(57)【要約】      （修正有）【課題】  新規な尿酸排泄促進剤及びそれを含有する飲食品、医薬品又は化粧品の提供。【解決手段】（１）エラグ酸を有効成分とする尿酸排泄促進剤。（２）ザクロ抽出物を有効成分とする尿酸排泄促進剤。（３）上記（１）又は（２）記載の尿酸排泄促進剤を含有する、飲食品、医薬品又は化粧品。（４）エラグ酸又はザクロ抽出物を含有し、尿酸排泄促進のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品。本発明の有効成分であるエラグ酸及びザクロ抽出物は、尿酸排泄促進作用を有しており、尿酸排泄促進剤として、血中尿酸値低下、高尿酸血症の予防又は改善剤、痛風の予防のために有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エラグ酸を有効成分とする尿酸排泄促進剤。
【請求項２】
ザクロ抽出物を有効成分とする尿酸排泄促進剤。
【請求項３】
請求項１又は２記載の尿酸排泄促進剤を含有する、飲食品、医薬品又は化粧品。
【請求項４】
エラグ酸又はザクロ抽出物を含有し、尿酸排泄促進のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な尿酸排泄促進剤及びそれを含有する飲食品、医薬品又は化粧品に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛風は、プリン体の代謝異常による高尿酸血症を基礎とし、関節内又は関節周囲に尿酸塩の結晶が沈着して痛風結節、関節機能障害、関節の変形などが生じる疾患であり、腎障害、血管障害など、多くの合併症を引き起こす病気である。食餌によるプリン体過剰摂取、体内で尿酸合成促進、あるいは、尿中への尿酸排泄が阻害されると血中尿酸値は上昇する。そこで、消化管におけるプリン体吸収阻害、尿酸合成抑制、尿酸排泄促進することにより血中尿酸レベルを改善することができると考えられる。
近年の生活様式の急速な変化にともない、痛風の発症事例は増えている。このため、痛風あるいはそのリスクファクターである高尿酸血症の予防と治療に対する関心が高まっている。
高尿酸血症の是正には尿酸生成阻害剤つまりキサンチンオキシダーゼ阻害剤が有用である。エラグ酸及びエラグ酸誘導体が、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として公知である（特許文献１）。また、尿酸排泄促進剤も、血中尿酸値低下剤、高尿酸血症の予防又は改善剤、痛風の予防剤として有用であると考えられる。医薬品ではベンズブロマロンが公知である。
【０００３】
【特許文献１】特開２０００−２９０１８８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、新規な尿酸排泄促進剤及びそれを含有する飲食品、医薬品又は化粧品を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、エラグ酸及びザクロ抽出物が尿酸排泄促進活性を有することを見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は、以下に係るものである。
（１）エラグ酸を有効成分とする尿酸排泄促進剤。
（２）ザクロ抽出物を有効成分とする尿酸排泄促進剤。
（３）上記（１）又は（２）記載の尿酸排泄促進剤を含有する、飲食品、医薬品又は化粧品。
（４）エラグ酸又はザクロ抽出物を含有し、尿酸排泄促進のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の有効成分であるエラグ酸及びザクロ抽出物は、尿酸排泄促進作用を有しており、尿酸排泄促進剤として、血中尿酸値低下、高尿酸血症の予防又は改善剤、痛風の予防のために有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
１．エラグ酸を有効成分とする尿酸排泄促進剤
本発明における有効成分の１つは「エラグ酸（ellagic acid）」である。実施例に示す通り、エラグ酸は、尿酸の体外への排泄を促進する作用を有する。本発明のエラグ酸とは、エラグ酸又はその誘導体を意味する。エラグ酸誘導体とは、例えば、エラグ酸の基本骨格に糖・脂質・アミノ酸・タンニン等が結合した化合物、エラグ酸の金属塩、エラグ酸のメチル化物あるいはアセチル化物、エラグ酸の配糖体・エステルである。
エラグ酸誘導体の一例は、植物に多く含まれるエラジタンニンである。エラジタンニンを摂取すると生体内の加水分解反応によってエラグ酸を生成する。使用者の生体内における化学反応により、エラグ酸あるいはエラグ酸誘導体を生成可能な化合物（エラグ酸前駆体）も、本発明でいうエラグ酸に含まれる。
エラグ酸は、植物体や微生物体から、当業者に公知の任意の抽出法、発酵法、化学的もしくは酵素的合成法等により得られる。又、市販品を使用しても良い。植物体及び微生物体としては、エラグ酸を含有する限り特に制限はない。植物体とは、例えば、ザクロ、レッドラズベリー、ストロベリー、ウォールナッツ、ピーカン、クランベリーである。植物体は、尿酸排泄促進作用を有する部分であれば、どの部分、例えば、花、実、種子、果実若しくはそれらの果肉又は皮類、及び根、樹木、樹皮、葉などを使用してもよい。それらは乾燥したもの、生のものどちらでもよい。更に、果実のジュース類若しくはリンゴ酒、ブドウ酒などの果実酒、ビール類、又はそれらの製造の際、副産物として生成する粕類、又は植物体の加工物なども挙げられる。植物体や微生物体由来のエラグ酸は、当該原料からの粗精製物であってもよいし、カラムクロマトグラフ等を用いて精製した高純度標品であってもよい。
【０００８】
２．ザクロ抽出物を有効成分とする尿酸排泄促進剤
本発明における有効成分の１つはザクロ抽出物である。実施例に示す通り、ザクロ抽出物は、尿酸の体外への排泄を促進する作用を有する。
ザクロ（Punica granatum L.）とはザクロ科ザクロ属の高木性果樹であり、果実は球形で、成熟すると橙紅色から真紅色となる。果実内には多数の種子があり、外種皮の周りに形成される種衣が食用となる。外種皮は淡黄色、黄紅色、真紅色、赤紫色など品種によって異なる。また、ザクロは北アフリカ、ペルシャ地方を原産とし、地中海地方の国々、イラン、アフガニスタン、インド、アメリカ合衆国（カリフォルニア）、中国、日本、ロシアなど広く世界中で栽培されている。ザクロは最も古くから食用として、また、生薬「セキリュウ」として利用されてきている。例えば、ザクロの果皮は収斂，止瀉薬，根皮又は幹皮は有鉤條虫駆除薬にされる。
ザクロ果皮にはタンニンが含まれ、タンニンは加水分解によりエラグ酸を生じる。またザクロ果実は、エラグ酸やアントシアニジンを主とするポリフェノールを含む。
【０００９】
本発明のザクロ抽出物は、任意のザクロ品種の果実全体又は果実の外種皮等の適当な部分から、当業者に公知の任意の抽出法により得ることができる。飲料製造等において利用されたザクロ果実を圧搾して果汁を採取した残渣、すなわち搾汁粕を抽出に供してもよい。尚、抽出の出発材料であるザクロ原料ザクロ果実等は、乾燥若しくはそれを粉砕したもの、又は、生のものどちらでもよい。
ザクロの抽出は、例えば、水又は有機溶媒を用いて実施可能である。有機溶媒とは例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等の水溶性アルコール類、アセトン、酢酸等である。水溶性有機溶媒は単独で用いてもよいが、任意の比で水と混合して用いてもよい。毒性が低い、沸点が比較的低いため抽出後の除去が容易、入手容易等の理由から、水溶性有機溶媒としてはエタノールが好ましい。抽出効率を高く、不純物の割合を少なくするためには、エタノール：水の混合比は１：１〜４：１（ｖ／ｖ）が好ましい。
【００１０】
抽出する際のザクロ原料（無水物換算）に対する溶媒の量は特に限定しないが、通常１〜２０倍量（ｖ／ｗ）、好ましくは２〜６倍量である。また必要により少量の界面活性剤（例えばショ糖脂肪酸エステル等）や酸化防止剤（例えばアスコルビン酸等）などを加えてもよい。また必要により、不活性ガス雰囲気下で抽出を行ってもよい。
ザクロ原料の抽出に際しては、還流させながら抽出を行うことが好ましい。抽出時間は、溶媒量、溶媒の種類、温度等の抽出条件に左右されるが、通常１０分〜２４時間であり、好ましくは３０分〜２時間程度である。
【００１１】
上記方法により得られる粗抽出物は、適宜、濃縮及び／又は乾燥して使用するか、更に、有機溶媒などで抽出した後に、アルカリ溶液を加えて攪拌・濾過などの造作を施して沈殿物を得、これを濃縮及び／又は乾燥したものを使用することが出来る。
粗抽出物を本発明の有効成分であるザクロ抽出物として使用することもできるが、更に、セファデックス、ポリアミド、シリカゲル、ＯＤＳ等を用いたカラムクロマトグラフ、セルロース膜等を用いた膜分離、酢酸エチル−水等を用いた液液分離、酵母等の微生物の添加による不純物の分解など精製・分離・脱色操作を行うことにより、より高純度に有効成分を含有するザクロ抽出物が得られる。なお、本発明のザクロ抽出物は、エラグ酸を含んでいるものが好ましい。
また、本発明のザクロ抽出物としては、市販品、例えば、ザクロ果実外皮又はザクロ果実全体を７０〜８０％エタノールで抽出し、抽出物を濃縮、乾燥したものが使用できる。該抽出物を更にエタノール蒸留して不純物を除去した後、アルカリ溶液を加え攪拌し、濾過して沈殿物を得、これを乾燥して得られた粉末も市販されており、本発明のザクロ抽出物として使用できる。
【００１２】
３．尿酸排泄促進剤を含有する飲食品、医薬品又は化粧品
本発明の尿酸排泄促進剤は、飲食品、医薬品又は化粧品に添加して使用できる。飲食品、医薬品又は化粧品の種類、形態、及びその他の含有成分等に特に制約はなく、当業者に公知の任意の各種方法で容易に調製することが出来る。
本発明の飲食品の形態としては、例えば、顆粒状、粒状、ペースト状、ゲル状、固形状、又は、液体状に任意に成形することが出来る。これらには、食品中に含有することが認められている当業者に公知の各種物質、例えば、結合剤、崩壊剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、矯味剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ調製剤などの賦形剤を適宜含有させることが出来る。
本発明の飲食品に含まれる有効成分の量は、それらの種類、目的、形態、利用方法などに応じて、適宜決めることが出来、例えば、０．０１％〜８０％程度とすることができる。特に、保健用飲食品，機能性食品、又は健康志向食品等として利用する場合には、本発明の有効成分を所定の効果が十分発揮されるような量で含有させることが好ましい。また、本発明の飲食品は、エラグ酸又はザクロ抽出物を含有し、尿酸排泄促進のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品とすることができる。
【００１３】
本発明の医薬品は、例えば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの固形剤、又は、注射剤などの液剤などいずれの形態にも公知の方法により適宜調製することができる。これらの医薬品には通常用いられる結合剤、崩壊剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、矯味剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ調製剤などの賦形剤を適宜使用してもよい。
本発明の医薬品は、経口的にあるいは非経口的に適宜に使用される。すなわち、経口、静脈、腹腔内の投与などによって所望の効果を表すものである。
本発明の医薬品における有効成分の投与量は、その種類、その剤型、また患者の年令、体重、適応症状などによって異なるが、例えば経口投与の場合は、成人一日１回又は数回投与され、一日当たり約１０ｍｇ〜５ｇ、好ましくは５０ｍｇ〜１ｇ程度投与するのがよい。
本発明の化粧品も、例えば、液体状、ペースト状、又は、ゲル状の任意の形態とすることができる。これらの中にも、化粧品中に含有することが認められている、当業者に公知の各種物質を適宜含有させることが出来る。
以下、実施例にて本発明を具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの記載によって何等制限されるものではない。
【実施例１】
【００１４】
以下の試験により、エラグ酸及びザクロ抽出物の尿酸排泄促進作用を確認した。
【００１５】
１．エラグ酸
市販のエラグ酸（和光純薬社製）を用いた。
２．ザクロ抽出物
ザクロ果実外皮をエタノールで抽出し、エタノール蒸留して不純物を除去した後、アルカリ溶液を加え攪拌し、濾過して沈殿物を得た。該沈殿物を乾燥して得られた粉末を本発明のザクロ抽出物とした。該ザクロ抽出物は、エラグ酸を９０％含有する。
３．血清中尿酸値の測定法
血液を採血後３０〜６０分放置した後、１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心し血清を、尿は濾紙ろ過後、３，０００ｒｐｍで１０分遠心し上清を得た。血清中尿酸値は、以下の条件でＨＰＬＣにて分析した。
ＨＰＬＣカラムはＷａｋｏｓｉｌ  ＧＰ−Ｎ６（１５ｃｍ×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）を用い注入量は１０μＬとし、溶離液として０．２Ｍリン酸Ｎａ（ｐＨ６）−アセトニトリル（９８：２）を室温・流速０．４ｍｌ／ｍｉｎで通液し、化学検出（８００ｍＶ）で尿酸を検出した。
【００１６】
４．尿酸クリアランスの算出法
血清中の尿酸濃度、尿中の尿酸濃度、尿量の測定値を基に、以下の算出式を用いて尿酸クリアランス値を算出した。尿酸クリアランスとは、腎臓における血中尿酸の尿への排泄能を示し、尿酸クリアランス値が大きい程、尿酸の排泄作用が強い。
【００１７】
尿酸クリアランス（Ｃｌｕｒ）の算出式：
Ｃｌｕｒ（ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎ）＝Ｕｕｒ・Ｖ／Ｐｕｒ
Ｐｕｒ：血中の尿酸濃度
Ｕｕｒ：尿中の尿酸濃度
Ｖ  ：体重あたりの１分間の尿量
【００１８】
５．血中尿酸値低下活性試験
〔実験例１〕
動物試験法は次の通り行った。つまり、ラット（ＳＤ−ＩＧＳ、オリエンタル酵母社より購入）  オス６週令（１群６匹）をＭＦ粉末飼料（オリエンタル酵母社製）にて１週間予備飼育したものを実験に用いた。高尿酸血症を誘発するために２．５％のオキソン酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）および２％リボヌクレオ−ス（酵母由来，和光純薬社製）をＭＦ粉末に混餌した（誘発食）。対照群には誘発食を、エラグ酸投与群には、誘発食に純エラグ酸を１％あるいは２％混餌し、試験期間中自由摂取させた。試験開始前および混餌飼育後１，４，８日目に頚静脈より採血を行い、血清中尿酸値を定量した。また、８日目に代謝ゲージにて２４時間尿を採取し、尿量と尿中尿酸値を測定した。
結果：
図１で明らかなように、エラグ酸混餌８日目の血清中尿酸値は、対照群に比べて１％および２％混餌群で有意に低い値を示した。また、図２で明らかなように、１％エラグ酸投与群の尿酸クリアランスが対照群に比べて有意に上昇していた。エラグ酸が、尿酸の体外への排泄を促進することが示された。
【００１９】
〔実験例２〕
ラット（ＳＤ−ＩＧＳ）オス  ７週令（１群６匹）をＭＦ粉末飼料にて１週間予備飼育したものを実験に用いた。高尿酸血症を誘発するために２．５％のオキソン酸カリウムおよび２％  リボヌクレオ−スをＭＦ粉末に混餌し、試験期間中自由摂取させた。対照群には３％アラビアゴム水溶液を、ザクロ抽出物投与群には、それぞれ２２５、４５０、９００ｍｇ／ｋｇのザクロ抽出物を３％アラビアゴム水溶液に懸濁させ、１日１回８日間連続強制経口投与した。試験開始前および混餌飼育後１、４、８日目に頚静脈より採血を行い、血清中尿酸値を定量した。また、８日目に代謝ゲージにて２４時間尿を採取し、尿量と尿中尿酸値を測定した。
結果：
図３で明らかなように、ザクロ抽出物投与８日目の血清中尿酸値は、対照群に比べてザクロ抽出物投与群で用量に依存して低い傾向にあり、９００ｍｇ／ｋｇ投与群で有意に低かった。また、図４で明らかなように尿酸クリアランスが、ザクロ抽出物投与群で用量に依存して上昇する傾向を示した。ザクロ抽出物が、尿酸の体外への排泄を促進することが示された。
【実施例２】
【００２０】
以下の方法により、エラグ酸又はザクロ抽出物を有効成分とし、尿酸排泄促進のために用いられる医薬品又は飲食品を製造することができる。
＜錠剤タイプ１＞
エラグ酸１００ｍｇ、乳糖８０ｍｇ、トウモロコシデンプン８ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ、以上を１錠分として常法により錠剤化した。この錠剤は、内服用の医薬品又は食品として使用できる。
＜錠剤タイプ２＞
エラグ酸の替わりにザクロ抽出物１２５ｍｇを使用する以外は、錠剤タイプ１と同様の組成として錠剤化した。この錠剤は、内服用の医薬品又は食品として使用できる。
＜飲料タイプ１＞
エラグ酸１ｇ、オレンジジュース（果汁１００％）９８５ｇをミキサーにて混合して均一な飲料とした。これは、内服用の医薬品又は飲料として使用できる。
＜飲料タイプ２＞
ザクロ抽出物１．２５ｇ、オレンジジュース（果汁１００％）９８５ｇをミキサーにて混合して均一な飲料とした。これは、内服用の医薬品又は飲料として使用できる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】実験例１において高尿酸誘発食混餌群（１群）、高尿酸誘発食＋１％エラグ酸混餌群（２群）と高尿酸誘発食＋２％エラグ酸混餌群（３群）の血清中尿酸値の変動を調べたグラフである。
【図２】実験例１において、高尿酸誘発食混餌群（１群）と高尿酸誘発食＋１％エラグ酸混餌群（２群）の、試験８日目の尿酸クリアランス値のグラフである。
【図３】実験例２において高尿酸誘発食混餌群（１群）、高尿酸誘発食＋２２５ｍｇ／ｋｇザクロ抽出物投与群（２群）、高尿酸誘発食＋４５０ｍｇ／ｋｇザクロ抽出物投与群（３群）、高尿酸誘発食＋９００ｍｇ／ｋｇザクロ抽出物投与群（４群）と高尿酸誘発食＋１０ｍｇ／ｋｇアロプリノール投与群（５群）の血清中尿酸値の変動を調べたグラフである。
【図４】実験例２において高尿酸誘発食混餌群（１群）、高尿酸誘発食＋２２５ｍｇ／ｋｇザクロ抽出物投与群（２群）と高尿酸誘発食＋４５０ｍｇ／ｋｇザクロ抽出物投与群（３群）の、試験８日目の尿酸クリアランス値のグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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