(57)【要約】【課題】工業的により有利に、さらに収率よく式（３）2006036641.tif 000019（式中、Ｒ１は置換されていてもよい低級アルキル基等を表わし、Ａは酸素原子、硫黄原子または2006036641.tif 000020で示される基を表わす。ここで、Ｒ２は水素原子等を表わす。）で示されるメチル化合物を製造する方法を提供すること。【解決手段】式（１）2006036641.tif 000021（式中、Ｒ１およびＡは上記と同一の意味を表わす。）で示される化合物と少なくとも一つのケイ素−水素結合を有するシラン化合物とを、式（２）2006036641.tif 000022（式中、Ｒ３は低級アルキル基等を表わす。）で示されるスルホン酸化合物の存在下に反応させて、式（３）で示されるメチル化合物を製造する方法であって、攪拌動力０．２ｋＷ／ｍ３以上で反応を実施することを特徴とするメチル化合物の製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2006036641.tif 000014
（式中、Ｒ１は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わし、Ａは酸素原子、硫黄原子または
2006036641.tif 000015
で示される基を表わす。ここで、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基または置換されていてもよいベンゼンスルホニル基を表わす。）
で示される化合物と少なくとも一つのケイ素−水素結合を有するシラン化合物とを、式（２）
2006036641.tif 000016
（式中、Ｒ３は低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表わす。）
で示されるスルホン酸化合物の存在下に反応させて、式（３）
2006036641.tif 000017
（式中、Ｒ１およびＡは上記と同一の意味を表わす。）
で示されるメチル化合物を製造する方法であって、攪拌動力０．２ｋＷ／ｍ３以上で反応を実施することを特徴とするメチル化合物の製造法。
【請求項２】
少なくとも一つのケイ素−水素結合を有するシラン化合物が、式（４）
2006036641.tif 000018
（式中、Ｒ４は低級アルキル基またはフェニル基を表わし、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、低級アルキル基またはフェニル基を表わす。）
で示されるシラン化合物である請求項１に記載のメチル化合物の製造法。
【請求項３】
攪拌動力が０．２〜２ｋＷ／ｍ３で反応を実施する請求項１に記載のメチル化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はメチル化合物の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（３）
2006036641.tif 000002
（式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わし、Ａは酸素原子、硫黄原子または
2006036641.tif 000003
で示される基を表わす。ここで、Ｒ2は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基または置換されていてもよいベンゼンスルホニル基を表わす。）
で示されるメチル化合物は、例えば医薬品活性成分や医薬中間体等として有用な化合物である（例えば特許文献１参照。）。かかる式（３）で示されるメチル化合物の製造方法としては、式（１）
2006036641.tif 000004
（式中、Ｒ1およびＡは上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物とトリエチルシランを、トリフルオロ酢酸の存在下に反応させる方法が知られている（例えば特許文献１参照。）。しかしながら、比較的高価なトリフルオロ酢酸を、式（１）で示される化合物に対して、３６モル倍も用いており、また、トリフルオロ酢酸の使用量を減らすと、目的とする式（３）で示されるメチル化合物の収率が低下するという問題があった。
【０００３】
【特許文献１】国際公開第第０２／１０１３１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このような状況のもと、本発明者らは、工業的により有利に、さらに収率よく式（３）で示されるメチル化合物を製造する方法について鋭意検討したところ、メタンスルホン酸に代表されるスルホン酸化合物の存在下に、式（１）で示される化合物とシラン化合物を、攪拌動力０．２ｋＷ／ｍ3以上で反応させることにより、スルホン酸化合物の使用量が少なくても、良好な収率で式（３）で示される化合物が得られることを見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち本発明は、式（１）
2006036641.tif 000005
（式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わし、Ａは酸素原子、硫黄原子または
2006036641.tif 000006
で示される基を表わす。ここで、Ｒ2は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基または置換されていてもよいベンゼンスルホニル基を表わす。）
で示される化合物と少なくとも一つのケイ素−水素結合を有するシラン化合物とを、式（２）
2006036641.tif 000007
（式中、Ｒ3は低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表わす。）
で示されるスルホン酸化合物の存在下に反応させて、式（３）
2006036641.tif 000008
（式中、Ｒ1およびＡは上記と同一の意味を表わす。）
で示されるメチル化合物を製造する方法であって、攪拌動力０．２ｋＷ／ｍ3以上で反応を実施することを特徴とするメチル化合物の製造法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、医薬等の中間体として有用なメチル化合物を、さらに工業的に有利に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
式（１）
2006036641.tif 000009
で示される化合物（以下、化合物（１）と略記する。）の式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。
【０００８】
置換されていてもよい低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基および前記アルキル基の一つの水素原子が、例えばカルボキシル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の低級アルコキシ基、後述の置換されていてもよいアリール基等の置換基で置換されたものが挙げられる。
【０００９】
置換されていてもよいアリール基としては、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等およびこれらフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等を構成する芳香環の水素原子が、例えば前記低級アルキル基、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基等の置換基で置換されたもの、例えば２−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−ニトロフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、４−クロロ−２−メトキシカルボニルフェニル基等が挙げられる。
【００１０】
また、上記化合物（１）の式中、Ａは酸素原子、硫黄原子または
2006036641.tif 000010
で示される基を表わし、Ｒ2は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基または置換されていてもよいベンゼンスルホニル基を表わす。
【００１１】
置換されていてもよい低級アルキル基としては、前記したものと同様のものが挙げられる。置換されていてもよいアルケニル基としては、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基等の炭素数２〜４のアルケニル基およびこれらアルケニル基の水素原子が、前記置換されていてもよいアリール基で置換された、例えば２−フェニルエテニル基等が挙げられる。置換されていてもよいアルキニル基としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基等の炭素数２〜４のアルキニル基およびこれらアルキニル基の水素原子が、前記置換されていてもよいアリール基で置換された、例えば２−フェニルエチニル基等が挙げられる。置換されていてもよいベンゼンスルホニル基としては、例えばベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。
【００１２】
かかる化合物（１）としては、例えば５−ベンゾイル−２−フランカルボアルデヒド、５−アセチル−２−チオフェンカルボアルデヒド、４−ベンゾイル−２−チオフェンカルボアルデヒド、２−ベンゾイル−４−ピロールカルボアルデヒド、１−フェニルスルホニル−２−（４−メトキシベンゾイル）−４−ピロールカルボアルデヒド、１−ベンジル−２−（４−メトキシベンゾイル）−４−ピロールカルボアルデヒド、２−（４−メチルベンゾイル）−1−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒド、２−（４−メチルベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒド、２−（４−メトキシベンゾイル）−１−［（２Ｅ）−３−（４−クロロ−２−メトキシカルボニルフェニル）−２−プロペニル］−４−ピロールカルボアルデヒド、４−（３−ニトロベンゾイル）−１−（２−プロピニル）−２−ピロールカルボアルデヒド等が挙げられる。
【００１３】
かかる化合物（１）は、例えば国際公開第０２／１０１３１号パンフレットに記載の方法に準じて製造することができる。
【００１４】
少なくとも一つのケイ素−水素結合を有するシラン化合物（以下、シラン化合物と略記する。）としては、その分子内に、ケイ素−水素結合を少なくとも一つ有したシラン化合物であればよく、例えばトリメチルシラン、トリエチルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン、フェニルジメチルシラン、ジエチルシラン等の低級アルキル基もしくはフェニル基で置換されたシラン化合物、例えばトリエトキシシラン等の低級アルコキシ基で置換されたシラン化合物、例えばペンタメチルジシラン、ポリ（メチルヒドロシロキサン）等のポリシランもしくはポリシロキサン化合物等が挙げられ、式（４）
2006036641.tif 000011
（式中、Ｒ4は低級アルキル基またはフェニル基を表わし、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、低級アルキル基またはフェニル基を表わす。）
で示されるシラン化合物が好ましい。シラン化合物は、それぞれ単独で用いてもよいし、二種以上を混合して用いてもよい。シラン化合物は、通常市販されているものが用いられる。
【００１５】
シラン化合物の使用量は、化合物（１）に対して、通常２モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると経済的に不利になりやすいため、実用的には１０モル倍以下、好ましくは８モル倍以下である。
【００１６】
式（２）
2006036641.tif 000012
で示されるスルホン酸化合物（以下、スルホン酸化合物（２）と略記する。）の式中、Ｒ3は低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表わす。低級アルキル基としては、前記したものと同様のものが挙げられ、置換されていてもよいフェニル基としては、例えば無置換フェニル基、例えば４−メチルフェニル基等の低級アルキル基で置換されたフェニル基等が挙げられる。
【００１７】
かかるスルホン酸化合物（２）としては、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の低級アルカンスルホン酸化合物、例えばベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−エチルベンゼンスルホン酸等のベンゼンスルホン酸化合物の単独または混合物が挙げられ、低級アルカンスルホン酸が好ましく、中でもメタンスルホン酸が特に好ましい。かかるスルホン酸化合物（２）は、通常市販されているものが用いられる。
【００１８】
スルホン酸化合物（２）の使用量は、化合物（１）に対して、通常５〜２５モル倍、好ましくは８〜２０モル倍である。
【００１９】
本反応は、無溶媒で行ってもよいし、溶媒の存在下に実施してもよい。溶媒としては、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール等のアルコール系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、例えば酢酸等のカルボン酸系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、例えばアセトニトリル等のニトリル系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられ、好ましくはハロゲン化炭化水素系溶媒、カルボン酸系溶媒が挙げられ、より好ましくはハロゲン化炭化水素系溶媒が挙げられる。
【００２０】
かかる溶媒を使用する場合のその使用量は、化合物（１）に対して、通常０．５重量倍以上、好ましくは２重量倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると容積効率が悪くなるため、実用的には３０重量倍以下である。
【００２１】
反応は、通常化合物（１）、シラン化合物およびスルホン酸化合物（２）を混合することにより実施され、その混合順序は特に制限されず、例えば化合物（１）およびスルホン酸化合物（２）の混合物中にシラン化合物を加えてもよいし、化合物（１）およびシラン化合物の混合物中にスルホン酸化合物（２）を加えてもよいし、シラン化合物およびスルホン酸化合物（２）の混合物中に、化合物（１）を加えてもよい。また、化合物（１）中に、スルホン酸化合物（２）とシラン化合物を加えてもよい。中でも、シラン化合物およびスルホン酸化合物（２）の混合物中に、化合物（１）を加えることが好ましい。化合物（１）が固体である場合には、前記溶媒に溶解させて用いることが好ましい。
【００２２】
反応温度は、通常−３０〜４０℃、好ましくは−２０〜２０℃である。
【００２３】
本反応は、攪拌動力が０．２ｋＷ／ｍ3以上、好ましくは０．２５ｋＷ／ｍ3以上の条件下で実施され、かかる攪拌動力で反応液を混合しながら、反応を実施することにより、スルホン酸化合物（２）の使用量が少ない場合であっても、良好な収率で目的とする一般式（３）
2006036641.tif 000013
（式中、Ｒ1およびＡは上記と同一の意味を表わす。）
で示されるメチル化合物（以下、メチル化合物（３）と略記する。）を製造することができる。攪拌動力の上限は特にないが、実用的な攪拌動力の上限は、２ｋＷ／ｍ3である。
【００２４】
反応終了後、例えば得られたメチル化合物（３）を含む反応液と塩基の水溶液を混合し、前記反応液中に含まれるスルホン酸化合物（２）を中和した後、必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加えて抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、メチル化合物（３）を取り出すことができる。また、前記有機層をそのままもしくは一部濃縮処理した後、例えば冷却することにより、メチル化合物（３）を結晶化させ、結晶として取り出すこともできる。メチル化合物（３）を結晶として取り出す場合、前記有機層中の溶媒を、必要に応じてメチル化合物（３）の結晶化に適した溶媒に代えた後、メチル化合物（３）を結晶化させてもよい。取り出したメチル化合物（３）は、例えば蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィ等の通常の精製手段により、さらに精製してもよい。
【００２５】
かかるメチル化合物（３）としては、例えば２−ベンゾイル−５−メチルフラン、２−アセチル−５−メチルチオフェン、４−ベンゾイル−２−メチルチオフェン、２−ベンゾイル−４−メチルピロール、１−フェニルスルホニル−２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール、１−ベンジル−２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール、２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロール、４−メチル−２−（４−メチルベンゾイル）−１−（２−プロペニル）ピロール、１−［（２Ｅ）−３−（４−クロロ−２−メトキシカルボニルフェニル）−２−プロペニル］−２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール、２−メチル−４−（３−ニトロベンゾイル）−１−（２−プロピニル）ピロール等が挙げられる。
【実施例】
【００２６】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。なお、分析には高速液体クロマトグラフィ（ＬＣ）法を用いた。
【００２７】
実施例１
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン１３ｇ、メタンスルホン酸３２．１ｇおよびジクロロメタン１５ｇの混合物を内温３℃に冷却した。これに２−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒド６ｇをジクロロメタン６０ｇに溶解させた溶液を、内温３〜５℃、攪拌動力０．３〜０．６ｋＷ／ｍ3で攪拌しながら９０分間かけて滴下した。その後、同温度で１時間反応させ、２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールを含む反応液を得た。２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールのＬＣ面積百分率値は９５．３％であり、原料の２−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒドのＬＣ面積百分率値は０．０９％であった。
【００２８】
実施例２
実施例１において、攪拌動力０．６〜１．１ｋＷ／ｍ3で反応させた以外は、実施例１と同様に実施し、２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールを含む反応液を得た。２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールのＬＣ面積百分率値は９５．４％であり、原料の２−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒドのＬＣ面積百分率値は０．０５％であった。
【００２９】
実施例３
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン１０８ｇ、メタンスルホン酸２６８ｇおよびジクロロメタン１２５ｇの混合物を内温４℃に冷却した。これに２−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒド２５ｇをジクロロメタン５００ｇに溶解させた溶液を、内温２〜７℃、攪拌動力０．３〜０．６ｋＷ／ｍ3で攪拌しながら２．３時間かけて滴下した。その後、内温３〜５℃で２．３時間反応させ、２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールを含む反応液を得た。２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールのＬＣ面積百分率値は９５．４％であり、原料の２−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒドのＬＣ面積百分率値は０．２４％であった。
【００３０】
トルエン２５０ｇと２０重量％水酸化ナトリウム水溶液６１３ｇを混合し、内温０℃に冷却した。この混合液に、上記で得られた２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールを含む反応液を、内温１０℃以下を保ちながら、１．５時間かけて加えた。室温で攪拌、静置後、分液処理し、得られた有機層を水１５０ｇで洗浄処理した。洗浄処理後の有機層に活性炭２．５ｇおよびトルエン２５ｇを加え、室温で０．５時間攪拌した後、活性炭を濾別した。濾液を減圧条件下で濃縮処理し、２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールを含む濃縮液１１１ｇを得た。２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールの含有量は４５．２ｇであり、収率９５．４％であった。
【００３１】
比較例１
実施例１において、攪拌動力０．０２〜０．０３ｋＷ／ｍ3で反応させた以外は、実施例１と同様に実施し、２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールを含む反応液を得た。２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールのＬＣ面積百分率値は９３．５％であり、原料の２−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒドのＬＣ面積百分率値は０．２３％であった。
【００３２】
比較例２
実施例１において、攪拌動力０．０５〜０．１ｋＷ／ｍ3で反応させた以外は、実施例１と同様に実施し、２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールを含む反応液を得た。２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールのＬＣ面積百分率値は９４．６％であり、原料の２−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒドのＬＣ面積百分率値は０．０７％であった。