(57)【要約】【課題】多量の溶媒を使用せず、経済的に短い工程で、２-（４-ビフェニル）エタノールの工業的製造方法の提供する。さらに、HPLCで相対保持時間０．４７の不純物を含む２-（４-ビフェニル）エタノールを、特定の溶媒系で結晶化することにより、簡便に精製する方法を提供する。【解決手段】  炭化水素系溶媒として、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタンの単独または混合溶媒中で、ジアルキルホルムアミドの存在下４-ビフェニル酢酸をハロゲン化した後、メタノールを作用させて得られる４-ビフェニル酢酸メチルエステルを、水素化リチウムアルミニウムで還元し、メタノールと水との溶媒系で結晶化することにより、２-（４-ビフェニル）エタノールを製造することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭化水素系溶媒中で4-ビフェニル酢酸をハロゲン化した後、メタノールを作用させて得られる4-ビフェニル酢酸メチルエステルを、水素化リチウムアルミニウムにより還元することを特徴とする2-（4-ビフェニル）エタノールの製造方法。
【請求項２】
炭化水素系溶媒がトルエン、キシレン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタンの単独または混合溶媒である請求項１記載の方法。
【請求項３】
ジアルキルホルムアミドの存在下でハロゲン化する請求項１〜２いずれか記載の方法。
【請求項４】
ジアルキルホルムアミドがジメチルホルムアミドである請求項１〜３いずれか記載の方法。
【請求項５】
炭化水素系溶媒がトルエンである請求項１〜４いずれか記載の方法。
【請求項６】
塩化チオニルを用いてハロゲン化する請求項１〜５いずれか記載の方法。
【請求項７】
4-ビフェニル酢酸メチルエステルをテトラヒドロフランまたは炭化水素系溶媒との混合溶媒中、還元する請求項１〜６いずれか記載の方法。
【請求項８】
炭化水素系溶媒がトルエン、キシレン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタンの単独または混合溶媒である請求項７記載の方法。
【請求項９】
炭化水素系溶媒がトルエンである請求項７〜８いずれか記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜９いずれかに記載の方法により得られた2-（4-ビフェニル）エタノールをメタノールと水から結晶化させ、HPLCで相対保持時間０．４７の不純物が３００ｐｐｍ以下の2-（4-ビフェニル）エタノールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、2-（4-ビフェニル）エタノールの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
2-（4-ビフェニル）エタノールは医薬中間体として有用な化合物である。従来、2-（4-ビフェニル）エタノールは4-ビフェニル酢酸を無水エタノール中で塩化水素ガスを通気することによりエステル化し、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムにより乾燥、ろ過、濃縮により4-ビフェニル酢酸エチルエステルを得、さらにエチルエーテル中で水素化リチウムアルミニウムにより還元して2-（4-ビフェニル）エタノールを得ている（特許文献１参照）。また、4-ビフェニル酢酸をテトラヒドロフラン中で水素化リチウムアルミニウムにより還元して2-（4-ビフェニル）エタノールを得る方法が知られている（特許文献２参照）。
しかしながら、4-ビフェニル酢酸エチルエステルの製造には、無水のエタノールが多量に必要であり経済的でない。また、次工程で水素化リチウムアルミニウムにより還元するため、4-ビフェニル酢酸エチルエステルの酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥することが必要であり、工業的にはろ過、洗浄、濃縮などの多くの工程を必要とし、経済的でない。
【０００３】
4-ビフェニル酢酸エチルエステルを水素化リチウムアルミニウムで還元する文献法は、エステル体に対して８．５容量倍の多量のエーテルを使用し、4-ビフェニル酢酸を水素化リチウムアルミニウムで還元する文献法は、4-ビフェニル酢酸に対して１７容量倍のテトラヒドロフランを使用し、工業的に好ましい方法とはいえない。
【０００４】
【特許文献１】特許第３３０２３５１号公報
【特許文献２】特表２０００−５０４０２４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、従来の2-（4-ビフェニル）エタノールの製造法における上記課題を解決するためになされたものであって、その目的は多量の溶媒を使用せず、経済的に2-（4-ビフェニル）エタノールを工業的規模で製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するため、2-（4-ビフェニル）エタノールの製造法について、鋭意研究を行った。その結果、炭化水素系溶媒中で4-ビフェニル酢酸をハロゲン化した後、メタノールを加えて得られる4-ビフェニル酢酸メチルエステルを、テトラヒドロフランまたは炭化水素系溶媒との混合溶媒中で水素化リチウムアルミニウムにより還元することにより、経済的に2-（4-ビフェニル）エタノールを工業的規模で製造する方法を見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）炭化水素系溶媒中で4-ビフェニル酢酸をハロゲン化した後、メタノールを作用させて得られる4-ビフェニル酢酸メチルエステルを、水素化リチウムアルミニウムにより還元することを特徴とする2-（4-ビフェニル）エタノールの製造方法。
（２）炭化水素系溶媒がトルエン、キシレン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタンの単独または混合溶媒である（１）記載の方法。
（３）ジアルキルホルムアミドの存在下でハロゲン化する（１）〜（２）いずれか記載の方法。
（４）ジアルキルホルムアミドがジメチルホルムアミドである（１）〜（３）いずれか記載の方法。
（５）炭化水素系溶媒がトルエンである（１）〜（４）いずれか記載の方法。
（６）塩化チオニルを用いてハロゲン化する（１）〜（５）いずれか記載の方法。
（７）4-ビフェニル酢酸メチルエステルをテトラヒドロフランまたは炭化水素系溶媒との混合溶媒中、還元する（１）〜（６）いずれか記載の方法。
（８）炭化水素系溶媒がトルエン、キシレン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタンの単独または混合溶媒である（７）記載の方法。
（９）炭化水素系溶媒がトルエンである（７）〜（８）いずれか記載の方法。
（１０）（１）〜（９）いずれかに記載の方法により得られた2-（4-ビフェニル）エタノールをメタノールと水から結晶化させ、HPLCで相対保持時間０．４７の不純物が３００ｐｐｍ以下の2-（4-ビフェニル）エタノールの製造方法に関する。
【発明の効果】
【０００７】
以上のことから、本発明の製造方法により、経済的に工業的規模で2-（4-ビフェニル）エタノールを製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明を詳細に説明する。
１．  4-ビフェニル酢酸のハロゲン化工程
4-ビフェニル酢酸のハロゲン化は炭化水素系溶媒中で行われる。
炭化水素系溶媒としてはトルエン、キシレン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタンの単独または混合溶媒が使用される。これらの溶媒の中ではトルエン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンが好ましく、特にトルエンが溶解性、価格の観点から特に好ましい。炭化水素系溶媒の使用量としては、4-ビフェニル酢酸１Ｋｇに対して、通常２L〜５L、好ましくは２．５L〜３．５Lである。
ハロゲン化はクロル化、ブロム化が挙げられ、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、３塩化リン、オキシ塩化リンなどの試薬が使用される。ハロゲン化後に、濃縮、単離することなしにエステル化、およびエステル化の後処理の観点より塩化チオニルが特に好ましい。
ハロゲン化の試薬の使用量としては、4-ビフェニル酢酸１モルに対して、通常１モル〜２モル、好ましくは１．０５モル〜１．５モルである。ハロゲン化のための試薬が１モルより少ないと、未反応物が残る虞があり、２モルより多いとハロゲン化の試薬が未反応として多く残り、経済的でない。
【０００９】
4-ビフェニル酢酸のハロゲン化において、ジアルキルホルムアミドを添加すると、反応温度が低い条件でも、反応速度が向上し、より良い結果が得られるので好ましい。
ジアルキルホルムアミドとしては、ジエチルホルムアミド、ジメチルホルムアミドが挙げられ、ジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００１０】
ジアルキルホルムアミドの使用量は、4-ビフェニル酢酸１モルに対して、通常０．０５モル〜０．５モル、好ましくは０．１〜０．３モルである。ジアルキルホルムアミドの使用量が０．０５モルより少ないと添加の効果が充分でなく、０．５モルより多いと加えた量に見合う効果がなく、経済的でない。
ハロゲン化の試薬は、急激な反応を抑制する観点から、4-ビフェニル酢酸と炭化水素系溶媒の混合物に滴下することが好ましい。
【００１１】
ハロゲン化の試薬の滴下時間は、使用量にもよるが通常３０分から１０時間である。
【００１２】
ハロゲン化の温度としては通常２５℃〜８０℃、好ましくは３５℃〜５０℃である。
【００１３】
ハロゲン化の反応時間としては、使用量にもよるが、通常３０分から１０時間、好ましくは２時間から６時間である。
【００１４】
ハロゲン化の終点は、反応液の一部をサンプリングし、メタノールを加え、ＨＰＬＣ法により、未反応の4-ビフェニル酢酸のピークを測定することにより確認することができる。
【００１５】
２．  4-ビフェニル酢酸のエステル化工程
エステル化は、ハロゲン化した反応溶液にメタノールを加えることにより行う。
メタノールの使用量としては、4-ビフェニル酢酸１モルに対して、通常１．２モル〜４モル、好ましくは１．８モル〜３モルである。メタノールの使用量が１．２モルより少ないとエステル化の速度が低下し、未反応物が残り、４モルより多いと、加えた量に見合う効果がなく、経済的でない。
メタノールはハロゲン化物の溶液に滴下することにより、エステル化反応をコントロールすることができる。
滴下時間は、使用量にもよるが、通常３０分から４時間である。
エステル化の反応時間は使用量にもよるが、通常３０分から８時間である。
【００１６】
エステル化の終点はＨＰＬＣ法により、原料の残存量を測定することにより決定することができる。
【００１７】
反応液は、常法に従い処理する。たとえば、反応液に水を加えて分液する。有機層はアルカリ水溶液で洗浄する。アルカリ水溶液としては重層水、炭酸ナトリウム水溶液を使用する。エステル体の安定性の観点より重層水が好ましい。重層水の濃度としては通常５〜９％である。アルカリ水洗浄した有機層は水で洗浄する。
【００１８】
得られた4-ビフェニル酢酸メチルエステルの溶液は脱水するために濃縮する。濃縮は減圧下、常圧いずれでもよいが、脱水効率の観点より常圧濃縮が好ましい。
【００１９】
留去量は十分脱水できる量でよいが、炭化水素系溶媒としてトルエンを使用する場合の留去量としては、ハロゲン化に使用した溶媒量の通常、５０〜７０％量である。トルエンを留去することにより、脱水される。留去後の溶液中の水分量としては通常、５００ppm以下、好ましくは３００ppm以下である。
３．  4-ビフェニル酢酸メチルエステルの還元工程
4-ビフェニル酢酸メチルエステルは水素化リチウムアルミニウムにより還元する。
還元の溶媒としては、テトラヒドロフランまたは炭化水素系溶媒との混合溶媒中で行われ、テトラヒドロフランと炭化水素系溶媒との混合溶媒がハロゲン化、メチルエステル化および還元、生成物の抽出および洗浄を連続的に実施できる観点より好ましい。
テトラヒドロフラン中で還元する場合は、4-ビフェニル酢酸メチルエステルの溶液を十分濃縮して使用する。テトラヒドロフランの使用量としては、4-ビフェニル酢酸メチルエステル１Ｋｇに対して、通常２Ｌ〜４Ｌである。
【００２０】
4-ビフェニル酢酸メチルエステルを、テトラヒドロフランと炭化水素系溶媒との混合溶媒中で還元する場合の炭化水素系溶媒としてはトルエン、キシレン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタンの単独または混合溶媒が挙げられ、4-ビフェニル酢酸をハロゲン化する溶媒と統一する観点よりトルエンが好ましい。テトラヒドロフランとトルエンとの混合溶媒を使用する場合の炭化水素系溶媒の使用量は、4-ビフェニル酢酸メチルエステル１Ｋｇに対して通常２Ｌ〜４Ｌである。
【００２１】
テトラヒドロフランと炭化水素系溶媒との混合溶媒中還元する場合のテトラヒドロフランの使用量としては、4-ビフェニル酢酸メチルエステル１Ｋｇに対して、通常１Ｌ〜２Ｌである。
【００２２】
還元に使用する水素化リチウムアルミニウムは粉末状、ペレット状、テトラヒドロフラン溶液などが使用でき、反応量に応じて適宜選択することができる。
水素化リチウムアルミニウムの使用量としては、4-ビフェニル酢酸メチルエステル１モルに対して、通常０．５モルから１．５モル、好ましくは０．８モル〜１．１モルである。水素化リチウムアルミニウムの使用量が０．５モルより少ないと原料が残り、１．５モルより多いと、反応に関与しない試薬が残り経済的でない。
水素化リチウムアルミニウはテトラヒドロフランまたは、テトラヒドロフランと炭化水素系溶媒との混合溶媒に懸濁して使用してもよい。たとえば、水素化リチウムアルミニウ１Ｋｇに対して、テトラヒドロフランが通常、１０Ｌから１５Ｌ、炭化水素系溶媒が３Ｌから６Ｌの混合溶媒に懸濁して使用する。これら水素化リチウムアルミニウを懸濁する溶媒は、還元に使用する溶媒から使用してもよい。
コントロールしながら還元する観点より、水素化リチウムアルミニウを懸濁した液に、4-ビフェニル酢酸メチルエステルの溶液を滴下する方法が好ましい。
【００２３】
還元の温度は、通常０℃から４０℃、好ましくは１０℃から３０℃の範囲である。
還元の時間は、使用量にもよるが、通常１時間から６時間である。
反応の終了は、ＨＰＬＣによる測定により確認することができる。
反応の終了後、酸を加える。酸としては、塩酸、硫酸などの鉱酸が挙げられ、硫酸が容積効率、水解後のゲル化を防ぐ観点より好ましい。
硫酸は通常１０％〜３０％濃度のものが使用される。
硫酸の使用量としては、水素化リチウムアルミニウ１モルに対して、通常１．２モルから１．５モル量である。
安全性、反応液の固化を防止する観点より、硫酸中に反応液を滴下することが好ましい。
加水分解した反応液は抽出のために、炭化水素系溶媒を加える。炭化水素系溶媒としてはハロゲン化工程、還元工程で使用した溶媒が使用される。
抽出のための炭化水素系溶媒としてトルエンを使用する場合、その使用量としては、4-ビフェニル酢酸メチルエステル１Ｋｇに対して、通常１．２Ｌ〜１．５Ｌを加えて抽出する。
有機層はさらに酸で洗浄する。酸としては硫酸が使用され、濃度としては通常１０％〜３０％濃度のものが使用され、硫酸の使用量としては、水素化リチウムアルミニウ１モルに対して、通常０．２モル量から０．４モル量である。
酸により洗浄した有機層は、アルカリ水溶液で洗浄する。アルカリ水溶液としては、重曹水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、苛性ソーダ水溶液などが使用され、重曹水溶液が分液性の観点より好ましい。
有機層は水で洗浄した後、例えば、内部温度が１２４℃〜１２６℃に到達するまで濃縮する。
炭化水素系溶媒が残ると収率が低下する傾向があるため、濃縮液にメタノールを加えて再濃縮する。メタノールの使用量としては4-ビフェニル酢酸メチルエステル１Ｋｇに対して、通常５Ｌ〜１０Ｌである。
【００２４】
炭化水素系溶媒の残量は、５％以下が好ましく、５％以上残留する場合は再度メタノールを加えて濃縮する。
【００２５】
４．  2-（4-ビフェニル）エタノールの結晶化工程
4-ビフェニル酢酸のエステル体を水素化リチウムアルミニウムで還元すると、通常、HPLC上で2-（4-ビフェニル）エタノールに対して相対保持時間０．４７の不純物が見出される。
2-（4-ビフェニル）エタノールはメタノールと水から結晶化させることにより不純物が大幅に削減される。
メタノールの使用量としては、4-ビフェニル酢酸メチルエステル１Ｋｇに対して、通常１Ｌ〜３Ｌ、好ましくは１．８Ｌから２．４Ｌである。メタノールを加えた後、加熱して2-（4-ビフェニル）エタノールを溶解する。結晶化は、通常４０℃から６０℃、好ましくは４５℃から５５℃で2-（4-ビフェニル）エタノールのメタノール溶液に水を加えて行う。
水の使用量はメタノールに対して通常２．２容量倍から２．８容量倍である。
水の使用量がメタノールに対して２．２容量倍より少ないと、2-（4-ビフェニル）エタノールの析出量が少なくなり、収率が低下する虞がある。水の使用量がメタノールに対して２．８容量倍より多いと、不純物が析出し、純度が低下する虞がある。結晶は１０℃から３０℃、好ましくは１５℃から２５℃で熟成させる。
結晶をろ過、洗浄、乾燥する。乾燥は減圧下で、４０℃から７０℃、好ましくは６０℃から６５℃の温度で行う。2-（4-ビフェニル）エタノールは白色結晶として得られる。
【実施例】
【００２６】
以下、実施例を示して、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１  「２-（４-ビフェニル）酢酸メチルエステルの製造」
２-ビフェニル酢酸２００．２１ｇ（０．９４３モル）にトルエン６００ｍｌおよびジメチルホルムアミド１０ｍｌ（０．１３モル）を加えて約４０℃に加温した。約４０℃で塩化チオニル１２４．７３ｇ（１．０４モル）を滴下した。約3時間で原料の消失を確認（ＨＰＬＣ）し、メタノール７６ｍｌ（１．８８モル）を同温度で滴下した。１時間後、ＨＰＬＣで反応の終了を確認し、約２３℃で水４００ｍｌを滴下した。分液し、有機層を８％重曹水６００ｇ、次いで水４００ｍｌで洗浄した。常圧で共沸脱水し（留去量３０２．６ｇ）、目的の２-（４-ビフェニル）酢酸メチルエステル２１７．５８ｇを含むトルエン溶液４０２．１９ｇを得た。収率９６．３％
一部を濃縮乾固してＮＭＲを測定し、表題化合物であることを確認した。
1H NMR (CDCl3, 400MHz)  3.67 (s, 2 H, -ＣＨ2-)、3.75 (s, 3 H, -ＣＨ3)、7.34 - 7.37 (m, 3 H,ビフェニル)、7.41 - 7.45 (m, 2 H, ビフェニル)、7.54 - 7.59 (m, 4 H, ビフェニル)
【００２７】
実施例２  「２-（４-ビフェニル）エタノールの製造」
実施例１と同様の方法で製造した４-ビフェニル酢酸メチルエステル５０ｇを含むトルエン溶液９２．５ｇ（0.221モル）を、室温で水素化リチウムアルミニウム５．４０ｇ（０．２２６モル）を含むＴＨＦ７５ｍｌとトルエン２５ｍｌとからなるスラリーに滴下した。４-ビフェニル酢酸メチルエステルの消失を確認し、反応の終了を確認した（HPLC法）。
２０％の硫酸１４１ｇに反応液を滴下した。トルエン１６３ｍｌを加えて抽出し、有機層を分液した。得られた有機層を、２０％硫酸３１．３ｇ、８％重曹水溶液３１．７ｇ、次いで水３２ｇにて洗浄した。
常圧で内温が約１２５℃になるまで濃縮し、メタノール３４４ｍｌを流入し、さらに常圧でトルエンの残量が５％以下（ＨＰＬＣ測定）となるまで濃縮した。
相対保持時間０．４７不純物  ２４００ｐｐｍ
メタノール１００ｍｌを加え約５０℃で水２５０ｍｌを滴下した。約２０℃で熟成し、ろ過、水６３ｍｌで結晶を洗浄した。結晶を６０〜６５℃の温度で減圧乾燥し、３９．８ｇの表題化合物を得た。
収率９1％
ＨＰＬＣ純度９９．９１％
相対保持時間０．４７  不純物  １００ｐｐｍ
1H NMR (CDCl3, 400MHz)  1.45 (br, 1 H, -ＯＨ)、 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2 H, -ＣＨ2-)、  3.90 (t, J = 6.4 Hz, 2 H, -ＣＨ2-)、 7.28 - 7.34 (m, 3 H, ビフェニル)、 7.40 - 7.44 (m, 2 H,ビフェニル)、7.52 - 7.58 (m, 4 H, ビフェニル)
白色結晶 (融点 100 - 102 ℃)
【００２８】
実施例３  「２-（４-ビフェニル）エタノールの製造」
実施例２の方法で得られた粗製の２-（４-ビフェニル）エタノールをトルエンとヘプタンより結晶化すると、相対保持時間０．４７不純物が１０００ｐｐｍを含む２-（４-ビフェニル）エタノールを得た。ＨＰＬＣ純度  ９９．８５％
ＨＰＬＣ測定条件
カラム:          YMC-Pack  ODS-A A-302 S-5μm, 12nm  150 × 4.6 mmI.D.
カラム温度:        25℃
移動層:          0.1% トリフルオロ酢酸水溶液 : アセトニトリル = 50 : 50、 1.0 mL/min
検出波長:        254nm