(57)【要約】      （修正有）【課題】４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルのシス体及びトランス体の混合物から高純度のトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを得るための簡便な方法を提供する。【解決手段】（１）４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルのシス体およびトランス体の混合物を０℃〜−２０℃に冷却することによりトランス体を優先的に固体として析出させる工程、および（２）冷却した混合物を固液分離する工程を包含する、高純度トランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルのシス体およびトランス体の混合物を０℃〜−２０℃に冷却することによりトランス体を優先的に固体として析出させる工程、および（２）該冷却した混合物を固液分離する工程を包含する、高純度トランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの製造方法。
【請求項２】
アルコール類、ケトン類、ニトリル類、シクロアルカン類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、およびハロゲン化炭化水素類からなる群より選択される溶剤の少なくとも１種の存在下に工程（１）を行う、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記シス体およびトランス体の混合物に、高純度トランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの結晶を予め添加する、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記固液分離工程を遠心濾過工程により行う、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
前記固液分離工程の後に、さらなる遠心濾過工程を包含する、特許請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高純度トランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルは、例えば、トラネキサム酸、塩酸セトラキサートなどを製造する際の中間体であり、医薬、液晶などの分野で非常に有用な化合物である。
【０００３】
従来、高純度トランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルは、高純度トランス−ヘキサヒドロテレフタル酸メチルの２つのエステル結合のうち一方のみを加水分解し、塩化チオニルによる酸クロライド化を経てアンモニアによりアミド化し、最後に塩化チオニルにより脱水を行うことにより、製造されてきた（特許文献１）。
【０００４】
しかし、この方法においては、４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルのトランス体の純度は、原料であるヘキサヒドロテレフタル酸メチルのトランス体の比率（以下、混合物の総重量に対するトランス体の重量の比率を、「トランス体比」として示す）に依存する。従って、トランス体比の高い原料を用いなければ高純度のトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを得ることができないという問題点がある。また、この方法は、多数の工程を必要とし、十分な収率も得られないこともあり、工業的手法としては不適当である。
【０００５】
一方、４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルのシス体およびトランス体の混合物は、１，４−ジシアノシクロヘキサンとシクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸メチルとを加熱後、蒸留することで容易に得ることが出来るが、得られたシス体およびトランス体の混合物から高純度のトランス体のみを得る方法は、これまでなかった。
【特許文献１】米国特許第３５７４７２１号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明は、４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルのシス体及びトランス体の混合物から高純度のトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを得るための簡便な方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸のトランス体が特定の温度条件下で固体であるのに対し、そのシス体が同条件下で液体であるという性質に着目した。本発明者は、この性質を利用して高純度のトランス体を得るために研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【０００８】
（１）冷却工程
本発明の方法の処理対象となる４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルのシス体とトランス体との混合物は、１，４−ジシアノシクロヘキサンとシクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸メチルとを加熱後、蒸留することにより製造することが出来る。
【０００９】
本発明はまず、４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルのシス体およびトランス体の混合物を冷却する。この工程により、シス体に対して比較的融点の高いトランス体が優先的に析出する。
【００１０】
この冷却工程における温度は、通常０℃〜−２０℃程度の範囲であり、好ましくは−５℃〜−１０℃程度の範囲である。この温度が高すぎるとトランス体の析出が少なくなり、収率が低くなるのに対し、この温度が低すぎるとトランス体の析出に加えてシス体も析出するためトランス体の純度が低下する。また冷却時間は、上記の温度に達した後、通常０〜１５時間、好ましくは２〜４時間である。冷却時間は適宜設定できるが、より高収率で得るためにこれより長くしても良い。この冷却工程中に、必要に応じて、この混合物を攪拌しても良い。
【００１１】
本発明方法において、必要に応じ、４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルのシス体およびトランス体の混合物に溶剤を添加しても良い。この溶剤の添加は、通常、前記冷却工程の開始前に行うが、その開始時または途中に行っても良い。
【００１２】
添加しても良い溶剤としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類；アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；シクロヘキサンなどのシクロアルカン類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類；ジクロロメタン１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；酢酸エチルなどのエステルなどが例示される。これらの溶剤は、単独で使用しても良く、２種以上を併用しても良い。
【００１３】
これらの溶剤の添加量は、混合物の重量に対して３〜２０重量％程度、好ましくは５〜１０重量％程度である。
【００１４】
この溶剤を添加する工程によって、トランス体の析出が促進され、より高純度のトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを得ることが出来る。
【００１５】
また、本発明においては、必要に応じ、いわゆる種晶として高純度のトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの結晶を少量添加しても良い。この種晶の添加量は、原料の４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルのシス体とトランス体の混合物に対して、０．０５％程度以上であれば良い。しかし、種晶の添加量が０．５％程度より多くても効果は変わらないので、費用対効果の理由から、種晶は、通常０．０５％〜０．５％程度で用いられる。この種晶を添加する工程によって、シス体の析出が抑制され、より高純度のトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを得ることが出来る。
【００１６】
（２）固液分離工程
本発明においては、工程（１）において冷却した混合物を固液分離する。固液分離は、通常、冷却工程の後に行われるが、冷却工程の途中またはその開始時からこの固液分離工程を開始しても良い。なお、冷却工程後に固液分離を行う場合、通常、その温度は、冷却工程と同じであるが、これより高くても低くても良い。
【００１７】
固液分離の手段としては当該分野において通常用いられる全ての方法が用いられ得るが、遠心濾過処理、減圧濾過、フィルタープレスなどが好ましい。これらの中でも、遠心濾過は、液体状のシス体が、析出した固体のトランス体を再度溶解することなく速やかに系外に排除できるため、より好ましい。固液分離の条件は、トランス体の設定濃度、処理量、機器の能力などに応じて当該分野の技術常識に基づいて容易に選択することが出来る。
【００１８】
また本発明の方法は、必要に応じて、前記固液分離工程の後に引き続いて、さらに遠心濾過を行う工程を包含し得る。このさらなる遠心濾過工程は、前記固液分離工程で得られた生成物をそのまま用いて行う。このさらなる遠心濾過工程の際の温度は、０℃〜３０℃程度であり、好ましくは１５℃〜２５℃程度であるが、これより高くても低くても良い。このさらなる遠心濾過工程を行う時間は、通常、５分間〜２時間程度であり、好ましくは１５分間〜１時間程度であるが、これより長くても短くても良い。このさらなる遠心濾過工程によって、直前の固液分離工程で得られた結晶中に含まれるシス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを選択的に溶解させて排除することが出来、従って、より高純度のトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを得ることが出来る。
【００１９】
上記のような、冷却工程および固液分離工程を包含する本発明の方法によって、６０％〜１００％のトランス体比を有する、高純度のトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを簡便に製造し得る。また、冷却工程および固液分離工程に加えて溶剤添加を行うことによって、６５％〜１００％のトランス体比を有する、高純度のトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを簡便に製造し得る。また、冷却工程および固液分離工程に加えて溶剤添加、種晶添加、およびさらなる遠心濾過工程を行うことによって、８０％〜１００％、もしくは９０％〜１００％のトランス体比、または医薬品グレードである９５％〜１００％、９７％〜１００％、もしくは９９％〜１００％のトランス体比を有する、高純度のトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを簡便に製造し得る。
【００２０】
なお、本発明の方法は、通常（固液分離工程として減圧濾過等を行う場合を除いて）、常圧にて行うが、必要に応じて加圧下または減圧下でも行い得、その際、トランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルのシス体およびトランス体の固液平衡の変化などに起因して、温度、時間などの好適な条件が変化し得る。
【発明の効果】
【００２１】
本発明方法によって、４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルのシス体及びトランス体の混合物から、簡便に、高純度のトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを得ることが出来る。
【００２２】
以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は、本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００２３】
トランス体比５８％の４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル５４２ｇを徐々に冷却し、４℃で１時間攪拌した。その後、ヌッチェで減圧濾過を行い、４０ｇのトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを得た。そのトランス体比は６８％であった。
【実施例２】
【００２４】
トランス体比５８％の４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル４７９ｇにメタノール３４ｍＬを添加し冷却した。この混合液を−１０℃まで冷却し、同じ温度で１時間攪拌したのち、ヌッチェで減圧濾過を行い、４４ｇのトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを得た。そのトランス体比は６８％であった。
【実施例３】
【００２５】
トランス体比５８％の４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル４９６ｇにアセトニトリル５０ｍＬを添加し、徐々に冷却した。−１０℃で１時間攪拌した後、ヌッチェで減圧濾過を行い、４１ｇのトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを得た。そのトランス体比は７９％であった。
【実施例４】
【００２６】
トランス体比８９％の４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル１８９ｇを徐々に冷却し、−１０℃で１時間攪拌した。その後、ヌッチェを用いて減圧濾過を行い、８７ｇのトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを得た。そのトランス体比は９３％であった。
【実施例５】
【００２７】
トランス体比５７％の４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル２０００ｇにメタノール１４０ｍＬを添加し冷却した。０℃で９９％のトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの種晶を添加し、−６℃まで冷却した。−６℃で３時間攪拌したのち、遠心濾過器を用いて、６００Ｇで５分間、固液分離を行った。この時点でのトランス体比は、約９１％であった。その後、２４℃〜２５℃で３０分遠心濾過を続けた。２１３ｇのトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを得た。トランス体比は９５．３％であった。
【実施例６】
【００２８】
トランス体比５７％の４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル５４９ｇにアセトン４０ｍＬを添加し冷却した。０℃で９９％のトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの種晶を添加し、−５℃まで冷却した。−５℃で２時間攪拌したのち、遠心濾過器を用いて、６００Ｇで５分間、固液分離を行った。この時点でのトランス体比は、約９３％であった。その後、２４℃〜２５℃で１５分遠心濾過を続けた。５０ｇのトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを得た。トランス体比は９７．１％であった。
【実施例７】
【００２９】
トランス体比５７％の４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル４４７ｇにシクロヘキサン３１ｍＬを添加し冷却した。０℃で９９％のトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの種晶を添加し、−５℃まで冷却した。−５℃で１．５時間攪拌したのち、遠心濾過器を用いて、６００Ｇで５分間、固液分離を行った。この時点でのトランス体比は、約９１％であった。その後、２４℃〜２５℃で１５分遠心濾過を続けた。１３ｇのトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを得た。トランス体比は９５．１％であった。
【実施例８】
【００３０】
トランス体比５７％の４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル４８６ｇにエタノール３４ｍＬを添加し冷却した。０℃で９９％のトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの種晶を添加し、−５℃まで冷却した。−５℃で１時間攪拌したのち、遠心濾過器を用いて、６００Ｇで５分間、固液分離を行った。この時点でのトランス体比は、約９５％であった。その後、２４℃〜２５℃で３０分遠心濾過を続けた。４０ｇのトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを得た。トランス体比は９９．５％であった。
【実施例９】
【００３１】
トランス体比５７％の４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル１０７６ｇに酢酸エチル２７０ｍＬを添加し冷却した。０℃で９９％のトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの種晶を添加し、−１１℃まで冷却した。−１１℃で１時間攪拌したのち、遠心濾過器を用いて、６００Ｇで５分間、固液分離を行った。この時点でのトランス体比は、約６０％であった。その後、１０℃で５分遠心濾過を続けた。３１５ｇのトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを得た。トランス体比は６３．３％であった。
【実施例１０】
【００３２】
トランス体比５７％の４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル２０００ｇにアセトニトリル２００ｍＬを添加し冷却した。０℃で９９％のトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの種晶を添加し、−１０℃まで冷却した。−１０℃で１時間攪拌したのち、遠心濾過器を用いて、６００Ｇで５分間、固液分離を行った。この時点でのトランス体比は、約８８％であった。その後、１０℃で５分遠心濾過を続けた。１９２ｇのトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを得た。トランス体比は９２．１％であった。
【実施例１１】
【００３３】
トランス体比５７％の４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル４５９ｇにテトラヒドロフラン３２ｍＬを添加し冷却した。０℃で９９％のトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの種晶を添加し、−４℃まで冷却した。−４℃で１５時間攪拌したのち、遠心濾過器を用いて、６００Ｇで５分間、固液分離を行った。この時点でのトランス体比は、約９３％であった。その後、２４℃〜２５℃で３０分遠心濾過を続けた。３６ｇのトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを得た。トランス体比は９７．７％であった。
【実施例１２】
【００３４】
トランス体比５７％の４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル４８５ｇにジクロロメタン３４ｍＬを添加し冷却した。０℃で９９％のトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの種晶を添加し、−４℃まで冷却した。−４℃で１時間攪拌したのち、遠心濾過器を用いて、６００Ｇで５分間、固液分離を行った。この時点でのトランス体比は、約９６％であった。その後、２４℃〜２５℃で３０分遠心濾過を続けた。２９ｇのトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを得た。トランス体比は９９．６％であった。
【実施例１３】
【００３５】
トランス体比５７％の４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル４５６ｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３３ｍＬを添加し冷却した。０℃で９９％のトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの種晶を添加し、−４℃まで冷却した。−４℃で１時間攪拌したのち、遠心濾過器を用いて、６００Ｇで５分間、固液分離を行った。この時点でのトランス体比は、約９６％であった。その後、２４℃〜２５℃で３０分遠心濾過を続けた。２１ｇのトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを得た。トランス体比は９９．８％であった。
【実施例１４】
【００３６】
トランス体比５７％の４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル４４２ｇにトルエン３０ｍＬを添加し冷却した。０℃で９９％のトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの種晶を添加し、−６℃まで冷却した。−６℃で１時間攪拌したのち、遠心濾過器を用いて、６００Ｇで５分間、固液分離を行った。この時点でのトランス体比は、約８９％であった。その後、２４℃〜２５℃で３０分遠心濾過を続けた。１６ｇのトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを得た。トランス体比は９３．５％であった。