(57)【要約】 【課題】  慢性胃炎や急性胃炎等の胃腸障害の治療と予防のための、より有効なＨ２ブロッカーと粘膜保護・強化剤の生体内への投与を可能とする医薬製剤を提供すること。【解決手段】  Ｈ２ブロッカーを含む成分と粘膜保護・強化剤を含む成分とが、その溶解速度が互いに相違するように調製されたものであることを特徴とする、慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬製剤。  Ｈ２ブロッカーを含む成分と粘膜保護・強化剤を含む成分とが、それぞれ溶解速度の異なる顆粒、溶解速度の異なる核を有する有核錠剤、または溶解速度の異なる多層錠剤等である。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｈ２ブロッカーの一種以上と粘膜保護・強化剤の１種以上の吸収をそれぞれ時間差を設けて吸収させることを特徴とする慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防に作用する医薬。
【請求項２】
Ｈ２ブロッカーと粘膜保護・強化剤の吸収の時間差が１５〜１２０分であることを特徴とする、請求項１に記載の慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬。
【請求項３】
Ｈ２ブロッカーを含む成分と粘膜保護・強化剤を含む成分とが、その溶解速度が互いに相違するように調製されたものであることを特徴とする、慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬製剤。
【請求項４】
Ｈ２ブロッカーを含む成分の溶解速度が、粘膜保護・強化剤を含む成分の溶解速度の２倍〜５０倍であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬又は医薬製剤。
【請求項５】
粘膜保護・強化剤を含む成分の溶解速度が、Ｈ２ブロッカーを含む成分の溶解速度の２倍〜５０倍であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬又は医薬製剤。
【請求項６】
Ｈ２ブロッカーを含む成分と粘膜保護・強化剤を含む成分とが、それぞれ別個に調製された溶解速度の異なる顆粒であることを特徴とする、請求項３〜５のいずれかに記載の慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬製剤。
【請求項７】
それぞれ別個に調製された溶解速度の異なる顆粒であるＨ２ブロッカーを含む成分と粘膜保護・強化剤を含む成分とが、カプセルに封入されたものであることを特徴とする、請求項３〜６のいずれかに記載の慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬製剤。
【請求項８】
内核と外殻からなる有核錠剤において、内核にＨ２ブロッカーを含む成分と粘膜保護・強化剤を含む成分のうちの溶解速度の小さい成分を使用し、外殻にＨ２ブロッカーを含む成分と粘膜保護・強化剤を含む成分のうちの溶解速度の大きい成分を使用したことを特徴とする、請求項３〜５のいずれかに記載の慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬製剤。
【請求項９】
２層又は３層以上からなる多層錠剤において、一つの層にＨ２ブロッカーを含む成分を使用し、他の層に粘膜保護・強化剤を含む成分を使用したことを特徴とする、請求項３〜５のいずれかに記載の慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬製剤。
【請求項１０】
粘膜保護・強化剤が、基質蛋白保護作用（胃粘膜保護作用）、胃液ペプシン活性抑制作用、 制酸作用、再生粘膜の発育促進・血管増作用、又は胃・十二指腸粘膜血流量増加作用を有するものであることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬又は医薬製剤。
【請求項１１】
粘膜保護・強化剤が、スクラルファート、アルジオキサ、ゲファルナート、Ｌ−グルタミン若しくはこれらの誘導体から選ばれる１以上の成分であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬製剤。
【請求項１２】
Ｈ２ブロッカーが、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、ロキサチジン若しくはその医薬上許容される塩ないし誘導体の一種以上であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬又は医薬製剤。
【請求項１３】
溶解速度の大きい成分としてアルジオキサを含む成分を、溶解速度の小さい成分としてＨ２ブロッカーを使用することを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬又は医薬製剤。
【請求項１４】
溶解速度の大きい成分としてＨ２ブロッカーを含む成分を、溶解速度の小さい成分としてスクラルファートを使用することを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬又は医薬製剤。
【請求項１５】
Ｈ２ブロッカーがファモチジン若しくはその誘導体であることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれかに記載の慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬又は医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は胃炎の効果的な治療若しくは予防のための医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、ストレス、アルコール、薬物などによる胃・十二指腸の障害は成人において頻繁に現れる症状となっている。特に、慢性胃炎の症状は、「胃がもたれる」、「胃が重い」、「むかつく」といったもので、不定愁訴ともいわれ、これらの症状から日常生活活動において支障が出ることもある。更に、慢性胃炎は胃癌への移行率の高い病態であり、慢性胃炎の解消は日常生活の質の改善等においても、現代社会において治療の必要な病態である。
また、急性胃炎は、ストレス、薬（特に解熱鎮痛剤）、暴飲暴食、コーヒー、香辛料などの強い刺激が原因で胃の粘膜が損傷する病態である。はなはだしい場合は急性胃潰瘍となり激しい腹痛、吐血などのため入院が必要となるなど、予防、治療を怠ると致命的となる場合もある。
【０００３】
前記の慢性胃炎や急性胃炎の治療剤としては、胃酸の分泌を抑制する薬物として、ヒスタミン受容体−２拮抗薬（以下において「Ｈ２ブロッカー」という）等が使用されている。Ｈ２ブロッカーは、ヒスタミン受容体のうちＨ２受容体を遮断する薬剤である。この遮断により強力な胃酸分泌抑制効果を発揮することができる。現在、Ｈ２ブロッカーには、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、ロキサチジン等が知られているが、このうち、ファモチジンが最も多く使用されている。また、胃や十二指腸の粘膜の保護、増強によっても胃炎症状は軽快することから、スクラルファート、アルジオキサ、ゲファルナート、Ｌ−グルタミン等の基質蛋白保護作用（胃粘膜保護作用）、胃液ペプシン活性抑制作用、制酸作用、再生粘膜の発育促進・血管増作用、又は胃・十二指腸粘膜血流量増加作用を有する粘膜保護・強化剤も、これら胃炎の治療に汎用されている。また、これらを配合した製剤についてもすでに知られている（例えば、特許文献１および特許文献２参照）。
【０００４】
しかし、胃炎の治療や予防に効果の大きい、上記のＨ２ブロッカーと粘膜保護・強化剤とを組合せて併用すると、一方の薬物（例えば、粘膜保護・強化剤）が他方の薬物（例えば、Ｈ２ブロッカー）の効果を減弱する場合があるなどという問題点が指摘されている。また、例えば種々の胃粘膜障害モデルを使用して、具体的にどのように生体内に吸収させることで慢性胃炎や急性胃炎への作用が最適化されるかという薬物の作用メカニズムも必ずしも明かではなかった（例えば、特許文献３および特許文献４参照）。
【０００５】
尚、これらの胃・十二指腸潰瘍の粘膜障害の動物モデルとして、急性の障害を示すモデルとしては水浸拘束ストレスによる胃粘膜病変を作成するモデル等が知られており、慢性の障害を示すモデルとしては酢酸を用いた胃粘膜病変を作成するモデルが知られている。
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ９９／４９８７２号公報
【特許文献２】ＷＯ９９／００１１２号公報
【特許文献３】特開平８−３３３２５９号公報
【特許文献４】特表平１０−５０９１８０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
前述のような今までの製剤化技術によっては、Ｈ２ブロッカーと粘膜保護・強化剤をどのように生体内へ吸収させることによって、どのような胃腸障害に作用効果をもたらすのか必ずしも明かではなかった。
本発明は、慢性胃炎や急性胃炎等の胃腸障害の治療と予防のために、より有効なＨ２ブロッカーと粘膜保護・強化剤の生体内への投与を可能とする医薬製剤を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、Ｈ２ブロッカーと粘膜保護・強化剤との組合せにおいて、どのように生体に吸収させることによって、どのような効果が得られるか鋭意検討した結果、これらを一定の時間差を持った状態で生体内に吸収させることによって、慢性胃炎や、急性胃炎のそれぞれの病態に最適な作用が得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。いいかえれば、本発明は、Ｈ２ブロッカーと粘膜保護・強化剤を組み合わせて使用する場合に、その治療及び予防の効果を最適化するために、これらの二種類の薬物を生体内に一定の時間差が存在する状態で吸収させる医薬と医薬製剤に関する。
【０００９】
即ち、本発明は以下の内容をその要旨とするものである。
（１）Ｈ２ブロッカーの一種以上と粘膜保護・強化剤の１種以上の吸収をそれぞれ時間差を設けて吸収させることを特徴とする慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防に作用する医薬。
（２）Ｈ２ブロッカーと粘膜保護・強化剤の吸収の時間差が１５〜１２０分であることを特徴とする、請求項１に記載の慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬。
（３）Ｈ２ブロッカーを含む成分と粘膜保護・強化剤を含む成分とが、その溶解速度が互いに相違するように調製されたものであることを特徴とする、慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬製剤。
（４）Ｈ２ブロッカーを含む成分の溶解速度が、粘膜保護・強化剤を含む成分の溶解速度
の２倍〜５０倍であることを特徴とする、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬又は医薬製剤。
（５）粘膜保護・強化剤を含む成分の溶解速度が、Ｈ２ブロッカーを含む成分の溶解速度
の２倍〜５０倍であることを特徴とする、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬又は医薬製剤。
（６）Ｈ２ブロッカーを含む成分と粘膜保護・強化剤を含む成分とが、それぞれ別個に調製された溶解速度の異なる顆粒であることを特徴とする、前記（３）〜（５）のいずれかに記載の慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬製剤。
（７）それぞれ別個に調製された溶解速度の異なる顆粒であるＨ２ブロッカーを含む成分と粘膜保護・強化剤を含む成分とが、カプセルに封入されたものであることを特徴とする、前記（３）〜（６）のいずれかに記載の慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬製剤。
（８）内核と外殻からなる有核錠剤において、内核にＨ２ブロッカーを含む成分と粘膜保護・強化剤を含む成分のうちの溶解速度の小さい成分を使用し、外殻にＨ２ブロッカーを含む成分と粘膜保護・強化剤を含む成分のうちの溶解速度の大きい成分を使用したことを特徴とする、前記（３）〜（５）のいずれかに記載の慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬製剤。
（９）２層又は３層以上からなる多層錠剤において、一つの層にＨ２ブロッカーを含む成分を使用し、他の層に粘膜保護・強化剤を含む成分を使用したことを特徴とする、前記（３）〜（５）のいずれかに記載の慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬製剤。
（１０）粘膜保護・強化剤が、基質蛋白保護作用（胃粘膜保護作用）、胃液ペプシン活性抑制作用、 制酸作用、再生粘膜の発育促進・血管増作用、又は胃・十二指腸粘膜血流量増加作用を有するものであることを特徴とする、前記（１）〜（９）のいずれかに記載の慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬又は医薬製剤。
（１１）粘膜保護・強化剤が、スクラルファート、アルジオキサ、ゲファルナート、Ｌ−グルタミン若しくはこれらの誘導体から選ばれる１以上の成分であることを特徴とする、前記（１）〜（９）のいずれかに記載の慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬又は医薬製剤。
（１２）Ｈ２ブロッカーが、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、ロキサチジン若しくはその医薬上許容される塩ないし誘導体の一種以上であることを特徴とする、前記（１）〜（９）のいずれかに記載の慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬又は医薬製剤。
（１３）溶解速度の大きい成分としてアルジオキサを含む成分を、溶解速度の小さい成分としてＨ２ブロッカーを使用することを特徴とする、前記（１）〜（９）のいずれかに記載の慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬又は医薬製剤。
（１４）溶解速度の大きい成分としてＨ２ブロッカーを含む成分を、溶解速度の小さい成分としてスクラルファートを使用することを特徴とする、前記（１）〜（９）のいずれかに記載の慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬又は医薬製剤。
（１５）Ｈ２ブロッカーがファモチジン若しくはその誘導体であることを特徴とする、前記（１）〜（１４）のいずれかに記載の慢性胃炎及び急性胃炎の治療もしくは予防用医薬又は医薬製剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によって、急性胃炎、慢性胃炎、ひいては慢性胃炎の急性増悪期の治療と予防のために、Ｈ２ブロッカーと粘膜保護・強化剤を生体内吸収で最適の状態で吸収させることができ、急性胃炎や慢性胃炎の治療と予防に優れた効果を発揮する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明は、Ｈ２ブロッカーと粘膜保護・強化剤とを一定の時間差を持った状態で生体に吸収させるための医薬製剤であり、この一定の時間差は、使用するＨ２ブロッカーを含む成分と粘膜保護・強化剤を含む成分の溶解度を適宜調整して選択することにより種々のものを得ることができるが、一般的にＨ２ブロッカーを含む成分と粘膜保護・強化剤を含む成分の、生体内での溶解時間の差は１５〜１２０分であればよく、好ましくは１５〜６０分、より好ましくは２０〜５０分、更に好ましくは２５〜４０分である。例えば、ファモチジンと、スクラルファートもしくはアルジオキサの場合、好ましくは２０〜５０分、より好ましくは２５〜４０分である。
【００１２】
本発明に使用するＨ２ブロッカーは、ヒスタミン受容体のうちＨ２受容体を遮断する作用を有するものであれば特に制限されないが、例えば、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、ロキサチジン若しくはその医薬上許容される塩ないし誘導体等が挙げられる。これらのうちで、ファモチジン（化学名：N- (1-Amino-3- {[2-(diamino methylene amino) -1,3-thiazol -4-yl] methylsulfanyl} propylidene) sulfamide）が最も多く使用される。
【００１３】
また、本発明に使用する粘膜保護・強化剤は、基質蛋白保護作用（胃粘膜保護作用）、胃液ペプシン活性抑制作用、 制酸作用、再生粘膜の発育促進・血管増作用、又は胃・十二指腸粘膜血流量増加作用を有するものである。このような粘膜保護・強化剤としては、例えば、スクラルファート、アルジオキサ、ゲファルナート、Ｌ−グルタミン若しくはこれらの誘導体が挙げられる。
【００１４】
これらの粘膜保護・強化剤のうちで、スクラルファート等の胃粘膜保護作用が比較的強い粘膜保護・強化剤に関しては、使用するＨ２ブロッカーを一般的に１５〜１２０分先んじて吸収させるように製剤を調製して使用することが望ましく、アルジオキサ等の粘膜血流量増強作用の比較的強い粘膜保護・強化剤の場合は、この粘膜保護・強化剤をＨ２ブロッカーよりも一般的に１５〜１２０分先んじて吸収させるように製剤を調製して使用することが望ましい。
【００１５】
本発明の医薬製剤は、Ｈ２ブロッカーを含む成分と粘膜保護・強化剤を含む成分とが、その溶解速度が互いに相違するように調製されたものである。具体的には、Ｈ２ブロッカーと粘膜保護・強化剤とを、それぞれ別個に適当な基剤や担体、添加剤とともに成型して、互いに溶解度の相違した顆粒とし、これを混合した顆粒剤としたり、これをカプセルに充填したカプセル剤とする。或いは、内核（芯）と外殻とからなる有核錠剤や２層又は３層以上の多層の層型錠剤とし、有核錠剤の内核や層型錠剤の１つの層にＨ２ブロッカーを含む成分又は粘膜保護・強化剤を含む成分のどちらかを使用し、有核錠剤の外殻や層型錠剤の他の層にもう一方の成分を使用する。
【００１６】
顆粒剤やカプセル剤の場合は、顆粒を調製する際の基剤や担体、添加剤を適宜選択することによって、一方の顆粒の溶解速度や崩壊性を大きくし、他方の顆粒の溶解速度や崩壊性を小さくすればよい。錠剤の場合も同様に基剤や担体、添加剤、結合剤を適宜選択することによって、有核錠剤の外殻や層型錠剤の１つの層を溶解速度や崩壊性を大きくし、有核錠剤の内核や層型錠剤の他の層を溶解速度や崩壊性を小さくすればよい。
【００１７】
本発明の医薬製剤において、顆粒や錠剤に成型してその溶解速度や崩壊性を調節するために種々の基剤、担体、添加剤、結合剤を適宜その目的に併せて選択して使用する。このような基剤、担体、添加剤、結合剤としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマーエマルジョン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、ステアリン酸、ステアリン酸塩、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、セチルアルコール、カウナウバロウ、高級脂肪酸、パラフィンワックス等若しくはこれらの組み合わせが挙げられる。
【００１８】
具体的には、例えば顆粒剤の場合には、溶解速度の大きい顆粒は通常の方法を用いて顆粒を製造することにより得られる。必要であれば、水溶性高分子と有効成分を溶媒に溶解した後、何らかの添加剤に付着もしくは造粒させることにより有効成分の速度を更に上げることもできる。また、有効成分を何らかの溶媒に溶解させた溶液、必要であればこの溶液に水溶性高分子等を添加して噴霧乾燥等することによっても有効成分の溶出速度の速い顆粒を得ることができる。
【００１９】
溶解速度の小さい顆粒は通常の方法で製造した顆粒に、水に不溶性若しくは難溶性の高分子基材を用いてコーティングすることにより得ることができる。また、ワックス状物質や高分子基材と有効成分とを練合することにより有効成分の溶出を遅らせたマトリックス型顆粒を得ることもできる。これらの顆粒を調製し、これを混合して顆粒剤とする。また、この顆粒を用いて錠剤、カプセル剤を製造することもできる。
【００２０】
有核錠剤の場合には、溶解速度の小さい内核（芯）の部分には通常の方法で製造した錠剤に水不溶性若しくは難溶性の高分子基材を用いコーティングすることにより溶出速度の遅い内核を得ることができる。また、ワックス状物質や高分子基材を用いて素錠を得ることによりマトリックス型の製剤を得ることも可能である。溶解速度の大きい外殻の部分には通常の方法で製造した顆粒を用いることができる。また、必要に応じて、有効成分を溶解させた溶液を用いて他の添加剤と共に造粒することによる方法、若しくはこの溶液を噴霧乾燥する方法により顆粒を得ることができる。この溶液には必要に応じて、水溶性高分子等の添加剤を加えることも可能である。
【００２１】
多層錠剤の場合には、溶解速度の小さい層の部分には先に示した顆粒剤の溶解速度の小さい顆粒を用い、溶解速度の大きい他の層の部分には先に示した溶解速度の大きい顆粒を用いて多層錠剤を調製すればよい。
【００２２】
また、本発明は経口固形剤には限定されず、他のタイプの経口剤でも本発明の効果を示すことができる。例えば経口液剤であるシロップ剤の場合は、例えばシロップの環境を弱塩基性とし、溶解速度を大きくしたい有効成分は液中に溶解若しくは懸濁させ、溶解速度を小さくしたい有効成分は、先に示した溶解速度の小さい顆粒に胃に溶解することのできる高分子で被覆することにより経口液剤とすることもできる。
【００２３】
本発明のＨ２ブロッカーと粘膜保護・増強剤の組合せにおいて、使用する薬物及び投与経路によって使用する薬物の量は異なるが、経口投与製剤の場合には、Ｈ２ブロッカーであれば、１日５〜１０００ｍｇを１〜４回程度に分けて服用する。特にファモチジンの場合には、１日５〜１００ｍｇを１〜３回に分けて服用できるが、１日１０〜４０ｍｇを服用することが好ましい。粘膜保護・強化剤は、その使用する薬物によって使用量は異なる。例えば、スクラルファートの場合、１日５００〜４０００ｍｇを１〜３回に分けて服用するが、患者の状態等によって適宜増減できる。また、アルジオキサも１日１００〜５００ｍｇを１〜３回に分けて服用するが、患者の状態によって適宜増減できる。
【００２４】
更に本発明の医薬組成物の製造にあたっては、本発明の効果に支障がない限り、医薬組成物の製造に一般に使用される種々の添加剤を含んでも良い。このような添加剤としては、吸着剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート化剤、着色剤、乳化剤、矯味・香剤、界面活性剤、懸濁化剤、甘味剤、滑沢剤、結合剤、賦形剤、コーティング剤、崩壊剤、流動化剤、光沢化剤、等張化剤等が挙げられる。
【００２５】
具体的には、吸着剤としてはカルメロースカルシウム、含水二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、酸化アルミニウム、デキストリン、二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが、保存剤としては安息香酸若しくはその塩、フェノール、エデト酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、亜硫酸ナトリウム、サリチル酸、ソルビン酸、パラオキシ安息香酸若しくはその塩が挙げられる。
【００２６】
抗酸化剤としては亜硝酸ナトリウム、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、大豆レシチン、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピルが、緩衝剤としてはアスコルビン酸、アルギニン、安息香酸若しくはその塩、塩化アンモニウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩酸ベンザルコニウム、塩酸アルギニン、塩酸グルコサミン、炭酸ナトリウム、塩酸、クエン酸もしくはその塩、グルタミン酸、リン酸水素ナトリウム、酢酸若しくはその塩、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、乳酸、ホウ酸、マレイン酸、リンゴ酸、リン酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。
【００２７】
着色剤としてはインジゴカーミン、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カーボンブラック、カラメル、カロチン、カンゾウエキス、黒酸化鉄、酸化チタン、三二酸化鉄、ジスアゾイエロー、青色１号、黄色４号等のタール色素、タルク、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィル、フェノールレッド、メチレンブルー、リボフラビンが挙げられ、乳化剤としては、カラギーナン、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、大豆レシチン、ゼラチン、ポリソルベート、矯味・香剤としては、各種合成フレーバー、オレンジ油、オレンジエッセンス、オレンジエキス、カラメル、カンゾウ末、カンフル、ケイヒ末、ケイヒ油、シュガーフレーバー、ハッカ水、ハッカ油、バニラフレーバー、バニリン、メントール、ローズ水、ローズ油、アスパルテーム、アマチャ、ウイキョウ、クロレラエキス、サッカリン、サフラン等が挙げられる。
【００２８】
界面活性剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、マクロゴール、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、モノラウリン酸ソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウム等が、懸濁化剤としては、例えばアルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリセリン脂肪酸エステル、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール、ポリソルベート、マクロゴール、マンニトール、モノステアリン酸エチレングリコールなどが挙げられる。
【００２９】
滑沢剤としては例えばカルナウバロウ、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。結合剤としては、アメ粉、アラビアゴム、アルファー化デンプン、エチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロースナトリウム、カンテン、グリセリン、酢酸ビニル樹脂、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、ペクチン、ポビドン、マクロゴール、水アメが挙げられる。
【００３０】
賦形剤としてはアメ粉、アラビアゴム、果糖、カラメル、乾燥酵母、カンテン、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール等の糖アルコール、結晶セルロース、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等のデンプン類、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、精製白糖、セタノール、炭酸アンモニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、デキストラン、トラガント末、二酸化ケイ素、乳糖、白糖、蜂蜜、ブドウ糖、粉糖、還元麦芽糖水あめ、ペクチン、ベントナイト、薬用炭等が挙げられる。
【００３１】
コーティング剤としてはアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートポリマーＲＳ、アラビアゴム、エチルセルロース、オパドライ、カウナルバロウ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ワックス、硬ロウ、酢酸セルロース、酢酸ビニル樹脂、酢酸フタル酸セルロース、サラシミツロウ、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、セラック、精製白糖、ゼイン、セタノール、ソルビタン脂肪酸エステル、乳酸カルシウム、蜂蜜、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、マクロゴール、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、モノステアリン酸アルミニウム、流動パラフィン等が挙げられる。
【００３２】
崩壊剤としてはアルギン酸、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、デンプン類、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。流動化剤としては含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミ等が挙げられる。また、当然ながら、これらの誘導体、若しくはその塩、更にはこれらの組み合わせにより製することのできる添加剤も含まれる。
【００３３】
また、本発明の医薬製剤のうちの上述の溶解速度又は崩壊性を小さくする成分については、生体内での溶出遅延のために、その成分の粒子の表面を不溶性又は遅溶性の高分子、例えばエチルセルロース等の不溶性セルロース誘導体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液等のアクリル系高分子の皮膜で被覆することができる。
以下に実施例を挙げ、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら制約されるものではない。以下の実施例において、特に注記しない限り「％」は質量基準である。
【実施例１】
【００３４】
本発明のＨ２ブロッカーと粘膜保護・強化剤とをその溶解速度を互いに相違するようにした医薬製剤の有効性を確認するために、下記の２種類の胃粘膜病変についての評価方法を使用して、Ｈ２ブロッカーと粘膜保護・強化剤とを種々の投与方法で投与した場合の胃粘膜障害の改善の効果を評価した。
【００３５】
ｉ）評価方法：
試験法Ａ（酢酸潰瘍モデル）：
体重約２００ｇのウィスター系ラット（雄）の胃体−幽門境界部に直径７ｍｍの円形枠を開け、１００％酢酸を枠内に注入し、６０秒後に生理食塩水で酢酸を洗浄することにより胃潰瘍を作製した。術後翌日より１０日間、下記の投与方法に記載して方法により薬剤を１日２回経口投与し、最終投与の翌日、胃を摘出して、潰瘍面積（長径（ｍｍ×短径（ｍｍ）を測定した。
【００３６】
試験法Ｂ（水浸拘束ストレス潰瘍モデル）：
体重約１００ｇのウィスター系ラット（雄）に、下記の投与方法に記載して方法により薬剤を投与した。薬剤投与後若しくは最初の薬剤投与後１時間後に２３℃にした水浴に先に薬剤を投与したウィスター系ラットを剣状突起まで水浸させた。このウィスター系ラットを水浸５時間後に麻酔致死させ、胃を摘出し、損傷部の長さの合計（糜爛指数）を測定した。
【００３７】
ii)薬剤の投与方法：
Ｈ２ブロッカーのファモチジンと粘膜保護・強化剤のスクラルファート又はアルジオキサは、以下の試験１〜８の方法によって投与した。
試験１：薬剤の投与を行なわない。
試験２：ファモチジンを１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与した。
試験３：ファモチジンを１０ｍｇ／ｋｇ、スクラルファート１００ｍｇ／ｋｇを同時に経
口投与した。
試験４：ファモチジンを１０ｍｇ／ｋｇ経口投与した後、３０分後、スクラルファート
１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した。
試験５：スクラルファート１００ｍｇ／ｋｇ経口投与した後、３０分後、ファモチジンを
１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。
試験６：ファモチジンを１０ｍｇ／ｋｇ、アルジオキサ１００ｍｇ／ｋｇを同時に経口
投与した。
試験７：ファモチジンを１０ｍｇ／ｋｇ経口投与した後、３０分後、アルジオキサ
１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した。
試験８：アルジオキサ１００ｍｇ／ｋｇ経口投与した後、３０分後、ファモチジンを
１０ｍｇ／ｋｇ経口投与した。
【００３８】
iii）試験結果：
慢性の胃粘膜障害を評価する試験法Ａ（酢酸潰瘍モデル）による評価結果を表１と表２に示す。
【００３９】
【表１】
2006076956.tif 000002
【００４０】
Ｈ２ブロッカーとしてファモチジンを、粘膜保護・強化剤としてスクラルファートを用いた場合は、慢性の胃粘膜障害のモデルである酢酸潰瘍に対して、これらを同時に投与しても治療効果はあるが、ファモチジンを先に投与し、その後スクラルファートを投与するとより一層大きな治療効果があることが確認できた。
【００４１】
【表２】
2006076956.tif 000003
【００４２】
Ｈ２ブロッカーとしてファモチジンを、粘膜保護・強化剤としてアルジオキサを用いた場合は、慢性の胃粘膜障害のモデルである酢酸潰瘍に対して、これらを同時に投与しても治療効果はあるが、アルジオキサを先に投与し、その後ファモチジンを投与するとより一層大きな治療効果があることが確認できた。
【００４３】
次に、急性の胃・十二指腸潰瘍の粘膜障害を評価する試験法Ｂ（水浸拘束ストレス潰瘍モデル）による評価結果を表３と表４に示す。
【００４４】
【表３】
2006076956.tif 000004
【００４５】
Ｈ２ブロッカーとしてファモチジンを、粘膜保護・強化剤としてスクラルファートを用いた場合は、急性の胃粘膜障害のモデルである水浸拘束ストレス潰瘍に対して、これらを同時に投与しても治療効果はあるが、ファモチジンを先に投与し、その後スクラルファートを投与するとより一層大きな治療効果があることが確認できた。
【００４６】
【表４】
2006076956.tif 000005
【００４７】
Ｈ２ブロッカーとしてファモチジンを、粘膜保護・強化剤としてアルジオキサを用いた場合は、急性の胃粘膜障害のモデルである水浸拘束ストレス潰瘍に対して、これらを同時に投与しても治療効果はあるが、アルジオキサを先に投与し、その後ファモチジンを投与するとより一層大きな治療効果があることが確認できた。
【実施例２】
【００４８】
ファモチジン−スクラルファート製剤
ｉ）ファモチジン顆粒の製造
ファモチジンの１００ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０の５０ｇを水に溶解させた。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの７００ｇに、先に用意したファモチジン溶液を加えて流動層造粒機を用いて噴霧、造粒した。
ii)スクラルファート顆粒の製造
スクラルファート１０００ｇ、乳糖２００ｇ、結晶セルロース１００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１００ｇを水を用い攪拌造粒機にて練合後、押出造粒機にてペレットを作成した。このペレットを攪拌造粒機にて丸めた。
この顆粒を用い、エチルセルロース水分散液４１３ｇ、クエン酸トリエチル１０４ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０の５２ｇを精製水３４００ｇに分散させ、この溶液を用い先に製造した顆粒にコーティングした。
iii)カプセルの製造
上記ｉ）の顆粒４５ｇとii)の顆粒７００ｇ、含水二酸化ケイ素５ｇをＶ型混合機で混合した。この顆粒を１カプセル３００ｍｇになるように１号カプセルに充填し、ファモチジン−スクラルファート製剤を調製した。
【実施例３】
【００４９】
ファモチジン−アルジオキサ配合剤
ｉ）ファモチジン錠の製造
ファモチジン１０００ｇ、乳糖３２００ｇ、トウモロコシデンプン１４００ｇを１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液２０００ｇで流動層造粒機にて造粒した。この顆粒５２２０ｇにカルメロースカルシウム３１５ｇとステアリン酸マグネシウム４５ｇを加え、混合した後、径６．０ｍｍの杵を用い１錠６０ｍｇになるように打錠した。
一方、エチルセルロース水分散液２４００ｇ、クエン酸トリエチル１６０ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーエマルジョン２４００ｇを精製水６４００ｇに分散させた。この分散液を用い、先に製造した錠剤４８００ｇにコーティングした。
ii)アルジオキサ顆粒の製造
アルジオキサ１０００ｇ、乳糖４００ｇ、結晶セルロース１９０ｇ、クロスカルメロースナトリウム６０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇを精製水を用いて攪拌造粒機にて造粒した。この顆粒にステアリン酸マグネシウムを２０ｇ添加した。
iii)錠剤の製造
ｉ）で製造した錠剤を内核にし、ii)で製造した顆粒を外殻として外殻が１７０ｍｇになるように有核打錠機を用いて錠剤を製造し、ファモチジン−アルジオキサ製剤を調製した。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明の医薬製剤は、急性胃炎、慢性胃炎、さらには慢性胃炎の急性増悪期の治療と予防効果が大きく、胃炎の治療・予防剤として有用である。