(57)【要約】【課題】  （Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩を製造するための中間体である（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンを、簡便な工程で、従来の製造方法よりもより安全かつ安価に、高収率で得ることのできる製造方法を提供すること。【解決手段】  ２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンとジエチルアミンとを、アルカリ金属アルコキシドの存在下で反応させることを特徴とする、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンの製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンとジエチルアミンとを、アルカリ金属アルコキシドの存在下で反応させることを特徴とする、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンの製造方法。
【請求項２】
前記アルカリ金属アルコキシドが、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシドである、請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗うつ剤として有用な（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩を製造するための中間体である、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンは、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害活性を有する抗うつ剤として知られている（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩を製造するための中間体として使用されている。
【０００３】
従来より、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンを効率的に合成するために、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンとジエチルアミンとを、ブチルリチウム（例えば、特許文献１および非特許文献１〜４参照）または塩化アルミニウム（例えば、特許文献２参照）の存在下で反応させる方法が報告されている。
【０００４】
ブチルリチウムを使用する方法として、例えば、特許文献１は、ブチルリチウムとジエチルアミンとの反応によりリチウムジエチルアミドを調製する工程、および原料化合物である２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンと、このリチウムジエチルアミドとを反応させる工程によって、目的化合物である（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンを製造する方法を記載している。
しかし、ブチルリチウムを使用する方法は、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で、超低温（−７８℃）にて反応を行う必要があり、その結果、操作手順が煩雑となるという問題があった。さらに、ブチルリチウムは、高価な試薬であり、この方法を工業的生産に使用するには経済性に問題があった。
【０００５】
他方、塩化アルミニウムを使用する方法として、例えば、特許文献２は、ルイス酸である塩化アルミニウムとアミンとの錯体を形成する工程、および原料化合物である２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンと、この錯体とを反応させて、次いで、ジエチルアミド化する工程によって、目的化合物である（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンを製造する方法を記載している。
この方法は、ジクロロエタン等の人体に対して高い毒性を有するハロゲン系溶媒を必要とするため、安全性に問題がある。
【特許文献１】特開平８−３４７６５号公報
【特許文献２】特許第２９６４０４１号公報
【非特許文献１】シュトウ，エス．（Shuto, S.）ら、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry), 1995年, 第38巻, p. 2964-2968
【非特許文献２】シュトウ，エス．（Shuto, S.）ら、ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Journal of Organic Chemistry, 1996年, 第61巻,第3号, p. 915-923
【非特許文献３】周東  智ら，有機合成化学協会誌, 1997年, 第55巻, 第10号, p. 868-876
【非特許文献４】シュトウ，エス．（Shuto, S.）ら、テトラヘドロン  レターズ(Tetrahedron Letters), 1996年, 第37巻, 第5号, p. 641-644
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンを、簡便な工程で、従来の製造方法よりもより安全かつ安価に、高収率で得ることのできる製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、アルカリ金属アルコキシドを使用することによって、不活性ガス雰囲気条件も、超低温反応条件も、ハロゲン系有機溶媒の使用も必要とせずに、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンを、簡便な工程で、従来の製造方法よりもより安全かつ安価に、高収率で得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
【０００８】
（１）  ２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンとジエチルアミンとを、アルカリ金属アルコキシドの存在下で反応させることを特徴とする、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンの製造方法。
（２）  前記アルカリ金属アルコキシドが、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシドである、上記（１）に記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の方法は、不活性ガス雰囲気条件も、超低温反応条件も必要としないので、煩雑な手順を必要とする従来方法よりも簡便である。
また本発明の方法は、アルカリ金属アルコキシドを使用するので、高価なブチルリチウムを使用する従来の方法よりも経済性に優れている。
さらに本発明の方法は、人体に対する毒性の高いハロゲン系溶媒を使用しないので、従来の方法よりも安全である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の方法は、例えば、溶媒中で、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンと、ジエチルアミンと、アルカリ金属アルコキシドとを混合することにより行われる。添加する順序は、限定されるものではなく、順次に行ってもよいし、同時に行ってもよい。
【００１１】
（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンを製造するための原料化合物である、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、公知であり、例えば、上記特許文献１に記載される方法等によって調製することができる。
【００１２】
ジエチルアミンの使用量としては、原料化合物である２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンに対して、通常、１．０〜１０当量、好ましくは、２.０〜４.０当量である。
ジエチルアミンの使用量は、この範囲外でも可能であるが、この範囲より少ないと収率が低下し、この範囲より多いと生産性が低下する。
【００１３】
本発明において使用されるアルカリ金属アルコキシドとしては、炭素数１〜４のアルコールのアルカリ金属塩、例えば、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられるが、好ましくは、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、特に好ましくは、ナトリウムメトキシドである。
アルカリ金属アルコキシドの使用量は、原料化合物である２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンに対して、通常、１.０〜５.０当量であり、好ましくは１.５〜４.０当量である。
アルカリ金属アルコキシドの使用量はこの範囲外でも可能であるが、この範囲より少ないと収率が低下し、この範囲より多いと生産性が低下する。
上記のアルカリ金属アルコキシドの形態は特に限定されず、例えば、固体として使用しても、溶液を使用してもよい。溶液を使用する場合は、好ましくは、使用するアルカリ金属アルコキシドに対応するアルコール溶媒の溶液が選択される（例えば、メタノール中のナトリウムメトキシド）。なお、このアルコール溶媒は、反応溶媒の一部として含まれる。
【００１４】
本発明の方法は、例えば、溶媒中で行われる。使用する溶媒の種類は、反応を阻害しないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられる。これらの溶媒は、単独でまたは１種以上を組み合わせて使用される。
溶媒の使用量は、原料である２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン  1ｇに対して、通常、１〜１０ｍｌ、好ましくは、３〜５ｍｌである。
【００１５】
本発明の方法の反応温度は、通常、０〜１００℃、好ましくは、２０〜８０℃、特に好ましくは、２０〜３０℃であり、反応時間は、反応量により異なるが、通常、３〜３０時間である。
【００１６】
反応終了後は、例えば、溶媒による抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、減圧蒸留、再結晶等の当該分野で公知の精製法のいずれかまたは組み合わせによって、目的化合物である（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンを採取することが出来る。
得られた（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンは、例えば、上記特許文献１に記載の方法等により、抗うつ薬である（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩に誘導することができる。
【００１７】
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００１８】
参考例１：２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ「３．１．０」へキサンの製造方法
トルエン（２６．０ｋｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン（９４．９ｋｇ）の混合溶液に、６０％水素化ナトリウム（２７．２ｋｇ，６８３ｍｏｌ）を加え、次いで、フェニルアセトニトリル（４０．２ｋｇ，３４３ｍｏｌ）を１０〜２０℃で滴下した。２時間攪拌後、これにエピクロルヒドリン（３１．７ｋｇ，３４３ｍｏｌ）およびトルエン（２６．０ｋｇ）の混合物を１０〜２０℃にて滴下し、攪拌した。原料の消失を確認後、メタノール（２２．０ｋｇ）、水（１２０．６ｋｇ）を加え、分液洗浄した。
得られた有機層に２４％水酸化カリウム水溶液（１５９．１ｋｇ）、テトラブチルアンモニウム硫酸塩（１．１ｋｇ）を加え、還流反応を行った。分液により有機層を除去後、
さらにトルエン（６９．６ｋｇ）、３５％塩酸（７８．７ｋｇ）を加え、６０〜７０℃にて２時間攪拌を行った。分液後、さらに８％重曹水で２回、水で２回洗浄を行い、得られた有機層を減圧濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として４０．７ｋｇ得た。（収率６８．１％）
得られた２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ「３．１．０」ヘキサンの油状物を冷却することにより、結晶へと変換した。
【００１９】
実施例１：（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンの製造方法１
２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２５．０ｇ，０．１４４ｍｏｌ）とトルエン（２０．０ｇ）の混合溶液に、ジエチルアミン（３１．５ｇ，０．４３１ｍｏｌ）を加え、次いで、２８％ナトリウムメトキシド/メタノール溶
液（８３．１ｇ，０．４３１ｍｏｌ）を、２０〜３０℃にて滴下した後、１５時間攪拌した。攪拌終了時点で、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ：島津製作所製  ＬＣ-10
Ａｖｐ、ＯＤＳカラム  4.6ｍｍ×150ｍｍ）により分析した反応率は、９１．３％であった。攪拌終了後の反応溶液を、２７．５％酢酸水溶液（１０３．５ｇ）とトルエン（５０ｍｌ）の混合溶液に滴下し、次いで、分液を行って水層を除去し、残った有機層を塩水洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた溶液を、減圧乾固することにより、表題化合物を淡黄色結晶として３０．４ｇ得た。（収率８７．０％）
【００２０】
物性値：1H-NMR(CDCl3, 400MHz):δ0.89(3H, t, J=7.0Hz)、1.06(1H, dd, J=5.2, 6.4Hz)、1.12(3H, t, J=7.0Hz)、1.53(1H, m)、1.63(1H, dd, J=5.2, 8.8Hz)、3.16(1H, ddd,
J=2.4, 10.0, 12.4Hz)、3.34-3.54(4H, m)、4.01(1H, m)、4.71(1H, d, J=11.2Hz)、7.21-7.32(5H, m)。
【００２１】
実施例２：（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンの製造方法２
２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５．０ｇ，０．０２９ｍｏｌ）を原料に用いて、２８％ナトリウムメトキシド/メタノール溶液の代
わりにナトリウムメトキシド（原料に対して３．０当量）を使用して６０℃で反応を行った以外は、実施例１と同じ条件と方法によって反応を行った。ＨＰＬＣにより分析した反応率は、８１．７％であった。
【００２２】
実施例３：（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンの製造方法３
２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５．０ｇ，０．０２９ｍｏｌ）を原料に用いて、トルエン溶媒なしで２８％ナトリウムメトキシド/
メタノール溶液（原料に対して３．０当量）を使用して２０〜３０℃で反応を行った以外は、実施例１と同じ条件と方法によって反応を行った。ＨＰＬＣにより分析した反応率は、９０．８％であった。
【００２３】
実施例４：（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンの製造方法４
２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５．０ｇ，０．０２９ｍｏｌ）を原料に用いて、トルエン溶媒なしで２８％ナトリウムメトキシド/
メタノール溶液（原料に対して１．５当量）を使用して６０℃で反応を行った以外は、実施例１と同じ条件と方法によって反応を行った。ＨＰＬＣにより分析した反応率は、７６．２％であった。
【００２４】
実施例５：（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメ
チルシクロプロパンの製造方法５
２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５．０ｇ，０．０２９ｍｏｌ）を原料に用いて、トルエン溶媒なしで２８％ナトリウムメトキシド/
メタノール溶液（原料に対して３．０当量）を使用して６０℃で反応を行った以外は、実施例１と同じ条件と方法によって反応を行った。ＨＰＬＣにより分析した反応率は、８１．７％であった。
【００２５】
実施例６：（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンの製造方法６
２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５．０ｇ，０．０２９ｍｏｌ）を原料に用いて、トルエン溶媒なしで２８％ナトリウムメトキシド/
メタノール溶液（原料に対して４．０当量）を用いて６０℃で反応を行った以外は、実施例１と同じ条件と方法によって反応を行った。ＨＰＬＣにより分析した反応率は、７４．３％であった。