(57)【要約】  【課題】  医農薬或いは香料の中間体として工業上有用な光学活性二級アルコール化合物を、非対称ケトン化合物を、安価で取扱いが容易なトリクロロシランを還元剤として用いて還元することにより高い光学純度で製造し得る方法を提供する。  【解決手段】  例えば、ｃｉｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリエチル）フェニル−Ｌ−プロリンのような下記式（Ｉ）で示される光学活性プロリン誘導体の存在下に、アセトフェノン等の非対称ケトン化合物をトリクロロシランで還元する。【化１】2006151856.tif 000024（但し、R１は炭素数６〜１２のアリール基である。）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）
【化１】
2006151856.tif 000020
（但し、R１は炭素数６〜１２のアリール基である。）
で示される光学活性プロリン誘導体。
【請求項２】
請求項1に記載の光学活性プロリン誘導体を製造する方法であって、下記（１）〜（３）の工程を含むことを特徴とする方法。
（１）  下記式（II）
【化２】
2006151856.tif 000021
（但し、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
で示されるプロリンアルキルエステル誘導体をメタノール又はメタノールを含む混合溶媒からなる溶媒中で支持電解質の存在下に電解酸化して下記式（III）
【化３】
2006151856.tif 000022
（但し、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
で示されるメトキシ化プロリンアルキルエステル誘導体を合成する工程；
（２）  前記式（III）で示されるメトキシ化プロリンアルキルエステル誘導体をルイス酸触媒下にベンゼン誘導体を反応させてトランス体及びシス体の混合物からなる下記式（IV）
【化４】
2006151856.tif 000023
（但し、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ１は炭素数６〜１２のアリール基である。）
で示される化合物を合成する工程；及び
（３）  トランス体及びシス体の混合物からなる前記式（IV）で示される化合物からシス体を光学分割した後にこれを加水分解する工程
【請求項３】
請求項１記載の光学活性プロリン誘導体の存在下に、非対称ケトン化合物をトリクロロシランで還元することを特徴とする光学活性二級アルコール化合物の製造方法。
【請求項４】
請求項１記載の光学活性プロリン誘導体の、トリクロロシランの活性化剤としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリクロロシランを還元剤として使用する際に、その活性化剤として有用な新規なプロリン誘導体に関し、更に該誘導体の存在下に非対称ケトン化合物をトリクロロシランで還元して、光学活性二級アルコール化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性二級アルコール化合物は、医農薬或いは香料の中間体として工業上極めて重要な化合物である。該光学活性二級アルコール化合物の製造方法としては、非対称ケトン化合物を光学活性触媒存在下、還元剤として水素ガスを使用して還元する方法が一般的であり、従来から数多くの光学活性触媒が開発されている。
【０００３】
一方、高純度多結晶シリコンの工業原料として極めて重要な化合物であるトリクロロシランは、還元性を有するばかりでなく、経済的にも安価な化合物であり、しかも還元剤として水素ガスを用いるときに使用する耐圧容器を使用することなく通常の反応容器を用いて還元反応を行うことができるため、有機化学への応用が近年益々盛んに行われている。
【０００４】
例えば、トリクロロシランを用いたケトン化合物の二級アルコール化合物への還元反応として、ジメチルホルムアミド存在下に還元する方法（非特許文献１参照）や炭素原子数が３以上の二級アミンのＮ−ホルミル化物等の“トリクロロシランと混合したときに７４．９ＭＨｚの２９Ｓｉ−ＮＭＲ測定で−１５〜−１２０ｐｐｍにシグナルを与える配位子化合物”（以下、特定配位子化合物ともいう。）の存在下に還元する方法が知られている。（特許文献１参照）。
【０００５】
【非特許文献１】ケミストリー・レターズ（Chemistry  Letters），１９９６年，ｐ．４０７〜４０８
【特許文献１】特表２０００−０５３５５１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記の前者の方法（ジメチルホルムアミド存在下に還元する方法）では、ジメチルホルムアミドが不斉源を持たないため、生成するアルコールに不斉が発現することはない。一方、上記後者の方法においては、特定配位子化合物としてプロリノール、プロリンアミド又はプロリンエステルから誘導される化合物の光学的に純粋な異性体を用いることによる光学活性二級アルコール化合物の光学純度は最高でも４４％ｅｅであり、光学純度の観点からは充分とは言えない。
【０００７】
そこで、本発明者らはかかる課題を解決する目的でピロリジンの誘導体を検討した結果、光学活性Ｎ−ピコノイルピロリジン誘導体の存在下、トリクロロシランを用いて非対称ケトン化合物を還元することで光学純度５０〜７０％ｅｅの光学活性二級アルコール化合物を得ることができることを見出した（特願２００３−１９６１９６号）。しかしながら、７０％ｅｅの光学純度では不斉合成の観点からはいまだ十分とはいい難い。
【０００８】
そこで、本発明は、トリクロロシランを還元剤として用い、光学純度がさらに高い光学活性二級アルコール化合物を得る方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
かかる実情に鑑み、本発明者らはさらに鋭意検討を行った結果、トリクロロシランを用いた非対称ケトン化合物の不斉還元反応を新規なプロリン誘導体の存在下で行った場合には、生成する光学活性二級アルコール化合物の光学純度が８０％以上となることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち、第一の本発明は、下記式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
2006151856.tif 000002
【００１２】
（但し、Ｒ１は炭素数６〜１２のアリール基である。）
で示される光学活性プロリン誘導体である。
【００１３】
また、第二の本発明は、下記式（II）
【００１４】
【化２】
2006151856.tif 000003
【００１５】
（但し、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
で示されるプロリンアルキルエステル誘導体をメタノール又はメタノールを含む混合溶媒からなる溶媒中で支持電解質の存在下に電解酸化して下記式（III）
【００１６】
【化３】
2006151856.tif 000004
【００１７】
（但し、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
で示されるメトキシ化プロリンアルキルエステル誘導体を合成する工程、
前記式（III）で示されるメトキシ化プロリンアルキルエステル誘導体をルイス酸触媒下にベンゼン誘導体を反応させてトランス体及びシス体の混合物からなる下記式（IV）
【００１８】
【化４】
2006151856.tif 000005
【００１９】
（但し、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ１は炭素数６〜１２のアリール基である。）
で示される化合物を合成する工程、及び
トランス体及びシス体の混合物からなる前記式（IV）で示される化合物からシス体を光学分割した後にこれを加水分解する工程
を含んでなることを特徴とする第一の本発明の光学活性プロリン誘導体の製造方法である。
【００２０】
更に、第三の本発明は、第一の本発明の光学活性プロリン誘導体の存在下に非対称ケトン化合物をトリクロロシランで還元することを特徴とする光学活性二級アルコール化合物の製造方法である。
【００２１】
本発明で使用する上記式（Ｉ）で示される光学活性プロリン誘導体は、前記特定配位子化合物に含まれるものではあるが、前記特許文献１及び特願２００３−１９６１９６号公報に開示されておらず、該化合物を光学純度の高い二級アルコール化合物が得られることは、今回初めて明らかになったことである。
【発明の効果】
【００２２】
本発明によれば、光学活性プロリン誘導体を活性化剤として用いることにより、工業的に安価で取扱いが容易なトリクロロシランを還元剤として、非対称ケトン化合物から光学活性二級アルコール化合物が製造できるため、工業的に極めて重要であると言える。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明の光学活性プロリン誘導体は、下記式（I）で示される。
【００２４】
【化５】
2006151856.tif 000006
【００２５】
ここで、上記式（I）中のＲ１は、炭素数６〜１２のアリール基を意味する。炭素数６〜１２のアリール基を具体的に例示すると、フェニル基、４−メチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２，４，６−トリエチルフェニル基、ナフチル基等を挙げることができる。
【００２６】
前記式（I）で示される光学活性プロリン誘導体を具体的に例示すると、ｃｉｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリエチルフェニル）−Ｌ−プロリン、ｃｉｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｌ−プロリン、ｃｉｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（４−メチルフェニル）−Ｌ−プロリン、ｃｉｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（４−エチルフェニル）−Ｌ−プロリン、ｃｉｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（４−イソプロピルフェニル）−Ｌ−プロリン、ｃｉｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｌ−プロリン等を挙げることができる。
【００２７】
これらの中でも特に、非対称ケトン化合物をトリクロロシランで還元して光学活性二級アルコール化合物を製造する際の活性化剤として使用したときに高い光学収率が期待できると言う観点から、ｃｉｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリエチルフェニル）−Ｌ−プロリン、ｃｉｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｌ−プロリン等を使用するのが好適である。
【００２８】
前記式（Ｉ）で示される光学活性プロリン誘導体の構造は、下記（１）〜（３）により確認することができる。
【００２９】
（１）  １Ｈ−核磁気共鳴スペクトルを測定することにより、化合物中に存在する水素原子の結合様式を知ることができる。例えば、７．０ｐｐｍ付近にホルミル基の水素のスペクトルを示す。
【００３０】
（２）  赤外吸収スペクトルを測定することにより、化合物の官能基に由来する特性吸収を観察することができる。例えば、１７５０ｃｍ−１付近にカルボニル基の吸収スペクトルを示す。
【００３１】
（３）  元素分析を測定し、前記式（Ｉ）で示される光学活性プロリン誘導体の炭素、水素、窒素、酸素の成分比が測定される。従って、分子式を決定することができる。
【００３２】
前記式（Ｉ）で示される光学活性プロリン誘導体は、新規化合物であるため試薬として入手することができないが、例えば以下に示す方法によって好適に合成することができる。
【００３３】
即ち、下記式（II）
【００３４】
【化６】
2006151856.tif 000007
【００３５】
（但し、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
で示されるプロリンアルキルエステル誘導体を出発原料として、下記式（III）
【００３６】
【化７】
2006151856.tif 000008
【００３７】
（但し、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
で示されるメトキシ化プロリンアルキルエステル誘導体を得た後に該メトキシ化プロリンアルキルエステル誘導体を下記式（ＩV）
【００３８】
【化８】
2006151856.tif 000009
【００３９】
（但し、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ１は炭素数６〜１２のアリール基である。）
で示される光学活性プロリン誘導体前駆体へ転化させ、更にこれを単離した後、該前駆体を光学分割してから加水分解することにより好適に製造することができる。
【００４０】
以下、上記方法について更に詳しく説明する。
【００４１】
上記方法で原料として使用するプロリンアルキルエステル誘導体は前記式（II）で示される。なお、式中のＲ２は、炭素数１〜６のアルキル基を意味し、好適な炭素数１〜６のアルキル基を具体的に例示すると、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができる。
【００４２】
前記式（II）で示されるプロリンアルキルエステル誘導体を具体的に例示すると、１−ホルミル−Ｌ−プロリンメチルエステル、１−ホルミル−Ｌ−プロリンエチルエステル、１−ホルミル−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、１−ホルミル−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、１−ホルミル−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、１−ホルミル−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ−ブチルエステル、１−ホルミル−Ｌ−プロリンｎ−ペンチルエステル、１−ホルミル−Ｌ−プロリンｎ−ヘキシルエステル等を挙げることができる。これらの中でも、特に合成が容易な、１−ホルミル−Ｌ−プロリンメチルエステル、１−ホルミル−Ｌ−プロリンエチルエステル等が好適に用いられる。
【００４３】
前記式(II)で示されるプロリンアルキルエステル誘導体は、試薬として或いは工業原料として入手容易なＬ−プロリンを出発物質として、塩化水素存在下、炭素数１〜６のアルコール化合物と反応させてＬ−プロリンアルキルエステル塩酸塩を合成した後、塩基存在下、ギ酸エチルと反応させることによって合成することができる。
【００４４】
前記式（II）で示されるプロリンアルキルエステル誘導体から上記一般式（III）で示されるメトキシ化プロリンアルキルエステル誘導体への変換反応は、いかなる方法を用いても良いが、メタノール或いはメタノールを含む混合溶媒中、支持電解質の存在下に、電解酸化することによって製造することが好適である（以下、この反応を「反応Ａ」とする。）。
【００４５】
反応Ａに用いる支持電解質としては、メタノール或いはメタノールを含む混合溶媒に溶解する塩であれば何等制限なく使用できるが、一般的には第四級アンモニウム塩を用いるのが好ましい。これらを具体的に例示すると、テトラメチルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラエチルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラブチルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラメチルアンモニウムトルエンスルホネート、テトラエチルアンモニウムトルエンスルホネート、テトラブチルアンモニウムトルエンスルホネート等を挙げることができる。
【００４６】
反応Ａに用いられる支持電解質の量としては特に制限は無いが、あまり量が少ないと電圧が高くなり、あまり量が多いと支持電解質を溶解させる大量の有機溶媒が必要となるため、通常上記一般式（II）で示されるプロリンアルキルエステル誘導体に対して０．０１〜３モル、さらには０．１〜２．５モルの範囲から選択するのが好適である。電解方法としては、定電位法と定電流法が用いられるが、反応時間を短縮できる点から定電流法が好適である。反応Ａの電流密度としては、上記一般式（II）で示されるプロリンアルキルエステル誘導体の種類によってそれぞれ固有の値を持つものであるため一概には言えないが、通常１〜３００ｍＡ／ｃｍ２、さらには２〜２００ｍＡ／ｃｍ２の範囲から選択するのが好適である。また、通電量は、上記一般式（II）で示されるプロリンアルキルエステル誘導体に対して２Ｆ／ｍｏｌの通電量で充分であるが、通常２〜１０Ｆ／ｍｏｌの範囲から、目的物の生成量を測定しながら選択される。
【００４７】
反応Ａに用いられる有機溶媒としてはメタノール或いはメタノールを含む混合溶媒が一般的に用いられる。メタノールを含む混合溶媒としてはメタノールと相溶する溶媒との混合溶媒であり、一般的には水、アセトニトリル、プロピオニトリル、エタノールとメタノールとの混合溶媒から選ばれるのが好ましい。反応Ａに用いられる溶媒の量としては特に制限は無いが、あまり量が多いと経済的ではなくあまり量が少ないと支持電解質が完全に溶解しなくなるため、通常、上記一般式（II）で示されるプロリンアルキルエステル誘導体の初期濃度が１〜６０重量％、さらには２〜５０重量％となる範囲から選択するのが好適である。
【００４８】
本反応Ａは、特別な電解槽を必要とせず、好ましくは無隔膜の電解槽内で実施される。陽極としては、電解条件下で安定な陽極材料をすべて使用できるが、好ましくは白金、金、グラファイト電極が用いられる。陰極材料としても、電解条件下で安定な陰極材料をすべて使用できるが、好ましくは銅、ニッケル、白金、金、グラファイト電極が用いられる。
【００４９】
電解温度は特に制限されないが、溶媒にメタノールを使用していることから通常メタノールの沸点以下の温度で実施される。
【００５０】
以上の電解条件で、上記一般式（II）で示されるプロリンアルキルエステル誘導体の電解酸化を行うと、上記一般式（III）で示されるメトキシ化プロリンアルキルエステル誘導体が製造される。該化合物を単離する方法としては特に制限されるものは無い。一例を挙げると、反応終了後、反応液を減圧留去し、反応残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。その後、この水溶液から有機溶媒可溶成分を、酢酸エチルを用いて抽出し、酢酸エチル溶液を乾燥、留去することによって、単離することができる。
【００５１】
このようにして単離された上記一般式（III）で示されるメトキシ化プロリンアルキルエステル誘導体は、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製された後、前記式（ＩV）で示される光学活性プロリン誘導体前駆体への変換反応へ供される。
【００５２】
前記式（III）で示されるメトキシ化プロリンアルキルエステル誘導体から前記式（IV）で示される光学活性プロリン誘導体前駆体への変換反応は、いかなる方法を用いても良いが、有機溶媒中ルイス酸触媒下、ベンゼン誘導体を反応させることによって製造することが好適である（以下、この反応を「反応Ｂ」とする。）。
【００５３】
反応Ｂに用いられるルイス酸触媒としては、市販の試薬が何等制限無く使用できる。それらを具体的に例示すると、四塩化錫、四塩化チタン、三塩化アルミニウム、三塩化鉄、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等を挙げることができる。これらの中でも、特に高い収率が期待できる、四塩化錫、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等を好適に使用することができる。使用するルイス酸の量としては、特に制限は無いが、あまり量が少ないと反応速度が遅くなり、あまり量が多いとルイス酸の後処理工程が煩雑となるため、用いる上記一般式（III）で示されるメトキシ化プロリンアルキルエステル誘導体１モルに対して０．０１〜５モル、さらには０．１〜２モルの範囲から選択するのが好適である。
【００５４】
反応Ｂで使用されるベンゼン誘導体としては、市販される試薬が何等制限なく使用できる。これらを具体的に例示すると、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、１，３，５−トリエチルベンゼン等を挙げることができる。これらの中でも、還元反応で高い光学純度が期待できる、１，３，５−トリメチルベンゼン、１，３，５−トリエチルベンゼン等を好適に使用することができる。使用するベンゼン誘導体の量としては、量論反応である上に、溶媒を兼務することができるため、通常上記一般式（III）で示されるメトキシ化プロリンエチルエステル誘導体1モルに対して1モル以上使用すれば特に制限はないが、他の有機溶媒を用いる場合には、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの範囲から選択するのが良い。
【００５５】
反応Ｂでは、ベンゼン誘導体を溶媒として用いない場合には、通常、有機溶媒中で行うのが一般的である。用いる溶媒の種類としては、ルイス酸と反応しない溶媒を何等制限なく使用される。それらを具体的に例示すると、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ニトロベンゼン等を挙げることができる。これらの溶媒の中でも特に、反応基質の溶解性が高く、また高収率を期待できる塩化メチレンが好適に使用される。本反応Ｂに用いられる溶媒の量としては特に制限は無いが、あまり量が多いと経済的ではなくあまり量が少ないと支持電解質が完全に溶解しなくなるため、通常、上記一般式（III）で示されるメトキシ化プロリンアルキルエステル誘導体の初期濃度が１〜６０重量％、さらには２〜５０重量％となる範囲から選択するのが好適である。
【００５６】
反応Bの温度については特に制限はないが、あまり温度が低いと反応が進行せず、あまり高いと副反応が助長されるため、通常−２０〜６０℃、好ましくは−１０〜４０℃の範囲から選択するのが好ましい。
【００５７】
反応Bの反応時間としては、反応温度及び触媒の量によって大きく異なるため、一概には言えないが、通常１〜３０時間もあれば十分である。
【００５８】
以上により得られた前記式（IV）で示される光学活性プロリン誘導体前駆体を単離する方法としては特に制限されるものは無い。一例を挙げると、反応終了後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機溶媒可溶成分を、塩化メチレンを用いて抽出し、塩化メチレン溶液を乾燥、留去することによって、単離することができる。
【００５９】
このようにして単離された式（IV）で示される光学活性プロリン誘導体前駆体は、シス体、トランス体の混合物である。これに対し、前記式（Ｉ）で示される光学活性プロリン誘導体はシス体であるため、該化合物を得るためには、定法に従い上記一般式（IV）で示される光学活性プロリン誘導体前駆体を分割し、その後加水分解をしてカルボン酸に変換すればよい。
【００６０】
前記式（IV）で示される光学活性プロリン誘導体前駆体の光学分割方法としては特に制限はないが、一般的には該化合物をヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーによって分割することができる。
【００６１】
また、光学分割された光学活性プロリン誘導体前駆体を加水分解には、例えば該化合物をメタノールに溶解させた後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温下２時間程度反応させればよい。反応終了後、水溶液に酢酸エチルを加えて有機溶媒可溶分を除去した後、該水溶液を亜硫酸ナトリウム水溶液で中和する。中和後、塩化メチレンを加えて抽出し、抽出液を乾燥、留去することによって目的物を得ることができる。
【００６２】
このようにして製造される本発明の光学活性プロリン誘導体は、トリクロロシランを還元剤として使用する際の活性化剤として有用であり、例えば、トリクロロシランを還元剤として非対称ケトン化合物から光学活性二級アルコール化合物を製造する場合に本発明の光学活性プロリン誘導体を活性化剤として使用することにより８０％以上という高い光学純度の目的物を製造することができる。
【００６３】
以下に、本発明の光学活性プロリン誘導体の用途として、該誘導体を活性化剤として使用して非対称ケトン化合物をトリクロロシランで還元して光学活性二級アルコール化合物を製造する方法（本発明のアルコール製法）について説明する。
【００６４】
本発明のアルコール製法では、非対称ケトン化合物をトリクロロシランで還元して光学活性二級アルコール化合物を製造する。すなわち、上記の還元反応では，原料となる非対称ケトン化合物の−Ｃ（＝Ｏ）−基が、−ＣＨ（−ＯＨ）−基に還元され、二級炭素にＯＨ基が結合した光学活性二級アルコール化合物が得られる。従って、本発明では、目的物である光学活性二級アルコール化合物の構造に応じて、原料として使用する非対称ケトン化合物が一義的に決定されることになる。
【００６５】
本発明のアルコール製法で原料として使用される非対称ケトン化合物としては、目的とする光学活性二級アルコール化合物の種類に応じて、試薬或いは工業原料として入手容易な非対称ケトン化合物が何等制限なく用いられる。
【００６６】
これらの非対称ケトン化合物を具体的に例示すると、２−ブタノン、２−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノン、２−ヘプタノン、３−ヘプタノン、２−オクタノン、３−オクタノン、２−ノナノン、２−デカノン、４−デカノン、２−ウンデカノン、６−ウンデカノン等の炭素数４〜２０の鎖状脂肪族ケトン化合物；２−メチルシクロヘキサノン、３−メチルシクロヘキサノン、３−メチルシクロペンタノン等の炭素数６〜２０の環状脂肪族ケトン化合物；アセトフェノン、１−（４−クロロフェニル）−１−エタノン、１−（２−クロロフェニル）−１−エタノン、１−（４−フルオロフェニル）−１−エタノン、１−（２−フルオロフェニル）−１−エタノン、１−（４−メチルフェニル）−１−エタノン、１−（２−メチルフェニル）−１−エタノン、１−（４−ニトロフェニル）−１−エタノン、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−エタノン、１−（４−メトキシフェニル）−１−エタノン、１−（４−アリルオキシカルボニルフェニル）−１−エタノン、１−フェニル−２−プロパノン、４−オキソ−４−フェニルブタン酸メチル、４−オキソ−４−フェニルブタン酸エチル、１−フェニル−２−ブタノン、４−フェニル−２−ブタノン、２−フェニルシクロペンタノン、２−フェニルシクロヘプタノン、９−アセチルアントラセン、２−アセチルビフェニル、４−アセチルビフェニル、アセチルピラジン、２−アセチルピリジン、３−アセチル−２，４−ジメチルチアゾール、３−アセチル−２，５−ジメチルチオフェン、２−アセチルフルオレン、２−アセチルフラン、３−アセチルインドール、２−アセチル−５−メチルフラン、２−アセチル−３−メチルチオフェン、２−アセチルナフタレン、２−アセチルフェナントレン、３−アセチルフェナントレン、９−アセチルフェナントレン、２−アセチルチアゾール、２−アセチルチオフェン等の炭素数６〜２０までの芳香族ケトン化合物；３−フェニル−１−インダノン、４−アセチル−１−メチルシクロヘキセン、２−アセチル−５−ノルボルネン等のアラルキルケトン化合物等を挙げることができる。
【００６７】
これらの化合物の中でも特に高い収率が期待できるアセトフェノン、１−（４−クロロフェニル）−１−エタノン、１−（２−クロロフェニル）−１−エタノン、１−（４−フルオロフェニル）−１−エタノン、１−（２−フルオロフェニル）−１−エタノン、１−（４−メチルフェニル）−１−エタノン、１−（２−メチルフェニル）−１−エタノン、１−（４−ニトロフェニル）−１−エタノン、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−エタノン、１−（４−メトキシフェニル）−１−エタノン、１−（４−アリルオキシカルボニルフェニル）−１−エタノン、１−フェニル−２−プロパノン、４−オキソ−４−フェニルブタン酸メチル、４−オキソ−４−フェニルブタン酸エチル、１−フェニル−２−ブタノン、４−フェニル−２−ブタノン、２−フェニルシクロペンタノン、２−フェニルシクロヘプタノン、９−アセチルアントラセン、２−アセチルビフェニル、４−アセチルビフェニル、アセチルピラジン、２−アセチルピリジン、３−アセチル−２，４−ジメチルチアゾール、３−アセチル−２，５−ジメチルチオフェン、２−アセチルフルオレン、２−アセチルフラン、３−アセチルインドール、２−アセチル−５−メチルフラン、２−アセチル−３−メチルチオフェン、２−アセチルナフタレン、２−アセチルフェナントレン、３−アセチルフェナントレン、９−アセチルフェナントレン、２−アセチルチアゾール、２−アセチルチオフェン等の炭素数６〜２０までの芳香族ケトン化合物の中から選ばれる非対称ケトン化合物が好適に使用できる。
【００６８】
本発明のアルコール製法で還元剤として使用されるトリクロロシランとしては、試薬や工業原料として市販されているものが特に制限なく使用できる。トリクロロシランは、一般に高純度シリコンの原料として使用されるため、極めて高純度のものが市販されており、特に精製等を行うことなくこれらを使用することができる。
【００６９】
本発明における非対称ケトン化合物とトリクロロシランとの反応は、量論反応であるため、トリクロロシランの使用量としては、非対称ケトン化合物１モルに対して１モル以上使用すれば特に制限は無いが、あまり量が多いと、後処理の中和工程において副生するシリカの除去操作が煩雑となるため、通常、非対称ケトン化合物１モルに対して１〜５モル、好ましくは１〜３モルの範囲から採用するのが良い。
【００７０】
本発明のアルコール製法では、非対称ケトン化合物とトリクロロシランとの反応を前記式（Ｉ）で示される光学活性プロリン誘導体の存在下に行なう必要がある。該光学活性プロリン誘導体はトリクロロシランの活性化剤として機能し、該化合物を使用することにより生成する二級アルコール化合物の光学活性を高くすることができる。
【００７１】
本発明において前記式（Ｉ）で示される光学活性プロリン誘導体の使用量としては特に制限は無いが、あまり量が少ないと反応速度が著しく小さくなり、あまり量が多いと、後処理工程での除去操作が煩雑となる上に、経済的にも不利になることから、通常、非対称ケトン化合物１モルに対して０．０１〜５モル、好ましくは０．０５〜３モルの範囲から選択されるのが良い。
【００７２】
また、本発明に於いては、前記式（Ｉ）で示される光学活性プロリン誘導体は繰り返しての使用が可能である。
【００７３】
本発明のアルコール製法における反応は、通常有機溶媒中で実施される。本発明において使用される有機溶媒については、還元反応を阻害しない有機溶媒が何等制限無く使用できる。これらの有機溶媒を具体的に例示すると、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；テトラハイドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジメチルカーボネート等のカーボネート類；クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類を挙げることができる。これらの中でも、特に高い光学収率が期待できる、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、エステル類、芳香族炭化水素類、カーボネート類が好適に採用される。
【００７４】
なお、本発明においては、水は阻害因子として作用するため、上記溶媒は乾燥して用いるのが好ましい。溶媒の乾燥方法としては、溶媒の種類によって最適な乾燥方法が異なるため、一概には言えないが、塩化カルシウム、ゼオライト、硫酸マグネシウム等の脱水剤或いはカルシクムハイドライド等の水素化物と溶媒を接触させた後、蒸留等の操作によって、乾燥溶媒を調整することができる。
【００７５】
本発明におけるこれらの有機溶媒の使用量としては、特に制限は無いが、あまり量が多いと、一バッチあたりの収量が少なくなるため経済的ではなく。あまり量が少ないと攪拌等に支障をきたすため、通常、非対称ケトン化合物の濃度が０．１〜６０重量％、好ましくは１〜５０重量％となるように有機溶媒を使用することが好ましい。
【００７６】
本発明のアルコール製法における操作手順は特に制限されないが、例えば、反応容器中に非対称ケトン化合物、上記一般式（Ｉ）で示される光学活性プロリン誘導体及び有機溶媒を加えた後、所定の温度でトリクロロシランを添加することで実施される。
【００７７】
本発明における反応温度としては特に制限は無いが、あまり温度が高いと副反応を助長し、あまり温度が低いと反応速度が著しく小さくなるため、通常、−７８〜５０℃、好ましくは−３０〜４０℃の範囲で行われるのが良い。本発明における反応時間としては、用いる非対称ケトン化合物の種類によって異なるため一概には言えないが、通常１〜５０時間もあれば十分である。本発明は、常圧、減圧、加圧のいずれの状態でも実施可能である。また、本発明は、水が反応阻害因子として作用するため、通常、窒素、ヘリウム、アルゴン等の不活性気体雰囲気下、或いは乾燥空気雰囲気下で行われることが好ましい。
【００７８】
このようにして得られた、光学活性二級アルコール化合物の単離生成方法としては特に制限は無く公知の方法が採用される。例えば、反応液に、メタノール或いは水を加えた後、析出物があればこれをろ過し、水に相溶しない有機溶媒を加えて抽出する。得られた有機溶媒を乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー等によって分離精製することで、単離することができる。
【００７９】
以下、実施例を掲げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何等制限されるものではない。
【００８０】
製造例１
容量３００ｍｌのビーカー型無隔膜電解セル内に、温度計と白金電極（縦３ｃｍ×横１０ｃｍ）２枚を取り付け、一方を陰極、一方を陽極にした。この電解セルに、Ｎ−ホルミル−Ｌ−プロリンメチルエステル７．８５ｇ（５０ｍｌ）、テトラエチルアンモニウムテトラフルオロボレート（和光純薬試薬特級）４．３４ｇ（２０ｍｍｏｌ）、メタノール（和光純薬試薬特級）２０ｍｌ、アセトニトリル（和光純薬試薬特級）１８０ｍｌを加えた。電解セルを氷水で冷却し、反応液をマグネチックスターラーで攪拌しながら定電流値２００ｍＡの条件下に、４Ｆ／ｍｏｌの電気量を通電した。反応終了後、反応溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌを加えた。得られた水溶液を酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。得られた酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、酢酸エチルを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムトグラフィー（展開液  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製することにより、Ｎ−ホルミル−α’−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルのジアステレオマーの混合物７．２ｇ（３７．５ｍｍｏｌ、収率７５％）を取得した。
【００８１】
実施例１
（１）式（IV）で示される化合物の合成
５０ｍｌの茄子型フラスコに、１．０Mの四塩化錫の塩化メチレン溶液３ｍｌ、製造例１で調製したＮ−ホルミル−α’−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルのジアステレオマー混合物５６１ｍｇ（３ｍｍｏｌ）、１，３，５−トリエチルベンゼン（和光純薬試薬特級）０．８５ｍｌ（４．５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１０ｍｌを加えて０℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、塩化メチレン１０ｍｌ×２で抽出操作を行った。
【００８２】
得られた塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化メチレンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムトグラフィー（展開液  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）したところ、薄層クロマトグラフィー（展開液  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）におけるＲｆ＝０．２２の液体２５０ｍｇとＲｆ＝０．２４の液体２４５ｍｇを取得した。
【００８３】
まず、Ｒｆ＝０．２２の化合物の赤外吸収スペクトルを測定した結果、１７５４ｃｍ−１にカルボニル基に基づく吸収を得た。さらに核磁気共鳴スペクトル（σ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りである。
【００８４】
【化９】
2006151856.tif 000010
【００８５】
７．８７ｐｐｍに水素原子１個分のシングレットピークを観測し、（ａ）のホルミル基のプロトンに相当した。６．８２〜７．１０ｐｐｍに水素原子２個分のブロードピークを観測し、（ｂ）及び（ｃ）のベンゼン環のプロトンに相当した。５．０２ｐｐｍに水素原子１個分のダブルダブレットピークを観測し（ｅ）のメチン基のプロトンに相当した。４．５０〜４．５８ｐｐｍに水素原子１個分のマルチプレットピークを観測し、（ｄ）のメチン基のプロトンに相当した。３．８０ｐｐｍに水素原子３個分のシングレットピークを観測し、（ｆ）のメチル基のプロトンに相当した。２．０５〜２．９５ｐｐｍに水素原子１０個分のマルチプレットピークを観測し、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）のメチレン基のプロトンに相当した。１．１０〜１．３０ｐｐｍに水素原子９個分のマルチプレットピークを観測し、（ｊ）のメチル基のプロトンに相当した。
【００８６】
また、元素分析を測定した結果、計算値C：７１．８９％、H：８．５７％、N：４．４１％に対して、測定値C：７１．９２％、H：８．４２％、N：４．４３％と一致したので、分子式はC１９H２７NO３と決定した。
【００８７】
上記の結果から単離生成物（Ｒｆ＝０．２２の化合物）がｃｉｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリエチル）フェニル−Ｌ−プロリンメチルエステルであることが明らかとなった。単離収率は２６％であった。また、この化合物の２５℃の旋光度は〔α〕D２５＝−９５．２（C=０．５０、クロロホルム）であった。
【００８８】
次に、Ｒｆ＝０．２４の化合物の赤外吸収スペクトルを測定した結果、１７４８ｃｍ−１にカルボニル基に基づく吸収を得た。さらに核磁気共鳴スペクトル（σ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りである。
【００８９】
【化１０】
2006151856.tif 000011
【００９０】
７．７９ｐｐｍに水素原子１個分のシングレットピークを観測し、（ａ）のホルミル基のプロトンに相当した。６．９９ｐｐｍに水素原子１個分のシングレットピークを観測し、（ｂ）のベンゼン環のプロトンに相当した。６．８８ｐｐｍに水素原子１個分のシングレットピークを観測し、（ｃ）のベンゼン環のプロトンに相当した。５．２９〜５．３６ｐｐｍに水素原子１個分のマルチプレットピークを観測し（ｅ）のメチン基のプロトンに相当した。４．６２ｐｐｍに水素原子１個分のトリプレットピークを観測し、（ｄ）のメチン基のプロトンに相当した。３．８０ｐｐｍに水素原子３個分のシングレットピークを観測し、（ｆ）のメチル基のプロトンに相当した。２．０１〜２．７９ｐｐｍに水素原子１０個分のマルチプレットピークを観測し、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）のメチレン基のプロトンに相当した。１．１０〜１．３０ｐｐｍに水素原子９個分のマルチプレットピークを観測し、（ｊ）のメチル基のプロトンに相当した。
【００９１】
また、元素分析を測定した結果、計算値C：７１．８９％、H：８．５７％、N：４．４１％に対して、測定値C：７１．９６％、H：８．４１％、N：４．３９％と一致したので、分子式はC１９H２７NO３と決定した。
【００９２】
上記の結果から単離生成物（Ｒｆ＝０．２４の化合物）がｔｒａｎｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリエチル）フェニル−Ｌ−プロリンメチルエステルであることが明らかとなった。単離収率は２５％であった。また、この化合物の２５℃の旋光度は〔α〕D２５＝−１４０．２（C=１．１０、クロロホルム）であった。
【００９３】
（２）  式（Ｉ）で示される化合物の合成（Ｒｆ＝０．２２の化合物からの合成）
上記のようにしてで得られたｃｉｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリエチル）フェニル−Ｌ−プロリンメチエステル１５９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、水４ｍｌ、水酸化ナトリウム（和光試薬特級）２４ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）及びメタノール１ｍｌを１０ｍｌの茄子型フラスコに入れ、室温下２時間反応させた。
【００９４】
反応終了後、酢酸エチル１０ｍｌを加えて、水相を分離した後、水相に硫酸水素ナトリウムを加えて酸性にし、塩化メチレン１０ｍｌで三回抽出した。得られた塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化メチレンを留去することにより白色結晶を１４５ｍｇ取得した。
【００９５】
この化合物の赤外吸収スペクトルを測定した結果、３５００ｃｍ−１のカルボン酸のプロトンに基づく吸収を、１７５４ｃｍ−１にカルボニル基に基づく吸収を得た。さらに核磁気共鳴スペクトル（σ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りである。
【００９６】
【化１１】
2006151856.tif 000012
【００９７】
７．９６ｐｐｍに水素原子１個分のシングレットピークを観測し、（ａ）のホルミル基のプロトンに相当した。６．９８ｐｐｍに水素原子１個分のシングレットピークを観測し、（ｂ）のベンゼン環のプロトンに相当した。６．８９ｐｐｍに水素原子１個分のシングレットピークを観測し、（ｃ）のベンゼン環のプロトンに相当した。５．２１ｐｐｍに水素原子１個分のダブルダブレットピークを観測し（ｅ）のメチン基のプロトンに相当した。４．７５ｐｐｍに水素原子１個分のダブレットピークを観測し、（ｄ）のメチン基のプロトンに相当した。２．００〜２．８０ｐｐｍに水素原子１個分のブロードピークを観測し、（ｆ）のカルボン酸のプロトンに相当した。２．８８ｐｐｍに水素原子１個分のダブルダブレットピークを観測し、（ｇ）のメチレン基のプロトンに相当した。２．０５〜２．８５ｐｐｍに水素原子９個分のマルチプレットピークを観測し、（ｇ’）、（ｈ）、（ｉ）のメチレン基のプロトンに相当した。１．１０〜１．３０ｐｐｍに水素原子９個分のマルチプレットピークを観測し、（ｊ）のメチル基のプロトンに相当した。
【００９８】
また、元素分析を測定した結果、計算値C：７１．２６％、H：８．３１％、N：４．６２％に対して、測定値C：７１．４１％、H：８．５５％、N：４．６７％と一致したので、分子式はC１８H２５NO３と決定した。
【００９９】
上記の結果から単離生成物がｃｉｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリエチル）フェニル−Ｌ−プロリンであることが明らかとなった。加水分解の収率は９６％であった。
また、この化合物の２５℃の旋光度は〔α〕D２５＝−１３５．５（C=０．５０、クロロホルム）であり、融点は１３２〜１３３℃であった。
【０１００】
（３）  式（１）で示される化合物の光学異性体の合成
次に、参照実験用のために、単離したＲｆ＝０．２４の化合物からの合成から式（Ｉ）で示される化合物の光学異性体（トランス体）を合成した。即ち、単離したｔｒａｎｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリエチル）フェニル−Ｌ−プロリンメチエステル１５９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、水４ｍｌ、水酸化ナトリウム（和光試薬特級）２４ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）及びメタノール１ｍｌを１０ｍｌの茄子型フラスコに入れ、室温下２時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル１０ｍｌを加えて、水相を分離した後、水相に硫酸水素ナトリウムを加えて酸性にし、塩化メチレン１０ｍｌで三回抽出した。得られた塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化メチレンを留去することにより、白色結晶を１４５ｍｇ取得した。
【０１０１】
この化合物の赤外吸収スペクトルを測定した結果、３４６０ｃｍ−１のカルボン酸のプロトンに基づく吸収を、１７４９ｃｍ−１にカルボニル基に基づく吸収を得た。
さらに核磁気共鳴スペクトル（σ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りである。
【０１０２】
【化１２】
2006151856.tif 000013
【０１０３】
７．７７ｐｐｍに水素原子１個分のシングレットピークを観測し、（ａ）のホルミル基のプロトンに相当した。７．００ｐｐｍに水素原子１個分のシングレットピークを観測し、（ｂ）のベンゼン環のプロトンに相当した。６．８９ｐｐｍに水素原子個分のシングレットピークを観測し、（ｃ）のベンゼン環のプロトンに相当した。５．２４〜５．３０ｐｐｍに水素原子１個分のマルチプレットピークを観測し、（ｅ）のメチン基のプロトンに相当した。５．２０〜４．６０ｐｐｍに水素原子１個分のブロードピークを観測し、（ｆ）のカルボン酸のプロトンに相当した。４．６７〜４．７３ｐｐｍに水素原子１個分のダブレットピークを観測し、（ｄ）のメチン基のプロトンに相当した。２．２０〜２．７９ｐｐｍに水素原子１０個分のマルチプレットピークを観測し、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）のメチレン基のプロトンに相当した。１．１０〜１．３０ｐｐｍに水素原子９個分のマルチプレットピークを観測し、（ｊ）のメチル基のプロトンに相当した。
【０１０４】
また、元素分析を測定した結果、計算値C：７１．２６％、H：８．３１％、N：４．６２％に対して、測定値C：７１．３８％、H：８．５０％、N：４．６１％と一致したので、分子式はC１８H２５NO３と決定した。
【０１０５】
上記の結果から単離生成物がｔｒａｎｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリエチル）フェニル−Ｌ−プロリンであることが明らかとなった。加水分解の収率は９６％であった。
【０１０６】
また、この化合物の２５℃の旋光度は〔α〕D２５＝−１９１．０（C=０．５０、クロロホルム）であり、融点は１４０〜１４１℃であった。
【０１０７】
実施例２
（１）  式（Ｉ）で示される化合物の合成
トリエチルベンゼンに代えてトリメチルベンゼンを用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、ｃｉｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリエチル）フェニル−Ｌ−プロリンメチルエステル及びｔｒａｎｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリエチル）フェニル−Ｌ−プロリンメチルエステルを各々２５％の収率で取得した。
次に、得られたｃｉｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリエチル）フェニル−Ｌ−プロリンメチルエステルをさらに実施例２と同様の操作を行ったところ、白色固体を１２４ｍｇ得た。
【０１０８】
この化合物の赤外吸収スペクトルを測定した結果、３４９０ｃｍ−１のカルボン酸のプロトンに基づく吸収を、１７４５ｃｍ−１にカルボニル基に基づく吸収を得た。
さらに核磁気共鳴スペクトル（σ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りである。
【０１０９】
【化１３】
2006151856.tif 000014
【０１１０】
７．８７ｐｐｍに水素原子１個分のシングレットピークを観測し、（ａ）のホルミル基のプロトンに相当した。６．８４ｐｐｍに水素原子２個分のシングレットピークを観測し、（ｂ）のベンゼン環のプロトンに相当した。５．１０〜５．２０ｐｐｍに水素原子１個分のマルチプレットピークを観測し、（ｄ）のメチン基のプロトンに相当した。４．６２〜４．７５ｐｐｍに水素原子１個分のマルチプレットピークを観測し、（ｃ）のメチン基のプロトンに相当した。３．１０〜２．７９ｐｐｍに水素原子１個分のブロードピークを観測し、（ｅ）のカルボン酸のプロトンに相当した。１．９５〜２．８５ｐｐｍに水素原子１３個分のマルチプレットピークを観測し、（ｆ）のメチレン基、（ｇ）のメチル基のプロトンに相当した。
【０１１１】
また、元素分析を測定した結果、計算値C：６８．９４％、H：７．３３％、N：５．３６％に対して、測定値C：６８．９４％、H：７．３３％、N：５．３６％と一致したので、分子式はC１５H１９NO３と決定した。
【０１１２】
上記の結果から単離生成物がｃｉｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリメチル）フェニル−Ｌ−プロリンであることが明らかとなった。加水分解の収率は９５％であった。また、この化合物の２５℃の旋光度は〔α〕D２５＝−５１．８（C=０．２５、クロロホルム）であり、融点は１２７〜１３０℃であった。
【０１１３】
（３）  式（１）で示される化合物の光学異性体の合成
上記操作の過程で得られたｔｒａｎｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリエチル）フェニル−Ｌ−プロリンメチルエステルを実施例１と同様の操作を行ったところ、白色固体を１２４ｍｇ得た。この化合物の赤外吸収スペクトルを測定した結果、３４５０ｃｍ−１のカルボン酸のプロトンに基づく吸収を、１７４３ｃｍ−１にカルボニル基に基づく吸収を得た。さらに核磁気共鳴スペクトル（σ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りである。
【０１１４】
【化１４】
2006151856.tif 000015
【０１１５】
７．８０ｐｐｍに水素原子１個分のシングレットピークを観測し、（ａ）のホルミル基のプロトンに相当した。６．８８ｐｐｍに水素原子２個分のシングレットピークを観測し、（ｂ）のベンゼン環のプロトンに相当した。５．２５〜５．３５ｐｐｍに水素原子１個分のマルチプレットピークを観測し、（ｄ）のメチン基のプロトンに相当した。４．６０〜４．７０ｐｐｍに水素原子１個分のマルチプレットピークを観測し、（ｃ）のメチン基のプロトンに相当した。２．５０〜３．００ｐｐｍに水素原子１個分のブロードピークを観測し、（ｅ）のカルボン酸のプロトンに相当した。２．１０〜２．５５ｐｐｍに水素原子１３個分のマルチプレットピークを観測し、（ｆ）のメチレン基、（ｇ）のメチル基のプロトンに相当した。
【０１１６】
また、元素分析を測定した結果、計算値C：６８．９４％、H：７．３３％、N：５．３６％に対して、測定値C：６８．８１％、H：７．３８％、N：５．２３％と一致したので、分子式はC１５H１９NO３と決定した。
【０１１７】
上記の結果から単離生成物がｔｒａｎｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリメチル）フェニル−Ｌ−プロリンであることが明らかとなった。加水分解の収率は９５％であった。また、この化合物の２５℃の旋光度は〔α〕D２５＝−１６５．６（C=０．５０、クロロホルム）であり、融点は１３１〜１３３℃であった。
【０１１８】
実施例３（第二級アルコール合成の例）
窒素雰囲気下、１０ｍｌの茄子型フラスコにアセトフェノン（和光純薬試薬特級）３６ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリエチル）フェニル−Ｌ−プロリン９ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１．５ｍｌを加え、氷冷下攪拌する。この溶液に、トリクロロシラン（信越化学社製）０．０９ｍｌ（０．９ｍｍｏｌ）を溶解させた塩化メチレン溶液０．５ｍｌを添加し、０℃で３０分、室温で２４時間反応させた。
【０１１９】
反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を１０ｍｌ加えて、過剰のトリクロロシランを分解させ、塩化メチレン１０ｍｌ×３で抽出を行った。得られた塩化メチレン溶液を乾燥した後、塩化メチレンを留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液  酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で単離精製したところ、（Ｒ）−１−フェニル−１−エタノールが２７ｍｇ（収率７４％）取得できた。また、該化合物の光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ、９５％ｅｅであった。
【０１２０】
実施例４
実施例３で行った塩化メチレン抽出後の水相を硫酸水素ナトリウム水溶液で中和し、さらに塩化メチレン１０ｍｌ×３で抽出し、得られた溶液を乾燥、塩化メチレンを留去することで、ｃｉｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリエチル）フェニル−Ｌ−プロリンを回収した。この回収した該化物を用いて実施例３と同様の操作を行ったところ、（Ｒ）−１−フェニル−１−エタノールが２７ｍｇ（収率７４％）取得できた。また、該化合物の光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ、９５％ｅｅであった。
【０１２１】
実施例５
実施例４と同様の操作をさらに３回繰り返した。その結果を表１に示した。
【０１２２】
【表１】
2006151856.tif 000016
【０１２３】
実施例６
光学活性プロリン誘導体をｃｉｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリメチル）フェニル−Ｌ−プロリンに代えた以外は実施例４と同様の操作を行った。その結果、（Ｒ）−１−フェニル−１−エタノールが２６ｍｇ（収率７３％）取得できた。また、該化合物の光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ、８９％ｅｅであった。
【０１２４】
実施例７〜１８
表２に示した非対称ケトンを用いた以外は実施例４と同様の操作を行った。その結果を、表２に示した。
【０１２５】
【表２】
2006151856.tif 000017
【０１２６】
実施例１９
溶媒をクロロホルムに代え、反応時間を６時間とした以外は実施例３と同様の操作を行った。その結果、（Ｒ）−１−フェニル−１−エタノールが３３ｍｇ（収率９０％）取得できた。また、該化合物の光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ、９７％ｅｅであった。
【０１２７】
実施例２０〜３１
表３に示した非対称ケトンを用いた以外は実施例１９と同様の操作を行った。
【０１２８】
【表３】
2006151856.tif 000018
【０１２９】
実施例３２
トリクロロシランの使用量を０．４５ｍｍｏｌに代えた以外は実施例１９と同様の操作を行った。その結果、（Ｒ）−１−フェニル−１−エタノールが３３ｍｇ（収率９０％）取得できた。また、該化合物の光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ、９７％ｅｅとなった。
【０１３０】
実施例３３
実施例１９で行った塩化メチレン抽出後の水相を硫酸水素ナトリウム水溶液で中和し、さらに塩化メチレン１０ｍｌ×３で抽出し、得られた溶液を乾燥、塩化メチレンを留去することで、ｃｉｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリエチル）フェニル−Ｌ−プロリンを定量的に回収した。回収した該化合物を触媒として用い、実施例１９の操作及び上記回収操作を４回繰り返した。その結果を表４に示した。
【０１３１】
【表４】
2006151856.tif 000019
【０１３２】
比較例１
光学活性プロリン誘導体をtrans−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリエチル）フェニル−Ｌ−プロリンに代えた以外は実施例３と同様の操作を行った。その結果、１−フェニル−１−エタノールが１ｍｇ（収率３％）しか取得できなかった。また、該化合物の光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ、０％ｅｅであった。
【０１３３】
比較例２
光学活性プロリン誘導体をｔｒａｎｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリメチル）フェニル−Ｌ−プロリンに代えた以外は実施例３と同様の操作を行った。その結果、（Ｒ）−１−フェニル−１−エタノールが６ｍｇ（収率２５％）取得できた。また、該化合物の光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ、わずかに２５％ｅｅであった。
【０１３４】
比較例３
光学活性プロリン誘導体をｃｉｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリメチル）フェニル−Ｌ−プロリンメチルエステルに代えた以外は実施例３と同様の操作を行った。その結果、（Ｒ）−１−フェニル−１−エタノールがわずかに１ｍｇ（収率３％）取得できた。また、該化合物の光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ、７０％ｅｅであった。