(57)【要約】    【課  題】    経口吸収性が高く、適度な血中濃度持続性を有し、かつ強力なカルパイン阻害活性を有する化合物を開発することである。    【解決手段】  カルパイン阻害活性を有する、下記一般式（Ｉ）【化１】2006076989.tif 000044（（式中、Ｒ１は低級アルコキシ基又は複素環基で置換された低級アルキル基を示すか、複素環基を示し、Ｒ２はフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を示し、Ｒ３はハロゲン、低級アルコキシ基又はフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を示すか、縮合多環式炭化水素基又は水素原子を示す。）で表される化合物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2006076989.tif 000041
（式中、Ｒ１は低級アルコキシ基又は複素環基で置換された低級アルキル基を示すか、複素環基を示し、Ｒ２はフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を示し、Ｒ３はハロゲン、低級アルコキシ基又はフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を示すか、縮合多環式炭化水素基又は水素原子を示す。）で表される化合物。
【請求項２】
Ｒ１で示される低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基が、式（ＩＩａ）
【化２】
2006076989.tif 000042
（式中、Ｒ４は低級アルキル基、Ｒ５は低級アルキレン基、ｍは１〜６の整数を示す。）で示される基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１で示される低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基が、式（ＩＩｂ）
【化３】
2006076989.tif 000043
（式中、ｎは１〜６の整数を示す。）で示される基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１で示される低級アルキル基に置換した複素環基が、低級アルキル基を有していてもよいピリジルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１で示される複素環基のヘテロ原子が酸素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３で示される低級アルキル基がシクロプロピル基である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステル、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル、((１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸８−メトキシ−３，６−ジオキサオクチルエステル、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸１１−メトキシ−３，６，９−トリオキサウンデカニルエステル又は（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−（シクロプロピルアミノ）−２，３−ジオキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−（ピリジン−２−イル）エチルエステル。
【請求項８】
請求項１又は７記載の化合物を含有してなる医薬。
【請求項９】
カルパイン阻害剤である請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
カルパインが関与する疾患の予防及び／又は治療剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１１】
カルパインが関与する疾患が、虚血性疾患、免疫疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、骨粗鬆症、脳組織障害による疾患、白内障、緑内障、網膜疾患、網脈絡膜疾患、光凝固による眼球後眼部合併症又は血管新生を伴う疾患である請求項１０記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルパイン阻害活性を有する新規α−ケトアミド誘導体に関する。また、本発明は新規α−ケトアミド誘導体を含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルパインは生体内に広く分布する細胞質内のタンパク分解酵素の一つであり、カルシウムイオンで活性化される。現在では、このカルパインの異常な活性化が脳卒中、クモ膜下出血、アルツハイマー病、虚血性疾患、筋ジストロフィー、白内障、血小板凝集、関節炎等の種々の疾患に関与していることが明らかとなっている（非特許文献１参照。）。
一方、カルパイン阻害剤は水晶体培養による実験的白内障モデルにおいて、水晶体の透明維持に効果があり、白内障治療剤等として有用であることが分ってきている（非特許文献２、特許文献１参照。）。
これまで報告されているカルパイン阻害剤としては、ペプチドハロメタン誘導体、ペプチドジアゾメタン誘導体、ペプチジルアルデヒド誘導体、ペプチジルα−ケトアミド誘導体等が挙げられる（例えば、特許文献２〜６、非特許文献３〜４参照）。
【特許文献１】国際公開第９３／２３０３２号パンフレット
【特許文献２】特公平６−２９２２９号公報
【特許文献３】欧州特許出願公開第０７７１５６５号明細書
【特許文献４】米国特許第６０５７２９０号明細書
【特許文献５】特開平１０−１４７５６４号公報
【特許文献６】国際公開第９２／１２１４０号パンフレット
【非特許文献１】トレンド・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１９９４年、第１５巻、ｐ．４１２
【非特許文献２】カレント・アイ・リサーチ（Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｙｅ  ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１９９１年、第１０巻、ｐ．６５７〜６６６
【非特許文献３】ザ・バイオケミカル・ジャーナル（Ｔｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ）、１９８８年、第２５３巻、ｐ．７５１〜７５８
【非特許文献４】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９９２年、第３５巻、２１６〜２２０頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
経口吸収性が高く、適度な血中濃度持続性を有し、かつ強力なカルパイン阻害活性を有する化合物を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、組織移行性及び吸収性、特に経口吸収性が高く適度な血中持続性を持つカルパイン阻害剤を創製することを目的に種々検討した。本発明者らは、分子中に両親媒性基を有するα-ケトアミド誘導体をデザインした。本発明者らは、これら化合物のなかにカルパインの酵素阻害活性を有し、かつ経口吸収性の高い化合物を見出し、さらに研究を進めて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）  一般式（Ｉ）
【化１】
2006076989.tif 000002
（式中、Ｒ１は低級アルコキシ基又は複素環基で置換された低級アルキル基を示すか、複素環基を示し、Ｒ２はフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を示し、Ｒ３はハロゲン、低級アルコキシ基又はフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を示すか、縮合多環式炭化水素基又は水素原子を示す。）で表される化合物、
（２）  Ｒ１で示される低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基が、式（ＩＩａ）
【化２】
2006076989.tif 000003
（式中、Ｒ４は低級アルキル基、Ｒ５は低級アルキレン基、ｍは１〜６の整数を示す。）で示される基である上記（１）記載の化合物。
（３）  Ｒ１で示される低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基が、式（ＩＩｂ）
【化３】
2006076989.tif 000004
（ｎは１〜６の整数を示す。）で示される基である上記（１）記載の化合物、
（４）  Ｒ１で示される低級アルキル基に置換した複素環基が、低級アルキル基を有していてもよいピリジルである請求項１記載の化合物。
（５）  Ｒ１で示される複素環基のヘテロ原子が酸素原子である上記（１）記載の化合物、
（６）  Ｒ３で示される低級アルキル基がシクロプロピル基である上記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、
（７）  （（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステル、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル、((１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸８−メトキシ−３，６−ジオキサオクチルエステル、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸１１−メトキシ−３，６，９−トリオキサウンデカニルエステル又は（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−（シクロプロピルアミノ）−２，３−ジオキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−（ピリジン−２−イル）エチルエステル、
（８）  上記（１）又は（７）記載の化合物を含有してなる医薬、
（９）  カルパイン阻害剤である上記（８）記載の医薬、
（１０）  カルパインが関与する疾患の予防及び／又は治療剤である上記（９）記載の医薬、及び
（１１）  カルパインが関与する疾患が、虚血性疾患、免疫疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、骨粗鬆症、脳組織障害による疾患、白内障、緑内障、網膜疾患、網脈絡膜疾患、光凝固による眼球後眼部合併症又は血管新生を伴う疾患である上記（１０）記載の医薬、
に関する。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の化合物は、経口吸収性が高く適度な血中持続性を持つカルパイン阻害剤であるので、カルパインが関与する疾患、例えば虚血性疾患、免疫疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、骨粗鬆症、脳組織障害による疾患、白内障、緑内障、網脈絡膜疾患（例えば糖尿病性網膜症、網膜血管閉塞症、黄斑変性症、網膜色素変性症、高血圧性網膜症、網膜剥離等）、光凝固による眼球後眼部合併症（例えば黄斑部浮腫、網膜剥離、視神経炎、視野異常、光覚異常、色覚異常等）又は血管新生を伴う疾患等の予防又は治療剤として用いることができる。
本発明の化合物は経口吸収性に優れているので、本発明を含有する医薬は経口投与できる。
また、本発明の化合物は、毒性も低く安全に使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
上記一般式（Ｉ）中、Ｒ１で示される低級アルコキシ基又は複素環基で置換された低級アルキル基における低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状アルキル基が好ましく、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルプロピル又は１，１，２−トリメチルプロピル等が挙げられる。より好ましくは炭素数２又は３の直鎖状又は分枝状アルキル基である。Ｒ１で示される低級アルキル基としてはとりわけエチルが好ましい。
【０００７】
上記Ｒ１で示される低級アルキル基に置換する低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６の低級アルコキシ基が好ましく、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、１−エチルブトキシ、２−エチルブトキシ、１−エチル−２−メチルプロポキシ又は１，１，２−トリメチルプロポキシ等が挙げられる。該アルコキシ基は、更に上記した低級アルコキシ基で置換されているものも好ましく用いることができる。
Ｒ１で示される低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基の好ましい基は、式（ＩＩａ）
【化４】
2006076989.tif 000005
（式中、Ｒ４は低級アルキル基、Ｒ５は低級アルキレン基、ｍは１〜６の整数を示す。）であり、
さらに好ましい基は、式（ＩＩｂ）
【化５】
2006076989.tif 000006
（ｎは１〜６の整数を示す。）である。
上記式（ＩＩａ）のＲ４で示される低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。好ましくはメチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルであり、より好ましくはメチルである。
【０００８】
上記式（ＩＩａ）のＲ５で示される低級アルキレン基としては、炭素数１〜４のアルキレン基が好ましく、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレンが挙げられる。より好ましくはエチレンである。Ｒ５で示される低級アルキレン基は置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えばメチル又はエチル等が挙げられる。
上記式（ＩＩａ）のｍは、１〜６の整数であり、好ましくは２〜５の整数である。上記式（ＩＩｂ）のｎは、１〜６の整数であり、好ましくは１〜５の整数であり、より好ましくは２〜５の整数である。
【０００９】
上記Ｒ１で示される低級アルキル基に置換する複素環基としては、低級アルキル基を有していてもよいピリジルが好ましい。ピリジルとしては、例えば２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジルが挙げられる。該ピリジルが有していてもよい低級アルキル基としては、炭素数１〜３の低級アルキル基が好ましく、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルが挙げられる。
【００１０】
Ｒ１で示される複素環基は、例えば、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員芳香族、又は部分若しくは完全還元型の飽和複素環基を示し、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオフェニル等であり、好ましくは、飽和複素環基であり、更に好ましくは、酸素原子を含む５乃至６員飽和複素環基であり、特に好ましくは、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルである。
【００１１】
Ｒ２で示される低級アルキル基としては、上記したＲ１で示される低級アルコキシ基又は複素環基で置換された低級アルキル基における低級アルキル基と同様であるが、好ましくは、メチル、エチル又はイソブチルである。Ｒ２で示される低級アルキル基は、フェニル基で置換されていることが好ましい。Ｒ２で示されるフェニル基で置換された低級アルキル基の好ましい例は、ベンジル又はフェニルエチルである。
【００１２】
Ｒ３で示される低級アルキル基としては、上記したＲ１で示される低級アルコキシ基又は複素環基で置換された低級アルキル基における低級アルキル基と同様である。Ｒ３で示される低級アルキル基は、シクロアルキル基であってもよい。シクロアルキル基としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサンであり、好ましくはシクロプロパン又はシクロブタンである。
該低級アルキル基が置換してもよいハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素等が挙げられ、好ましくはフッ素である。
【００１３】
Ｒ３で示される縮合多環式炭化水素基としては、例えばインダニル、インデニル、ナフチル、アントラニル、ペンタレニル又はアズレニル等が挙げられるが、インダニルが好ましい。
さらに、本発明は、本発明化合物の各種の溶媒和や結晶多形の物質ならびにプロドラッグをも包含する。
【００１４】
本発明の化合物は、例えば以下の方法で合成できる。
【化６】
2006076989.tif 000007
（式中Ｒは保護基を、その他の基は前記と同意義を示す。）
【００１５】
工程ａは、式（ＩＩＩ）で示されるアミノ酸のアミノ基に保護基を付加し、これを混合酸無水物とした後、還元剤で還元し、式（Ｖ）で示される化合物〔以下、化合物（Ｖ）という。〕を得る工程である。上記保護基の付加、除去は公知の手段により行うことができる。上記保護基としては、例えば、ホルミル又はそれぞれ置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ1-6アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル又はＣ７−１０アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のフェニル−Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル等）などが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）又はニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
上記反応で用いられる還元剤としては水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられる。好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。反応温度は−４０℃から３０℃、好ましくは−２０℃から０℃である。
化合物（Ｖ）は、式（ＩＶ）で示されるアミノアルコールに、上記アミノ基の保護基を同様に付加することによって得ることもできる（工程ａ’）。
【００１６】
工程ｂは、化合物（Ｖ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の活性化剤存在下、ＤＭＳＯ酸化することにより、式（ＶＩ）で示される化合物〔以下、化合物（ＶＩ）という。〕を得る工程である。ＤＭＳＯ酸化は、公知の方法により行うことができ、例えばＤＭＳＯ単独、あるいはＤＭＳＯと酸化反応を阻害しない溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ベンゼン、エーテル等）の混合溶媒に溶解し、化合物（Ｖ）１モルに対し通常約１〜約１０倍モルのジイソプロピルエチルアミンを添加する。上記におけるＤＭＳＯの使用量は、化合物（Ｖ）１ｇに対し約１〜約２０ｍＬである。上記ＤＭＳＯの活性化剤としては、例えば三酸化硫黄ピリジン錯体、オキサリルクロリド、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は無水酢酸等が有利に使用でき、特に三酸化硫黄ピリジン錯体が好適である。
【００１７】
工程ｃは、化合物（ＶＩ）を亜硫酸水素ナトリウムで処理した後、シアン化ナトリウムと反応させてシアノヒドリン体とし、このものを精製することなく酸又はアルカリ触媒存在下で加水分解し、α−ヒドロキシ−β−アミノ酸をジアステレオマーの混合物とし、次いで、このα−ヒドロキシ−β−アミノ酸のアミノ基に上記したアミノ基の保護基を再度同様に付加し、式（ＶＩＩ）で示される化合物〔以下、化合物（ＶＩＩ）という。〕をジアステレオマーの混合物として得る工程である。
この加水分解は、酸（塩酸、硫酸、酢酸、ギ酸等）又はアルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等）と共に加熱又は、加熱還流下で行う。加熱温度は、約５０〜約１００℃程度である。溶媒は、有機溶媒（例えばジオキサン、テトラヒドロフラン等）と水の混合溶媒を好ましく用いることができる。
【００１８】
工程ｄは、化合物（ＶＩＩ）を様々なアミンと縮合させて式（ＶＩＩＩ）で示される化合物〔以下、化合物（ＶＩＩＩ）という。〕を得る工程である。
アミンとしては、目的とする化合物に即して適宜好ましいアミンを選択すればよく、例えばエチルアミン、プロピルアミン、シクロプロピルアミン、ブチルアミン、シクロブチルアミン、メトキシエチルアミン、２−フェノキシエチルアミン、２−アミノインダン又は２，２，２−トリフルオロエチルアミン等が挙げられる。
上記縮合は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水縮合剤の存在下で行うことが好ましい。縮合反応に使用される有機溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル又はこれらの混合溶媒等が挙げられるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応温度は、氷冷下から室温の範囲である。
【００１９】
工程ｅは、化合物（ＶＩＩＩ）を塩酸酸性下でアミノ保護基の脱離反応により式（ＩＸ）で示されるアミン塩酸塩〔以下、化合物（ＩＸ）という。〕を得る工程である。アミノ保護基の脱離反応は、慣用的方法、例えば、通常使用される有機溶媒に溶解し、酸の存在下攪拌することによりアミノ保護基を脱離することができる。酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。また、市販されている塩酸の酢酸エチル溶液もしくはジオキサン溶液等を用いて脱離することもできる。反応温度は、氷冷下から室温の範囲である。
【００２０】
工程ｆは、化合物（ＩＸ）と式（Ｘ）で示される化合物〔以下、化合物（Ｘ）という。〕をトリエチルアミン存在下に縮合することにより式（ＸＩ）で示される化合物〔以下、化合物（ＸＩ）という。〕を得る工程である。
【００２１】
上記化合物（Ｘ）は、下記の一般的な反応ルートに従い製造することができる。
【化７】
2006076989.tif 000008
(式中、各記号は前記と同意義である。)
式（ＸＩＩＩ）で示されるアルコール〔以下、化合物（ＸＩＩＩ）という。〕と炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）とを反応させることにより式（ＸＩＶ）で示される混合炭酸エステル体とし、これをトリエチルアミン存在下、Ｌ−ロイシンエチルエステル塩酸塩と縮合すると、式（ＸＶ）で示される化合物が得られる。この化合物をアルカリでケン化することによって式（ＸＶＩ）で示される化合物〔以下、化合物（ＸＶＩ）という。〕が得られる。また、化合物（ＸＶＩ）は、Ｌ−ロイシンとクロロギ酸エステルを直接反応させることによって得ることもできる。得られた化合物（ＸＶＩ）はヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）と反応させ式（Ｘ）で示されるスクシンイミドエステル体〔以下、化合物（Ｘ）という。〕が製造できる。
【００２２】
工程ｇは、化合物（ＸＩ）を酸化することによって式（ＸＩＩ）で示される化合物〔以下、化合物（ＸＩＩ）という。〕を得る工程である。該酸化方法としては、例えばクロム酸酸化に分類される二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）酸化、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）酸化、ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）酸化、コリンズ（Ｃｏｌｌｉｎｓ）酸化、又はＤＭＳＯ酸化に分類されるスワン（Ｓｗｅｒｎ）酸化、ＤＭＳＯ−三酸化硫黄ピリジン錯体による酸化、ＤＭＳＯ−ジシクロヘキシルカルボジイミドによる酸化、ＤＭＳＯ−塩化オキサリルによる酸化、又はデス−マーチン試薬（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）を用いるデス−マーチン酸化、次亜ハロゲン酸による酸化、Ｎ−ハロゲノカルボン酸アミドによる酸化等、自体公知の方法を使用することができるが、とりわけデス−マーチン酸化が好ましい。デス−マーチン酸化を用いて酸化する場合は、化合物（ＸＩ）を通常使用される有機溶媒に溶解し、デス−マーチン試薬を加えることで行うことができる。通常使用される有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン又は酢酸エチル等のような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、好ましくはジクロロメタンである。デス−マーチン試薬の使用量は化合物（ＸＩ）に対して約１〜約２０倍モル当量で、好ましくは約１〜約３倍モル当量である。反応温度は、特に限定されず、氷冷下から室温付近である。このようにして得られる化合物（ＸＩＩ）は、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶又はクロマトグラフィー等により公知の手段により単離精製することができる。
【００２３】
上記、各工程は、通常使用される反応に悪影響を与えない慣用の溶媒又はそれらの混合溶媒の存在下で行われる。反応に悪影響を与えない溶媒としては、例えばジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン又は酢酸エチルが挙げられる。
【００２４】
上記方法によって製造される一般式（Ｉ）で表される化合物としては、例えば
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（エチルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステル（化合物１）、
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（エチルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルエステル（化合物２）、
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（エチルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルエステル（化合物３）、
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステル（化合物４）、
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−（シクロプロピルアミノ）−２，３−ジオキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルエステル（化合物５）、
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−シクロプロピルアミノ−２，３−ジオキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルエステル（化合物６）、
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（プロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステル（化合物７）、
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロブチルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステル（化合物８）、
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−ブチルアミノ−２，３−ジオキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステル（化合物９）、
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステル（化合物１０）、
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（２−インダニルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステル（化合物１１）、
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステル（化合物１２）、
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−２，３−ジオキソ−３−エチルアミノ−１−（フェニルエチル）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステル（化合物１３）、
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−２，３−ジオキソ−３−エチルアミノ−１−（フェニルエチル）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルエステル（化合物１４）、
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−２，３−ジオキソ−３−シクロプロピルアミノ−１−（フェニルエチル）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステル（化合物１５）、
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−２，３−ジオキソ−３−シクロプロピルアミノ−１−（フェニルエチル）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルエステル（化合物１６）、
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル（化合物１７）、
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸８−メトキシ−３，６−ジオキサオクチルエステル（化合物１８）、
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸１１−メトキシ−３，６，９−トリオキサウンデカニルエステル（化合物１９）、
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸１４−メトキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカニルエステル（化合物２０）、
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−２，３−ジオキソ−１−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェノキシエチル）アミノプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステル（化合物２１）、
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−２，３−ジオキソ−１−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェノキシエチル）アミノプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル（化合物２２）、
（（１Ｓ）−１−（（（（１ＲＳ）−３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル（化合物２３）、
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−（シクロプロピルアミノ）−２，３−ジオキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−（ピリジン−２−イル）エチルエステル（化合物２４）、
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−（シクロプロピルアミノ）−２，３−ジオキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチルエステル（化合物２５）、
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−（シクロプロピルアミノ）−２，３−ジオキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチルエステル（化合物２６）、
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−（シクロプロピルアミノ）−２，３−ジオキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−ｔｅｒｔ-ブトキシエチルエステル（化合物２７）及び
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−（シクロプロピルアミノ）−２，３−ジオキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−イソプロポキシエチルエステル（化合物２８）
等が挙げられる。好ましくは、化合物４、化合物１７、化合物１８、化合物１９、化合物２４である。
これら本発明化合物は文献未載の新規化合物であり、後記試験例に示すように優れたカルパイン阻害活性を有するため、それらを有効成分として、必要により後記の担体等を組み合わせることにより、カルパイン阻害剤としての医薬として有用である。
【００２５】
本発明化合物を含有する医薬は、哺乳動物（例えばヒト、ラット、マウス、ウサギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等）のカルパインが関与する疾患、例えば虚血性疾患、免疫疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、骨粗鬆症、脳組織障害による疾患、白内障、緑内障、網脈絡膜疾患（例えば糖尿病性網膜症、網膜血管閉塞症、黄斑変性症、網膜色素変性症、高血圧性網膜症、網膜剥離等）、光凝固による眼球後眼部合併症（例えば黄斑部浮腫、網膜剥離、視神経炎、視野異常、光覚異常、色覚異常等）又は血管新生を伴う疾患等の予防又は治療剤として有用である。
また、本発明化合物は組織移行性及び吸収性に優れ、かつ毒性も非常に低く安全性にも優れている。
本発明化合物を含有する医薬は全身的又は局所的に投与される。全身的には経口投与の他、静脈内注射、皮下注射又は筋肉内注射等非経口的にも投与される。局所的には、皮膚、粘膜、鼻又は眼等に投与される。
【００２６】
本発明化合物を含有する医薬の製剤形態としては、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤又は坐剤等の固形剤、及びシロップ剤、注射剤、点眼剤又は点鼻剤等の液剤等が挙げられる。顆粒及び錠剤として製造する場合には、医薬上許容される添加剤、例えば賦形剤（乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、結晶セルロース等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム等）、崩壊剤（デンプン、カルメロースナトリウム、炭酸カルシウム等）又は結合剤（デンプン糊液、ヒドロキシプロピルセルロース液、カルメロース液、アラビアゴム液、ゼラチン液、アルギン酸ナトリウム液等）などを用いることにより任意の剤形を製造することができる。また、顆粒剤及び錠剤には、適当なコーティング剤（ゼラチン、白糖、アラビアゴム、カルナバロウ等）又は腸溶性コーティング剤（例えば酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース等）などで剤皮を施してもよい。
【００２７】
カプセル剤として製造する場合には、公知の賦形剤、例えば流動性と滑沢性を向上させるためのステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク又は軽質無水ケイ酸、加圧流動性のための結晶セルロースや乳糖、或いは上記崩壊剤等を適宜選択し、本発明化合物と均等に混和又は粒状、もしくは粒状としたものに適当なコーティング剤で剤皮を施したものをカプセルに充填するか、適当なカプセル基剤（ゼラチン等）にグリセリン又はソルビトール等加えて塑性を増したカプセル基剤で被包成形してもよい。これらカプセル剤には必要に応じて、着色剤、保存剤［二酸化イオウ、パラベン類（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル）］等を加えることができる。カプセル剤は、通常のカプセル剤の他、腸溶性コーティングカプセル剤、胃内抵抗性カプセル剤又は放出制御カプセル剤とすることもできる。腸溶性カプセル剤とする場合、腸溶性コーティング剤でコーティングした本発明化合物又は本発明化合物に上記の適当な賦形剤を添加したものを通常のカプセルに充填する。あるいは、腸溶性コーティング剤でコーティングしたカプセル、もしくは腸溶性高分子を基剤として成形したカプセルに本発明化合物又は本発明化合物に上記の適当な賦形剤を添加したものを充填することができる。
坐剤として製造する場合には、坐剤基剤（例えばカカオ脂、マクロゴール等）を適宜選択して使用することができる。
シロップ剤として製造する場合には、例えば安定剤（エデト酸ナトリウム等）、懸濁化剤（アラビアゴム、カルメロース等）、矯味剤（単シロップ、ブドウ糖等）又は芳香剤等を適宜選択して使用することができる。
【００２８】
注射剤、点眼剤又は点鼻剤として製造する場合、医薬上許容される添加剤、例えば等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂、ブドウ糖、プロピレングリコール等）、緩衝剤（リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸緩衝液、イプシロンアミノカプロン酸緩衝液等）、保存剤（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂等）、増粘剤（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等）、安定化剤（亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン等）又はｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸等）などを適宜添加した溶液に、本発明化合物を溶解又は分散することによって製造することができる。
【００２９】
上記注射剤、点眼剤又は点鼻剤における添加剤の添加量は、添加する添加剤の種類、用途等によって異なるが、添加剤の目的を達成し得る濃度を添加すればよく、等張化剤は、通常、浸透圧が約２２９〜約３４３ｍＯｓｍとなるよう、約０．５〜約５．０ｗ／ｖ％を添加するのが好ましい。また、緩衝剤は約０．０１〜約２．０ｗ／ｖ％程度、増粘剤は約０．０１〜約１．０ｗ／ｖ％程度、安定化剤は約０．００１〜約１．０ｗ／ｖ％程度添加するのが好ましい。ｐＨ調整剤は、適宜添加し、通常ｐＨ約３〜約９、好ましくは約４〜約８になるように添加する。
【００３０】
本発明化合物の投与量は対象となる疾患、症状、投与対象又は投与方法等により異なるが、例えば内服剤として成人に投与する場合は、１日数回、１回量約１〜約２００ｍｇ、好ましくは約１０〜約１００ｍｇである。また、注射剤として成人に投与する場合は、１日１回、約０．１〜約５０ｍｇ、好ましくは約１〜約３０ｍｇである。また、局所的に目に使用する場合には、本発明化合物を通常約０．００１〜約１．０ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０１〜約０．５ｗ／ｖ％含有する点眼液を、１回約２０〜約５０μＬ、１日数回点眼するのがよい。
【実施例】
【００３１】
本発明を以下の参考例、実施例、試験例及び製剤例に従いさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
なお、実施例で述べる化合物の分析値において、融点はＹａｎａｃｏ社製ＭＰ−５００Ｖ型（補正なし）を用いて測定した。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）はＶａｒｉａｎ製Ｇｅｍｉｎｉ２０００型（３００ＭＨｚ）を用いて測定した。マトリックス支援イオン化−飛行時間型マススペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ）は、ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ社製Ｖｏｙａｇｅｒ  ＤＥ質量分析装置を用いて測定し、質量数は標準物質（α―シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸）で補正した。比は容積比を示す。
【００３２】
〔参考例１〕
（１）  Ｎ−（（２−メトキシエトキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
Ｌ−ロイシン（２５ｇ，０．１９ｍｏｌ）を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１２Ｌ）に溶解し、この溶液にクロロギ酸２−メトキシエチルエステル（３０ｇ，０．２２ｍｏｌ）と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を氷冷条件下で同時にゆっくりと加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌した後、水（６００ｍＬ）を加え希釈し、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。水層をアイスバスで冷却し、６Ｍ塩酸を加えることでｐＨ３に調整した。この溶液を酢酸エチル（５×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮しＮ−（（２−メトキシエトキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシン（４１ｇ，９２％）を無色オイル状物として得た。
（２）  Ｎ−（（２−メトキシエトキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシン（２０ｇ，８６ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（１３ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、そこへ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１ｇ，０．１１ｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）懸濁液を加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で溶解し、この溶液を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮し表題化合物（２７ｇ，９５％）を無色オイル状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６），０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６），１．５７−１．８４（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｓ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７），４．４０（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１）．
【００３３】
〔参考例２〕
（１）  Ｎ−（（（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（４．３ｇ，１７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．４ｇ，１７ｍｍｏｌ，４．８ｍＬ）を室温で加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮しＮ−スクシンイミジル（３Ｓ）−３−テトラヒドロフラニルカルボナート（２．６ｇ）を定量的に褐色オイル状物として得た。
（２）  Ｌ−ロイシンエチルエステル塩酸塩（２．７ｇ，１４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．９ｇ，２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）にＮ−スクシンイミジル（３Ｓ）−３−テトラヒドロフラニルカルボナート（２．６ｇ，１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を加えた。この反応液を室温で１８時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で溶解し、この溶液を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄しＮ−（（（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステル（３．１ｇ，９８％）を白色固体として得た。
（３）  Ｎ−（（（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステル（２．９ｇ，１１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３３ｍＬ）を加えた。この溶液を氷冷下で３時間攪拌した後、塩酸を加えることでｐＨ３に調整した。エタノールを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン混液で結晶化しＮ−（（（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシン（２．６ｇ，８５％）を無色結晶として得た。
融点：９４．９−９６．０°Ｃ．
（４）  Ｎ−（（２−メトキシエトキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンの代わりにＮ−（（（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンを用いて参考例１（２）と同様の反応を行い、表題化合物を無色オイル状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３），１．５５−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，４Ｈ），３．６４−３．８４（ｍ，４Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８）．
【００３４】
〔参考例３〕
Ｎ−（（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
（１）  （Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりに４−ヒドロキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピランを用いて参考例２（１）と同様の反応を行い、Ｎ−スクシンイミジルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルカルボナートを褐色オイル状物として得た。
（２）  Ｎ−スクシンイミジル（３Ｓ）−３−テトラヒドロフラニルカルボナートの代わりにＮ−スクシンイミジルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルカルボナートを用いて参考例２（２）と同様の反応を行い、Ｎ−（（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルを無色固体として得た。
（３）  Ｎ−（（（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルの代わりにＮ−（（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルを用いて参考例２（３）と同様の反応を行い、Ｎ−（（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンを無色固体として得た。
（４）  Ｎ−（（２−メトキシエトキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンの代わりにＮ−（（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンを用いて参考例１（２）と同様の反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３），１．４３−１．９３（ｍ，７Ｈ），２．８０（ｓ，４Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８）．
【００３５】
〔参考例４〕
Ｎ−（（５−メトキシ−３−オキサペンチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
（１）  （Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりにジエチレングリコールモノメチルエーテルを用いて参考例２（１）と同様の反応を行い、５−メトキシ−３−オキサペンチルＮ−スクシンイミジルカルボナートを無色オイル状物として得た。
（２）  Ｎ−スクシンイミジル（３Ｓ）−３−テトラヒドロフラニルカルボナートの代わりに５−メトキシ−３−オキサペンチルＮ−スクシンイミジルカルボナートを用いて参考例２（２）と同様の反応を行い、Ｎ−（（５−メトキシ−３−オキサペンチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルを無色オイル状物として得た。
（３）  Ｎ−（（（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルの代わりにＮ−（（５−メトキシ−３−オキサペンチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルを用いて参考例２（３）と同様の反応を行い、Ｎ−（（５−メトキシ−３−オキサペンチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンを無色オイル状物として得た。
（４）  Ｎ−（（２−メトキシエトキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンの代わりにＮ−（（５−メトキシ−３−オキサペンチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンを用いて参考例１（２）と同様の反応を行い、表題化合物を無色オイル状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９０（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝９．５，６．５），１．５６−１．８０（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｓ，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８）．
【００３６】
〔参考例５〕
Ｎ−（（８−メトキシ−３，６−ジオキサオクチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
（１）  （Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりにトリエチレングリコールモノメチルエーテルを用いて参考例２（１）と同様の反応を行い、８−メトキシ−３，６−ジオキサオクチルＮ−スクシンイミジルカルボナートを無色オイル状物として得た。
（２）  Ｎ−スクシンイミジル（３Ｓ）−３−テトラヒドロフラニルカルボナートの代わりに８−メトキシ−３，６−ジオキサオクチルＮ−スクシンイミジルカルボナートを用いて参考例２（２）と同様の反応を行い、Ｎ−（（８−メトキシ−３，６−ジオキサオクチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルを無色オイル状物として得た。
（３）  Ｎ−（（（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルの代わりにＮ−（（８−メトキシ−３，６−ジオキサオクチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルを用いて参考例２（３）と同様の反応を行い、Ｎ−（（８−メトキシ−３，６−ジオキサオクチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンを無色オイル状物として得た。
（４）  Ｎ−（（２−メトキシエトキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンの代わりにＮ−（（８−メトキシ−３，６−ジオキサオクチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンを用いて参考例１（２）と同様の反応を行い、表題化合物を無色オイル状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３），１．５６−１．８２（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｓ，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，６Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８）．
【００３７】
〔参考例６〕
Ｎ−（（１１−メトキシ−３，６，９−トリオキサウンデカニルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
（１）  （Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりにテトラエチレングリコールモノメチルエーテルを用いて参考例２（１）と同様の反応を行い、１１−メトキシ−３，６，９−トリオキサウンデカニルＮ−スクシンイミジルカルボナートを無色オイル状物として得た。
（２）  Ｎ−スクシンイミジル（３Ｓ）−３−テトラヒドロフラニルカルボナートの代わりに１１−メトキシ−３，６，９−トリオキサウンデカニルＮ−スクシンイミジルカルボナートを用いて参考例２（２）と同様の反応を行い、Ｎ−（（１１−メトキシ−３，６，９−トリオキサウンデカニルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルを無色オイル状物として得た。
（３）  Ｎ−（（（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルの代わりにＮ−（（１１−メトキシ−３，６，９−トリオキサウンデカニルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルを用いて参考例２（３）と同様の反応を行い、Ｎ−（（１１−メトキシ−３，６，９−トリオキサウンデカニルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンを無色オイル状物として得た。
（４）  Ｎ−（（２−メトキシエトキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンの代わりにＮ−（（１１−メトキシ−３，６，９−トリオキサウンデカニルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンを用いて参考例１（２）と同様の反応を行い、表題化合物を無色オイル状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９１（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝９．３，６．３），１．５６−１．７７（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｓ，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５２（ｍ，１０Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７），４．０８−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８）．
【００３８】
〔参考例７〕
Ｎ−（（１４−メトキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカニルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
（１）  （Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりにペンタエチレングリコールモノメチルエーテルを用いて参考例２（１）と同様の反応を行い、１４−メトキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカニルＮ−スクシンイミジルカルボナートを無色オイル状物として得た。
（２）  Ｎ−スクシンイミジル（３Ｓ）−３−テトラヒドロフラニルカルボナートの代わりに１４−メトキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカニルＮ−スクシンイミジルカルボナートを用いて参考例２（２）と同様の反応を行い、Ｎ−（（１４−メトキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカニルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルを無色オイル状物として得た。
（３）  Ｎ−（（（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルの代わりにＮ−（（１４−メトキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカニルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルを用いて参考例２（３）と同様の反応を行い、Ｎ−（（１４−メトキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカニルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンを無色オイル状物として得た。
（４）  Ｎ−（（２−メトキシエトキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンの代わりにＮ−（（１４−メトキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカニルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンを用いて参考例１（２）と同様の反応を行い、表題化合物を無色オイル状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３），１．５７−１．８２（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｓ，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，１４Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８）．
【００３９】
〔参考例８〕
（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタナミド塩酸塩
（１）  Ｌ−フェニルアラニノール（５０ｇ，６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．３Ｌ）と水（６３０ｍＬ）の溶液にジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１４０ｇ，０．６７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６６０ｍＬ）を氷冷条件下で同時にゆっくりと加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌し、有機溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル（１Ｌ）を加えた。この溶液を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）混液から再結晶しＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノール（７０ｇ，８４％）を無色結晶として得た。
（２）  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノール（６９ｇ，０．２８ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２８０ｍＬ）とジクロロメタン（１４０  ｍＬ）に溶解し、この溶液をアイスバスで冷却した。そこへ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１０ｇ，０．８２ｍｏｌ）と精製した三酸化イオウピリジン錯体の（１３０ｇ，０．８２ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）懸濁液を加えた。この溶液を氷冷下で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで（１．５Ｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン混液から結晶化しＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナール（５３ｇ，７７％）を無色結晶として得た。
（３）  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナール（１７ｇ，６７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、この溶液を５°Ｃに冷却した。亜硫酸水素ナトリウム（７．０ｇ，６７ｍｍｏｌ）を水（１５０ｍＬ）に溶解し、５°Ｃに冷却した。この溶液をアルデヒド溶液に加え５°Ｃで１８時間撹拌した。青酸ナトリウム（４．０ｇ，８１ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル（３００ｍＬ）とともに上記の反応液へ加えた。この反応液を室温で５時間撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮し、シアノヒドリン体を無色オイル状物として得た。このシアノヒドリン体をジオキサン（２５０ｍＬ）と濃塩酸（２５０ｍＬ）に溶解し、これにアニソール（１０ｍＬ）を加えた。この溶液を１８時間緩やかに還流した。この反応液を室温に冷却後、減圧濃縮し褐色半固状物質を得た。これを水（１００ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤｏｗｅｘ  ５０Ｘ８カラム（１００−２００ｍｅｓｈ，Ｈ＋型；２５×１．８ｃｍ）に付し、ｐＨ５．５になるまで水で洗浄し、２Ｍアンモニウム水（約１．５Ｌ）で溶出した。溶出したアンモニウム水を減圧濃縮して（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（１２ｇ，８８％）を白色固体として得た。
（４）  （３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（１１ｇ，５６．３４ｍｍｏｌ）を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）に溶解し、この溶液にジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１２ｇ，５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（７０ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を適宜加えることでｐＨ１０〜１１に保持しながら、室温で１８時間攪拌した。そこへ、水（６００ｍＬ）を加え希釈し、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。この水層をアイスバスで冷却しながら、１Ｍ塩酸を加えることによりｐＨ２に調整し、ジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水後、濃縮し（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（１２ｇ，７２％）を無色固体のジアステレオマーの混合物として得た。
（５）  （３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（６．３ｇ，２１ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．０ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４５ｍＬ）に溶解し、アイスバスで冷却した。そこへ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．６ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加えた後、さらにエチルアミン水溶液（３．０ｍＬ）を加えた。この溶液を１８時間攪拌した。この溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した後、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮し（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（５．８ｇ，８４％）を白色固体として得た。
（６）  （（１Ｓ）−１−ベンジル−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（５．５ｇ，１７ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（６５ｍＬ）に溶解し、この溶液を室温で３時間攪拌した。この溶液を減圧濃縮して表題化合物（４．４ｇ）を定量的に白色固体として得た。
融点：１６２．８−１６３．３°Ｃ．（Ｍａｊｏｒ），１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２），２．９３（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０），７．１９−７．３７（ｍ，５Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．（Ｍｉｎｏｒ），１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４），２．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９），３．００（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４），７．１９−７．３７（ｍ，５Ｈ），８．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７），８．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．
【００４０】
〔参考例９〕
（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタナミド塩酸塩  
エチルアミン水溶液の代わりにシクロプロピルアミンを用いて参考例８（５）と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−シクロプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを白色固体として得た。
（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルの代わりに（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−シクロプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを用いて参考例８（６）と同様の反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
融点：１６２．９−１６３．３℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．４４（ｍ，２Ｈ），０．５７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，０．５Ｈ），２．６５（ｍ，０．５Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，０．５Ｈ），３．７０（ｍ，０．５Ｈ），３．８７（ｍ，０．５Ｈ），４．２６（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝２．４），６．４５（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），６．６９（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．９９（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝４．２），８．０８（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），８．０９（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝４．５），８．２３（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ）．
【００４１】
〔参考例１０〕
（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−Ｎ−プロピルブタナミド塩酸塩
エチルアミン水溶液の代わりにプロピルアミンを用いて参考例８（５）と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−オキソ−３−（プロピルアミノ）プロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを白色固体として得た。  
（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルの代わりに（（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−オキソ−３−（プロピルアミノ）プロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを用いて参考例８（６）と同様の反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
融点：１２７．８−１２９．５℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８２（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．４７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，０．５Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｍ，０．５Ｈ），３．５８（ｍ，０．５Ｈ），３．７０（ｍ，０．５Ｈ），３．９２（ｍ，０．５Ｈ），４．３１（ｍ，０．５Ｈ），６．５５（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝４．８），６．７７（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．６），７．２１−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．９８−８．１５（ｍ，２．５Ｈ），８．２４（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ）．
【００４２】
参考例１１.
（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロブチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタナミド塩酸塩
エチルアミン水溶液の代わりにシクロブチルアミンを用いて参考例８（５）と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−シクロブチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを白色固体として得た。
（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルの代わりに（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−シクロブチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを用いて参考例８（６）と同様の反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
融点：１６２．５−１６３．７℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６），２．９１（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，０．５Ｈ），３．６９（ｍ，０．５Ｈ），３．８７（ｍ，０．５Ｈ），４．０８（ｍ，０．５Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．４），６．７２（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．０），７．２１−７．３３（ｍ，５Ｈ），８．０５（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），８．１９（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．８），８．２０（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），８．２９（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８．１）．
【００４３】
〔参考例１２〕
（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタナミド塩酸塩
エチルアミン水溶液の代わりにブチルアミンを用いて参考例８（５）と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを白色固体として得た。
（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルの代わりに（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを用いて参考例８（６）と同様の反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
融点：１４１．０−１４１．４℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８６（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．４７（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，０．５Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｍ，０．５Ｈ），３．５７（ｍ，０．５Ｈ），３．７０（ｍ，０．５Ｈ），３．９２（ｍ，０．５Ｈ），４．３０（ｍ，０．５Ｈ），６．５３（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），６．７７（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．６），７．１９−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．９７−８．１５（ｍ，２．５Ｈ），８．２２（ｓ，１．５Ｈ）．
【００４４】
〔参考例１３〕
（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタナミド塩酸塩
エチルアミン水溶液の代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを用いて参考例８（５）と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを白色固体として得た。
（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルの代わりに（（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを用いて参考例８（６）と同様の反応を行い、（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタナミド塩酸塩を白色固体として得た。
融点：１０３．０−１０８．５℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７１−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．８２（ｍ，２．５Ｈ），３．９１−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，０．５Ｈ），６．７５（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．７），６．９８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．３），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ），８．１２（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），８．２５（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），８．７０（ｍ，１Ｈ）．
【００４５】
〔参考例１４〕
（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−インダニル）−４−フェニルブタナミド塩酸塩
エチルアミン水溶液の代わりに２−アミノインダンを用いて参考例８（５）と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−（２−インダニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを白色固体として得た。
（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルの代わりに（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−（２−インダニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを用いて参考例８（６）と同様の反応を行い、（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−インダニル）−４−フェニルブタナミド塩酸塩を白色固体として得た。
融点：１８３．０−１８４．８℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７６−２．９６（ｍ，４Ｈ），３．０１−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，０．５Ｈ），３．７４（ｍ，０．５Ｈ），３．９２（ｍ，０．５Ｈ），４．２５−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，０．５Ｈ），６．４８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．７），６．７２（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．７），７．１３−７．３５（ｍ，９Ｈ），８．１５（ｍ，３．５Ｈ），８．２６（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．２）．
【００４６】
〔参考例１５〕
（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−フェニルブタナミド塩酸塩
エチルアミン水溶液の代わりにメトキシエチルアミンを用いて参考例８（５）と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエチル）−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを白色固体として得た。
（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルの代わりに（（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエチル）−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを用いて参考例８（６）と同様の反応を行い、（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−フェニルブタナミド塩酸塩を白色固体として得た。
融点：１１３．９−１１７．７℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，１．５Ｈ），３．２３（ｓ，１．５Ｈ），３．２８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，０．５Ｈ），３．７０（ｍ，０．５Ｈ），３．９２（ｍ，０．５Ｈ），４．３２（ｍ，０．５Ｈ），６．５９（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝４．５），６．８７（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．０），７．２２−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．９２（ｔ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．７），７．９８（ｔ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．１），８．０９（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），８．２４（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ）．
【００４７】
〔参考例１６〕
（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−５−フェニルペンタナミド塩酸塩
（１）  Ｂｏｃ−Ｌ−ホモフェニルアラニン（２０ｇ，７２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１００ｍＬ）溶液にＮ−メチルモルホリン（７．２ｇ，７２ｍｍｏｌ）とクロロギ酸イソブチル（９．８ｇ，７２ｍｍｏｌ）を氷冷条件下で加えた。攪拌１時間後、反応液をろ過し、ろ液をアイスバスで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４．１ｇ，１０７ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を加え、さらに水（３００ｍＬ）を加えた。生じた沈殿物をろ取して、これを水及びメタノールで洗浄しＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ホモフェニルアラニノール（１５ｇ，７９％）を無色結晶として得た。
（２）  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノールの代わりにＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ホモフェニルアラニノールを用いて参考例８（２）と同様の反応を行い、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ホモフェニルアラニナールを無色オイル状物として得た。
（３）  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナールの代わりにＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ホモフェニルアラニナールを用いて参考例８（３）と同様の反応を行い、（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸を白色固体として得た。
（４）  （３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の代わりに（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸を用いて参考例８（４）と同様の反応を行い、（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸を無色オイル状物として得た。
（５）  （３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の代わりに（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸を用いて参考例８（５）と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（フェニルエチル）プロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを白色固体として得た。
（６）  （（１Ｓ）−１−ベンジル−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルの代わりに（（１Ｓ）−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（フェニルエチル）プロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを用いて参考例８（６）と同様の反応を行い、（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−５−フェニルペンタナミド塩酸塩を白色固体として得た。
融点：１３４．４−１３４．９℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９９−１．０６（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．２３（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．２５（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），６．４４（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），６．５５（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），７．１７−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．９９（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），８．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２），８．２３（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ）．
【００４８】
〔参考例１７〕
（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−５−フェニルペンタナミド塩酸塩
エチルアミン水溶液の代わりにシクロプロピルアミンを用いて参考例１６（５）と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−３−シクロプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（フェニルエチル）プロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを白色固体として得た。
（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルの代わりに（（１Ｓ）−３−シクロプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（フェニルエチル）プロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを用いて参考例１６（６）と同様の反応を行い、（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−５−フェニルペンタナミド塩酸塩を白色固体として得た。
融点：１４０．２−１４１．３℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．４６−０．６４（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．７８（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．２６（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），６．３７（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），６．５１（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），７．１７−７．３３（ｍ，５Ｈ），８．０５（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），８．１５（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝４．５），８．２０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝４．８），８．２７（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ）．
【００４９】
〔参考例１８〕
（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２−フェノキシエチル）ヘキサナミド塩酸塩
（１）  Ｌ−フェニルアラニノールの代わりにＬ−ロイシノールを用いて、参考例８（１）と同様の反応を行い、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシノール（７０ｇ，８４％）を無色オイル状物として得た。
（２）  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノールの代わりにＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシノールを用いて参考例８（２）と同様の反応を行い、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシナールを無色オイル状物として得た。
（３）  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナールの代わりにＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシナールを用いて参考例８（３），（４）と同様の反応を行い、（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸を無色オイル状物として得た。
（４）  （３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の代わりに（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸を用い、エチルアミン水溶液の代わりに２−フェノキシエチルアミンを用いて参考例８（５）と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メチルプロピル）−３−オキソ−３−（２−フェノキシエチル）アミノプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを無色オイル状物として得た。
（５）  （（１Ｓ）−１−ベンジル−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルの代わりに（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メチルプロピル）−３−オキソ−３−（２−フェノキシエチル）アミノプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを用いて参考例８（６）と同様の反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
融点：９３．６−９６．２℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７１−０．８９（ｍ，６Ｈ），１．３５−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，４Ｈ），４．００−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝３．６），４．３３（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１．８），６．９１−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），８．１９−８．２９（ｍ，２．５Ｈ）．
【００５０】
〔参考例１９〕
３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−フェニルペンタナミド塩酸塩
エチルアミン水溶液の代わりにアンモニアガスを用いて参考例８（５）と同様の反応を行い、（１−ベンジル−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを白色固体として得た。
（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルの代わりに（１−ベンジル−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを用いて参考例８（６）と同様の反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，０．５Ｈ），４．２６（ｍ，０．５Ｈ），６．４８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝４．８），６．７５（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．７），７．２４−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｂｒｓ，１．５Ｈ），８．１７（ｂｒｓ，１．５Ｈ）．
【００５１】
〔参考例２０〕
Ｎ−（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）カルボニル）−Ｌ−ロイシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
（１）  （Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりに（２−ピリジル）エタノールを用いて参考例２（１）と同様の反応を行い、Ｎ−スクシンイミジル２−（ピリジン−２−イル）エチルカルボナートを褐色オイル状物として得た。
（２）  Ｎ−スクシンイミジル（３Ｓ）−３−テトラヒドロフラニルカルボナートの代わりにＮ−スクシンイミジル２−（ピリジン−２−イル）エチルカルボナートを用いて参考例２（２）と同様の反応を行い、Ｎ−（（２−（ピリジン−２−イル）エチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルを無色オイル状物として得た。
（３）  Ｎ−（（（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルの代わりにＮ−（（２−（ピリジン−２−イル）エチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルを用いて参考例２（３）と同様の反応を行い、Ｎ−（（２−（ピリジン−２−イル）エチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンを白色固体として得た。
（４）  Ｎ−（（２−メトキシエトキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンの代わりにＮ−（（２−（ピリジン−２−イル）エチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンを用いて参考例１（２）と同様の反応を行い、表題化合物を無色オイル状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８２−０．９１（ｍ，６Ｈ），１．４２−１．７６（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．８１（ｍ，４Ｈ），３．００−３．０６（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，５．３），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５）．
【００５２】
〔参考例２１〕
Ｎ−（（２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
（１）  （Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりに２−（６−メチル−２−ピリジル）エタノールを用いて参考例２（１）と同様の反応を行い、Ｎ−スクシンイミジル２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチルカルボナートを褐色オイル状物として得た。
（２）  Ｎ−スクシンイミジル（３Ｓ）−３−テトラヒドロフラニルカルボナートの代わりにＮ−スクシンイミジル２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチルカルボナートを用いて参考例２（２）と同様の反応を行い、Ｎ−（（２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルを無色オイル状物として得た。
（３）  Ｎ−（（（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルの代わりにＮ−（（２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルを用いて参考例２（３）と同様の反応を行い、Ｎ−（（２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンを無色オイル状物として得た。
（４）  Ｎ−（（２−メトキシエチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンの代わりにＮ−（（２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンを用いて参考例１（２）と同様の反応を行い、表題化合物を無色オイル状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８３−０．９２（ｍ，６Ｈ），１．４９−１．７７（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，４Ｈ），２．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），４．２９−４．４２（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４）．
【００５３】
〔参考例２２〕
Ｎ−（（２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
（１）  （Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりに（５−エチルピリジン−２−イル）エタノールを用いて参考例２（１）と同様の反応を行い、Ｎ−スクシンイミジル２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチルカルボナートを褐色オイル状物として得た。
（２）  Ｎ−スクシンイミジル（３Ｓ）−３−テトラヒドロフラニルカルボナートの代わりにＮ−スクシンイミジル２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチルカルボナートを用いて参考例２（２）と同様の反応を行い、Ｎ−（（２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルを無色オイル状物として得た。
（３）  Ｎ−（（（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルの代わりにＮ−（（２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルを用いて参考例２（３）と同様の反応を行い、Ｎ−（（２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンを無色オイル状物として得た。
（４）  Ｎ−（（２−メトキシエトキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンの代わりにＮ−（（２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンを用いて参考例１（２）と同様の反応を行い、表題化合物を無色オイル状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７５−０．９２（ｍ，６Ｈ），１．１２−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．７２（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），８．３４（ｍ，１Ｈ）．
【００５４】
〔参考例２３〕
Ｎ−（（２−ｔｅｒｔ-ブトキシエチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
（１）  （Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりにエチレングリコールｔｅｒｔ-ブチルエーテルを用いて参考例２（１）と同様の反応を行い、Ｎ−スクシンイミジル２−ｔｅｒｔ-ブトキシエチルカルボナートを無色オイル状物として得た。
（２）  Ｎ−スクシンイミジル（３Ｓ）−３−テトラヒドロフラニルカルボナートの代わりにＮ−スクシンイミジル２−ｔｅｒｔ-ブトキシエチルカルボナートを用いて参考例２（２）と同様の反応を行い、Ｎ−（（２−ｔｅｒｔ-ブトキシエチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルを無色オイル状物として得た。
（３）  Ｎ−（（（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルの代わりにＮ−（（２−ｔｅｒｔ-ブトキシエチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルを用いて参考例２（３）と同様の反応を行い、Ｎ−（（２−ｔｅｒｔ-ブトキシエチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンを無色オイル状物として得た。
（４）  Ｎ−（（２−メトキシエチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンの代わりにＮ−（（２−ｔｅｒｔ-ブトキシエチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンを用いて参考例１（２）と同様の反応を行い、表題化合物を無色オイル状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３），１．１３（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７４  （ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，４Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７），４．０４（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８）．
【００５５】
〔参考例２４〕
Ｎ−（（２−イソプロポキシエチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
（１）  （Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりにエチレングリコールイソプロピルエーテルを用いて参考例２（１）と同様の反応を行い、Ｎ−スクシンイミジル２−イソプロポキシエチルカルボナートを無色オイル状物として得た。
（２）  Ｎ−スクシンイミジル（３Ｓ）−３−テトラヒドロフラニルカルボナートの代わりにＮ−スクシンイミジル２−イソプロポキシエチルカルボナートを用いて参考例２（２）と同様の反応を行い、Ｎ−（（２−イソプロポキシエチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルを無色オイル状物として得た。
（３）  Ｎ−（（（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルの代わりにＮ−（（２−イソプロポキシエチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンエチルエステルを用いて参考例２（３）と同様の反応を行い、Ｎ−（（２−イソプロポキシエチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンを無色オイル状物として得た。
（４）  Ｎ−（（２−メトキシエチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンの代わりにＮ−（（２−イソプロポキシエチルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンを用いて参考例１（２）と同様の反応を行い、表題化合物を無色オイル状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３），１．０８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，４Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ  ２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８）．
【００５６】
〔実施例１〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（エチルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステル（化合物１）
【化８】
2006076989.tif 000009
参考例１の化合物（１．２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）と参考例８の化合物（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にトリエチルアミン（１．１ｇ，１１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶解し、この溶液を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチル／ヘキサン（１：９）混液で洗浄し（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステル（０．７５ｇ，４７％）を白色固体として得た。
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステル（０．７ｇ，１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液にデス・マーチン試薬（１．０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌した。そこへ、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）を加え、この溶液を室温で３０分攪拌した。有機層を分離し、これを１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン混液で結晶化し表題化合物（０．６２ｇ，８８％）を無色結晶として得た。
融点：１３８．０−１３８．３°Ｃ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．５），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２），１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５），４．０４（ｍ，３Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．３３（ｍ，６Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２），８．７０（ｍ，１Ｈ）．ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｎａ）＋，４５８．２２６７，実測値，４５８．２３６１．
【００５７】
〔実施例２〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（エチルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルエステル（化合物２）
【化９】
2006076989.tif 000010
参考例１の化合物の代わりに参考例２の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
融点：１５８．９−１６０．７°Ｃ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９），１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．７８（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３３（ｍ，６Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２），８．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７）．ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋，４４８．２４４７，実測値，４４８．２５０９．
【００５８】
〔実施例３〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（エチルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルエステル（化合物３）
【化１０】
2006076989.tif 000011
参考例１の化合物の代わりに参考例３の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
融点：１４０．０−１４１．８°Ｃ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８４（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３３（ｍ，６Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２），８．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７）．ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｎａ）＋，４８４．２４２４，実測値，４８４．２４８６．
【００５９】
〔実施例４〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステル（化合物４）
【化１１】
2006076989.tif 000012
参考例８の化合物の代わりに参考例９の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−シクロプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
融点：１１２．４−１１３．５°Ｃ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５），４．０４（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３４（ｍ，６Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８）．ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｎａ）＋，４７０．２２６７，実測値，４７０．２４４１．［α］Ｄ２５＋６．３°（ｃ０．２０，ＤＭＳＯ）
【００６０】
〔実施例５〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−（シクロプロピルアミノ）−２，３−ジオキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルエステル（化合物５）
【化１２】
2006076989.tif 000013
参考例１の化合物の代わりに参考例２の化合物を、参考例８の化合物の代わりに参考例９の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−シクロプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
融点：１６９．２−１７０．５°Ｃ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．１），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．８０（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３５（ｍ，６Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１）．ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｎａ）＋，４８２．２２６７，実測値，４８２．２５８６．
【００６１】
〔実施例６〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−シクロプロピルアミノ−２，３−ジオキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルエステル（化合物６）
【化１３】
2006076989.tif 000014
参考例１の化合物の代わりに参考例３の化合物を、参考例８の化合物の代わりに参考例９の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−シクロプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
融点：１３７．０−１３８．２°Ｃ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，６Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４）．ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋，４７４．２６０４，実測値，４７４．２６４３．
【００６２】
〔実施例７〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（プロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステル（化合物７）
【化１４】
2006076989.tif 000015
参考例８の化合物の代わりに参考例１０の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−オキソ−３−（プロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
融点：１０８．８−１０９．９°Ｃ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８３（ｍ，９Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，９．２），３．０８（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４），４．０４（ｍ，３Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，６Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９），８．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６）．ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ３５Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋，４５０．２６０４，実測値，４５０．２８３２．
【００６３】
〔実施例８〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロブチルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステル（化合物８）
【化１５】
2006076989.tif 000016
参考例８の化合物の代わりに参考例１１の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−シクロブチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
融点：１１４．２−１１５．３°Ｃ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８４（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．７２（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，９．３），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，６Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２），８．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８）．ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｎａ）＋，４８４．２４２４，実測値，４８４．２４００．
【００６４】
〔実施例９〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−ブチルアミノ−２，３−ジオキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステル（化合物９）
【化１６】
2006076989.tif 000017
参考例８の化合物の代わりに参考例１２の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
融点：９４．０−９５．２°Ｃ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５（ｍ，９Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，９．０），３．１０（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５），４．０４（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，６Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６），８．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０）．ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋，４６４．２７６０，実測値，４６４．２８７０．
【００６５】
〔実施例１０〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステル（化合物１０）
【化１７】
2006076989.tif 000018
参考例８の化合物の代わりに参考例１３の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
融点：１５２．５−１５３．９°Ｃ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８４（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，８．６），３．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，４．８），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７），３．９０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，３Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，６Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９），９．２９（ｍ，１Ｈ）．ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋，４９０．２１６５，実測値，４９０．２４３４．
【００６６】
〔実施例１１〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（２−インダニルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステル（化合物１１）
【化１８】
2006076989.tif 000019
参考例８の化合物の代わりに参考例１４の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（２−インダニルアミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
融点：１４１．９−１４３．５°Ｃ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９），１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９６（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７），４．０４（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，１０Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９），８．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２）．ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋，５２４．２７６０，実測値，５２４．２８１０．
【００６７】
〔実施例１２〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステル（化合物１２）
【化１９】
2006076989.tif 000020
参考例８の化合物の代わりに参考例１５の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエチルアミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
融点：１２７．０−１２７．９°Ｃ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９），０．８６（ｄ，３，Ｊ＝６．９），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，９．０），３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，４．４），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５），４．０４（ｍ，３Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，６Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９），８．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４）．ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ３５Ｎ３Ｏ７（Ｍ＋Ｎａ）＋，４８８．２３７３，実測値，４８８．２６８０．
【００６８】
〔実施例１３〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−２，３−ジオキソ−３−エチルアミノ−１−（フェニルエチル）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステル（化合物１３）
【化２０】
2006076989.tif 000021
参考例８の化合物の代わりに参考例１６の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（フェニルエチル）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
融点：１１９．１−１２０．４°Ｃ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．３），１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２），１．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２），１．６１−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７），４．０５−４．１４（ｍ，３Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９），８．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９）．ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ３５Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋，４５０．２６０４，実測値，４５０．２７０１．
【００６９】
〔実施例１４〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−２，３−ジオキソ−３−エチルアミノ−１−（フェニルエチル）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルエステル（化合物１４）
【化２１】
2006076989.tif 000022
参考例１の化合物の代わりに参考例２の化合物を、参考例８の化合物の代わりに参考例１６の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（フェニルエチル）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
融点：１１１．９−１１４．５°Ｃ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．３），１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２），１．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４），１．６０−１．９１（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．８２（ｍ，４Ｈ），４．０２−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．１３（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９），８．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７）．ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋，４６２．２６０４，実測値，４６２．２８７０．
【００７０】
〔実施例１５〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−２，３−ジオキソ−３−シクロプロピルアミノ−１−（フェニルエチル）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステル（化合物１５）
【化２２】
2006076989.tif 000023
参考例８の化合物の代わりに参考例１７の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−３−シクロプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（フェニルエチル）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
融点：１０９．７−１１１．１°Ｃ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５３−０．６８（ｍ，４Ｈ），０．８７−０．９１（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２），１．５９−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７４（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１４（ｍ，３Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３６（ｍ，６Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１）．ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋，４６２．２６０４，実測値，４６２．２７４２．
【００７１】
〔実施例１６〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−２，３−ジオキソ−３−シクロプロピルアミノ−１−（フェニルエチル）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルエステル（化合物１６）
【化２３】
2006076989.tif 000024
参考例１の化合物の代わりに参考例２の化合物を、参考例８の化合物の代わりに参考例１７の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−３−シクロプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（フェニルエチル）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
融点：１１５．８−１１６．２°Ｃ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５６−０．５９（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．３），１．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４），１．６０−１．９１（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．７６（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．８１（ｍ，４Ｈ），４．０５−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．１３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，６Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１）．ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋，４７４．２６０４，実測値，４７４．２５９８．
【００７２】
〔実施例１７〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル（化合物１７）
【化２４】
2006076989.tif 000025
参考例１の化合物の代わりに参考例４の化合物を、参考例８の化合物の代わりに参考例９の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−シクロプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
融点：１２７．９−１２８．７°Ｃ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５４−０．６６（ｍ，４Ｈ），０．８１−０．８６（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３，９．２），３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，４．２），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．９９−４．０４（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，６Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８）．ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ７（Ｍ＋Ｎａ）＋，５１４．２５３０，実測値，５１４．２９４４．［α］Ｄ２５＋１３．９°（ｃ０．２０，ＤＭＳＯ）
【００７３】
〔実施例１８〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸８−メトキシ−３，６−ジオキサオクチルエステル（化合物１８）
【化２５】
2006076989.tif 000026
参考例１の化合物の代わりに参考例５の化合物を、参考例８の化合物の代わりに参考例９の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−シクロプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸８−メトキシ−３，６−ジオキサオクチルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
融点：１１６．０−１１７．２°Ｃ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．８），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７），４．０４（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，６Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１）．ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ８（Ｍ＋Ｎａ）＋，５５８．２７９２，実測値，５５８．２７１７．［α］Ｄ２５＋２．５°（ｃ０．２０，ＤＭＳＯ）
【００７４】
〔実施例１９〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸１１−メトキシ−３，６，９−トリオキサウンデカニルエステル（化合物１９）
【化２６】
2006076989.tif 000027
参考例１の化合物の代わりに参考例６の化合物を、参考例８の化合物の代わりに参考例９の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−シクロプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸１１−メトキシ−３，６，９−トリオキサウンデカニルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
融点：９７．５−９８．５°Ｃ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５４−０．６６（ｍ，４Ｈ），０．８１−０．８６（ｍ，６Ｈ），１．３２−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，９．２），３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，４．２），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５１（ｍ，１０Ｈ），３．５４−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．０８（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，６Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１）．ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ４５Ｎ３Ｏ９（Ｍ＋Ｎａ）＋，６０２．３０５４，実測値，６０２．３４２７．［α］Ｄ２５＋６．９°（ｃ０．２０，ＤＭＳＯ）
【００７５】
〔実施例２０〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸１４−メトキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカニルエステル（化合物２０）
【化２７】
2006076989.tif 000028
参考例１の化合物の代わりに参考例７の化合物を、参考例７の化合物の代わりに参考例９の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−シクロプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸１４−メトキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカニルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
融点：９８．５−９９．９°Ｃ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．８），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，１４Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．３），４．０４（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，６Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５）．ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ４９Ｎ３Ｏ１０（Ｍ＋Ｎａ）＋，６４６．３３１６，実測値，６４６．３４０４．
【００７６】
〔実施例２１〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−２，３−ジオキソ−１−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェノキシエチル）アミノプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステル（化合物２１）
【化２８】
2006076989.tif 000029
参考例８の化合物の代わりに参考例１８の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メチルプロピル）−３−オキソ−３−（２−フェノキシエチル）アミノプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−メトキシエチルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
融点：９９．７−１００．５°Ｃ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８８（ｄｄ，１２Ｈ，Ｊ＝１２．０，６．３），１．３５−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．７５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５３（ｍ，４Ｈ），４．０３−４．０７（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，３Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２），８．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９）．ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）＋，４９４．２８６６，実測値，４９４．２９６７．
【００７７】
〔実施例２２〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−２，３−ジオキソ−１−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェノキシエチル）アミノプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル（化合物２２）
【化２９】
2006076989.tif 000030
参考例１の化合物の代わりに参考例４の化合物を、参考例８の化合物の代わりに参考例１８の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メチルプロピル）−３−オキソ−３−（２−フェノキシエチル）アミノプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
融点：５３．３−５４．１°Ｃ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄｄ，１２Ｈ，Ｊ＝１２．２，６．５），１．３５−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．７５（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５７（ｍ，６Ｈ），４．０３−４．０７（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，３Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９），８．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７）．ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：Ｃ２７Ｈ４３Ｎ３Ｏ８（Ｍ＋Ｈ）＋，５３８．３１２８，実測値，５３８．３１４０．
【００７８】
〔実施例２３〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１ＲＳ）−３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル（化合物２３）
【化３０】
2006076989.tif 000031
参考例１の化合物の代わりに参考例４の化合物を、参考例８の化合物の代わりに参考例１９の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１ＲＳ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３），０．８３（ｄ，１．５Ｈ，Ｊ＝６．６），０．８６（ｄ，１．５Ｈ，Ｊ＝６．９），１．０５−１．６３（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．５６（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｍ，３Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８），８．１９（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．９），８．２６（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．５）．
【００７９】
〔実施例２４〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−（シクロプロピルアミノ）−２，３−ジオキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−（ピリジン−２−イル）エチルエステル（化合物２４）
【化３１】
2006076989.tif 000032
参考例１の化合物の代わりに参考例２０の化合物を、参考例８の化合物の代わりに参考例９の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−（ピリジン−２−イル）エチルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５８−０．６６（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１），１．３１−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，９．３），３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３），３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，４．１），４．０１（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３２（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．３４（ｍ，８Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝  ７．２），  ８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５）．
【００８０】
〔実施例２５〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−（シクロプロピルアミノ）−２，３−ジオキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチルエステル（化合物２５）
【化３２】
2006076989.tif 000033
参考例１の化合物の代わりに参考例２１の化合物を、参考例８の化合物の代わりに参考例９の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
融点：１６２．０−１６３．６℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５４−０．６６（ｍ，４Ｈ），０．７６−０．８６（ｍ，６Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），３．１１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３４（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．３０（ｍ，８Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９），８．７２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８）． 
【００８１】
〔実施例２６〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−（シクロプロピルアミノ）−２，３−ジオキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチルエステル（化合物２６）
【化３３】
2006076989.tif 000034
参考例１の化合物の代わりに参考例２２の化合物を、参考例８の化合物の代わりに参考例９の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
融点：１１９．９−１２１．０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５８−０．６６（ｍ，４Ｈ），０．７５−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．７），１．３３−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．５，８．３），２．７４−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２９（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２６（ｍ，７Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），８．２２−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ）．
【００８２】
〔実施例２７〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−（シクロプロピルアミノ）−２，３−ジオキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−ｔｅｒｔ-ブトキシエチルエステル（化合物２７）
【化３４】
2006076989.tif 000035
参考例１の化合物の代わりに参考例２３の化合物を、参考例８の化合物の代わりに参考例９の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−ｔｅｒｔ-ブトキシエチルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．５），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９），１．１２（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，６Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８）．
【００８３】
〔実施例２８〕
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−（シクロプロピルアミノ）−２，３−ジオキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−イソプロポキシエチルエステル（化合物２８）
【化３５】
2006076989.tif 000036
参考例１の化合物の代わりに参考例２４の化合物を、参考例８の化合物の代わりに参考例９の化合物を用いて実施例１と同様の反応を行い、（（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸２−イソプロポキシエチルエステルを経て表題化合物を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９），１．０７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．７），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，６Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６）．
【００８４】
〔試験例１〕
（１）  μ−カルパイン及びｍ−カルパイン阻害活性の測定
μ−及びｍ−カルパインの阻害活性は文献（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９３年、第２０８巻，ｐ．３８７−３９２）に記載された方法に準じて測定した。すなわち、種々の濃度の被験化合物を含むＤＭＳＯ溶液（２．５μＬ）に、０．５ｍｇ／ｍＬのカゼイン、５０ｍＭのトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）、２０ｍＭのジチオスレイトール及び１．０ｎｍｏｌのμ−カルパイン（ヒト赤血球由来、コスモ・バイオ株式会社製）又はｍ−カルパイン（ブタ腎臓由来、コスモ・バイオ株式会社製）を含む反応液（２００μＬ）を９６穴プレート上で加えた。そこへ、２０ｍＭの塩化カルシウム水溶液（５０μＬ）を加え、３０℃で６０分間反応させた。この反応液（１００μＬ）を別の９６穴プレートに移し、精製水（５０μＬ）と５０％のＰｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｄｙｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ（バイオラド社製；カタログＮｏ．５００−０００６）水溶液（１００μＬ）を加えて室温で１５分間放置した後、５９５ｎＭで吸光度を測定した。被験化合物を含まず同様に処理したものをコントロール値、２０ｍＭ塩化カルシウム水溶液の代わりに１ｍＭ  ＥＤＴＡ水溶液（５０μＬ）を加え同様に処理したものをブランク値とし、下記の式より算出される阻害率を計算し、５０％阻害に必要な濃度（ＩＣ５０）を求めた。
阻害率（％）＝｛１−（測定値−ブランク値）／（コントロール値−ブランク値）｝×１００
【００８５】
カルパイン阻害活性を表１に示した。本発明化合物はμ−カルパイン及びｍ−カルパインの活性を強く阻害した。
【表１】
2006076989.tif 000037
【００８６】
〔試験例２〕  溶解度
本発明化合物について、１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７）に対する溶解度を測定した。
表２に本発明化合物の溶解度を示す。
【００８７】
【表２】
2006076989.tif 000038
【００８８】
〔試験例３〕  Ｃａｃｏ−２を用いた透過性試験
カルチャーインサート（ポリカーボネート製多孔質フィルター：ＦＡＬＣＯＮＴＭ３０９６，孔径，３μｍ；面積，０．３１ｃｍ２）上でＣａｃｏ−２細胞（Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．ＨＴＢ−３７，入手先：ＡＴＣＣ，継代数：５６）を１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２播種し、２２日間培養（３７℃，５％ＣＯ２）して単層膜を調製した。培地には１０％ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）、抗生物質−抗真菌剤，液体（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）、非必須アミノ酸溶液（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）及び２ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｌ−グルタミン（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）を含有したダルベッコ改変イーグル最小必須培地（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）を用いた。あらかじめ、被験物質及び対照物質を含まないハンクス平衡塩溶液（頂端側，ｐＨ６．５：基底膜側，ｐＨ７．４）中、１時間３７℃でプレインキュベーションした。頂端側（２５０μＬ）に１０μＭの被験物質又は対照物質のハンクス平衡塩溶液（ｐＨ６．５，３７℃）を作用させ、基底膜側（９５０μＬ）に透過した被験物質を定量した。すなわち，１及び２時間後に基底膜側から、５００μＬを採取し、透過係数を求めた。陽性対照にはプロプラノロールを、また、陰性対照には１４Ｃ−マンニトールを用いた。被験物質の定量にはＬＣ−ＭＳ／ＭＳを、また、１４Ｃ−マンニトールの定量には液体シンチレーションカウンターを用いた。
被験物質あるいは対照物質のＣａｃｏ−２細胞の単層膜を介した透過量を求め、以下の式より見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）を算出した。
Ｐａｐｐ＝（δＱ／δｔ）×（１／６０ＡＣ０）
Ｐａｐｐ：見かけの透過係数（ｃｍ／ｓｅｃ）
δＱ／δｔ：透過速度（ｐｍｏｌ／ｍｉｎ）
Ａ：細胞単層膜面積＝０．３３（ｃｍ２）
Ｃ０：頂端膜側の初濃度（ｐｍｏｌ／ｍＬ）
【００８９】
〔試験例４〕  ＩＡＭカラムを用いた分配係数の測定
下記に示す条件でＨＰＬＣシステムにて分析を行い、それぞれの物質の保持時間を求めた。
カラム：ＩＡＭ  ファースト・スクリーン・ミニカラム（Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）
移動相：ダルベッコ・リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）
検出波長：２５０ｎｍ
カラム温度：室温
注入量：５．０〜２０μＬ
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
試料溶液：被験物質（５ｍｇ）をアセトニトリル（１００μＬ）に溶解し移動相で１ｍＬとした。
さらに、下記式に測定結果を挿入し、分配係数（ｋ’ＩＡＭ）を算出した。
ｋ’ＩＡＭ＝（ｔＲ−ｔ０）／ｔ０
ｔ０：アセトニトリル由来のピークの保持時間
ｔＲ：被験物質のピークの保持時間
【００９０】
本発明化合物の膜透過性の評価は、Ｃａｃｏ−２細胞透過性（Ｐａｐｐ（頂端側→基底膜側））及び／又はそれと相関性があるＩＡＭカラム分析での保持時間から求めた分配係数（ｋ’ＩＡＭ）によって行った。
Ｃａｃｏ−２細胞透過性を測定したすべての化合物は透過が吸収律速とならないと考えられている値Ｐａｐｐ＝１０−６以上の値を示しており、またＩＡＭカラム分析を行った化合物がＣａｃｏ−２細胞透過性Ｐａｐｐ＝１０−６に相当すると考えられるｋ’ＩＡＭ＝０．７以上の値をしめした。これらの結果は、経口投与による吸収において、消化管での膜透過性に問題を生じないであろうと考えられた。
【表３】
2006076989.tif 000039
【００９１】
〔試験例５〕  血中移行性試験
カニクイザルに本発明化合物を経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）し、経時的に採血し、血漿中の各化合物の濃度を測定した。最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を表４に示した。
本発明化合物を経口投与した場合、試験例１で示した酵素阻害活性（ＩＣ５０）より高い濃度の化合物が血中に移行しており、優れた薬物動態を示すことが分かった。
【表４】
2006076989.tif 000040
【００９２】
〔試験例６〕  ラット網膜虚血障害に対する効果
雄性ＳＤ系ラット（体重：１５０〜２００ｇ，日本チャールズリバーより購入）を使用した。麻酔は、虚血の１５分前に５０ｍｇ／ｍＬケタミン注射液と２０ｍｇ／ｍＬキシラジン注射液の等量混合液をラットの大腿部筋肉内に１．０ｍＬ／ｋｇ体重投与した。虚血はスギタ式クリップミニタイプ（Ｎｏ．９８）を用いて網膜中心動脈を含む視神経を結紮し、網膜への血流遮断により行った。前記結紮から５５分経過後に結紮を解除し、網膜への血流を再開した（以下、虚血再灌流という。）ノーマル群には、網膜中心動脈の露出のみを行ない、虚血を行わなかった。虚血再潅流７日後に組織標本を作成した。組織標本を作成するために、過剰量のペントバルビタール溶液を腹腔内投与して屠殺し、眼球を摘出した。摘出眼球は２％パラホルムアルデヒド及び２．５％グルタルアルデヒド（０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７．４）の固定液に２４時間浸透させて固定した。固定後、眼球のパラフィン包埋ブロックを作製し、ミクロトームを用いて視神経乳頭の中央を通る部位でパラフィン包埋された眼球を３μｍの厚さに薄切し切片を作成した。前記切片は定法に従い、ヘマトキシリン−エオジン（ＨＥ）染色を施した。染色した切片を光学顕微鏡下で観察し、視神経乳頭中央より１〜２ｍｍにおける網膜断面０．２５ｍｍ幅あたりの、網膜の神経節細胞（ガングリオン細胞）数を計測した。
被験薬として化合物１７を使用した。カルボキシメチルセルロースナトリウムを蒸留水に溶かして０．５％の濃度になるように調製した溶液（ＣＭＣ溶液）に、化合物１７を１．０％になるように懸濁させた溶液を化合物１７が１００ｍｇ／ｋｇ体重となるよう、虚血開始１５分前及び虚血再灌流直後に経口投与した（化合物１７投与群）。コントロール群及びノーマル群には、ＣＭＣ溶液を同様に経口投与した。
その結果を図１に示した。虚血再灌流により、ガングリオン細胞数はノーマル群の約１／４に減少した（コントロール群）。これに対し、化合物１７投与群では、虚血再灌流によるガングリオン細胞数の減少を有意に抑制した。
以上の結果は、本発明の化合物１７が網膜虚血障害を改善する効果があることを示すものである。
【００９３】
〔製剤例１〕  錠剤
化合物４                                        ５ｇ
デンプン                                      １２ｇ
乳糖                                          ２７．２ｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．４ｇ
化合物４、乳糖及びデンプンを加えてよく混和し、湿性錠剤調製法に準じて打錠用顆粒とする。ステアリン酸マグネシウムを加えて打錠し、錠剤４００錠とする。錠剤は、必要に応じて、腸溶性コーティング剤（メタアクリル酸コポリマー）でコーティングする。
【００９４】
〔製剤例２〕  点眼剤
化合物１８                                  １００ｍｇ
ホウ酸                                      ７００ｍｇ
ホウ砂                                      適量
塩化ナトリウム                              ５００ｍｇ
エデト酸ナトリウム                          ０．０５ｍｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．０００５ｍｇ
滅菌精製水                      全量        １００ｍＬ
以上の成分を常法により無菌的に混和して点眼剤とする。
【００９５】
〔製剤例３〕  注射剤
化合物１７                                  １００ｍｇ
塩化ナトリウム                              ９００ｍｇ
１Ｎ水酸化ナトリウム                        適量
注射用蒸留水                        全量    １００ｍＬ
以上の成分を常法により無菌的に混和して注射剤とする。
【産業上の利用可能性】
【００９６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、優れたカルパイン阻害活性を有し、かつ吸収性にも優れているため、カルパインが関与する種々の疾患、例えば虚血性疾患、免疫疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、骨粗鬆症、脳組織障害による疾患、白内障、緑内障、網膜疾患、網脈絡膜疾患（例えば糖尿病性網膜症、網膜血管閉塞症、黄斑変性症、網膜色素変性症、高血圧性網膜症、網膜剥離等）、光凝固による眼球後眼部合併症、血管新生を伴う疾患等の予防及び治療剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１】図１は、ラット網膜虚血再灌流７日後のガングリオン細胞層における生存細胞数を示すグラフである。各値は平均値±標準誤差を示す。図中ノーマルはノーマル群（ｎ＝８）を、コントロールはコントロール群（ｎ＝８）を、化合物１７は化合物１７投与群（ｎ＝９）を示す。図中、＊はスチューデントのＴ検定（両側）によるコントロール群に対する有意差Ｐ＜０．０５を示す。
【図１】
2006076989.tif 000045