(57)【要約】【課題】  ５‐アミノレブリン酸の皮膚透過性を向上させ、皮膚深部の病巣まで治療可能にすることを目的とする。【解決手段】  ５‐アミノレブリン酸、その誘導体、又はそれらの塩から選ばれる少なくとも１種を、テルペン類の少なくとも１種を配合した水性溶媒中に含有させた光線力学的治療用組成物を用いる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
５‐アミノレブリン酸、その誘導体、又はそれらの塩から選ばれる少なくとも１種を、テルペン類の少なくとも１種を配合した水性溶媒中に含有させたことを特徴とする光線力学的治療用組成物。
【請求項２】
５‐アミノレブリン酸又はその誘導体が、一般式
Ｒ22Ｎ−ＣＨ2ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ1
（式中のＲ1は水素原子又は飽和若しくは不飽和炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ2はそれぞれ同一でも異なっていてもよい）
で表わされる請求項１記載の光線力学的治療用組成物。
【請求項３】
テルペン類がｌ‐メントール又はその誘導体である請求項１又は２記載の光線力学的治療用組成物。
【請求項４】
テルペン類がｌ‐メントールの誘導体である場合、それがｌ‐メントールとアルカン酸とのエステルである請求項３記載の光線力学的治療用組成物。
【請求項５】
水性溶媒が水又は水と水混和性有機溶剤との混合溶媒である請求項１ないし４のいずれかに記載の光線力学的治療用組成物。
【請求項６】
水性溶媒が水と水混和性有機溶剤との混合溶媒の場合、水混和性有機溶剤が一価アルコール及び多価アルコールの中から選ばれた少なくとも１種である請求項５記載の光線力学的治療用組成物。
【請求項７】
水混和性有機溶剤が一価アルコールの場合、これがメタノール、エタノール又はｎ‐プロピルアルコールである請求項６記載の光線力学的治療用組成物。
【請求項８】
水混和性有機溶剤が多価アルコールの場合、これがエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンである請求項６記載の光線力学的治療用組成物。
【請求項９】
水性溶媒中のテルペン類の濃度が０．１〜３０質量％の範囲内である請求項１ないし８のいずれかに記載の光線力学的治療用組成物。
【請求項１０】
テルペン類を配合した水性溶媒１００質量部当り、５‐アミノレブリン酸、その誘導体、又はそれらの塩から選ばれる少なくとも１種を２〜３０質量部含有する請求項１ないし９のいずれかに記載の光線力学的治療用剤組成物。
【請求項１１】
さらに増粘剤を含有する請求項１ないし１０のいずれかに記載の光線力学的治療用剤組成物。
【請求項１２】
さらに界面活性剤を含有する請求項１ないし１１のいずれかに記載の光線力学的治療用剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肺ガン、胃ガン、子宮ガン、皮膚ガンなどの各種ガンやニキビやイボなどの治療に有効な光線力学的治療用組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、生体侵襲性が少なく、安全かつ簡便なガン、悪性腫瘍、皮膚疾患などの治療法として光線力学的治療法（Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ）が注目され、肺ガン、胃ガン、子宮ガン、皮膚ガンなどを含めた各種ガン、尋常性ざ瘡（ニキビ）、難治性疣贅（イボ）、加齢黄斑変性などの治療法として実用化されつつある。
【０００３】
この光線力学的治療法は、ポルフィリンやフタロシアニンのような有機色素を光増感剤として用い、この光増感剤が水や酸素の存在下で光を照射したときに光化学反応によって生成する一重項酸素やヒドロキシルラジカルなどの活性酸素種又はそれらによって二次的に生成される活性ラジカル種が、細胞の活動や増殖を阻害する作用を利用して治療する方法である。
【０００４】
ところで、この光線力学的治療法については、患者への負担を最小限に抑え、治療効果を高める目的から、光照射による治療時間を短くすること、正常細胞に対して悪影響を与えないことが必要であり、また使用する治療剤については、患部の深部においても効率よく光を受容し、治療のターゲットとなる病細胞での蓄積を効率よく行うことができ、細胞内の代謝により適度に分解され、消失することなどが要求される。
【０００５】
そして、これまでに、このような要求にこたえる治療剤として、クロリン誘導体及びその塩（特許文献１参照）、テトラポルフィリン誘導体及びその塩（特許文献２参照）、重ハロゲン原子で置換されたスクアライン色素（特許文献３参照）、亜鉛アルキルベンゾピリドポルフィラジン類第四級アンモニウム塩（特許文献４参照）、９‐ヒドロキシフェオフォルビド‐ａ誘導体（特許文献５参照）などが提案されている。
【０００６】
ところで、５‐アミノレブリン酸は、γ‐アミノ酸構造を有し、動植物細胞内に存在する化合物であり、それ自体は光増感作用を有しないが、過剰に細胞内に投与されると、病巣部に選択的に取り込まれ、細胞内のヘムの生合成経路内で光増感作用を有するポルフィリン系化合物、特にプロトポルフィリンＩＸを生成し、細胞内に蓄積される。そして、過度に蓄積されたのち、外部より可視光線を照射すると光増感作用を誘導し、病細胞のみを選択的に壊死させることができるので、光線力学的治療剤として有用である。
しかしながら、このものは親水性であるため、皮膚に対する透過性が低く、局所投与で治療可能なのは、厚さ３ｍｍ以内に限られるという欠点があり（特許文献６参照）、利用範囲が制限されるのを免れなかった。
【０００７】
【特許文献１】特開２０００−７６９３号公報（特許請求の範囲その他）
【特許文献２】国際公開第０２／２０６２１号パンフレット（特許請求の範囲その他）
【特許文献３】特開２００２−２１２４５５号公報（特許請求の範囲その他）
【特許文献４】特開２００３−２６１７８７号公報（特許請求の範囲その他）
【特許文献５】特表２００４−５１３９４８号公報（特許請求の範囲その他）
【特許文献６】特開平８−１７５９８６号公報（特許請求の範囲その他）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、このような事情のもとで、５‐アミノレブリン酸の皮膚透過性を向上させ、皮膚深部の病巣まで治療可能にすることを目的としてなされたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、５‐アミノレブリン酸の皮膚透過性を高め、光線力学的治療剤としての利用範囲を拡大し、その効果を増大させるために鋭意研究を重ねた結果、テルペン類例えばｌ‐メントール又はその誘導体が、５‐アミノレブリン酸、その誘導体、又はそれらの塩の皮膚透過を助長する作用を有することを見出し、この知見に基づいて本発明をなすに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、５‐アミノレブリン酸、その誘導体、又はそれらの塩から選ばれる少なくとも１種を、テルペン類の少なくとも１種を配合した水性溶媒中に含有させたことを特徴とする光線力学的治療用組成物を提供するものである。
【００１１】
本発明で用いる５‐アミノレブリン酸又はその誘導体は、これまで光線力学的治療剤として知られている５‐アミノレブリン酸又はその誘導体の中から任意に選ぶことができる。このような５‐アミノレブリン酸又はその誘導体としては、一般式
Ｒ22Ｎ−ＣＨ2ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ1  （Ｉ）
（式中のＲ1は水素原子又は飽和若しくは不飽和炭化水素基、Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ2はそれぞれ同一でも異なっていてもよい）
で表わされる化合物がある。
【００１２】
この一般式中のＲ1及びＲ2がいずれも水素原子のものが５‐アミノレブリン酸である。５‐アミノレブリン酸の誘導体には、そのエステル類及び５‐アミノ基が置換されたものが含まれる。式中のＲ1としては、炭素数１〜１８のアルキル基又はアルケニル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、オレイル基、ステアリル基、ミリスチル基などが好ましい。
また、Ｒ2としては、炭素数１〜４の低級アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などが好ましい。これらの５‐アミノレブリン酸又はその誘導体は、薬理的に許容される塩の形で用いることもできる。
【００１３】
この５‐アミノレブリン酸、その誘導体、又はそれらの塩と組み合わせて用いるテルペン類は、モノテルペン類、セスキテルペン類のいずれでもよく、モノテルペン類としては、例えばα‐ピネン、β‐ピネン、カフェイン、ｄ‐リモネン、テルピノレーン、ミルセン、リナロール、ゲラニオール、ネロール、シトロネロール、ヒドロキシシトロネロール、テトラヒドロリナロール、ラバンジュロール、ミルセノール、α‐テルピネオール、ｌ‐メントール、シトラール、シトロネラール、ヒドロキシシトロネラール、ペリラアルデヒド、シトラールジメチルアセタール、シトラールジエチルアセタール、ｌ‐カルボン、ｄ‐カルボン、メントン、ｄ‐プレゴン、ピペリトン、α‐ヨノン、β‐ヨノン、メチルヨノン、イロン、マルトール、ネロン、シスジャスモン、ジヒドロジャスモン、ローズオキサイド、メチルヨノン、プレゴン、ピペリトン、ギ酸ゲラニル、酢酸シトロネリル、酢酸ゲラニル、酢酸リナリル、酢酸メンチル、酢酸ボルニル、酢酸テルピニル、酢酸ミルセニル、酢酸ジヒドロテルピニル、プロピオン酸シトロネリル、プロピオン酸リナリル、プロピオン酸ゲラニル、プロピオン酸テルピネル、酪酸ゲラニル、酪酸リナリル、イソ酪酸リナリル、酪酸シトロネリル、イソ酪酸シトロネリル、安息香酸ゲラニル、安息香酸リナリル、フェニル酢酸ゲラニル、並びにこれら誘導体があり、またセスキテルペン類としては、β‐カリオフィレン、パチュリーアルコール、ファネルソール、ネロリドール、並びにこれら誘導体などがある。
【００１４】
好ましいのは、ｌ‐メントールあるいはｌ‐メントール誘導体であり、ｌ‐メントール誘導体の中で特に好ましいのは一般式
【化１】
2006151927.tif 000002
（式中のＲは炭素数１〜１６、好ましくは１〜６のアルキル基である）
で表わされるアルカン酸エステルである。
これらのテルペン類又はその誘導体は単独で用いてもよいし、また２種以上混合して用いてもよい。
【００１５】
これらのテルペン類は、表皮組織角質層の角質細胞間隙に存在する脂質膜に作用して、脂質膜の流動性を向上させ、かつ５‐アミノレブリン酸、その誘導体、又はそれらの塩の角質層への溶解性と角質層内における拡散を促進させる役割を果すものである。
【００１６】
次に、本発明において用いる水性溶媒は、水単独でもよいし、また水と水混和性有機溶剤との混合物でもよい。上記の水混和性有機溶剤としては、一価アルコール類及び多価アルコールの中から選ばれた少なくとも１種が生理的に安全な点で好ましいが、それ以外のもの例えばアセトン、ジメチルホルムアミドも用いることができる。
【００１７】
上記の一価アルコールの例としては、メタノール、エタノール、ｎ‐プロピルアルコールのような低級アルカノールを挙げることができ、また多価アルコールの例としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンのような二価アルコール又は三価アルコールを挙げることができる。これらの水混和性有機溶剤と水との配合割合は、特に限定されないが、質量比で１：１０ないし３：１、好ましくは１：５ないし２：１の範囲である。
【００１８】
本発明の光線力学的治療用組成物は、溶液状、乳化液状、懸濁液状のいずれでもよく、液体状である限り特に制限はない。そして、水性溶媒中に配合するテルペン類の濃度は特に限定されないが、０．１〜３０質量％、好ましくは１〜２０質量％、特に好ましくは２〜１０質量％の範囲である。この場合、このテルペン類は必ずしも完全に溶解させる必要はない。
【００１９】
このテルペン類の濃度が０．１質量％未満では、ほとんど５‐アミノレブリン酸又はその誘導体の経皮透過性の向上は認められないし、また３０質量％よりも多くなってもその効果はほとんど変わらない。
５‐アミノレブリン酸、その誘導体、又はそれらの塩の、テルペン類を配合した水性溶媒１００質量部当りへの配合量は、特に限定されないが、２〜３０質量部、好ましくは、３〜２０質量部の範囲とすることができる。
【００２０】
本発明の光線力学的治療用組成物には、上記した３成分に加えて、所望に応じ増粘剤、界面活性剤、香料、色素などの添加剤を、組成物全質量に基づき１０質量％、好ましくは５質量％を超えない割合で含有させることができる。
【００２１】
上記の増粘剤としては、例えば、ゼラチン、寒天、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、デンプンなどが用いられる。また界面活性剤としてはアニオン性、カチオン性、非イオン性又は両性のいずれの界面活性剤を用いることができるが、皮膚に対する刺激が少ない点で、非イオン性又は両性界面活性剤や、リン脂質、コール酸、コール酸ナトリウムのような天然界面活性物質が好ましい。
【００２２】
上記の非イオン性界面活性剤の例としては、高級脂肪酸又は高級アルコールのポリアルキレンオキシド縮合物、例えばオレイルアルコール若しくはラウリルアルコールのポリオキシエチレンエーテルやステアリン酸又はラウリン酸のポリオキシエチレンエステルなどを、両性界面活性剤としては、例えばＮ‐ドデシルアラニンラクタム又はスルホベタイン型両性界面活性剤例えばＮ‐ヘプタデシルタウリンベタインを挙げることができる。
【００２３】
本発明の光線力学的治療用組成物を皮膚患部に施用するには、液剤に製剤して患部に直接塗布するか、あるいは増粘剤を加えて増粘又はゲル化して軟膏に製剤して患部に塗布する。また、増粘した薬剤で粘着層を形成し、パッキングと共にシート状にしてハップ剤として施用することもできる。
【００２４】
次に、本発明の組成物を用いて光線力学的治療を行う場合には、これを治療しようとする患部に直接施用し、患部と被験者とを一定時間露光しない条件下で静置したのち、患部に対して一定時間光照射する。この光照射は、人工拡散光源、レーザーのような光源を用いて行われるが、好ましい光源は、ハロゲン灯、キセノン灯、メタルハライド灯などである。その他、ＬＥＤや有機ＥＬ素子のような発光素子を用いてもよい。
本発明の組成物を用いて光線力学的治療を行う場合には、可視光に強い放射強度スペクトルをもつ光源としてメタルハライド灯を用いるのが特に有利である。
【発明の効果】
【００２５】
本発明によると、各種ガンや皮膚疾患に対し、光線力学的治療を施すのに好適な皮膚透過性の大きい治療用組成物が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
次に、実施例により、本発明を実施するための最良の形態を説明する。
【００２７】
なお、各例における経皮透過性は次の方法により測定した。
経皮透過性の測定方法
図１に示す構造の透析セル（有効面積１．３３ｃｍ2）を用い、そのレセプター部１にｐＨ７．４のリン酸緩衝溶液１７ｍｌを収容し、撹拌しながら温度３７℃に保ち、この上部２に前処理した豚皮全層（表皮＋真皮）を取り付けた。次いでドナー部３に、光線力学的治療用組成物のサンプル０．５ｍｌを装入し、一定時間ごとにレセプター部１の溶液２００μｌ採取し、新たに同量のリン酸緩衝溶液を補充する。このようにして採取した溶液中の５‐アミノレブリン酸濃度を「クリニカルケミストリー（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍ．）」，第３６巻，第８号，１９９０年，ｐ．１４９４−１４９７に記載の方法に従って測定し、蛍光強度として示す。この蛍光強度が大きいほど５‐アミノレブリン酸の透過量が大きいことを意味する。
【００２８】
実施例１、２
表１に示す組成をもつ溶媒１００ｇに対し、５‐アミノレブリン酸塩酸塩１０ｇを溶解し、光線力学的治療用組成物を調製した。また、比較のためにｌ‐メントールを含まない溶媒を用いて組成物を調製した。
これらの組成物について経皮透過性を測定し、経過時間（ｈｒ）に対する蛍光強度の変化をグラフとして図２に示す。この図からｌ‐メントールの配合により５‐アミノレブリン酸塩酸塩の経皮透過性が向上することが分る。
【００２９】
【表１】
2006151927.tif 000003
【００３０】
実施例３
水５６．２質量％、エタノール４０質量％及びｌ‐メンチルアセテート３．８質量％からなる溶媒１００ｇに、５‐アミノレブリン酸塩酸塩１０ｇを溶解して光線力学的治療用組成物を調製した。
この組成物の経皮透過性を測定し、経過時間（ｈｒ）に対する蛍光強度の変化をグラフとして図３に示す。
この図から明らかなように、ｌ‐メンチルアセテート３．８質量％を含む溶媒を用いた場合も、５‐アミノレブリン酸塩酸塩の経皮透過性は著しく向上する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本発明の実施例で経皮透過性を測定するのに用いた透析セルの斜視図。
【図２】実施例１、２で得た光線力学的治療用組成物の経皮透過性を示すグラフ。
【図３】実施例３で得た光線力学的治療用組成物の経皮透過性を示すグラフ。
【符号の説明】
【００３２】
１  レセプター部
２  レセプター上部
３  ドナー部
【図１】
2006151927.tif 000004
【図２】
2006151927.tif 000005
【図３】
2006151927.tif 000006