(57)【要約】【課題】  より簡単に水性液体を吸収し、その結果、流動可能な止血用スラリーを形成するための混合の必要性がなく、および／または、止血を必要とする哺乳類の身体部位に置くことにより、より簡単に生理液を吸収する、複数の密集粒子と組成物とを提供する。【解決手段】  本発明に係る密集粒子は、生理液または水性媒体と接触して置かれた場合に、同一材料よりなる複数の密集していない粒子に比べ、これらの液体の吸収性を改善するのに効果的な空孔体積とメジアン空孔直径とを有する隙間空孔を持つ。本粒子は、生体適合性を有する材料と止血剤とから造られ、止血を必要とする哺乳類の身体部位の止血への使用に適する平均直径を有する。本発明に係る止血用組成物は、このような複数の粒子を含んでなる。このような粒子と組成物とを作製する方法、および止血用の複数の粒子および／または組成物を含み、これらを身体部位に供給するのに適した医療器具も提供される。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理液または水性媒体と接触して置かれた場合に、同一材料よりなる複数の密集していない粒子に比べ、隙間空孔中への当該液の吸収性を改善するのに効果的な空孔体積とメジアン空孔直径とを有する隙間空孔を含んでなる複数の密集粒子であって、当該粒子が、生体適合性を有する材料を含み、止血を必要とする哺乳類の身体部位の止血への使用に適するメジアン直径を有する、複数の密集粒子。
【請求項２】
前記身体部位の止血への使用に適する前記材料が、タンパク質および多糖類からなる群から選ばれたものであり、前記メジアン粒子直径が約４０〜約１，２００μｍの範囲にある、請求項１に記載の複数の密集粒子。
【請求項３】
前記材料が、ゼラチンとコラーゲンとからなる群から選ばれたものであり、前記空孔の前記空孔体積が約０．４〜約１０ｃｍ3／ｇの範囲にあり、前記メジアン直径が約５〜約５０μｍの範囲にある、請求項２に記載の複数の密集粒子。
【請求項４】
前記材料がコラーゲンであり、前記空孔体積が約１．５〜約１０ｃｍ3／ｇの範囲にあり、前記メジアン空孔直径が約７〜約５０μｍの範囲にある、請求項２に記載の複数の密集粒子。
【請求項５】
前記空孔体積が約２〜約５ｃｍ3／ｇの範囲にあり、前記メジアン空孔直径が約８〜約２０μｍの範囲にある、請求項４に記載の複数の密集粒子。
【請求項６】
前記止血用材料がゼラチンを含み、前記空孔体積が約１〜約４ｃｍ3／ｇの範囲にあり、前記メジアン空孔直径が約７〜約２０μｍの範囲にある、請求項２に記載の複数の密集粒子。
【請求項７】
前記空孔体積が約１〜約２ｃｍ3／ｇの範囲にあり、前記メジアン空孔直径が約７〜約１５μｍの範囲にある、請求項６に記載の複数の密集粒子。
【請求項８】
前記粒子が実質的に非多孔性である、請求項１に記載の複数の密集粒子。
【請求項９】
前記ゼラチンとコラーゲンとが架橋されている、請求項３に記載の複数の密集粒子。
【請求項１０】
前記組成物が、プラグ、ペレット、錠剤、ディスク、ロッド、チューブ、円錐状シリンダー、球、半球または顆粒の形態を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
止血用組成物であって、
生理液または水性媒体と接触して置かれた場合に、同一材料よりなる複数の密集していない粒子に比べ、隙間空孔中へのこれらの液体の吸収性を改善するのに効果的な空孔体積とメジアン空孔直径とを有する隙間空孔を含んでなる複数の密集粒子であって、当該粒子が、生体適合性を有する材料を含み、止血を必要とする哺乳類の身体部位の止血への使用に適する平均直径を有する、複数の密集粒子を含む
止血用組成物。
【請求項１２】
前記身体部位の止血への使用に適する前記材料が、タンパク質および多糖類からなる群から選ばれたものであり、前記平均粒子直径が約４０〜約１，２００μｍの範囲にある、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記材料が、ゼラチンとコラーゲンとからなる群から選ばれたものであり、前記空孔体積が約０．８〜約１０ｃｍ3／ｇの範囲にあり、前記メジアン直径が約５〜約５０μｍの範囲にある、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記材料がコラーゲンであり、前記空孔体積が約１．５〜約１０ｃｍ3／ｇの範囲にあり、前記メジアン空孔直径が約７〜約５０μｍの範囲にある、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記空孔体積が、約２〜約５ｃｍ3／ｇの範囲にあり、前記メジアン空孔直径が約８〜約２０μｍの範囲にある、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記止血用材料がゼラチンを含み、前記空孔体積が約１〜約４ｃｍ3／ｇの範囲にあり、前記メジアン空孔直径が約７〜約２０μｍの範囲にある、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記空孔体積が約１〜約２ｃｍ3／ｇの範囲にあり、前記メジアン空孔直径が約７〜約１５μｍの範囲にある、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記粒子が実質的に非多孔性である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ゼラチンとコラーゲンとが架橋されている、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２０】
さらに、有効量の機能剤を含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、プラグ、ペレット、錠剤、ディスク、ロッド、チューブ、円錐状シリンダー、球、半球または顆粒の形態を有する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２２】
止血を必要とする哺乳類の身体部位に止血用組成物を供給するのに適した医療器具であって、当該器具が、当該部位への供給に際して、当該身体部位を止血するのに効果的な形態と量の当該止血用組成物を含み、当該止血用組成物が、生理液または水性媒体と接触して置かれた場合に、同一材料よりなる複数の密集していない粒子に比べ、隙間空孔中へのこれらの液体の吸収性を改善するのに効果的な空孔体積とメジアン空孔直径とを有する隙間空孔を含んでなる複数の密集粒子であって、当該粒子が、生体適合性を有する材料を含み、止血を必要とする哺乳類の身体部位の止血への使用に適する平均直径を有する、複数の密集粒子を含んでなる、医療器具。
【請求項２３】
前記身体部位の止血への使用に適する前記材料が、タンパク質および多糖類からなる群から選ばれたものであり、前記平均粒子直径が約４０〜約１，２００μｍの範囲にある、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記材料が、ゼラチンとコラーゲンとからなる群から選ばれたものであり、前記空孔体積が約０．８〜約１０ｃｍ3／ｇの範囲にあり、前記メジアン直径が約５〜約５０μｍの範囲にある、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、プラグ、ペレット、錠剤、ディスク、ロッド、チューブ、円錐状シリンダー、球、半球または顆粒の形態を有する、請求項２２に記載の医療器具。
【請求項２６】
注射器を含んでなる、請求項２２に記載の医療器具。
【請求項２７】
前記医療器具が動脈の縫合への使用に適したものである、請求項２２に記載の医療器具。
【請求項２８】
前記組成物が前記部位に局所的に適用される、請求項２７に記載の医療器具。
【請求項２９】
前記組成物が、前記部位の組織の道筋の内側に少なくとも部分的に適用される、請求項２７に記載の医療器具。
【請求項３０】
止血を必要とする哺乳類の身体部位の止血への使用に適した複数の密集粒子を作製する方法であって、
止血を必要とする哺乳類の身体部位の止血への使用に適する平均直径を有し、生体適合性を有する材料からなる複数のルーズな粒子を提供し、
当該複数のルーズな粒子を凝集させ、当該粒子間のスペースを減らし、これによって、生理液または水性媒体と接触して置かれた場合に、当該複数のルーズな粒子に比べ、隙間空孔中へのこれらの液体の吸収性を改善するのに効果的な空孔体積とメジアン空孔直径とを有する隙間空孔を含んでなる当該複数の密集粒子を形成する
ことを含む方法。
【請求項３１】
前記複数のルーズな粒子を、前記複数の密集粒子を与えるのに効果的な力で圧縮することにより凝集させる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記複数の密集粒子を、前記隙間空孔から残存水を除去するのに効果的な条件で圧縮することに続いて、凍結乾燥する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記複数のルーズな粒子と、当該粒子を溶解しない水性液体とを組み合わせて実質的に均一なペーストを形成し、当該ペーストを凍結乾燥することにより、前記複数のルーズな粒子を凝集させ、それによって、当該複数の密集粒子を与える、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、止血を必要とする身体部位の止血に適した生体適合性を有する材料からなる複数の密集粒子、止血用組成物およびそのような粒子を含んだ医療器具ならびにそのような密集粒子を作製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
コラーゲンやゼラチン等のタンパク質をベースとする止血材料は、固形のスポンジ形態、細繊維形態およびルーズな（すなわち密集していない）粉体形態で、外科手術用に市販されている。ルーズな（すなわち密集していない）粉体を食塩水等の液体またはトロンビンと混合し、混合条件と材料の相対的比率とに応じて、特に、起伏のある表面または届きにくい領域における広範な出血の場合での使用のための止血用組成物として有用なペーストまたはスラリーを造ることができる。
【０００３】
従来のスラリーは、ルーズな粉体と液体とを使用時に機械的に撹拌し、混合することにより調製して、均一な組成物としている。粉体と液体との混合はビーカー等の容器の中で行うことができる。このような混合では、粉体を元の容器からビーカーに移し、液体を粉体の入ったビーカーに添加し、ついで、この混合物を混練してペーストを形成することが必要である。ペーストがこのようにして造られたあと初めて、ペーストを供給手段またはアプリケータ（たとえば注射器）中に入れ、創傷に適用することができる。
【０００４】
この代替法として、一つの注射器（注射器Ｉ）にルーズなゼラチン粉体を、第二の注射器（注射器ＩＩ）には液体を前もって充填しておく試みもあった。ペーストを造る時には、注射器ＩとＩＩをルアーロックを介して連結し、注射器ＩＩの溶液を注射器Ｉに押し込む。注射器ＩとＩＩの間で溶液と粉体を前後に繰り返し通過させることにより、均一なペーストができるときも、できないときもある。外科的状況では、注射器中での粉体と液体との不十分な混合では、粉体：液体の比の最適な止血ペーストが得られないことがしばしば起こる。最初に粉体が液体と混ぜ合わせられると、粉体が急速に水和してゲルを形成し、従って、粉体よりなるかたまりの中に液体がさらに浸透するのが妨げられる。それ故、均一なペーストが得られない場合がある。このような混合法により、ペーストを形成することに成功したとしても、ペーストを形成するのに必要な時間と機械力は好ましいものではなく、さらには受け入れがたい。
【特許文献１】米国特許第６，０４５，５７０号明細書
【非特許文献１】エス．ウエスターマーク（Ｓ．Ｗｅｓｔｅｒｍａｒｃｋ），「マンニトールと微結晶セルロースの粉体、顆粒、および錠剤の多孔構造の特徴付けにおける水銀ポロシメトリーと窒素吸着の使用（Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｏｒｏｓｉｍｅｔｒｙ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｏｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｍａｎｎｉｔｏｌ  ａｎｄ  ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｐｏｗｄｅｒｓ，  Ｇｒａｎｕｌｅｓ  ａｎｄ  Ｔａｂｌｅｔｓ）」，学位論文，フィンランド，ヘルシンキ大学，２０００年，１１月
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このような混合手順と操作は、時間がかかり、止血ペーストの無菌性を危うくする潜在的危険性がある。このような好ましくない混合条件の必要性を除去できる止血用組成物を提供できることが好ましい。本発明は、より簡単に水性液体を吸収し、その結果、流動可能な止血用スラリーを形成するために行う上記のような好ましくない混合の必要性がなく、および／または、止血を必要とする哺乳類の身体部位に置くことにより、より簡単に生理液を吸収する、複数の密集粒子と組成物とを提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、生理液または水性媒体と接触して置かれた場合に、同一組成よりなる複数の密集していない粒子に比べ、隙間空孔中へのこれらの液体の吸収性を改善するのに効果的な空孔体積とメジアン空孔直径とを有する隙間空孔を含んでなる複数の密集粒子であって、当該粒子が、生体適合性を有する材料から造られ、止血を必要とする哺乳類の身体部位の止血への使用に適する平均直径を有する、複数の密集粒子、このような複数の密集粒子を含む止血用組成物、この複数の密集粒子を作製する方法、およびこのような複数の密集粒子および組成物を含み、このような複数の密集粒子および組成物を止血が必要な部位に供給するのに適した医療器具を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本明細書において、「圧縮（ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ）」および「凝集（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）」は、粉体の密度を定義し、記述するのに用いられる標準名称法の文脈におけるこれらの用語の通常の意味で使用されている。本明細書では、「凝集」と「密集」とは互換性がある。本明細書において、「無菌の」とは、生きている病原菌および／または微生物が実質的に存在せず、さらに、本明細書で記述されクレームされている組成物および医療器具に関する政府の規格により承認され、記載されているような状態を意味する。本明細書において、「止血性の」または「止血性」とは、止血の技術分野における当業者が理解するように、また、本明細書の実施例によってさらに示されるように、出血を止めまたは出血を最小限にする能力を意味する。
【０００８】
本発明のある形態では、止血を必要とする哺乳類の身体部位の止血への使用に適した生体適合性を有する材料よりなる複数の粒子、および、本発明に係る複数の粒子を含み、止血を必要とする哺乳類の身体部位の止血に有効な組成物が提供される。この複数の粒子は、たとえば圧縮によって、一緒に密集させられ、内部に隙間空孔または隙間チャネルが創られ、一緒に密集させられた複数の粒子を含む構造体または物体を形成する。ここで、隙間空孔および隙間チャネルという用語は互換性を有する。ルーズな粒子を一緒に圧縮すると、密集していないルーズな粒子間のスペースが減少し、これにより、隙間空孔または隙間チャネルが形成される。空孔は、この複数の密集粒子に特定の空孔体積を与える。粒子そのものは実質的に非多孔性で、空孔体積に認め得る程の貢献をしない点に注意されたい。しかしながら、圧縮によって粒子自体が折り畳まれ、全体的な空孔体積に貢献する空孔が形成され得る。
【０００９】
隙間空孔のメジアン空孔直径は、この粒子を実質的に溶解しない液体（たとえば生理液または食塩水等の水溶液）と接触して置かれた場合に、同じ液体が、同じ材料からなる複数の粒子であって圧縮されずまたは一緒に密集していない粒子中に吸収される場合に較べて、隙間空孔中へのこの液体の浸透または吸収を改善することにより、密集粒子の水和を促進するのに効果的である。液体は、毛管流動と呼ばれる現象により、急速にチャネル中に引き込まれ、粒子を湿潤するものと考えられる。ただし、この考えは本発明の範囲を限定するものではない。
【００１０】
毛管流動は、水の優勢的な水素結合の性質を利用するものである。水の水素結合の性質により、その高い凝集性（ｃｏｈｅｓｉｖｅｎｅｓｓ）と高い表面張力が得られる。水が親水性の表面を持つ毛管と接触すると、毛管流動が重力に優り、あらゆる方向に毛管流動が起こり得る。毛管の効果は円筒形状に特有ではなく、二つのプレートが近接しているときにも生じる。本発明では、粒子の圧縮によって形成される円筒状の空孔とプレートの近接によって造られる非円筒のチャネルとの両方が存在する。ヤング−ラプラスの式によると、毛管上昇（すなわち、流体が移動する長さ）は毛管の平均直径に反比例する。
【数１】
2006015144.tif 000002
Ｌが毛管上昇の長さであり、ｄが毛管の直径である。１０-2〜１０2μｍの毛管流動の範囲内では、毛管が狭ければ狭いほど、水はより長く移動する。
【００１１】
ルーズな（すなわち密集していないまたは凝集していない）粒子の場合は、水が、受動的に、すなわち重力により、それぞれの粒子と接触するようになる。これとは対照的に、本発明に係る密集粒子の場合には、隙間空孔が水を積極的に吸い込み、粒子の表面を湿潤させるものと考えられる。
【００１２】
粒子の密集によって造られた隙間空孔の体積は、所望のメジアン空孔直径によって与えられる高い吸収速度で液体を吸収するのに効果的に働く。液体の吸収を促進するのに必要な実際の空孔の体積は、密集粒子の水和の際に要求される、液体および粒子の相対濃度ならびにコンシステンシーに部分的に依存する。
【００１３】
このメジアン空孔直径によって与えられる、隙間空孔への液体の吸収速度の増大と、粒子の密集の際に形成される空孔体積との組み合わせにより、同じ液体による同じ材料からなるルーズな複数の粒子の濡れおよび膨張性と比較して、液体と接触して置かれるときの複数の粒子の濡れと膨張性とが改善される。このような改善された性質を与えることに効果的な実際の空孔体積とメジアン空孔直径とは、この粒子を含む材料および水和された粒子の意図された用途とコンシステンシーとに依存し得る。
【００１４】
本発明に係る複数の密集粒子についてのこれらの改善された性質により、使用の直前、医師が使用する部位で液体を加えて元へ戻すための改善された止血性乾燥組成物、または、止血が必要な身体の創傷または手術部位の上またはその内に直接置かれる、改善された止血性乾燥組成物が提供される。ある形態では、以下に示すように改善された止血性が示される。
【００１５】
使用前にその場で液体を加えて元へ戻される密集粒子または組成物の場合、複数の密集粒子を含む乾燥組成物と、たとえば食塩溶液との混合が改善され、一様で、実質的に均一な止血ペーストを形成するのに要する機械力と時間とがより少なくなる。本発明に係るこのような組成物では、使用の場所および時における流動性、押し出し性および／または射出性を与えるのに効果的な好ましい物性が維持される。さらに、使用の場での医師による組成物の取扱が減少するため、止血用組成物の無菌性を危うくすることに関する問題を回避または減少し得る。
【００１６】
創傷もしくは手術部位の上またはその内に直接置かれる、乾燥した止血用の密集粒子または止血用乾燥組成物の場合は、身体の生理液による止血用組成物の濡れと膨張の増大とにより、止血までの時間にかなりの改善が得られ得る。このような形態は、また、創傷または手術部位への止血用組成物の適用に適し、使用される、ある種の医療器具の使用に対してより貢献し得る。このような場合、本止血用組成物を、たとえばカテーテル挿入によって生じるような身体部位の刺し傷に対し局所的に適用することができる。本組成物は、身体の組織の道筋中に少なくとも部分的に入れることもできる。
【００１７】
本発明に係る止血用組成物は、複数の密集粒子からなり、または本質的にこれらの粒子からなるようにすることができる。あるいは、さらに有効量の機能的添加剤を含んでいてもよい。「機能的添加剤」とは、本組成物に、なんらかの、物理的、生物学的または治療上の効果を与える添加剤を意味する。「有効量」とは、添加剤の添加目的である機能的性質を本組成物に与えるのに必要な量を意味する。有効量は、物理的または生物学的に有害な影響を与えずに添加できる最大量によっても制限される。
【００１８】
本発明に係る複数の密集粒子に関連して使用し得る種々の生物剤には広範なものがある。一般に、本発明に係る止血用組成物を介して投与し得る生物剤には、抗感染薬（たとえば抗生物質および抗ウィルス剤）；鎮痛剤および鎮痛剤の併用薬；食欲減退薬；抗蠕虫薬；抗関節炎薬；抗ぜん息薬；抗痙攣薬；抗鬱薬；抗利尿薬；下痢止め剤；抗ヒスタミン剤；抗炎症剤；抗片頭痛薬；抗嘔吐薬；抗腫瘍薬；パーキンソン病治療薬；止痒剤；抗精神病薬；解熱薬；鎮痙剤；抗コリン作用薬；交感神経作動薬；キサンチン誘導体；カルシウムチャネル遮断剤とベータ遮断剤等の循環器用薬（たとえばピンドロールおよび抗不整脈剤）；抗高血圧剤；抗利尿薬；冠状血管拡張剤、末梢血管拡張剤および脳血管拡張剤等の血管拡張剤；中枢神経興奮薬；充血緩和剤等の鎖咳／風邪薬；コルチコステロイド等のホルモン（たとえばエストラジオールやその他のステロイド）；催眠薬；免疫抑制薬；筋弛緩剤；副交感神経抑制薬；精神刺激薬；鎮静剤；トランキライザー；天然由来または遺伝子操作によるタンパク質、多糖類、糖タンパク質またはリポタンパク質；オリゴヌクレオチド、抗体、抗原、抗コリン薬、化学療法剤、放射性剤、骨誘導剤、細胞増殖抑制剤、ヘパリン中和剤、プロコアグラントおよび止血薬（たとえばプロトロンビン、トロンビン、フィブリノーゲン、フィブリン、フィブロネクチン、ヘパリナーゼ）、第Ｘ／Ｘａ因子、第ＶＩＩ／ＶＩＩａ因子、第ＩＸ／ＩＸａ因子、第ＸＩ／ＸＩａ因子、第ＸＩＩ／ＸＩＩａ因子、組織因子、バトロキソビン、アンクロッド、エカリン（ｅｃａｒｉｎ）、フォン−ウィルブランド因子、コラーゲン、エラスチン、アルブミン、ゼラチン、血小板表面糖タンパク質、バソプレシン、バソプレシン類似体、エピネフリン、セレクチン、プロコアグラントベノム（ｐｒｏｃｏａｇｕｌａｎｔ  ｖｅｎｏｍ）、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、血小板活性化剤および止血活性を有する合成ペプチドがあるが、これらに限られるわけではない。
【００１９】
さらに、密集粒子の処理に役立つバインダーやその他の添加剤を添加することができる。このようなバインダーや添加剤には、キャンデリラワックス、デンプン、セルロース、ヒドロキシル・プロピル・メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドまたはポロキサマーが挙げられるが、これらに限られるわけではない。水和過程を速めるために、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウム等の無機物または酸の塩を添加することができる。
【００２０】
本発明に係る密集粒子と組成物とは、種々の形状、形態およびサイズで作製することができる。プラグ、ディスク、ロッド、チューブ、円錐状シリンダー、球、半球、錠剤、ペレット、顆粒、あるいは細粒の形態でもよい。このように形成された圧縮構造体は、凝集していない／ルーズな粒子からなる止血用組成物に較べ、濡れ性および／または水膨潤性の性質が改善される。本発明に係る組成物は、そのまままたは食塩水と混ぜて使用でき、流動可能な止血用組成物を供給するために使用される注射器やその他の公知のアプリケータ等の医療器具に充填することができる。本組成物を含む器具は電離放射線によって滅菌することができる。
【００２１】
本発明に係るある形態では、材料を滅菌するために、粒子および／または組成物を、あるレベルのたとえば電離放射線によって照射処理することができる。このような照射には、電子線またはガンマ線照射が含まれ得る。組成物が照射される時間を含む、照射のレベルと滅菌の条件とは、本明細書で定義される無菌組成物を与えるものである。滅菌条件は、現在利用できるルーズな止血用粉体の製法で現在使用される条件と同様である。当業者ならば、一旦この開示による利益を享受すれば、無菌組成物を与えるのに必要な照射のレベルを容易に決めることができよう。
【００２２】
本発明で使用される固体粒子を形成するのに、種々の、生物学的適合性を有する天然、半合成または合成のポリマーを使用することができる。選ばれるポリマーは、組成物を元に戻すために用いられる液体または生理液に実質的に不溶性でなければならない。使用される水不溶性で生分解性のポリマーは、濡れ性を有し、水膨潤性を持ち、機械的、化学的および／または生物学的な止血活性を与えるものであることが好ましい。使用し得るポリマーとしては、タンパク質および多糖類が含まれるが、これらに限定されるものではない。使用し得る多糖類としては、酸化セルロース、キトサン、キチン、アルギン酸塩、酸化アルギナート、酸化でんぷんおよびジエチルアミノエチルセルロースのビーズが含まれる。
【００２３】
本粒子の作製に使用される生物学的適合性を有するポリマーが、ゼラチン、コラーゲン、フィブリノーゲンまたはフィブロネクチンのように架橋されまたは変質されたタンパク質である形態もある。本発明における使用に適したコラーゲン粉体は、ＩＮＳＴＡＴ（Ｒ）局所吸収性止血用パッドを所望の粒子サイズに粉砕することによって作製することができる。ＩＮＳＴＡＴ（Ｒ）パッドを造るために使用されるコラーゲンは、ジイソシアナートで化学的に架橋されている。本発明における使用に適したゼラチン粉体は、Ｓｕｒｇｉｆｏａｍ（Ｒ）止血用ゼラチン粉体である。Ｓｕｒｇｉｆｏａｍ（Ｒ）粉体は、加熱脱水的に架橋したゼラチン粉体である。「加熱脱水的に架橋した」とは、ゼラチン材料を、真空下、１００℃を超える温度に加熱し、水を除去することによって架橋を形成することを意味する。この架橋は、官能基間でエステルまたはアミドが形成されることによるものである。ＩＮＳＴＡＴとＳｕｒｇｉｆｏａｍは、両方とも、まずタンパク性のスポンジ状物質を形成し、ついで、このスポンジ状物質を、レーザー回折で測定されるメジアン直径が、約４０〜約１，２００μｍの範囲、より好ましくは約１００〜約１，０００μｍの範囲にあるルーズな粒子に粉砕することによって作製される。この粉砕プロセスでは、リボンのような性質の粒子を生じる強い剪断作用が関与する。このリボン構造の粒子は、粒子のもつれ合いのためおよび粒子の高いアスペクト比のため、直ちに自由な流れ性を示すわけではないが、直ぐに水和されるものである。ＩＮＳＴＡＴ（Ｒ）局所吸収性止血用パッドとＳｕｒｇｉｆｏａｍ（Ｒ）止血用ゼラチン粉体とは、両方とも、米国、ニュージャージー州、サマヴィル（Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ）にある、Ｅｔｈｉｃｏｎ社の一部門である、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｗｏｕｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔから市販されている。
【００２４】
ここに示すように、複数の密集粒子の隙間空孔体積とメジアン隙間空孔直径とは、ここで説明した止血性と物性との両方を本発明に係る組成物に与える際のキーである。
【００２５】
本粒子が、コラーゲンやゼラチンのようなタンパク質を含んでなる場合、本発明に係る圧縮粒子の密度は、約０．２〜約０．８ｇ／ｃｍ3であり得る。凝集させたタンパク質粒子のメジアン間隙空孔直径は、通常、約５〜約５０μｍの範囲にあり得、形態によっては、約７〜約２０μｍの範囲にあり得る。このような形態における隙間空孔体積は、約０．４〜１０ｃｍ3／ｇの範囲にあり得、形態によっては、約１〜約５ｃｍ3／ｇの範囲にあり得る。
【００２６】
複数の密集粒子がコラーゲン粒子を含む場合、メジアン隙間空孔直径は、約８〜約２０μｍの範囲にあり得る。約８〜約１０μｍの範囲にあることがより好ましい。コラーゲンを用いる形態における隙間空孔体積は、約１．５〜約１０ｃｍ3／ｇの範囲にあり得る。形態によっては、約２〜約５ｃｍ3／ｇの範囲にあり得る。
【００２７】
図１〜４は、非圧縮コラーゲン粒子と、５トンの圧縮力で形成された、本発明に係る密集／凝集粒子とを示している。図１は、圧縮を経なかったコラーゲン粒子の走査型電子顕微鏡によって得られた画像（５００倍）である。前述したように、粒子そのものには実質的に空孔がない。図２は、複数のルーズな（すなわち非圧縮の）コラーゲン粒子（２００倍）を示している。個々の粒子の間に大きなスペースを指摘することができる。図３（１００倍）と図４（７５０倍）は、５トンの力でルーズなコラーゲン粒子を圧縮することにより形成された、本発明に係る密集粒子を示している。隙間空孔が観察される。さらに、密集粒子の隙間空孔体積の一部を形成する個々の粒子の変形を指摘することもできる。
【００２８】
複数の密集粒子がゼラチン粒子を含む場合、メジアン隙間空孔直径は、約７〜約２０μｍの範囲にあり得る。約７〜約１５μｍの範囲にあることがより好ましい。ゼラチンを用いる形態における隙間空孔体積は、約１〜約４ｃｍ3／ｇの範囲にあり得る。形態によっては、約１〜約２ｃｍ3／ｇの範囲にあり得る。
【００２９】
図５〜８は、非圧縮ゼラチン粒子と、３トンの圧縮力で形成された、本発明に係る密集粒子とを示している。図５は、圧縮を経なかったゼラチン粒子の走査型電子顕微鏡によって得られた画像（２，０００倍）である。前述したように、粒子そのものには実質的に空孔がない。図６は、複数のルーズな（すなわち非圧縮の）ゼラチン粒子（１００倍）を示している。個々の粒子の間に大きなスペースを指摘することができる。図７（５０倍）と図８（２００倍）は、３トンの力でルーズなゼラチン粒子を圧縮することにより形成された、本発明に係る密集粒子を示している。間隙空孔が観察される。さらに、密集粒子の隙間空孔体積の一部を形成する個々の粒子の変形を指摘することもできる。
【００３０】
本発明に係る複数の密集粒子および／または組成物は、考えられる用途と、密集粒子または組成物の供給方法とに依存して、種々異なる形状、形態およびサイズで作製することができる。ある形態では、密集粒子よりなる物体を機械的締め固めまたは所定の力による圧縮または押出しによって作製することができる。考えられる用途にとって好ましい形状、形態およびサイズに応じて、粒子または組成物の所望の止血用物体を得るために、種々異なる金型を使用することができる。
【００３１】
上述のように密集粒子よりなる物体を形成後、隙間空孔にトラップされているであろう残存水を除去するために、密集粒子を、さらに、凍結乾燥等の冷凍−乾燥プロセスに通すことができる。形成された密集粒子よりなる物体は、−５０℃の真空チャンバーに入れて、残存水を凍結することができる。水を除去するのに有効な真空を掛け、この材料を凍結した水の除去を進めるのに有効な時間（たとえば約８時間）チャンバー中に放置する。ついで、温度を約２５℃に戻し、材料を取り出す。上記の具体的な条件はトラップされた水の除去に有効であるが、他の条件も採用することができ、本開示の利益を享受した後、当業者ならば、どんな条件が有効かを確認できるであろう。本密集粒子の凍結乾燥は、本発明において要求されるものではないが、本発明の密集粒子または組成物の最終物体のコンシステンシーを改善することができよう。研究の結果、液体を加えて密集粒子を元へ戻すのに必要な移動の平均回数は実質的に同一であるが、要求される最大回数は、ここで説明したように、凍結乾燥で減少することが観察された。
【００３２】
所望の形状、形態およびサイズの、本発明に係る複数の密集粒子および／または組成物は、冷凍−乾燥プロセス（たとえば凍結乾燥）によっても得ることができる。この場合、ルーズな粒子を溶解しない液体中のルーズな粒子の分散体は、空孔体積およびメジアン空孔直径について適当な充填性を与えるのに効果的な密度のペーストまたはスラリーの形態で作製される。ついで、この分散体が凍結され、粒子が凍結した液相中に固定化され、ついで液相が真空乾燥で除去され、このようにして、複数の密集粒子が与えられる。
【００３３】
一旦上記のごとく作製されると、密集粒子および／または組成物を、注射器等の医療器具に入れ、使用直前に、液体を加えて、流動性のあるまたは射出可能なスラリーに戻すことができる。現在使用されているルーズで密集していない従来型の粉体とは異なり、本発明に係る密集粒子と組成物とは、食塩溶液またはトロンビン溶液と混合すると、直ちに膨張し、余分の機械的な混合力を要さずに、より短い時間で、均一なペーストを造ることができる。
【００３４】
この説明は本発明の範囲を制限することを意図するものではないが、従来のルーズな粉体が最初に液体と混合されるとき、液体に最初に接触した粉体が急速に水和してゲルを造るものと考えられる。このゲルは、液体がこの粉体よりなる物体中にそれ以上浸透するのを妨害し、これにより、残りの粉体のかたまりを湿潤するのに利用できる液体の量が減少する。注射器中でのこのゲルによる妨害現象が起こる理由の一つは、粉体の見掛け密度が低すぎること、すなわち、所与の粉体の重量に対し体積が大きすぎることにあると思われる。粉体がゲルを急速に形成するので、このゲルが、チャネルをブロックし、液体がルーズな粒子間のスペースにさらに浸透することができなくなるのである。それ故、機械的な混合力を上げたり混合時間を延ばしたりせずに均一なペーストを得ることができなくなる場合がある。均一なペーストが全く達成できない場合もある。
【００３５】
同じ粉体／溶液の割合（重量／体積）について、本発明におけるように、粉体の見掛け密度を増大させ、これにより、より密度の高い材料中に所望の隙間空孔体積とメジアン直径とを与えると、このゲル−ブロッキング現象が最小になりまたは除去され、均一なペーストが得られる。このシナリオでは、密集粒子よりなる密な物体が食塩溶液またはトロンビン溶液と混ぜ合わせられると、たとえば、密集粒子が、より多くの液体を隙間空孔に吸収し、ついで、密集粒子の水和が起こる。この一連の作用により、最小限の仕事で均一なペーストの迅速な形成が確実に得られる。
【００３６】
本発明に係る材料は液体を加えて元に戻すことなく、創傷または手術部位に直接適用することもできる。この場合には、同じ現象により、生理液（たとえば血液）が隙間空孔中に吸収され、ついで、ゲルを形成し、これにより、ゲルによるブロッキングを最小限にする。形態によっては、止血に要する時間の著しい減少が観察される。
【００３７】
本発明に係る止血用組成物を利用することのできる医療器具には、止血が必要な身体部位に、流動性のまたは射出可能な止血ペーストまたはスラリーを適用するために現在使用されているどのような器具も含められる。止血を必要とする部位は、創傷または外科手術の結果であり得る。器具やアプリケータの例としては、Ｂｅｃｔｏｎ  ＤｉｃｋｉｎｓｏｎまたはＭｏｎｏｊｅｃｔルアー注射器等の注射器が含まれる。参照によりその全体が本明細書に包含される特許文献１にはその他の器具が詳細に開示されている。
【００３８】
医療器具と組み合わせた後、止血用組成物を収納した本医療器具を、好ましくは電離放射線により、滅菌することができる。ガンマ線照射による滅菌がより好ましい。本発明に係るこのような組成物と器具とは、照射後の機械的性質や止血の有効性に有害な影響を及ぼすことなく、滅菌照射に耐えることができることが見出された。
【００３９】
以下の実施例は、本発明の実施形態のいくつかを示すものであり、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきものではなく、むしろ、本発明の完全な理解に寄与するものと解釈されるべきものである。
【００４０】
実施例１．
全部で１０の密集粒子のサンプルを次のように作製した。０．５ｇの乾燥した、非滅菌の、粉砕された、吸収性の止血性コラーゲン粉体を、直径が１．２５インチ（換算値は３．１８ｃｍ）の金型に入れた。円筒形のダイ（１／４インチ−換算値は０．６４ｃｍ）を金型中にインサートした。Ｃａｒｖｅｒ（Ｒ）の油圧プレスを用いて、１〜５トンの範囲の力でダイを金型中に押し込んだ。一回ごとに二つのサンプルを圧縮した。上記の力を２分間維持し、ついで開放して、金型からダイを取り出した。ついで、金型の底板を取り外した。このようにして形成した乾燥ディスクを、金型を通してダイをプレスすることにより取り外した。このようにして得たディスクを切断面上に置き、ロータリーカッターを使用して、正菱形および正方形（１／１６〜１／８”，換算値は０．１６〜０．３２ｃｍ）の小ペレットに切断した。密度、空孔体積およびメジアン空孔直径を、ＡＭＰ−６０Ｋ−Ａ−１水銀浸透ユニットを使用して、非特許文献１に示される水銀浸透ポロシメトリー法によって測定した。最大圧力は３０，０００ｐｓｉ（２，１００ｋｇ／ｃｍ2）にセットした。この完全にコンピュータ化されたユニットは、１ｐｓｉ（換算値は０．０７ｋｇ／ｃｍ2）未満の非常に低い圧力読み取りから６０，０００ｐｓｉ（換算値は４，２００ｋｇ／ｃｍ2）までの範囲で、液体水銀の浸透を測定することができる。この広い圧力の範囲は、２５０〜０．０７０μｍの範囲の多孔度に対応するものである。水銀の圧縮等の他の因子の規格化はブランクの実行で行う。非圧縮のルーズな粒子では、材料の粉体様のコンシステンシーのため、測定ができなかった。
【００４１】
ついで、それぞれの力の下で作製した１ｇのカットディスクを１２ｃｍ3のＭｏｎｏｊｅｃｔルアー注射器に入れた。５ｍＬの食塩溶液を第二の注射器に入れた。これら二つの注射器を連結用ルアーを介して互いに連結した。ついで、食塩溶液と粒子を、一様で実質的に均一なペーストが得られるまで、前後に移動させた。この実質的に均一なペーストを作製するのに要した移動の回数を表１に記録した。
【００４２】
３トンで圧縮した追加のディスクを、３０Ｋｇｙのガンマ照射によって滅菌した。均一なペーストを作製するのに要した移動の回数と止血性とを、滅菌を経なかったサンプルと比較し、変化がなく、従って、滅菌と止血効果に関して安定であることを見出した。
【表１】
2006015144.tif 000003
【００４３】
表１に示されるように、コラーゲン粒子を圧縮するために適用した力を増すと、複数の密集粉体粒子の空孔体積と空孔自体のメジアン直径とが減少する一方、密集粒子の密度が増大する。この空孔体積と空孔直径のユニークな組み合わせにより、毛管上昇度が増大し、これにより、液体が、次第により小さくなる直径の空孔中により速く浸透できるようになる。空孔中への液体のこの浸透性の向上は、今度は、溶液による本粒子の濡れ性を高め、一様で均一なペーストを注射器内で作製するのに必要な移動の回数を減少させることになる。
【００４４】
実施例２Ａ．（ブタの脾臓の切開モデルにおける、圧縮された非水和ディスクの止血性能）
実施例１で作製した、非水和の圧縮ディスクの止血性評価のために、ブタの脾臓の切開モデルを使用した。ブタの脾臓に、外科用ナイフで深さが０．３ｃｍで１．５ｃｍの直線状の切開を設けた。切開部位にディスクを直接貼付した。テスト品を貼付した後、デジタルタンポナーデを切開部に２分間適用した。ついで、この止血性を評価した。完全な止血を達成するまで、毎回、３０秒間のデジタルタンポナーデを追加適用した。１２分以内に止血できなかったファブリックを失敗と判断した。表２に、評価結果をリストする。
【００４５】
実施例２Ｂ．（ブタの脾臓の生体検査穴開けモデルにおける上記で作製された材料の体内止血性能）
実施例１で作製したディスクに食塩溶液を添加して形成した均一なペーストの止血性能評価のために、ブタの脾臓の生体検査穴開けモデルを使用した。６ｍｍの生体検査穴開け器を用いて３ｍｍの深さの組織フラップをカットした。この組織フラップを切り取り、その創傷部位に、０．４ｍＬのテスト材料を貼付した。２分間、創傷部位に手で圧力を加えた。ついで、創傷部位について、出血の徴候がないか、３分間まで観察した。出血が観察された場合は、完全な止血を達成するまで、毎回、手による圧力を３０秒間さらに加えた。表２に、評価結果を示す。結果は、全テストサンプルの平均値で表してある。
【表２】
2006015144.tif 000004
【００４６】
実施例３．
ゼラチン粒子を圧縮するのに用いた力が３トンであった以外は実施例１と同様にして、止血用架橋ゼラチン粉体を用い、密集粒子のサンプルを作製した。密度、空孔体積、メジアン空孔直径および毛管上昇度を例１の場合と同様にして求め、表３に記録した。
【表３】
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【００４７】
実施例４．
ゼラチン粒子とトロンビン粉体とを圧縮するために２トンの力を使用した以外は実施例１のようにして、１ｇの止血用架橋ゼラチン粉体を使用し、５０００ＩＵのトロンビン（Ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎ−ＪＭＩ（Ｒ），Ｊｏｎｅｓ  Ｐｈａｒｍａ社，米国、ミズーリ州，セントルイス）と混ぜ合わせ、密集粒子のサンプルを作製した。これら二つの成分を完全に混合した後に圧力を加えた。このようにして作製したペレットを、かみそり刃で小さな正方形に切断した。この正方形のサンプル（１ｇ）を、１０ｍＬのＢＤ  Ｓｙｒｉｎｇｅ（注射器Ｉ）に入れた。５ｍＬの食塩溶液を第二の注射器に入れた（注射器ＩＩ）。注射器ＩとＩＩをルアーロックを介して連結した。注射器ＩＩの食塩溶液を押して注射器Ｉ中に移動させた。注射器Ｉの中味を、そのプランジャーを押して、注射器ＩＩ中に移動させた。ついで、これら二つの注射器の間で中味を前後に移動させ、ペーストを造った。前後の動作を４回行った後、均一なペーストが形成された。このペーストを注射器Ｉに集めた。
【００４８】
このペーストの１ｍＬを実施例２Ｂで説明したブタの脾臓の生体検査穴開け欠損モデルに塗布した。３０秒間の最初のタンポナーデの後止血できた。このテストを５回繰り返した所、止血までの時間は、それぞれのテストについて３０秒であった。
【００４９】
実施例５．
ゼラチン粒子とトロンビン粉体とを圧縮するために２トンの力を使用した以外は実施例１のようにして、１ｇの止血用架橋ゼラチン粉体を使用し、５０００ＩＵのトロンビン（Ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎ−ＪＭＩ（Ｒ），Ｊｏｎｅｓ  Ｐｈａｒｍａ社，米国、ミズーリ州，セントルイス）と混ぜ合わせ、密集粒子のサンプルを作製した。これら二つの成分を完全に混合した後に圧力を加えた。このようにして作製したペレットを、かみそり刃で小さな正方形に切断した。この正方形のサンプル（１ｇ）を、１０ｍＬのＢＤ  Ｓｙｒｉｎｇｅ（注射器Ｉ）に入れた。このゼラチンペレットを収納した注射器を２５ＫＧｙのガンマ線照射で滅菌した。
【００５０】
５ｍＬの食塩溶液を第二の注射器に入れた（注射器ＩＩ）。注射器ＩとＩＩをルアーロックを介して連結した。注射器ＩＩの食塩溶液を押して注射器Ｉ中に移動させた。注射器Ｉの中味を、そのプランジャーを押して、注射器ＩＩ中に移動させた。ついで、これら二つの注射器の間で中味を前後に移動させ、ペーストを造った。前後の動作を４回行った後、均一なペーストが形成された。このペーストを注射器Ｉに集めた。
【００５１】
このペーストの１ｍＬを実施例２Ｂで説明したブタの脾臓の生体検査穴開け欠損モデルに塗布した。３０秒間の最初のタンポナーデの後止血できた。このテストを５回繰り返した所、止血までの時間は、４回のテストについて毎回３０秒であり、残りのテストについては９５秒であった。止血までの平均時間は４３秒であった。本発明に係るこのような組成物および器具ならびにその中のトロンビンは、照射後の機械的性質や止血の有効性に有害な影響を与えることなく、滅菌照射に耐えることができるものと考えられる。
【００５２】
本発明の具体的な実施態様は以下の通りである。
【００５３】
（１）  生理液または水性媒体と接触して置かれた場合に、同一材料よりなる複数の密集していない粒子に比べ、隙間空孔中への当該液の吸収性を改善するのに効果的な空孔体積とメジアン空孔直径とを有する隙間空孔を含んでなる複数の密集粒子であって、当該粒子が、生体適合性を有する材料を含み、止血を必要とする哺乳類の身体部位の止血への使用に適するメジアン直径を有する、複数の密集粒子。
（２）  前記身体部位の止血への使用に適する前記材料が、タンパク質および多糖類からなる群から選ばれたものであり、前記メジアン粒子直径が約４０〜約１，２００μｍの範囲にある、実施態様１に記載の複数の密集粒子。
（３）  前記材料が、ゼラチンとコラーゲンとからなる群から選ばれたものであり、前記空孔の前記空孔体積が約０．４〜約１０ｃｍ3／ｇの範囲にあり、前記メジアン直径が約５〜約５０μｍの範囲にある、実施態様２に記載の複数の密集粒子。
（４）  前記材料がコラーゲンであり、前記空孔体積が約１．５〜約１０ｃｍ3／ｇの範囲にあり、前記メジアン空孔直径が約７〜約５０μｍの範囲にある、実施態様２に記載の複数の密集粒子。
（５）  前記空孔体積が約２〜約５ｃｍ3／ｇの範囲にあり、前記メジアン空孔直径が約８〜約２０μｍの範囲にある、実施態様４に記載の複数の密集粒子。
【００５４】
（６）  前記止血用材料がゼラチンを含み、前記空孔体積が約１〜約４ｃｍ3／ｇの範囲にあり、前記メジアン空孔直径が約７〜約２０μｍの範囲にある、実施態様２に記載の複数の密集粒子。
（７）  前記空孔体積が約１〜約２ｃｍ3／ｇの範囲にあり、前記メジアン空孔直径が約７〜約１５μｍの範囲にある、実施態様６に記載の複数の密集粒子。
（８）  前記粒子が実質的に非多孔性である、実施態様１に記載の複数の密集粒子。
（９）  前記ゼラチンとコラーゲンとが架橋されている、実施態様３に記載の複数の密集粒子。
（１０）  前記組成物が、プラグ、ペレット、錠剤、ディスク、ロッド、チューブ、円錐状シリンダー、球、半球または顆粒の形態を有する、実施態様１に記載の組成物。
【００５５】
（１１）  止血用組成物であって、
生理液または水性媒体と接触して置かれた場合に、同一材料よりなる複数の密集していない粒子に比べ、隙間空孔中へのこれらの液体の吸収性を改善するのに効果的な空孔体積とメジアン空孔直径とを有する隙間空孔を含んでなる複数の密集粒子であって、当該粒子が、生体適合性を有する材料を含み、止血を必要とする哺乳類の身体部位の止血への使用に適する平均直径を有する、複数の密集粒子を含む
止血用組成物。
（１２）  前記身体部位の止血への使用に適する前記材料が、タンパク質および多糖類からなる群から選ばれたものであり、前記平均粒子直径が約４０〜約１，２００μｍの範囲にある、実施態様１１に記載の組成物。
（１３）  前記材料が、ゼラチンとコラーゲンとからなる群から選ばれたものであり、前記空孔体積が約０．８〜約１０ｃｍ3／ｇの範囲にあり、前記メジアン直径が約５〜約５０μｍの範囲にある、実施態様１２に記載の組成物。
（１４）  前記材料がコラーゲンであり、前記空孔体積が約１．５〜約１０ｃｍ3／ｇの範囲にあり、前記メジアン空孔直径が約７〜約５０μｍの範囲にある、実施態様１２に記載の組成物。
（１５）  前記空孔体積が、約２〜約５ｃｍ3／ｇの範囲にあり、前記メジアン空孔直径が約８〜約２０μｍの範囲にある、実施態様１４に記載の組成物。
【００５６】
（１６）  前記止血用材料がゼラチンを含み、前記空孔体積が約１〜約４ｃｍ3／ｇの範囲にあり、前記メジアン空孔直径が約７〜約２０μｍの範囲にある、実施態様１２に記載の組成物。
（１７）  前記空孔体積が約１〜約２ｃｍ3／ｇの範囲にあり、前記メジアン空孔直径が約７〜約１５μｍの範囲にある、実施態様１６に記載の組成物。
（１８）  前記粒子が実質的に非多孔性である、実施態様１１に記載の組成物。
（１９）  前記ゼラチンとコラーゲンとが架橋されている、実施態様１３に記載の組成物。
（２０）  さらに、有効量の機能剤を含む、実施態様１１に記載の組成物。
【００５７】
（２１）  前記組成物が、プラグ、ペレット、錠剤、ディスク、ロッド、チューブ、円錐状シリンダー、球、半球または顆粒の形態を有する、実施態様１１に記載の組成物。
（２２）  止血を必要とする哺乳類の身体部位に止血用組成物を供給するのに適した医療器具であって、当該器具が、当該部位への供給に際して、当該身体部位を止血するのに効果的な形態と量の当該止血用組成物を含み、当該止血用組成物が、生理液または水性媒体と接触して置かれた場合に、同一材料よりなる複数の密集していない粒子に比べ、隙間空孔中へのこれらの液体の吸収性を改善するのに効果的な空孔体積とメジアン空孔直径とを有する隙間空孔を含んでなる複数の密集粒子であって、当該粒子が、生体適合性を有する材料を含み、止血を必要とする哺乳類の身体部位の止血への使用に適する平均直径を有する、複数の密集粒子を含んでなる医療器具。
（２３）  前記身体部位の止血への使用に適する前記材料が、タンパク質および多糖類からなる群から選ばれたものであり、前記平均粒子直径が約４０〜約１，２００μｍの範囲にある、実施態様２２に記載の組成物。
（２４）  前記材料が、ゼラチンとコラーゲンとからなる群から選ばれたものであり、前記空孔体積が約０．８〜約１０ｃｍ3／ｇの範囲にあり、前記メジアン直径が約５〜約５０μｍの範囲にある、実施態様２３に記載の組成物。
（２５）  前記組成物が、プラグ、ペレット、錠剤、ディスク、ロッド、チューブ、円錐状シリンダー、球、半球または顆粒の形態を有する、実施態様２２に記載の医療器具。
【００５８】
（２６）  注射器を含んでなる、実施態様２２に記載の医療器具。
（２７）  前記医療器具が動脈の縫合への使用に適したものである、実施態様２２に記載の医療器具。
（２８）  前記組成物が前記部位に局所的に適用される、実施態様２７に記載の医療器具。
（２９）  前記組成物が、前記部位の組織の道筋の内側に少なくとも部分的に適用される、実施態様２７に記載の医療器具。
（３０）  止血を必要とする哺乳類の身体部位の止血への使用に適した複数の密集粒子を作製する方法であって、
止血を必要とする哺乳類の身体部位の止血への使用に適する平均直径を有し、生体適合性を有する材料からなる複数のルーズな粒子を提供し、
当該複数のルーズな粒子を凝集させ、当該粒子間のスペースを減らし、これによって、生理液または水性媒体と接触して置かれた場合に、当該複数のルーズな粒子に比べ、隙間空孔中へのこれらの液体の吸収性を改善するのに効果的な空孔体積とメジアン空孔直径とを有する隙間空孔を含んでなる当該複数の密集粒子を形成する
ことを含む方法。
【００５９】
（３１）  前記複数のルーズな粒子を、前記複数の密集粒子を与えるのに効果的な力で圧縮することにより凝集させる、実施態様３０に記載の方法。
（３２）  前記複数の密集粒子を、前記隙間空孔から残存水を除去するのに効果的な条件で圧縮することに続いて、凍結乾燥する、実施態様３１に記載の方法。
（３３）  前記複数のルーズな粒子と、当該粒子を溶解しない水性液体とを組み合わせて実質的に均一なペーストを形成し、当該ペーストを凍結乾燥することにより、前記複数のルーズな粒子を凝集させ、それによって、当該複数の密集粒子を与える、実施態様３０に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】走査型電子顕微鏡によって得られた一つのコラーゲン粒子の画像（５００倍）である。
【図２】走査型電子顕微鏡によって得られた複数のルーズなコラーゲン粒子の画像（２００倍）である。
【図３】走査型電子顕微鏡によって得られた本発明に係る複数の密集コラーゲン粒子の画像（１００倍）である。
【図４】走査型電子顕微鏡によって得られた本発明に係る複数の密集コラーゲン粒子の画像（７５０倍）である。
【図５】走査型電子顕微鏡によって得られた一つのゼラチン粒子の画像（２０００倍）である。
【図６】走査型電子顕微鏡によって得られた複数のルーズなゼラチン粒子の画像（１００倍）である。
【図７】走査型電子顕微鏡によって得られた本発明に係る複数の密集ゼラチン粒子の画像（５０倍）である。
【図８】走査型電子顕微鏡によって得られた本発明に係る複数の密集ゼラチン粒子の画像（２００倍）である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【外国語明細書】
2006015144000001.pdf