(57)【要約】【課題】作用物質を遅延放出する、安価で簡単に製造可能な単数の抗生物質／複数の抗生物質含有の骨代用材料を開発する。【解決手段】前記骨代用材料が硫酸カルシウム二水和物、炭酸カルシウムの顆粒とアミノグリコシド抗生物質、リンコスアミド抗生物質、グリコペプチド抗生物質、マクロリド抗生物質、ケトリド抗生物質、ニトロイミダゾール、フルオロキノロン抗生物質およびオキサゾリジノン抗生物質、ステロイド抗生物質、防腐剤および殺真菌作用／静真菌作用を有する抗生物質の少なくとも１つの代表例の顆粒との圧縮混合物から形成され、この顆粒は、グリセリントリパルミテートおよび／またはグリセリントリステアレートおよび／またはグリセリントリラウレートおよび／または１−ヘキサデシルアルコールからの層で部分的または完全に被覆され、この層は、個々の顆粒を互いに結合している。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
単数の抗生物質／複数の抗生物質を含有する骨代用材料において、この骨代用材料が硫酸カルシウム二水和物ならびに炭酸カルシウム、β−トリカルシウムホスフェート、燐酸水素カルシウム、燐酸水素カルシウム二水和物、炭酸マグネシウム、燐酸三マグネシウム、水酸化マグネシウムおよび酸化マグネシウムからなる群の少なくとも１つの成分を基礎とする顆粒と、
アミノグリコシド抗生物質、リンコスアミド抗生物質、グリコペプチド抗生物質、マクロリド抗生物質、ケトリド抗生物質、ニトロイミダゾール、フルオロキノロン抗生物質、オキサゾリジノン抗生物質、ステロイド抗生物質、防腐剤および殺真菌作用／静真菌作用を有する抗生物質の少なくとも１つの代表例の顆粒との圧縮混合物から形成されており、この場合この顆粒は、グリセリントリパルミテートおよび／またはグリセリントリステアレートおよび／またはグリセリントリラウレートおよび／または１−ヘキサデシルアルコールからなる層で部分的または完全に被覆されており、この層は、個々の顆粒を互いに結合していることを特徴とする、単数の抗生物質／複数の抗生物質を含有する骨代用材料。
【請求項２】
前記骨代用材料が１００〜２５００μｍの粒径を有する顆粒からなるペレット
の形または粒質物の形を有し、この場合この顆粒は、グリセリントリパルミテートおよび／またはグリセリントリステアレートおよび／またはグリセリントリラウレートおよび／または１−ヘキサデシルアルコールからなる層で部分的または完全に被覆されており、この層は、個々の顆粒を互いに結合している、請求項１記載の単数の抗生物質／複数の抗生物質を含有する骨代用材料。
【請求項３】
ペレットが円筒形であるかまたは切り子面を有している、請求項２記載の骨代用材料。
【請求項４】
硫酸カルシウム二水和物５０．０〜９０．０質量％、
炭酸カルシウム１．０〜４０．０質量％、
グリセリントリパルミテートおよび／またはグリセリントリステアレートおよび／またはグリセリントリラウレートおよび／または１−ヘキサデシルアルコール１．０〜４０．０質量％ならびに
アミノグリコシド抗生物質、リンコスアミド抗生物質、グリコペプチド抗生物質、マクロリド抗生物質、ケトリド抗生物質、ニトロイミダゾール、フルオロキノロン抗生物質およびオキサゾリジノン抗生物質、防腐剤、ステロイド抗生物質および静真菌作用／殺真菌作用を有する抗生物質の少なくとも１つの代表例０．１〜１０．０質量％を有する組成物が有利である、請求項１から３までのいずれか１項に記載の単数の抗生物質／複数の抗生物質を含有する骨代用材料。
【請求項５】
前記代表例がゲンタマイシン、トブラマイシン(tobramycin)、ネチルマイシン、シソマイシン(Sisomycin)、アミカシン(Amikacin)、リンコサミン(Lincosamin)、クリンダマイシン、テイコプラニン(Teicoplanin)、バンコマイシン、ラモプラニン(Ramoplanin)、エリスロマイシン、テリトロマイシン(Telithromycin)、アジスロマイシン(Azithromycin)、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン(Moxifloxacin)、リネゾリド(Linezolid)、メトロニダゾル、チニダゾール、フルコナゾール、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、グリセオフルビン、フシジン酸(Fusidinsaeure)、ホスホマイシン、リファンピシン、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、ポリヘキサニド(Polyhexanid)である、請求項１から４までのいずれか１項に記載の単数の抗生物質／複数の抗生物質を含有する骨代用材料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の対象は、作用物質を遅延放出する、単数の抗生物質／複数の抗生物質を含有する骨代用材料である。
【背景技術】
【０００２】
骨髄炎は、骨組織の感染を治療するのが極めて困難である。通常、この治療は、感染された骨範囲の壊死組織切除法によって行なわれる。引続き、吸収不可能なSeptopal（登録商標）チェーンまたはゲンタマイシンを含有するコラーゲンフリースを用いての複数の抗生物質での局所的治療は、有効であった。この場合、ゲンタマイシンは、細菌による病原菌を殺す高い用量で局部的に放出される。骨代用材料は、一面で複数の抗生物質を局部的に放出することができ、他面、骨の成長を促進し、場所を保持する機能を有することが望ましい。
【０００３】
骨代用材料としての硫酸カルシウム二水和物の使用は、久しく公知である（E. Martin:Zur Ausfuellung von Knochenhoehlen mit totem Material. Zentalb Chir 21 (1894) 193-200; E.Edberg: Some experiences of filling osteous cavities with plaster: Acta Chir Scand 67 (1930) 313-319; J. O. Hollinger, J. Brekke, E. Kruskin, D. Lee: Role of bone substitutes. Clin Orthop 324 (1996) 55-66）。
【０００４】
米国特許出願公開第２００２／１１０５４１号明細書Ａ１、米国特許第５８０７５６７号明細書、米国特許出願公開第２００２／１９７３１５号明細書Ａ１、米国特許第６６５２８８７号明細書、米国特許第５７５６１２７号明細書および米国特許第５６１４２０６号明細書には、本質的にα−硫酸カルシウムとβ−硫酸カルシウムとからなり、製薬学的作用物質のための薬物送達システムとして使用される骨代用材料が記載された。この骨代用材料は、体内の作用物質の主要量を水溶液中への材料の導入後に最初の数時間で放出し、その後になお僅かな作用物質量が数日間の期間に亘って放出される。
【０００５】
ドイツ連邦共和国特許第１９９５３７７１号明細書には、硫酸カルシウム二水和物とナノ粒子状ヒドロキシルアパタイトとからの混合物からなる骨代用材料が開示された。この材料からなる成形体は、高い内部表面積を有し、抗生物質水溶液で含浸されていてよい。こうして処理された成形体は、抗生物質を多少とも遅延させて放出する。この抗生物質の主要量は、最初の数時間で放出される。この遅延は、成形体の内部表面積に対する作用物質の吸着に基づく。
【０００６】
ドイツ連邦共和国特許第１０１１４２４４号明細書、ドイツ連邦共和国特許第１０１１４２４５号明細書、ドイツ連邦共和国特許第１０１１４３６４号明細書、ドイツ連邦共和国特許第１０２２７９１４号明細書またはドイツ連邦共和国特許第１０２２７９３８号明細書には、作用物質配合物またはこの作用物質配合物を製造する方法が記載されており、この方法は、水中で僅かに可溶性の作用物質塩の形成または使用に基づく。即ち、ドイツ連邦共和国特許第１０２２７９１４号明細書には、作用物質を遅延放出する製薬学的調剤が開示されており、この製薬学的調剤は、粉末状テイコプラニン（pulverfoermige Teicoplanin）とゲンタマイシン、クリンダマイシン、バンコマイシン、モキシフロキサシン（Moxifloxacin）およびシプロフロキサシンの少なくとも１つの粉末状水溶性塩の形と無機助剤および／または有機助剤との混合物からなる。助剤として、なかんずく炭酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、燐酸三カルシウムおよびヒドロキシルアパタイトが提案されている。製薬学的調剤は、ペレット、成形体、ヤーンおよび粒質物の形で移植物材料が使用されている。
【０００７】
ドイツ連邦共和国特許第１０２２７９３５号明細書には、多孔質物体の抗生物質被覆およびその使用が記載されている。非金属多孔質体および金属多孔質体の孔系中には、脂肪酸塩ならびにネチルマイシン、シソマイシン、ゲンタマイシン、クリンダマイシン、アミカシン、カナマイシン、トブラマイシン、シプロフロキサシンおよびバスンコマイシン(Vasncomycin)のドデシルスルフェートの群からの水中で僅かに可溶性の少なくとも１つの抗生物質塩からなる被覆が導入されている。また、この被覆は、多孔質の粉末、多孔質の粒質物、多孔質の成形体およびコンパクトな物体の多孔質の層上に施こされている。抗生物質により被覆された物体は、移植物として使用される。
【０００８】
米国特許第５０５５３０７号明細書には、遅延された作用物質の放出のために粒質物が提案されている。この粒質物は、１．３〜１．８のＣａ対Ｐの物質量比を有する燐酸カルシウムから形成されており、この場合この硫酸カルシウムは、０．１％〜７０％の多孔率を有し、０．１ｍ２／ｇ〜５０ｍ２／ｇの比表面積を有する。孔径は、１ｎｍ〜１０μｍの範囲内にある。この粒質物は、２００℃〜１４００℃の温度範囲内のか焼処理で形成される。引続き、粒質物は、作用物質で含浸される。また、この粒質物をポリマー溶液で含浸し、ポリマー層を粒質物上に分離することも可能である。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００２／１１０５４１号明細書Ａ１
【特許文献２】米国特許第５８０７５６７号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００２／１９７３１５号明細書Ａ１
【特許文献４】米国特許第６６５２８８７号明細書
【特許文献５】米国特許第５７５６１２７号明細書
【特許文献６】米国特許第５６１４２０６号明細書
【特許文献７】ドイツ連邦共和国特許第１０１１４２４４号明細書
【特許文献８】ドイツ連邦共和国特許第１０１１４２４５号明細書
【特許文献９】ドイツ連邦共和国特許第１０１１４３６４号明細書
【特許文献１０】ドイツ連邦共和国特許第１０２２７９１４号明細書
【特許文献１１】ドイツ連邦共和国特許第１０２２７９３８号明細書
【特許文献１２】ドイツ連邦共和国特許第１０２２７９３５号明細書
【特許文献１３】米国特許第５０５５３０７号明細書
【非特許文献１】Martin:Zur Ausfuellung von Knochenhoehlen mit totem Material. Zentalb Chir 21 (1894) 193-200
【非特許文献２】E.Edberg: Some experiences of filling osteous cavities with plaster: Acta Chir Scand 67 (1930) 313-319
【非特許文献３】J. O. Hollinger, J. Brekke, E. Kruskin, D. Lee: Role of bone substitutes. Clin Orthop 324 (1996) 55-66
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、作用物質を遅延放出する、安価で簡単に製造可能な単数の抗生物質／複数の抗生物質含有の骨代用材料を開発するという課題に基づく。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この課題は、本発明によれば、請求項１の特徴によって解決された。即ち、この課題は、本発明によれば、前記骨代用材料が硫酸カルシウム二水和物ならびに炭酸カルシウム、β−トリカルシウムホスフェート、燐酸水素カルシウム、燐酸水素カルシウム二水和物、炭酸マグネシウム、燐酸三マグネシウム、水酸化マグネシウムおよび酸化マグネシウムからなる群の少なくとも１つの成分を基礎とする顆粒と、
アミノグリコシド抗生物質、リンコスアミド抗生物質、グリコペプチド抗生物質、マクロリド抗生物質、ケトリド抗生物質、ニトロイミダゾール、フルオロキノロン抗生物質、オキサゾリジノン抗生物質、ステロイド抗生物質、防腐剤および殺真菌作用／静真菌作用を有する抗生物質の少なくとも１つの代表例の顆粒との圧縮された混合物から形成されており、この場合この顆粒は、グリセリントリパルミテートおよび／またはグリセリントリステアレートおよび／またはグリセリントリラウレートおよび／または１−ヘキサデシルアルコールからなる層で部分的または完全に被覆されており、この層は、個々の顆粒を互いに結合していることによって解決された。
【００１１】
好ましい実施態様は、請求項２から５までのいずれか１項に記載されている。即ち、好ましい実施態様は、次の通りである。
【００１２】
前記骨代用材料は、１００〜２５００μｍの粒径を有する顆粒からなるペレットの形または粒質物の形を有し、この場合この顆粒は、グリセリントリパルミテートおよび/またはグリセリントリステアレートおよび/またはグリセリントリラウレートおよび/または１−ヘキサデシルアルコールからなる層で部分的または完全に被覆されており、この層は、個々の顆粒を互いに結合している。
【００１３】
ペレットは、円筒形であるかまたは切り子面を有している。
【００１４】
前記骨代用材料としては、硫酸カルシウム二水和物５０．０〜９０．０質量％、
炭酸カルシウム１．０〜４０．０質量％、
グリセリントリパルミテートおよび／またはグリセリントリステアレートおよび／またはグリセリントリラウレートおよび／または１−ヘキサデシルアルコール１．０〜４０．０質量％ならびに
アミノグリコシド抗生物質、リンコスアミド抗生物質、グリコペプチド抗生物質、マクロリド抗生物質、ケトリド抗生物質、ニトロイミダゾール、フルオロキノロン抗生物質およびオキサゾリジノン抗生物質、防腐剤、ステロイド抗生物質および静真菌作用／殺真菌作用を有する抗生物質の少なくとも１つの代表例０．１〜１０．０質量％を有する組成物が有利である。
【００１５】
前記抗生物質の代表例は、ゲンタマイシン、トブラマイシン(tobramycin)、ネチルマイシン、シソマイシン(Sisomycin)、アミカシン(Amikacin)、リンコサミン(Lincosamin)、クリンダマイシン、テイコプラニン(Teicoplanin)、バンコマイシン、ラモプラニン(Ramoplanin)、エリスロマイシン、テリトロマイシン(Telithromycin)、アジスロマイシン(Azithromycin)、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン(Moxifloxacin)、リネゾリド(Linezolid)、メトロニダゾル、チニダゾール、フルコナゾール、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、グリセオフルビン、フシジン酸(Fusidinsaeure)、ホスホマイシン、リファンピシン、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、ポリヘキサニド(Polyhexanid)である。
【００１６】
本発明によれば、前記骨代用材料が硫酸カルシウム二水和物の顆粒、炭酸カルシウムの顆粒ならびにアミノグリコシド抗生物質、リンコスアミド抗生物質、グリコペプチド抗生物質、マクロリド抗生物質、ケトリド抗生物質、ニトロイミダゾール、フルオロキノロン抗生物質およびオキサゾリジノン抗生物質の粒質物、ステロイド抗生物質および殺真菌作用／静真菌作用を有する抗生物質の顆粒の圧縮された混合物から形成されており、この場合この顆粒は、グリセリントリパルミテートおよび／またはグリセリントリステアレートおよび／またはグリセリントリラウレートおよび／または１−ヘキサデシルアルコールからなる層で部分的または完全に被覆されており、この層は、顆粒を互いに結合していることによって特徴付けられている、単数の抗生物質／複数の抗生物質を含有する骨代用材料が見い出された。これは、個々の顆粒がグリセリントリパルミテートおよび／またはグリセリントリステアレートおよび／またはグリセリントリラウレートおよび／または１−ヘキサデシルアルコールで部分的または完全に被覆されている。この層は、１００μｍ未満の好ましい層厚を有する。
【００１７】
意外なことに、本発明による成形体は、複数の抗生物質を数日間から二週間までの期間に亘って遅延させて放出する。圧縮された混合物の概念は、顆粒が５０μｍを上廻る孔径を有するマクロ孔を有しない圧縮された物体に圧縮されていることであると理解される。そのために、少なくとも３０ｋＮの高い圧縮力で圧縮される。この圧縮された構造体は、材料の内部から表面上への作用物質の拡散に影響を及ぼす。
【００１８】
また、グリセリントリラウレート、グリセリントリパルミテートおよびグリセリントリステアレートの代わりに、グリセリンジラウレート、グリセリントリミリステート、グリセリンジミリステート、グリセリンジパルミテート、グリセリンジステアレート、蜜ろう、獣脂、硬質脂肪または植物性硬化油が使用されてもよい。
【００１９】
作用物質のゲンタマイシン、トブラマイシン、ネチルマイシン、シソマイシン(Sisomycin)、アミカシン(Amikacin)、リンコサミン(Lincosamin)、クリンダマイシン、テイコプラニン(Teicoplanin)、バンコマイシン、ラモプラニン(Ramoplanin)、エリスロマイシン、テリトロマイシン(Telithromycin)、アジスロマイシン(Azithromycin)、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン(Moxifloxacin)、リネゾリド(Linezolid)、メトロニダゾル、チニダゾール、フルコナゾール、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、グリセオフルビン、フシジン酸(Fusidinsaeure)、ホスホマイシン、リファンピシン、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、ポリヘキサニド(Polyhexanid)は、個々の物質として好ましいかまたは前記作用物質またはこれらの混合物は、本発明による骨代用材料の成分として好ましい。前記作用物質は、水中で易溶性の塩として使用されてもよいし、水中で僅かに可溶性の塩として使用されてもよい。従って、本発明の範囲内で、前記抗生物質の水中で僅かに可溶性の塩は、本発明による骨代用材料中に配合されている。即ち、例えばゲンタマイシンパルミテート、トブラマイシンパルミテートおよびゲンタマイシンドデシルスルフェート。
【００２０】
更に、骨代用材料が１００〜２５００μｍの粒径を有する、円筒形であるかまたは切り子面を有するペレットの形または粒質物の形を有し、この場合この粒質物は、グリセリントリパルミテートおよび／またはグリセリントリステアレートおよび／またはグリセリントリラウレートおよび／または１−ヘキサデシルアルコールからなる閉鎖された層を表面上に有する。
【００２１】
炭酸カルシウムが部分的または完全にβ−トリカルシウムホスフェート、燐酸水素カルシウム、燐酸水素カルシウム二水和物、炭酸マグネシウム、燐酸三マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムによって代替されることは、好ましい。
【００２２】
更に、好ましくは、硫酸カルシウム二水和物５０．０〜９０．０質量％、
炭酸カルシウム１．０〜４０．０質量％、
グリセリントリパルミテートおよび／またはグリセリントリステアレートおよび／またはグリセリントリラウレートおよび／または１−ヘキサデシルアルコール１．０〜４０．０質量％ならびに
アミノグリコシド抗生物質、リンコスアミド抗生物質、マクロリド抗生物質、ケトリド抗生物質、ニトロイミダゾール、フルオロキノロン抗生物質、オキサゾリジノン抗生物質、ステロイド抗生物質、防腐剤および殺真菌作用／静真菌作用を有する抗生物質の少なくとも１つの代表例０．１〜１０．０質量％を有する組成物が有利である。
【００２３】
本発明によれば、場合によっては穴を有する、有利に球、球状体、リングまたは円筒体の形を有する、骨代用材料からなる成形体が形成されている。
【００２４】
本発明は、次の実施例によって詳説されるが、しかし、本発明は、これによって制限されるものではない。
【実施例】
【００２５】
例１
硫酸カルシウム二水和物１７９．９１ｇ（Merck社）、炭酸カルシウム４４．９８ｇ（Fluka社）およびゲンタマイシンスルフェート６．８８ｇ（AK545、ゲンタマイシン基剤３．７５ｇに相当する）をロールミルを用いて互いに微粉砕する。引続き、この混合物をエタノール中のトリパルミチン１８．２３ｇ（Fluka社のグリセリントリパルミテート）の６０℃に温度調節された溶液と混合する。粥状のコンシステンシーの混合物が生じる。エタノールの蒸発後、硬化された混合物を破砕し、粒質物に変え、篩別する。この粒質物（粒画分６３〜５００μｍ）を常用の偏心ペレット成形機中で圧縮し、２５０ｍｇの質量、６ｍｍの直径および４．５ｍｍの高さを有するペレットに変える。
【００２６】
例２
硫酸カルシウム二水和物１７６．５１ｇ（Merck社）、炭酸カルシウム４４．１３ｇ（Fluka社）およびゲンタマイシンスルフェート１１．４７ｇ（AK545、ゲンタマイシン基剤６．２５ｇに相当する）をロールミルを用いて互いに微粉砕する。引続き、この混合物をエタノール中のトリパルミチン１７．８９ｇ（Fluka社のグリセリントリパルミテート）の６０℃に温度調節された溶液と混合する。粥状のコンシステンシーの混合物が生じる。エタノールの蒸発後、硬化された混合物を破砕し、粒質物に変え、篩別する。この粒質物（粒画分６３〜５００μｍ）を常用の偏心ペレット成形機中で圧縮し、２５０ｍｇの質量、６ｍｍの直径および４．５ｍｍの高さを有するペレットに変える。
【００２７】
例３
硫酸カルシウム二水和物１７２．１１ｇ（Merck社）、炭酸カルシウム４３．０３ｇ（Fluka社）、ゲンタマイシンスルフェート７．８１ｇ（Fujian社、AK640、ゲンタマイシン基剤５．０ｇに相当する）およびクリンダマイシン塩酸塩５．７７ｇ（Upjohn, AK867、クリンダマイシン基剤５．０ｇに相当する）をロールミルを用いて互いに微粉砕する。引続き、この混合物をエタノール中のトリパルミチン２１．２８ｇ（Fluka社のグリセリントリパルミテート）の６０℃に温度調節された溶液と混合する。粥状のコンシステンシーの混合物が生じる。エタノールの蒸発後、硬化された混合物を破砕し、粒質物に変え、篩別する。この粒質物（粒画分６３〜５００μｍ）を常用の偏心ペレット成形機中で圧縮し、２５０ｍｇの質量、６ｍｍの直径および４．５ｍｍの高さを有するペレットに変える。
【００２８】
放出試験
例１および２のペレットそれぞれ6個ずつを蒸留水２０ｍｌ中に３７℃で貯蔵した。毎日、放出媒体１５ｍｌを取出し、新しい蒸留水に替えた。取り出された媒体中で放出されたゲンタマイシンを測定した。放出されたゲンタマイシンをAbbott社のＴＤＸ分析器で測定した。放出されたゲンタマイシンの量を計算する場合には、放出された媒体の完全には取り出せなかった取出量を最初の日から考慮した。６個のペレットのゲンタマイシン基剤のそれぞれの放出された質量を次の表中に放出された媒体中の試験体の貯蔵時間に依存して表示した。１１日後に、放出試験を中断した。
【００２９】
【表１】
2006167469.tif 000002