(57)【要約】【課題】中空糸膜の透析液接触側の面の疎水性を残しつつ血液接触側の面に親水性を付与することができ、尚且つ、製造が容易な血液浄化器を提供する。【解決手段】疎水性高分子からなる中空糸膜を用いた血液浄化器１において、中空糸膜の束をケーシング２内に装填してなるモジュールの血液接触部に、親水性高分子の水溶液を通じることにより親水性高分子を血液接触部の表面にのみ付着保持させ、この付着保持させた親水性高分子の内、余剰の親水性高分子を水洗除去することにより、所定吸着力で付着保持されている親水性高分子のみを選択的に付着保持させる。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
疎水性高分子からなる中空糸膜を用いた血液浄化器において、
中空糸膜の束をケーシング内に装填してなるモジュールの血液接触部に分子量が１０００００以上の親水性高分子を付着保持させた後、余剰な親水性高分子を洗浄液にて洗浄除去することにより、中空糸膜における血液接触部側の表面に形成された孔を通過せず、尚且つ、所定の強度の吸着力で吸着する親水性高分子のみを、血液接触部の表面のみに付着保持せしめたことを特徴とする血液浄化器。
【請求項２】
前記親水性高分子が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリグリコールモノエステル、ポリプロピレングリコールの共重合体、及びポリアクリルアミドからなる群から選ばれたものであることを特徴とする請求項１記載の血液浄化器。
【請求項３】
前記疎水性高分子が、ポリエステル系樹脂とポリスルホン系樹脂とを主たる膜素材としていることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の血液浄化器。
【請求項４】
前記親水性高分子の分子量の下限値を１２０００００としたことを特徴とする請求項１から請求項３のいずれかに記載の血液浄化器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腎疾患あるいは薬物中毒等の治療を目的とした血液浄化、特に血液透析療法、血液濾過透析療法、あるいは血液濾過療法に用いる血液浄化器に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、血液透析療法、血液濾過透析療法、あるいは血液濾過療法等（以下、血液浄化療法という）には半透膜や限外濾過膜が用いられている。
この血液浄化療法に用いる膜（半透膜や限外濾過膜）としては、セルロース、セルロースエステル、ポリアクリロニトリル、ポリメタクリル酸メチル、ポリビニルアルコール、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエステル等が使用されている。
【０００３】
血液浄化療法では、上述した膜を中空糸状に紡糸したもの（以下、中空糸膜という）を用い、５０００本〜１００００本程度の中空糸を束ねた中空糸束をケーシング内に装填して構成した血液浄化器を用いている。
そして、血液濾過療法では、血液浄化器における中空糸膜の内表面側に血液を流すことにより、尿毒症物質を濾別除去する。また、血液透析療法では、血液浄化器における中空糸膜の内表面側に血液を流すとともに外表面側に透析液を流し、中空糸膜を介して血液と透析液とを接触させ、拡散により尿毒症物質を除去するとともに体内の過剰な水分を除去する。また、血液濾過透析療法では、血液濾過療法と血液透析療法の両方の特性、即ち、濾過と拡散によって尿毒症物質と体内の過剰な水分を除去する。
【０００４】
このような中空糸膜は、セルロースに代表される親水性膜と、ポリスルホンやポリエステルに代表される疎水性膜とに大別される。
【０００５】
この疎水性膜の材料は、本来、エンジニアリングプラスチックとして開発されたものであるが、その機械的強度、耐熱性、耐薬品性、さらには良好な生体適合性を有していることから血液浄化療法用の中空糸膜として用いられている。
【０００６】
この疎水性膜においては、疎水性であるが故に本来の透過能を直ちに発揮することができないので、本来の透過能を直ちに発揮させるために疎水性膜に親水性を付与する処理を行っている。
【０００７】
この親水性を付与するための処理としては、例えば、特公平５−５４３７３号公報、あるいは、特開平７−２８９８６３号公報に開示された方法がある。これらの公報では、疎水性高分子であるポリスルホン系樹脂の原液に対して親水性高分子であるポリビニルピロリドンを混入し、この液を製膜原液として紡糸する方法が開示されている。
【０００８】
上記の公報に開示された方法では、親水性高分子を混入した製膜原液から紡糸を行っているので、作製した中空糸膜の内外表面及び厚み方向の全域に亘って親水性が付与されている。
【０００９】
また、この方法では、親水性高分子を紡糸原液に混入することが、膜構造の形成という目的をも担っているので、この親水性高分子を一定量以上混入しなければならない。このため、紡糸後の中空糸膜からは、混入した親水性高分子の溶出が起こってしまう。従って、この中空糸膜をそのまま血液浄化器に使用したのでは、患者の体内に溶出した親水性高分子が入ってしまう虞が大きい。
【００１０】
この親水性高分子の溶出を防ぐための方法としては、例えば、特公平８−９６６８号公報に開示された方法がある。この方法では、疎水性高分子であるポリスルホン系樹脂の原液に対して親水性高分子であるポリビニルピロリドンを混入した製膜原液から紡糸した中空糸膜に、放射線照射、熱処理等の不溶化処理を施してポリビニルピロリドンを架橋・不溶化して、中空糸膜からの溶出を防止している。
【００１１】
ところで、疎水性の表面は、一般的に透析液中に含まれるエンドトキシン等の発熱性物質を吸着するので、これにより、透析が原因で発生する発熱等を防ぐことができるといわれている。しかし、上記した公報に開示された方法では、中空糸膜の膜厚方向の全体が親水化されてしまうので、このエンドトキシン等の発熱性物質の吸着能が損なわれてしまう。
また、疎水性の表面は、血液中の蛋白質等を吸着する性質も持っているため、血液接触部分の表面が疎水性であると、血液中の蛋白質等が血液接触部分の表面に付着し、血液成分が血液浄化器内に残留し易い。
【００１２】
そして、特開平６−２２８８８７号公報に開示された方法では、中空糸膜表面と血液成分との間で生じる生体反応を改善するため、ポリスルホン樹脂のみで製造した中空糸膜における内表面（血液接触側の面に相当）側のみに親水性高分子であるポリビニルピロリドンを付着させた後、この付着したポリビニルピロリドンに放射線照射、熱処理等の不溶化処理を施して架橋・不溶化して中空糸膜からのポリビニルピロリドンの溶出を防止している。
【特許文献１】特公平５−５４３７３号公報
【特許文献２】特開平７−２８９８６３号公報
【特許文献３】特公平８−９６６８号公報
【特許文献４】特開平６−２２８８８７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかしながら、疎水性高分子の原液に対して親水性高分子を混入した製膜原液により紡糸した中空糸膜に不溶化処理を施す方法では、中空糸膜の内外表面が親水化されて発熱物質の吸着能が損なわれてしまうばかりでなく、親水性高分子の混入量が多いため、不溶化処理によっても不溶化しきれなかった親水性高分子が溶出してしまう虞がある。
一方、中空糸膜における血液接触側面のみに親水性高分子付着させ、この付着させた親水性高分子に不溶化処理を施す方法では、不溶化処理やその後の水充填処理により製造工程が複雑になり、製品のコストアップを招いてしまう虞がある。
【００１４】
本発明は、このような事情に鑑み提案されたものであり、中空糸膜の一方の表面（透析液接触側の面）の疎水性を残しつつ他方の表面（血液接触側の面）には親水性を付与して発熱物質の体内混入を防ぎつつ、血液成分の付着・残留を防ぐことができ、尚且つ、放射線照射及び熱処理等の不溶化処理を別途に行うことを必要とせずに簡便に製造できる血液浄化器を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者等は、この目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、血液浄化器の血液接触部に親水性高分子を付着保持させた後に、余剰な親水性高分子を洗浄液にて洗い流すと、中空糸の透析液接触側の面における発熱物質の吸着能を残しながらも、血液浄化器における血液接触部の血液成分の残留を驚くべき程少なくできる血液浄化器が、放射線照射及び熱処理等の不溶化処理を別段必要とせずに得られるという本発明に至った。
【００１６】
即ち、請求項１記載の発明は、疎水性高分子からなる中空糸膜を用いた血液浄化器において、中空糸膜の束をケーシング内に装填してなるモジュールの血液接触部に分子量が１０００００以上の親水性高分子を付着保持させた後、余剰な親水性高分子を洗浄液にて洗浄除去することにより、中空糸膜における血液接触部側の表面に形成された孔を通過せず、尚且つ、所定の強度の吸着力で吸着する親水性高分子のみを、血液接触部の表面のみに付着保持せしめたことを特徴とする血液浄化器である。
【００１７】
ここで、所定の強度の吸着力とは、血液浄化器を用いて行う血液浄化療法時における血液の流れに抗して血液接触部との付着保持状態を維持し得る程度の吸着力である。
また、余剰な親水性高分子とは、所定の強度の吸着力で付着保持していない親水性高分子をいう。
【００１８】
請求項２記載の発明は、請求項１記載の構成に加えて、前記親水性高分子が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリグリコールモノエステル、ポリプロピレングリコールの共重合体、及びポリアクリルアミドからなる群から選ばれたものであることを特徴とする血液浄化器である。
【００１９】
請求項３記載の発明は、請求項１又は請求項２に記載の構成に加えて、前記疎水性高分子が、ポリエステル系樹脂とポリスルホン系樹脂とを主たる膜素材としていることを特徴とする血液浄化器である。
【００２０】
請求項４記載の発明は、前記親水性高分子の分子量の下限値を１２０００００としたことを特徴とする請求項１から請求項３のいずれかに記載の血液浄化器である。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、以下の効果を奏する。
すなわち、疎水性高分子からなる中空糸膜を用いた血液浄化器において、中空糸膜の束をケーシング内に装填してなるモジュールの血液接触部に分子量が１０００００以上の親水性高分子を付着保持させた後、余剰な親水性高分子を洗浄液にて洗浄除去することにより、中空糸膜における血液接触部側の表面に形成された孔を通過せず、尚且つ、所定の強度の吸着力で吸着する親水性高分子のみを、血液接触部の表面のみに付着保持せしめたので、親水性高分子を血液接触部に一旦付着保持させ、余剰な親水性高分子を洗浄液により洗い流すという簡単な処理で、血液等の流れに抗して付着保持状態を維持し得る親水性高分子を選択的に血液接触部に付着保持させることができる。
従って、放射線照射や加熱等の不溶化処理（架橋処理等）を別途行うことを必要としないで簡便に、中空糸膜における一方の表面の疎水性を残しつつ他方の表面に親水性が付与され、血液成分の付着等による汚れ防止とエンドトキシンの体内混入防止という、従来では相反する機能を両立させ得る血液浄化器を製造できる。
また、親水性高分子の分子量が１０００００以上であるので、中空糸膜における緻密層の孔径と相俟って、血液浄化器本来の機能を損なわずに親水性高分子の血液接触部における付着保持状態の維持をより確実なものとすることができる。
【００２２】
さらに、前記親水性高分子が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリグリコールモノエステル、ポリプロピレングリコールの共重合体、及びポリアクリルアミドからなる群から選ばれたものであるので、親水性高分子を付着保持させる処理を溶液により行うことができ、処理に係る操作を容易にすることができる。
【００２３】
そして、前記疎水性高分子が、ポリエステル系樹脂とポリスルホン系樹脂とを主たる膜素材としているので、血液接触部側表面へ親水性高分子を吸着させながらも、血液非接触面側において人体に悪影響を及ぼす物質（エンドトキシン等）に対する吸着力を高いレベルで残すことができる。従って、血液成分の膜表面への付着防止と悪影響を及ぼす物質の体内侵入防止という、従来では相反する機能をより高いレベルで両立させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。
図１は、本発明に係る血液浄化器の製造工程の概略を示すフローチャートである。以下、このフローチャートを参照して説明する。
【００２５】
この製造工程においては、最初に中空糸の紡糸を行う（紡糸工程、ステップＳ１）。
この紡糸工程では、まず製膜原液の調製を行う。ここでは、ポリエステル系樹脂（Ａ）とポリスルホン系樹脂（Ｂ）との混合重量比（Ａ／Ｂ）を０．１〜１０の範囲で定めると共に、両樹脂の合計量（Ａ＋Ｂ）が１０重量％〜２５重量％の割合となるように有機溶媒に溶解し、製膜原液を調製する。
【００２６】
なお、本実施形態における前記ポリエステル系樹脂は、次式（１）で表される繰り返し単位を有するポリアリレート樹脂である。
【００２７】
【化１】
2006075609.tif 000003
【００２８】
また、前記ポリスルホン系樹脂は、式（２）で表される繰り返し単位及び式（３）で表される繰り返し単位の少なくとも何れかを有するポリスルホン樹脂である。
【００２９】
【化２】
2006075609.tif 000004
【００３０】
【化３】
2006075609.tif 000005
【００３１】
さらに、前記有機溶媒としては、ポリエステル系樹脂とポリスルホン系樹脂に対して良溶媒であれば特に制限はなく、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等を用いることができる。これらの中で、Ｎ−メチルピロリドンが最も好適に使用することができる。
【００３２】
この製膜原液を二重管紡糸口金を用いて芯液とともに凝固液中に吐出することにより、中空糸膜を製造することができる。
ここで、芯液及び凝固液は、製膜原液を中空糸膜に成形するためのものであるが、樹脂溶解に使用した有機溶媒を水に混合した混合溶媒の方が、水単独よりも好ましい。これは、混合溶媒を使用した方が均一なフイブリル構造を形成しやすいためである。混合する有機溶媒としては、樹脂に対する良溶媒、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等を用いることができる。これらの中で、Ｎ−メチルピロリドンが最も好適に使用することができる。
【００３３】
このようにして紡糸した中空糸膜は、その内表面に緻密層が形成されると共に、この緻密層の外側を覆うように多孔質層が形成される。緻密層は、この中空糸膜において、物質の選択透過性並びに透過速度を規定する部分で、５００オングストローム未満の平均孔径を有する孔、具体的には、孔半径３０〜１００オングストロームの孔が形成されている。また、多孔質層は緻密層を支持し膜の強度を保つ支持層として機能しており、緻密層よりもかなり粗い孔が形成されている。
【００３４】
そして、この中空糸膜は、図２に示す分子量分画特性を有している。
同図に示すように、例えば、分子量３５０００の物質については、篩係数（ＳＣ）が約０．５、即ち、全体量の約５０％がこの中空糸膜を透過し、分子量７００００の物質については、篩係数が約０．０５、即ち全体量の約５％がこの中空糸膜を透過し、残りの約９５％が透過できないことが判る。同様に、分子量１０００００以上の物質については、ほぼ全量（１００％）透過できないと考えられる。
【００３５】
次に、このように紡糸した中空糸膜の束ね処理を行う（束ね処理工程、ステップＳ２）。
この束ね処理工程では、１万本程度の中空糸膜を１つの束にするバンドル化がなされる。この中空糸膜の束（以下、中空糸束という）は、円筒状のケーシングの内径に応じた外径に調整されている。
【００３６】
次に、中空糸束をケーシング内に装填する（装填工程、ステップＳ３）。
図３の断面図に示すように、本発明に係る血液浄化器１は、ケーシング２と、このケーシング２に対して着脱自在に螺合する閉塞蓋部材として機能する注入側血液ポート３及び排出側血液ポート４とから構成されている。
ケーシング２は、ポリカーボネイトにより形成された円筒状部材である。そして、このケーシング２の側面であって排出側血液ポート４側の端部には透析液の流入口５が形成され、注入側血液ポート３側の端部には透析液の排出口６が形成されている。
注入側血液ポート３及び排出側血液ポート４は、ケーシング２の両端部にて開口を塞ぐように螺合するもので、ケーシング２と同じくポリカーボネイトにより形成されている。そして、注入側血液ポート３には、血液を注入するための注入口７が突設され、排出側血液ポート４には、血液を排出させるための排出口８が突設されている。また、注入側血液ポート３及び排出側血液ポート４とケーシング２との接触部には、それぞれ水密性を保つためのシール材としてＯリング９が配設されている。
【００３７】
そして、この装填工程では、注入側血液ポート３及び排出側血液ポート４が外れた状態のケーシング２内に、上述した中空糸束１０を装填する。このとき、中空糸束１０が汚染されないようにするため、及び、装填を容易にするために、中空糸束１０の外周を予めシートで覆っておき、このシートごとケーシング２内に装填する。そして、装填後にシートを抜き取る。なお、中空糸束１０が装填された状態においては、この中空糸束１０の両端部は、ケーシング２の外部にはみ出した状態になっている。
【００３８】
次に、ポッティングを行う（ポッティング工程、ステップＳ４）。
このポッティング工程では、図３において符号１１で示すケーシング２の開口部をシーリング材としてのウレタン系樹脂１２により封止（シーリング）するとともに、中空糸束１０におけるケーシングの外部にはみ出した部分を、ケーシング２の開口部１１と同一平面となるように切断する。これにより、ケーシング２内に中空糸束１０が装填されたモジュールが作成される。
なお、中空糸束１０の切断面は、図４に示すように、端部が開口した状態の中空糸膜１３が多数密集した状態となるとともに、ウレタン系樹脂１２が中空糸膜１３同士の隙間を水密性を確保した状態で塞いだ結束状態となっており、尚且つウレタン系樹脂１２は、透析液の流入口５及び排出口６を塞いでいないので、このモジュールにおいては、血液の流路（中空糸膜１３の内表面１３´側）と透析液の流路（中空糸膜１３の外表面側）とが中空糸膜１３により分離された状態になる。
【００３９】
次に、親水化処理を行う（親水化処理工程、ステップＳ５）。
この親水化処理工程は、本実施形態における親水性高分子付着保持処理であり、この工程では、モジュール（即ち、中空糸束１０が装填されたケーシング２）の両端部に、注入側血液ポート３及び排出側血液ポート４を装着した状態で、注入側血液ポート３の注入口７から所定濃度に調製された親水性高分子の水溶液を注入するとともにモジュール内における血液接触部側を通過した親水性高分子の水溶液を排出側血液ポート４の排出口より排出する。そして、この処理を数十秒から数十分行うことで親水性高分子を中空糸膜１３の内表面１３´や両血液ポート３、４の内表面あるいはウレタン系樹脂１２の表面等の血液接触部に付着保持させる。
すなわち、この親水化処理工程では、親水性高分子の水溶液を血液接触部側に流すことにより、モジュールや両血液ポート３、４における血液接触部の表面のみに親水性高分子を付着保持させることでこの表面のみを選択的に親水化する。
【００４０】
なお、この親水化処理工程に用いる親水性高分子は、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリグリコールモノエステル、ポリプロピレングリコールの共重合体、ポリアクリルアミドからなる群から選ぶことができる。
但し、この親水化処理は、親水性高分子の水溶液をモジュール内の血液接触部側に流すことで、モジュールや両血液ポート３、４における血液接触部側の表面のみを親水化する目的をもって行っているので、この親水性高分子が、中空糸膜１３を透過しない性質及び血液接触部に対する吸着力が強固である性質を有することが求められる。
【００４１】
これらの性質は分子量によって規定される。一般に、水溶性高分子（即ち、親水性高分子）では、１つの分子が多数の吸着点で吸着することが知られており、分子量が高いほど強い吸着力が得られ、また、分子量が高いほど分子の大きさが大きくなり、中空糸膜１３を透過し難くなる。
従って、この親水化処理工程で用いる親水性高分子としては、中空糸膜１３の内表面１３´側（即ち、緻密層）に形成された平均孔径５００オングストローム未満の孔は透過せずに遮られ、尚且つ中空糸膜１３の内表面１３´に対して所定強度の吸着力を備えている分子量のものが適している。
そして、中空糸膜１３の非透過率が９５％以上の高分子が適している（即ち、非透過率９５％で透過しないとみなす）とするならば分子量７００００以上の高分子であればよいと考えられるが、血液接触部の表面のみを親水化するという目的からすれば分子量１０００００以上の高分子が好ましい（図２参照）。
【００４２】
そして、本発明者等の研究により、上述した条件を満足する親水性高分子として、ポリビニルピロリドンが最も適しているこという知見を得た。但し、このポリビニルピロリドンも分子量に応じて複数の種類がある。実験的には、平均分子量が約４００００のＫ３０では吸着力が弱く付着したものが剥がれ落ちてしまうとともに中空糸膜の内表面側から外表面側への透過が認められ使用することが困難であり、平均分子量１２０００００のＫ９０では強固な吸着力が得られるとともに中空糸膜１３の内表面１３´側から外表面側への透過も認められず（即ち、緻密層に形成された孔を通過せずに）、好適に使用できることが確認できた。
【００４３】
以上から、好適に使用できるポリビニルピロリドンの分子量の下限値は、これらのＫ３０及びＫ９０の範囲、即ち、平均分子量４００００から平均分子量１２０００００の範囲内に存在することが予測されるが、現時点においては、Ｋ３０とＫ９０との間の平均分子量を有し、尚且つ医療用として使用できるポリビニルピロリドンが入手困難であることから確認はできていない。
【００４４】
しかしながら、上述したように、中空糸膜１３の内表面側１３´に形成された孔により中空糸膜１３の厚み方向への通過を遮られ、尚且つ中空糸膜１３の内表面側１３´に対して所定強度の吸着力を備えている分子量のポリビニルピロリドンであれば、好適に使用できると考えられるため、平均分子量で１０００００以上のポリビニルピロリドンであれば、好適に使用できると考えられる。なお、Ｋ９０よりも高い平均分子量を有するポリピニルピロリドンに関しては、粘度等の他の要因に影響されない限り、好適に使用できると考えられる。
そして、このＫ９０を用いた場合には、水溶液中のＫ９０の濃度が、少なくとも０．０１％以上であれば、好適に使用できることが現時点において確認できている。
【００４５】
次に、水洗を行う（洗浄工程、ステップＳ６）。
この洗浄工程は、本実施形態における水洗処理（余剰高分子除去処理）であり、この工程では、親水化が終了した血液浄化器１について、余剰な親水性高分子を除去する。具体的には、上述した親水化処理工程における親水性高分子水溶液に代えて洗浄用の精製水（洗浄水）を血液浄化器１内に導入する。即ち、血液浄化器１における血液接触部側に精製水を流す。この洗浄工程により、血液浄化器１における血液接触部に付着保持している親水性高分子の内、所定の吸着力よりも低い吸着力で吸着している余剰な親水性高分子が洗浄除去される。
【００４６】
この洗浄工程は、本発明において最も重要な工程である。即ち、洗浄用の精製水を血液接触部側に流すのみで、先の親水化処理工程により血液接触部に付着保持した親水性高分子の内、所定強度の吸着力で吸着する親水性高分子のみ付着保持させたまま、十分に付着保持されていない親水性高分子を洗浄除去することができる。そして、この洗浄工程後においても中空糸膜１３の内表面１３´に付着保持されている親水性高分子は、血液浄化器１内の血液接触部を流れる血液によっても離脱しない。
従って、放射線照射等の親水性高分子を架橋・不溶化するための処理を別途行うことを必要とせず、尚且つ、血液浄化器１の使用時にあっては、血液の付着性軽減効果を発揮させることができる。
【００４７】
ところで、本実施形態における洗浄工程では、生体への影響がないことや取り扱いの容易さ等の理由から洗浄液として精製水を用いているが、洗浄液はこれに限定されるものではない。
即ち、この洗浄工程で用いる洗浄液としては、「血液接触部の表面に所定強度の吸着力で付着保持している親水性高分子を残しつつ、所定強度未満の吸着力で付着保持している余剰の親水性高分子を除去し、尚且つ、その洗浄液自体及び洗浄液の残留物が生体に悪影響を及ぼさない」という要件を満たす限り、どのような液体を使用しても構わない。
従って、この要件を満たすならば、精製水以外の液体や添加物を加えた精製水等も使用することができる。
【００４８】
そして、水洗が終了した血液浄化器１に水を充填する（ステップＳ７）。この水充填工程は、血液浄化器１を血液浄化療法に使用する際に、生理的食塩水との置換を容易にするための処理で、血液接触部側及び透析液接触部側の双方に精製水を充填するとともに、この充填した精製水が漏れないように、注入側血液ポート３の注入口７、排出側血液ポート４の排出口８、ケーシング２の流入口５及び排出口６に対して栓をする。
以上が、水充填仕様の工程であるが、余分な親水性高分子を洗浄除去した（ステップＳ６）後、乾燥工程（ステップＳ７´）を経て水を充填しない仕様のモジュールとしても差し支えない。この水を充填しない仕様のモジュールは、寒冷地等において凍結しないという利点を有している。
次に、この精製水が充填された状態の血液浄化器１に対して滅菌処理を行う（ステップＳ８）。この滅菌処理工程では、血液浄化器１に対してγ線滅菌、蒸気滅菌を用いることができる。さらに、水を充填しない仕様のモジュールは、γ線滅菌、蒸気滅菌の他にエチレンオキサイド滅菌を用いても良い。
【００４９】
なお、以上説明した処理工程においては、組上がった状態の血液浄化器１に対して親水性高分子の水溶液を通じ（親水性高分子付着保持処理）、その後、余剰の親水性高分子を水洗除去（余剰高分子除去処理）しているので、親水性高分子の水溶液や洗浄用の精製水を血液浄化器１に通じる工程を追加すればよく、紡糸工程及びモジュール化工程については、既存の工程と同じ工程である。
従って、既存の製造設備に対し、親水性高分子の水溶液や洗浄用の精製水を血液浄化器１に通じるための設備を付加するだけで良く、既存の製造設備を有用に使用することができる。
【００５０】
また、以上の説明では、両血液ポート３、４を接続した状態で親水化処理及び水洗処理を行った例について説明したが、両血液ポート３、４の親水化処理及び水洗は必要に応じて行えばよいので、中糸束９が装填された状態のケーシング２（即ち、モジュール）のみを親水化処理及び水洗するようにしてもよい。
しかしながら、両血液ポート３、４を接続した状態で親水化処理及び水洗を行うことにより、血液浄化器１内の全ての血液接触部分が一括して親水化されるので、処理が容易であると共に、各部の隙間等も親水化されるので、血液成分の付着・残留を一層少なくすることができる。
【実施例】
【００５１】
次に、本発明の実施例を示して、本発明を更に具体的に説明する。
【００５２】
（実施例１）
前記式（１）にて示されるポリアリレート樹脂〔（株）ユニチカ製、商品名；Ｕポリマー〕と、前記式（３）にて示されるポリエーテルスルホン樹脂〔住友化学工業（株）製、商品名；スミカエクセルＰＥＳ〕と、Ｎ−メチルピロリドンとから製膜原液を調製した。なお、ポリアリレート樹脂とポリエーテルスルホン樹脂との重量混合比は、１：１とした。また、Ｎ−メチルピロリドン水溶液を凝固液並びに芯液とした。
そして、前記製膜原液を二重管紡糸口金を用いて芯液とともに前記凝固液中へ吐出して中空糸膜１３を作製し、この中空糸膜１３を１万本程度束ねて中空糸束１０を得た。
さらに、この中空糸束１０を円筒状のポリカーボネイト製のケーシング２内に装填した後に、ウレタン系樹脂の一種であるポリウレタン樹脂（ウレタン系樹脂１２の一種）にて端部を接着してモジュール化し、このモジュールの両端部に血液ポート３，４を接続して、膜面積１．５平方メートルの血液浄化器１を試作した。
【００５３】
この血液浄化器１の血液接触部側に、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ製、商品名；コリドンＫ−９０）の３．０％水溶液を１００ｍＬ／ｍｉｎの流量で約５分間流し、親水化処理を行った。この血液浄化器１を精製水１Ｌで洗浄した後、牛血液（ヘマトクリット３０％、総蛋白６．５ｇ／ｄＬ）を２００ｍＬ／ｍｉｎの流量で循環させるとともに濾過流量を９０ｍＬ／ｍｉｎに調整し、限外濾過量（ＵＦＲ、ｍＬ／ｈｒ・ｍｍＨｇ）の経時変化を調べる試験を行った。更に、試験終了後の血液出入口及び中空糸膜の残血状態を観察した。試験結果を表１に、観察結果を表２に示す。
【００５４】
また、前記親水化処理を行った血液浄化器１におけるポリビニルピロリドンの溶出量を調べる試験を行った。
具体的には、血液浄化器１を精製水１Ｌで洗浄した後、精製水を血液浄化器内に充填し、７０℃で３時間加温した後に、充填した液（血液接触部側の液）を抜き取り、ポリビニルピロリドンの濃度を測定し、充填液中のポリビニルピロリドン濃度を得た。また、前記試験にて充填液を抜き取った後の血液浄化器１に対し、５００ｍＬの精製水を７０℃で２００ｍＬ／ｍｉｎの流量で４時間循環させ、この循環により精製水側に抽出されたポリビニルピロリドンの濃度を測定し、抽出液中のポリビニルピロリドン濃度を得た。試験結果を表３に示す。
【００５５】
また、前記親水化処理を行った血液浄化器１の中空糸膜１３におけるポリビニルピロリドンの付着保持状態を調べる試験を行った。
具体的には、血液浄化器１を精製水１Ｌで洗浄した後に中空糸膜１３を切り出すとともに平面状に切り開き、この切り開いた中空糸膜１３を乾燥したものを測定サンプルとして水との接触角を測定した。試験結果を表４に示す。
【００５６】
（比較例１）
親水化処理を行っていない血液浄化器１を用い、実施例１と同条件で試験並びに観察を行った。試験結果を表１に、観察結果を表２に示す。
【００５７】
【表１】
2006075609.tif 000006
【００５８】
【表２】
2006075609.tif 000007
【００５９】
実施例１において、限外濾過量の経時変化は殆ど認められなかった。また、中空糸膜１３に対する血液付着は０本〜５本程度で殆ど認められず、血液ポート３，４に対する血液付着も認められなかった。
比較例１においては、限外濾過量の経時的な低下が著しく、さらに、中空糸膜１３に対する血液付着は全体の２％〜５％（２００本〜５００本）で認められた。更に、血液ポート３，４に関しては、入口側及び出口側の双方のウレタン表面に、少量の残血が認められた。
【００６０】
（比較例２）
親水化処理を行っていない血液浄化器１に対し、この血液浄化器１の血液接触部側に、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ製、商品名；コリドンＫ−３０）の３．０％水溶液を１００ｍＬ／ｍｉｎの流量で約５分間流し、親水化処理を行った。そして、血液浄化器１におけるポリビニルピロリドンの溶出量を調べる試験（試験内容は実施例１と同じ）を行った。試験結果を表３に示す。
また、血液浄化器１の中空糸膜１３を精製水１Ｌで洗浄後切り出すとともに平面状に切り開き、乾燥したものをサンプルとして、中空糸膜１３におけるポリビニルピロリドンの付着保持状態を調べる試験（試験内容は実施例１と同じ）を行った。試験結果を表４に示す。
【００６１】
【表３】
2006075609.tif 000008
【００６２】
（比較例３）
紡糸した中空糸膜を精製水により洗浄後切り出すとともに平面状に切り開き、乾燥したもの（即ち、親水化処理を行っていない中空糸膜）をサンプルとして、中空糸膜におけるポリビニルピロリドンの付着保持状態を調べる試験（試験内容は実施例１と同じ）を行った。試験結果を表４に示す。
【００６３】
【表４】
2006075609.tif 000009
【００６４】
実施例１において、分子量の大きいポリビニルピロリドン（Ｋ−９０）では、充填液及び抽出液の双方においてポリビニルピロリドン（Ｋ−９０）の溶出が認められなかった。
一方、比較例２において、分子量の小さいポリビニルピロリドン（Ｋ−３０）では、充填液及び抽出液の双方においてポリビニルピロリドン（Ｋ−３０）の溶出が認められ、その濃度は充填液を１とすると抽出液が約０．３８であった。即ち、分子量の小さいポリビニルピロリドンは、表面に付着保持してもこの表面から徐々に離脱することが判る。
【００６５】
また、実施例１において、分子量の大きいポリビニルピロリドン（Ｋ−９０）では、内表面１３´側（血液接触部側）については、水との接触角が１０゜以下であり、親水性が付与されていることが認められた。外表面側（透析液接触部側）については、接触角が６８゜であり、疎水性が残っていることが認められた。そして、実施例１と比較例３との比較により、外表面側の疎水性は、親水化処理を行っていない中空糸膜（接触角６９゜）の疎水性とほぼ同レベルであった。従って、分子量の大きいポリビニルピロリドンは、中空糸膜１３の内表面１３´（緻密層）に形成された孔を透過せずに、この内表面１３´に付着保持されていることが判る。
一方、比較例２において、分子量の小さいポリビニルピロリドン（Ｋ−３０）では、内表面１３´側及び外表面側の双方に対し、接触角がともに１０゜以下であり、親水性が付与されていることが認められた。即ち、分子量の小さいポリビニルピロリドンは、中空糸膜１３の内表面１３´に形成された孔を透過して、反対側の面である外表面側まで浸透する。
【００６６】
以上より、分子量の大きいポリビニルピロリドンは、中空糸膜１３や血液ポート３，４等の血液接触部の表面に一度付着するとこの表面から離脱せず、また中空糸膜１３の膜厚方向には浸透しない性質を有しており、分子量の小さいポリビニルピロリドンは、血液接触部の表面に付着してもこの表面から徐々に離脱し、また中空糸膜１３の表面に付着するとこの中空糸膜１３内を膜厚方向に浸透して反対側の表面から溶出するという性質を有していることが分かった。
【００６７】
従って、分子量の大きいポリビニルピロリドン（Ｋ−９０）を用いた場合には、中空糸膜１３における透析液側表面の疎水性を残したまま血液接触側の表面１３´に対して選択的に親水性を付与することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】血液浄化器の製造工程の概略を示すフローチャートである。
【図２】中空糸膜の分子量分画特性を示した図である。
【図３】血液浄化器を断面にした説明図である。
【図４】ケーシングの端部における中空糸束の切断面を示した図で、（ａ）が切断面全体を示した図、（ｂ）が一部を拡大して示した図である。
【符号の説明】
【００６９】
１    血液浄化器
２    ケーシング
３    注入側血液ポート
４    排出側血液ポート
５    透析液の流入口
６    透析液の排出口
７    血液の注入口
８    血液の排出口
９    Ｏリング
１０    中空糸束
１１    ケーシングの開口部
１２    ウレタン系樹脂
１３    中空糸膜
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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