(57)【要約】【課題】プレグナン−３,２０−ジオン化合物を３α−ヒドロキシ−３β−置換−プレグナンに変換する簡単な方法を提供すること。【解決手段】試薬の選択的使用により、保護されないジオンを化学選択的且つジアステレオ選択的に３(Ｒ)−プレグナン−３−スピロ−２'−オキシラン−２０−オン中間体に変換する。この中間体を、次いで、第２段の反応により位置選択的に３α−ヒドロキシ−３β−置換−２０−オン形に変換でき、これはさらに２０−ケト位で修飾できる。この方法を通じ、各ケトン基は独立して処理される。これにより、課題を解決する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２０−ケト位置を保護することなく、プレグナン−３,２０−ジオンの３−ケト位での化学選択的及びジアステレオ選択的反応を経て３(Ｒ)−プレグナン−３−スピロ−２'−オキシラン−２０−オンを形成させること及び位置選択的形式で該３(Ｒ)−プレグナン−３−スピロ−２'−オキシラン−２０−オンを開裂することによる３α−ヒドロキシ−３β−置換−プレグナンの製造法。
【請求項２】
３α−ヒドロキシ−３β−メチル−プレグナン−２０−オンの製造法であってその段階は、
(Ａ) トリメチルスルホキソニウムヨージドをＤＭＳＯ中ＮaＨと、又はＴＨＦ中カリウムt−ブトキシドと反応させてイリドを形成させること、
(Ｂ) 該イリドをプレグナン−３,２０−ジオンと反応させて３(Ｒ)−プレグナン−３−スピロ−２'−オキシラン−２０−オンを形成させること、及び
(Ｃ) 該３(Ｒ)−プレグナン−３−スピロ−２'−オキシラン−２０−オンを１,２−ジメトキシエタン中、ヨウ化ナトリウム及びトリブチル錫水素化物と反応させること、
を含む。
【請求項３】
３α−ヒドロキシ−３β−メチル−プレグナン−２０−オンの製造法であって、その段階は、
(Ａ) トリメチルスルホキソニウムヨージドをＤＭＳＯ中ＮaＨと又はＴＨＦ中カリウムt−ブトキシドと反応させてイリドを形成させること、
(Ｂ) 該イリドをプレグナン−３,２０−ジオンと反応させて３(Ｒ)−プレグナン−３−スピロ−２'−オキシラン−２０−オンを形成させること、及び
(Ｃ) 該３(Ｒ)−プレグナン−３−スピロ−２'−オキシラン−２０−オンをＴＨＦ及びメタノールの混合物中、ヨウ化ナトリウム、水素ガス及び炭素上のパラジウムと反応させること、
を含む。
【請求項４】
３α−ヒドロキシ−３β−置換−プレグナン−２０−オンの製造法であって、その段階は、
(Ａ) トリメチルスルホキソニウムヨージドを適当な溶媒中、適当な塩基と反応させてイリドを形成させること、
(Ｂ) 該イリドをプレグナン−３,２０−ジオンと反応させて３(Ｒ)−プレグナン−３−スピロ−２'−オキシラン−２０−オンを形成させること、及び
(Ｃ) 該３(Ｒ)−プレグナン−３−スピロ−２'−オキシラン−２０−オンを適当な溶媒中、該オキシランの３'位で反応しうる求核試薬と反応させて該オキシラン環を開裂すること、
を含む。
【請求項５】
段階(Ａ)の適当な塩基がＮaＨ、カリウムt−ブトキシド及びＮaＮＨ２からなる群から選択される、請求項４の方法。
【請求項６】
段階(Ｃ)の求核試薬がアルコキシド、チオアルコキシド、アジド、イソシアニド、アミン及びハライドアニオンからなる群から選択される、請求項４の方法。
【請求項７】
３α−ヒドロキシ−３β−置換−プレグナン−２０−オンが３β−エチル基を含み、段階(Ｃ)の求核試薬がジメチルリチウムカプレートである、請求項６の方法。
【請求項８】
３α−ヒドロキシ−３β−置換−プレグナン−２０−オンが３β−ブロモメチル基を含み、段階（Ｃ)の求核試薬が臭化ナトリウムである、請求項６の方法。
【請求項９】
３α−ヒドロキシ−３β−置換−プレグナン−２０−オンが３α−アジドメチル基を含み、段階(Ｃ)の求核試薬がナトリウムアジド又はトリメチルシリルアジドである、請求項６の方法。
【請求項１０】
３α−ヒドロキシ−３β−置換−プレグナン−２０−オンが３β−プロピル基を含み、段階(Ｃ)の求核試薬がジエチルリチウムカプレートである、請求項６の方法。
【請求項１１】
３α−ヒドロキシ−３β−置換−プレグナン−２０−オンが３β−トリフルオロエチル−オキシメチル基を含み、段階(Ｃ)の求核試薬がナトリウムトリフルオロエトキシドである、請求項６の方法。
【請求項１２】
３α−ヒドロキシ−３β−置換−プレグナン−２０−オンが３β−ヨードメチル基を含み、段階(Ｃ)の求核試薬がヨウ化ナトリウムである、請求項６の方法。
【請求項１３】
３β−ヨウドメチル基をさらにナトリウムベンゾキシドと反応させて３β−ベンジルオキシ基を形成させる、請求項１２の方法。
【請求項１４】
３β−ベンジルオキシ基を水素化分解して３β−ヒドロキシル基を形成させる、請求項１３の方法。
【請求項１５】
３β−ヨードメチル基をさらにナトリウムメトキシドと反応させて３β−メトキシメチル基を形成させる、請求項１２の方法。
【請求項１６】
３α−ヒドロキシ−３β−置換−プレグナン−２０−オンの２０−ケト基を、該オキシラン環の形成後、さらに還元し、縮合し、酸化し、置換し、又は離脱する、請求項４の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はγ−アミノ酪酸(ＢＡＢＡ)レセプター−塩化物イオノファ複合体(ＧＲ複合体)を経由する動物脳興奮性を調節するのに有用な組成物及び化合物の製造法に向けられる。
【０００２】
種々のステロイド誘導体、例えば３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オンは、種々の生理活性を有するＧＲ複合体を刺激するのに有効であることを示している。米国出願番号第０７／７４５,２１６、０７／５２１,７２４及び０７／３７９,０４７参照、引用して明細書記載の一部とする。本化合物及び他の３α−ヒドロキシ−３β−置換−プレグナンを製造する標準的方法は、２つのケト基を有する化合物が他のケト基での反応に先立ち一つの基を保護し、３β−置換−プレグナンを生成する段階を含む。この工程中、２０−ケト基を保護する一方法がそれをエチレンケタール基に変更する。米国特許第３,９５３,４２９号参照。この方法の欠点は、原料のロスを伴う２つの段階−−３−ケト位での反応前の保護及び反応後の脱保護−−を含む。
【０００３】
我々は、２０−オン基の保護を必要としない３α−ヒドロキシ−３β−置換−プレグナンの新規製造法を発見した。この方法により、各ケト基は独立して処置される。種々の基を３β位に置換できる。２０位のケトンも独立した方法で修飾できる。
【０００４】
発明の要約
本発明は、プレグナン−３,２０−ジオン化合物を３α−ヒドロキシ−３β−置換−プレグナンに変換する簡単な方法を提供する。試薬の選択的使用により、非保護ジオンを化学選択的且つジアステレオ選択的に３(Ｒ)−プレグナン−３−スピロ−２'−オキシラン−２０−オン中間体に変換する。この中間体は、次いで、二次セットの反応により、レギオ選択的に３α−ヒドロキシ−３β−置換−２０−オン形に変換でき、これはさらに２０−ケト位で修飾できる。
【０００５】
この方法を通じ、各ケト基は独立に処置できる。同時にケトンを修飾することにより、各部位で所望の立体特異性を得ることができる。
【０００６】
詳細な説明
本反応の出発物質はプレグナン−３,２０−ジオンである。第１段階は３位のケトンをオキシランに変換する。
【０００７】
この反応には、コリー試薬(Corey's reagent)と塩基を適当な非プロトン性極性溶媒中で混合してイリドを形成する。「ジメチルスルホキソニウム・メチリド・アンド・ジメチルスルホニウム・メチリド・ホーメイション・アンド・アプリケイション・ツー・オーガニック・シンセシス」ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ、８７、１３５４−１３６４、１９６５。イリドを選び抜いた溶媒に懸濁又は溶解したプレグナン−３,２０−ジオンと混合する。十分な試薬を提供してケトンの完全な反応を行わせる量のイリドを生成する。イリドを生成するのに用いる塩基の量は、イリドの形成後、未反応の塩基が残らないように選ぶべきである。反応は乾燥雰囲気中、例えば、窒素又はアルゴンガス下、乾燥溶媒と共に(水の不存在で）実施する。イリド形成及び続くケトンとの反応の時間及び温度は適当な分析技術、例えばＴＬＣ又はＨＰＬＣを用いるケトン出発物質の減少又はオキシラン生成物の形成をモニターすることにより測定する。
【０００８】
試薬は、化学選択的に反応して３−ケト基のみをオキシランに選択的に変換する全てのコリー試薬である。試薬は、又、３−ケト基を所望のオキシラン、本件では、３(Ｒ)−プレグナン−３−スピロ−２'−オキシラン−２０−オンにジアステレオ選択的に変換する能力について選択する。本試薬は好ましくはトリメチルスルホキソニウムヨージドであるが、適当なものと選択的に反応する全ての当量の試薬である。
【０００９】
試薬を、適当な非プロトン性極性溶媒、例えばポリエーテル、アミド、リン酸アミド、スルホキシド、スルホランに溶解する。特別な例は、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ヘキサメチルリン酸トリアミド(ＨＭＰＴ)、スルホラン、Ｎ−メチル−ピロリジン、ジオキサン、ジメトキシエタン(ＤＭＥ)及びジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)である。
【００１０】
塩基はイリドを形成するためにコリー試薬からプロトンを除くのに十分に高い塩基性であるように選択する。適当な塩基の例は、ＮaＨ、カリウムt−ブトキシド、及びＮaＮＨ２である。
【００１１】
次いで、オキシラン基をレギオ選択的に開いて３α−ヒドロキシ−３β−置換化合物を形成する。反応は乾燥雰囲気中、例えば窒素又はアルゴンガス下、乾燥溶媒と共に(水の不存在で)実施する。反応時間及び温度は、分析技術、例えばＨＰＬＣ又はＴＬＣによりモニターして、完全な反応を保証するのに十分なものである。
【００１２】
オキシランの開裂は、残余の２０−オン基に影響を及ぼすことなくオキシランを開裂する適当な求核試薬との反応により実施する。好ましい求核試薬は、アルコキシド、チオアルコキシド、アジド、シアニド、イソシアニド、アミド及びハライドアニオン、例えばイオジドである。ボニリ等、「ア・ファシル・ケモ・アンド・レジオセレクティブ・レダクティブ・オープニング・オブ・１,２エポキシズ・ビア・フリー・ラジカル・レアクション、」テトラヘドロン・レターズ、２９、８１９−８２２、１９８８。
【００１３】
オキシランは、所望により開裂し、次いで、３β−メチル化合物に変換できる。水素化分解は、水素ガスと適当な触媒により実施できる。そのような触媒の例は、適当な溶媒に溶解した遷移金属、例えばパラジウム及び白金である。触媒は活性炭への複合体とし提供できる。Ｃ−Ｘ結合(式中、Ｘはハライドを示す)の還元用の他の試薬はトリアルキル錫水素化物を含む。
【００１４】
所望により、水素化分解の間、副生成物として形成する酸を除去するために、オキシラン環を開裂後、反応物に弱塩基、例えば酢酸ナトリウムを加えることができる。
【００１５】
求核試薬も３'位でオキシランに加えることができる。例えば３β−エチル化合物はジメチルリチウムカプレートを用い生成でき、３β−ブロモメチル化合物は臭化ナトリウムを用い生成でき、３β−アジドメチル化合物はナトリウムアジド又はトリメチルシリルアジドを用い生成でき、３β−プロピル化合物はジエチルリチウムカプレートを用い生成できる。求核試薬は環の開裂について所望の基を位置選択的に提供する能力で選択する。
【００１６】
反応を促進するため十分な量の試薬を溶解することができる全ての溶媒が適当である。適当な溶媒の例は、１,２−ジメトキシエタン並びにＴＨＦとメタノールの組合せである。非プロトン性極性溶媒は、遷移状態を安定化することにより反応を増進し、従って好ましい。
【００１７】
本方法の以下の例は、説明の目的のために提供する。当業者は他の試薬、溶媒及び塩基を置き換えることができることを認識するであろう。加えて、当業者は類似の出発化合物も用いることができることを認識するであろう。
【００１８】
実施例１
(３Ｒ)−５α−プレグナン−３−スピロ−２'−オキシラン−２０−オン
ＤＭＳＯ(７５ml)中、トリメチルスルホキソニウムヨージド(５２９０g、２４.０４mmol)の撹拌溶液に、室温で、ＮaＨ(９７％、４８８mg、１９.７２mmol)を一度に加えた。１０分後、澄明な溶液となった得られる混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。次いで、ＤＭＳＯ(４０ml＋すすぎ用１０ml)中５α−プレグナン−３,２０−ジオン(１５３８g、４８６０mmol)の懸濁液を圧力均一ロートを通して滴加した。こうして得た混合物、それは完全には澄明ではなかった、を窒素雰囲気下、室温で全部で２.５時間撹拌したが、１.５時間後ＴＬＣ(３:１ヘキサン／ＥtＯＡＣ)は出発物質の完全な消失を示した。次いで、混合物を氷／水に注ぎ、エーテル(×３)で抽出した。混合した有機相を水(×３)及び食塩水で洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ４)し、濾過し、減圧下に蒸発させて固体を得た。最終的に熱１:１メタノール／アセトン(５０ml)から再結晶して白色結晶としてエポキシド(１１７６g、７３％)を得た。
【００１９】
実施例２
(３Ｒ)−５α−プレグナン−３−スピロ−２'−オキシラン−２０−オン
機械的撹拌を備え、アルゴン雰囲気で満たした乾燥三つ口フラスコに、４００mlの乾燥テトラヒドロフランと３４.０g(０.２９mol)のカリウムt−ブトキシドを入れた。溶液を３０分間撹拌後、６３.１g(０.２９mol)のトリメチルスルホキソニウムヨージドを加え、懸濁液を外界温度で２.０時間撹拌し、不均質混合物を得た。１５−２０℃に冷却した分離フラスコ中、４００ml乾燥テトラヒドロフラン中８０.０g(０.２６mol)の粉末５α−プレグナン−３,２０−ジオンのスラリーとした。次いで、イリドをステロイドスラリーに緩やかに加え、１.５時間外界温度で撹拌した。反応はＴＬＣにより追跡した。次いで、固体ヨー化ナトリウムと未反応のトリメチルスルホキソニウムヨージドを濾過(高速紙)又はデカンテーションにより除去した。固体を酢酸エチルで洗浄して有機層を混合し、又はジクロロメタンで洗浄して洗浄物をジクロロメタン抽出物に加えた。反応溶媒を蒸発器で除き、固体物質を得た。次いで、固体をリン酸緩衝液(pＨ７.５)（１.２g(８.７mmol)ＫＨ２ＰＯ４及び３.５５g(３０.４mmol)Ｎa２ＨＰＯ４(無水物)１l水中）で洗浄し、次に、１.５lジクロロメタン、及び５００ml水に取り出した。両層を分離し、保存した。次いで、有機層をリン酸緩衝液(２×、pＨ７.５)及び３００ml飽和食塩水で洗浄した。乳化液を形成した場合は、さらにジクロロメタン(又はメタノール)を加えて乳化液が別れるのを助けた。混合した水性洗浄液をジクロロメタン(２×２００ml)で逆抽出した。混合した有機性フラクションを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発器で除去し、灰色がかった白色固体を得、これをメタノール又はエタノールから再結晶した。
【００２０】
実施例３
３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン
無水１,２−ジメトキシエタン(ＤＭＥ)(５ml)中(３Ｒ)−５α−プレグナン−３−スピロ−２'−オキシラン−２０−オン(１０１mg、０.３０５mmol)及びＮaＩ(１１５mg、０.７６７mmol)の溶液(明黄色)に室温でｔ−Ｂu３ＳnＨ(０.２２ml、０.２３８g、０.８１８mmol)を加えた。反応溶液は無色となった。次いで、アゾビスイソブチルニトリル(ＡＩＢＮ)(１０mg、０.０６１mmol)を加えた。得られる溶液を窒素雰囲気下で２１時間還流し、その時点でＴＬＣ(３:１ヘキサン／アセトン)は反応の完了を示した。反応をメタノールで止め、混合物を真空下に除去して油を得、これはエーテルに溶解しなかった。ＣＨ２Ｃl２を加えると溶液となり、これを水、１ＮＨＣl及び飽和ＮaＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し(ＭgＳＯ４)、濾過し、減圧下に白色固体まで濃縮した。勾配フラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン、７:１ヘキサン／アセトン、５:１ヘキサン／アセトン)により精製して標題化合物(９３mg、９２％)を得た。
【００２１】
実施例４
３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オンの製造
適当な大きさのフラスコに１００g(０.３１６mol)の５α−プレグナン−３−スピロ−２'−オキシラン−２０−オン、７０g(０.４７mol)ヨー化ナトリウム、４０mg(０.７mol)氷酢酸、及び１.５lの５０:５０テトラヒドロフラン／メタノールを入れた。溶液を６５℃で１−２時間撹拌した。反応をＴＬＣ(２５％  ＥtＯＡc／ヘキサン、n−相シリカ、展開ヨウド、近似Ｒfエポキシド０.７５ヨージド０.６５)により追跡した。反応フラスコを不活性ガスでよく一掃したのち、触媒をセライトの床を通す濾過により除去した。触媒を除去するとき、触媒を湿らせた状態に保つよう注意した。又、触媒を大量に充填するため、セライトの除去による濾過の別方法を時々用い触媒をリサイクルさせた。フィルターケーキをテトラヒドロフラン又はメチレンクロリドで数回すすいだ。次いで、反応混合物を乾燥近くまで濃縮し、メチレンクロリドに取り、蒸留水(２×)ですすぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤の除去後、溶媒を回転蒸発器（rotoeaporator)で除去した。桃白色がかった生成物をエタノールから再結晶した。次いで、物質を脱色炭で脱色し、有色不純物を除去した。