(57)【要約】   【課題】  本発明は、下記一般式（１）で表わされる新規な化合物の４−アルキル−５−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体を出発原料として用いて、高純度で、且つ高収率で下記一般式（４）で表わされる４−アルキル−５−ホルミルチアゾールを製造する方法を提供する。  【解決手段】  本発明は下記一般式（１）で表わされる４−アルキル−５−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体を酸触媒の存在下に水と反応させることを特徴とする下記一般式（４）で表わされる４−アルキル−５−ホルミルチアゾールの製造方法である。【化１】2006076897.tif 000022  【選択図】 なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2006076897.tif 000016
（式中、Ｒ1はアルキル基を示し、ｎは２〜４の整数を示す。）で表わされることを特徴とする４−アルキル−５−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体。
【請求項２】
下記一般式（２）
【化２】
2006076897.tif 000017
（式中、Ｒ1及びｎは前記と同義。Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされるアセタール化合物と、下記一般式（３）
【化３】
2006076897.tif 000018
で表わされるチオホルムアミドを塩基の存在下に反応させることを特徴とする下記一般式（１）
【化４】
2006076897.tif 000019
（式中、Ｒ1及びｎは前記と同義。）で表わされる４−アルキル−５−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体の製造方法。
【請求項３】
下記一般式（１）
【化５】
2006076897.tif 000020
（式中、Ｒ1及びｎは前記と同義。）で表わされる４−アルキル−５−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体を酸触媒の存在下に水と反応させることを特徴とする下記一般式（４）
【化６】
2006076897.tif 000021
（式中、Ｒ1は前記と同義。）で表わされる４−アルキル−５−ホルミルチアゾールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬農薬の中間体として有用な４−アルキル−５−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体、その製造方法及び該４−アルキル−５−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体を用いた４−アルキル−５−ホルミルチアゾールの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
４−アルキル−５−ホルミルチアゾール類、例えば、下記一般式（５）
【化７】
2006076897.tif 000002
で示される４−メチル−５−ホルミルチアゾールは、重要なシントンの一つで、現代の薬剤であるセファロスポリンとネイロプロテクターの合成に使用されている。
【０００３】
この４−メチル−５−ホルミルチアゾールの製造方法は、例えば、４−メチル−５−メトキシカルボニル−チアゾール（下記一般式（６）、例えば、非特許文献１、特許文献１参照。）、４−メチル−５−ヒドロキシメチルチアゾール（下記一般式（７）、例えば、特許文献２参照。）、４−メチル−５−ホルミルチアゾル（下記一般式（８）、例えば特許文献３参照）、４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾール（下記一般式（９）、例えば、非特許文献２参照。）等を出発原料とする方法が種々提案されている。
【化８】
2006076897.tif 000003
【０００４】
また、本出願人らも先に４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾール（化合物（９））を出発原料とし、酸化クロム又は無機重クロム酸塩から選ばれる少なくとも１種以上の酸化剤とを、酸の存在下に水と有機溶媒からなる２相系で反応させる方法を提案した（特許文献４参照。）。
【０００５】
【非特許文献１】Ｅ．Ｒ．Ｂｕｃｈｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．「Ｔｈｉａｍｉｎ  ａｎａｌｏｇｓ，Ｉ，Ｂ−（４−Ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌｙｌ−５）−ａｌａｎｉｎｅ．」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３９，Ｖｏｌ．６１，Ｐ．８９１−８９３
【特許文献１】欧州特許出願公開  ＥＰ３４３，６４０号公報
【特許文献２】特開２００３−２６１５４７号公報
【特許文献３】特開２００３−３１３１７５号公報
【非特許文献２】Ｒ．Ｌ．Ｗｈｉｔｅ，ｅｔ  ａｌ．「Ｔｈｉａｍｉｎ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｙｅａｓｔ．Ｏｒｉｇｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｉｖｅ−ｃａｒｂｏｎ  ｕｎｉｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｈｉａｚｏｌｅ  ｍｏｉｅｔｙ．」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８２，Ｖｏｌ．１０４，Ｎｏ．１８，Ｐ．４９３４−４９４３
【特許文献４】特開２００４−１０７３４６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、更に、前記一般式（４）で表わされる４−アルキル−５−ホルミルチアゾールを工業的に有利に得る方法について鋭意研究を重ねる中で、前記一般式（１）で表わされる新規な化合物の４−アルキル−５−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体を出発原料として用い、酸触媒の存在下に水と反応させると目的とする４−アルキル−５−ホルミルチアゾールが高純度で、且つ高収率で得られることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明は、第１に医薬農薬の中間体として有用な前記一般式（１）で表わされる新規な化合物の４−アルキル−５−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体を提供すること。第２に前記第１の発明の４−アルキル−５−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体を工業的に有利な方法で製造する方法を提供すること。第３に前記第１の発明の４−アルキル−５−ホルミルチアゾール環状アセタールを出発原料として用いて、高純度で、且つ高収率で前記一般式（４）で表わされる４−アルキル−５−ホルミルチアゾールを製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明が提供しようとする第１の発明は、下記一般式（１）
【化１】
2006076897.tif 000004
（式中、Ｒ1はアルキル基を示し、ｎは２〜４の整数を示す。）で表わされることを特徴とする４−アルキル−５−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体である。
また、本発明が提供しようとする第２の発明は、下記一般式（２）
【化２】
2006076897.tif 000005
（式中、Ｒ1及びｎは前記と同義。Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされるアセタール化合物と、下記一般式（３）
【化３】
2006076897.tif 000006
で表わされるチオホルムアミドを塩基の存在下に反応させることを特徴とする下記一般式（１）
【化４】
2006076897.tif 000007
（式中、Ｒ1及びｎは前記と同義。）で表わされる４−アルキル−５−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体の製造方法である。
また、本発明が提供しようとする第３の発明は、前記第１の発明の下記一般式（１）
【化５】
2006076897.tif 000008
（式中、Ｒ1及びｎは前記と同義。）で表わされる４−アルキル−５−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体を酸触媒の存在下に水と反応させることを特徴とする下記一般式（４）
【化６】
2006076897.tif 000009
（式中、Ｒ1は前記と同義。）で表わされる４−アルキル−５−ホルミルチアゾールの製造方法である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明で提供する前記一般式（１）で表わされる４−アルキル−５−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体は新規な化合物であり、特に医農薬中間体として有用である。また、本発明で提供する前記一般式（１）で表わされる４−アルキル−５−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体の製造方法によれば、該化合物を工業的に有利に製造することができ、また、本発明の該４−アルキル−５−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体を用いた前記一般式（４）で表される４−アルキル−５−ホルミルチアゾールの製造方法によれば、目的とする該４−アルキル−５−ホルミルチアゾールを高純度で、且つ高収率で得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明をその好ましい実施形態に基づき説明する。
本発明の前記一般式（１）で表わされる４−アルキル−５−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体は、新規な化合物であり、前記一般式（１）の式中のＲ1はアルキル基を示し、好ましいアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基の炭素数１〜３の低級アルキル基が好ましく、特に好ましくはメチル基である。また、式中のｎは２〜４の整数を表し、特に好ましくはｎは２である。
【００１１】
次いで、本発明の前記一般式（１）で表わされる４−アルキル−５−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体の製造方法について説明する。
【００１２】
本発明の前記一般式（１）で表わされる４−アルキル−５−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体の製造方法は、前記一般式（２）で表わされるアセタール化合物と前記一般式（３）で表わされるチオホルムアミドを塩基の存在下に反応させることを特徴とするものである。
【００１３】
原料の前記一般式（２）表わされるアセタール化合物の式中のＲ1は、前記一般式（１）で表わされる４−アルキル−５−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体の式中のＲ1に相当する基で、具体的には前述したとおり、アルキル基であり、好ましいアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基の炭素数１〜３の低級アルキル基が好ましく、特に好ましくはメチル基である。式中のＸは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を示し、この中、反応活性が高い点で臭素が好ましい。
【００１４】
かかる原料の前記一般式（２）表わされるアセタール化合物は、下記反応式（１）〜（２）
【化７】
2006076897.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｘ及びｎは前記と同義。）に従って、１，１−ジメトキシ−３−ブタノン（化合物（１０））に対してハロゲン（化合物（１１））を０．５〜３倍モル、好ましくは０．８〜１．２倍モルで、水溶媒中で０〜５０℃、好ましくは１５〜３０℃で６〜４８時間、好ましくは９〜２４時間反応を行って、２−ハロゲノアセトアルデヒド（化合物（１２））を得、次いで、得られた２−ハロゲノアセトアルデヒド（化合物（１２））に対してアルコール化合物（化合物（１３））を０．５〜１．５倍モル、好ましくは０．８〜１．１倍モルで、トルエンスルホン酸等の酸触媒を２−ハロゲノアセトアルデヒド（化合物（１２））に対して０〜１０倍モル、好ましくは０．０１〜０．０５倍モルでクロロホルム等の溶媒中で０．５〜６時間、好ましくは１〜２時間反応を行うことにより容易に製造することができる。
【００１５】
もう一方の原料の前記一般式（３）で表わされるチオホルムアミドは、例えばシアン化水素と硫化水素を反応させる方法（例えば、ドイツ特許第２２６２１６７号公報参照。）、或いはホルムアミドと硫化リンを反応させる方法（例えば、Ｊ.Ａｍ.Chem.Soc.75,4456（1953）又は特開平１−３０５０７２号公報参照。）等により容易に製造することができる。
【００１６】
本発明では、前記一般式（２）で表わされるアセタール化合物と前記一般式（３）で表わされるチオホルムアミドとを塩基の存在下に有機溶媒中で反応させる。
【００１７】
用いることができる有機溶媒としては、原料と目的生成物に対して不活性なものであれば特に制限なく、例えば、例えばクロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエタン、四塩化炭素等の低級ハロゲン化炭化水素、ベンゼン、クロルベンゼン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル等のジ低級アルキルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、１，２−ジブトキシエタン、１，２−ジベンジルオキシエタン等の低級ジアルコキシエタン、ジメチルホルムアミド等の脂肪族アミド等が挙げられ、これらは１種又は２種以上で用いることができる。
【００１８】
用いることができる塩基の種類としては、特に制限はなく、例えばアンモニア水、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸金属塩、トリエチルアミン、ピリジン等の有機第３級アミン類等が挙げられ、これらは１種又は２種以上で用いることができる。塩基の使用量は特に制限されるものではないが、通常一般式（２）で表わされるアセタール化合物に対して０．１〜２倍モル、好ましくは０．８〜１．２倍モルである。
【００１９】
前記一般式（３）で表わされるチオホルムアミドの添加量は前記一般式（２）で表わされるアセタール化合物に対して１．０〜１１倍モル、好ましくは１．１〜５倍モルである。この理由はチオホルムアミドの添加量が１．０倍モル未満では反応が完結せず、一方、１１倍モルを越えると反応に関与しない未反応原料が多量に残存するだけで工業的に有利でないからである。
【００２０】
また、反応温度は、通常２０〜８０℃、好ましくは３５〜５５℃である。この理由は反応温度が２０℃未満では極端に反応の進行が遅くなり、一方、８０℃を越えると原料の前記一般式（２）で表わされるアセタール化合物が熱分解する傾向があるためである。反応時間は通常７〜９６時間、好ましくは２４〜４８時間である。
【００２１】
反応終了後、必要により抽出操作、カラムクロマトグラフィー等の精製を行って、目的とする前記一般式（１）で表わされる４−アルキル−５−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体を得ることができる。
【００２２】
本発明の前記一般式（１）で表わされる４−アルキル−５−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体は、医薬農薬の重要な中間体と用いることが出来、特に、重要なシントンの一つで、現代の薬剤であるセファロスポリンとネイロプロテクターの合成に使われる下記一般式（４）で表わされる４−アルキル−５−ホルミルチアゾールの原料として有用である。
【化８】
2006076897.tif 000011
（式中、Ｒ1は前記と同義。）。
【００２３】
次いで、本発明の前記一般式（４）で表わされる４−アルキル−５−ホルミルチアゾールの製造方法について説明する。
本発明の前記一般式（４）で表わされる４−アルキル−５−ホルミルチアゾールの製造方法は、前記一般式（１）で表わされる４−アルキル−５−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体を酸触媒の存在下に水と反応させることを特徴とするものである。
【００２４】
用いることができる酸触媒としては、常用のものを用いることができ、その一例として、例えば、硝酸、塩酸、酢酸、臭化水素酸、硫酸、シュウ酸等が挙げられ、これらの酸触媒は１種又は２種以上で用いることができる。酸触媒の使用量は特に制限されるものではないが前記一般式（１）で表わされる４−アルキル−５−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体に対して、多くの場合０．００１〜２倍モル、好ましくは０．０１〜０．１倍モルである。
【００２５】
水の使用量は前記一般式（１）で表わされる４−アルキル−５−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体に対して、多くの場合１０倍モル以上、好ましくは５０〜２００倍モルである。本発明において前記水は原料及び反応を円滑に行うための反応溶媒として用いるものであるが、必要により水と有機溶媒との混合溶媒を反応溶媒として用いてもよく、また、この混合溶媒は、反応条件下で水相と混和しない溶媒であってもよい。
【００２６】
反応温度は通常０〜８０℃、好ましくは２０〜４０℃であり、反応時間は通常０．５〜６時間、好ましくは１〜２時間である。
【００２７】
反応終了後、必要により常法の精製を行って目的とする前記一般式（４）で表わされる４−アルキル−５−ホルミルチアゾールを得る。
【実施例】
【００２８】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
＜合成例１；１−ブロモ−１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−プロパノンの調製＞
【００２９】
（１）２−ブロモアセトアセトアルデヒドの合成
【化９】
2006076897.tif 000012
フラスコ内に１，１−ジメトキシ−３−ブタノン１５５．４８ｇ（純度８５％、１モル）、水５００ｍｌを順に仕込んだ。次ぎに臭素１６２．３３ｇ（純度９９％、１．０モル）を４時間かけて１５〜２０℃に反応系を保持しながら滴下した。滴下終了後、そのまま１５〜２０℃に反応系を保持しながら２２時間攪拌下に反応を行った。
反応終了後、反応液にＣＨ2Ｃｌ2１Ｌを加え、その後同様に２回抽出を行った。次いで有機層を減圧下に濃縮し溶媒を除去した。次いで、ｎ−ヘキサンを用いて再結晶よる精製を行って、２−ブロモアセトアセトアルデヒド８９．２２ｇ（純度１００％）を得た。
（同定データ）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）；２．３３（３Ｈ,ｓ）、８．３１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１４．７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５．４Ｈｚ）
【００３０】
（２）１−ブロモ−１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−プロパノンの合成
【化１０】
2006076897.tif 000013
コック付き重比重定量管を取り付けたフラスコ内に前記で得られた２−ブロモアセトアセトアルデヒド２４．３２ｇ（１４７．４ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸１．３６ｇ（ＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ；純度９９％、７．１ミリモル）、ＣＨＣｌ3１５０ｍＬを仕込み、攪拌しながら減圧下４０℃で加熱還流した。還流開始後、エチレングリコール９．１５ｇ（純度１００％、１４７．４ミリモル）を３０分かけて滴下した。滴下終了後、４０℃で２時間攪拌下に反応を行った。
反応終了後、反応容器を室温まで冷却し、次ぎに２．５ｗｔ％炭酸水素ナトリウム水溶液７５ｍｌを加えた後、静置後、有機層を回収した。次いで、有機層を減圧下に濃縮し、次ぎに減圧蒸留して１−ブロモ−１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−プロパノン２８．９９ｇ（純度８１％）を得た。
（同定データ）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）；２.４０（３Ｈ,ｓ）、３．９４〜４．１２（４Ｈ,ｍ）、４．２３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．３０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５．６Ｈｚ）
【００３１】
＜合成例２；チオホルムアミドの調製＞
ホルムアミド１５．０４ｇ（１．０モル）中に攪拌しながら五硫化燐６．６７ｇ（３０．０ミリモル）を内温が４８℃を越えないようにゆっくり加えた。その後、室温で２０時間攪拌した後、アセトンを加え、不溶分を濾過して除去した。ろ液を濃縮、室温で真空乾燥して１８．５ｗｔ％チオホルムアミドのホルムアミド溶液を得た。
【００３２】
実施例１
【化１１】
2006076897.tif 000014
フラスコ内に前記１８．５ｗｔ％チオホルムアミドのホルムアミド溶液（３０モル）を仕込んだ。次にこれに酢酸ナトリウム０．９０ｇ（純度９９％、１１ミリモル）を添加し、３５℃で２０分間攪拌した後、前記で得られた１−ブロモ−１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−プロパノン２．４０ｇ（純度８７％、１０ミリモル）を添加し、引続き３５℃で５４時間攪拌下に反応を行った。
反応終了後、ＣＨ2Ｃｌ2２ｍｌ、水３ｍｌを加え、１０分間攪拌し分液した。次ぎにＣＨ2Ｃｌ2層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製を行って４−メチル−５−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）チアゾール１．５４ｇ（収率８７％、純度９７％）を得た。
（同定データ）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）；２.５０（３Ｈ,ｓ）、３．９５〜４．０６（２Ｈ,ｍ）、４．０７〜４．１８（２Ｈ,ｍ）、６．１０（１Ｈ,ｓ）
【００３３】
実施例２
【化１２】
2006076897.tif 000015
フラスコ内に実施例１で得られた４−メチル−５−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）チアゾール０．８８ｇ（５ミリモル）、水５ｍＬ、硫酸０．０３ｇを順に仕込み、攪拌しながら４０℃まで加熱し、引続き４０℃で１時間攪拌下に反応を行った。
反応終了後、室温まで冷却し炭酸水素ナトリウム０．０９ｇを加え、５分間攪拌した。その後、ＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍＬずつで３回抽出を行った。得られた有機層を合わせ後、２０％食塩水２．５ｍＬで洗浄を行った後、有機層を３０℃以下の温度で濃縮して晶状の４−メチル−５−ホルミルチアゾール０．６２ｇ（収率９５％、純度９７％）を得た。
（同定データ）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）；２.８１（３Ｈ,ｓ）、８．９８（１Ｈ,ｓ）、１０．１５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝０．６Ｈｚ）