(57)【要約】  【課題】  新規ベンゾジアゼピン類および該化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。  【解決手段】  一般式（Ｉ）：2006273844.tif 000023（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル等；又はＲ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４が一緒になって、隣接する炭素原子を含んで置換されていてもよい炭素環等を形成してもよい；Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、水素原子等；Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル等；Ｒ９は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル等；Ｒ１０は水素原子等）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2006273844.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルケニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルオキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルチオ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルチオ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、ニトロ、又はシアノ；又は
Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４が一緒になって、隣接する炭素原子を含んで置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環を形成してもよい；
Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、又は置換されていてもよいカルバモイル；
Ｒ７及びR8は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルオキシ、メルカプト、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルチオ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアミノ；
R９は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルオキシ、メルカプト、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルチオ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアミノ；
Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又は置換されていてもよいアリール；
ただし、R９がヒドロキシ又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、及びＲ７及びＲ８の一方が水素原子である場合、Ｒ７及びＲ８の他方は水素原子、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールではない）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２及びＲ３が同一又は異なって、ハロゲン原子又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ５及びＲ６が同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルである請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ９がハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ７及びＲ８の一方がヒドロキシ、他方がハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ３が同一又は異なって、ハロゲン原子又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｒ５及びＲ６が同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｒ７及びＲ８の一方がヒドロキシ、他方がハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｒ９がハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｒ１０が水素原子である請求項１記載の化合物、又はその製薬上許容される塩、それらの溶媒和物。
【請求項７】
一般式（Ｉ−Ａ）：
【化２】
2006273844.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルケニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルオキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルチオ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルチオ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、ニトロ、又はシアノ；又は
Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４が一緒になって、隣接する炭素原子を含んで置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環を形成してもよい；
Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、又は置換されていてもよいカルバモイル；
Ｒ７及びR8は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルオキシ、メルカプト、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルチオ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアミノ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ５及びＲ６が同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルである請求項７記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ９がハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである請求項７記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ７及びＲ８の一方がヒドロキシ、他方がハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである請求項７〜９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ２及びＲ３が同一又は異なって、ハロゲン原子又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｒ５及びＲ６が同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｒ７及びＲ８の一方がヒドロキシ、他方がハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｒ９がハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｒ１０が水素原子である請求項７記載の化合物、又はその製薬上許容される塩、それらの溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１３】
抗腫瘍剤である請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
一般式（ＩＩ）：
【化３】
2006273844.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は請求項１と同意義）
で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）：
【化４】
2006273844.tif 000021
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なって、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＣｌ３、又はＣＦ２ＣＦ３；Ｒ１３は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又は置換されていてもよいアリール；Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキル）
で示される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（ＩＶ）：
【化５】
2006273844.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は請求項１と同意義；Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なって、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＣｌ３、又はＣＦ２ＣＦ３；Ｒ１３は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又は置換されていてもよいアリール）
で示される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ベンゾジアゼピン類及びその医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
２，５−ジヒドロベンゾジアゼピン類について、特許文献１〜６および非特許文献１等で報告されている。
医薬活性を有する２，５−ジヒドロベンゾジアゼピン類としては、特許文献１、２および非特許文献１に、３−カルボキシ−２，５−ジヒドロベンゾジアゼピン類が、心臓脈管系疾患の治療効果を有することが開示されていろ。しかしながら、抗腫瘍活性についてはなんら記載されていなかった。
【特許文献１】米国特許４，６４７，５６１号明細書
【特許文献２】米国特許４，６５０，７９７号明細書
【特許文献３】ロシア特許出願公開第７９１７４９号明細書
【特許文献４】ドイツ特許出願公開第１１６８２６号明細書
【特許文献５】ドイツ特許出願公開第１１７２１９号明細書
【特許文献６】ドイツ特許出願公開第２６７０４１号明細書
【非特許文献１】ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry） １９８７年、第３０巻、p. ６３５−６４０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
新規ベンゾジアゼピン類および該化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは抗腫瘍活性を有する、以下に示す新規ベンゾジアゼピン類および該化合物を有効成分として含有する医薬組成物を見出した。
すなわち、本発明は、１）一般式（Ｉ）：
【化１】
2006273844.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルケニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルオキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルチオ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルチオ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、ニトロ、又はシアノ；又は
Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、又はＲ３とＲ４が一緒になって、隣接する炭素原子を含んで置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環を形成してもよい；
Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、又は置換されていてもよいカルバモイル；
Ｒ７及びR8は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルオキシ、メルカプト、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルチオ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアミノ；
R９は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルオキシ、メルカプト、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルチオ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアミノ；
Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又は置換されていてもよいアリール；
ただし、R９がヒドロキシ又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、及びＲ７及びR8の一方が水素原子である場合、Ｒ７及びR8の他方は水素原子、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールではない）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
２）Ｒ２及びＲ３が同一又は異なって、ハロゲン原子又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである１）記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
３）Ｒ５及びＲ６が同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルである１）又は２）記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
４）Ｒ９がハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである１）〜３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
５）Ｒ７及びR8の一方がヒドロキシ、他方がハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである１）〜４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
６）Ｒ２及びＲ３が同一又は異なって、ハロゲン原子又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｒ５及びＲ６が同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｒ７及びR8の一方がヒドロキシ、他方がハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｒ９がハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｒ１０が水素原子である１）記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
７）一般式（Ｉ−Ａ）：
【化２】
2006273844.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルケニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルオキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルチオ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルチオ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、ニトロ、又はシアノ；又は
Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４が一緒になって、隣接する炭素原子を含んで置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環を形成してもよい；
Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、又は置換されていてもよいカルバモイル；
Ｒ７及びR8は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルオキシ、メルカプト、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルチオ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアミノ）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
８）Ｒ５及びＲ６が同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルである７）記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
９）Ｒ９がハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである７）記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
１０）Ｒ７及びＲ８の一方がヒドロキシ、他方がハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである７）〜９）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
１１）Ｒ２及びＲ３が同一又は異なって、ハロゲン原子又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｒ５及びＲ６が同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｒ７及びＲ８の一方がヒドロキシ、他方がハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｒ９がハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｒ１０が水素原子である７）記載の化合物、又はその製薬上許容される塩、それらの溶媒和物、
１２）１）〜１１）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物、
１３）抗腫瘍剤である１２）記載の医薬組成物、
１４）一般式（ＩＩ）：
【化３】
2006273844.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は１）と同意義）
で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）：
【化４】
2006273844.tif 000005
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なって、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＣｌ３、又はＣＦ２ＣＦ３；Ｒ１３は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいアリール；Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキル）
で示される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（ＩＶ）：
【化５】
2006273844.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は１）と同意義；Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なって、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＣｌ３、又はＣＦ２ＣＦ３；Ｒ１３は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又は置換されていてもよいアリール）
で示される化合物の製造方法、に関する。
【０００５】
以下に各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状の１価の脂肪族炭化水素基を包含し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキルが好ましく、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、ｎ−ヘキシルが挙げられる。さらに、炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキルがより好ましく、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル」を意味する。
「アルケニル」とは、１〜３個の二重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状の１価の脂肪族炭化水素基を包含し、例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニル、２，３ジメチル−２−ヘキセニル等が挙げられる。炭素数２〜６の直鎖又は分枝状のアルケニルが好ましく、具体的には、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニルが挙げられる。さらに、炭素数２〜４の直鎖又は分枝状のアルケニルがより好ましく、具体的には、アリル、イソプロペニル、３−ブテニルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルケニル」を意味する。
「アルキニル」とは、１〜３個の三重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状の１価の脂肪族炭化水素基を包含し、例えば、エチニル、プロパルギル等が挙げられる。炭素数２〜６の直鎖又は分枝状のアルキニルが好ましく、具体的には、プロパルギルが挙げられる。特に、炭素数２〜４の直鎖又は分枝状のアルキニルがより好ましく、具体的には、プロパルギルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキニル」を意味する。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１０のシクロアルキルを包含し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。炭素数３〜６のシクロアルキルが好ましく、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキル」を意味する。
「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜１０のシクロアルケニルを包含し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられる。炭素数３〜６のシクロアルケニルが好ましく、具体的には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルケニル」を意味する。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ等が挙げられる。特に、炭素数１〜６のアルコキシが好ましく、具体的にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシ」を意味する。
「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同意義である。「アルケニルオキシ」としては、例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、５−ペンテニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、２，３ジメチル−２−ヘキセニルオキシ等が挙げられる。特に、炭素数１〜６のアルケニルオキシが好ましく、具体的にはビニルオキシ、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、５−ペンテニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルケニルオキシ」を意味する。
「アルキニルオキシ」のアルキニル部分は、上記「アルキニル」と同意義である。「アルキニルオキシ」としては、例えば、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、５−ペンチニルオキシ、３−メチル−２−ブチニルオキシ、２，３−ジメチル−２−ヘキシニルオキシ等が挙げられる。特に、炭素数１〜６のアルコキシが好ましく、具体的にはエチニルオキシ、プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、５−ペンチニルオキシ、３−メチル−２−ブチニルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキニルオキシ」を意味する。
「シクロアルキルオキシ」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」と同意義である。「シクロアルキルオキシ」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等が挙げられる。炭素数３〜６のシクロアルキルオキシが好ましく、具体的には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキルオキシ」を意味する。
「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オクチルチオ等が挙げられる。特に、炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキルチオが好ましく、具体的にはメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルチオ」を意味する。
「アルケニルチオ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同意義である。「アルケニルチオ」としては、例えば、ビニルチオ、アリルチオ、２−ブテニルチオ、３−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、５−ペンテニルチオ、３−メチル−２−ブテニルチオ、２，３−ジメチル−２−ヘキセニルチオ等が挙げられる。特に、炭素数２〜６の直鎖又は分枝状のアルケニルチオ」が好ましく、具体的にはビニルチオ、アリルチオ、２−ブテニルチオ、３−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、５−ペンテニルチオ、３−メチル−２−ブテニルチオが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルケニルチオ」を意味する。
「シクロアルキルチオ」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」と同意義である。「シクロアルキルチオ」としては、例えば、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ、シクロオクチルチオ等が挙げられる。炭素数３〜６のシクロアルキルチオが好ましく、具体的には、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキルチオを意味する。
「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル等）、アリール（例えば、フェニル、ナフチル等）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等）等が挙げられる。アミノ基の窒素原子が、これらの置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよい。「置換されていてもよいアミノ」としては、具体的には、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチルメチルアミノ、プロピルメチルアミノが好ましい。
「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル等）、アリール（例えば、フェニル、ナフチル等）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等）等が挙げられる。アミノ基の窒素原子が、これらの置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよい。「置換されていてもよいカルバモイル」としては、具体的には、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルが好ましい。
「アシル」とは、下記「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「アリールカルボニル」等を包含する。例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」とは、カルボニルに上記「アルキル」が置換した基を意味し、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル、ｎ−オクチルカルボニル等が挙げられる。特に、メチルカルボニル、エチルカルボニル等が好ましい。特に「アルキル」の炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数の「アルキル」を有する「アルキルカルボニル」を意味する。
「アルケニルカルボニル」とは、カルボニルに上記「アルケニル」が置換した基を意味し、例えば、ビニルカルボニル、アリルカルボニル、２−ブテニルカルボニル、３−ブテニルカルボニル、２−ペンテニルカルボニル、５−ペンテニルカルボニル、３−メチル−２−ブテニルカルボニル、２，３−ジメチル−２−ヘキセニルカルボニル等が挙げられる。特に、ビニルカルボニル、アリルカルボニルが好ましい。特に「アルケニル」の炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数の「アルケニル」を有する「アルケニルカルボニル」を意味する。
「アルコキシカルボニル」とは、カルボニルに上記「アルコキシ」が置換した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、ｎ−オクチルオキシカルボニル等が挙げられる。特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が好ましい。特に「アルコキシ」の炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数の「アルコキシ」を有する「アルコキシカルボニル」を意味する。
「アルケニルオキシカルボニル」とは、カルボニルに上記「アルケニルオキシ」が置換した基を意味し、例えば、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２−ブテニルオキシカルボニル、３−ブテニルオキシカルボニル、２−ペンテニルオキシカルボニル、５−ペンテニルオキシカルボニル、３−メチル−２−ブテニルオキシカルボニル、２，３−ジメチル−２−ヘキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。特に、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルが好ましい。特に「アルケニルオキシ」の炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数の「アルケニルオキシ」を有する「アルケニルカルボニル」を意味する。
「アルキルスルホニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アルキルスルホニル」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルスルホニル」を意味する。
【０００６】
「炭素環」とは、下記「シクロアルカン」、下記「シクロアルケン」および下記「芳香族炭素環」を包含する。
「シクロアルカン」とは、３〜１０員のシクロアルカンを包含し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられる。５〜８員のシクロアルカンが好ましく、具体的には、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
「シクロアルケン」とは、３〜１０員のシクロアルケンを包含し、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン等が挙げられる。５〜８員のシクロアルケンが好ましく、具体的には、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
「芳香族炭素環」とは、炭素数６〜１４の芳香族炭素環を包含し、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン等が挙げられる。特に、ベンゼンが好ましい。
「アリール」とは、炭素数６〜１４のアリールを包含し、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。特に、フェニルが好ましい。
「複素環」とは、下記「芳香族へテロ環」および下記「非芳香族へテロ環」を包含する。
「芳香族へテロ環」とは、窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜９の芳香族へテロ環を包含し、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、フラザン、ピラジン、オキサジアゾール等が挙げられる。
「非芳香族へテロ環」とは、窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を１〜３個含む炭素数１〜５の非芳香族へテロ環を包含し、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。 
「ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜９のヘテロアリールを包含し、例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾリール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例えば、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例えば、３−フラザニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例えば、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、１−フェナジニル、２−フェナジニル）、またはフェノチアジニル（例えば、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
「アリールオキシ」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義である。「アリールオキシ」としては、例えば、フェノキシ、ナフトキシ（例えば、１−ナフトキシ、２−ナフトキシ等）、アントリルオキシ（例えば、１−アントリルオキシ、２−アントリルオキシ等）、フェナントリルオキシ（例えば、１−フェナントリルオキシ、２−フェナントリルオキシ等）等が挙げられる。特に、フェノキシ、ナフトキシが好ましい。
「アリールチオ」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義である。「アリールチオ」としては、例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ（例えば、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオ）、アントリルチオ（例えば、１−アントリルチオ、２−アントリルチオ等）、フェナントリルオキシ（例えば、１−フェナントリルチオ、２−フェナントリルチオ等）等が挙げられる。特に、フェニルチオ、ナフチルチオが好ましい。
「アリールカルボニル」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義である。「アリールカルボニル」としては、例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル（例えば、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル）、アントリルカルボニル（例えば、１−アントリルカルボニル、２−アントリルカルボニル等）、フェナントリルカルボニル（例えば、１−フェナントリルカルボニル、２−フェナントリルカルボニル等）等が挙げられる。特に、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニルが好ましい。
「アリールオキシカルボニル」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義である。「アリールオキシカルボニル」としては、例えば、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル（例えば、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル）、アントリルオキシカルボニル（例えば、１−アントリルオキシカルボニル、２−アントリルオキシカルボニル等）、フェナントリルオキシ（例えば、１−フェナントリルオキシカルボニル、２−フェナントリルオキシカルボニル等）等が挙げられる。特に、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニルが好ましい。
「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義である。「アリールスルホニル」としては、例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル（例えば、１−、ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル）等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アリールスルホニル」を意味する。
【０００７】
「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいアルコキシ」、「置換されていてもよいアルケニルオキシ」、「置換されていてもよいアルキニルオキシ」、「置換されていてもよいシクロアルキルオキシ」、「置換されていてもよいアルキルチオ」、「置換されていてもよいアルケニルチオ」、「置換されていてもよいシクロアルキルオチオ」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールチオ」、「置換されていてもよいアルキルカルボニル」、「置換されていてもよいアルケニルカルボニル」、「置換されていてもよいアルコキシカルボニル」、「置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル」、「置換されていてもよいアリールカルボニル」、「置換されていてもよいアリールオキシカルボニル」、「置換されていてもよいアルキルスルホニル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよい炭素環」、「置換されていてもよい複素環」が置換基を有する場合、それぞれ同一または異なる１〜４個の置換基で任意の位置が置換されていてもよい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を包含する基を意味する。
置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ハロゲン原子又はアルコキシで置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、１−メトキシエチル等）、アルケニル（例えば、ビニル等）、アルキニル（例えば、エチニル等）、置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル等）、アリール（例えば、フェニル等）、ヘテロアリール（例えば、２−ピリジル等）、ヒドロキシ、ハロゲン原子またはフェニルで置換されていてもよいアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ等）、アルケニルオキシ（例えば、アリルオキシ等）、アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）、カルボキシ、アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、シアノ、ホルミル、オキソ、メルカプト、アルキルスルホニル（例えばメチルスルホニル等）、およびアリールスルホニル（例えば、フェニルスルホニル等）等が挙げられる。
【０００８】
式（Ｉ）で示される化合物の中で、特に以下に示す好ましい置換基を有する化合物が好ましい化合物として挙げられる。
Ｒ１としては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルが好ましい。
Ｒ２としては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルが好ましい。
Ｒ３としては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルが好ましい。
Ｒ４としては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルが好ましい。  
Ｒ５としては、水素原子が好ましい。  
Ｒ６としては、水素原子が好ましい。
Ｒ７としては、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシが好ましく、さらにトリフルオロメチルがより好ましい。
Ｒ８としては、ハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルが好ましく、さらにトリフルオロメチルがより好ましい。
Ｒ９としては、ハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルが好ましく、さらにトリフルオロメチルがより好ましい。
Ｒ１０としては、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルが好ましく、さらに水素原子がより好ましい。
特に、Ｒ７がヒドロキシ、Ｒ８がハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｒ９はＲ８と同一の基である化合物が好ましい。
【０００９】
式（Ｉ−Ａ）で示される化合物の中で、特に以下に示す好ましい置換基を有する化合物が好ましい化合物として挙げられる。
Ｒ１としては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルが好ましい。
Ｒ２としては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルが好ましい。
Ｒ３としては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルが好ましい。
Ｒ４としては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルが好ましい。  
Ｒ５としては、水素原子が好ましい。  
Ｒ６としては、水素原子が好ましい。
Ｒ７としては、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシが好ましく、さらにトリフルオロメチルがより好ましい。
Ｒ８としては、ハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルが好ましく、さらにトリフルオロメチルがより好ましい。
【発明の効果】
【００１０】
本発明化合物は、優れた抗腫瘍活性を有し、医薬品、とりわけ抗腫瘍剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明に係る化合物は、以下に示す工程によって製造することができる。
【化６】
2006273844.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルケニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルオキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルチオ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルチオ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、ニトロ、又はシアノ；又は
Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、又はＲ３とＲ４が一緒になって、隣接する炭素原子を含んで置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環を形成してもよい；
Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルオキシ、メルカプト、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルチオ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアミノ；
R１２は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルオキシ、メルカプト、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルチオ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアミノ；
Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又は置換されていてもよいアリール；
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；
Ｒ１６は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、又は置換されていてもよいカルバモイル；
Ｒ１７は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、又は置換されていてもよいカルバモイル；
Ｒ１８及びＲ１９は同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、又は置換されていてもよいカルバモイル；
Ｒ２０は、ハロゲン原子；
Ｒ２１は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルケニル；
Ｍは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ２２（Ｒ２２は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はアシル；
Ｘは、ハロゲン原子又はＯＲ１６（Ｒ１６は、前記と同意義）；
Ｚは、酸素原、硫黄原子、又はＮＨ）
第１工程
一般式（ＩＩ）で示される化合物と一般式（ＩＩＩａ）で示される化合物を縮合させて、一般式（ＩＶａ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレン等）、ジメチルスルホキシド、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン）等を使用することができる。特にニトリル類が好ましく、さらにアセトニトリルがより好ましい。
一般式（ＩＩＩａ）で示される化合物は一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、０．５当量〜４当量用いることができる。０．５当量〜２当量が好ましく、さらに０．７当量〜１．５当量がより好ましい。
なお、一般式（ＩＩＩａ）で示される化合物は、シンセシス（Synthesis）、１９９０年、p. ３４７−３５０に示された方法を用いて、ビニルエーテル化合物とアシル化試薬とを反応させることにより一挙に合成することができる。また、ケミストリー  レターズ（Chem. Lett.）、１９７６年、p. ４９９−５０２に示された方法やシンセシス（Synthesis）、１９９１年、p. ４８３−４８６に示された方法等によって得られるアシル体（Ｚ＝Ｏ）、そのチオアシル体（Ｚ＝Ｓ）あるいはイミノ体（Ｚ＝Ｎ）を、さらに所望のアシル化剤（Ｒ１２ＣＯ化剤）と反応させる２段階の方法によっても合成することが可能であるが、これらの方法に限定されるものではない。
化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩａ）との環化反応は塩基非存在下で進行するが、必要であれば、塩基を使用してもよい。塩基としては、有機塩基類（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等）、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）等を用いることができる。
反応時間は、０．５時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜６時間で行うことができる。
反応温度は、０℃から溶媒の還流温度、好ましくは１０℃〜５０℃で行うことができる。
一般式（ＩＩ）で示される化合物としては、１，２−フェニレンジアミン、４−クロロ−１，２−フェニレンジアミン、４−メチル−１，２−フェニレンジアミン、４−メトキシ−１，２−フェニレンジアミン、３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン、４−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン、４−クロロ−５−フルオロ−１，２−フェニレンジアミン、４，５−ジクロロ−１，２−フェニレンジアミン、３，５−ジブロモ−１，２−フェニレンジアミン、４，５−ジメチル−１，２−フェニレンジアミンが好ましい。
第２工程
一般式（ＩＶａ）で示される化合物と一般式（Ｖ）で示される化合物を縮合させて、一般式（ＶＩ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレン等）、ジメチルスルホキシド、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン）等を使用することができる。特にニトリル類が好ましく、さらにアセトニトリルがより好ましい。
一般式（Ｖ）で示される化合物は一般式（ＩＶａ）で示される化合物に対して、０．５当量〜４当量用いることができる。０．５当量〜２当量が好ましい。
一般式（Ｖ）で示される化合物としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水ペンタフルオロ酢酸、無水安息香酸、塩化メタンスルホニル、ジメチル硫酸、ヨウ化メチルが好ましい。
必要であれば、塩基を使用してもよい。塩基としては、有機塩基類（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等）、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等）等を用いることができる。
反応時間は、０．５時間〜７２時間で行うことができる。
反応温度は、−２０℃から溶媒の還流温度で行うことができる。
第３工程
一般式（ＶＩ）で示される化合物の−Ｚ−Ｒ１７がヒドロキシである場合、該化合物をハロゲン化剤と反応させて、一般式（ＶＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレン等）、ジメチルスルホキシド、１，２−ジクロロエタン、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン）等を使用することができる。
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン、三臭化リン等を用いることができる。ハロゲン化剤は一般式（ＶＩ）で示される化合物に対して、０．５当量〜４当量用いることができる。０．５当量〜２当量が好ましい。
必要であれば、塩基を使用してもよい。塩基としては、有機塩基類（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等）、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等）を用いることができる。
反応時間は、０．５時間〜７２時間で行うことができる。
反応温度は、−２０℃から溶媒の還流温度で行うことができる。
第４工程
一般式（ＶＩＩ）で示される化合物と一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を縮合させて、一般式（ＩＸ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレン等）、ジメチルスルホキシド、１，２−ジクロロエタン、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン）等を使用することができる。
一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物としては、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール等）、メルカプタン類（例えば、メルカプタン、メチルメルカプタン等）、アミン類（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン等）等を用いることができる。一般式（ＶＩＩＩ）示される化合物は一般式（ＶＩＩ）で示される化合物に対して、０．５当量〜４当量用いることができる。０．５当量〜２当量が好ましい。
必要であれば、塩基を使用してもよい。塩基としては、有機塩基類（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等）、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等）を用いることができる。
反応時間は、０．５時間〜７２時間で行うことができる。
反応温度は、−２０℃から溶媒の還流温度で行うことができる。
なお、各工程で得られた化合物は、そのまま次の工程に用いることができるが、必要であれば蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することができる。
【００１２】
また、本発明に係る化合物は、以下に示す工程によっても製造することができる。
【化７】
2006273844.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は１）と同意義：Ｒ１２及びＲ１３は９）と同意義；Ｒ１６は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、又は置換されていてもよいカルバモイル；Ｒ２３は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルオキシ、メルカプト、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルチオ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアミノ；Ｒ２４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルオキシ、メルカプト、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルチオ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアミノ）
第１工程
一般式（ＩＩ）で示される化合物と一般式（Ｘ）で示される化合物を縮合させて、一般式（ＸＩ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ジメチルスルホキシド、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン）等を使用することができる。
一般式（Ｘ）で示される化合物は一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、０．５当量〜４当量用いることができる。０．５当量〜２当量が好ましい。
必要であれば、塩基を使用してもよい。塩基としては、有機塩基類（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等）、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等）を用いることができる。
反応時間は、０．５時間〜７２時間で行うことができる。
反応温度は、−２０℃から溶媒の還流温度で行うことができる。
第２工程
一般式（ＸＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＩ）で示される化合物を縮合させて、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレン等）、ジメチルスルホキシド、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン）等を使用することができる。
一般式（ＸＩＩ）で示される化合物は一般式（ＸＩ）で示される化合物に対して、０．５当量〜４当量用いることができる。０．５当量〜２当量が好ましい。
必要であれば、塩基を使用してもよい。塩基としては、有機塩基類（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等）、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等）を用いることができる。
反応時間は、０．５時間〜７２時間で行うことができる。
反応温度は、−２０℃から溶媒の還流温度で行うことができる。
第３工程
一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物と一般式（Ｖ）で示される化合物を縮合させて、一般式（ＸＩＶ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレン等）、ジメチルスルホキシド、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン）等を使用することができる。特にニトリル類が好ましく、さらにアセトニトリルがより好ましい。
一般式（Ｖ）で示される化合物は一般式（ＸＩＩＩ）示される化合物に対して、０．５当量〜４当量用いることができる。０．５当量〜２当量が好ましい。
一般式（Ｖ）で示される化合物としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水ペンタフルオロ酢酸、無水安息香酸、塩化メタンスルホニル、ジメチル硫酸、ヨウ化メチルが好ましい。
必要であれば、塩基を使用してもよい。塩基としては、有機塩基類（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等）、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等）等を用いることができる。
反応時間は、０．５時間〜７２時間で行うことができる。
反応温度は、−２０℃から溶媒の還流温度で行うことができる。
なお、各工程で得られた化合物は、そのまま次の工程に用いることができるが、必要であれば蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することができる。
【００１３】
一般式（ＩＶ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を縮合させて製造することができる。
【化８】
2006273844.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は１）と同意義：Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は９）と同意義）
溶媒としては、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレン等）、ジメチルスルホキシド、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン）等を使用することができる。特にニトリル類が好ましく、さらにアセトニトリルがより好ましい。
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は一般式（ＩＩ）示される化合物に対して、０．５当量〜４当量用いることができる。０．５当量〜２当量が好ましい。
必要であれば、塩基を使用してもよい。塩基としては、有機塩基類（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等）、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等）等を用いることができる。
反応時間は、０．５時間〜７２時間で行うことができる。
反応温度は、−２０℃から溶媒の還流温度で行うことができる。
なお、得られた化合物は、そのまま次の工程に用いることができるが、必要であれば蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することができる。
【００１４】
一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物は、一般式（ＩＶ）で示される化合物を塩化チオニルで処理することにより製造することができる。
【化９】
2006273844.tif 000010
溶媒としては、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、ハロアルキル類（ジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレン等）、ジメチルスルホキシド、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン）等を使用することができる。特にニトリル類が好ましく、さらにアセトニトリルまたはクロロホルムがより好ましい。
塩化チオニルは一般式（ＩＶ）示される化合物に対して、０．５当量〜４当量用いることができる。０．５当量〜２当量が好ましい。
反応時間は、１分間〜６時間で行うことができる。
反応温度は、−２０℃から溶媒の還流温度で行うことができる。
なお、得られた化合物は、必要であれば蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することができる。
【００１５】
製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
溶媒和物は、任意の数の有機溶媒分子を配位する有機溶媒和物および任意の数の水分子を配位する水和物を包含する。溶媒和物としては、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。
【００１６】
本発明化合物は、癌の治療剤として使用することができる。具体的には、脳腫瘍、肺癌、大腸癌、卵巣癌、胃癌、肺腺癌、膵臓癌、頭頚部癌、食道癌、膀胱癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、子宮癌、甲状腺癌等の治療剤として使用できる。
本発明化合物を治療に用いるには、通常の経口又は非経口投与用の製剤として製剤化する。本発明化合物を含有する医薬組成物は、経口及び非経口投与のための剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液の非経口投与製剤とすることもできる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造することができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、トウモロコシでん粉等）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース等）、崩壊剤（例えば、でん粉グリコール酸ナトリウム等）又は滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース等）、乳化剤（例えば、レシチン等）、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、これらは懸濁安定剤又は分散剤などを含有していてもよい。
本発明化合物の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、経口投与の場合、体重１kgあたり、１日０.０１〜１００mg、好ましくは０.０１〜１０mg、より好ましくは０.１〜１０mg、非経口投与の場合、体重１kgあたり、１日０.００１〜１００mg、好ましくは０.００１〜１mg、より好ましくは０.０１〜１mgを投与する。これを１〜４回に分割して投与すればよい。
【実施例】
【００１７】
以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、これらは単なる例示であり本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１  ２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）エタノン（化合物１）の合成
１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−（イソブトキシメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（292.0 mg, 1.0 mmol）とオルトフェニレンジアミン（113.5 mg, 1.1 mmol）のアセトニトリル（4 mL）溶液を室温で１時間反応させたのち、溶媒を留去して、333.0 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル（９：１））し、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）エタノン（化合物1、277.1 mg, 84.9%）を得た。物性は表２に示した。
実施例２  ２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）エタノン（化合物２ａ）と２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）エタノン（化合物２ｂ）の合成
１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−（イソブトキシメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（292.2  mg, 1.0 mmol）と４−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（128.3 mg, 1.1 mmol）のアセトニトリル（4 mL）溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、375.8 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル（９：１））し、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）エタノン（化合物２ａ）と２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）エタノン（化合物２ｂ）の混合物（272.9 mg, 80.2%）を得た。
実施例３  ２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−９−メチル−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）エタノン（化合物３ａ）と２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）エタノン（化合物３ｂ）の合成
１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−（イソブトキシメチレン）ペンタン−２，３−ジオン（584.4 mg, 2.0 mmol）と３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（256.7 mg, 2.1 mmol）のアセトニトリル（8 mL）溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、670.0 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル（９：１））し、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−９−メチル−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）エタノン（化合物３ａ）と２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）エタノン（化合物３ｂ）の混合物（470.9 mg, 69.2%）を得た。
実施例４  １−（８−クロロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（化合物４ａ）と１−（７−クロロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（化合物４ｂ）の合成
１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−（イソブトキシメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（584.4 mg, 2.0 mmol）と４−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（300.0 mg, 2.1 mmol）のアセトニトリル（8 mL）溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、644.1 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル（４：１））し、１−（８−クロロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（化合物４ａ）と１−（７−クロロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（化合物４ｂ）の混合物（400.2 mg, 69.6%）を得た。
実施例５  ２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−８−ニトロ−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）エタノン（化合物５ａ）と２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−７−ニトロ−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）エタノン（化合物５ｂ）の合成
１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−（イソブトキシメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（292.1 mg, 1.0 mmol）と４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（153.1 mg, 1.1 mmol）のアセトニトリル（4 mL）溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、402.6 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル（２．４：１））し、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−８−ニトロ−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）エタノン（化合物５ａ）と２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−７−ニトロ−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）エタノン（化合物５ｂ）の混合物（319.5 mg, 76.1%）を得た。
実施例６  ４−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシリック アシッド（化合物６ａ）と２−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシリック アシッド（化合物６ｂ）の合成
１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−（イソブトキシメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（292.2 mg, 1.0 mmol）と３，４−ジアミノベンゾイック アシッド（153.0 mg, 1.1 mmol）のジメチルスルホキシド（4 mL）溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、331.0 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル（１．６：１））し、４−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシリック アシッド（化合物６ａ）と２−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシリック アシッド（化合物６ｂ）の混合物（250.9 mg, 67.8%）を得た。
実施例７  ４−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシリック アシッド メチル エステル（化合物７ａ）と２−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシリック アシッド メチル エステル（化合物７ｂ）の合成
１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−（イソブトキシメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（146.1 mg, 0.5 mmol）と３，４−ジアミノベンゾイック アシッド メチル エステル（87.2 mg, 0.5 mmol）のアセトニトリル（2 mL）溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、191.9mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル（２：１））し、４−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシリック アシッド メチル エステル（化合物７ａ）と２−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシリック アシッド メチル エステル（化合物７ｂ）の混合物（157.4 mg, 81.9%）を得た。
実施例８  ４−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシリック アシッド ノルマルブチル エステル（化合物８ａ）と２−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシリック アシッド  ノルマルブチル エステル（化合物８ｂ）の合成
１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−（イソブトキシメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（144.6 mg, 0.5 mmol）と３，４−ジアミノベンゾイック アシッド ノルマルブチル エステル（109.3 mg, 0.5 mmol）のアセトニトリル（2 mL）溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、217.7 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル（２：１））し、４−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシリック アシッド ノルマルブチル エステル（化合物８ａ）と２−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキシリック アシッド  ノルマルブチル エステル（化合物８ｂ）の混合物（189.7 mg, 89.0%）を得た。
実施例９  １−（８−ベンゾイル−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（化合物９ａ）と１−（７−ベンゾイル−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（化合物９ｂ）の合成
１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−（イソブトキシメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（292.1 mg, 1.0 mmol）と（３，４−ジアミノフェニル）フェニルメタノン（212.3 mg, 1.1 mmol）のアセトニトリル（4 mL）溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、484.2 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル（２．１：１））し、１−（８−ベンゾイル−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（化合物９ａ）と１−（７−ベンゾイル−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（化合物９ｂ）の混合物（329.4 mg, 76.5%）を得た。
実施例１０  １，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−［［４−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イルアミノ］メチレン］ペンタン−２，４−ジオン（化合物１０ａ）と１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−［［２−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イルアミノ］メチレン］ペンタン−２，４−ジオン（化合物１０ｂ）の合成
１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−（イソブトキシメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（286.0 mg, 1.0 mmol）とベンゼン−１，２，４−トリアミン（130.0 mg, 1.0 mmol）のアセトニトリル（4 mL）溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、298.2 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル（４：１））し、１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−［［４−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イルアミノ］メチレン］ペンタン−２，４−ジオン（化合物１０ａ）と１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−［［２−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イルアミノ］メチレン］ペンタン−２，４−ジオン（化合物１０ｂ）の混合物（88.0 mg, 32.7%）を得た。
【００１８】
実施例１１  ２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）エタノン（化合物１１）の合成
１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−（イソブトキシメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（875.5 mg, 3.0 mmol）と４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（429.0 mg, 3.2 mmol）のアセトニトリル（12 mL）溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、1084.3 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル（９：１））し、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）エタノン（化合物１１、852.8 mg, 87.1%）を得た。
実施例１２  １−（７，８−ジクロロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（化合物１２）の合成
１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−（イソブトキシメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（292.2 mg, 1.0 mmol）と４，５−ジクロロベンゼン−１，２−ジアミン（185.9 mg, 1.1 mmol）のアセトニトリル（4 mL）溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、455.4 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル（２．４：１））し、１−（７，８−ジクロロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（化合物１２、342.2 mg, 82.2%）を得た。
実施例１３  ２−クロロ−１−［２−（クロロジフルオロメチル）−２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル]−２，２−ジフルオロエタノン（化合物１３）の合成
１，５−ジクロロ−１，１，５，５−テトラフルオロ−３−（イソブトキシメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（325.1 mg, 1.0 mmol）と４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（143.0 mg, 1.1 mmol）のアセトニトリル（4 mL）溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、409.8 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル（３．６：１））し、２−クロロ−１−［２−（クロロジフルオロメチル）−２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル]−２，２−ジフルオロエタノン（化合物１３、305.9 mg, 78.9%）を得た。
実施例１４  ２，２，２−トリクロロ−１−（２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）エタノン（化合物１４ａ）と２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２−トリクロロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）エタノン（化合物１４ｂ）の合成
１，１，１−トリクロロ−５，５，５−トリフルオロ−３−［１−イソブトキシメチリデン］ペンタン−２，４−ジオン（341.5 mg, 1 mmol）と４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（143.0 mg, 1.1 mmol）のアセトニトリル（4 mL）溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、392.9 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル（９：１））し、２，２，２−トリクロロ−１−（２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）エタノン（化合物１４ａ）と２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２−トリクロロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）エタノン（化合物１４ｂ）の混合物（299.0 mg, 74.1%）を得た。
実施例１５  ２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２−ペンタフルオロエチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパン−１−オン（化合物１５）と４−［（２−アミノ−４．５−ジメチル−１−フェニルアミノ）メチレン］−１，１，１，２，２，６，６，７，７，７−デカフルオロヘプタン−３，５−ジオン（化合物１６）の合成
１，１，１，２，２，６，６，７，７，７−デカフルオロ−４−イソブトキシメチレンヘプタン−３，５−ジオン（953.0 mg, 2.4 mmol）と４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（347.5 mg, 2.6 mmol）のアセトニトリル（10 mL）溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、1173.9 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル（９：１））し、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２−ペンタフルオロエチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパン−１−オン（化合物１５）と４−［（２−アミノ−４．５−ジメチル−１−フェニルアミノ）メチレン］−１，１，１，２，２，６，６，７，７，７−デカフルオロヘプタン−３，５−ジオン（化合物１６）の混合物（1017.3 mg, 92.2%、１５: 46.1％, １６: 46.1%）を得た。
実施例１６  ２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパン−１−オン（化合物１７）の合成
１，１，１，５，５，６，６，６−オクタフルオロ−３−（イソブトキシメチレン）ヘキサン−２，４−ジオン（171.1 mg, 0.5 mmol）と４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（71.5 mg, 0.5 mmol）のアセトニトリル（2 mL）溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、233.3 mgの粗製固体を得た。この粗製固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル（９：１））し、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）プロパン−１−オン（化合物１７、199.2 mg, 73.2%）を得た。
実施例１７  ２，２，２−トリフルオロ−１−［２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］エタノン（化合物１８）の合成
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）エタノン（化合物１１、178.6 mg, 0.5 mmol）の無水トリフルオロ酢酸（2 mL, 14.2 mmol）溶液を、室温で４時間反応させたのち、溶媒を留去して、２，２，２−トリフルオロ−１−［２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］エタノン（化合物１８、222.5 mg, 98.8%）を得た。
実施例１８  １−（１−アセチル−２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル)−２，２，２−トリフルオロエタノン（化合物１９）の合成
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）エタノン（化合物１１、175.1 mg, 0.5 mmol）と無水酢酸（54.0 mg, 0.5 mmol）のクロロホルム（2 ml）溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、１−（１−アセチル−２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル)−２，２，２−トリフルオロエタノン（化合物１９、204.8 mg, 86.0%）を得た。
実施例１９  ２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］プロパン−１−オン（化合物２０）の合成
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）エタノン（化合物１１、178.0 mg, 0.5 mmol）の無水ペンタフルオロプロピオン酸（2 mL, 10.3 mmol）溶液を、室温で1時間反応させたのち、溶媒を留去して、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−［２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］プロパン−１−オン（化合物２０、211.6 mg, 84.6%）を得た。
実施例２０  ２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシリック アシッド ターシャリー−ブチルエステル（化合物２１）の合成
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）エタノン（化合物１１、177.2 mg, 0.5 mmol）とジ−ターシャリー−ブトキシジカーボネート（545.0 mg, 2.5 mmol）のクロロホルム（2 mL）溶液を、室温で４８時間反応させたのち、溶媒を留去して、２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシリック アシッド ターシャリー−ブチルエステル（化合物２１、185.1 mg, 81.5%）を得た。
【００１９】
実施例１〜２０で合成した化合物および実施例１〜２０と同様な方法で合成した化合物の構造式および物性は表１〜３に示した。
なお、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、１０ａ、１０ｂの各合成例においては、異性体混合物が生成したので、薄層シリカゲルクロマトグラフィー処理等を適宜繰り返すことにより分離された一方の異性体の物性を示した。
【表１】
2006273844.tif 000011
【表２】
2006273844.tif 000012
【表３】
2006273844.tif 000013
【００２０】
本発明化合物には、表４に示される化合物も含まれる。これらの化合物は、上記実施例と同様に合成することができる。
【表４】
2006273844.tif 000014
【００２１】
実施例２１  １，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−（（N−スルフィニル−４，５−ジメチルアニリン−２−イル）アミノメチレン）ペンタン−２，４−ジオンの（化合物４８）合成
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１H−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル)エタノン（化合物１１、354.2 mg, 1 mmol）と塩化チオニル(0.076 ml, 1.05 mmol)とをアセトニトリル（4  m L）中にて５分間、室温にて反応させたのち、溶媒を留去して、１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−（（N−スルフィニル−４，５−ジメチルアニリン−２−イル）アミノメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（化合物４８、396.0 mg, 99.0%）を黄色結晶として得た。なお、この反応はクロロホルム中においてもまったく同様の条件で問題なく進行し、相当するスルフィニルアニリン誘導体（化合物４８）が定量的に得られた。
実施例２２  １，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−（（N−スルフィニルアニリン−２−イル）アミノメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（化合物４９）の合成
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１H−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル)エタノン（化合物１、326.2 mg, 1 mmol）と塩化チオニル(0.076 ml, 1.05 mmol)とをアセトニトリル（4  m L）中にて５分間、室温にて反応させたのち、溶媒を留去して、１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−（（N−スルフィニルアニリン−２−イル）アミノメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（化合物４９、363.2 mg, 97.6%）を得た。
実施例２３  １，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−（（N−スルフィニル−４−ニトロアニリン−２−イル）アミノメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（化合物５０ａ）と１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−（（N−スルフィニル−５−ニトロアニリン−２−イル）アミノメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（化合物５０ｂ）の合成
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−８−ニトロ−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１H−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル)エタノン（化合物５ａ）と２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−７−ニトロ−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１H−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル)エタノン（化合物５ｂ）との混合物（186.3 mg, 0.5 mmol）と、塩化チオニル(0.076 m L , 1.05 mmol)とをアセトニトリル（2  m L）中にて３０分間、室温にて反応させたのち、溶媒を留去して、１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−（（N−スルフィニル−４−ニトロアニリン−２−イル）アミノメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（化合物５０ａ）と１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−（（N−スルフィニル−５−ニトロアニリン−２−イル）アミノメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（化合物５０ｂ）の混合物（204.5mg, 98.0%）を得た。
実施例２４  １，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−（（N−スルフィニル−４−ベンゾイルアニリン−２−イル）アミノメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（化合物５１ａ）と１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−（（N−スルフィニル−５−ベンゾイルアニリン−２−イル）アミノメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（化合物５１ｂ）の合成
１−（８−ベンゾイル−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１H−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル)−２，２，２−トリフルオロエタノン（化合物９ａ）と１−（７−ベンゾイル−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１H−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル)−２，２，２−トリフルオロエタノン（化合物９ｂ）との混合物（433.2 mg, 1 mmol）と、塩化チオニル(0.076 m L , 1.05 mmol)とをアセトニトリル（4  m L）中にて３０分間、室温にて反応させたのち、溶媒を留去して、１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−（（N−スルフィニル−４−ベンゾイルアニリン−２−イル）アミノメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（化合物５１ａ）と１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−（（N−スルフィニル−５−ベンゾイルアニリン−２−イル）アミノメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（化合物５１ｂ）の混合物（449.7 mg, 94.4%）を得た。
実施例２５  ３−N−スルフィニルアミノ−４−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ブタ−１−エニルアミノ）安息香酸（化合物５２）の合成
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１H−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル)エタノン（化合物１、370.2 mg, 1 mmol）と塩化チオニル(0.36 m L , 5  mmol)とをアセトニトリル（4  m L）中にて１時間、室温にて反応させたのち、溶媒を留去して、３−N−スルフィニルアミノ−４−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ブタ−１−エニルアミノ）安息香酸（化合物５２、291.3 mg, 70.0%）を得た。
実施例２６  １，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−（（N−スルフィニル−４，５−クロロアニリン−２−イル）アミノメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（化合物５３）の合成
１−（７，８−ジクロロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１H−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（化合物１２、395.1 mg, 1 mmol）と塩化チオニル(0.076 m L , 1.05 mmol)とをアセトニトリル（4  m L）中にて５分間、室温にて反応させたのち、溶媒を留去して、１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−（（N−スルフィニル−４，５−クロロアニリン−２−イル）アミノメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（化合５３、404.5 mg, 91.7%）を得た。
【００２２】
実施例２１〜２６で合成した化合物および実施例２１〜２６と同様な方法で合成することができる化合物の構造式および物性は表５〜６に示した。
なお、５０ａ、５０ｂ、５１ａ、５１ｂの各合成例においては、異性体混合物が生成したので、薄層シリカゲルクロマトグラフィー処理等を適宜繰り返すことにより分離された一方の異性体の物性を示した。
【表５】
2006273844.tif 000015
【表６】
2006273844.tif 000016
【００２３】
上記の本発明化合物の試験例を以下に示す。
試験例１  抗腫瘍活性試験
９６well plateに各種ヒト細胞を１０００個／wellで播種し、２４時間培養後、３倍段階希釈した検体（最高濃度 100μＭ）を添加する。３日間培養後、各濃度での増殖阻害率を測定し、５０％阻害濃度 （ＩＣ５０、ｎＭ) を算定し、表５に示した。
増殖阻害率は以下の方法で測定した。すなわち、各wellにＷＳＴ−８（同仁化学）を５もしくは１０μL添加、充分な呈色反応が得られたら、９６well plate reader （ＮＪ−２３００、日本InterMed）でＯＤ４５０／６２０を測定し、薬剤非添加のwellの値を１００％として阻害率を求めた。
【表７】
2006273844.tif 000017
単位はｎＭ
【００２４】
製剤例
以下に示す製剤例１〜１０は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を意味する。
製剤例１
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                            ２５０
デンプン（乾燥）                    ２００
ステアリン酸マグネシウム              １０        
合計                                ４６０ｍｇ
製剤例２
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分                            ２５０
セルロース（微結晶）                ４００
二酸化ケイ素（ヒューム）              １０
ステアリン酸                            ５        
合計                                ６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
重量      
活性成分                                          ０．２５
エタノール                                      ２５．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）      ７４．００  
合計                                          １００．００
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例４
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分                                          ６０ｍｇ
デンプン                                          ４５ｍｇ
微結晶性セルロース                                ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液）              ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン                  ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ０．５ｍｇ
滑石                                                １ｍｇ    
合計                                            １５０ｍｇ
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分                                          ８０ｍｇ
デンプン                                          ５９ｍｇ
微結晶性セルロース                                ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ２ｍｇ    
合計                                            ２００ｍｇ
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
製剤例６
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分                                        ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                          ２０００ｍｇ    
合計                                          ２２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
製剤例７
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分                                          ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース              ５０ｍｇ
シロップ                                            １．２５ｍｌ
安息香酸溶液                                        ０．１０ｍｌ
香料                                                ｑ．ｖ．
色素                                                ｑ．ｖ．
精製水を加え合計                                    ５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
製剤例８
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分                                        １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                          １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
【産業上の利用可能性】
【００２５】
新規ベンゾジアゼピン類および該化合物を有効成分として含有する医薬組成物を見出した。