(57)【要約】【課題】キノロンカルボン酸系抗菌剤を含有する水溶液の安定性を改善し、非経口的な使用が予定される、当該抗菌剤を含有する抗菌性水性製剤及びその製造方法を提供する。【解決手段】次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：（Ａ）キノロンカルボン酸系抗菌剤（Ｂ）糖アルコール類を含有する水溶液からなる抗菌性水性製剤。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）キノロンカルボン酸系抗菌剤
（Ｂ）糖アルコール類
を含有する水溶液からなる抗菌性水性製剤。
【請求項２】
成分（Ａ）が下記一般式（１）：
【化１】
2006151808.tif 000012
［式中、Ｒ1は、アミノ基、メチルアミノ基、水酸基、チオール基または水素原子を意味し；Ｒ2は、下記の置換基
【化２】
2006151808.tif 000013
（式中、Ｒ12及びＲ13は、共同してメチレン鎖を形成し、３〜６員環を形成する。）であるか、４位の炭素原子にシクロプロパンがスピロ結合した３−ヒドロキシピロリジニル基を意味し；Ａは、Ｃ−Ｘ3または窒素原子を意味し；Ｘ1及びＸ2は、各々独立してハロゲン原子を意味し；Ｘ3は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、トリフルオロメチル基または水素原子を意味し；Ｚは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシアルキル基、炭素数１〜６のアルキル鎖のフェニルアルキル基、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシ基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、または３−アセトキシ-２-オキソブチル基を意味する。ただし、Ｒ2が３−アミノピロリジニル基で、Ｒ1及びＸ3が水素原子である場合を除く。］で表わされる化合物もしくはその塩、またはそれらの水和物である請求項１に記載の抗菌性水性製剤。
【請求項３】
成分（Ａ）が、（−）−７−［（７Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸またはその塩である請求項１または２に記載の抗菌性水性製剤。
【請求項４】
水溶液のｐＨが２〜７の範囲である請求項１〜３のいずれかに記載の抗菌性水性製剤。
【請求項５】
成分（Ｂ）が、ソルビトールまたはマンニトールである請求項１〜４のいずれかに記載の抗菌性水性製剤。
【請求項６】
成分（Ｂ）の含有量が、０．０５〜２０重量％の範囲である請求項１〜５のいずれかに記載の抗菌性水性製剤。
【請求項７】
プラスチック製容器に充填されたものである請求項１〜６のいずれかに記載の抗菌性水性製剤。
【請求項８】
プラスチック製容器が、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂または環状オレフィンコポリマー樹脂よりなるものである請求項７に記載の抗菌性水性製剤。
【請求項９】
キノロンカルボン酸系抗菌剤及び糖アルコール類を溶解させた水溶液を調製する工程、および該水溶液のｐＨを調整する工程を含む、抗菌性水性製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、安定性を改善した、キノロンカルボン酸系抗菌剤を含有する水溶液からなる液状製剤、およびその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
キノロンカルボン酸誘導体は、抗菌活性及び安全性が高いため、医薬として有用であり、種々の誘導体が報告されている（特許文献１参照）。
また、その中でも、シタフロキサシン［本明細書においては、国際一般名（ＩＮＮ：Internatinal Nonproprietary Names）に基づく名称を使用する。］は、特に強い抗菌活性を有するが、水溶液中では光安定性が低下するという問題点を有するところ、シタフロキサシンの水溶液中に塩化ナトリウムを共存させることにより、その問題点を解決した液状製剤が知られている。しかし、塩化ナトリウムの共存は、全てのキノロンカルボン酸系抗菌剤について必ずしも有効な方法とはいえず、シタフロキサシン以外のキノロンカルボン酸系抗菌剤については、当該抗菌剤の光による分解を防ぐことが困難である（特許文献２参照）。また、シタフロキサシンに構造が近似した、（−）−７−［（７Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１塩酸塩１水和物（特許文献３参照）は、水溶液の安定性について光による分解や不溶性微粒子の問題があった。
【０００３】
【特許文献１】
特開平２−２３１４７５号公報
【特許文献２】
ＷＯ ０１/８０８５８ Ａ１
【特許文献３】
ＷＯ ０１/７２７３８ Ａ１
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、キノロンカルボン酸系抗菌剤を含有する水溶液の安定性を改善し、非経口的な使用が予定される、当該抗菌剤を含有する抗菌性水性製剤及びその製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、キノロンカルボン酸系抗菌剤を含有する水溶液からなる抗菌性水性製剤について鋭意検討した結果、キノロンカルボン酸系抗菌剤に糖アルコール類を添加すれば、安定性が顕著に改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）キノロンカルボン酸系抗菌剤
（Ｂ）糖アルコール類
を含有する水溶液からなる抗菌性水性製剤を提供するものである。
【０００６】
また、本発明は、キノロンカルボン酸系抗菌剤及び糖アルコール類を溶解させた水溶液を調製する工程、および上記水溶液のｐＨを調整する工程を含む、抗菌性水性製剤の製造方法を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の抗菌性水性製剤を構成する成分（Ａ）としては、下記一般式（１）：
【０００８】
【化３】
2006151808.tif 000002
【０００９】
で表わされる化合物もしくはその塩、またはそれらの水和物であることが好ましい。
式（１）中、Ｒ1は、アミノ基、メチルアミノ基、水酸基、チオール基または水素原子を意味し、水素原子であることが特に好ましい。Ｒ2は、下記の置換基
【００１０】
【化４】
2006151808.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ12及びＲ13は共同してメチレン鎖を形成し、３〜６員環を形成する。）であるか、４位の炭素原子にシクロプロパンがスピロ結合した３−ヒドロキシピロリジニル基を意味し、Ｒ2としては、Ｒ12とＲ13とが共同してメチレン鎖を形成し、３〜６員環を形成していることが好ましく、３員環を形成していることが特に好ましい。
【００１２】
Ａは、Ｃ−Ｘ3または窒素原子を意味し、Ｘ3は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、トリフルオロメチル基または水素原子を意味し、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシ基であることが好ましく、炭素数１〜６のアルコキシ基であることがより好ましく、メトキシ基であることが特に好ましい。
Ｘ1及びＸ2は、各々独立してハロゲン原子を意味し、フッ素原子であることが好ましい。
Ｚは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシアルキル基、炭素数１〜６のアルキル鎖のフェニルアルキル基、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシ基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、または３−アセトキシ−２−オキソブチル基を意味し、水素原子であることが好ましい。
ただし、Ｒ2が３−アミノピロリジニル基で、Ｒ1及びＸ3が水素原子である場合を除く。
【００１３】
式（１）の化合物が塩であるとき、塩の例としては、塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマール酸等の無機酸もしくは有機酸の塩、あるいはナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩等が挙げられる。さらには、式（１）の化合物が遊離体または塩のいずれの場合においても、溶媒和物として得てもよい。溶媒和物としては、水、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、アセトン等の溶媒和物の他に、空気中の水分を吸収して形成された水和物等を挙げることができる。
【００１４】
本発明で使用されるキノロンカルボン酸系抗菌剤としては、下記式（２）：
【００１５】
【化５】
2006151808.tif 000004
【００１６】
で表わされる（−）−７−［（７Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物であることが特に好ましい。本化合物は、強力な抗菌活性を有する合成抗菌薬として知られている。
【００１７】
本発明のキノロンカルボン酸系抗菌剤の水溶液からなる水性製剤は、水溶液中に糖アルコール類を共存させることによって活性成分であるキノロンカルボン酸系抗菌剤の安定性を改善するものである。糖アルコール類としては、例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、イノシトール等が挙げられ、ソルビトール、マンニトールまたはキシリトールであることがより好ましく、ソルビトールまたはマンニトールであることが特に好ましい。
【００１８】
水溶液中のキノロンカルボン酸系抗菌剤の含有量は、特に限定されることはなく、キノロンカルボン酸系抗菌剤の水に対する溶解度の範囲で、使用目的や使用方法に応じて設定することができる。含有量としては、例えば、０．１〜１００ｍｇ／ｍｌの範囲を挙げることができる。
水溶液中の糖アルコール類の含有量は、０．０５〜２０重量％の範囲であることが好ましく、１〜２０重量％の範囲であることがより好ましく、１〜１５重量％の範囲であることがさらに好ましく、１〜１０重量％の範囲であることが特に好ましい。
【００１９】
本発明の抗菌性水性製剤は、キノロンカルボン酸系抗菌剤および糖アルコールを溶解させた水溶液を調製する工程、およびその水溶液のｐＨをｐＨ調整剤によって調整する工程より製造することができる。例えば、以下の手順に従って行うことができる。すなわち、キノロンカルボン酸系抗菌剤および糖アルコールを注射用水に添加して、攪拌するなどして溶解後、ｐＨ調整剤を加えてｐＨの調整をした後に、注射用水を加えて液量を予め定めた量に調整し、必要に応じてｐＨの最終調整をすればよい。
【００２０】
水溶液のｐＨ調整剤としては、一般的には、酸、塩基、その水溶液またはこれらの組み合わせを使用する。塩基またはその水溶液としては、希薄水溶液を使用すればよく、０．１ｍｏｌ／ｌ程度の水溶液を使用することができる。塩基は、水酸化ナトリウムに限定されない。水溶液以外に固形や粉末状の水酸化ナトリウムを使用してもよい。酸は、塩酸に限定されず、水溶液以外に固形や粉末状のもの、例えば、クエン酸等を使用してもよい。
水溶液のｐＨは、２〜７の範囲であることが好ましく、３〜７の範囲であることがより好ましく、３．５〜６．５の範囲であることが特に好ましい。
【００２１】
水性製剤を製造するために使用する水は、医薬品に使用できるものであれば特に限定されない。注射用水やこれと同等の規格の水を使用することができる。
【００２２】
本発明の水性製剤は、アンプル、バイアル、プラスチック製容器、シリンジ等の各種の容器に充填することができるが、水性製剤中にガラス成分が遊離するおおれがあるため、プラスチック製容器のような非ガラス容器を用いることが好ましい。プラスチック製容器の材質としては、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂、ポリスチレン樹脂、ポリ塩化ビニル樹脂、ポリ塩化ビニリデン樹脂、フッ素樹脂、ポリアクリロニトリル樹脂、ポリアクリルアミド樹脂、ポリアクリル酸樹脂、ポリメタクリル酸メチル樹脂、ポリ酢酸ビニル樹脂、環状オレフィンコポリマー樹脂等を挙げることができる。これらの樹脂のうちでは、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂または環状オレフィンコポリマー樹脂が好ましい。
【００２３】
上記のようにして製造した本発明の水性製剤は、ろ過、加熱等の通常の方法によって滅菌することができる。また、本発明の水性製剤には、さらに溶解補助剤や緩衝液としての成分、安定剤等を添加してもよい。
【００２４】
本発明の水性製剤は、その高い安定性から注射剤に適しているが、注射や点滴などの全身投与用としてだけでなく、外用液剤、噴霧などの局所投与用としても使用することができる。
【００２５】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら制限されるものではない。
キノロンカルボン酸誘導体としては、（−）−７−［（７Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１塩酸塩１水和物（以下、「化合物ａ」とする。）を用い、塩酸、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、マンニトール及びグルコースは試薬特級を用いた。
【００２６】
実施例１
（１）化合物ａ水溶液の調製
下記表１に示す処方にて、注射用水に化合物ａ、等張化剤としてソルビトール（またはマンニトール）を溶解し、全量２０ｍｌとした。ここに、０．１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ５．０に調整した、化合物ａの水溶液Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤを調製した。また、比較として、塩化ナトリウムまたはグルコースを等張化剤として添加した。調製した各水溶液は、２０ｍｌ無色ガラスアンプルに充填し、高圧蒸気滅菌を行った。
【００２７】
【表１】
2006151808.tif 000005
【００２８】
（２）安定性評価（含有量）
高圧蒸気滅菌後の化合物ａ水溶液Ａ〜Ｃを熱処理（２週間、６０℃にて加熱）または光照射処理（Ｄ６５ランプを１２０万Ｌｘ／時間にて使用）を行い、化合物ａの含有量を高速液体クロマトグラフィー法により測定した。尚、安定性を評価するためのＩｎｉｔｉａｌの検体としては、高圧蒸気滅菌直後の水溶液を使用した。操作条件；カラム：シンメトリーＣ１８、検出波長：２９５ｎｍ、移動相：０．０５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ２．４）：メタノール：アセトニトリル＝２８：７：２。 結果を表２に示す。
【００２９】
【表２】
2006151808.tif 000006
【００３０】
その結果、等張化剤としてソルビトールまたはマンニトールを使用した場合には、いずれの処理においても、水溶液中の化合物ａの含有量の低下が認められず、また総類縁化合物量の増加も認められなかった。一方、塩化ナトリウムを使用した場合には、光照射処理において化合物ａの含有量の低下が認められた。
【００３１】
（３）安定性評価（不溶性微粒子）
高圧蒸気滅菌処理後の前記化合物ａ水溶液Ａ〜Ｄについて、６０℃にて２週間熱処理した後、各水溶液中の不溶性微粒子を評価した（表３）。評価は、日本薬局方に定められた注射剤の不溶性微粒子試験法第２法（顕微鏡による方法）によるものである。不溶性微粒子の限度は、注射剤の場合は、１ｍＬ中の個数に換算するとき、１０μｍ以上のものが２０個以下で、かつ２５μｍ以上のものが２個以下であると日本薬局方に定められている。
その結果、塩化ナトリウム処方では、不溶性微粒子数の著しい増加が認められ、グルコース処方では、高圧蒸気滅菌直後おいて肉眼で不溶性微粒子が多く認められ、フィルター濾過後にフィルター上面を茶褐色物質が覆ったため計測することができなかった。
【００３２】
【表３】
2006151808.tif 000007
【００３３】
実施例２
下記表４に示す処方にて、化合物ａ水溶液Ａ〜Ｃを調製し、２０ｍｌ無色ガラスアンプルに充填した。高圧蒸気滅菌を行い、６０℃おいて２週間熱処理後、不溶性微粒子を評価した（表５）。
【００３４】
【表４】
2006151808.tif 000008
【００３５】
【表５】
2006151808.tif 000009
【００３６】
ｐＨ６の水性製剤については、高圧蒸気滅菌直後において既に不溶性微粒子が認められ、熱処理後には著しい不溶性微粒子の増加が認められた。
【００３７】
実施例３
下記表６に示す処方にて、化合物ａ水溶液（ｐＨ４）を調製し、無色ガラスアンプルおよびプラスチックボトルにそれぞれ１００ｍｌずつ充填した。高圧蒸気滅菌を行い、６０℃おいて２週間熱処理後、含有量および不溶性微粒子を評価した（表７）。
【００３８】
【表６】
2006151808.tif 000010
【００３９】
【表７】
2006151808.tif 000011
【００４０】
ガラスバイアルに１００ｍｌ充填した化合物ａ製剤では、加熱処理後に不溶性微粒子の増加が認められたが、プラスチックボトルに充填した場合には、不溶性微粒子は増加しなかった。
【００４１】
【発明の効果】
キノロンカルボン酸系抗菌剤の水溶液からなる抗菌性水性製剤は、等張化剤としてソルビトール、マンニトール等の糖アルコール類を共存させることにより、グルコースまたは塩化ナトリウムを使用する場合と比較して安定性が向上することが確認された。水溶液のｐＨについては、特にｐＨ５．０までは不溶性微粒子の増加が認められず、安定性は維持されており、水性製剤として有用である。また、本発明の水性製剤は、プラスチック製容器に充填することにより、さらに安定性の向上を図ることができた。