(57)【要約】【課題】本発明は、優れたロイコトリエンＤ４拮抗作用の他にロイコトリエンＣ４拮抗作用及びロイコトリエンＥ４拮抗作用を有し、抗アレルギー薬及び抗炎症薬として有用なベンゾシクロヘプタピリジン化合物又はその薬理上許容される塩を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）【化１】2006151809.tif 000054［式中、Ａは複素芳香環基等、Ｂは式−ＣＨ＝ＣＨ−等、Ｄ、Ｅは、炭素原子等、Ｘは酸素原子等、Ｙは置換されていてもよいアルキレン基等、Ｚは保護されていても良いカルボキシ基等を示す］で表されるベンゾシクロヘプタピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2006151809.tif 000051
〔式中、
Ａは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から成る群より選択されるヘテロ原子を１乃至３個を含む５員若しくは６員の複素芳香環基又はこれらの複素芳香環基とベンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環基を示し、該複素芳香環基又は複素芳香縮合環基は、置換基として、ハロゲン原子、二トロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基又はＣ３−Ｃ４アルキレン基を有していてもよく、
Ｂは、式−ＣＨ＝ＣＨ−、式−ＣＨ２Ｏ−、式−ＣＨ２ＣＨ２−、式−ＣＨ２Ｓ−、式−ＯＣＨ２−又は式−ＳＣＨ２−を示し、
Ｄ又はＥは、互いに異なり、炭素原子若しくは窒素原子を示し(但し、Ｄ、Ｅは、同時に同一原子は示さない)、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、メチレン基又は式＝ＣＨ−を示し、
Ｙは、置換基としてハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基若しくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基を有していてもよいＣ１−Ｃ１０アルキレン基又は式（ａ）基
【化２】
2006151809.tif 000052
（式中、ｏ、ｐは各々０乃至２の整数を示し、ｑは１乃至４の整数を示す）を示し、
Ｚは保護されていてもよいカルボキシ基；１Ｈ−テトラゾール−５−イル基；式−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１；又は式−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ４アルキル基又は置換基としてハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ基、ニトロ基若しくはシアノ基を有していてもよいフェニル基を示す）を示し、
【化３】
2006151809.tif 000053
は、単結合又は二重結合を示す。〕で表されるベンゾシクロヘプタピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、強力なロイコトリエンＤ４拮抗作用の他にロイコトリエンＣ４拮抗作用及びロイコトリエンＥ４拮抗作用を有し、抗アレルギー薬及び抗炎症薬として有用なベンゾシクロヘプタピリジン化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明と同じくロイコトリエンＤ４拮抗作用を有し、本発明の化合物と類似した構造を有する化合物として、幾つかのジヒドロジベンズ[ｂ，ｅ]オキセピン化合物が知られている（例えば、特許文献１乃至２参照）。
【０００３】
【特許文献１】
ＷＯ９４／１９３４５号公報
【特許文献２】
ＷＯ０１／４７８８９号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は強力なロイコトリエンＤ４拮抗作用を有するとともに、ロイコトリエンＣ４及びロイコトリエンＥ４に対しても拮抗作用を有する化合物の合成とその薬理作用について、長年に亘り研究を行った結果、新規なベンゾシクロヘプタピリジン化合物が、優れたロイコトリエンＤ４拮抗作用を有し、かつロイコトリエンＣ４及びロイコトリエンＥ４拮抗作用をもバランス良く有するとともに、優れた経口吸収性及び作用の持続性を有することを見出し本発明を完成した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は一般式（Ｉ）
【０００６】
【化４】
2006151809.tif 000002
【０００７】
〔式中、Ａは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から成る群より選択されるヘテロ原子を１乃至３個を含む５員若しくは６員の複素芳香環基又はこれらの複素芳香環基とベンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環基を示し、該複素芳香環基又は複素芳香縮合環基は置換基として、ハロゲン原子、二トロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基又はＣ３−Ｃ４アルキレン基を有していてもよく、Ｂは式−ＣＨ＝ＣＨ−、式−ＣＨ２Ｏ−、式−ＣＨ２ＣＨ２−、式−ＣＨ２Ｓ−、式−ＯＣＨ２−又は式−ＳＣＨ２−を示し、Ｄ又はＥは、互いに異なり、炭素原子若しくは窒素原子を示し(但し、Ｄ、Ｅは、同時に同一原子は示さない)、Ｘは酸素原子、硫黄原子、メチレン基又は式＝ＣＨ−を示し、Ｙは、置換基としてハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基若しくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基を有していてもよいＣ１−Ｃ１０アルキレン基又は式（ａ）基
【０００８】
【化５】
2006151809.tif 000003
【０００９】
（式中、ｏ，ｐは各々０乃至２の整数を示し、ｑは１乃至４の整数を示す）を示し、Ｚは保護されていてもよいカルボキシ基；１Ｈ−テトラゾール−５−イル基；式−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１；又は式−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ４アルキル基又は置換基としてハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ基、ニトロ基若しくはシアノ基を有していてもよいフェニル基を示す）を示し、
【００１０】
【化６】
2006151809.tif 000004
【００１１】
は、単結合又は二重結合を示す。〕で表されるベンゾシクロヘプタピリジン化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【００１２】
前記一般式（Ｉ）で示される化合物において、
Ａの「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から成る群より選択されるヘテロ原子を１乃至３個を含む５員若しくは６員の複素芳香環基又はこれらの複素芳香環基とベンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環基」としては、例えば、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール若しくはチアジアゾール基のような５員の複素芳香環基；ピリジン、ピリミジン、ピリダジン若しくはピラジン基のような６員の複素芳香環基；又はベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、キナゾリン若しくはキノキサリン基のような複素芳香縮合環基が挙げられ、好ましくは、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、キナゾリン又はキノキサリン基であり、更に好ましくは、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン又はキナゾリン基であり、特に好ましくは、ピリジン、ベンゾチアゾール又はキノリン基である。
【００１３】
複素芳香環基又は複素芳香縮合環基は置換基を有していてもよく、置換基としては、例えば、ハロゲン原子；Ｃ１−Ｃ４アルキル基；フルオロＣ１−Ｃ４アルキル基；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；フルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ基；Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基；二トロ基；シアノ基；又はＣ３−Ｃ４アルキレン基等が挙げられる。
【００１４】
複素芳香環基又は複素芳香縮合環基の置換基としてのハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨード原子が挙げられ、好ましくは、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、更に好ましくは、フッ素原子又は塩素原子である。
【００１５】
複素芳香環基又は複素芳香縮合環基の置換基としてのＣ１−Ｃ４アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル若しくはｔ−ブチル基のような直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４アルキル基が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基であり、更に好ましくは、メチル又はエチル基であり、特に好ましくは、メチル基である。
【００１６】
複素芳香環基又は複素芳香縮合環基の置換基としてのフルオロＣ１−Ｃ４アルキル基としては、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル若しくは４−フルオロブチル基のようなフッ素原子で１乃至３個置換された直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４アルキル基が挙げられ、好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又は２−フルオロエチル基であり、更に好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル基であり、特に好ましくは、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル基である。
【００１７】
複素芳香環基又は複素芳香縮合環基の置換基としてのＣ１−Ｃ４アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ若しくはｔ−ブトキシ基のような直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４アルコキシ基が挙げられ、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ又はエトキシ基であり、特に好ましくは、メトキシ基である。
【００１８】
複素芳香環基又は複素芳香縮合環基の置換基としてのフルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ基としては、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ若しくは４−フルオロブトキシ基のようなフッ素原子で１乃至３個置換された直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４アルコキシ基が挙げられ、好ましくは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又は２−フルオロエトキシ基であり、更に好ましくは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ基であり、特に好ましくは、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ基である。
【００１９】
複素芳香環基又は複素芳香縮合環基の置換基としてのＣ１−Ｃ４アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ若しくはｔ−ブチルチオ基のような直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４アルキルチオ基が挙げられ、好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ又はイソプロピルチオ基であり、更に好ましくは、メチルチオ又はエチルチオ基であり、特に好ましくは、メチルチオ基である。
【００２０】
複素芳香環基又は複素芳香縮合環基の置換基としてのＣ３−Ｃ４アルキレン基としては、例えば、トリメチレン、１−メチルエチレン、テトラメチレン、１，１−ジメチルエチレン又は２−メチルエチレン基のような直鎖状又は分枝状のＣ３−Ｃ４アルキレン基が挙げられ、好ましくは、トリメチレン又はテトラメチレン基であり、特に好ましくは、テトラメチレン基である。該アルキレン基は複素芳香環上の隣接した炭素原子と結合し、５員環若しくは６員環を形成することもある。
【００２１】
複素芳香環基又は複素芳香縮合環基の置換基としては、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、二トロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、トリメチレン又はテトラメチレン基であり、更に好ましくは、フッ素原子、塩素原子、二トロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオ、トリメチレン又はテトラメチレン基であり、更により好ましくは、フッ素原子、塩素原子、二トロ、シアノ、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ又はテトラメチレン基であり、
特に好ましくは、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル又はテトラメチレン基である。
【００２２】
複素芳香環基又は複素芳香縮合環基上の置換基の数は、１乃至４であり、好ましくは、１乃至２である。
【００２３】
一般式（Ｉ）におけるＡとして、具体的には、好ましくは、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、２−若しくは４−イミダゾリル、３−ピラゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、２−ピリジル、２−若しくは４−ピリミジニル、３−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、キノリン−２−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、４−メチル−２−チアゾリル、４−エチル−２−チアゾリル、４−イソプロピル−２−チアゾリル、４−ｔ−ブチル−２−チアゾリル、４−トリフルオロメチル−２−チアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−ｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５，６−ジフルオロ−２−ピリジル、５，６−ジクロロ−２−ピリジル、５，６−ジメチル−２−ピリジル、５，６−ジエチル−２−ピリジル、６−トリフルオロメチル−２−ピリジル、６−メチルチオ−２−ピリジル、５Ｈ−６，７−ジヒドロシクロペンタ[ｂ]ピリジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル、５，６−ジフルオロ−２−ピリミジニル、５，６−ジクロロ−２−ピリミジニル、５，６−ジメチル−２−ピリミジニル、６−トリフルオロメチル−２−ピリミジニル、５Ｈ−６，７−ジヒドロシクロペンタ[ｄ]ピリミジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル、６−フルオロ−２−ベンゾオキサゾリル、５−フルオロ−２−ベンゾオキサゾリル、５，６−ジフルオロ−２−ベンゾオキサゾリル、６−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル、５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル、５，６−ジクロロ−２−ベンゾオキサゾリル、５−クロロ−６−フルオロ−２−ベンゾオキサゾリル、５−メチル−２−ベンゾオキサゾリル、５−シアノ−２−ベンゾオキサゾリル、５−トリフルオロメチル−２−ベンゾオキサゾリル、５−メチルチオ−２−ベンゾオキサゾリル、６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル、５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル、５，６−ジフルオロ−２−ベンゾチアゾリル、６−クロロ−２−ベンゾチアゾリル、５−クロロ−２−ベンゾチアゾリル、５，６−ジクロロ−２−ベンゾチアゾリル、５−クロロ−６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル、５−メチル−２−ベンゾチアゾリル、５−シアノ−２−ベンゾチアゾリル、５−トリフルオロメチル−２−ベンゾチアゾリル、５−メチルチオ−２−ベンゾチアゾリル、５−フルオロキノリン−２−イル、６−フルオロキノリン−２−イル、７−フルオロキノリン−２−イル、５−クロロキノリン−２−イル、６−クロロキノリン−２−イル、７−クロロキノリン−２−イル、７−メチルキノリン−２−イル、７−トリフルオロメチルキノリン−２−イル、７−メトキシキノリン−２−イル、７−ジフルオロメトキシキノリン−２−イル、７−トリフルオロメトキシキノリン−２−イル、５，７−ジフルオロキノリン−２−イル、６，７−ジフルオロキノリン−２−イル、５，７−ジクロロキノリン−��−イル、６，７−ジクロロキノリン−２−イル、５−クロロ−７−フルオロキノリン−２−イル、６−クロロ−７−フルオロキノリン−２−イル、７−クロロ−５−フルオロキノリン−２−イル、７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル、７−クロロ−６−シアノキノリン−２−イル、７−シアノ−６−フルオロキノリン−２−イル、６−フルオロ−７−トリフルオロメチルキノリン−２−イル、５，６，７−トリフルオロキノリン−２−イル、５−フルオロキナゾリン−２−イル、６−フルオロキナゾリン−２−イル、７−フルオロキナゾリン−２−イル、５−クロロキナゾリン−２−イル、６−クロロキナゾリン−２−イル、７−クロロキナゾリン−２−イル、７−メチルキナゾリン−２−イル、７−トリフルオロメチルキナゾリン−２−イル、７−メトキシキナゾリン−２−イル、７−ジフルオロメトキシキナゾリン−２−イル、７−トリフルオロメトキシキナゾリン−２−イル、５，７−ジフルオロキナゾリン−２−イル、６，７−ジフルオロキナゾリン−２−イル、５，７−ジクロロキナゾリン−２−イル、６，７−ジクロロキナゾリン−２−イル、５−クロロ−７−フルオロキナゾリン−２−イル、６−クロロ−７−フルオロキナゾリン−２−イル、７−クロロ−５−フルオロキナゾリン−２−イル、７−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２−イル、７−クロロ−６−シアノキナゾリン−２−イル、７−シアノ−６−フルオロキナゾリン−２−イル、６−フルオロ−７−トリフルオロメチルキナゾリン−２−イル又は５，６，７−トリフルオロキナゾリン−２−イル基であり、
【００２４】
更に好ましくは、２−チアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、キノリン−２−イル、キナゾリン−２−イル、４−メチル−２−チアゾリル、４−イソプロピル−２−チアゾリル、４−ｔ−ブチル−２−チアゾリル、４−トリフルオロメチル−２−チアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−ｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５，６−ジフルオロ−２−ピリジル、５，６−ジクロロ−２−ピリジル、５，６−ジメチル−２−ピリジル、５Ｈ−６，７−ジヒドロシクロペンタ[ｂ]ピリジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル、５，６−ジフルオロ−２−ピリミジニル、５，６−ジクロロ−２−ピリミジニル、５，６−ジメチル−２−ピリミジニル、６−トリフルオロメチル−２−ピリミジニル、５Ｈ−６，７−ジヒドロシクロペンタ[ｄ]ピリミジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル、６−フルオロ−２−ベンゾオキサゾリル、５−フルオロ−２−ベンゾオキサゾリル、５，６−ジフルオロ−２−ベンゾオキサゾリル、６−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル、５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル、５，６−ジクロロ−２−ベンゾオキサゾリル、５−クロロ−６−フルオロ−２−ベンゾオキサゾリル、５−メチル−２−ベンゾオキサゾリル、５−シアノ−２−ベンゾオキサゾリル、５−トリフルオロメチル−２−ベンゾオキサゾリル、５−メチルチオ−２−ベンゾオキサゾリル、６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル、５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル、５，６−ジフルオロ−２−ベンゾチアゾリル、６−クロロ−２−ベンゾチアゾリル、５−クロロ−２−ベンゾチアゾリル、５，６−ジクロロ−２−ベンゾチアゾリル、５−クロロ−６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル、５−メチル−２−ベンゾチアゾリル、５−シアノ−２−ベンゾチアゾリル、５−トリフルオロメチル−２−ベンゾチアゾリル、５−メチルチオ−２−ベンゾチアゾリル、５−フルオロキノリン−２−イル、６−フルオロキノリン−２−イル、７−フルオロキノリン−２−イル、５−クロロキノリン−２−イル、６−クロロキノリン−２−イル、７−クロロキノリン−２−イル、７−メチルキノリン−２−イル、７−トリフルオロメチルキノリン−２−イル、７−メトキシキノリン−２−イル、７−ジフルオロメトキシキノリン−２−イル、７−トリフルオロメトキシキノリン−２−イル、５，７−ジフルオロキノリン−２−イル、６，７−ジフルオロキノリン−２−イル、５，７−ジクロロキノリン−２−イル、６，７−ジクロロキノリン−２−イル、５−クロロ−７−フルオロキノリン−２−イル、６−クロロ−７−フルオロキノリン−２−イル、７−クロロ−５−フルオロキノリン−２−イル、７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル、７−クロロ−６−シアノキノリン−２−イル、７−シアノ−６−フルオロキノリン−２−イル、６−フルオロ−７−トリフルオロメチルキノリン−２−イル、５，６，７��トリフルオロキノリン−２−イル、５−フルオロキナゾリン−２−イル、６−フルオロキナゾリン−２−イル、７−フルオロキナゾリン−２−イル、５−クロロキナゾリン−２−イル、６−クロロキナゾリン−２−イル、７−クロロキナゾリン−２−イル、７−メチルキナゾリン−２−イル、７−トリフルオロメチルキナゾリン−２−イル、７−メトキシキナゾリン−２−イル、７−ジフルオロメトキシキナゾリン−２−イル、７−トリフルオロメトキシキナゾリン−２−イル、５，７−ジフルオロキナゾリン−２−イル、６，７−ジフルオロキナゾリン−２−イル、５，７−ジクロロキナゾリン−２−イル、６，７−ジクロロキナゾリン−２−イル、５−クロロ−７−フルオロキナゾリン−２−イル、６−クロロ−７−フルオロキナゾリン−２−イル、７−クロロ−５−フルオロキナゾリン−２−イル、７−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２−イル、７−クロロ−６−シアノキナゾリン−２−イル、７−シアノ−６−フルオロキナゾリン−２−イル、６−フルオロ−７−トリフルオロメチルキナゾリン−２−イル又は５，６，７−トリフルオロキナゾリン−２−イル基であり、
【００２５】
更により好ましくは、２−ピリジル、２−ベンゾチアゾリル、キノリン−２−イル、５，６−ジフルオロ−２−ピリジル、５，６−ジクロロ−２−ピリジル、５，６−ジメチル−２−ピリジル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル、６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル、５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル、５，６−ジフルオロ−２−ベンゾチアゾリル、６−クロロ−２−ベンゾチアゾリル、５−クロロ−２−ベンゾチアゾリル、５，６−ジクロロ−２−ベンゾチアゾリル、５−クロロ−６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル、５−メチル−２−ベンゾチアゾリル、５−シアノ−２−ベンゾチアゾリル、５−トリフルオロメチル−２−ベンゾチアゾリル、５−メチルチオ−２−ベンゾチアゾリル、５−フルオロキノリン−２−イル、６−フルオロキノリン−２−イル、７−フルオロキノリン−２−イル、５−クロロキノリン−２−イル、６−クロロキノリン−２−イル、７−クロロキノリン−２−イル、７−メチルキノリン−２−イル、７−トリフルオロメチルキノリン−２−イル、７−メトキシキノリン−２−イル、７−ジフルオロメトキシキノリン−２−イル、７−トリフルオロメトキシキノリン−２−イル、５，７−ジフルオロキノリン−２−イル、６，７−ジフルオロキノリン−２−イル、５，７−ジクロロキノリン−２−イル、６，７−ジクロロキノリン−２−イル、５−クロロ−７−フルオロキノリン−２−イル、６−クロロ−７−フルオロキノリン−２−イル、７−クロロ−５−フルオロキノリン−２−イル、７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル、７−クロロ−６−シアノキノリン−２−イル、７−シアノ−６−フルオロキノリン−２−イル、６−フルオロ−７−トリフルオロメチルキノリン−２−イル又は５，６，７−トリフルオロキノリン−２−イル基であり、
【００２６】
特に好ましくは、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル、７−フルオロキノリン−２−イル、７−クロロキノリン−２−イル、６，７−ジフルオロキノリン−２−イル、６，７−ジクロロキノリン−２−イル又は７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イルである。
【００２７】
一般式（Ｉ）において、Ｂは、例えば、式−ＣＨ＝ＣＨ−、式−ＣＨ２Ｏ−、式−ＣＨ２ＣＨ２−、式−ＣＨ２Ｓ−、式−ＯＣＨ２−又は式−ＳＣＨ２−が挙げられ、好ましくは、式−ＣＨ＝ＣＨ−又は式−ＣＨ２Ｏ−である。
【００２８】
一般式（Ｉ）において、Ｄ又はＥは、独立して、炭素原子若しくは窒素原子を示す。但し、Ｄ、Ｅは、同時に同一原子は示さない。具体的にはＤ及びＥを含む環はピリジン環である。
【００２９】
一般式（Ｉ）において、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、メチレン基又は式＝ＣＨ−であり、好ましくは、酸素原子又は硫黄原子であり、特に好ましくは、硫黄原子である。
【００３０】
一般式（Ｉ）におけるＹの示すＣ１−Ｃ１０アルキレン基としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、へプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン若しくはデカメチレン基のような直鎖状のＣ１−Ｃ１０アルキレン基が挙げられ、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基であり、更に好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレンであり、特に好ましくは、メチレン、エチレン又はトリメチレン基である。該アルキレン基は置換基を有していてもよく、置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基が挙げられ、それぞれ、前記複素芳香環基又は複素芳香縮合環基の置換基の、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基と同意義である。
【００３１】
Ｙの示すＣ１−Ｃ１０アルキレン基の置換基であるハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、更に好ましくは、フッ素原子又は塩素原子であり、特に好ましくは、フッ素原子である。
Ｙの示すＣ１−Ｃ１０アルキレン基の置換基であるＣ１−Ｃ４アルキル基は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基であり、更に好ましくは、メチル又はエチル基であり、特に好ましくは、メチル基である。
Ｙの示すＣ１−Ｃ１０アルキレン基の置換基であるＣ１−Ｃ４アルコキシ基は、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ又はエトキシ基であり、特に好ましくは、メトキシ基である。
【００３２】
Ｙのアルキレン基の置換基としては、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ基であり、更に好ましくは、フッ素原子、メチル、エチル又はメトキシ基であり、特に好ましくは、フッ素原子又はメチル基である。
【００３３】
Ｙの式（ａ）で示される基としては、好ましくは、ｏ＝０，ｐ＝０，ｑ＝１である基（以下（ａ−１）基と言う）、ｏ＝０，ｐ＝１，ｑ＝１である基（以下（ａ−２）基と言う）、ｏ＝０，ｐ＝１，ｑ＝２である基（以下（ａ−３）基と言う）、ｏ＝１，ｐ＝０，ｑ＝１である基（以下（ａ−４）基と言う）、ｏ＝１，ｐ＝１，ｑ＝１である基（以下（ａ−５）基と言う）、ｏ＝１，ｐ＝１，ｑ＝２である基（以下（ａ−６）基と言う）又はｏ＝１，ｐ＝１，ｑ＝３である基（以下（ａ−７）基と言う）であり、更に好ましくは、（ａ−４）基、（ａ−５）基又は（ａ−６）基であり、特に更に好ましくは、（ａ−５）基である。
【００３４】
一般式（Ｉ）におけるＹの好ましい基としては、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、フルオロメチレン、ジフルオロメチレン、１−フルオロエチレン、２−フルオロエチレン、１，１−ジフルオロエチレン、２，２−ジフルオロエチレン、エチリデン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−メトキシエチレン、２−メトキシエチレン、１−フルオロトリメチレン、２−フルオロトリメチレン、３−フルオロトリメチレン、１，１−ジフルオロトリメチレン、２，２−ジフルオロトリメチレン、３，３−ジフルオロトリメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、３，３−ジメチルトリメチレン、２，２−ジエチルトリメチレン、２−メトキシトリメチレン、３−メトキシトリメチレン、２，２−ジメトキシトリメチレン、３，３−ジメトキシトリメチレン、（ａ−１）基、（ａ−２）基、（ａ−３）基、（ａ−４）基、（ａ−５）基又は（ａ−６）基であり、更に好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン、フルオロメチレン、ジフルオロメチレン、１−フルオロエチレン、２−フルオロエチレン、１，１−ジフルオロエチレン、２，２−ジフルオロエチレン、エチリデン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−フルオロトリメチレン、２−フルオロトリメチレン、３−フルオロトリメチレン、１，１−ジフルオロトリメチレン、２，２−ジフルオロトリメチレン、３，３−ジフルオロトリメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、３，３−ジメチルトリメチレン、（ａ−４）基、（ａ−５）基又は（ａ−６）基であり、更により好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン、ジフルオロメチレン、１−フルオロエチレン、２−フルオロエチレン、１，１−ジフルオロエチレン、２，２−ジフルオロエチレン、エチリデン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、２，２−ジフルオロトリメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、３，３−ジメチルトリメチレン又は（ａ−５）基であり、特に好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン、エチリデン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン又は（ａ−５）基である。
【００３５】
Ｚが示す式−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１又は式−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１基において、Ｒ１の示すＣ１−Ｃ４アルキル基；フルオロＣ１−Ｃ４アルキル基；又はフェニル基上の置換基であるハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基若しくはフルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ基は、それぞれ、前記複素芳香環基又は複素芳香縮合環基の置換基としての、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基又はフルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ基と同意義である。
【００３６】
Ｒ１の示すＣ１−Ｃ４アルキル基は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基であり、更に好ましくは、メチル又はエチル基であり、特に好ましくは、メチル基である。
Ｒ１の示すフルオロＣ１−Ｃ４アルキル基は、好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又は２−フルオロエチル基であり、更に好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル基であり、特に好ましくは、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル基である。
【００３７】
Ｒ１の示すフェニル基上の置換基であるハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、更に好ましくは、フッ素原子又は塩素原子であり、特に好ましくは、フッ素原子である。
Ｒ１の示すフェニル基上の置換基であるＣ１−Ｃ４アルキル基は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基であり、更に好ましくは、メチル又はエチル基であり、特に好ましくは、メチル基である。
Ｒ１の示すフェニル基上の置換基であるフルオロＣ１−Ｃ４アルキル基は、好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又は２−フルオロエチル基であり、更に好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル基であり、特に好ましくは、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル基である。
Ｒ１の示すフェニル基上の置換基であるＣ１−Ｃ４アルコキシ基は、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ又はエトキシ基であり、特に好ましくは、メトキシ基である。
Ｒ１の示すフェニル基上の置換基であるフルオロＣ１−Ｃ４アルコキシ基は、好ましくは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又は２−フルオロエトキシ基であり、更に好ましくは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ基であり、特に好ましくは、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ基である。
【００３８】
Ｒ１としては、具体的には、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル、（ｏ，ｍ若しくはｐ−）フルオロフェニル、（ｏ，ｍ若しくはｐ−）クロロフェニル、（ｏ，ｍ若しくはｐ−）メチルフェニル、（ｏ，ｍ若しくはｐ−）エチルフェニル、（ｏ，ｍ若しくはｐ−）（トリフルオロメチル）フェニル、（ｏ，ｍ若しくはｐ−）メトキシフェニル、（ｏ，ｍ若しくはｐ−）エトキシフェニル、（ｏ，ｍ若しくはｐ−）（ジフルオロメトキシ）フェニル、（ｏ，ｍ若しくはｐ−）（トリフルオロメトキシ）フェニル、（ｏ，ｍ若しくはｐ−）ニトロフェニル又は（ｏ，ｍ若しくはｐ−）シアノフェニル基であり、更に好ましくは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル、（ｏ若しくはｐ−）フルオロフェニル、（ｏ若しくはｐ−）クロロフェニル、（ｏ若しくはｐ−）メチルフェニル、（ｏ若しくはｐ−）（トリフルオロメチル）フェニル、（ｏ若しくはｐ−）メトキシフェニル、（ｏ若しくはｐ−）（ジフルオロメトキシ）フェニル、（ｏ若しくはｐ−）（トリフルオロメトキシ）フェニル、（ｏ若しくはｐ−）ニトロフェニル又は（ｏ若しくはｐ−）シアノフェニル基であり、更により好ましくは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、フェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、（ｏ若しくはｐ−）メチルフェニル、ｐ−（トリフルオロメチル）フェニル、（ｏ若しくはｐ−）メトキシフェニル、ｐ−（ジフルオロメトキシ）フェニル、ｐ−（トリフルオロメトキシ）フェニル、ｐ−ニトロフェニル又はｐ−シアノフェニル基であり、特に好ましくは、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ｏ−メチルフェニル又はｐ−メチルフェニル基である。
【００３９】
一般式（Ｉ）におけるＺの好ましい基として、具体的には、カルボキシ、１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ｐ−フルオロフェニルスルホニルアミノ、ｐ−クロロフェニルスルホニルアミノ、ｏ−メチルフェニルスルホニルアミノ、ｐ−メチルフェニルスルホニルアミノ、ｐ−トリフルオロメチルフェニルスルホニルアミノ、ｏ−メトキシフェニルスルホニルアミノ、ｐ−メトキシフェニルスルホニルアミノ、ｐ−ジフルオロメトキシフェニルスルホニルアミノ、ｐ−トリフルオロメトキシフェニルスルホニルアミノ、ｐ−ニトロフェニルスルホニルアミノ、ｐ−シアノフェニルスルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノカルボニル、エタンスルホニルアミノカルボニル、トリフルオロメタンスルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、ｐ−フルオロフェニルスルホニルアミノカルボニル、ｐ−クロロフェニルスルホニルアミノカルボニル、ｏ−メチルフェニルスルホニルアミノカルボニル、ｐ−メチルフェニルスルホニルアミノカルボニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニルスルホニルアミノカルボニル、ｏ−メトキシフェニルスルホニルアミノカルボニル、ｐ−メトキシフェニルスルホニルアミノカルボニル、ｐ−ジフルオロメトキシフェニルスルホニルアミノカルボニル、ｐ−トリフルオロメトキシフェニルスルホニルアミノカルボニル、ｐ−ニトロフェニルスルホニルアミノカルボニル又はｐ−シアノフェニルスルホニルアミノカルボニル基であり、
【００４０】
更に好ましくは、カルボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、メタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ｏ−メチルフェニルスルホニルアミノ、ｐ−メチルフェニルスルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノカルボニル、トリフルオロメタンスルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、ｏ−メチルフェニルスルホニルアミノカルボニル又はｐ−メチルフェニルスルホニルアミノカルボニル基であり、更により好ましくは、カルボキシ、メタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノカルボニル又はトリフルオロメタンスルホニルアミノカルボニル基であり、特に好ましくは、カルボキシ基である。
【００４１】
なお、Ｚがカルボキシ基である場合、そのカルボキシ基が、保護基で保護されていてもよい。保護基としては、生体内で容易に脱保護されてカルボキシ基に変換されるものであれば特に限定されず、例えば、前記複素芳香環基又は複素芳香縮合環基の置換基として定義したものと同意義の無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基；ベンジル、フェニルエチル若しくはフェニルプロピル基のようなＣ７−Ｃ１０アラルキル基；アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−アセトキシプロピル、１−アセトキシブチル、プロパノイルオキシメチル、１−プロパノイルオキシエチル、ブタノイルオキシメチル、１−ブタノイルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−ピバロイルオキシプロピル若しくは１−ピバロイルオキシブチル基のようなＣ２−Ｃ５アルカノイルオキシ基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、オキシメチルカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル若しくは１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル基のような（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）エチル若しくはＮ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル基のようなＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基；２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−ピペリジノエチル、２−（４−メチル）ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル若しくは２−モルホリノエチル基のようなＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基又は酸素原子を含んでいてもよい５乃至６員の環状アミノ基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基；或いは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基等が挙げられる。
【００４２】
カルボキシ基の保護基としては、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基；ベンジル基；Ｃ２−Ｃ５アルカノイルオキシ基で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基；（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ基で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基；又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基であり、更に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、ピバロイルオキシメチル又は１−ピバロイルオキシエチル基である。
【００４３】
本発明の化合物（Ｉ）には、分子中の不斉炭素原子に基づく光学異性体（ジアステレオマ−を含む）が存在し、又は、二重結合に基づく幾何異性体が存在する場合があるが、これらの各異性体も本発明に含まれる。
また本発明の化合物（Ｉ）は必要に応じて薬理上許容される塩にする事ができる。そのような塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩若しくはクエン酸塩のような有機酸の酸付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩若しくはアルミニウム塩のようなカルボン酸の金属塩；又はアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、グアニジン塩、ヒドラジン塩、キニ−ネ塩若しくはシンコニン塩のような有機塩基との塩等の薬理上許容される塩が挙げられる。
なお、本発明の化合物（Ｉ）は、水和物としても存在することができる。
【００４４】
本発明の前記一般式（Ｉ）を有するベンゾシクロヘプタピリジン化合物において、好ましくは、
（１）．式（Ｉ）で示される化合物のＡが、２−チアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、キノリン−２−イル、キナゾリン−２−イル、４−メチル−２−チアゾリル、４−イソプロピル−２−チアゾリル、４−ｔ−ブチル−２−チアゾリル、４−トリフルオロメチル−２−チアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−ｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５，６−ジフルオロ−２−ピリジル、５，６−ジクロロ−２−ピリジル、５，６−ジメチル−２−ピリジル、５Ｈ−６，７−ジヒドロシクロペンタ[ｂ]ピリジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル、５，６−ジフルオロ−２−ピリミジニル、５，６−ジクロロ−２−ピリミジニル、５，６−ジメチル−２−ピリミジニル、６−トリフルオロメチル−２−ピリミジニル、５Ｈ−６，７−ジヒドロシクロペンタ[ｄ]ピリミジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル、６−フルオロ−２−ベンゾオキサゾリル、５−フルオロ−２−ベンゾオキサゾリル、５，６−ジフルオロ−２−ベンゾオキサゾリル、６−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル、５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル、５，６−ジクロロ−２−ベンゾオキサゾリル、５−クロロ−６−フルオロ−２−ベンゾオキサゾリル、５−メチル−２−ベンゾオキサゾリル、５−シアノ−２−ベンゾオキサゾリル、５−トリフルオロメチル−２−ベンゾオキサゾリル、５−メチルチオ−２−ベンゾオキサゾリル、６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル、５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル、５，６−ジフルオロ−２−ベンゾチアゾリル、６−クロロ−２−ベンゾチアゾリル、５−クロロ−２−ベンゾチアゾリル、５，６−ジクロロ−２−ベンゾチアゾリル、５−クロロ−６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル、５−メチル−２−ベンゾチアゾリル、５−シアノ−２−ベンゾチアゾリル、５−トリフルオロメチル−２−ベンゾチアゾリル、５−メチルチオ−２−ベンゾチアゾリル、５−フルオロキノリン−２−イル、６−フルオロキノリン−２−イル、７−フルオロキノリン−２−イル、５−クロロキノリン−２−イル、６−クロロキノリン−２−イル、７−クロロキノリン−２−イル、７−メチルキノリン−２−イル、７−トリフルオロメチルキノリン−２−イル、７−メトキシキノリン−２−イル、７−ジフルオロメトキシキノリン−２−イル、７−トリフルオロメトキシキノリン−２−イル、５，７−ジフルオロキノリン−２−イル、６，７−ジフルオロキノリン−２−イル、５，７−ジクロロキノリン−２−イル、６，７−ジクロロキノリン−２−イル、５−クロロ−７−フルオロキノリン−２−イル、６−クロロ−７−フルオロキノリン−２−イル、７−クロロ−５−フルオロキノリン−２−イル、７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル、７−クロロ−６−シアノキノリン−２−イル、７−シアノ−６−フルオロキノリン−２−イル、６−フルオロ−７−トリフルオロメチルキノリ��−２−イル、５，６，７−トリフルオロキノリン−２−イル、５−フルオロキナゾリン−２−イル、６−フルオロキナゾリン−２−イル、７−フルオロキナゾリン−２−イル、５−クロロキナゾリン−２−イル、６−クロロキナゾリン−２−イル、７−クロロキナゾリン−２−イル、７−メチルキナゾリン−２−イル、７−トリフルオロメチルキナゾリン−２−イル、７−メトキシキナゾリン−２−イル、７−ジフルオロメトキシキナゾリン−２−イル、７−トリフルオロメトキシキナゾリン−２−イル、５，７−ジフルオロキナゾリン−２−イル、６，７−ジフルオロキナゾリン−２−イル、５，７−ジクロロキナゾリン−２−イル、６，７−ジクロロキナゾリン−２−イル、５−クロロ−７−フルオロキナゾリン−２−イル、６−クロロ−７−フルオロキナゾリン−２−イル、７−クロロ−５−フルオロキナゾリン−２−イル、７−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２−イル、７−クロロ−６−シアノキナゾリン−２−イル、７−シアノ−６−フルオロキナゾリン−２−イル、６−フルオロ−７−トリフルオロメチルキナゾリン−２−イル及び５，６，７−トリフルオロキナゾリン−２−イル基から成る群より選択されたものであるベンゾシクロヘプタピリジン化合物、
（２）．式（Ｉ）で示される化合物のＡが、２−ピリジル、２−ベンゾチアゾリル、キノリン−２−イル、５，６−ジフルオロ−２−ピリジル、５，６−ジクロロ−２−ピリジル、５，６−ジメチル−２−ピリジル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル、６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル、５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル、５，６−ジフルオロ−２−ベンゾチアゾリル、６−クロロ−２−ベンゾチアゾリル、５−クロロ−２−ベンゾチアゾリル、５，６−ジクロロ−２−ベンゾチアゾリル、５−クロロ−６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル、５−メチル−２−ベンゾチアゾリル、５−シアノ−２−ベンゾチアゾリル、５−トリフルオロメチル−２−ベンゾチアゾリル、５−メチルチオ−２−ベンゾチアゾリル、５−フルオロキノリン−２−イル、６−フルオロキノリン−２−イル、７−フルオロキノリン−２−イル、５−クロロキノリン−２−イル、６−クロロキノリン−２−イル、７−クロロキノリン−２−イル、７−メチルキノリン−２−イル、７−トリフルオロメチルキノリン−２−イル、７−メトキシキノリン−２−イル、７−ジフルオロメトキシキノリン−２−イル、７−トリフルオロメトキシキノリン−２−イル、５，７−ジフルオロキノリン−２−イル、６，７−ジフルオロキノリン−２−イル、５，７−ジクロロキノリン−２−イル、６，７−ジクロロキノリン−２−イル、５−クロロ−７−フルオロキノリン−２−イル、６−クロロ−７−フルオロキノリン−２−イル、７−クロロ−５−フルオロキノリン−２−イル、７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル、７−クロロ−６−シアノキノリン−２−イル、７−シアノ−６−フルオロキノリン−２−イル、６−フルオロ−７−トリフルオロメチルキノリン−２−イル及び５，６，７−トリフルオロキノリン−２−イル基から成る群より選択されたものであるベンゾシクロヘプタピリジン化合物、
（３）．式（Ｉ）で示される化合物のＡが、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル、７−フルオロキノリン−２−イル、７−クロロキノリン−２−イル、６，７−ジフルオロキノリン−２−イル、６，７−ジクロロキノリン−２−イル及び７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル基から成る群より選択されたものであるベンゾシクロヘプタピリジン化合物、
（４）．式（Ｉ）で示される化合物のＢが、式−ＣＨ＝ＣＨ−又は式−ＣＨ２Ｏ−であるベンゾシクロヘプタピリジン化合物、
（５）．式（Ｉ）で示される化合物のＸが、酸素原子又は硫黄原子であるベンゾシクロヘプタピリジン化合物、
（６）．式（Ｉ）で示される化合物のＸが、硫黄原子であるベンゾシクロヘプタピリジン化合物、
（７）．式（Ｉ）で示される化合物のＹが、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、フルオロメチレン、ジフルオロメチレン、１−フルオロエチレン、２−フルオロエチレン、１，１−ジフルオロエチレン、２，２−ジフルオロエチレン、エチリデン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−メトキシエチレン、２−メトキシエチレン、１−フルオロトリメチレン、２−フルオロトリメチレン、３−フルオロトリメチレン、１，１−ジフルオロトリメチレン、２，２−ジフルオロトリメチレン、３，３−ジフルオロトリメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、３，３−ジメチルトリメチレン、２，２−ジエチルトリメチレン、２−メトキシトリメチレン、３−メトキシトリメチレン、２，２−ジメトキシトリメチレン、３，３−ジメトキシトリメチレン、（ａ−１）基、（ａ−２）基、（ａ−３）基、（ａ−４）基、（ａ−５）基及び（ａ−６）基から成る群より選択されたものであるベンゾシクロヘプタピリジン化合物、
（８）．式（Ｉ）で示される化合物のＹが、メチレン、エチレン、トリメチレン、フルオロメチレン、ジフルオロメチレン、１−フルオロエチレン、２−フルオロエチレン、１，１−ジフルオロエチレン、２，２−ジフルオロエチレン、エチリデン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−フルオロトリメチレン、２−フルオロトリメチレン、３−フルオロトリメチレン、１，１−ジフルオロトリメチレン、２，２−ジフルオロトリメチレン、３，３−ジフルオロトリメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、３，３−ジメチルトリメチレン、（ａ−４）基、（ａ−５）基及び（ａ−６）基から成る群より選択されたものであるベンゾシクロヘプタピリジン化合物、
（９）．式（Ｉ）で示される化合物のＹが、メチレン、エチレン、トリメチレン、ジフルオロメチレン、１−フルオロエチレン、２−フルオロエチレン、１，１−ジフルオロエチレン、２，２−ジフルオロエチレン、エチリデン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、２，２−ジフルオロトリメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、３，３−ジメチルトリメチレン及び（ａ−５）基から成る群より選択されたものであるベンゾシクロヘプタピリジン化合物、
（１０）．式（Ｉ）で示される化合物のＹが、メチレン、エチレン、トリメチレン、エチリデン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン及び（ａ−５）基から成る群より選択されたものであるベンゾシクロヘプタピリジン化合物、
（１１）．式（Ｉ）で示される化合物のＺが、カルボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ｐ−フルオロフェニルスルホニルアミノ、ｐ−クロロフェニルスルホニルアミノ、ｏ−メチルフェニルスルホニルアミノ、ｐ−メチルフェニルスルホニルアミノ、ｐ−トリフルオロメチルフェニルスルホニルアミノ、ｏ−メトキシフェニルスルホニルアミノ、ｐ−メトキシフェニルスルホニルアミノ、ｐ−ジフルオロメトキシフェニルスルホニルアミノ、ｐ−トリフルオロメトキシフェニルスルホニルアミノ、ｐ−ニトロフェニルスルホニルアミノ、ｐ−シアノフェニルスルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノカルボニル、エタンスルホニルアミノカルボニル、トリフルオロメタンスルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、ｐ−フルオロフェニルスルホニルアミノカルボニル、ｐ−クロロフェニルスルホニルアミノカルボニル、ｏ−メチルフェニルスルホニルアミノカルボニル、ｐ−メチルフェニルスルホニルアミノカルボニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニルスルホニルアミノカルボニル、ｏ−メトキシフェニルスルホニルアミノカルボニル、ｐ−メトキシフェニルスルホニルアミノカルボニル、ｐ−ジフルオロメトキシフェニルスルホニルアミノカルボニル、ｐ−トリフルオロメトキシフェニルスルホニルアミノカルボニル、ｐ−ニトロフェニルスルホニルアミノカルボニル及びｐ−シアノフェニルスルホニルアミノカルボニル基から成る群より選択されたものであるベンゾシクロヘプタピリジン化合物、
（１２）．式（Ｉ）で示される化合物のＺが、カルボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、メタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ｏ−メチルフェニルスルホニルアミノ、ｐ−メチルフェニルスルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノカルボニル、トリフルオロメタンスルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、ｏ−メチルフェニルスルホニルアミノカルボニル及びｐ−メチルフェニルスルホニルアミノカルボニル基から成る群より選択されたものであるベンゾシクロヘプタピリジン化合物、
（１３）．式（Ｉ）で示される化合物のＺが、カルボキシ、メタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノカルボニル及びトリフルオロメタンスルホニルアミノカルボニル基から成る群より選択されたものであるベンゾシクロヘプタピリジン化合物、
（１４）．式（Ｉ）で示される化合物のＺが、カルボキシ基であるベンゾシクロヘプタピリジン化合物、
（１５）．式（Ｉ）で示される化合物のＺがカルボキシ基である場合の保護基が、Ｃ１−Ｃ４アルキル基；ベンジル基；Ｃ２−Ｃ５アルカノイルオキシ基で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基；（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ基で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基；及び（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基から成る群より選択されたものであるベンゾシクロヘプタピリジン化合物、
（１６）．式（Ｉ）で示される化合物のＺがカルボキシ基である場合の保護基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、ピバロイルオキシメチル及び１−ピバロイルオキシエチル基から成る群より選択されたものであるベンゾシクロヘプタピリジン化合物、
（１７）．式（Ｉ）で示される化合物のＤが窒素原子、Ｅが炭素原子であるベンゾシクロヘプタピリジン化合物、
（１８）．式（Ｉ）で示される化合物のＤが炭素原子、Ｅが窒素原子であるベンゾシクロヘプタピリジン化合物であり、Ａに関しては（１）から（３）の順で好ましい順位が上がり、Ｘに関しては（５）から（６）の順で好ましい順位が上がり、Ｙに関しては（７）から（１０）の順で好ましい順位が上がり、Ｚに関しては（１１）から（１４）の順で好ましい順位が上がり、Ｚがカルボキシ基である場合の保護基に関しては（１５）から（１６）の順で好ましい順位が上がる。
また、前記一般式（I）を有するベンゾシクロヘプタピリジン化合物としては、上記（１）から（１７）の二つ以上の組み合わせからなるベンゾシクロヘプタピリジン化合物も好ましい。
【００４５】
化合物（Ｉ）における好ましい化合物として、以下の第１表の化合物を具体的に例示することができる。
【００４６】
【化７】
2006151809.tif 000005
【００４７】
【表１】
[第１表]
2006151809.tif 000006
2006151809.tif 000007
2006151809.tif 000008
2006151809.tif 000009
2006151809.tif 000010
2006151809.tif 000011
2006151809.tif 000012
2006151809.tif 000013
2006151809.tif 000014
2006151809.tif 000015
2006151809.tif 000016
2006151809.tif 000017
2006151809.tif 000018
2006151809.tif 000019
2006151809.tif 000020
2006151809.tif 000021
2006151809.tif 000022
2006151809.tif 000023
2006151809.tif 000024
2006151809.tif 000025
2006151809.tif 000026
2006151809.tif 000027
2006151809.tif 000028
2006151809.tif 000029
2006151809.tif 000030
2006151809.tif 000031
2006151809.tif 000032
2006151809.tif 000033
2006151809.tif 000034
2006151809.tif 000035
【００４８】
尚、上記表において、略号は
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル基、  ＢＴ：２−ベンゾチアゾリル基、  Ｔｅｔ：１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、  Ｐｈ：フェニル基、  Ｐｙ：２−ピリジル基、  Ｑ：キノリン−２−イル基、  Ｔ：２−チアゾリル基、  ＴＱ：５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル基を示し、
−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＳＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＨにおけるＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＨ２部分は、ｏ＝１、ｐ＝１、ｑ＝１である（ａ）式を示し、−ＳＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯＯＨにおけるＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）部分は、ｏ＝１、ｐ＝０、ｑ＝１である（ａ）式を示す。
【００４９】
より好ましい化合物としては、化合物Ｎｏ.  １，３，４，６，７，８，９，１４，１５，１６，１７，３５，３７，３８，４０，４１，４２，４３，４８，４９，５０，５１，６９，７１，７２，７４，７５，７６，７７，８２，８３，８４，８５，１０３，１０５，１０６，１０８，１０９，１１０，１１１，１１６，１１７，１１８，１１９，１３７，１３９，１４０，１４２，１４３，１４４，１４５，１５０，１５１，１５２，１５３，１７１，１７３，１７４，１７６，１７７，１７８，１７９，１８４，１８５，１８６，１８７，２０５，２０７，２０８，２１０，２１１，２１２，２１３，２１８，２１９，２２０，２２１，２３９，２４１，２４２，２４４，２４５，２４６，２４７，２５２，２５３，２５４，２５５，２７３，２７４，２７５，２７６，２７７，２７８，２８５，２８６，２９６，２９７，２９８，２９９，３００，３０１，３０７，３０８，３０９，３２１，３２２，３２３，３２４，３３３，３３４，３３５，３３６，３４５，３４６，３４７，３４８，３５７，３５８，３５９，３６０，３６９，３７０，３７６，３７７，３８２，３８３，３８８，３８９，３９４，３９５，３９７，３９８，４４７，４４９，４５０，４５２，４５３，４５４，４５５，４６０，４６１，４６２，４６３，４８１，４８３，４８４，４８６，４８７，４８８，４８９，４９４，４９５，４９６，４９７，５１５，５１７，５１８，５２０，５２１，５２２，５２３，５２８，５２９，５３０，５３１，５４９，５５１，５５２，５５４，５５５，５５６，５５７，５６２，５６３，５６４，５６５，５８３，５８５，５８６，５８８，５８９，５９０，５９１，５９６，５９７，５９８，５９９，６１７，６１９，６２０，６２２，６２３，６２４，６２５，６３０，６３１，６３２，６３３，６５１，６５３，６５４，６５６，６５７，６５８，６５９，６６４，６６５，６６６，６６７，６８５，６８７，６８８，６９０，６９１，６９２，６９３，６９８，６９９，７００，７０１，７１９，７２０，７２１，７２２，７２３，７２４，７３１，７３２，７４２，７４３，７４４，７４５，７４６，７４７，７５３，７５４，７５５，７６７，７６８，７６９，７７０，７７９，７８０，７８１，７８２，７９１，７９２，７９３，７９４，８０３，８０４，８０５，８０６，８１５，８１６，８２２，８２３，８２８，８２９，８３４，８３５，８４０，８４１，８４３又は８４４の化合物であり、
【００５０】
更に好ましくは、化合物Ｎｏ.  １，３，４，６，７，８，９，１６，１７，６９，７１，７２，７４，７５，７６，７７，８４，８５，１３７，１３９，１４０，１４２，１４３，１４４，１４５，１５２，１５３，２０５，２０７，２０８，２１０，２１１，２１２，２１３，２２０，２２１，２７３，２７４，２７５，２７６，２７７，２７８，２８５，２８６，４４７，４４９，４５０，４５２，４５３，４５４，４５５，４６２，４６３，５１５，５１７，５１８，５２０，５２１，５２２，５２３，５３０，５３１，５８３，５８５，５８６，５８８，５８９，５９０，５９１，５９８，５９９，６５１，６５３，６５４，６５６，６５７，６５８，６５９，６６６，６６７，７１９，７２０，７２１，７２２，７２３，７２４，７３１又は７３２の化合物であり、
【００５１】
更により好ましくは、化合物Ｎｏ.  １，３，７，８，１７，６９，７１，７４，７５，７６，７７，８４，８５，２０８，２１２，２２１，２７７，２８６，４４７，４４９，４５３，４５４，４６３，５１５，５１７，５２０，５２１，５２２，５２３，５３０，５３１，６５４，６５８，６６７，７２３又は７３２の化合物である。
【００５２】
特に好ましくは、
化合物Ｎｏ．７；２−｛〔７−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル〕チオ｝−２−メチル酢酸、
化合物Ｎｏ．８；３−｛〔７−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル〕チオ｝プロピオン酸、
化合物Ｎｏ．１７；３−｛［７−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル］チオメチル｝シクロプロパン酢酸、
化合物Ｎｏ．７４；〔７−〔（Ｅ）−２−（７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル〕チオ酢酸、
化合物Ｎｏ．７５；２−｛〔７−〔（Ｅ）−２−（７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル〕チオ｝−２−メチル酢酸、
化合物Ｎｏ．７６；３−｛〔７−〔（Ｅ）−２−（７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル〕チオ｝プロピオン酸、
化合物Ｎｏ．８４；４−｛〔７−〔（Ｅ）−２−（７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル〕チオ｝−３，３−ジメチルブタン酸、
化合物Ｎｏ．８５；３−｛［７−〔（Ｅ）−２−（７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル］チオメチル｝シクロプロパン酢酸、
化合物Ｎｏ．２１２；３−｛［７−［（Ｅ）−２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル］チオ｝プロピオン酸、
化合物Ｎｏ．２２１；３−｛［７−〔（Ｅ）−２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル］チオメチル｝シクロプロパン酢酸、
化合物Ｎｏ．２７７；３−｛〔７−〔（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル〕チオ｝プロピオン酸又は
化合物Ｎｏ．２８６；３−｛［７−〔（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル］チオメチル｝シクロプロパン酢酸である。
【００５３】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、以下に示す製法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦによって製造することができる。
【００５４】
【化８】
製法Ａ
2006151809.tif 000036
【００５５】
【化９】
製法Ｂ
2006151809.tif 000037
【００５６】
【化１０】
製法Ｃ
2006151809.tif 000038
【００５７】
【化１１】
製法Ｄ
2006151809.tif 000039
【００５８】
【化１２】
製法Ｅ
2006151809.tif 000040
【００５９】
【化１３】
製法  Ｆ
2006151809.tif 000041
【００６０】
上記の製法ＡからＦ中、Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｄ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記と同じ意味を有し、Ｌは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ基、フルオロＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ基又は置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基（該置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基若しくはハロゲン原子である）を示し、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基（該置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基若しくはハロゲン原子である）を示し、Ｔｅｔは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基を示し、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を示す。
【００６１】
製法Ａは、化合物（Ｉ）を得る製法である。
製法Ａの工程Ａ１は、化合物（ＩＩ）をハロゲン化又はスルホニル化して化合物（ＩＩＩ）を合成する工程である。
化合物（ＩＩ）のハロゲン化は、化合物（ＩＩ）とハロゲン化剤とを、溶媒中又は無溶媒で（好ましくは、溶媒中）、反応させることにより行われる。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類；又はヘプタン、ヘキサン若しくはシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類が挙げられ、好ましくは、ハロゲン化炭化水素類である。
ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン又は五塩化リン等が挙げられ、好ましくは、塩化チオニル又はオキシ塩化リンである。ハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常１乃至１０倍モル量、好ましくは１乃至２倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常−２０乃至１００℃、好ましくは−１０乃至３０℃の範囲で行われる。反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常５分間乃至１０時間、好ましくは１０分間乃至５時間である。
【００６２】
化合物（ＩＩ）のスルホニル化は、化合物（ＩＩ）とスルホニル化剤とを、塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒で反応させることにより行われる。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び前記ハロゲン化反応で使用したと同様の溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類又は脂肪族炭化水素類）が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランである。
スルホニル化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルブロミド又はトルエンスルホニルブロミド等が挙げられ、好ましくは、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド又はトルエンスルホニルクロリドである。スルホニル化剤の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常１乃至１０倍モル量、好ましくは１乃至３倍モル量である。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン，ピリジン、ピコリン、ルチジン又は４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンである。塩基の使用量は、スルホニル化剤１モルに対して、通常１乃至１０倍モル量、好ましくは１乃至２倍モル量である。なお、塩基は、大過剰に用いることにより溶媒としても用いることができる。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常−１０乃至１００℃、好ましくは０乃至３０℃の範囲で行われる。反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常５分間乃至１０時間、好ましくは３０分間乃至５時間である。
なお、化合物（ＩＩＩ）は、通常の方法により反応混合物から分離、精製することができるが、反応液を濃縮して得られる粗生成物をそのまま次の工程に用いることもできる。
【００６３】
工程Ａ２は、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）とを反応させて、化合物（Ｉ）を合成する工程である。
本工程は、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）とを、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で反応させることにより行われる。
化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常１乃至１０倍モル量、好ましくは１乃至５倍モル量である。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒；塩化メチレン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン若しくはメチルイソブチルケトン等のケトン類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸エチル等のエステル類；又はジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン等のエ−テル類、又はこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、非プロトン性極性溶媒、エ−テル類又はこれらの混合溶媒である。
使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム若しくは水酸化リチウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン若しくは４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類；又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩が挙げられ、好ましくは、アミン類又はアルカリ金属水素化物である。塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、通常１乃至１０倍モル量、好ましくは１乃至５倍モル量である。なお、本反応において、塩基の使用は必須ではないが、使用することが好ましい。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常−５０乃至１５０℃、好ましくは−１０乃至１００℃の範囲で行われる。反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常５分間乃至１０時間、好ましくは３０分間乃至５時間である。
【００６４】
工程Ａ３は、化合物（Ｉ）を別途に得るための工程であり、特に、Ｘが硫黄原子である場合には好適に採用される。
本工程は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＶ）とを、酸触媒の存在下、溶媒中又は無溶媒で反応させることにより行われる。
化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常１乃至５倍モル量、好ましくは１乃至２倍モル量である。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール若しくはブタノール等のアルコ−ル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒；又はジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン等のエーテル類が挙げられ、好ましくは、ハロゲン化炭化水素類である。
使用される酸触媒としては、例えば、塩酸、硫酸若しくはリン酸等の鉱酸類；メタンスルホン酸若しくはトリフルオロ酢酸等の有機酸類；又は三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、四塩化錫若しくは塩化アルミニウム等のルイス酸類が挙げられ、好ましくは、有機酸類又は三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体である。触媒の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．１乃至５０倍モル量、好ましくは１乃至１０倍モル量である。なお、有機酸類を用いる場合は、大過剰に用いることにより溶媒としても用いることもできる。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常−１０乃至１００℃、好ましくは０乃至３０℃の範囲で行われる。反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常５分間乃至１０時間、好ましくは１０分間乃至５時間である。
【００６５】
なお、化合物（Ｉ）において、Ｚがカルボキシ基である化合物（後記化合物Ｉｃ）は、Ｚがカルボキシ基である化合物（ＩＶ）を用いて、直接製造するか、又は、Ｚが保護されたカルボキシ基である化合物（ＩＶ）（該保護基は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基である）を用いて、一旦、Ｚが保護されたカルボキシ基である化合物（Ｉ）に導いた後、該保護基を酸性又はアルカリ性条件下、常法により加水分解することによっても合成される。
また、化合物（Ｉ）において、Ｚがカルボキシ基である化合物（Ｉｃ）は、公知の方法により、容易に所望の保護基を導入することができる（例えば、Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｈ．Ｗｕｌｔ著“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”２ｎｄ  Ｅｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２２４頁参照）。
【００６６】
製法Ｂは、化合物（Ｉ）においてＸが硫黄原子である化合物（Ｉａ）を得る製法である。
工程Ｂ１の化合物（ＩＩ）又は化合物（ＩＩＩ）とチオカルボン酸（Ｖ）とから化合物（ＶＩ）を得る反応は、化合物（ＩＶ）の代わりにチオカルボン酸（Ｖ）を使用する他は、前記製法Ａの工程Ａ２又は工程Ａ３において記載した方法と同様に行われる。
工程Ｂ２において、化合物（ＶＩ）をアルカリ性条件下、常法により加水分解することにより、化合物（ＶＩＩ）が合成される。
工程Ｂ３は、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを、塩基の存在下、溶媒中で反応させることにより行われる。本反応は、化合物（ＩＩ）の代わりに化合物（ＶＩＩ）を使用し、化合物（ＩＶ）の代わりに化合物（ＶＩＩＩ）を使用した他は、前記工程Ａ２において記載した方法と同様に行われる。
【００６７】
製法Ｃは、化合物（Ｉ）においてＺが１Ｈ−テトラゾール基である化合物（Ｉｂ）を得る製法である。
工程Ｃ１において、化合物（ＩＩ）又は化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）とから化合物（Ｘ）を得る反応は、化合物（ＩＶ）の代わりに化合物（ＩＸ）を使用した他は、前記Ａ法の工程Ａ２又は工程Ａ３において記載したのと同様に行われる。
【００６８】
工程Ｃ２において、化合物（Ｘ）とアジド化合物とを、溶媒中で反応させることにより化合物（Ｉｂ）が合成される。
使用されるアジド化合物としては、例えば、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム若しくはアジ化リチウム等のアルカリ金属アジド類；アジ化カルシウム若しくはアジ化マグネシウム等のアルカリ土類金属アジド類；又はトリメチル錫アジド、トリブチル錫アジド若しくはトリフェニル錫アジド等の有機錫アジド類が挙げられる。アジド化合物の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して、通常１乃至１０倍モル量、好ましくは１乃至５倍モル量である。該反応において、アジド化合物は、単独で用いるほか、例えば、塩化アルミニウム，塩化第二スズ、塩化亜鉛、塩化チタン若しくは三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル複合体等のルイス酸類；塩化アンモニウム若しくは塩化テトラメチルアンモニウム等のアンモニウム塩類；メタンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸等のスルホン酸類；塩化リチウム等のアルカリ金属塩化物類；又はトリエチルアミン塩酸塩等のアミン塩類と併用してもよい。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン若しくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒；テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン若しくはジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類；又はへキサン若しくは石油エーテル等の脂肪族炭化水素類が挙げられる。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常０乃至２００℃、好ましくは５０乃至１５０℃の範囲で行われる。反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常１時間乃至７２時間、好ましくは３時間乃至４８時間である。
【００６９】
製法Ｄは、化合物（Ｉ）においてＺが−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１基である化合物（Ｉｄ）を得る製法である。
工程Ｄ１は、化合物（Ｉｃ）と化合物（ＸＩ）とを、縮合剤の存在下、溶媒中で反応させる方法（工程Ｄ１ａ）、又は化合物（Ｉｃ）を、溶媒中で一旦その反応性誘導体に導いた後（工程Ｄ１ｂ）、その反応性誘導体と化合物（ＸＩ）とを塩基の存在下、溶媒中で反応させる（工程Ｄ１ｃ）方法によって行われる。
【００７０】
工程Ｄ１ａにおいて使用される縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ），Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルリン酸アジド、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシ−トリス−（ジメチアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、又はテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）等が挙げられ、好ましくは、ＤＣＣ又はＥＤＣである。縮合剤の使用量は、化合物（Ｉｃ）１モルに対して、通常１乃至５倍モル量、好ましくは１乃至３倍モル量が用いられる。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン若しくはジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン若しくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒；又は塩化メチレン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類であり、これらは単独若しくは混合溶媒として用いることができる。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常−２０乃至１００℃、好ましくは０乃至５０℃の範囲で行われる。反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常３０分間乃至２４時間、好ましくは１時間乃至１０時間である。
【００７１】
工程Ｄ１ｂにおける化合物（Ｉｃ）の反応性誘導体としては、例えば、化合物（Ｉｃ）の酸ブロミド化物若しくは酸クロリド化物のような化合物（Ｉｃ）の酸ハライド誘導体；又は化合物（Ｉｃ）とイミダゾール、ジメチルピラゾール若しくはトリアゾ−ル等とから得られる化合物（Ｉｃ）の反応性アミド誘導体等が挙げられ、好ましくは、酸ハライド誘導体である。
化合物（Ｉｃ）の酸ハライド化物は常法に従って製造することができ、例えば、化合物（Ｉｃ）を、溶媒中（例えば、塩化メチレン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等）で、ハロゲン化剤（例えば、塩化チオニル、臭化チオニル又は五塩化リン等）と反応させることにより合成することができる。
【００７２】
また、化合物（Ｉｃ）の活性化アミド誘導体も常法に従って製造することができ、例えば、化合物（Ｉｃ）のイミダゾリド化物の場合は、化合物（Ｉｃ）を、溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン若しくはジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン若しくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒；又は塩化メチレン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類）中、１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応させて合成することができる。
化合物（Ｉｃ）の反応性誘導体は生成後、濃縮して分離することなく、そのまま次の工程Ｄ１ｃに用いることができる。
【００７３】
工程Ｄ１ｃにおける化合物（Ｉｃ）の反応性誘導体と化合物（ＸＩ）との反応において使用される化合物（ＸＩ）の使用量は、化合物（Ｉｃ）１モルに対して、通常１乃至１０倍モル量、好ましくは、１乃至５倍モル量である。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン又は１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン等のアミン類が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、トリブチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物（Ｉｃ）１モルに対して、通常１乃至１０倍モル量、好ましくは１乃至５倍モル量である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン若しくはジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン若しくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒；又は塩化メチレン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類であり、これらは単独若しくは混合溶媒として用いることができる。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常０乃至１５０℃、好ましくは１０乃至１００℃の範囲で行われる。反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常５分間乃至４８時間、好ましくは３０分間乃至２４時間である。
【００７４】
また、化合物（Ｉｄ）は、化合物（ＸＩＩ）を経由する方法によっても製造できる。
工程Ｄ２は化合物（Ｉｃ）のカルボキシ基をアミド化して化合物（ＸＩＩ）を得る工程であり、公知の方法の中から適宜採用して行われる。例えば、前記化合物（Ｉｃ）の反応性誘導体とアンモニアを反応させることにより容易に化合物（ＸＩＩ）を製造することができる。
工程Ｄ３は、化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）とを、塩基の存在下、溶媒中で反応させることにより行われる。
化合物（ＸＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して、通常１乃至１０倍モル量、好ましくは１乃至５倍モル量である。
使用する溶媒、塩基は、前記工程Ｄ１ｃにおいて記載したものと同様のものが挙げられ、反応も工程Ｄ１ｃと同様な条件下で行われる。
【００７５】
製法Ｅは、化合物（Ｉ）においてＺが−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１基である化合物（Ｉｅ）を得る製法である。
工程Ｅ１において、化合物（ＩＩ）又は化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＸＩＶ）とから化合物（ＸＶ）を得る反応は、化合物（ＩＶ）に代えて化合物（ＸＩＶ）を使用した他は、前記Ａ法において記載したと同様の方法によって行われる。
工程Ｅ２は、化合物（ＸＶ）と化合物（ＸＩＩＩ）とを、塩基の存在下、溶媒中又は非溶媒下で反応させることにより行われる。
化合物（ＸＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＶ）１モルに対して、通常１乃至１０倍モル量、好ましくは１乃至５倍モル量である。
使用される溶媒としては、前記工程Ｄ１ｃにおいて記載したと同様の溶媒が挙げられるが、好ましくはハロゲン化炭化水素類又は非プロトン性極性溶媒である。使用される塩基としては、前記工程Ｄ１ｃにおいて記載したと同様の塩基が挙げらる。また、本反応においては、塩基を溶媒も兼ねて大過剰を用いることもできる。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常−２０乃至１００℃、好ましくは０乃至５０℃の範囲で行われる。反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常５分間乃至１０時間、好ましくは３０分間乃至５時間で行われる。
【００７６】
製法Ｆは、化合物（Ｉ）においてＸがメチレン基であり、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物（Ｉｆ）及び、化合物（Ｉ）においてＸがメチレン基であり、Ｂが−ＣＨ２Ｏ−である化合物（Ｉｇ）を得る製法である。
工程Ｆ１は、化合物（ＸＶＩ）をトリフレート化して化合物（ＸＶＩＩ）を合成する工程である。
化合物（ＸＶＩ）のトリフレート化は、化合物（ＸＶＩ）とトリフレート化剤とを、塩基の存在下、溶媒中で反応させることにより行われる。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類；又はヘプタン、ヘキサン若しくはシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類が挙げられ、好ましくは、ハロゲン化炭化水素類である。
トリフレート化剤としては、例えば、トリフルオロメタンスルホニルクロリド若しくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物などが挙げられ、好ましくは、トリフルオロメタンスルホン酸無水物である。トリフレート化剤の使用量は、化合物（ＸＶＩ）１モルに対して、通常１乃至１０倍モル量、好ましくは１乃至２倍モル量である。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン又は４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンである。塩基の使用量は、トリフレート化剤１モルに対して、通常１乃至１０倍モル量、好ましくは１乃至２倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常−２０乃至１００℃、好ましくは−１０乃至３０℃の範囲で行われる。反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常５分間乃至１０時間、好ましくは３０分間乃至５時間である。
【００７７】
工程Ｆ２は化合物（ＸＶＩＩ）と化合物（ＸＶＩＩＩ）とを、窒素，ヘリウム又はアルゴンのような不活性気体雰囲気下で、触媒（パラジウム触媒）と塩基の存在下、溶媒中で反応させることにより行われる。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の極性溶媒又はアセトニトリル等の溶媒が挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン又は４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩＩ）１モルに対して、通常１乃至１０倍モル量、好ましくは１乃至２倍モル量である。
また、前記アミン類単独の代わりに、テトラブチルアンモニウムクロリド又はテトラブチルアンモニウムブロミド等の４級アミン類と、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩とを組み合わせて混合物として用いることもできる。この場合の混合物の使用量は、化合物（ＸＶＩＩ）１モルに対して、通常１乃至１０倍モル量、好ましくは１乃至２倍モル量である。
【００７８】
パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、酢酸パラジウム−トリフェニルホスフィン、ジクロロビストリフェニルフホスフィン又はテトラキストリフェニルフホスフィンなどが挙げられ、好ましくは、酢酸パラジウム−トリフェニルホスフィン又はテトラキストリフェニルフホスフィンである。パラジウム触媒の使用量は、化合物（ＸＶＩＩ）１モルに対して、通常０．０１乃至１倍モル量、好ましくは０．０１乃至０．３倍モル量である。
また、反応に塩化リチウム又は臭化リチウムなどを共存させてもよい。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常０℃乃至２００℃、好ましくは５０℃乃至１５０℃の範囲で行われる。反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常３０分間乃至４８時間、好ましくは１時間乃至２４時間である。
工程Ｆ３は、化合物（ＸＶＩ）と化合物（ＸＩＸ）とを、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で反応させることにより行われ、化合物（ＩＩＩ）に代えて化合物（ＸＶＩ）を使用し、化合物（ＩＶ）に代えて化合物（ＸＩＸ）を使用した他は、前記工程Ａ２において記載したのと同様の方法で行われる。
【００７９】
上記の各反応において、生成した目的化合物は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合には、適宜濾去した後、溶媒を留去することによって、又は、溶媒を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチル等の水不混和性有機溶媒で抽出し、必要ならば、無水硫酸ナトリウム等で乾燥した後、溶媒を留去することによって得ることができ、更に必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等で更に精製することができる。
【００８０】
また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、常法に従って、酸又は塩基で処理することによって、薬理上許容される塩に変換することができる。例えば、不活性溶媒（好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン若しくはジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール若しくはブタノール等のアルコール類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；又は、水）中、所望の酸又は塩基と反応させ、溶媒を留去することによって、あるいは、析出した結晶を濾取することによって、目的の塩を得る事ができる。また、最終反応工程の反応混合物から直接、塩として分離することもできる。
【００８１】
更に、一般式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素に基づく光学異性体（ジアステレオマーを含む）、及び／又は、不飽和炭素に基づく幾何（Ｅ,Ｚ）異性体が存在する。これら各異性体は、対応するラセミ体或いは幾何異性体混合物を、通常の光学分割法（分別晶析法、光学分割カラムクロマトグラフィー法又はジアステレイマ−法など）又は分離法（再結晶法、カラムクロマトグラフィー法など）に従って処理することによって、分離することができる。例えば、光学活性体を分離する場合には、ラセミ体の化合物（Ｉ）を光学活性なスルホン酸化合物（（Ｓ）又は（Ｒ）−カンファー−１０−スルホン酸など）と反応させて、ジアステレオマー塩の一方を得、必要ならば更に精製した後、得られたジアステレオマー塩を常法に従って分解することにより、光学活性体を得ることができる。また、光学分割又は分離された原料化合物を用いて上記の反応を行うことによっても、所望の光学異性体又は幾何異性体を得ることができる。
【００８２】
上記の製法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦにおいて出発物質として使用される化合物及びその他の副原料はいずれも公知化合物であるか又は公知の方法に従って容易に製造される。また、化合物（ＩＩ）及び（ＸＶＩ）は以下に示す製法Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ及びＭを適宜選択するか、又は組み合わせることによって製造される。
【００８３】
【化１４】
製法Ｇ
2006151809.tif 000042
【００８４】
【化１５】
製法Ｈ
2006151809.tif 000043
【００８５】
【化１６】
製法Ｉ
2006151809.tif 000044
【００８６】
【化１７】
製法Ｊ
2006151809.tif 000045
【００８７】
【化１８】
製法Ｋ
2006151809.tif 000046
【００８８】
【化１９】
製法Ｌ
2006151809.tif 000047
【００８９】
【化２０】
製法Ｍ
2006151809.tif 000048
【００９０】
（上記製法Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｔｆ及びＨａｌは前記と同意義を有し、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を示す。）
【００９１】
製法Ｇは、化合物（ＩＩ）で示される化合物の内で、Ｂが式−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物（ＩＩａ）を得る製法である。
工程Ｇ１は、化合物（ＸＶＩ）をトリフレート化して化合物（ＸＶＩＩ）を合成する工程である。
工程Ｇ１の化合物（ＸＶＩ）のトリフレート化は、化合物（ＸＶＩ）とトリフレート化剤とを、塩基の存在下、溶媒中で反応させることにより行われる。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類；又はヘプタン、ヘキサン若しくはシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類が挙げられ、好ましくは、ハロゲン化炭化水素類である。
トリフレート化剤としては、例えば、トリフルオロメタンスルホニルクロリド若しくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物などが挙げられ、好ましくは、トリフルオロメタンスルホン酸無水物である。トリフレート化剤の使用量は、化合物（ＸＶＩ）１モルに対して、通常１乃至１０倍モル量、好ましくは１乃至２倍モル量である。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン又は４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンである。塩基の使用量は、トリフレート化剤１モルに対して、通常１乃至１０倍モル量、好ましくは１乃至２倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常−２０乃至１００℃、好ましくは−１０乃至３０℃の範囲で行われる。反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常５分間乃至１０時間、好ましくは３０分間乃至５時間である。
【００９２】
工程Ｇ２は、化合物（ＸＶＩＩ）と化合物（ＸＶＩＩＩ）とを反応させて、化合物（ＸＩＸ）を合成する工程である。工程Ｇ２は、化合物（ＸＶＩＩ）と化合物（ＸＶＩＩＩ）とを、窒素，ヘリウム又はアルゴンのような不活性気体雰囲気下で、触媒（パラジウム触媒）と塩基の存在下、溶媒中で反応させることにより行われる。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の極性溶媒又はアセトニトリル等の溶媒が挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン又は４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩＩ）１モルに対して、通常１乃至１０倍モル量、好ましくは１乃至２倍モル量である。
また、アミン類単独の代わりに、テトラブチルアンモニウムクロリド又はテトラブチルアンモニウムブロミド等の４級アミン類と、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩とを組み合わせて混合物としても用いることもできる。混合物の使用量は、化合物（ＸＶＩＩ）１モルに対して、通常１乃至１０倍モル量、好ましくは１乃至２倍モル量である。
【００９３】
パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、酢酸パラジウム−トリフェニルホスフィン、ジクロロビストリフェニルフホスフィン又はテトラキストリフェニルフホスフィンなどが挙げられ、好ましくは、酢酸パラジウム−トリフェニルホスフィン又はテトラキストリフェニルフホスフィンである。パラジウム触媒の使用量は、化合物（ＸＶＩＩ）１モルに対して、通常０．０１乃至１倍モル量、好ましくは０．０１乃至０．３倍モル量である。
また、反応に塩化リチウム又は臭化リチウムなどを共存させてもよい。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常０℃乃至２００℃、好ましくは５０℃乃至１５０℃の範囲で行われる。反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常３０分間乃至４８時間、好ましくは１時間乃至２４時間である。
【００９４】
工程Ｇ３の化合物（ＸＩＸ）から化合物（ＩＩａ）への還元反応は、溶媒中、還元剤を用いて行われる。
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム，水素化トリメトキシホウ素ナトリウム及び水素化リチウムアルミニウム等が挙げられ、好ましくは水素化トリメトキシホウ素ナトリウムである。還元剤の使用量は、化合物（ＸＩＸ）１モルに対して、通常  １乃至５倍モル量、好ましくは１乃至２．５倍モル量である。
使用される溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはブタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン若しくは１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；水又はそれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランとの混合溶媒である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常−１０乃至１５０℃、好ましくは０乃至１００℃の範囲で行われる。反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常１０分間乃至１０時間、好ましくは３０分間乃至６時間で行われる。
【００９５】
工程Ｇ４は、化合物（ＸＩＸ）を製造するための別法であり、原料化合物として化合物（ＸＶＩＩ）の代わりに化合物（ＸＸ）（好ましくは、Ｈａｌとして、臭素原子又はヨウ素原子である）を使用した他は、前記工程Ｆ２と同様な条件で行われる。例えば化合物（ＸＸａ；Ｈａｌ＝Ｂｒ、Ｄ＝窒素、Ｅ＝炭素）及び化合物（ＸＸｂ；Ｈａｌ＝Ｂｒ、Ｄ＝炭素、Ｅ＝窒素）は各々、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２３，１３３１（１９８６）及びＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２３，２５７（１９８６）を参照することで合成できる。
【００９６】
製法Ｈは、化合物（ＩＩ）で示される化合物の内、Ｂが式−Ｏ−ＣＨ２−である化合物（ＩＩｂ）を得る製法である。
工程Ｈ１は化合物（ＸＶＩ）と化合物（ＸＩＸ）とを、塩基の存在下、溶媒中で反応させることにより行われ、化合物（ＩＩＩ）に代えて化合物（ＸＶＩ）を使用し、化合物（ＩＶ）に代えて化合物（ＸＩＸ）を使用した他は、前記工程Ａ２において記載したのと同様の方法で行われる。
工程Ｈ２の化合物（ＸＸＩＩ）から化合物（ＩＩｂ）への還元反応は、溶媒中、還元剤を用いて行われる。化合物（ＸＩＸ）に代えて化合物（ＸＸＩ）を使用した他は、前記工程Ｇ３と同様の方法で行われる。
【００９７】
製法Ｉは、化合物（ＸＶＩ）の製造方法であり、例えば公知の化合物（ＸＸＩＩａ（Ｄ＝窒素原子、Ｅ＝炭素原子））（Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．，２２，１３３（１９７２）参照）を用いて製造することができる。
工程Ｉ１は単結合を二重結合にする脱水素工程であり、硫黄を用いる方法（Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．，２２，１３３（１９７２）参照）、二酸化セレンを用いる方法（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２３，２５７（１９８６）参照）により行われる。
製法Ｉ２は化合物（ＸＸＩＩＩ）を脱メチル化して化合物（ＸＶＩ）を製造する方法である。化合物（ＸＸＩＩＩ）の脱メチル化反応は、公知の方法（Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｈ．Ｗｕｌｔ著“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”２ｎｄ  Ｅｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１４６頁参照）、例えば、臭化水素酸又はヨウ化水素酸を用いる方法、或いは、三臭化ホウ素又はヨウ化トリメチルシランを用いる方法等を採用して行われる。
【００９８】
製法Ｊは一般式（Ｉ）で示される化合物の内、Ｘがメチレン基である化合物である化合物（Ｉｆ）及び（Ｉｇ）へ至る中間体化合物（ＸＶＩａ）を得る製法である。
工程Ｊ１は、溶媒中、化合物（ＸＸＩＩＩ）にアセチレン化合物（ＸＸＩＶ）を反応させ、化合物（ＸＸＶ）を製造する工程である。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類が好ましい。
アセチレン化合物（ＸＸＩＶ）の使用量は、化合物（ＸＸＩＩＩ）１モルに対して、通常１乃至２倍モル量、好ましくは１乃至１．５倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常０乃至１００℃、好ましくは０乃至３０℃の範囲である。反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常５分間乃至１２時間、好ましくは３０分間乃至６時間である。
【００９９】
工程Ｊ２における、化合物（ＸＸＶ）から化合物（ＸＸＶＩ）を製造する反応は、溶媒中、酸触媒の存在下に転位反応させることにより行われる。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類と水の混合溶媒が挙げられ、好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと水との混合溶媒である。
使用される酸触媒としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸などの鉱酸類；メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸類が挙げられる。触媒の使用量は、化合物（ＸＸＶ）１モルに対して、通常１乃至１００倍モル量、好ましくは１乃至５０倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常０乃至１００℃、好ましくは０乃至３０℃の範囲である。反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常５分間乃至４８時間、好ましくは３０分間乃至２４時間である。
【０１００】
工程Ｊ３は、塩基存在下、溶媒中で化合物（ＸＸＶＩ）と化合物（ＸＸＶＩＩ）とを反応させることにより、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を得る工程である。
化合物（ＸＸＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＶＩ）１モルに対して、通常１乃至１０倍モル量、好ましくは１乃至５倍モル量である。
使用される塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；メチルリチウム、ブチルリチウムなどのアルキルリチウム類；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド類を挙げることができ、特にアルカリ金属水素化物が好ましい。塩基の使用量は、化合物（ＸＸＶＩＩ）１モルに対して、通常１乃至５倍モル量、好ましくは、１乃至２倍モル量である。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタンなどのエ−テル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられ、好ましくは、エ−テル類である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常−５０℃乃至１００℃、好ましくは−１０℃乃至５０℃の範囲である。反応時間は、通常１５分間乃至１２時間、好ましくは、３０分間乃至５時間である。
【０１０１】
工程Ｊ４では、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を溶媒中、触媒の存在下に、水素によって接触還元することにより、化合物（ＸＸＩＸ）が合成される。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ−テル類が挙げられ、好ましくは、アルコール類である。
使用される触媒は、例えば、パラジウム−炭素、白金−炭素、白金黒、ロジウム−炭素、ラネーニッケルが挙げられる。触媒の使用量は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して、通常０．００５乃至１倍モル量、好ましくは０．０１乃至０．１倍モル量である。
接触水素添加反応における水素分圧は、通常１気圧乃至１０気圧、好ましくは１気圧乃至５気圧である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常０℃乃至１００℃、好ましくは２０℃乃至８０℃の範囲で行われる。反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常１５分間乃至７２時間、好ましくは、３０分間乃至４８時間である。
【０１０２】
工程Ｊ５は、化合物（ＸＸＩＸ）を、脱水素反応によるオレフィンへの変換させて化合物（ＸＸＸ）を合成する工程であり、例えば、化合物（ＸＸＩＩ）の代わりに化合物（ＸＸＩＸ）を使用した他は、上記記載の製法Ｉ１と同様に行われる。
工程Ｊ６は、化合物（ＸＸＸ）をメトキシ基の脱メチル化並びにエステル基のカルボキシ化させて化合物（ＸＸＸＩ）を合成する工程であり、例えば、化合物（ＸＸＩＩＩ）の代わりに化合物（ＸＸＸ）を用いた他は、製法Ｉ２と同様に行うことで、メトキシ基の脱メチル化並びにエステル基のカルボキシ化が同時に達成される。
工程Ｊ７は、化合物（ＸＸＸＩ）のカルボキシル基をエステル化することにより化合物（ＸＶＩａ）を合成する工程であり、公知の方法により、容易に変換することができる（例えば、Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｈ．Ｗｕｌｔ著“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２２４頁参照）。
【０１０３】
製法Ｋは化合物（ＸＩＸ）の製法であり、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）をハロゲン化（好ましくは臭素化）する製法であり、公知の方法、例えば、Ｎ−ブロムコハク酸イミドとアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）又は過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）のようなラジカル開始剤を用いる方法又は光を照射する方法により容易に行われる。
ラジカル開始として光を照射する場合、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられ、好ましくは、１，２−ジクロロエタンである。
使用されるＮ−ブロムコハク酸イミドは、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）１モルに対して１乃至２．５倍モル量、好ましくは１乃至１．１倍モル量である。
反応温度は０乃至８０℃、好ましくは３０乃至６０℃の範囲である。反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常１時間乃至１２時間、好ましくは３時間乃至８時間である。
ラジカル開始としてアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）又は過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）のようなラジカル開始剤を用いる場合は、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられ、好ましくは、１，２−ジクロロエタンである。
ラジカル開始剤の使用量は化合物（ＸＸＸＩＩＩ）に対して０．００１乃至０．１倍モル量、好ましくは０．０１乃至０．０５倍モル量である。使用されるＮ−ブロムコハク酸イミドは、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）１モルに対して、通常１乃至４倍モル量、好ましくは１乃至１．１倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常５０乃至８０℃、好ましくは６０乃至８０℃の範囲である。反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常３０分間乃至１２時間、好ましくは１時間乃至６時間である。
製法Ｌは、化合物（ＸＶＩＩＩ）の製法であり、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）から化合物（ＸＶＩＩＩ）を合成する製法であり、工程Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、公知の方法であり、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，３３９８（１９９６）に記載されている。
【０１０４】
製法Ｍは、化合物（ＸＶＩＩＩ）を製造するための製法Ｌの別法である。
工程Ｍ１は化合物（ＸＩＸ）とトリフェニルホスフィンとを、溶媒中で、反応させて、化合物（ＸＸＸＶＩ）を製造する工程である。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチルスルホキシドが挙げられ、好ましくは、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエンである。使用するトリフェニルホスフィンの量は、化合物（ＸＩＸ）に対して、１乃至２倍モル量、好ましくは１乃至１．５倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、０乃至１５０℃、好ましくは６０乃至１００℃の範囲である。反応時間は、反応温度等の条件によって異なるが、通常、３０分間乃至１２時間、好ましくは１時間乃至３時間である。
【０１０５】
工程Ｍ２は、塩基の存在下、化合物（ＸＸＸＶＩ）とホルムアルデヒドとを、溶媒中で、反応させて化合物（ＸＶＩＩＩ）を製造する工程である。この工程は所謂Ｗｉｔｔｉｇ反応として知られている反応であり、公知の条件を適宜選択して行われる。
ホルムアルデヒドの使用量は、化合物（ＸＸＸＶＩ）１モルに対して、通常１乃至１０倍モル量、好ましくは１乃至１．５倍モル量である。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；又はこれらの混合溶媒、或いはこれらと水との混合溶媒が挙げられる。
使用される塩基は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；メチルリチウム、ブチルリチウムなどのアルキルリチウム類；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド類；又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）等の有機アミンを挙げることができる。塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＶＩ）１モルに対して、通常１乃至５倍モル量、好ましくは、１乃至２倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常０乃至１５０℃、好ましくは１５乃至８０℃の範囲である。反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常１時間乃至２４時間、好ましくは１時間乃至６時間である。
【０１０６】
本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物は強力なロイコトリエン拮抗作用を有し、抗アレルギ−薬及び抗炎症薬として極めて有用である。
その目的のための投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口投与又は静脈内注射剤、筋肉内注射剤、坐剤、吸入剤、エアゾ−ル剤若しくは点眼剤等による非経口投与が挙げられる。その投与量は、年齢、体重、症状ならびに投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常は成人に対して１日約１乃至１，０００ｍｇを１回又は数回に分けて投与する。
【０１０７】
【発明の効果】
本発明の式（Ｉ）で表わされるベンゾシクロヘプタピリジン化合物又はその薬理上許容される塩は、強力なロイコトリエンＤ４拮抗作用の他にロイコトリエンＣ４拮抗作用及びロイコトリエンＥ４拮抗作用を有することから、抗アレルギー薬及び抗炎症薬として有用である。
【０１０８】
以下、実施例、参考例及び試験例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
【０１０９】
【実施例】
実施例１
〔７−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル〕オキシ酢酸メチル（例示化合物１のメチルエステル）
７−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール１．０３ｇ（２．５９ｍｍｏｌ）のピリジン１５ｍｌ溶液を−１０℃に氷冷後、メタンスルホニルクロリド０．６２ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃で２時間攪拌し、更に室温で一夜攪拌した。
反応終了後、反応溶液を−１０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．４ｍｌを加え結晶を析出させた。析出結晶を濾過し、濾集物を酢酸エチルで洗浄後、減圧下で乾燥しメシル体１．１５ｇを黄色固体として得た。
得られたメシル体にグリコール酸メチル４．１９ｇ（４６．５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）とを加え、５０から６０℃の間で２時間攪拌した。
反応終了後、反応溶液に酢酸エチルを加えた後、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／酢酸エチル＝４／１（容量比））に付し、標題化合物０．３６ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；３．６３（ｂ，４Ｈ），４．４４（ｂ，１Ｈ），５．０１，５．７５（各々ｂ，合計１Ｈ），７．１８−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．７６（ｂ，１Ｈ），７．９０−８．０８（ｍ，６Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｂ，１Ｈ）．
【０１１０】
実施例２
〔７−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル〕オキシ酢酸（例示化合物１）
〔７−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル〕オキシ酢酸メチル０．３４ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌとテトラヒドロフラン５ｍｌとの混合液に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．２ｍｌ（２．２ｍｍｏｌl）を加え、室温で５時間攪拌した。
反応終了後、反応溶液に１Ｎ塩酸水溶液１．５ｍｌを加えて減圧濃縮した。残渣に水と酢酸エチルとを加えた後、１Ｎ塩酸水溶液０．７ｍｌを加え、析出した固体を濾取した。濾集物を減圧下で乾燥し、標題化合物０.２７ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；３．５８（ｂ，１Ｈ），４．０３（ｂ，１Ｈ），４．９９，５．７６（各々ｂ，合計１Ｈ），７．１８−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．７４（ｂ，１Ｈ），７．９０−８．０８（ｍ，６Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｂ，１Ｈ）．
【０１１１】
実施例３
〔７−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル〕オキシ酢酸ナトリウム（例示化合物１のナトリウム塩）
〔７−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル〕オキシ酢酸２．６１ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌとメタノール５０ｍｌとを加えた混合液に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５７ｍｌ（０．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。
反応終了後、反応溶液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取し、標題化合物０．２４ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
融点；２５７〜２６５℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；３．７９（ｂ，２Ｈ），５．１４（ｂ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−８．０７（ｍ，６Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｂ，１Ｈ）．
【０１１２】
実施例１〜３と同様な方法により、以下の実施例４〜６の化合物を得た。
実施例４
３−｛〔７−〔（Ｅ）−２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル〕オキシ｝−２−メチルプロピオン酸メチル（例示化合物２０８のメチルエステル）
性状；黄色固体
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）；１．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．００（ｂ，１Ｈ），３．６６−３．８０（ｍ，５Ｈ），４．８１（ｂ，１Ｈ），７．２９−７．４９（ｍ，６Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｂ，２Ｈ），８．０８−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｂ，１Ｈ）．
【０１１３】
実施例５
３−｛〔７−〔（Ｅ）−２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル〕オキシ｝−２−メチルプロピオン酸（例示化合物２０８）
性状；橙色固体
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．８５−１．２３（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｂ，１Ｈ），３．６０−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．８６，５．６２（各々ｂ，合計１Ｈ），７．２０−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．７４（ｂ，１Ｈ），７．９０−８．１１（ｍ，６Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｂ，１Ｈ），１２．４０（ｂ，１Ｈ）．
【０１１４】
実施例６
３−｛〔７−〔（Ｅ）−２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル〕オキシ｝−２−メチルプロピオン酸ナトリウム（例示化合物２０８のナトリウム塩）
性状；橙色固体
融点；３００℃以上
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．８０−１．１８（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｂ，１Ｈ），３．４０−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．７８，５．５７（各々ｂ，合計１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．６７（ｍ，６Ｈ），７．９０−８．０７（ｍ，６Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｂ，１Ｈ）．
【０１１５】
実施例７
２−｛〔７−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル〕チオ｝−２−メチル酢酸ナトリウム（例示化合物７のナトリウム塩）
（ａ）７−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール１９９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸５ｍｌに溶解し、チオ乳酸８９μｌ（１ｍｍｏｌ）を添加して、室温で４時間攪拌した。
反応終了後、反応溶液を水１００ｍｌとクロロホルム１００ｍｌとの混合液に注加し、炭酸水素ナトリウムでｐＨ６．５に調整した後、分液した。水層については、クロロホルム／メタノール＝５／１（容積比）の混合溶媒でさらに抽出（１００ｍｌ×２）した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチルで洗浄し、２−｛〔７−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル〕チオ｝−２−メチル酢酸１５１ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；４８７（Ｍ＋＋１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．１６，１．１７（各々ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，合計３Ｈ），３．０５，３．１２（各々ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，合計１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），７．１０，７．１１（各々ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，合計１Ｈ），７．２８，７．２９（各々ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，合計１Ｈ），７．４１，７．４３（各々ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，合計１Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．７１−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．８６−８．０２（ｍ，５Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５４−８．５７（ｍ，１Ｈ）．
【０１１６】
（ｂ）実施例７（ａ）で得られた２−｛〔７−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル〕チオ｝−２−メチル酢酸１４１ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン４ｍｌとメタノール４ｍｌとの混合液に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２９ｍｌ（０．２９ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間攪拌した。
反応終了後、反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄したのち減圧乾燥して、標題化合物１３６ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
融点；２１２〜２２８℃（分解）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；５０９（Ｍ＋＋１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．１１，１．１３（各々ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，合計３Ｈ），２．７１，２．７４（各々ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，合計１Ｈ），５．７０，５．７１（各々ｓ，合計１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０，７．２１（各々ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，合計１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９，７．５０（各々ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，合計１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−８．０３（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８−８．５１（ｍ，１Ｈ）．
【０１１７】
実施例７と同様な方法により、以下の実施例８〜２１の化合物を得た。
実施例８
３−｛〔７−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル〕チオ｝プロピオン酸ナトリウム（例示化合物８のナトリウム塩）
性状；淡黄色固体
融点；２３３〜２４２℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．９６−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４１（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−８．０８（ｍ，６Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１１８】
実施例９
３−｛［７−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル］チオメチル｝シクロプロパン酢酸ナトリウム（例示化合物１７のナトリウム塩）
性状；橙色固体
融点；２２９〜２９４℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．１１−０．２１（ｍ，２Ｈ），０．２８−０．３５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−８．０６（ｍ，５Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１１９】
実施例１０
〔７−〔（Ｅ）−２−（７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル〕チオ酢酸ナトリウム（例示化合物７４のナトリウム塩）
性状；黄色固体
融点；２２０〜２２４℃（分解）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；５１１（Ｍ＋＋１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．５８−２．６９（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１２０】
実施例１１
２−｛〔７−〔（Ｅ）−２−（７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル〕チオ｝−２−メチル酢酸ナトリウム（例示化合物７５のナトリウム塩）
性状；黄色固体
融点；２２９〜２３５℃（分解）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；５２５（Ｍ＋＋１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．１２，１．１３（各々ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，合計３Ｈ），２．７１，２．７４（各々ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，合計１Ｈ），５．７１，５．７２（各々ｓ，合計１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０，７．２１（各々ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，合計１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９，７．５０（各々ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，合計１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９−８．５１（ｍ，１Ｈ）．
【０１２１】
実施例１２
３−｛〔７−〔（Ｅ）−２−（７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル〕チオ｝プロピオン酸ナトリウム（例示化合物７６のナトリウム塩）
性状；黄色固体
融点；２４３〜２４７℃（分解）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；５２５（Ｍ＋＋１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．９４−２．００（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４１（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１２２】
実施例１３
３−｛〔７−〔（Ｅ）−２−（７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル〕チオ｝−２−メチルプロピオン酸ナトリウム（例示化合物７７のナトリウム塩）
性状；黄色固体
融点；２４８〜２５６℃（分解）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；５３９（Ｍ＋＋１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．８６，０．８７（各々ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，合計１Ｈ），１．９７−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６４（ｍ，１Ｈ），５．５１，５．５２（各々ｓ，合計１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６，７．５７（各々ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，合計１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３，８．２４（各々ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，合計１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１−８．５３（ｍ，１Ｈ）．
【０１２３】
実施例１４
４−｛〔７−〔（Ｅ）−２−（７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル〕チオ｝−３，３−ジメチルブタン酸ナトリウム（例示化合物８４のナトリウム塩）
性状；淡黄色固体
融点；２４０〜２４８℃（分解）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；５６７（Ｍ＋＋１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−８．００（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１２４】
実施例１５
３−｛［７−〔（Ｅ）−２−（７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル］チオメチル｝シクロプロパン酢酸ナトリウム（例示化合物８５のナトリウム塩）
性状；黄色固体
融点；２１７〜２２３℃（分解）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；５６５（Ｍ＋＋１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．１３−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．３１−０．３５（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４，６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．０４（ｍ，４Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１２５】
実施例１６
３−｛［７−［（Ｅ）−２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル］チオ｝プロピオン酸ナトリウム（例示化合物２１２のナトリウム塩）
性状；黄色固体
融点；２４４〜２４６℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．９９−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４３（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−８．０４（ｍ，６Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１２６】
実施例１７
３−｛［７−〔（Ｅ）−２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル］チオメチル｝シクロプロパン酢酸ナトリウム（例示化合物２２１のナトリウム塩）
性状；微黄色固体
融点；２３６〜２４１℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．１１−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．３１−０．３９（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３６（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−８．０７（ｍ，６Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１２７】
実施例１８
３−｛〔７−〔（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル〕チオ｝プロピオン酸ナトリウム（例示化合物２７７のナトリウム塩）
性状；淡黄色固体
融点；１７１〜１７７℃．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；４７７（Ｍ＋＋１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．７２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．００（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．８６（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１２８】
実施例１９
３−｛［７−〔（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル］チオメチル｝シクロプロパン酢酸ナトリウム（例示化合物２８６のナトリウム塩）
性状；淡黄色固体
融点；１５４〜１６６℃．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；５１７（Ｍ＋＋１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．１０−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．２９−０．３４（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．８７（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１２９】
実施例２０
３−｛〔９−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル〕チオ｝プロピオン酸ナトリウム（例示化合物４５４のナトリウム塩）
性状；淡黄色固体
ＦＡＢ−ＭＳ；５０９（Ｍ＋＋１）．
融点；１７８〜１９３℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．９３−２．００（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４３（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−８．０８（ｍ，６Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３０】
実施例２１
３−｛〔９−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル〕チオメチル｝シクロプロパン酢酸ナトリウム（例示化合物４６３のナトリウム塩）
性状；黄色固体
融点；２８５〜２９１℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．０９−０．１２（ｍ，１Ｈ），０．２７−０．３８（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−８．０８（ｍ，６Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３１】
実施例２２
３−｛〔９−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル〕オキシ｝酢酸ブチルエステル（例示化合物４４７のブチルエステル）
９−［（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル］−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−オール１．０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液を０℃に冷却後、トリエチルアミン２．０ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド１．２ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）とを加え、０℃で１時間、更に室温で２時間攪拌した。
反応終了後、反応溶液から減圧下で溶媒を留去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、次いで、グリコール酸ブチル１５ｍｌ（１１６ｍｍｏｌ）を加え６０℃で４時間攪拌した。
反応終了後、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（容積比））に付し、標題化合物０．８１ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；５１２（Ｍ＋）．
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；５１３（Ｍ＋＋１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）；０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５２−２．０４（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．１３（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．８５（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３２】
実施例２３
３−｛〔９−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル〕オキシ｝酢酸ナトリウム（例示化合物４４７）
３−｛〔９−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル〕オキシ｝酢酸ブチルエステル０．８１ｇ（１．６ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌとテトラヒドロフラン５ｍｌとの混合液に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．８ｍｌ（４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。
反応終了後、反応溶液より析出結晶を濾過し、濾集物をテトラヒドロフランで洗浄後、８０℃で減圧乾燥し、標題化合物０．６７ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ；４７９（Ｍ＋＋１）．
融点；２３６〜２４１℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；３．２９−３．４１（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−８．５９（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．８９−８．０７（ｍ，７Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３３】
グリコール酸ブチルに代えて３−ヒドロキシプロピオン酸メチル（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７３，４２７３（１９５１）参照）を用いた以外は実施例２２と同様な方法で以下の実施例２４の化合物を得た。
実施例２４
３−｛〔９−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル〕オキシ｝プロピオン酸メチル（例示化合物４４９のメチルエステル）
性状；淡黄色固体
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）；３．６２（ｓ，３Ｈ），５．００（ｂ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｂ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｂ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３４】
実施例２と同様な方法で以下の実施例２５の化合物を得た。
実施例２５
３−｛〔９−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル〕オキシ｝プロピオン酸（例示化合物４４９）
性状；淡黄色固体
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．３１（ｂ，２Ｈ），５．７５（ｂ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−８．０８（ｍ，６Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），１２．１１（ｂ，１Ｈ）．
【０１３５】
実施例３と同様な方法で以下の実施例２６の化合物を得た。
実施例２６
３−｛〔９−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル〕オキシ｝プロピオン酸ナトリウム（例示化合物４４９のナトリウム塩）
性状；淡黄色固体
融点；２１３〜２２０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．００（ｂ，２Ｈ），５．６９（ｂ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−８．０８（ｍ，６Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３６】
参考例１
（ａ）７−クロロ−２−ビニルキノリン
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，３３９８（１９９６）に記載の方法により標題化合物を得た。
性状；黄土色固体
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．１０（ｍ，２Ｈ）．
【０１３７】
（ｂ）７−ブロモ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２３，１３３１（１９８６）に記載の方法により標題化合物を得た。
性状；灰白色固体
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）；７．２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），
８．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３８】
（ｃ）７−［（Ｅ）−２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
７−ブロモ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン４．１６ｇ（１５ｍｍｏｌ）と７−クロロ−２−ビニルキノリン３．２２ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム１．３５ｇ（６．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン０．６７ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気にした。次いで、トリエチルアミン２．９ｍｌ（２０．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。
反応終了後、反応溶液を室温まで放冷し、エタノールを加え析出結晶を濾取した。濾集物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：クロロホルム／メチルアルコール＝９／１(容積比))に付し、標題化合物３．１０ｇ（７．８６ｍｍｏｌ）を淡茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；７．３６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−８．０７（ｍ，４Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４３−８．５３（ｍ，３Ｈ），８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３９】
（ｄ）７−［（Ｅ）−２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール
７−［（Ｅ）−２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン３．１ｇ（７．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３００ｍｌに溶解し、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム４．４ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間攪拌した。
反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣を減圧下乾燥して、標題化合物２．８３ｇ（７．１４ｍｍｏｌ）を薄茶色固体として得た。
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；３９６（Ｍ＋）．
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；３９７（Ｍ＋＋１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；５．１５（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−８．１１（ｍ，６Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４０】
参考例２
参考例１（ａ）と同様な方法で反応を行い、以下の参考例２（ａ）の化合物を得た。
（ａ）７−クロロ−６−フルオロ−２−ビニルキノリン
性状；黄色固体
ＥＩ−ＭＳ；２０７（Ｍ＋）．
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；２０８（Ｍ＋＋１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）．８．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４１】
参考例１（ｃ）と同様な方法で反応を行い、以下の参考例２（ｂ）の化合物を得た。
（ｂ）７−［（Ｅ）−２−（７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル）エテニル］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
性状；淡黄緑色固体
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；４１２（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；７．３７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４２】
参考例１（ｄ）と同様な方法で反応を行い、以下の参考例２（ｃ）の化合物を得た。
（ｃ）３−［（Ｅ）−２−（７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル）エテニル］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール
性状；淡黄緑色固体
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；４１５（Ｍ＋＋１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；５．１５（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−８．１１（ｍ，４Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４３】
参考例３
参考例１（ａ）と同様な方法で反応を行い、以下の参考例３（ａ）の化合物を得た。
（ａ）６，７−ジフルオロ−２−ビニルキノリン
性状；淡黄色固体
ＥＩ−ＭＳ；１９１（Ｍ＋）．
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；１９２（Ｍ＋＋１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４４】
参考例１（ｃ）と同様な方法で反応を行い、以下の参考例３（ｂ）の化合物を得た。
（ｂ）７−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
性状；淡黄色固体
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；３９７（Ｍ＋＋１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；７．３６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−８．１０（ｍ，４Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４５】
参考例１（ｄ）と同様な方法で反応を行い、以下の参考例３（ｃ）の化合物を得た。
（ｃ）７−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール
性状；黄色固体
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；３９９（Ｍ＋＋１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；５．１５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−８．１０（ｍ，６Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４６】
参考例４
（ａ）５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ビニルキノリン
（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチルブロミド１４．７ｇ（６５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３００ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン２５．５ｇ（９７．５ｍｍｏｌ）を添加し、２時間還流した。氷浴にて冷却後、沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミドを微黄色固体として得た。得られた固体をクロロホルム２５０ｍｌに溶解させ、３７％ホルムアルデヒド９．５０ｇ（１１７ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム８．１０ｇ（７６ｍｍｏｌ）水溶液（２０ｍｌ）と添加し、室温で２時間攪拌した。
反応終了後、反応溶液に水を添加し、クロロホルムで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１(容積比))に付し、標題化合物６．０１ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。
ＥＩ−ＭＳ；１５９（Ｍ＋）．
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；１６０（Ｍ＋＋１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）；１．８５（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４７】
以下、参考例１（ｃ）と同様な方法で反応を行い、参考例４（ｂ）の化合物を得た。
（ｂ）７−〔（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
性状；茶色固体
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；３６５（Ｍ＋＋１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）；１．７９−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４８】
以下、参考例１（ｄ）と同様な方法で反応を行い、参考例４（ｃ）の化合物を得た。
（ｃ）７−〔（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）エテニル〕−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール
性状；淡黄色固体
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；３６７（Ｍ＋＋１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．７１−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８６（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４９】
参考例５
（ａ）９−ブロモベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−オン
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２３，２５７（１９８６）に記載の方法により標題化合物を得た。
性状；淡黄色固体
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；２８５（Ｍ＋）．
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；２８６（Ｍ＋＋１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）；６．９７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．８．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５０】
（ｂ）９−［（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル］−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−オン
９−ブロモベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−オン３．１３ｇ（１１ｍｍｏｌ）と６，７−ジフルオロ−２−ビニルキノリン２．７４ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム１．１５ｇ（５．１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン０．５７ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気にした。次いで、トリエチルアミン２．５ｍｌ（１７．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１時間攪拌した。
反応終了後、反応溶液を室温まで放冷し、エタノールを加え析出結晶を濾取した。濾集物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：クロロホルム／メタノール＝９．５／０．５(容積比))に付し、標題化合物３．５０ｇ（８．８４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；７．２３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−８．０９（ｍ，４Ｈ），８．１９−８．２６（ｍ，３Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５１】
（ｃ）９−［（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル］−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−オール
９−［（Ｅ）−２−（６，７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−オン３．５ｇ（８．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３００ｍｌに溶解し、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム１．７ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間攪拌した。
反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を減圧下乾燥して、標題化合物２．６２ｇ（６．５８ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；３９８（Ｍ＋）．
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；３９９（Ｍ＋＋１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；５．２４（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−８．１０（ｍ，６Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５２】
試験例１
ロイコトリエンＤ４受容体結合試験
〈受容体標品の調製〉
受容体標品としてモルモットの肺細胞膜画分を使用した。膜画分の調製は、Ａｈｎらの方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２７，１５３−１５５（１９８６））に準じて行った。ハートレイ系雄性モルモット（４００〜５００ｇ、日本エスエルシー社）の肺を摘出し、生理食塩液で潅流した後、１０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１０ｍＭ  ＣａＣｌ２緩衝液（ｐＨ７．５）を加え、ホモジナイズした。これを７０，０００×ｇで１０分間遠心分離し、膜画分を得た。
【０１５３】
〈ロイコトリエンＤ４受容体結合試験〉
ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）受容体結合試験は、Ａｈａｒｏｎｙらの方法（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｌ．Ｔｈｅｒ．，２４３，９２１−９２６（１９８７））に準じて行った。受容体標品０．４２ｍｇに１０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１０ｍＭ  ＣａＣｌ２緩衝液（ｐＨ７．５）を加え４８０μｌとし、［３Ｈ］ＬＴＤ４（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社）および被験化合物のジメチルスルホキシド溶液を１０μｌづつ添加し、２５℃で３０分間インキュベートした。これをセルハーべスター（Ｂｒａｎｄｅｌ社  Ｍ−３０Ｒ）を使用してガラス繊維濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ社、ＧＦ／Ｃ）にて濾過した。濾紙を１０ｍＭ  トリス，１００ｍＭ  ＮａＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）で洗浄し、液体シンチレーター（ナカライテスク社、クリアゾルＩ）５ｍｌを加え、液体シンチレーションアナライザー（Ｐａｃｋａｒｄ社、２０００ＣＡ）にて放射能を測定した。ＬＴＤ４の解離定数（Ｋｄ）を求める場合には［３H］ＬＴＤ４は０．０３〜０．５ｎＭを使用し、非放射性ＬＴＤ４は１μＭを添加した。被験化合物の結合阻害定数（Ｋｉ）を求める場合には［３H］ＬＴＤ４は０．２ｎＭを使用した。ＫｄおよびＫｉは、Ｂｅｎｎｅｔｔらの方法（Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｎｄｉｎｇ，２ｎｄ  ｅｄ．，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｉ．Ｙａｍａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，ｐｐ６１−８９，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５））に従って算出した。
【０１５４】
【表２】
2006151809.tif 000049
【０１５５】
化合物Ａ；３−〔２−（７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イル〕チオプロピオン酸（ＷＯ９４／１９３４４５号公報参照）
化合物Ｂ；３−{〔２−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イル〕チオ}プロピオン酸（ＷＯ０１／４７８８９号公報参照）
【０１５６】
試験例２
ロイコトリエンＤ４誘発気道狭窄試験
気道狭窄反応は、Ｋｏｎｚｅｔｔ  ａｎｄ  Ｒoｓｌｅｒ法（Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｋｏｌ．，１９５，７１−７４（１９４０））を改変して測定した。ハートレイ系雄性モルモット（４００〜５００ｇ、日本エスエルシ−社）をペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ，ｓ．ｃ．）麻酔後、気管にカニュ−レを挿入して人工呼吸器（Ｈａｒｖａｒｄ社，Ｍｏｄｅｌ  ６８３）にて人工呼吸を行った。気道の内圧を、気管カニューレに接続した差圧トランスデューサー（日本光電社、ＴＰ−６０３Ｔ）で測定し、気道狭窄の指標とした。
ＬＴＤ４（０．０３，０．０６，０．１３，０．２５，０．５，１．０，２．０μｇ／ｋｇ，Ｓｉｇｍａ社）は総頚静脈に挿入したカニューレから低用量より５分間隔で静脈内投与し、気道狭窄反応を惹起させ気道内圧の増加量を測定した。被験化合物は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁、あるいは３０％プロピレングリコール水溶液に溶解し、ＬＴＤ４投与の２４時間前に経口投与した。動物は被験化合物投与前の２４時間絶食した。ＬＴＤ４の用量反応曲線から５０％反応用量（ＥＤ５０）を求め、対照群の用量反応曲線を高用量側に２倍シフトさせるのに要する被験化合物の投与量を次に示す式より算出し、これをＬＴＤ４阻害活性とした。
ＬＴＤ４阻害活性＝（投与した化合物量）／（化合物を投与した群のＥＤ５０／対照群のＥＤ５０−１）
【０１５７】
【表３】
2006151809.tif 000050
【０１５８】
化合物Ａ；３−〔２−（７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イル〕チオプロピオン酸（ＷＯ９４／１９３４４５号公報参照）
化合物Ｂ；３−{〔２−〔（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロキノリン−２−イル）エテニル〕−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イル〕チオ}プロピオン酸（ＷＯ０１／４７８８９号公報参照）