(57)【要約】      （修正有）【課題】薬物を近赤外線（ＮＩＲ）分光分析によって特定するための方法および機器を提供する。【解決手段】薬物がその標示された名称と一致することを確認するために、化学量論と組み合わせた近赤外線分光分析の手法によって、薬物を非破壊的に特定するための方法および機器で、モデル形成用サンプルを採集し、該モデリングサンプルにづいて特定用モデルＩおよびＩＩを確率かつ調整し、それぞれのモデルを適用することによって、特定しようとするサンプルを特定し、かつ、２つの特定用モデルの特定結果を比較して最終的にサンプルを決定する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物をＮＩＲ分光分析によって特定する方法であって、下記の工程：
（ａ）モデル形成用サンプルを採集し；
（ｂ）該モデリングサンプルに基づいて、特定用モデルＩを確立かつ調整し；
（ｃ）該モデリングサンプルに基づいて、特定用モデルIIを確立かつ調整し；
（ｄ）特定用モデルＩおよびIIをそれぞれ適用することによって、特定しようとするサンプルを特定し；そして
（ｅ）該二つの特定用モデルの特定結果を比較して、該特定しようとするサンプルを決定すること
を含む方法。
【請求項２】
該特定を、
該二つのモデルの特定結果が互いに同一であり、かつ該特定しようとするサンプルの標示された名称と一致するならば、該特定しようとするサンプルは、標示されたとおりの薬物であると決定し、
該二つのモデルの特定結果が互いに異なるならば、該特定しようとするサンプルは、標示されたとおりの薬物ではないと決定する、
ように実施したことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
モデリングサンプルが、中国薬局方によれば商業的に入手できる薬物であって、少なくとも、特定しようとするサンプルに含有されるとして標示された活性化合物と同じ化学構造を有する活性化合物を含有する薬物；および該特定しようとするサンプルに含有されるとして標示された活性化合物とは異なる化学構造を有する活性化合物を含有する薬物を含むことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項４】
該特定用モデルＩを確立したとき、モデリングサンプルが３種類またはそれ以上の薬物を含むことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項５】
該特定用モデルＩを確立したとき、モデリングサンプルが５種類またはそれ以上の薬物を含み、それぞれの種類が、３またはそれ以上の製造者から採集された製品を含むことを特徴とする、請求項４記載の方法。
【請求項６】
モデリングサンプルおよび特定しようとするサンプルが、薬物の同じ投薬形態、および薬物の同じ外部包装を有することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項７】
該特定用モデルIIを確立したとき、モデリングサンプルが、特定しようとするサンプルの標示に相当する薬物の種類、およびその佐剤を含むことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項８】
該特定用モデルＩが、モデリングサンプルの様々な種類を識別かつ特定することができることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項９】
該特定用モデルＩが、モデリングサンプルの様々な種類の識別および特定を多水準での特定により達成することを特徴とする、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
該特定用モデルＩが、モデリングサンプルの種類を識別かつ特定する際に１００％の確度を、また特定しようとするサンプルを識別かつ特定する際に９０％以上の確度を達成できることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
該特定用モデルＩが、特定しようとするサンプルを識別かつ特定する際に９５％以上の確度を達成できることを特徴とする、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
特定用モデルＩを、従来のＮＩＲ分光分析で定性的ＮＩＲモデルを確立かつ調整する方法によって確立かつ調整することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
特定用モデルＩを、下記の工程、すなわち、
まず、モデリングサンプルのＮＩＲスペクトルデータの次元を、ＰＣＡ法によって低減し、次いで、演算原理がパターン認識法であるＮＩＲ分光分析ソフトウエアのデータ処理モードによって特定用モデルＩを確立する工程により確立することを特徴とする、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
パターン認識法がＰＣＡ判別分析法であることを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
特定しようとするサンプルのＮＩＲスペクトルと、モデリングサンプルの平均ＮＩＲスペクトルとの距離に基づく該特定用モデルＩが、クラスター分析を実施し、それに従って、モデリングサンプルの閾値を決定することを特徴とする、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
クラスター分析を実施するための分類基準として、ユークリッド距離を用いることを特徴とする、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
特定用モデルIIを、下記の工程：
（ａ）ＮＩＲスペクトルデータの採集、すなわち、各モデリングサンプルのＮＩＲスペクトル情報を、ＮＩＲ分光計によって個別に測定かつ採集する工程；
（ｂ）特定用モデルIIの確立および調整、すなわち、モデリングサンプルのそれぞれの種類について、ＮＩＲ分光分析のいくつかの予備モデルを、従来の定性的ＮＩＲ分光分析ソフトウエアの様々なデータ処理モードによって確立し、これらの予備モデルのうち、モデリングサンプルのそれぞれの種類を、対応するモデリングサンプルに対する特定用モデルIIの予備モデルとして、特定できる能力が最も強い一つを選択し、そして特定用モデルIIの該予備モデルを、従来のＮＩＲ分光分析で定性的ＮＩＲ特定用モデルを確立かつ調整する方法によって、モデリングサンプルのそれぞれの種類に対して該特定用モデルIIを得るように確立かつ調整する工程
により確立することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
モデリングサンプルのそれぞれの種類を特定できる最も強い能力が、モデリングサンプルの二つの種類ごとに、それらの平均ＮＩＲスペクトル間の距離とそれらの閾値の合計の差の、それらのＮＩＲスペクトルから平均ＮＩＲスペクトルまでの距離の標準偏差、すなわちＳＤｅｖの合計に対する最大化された商を意味することを特徴とする、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
それらの平均ＮＩＲスペクトル間の距離が、それらの平均ＮＩＲスペクトル間のユークリッド距離を意味することを特徴とする、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
特定用モデルIIの平均ＮＩＲスペクトルの距離、すなわちＤMを、下記のように、すなわち、
【数１】
2006292745.tif 000011
［式中、ｎは、モデリングサンプルのＮＩＲスペクトルの数であり、ｉは、その薬物の種類のｉ番目のＮＩＲスペクトルを表し、ｉは、１、２、３、．．．．ｎであり、Ｄは、ユークリッド距離を表す］
として算出し、
異なる種類のモデリングサンプルのＮＩＲスペクトル間のユークリッド距離（ＤAB）を下記のように、すなわち、
【数２】
2006292745.tif 000012
［式中、ベクトルａkは、薬物の種類Ａの平均ＮＩＲスペクトルの縦座標を表し、ベクトルｂkは、薬物の種類ＢのＮＩＲスペクトルの縦座標を表し、ｋは、ｋ番目のデータ点を表し、合計演算は、選ばれたすべてのデータ点について実施される］
として算出し、
ＳＤｅｖが、モデリングサンプルのある種類のＮＩＲスペクトルから平均ＮＩＲスペクトルまでの距離の標準偏差を表し、これを、下記のように、すなわち、
【数３】
2006292745.tif 000013
［式中、ｉは、モデリングサンプルのｉ番目のＮＩＲスペクトルを表し、ｎは、モデリングサンプルの本来のＮＩＲスペクトルの数を表し、ｉは、１、２、３、．．．．ｎであり、Ｄｉは、モデリングサンプルのｉ番目のＮＩＲスペクトルから平均ＮＩＲスペクトルまでのユークリッド距離を表す］
として算出することを特徴とする、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
一つのモデリングサンプルについて、特定用モデルIIを、特定用モデルＩを確立するのに用いたＮＩＲスペクトル帯域とは異なる、たとえばそれより広いＮＩＲスペクトル帯域で確立することを特徴とする、請求項１７記載の方法。
【請求項２２】
特定用モデルＩおよびIIが、制限なしでいかなる順序ででも用いることができることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項２３】
特定用モデルＩの閾値を、下記の工程ａ〜ｅ：
工程ａ：混同せずに相互に識別かつ特定することができるモデリングサンプルの種類について、それらの閾値を、下記のように、すなわち、
ＤＴA＝平均ｈｉｔＡ＋３ＳＤ（９９％の信頼限界）
［式中、Ａは、相互に識別かつ特定することができるモデリングサンプルのいかなる種類をも表し、ＤＴAは、種類Ａの閾値であり、平均ｈｉｔＡは、種類Ａの各サンプルのＮＩＲスペクトルからその種類の平均ＮＩＲスペクトルまでの距離の平均値であり、ＳＤは、いずれか一つのモデリングサンプルのＮＩＲスペクトルから平均ＮＩＲスペクトルまでの距離と、該種類のモデリングサンプルのすべてのＮＩＲスペクトルから平均ＮＩＲスペクトルまでの距離の平均値との差の標準偏差であって、下記のように、すなわち、
【数４】
2006292745.tif 000014
（式中、ｉは、ｉ番目の本来のＮＩＲスペクトルを表し、ｎは、本来のＮＩスペクトルの数を表し、ｉは、１、２、３、．．．．ｎであり、Ｘｉは、ｉ番目の本来のＮＩＲスペクトルから平均ＮＩＲスペクトルまでのユークリッド距離を表し、Ｘｍは、該種類のサンプルのすべてのＮＩＲスペクトルから平均ＮＩＲスペクトルまでのユークリッド距離の平均値を表す）
として算出される］
として調整する；
工程ｂ：上記の方法によって他の種類との混同が生じ得るならば、モデリングサンプルの相互に識別かつ特定することができる種類について、種類Ａの閾値を、下記のように、すなわち、
ＤＴA＝平均ｈｉｔＡ＋２ＳＤ（９５％の信頼限界）
［式中、記号は、工程ａにおけるように定義される］
として調整するが、その他の種類の閾値は、不変のままとする；
工程ｃ：工程ｂに記載した方法によって他の種類との混同が生じ得るならば、モデリングサンプルの相互に識別かつ特定することができる種類について、その種類、たとえば種類Ａの閾値を、下記のように、すなわち
ＤＴA＝平均ｈｉｔＡ＋１．６５ＳＤ（９０％の信頼限界）
［式中、記号は、工程ａにおけるとおりに定義される］
として調整するが、その他の種類の閾値は、不変のままとする；
工程ｄ：工程ｃに記載した方法によって他の種類との混同が依然として生じ得るならば、種類Ａの閾値は、それ以上調整せず、次の水準の特定用モデルに挿入して、特定を継続する；
工程ｅ：特定の種類のモデリングサンプルの数が、モデルを確立するのに充分代表的であるには過少であるならば、その閾値を、類似の構造を有するもう一つの種類のそれと同じになるように設定する；
に従って調整し、特定用モデルIIの閾値を、上記工程ａに従って調整することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項２４】
特定しようとするサンプルが、錠剤、カプセル剤、注射可能散剤、注射液、軟膏、懸濁液、糖衣錠、または恒常的組成を有する複合的配合物の投薬形態を有することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項２５】
特定しようとするサンプルが、錠剤、注射可能散剤、またはカプセル剤の投薬形態を有することを特徴とする、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
錠剤の包装形態がアルミニウム−プラスチックであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項２７】
糖のコーティングを除去してから、糖衣錠のＮＩＲスペクトルデータを採集することを特徴とする、請求項２４記載の方法。
【請求項２８】
請求項１記載の特定用モデルＩおよびIIを備えていることを特徴とする、薬物を特定するための機器。
【請求項２９】
ＮＩＲ分光計であることを特徴とする、請求項２８記載の機器。
【請求項３０】
請求項２８記載の機器を備えていることを特徴とする、薬物を特定するためのビヒクル。
【請求項３１】
該機器がＮＩＲ分光計であることを特徴とする、請求項３０記載のビヒクル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物を近赤外線（ＮＩＲ）分光分析によって特定するための方法および機器に関する。より具体的には、本発明は、薬物がその標示された名称と一致することを確認するために、化学量論と組み合わせた近赤外線分光分析の手法によって、薬物を非破壊的に特定するための方法および機器に関する。
【背景技術】
【０００２】
偽造または低水準の薬物は、広くゆきわたった問題となっている。偽造薬物は通常、薬物として標示された非薬物、または高価値の薬物として標示された低価値薬物として出現し、低水準薬物は、そのパラメーター、たとえば薬物中の活性成分の含有量が、全体的または部分的に、薬物品質のための必要条件を満たすことができない薬物として出現する。
【０００３】
既存の薬局方では、薬物を特定するのに、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、液体またはガスクロマトグラフィー、赤外線または質量分光学、呈色反応等を用いることが一般的に推奨されている。これらの方法は、法令によるものとしてのその広い認識にもかかわらず、時間消費的である。たとえば、世界保健機関（ＷＨＯ）が推奨する即席薬物アッセイキットの根拠となる方法は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、呈色反応等を含むが、貧弱なアッセイ結果のみを生じるにすぎず、そのため、広い用途に向くことができない。これらの短所に加え、これらの方法のいくつかは、検定しようとする薬物の破壊的な処理を必要とする。
【０００４】
これまで、多くの国の薬物の管理省庁および製造者は、偽造および低水準薬物を禁止することに専念しているが、その作業のほとんどは、単に、これらの薬物の包装を特定することに集中しているにすぎない。
【０００５】
最近の数十年かにわたり、ＮＩＲ分光分析の手法、化学量論、コンピュータソフトウエアの技術およびそれらの組合せは、多大な進歩を達成し、薬物の品質を分析かつ検出するのに、ＮＩＲ分光分析の手法をより幅広く用いることに寄与してきた。ＮＩＲ分光分析の手法は、その利点、たとえば、迅速な試験、簡単な操作、アッセイサンプルの非破壊的処理等のために、ますます多くの関心を引き付けている。いくつかの薬物製造者も、薬物の品質検査のためにこの手法を用いている。
【０００６】
薬物を特定するための従来のＮＩＲ分光分析の手法では、特定用モデルが、典型的には、ある一定の要因、たとえば、薬物の粒度、佐剤、製造法、温度、湿度等を考慮して確立される。しかし、こうして確立された特定用モデルは、単一の製造源からの薬物を検出するためにのみ用いることができるにすぎない。そのため、ＮＩＲ分光分析の手法は、薬物製造者によって、主として、特定の薬物の生産ラインでの品質検査のために用いられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、研究中に、ＮＩＲ分光分析の単一の定性的特定用モデルを用いたとき、サンプル薬物を、モデルを確立する際に用いたサンプルの一つと同一であるとして、それらのＮＩＲスペクトル間に有意な差があるにもかかわらず、誤って特定し得ることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この問題を解決するために、本発明者らは、ＮＩＲ分光分析の二つの定性的特定用モデル、すなわちＮＩＲ分光分析の特定用モデルＩ（以後「特定用モデルＩ」と呼ぶ）、およびＮＩＲ分光分析の特定用モデルII（以後「特定用モデルII」と呼ぶ）を用いることによって、薬物を正確に特定して、それがその標示された名称と一致するか否かを決定し、こうして偽造または低水準の薬物を正確に、迅速に、かつ非破壊的に特定できるようにするのが可能であることを見出した。
【０００９】
したがって、本発明は、薬物をＮＩＲ分光分析によって特定する方法、より具体的には、薬物を特定して、サンプル薬物がその標示された名称と一致するか否かを決定する方法、すなわちサンプル薬物がその標示された活性化合物を含有するか否かを決定する方法であって、下記の工程：
（ａ）モデルとなるサンプルを採集し；
（ｂ）該モデリングサンプルに基づいて、特定用モデルＩを確立かつ調整し；
（ｃ）該モデリングサンプルに基づいて、特定用モデルIIを確立かつ調整し；
（ｄ）特定用モデルＩおよびIIをそれぞれ適用することによって、特定しようとするサンプルを特定し；そして
（ｅ）該二つの特定用モデルの特定結果を比較して、該特定しようとするサンプルを決定すること
を含む方法を提供する。
【００１０】
該二つのモデルの特定結果が互いに同一であり、かつ該特定しようとするサンプルの標示された名称と一致するならば、該特定しようとするサンプルは、標示されたとおりの薬物であることが決定される。
【００１１】
該二つのモデルの特定結果が互いに異なるならば、該特定しようとするサンプルは、偽造薬物であり、標示されたとおりの薬物ではないことが決定される。
【００１２】
本明細書に用いられる限りで、用語「モデリングサンプル」は、特定用モデルを確立する目的で採集された薬物を意味し；それらは、中国薬局方によれば商業的に入手できる薬物であって、少なくとも、
１．特定しようとするサンプルに含有されるとして標示された活性化合物と同じ化学構造を有する、活性化合物を含有する薬物；および
２．該特定しようとするサンプルに含有されるとして標示された活性化合物とは異なる化学構造を有する、活性化合物を含有する薬物
を含む。
【００１３】
本明細書に用いられる限りで、用語「特定しようとするサンプル」は、その標示された名称と一致するか否か、すなわちその包装もしくはその表面、または該薬物の適切ないかなる位置にも標示されたとおりの薬物であるか否かを決定するために、本発明の方法によって特定しようとする薬物を意味する。
【００１４】
好ましくは、該モデリングサンプルは、特定しようとするサンプルの標示されたとおりの活性化合物と同一または類似の化学構造を有する活性化合物を含有する薬物である。たとえば、セファレキシンおよびセファドロキシルは、本発明では、類似の化学構造を有する化合物であるとみなされる。
【００１５】
好ましくは、本発明の目的のためには、モデリングサンプルおよび特定しようとするサンプルは、同じ投薬形態の薬物、および同じ包装形態を有する。本明細書に用いられる限りで、言い回し「包装形態」は、薬物の外部包装を意味する。たとえば、特定しようとするサンプルが、アルミニウムプラスチックで包装されているならば、該モデリングサンプルも、同じ包装形態を有するために、アルミニウムプラスチックで包装されている。
【００１６】
好ましくは、本発明における包装形態は、アルミニウムプラスチックである。
【００１７】
好ましくは、本発明の方法は、錠剤、カプセル剤、注射可能散剤、注射液、軟膏、懸濁液、糖衣錠、または恒常的組成を有する複合的配合物、より好ましくは錠剤、注射可能散剤およびカプセル剤の投薬形態を有する、薬物を特定かつ決定するのに適している。
【００１８】
モデリングサンプル、または特定しようとするサンプルのいずれかが糖衣錠の投薬形態を有する場合は、糖のコーティングを除去してからＮＩＲスペクトルデータを採集することが必要である。
【００１９】
本発明のモデリングサンプル、または特定しようとするサンプル中の活性化合物は、ＮＩＲ分光分析のために検出できる濃度範囲内で存在しなければならない。
【００２０】
本発明の特定用モデルＩは、モデリングサンプルの様々な種類を識別かつ特定することが可能でなければならない。また必要ならば、特定用モデルＩは、多水準での特定を通じてモデリングサンプルの様々な種類の識別および特定を達成する。本発明の目的のためには、「多水準での特定」という表現は、ある特定のＮＩＲスペクトル帯域で確立された特定用モデルが、モデリングサンプルの種類の全部よりはむしろ、部分のみの識別および特定を達成するのに用いることができるにすぎないならば、もう一つの特定用モデルを、もう一つのＮＩＲスペクトル帯域で確立して、その結果、サンプルのその種類の、前のモデルによって識別または特定することができなかった部分を識別かつ同定することができる方法を意味する。そのような方法は、サンプルの全種類が相互に識別かつ特定されるまで、数回反復することができる。多水準での特定を用いる場合、本発明の特定用モデルＩは、上記の多水準での特定のために確立された様々なモデルを含む。
【００２１】
本発明の特定用モデルＩは、モデリングサンプルの種類を識別かつ特定する際に１００％の確度を達成することができる。また、特定しようとするサンプルの種類を識別かつ特定する際に９０％以上、好ましくは９５％以上の確度を達成することができる。
【００２２】
本発明の特定用モデルＩは、従来のＮＩＲ分光分析で定性的ＮＩＲモデルを確立かつ調整する、すべての方法によって確立かつ調整することができる。
【００２３】
好ましくは、本発明の特定用モデルＩは、下記のように確立する：
【００２４】
まず、モデリングサンプルのＮＩＲスペクトルデータの次元を、主成分分析法（以後ＰＣＡと呼ぶ）によって低減し、次いで、演算原理がパターン認識法、好ましくはＰＣＡ判別分析法である、ＮＩＲ分光分析ソフトウエアの様々なデータ処理モードによって、本発明の特定用モデルＩを確立する。
【００２５】
本発明の主成分分析法は、本来の変数を、本来の変数の線形の組合せである、より少ない量の新たな変数へと変換するが、ここで、新たな変数は、本来の変数のデータの特徴を可能な限り最高の程度にまで特徴付けることができなければならず、情報の喪失へと導くことはない。
【００２６】
本発明のパターン認識法は、一つの多変数解析法であって、サンプルを分類かつ特定するのに用いられる。それは、材料の内部原理および基本特性を数学的手段およびコンピュータ技術を援用して明らかにする、総合的な手法である。パターン認識法は、材料または現象を特徴付ける様々な形態の（デジタルな、文字による、および論理的な）情報を処理かつ分析するのに用いることができる。それは、材料または現象を、記載し、認識し、分類しかつ説明する方法である。そのため、パターン認識法は、情報科学および人知における重要な構成要素である。
【００２７】
本発明のＰＣＡ判別分析法は、データの次元を低減し、その後サンプルを分類かつ特定するために、ＰＣＡ法を用いる、パターン認識法に属する。
【００２８】
特定しようとするサンプルのＮＩＲスペクトルと、モデリングサンプルの平均ＮＩＲスペクトルとの距離に基づく、本発明の特定用モデルＩは、クラスター分析を実施し、それに従って、モデリングサンプルの閾値を決定する。
【００２９】
好ましくは、本発明におけるクラスター分析を実施するための分類基準として、ユークリッド距離を用いる。
【００３０】
本発明のクラスター分析は、多変数解析法であって、スペクトルを、それらの関連性または類似性に従って分類し、その結果、類似のものを一つの分類群に所属させ、有意に異なるものは分離する。
【００３１】
本発明におけるＮＩＲ分光分析ソフトウエアは、定性分析ソフトウエア、すなわちドイツ国ブルーカー社（Bruker Company）が製作した近赤外線分光計の付属品である。
【００３２】
好ましくは、本発明の特定用モデルＩは、下記の工程により確立する：
【００３３】
モデリングサンプル中の活性化合物のスペクトル情報を、各サンプルのＮＩＲスペクトルから採集かつ抽出し；次いで、これらの情報に従って、モデリングサンプルを識別かつ特定するための特定用モデルＩを確立する。
【００３４】
本発明の特定用モデルＩを確立するとき、該モデリングサンプルは、好ましくは３種類またはそれ以上、より好ましくは５種類またはそれ以上の薬物を含み；薬物のそれぞれの種類は、好ましくは、３またはそれ以上の製造者から採集された製品を含む。
【００３５】
本発明の特定用モデルIIは、下記の工程によって確立する：
（ａ）ＮＩＲスペクトルデータの採集：すなわち、
ＮＩＲ分光計によって、各モデリングサンプルのＮＩＲスペクトル情報を個別に測定しかつ採集する工程；
（ｂ）特定用モデルIIの確立および調整：すなわち、
モデリングサンプルのそれぞれの種類について、ＮＩＲ分光分析のいくつかの予備的なモデルを、従来の定性的ＮＩＲ分光分析ソフトウエアの様々なデータ処理モードによって確立し；これらの予備モデルのうち、モデリングサンプルのそれぞれの種類を、対応するモデリングサンプルに対する特定用モデルIIの予備モデルとして特定できる能力が最も強い一つを選択し；そして特定用モデルIIの予備モデルを、従来のＮＩＲ分光分析での定性的ＮＩＲ特定用モデルを確立しかつ調整する方法によって、モデリングサンプルのそれぞれの種類に対して該特定用モデルIIを得るように確立しかつ調整する工程。
【００３６】
本発明の特定用モデルIIを確立するためのパターン認識法は、好ましくは、上記のようなＰＣＡ判別分析法である。
【００３７】
特定用モデルIIを確立する方法の際、本発明によるモデリングサンプルのそれぞれの種類を特定できる最も強い能力は、モデリングサンプルの二つの種類（たとえば種類Ａおよび種類Ｂ）ごとに、それらの平均ＮＩＲスペクトル間の距離とそれらの閾値の合計との差を、ＮＩＲスペクトルからそれらの平均ＮＩＲスペクトルまでの距離の標準偏差、すなわちＳＤｅｖの合計で除した、最大化された商を意味して、該標準偏差は、ソフトウエア：
【００３８】
【数５】
2006292745.tif 000002
【００３９】
［式中、ＤABは、サンプルＡおよびＢの平均ＮＩＲスペクトル間の距離であり；ＤＴA＋ＤＴBは、サンプルＡおよびＢの閾値の合計であり；ＳＤevA（またはＳＤevB）は、ソフトウエアによって算出されたサンプルＡ（またはＢ）のＮＩＲスペクトルからサンプルＡ（またはＢ）の平均ＮＩＲスペクトルまでの距離の標準偏差である］
によって算出される。
【００４０】
特定用モデルIIについてクラスター分析を実施するための分類基準としては、ユークリッド距離を用いる。
【００４１】
本発明によれば、モデリングサンプルの二つの種類に対して、それらの平均ＮＩＲスペクトル間の距離は、それらの平均ＮＩＲスペクトル間のユークリッド距離を意味する。
【００４２】
本発明による閾値は、モデリングサンプルの実際のＮＩＲスペクトルから、対応する特定用モデルの平均ＮＩＲスペクトルまでの最大距離の合計、および修正項として、標準偏差の一定の倍数を意味する。
【００４３】
好ましくは、モデリングサンプルの一つの種類に対して、特定用モデルIIを、特定用モデルＩを確立するのに用いたＮＩＲスペクトル帯域とは異なるＮＩＲスペクトル帯域、たとえば、特定用モデルＩを確立するのに用いたよりも広いＮＩＲスペクトル帯域で確立しなければならない。
【００４４】
本発明による特定用モデルIIの平均ＮＩＲスペクトル距離（ＤM）および標準偏差（ＳＤev）は、下記のように算出する：
【００４５】
本発明による平均ＮＩＲスペクトル距離（ＤM）は、一つの薬物種類の各モデリングサンプルのＮＩＲスペクトルから、その平均ＮＩＲスペクトルまでの距離の平均値を意味して、下記のように、すなわち、
【００４６】
【数６】
2006292745.tif 000003
【００４７】
［式中、ｎは、モデリングサンプルのＮＩＲスペクトルの数であり、ｉは、その薬物種類のｉ番目のＮＩＲスペクトルを表し、ｉは、１、２、３、．．．．ｎであり、Ｄは、ユークリッド距離を表す］
として算出される。
【００４８】
異なる種類（たとえば種類Ａおよび種類Ｂ）のモデリングサンプルのＮＩＲスペクトル間のユークリッド距離Ｄ（ＤAB）は、下記のように、すなわち、
【００４９】
【数７】
2006292745.tif 000004
【００５０】
［式中、ベクトルａkは、薬物種類Ａの平均ＮＩＲスペクトルの縦座標を表し、ベクトルｂkは、薬物種類ＢのＮＩＲスペクトルの縦座標を表し、ｋは、ｋ番目のデータ点を表し、合計演算は、選ばれたすべてのデータ点について実施する］
として算出される。
【００５１】
ＳＤevは、モデリングサンプルのある種類（たとえば種類Ａ）のＮＩＲスペクトルから平均ＮＩＲスペクトルまでの距離の標準偏差を表して、下記のように、すなわち、
【００５２】
【数８】
2006292745.tif 000005
【００５３】
［式中、ｉは、モデリングサンプルのｉ番目のＮＩＲスペクトルを表し、ｎは、モデリングサンプルの本来のＮＩＲスペクトルの数を表し、ｉは、１、２、３、．．．．ｎであり、Ｄｉは、モデリングサンプルＡのｉ番目のＮＩＲスペクトルから平均ＮＩＲスペクトルまでのユークリッド距離を表す］
として算出される。
【００５４】
特定用モデルIIを確立する方法の際、モデリングサンプルは、少なくとも、特定しようとする薬物の標示に相当する薬物種類を含む。好ましくは、モデリングサンプルは、特定しようとする薬物の標示に相当する薬物種類、およびその佐剤、たとえばデンプンを含む。
【００５５】
定性的なＮＩＲスペクトルモデルを確立する方法の際は、閾値を算出しなければならなくて、従来の技術における方法は、下記のように、すなわち
【００５６】
ＤＴ＝最大Ｈｉｔ＋０．２５ＳＤev
［式中、ＤＴは、閾値であり、Ｈｉｔは、本来（元の）のＮＩＲスペクトルから平均ＮＩＲスペクトルまでの距離であり、最大Ｈｉｔは、本来（元の）のＮＩＲスペクトルから平均ＮＩＲスペクトルまでの最長距離を表す］
として算出される。
【００５７】
本発明の特定用モデルIIを確立しようとするときは、モデリングサンプルは、少なくとも、特定しようとするサンプルの標示された種類、および好ましくは同じ佐剤、たとえばデンプンを含む。
【００５８】
薬物種類のモデリングサンプルの数が少ないときは、本発明による特定用モデルＩおよびIIの閾値を、必要ならば下記のように調整することができる：
【００５９】
工程ａ：
モデリングサンプルの、混同せずに相互に識別かつ特定することができる種類について、それらの閾値を、下記のように、すなわち、
【００６０】
ＤＴA＝平均ｈｉｔＡ＋３ＳＤ（９９％の信頼限界）
［式中、Ａは、モデリングサンプルの相互に識別かつ特定することができるいかなる種類をも表し、ＤＴAは、種類Ａの閾値であり、平均ｈｉｔＡは、種類Ａの各サンプルのＮＩＲスペクトルからその種類の平均ＮＩＲスペクトルまでの距離の平均値である］
として調整する；
【００６１】
ＳＤは、いずれか一つのモデリングサンプルのＮＩＲスペクトルから平均ＮＩＲスペクトルまでの距離と、該種類のモデリングサンプルのすべてのＮＩＲスペクトルから平均ＮＩＲスペクトルまでの距離の平均値との差の標準偏差を表して、下記のように、すなわち、
【００６２】
【数９】
2006292745.tif 000006
【００６３】
［式中、ｉは、ｉ番目の本来のＮＩＲスペクトルを表し、ｎは、本来のＮＩスペクトルの数を表し、ｉは、１、２、３、．．．．ｎであり、Ｘｉは、ｉ番目の本来のＮＩＲスペクトルから平均ＮＩＲスペクトルまでのユークリッド距離を表し、Ｘｍは、該種類のサンプルのすべてのＮＩＲスペクトルから平均ＮＩＲスペクトルまでのユークリッド距離の平均値を表す］
として算出される；
【００６４】
工程ｂ：
上記の方法によって他の種類との混同が生じ得るならば、モデリングサンプルの相互に識別かつ特定することができる種類（たとえば種類Ａ）について、種類Ａの閾値を下記のように、すなわち、
【００６５】
ＤＴA＝平均ｈｉｔＡ＋２ＳＤ（９５％の信頼限界）
［式中、記号は、工程ａにおけるもののように定義される］
として調整するが、その他の種類の閾値は、不変のままとする；
【００６６】
工程ｃ：
工程ｂに記載した方法によって他の種類との混同が生じ得るならば、モデリングサンプルの相互に識別かつ特定することができる種類について、その種類、たとえば種類Ａの閾値を、下記のように、すなわち
【００６７】
ＤＴA＝平均ｈｉｔＡ＋１．６５ＳＤ（９０％の信頼限界）
［式中、記号は、工程ａにおけるもののように定義される］
として調整するが、その他の種類の閾値は、不変のままとする；
【００６８】
工程ｄ：
工程ｃに記載した方法によって他の種類との混同が依然として生じ得るならば、種類Ａの閾値は、それ以上調整せず、次の水準の特定用モデルに挿入して、特定を継続する。
【００６９】
しかし、モデリングサンプルの数が、充分代表的であるには過少であるならば、上記の方法は、特定しようとするサンプルについて、低い閾値へと、したがってまた低い特定率へと導く可能性がある。不充分に代表的であるモデリングサンプルが引き起こす上記の問題を解決するには、特定用モデルＩおよびIIの閾値を、本発明に従って、下記のように調整する：
【００７０】
工程ｅ：
ある一定の種類のモデリングサンプルの数が、モデルを確立するのに充分代表的であるには過少であるならば、その閾値は、類似の構造を有するもう一つの種類のそれと同じになるように設定する。
【００７１】
本発明に従って用いられる特定用モデルＩおよびIIは、制限なしでいかなる順序ででも用いることができることに留意しなければならない。換言すれば、特定用モデルＩは、特定しようとする薬物を特定する際に、特定用モデルIIの前にか、または後に用いることができる。
【００７２】
ＮＩＲスペクトルデータを採集し対応する本発明のモデルを確立するには、付属品、たとえばＮＩＲ分析ソフトウエアとともに、いかなるＮＩＲ分光計、たとえばドイツ国ブルーカー（Bruker）のＭＡＴＲＩＸ−Ｆを用いることもできる。
【００７３】
薬物を検出かつ特定するための機器、たとえばＮＩＲ分光計を提供することは、本発明の更にもう一つの目的である。現在利用できる機能の他に、このＮＩＲ分光計は、薬物中の活性化合物を決定するために、本発明の特定用モデルＩおよびIIを備えている。
【００７４】
薬物中の活性化合物を検出かつ特定するためのビヒクルを提供することは、本発明の更にもう一つの目的である。該ビヒクルは、薬物を検出かつ特定するための本発明の機器、たとえばＮＩＲ分光計を備えている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７５】
本発明に開示された技術的内容によれば、本発明のその他の実施態様を当業者が理解することは容易である。したがって、下記の実施例は、単に本発明を例示することのみが意図され、その範囲を限定することは意図されない。様々な変更および改良を、本発明の精神から逸脱することなく行うことができる。上記により、これらの変更および改良は、すべて、本発明の範囲内に属する。
【実施例】
【００７６】
実施例：アルミニウムプラスチックの包装を有するマクロライド抗生物質薬の錠剤の特定
【００７７】
例１．モデリングサンプルの採集
アルミニウムプラスチックの包装を有するマクロライド抗生物質薬の錠剤のための特定用モデルＩおよびIIを確立するために、採集されたモデリングサンプルを、下表１に示す：
【００７８】
【表１】
2006292745.tif 000007
【００７９】
例２．特定用モデルＩの確立
ＮＩＲ分光計、すなわちドイツ国ブルーカー（Bruker）のＭＡＴＲＩＸ−Ｆによって、ＮＩＲスペクトルデータを採集し、定性分析ソフトウエア、すなわち該分光計の付属品によって算出した。
【００８０】
ａ．モデリングサンプルのＮＩＲスペクトルデータの採集
ＮＩＲ分光計、すなわちドイツ国ブルーカー（Bruker）のＭＡＴＲＩＸ−Ｆ、およびＩｎＧａＡｓ検出器を用いた。
【００８１】
測定条件：固体の光ファイバープローブを用いた乱反射走査法；分解能＝８cm-1；バックグラウンドを６４回走査；サンプルを６４回走査；走査範囲＝１２，０００〜４，０００cm-1；モデリングサンプル１バッチあたり、各６錠を走査。
【００８２】
ｂ．特定用モデルＩの確立および調整
４，５００〜６，８００cm-1および７，３００〜１０，０００cm-1のスペクトル帯域を選んで、アルミニウムプラスチックを有するマクロライド抗生物質薬の錠剤の特定用モデルＩを確立した。次いで、ソフトウエア、すなわちブルーカーのＮＩＲ分光計の付属品が与える、スペクトルを前処理するための６通りの方法を用いて、様々な定性的ＮＩＲ特定用モデルをこれらの帯域で確立したが、前処理方法以外のその他のモデル形成条件は、変化させなかった。異なるモデリングサンプル間の混同を生じる最小限の可能性を有する特定用モデルを、特定用モデルＩの予備モデルであると決定した。そして、該予備モデルを、従来の技術による方法によって、アルミニウムプラスチックを有するマクロライド抗生物質薬のモデリングサンプルを全体として識別かつ特定するのに、１００％の確度を達成できることを確保するよう調整した。
【００８３】
これによって確立された特定用モデルＩを、二つの水準に区分して、モデリングサンプルについてのその特定順序を図１に示す。
【００８４】
例３．特定用モデルIIの確立
（ａ）特定用モデルIIの予備モデルの確立
ブルーカーのＮＩＲ分光計用に開発かつ提供された、ＯＰＵＳなるソフトウエアと組み合わせたＰＣＡの原理に基づき、特定用モデルIIの予備モデルを４，２００〜６，０００cm-1のスペクトル帯域で確立するための、三つのスキームを考慮した：
【００８５】
スキーム１：モデリングサンプルの各種類に関するすべてのサンプルのＮＩＲスペクトル、および薬物のこの種類中の活性化合物のＮＩＲスペクトルに対して、主成分分析法を実施した。上記のＯＰＵＳソフトウエアによって、二つの主成分が得られたが、第一成分は、薬物のこの種類中の活性化合物の主たる情報を表し、第二成分は、佐剤および測定誤差の情報からなった。第一成分を、定性分析のために選んだ。
【００８６】
スキーム２：モデリングサンプルのこの種類に関するすべてのサンプルのＮＩＲスペクトル、およびモデルとしないサンプルについて採集した、その他のすべての薬物のＮＩＲスペクトルに対して、ＰＣＡを実施したが、該その他の薬物は、佐剤であるとみなした。上記のＯＰＵＳソフトウエアによって、二つの主成分が得られたが、第一成分は、薬物のこの種類中の佐剤の主たる情報を表し、第二成分は、活性化合物および測定誤差の情報からなった。第二成分を、定性分析のために選んだ。
【００８７】
スキーム３：モデリングサンプルの各種類に関するすべてのサンプルのＮＩＲスペクトル、薬物のこの種類中の活性化合物のＮＩＲスペクトル、およびモデリングサンプルの佐剤のＮＩＲスペクトルに対して、ＰＣＡを実施した。上記のＯＰＵＳソフトウエアによって、三つの主成分が得られたが、初めの二成分は、薬物のこの種類中の活性化合物およびその佐剤の多大な量の情報を包含し、第三成分は、測定誤差を表した。初めの二成分を、定性分析のために選んだ。
【００８８】
これら三つのスキームを、例としてのアルミニウムプラスチックの包装を有するロキシスロマイシン錠剤について評価した。これらのスキームの３モデルは、すべて、この種類の主要な特徴的スペクトル帯域（４，２００〜６，０００cm-1）に対して確立し、一次導関数（５点平滑化）およびベクトル正規化からなる方法によって前処理した。実際のＮＩＲスペクトルから平均ＮＩＲスペクトルまでの距離の標準偏差（ＳＤev）、平均ＮＩＲスペクトルの距離（ＤM）および閾値を含むパラメーターを、各スキームについて比較した（表２を参照）。
【００８９】
【表２】
2006292745.tif 000008
【００９０】
各種類のＮＩＲスペクトル、すなわち該種類の平均ＮＩＲスペクトルからロキシスロマイシン錠剤の平均ＮＩＲスペクトルまでの距離を、特定用モデルIIの予備モデルのそれぞれで算出した（表３を参照）。アミノフィリンは、スキーム２では、依然として、ロキシスロマイシンであると誤って決定される可能性があったが、潜在的な混同のその他の危険性が存在したこと；スキーム１には、スキーム３のそれと同等の特定能力があり、したがって、それらのいずれも、実際的条件に従って選択できることが見出された。しかし、スキーム３では、佐剤のＮＩＲスペクトルをいかなる活性成分もなしのデンプンのそれと置き換えることによって、様々な不確定因子がもたらされ得るが、スキーム１では、活性化合物の対照サンプルのみのＮＩＲスペクトルを用いた。そのため、スキーム１を、特定用モデルIIの予備モデルとするように選び、従来の技術における方法によって調整した。得られたモデルを、特定用モデルIIとして用いた。
【００９１】
【表３】
2006292745.tif 000009
【００９２】
例４：特定しようとするサンプルの検出
例１の特定用モデルＩおよびIIを用いて、モデリングサンプルとは異なる、異なる活性化合物を含有する１０種類の薬物（アルミニウムプラスチック包装を有する錠剤）を検出した。特定用モデルＩが特定用モデルIIによるのと同じ特定結果を有するならば、この結果で示された化合物は、特定しようとするサンプルの活性化合物であると決定した。特定および検出の結果を、表４に下記のとおり示した。
【００９３】
【表４】
2006292745.tif 000010
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】本発明の実施態様に従って確立された特定用モデルＩであって、モデリングサンプルに対する特定用モデルＩの特定順序を示す図である。
【図１】
2006292745.tif 000015
【外国語明細書】
1. Title of Invention
2006292745.tif 000016
2. Detailed Description of Invention
2006292745.tif 000017
2006292745.tif 000018
2006292745.tif 000019
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2006292745.tif 000022
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2006292745.tif 000038
3. Brief Description of Drawings
2006292745.tif 000039
1.Claims
2006292745.tif 000040
2006292745.tif 000041
2006292745.tif 000042
2006292745.tif 000043
2006292745.tif 000044
2006292745.tif 000045
2006292745.tif 000046
2006292745.tif 000047
1. Abstract
2006292745.tif 000048
2. Representative Drawing
None
Fig. 1
2006292745.tif 000049