(57)【要約】【課題】経口投与可能で活性化血液凝固第Ｘ因子を良好かつ選択的に阻害する、出血リスクの少ない血液凝固、血栓、塞栓に起因する疾病の治療に有用な化合物及び該化合物を含む医薬組成物を提供すること。【解決手段】ベンゼン環にプロドラッグ化されたヒドロキシル基を有する下記のベンゾジアゼピン誘導体、その類縁体又はそれらの製薬的に許容しうる塩、及び該化合物を含む医薬組成物を提供する。2006151807.tif 000016
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表されるベンゾジアゼピン誘導体又はその製薬的に許容しうる塩。
【化１】
2006151807.tif 000013
[一般式（１）中、
環Ａはベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環のいずれかを表し、
Ｒ１は水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数３〜８のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、置換基を有していてもよいアミノ基で置換された炭素数１〜７のアルキル基のいずれかを表し、
Ｒ１が置換基を有する場合の置換基は、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいヘテロ原子数１〜２の非芳香族へテロ環基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていても良いヘテロ原子数１〜２の非芳香族へテロ環基で置換されたカルボニル基、炭素数１〜６のアシル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基のいずれかを表し、
環Ｂはベンゼン環、チオフェン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環のいずれかを表し、
Ｒ２は、ハロゲノ基、炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基のいずれかを表し、
Ｒ４は水素原子、ハロゲノ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基のいずれかを表し、
環Ｃはベンゼン環、ピリジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ホモピペリジン環、ピペラジン環、ホモピペラジン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環のいずれかを表し、
Ｒ３は、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲノ基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル環基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有してもよいヘテロ原子数１〜４のヘテロアリール基、置換基を有するヒドロキシル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヘテロ原子数１〜２の非芳香族へテロ環基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいヘテロ原子数１〜２の非芳香族へテロ環基で置換されたカルボニル基のいずれかを表し、
Ｒ３が置換基を有する場合の置換基は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル環基、ハロゲノ基、オキソ基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいヘテロ原子数１〜２の非芳香族ヘテロ環基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロ原子数１〜４のヘテロアリール基のいずれかを表し、
Ｒ５は水素原子、ハロゲノ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基のいずれかを表し、
Ｘは、炭素数１〜６のアルキレン基（鎖中に、-NH-、-C(=O)-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O) NH - 、及び二重結合を含んでいてもよい）を表し、
ｎは０から２の整数を表し、
Ｐはプロドラッグ化されたヒドロキシル基を表す。]
【請求項２】
一般式（１）中、
Ｐが下記一般式（２）で表される請求項１記載のベンゾジアゼピン誘導体又はその製薬的に許容しうる塩。
【化２】
2006151807.tif 000014
[一般式（２）中、
Ｔは単結合、−ＣＨ２−Ｏ−、ＣＨ２−ＮＲ７−のいずれかを表し、
ここで、Ｒ７は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜１０のアルコキシアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、シアノ基、ホルミル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数３〜９のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数４〜８のアルコキシカルボニルアルケニル基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロ原子数１〜４のヘテロアリール基のいずれかを表し、
Ｕは炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数３〜８のシクロアルキル環基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルコキシアルキル基、炭素数２〜１０のアルコキシアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルコキシ基、アミノ基、炭素数１〜８のモノもしくはジアルキルアミノ基、置換基を有していても良いヘテロ原子数１〜２の含窒素非芳香族へテロ環基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルアミノアルコキシ基、ホルミル基、炭素数２〜７のアシル基、炭素数３〜９のアシルオキシアルキル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数３〜９のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数４〜８のアルコキシカルボニルアルケニル基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数３〜９のモノもしくはジアルキルカルバモイルアルキル基、炭素数４〜８のモノもしくはジアルキルカルバモイルアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有してもよいヘテロ原子数１〜４のヘテロアリール基のいずれかを表し、
Ｕが置換基を有する場合の置換基は、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲノ基、オキソ基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数２〜１０のアルコキシアルキル基、ニトロ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、炭素数１〜８のモノもしくはジアルキルアミノ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数１〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロ原子数１〜４のヘテロアリール基、炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、炭素数２〜８のモノもしくはジアルキルアミノスルホニル基のいずれかを表す。]
【請求項３】
一般式（１）中、
環Ａがベンゼン環であり、
Ｒ１が、水素原子、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数３〜８のアルコキシカルボニルエチル基、メチルチオ基、メチルスルホニル基、モルホリンメチル基、ピロリジンメチル基、ピペリジンメチル基、炭素数１〜６のアルキルピペラジンメチル基、モルホリンプロピル基、ピロリジンプロピル基、ピペリジンプロピル基、炭素数１〜６のアルキルピペラジンプロピル基、モルホリンカルボニルエチル基、ピロリジンカルボニルエチル基、ピペリジンカルボニルエチル基、炭素数１〜６のアルキルピペラジンカルボニルエチル基、アセトアミドメチル基、アセトアミドプロピル基、メタンスルホニルアミノメチル基、メタンスルホニルアミノプロピル基のいずれかであり、
Ｒ２がクロロ基、ブロモ基、メチル基、メトキシ基のいずれかであり、
Ｒ４及びＲ５が共に水素原子であり、
Ｘが炭素数１〜３のアルキレン基である請求項１記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその製薬的に許容しうる塩。
【請求項４】
一般式（２）中、
Ｔが単結合、ＣＨ２−Ｏ−のいずれかであり、
Ｕがメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、メトキシメチル基、２−メトキシ−２−プロピル基、ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基、ピロリジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、ジメチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノ−２−プロピル基、アセトキシメチル基、２−アセトキシ−２−プロピル基、メトキシカルボニル基、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルエテニル基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルエテニル基、フェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基のいずれかである請求項２記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその製薬的に許容しうる塩。
【請求項５】
一般式（１）中、
環Ａがベンゼン環であり、
Ｒ１が、水素原子、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数３〜８のアルコキシカルボニルエチル基、メチルチオ基、メチルスルホニル基、モルホリンメチル基、ピロリジンメチル基、ピペリジンメチル基、炭素数１〜６のアルキルピペラジンメチル基、モルホリンプロピル基、ピロリジンプロピル基、ピペリジンプロピル基、炭素数１〜６のアルキルピペラジンプロピル基、モルホリンカルボニルエチル基、ピロリジンカルボニルエチル基、ピペリジンカルボニルエチル基、炭素数１〜６のアルキルピペラジンカルボニルエチル基、アセトアミドメチル基、アセトアミドプロピル基、メタンスルホニルアミノメチル基、メタンスルホニルアミノプロピル基のいずれかであり、
環Ｂがベンゼン環、チオフェン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環のいずれかであり、
Ｒ２がクロロ基、ブロモ基、メチル基、メトキシ基のいずれかであり、
環Ｃがベンゼン環、ピリジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ホモピペリジン環、ピペラジン環、ホモピペラジン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環のいずれかであり、
Ｒ３が、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル環基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有してもよいヘテロ原子数１〜４のヘテロアリール基、置換基を有するヒドロキシル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜８の非芳香族ヘテロ環基、置換基を有していてもよい炭素数１〜８の非芳香族ヘテロ環基で置換されたカルボニル基のいずれかであり、
Ｒ３が置換基を有する場合の置換基が、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、ジメチルカルバモイル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいヘテロ原子数１〜２の非芳香族ヘテロ環基、フェニル基、ピリジル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基のいずれかであり、
Ｒ４及びＲ５が共に水素原子であり、
Ｘが炭素数１〜３のアルキレン基であり、
Ｔが単結合、−ＣＨ２−Ｏ−のいずれかであり、
Ｕがメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、メトキシメチル基、２−メトキシ−２−プロピル基、ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基、ピロリジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、ジメチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノ−２−プロピル基、アセトキシメチル基、２−アセトキシ−２−プロピル基、メトキシカルボニル基、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルエテニル基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルエテニル基、フェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基のいずれかであり、
ｎが０から２の整数を表す、
請求項２記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその製薬的に許容しうる塩。
【請求項６】
一般式（３）で表されるベンゾジアゼピン化合物またはその製薬的に許容しうる塩。
【化３】
2006151807.tif 000015
[一般式（３）中、
ｌは０又は１を表し、
ｍは０〜２の整数を表し、
Ｒ６はクロロ基、ブロモ基を表し、
Ｒ７は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル環基、ピリジル基を表し、
Ｙは炭素原子、窒素原子のいずれかを表す。]
【請求項７】
請求項６記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその製薬的に許容しうる塩を含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその製薬的に許容しうる塩及び、製薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその製薬的に許容しうる塩を含有する血液凝固、血栓又は塞栓に起因する疾病の治療用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、特に活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用で経口投与可能な新規ベンゾジアゼピン誘導体に関する。又、血液凝固、血栓、塞栓に起因する疾病の治療剤である該ベンゾジアゼピン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
生活習慣の欧米化、人口の高齢化などに伴い、心筋梗塞、脳血栓症、末梢動脈血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加する傾向にあり、その治療の社会的重要性はますます高まっている。抗血液凝固療法は、線溶療法及び抗血小板療法とともに血栓症の治療及び予防における内科的治療法の一端を担っている。従来、血栓形成抑制剤として抗トロンビン剤の開発が行われてきたが、トロンビンは凝固反応の最終段階であるフィブリノーゲンのフィブリンへの活性化を司るばかりでなく、血小板の活性化及び凝集にも深く関与していることから、その阻害は出血傾向をきたす危険のあることが知られていた。また、経口投与での生物学的利用率（bioavailability）が低く、現在のところ経口投与可能なトロンビン阻害剤は上市されていない。
一方、活性化血液凝固第Ｘ因子は外因系及び内因系凝固カスケード反応の合流点に位置し、トロンビンよりも上流に位置するため、本因子の阻害はトロンビン阻害よりも効率的に、かつ、特異的に凝固系を阻害できる可能性がある［ティドウェルら（Tidwell et al）著、 「トロンボシスリサーチ（THROMBOSIS RESEARCH）」、（米国）、１９８０年、第１９巻、ｐ.３３９−３４９（非特許文献１）］。このため、活性化血液凝固第Ｘ因子は、出血リスクの少ない、血液凝固、血栓、塞栓に起因する疾病の治療剤として有用であると考えられる。これまでに数多くの活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤について研究がなされているが、現在のところ、経口投与可能な阻害剤は上市されていない。
【０００３】
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を示すベンゾジアゼピン誘導体としては、ＷＯ０２/２６７３２号公報（特許文献１参照）に、下記式（Ｘ）で示される化合物、
【化４】
2006151807.tif 000002
（式中、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基等であり、
Ｒ１が置換基を有する場合の置換基は、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、ピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピロリジルオキシ基、メチレンジオキシ基等であり、
Ｒ４，Ｒ５は、水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシアルキル基、メチレンジオキシ基等であり、その他の式中の記号は当該公報参照。）
が本出願人により報告されている。これらベンゾジアゼピン誘導体において、環Ａの置換基として様々な基が挙げられているが、生体内で切れてヒドロキシル基に変換するプロドラッグ体については報告されていない。
【０００４】
【特許文献１】
ＷＯ０２/２６７３２号公報
【非特許文献１】
ティドウェルら（Tidwell et al）著、 「トロンボシスリサーチ（THROMBOSIS RESEARCH）」、（米国）、１９８０年、第１９巻、ｐ.３３９−３４９
【非特許文献２】
橋田充（Hashida Mitsuru）著、「プログレス  イン  メディスン（Progress in Medicine）」、１９８５年、第５巻、第７号、ｐ.２１５７−２１６１
【非特許文献３】
中尾英雄（Nakao Hideo）著、「医薬品の開発（廣川書店）」、１９９０年、第７巻、ｐ.１６３−１９８
【非特許文献４】
原ら（Hara et al.）著、「トロンボシス  アンド  ヘモスタシス（Thrombosis and Haemostasis）」、（ドイツ）、１９９５年、第７４巻、第２号、  ｐ.６３５−６３９
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、経口投与可能で活性化血液凝固第Ｘ因子を良好かつ選択的に阻害する、出血リスクの少ない血液凝固、血栓、塞栓に起因する疾病の治療に有用な新規化合物を提供すること、及び、これらを含有する医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記目的を達成するため、ベンゾジアゼピン誘導体の置換基を種々検討し鋭意研究を行った結果、Ａ環にヒドロキシル基もしくはヒドロキシル基で置換されたアルキル基を有する、ある特定の新規ベンゾジアゼピン誘導体が、特に優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用及び経口吸収性を有することを見出し、更に、そのヒドロキシル基のプロドラッグ体を合成した結果、下記一般式（１）で示される一連の化合物が、更に優れた経口吸収性を示し、経口投与においても、優れた抗血液凝固活性を示すことを見出して、本発明を完成させるに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は下記一般式（１）で示される新規なベンゾジアゼピン誘導体又はその製薬的に許容される塩、並びにこれらを有効成分として含有する医薬に関する。
【化５】
2006151807.tif 000003
【０００７】
（式中、
環Ａはベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環のいずれかを表し、
Ｒ１は水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数３〜８のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、置換基を有していてもよいアミノ基で置換された炭素数１〜７のアルキル基のいずれかを表し、
Ｒ１が置換基を有する場合の置換基は、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいヘテロ原子数１〜２の非芳香族へテロ環基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていても良いヘテロ原子数１〜２の非芳香族へテロ環基で置換されたカルボニル基、炭素数１〜６のアシル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基のいずれかを表し、
【０００８】
環Ｂはベンゼン環、チオフェン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環のいずれかを表し、
Ｒ２は、ハロゲノ基、炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基のいずれかを表し、
Ｒ４は水素原子、ハロゲノ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基のいずれかを表し、
環Ｃはベンゼン環、ピリジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ホモピペリジン環、ピペラジン環、ホモピペラジン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環のいずれかを表し、
Ｒ３は、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲノ基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル環基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有してもよいヘテロ原子数１〜４のヘテロアリール基、置換基を有するヒドロキシル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヘテロ原子数１〜２の非芳香族へテロ環基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいヘテロ原子数１〜２の非芳香族へテロ環基で置換されたカルボニル基のいずれかを表し、
【０００９】
Ｒ３が置換基を有する場合の置換基は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル環基、ハロゲノ基、オキソ基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいヘテロ原子数１〜２の非芳香族ヘテロ環基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロ原子数１〜４のヘテロアリール基のいずれかを表し、
Ｒ５は水素原子、ハロゲノ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基のいずれかを表し、
Ｘは、炭素数１〜６のアルキレン基（鎖中に、-NH-、-C(=O)-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O) NH - 、及び二重結合を含んでいてもよい）を表し、
ｎは０から２の整数を表し、
Ｐはプロドラッグ化されたヒドロキシル基を表す。）
本発明は、又、上記ベンゾジアゼピン誘導体又はその製薬的に許容しうる塩を含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤及び医薬組成物、特に血液凝固、血栓又は塞栓に起因する疾病の治療用医薬組成物を提供する。
【００１０】
【発明を実施するための最良の形態】
本明細書における各官能基の定義について、具体的に説明する。
「アリール基」は、好ましくは炭素数６〜１０の単環〜２環式芳香族炭化水素基である。更に好ましくはフェニル又はナフチル基である。なお、フェニル基に５〜８員のシクロアルキル環が縮環し、例えばインダニル又はテトラヒドロナフチル基を形成してもよい。
【００１１】
「ヘテロアリール基」とは、環原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜８員の単環〜３環式の芳香族へテロ環基を示す。
なお、硫黄原子又は窒素原子が酸化されオキシドを形成してもよい。
好ましくは、
６員環基：「ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル（＝ピリミジニル）、ピラジニル」、
５員環基：「フリル、チエニル、ピロリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾイル、テトラゾリル」、
６−５員環基：「ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンズオキサゾリル（＝ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル（＝ベンゾイミダゾリル）」
６−６員環基：「キノリル（＝キノリニル）、イソキノリル」
等が挙げられる。このうち、ヘテロ原子を１〜２個含有する５〜６員の単環〜２環式の芳香族へテロ環基がより好ましく、ピリジル及びチエニル基が特に好ましい。
「シクロアルキル（環）基」は、
好ましくは炭素数３〜１０個の単環〜２環式非芳香族炭化水素基である。
更に好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基である。
【００１２】
「非芳香族へテロ環基」とは、
環原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子をヘテロ原子数１〜２個含有する４〜８員の単環〜３環式の非芳香族へテロ環基を示す。
なお、環原子である任意の炭素原子がオキソ基で置換されていてもよい。
また、ベンゼン環と縮環していてもよい。
好ましくは、
５員環基：「ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル」
６員環基：「ピペリジニル（＝ピペリジル）、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソラニル」
７員環基：「ホモピペリジニル（＝ホモピペリジル）、ホモピペラジニル」
６−５員環基：「インドリニル、イソインドリニル」
等が挙げられる。
【００１３】
また、本明細書における「非芳香族へテロ環基」としては、下式（４）で示される構造も挙げられる。なお、他の基との結合位置は特に限定されない。
【化６】
2006151807.tif 000004
特に好ましくは、下式（５）で示される構造が挙げられる。
【００１４】
【化７】
2006151807.tif 000005
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載した「非芳香族へテロ環基で置換されたカルボニル基」等における「非芳香族へテロ環基」も上述の「非芳香族へテロ環基」と同義である。
【００１５】
「含窒素非芳香族へテロ環基」とは、環原子として少なくとも１つの窒素原子を有し、更に酸素原子又は硫黄原子を１つ有してもよい４〜８員の単環〜２環式の非芳香族へテロ環基を示す。なお、環原子である任意の炭素原子がオキソ基で置換されていてもよい。
好ましくは、
５員環基：「ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル」
６員環基：「ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル」６−５員環基：「インドリニル、イソインドリニル」
が挙げられる。
【００１６】
また、本明細書における「含窒素非芳香族へテロ環基」としては、下式（６）で示される構造も挙げられる。なお、他の基との結合位置は特に限定されない。
【化８】
2006151807.tif 000006
【００１７】
「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子、酸素原子をいう。
「ハロゲノ基」としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基が挙げられる。このうち、フルオロ基、クロロ基及びブロモ基が好ましい。フルオロ基、クロロ基が特に好ましい。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載した「ハロゲノアルキル基」、「ハロゲノアルコキシ基」等における「ハロゲノ」も上述のハロゲノと同義である。
【００１８】
「アルキル基」とは、炭素数１〜６のアルキル基をいい、直鎖でも分岐鎖でもよい。このうち、炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基及び２−ヘキシル基等があげられる。このうち、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基及びｉ−プロピル基が好ましい。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載した「アルキルスルホニル基」、「アルキルチオ基」、「炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいヘテロ原子数１〜２の非芳香族へテロ環基」、「炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいヘテロ原子数１〜２の非芳香族へテロ環基で置換されたカルボニル基」等における「アルキル」も上述のアルキルと同義である。
【００１９】
「アルケニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖を有するアルケニル基をいう。具体的には、ビニル基、プロペニル基、2-メチル-1-プロペニル基等があげられる
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載した「アルコキシカルボニルアルケニル基」、「モノもしくはジアルキルカルバモイルアルケニル基」等における「アルケニル」も上述のアルケニルと同義である。
「アルキレン基」としては、炭素数１〜６のアルキレン基をいい、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基などが挙げられる。中でも、メチレン基、エチレン基、プロピレン基が好ましく、メチレン基、エチレン基が特に好ましい。
【００２０】
「アルコキシ基」とは、炭素数１〜１０の直鎖又は分岐鎖を有するアルコキシル基、炭素数４〜１０のシクロアルキル基を有するアルコキシル基、又は縮環していてもよい環状炭素鎖を有するアルコキシル基を示す。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、２−フェニルエトキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４−フェニルブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基及びシクロヘキシルオキシ基等があげられる。このうち、メトキシ基、エトキシ基及びシクロヘキシルオキシ基が好ましい。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載した「アルコキシアルキル基」、「アルコキシアルコキシ基」等における「アルコキシ」も上述のアルコキシと同義である。
【００２１】
「アルコキシカルボニル基」としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等があげられる。このうち、メトキシカルボニル基及びエトキシカルボニル基が好ましい。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載した「アルコキシカルボニルアルキル基」、「アルコキシカルボニルアルケニル基」等における「アルコキシカルボニル」も上述のアルコキシカルボニルと同義である。
「アシル基」としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基及びピバロイル基等があげられる。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載した「アシルオキシアルキル基」等における「アシル」も上述のアシルと同義である。
【００２２】
「モノもしくはジアルキルカルバモイル基」としては、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基及びｉ−プロピルカルバモイル基等のモノアルキルカルバモイル基、及びジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基及びジ（ｎ−プロピル）カルバモイル基等のジアルキルカルバモイル基があげられる。ここで、ジアルキルカルバモイル基の二つのアルキル基の鎖長は同じでも異なっていても良い。
また、ジアルキルカルバモイル基の二つのアルキル基は結合して環を形成してもよく、不飽和炭化水素基を含んで環を形成してもよい。また、このとき-CH2-基の一つがＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよい。
具体的には、１−ピロリジンカルボニル基、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル基、１−ピペリジンカルボニル基、１−ピペラジンカルボニル基、（モルホリン−４−イル）カルボニル基及び（チオモルホリン−４−イル）カルボニル基等があげられる。このうち、ジメチルカルバモイル基、１−ピロリジンカルボニル基、（モルホリン−４−イル）カルボニル基、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル基及び（チオモルホリン−４−イル）カルボニル基が好ましい。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載した「モノもしくはジアルキルカルバモイルアルキル基」、「ジアルキルカルバモイルアルケニル基」等における「モノもしくはジアルキルカルバモイル」も上述のモノもしくはジアルキルカルバモイルと同義である。
【００２３】
「モノもしくはジアルキルアミノ基」としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基及びｉ−プロピルアミノ基等のモノアルキルアミノ基、及びジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基及びジ（ｎ−プロピル）アミノ基等のジアルキルアミノ基があげられる。ここで、ジアルキルアミノ基の二つのアルキル基の鎖長は同じでも異なっていても良い。
また、ジアルキルアミノ基の二つのアルキル基は結合して環を形成してもよく、不飽和炭化水素基を含んで環を形成してもよい。またこのとき-CH2-基の一つがＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよい。具体的には、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジニル基、モルホリニル基及びチオモルホリニル基等があげられる。このうち、ピロリジニル基及びモルホリニル基が好ましい。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載した「モノもしくはジアルキルアミノスルホニル基」、「モノもしくはジアルキルアミノアルコキシ基」等における「モノもしくはジアルキルアミノ」も上述のモノもしくはジアルキルアミノと同義である。
【００２４】
「モノもしくはジアルキルアミノアルキル基」としては、メチルアミノメチル基、メチルアミノエチル基、メチルアミノプロピル基、エチルアミノメチル基、ｎ−プロピルアミノメチル基及びｉ−プロピルアミノメチル基等のモノアルキルアミノアルキル基、及びジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基、ジエチルアミノメチル基、ジ（ｎ−プロピル）アミノメチル基及びジ（ｉ−プロピル）アミノメチル基等のジアルキルアミノアルキル基があげられる。ここで、ジアルキルアミノアルキル基の三つのアルキル基の鎖長は同一でも異なっていても良い。
また、ジアルキルアミノアルキル基の二つのアルキル基が結合して環を形成してもよい。またこのとき-CH2-基の一つがＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよい。具体的には、（ピロリジン−１−イル）メチル基、（ピロリジン−１−イル）エチル基、（ピロリジン−１−イル）プロピル基、（ピペリジン−１−イル基）メチル基、（モルホリン−４−イル）メチル基及び（チオモルホリン−１−イル）メチル基等があげられる。
【００２５】
「プロドラッグ化されたヒドロキシル基」とは、生体内の適当な部位で親化合物（元のヒドロキシ化合物）に復元される可逆的なプロドラッグ誘導体を形成した基であり、例えば、橋田充（Hashida Mitsuru）著、「プログレス  イン  メディスン（Progress in Medicine）」、１９８５年、第５巻、第７号、ｐ.２１５７−２１６１（非特許文献２）や中尾英雄（Nakao Hideo）著、「医薬品の開発（廣川書店）」、１９９０年、第７巻、ｐ.１６３−１９８（非特許文献３）に記載される基が挙げられる。
【００２６】
「プロドラッグ化されたヒドロキシル基」としては、好ましくは一般式（２）で示される基である。
[２]  一般式（２）中、
【化９】
2006151807.tif 000007
Ｔは単結合、−ＣＨ２−Ｏ−又はＣＨ２−ＮＲ７−のいずれかを表し、
ここで、Ｒ７は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜１０のアルコキシアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、シアノ基、ホルミル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数３〜９のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数４〜８のアルコキシカルボニルアルケニル基、炭素数６〜１０のアリール基又はヘテロ原子数１〜４のヘテロアリール基のいずれかを表し、
【００２７】
Uは、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルコキシアルキル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、置換基を有していても良いヘテロ原子数１〜２の含窒素非芳香族ヘテロ環基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数３〜９のアシルオキシアルキル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数３〜９のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数４〜８のアルコキシカルボニルアルケニル基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数３〜９のモノもしくはジアルキルカルバモイルアルキル基、炭素数４〜８のモノもしくはジアルキルカルバモイルアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有してもよいヘテロ原子数１〜４のヘテロアリール基のいずれかを表し、
【００２８】
Uが置換基を有する場合の置換基は、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲノ基、オキソ基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数２〜１０のアルコキシアルキル基、ニトロ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数１〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロ原子数１〜４のヘテロアリール基、炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、炭素数２〜８のモノもしくはジアルキルアミノスルホニル基のいずれかを表す。
【００２９】
本明細書における一般式（１）及び（２）における各記号の好ましい例について説明する。
環Aとしては、ベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環が好ましい。中でも、ベンゼン環がより好ましい。
R1としては、水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基又は置換基を有していてもよいアミノ基で置換された炭素数１〜７のアルキル基がこのましい。中でも、水素原子、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数３〜８のアルコキシカルボニルエチル基、メチルチオ基、メチルスルホニル基、モルホリンメチル基、ピロリジンメチル基、ピペリジンメチル基、炭素数１〜６のアルキルピペラジンメチル基、モルホリンプロピル基、ピロリジンプロピル基、ピペリジンプロピル基、炭素数１〜６のアルキルピペラジンプロピル基、モルホリンカルボニルエチル基、ピロリジンカルボニルエチル基、ピペリジンカルボニルエチル基、炭素数１〜６のアルキルピペラジンカルボニルエチル基、アセトアミドメチル基、アセトアミドプロピル基、メタンスルホニルアミノメチル基、メタンスルホニルアミノプロピル基がより好ましい。
【００３０】
R1が置換基を有する場合の置換基としては、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいヘテロ原子数１〜２の非芳香族へテロ環基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていても良いヘテロ原子数１〜２の非芳香族へテロ環基で置換されたカルボニル基、炭素数１〜６のアシル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基が好ましい。中でも、エトキシカルボニル基、ジメチルアミノ基、１−ピロリジルカルボニル基、１−モルホリンカルボニル基、アセチル基、メタンスルホニル基がより好ましい。
環Bとしては、ベンゼン環、チオフェン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環が好ましい。中でも、ベンゼン環、チオフェン環がより好ましい。
【００３１】
R2としては、ハロゲノ基、炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基が好ましい。中でも、クロロ基、ブロモ基、メチル基、メトキシ基がより好ましい。
環Ｃとしては、ベンゼン環、ピリジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ホモピペリジン環、ピペラジン環、ホモピペラジン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環が好ましい。中でも、ピペリジン環、ホモピペリジン環、ピペラジン環、ホモピペラジン環がより好ましい。
Ｒ３としては、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲノ基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有してもよいヘテロ原子数１〜４のヘテロアリール基、置換基を有するヒドロキシル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヘテロ原子数１〜２の非芳香族へテロ環基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいヘテロ原子数１〜２の非芳香族へテロ環基で置換されたカルボニル基が好ましい。中でも、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、４−ピリジル基がより好ましい。
【００３２】
Ｒ３が置換基を有する場合の置換基としては、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、ハロゲノ基、オキソ基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいヘテロ原子数１〜２の非芳香族ヘテロ環基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロ原子数１〜４のヘテロアリール基が好ましい。中でも、フルオロ基、クロロ基、メトキシ基、ジメチルアミノメチル基がより好ましい。
Ｒ４、Ｒ５としては、水素原子、ハロゲノ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基が好ましい。中でも、水素原子がより好ましい。
Ｘとしては、炭素数１〜３のアルキレン基が好ましい。中でも、エチレン基がより好ましい。
【００３３】
ｎとしては、０、１の整数が好ましい。
Ｐとしては、一般式（２）で示される基が好ましい。
Ｔとしては、単結合、−ＣＨ２−Ｏ−が好ましい。
Ｕとしては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、メトキシメチル基、２−メトキシ−２−プロピル基、ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基、ピロリジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、ジメチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノ−２−プロピル基、アセトキシメチル基、２−アセトキシ−２−プロピル基、メトキシカルボニル基、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルエテニル基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルエテニル基、フェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基が好ましい。中でも、ｉ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、３−ペンチル基、エトキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、２−メチル−１−プロペニル基、フェニル基、ピリジル基がより好ましい。
【００３４】
[３]  一般式（１）中、
環Ａがベンゼン環であり、
Ｒ１が、水素原子、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数３〜８のアルコキシカルボニルエチル基、メチルチオ基、メチルスルホニル基、モルホリンメチル基、ピロリジンメチル基、ピペリジンメチル基、炭素数１〜６のアルキルピペラジンメチル基、モルホリンプロピル基、ピロリジンプロピル基、ピペリジンプロピル基、炭素数１〜６のアルキルピペラジンプロピル基、モルホリンカルボニルエチル基、ピロリジンカルボニルエチル基、ピペリジンカルボニルエチル基、炭素数１〜６のアルキルピペラジンカルボニルエチル基、アセトアミドメチル基、アセトアミドプロピル基、メタンスルホニルアミノメチル基、メタンスルホニルアミノプロピル基のいずれかであり、
Ｒ２がクロロ基、ブロモ基、メチル基、メトキシ基のいずれかであり、
Ｒ４及びＲ５が共に水素原子であり、
Ｘが炭素数１〜３のアルキレン基である上記[１]記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその製薬的に許容しうる塩が好ましい。
【００３５】
[４]  一般式（２）中、
Ｔが単結合、ＣＨ２−Ｏ−のいずれかであり、
Ｕがメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、メトキシメチル基、２−メトキシ−２−プロピル基、ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基、ピロリジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、ジメチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノ−２−プロピル基、アセトキシメチル基、２−アセトキシ−２−プロピル基、メトキシカルボニル基、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルエテニル基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルエテニル基、フェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基のいずれかである上記[２]記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその製薬的に許容しうる塩が好ましい。
【００３６】
[５]  一般式（１）中、
環Ａがベンゼン環であり、
Ｒ１が、水素原子、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数３〜８のアルコキシカルボニルエチル基、メチルチオ基、メチルスルホニル基、モルホリンメチル基、ピロリジンメチル基、ピペリジンメチル基、炭素数１〜６のアルキルピペラジンメチル基、モルホリンプロピル基、ピロリジンプロピル基、ピペリジンプロピル基、炭素数１〜６のアルキルピペラジンプロピル基、モルホリンカルボニルエチル基、ピロリジンカルボニルエチル基、ピペリジンカルボニルエチル基、炭素数１〜６のアルキルピペラジンカルボニルエチル基、アセトアミドメチル基、アセトアミドプロピル基、メタンスルホニルアミノメチル基、メタンスルホニルアミノプロピル基のいずれかであり、
環Ｂがベンゼン環、チオフェン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環のいずれかであり、
【００３７】
Ｒ２がクロロ基、ブロモ基、メチル基、メトキシ基のいずれかであり、
環Ｃがベンゼン環、ピリジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ホモピペリジン環、ピペラジン環、ホモピペラジン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環のいずれかであり、
Ｒ３が、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル環基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有してもよいヘテロ原子数１〜４のヘテロアリール基、置換基を有するヒドロキシル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜８の非芳香族ヘテロ環基、置換基を有していてもよい炭素数１〜８の非芳香族ヘテロ環基で置換されたカルボニル基のいずれかであり、
Ｒ３が置換基を有する場合の置換基が、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、ジメチルカルバモイル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいヘテロ原子数１〜２の非芳香族ヘテロ環基、フェニル基、ピリジル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基のいずれかであり、
【００３８】
Ｒ４及びＲ５が共に水素原子であり、
Ｘが炭素数１〜３のアルキレン基であり、
Ｔが単結合、−ＣＨ２−Ｏ−のいずれかであり、
Ｕがメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、メトキシメチル基、２−メトキシ−２−プロピル基、ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基、ピロリジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、ジメチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノ−２−プロピル基、アセトキシメチル基、２−アセトキシ−２−プロピル基、メトキシカルボニル基、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルエテニル基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルエテニル基、フェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基のいずれかであり、
ｎが０から２の整数を表す、
上記[２]記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその製薬的に許容しうる塩が好ましい。
【００３９】
[６]  上記一般式（1）のベンゾジアゼピン誘導体またはその製薬的に許容しうる塩においては、プロドラッグ化されたヒドロキシル基が、ベンゼン環、ピリジン環及びチオフェン環からなる群から選ばれる芳香族環である環Ａに存在し、環Ｂが上記特定の芳香族環、特にヘテロアリール環であり、環Ｃが非芳香族環であるのが好ましい。ここで、特に、環Ｂがチオフェン環、環Ｃが非芳香族ヘテロ環、例えばピペリジン環であるのが好ましい。
[７]  本発明の上記プロドラッグ化合物中、下記実施例１〜１０記載の化合物が特に好ましい。
[８]  一般式（３）で示されるベンゾジアゼピン化合物は、上記プロドラッグ化合物の親化合物である活性本体として好ましい。
【化１０】
2006151807.tif 000008
[一般式（３）中、
ｌは０又は１を表し、
ｍは０〜２の整数を表し、
Ｒ６はクロロ基、ブロモ基を表し、
Ｒ７は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル環基、ピリジル基を表し、
Ｙは炭素原子、窒素原子のいずれかを表す。]
また、この活性本体化合物は、トロンビン阻害活性をほとんど示さないので、出血リスクが低くて好ましい。
[９]  活性本体として下記参考例１記載の本発明化合物が特に好ましい。
【００４０】
本発明の化合物（１）の代表的な製造法を説明する。例えば、ｎが０であり、Tが単結合である場合は、次に示した方法を用いることにより製造できる。
すなわち、既に開示されたＷＯ０２/２６７３２号公報に示される代表的な合成方法に従って得られるフェノール（２’）を出発原料とし、これに溶媒として例えばアセトニトリルを用い、例えば炭酸カリウム等の塩基存在下、例えばアセチルクロリド、ピバロイルクロリドなどのカルボニルハライド（３’）を作用させることにより（１’）を得ることが出来る。図中、Halは、ハロゲン原子を示す。
なお、カルボニルハライド（３’）を変えることにより、一般式（１’）におけるUがアルキル基以外のアリール基、アルコキシ基、アミノ基等である化合物を合成することもできる。
【００４１】
【化１１】
2006151807.tif 000009
【００４２】
また、例えば、ｎが０であり、Tが−ＣＨ２−Ｏ−である場合は、次に示した方法を用いることにより製造できる。
すなわち、フェノール（２’）に溶媒として例えばアセトンを用い、例えば炭酸カリウム等の塩基存在下、例えばブチル酸ヨードメチルなどのカルボニルオキシアルキルハライド（４’）を作用させることにより（１’）を得ることが出来る。図中、Halは、ハロゲン原子を示す。
【化１２】
2006151807.tif 000010
このようにして製造される一般式（１）で表される化合物およびその塩は、公知の分離精製手段、例えば抽出、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶、転溶、各種クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００４３】
一般式（１）で示されるベンゾジアゼピン誘導体の塩は製薬的に許容しうるものであれば良く、式中の塩基性基に対しては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、マンデル酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、タンニン酸、リンゴ酸、トシル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩を挙げることができる。また、式中にカルボキシル基等の酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、例えば、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩基付加塩を挙げることができる。
【００４４】
又、本発明の一般式（１）で示される化合物にはその溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
又、本発明化合物は、互変異性体、幾何異性体が存在する場合があるが、本発明には、これら異性体を分離した物やこれらの混合物をも含んでいる。
又、本発明化合物は、不斉炭素原子が存在する場合があり、これに基づく光学異性体が存在する場合があるが、本発明には、これら光学異性体を分離した物やこれらの混合物をも含んでいる。
又、本発明化合物は、製薬的に許容し得るプロドラッグ体も含んでいる。ここで、製薬的に許容し得るプロドラッグ体とは、生体内で本発明のカルボキシル基、アミノ基、アミジノ基、グアニジノ基、ヒドロキシル基等に変換可能な基を有する化合物である。これらプロドラッグを構成する基としては、例えば、橋田充（Hashida Mitsuru）著、「プログレス  イン  メディスン（Progress in Medicine）」、１９８５年、第５巻、第７号、ｐ.２１５７−２１６１（非特許文献２）や中尾英雄（Nakao Hideo）著、「医薬品の開発（廣川書店）」、１９９０年、第７巻、ｐ.１６３−１９８（非特許文献３）に記載される基が挙げられる。
【００４５】
一般式（１）で示される化合物またはその塩は、そのままあるいは各種の医薬組成物として投与される。一般式（１）で示される化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬組成物は、当該分野で通常用いられる薬剤用担体、賦形剤を用いて、通常用いられる方法で調整される。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤等にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
例えば錠剤は、本発明の有効成分であるベンゾジアゼピン誘導体を既知の補助物質、例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の賦形剤、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、アルギン酸、コーンスターチまたは前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、ショ糖、乳糖またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、またはチェリー等の香味剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはカルボキシメチルセルロース等の滑沢剤と混合することによって得られる。
【００４６】
一般式（１）で示されるベンゾジアゼピン誘導体を血液凝固、血栓、塞栓に起因する疾病の治療剤として使用する場合の投与経路は、経口、非経口のいずれであってもよく、投与量は患者の年齢、体重、状態、および投与法によって異なるが、成人への一日当りの投与量としては、通常、経口投与の場合で０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇであり、非経口投与の場合で１μｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇである。
【００４７】
実施例
以下の実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様でありこれら実施例に限定されるものではない。
なお、本発明のプロドラッグ体を製造するために用いる活性本体化合物の製法を参考例に示す。
参考例１  ４−［（５−クロロ（２−チエニル））カルボニル］−６−ヒドロキシ−１−［２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成
工程１  エチル  Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−ニトロベンジル）グリシンの合成
２−メトキシ−６−ニトロトルエン５１．９ｇ（３１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド８２．８ｇ（４６５ｍｍｏｌ）、触媒量の過酸化ベンゾイルをベンゼン１ｌ中で一晩加熱還流した。室温に冷やし、沈殿物をろ過した後酢酸エチルで抽出し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。
【００４８】
得られた残渣をエタノール１．２ｌに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩２１９．５ｇ（１．５７ｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム１３２．１ｇ（１．５７ｍｏｌ）を加え６０度で加熱攪拌した。不溶物をろ過し、溶媒を留去した。酢酸エチルで抽出し、水洗した後、有機相から３Ｍ塩酸で抽出した。水相を６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にして酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。
得られた残渣をテトラヒドロフラン１．２ｌに溶解し、０度でジ−ｔ−ブチルジカーボネート１００ｇ（０．４５ｍｏｌ）、トリエチルアミン６５ｍｌ（０．４７ｍｏｌ）を加え、室温に戻して一晩攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。水、１Ｍ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン  ７：３）で精製し表題化合物を得た。
収量  ６４．４ｇ（１７５ｍｍｏｌ）  収率  ５６．５％
MS (ESI, m/z)  369(MH+)
【００４９】
工程２  ｔ−ブチル  ６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキシレートの合成
エチル  Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−ニトロベンジル）グリシン６４．４ｇ（１７５ｍｍｏｌ）をエタノール５００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ）６ｇを加え水素気流下１気圧室温で７時間攪拌した。セライトろ過し溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール１００ｍｌ、テトラヒドロフラン２００ｍｌの混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム１水和物１６．８ｇ（４００ｍｍｏｌ）を水２００ｍｌに溶解して加え室温で攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、トルエンで共沸して水を除いた。
得られた残渣をジメチルホルムアミド１．５ｌに溶解しジメチルイミダゾリニウムクロリド４４．３ｇ（２６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン９７ｍｌ（６９９ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分攪拌した。溶媒を留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。水、１Ｍ塩酸、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し表題化合物を得た。
収量  ３２．９ｇ（１１２．５ｍｍｏｌ）  収率  ６４％
MS (ESI, m/z)  293(MH+)
【００５０】
工程３  ４［（５−（２−クロロチエニル））カルボニル］−６−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成
ｔ−ブチル  ６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキシレート１７ｇ（５８．２ｍｍｏｌ）に４Ｍ塩酸ジオキサン溶液２００ｍｌを加え室温で攪拌した。
溶媒を留去し得られた残渣をジメチルホルムアミド６００ｍｌに溶解し、トリエチルアミン４９ｍｌ（３５２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸１１．４ｇ（７０．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ９．４ｇ（６９．６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ１３．４ｇ（６９．９ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し、水を加えて精製した沈殿をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。減圧乾燥して、表題化合物を得た。
収量  １５．８ｇ（４６．９ｍｍｏｌ）  収率  ８０．６％
MS (ESI, m/z)  337(MH+)
【００５１】
工程４  ｔ−ブチル  ４−（２−｛４−[（５−クロロ（２−チエニル））カルボニル]−６−メトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
水素化ナトリウム（６０％ in oil）２．６２ｇ（６５．６ｍｍｏｌ）のオイルをヘキサンで洗浄し、ジメチルホルムアミド５５０ｍｌに懸濁した。ｔ−ブチル  ４［（５−（２−クロロチエニル））カルボニル］−６−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン１８．４ｇ（５４．６ｍｍｏｌ）を０度で加え室温に戻して３０分攪拌した。再び０度に冷却しｔ−ブチル  ４−｛２−[（メトキシスルフォニル）オキシ]エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート１８．５ｇ（６０．１ｍｍｏｌ）を加え７０度で一晩攪拌した。溶媒を留去し水を加え精製した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。さらに酢酸エチル相を１Ｍ塩酸、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去して得られた結晶を酢酸エチルで洗浄した。先の結晶と合わせ減圧乾燥し、表題化合物を得た。
収量２２．６ｇ（４１．３ｍｍｏｌ）  収率７５．５％
MS (ESI, m/z)  548(MH+)
【００５２】
工程５  ４−[(５−クロロ（２−チエニル）)カルボニル]−６−メトキシ−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン−２−オン  塩酸塩の合成
ｔ−ブチル  ４−（２−｛４−[（５−クロロ（２−チエニル））カルボニル]−６−メトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート２２．６４ｇ（４１．３ｍｍｏｌ）に４Ｍ塩酸ジオキサン溶液を加え室温で攪拌した。反応をＨＰＬＣで追跡し反応終了後、溶媒を留去し得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し表題化合物を得た。
収量２０．４ｇ  （定量的）
MS (ESI, m/z)  448(MH+)
【００５３】
工程６  ４−[（５−クロロ（２−チエニル））カルボニル]−１−[２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル]−６−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成
４−[(５−クロロ（２−チエニル）)カルボニル]−６−メトキシ−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン−２−オン  塩酸塩８．８ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド９０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム５．０ｇ（３６．２ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン９．１ｍｌ（９１．２ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去して得られた結晶を酢酸エチル：ヘキサン１：５の混合溶媒で洗浄し表題化合物を得た。
収量６．３ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）  収率７０．３％
MS (ESI, m/z)  490(MH+)
【００５４】
工程７  ４−［（５−クロロ（２−チエニル））カルボニル］−６−ヒドロキシ−１−［２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成
４−[（５−クロロ（２−チエニル））カルボニル]−１−[２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル]−６−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン６．９ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し１Ｍ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液５０ｍｌを加え室温で一晩攪拌した。精製した沈殿をろ取し、ジクロロメタンで洗浄した。沈殿に飽和重曹水を加えジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。これを酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を得た。尚、表題化合物も本発明の化合物である。
収量４．２ｇ（８．８ｍｍｏｌ）  収率  ６２．６％
MS (ESI, m/z)  476(MH+)
【００５５】
実施例１  ４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−６−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−１−［２−（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）エチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［e］［1,4］ジアゼピン−２−オンの合成
参考例１で得られた４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−６−ヒドロキシ−１−［２−（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）エチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［e］［1,4］ジアゼピン−２−オン１４０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム１３１ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３ｍＬに溶解し、２，２−ジメチルプロピオニル  クロリド５８μＬ（０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。析出物を濾取し、表題化合物を得た。
収量  １０９ｍｇ  収率  ８１％
MS (ESI, m/z)  ５６０(MH+)
【００５６】
実施例２〜９
実施例１と同様の操作により、種々のカルボニルクロリドを用い、下記表１に示す実施例２〜９の化合物をそれぞれ得た。
実施例１０
４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−６−（ブタノイルオキシメトキシ）−１−［２−（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）エチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［e］［1,4］ジアゼピン−２−オンの合成
参考例１で得られた４−（５−クロロ−２−チオフェンカルボニル）−６−ヒドロキシ−１−［２−（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）エチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［e］［1,4］ジアゼピン−２−オン  １００ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム２３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２ｍＬに溶解し、ヨードメチル  ブチレート  ２１μＬ（０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。析出物を濾取し、表題化合物を得た。
収量  ８ｍｇ  収率  ８％
MS (ESI, m/z)  ５７６(MH+)
【００５７】
実施例１〜１０の化合物の構造及び物理化学的データを表１に示す。
【化１３】
2006151807.tif 000011
【００５８】
【表１】                      表１
2006151807.tif 000012
表中＊は、酸素原子への結合位置を示す。
【００５９】
【発明の効果】
本発明の化合物は医薬製剤の活性成分として有用である。特に、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有するため、活性化血液凝固第Ｘ因子の関与する、血液凝固、血栓、塞栓に起因する疾病である、脳血管障害における疾病（例えば、一過性脳虚血発作、脳血栓、脳梗塞、脳塞栓、脳卒中、くも膜下出血における血管れん縮等）、虚血性心疾患における疾病（例えば、急性心筋梗塞、慢性心筋梗塞、不安定狭心症等）、肺血管障害における疾病（例えば、肺梗塞、肺塞栓等）、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、経皮的経管式冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）の冠動脈インターベンション及び冠動脈血栓溶解療法（ＰＴＣＲ）後の再閉塞及び再狭窄、人工血管術及び人工弁置換後の血栓形成、末梢動脈閉塞症、体外循環時の血栓形成等の治療剤として有用である。さらに本発明の化合物は上記疾病の予防剤としても利用できる。
本発明化合物の作用は、以下の薬理試験により確認された。
【００６０】
試験例１
ラット経口投与時の生物学的利用率及び体内動態評価試験（in vivo）
SD(IGS)ラットを前日より絶食し、実験に用いた。参考例１の化合物およびそのプロドラッグ化合物である実施例１、２の化合物を SD(IGS)ラットに30mg/kg強制経口投与した。薬物投与前、および投与後30、60、120、240、360、480分に、エーテル麻酔下630ul採血し3.8%クエン酸三ナトリウム70ulと混合した。得られた血液を4℃で15分、3000回転の遠心操作により血漿を得た。得られた血漿は除タンパク処理を行った後、HPLCを用い参考例1の化合物濃度として定量した。
（結果）
経口投与後の血漿中濃度推移を図１に示す。
参考例１の化合物投与群では最大血漿中濃度は０．２４μｇ/ｍｌ、生物学的利用率は１３％であったが、そのプロドラッグ体である本発明の実施例１および実施例２の化合物では血漿中濃度推移が上昇し、それぞれ最大血漿中濃度は０．８１μｇ/ｍｌ、０．６４μｇ/ｍｌ、生物学的利用率は３５％、２７％に改善された。
以上より、実施例１および実施例２は、高い経口吸収性を示し、体内では速やかに活性本体化合物に変換されることが確認できた。
【００６１】
試験例２
プロトロンビン時間測定試験（ex vivo）
抗血液凝固活性はプロトロンビン時間（ＰＴ）測定法を用いて決定した。ＰＴ測定は以下に示す通りに行った。すなわち、試験例１で得られた血漿５０μＬを含む試験管をSysmex CA-3000全自動血液凝固測定装置（東亜医用電子社）に設置後、３７℃で３分間インキュベートし、Sysmex PT II（東亜医用電子社、ウサギ脳組織トロンボプラスチン、１３．２ｍＭ塩化カルシウム）１００μｌを加えた。ＰＴは同装置により自動測定した。評価化合物投与前の採血により得られた血漿のＰＴ時間をコントロールとし、コントロールに対するＰＴ延長率を求め、抗血液凝固活性の指標とした。
（結果）
参考例１の化合物は、最大血漿中濃度時においてコントロールに対し１１２％プロトロンビン時間を延長したのに対し、実施例１及び実施例２の化合物は、コントロールに対しそれぞれ１２９％、１２３％プロトロンビン時間を延長した。なお、プロトロンビン時間は、抗血液凝固、抗血栓、抗塞栓作用と相関があることが、原ら（Hara et al.）著、「トロンボシス  アンド  ヘモスタシス（Thrombosis and Haemostasis）」、（ドイツ）、１９９５年、第７４巻、第２号、ｐ.６３５−６３９（非特許文献４参照）で報告されている。本文献の表２より、文献記載の化合物のプロトロンビン時間（ラット７．８ｍｇ経口投与時）は１８．６秒で、ビヒクルのプロトロンビン時間は１７．８秒であることから、文献記載の化合物はプロトロンビン時間を１１０％延長していることがわかる。一方、本文献の図３より、この化合物は、ラット７．８ｍｇ経口投与時に、血栓重量を有意に減少させていることもわかる。
以上より、実施例１及び実施例２の化合物は、抗血液凝固活性の指標であるプロトロンビン時間を有意に延長させ、高い抗血液凝固活性を示したことから、抗血栓、抗塞栓作用を十分発揮することが可能である。
【００６２】
試験例３
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性の測定試験（in vitro）
評価化合物の水溶液１０μｌにｐＨ８．４に調製した１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液１３０μｌを加え、次いでヒト活性化血液凝固第Ｘ因子（Enzyme Research社製）をｐＨ８．４トリス−塩酸緩衝液で０．５ユニット／ｍｌに調製した溶液１０μｌを加え、室温で１０分間インキュベートした。次いで、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−グルタミル−グリシル−Ｌ−アルギニル−Ｐ−ニトロアニリド塩酸塩（（株）ペプチド研究所  製）をｐＨ８．４トリス−塩酸緩衝液で０．８ｍＭに調製した溶液５０μｌを加え、吸光度を測定し、反応初速度を求めた。評価化合物の溶液の代わりにｐＨ８．４に調製したトリス−塩酸緩衝液１０μｌを加えたものをコントロールとした。吸光度の測定はMICROPLATE READER Model 3550-UV（BIO RAD）を用い、４０５ｎｍの波長で１５秒間隔で１６分間測定した。評価化合物無添加の時の活性化血液凝固第Ｘ因子の活性（初速度）を５０％阻害するときの評価化合物の濃度の負の対数値を求め（ｐＩＣ５０と略す）、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性の指標とした。
(結果)
本発明のプロドラッグ体に対する活性本体である参考例１の化合物のpIC50値は、７．７であり、非常に高い活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を示した。したがって、参考例１は、活性本体として有用である。
【００６３】
試験例４
トロンビン阻害活性の測定試験（in vitro）
評価化合物の水溶液１０μｌにｐＨ８．４に調製した１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液１３０μｌを加え、次いでヒトのトロンビン（SIGMA社製）をｐＨ８．４トリス−塩酸緩衝液で２ユニット／ｍｌに調製した溶液１０μｌを加え、室温で１０分間インキュベートした。次いで、Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ピペコリル−Ｌ−アルギニル−Ｐ−ニトロアニリド二塩酸塩（第一化学薬品、Ｓ−２２３８）をｐＨ８．４トリス−塩酸緩衝液で０．４ｍＭに調製した溶液５０μｌを加え、吸光度を測定し、反応初速度を求めた。評価化合物の溶液の代わりにｐＨ８．４に調製したトリス−塩酸緩衝液１０μｌを加えたものをコントロールとした。吸光度の測定はMICROPLATE READER Model 3550-UV（BIO RAD）を用い、４０５ｎｍの波長で１５秒間隔で１６分間測定した。評価化合物無添加の時のトロンビンの活性（初速度）を５０％阻害するときの評価化合物の濃度の負の対数値を求め（ｐＩＣ５０と略す）、トロンビン阻害活性の指標とした。
(結果)
本発明のプロドラッグ体に対する活性本体である参考例１の化合物のpIC50値は、４．６であり、トロンビン阻害活性はほとんど示さないことが確認できた。したがって、参考例１の化合物は、出血リスクの低い化合物の活性本体として有用である。
【００６４】
上記試験例１〜４の実験結果より、本発明のベンゾジアゼピン誘導体は、高い経口吸収性を示し、体内では速やかに変換されて、活性化血液凝固第Ｘ因子に特異的な高い阻害活性を示し、これに基づく高い抗凝固活性を示すことが確認された。従って、本発明のベンゾジアゼピン誘導体は、活性化血液凝固第Ｘ因子の関与する血液凝固、血栓、塞栓に起因する疾病の治療剤として有用であることが明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例１、２及び参考例１の化合物に関する、ラット経口投与後の血漿中薬物濃度推移を表す。
【図１】
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