(57)【要約】  【課題】  本発明の目的は、プソイドエフェドリン及びオキサトミドと共に、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ヒドロキシエチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルセルロースを配合して製剤化される医薬組成物に、経時的安定性を備えさせる技術を提供することである。  【解決手段】  医薬組成物中で、(i)プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩、(ii)オキサトミド又はその薬学的に許容される塩、及び(iii)乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースよりなる群から選択される少なくとも１種の糖類と共に、(iv)ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種の化合物を共存させる。  【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の(i)〜(iv)の成分を含有する医薬組成物：
(i)プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩、
(ii)オキサトミド又はその薬学的に許容される塩、
(iii)乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースよりなる群から選択される少なくとも１種の糖類、及び
(iv)ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種の化合物。
【請求項２】
(i)成分を０．０１〜１５重量％、(ii)成分を０．００５〜２５重量％、(iii)成分を０．０１〜９５重量％、及び(iv)成分を０．０００１〜５重量％の割合で含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
(iii)の成分が乳糖である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
固形医薬製剤である、請求項１乃至３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
(i)プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩、(ii)オキサトミド又はその薬学的に許容される塩、及び(iii)乳糖、ブドウ糖、ショ糖及びヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースよりなる群から選択される少なくとも１種の糖類を含有する医薬組成物の安定化方法であって、該医薬組成物に(iv)ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種の化合物を配合することを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プソイドエフェドリン及びオキサトミド含有医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は、プソイドエフェドリン及びオキサトミドを含有し、安定性に優れている医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プソイドエフェドリンは、交感神経α１作用による血管収縮作用を有し、鼻粘膜の充血や腫れを抑えることが知られており、かぜや鼻炎に伴う鼻づまりの治療薬として使用されている。また、オキサトミドは、抗アレルギー作用を有しており、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、皮膚掻痒症等の症状の治療に使用されている。そこで、これら両化合物を使用して医薬製剤を製剤化できれば、プソイドエフェドリンに基づく血管収縮作用と、オキサトミドに基づく抗アレルギー作用が同時に発揮される医薬製剤の提供が可能になり、一層優れた薬理効果を有する医薬製剤として有用である。
【０００３】
通常、医薬製剤には、所望の生体内挙動、成形性、安定性、易服用(投与)性等の製剤特性を備えさせるために、薬効成分の他に各種糖類が配合されている。医薬製剤に配合されている糖類の中でも、特に、乳糖、ブドウ糖及びショ糖は、安全性、生体内での吸収特性、成形性、矯味性等の点で優れており、医薬製剤の配合成分として汎用性が高い成分である。また、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースについても、成形性、液剤における分散安定性、乳化安定性等の点で優れており、製剤配合成分として使用実績の多い糖類である。
【０００４】
しかしながら、本発明者による研究の結果、プソイドエフェドリン及びオキサトミドと共に上記糖類を配合して製剤化すると、製剤が経時的に褐色に変化してしまうことが明らかになった。また、従来、プソイドエフェドリンは、乳糖の存在下では不安定になり、分解されてしまうことが知られているが（特許文献１参照）、プソイドエフェドリン及びオキサトミドと共に上記糖類を含有する製剤では、オキサトミドの存在によってプソイドエフェドリンの一層過大な分解が生じることも確認された。
【０００５】
そのため、プソイドエフェドリン及びオキサトミドと共に、上記糖類を使用して製剤化する際に、不可避的に生じる製剤の不安定化を抑制する技術の開発が必要とされている。
【特許文献１】特開２００３−３００８７４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、プソイドエフェドリン及びオキサトミドと共に、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ヒドロキシエチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルセルロースを配合して製剤化される医薬組成物に、経時的安定性を備えさせる技術を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記課題を解決すべく、鋭意検討を行った結果、多数存する医薬配合成分の中でも、特定の化合物を使用すれば、(i)プソイドエフェドリン、(ii)オキサトミド、及び(iii)乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースを含有する医薬組成物に経時的安定性を付与できることを見出した。つまり、(i)プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩、(ii)オキサトミド又はその薬学的に許容される塩、及び(iii)乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースよりなる群から選択される少なくとも１種の糖類と共に、(iv)ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含有する医薬組成物は、長期間保存した後でも褐変することなく、経時的安定性に優れていることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
【０００８】
即ち、本発明は、下記に掲げる医薬組成物である：
項１．  以下の(i)〜(iv)の成分を含有する医薬組成物：
(i)プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩、
(ii)オキサトミド又はその薬学的に許容される塩、
(iii)乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースよりなる群から選択される少なくとも１種の糖類、及び
(iv)ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種の化合物。
項２．  (i)成分を０．０１〜１５重量％、(ii)成分を０．００５〜２５重量％、(iii)成分を０．０１〜９５重量％、及び(iv)成分を０．０００１〜５重量％の割合で含有する、項１に記載の医薬組成物。
項３．  (iii)の成分が乳糖である、項１又は２に記載の医薬組成物。
項４．  固形医薬製剤である、項１乃至３のいずれかに記載の医薬組成物。
【０００９】
更に、本発明は、下記に掲げる安定化方法である：
項５．  (i)プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩、(ii)オキサトミド又はその薬学的に許容される塩、及び(iii)乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースよりなる群から選択される少なくとも１種の糖類を含有する医薬組成物の安定化方法であって、該医薬組成物に(iv)ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種の化合物を配合することを特徴とする、方法。
【００１０】
以下、本発明の内容を詳細に説明する。なお、本明細書において、製剤（医薬組成物）の安定性とは、製剤の外観性状の変化（例えば、褐色変化）がなく、製剤中の内容成分が安定に保持されることを意味する。
【００１１】
（Ｉ）医薬組成物
(i)成分
本発明の医薬組成物は、薬効成分として、プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩（以下、これらを「(i)成分」と記す）含有する。プソイドエフェドリンは、化学名(αS)-α-[(1S)-1-(methylamino)ethyl]benzenemethanolで表される公知化合物である。
【００１２】
プソイドエフェドリンの薬学的に許容される塩としては、具体的には、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、炭酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩；乳酸、酢酸、クエン酸塩、グルコン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等の有機酸塩；及びアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸塩が例示される。これらの中で好ましくは、塩酸塩、硫酸塩である。本発明において、これらのプソイドエフェドリンの薬学的に許容される塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１３】
本発明の医薬組成物において、当該(i)成分は、プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩の何れか一方であってもよいし、またそれらの双方を含むものであってもよい。
【００１４】
(ii)成分
本発明の医薬組成物は、薬効成分として、上記(i)成分に加えて、オキサトミド又はその薬学的に許容される塩（以下、これらを「(ii)成分」と記す）を含有する。オキサトミドは、化学名1-[3-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-oneで表される公知化合物である。
【００１５】
オキサトミドの薬学的に許容される塩については、前記プソイドエフェドリンの薬学的に許容される塩と同様の無機酸塩、有機酸塩、酸性アミノ酸塩が例示される。本発明において、これらのオキサトミドの薬学的に許容される塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１６】
本発明の医薬組成物において、当該(ii)成分は、オキサトミド又はその薬学的に許容される塩の何れか一方であってもよいし、またそれらの双方を含むものであってもよい。
【００１７】
(iii)成分
また本発明の医薬組成物は、糖類として、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースよりなる群から選択される少なくとも１種（以下、これらを「(iii)成分」と記す）を含有する。
【００１８】
本発明の医薬組成物において、(iii)成分として、上記５種の糖成分の内、何れの糖成分を使用するか、又は何れの糖成分を組み合わせて使用するかについては、該組成物の形態、用途、必要とされる物性等に応じて適宜設定すればよい。例えば、乳糖、ブドウ糖及びショ糖は、本発明の医薬組成物を固形製剤として調製する場合には、賦形剤、矯味剤、崩壊剤等として有用であり、液体製剤として調製する場合には、矯味剤、等張化剤、懸濁剤等として有用である。また例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースは、本発明の医薬組成物を固形製剤として調製する場合、賦形剤や崩壊剤として有用であり、液体製剤として調製する場合、分散剤、乳化安定剤、粘稠化剤、懸濁剤等として有用である。
【００１９】
上記糖成分の中でも、乳糖、ブドウ糖及びショ糖は、医薬製剤配合成分としての安全性、生体内での吸収特性、成形性、矯味性等の点で優れており、(iii)成分として好適である。特に、乳糖は、上記の点において卓越しており、医薬製剤配合成分としても汎用性が極めて高いので、(iii)成分として特に好ましい糖成分である。
【００２０】
(iv)成分
また本発明の医薬組成物は、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール及びトコフェロールの誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種（以下、これらを「(iv)成分」と記す）を含有する。
【００２１】
ブチルヒドロキシアニソールは、化学名 2(and 3)-tert-Buthyl-4-methoxy phenolで表される公知化合物である。
【００２２】
ジブチルヒドロキシトルエンは、化学名2、6−Di−tert−butyl―4―methylphenolで表される公知化合物である。
【００２３】
本発明において、トコフェロールには、α−トコフェロール、α−トコフェロール、
β−トコフェロール、γ−トコフェロール、及びδ−トコフェロールが含まれる。トコフェロールとして、好ましくはα−トコフェロールが例示できる。
【００２４】
トコフェロールの誘導体としては、例えば、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、パントテン酸トコフェロールカルシウム、リン酸トコフェロール等が例示される。
【００２５】
医薬組成物
本発明の医薬組成物において、上記(i)〜(iv)成分の各配合割合については、期待される薬効効果、該組成物の形態、用途等に応じて適宜設定すればよい。一例として、本発明の医薬組成物の総重量に対して、(i)成分が０．０１〜１５重量％、(ii)成分が０．００５〜２５重量％、(iii)成分が０．０１〜９５重量％、及び(iv)成分が０．０００１〜５重量％となる割合が例示される。
【００２６】
より具体的には、本発明の医薬組成物が固形製剤である場合であれば、該医薬組成物の総重量に対して、好ましくは(i)成分が０．１〜１５重量％、(ii)成分が０．１〜２５重量％、(iii)成分が０．５〜９５重量％、及び(iv)成分が０．０００１〜５重量％となる割合；より好ましくは、(i)成分が０．３〜１０重量％、(ii)成分が０．３〜２０重量％、(iii)成分が０．５〜９０重量％、及び(iv)成分が０．００１〜５重量％となる割合；更に好ましくは(i)成分が１．５〜１０重量％、(ii)成分が１．５〜１８重量％、(iii)成分が５〜９０重量％、及び(iv)成分が０．００２〜３重量％となる割合が例示される。
【００２７】
また、本発明の医薬組成物が液体製剤である場合であれば、該医薬組成物の総重量に対して、好ましくは(i)成分が０．０１〜１．５重量％、(ii)成分が０．００５〜１．２５重量％、(iii)成分が０．０１〜２０重量％、及び(iv)成分が０．０００１〜０．１重量％となる割合；更に好ましくは(i)成分が０．０３〜０．３重量％、(ii)成分が０．０１〜０．１重量％、(iii)成分が０．０５〜１０重量％、及び(iv)成分が０．０００５〜０．０２重量％となる割合が例示される。
【００２８】
本発明の医薬組成物の特に好ましい実施形態例は、次の通りである：
(iv)成分としてブチルヒドロキシアニソールを使用する場合
固形製剤であれば、(i)成分が１．５〜１０重量％、(ii)成分が１．５〜１８重量％、(iii)成分が５〜９０重量％、及び(iv)成分が０．００２〜０．５重量％であり、また、液体製剤であれば、(i)成分が０．０３〜０．３重量％、(ii)成分が０．０１〜０．１重量％、(iii)成分が０．０５〜１０重量％、及び(iv)成分が０．０００１〜０．００１重量％である；
(iv)成分としてジブチルヒドロキシトルエンを使用する場合
固形製剤であれば、(i)成分が１．５〜１０重量％、(ii)成分が１．５〜１８重量％、(iii)成分が５〜９０重量％、及び(iv)成分が０．０１〜３重量％であり、また、液体製剤であれば、(i)成分が０．０３〜０．３重量％、(ii)成分が０．０１〜０．１重量％、(iii)成分が０．０５〜１０重量％及び(iv)成分が０．０００５〜０．０３重量％である；並びに
(iv)成分としてトコフェロール又はその誘導体を使用する場合
固形製剤であれば、(i)成分が１．５〜１０重量％、(ii)成分が１．５〜１８重量％、(iii)成分が５〜９０重量％及び(iv)成分が０．０２〜５重量％であり、また、液体製剤であれば、(i)成分が０．０３〜０．３重量％、(ii)成分が０．０１〜０．１重量％、(iii)成分が０．０５〜１０重量％及び(iv)成分が０．０００５〜０．０３重量％である。
【００２９】
(i)〜(iv)成分が上記割合を満たして含有されていることにより、医薬組成物は優れた経時的安定性を備えることができる。また、上記割合を具備することによって、本発明の医薬組成物は、(i)及び(ii)成分による薬効作用を発揮でき、しかも(iii)成分に起因する所望の物性を備えることができる。
【００３０】
もし、医薬組成物が(i)〜(iii)成分を上記割合で含み、且つ(iv)成分を含まない場合には、該医薬組成物は経時的に褐変し、更には(i)成分が分解されてしまう。
【００３１】
本発明の医薬組成物において、(i)〜(iv)成分が上記配合割合を具備し、更に、(i)成分と(ii)成分が以下の比率を具備することにより、(i)及び(ii)成分による薬理作用が一層効果的に発揮される：(i)成分１重量部に対して、(ii)成分が通常０．０１〜１０重量部、好ましくは０．１〜５重量部、更に好ましくは０．１５〜２重量部。
【００３２】
更に、本発明の医薬組成物において、(i)〜(iv)成分が上記配合割合を満たし、且つ、(i)及び(ii)成分と(iv)成分が以下の比率を具備することにより、該医薬組成物に一層優れた経時的安定性が備えられる：(i)及び(ii)成分の総量１００重量部に対して、(iv)成分が通常０．０１〜２０重量部、好ましくは０．０１５〜１０重量部、更に好ましくは０．０５〜５重量部。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、薬効成分として(i)及び(ii)成分が含有されているため、これらの成分の薬理作用に基づいて治療効果が期待される疾病や症状に対して好適に使用される。本発明の医薬組成物が適用される疾病又は症状として、具体的には、鼻炎（急性鼻炎、慢性鼻炎）、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、蕁麻疹、湿疹、皮膚炎、皮膚掻痒症、風邪、気管支喘息、鼻水（鼻汁過多）、鼻づまり、なみだ目等が例示される。
【００３４】
本発明の医薬組成物は、本発明の効果を妨げないことを限度として、上記成分に加えて、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有することができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、抗ヒスタミン薬、消炎酵素、抗炎症薬、生薬類（漢方を含む）、解熱鎮痛薬、催眠鎮静薬、中枢興奮薬、鎮咳薬、交感神経興奮薬、血管収縮薬、副交感神経遮断薬、去痰薬、気管支拡張薬、ビタミン類、粘膜保護成分、清涼化成分、殺菌消毒剤等が例示できる。本発明において好適な成分としては、例えば、次のような成分が例示できる。
【００３５】
抗ヒスタミン薬としては、例えば、アリメマジン、イプロヘプチン、イソチペンジル、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ジフェテロール、ジフェニルピラリン、トリプロリジン、トリペレナミン、トンジルアミン、フェネタジン、プロメタジン、メトジラジン、メブヒドロリン、クレマスチン、ケトチフェン、アゼラスチン、メキタジン、テルフェナジン、アステミゾール、エバスチン、セチリジン、エピナスチン、レボカバスチン、オロパタジン、クロモグリク酸、トラニラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ペミロラスト、タザノラスト、エメダスチン、及びそれらの薬理学的に許容される塩（たとえば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、フマル酸ケトチフェン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチン、クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸エメダスチンなど）等が例示できる。これらの抗ヒスタミン薬は、1種単独で使用してもよく、また2種類以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００３６】
消炎酵素及び/又は抗炎症薬としては、例えば、リゾチーム、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロテイナーゼ、プロナーゼ、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、アラントイン、アズレン、アズレンスルホン酸、トラネキサム酸、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリン、インドメタシン、ジクロフェナク、プラノプロフェン、ピロキシカム及び薬理学的に許容される塩（例えば、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、アズレンスルホン酸ナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、サリチル酸メチル、ジクロフェナクナトリウムなど）等が例示できる。これらの消炎酵素及び/又は抗炎症薬は、1種単独で使用してもよく、また2種類以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００３７】
生薬類としては、例えば、アカメガシワ、アセンヤク、ウイキョウ、エンゴサク、オウゴン、オウバク、オウレン、オウヒ、オンジ、ガジュツ、カノコソウ、カミツレ、カロニン、カンゾウ、キキョウ、キョウニン、ケイヒ、ケイガイ、ゲンチアナ、ゴオウ、ゴミシ、サイシン、サンショウ、シオン、シャクヤク、ジャコウ、シャジン、シャゼンシ、シャゼンソウ、ショウキョウ、シンイ、石蒜（セキサン）、セネガ、ゼンコ、ソウジュツ、ソウハクヒ、ソヨウ、ダツラエキス、チクセツニンジン、地竜、チョウジ、チンピ、トコン、ナンテンジツ、ニンジン、バイモ、バクモンドウ、ハシリドコロ、ハンゲ、ビャクシ、ビャクジュツ、ベラドンナ（総）アルカロイド、ベラドンナ、ボタンピ、マオウ、ロートコン等が挙げられる。これらの生薬類は、末でも、エキスでも、精製物でもよい。なお、当該生薬類には、例えば、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏暑朴湯、麻黄湯等の漢方も含まれる。
【００３８】
解熱鎮痛薬としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、ラクチルフェネチジン、イブプロフェン、ケトプロフェン等が例示される。
【００３９】
催眠鎮静薬としては、例えば、プロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等が例示される。
【００４０】
中枢興奮薬としては、例えばカフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウム等が例示される。
【００４１】
鎮咳薬としては、アクロラミド、クロペラスチン、ペントキシベリン（カルベタペンタン）、チペピジン、ジブナート、デキストロメトルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ノスカビン及びそれらの薬理学的に許容される塩（例えば、塩酸クロペラスチン、ヒペンズ酸チペピジン、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ノスカピンなど）等が例示される。
【００４２】
交感神経興奮薬としては、塩酸フェニレフリン、塩酸メトキシフェナミン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ｌ−塩酸メチルエフェドリン、塩酸トリメトキノール、エピネフリン、塩酸エフェドリン等が例示される。
【００４３】
血管収縮薬としては、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン等が例示される。
【００４４】
副交感神経遮断薬としては、ヨウ化イソプロパミド等が例示される。
【００４５】
去痰薬としては、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイネフェネシン等が例示される。
【００４６】
気管支拡張薬としては、テオフィリン、テオブロミン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、ペントキシフィリン又はその塩等が例示される。
【００４７】
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ類（例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピン及びその薬理学的に許容される塩類[例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど]など）、ビタミンＢ類（例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチルアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトールまたはその薬理学的に許容される塩類[例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、酪酸リボフラビン、リン酸リポフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキシソコバラミン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウムなど]など）、ビタミンＣ類[（例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸、その誘導体又はその薬理学的に許容される塩類[例えば、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムなど]など）、ビタミンＤ類（例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール及びその薬理学的に許容される塩類など）、その他のビタミン類（例えば、ヘスペリジン、カルニチン、フェラル酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリン及びその薬理学的に許容される塩類[例えば塩化カルニチンなど]）等が例示される。
【００４８】
粘膜保護成分としては、例えば、アミノ酢酸、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウムアミノ酢酸塩、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物等が例示される。
【００４９】
清涼化成分としては、例えば、ｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−ンフル、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、ゲラニオール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ハッカ油、ケイヒ油、ロース油、ペパーミント油などの精油や精油成分等が例示される。
【００５０】
殺菌消毒剤としては、塩化セチルピリジニウム、塩化クロルヘキシジン、塩化デカリニウム、アクリノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が例示される。
【００５１】
本発明の医薬組成物は、上記成分の他に、該組成物の用途或いは剤型等に応じて、医薬部外品や医薬品に通常使用される担体又は添加剤を適宜配合してもよい。該担体又は添加剤の配合割合については、当業界において通常採用されている範囲に基づいて、適宜設定すればよい。配合できる担体又は添加剤としては、特に制限されないが、例えば、水、水性溶媒、水性又は油性基剤、界面活性剤、着色料、防腐・抗菌・殺菌剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、酵素成分、精油成分、植物由来原料、賦形剤、増粘剤、安定化剤、保存剤、等張化剤、結合剤、分散剤、吸着剤、滑沢剤、崩壊剤、崩壊補助剤、矯味剤、甘味剤、湿潤剤又は湿潤調節剤、防湿剤、着香剤又は香料、芳香剤、清涼化剤、抗酸化剤、還元剤、可溶化剤、溶解補助剤、発泡剤、粘稠剤又は粘稠化剤、溶剤、基剤、流動化剤、乳化剤、可塑剤、緩衝剤、光沢化剤、コーティング剤等を挙げることができる。
【００５２】
本発明の医薬組成物の形態についても、特に制限されず、液体製剤、半固形製剤、固形製剤のいずれの形態であってもよい。本発明の医薬組成物の形態として、具体的には、錠剤（口腔内速崩壊錠、咀嚼可能錠、発泡錠、トローチ剤、ゼリー状ドロップ剤等を含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、ドライシロップ剤等の固形製剤；ドリンク剤、懸濁剤、シロップ剤、点鼻薬等の液体製剤；及び軟膏剤（硬軟膏剤、軟軟膏剤等）、クリーム剤、ローション剤等の半固形製剤が例示される。
【００５３】
(i)成分の分解や医薬組成物の褐色変化は、(i)〜(iii)成分が高い濃度で共存する際に顕著に生じるため、この顕著な製剤不安定化を効果的に抑制するという本発明の格別の効果に鑑みれば、好ましくは、これらの成分を高濃度で含有できる製剤形態、即ち固形製剤である。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、その製剤形態に応じて、公知の方法により製造できる。
【００５５】
(II)医薬組成物の安定化方法
前述するように、(i)〜(iii)成分を含有する医薬組成物において、該医薬組成物の褐色変化や不可避的に生じる(i)成分の分解を、該医薬組成物に(iv)成分を配合することによって、抑制することができる。従って、本発明は、他の観点から、以下の医薬組成物の安定化方法を提供する：(i)プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩、(ii)オキサトミド又はその薬学的に許容される塩、及び(iii)乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースよりなる群から選択される少なくとも１種の糖類を含有する医薬組成物に、(iv)ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種の化合物を配合することを特徴とする、該医薬組成物の安定化方法。
【００５６】
当該安定化方法において、使用する(i)〜(iv)成分、それらの医薬組成物中の各配合割合、医薬組成物中の任意配合成分、医薬組成物の形態等については、前記(I)の項に記載する通りである。
【発明の効果】
【００５７】
本発明の医薬組成物によれば、(iv)成分の特定の化合物が配合されていることによって、(i)プソイドエフェドリン、(ii)オキサトミド、及び(iii)乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースが共存することにより不可避的に生じる(i)プソイドエフェドリンの分解や、組成物の経時的な褐色変化が抑制されている。従って、本発明の医薬組成物は、プソイドエフェドリン及びオキサトミドの薬理作用が効果的に発現される医薬品として実用可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５８】
以下、本発明について、試験例及び実施例をもって詳細に説明するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。
試験例１−９  製剤安定性評価
プソイドエフェドリン及びオキサトミドが各種糖類と共存することにより、組成物の安定性に如何なる影響が生じるかについて確認するために、以下の試験を行った。
【００５９】
表１に示す成分を所定量混合した後、適量の水を加えて更によく混合し、これを６０℃で約１時間乾燥した。得られた乾燥物を、篩過し、被験製剤とした（試験製剤例１−９）。各被験製剤を５ｇずつガラス瓶に充填し、遮光条件下、７０℃で７日間保存した。その後、各被験製剤の性状を目視観察するとともに、色差計を用いて色差を測定した。
【００６０】
得られた結果を表１に併せて示す。この結果から、乳糖、ブドウ糖、ショ糖及びヒドロキシエチルセルロースを配合した被験製剤（試験製剤例１−４）では、製剤の褐色変化が認められた。以上の結果から、プソイドエフェドリン及びオキサトミド組み合わせて製剤化するに際して、乳糖、ブドウ糖、ショ糖又はヒドロキシエチルセルロースを配合すると、製剤の経時的安定性が損なわれてしまうことが明らかとなった。
【００６１】
【表１】
2006036662.tif 000002
【００６２】
実施例１−３
上記試験例において、(i)プソイドエフェドリン及び(ii)オキサトミドが、(iii)乳糖、ブドウ糖、ショ糖又はヒドロキシエチルセルロースと組み合わせて含有されている製剤は、経時的に褐色変化が生じ、製剤安定性に欠けていることが確認された。そこで、(i)〜(iii)成分の組み合わせに対して、各種化合物が如何なる影響を及ぼすかについて確認するために、以下の試験を行った。
【００６３】
表２に示す各成分を所定量混合した後、適量の水を加えて更によく混合し、これを６０℃で約１時間乾燥した。得られた乾燥物を篩過し、被験製剤を調製した（実施例１−３及び比較例１−３）。各被験製剤を５ｇずつガラス瓶に充填し、遮光条件下、７０℃で７日間保存した。その後、各被験製剤の性状を目視観察するとともに、色差計を用いて色差を測定した。また、併せて、実施例１−２及び比較例１の被験製剤については、保存３日目及び７日目に、ＨＰＬＣ法にて、各被験製剤中のオキサトミド及びプソイドエフェドリンを定量し、これらの残存率を求めた。
【００６４】
得られた結果を表２及び図１−２に示す。この結果から、トコフェロール（実施例１）、ブチルヒドロキシアニソール（実施例２）、及びジブチルヒドロキシトルエン（実施例３）を配合した製剤では、比較例１の製剤に比して、製剤の褐色変化が抑制されていることが確認された（表２参照）。これに対して、アスコルビン酸やエデト酸ナトリウムを配合した製剤（比較例２及び３）では、経時的に褐色変化が生じることが明らかとなった。また、実施例１及び２の製剤では、プソイドエフェドリンの分解が抑制される傾向があることも確認された（図１参照）。
【００６５】
以上の結果から、(i)プソイドエフェドリン及び(ii)オキサトミドが、(iii)乳糖、ブドウ糖、ショ糖又はヒドロキシエチルセルロースと組み合わせて含有されている製剤に、(iv)トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール又はジブチルヒドロキシトルエンを配合することによって、該製剤の褐色変化やプソイドエフェドリンの分解を抑制でき、製剤に経時的安定性を付与できることが確認された。
【００６６】
【表２】
2006036662.tif 000003
【００６７】
実施例４  鼻炎用内服薬  （錠剤：1日量6錠中）
塩酸プソイドエフエドリン           ３６ｍｇ
オキサトミド                              ６０ｍｇ
乳糖                                    ３００ｍｇ
ジブチルヒドロキシトルエン              ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                １０ｍｇ
ヒドロキシエチルセルロース              ７５ｍｇ
キシリトール                            ８４０ｍｇ
コーンスターチ                          適量          
合計                                    １５００ｍｇ
上記成分を秤量し均一に混合した後、日本薬局方  製剤総則「錠剤」に準じて製し、１錠重量２５０ｍｇの剤剤を得た。
【００６８】
実施例５  鼻炎用内服薬  （錠剤：1日量6錠中）
塩酸プソイドエフエドリン                  ３６ｍｇ
オキサトミド                              ３０ｍｇ
乳糖                                    ２００ｍｇ
ブチルヒドロキシアニソール                  ０．４２ｍｇ
ベラドンナ総アルカロイド                    ０．４ｍｇ
塩化リゾチーム                            ６０ｍｇ（力価）
カンゾウエキス（原生薬換算量として）    ６００ｍｇ
無水カフェイン                          ２００ｍｇ
結晶セルロース                          ２４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ８ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース              ５０ｍｇ
コーンスターチ                              適量      
合計                                    １２００ｍｇ
上記成分を秤量し均一に混合した後、日本薬局方  製剤総則「錠剤」に準じて製し、１錠重量２００ｍｇの錠剤を得た。
【００６９】
実施例６  鼻炎用内服薬  （錠剤：1日量6錠中）
塩酸プソイドエフエドリン                １２０ｍｇ
オキサトミド                              ６０ｍｇ
乳糖                                    １００ｍｇ
α−トコフェロール                          ６ｍｇ
ベラドンナ総アルカロイド                    ０．６ｍｇ
カンゾウエキス（原生薬換算量として）    ５００ｍｇ
無水カフェイン                          １００ｍｇ
キシリトール                            ３００ｍｇ
結晶セルロース                          ２４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ８ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース              ５１ｍｇ
コーンスターチ                          適量        
合計                                    １２００ｍｇ
上記成分を秤量し均一に混合した後、日本薬局方  製剤総則「錠剤」に準じて製し、１錠重量２００ｍｇの錠剤を得た。
【００７０】
実施例７  鼻炎用内服薬  （錠剤：1日量6錠中）
塩酸プソイドエフエドリン                １２０ｍｇ
オキサトミド                              ３０ｍｇ
乳糖                                    １００ｍｇ
酢酸トコフェロール                          ６ｍｇ
ｄl-塩酸メチルエフェドリン                ７２ｍｇ
ベラドンナ総アルカロイド                    ０．４ｍｇ
塩化リゾチーム                            ４５ｍｇ
無水カフェイン                          １２０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース      ４８ｍｇ
軽質無水ケイ酸                              ３ｍｇ
ショ糖脂肪酸エステル                      ３９ｍｇ
マンニトール                               適量          
合計                                    ９６０ｍｇ
上記成分を秤量し均一に混合した後、日本薬局方  製剤総則「錠剤」に準じて製し、１錠重量１６０ｍｇの錠剤を得た。
【００７１】
実施例８  鼻炎用内服薬  （顆粒剤：1日量２包中）
塩酸プソイドエフエドリン                １２０ｍｇ
オキサトミド                              ６０ｍｇ
乳糖                                    ７００ｍｇ
酢酸トコフェロール                          ６ｍｇ
ベラドンナ総アルカロイド                    ０．４ｍｇ
塩化リゾチーム                            ３０ｍｇ（力価）
カンゾウエキス（原生薬換算量として）  ２０００ｍｇ
無水カフェイン                          １５０ｍｇ
ヒドロキシエチルセルロース              １５０ｍｇ
マンニトール                          １０００ｍｇ
コーンスターチ                              適量          
合計                                  ３０００ｍｇ
上記成分を秤量し均一に混合した後、日本薬局方  製剤総則「顆粒剤」に準じて製し、１包重量１５００ｍｇの顆粒剤を得た。
【００７２】
実施例９  鼻炎用内服薬    （硬カプセル：１日量６カプセル中）
塩酸プソイドエフエドリン                １８０ｍｇ
オキサトミド                              ６０ｍｇ
乳糖                                    ４００ｍｇ
ジブチルヒドロキシトルエン                  ６ｍｇ
ヨウ化イソプロパミド                        ７．５ｍｇ
塩化リゾチーム                            ９０ｍｇ（力価）
無水カフェイン                          ３００ｍｇ
結晶セルロース                            ９０ｍｇ
軽質無水ケイ酸                            １５ｍｇ
ヒドロキシプロピルスターチ              ２１０ｍｇ
コーンスターチ                            適量              
合計                                    １５００ｍｇ
上記成分を秤量し均一に混合した後、日本薬局方  製剤総則「カプセル剤」に準じて製し、１カプセル重量（内容物重量）２５０ｍｇの硬カプセル剤を得た。
【００７３】
実施例１０  鼻炎用内服薬  （硬カプセル：１日量６カプセル中）
塩酸プソイドエフエドリン                １８０ｍｇ
オキサトミド                              ３０ｍｇ
乳糖                                    ３００ｍｇ
ブチルヒドロキシアニソール                  ０．３ｍｇ
ロートエキス                              ５０ｍｇ
塩化リゾチーム                            ９０ｍｇ（力価）
無水カフェイン                          １５０ｍｇ
結晶セルロース                          ４００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ６０ｍｇ
ヒドロキシエチルセルロース                ７０ｍｇ
軽質無水ケイ酸                            ３０ｍｇ
コーンスターチ                            適量          
合計                                    １５００ｍｇ
上記成分を秤量し均一に混合した後、日本薬局方  製剤総則「カプセル剤」に準じて製し、１カプセル重量（内容物重量）２５０ｍｇの硬カプセル剤を得た。
【００７４】
実施例１１  鼻炎用内服薬  （散剤：１日量2包中）
塩酸プソイドエフエドリン                １２０ｍｇ
オキサトミド                              ４５ｍｇ
乳糖                                    ３００ｍｇ
ブチルヒドロキシアニソール                  ０．３ｍｇ
ベラドンナ（総）アルカロイド                ０.４ｍｇ
ブロメライン                            ８万単位
無水カフェイン                          １００ｍｇ
ソルビトール                            ５００ｍｇ
結晶セルロース                          ４００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ６０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース              ６０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース    １００ｍｇ
軽質無水ケイ酸                            ３０ｍｇ
コーンスターチ                            適量          
合計                                  ３０００ｍｇ
上記成分を秤量し均一に混合した後、日本薬局方  製剤総則「散剤」に準じて製し、１包重量１５００ｍｇの散剤を得た。
【００７５】
実施例１２  鼻炎用内服薬    （チュアブル剤：１日量2錠中）
塩酸プソイドエフエドリン                １２０ｍｇ
オキサトミド                              ６０ｍｇ
乳糖                                    ３００ｍｇ
酢酸トコフェロール                          ４ｍｇ
ベラドンナ総アルカロイド                    ０．３ｍｇ
塩化リゾチーム                            ６０ｍｇ
無水カフェイン                          １５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ８ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース              ８０ｍｇ
軽質無水ケイ酸                              ３ｍｇ
アスパルテーム                            １２ｍｇ
キシリトール                            ９８０ｍｇ
ポリソルベート８０                          ６ｍｇ
コーンスターチ                            適量        
合計                                  １５００ｍｇ
上記成分を秤量し均一に混合した後、日本薬局方  製剤総則「錠剤」に準じて製し、１錠重量７５０ｍｇのチュアブル剤を得た。
【００７６】
実施例１３  鼻炎用内服薬  （チュアブル剤：１日量３錠中）
塩酸プソイドエフエドリン                １８０ｍｇ
オキサトミド                              ６０ｍｇ
乳糖                                    ３００ｍｇ
α−トコフェロール                          ３ｍｇ
ベラドンナ総アルカロイド                    ０．６ｍｇ
無水カフェイン                          １５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  １０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース              ９０ｍｇ
軽質無水ケイ酸                              ３ｍｇ
マンニトール                            ８４０ｍｇ
アスパルテーム                            １２ｍｇ
コーンスターチ                            適量          
合計                                    １８００ｍｇ
上記成分を秤量し均一に混合した後、日本薬局方  製剤総則「錠剤」に準じて製し、１錠重量６００ｍｇのチュアブル剤を得た。
【００７７】
実施例１４  抗アレルギー用内服薬  （ドライシロップ剤：１日量３包中）
塩酸プソイドエフエドリン                １８０ｍｇ
オキサトミド                              ４５ｍｇ
乳糖                                    ３００ｍｇ
ショ糖                                ３０００ｍｇ
酢酸トコフェロール                          ４．５ｍｇ
無水カフェイン                          １５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース              ９０ｍｇ
軽質無水ケイ酸                              ３ｍｇ
グリセリン脂肪酸エステル                  ２５ｍｇ
マンニトール                              適量          
合計                                  ４５００ｍｇ
上記成分を秤量し均一に混合した後、日本薬局方  製剤総則「顆粒剤」に準じて製し、１包重量１５００ｍｇの顆粒剤を得た。
【００７８】
実施例１５  感冒薬  （硬カプセル剤：1日量６カプセル中）
塩酸プソイドエフエドリン                １８０ｍｇ
オキサトミド                              ６０ｍｇ
乳糖                                    ３００ｍｇ
ジブチルヒドロキシトルエン                  ２ｍｇ
アセトアミノフェン                      ９００ｍｇ
臭化水素酸デキストロメトルファン          ４８ｍｇ
グアヤコールスルホン酸カリウム          ２００ｍｇ
無水カフェイン                          １５０ｍｇ
結晶セルロース                            ９０ｍｇ
ヒドロキシプロピルスターチ              ２１０ｍｇ
軽質無水ケイ酸                            １５ｍｇ
コーンスターチ                          適量        
合計                                  ２４００ｍｇ
上記成分を秤量し均一に混合した後、日本薬局方  製剤総則「カプセル剤」に準じて製し、１カプセル重量（内容物重量）４００ｍｇの硬カプセル剤を得た。
【００７９】
実施例１６  感冒薬  （散剤：1日量3包中）
塩酸プソイドエフエドリン                １８０ｍｇ
オキサトミド                              ３０ｍｇ
乳糖                                    ４５０ｍｇ
ブチルヒドロキシアニソール                  ０．３ｍｇ
エテンザミド                          １５００ｍｇ
リン酸ジヒドロコデイン                    ２４ｍｇ
ノスカピン                                ４８ｍｇ
結晶セルロース                          ４００ｍｇ
ヒドロキシエチルセルロース                ６０ｍｇ
軽質無水ケイ酸                            ３０ｍｇ
コーンスターチ                            適量        
合計                                    ３０００ｍｇ
上記成分を秤量し均一に混合した後、日本薬局方  製剤総則「散剤」に準じて製し、１包重量１０００ｍｇの散剤を得た。
【００８０】
実施例１７  鼻炎用内服薬（  液剤：1日量）
塩酸プソイドエフェドリン           １８０ｍｇ
オキサトミド                       ６０ｍｇ
ブドウ糖                           １０ｇ
ジブチルヒドロキシトルエン              ４ｍｇ
グリセリン                         ４ｇ
Ｄ−ソルビトール                   １５ｇ
無水クエン酸                       適量
クエン酸ナトリウム                 適量
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60   ０．０６ｇ
ポリソルベート80                   ０．０６ｇ
パラオキシ安息香酸ブチル           ０．００３ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル         ０．００３ｇ
安息香酸ナトリウム                 ０．０１２ｇ
エタノール                         ０．２４ｍＬ
香料                               微量
精製水                             適量          
全量                               ６０ｍＬ
上記成分を秤量し、適当量の精製水に溶解し、1回10mLの液剤を得た。
【００８１】
実施例１８  点鼻薬（点鼻剤：１００ｍＬ中）
塩酸プソイドエフェドリン        ０．１ｇ
オキサトミド                    ０．１ｇ
乳糖                            ０．１ｇ
ジブチルヒドロキシトルエン      ０．００５ｇ
塩化ベンゼトニウム              ０.０２ｇ
リドカイン                      ０.５ｇ
乳酸亜鉛                        ０.１２５ｇ
ｌ-メントール                   ０.０１ｇ
クロロブタノール                ０.１ｇ
ポリソルベート80                ０.１ｇ
ｐＨ調整剤                      適量
精製水                          適量                    
全量                            １００ｍＬ（ｐＨ５.５）
上記成分を秤量し、適当量の精製水に溶解し、ｐＨ５.５に調整した後、点鼻用容器に充填して点鼻液を得た。
【００８２】
実施例１９  点鼻薬（点鼻剤：１００ｍｌ中）
塩酸プソイドエフェドリン        ０．１ｇ
オキサトミド                    ０．１ｇ
乳糖                            ０．０５ｇ
ブチルヒドロキシアニソール      ０．０００１ｇ
塩化ベンザルコニウム            ０.０１ｇ
塩酸リドカイン                  ０.５ｇ
ｄ-カンフル                     ０.００１ｇ
ポリソルベート80                ０.１ｇ
エデト酸ナトリウム              ０.０３ｇ
ｐＨ調整剤                      適量
精製水                          適量                    
全量                            １００ｍＬ（ｐＨ６．０）
上記成分を秤量し、適当量の精製水に溶解し、ｐＨ６.０に調整した後、点鼻用容器に充填して点鼻液を得た。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】遮光条件下、７０℃で実施例１−２及び比較例１の被験製剤を保存した際、保存３日目及び７日目における、各被験製剤中のプソイドエフェドリンの残存率（％）を示す図である。
【図２】遮光条件下、７０℃で実施例１−２及び比較例１の被験製剤を保存した際、保存３日目及び７日目における、各被験製剤中のオキサトミドの残存率（％）を示す図である。
【図１】
2006036662.tif 000004
【図２】
2006036662.tif 000005