(57)【要約】【課題】非金属抗菌注入医学移植物、例えばカテーテル、および非金属医学移植物に抗菌剤を注入するための方法が提供される。【解決手段】注入された移植物を製造する方法は、生物、例えばスタフィロコッカス、他のグラム陽性バクテリア、グラム陰性バチルス、カンジダの成長を阻害するのに効果的な濃度の抗菌組成物を形成し、そして抗菌組成物が医学移植物材料に浸透する条件下で医学移植物の少なくとも一部に該抗菌組成物を塗布する工程からなる。抗菌組成物は、抗菌剤を有機溶剤に溶解し、組成物に浸透剤を加え、そしてアルカリ化剤を組成物に加えることにより形成される。抗菌組成物は、組成物を医学移植物に塗布する前に約30℃から約70℃の間の温度に加熱することにより、医学移植物材料の抗菌剤の吸収を高めることが好ましい。注入された移植物を抗菌溶液から取り出した後、注入された移植物を乾燥させ、次に流体で洗浄してミルキングすることにより過剰な顆粒蒸着物を取り除いて、注入された移植物の色を均一にする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機溶剤中に抗菌剤を溶解して、該組成物に浸透剤を加えることにより、バクテリアおよびカビ生物の成長を阻害するのに効果的な濃度の抗菌組成物を形成し；
組成物にアルカリ化剤を加え；そして 抗菌組成物が医学移植物の材料に浸透する条件下で医学移植物の少なくとも一部に抗菌組成物を塗布する工程からなる、抗菌剤を非金属医学移植物に注入する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の背景
１．発明の属する分野
本発明は、医学装置、例えばカテーテルの身体への導入に関し、その材料は、バクテリアおよびカビ生物、例えばスタフィロコッカス、他のグラム陽性バクテリア、グラム陰性バチルスおよびカンジダの成長を阻害するひとつまたは複数の抗菌剤を注入されている。本発明は、身体に導入する医学装置に、ひとつまたは複数の抗菌剤、例えばミノサイクリンおよびリファンピンを注入する方法にも関する。
【０００２】
２．従来技術の記載
血管カテーテルを含む身体導入医学装置は、静脈の接近を提供することにより入院患者を管理することにおいて必須となりつつある。これらのカテーテル並びに他の医学装置例えば腹腔カテーテル、心臓血管装置、整形外科移植物および他の補てつ装置からの利益は、しばしば感染合併症により相殺される。これらの感染合併症を引き起こす最も一般的な生物は、スタフィロコッカスエピダミディスおよびスタフィロコッカスアウリウスである。血管カテーテルの場合、これら２つの生物はすべての感染性生物の殆ど70-80％を数え、スタフィロコッカスエピダミディスが最も一般的な生物である。カンジダアービカンスはカビ因子であり、カテーテルの感染の約10-15％を数える。
【０００３】
他の一般的な院内感染は尿路感染（UTI）である。UTIの症例の多くは、経尿道フォーリー、恥骨上ならびに腎切開カテーテルを含む尿カテーテルの使用に関連する。これらの尿カテーテルは、年配の、発作罹患、脊髄損傷患者、術後患者および障害性尿路疾患の患者を含む様々な集団に注入される。尿カテーテルの注入および維持のための投に立たないガイドラインへの固守にも拘わらず、カテーテル関連UTIは主要な問題を提起し続ける。例えば、ほぼ４分の１の脊髄損傷の入院患者は、入院の間にUTIの兆候を示すことが推定される。グラム陽性バチルスはUTIの約60-70％を数え、エンテロコッシはUTIの約25％を数え、そしてカンジダ種はUTIの約10％を数える。
【０００４】
カテーテルの表面上または装置の他の部分上のバクテリアのコロニー形成は、移植装置の取り除きおよひ／または交換の要求並びに二次感染条件を厳しく処置する要求を含む、重大な患者の問題を生じうる。幾多の注意並びに研究が、そのような装置に用いられる材料の表面への抗菌剤、例えば抗生物質の使用によるコロニー形成の阻害に向けられてきた。そのような企てにおいて、対象物はコロニー形成を阻害するに十分な静菌性または殺菌性作用を生じた。
【０００５】
様々な方法を用いて医学装置の表面を抗生物質でコートした。例えば、最も単純な方法の一つは、抗生物質化合物の溶液で装置の表面を洗浄することであった。一般的に、単純な洗浄技術による表面のコーティングは移植装置への便利な接近を必要とした。例えば、カテーテルは、一般的にリファンピンとミノサイクリンまたはリファンピンとノボビオシンの溶液で洗浄することに従わねばならなかった。洗浄溶液中での使用のためには、抗生物質の効果的な濃度は、ミノサイクリンに関しては約１から10μg/ml、好ましくは約２μg/ml；リファンピンに関しては１から10μg/ml、好ましくは約２μg/ml；ノボビオシンに関しては１から10μg/ml、好ましくは約２μg/mlの範囲であった。洗浄溶液は滅菌水または滅菌標準塩溶液からなるのが通常であった。
【０００６】
装置をコーティングするための他の公知の方法は、トリドデシルメチルアンモニウムクロリド（TDHAC）界面活性剤の層を医学装置表面に最初に塗布または吸収させて、抗生物質コーティング層を重ねた。例えば、ポリマー表面、例えばポリエチレン、サイラスティックエラストマー、ポリテトラフルオロエチレンまたはダクロン（Dacron）を有する医学装置は、室温にて30分間、５重量％のTDMACに浸して、空気乾燥し、そして水で洗浄して過剰なTDMACを除去できる。別法として、TDMACで予めコートされたカテーテルは市販されている。例えば、TDMACでコートされた中心血管カテーテルは、クッククリティカルケア社（ブルーミントン、インド）から市販されている。吸収されたTDMAC界面活性剤コーティングを有するこの装置は１時間程度まで抗生物質溶液中でインキュベートすることができ、乾燥させて、次に滅菌水で洗浄して未結合の抗生物質を除去し、移植の準備まで滅菌パッケージ中で保存できる。一般的には、この抗生物質溶液は水性のpH7.4-7.6のバッファー溶液、滅菌水またはメタノール中に各抗生物質を0.01μg/mlから60μg/mlの濃度で含む。一つの方法に従うと、溶液mlあたり60mgのミノサイクリンおよび30mgのリファンピンの抗生物質溶液を、TDMACコートされたカテーテルに塗布する。
【０００７】
抗生物質で医学装置表面をコートするための知られている別の方法は、選択された表面をベンザルコニウムクロリドで最初にコートして、抗生物質組成物をイオン結合させることを含む。例えば、Solomon，D．D．and Sheretz，R．J.，J．Controlled Release，6：343-352（1987）および米国特許第4,442,133号を参照されたい。
【０００８】
医学装置の表面を抗生物質でコートするための他の方法は、米国特許第4,895,566号（６未満のpKaを有する陰性電荷基および該陰性電荷基に結合したカチオン抗生物質を含む医学装置基材）；米国特許第4,917,686号（医学装置の表面材料のマトリックス中に吸収された膨張剤に抗生物質を溶解する）；米国特許第4,107,121号（のちに抗生物質を吸収するかまたはイオン結合するイオノゲンヒドロゲルで医学装置を構成する）；米国特許第5,013,306号（医学装置のポリマー表面層に抗生物質を重層する）；および米国特許第4,952,419号（移植物の表面にシリコーンオイルのフィルムを塗布して、次にシリコーンフィルムを有する表面を抗生物質粉末に接触させる）に教示されている。
【０００９】
抗生物質を医学装置表面にコートするこれらおよび多くの他の方法は、多くの特許並びに医学文献に見いだされる。従来技術のコーティング法の実施により、装置の表面のみが抗生物質でコートされたカテーテルまたは医学装置がもたらされる。表面がコートされたカテーテルは最初にバクテリアに対する効果的な保護を提供し、コーティングの効果は時間と共に低下する。医学装置またはカテーテルの使用の間、抗生物質は装置表面から周囲の環境に到達する。時間が経てば、表面上に存在する抗生物質の量は、バクテリアに対する保護がもはや効果的ではないポイントに低下する。
【００１０】
従って、抗菌効果が失われずに、長い時間インビボにおいて持続しうるカテーテルまたは医学装置に対する要求が存在する。長い時間バクテリアまたはカビ生物に対する保護を提供する医学装置、例えばカテーテルに抗菌剤を適用するための容易で安価な方法に関する要求も存在する。
【００１１】
発明の概要
本発明の目的は、抗菌剤が移植物の露出表面に浸透して移植物の材料を通して注入されている医学移植物および医学移植物のコーティング法を提供することである。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、様々な種類のカテーテルおよび他の医学移植物の材料に抗菌剤、例えばリファンピンおよびミノサイクリンをコーティングまたは注入させるための、実用的で、安価で、安全で、効果的な方法を提供することである。
【００１３】
本発明のさらに別の目的は、様々なバクテリアおよびカビ生物に対してより延長された保護を提供する、カテーテルまたは医学移植物に抗菌剤を塗布することに関する。
即ち、上記目的の達成において、本発明の一つの側面に従えば、抗菌剤を有機溶剤中に溶解して抗菌組成物に浸透剤を添加することによりバクテリアおよびカビ生物の成長を阻害するのに効果的な濃度の抗菌組成物を形成し；そして、該抗菌組成物が医学移植物の材料に浸透する条件下で医学移植物の少なくとも一部に該抗菌組成物を塗布する工程からなる、非金属医学移植物に抗菌剤を注入させるための方法が提供される。
【００１４】
好ましい態様において、抗菌組成物を形成する工程は、組成物にアルカリ化剤を加えることにより医学移植物の材料の反応性を高めてもよい。さらに好ましい態様によれば、抗菌組成物を医学移植物に塗布する前に約30℃から70℃の間の温度に加熱する。温度の上昇は、医学移植物材料への抗菌組成物の吸収を高める。
【００１５】
注入された移植物を抗菌剤溶液から除去して乾燥させた後、注入された移植物は好ましくは流体で洗浄するかまたはミルキングすること（milked）により、過剰の顆粒蒸着物を除去して注入された移植物の均一な色を確実にする。抗菌組成物は、15から120分の間、抗菌組成物に移植物を浸して、次に注入された移植物を組成物から取り出すことにより、医学移植物に塗布してよい。好ましくは、移植物は約60分間組成物中に浸される。
【００１６】
本発明のさらなる側面は、非金属材料からなる医学移植物からなる移植可能な医学装置、並びに移植物表面をコートして医学移植物の非金属材料に注入する、バクテリアおよびカビ生物の成長を阻害するのに効果的な濃度の抗菌組成物である。好ましい態様によれば、抗菌組成物は、抗菌剤、有機溶剤および浸透剤の混合物からなる。抗菌組成物は、さらにアルカリ化剤を含んでよい。
【００１７】
医学移植物の非金属材料は、好ましくはゴム、プラスチック、シリコーン、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレンテトラフタレートおよびゼラチン、コラーゲンまたはアルブミンでシールされたポリエチレンテトラフタレートからなる群から選択される。
【００１８】
抗生物質、例えばテトラサイクリン（即ち、ミノサイクリン）、ペニシリン（即ち、ナフシリン）、マクロライド（即ち、エリスロマイシン）、リファンピンおよびそれらの混合物を抗菌剤として用いてよい。防腐剤（即ち、ヘキサクロロフェン）、消毒剤および合成モイエティを用いてもよい。好ましくは、抗菌剤はミノサイクリンとリファンピンの混合物からなる。
【００１９】
有機溶剤は、アルコール（即ち、メタノール、エタノール）、ケトン（即ち、アセトン、メチルエチルケトン）、エーテル（即ち、テトラヒドロフラン）、アルデヒド（即ち、ホルムアルデヒド）、アセトニトリル、酢酸、塩化メチレンおよびクロロホルムからなる群から選択されてよい。
【００２０】
浸透剤は、エステル（即ち、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸アミルおよびそれらの混合物）、ケトン（即ち、アセトン、メチルエチルケトン）、塩化メチレン、およびクロロホルムからなる群から選択される、有機化合物である。
【００２１】
有機および無機の様々なアルカリ化剤を用いることができ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水溶液（27％水酸化アンモニウム）、ジエチルアミンおよびトリエチルアミンを含む。高いイオン強度のために、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび酢酸アンモニウム等の塩をアルカリ化剤の基質として用いて、医学移植物材料の受容性（receptivity）を高めてよい。
【００２２】
医学移植物は、様々な血管カテーテル、例えば、末梢挿入可能な中心血管カテーテル（peripherally insertable central venous cathethers）、透析カテーテル、長期間トンネル中心血管カテーテル（long term tunneled central venous cathethers）、末梢血管カテーテル、単一内腔および複数内腔の短期間中心血管カテーテル（single-lumen and multiple-lumen short-term central venous cathethers）、動脈カテーテルおよび肺動脈スワン−ガンツカテーテルから選択してよい。別法として、医学移植物は、様々な他の医学移植物、例えば尿カテーテル、他の長期間尿装置、組織結合尿装置、陰茎人工器官、血管グラフト、血管カテーテルの口（ports）、創傷ドルイン管、水頭シャント、腹腔透析カテーテル、ペースメーカーカプセル、人工尿括約筋、小または仮のジョイント置換物、尿拡張器（dilator）および心臓弁から選択されてよい。
【００２３】
他のそしてさらなる目的、特徴および利点は、本発明の現在好ましい態様の例を開示の目的で与える以下の明細書を読めば明らかになり、そして結局はより容易に理解される。
好ましい態様の記載 本発明で使用される用語「抗菌剤」は、抗生物質、防腐剤、消毒剤および合成モイエティおよびそれらの混合物を意味し、有機溶剤、例えばアルコール、ケトン、エーテル、アルデヒド、アセトニトリル、酢酸、塩化メチレンおよびクロロホルムに溶解性である。
【００２４】
おそらく使用できる抗生物質の分類は、テトラサイクリン（即ち、ミノサイクリン）、リファマイシン（即ち、リファンピン）、マクロライド（即ち、エリスロマイシン）、ペニシリン（即ち、ナフシリン）、セファロスポリン（即ち、セファゾリン）、他のベーターラクタム抗生物質（即ち、イミペネン、アズトレオナム）、アミノグリコシド（即ち、ゲンタマイシン）、クロラムフェニコール、スフォナミド（即ち、スルファメトキサゾル）、糖ペプチド（即ち、バンコマイシン）、キノロン（即ち、シプロフロキサシン）、フシジン酸、トリメトプリン、メトロニダゾル、クリンダマイシン、ムピロシン、ポリエン（即ち、アンフォテリシンＢ）、アゾール（即ち、フルコナゾル）およびベーターラクタム阻害剤（即ち、スルバクタム）を含む。
【００２５】
用いうる特定の抗生物質の例は、ミノサイクリン、リファンピン、エリスロマイシン、ナフシリン、セファゾリン、イミペネン、アズトレオナン、ゲンタマイシン、スルファメトキサゾル、バンコマイシン、シプロフロキサシン、トリメトプリン、メトロニダゾル、クリンダマイシン、テイコプラニン、ムピロシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、オフロキシチン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、ナリジキシン酸、スパフロキサシン、ペフロキサシン、アミフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、スルバクタム、クラブラニン酸、アンフォテリシンＢ、フコナゾル、イトラコナゾル、ケトコナゾル、およびナイスタチンを含む。
【００２６】
抗生物質の他の例、例えば引用により編入されるSakamotoらの米国特許第4,642,104号にリストされた例は、当業者には容易に連想される。
防腐剤および消毒剤の例は、ヘキサクロロフェン、カチオン性ビスイグアニド（即ち、クロルヘキシジン、シクロヘキシジン）ヨードおよびイオドフォア（即ち、ポビドン−ヨード）、パラ−クロロ−メタ−キシレノール、トリクロサン、フラン医療用調製物（即ち、ニトロフラントニン、ニトロフラゾン）、メテナミン、アルデヒド（グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド）およびアルコールである。防腐剤および消毒剤の他の例は、当業者には容易に連想される。
【００２７】
ミノサイクリンは、テトラサイクリン由来の半合成抗生物質である。それは根本的には静菌性であり、蛋白質合成を阻害して抗菌作用を及ぼす。ミノサイクリンは、塩酸塩として市販されており、黄色の結晶粉末であって水溶性であり、アルコール、ケトン、エーテル、アルデヒド、アセトニトリル、酢酸、塩化メチレンおよびクロロホルム等の有機溶剤には僅かに溶解性である。ミノサイクリンは、広い範囲のグラム陽性およびグラム陰性生物に対して活性がある。
【００２８】
リファンピンは、土壌のストレプトミセスメディテラニックにより生産されるマクロサイクリックな抗生物質化合物であるリファマイシンＢの半合成誘導体である。リファンピンは、バクテリアのDNA依存性RNAポリメラーゼ活性を阻害し、自然において殺菌性である。リファンピンは、赤茶色の結晶粉末として市販されており、水には僅かに溶解性であり、酸性水溶液およびアルコール、ケトン、エーテル、アルデヒド、アセトニトリル、酢酸、塩化メチレンおよびクロロホルム等の有機溶剤にはよく溶解する。リファンピンは、広い範囲のグラム陽性およびグラム陰性生物に対して広いスペクトル活性を有する。
【００２９】
エリスロマイシンは、ストレプトミセスエリスリアウスの株により生産されるマクロライド抗生物質である。エリスロマイシンは、核酸合成に影響せずに蛋白質の合成を阻害することにより抗菌作用を及ぼす。それは白色から灰色様の白色の結晶または粉末として市販されており、水には僅かに溶解し、アルコール、ケトン、エーテル、アルデヒド、アセトニトリル、酢酸、塩化メチレンおよびクロロホルム等の有機溶剤にはよく溶解する。エリスロマイシンは、様々なグラム陽性およびグラム陰性生物に対して活性がある。
【００３０】
ナフシリンは、ペニシリンＧ感受性およびペニシリンＧ耐性のスタフィロコッカスアウリウス株の両者に対して、並びにニューモコッカス、ベータ−溶血性スタフィロコッカス、およびアルファスタフィロコッカス（緑色溶血性スタフィロコッカス）に対して効果的な半合成ペニシリンである。ナフシリンは、水並びにアルコール、ケトン、エーテル、アルデヒド、アセトニトリル、酢酸、塩化メチレンおよびクロロホルム等の有機溶剤の両者によく溶解する。
【００３１】
ヘキサクロロフェンは、スタフィロコッカスおよび他のグラム陽性バクテリアに対して活性のある静菌性防腐洗浄剤である。ヘキサクロロフェンは、水並びにアルコール、ケトン、エーテル、アルデヒド、アセトニトリル、酢酸、塩化メチレンおよびクロロホルム等の有機溶剤の両者によく溶解する。
【００３２】
これらの抗菌剤は、単独でもあるいは２つ以上を混合しても用いることができる。これらの抗菌剤を、医学装置の材料全体に分散させる。医学装置に注入させるのに使用する各々の抗菌剤の量はある程度変更されるが、少なくとも、バクテリアおよびカビ生物、例えばスタフィロコッカス、グラム陽性バクテリア、グラム陰性バチルスおよびカンジダの成長を阻害するのに有効な濃度である。
【００３３】
本発明において用いられる用語「有機溶剤」は抗菌剤を溶解するのに使用できる溶剤を意味し、アルコール（即ち、メタノール、エタノール）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン）、エーテル（テトラヒドロフラン）、アルデヒド（ホルムアルデヒド）、アセトニトリル、酢酸、塩化メチレンおよびクロロホルムを含む。
【００３４】
本発明において用いられる用語「浸透剤」は、医学装置材料への抗菌剤の浸透を促進するのに使用することができる有機化合物を意味する。これらの有機化合物の例は、エステル（即ち、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸アミル、およびそれらの混合物）、ケトン（即ち、アセトン、メチルエチルケトン）、塩化メチレンおよびクロロホルムである。
【００３５】
本発明において用いられる用語「アルカリ化剤」は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水溶液（27％水酸化アンモニウム）、ジエチルアミンおよびトリエチルアミンを含む、有機並びに無機塩を意味する。
【００３６】
本発明において用いられる用語「高イオン強度塩」は、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび酢酸アンモニウム等の高イオン強度を示す塩を意味する。
これらの塩は、アルカリ化剤としても医学移植物材料の受容性を高めるための浸透剤としても作用してよい。
【００３７】
本発明において用いられる用語「バクテリアおよびカビ生物」は、すべてのバクテリアおよびカビ属および種を意味し、限定されないが、すべての球状、杆状およびらせん状バクテリアを含む。バクテリアのいくつかの例は、スタフィロコッカス（即ち、スタフィロコッカスエピダミディスおよびスタフィロコッカスアウリウス）、エンテロコッカスフェーカリス、シュードモナスエルギノーサ、エシェリヒアコリ、他のグラム陽性バクテリアおよびグラム陰性バチルスである。カビの一例は、カンジダアービカンスである。
【００３８】
抗菌剤混合物による注入に従う医学装置は、一般的には非金属材料、例えば熱可塑性またはポリマー材料からなる。そのような材料の例は、ゴム、プラスチック、ポリエチレン、ポリウレタン、シリコーン、ゴルテックス（Gortex）（ポリテトラフルオロエチレン）、ダクロン（Dacron）（ポリエチレンテレフタレート）、テフロン（登録商標）（Teflon）（ポリテトラフルオロエチレン）、ラテックス、エラストマーおよびゼラチン、コラーゲンまたはアルブミンでシールされたダクロンである。
【００３９】
この発明の抗菌剤混合物の塗布に関して特に適当な特定の装置は、末梢挿入可能な中心血管カテーテル、透析カテーテル、長期間トンネル中心血管カテーテル、末梢血管カテーテル、短期間中心血管カテーテル、動脈カテーテルおよび肺動脈スワン−ガンツカテーテル、尿カテーテル、長期間尿装置、組織結合尿装置、陰茎人工器官、血管グラフト、血管カテーテルの口、創傷ドレイン管、水頭シャント、腹腔透析カテーテル、ペースメーカーカプセル、人工尿括約筋、小または仮のジョイント置換物、尿拡張器および心臓弁等を含む。
【００４０】
本発明の一つの態様は、抗菌剤を有機溶剤中に溶解して抗菌組成物に浸透剤を添加することによりバクテリアおよびカビ生物の成長を阻害するのに効果的な濃度の抗菌組成物を形成し；そして、該抗菌組成物が医学移植物の材料に浸透する条件下で医学移植物の少なくとも一部に該抗菌組成物を塗布する工程からなる、非金属医学移植物に抗菌剤を注入させるための方法である。
【００４１】
好ましい態様において、抗菌組成物を形成する工程は、組成物にアルカリ化剤を加えることにより医学移植物の材料の反応性を高めてもよい。さらに好ましい態様によれば、抗菌組成物を医学移植物に塗布する前に約30℃から70℃の間の温度に加熱する。温度の上昇は、医学移植物材料への抗菌組成物の吸収を高める。
【００４２】
注入された移植物を抗菌剤溶液から除去して乾燥させた後、注入された移植物は好ましくは流体で洗浄するかまたはミルキングすること（milked）により、過剰の顆粒蒸着物を除去して注入された移植物の均一な色を確実にする。抗菌組成物は、15から120分の間、抗菌組成物に移植物を浸して、次に注入された移植物を組成物から取り出すことにより、医学移植物に塗布してよい。好ましくは、移植物は約60分間組成物中に浸される。
【００４３】
本発明の方法は、医学装置の表面に抗菌組成物を塗布する単一工程からなることが好ましい。しかしながら、移植物への抗菌組成物の吸着に影響することなく、いくつかの塗布法を移植物表面への抗菌剤または他の物質の塗布に適用できることが期待される。
【００４４】
抗菌剤をカテーテルに注入させるための方法の好ましい態様は、（１）（ａ）抗菌剤を有機溶剤に溶解し、（ｂ）浸透剤を抗菌剤および有機溶剤の組成物に加え、（ｃ）アルカリ化剤を該組成物に加えて医学移植物の材料の反応性を改良することにより、バクテリアおよびカビ生物、例えばスタフィロコッカス、他のグラム陽性バクテリア、グラム陰性バチルスおよびカンジダの成長を阻害するのに効果的な濃度の抗菌組成物を形成し；（２）約30℃から70℃の間の温度に抗菌組成物を加熱することにより医学移植物材料への抗菌組成物の吸収を高め；（３）抗菌組成物を医学移植物に塗布するが、好ましくは約60分間そして抗菌組成物が医学装置材料に浸透する条件下で移植物を組成物中に浸し；（４）抗菌組成物から注入された医学移植物を取り出して乾燥させ；そして（５）注入された医学移植物を流体で洗浄して、注入された医学移植物をミルキングする（milking）、工程からなる。
【００４５】
本発明のさらなる態様は、非金属材料からなる医学移植物からなる移植可能な医学装置、並びに移植物の表面をコートして医学移植物の非金属材料に注入する、バクテリアおよびカビ生物の成長を阻害するのに効果的な濃度の抗菌組成物である。
【００４６】
好ましい態様によれば、抗菌組成物は、抗菌剤、有機溶剤および浸透剤の混合物からなる。抗菌組成物は、さらにアルカリ化剤を含んでよい。抗菌組成物中で使用するための好ましい抗菌剤は、ミノサイクリンおよびリファンピンの混合物である。
【００４７】
以下の実施例は例示の目的で提供され、そして任意の様式に本発明を限定することを意図しない。
【００４８】
実施例１
基礎的抗菌剤注入法
450mgのNaOHを撹拌しながら透明になるまで45mlのメタノールに溶解し、メタノールmlあたり10mgのNaOH濃度を生じた。溶解は、約45℃の温度にてホットプレート上で撹拌することによりより早く達成される。最終pHは約12.1であったが、有機溶剤中の該pHは極めて再生不可能かもしれないと考察する。
【００４９】
4.5ｇのミノサイクリンを小アリコートで１時間かけて上記溶液に加え、約45℃の温度にて透明になるまで撹拌した。次に、９ｇのリファンピンを小アリコートで15分間にわたり加え、約45℃の温度にて透明になるまで撹拌した。
【００５０】
255mlの酢酸ブチル(45℃に予め温められた)をアリコートで上記溶液に加え、45℃にて撹拌し続けて溶液を透明に保った（抗生物質は酢酸ブチルよりもメタノールによく溶解する）。
【００５１】
カテーテル（全シリコーンカテーテル、ポリウレタンシャフトおよびポリエチレンシャフト）を、メタノール：酢酸ブチルの15：85混合物mlあたり15mgのミノサイクリンおよび30mgのリファンピンを含む抗生物質溶液に１時間、45℃において浸した。
【００５２】
カテーテルを抗菌剤溶液から取り出して少なくとも８時間乾燥させた（好ましくは一晩）。次に、カテーテルを洗浄して色を均一にするために水の蛇口の下で穏やかにミルキングし、そして試験前少なくとも２時間乾燥させた。本発明の方法により抗菌剤を注入させたカテーテルの均一な色は、洗浄または水中のミルキングによってさえも顕著に変化しなかったことは注目された。
【００５３】
次に注入されたカテーテルをヒトの尿中に７日間懸濁した。懸濁した尿は３日目に変化して、すべてのカテーテルを同じ源から尿中に懸濁した。表１は、18-frシリコーン、18-frポリウレタンおよび18-frポリエチレン尿カテーテルにより生成された（これらすべての尿カテーテルは約４mmの直径を有する）、様々な間隔での（Ｄ０：尿中に懸濁前の初期；Ｄ１：懸濁から１日後；Ｄ７：懸濁から７日後；ＮＤ：実施しなかった）阻害ゾーン（Z.I.）の結果を集計する。10mmまたはそれ以上の阻害ゾーンは抗菌作用を示した。
【００５４】
【表１】
2006305375.tif 000002
【００５５】
注入されたカテーテルは高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によっても研究されて、尿中のインキュベーション前の０日目に注入された尿カテーテルに結合する抗生物質のレベルを決定した。表２は、カテーテルに結合した抗生物質のHPLC測定レベルを示す。
【００５６】
【表２】
2006305375.tif 000003
【００５７】
実施例２
７-frポリウレタン血管カテーテルの比較上の効力
７-frポリウレタン血管カテーテル（２mm直径）に、TDMAC法または本発明の方法の何れかを用いてミノサイクリンおよびリファンピンの混合物をコートした。
【００５８】
防腐剤の混合物（スルファジアジン銀およびクロルヘキシジン）をコートされたアローガード（Arrow Guard）血管カテーテルも比較した。本発明の注入法を用いて、カテーテルを、１時間、有機溶剤の混合物（メタノールプラス酢酸ブチル、15：85体積比）のmlあたり25mgミノサイクリンおよび40mgリファンピン並びにメタノールmlあたり５mgのNaOHを含む抗菌剤溶液に浸した。表３は、スタフィロコッカスエピダミディス、シュードモナスエルギノーサおよびカンジダアービカンスの培養液への初期暴露に際しての、アローガード法、TDMAC法および本発明の注入法によりコートされたカテーテルの効力の比較を示す。
【００５９】
【表３】
2006305375.tif 000004
【００６０】
これらの結果は、本発明の注入法が、アローガード法およびTDMAC法に比較してスタフィロコッカスエピダミディスに対してより効果的であることを示す。さらに、該注入法はシュードモナスエルギノーサおよびカンジダアービカンスに対して効果的であるが、TDMACおよびアローガードでコートされたカテーテルはこれらの生物に対して効果がない（即ち、阻害ゾーンが10mm未満）。
【００６１】
コートされた７-frポリウレタン血管カテーテルは血清中においても60日間インキュベートされて、スタフィロコッカスエピダミディスに対するコートカテーテルの効力を一定の間隔で、以下の表４に示される間、測定した。
【００６２】
【表４】
2006305375.tif 000005
【００６３】
これらの結果は、注入されたカテーテルのスタフィロコッカスエピダミディスに対する効力（45から60日の間）は、TDMACでコートされたカテーテルの効力（15から30日の間）よりも長く保持されることが示される。これは、一部には注入によりカテーテルに分与される抗菌物質の量が大きいためである。
【００６４】
注入されたカテーテルは高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によっても研究されて血清中のインキュベーションの０から45日間に注入された尿カテーテルに結合する抗生物質のレベルを決定した。表５は、特定された期間にカテーテルに結合した抗生物質のHPLC測定レベルを示す。
【００６５】
【表５】
2006305375.tif 000006
【００６６】
これらの結果は、注入法の実施がTDMAC法に比してコートされたカテーテルにおいてミノサイクリンおよびリファンピンのより高い初期レベルをもたらすことを示す。カテーテルに残るミノサイクリンおよびリファンピンのレベルも、試験された期間、注入されたカテーテルに関して高い。
【００６７】
実施例３
ガス滅菌後の７-frポリウレタン
抗生物質注入血管カテーテルの抗菌活性の永続
TDMAC法を用いてミノサイクリンおよびリファンピンをコートされた7-frポリウレタン血管カテーテル（２mmの直径）の抗菌活性は、ガス滅菌またはガンマ照射（２−３メガラッド）により影響されないことは、以前に示された。ここでは、７-frポリウレタン血管カテーテル（２mmの直径）に、本発明の注入法を用いて抗生物質をコートした。カテーテルを、１時間、有機溶剤の混合物（メタノールプラス酢酸ブチル、15：85体積比）のmlあたり25mgミノサイクリンおよび40mgリファンピン並びにメタノールmlあたり５mgのNaOHを含む抗菌剤溶液に浸した。
【００６８】
注入されたカテーテルを乾燥し、洗浄し、ミルキングして（milked）次に再び乾燥し、そしてスタフィロコッカスエピダミディス、エンテロコッカスフェーカリス、およびエシェリヒアコリに対する効力を測定した。次に、カテーテルをガス滅菌に供して効力を再び測定した。表６は、ガス滅菌前および後のこれら生物に対するコートされたカテーテルの効力を示す。注入法によりコートされたカテーテルはガス滅菌後に永続した抗菌活性を示すことは注目される。
【００６９】
【表６】
2006305375.tif 000007
【００７０】
実施例４
ガス滅菌後の18-frシリコーン
抗生物質注入尿（フォーリー）カテーテルの抗菌活性の永続
本発明の注入法を用いて、18-frシリコーン尿（フォーリー）カテーテル（４mmの直径）に抗生物質をコートした。カテーテルを、１時間、有機溶剤の混合物（メタノールプラス酢酸ブチル、15：85体積比）のmlあたり25mgミノサイクリンおよび40mgリファンピン並びにメタノールmlあたり５mgのＮaOHを含む抗菌剤溶液に浸した。カテーテルを乾燥し、洗浄し、ミルキングして（milked）次に再び乾燥し、そしてエンテロコッカスフェーカリス、エシェリヒアコリ、シュードモナスエルギノーサおよびカンジダに対する効力を測定した。次に、カテーテルを酸化エチレンでガス滅菌に供して効力を再び測定した。表７は、ガス滅菌前および後のこれら生物に対するコートされたカテーテルの効力を示す。結果は、ガス滅菌が、本発明の方法により塗布された抗菌剤の効力に顕著に影響しないことを示す。
【００７１】
【表７】
2006305375.tif 000008
【００７２】
実施例５
抗生物質注入血管グラフトの効力
ゴルテックス（Gortex）、ダクロン（Dacron）またはゲルシール（Gelseal）で作られた血管グラフトに、本発明の注入法を利用して抗菌剤をコートした。カテーテルを、１時間、有機溶剤の混合物（メタノールプラス酢酸ブチル、15：85体積比）のmlあたり25mgミノサイクリンおよび40mgリファンピン並びにメタノールmlあたり５mgのNaOHを含む抗菌剤溶液に浸した。次に、グラフトをスタフィロコッカスエピダミディスの培養液に暴露して抗菌剤注入グラフトの効力を試験した。表８は、ミノサイクリン、リファンピン、有機溶剤およびNaOHの上記混合物を注入させたグラフトが、スタフィロコッカスエピダミディスに対して最初に効果的な抗菌作用を示すことを示す。
【００７３】
【表８】
2006305375.tif 000009
【００７４】
実施例６
抗生物質注入尿カテーテルの効力
本発明の注入法を利用して、16-frポリエチレン尿カテーテル（恥骨上に挿入された膀胱カテーテル）に抗菌剤混合物を塗布した。カテーテルを、１時間、有機溶剤の混合物（メタノールプラス酢酸ブチル、15：85体積比）のmlあたり15mgミノサイクリンおよび30mgリファンピン並びにメタノールmlあたり10mgのNaOHを含む抗菌剤溶液に浸した。
【００７５】
抗菌剤混合物も、本発明の注入法を利用して18-frポリエチレン尿カテーテル（腎臓に挿入された腎口（nephrostomy）カテーテル）に塗布した。カテーテルを、１時間、有機溶剤の混合物（メタノールプラス酢酸ブチル、15：85体積比）のmlあたり25mgミノサイクリンおよび40mgリファンピン並びにメタノールmlあたり５mgのNaOHを含む抗菌剤溶液に浸した。以下の表９に示されるデータは、抗菌剤を注入された16-frポリエチレン尿カテーテルがエシェリヒアコリに対して効果的であるが、シュードモナスエルギノーサまたはカンジダアービカンスに対して効果的でないことを示唆する。これらの結果は、抗菌剤を注入された18-frポリウレタン尿カテーテルがエシェリヒアコリ、シュードモナスエルギノーサおよびカンジダアービカンスに対して効果的であることも示す（10mmより大きい阻害ゾーン）。このことは、ポリウレタンが一般的にポリエチレンよりも注入に対してより受容的（receptivity）であることを示す。
【００７６】
【表９】
2006305375.tif 000010
【００７７】
実施例７
7-frポリウレタン血管カテーテルの抗菌効力に対する
注入溶液中のNaOHおよび抗生物質の濃度変更の作用
抗菌溶液中のNaOHおよび抗生物質の濃度を変更して、様々なコーティングを7-frポリウレタン血管カテーテルに塗布した。第１のカテーテルは、コーティング処理に暴露しなかった。第２のカテーテルは、酢酸ブチル、メタノールおよびNaOHを含むが抗菌剤を含まない溶液に浸した。第３のカテーテルは、酢酸ブチルおよびメタノールを含みNaOHまたは抗菌剤を含まない溶液に浸した。第４のカテーテルは、有機溶剤の混合物（メタノールプラス酢酸ブチル、15：85体積比）のmlあたり15mgミノサイクリンおよび30mgリファンピンを含みNaOHを含まない抗菌剤溶液に浸した。第５のカテーテルは、有機溶剤の混合物（メタノールプラス酢酸ブチル、15：85体積比）のmlあたり15mgミノサイクリンおよび30mgリファンピン並びにメタノールmlあたり10mgのNaOHを含む抗菌剤溶液に浸した。第６のカテーテルは、有機溶剤の混合物（メタノールプラス酢酸ブチル、15：85体積比）のmlあたり25mgミノサイクリンおよび40mgリファンピン並びにメタノールmlあたり５mgのNaOHを含む抗菌剤溶液に浸した。第７のカテーテルは、有機溶剤の混合物（メタノールプラス酢酸ブチル、15：85体積比）のmlあたり40mgミノサイクリンおよび80mgリファンピン並びにメタノールmlあたり５mgのNaOHを含む抗菌剤溶液に浸した。表10は、スタフィロコッカスエピダミディス、シュードモナスエルギノーサおよびカンジダアービカンスに対する、様々な溶液をコートされた各々のカテーテルの抗菌効力を示す。表10は、注入されたカテーテルの材料に結合したミノサイクリンおよびリファンピンのレベルも示す。
【００７８】
【表１０】
2006305375.tif 000011
【００７９】
これらの発見は、NaOHの添加およびコーティング溶液中の抗生物質の濃度の上昇がコートされたカテーテルの抗菌効力を増加させることを示す。
【００８０】
実施例８
18-frシリコーン尿（フォーリー）カテーテルの抗菌効力に対する
注入溶液中のNaOHおよび抗生物質の濃度変更の作用
抗菌溶液中のNaOHおよび抗生物質の濃度を変更して、様々なコーティングを18-frシリコーン尿（フォーリー）カテーテルに塗布した。第１のカテーテルは、有機溶剤の混合物（メタノールプラス酢酸ブチル、15：85体積比）のmlあたり15mgミノサイクリンおよび30mgリファンピン並びにメタノールmlあたり10mgのNaOHを含む抗菌剤溶液に浸した。第２のカテーテルは、有機溶剤の混合物（メタノールプラス酢酸ブチル、15：85体積比）のmlあたり25mgミノサイクリンおよび40mgリファンピン並びにメタノールmlあたり５mgのNaOHを含む抗菌剤溶液に浸した。
【００８１】
第３のカテーテルは、有機溶剤の混合物（メタノールプラス酢酸ブチル、15：85体積比）のmlあたり40mgミノサイクリンおよび80mgリファンピン並びにメタノールmlあたり５mgのNaOHを含む抗菌剤溶液に浸した。表１１は、シュードモナスエルギノーサ、エシェリヒアコリおよびカンジダアービカンスに対する、様々な溶液をコートされた各カテーテルの抗菌効力を示す。表１１は、注入されたカテーテルの材料に結合したミノサイクリンおよびリファンピンのレベルも示す。
【００８２】
【表１１】
2006305375.tif 000012
【００８３】
これらの発見は、NaOHの添加およびコーティング溶液中の抗生物質の濃度の上昇が、コートされたカテーテルの抗菌効力を増加させることを示す。
【００８４】
実施例９
注入溶液中での7-frポリウレタン血管浸潤時間の変更の抗菌効力への作用
7-frポリウレタン血管カテーテルを２つの異なる抗菌溶液中に異なる時間で浸した。第１群のカテーテルは、有機溶剤の混合物（メタノールプラス酢酸ブチル、15：85体積比）のmlあたり10mgミノサイクリンおよび30mgリファンピンを含み、NaOHを含むまない溶液に浸した。第２群のカテーテルは、有機溶剤の混合物（メタノールプラス酢酸ブチル、15：85体積比）のmlあたり25mgミノサイクリンおよび40mgリファンピン並びにメタノールmlあたり５mgのNaOHを含む抗菌剤溶液に浸した。各群のカテーテルは、以下の表１２に示すとおり、15、30、60及び120分間溶液に浸して効果的な抗菌コーティングを提供するのに必要な最適な期間を測定した。
【００８５】
【表１２】
2006305375.tif 000013
【００８６】
これらの結果は、より長い浸潤時間のカテーテルはコートされたカテーテル上の抗生物質のレベルが高いことに関連することを示す（60分＞30分＞15分）。しなしながら、120分コートされたカテーテルと60分コートされたカテーテルの抗菌効力における顕著な違いはない。
【００８７】
実施例１０
ナフシリンまたはエリスロマイシンを含む抗菌溶液を注入した
7-frポリウレタン血管カテーテルの効力
7-frポリウレタン血管カテーテルに、NaOHを含まない有機溶剤（酢酸ブチル：メタノール＝50：50）の混合物中の10mg/mlの濃度のナフシリンでコートした。7-frポリウレタン血管カテーテルは、NaOHを含まない有機溶剤（酢酸ブチル：メタノール＝50：50）の混合物中の10mg/mlの濃度のエリスロマイシンでもコートした。スタフィロコッカスアウリウスに対する阻害ゾーンは表１３に示され、ナフシリンおよびエリスロマイシンを注入したカテーテルの効力を示す（即ち、Z.I.＞10mm）。
【００８８】
【表１３】
2006305375.tif 000014
【００８９】
実施例１１
様々なポリマー抗生物質注入尿カテーテルの効力
尿（膀胱）カテーテルを１時間、有機溶剤の混合物（メタノールプラス酢酸ブチル、15：85体積比）のmlあたり25mgミノサイクリンおよび40mgリファンピン並びにメタノールmlあたり５mgのNaOHを含むコーティング溶液に浸した。結果は以下のとおりであった。
カテーテル エンテロコッカスに対する阻害ゾーン（ｍ．ｍ．）
【００９０】
【表１４】
2006305375.tif 000015
【００９１】
結果は、上記材料からなる、特定の抗菌コーティングを注入されたカテーテルはエンテロコッカスフェーカリスバクテリアに対して効果的であることを示す（即ち、Z.I.＞10mm）。
【００９２】
実施例１２
ヘキサクロロフェンを含む抗菌溶液を注入された
7-frポリウレタン血管カテーテルの効力
7-frポリウレタン血管カテーテルに、NaOHを含まない有機溶剤の混合物（メタノールプラス酢酸ブチル、15：85体積比）のmlあたり10mg/mlの濃度のヘキサクロロフェンをコートした。スタフィロコッカスアウリウスおよびエンテロコッカスフェーカリスに対する阻害ゾーンは、それぞれ11および12mlであった。結果は、防腐剤並びに抗生物質、およびその混合物は、非金属医学装置例えばカテーテルの材料の注入において効果的に使用可能であることを示す。
【００９３】
本明細書に記載されたすべての特許および刊行物は、発明の属する当業者のレベルを示唆する。すべての特許および刊行物は、個々の刊行物が特別且つ個別に引用されて編入されることを示すのと同じ範囲で引用により編入される。
【００９４】
本発明は、したがって、目的を達成し、且つ記載された終末及び利点並びに他の内在性に達するようにうまく適合させられる。本発明の現在好ましい態様は開示の目的で提供されるが、細かい点における莫大な変化は当業者には容易に連想され、そして本発明の精神並びに請求の範囲の範囲に包含される。