(57)【要約】  【課題】安価な原材料を用い、従来よりも構成が簡素であり、かつ、充分な皮膚透過性を有し、分子量の異なる２種のポリイソブチレン、タッキファイヤー、有機液剤の配合を変えることで皮膚透過性のコントロールが可能なフェンタニル含有経皮吸収貼付製剤の提供。  【解決手段】支持体の片面に、フェンタニル、分子量の異なる２種のポリイソブチレン、タッキファイヤー、並びに、前記分子量の異なる２種のポリイソブチレン及び前記タッキファイヤーと相溶する有機液剤を含有する粘着剤層が積層されている経皮吸収貼付製剤。  【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体の片面に、フェンタニル、分子量の異なる２種のポリイソブチレン、タッキファイヤー、並びに、前記分子量の異なる２種のポリイソブチレン及び前記タッキファイヤーと相溶する有機液剤を含有する粘着剤層が積層されている経皮吸収貼付製剤。
【請求項２】
上記粘着剤層の全重量に占めるフェンタニルの割合が、１．５〜２．５％である、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
分子量の異なる２種のポリイソブチレンのうちの第１のポリイソブチレンが粘度平均分子量が６０００００〜１５０００００のポリイソブチレンであり、かつ、第２のポリイソブチレンが粘度平均分子量が４００００〜８５０００のポリイソブチレンである、請求項１記載の製剤。
【請求項４】
タッキファイヤーが、数平均分子量が９００〜２９００のポリブテンである、請求項１記載の製剤。
【請求項５】
タッキファイヤーが、数平均分子量が５００〜８６０の脂環族飽和炭化水素樹脂である、請求項１記載の製剤。
【請求項６】
分子量の異なる２種のポリイソブチレンのうちの第１のポリイソブチレンと、第１のポリイソブチレンより分子量が小さい第２のポリイソブチレンの配合比が、重量比で、１：１．２〜１：２である、請求項１または３に記載の製剤。
【請求項７】
上記粘着剤層の全重量に占めるタッキファイヤーの割合が、１５〜３０％である、請求項１記載の製剤。
【請求項８】
上記粘着剤層の全重量に占める有機液剤の割合が、２０％以下である、請求項１記載の製剤。
【請求項９】
有機液剤が、脂肪酸アルキルエステルおよび長鎖分岐アルコールから選ばれる少なくとも一つである、請求項１記載の製剤。
【請求項１０】
脂肪酸アルキルエステルがミリスチン酸イソプロピルであり、長鎖分岐アルコールがイソステアリルアルコールおよびオクチルドデカノールから選ばれる少なくとも一つである、請求項９記載の製剤。
【請求項１１】
有機液剤が、脂肪酸アルキルエステルおよび長鎖分岐アルコールの組合せであり、脂肪酸アルキルエステルと長鎖分岐アルコールの配合比が、重量比で、１：０．２〜１：５である、請求項９または１０に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェンタニルを皮膚面を通して体内に連続的に投与するための、フェンタニル含有貼付製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェンタニルを含有する経皮吸収貼付製剤はすでに国内でも上市されており、広く臨床の場に供され、疼痛除去の新たな治療方法として大きく社会に貢献している。この上市製剤はいわゆるリザーバー型製剤で、フェンタニルの皮膚透過性をコントロールするために支持体と放出制御膜の間に薬液を充填し、さらに粘着剤層を積層した、複雑な構成の製剤である。また、外国においても、種々の構成等を有する製剤が検討され、開示されている（特許文献１〜７参照）。
【０００３】
上市されているフェンタニル製剤はすばらしい臨床効果と投与期間中の吸収安定性を持つものであるが、その構成が複雑な上、価格（薬価）は非常に高く、経済的に欠点を有する。少しでも価格を下げるためには構成を簡素化して工程コストを下げ、少しでも安価な原材料を用いる必要がある。
【特許文献１】米国特許第４５８８５８０号明細書
【特許文献２】米国特許第４８０６３４１号明細書
【特許文献３】米国特許第４８２２８０２号明細書
【特許文献４】米国特許第５６５６２８５号明細書
【特許文献５】米国特許第５９４８４３３号明細書
【特許文献６】米国特許第５９８５３１７号明細書
【特許文献７】米国特許第６０７４６６５号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、安価な原材料を用い、従来よりも構成が簡素であり、かつ、皮膚透過性等の機能を充分に有するフェンタニルを含有する経皮吸収貼付製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、下記の構成を採用した。
【０００６】
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）支持体の片面に、フェンタニル、分子量の異なる２種のポリイソブチレン、タッキファイヤー、並びに、前記分子量の異なる２種のポリイソブチレン及び前記タッキファイヤーと相溶する有機液剤を含有する粘着剤層が積層されている経皮吸収貼付製剤。
（２）上記粘着剤層の全重量に占めるフェンタニルの割合が、１．５〜２．５％である、上記（１）記載の製剤。
（３）分子量の異なる２種のポリイソブチレンのうちの第１のポリイソブチレンが粘度平均分子量が６０００００〜１５０００００のポリイソブチレンであり、かつ、第２のポリイソブチレンが粘度平均分子量が４００００〜８５０００のポリイソブチレンである、上記（１）記載の製剤。
（４）タッキファイヤーが、数平均分子量が９００〜２９００のポリブテンである、上記（１）記載の製剤。
（５）タッキファイヤーが、数平均分子量が５００〜８６０の脂環族飽和炭化水素樹脂である、上記（１）記載の製剤。
（６）分子量の異なる２種のポリイソブチレンのうちの第１のポリイソブチレンと、第１のポリイソブチレンより分子量が小さい第２のポリイソブチレンの配合比が、重量比で、１：１．２〜１：２である、上記（１）または（３）に記載の製剤。
（７）上記粘着剤層の全重量に占めるタッキファイヤーの割合が、１５〜３０％である、上記（１）記載の製剤。
（８）上記粘着剤層の全重量に占める有機液剤の割合が、２０％以下である、上記（１）記載の製剤。
（９）有機液剤が、脂肪酸アルキルエステルおよび長鎖分岐アルコールから選ばれる少なくとも一つである、上記（１）記載の製剤。
（１０）脂肪酸アルキルエステルがミリスチン酸イソプロピルであり、長鎖分岐アルコールがイソステアリルアルコールおよびオクチルドデカノールから選ばれる少なくとも一つである、上記（９）記載の製剤。
（１１）有機液剤が、脂肪酸アルキルエステルおよび長鎖分岐アルコールの組合せであり、脂肪酸アルキルエステルと長鎖分岐アルコールの配合比が、重量比で、１：０．２〜１：５である、上記（９）または（１０）に記載の製剤。
【発明の効果】
【０００７】
本発明のフェンタニルを含有する経皮吸収貼付製剤は、安価な原材料を用い、従来よりも構成が簡素であり、かつ、充分な皮膚透過性を有し、分子量の異なる２種のポリイソブチレン、タッキファイヤー、有機液剤の配合を種々変えることで皮膚透過性のコントロールが可能になる。従って、本発明によれば、安価なコストで従来品と同様に充分な機能を有する製剤を製造することができるので、低価格で良質なフェンタニル製剤を供給できる。加えて、粘着剤層が有機液剤を含有することに起因してフェンタニルの溶解性が高められるので、フェンタニル結晶が析出することがない、良好な外観の経皮吸収貼付製剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の経皮吸収貼付製剤は、支持体の片面に、フェンタニル、分子量の異なる２種のポリイソブチレン、タッキファイヤー、並びに、前記分子量の異なる２種のポリイソブチレン及び前記タッキファイヤーと相溶する有機液剤を含有する粘着剤層が積層されている経皮吸収貼付製剤であり、このように、ごくありふれた安価な材料を用いて簡便に製造することができるにもかかわらず、充分な皮膚透過性を有し、皮膚透過性のコントロールが可能である等、従来品に劣らない良好な性能を発揮するものである。
【０００９】
粘着剤層の全重量に占めるフェンタニルの割合は、効果とコストの関係から、好ましくは１．５〜２．５％、より好ましくは１．６〜２．３％である。フェンタニルの割合が１．５％未満では充分な臨床効果は得られず、２．５％を超えると効果が高くとも結晶の析出が起こる場合があり、また経済的にも不利になる。
【００１０】
本発明における粘着剤層は、分子量の異なる２種のポリイソブチレンを含有する。「分子量の異なる２種のポリイソブチレン」とは、分子量のピークが概して１つであるポリイソブチレンと、分子量のピークが概して１つであって前記ポリイソブチレンとは平均分子量が異なるポリイソブチレンをいう。本明細書において、分子量の異なる２種のポリイソブチレンのうち、一方のポリイソブチレンを第１のポリイソブチレン、他方の第１のポリイソブチレンより分子量が小さいポリイソブチレンを第２のポリイソブチレンともいう。「分子量の異なる２種のポリイソブチレン」としては、粘度平均分子量の異なる２種のポリイソブチレンが例示される。
本発明における粘度平均分子量は、シュタウディンガーインデックス（Ｊ０）を、２０℃にてウベローデ粘度計のキャピラリー１のフロータイムからＳｃｈｕｌｚ−Ｂｌａｓｃｈｋｅ式により算出し、このＪ０値を用いて下式により求めるものである。
【００１１】
【数１】
2006076994.tif 000002
【００１２】
本発明において、分子量の異なる２種のポリイソブチレンは、特に限定されるものではないが、良好な接着性やフェンタニルの放出性を得るためには、第１のポリイソブチレンが粘度平均分子量が６０００００〜１５０００００、好ましくは７０００００〜１３５００００のポリイソブチレンであり、かつ、第１のポリイソブチレンより分子量が小さい第２のポリイソブチレンが粘度平均分子量が４００００〜８５０００、好ましくは４５０００〜６５０００のポリイソブチレンであることが好ましい。この場合において、第１のポリイソブチレンの粘度平均分子量が６０００００未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を得ることができなくなる傾向を示し、１５０００００を超えると粘着剤層の皮膚接着力やタックが低下する傾向を示す。また、この場合において、第２のポリイソブチレンの粘度平均分子量が４００００未満であると、粘着剤層にベトツキ感が発現し、皮膚面を汚染する恐れが生じ、８５０００を超えると粘着剤層の皮膚接着力やタックが低下する傾向を示す。
分子量の異なる２種のポリイソブチレンのうちの第１のポリイソブチレンと、第１のポリイソブチレンより分子量が小さい第２のポリイソブチレンとの配合比は、重量比で、１：１．２〜１：２であることが好ましく、１：１．３〜１：１．８であることがより好ましい。これらの配合比が、重量比で、第１のポリイソブチレン１に対し、第２のポリイソブチレンが１．２未満であると、粘着剤層の皮膚接着力の低下が大きくなり、第２のポリイソブチレンが２を超えると、粘着剤層の内部凝集力の低下が大きくなる。
本発明に用いる上記に例示するようなポリイソブチレンは、充分に安価で安定的に供給されるものである。
【００１３】
粘着剤層の全重量に占める分子量の異なる２種のポリイソブチレンの割合は、総量として、好ましくは５０〜８３％、より好ましくは５５〜７８％である。分子量の異なる２種のポリイソブチレンのうちの第１のポリイソブチレンの、粘着剤層の全重量に占める割合は、好ましくは１８〜３６％、より好ましくは２２〜３２％である。第１のポリイソブチレンより分子量が小さい第２のポリイソブチレンの、粘着剤層の全重量に占める割合は、好ましくは３３〜４８％、より好ましくは３５〜４４％である。
【００１４】
本発明に用いるタッキファイヤーは、貼付製剤の分野で公知のものを適宜選択して用いればよい。タッキファイヤーとしては、例えば、ポリブテン類、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、石油系樹脂、クマロン系樹脂等が挙げられ、価格や良好なタックの獲得の点からは、（ｉ）数平均分子量９００〜２９００、好ましくは数平均分子量９８０〜２０００のポリブテン（１−ブテン重合体、２−ブテン重合体、１−ブテンと２−ブテンの共重合体）；（ｉｉ）数平均分子量５００〜８６０、好ましくは数平均分子量５７０〜７１０の脂環族飽和炭化水素樹脂が好ましい。上記（ｉ）のポリブテンの数平均分子量が、９００未満であると、粘着剤層にベトツキ感が生じて、取扱性に問題を生じる恐れがあり、２９００を超えると、タッキファイヤーとしての効果を発現しにくく、粘着剤層のタックが低下する傾向を示す。上記（ｉｉ）の脂環族飽和炭化水素樹脂の数平均分子量が、５００未満であると、粘着剤層にベトツキ感が発現する傾向を示し、８６０を超えると、相溶性に劣る傾向を示す。
本発明における数平均分子量は、ＧＰＣ法やＶ．Ｐ．Ｏ法によって測定される値である。
上記（ｉｉ）の脂環族飽和炭化水素樹脂としては、例えば、市販品としての荒川化学社製のアルコンＰ−７０、アルコンＰ−９００、アルコンＰ−１００等の水素化石油樹脂等が挙げられる。
タッキファイヤーは、一種または二種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１５】
粘着剤層の全重量に占めるタッキファイヤーの割合は、好ましくは１５〜３０％、より好ましくは１６〜２８％である。タッキファイヤーの割合が１５％未満ではタックが乏しい場合があり、３０％を超えると粘着剤層の破壊傾向を示したりして好ましくない場合がある。
【００１６】
本発明に用いる有機液剤としては、上記分子量の異なる２種のポリイソブチレン及び上記タッキファイヤーと相溶するものであれば特に限定されず、例えば、脂肪酸アルキルエステル、長鎖分岐アルコール等が挙げられる。
脂肪酸アルキルエステルとしては、例えば、炭素数が１２〜１６、好ましくは１２〜１４の高級脂肪酸と炭素数が１〜４の低級１価アルコールからなる脂肪酸アルキルエステルが挙げられる。上記高級脂肪酸としては、好ましくはラウリン酸（Ｃ１２）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、パルミチン酸（Ｃ１６）であり、さらに好ましくはミリスチン酸である。
上記低級１価アルコールとしては、例えば、炭素数が１〜４の直鎖または分岐鎖アルコールが挙げられ、具体的にはメチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール等が挙げられ、好ましくはイソプロピルアルコールである。従って最も好ましい脂肪酸アルキルエステルは、ミリスチン酸イソプロピルである。
長鎖分岐アルコールとしては、例えば炭素数１６〜２２、好ましくは炭素数１８〜２０の飽和または不飽和の長鎖分岐アルコールが挙げられ、具体的にはイソステアリルアルコール、オクチルドデカノール等が挙げられ、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノールが好ましい。
本発明の有機液剤として長鎖アルコールを用いる場合は、長鎖分岐アルコールを用いることが好ましく、長鎖アルコールであっても分岐していないものは、ポリイソブチレンとの相溶性が悪い場合があるので好ましくない。
有機液剤は、一種または二種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１７】
本発明に用いる有機液剤としては、フェンタニルの吸収促進効果、それに加えてフェンタニルの溶解度の向上にも大きく寄与する点から、脂肪酸アルキルエステル、長鎖分岐アルコールが好ましく、特にミリスチン酸イソプロピル、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノールが好ましい。
【００１８】
粘着剤層の全重量に占める有機液剤の割合は、２０％以下であるのが好ましい。有機液剤の割合が２０％を超えると、粘着剤層の凝集力が大きく低下し、凝集破壊が生じ易くなる傾向がある。
【００１９】
本発明において、有機液剤として、脂肪酸アルキルエステルおよび長鎖分岐アルコールを組み合わせて用いることが、フェンタニルの溶解性と、粘着剤層の皮膚接着性の維持の点で好ましい。この場合、脂肪酸アルキルエステルと長鎖分岐アルコールの配合比は、重量比で、好ましくは１：０．２〜１：５、さらに好ましくは１：０．４〜１：３である。
これらの配合比が、重量比で、脂肪酸アルキルエステル１に対し、長鎖分岐アルコールが０．２未満であると、フェンタニルの溶解性が乏しくなる場合があり、長鎖分岐アルコールが５を超えると、皮膚面に貼付中の発汗によって、皮膚接着力が著しく低下する場合がある。
【００２０】
粘着剤層を構成する粘着剤には、本発明の効果を阻害しないかぎり、任意成分として他の添加剤（例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル等のエステル類、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等の高沸点有機溶剤、ピロリドンカルボン酸エステル等の吸収促進剤等）を含有していてもよい。粘着剤層の全重量に占める任意成分としての添加剤の割合は、総量として、１５％以下であるのが好ましい。
【００２１】
粘着剤層の厚みは、通常３０〜３００μｍ、好ましくは６０〜１８０μｍである。
【００２２】
本発明に用いる支持体としては、特に限定されないが、実質的に薬物等不透過性であるもの、即ち粘着剤層の活性成分であるフェンタニルや添加剤等が支持体中を通って背面から失われて含有量の低下を引き起こさないものが好ましい。支持体としては、例えば、ポリエステル、ナイロン、サラン（登録商標）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、サーリン（登録商標）、金属箔等の単独フィルム又はこれらの積層フィルム等を用いることができる。これらのうち支持体と粘着剤層との接着力（投錨力）を良好とするために、支持体を上記材質からなる無孔のプラスチックフィルムと多孔質フィルムとの積層フィルムとすることが好ましい。この場合、粘着剤層は多孔質フィルム側に形成するようにすることが好ましい。
【００２３】
このような多孔質フィルムとしては、粘着剤層との投錨力が向上するものが採用されるが、具体的には紙、織布、不織布、編布、機械的に穿孔処理を施したシート等が挙げられ、これらのうち取扱い性等の観点からは、特に紙、織布、不織布が好ましい。多孔質フィルムは投錨力向上、貼付製剤全体の柔軟性及び貼付操作性等の点から厚み１０〜２００μｍの範囲のものが採用され、プラスタータイプや粘着テープタイプのような薄手の製剤の場合には厚み１０〜１００μｍの範囲のものが採用される。
【００２４】
また、多孔質フィルムとして織布や不織布を用いる場合、目付量を５〜３０ｇ／ｍ2、好ましくは６〜１５ｇ／ｍ2とするのがよい。本発明において最も好適な支持体としては、１．５〜６μｍ厚のポリエステルフィルム（好ましくは、ポリエチレンテレフタレートフィルム）と、目付量６〜１２ｇ／ｍ2のポリエステル（好ましくは、ポリエチレンテレフタレート）製不織布との積層フィルムである。
【００２５】
本発明の経皮吸収貼付製剤は、使用時まで粘着剤層の粘着面を保護するため、該粘着面に剥離ライナーを積層するのが好ましい。剥離ライナーとしては、剥離処理され、充分に軽い剥離力を確保できれば、特に限定されるものでは無く、例えば粘着剤層と接触する面にシリコーン樹脂、フッ素樹脂等を塗布することによって剥離処理が施された、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート等のフィルム、上質紙、グラシン紙等の紙、あるいは上質紙またはグラシン紙等とポリオレフィンとのラミネートフィルム等が用いられる。該剥離ライナーの厚みは、通常１０〜２００μｍ、好ましくは２５〜１００μｍである。
本発明の剥離ライナーとしては、バリアー性、価格の点からポリエステル（特に、ポリエチレンテレフタレート）樹脂からなるものが好ましい。さらに、この場合、取り扱い性の点から、２５〜１００μｍ程度の厚みのものがより好ましい。
【００２６】
本発明の経皮吸収貼付製剤の形状は特に限定されず、例えばテープ状、シート状等を含む。
【００２７】
本発明の経皮吸収貼付製剤は、例えば、分子量の異なる２種のポリイソブチレン、タッキファイヤー、有機液剤、任意成分としての添加剤、およびフェンタニルをトルエン等の適当な溶剤に溶解し、得られた粘着剤溶液を剥離ライナー上に塗布、乾燥して、粘着剤層を形成し、この粘着剤層上に支持体を積層して製造することができる。また、例えば、上記粘着剤溶液を支持体に直接塗布、乾燥して、支持体上に粘着剤層を形成し、製造することができる。粘着剤層を形成する際に粘着剤溶液を一度に厚く塗工すると均一に乾燥できない場合があるため、粘着剤層の厚みを出すために、２度以上に分けて塗工してもよい。
【００２８】
本発明の経皮吸収貼付製剤は使用前まで密封して保存または運搬等することが好ましい。包装方法としては、例えば、１枚１枚、あるいは数枚の経皮吸収貼付製剤を重ねて、包装材料によって包装し、その周囲をヒートシールして密封する方法が挙げられる。この包装材料は、例えば、シート状あるいはフィルム状のものが挙げられ、特に限定されるものではないが、包装の容易さや気密性の観点からヒートシール可能なものが望ましく、具体的には、ポリエチレンやサーリン（登録商標）、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリアクリロニトリル系共重合体、ポリビニルアルコール系共重合体等のヒートシール性を有するプラスチックシートを用いた包装材料が適している。特に、貼付製剤に含有する活性成分であるフェンタニルの揮散や分散等を防止するためには、ポリエステルフィルムや金属箔等のガス不透過性フィルムを積層したものを用いるのが好ましい。また、この包装材料としては、通常１０μｍ〜２００μｍの厚さのものが用いられる。上記包装材料の最内層にバリアー性の高いポリアクリロニトリル系共重合体を用いたものがより好ましい。さらに、製剤側面からの粘着成分の流れ出し等が起こった場合、包装からの取り出し性のような取り扱い性の悪化が懸念されるため、包装材料にエンボス加工を施したり、前述のライナー部分を製剤より若干大きくするドライエッジ加工、接触面積が小さくなるように加工したブリスター成型の包装形態等、工夫をするのが好ましい。
【００２９】
本発明の経皮吸収貼付製剤は、使用直前に上記包装を破る等して取り出し、剥離ライナーを剥がして、露出した粘着面を皮膚面等に貼付して使用することができる。
【００３０】
本発明の経皮吸収貼付製剤の投与量は、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常、成人に対してフェンタニルを２〜１５ｍｇ含有した製剤を皮膚１０〜６０ｃｍ２に、７日当り１〜３回程度貼付する。
【実施例】
【００３１】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。なお、以下において、部および％は重量部、重量％を示す。
実施例及び比較例（サンプルの作製）
以下表４、表８に示す試験例１〜２１の配合比の組成物をトルエンに溶かし溶質濃度３５％の塗工溶液を得た。この溶液を乾燥後のフェンタニル含有量が２．５ｍｇ／２０ｃｍ２となるように、シリコーン剥離処理を施したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製ライナーに塗布した。これを熱風循環式乾燥器中で１００℃３分乾燥して粘着剤層を得た。
この粘着剤層上に、２μｍ厚ＰＥＴフィルムと１２ｇ／ｍ２のＰＥＴ不織布をポリエステル系接着剤で貼り合わせた支持体の不織布面を積層した。この積層品のＰＥＴ製ライナーを剥離して、露出した粘着面に、さらにもう一層上記と同様の組成、厚みの粘着剤層を積層し、室温で２日間養生しシート状の経皮吸収貼付製剤を得た。なお、試験例中、試験例１及び１７は比較例である。
【００３２】
実験例１（添加剤に対するフェンタニルの溶解度）
フェンタニル０．１ｇを量り取り、表１の各添加剤１ｇを加え、室温下（２５℃付近の一定温度）、３０分間攪拌した（薬物がすべて溶解した場合は、暫時、薬物を添加し、最後の添加からさらに３０分間攪拌した。但し薬物量の上限は合計で０．３ｇとした）。この液をフィルターろ過した後、ろ液０．１ｇを精密に量り取り、メタノールに溶解し、ＨＰＬＣを用いて溶解しているフェンタニルの量を測定した。
表１に各添加剤に対するフェンタニルの溶解度を示した。この中より、本発明により好適と思われるミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ：ＮＩＫＫＯ  ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ  ＩＰＭ−１００）とオクチルドデカノール（ＯＤＯ：ＣＯＧＮＩＳｃｏ．ＥＵＴＡＮＯＬ（Ｒ）Ｇ）を用いて、以下各試験を行った。表２にこの二つの添加剤の一方または両方を用いた場合、含有フェンタニルを溶解できると思われる配合率の推定結果を示した。表２において、添加剤がＩＰＭだけの場合は配合率が大きくなり凝集破壊が懸念され製剤作製が難しいが、ＯＤＯを併用した場合は配合率が小さくなるので、凝集破壊が生じ難くなり、ＩＰＭとＯＤＯとの配合を種々変えて製剤を作製することが可能と考えられる。
【００３３】
【表１】
2006076994.tif 000003
【００３４】
【表２】
2006076994.tif 000004
【００３５】
実験例２（マウス摘出皮膚透過試験、最大透過速度の解析および３ヶ月経過後の外観評価）
１．マウス摘出皮膚透過試験
表４の試験例１〜１８の各組成（即ち、表３に示す要因と水準を種々組み合わせたもの）で、上記方法により製造した経皮吸収貼付製剤について、マウス摘出皮膚を用いた透過試験を下記の方法で行った。試験にはセル透過試験装置を用いた。
各製剤は、φ６ｍｍで２枚ずつ打ち抜き試料とした。マウス摘出皮膚は、８週齢（オス）を用いた。レセプター液は、０．１５ｍｏｌ／Ｌクエン酸・リン酸緩衝液を用いた。
（透過試験方法）
φ６ｍｍ（０．２８２６ｃｍ２）に打ち抜いた製剤１枚を摘出皮膚に貼りつけた。拡散セル内に上記摘出皮膚を製剤が貼られている面を上向きにして置き、拡散セルにセットした。レセプター液が約２．５ｍｌ／ｈｒとなるように送液し、拡散セルから排出されるレセプター液を４、５、６、７、８、９、１２、１５、１８、２１、２４ｈｒのフラクションとしてバイアル瓶に回収した。回収後重量を正確に測定した。各回収液中のフェンタニル濃度をＨＰＬＣで測定し、透過量、透過速度を算出した。
２．Ｌ１８実験計画法による解析
フェンタニルの最大透過速度についてＬ１８実験計画法を用いて、望大特性により要因効果の解析を行った。表３に要因と水準を、表４にＬ１８直交表にしたがって組み合わせた１８通りの試験例を、表５に各試験例における最大透過速度を、表６に分散分析結果（これにより明らかに有意な要因がＤとＧであると判る）を、表７に工程平均を、さらに表７を図式化した要因効果を図１に示す。表６の要因Ａ〜Ｇは表３の制御要因Ａ〜Ｇ、Ｈとｅは各要因と無関係の誤差、Ｔは全体の分散、ｆは自由度、Ｓは平方和、Ｖは分散を示す。表７の因子Ａ〜Ｇは表３の制御要因Ａ〜Ｇ、Ｈは要因と無関係な誤差、水準１〜３は表３の水準１〜３を示し、表中の数値は各水準における望大特性でのＳＮ比を示す。望大特性でのＳＮ比は式；
ＳＮ比＝−１０×Ｌｏｇ（１／ｙ２）（ｄｂ）
（式中、ｙは特性値である。）により求めた。
図１における工程平均の推定値は、最も効果的な水準の組み合わせによって得られると予想される効果の推定値を示す。図１中、下線を付した水準が工程平均の推定値を求めるために採用した水準である。
この結果から、分子量の異なる２種のポリイソブチレン、タッキファイヤー、添加剤（有機液剤）の配合を変えることで、様々な皮膚透過性が得られるので、本発明の経皮吸収貼付製剤は、皮膚透過性のコントロールが可能と考えられる。また、誤差（Ｈ列）と比較し、ＦＥＮ濃度及びＩＰＭ濃度が皮膚透過性に大きく寄与していた。
なお、Ｌ１８実験計画法による解析方法の詳細は、「品質工学講座４  品質設計のための実験計画法  田口玄一著  日本規格協会」によった。また、解析には解析ソフト「ＲＩＰＳＥＳ  ｆｏｒ  ｗｉｎｄｏｗｓ  (株)リコー  リプセス開発Ｇ」を用いた。
３．３ヶ月経過後の外観評価
試験例１〜１８の各組成で、上記方法により製造した経皮吸収貼付製剤を、２５℃、６０％ＲＨの条件下で３ヶ月間保管した。３ヶ月経過後の各製剤の外観を目視にて観察し、以下の基準により評価した。
◎：粘着剤層の表面にフェンタニル結晶の析出がなく、良好である。
○：粘着剤層のエッジ部分に僅かなフェンタニル結晶の析出が見られるが、許容範囲内にあり概ね良好である。
×：粘着剤層の表面にフェンタニル結晶の析出が認められ、不良である。
評価結果を表５に示す。この結果から、有機液剤を含む組成物を用いて製造された製剤においては、有機液剤を含有することでフェンタニルの溶解性が高められるので、粘着剤層中においてフェンタニルが均一に分散することが可能になり、良好な外観が得られると推察される。他方、有機液剤を含まない組成物を用いて製造された製剤においては、フェンタニルの溶解性が乏しくフェンタニル結晶が粘着剤層の表面に析出し外観不良をもたらすと推察される。さらに、フェンタニル結晶の析出に起因して製剤の部分的な皮膚接着力の低下も確認された。以上のことから、粘着剤層が有機液剤を含有しないと、商品的価値の低い製剤となることが分かった。
【００３６】
表３及び表４中の各記号は、以下のものを示す。
B80:Oppanol(R)B80(BASF)  ポリイソブチレン  粘度平均分子量８２００００
B100:Oppanol(R)B100(BASF)  ポリイソブチレン  粘度平均分子量１１１００００
P100:ARKON(R)P100（荒川化学(株)）  タッキファイヤー  脂環族飽和炭化水素樹脂  平均分子量６１０
B12:Oppanol(R)B12(BASF)  ポリイソブチレン  粘度平均分子量５５０００
IPM:IPM-100(NIKKO Chemicals)  ミリスチン酸イソプロピル
ISO:（和光純薬）試薬イソステアリルアルコール
FEN:フェンタニル
【００３７】
【表３】
2006076994.tif 000005
【００３８】
【表４】
2006076994.tif 000006
【００３９】
【表５】
2006076994.tif 000007
【００４０】
【表６】
2006076994.tif 000008
【００４１】
【表７】
2006076994.tif 000009
【００４２】
実験例３（マウス摘出皮膚透過試験とヒト血中濃度予想シュミレーション解析）
１．マウス摘出皮膚透過試験
表８の試験例１９〜２１の各組成で上記方法により製造した経皮吸収貼付製剤について、マウス摘出皮膚透過試験を行った。試験には、セル透過試験装置を用いた。
製剤は、φ２０ｍｍ（製剤適用面積：３．１４ｃｍ２）で３枚ずつ打ち抜き試料とした。マウス摘出皮膚は、８齢週（オス）を用いた。レセプター液は、０．１５ｍｏｌ／Ｌクエン酸・リン酸緩衝液を用いた。
（透過試験方法）
マウス摘出皮膚として、正常皮膚及び正常皮膚をセロハンテープで２０回ストリッピング処理を施した角質除去皮膚を用いた。
φ２０ｍｍ（３．１４ｃｍ２）に打ち抜いた製剤１枚をマウス摘出皮膚に貼り付けた。拡散セル内に上記摘出皮膚を製剤が貼られている面を上向きにして置き、拡散セルにセットした。経時で一定量のレセプター液をサンプリングし、レセプター液中のフェンタニル濃度をＨＰＬＣで測定し透過量を算出した。
２．ヒト血中濃度予測シュミレーション解析
上記のマウス摘出皮膚透過試験結果より、正常皮膚及び角質除去皮膚での各種パラメーター（定時状態透過速度及びラグタイム）を算出した。
得られた各種パラメーター及びフェンタニルの臨床文献データーから求めたヒトでの体内動態パラメーターを用いて、解析ソフト（ＳＫＩＮ−ＣＡＤＴＭ、バイオコム・システムズ社）によりヒトに適用した場合のフェンタニル血中濃度の予測解析を行った。
【００４３】
表８中、各記号は以下のものを示す。
H300:INDOPOL(R)H300(BP Amoco Chemical co.)  ポリブテン  数平均分子量(GPC)1300
ODO:EUTANOL G NF(Cognis co.)  オクチルドデカノール
FEN、B80、B12、IPMは表３及び表４と同様のものを示す。
【００４４】
【表８】
2006076994.tif 000010
【００４５】
結果を図２に示す。予測血中濃度は拡散係数を補正した予測血中濃度であり、４０ｃｍ２×７２時間適用時である。この結果より、本発明の経皮吸収貼付製剤は、ヒトに貼付した場合にも充分な経皮吸収性があることが確認された。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は、実験例２の解析結果を示す、因子Ａ〜Ｇの水準１〜２、または１〜３におけるＳＮ比の変動（表７）を示す要因効果図である。
【図２】図２は、実験例３の結果を示すヒトに適用した場合のフェンタニル血中濃度の予測を示すグラフである。予測血中濃度は拡散係数を補正した予測血中濃度であり、４０ｃｍ２×７２時間適用時である。
【図１】
2006076994.tif 000011
【図２】
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