(57)【要約】【課題】  選択透過性分離膜素材の放射線や電子線照射時やその後の経時における変質による抽出分の発生量が少なく、血液浄化療法に用いる場合の安全性の高い血液浄化器の滅菌方法、並びに血液浄化器包装体を提供する。【解決手段】  本発明は、実質的に乾燥状態の選択透過性分離膜を主要部とする血液浄化器を放射線および／または電子線を照射して滅菌する際、該血液浄化器を、脱酸素剤および調湿剤と共に、若しくは水分を放出する機能を有する脱酸素剤と共に、包装袋内に密封された状態で滅菌することを特徴とする血液浄化器の滅菌方法に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に乾燥状態の選択透過性分離膜を主要部とする血液浄化器を放射線および／または電子線を照射して滅菌する際、該血液浄化器を、脱酸素剤および調湿剤と共に、若しくは水分を放出する機能を有する脱酸素剤と共に、包装袋内に密封された状態で滅菌することを特徴とする血液浄化器の滅菌方法。
【請求項２】
選択透過性分離膜の含水率が２．５質量％以下であることを特徴とする請求項１に記載の血液浄化器の滅菌方法。
【請求項３】
選択透過性分離膜が親水性高分子を含有する疎水性高分子を含んでなることを特徴とする請求項１または２に記載の血液浄化器の滅菌方法。
【請求項４】
疎水性高分子がポリスルホン系高分子である請求項３に記載の血液浄化器の滅菌方法。
【請求項５】
親水性高分子がポリビニルピロリドンである請求項３または４に記載の血液浄化器の滅菌方法。
【請求項６】
選択透過性分離膜が中空糸膜である請求項１〜５のいずれかに記載の血液浄化器の滅菌方法。
【請求項７】
包装袋の酸素透過度が１ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ（２０℃、９０％ＲＨ）以下であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の血液浄化器の滅菌方法。
【請求項８】
包装袋の水蒸気透過度が５ｇ／ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ（４０℃、９０％ＲＨ）以下であることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の血液浄化器の滅菌方法。
【請求項９】
実質的に乾燥状態の選択透過性分離膜を主要部とする血液浄化器を放射線および／または電子線を照射して滅菌する際、脱酸素剤および調湿剤と共に、若しくは水分を放出する機能を有する脱酸素剤と共に包装袋内に密封された状態で滅菌して得られる血液浄化器が、包装材料によって包装されてなる血液浄化器包装体。
【請求項１０】
選択透過性分離膜の含水率が２．５質量％以下である請求項９に記載の血液浄化器包装体。
【請求項１１】
選択透過性分離膜が親水性高分子を含有する疎水性高分子を含んでなる請求項９または１０に記載の血液浄化器包装体。
【請求項１２】
疎水性高分子がポリスルホン系高分子である請求項１１に記載の血液浄化器包装体。
【請求項１３】
親水性高分子がポリビニルピロリドンである請求項１１または１２に記載の血液浄化器包装体。
【請求項１４】
包装袋の酸素透過度が１ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ（２０℃，９０％ＲＨ）以下である請求項９〜１３のいずれかに記載の血液浄化器包装体。
【請求項１５】
包装袋の水蒸気透過度が５ｇ／ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ（４０℃，９０％ＲＨ）以下である請求項９〜１４のいずれかに記載の血液浄化器包装体。
【請求項１６】
選択透過性分離膜が中空糸膜である請求項９〜１５のいずれかに記載の血液浄化器包装体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液浄化器の放射線および／または電子線照射による滅菌方法および滅菌処理された血液浄化器包装体に関する。詳しくは、特に、選択透過性分離膜素材の変質による抽出物の発生量が少なく、血液浄化療法に用いる場合の安全性の高い血液浄化器の滅菌方法および血液浄化器包装体に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎不全治療などにおける血液浄化療法では、血液中の尿毒素、老廃物を除去する目的で、天然素材であるセルロース、またその誘導体であるセルロースジアセテート、セルローストリアセテート、合成高分子としてはポリスルホン、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリルなどの高分子を用いた透析膜や限外濾過膜を分離材として用いた血液透析器、血液濾過器あるいは血液透析濾過器などの血液浄化器が広く使用されている。特に中空糸型の選択透過性分離膜を分離材として用いた血液浄化器は、体外循環血液量の低減、血中の物質除去効率の高さ、さらにモジュール生産時の生産性などの利点から透析器分野での重要度が高い。
【０００３】
血液浄化器は医療用具であり、雑菌の増殖を防ぐために滅菌処理を施すのが好ましい。該滅菌処理には、ホルマリン、エチレンオキサイドガス、高圧蒸気滅菌、γ線等の放射線あるいは電子線照射滅菌法等が用いられており、それぞれ特有の効果を発揮している。このうち、放射線や電子線照射による滅菌法は被処理物を包装状態のまま処理することができるとともに、滅菌効果が優れていることもあり、好ましい滅菌方法である。
【０００４】
しかしながら、血液浄化器に使用されている選択透過性分離膜や該選択透過性分離膜の固定に使用されている接着剤等は、放射線や電子線の照射により劣化することが知られており、劣化を防止しつつ滅菌する方法が提案されている。例えば、中空糸膜を湿潤状態とすることにより、γ線照射により中空糸膜の劣化を抑える方法が開示されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、該方法は中空糸膜を湿潤状態に保持する必要があるため、血液浄化器の重量は当然大きくなり、輸送や取り扱いが不便であるとか、寒冷地では厳寒期に湿潤のために用いた水が凍結し中空糸膜の破裂や損傷を与える等の問題を有する。さらに、多量の滅菌水の準備など高コスト化の要因を有している。しかも、中空糸膜をわざわざバクテリアが繁殖しやすい湿潤状態にするため、包装後、滅菌するまでの僅かな時間の間にもバクテリアが繁殖することが考えられる。その結果、このようにして製造された血液浄化器は、完全な滅菌状態を得るまでに長時間を有し、更に高コスト化あるいは安全性の問題が内在するため好ましくない。
【０００５】
上記の湿潤状態を回避し、かつ放射線照射による劣化を抑制する方法として、中空糸膜にグリセリン、ポリエチレングリコール等の滅菌保護剤を含有させ、乾燥状態でγ線照射する方法が開示されている（例えば、特許文献２参照）。しかしながら、該方法では中空糸膜が保護剤を含有するため、中空糸膜の含水率を低く抑えることが難しく、また保護剤のγ線照射により劣化する問題や、保護剤を使用直前に洗浄、除去する必要がある等の問題があった。
【０００６】
上記した課題を解決する方法として、中空糸膜の含水率が５％以下、かつ中空糸膜周辺付近の相対湿度が４０％ＲＨ以下の状態で、放射線を照射して滅菌する方法が開示されている（例えば、特許文献３参照）。該方法では上記した課題は解決され、かつ透析型人工腎臓装置製造承認基準に定められた試験において中空糸膜から得た抽出液のＵＶ吸光度（波長２２０〜３５０ｎｍ）０．１未満の基準をクリアしている。しかし、該特許文献には、中空糸膜（中空糸膜モジュール）の保存中に中空糸膜の周辺環境（酸素、水）の影響により、中空糸膜構成材料が劣化（酸化分解）すること、中空糸膜構成材料の劣化による経時的なＵＶ吸光度（溶出物量）の増加に関しては記載も示唆もない。
【０００７】
また、中空糸膜の水分率が１０ｗｔ％以下の状態でγ線照射を行うことにより、膜素材の不溶化成分１０ｗｔ％以下を達成する方法が開示されている（例えば、特許文献4参照）。該特許文献には、４０％エタノール水溶液で抽出される膜の被処理液接触側面積１ｍ２あたりの親水性高分子量２．０ｍｇ／ｍ２以下を達成できることが言及されている。
【０００８】
本発明者等によれば、上記した放射線や電子線照射による滅菌方法のさらなる改善について鋭意検討を進めた結果、放射線や電子線照射による滅菌処理により従来公知の上記紫外線吸収測定では検出されない過酸化水素の発生が起こっており、その結果、上記抽出法により親水性高分子が抽出されることが判明した。該過酸化水素の生成メカニズムは不明であるが、該過酸化水素により選択透過性分離膜基材の劣化が引き起こされ、放射線や電子線照射後の経時により、上記した紫外線吸収で測定される溶出物を増大させる効果を有すると共に、該過酸化水素量も経時により増加し、更に劣化を促進させ、従来公知の抽出物量をも増加させるものと推定される。従って、該放射線や電子線の照射時およびその後の保存の状態についても厳密な制御をしないと血液浄化器としての安全性が確保できないことが判った。
一方、前記した特許文献３や特許文献４では、中空糸膜および中空糸膜モジュールの保存における過酸化水素の発生やγ線照射後の経時による吸光度の増加（溶出物量の増加）や４０％エタノール水溶液抽出における親水性高分子（ポリビニルピロリドン）の溶出量の増大については何ら言及されていない。また、特許文献４には、中空糸膜周辺の湿度が中空糸膜構成材料の劣化に与える影響に関して何ら言及されていない。
【０００９】
また、酸素による医療用具の基材の劣化を回避する方法として、酸素不透過の材料からなる包装材料で医療用具を脱酸素剤と共に密封し放射線を照射する方法が知られており、血液浄化器についても開示されている（例えば、特許文献5、6、7参照）。
【００１０】
上記した脱酸素剤を用いた放射線照射における劣化に関しては、特許文献5には臭気の発生が、特許文献6には基材の強度や透析性能の低下が、特許文献7には基材の強度低下やアルデヒド類の発生が記述されているが、前記した抽出分量の増大に言及するものはない。また、放射線照射時の包装袋内の酸素濃度に関しては記述されているが、選択透過性分離膜中の水分や雰囲気の湿度の重要性に関しては言及されていない。
さらに、上記の脱酸素剤を用いた系で放射線滅菌する方法に用いられる包装袋の素材としては、ガス、特に酸素の不透過性の重要性は記述されているが、湿度の透過性に関しては言及されていない。
【００１１】
特許文献8、9には、中空糸膜モジュール内を不活性ガス雰囲気とすることによる、親水性高分子の溶出が少ない充填液を用いない中空糸膜モジュールが開示されている。しかしながら、滅菌時の酸素濃度が高いため、放射線照射時の中空糸膜構成材料の劣化・分解を完全に抑えきれず、溶出物量を低減することができないし、放射線照射により該構成材料が架橋するため生体適合性に劣る問題がある。
【００１２】
特許文献１０には、液体分離膜モジュールを包装袋に入れて保存する際に、液体分離膜モジュール内および包装袋内に脱気水を充填して、該包装袋が空気を遮断する材料からなる包装袋で密封する技術が開示されている。そして、そのことにより液体分離膜の保管中に温度変化などの影響を受けて気化した空気が液体分離膜を部分的に乾燥させることを防止することを目的としている。しかし、該技術においては、包装体の重量増による輸送コストの増大や保管中の雑菌の増殖に対する配慮がなされていない。
【００１３】
【特許文献１】特公昭５５−２３６２０号公報
【特許文献２】特開平８−１６８５２４号公報
【特許文献３】特開２０００−２８８０８５号公報
【特許文献４】特開２００１−２０５０５７号公報
【特許文献５】特開昭６２−７４３６４号公報
【特許文献６】特開昭６２−２０４７５４号公報
【特許文献７】ＷＯ９８／５８８４２号公報
【特許文献８】特開２００１−１７０１６７号公報
【特許文献９】特開２００３−２４５５２６号公報
【特許文献１０】特開２００４−１９５３８０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の課題は、選択透過性分離膜素材の放射線や電子線照射時やその後の経時における変質による抽出分の発生量が少なく、血液浄化療法に用いる場合の安全性の高い血液浄化器の滅菌方法、並びに血液浄化器包装体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、実質的に乾燥状態の選択透過性分離膜を主要部とする血液浄化器を放射線および／または電子線を照射して滅菌する際、該血液浄化器を、脱酸素剤および調湿剤と共に、若しくは水分を放出する機能を有する脱酸素剤と共に包装袋内に密封された状態で滅菌することを特徴とする血液浄化器の滅菌方法に関する。
また、実質的に乾燥状態の選択透過性分離膜を主要部とする血液浄化器を放射線および／または電子線を照射して滅菌する際、脱酸素剤および調湿剤と共に、若しくは水分を放出する機能を有する脱酸素剤と共に包装袋内に密封された状態で滅菌して得られる血液浄化器が、包装材料によって包装されてなる血液浄化器包装体に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明において用いられる選択透過性分離膜は、実質的に乾燥状態である。実質的に乾燥状態であるとは、バクテリアが増殖せず、モジュール組み立て時に樹脂が発泡しない程度に乾燥されている状態であって、好ましい実施態様では、選択透過性分離膜の含水率は２．５質量％以下である。２．０質量％以下がより好ましく、１．５質量％以下がさらに好ましく、１．０質量％以下がよりさらに好ましい。選択透過性分離膜の含水率が高すぎる場合には、血液浄化器の重量が増大する、バクテリアが発生し易い等、従来公知の湿潤状態での滅菌方法におけると同様の問題が生じる可能性がある。また、モジュール組み立て時に中空糸膜束をウレタン系接着剤等でハウジングに固定化する際に、ウレタン樹脂と水との反応により接着不良を起こしたり、接着剤と水との反応により副生成物が生成して溶出物が増加する等の問題が生じることがある。該選択透過性分離膜中の含水率は低い方が、上記問題発生の可能性が低くなり好ましい。しかし、含水率が低すぎると、理由は良くわからないが、血液浄化器からの溶出物量が増えることがある。従って、含水率は０．５質量％以上が好ましく、０．７質量％以上がより好ましく、１．０質量％以上がさらに好ましく、１．２５質量％以上がよりさらに好ましい。
【００１７】
本発明において、含水率（質量％）は、乾燥前の中空糸膜の質量（ａ）、１２０℃の乾熱オーブンで２時間乾燥後（絶乾後）の質量（ｂ）を測定し、下記式を用いて容易に算定することができる。
含水率（質量％）＝（ａ−ｂ）／ａ×１００
ここで、（ａ）を１〜２ｇの範囲内とすることにより、２時間後に絶乾状態（これ以上質量変化がない状態）にすることができる。
【００１８】
本発明に用いる選択透過性分離膜は、親水性高分子を含有する疎水性高分子で構成されていることが好ましい。このような疎水性高分子の素材としては、再生セルロース、セルロースアセテート、セルローストリアセテートなどのセルロース系、ポリスルホンやポリエーテルスルホンなどのポリスルホン系、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、エチレンビニルアルコール共重合体などが挙げられる。なかでも、透水性の高い選択透過性分離膜を得ることが容易なセルロース系やポリスルホン系が好ましい。また、膜厚を薄くすることが容易なため、セルロース系の中でもセルロースジアセテートやセルローストリアセテートが好ましい。ポリスルホン系とは、スルホン結合を有する樹脂の総称であり特に限定されないが、例を挙げると
【化１】
2006110164.tif 000002
【化２】
2006110164.tif 000003
で示される繰り返し単位を有するポリスルホン樹脂やポリエーテルスルホン樹脂が、ポリスルホン系樹脂として広く市販されており、入手も容易なため好ましい。
【００１９】
本発明に用いられる親水性高分子としては、疎水性高分子と溶液中でミクロな相分離構造を形成するものが好ましく用いられる。このような例としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を挙げることができるが、安全性や経済性よりポリビニルピロリドンを用いるのが好ましい。具体的には、BASF社より市販されている分子量9,000のもの（K17）、以下同様に45,000（K30）、450,000（K60）、900,000（K80）、1,200,000（K90）を用いるのが好ましく、目的とする用途、特性、構造を得るために、それぞれ単独で用いてもよく、適宜２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、高分子量になるに従い溶出しにくくなるので、分子量450,000〜1,200,000のポリビニルピロリドンを用いるのがさらに好ましい。
【００２０】
本発明で用いる放射線または電子線としては、α線、β線、γ線、電子線などが挙げられるが、滅菌効率および取り扱い易さ等から、γ線又は電子線が好適に用いられる。放射線または電子線の照射線量は殺菌が可能な線量であれば特に限定はないが、一般には１０〜３０ｋＧｙが好適である。
【００２１】
本発明においては、実質的に乾燥状態の選択透過性分離膜を主要部とする血液浄化器を、脱酸素剤および調湿剤と共に、若しくは水分を放出する機能を有する脱酸素剤と共に、包装袋内に密封し放射線および／または電子線で照射滅菌をする。該方法により、滅菌時の放射線や電子線の照射による選択透過性分離膜等の基材の劣化が抑えられ、紫外線吸光度で定量される劣化物、エタノール水溶液で抽出される親水性高分子および過酸化水素等の抽出量の増加が低減される。さらに、滅菌処理後の経時による該抽出量の増加が抑えられるという予期せぬ効果が発現できる。従って、本発明の血液浄化器は、血液療法に用いた場合の安全性に対する信頼性が著しく向上する。
【００２２】
本発明で用いる脱酸素剤としては、脱酸素機能と共に水分を放出する機能を有したものが好ましい。例えば、脱酸素機能を発現する機能剤としては、汎用の脱酸素剤として用いられる亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜二チオン酸塩、ヒドロキノン、カテコール、レゾルシン、ピロガロール、没食子酸、ロンガリット、アスコルビン酸および／またはその塩、ソルボース、グルコース、リグニン、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール、第一鉄塩、鉄粉等の金属粉等が挙げられ、適宜選択できる。また、金属紛主剤の脱酸素剤としては、酸化触媒として、必要に応じ、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、塩化第一鉄、塩化第二鉄、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化鉄、臭化ニッケル、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化鉄等の金属ハロゲン化合物等の１種または２種以上を加えてもよい。水分を放出する機能を付与する方法としては、水分放出型の脱酸素剤（例えば、三菱ガス化学社製エージレスZ-200PT（登録商標））や、調湿剤として水分を含浸させたゼオライト粉末などの多孔質担体を同梱するのが好ましい。また、脱臭、消臭剤、その他の機能性フィラーを加えることも何ら制限を受けない。また、脱酸素剤の形状は特に限定されず、例えば、粉状、粒状、塊状、シート状等の何れでもよく、また、各種の酸素吸収剤組成物を熱可塑性樹脂に分散させたシート状またはフイルム状脱酸素剤であってもよい。
【００２３】
本発明における選択透過性分離膜の形状として、平膜、中空糸膜などが挙げられるが、体積あたりの膜面積を大きくすることができ、高い透析効率をコンパクトなモジュールで発現できることから、中空糸膜型が好ましい。
【００２４】
本発明における選択透過性分離膜および血液浄化器は、公知の方法を適用して製造できる。例えば、中空糸膜型の選択透過性分離膜については、二重中空口金の鞘部から製膜原液を、芯部から中空形状を保つための内部注入液を吐出し、その後凝固液中へ浸漬することにより製造してよい。これらの方法で製造された中空糸膜は、内径１５０〜３００μｍ、膜厚み１０〜７０μｍのものが好ましい。
【００２５】
血液浄化器については、例えば上記の中空糸膜束を血液浄化器ハウジングへ挿入し、両端部にポリウレタン等のポッテイング剤を注入して両端をシールした後、余分なポッテイング剤を切断除去して中空糸膜端面を開口させ、ヘッダーを取り付けることにより製造できる。
【００２６】
本発明の構成要件の一つである脱酸素剤または調湿剤の、水分を放出する機能により、血液浄化器に組み込まれた選択透過性分離膜付近の空間の湿度が適度に調整され、本発明の効果が発現される。本発明の好ましい実施態様では、密封された包装袋内の雰囲気の室温における相対湿度が５０％ＲＨ以上である。より好ましくは５５％ＲＨ以上、さらに好ましくは６０％ＲＨ以上、よりさらに好ましくは６５％ＲＨ以上である。相対湿度が５０％ＲＨ未満の場合、血液浄化器の保存時、次第に選択分離膜の乾燥が進行し、溶出物が増加することがある。また、特に親水性高分子の含水率が低下すると、再湿潤時の濡れ性が低下したり溶出しやすくなることがある。従って、該包装袋内の雰囲気の湿度が該範囲を満たすような水分放出機能を有する脱酸素剤を選択することが好ましい。脱酸素剤の水分放出機能が弱く、脱酸素剤のみの構成では前記した湿度範囲にならない場合に、脱酸素剤と共に調湿剤を用いて不足した湿度を補う等の手段をとることも本発明の範囲に含まれる。包装袋内の雰囲気の相対湿度は高い方が、親水性高分子の分解・劣化を抑制でき、血液浄化器の保存安定性が高まるため好ましいが、相対湿度が高すぎると包装袋内に結露が生じ品位が低下することがある。従って、相対湿度は９５％ＲＨ以下がより好ましく、９０％ＲＨ以下がさらに好ましい。
【００２７】
本発明においては、上記した包装袋内雰囲気の相対湿度制御により上記した効果が発現されるのは、血液浄化器内の選択透過性分離膜周辺付近の相対湿度が上記範囲に保たれることを前提としている。従って、該包装袋内の血液浄化器は、内包される選択透過性分離膜がハウジング外部と連通しているのが好ましい。即ち、血液浄化器の血液入口・出口部、透析液入口・出口部は開放状態であるのが好ましい。
【００２８】
本発明において、相対湿度は、室温における水蒸気分圧（ｐ）と室温における飽和水蒸気圧（Ｐ）を用いて、式：相対湿度（％ＲＨ）＝ｐ／Ｐ×１００で表される。測定は、温湿度測定器（おんどとりＲＨ型、Ｔ＆Ｄ社製）のセンサーを包装袋内に挿入シールし、連続測定により行った。
【００２９】
本発明における脱酸素剤のもう一つの効果として、脱酸素剤の本来の機能である脱酸素効果がある。すなわち、包装袋内に存在する酸素が脱酸素剤に吸収されることにより包装袋内の雰囲気の酸素濃度が低減され、放射線や電子線照射による滅菌処理時およびその前後の保存時における血液浄化器を構成する選択透過性分離膜、接着剤、容器素材の酸化劣化が抑制され抽出物の増加が抑えられる。従って、放射線や電子線照射をする際は、包装袋内の酸素濃度が十分に低減された状態で行うのが好ましい。好ましい酸素濃度は５％未満、より好ましくは３％未満、さらに好ましくは１％未満、よりさらに好ましくは０．５％未満、特に好ましくは０．１％未満である。使用する脱酸素剤の性能によっても異なるが、例えば、雰囲気のガスが空気の場合は、一般には包装袋内に密封し４８時間も経過すれば、包装袋内の雰囲気の酸素濃度は０．１％以下となるので、密封後２日を経過した時点以降に照射するのが好ましい。ただし、密封後滅菌処理までの時間が長すぎると、雑菌が増殖することがあるので、密封後１０日以内に滅菌処理を行うのが好ましい。より好ましくは７日以内、さらに好ましくは５日以内である。
【００３０】
本発明において用いられる上記した包装体は、密封された雰囲気の湿度や酸素濃度が前記範囲内に長期に渡って保持されることにより照射前後の経時による血液浄化器部材の劣化を抑え抽出物の増加を抑えることができることから、酸素や水蒸気の不透過性の素材から構成されることが好ましい。従って、該包装袋は、酸素透過度が１ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ（２０℃，９０％ＲＨ）以下であることが好ましい。酸素透過度が高すぎると、長期保存において脱酸素剤の酸素吸収力が飽和し、次第に膜素材、特に親水性高分子の酸化分解が進行し溶出物量が増加することがある。包装袋のより好ましい酸素透過度は０．８ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ（２０℃，９０％ＲＨ）以下、さらに好ましくは０．６ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ（２０℃，９０％ＲＨ）以下である。
また、包装袋の水蒸気透過度は５ｇ／ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ（４０℃，９０％ＲＨ）以下であることが好ましい。水蒸気透過度が高すぎると、保存環境によっては、過乾燥状態あるいは加湿状態になり、溶出物量が増加することがある。包装袋の水蒸気透過度は、４ｇ／ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ（４０℃，９０％ＲＨ）以下がより好ましく、さらに好ましくは３ｇ／ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ（４０℃，９０％ＲＨ）以下である。
【００３１】
本発明において用いられる上記包装袋の素材や構成は、上記した特性を有する限り特に限定されず任意である。例えば、アルミ箔、アルミ蒸着フイルム、シリカおよび／またはアルミナ等の無機酸化物蒸着フイルム、塩化ビニリデン系ポリマー複合フイルム等のような、酸素ガスと水蒸気の両方の不透過性素材を構成材とするのが好ましい実施態様である。また、包装袋による密封方法も何ら制限はなく任意であり、例えばヒートシール法、インパルスシール法、溶断シール法、フレームシール法、超音波シール法、高周波シール法等が挙げられ、シール性を有するフイルム素材と前記した不透過性素材とを複合した構成の複合素材が好適である。特に、酸素ガスおよび水蒸気をほぼ実質的に遮断できるアルミ箔を構成層とした、外層がポリエステルフイルム、中間層がアルミ箔、内層がポリエチレンフイルムからなる、不透過性とヒートシール性の両方の機能を有するラミネートシートを適用するのが好適である。
【００３２】
本発明の血液浄化器は、透析に使用する時点で以下の抽出量を満足することが好ましい。
（１）透析型人工腎臓装置製造承認基準によるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度が０．１０未満であること。
（２）４０％エタノール水溶液で抽出される膜の被処理液接触側膜面積１．０ｍ２あたりの親水性高分子の量が２．０ｍｇ／ｍ２以下であること。
【００３３】
上記した抽出量の内（１）および（２）項に関しては、滅菌処理直後の値については公知技術においても注目されているが、公知技術では滅菌処理後、経時的に該抽出量が増大することに関しては全く注目されていない。これらの新規な現象の解明を取り入れた本発明により、血液浄化器としての安全性に対する信頼性が著しく向上したと言える。
【実施例】
【００３４】
以下、本発明の有効性を、実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、下記実施例における物性の評価方法は以下の通りである。
【００３５】
１．膜面積の計算
透析器の膜面積は、中空糸の内径基準として求めた。
A（ｍ２）＝n×π×d×L
ここで、nは透析器内の中空糸本数、πは円周率、dは中空糸の内径（m）、Lは透析器内の中空糸の有効長（m）である。
【００３６】
２．透析型人工腎臓装置製造承認基準によるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度
透析型人工腎臓装置製造基準に定められた方法で抽出し測定した。すなわち、中空糸膜１ｇに純水１００ｍｌを加え、７０℃で１時間抽出し試験液とした。この試験液の波長２２０〜３５０ｎｍにおける紫外線吸光度を測定した。なお、前記基準では最大吸光度を０．１未満としている。
【００３７】
３．４０％エタノール水溶液で抽出される親水性高分子量
親水性高分子がポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である場合について例示する。
モジュールの透析液側流路を閉じた状態でシリコンチューブ回路に接続し、モジュール血液側に純水を流し、モジュール、回路とも純水で満たされた状態とした後、モジュール血液側に４０ｖ／ｖ％エタノールを１５０ｍｌ／ｍｉｎの流速で流し、回路出口から１００ｍｌ廃棄する。血液側入口部および出口部を鉗子で閉じ、引き続き透析液側に４０ｖ／ｖ％エタノールを満たし再び透析液側を閉じる。４０ｖ／ｖ％エタノール、回路、モジュール全てを４０℃にコントロールし１５０ｍｌ／ｍｉｎの流速で循環する。６０分後、回路、モジュール内の液を全て排出し循環液とともに回収し体積を測定する。透析液側の液も別途回収し体積を測定する。それぞれの液についてＰＶＰ含量を測定する。ＰＶＰ含量測定手順は次の通りである。サンプル２．５ｍｌに０．２ｍｏｌ／Ｌクエン酸を１．２５ｍｌ加え撹拌後、０．００６規定ヨウ素を５００μＬ加え撹拌、室温で１０分静置後、４７０ｎｍの吸光度を測定する。ＰＶＰ含量が高い場合は原液を１０倍もしくは１００倍に希釈して測定する。同条件で作成した検量線よりサンプル中のＰＶＰ量を算出し、モジュール（１．０ｍ２）あたりのＰＶＰ溶出量（ｍｇ／ｍ２）を計算する。
【００３８】
４．包装袋内の酸素濃度の測定
測定はガスクロマトグラフィーにて行った。カラムとしてモレキュラーシーヴ（GLサイエンス製  モレキュラーシーヴ  １３Ｘ−Ｓ  メッシュ６０／８０）を充填したものを使用し、キャリアガスはアルゴンガスを、検出器は熱伝導方式を用い、カラム温度６０℃で分析した。包装袋内ガスはシリンジのニードルを直接未開封の包装袋に突き刺して採取した。
【００３９】
５．包装袋材質の酸素透過度の測定
酸素透過率測定装置（モダンコントロールズ社製  ＯＸ−ＴＯＲＡＮ１００）を用いて２０℃、９０％ＲＨの条件で測定した。
【００４０】
６．包装袋材質の水蒸気透過度の測定
水蒸気透過度測定装置（モダンコントロールズ社製  ＰＡＲＭＡＴＲＡＮ−Ｗ）を用いて４０℃、９０％ＲＨの条件で測定した。
【００４１】
７．中空糸膜の含水率
中空糸膜の含水率（質量％）は、乾燥前の中空糸膜の質量（ａ）、１２０℃の乾熱オーブンで２時間乾燥後（絶乾後）の質量（ｂ）を測定し、下記式を用いて算定した。
含水率（質量％）＝（ａ−ｂ）／ａ×１００
ここで、（ａ）を１〜２ｇの範囲内とすることで、２時間後に絶乾状態（これ以上質量変化がない状態）にすることができる。
【００４２】
（実施例１）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製  4800Ｐ）を１８．６質量％、親水化剤にポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製  コリドンＫ−９０）を３．４質量％、非溶媒として水２．０質量％、トリエチレングリコール（TEG）（三井化学社製）３０．４質量％、溶媒にジメチルアセトアミド（DMAｃ）（三菱ガス化学製）４５．６質量％からなる紡糸原液を、４５℃に保った二重紡糸口金の外側から、内液を水として二重紡糸口金の内側から吐出し、エアーギャップ長さ６００ｍｍ、紡速６０ｍ／分でエアーギャップを通過させた後、７０℃の凝固浴（ＤＭＡｃ：ＴＥＧ：水＝１２：８：９０）中へ浸漬させた。その後、純水４５℃にて１分間、純水８０℃にて９０秒洗浄し、カセへ巻き取り、内径１９９．５μｍ、膜厚２９．５μｍの中空糸膜を得た。
【００４３】
得られた中空糸膜１０１００本をポリエチレン製パイプに挿入し、所定の長さに切断した後、４０℃の温風乾燥器中で選択透過性分離膜中の含水率が０．６質量％になるまで乾燥させ、バンドルとした。
【００４４】
上記バンドルをハウジングケースに挿入し、端部をウレタン樹脂で接着固化した後、端部を切断し選択透過性分離膜の両端が開口した血液浄化器を作製した。この血液浄化器を脱酸素剤として水分放出型のもの（三菱ガス化学社製  エージレスＺ−２００ＰＴ（登録商標））２個とともに外層がポリエステルフイルム、中間層がアルミ箔、内層がポリエチレンフイルムからなる酸素透過率および水蒸気透過率がそれぞれ０．５ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ以下および０．５ｇ／ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ以下のアルミラミネートシートからなる包装袋にて密封した。密封後、室温で保存し１日後、１ヶ月後、３ヶ月後の包装袋内の湿度と酸素濃度、選択透過性分離膜の含水率および溶出物試験によるＵＶ吸収値の測定、エタノール抽出量の定量を実施した。得られた結果を表１および２に示す。
【００４５】
（比較例１）
実施例１と同様の選択透過性分離膜を用い、実施例1と同様にして血液浄化器を作製した。得られた血液浄化器を包装袋に入れる際、汎用タイプの脱酸素剤（王子タック株式会社製  タモツ（登録商標））２個を用いた以外は、実施例１と同様の方法で血液浄化器包装体を得、実施例１と同条件にて保存した。選択透過性分離膜の経時の評価結果を表１および２に示す。包装袋内の水分が少なすぎたため、親水性高分子と疎水性高分子の絡み合いが低下し、溶出物量が増えたものと思われる。
【００４６】
（比較例２）
実施例１の方法において、選択透過性分離膜の乾燥を弱くし、乾燥直後の選択透過性分離膜の含水率を８．８質量％としたバンドルを得た。
【００４７】
実施例１と同様にして血液浄化器の組み立てを行ったが、ウレタン樹脂が発泡し、接着不良を起こしてしまった。選択透過性分離膜中の水分がウレタン樹脂と反応したために発泡したものと思われる。
【００４８】
（比較例３）
実施例１の方法において脱酸素剤を用いない以外は、実施例１と同様の方法で血液浄化器の包装体を得、実施例１と同条件にて保存した。得られた血液浄化器の経時の評価結果を表１および２に示す。系に含まれる酸素の影響により親水性高分子の酸化分解が進行し、経時的に溶出物量が増えたものと思われる。
【００４９】
（実施例２）
実施例１の方法において、脱酸素剤を比較例１で用いたのと同じ汎用タイプの脱酸素剤とし、かつ水を吸着させたゼオライト粉末（ゼオライト１０ｇ＋水分１０ｇ）を搾孔タイプの透湿性の包装材（水蒸気透過度５００ｇ／(ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ)（４０℃、９０％ＲＨ））で密封した調湿剤と共に包装袋内に密封するように変更する以外は実施例２と同様の方法で血液浄化器の包装体を得、実施例１と同条件にて保存した。得られた血液浄化器の経時の評価結果を表１および２に示す。
【００５０】
（実施例３）
実施例１の方法において、γ線に変え加速電圧が５０００ＫＶである電子線照射機を用いるように変更する以外は、実施例１と同様にして実施例２の血液浄化器の包装体を得た。得られた血液浄化器の経時の評価結果を表１および２に示す。
【００５１】
【表１】
2006110164.tif 000004
【００５２】
【表２】
2006110164.tif 000005
【産業上の利用可能性】
【００５３】
本発明の滅菌方法により放射線および／または電子線で照射滅菌された血液浄化器は、該照射やその後の経時による血液浄化器素材、特に選択透過性分離膜の劣化による各種抽出物量の発生が抑制されるので、血液浄化療法に用いた場合の安全性に対する信頼性が著しく向上し、産業界に寄与することが大である。