(57)【要約】【課題】対応するアミド化合物を還元処理した後、フリー体のアミノアルコール化合物を経由することなく、また、煩雑な精製操作もなく、工業的により有利に、式（２）2006036738.tif 000012（式中、ＺはＣＨまたはＮを表わす。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は水素原子等を表わす。Ｒ4およびＲ5はアルキル基等を表わす。）で示されるアミノアルコール化合物の酸付加塩を製造する方法を提供すること。【解決手段】式（１）2006036738.tif 000013（式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）で示されるアミド化合物と水素化ホウ素化合物とを反応させた後、有機溶媒中で酸を作用せしめることを特徴とする式（２）で示されるアミノアルコール化合物の酸付加塩の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2006036738.tif 000010
（式中、ＺはＣＨまたはＮを表わす。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を表わす。Ｒ4およびＲ5はそれぞれ同一または相異なって、低級アルコキシ基もしくはアリール基で置換されていてもよいアルキル基または水素原子を表わす。ここで、Ｒ4およびＲ5が結合して、その結合窒素原子を含む環を形成してもよい。）
で示されるアミド化合物と水素化ホウ素化合物とを反応させた後、有機溶媒中で酸を作用せしめることを特徴とする式（２）
2006036738.tif 000011
（式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミノアルコール化合物の酸付加塩の製造方法。
【請求項２】
水素化ホウ素化合物が、非アート錯体型の水素化ホウ素化合物である請求項１に記載のアミノアルコール化合物の酸付加塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノアルコール化合物の酸付加塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（２）
2006036738.tif 000002
（式中、ＺはＣＨまたはＮを表わす。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を表わす。Ｒ4およびＲ5はそれぞれ同一または相異なって、低級アルコキシ基もしくはアリール基で置換されていてもよいアルキル基または水素原子を表わす。ここで、Ｒ4およびＲ5が結合して、その結合窒素原子を含む環を形成してもよい。）
で示されるアミノアルコール化合物の酸付加塩は、例えば医薬中間体等として有用な化合物である（例えば特許文献１参照。）。かかる式（２）で示されるアミノアルコール化合物の酸付加塩を製造する方法としては、例えば対応するアミド化合物を還元処理した後、一旦フリー体のアミノアルコール化合物を得た後、塩化水素／イソプロパノール溶液を作用せしめで、アミノアルコール化合物の酸付加塩を得る方法が知られている（例えば特許文献１参照。）。かかる方法は、フリー体のアミノアルコール化合物を経由する方法であり、また、カラムクロマトグラフィ等の煩雑な精製操作も必要であり、必ずしも工業的に有利な方法とは言えなかった。
【０００３】
【特許文献１】米国特許第５２３５１０３号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このような状況のもと、本発明者らは、対応するアミド化合物を還元処理した後、フリー体のアミノアルコール化合物を経由することなく、また、煩雑な精製操作もなく、工業的により有利に、式（２）で示されるアミノアルコール化合物の酸付加塩を製造する方法を開発すべく、検討したところ、式（１）
2006036738.tif 000003
（式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミド化合物と水素化ホウ素化合物とを反応させた後、有機溶媒中で酸を作用せしめることにより、煩雑な精製操作等を必要とすることなく、直接目的とする式（２）で示されるアミノアルコール化合物の酸付加塩を得ることができることを見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち本発明は、式（１）
2006036738.tif 000004
（式中、ＺはＣＨまたはＮを表わす。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を表わす。Ｒ4およびＲ5はそれぞれ同一または相異なって、低級アルコキシ基もしくはアリール基で置換されていてもよいアルキル基または水素原子を表わす。ここで、Ｒ4およびＲ5が結合して、その結合窒素原子を含む環を形成してもよい。）
で示されるアミド化合物と水素化ホウ素化合物とを反応させた後、有機溶媒中で酸を作用せしめることを特徴とする式（２）
2006036738.tif 000005
（式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミノアルコール化合物の酸付加塩の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、医薬中間体等として有用なアミノアルコール化合物の酸付加塩を、煩雑な精製操作なく、また、フリー体を経由することなく製造することができるため、工業的により有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
式（１）
2006036738.tif 000006
で示されるアミド化合物（以下、アミド化合物（１）と略記する。）の式中、ＺはＣＨまたはＮを表わす。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を表わす。
【０００８】
置換されていてもよい低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の無置換の炭素数１〜４のアルキル基および前記無置換のアルキル基を構成する水素原子が、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基等の炭素数１〜４の低級アルコキシ基、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等およびこれらフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−クロロ−２−メトキシフェニル基等の置換されていてもよいアリール基等の置換基で置換されたもの、例えばメトキシエチル基、ベンジル基、４−メチルベンジル基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
【０００９】
また、上記式（１）の式中、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ同一または相異なって、低級アルコキシ基もしくはアリール基で置換されていてもよいアルキル基または水素原子を表わす。低級アルコキシ基もしくはアリール基で置換されていてもよいアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数１〜８の無置換のアルキル基およびこれら無置換のアルキル基を構成する水素原子が、前記低級アルコキシ基、前記置換されていてもよいアリール基で置換されたもの、例えばメトキシエチル基、エトキシエチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、（１−ナフチル）メチル基、（２−ナフチル）メチル基、１−フェニルエチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、１−（２−ナフチル）エチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基等が挙げられる。
【００１０】
また、Ｒ4およびＲ5が結合して、その結合窒素原子を含む環を形成してもよく、かかる環としては、例えばピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環等が挙げられる。
【００１１】
かかるアミド化合物（１）としては、例えばＮ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）アセトアミド、Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド、Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）アセトアミド、Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（６−クロロ−３−ピリジル）アセトアミド、Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（６−メチル−３−ピリジル）アセトアミド、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド、Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド、Ｎ−ジフェニルメチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド、Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド、Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド、Ｎ−（ジフェニルメチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド、Ｎ−ナフチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド、Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）アセトアミド、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）アセトアミド、Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）アセトアミド、Ｎ−（ジフェニルメチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）アセトアミド、Ｎ−ナフチル−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）アセトアミド、Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド、Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド、Ｎ−（ジフェニルメチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド、Ｎ−ナフチル−２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド等が挙げられる。
【００１２】
かかるアミド化合物（１）は、不斉炭素原子を有するため、光学異性体が存在するが、本発明には、光学活性なアミド化合物を用いてもよいし、ラセミのアミド化合物を用いてもよい。
【００１３】
アミド化合物（１）と反応させる水素化ホウ素化合物としては、例えばボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体等の非アート錯体型の水素化ホウ素化合物、例えば水素化ホウ素ナトリウム等のアート錯体型の水素化ホウ素化合物が挙げられ、好ましくは非アート錯体型の水素化ホウ素化合物が挙げられる。かかる水素化ホウ素化合物の使用量は、アミド化合物（１）に対して、通常２モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると経済的に不利になりやすいため、実用的には２０モル倍以下、好ましくは１０モル倍以下である。
【００１４】
水素化ホウ素化合物として、アート錯体型の水素化ホウ素化合物を使用する場合には、添加剤の存在下で反応を行うことが好ましく、かかる添加剤としては、例えば三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等のルイス酸、例えば硫酸等のブレンステッド酸、例えば塩化ニッケル、塩化コバルト等の金属化合物等が挙げられる。かかる添加剤を用いる場合のその使用量は、還元剤に対して、通常０．０１〜５モル倍である。
【００１５】
アミド化合物（１）と水素化ホウ素化合物の反応は、通常溶媒の存在下に実施される。溶媒としては、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられ、好ましくはエーテル系溶媒が挙げられ、その使用量は、アミド化合物（１）に対して、通常０．５重量倍以上、好ましくは２重量倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると容積効率が悪くなるため、実用的には３０重量倍以下である。
【００１６】
反応は、通常アミド化合物（１）、溶媒および水素化ホウ素化合物を混合することにより実施され、その混合順序は特に制限されず、例えばアミド化合物（１）と溶媒の混合物に水素化ホウ素化合物を加えてもよいし、水素化ホウ素化合物と溶媒の混合物中にアミド化合物（１）を加えてもよい。
【００１７】
反応温度は、通常−３０〜１２０℃、好ましくは−２０〜８０℃である。
【００１８】
反応終了後、有機溶媒中で酸を作用せしめることにより、式（２）
2006036738.tif 000007
（式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミノアルコール化合物（以下、アミノアルコール化合物（２）と略記する。）の酸付加塩の結晶が反応液中に析出し、析出したアミノアルコール化合物（２）の酸付加塩を、例えば濾過、デカンテーション等の通常の取り出し手段により取り出すことができる。
【００１９】
作用せしめる酸としては、例えば塩化水素、硫酸、リン酸等の鉱酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸等が挙げられる。かかる酸は通常そのままもしくは有機溶媒溶液として用いられる。有機溶媒としては、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられ、好ましくはアルコール系溶媒が挙げられ、より好ましくはメタノールが挙げられる。かかる有機溶媒の使用量は、アミド化合物（１）に対して、通常０．５重量倍以上、好ましくは２重量倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると容積効率が悪くなるため、実用的には３０重量倍以下である。
【００２０】
取り出したアミノアルコール化合物（２）の酸付加塩は、例えば再結晶等の通常の精製手段により、さらに精製してもよい。
【００２１】
かかるアミノアルコール化合物（２）の酸付加塩としては、例えば２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−（２−ピリジル）エタノール・２塩酸塩、２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩、２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−（４−ピリジル）エタノール・２塩酸塩、２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−（６−クロロ−３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩、２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−（６−メチル−３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩、２−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミノ］−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩、２−［Ｎ−（１−フェニルエチル）アミノ］−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩、２−［Ｎ−（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩、２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩、２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−フェニルエタノール・塩酸塩、２−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミノ］−１−フェニルエタノール・塩酸塩、２−［Ｎ−（ジフェニルメチル）アミノ］−１−フェニルエタノール・塩酸塩、２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−１−フェニルエタノール・塩酸塩、２−（Ｎ−ナフチルアミノ）−１−フェニルエタノール・塩酸塩、２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−（３−クロロフェニル）エタノール・塩酸塩、２−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール・塩酸塩、２−［Ｎ−（１−フェニルエチル）アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール・塩酸塩、２−［Ｎ−（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール・塩酸塩、２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−１−（３−クロロフェニル）エタノール・塩酸塩、２−（Ｎ−ナフチルアミノ）−１−（３−クロロフェニル）エタノール・塩酸塩、２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−（４−クロロフェニル）エタノール・塩酸塩、２−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミノ］−１−（４−クロロフェニル）エタノール・塩酸塩、２−［Ｎ−（１−フェニルエチル）アミノ］−１−（４−クロロフェニル）エタノール・塩酸塩、２−［Ｎ−（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（４−クロロフェニル）エタノール・塩酸塩、２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−１−（４−クロロフェニル）エタノール・塩酸塩、２−（Ｎ−ナフチルアミノ）−１−（４−クロロフェニル）エタノール・塩酸塩等が挙げられる。
【００２２】
なお、アミド化合物（１）は、例えば式（３）
2006036738.tif 000008
（式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるカルボン酸化合物（以下、カルボン酸化合物（３）と略記する。）と式（４）
2006036738.tif 000009
（式中、Ｒ4およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミノ化合物（以下、アミノ化合物（４）と略記する。）を反応させることにより製造することができる。
【００２３】
カルボン酸化合物（３）としては、例えば２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）酢酸、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸、２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）酢酸、２−ヒドロキシ−２−（６−クロロ−３−ピリジル）酢酸、２−ヒドロキシ−２−（６−メチル−３−ピリジル）酢酸、２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸、２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）酢酸、２−ヒドロキシ−２−（６−メチルフェニル）酢酸等が挙げられる。かかるカルボン酸化合物（３）は、不斉炭素原子を有するため、光学異性体が存在するが、光学活性なカルボン酸化合物を用いてもよいし、ラセミのカルボン酸化合物を用いてもよい。また、カルボン酸化合物（３）は、例えば硫酸、塩酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩として用いてもよい。
【００２４】
また、カルボン酸化合物（３）の酸付加塩を使用する場合には、予め前記酸付加塩を中和処理した後用いるか、もしくは前記酸付加塩を中和するに足る塩基が併用される。かかる塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基等が使用され、好ましくは有機塩基が使用される。かかる塩基の使用量は、通常カルボン酸化合物（３）に対して０．８〜１０モル倍、好ましくは０．９〜５モル倍である。
【００２５】
かかるカルボン酸化合物（３）は、例えば特開平８−２０５８７８号公報に記載の方法等公知の方法に準じて製造したものを用いてもよい。
【００２６】
アミノ化合物（４）としては、例えばベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、（１−ナフチル）メチルアミン、（２−ナフチル）メチルアミン、１−フェニルエチルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン、１−（２−ナフチル）エチルアミン、１，１−ジフェニルメチルアミン、１，１，１−トリフェニルメチルアミン、ジベンジルアミン等が挙げられる。かかるアミノ化合物（４）の中には不斉炭素原子を有するものが存在するが、光学活性なアミノ化合物を用いてもよいし、ラセミのアミノ化合物を用いてもよい。かかるアミノ化合物（４）としては、通常市販されているものが用いられる。なお、アミノ化合物（４）の酸付加塩も使用できるが、アミノ化合物（４）の酸付加塩を使用する場合には、予め酸付加塩を中和処理した後用いるか、もしくは前記酸付加塩を中和するに足る塩基が併用される。
【００２７】
アミノ化合物（４）の使用量は、カルボン酸化合物（３）に対して、通常０．８モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると経済的に不利になりやすいため、実用的には１０モル倍以下、好ましくは５モル倍以下である。
【００２８】
カルボン酸化合物（３）とアミノ化合物（４）との反応は、通常縮合剤の存在下に実施される。縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート等の公知の縮合剤またはその酸付加塩（例えば丸善株式会社発行，第４版実験化学講座２２有機合成ＩＶ，２５８〜２６２頁等参照。）が挙げられ、好ましくはＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドが挙げられる。かかる縮合剤の中には、例えば塩酸塩等の酸付加塩が存在するものがあり、かかる酸付加塩を用いることもできる。かかる縮合剤の使用量は、カルボン酸化合物（３）に対して、通常０．５〜１０モル倍、好ましくは０．８〜５モル倍である。
【００２９】
また、縮合助剤の共存下に反応を実施することにより、反応をよりスムーズに進行させることができる。かかる縮合助剤としては、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール等の公知の縮合助剤（例えば丸善株式会社発行，第４版実験化学講座２２有機合成ＩＶ，２５８〜２６２頁等参照。）が挙げられ、好ましくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが挙げられる。光学活性なカルボン酸化合物を用いた場合には、かかる縮合助剤の共存下に反応を実施することが好ましい。なお、かかる縮合助剤の中には、水和物が存在するものがあるが、かかる水和物を用いることもできる。かかる縮合助剤の使用量は、カルボン酸化合物（３）に対して、通常０．５〜１０モル倍、好ましくは０．８〜５モル倍である。
【００３０】
カルボン酸化合物（３）とアミノ化合物（４）の反応は、無溶媒で行ってもよいし、溶媒の存在下に実施してもよい。溶媒としては、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール等のアルコール系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、例えばアセトニトリル等のニトリル系溶媒、水等の単独または混合溶媒が挙げられ、好ましくはエーテル系溶媒が挙げられる。
【００３１】
かかる溶媒を使用する場合のその使用量は、カルボン酸化合物（３）に対して、通常０．５重量倍以上、好ましくは２重量倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると容積効率が悪くなるため、実用的には３０重量倍以下である。
【００３２】
反応は、通常カルボン酸化合物（３）、アミノ化合物（４）、縮合剤および必要に応じて縮合助剤を混合することにより実施され、その混合順序は特に制限されない。
【００３３】
反応温度は、通常−３０〜１２０℃、好ましくは−２０〜８０℃である。
【００３４】
反応終了後、例えば得られたアミド化合物（１）を含む反応液と無機塩基の水溶液を混合した後、必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加えて抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、アミド化合物（１）を取り出すことができる。また、前記有機層をそのままもしくは一部濃縮処理した後、例えば冷却することにより、アミド化合物（１）を結晶化させ、結晶として取り出すこともできる。アミド化合物（１）を結晶として取り出す場合、前記有機層中の溶媒を、必要に応じてアミド化合物（１）の結晶化に適した溶媒に代えた後、アミド化合物（１）を結晶化させてもよい。また、アミド化合物（１）の結晶を取得後の濾液を濃縮処理して、該濾液中に含まれるアミド化合物（１）をさらに結晶化させることもできる。取り出したアミド化合物（１）は、例えば蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィ等の通常の精製手段により、さらに精製してもよい。
【００３５】
無機塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、水に不溶の有機溶媒としては、前記したものと同様のものが挙げられる。
【００３６】
取り出したアミド化合物（１）は、前記水素化ホウ素化合物との反応に用いられるが、例えば前記抽出処理して得られるアミド化合物（１）を含む有機層をそのままもしくは濃縮処理した後、前記水素化ホウ素化合物との反応に用いてもよい。光学活性なカルボン酸化合物（５）を用いた場合には、光学活性なアミド化合物（１）が得られる。
【実施例】
【００３７】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【００３８】
参考例１
ベンジルアミン７４．８ｇおよびテトラヒドロフラン１３０８ｇの混合物を内温８℃に冷却した。これに、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸・硫酸塩１６７ｇ、トリエチルアミン９４．２ｇ、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩１９１．５ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物１３４．８ｇを加えて内温２０℃に昇温した。同温度で２時間２０分攪拌、反応させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８３５ｍＬ、水８３５ｍＬおよび酢酸エチル３３４０ｍＬを加え、同温度で攪拌、静置後、分液処理し、有機層と水層を得た。水層を酢酸エチルで再度抽出処理し、得られた酢酸エチル層を、先に得た有機層と合一した。合一した有機層を、１０重量％食塩水、次いで飽和食塩水で２回洗浄処理した後、メタノール４２５ｇを加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥処理した。硫酸ナトリウムを濾別した後、濃縮処理し、（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミドを含む濃縮残渣１６２．９ｇを得た。
【００３９】
前記と同様の操作をもう一度行い、（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミドを含む濃縮残渣１６３．２ｇを調製した。
【００４０】
得られた（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミドを含む濃縮残渣を合一した後、イソプロパノール９６６ｇを加え、内温８４℃に昇温し、同温度で１０分攪拌、保持した。内温５１．５℃まで冷却し、種晶を加え、同温度で３０分攪拌、保持した後、内温２６℃まで冷却した。同温度で２０分攪拌、保持し、ｎ−ヘプタン３８６５ｇを滴下し、１時間攪拌、保持した。その後、内温５℃まで冷却し、同温度で１時間２０分攪拌、保持した後、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥させ、（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド２８３ｇを得た。
収率（見掛／見掛）：８８％（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸・硫酸塩基準）。
【００４１】
実施例１
前記参考例１で得た（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド２１３ｇおよびテトラヒドロフラン２１３０ｍＬの混合物を内温３℃に冷却した後、ボラン・ジメチルスルフィド錯体のテトラヒドロフラン溶液（ボラン錯体濃度：２ｍｏｌ／Ｌ）２６３８ｍＬを４８分かけて滴下した。内温６０℃に昇温し、同温度で５３分攪拌、反応させた。内温５０℃まで冷却し、同温度で１０重量％塩化水素／メタノール溶液２９８２ｍＬを１時間１８分かけて滴下した後、内温５６℃まで昇温、同温度で４０分攪拌、保持した。その後、内温２．５℃まで冷却し、同温度で１時間２０分攪拌、保持した後、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥させ、（１Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩１６７ｇを得た。
収率（見掛／見掛）：６３％（（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド基準）。
【００４２】
実施例２
前記参考例１と同様に実施して得られた（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド０．２０ｇおよびテトラヒドロフラン２．０ｍＬの混合物を氷浴にて内温１０℃以下に冷却した後、ボラン・テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（ボラン錯体濃度：１ｍｏｌ／Ｌ）４．５ｍＬを１時間かけて滴下した。内温６０℃に昇温し、同温度で１時間３０分攪拌、反応させた。内温４０℃まで冷却し、同温度で１０重量％塩化水素／メタノール溶液２．８ｍＬを５分かけて滴下した後、内温６０℃まで昇温、同温度で１時間１０分攪拌、保持した。その後、室温（２２℃）まで冷却し、同温度で種晶を接種した後、同温度で３０分撹拌、保持した。その後、氷浴にて内温１．５に冷却し、同温度で３時間３０分攪拌、保持した後、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥させ、（１Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩０．１６ｇを得た。
収率（見掛／見掛）：６４％（（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド基準）。
【００４３】
実施例３
前記参考例１と同様に実施して得られた（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド１８００ｇ、テトラヒドロフラン４０．５Ｌおよび水素化ホウ素ナトリウム１３４８ｇの混合物に、内温２２℃で三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体６３２７ｇを滴下し、内温６３℃に昇温、同温度で１時間３５分攪拌、反応させた。その後、内温５０℃まで冷却し、同温度で１０重量％塩化水素／メタノール溶液２５．２Ｌを２時間５０分かけて滴下した。その後、昇温し、還流下で１時間４０分攪拌、保持した後、内温２℃まで冷却し、同温度で１時間攪拌、保持した。撹拌を止め、同温度で３７時間保存した後、析出物を濾取、洗浄して、（１Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩１２６０ｇを得た。
収率（純分／見掛）：５６％（（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド基準）。