(57)【要約】【課題】  細菌感染症、特に呼吸器系への感染症に対する優れた治療若しくは予防効果を有するカルバペネム誘導体の開発。【解決手段】  一般式【化１】2006151970.tif 000017［式中、Ａは、置換されてよいＣ1−Ｃ6アルキル基、置換されたＣ2−Ｃ4アルケニル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、置換されてよい４乃至６員複素環基；モノ置換アミノ基又はジ置換アミノ基、ｎは１又は２、Ｘは酸素原子又は硫黄原子。］で表されるカルバペネム化合物、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2006151970.tif 000016
［式中、Ａは、置換されてよいＣ1−Ｃ6アルキル基（当該置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、フェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる。）；置換されたＣ2−Ｃ4アルケニル基（当該置換基は、フェニル基又はピリジル基である。）；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基；置換されてよい４乃至６員複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子を有する。当該置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、アミノ基、水酸基、カルバモイル基、モルホリノ基、シアノ基及びアセチル基からなる群から選ばれる。）；モノ置換アミノ基（当該置換基は、フェニル基又はピリジル基である。）；又は、ジ置換アミノ基｛当該置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及び置換されてよい５又は６員不飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子を有する。当該置換基は、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、アミノ基、水酸基、カルバモイル基及びモルホリノ基からなる群から選ばれる。）からなる群から選ばれる。｝を示し、ｎは１又は２を示し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す。］で表されるカルバペネム化合物、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項２】
Ａが、置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基（当該置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、フェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる。）；ピリジル基で置換されたＣ2−Ｃ3アルケニル基；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基；Ｃ1−Ｃ3アルキル基、アミノ基、水酸基、カルバモイル基及びモルホリノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよい５又は６員不飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子を有する。）；シアノ基若しくはアセチル基により置換されてよい４乃至６員飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子を有する。）；モノ置換アミノ基（当該置換基は、フェニル基又はピリジル基である。）；又は、ジ置換アミノ基（当該置換基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、フェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる同一又は異なった置換基である。）」である請求項１に記載のカルバペネム化合物、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項３】
Ａが、ピリジル基により置換されたＣ1−Ｃ3アルキル基；Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル基；１個の酸素原子で中断されたＣ3−Ｃ5シクロアルキル基；メチル基、アミノ基、水酸基、カルバモイル基若しくはモルホリノ基により置換されてよい、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基又はピラジニル基；シアノ基若しくはアセチル基により置換されてよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基又はチアゾリジニル基；アニリノ基又はＮ−（ピリジル）アミノ基；ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）アミノ基；Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）アニリノ基；或は、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−Ｎ−（３−ピリジル）アミノ基」である請求項１に記載のカルバペネム化合物、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項４】
Ａが、３−ピリジルメチル基、２−（３−ピリジル）エチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、２−テトラヒドロフリル基、４−テトラヒドロピラニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、２−アミノ−３−ピリジル基、６−アミノ−３−ピリジル基、６−ヒドロキシ−３−ピリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、チアゾリジニル基、３−シアノ−１−アゼチジニル基又はジメチルアミノ基である請求項１に記載のカルバペネム化合物、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項５】
Ａが、アゼチジニル基、ピロリジニル基、３−シアノ−１−アゼチジニル基又はジメチルアミノ基である請求項１に記載のカルバペネム化合物、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項６】
ｎが、１である請求項１乃至５のいずれか１項に記載のカルバペネム化合物、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項７】
Ｘが、酸素原子である請求項１乃至６のいずれか１項に記載のカルバペネム化合物、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた抗菌活性を有するカルバペネム化合物（Ｉ）、又はその薬理学上許容される塩若しくはエステル誘導体、それらを有効成分として含有する医薬、該医薬を製造するためのそれらカルバペネム化合物（Ｉ）、又はその薬理学上許容される塩若しくはエステル誘導体の使用、或は、それらカルバペネム化合物（Ｉ）、又はその薬理学上許容される塩若しくはエステル誘導体の薬理学的な有効量を温血動物（特にヒト）に投与する細菌感染症（特に呼吸器系への感染症）の治療方法又は予防方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌感染症、特に呼吸器系への感染症に対する優れた治療若しくは予防効果を有するカルバペネム誘導体の開発が望まれている。特に、市中呼吸器感染症の主要起因菌の耐性菌であるＰＲＳＰ（ペニシリン耐性肺炎球菌）を含む肺炎球菌及びアンピシリン耐性インフルエンザ菌を含むインフルエンザ菌に対し、優れた抗菌活性を有する経口用カルバペネム系抗菌剤の開発が望まれている。
【０００３】
特許文献１には下記構造
【０００４】
【化１】
2006151970.tif 000002
【０００５】
のカテコール誘導体を有することに特徴がある１−メチルカルバペネム化合物が開示されている。一方、本発明化合物はそのようなカテコール誘導体などを有さず、化学構造が異なる。したがって、特許文献１に記載の発明をもとに、当業者が本発明化合物に想到するものではない。また、特許文献１には、特許文献１に記載の化合物がイミペネム耐性緑膿菌に対して優れた抗菌力を示すことが記載されているが、市中呼吸器感染症の主要起因菌の耐性菌であるＰＲＳＰ及びアンピシリン耐性インフルエンザ菌に対する抗菌活性について具体的に記載されていない。したがって、本発明化合物がＰＲＳＰ及びアンピシリン耐性インフルエンザ菌に対する優れた抗菌活性を有することは、特許文献１に記載の発明をもとに当業者が予測できるものではない。
【０００６】
特許文献２には下記構造
【０００７】
【化２】
2006151970.tif 000003
【０００８】
［上記構造中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子又は置換若しくは未置換の低級アルキル基を示す。］を有する１−メチルカルバペネム化合物が開示されている。一方、本発明化合物は上記構造を有さず、化学構造が異なる。また、特許文献２にはＰＲＳＰ及びアンピシリン耐性インフルエンザ菌に対する抗菌活性が記載されていない。したがって、本発明化合物がこれら耐性菌に対する優れた抗菌活性を有することは、特許文献２に記載の発明をもとに当業者が予測できるものではない。
【０００９】
また、非特許文献１にはＮ−アセチルピペリジン−３−イルチオ基
【００１０】
【化３】
2006151970.tif 000004
【００１１】
を有する１−メチルカルバペネム化合物が記載されている。一方、本発明化合物はＮ−置換アゼチジン−３−イルチオ基（アゼチジン環は４員環）又はＮ−置換ピロリジン−３−イルチオ基（ピロリジン環は５員環）を有しており、この点で化学構造が異なる。なお、環の大きさを小さく（６員環から４員環に）することにより、抗菌活性が向上することを試験例に示している。また、非特許文献１には、ＰＲＳＰ及びアンピシリン耐性インフルエンザ菌に対する抗菌活性が記載されていない。したがって、本発明化合物がこれら耐性菌に対する優れた抗菌活性を有することは、非特許文献１に記載の発明をもとに当業者が予測できるものではない。
【特許文献１】特開平５−２３００６１号公報
【特許文献２】特開２０００−８６６６０号公報
【非特許文献１】J. Antibiotics 1997, 50(7), 621-627
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
発明者等は、カルバペネム化合物について永年にわたり種々検討した結果、１−メチルカルバペネム化合物の２位の側鎖に特異的な官能基を導入することにより、本発明の化合物（Ｉ）が従来のカルバペネム誘導体に比して抗菌力及び殺菌力が強く、細菌感染症、特に呼吸器系への感染症を治療若しくは予防（特に治療）する医薬（抗菌剤）として有効であることを見出し本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の化合物は、一般式
【００１４】
【化４】
2006151970.tif 000005
【００１５】
［式中、Ａは、置換されてよいＣ1−Ｃ6アルキル基（当該置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、フェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる。）；置換されたＣ2−Ｃ4アルケニル基（当該置換基は、フェニル基又はピリジル基である。）；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基；置換されてよい４乃至６員複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子を有する。当該置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、アミノ基、水酸基、カルバモイル基、モルホリノ基、シアノ基及びアセチル基からなる群から選ばれる。）；モノ置換アミノ基（当該置換基は、フェニル基又はピリジル基である。）；又は、ジ置換アミノ基｛当該置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及び置換されてよい５又は６員不飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子を有する。当該置換基は、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、アミノ基、水酸基、カルバモイル基及びモルホリノ基からなる群から選ばれる。）からなる群から選ばれる。｝を示し、ｎは１又は２を示し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す。］で表されるカルバペネム化合物、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体である。
【００１６】
本発明において、「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−メチル−２−メチルプロピル基であり得、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ1−Ｃ4アルキル基）であり、より好適には炭素数１乃至３個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ1−Ｃ3アルキル基）であり、更により好適にはメチル又はエチル基であり、特に好適にはメチル基である。
【００１７】
本発明において、「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基であり得、好適には炭素数１乃至３個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基）であり、より好適にはメトキシ基である。
【００１８】
本発明において、「置換されてよいＣ1−Ｃ6アルキル基（当該置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、フェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる。）」は、前記「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」、アミノ基、フェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれた同一又は異なった１〜３個の置換基により置換されてよい前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」であり、前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」の他に、例えばメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、アミノメチル、アミノエチル、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、α−メトキシベンジル、α−アミノベンジル基であり得、好適には置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基（当該置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、フェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる。）であり、より好適には前記「Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基」、アミノ基、フェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換された前記「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」であり、更により好適には１個のピリジル基により置換された前記「Ｃ1−Ｃ3アルキル基」であり、特に好適には３−ピリジルメチル又は２−（３−ピリジル）エチル基であり、最も好適には３−ピリジルメチル基である。
【００１９】
本発明において、「置換されたＣ2−Ｃ4アルケニル基（当該置換基は、フェニル基又はピリジル基である。）」は、フェニル又はピリジル基により置換された炭素数２乃至４個のアルケニル基であり、例えばスチリル、シンナミル、２−ピリジルビニル基であり得、好適にはピリジル基で置換された炭素数２又は３個のアルケニル基（Ｃ2−Ｃ3アルケニル基）であり、より好適には２−（３−ピリジル）ビニル基である。
【００２０】
本発明において、「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基であり、好適には炭素数３乃至５個のシクロアルキル基（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル基）であり、より好適にはシクロプロピル基又はシクロブチル基であり、更により好適にはシクロプロピル基である。
【００２１】
本発明において、「４乃至６員複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子を有する。）」は、環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子を含有する４乃至６員の飽和若しくは不飽和の複素環基であり、好適には５又は６員不飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子を有する。）又は４乃至６員飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子を有する。）である。
【００２２】
上記において、「５又は６員不飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子を有する。）」は、環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子を含有する５若しくは６員の不飽和複素環基であり、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル基であり得、好適には環中に窒素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子を含有する５若しくは６員の不飽和複素環基であり、より好適にはピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基又はピラジニル基であり、更により好適には２−ピロリル基、２−ピリジル基又は３−ピリジル基である。
【００２３】
上記において、「４乃至６員飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子を有する。）」は、環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子を含有する４乃至６員の飽和複素環基であり、例えばモルホリニル、チオモルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル基であり得、好適には１個の酸素原子で中断されたＣ3−Ｃ5シクロアルキル基（「１個の酸素原子で中断されたＣ3−Ｃ5シクロアルキル基」とは、環中に１個の酸素原子を含有する炭素数３乃至５個の飽和単環式基であり、例えばオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル基であり得、好適には２−テトラヒドロフリル基又は４−テトラヒドロピラニル基であり、より好適には４−テトラヒドロピラニル基である。）又は環中に窒素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子を含有する４若しくは５員の飽和複素環基であり、より好適には１個の酸素原子で中断されたＣ3−Ｃ5シクロアルキル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基又はチアゾリジニル基であり、更により好適には２−テトラヒドロフリル基、４−テトラヒドロピラニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基又はチアゾリジニル基であり、特に好適にはアゼチジニル基又はピロリジニル基であり、最も好適にはアゼチジニル基である。
【００２４】
本発明において、「置換されてよい４乃至６員複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子を有する。当該置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、アミノ基、水酸基、カルバモイル基、モルホリノ基、シアノ基及びアセチル基からなる群から選ばれる。）」は、前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」、アミノ基、水酸基、カルバモイル基、モルホリノ基、シアノ基及びアセチル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基により置換されてよい前記「４乃至６員複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子を有する。）」であり、好適には置換されてよい５又は６員不飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子を有する。当該置換基は、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、アミノ基、水酸基、カルバモイル基及びモルホリノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基である。）、又は、シアノ基若しくはアセチル基により置換されてよい４乃至６員飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子を有する。）であり、より好適には１個の酸素原子で中断されたＣ3−Ｃ5シクロアルキル基；メチル基、アミノ基、水酸基、カルバモイル基若しくはモルホリノ基により置換されてよい、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基又はピラジニル基；或は、シアノ基若しくはアセチル基により置換されてよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基又はチアゾリジニル基であり、更により好適には２−テトラヒドロフリル基、４−テトラヒドロピラニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、２−アミノ−３−ピリジル基、６−アミノ−３−ピリジル基、６−ヒドロキシ−３−ピリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、チアゾリジニル基又は３−シアノ−１−アゼチジニル基である。
【００２５】
本発明において、「モノ置換アミノ基（当該置換基は、フェニル基又はピリジル基である。）」は、１個のフェニル基又はピリジル基が置換したアミノ基であり、好適にはアニリノ基又はＮ−（ピリジル）アミノ基であり、より好適にはＮ−（３−ピリジル）アミノ基である。
【００２６】
本発明の「ジ置換アミノ基」の置換基において、「置換されてよい５又は６員不飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子を有する。当該置換基は、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、アミノ基、水酸基、カルバモイル基及びモルホリノ基からなる群から選ばれる。）」は、前記「５又は６員不飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子を有する。）」又は前記「置換された５又は６員不飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子を有する。当該置換基は、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、アミノ基、水酸基、カルバモイル基及びモルホリノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基である。）」であり、好適にはメチル基、アミノ基、水酸基、カルバモイル基若しくはモルホリノ基により置換された、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基又はピラジニル基であり、より好適にはピリジル基である。
【００２７】
本発明において、「ジ置換アミノ基｛当該置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及び置換されてよい５又は６員不飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子を有する。当該置換基は、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、アミノ基、水酸基、カルバモイル基及びモルホリノ基からなる群から選ばれる。）からなる群から選ばれる。｝」は、前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」及び前記「置換されてよい５又は６員不飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子を有する。当該置換基は、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、アミノ基、水酸基、カルバモイル基及びモルホリノ基からなる群から選ばれる。）」からなる群から選ばれる同一又は異なった２個の置換基により置換されたアミノ基であり、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、メチルエチルアミノ、Ｎ−メチルアニリノ、Ｎ−エチルアニリノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジルアミノ基であり得、好適には前記「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」、フェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる同一又は異なった２個の置換基により置換されたアミノ基｛ジ置換アミノ基（当該置換基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、フェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる同一又は異なった置換基である。）｝であり、より好適には同一の前記「Ｃ1−Ｃ3アルキル基」により置換されたアミノ基｛ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）アミノ基｝、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）アニリノ基又はＮ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−Ｎ−（３−ピリジル）アミノ基であり、更により好適にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基又はＮ−メチル−３−ピリジルアミノ基であり、特に好適にはジメチルアミノ基である。
【００２８】
化合物（Ｉ）の「薬学上許容されるエステル誘導体」は、ヒト又は動物体内で加水分解等の化学的若しくは生物学的方法により開裂しもとの化合物（Ｉ）又はその塩を生成する基によって化合物（Ｉ）のカルボキシル基又は水酸基が保護されたエステル誘導体であり、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に経口又は静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、もとの化合物（Ｉ）又はその塩を検出できることにより決定できる。
【００２９】
カルボキシル基においてエステル誘導体を形成する保護基は、例えばＣ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ2−Ｃ10アルカノイルオキシＣ1−Ｃ4アルキル基、（Ｃ1−Ｃ10アルコキシ）カルボニルオキシＣ1−Ｃ4アルキル基、フェニル基（該フェニル基はハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルカノイルオキシ基から選択される１又は２個の基で置換されていてもよい）、（Ｃ2−Ｃ10アルカノイルオキシ）ベンジル基、フタリジル基、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基であり得る。
【００３０】
水酸基においてエステル誘導体を形成する保護基は、例えばＣ1−Ｃ10アルカノイル基、（Ｃ6−Ｃ10アリール）カルボニル基、（Ｃ1−Ｃ10アルコキシ）カルボニル基、アミノアシル基であり得る。
【００３１】
上記保護基において、「Ｃ1−Ｃ10アルキル基」は、炭素数１乃至１０の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル基であり得、好適にはＣ1−Ｃ6アルキル基であり、より好適にはＣ2−Ｃ4アルキル基であり、更により好適にはエチル基である。
【００３２】
上記保護基において、「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基であり、好適にはシクロペンチル又はシクロヘキシル基である。
【００３３】
上記保護基において、「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキル基」は、１個の「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基」が結合した「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」であり、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル基であり得、好適にはシクロプロピルメチル基である。
【００３４】
上記保護基において、「Ｃ2−Ｃ10アルカノイルオキシＣ1−Ｃ4アルキル基」は、１個の「Ｃ2−Ｃ10アルカノイルオキシ」が結合した「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」であり、例えばアセトキシメチル、１−（アセトキシ）エチル、１−（アセトキシ）プロピル、１−（アセトキシ）ブチル、プロピオニルオキシメチル、１−（プロピオニルオキシ）エチル、イソプロピオニルオキシメチル、１−（イソプロピオニルオキシ）エチル、ブチリルオキシメチル、１−（ブチリルオキシ）エチル、イソブチリルオキシメチル、１−（イソブチリルオキシ）エチル、ピバロイルオキシメチル、１−（ピバロイルオキシ）エチル、バレリルオキシメチル、１−（バレリルオキシ）エチル、イソバレリルオキシメチル、１−（イソバレリルオキシ）エチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−（ヘキサノイルオキシ）エチル、オクタノイルオキシメチル、１−（オクタノイルオキシ）エチル、デカノイルオキシメチル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、１−メチルシクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル基であり得、好適には（Ｃ2−Ｃ6アルカノイルオキシ）メチル又は１−（Ｃ2−Ｃ6アルカノイルオキシ）エチル基である。
【００３５】
上記保護基において、「（Ｃ1−Ｃ10アルコキシ）カルボニルオキシＣ1−Ｃ4アルキル基」は、１個の「（Ｃ1−Ｃ10アルコキシ）カルボニル」が結合した酸素原子が結合した「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」であり、例えばメトキシカルボニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、s-ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（s-ブトキシカルボニルオキシ）エチル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、（１−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（１−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）エチル、（２−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（２−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）エチル、（３−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（３−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）エチル、（１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、（１−メチルペンチルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（１−メチルペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、オクチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（オクチルオキシカルボニルオキシ）エチル、デシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（デシルオキシカルボニルオキシ）エチル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基であり得、好適には（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニルオキシメチル又は１−｛（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニルオキシ｝エチル基であり、より好適には１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基である。
【００３６】
上記保護基において、「置換可フェニル基」は、同一又は異なった１〜５個の置換基により置換されてよいフェニル基であり、例えばフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３−アセトキシフェニル、４−アセトキシフェニル基であり得、好適には無置換のフェニル基である。
【００３７】
上記保護基において、「（Ｃ2−Ｃ10アルカノイルオキシ）ベンジル基」は、ベンジル基のフェニル部分に１個の「Ｃ2−Ｃ10アルカノイルオキシ」が結合したベンジル基であり、例えば２−アセトキシベンジル、３−アセトキシベンジル、４−アセトキシベンジル、３−プロピオニルベンジル、４−プロピオニルオキシベンジル、４−ブチリルオキシベンジル、４−バレリルオキシベンジル、４−ヘキサノイルオキシベンジル、４−オクタノイルオキシベンジル、４−デカノイルオキシベンジル基であり得、好適には３−又は４−（Ｃ2−Ｃ4アルカノイルオキシ）ベンジル基である。
【００３８】
上記保護基において、「Ｃ1−Ｃ10アルカノイル基」は、ホルミル基の他に、炭素数１乃至９個の直鎖又は分枝鎖アルキル基が結合したカルボニル基であり、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル基であり得、好適にはＣ2−Ｃ6アルカノイル基である。
【００３９】
上記保護基において、「（Ｃ6−Ｃ10アリール）カルボニル基」は、炭素数６乃至１０個のアリール基が結合したカルボニル基であり、例えばベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル基であり得、好適にはベンゾイル基である。
【００４０】
上記保護基において、「（Ｃ1−Ｃ10アルコキシ）カルボニル基」は、「Ｃ1−Ｃ10アルコキシ基」が結合したカルボニル基であり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル基であり得、好適には（Ｃ2−Ｃ6アルコキシ）カルボニル基である。
【００４１】
上記保護基において、「アミノアシル基」は、例えばグリシル、アラニル、β−アラニル、ロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、ヒスチジル、アスパラギル、プロリル、リジルのようなアミノ酸基であり得、好適にはグリシル基である。
【００４２】
本発明の化合物（Ｉ）及びその薬理上許容されるエステルは、必要に応じて、「薬理上許容される塩」を形成することができる。
【００４３】
本発明において、「その薬理上許容される塩」は、本発明の化合物（Ｉ）は塩にすることができるので、その塩のことであり、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、t-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸、りんご酸、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得、好適には金属塩であり、より好適にはアルカリ金属塩であり、更により好適にはナトリウム塩である。
【００４４】
本発明の化合物（Ｉ）、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体は、それらの水和物又は溶媒和物を包含する。
【００４５】
本発明の化合物（Ｉ）、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体は、幾何異性体、光学異性体が存在する場合があり、そのいずれの異性体及び任意の割合の異性体の混合物も本発明に包含される。
【００４６】
本発明化合物（Ｉ）において、好適な化合物は、
（１）  Ａが、置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基（当該置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、フェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる。）；ピリジル基で置換されたＣ2−Ｃ3アルケニル基；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基；Ｃ1−Ｃ3アルキル基、アミノ基、水酸基、カルバモイル基及びモルホリノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよい５又は６員不飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子を有する。）；シアノ基若しくはアセチル基により置換されてよい４乃至６員飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子を有する。）；モノ置換アミノ基（当該置換基は、フェニル基又はピリジル基である。）；又は、ジ置換アミノ基（当該置換基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、フェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる同一又は異なった置換基である。）」である化合物、
（２）  Ａが、ピリジル基により置換されたＣ1−Ｃ3アルキル基；Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル基；１個の酸素原子で中断されたＣ3−Ｃ5シクロアルキル基；メチル基、アミノ基、水酸基、カルバモイル基若しくはモルホリノ基により置換されてよい、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基又はピラジニル基；シアノ基若しくはアセチル基により置換されてよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基又はチアゾリジニル基；アニリノ基又はＮ−（ピリジル）アミノ基；ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）アミノ基；Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）アニリノ基；或は、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−Ｎ−（３−ピリジル）アミノ基」である化合物、
（３）  Ａが、３−ピリジルメチル基、２−（３−ピリジル）エチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、２−テトラヒドロフリル基、４−テトラヒドロピラニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、２−アミノ−３−ピリジル基、６−アミノ−３−ピリジル基、６−ヒドロキシ−３−ピリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、チアゾリジニル基、３−シアノ−１−アゼチジニル基又はジメチルアミノ基である化合物、
（４）  Ａが、アゼチジニル基、ピロリジニル基、３−シアノ−１−アゼチジニル基又はジメチルアミノ基である化合物、
（５）  ｎが、１である化合物、
（６）  Ｘが、酸素原子である化合物である。
【００４７】
本発明化合物（Ｉ）を表１に具体的に例示するが、本発明の化合物（Ｉ）はこれらに限定されるものではない。
【００４８】
表中、Meはメチル基、Etはエチル基、Prはプロピル基、iPrはイソプロピル基、Buはブチル基、iBuはイソブチル基、tBuはtert−ブチル基、Penはペンチル基、Hexはヘキシル基、3-Pyrは３−ピリジル基、cPrはシクロプロピル基、cBuはシクロブチル基、cPenはシクロペンチル基、cHexはシクロヘキシル基、2-Thfは２−テトラヒドロフラニル基、4-Thpは４−テトラヒドロピラニル基、2-Pyrrは２−ピロリル基、4-Thiazは４−チアゾリル基、5-Imidは５−イミダゾリル基、2-Pyrは２−ピリジル基、2-NH2-3-Pyrは２−アミノ−３−ピリジル基、4-Morは４−モルホリニル基、2-Pyzは２−ピラジニル基、1-Aztは１−アゼチジニル基、1-Azoは１−ピロリジニル基、3-Thiadはチアゾリジニル基、4-Acは４−アセチル基、1-Pizは１−ピペラジニル基、1-Pyzaは１−ピラゾリル基をそれぞれ示す。
【００４９】
（表１）
【００５０】
【化５】
2006151970.tif 000006
【００５１】
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
化合物番号          ｎ          Ｘ          Ａ
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
1                   1           O           Me
2                   1           O           Et
3                   1           O           Pr
4                   1           O           iPr
5                   1           O           Bu
6                   1           O           iBu
7                   1           O           tBu
8                   1           O           Pen
9                   1           O           Hex
10                  1           O           CH2OMe
11                  1           O           CH(NH2)Ph
12                  1           O           CH2-3-Pyr
13                  1           O           CH2CH2-3-Pyr
14                  1           O           CH=CH-3-Pyr
15                  1           O           cPr
16                  1           O           cBu
17                  1           O           cPen
18                  1           O           cHex
19                  1           O           2-Thf
20                  1           O           4-Thp
21                  1           O           2-Pyrr
22                  1           O           4-Thiaz
23                  1           O           1-Me-5-Imid
24                  1           O           2-Pyr
25                  1           O           3-Pyr
26                  1           O           2-NH2-3-Pyr
27                  1           O           6-NH2-3-Pyr
28                  1           O           6-OH-3-Pyr
29                  1           O           6-CONH2-3-Pyr
30                  1           O           6-Mor-3-Pyr
31                  1           O           4-Pyr
32                  1           O           2-Pyz
33                  1           O           NMe2
34                  1           O           NEt2
35                  1           O           1-Azt
36                  1           O           3-CN-1-Azt
37                  1           O           1-Azo
38                  1           O           3-Thiad
39                  1           O           4-Mor
40                  1           O           4-Ac-1-Piz
41                  1           O           1-Pyza
42                  1           O           NH-3-Pyr
43                  1           O           NMe-2-Pyr
44                  1           O           NMe-3-Pyr
45                  1           O           NMe-2-Thiaz
46                  1           S           Me
47                  1           S           Et
48                  1           S           Pr
49                  1           S           iPr
50                  1           S           Bu
51                  1           S           iBu
52                  1           S           tBu
53                  1           S           Pen
54                  1           S           Hex
55                  1           S           CH2OMe
56                  1           S           CH(NH2)Ph
57                  1           S           CH2-3-Pyr
58                  1           S           CH2CH2-3-Pyr
59                  1           S           CH=CH-3-Pyr
60                  1           S           cPr
61                  1           S           cBu
62                  1           S           cPen
63                  1           S           cHex
64                  1           S           2-Thf
65                  1           S           4-Thp
66                  1           S           2-Pyrr
67                  1           S           4-Thiaz
68                  1           S           1-Me-5-Imid
69                  1           S           2-Pyr
70                  1           S           3-Pyr
71                  1           S           2-NH2-3-Pyr
72                  1           S           6-NH2-3-Pyr
73                  1           S           6-OH-3-Pyr
74                  1           S           6-CONH2-3-Pyr
75                  1           S           6-Mor-3-Pyr
76                  1           S           4-Pyr
77                  1           S           2-Pyz
78                  1           S           NMe2
79                  1           S           NEt2
80                  1           S           1-Azt
81                  1           S           3-CN-1-Azt
82                  1           S           1-Azo
83                  1           S           3-Thiad
84                  1           S           4-Mor
85                  1           S           4-Ac-1-Piz
86                  1           S           1-Pyza
87                  1           S           NH-3-Pyr
88                  1           S           NMe-2-Pyr
89                  1           S           NMe-3-Pyr
90                  1           S           NMe-2-Thiaz
91                  2           O           Me
92                  2           O           Et
93                  2           O           Pr
94                  2           O           iPr
95                  2           O           Bu
96                  2           O           iBu
97                  2           O           tBu
98                  2           O           Pen
99                  2           O           Hex
100                 2           O           CH2OMe
101                 2           O           CH(NH2)Ph
102                 2           O           CH2-3-Pyr
103                 2           O           CH2CH2-3-Pyr
104                 2           O           CH=CH-3-Pyr
105                 2           O           cPr
106                 2           O           cBu
107                 2           O           cPen
108                 2           O           cHex
109                 2           O           2-Thf
110                 2           O           4-Thp
111                 2           O           2-Pyrr
112                 2           O           4-Thiaz
113                 2           O           1-Me-5-Imid
114                 2           O           2-Pyr
115                 2           O           3-Pyr
116                 2           O           2-NH2-3-Pyr
117                 2           O           6-NH2-3-Pyr
118                 2           O           6-OH-3-Pyr
119                 2           O           6-CONH2-3-Pyr
120                 2           O           6-Mor-3-Pyr
121                 2           O           4-Pyr
122                 2           O           2-Pyz
123                 2           O           NMe2
124                 2           O           NEt2
125                 2           O           1-Azt
126                 2           O           3-CN-1-Azt
127                 2           O           1-Azo
128                 2           O           3-Thiad
129                 2           O           4-Mor
130                 2           O           4-Ac-1-Piz
131                 2           O           1-Pyza
132                 2           O           NH-3-Pyr
133                 2           O           NMe-2-Pyr
134                 2           O           NMe-3-Pyr
135                 2           O           NMe-2-Thiaz
136                 2           S           Me
137                 2           S           Et
138                 2           S           Pr
139                 2           S           iPr
140                 2           S           Bu
141                 2           S           iBu
142                 2           S           tBu
143                 2           S           Pen
144                 2           S           Hex
145                 2           S           CH2OMe
146                 2           S           CH(NH2)Ph
147                 2           S           CH2-3-Pyr
148                 2           S           CH2CH2-3-Pyr
149                 2           S           CH=CH-3-Pyr
150                 2           S           cPr
151                 2           S           cBu
152                 2           S           cPen
153                 2           S           cHex
154                 2           S           2-Thf
155                 2           S           4-Thp
156                 2           S           2-Pyrr
157                 2           S           4-Thiaz
158                 2           S           1-Me-5-Imid
159                 2           S           2-Pyr
160                 2           S           3-Pyr
161                 2           S           2-NH2-3-Pyr
162                 2           S           6-NH2-3-Pyr
163                 2           S           6-OH-3-Pyr
164                 2           S           6-CONH2-3-Pyr
165                 2           S           6-Mor-3-Pyr
166                 2           S           4-Pyr
167                 2           S           2-Pyz
168                 2           S           NMe2
169                 2           S           NEt2
170                 2           S           1-Azt
171                 2           S           3-CN-1-Azt
172                 2           S           1-Azo
173                 2           S           3-Thiad
174                 2           S           4-Mor
175                 2           S           4-Ac-1-Piz
176                 2           S           1-Pyza
177                 2           S           NH-3-Pyr
178                 2           S           NMe-2-Pyr
179                 2           S           NMe-3-Pyr
180                 2           S           NMe-2-Thiaz
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
上記表に例示した化合物のうち、好適な化合物は、化合物番号12、13、15、16、17、21、24、25、26、27、28、31、32、35、36、37、38、57、60、65、70、78、80又は84番の化合物であり、より好適な化合物は、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１−アゼチジノカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物番号35番の化合物）、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物番号37番の化合物）、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−３−イルチオカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物番号70番の化合物）、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−ジメチルチオカルバモイルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物番号78番の化合物）、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１−アゼチジノチオカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物番号80番の化合物）又は（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−モルホリノチオカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物番号84番の化合物）である。
【発明の効果】
【００５２】
本発明の前記一般式（Ｉ）を有するカルバペネム化合物、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体は、優れた抗菌活性を有し、各種病原細菌が産生するメタロ−β−ラクタマーゼを除くβ−ラクタマーゼに対して安定であり、医薬、特に抗菌剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５３】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるカルバペネム誘導体は下記のＡ法及びＢ法に記載された方法によって製造することができる。
【００５４】
［Ａ法］
Ａ法は、式（ＩＩ）で表されるカルバペネム化合物と式（ＩＩＩ）で表されるメルカプト化合物を反応させ、次いで脱保護反応に付すことによって化合物（Ｉ）を製造する方法である。
【００５５】
【化６】
2006151970.tif 000007
【００５６】
式中、Ａ、Ｘ及びｎは前述と同意義であり、Ｌ１は脱離基を示し、Ｐ１はカルボキシル基の保護基を示し、Ａpは保護基を有していてもよいＡを示す。
【００５７】
Ｐ１の「カルボキシル基の保護基」としては、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル若しくは２−ニトロベンジルのような置換基を有してもよいベンジル基（該置換基は、ニトロ、メチル、塩素又はメトキシである）；ベンズヒドリル基；アリル、２−クロロアリル若しくは２−メチルアリルのような２位に置換基を有してもよいアリル基（該置換基は、塩素又はメチルである）；前述の薬理上許容されるエステルを形成する基をあげることができ、好適には置換基を有してもよいベンジル基（特に４−ニトロベンジル基）である。
【００５８】
Ｌ１の「脱離基」は、例えば式−ＯＲ3又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ4を有する基である。
【００５９】
Ｒ3は、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル基のようなＣ1−Ｃ4アルカンスルホニル基；フェニルスルホニル、トリルスルホニル、ナフチルスルホニル基のようなＣ6−Ｃ10アリールスルホニル基；ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジプロピルホスホリル、ジイソプロピルホスホリル、ジブチルホスホリル、ジペンチルホスホリル、ジヘキシルホスホリル基のようなジＣ1−Ｃ6アルキルホスホリル基；又は、ジフェニルホスホリル、ジトリルホスホリル基のようなジ（Ｃ6−Ｃ10アリール）ホスホリル基を示し、好適にはジフェニルホスホリル基である。
【００６０】
Ｒ4は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基のようなＣ1−Ｃ4アルキル基；フルオロメチル、クロロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジクロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルのようなハロゲノＣ1−Ｃ4アルキル基；２−アセチルアミノエチル基；２−アセチルアミノビニル基；置換基を有してもよい、フェニル若しくはナフチル基のようなＣ6−Ｃ10アリール基（該アリール基は同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよい。該置換基は、弗素、塩素、臭素原子のようなハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基のようなＣ1−Ｃ4アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基のようなＣ1−Ｃ4アルコキシ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル基のような（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基；カルバモイル基；モノ若しくはジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基；ニトロ基；水酸基；及び、シアノ基からなる群から選ばれる。）；又は、置換基を有してもよい、ピリジル若しくはピリミジニル基のような窒素原子を１又は２個有してもよいヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよい。該置換基は、弗素、塩素、臭素原子のようなハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基のようなＣ1−Ｃ4アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基のようなＣ1−Ｃ4アルコキシ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなＣ2−Ｃ5アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；モノ若しくはジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基；ニトロ基；水酸基；及び、シアノ基からなる群から選ばれる。）を示す。
【００６１】
Ａpにおける「保護基」としては、前述の保護基の他に、アミノ基の保護基が挙げられ、そのようなアミノ基の保護基は、例えばアリルオキシカルボニル、２−クロロアリルオキシカルボニル、２−メチルアリルオキシカルボニル基のような２位が置換されていてもよいアリルオキシカルボニル基（該置換基は、塩素原子又はメチル基である。）；ベンジルオキシカルボニル、４−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基のような置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基（該置換基は、メチル、メトキシ、ニトロ基又は塩素原子である。）であり得、好適にはアリルオキシカルボニル又は４−ニトロベンジルオキシカルボニル基であり、更に好適には４−ニトロベンジルオキシカルボニル基である。
【００６２】
本方法は、式（ＩＩ）を有する化合物を塩基の存在下に式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させて式（ＩＶ）を有する化合物を製造し（第Ａ１工程）、次いで保護基の除去反応に付して化合物（Ｉ）を製造する（第Ａ２工程）方法である。なお、Ｌ１が式−ＯＲ3で表される基である場合、出発原料となる化合物（ＩＩ）は、例えばD.H.Shih et al., Heterocycles 21, 29 (1984)に記載された方法又はそれに準ずる方法によって製造される。Ｌ１が式−Ｓ（Ｏ）Ｒ4で表される基である場合、原料化合物（ＩＩ）は、例えば特開昭６２−３０７８１号に記載された方法又はそれに準ずる方法によって製造される。以下、各工程について説明する。
【００６３】
（第Ａ１工程）
第Ａ１工程は、一般式（ＩＶ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（ＩＩ）及びメルカプタン誘導体（ＩＩＩ）を反応させることによって達成される。
【００６４】
使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；酢酸エチル、酢酸メチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類であり得、好適にはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランであり、より好適にはアセトニトリルである。
【００６５】
使用される塩基は、通常の置換反応に用いられるものであれば特に限定はなく、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機アミン類；又は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基であり得、好適には有機アミン類であり、より好適にはジイソプロピルエチルアミンである。
【００６６】
反応温度は、通常−２０℃乃至４０℃であり、好適には−１０℃乃至２０℃である。反応時間は、通常３０分間乃至１０８時間であり、好適には１時間乃至１８時間である。
【００６７】
反応終了後、本工程の目的化合物（ＩＶ）は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。また所望に応じて目的化合物（ＩＶ）を単離することなく次の工程に付すこともできる。
【００６８】
（第Ａ２工程）
第Ａ２工程は、化合物（ＩＶ）を化合物（Ｉ）に変換する工程であり、化合物（ＩＶ）に含まれる保護基を除去することによって達成される。
【００６９】
保護基の除去は、保護基の種類によって異なるが、一般に有機合成化学の分野において使用される方法（例えばT.W.Greene, P.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1991に記載された方法）によって達成される。
【００７０】
（１）保護基が、置換基を有してもよいベンジル基、ベンズヒドリル基、又は、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基である場合、これらの保護基は不活性溶媒中、接触還元触媒の存在下に水素を作用させることにより除去することができる。
【００７１】
使用される接触還元触媒は、例えばパラジウム−炭素触媒、水酸化パラジウム−炭素触媒、白金触媒、ロジウム−炭素触媒であり得、好適にはパラジウム−炭素触媒又は水酸化パラジウム−炭素触媒である。
【００７２】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；及び、この有機溶剤と水との混合溶媒であり得、水と有機溶媒の混合溶媒には、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属塩を添加するか、リン酸緩衝液等のｐＨ緩衝液として、ｐＨを６乃至８に維持することが好ましい。好適にはテトラヒドロフランと水の混合溶媒である。
【００７３】
反応温度は、通常０℃乃至５０℃であり、好適には１０℃乃至４０℃であり、反応時間は原料化合物及び触媒の種類によって異なるが、通常５分間乃至１２時間であり、好適には３０分間乃至４時間である。
【００７４】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合物から触媒等の不溶物を濾去した後、溶剤を留去することによって得ることができる。得られた化合物は、必要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄膜クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製することができる。
【００７５】
（２）保護基が置換されていてもよいアリル基又は置換されていてもよいアリルオキシカルボニル基である場合、これらの保護基は不活性溶媒中、パラジウム類の存在下にトリ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）錫ハイドライド類又は有機カルボン酸アルカリ金属塩類を作用させることによって除去することができる。アリル基を捕捉する有機塩基又は有機物を添加してもよい。
【００７６】
パラジウム類としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが好適である。トリアルキル錫ハイドライド類としては、トリブチル錫ハイドライドが好適である。有機カルボン酸アルカリ金属塩類としては、２−エチルヘキサン酸カリウム又は２−エチルヘキサン酸ナトリウムが好適である。アリル基を捕捉する有機塩基としてはモルホリンが好適であり、アリル基を捕捉する有機物としてはジメドンが好適である。
【００７７】
脱保護剤として好適な組み合わせは、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド及びトリブチル錫ハイドライドからなる組み合わせ又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び２−エチルヘキサン酸カリウムからなる組み合わせである。
【００７８】
使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチルのようなエステル類；テトラヒドロフラン、ジオキサン若しくは１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；メタノール、エタノール若しくはプロパノールのようなアルコール類；水；又は、これらの混合溶剤であり得、好適には塩化メチレン、酢酸エチル又はこれらの混合溶剤である。
【００７９】
反応温度は特に限定はないが、通常−２０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至６０℃であり、反応時間は通常３０分間乃至４８時間であり、好適には３０分間乃至１２時間である。
【００８０】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合物より析出した不溶物を濾去した後、溶剤を留去することによって得ることができる。得られた化合物は、必要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄膜クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製することができる。
【００８１】
（３）保護基がシリル系保護基である場合、この保護基は不活性溶媒中、弗化テトラブチルアンモニウム、弗化水素酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウムのような弗素アニオンを生成する化合物で処理するか、又は、酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸若しくは塩酸のような無機酸で処理することにより除去できる。
【００８２】
尚、弗素アニオンにより除去する場合に、蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加えることによって、反応が緩和な条件下にて進行することがある。
【００８３】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；水；酢酸のような有機酸；及び、これらの混合溶媒であり得る。
【００８４】
反応温度は、通常０℃乃至１００℃であり、好適には１０℃乃至３０℃であり、反応時間は、特に限定はないが、通常１時間乃至２４時間であり、好適には１時間乃至４時間である。
【００８５】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【００８６】
（４）保護基がカルボキシル基又は水酸基において薬理上許容されるエステルを形成する基である場合、これらの保護基は水又は水と有機溶媒の混合溶媒中、加水分解酵素を作用させることによって除去される。
【００８７】
水と混合される有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノールのような水と混和するエーテル類又はアルコール類が好適である。
【００８８】
水又は水と有機溶媒の混合溶媒には、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属塩を添加するか、リン酸緩衝液等のｐＨ緩衝液として、ｐＨを６乃至８に維持することが好ましい。
【００８９】
加水分解酵素としては、エステル結合を加水分解することができるものであれば特に限定はなく、例えばブタ肝臓由来エステラーゼを挙げることができる。
【００９０】
反応温度は１０℃乃至５０℃であり、好適には３０℃乃至４０℃であり、反応時間は、通常１０分間乃至８時間であり、好適には３０分間乃至２時間である。
【００９１】
反応終了後、目的化合物はイオン交換クロマトグラフィー、逆相カラムクロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等によって単離、精製することができる。
【００９２】
化合物（ＩＶ）が２種類以上の保護基を含む場合、上記の脱保護反応を順次組み合わせて行うことにより、目的化合物（Ｉ）を得ることができる。なお、化合物（Ｉ）の薬理上許容されるエステル誘導体を所望する場合には、保護基としての薬理上許容されるエステルを形成する基を除去する必要はない。
【００９３】
このようにして得られた化合物（Ｉ）は、必要に応じて、医薬品化学、特にβ−ラクタム系抗生物質の分野で知られている方法又は技術に従って、薬理上許容される塩又はエステル誘導体に変換することができる。
【００９４】
化合物（Ｉ）のカルボキシル基における薬理上許容されるエステル誘導体は、化合物（Ｉ）に不活性溶媒中、塩基の存在下に所望のエステル残基に対応するハロゲン化物を作用させることによって製造することができる。
【００９５】
使用されるハロゲン化物は、例えば塩化物、臭化物又はヨウ化物であり得、好適にはヨウ化物である。なお、塩化物又は臭化物を使用する場合、反応液に触媒量のヨウ化ナトリウムを添加することによって反応を促進することができる。
【００９６】
使用される塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、ピリジンのような有機アミン類；又は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類であり得、好適には有機アミン類であり、より好適にはジイソプロピルエチルアミンである。
【００９７】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばアセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；又は、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類であり得、好適にはアミド類又はニトリル類であり、より好適にはジメチルアセタミド又はアセトニトリルである。
【００９８】
反応温度は、通常−２０℃乃至５０℃であり、好適には−１０℃乃至２０℃であり、反応時間は、通常３０分間乃至１０８時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
【００９９】
なお、化合物（Ｉ）を塩基と反応させて塩として予め単離しておいたものを、上記のようにハライド類と反応させることもできる。
【０１００】
また、一方で、化合物（Ｉ）のカルボキシル基における薬理上許容されるエステル誘導体は、縮合剤及び塩基の存在下、所望のエステル残基に対応するアルコールを化合物（Ｉ）に作用させることによっても製造することができる。
【０１０１】
縮合剤は、例えばジエチルアゾジカルボキシラートのような光延試薬；ジフェニルホスホリルアジドのようなリン酸エステル系縮合剤；ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのようなカルボジイミド系縮合剤；又は、ヨウ化−２−クロロ−１−メチルピリジニウムのようなオニウム系縮合剤であり得る。
【０１０２】
使用される塩基は、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機アミン類であり得る。
【０１０３】
その他の添加剤としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類、１−ヒドロキシベンズトリアゾールのような活性エステル形成のためのアルコールを挙げることができる。
【０１０４】
溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドのようなアミド類；アセトニトリルのようなニトリル類；又は、テトラヒドロフランのようなエーテル類であり得る。
【０１０５】
これらの好適な組み合わせとしては、ジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィン；ヨウ化−２−クロロ−１−メチルピリジニウムとトリブチルアミン又はトリエチルアミン；１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと４−ジメチルアミノピリジン又は１−ヒドロキシベンズトリアゾールを挙げることができる。
【０１０６】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１０７】
［Ｂ法］
Ｂ法は、Ａ法で出発原料として使用する化合物（ＩＩＩ）を製造する方法である。
【０１０８】
【化７】
2006151970.tif 000008
【０１０９】
上記において、Ａｐ、Ｘ及びｎは前述と同意義である。Ｐ2はカルボキシル基の保護基を示し、例えばt-ブチル基；又は、ベンジル、４−メトキシベンジル基のような置換されていてもよいベンジル基であり得、好適にはt-ブチル基である。Ｌ2は脱離基を示し、例えば塩素、臭素、ヨウ素原子のようなハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ基のようなフッ素で置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキルスルホニルオキシ基；又は、アルキルで置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ基であり得、好適にはフッ素で置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキルスルホニルオキシ基である。Ｐ3はメルカプト基の保護基を示し、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル基のようなＣ1−Ｃ4アルカノイル基;ベンゾイル、トルオイル、アニソイル基のような置換されていてもよいベンゾイル基;又は、４−メトキシベンジル基であり得、好適にはＣ1−Ｃ4アルカノイル基であり、より好適にはアセチル基である。
【０１１０】
（第Ｂ１工程）
第Ｂ１工程は、一般式（ＶＩ）を有する化合物を製造する工程で、一般に有機合成化学の分野において使用される方法（例えばT.W.Greene, P.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1991に記載された方法）によって達成される。
【０１１１】
（第Ｂ２工程）
第Ｂ２工程は、化合物（ＶＩ）の水酸基を脱離基Ｌ2に変換して化合物（ＶＩＩ）を製造する工程である。
【０１１２】
（１）脱離基Ｌ2がフッ素で置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキルスルホニルオキシ基又はアルキルで置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ基の場合
本工程は、化合物（ＶＩ）に不活性溶媒中、塩基の存在下にスルホニル化剤を作用させることによって達成される。
【０１１３】
使用されるスルホニル化剤は、例えばメタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリドであり得、好適にはメタンスルホニルクロリドである。
【０１１４】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；又は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類であり得、好適にはハロゲン化炭化水素類であり、より好適には塩化メチレンである。
【０１１５】
使用される塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基であり得、好適にはトリエチルアミンである。
【０１１６】
反応温度は、通常−２０℃乃至８０℃であり、好適には−１０℃乃至４０℃であり、反応時間は、通常３０分間乃至１０８時間であり得、好適には１時間乃至２４時間である。
【０１１７】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１１８】
（２）脱離基Ｌ2がハロゲン原子の場合
本工程は、化合物（ＶＩ）に不活性溶媒中、ハロゲン化剤を作用させることによって達成される。
【０１１９】
使用されるハロゲン化剤は、例えば五塩化リン、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ヨウ素、四臭化炭素、四塩化炭素、Ｎ-クロロサクシイミド、Ｎ-ブロモサクシイミド、ジエチルアミノサルファートリフロリドであり得、好適には四臭化炭素である。
【０１２０】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類であり得、好適にはハロゲン化炭化水素類であり、より好適には塩化メチレンである。
【０１２１】
反応温度は、通常−２０℃乃至１００℃であり、好適には−１０℃乃至５０℃であり、反応時間は、通常１０分間乃至１０８時間であり、好適には３０分間乃至２４時間である。
【０１２２】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１２３】
（第Ｂ３工程）
第Ｂ３工程は、化合物（ＶＩＩ）の脱離基Ｌ2を保護されたメルカプト基に変換して化合物（ＶＩＩＩ）を製造する工程である。
【０１２４】
本工程は、化合物（ＶＩＩ）に不活性溶媒中、メルカプト化剤を作用させることによって達成される。
【０１２５】
使用されるメルカプト化剤は、例えばチオ酢酸ナトリウム、チオ酢酸カリウム、チオプロピオン酸ナトリウム、チオ安息香酸ナトリウムのようなチオカルボン酸のアルカリ金属塩又は４−メトキシベンジルメルカプタンのアルカリ金属塩であり得、好適にはチオ酢酸カリウムである。
【０１２６】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；酢酸エチル、酢酸メチルのような酢酸エステル類；アセトニトリルのようなニトリル類；又は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類であり得、好適にはアミド類であり、より好適にはジメチルホルムアミドである。
【０１２７】
反応温度は、通常−２０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃であり、反応時間は、通常３０分間乃至１０８時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
【０１２８】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１２９】
（第Ｂ４工程）
第Ｂ４工程は、化合物（ＶＩＩＩ）を化合物（ＩＸ）に変換する工程であり、不活性溶媒中、酸を作用させることにより、化合物（ＶＩＩＩ）に含まれる式ＣＯ2Ｐ2で表される基を除去することによって達成される。
【０１３０】
使用される溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類；酢酸エチル、酢酸メチルのような酢酸エステル類；又は、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類であり得る。
【０１３１】
使用される酸は、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸；又は、塩酸のような無機酸であり得る。
【０１３２】
反応終了後、目的化合物は、例えば溶媒を留去し乾燥させて得ることができ、溶媒中に析出する結晶を濾取することによっても得ることができる。
【０１３３】
（第Ｂ５工程）
第Ｂ５工程は、化合物（ＩＸ）のアミノ基にアシル系置換基を導入して所望の化合物（Ｘ）を製造する工程である。
【０１３４】
本工程は、有機合成化学の分野で通常用いられる官能基変換反応を適用することによって達成することができる。詳細には下記の第Ｃ法乃至第Ｈ法において記述する。
【０１３５】
（第Ｂ６工程）
第Ｂ６工程は、化合物（Ｘ）のメルカプト基の保護基Ｐ3を除去して化合物（ＩＩＩ）を製造する工程である。
【０１３６】
（１）保護基Ｐ3がアルカノイル基又はアリールカルボニル基である場合
本工程は、化合物（Ｘ）に不活性溶媒中、ヒドラジン化合物の塩を作用させることによって達成される。
【０１３７】
ヒドラジン化合物の塩は、例えばヒドラジン・酢酸又はＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジン・酢酸であり得、好適にはヒドラジン・酢酸である。
【０１３８】
使用される溶剤としては、前述のＡ法第Ａ１工程で使用される溶剤を用いることができる。
【０１３９】
反応温度は、特に限定されないが、通常は−１０℃乃至４０℃であり、好適には１０℃乃至３０℃であり、反応時間は溶剤、反応温度及び反応試薬の種類によって異なるが、通常は３０分間乃至２４時間であり、好適には１時間乃至８時間である。
【０１４０】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１４１】
なお、ヒドラジン化合物の塩を脱保護剤として使用した場合、化合物（ＩＩＩ）は反応液から単離することなく前述のＡ法第Ａ１工程の原料として使用することができる。
【０１４２】
本工程は、化合物（Ｘ）に不活性溶媒中、塩基を作用させることによっても達成される。
【０１４３】
使用される塩基は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属の塩であり得、好適にはナトリウムメトキシドである。
【０１４４】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；ジメチルホルムアミドのようなアミド類；又は、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類であり得、好適にはアルコール類であり、より好適にはメタノールである。
【０１４５】
反応温度は、通常−２０℃乃至１００℃であり、好適には−１０℃乃至４０℃であり、反応時間は、通常１０分間乃至１０８時間であり、好適には３０分間乃至２４時間である。
【０１４６】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１４７】
（２）Ｐ3が４−メトキシベンジル基である場合
本工程は、化合物（Ｘ）に不活性溶媒中、酸を作用させることによって達成される。
【０１４８】
使用される酸は、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸類であり得、好適にはトリフルオロメタンスルホン酸である。なお、アニソール又はチオアニソールを反応系内に共存させることによって反応を促進させることができる。
【０１４９】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；又は、酢酸、トリフルオロ酢酸のような酢酸類であり得、好適には酢酸類であり、より好適にはトリフルオロ酢酸である。
【０１５０】
反応温度は、通常−２０℃乃至１００℃であり、好適には−１０℃乃至８０℃であり、反応時間は、通常１０分間乃至１０８時間であり、好適には３０分間乃至２４時間である。
【０１５１】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１５２】
［Ｃ法］
Ｃ法は、Ｂ法の合成中間体である化合物（Ｘ）のうち、アミド残基を有する化合物（Ｘ−１）を製造する方法である。
【０１５３】
【化８】
2006151970.tif 000009
【０１５４】
上記において、Ａｐ、Ｐ３及びｎは前述と同意義である。
【０１５５】
（第Ｃ１工程）
本工程は、化合物（ＩＸ）のアミノ基に不活性溶媒中、塩基の存在下、所望のアシル化剤を作用させることによって達成される。
【０１５６】
使用されるアシル化剤は、例えば無水酢酸、無水安息香酸のような酸無水物；又は、酢酸クロリド、安息香酸クロリドのような酸クロリドであり得、好適には酸クロリドであり、より好適には酢酸クロリドである。
【０１５７】
使用される塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基；又は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基であり得、好適には有機塩基であり、より好適にはトリエチルアミンである。
【０１５８】
使用される溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；又は、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類であり得、好適にはエーテル類又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはテトラヒドロフラン又は塩化メチレンである。
【０１５９】
反応温度は、通常−５０℃乃至１００℃であり、好適には−２０℃乃至５０℃であり、反応時間は、通常３０分間乃至１０８時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
【０１６０】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１６１】
また、本工程は、化合物（ＩＸ）に不活性溶媒中、縮合剤の存在下に所望の式ＡｐＣＯＯＨで表されるカルボン酸化合物を作用させることによっても達成される。
【０１６２】
使用される縮合剤としては、ジエチルホスホリルシアニドのようなリン酸エステル系の縮合剤又はカルボニルジイミダゾールのようなカーボネート系の縮合剤も使用できる。好適にはジエチルホスホリルシアニド又はカルボニルジイミダゾールである。
【０１６３】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；ジメチルホルムアミドのようなアミド類；又は、アセトニトリルのようなニトリル類であり得、好適にはエーテル類であり、より好適にはテトラヒドロフランである。
【０１６４】
反応温度は、通常−５０℃乃至１００℃であり、好適には−２０℃乃至５０℃であり、反応時間は、通常３０分間乃至１０８時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
【０１６５】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１６６】
［Ｄ法］
Ｄ法は、Ｂ法の合成中間体である化合物（Ｘ）のうち、チオアミド残基を有する化合物（Ｘ−２）を製造する方法である。
【０１６７】
【化９】
2006151970.tif 000010
【０１６８】
上記において、Ａｐ、Ｐ３及びｎは前述と同意義である。
【０１６９】
（第Ｄ１工程）
本工程は、化合物（Ｘ−１）のカルボニル基に不活性溶媒中、硫黄化合物を作用させることによって達成される。
【０１７０】
硫黄化合物としては、例えば５硫化２リン、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）のような硫化リン化合物であり得、好適には２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィドである。
【０１７１】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類であり得、好適には芳香族炭化水素類であり、より好適にはトルエンである。
【０１７２】
反応温度は、通常−２０℃乃至２００℃であり、好適には０℃乃至１５０℃であり、反応時間は、通常３０分間乃至１０８時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
【０１７３】
本工程は必要に応じて塩基の存在下に行ってもよい。
【０１７４】
使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基；又は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基であり得、好適には有機塩基であり、より好適にはピリジンである。
【０１７５】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１７６】
［Ｅ法］
Ｅ法は、Ｂ法の合成中間体である化合物（Ｘ）のうち、ウレア残基を有する化合物（Ｘ−３）を製造する方法である。
【０１７７】
【化１０】
2006151970.tif 000011
【０１７８】
上記において、Ｐ３及びｎは前述と同意義である。Ｒ1及びＲ2は、一方が水素原子であり他方がフェニル基又はピリジル基であるか、同一又は異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又は置換されてよい５又は６員不飽和複素環基（当該複素環基は環中に窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子を有する。当該置換基は、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、アミノ基、水酸基、カルバモイル基及びモルホリノ基からなる群から選ばれる。）を示し、Ｌ3は脱離基を示し、例えば塩素原子のようなハロゲン原子；イミダゾール基のようなアゾール基；又は、オキシサクシミドのようなオキシサクシミド類であり得、好適には塩素原子である。
【０１７９】
（第Ｅ１工程）
第Ｅ１工程は、所望のアミン化合物（ＸＩ）に不活性溶媒中、塩基の存在下、アシル化剤を作用させて所望のカルボニル化合物（ＸＩＩ）を製造する方法である。
【０１８０】
使用されるアシル化剤は、例えばホスゲン、トリホスゲンのような酸クロリド類；又は、カルボニルジイミダゾール、ジサクシミドカーボネートのようなカーボネート類であり得、好適にはトリホスゲンである。
【０１８１】
使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基；又は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基であり得、好適には有機塩基であり、より好適にはジイソプロピルエチルアミン又はピリジンである。
【０１８２】
使用される溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類であり得、好適にはエーテル類又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはテトラヒドロフラン又は塩化メチレンである。
【０１８３】
反応温度は、通常−５０℃乃至１００℃であり、好適には−２０℃乃至５０℃であり、反応時間は、通常３０分間乃至１０８時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
【０１８４】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１８５】
なお、化合物（ＸＩＩ）は反応液から単離することなく第Ｅ２工程の原料として使用することができる。
【０１８６】
（第Ｅ２工程）
第Ｅ２工程は、カルボニル化合物（ＸＩＩ）に不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＩＸ）を作用させることによって達成される。
【０１８７】
使用される塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基；又は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基であり得、好適には有機塩基であり、より好適にはジイソプロピルエチルアミン又はピリジンである。
【０１８８】
使用される溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類であり得、好適にはエーテル類又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはテトラヒドロフラン又は塩化メチレンである。
【０１８９】
反応温度は、通常−５０℃乃至１００℃であり、好適には−２０℃乃至５０℃であり、反応時間は、通常３０分間乃至１０８時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
【０１９０】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１９１】
［Ｆ法］
Ｆ法は、Ｂ法の合成中間体である化合物（Ｘ）のうち、チオウレア残基を有する化合物（Ｘ−４）を製造する方法である。
【０１９２】
【化１１】
2006151970.tif 000012
【０１９３】
上記において、Ｒ1、Ｒ2、Ｐ3及びｎは前述と同意義である。
【０１９４】
（第Ｆ１工程）
本工程は、前述のＤ法第Ｄ１工程に準じて行うことができる。
【０１９５】
［Ｇ法］
Ｇ法は、Ｂ法の合成中間体である化合物（Ｘ）のうち、チオウレア残基を有する化合物（Ｘ−４）を別途製造する方法である。
【０１９６】
【化１２】
2006151970.tif 000013
【０１９７】
上記において、Ｒ1、Ｒ2、Ｐ3及びｎは前述と同意義である。Ｌ4は脱離基を示し、例えば塩素原子のようなハロゲン原子；又は、イミダゾール基のようなアゾール基であり得、好適には塩素原子である。
【０１９８】
（第Ｇ１工程）
第Ｇ１工程は、所望のアミン化合物（ＸＩ）に不活性溶媒中、塩基の存在下、アシル化剤を作用させて所望のカルボニル化合物（ＸＩＶ）を製造する方法である。
【０１９９】
アシル化剤は、例えばチオカルボニルジクロリドのような酸クロリド類；又は、チオカルボニルジイミダゾールのようなカーボネート類であり得、好適にはチオカルボニルジクロリドである。
【０２００】
使用される塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基；又は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基であり得、好適には有機塩基であり、より好適にはジイソプロピルエチルアミン又はピリジンである。
【０２０１】
使用される溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類であり得、好適にはハロゲン化炭化水素類であり、より好適には塩化メチレンである。
【０２０２】
反応温度は、通常−５０℃乃至１００℃であり、好適には−２０℃乃至５０℃であり、反応時間は、通常３０分間乃至１０８時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
【０２０３】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２０４】
なお、化合物（ＸＩＶ）は反応液から単離することなく第Ｇ２工程の原料として使用することができる。
【０２０５】
（第Ｇ２工程）
本工程は、前述のＥ法第Ｅ２工程に準じて行うことができる。
【０２０６】
［Ｈ法］
Ｈ法は、Ｂ法の合成中間体である化合物（Ｘ）のうち、ウレア残基を有する化合物（Ｘ−３）を別途製造する方法である。
【０２０７】
【化１３】
2006151970.tif 000014
【０２０８】
上記において、Ｒ1、Ｒ2、Ｐ３、Ｌ2及びｎは前述と同意義である。Ｐ4はアミノ基の保護基を示し、例えばアリルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル、４−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基（該置換基は、メチル、メトキシ、ニトロ基又は塩素原子である）；ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル又は２−ニトロベンジルのような置換基を有してもよいベンジル基（該置換基は、ニトロ、メチル、メトキシ基又は塩素原子である）；又は、ベンズヒドリル基であり得、好適にはベンズヒドリル基である。Ｐ5は水酸基の保護基を示し、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルのようなシリル系保護基であり得、好適にはｔ−ブチルジフェニルシリル基である。
【０２０９】
（第Ｈ１工程）
第Ｈ１工程は化合物（ＸＶ）の水酸基に保護基Ｐ5を導入し化合物（ＸＶＩ）を製造する工程である。
【０２１０】
本工程は、有機合成化学の分野で通常用いられている方法（例えばT.W.Greene, P.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1991に記載された方法）によって達成することができる。
【０２１１】
シリル系保護基の導入は、化合物（ＸＶ）に不活性溶媒中、塩基の存在下に所望の置換基を有するシリルハライド類又はシリルトリフラート類を作用させることによって達成される。
【０２１２】
シリルハライド類は、例えばトリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド又はｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドであり得、好適にはｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドである。
【０２１３】
シリルトリフラート類は、例えばトリメチルシリルトリフラート、トリエチルシリルトリフラート、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート又はｔ−ブチルジフェニルシリルトリフラートであり得、好適にはｔ−ブチルジフェニルシリルトリフラートである。
【０２１４】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルムアミドのようなアミド類；塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類であり得、好適にはアミド類又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはジメチルホルムアミド又は塩化メチレンである。
【０２１５】
使用される塩基は、例えばイミダゾール、トリエチルアミン、ルチジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基であり得、好適にはイミダゾール又は２，６−ルチジンである。
【０２１６】
反応温度は、通常−２０℃乃至５０℃であり、好適には−１０℃乃至４０℃であり、反応時間は、通常３０分間乃至１０８時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
【０２１７】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２１８】
（第Ｈ２工程）
第Ｈ２工程は、化合物（ＸＶＩ）のアミノ基の保護基を除去して化合物（ＸＶＩＩ）を製造する工程である。
【０２１９】
本工程は、前述のＡ法第Ａ２工程（１）又は（２）の方法に準じて行うことができる。Ａ法第Ａ２工程（１）に準じた方法では、好適な溶媒はアルコール類であり、より好適にはメタノール又はエタノールである。
【０２２０】
（第Ｈ３工程）
第Ｈ３工程は、化合物（ＸＶＩＩ）のアミノ基に不活性溶媒中、塩基の存在下、アシル化剤を作用させて化合物（ＸＶＩＩＩ）を製造する方法である。
【０２２１】
本工程は、前述のＥ法第Ｅ１工程及び第Ｅ２工程の方法に準じて行うことができる。
【０２２２】
（第Ｈ４工程）
第Ｈ４工程は、化合物（ＸＶＩＩＩ）の水酸基の保護基Ｐ5を除去して化合物（ＸＩＸ）を製造する工程である。
【０２２３】
本工程は、有機合成化学の分野で通常用いられている方法（例えばT.W.Greene, P.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1991に記載された方法）によって達成することができる。
【０２２４】
水酸基の保護基Ｐ5がシリル系保護基である場合、その除去はＡ法第Ａ２工程（３）の方法に準じて行うことができる。
【０２２５】
（第Ｈ５工程）
第Ｈ５工程は、化合物（ＸＩＸ）の水酸基を脱離基Ｌ2に変換して化合物（ＸＸ）を製造する工程である。
【０２２６】
本工程は、前述のＢ法第Ｂ２工程の方法に準じて行うことができる。
【０２２７】
（第Ｈ６工程）
第Ｈ６工程は、化合物（ＸＸ）の脱離基Ｌ2を保護されたメルカプト基に変換して化合物（Ｘ−３）を製造する工程である。
【０２２８】
本工程は前述のＢ法第Ｂ３工程と同様にして行うことができる。
【０２２９】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体は、例えばブドウ球菌、枯草菌などのグラム陽性菌、大腸菌、肺炎桿菌、赤痢菌、変形菌、セラチア、エンテロバクターなどのグラム陰性菌およびバクテロイデスフラジリスなどの嫌気性菌を包含する広範囲な病原菌に対して強力な抗菌活性を示し、特に呼吸器感染症の原因菌である肺炎球菌（ペニシリン耐性菌を含む）、ヘモフィラス・インフルエンザ（β−ラクタマーゼ産生菌を含む）に対して強い抗菌活性を有する。本発明の化合物（Ｉ）は、メタロ−β−ラクタマーゼを除くβ−ラクタマーゼに対する安定性が高い。本発明の化合物（Ｉ）は、受容者に対して経口的又は非経口的に投与されたとき、高い最高血中濃度及び長い血中濃度半減期を与えるなど体内動態に優れるので、これまでの薬剤と比較して少ない投与回数及び低い投与量でも感染治療効果が期待される。本発明の化合物（Ｉ）は、腎臓に対する毒性も弱い。従って、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体は、例えば医薬として有用であり、特に種々の病原菌による細菌感染症、特に呼吸器感染症を治療若しくは予防（好適には治療）する抗菌剤として有用である。
【０２３０】
化合物（Ｉ）、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を医薬、特に抗菌剤として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤等による非経口的に投与することができる。
【０２３１】
これらの製剤は、賦形剤（例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロ−ス、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例えば前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マクロゴール等）、崩壊剤（例えば前記の賦形剤；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾された、デンプン、セルロ−ス誘導体等）、滑沢剤（例えばタルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム；ビーズワックス、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えばメチルパラベン、プロピルバラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコ−ルのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯味矯臭剤（例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）、懸濁化剤（例えばポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、希釈剤、製剤用溶剤（例えば水、エタノール、グリセリン等）等の添加物を用いて周知の方法で製造される。
【０２３２】
その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り下限１０ｍｇ（好適には５０ｍｇ）、上限２０００ｍｇ（好適には１０００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当たり下限１０ｍｇ（好適には１００ｍｇ）、上限３０００ｍｇ（好適には２０００ｍｇ）を、成人に対して１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【０２３３】
以下に実施例、参考例、試験例及び製剤例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。実施例及び参考例中の核磁気共鳴スペクトルについては、重水中の測定にはトリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム−ｄ4を内部標準に用い、その他の溶剤ではテトラメチルシランを内部標準に用いて測定した。なお、重水中の測定において内部標準物質を使用しない場合には、重水中のプロトン（ＨＯＤ）のシグナル位置を4.65ppmとした。
【０２３４】
（実施例１）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−ピバロイルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号７番の化合物の塩）
（１ａ）  ３−メタンスルホニルオキシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン
Ｎ−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン(23.9 g, 100.0 mmol)をエタノール(1L)に溶解し、この溶液にジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート(26.2 g, 100.0 mmol)及び20％水酸化パラジウム炭素(23.9 g)を加え、50℃にて接触水素還元を1.5時間行った。反応終了後、触媒を濾去し、反応液を減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(500 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、塩化メタンスルホニル(17.2 g, 150.0 mmol)を加え、次いで、氷冷下、トリエチルアミン(15.2 g, 150.0 mmol)を滴下によって加え、０℃で10分間、室温で30分間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、この溶液を、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３−５／５，V/V）にて精製し、オイル状の標記化合物(24.6 g, 収率 98%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 5.23-5.17(1H, m), 4.30-4.25(2H, m), 4.13-4.08(2H, m), 3.07(3H, s), 1.44(9H, s);
MS(EI) m/z: 252(M+H)+。
【０２３５】
（１ｂ）  ３−アセチルチオ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン
実施例１（１ａ）で得られた３−メタンスルホニルオキシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン(24.6 g, 97.7mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(650 mL)とアセトニトリル(650 mL)の混合溶媒に溶解し、この溶液にチオ酢酸カリウム(67.0 g, 586.2mmol)を加え、窒素雰囲気下、80℃にて13.5時間攪拌後、室温にて一夜放置した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、この溶液を、１０％食塩水、水、希硫酸水素カリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝９８／２−８０／２０，V/V）にて精製し、淡黄色オイル状の標記化合物(19.9 g, 収率 88%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 4.39-4.34(2H, m), 4.19-4.11(1H, m), 3.83-3.79(2H, m), 2.33(3H, s), 1.43(9H, s);
MS(FAB) m/z: 232(M+H)+。
【０２３６】
（１ｃ）  ３−アセチルチオアゼチジン塩酸塩
実施例１（１ｂ）で得られた３−アセチルチオ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン(700mg, 3.03mmol)を１，４−ジオキサン(7mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にて塩化水素（4 mol/L, １，４−ジオキサン溶液）(7mL)を加え、室温にて２時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて攪拌し、この溶液を減圧下濃縮することにより、淡褐色固体の標記化合物の粗生成物を得た。
【０２３７】
（１ｄ）  ３−アセチルチオ−１−ピバロイルアゼチジン
ピバリン酸(371μL, 3.63 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にて１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール(589 mg, 3.63 mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌した。原料消失確認後、実施例１（１ｃ）で得られた３−アセチルチオアゼチジン塩酸塩(3.03 mmol)の塩化メチレン(10 mL)溶液を室温にて反応液に加え、１時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に塩化メチレンを加え、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３−１／１，V/V）にて精製し、無色オイル状の標記化合物(513 mg, 収率 79%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 4.91-4.74(1H, m), 4.52-4.30(1H, m), 4.24-4.10(2H, m), 4.00-3.82(1H, m), 2.35(3H, s), 1.18(9H, s);
MS(EI) m/z: 215(M)+。
【０２３８】
（１ｅ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−ピバロイルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１（１ｄ）で得られた３−アセチルチオ−１−ピバロイルアゼチジン(510 mg, 2.37 mmol)をジメチルホルムアミド(15 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩(260 mg, 2.82 mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷下にて反応液にｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.41 g, 2.37 mmol)のアセトニトリル(45 mL)溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン(1.65 mL, 9.47 mmol)を加え、室温まで徐々に昇温し、そのまま一晩放置した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチルを加え、１０％食塩水及び飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４／１−１／０−酢酸エチル／メタノール＝９９／１，V/V）にて精製し、淡黄色アモルファス状の標記化合物(901 mg, 収率 73%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 8.23(2H, d, J=8.8 Hz), 7.66(2H, d, J=8.8 Hz), 5.51(1H, d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.80-4.65(1H, m), 4.52-4.38(1H, m), 4.30-4.23(2H, m), 4.09-4.02(2H, m), 4.04-3.90(1H, m), 3.28(1H, dd, J=6.8, 2.4 Hz), 3.17(1H, dq, J=8.8, 7.3 Hz), 1.80-1.65(1H, bs), 1.38(3H, d, J=6.3 Hz), 1.26(3H, d, J=7.3 Hz), 1.18(9H, s);
MS(FAB) m/z: 518(M+H)+。
【０２３９】
（１ｆ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−ピバロイルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３カルボン酸ナトリウム塩
実施例１（１ｅ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−ピバロイルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(900 mg, 1.74 mmol)をテトラヒドロフラン(27 mL)及び0.1 mol/L-りん酸ナトリウム緩衝液pH7.0(27 mL)の混合溶媒に溶解し、この溶液に、10％パラジウム炭素(900 mg)を加え、室温にて接触水素還元を2.5時間行った。反応終了確認後反応混合物を濾過し、濾液に酢酸エチル及び蒸留水を加え、分液操作を行った。得られた水層を減圧下濃縮し、Chromatorex-ODS DM1020TT（富士シリシア株式会社製）を用いた逆相クロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水／アセトニトリル＝１００／０−９６／４，V/V）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物(557 mg, 収率 79%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 5.00-4.93(1H, m), 4.46-4.38(2H, m), 4.28-4.12(3H, m), 3.92-3.87(1H, m), 3.44-3.41(1H, m), 3.28-3.16(1H, m), 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.20-1.17(12H, m);
IR(KBr): 2966, 1751, 1606, 1403, 1390 cm-1;
MS(FAB) m/z: 405(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C18H26N2O5SNa(M+H)+: 405.14601. Found 405.14538;
Anal. calcd. for C18H25N2O5SNa・3/2H2O: C,50.10%; H,6.54%; N,6.49%; S,7.43%, Found C,50.25%; H,6.65%; N,6.59%; S,7.25%。
【０２４０】
（実施例２）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−イソブチリルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号４番の化合物の塩）
（２ａ）  ３−アセチルチオ−１−イソブチリルアゼチジン
ピバリン酸の代わりにイソ酪酸(337 μL, 3.63 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｄ）と同様の方法で、無色オイル状の標記化合物(434 mg, 収率 71%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 4.64(1H, t, J=8.6 Hz), 4.40(1H, t, J=9.4 Hz), 4.26-4.18(1H, m), 4.00(1H, dd, J=9.0, 5.5 Hz), 3.89(1H, dd, J=10.2, 5.5 Hz), 2.43-2.35(1H, m), 2.35(3H, s), 1.10(6H, d, J=7.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 201(M)+。
【０２４１】
（２ｂ）  ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−イソブチリルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１（１ｄ）で得られた化合物の代わりに実施例２（２ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−イソブチリルアゼチジン(430 mg, 2.14 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｅ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(923 mg, 収率 86%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.21(2H, d, J=8.6 Hz), 7.64(2H, d, J=8.6 Hz), 5.49(1H, d, J=13.7 Hz), 5.23(2H, d, J=13.7 Hz), 4.58-4.51(1H, m), 4.92-4.85(1H, m), 4.28-4.20(2H, m), 4.10-4.02(2H, m), 3.98-3.93(1H, m), 3.28-3.23(1H, m), 3.17-3.11(1H, m), 2.40-2.35(1H, m), 1.37(3H, d, J=6.3 Hz), 1.25(3H, d, J=7.2 Hz), 1.09(6H, d, J=7.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 504(M+H)+。
【０２４２】
（２ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−イソブチリルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１（１ｅ）で得られた化合物の代わりに実施例２（２ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−イソブチリルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(920 mg, 1.83 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｆ）と同様の方法で、目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物(575 mg, 収率 81%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 4.75-4.68(1H, m), 4.46-4.40(1H, m), 4.28-4.15(4H, m), 3.92-3.88(1H, m), 3.45-3.42(1H, m), 3.25-3.19(1H, m), 2.63-2.53(1H, m), 1.30(3H, d, J=6.3 Hz), 1.20(1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.19(1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.07-1.03(6H, m);
IR(KBr): 2967, 1750, 1605, 1449, 1397 cm-1;
MS(FAB) m/z: 391(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C17H24N2O5SNa(M+H)+: 391.13036. Found 391.12771;
Anal. calcd. for C17H23N2O5SNa・1/2H2O: C,51.12%; H,6.06%; N,7.01%; S,8.03%, Found C,51.18%; H,6.16%; N,6.99%; S,7.96%。
【０２４３】
（実施例３）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号２番の化合物の塩）
（３ａ）  ３−アセチルチオ−１−プロピオニルアゼチジン
ピバリン酸の代わりにプロピオン酸(271 μL, 3.63 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｄ）と同様の方法で、無色オイル状の標記化合物(421 mg, 収率 74%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 4.59(1H, t, J=8.4 Hz), 4.41(1H, t, J=9.4 Hz), 4.26-4.18(1H, m), 3.97(1H, dd, J=9.0, 5.5 Hz), 3.90(1H, dd, J=10.4, 5.5 Hz), 2.35(3H, s), 2.08(2H, q, J=7.4 Hz), 1.12(3H, t, J=7.4 Hz);
MS(EI) m/z: 187(M)+。
【０２４４】
(３ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１（１ｄ）で得られた化合物の代わりに実施例３（３ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−プロピオニルアゼチジン(420 mg, 2.24 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｅ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(1.01 g, 収率 93%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.23(2H, d, J=8.8 Hz), 7.66(2H, d, J=8.8 Hz), 5.51(1H, d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.55-4.46(1H, m), 4.45-4.35(1H, m), 4.31-4.22(2H, m), 4.10-4.01(2H, m), 4.00-3.94(1H, m), 3.30-3.26(1H, m), 3.21-3.12(1H, m), 2.13-2.03(2H, m), 1.76-1.70(1H, m), 1.38(3H, d, J=6.3 Hz), 1.26(3H, d, J=7.0 Hz), 1.12(3H, t, J=7.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 490(M+H)+。
【０２４５】
（３ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１（１ｅ）で得られた化合物の代わりに実施例３（３ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.01 g, 2.06 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｆ）と同様の方法で、目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物(526 mg, 収率 68%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 4.70-4.64(1H, m), 4.46-4.40(1H, m), 4.28-4.12(4H, m), 3.93-3.88(1H, m), 3.45-3.41(1H, m), 3.26-3.17(1H, m), 2.19(1H, q, J=7.8 Hz), 2.17(1H, q, J=7.8 Hz), 1.30(3H, d, J=6.8 Hz), 1.19(1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.18(1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.07(1.5H, t, J=7.8 Hz), 1.06(1.5H, t, J=7.8 Hz);
IR(KBr): 3398, 2969, 1749, 1604, 1465, 1450, 1425, 1313, 1292 cm-1;
MS(FAB) m/z: 377(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C16H22N2O5SNa(M+H)+: 377.1147. Found 377.1137;
Anal. calcd. for C16H21N2O5SNa・4/5H2O: C,49.17%; H,5.83%; N,7.17%; S,8.20%, Found C,49.30%; H,5.99%; N,7.18%; S,8.20%。
【０２４６】
（実施例４）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号１の化合物のナトリウム塩）
（４ａ）  ３−アセチルチオ−１−アセチルアゼチジン
実施例１（１ｃ）で得られた３−アセチルチオアゼチジン塩酸塩(1.08 mmol)を塩化メチレン(10 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にてアセチルクロリド(127 mg, 1.62 mmol)及びトリエチルアミン(602 μL, 4.32 mmol)を加え、室温まで徐々に昇温し、そのまま一晩放置した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加え、この溶液を飽和塩化アンモニウム水、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１／０−２０／１，V/V）にて精製し、無色オイル状の標記化合物(109 mg, 収率 58%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 4.60(1H, t, J=8.8 Hz), 4.47-4.36(1H, m), 4.26-4.16(1H, m), 3.99(1H, dd, J=8.6, 5.5 Hz), 3.90(1H, dd, J= 10.4, 5.3 Hz), 2.36-2.34(3H, m), 1.86(3H, s);
MS(FAB) m/z: 174(M+H)+。
【０２４７】
（４ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例４（４ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−アセチルアゼチジン(0.70 g, 4.04 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(15 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩(0.19 g, 2.05 mmol)を加え、室温で３時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷下にて反応液にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.52 g, 2.56 mmol)のアセトニトリル(15 mL)溶液を滴下し、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.97 mL, 5.54 mmol)を加え、冷蔵庫内で一夜放置した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％食塩水、水、希重曹水、水、希硫酸水素カリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−８０／２０，V/V）にて精製し、淡黄色アモルファス状の標記化合物(606 mg, 収率 74%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.23(2H, d J=8.8 Hz), 7.66(2H, d J=8.8 Hz), 5.51(1H, d, J=13.9 Hz), 5.25(1H, d, J=13.9 Hz), 4.56-3.92(7H, m), 3.30-3.11(2H, m), 2.16-1.84(4H, m), 1.37(3H, d, J=6.6 Hz), 1.25(3H, d, J=7.3 Hz);
MS(FAB) m/z: 476(M+H)+。
【０２４８】
（４ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（1-アセチルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例４（４ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(0.60 g, 1.34 mmol)をテトラヒドロフラン(15 mL)及び0.1mol/L-りん酸ナトリウム緩衝液pH7.0(15mL)の混合溶媒に溶解し、この溶液に７．５％パラジウム炭素(0.60 g)を加え、３０℃にて接触水素還元を２時間行った。反応終了確認後、触媒を濾去した。濾液を蒸留水で希釈した後、ジエチルエーテルで洗浄し、水層を減圧下濃縮した。濃縮液をChromatorex-ODS DM1020TT（富士シリシア株式会社製）を用いた逆相クロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水／アセトニトリル＝１００／０−９９／１，V/V）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物(286 mg, 収率 63%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 4.79-4.65(1H, m), 4.46-4.40(1H, m), 4.28-4.13(4H, m), 3.93-3.89(1H, m), 3.44-3.42(1H, m), 3.26-3.18(1H, m), 1.92-1.89(3H, m), 1.30(3H, d, J=6.6 Hz), 1.19(3H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 2967, 1748, 1605, 1461, 1396 cm-1;
MS(FAB) m/z: 339(M-Na)-。
【０２４９】
（実施例５）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−メトキシアセチルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号１０番の化合物の塩）
（５ａ）  ３−アセチルチオ−１−メトキシアセチルアゼチジン
ピバリン酸の代わりにメトキシ酢酸(279 μL, 3.63 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｄ）と同様の方法で、無色オイル状の標記化合物(507 mg, 収率 82%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 4.74(1H, t, J=9.4 Hz), 4.48(1H, t, J=9.4 Hz), 4.29-4.22(1H, m), 4.13(1H, dd, J=10.2, 5.9 Hz), 3.98(2H, s), 3.97-3.92(1H, m), 3.38(3H, s), 2.35(3H, s);
MS(FAB) m/z: 204(M+H)+。
【０２５０】
（５ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−メトキシアセチルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１（１ｄ）で得られた化合物の代わりに実施例５（５ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−メトキシアセチルアゼチジン(500 mg, 2.46 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｅ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(973 mg, 収率 78%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.21(2H, d, J=9.0 Hz), 7.64(2H, d, J=9.0 Hz), 5.50(1H, d, J=13.7 Hz), 5.24(1H, d, J=13.7 Hz), 4.71-4.64(1H, m), 4.48-4.42(1H, m), 4.28-4.17(3H, m), 4.04-3.96(1H, m), 3.98(2H, s), 3.37(1.5H, s), 3.36(1.5H, s), 3.29-3.25(1H, m), 3.19-3.10(1H, m), 1.80-1.76(1H, m), 1.37(3H, d, J=6.3 Hz), 1.25(3H, d, J=6.3 Hz);
MS(FAB) m/z: 506(M+H)+。
【０２５１】
（５ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−メトキシアセチルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１（１ｅ）で得られた化合物の代わりに実施例５（５ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−メトキシアセチルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(970 mg, 1.92 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｆ）と同様の方法で、目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物(442 mg, 収率 59%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 4.72-4.67(1H, m), 4.53-4.45(1H, m), 4.28-4.14(4H, m), 4.07(1H, s), 4.06(1H, s), 4.00-3.95(1H, m), 3.45-3.41(1H, m), 3.40(1.5H, s), 3.39(1.5H, s), 3.26-3.17(1H, m), 1.30(3H, d, J=6.3 Hz), 1.19(1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.16(1.5H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3410, 2966, 1749, 1649, 1602, 1454, 1394, 1292 cm-1;
MS(FAB) m/z: 393(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C16H22N2O6SNa(M+H)+: 393.10963. Found 393.10909;
Anal. calcd. for C16H21N2O6SNa・3/5H2O: C,47.66%; H,5.55%; N,6.95%; S,7.95%, Found C,47.96%; H,5.65%; N,7.01%; S,7.66%。
【０２５２】
（実施例６）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（実施例番号１１番の化合物）
（６ａ）  ３−アセチルチオアゼチジン塩酸塩
実施例１（１ｂ）で得られた３−アセチルチオ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン(1.0 g, 4.3 mmol)を酢酸エチル(10mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、塩化水素（4 mol/L, 酢酸エチル溶液, 10mL)を加え、室温にて２時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、淡褐色固体の標記化合物の粗生成物を得た。
【０２５３】
（６ｂ）  ３−アセチルチオ−１−［（Ｓ）−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−フェニルアセチル］アゼチジン
Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−フェニルグリシン(1.4 g, 4.3 mmol)をアセトニトリル(30 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にて１,１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール(770 mg, 4.7 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。原料消失確認後、実施例６（６ａ）で得られた３−アセチルチオアゼチジン塩酸塩(4.3 mmol)のアセトニトリル(20 mL)溶液を氷冷下反応液に加え、０℃で10分間及び室温で１時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、希硫酸水素カリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０−５０／５０，V/V）にて精製し、アモルファス状の標記化合物(1.59 g, 収率 83%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.16(2H, d, J=8.5 Hz), 7.44(2H, d, J=8.5 Hz), 7.40-4.25(5H, m), 6.28-6.23(1H, m), 5.23-5.03(3H, m), 4.68-3.54(5H, m), 2.33-2.27(3H, m);
MS(FAB) m/z: 444(M+H)+。
【０２５４】
（６ｃ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［（Ｓ）−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−フェニルアセチル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例６（６ｂ）で得られた、３−アセチルチオ−１−［（Ｓ）−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−フェニルアセチル］アゼチジン(1.55 g, 3.50 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(30 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩(390 mg, 4.20 mmol)を加え、室温で20分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷下にて反応液にｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(2.08 g, 3.50 mmol)のアセトニトリル(30 mL)溶液を滴下し、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(1.61 mL, 9.24 mmol)を加え、０℃で３時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％食塩水、水、希重曹水、水、希硫酸水素カリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−９５／５，V/V）にて精製し、淡黄色アモルファス状の標記化合物(1.96 g, 収率 75%)を得た。
1H NMR(CDCl3, ４00MHz): δ 8.24-8.08(4H, m), 7.66-7.61(2H, m), 7.47(2H, d, J=8.8 Hz), 7.37-7.15(5H, m), 6.30-6.17(1H, m), 5.51-5.08(6H, m), 4.65-3.02(9H, m), 1.36(3H, d, J=5.9 Hz), 1.20-1.17(3H, m);
MS(FAB) m/z: 746(M+H)+。
【０２５５】
（６ｄ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
実施例６（６ｃ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［（Ｓ）−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−フェニルアセチル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.00 g, 1.34 mmol)をテトラヒドロフラン(45 mL)及び蒸留水(45mL)の混合溶媒に溶解し、この溶液に20％水酸化パラジウム炭素(1.00 g)を加え、３５℃にて接触水素還元を５時間行った。反応終了確認後、触媒を濾去し、濾液をテトラヒドロフラン−蒸留水（１：１）で希釈した後、ジエチルエーテルで洗浄し、水層を減圧下濃縮した。濃縮液をChromatorex-ODS DM1020TT（富士シリシア株式会社製）を用いた逆相クロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水／アセトニトリル＝１００／０−８５／１５，V/V）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物(388 mg, 収率 67%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 7.57-7.46(5H, m), 5.16-5.10(1H, m), 4.70-2.85(9H, m), 1.28(3H, d, J=6.6 Hz), 1.13-0.88(3H, m);
IR(KBr): 2967, 1754, 1665, 1591, 1456, 1389 cm-1;
MS(FAB) m/z: 432(M+H)+。
【０２５６】
（実施例７）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−[１−（ピリジン−３−イルアセチル）アゼチジン−３−イル]チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物番号１２番の化合物）
（７ａ）  ３−アセチルチオアゼチジン塩酸塩
実施例１（１ｂ）で得られた３−アセチルチオ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン(810 mg, 3.50 mmol)を１,４−ジオキサン(8mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にて塩化水素（4 mol/L, １,４−ジオキサン溶液, 8mL)を加え、室温にて２時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮した。残渣に塩化メチレン及びトルエンを加えて攪拌し、減圧下濃縮することにより、淡褐色固体の標記化合物の粗生成物を得た。
【０２５７】
（７ｂ）  ３−アセチルチオ−１−（ピリジン−３−イルアセチル）アゼチジン
３−ピリジル酢酸塩酸塩(781 mg, 4.50 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)及びジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にてトリエチルアミン(0.70 mL, 5.00 mmol)及び１,１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール(973 mg, 6.00 mmol)を順次加え、室温で２日間攪拌した。原料消失確認後、実施例７（７ａ）で得られた３−アセチルチオアゼチジン塩酸塩(3.50 mmol)の塩化メチレン(15 mL)溶液を氷冷下にて反応液に加え、２時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−８７．５／１２．５，V/V）にて精製し、淡黄色固体の標記化合物(568 mg, 収率 65%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.52(1H, d, J=5.1 Hz), 8.47(1H, d, J=2.0 Hz), 7.69-7.65(1H, m), 7.27(1H, dd, J=7.4, 5.1 Hz), 4.65(1H, t, J=8.6 Hz), 4.46-4.41(1H, m), 4.26-4.18(1H, m), 4.04(1H, dd, J=10.0, 5.5 Hz), 3.93(1H, dd J=10.6, 5.5 Hz), 3.44(2H, s), 2.35(3H, s);
IR(KBr): 1687, 1646, 1448, 1425 cm-1;
MS(FAB) m/z: 251(M+H)+。
【０２５８】
（７ｃ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−３−イルアセチル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例７（７ｂ）で得られた３−アセチルチオ−１−（ピリジン−３−イルアセチル）アゼチジン(560 mg, 2.24 mmol)をジメチルホルムアミド(16.8 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩(247 mg, 2.68 mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷下にて反応液にｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.33 g, 2.24 mmol)のアセトニトリル(40 mL)溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.94 mL, 5.40 mmol)を加え、室温まで徐々に昇温し、そのまま一晩放置した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチルを加え、１０％食塩水、重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−７５／２５，V/V）にて精製し、淡黄色アモルファス状の標記化合物(946 mg, 収率 76%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 8.53-8.51(1H, m), 8.46(1H, br s), 8.23(2H, d, J=8.3 Hz), 7.69-7.65(1H, m), 7.66(2H, d, J=8.3 Hz), 7.28(1H, dd, J=7.8, 4.9 Hz), 5.50(1H, d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.59-4.53(1H, m), 4.46-4.40(1H, m), 4.30-4.22(2H, m), 4.12-4.05(2H, m), 4.01-3.95(1H, m), 3.46-3.43(2H, m), 3.30-3.26(1H, m), 3.17-3.10(1H, m), 2.11(1H, br s), 1.37(3H, d, J=6.4 Hz), 1.24(3H, d, J=7.8 Hz);
MS(FAB) m/z: 553(M+H)+。
【０２５９】
（７ｄ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−３−イルアセチル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
実施例７（７ｃ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−３−イルアセチル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(935 mg, 1.69 mmol)をテトラヒドロフラン(70 mL)及び蒸留水(65 mL)の混合溶液に溶解し、この溶液に7.5%パラジウム炭素(935 mg)を加え、30℃にて接触水素還元を2時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液にジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及び蒸留水を加え、分液操作を行った。得られた水層を減圧下濃縮し、Chromatorex-ODS DM1020TT（富士シリシア株式会社製）を用いた逆相クロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水／アセトニトリル＝１００／０−８７．５／１２．５，V/V）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物(387 mg, 収率 55%)を得た。
1H NMR(D2O, 500MHz): δ 8.64-8.62(1H, m), 8.60(1H, br s), 8.23(1H, d, J=7.8 Hz), 7.85-7.82(1H, m), 4.83-4.75(1H, m), 4.52-4.46(1H, m), 4.28-4.18(4H, m), 3.98-3.94(1H, m), 3.83-3.73(2H, m), 3.45-3.41(1H, m), 3.25-3.18(1H, m), 1.29(3H, d, J=6.4 Hz), 1.19(3H, d, J=6.8 Hz);
IR(KBr): 3399, 2968, 1760, 1644, 1455 cm-1;
MS(FAB) m/z: 418(M+H)+。
【０２６０】
（実施例８）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［３−（ピリジン−３−イル）プロピオ二ル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号１３番の化合物の塩）
（８ａ）  ３−アセチルチオ−１−［３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル］アゼチジン
３−ピリジルプロピオン酸(1.13 g, 7.50 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、この溶液に１,１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール(1.46 g, 9.00 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。この反応溶液を、実施例７（７ａ）で得られた３−アセチルチオアゼチジン塩酸塩(6.00 mmol)の塩化メチレン(20 mL)溶液に氷冷下にて加え、０℃で１時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチルを加え、１０％食塩水、重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−９５／５，V/V）にて精製し、淡黄色オイル状の標記化合物(1.27 g, 収率 80%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 8.49-8.46(1H, m), 7.54(1H, dd, J=7.6, 4.7 Hz), 7.22(1H, dd, J=7.6, 4.7 Hz), 7.12-7.10(1H, m), 4.45(1H, t, J=8.4 Hz), 4.39(1H, t, J=9.4 Hz), 4.19-4.09(1H, m), 3.89-3.85(1H, m), 3.84-3.80(1H, m), 2.95(2H, t, J=7.4 Hz), 2.36(2H, t, J=7.4 Hz), 2.34(3H, s);
MS(FAB) m/z: 265(M+H)+。
【０２６１】
（８ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［３−（ピリジン−３−イル）プロピオ二ル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例８（８ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−［３−（ピリジン−３−イル）プロピオ二ル］アゼチジン(395 mg, 1.49 mmol)をジメチルホルムアミド(12 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩(165 mg, 1.79 mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷下にて反応液にｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(886 mg, 1.49 mmol)のアセトニトリル(26 mL)溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン(1.04 mL, 5.97 mmol)を加え、室温まで徐々に昇温し、そのまま一晩放置した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチルを加え、１０％食塩水、重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−８７．５／１２．５，V/V）にて精製し、淡黄色アモルファス状の標記化合物(596 mg, 収率 71%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 8.48-8.44(2H, m), 8.22(2H, d, J=8.8 Hz), 7.66(2H, d, J=8.8 Hz), 7.56-7.53(1H, m), 7.25-7.21(1H, m), 5.50(1H, d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.41-4.34(2H, m), 4.29-4.23(2H, m), 4.03-3.97(1H, m), 3.96-3.89(2H, m), 3.29-3.27(1H, m), 3.16-3.07(1H, m), 2.95(2H, t, J=7.3 Hz), 2.44-2.31(2H, m), 1.73(1H, br s), 1.38-1.36(3H, m), 1.23(3H, d, J=7.3 Hz);
MS(FAB) m/z: 567(M+H)+。
【０２６２】
（８ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［３−（ピリジン−３−イル）プロピオ二ル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例８（８ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［３−（ピリジン−３−イル）プロピオ二ル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(585 mg, 1.03 mmol)をテトラヒドロフラン(60 mL)及び0.1mol/L-りん酸ナトリウム緩衝液pH7.0(50 mL)の混合溶媒に溶解し、この溶液に7.5％パラジウム炭素(585 mg)を加え、30℃にて接触水素還元を2.5時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液にジエチルエーテル及び蒸留水を加え、分液操作を行った。得られた水層を減圧下濃縮し、Chromatorex-ODS DM1020TT（富士シリシア株式会社製）を用いた逆相クロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水／アセトニトリル＝１００／０−９６／４，V/V）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物(359 mg, 収率 77%)を得た。
1H NMR(D2O, 500MHz): δ 8.44(0.5H, dd, J=4.6, 1.2 Hz), 8.41-8.39(1.5H, m), 7.77-7.72(1H, m), 7.45(0.5H, dd, J=7.8, 4.6 Hz), 7.41(0.5H, dd, J=7.8, 4.6 Hz), 4.41-4.30(2H, m), 4.27-4.21(1H, m), 4.17(0.5H, dd, J=9.0, 2.2 Hz), 4.14(0.5H, dd, J=9.3, 2.4 Hz), 4.05-3.95(1H, m), 3.81-3.73(1.5H, m), 3.44-3.39(1.5H, m), 3.17-3.10(0.5H, m), 3.02-2.87(2.5H, m), 2.56-2.44(2H, m), 1.31-1.28(3H, m), 1.13(3H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3398, 2967, 1749, 1629, 1605, 1459, 1397 cm-1;
MS(FAB) m/z: 476(M+Na)+, 454(M+H)+。
【０２６３】
（実施例９）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリロイル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号１４番の化合物の塩）
（９ａ）  ３−アセチルチオ−１−［（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリロイル］アゼチジン
３−（３−ピリジル）アクリル酸(671 mg, 4.50 mmol)をジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、この溶液に１,１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール(973 mg, 6.00 mmol)を加え、室温で一晩放置した。この反応溶液を、実施例７（７ａ）で得られた３−アセチルチオアゼチジン塩酸塩(3.00 mmol)の塩化メチレン(15 mL)溶液に氷冷下にて加え、０℃で１時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−９２．５／７．５，V/V）にて精製し、淡黄色オイル状の標記化合物(378 mg, 収率 48%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.72(1H, d, J=2.0 Hz), 8.56(1H, dd, J=5.1, 1.6 Hz), 7.78(1H, m), 7.62(1H, d, J=15.7 Hz), 7.30(1H, dd, J=7.8, 5.1 Hz), 7.09(1H, br s), 6.47(1H, d, J=15.7 Hz), 4.79(1H, t, J=8.4 Hz), 4.56-4.51(1H, m), 4.29(1H, tt, J=8.4, 5.7 Hz), 4.17(1H, dd, J=8.4, 5.7 Hz), 4.05-4.00(1H, m), 2.36(3H, s);
MS(EI) m/z: 262(M)+。
【０２６４】
（９ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリロイル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例７（７ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例９（９ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−［（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリロイル］アゼチジン(370 mg, 1.41 mmol)を用いた以外は実施例７（７ｃ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(488 mg, 収率 61%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6, 500MHz): δ 8.88-8.85(1H, m), 8.58-8.55(1H, m), 8.24(2H, d, J=7.8 Hz), 8.16-8.11(1H, m), 7.73(2H, d, J=7.8 Hz), 7.50(1H, d, J=15.6 Hz), 7.44(1H, dd J=7.8, 4.9 Hz), 6.90(0.5H, d, J=15.6 Hz), 6.86(0.5H, d, J=15.6 Hz), 5.49-5.45(1H, m), 5.32(1H, d, J=13.7 Hz), 5.12-5.09(1H, m), 4.82-4.76(1H, m), 4.49-4.41(1H, m), 4.36-4.29(1H, m), 4.26-4.19(2H, m), 4.02-3.96(1H, m), 3.87-3.82(1H, m), 3.41-3.29(2H, m), 1.18-1.13(6H, m);
IR(KBr): 3403, 2969, 1770, 1658, 1608, 1521, 1447, 1343, 1209, 1139 cm-1;
MS(FAB) m/z: 565(M+H)+。
【０２６５】
（９ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリロイル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例８（８ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例９（９ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリロイル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(480 mg, 0.850 mmol)を用いた以外は実施例８（８ｃ）と同様の方法で、目的化合物である白色アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリロイル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩(195 mg, 収率 51%)を得た。
1H NMR(D2O, 500MHz): δ 8.69(1H, br s), 8.53-8.51(1H, m), 8.13-8.08(1H, m), 7.53-7.48(2H, m), 6.74-6.68(1H, m), 4.84-4.76(1H, m), 4.57-4.51(1H, m), 4.33-4.20(4H, m), 4.02-3.97(1H, m), 3.45-3.42(1H, m), 3.28-3.20(1H, m), 1.31(3H, d, J=6.4 Hz), 1.20(3H, d, J=6.8 Hz);
IR(KBr): 3418, 2969, 1748, 1656, 1598, 1456, 1397 cm-1;
MS(FAB) m/z: 452(M+H)+。
【０２６６】
（実施例１０）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロプロパンカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号１５番の化合物の塩）
（１０ａ）  ３−アセチルチオ−１−シクロプロパンカルボニルアゼチジン
ピバリン酸の代わりにシクロプロパンカルボン酸(289 μL, 3.63 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｄ）と同様の方法で、白色結晶の標記化合物(492 mg, 収率 82%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 4.74(1H, t, J=8.6 Hz), 4.42(1H, t, J=9.8 Hz), 4.30-4.22(1H, m), 4.12(1H, dd, J=8.6, 5.5 Hz), 3.90(1H, dd, J=9.8, 5.5 Hz), 2.36(3H, s), 1.38-1.31(1H, m), 0.99-0.94(2H, m), 0.80-0.73(2H, m);
MS(EI) m/z: 199(M)+。
【０２６７】
（１０ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロプロパンカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１（１ｄ）で得られた化合物の代わりに実施例１０（１０ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−シクロプロパンカルボニルアゼチジン(490 mg, 2.46 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｅ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(1.14 g, 収率 93%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.24(2H, d, J=8.2 Hz), 7.67(2H, d, J=8.2 Hz), 5.51(1H, d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.70-4.63(1H, m), 4.46-4.38(1H, m), 4.30-4.16(3H, m), 4.14-4.06(1H, m), 4.02-3.93(1H, m), 3.31-3.26(1H, m), 3.23-3.14(1H, m), 1.90-1.80(1H, m), 1.37(3H, d, J=6.3 Hz), 1.26(3H, d, J=7.4 Hz), 1.00-0.95(2H, m), 0.82-0.76(2H, m);
MS(FAB) m/z: 502(M+H)+。
【０２６８】
（１０ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロプロパンカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１（１ｅ）で得られた化合物の代わりに実施例１０（１０ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロプロパンカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.14 g, 2.29 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｆ）と同様の方法で、目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物(729 mg, 収率 82%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 4.47-4.41(1H, m), 4.32-4.19(5H, m),3.93-3.89(1H, m), 3.45-3.42(1H, m), 3.28-3.19(1H, m), 1.63-1.54(1H, m), 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.20(3H, d, J=7.3 Hz), 0.92-0.82(4H, m);
IR(KBr): 3387, 2966, 1749, 1606, 1484, 1457, 1395, 1339, 1292 cm-1;
MS(FAB) m/z: 389(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C17H22N2O5SNa(M+H)+: 389.11471. Found 389.11452;
Anal. calcd. for C17H21N2O5SNa・2/3H2O: C,50.99%; H,5.62%; N,7.00%; S,8.01%, Found C,50.80%; H,5.60%; N,6.88%; S,8.11%。
【０２６９】
（実施例１１）  １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロプロパンカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（化合物番号１５番の化合物のエステル）
実施例１０で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロプロパンカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩(150 mg, 0.386 mmol)をジメチルアセトアミド(5 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にて１−ヨードエチル−イソプロピルカーボネート(199 mg, 0.722 mmol)を加え、０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを加え、10％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、0.05 mol/L塩酸及び飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−９７／３，V/V）にて精製し、目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物(167 mg, 収率 87%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 6.90-6.86(1H, m), 4.96-4.86(1H, m), 4.68-4.62(1H, m), 4.44-4.36(1H, m), 4.27-4.16(3H, m), 4.14-4.06(1H, m), 3.99-3.92(1H, m), 3.26-3.21(1H, m), 3.19-3.10(1H, m), 1.76-1.69(1H, m), 1.62(1.5H, d, J=5.7 Hz), 1.60(1.5H, d, J=5.7 Hz), 1.36(1.5H, d, J=6.3 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 1.31(1.5H, d, J=6.3 Hz), 1.30(3H, d, J=6.3 Hz), 1.25(1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.24(1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.00-0.96(2H, m), 0.81-0.75(2H, m);
MS(FAB) m/z: 497(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C23H33N2O8S(M+H)+: 497.19576. Found 497.19521。
【０２７０】
（実施例１２）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロブタンカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号１６番の化合物の塩）
（１２ａ）  ３−アセチルチオ−１−シクロブタンカルボニルアゼチジン
ピバリン酸の代わりにシクロブタンカルボン酸(347 μL, 3.63 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｄ）と同様の方法で、無色オイル状の標記化合物(451 mg, 収率 70%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 4.52(1H, t, J=8.4 Hz), 4.40(1H, t, J=9.6 Hz), 4.24-4.16(1H, m), 3.92-3.86(2H, m), 3.05-2.95(1H, m), 2.34(3H, s), 2.36-2.25(2H, m), 2.14-2.04(2H, m), 2.02-1.83(2H, m);
MS(EI) m/z: 213(M)+。
【０２７１】
（１２ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロブタンカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１（１ｄ）で得られた化合物の代わりに実施例１２（１２ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−シクロブタンカルボニルアゼチジン(450 mg, 2.11 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｅ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(793 g, 収率 73%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.23(2H, d, J=8.8 Hz), 7.66(2H, d, J=8.8 Hz), 5.51(1H, d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.47-4.36(2H, m), 4.29-4.22(2H, m), 4.10-4.02(1H, m), 3.99-3.92(2H, m), 3.30-3.26(1H, m), 3.19-3.11(1H, m), 3.04-2.96(1H, m), 2.36-2.25(2H, m), 2.13-2.04(2H, m), 2.00-1.86(2H, m), 1.37(3H, d, J=6.3 Hz), 1.25(3H, d, J=6.8 Hz);
MS(FAB) m/z: 516(M+H)+。
【０２７２】
（１２ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロブタンカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１（１ｅ）で得られた化合物の代わりに実施例１２（１２ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロブタンカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(790 mg, 1.53 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｆ）と同様の方法で、目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物(503 mg, 収率 82%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 4.64-4.58(1H, m), 4.46-4.39(1H, m),4.28-4.05(4H, m), 3.91-3.87(1H, m), 3.44-3.41(1H, m), 3.27-3.16(2H, m), 3.23-2.09(4H, m), 2.05-1.95(1H, m), 1.86-1.77(1H, m), 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.19(1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.18(1.5H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3407, 2966, 1750, 1605, 1453, 1396, 1313, 1292 cm-1;
MS(FAB) m/z: 403(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C18H24N2O5SNa(M+H)+: 403.13036. Found 403.13052;
Anal. calcd. for C18H23N2O5SNa・H2O: C,51.42%; H,5.99%; N,6.66%; S,7.63%, Found C,51.33%; H,6.06%; N,6.65%; S,7.89%。
【０２７３】
（実施例１３）  １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロブタンカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート’（化合物番号１６番の化合物のエステル）
実施例１０で得られた化合物の代わりに実施例１２で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロブタンカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩(100 mg, 0.248 mmol)を用いた以外は実施例１１と同様の方法で、目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物(113 mg, 収率 90%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 6.91-6.87(1H, m), 4.96-4.86(2H, m), 4.46-4.35(2H, m), 4.08-4.02(1H, m), 4.01-3.90(2H, m), 3.25-3.21(1H, m), 3.16-3.08(1H, m), 3.06-2.96(1H, m), 2.35-2.26(2H, m), 2.13-2.05(2H, m), 2.02-1.93(1H, m), 1.92-1.85(1H, m), 1.74-1.66(1H, m), 1.61(1.5H, d, J=5.4 Hz), 1.59(1.5H, d, J=5.4 Hz), 1.38-1.29(9H, m), 1.25-1.21(3H, m);
MS(FAB) m/z: 511(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C24H35N2O8S(M+H)+: 511.21141. Found 511.21049。
【０２７４】
（実施例１４）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロペンタンカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号１７番の化合物の塩）
（１４ａ）  ３−アセチルチオ−１−シクロペンタンカルボニルアゼチジン
ピバリン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸(393 μL, 3.63 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｄ）と同様の方法で、無色オイル状の標記化合物(564 mg, 収率 82%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 4.63(1H, t, J=8.4 Hz), 4.40(1H, t, J=9.4 Hz), 4.26-4.18(1H, m)4.00(1H, dd, J=9.0, 5.5 Hz), 3.89(1H, dd, J=10.4, 5.5 Hz), 2.56-2.46(1H, m), 2.35(3H, s), 1.82-1.62(8H, m);
MS(EI) m/z: 227(M)+。
【０２７５】
（１４ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロペンタンカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１（１ｄ）で得られた化合物の代わりに実施例１４（１４ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−シクロペンタンカルボニルアゼチジン(560 mg, 2.46 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｅ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(1.10 g, 収率 84%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.23(2H, d, J=8.8 Hz), 7.66(2H, d, J=8.8 Hz), 5.51(1H, d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.57-4.51(1H, m), 4.43-4.36(1H, m), 4.30-4.22(2H, m), 4.10-4.04(2H, m), 3.99-3.91(1H, m), 3.30-3.26(1H, m), 3.21-3.12(1H, m), 2.57-2.45(1H, m), 1.82-1.70(8H, m), 1.37(3H, d, J=6.3 Hz), 1.26(3H, d, J=6.8 Hz);
MS(FAB) m/z: 530(M+H)+。
【０２７６】
（１４ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロペンタンカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１（１ｅ）で得られた化合物の代わりに実施例１４（１４ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロペンタンカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.10 g, 2.08 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｆ）と同様の方法で、目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物(530 mg, 収率 61%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 4.73-4.68(1H, m), 4.46-4.39(1H, m),4.27-4.15(4H, m), 3.90(1H, dd, J=11.2, 4.4 Hz), 3.45-3.41(1H, m), 3.25-3.19(1H, m), 2.75-2.68(1H, m), 1.89-1.80(2H, m), 1.75-1.64(2H, m), 1.64-1.55(4H, m), 1.30(3H, d, J=6.8 Hz), 1.20(1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.19(1.5H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3397, 2961, 1751, 1605, 1451, 1395, 1334, 1295 cm-1;
MS(FAB) m/z: 417(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C19H26N2O5SNa(M+H)+: 417.14601. Found 417.14344;
Anal. calcd. for C19H25N2O5SNa・H2O: C,52.52%; H,6.26%; N,6.45%; S,7.38%, Found C,52.47%; H,6.30%; N,6.52%; S,7.28%。
【０２７７】
（実施例１５）  １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロペンタンカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（化合物番号１７番の化合物のエステル）
実施例１０で得られた化合物の代わりに実施例１４で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロペンタンカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩(95 mg, 0.228 mmol)を用いた以外は実施例１１と同様の方法で、目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物(106 mg, 収率 89%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 6.92-6.85(1H, m), 4.96-4.86(1H, m), 4.57-4.49(1H, m), 4.44-4.34(1H, m), 4.28-4.18(2H, m), 4.13-4.03(2H, m), 3.99-3.90(1H, m), 3.25-3.20(1H, m), 3.18-3.10(1H, m), 2.56-2.48(1H, m), 1.82-1.68(8H, m), 1.63-1.58(3H, m), 1.38-1.28(9H, m), 1.24(3H, d, J=7.0 Hz);
MS(FAB) m/z: 525(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C25H37N2O8S(M+H)+: 525.22706. Found 525.22722。
【０２７８】
（実施例１６）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロヘキサンカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号１８番の化合物の塩）
（１６ａ）  ３−アセチルチオ−１−シクロヘキサンカルボニルアゼチジン
シクロヘキサンカルボン酸(769 mg, 6.00 mmol)をテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解し、この溶液に１,１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール(973 mg, 6.00 mmol)を加え、室温で一晩放置した。この反応溶液を、実施例７（７ａ）で得られた３−アセチルチオアゼチジン塩酸塩(5.00 mmol)の塩化メチレン(17 mL)溶液に、氷冷下にて加え０℃で１時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３−４／６，V/V）にて精製し、淡黄色アモルファス状の標記化合物(882 mg, 収率 73%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 4.68-4.58(1H, m), 4.43-4.33(1H, m), 4.24-4.17(1H, m), 4.04-3.82(2H, m), 2.35(3H, s), 2.13-2.04(1H, m), 1.83-1.73(2H, m), 1.73-1.61(3H, m), 1.52-1.42(2H, m), 1.28-1.17(3H, m);
IR(KBr): 2925, 2853, 1693, 1648, 1436, 1361, 1135, 1112 cm-1;
MS(FAB) m/z: 242(M+H)+。
【０２７９】
（１６ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロヘキサンカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１６（１６ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−シクロヘキサンカルボニルアゼチジン(500 mg, 2.07 mmol)をジメチルホルムアミド(15 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩(229 mg, 2.49 mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷下にて反応液にｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.48 g, 2.49 mmol)のアセトニトリル(45 mL)溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.87 mL, 4.97 mmol)を加え、０℃で３時間及び室温で１時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチルを加え、１０％食塩水、重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール,１００／０−９５：５，V/V）にて精製し、淡黄色アモルファス状の標記化合物(1.03 g, 収率 92%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.23(2H, d, J=8.2 Hz), 7.66(2H, d, J=8.2 Hz), 5.51(1H, d, J=14.7 Hz), 5.25(1H, d, J=14.7 Hz), 4.58-4.52(1H, m), 4.42-4.35(1H, m), 4.27-4.24(2H, m), 4.11-4.06(2H, m), 3.97-3.90(1H, m), 3.29-3.26(1H, m), 3.21-3.13(1H, m), 2.13-2.04(2H, m), 1.82-1.76(2H, m), 1.66-1.63(3H, m), 1.51-1.41(2H, m), 1.35(3H, d, J=6.3 Hz), 1.28-1.20(3H, m), 1.26(3H, d, J=7.0 Hz);
MS(FAB) m/z: 566(M+Na)+, 544(M+H)+。
【０２８０】
（１６ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロヘキサンカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例８（８ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例１６（１６ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロヘキサンカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.03 g, 1.89 mmol)を用いた以外は実施例８（８ｃ）と同様の方法で、目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物(433 mg, 収率 53%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 4.75-4.69(1H, m), 4.45-4.38(1H, m), 4.26-4.14(4H, m), 3.91-3.86(1H, m), 3.44-3.41(1H, m), 3.24-3.19(1H, m), 2.31-2.28(1H, m), 1.77-1.65(5H, m), 1.36-1.16(5H, m), 1.30(3H, d, J=5.9 Hz), 1.19(1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.18(1.5H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3399, 2930, 2855, 1751, 1607, 1450, 1395, 1293 cm-1;
MS(FAB) m/z: 453(M+Na)+, 431(M+H)+。
【０２８１】
（実施例１７）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号１９番の化合物の塩）
（１７ａ）  ３−アセチルチオ−１−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル］アゼチジン
ピバリン酸の代わりに（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸(421 μL, 3.63 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｄ）と同様の方法で、無色オイル状の標記化合物(590 mg, 収率 85%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 4.85-4.70(1H, m), 4.49-4.76(2H, m), 4.28-4.12(2H, m), 3.94-3.75(3H, m), 3.34(3H, s), 2.21-2.05(2H, m)1.95-1.83(2H, m);
MS(EI) m/z: 229(M)+。
【０２８２】
（１７ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１（１ｄ）で得られた化合物の代わりに実施例１７（１７ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル］アゼチジン(590 mg, 2.57 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｅ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(1.24 g, 収率 91%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 8.23(2H, d, J=8.8 Hz), 7.66(2H, d, J=8.8 Hz), 5.51(1H, d, J=13.7 Hz), 5.26(1H, d, J=13.7 Hz), 4.83-4.78(0.5H, m), 4.73-4.68(0.5H, m), 4.48-4.43(1H, m), 4.43-4.38(1H, m), 4.30-4.20(3H, m), 4.11-4.04(1H, m), 4.00-3.95(1H, m), 3.89-3.80(2H, m), 3.30-3.26(1H, m), 3.19-3.11(1H, m), 2.22-2.07(2H, m), 1.95-1.85(2H, m)1.37(3H, d, J=6.3 Hz), 1.25(3H, d, J=7.3 Hz);
MS(FAB) m/z: 532(M+H)+。
【０２８３】
（１７ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１（１ｅ）で得られた化合物の代わりに実施例１７（１７ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.24 g, 2.33 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｆ）と同様の方法で、目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物(786 mg, 収率 81%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 4.79-4.74(1H, m), 4.52-4.43(2H, m),4.28-4.18(4H, m), 3.99-3.85(3H, m), 3.45-3.41(1H, m), 3.27-3.16(1H, m), 2.35-2.24(1H, m), 2.01-1.88(3H, m), 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.19(1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.18(1.5H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3416, 2966, 1750, 1603, 1457, 1394, 1292, 1269 cm-1;
MS(FAB) m/z: 419(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C18H24N2O6SNa(M+H)+: 419.12528. Found 419.12561;
Anal. calcd. for C18H23N2O6SNa・7/8H2O: C,49.79%; H,5.75%; N,6.45%; S,7.38%, Found C,49.88%; H,5.99%; N,6.49%; S,7.30%。
【０２８４】
（実施例１８）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号２０番の化合物の塩）
（１８ａ）  ３−アセチルチオ−１−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）アゼチジン
ピバリン酸の代わりにテトラヒドロピラン−４−カルボン酸(472 mg, 3.63 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｄ）と同様の方法で、淡黄色結晶の標記化合物(565 mg, 収率 77%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 4.66(1H, t, J=8.6 Hz), 4.41(1H, t, J=10.2 Hz), 4.26-3.98(1H, m), 4.06-3.97(3H, m), 3.91(1H, dd, J=10.2, 5.7 Hz), 3.40(2H, t, J=11.7 Hz), 2.41-2.31(1H, m), 2.36(3H, s), 1.85(2H, dq, J=4.3, 11.7 Hz), 1.61-1.56(2H, m);
MS(EI) m/z: 243(M)+。
【０２８５】
（１８ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１（１ｄ）で得られた化合物の代わりに実施例１８（１８ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）アゼチジン(560 mg, 2.30 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｅ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(974 mg, 収率 78%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.23(2H, d, J=8.4 Hz), 7.66(2H, d, J=8.4 Hz), 5.51(1H, d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.61-4.54(1H, m), 4.46-4.37(1H, m), 4.30-4.23(2H, m), 4.12-4.05(2H, m), 4.04-3.93(3H, m), 3.46-3.36(2H, m), 3.31-3.27(1H, m), 3.21-3.10(1H, m), 2.41-2.40(1H, m), 1.91-1.90(2H, m), 1.60-1.50(2H, m)1.38(3H, d, J=6.3 Hz), 1.26(3H, d, J=7.0 Hz);
MS(FAB) m/z: 546(M+H)+。
【０２８６】
（１８ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１（１ｅ）で得られた化合物の代わりに実施例１８（１８ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(970 mg, 1.78 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｆ）と同様の方法で、目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物(628 mg, 収率 82%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 4.77-4.72(1H, m), 4.48-4.40(1H, m),4.28-4.16(4H, m), 4.04-3.99(2H, m), 3.94-3.90(1H, m), 3.56-3.48(2H, m), 3.45-3.42(1H, m), 3.27-3.18(1H, m), 2.71-2.59(1H, m), 1.72-1.62(4H, m)1.30(3H, d, J=6.3 Hz), 1.19(1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.18(1.5H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3417, 2962, 1750, 1603, 1453, 1392, 1312, 1292 cm-1;
MS(FAB) m/z: 433(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C19H26N2O6SNa(M+H)+: 433.14093. Found 433.14156;
Anal. calcd. for C19H25N2O6SNa・H2O: C,50.66%; H,6.04%; N,6.22%; S,7.12%, Found C,50.39%; H,6.06%; N,6.23%; S,6.98%。
【０２８７】
（実施例１９）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号２４番の化合物の塩）
（１９ａ）  ３−アセチルチオ−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）アゼチジン
ピコリン酸(554 mg, 4.50 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、この溶液に１,１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール(813 mg, 5.00 mmol)を加え、室温で一晩放置した。この反応溶液を、実施例７（７ａ）で得られた３−アセチルチオアゼチジン塩酸塩(3.50 mmol)の塩化メチレン(15 mL)溶液に氷冷下にて加え、０℃で１時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／４−４／６，V/V）にて精製し、淡黄色オイル状の標記化合物(697 mg, 収率 84%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 8.56-8.55(1H, m), 8.12-8.10(1H, m), 7.82-7.78(1H, m), 7.38-7.35(1H, m), 5.19(1H, dd, J=11.2, 8.3 Hz), 4.66(1H, dd, J=11.2, 8.3 Hz), 4.61(1H, dd, J=11.2, 5.4 Hz), 4.31(1H, tt, J=8.3, 5.4 Hz), 4.11(1H, dd, J=8.3, 5.4 Hz), 2.36(3H, s);
MS(EI) m/z: 236(M)+。
【０２８８】
（１９ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１９（１９ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）アゼチジン(690 mg, 2.92 mmol)をジメチルホルムアミド(17.0 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩(296 mg, 3.21 mmol)を加え、室温で50分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷下にて反応液にｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.74 g, 2.93 mmol)のアセトニトリル(45 mL)溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン(1.20 mL, 6.89 mmol)を加え、室温まで徐々に昇温し、そのまま一晩放置した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチルを加え、１０％食塩水、重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−９０／１０，V/V）にて精製し、淡黄色アモルファス状の標記化合物(1.49 g, 収率 95%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 8.57-8.55(1H, m), 8.23-8.20(2H, m), 8.13-8.10(1H, m), 7.82(1H, td, J=7.8, 2.0 Hz), 7.67-7.64(2H, m), 7.40-7.37(1H, m), 5.52-5.48(1H, m), 5.27-5.23(1H, m), 5.19-5.14(1H, m), 4.68-4.59(2H, m), 4.30-4.25(2H, m), 4.21-4.11(2H, m), 3.29(1H, dd J=7.3, 2.9 Hz), 3.24-3.17(1H, m), 1.66(1H, br s), 1.38(3H, d, J=6.3 Hz), 1.28(3H, d, J=7.8 Hz);
IR(KBr): 3404, 2970, 1771, 1634, 1521, 1453, 1344 cm-1;
MS(FAB) m/z: 539(M+H)+。
【０２８９】
（１９ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例８（８ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例１９（１９ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(998 mg, 1.85 mmol)を用いた以外は実施例８（８ｃ）と同様の方法で、目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物(612 mg, 収率 78%)を得た。
1H NMR(D2O, 500MHz): δ 8.62-8.60(1H, m), 8.04-8.00(1H, m), 7.85-7.82(1H, m), 7.63-7.58(1H, m), 4.96-4.90(1H, m), 4.71-4.65(1H, m), 4.43-4.35(1H, m), 4.31-4.20(2.5H, m), 4.18-4.13(1.5H, m), 3.44-3.41(1H, m), 3.29-3.22(0.5H, m), 3.22 -3.16(0.5H, m), 1.30(1.5H, d, J=6.4 Hz), 1.29(1.5H, d, J=6.4 Hz), 1.20(1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.18(1.5H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3384, 2967, 1749, 1612, 1454, 1396, 1290 cm-1;
MS(FAB) m/z: 448(M+Na)+, 426(M+H)+。
【０２９０】
（実施例２０）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号２５番の化合物の塩）
（２０ａ）  ３−アセチルチオ−１−（ピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン
ニコチン酸(1.48 g, 12.0 mmol)をテトラヒドロフラン(30 mL)に溶解し、この溶液に１,１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール(1.95 g, 12.0 mmol)を加え、室温で一晩放置した。この反応溶液を、実施例７（７ａ）で得られた３−アセチルチオアゼチジン塩酸塩(10.0 mmol)の塩化メチレン(30 mL)溶液に氷冷下にて加え、０℃で45分間攪拌した。反応終了確認後、反応液に水を加え、水層を塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／８−０／１、その後、酢酸エチル／メタノール＝１００／０−９８／２，V/V）にて精製し、淡黄色オイル状の標記化合物(2.13 g, 収率 90%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.81(1H, d, J=1.7 Hz), 8.68(1H, dd, J=4.9, 1.7 Hz), 7.95(1H, dt, J=7.8, 1.7 Hz), 7.36(1H, dd, J=7.8, 4.8 Hz), 4.83-4.74(1H, m), 4.67-4.59(1H, m), 4.34-4.27(1H, m), 4.22-4.08(2H, m), 2.35(3H, s);
MS(FAB) m/z: 237(M+H)+。
【０２９１】
（２０ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１６（１６ａ）で得られた化合物の代わりに実施例２０（２０ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−（ピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン(700 mg, 2.96 mmol)を用いた以外は実施例１６（１６ｂ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(1.26 g, 収率 79%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 8.81(1H, br s), 8.72-8.70(1H, m), 8.24(2H, d, J=8.4 Hz), 8.03(1H, br d, J=7.8 Hz), 7.72(2H, d, J=8.4 Hz), 7.50(1H, dd, J=7.8, 5.1 Hz), 5.46(1H, d, J=14.0 Hz), 5.32(1H, d, J=14.0 Hz), 5.10- 5.06(1H, m), 4.81-4.75(1H, m), 4.61-4.51(1H, m), 4.38-4.28(2H, m), 4.23-4.18(1H, m), 4.01-3.94(2H, m), 3.39-3.27(2H, m), 1.17-1.10(6H, m);
IR(KBr): 3414, 2968, 1767, 1706, 1625, 1520, 1344, 1211, 1141 cm-1;
MS(FAB) m/z: 539(M+H)+。
【０２９２】
（２０ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例８（８ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例２０（２０ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(998 mg, 1.85 mmol)を用いた以外は実施例８（８ｃ）と同様の方法で、目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物(396 mg, 収率 50%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 8.76-8.73(1H, m), 8.69-8.67(1H, m), 8.09-8.04(1H, m), 7.60-7.56(1H, m), 4.85-4.80(1H, m), 4.77-4.62(1H, m), 4.35-4.11(5H, m), 3.44-3.41(1H, m), 3.28-3.14(1H, m), 1.30(1.5H, d, J=5.9 Hz), 1.29(1.5H, d, J=6.6 Hz), 1.19(1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.17(1.5H, d, J=8.1 Hz);
IR(KBr): 3399, 2967, 1749, 1608, 1445, 1398, 1291 cm-1;
MS(FAB) m/z: 448(M+Na)+, 426(M+H)+。
【０２９３】
（実施例２１）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号３１番の化合物の塩）
（２１ａ）  ３−アセチルチオ−１−（ピリジン−４−イルカルボニル）アゼチジン
ピコリン酸の代わりにイソニコチン酸(554 mg, 4.50 mmol)を用いた以外は実施例１９（１９ａ）と同様の方法で、無色オイル状の標記化合物(572 mg, 収率 69%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 8.73-8.72(2H, m), 7.46-7.45(2H, m), 4.78-4.74(1H, m), 4.65-4.61(1H, m), 4.33-4.27(1H, m), 4.17-4.10(2H, m), 2.36(3H, s);
MS(ＥＩ) m/z: 236(M)+。
【０２９４】
（２１ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例７（７ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例２１（２１ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−（ピリジン−４−イルカルボニル）アゼチジン(556 mg, 2.40 mmol)を用いた以外は実施例７（７ｃ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(864 mg, 収率 67%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 8.75-8.73(2H, m), 8.23(2H, d, J=8.3 Hz), 7.66(2H, d, J=8.3 Hz), 7.45-7.44(2H, m), 5.51(1H, d, J=13.7 Hz), 5.26-5.22(1H, m), 4.71-4.60(2H, m), 4.31-4.12(5H, m), 3.30-3.27(1H, m), 3.20-3.10(1H, m), 2.04(1H, br s), 1.38-1.35(3H, m), 1.28-1.24(3H, m);
IR(KBr): 3413, 2970, 1771, 1708, 1639, 1521, 1429, 1344, 1209, 1139 cm-1;
MS(FAB) m/z: 539(M+H)+。
【０２９５】
（２１ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例８（８ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例２１（２１ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(850 mg, 1.58 mmol)を用いた以外は実施例８（８ｃ）と同様の方法で、目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物(522 mg, 収率 78%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 8.70-8.67(2H, m), 7.61-7.58(2H, m), 4.80-4.76(1H, m), 4.68-4.63(1H, m), 4.32-4.20(3.5H, m), 4.17-4.12(1.5H, m), 3.44-3.41(1H, m), 3.27-3.21(0.5H, m), 3.21-3.13(0.5H, m), 1.30(1.5H, d, J=6.8 Hz), 1.29(1.5H, d, J=6.8 Hz), 1.19(1.5H, d, J=6.8 Hz), 1.17(1.5H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3389, 2967, 1748, 1628, 1600, 1443, 1398, 1292 cm-1;
MS(FAB) m/z: 448(M+Na)+, 426(M+H)+;
Anal. calcd. for C19H20N3O5SNa・H2O: C,51.46%; H,5.00%; N,9.48%; S,7.23%; Na,5.18%, Found C,51.52%; H,5.27%; N,9.38%; S,7.01%; Na,5.37%。
【０２９６】
（実施例２２）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピロール−２−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号２１番の化合物の塩）
（２２ａ）  ３−アセチルチオ−１−（ピロール−２−イルカルボニル）アゼチジン
ピコリン酸の代わりにピロール−２−カルボン酸(500 mg, 4.50 mmol)を用いた以外は実施例１９（１９ａ）と同様の方法で、無色オイル状の標記化合物(654 mg, 収率 65%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 9.58(1H, br s), 6.92(1H, td, J=2.7, 1.2 Hz), 6.39(1H, td, J=2.7, 1.2 Hz), 6.24(1H, dt, J=3.9, 2.7 Hz), 4.87(1H, br s), 4.61(1H, br s), 4.33(1H, tt, J=8.2, 5.5 Hz), 4.24(1H, br s), 4.09(1H, br s), 2.36(3H, s);
MS(ＥＩ) m/z: 224(M)+。
【０２９７】
（２２ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピロール−２−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１９（１９ａ）で得られた化合物の代わりに実施例２２（２２ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−（ピロール−２−イルカルボニル）アゼチジン(650 mg, 2.90 mmol)を用いた以外は実施例１９（１９ｂ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(1.04 g, 収率 68%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 9.61(1H, br s), 8.20-8.16(2H, m), 7.64-7.60(2H, m), 6.93(1H, td, J=2.7, 1.2 Hz), 6.39-6.37(1H, m), 6.24(1H, dt, J=3.6, 2.7 Hz), 5.47(1H, d, J=13.7 Hz), 5.23(1H, d, J= 13.7 Hz), 4.75(1H, br s), 4.62(1H, br s), 4.30-4.12(4H, m), 4.27(1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 3.29(1H, dd, J=6.7, 2.7 Hz), 3.22-3.14(1H, m), 2.37(1H, br s), 1.37(3H, d, J=6.3 Hz), 1.26(3H, d, J=7.0 Hz);
IR(KBr): 3381, 2970, 1770, 1605, 1521, 1454, 1345, 1210, 1137 cm-1;
MS(FAB) m/z: 549(M+Na)+, 527(M+H)+。
【０２９８】
（２２ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピロール−２−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例８（８ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例２２（２２ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピロール−２−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.03 g, 1.96 mmol)を用いた以外は実施例８（８ｃ）と同様の方法で、目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物(626 mg, 収率 77%)を得た。
1H NMR(D2O, 500MHz): δ 7.12(1H, br s), 6.69-6.63(1H, m), 6.36(1H, br s), 4.91-4.85(1H, m), 4.60-4.53(1H, m), 4.41-4.34(1H, m), 4.29-4.19(3H, m), 4.07-4.01(1H, m), 3.45-3.41(1H, m), 3.28-3.20(1H, m), 1.31(3H, d, J=5.4 Hz), 1.20(3H, d, J=6.8 Hz);
IR(KBr): 3378, 2967, 1748, 1598, 1473, 1395 cm-1;
MS(FAB) m/z: 436(M+Na)+, 414(M+H)+。
【０２９９】
（実施例２３）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（２−アミノピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号２６番の化合物の塩）
（２３ａ）  ３−アセチルチオ−１−（２−アミノピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン
２−アミノニコチン酸(622 mg, 4.50 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)及びジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、この溶液に１,１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール(973 mg, 6.00 mmol)を加え、40℃で5時間攪拌した。この反応溶液を、実施例７（７ａ）で得られた３−アセチルチオアゼチジン塩酸塩(3.50 mmol)の塩化メチレン(15 mL)溶液に氷冷下にて加え、０℃で１時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチルを加え、１０％食塩水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝４／６−０／１，V/V）にて精製し、淡黄色固体の標記化合物(625 mg, 収率 71%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 8.06-8.04(1H, m), 7.59-7.56(1H, m), 6.75(2H, br s), 6.56-6.52(1H, m), 4.75-4.40(2H, m), 4.26-4.19(1H, m), 4.19-3.86(2H, m), 2.35(3H, s);
IR(KBr): 3425, 3322, 1692, 1627, 1455 cm-1;
MS(FAB) m/z: 252(M+H)+。
【０３００】
（２３ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（２−アミノピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例７（７ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例２３（２３ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−（２−アミノピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン(615 mg, 2.45 mmol)を用いた以外は実施例７（７ｃ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(1.20 g, 収率 88%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.24-8.21(2H, m), 8.14(1H, dd, J=4.7, 1.6 Hz), 7.67-7.64(2H, m), 7.44(1H, dd, J=7.8, 1.6 Hz), 6.59(1H, dd, J=7.8, 4.7 Hz), 6.14(2H, br s), 5.51(1H, d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.66-4.62(2H, m), 4.30-4.23(3H, m), 4.23-4.11(2H, m), 3.28(1H, dd, J=6.7, 2.7 Hz), 3.19-3.11(1H, m), 1.71(1H, br s), 1.37(3H, d, J=6.3 Hz), 1.25(3H, d, J=7.0 Hz);
MS(FAB) m/z: 554(M+H)+。
【０３０１】
（２３ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（２−アミノピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例８（８ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例２３（２３ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（２−アミノピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.19 g, 2.15 mmol)を用いた以外は実施例８（８ｃ）と同様の方法で、目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物(400 mg, 収率 42%)を得た。
1H NMR(D2O, 500MHz): δ 8.10-8.08(1H, m), 7.71-7.68(1H, m), 6.82-6.79(1H, m), 4.73-4.66(1H, m), 4.66-4.58(1H, m), 4.28-4.14(4H, m), 4.11-4.09(1H, m), 3.43-3.41(1H, m), 3.27-3.20(0.5H, m), 3.20-3.13(0.5H, m), 1.32-1.27(3H, m), 1.20-1.16(3H, m);
IR(KBr): 3436, 2969, 1748, 1616, 1456, 1426, 1398, 1255 cm-1;
MS(FAB) m/z: 463(M+Na)+, 441(M+H)+。
【０３０２】
（実施例２４）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（６−アミノピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号２７番の化合物の塩）
（２４ａ）  ３−アセチルチオ−１−（６−アミノピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン
６−アミノニコチン酸(622 mg, 4.50 mmol)をジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、この溶液に１,１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール(811 mg, 5.00 mmol)を加え、45℃で7時間攪拌した。この反応溶液を、実施例７（７ａ）で得られた３−アセチルチオアゼチジン塩酸塩(3.50 mmol)の塩化メチレン(10 mL)溶液に氷冷下にて加え、０℃で１時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチルを加え、１０％食塩水、重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１−０／１、その後、酢酸エチル／メタノール＝１００／０−９５／５，V/V）にて精製し、無色アモルファス状の標記化合物(415 mg, 収率 47%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 8.21(1H, br s), 7.61(1H, dt, J=8.6, 2.0 Hz), 6.55(2H, br s), 6.41(1H, dd, J=8.6, 1.2 Hz), 4.73(1H, br s), 4.45(1H, br s), 4.26-4.19(1H, m), 4.14(1H, br s), 3.88(1H, br s), 2.34(3H, s); 
IR(KBr): 3383, 3153, 1692, 1661, 1614, 1585, 1438, 1395 cm-1;
MS(EI) m/z: 251(M)+。
【０３０３】
（２４ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（６−アミノピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例７（７ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例２４（２４ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−（６−アミノピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン(409 mg, 1.63 mmol)を用いた以外は実施例７（７ｃ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(725 mg, 収率 80%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 8.25-8.22(3H, m), 7.72(2H, d, J=8.8 Hz), 7.63(1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 6.56(2H, s), 6.42(1H, dd, J=8.8 Hz), 5.46(1H, d, J=14.2 Hz), 5.32(1H, d, J=14.2 Hz), 5.08(1H, d, J=5.4 Hz), 4.76(1H, br s), 4.49(1H, br s), 4.34-4.28(1H, m), 4.25(1H, br s), 4.21(1H, dd, J=9.3, 2.4 Hz), 4.08-3.94(1H, m), 3.88(1H, br s), 3.32-3.29(1H, m), 3.28(1H, dd, J=6.4, 2.9 Hz), 1.15(3H, d, J=6.8 Hz), 1.12(3H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3452, 3361, 3210, 2969, 1769, 1706, 1621, 1521, 1388, 1209, 1139 cm-1;
MS(FAB) m/z: 554(M+H)+。
【０３０４】
（２４ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（６−アミノピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例８（８ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例２４（２４ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（６−アミノピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(700 mg, 1.26 mmol)を用いた以外は実施例８（８ｃ）と同様の方法で、目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物(318 mg, 収率 57%)を得た。
1H NMR(D2O, 500MHz): δ 8.23-8.22(1H, m), 7.76-7.73(1H, m), 6.70(1H, d, J=8.8 Hz), 4.87-4.78(1H, m), 4.63-4.57(1H, m), 4.37-4.30(1H, m), 4.27-4.16(3H, m), 4.09-4.05(1H, m), 3.44-3.40(1H, m), 3.27-3.16(1H, m), 1.31-1.29(3H, m), 1.19(1.5H, d, J=6.8 Hz), 1.18(1.5H, d, J=6.8 Hz);
IR(KBr): 3336, 3211, 2967, 1747, 1603, 1432, 1395, 1290 cm-1;
MS(FAB) m/z: 463(M+Na)+, 441(M+H)+。
【０３０５】
（実施例２５）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号２８番の化合物の塩）
（２５ａ）  ３−アセチルチオ−１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン
６−ヒドロキシニコチン酸(626 mg, 4.50 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)及びジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、この溶液に１,１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール(973 mg, 6.00 mmol)を加え、室温で26時間攪拌した。原料消失確認後、実施例７（７ａ）で得られた３−アセチルチオアゼチジン塩酸塩(3.50 mmol)のジメチルホルムアミド(8 mL)溶液を氷冷下にて反応液に加え、０℃で１時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−９０／１０，V/V）にて精製し、淡黄色オイル状の標記化合物(485 mg, 収率 55%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 7.84(1H, d, J=2.4 Hz), 7.76(1H, dd, J=9.3, 2.4 Hz), 7.71(1H, s), 6.58(1H, d, J=9.3 Hz), 4.68(2H, br s), 4.29(1H, tt, J=8.3, 5.8 Hz), 4.14(2H, br s), 2.36(3H, s);
IR(KBr): 3383, 3153, 1692, 1661, 1614, 1585, 1438, 1395 cm-1;
MS(EI) m/z: 252(M)+。
【０３０６】
（２５ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例７（７ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例２５（２５ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン(480 mg, 1.90 mmol)を用いた以外は実施例７（７ｃ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(464 mg, 収率 44%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6, 500MHz): δ 12.00(1H, br s), 8.26-8.22(2H, m), 7.75(1H, d, J=2.4 Hz), 7.74-7.71(2H, m), 7.66(1H, dd, J=9.8, 2.4 Hz), 6.34(1H, d, J=9.8 Hz), 5.46(1H, d, J=14.2 Hz), 5.32(1H, d, J=14.2 Hz), 5.09(1H, d, J=4.9 Hz), 4.77(1H, br s), 4.51(1H, br s), 4.34-4.28(1H, m), 4.25(1H, br s), 4.21(1H, dd, J=9.3, 2.4 Hz), 4.00-3.95(1H, m), 3.91(1H, br s), 3.32-3.29(1H, m), 3.29-3.27(1H, m), 1.15(3H, d, J=6.3 Hz), 1.12(3H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3427, 2971, 1771, 1657, 1627, 1522, 1432, 1346, 1210, 1138 cm-1;
MS(FAB) m/z: 557(M+Na)+, 555(M+H)+。
【０３０７】
（２５ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例８（８ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例２５（２５ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(460 mg, 0.829 mmol)を用いた以外は実施例８（８ｃ）と同様の方法で、目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物(293 mg, 収率 80%)を得た。
1H NMR(D2O, 500MHz): δ 7.96-7.94(1H, m), 7.89-7.87(1H, m), 6.67(1H, d, J=9.3 Hz), 4.89-4.83(1H, m), 4.64-4.57(1H, m), 4.40-4.32(1H, m), 4.29-4.16(3H, m), 4.10-4.05(1H, m), 3.43(1H, dd, J=6.3, 2.4 Hz), 3.27-3.17(1H, m), 1.30(3H, d, J=5.9 Hz), 1.20-1.17(3H, m);
IR(KBr): 3410, 2968, 1748, 1659, 1629, 1598, 1439, 1397 cm-1;
MS(FAB) m/z: 464(M+Na)+, 442(M+H)+。
【０３０８】
（実施例２６）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（６−カルバモイルピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号２９番の化合物の塩）
（２６ａ）  ５−メトキシカルボニルピリジン−２−イルカルボン酸
ピリジン−２，５−ジカルボン酸(6.30 g, 32.3 mmol)をメタノール(107 mL)に溶解し、この溶液に室温にて水酸化ナトリウム(1.37 g, 34.3 mmol)を加え、１時間加熱還流した。油浴の温度を６０℃に冷却し、反応液に塩酸(1 mol/L, 24.3 mL)を滴下して、６０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、反応液内に生じた固体を濾取し、メタノール：水の混合溶媒（２：１）及び水で順次洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥（５０℃）し、白色固体の標記化合物(4.16 g, 収率 71%)を得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz): δ 9.20(1H, d, J=2.0 Hz), 8.83(1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 8.25(1H, d, J=8.2 Hz), 3.98(3H, s);
MS(EI) m/z: 181(M)+。
【０３０９】
（２６ｂ）  ２−カルバモイル−５−メトキシカルボニルピリジン
実施例２６（２６ａ）で得られた５−メトキシカルボニルピリジン−２−カルボン酸(2.16 g, 11.9 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL)に懸濁させ、この懸濁液に、室温にて１,１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール(2.90 g, 17.9 mmol)を加え、45℃で１.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、アンモニア（0.5 mol/L，１，４−ジオキサン溶液, 40 mL, 20.0 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応終了確認後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝１０／０−３／７，V/V）にて精製し、白色固体の標記化合物(1.87 g, 収率 87%)を得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz): δ 9.15(1H, dd, J=2.0, 0.8 Hz), 8.48(1H, dd, J=7.8, 2.0 Hz), 8.18(1H, dd, J=7.8, 0.8 Hz), 3.96(3H, s);
MS(FAB) m/z: 181(M+H)+。
【０３１０】
（２６ｃ）  ２−カルバモイルピリジン−５−イルカルボン酸
実施例２６（２６ｃ）で得られた２−カルバモイル−５−メトキシカルボニルピリジン(1.85 g, 10.3 mmol)をメタノール(45 mL)及び蒸留水(5 mL)の混合溶媒に懸濁させ、この懸濁液に、室温にて水酸化ナトリウム(433 mg, 10.8 mmol)を加え、２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却して、塩酸（1 mol/L, 15 mL, 15.0 mmol)を加え、反応液内に生じた固体を濾取し、水で洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥（５０℃）し、白色固体の標記化合物(1.68 g, 収率 98%)を得た。
1H NMR(DMSO, 400MHz): δ 9.08-9.06(1H, m), 8.45-8.41(1H, m), 8.26(1H, br s), 8.16-8.12(1H, m), 7.81(1H, br s);
MS(EI) m/z: 166(M)+。
【０３１１】
（２６ｄ）  ３−アセチルチオ−１−（６−カルバモイルピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン
実施例２６（２６ｄ）で得られた２−カルバモイルピリジン−５−イルカルボン酸(748 mg, 4.50 mmol)をジメチルホルムアミド(20 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にて１,１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール(1.12 g, 6.90 mmol)を加え、45℃で4時間攪拌した。原料消失確認後、実施例７（７ａ）で得られた３−アセチルチオアゼチジン塩酸塩(3.50 mmol)の塩化メチレン(10 mL)溶液を氷冷下にて反応液に加え、0.5時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチルを加え、10％食塩水、硫酸水素カリウム水溶液、重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１−１／０，V/V）にて精製し、淡黄色固体の標記化合物(436 mg, 収率 46%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.82-8.80(1H, m), 8.26(1H, d, J=8.2 Hz), 8.10 -8.07(1H, m), 7.82(1H, br s), 5.70(1H, br s), 4.83-4.75(1H, m), 4.70-4.60(1H, m), 4.36-4.28(1H, m), 4.23-4.12(2H, m), 2.36(3H, s);
IR(KBr): 3404, 3208, 1697, 1677, 1618, 1444, 1408 cm-1;
MS(FAB) m/z: 280(M+H)+。
【０３１２】
（２６ｅ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（６−カルバモイルピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例７（７ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例２６（２６ｄ）で得られた３−アセチルチオ−１−（６−カルバモイルピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン(430 mg, 1.54 mmol)を用いた以外は実施例７（７ｃ）と同様の方法で、白色アモルファス状の標記化合物(500 mg, 収率 56%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 8.80(1H, br s), 8.21(2H, d, J=9.0 Hz), 8.20-8.16(2H, m), 8.06(1H, d, J=7.8 Hz), 7.76(1H, br s), 7.70(2H, d, J=9.0 Hz), 5.45(1H, d, J=14.1Hz), 5.32-5.27(1H, m), 5.09-5.05(1H, m), 4.82-4.74(1H, m), 4.62-4.52(1H, m), 4.38-4.31(2H, m), 4.23-4.16(1H, m), 3.99-3.93(2H, m), 3.39-3.21(2H, m), 1.15(3H, d, J=6.3 Hz), 1.13(1.5H, d, J=7.0 Hz), 1.11(1.5H, d, J=7.0 Hz);
IR(KBr): 3454, 3357, 2971, 1770, 1693, 1636, 1520, 1345, 1210, 1139 cm-1;
MS(FAB) m/z: 582(M+H)+。
【０３１３】
（２６ｆ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（６−カルバモイルピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３カルボン酸ナトリウム塩
実施例２６（２６ｅ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（６−カルバモイルピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(500 mg, 0.860 mmol)をテトラヒドロフラン(200 mL)、0.1mol/L-りん酸ナトリウム緩衝液pH7.0(50 mL)及び蒸留水(150 mL)の混合溶媒に溶解し、この溶液に7.5%パラジウム炭素(950 mg)を加え、30℃にて接触水素還元を１時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液にジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及び蒸留水を加え、分液操作を行った。得られた水層を減圧下濃縮し、Chromatorex-ODS DM1020TT（富士シリシア株式会社製）を用いた逆相クロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水／アセトニトリル＝１００／０−９８／２，V/V）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物(335 mg, 収率 83%)を得た。
1H NMR(D2O, 500MHz): δ 8.85-8.83(1H, m), 8.23-8.19(1H, m), 8.16-8.14(1H, m), 4.86-4.79(1H, m), 4.71-4.65(1H, m), 4.36-4.21(3.5H, m), 4.17-4.14(1.5H, m), 3.44-3.41(1H, m), 3.29-3.22(0.5H, m), 3.22-3.16(0.5H, m), 1.31(1.5H, d, J=6.8 Hz), 1.29(1.5H, d, J=6.8 Hz), 1.21-1.16(3H, m);
IR(KBr): 3439, 2969, 1749, 1686, 1608, 1445, 1398 cm-1;
MS(FAB) m/z: 491(M+Na)+, 469(M+H)+。
【０３１４】
（実施例２７）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［６−（モルホリン−１−イル）ピリジン−３−イルカルボニル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号３０番の化合物の塩）
（２７ａ）  ２−（モルホリン−１−イル）ピリジン−５−イルカルボン酸
２−クロロニコチン酸(1.58 g, 10.0 mmol)及びモルホリン(8 mL)を室温にて混合し、120℃で16時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却した後、塩酸（1 mol/L）を加えて中和し、反応液内に生じた固体を濾取し、水で洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥し、白色固体の標記化合物(1.25 g, 収率 60%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6, 500MHz): δ 12.50(1H, br s), 8.64(1H, d, J=2.0 Hz), 7.95(1H, ddd, J=9.3, 2.0, 1.0 Hz), 6.86(1H, d, J=9.3 Hz), 3.70-3.67(4H, m), 3.61-3.58(4H, m);
IR(KBr): 3431, 1695, 1607, 1427, 1260, 1241, 1121 cm-1;
MS(FAB) m/z: 209(M+H)+。
【０３１５】
（２７ｂ）  ３−アセチルチオ−１−［６−（モルホリン−１−イル）ピリジン−３−イルカルボニル］アゼチジン
２−（モルホリン−１−イル）ピリジン−５−イルカルボン酸(935 mg, 4.50 mmol)をジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、この溶液に１,１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール(973 mg, 6.00 mmol)を加え、室温で一晩放置した。この反応溶液を、実施例７（７ａ）で得られた３−アセチルチオアゼチジン塩酸塩(3.50 mmol)の塩化メチレン(15 mL)溶液に氷冷下にて加え、０℃で３時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチルを加え、１０％食塩水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／５−１／９，V/V）にて精製し、淡黄色固体の標記化合物(691 mg, 収率 61%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.43(1H, d, J=2.7 Hz), 7.38(1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 6.61(1H, d, J=8.8 Hz), 4.87-4.48(2H, m), 4.30(1H, tt, J=8.2, 5.7 Hz), 4.15(1H, br s), 3.82-3.79(4H, m), 3.62-3.59(4H, m), 2.35(3H, s);
IR(KBr): 2967, 2868, 1687, 1617, 1429, 1397, 1255. 1113 cm-1;
MS(FAB) m/z: 322(M+H)+。
【０３１６】
（２７ｃ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛［６−（モルホリン−１−イル）ピリジン−３−イルカルボニル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例７（７ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例２７（２７ｂ）で得られた３−アセチルチオ−１−［６−（モルホリン−１−イル）ピリジン−３−イルカルボニル］アゼチジン(680 mg, 2.11 mmol)を用いた以外は実施例７（７ｃ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(1.03 g, 収率 78%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 8.40(1H, d, J=2.4 Hz), 8.23(2H, d, J=8.3 Hz), 7.83(1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.66(2H, d, J=8.3 Hz), 6.62(1H, d, J=8.8 Hz), 5.51(1H, d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.66(2H, br s), 4.30-4.11(5H, m), 3.82-3.80(4H, m), 3.63-3.60(4H, m), 3.28(1H, dd, J=6.4, 2.2 Hz), 3.19-3.13(1H, m), 1.86(1H, br s), 1.37(3H, d, J=6.4 Hz), 1.26(3H, d, J=6.9 Hz);
MS(FAB) m/z: 624(M+H)+。
【０３１７】
（２７ｄ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛［６−（モルホリン−１−イル）ピリジン−３−イルカルボニル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例８（８ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例２７（２７ｃ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛［６−（モルホリン−１−イル）ピリジン−３−イルカルボニル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.02 g, 1.64 mmol)を用いた以外は実施例８（８ｃ）と同様の方法で、目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物(655 mg, 収率 78%)を得た。
1H NMR(D2O, 500MHz): δ 8.33(1H, br s), 7.84-7.79(1H, m), 6.92-6.87(1H, m), 4.88-4.82(1H, m), 4.64-4.57(1H, m), 4.36-4.15(4H, m), 4.10-4.04(1H, m), 3.86(1H, br s), 3.60(1H, br s), 3.44-3.41(1H, m), 3.26-3.17(1H, m), 1.30(3H, br s), 1.22-1.16(3H, m);
IR(KBr): 3410, 2966, 1750, 1602, 1547, 1398, 1255, 1115 cm-1;
MS(FAB) m/z: 533(M+Na)+, 511(M+H)+。
【０３１８】
（実施例２８）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピラジン−２−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号３２番の化合物の塩）
（２８ａ）  ３−アセチルチオ−１−（ピラジン−２−イルカルボニル）アゼチジン
ピラジンカルボン酸(745 mg, 6.00 mmol)をテトラヒドロフラン(15 mL)及びアセトニトリル(10 mL)の混合溶媒に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にて１,１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール(1.30 g, 8.02 mmol)を加え、45℃で6時間攪拌した。この反応溶液を、実施例７（７ａ）で得られた３−アセチルチオアゼチジン塩酸塩(5.00 mmol)の塩化メチレン( 15 mL)溶液に氷冷下にて加え、０℃で2.5時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチルを加え、10％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／４−４／６，V/V）にて精製し、淡黄色オイル状の標記化合物(745 mg, 収率 63%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 9.30(1H, d, J=1.6 Hz), 8.65(1H, d, J=2.4 Hz), 8.49(1H, dd, J=2.4, 1.6 Hz), 5.16(1H, ddd, J=11.4, 8.2, 1.2 Hz), 4.67(1H, ddd, J=11.4, 8.2, 1.2 Hz), 4.59-4.54(1H, m), 4.31(1H, tt, J=8.2, 5.5 Hz), 4.15-4.10(1H, m), 2.34(3H, s);
MS(EI) m/z: 237(M)+。
【０３１９】
（２８ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピラジン−２−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例７（７ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例２８（２８ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−（ピラジン−２−イルカルボニル）アゼチジン(501 mg, 2.11 mmol)を用いた以外は実施例７（７ｃ）と同様の方法で、白色アモルファス状の標記化合物(1.07 g, 収率 94%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 9.34-9.32(1H, m), 8.70(1H, d, J=2.4 Hz), 8.54-8.51(1H, m), 8.23-8.21(2H, m), 7.66(2H, dd, J=8.8, 2.9 Hz), 5.52-5.48(1H, m), 5.38(1H, m), 5.15-5.11(1H, m), 4.68-4.63(2H, m), 4.30-4.25(2H, m), 4.23-4.15(2H, m), 3.30(1H, dd J=6.8, 2.4 Hz), 3.23-3.16(1H, m), 1.72(1H, br s), 1.38(3H, d, J=6.4 Hz), 1.28(3H, d, J=7.3 Hz);
MS(FAB) m/z: 540(M+H)+。
【０３２０】
（２８ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピラジン−２−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例８（８ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例２８（２８ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピラジン−２−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.05 g, 1.95 mmol)を用いた以外は実施例８（８ｃ）と同様の方法で、目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物(579 mg, 収率 70%)を得た。
1H NMR(D2O, 500MHz): δ 9.06(1H, br s), 8.76-8.73(2H, m), 5.12-5.06(1H, m), 4.73-4.67(1H, m), 4.59-4.53(1H, m), 4.33-4.15(4H, m), 3.43(1H, dd, J=6.3, 2.4 Hz), 3.30-3.19(1H, m), 1.31 (1.5H, d, J=6.3 Hz), 1.30 (1.5H, d, J=6.3 Hz), 1.21(1.5H, d, J=6.3 Hz), 1.20(1.5H, d, J=6.3 Hz);
IR(KBr): 3398, 2967, 1749, 1633, 1601, 1455, 1390 cm-1;
MS(FAB) m/z: 449(M+Na)+, 427(M+H)+。
【０３２１】
（実施例２９）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−[１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル]チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号２２番の化合物の塩）
（２９ａ）  １，３−チアゾール−４−イルカルボニルクロリド
１，３−チアゾール−４−カルボン酸(418 mg, 3.24 mmol)を塩化メチレン(20mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にてジメチルホルムアミド(0.1mL)及びオキザリルクロリド(1.14 mL, 13.1 mmol)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮することにより、淡黄色固体の標記化合物の粗生成物を得た。
【０３２２】
（２９ｂ）  ３−アセチルチオ−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）アゼチジン
実施例２９（２９ａ）で得られた１，３−チアゾール−４−イルカルボニルクロリド(3.24 mmol)を塩化メチレン(10 mL)に懸濁させ、実施例７（７ａ）で得られた３−アセチルチオアゼチジン塩酸塩(2.16 mmol)の塩化メチレン(20 mL)溶液及びトリエチルアミン(1.82 mL, 13.0 mmol)を氷冷下にて順次反応懸濁液に加え、終夜攪拌した。反応終了確認後、反応液に飽和重曹水を加えて塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／５−４／６，V/V）にて精製し、淡黄色オイル状の標記化合物(241 mg, 収率 46%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 8.76(1H, d, J=2.0 Hz), 8.22(1H, d, J=2.0 Hz), 5.13(1H, t, J=10.8 Hz), 4.64(1H, t, J=10.7 Hz), 4.53(1H, dd, J=10.8, 5.4 Hz), 4.33-4.27(1H, m), 4.10(1H, dd, J=10.7, 5.4 Hz), 2.36(3H, s);
MS(FAB) m/z: 265(M+Na)+, 243(M+H)+。
【０３２３】
（２９ｃ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１６（１６ａ）で得られた化合物の代わりに実施例２９（２９ｂ）で得られた３−アセチルチオ−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）アゼチジン(238 mg, 0.982 mmol)を用いた以外は実施例１６（１６ｂ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(498 mg, 収率 93%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 8.77-8.76(1H, m), 8.25-8.21(3H, m), 7.67-7.65(2H, m), 7.27-7.26(1H, m), 5.50(1H, dd, J=13.7, 3.9 Hz), 5.26(1H, d, J=13.7 Hz), 5.10-5.06(1H, m), 4.61-4.58(2H, m), 4.30-4.25(2H, m), 4.17-4.10(2H, m), 3.29(1H, dd J=6.8, 2.4 Hz), 3.22-3.18(1H, m), 1.66(1H, br s), 1.38(3H, d, J=6.3 Hz), 1.28(3H, d, J=7.3 Hz);
MS(FAB) m/z: 545(M+H)+。
【０３２４】
（２９ｄ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例８（８ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例２９（２９ｃ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(490 mg, 0.900 mmol)を用いた以外は実施例８（８ｃ）と同様の方法で、目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物(183 mg, 収率 47%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 9.04(1H, s), 8.24-8.23(1H, m), 5.06-5.00(1H, m), 4.69-4.62(1H, m), 4.55-4.47(1H, m), 4.32-4.18(3H, m), 4.14-4.12(1H, m), 3.44(1H, dd, J=5.8, 2.0 Hz), 3.30-3.19(1H, m), 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.21(1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.20(1.5H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3406, 2967, 1748, 1603, 1440, 1395 cm-1;
MS(FAB) m/z: 454(M+Na)+, 432(M+H)+。
【０３２５】
（実施例３０）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１−メチルイミダゾール−５−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号２３番の化合物の塩）
（３０ａ）  ３−アセチルチオ−１−（１−メチルイミダゾール−５−イルカルボニル）アゼチジン
１−メチルイミダゾール−５−カルボン酸(757 mg, 6.00 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)及びアセトニトリル(10 mL)に溶解し、この溶液に１,１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール(1.29 g, 8.00 mmol)を加え、50℃で7時間攪拌した。原料消失確認後、実施例７（７ａ）で得られた３−アセチルチオアゼチジン塩酸塩(3.50 mmol)の塩化メチレン(15 mL)溶液を氷冷下にて反応液に加え、室温まで徐々に昇温し、そのまま一晩放置した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチルを加え、10％食塩水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−８７．５／１２．５，V/V）にて精製し、淡黄色オイル状の標記化合物(441 mg, 収率 53%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 7.28(1H, d, J=1.0 Hz), 7.12( 1H, d, J=1.0 Hz), 4.89 -4.52(2H, m), 4.25-4.29(1H, m), 3.92(3H, s), 2.37(3H, s); 
MS(EI) m/z: 239(M)+。
【０３２６】
（３０ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１−メチルイミダゾール−５−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例７（７ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例３０（３０ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−（１−メチルイミダゾール−５−イルカルボニル）アゼチジン(431 mg, 1.80 mmol)を用いた以外は実施例７（７ｃ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(564 mg, 収率 58%)を得た。
1H NMR(acetone-d6, 500MHz): δ 8.24(2H, d, J=8.8 Hz), 7.81(2H, d, J=8.8 Hz), 7.64(1H, s), 7.34(1H, s), 5.54(1H, d, J=13.7 Hz), 5.31(1H, d, J=13.7 Hz), 4.89(1H, br s), 4.58(1H, br s), 4.45-4.39(1H, m), 4.33(1H, dd, J=9.3, 2.9 Hz), 4.25(1H, d, J=4.9 Hz), 4.17-4.10(1H, m), 3.98(1H, br s), 3.48-3.42(1H, m), 3.34(1H, dd, J=6.4, 2.4 Hz), 1.273(3H, d, J=7.3 Hz), 1.266(3H, d, J=6.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 542(M+H)+。
【０３２７】
（３０ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１−メチルイミダゾール−５−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例８（８ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例３０（３０ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１−メチルイミダゾール−５−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(555 mg, 1.02 mmol)を用いた以外は実施例８（８ｃ）と同様の方法で、目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物(302 mg, 収率 69%)を得た。
1H NMR(D2O, 500MHz): δ 7.76(1H, s), 7.43-7.40(1H, m), 4.89-4.83(1H, m), 4.62-4.56(1H, m), 4.37-4.19(4H, m), 4.08-4.04(1H, m), 3.83(3H, s), 3.44(1H, dd, J=6.4, 2.4 Hz), 3.29-3.19(1H, m), 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.20(3H, d, J=6.4 Hz);
IR(KBr): 3408, 2967, 1748, 1605, 1444, 1396, 1288, 1143 cm-1;
MS(FAB) m/z: 451(M+Na)+, 429(M+H)+。
【０３２８】
（実施例３１）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（1-チオピバロイルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号５２番の化合物の塩）
（３１ａ）  ３−アセチルチオ−１−チオピバロイルアゼチジン
実施例１（１ｄ）で得られた３−アセチルチオ−１−ピバロイルアゼチジン(670 mg, 3.11 mmol)をトルエン(35 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にてローソン試薬(756 mg, 1.87 mmol)を加え、100℃で1時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／６−１／３，V/V）にて精製し、無色オイル状の標記化合物(654 mg, 収率 91%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 5.03-4.95(1H, m), 4.69-4.60(1H, m), 4.35-4.29(1H, m), 4.23-4.12(2H, m), 2.37(1.5H, s), 2.37(1.5H, s), 1.35(4.5H, s), 1.34(1.5H, s);
MS(EI) m/z: 231(M)+。
【０３２９】
（３１ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−チオピバロイルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１（１ｄ）で得られた化合物の代わりに実施例３１（３１ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−チオピバロイルアゼチジン(650 mg, 2.81 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｅ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(1.10 g, 収率 74%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.21(2H, d, J=8.0 Hz), 7.64(2H, d, J=8.0 Hz), 5.50(0.5H, d, J=13.7 Hz), 5.49(0.5H, d, J=13.7 Hz), 5.24(1H, d, J=13.7 Hz), 4.90-4.83(1H, m), 4.68-4.60(1H, m), 4.42-4.35(1H, m), 4.29-4.17(3H, m), 4.10-4.01(1H, m), 3.30-3.26(1H, m), 3.23-3.11(1H, m), 1.37(3H, d, J=6.3 Hz), 1.35(4.5H,s), 1.34(4.5H, s), 1.28(3H, d, J=7.0 Hz);
MS(FAB) m/z: 534(M+H)+。
【０３３０】
（３１ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−チオピバロイルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例３１（３１ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−チオピバロイルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.10 g, 2.06 mmol)をテトラヒドロフラン(33 mL)及び0.1mol/L-りん酸ナトリウム緩衝液pH7.0(33mL)の混合溶媒に溶解し、この溶液に20％水酸化パラジウム炭素(1.10 g)を加え、室温にて接触水素還元を2.5時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液に酢酸エチル及び蒸留水を加え、分液操作を行った。得られた水層を減圧下濃縮し、Chromatorex-ODS DM1020TT（富士シリシア株式会社製）を用いた逆相クロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水／アセトニトリル＝１００／０−９４／６，V/V）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物(421 mg, 収率 49%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 5.14-5.08(1H, m), 4.70-4.54(2H, m), 4.28-4.14(4H, m), 3.46-3.43(1H, m), 3.28-3.21(1H, m), 1.33(4.5H, s), 1.32(4.5H, s), 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.21(1.5H, d,J=7.1 Hz), 1.20(1.5H, d, J=7.1 Hz);
IR(KBr): 3399, 2966, 1750, 1601, 1470, 1447, 1436, 1395, 1258, 1147 cm-1;
MS(FAB) m/z: 421(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C18H26N2O4S2Na(M+H)+: 421.12317. Found 421.12593;
Anal. calcd. for C18H25N2O4S2Na・2H2O: C,47.35%; H,6.40%; N,6.14%; S,14.05%, Found C,47.32%; H,6.17%; N,6.17%; S, 13.93%。
【０３３１】
（実施例３２）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−[１−（ピリジン−３−イルチオアセチル）アゼチジン−３−イル]チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号５７番の化合物の塩）
（３２ａ）  ３−アセチルチオ−１−（ピリジン−３−イルチオアセチル）アゼチジン
実施例７（７ｂ）で得られた３−アセチルチオ−１−（ピリジン−３−イルアセチル）アゼチジン(1.30 g, 5.19 mmol)をトルエン(65 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にてローソン試薬(1.26 g, 3.12 mmol)を加え、100℃で1時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１−０／１，V/V）にて精製し、無色オイル状の標記化合物(642 mg, 収率 46%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.55-8.52(1H, m), 8.49(1H, br s), 7.81-7.76(1H, m), 7.31-7.26(1H, m), 4.76-4.70(1H, m), 4.65-4.59(1H, m), 4.25-4.17(1H, m), 4.15-4.07(2H, m), 3.94-3.85(2H, m), 2.362(1.5H, s), 2.358(1.5H, s);
MS(EI) m/z: 266(M)+。
【０３３２】
（３２ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−３−イルチオアセチル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例３２（３２ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−（ピリジン−３−イルチオアセチル）アゼチジン(635 mg, 2.38 mmol)をジメチルホルムアミド(19 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩(263 mg, 2.86 mmol)を加え、室温で0.5時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷下にて反応液にｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.41 g, 2.37 mmol)のアセトニトリル(40 mL)溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン(1.66 mL, 9.53 mmol)を加え、反応終了確認後、反応液に酢酸エチルを加え、１０％食塩水、重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１／０−９２．５／７．５，V/V）にて精製し、淡黄色アモルファス状の標記化合物(1.24 g, 収率 92%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 8.55-8.52(1H, m), 8.51-8.47(1H, m), 8.23(2H, d, J=8.8 Hz), 7.80-7.74(1H, m), 7.65(2H, d, J=8.8 Hz), 7.32-7.28(1H, m), 5.52-5.47(1H, m), 5.26-5.22(1H, m), 4.66-4.58(2H, m), 4.30-4.23(2H, m), 4.20-4.14(2H, m), 4.11-4.05(1H, m), 3.94-3.86(2H, m), 3.31-3.27(1H, m), 3.17-3.10(1H, m), 2.44(1H, br s), 1.38-1.36(3H, m), 1.26-1.23(3H, m);
IR(KBr): 3393, 2969, 1770, 1708, 1520, 1455, 1344 cm-1;
MS(FAB) m/z: 569(M+H)+。
【０３３３】
（３２ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−３−イルチオアセチル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例３２（３２ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−３−イルチオアセチル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.23 g, 2.16 mmol)をテトラヒドロフラン(90 mL)及び0.1mol/L-りん酸ナトリウム緩衝液pH7.0(80 mL)の混合溶媒に溶解し、この溶液に7.5％パラジウム炭素(1.2 g)を加え、30℃にて接触水素還元を2時間行い、更に7.5％パラジウム炭素(1.2 g )を加えて、1.5時間接触水素還元を行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液にジエチルエーテル及び蒸留水を加え、分液操作を行った。得られた水層を減圧下濃縮し、Chromatorex-ODS DM1020TT（富士シリシア株式会社製）を用いた逆相クロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水／アセトニトリル＝１００／０−９０／１０，V/V）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物(574 mg, 収率 58%)を得た。
1H NMR(D2O, 500MHz): δ 8.48-8.45(1H, m), 8.44(1H, br s), 7.81-7.77(1H, m), 7.47-7.43(1H, m), 4.92-4.87(1H, m), 4.70-4.64(1H, m), 4.42-4.32(1H, m), 4.28-4.15(4H, m), 3.98-3.95(2H, m), 3.45-3.43(1H, m), 3.28-3.16(1H, m), 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.19(3H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3388, 2967, 1750, 1598, 1509, 1397 cm-1;
MS(FAB) m/z: 478(M+Na)+, 456(M+H)+。
【０３３４】
（実施例３３）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［３−（ピリジン−３−イル）チオプロピオ二ル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号５８番の化合物の塩）
（３３ａ）  ３−アセチルチオ−１−［３−（ピリジン−３−イル）チオプロピオ二ル］アゼチジン
実施例７（７ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例８（８ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−［３−（ピリジン−３−イル）プロピオ二ル］アゼチジン(870 mg, 3.29 mmol)用いた以外は実施例３２（３２ａ）と同様の方法で、淡黄色オイル状の標記化合物(604 mg, 収率 66%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.51-8.46(2H, m), 7.56(1H, d, J=7,8 Hz), 7.24(1H, dd, J=7.8, 4.7 Hz), 4.57(1H, dd, J=11.7, 9.0 Hz), 4.46(1H, dd, J=10.4, 8.4 Hz), 4.16-4.03(2H, m), 3.81-3.76(1H, m), 3.14(2H, t, J=7.4 Hz), 2.72(2H, t, J=7.4 Hz), 2.35(3H, s);
MS(EI) m/z: 280(M)+。
【０３３５】
（３３ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［３−（ピリジン−３−イル）チオプロピオ二ル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例３２（３２ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例３３（３３ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−［３−（ピリジン−３−イル）チオプロピオ二ル］アゼチジン(595 mg, 2.12 mmol)を用いた以外は実施例３２（３２ｃ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(1.06 g, 収率 85%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.47-8.44(1.5H, m), 8.43(0.5H, dd, J=4.7, 1.6 Hz), 7.63(2H, d, J=8.6 Hz), 7.57-7.52(1H, m), 7.22(1H, dt, J=7.7, 4.7 Hz), 5.51-5.46(1H, m), 5.26-5.20(1H, m), 4.58-4.52(1H, m), 4.36-4.28(1H, m), 4.28-4.22(2H, m), 4.14-4.07(1H, m), 4.00-3.94(1H, m), 3.93-3.85(1H, m), 3.28(1H, dd, J=6.9, 2.5 Hz), 3.19-3.04(3H, m), 2.74-2.69(2H m), 2.38(1H, br s), 1.37(1.5H, d, J=6.3 Hz), 1.36(1.5H, d, J=6.3 Hz), 1.26-1.22(3H, m);
MS(FAB) m/z: 583(M+H)+。
【０３３６】
（３３ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［３−（ピリジン−３−イル）チオプロピオ二ル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例３１（３１ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例３３（３３ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［３−（ピリジン−３−イル）チオプロピオ二ル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.04 g, 1.78 mmol)を用いた以外は実施例３１（３１ｃ）と同様の方法で、目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物(439 mg, 収率 53%)を得た。
1H NMR(D2O, 500MHz): δ 8.45(0.5H, d, J=4.9 Hz), 8.42(1H, d, J=1.5 Hz), 8.38(0.5H, d, J=4.9 Hz), 7.77(0.5H, dd, J=8.1, 1.5 Hz), 7.74(0.5H, dd, J=8.1, 1.5 Hz), 7.45(0.5H, dd, J=8.1, 4.9 Hz), 7.40(0.5H, dd, J=8.1, 4.9 Hz), 4.56-4.40(2H, m), 4.27-4.21(1H, m), 4.20-4.12(1H, m), 4.05-3.91(2H, m), 3.76-3.72(0.5H, m), 3.43-3.39(1H, m), 3.34-3.29(0.5H, m), 3.19-3.04(2.5H, m), 2.99-2.92(0.5H, m), 2.89-2.81(2H, m), 1.30(3H, d, J=5.9 Hz), 1.14-1.11(3H, m);
IR(KBr): 3398, 2966, 1750, 1600, 1510, 1444, 1396 cm-1;
MS(FAB) m/z: 492(M+Na)+, 470(M+H)+;
Anal. calcd. for C21H24N3O4S2Na・3/2H2O: C,50.79%; H,5.48%; N,8.46%; S,12.91%; Na,4.63%, Found C,51.06%; H,5.66%; N,8.59%; S,12.61%; Na,4.93%。
【０３３７】
（実施例３４）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロプロパンチオカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号６０番の化合物の塩）
（３４ａ）  ３−アセチルチオ−１−シクロプロパンチオカルボニルアゼチジン
実施例１（１ｄ）で得られた化合物の代わりに実施例１０（１０ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−シクロプロパンカルボニルアゼチジン(520 mg, 2.60 mmol)用いた以外は実施例３１（３１ａ）と同様の方法で、白色結晶の標記化合物(539 mg, 収率 96%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 4.85(1H, t, J=9.2 Hz), 4.63(1H, dd, J=12.3, 8.4 Hz), 4.32-4.25(1H, m), 4.21(1H, dd, J=10.6, 6.3 Hz), 4.13(1H, dd, J=13.3, 6.6 Hz), 2.38(3H, s), 1.76-1.69(1H, m), 1.29-1.25(2H, m), 0.99-0.93(2H, m);
MS(EI) m/z: 215(M)+。
【０３３８】
（３４ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロプロパンチオカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１（１ｄ）で得られた化合物の代わりに実施例３４（３４ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−シクロプロパンチオカルボニルアゼチジン(530 mg, 2.46 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｅ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(993 mg, 収率 78%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.21(2H, d, J=8.6 Hz), 7.64(2H, d, J=8.6 Hz), 5.49(1H, d, J=13.7 Hz), 5.24(1H, d, J=13.7 Hz), 4.78-4.72(1H, m), 4.67-4.58(1H, m), 4.30-4.24(3H, m), 4.21-4.10(2H, m), 3.32-3.26(1H, m), 3.25-3.12(1H, m), 1.76-1.68(2H, m), 1.38(1.5H, d, J=6.3 Hz), 1.37(1.5H, d,J=6.3 Hz), 1.30-1.25(4H, m), 1.02-0.93(2H, m);
MS(FAB) m/z: 518(M+H)+。
【０３３９】
（３４ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロプロパンチオカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例３４（３４ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロプロパンチオカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(990 mg, 1.91 mmol)をテトラヒドロフラン(30 mL)及び蒸留水(30mL)の混合溶媒に溶解し、この溶液に10％パラジウム炭素(1.5 g)を加え、室温にて接触水素還元3時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液に炭酸水素ナトリウム(60 mg)、酢酸エチル及び蒸留水を加え、分液操作を行った。得られた水層を減圧下濃縮し、Chromatorex-ODS DM1020TT（富士シリシア株式会社製）を用いた逆相クロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水／アセトニトリル＝１００／０−９６／４，V/V）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物(469 mg, 収率 61%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 4.94-4.88(1H, m), 4.68-4.61(1H, m), 4.45-4.37(1H, m), 4.30-4.20(3H, m), 4.16-4.12(1H, m), 3.46-3.43(1H, m), 3.30-3.23(1H, m), 1.98-1.90(1H, m), 1.30(3H, d, J=6.3 Hz), 1.22(1.5H, d, J=6.8 Hz), 1.21(1.5H, d, J=6.8 Hz), 1.10-1.04(4H, m);
IR(KBr): 1749, 1598, 1501, 1457, 1396, 1293, 1269, 1246 cm-1;
MS(FAB) m/z: 405(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C17H22N2O4S2Na(M+H)+: 405.09187. Found 405.09281;
Anal. calcd. for C17H21N2O4S2Na・2H2O: C,46.35%; H,5.72%; N,6.36%; S,14.56%, Found C,46.37%; H,5.51%; N,6.46%; S,14.57%。
【０３４０】
（実施例３５）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（テトラヒドロピラン−４−チオカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号６５番の化合物の塩）
（３５ａ）  ３−アセチルチオ−１−（テトラヒドロピラン−４−チオカルボニル）アゼチジン
実施例１（１ｄ）で得られた化合物の代わりに実施例１８（１８ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）アゼチジン(660 mg, 2.71 mmol)用いた以外は実施例３１（３１ａ）と同様の方法で、白色結晶の標記化合物(642 mg, 収率 91%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 4.79(1H, t, J=9.4 Hz), 4.64-4.56(1H, m), 4.30-4.21(1H, m), 4.16-4.08(2H, m), 4.07-4.00(2H, m), 3.43(2H, t, J=12.1 Hz), 2.64(1H, tt, J=11.7, 3.9 Hz), 2.38(1.5H, s), 2.37(1.5H, s), 2.08(2H, dq, J=12.5, 4.3 Hz), 1.54-1.50(2H, m);
MS(EI) m/z: 259(M)+。
【０３４１】
（３５ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（テトラヒドロピラン−４−チオカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１（１ｄ）で得られた化合物の代わりに実施例３５（３５ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−（テトラヒドロピラン−４−チオカルボニル）アゼチジン(640 mg, 2.47 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｅ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(971 mg, 収率 70%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 8.24(2H, d, J=8.4 Hz), 7.72(2H, d, J=8.4 Hz), 5.46(1H, d, J=13.7 Hz), 5.31(1H, d, J=13.7 Hz), 5.10(1H, d, J=5.1 Hz), 4.87-4.76(1H, m), 4.59-4.50(1H, m), 4.36-4.20(3H, m), 4.01-3.83(4H, m), 3.41-3.33(2H, m), 3.31-3.27(1H, m), 2.83-2.74(1H, m), 1.80-1.68(2H, m), 1.52-1.43(2H, m), 1.56(3H, d, J=5.9 Hz), 1.34(3H, d,J=7.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 562(M+H)+。
【０３４２】
（３５ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（テトラヒドロピラン−４−チオカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例３１（３１ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例３５（３５ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（テトラヒドロピラン−４−チオカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(970 mg, 1.73mmol)を用いた以外は実施例３１（３１ｃ）と同様の方法で、目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物(490 mg, 収率 63%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 4.90-4.83(1H, m), 4.66-4.59(1H, m), 4.40-4.31(1H, m), 4.29-4.20(3H, m), 4.15-4.10(1H, m), 4.06-4.01(2H, m), 3.60-3.53(2H, m), 3.46-3.43(1H, m), 3.29-3.22(1H, m), 2.97-2.88(1H, m), 1.95-1.82(2H, m), 1.68-1.58(2H, m), 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.21(1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.20(1.5H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 1749, 1502, 1455, 1394, 1292, 1262, 1239 cm-1;
MS(FAB) m/z: 449(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C19H26N2O5S2Na(M+H)+: 449.11808. Found 449.11732;
Anal. calcd. for C19H25N2O5S2Na・H2O: C,48.91%; H,5.83%; N,6.00%; S,13.75%, Found C,48.63%; H,6.04%; N,6.00%; S,13.72%。
【０３４３】
（実施例３６）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−[１−（ピリジン−３−イルチオカルボニル）アゼチジン−３−イル]チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号７０番の化合物の塩）
（３６ａ）  ３−アセチルチオ−１−（ピリジン−３−イルチオカルボニル）アゼチジン
実施例７（７ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例２０（２０ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−（ピリジン−３−イルカルボニル）アゼチジン(1.39 g, 5.88 mmol)用いた以外は実施例３２（３２ａ）と同様の方法で、淡黄色オイル状の標記化合物(826 mg, 収率 56%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.76-8.73(1H, m), 8.65-8.62(1H, m), 7.95-7.91(1H, m), 7.33(1H, dd, J=7.8, 5.1 Hz), 4.86-4.74(2H, m), 4.36-4.25(2H, m), 4.20-4.14(1H, m), 2.37(3H, s);
MS(FAB) m/z: 253(M+H)+。
【０３４４】
（３６ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−３−イルチオカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例３２（３２ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例３６（３６ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−（ピリジン−３−イルチオカルボニル）アゼチジン(820 mg, 3.25 mmol)を用いた以外は実施例３２（３２ｃ）と同様の方法で、黄色アモルファス状の標記化合物(1.66 g, 収率 92%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.74-8.71(1H, m), 8.67-8.63(1H, m), 8.25-8.21(2H, m), 7.96-7.92(1H, m), 7.67-7.64(2H, m), 7.37-7.32(1H, m), 5.51(0.5H, d, J=13.7 Hz), 5.50(0.5H, d, J=13.7 Hz), 5.26(0.5H, d, J=13.7 Hz), 5.24(0.5H, d, J=13.7 Hz), 4.87-4.80(1H, m), 4.72-4.67(1H, m), 4.40-4.33(1H, m), 4.31-4.15(4H, m), 3.31-3.27(1H, m), 3.23-3.16(0.5H, m), 3.16-3.08(0.5H, m), 1.66(1H, br s), 1.38(1.5H, d, J=6.3 Hz), 1.35(1.5H, d, J=6.3 Hz), 1.29-1.24(3H, m);
IR(KBr): 3394, 2969, 1770, 1708, 1520, 1495, 1451, 1343, 1279, 1209, 1140 cm-1;
MS(FAB) m/z: 555(M+H)+。
【０３４５】
（３６ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−３−イルチオカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例３１（３１ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例３６（３６ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−３−イルチオカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.00 g, 1.80 mmol)を用いた以外は実施例３１（３１ｃ）と同様の方法で、目的化合物である黄色アモルファス状の標記化合物(494 mg, 収率 62%)を得た。
1H NMR(D2O, 500MHz): δ 8.72-8.69(1H, m), 8.63-8.60(1H, m), 8.03-7.99(1H, m), 7.56-7.51(1H, m), 4.88-4.76(2H, m), 4.38-4.14(5H, m), 3.45-3.41(1H, m), 3.31-3.24(0.5H, m), 3.21-3.14(0.5H, m), 1.30(1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.29(1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.20(1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.17(1.5H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3397, 2966, 1749, 1600, 1497, 1451, 1396, 1279 cm-1;
MS(FAB) m/z: 464(M+Na)+, 442(M+H)+。
【０３４６】
（実施例３７）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−ジメチルカルバモイルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号３３番の化合物の塩）
（３７ａ）  ３−アセチルチオ−１−ジメチルカルバモイルアゼチジン
実施例１（１ｃ）で得られた３−アセチルチオアゼチジン塩酸塩(724 mg, 4.32 mmol)を塩化メチレン(30 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にてＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド(478 μL, 5.19 mmol)及びトリエチルアミン(1.46 mL, 10.4 mmol)を加え、室温まで徐々に昇温し、そのまま一晩放置した。反応終了確認後、反応液に塩化メチレンを加え、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１−５／１，V/V）にて精製し、無色オイル状の標記化合物(737 mg, 収率 84%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 4.39(2H, t, J=8.6 Hz), 4.23-4.16(1H, m), 3.86(2H, dd, J=8.6, 5.9 Hz), 2.84(6H, s), 2.33(3H, s);
MS(FAB) m/z: 203(M+H)+。
【０３４７】
（３７ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−ジメチルカルバモイルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１（１ｄ）で得られた化合物の代わりに実施例３７（３７ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−ジメチルカルバモイルアゼチジン(730 mg, 3.61 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｅ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(1.54 g, 収率 85%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 8.23(2H, d, J=8.8 Hz), 7.66(2H, d, J=8.8 Hz), 5.51(1H, d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.39-4.34(2H, m), 4.30-4.22(2H, m), 4.07-4.00(1H, m), 3.96-3.90(2H, m), 3.27(1H, dd, J=7.0, 2.4 Hz), 3.17(1H, dq, J=7.4, 7.0 Hz), 2.84(6H, s), 1.37(3H, d, J=6.3 Hz), 1.24(3H, d, J=7.0 Hz);
MS(FAB) m/z: 505(M+H)+。
【０３４８】
（３７ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−ジメチルカルバモイルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１（１ｅ）で得られた化合物の代わりに実施例３７（３７ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−ジメチルカルバモイルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.54 g, 2.08 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｆ）と同様の方法で、目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物(852 mg, 収率 71%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 4.47(1H, t, J=8.4 Hz), 4.45(1H, t, J=8.4 Hz), 4.24(1H, dq, J=6.4, 6.2 Hz), 4.19(1H, dd, J=9.0, 2.6 Hz), 4.14-4.07(1H, m), 3.94(1H, t, J=4.6 Hz), 3.92(1H, t, J=4.6 Hz), 3.42(1H, dd, J=6.2, 2.6 Hz), 3.21(1H, dq, J=9.0, 7.3 Hz), 2.86(6H, s), 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.18(3H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 1749, 1607, 1504, 1455, 1396, 1286 cm-1;
MS(FAB) m/z: 392(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C16H23N3O5SNa(M+H)+: 392.12561. Found 392.12647;
Anal. calcd. for C16H22N3O5SNa・H2O: C,46.94%; H,5.91%; N,10.26%; S,7.83%, Found C,47.23%; H,5.99%; N,10.31%; S,7.87%。
【０３４９】
（実施例３８）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１−アゼチジノカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号３５番の化合物の塩）
（３８ａ）  ３−アセチルチオ−１−（１−アゼチジノカルボニル）アゼチジン
アゼチジン(197 mg, 3.46 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(693 μL, 3.98 mmol)を塩化メチレン(45 mL)に溶かし、この溶液を、窒素雰囲気下、室温にてトリホスゲン(359 mg, 1.21 mmol)の塩化メチレン(15 mL)溶液に、３時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液に、室温で実施例１（１ｃ）で得られた３−アセチルチオアゼチジン塩酸塩(3.46 mmol)の塩化メチレン(5 mL)溶液及びジイソプロピルエチルアミン(1.27 mL, 7.27 mmol)を加え、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応液に塩化メチレンを加え、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３／１−１／０，V/V）にて精製し、無色オイル状の標記化合物(582 mg, 収率 79%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 4.34(2H, t, J=8.4 Hz), 4.23-4.15(1H, m), 3.93(4H, t, J=7.6 Hz), 3.81(2H, dd, J=9.2, 5.7 Hz), 2.32(3H, s), 2.30-2.20(2H, m);
MS(FAB) m/z: 214(M)+。
【０３５０】
（３８ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−[１−（１−アゼチジノカルボニル）アゼチジン−３−イル]チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例７（７ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例３８（３８ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−（１−アゼチジノカルボニル）アゼチジン(956 mg, 4.46 mmol)を用いた以外は実施例７（７ｃ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(1.83 g, 収率 80%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.25-8.21(2H, m), 7.68-7.65(2H, m), 5.50(1H, d, J=13.7 Hz), 5.23(1H, d, J=13.7 Hz), 4.33(1H, t, J=8.2 Hz), 4.32(1H, t, J=8.2 Hz), 4.28-4.21(2H, m), 4.08-4.01(1H, m), 3.95(4H, t, J=7.6 Hz), 3.89(1H, dd, J=8.2, 5.0 Hz), 3.88(1H, dd, J=8.2, 5.0 Hz), 3.26(1H, dd, J=7.0, 2.7 Hz), 3.19-3.11(1H, m), 2.26(2H, qn, J=7.6 Hz), 2.13(1H, br s), 1.36(3H, d, J=6.3 Hz), 1.23(3H, d, J=7.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 539(M+Na)+, 517(M+H)+。
【０３５１】
（３８ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１−アゼチジノカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例８（８ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例３８（３８ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１−アゼチジノカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(2.28 g, 4.41 mmol)を用いた以外は実施例８（８ｃ）と同様の方法で、目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物(1.54 g, 収率 87%)を得た。
1H NMR(D2O, 500MHz): δ 4.44(1H, t, J=8.8 Hz), 4.42(1H, t, J=8.8 Hz), 4.24(1H, dq, J=6.4, 6.4 Hz), 4.18(1H, dd, J=9.3, 2.4 Hz), 4.16-4.10(1H, m), 3.89(2H, dd, J=8.8, 4.9 Hz), 3.42(1H, dd, J=6.4, 2.4 Hz), 3.23-3.16(1H, m), 2.27(2H, tt, J=7.8, 7.8 Hz), 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.17(3H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3379, 2966, 1749, 1604, 1434, 1398, 1296 cm-1;
MS(FAB) m/z: 426(M+Na)+, 404(M+H)+。
【０３５２】
（実施例３９）  １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１−アゼチジノカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（化合物番号３５番の化合物のエステル）
実施例３８（３８ｃ）で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１−アゼチジノカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩(999 mg, 2.48 mmol)をジメチルアセトアミド(35 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にて１−ヨードエチル−イソプロピルカーボネート(1.28 g, 4.96 mmol)を加え、2時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを反応液に加え、10％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル、その後、酢酸エチル／メタノール＝８５／１５，V/V）にて精製し、目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物(999 mg, 収率 79%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 6.91-6.86(1H, m), 4.96-4.87(1H, m), 4.34-4.29(2H, m), 4.25-4.17(2H, m), 4.07-4.00(1H, m), 3.96(2H, t, J=7.8 Hz), 3.95(2H, t, J=7.8 Hz), 3.91-3.85(2H, m), 3.22(1H, dd, J=6.8, 2.4 Hz), 3.16-3.09(1H, m), 2.29-2.23(2H, m), 2.02-1.99(1H, m), 1.61(1.5H, d, J=5.4 Hz), 1.59(1.5H, d, J=5.4 Hz), 1.36-1.33(3H, m), 1.33(1.5H, d, J=5.9 Hz), 1.32-1.30(1.5H, m), 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.214(1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.207(1.5H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3382, 2973, 1763, 1626, 1432, 1375, 1271, 1073 cm-1;
MS(ESI) m/z: 550(M+K)+, 534(M+Na)+, 512(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C23H34N3O8S(M+H)+: 512.20666. Found 512.20763。
【０３５３】
（実施例４０）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号３７番の化合物の塩）
（４０ａ）  ３−アセチルチオ−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）アゼチジン
実施例７（７ａ）で得られた３−アセチルチオアゼチジン塩酸塩(3.00 mmol)を塩化メチレン(20 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にて１−ピロリジンカルボニルクロリド(500 μL, 4.50 mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(2.10 mL, 12.0 mmol)を加え１時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１−１：９，V/V）にて精製し、白色固体の標記化合物(427 mg, 収率 62%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 4.40(2H, t, J=8.4 Hz), 4.20(1H, tt, J=8.4, 5.8 Hz), 3.86(2H, dd, J=8.4, 5.8 Hz), 3.33-3.28(4H, m), 2.33(3H, s), 1.85-1.81(4H, m);
IR(KBr): 2949, 2875, 1686, 1620, 1432 cm-1;
MS(FAB) m/z: 228(M)+。
【０３５４】
（４０ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例７（７ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例４０（４０ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）アゼチジン(420 mg, 1.84 mmol)を用いた以外は実施例７（７ｃ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(847 mg, 収率 87%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.23(2H, d, J=8.6 Hz), 7.66(2H, d, J=8.6 Hz), 5.51(1H, d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.37(1H, t, J=8.2 Hz), 4.36(1H, t, J=8.2 Hz), 4.29-4.22(2H, m), 4.07-4.00(1H, m), 3.94(1H, dd, J=8.2, 5.5 Hz), 3.92(1H, dd, J=8.2, 5.5 Hz), 3.34-3.25(5H, m), 3.22-3.14(1H, m), 1.87-1.83(4H, m), 1.77(1H, bs), 1.37(3H, d, J=6.3 Hz), 1.24(3H, d, J=7.0 Hz);
MS(FAB) m/z: 531(M+H)+。
【０３５５】
（４０ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例８（８ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例４０（４０ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(840 mg, 1.59 mmol)を用いた以外は実施例８（８ｃ）と同様の方法で、目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物(532 mg, 収率 80%)を得た。
1H NMR(D2O, 500MHz): δ 4.50-4.44(2H, m), 4.25(1H, dq, J=6.4, 6.4 Hz), 4.21-4.18(1H, m), 4.14-4.08(1H, m), 3.96-3.91(2H, m), 3.44-3.41(1H, m), 3.35-3.30(4H, m), 3.26-3.19(1H, m)1.88-1.84(4H, m), 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.18(3H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3409, 2968, 2874, 1749, 1602, 1438, 1398 cm-1;
MS(FAB) m/z: 440(M+Na)+, 418(M+H)+;
Anal. calcd. for C18H24N3O5SNa・3/2H2O: C,48.64%; H,6.12%; N,9.45%; S,7.21%; Na,5.17%, Found C,48.84%; H,5.95%; N,9.44%; S,7.06%; Na,5.35%。
【０３５６】
（実施例４１）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−モルホリノカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号３９番の化合物の塩）
（４１ａ）  ３−アセチルチオ−１−モルホリノカルボニルアゼチジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドの代わりに４−モルホリノカルボニルクロリド(606μL, 5.19 mmol)を用いた以外は実施例３７（３７ａ）と同様の方法で、無色オイル状の標記化合物(947 mg, 収率 90%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 4.41(2H, t, J=8.8 Hz), 4.25-4.17(1H, m), 3.88(2H, dd, J=8.8, 5.9 Hz), 3.64(4H, t, J=4.9 Hz), 3.31(2H, t, J=4.9 Hz), 2.33(3H, s);
MS(FAB) m/z: 245(M+H)+。
【０３５７】
（４１ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−モルホリノカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例４１（４１ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−モルホリノカルボニルアゼチジン(514 mg, 2.10 mmol)をジメチルホルムアミド(40 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩(232 mg, 2.52 mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、−２０℃にて反応液にｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.50 g, 2.52 mmol)のアセトニトリル(50 mL)溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン(1.46 mL, 8.40 mmol)を加え、冷蔵庫内で一晩放置した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチルを加え、１０％食塩水、飽和重曹水、硫酸水素カリウム水溶液、重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１−１／０、その後、酢酸エチル／メタノール＝１／０−１５／１，V/V）にて精製し、淡黄色アモルファス状の標記化合物(0.97 g, 収率 84%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 8.23(2H, d, J=8.8 Hz), 7.66(2H, d, J=8.3 Hz), 5.51(1H, d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.42-4.35(2H, m), 4.29-4.24(1H, m), 4.24(1H, dd, J=9.3, 2.4 Hz), 4.09-4.02(1H, m), 3.97-3.91(2H, m), 3.65(4H, t, J=4.9 Hz), 3.31(4H, t, J=4.9 Hz), 3.27(1H, dd, J=7.1, 2.7 Hz), 3.16(1H, dq, J=8.8, 7.3 Hz), 1.37(3H, d, J=6.4 Hz), 1.24(3H, d, J=7.3 Hz);
MS(FAB) m/z: 547(M+H)+。
【０３５８】
（４１ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−モルホリノカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例４１（４１ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−モルホリノカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(0.97 g, 1.77 mmol)をテトラヒドロフラン(60 mL)及び蒸留水(50mL)の混合溶媒に溶解し、この溶液に10％パラジウム炭素(0.97 g)を加え、室温にて接触水素還元を1.5時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液に炭酸水素ナトリウム(149 mg)、ジエチルエーテル及び蒸留水を加え、分液操作を行った。得られた水層を減圧下濃縮し、Chromatorex-ODS DM1020TT（富士シリシア株式会社製）を用いた逆相クロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水／アセトニトリル＝１００／０−９６／４，V/V）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物(0.61 g, 収率 79%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 4.53-4.45(2H, m), 4.25(1H, dq, J=6.3, 6.3 Hz), 4.19(1H, dd, J=9.3, 2.5 Hz), 4.18-4.10(1H., m), 3.98-3.94(2H, m), 3.71(4H, t, J=4.4 Hz), 3.42(1H, dd, J=6.3, 2.9 Hz), 3.38(4H, t, J=4.4 Hz), 3.24-3.17(1H, m), 1.30(3H, d, J=6.3 Hz), 1.18(3H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 1750, 1604, 1459, 1428, 1397, 1305, 1288 cm-1;
MS(FAB) m/z: 434(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C18H24N3O6SNa2(M+Na)+: 456.1181. Found 456.1187;
Anal. calcd. for C18H24N3O6SNa・H2O: C,47.89%; H,5.80%; N,9.31%; S,7.10%; Na,5.09%, Found C,47.73%; H,6.03%; N,9.26%; S6.92%; Na,5.26。
【０３５９】
（実施例４２）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（３−チアゾリジノカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号３８番の化合物の塩）
（４２ａ）  ３−アセチルチオ−１−（３−チアゾリジノカルボニル）アゼチジン
アゼチジンの代わりにチアゾリジン(477 μL, 6.05 mmol)を用いた以外は実施例３８（３８ａ）と同様の方法で、無色オイル状の標記化合物(1.24 g , 収率 84%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 4.41(2H, t, J=8.6 Hz), 4.41(2H, s), 4.27-4.20(1H, m), 3.90(2H, dd, J=9.2, 5.7 Hz), 3.64(2H, t, J=6.3 Hz), 2.96(2H, t, J=6.3 Hz), 2.34(3H, s);
MS(EI) m/z: 246(M)+。
【０３６０】
（４２ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（３−チアゾリジノカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１（１ｄ）で得られた化合物の代わりに実施例４２（４２ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−（３−チアゾリジノカルボニル）アゼチジン(500 mg, 2.03 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｅ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(1.00 g, 収率 91%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 8.24(2H, d, J=8.4 Hz), 7.67(2H, d, J=8.4 Hz), 5.52(1H, d, J=13.7 Hz), 5.26(1H, d, J=13.7 Hz), 4.45-4.38(4H, m), 4.31-4.24(2H, m), 4.12-4.04(1H, m), 4.01-3.95(2H, m), 3.65(2H, t, J=6.3 Hz), 3.28(1H, dd, J=6.5, 2.0 Hz), 3.17(1H, dq, J=7.4, 8.2 Hz), 2.98(2H, t, J=6.3 Hz), 1.38(3H, d, J=6.3 Hz), 1.26(3H, d, J=7.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 549(M+H)+。
【０３６１】
（４２ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（３−チアゾリジノカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１（１ｅ）で得られた化合物の代わりに実施例４２（４２ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（３−チアゾリジノカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.00 g, 1.84 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｆ）と同様の方法で、目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物(538 mg, 収率 67%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 4.52(1H, t, J=8.4 Hz), 4.50(1H, t, J=8.4 Hz), 4.45(2H, s), 4.25(1H, dq, J=6.4, 6.2 Hz), 4.19(1H, dd, J=9.0, 2.6 Hz), 4.17-4.11(1H, m), 4.00-3.96(2H, m), 3.65(2H, t, J=6.4 Hz), 3.43(1H, dd, J=6.2, 2.6 Hz), 3.22(1H, dq, J=9.0, 7.1 Hz), 3.05(2H, t, J=6.4 Hz), 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.18(3H, d, J=7.1 Hz);
IR(KBr): 1750, 1604, 1398, 1296, 1269 cm-1;
MS(FAB) m/z: 436(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C17H23N3O5S2Na(M+H)+: 436.09768. Found 436.09711;
Anal. calcd. for C17H22N3O5S2Na・2H2O: C,43.30%; H,5.56%; N,8.91%; S,13.60%, Found C,43.50%; H,5.43%; N,9.03%; S,13.49%。
【０３６２】
（実施例４３）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アセチルピペラジノカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号４０番の化合物の塩）
（４３ａ）  ３−アセチルチオ−１−（４−アセチルピペラジノカルボニル）アゼチジン
４−アセチルピペラジン(609mg, 4.76 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(954 μL, 5.47 mmol)を塩化メチレン(100 mL)に溶かし、窒素雰囲気下、室温にてこの溶液をトリホスゲン(495 mg, 1.67 mmol)の塩化メチレン(50 mL)溶液に、2.5時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液に、実施例１（１ｃ）で得られた３−アセチルチオアゼチジン塩酸塩(4.32 mmol)の塩化メチレン(10 mL)溶液及びジイソプロピルエチルアミン(3.0 mL, 17.3 mmol)を加え、一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加え、この溶液を飽和塩化アンモニウム水、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３−４／１，V/V）にて精製し、白色固体状の標記化合物(0.49 g, 収率 40%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 4.42(2H, t, J=8.8 Hz), 4.26-4.18(1H, m), 3.89(2H, dd, J=8.8, 5.9 Hz), 3.62-3.55(2H, m), 3.47-3.41(2H, m), 3.40-3.34(2H, m), 3.30-3.23(2H, m), 2.34(3H, s), 2.11(3H, s);
MS(FAB) m/z: 286(M+H)+。
【０３６３】
（４３ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アセチルピペラジノカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例４３（４３ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−（４−アセチルピペラジノカルボニル）アゼチジン(0.49 g, 1.72 mmol)をジメチルホルムアミド(20 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩(190 mg, 2.06 mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、−２０℃にて反応液にｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.22 g, 2.06 mmol)のアセトニトリル(25 mL)溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン(1.2 mL, 6.88 mmol)を加え、冷蔵庫内で一晩放置した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチルを加え、１０％食塩水、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１／０−４／１，V/V）にて精製し、淡黄色アモルファス状の標記化合物(1.01 g, 収率 100%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 8.23(2H, d, J=8.3 Hz), 7.66(2H, d, J=8.3 Hz), 5.51(1H, d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.43-4.35(2H, m), 4.30-4.22(2H, m), 4.10-4.03(1H, m), 3.98-3.92(2H, m), 3.62-3.56(2H, m), 3.48-3.42(2H, m), 3.38(2H, dd, J=6.6, 3.7 Hz), 3.30-3.23(3H, m), 3.16(1H, dq, J=9.3, 7.3 Hz), 2.11(3H, s), 1.37(3H, d, J=6.4 Hz), 1.25(3H, d, J=7.3 Hz);
MS(FAB) m/z: 588(M+H)+。
【０３６４】
（４３ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アセチルピペラジノカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例４１（４１ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例４３（４３ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アセチルピペラジノカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.01 g, 1.72 mmol)を用いた以外は実施例４１（４１ｃ）と同様の方法で、目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物(0.58 g, 収率 71%)を得た。
1H NMR(D2O, 500MHz): δ 4.57-4.43(2H, m), 4.29-4.08(3H, m), 4.02-3.90(2H, m), 3.69-3.31(9H, m), 3.27-3.15(1H., m), 2.15(3H, s), 1.33-1.26(3H, m), 1.22-1.15(3H, m);
IR(KBr): 1749, 1617, 1429, 1295, 1260 cm-1;
MS(ESI) m/z: 475(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C20H28N4O6SNa(M+H)+: 475.16272. Found 476.16425。
【０３６５】
（実施例４４）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−ピラゾリノカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号４１番の化合物の塩）
（４４ａ）  ３−アセチルチオ−１−ピラゾリノカルボニルアゼチジン
４−アセチルピペラジンの代わりにピラゾール(324 mg, 4.76 mmol)を用いた以外は実施例４３（４３ａ）と同様の方法で、無色オイル状の標記化合物(0.95 g, 収率 98%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 8.24-8.20(1H, m), 7.62(1H, s), 6.35(1H, s), 5.18-5.01(1H, m), 4.70-4.60(1H, m),4.59-4.49(1H, m), 4.35-4.24(1H, m), 4.17-4.01( 1H, m), 2.36(3H, s);
MS(EI) m/z: 225(M)+。
【０３６６】
（４４ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−ピラゾリノカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例４３（４３ａ）で得られた化合物の代わりに実施例４４（４４ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−ピラゾリノカルボニルアゼチジン(379 mg, 1.68 mmol)を用いた以外は実施例４３（４３ｂ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(0.81 g, 収率 91%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 8.23(2H, d, J=8.8 Hz), 8.22(1H, s), 7.66(2H, d, J=8.3 Hz), 7.63(1H, s), 6.37(1H, s), 5.50(1H, d, J=13.7 Hz), 5.26(1H, d, J=13.7 Hz), 5.13-4.99(1H, m), 4.70-4.47(2H, m), 4.32-4.24(2H, m), 4.21-4.09(2H, m), 3.29(1H, dd, J=6.8, 2.4 Hz), 3.17(1H, m), 1.38(3H, d, J=6.4 Hz), 1.28(3H, d, J=7.3 Hz);
MS(FAB) m/z: 528(M+H)+。
【０３６７】
（４４ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−ピラゾリノカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例４１（４１ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例４４（４４ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−ピラゾリノカルボニルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(0.81 g, 1.54 mmol)を用いた以外は実施例４１（４１ｃ）と同様の方法で、目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物(520 mg, 収率 82%)を得た。
1H NMR(D2O, 500MHz): δ 8.23(1H, s), 7.81(1H, s), 6.54(1H, s), 5.17-4.95(1H, m), 4.74-4.43(2H, m), 4.34-4.00(4H, m), 3.47-3.40(1H, m), 3.31-3.17(1H, m), 1.31(3H, d, J=5.9 Hz), 1.20(3H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 1750, 1686, 1600, 1446, 1399 cm-1;
MS(FAB) m/z: 415(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C17H20N4O5SNa(M+H)+: 415.10521. Found 415.10482。
【０３６８】
（実施例４５）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号４２番の化合物の塩）
（４５ａ）  Ｎ−ベンズヒドリル−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシアゼチジン
Ｎ−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン(5.0 g, 20.9 mmol)をジメチルホルムアミド(100 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にてｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド(6.53 mL, 25.1 mmol)及びイミダゾール(2.13 g, 31.3 mmol)を加え、４時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて反応液にメタノール(5 mL)を加え、３０分攪拌した。続いて反応液に酢酸エチルを加え、１０％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／９８−１０／９０，V/V）にて精製し、淡黄色結晶の標記化合物(10.0 g, 収率 100%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 7.60-7.55(4H, m), 7.43-7.31(10H, m), 7.27-7.23(4H, m), 7.19-7.14(2H, m), 4.46-4.39(1H, m), 4.36(1H, s), 3.44(2H, dd, J=8.2, 5.9 Hz), 2.95(2H, dd, J=8.2, 6.3 Hz), 1.01(9H, s);
MS(FAB) m/z: 478(M+H)+。
【０３６９】
（４５ｂ）  ３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシアゼチジン
実施例４５（４５ａ）で得られたＮ−ベンズヒドリル−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシアゼチジン(2.08 g, 4.35 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)及びメタノール(60 mL)の混合溶媒に溶解し、この溶液に２０％水酸化パラジウム炭素(2.08 g)を加え、５０℃にて接触水素還元を７.５時間行った。反応終了確認後、触媒をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、標記化合物の粗生成物を得た。
【０３７０】
（４５ｃ）  ３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（ピリジン−３−イルカルバモイル）アゼチジン
３−アミノピリジン(471 mg, 5.00 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.00 mL, 5.75 mmol)を塩化メチレン(40 mL)に溶かし、窒素雰囲気下、室温にてこの溶液をトリホスゲン(519 mg, 1.75 mmol)の塩化メチレン(16 mL)溶液に、１時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液に、実施例４５（４５ｂ）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシアゼチジン(5.00 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(871 μL, 5.00 mmol)の塩化メチレン(5 mL)溶液を加え、２時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に塩化メチレンを加え、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３／１−５／１，V/V）にて精製し、白色アモルファス状の標記化合物(1.43 g, 収率 67%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 8.36(1H, d, J=2.7 Hz), 8.23(1H, dd, J=4.7, 1.6 Hz), 8.07(1H, ddd, J=8.2, 2.7, 1.6 Hz), 7.61-7.58(4H, m), 7.46-7.36(6H, m), 7.19(1H, dd, J=8.2, 4.7 Hz), 5.91(1H, s), 4.63-4.59(1H, m), 4.18-4.00(4H, m), 1.07(9H, s);
MS(FAB) m/z: 432(M+H)+。
【０３７１】
（４５ｄ）  ３−メタンスルホニルオキシ−１−（ピリジン−３−イルカルバモイル）アゼチジン
実施例４５（４５ｃ）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（ピリジン−３−イルカルバモイル）アゼチジン(1.43 g, 3.33 mmol)をテトラヒドロフラン(43 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液(1.0 mol/L, 4.00 mL, 4.00 mmol)を加え、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン(43 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド(906 μL, 11.7 mmol)及びトリエチルアミン(1.64 mL, 11.7 mmol)を加え、４時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて反応液にメタノール(1 mL)を加え、３０分間攪拌した。続いて反応液に塩化メチレンを加え、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／０−９／１，V/V）にて精製し、白色アモルファス状の標記化合物(713 mg, 収率 79%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.60(1H, d, J=2.7 Hz), 8.27(1H, dd, J=4.7, 1.6 Hz), 8.07(1H, ddd, J=8.2, 2.7, 1.6 Hz), 7.23(1H, dd, J=8.2, 4.7 Hz), 6.25-6.10(1H, bs), 5.32-5.25(1H, m), 4.49(2H, ddd, J=9.8, 6.6, 1.2 Hz), 4.29(2H, ddd, J=9.8, 4.3, 1.2Hz), 3.10(3H, s);
MS(FAB) m/z: 272(M+H)+。
【０３７２】
（４５ｅ）  ３−アセチルチオ−１−（ピリジン−３−イルカルバモイル）アゼチジン
実施例４５（４５ｄ）で得られた３−メタンスルホニルオキシ−１−（ピリジン−３−イルカルバモイル）アゼチジン(710 mg, 2.62 mmol)をジメチルホルムアミド(36 mL)に溶解し、この溶液に室温にてチオ酢酸カリウム(1.79g, 15.7 mmol)を加え、８０℃にて７．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチルを加え、１０％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−９３／７，V/V）にて精製し、淡褐色結晶の標記化合物(334 mg, 収率 51%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.44(1H, d, J=2.7 Hz), 8.28(1H, dd, J=4.7, 1.6 Hz), 8.03(1H, ddd, J=8.6, 2.7, 1.6 Hz), 7.24(1H, dd, J=8.6, 4.7 Hz), 6.22(1H, s), 4.53(2H, t, J=9.0 Hz), 4.32-4.24(1H, m), 3.99(2H, dd, J=9.0, 5.7 Hz), 2.36(3H, s)。
【０３７３】
（４５ｆ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１（１ｄ）で得られた化合物の代わりに実施例４５（４５ｅ）で得られた３−アセチルチオ−１−（ピリジン−３−イルカルバモイル）アゼチジン(330 mg, 1.31 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｅ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(343 mg, 収率 47%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.51-8.48(1H, m), 8.31-8.28(1H, m), 8.23(1H, d, J=8.8 Hz), 8.09-8.06(1H, m), 7.66(1H, d, J=8.8 Hz), 7.30-7.28(1H, m), 6.35-6.25(1H, bs), 5.51(1H, d, J=13.7 Hz), 5.25(1H, d, J=13.7 Hz), 4.53-4.47(2H, m), 4.30-4.24(1H, m), 4.10-4.04(3H, m), 3.29(1H, dd, J=6.8, 2.5 Hz), 3.18(1H, dq, J=9.4, 7.0 Hz), 1.38(3H, d, J=6.3 Hz), 1.27(3H, d, J=7.0 Hz);
MS(FAB) m/z: 554(M+H)+。
【０３７４】
（４５ｇ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１（１ｅ）で得られた化合物の代わりに実施例４５（４５ｆ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−[１−（ピリジン−３−イルカルバモイル）アゼチジン−３−イル]チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(340 mg, 0.614 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｆ）と同様の方法で、目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物(150 mg, 収率 55%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 8.48(1H, d, J=2.4 Hz), 8.27(1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 7.82(1H, ddd, J=8.3, 2.4, 1.5 Hz), 7.43(1H, dd, J=8.3, 4.9 Hz), 4.57-4.51(2H, m), 4.28-4.19(1H, m), 4.23(1H, dq J= 6.3, 6.3 Hz), 4.21(1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 4.02(2H, dd, J=8.8, 4.9 Hz), 3.44(1H, dd, J=6.3, 2.5 Hz), 3.25(1H, dq J=8.8, 7.3 Hz), 1.30(3H, d, J=6.3 Hz), 1.20(3H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 1749, 1665, 1598, 1540, 1423, 1385, 1283 cm-1;
MS(FAB) m/z: 441(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C19H22N4O5SNa(M+H)+: 441.1209. Found 441.1206;
Anal. calcd. for C19H21N4O5SNa・2H2O: C,47.01%; H,5.40%; N,11.54%; S,6.60%, Found C,46.94%; H,5.27%; N,11.52%; S,6.43%。
【０３７５】
（実施例４６）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−[メチル−（ピリジン−３−イル）カルバモイル]アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号４４番の化合物の塩）
（４６ａ）  ３−アセチルチオ−１−［メチル−（ピリジン−３−イル）カルバモイル］アゼチジン
４−アセチルピペラジンの代わりにSynthesis 1974, 55-56に記載のＮ−メチル−３−アミノピリジン(467 mg, 4.32 mmol)を用いた以外は実施例４３（４３ａ）と同様の方法で、薄茶色オイル状の標記化合物(0.41 g, 収率 36%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 8.52(1H, d, J=2.4 Hz), 8.46(1H, d, J=4.9 Hz), 7.55(1H, d, J=8.3 Hz), 7.32(1H, dd, J= 8.1, 4.6 Hz), 4.05-3.96(3H, m), 3.3.56-3.49(2H, m), 3.28(3H, s), 2.27(3H, s);
MS(FAB) m/z: 266(M+H)+。
【０３７６】
（４６ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［メチル−（ピリジン−３−イル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例４３（４３ａ）で得られた化合物の代わりに実施例４６（４６ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−［メチル−（ピリジン−３−イル）カルバモイル］アゼチジン(0.41 g, 1.55 mmol)を用いた以外は実施例４３（４３ｂ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(0.75 g, 収率 86%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.50(1H, d, J=2.4 Hz), 8.45(1H, dd, J=4.70, 1.6 Hz), 8.20(2H, d, J=9.0 Hz), 7.62(2H, d, J=8.6 Hz), 7.56-7.51(1H, m), 7.32(1H, dd, J=8.0, 4.1 Hz), 5.47(1H, d, J=13.7 Hz), 5.22(1H, d, J=13.7 Hz), 4.27-4.19(1H, m), 4.16(1H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 3.99-3.89(2H, m), 3.88-3.79(1H, m), 3.58(2H, dd, J=8.0, 6.1 Hz), 3.27(3H, s), 3.22(1H, dd, J=6.7, 2.7 Hz), 3.02(1H, dq, J=9.0, 7.4 Hz), 1.35(3H, d, J=6.3 Hz), 1.15(3H, d, J=7.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 568(M+H)+。
【０３７７】
（４６ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［メチル−（ピリジン−３−イル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１（１ｅ）で得られた化合物の代わりに実施例４６（４６ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［メチル−（ピリジン−３−イル）カルバモイル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(750 mg, 1.32 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｆ）と同様の方法で、目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物(401 mg, 収率 67%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 8.51(1H, dd, J=2.6, 0.7 Hz), 8.45(1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 7.84(1H, ddd, J=8.2, 2.6, 1.5 Hz), 7.53(1H, ddd, J=8.2, 4.9, 0.7 Hz), 4.25-4.18(1H, m), 4.12-4.04(3H, m), 3.96-3.89(1H, m), 3.56(1H, dd, J=9.2, 4.9 Hz), 3.49(1H, dd, J=8.7, 4.9 Hz), 3.37(1H, dd, J=6.4, 2.4 Hz), 3.26(3H, s), 3.04(1H, dq, J=9.0, 7.3 Hz), 1.28(3H, d, J=6.4 Hz), 1.09(3H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 1749, 1603, 1483, 1439, 1421, 1388, 1297, 1268 cm-1;
MS(FAB) m/z: 455(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C20H24N4O5SNa(M+H)+: 455.13651. Found 455.13568;
Anal. calcd. for C20H23N4O5SNa・5/3H2O: C,49.58%; H,5.48%; N,11.56%; S,6.62%, Found C,46.75%; H,5.57%; N,11.52%; S,6.36%。
【０３７８】
（実施例４７）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−ジメチルチオカルバモイルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号７８番の化合物の塩）
（４７ａ）  ３−アセチルチオ−１−ジメチルチオカルバモイルアゼチジン
実施例１（１ｄ）で得られた化合物の代わりに実施例３７（３７ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−ジメチルカルバモイルアゼチジン(860 mg, 4.25 mmol)用いた以外は実施例３１（３１ａ）と同様の方法で、白色結晶の標記化合物(538 mg, 収率 58%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 4.62(2H, t, J=8.8 Hz), 4.18-4.11(1H, m), 4.07(2H, dd, J=9.4, 5.9 Hz), 3.17(6H, s), 2.34(3H, s);
MS(EI) m/z: 218(M)+。
【０３７９】
（４７ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−ジメチルチオカルバモイルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１（１ｄ）で得られた化合物の代わりに実施例４７（４７ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−ジメチルチオカルバモイルアゼチジン(530 mg, 2.42 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｅ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(1.02 g, 収率 81%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 8.24(2H, d, J=8.2 Hz), 7.67(2H, d, J=8.2 Hz), 5.51(1H, d, J=13.7 Hz), 5.26(1H, d, J=13.7 Hz), 4.61(2H, q, J=9.0 Hz), 4.31-4.23(2H, m), 4.17-4.10(2H, m), 4.04-3.97(1H, m), 3.28(1H, dd, J=6.9, 1.8 Hz), 3.22-2.93(1H, m), 3.18(6H, s), 1.37(3H, d, J=6.2 Hz), 1.25(3H, d, J=7.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 521(M+H)+。
【０３８０】
（４７ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−ジメチルチオカルバモイルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例３１（３１ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例４７（４７ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−ジメチルチオカルバモイルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.02 g, 1.96 mmol)を用いた以外は実施例３１（３１ｃ）と同様の方法で、目的化合物である淡黄色アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−ジメチルチオカルバモイルアゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩(543 mg, 収率 68%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 4.76-4.64(2H, m), 4.25(1H, dq, J=6.4, 6.2 Hz), 4.19(1H, dd, J=9.2, 2.6 Hz), 4.18-4.06(3H, m), 3.43(1H, dd, J=6.2, 2.6 Hz), 3.23(1H, dq, J=9.2, 7.3 Hz), 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.19(3H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 1750, 1600, 1516, 1395, 1349, 1295, 1252, 1158 cm-1;
MS(FAB) m/z: 408(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C16H23N3O4S2Na(M+H)+: 408.10277. Found 408.10459;
Anal. calcd. for C16H22N3O4S2Na・4/3H2O: C,44.54%; H,5.76%; N,9.74%; S,14.86%, Found C,44.34%; H,5.88%; N,9.77%; S,14.76%。
【０３８１】
（実施例４８）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１−アゼチジノチオカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号８０番の化合物の塩）
（４８ａ）  ３−アセチルチオ−１−（１−アゼチジノチオカルボニル）アゼチジン
実施例１（１ｄ）で得られた化合物の代わりに実施例３８（３８ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−（１−アゼチジノカルボニル）アゼチジン(580 mg, 2.71 mmol)用いた以外は実施例３１（３１ａ）と同様の方法で、白色結晶の標記化合物(347 mg, 収率 56%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 4.57(2H, t, J=9.0 Hz), 4.20-4.12(5H, m), 4.02(2H, dd, J=10.0, 5.7 Hz), 2.34(3H, s), 2.28-2.21(2H, m);
MS(EI) m/z: 230(M)+。
【０３８２】
（４８ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１−アゼチジノチオカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１（１ｄ）で得られた化合物の代わりに実施例４８（４８ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−（１−アゼチジノチオカルボニル）アゼチジン(340 mg, 1.48 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｅ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(683 mg, 収率 87%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.24(2H, d, J=8.4 Hz), 7.66(2H, d, J=8.4 Hz), 5.51(1H, d, J=13.7 Hz), 5.26(1H, d, J=13.7 Hz), 4.55(2H, t, J=8.6 Hz), 4.30-4.22(1H, m), 4.24(1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 4.18(4H, t, J=7.8 Hz), 4.14-4.07(2H, m), 4.06-3.98(1H, m), 3.28(1H, dd, J=6.7, 2.4 Hz), 3.15(1H, dq, J=9.0, 7.4 Hz), 2.31-2.23(2H, m), 1.37(3H, d, J=6.3 Hz), 1.25(3H, d, J=7.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 533(M+H)+。
【０３８３】
（４８ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１−アゼチジノチオカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１（１ｅ）で得られた化合物の代わりに実施例４８（４８ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１−アゼチジノチオカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(680 mg, 1.28mmol)を用いた以外は実施例１（１ｆ）と同様の方法で、目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物(331 mg, 収率 62%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 4.65-4.57(2H, m), 4.28-4.18(6H, m), 4.16-4.08(3H, m), 3.43(1H, dd, J=6.2, 2.6 Hz), 3.21(1H, dq, J=9.0, 7.3 Hz), 2.31-2.23(2H, m), 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.18(3H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 1749, 1601, 1499, 1457, 1442, 1373, 1311, 1287, 1248 cm-1;
MS(FAB) m/z: 420(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C17H23N3O4S2Na(M+H)+: 420.10277. Found 420.10421;
Anal. calcd. for C17H22N3O4S2Na・10/7H2O: C,45.86%; H,5.63%; N,9.44%; S,14.40%, Found C,45.72%; H,5.93%; N,9.47%; S,14.23%。
【０３８４】
（実施例４９）  １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１−アゼチジノチオカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（化合物番号８０番の化合物のエステル）
実施例１０で得られた化合物の代わりに実施例４８で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１−アゼチジノチオカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩(120 mg, 0.286 mmol)を用いた以外は実施例１１と同様の方法で、目的化合物である白色アモルファス状の標記化合物(127 mg, 収率 84%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 6.89(0.5H, q, J=5.3 Hz), 6.88(0.5H, q, J=5.3 Hz), 4.96-4.87(1H, m), 4.58-4.51(2H, m), 4.27-4.16(6H, m), 4.12-4.07(2H, m), 4.05-3.97(1H, m), 3.23(1H, dd, J=6.8, 2.4 Hz), 3.13(1H, dq, J=7.8, 7.3 Hz), 2.30-2.24(2H, m), 1.61(1.5H, d, J=5.3 Hz), 1.58(1.5H, d, J=5.3 Hz), 1.36-1.29(6H, m), 1.23(1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.22(1.5H, d, J=7.3 Hz);
MS(FAB) m/z: 528(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C23H34N3O7S2(M+H)+: 528.18382. Found 528.18583。
【０３８５】
（実施例５０）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−モルホリノチオカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号８４番の化合物の塩）
（５０ａ）  ３−アセチルチオ−１−（４−モルホリノチオカルボニル）アゼチジン
実施例１（１ｄ）で得られた化合物の代わりに実施例４１（４１ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−（４−モルホリノカルボニル）アゼチジン(940 mg, 3.85 mmol)用いた以外は実施例３１（３１ａ）と同様の方法で、無色オイル状の標記化合物(643 mg, 収率 64%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 4.65(2H, t, J=9.0 Hz), 4.22-4.14(1H, m), 4.09(2H, dd, J=9.8, 5.9 Hz), 3.70(8H, s), 2.35(3H, s);
MS(EI) m/z: 260(M)+。
【０３８６】
（５０ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−モルホリノチオカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１（１ｄ）で得られた化合物の代わりに実施例５０（５０ａ）で得られた３−アセチルチオ−１−（４−モルホリノチオカルボニル）アゼチジン(640 mg, 2.46 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｅ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(1.03 g, 収率 75%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.21(2H, d, J=8.8 Hz), 7.64(2H, d, J=8.8 Hz), 5.49(1H, d, J=13.7 Hz), 5.24(1H, d, J=13.7 Hz), 4.64-4.57(2H, m), 4.29-4.22(2H, m), 4.13(2H, dd, J=9.3, 5.3 Hz), 4.06-3.99(1H, m), 3.70(8H, s), 3.27(1H, dd, J=7.0, 2.4 Hz), 3.15(1H, dq, J=7.4, 7.0 Hz), 1.37(3H, d, J=6.3 Hz), 1.25(3H, d, J=7.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 563(M+H)+。
【０３８７】
（５０ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−モルホリノチオカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例３１（３１ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例５０（５０ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−モルホリノチオカルボニル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.03 g, 1.83mmol)を用いた以外は実施例３１（３１ｃ）と同様の方法で、目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物(537 mg, 収率 65%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 4.74-4.67(2H, m), 4.25(1H, dq, J=6.4, 6.2 Hz), 4.22-4.10(4H, m), 3.76(8H, s), 3.43(1H, dd, J=6.2, 2.6 Hz), 3.22(1H, dq, J=9.0, 7.3 Hz), 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.19(3H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 1749, 1598, 1429, 1394, 1374, 1349, 1298, 1275, 1237, 1112 cm-1;
MS(FAB) m/z: 450(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C18H25N3O5S2Na(M+H)+: 450.11333. Found 450.11548;
Anal. calcd. for C18H24N3O5S2Na・5/3H2O: C,45.08%; H,5.75%; N,8.76%; S,13.37%, Found C,44.86%; H,5.81%; N,8.82%; S,13.07%。
【０３８８】
（実施例５１）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［１−（３−シアノ）アゼチジノカルボニル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号３６番の化合物の塩）
（５１ａ）  ３−シアノ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン
実施例１（１ａ）で得られた３−メタンスルホニルオキシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン(4.0 g, 15.9 mmol)をジメチルホルムアミド(60 mL)に溶解し、この溶液に室温にてテトラエチルアンモニウムシアニド(6.22g, 39.8 mmol)を加え、１００℃にて１１時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチルを加え、１０％食塩水、重曹水、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５−１／３，V/V）にて精製し、無色オイル状の標記化合物(2.25 g, 収率 78%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 4.25-4.12(4H, m), 3.39(1H, tt, J=9.0, 6.2 Hz), 1.45(9H, s).
MS(EI) m/z: 182(M)+。
【０３８９】
（５１ｂ）  ３−シアノアゼチジン塩酸塩
実施例１（１ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例５１（５１ａ）で得られた３−シアノ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン(857mg, 4.70 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｃ）と同様の方法で、淡褐色固体の標記化合物の粗生成物を得た。
【０３９０】
（５１ｃ）  ３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−［１−（３−シアノ）アゼチジノカルボニル］アゼチジン
実施例４５（４５ｂ）で得た３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシアゼチジン(1.46 g, 4.69 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.94 mL, 5.4 mmol)を塩化メチレン(100 mL)に溶かし、この溶液を、トリホスゲン(488 mg, 1.65 mmol)の塩化メチレン(50 mL)溶液に、4時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液に、実施例５１（５１ｂ）で得られた３−シアノアゼチジン塩酸塩(4.70 mmol)の塩化メチレン(10 mL)溶液及びジイソプロピルエチルアミン(7.4 mL, 42.5 mmol)を加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた。この溶液を、飽和塩化アンモニウム水、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３−３／１，V/V）にて精製し、無色オイル状の標記化合物(0.91 g, 収率 46%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 7.59(4H, d, J=6.8 Hz), 7.45(2H, t, J=7.6 Hz), 7.39(4H, t, J=7.3 Hz), 4.59-4.53(1H, m), 4.19-4.08(4H, m), 3.98-3.84(4H, m), 3.41(1H, tt, J=9.0, 6.1 Hz), 1.05(9H, s);
MS(FAB) m/z: 420(M+H)+。
【０３９１】
（５１ｄ）  ３−ヒドロキシ−１−［１−（３−シアノ）アゼチジノカルボニル］アゼチジン
実施例５１（５１ｃ）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−［１−（３−シアノ）アゼチジノカルボニル］アゼチジン(0.91 g, 2.17 mmol)をテトラヒドロフラン(30 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液(1.0 mol/L, 2.28 mL, 2.28 mmol)を加え、2時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１／０−８／１，V/V）にて精製し、白色固体状の３−ヒドロキシ−１−［１−（３−シアノ）アゼチジノカルボニル］アゼチジン(0.39 g, 収率 100%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 4.71-4.60(1H, m), 4.27-4.06(6H, m), 3.83(2H, dd, J=9.6, 4.5 Hz), 3.45(1H, tt, J=8.9, 6.5 Hz);
MS(FAB) m/z: 182(M+H)+。
【０３９２】
（５１ｅ）  ３−メタンスルホニルオキシ−１−［１−（３−シアノ）アゼチジノカルボニル］アゼチジン
実施例５１（５１ｄ）で得られた３−ヒドロキシ−１−［１−（３−シアノ）アゼチジノカルボニル］アゼチジン(0.39 g, 2.17 mmol)を塩化メチレン(25 mL)及びピリジン(5mL)の混合溶媒に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下にて、メタンスルホニルクロリド(493 mg, 4.30 mmol)及びトリエチルアミン(605 μL, 4.30 mmol)を加え、2時間攪拌した。反応終了確認後、反応溶液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた。この溶液を、飽和塩化アンモニウム水、硫酸水素カリウム水溶液、重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／塩化メチレン／メタノール＝１５／５／０−１５／５／１，V/V/V）にて精製し、淡黄色固体状の標記化合物(0.47 g, 収率 84%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 5.28-5.20(1H, m), 4.30(2H, dd, J=11.0, 6.6 Hz), 4.25-4.10(4H, m), 4.12(2H, dd, J=10.3, 4.9 Hz), 3.48(1H, tt, J=9.0, 6.2 Hz), 3.08(3H, s);
MS(FAB) m/z: 260(M+H)+。
【０３９３】
（５１ｆ）  ３−アセチルチオ−１−［１−（３−シアノ）アゼチジノカルボニル］アゼチジン
実施例４５（４５ｄ）で得られた化合物の代わりに実施例５１（５１ｅ）で得られた３−メタンスルホニルオキシ−１−［１−（３−シアノ）アゼチジノカルボニル］アゼチジン(0.47 g, 1.81 mmol)を用いた以外は実施例４５（４５ｅ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(0.38 g, 収率 88%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 4.38(2H, t, J=8.6 Hz), 4.27-4.12(5H, m), 3.84(2H, dd, J=9.0, 5.6 Hz), 3.45(1H, tt, J=9.0, 6.4 Hz), 2.34(3H, s).
MS(EI) m/z: 239(M)+。
【０３９４】
（５１ｇ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［１−（３−シアノ）アゼチジノカルボニル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例４１（４１ａ）で得られた化合物の代わりに実施例５１（５１ｆ）で得られた３−アセチルチオ−１−［１−（３−シアノ）アゼチジノカルボニル］アゼチジン(0.38 g, 1.59 mmol)を用いた以外は実施例４１（４１ｂ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(0.77 g, 収率 90%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.21(2H, d, J=8.6 Hz), 7.64(2H, d, J=9.0 Hz), 5.49(1H, d, J=13.7 Hz), 5.23(1H, d, J=13.7 Hz), 4.38-4.30(2H, m), 4.29-4.03(7H, m), 3.89(2H, ddd, J=8.8, 5.3, 5.1 Hz), 3.46(1H, tt, J=8.9, 6.2 Hz), 3.27(1H, dd, J=6.9, 2.5 Hz), 3.13(1H, dq, J=9.2, 7.2 Hz), 1.37(3H, d, J=6.3 Hz), 1.24(3H, d, J=7.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 542(M+H)+。
【０３９５】
（５１ｈ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［１−（３−シアノ）アゼチジノカルボニル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例４１（４１ｂ）で得られた化合物の代わりに実施例５１（５１ｇ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［１−（３−シアノ）アゼチジノカルボニル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(0.77 g, 1.42 mmol)を用いた以外は実施例４１（４１ｃ）と同様の方法で、目的化合物である淡黄色アモルファス状の標記化合物(0.44 g, 収率 72%)を得た。
1H NMR(D2O, 500MHz): δ 4.50-4.40(2H, m), 4.36-4.11(7H, m), 3.97-3.86(2H, m), 3.78-3.67(1H, m)3.43(1H, d, J=2.4 Hz), 3.25-3.14(1H, m), 1.30(3H, d, J=4.9 Hz), 1.17(3H, d, J=6.4 Hz);
IR(KBr): 2244, 1738, 1628, 1605, 1401, 1301 cm-1;
MS(ESI) m/z: 429(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C18H22N4O5SNa(M+H)+: 429.12086. Found 429.12063。
【０３９６】
（参考例１）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−３−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
（１ａ）  ４−メタンスルホニルオキシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン
４−ヒドロキシピペリジン(5.0 g, 49.4 mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、この溶液にジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート(11.9 g, 54.5 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を塩化メチレン(200 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下氷冷下にて、塩化メタンスルホニル(4.21 mL, 54.4 mmol)及びトリエチルアミン(7.62 mL, 54.4 mmol)を加え、室温まで徐々に昇温し、そのまま一晩放置し、更に氷冷下にて、塩化メタンスルホニル(0.38 mL, 4.9 mmol)及びトリエチルアミン(3.4 mL, 4.9 mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応終了確認後、反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３−１／１，V/V）にて精製し、白色固体状の標記化合物(13.8 g, 収率 100%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 4.89(1H, tt, J=7.8, 3.8 Hz), 3.78-3.65(2H, m), 3.35-3.25(2H, m), 3.04(3H, s), 2.03-1.91(2H, m), 1.88-1.75(2H, m), 1.47(9H, s);
MS(FAB) m/z: 280(M+H)+。
【０３９７】
（１ｂ）  ４−アセチルチオ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン
参考例１（１ａ）で得られた４−メタンスルホニルオキシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン(13.8 g, 49.4 mmol)をアセトニトリル(440 ml)に溶解し、この溶液にチオ酢酸カリウム(16.9 g, 148 mmol)を加え、窒素雰囲気下、8.5時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈した。この溶液を５％食塩水及び飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／９８−１５／８５，V/V）にて精製し、褐色固体状の標記化合物(8.97 g, 収率 70%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 3.96-3.73(2H, m), 3.61(1H, tt, J=10.2, 4.1 Hz), 3.06(2H, ddd, J=13.4, 10.3, 2.9 Hz), 2.32(3H, s), 1.95-1.84(2H, m), 1.62-1.47(2H, m), 1.45(9H, s);
MS(FAB) m/z: 260(M+H)+。
【０３９８】
（１ｃ）  ４−アセチルチオピペリジン塩酸塩
実施例１（１ｂ）で得られた化合物の代わりに参考例１（１ｂ）で得られた４−アセチルチオ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン(778 mg, 3.0 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｃ）と同様の方法で、淡褐色固体の標記化合物の粗生成物を得た。
【０３９９】
（１ｄ）  ４−アセチルチオ−１−［（ピリジン−３−イル）アセチル］ピペリジン
３−ピリジル酢酸塩酸塩(781 mg, 4.5 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)及びジメチルホルムアミド(10 mL)の混合溶媒に懸濁させ、この懸濁液に、窒素雰囲気下室温にてトリエチルアミン(0.63 mL, 4.5 mmol)及び１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール(730 mg, 4.5 mmol)を順に加え、45℃にて5.5時間攪拌した。反応液を氷冷し、参考例１（１ｃ）で得られた４−アセチルチオピペリジン塩酸塩(3.0 mmol)の塩化メチレン(30 mL)溶液を加え、１時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチルを加え、１０％食塩水、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、淡黄色油状の標記化合物(591 mg, 収率 70%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.52(1H, dd, J=4.7, 1.6 Hz), 8.48(1H, d, J=2.0 Hz), 7.62(1H, d, J=7.8 Hz), 7.27(1H, dd, J=7.8, 4.7 Hz), 4.28-4.17(1H, m), 3.71(2H, s), 3.79-3.69(2H, m), 3.29(1H, ddd, J=13.7, 10.4, 2.9 Hz), 3.12(1H, ddd, J=13.4, 10.3, 3.3 Hz), 2.32(3H, s), 1.93(2H, ddd, J=17.5, 9.3, 3.7 Hz), 1.61-1.49(1H, m), 1.49-1.36(1H, m);
MS(EI) m/z: 278(M)+。
【０４００】
（１ｅ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−３−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１（１ｄ）で得られた４−アセチルチオ−１−（ピリジン−３−イルアセチル）ピペリジン(580 mg, 2.08 mmol)をジメチルホルムアミド(17 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩(230 mg, 2.50 mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷下にて反応液にｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.24 g, 2.08 mmol)のアセトニトリル(37 mL)溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン(1.45 mL, 8.32 mmol)を加え、冷蔵庫内で一晩放置した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチルを加え、１０％食塩水、重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０−８２．５／１７．５，V/V）にて精製し、淡黄色アモルファス状の標記化合物(486 mg, 収率 40%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.52(1H, d, J=4.3 Hz), 8.47(1H, s), 8.22(2H, d, J=8.6 Hz), 7.66(2H, d, J=8.6 Hz), 7.62(1H, d, J=8.2 Hz), 7.31-7.26(1H, m), 5.50(1H, d, J=13.7 Hz), 5.22(1H, d, J=13.7 Hz), 4.37-4.16(3H, m), 3.89-3.61(2H, m), 3.72(2H, s), 3.42-2.92(4H, m), 2.15-1.81(2H, m), 1.74-1.41(2H, m), 1.37(3H, d, J=6.3 Hz), 1.27(3H, d, J=7.4Hz);
MS(FAB) m/z: 518(M+H)+。
【０４０１】
（１ｆ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−３−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１（１ｅ）で得られた化合物の代わりに参考例１（１ｅ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（ピリジン−３−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(480 mg, 0.83 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｆ）と同様の方法で、白色アモルファス状の標記化合物(291 mg, 収率 75%)を得た。
1H NMR(D2O, 500MHz): δ 8.46(1H, d, J=4.9 Hz), 8.40(1H, s), 7.73(1H, d, J=7.8 Hz), 7.48-7.42(1H, m), 4.30-4.15(3H, m), 4.06-3.83(4H, m), 3.49-3.29(3H, m), 3.19-3.02(1H, m), 2.10-1.96(2H, m), 1.59-1.44(2H, m), 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.21(3H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3408, 2966, 1748, 1628, 1603, 1450, 1395 cm-1;
MS(FAB) m/z: 468(M+H)+。
【０４０２】
（参考例２）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロペンタンカルボニルピペリジン−４−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
（２ａ）  ４−アセチルチオ−１−シクロペンタンカルボニルピペリジン
ピバリン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸(390 μL, 3.60 mmol )を用い、実施例１（１ｃ）で得られた化合物の代わりに参考例１（１ｃ）で得られた４−アセチルチオピペリジン塩酸塩(3.00 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｄ）と同様の方法で、褐色油状の標記化合物(705 mg, 収率 92%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 4.33-4.18(1H, m), 3.91-3.76(1H, m), 3.74-3.63(1H, m), 3.34-3.17(1H, m), 3.14-2.97(1H, m), 2.93-2.81(1H, m), 2.33(3H, s), 2.04-1.46(12H, m);
MS(EI) m/z: 255(M)+。
【０４０３】
（２ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロペンタンカルボニルピペリジン−４−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１（１ｄ）で得られた化合物の代わりに参考例２（２ａ）で得られた４−アセチルチオ−１−シクロペンタンカルボニルピペリジン(700 mg, 2.74 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｅ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(500 mg, 収率 33%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.23(2H, d, J=8.6 Hz), 7.66(2H, d, J=8.6 Hz), 5.51(1H, d, J=13.7 Hz), 5.23(1H, d, J=13.7 Hz), 4.43-4.16(3H, m), 3.98-3.85(1H, m), 3.45-2.78(6H, m), 2.07-1.44(12H, m), 1.38(3H, d, J=6.3 Hz), 1.30(3H, d, J=7.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 558(M+H)+。
【０４０４】
（２ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロペンタンカルボニルピペリジン−４−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１（１ｅ）で得られた化合物の代わりに参考例２（２ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロペンタンカルボニルピペリジン−４−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(500 mg, 0.90 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｆ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−シクロペンタンカルボニルピペリジン−４−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩(282 mg, 収率 71%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 4.29-4.20(3H, m), 4.06-4.02(1H, m), 3.49-3.27(4H, m), 3.16-2.98(2H, m), 2.10-1.47(12H, m), 1.30(3H, d, J=6.3 Hz), 1.22(3H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3399, 2959, 1750, 1632, 1608, 1446, 1392, 1265 cm-1;
MS(ESI) m/z: 445(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C21H30N2O5SNa(M+H)+: 445.17731. Found 445.17833;
Anal. calcd. for C21H29N2O5SNa・3/2H2O: C,53.49%; H,6.84%; N,5.94%; S,6.80%, Found C,53.62%; H,6.54%; N,5.96%; S,6.91%。
【０４０５】
（参考例３）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１−アゼチジノカルボニル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
（３ａ）  ４−アセチルチオ−１−（１−アゼチジノカルボニル）ピペリジン
実施例１（１ｃ）で得られた参考例１（１ｃ）で得られた４−アセチルチオピペリジン塩酸塩(587 mg, 3.00 mmol)を用いた以外は実施例３８（３８ａ）と同様の方法で、淡褐色固体状の標記化合物(805 mg, 収率 80%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 3.98(4H, t, J=7.6 Hz), 3.73-3.58(3H, m), 3.02(2H, ddd, J=13.4, 10.5, 3.1 Hz), 2.32(3H, s), 2.28-2.17(2H, m), 1.96-1.87(2H, m), 1.62-1.49(2H, m);
MS(EI) m/z: 242(M)+。
【０４０６】
（３ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１−アゼチジノカルボニル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例３（３ａ）で得られた４−アセチルチオ−１−（１−アゼチジノカルボニル）ピペリジン(800 mg, 3.30 mmol)をジメチルホルムアミド(24 mL)に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩(365 mg, 3.96 mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷下にて反応液にｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(1.96 g, 3.30 mmol)のアセトニトリル(60 mL)溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン(2.30 mL, 13.2 mmol)を加え、室温まで徐々に昇温し、そのまま一晩放置した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチルを加え、１０％食塩水及び飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／０−９／１，V/V）及びスチレン−ジビニルベンゼン共重合ゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）にて精製し、淡黄色アモルファス状の標記化合物(659 mg, 収率 37%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.20(2H, d, J=8.6 Hz), 7.64(2H, d, J=8.6 Hz), 5.49(1H, d, J=13.7 Hz), 5.22(1H, d, J=13.7 Hz), 4.31-4.19(2H, m), 3.97(4H. t, J=7.4 Hz), 3.81-3.71(2H, m), 3.44-3.33(1H, m), 3.30-3.19(2H, m), 3.03-2.78(2H, m), 2.29-2.15(2H, m), 2.02-1.85(2H, m), 1.77-1.42(2H, m), 1.38(3H, d, J=6.3 Hz), 1.28(3H, d, J=7.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 545(M+H)+。
【０４０７】
（３ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１−アゼチジノカルボニル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１（１ｅ）で得られた化合物の代わりに参考例３（３ｂ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１−アゼチジノカルボニル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート(650 mg, 1.19 mmol)を用いた以外は実施例１（１ｆ）と同様の方法で、淡黄色アモルファス状の標記化合物(324 mg, 収率 63%)を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 4.25(1H, dq, J=6.3, 6.3 Hz), 4.20(1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 4.05(4H, t, J=7.8 Hz), 3.78-3.71(2H, m), 3.48-3.40(2H, m), 3.40-3.31(1H, m), 3.10-2.96(2H, m), 2.29-2.20(2H, m), 2.05-1.95(2H, m), 1.59-1.47(2H, m), 1.30(3H, d, J=6.3 Hz), 1.21(3H, d, J=6.8 Hz);
IR(KBr): 3396, 2964, 1749, 1605, 1433, 1395 cm-1;
MS(ESI) m/z: 432(M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C19H27N3O5SNa(M+H)+: 432.15691. Found 432.15731;
Anal. calcd. for C19H26N3O5SNa・H2O: C,50.77%; H,6.28%; N,9.35%; S,7.13%, Found C,50.90%; H,6.25%; N,9.26%; S,7.23%。
【０４０８】
（試験例１）  in vitro抗菌活性
前培養培地で37℃、一夜培養した被検菌をMueller Hinton brothで約106CFU/mLに調整し、その１白金耳（内径1mm）を寒天平板上に画線塗抹し37℃で18〜20時間培養後、菌の発育を阻止する検体の最小濃度（最小発育阻止濃度(μg/mL)）を求めた。その結果を表２に示す。表中、被検菌Ａ、Ｂ及びＣは以下の通りである。
Ａ：  黄色ブドウ球菌  ２０９Ｐ株
Ｂ：  肺炎球菌  １０６６６株（ペニシリン耐性株）
Ｃ：  ヘモフィラス・インフルエンザ  １２７６０株（β−ラクタマーゼ非産性アンピシリン耐性株）
（表２）  in vitro抗菌活性
───────────────────────────────────────
試験化合物                              最小発育阻止濃度（μg/mL）
────────────────────────────
被検菌          Ａ            Ｂ            Ｃ
───────────────────────────────────────
実施例７の化合物                      0.05          0.78          0.20
参考例１の化合物                      0.20          1.56          0.39
───────────────────────────────────────
実施例１４の化合物                    0.05          0.78          0.39
参考例２の化合物                      0.10          0.78          0.78
───────────────────────────────────────
実施例３８の化合物                    0.10          0.78          0.39
参考例３の化合物                      0.20          1.56          0.39
───────────────────────────────────────
以上のように、本発明の化合物は種々の菌に対し、強力な抗菌活性を示した。
【０４０９】
【化１４】
2006151970.tif 000015
【０４１０】
（製剤例１）  注射剤
実施例３８の化合物５００ｍｇを注射用蒸留水５ｍＬに溶解し滅菌用フィルターを通した後凍結乾燥し、注射用凍結乾燥製剤とする。
【０４１１】
（製剤例２）  カプセル剤
実施例３９の化合物                            ５０ｍｇ
乳糖                                        １２８ｍｇ
トウモロコシデンプン                          ７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ２ｍｇ
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合計                                        ２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
【０４１２】
（製剤例３）  錠剤
実施例３９の化合物                            ５０ｍｇ
乳糖                                        １２６ｍｇ
トウモロコシデンプン                          ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １ｍｇ
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合計                                        ２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、一錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施することができる。
【産業上の利用可能性】
【０４１３】
本発明の前記一般式（Ｉ）を有するカルバペネム化合物、又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体は、優れた抗菌活性を有し、デヒドロペプチダ−ゼＩ及びメタロ−β−ラクタマーゼを除くβ−ラクタマ−ゼに対して安定であり、尿中回収率も高い。更に、腎毒性も低いので医薬、特に抗菌剤として有用である。