(57)【要約】【課題】近年問題となっている深在性真菌症治療における、カンジダ属及びアスペルギルス属の両方に強い抗真菌活性を有し、且つ、フルコナゾール耐性カンジダアルビカンスに有効である新規トリアゾール誘導体を提供する。【解決手段】下記の一般式（Ｉ）で示される新規トリアゾール誘導体又はそれらの薬理学的に許容しうる塩、これらのトリアゾール誘導体からなる抗真菌剤及びこれらのトリアゾール誘導体を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。【化１】2006151812.tif 000013（式中、ｎは０又は１の整数を表し、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ２及びＲ４はいずれかひとつがCOと結合し、残りの１つ及びＲ３は同一でも異なっていても良く、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換又は無置換のフェニル基等を示すか、もしくは、Ｒ２とＲ３が一緒になって置換又は無置換のベンゼン環、シクロペンテン環又はシクロヘキセン環を形成する。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2006151812.tif 000012
［式中、ｎは０又は１の整数を表し、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ２及びＲ４はいずれかひとつがＣＯと結合し、残りの１つ及びＲ３は同一でも異なっていても良く、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換又は無置換のフェニル基、１，３−ベンゾジオキシオール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルを示すか、もしくは、Ｒ２とＲ３が一緒になって置換又は無置換のベンゼン環、シクロペンテン環又はシクロヘキセン環を形成する。］で表されるトリアゾール誘導体又はそれらの薬理学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ４がＣＯと結合した請求項１に記載のトリアゾール誘導体又はそれらの薬理学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ２がＣＯと結合した請求項１に記載のトリアゾール誘導体又はそれらの薬理学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ１がメチル基である請求項１〜３のいずれか一項に記載のトリアゾール誘導体又はそれらの薬理学的に許容しうる塩。
【請求項５】
ｎが１である請求項１〜４のいずれか一項に記載のトリアゾール誘導体又はそれらの薬理学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｒ２とＲ３が一緒になって置換又は無置換のベンゼン環、シクロペンテン環又はシクロヘキセン環を形成する請求項１又は２に記載のトリアゾール誘導体又はそれらの薬理学的に許容しうる塩。
【請求項７】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｒ）−６−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド又はそれらの薬理学的に許容しうる塩。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載のトリアゾール誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項９】
請求項１から７のいずれか一項に記載のトリアゾール誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする抗真菌剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なトリアゾール誘導体又はそれらの薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする抗真菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗真菌活性を有するトリアゾール誘導体はこれまでにも種々の化合物が報告されており、本発明と構造類似の化合物が抗真菌作用を有することも開示されている（特許文献１及び２参照。）。しかし、これらは最近臨床上問題となっているカンジダアルビカンスのフルコナゾール耐性菌やアスペルギルス属には無効であり、これらに有効な薬剤の開発が望まれている。
【０００３】
【特許文献１】
特表平１０−５０７２０５号公報
【特許文献２】
特開平２−１９１２６２号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
近年問題となっている深在性真菌症治療における、カンジダ属及びアスペルギルス属の両方に強い抗真菌活性を有し、且つ、フルコナゾール耐性カンジダアルビカンスに有効である新規トリアゾール誘導体を提供する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、これらの知見に基づいて、上記課題を解決すべく、鋭意検討の結果、一般式（Ｉ）で表される芳香族複素環イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールカルボキサミド含有トリアゾール誘導体群が、カンジダ属及びアスペルギルス属の両方に、特表平１０−５０７２０５号公報に記載されている既知の化合物に比べ著しく強い抗真菌活性を有すること、フルコナゾール耐性カンジダアルビカンスにも有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
【化２】
2006151812.tif 000002
［式中、ｎは０又は１の整数を表し、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ２及びＲ４はいずれかひとつがＣＯと結合し、残りの１つ及びＲ３は同一でも異なっていても良く、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換又は無置換のフェニル基、１，３−ベンゾジオキシオール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルを示すか、もしくは、Ｒ２とＲ３が一緒になって置換又は無置換のベンゼン環、シクロペンテン環又はシクロヘキセン環を形成する。］で表されるトリアゾール誘導体又はそれらの薬理学的に許容しうる塩
（２）Ｒ４がＣＯと結合した請求項１に記載のトリアゾール誘導体又はそれらの薬理学的に許容しうる塩
（３）Ｒ２がＣＯと結合した請求項１に記載のトリアゾール誘導体又はそれらの薬理学的に許容しうる塩
（４）Ｒ１がメチル基である請求項１〜３のいずれか一項に記載のトリアゾール誘導体又はそれらの薬理学的に許容しうる塩
（５）ｎが１である請求項１〜４のいずれか一項に記載のトリアゾール誘導体又はそれらの薬理学的に許容しうる塩
（６）Ｒ２とＲ３が一緒になって置換又は無置換のベンゼン環、シクロペンテン環又はシクロヘキセン環を形成する請求項１又は２に記載のトリアゾール誘導体又はそれらの薬理学的に許容しうる塩
（７）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｒ）−６−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド又はそれらの薬理学的に許容しうる塩
（８）請求項１から７のいずれか一項に記載のトリアゾール誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物
（９）請求項１から７のいずれか一項に記載のトリアゾール誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする抗真菌剤、に関する。
【０００７】
本明細書において、アルキル基又はアルキル部分を含む置換基のアルキル部分は直鎖状、分岐鎖状のアルキル基を示す。本明細書において、「低級」とは、炭素数１から３個程度を示す。
本明細書において「低級アルキル基」又は低級アルキル部分を含む置換基のアルキル部分の具体例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル等があげられる。
本明細書において、「低級アルコキシ基」とは炭素数１から３の直鎖又は分岐のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ等があげられる。
本明細書において、「ハロゲン原子」とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素の各原子を示す。
【０００８】
一般式（Ｉ）において、「置換又は無置換のフェニル基」の置換基とは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基（例えば、トリフルオロメチル等）、アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ等）、低級アルキルスルフォニル基（例えば、メチルスルフォニル等）、Ｎ、 Ｎ−低級ジアルキルアミノ基（例えば、Ｎ, Ｎ-ジエチルアミノ基等）からなる群から選ばれる置換基が好ましい。
【０００９】
一般式（Ｉ）において、「置換又は無置換のベンゼン環」の置換基とは、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基（例えば、トリフルオロメチル等）からなる群から選ばれる置換基が好ましい。
【００１０】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるトリアゾール誘導体は分子内に１つ以上の不斉炭素が存在するが、本発明はこれら立体異性体の分離されたもの及び混合物いずれも包含するものである。その中で水酸基が結合した炭素は一般式Ｒ配置であることが望ましく、メチル基が結合した炭素はｎが０の場合はＲ配置、ｎが１の場合はＳ配置であることが望ましい。
【００１１】
本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記に記載する具体的な方法に従って製造することができるが、本発明はこれらに限定されるものではなく、製造法の修飾手段は勿論、本発明によって明らかにされた化合物の性状に基づき、公知の手段を施してこれらを製造する全ての方法を包括する。
【００１２】
第１に一般式（Ｉ）で表される化合物は下記の方法に従って製造することができる。
【００１３】
【化３】
2006151812.tif 000003
［上記スキーム中で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは一般式（Ｉ）で定義したものと同じ意味を表す。］
【００１４】
上記スキームにおいて、一般式（ＩＩ）と一般式（ＩＩＩ）を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド−塩酸塩存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で０℃から５０℃にて３０分間から２４時間反応させることにより式（Ｉ）を得ることができる。
【００１５】
第２に一般式（ＩＩ）においてｎが０でＲ１が水素原子である化合物は、例えばＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３９（９）２２４１−２２４６（１９９１）に記述された方法に準じて合成することができる。
【００１６】
第３に一般式（ＩＩ）においてｎが０でＲ１がメチル基である化合物は、例えばＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３９（９）２５８１−２５８９（１９９１）に記述された方法に準じて合成することができる。
【００１７】
第４に一般式（ＩＩ）においてｎが０でＲ１がエチル基である化合物は、下記の方法に従って合成できる。なお出発物質である式（ＩＶ）の化合物は、例えば特開平５−２３００３８号に記載された方法に準じて合成することができる。
【化４】
2006151812.tif 000004
【００１８】
上記スキームにおいて、式（ＩＶ）と式（Ｖ）を過塩素酸リチウム存在下、アセトニトリル中で１０時間加熱還流させることにより式（VＩ）を得ることができる。更に１０％パラジウムカーボン存在下、エタノール中６時間接触還元させることにより式（VＩＩ）を得ることができる。
【００１９】
第５に一般式（ＩＩ）においてｎが０でＲ１が１−プロピル基である化合物は、下記の方法に従って合成できる。
【化５】
2006151812.tif 000005
【００２０】
上記スキームにおいて、式（ＩＶ）と式（VＩＩＩ）をチタンテトライソプロポキシド存在下、１−プロパノール中で２０時間加熱還流させることにより式（ＩＸ）を得ることができる。
【００２１】
第６に一般式（ＩＩ）においてｎが１でＲ１が水素原子である化合物は、下記の方法に従って合成できる。
なお出発物質である式（Ｘ）の化合物は、例えばＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４６（４）６２３−６３０（１９９８）に記載された方法に準じて合成することができる。
【化６】
2006151812.tif 000006
【００２２】
上記スキームにおいて、式（Ｘ）と水素化ホウ素ナトリウムを塩化コバルト存在下、メタノール中１時間０℃で反応させることより式（ＸＩ）を得ることができる。
【００２３】
第７に一般式（ＩＩ）においてｎが１でＲ１がメチル基である化合物は、下記の方法に従って合成できる。
【化７】
2006151812.tif 000007
【００２４】
上記スキームにおいて、式（ＸＩ）とベンズアルデヒドをアセトニトリル中１時間室温で反応させた後、水素化ホウ素ナトリウムをメタノール中室温で２時間反応させることより式（ＸＩＩ）を得ることができる。更に式（ＸＩＩ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中炭酸カルシウム存在下ヨウ化メチルと室温で２時間反応させることより式（ＸＩＩＩ）を得ることができる。更に式（ＸＩＩＩ）をメタノール中水酸化パラジウム存在下接触還元することより式（ＸＩＶ）を得ることができる。
【００２５】
次に本発明による一般式（Ｉ）のトリアゾール誘導体の具体例を例示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【表１】
2006151812.tif 000008
【００２６】
【表２】
2006151812.tif 000009
【００２７】
本発明の一般式（Ｉ）のトリアゾール誘導体は、これらに通常の方法に従って薬理学的に許容しうる酸を作用させることにより容易に塩とすることができる。上記の酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸、例えば酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸を使用することできるが、特にこれらに限定されるものではない。
【００２８】
本発明による化合物及び薬理学上許容される塩を有効成分として含有してなる医薬組成物は、経口又は非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトを含め全ての哺乳動物に投与することができる。従って、本発明による化合物を有効成分としてなる医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤形とされ、具体的には主として静注、筋注等の注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ剤等の経口剤、軟膏剤等のいずれかの製剤形態に調整することができる。これらの製剤は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性化剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤等を用いて常法により製造することができる。使用可能な無毒性の上記添加剤としては、例えば、乳糖、果糖、ブドウ糖、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース、又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリン、ラノリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、Ｔｗｅｅｎ８０等が挙げられる。投与量は用法、患者の年齢、性別、症状の程度等を考慮して適宜決定されるが、例えば、カンジダ感染症の治療のためには、経口投与では通常成人１日１人当たり約１−２０００ｍｇ、好ましくは、１０−１０００ｍｇの投与量であり、これを１日１回又は数回にわけて投与することができる。
【００２９】
本発明により得られる新規トリアゾール誘導体又はそれらの薬理学的に許容しうる塩が、ＩＣ８０の測定及びマウス感染治療実験により、極めて優れた抗真菌活性を有し、またフルコナゾール耐性菌に対しても有効であることが明らかとなった。これらの化合物のうちカンジダ属及びアスペルギルス属の両方に抗真菌作用を有する化合物は、ヒトを含め全ての哺乳動物における真菌症の治療及び予防に対して非常に有効な手段となることが強く期待される。
【００３０】
【実施例】
以下に、本発明化合物を得るための実施例及び合成例と本発明化合物の理化学性状を示す。尚、本発明は実施例に限定されるものではなく、実施例の修飾手段は勿論、本発明によって明らかにされた化合物の性状に基づき、公知の手段を施してこれらを合成、生産、抽出、精製する全ての方法を包括する。
【００３１】
実施例１
（ｉ）６−エトキシカルボニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
２−アミノチアゾール５ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に炭酸カルシウム６．２ｇ（６２ｍｍｏｌ）及び９０％ブロモピルビン酸エチル８．３ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）を加え、１００ｏＣにて２時間攪拌した。水を加えた後、炭酸カルシウムを濾別し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去した。酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製し、表題の化合物６．７６ｇ（収率６９％）を得た。
【００３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＴＳＰ）：１９７（Ｍ＋＋１）
【００３３】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例１（ｉ）の表題化合物１００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍｌ）の溶液に氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０２ｍｌ（１．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。１Ｎ塩酸１．０２ｍｌ（１．０２ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を留去し得られる残査のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール１１５ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド１１３ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。不溶物を濾去後、酢酸エチルで希釈して飽和重曹水及び水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：エタノール＝５０：１で溶出）にて精製し、表題の化合物１３８ｍｇ（収率７２％）を得た。
【００３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．８２−４．９３（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｓ），６．６９−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．３５−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４１９（Ｍ＋＋１）
【００３５】
実施例２
（ｉ）２−クロロ−６−エトキシカルボニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール２−アミノ−５−クロロチアゾール塩酸塩４ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）、炭酸カルシウム３．１ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）及び９０％ブロモピルビン酸エチル３．５ｍｌ（２８．１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉ）と同様にして表題の化合物２．１３ｇ（収率４３％）を得た。
【００３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２３１（Ｍ＋＋１）
【００３７】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド実施例２（ｉ）の表題化合物１００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．８６ｍｌ（０．８６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール９７．１ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド９６．８ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物１３６ｍｇ（収率７７％）を得た。
【００３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．８０−４．９２（１Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｓ），６．６３−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４５３（Ｍ＋＋１）
【００３９】
実施例３
（１Ｒ，２Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例２（ｉ）の表題化合物１００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．８６ｍｌ（０．８６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール１０３ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド９６．８ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物１１７ｍｇ（収率６４％）を得た。
【００４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８２−１．２９（３Ｈ，ｍ），３．２３−３．６１（３Ｈ，ｍ），４．２２−５．３８（４Ｈ，ｍ），６．４８−６．６７（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．４４−８．１３（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４６７（Ｍ＋＋１）
【００４１】
実施例４
（ｉ）２−ブロモ−６−エトキシカルボニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール２−アミノ−５−ブロモチアゾール臭酸塩１．３ｇ（５ｍｍｏｌ）、炭酸カルシウム０．６ｇ（６ｍｍｏｌ）及び９０％ブロモピルビン酸エチル０．８３ｍｌ（６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉ）と同様にして表題の化合物５９１ｍｇ（収率４３％）を得た。
【００４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）：２７６（Ｍ＋）
【００４３】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド実施例４（ｉ）の表題化合物４６．３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．３６ｍｌ（０．３６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール４２．５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド４１．２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物５６．５ｍｇ（収率６７％）を得た。
【００４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．８１−４．９４（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｓ），６．６８−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４９８（Ｍ＋＋１）
【００４５】
実施例５
（ｉ）２−（４−クロロフェニル）−６−エトキシカルボニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
実施例４（ｉ）の表題化合物１３８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の１,２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）溶液に炭酸カリウム６９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロニックアシッド２３５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム７７ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）を順次加え、９時間加熱還流した。酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝１：９で溶出）にて精製し、表題の化合物８０ｍｇ（収率５２％）を得た。
【００４６】
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４１−７．４７（４Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）：３０６（Ｍ＋）
【００４７】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例５（ｉ）の表題化合物４０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２６ｍｌ（０．２６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール３０．１ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド２８．８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物３８．７ｍｇ（収率６１％）を得た。
【００４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．８１−４．９４（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｓ），６．６８−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５２９（Ｍ＋＋１）
【００４９】
実施例６
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例５（ｉ）の表題化合物４８ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．３１ｍｌ（０．３１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール３７．２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド３７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物４５．３ｍｇ（収率６０％）を得た。
【００５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０−１．２２（３Ｈ，ｍ），３．４２−３．６３（３Ｈ，ｍ），４．２２−５．３８（４Ｈ，ｍ），６．５１−６．７３（２Ｈ，ｍ），７．２０−８．０５（９Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５４３（Ｍ＋＋１）
【００５１】
実施例７
（ｉ）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−エチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−イル）−２−ブタノール（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−（１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−イル）−メチル）オキシラン２５１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、過塩素酸リチウム１６０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルベンジルアミン０．７ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を加え室温で２０時間撹拌した後さらに１５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素１９ｍｇを加え室温で６時間水素添加した。パラジウム炭素を濾去後、溶液を減圧濃縮して表題の化合物１６４ｍｇ（収率５９％）を得た。
【００５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２  ａｎｄ  ６．６Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５２−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．０８（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），６．７２−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２９７（Ｍ＋＋１）
【００５３】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−エチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例５（ｉ）の表題化合物７５ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１５分撹拌した。１Ｎ塩酸０．５ｍｌを加え中和した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、実施例７（ｉ）の表題化合物３０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩２３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして、表題の化合物１３ｍｇ（収率２３％）を得た。
【００５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８７−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．４３（２Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．７２−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（４Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５５７（Ｍ＋＋１）
【００５５】
実施例８
（ｉ）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−（１−プロピル）アミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−イル）−２−ブタノール
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−（１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−イル）−メチル）オキシラン２５１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を１−プロパノール（２．５ｍｌ）に溶解し、ｎ−プロピルアミン１．６ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）、チタンテトライソプロポキシド０．４４ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を加え１５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、酢酸エチル（８ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液―飽和食塩水（１：１，５ｍｌ）を加え室温で１．５時間撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を１Ｎ塩酸で３回抽出した。水層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１で溶出）にて精製し、表題の化合物１３７ｍｇ（収率４４％）を得た。
【００５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０−０．９８（６Ｈ，ｍ），１．４３−１．５５（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８２（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．０７（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），６．７２−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３１１（Ｍ＋＋１）
【００５７】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−（１−プロピル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例５（ｉ）の表題化合物２５ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍｌ（０．１ｍｍｏｌ）、実施例８（ｉ）の表題化合物２５ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１５ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩１８ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物１３ｍｇ（収率２８％）を得た。
【００５８】
実施例９
（ｉ）６−エトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
実施例４（ｉ）の表題化合物１３８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム７０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロニックアシッド２２８ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム５８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を用い、実施例５（ｉ）と同様にして表題の化合物７１ｍｇ（収率４７％）を得た。
【００５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）：３０２（Ｍ＋）
【００６０】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例９（ｉ）の表題化合物５５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．３８ｍｌ（０．３８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール４２．５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド４３．３ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物５６．２ｍｇ（収率５８％）を得た。
【００６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．８１−４．９４（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．８３（２Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５０９（Ｍ＋＋１）
【００６２】
実施例１０
（ｉ）６−エトキシカルボニル−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
実施例４（ｉ）の表題化合物１３８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム７０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロニックアシッド２１０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム５８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を用い、実施例５（ｉ）と同様にして表題の化合物７１ｍｇ（収率４９％）を得た。
【００６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１３−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）：２９０（Ｍ＋）
【００６４】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例１０（ｉ）の表題化合物６７．２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４６ｍｌ（０．４６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール５２．７ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド５１．５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物６３．８ｍｇ（収率５９％）を得た。
【００６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．８４−５．００（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｓ），６．６６−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５１３（Ｍ＋＋１）
【００６６】
実施例１１
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例１０（ｉ）の表題化合物５８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍｌ（０．４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール４８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド４５．３ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物６４．６ｍｇ（収率６８％）を得た。
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０５−１．３８（３Ｈ，ｍ），３．５８−３．８１（３Ｈ，ｍ），４．４２−５．５８（４Ｈ，ｍ），６．７０−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．４０−８．２５（９Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５２７（Ｍ＋＋１）
【００６８】
実施例１２
（ｉ）６−エトキシカルボニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
実施例４（ｉ）の表題化合物１３８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム７０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロニックアシッド２８５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム５８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を用い、実施例５（ｉ）と同様にして表題の化合物５６ｍｇ（収率３３％）を得た。
【００６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）：３４０（Ｍ＋）
【００７０】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例１２（ｉ）の表題化合物２８．７ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１７ｍｌ（０．１７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール２０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド１８ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物２１．２ｍｇ（収率４５％）を得た。
【００７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．８２−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｓ），６．６６−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．８３（７Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５６３（Ｍ＋＋１）
【００７２】
実施例１３
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例１２（ｉ）の表題化合物２８．７ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１７ｍｌ（０．１７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール２１ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド１８ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物３１．１ｍｇ（収率６７％）を得た。
【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２−１．３９（３Ｈ，ｍ），３．５８−３．８１（３Ｈ，ｍ），４．４２−５．５６（４Ｈ，ｍ），６．７０−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．４０−８．２５（９Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５７７（Ｍ＋＋１）
【００７４】
実施例１４
（ｉ）６−エトキシカルボニル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
実施例４（ｉ）の表題化合物１３８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム７０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシフェニルボロニックアシッド３０９ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム５８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を用い、実施例５（ｉ）と同様にして表題の化合物９１ｍｇ（収率５１％）を得た。
【００７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）：３５６（Ｍ＋）
【００７６】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例１４（ｉ）の表題化合物３４．４ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍｌ（０．２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール２２．６ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド２０．６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物３８．９ｍｇ（収率７５％）を得た。
【００７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．８４−４．９８（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３９−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５７９（Ｍ＋＋１）
【００７８】
実施例１５
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例１４（ｉ）の表題化合物８８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール６１ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド５６ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物１０９ｍｇ（収率８０％）を得た。
【００７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２−１．４４（３Ｈ，ｍ），３．５８−３．８５（３Ｈ，ｍ），４．４２−５．６０（４Ｈ，ｍ），６．７０−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．３８−８．２２（９Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５９３（Ｍ＋＋１）
【００８０】
実施例１６
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−エチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例１４（ｉ）の表題化合物３６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍｌ（０．２ｍｍｏｌ）、実施例７（ｉ）の表題化合物３０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩２３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物１３ｍｇ（収率２２％）を得た。
【００８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８７−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．３４−４．４４（２Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．７２−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４−７．６１（４Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：６０７（Ｍ＋＋１）
【００８２】
実施例１７
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−（１−プロピル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例１４（ｉ）の表題化合物３６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍｌ（０．２ｍｍｏｌ）、実施例８（ｉ）の表題化合物２５ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１５ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩１８ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物１３ｍｇ（収率２１％）を得た。
【００８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８６−２．０９（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．９６−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．７１−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３−７．６１（４Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：６２１（Ｍ＋＋１）
【００８４】
実施例１８
（ｉ）２−（４−シアノフェニル）−６−エトキシカルボニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
実施例４（ｉ）の表題化合物８２５ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４１５ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロニックアシッド８８２ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１７３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を用い、実施例５（ｉ）と同様にして表題の化合物２１５ｍｇ（収率２４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６２−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２９８（Ｍ＋＋１）
【００８５】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例１８（ｉｉ）の表題化合物４５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、４Ｎ水酸化リチウム水溶液０．１５ｍｌ（０．１５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール４０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩３５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物４８ｍｇ（収率６１％）を得た。
【００８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．８６−４．９３（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｓ），６．７４−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．６８（３Ｈ，ｍ），７．７３−７．８０（４Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５２０（Ｍ＋＋１）
【００８７】
実施例１９
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例１８（ｉ）の表題化合物４５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、４Ｎ水酸化リチウム水溶液０．１５ｍｌ（０．１５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール３７．２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩３５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物２５ｍｇ（収率３１％）を得た。
【００８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１６−１．４５（３Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｓ），３．６３−４．０１（２Ｈ，ｍ），４．４５−５．５１（３Ｈ，ｍ），６．７３−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．８６（７Ｈ，ｍ），８．０１−８．２４（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５３４（Ｍ＋＋１）
【００８９】
実施例２０
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−エチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例１８（ｉ）の表題化合物４５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１５ｍｌ（０．１５ｍｍｏｌ）、実施例７（ｉ）の表題化合物４４ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩３５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉ）と同様にして表題の化合物８ｍｇ（収率１０％）を得た。
【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８８−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．４４（２Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），６．７０−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）７．８２−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５４８（Ｍ＋＋１）
【００９１】
実施例２１
（ｉ）３−（４−クロロフェニル）−６−エトキシカルボニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
４−エトキシカルボニルイミダゾール−２−チオール１１９ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に４−クロロフェナシルブロミド１６１ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン０．３ｍｌ（ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却し生じる沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄した。これを減圧下乾燥し、得られた淡黄色粉末２５０ｍｇにポリリン酸１．５ｇを加え、１３０℃で３．５時間加熱した。冷却後水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝５０：１で溶出）にて精製し、表題の化合物７５ｍｇ（収率４０％）を得た。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．５９（４Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３０７（Ｍ＋＋１）
【００９３】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例２１（ｉ）の表題化合物４５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１５ｍｌ（０．１５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール３７．２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩３５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物２５ｍｇ（収率３１％）を得た。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１２−１．３９（３Ｈ，ｍ），３．６２−４．０２（３Ｈ，ｍ），４．４１−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．７７−５．５７（３Ｈ，ｍ），６．７２−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６２（５Ｈ，ｍ），７．７５−７．８３（２Ｈ，ｍ），８．１４−８．２６（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５４３（Ｍ＋＋１）
【００９５】
実施例２２
（ｉ）２−アミノ−４，５−プロパノチアゾール
チオウレア７ｇ（９１ｍｍｏｌ）、炭酸カルシウム７．５ｇ（７５ｍｏｌ）及び臭化ナトリウム１０ｇ（９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）懸濁液に、２−クロロシクロペンタノン１０ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られる残査をジエチルエーテルを用いて結晶化し、表題の化合物化合物６．７ｇ（収率５２％）を得た。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３４−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９７（２Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＩ）：１４０（Ｍ＋）
【００９７】
（ｉｉ）６−エトキシカルボニル−２，３−プロパノイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
実施例２２（ｉ）の表題化合物１ｇ（７．１ｍｍｏｌ）、炭酸カルシウム１ｇ（１０ｍｍｏｌ）及び９０％ブロモピルビン酸エチル１．２ｍｌ（８．５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉ）と同様にして表題の化合物５３７ｇ（収率４７％）を得た。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．００（４Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＴＳＰ）：２５１（Ｍ＋＋１）
【００９９】
（ｉｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−２，３−プロパノイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例２２（ｉｉ）の表題化合物６０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール５６．５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド５８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物６１．１ｍｇ（収率５８％）を得た。
【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５２−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．８４−３．００（４Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．７０−４．８１（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４５９（Ｍ＋＋１）
【０１０１】
実施例２３
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−２，３−プロパノイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例２２（ｉｉ）の表題化合物６０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール６１ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド５８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物７３．７ｍｇ（収率６８％）を得た。
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２−１．４０（３Ｈ，ｍ），２．４８−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．８２−３．０１（４Ｈ，ｍ），３．５８−３．８２（３Ｈ，ｍ），４．４０−５．５７（４Ｈ，ｍ），６．７０−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．３０−８．２２（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４７３（Ｍ＋＋１）
【０１０３】
実施例２４
（ｉ）２−アミノ−４，５−ブタノチアゾール
チオウレア５．５ｇ（７１ｍｍｏｌ）、炭酸カルシウム７．５ｇ（７５ｍｍｏｌ）、臭化ナトリウム１０ｇ（９７ｍｍｏｌ）及び２−クロロシクロヘキサノン１０．４ｍｌ（９１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２（ｉ）と同様にして表題の化合物９．７８ｇ（収率８８％）を得た。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７８−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．５３−２．５８（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＩ）：１５４（Ｍ＋）
【０１０５】
（ｉｉ）２，３−ブタノ−６−エトキシカルボニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
実施例２４（ｉ）の表題化合物１．１ｇ（７．１ｍｍｏｌ）、炭酸カルシウム１ｇ（１０ｍｍｏｌ）及び９０％ブロモピルビン酸エチル１．２ｍｌ（８．５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉ）と同様にして表題の化合物４４２ｍｇ（収率４２％）を得た。
【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．９０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．８５（４Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＴＳＰ）：２６５（Ｍ＋＋１）
【０１０７】
（ｉｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−２，３−ブタノ−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例２４（ｉｉ）の表題化合物６２．５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール５６．５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド５８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物６８．２ｍｇ（収率６３％）を得た。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８８−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．７６（４Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．８２−４．９６（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４７３（Ｍ＋＋１）
【０１０９】
実施例２５
（１Ｒ，２Ｒ）−２，３−ブタノ−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例２４（ｉｉ）の表題化合物６２．５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール６１ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド５８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物６９．７ｍｇ（収率６２％）を得た。
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２−１．４０（３Ｈ，ｍ），１．７１−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．７８（４Ｈ，ｍ），３．５８−３．８２（３Ｈ，ｍ），４．４１−５．５６（４Ｈ，ｍ），６．６９−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．３８−８．２２（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４８７（Ｍ＋＋１）
【０１１１】
実施例２６
（ｉ）２−エトキシカルボニルベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール２−アミノベンゾチアゾール３００ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カルシウム２６０ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）及び９０％ブロモピルビン酸エチル０．３４ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉ）と同様にして表題の化合物３０８ｍｇ（収率６３％）を得た。
【０１１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４０−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．７５（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２４７（Ｍ＋＋１）
【０１１３】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド
実施例２６（ｉ）の表題化合物５８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール５６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド４６ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物５４ｍｇ（収率５６％）を得た。
【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１２−１．４０（３Ｈ，ｍ），３．６２−４．０２（３Ｈ，ｍ），４．４７−５．５６（４Ｈ，ｍ），６．７１−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．８６（５Ｈ，ｍ），８．１６−８．４０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４８３（Ｍ＋＋１）
【０１１５】
実施例２７
（ｉ）７−クロロ−２−エトキシカルボニルベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
２−アミノ−６−クロロ−ベンゾチアゾール１８５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カルシウム１３０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）及び９０％ブロモピルビン酸エチル０．１７ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉ）と同様にして表題の化合物２２５ｍｇ（収率８０％）を得た。
【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９  ａｎｄ  ８．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２８１（Ｍ＋＋１）
【０１１７】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド
実施例２７（ｉ）の表題化合物８４ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール８５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド６９ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物９６ｍｇ（収率６２％）を得た。
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１２−１．３９（３Ｈ，ｍ），３．６５−４．０２（３Ｈ，ｍ），４．４５−５．５４（４Ｈ，ｍ），６．５８−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．８５（５Ｈ，ｍ），８．１４−８．３６（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５１７（Ｍ＋＋１）
【０１１９】
実施例２８
（ｉ）２−エトキシカルボニル−７−フルオロベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾチアゾール１６８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カルシウム１３０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）及び９０％ブロモピルビン酸エチル０．１７ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉ）と同様にして表題の化合物１１４ｍｇ（収率４３％）を得た。
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２４−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．６１〜７．６５（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）：２６４（Ｍ＋）
【０１２１】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−７−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド
実施例２８（ｉ）の表題化合物５２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール５６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド４６ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物２９ｍｇ（収率２８％）を得た。
【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１２−１．３９（３Ｈ，ｍ），３．４８−４．０２（３Ｈ，ｍ），４．４５−５．５２（４Ｈ，ｍ），６．６７−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．８５（５Ｈ，ｍ），８．１６−８．３７（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５０１（Ｍ＋＋１）
【０１２３】
実施例２９
（ｉ）２−エトキシカルボニル−７−トリフルオロメトキシベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾール４６８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、炭酸カルシウム２６０ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）及び９０％ブロモピルビン酸エチル０．３３ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉ）と同様にして表題の化合物２９５ｍｇ（収率４５％）を得た。
【０１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３６−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３３１（Ｍ＋＋１）
【０１２５】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−７−トリフルオロメトキシベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド
実施例２９（ｉ）の表題化合物６６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍｌ（０．４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール５６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩４６ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物８５ｍｇ（収率７６％）を得た。
【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０９−１．３８（３Ｈ，ｍ），３．６１−４．０２（３Ｈ，ｍ），４．４６−５．５６（４Ｈ，ｍ），６．７０−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．８６（５Ｈ，ｍ），８．１２−８．３９（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５３４（Ｍ＋＋１）
【０１２７】
実施例３０
（ｉ）７−シアノ−２−エトキシカルボニルベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
２−アミノ−６−シアノベンゾチアゾール１０５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）、炭酸カルシウム７８ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）及び９０％ブロモピルビン酸エチル０．１ｍｌ（０．７８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉ）と同様にして表題の化合物５７ｍｇ（収率３５％）を得た。
【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２７２（Ｍ＋＋１）
【０１２９】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−７−シアノ−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル））−Ｎ−メチル−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド
実施例３０（ｉ）の表題化合物７３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、４Ｎ水酸化ナトリウムリチウム水溶液０．２７ｍｌ（１．０８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール５６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール７６ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩６２ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物６３ｍｇ（収率４６％）を得た。
【０１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１１−１．３８（３Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｓ），３．６４−４．０２（３Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．８５−５．５７（２Ｈ，ｍ），６．７４−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．９０（５Ｈ，ｍ），８．０５−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．３２−８．４２（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５０８（Ｍ＋＋１）
【０１３１】
実施例３１
（ｉ）２−アミノ−５−エトキシカルボニルチアゾール
ナトリウムエチラート４．２６ｇ（６０ｍｍｏｌ）を無水エーテル１００ｍｌに懸濁し、氷冷下、ギ酸エチル４．９７ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）及びクロロ酢酸エチル６．５４ｇ（６０ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸６０ｍｌでクエンチし、有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１８ｍｌに溶解し、チオウレア３．４５ｇ（４５ｍｍｏｌ）、炭酸カルシウム２．３ｇ（２３ｍｍｏｌ）及び臭化ナトリウム４．８ｇ（２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られる残査を酢酸エチル２００ｍｌに溶解し、飽和食塩水１００ｍｌで２回洗浄した。溶媒を留去し得られる残査をジエチルエーテルを用いて結晶化し、表題の化合物６．６５ｇ（収率８５％）を得た。
【０１３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．５５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＴＳＰ）：１７３（Ｍ＋＋１）
【０１３３】
（ｉｉ）６−（４−クロロフェニル）−２−エトキシカルボニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
実施例３１（ｉ）の表題化合物３４４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に４−クロロフェナシルブロミド４６６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、４．５時間還流した。反応液を氷冷下で撹拌して析出した固体を濾取し、アセトニトリルで洗浄し、表題の化合物４０２ｍｇ（収率６６％）を得た。
【０１３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＴＳＰ）：３０７（Ｍ＋＋１）
【０１３５】
（ｉｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド
実施例３１（ｉｉ）の表題化合物３１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍｌ（０．２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール２４．１ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩２３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を用い実施例１（ｉｉ）と同様にして、表題の化合物２６．３ｍｇ（収率５０％）を得た。
【０１３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．７７−４．８９（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．６５−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３１−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５２９（Ｍ＋＋１）
【０１３７】
実施例３２
（１Ｒ，２Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド
実施例３１（ｉｉ）の表題化合物１５３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５３ｍｌ（０．５３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール１４１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール９２ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩１１５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物７６ｍｇ（収率２８％）を得た。
【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５４（３Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．２４−５．３２（２Ｈ，ｍ），５．３８−５．４８（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５４４（Ｍ＋＋１）
［α］Ｄ＝−８７．５゜（ｃ＝０．２５，２７℃，ＭｅＯＨ）
【０１３９】
実施例３３
（ｉ）２−エトキシカルボニル−６−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
実施例３１（ｉ）の表題化合物１００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェナシルブロミド１３３ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物５４ｍｇ（収率３１％）を得た。
【０１４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３０３（Ｍ＋＋１）
【０１４１】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド
実施例３３（ｉ）の表題化合物３６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２４ｍｌ（０．２４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール３４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩２７ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物３２ｍｇ（収率５０％）を得た。
【０１４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５４（３Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．２５−５．３０（２Ｈ，ｍ），５．４０−５．４８（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３９−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．７８（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５３９（Ｍ＋＋１）
［α］Ｄ−８１．４゜（ｃ０．５６，２６℃，ＭｅＯＨ）
【０１４３】
実施例３４
（ｉ）２−エトキシカルボニル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
実施例３１（ｉ）の表題化合物３４４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェナシルブロミド４３４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物２７６ｍｇ（収率４７％）を得た。
【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１５−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．７９−７．８４（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）：２９０（Ｍ＋）
【０１４５】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド
実施例３４（ｉ）の表題化合物５８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２２ｍｌ（０．２２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール５６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩４６ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物７９ｍｇ（収率６９％）を得た。
【０１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５４（３Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），５．２４−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．３８−５．４８（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３７−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７７−７．８５（４Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５２７（Ｍ＋＋１）
［α］Ｄ−９４．９゜（ｃ０．２４，２４℃，ＭｅＯＨ）
【０１４７】
実施例３５
（ｉ）２−エトキシカルボニル−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
実施例３１（ｉ）の表題化合物２８０ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメチルフェナシルブロミド４６８ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物２９５ｍｇ（収率５４％）を得た。
【０１４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）：３４０（Ｍ＋）
【０１４９】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド
実施例３５（ｉ）の表題化合物５８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２２ｍｌ（０．２２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール５６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩４６ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物７９ｍｇ（収率６９％）を得た。
【０１５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５５（３Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），５．２４−５．３２（２Ｈ，ｍ），５．３８−５．４８（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５７７（Ｍ＋＋１）
［α］Ｄ−９４．９゜（ｃ０．２４，２４℃，ＭｅＯＨ）
【０１５１】
実施例３６
（ｉ）２−エトキシカルボニル−６−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
実施例３１（ｉ）の表題化合物３４４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメトキシフェナシルブロミド５６６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物３４２ｍｇ（収率４８％）を得た。
【０１５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２５−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３５７（Ｍ＋＋１）
【０１５３】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド
実施例３６（ｉ）の表題化合物７１ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２２ｍｌ（０．２２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール５１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩４２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物８６ｍｇ（収率８０％）を得た。
【０１５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５４（３Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．２４−５．３２（２Ｈ，ｍ），５．３８−５．４８（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．８３−７．８６（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５９３（Ｍ＋＋１）
［α］Ｄ−７９．３゜（ｃ１．７７，２５℃，ＭｅＯＨ）
【０１５５】
実施例３７
（ｉ）６−（４−シアノフェニル）−２−エトキシカルボニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
実施例３１（ｉ）の表題化合物１．０３ｇ（６ｍｍｏｌ）及び４−シアノフェナシルブロミド１．４２ｇ（６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物１．６ｇ（収率９０％）を得た。
【０１５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）：２９７（Ｍ＋）
【０１５７】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−６−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド
実施例３７（ｉ）の表題化合物５９ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物１０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍｌ）溶液、（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール５４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩４６ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物５４ｍｇ（収率５２％）を得た。
【０１５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．７８−４．８８（２Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｓ），６．９０−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５２０（Ｍ＋＋１）
【０１５９】
実施例３８
（１Ｒ，２Ｒ）−６−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド
実施例３７（ｉ）の表題化合物１４８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）−テトラヒドロフラン（２ｍｌ）混合溶液に水酸化リチウム一水和物２２ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）溶液、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール１４１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール９２ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩１１５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を用い実施例１（ｉｉ）と同様にして、表題の化合物１７２ｍｇ（収率６５％）を得た。
【０１６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５５（３Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．２４−５．３２（２Ｈ，ｍ），５．４１−５．４８（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５３４（Ｍ＋＋１）
［α］Ｄ−１３０．５゜（ｃ０．３１，２５℃，ＣＨＣｌ３）
【０１６１】
実施例３９
（ｉ）２−エトキシカルボニル−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
実施例３１（ｉ）の表題化合物１００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）及びフェナシルブロミド１１５ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物８７．５ｍｇ（収率５５％）を得た。
【０１６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４３−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．７７−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）：２７２（Ｍ＋）
【０１６３】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−６−フェニル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド
実施例３９（ｉ）の表題化合物５４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２２ｍｌ（０．２２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール５６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩４６ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物４６ｍｇ（収率４６％）を得た。
【０１６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５４（３Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．２５−５．３０（２Ｈ，ｍ），５．４１−５．４４（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．７５−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．８５（３Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５０９（Ｍ＋＋１）
［α］Ｄ−９２．０゜（ｃ０．９０，２４℃，ＭｅＯＨ）
【０１６５】
実施例４０
（ｉ）２−エトキシカルボニル−６−（４−メチルスルフォニルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
実施例３１（ｉ）の表題化合物５０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−（メチルスルフォニル）フェニル）−１−エタノン８０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物３３ｍｇ（収率３２％）を得た。
【０１６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０９（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３５１（Ｍ＋＋１）
【０１６７】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチルスルフォニルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド
実施例４０（ｉ）の表題化合物３３ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１９ｍｌ（０．１９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール２７ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩２２ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物２７ｍｇ（収率４９％）を得た。
【０１６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．５５（３Ｈ，ｓ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．２６−５．３０（２Ｈ，ｍ），５．４１−５．４３（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．８６（２Ｈ，ｓ），７．９５−８．０１（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５８７（Ｍ＋＋１）
［α］Ｄ−５７．７゜（ｃ０．７６，２２℃，ＤＭＳＯ）
【０１６９】
実施例４１
（ｉ）２−エトキシカルボニル−６−（４−ジエチルアミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
実施例３１（ｉ）の表題化合物１００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）及びα−ブロモ−４−（ジエチルアミノ）アセトフェノン１５７ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物３４ｍｇ（収率１７％）を得た。
【０１７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３４３（Ｍ＋＋１）
【０１７１】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−６−（４−ジエチルアミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド
実施例４１（ｉ）の表題化合物５１ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌ（０．３０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール４２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩３４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物５４ｍｇ（収率６３％）を得た。
【０１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３９（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５３（３Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．２４−５．３０（２Ｈ，ｍ），５．４１−５．４３（１Ｈ，ｍ），６．７１−６．７６（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５８０（Ｍ＋＋１）
［α］Ｄ−９５．０゜（ｃ１．０４，２４℃，ＣＨ２Ｃｌ２）
【０１７３】
実施例４２
（ｉ）２−エトキシカルボニル−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
実施例３１（ｉ）の表題化合物５０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）及び１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタン−１−オン７０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物２４ｍｇ（収率２６％）を得た。
【０１７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．９９（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３１７（Ｍ＋＋１）
【０１７５】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド
実施例４２（ｉ）の表題化合物５３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌ（０．３０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール４８ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩３９ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物４８ｍｇ（収率５１％）を得た。
【０１７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５３（３Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．２５−５．３０（２Ｈ，ｍ），５．４１−５．４４（１Ｈ，ｍ），６．００（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５５３（Ｍ＋＋１）
［α］Ｄ−８４．３゜（ｃ１．０５，２４℃，ＭｅＯＨ）
実施例４３
（ｉ）２−エトキシカルボニル−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
２−アミノ−５−エトキシカルボニルチアゾール５０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エタン−１−オン７５ｍｇ（２９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物１５ｍｇ（収率１６％）を得た。
【０１７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２９（４Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３３１（Ｍ＋＋１）
【０１７８】
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド
実施例４３（ｉ）の表題化合物６７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍｌ（０．４０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール５７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３３ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩４７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉ）と同様にして表題の化合物８７ｍｇ（収率７６％）を得た。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），４．２９（４Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．２４−５．２９（２Ｈ，ｍ），５．４１−５．４３（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２６−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５６７（Ｍ＋＋１）
［α］Ｄ−６６．１゜（ｃ１．０２，２４℃，ＭｅＯＨ）
【０１８０】
実施例４４
（ｉ）（２Ｒ，３Ｓ）−４−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ブタンニトリル１ｇ（３．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に氷冷下、無水塩化コバルト（ＩＩ）９４３ｍｇ（７．２６ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム１．３７ｇ（３６．３ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。塩化メチレンで希釈後、５Ｎ塩酸８．７ｍｌを加え反応を終了させた。過剰量のアンモニア水を加え、塩基性とした後、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題の化合物８２０ｍｇ（収率８０％）を得た。
【０１８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１８−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１ ａｎｄ １３．２Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１ ａｎｄ １３．２Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），６．７２−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２８３（Ｍ＋＋１）
【０１８２】
（ｉｉ）（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例１４（ｉ）の表題化合物７２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍｌ（０．４ｍｍｏｌ）、実施例４４（ｉ）の表題化合物５６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩４６ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物１０６ｍｇ（収率８９％）を得た。
【０１８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４５−２．５６（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．６７−６．７６（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５９３（Ｍ＋＋１）
【０１８４】
実施例４５
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例１８（ｉ）の表題化合物４５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、４Ｎ水酸化リチウム水溶液０．１５ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）、実施例４４（ｉ）の表題化合物４２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩３５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物５５ｍｇ（収率６８％）を得た。
【０１８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４８−２．５５（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６７−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５３４（Ｍ＋＋１）
【０１８６】
実施例４６
（ｉ）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
実施例４４（ｉ）の表題化合物６２０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、ベンズアルデヒド０．３４ｍｌ（３．３ｍｍｏｌ）を加え室温で１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１６６ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後酢酸エチルを加え水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム４５６ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル０．４１ｍｌ（６．６ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、３回水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝３０：１で溶出）にて精製した化合物６２５ｍｇをメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素３０ｍｇを加え室温で６時間水素添加した。パラジウム炭素を濾去し、溶液を減圧濃縮して表題の化合物４５２ｍｇ（収率７０％）を得た。
【０１８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０−０．９５（３Ｈ，ｍ），２．３２−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．８２（２Ｈ，ｍ），４．７５−４．８４（２Ｈ，ｍ），６．７２−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：２９７（Ｍ＋＋１）
【０１８８】
（ｉｉ）（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド
実施例１８（ｉ）の表題化合物８９ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）、４Ｎ水酸化リチウム水溶液０．３ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）、実施例４６（ｉ）の表題化合物８９ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩６９ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物１１１ｍｇ（収率６８％）を得た。
【０１８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（３Ｈ，ｂｒｓ），２．６５−３．７０（６Ｈ，ｍ），４．２０−４．９１（３Ｈ，ｍ），６．７０−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．６２−８．０４（６Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５４８（Ｍ＋＋１）
【０１９０】
実施例４７
（２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド
実施例３７（ｉ）の表題化合物８９ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）、４Ｎ水酸化リチウム水溶液０．３ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）、実施例４６（ｉ）の表題化合物８９ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジアミノメチル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩６９ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（ｉｉ）と同様にして表題の化合物１５ｍｇ（収率９％）を得た。
【０１９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６２−２．７２（１Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｂｒｓ），４．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６８−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５４８（Ｍ＋＋１）
【０１９２】
【試験例】
本発明化合物の抗真菌作用を微量液体希釈法によるｉｎ ｖｉｔｒｏ及びマウス感染治療実験によるｉｎ ｖｉｖｏ試験の結果により説明する。尚、比較薬としてフルコナゾール、ラブコナゾール（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４６（４）６２３−６３０（１９９８））、対照化合物Ａ［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−ジヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；特表平１０−５０７２５号実施例番号７４］を用いた。また各被験菌株は帝京大医真菌センター及びＡＴＣＣから入手したものを用いた。
【０１９３】
試験例１：微量液体希釈法によるｉｎ ｖｉｔｒｏ試験
カンジダ・アルビカンスＴＩＭＭ１７６８（フルコナゾール感受性株）、カンジダ・アルビカンスＴＩＭＭ３２０９（フルコナゾール耐性株）、カンジダ・アルビカンスＡＴＣＣ６４１２４（フルコナゾール耐性株）及びアスペルギルス・フミガツスＴＩＭＭ１７７５に対するｉｎ ｖｉｔｒｏの抗真菌活性の評価を以下の方法に準じて行った。すなわち、被験菌をＹＰＤ ｂｒｏｔｈ（ｙｅａｓｔ ｅｘｔｒａｃｔ、ｐｅｐｔｏｎｅ、ｇｌｕｃｏｓｅ）中で３５℃、１８時間培養し、ＰＢＳにて５分間遠心操作をすることにより菌を洗浄、ＲＰＭＩ１６４０（０．１６５Ｍ ＭＯＰＳ、ｐＨ７．０）培地にて５×１０３ＣＦＵ／ｍｌとし、被験菌浮遊液とした。薬剤の２％ジメチルスルホキシド−ＲＰＭＩ １６４０希釈系列を１００μｌ分注した９６穴マイクロプレートに被験菌浮遊液をさらに１００μｌ分注、攪拌し、３５℃で培養した。アスペルギルス・フミガツスＴＩＭＭ１７７５にはａｌａｍａｒ ｂｌｕｅ ２０μｌを加え、４８時間３０℃、カンジダ・アルビカンスは２４時間３５℃で培養する。薬剤の希釈系列は０．０６２５〜６４μｇ／ｍｌ（２％ジメチルスルホキシド−ＲＰＭＩ １６４０にて２倍希釈系列１１段階を作成）とした。コントロールの濁度がカンジダ・アルビカンスは０．２に達した時点、アスペルギルス・フミガツスは０．５に達した時点でマイクロプレートリーダー（カンジダ・アルビカンスは６２０ｎｍ、アスペルギルス・フミガツスは５４０ｎｍ）にて測定した。薬剤無添加対照濁度−薬剤添加濁度／薬剤無添加対照濁度ｘ１００の計算式より８０％以上の発育阻止濃度（ＩＣ８０）を求めた。その結果を表３に示す。
【０１９４】
【表３】
2006151812.tif 000010
【０１９５】
試験例２：マウス感染治療実験によるｉｎ ｖｉｖｏ試験
カンジダ・アルビカンスＴＩＭＭ１７６８に対するｉｎ ｖｉｖｏの抗真菌活性の評価を以下の方法に準じて行った。即ち、カンジダ・アルビカンスをＹＰＤｂｒｏｔｈ（ｙｅａｓｔ ｅｘｔｒａｃｔ、ｐｅｐｔｏｎｅ、ｇｌｕｃｏｓｅ）中で３５℃、１８時間培養し、ＰＢＳにて５分間遠心操作をすることにより菌を洗浄、ＰＢＳにて希釈し５×１０５ＣＦＵ／ｍｌとし、接種用菌液とした。マウスはＤＢＡ／２Ｎ（日本チャールスリバー）７週齢雄性、１群５匹用いた。５×１０５ＣＦＵ／ｍｌに調整した接種用菌液をマウス当たり２００μｌ尾静脈より接種し、全身性カンジダ症を作成した。薬剤投与量（２０ｍｇ／ｋｇ）を２０％ｔｗｅｅｎ８０／２．５％マンニトールにて４ｍｇ／ｍｌに調整し、その１００μｌを感染２時間後静脈内投与した。１群５例のマウスの平均生存日数を求め、フルコナゾールに対する延命率を判定の指標とした。その結果を表４に示す。
【０１９６】
カンジダ・アルビカンスＴＩＭＭ３２０９に対するｉｎ ｖｉｖｏの抗真菌活性の評価を以下の方法に準じて行った。すなわち、カンジダ・アルビカンスＴＩＭＭ３２０９をＹＰＤ ｂｒｏｔｈ（ｙｅａｓｔ ｅｘｔｒａｃｔ、ｐｅｐｔｏｎｅ、ｇｌｕｃｏｓｅ）中で３５℃、１８時間培養し、生理食塩液にて５分間遠心操作をすることにより菌を洗浄、生理食塩液にて希釈し２×１０6ＣＦＵ／ｍｌとし、接種用菌液とした。マウスはＤＢＡ／２Ｎ（日本チャールスリバー）７週齢雄性、１群５匹用いた。２×１０6ＣＦＵ／ｍｌに調整した接種用菌液をマウス当たり２００μｌ尾静脈より接種し、全身性カンジダ症を作成した。薬剤投与量（1０ｍｇ／ｋｇ）を２０％ｔｗｅｅｎ８０／２．５％マンニトールにて２ｍｇ／ｍｌに調整し、５ｍｌ／ｋｇの割合で感染２時間後から1日1回3日間静脈内投与した。１群５例のマウスの平均生存日数を求め、フルコナゾールに対する延命率を判定の指標とした。その結果を表４に示す。
【０１９７】
アスペルギルス・フミガタスＴＩＭＭ１７７５に対するｉｎ ｖｉｖｏの抗真菌活性の評価を以下の方法に準じて行った。すなわち、感染２日前及び６時間前に生理食塩液で１０mg/mlに調整したサイクロホスファミド（シグマ社）を１０ｍｌ／ｋｇの割合でＣＢＡ／ＪＮ７週齢雄性マウス（日本チャールスリバー）腹腔内に投与した。０．０５％ ｔｗｅｅｎ８０／生理食塩液で２．５×１０6 分生子/mlに調整した接種用菌液をマウス当たり２０μｌ経鼻接種し肺アスペルギルス症を作成した。薬剤投与量（２０ｍｇ／ｋｇ）を２０％ｔｗｅｅｎ８０／２．５％マンニトールにて４ｍｇ／ｍｌに調整し、５ml/kgの割合で感染1日後から１日２回３日間静脈内投与した。１群６例のマウスの平均生存日数を求め、ラブコナゾールに対する延命率を判定の指標とした。その結果を表４に示す。
【０１９８】
【表４】
2006151812.tif 000011
【０１９９】
以上の結果から本発明化合物が、優れた抗真菌活性を有することが明らかとなった。
【０２００】
【発明の効果】
本発明により得られる新規トリアゾール誘導体又はそれらの薬理学的に許容しうる塩は、優れた抗真菌活性を有し、ヒトを含め全ての哺乳動物における表在性又は深在性真菌症の治療及び予防に対して非常に有効である。