(57)【要約】【課題】  固相合成に用いる担体粒子の粒径が小さくても、また、カラムに収容する担体粒子が大量であっても、合成反応の収率が低下する等の不具合が起きない固相合成装置を提供する。【解決手段】  本発明の固相合成装置は、所定の液体を複数の担体粒子２に接触させることによって該担体粒子２の表面に所定の物質を合成するものである。この固相合成装置は、担体粒子２を収容し、液体が内部を通過するカラム１と、担体粒子２をカラム１内で分散させる分散機構（８，１０，１５など）とを備えている。【選択図】図４
2006247492.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
所定の液体を複数の担体粒子に接触させることによって該担体粒子の表面に所定の物質を合成する固相合成装置であって、
前記担体粒子を収容し、前記液体が内部を通過するカラムと、
前記担体粒子を前記カラム内で分散させる分散機構とを備えたこと特徴とする固相合成装置。
【請求項２】
前記分散機構は、前記担体粒子が前記液体の流れから受ける抵抗力を打ち消す力を該担体粒子に作用させることを特徴とする請求項１に記載の固相合成装置。
【請求項３】
前記打ち消す力は遠心力であることを特徴とする請求項２に記載の固相合成装置。
【請求項４】
前記分散機構は、前記カラムが設置されるカラム設置台と、該カラム設置台を回転させる回転機構とを備えており、
前記カラムは、前記カラム設置台の動径方向に沿って設置され、
前記回転機構は、前記カラム設置台を前記動径方向に垂直な回転軸の周りに回転させることにより遠心力を発生させることを特徴とする請求項３に記載の固相合成装置。
【請求項５】
前記カラム設置台の回転速度を、前記打ち消す力に対応する値を中心として変動させることを特徴とする請求項４に記載の固相合成装置。
【請求項６】
前記カラムを前記動径方向に振動させる振動機構をさらに備えたことを特徴とする請求項４に記載の固相合成装置。
【請求項７】
前記回転機構は、前記カラム設置台を右回り及び左回りに交互に繰り返し回転させることを特徴とする請求項４に記載の固相合成装置。
【請求項８】
前記打ち消す力は、前記担体粒子が外場から受ける力であることを特徴とする請求項２に記載の固相合成装置。
【請求項９】
前記外場の強さを、前記打ち消す力に対応する値を中心として変動させることを特徴とする請求項８に記載の固相合成装置。
【請求項１０】
前記カラムを前記液体の流れ方向に振動させることを特徴とする請求項８に記載の固相合成装置。
【請求項１１】
前記担体粒子は磁性体粒子であり、前記外場は磁場であることを特徴とする請求項８から１０のいずれか一項に記載の固相合成装置。
【請求項１２】
前記担体粒子の粒径は５０μｍ以下であることを特徴とする請求項１から１１のいずれか一項に記載の固相合成装置。
【請求項１３】
前記担体粒子は多孔質ガラス粒子であることを特徴とする請求項１２に記載の固相合成装置。
【請求項１４】
ホスホアミダイト法を利用して前記担体粒子の表面に前記所定の物質を合成することを特徴とする請求項１から１３のいずれか一項に記載の固相合成装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、担体粒子上に固相合成法を利用して分子を合成するのに好適な固相合成装置に関し、特に、遺伝子診断及び生理機能診断等に使用される多数の機能分子の認識を可能にする反応検出粒子や反応検出チップ等を製造する際に最適な固相合成装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
バイオテクノロジーの多岐に渡る応用分野において、化学合成したＤＮＡ断片、すなわち、化学合成したオリゴヌクレオチドが重要な役割を演じている。この化学合成は現在、固相法を利用したホスホアミダイト法により行われることが一般的である。固相法を利用したホスホアミダイト法とは、固相である担体粒子の表面に、ホスホアミダイトの縮合反応を利用してオリゴヌクレオチドを化学合成する方法のことであり、具体的には以下の手順から成る。
（１）担体粒子の表面にアミノ基等の活性基を導入する。
（２）この活性基を介して、オリゴヌクレオチドの配列における一番目の塩基に対応するホスホアミダイトを結合させる。
（３）ホスホアミダイトのトリチル基をトリクロロ酢酸溶液等により脱離させ、ヒドロキシル基を露出させる（脱トリチル）。
（４）アセトニトリル等により担体粒子の洗浄を行う。
（５）次に結合させる塩基に対応するホスホアミダイトを、工程（３）において露出させたヒドロキシル基との間で、テトラゾール溶液等を触媒として縮合反応させることにより結合させる。
（６）アセトニトリル等により担体粒子の洗浄を行う。
（７）縮合反応しなかったヒドロキシル基を無水酢酸溶液等によりアセチル化して不活性にする（キャッピング）。
（８）アセトニトリル等により担体粒子の洗浄を行う。
（９）ヨウ素溶液等により、３価のリン酸を５価のリン酸に酸化させる。
（１０）アセトニトリル等により担体粒子の洗浄を行う。
（１１）縮合反応サイクル工程（３）〜（１０）を繰り返すことにより、所望の長さの鎖になるまで伸長させる。
（１２）この鎖に対し、アンモニア水等を用いて保護基脱離処理を施すことによりオリゴヌクレオチド鎖を完成させる。
【０００３】
担体粒子としては通常、多孔質ガラス粒子が用いられる。これは、ガラスという材料が上記の縮合反応に耐え得る機械的、化学的安定性を有すること、多孔質ガラスの細孔が縮合反応に好適な反応場となること、表面修飾性に優れ、活性基を導入しやすいこと、などの理由による。そして上記のホスホアミダイトの縮合反応は、専用の自動合成装置において行われる。この自動合成装置では、通常、反応室としてカラムが用いられ、このカラムの中に多孔質ガラス粒子が収容される。そして、多孔質ガラス粒子が収容されたカラムを、ホスホアミダイト溶液等の薬液を供給するチューブに連結し、カラムに薬液を流入させることにより多孔質ガラス粒子を薬液と接触させる。カラムの入口と出口には、薬液は通過するが、多孔質ガラス粒子は通過できないフィルターが装着されている。
【０００４】
このような方法で薬液を多孔質ガラス粒子に供給する理由としては、使用する多種類の薬液のカラムにおける切り替えがスムーズに行えること、薬液にある程度の圧力が印加されるので、多孔質ガラス粒子間、及び多孔質ガラス粒子内部に薬液が浸透しやすいこと、反応に悪影響を与える大気中の水分を排除する密閉構造を実現しやすいこと、等が挙げられる。このように、従来の自動合成装置は、固相法を利用したホスホアミダイト法が良好に行われるように設計されているが、使用できる多孔質ガラス粒子の粒径が制約されるという問題があった。この事情を以下に説明する。
【０００５】
従来の自動合成装置では、カラム中の薬液の流れやすさという観点から、使用できる多孔質ガラス粒子の粒径は１００μｍ以上であった。多孔質ガラス粒子を単に合成場として利用し、合成したオリゴヌクレオチド鎖を多孔質ガラス粒子から切り離して使用する場合、このような粒径の制約は全く問題にならない。
【０００６】
一方、合成したオリゴヌクレオチドが担持されたままの状態で多孔質ガラス粒子を利用し、かつ、この時の粒径が１００μｍ未満であることが要請される場合、粒径の制約が問題になる。例えば特許文献１に開示された、多孔質ガラス粒子の細孔を含む表面にプローブ分子を担持させ、その多孔質粒子を基板に配列・固定する形態の反応検出チップを作製する場合である。この反応検出チップは、プローブが３次元的に配置されるため、プローブと結合した検出対象からのシグナル強度において圧倒的な優位を示すという利点を有している。このため、現在では、この種の反応検出チップが精力的に開発されている。
【０００７】
この反応検出チップの作製で用いられる多孔質ガラス粒子の粒径は数十μｍ以下でないと不都合が生じる。これは、多孔質ガラス粒子が集合して形成されるスポットの基板表面からの突出量が大き過ぎると、ハイブリダイゼーションの際、スポットのアレイ部の上に滴下した微量な検体液を、カバーガラスをかぶせることにより均等に広げることが困難になるからである。
【０００８】
ところが、粒径が数十μｍ以下の多孔質ガラス粒子に対し、従来の自動合成装置でオリゴヌクレオチドプローブの合成を行うと、カラム中での薬液の流れ難さに起因する不具合が生じてしまう。カラム中での薬液の流れは、収容された多孔質ガラス粒子同士の隙間から形成される流路の形態によって規定される。この流路の断面積は、平均すれば、多孔質ガラス粒子の粒径の二乗に比例すると考えられる。この流路の本数は、多孔質ガラス粒子の粒径のマイナス二乗に比例すると考えられる。そしてこの流路の長さは、多孔質ガラス粒子の粒径に依らず一定と考えられる。これは、カラムの長手方向からそれて流路が迂回する距離は粒径に比例し、この迂回の頻度は粒径に反比例するからである。
【０００９】
円管内の流量に関するHagen-Poiseuilleの法則によると、流れ抵抗は、流路の断面積のマイナス二乗に比例し、流路の長さに比例する。したがって、多孔質ガラス粒子の粒径を１００μｍから１０μｍに縮小すると、この流路一本当りの流れ抵抗は、流路断面積が１／１００倍に、流路長さが１倍になるため、１００００倍となる。そして、流路の本数が１００倍になることを考慮すると、多孔質ガラス粒子集団の流路の流れ抵抗は１００倍になることが見積れる。
【００１０】
実際に行われているホスホアミダイト法において、多孔質ガラス粒子の粒径を１００μｍから１０μｍに縮小すると、アセトニトリル等の液体流れ抵抗は１００倍程度になることが確認されている。このように、多孔質ガラス粒子の粒径を１／１０に縮小すると、カラム内での液体流れ抵抗（液体流れに対する抵抗）が１００倍にも増大してしまう。この増大に伴う不具合について、薬液の送液を定圧力ポンプで行う場合と定流量ポンプで行う場合に分けて説明する。
【００１１】
（１）定圧力ポンプを用いる場合
カラムでの液体流れ抵抗が１００倍に増大すると、薬液流量が１／１００に低減する。よって、反応時間に相当する送液時間を変えなければ、合成収率が大幅に低下する。一方、送液時間を１００倍に伸ばせば、合成収率はある程度改善されるが、当然のことながら処理時間は１００倍と大幅に伸びてしまう。そして、反応時間が１００倍に長くなると、目的以外の副反応が起こり、合成収率の低下を招く。
【００１２】
（２）定流量ポンプを用いる場合
カラムでの液体流れに対する抵抗が１００倍に増大すると、カラムと、その上流側の送液流路において薬液圧力が１００倍に増大する。この高い薬液圧力を受けることにより、多孔質ガラス粒子同士はさらに密集する。よって、カラムの内壁と多孔質ガラス粒子塊の間に隙間が発生する。この隙間は流れ抵抗の小さい流路になるため、薬液は偏在して流れるようになる。ゆえに、多孔質ガラス粒子塊の外側では薬液が過大に供給され、多孔質ガラス粒子塊の内側では薬液が過小に供給される。したがってカラム全体で見れば、合成収率が低下してしまう。また薬液圧力の増大は、ポンプや、送液チューブ及びコネクターなどの送液流路への過大な負荷となり、装置の劣化を早めることにもなる。
【００１３】
このように、粒径数十μｍ以下の多孔質ガラス粒子にオリゴヌクレオチドを合成する場合は、従来の自動合成装置では不具合が生じることになる。また、多孔質ガラス粒子の粒径が１００μｍ以上であっても、一つのカラムで大量の多孔質ガラス粒子の合成を行う場合は、カラム中での液体流れに対する抵抗が上昇するので、小粒径の場合と同様の不具合が生じる。
【００１４】
【特許文献１】特開２００１−２８１２５１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は、上述した問題点に鑑みてなされたものである。すなわち、固相合成に用いる担体粒子の粒径が小さくても、また、カラムに収容する担体粒子が大量であっても、合成反応の収率が低下する等の不具合が起きない固相合成装置を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
上述した目的を達成するために、本発明の一態様は、所定の液体を複数の担体粒子に接触させることによって該担体粒子の表面に所定の物質を合成する固相合成装置であって、前記担体粒子を収容し、前記液体が内部を通過するカラムと、前記担体粒子を前記カラム内で分散させる分散機構とを備えたこと特徴とする固相合成装置である。
【００１７】
本発明の好ましい態様は、前記分散機構は、前記担体粒子が前記液体の流れから受ける抵抗力を打ち消す力を該担体粒子に作用させることを特徴とする。
本発明の好ましい態様は、前記打ち消す力は遠心力であることを特徴とする。
本発明の好ましい態様は、前記分散機構は、前記カラムが設置されるカラム設置台と、該カラム設置台を回転させる回転機構とを備えており、前記カラムは、前記カラム設置台の動径方向に沿って設置され、前記回転機構は、前記カラム設置台を前記動径方向に垂直な回転軸の周りに回転させることにより遠心力を発生させることを特徴とする。
【００１８】
本発明の好ましい態様は、前記カラム設置台の回転速度を、前記打ち消す力に対応する値を中心として変動させることを特徴とする。
本発明の好ましい態様は、前記カラムを前記動径方向に振動させる振動機構をさらに備えたことを特徴とする。
本発明の好ましい態様は、前記回転機構は、前記カラム設置台を右回り及び左回りに交互に繰り返し回転させることを特徴とする。
【００１９】
本発明の好ましい態様は、前記打ち消す力は、前記担体粒子が外場から受ける力であることを特徴とする。
本発明の好ましい態様は、前記外場の強さを、前記打ち消す力に対応する値を中心として変動させることを特徴とする。
本発明の好ましい態様は、前記カラムを前記液体の流れ方向に振動させることを特徴とする。
【００２０】
本発明の好ましい態様は、前記担体粒子は磁性体粒子であり、前記外場は磁場であることを特徴とする。
本発明の好ましい態様は、前記担体粒子の粒径は５０μｍ以下であることを特徴とする。
本発明の好ましい態様は、前記担体粒子は多孔質ガラス粒子であることを特徴とする。
本発明の好ましい態様は、ホスホアミダイト法を利用して前記担体粒子の表面に前記所定の物質を合成することを特徴とする。
【００２１】
本発明では、担体粒子が液体流れから受ける抵抗力を打ち消す力を担体粒子に作用させることで担体粒子をカラム内で分散させる。さらに、力の釣り合い状態にある担体粒子を振動させることにより、担体粒子の分散を促進させる。そして、この分散作用が以下の２つの効果を誘起する。
（ａ）カラムに収容した担体粒子同士の間の隙間が広がるため、カラムでの液体流れに対する抵抗が減少する。
（ｂ）担体粒子が凝集により塊化しないため、塊化した場合に起こる、塊周辺と塊内部の液体流れの偏在が防止され、液体流れがカラム内で均一になる。
したがって、小さい担体粒子を用いる場合や大量の担体粒子をカラムに収容する場合であっても、カラムの液体流れに対する抵抗の増大が防止され、合成時の不具合が解消される。
【００２２】
担体粒子をカラム内で分散させる具体的な方法を以下に記述する。図１は本発明の固相合成装置に組み込まれるカラムを示す断面図である。図１に示すように、カラム１は、円筒形状を有しており、カラム１の両端部には上流側フィルター４及び下流側フィルター５が配置されている。担体粒子２は、カラム１の内周面、上流側フィルター４、及び下流側フィルター５により画成される空間内に収容される。上流側フィルター４及び下流側フィルター５には微小な開口部がそれぞれ形成されており、上流側フィルター４及び下流側フィルター５は担体粒子２を通過させずに液体のみを通過させるようになっている。上流側フィルター４及び下流側フィルター５はコネクター６の先端部にそれぞれ取り付けられており、これらのコネクター６をカラム１に嵌め込むことにより上流側フィルター４及び下流側フィルター５がカラム１に装着されるようになっている。コネクター６には送液チューブ（図１には図示せず）が接続されており、送液チューブから送られる液体（薬液など）がカラム１を通過するようになっている。
【００２３】
本発明では、カラムの上流側フィルター４と下流側フィルター５の間に、担体粒子２を収容する。この場合、担体粒子２がカラム１内で分散するようにある程度の空隙を設けて担体粒子２を収容する。そして、液体流れに抗して担体粒子２を上流側に運搬するための作用力（打ち消し力）を担体粒子２に与える。この作用力がなければ、液体流れにより担体粒子２は下流側フィルター側に偏在してしまう。
【００２４】
分散のための空隙は、上記（ａ）の効果を大きくする観点からは、大きくすることが好ましい。しかしながら、液体の使用量削減の観点から、極端に大きくすることは避けるべきである。なぜなら、液体を他の液体に置換する際、この空隙の分だけ余計に液体を送液する必要があるからである。したがって、空隙部の体積は、担体粒子の充填部の体積の１〜１０倍程度に設定することが好ましい。
【００２５】
次に、担体粒子を液体流れに抗して上流側に運搬するための作用力について考える。カラム中で分散している、つまり、下流側にも上流側にも偏らずに浮遊する担体粒子は、液体の流れから以下の力ｆを受ける。
ｆ＝ｖ／β＝６πηａｖ    （β＝１／（６πηａ））    （ｉ）
ここで、ｖは液体流れの速さ、ηは薬液の粘性係数、ａは担体粒子の半径である。
この力ｆの重力ｍｇ（ｍ：担体粒子の質量，ｇ：重力加速度）に対する比は、担体粒子の質量密度をρとすれば、
ｆ／ｍｇ＝（９ηｖ）／（２ａ２ρｇ）    （ii）
となる。典型値として、η＝１０−２ｇ／（ｃｍ・ｓ），ｖ＝１ｃｍ／ｓ，ａ＝５μｍ＝５×１０−４ｃｍ，ρ＝２ｇ／ｃｍ３を上記式（ii）に代入すると、ｆ／ｍｇは約１００と求められる。
【００２６】
つまり、担体粒子の粒径が１０μｍと通常の大きさの１／１０である場合は、流れから受ける抵抗力は重力の１００倍程度にもなり、一方、担体粒子の粒径が１００μｍと通常の大きさである場合は、流れから受ける抵抗力は重力と同程度となる。したがって、担体粒子の粒径が通常の大きさである場合は、例えば、カラムを鉛直に立て、液体を下から上に流すだけで、流れから受ける抵抗力を重力により打ち消すことが可能である。一方、担体粒子の粒径が１０μｍと小さい場合は、液体流れから受ける抵抗力を打ち消すには重力の１００倍もの力が必要になり、特別な工夫をしなければならない。この工夫に関して以下に記述する。
【００２７】
［遠心力］
抵抗力を打ち消すための一つの方法は、カラム内の液体の流れ方向が円板の動径方向と一致するようにカラムを円板に固定し、この円板を円板に垂直な回転軸の周りに回転させることにより、カラム内の担体粒子に遠心力を働かせることである。この場合、円板の外側から中心に向かってカラム内に液体を送液すれば、液体流れから担体粒子が受ける抵抗力は遠心力と逆向きになる。したがって、遠心力の大きさを調節することにより抵抗力と遠心力とを釣り合わせることが可能である。この遠心力を重力の１００倍にするには、例えば、円板の中心から１０ｃｍの位置にカラムを固定し、この円板を１０００ｍｉｎ−１で回転させればよい。
【００２８】
［外場の作用］
抵抗力を打ち消すための他の方法は、担体粒子に外場からの力を与えることである。例えば、磁性体の担体粒子に磁場を作用させ、磁力により液体流れから受ける抵抗力を打ち消す。なお、担体粒子が多孔質ガラス粒子の場合、担体粒子に磁性を付与する方法として、多孔質ガラス製造時に、鉄のナノ粒子をガラス中に分散させる方法が挙げられる。一般に、電磁力は重力よりはるかに大きくすることが可能なので、磁場や電場を利用する手段も、液体流れから受ける大きい抵抗力を打ち消すという観点からは有効である。また、上述した円板を用いた装置に比べて、装置構成も簡易にできる。ただし、使用できる担体粒子は大幅に制限を受けることになる。
【００２９】
［振動］
抵抗力を打ち消すためのさらに他の方法として、薬液の流れ方向に平行にカラムを振動させる方法が考えられる。担体粒子が液体流れから受ける、重力の１００倍という大きい抵抗力を打ち消すのに必要な振動エネルギー及び振動モードについて以下に説明する。
この方法では、液体流れから受ける抵抗力を打ち消すのは、下流側フィルターと担体粒子との間の衝突作用である。Ａｓｉｎωｔで振動する下流側フィルターが、衝突により担体粒子に与える運動量は、下流側フィルターから見た担体粒子の衝突直前の速さをｖｃとすると、完全弾性衝突と仮定すれば２ｍｖｃである。したがって、下流側フィルターが単位時間当たりにカラム中の担体粒子全体に与える運動量、すなわち、衝突力Ｆｃは、下流側フィルターが上流側に向かって変位する時に衝突が起きることを考慮すると、次の式で表される。
Ｆｃ＝２ｍ＜ｖｃ＞・２ＡＳ・ｎ・ν    （iii）
ただし、Ｓ：カラム断面積，ｎ：担体粒子濃度，ν＝ω／（２π）である。なお、式（iii）の＜ｖｃ＞は、衝突する担体粒子のｖｃの平均値を表す。
【００３０】
ここで、カラムと同様に振動する液体中で分散している担体粒子に関する運動方程式は、
ｍ・ｄｖｐ／ｄｔ＝−（ｖｐ−ωＡｃｏｓωｔ）／β    （iｖ）
である。この運動方程式を解くことにより担体粒子の速度ｖｐは次のように求められる。
ｖｐ＝（γＡ／ｍβ）ｃｏｓ（ωｔ−θ）    （ｖ）
ただし、γ＝ ｍωβ／（１＋（ｍωβ）２）１／２，θ＝ｔａｎ−１（ｍωβ）
よって、担体粒子のｖｃは、
ｖｃ＝｜ｖｐ−ωＡｃｏｓωｔ｜
＝｜ｍβ・ｄｖｐ／ｄｔ｜  （式（iｖ）より）
＝｜γωＡｓｉｎ（ωｔ−θ）｜  （式（ｖ）を代入）    （ｖi）
となり、担体粒子のｖｃの平均値は、
＜ｖｃ＞＝（２／π）γωＡ    （ｖii）
と求められるので、式（ｖii）を式（iii）に代入することにより次の式が得られる。
Ｆｃ＝１６γｍｎＳ（νＡ）２    （ｖiii）
【００３１】
一方、担体粒子が下流側に押し流されずにカラム中に浮遊して分散するために必要な、カラム中の担体粒子全体に対する力Ｆｒは、式（ｉ）より次のように求められる。
Ｆｒ＝（ｖ／β）ｎＳＬ    （iｘ）
ただし、Ｌ：カラム長
担体粒子がカラム中を分散するための条件は、
Ｆｃ≧Ｆｒ    （ｘ）
であるから、式（ｖiii），（iｘ）を式（ｘ）に代入することにより
νＡ≧｛ｖＬ／（ｍβγ）｝１／２／４    （ｘi）
となり、担体粒子がカラム中で分散するための振動条件が得られる。
【００３２】
現在考えている系では、担体粒子が液体流れから受ける抵抗力ｖ／βは、先述の通り、重力の約１００倍、すなわち、１００×ｍｇである。また、カラム長Ｌは１ｃｍ程度である。これらの値を式（ｘi）に代入することにより、
νＡ≧８０γ−１／２ｃｍ／ｓ    （ｘii）
となる。
【００３３】
式（ｖ）で定義されたγは、振動数νが増加するにつれて０から１の範囲で単調に増加し、νが１０ｋＨｚ以上では１とみなせる。したがって式（ｘii）の右辺は、振動数νが増加するにつれて無限大から８０ｃｍ／ｓの範囲で単調に減少する。このように、νＡ、すなわち、（振動数）×（振幅）の下限は、振動数νが増加するにつれて小さくて済むが、１００ｃｍ／ｓ程度は必要となることがわかる。この条件は、例えば、振動数を１０ｋＨｚとした場合、振幅を１００μｍ程度以上にしなければならないことを意味する。つまり、粒径１０μｍという小粒径の担体粒子をカラム中で液体流れに抗して分散させるためには、このような非現実的な激しい振動をカラムに与えなければならない。
【００３４】
以上の考察から、担体粒子が液体流れから受ける、重力の１００倍程度の大きな抵抗力を打ち消すのには遠心力や外場の作用力が効果的であり、カラムに対する機械的な振動は非現実的であることが分かる。ただし、遠心力や外場の作用力で液体流れ抵抗力を打ち消すのみでは、担体粒子の分散はカラム中での担体粒子の濃度勾配による拡散のみで行われることになり、分散状態に移行するのに長時間を要してしまう。したがって、遠心力や外場作用力を一定とするのではなく、経時的に変動させることが好ましい。遠心力や外場作用力を変動させることで、カラム中の担体粒子に振動が与えられ、分散状態に速やかに移行できる。あるいは、遠心力や外場作用力を一定とし、カラムに機械的な振動を付与してもよい。この場合、式（ｘi）においてｖ／β＝｜液体流れから受ける抵抗力−遠心力（または外場作用力）｜の値はゼロになるように設定してあるので、担体粒子を速やかに分散させるのには非常に小さいνＡで、すなわち、非常に緩やかな振動で足りることになる。
【００３５】
次に、担体粒子がカラム全体に分散することにより、液体流れの抵抗がどれだけ減少するかを具体的に示す。
円筒形のカラムに担体粒子を満杯にせず空隙を設けて収容する。ここで、この空隙部の体積は、担体粒子充填部の体積のｘ倍であるとする。担体粒子充填部の体積には、担体粒子間の隙間の体積も含まれる。つまり、担体粒子を、積み重ねた際の隙間の体積も含めて、カラム体積の１／（ｘ＋１）だけ収容する。また、担体粒子充填部における担体粒子間の隙間率（＝１−（担体粒子の充填率））をｙとする。担体粒子が収容されたままの状態から、カラム全体に分散した状態に移行することにより、液体流れ抵抗がどの程度減少するかを計算してみる。
【００３６】
ここでも、担体粒子間の隙間のつながりを擬似的な流路とみなすモデルに立脚する。このモデルでは、カラム中の担体粒子全体に対する液体流れ抵抗は、
流れ抵抗  ∝（流路長）×（流路断面積）−２×（流路本数）−１    （ｘiii）
と表せる。流れ抵抗が流路断面積のマイナス一乗ではなくマイナス二乗に比例するのは、先述の、円管内の流量に関するHagen-Poiseuilleの法則による。
【００３７】
担体粒子一つ当りのカラム内での占有体積は、分散状態に移行することにより、（ｘ＋１）倍になる。よって担体粒子間の平均距離は（ｘ＋１）１／３倍になる。したがって流路１本に対応するカラムでの占有断面積は（ｘ＋１）２／３倍になるので、流路本数は（ｘ＋１）−２／３倍になるとみなせる。
【００３８】
また、カラム長当りの担体粒子の個数は、（ｘ＋１）／（ｘ＋１）１／３＝（ｘ＋１）２／３倍となり、これは流路長が（ｘ＋１）２／３倍になることを意味する。また、カラムにおける担体粒子間の隙間体積は（ｘ＋ｙ）／ｙ倍になるので、
隙間体積=（流路断面積）×（流路長）×（流路本数）    （ｘiｖ）
という関係より、流路断面積は（ｘ＋ｙ）／ｙ倍になるとみなせる。
【００３９】
以上の結果を式（ｘiii）に代入することにより、液体流れ抵抗はｙ２（ｘ＋１）４／３／（ｘ＋ｙ）２倍になる。最密充填の時のｙ＝０．２６を代入してグラフ化すると液体流れ抵抗は図２のようになり、ｘ＝７で液体流れ抵抗が１／５０に減少することがわかる。すなわち、担体粒子をカラム体積の１／８だけカラムに収容し、カラム全体に分散させることにより、カラム中の担体粒子全体に対する液体流れ抵抗は、分散させない場合の１／５０に減少させることができる。つまり、粒径が１０μｍと通常用いられる大きさの１／１０で、そのため液体流れ抵抗が通常の１００倍になるような場合でも、この分散法を利用することにより通常程度の液体流れ抵抗に変換することができる。
【発明の効果】
【００４０】
本発明によれば、固相合成を行う担体粒子の粒径が小さい場合でも、また、大量の担体粒子に対し合成を行う場合でも、合成収率及び合成効率が良好な固相合成を実現する固相合成装置を提供することが可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
以下、本発明の実施形態に係る固相合成装置について図面を参照して説明する。ただし、本発明は以下の実施形態のみに限定されるものではない。
まず、担体粒子が液体流れから受ける抵抗力を打ち消す力として、遠心力を利用する場合について以下に説明する。図３（ａ）は本発明の第１の実施形態に係る固相合成装置の合成部を示す正面図であり、図３（ｂ）は図３（ａ）のIII−III線断面図である。
【００４２】
図３（ａ）及び図３（ｂ）に示すように、合成部１１は、図１に示すカラム１と、円板状のカラム設置台８と、カラム１に液体を送る送液チューブ（送液流路）９とを備えている。カラム１はカラム設置台８の動径方向に沿ってカラム設置台８上に配置されている。カラム設置台８は鉛直面内で回転可能となっており、送液チューブ９の両端部は、カラム設置台８の回転軸に一致するように延びている。また、送液チューブ９の中央部はカラム設置台８の動径方向に延び、さらにカラム設置台８を貫通している。カラム１の両端はコネクター６（図１参照）を介して送液チューブ９に接続される。
【００４３】
本実施形態のカラム１は内径５ｍｍ、長さ１０ｍｍであり、この中に粒径１０μｍの多孔質ガラス粒子（担体粒子）を３０ｍｇ収容する。上流側フィルター４及び下流側フィルター５の間、すなわち、有効カラム長は１０ｍｍである。この有効カラム長１０ｍｍのうち約１／４は多孔質ガラス粒子２の充填部であり、残りの約３／４は空隙部である。
【００４４】
合成部１１の主体は直径３０ｃｍ程度の円板状のカラム設置台８であり、このカラム設置台８の動径方向とカラム１の中心線とが一致するようにカラム１が設置される。カラム設置台８の中心とカラム１の中心との距離は１０ｃｍ程度である。液体（例えば薬液）はカラム設置台８の外側から中心に向かって送液され、送液と同時にカラム設置台８をその回転軸を中心として回転させる。このとき、多孔質ガラス粒子２（図１参照）には、カラム設置台８の外側から中心に向かって、液体流れによる抵抗力がはたらき、また、カラム設置台８の中心から外側に向かって、カラム設置台８の回転による遠心力がはたらく。これらの力が釣り合うようにカラム設置台８の回転速度を調節する。このように遠心力を多孔質ガラス粒子２に作用させることにより、多孔質ガラス粒子２は下流側フィルター５に押し付けられることなくカラム１内に浮遊する。
【００４５】
なお、カラム設置台８は、水平面内よりも鉛直面内で回転させる方が好ましい。水平面内での回転では、重力によりカラム１の側面に多孔質ガラス粒子２が沈降するため、多孔質ガラス粒子２のカラム１内での完全分散が妨げられるからである。
【００４６】
カラム設置台８の回転は、図４（ａ）及び図４（ｂ）に示すように、カラム設置台８の周辺に配置された４つのローラー１０によって行われる。これらのローラー１０は固定フレーム１２上に設けられ、カラム設置台８の外周面にそれぞれ接触するように配置される。そして、４つのローラー１０のうちの１つを駆動部１５により駆動させる。駆動部１５は、駆動制御部１４により制御される。固定フレーム１２は、駆動制御部１４上の支持台１３によって支持されている。このように、カラム設置台８にその外周部から駆動力を与えるのは、ローラー１０と送液チューブ９との接触を避けるためである。なお、本実施形態では、ローラー１０及び駆動部１５により回転機構が構成され、カラム設置台８、ローラー１０、及び駆動部１５により分散機構が構成される。
【００４７】
図５（ａ）及び図５（ｂ）は送液チューブに廃液回収部と送液機構とが接続された状態を示す固相合成装置を示す図である。図５（ａ）及び図５（ｂ）に示すように、送液チューブ９のカラム側の端部は廃液回収部１７に接続され、反対側の端部は送液機構１８に接続されている。さらに、送液機構１８は、薬液などの液体が貯留される液体保管部２０に接続されている。送液チューブ９の両端部はカラム設置台８の回転軸を中心として回転するので、送液チューブ９の廃液回収部１７及び送液機構１８への接続はロータリージョイント１９を介して行われる。ここで、カラム１より上流側の送液チューブ９の長さをなるべく短くすることが好ましい。その理由は、液体の切り替えに必要とされる液体置換量が少なくて済むからである。
【００４８】
本実施形態によれば、液体流れ抵抗と遠心力とを釣り合わせることにより、多孔質ガラス粒子２をカラム１内で浮遊させることができるが、浮遊状態から分散状態に速やかに移行させるために、以下の手段を採用することが好ましい。
【００４９】
第１の手段は、カラム設置台８の回転速度を、液体流れ抵抗と遠心力とが釣り合うときの回転速度を中心として変動させることである。具体的には、液体流れ抵抗と遠心力とが釣り合う回転速度の±１０％程度の変動率でカラム設置台８の回転速度を周期的に変動させる。例えば、液体流れ抵抗と遠心力とが釣り合う回転速度が１０００ｍｉｎ−１である場合は、カラム設置台８を１０００±１００ｍｉｎ−１で回転させ、回転速度を５秒程度の周期で変動させる。
【００５０】
第２の手段は、カラム１を機械的に振動させる振動機構１６をカラム設置台８に設けることである。図６は振動機構を備えた合成部の構成例を示す正面図である。この構成例では、カラム設置台８を回転させるのと同時に、この振動機構１６によりカラム１を動径方向に振動させる。このとき、多孔質ガラス粒子２が受ける液体流れからの抵抗力は、遠心力により打ち消されているので、極めて小さな振動エネルギーで多孔質ガラス粒子２を速やかに分散させることができる。このように振動エネルギーの大きさの制限が極めて緩いので、振動機構１６としては、回転運動の往復運動への変換、電磁力、弾性力、圧電・電歪・磁歪、超音波などを利用したものが使用できる。
【００５１】
次に、本実施形態に係る固相合成装置を用いて、多孔質ガラス粒子２の表面にオリゴヌクレオチドをホスホアミダイト法により合成する手順を以下に示す。
まず、多孔質ガラス粒子２にアミノ基を導入し、グアニンに対応するホスホアミダイトを結合させる。続いて、このグアニン付きの多孔質ガラス粒子２を３０ｍｇだけカラム１に収容し、カラム設置台８にセットする。送液機構１８として定流量ポンプを用いて、通常のホスホアミダイト法で使用する薬液（[背景技術]の欄参照）をカラム１に送液する。このとき、薬液の流量は、カラム１での流速が１ｃｍ／ｓになるように調整する。
【００５２】
薬液の送液と同時に、カラム設置台８の回転を開始する。このとき、カラム設置台８を、１０００＋１００ｓｉｎ（（２π／５）ｔ）ｍｉｎ−１（ただし、符号ｔは時間（秒）を表す）の回転速度で回転させる。すなわち、カラム設置台８の回転速度を周期５秒で９００ｍｉｎ−１から１１００ｍｉｎ−１の間で変動させる。この場合、回転速度１０００ｍｉｎ−１は、多孔質ガラス粒子２に作用する遠心力と、多孔質ガラス粒子２に作用する液体流れによる抵抗力がちょうど釣り合う（打ち消しあう）回転速度である。
【００５３】
実際の試験では、送液開始から数秒後には、多孔質ガラス粒子２はカラム１内で完全に分散することが確認された。そして、カラム設置台８の回転により、この分散状態を維持しつつ、グアニンに対応するホスホアミダイトを１９段縮合反応させて、オリゴヌクレオチドとして、２０ｍｅｒのグアニン鎖を作製する。
【００５４】
ここで、多孔質ガラス粒子２をカラム１内全体に分散させながら合成する本実施形態と、多孔質ガラス粒子２が液体流れによりカラム１の下流側フィルター５に押し付けられた状態で合成する従来法とを比較した試験結果を示す。なお、従来法は、本実施形態の合成装置においてカラム設置台８の回転を止めて合成した場合に対応する。
【００５５】
まず、カラム１より上流側における送液時の液体の圧力は、本実施形態では従来法に比し１／２０に減少した。この理由は、多孔質ガラス粒子２の間の隙間が分散により広がったため、液体流れに対する多孔質ガラス粒子２全体の抵抗が１／２０に減少したからである。なお、本実施形態は、図２においてｘ＝３の場合に対応し、液体流れ抵抗は計算上では１／２５になる。この大幅な圧力減少により、装置への負荷が低減される。また、送液機構（ポンプ）１８、送液チューブ９、コネクター６等に要求される耐圧性能は低くてよいので、装置設計の自由度が増し、装置のコストダウンにもつながる。
【００５６】
本実施形態では、送液機構１８として定流量ポンプを用いているが、代わりに定圧力ポンプを用いれば、液体流量が従来法に比し２０倍になる。よって、合成時間が従来法に比し１／２０に短縮される。すなわち、本実施形態によれば、粒径１０μｍという小粒径の担体粒子を用いる合成が、粒径１００μｍ以上の担体粒子を用いる通常の合成と同じ程度の合成時間で行えるようになる。
【００５７】
また、トリチル基の脱離モニターの結果から求めた各段における縮合反応収率は、平均すると、従来法では９５％であり、本実施形態では９８％となった。このことから、合成時に多孔質ガラス粒子２をカラム１内全体に分散させることにより、縮合反応が良好に行われることが分かる。この理由は、カラム１内の多孔質ガラス粒子２が凝集により塊化しないため、塊化した場合に起こる、塊周辺と塊内部の液体流れの偏在が防止され、カラム１内での液体流れが均一になったからである。
【００５８】
本実施形態では、多孔質ガラス粒子２のカラム１内での分散を速やかに行う目的で、カラム設置台８の回転速度を変動させたが、この目的は動径方向の機械的振動をカラム１に与えることによっても達成される。多孔質ガラス粒子２はカラム１内で力を受けない浮遊した状態にあるので、この振動エネルギーの制限は緩く、振動機構としては、回転運動の往復運動への変換、電磁力、弾性力、圧電・電歪・磁歪、超音波等を利用したものが採用できる。多孔質ガラス粒子２を速やかに分散させるには、ある程度以上の大きさの振動数と振幅が必要である。ただし、振動数が高すぎると多孔質ガラス粒子２は振動に追随できなくなり意味をなさない。また、振幅が大きすぎると装置構成上の無理が生じ、供給エネルギーも過大になってしまう。このような観点から、この分散を促す振動の振動数は１００〜１００００Ｈｚ、振幅は１０〜１０００μｍの範囲で決めることが好ましい。
【００５９】
次に、本発明の第２の実施形態について図７を参照して説明する。図７は本発明の第２の実施形態に係る固相合成装置を示す正面図である。なお、特に説明しない本実施形態の構成は、上述した第１の実施形態と同様であるので、その重複する説明を省略する。本実施形態は、第１の実施形態と同様、担体粒子が液体流れから受ける抵抗力を打ち消す力として、遠心力を利用する。しかしながら、本実施形態は、カラム設置台を一方向に連続回転させるのではなく、右回り、左回りを交互に繰り返す反復回転を採用することにより、ロータリージョイントを用いずに済む方法を例示する。
【００６０】
本実施形態におけるカラム設置台２８は、図７に示すように棒状であり、回転軸２１を中心に、右回り、左回りに交互に回転するようになっている。すなわち、カラム設置台２８は、ステップモーター（回転機構）３４により回転中心２１を中心として周期的に揺り動かされるように構成されている。カラム設置台２８上には、カラム１及び送液チューブ９が配置されている。送液チューブ９は、動径方向（カラム設置台２８の長手方向）に延びるＵ字型の形状を有している。カラム１の両端は送液チューブ９に接続され、カラム１はカラム設置台２８の動径方向に沿って配置されている。なお、カラム１の中心と回転軸２１との距離は１０ｃｍである。
【００６１】
送液チューブ９の両端部は、接続チューブ３０を介してそれぞれ送液機構１８と廃液回収部１７に接続されている。この接続チューブ３０には、カラム設置台２８の反復回転による激しい動きに耐えられる程度にフレキシブルなものを使用する。カラム設置台２８は鉛直面内で反復回転させることが好ましい。カラム設置台２８を水平面内で回転させると、重力によりカラム１の側面に担体粒子が沈降するため、担体粒子のカラム１内での完全分散が妨げられるからである。
【００６２】
薬液などの液体は、カラム１において、回転軸（回転中心）２１に向かう方向に流れ、同時に、カラム設置台２８は回転軸２１を中心に揺動する。このときのカラム設置台２８の振動数をν、カラム設置台２８の回転角の振幅を３０°＝π／６ラジアンとすると、カラム設置台２８の回転角θは次の式で表される。
θ＝（π／６）ｓｉｎ（２πνｔ）      （ｘｖi）
ただし、ｔは時間（秒）を示す。
よって、この反復回転での角速度の時間平均値＜ｄθ／ｄｔ＞は、
＜ｄθ／ｄｔ＞＝２πν／３      （ｘｖii）
となる。したがって、この反復回転に伴う、カラム１内の担体粒子が受ける遠心力の加速度の時間平均値は１０×（２πν／３）２ｃｍ／ｓ２である。この値を、担体粒子が液体流れから受ける抵抗力の加速度、すなわち、重力加速度の１００倍に等しいと置けば、釣り合い条件の振動数νが４７Ｈｚと求められる。
【００６３】
本実施形態では、第１の実施形態と異なり、ロータリージョイントを用いる必要がない。また、反復回転での角速度は時間経過に応じて変動しているので、多孔質ガラス粒子などの担体粒子２（図１参照）はカラム１内で振動する。したがって、担体粒子のカラム１内での分散を速やかに行うことが可能である。
【００６４】
次に、本発明の第３の実施形態に係る固相合成装置について説明する。この第３の実施形態は、担体粒子が液体流れから受ける抵抗力を打ち消す力として、外場作用力を利用するものである。また、本実施形態は、担体粒子が磁性体粒子であり、外場として磁場を利用する例を示す。
【００６５】
磁場により磁性体粒子に磁力を作用させるためには、磁場は空間的に勾配を持つ必要がある。この磁場勾配をカラム中に発生させる手段として、巻き数が一様でないソレノイド中にカラムを、両者の中心軸が一致するように内包させる方法がある。ソレノイドの内部での磁場は、近似的に、向きは中心軸に平行であり、大きさは（単位長さ当りの巻き数）×（電流）で表せる。よって、巻き数が中心軸に沿って徐々に増えるソレノイドでは、内部での磁場の大きさは一様ではなく、磁場勾配が出来ることになり、その大きさは（単位長さ当りの巻き数の勾配）×（電流）となる。このような磁場中において、磁性体粒子のBohr磁子に力がはたらくため、磁性体粒子に磁力が作用することになる。
【００６６】
この磁力の向きは、磁場の大きさの小さい方から大きい方へ、すなわち、巻き数の少ない方から多い方へ向くことになる。よって、巻き数の多い側が液体流れの上流側に来るようにソレノイドをカラムに対して配置すれば、この磁力の向きは、担体粒子が液体流れから受ける抵抗力と逆向きになる。したがって、ソレノイドに流す電流の大きさを調整することにより、この磁力は、担体粒子が液体流れから受ける抵抗力を打ち消すことが可能になる。以下、本実施形態の具体的な構成について図８（ａ）及び図８（ｂ）を参照して説明する。
【００６７】
本実施形態では、内径５ｍｍ、長さ１０ｍｍの円筒形ガラス製のカラム１を使用する。そして、粒径１０μｍの磁性体粒子２を、カラム１の長さの１／４だけ、すなわち、厚さが２．５ｍｍになるまで収容し、上流側フィルター４及び下流側フィルター５を装着する。このカラム１を図示しない送液経路（送液チューブなど）に接続する。カラム１の周りには、図８（ａ）に示すように、カラム１が内側に存在するようにソレノイド３１を配置させる。すなわち、ソレノイド３１の中心軸をカラム１の中心軸と一致させ、ソレノイド３１の中央にカラム１を配置する。ソレノイド３１には交流電源３３が接続される。
【００６８】
ソレノイド３１は、図８（ｂ）に示すように、単位長さ当りの巻き数は一定ではなく、単調に増加させてある。したがって、ソレノイド３１に通電した際にその内部に発生する、中心軸に平行な磁場は一定ではなく、中心軸に沿って巻き数が増加するにつれ増大する。つまり、カラム１の中心軸に沿って磁場勾配が出来る。この磁場勾配により磁性体粒子２が受ける磁力を、磁性体粒子２が液体流れから受ける抵抗力を打ち消す力として利用する。
【００６９】
ソレノイド３１の径は１０ｍｍ、長さは３０ｍｍであり、巻き数は端から最初の１ｍｍ区間で１回、次の１ｍｍ区間で２回、その次の１ｍｍ区間で３回、…というように徐々に増やしていき、単位長さ当りの巻き数勾配を１／ｍｍ２＝１０６／ｍ２とする。ソレノイド３１は、図８（ａ）のように、巻き数の多い側が液体流れの上流側に位置するように配置する。こうすればソレノイド３１に流す電流の向きに関係なく、磁性体粒子２に作用する磁力は、下流側から上流側に向かうことになる。この磁力の向きは、磁性体粒子２が液体流れから受ける抵抗力の向きと反対である。したがって、適切な大きさの電流をソレノイド３１に流すことにより、この磁力が液体流れから受ける抵抗力を打ち消すことができる。本実施形態では、ソレノイド３１が分散機構を構成する。
【００７０】
磁性体粒子２をカラム１内で速やかに分散させるためには、ソレノイド３１に流す電流は時間経過と共に変動させることが好ましい。例えば、Ｉｍａｘｓｉｎ（２πｆｔ）のような交流をソレノイド３１に流すことが考えられる。この場合、２Ｉｍａｘ／πが力の釣り合う電流値に等しくなるようにＩｍａｘを選べば、磁性体粒子２にはカラム１内での振動運動が加わり、磁性体粒子２の濃度勾配に伴う拡散作用のみよりも速やかに分散が進行する。周波数ｆは１〜１０００Ｈｚの範囲内で決めればよい。
【００７１】
ここで、力の釣り合う電流値の大きさを具体的に求める。磁性体粒子２が鉄と同等の磁性を有するとする。磁性体粒子の質量をｍ、質量密度をρ、磁性体粒子を構成する原子の単位体積当りの数をＮ、Bohr磁子をμ、ソレノイド３１の単位長さ当りの巻き数勾配をｄｎ／ｄｘ、電流をＩとすれば、
磁力＝（ｍ／ρ）・２Ｎμ・ｄｎ／ｄｘ・Ｉ      （ｘｖ）
となる。
【００７２】
一方、磁性体粒子２が液体流れから受ける抵抗力は、式（ii）より（９ｍηｖ）／（２ａ２ρ）である。これを式（ｘｖ）と等しいと置いて得られるＩが求めるべき電流値である。Ｎ＝８．４９×１０２８／ｍ３，μ＝４π×９．２７×１０−３１Ｗｂ・ｍ，ｄｎ／ｄｘ＝１０６／ｍ２，η＝１０−３ｋｇ／（ｍ・ｓ），ｖ＝１０−２ｍ／ｓ，ａ＝５×１０−６ｍを代入すると、Ｉ＝０．９１Ａと求められる。
【００７３】
ここで、２Ｉｍａｘ／π＝Ｉであるから、Ｉｍａｘ＝１．４Ａとなり、ソレノイド３１に１．４ｓｉｎ（２πｆｔ）アンペアの交流電流が流れるようにソレノイド３１に電力を供給すれば、磁性体粒子２をカラム１内で分散させた状態で磁性体粒子２上に固相合成することができる。例えば、予めチオール基を導入して最初のヌクレオチドに対応するホスホアミダイトを結合させた磁性体粒子２をセットすれば、本実施形態による合成装置を用いたホスホアミダイト法により、粒径１０μｍという、この用途で通常用いられる粒径の１／１０以下の粒子であっても、良好な固相合成を行うことが可能になる。これは、第１の実施形態でも記述したように、カラム１内で磁性体粒子２を分散させながら合成を行うため、カラム１内の磁性体粒子２全体に対する液体流れの抵抗が１／２０と大幅に減少すること、そして、カラム１内の磁性体粒子２の塊化に起因する液体流れの偏在が防止されること、による。
【００７４】
分散の促進手段は、ソレノイド３１に流す電流を変調させる方法に限られない。例えば、力の釣り合いのとれる電流値を流しつつ、第１の実施形態と同様に、カラム１に、カラム１の中心軸に平行な方向に機械的な振動を与える方法も有効である。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】本発明の固相合成装置に組み込まれるカラムを示す断面図である。
【図２】カラム中での担体粒子の充填度合いと液体流れ抵抗との関係を示すグラフである。
【図３】図３（ａ）は本発明の第１の実施形態に係る固相合成装置の合成部を示す正面図であり、図３（ｂ）は図３（ａ）のIII−III線断面図である。
【図４】図４（ａ）は本発明の第１の実施形態に係る固相合成装置の全体を示す正面図であり、図４（ｂ）は図４（ａ）に示す固相合成装置の側面図である。
【図５】図５（ａ）は送液チューブに廃液回収部と送液機構とが接続された状態を示す本実施形態の固相合成装置を示す正面図であり、図５（ｂ）は図５（ａ）に示す固相合成装置の側面図である。
【図６】振動機構を備えた合成部の構成例を示す正面図である。
【図７】本発明の第２の実施形態に係る固相合成装置を示す正面図である。
【図８】図８（ａ）は本発明の第３の実施形態に係る固相合成装置の要部を示す概略図であり、図８（ｂ）は図８（ａ）に示すソレノイドの斜視図である。
【符号の説明】
【００７６】
１      カラム
２      担体粒子（多孔質ガラス粒子）
４      上流側フィルター
５      下流側フィルター
６      コネクター
８，２８    カラム設置台
９      送液チューブ
１０      ローラー
１１      合成部
１２      固定フレーム
１３      支持台
１４      駆動制御部
１５      駆動部
１６      振動機構
１７      廃液回収部
１８      送液機構
１９      ロータリージョイント
２０      液体保管部
２１      回転軸
３０      接続チューブ
３１      ソレノイド
３３      交流電源
３４      ステップモーター
【図１】
2006247492.tif 000003
【図２】
2006247492.tif 000004
【図３】
2006247492.tif 000005
【図４】
2006247492.tif 000006
【図５】
2006247492.tif 000007
【図６】
2006247492.tif 000008
【図７】
2006247492.tif 000009
【図８】
2006247492.tif 000010