出することによって作り出すことができる。
【００２１】
本発明の別の態様によれば、次の一般式(I)c：
2006257093.tif 000058
｛式中、Ｒ1 は基-CH2-A1-NH2［基中のA1 は基 -(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、アリールアルキレン基又はシクロアルキルアルキレン基を表し、ｎ及びｐは１〜６の整数を表す］を表し；
Ｒ2 は前記の一般式(I)におけるＲ2 と同一の基を表し；
Ｒ3 は基-CO-R5を表し；且つ
Ｒ4 及びＲ5 は前記の一般式(I)におけるＲ4 及びＲ5 と同一の基を表す〕で示される化合物は、下記の一連の工程：すなわち、
１）ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中でp-ニトロフェニルカーボネートWangレジンを、大過剰量の式 R1-NH2〔式中、Ｒ1 は一般式(I)cにおけるＲ1と同一の意義を有する〕で示される対称ジアミンで処理し；
２） 工程１）の後に単離したレジンを、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、式 R2-N=C=S〔式中、基Ｒ2 は前記一般式(I)cにおけるＲ2の定義と同一の意義を有する〕で示される芳香族イソチオシアネートで処理し；
３）工程２）で得られた樹脂を、ジオキサン又はジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、次の一般式：
2006257093.tif 000059
〔式中、基Ｒ4 は前記一般式(I)cにおいて定義したＲ4と同一の意義を有する〕で示される酸で処理し；
４）ペプチドカップリングし；
５）得られた樹脂を酸性条件下で解離させ；
６）工程５）の後に得られた生成物を塩基性条件下で処理する
ことからなることを特徴とする方法に従って製造することができる。
【００２２】
上記の方法に関しては、工程１）において過剰量の対称ジアミンを使用するためには、10〜20当量の対称ジアミンを使用することが好ましい。工程１）は周囲温度で行うことが好ましい。工程３）は、一般式(IV)で示される酸を２〜５当量使用して、周囲温度よりも高い温度、例えば60〜90℃の範囲の温度で行う。工程４）のペプチドカップリングは、例えばDMF中で、カップリング剤 例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（DCCと略記する）、ジイソプロピルカルボジイミド（DICと略記する）、DIC／N-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBtと略記する）の混合物、ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（PyBOPと略記する）、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（HBTUと略記する）又は2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（TBTUと略記する）及びアミノ化化合物を用いて行われる。カップリング剤は、アミノ化化合物を用いる場合のように、４〜５当量の割合で使用することが好ましく、この反応は周囲温度で１〜24時間行う。工程５）では、酸性条件は、例えばジクロロメタン／トリフルオロ酢酸の50％混合物を使用することによって作り出すことができ、この酸性条件は１〜２時間維持することが好ましい。工程６）では、塩基性条件は、例えば炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を使用することによって又は塩基性アルミナカートリッジを用いて溶出することによって作り出すことができる。
【００２３】
本発明の別の態様によれば、次の一般式(I)d：
2006257093.tif 000060
｛式中、Ｒ1 は前記の一般式(I)におけるＲ１と同一の基を表し〔但し、
-CH2-A1-NH2 型の基［基中のA1 は基 -(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、アリールアルキレン基又はシクロアルキルアルキレン基を表し、ｎ及びｐは１〜６の整数を表す］及び基-C(R11)(R12)-CO-R10を除く〕；
Ｒ2 はアミノアルキルフェニル基を表し；
Ｒ3 は基-CO-R5を表し；且つ
Ｒ4 及びＲ5 は前記の一般式(I)におけるＲ4 及びＲ5 と同一の基を表す〕で示される化合物は、下記の一連の工程：すなわち、
１）ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中でp-ニトロフェニルカーボネートWangレジンを、過剰量の一般式 R2-NH2〔式中、Ｒ2 は一般式(I)dにおけるＲ2と同一の意義を有する〕で示されるアミノアルキルアニリンので処理し；
２） 工程１）の後に単離したレジンを、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、式 R1-N=C=S〔式中、基Ｒ1 は前記一般式(I)dにおけるＲ1の定義と同一の意義を有する〕で示される芳香族イソチオシアネートで処理し；
３）工程２）で得られた樹脂を、ジオキサン又はジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、次の一般式(IV)：
2006257093.tif 000061
〔式中、基Ｒ4 は前記一般式(I)dに記載の定義と同一の意義を有する〕で示される化合物で処理し；
４）ペプチドカップリングし；
５）得られた樹脂を酸性条件下で解離させ；
６）工程５）の後に得られた生成物を塩基性条件下で処理する
ことからなることを特徴とする方法に従って製造することができる
上記の方法に関しては、工程１）において過剰量のアミノアルキルアニリンを使用するためには、５〜10当量のアミノアルキルアニリンを使用することが好ましい。工程１）は周囲温度で行うことが好ましい。工程３）は、一般式(IV)で示される酸を２〜５当量使用して、周囲温度よりも高い温度、例えば60〜90℃の範囲の温度で行う。工程４）のペプチドカップリングは、例えばDMF中で、カップリング剤 例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（DCCと略記する）、ジイソプロピルカルボジイミド（DICと略記する）、DIC／N-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBtと略記する）の混合物、ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（PyBOPと略記する）、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(HBTUと略記する）又は2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（TBTUと略記する）及びアミノ化化合物を用いて行われる。カップリング剤は、アミノ化化合物を用いる場合のように、４〜５当量の割合で使用することが好ましく、この反応は周囲温度で１〜24時間行う。工程５）では、酸性条件は、例えばジクロロメタン／トリフルオロ酢酸の50％混合物を使用することによって作り出すことができ、この酸性条件は１〜２時間維持することが好ましい。工程６）では、塩基性条件は、例えば炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を使用することによって又は塩基性アルミナカートリッジを用いて溶出することによって作り出すことができる。
【００２４】
本発明の別の態様によれば、次の一般式(I)e：
2006257093.tif 000062
｛式中、Ｒ1 は前記の一般式(I)におけるＲ１と同一の基を表し〔但し、基
-CH2-A1-NH2［基中のA1 は基 -(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、アリールアルキレン基又はシクロアルキルアルキレン基を表し、ｎ及びｐは１〜６の整数を表す］及び基-C(R11)(R12)-CO-R10を除く〕；
Ｒ2 は前記の一般式(I)におけるＲ2と同一の基を表し；
Ｒ3 は基-CO-R5を表し；
Ｒ4 はＨ原子を表し；且つ
Ｒ5 は基-NH-CH2-A1-NH2〔基中のA1 は１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキレン基、基-(CH2)n-O-(CH2)p-、アリールアルキレン基又はシクロアルキルアルキレン基を表し、ｎ及びｐは１〜６の整数を表す］を表すか又はＲ5 は次の一般式：
2006257093.tif 000063
（式中、Ｒ8はＨ原子を表し；ＹはＮ原子を表し；ａは１又は２を表す）に相当する基を表す｝で示される化合物は、下記の一連の工程：すなわち、
１）ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中でp-ニトロフェニルカーボネートWangレジンを、大過剰の一般式 Ｒ5-Ｈで示される対称ジアミンで処理し；
２）工程１）で得られた樹脂に次の一般式(IV)：
2006257093.tif 000064
〔式中、Ｒ4は前記一般式(I)eに記載の意義と同一の意義を有する〕で示される酸を用いてペプチドカップリングし；
３）一般式 R1-NH2で示される第一級アミンを、ジメチルホルムアミド又はジオキサンのような溶媒中で、一般式 R2-NCSで示される芳香族イソチオシアネート〔上記のＲ1及びＲ2 は前記一般式(I)eに記載の意義と同一の意義を有する〕と反応させ；
４）工程３）で得られたチオ尿素を、工程２）で得られたレジンに加え、得られた混合物を加熱し；
５）得られた樹脂を酸性条件下で解離させ；
６）工程５）の後に得られた生成物を塩基性条件下で処理する
ことからなることを特徴とする方法に従って製造することができる。
【００２５】
上記の方法に関しては、工程１）において大過剰量のジアミンを使用するためには、10〜20当量のジアミン R5-NH2を使用することが好ましい。工程１）は周囲温度で行うことが好ましい。工程２）のペプチドカップリングは、DMF中で、カップリング剤 例えばDIC／N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBtと略記する)の混合物を用いて行われる。工程３）の反応はジメチルホルムアミド又はジオキサンのような溶媒中で行うことが好ましい。工程４）の添加中は、レジン１当量当たりに２〜５当量のチオ尿素を使用することが好ましく、加熱は周囲温度よりも高い温度、例えば40〜100℃の範囲の温度（特に約80℃の温度）で、２〜24時間行う。工程５）では、酸性条件は、例えばジクロロメタン／トリフルオロ酢酸の50％混合物を使用することによって作り出すことができ、この酸性条件は１〜２時間維持することが好ましい。工程６）では、塩基性条件は、例えば炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を使用することによって又は塩基性アルミナカートリッジを用いて溶出することによって作り出すことができる。
【００２６】
本発明のさらに別の態様によれば、次の一般式(I)f：
2006257093.tif 000065
｛式中、Ｒ1 は基-C(R11)(R12)-CO-R10を表し；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4 は前記の一般式(I)におけるＲ2、Ｒ3及びＲ4 と同一の基を表し；
Ｒ10 はアミノ(Ｃ2〜Ｃ7)アルキルアミノ基、[(アミノアルキル)アリール]アルキルアミノ基、[(アミノアルキル)シクロアルキル]アルキルアミノ基、ピペラジニル基又はホモピペラジニル基を表すか、あるいはＲ10は下記に示す基：
2006257093.tif 000066
を表し；
Ｒ11 はＨ原子を表し；
Ｒ12 はＨ原子、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基、置換されていてもよい炭素環式又は複素環式アリールアルキル基、プロパルギル基、アリル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、アリールアルキルアルコキシアルキル基、アリールアルキルチオアルコキシアルキル基を表す〕で示される化合物は、下記の一連の工程：すなわち、
１）ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中でp-ニトロフェニルカーボネートWangレジンを、大過剰量の一般式 R10-H〔式中、Ｒ10 は一般式(I)fに記載のＲ10の意義と同一の意義を有する〕で示される対称ジアミンで処理し；
２）工程１）ので得られたレジンを、一般式HOOC-C(R11)(R12)-NH-Fmoc〔式中、Ｒ11及びＲ12 は前記一般式(I)fに記載の意義と同一の意義を有する〕で示されるアミノ酸とペプチドカップリングさせ；
３）工程２）で得られた樹脂のFmoc基を解離させ；
４）工程３）で得られたレジンを、一般式 R2-NCS〔式中、Ｒ2 は前記の一般式(I)fに記載の意義と同一の意義を有する〕で示されるイソチオシアネートと反応させ；
５）得られたレジンを酸性条件下で解離させ；
６）工程５）の後に得られた生成物を塩基性条件下で処理する
ことからなることを特徴とする方法に従って製造することができる。
【００２７】
上記の方法に関しては、工程１）において大過剰量の対称ジアミンを使用するためには、10〜20当量のジアミン R10-Hを使用することが好ましい。工程１）は周囲温度で行うことが好ましい。工程２）のペプチドカップリングは、例えば
DMF中で、カップリング剤例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、DIC/N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)の混合物、ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP）、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(HBTU）又は2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート(TBTU）及びアミノ化化合物を用いて行う。工程２）の反応は、周囲温度で１〜24時間行うことが好ましい。工程３）脱保護は、例えばピペリジンを20％含有するDMF混合物を用いて行うことができる。工程４）はメチルホルムアミド又はジクロロメタンのような溶媒を中で行うことが好ましく、イソチオシアネートは工程３）で得られたレジン１当量当たり５〜10当量の割合で添加することが好ましい。工程５）では、酸性条件は、例えばジクロロメタン／トリフルオロ酢酸の50％混合物を使用することによって作り出すことができ、この酸性条件は１〜２時間維持することが好ましい。工程６）では、塩基性条件は、例えば炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を使用することによって又は塩基性アルミナカートリッジを用いて溶出することによって作り出すことができる。
【００２８】
また、本発明は、医薬としての前記の一般式(I)及び(II)で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を目的とする。また、本発明は、有効成分として前記の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物に関し、またソマトスタチンレセプターの１種（又はそれ以上）が関与する病理学的状態又は病気を治療するための医薬を製造するための、前記の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【００２９】
特に、前記の一般式(I)及び(II)で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩は、下記の病理学的状態又は病気：すなわち先端巨大症、下垂体腺腫、クッシング病、ゴナドトロピノーマ及びプラクチノーマ(プラクチン産生脳下垂体腺腫)、グルココルチコイドの異化副作用、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、症候群Ｘ、ダウン症(dawn phenomena)、脈管障害、血管形成術、甲状腺機能亢進症、巨人症、胃腸膵臓内分泌腫瘍例えばカルチノイド症候群、VIP腺腫、島細胞腫(インスリノーマ)、膵島細胞腫、高インスリン血症、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍及びゾリンジャー・エリソン症候群、GRF腺腫、並びに食道静脈瘤の急性出血、潰瘍、胃食道逆流、胃十二指腸逆流、膵臓炎、腸皮瘻孔、膵臓瘻孔；さらには下痢、後天性免疫不全症候群の難治性の下痢、慢性続発性の下痢、過敏性腸管症候群に関連した下痢、薬物療法に起因する下痢、ガストリン放出ペプチド関連疾患、腸移植片に関連した種々の二次性の病気、門脈圧亢進症、並びに硬変をもつ患者の静脈瘤出血、胃腸出血、胃十二指腸潰瘍出血、移植血管出血、クローン病、全身性硬化症、ダンピング症候群、小腸症候群、低血圧症、強皮症及び甲状腺髄質癌；細胞異常増殖関連疾病、例えば癌、特に乳癌、前立腺癌、甲状腺癌並びに膵臓癌及び結腸直腸癌、線維症、特に腎臓の線維症、肝臓の線維症、肺の線維症、皮膚の線維症及び中枢神経系の線維症並びに鼻の線維症、並びに化学療法よって誘発される線維症；並びにその他の治療分野における、頭痛、例えば下垂体腫瘍に関連した頭痛、疼痛、関節炎のような炎症性疾患、突然発作、化学療法、傷の瘢痕化；発育不全によって生ずる腎不全症、高脂血症、肥満症及び肥満症に関連した発育不全症、子宮発育不全症、骨格形成異常症、ヌーナン症候群、睡眠時無呼吸症候群、グレーブス病、卵巣の多嚢性疾患、膵臓性の偽嚢包及び腹水症、白血病、髄膜腫、癌性悪液質、ピロリ菌の抑制、乾癬、同種異系移植片の慢性拒絶反応、並びにアルツハイマー病及び骨粗鬆症からなる群の中から選択される病理学的状態又は病気を治療するための医薬の製造に使用することができる。
【００３０】
好ましくは、前記の一般式(I)及び(II)で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩は、先端巨大症、下垂体腺腫又は胃腸膵臓内分泌腫瘍例えばカルチノイド症候群、及び胃腸出血からなる群の中から選択される病理学的状態又は病気を治療するための医薬の製造に使用することができる。
【００３１】
製薬学的に許容し得る塩とは、特に無機酸の付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩及び硝酸塩、又は有機酸の付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩(pamoete)、シュウ酸塩及びステアリン酸塩を意味する。また、水酸化ナトリウム又はカリウムのような塩基から形成される塩もそれらを使用できる場合には本発明の範囲に含まれる。製薬学的に許容し得る別の例については、J. Pharm. Sci., 66：1(1977)の“Pharmaceutical salts”を参照することができる。
【００３２】
また、本発明の医薬組成物は、固体の形態であり得、例えば粉剤、顆粒、錠剤、カプセル、リポソーム又は坐薬の形態であり得る。適当な固体支持体は、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン及びワックスであり得る。縣濁液は、特に有効成分を充填した徐放性微粒子（特に、ポリラクチド−グリコリド又はPLGAの微粒子、例えば米国特許第3,773,919号明細書、欧州特許第52510号又は欧州特許第58481号明細書あるいは国際出願公開第WO98/47489号明細書参照）の懸濁物を含み、数日間〜数週間にわたって決定された１日当たりの用量の投与を可能にする。
【００３３】
また、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、液体、例えば溶液、乳化液、縣濁液又はシロップの形態で提供し得る。適当な液状支持体は、例えば水、有機溶媒例えばグリセロール又はグリコール、及びこれらの水中の種々の割合の混合物であり得る。
【００３４】
本発明の医薬の投与は局所、経口又は腹腔経路で、あるいは筋肉内注射などによって行うことができる。
【００３５】
本発明の医薬について意図される投与量は、使用する有効成分の種類に従って0.1mg〜10gの範囲である。
【００３６】
これらの化合物は、以下に記載の方法に従って製造することができる。
【００３７】
本発明の化合物の製造
I) α-ブロモケトン類の調製
第一の方法
この方法は、次の文献：
Macholan, L.; Skursky, L.：Chem. Listy 1955, 49, 1385-1388； Bestman, H.J.; Seng, F.：Chem. Ber., 1963, 96, 465-469; Jones, R.G.; Komfeld, B.C.; McLaughlin, K.C.：J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 4526-4529； Nimgirawath, S.; Ritchie, E.; Taylor, W.C.： Aust. J. Chem., 1973, 26, 183-193 
に記載の方法から着想を得た。
【００３８】
2006257093.tif 000067
カルボン酸を、先ず、塩化オキサリル又は塩化チオニルを使用することによって、あるいは塩基(トリエチルアミン又はN-メチルモルホリン)の存在下でクロルギ酸アルキル〔例えば、クロルギ酸イソブチル(Krantz, A.; Copp, L.J., 
Biochemistry, 1991, 30, 4678-4687参照)；又はクロルギ酸エチル(Podlech, 
J.; Seebach, D., Liebigs Ann., 1995, 1217-1228参照)〕を使用して酸を酸無水物の形で活性化することによって、酸塩化物に転化させる。
【００３９】
次いで、活性化されたカルボキシル基を、非プロトン性溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THFと略記する)又はアセトニトリル中で、ジアゾメタンのエーテル溶液又は市販のトリメチルシリルジアゾメタン(Aoyama, T.; Shiori, T.: Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 3249-3255)の溶液を使用してジアゾケトンに転化させる。
【００４０】
次いで、臭素化剤、例えば酢酸に溶解した臭化水素酸あるいはジエチルエーテル又はジクロロメタンに溶解した水性臭化水素酸を使用して臭素化を行う。
【００４１】
調製例１
2-(4-ブロモ-3-オキソブチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
(Ｃ12Ｈ10BrＮＯ3、ＭＭ＝296.12):
2006257093.tif 000068
塩化オキサリル(5.8 ml；66.7 mmol)を、ジクロロメタン(120 ml)に溶解した
Pht-β-Ala-OH(9.96g；44.5 mmol)と３滴のジメチルホルムアミド(DMF)とに加えた。得られた混合物を周囲温度で３時間攪拌した。溶媒を除去した後に、得られた白色固体を無水テトラヒドロフランとアセトニトリルの１：１混合物(200 ml)に溶解し、次いでヘキサンに溶解した(トリメチルシリル)ジアゾメタンの２Ｍ溶液49 ml(97.9 mmol)を０℃で滴下した。０℃で一夜攪拌した後に、溶媒を除去した。次いで、得られた淡黄色固体をジクロロメタン(60 ml)に溶解し、臭化水素酸水溶液(48％) 12 mlを０℃で滴下した。得られた混合物を混合物の温度が15℃に至るまで攪拌し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液50 mlを加えた。得られた有機層を塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。ジエチルエーテルから再結晶して白色固体を得た(11.39 g；収率＝86％)。  
1H NMR(DMSO D6, 100 MHz, δ)：7.83(s, 4H); 4.36(s, 2H, CH2Br); 3.8(t, 
2H, J=7.1 Hz, NCH2); 2.98(t, 2H, J=6.9 Hz, CH2CO)。
【００４２】
調製例２〜11
下記の化合物を調製例１に記載の方法と同様にして調製した。  
2006257093.tif 000069
【００４３】
第二の方法
出発化合物はアリールメチルケトン又はヘテロアリールメチルケトンである。
【００４４】
2006257093.tif 000070
出発アリールメチルケトン又はヘテロアリールメチルケトンを、下記の種々の臭素化剤を使用することによって対応するα-ブロモケトンに転化させた：
−  酢酸エチル又はジオキサン中で加熱したCuBr2(King, L.C.; Ostrum, G.K.：J. Org. Chem., 1964, 29, 3459-3461)；
−  CCl4又は水性アセトニトリルに溶解したN-ブロモコハク酸イミド(Morton,
H.E.; Leanna, M.R.：Tetrahedron Lett., 1993, 34, 4481-4484)；
−  氷酢酸又は硫酸に溶解した臭素；
−  THFのような非プロトン性溶媒に溶解し、20〜80℃で使用するフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(Sanchez, J.P.; Parcell, R.P.：
J. Heterocyclic Chem., 1988, 25, 469-474) 又は 周囲温度でジクロロメタン／メタノールの混合物に溶解したテトラブチルアンモニウムトリブロミド
(Kajigaeshi, S.; Kakinami, T.; Okamoto, T.; Fujisaki, S.：Bull Chem. 
Soc. Jpn., 1987, 60, 1159-1160)；
−  メタノールのような非プロトン性溶媒中で 約20〜35℃で約２〜10時間反応させる、ポリマー支持体に担持させた臭素化剤、例えばAmberlyst A-26樹脂に担持させたペルブロミド(perbromide)、ポリ(ビニルピリジニウム臭化水素酸塩ペルブロミド) (Frechet, J. M. J.; Farrall, M.J.：J. Macromol. Sci. Chem., 1977, 507-514)。
【００４５】
調製例12
1-(1-ベンゾフラン-2-イル)-2-ブロモ-1-エタノン
(Ｃ10Ｈ7BrＯ2、ＭＭ＝239.06):
2006257093.tif 000071
ピリジン臭化水素酸ペルブロモミド(pyridine hydrobromide perbromide)のポリマー(8.75 g；17.5 mmol；1.4当量)を、 (ベンゾフラン-2-イル)メチルケトン(２g; 12.5 mmol)をメタノール(40 ml)に溶解した溶液に加えた。得られた混合物を周囲温度で７時間攪拌し、次いで濾過することによって反応を停止させた。メタノールを減圧下で除去し、さらにジエチルエーテルを加えて所望の生成物を再結晶させた(収量3.6 g；収率＝60％)。  
1H NMR(DMSO D6, 100 MHz, δ)：8.09(s, 1H); 7.98(d, 1H, J=6.6 Hz); 
7.75(d, 1H, J=8.4 Hz); 7.58(t, 1H, J=8.4 Hz); 7.4(t, 1H, J=7 Hz); 
4.83(s, 2H, CH2Br)。
【００４６】
調製例８〜12
下記の化合物を、調製例12に記載の方法と同様にして調製した：
2006257093.tif 000072
【００４７】
II）固相合成法による2-アリールイミノ-2,3-ジヒドロチアゾール類の合成
p-ニトロフェニルカーボネートWangレジンの調製
2006257093.tif 000073
このレジンは、Bachem社又はNovabiochem社から入手される0.89 mmol/gを超える装填量を有するWangレジンから、すでに報告されている一般的な方法(Bunin, B.A.：The Combinatorial Index, Academic Press, 1998, p.62-63； 
Dressman, B.A.; Spangle, L.A.; Kaldor, S.W.：Tetrahedron Lett., 1996, 
37, 937-940； Hauske, J.R.; Dorff, P.：Tetrahedron Lett., 1995, 36, 
1589-1592； Cao, J.; Cuny, G.D.; Hauske, J.R.：Molecular Diversity, 
1998, 3, 173-179参照)によって調製した。ジクロロメタン(DCMと略記する)又はテトラヒドロフラン(THFと略記する)中で予め膨潤させたWangレジンに、周囲温度で、塩基としてN-メチルモルホリン又はピリジンと、クロルギ酸4-ニトロフェニルとを連続して加えた。得られた混合物を一夜攪拌した。次いで、得られたレジンをTHF、ジエチルエーテル及びDCMで連続して洗浄し、次いで減圧下で50℃で一夜乾燥した。
【００４８】
方法Ａ
モノ保護対称ジアミンの調製
2006257093.tif 000074
一般的方法：  文献(Dixit, D.M.; Leznoff, C.C.：J. C. S. Chem. Comm., 
1977, 798-799； Dixit, D.M.; Leznoff,：C.C. Israel J. Chem., 1978, 17, 
248-252； Kaljuste K.; Unden, A.：Tetrahedron Lett., 1995, 36, 9211-9214； Munson, M.C.; Cook, A.W.; Josey, J.A.; Rao, C.：Tetrahedron Lett., 
1998, 39, 7223-7226)にすでに記載されているように、p-ニトロフェニルカーボネートWangレジンを、非プロトン性溶媒例えばDCM又はDMF中で大過剰の対称ジアミン(10〜20当量)で処理し、一夜攪拌した後にモノ保護ジアミンレジンを得た。
【００４９】
チオ尿素レジンの調製
2006257093.tif 000075
一般的方法：  芳香族及びヘテロ芳香族イソチオシアネート(５〜10当量)を、
DCM又はDMFのような溶媒中のモノ保護対称ジアミンに加え(Smith, J.; Liras, 
J.L.; Schneider, S.E.; Anslyn,E.V.：J. Org. Chem., 1996, 61, 8811-8818)、周囲温度で一夜攪拌する。DMF及びDCMで連続して洗浄し、得られたチオ尿素レジンを単離し、次いで減圧下で50℃で一夜乾燥する。
【００５０】
調製例19
(フェニルアミノチオニル)エチルカーバメートWangレジン
2006257093.tif 000076
フェニルイソチオシアネート(１ml；8.5 mmol；５当量)を、DCM(50 ml)中で膨潤させたエチレンジアミンN-カーバメートWangレジン(２g；1.72 mmol；0.86 
mmol/g)に加えた。周囲温度で一夜攪拌した後に、レジンをDMF(20 mlで５回)及びDCM(20 mlで５回)で連続して洗浄した。カップリングの首尾をKaiserのニンヒドリン試験法(Kaiser, E.; Colescott, Ｒ.L.; Bossinger, C.D.; Cook, P.I.： Anal. Biochem., 1970, 34, 595-598)を使用して観察した。硫黄の元素分析により算出される0.648 mmol/gの容量を有する淡黄色レジン(1.79 g)を得た。
【００５１】
2-アリールイミノ-2,3-ジヒドロチアゾール類の合成
2006257093.tif 000077
一般的方法：  位置選択的環化工程(Korohoda, M.J.; Bojarska, A.B.：Polish J. Chem., 1984, 58, 447-453； Ragab, F.A.; Hussein, M.M.; Hanna, M.M.; 
Hassan, G.S.; Kenawy, S.A.：Egypt. J. Pharm. Sci., 1993, 34, 387-400； 
Hassan, H.Y.; El-Koussi, N.A.; Farghaly, Z.S.：Chem. Pharm. Bull,. 1998, 46, 863-866)を、非プロトン性溶媒例えばジオキサン又はDMF中で前記で得られたチオ尿素レジンと前記で得られたα-ブロモケトン(２〜５当量)との間で80℃で２〜３時間行う。次いで、レジンをDMF、メタノール及びDCMで連続して洗浄し、次いで減圧下で乾燥する。得られた2-アリールイミノ-2,3-ジヒドロチアゾールレジンを酸条件(DCM／トリフルオロ酢酸の50％混合物)下で１〜２時間解離させ、次いでDCMで洗浄した。溶媒を蒸発させ、次いで塩基性条件(炭酸水素ナトリウム飽和溶液)下で処理しDCMで抽出するか又は塩基性アルミナカートリッジ(500 mg、Interchim製)中でメタノールで溶出した後に、遊離塩基を単離する。
【００５２】
実施例１
N-[3-(2-アミノエチル)-4-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデ
ン]アニリン
(Ｃ17Ｈ16ClＮ3Ｓ、ＭＭ＝329.86):
2006257093.tif 000078
DMF（１ml）に溶解した2-ブロモ-4´-クロロアセトフェノン(30.2 mg；129
μmol；２当量)を、前記で調製したチオ尿素レジン(100 mg; 64.8 μmol; 装填量0.648 mmol/g)に加えた。得られた混合物を80℃で２時間攪拌した。次いで、レジンをDMF(２mlで３回)、メタノール(２mlで３回)及びDCM(２mlで３回)で連続して洗浄した。DCM／トリフルオロ酢酸の50％混合物１ml中で解離工程を行い、１時間30分間攪拌した後に油状物を得、これを塩基性アルミナカートリッジ(500 mg、Interchim製)中でメタノールで溶出した。遊離塩基を、220 nmにおけるUV分光分析により測定される98％の純度をもつ黄色油状物の形態で単離した。  
1H NMR(DMSO D6, 100 MHz)δ:7.55(s, 5H); 7.3(d, 2H, J=7.1 Hz); 6.99(d, 
2H, J=7.1 Hz); 6.21(s, 1H, H アソ゛ール); 3.74(t, 2H, J=6.2 Hz, NCH2); 3.32
(幅広s, 2H, NH2); 2.72 (t, 2H, J=6.2 Hz, NCH2). SM/LC：m/z＝330(M+H)＋
【００５３】
一連の2-アリールイミノ-2,3-ジヒドロチアゾール類を、本出願人の自動合成装置(ACT MOS 496)を用いて、方法Ａに従って合成した：
基Ｒ1：
2006257093.tif 000079
基Ｒ2：
2006257093.tif 000080
2006257093.tif 000081
2006257093.tif 000082
2006257093.tif 000083
基Ｒ3：
2006257093.tif 000084
2006257093.tif 000085
Ｒ4 はＨ原子、アルキル基、炭素環式又は複素環式アリールアルキル基（そのアリール基は置換されていてもよい）を表すか；
又は基
2006257093.tif 000086
は次の一般式：
2006257093.tif 000087
(式中、ｉは１〜３の整数を表す)で示される基を表す；
但し、Ｒ4 については、前記のアリール基が置換されている場合には、該アリール基は（分子の残部と連結する結合以外に）ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基からなる群の中から独立して選択される置換基を有することができるものであると解釈される。
【００５４】
方法Ｂ
アミノアルキルアニリン類からカーバメートWangレジンの調製
2006257093.tif 000088
一般的方法：文献 (Hulme, C.; Peng, J.; Morton, G.; Salvino,J.M.; Herpin, T.; Labaudiniere, R.：Tetrahedron Lett., 1998, 39, 7227-7230)にすでに報告されているように、p-ニトロフェニルカーボネートWangレジンを、DCM又はDMF中で過剰のアミノアルキルアニリン(５〜10当量)で処理し、周囲温度で一夜攪拌する。得られたレジンをDMF、メタノール及びDCMで連続して洗浄し、次いで減圧下で50℃で一夜乾燥する。
【００５５】
調製例20
4-アミノフェニルエチルカーバメートWangレジン
2006257093.tif 000089
2-(4-アミノフェニル)エチルアミン(2.48 g; 17.3 mmol；５当量)を無水DMF
30 mlに溶解した溶液を、無水DMF 50 ml中で膨潤させたp-ニトロフェニルカーボネートWangレジン(4.05 g; 3.47 mmol; 装填量0.857 mmol/g)に加えた。得られた混合物を周囲温度で一夜攪拌し、次いで濾過した。得られたレジンをDMF(30
mlで５回)、メタノール(30mlで５回)及びDCM(30mlで５回)連続して洗浄した。減圧下で50℃で一夜乾燥した後に、Kaiserのニンヒドリン試験で陽性を示す黄色レジン3.7g(窒素の元素分析により算出した装填量0.8 mmol/g)を単離した。
【００５６】
脂肪族イソチオシアネートを用いたチオ尿素レジンの調製
2006257093.tif 000090
一般的方法：脂肪族イソチオシアネート(５〜10当量)を、溶媒例えばDCM又はDMF中のアミノアルキルアニリンレジンに加え、周囲温度で一夜攪拌を行う。DMF及びDCMで連続して洗浄した後に、チオ尿素レジンを単離し、減圧下で50℃で一夜乾燥する。
【００５７】
調製例21
4-{[(フェニルエチルアミノ)カルボチオニル]アミノ}フェニルエチルカーバメートWangレジン
2006257093.tif 000091
無水DMF 10mlとフェニルエチルイソチオシアネート(624μl、４mmol、10当量)とを、前記のレジン(0.5 g; 0.4 mmol; 容量0.8 mmol/g)にアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を周囲温度で一夜攪拌し、Kaiserのニンヒドリン試験で陰性を得た。次いで、得られたレジンをDMF(20 mlで２回)及びDCM(20 mlで２回)で連続して洗浄した。減圧下で50℃で乾燥して、硫黄の元素分析により算出される
0.629 mmol/gの容量を有するレジン488mgを得た。
【００５８】
2-アリールイミノ-2,3-ジヒドロチアゾールの合成
2006257093.tif 000092
一般的方法：  環化工程を、非プロトン性溶媒例えばジオキサン又はDMF中で前記のチオ尿素レジンと前記のα-ブロモケトン(２〜５当量)との間で80℃で２〜３時間行う。次いで、レジンをDMF、メタノール及びDCMで連続して洗浄し、次いで減圧下で乾燥する。得られたイミダゾールレジンを酸条件(DCM／トリフルオロ酢酸の50％混合物)下で１〜２時間解離させ、次いでDCMで洗浄する。溶媒を蒸発させ、次いで塩基性条件(炭酸水素ナトリウム飽和溶液)下で処理し、DCMで抽出するか又は塩基性アルミナカートリッジ(500 mg、Interchim製)中でメタノールで溶出した後に、遊離塩基を単離する。
【００５９】
実施例２
4-(2-アミノエチル)-N-[4-(4-クロロフェニル)-3-フェネチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]アニリン
(Ｃ25Ｈ24ClＮ3Ｓ、ＭＭ＝434.01):
2006257093.tif 000093
チオ尿素レジン100 mg(62.9μmol、容量0.629 mmol/g)と2-ブロモ-4´-クロロアセトフェノン(30 mg; 125.8μmol; ２当量)とをDMF １mlに溶解し、80℃で２時間加熱した。次いで、得られたレジンをDMF(１mlで５回)、メタノール(１mlで５回)及びDCM(１mlで５回)で連続して洗浄した。このレジンを50％DCM／トリフルオロ酢酸混合物１ml中で周囲温度で１時間30分攪拌した。レジンをDCM(１mlで１回)で洗浄し、得られた濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、塩基性アルミナカートリッジ(500 mg、Interchim製)中で溶出し、固体の形の所望の生成物(UV純度：97％)を定量的に得た(27.3 mg)。  
1H NMR(DMSO D6、100 MHz)δ：7.9(幅広s, 2H, NH2); 7.53(d, 2H, J=8.5 Hz); 7.32-7.15(m, 7H); 7.08-6.9(m, 4H); 6.37(s, 1H, H アソ゛ール); 4.07(m, 2H, 
NCH2); 3.03(m, 2H, NCH2); 2.88(m, 4H)。MS/LC：m/z＝435(M+H)＋
【００６０】
一連の2-アリールイミノ-2,3-ジヒドロチアゾールを、本出願人の自動合成装置(ACT MOS 496)を用いて、方法Ｂに従って合成した：
−  Ｒ1：
2006257093.tif 000094
2006257093.tif 000095
−  Ｒ2：
2006257093.tif 000096
−  Ｒ3及びＲ4 は方法ＡのＲ3及びＲ4と同一である。
【００６１】
方法Ｃ
2-アリールイミノ-1,3-チアゾール-4(3H)-カルボキサミドの合成
2006257093.tif 000097
一般的方法:  α-ブロモピルビン酸(２〜５当量)を使用する位置選択的環化工程を、方法Ａで調製したチオ尿素レジンから出発して、ジオキサン又はDMFのような非プロトン性溶媒中で80℃で２〜３時間行う。次いで、レジンをDMF、メタノール及びDCMで連続して洗浄し、次いで減圧下で乾燥する。ペプチドカップリング(Knorr, R.; Trzeciak, A.; Bannwarth, W.; Gillessen, D.：Tetrahedron 
Lett., 989, 30, 1927-1930)を、種々の標準的なカップリング剤(４〜５当量) 例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド (DIC)、DIC／N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)の混合物、ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
(PyBOP)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)又は 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)と、アミノ化化合物(４〜５当量)とを用いてDMF中で周囲温度で１〜24時間行う。得られた2-アリールイミノ-1,3-チアゾール-4(3H)-カルボキサミドレジンを、酸条件(50％DCM／トリフルオロ酢酸)下で１〜２時間処理することにより解離させ、次いでDCMで洗浄する。溶媒を蒸発させ、塩基性条件(炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液)下で処理し、DCMで抽出するか又は塩基性アルミナカートリッジ(500mg、Interchim製)中でメタノールで溶出した後に、遊離塩基を単離する。
【００６２】
実施例３
3-(4-アミノブチル)-N-ベンズヒドリル-2-[(4-ブロモフェニル)イミノ]-1,3-チアゾール-4(3H)-カルボキサミド
(Ｃ27Ｈ27BrＮ4ＯＳ、ＭＭ＝535.51):
2006257093.tif 000098
カルボン酸レジン50 mg(27.5μmol、容量0.55 mmol/g)を、無水DMF 800μl中で、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール14.8 mg(0.11 mmol、４当量)及びTBTU35.3 mg(0.11 mmol、４当量)を用いて15分間活性化させた。次いで、無水DMF 200μlに溶解したアミノジフェニルメタン20.7 mg(0.11 mmol、４当量)を加え、周囲温度で一夜攪拌した後にレジンを濾過した。DMF(１mlで５回)、メタノール(１mlで５回)及びDCM(１mlで５回)で連続して洗浄してレジンを得、これを酸条件(50％
DCM／トリフルオロ酢酸)下で１時間30分間処理した。レジンをDCM(１mlで５回)で洗浄し、得られた濾過液を減圧下で蒸発させた。得られた残留物をメタノールに溶解し、塩基性アルミナカートリッジ(500 mg、Interchim製)中で溶出して淡黄色固体(8.2 mg; 収率55.7％; 220 nmでのUV純度94％)を得た。  
1H NMR(DMSO D6、100 MHz、δ): 9.6(d; 1H; J=8.6 Hz; NH); 7.49(d; 2H; 
J=8.6 Hz); 7.35(s; 10H); 6.92(s; 1H; H アソ゛ール); 6.91(d; 2H; J=8.5 Hz); 
6.27(d; 1H; J=8.5 Hz; NHCH); 4.02(m; 2H; NCH2); 3.45(幅広m; 2H＋2H; NH2 及びNCH2); 1.55-1.24(幅広m; 4H)。MS/LC：m/z＝535(M+H)。
【００６３】
一連の2-アリールイミノ-1,3-チアゾール-4(3H)-カルボキサミドを、本出願人の自動合成装置(ACT MOS 496)を用いて、方法Ｃに従って合成した：
−  基Ｒ1 及びＲ2 は方法Ａに記載の基である；
−  Ｒ3 ＝-CO-R5；
−  Ｒ4 ＝Ｈ；
−  基Ｒ5
2006257093.tif 000099
2006257093.tif 000100
2006257093.tif 000101
2006257093.tif 000102
2006257093.tif 000103
2006257093.tif 000104
2006257093.tif 000105
2006257093.tif 000106
2006257093.tif 000107
2006257093.tif 000108
2006257093.tif 000109
【００６４】
方法Ｄ
2-アリールイミノ-1,3-チアゾール-4(3H)-カルボキサミド類の合成
2006257093.tif 000110
一般的方法:  α-ブロモピルビン酸(２〜５当量)を使用する位置選択的環化工程を、方法Ｂで調製したチオ尿素レジンから出発して、ジオキサン又はDMFのような非プロトン性溶媒中で80℃で２〜３時間行う。次いで、レジンをDMF、メタノール及びDCMで連続して洗浄し、次いで減圧下で乾燥する。ペプチドカップリング(Knorr, R.; Trzeciak, A.; Bannwarth, W.; Gillessen, D.：Tetrahedron 
Lett., 989, 30, 1927-1930)を、種々の標準的なカップリング剤(４〜５当量) 例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド (DIC)、DIC／N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)の混合物、ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
(PyBOP)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)又は2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)と、アミノ化化合物(４〜５当量)とを用いて、DMF中で周囲温度で１〜24時間行う。得られた2-アリールイミノ-1,3-チアゾール-4(3H)-カルボキサミドレジンを、酸条件(50％DCM／トリフルオロ酢酸)下で１〜２時間処理することにより解離させ、次いでDCMで洗浄する。溶媒を蒸発させ、塩基性条件(炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液)下で処理し、次いでDCMで抽出するか又は塩基性アルミナカートリッジ(500 mg、
Interchim製)中でメタノールで溶出した後に、遊離塩基を単離する。
【００６５】
実施例４
(2Z)-2-{[4-(2-アミノエチル)フェニル]イミノ}-N-(4-クロロベンジル)-3-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
(Ｃ27Ｈ27ClＮ4ＯＳ、ＭＭ＝491.05):
2006257093.tif 000111
ジメチルホルムアミド３mlに溶解したフェニルエチルイソチオシアネート(310 mg; 1.9 mmol; 10当量)を、アミノ化レジン(調製例20参照)200 mg (190μmol、装填量0.946 mmol/g)に加えた。周囲温度で一夜攪拌し、Kaiserのニンヒドリン試験で陰性を得た。次いで、レジンをDMF(３mlで５回)及びDCM(３mlで５回)で連続して洗浄し、次いで減圧下で１時間乾燥し、その後に予めジメチルホルムアミド３mlに希釈したブロモピルビン酸(63.4 mg; 380μmol; ２当量)を加えた。この混合物を80℃で2.5 時間攪拌した。レジンを濾過し、DMF(３mlで５回)、メタノール(３mlで３回)、次いでDCM(３mlで５回)で洗浄した。得られたカルボン酸レジンを、無水DMF２mlに希釈したTBTU 244 mg(0.76 mmol;４当量)で１時間予備活性化させた。次いで、無水DMF １mlに希釈した4-クロロベンジルアミン110mg
(0.76 mmol; ４当量)を加え、周囲温度で一夜攪拌した後にレジンを濾過した。 DMF(３mlで５回)、メタノール(３mlで３回)及びDCM(３mlで３回)で連続して洗浄してレジンを得、これを酸条件(50％DCM／トリフルオロ酢酸)下で１時間30分間処理した。レジンをDCM(１mlで５回)で洗浄し、得られた濾過液を減圧下で蒸発させた。得られた残留物をDCMに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で中和し、蒸発させた後に固体を得た(38.2 mg; 収率41％; 210nmでのUV純度90％)。1H NMR(DMSO D6, 400 MHz, δ): 9.1(m, 1H); 7.39(d, 2H, J=8.4 Hz); 
7.33(d, 2H, J=8.4 Hz); 7.25(q, 2H, J=6.8 Hz); 7.19(q, 1H, J=7.2 Hz); 
7.11(m, 4H); 6.8(d, 2H, J=8 Hz); 6.75(s, 1H, H アソ゛ール); 4.34(d, 2H, J=6 
Hz); 4.27(t, 2H, J=6.8 Hz); 3.14(m, 1H); 2.89(t, 2H, J=6.8 Hz); 2.73(t, 1H, J=7.2 Hz); 2.62(m, 2H)。MS/LC：m/z＝491.24(M+H)＋
【００６６】
一連の2-アリールイミノ-1,3-チアゾール-4(3H)-カルボキサミドを、本出願人の自動合成装置(ACT MOS 496)を用いて、方法Ｄに従って合成した：
−  基Ｒ1 及びＲ2 は方法Ｂに記載の基であり、
−  Ｒ3 ＝-CO-R5であり、
−  Ｒ4 ＝Ｈであり、
−  基Ｒ5 は方法Ｃに記載の基である。
【００６７】
方法Ｅ
α-ブロモピルビン酸を用いて官能化させたモノ保護ジアミンレジンの調製
2006257093.tif 000112
一般的方法：  前記のモノ保護対称第一級又は第二級アミンレジン(その製造は方法Ａにすでに記載されている)を、DMFのような溶媒中でα-ブロモピルビン酸 (10当量)、DIC(10当量)及びHOBt(10当量)を用いて周囲温度でペプチドカップリングすることによって官能化させた。２〜24時間攪拌した後に、レジンをDMF、次いでDCMで連続して洗浄し、その後に減圧下で乾燥した。陰性のKaiserニンヒドリン試験は完全な官能化を示した。
【００６８】
調製例22
2-[(3-ブロモ-2-オキソプロパノイル)アミノ]エチルN-カーバメートWangレジン
2006257093.tif 000113
HOBt(0.93 g、6.88 mmol)及びα-ブロモピルビン酸(1.18 g、6.88 mmol)をDMF28 ml(0.5 M)に溶解した。次いで、DIC(1.07 ml; 6.88 mmol)を注射器で加えて上記の酸を活性化させた。混合物を周囲温度で約15分間攪拌し、その後にエチレンジアミンのN-カーバメートのWangレジン(0.8 g；0.688 mmol; 装填量0.86 
mmol/g)を加えた。周囲温度で３時間攪拌した後に、Kaiserのニンヒドリン試験は陰性であり、レジンを濾過し、DMF(20 mlで５回)、次いでDCM(20 mlで５回)で連続して洗浄し、その後に減圧下で乾燥した。臭素の元素分析により算出した
0.525 mmol/g の装填量(load rate)をもつオーカー(ochere)レジン(0.812 g)を得た。
【００６９】
2-アリールイミノ-1,3-チアゾール-4(3H)-カルボキサミドの合成
2006257093.tif 000114
一般的方法：  DMF又はジオキサンのような溶媒中で当モル量の第一級アミンと芳香族又はヘテロ芳香族イソチオシアネートとを混合することによってチオ尿素の形成を行う。周囲温度で２〜24時間攪拌した後に、得られたチオ尿素(２〜５当量)を、官能化させたレジンに加え、次いで80℃で２〜４時間加熱する。得られる2-アリールイミノ-1,3-チアゾール-4(3H)-カルボキサミドレジンを、酸条件(50％ DCM／トリフルオロ酢酸)下で１〜２時間処理することにより解離させ、次いでDCMで洗浄する。溶媒を蒸発させ、塩基性条件(炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液)下で処理し、次いでDCMで抽出するか又は塩基性アルミナカートリッジ(500 mg、Interchim製)中でメタノールで溶出した後に、遊離塩基を単離する。
【００７０】
実施例５
(2Z)-N-(2-アミノエチル)-3-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-2-(フェニルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
(Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ3Ｓ、ＭＭ＝426.54):
2006257093.tif 000115
β-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミン18μl(105μmol; ２当量)とフェニルイソチオシアネート12.6μl(105μumol;２当量)を、DMF１ml中で18時間攪拌した。前記のチオ尿素をレジン(調製例22)100 mg（52.5μmol; 装填量0.525 mmol/g）に加え、得られた混合物を80℃で３時間加熱した。次いで、レジンを濾過し、次いでDMF(１mlで５回)、メタノール(１mlで５回)、次いでDCM(１mlで５回)で連続して洗浄した。レジンを減圧下で乾燥し、その後に50％ DCM/TFA混合物１mlを加えた。攪拌を周囲温度で1.5時間行い、レジンを濾過し、DCMで洗浄した。次いで、溶媒を蒸発させた後に得られた残留物を塩基性アルミナカートリッジ中でメタノールで溶出させて、遊離のアミンに相当する褐色固体22.2mgを単離した
(定量的収率; 230 nmでのUV純度93.4％)。  
1H NMR(DMSO D6, 100 MHz,δ)：8.42(m, 1H, NH); 7.32(t, 2H, J=7.1 Hz); 
7.08-6.63(m, 6H); 5.76(s, 1H, H アソ゛ール); 4.31(t, 2H, J=6.6 Hz); 3.72(s,
6H, OCH3); 3.32(幅広s, 2H); 3.17(m, 2H); 2.89(m, 2H); 2.62(m, 2H)
MS/LC：m/z＝427.17(M＋H)＋
【００７１】
一連の2-アリールイミノ-1,3-チアゾール-4(3H)-カルボキサミドを、本出願人の自動合成装置(ACT MOS 496)を用いて、方法Ｅに従って合成した：
−  基Ｒ1：
2006257093.tif 000116
2006257093.tif 000117
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2006257093.tif 000120
−  基Ｒ2 は方法Ａに記載の基であり、
−  Ｒ3 ＝-CO-R5であり、
−  Ｒ4 ＝Ｈであり、
−  基Ｒ5：
2006257093.tif 000121
方法Ｆ
N-保護アミノ酸(Fmoc)を用いて官能化させたモノ保護ジアミンレジンの調製
2006257093.tif 000122
一般的方法： モノ保護ジアミンレジンと、商業的に入手できるN-Fmocアミノ酸 (4〜10当量)とのペプチドカップリング(Bunin, B.A. The Combinatorial Index, Academic Press, 1998, p.77-82)を、DMF中で、種々の標準的なカップリング剤(４〜10当量)、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、DIC／N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)の混合物、ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)又は2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)を用いて周囲温度で１〜24時間行う。次いで、レジンをDMF及びDCで連続して洗浄する。カップリングの順序はKaiserのニンヒドリン試験が陰性になるまで反復
(１〜２回)することができる。
【００７２】
調製例23
4-[({[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}アセチル)アミノ]ブチルのN-カーバメートのWangレジン
2006257093.tif 000123
Fmoc-Gly-OH 酸(2.36 g、7.94 mmol)をHOBt(1.07 g、7.94 mmol)と、DIC(1.25 ml、7.94 mmol)を用いてDMF 22 ml中で５分間活性化させ、その後に得られた混合物を、DMF 10 ml中で予め膨潤させたブチルアミンN-カーバーメートWangレジン(１g、装填量0.794 mmol/g)に加えた。周囲温度で18時間攪拌した後に、レジンをDMF(20 mlで５回)、次いでDCM(20 mlで5回)で連続して洗浄し、その後に減圧下で乾燥した。このようにしてKaiserのニンヒドリン試験で陰性を示す淡黄色レジン1.27 gを得た。
【００７３】
チオ尿素レジンの調製
2006257093.tif 000124
一般的方法：  前記のレジンを20％DMF／ピペリジン混合物を用いて保護する。周囲温度で１時間攪拌した後に、レジンを濾過し、DMF次いでDCMで連続して洗浄する。上記の保護／洗浄の順序を２回反復し、レジンを減圧下で乾燥する。得られるレジンをDMF又はDCMのような溶媒に予め膨潤させ、次いで芳香族又はヘテロ芳香族イソチオシアネート(５〜10当量)を加える。得られる混合物を、周囲温度で２〜24時間攪拌し、その後にレジンを濾過し、DMF次いでDCMで連続して洗浄する。次いで、レジンを減圧下で乾燥し、陰性のKaiserニンヒドリン試験により置換反応が完結していることが確認する。
【００７４】
調製例24
4-[({[(l-ナフチルアミノ)カルボチオニル]アミノ}アセチル)アミノ]ブチルN-カーバメートWangレジン
2006257093.tif 000125
前記のレジン(調製例23参照)1.27 gを、20％DMF／ピペリジン混合物14mlを用いて保護した。周囲温度で１時間攪拌した。次いで、レジンを濾過し、次いで
DMF (30 mlで５回)洗浄し、次いでDCM(30 mlで５回)で洗浄した。上記の保護／洗浄の順序(sequence)を１回反復し、その後にレジンを減圧下で乾燥した。このようにして、硫黄の元素分析後に算出した装填量0.758 mmol/gを有する淡黄色レジン0.781 gを得た。このチオ尿素レジン0.3 g(0.22 mmol)に、DMF６mlに希釈した1-ナフチルイソチオシアネート416 mg(2.2 mmol、10当量)を加えた。得られた混合物を周囲温度で18時間攪拌した。レジンを濾過し、次いでDMF(20 mlで５回)洗浄し、次いでDCM(20 mlで５回)で洗浄した。減圧乾燥した後に、窒素の元素分析の後に算出した装填量0.66 mmol/gを有する淡黄色レジン310 mgを得た。
【００７５】
2-アリールイミノ-2,3-ジヒドロチアゾールの合成
2006257093.tif 000126
一般的方法：  位置選択的環化工程を、非プロトン性溶媒例えばジオキサン、
DMF又はN-メチルピロリジノン中でチオ尿素レジンとα-ブロモケトン(２〜５当量)との間で80℃で２〜３時間行う。次いで、レジンをDMF、メタノール及びDCMで連続して洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。得られる2-アリールイミノ-2,3-ジヒドロチアゾール レジンを酸条件(50％DCM／トリフルオロ酢酸)下で１〜２時間解離させ、次いでDCMで洗浄する。溶媒を蒸発させ、次いで塩基性条件(炭酸水素ナトリウム飽和溶液)下で処理し、次いでDCMで抽出するか又は塩基性アルミナカートリッジ(500 mg、Interchim製)中でメタノールで溶出した後に、遊離塩基を単離する。
【００７６】
実施例６
N-(4-アミノブチル)-2-[(2Z)-4-(4-クロロフェニル)-2-(1-ナフチルイミノ)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]アセトアミド
(Ｃ25Ｈ25ClＮ4ＯＳ、ＭＭ＝465.02):
2006257093.tif 000127
チオ尿素レジン80 mg(調製例24)(52.8μmol、装填量0.66 mmol/g)と2-ブロモ-4´-クロロアセトフェノン15.1 mg(105.6μmol；２当量)とをDMF １mlに希釈した。得られた混合物を80℃で２時間加熱した。次いで、得られたレジンをDMF(１mlで５回)、メタノール(１mlで５回)及びDCM(１mlで５回)で連続して洗浄し、その後に減圧下で乾燥した。50％DCM/トリフルオロ酢酸混合物１mlを加え、次いで１時間30分間攪拌した。レジンを濾過し、DCMで洗浄した。得られた濾液を蒸発させ、次いでメタノールに再希釈し、塩基性アルミナ上で溶出させた。このようにして、溶媒を蒸発させた後に遊離塩基に相当する黄色固体の20.6mgを得た(収率84％；220 nmでのUV純度94.2％)。  
1H NMR(DMSO D6、100 MHz、δ)：8.36(t, 1H, J=4.7 Hz, NH); 8.12(dd, 1H, 
J=2.1及び7.3 Hz); 7.87(dd, 1H, J=2.7及び6.3 Hz); 7.63-7.34(m, 8H); 
7.13(dd, 1H, J=1.6及び6.7 Hz); 6.33(s, 1H, H アソ゛ール); 4.44(幅広s, 2H); 
3.14(m, 2H); 2.7(m, 2H); 1.5(m, 4H)。MS/LC：m/z＝465.21(M＋H)＋
【００７７】
一連の2-アリールイミノ-2,3-ジヒドロチアゾールを、本出願人の自動合成装置(ACT MOS 496)を用いて、方法Ｆに従って合成した：
−  Ｒ1＝-C(R11)(R12)-CO-R10、
−  基Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は方法Ａに記載の基であり、
−  基Ｒ10：
2006257093.tif 000128
−  Ｒ11＝Ｈであり、
−  基Ｒ12：
2006257093.tif 000129
2006257093.tif 000130
【００７８】
実施例
方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦに従って得られた実施例を以下に記載する。これらの実施例は、前記の方法を例証するために示すものであり、決して本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。
【００７９】
得られた化合物はそれらの保持時間(rtと略記する)と質量分光分析(M＋H)＋によって特定されている。（尚、表中のpurityは純度を意味する）
2006257093.tif 000131
【００８０】
2006257093.tif 000132
【００８１】
2006257093.tif 000133
【００８２】
2006257093.tif 000134
【００８３】
2006257093.tif 000135
【００８４】
2006257093.tif 000136
【００８５】
2006257093.tif 000137
【００８６】
2006257093.tif 000138
【００８７】
2006257093.tif 000139
【００８８】
2006257093.tif 000140
【００８９】
2006257093.tif 000141
【００９０】
2006257093.tif 000142
【００９１】
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【００９２】
2006257093.tif 000144
【００９３】
2006257093.tif 000145
【００９４】
2006257093.tif 000146
【００９５】
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【００９６】
2006257093.tif 000148
【００９７】
2006257093.tif 000149
【００９８】
2006257093.tif 000150
【００９９】
2006257093.tif 000151
【０１００】
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【０１０１】
2006257093.tif 000153
【０１０２】
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【０１０３】
2006257093.tif 000155
【０１０４】
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【０１０５】
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【０１０６】
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【０１０７】
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【０１０８】
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【０１０９】
2006257093.tif 000161
【０１１０】
2006257093.tif 000162
【０１１１】
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【０１１２】
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【０１１３】
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【０１１４】
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【０１１５】
2006257093.tif 000167
【０１１６】
2006257093.tif 000168
【０１１７】
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【０１１８】
2006257093.tif 000170
【０１１９】
2006257093.tif 000171
【０１２０】
2006257093.tif 000172
【０１２１】
2006257093.tif 000173
【０１２２】
2006257093.tif 000174
【０１２３】
2006257093.tif 000175
【０１２４】
2006257093.tif 000176
【０１２５】
2006257093.tif 000177
【０１２６】
2006257093.tif 000178
【０１２７】
2006257093.tif 000179
【０１２８】
2006257093.tif 000180
【０１２９】
2006257093.tif 000181
【０１３０】
2006257093.tif 000182
【０１３１】
2006257093.tif 000183
【０１３２】
2006257093.tif 000184
【０１３３】
2006257093.tif 000185
【０１３４】
2006257093.tif 000186
【０１３５】
2006257093.tif 000187
【０１３６】
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【０１３７】
2006257093.tif 000189
【０１３８】
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【０１３９】
2006257093.tif 000191
【０１４０】
2006257093.tif 000192
【０１４１】
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【０１４２】
2006257093.tif 000194
【０１４３】
2006257093.tif 000195
【０１４４】
2006257093.tif 000196
【０１４５】
2006257093.tif 000197
【０１４６】
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【０１４７】
2006257093.tif 000199
【０１４８】
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【０１４９】
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【０１５０】
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【０１５１】
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【０１５４】
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【０３３２】
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【０３３８】
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【０３３９】
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【０３４０】
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【０３４１】
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【０３４２】
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【０３４３】
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【０３４４】
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【０３４５】
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【０３４６】
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【０３４７】
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【０３４８】
本発明の化合物の薬理特性
本発明の化合物は、以下に記載の方法に従ってソマトスタチンレセプターの種々のサブタイプに対する親和性として試験することができ、それを試験した。
【０３４９】
ヒトのソマトスタチンレセプターのサブタイプに対する本発明の化合物の親和性の研究
ヒトのソマトスタチンレセプターのサブタイプ１〜５（sst1、sst2、sst3、
sst4及びsst5）に対する本発明の化合物の親和性を、移入したCHO-K1細胞に対する[125I-Tyr11]SRIF-14の結合の抑制について測定することにより調べた。  
ヒトのソマトスタチンのsst1レセプターの遺伝子は、ゲノム断片の形でクローン化されている。100 bpの非転写５´領域と、1.17 kbの解読領域全体と、230 
bpの非転写３´領域とを含んでいる1.5 kbのPstI-XmnI断片を、リンカーBglIIを付加することによって修飾する。得られたDNA断片をpCMV-81のBamHI制限部位にサブクローン化して、哺乳動物中で発現プラスミドを得る(米国のシカゴ大学の
Graeme Bell博士から提供された)。安定な方法でsst1レセプターを発現するクローン化細胞系は、リン酸カルシウム共沈法を使用して、CHO-K1細胞(ATCC)に移入することによって得られる。プラスミドpRSV-neo(ATCC)が選択マーカーとして含有されている。クローン化細胞系をG418(Gibco製)0.5mg/mlを含有するPRMI 1640培地中で選択し、次いで循環(circular)クローニングし、培地中で増殖させた。
【０３５０】
ヒトのソマトスタチンのsst2レセプターの遺伝子〔1.7kbのBamHI-HindIIIの
DNAのゲノム断片の形で単離され、プラスミドベクターpGEM3Z(Promega製)にサブクローン化される〕は、G. Bell博士(米国シカゴ大学)から提供された。哺乳動物細胞の発現ベクターは、1.7kbのBamHI-HindII断片を、プラスミドpCMV5と適合性のエンドヌクレアーゼ制限部位に挿入することによって組み立てる。クローン化細胞系は、リン酸カルシウム共沈法を使用してCHO-K1細胞(ATCC)に移入することによって得られる。プラスミドpRSV-neo(ATCC)が選択マーカーとして含有されている。
【０３５１】
前記のsst3レセプターはゲノム断片として単離され、完全な暗号解読配列が
2.4kbのBamHI/HindIII制限断片に含まれる。哺乳動物における発現ベクター、
pCMV-h3は、両末端を修飾し且つEcoR1リンカーを付加した後に、2.0kbの
NcoI-HindIII断片をベクターpCMVのEcoR1部位に挿入することによって組み立てる。安定な方法でsst3レセプターを発現するクローン化細胞系は、リン酸カルシウム共沈法を使用してCHO-K1細胞(ATCC)に移入することによって得られる。プラスミドpRSV-neo(ATCC)が選択マーカーとして含有される。クローン化細胞系を
G418(Gibco製)0.5mg/mlを含有するPRMI 1640培地中で選択し、次いで循環クローニングし、培地中で増殖させた。
【０３５２】
ヒトsst4レセプターの発現プラスミドpCMV-HXは、Graeme Bell博士(米国シカゴ大学)から提供された。このベクターは、1.4kbのNheI-NheIのヒトsst4レセプターをコードするゲノム断片と、456 bpの非転写５´領域と、200 bpの非転写
３´領域とを含有し、pCMV-HXのXbaI/EcoR1部位にクローン化される。安定な方法でsst4レセプターを発現するクローン化細胞系は、リン酸カルシウム共沈法を使用してCHO-K1細胞(ATCC)に移入することによって得られる。プラスミド
pRSV-neo(ATCC)が選択マーカーとして含有されている。クローン化細胞系を、
G418(Gibco製)0.5mg/mlを含有するPRMI 1640培地中で選択し、次いで循環クローニングし、培地中で増殖させた。
【０３５３】
ヒトsst5レセプターに相当する遺伝子（プローブとしてゲノムλクローンを使用してPCR法によって得られる）は、Graeme Bell博士(米国シカゴ大学)から提供された。得られた1.2 kbのPCR断片は、21 bpの非転写５´領域と、解読領全体と、55 bpの非転写３´領域とを含んでいた。このクローンをプラスミドpBSSK(＋)のEcoR1部位に挿入した。挿入断片は、哺乳動物において発現ベクターpCVM5中でサブクローン化するための1.2kbのHindIII-XbaI断片の形で回収される。安定な方法でsst5レセプターを発現するクローン化細胞系を、リン酸カルシウム共沈法を使用してCHO-K1細胞(ATCC)に移入することによって得た。プラスミドpRSV-neo(ATCC)を選択マーカーとして含有させた。クローン化細胞系をG418(Gibco製)0.5mg/mlを含有するPRMI 1640培地中で選択し、次いで循環クローニングし、培地中で増殖させた。
【０３５４】
ヒトのsstレセプターを安定な方法で発現するCHO-K１細胞を、ウシ胎児血清10％とgeneticin 0.4mg/mlとを含有するRPMI 1640培地中で培養した。培養細胞を
0.5mM EDTAを用いて採取し、500Ｇで約４℃で約５分間遠心分離した。得られたペレットをTris(pH 7.4) 50mMに再縣濁し、500Ｇで約４℃で約５分間、２回遠心分離した。得られた細胞を超音波処理することにより溶菌し、次いで39000Ｇで４℃で約10分間遠心分離した。得られたペレットを前記と同じ緩衝液に懸濁し、
50000Gで約４℃で約10分間、遠心分離し、得られたペレット中の細胞膜を−80℃で保存した。
【０３５５】
[125I-Tyr11]SRIF-14との結合の競争阻害反応を、96ウエルのポリプロピレン製プレート中で二重に行った。前記の細胞膜（タンパク質10μg／ウエル）を、
[125I-Tyr11]SRIF-14(0.05nＭ)と共に、BSA 0.2％、MgCl2 ５mM、Trasylol 200KIU/ml、バシトラシン0.02mg／ml、フェニルメチルスルホニルフルオリド0.02mg/mlを含有するHEPES 50mM緩衝液(pH 7.4)中で約37℃で約60分間インキュベートとした。  
細胞膜に結合した[125I-Tyr11]SRIF-14を、濾過装置Filtermate 196(Packard社製)を使用して0.1％ポリエチレンイミン(P.E.I.)を予め含浸させたGF/Cガラス繊維製濾過板(商品名Unifileter、Packard社製)で直接濾過することにより、遊離の[125I-Tyr11]SRIF-14から分離した。得られた濾液を50mM HEPES緩衝液を用いて約０〜４℃で約４秒間洗浄し、その放射能をカウンター(商品名TopA Count、Packard社製)を使用して測定した。  
結合全体から非特異的結合（0.01μＭのSRIF-14の存在下で測定した）を差し引くことによって特異的結合を得た。結合に関するデータを、コンピューター支援非線形抑制分析(MDL)により分析し、阻害定数(Ｋi)を測定した。  
本発明の化合物のアゴニスト及びアンタゴニスト特性の決定は、下記に示す試験法を使用して行った。
【０３５６】
官能試験：細胞内cAMPの産生の抑制
ヒトのソマトスタチンレセプター (SRIF-14)のサブタイプを発現するCHO-K1細胞を24ウエルのプレート中で、10％ウシ胎児血清10％とgeneticin 0.4mg/mlとを含有するRPMI 1640培地中で培養した。培地は実験の前日に代えた。  
細胞105個／ウエルの割合の細胞を、3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMXと略記する) 0.5 mMを補足した0.2％BSAを含有する新しいRPMI培地0.5mlで２回洗浄し、次いで約37℃で約５分間インキュベートした。  
フォルスコリン(FSKと略記する)１nMを37℃で15〜30分間加えることによって、サイクリックAMPの産生を促進させた。  
アゴニスト化合物のソマトスタチンの抑制効果を、FSK(１μM)、SRIF-14
(10-12Ｍ〜10-6Ｍ)及び供試化合物(10-10Ｍ〜10-5Ｍ)を同時に加えることによって測定した。  
化合物のアンタゴニスト効果を、FSK(１μM)、SRIF-14(１〜10 nＭ)及び供試化合物(10-10Ｍ〜10-5Ｍ)を同時に加えることによって測定した。  
反応溶媒を除去し、0.1N HCl 200mlを加えた。cAMPの量を放射線免疫学的試験(FlashPlate SMP001A kit、New England Nuclear製)により測定した。
【０３５７】
結果：
前記の方法に従って行った試験により、本発明の一般式(I)で示される化合物がソマトスタチンレセプターの複数のサブタイプの少なくとも一つに対して良好な親和性をもつこと、阻害定数Ｋiはある代表的な化合物について、特に下記の表に示す化合物についてはミクロモルよりも低いことが例証された。
【０３５８】
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