(57)【要約】【課題】安定な高濃度のエダラボン注射液を提供する。【解決手段】  有効成分としてのエダラボン濃度が１．５ｗ／ｗ％から３．５ｗ／ｗ％の範囲であり、溶解剤としてエタノールを含有し、さらに安定化剤として亜硫酸水素ナトリウム及びピロ亜硫酸ナトリウムから選ばれる１種以上を含有する高濃度エダラボン注射液を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてエダラボンを１．５ｗ／ｗ％から３．５ｗ／ｗ％の範囲の濃度で含有し、溶解剤としてエタノールを含有し、さらに安定化剤として亜硫酸水素ナトリウム及びピロ亜硫酸ナトリウムから選ばれる１種以上を含有することを特徴するエダラボン注射液。
【請求項２】
エタノール濃度が４０ｗ／ｗ％から８０ｗ／ｗ％の範囲であることを特徴とする請求項１に記載のエダラボン注射液。
【請求項３】
亜硫酸水素ナトリウム濃度あるいはピロ亜硫酸ナトリウム濃度が０．０２５ｗ／ｗ％から１．０ｗ／ｗ％の範囲であることを特徴とする請求項１に記載のエダラボン注射液。
【請求項４】
ｐＨが４．６から６．０であることを特徴とする請求項１ないし３のいずれかに記載のエダラボン注射液。
【請求項５】
１ｍＬ〜５ｍＬ容量のプラスチック製ディスポーサブル容器に１ｍＬ〜２ｍＬの容量が充填されていることを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載のエダラボン注射液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エダラボンを主成分として含む高濃度注射液に関するものである。また、使い勝手の良いプラスチック製ディスポーサブル容器に充填された該高濃度のエダラボン注射液に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
エダラボン（３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン）は、脳梗塞急性期における神経症状や機能障害の改善薬として点滴用注射剤の形で使用されている。エダラボンの患者一人当たりの臨床投与量は１回につき３０ｍｇとされているが、エダラボンは水に溶け難く、高濃度の注射剤を調製することが困難であるため、３０ｍｇのエダラボンを投与するために低濃度の注射液を大量に点滴用輸液に混合して投与する必要がある。
【０００３】
実際には、エダラボンを１．５ｍｇ／ｍＬ含有する注射液が２０ｍＬの大型アンプルに充填されて市販されており（特公平７−１２１８６１号公報）、この注射液を生理食塩水等で希釈した後、３０分間をかけて点滴静注することが指示されている。
【０００４】
しかし、市販エダラボン製剤の２０ｍＬアンプルは一般的な注射液に比較して大きなものであり、医療機関や流通経路において広い保管場所が必要となるのみでなく、小型のアンプルに比較してアンプル開封時に手を怪我する危険性が高いことや、２０ｍＬという大量の注射液を注射筒で吸引し、輸液へ混合するといった操作が面倒である。また、使用後のアンプルが嵩張り、廃棄物としての容積も大きく不都合である。
【０００５】
以上のことから高濃度のエダラボンを含み全容量が少ない製剤、すなわち高濃度少容量の注射剤の開発が望まれている。
【０００６】
前述のようにエダラボンは水に溶け難く（２ｍｇ／ｍＬ、２５℃）、かつ水溶液中の濃度を上げることによりその化学的安定性が低下し、水溶液中では酸化を受けて分解し易いという性質を有している。従って、長期的に安定で、水への飽和溶解度を越えた量を含んだエダラボン注射剤の製剤化は困難であった。
【０００７】
また、高濃度小容量のエダラボン注射剤の開発に関しては、注射剤全量に対して３〜６０ｍｇ／ｍＬのエダラボンを含み、溶解補助剤としてエタノールを使用した製剤が開示されている（ＷＯ２００２／０９２０２８号公報）。しかしながら、実施例におけるエダラボンの濃度は５ｍｇ／ｍＬであり、更なる高濃度の溶液についての開示は見られない。
【０００８】
また、この明細書中には、エタノールのみの添加では溶液に着色が見られ、安定性に問題があることが記述され、そのため、安定化剤としてエチレンジアミン、エデト酸カルシウム２ナトリウム、あるいはエデト酸２ナトリウムのキレート化剤の添加が必要であることが開示されている。これらキレート化剤は、生体内の必須金属であるカルシウム等をキレート化する為、副作用の可能性がある点も考えられる。
【０００９】
それ故、更なる改良が加えられた高濃度のエダラボン注射剤の開発が求められている。
【特許文献１】特公平７−１２１８６１号公報
【特許文献２】ＷＯ２００２／０９２０２８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、安定な高濃度のエダラボン注射液を提供することにある。また、使い勝手の良いプラスチック製ディスポーサブル容器に充填された該高濃度小容量のエダラボン注射液を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上述のように安定な高濃度のエダラボン注射液の開発が待ち望まれているが、注射液の場合１ｍＬ以下の小容量では臨床の場で操作上の誤差が無視できないだけでなく、製造時の僅かな誤差によっても、実際に投与される量が変化してしまい、好ましいものではない。保管スペースや廃棄物の容積等も含め勘案した場合、製剤の容量としては１ｍＬ〜２ｍＬが望ましいと考えられる。
【００１２】
エダラボンの臨床用量を勘案し、エダラボンが１５〜３０ｍｇ／ｍＬの濃度で含まれる注射液を開発することで上記の課題を解決することが出来ると判断し、鋭意検討を重ねた。
【００１３】
エダラボンは水には溶け難くいが、エタノールには溶け易い（１１１ｍｇ／ｍＬ、２５℃）。そのため、比較的安全性が高く、注射用製剤の添加物として多くの使用前例のあるエタノールを中心にして高濃度のエダラボン溶液を調製することを検討した。４℃および２５℃におけるエダラボンのエタノール／水への溶解度を検討した結果、図１に示す溶解度曲線が得られ、エタノール濃度が高濃度になるに従い、エダラボンの溶解度が増加した。
【００１４】
注射液は低温下で保存される場合も想定されることから、そのような場合にも結晶が析出しない条件を勘案すると、１５〜３０ｍｇ／ｍＬの高濃度のエダラボン注射液を調製するためには４０ｗ／ｗ％から８０ｗ／ｗ％の範囲のエタノール濃度が必要であると考えられた。
【００１５】
エタノール濃度を高くすることによりエダラボンの溶解度を確保できるが、エタノール量が増加してしまい、必ずしも安全性の高い医薬品とは言えなくなってしまうため、投与量の少ないことが望ましい。個人差が大きいが血中エタノール濃度が０．０２％（０．２ｍｇ／ｍＬ）程度より高くなると、いわゆる酔いの現象が現れると言われている。
【００１６】
本発明の高濃度のエダラボン注射液により、１回のエダラボン臨床的投与量である３０ｍｇを投与する場合に投与されるエタノールは１０００ｍｇ以下に抑えることが可能となるが、１０００ｍｇ程度のエタノールは人体にとって安全な量である。また、実際の使用場面では大量の生理食塩水等で希釈して点滴静注されることを勘案した場合、安全性に問題は無いものと考えられる。
【００１７】
すなわち、本発明者らはエタノール濃度を４０ｗ／ｗ％以上８０ｗ／ｗ％以下に設定し、エダラボンを１．５ｗ／ｗ％から３．５ｗ／ｗ％程度の範囲で溶解したエダラボン溶液が点滴に混合して使用する注射剤として適していることを見出した。
【００１８】
上記のエタノール濃度範囲で調製したエダラボン溶液は、滅菌のため１２１℃、２０分間の加熱処理した場合に色調の変化は認められず、高速液体クロマトグラフィーによる分析においても不純物の生成等は認められなかった。しかし、加熱処理後、更に８０℃で３ヶ月保存した場合に黄褐色に着色してしまい、不純物が生成されていることが示唆された。
【００１９】
そのため、苛酷条件下で保存された場合でも安定であることを目的として安定化剤について種々検討し,  表１に示す結果を得た。具体的な検討方法としては６５ｗ／ｗ％以上のエタノール水溶液中にエダラボンを３．０ｗ／ｗ％になるように溶解し、更に安定化剤を添加し、１２１℃で１８０分間加熱し、その色調変化と高速液体クロマトグラフィーによる類縁物質の分析を指標として検討した。同時にアスコルビン酸，クエン酸およびクエン酸塩ならびにキレート剤についてもそれらの安定化作用を検討した。
【００２０】
【表１】
2006257020.tif 000002
【００２１】
表１に示すように亜硫酸水素ナトリウムならびにピロ亜硫酸ナトリウムに０．０２５ｗ／ｗ％以上で安定化効果があることが判明した。また、亜硫酸水素ナトリウムおよびピロ亜硫酸ナトリウムを混合した場合、個々に単独使用した場合より良好な効果が得られることが判明した。なお、添加する濃度が１．０ｗ／ｗ％を超える場合、特に４℃で亜硫酸水素ナトリウムならびにピロ亜硫酸ナトリウムの析出が認められる為、添加濃度は１．０ｗ／ｗ％を超えないことが望ましい。
【００２２】
また、先述した含エタノール高濃度エダラボン注射剤を開示した文献（ＷＯ２００２／０９２０２８号公報）の中で、安定化剤として例示されているエデト酸２ナトリウムの効果を検討したところ、０．１ｗ／ｗ％の濃度では安定化効果が認められなかった。
【００２３】
以上の要件を勘案し、エダラボン濃度が１．５ｗ／ｗ％から３．５ｗ／ｗ％であり、溶解剤としてエタノール濃度が４０ｗ／ｗ％以上８０ｗ／ｗ％以下で、亜硫酸水素ナトリウム及びピロ亜硫酸ナトリウムから選ばれる１種以上を含有する高濃度エダラボン注射液が保存安定性の良好な製剤であることを見出した。
【００２４】
さらに、市販のエダラボン水溶液がｐＨ３．０〜４．５で調整されているのに対して、本発明の高濃度エダラボン注射液はｐＨは４．６〜６．０において安定であり、より中性に近い製剤を提供することが出来る。
【００２５】
本発明の高濃度エダラボン注射液により、これまでと同量のエダラボンを注射する場合に１ｍＬ〜２ｍＬ容量の小型容器の使用が可能となる。このように容量が少量化されることによってアンプルのみでなく注射用シリンジもしくはプラスチック樹脂製の容器等に予め薬剤を充填しておく、いわゆるプレフィルドシリンジ等の容器を使用する場合にも小型容器の採用が可能となる。それにより、輸液に混合する場合に容器から直接、輸液バッグに薬剤を注入することが可能になり、使い勝手が飛躍的に向上される。発明者は、鋭意検討したところ１ｍＬ〜５ｍＬ容量のプラスチック製ディスポーサブル小型容器に１ｍＬ〜２ｍＬ容量の本発明による高濃度エダラボン注射液を充填し得ることを見出した。
【００２６】
なお、本注射剤のｐＨの調整には注射剤として製剤学的に許容される緩衝剤、例えばクエン酸またはその塩、リン酸またはその塩、酢酸またはその塩等を使用することも可能である。また、本注射剤は、必要に応じて製剤学的に許容される等張化剤、保存剤等を用いて調製することも可能である。
【発明の効果】
【００２７】
本発明によりエダラボン注射液を高濃度とすることが可能となり、臨床投与量のエダラボンを注射する場合に低濃度で提供される２０ｍＬの大型アンプル剤にかわり、１ｍＬ〜５ｍＬ容量の小型容器の使用で１ｍＬ〜２ｍＬ容量のエダラボン注射液を充填することが可能となる。
【００２８】
このように容量が少量化されることによってアンプルのみでなく注射用シリンジもしくはプラスチック樹脂製の容器等に予め薬剤を充填しておくいわゆるプレフィルドシリンジ等の容器を使用する場合にも小型容器の採用が可能となる。特に注射用シリンジもしくは注射針付きプラスチック樹脂製容器に充填した製剤では輸液に混合する場合に容器から直接、輸液バッグに薬剤を注入することが可能になり、アンプルの開封時に手を怪我する危険がなくなる、大量の注射液を注射筒で吸引し、輸液へ混合するといった操作が不要になる等、使い勝手が飛躍的に向上される。
【００２９】
さらに、小型容器にすることにより医療機関や流通経路において広い保管場所が不要となり、また使用後のアンプルの嵩張り、廃棄物としての容積も減り、廃棄コスト削減効果も期待できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
以下に実施例を挙げて具体的に説明するが，本発明は、その要旨を超えない限りこれらの実施例に限定されるものではない。なお、本明細書におけるエタノールは、９９．５％エタノールを使用した。
【実施例１】
【００３１】
エダラボン３００ｍｇを秤量した５０ｍＬ容共栓付ガラス遠沈管中にエタノール６．５０ｇと予め亜硫酸水素ナトリウム２５ｍｇを溶解した注射用水３．３０ｇを加え、湯浴中で６０℃に加温，攪拌することでエダラボンを溶解した。この溶液を０．９８ｇ毎取り出し、１ｍＬ容無色ガラスアンプルに充填し、１２１℃，３０分間加熱滅菌処理した。（エダラボン濃度：３．０ｗ／ｗ％，エタノール濃度：６６ｗ／ｗ％）
【比較例１】
【００３２】
実施例1の亜硫酸水素ナトリウムのみを除いたものを同様に調製した。
【実施例２】
【００３３】
５０ｍＬ容共栓付ガラス遠沈管中でエタノール６．７５ｇと予め亜硫酸水素ナトリウム７０ｍｇを溶解した注射用水６．７５ｇを混合し、エダラボン３００ｍｇを加えた後、湯浴中で６０℃に加温，攪拌することでエダラボンを溶解した。得られた溶液１．３９ｇ毎を、２ｍＬ容無色ガラスアンプルに窒素ガスの気流下で充填し、１２１℃，２０分間加熱滅菌処理した。（エダラボン濃度：２．２ｗ／ｗ％，エタノール濃度：５０ｗ／ｗ％）
【比較例２】
【００３４】
実施例２の亜硫酸水素ナトリウムのみを除いたものを同様に調製した。
【実施例３】
【００３５】
５０ｍＬ容共栓付ガラス遠沈管中でエタノール７．０ｇと予め亜硫酸水素ナトリウム２．５ｍｇおよびピロ亜硫酸ナトリウム２．５ｍｇを溶解した注射用水３．０ｇを混合し、エダラボン３００ｍｇを加えた後、湯浴中で６０℃に加温，攪拌することでエダラボンを溶解した。得られた溶液を２ｍＬ容の白色アンプルに１．０ｇ毎に充填した後、１２１℃，３０分間加熱滅菌処理した。（エダラボン濃度：３．０ｗ／ｗ％，エタノール濃度：７０ｗ／ｗ％）
【比較例３】
【００３６】
実施例３の亜硫酸水素ナトリウムとピロ亜硫酸ナトリウムの代わりにリン酸５ｍｇを加えたものを同様に調製した。
【比較例４】
【００３７】
実施例２の亜硫酸水素ナトリウムとピロ亜硫酸ナトリウムを除いたものを同様に調製した。
【実施例４】
【００３８】
下記表２の処方Ａ〜Ｇのエダラボン溶液を調製した。具体的には１００ｍＬ容共栓付ガラスフラスコ中でエタノール２０．０ｇにエダラボンを溶解し、次に予め亜硫酸水素ナトリウムおよび／またはピロ亜硫酸ナトリウムを溶解した注射用水２５．０ｇ若しくはそれらを溶解しない注射用水を混合し、湯浴中で６０℃に加温，攪拌することでエダラボン溶液を得た。得られた溶液を５ｍＬ容無色ガラスアンプルに１．９ｇ毎に充填し、１２１℃，３０分間加熱滅菌処理した。（エダラボン濃度：１．６ｗ／ｗ％，エタノール濃度：４４ｗ／ｗ％）
【００３９】
【表２】
2006257020.tif 000003
【００４０】
処方Ａ〜Ｇ製剤の安定性
処方Ａ〜Ｇ製剤を６０℃で２ヶ月間保存した場合の外観的変化を検討した。それらの観察結果は表３に示すとおりであり、亜硫酸水素ナトリウムならびにピロ亜硫酸ナトリウムの安定化効果が認められた。
【００４１】
【表３】
2006257020.tif 000004
【実施例５】
【００４２】
５０ｍＬ容共栓付ガラス遠沈管中でエタノール２１．０ｇと予めピロ亜硫酸ナトリウム１５０ｍｇを溶解した注射用水９．０ｇを混合し、エダラボン９００ｍｇを加えた後、湯浴中で６０℃に加温，攪拌することでエダラボンを溶解し、１２１℃，３０分間加熱滅菌処理した。その後、溶液を０．２μｍフィルターで濾過し、６個の１ｍＬ容のポリエチレン製注射液容器に１．０３ｇ毎を充填した。（エダラボン濃度：３．０ｗ／ｗ％，エタノール濃度：７０ｗ／ｗ％）
【比較例５】
【００４３】
実施例５のピロ亜硫酸ナトリウムのみを除いたものを同様に調製した。
【実施例６】
【００４４】
２００ｍＬ容共栓付ガラスフラスコ中でエタノール７０．０ｇにエダラボン３．０ｇを溶解し、次に予め亜硫酸水素ナトリウム３００ｍｇを溶解した注射用水３０．０ｇを混合し、湯浴中で６０℃に加温，攪拌することでエダラボン溶液を得た。さらに除菌ろ過を行い、得られた溶液をクリーンベンチ内で１．０g毎、２ｍＬ容の針付き低密度ポリエチレン製注射液容器（日本ベクトンディッキンソン社製，商品名：ユニジェクト）に窒素ガス気流下で充填し、ヒートシーラーで熔閉した。（エダラボン濃度：３．０ｗ／ｗ％，エタノール濃度：７０ｗ／ｗ％）
【００４５】
製剤の安定性
調整した各製剤の安定性を調査し、表４に示す結果を得た。
【００４６】
【表４】
2006257020.tif 000005
【００４７】
これらの結果から、エタノールの添加のみにより、室温にて安定な製剤がえられるが、亜硫酸水素ナトリウムおよび/あるいはピロ亜硫酸ナトリウムを添加することで化学的安定性が高められることが明らかにされた。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】４℃および２５℃におけるエダラボンのエタノール／水への溶解度を示す溶解度曲線である。
【図１】
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