(57)【要約】【課題】本発明では、現在臨床上問題となっている耐性菌のうち、ＭＲＳＡ、ＶＲＥ、ＰＲＳＰを含む肺炎球菌、ＢＬＮＡＲを含むインフルエンザ菌及び竅|ラクタマーゼ産生菌に対しても強い抗菌力を有するカルバペネム誘導体を提供する。【解決手段】本発明の一般式（Ｉ）のカルバペネム誘導体は、グラム陽性菌、グラム陰性菌に対して幅広く強い抗菌力を有している。特に、ＭＲＳＡ、ＶＲＥ、ＰＲＳＰを含む肺炎球菌、ＢＬＮＡＲを含むインフルエンザ菌及び竅|ラクタマーゼ産生菌を含む各種病原菌に対しても強い抗菌力を有しており、一般式（Ｉ）の化合物は、注射剤としてばかりではなく、そのエステル体は経口剤としても有用である。さらに、本発明のカルバペネム誘導体は、低毒性であり、安全性が高い。【化１】2006151815.tif 000008（Ｉ）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩。
【化１】
2006151815.tif 000007
（Ｉ）
［上記式中、
Ｒ1は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ2、及びＲ3は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
ホルミル基、
ニトリル基、
アミノ基、
置換されたアミノ基、
低級アルキル基、
置換された低級アルキル基、
カルバモイル基、
置換されたアミノカルボニル基、
低級アルキルカルボニル基、
置換された低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシカルボニル基、
置換された低級アルコキシカルボニル基、
アリールカルボニル基、
置換されたアリールカルボニル基、
ヘテロアリールカルボニル基、
置換されたヘテロアリールカルボニル基、
カルボキシル基、
アリール基、
置換されたアリール基、
ヘテロアリール基、
置換されたヘテロアリール基、
低級アルキルチオ基、または
低級アルキルスルホニル基、
を示すが、ただし、Ｒ2とＲ3が共に水素原子であるものは除く、
Ｒ4は、水素原子、または生体内で加水分解されうる基
を示す。］
【請求項２】
Ｒ2、及びＲ3は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
ホルミル基、
ニトリル基、
アミノ基、
ホルミルアミノ基、
低級アルコキシカルボニルアミノ基、
アミノカルボニルアミノ基、
アミノスルホニルアミノ基、
低級アルキル基、
置換された低級アルキル基、
カルバモイル基、
低級アルキルアミノカルボニル基、
置換された低級アルキルアミノカルボニル基、
低級シクロアルキルアミノカルボニル基、
アリールアミノカルボニル基、
ヘテロアリールアミノカルボニル基、
低級アルコキシアミノカルボニル基、
置換された低級アルコキシアミノカルボニル基、
低級アルキルカルボニル基、
置換された低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシカルボニル基、
置換された低級アルコキシカルボニル基、
ヘテロアリールカルボニル基、
置換されたヘテロアリールカルボニル基、
カルボキシル基、
アリール基、
ヘテロアリール基、
低級アルキルチオ基、
低級アルキルスルホニル基、
を示すが、ただし、Ｒ2とＲ3が共に水素原子であるものは除く、
を示す、請求項１記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ2、及びＲ3は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ホルミル基、ニトリル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ヒドロキシメチル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−（プロパン−１−イル）カルバモイル基、Ｎ−イソプロピルカルバモイル基、Ｎ−（ブタン−１−イル）カルバモイル基、Ｎ−（ペンタン−１−イル）カルバモイル基、Ｎ−（ヘキサン−１−イル）カルバモイル基、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル基、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、（Ｎ−カルバモイルメチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（３−ヒドロキシプロパン−１−イル）カルバモイル基、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−ホルミルアミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−アセチルアミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−アミノスルホニルアミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−アミノカルボニルアミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（ピリジン−２−イル）メチルカルバモイル基、Ｎ−（ピリジン−３−イル）メチルカルバモイル基、Ｎ−（チアゾール−２−イル）メチルカルバモイル基、Ｎ−（フラン−２−イル）メチルカルバモイル基、Ｎ−メトキシカルバモイル基、Ｎ−（２−メチルチオエチル）カルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−（チアゾール−２−イル）カルバモイル基、アセチル基、プロピオニル基、Ｎ−メチルカルバモイルアセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、（プロパン−１−イル）オキシカルボニル基、（ブタン−１−イル）オキシカルボニル基、カルバモイルメトキシカルボニル基、（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル基、（３−ヒドロキシプロパン−１−イル）オキシカルボニル基、（４−ヒドロキシブタン−１−イル）オキシカルボニル基、（２−メトキシエトキシ）カルボニル基、（２−エトキシエトキシ）カルボニル基、（３−メトキシプロパン−１−イル）オキシカルボニル基、（２−メチルチオエトキシ）カルボニル基、カルボキシル基、（ピリジン−３−イル）基、（ピリジン−４−イル）基、（チアゾール−２−イル）基、メチルチオ基、またはメタンスルホニル基、を示す、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がカルバモイル基である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がアセチル基である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がエトキシカルボニル基である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がメトキシカルボニル基である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が（２−ヒドロキシエトキシ)カルボニル基である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が（３−ヒドロキシプロパン−１−イル）オキシカルボニル基である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1がメチル基である請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が生体内で加水分解されうる基である請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4がピバロイルオキシメチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、アセトキシメチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３ジオキソレン−４−イル）メチル基、１−（ネオペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル基、または１−（２−シクロヘキシルエトキシカルボニルオキシ）エチル基、を示す、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
抗菌剤として用いられる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗菌力と広範囲スペクトルを有するカルバペネム化合物に関し、さらに詳しくは、カルバペネム環上の２位に、置換（チアゾール−５−イル）チオ基を有する新規なカルバペネム誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
カルバペネム誘導体は、強い抗菌力と広範囲にわたり優れた抗菌スペクトルを示すことから、有用性の高いβ−ラクタム剤として研究が盛んに行われており、既にイミペネム、パニペネム及びメロペネムが臨床の場で用いられている。
さらに、カルバペネム環の2位に様々な結合様式を用いた化合物群が研究されており（非特許文献１）、中でもカルバペネム環の2位に硫黄原子を介し、複素環を有する化合物群の研究がなされてはいる。しかし、種々の耐性菌に対しては、抗菌力の面では必ずしも満足のいくものではない。
【０００３】
【非特許文献１】
Expert  Opinion Therapeutic Patents, (英)，2001年,11（8）,p1267-1276,
【０００４】
【発明が解決しようとしている課題】
今日臨床上で大きな問題となっているメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（以下ＭＲＳＡと略す）、バンコマイシン耐性腸球菌（以下ＶＲＥと略す）、ペニシリン耐性肺炎球菌（以下ＰＲＳＰと略す）、β−ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌(以下ＢＬＮＡＲと略す) 、耐性緑膿菌に対しては、必ずしも十分な抗菌力とは言い難く、これら感染症起因菌に対して有効な薬剤が求められている。
【０００５】
本発明では、それらの問題のうち、ＭＲＳＡ、ＶＲＥ、ＰＲＳＰを含む肺炎球菌、ＢＬＮＡＲを含むインフルエンザ菌及びβ−ラクタマーゼ産生菌に対しても強い抗菌力を有するカルバペネム誘導体を提供することを課題としている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、次式（Ｉ）で表される新規なカルバペネム誘導体が、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し、幅広く強力な抗菌活性を有しており、かつ、ＭＲＳＡ、ＰＲＳＰ、インフルエンザ菌及びβ−ラクタマーゼ産生菌に対し強い抗菌力を示すことを見いだし本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、
【化２】
2006151815.tif 000002
（Ｉ）
［上記式中、
Ｒ1は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ2、及びＲ3は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
ホルミル基、
ニトリル基、
アミノ基、
置換されたアミノ基、
低級アルキル基、
置換された低級アルキル基、
カルバモイル基、
置換されたアミノカルボニル基、
低級アルキルカルボニル基、
置換された低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシカルボニル基、
置換された低級アルコキシカルボニル基、
アリールカルボニル基、
置換されたアリールカルボニル基、
ヘテロアリールカルボニル基、
置換されたヘテロアリールカルボニル基、
カルボキシル基、
アリール基、
置換されたアリール基、
ヘテロアリール基、
置換されたヘテロアリール基、
低級アルキルチオ基、または
低級アルキルスルホニル基、
を示すが、ただし、Ｒ2とＲ3が共に水素原子であるものは除く、
Ｒ4は、水素原子、または生体内で加水分解されうる基
を示す。］
（２）Ｒ2、及びＲ3は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
ホルミル基、
ニトリル基、
アミノ基、
ホルミルアミノ基、
低級アルコキシカルボニルアミノ基、
アミノカルボニルアミノ基、
アミノスルホニルアミノ基、
低級アルキル基、
置換された低級アルキル基、
カルバモイル基、
低級アルキルアミノカルボニル基、
置換された低級アルキルアミノカルボニル基、
低級シクロアルキルアミノカルボニル基、
アリールアミノカルボニル基、
ヘテロアリールアミノカルボニル基、
低級アルコキシアミノカルボニル基、
置換された低級アルコキシアミノカルボニル基、
低級アルキルカルボニル基、
置換された低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシカルボニル基、
置換された低級アルコキシカルボニル基、
ヘテロアリールカルボニル基、
置換されたヘテロアリールカルボニル基、
カルボキシル基、
アリール基、
ヘテロアリール基、
低級アルキルチオ基、
低級アルキルスルホニル基、
を示すが、ただし、Ｒ2とＲ3が共に水素原子であるものは除く、
を示す（１）に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
（３）Ｒ2、及びＲ3は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
水素原子、ホルミル基、ニトリル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ヒドロキシメチル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−（プロパン−１−イル）カルバモイル基、Ｎ−イソプロピルカルバモイル基、Ｎ−（ブタン−１−イル）カルバモイル基、Ｎ−（ペンタン−１−イル）カルバモイル基、Ｎ−（ヘキサン−１−イル）カルバモイル基、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル基、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、（Ｎ−カルバモイルメチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（３−ヒドロキシプロパン−１−イル）カルバモイル基、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−ホルミルアミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−アセチルアミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−アミノスルホニルアミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−アミノカルボニルアミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（ピリジン−２−イル）メチルカルバモイル基、Ｎ−（ピリジン−３−イル）メチルカルバモイル基、Ｎ−（チアゾール−２−イル）メチルカルバモイル基、Ｎ−（フラン−２−イル）メチルカルバモイル基、Ｎ−メトキシカルバモイル基、Ｎ−（２−メチルチオエチル）カルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−（チアゾール−２−イル）カルバモイル基、アセチル基、プロピオニル基、Ｎ−メチルカルバモイルアセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、（プロパン−１−イル）オキシカルボニル基、（ブタン−１−イル）オキシカルボニル基、カルバモイルメトキシカルボニル基、（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル基、（３−ヒドロキシプロパン−１−イル）オキシカルボニル基、（４−ヒドロキシブタン−１−イル）オキシカルボニル基、（２−メトキシエトキシ）カルボニル基、（２−エトキシエトキシ）カルボニル基、（３−メトキシプロパン−１−イル）オキシカルボニル基、（２−メチルチオエトキシ）カルボニル基、カルボキシル基、（ピリジン−３−イル）基、（ピリジン−４−イル）基、（チアゾール−２−イル）基、メチルチオ基、またはメタンスルホニル基、を示す、（１）または（２）に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
（４）Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がカルバモイル基である（１）〜（３）のいずれか一項に記載の化合物、
（５）Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がアセチル基である（１）〜（３）のいずれか一項に記載の化合物、
（６）Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がエトキシカルボニル基である（１）〜（３）のいずれか一項に記載の化合物、
（７）Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がメトキシカルボニル基である（１）〜（３）のいずれか一項に記載の化合物、
（８）Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル基である（１）〜（３）のいずれか一項に記載の化合物、
（９）Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が（３−ヒドロキシプロパン−１−イル）オキシカルボニル基である（１）〜（３）のいずれか一項に記載の化合物、
（１０）Ｒ1がメチル基である（１）〜（９）のいずれか一項に記載の化合物、
（１１）Ｒ4が生体内で加水分解されうる基である（１）〜（１０）のいずれか一項記載の化合物、
（１２）Ｒ4がピバロイルオキシメチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、アセトキシメチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３ジオキソレン−４−イル）メチル基、１−（ネオペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル基、または１−（２−シクロヘキシルエトキシカルボニルオキシ）エチル基、を示す、（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の化合物、
（１３）（１）〜（１２）のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物、
（１４）（１）〜（１２）のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物、
（１５）抗菌剤として用いられる、（１）〜（１４）のいずれか一項に記載の医薬組成物、
等に関する。
【０００８】
定義
本明細書において、基または基の一部としての「低級アルキル基」または「低級アルコキシ基」という語は、基が直鎖または分岐鎖の炭素数１−６、好ましくは１−４、のアルキル基またはアルコキシ基を意味する。
基または基の一部としての「低級アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル等が挙げられる。
また、基または基の一部としての「低級アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｉ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
本明細書において、基または基の一部としての「低級シクロアルキル基」とは、炭素数３-６の単環のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を示す。
本明細書において、基または基の一部としての「アリール基」という語は、フェニル基またはナフチル基を意味する。
本明細書において、基または基の一部としての「ヘテロアリール基」という語は、同一または異なって、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を一または複数個有する５または６員環の芳香族複素環を意味する。好ましくは、フラン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンなどを表し、さらに好ましくは、フラン、イミダゾール、チアゾール、ピリジンなどが挙げられる。
【０００９】
化合物
Ｒ1は、好ましくは水素原子またはメチル基を表す。
Ｒ2、及びＲ3は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ホルミル基、ニトリル基、アミノ基、置換されたアミノ基、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、カルバモイル基、置換されたアミノカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、置換された低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、置換された低級アルコキシカルボニル基、アリールカルボニル基、置換されたアリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、置換されたヘテロアリールカルボニル基、カルボキシル基、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、低級アルキルチオ基、または低級アルキルスルホニル基を表す。
「置換されたアミノ基、置換されたアミノカルボニル基」においてアミノ基の置換基とは、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、ホルミル基、アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、低級アルキルカルバモイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基などを表す。
「置換された低級アルキル基、置換された低級アルキルカルボニル基、置換された低級アルコキシカルボニル基、置換された低級アルコキシアミノカルボニル基、置換された低級アルキルアミノカルボニル基」において「低級アルキル基」、及び、基の一部の「低級アルキル基」の置換基とは、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、またはアミノカルボニルアミノ基、などを表す。
「置換されたアリール基、置換されたアリールカルボニル基、置換されたヘテロアリール基、置換されたヘテロアリールカルボニル基」においてアリール、および、ヘテロアリールの置換基は、水酸基、アミノ基、低級アルキル基、または低級アルコキシ基などを表す。
【００１０】
Ｒ2、及びＲ3の好ましい基としては、水素原子、ハロゲン原子、ホルミル基、ニトリル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、置換された低級アルキルアミノカルボニル基、低級シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロアリールアミノカルボニル基、低級アルコキシアミノカルボニル基、置換された低級アルコキシアミノカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、置換された低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、置換された低級アルコキシカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、置換されたヘテロアリールカルボニル基、カルボキシル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基などである。
さらに好ましくは、水素原子、ホルミル基、ニトリル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ヒドロキシメチル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−（プロパン−１−イル）カルバモイル基、Ｎ−イソプロピルカルバモイル基、Ｎ−（ブタン−１−イル）カルバモイル基、Ｎ−（ペンタン−１−イル）カルバモイル基、Ｎ−（ヘキサン−１−イル）カルバモイル基、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル基、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、（Ｎ−カルバモイルメチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（３−ヒドロキシプロパン−１−イル）カルバモイル基、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−ホルミルアミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−アセチルアミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−アミノスルホニルアミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−アミノカルボニルアミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（ピリジン−２−イル）メチルカルバモイル基、Ｎ−（ピリジン−３−イル）メチルカルバモイル基、Ｎ−（チアゾール−２−イル）メチルカルバモイル基、Ｎ−（フラン−２−イル）メチルカルバモイル基、Ｎ−メトキシカルバモイル基、Ｎ−（２−メチルチオエチル）カルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−（チアゾール−２−イル）カルバモイル基、アセチル基、プロピオニル基、Ｎ−メチルカルバモイルアセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、（プロパン−１−イル）オキシカルボニル基、（ブタン−１−イル）オキシカルボニル基、カルバモイルメトキシカルボニル基、（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル基、（３−ヒドロキシプロパン−１−イル）オキシカルボニル基、（４−ヒドロキシブタン−１−イル）オキシカルボニル基、（２−メトキシエトキシ）カルボニル基、（２−エトキシエトキシ）カルボニル基、（３−メトキシプロパン−１−イル）オキシカルボニル基、（２−メチルチオエトキシ）カルボニル基、カルボキシル基、（ピリジン−３−イル）基、（ピリジン−４−イル）基、（チアゾール−２−イル）基、メチルチオ基、またはメタンスルホニル基などである。
【００１１】
Ｒ4が生体内で加水分解される基である場合、その基は好ましくはエステル残基であり、その例としては、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルメチルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルケニルカルボニルオキシ低級アルキル基、アリールカルボニルオキシ低級アルキル基、テトラヒドロフラニルカルボニルオキシメチル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、アリールメチルオキシ低級アルキル基、アリールメチルオキシ低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルメトキシカルボニルオキシ低級アルキル基、アリールオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、芳香環上に置換基を有してもよい３−フタリジル基、芳香環上に置換基を有してもよい２−（３−フタリジリデン）エチル基、２−オキソテトラヒドロフラン−５−イル基、２−オキソ−５−低級アルキル−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基等の常用のものが挙げられる。
【００１２】
好ましくは、ピバロイルオキシメチル基、１−（ピバロイルオキシ）エチル基、イソブチリルオキシメチル基、１−（イソブチリルオキシ）エチル基、アセトキシメチル基、１−（アセトキシ）エチル基、（１−メチルシクロヘキサン−１−イル）カルボニルオキシメチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（２−シクロヘキシルエトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（ネオペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル基、１−［（２−メチルシクロヘキサン−１−イル）オキシカルボニルオキシ］エチル基、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（ｌ）−メンチルオキシカルボニルオキシメチル基、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（ｄ）−メンチルオキシカルボニルオキシメチル基、１−（フェニルオキシカルボニルオキシ）エチル基、フェニルオキシカルボニルオキシメチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）−ｎ−プロピル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基、３−フタリジル基、（Ｚ）−２−（３−フタリジリデン）エチル基などが挙げられ、さらに好ましくは、ピバロイルオキシメチル基、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、アセトキシメチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基、１−（ネオペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル基、または１−（２−シクロヘキシルエトキシカルボニルオキシ）エチル基などである。
【００１３】
一般式（Ｉ）の塩は、製薬学的に許容される塩であり、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのような無機塩、またはアンモニウム塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基との塩、または、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸のような鉱酸との塩、または、酢酸、炭酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸のような有機酸との塩があげられ、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、または、塩酸塩である。
【００１４】
次に、本発明による一般式（Ｉ）のカルバペネム誘導体の具体例を例示するが、本発明はこれに限定されるものではない。
１．(1R, 5S, 6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
２．(1R, 5S, 6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
３．(1R, 5S, 6S)-2-(2-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
４．(1R , 5S, 6S)-2-[4-(N,N-ジメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
５．(1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-エチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
６．(1R, 5S, 6S)-2-(4-ホルミルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
７．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
８．(1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-アミノエチル)アミノカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
９．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-フェニル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１０．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルアミノチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１１．(1R, 5S, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１２．(1R, 5S, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
１３．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１４．(1R, 5S, 6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１５．(1R, 5S, 6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
１６．(1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-カルバモイルメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１７．(1R, 5S, 6S)-2-(4-ホルミルアミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１８．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１９．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(N-メトキシ)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
２０．(1R, 5S, 6S)-2-(4-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル) -1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
２１．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
２２．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(プロパン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
２３．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ピリジン-2-イル)メチル]カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
２４．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
２５．(1R, 5S, 6S)-2-(4-カルボキシチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸2ナトリウム
２６．(5R, 6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
２７．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(4-プロピオニルチアゾール-5-イル)チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
２８．(1R, 5S, 6S)-2-(4-シアノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
２９．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(N-イソプロピルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
３０．(1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-シクロヘキシルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
３１．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(チアゾール-2-イル)メチルカルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
３２．(1R, 5S, 6S)-2-[4-(カルバモイルメトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
３３．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メタンスルホニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
３４．(1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
３５．(1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-シクロプロピルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
３６．(1R, 5S, 6S)-2-(2-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
３７．(1R, 5S, 6S) -6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(プロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
３８．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(4-メチルチオチアゾール-5-イル)チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
３９．(1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(ヘキサン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
４０．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(チアゾール-2-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
４１．(1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(フラン-2-イル)メチルカルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
４２．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ピリジン-3-イル)メチルカルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
４３．(1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシカルボニル)チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
４４．(1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(2-ホルミルアミノエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
４５．(1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(2-アミノスルホニルアミノエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
４６．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
４７．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(ピリジン-3-イル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
４８．(1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(2-アミノカルボニルアミノエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル) -1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
４９．(1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(2-アセチルアミノエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
５０．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
５１．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(2-メトキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
５２．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ペンタン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
５３．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル) -2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
５４．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(プロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
５５．(1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(ブタン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)- 1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
５６．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(2-メチルチオエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
５７．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
５８．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(チアゾール-2-イル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
５９．(1R, 5S, 6S)-2-[4-(ブタン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
６０．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(2-メトキシエトキシカルボニル)チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
６１．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-メチルカルバモイルアセチル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
６２．(5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
６３．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
６４．(5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
６５．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
６６．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
６７．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アセトキシメチル
６８．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3ジオキソレン-4-イル)メチル
６９．(5R, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
７０．(1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
７１．(1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(ネオペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
７２．(1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(2-シクロヘキシルエトキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
７３．(1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3ジオキソレン-4-イル)メチル
７４．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(ピリジン-4-イル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
７５．(1R, 5S, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
７６．(1R, 5S, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
７７．(1R, 5S, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アセトキシメチル
７８．(1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-エトキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
７９．(1R, 5S, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3ジオキソレン-4-イル)メチル
８０．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(2-メチルチオエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
８１．(1R, 5S, 6S)-2-[4-(4-ヒドロキシブタン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
８２．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン- 2-エム-3-カルボン酸1-(ネオペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
８３．(1R, 5S, 6S)- 6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(3-メトキシプロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
８４．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(2-シクロヘキシルエトキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
８５．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ4が水素原子である化合物、またはその塩（Ｉ’）は、好ましくは下記のスキームに従って製造することができる。
【化３】
2006151815.tif 000003
［上記スキーム中で、Ｒ1，Ｒ2，及びＲ3は一般式（Ｉ）で定義したものと同じ意味を表し、Ｒ5は、水素原子またはヒドロキシル保護基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等）を表し、Ｒ6は、カルボキシル保護基（例えば、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アリル基等）を表し、Ｒ7及びＲ8はＲ2及びＲ3と同一またはＲ2及びＲ3に含まれる官能基（例えば水酸基、アミノ基、カルボキシル基など）が通常の保護基によって保護されたものを表し（ここで通常の保護基とは、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts著、John Wiley &Sons,Inc. 出版)に記載のものを示す。）、Ｒ9は水素原子、またはカリウム、ナトリウムなどの金属イオンを表す。］
【００１６】
第一工程におけるスキーム中の式（ＩＩ）の化合物は常法（例えば、特開昭57-123182、特開昭64-25779）により合成できる。
【００１７】
第一工程において、（ＩＩ）の（ＩＩＩ）への変換は、以下の方法で行うことができる。即ち、（ＩＩ）に対して１当量または過剰量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物に対して１当量または過剰量の有機塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン）存在下、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン等の不活性溶媒及びこれらの混合溶媒中で、−５０℃〜＋５０℃において、１０分から２４時間反応させた後、通常の分液精製することにより（ＩＩＩ）を得ることができる。
【００１８】
次に第二工程において、（ＩＩＩ）の（Ｖ）への変換は、以下の方法で行うことができる。即ち、（ＩＩＩ）に対して１当量または過剰量の（ＩＶ）またはその塩を、必要に応じて、（ＩＩＩ）に対して１当量または過剰量の有機塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン）存在下、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、トルエン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等及びこれらの混合溶媒中で、０℃〜１００℃において、１０分から７日間反応させた後、通常の後処理にかけることにより（Ｖ）を得ることができる。
【００１９】
最後に第三工程において、化合物（Ｖ）の保護基をその保護基の種類により、一段階或いは複数段階で脱保護反応により除去して、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物を得る。
この際、保護基の除去のための脱保護反応は、用いた保護基の種類によって異なるが、一般にこの分野の技術で知られている通常の方法に従って行うことができる。酸性条件下でいずれかまたは、全部が脱保護できる場合は、塩酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、クエン酸等の有機酸、または、塩化アルミニウム等のルイス酸等を用い、また、還元条件下で除去される場合には、各種の触媒による接触還元あるいは、亜鉛、鉄等の金属還元剤を用いることができる。また、Ｒ5がシリル系保護基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、或いは、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基等）の場合は、フッ素イオン試薬（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオライド等）を用いることにより、さらには、Ｒ5がアリルオキシカルボニル基、Ｒ6がアリル基の場合は、種々のパラジウム錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）を用いることにより、容易に除去することができる。
【００２０】
このようにして得られた一般式（Ｉ’）の化合物は、結晶化或いは、非イオン性のマクロハイポーラスレジンを用いるクロマトグラフィーやセファデックス等を用いるゲル濾過、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることにより、単離、精製できる。
【００２１】
また、本発明による一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ4が生体内で加水分解される基である化合物（Ｉ’’）は、好ましくは下記のスキームに従って製造することができる。
【化４】
2006151815.tif 000004
［上記スキーム中で、Ｒ1，Ｒ2，及びＲ3は一般式（Ｉ）で定義したものと同じ意味を表し、Ｒ9は水素原子、またはカリウム、ナトリウムなどの金属イオンを表し、Ｒ10は生体内で加水分解される基（化合物の項にて「Ｒ4が生体内で加水分解される基である場合」で定義したものと同じ意味を表す）を表し、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−ＯＳＯ2ＣＨ3、−ＯＳＯ2ＰｈＣＨ3等の脱離基を表す。］
【００２２】
（Ｉ’）に対して必要に応じて１当量または過剰量の塩基（有機塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ［２，２，２］ウンデセン、２，６−ルチジン等、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）存在下、１当量または過剰量のアルキルハライド（Ｒ10−Ｘ：例えば、ピバロイルオキシメチルヨーダイド、１−（ピバロイルオキシ）エチルヨーダイド、イソブチリルオキシメチルヨーダイド、１−（イソブチリルオキシ）エチルヨーダイド、アセトキシメチルヨーダイド、１−（アセトキシ）エチルヨーダイド、（１−メチルシクロヘキサン−１−イル）カルボニルオキシメチルヨーダイド、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、１−（シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、１−（２−シクロヘキシルエトキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、１−（ネオペンチルオキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、１−［（２−メチルシクロヘキサン−１−イル）オキシカルボニルオキシ］エチルヨーダイド、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（ｌ）−メンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（ｄ）−メンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、１−（フェニルオキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、フェニルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）−ｎ−プロピルヨーダイド、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルブロマイド、３−フタリジルブロマイド、（Ｚ）−２−（３−フタリジリデン）エチルブロマイド、等）を、単独または混合の不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、アニソール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、メタノール、エタノール等）中、−７０〜＋５０℃（好ましくは、−３０℃から＋２０℃）において、１０分から２４時間反応させることにより（Ｉ’’）を得ることができる。
以上のようにして得られたエステル体は、沈殿化、結晶化またはセファデックスなどを用いるゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることにより、単離、精製することができる。
【００２３】
化合物の用途／医薬組成物
本発明による化合物は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し、幅広く強力な抗菌活性を有しており、かつ、ＭＲＳＡ、ＶＲＥ、ＰＲＳＰを含む肺炎球菌、ＢＬＮＡＲを含むインフルエンザ菌及びβ−ラクタマーゼ産生菌に対し強い抗菌力を有している。また、毒性も低く、ＤＨＰ−１に対しても安定である。従って本発明による化合物は、ヒトを含む動物の各種病原性細菌に起因する感染症の治療に用いることができる。
とりわけ、式（Ｉ）中でＲ4が生体内で加水分解される基である化合物は経口による吸収性に優れ、経口剤として用いることが可能であるとの利点を有する。
本発明による化合物及びその薬理学上許容される塩を有効成分として含有してなる医薬組成物は、経口または非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。従って、本発明による化合物を有効成分としてなる医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤形とされ、具体的には主として静注、筋注等の注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ錠等の経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤等のいずれかの製剤形態に調整することができる。これらの製剤は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤等を用いて常法により製造することができる。使用可能な無毒性の上記添加剤としては、例えば乳糖、果糖、ブドウ糖、デンプン、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、またはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム等が挙げられる。投与量は、用法、患者の年齢、性別、症状の程度等を考慮して適宜決定されるが、感染症の治療のためには、通常成人１日１人当たり約２５ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ〜１０００ｍｇの投与量であり、これを１日１回または数回にわけて投与することができる。
【００２４】
【実施例】
以下、本発明を実施例及び合成例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２５】
[実施例1] (1R, 5S, 6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル  (1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル873 mgの乾燥アセトニトリル24 ml溶液に、アルゴン雰囲気下、-30℃で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.628 ml、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸0.404 mlを滴下した。同温で30分間攪拌した後、酢酸エチル100 mlを加え、半飽和食塩水、半飽和食塩水と1N-塩酸水の混合溶液(pH 1.1)、半飽和食塩水と飽和重曹水の混合溶液(pH 8.9)、半飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、DMF20 mlを加え、酢酸エチルを減圧下留去した。得られたDMF溶液に5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸アミドアンモニウム塩512 mgを加え、アルゴン雰囲気下、40℃で1時間攪拌した。反応液に半飽和食塩水100 mlを加え、酢酸エチル100 mlで2回抽出した。有機層を合わせて半飽和食塩水100 mlで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=1:1〜ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製することにより、(1R, 5S, 6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル914 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,d,J=7.5 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.4(2H, m), 4.2-4.4(2H, m), 5.28(1H, d,J=13.5 Hz), 5.52(1H, d, J=13.5 Hz), 5.68(1H, br s), 7.18(1H, br s), 7.64(2H, d,J=9.0 Hz), 8.22(2H, d, J=9.0 Hz), 8.71(1H, s)
【００２６】
b) (1R, 5S, 6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
(1R, 5S, 6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5 -イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル914 mgの0.1 Nリン酸緩衝液(pH 6.8) 54 ml、THF 54 ml溶液に10% Pd-C（含水、水分53%）1.5 gを加え、水素雰囲気下、1.5時間撹拌した。10 %パラジウム炭素をろ過、水で洗浄し、濾液に飽和重曹水を加えてpH 7.5 とした。酢酸エチル25 mlで洗浄し、水層を約2 mlまで濃縮し、コスモシール40C18-PREPのカラムクロマトグラフィー(2%メタノール水)で精製することにより、表題の化合物432 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.08(3H, d, J=7.2 Hz), 1.26(3H, d, J=6.3 Hz),3.2-3.3(1H, m), 3.49(1H, dd,J1=5.1 Hz, J2=2.7 Hz), 4.2-4.3(2H, m), 8.97(1H, s)
【００２７】
[実施例2] (1R, 5S, 6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
(1R, 5S, 6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム138 mgをDMF
5 mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、-30℃で炭酸水素ナトリウム6 mg、ヨードメチルピバレート0.083mlを加え、1時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水50 mlを加え、酢酸エチル50 mlで2回抽出した。有機層を合わせて半飽和食塩水50mlで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製することにより、表題の化合物155 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.10(3H,d, J=7.5 Hz), 1.22(9H, s), 1.31(3H, d, J=6.0 Hz), 3.2-3.4(2H, m), 4.2-4.3(2H,m), 5.85(1H, d, J=5.4 Hz), 5.99(1H, d, J=5.4 Hz), 7.20(1H, br s), 8.74(1H, s)
【００２８】
[実施例3] (1R, 5S, 6S)-2-(2-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-2-(2-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル345 mgの乾燥アセトニトリル10 ml溶液に、アルゴン雰囲気下、-30℃で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.249 ml、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸0.160 mlを滴下した。同温で30分間攪拌した後、酢酸エチル50 mlを加え、半飽和食塩水、半飽和食塩水と1N-塩酸水の混合溶液(pH 1.1)、半飽和食塩水と飽和重曹水の混合溶液(pH 8.9)、半飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、DMF10 mlを加え、酢酸エチルを減圧下留去した。得られたDMF溶液に2-アミノ-5-メルカプトチアゾール151 mgおよびN, N-ジイソプロピルエチルアミン0.249 mlを加え、アルゴン雰囲気下、40℃で3時間攪拌した。反応液に半飽和食塩水50 mlを加え、酢酸エチル50 mlで2回抽出した。有機層を合わせて半飽和食塩水50mlで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製することにより、(1R, 5S, 6S)-2-(2-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル133 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.18(3H,d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.0 Hz), 3.2-3.3(2H,m), 4.1-4.3(2H, m), 5.18(2H,s), 5.27(1H, d, J=13.8 Hz), 5.53(1H, d, J=13.8 Hz), 7.24(1H, s), 7.67(2H, d,J=9.0 Hz), 8.23(2H, d, J=9.0 Hz)
【００２９】
b) (1R, 5S, 6S)-2-(2-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-(2-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル173 mgより、表題の化合物75.6 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.14(3H, d, J=7.2 Hz), 1.29(3H, d, J=6.0 Hz),3.1-3.2(1H, m), 3.1-3.2(1H,m), 3.3-3.4(1H, m), 4.1-4.3(2H, m), 7.26(1H,s)
【００３０】
[実施例4] (1R, 5S, 6S)-2-[4-(N, N-ジメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-2-[4-(N, N-ジメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル74.5 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N, N-ジメチル)アミド42.0 mgより、(1R, 5S, 6S)-2-[4-(N, N-ジメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル71.6 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,d, J=7.5 Hz), 1.32(3H, d, J=6.3 Hz), 2.92(3H, s), 3.08(3H, s), 3.2-3.3(2H, m),4.2-4.3(2H, m), 5.27(1H, d, J=13.5 Hz), 5.53(1H, d, J=13.5 Hz), 7.66(2H, d,J=8.7 Hz), 8.23(2H, d, J=8.7 Hz), 8.92(1H, s)
【００３１】
b) (1R, 5S, 6S)-2-[4-(N,N-ジメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[4-(N,N-ジメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル71.6 mgより表題の化合物27.9 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.13(3H, d, J=7.2 Hz), 1.29(3H, d, J=6.3 Hz),3.0-3.1(1H, m), 3.04(3H, s),3.12(3H, s), 3.4-3.5(1H, m), 4.1-4.3(2H, m), 9.17(1H, s)
【００３２】
[実施例5] (1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-エチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-エチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル209 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-エチル)アミドエチルアミン塩161 mgより、(1R, 5S,6S)-2-[4-(N-エチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル111.5 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.10(3H,d, J=7.2 Hz), 1.25(3H, t, J=6.9 Hz), 1.34(3H, d,J=6.3 Hz), 3.2-3.3(2H, m),3.4-3.5(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 5.27(1H, d, J=13.8 Hz), 5.51(1H, d, J=13.8 Hz),7.3-7.4(1H, m), 7.64(2H, d, J=8.7 Hz),8.21(2H, d, J=8.7 Hz), 8.70(1H, s)
【００３３】
b) (1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-エチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-エチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル111.5 mgより、表題の化合物5 8.8 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.08(3H, d, J=6.9 Hz), 1.23(3H, t, J=7.2 Hz),1.29(3H, d, J=6.3 Hz),3.0-3.2(1H, m), 3.4-3.5(3H, m), 4.2-4.3(2H, m), 9.02(1H, s)
【００３４】
[実施例6] (1R, 5S, 6S)-2-(4-ホルミルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-2-(4-ホルミルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル209 mgおよび4-ホルミル-5-メルカプトチアゾール92 mgより、(1R, 5S, 6S)-2-(4-ホルミルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル150 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.10(3H,d, J=7.2 Hz), 1.33(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.4(2H,m), 4.2-4.3(2H, m), 5.30(1H,d, J=13.8 Hz), 5.54(1H, d, J=13.8 Hz), 7.66(2H, d, J=8.4 Hz), 8.24(2H, d, J=8.4Hz), 8.88(1H, s), 10.21(1H, s)
【００３５】
b) (1R, 5S, 6S)-2-(4-ホルミルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-(4-ホルミルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル150 mgより、表題の化合物25.5 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.0-1.2(3H, m), 1.2-1.4(3H, m), 3.2-3.6(2H, m), 4.1-4.4(2H, m), 9.13(1H,s), 10.10(1H, s)
【００３６】
[実施例7] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル137 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-ヒドロキシエチル)]アミド85 mgより、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル108 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.10(3H,d, J=7.5 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.3(2H,m), 3.5-3.7(2H, m),3.8-3.9(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 5.28(1H, d, J=13.5 Hz), 5.51(1H, d, J=13.5 Hz),7.65(2H, d, J=9.0 Hz), 7.7-7.8(1H, m), 8.22(2H, d, J=9.0 Hz), 8.71(1H, s)
【００３７】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジルより、表題の化合物62.5 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.06(3H, d, J=6.9 Hz), 1.26(3H, d, J=6.3 Hz),3.1-3.2(1H, m), 3.4-3.6(3H,m), 3.7-3.8(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 8.99(1H,s)
【００３８】
[実施例8] (1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(2-アミノエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(2-アジドエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a )と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル139 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-アジドエチル)]アミド97 mgより、(1R, 5S,6S)-2-[4-[N-(2-アジドエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル76 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.3(2H,m), 3.5-3.7(4H, m),4.2-4.3(2H, m), 5.28(1H, d, J=13.8 Hz), 5.52(1H, d, J=13.8 Hz), 7.65(2H, d,J=8.7 Hz), 8.22(2H, d, J=8.7 Hz), 8.72(1H, s)
【００３９】
b) (1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(2-アミノエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(2-アジドエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル76 mgより、表題の化合物16.7 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.09(3H, d, J=7.5 Hz), 1.27(3H, d, J=6.3 Hz),3.2-3.3(3H, m), 3.50(1H, dd,J1=6.3 Hz, J2=3.0 Hz), 4.2-4.3(2H, m), 8.97(1H, s)
【００４０】
[実施例9] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-フェニル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-フェニル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル460 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-フェニル)アミド300 mgより、(1R, 5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2 -[4-(N-フェニル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル497
mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.13(3H,d, J=7.5 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.4(2H,m), 4.2-4.4(2H, m), 5.29(1H,d, J=13.5 Hz), 5.52(1H, d, J=13.5 Hz), 7.1-7.2(1H, m), 7.3-7.4(2H, m),7.6-7.8(4H, m), 8.22(2H, d, J=9.0 Hz), 8.76(1H, s), 9.26(1H, s)
【００４１】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-フェニル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-フェニル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル497 mgより、表題の化合物222 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.08(3H, d, J=7.2 Hz), 1.26(3H, d, J=6.3 Hz),3.2-3.3(1H, m), 3.48(1H, dd,J1=5.4 Hz, J2=3.0 Hz), 4.2-4.3(2H, m), 7.2-7.3(1H, m),7.4-7.5(2H, m), 7.5-7.6(2H, m), 9.02(1H, s)
【００４２】
[実施例10] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルアミノチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルアミノチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル256 mgおよび5-メルカプト-4-メトキシカルボニルアミノチアゾール148 mgより、(1R, 5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルアミノチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル198 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.08(3H,d, J=7.5 Hz), 1.32(3H, d, J=6.3 Hz), 3.0-3.1(1H,m), 3.25(1H, dd, J1=6.6Hz, J2=2.7 Hz), 3.81(3H, s), 4.2-4.3(2H, m), 5.29(1H, d, J=13.5 Hz),5.56(1H, d, J=13.5 Hz), 7.11(1H, br s), 7.68(2H, d, J=9.0 Hz), 8.25(2H, d,J=9.0 Hz), 8.89(1H, s)
【００４３】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルアミノチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルアミノチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル198 mgより、表題の化合物120 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.02(3H, d, J=7.2 Hz), 1.23(3H, d, J=6.3 Hz),2.8-3.0(1H, m), 3.38(1H, dd,J1=6.0 Hz, J2=2.7 Hz), 3.77(3H, s), 4.09(1H, dd, J1=9.3Hz, J2=2.7 Hz), 4.1-4.3(1H, m), 9.03(1H, s)
【００４４】
[実施例11] (1R, 5S, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル569 mgおよび4-アセチル-5-メルカプトチアゾール275 mgより、(1R, 5S, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル458 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 2.69(3H, s), 3.3-3.4(2H, m), 4.2-4.4(2H,m), 5.29(1H, d, J=13.8 Hz), 5.51(1H, d, J=13.8 Hz), 7.64(2H, d, J=9.0 Hz),8.22(2H, d, J=9.0 Hz), 8.72(1H, s)
【００４５】
b) (1R, 5S, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル458 mgより、表題の化合物238 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.10(3H, d, J=7.5 Hz), 1.27(3H, d, J=6.3 Hz),2.65(3H, s), 3.3-3.4(1H, m),3.55(1H, dd, J1=6.0 Hz, J2=3.0 Hz), 4.2-4.3(1H, m),4.34(1H, dd, J1=9.9 Hz, J2=3.0 Hz), 8.88(1H, s)
【００４６】
[実施例12] (1R, 5S, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
実施例2と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム108 mgより、表題の化合物120 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,d, J=7.2 Hz), 1.21(9H, s), 1.32(3H, d, J=6.3 Hz), 2.69(3H, s), 3.2-3.4(2H, m),4.2-4.3(2H, m), 5.85(1H, d, J=5.4 Hz), 5.98(1H, d, J=5.4 Hz), 8.72(1H, s)
【００４７】
[実施例13] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル217 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-メチル)アミドメチルアミン塩135 mgから、(1R, 5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル116 mgを得た。
NMR(DMSO-d6)δ:0.97(3H,d, J=7.2 Hz), 1.10(3H, d, J=6.4 Hz), 2.75(3H, d, J=4.8 Hz), 3.2-3.4(2H, m),3.9-4.0(1H, m), 4.22(1H, dd, J1=10 Hz, J2=3.2 Hz),5.06(1H, d, J=5.2 Hz), 5.35(1H, d, J=13.6 Hz), 5.49(1H, d, J=13.6Hz), 7.71(2H,d, J=8.8 Hz), 8.21(2H, d, J=8.8 Hz), 8.49(1H, d, J=4.8 Hz), 9.19(1H, s)
MS(FAB);m/z 519(M++1)
【００４８】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル114 mgから、表題の化合物48 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):0.92(3H, d, J=7.2 Hz), 1.12(3H, d, J=6 Hz), 2.79(3H, s), 2.9-3.0(1H, m),3.3-3, 4(1H, m), 4.0-4.1(2H, m), 8.85(1H, s)  MS(FAB);m/z 406(M++1)
【００４９】
[実施例14] (1R, 5S, 6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル217 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル125 mgから、(1R, 5S, 6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル193 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,d, J=7.2 Hz), 1.33(3H, d, J=6 Hz), 1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 3.2-3.3(2H, m),4.2-4.3(2H, m), 4.43(2H, q, J=7.2 Hz), 5.29(1H,d, J=13.6 Hz), 5.53(1H, d,J=13.6 Hz), 7.66(2H, d, J=8.8 Hz), 8.23(2H, d, J=8.8 Hz), 8.84(1H, s)
MS(FAB);m/z 534(M++1)
【００５０】
b)  (1R, 5S, 6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル193 mgから、表題の化合物76 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):0.56(3H, d, J=6.8 Hz), 0.75(3H, d, J=6 Hz), 0.87(3H, t, J=7.2 Hz),2.6-2.7(1H, m), 2.9-3.0(1H, m), 3.6-3.7(2H, m), 3.91(2H, q, J=7.2 Hz), 8.48(1H,s)
MS(FAB);m/z 421 (M++1)
【００５１】
[実施例15] (1R, 5S, 6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1 -メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
実施例2と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウムより表題の化合物129 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.10(3H,d, J=7.2 Hz), 1.22(9H, s), 1.31(3H, d, J=6.4 Hz), 1.41(3H, t, J=7.2 Hz),3.2-3.3(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.43(2H, q, J=7.2 Hz), 5.87(1H, d, J=5.2 Hz),6.00(1H, d, J=5.2 Hz), 8.84(1H, s)
MS(FAB);m/z 513(M++1)
【００５２】
[実施例16] (1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-カルバモイルメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S,6S)-2-[4-(N-カルバモイルメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル250 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-カルバモイルメチル)アミド155 mgより、(1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-カルバモイルメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン4-ニトロベンジル170 mgを得た。
NMR(DMSO-d6)δ:0.98(3H,d, J=7.2 Hz), 1.11(3H, d, J=6.3 Hz), 3.3-3.4(2H, m), 3.7-3.8(2H, m),3.9-4.0(1H, m), 4.2-4.3(1H, m), 5.06(1H, d, J=4.8 Hz), 5.35(1H, d, J=13.8 Hz),5.50(1H, d, J=13.8 Hz), 7.09(1H, br s), 7.43(1H, br s), 7.72(2H, d, J=8.4 Hz),8.23(2H, d, J=8.4 Hz), 8.4-8.5(1H, m),9.22(1H, s)
【００５３】
b) (1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-カルバモイルメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-カルバモイルメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン4-ニトロベンジル170 mgより、表題の化合物99.4 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.11(3H, d, J=6.9 Hz), 1.30(3H, d, J=6.3 Hz),3.2-3.4(1H, m), 3.52(1H, dd,J1=6.0 Hz, J2=2.7 Hz), 4.1-4.2(2H, m), 4.2-4.3(2H, m),9.01(1H, s)
【００５４】
[実施例17] (1R, 5S, 6S)-2-(4-ホルミルアミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-2-(4-ホルミルアミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル542 mgおよび4-ホルミルアミノ-5-メルカプトチアゾール73 mgより、(1R, 5S, 6S)-2-(4-ホルミルアミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル47 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,d, J=7.2 Hz), 1.33(3H, d, J=6.3 Hz), 2.9-3.1(1H,m), 3.26(1H, dd, J1=6.9Hz, J2=2.7 Hz), 4.2-4.3(2H, m), 5.31(1H, d, J=13.8 Hz), 5.55(1H, d,J=13.8 Hz), 7.68(2H, d, J=9.0 Hz), 8.07, 8.10(total 1H, 2s), 8.25(2H, d, J=9.0Hz), 8.84(1H, s), 9.28, 9.31(total 1H, 2s)
【００５５】
b) (1R, 5S, 6S)-2-(4-ホルミルアミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-(4-ホルミルアミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル47 mgより、表題の化合物27.5 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.04(3H, d, J=7.2 Hz), 1.24(3H, d, J=6.3 Hz),2.9-3.0(1H, m), 3.3-3.4(1H,m), 4.1-4.3(2H, m), 8.35, 9.03, 9.05, 9.10(total 2H, 4s)
【００５６】
[実施例18] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル145 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-メトキシエチル)]アミド87 mgから、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル56 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.10(3H,d, J=7.2 Hz), 1.33(3H, d, J=6.4 Hz), 3.2-3.3(2H,m), 3.5-3.6(2H, m),3.6-3.7(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 5.29(1H, d, J=13.6 Hz), 5.51(1H, d, J=13.6 Hz),7.64(2H, d, J=8.8 Hz), 8.22(2H, d, J=8.8 Hz),8.72 (1H, s)
MS(FAB);m/z 563(M++1)
【００５７】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル88 mgから、表題の化合物23 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):0.90(3H, d, J=7.2 Hz), 1.11(3H, d, J=6.4 Hz),3.0-3.1(1H, m), 3.25(3H, s),3.3-3, 4(1H, m), 3.4-3.5(2H, m), 3.5-3.6(2H, m), 4.0-4.1(2H, m), 8.85(1H, s)
MS(FAB);m/z 450(M++1)
【００５８】
[実施例19] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(N-メトキシ)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(N-メトキシ)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル469 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-メトキシ)アミド270 mgより、(1R, 5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(N-メトキシ)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル112 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.1-1.2(3H,m), 1.3-1.4(3H, m), 3.1-3.3(2H, m), 3.90(3H, s), 4.1-4.4(2H, m), 5.2-5.6(2H,m), 7.6-7.7(2H, m), 8.2-8.3(2H, m), 8.73(1H, s), 9.73(1H, s)
【００５９】
b)  (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(N-メトキシ)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(N-メトキシ)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル112 mgより、表題の化合物29.2 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.04(3H, d, J=7.2 Hz), 1.23(3H, d, J=6.3 Hz),3.0-3.1(1H, m), 3.41(1H, dd,J1=6.0 Hz, J2=2.4 Hz), 3.75(3H, s), 4.1-4.3(2H, m),9.00(1H, s)
【００６０】
[実施例20] (1R, 5S, 6S)-2-(4-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル) -1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル117 mgおよび5-メルカプト-4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)チアゾール169 mgより、(1 R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル74 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.07(3H,d, J=7.2 Hz), 1.31(3H, d, J=6.0 Hz), 3.0-3.1(1H,m), 3.24(1H, dd, J1=6.6Hz, J2=2.7 Hz), 4.1-4.3(2H, m), 5.26(1H, d, J=14.1 Hz), 5.55(1H, d,J=14.1 Hz), 7.56(2H, d, J=8.1 Hz), 7.67(2H, d, J=8.1 Hz), 8.2-8.3(4H, m),8.91(1H, s)
【００６１】
b) (1R,5S, 6S)-2-(4-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル) -1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル74 mgより、表題の化合物28.2 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.07(3H, d, J=7.2 Hz), 1.24(3H, d, J=6.3 Hz),2.9-3.0(1H, m), 3.36(1H, dd,J1=6.3 Hz, J2=2.7 Hz), 4.1-4.3(2H, m), 8.82(1H, s)
【００６２】
[実施例21] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル254 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)]アミド168 mgから、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル225 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.09(3H,d, J=7.6 Hz), 1.33(3H, d, J=6.4 Hz), 1.7-1.8(2H,m), 3.2-3.3(2H, m),3.5-3.6(1H, m), 3.6-3.7(1H, m), 3.6-3.7(2H, br s), 4.2-4.3(1H, m), 4.28(1H, dd,J1=9.6 Hz, J2=2.8 Hz), 5.27(1H, d, J=14 Hz), 5.52(1H, d,J=14 Hz), 7.64(2H, d, J=8.4 Hz), 7.70(1H, t, J=6.8 Hz), 8.22(2H, d, J=8.4 Hz),8.72 (1H, s)
MS(FAB);m/z 563(M++1)
【００６３】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル225 mgから、表題の化合物89 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):0.91(3H, d, J=7.2 Hz), 1.12(3H, d, J=6.4 Hz),1.6-1.7(2H, m), 3.0-3.1(1H,m), 3.3-3, 4(3H, m), 3.55(2H, t, J=6 Hz), 4.0-4.1(2H, m), 8.87(1H, s)
MS(FAB);m/z 450(M++1)
【００６４】
[実施例22] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(プロパン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(プロパン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル254 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(プロパン-1-イル)アミド](1-プロピル)アミン塩201 mgから、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(プロパン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル198 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,d, J=7.2 Hz), 1.10(3H, d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d,J=6.4 Hz), 1.6-1.7(2H, m), 3.2-3.3(2H,m), 3.39(2H, q, J=7.2 Hz), 4.2-4.3(1H, m), 4.28(1H, dd, J1=9.6 Hz, J2=2.8Hz), 5.28(1H, d, J=13.6 Hz), 5.51(1H, d, J=13.6 Hz), 7.3-7.4(1H, br s),7.64(2H, d, J=8.8 Hz), 8.22(2H, d, J=8.8 Hz), 8.70(1H, s)
MS(FAB);m/z 547(M++1)
【００６５】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(プロパン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(プロパン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル198 mgから、表題の化合物78 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):0.79(3H, d, J=7.2 Hz), 0.89(3H, d, J=6.8 Hz),1.10(3H, d, J=5.6 Hz),1.45(2H, q, J=7.2 Hz), 2.9-3.0(1H, m), 3.1-3.2(2H, m), 3.2-3.3(1H, m),4.0-4.1(2H, m), 8.86(1H, s)
MS(API);m/z 434(M++1)
【００６６】
[実施例23] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ピリジン-2-イル)メチル]カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a ) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ピリジン-2-イル)メチル]カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル361 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(ピリジン-2-イル)メチル]アミドトリフルオロ酢酸塩398 mgより、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ピリジン-2-イル)メチル]カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル208 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.09(3H,d, J=6.9 Hz), 1.33(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.3(2H,m), 4.2-4.3(2H, m),4.7-4.8(2H, m), 5.28(1H, d, J=14.1 Hz), 5.51(1H, d, J=14.1 Hz), 7.2-7.4(2H, m),7.6-7.7(3H, m), 8.21(2H, d, J=9.0 Hz), 8.4-8.5(1H, m), 8.5-8.6(1H, m), 8.76(1H,s)
【００６７】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ピリジン-2-イル)メチル]カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ピリジン-2-イル)メチル]カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル208 mgより、表題の化合物70 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):0.97(3H, d, J=7.1 Hz), 1.24(3H, d, J=6.6 Hz),3.1-3.2(1H, m), 3.42(1H, dd,J1=6.1 Hz, J2=2.9 Hz), 4.11(1H, dd, J1=9.5 Hz,J2=2.9 Hz), 3.75(3H, s), 4.2-4.3(2H, m), 4.68(2H, s), 7.3-7.4(1H,m), 7.4-7.5(1H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.4-8.5(1H, m), 9.01(1H, s)
【００６８】
[実施例24] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル153 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸メチル81 mgより、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル83 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.3(2H,m), 3.97(3H, s), 4.2-4.3(2H,m), 5.29(1H, d, J=13.8 Hz), 5.54(1H, d, J=13.8 Hz), 7.66(2H, d, J=8.7 Hz),8.24(2H, d, J=8.7 Hz), 8.83(1H, s)
【００６９】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1 -カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル83 mgより、表題の化合物39 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.09(3H, d, J=7.2 Hz), 1.26(3H, d, J=6.6 Hz),3.2-3.3(1H, m), 3.51(1H, dd,J1=5.7 Hz, J2=2.7 Hz), 3.94(3H, s), 4.2-4.3(2H, m),8.96(1H, s)
【００７０】
[実施例25] (1R, 5S, 6S)-2-(4-カルボキシチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ニナトリウム
a) (1R, 5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル310 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸4-ニトロベンジル253 mgより、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル172 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.07(3H,d, J=7.6 Hz), 1.32(3H, d, J=6 Hz), 1.80(1H, d, J=4.4 Hz), 3.20-3.25(1H, m),3.27-3.29(1H, m), 4.18(1H, dd, J1=10 Hz, J2=2.8 Hz),4.23-4.27(1H, m), 5.25-5.30(1H, m), 5.49-5.55(3H, m), 7.63-7.67(4H, m),8.23(4H, d, J=7.6 Hz), 8.85(1H, s)
MS(FAB);m/z 641(M++1)
【００７１】
b) (1R, 5S, 6S)-2-(4-カルボキシチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ニナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル172 mgより、表題の化合物34.2 mgを得た。
【００７２】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):0.90(3H, d, J=7.2 Hz), 1.10(3H, d, J=6.4 Hz),2.96-3.00(1H, m), 3.29(1H,dd, J1=5.6 Hz, J2=2.4 Hz), 4.03-4.09(2H, m), 8.79(1H, s)
MS(FAB);m/z 415(M++1)
【００７３】
[実施例26] (5R, 6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (5R, 6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル696 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸アミドアンモニウム塩372 mgより、(5R, 6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル788 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,d, J=6.3 Hz), 2.9-3.0(2H, m), 3.19(1H, dd, J1=6.9 Hz, J2=3.0Hz), 4.1-4.3(2H, m), 5.29(1H, d, J=14.1 Hz), 5.53(1H, d, J=14.1 Hz), 5.62(1H,br s), 7.20(1H, br s), 7.66(2H, d, J=8.7 Hz), 8.23(2H, d, J=8.7 Hz), 8.79(1H,s)
【００７４】
b) (5R, 6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(5R, 6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル788 mgより、表題の化合物416 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.23(3H, d, J=6.6 Hz), 2.7-3.0(2H, m), 3.40(1H, dd, J1=5.7 Hz,J2=2.7 Hz), 4.1-4.2(2H, m), 9.03(1H, s)
【００７５】
[実施例27] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(4-プロピオニルチアゾール-5-イル)チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(4-プロピオニルチアゾール-5-イル)チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル188 mgおよび5-メルカプト-4-プロピオニルチアゾール121 mgから、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(4-プロピオニルチアゾール-5-イル)チオ-1-カルバペン-2-エム- 3-カルボン酸4-ニトロベンジル97 mg
NMR(CDCl3)δ1.10(3H, d, J=7.4 Hz), 1.21(3H, dd, J1=7.4 Hz, J2=7.4 Hz), 1.35(3H, d, J=6.3 Hz), 1.68(1H, d, J=4.7 Hz), 3.02-3.24(2H, m), 3.26-3.34(2H, m), 4.27-4.33(2H, m), 5.29(1H, d, J=13.6 Hz), 5.51(1H, d, J=13.6 Hz), 7.64(2H, d, J=8.5 Hz), 8.22(2H, d, J=8.8 Hz), 8.75(1H, s)
【００７６】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(4-プロピオニルチアゾール-5-イル)チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(4-プロピオニルチアゾール-5-イル)チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル97 mgより、表題の化合物18 mgを得た。
NMR(D2O)δHOD=(4.65 ppm):0.95(3H, d, J=7.3 Hz), 1.00(3H, dd, J1=7.3 Hz, J2=7.3 Hz), 1.12(3H, d, J=6.3 Hz), 2.90-3.01(2H, m), 3.17-3.25(1H, m), 3.40(1H, dd, J1=2.9 Hz, J2=5.9 Hz), 4.08-4.14(1H, m), 4.18(1H, dd, J1= 3.0 Hz, J2=9.8 Hz), 8.74(1H, s)
MS(FAB);m/z 405(M++1)
【００７７】
[実施例28] (1R, 5S, 6S)-2-(4-シアノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-2-(4-シアノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル237 mgおよび4-シアノ-5-メルカプトチアゾール93 mgから、(1R, 5S, 6S)-2-(4-シアノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル81 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.15(3H, d, J=7.2Hz),1.33(3H, d, J=6Hz), 3.1-3.2(1H,m), 3.31(1H, dd, J1=2.4Hz, J2=6.4Hz), 4.2-4.3(1H, m), 4.32(1H, dd, J1=2.4Hz, J2=9.2Hz), 5.31(1H, d, J=13.6Hz), 5.55(1H, d, J=13.6Hz), 7.67(2H, d, J=8.8Hz), 8.24(2H, d, J=8.8Hz), 8.96(1H, s)
MS(FAB);m/z 487(M++1)
【００７８】
b) (1R, 5S, 6S)-2-(4-シアノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-(4-シアノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル108 mgから、表題の化合物39 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65 ppm):0.96(3H, d, J=7.2Hz), 1.11(3H, d, J=6.4Hz), 2.9-3.0(1H,m), 3.3-3.4(1H, m), 4.1-4.1(2H, m), 9.03(1H, s)
MS(FAB);m/z 374 (M++1)
【００７９】
[実施例29] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(N-イソプロピルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a)  (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(N-イソプロピルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル181 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-イソプロピルアミド 101 mgから、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(N-イソプロピルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル100 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.10(3H, d, J=7.6Hz), 1.2-1.3(6H, m), 1.34(3H, d, J=6.4Hz), 3.2-3.3(2H, m), 4.2-4.3(3H, m), 5.28(1H, d, J=13.6Hz), 5.51(1H, d, J=13.6Hz), 7.19(1H, d, J=8Hz), 7.64(2H, d, J=8.8Hz), 8.21(2H, d, J=8.8Hz), 8.70(1H, s)
MS(FAB);m/z 547(M++1)
【００８０】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(N-イソプロピルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(N-イソプロピルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル99 mgから、表題の化合物47 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65 ppm): 1.09(3H, d, J=6.8 Hz), 1.2-1.3(9H, m), 3.1-3.2(1H, m), 3.4-3,5(1H, m), 4.1-4.3(3H, m), 9.06(1H, s)
MS(FAB);m/z 434(M++1)
【００８１】
[実施例30] (1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-シクロヘキシルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-シクロヘキシルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル181 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-シクロヘキシルアミド 121 mgから、(1R, 5S, 6S)-2-(4-(N-シクロヘキシルカルバモイル)チアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル52 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.09(3H, d, J=7.6 Hz), 1.2-1.3(4H ,m), 1.34(3H, d, J=6.4 Hz), 1.4-1.5(2H, m), 1.7-1.8(2H m), 1.9-2.0(2H, m), 3.2-3.3(2H, m), 3.9-4.0(1H, m), 4.2-4.3(2H, m), 5.27(1H, d, J=14 Hz), 5.51(1H, d, J=14 Hz), 7.64(2H, d, J=8.8 Hz), 8.21(2H, d, J=8.8 Hz), 8.70(1H, s)
MS(FAB);m/z 587(M++1)
【００８２】
b) (1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-シクロヘキシルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-シクロヘキシルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル52 mgから、表題の化合物19 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65 ppm): 0.87(3H, d, J=7.6 Hz), 1.0-1.1(2H, m), 1.09(3H, d, J=6.4 Hz), 1.1-1.2(4H, m), 1.5-1.6(2H, m), 1.7-1.8(2H, m), 2.8-2.9(1H, m), 3.27(1H, dd, J1=2.4Hz, J2=6Hz), 3.6-3,7(1H, m), 4.00(1H, dd, J1=9.2 Hz, J2=2.4 Hz), 4.1-4.2(1H, m), 8.87(1H, s)
MS(FAB);m/z 474(M++1)
【００８３】
[実施例31] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(チアゾール-2-イル)メチルカルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(チアゾール-2-イル)メチルカルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル152 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(チアゾール-2-イル)メチルアミドトリフルオロ酢酸塩156 mgから、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(チアゾール-2-イル)メチルカルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル130 mgを得た。
NMR(DMSO-d6)δ:0.97(3H, d, J=7.6 Hz), 1.10(3H, d, J=6 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 3.9-4.0(1H, m), 4.2-4.3(1H, m), 4.70(2H, d, J=7.2 Hz), 5.07(1H, d, J=4.8 Hz), 5.34(1H, d, J=14 Hz), 5.48(1H, d, J=14 Hz), 7.59(1H, d, J=3.2 Hz), 7.6-7.7(3H, m), 8.21(2H, d, J=8.4 Hz), 9.24(1H, s), 9.4-9.5(1H, m)  MS(FAB);m/z 602(M++1)
【００８４】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(チアゾール-2-イル)メチルカルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(チアゾール-2-イル)メチルカルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル128 mgから、表題の化合物61 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65 ppm): 0.84(3H, d, J=7.6 Hz), 1.09(3H, d, J=6.4 Hz), 2.9-3.0(1H,m), 3.2-3.3(1H, m), 3.9-4.0(1H, m), 4.0-4.1(1H, m), 4.73(2H, s), 7.38(1H, d, J=3.6 Hz), 7.58(1H, d, J=3.6 Hz), 8.57(1H,s)
MS(FAB);m/z 489(M++1)
【００８５】
[実施例32] (1R, 5S, 6S)-2-[4-(カルバモイルメトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-2-[4-(カルバモイルメトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル181 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸カルバモイルメチル179 mgから、(1R, 5S, 6S)-2-[4-(カルバモイルメトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル100 mgを得た。
NMR(CD3OD)δ1.10(3H, d, J=7.2 Hz), 1.25(3H, d, J=6.4 Hz), 3.3-3.4(2H, m), 4.1-4.2(1H, m), 4.3-4.4(1H, m), 4.7-4.8(2H, m), 5.33(1H, d, J=14 Hz), 5.49(1H, d, J=14 Hz), 7.70(2H, d, J=8.8 Hz), 8.21(2H, d, J=8.8 Hz), 9.08(1H, s)
MS(FAB);m/z 563(M++1)
【００８６】
b) (1R, 5S, 6S)-2-[4-(カルバモイルメトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[4-(カルバモイルメトキシ)カルボニルチアゾール-5 -イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル65 mgから、表題の化合物18 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65 ppm):0.71(3H, d, J=7.6 Hz), 0.87(3H, d, J=6 Hz), 2.9-3.0(1H, m), 3.0-3.1(1H, m), 3.8-3.9(2H, m), 4.51(2H, s), 8.62(1H, s)  MS(FAB);m/z 450 (M++1)
【００８７】
[実施例33] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メタンスルホニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メタンスルホニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル516 mgおよび5-メルカプト-4-メタンスルホニルチアゾール94 mgより、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メタンスルホニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル181 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.15(3H, d, J=7.5 Hz), 1.33(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 3.32(3H, s), 4.2-4.4(2H, m), 5.29(1H, d, J=13.8 Hz), 5.54(1H, d, J=13.8 Hz), 7.66(2H, d, J=9.0 Hz), 8.23(2H, d, J=9.0 Hz), 8.89(1H, s)
【００８８】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メタンスルホニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メタンスルホニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル181 mgより、表題の化合物64.0 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.13(3H, d, J=7.2 Hz), 1.26(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.4(1H, m), 3.40(3H, s), 3.52(1H, dd, J1=5.7 Hz, J2=2.7 Hz), 4.2-4.3(2H, m), 9.10(1H, s)
【００８９】
[実施例34] (1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1 -メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル290mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸2-ヒドロキシエチル164 mgから、(1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム- 3-カルボン酸4-ニトロベンジル192 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.10(3H, d, J=7.2 Hz), 1.33(3H, d, J=6.4 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 3.9-4.0(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.4-4.5(2H, m), 5.29(1H, d, J=13.6 Hz), 5.53(1H, d, J=13.6 Hz), 7.66(2H, d, J=8.4 Hz), 8.23(2H, d, J=8.4 Hz), 8.88(1H, s)
MS(FAB);m/z 550(M++1)
【００９０】
b) (1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル192 mgから、表題の化合物107 mgを得た。
NMR(D2O)δHOD=4.65 ppm):0.94(3H, d, J=7.2 Hz), 1.11(3H, d, J=6.4 Hz), 3.1-3.2(1H, m), 3.3-3.4(1H, m), 3.8-3.9(2H, m), 4.0-4.1(2H, m), 4.3-4.4(2H, m), 8.84(1H, s)
MS(FAB);m/z 437 (M++1)
【００９１】
[実施例35](1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-シクロプロピルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-シクロプロピルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル156 mgおよび5-メルカプトチアゾール カルボン酸N-シクロプロピルアミド86 mgから、(1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-シクロプロピルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル84 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:0.6-0.7(2H, m), 0.8-0.9(2H, m), 1.10(3H, d, J=7.2Hz), 1.34(3H, d, J=6.4Hz), 2.8-2.9(1H, m), 3.2-3.3(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 5.28(1H, d, J=14Hz), 5.51(1H, d, J=14Hz), 7.4-7.5(1H, m), 7.65(2H, d, J=8.8Hz), 8.22(2H, d, J=8.8Hz), 8.68(1H, s)
MS(FAB);m/z 545(M++1)
【００９２】
b) (1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-シクロプロピルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-シクロプロピルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル84 mgから、表題の化合物26 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):0.6-0.7(2H, m), 0.8-0.9(2H, m), 1.03(3H, d, J=7.2Hz), 1.25(3H, d, J=6.4Hz), 2.7-2.8(1H, m), 3.0-3.1(1H, m), 3.4-3,5(1H, m), 4.1-4.3(2H, m), 8.99(1H, s)
MS(FAB);m/z 432(M++1)
【００９３】
[実施例36] (1R, 5S, 6S)-2-(2-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-2-(2-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル56 mgおよび5-メルカプトチアゾール-2-カルボン酸アミド26 mgより、(1R, 5S, 6S)-2-(2-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル24.6 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.12(3H, d, J=7.5 Hz), 1.32(3H, d, J=6.0 Hz), 3.1-3.2(1H, m), 3.28(1H, dd, J1=6.6 Hz, J2=2.7 Hz), 3.32(3H, s), 4.2-4.3(2H, m), 5.29(1H, d, J=13.5 Hz), 5.55(1H, d, J=13.5 Hz), 6.83(1H, br s), 7.10(1H, br s), 7.67(2H, d, J=8.7 Hz), 7.93(1H,s), 8.24(2H, d, J=8.7 Hz)
【００９４】
b) (1R, 5S, 6S)-2-(2-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-(2-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル24.6 mgより、表題の化合物11.4 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.06(3H, d, J=6.9 Hz), 1.23(3H, d, J=6.6 Hz), 3.0-3.1(1H, m), 3.4-3.5(1H, m), 4.1-4.3(2H, m), 8.07(1 H, s)
【００９５】
[実施例37] (1R, 5S, 6S) -6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(プロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)- 6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(プロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、( 1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル296mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸1-プロピル183 mgより、(1R, 5S, 6S)- 6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(プロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル379 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.01(3H, t, J=7.5 Hz), 1.11(3H, d, J=7.3 Hz), 1.34(3H, d, J=6.4 Hz), 1.80(2H, m), 3.22-3.32(2H, m), 4.23-4.39(4H, m), 5.29(1H, d, J=13.6 Hz), 5.54(1H, d, J=13.6 Hz), 7.67(2H, d, J=8.8 Hz), 8.24(2H, d, J=8.8 Hz), 8.84(1H, s)
【００９６】
b) (1R, 5S, 6S) -6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(プロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)- 6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(プロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル379 mgより、表題の化合物163 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65 ppm):0.83(3H, t, J=7.3 Hz), 0.92(3H, d, J=7.1 Hz), 1.11(3H, d, J=6.3 Hz), 1.61(2H, m), 3.06(1H, m), 3.33(1H, m), 3.04(3H, s), 4.06-4.12(1H, m), 4.17-4.24(2H, m), 8.85(1H, s)
【００９７】
[実施例38] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(4-メチルチオチアゾール-5-イル)チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム  a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(4-メチルチオチアゾール-5-イル)チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル150 mgおよび5-メルカプト-4-メチルチオチアゾール71 mgより、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(4-メチルチオチアゾール-5-イル)チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル65 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.10(3H, d, J=7.5 Hz), 1.33(3H, d, J=6.3 Hz), 2.68(3H, s), 3.0-3.1(1H, m), 3.24(1H, dd, J1=6.6 Hz, J2=2.7 Hz), 4.2-4.3(2H, m), 5.29(1H, d, J=13.5 Hz), 5.56(1H, d, J=13.5 Hz), 7.68(2H, d, J=9.0 Hz), 8.24(2H, d, J=9.0 Hz), 8.89(1H, s)
【００９８】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(4-メチルチオチアゾール-5-イル)チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(4-メチルチオチアゾール-5-イル)チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル65 mgより、表題の化合物17.3 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.05(3H, d, J=7.2 Hz), 1.23(3H, d, J=6.3 Hz), 2.59(3H, s), 2.8-3.0(1H, m), 3.3-3.4(1H, m), 4.1-4.3(2H, m), 9.09(1H, s)
【００９９】
[実施例39] (1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(ヘキサン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-ヘキシル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル226 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(1-ヘキシル)アミド168 mgより、(1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(ヘキサン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル284 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ0.89(3H, m), 1.10(3H, d, J=7.3 Hz), 1.25-1.40(9H, m), 1.60(2H, m), 3.24-3.33(2H, m), 3.38-3.45(2H, m), 4.20-4.29(2H, m), 5.28(1H, d, J=13.7 Hz), 5.51(1H, d, J=13.7 Hz), 7.65(2H, d, J=8.8 Hz), 8.23(2H, d, J=8.8 Hz), 8.70(1H, s)
【０１００】
b) (1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(ヘキサン-1-イル)カルバモイル]チアゾール- 5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(ヘキサン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル289 mgより、表題の化合物109 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65 ppm):0.69(3H, m), 0.87(3H, d, J=7.3 Hz), 1.09(3H, d, J=6.6  Hz), 1.11-1.25(6H, m), 1.44(2H, m),2.88-2.96(1H, m), 3.20-3.30(3H, m), 4.00-4.10(2H, m), 8.87(1H, s)
【０１０１】
[実施例40] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(チアゾール-2-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム- 3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(チアゾール-2-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル156 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(チアゾール-2-イル)アミドトリフルオロ酢酸塩154 mgから、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(チアゾール-2-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル70 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.13(3H, d, J=7.6 Hz), 1.34(3H, d, J=6 Hz),  3.2-3.3(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 5.30(1H, d, J=13.6 Hz), 5.53(1H, d, J=13.6 Hz), 7.06(1H, d, J=3.6 Hz), 7.52(1H, d, J=3.6 Hz), 7.66(2H, d, J=8.4 Hz), 8.23(2H, d, J=8.4 Hz), 8.80(1H, s), 10.5-10.6(1H, br s)
MS(FAB);m/z 588(M++1)
【０１０２】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(チアゾール-2-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(チアゾール-2-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル70 mgから、表題の化合物28 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65ppm):0.94(3H, d, J=7.2 Hz), 1.11(3H, d, J=6.4 Hz), 3.1-3.2(1H, m), 3.3-3.4(1H, m), 4.0-4.1(2H, m), 7.10(1H, d, J=3.6 Hz), 7.38(1H, d, J=3.6 Hz), 8.86(1H, s)
MS(FAB);m/z 475(M++1)
【０１０３】
[実施例41](1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(フラン-2-イル)メチルカルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(フラン-2-イル)メチルカルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル391 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(フラン-2-イル)メチルアミド260 mgから、(1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(フラン-2-イル)メチルカルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル230 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:1.09(3H, d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.4Hz),  3.2-3.3(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.6-4.7(2H, m), 5.28(1H, d, J=13.6 Hz), 5.52(1H, d, J=13.6 Hz), 6.30(1H, d, J=3.2 Hz), 6.33(1H, d, J=3.2 Hz), 7.38(1H, s), 7.65(2H, d, J=8.8 Hz), 8.22(2H, d, J=8.8 Hz), 8.70(1H, s)
MS(FAB);m/z 585(M++1)
【０１０４】
b) (1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(フラン-2-イル)メチルカルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル) -1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(フラン-2-イル)メチルカルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル230 mgから、表題の化合物78 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65 ppm): 0.81(3H, d, J=7.2 Hz), 1.09(3H, d, J=6.4 Hz), 2.9-3.0(1H, m), 3.2-3.3(1H, m), 3.9-4.0(1H, m), 4.0-4.1(1H, m), 4.40(2H, d, J=4.4 Hz), 6.1-6.2(1H, br s), 6.3-6.4(1H, br s), 7.30(1H, s), 8.82(1H, s)
MS(FAB);m/z 472(M++1)
【０１０５】
[実施例42] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ピリジン-3-イル)メチルカルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ピリジン-3-イル)メチルカルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル19 6 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(ピリジン-3-イル)メチルアミドトリフルオロ酢酸塩197 mgから、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ピリジン-3-イル)メチルカルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル89 mgを得た。
NMR(DMSO-d6)δ:0.95(3H, d, J=7.2 Hz), 1.00(3H, d, J=6 Hz),  3.2-3.3(2H, m), 3.9-4.0(1H, m), 4.1-4.2(1H, m), 4.44(2H, d, J=6.4 Hz), 5.34(1H, d, J=13.6 Hz), 5.48(1H, d, J=13.6 Hz), 7.3-7.4(1H, m),  7.70(2H, d, J=8.8 Hz), 8.21(2H, d, J=8.8 Hz), 8.4-8.5(1H, m), 8.52(1H, s), 9.22(1H, s)  MS(FAB);m/z 596(M++1)
【０１０６】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ピリジン-3-イル)メチルカルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ピリジン-3-イル)メチルカルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル88 mgから、表題の化合物41 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65 ppm): 0.77(3H, d, J=7.2 Hz), 1.09(3H, d, J=6.4 Hz), 2.9-3.0(1H, m), 3.2-3.3(1H, m), 3.9-4.0(1H, m), 4.0-4.1(1H, m), 4.46(2H, s), 7.2-7.3(1H, m), 7.7-7.8(1H, m), 8.2-8.3(1H, m), 8.39(1H, s), 8.86(1H, s)
MS(FAB);m/z 483(M++1)
【０１０７】
[実施例43] (1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシカルボニル)チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
実施例2と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシカルボニル)チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム65 mgから、表題の化合物32 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.10(3H, d, J=7.2 Hz), 1.22(9H, s), 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 3.2-3.4(2H, m), 3.9-4.0(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.4-4.5(2H, m), 5.86(1H, d, J=5.6 Hz), 6.00(1H, d, J=5.6  Hz), 8.91(1H, s)
MS(FAB);m/z 529(M++1)
【０１０８】
[実施例44] (1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(2-ホルミルアミノエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(2-ホルミルアミノエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル248 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(2-ホルミルアミノエチル)アミド164 mgより、(1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(2-ホルミルアミノエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジルの粗精製物114 mgを得た。
【０１０９】
b) (1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(2-ホルミルアミノエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(2-ホルミルアミノエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジルの粗精製物114 mgより、表題の化合物54 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65 ppm):0.90(3H, d, J=7.3 Hz), 1.10(3H, d, J=6.3 Hz), 3.01(2H, m), 3.27-3.47(6H, m), 4.03-4.12(2H, m), 7.91(1H, s), 8.82(1H, s)
【０１１０】
[実施例45] (1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(2-アミノスルホニルアミノエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)- 6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-[2-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノスルホニルアミノエチル]カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル245 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-[2-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノスルホニルアミノエチル]アミドの粗精製物343 mgより、(1R, 5S, 6S)- 6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-[2-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノスルホニルアミノエチル]カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジルの粗精製物83 mgを得た。
【０１１１】
b) (1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(2-アミノスルホニルアミノエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)- 6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-[2-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノスルホニルアミノエチル]カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジルの粗精製物83 mgより、表題の化合物24 mgを得た。
NMR(D2O)δHOD=(4.65 ppm):0.90(3H, d, J=7.3 Hz), 1.10(3H, d, J=6.3 Hz), 3.01(1H, m), 3.10-3.20(2H, m), 3.31(1H, m), 3.35-3.50(2H, m), 4.04-4.11(2H, m), 8.83(1H, s)
【０１１２】
[実施例46] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
(1R, 5S, 6S)-2-(4-ホルミルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル) -1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル109 mgをジクロロメタン1.5  mlおよびメタノール1.5 mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、-20℃で酢酸0.019 mlおよび水素化ホウ素ナトリウム4.0 mgを加え、20分間撹拌した。反応液に半飽和食塩水10 mlを加え、酢酸エチル10 mlで2回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製することにより、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール- 5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル73 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.07(3H, d, J=7.2 Hz), 1.31(3H, d, J=6.3 Hz), 2.89(1H, t, J=6.0 Hz), 3.0-3.2(1H, m), 3.25(1H, dd, J1=6.3 Hz, J2=2.7 Hz), 4.2-4.3(2H, m), 4.7-4.9(2H, m), 5.28(1H, d, J=13.8 Hz), 5.56(1H, d, J=13.8 Hz), 7.68(2H, d, J=8.7 Hz), 8.24(2H, d, J=8.7 Hz), 8.95(1H, s)
【０１１３】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル84 mgより、表題の化合物49.7 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.04(3H, d, J=7.5 Hz), 1.24(3H, d, J=6.3 Hz), 2.9-3.0(1H, m), 3.39(1H, dd, J1=6.0 Hz, J2=2.7 Hz), 4.1-4.3(2H, m), 9.11(1H, s)
【０１１４】
[実施例47] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(ピリジン-3-イル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(ピリジン-3-イル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3 -カルボン酸4-ニトロベンジル362 mgおよび5-メルカプト-4-(ピリジン-3-イル)チアゾール323 mgより、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(ピリジン-3-イル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル427 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ0.90(3H, d, J=7.2 Hz), 1.29(3H, d, J=6.3 Hz), 2.9-3.1(1H, m), 3.1 8(1H, dd, J1=6.6 Hz, J2=2.7 Hz), 4.07(1H, dd, J1=9.6 Hz, J2=2.7 Hz), 4.1-4.2(1H, m), 5.28(1H, d, J=13.8 Hz), 5.55(1H, d, J=13.8 Hz), 7.3-7.4(1H, m), 7.67(2H, d, J=8.7 Hz), 8.2-8.3(3H, m), 8.6-8.7(1H, m), 9.02(1H, s), 9.2-9.3(1H, m)
【０１１５】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(ピリジン-3-イル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(ピリジン-3-イル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル341 mgより、表題の化合物142 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):0.86(3H, d, J=7.2 Hz), 1.18(3H, d, J=6.3 Hz), 2.7-2.8(1H, m), 3.2-3.3(1H, m), 3.7-3.8(1H, m), 4.0-4.2(1H, m), 7.5-7.6(1H, m), 8.2-8.3(1H, m), 8.5-8.6(1H, m), 8.90(1H, s), 9.1-9.2(1H, m)
【０１１６】
[実施例48] (1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(2-アミノカルボニルアミノエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-[2-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノカルボニルアミノエチル]カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル- 2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル314 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-[2-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノカルボニルアミノエチル]アミド406 mgより、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-[2-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノカルボニルアミノエチル]カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジルの粗精製物90 mgを得た。
【０１１７】
b) (1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(2-アミノカルボニルアミノエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b]と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-[2-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノカルボニルアミノエチル]カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジルの粗精製物90 mgより、表題の化合物5.5 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.02(3H, d, J=7.5 Hz), 1.23(3H, d, J=6.6 Hz), 3.1-3.2(1H, m), 3.3-3.4(2H, m), 3.4-3.6(3H, m), 4.1-4.3(2H, m), 8.97(1H,
s)
【０１１８】
[実施例49] (1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(2-アセチルアミノエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(2-アセチルアミノエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ- 1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル323 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(2-アセチルアミノエチル)アミド219 mgより、(1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(2-アセチルアミノエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル90 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.06(3H, d, J=7.4 Hz), 1.34(3H , d, J=6.3 Hz), 1.98(3H, s), 3.16-3.26(2H, m), 3.33-3.52(2H, m), 3.58-3.72(2H, m), 4.23(1H, m), 4.33(1H, dd, J1=9.5 Hz, J2=2.7 Hz), 5.28(1H, d, J=13.7 Hz), 5.52(1H, d, J=13.7 Hz), 6.06(1H, m), 7.65(2H, d, J=8.7 Hz), 7.84(1H, m), 8.23(2H, d, J=8.7 Hz), 8.73(1H, s)
【０１１９】
b) (1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(2-アセチルアミノエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(2-アセチルアミノエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル90 mgより、表題の化合物48 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65 ppm):0.91(3H, d, J=7.3 Hz), 1.11(3H, d, J=6.6 Hz), 1.83(3H, s), 3.03(1H, m), 3.20-3.46(5H, m), 4.05-4.13(2H, m), 8.87(1H, s)
【０１２０】
[実施例50] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]チアゾール- 5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
実施例2と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム87 mgより、表題の化合物86 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.09(3H, d, J=7.5 Hz), 1.22(9H, s), 1.31(3H, d, J=6.0 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 3.5-3.7(2H, m), 3.8-3.9(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 5.85(1H, d, J=5.4 Hz), 5.98(1H, d, J=5.4 Hz), 7.7-7.8(1H, m), 8.73(1H, s)
【０１２１】
[実施例51] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(2-メトキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(2-メトキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル352 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸2-メトキシエチル213 mgから、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(2-メトキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル277 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.10(3H, d, J=7.2 Hz), 1.33(3H, d, J=6.4 Hz), 1.70(1H, d, J=4.8Hz), 3.2-3.3(2H, m), 3.39(3H, s), 3.7-3.8(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.5-4.6(2H, m), 5.29(1H, d, J=13.6 Hz), 5.53(1H, d, J=13.6 Hz), 7.66(2H, d, J=8.8 Hz), 8.24(2H, d, J=8.8 Hz), 8.84(1H, s)
MS(FAB);m/z 564(M++1)
【０１２２】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(2-メトキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム- 3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)- 6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(2-メトキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル277 mgから、表題の化合物88 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65 ppm):0.93(3H, d, J=7.2 Hz), 1.11(3H, d, J=6.4 Hz), 3.1-3.2(1H, m), 3.28(3H, s), 3.3-3.4(1H, m), 3.6-3.7(2H, m), 4.0-4.1(2H,
m), 4.3-4.4(2H, m), 8.85(1H, s)
MS(FAB);m/z 451 (M++1)
【０１２３】
[実施例52] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ペンタン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ペンタン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル110 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(1-ペンチル)アミド70 mgから、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ペンタン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル105 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ0.8-0.9(3H, m), 1.10(3H, d, J=7.2 Hz), 1.3-1.4(7H, m), 1.6-1.7(2H, m), 3.2-3.3(2H, m), 3.41(2H, q, J=6.8 Hz), 4.2-4.3(2H, m), 5.28(1H, d, J=14 Hz), 5.50(1H, d, J=14 Hz), 7.3-7.4(1H, m), 7.64(2H, d, J=8.4 Hz), 8.22(2H, d, J=8.4Hz), 8.71(1H, s)
MS(FAB);m/z 575(M++1)
【０１２４】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ペンタン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1 R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ペンタン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル105 mgから、表題の化合物21 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65 ppm):0.6-0.7(3H, m), 0.87(3H, d, J=7.2 Hz), 1.09(3H, d, J=6.4 Hz), 1.1-1.2(4H, m), 1.4-1.5(2H, m), 2.9-3.0(1H, m), 3.23(2H, t, J=6.8Hz), 3.2-3.3(1H, m), 4.0-4.1(2H, m), 8.86(1H, s)
MS(API);m/z 440(M++1)
【０１２５】
[実施例53] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
実施例2と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム100 mgより、表題の化合物78 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.10(3H, d, J=7.2 Hz), 1.22(9H, s), 1.31(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 3.97(3H, s), 4.2-4.3(2H, m), 5.87(1H, d, J=5.4 Hz), 6.01(1 H, d, J=5.4 Hz), 8.83(1H, s)
【０１２６】
[実施例54] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(プロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
実施例2と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(プロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム120 mgより、表題の化合物64 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.01(3H, t, J=7.5 Hz), 1.10(3H, d, J=7.5 Hz), 1.22(9H, s), 1.32(3H, d, J=6.0 Hz), 1.9-2.1(2H, m), 3.2-3.3(2H, m), 4.2-4.4(4H, m), 5.87(1H, d, J=5.4 Hz), 6.00(1H, d, J=5.4 Hz), 8.84(1H, s)
【０１２７】
[実施例55] (1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(ブタン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(ブタン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル543 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(1-ブチル)アミド](1-ブチル)アミン塩434 mgから、(1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(ブタン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル402 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ0.95(3H, d, J=7.6 Hz), 1.10(3H, d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.4 Hz), 1.3-1.4(2H, m), 1.5-1.6(2H, m), 3.2-3.3(2H, m), 3.41(2H, q, J=7.2 Hz), 4.2-4.3(2H, m), 5.28(1H, d, J=14 Hz), 5.50(1H, d, J=14 Hz), 7.3-7.4(1H, m), 7.64(2H, d, J=8.4 Hz), 8.22(2H, d, J=8.4 Hz), 8.71(1H, s)  MS(FAB);m/z 561(M++1)
【０１２８】
b) (1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(ブタン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(ブタン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル396 mgから、表題の化合物116 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65 ppm): 0.91(3H, d, J=7.2 Hz), 1.02(3H, d, J=7.2 Hz), 1.25(3H, d, J=6 Hz), 1.3-1.4(2H, m), 1.4-1.5(2H, m), 2.9-3.0(1H, m), 3.4-3.5(3H, m), 4.0-4.1(2H, m), 9.00(1H, s)
MS(FAB);m/z 448(M++1)
【０１２９】
[実施例56] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(2-メチルチオエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(2-メチルチオエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例1a )と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル360 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(2-メチルチオエチル)アミド232 mgから、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(2-メチルチオエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル334 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.10(3H, d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6 Hz), 2.16(3H, s), 2.7-2.8(2H, m), 3.2-3.3(2H, m), 3.6-3.7(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 5.28(1H, d, J=14 Hz), 5.50(1H, d, J=14 Hz), 7.64(2H, d, J=8.4 Hz), 7.3-7.4(1H,m), 8.22(2H, d, J=8.4 Hz), 8.71(1H, s)
MS(API);m/z 579(M++1)
【０１３０】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(2-メチルチオエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(2-メチルチオエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4 -ニトロベンジル334 mgから、表題の化合物40 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65 ppm): 0.91(3H, d, J=7.2 Hz), 1.10(3H, d, J=6.4 Hz), 2.00(3H, s), 2.62(2H, t, J=6.4Hz), 2.9-3.0(1H, m), 3.4-3.5(1H, m), 3.48(2H, t, J=6.4 Hz)), 4.0-4.1(2H, m), 8.85(1H, s)
MS(FAB);m/z 466(M++1)
【０１３１】
[実施例57] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル827 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)323 mgより、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル267 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.11(3H, d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 2.0-2.1(2H, m), 3.2-3.3(2H, m), 3.7-3.8(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.5-4.6(2H, m), 5.29(1H, d, J=13.8 Hz), 5.54(1H, d, J=13.8 Hz), 7.66(2H, d, J=9.0 Hz), 8.23(2H, d, J=9.0 Hz), 8.83(1H, s)
【０１３２】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル267 mgより、表題の化合物128 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.07(3H, d, J=7.2 Hz), 1.26(3H, d, J=6.3 Hz), 1.9-2.1(2H, m), 3.2-3.3(1H, m), 3.49(1H, dd, J1=6.0 Hz, J2=2.7 Hz), 3.7-3.8(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.4-4.6(2H, m), 8.98(1H, s)
【０１３３】
[実施例58] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(チアゾール-2-イル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(チアゾール-2-イル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル443 mgおよび5-メルカプト-4-(チアゾール-2-イル)チアゾール260 mgより、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(チアゾール-2-イル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル469 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.05(3H, d, J=7.2 Hz), 1.31(3H, d, J=6.3 Hz), 3.1-3.2(1H,  m), 3.22(1H, dd, J1=6.6 Hz, J2=2.7 Hz), 4.14(1H, dd, J1=9.3 Hz, J2=2.7 Hz), 4.2-4.3(1H, m), 5.31(1H, d, J=13.5 Hz), 5.58(1H, d, J=13.5 Hz), 7.45(1H, d, J=3.0 Hz), 7.69(2H, d, J=8.7 Hz), 7.93(1H, d, J=3.0 Hz), 8.23(2H, d, J=8.7 Hz), 8.92(1H, s)
【０１３４】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(チアゾール-2-イル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(チアゾール-2-イル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル469 mgより、表題の化合物277 mgを得た。
NMR(D2O)δHOD=(4.80 ppm):0.94(3H, d, J=7.5 Hz), 1.20(3H, d, J=6.3 Hz), 2.8-3.0(1H, m), 3.3-3.4(1H, m), 3.9-4.0(1H, m), 4.1-4.2(1H, m), 7.7-7.8(1H, m), 7.9-8.0(1H, m), 9.15(1H, s)
【０１３５】
[実施例59] (1R, 5S, 6S)-2-[4-(ブタン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-2-[4-(ブタン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸1-ブチル754 mgをジクロロメタン9.5 mlに溶解させ、トリエチルシラン0.42 mlを加えた。氷浴で冷やしながらトリフルオロ酢酸1.36 mlを加えアルゴン雰囲気下室温で40分攪拌した。メタノール2 mlを加えてから溶媒を減圧留去し、5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸1-ブチルを含む残渣を得た。
上記5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸1-ブチルを含む残渣と(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル638 mgから実施例3a)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[4-(ブタン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル419 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ0.95(3H, dd, J1=7.3 Hz, J2=7.6Hz), 1.11(3H, d, J=7.3 Hz), 1.34(3H, d, J=6.4 Hz), 1.40-1.49(2H, m), 1.73-1.80(2H, m), 3.23-3.31(2H, m), 4.24-4.29(2H, m), 4.33-4.43(2H, m), 7.66(2H, d, J=8.8 Hz), 8.24(2H, d, J=9.0 Hz), 8.84(1H, s)
【０１３６】
b) (1R, 5S, 6S)-2-[4-(ブタン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[4-(ブタン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル419 mgより、表題の化合物120 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65 ppm):0.77(3H, dd, J1=7.3 Hz, J2=7.6 Hz), 0.90(3H, d, J=7.3 Hz), 1.10(3H, d, J=6.3 Hz), 1.23-1.32(2H, m), 1.54-1.61(2H, m), 3.00-3.08(1H, m), 3.30(1H, dd, J1=2.7 Hz, J2=5.6 Hz), 4.06-4.11(2H, m), 4.19-4.29(2H, m), 8.84(1H, s)
MS(FAB);m/z 449(M++1)
【０１３７】
[実施例60] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(2-メトキシエトキシカルボニル)チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
実施例2と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(2-メトキシエトキシカルボニル)チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム173 mgから、表題の化合物94 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.10(3H, d, J=7.2 Hz), 1.22(9H, s), 1.30(3H, d, J=6 Hz), 3.2-3.4(2H, m), 3.40(3H, s), 3.72(2H, t, J=4.8Hz), 4.2-4.3(2H, m), 4.4-4.5(2H, m), 5.86(1H, d, J=5.6 Hz), 6.00(1H, d, J=5.6 Hz), 8.85(1H, s)
MS(FAB);m/z 543(M++1)
【０１３８】
[実施例61] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-メチルカルバモイルアセチル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-( N-メチルカルバモイルアセチル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
4-(N-メチルカルバモイルアセチル)-5-トリチルチオチアゾール427 mgと(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル270 mgから実施例59a)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-メチルカルバモイルアセチル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4 -ニトロベンジル143 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.12(3H, d, J=7.3 Hz), 1.35(3H, d, J=6.4Hz), 2.87(3H, d, J=4.9 Hz), 3.30-3.38(2H, m), 4.04(1H, d, J=16.6 Hz), 4.18(1H, d, J=16.6 Hz), 4.24-4.34(2H, m), 5.29(1H, d, J=13.4 Hz), 5.52(1H, d, J=13.6 Hz), 7.65(2H, d, J=9.0 Hz), 8.23(2H, d, J=8.7 Hz), 8.71(1H, s)
【０１３９】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-メチルカルバモイルアセチル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-メチルカルバモイルアセチル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル140 mgより、表題の化合物30 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65 ppm):0.96(3H, d, J=7.3 Hz), 1.12(3H, d, J=6.3 Hz), 2.62(3H, s), 3.21-3.29(1H, m), 3.41(1H, m), 4.08-4.14(1H, m), 4.20(1H, dd, J1=2.7 Hz, J2=9.7 Hz), 4.65(2H, s), 8.73(1H, s)
MS(FAB);m/z 448(M++1)
【０１４０】
[実施例62] (5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル192 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸メチル96 mgより、(5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル197 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.07(3H, d, J=6.4 Hz), 2.8-2.9(1H, m), 2.9-3.0(1H, m), 3.2-3.3(1H, m), 3.84(3H, s), 3.9-4.0(1H,m), 4.2-4.3(1H, m), 5.03(1H, d, J=4.4 Hz), 5.38(1H, d, J=13.8 Hz), 5.51(1H, d, J=13.8 Hz), 7.73(2H, d, J=8.8 Hz), 8.24(2H, d, J=8.8 Hz), 9.29(1H, s)
MS(FAB);m/z 506(M++1)
【０１４１】
b) (5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル195 mgより、表題の化合物76 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65 ppm):1.27(3H, d, J=6.4 Hz), 2.8-3.0(2H, m), 3.2-3.3(1H, m), 3.94(3H, s), 4.2-4.3(2H, m), 8.96(1H, s)
MS(FAB);m/z 393(M++1)
【０１４２】
[実施例63] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
実施例2と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム53 mgより、表題の化合物43 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.10(3H, d, J=7.2 Hz), 1.23(9H, s), 1.31(3H, d, J=6.3 Hz), 2.0-2.1(2H, m), 3.2-3.3(2H, m), 3.7-3.9(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.5-4.6(2H, m), 5.87(1H, d, J=5.4 Hz), 6.00(1H, d, J=5.4 Hz), 8.84(1H, s)
【０１４３】
[実施例64] (5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
実施例2と同様にして、(5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム70 mgから、表題の化合物30 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.24(9H, s), 1.30(3H, d, J=6.4Hz), 2.88(2H, d, J=9.2 Hz), 3.1-3.2(1H, m), 3.98(3H, s), 4.2-4.3(2H, m), 4.4-4.5(2H, m), 5.89(1H, d, J=5.4 Hz), 6.00(1H, d, J=5.4 Hz), 8.91(1H, s)
MS(FAB);m/z 485(M++1)
【０１４４】
[実施例65 ] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム114 mgをDMF 2 mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、-30℃で炭酸水素ナトリウム71 mg、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド110 mgを加え、2時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水50 mlを加え、酢酸エチル50 mlで2回抽出した。有機層を合わせて半飽和食塩水50 mlで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1:9)で精製することにより、表題の化合物82 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.10(3H, d, J=7.2 Hz), 1.2-1.3(7H, m), 1.4-1.5(2H, m), 1.6-1.7(3H, m), 1.7-1.8(2H, m), 1.8-1.9(2H, m) , 3.2-3.3(2H, m), 3.97(3H,s), 4.2-4.3(2H, m), 4.6-4.7(1H, m), 6.92(1H, q, J=5.2 Hz), 8.82(1H, s)
MS(FAB);m/z 555(M++1)
【０１４５】
[実施例66] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル) -2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム130 mgをDMF 2.6 mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、-30℃で炭酸水素ナトリウム81 mg、1-(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド107 mgを加え、2時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水50 mlを加え、酢酸エチル50 mlで2回抽出した。有機層を合わせて半飽和食塩水50 mlで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1:9)で精製することにより、表題の化合物111 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.10(3H, d, J=7.2 Hz), 1.2-1.3(6H, m), 1.5-1.6(6H, m), 3.2-3.3(2H, m), 3.97(3H,s), 4.2-4.3(2H, m), 4.9-5.0(1H, m), 6.9-7.0(1H, m), 8.82(1H, s)
MS(FAB);m/z 515(M++1)
【０１４６】
[実施例67] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アセトキシメチル
実施例2と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム132 mgおよびアセトキシメチルヨーダイド113 mgより、表題の化合物113 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.10(3H, d, J=7.2 Hz), 1.32(3H, d, J=6.3 Hz), 2.14(3H, s), 3.2-3.3(2H, m), 3.98(3H, s), 4.2-4.3(2H, m), 5.88(1 H, d, J=5.4 Hz), 5.97(1H, d, J=5.4 Hz), 8.84(1H, s)
【０１４７】
[実施例68] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3ジオキソレン-4-イル)メチル
実施例2と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5 -イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム150mgと(5-メチル-2-オキソ-1,3ジオキソレン-4-イル)メチルブロマイドより表題の化合物138 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.10(3H, d, J=7.3 Hz), 1.33(3H, d, J=6.3 Hz), 2.22(3H, s), 3.23-3.30(2H, m), 4.20-4.30(2H, m), 5.04(2H, d, J=3.4 Hz), 8.84(1H, s)
【０１４８】
[実施例69] (5R, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (5R, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル557 mgおよび4-アセチル-5-メルカプトチアゾール127 mgより、(5R, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル155 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.32(3H, d, J=6.4Hz), 2.71(3H, s), 2.9-3.0(2H, m), 3.2-3.3((2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 5.29(1H, d, J=13.6Hz), 5.53(1H, d, J=13.6Hz), 7.66(2H, d, J=8.8Hz), 8.23(2H, d, J=8.8Hz), 8.84(1H, s)
MS(FAB);m/z 490(M++1)
【０１４９】
b) (5R, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(5R, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル154 mgより、表題の化合物53 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65 ppm):1.10(3H, d, J=6 Hz), 2.52(3H, s), 2.83(2H, d, J=9.2Hz), 3.3-3.4(1H, m), 4.0-4.1(2H, m), 8.81(1H, s)
MS(FAB);m/z 377(M++1)
【０１５０】
[実施例70] (1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
実施例2と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム60 mgおよび1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド315 mgより、表題の化合物37 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.10(3H, d, J=7.5 Hz), 1.2-2.0(16H, m), 3.2-3.3(2H, m), 3.9-4.0(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.4-4.6(2H, m), 4.6-4.7(1H, m), 6.8-7.0(1H, m), 8.85, 8.86(total 1H, 2s)
【０１５１】
[実施例71] (1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(ネオペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
実施例2と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム100 mgおよび1-(ネオペンチルオキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド107 mgより、表題の化合物35 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ0.94, 0.96(total 9H, 2s), 1.09(3H, d, J=7.3 Hz), 1.30, 1.32(total 3H, 2d, J=6.3 Hz), 1.62, 1.65(total 3H, 2d, J=5.3 Hz), 3.19-3.27(2H, m), 3.83-3.96(4H, m), 4.20-4.27(2H, m), 4.42-4.55(2H, m), 6.91, 6.91(total 1H, 2q, J=5.3 Hz), 8.88, 8.89(total 1H, 2s)
MS(FAB);m/z 573 (M++1)
【０１５２】
[実施例72] (1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(2-シクロヘキシルエトキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
実施例2と同様にして、(1R , 5S, 6S)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム151 mgおよび1-(2-シクロヘキシルエトキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド358 mgより、表題の化合物121 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ0.8-1.8(22H, m), 3.2-3.3(2H, m), 3.8-4.0(2H, m), 4.1-4.3(4H, m), 4. 4-4.6(2H, m), 6.90(1H, q, J=5.4 Hz), 8.90(1H, s)
【０１５３】
[実施例73] (1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3ジオキソレン-4-イル)メチル
実施例2と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6- ((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム100 mgと(5-メチル-2-オキソ-1,3ジオキソレン-4-イル)メチルブロマイド90 mgより表題化合物30mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.11(3H, d, J=7.3 Hz), 1.32(3H, d, J=6.3 Hz), 2.21(3H,s), 3.20-3.30(2H, m), 3.90-3.97(2H, m), 4.20-4.30(2H, m), 4.42-4.58(2H, m), 5.03(1H, ABq, J=13.6 Hz), 5.07(1H, ABq, J=13.6 Hz), 8.88(1H,s)
【０１５４】
[実施例74] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(ピリジン-4-イル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(ピリジン-4-イル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸-4-ニトロベンジル623 mgおよび5-メルカプト-4-(ピリジン-4-イル)-チアゾール334 mgから、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(ピリジン-4-イル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸-4-ニトロベンジル561 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:0.90(3H, d, J=7.2 Hz), 1.29(3H, d, J=6.4 Hz), 2.9-3.0(1H, m), 3.1-3.2(1H,m), 4.1-4.2(2H, m), 5.29(1H, d, J=14 Hz), 5.57(1H, d, J=14 Hz), 7.68(2H, d, J=8.8 Hz), 7.93(2H, d, J=6 Hz), 8.24(2H, d, J=8.8 Hz), 8.70(2H, d, J=6 Hz), 9.01(1H, s)
MS(FAB);m/z 539(M++1)
【０１５５】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(ピリジン-4-イル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(ピリジン-4-イル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル561 mgから、表題の化合物277 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65 ppm):0.71(3H, d, J=7.2 Hz), 1.02(3H, d, J=6 Hz), 2.5-2.6(1H,m), 3.1-3.2(1H, m), 3.5-3.6(1H, m), 3.9-4.0(1H, m), 7.71(2H, d, J=6 Hz), 8.46(2H, d, J=6 Hz), 9.03(1H, s)
MS(FAB);m/z 426 (M++1)
【０１５６】
[実施例75] (1R, 5S, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
実施例2と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム120 mgおよび1-(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド237 mgより、表題の化合物35 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.10, 1.11(total 3H, 2d, J=7.3 Hz), 1.26-1.34(9H, m), 1.58, 1.61(total 3H, 2d, J=5.3 Hz), 2.69(3H, s), 3.26-3.35(2H, m), 4.21-4.30(2H, m), 4.86-4.93(1H, m), 6.89, 6.90(total 1H, 2q, J=5.3 Hz), 8.72(1H, s)
MS(FAB);m/z 499 (M++1)
【０１５７】
[実施例76] (1R, 5S, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
実施例2と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム116 mgおよび1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド223 mgより、表題の化合物114 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.11(3H, d, J=7.5 Hz), 1.2-2.0(16H, m), 2.69(3H, s), 3.2-3.4(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.6-4.7(1H, m), 6.8-6.9(1H, m), 8.71(1H, s)
【０１５８】
[実施例77] (1R, 5S, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アセトキシメチル
実施例2と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム92 mgおよびアセトキシメチルヨーダイド115 mgより、表題の化合物83 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.11(3H, d, J=7.2 Hz), 1.33(3H, d, J=6.3 Hz), 2.12(3H, s), 2.69(3H, s), 3.2-3.4(2H, m),4.2-4.4(2H, m), 5.85(1H, d, J=5.4 Hz), 5.94(1H, d, J=5.4 Hz), 8.74(1H, s)
【０１５９】
[実施例78] (1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-エトキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム- 3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-エトキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸-4-ニトロベンジル400 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸2-エトキシエチル345 mgから、(1 R, 5S, 6S)-2-[4-(2-エトキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸-4-ニトロベンジル189 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.10(3H, d, J=7.2 Hz), 1.19(3H, t, J=7.2 Hz), 1.33(3H, d, J=6.4 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 3.55(2H, q, J=7.2 Hz), 3.76(2H, t, J=4.8 Hz), 4.2-4.3(2H, m), 4.51(2H, t, J=4.8 Hz), 5.29(1H, d, J=13.6 Hz), 5.53(1H, d, J=13.6 Hz), 7.66(2H, d, J=8.8 Hz), 8.24(2H, d, J=8.8 Hz), 8.84(1H, s)
MS(FAB);m/z 577(M+)
【０１６０】
b) (1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-エトキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-エトキシエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル189 mgから、表題の化合物52 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65 ppm):0.93(3H, d, J=6.8 Hz), 1.03(3H, t, J=7.2 Hz), 1.11(3H, d, J=5.6 Hz), 3.1-3.2(1H, m), 3.3-3.4(1H, m), 3.49(2H, q, J=7.2 Hz), 3.6-3.7(2H, m), 4.0-4.1(2H, m), 4.3-4.4(2H, m), 8.85(1H, s)
MS(FAB);m/z 465 (M++1)
【０１６１】
[実施例79] (1R, 5S, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3ジオキソレン-4-イル)メチル
実施例2と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウムと150 mgと(5-メチル-2-オキソ-1,3ジオキソレン-4-イル)メチルブロマイド150 mg より表題化合物35 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.11(3H, d, J=7.3 Hz), 1.33(3H, d, J=6.3 Hz), 2.20(3H, s), 2.70(3H, s), 3.20-3.35(2H, m), 4.20-4.33(2H, m), 5.03(2H, s), 8.74(1H, s)
【０１６２】
[実施例80] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(2-メチルチオエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(2-メチルチオエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル424 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸2-メチルチオエチル331 mgから、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(2-メチルチオエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル220 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.11(3H, d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.4 Hz), 2.18(3H, s), 2.86(2H, t, J=7.2 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.5-4.6(2H, m), 5.29(1H, d, J=13.6 Hz), 5.53(1H, d, J=13.6 Hz), 7.66(2H, d, J=8.8 Hz), 8.24(2H, d, J=8.8 Hz), 8.84(1H, s)
MS(FAB);m/z 580(M+)
【０１６３】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(2-メチルチオエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(2-メチルチオエトキシ)カルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル220 mgから、表題の化合物60 mgを得た。
NMR(D2O)δHOD=4.65 ppm):0.93(3H, d, J=6.8 Hz), 1.11(3H, d, J=6 Hz), 2.02(3H, s), 2.77(2H, t, J=6Hz), 3.1-3.2(1H, m), 3.3-3.4(1H, m), 4.0-4.1(2H, m), 4.42(2H, t, J=6Hz), 8.85(1H, s)
MS(FAB);m/z 467 (M++1)
【０１６４】
[実施例81] (1R, 5S, 6S)-2-[4-(4-ヒドロキシブタン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-2-[4-(4-ヒドロキシブタン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル536 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(4-ヒドロキシブタン-1-イル)415 mgから、(1R, 5S, 6S)-2-[4-(4-ヒドロキシブタン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル126 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.10(3H, d, J=7.2 Hz), 1.33(3H, d, J=6.4 Hz), 1.6-1.7(2H, m), 1.8-1.9(2H, m), 3.2-3.3(2H, m), 3.69 (2H, t, J=6.4Hz), 4.2-4.3(2H, m), 4.4-4.5(2H, m), 5.29(1H, d, J=13.6 Hz), 5.53(1H, d, J=13.6 Hz), 7.66(2H, d, J=8.4 Hz), 8.23(2H, d, J=8.4 Hz), 8.85(1H, s)
MS(FAB);m/z 578(M++1)
【０１６５】
b) (1R, 5S, 6S)-2-[4-(4-ヒドロキシブタン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[4-(4-ヒドロキシブタン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル170 mgから、表題の化合物56 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.65 ppm):0.91(3H, d, J=7.2 Hz), 1.11(3H, d, J=6.4 Hz), 1.5-1.6(2H, m), 1.6-1.7(2H, m), 3.1-3.2(1H, m), 3.3-3.4(1H, m), 3.49(2H,
t, J=6.4Hz), 4.0-4.1(2H, m), 4.3-4.4(2H, m), 8.83(1H, s)
MS(FAB);m/z 465M++1)
【０１６６】
[実施例82] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(ネオペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
実施例2と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム79 mgおよび1-(ネオペンチルオキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド229 mgより、表題の化合物39 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ0.94, 0.96(total 9H, 2s), 1.09, 1.09(total 3H, 2d, J=7.3 Hz), 1.30, 1.32(total 3H, 2d, J=6.3 Hz), 1.62, 1.65(total 3H, 2d, J=5.4 Hz), 1.97-2.05(2H, m), 3.20-3.28(2H, m), 3.75-3.80(2H, m), 3.83-3.91(2H, m), 4.20-4.26(2H, m), 4.46-4.62(2H, m), 6.92(1H, q, J=5.3 Hz), 8.84, 8.85(total 1H, 2s)
【０１６７】
[実施例83] (1R, 5S, 6S)- 6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(3-メトキシプロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)- 6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(3-メトキシプロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸-4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R, 3R, 5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル727 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(3-メトキシプロパン-1-イル)468 mgから、(1R, 5S, 6S)- 6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(3-メトキシプロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸-4-ニトロベンジル339 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.10(3H, d, J=7.2 Hz), 1.33(3H, d, J=6.4 Hz), 2.0-2.1(2H, m), 3.2-3.3(2H, m), 3.33(3H, s), 3.51 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.2-4.3(2H, m), 4.4-4.5(2H, m), 5.29(1H, d, J=13.6 Hz), 5.53(1H, d, J=13.6 Hz), 7.66(2H,
d, J=8.4 Hz), 8.23(2H, d, J=8.4 Hz), 8.84(1H, s)
MS(FAB);m/z 578(M++1)
【０１６８】
b) (1R, 5S, 6S)- 6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(3-メトキシプロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)- 6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(3-メトキシプロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4 -ニトロベンジル334 mgから、表題の化合物135 mgを得た。
NMR(D2O)δ(HOD=4.80 ppm):1.08(3H, d, J=7.2 Hz), 1.27(3H, d, J=6.4 Hz),2.0-2.1 (2H, m), 3.2-3.3(1H, m), 3.37(3H, s), 3.4-3.5(1H, m), 3.6-3.7(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.4-4.5(2H, m), 9.01(1H, s)
MS(FAB);m/z 465（M++1)
【０１６９】
[実施例84] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(2-シクロヘキシルエトキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
実施例2と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム154 mgおよび1-(2-シクロヘキシルエトキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド360 mgより、表題の化合物94 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ0.8-2.3(24H, m), 3.2-3.3(2H, m), 3.7-3.8(2H, m), 4.1-4.3(4H, m), 4.5-4.7(2H, m), 6.90(1H, q, J=5.1 Hz), 8.84, 8.85(total 1H, 2s)
【０１７０】
[実施例85] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
実施例2と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)オキシカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム67 mgおよび1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド290 mgより、表題の化合物44 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.09(3H, d, J=7.5 Hz), 1.2-2.2(18H, m), 3.2-3.3(2H, m), 3.7-3.8(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.5-4.7(3H, m), 6.91(1H, q, J=5.1 Hz), 8.83, 8.84(total 1H, 2s)
【０１７１】
[合成例1] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル
カリウム-t-ブトキシド5.2 gをTHF 50 mlに懸濁し、アルゴン雰囲気下、-40℃にて、イソシアノ酢酸エチル5.0 gのTHF 40 ml溶液を滴下した。10分間撹拌した後、反応液を-60℃に冷却し、二硫化炭素2.66 mlのTHF 40 ml溶液を滴下した。0℃まで徐々に昇温しながら2時間撹拌した後、1N塩酸水44 ml、水300 mlを加え、ジクロロメタン300 mlで2回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去することにより、表題の化合物7.99 gを得た。
NMR(DMSO-d6)δ1.34(3H, t, J=7.2 Hz), 4.36(2H, q, J=7.2 Hz), 9.01(1H, s)
【０１７２】
[合成例2] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸アミドアンモニウム塩
5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル1.98 gに28%アンモニア水30 mlを加え、封管中、50℃で4日間撹拌した。反応液を減圧濃縮乾固することにより、表題の化合物1.84 gを得た。
NMR(DMSO-d6)δ6.8-7.4(5H, m), 8.00(1H, s), 9.96(1H, br s)
【０１７３】
[合成例3] 2-アミノ-5-メルカプトチアゾール
WO9617850に記載の方法で2-アミノチアゾールより合成した。
【０１７４】
[合成例4] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N, N-ジメチル)アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸エチル
5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル3.15 gのジクロロメタン60 ml溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下、ピリジン1.62 mlおよび塩化トリチル5.11 gを加え、同温で1時間撹拌した。反応液に水300 mlを加え、ジクロロメタン300 mlで2回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸エチル6.774 gを得た。
NMR(CDCl3)δ1.40(3H, t, J=7.2 Hz), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 7.2-7.4(15H, m), 8.36(1H, s)
【０１７５】
b) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸ナトリウム
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸エチル534 mgのエタノール10 ml懸濁液に1N-水酸化ナトリウム水溶液1.24 mlを加え、40℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧下留去することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸ナトリウム536 mgを得た。
NMR(DMSO-d6)δ7.2-7.4(15H, m), 8.42(1H, s)
【０１７６】
c) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N,N-ジメチル)アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸ナトリウム227 mgのDMF 10 ml懸濁液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール108 mgおよび1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩154 mgを加え、室温にて20分撹拌した。2M-ジメチルアミンTHF溶液0.35 mlを加え、同温で22時間撹拌した。反応液に食塩水100 mlを加え、酢酸エチル100 mlで2回抽出した。有機層を合わせて食塩水100 mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N,N-ジメチル)アミド174 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ2.69(3H, s), 3.08(3H, s), 7.2-7.5(15H, m), 8.48(1H, s)
【０１７７】
d) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N,N-ジメチル)アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N,N-ジメチル)アミド174 mgのジクロロメタン3 ml溶液にトリフルオロ酢酸1 mlおよびトリエチルシラン0.097 mlを加え、室温で40分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲル (ヘキサン:酢酸エチル=1:1)、続いてセファデックスLH-20(ジクロロメタン:メタノール=1:1)のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題の化合物42 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ3.13(3H, s), 3.32(3H, s), 8.64(1H, s)
【０１７８】
[合成例5] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-エチル)アミドエチルアミン塩
合成例2と同様にして、5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル1.89 g及び35%エチルアミン水溶液より表題の化合物2.33 gを得た。
NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.2(6H, m), 2.84(2H, q J=7.2 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 7.75(3H, br s), 8.05(1H, s), 10.60(1H, br s)
【０１７９】
[合成例6] 4-ホルミル-5-メルカプトチアゾール
a) 4-ホルミル-5-トリチルチオチアゾール
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸エチル1.017 gをジクロロメタン60 mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、-50℃で、1.0M 水素化ジイソブチルアルミニウムTHF溶液5.5 mlを加え、-30℃まで昇温しながら3時間撹拌した。反応液に飽和硫酸ナトリウム水溶液10 mlを加えた後、セライト濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=10:1〜5:1)で精製することにより、4-ホルミル-5-トリチルチオチアゾール712 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ7.2-7.4(15H, m), 8.57(1H, s), 9.72(1H, s)
【０１８０】
b) 4-ホルミル-5-メルカプトチアゾール
合成例4d)と同様にして、4-ホルミル-5-トリチルチオチアゾール295 mgより表題の化合物46.2 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ8.70(1H, s), 10.15(1H, s)
【０１８１】
[合成例7] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-ヒドロキシエチル)]アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-ヒドロキシエチル)]アミド合成例4c)と同様にして、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸ナトリウム425 mg及び2-アミノエタノール0.078 mlより5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-ヒドロキシエチル)]アミド121 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ3.5-3.6(2H, m), 3.7-3.8(2H, m), 7.2-7.4(15H, m), 7.58(1H, br t), 8.24(1H, s)
【０１８２】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-ヒドロキシエチル)]アミド
合成例4d)と同様にして、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-ヒドロキシエチル)]アミド499 mgより表題の化合物85 mgを得た。
NMR(DMSO-d6)δ3.3-3.4(2H, m), 3.5-3.6(2H, m), 9.02(1H, s), 10.02(1H, s)
【０１８３】
[合成例8] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-アジドエチル)]アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-アジドエチル)]アミド
合成例4c)と同様にして、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸ナトリウム495 mg及び2-アジドエチルアミン塩酸塩178 mgより5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-アジドエチル)]アミド492 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ3.5-3.6(4H, m), 7.2-7.4(15H, m), 7.50(1H, br t), 8.26(1H, s)
【０１８４】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-ヒドロキシエチル)]アミド
合成例4d)と同様にして、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-アジドエチル)]アミド492 mgより表題の化合物97 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ3.5-3.7(4H, m), 7.26(1H, s), 7.47(1H, br t), 8.54(1H, s)
【０１８５】
[合成例9] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-フェニル)アミド
5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル420 mgにアニリン8mlを加え、100℃で1.5時間撹拌した。反応液にジクロロメタン30 ml、水30 ml及び塩酸水を加え、pH 0.5とした後、不溶物を濾取することにより、表題の化合物74.8 mgを得た。濾液の有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣にジクロロメタン5 mlを加え、不溶物を濾取することにより、表題の化合物をさらに226 mg得た。
NMR(CDCl3)δ7.1-7.2(1H, m), 7.3-7.4(2H, m), 7.6-7.7(2H, m), 9.2-9.3(1H, m), 12.34(1H, s)
【０１８６】
[合成例10] 5-メルカプト-4-メトキシカルボニルアミノチアゾール
a) 4-メトキシカルボニルアミノ-5-トリチルチオチアゾール
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸ナトリウム544 mgをTHF 10 mlに縣濁し、アルゴン雰囲気下、-20℃でクロロぎ酸エチル0.14 ml及びトリエチルアミン0.20 mlを加え、1時間撹拌した。反応液にアジ化ナトリウム92 mgの水2.5 ml溶液を加え、10℃まで昇温しながら1時間撹拌した。反応液に食塩水30 mlを加え、酢酸エチル30 mlで2回抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣にトルエン10 ml及びメタノール1 mlを加えて70℃で1時間撹拌した。反応液に食塩水30 mlを加え、酢酸エチル30 mlで2回抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、4-メトキシカルボニルアミノ-5-トリチルチオチアゾール417 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ3.67(3H, s), 6.21(1H, br s), 7.2-7.4(15H, m), 8.65(1H, s)
【０１８７】
b) 5-メルカプト-4-メトキシカルボニルアミノチアゾール
合成例4d)と同様にして、5-トリチルチオ-4-メトキシカルボニルアミノチアゾール383 mgより表題の化合物148 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ3.80(3H, s), 7.19(1H, br s), 8.85(1H, s)
【０１８８】
[合成例11] 4-アセチル-5-メルカプトチアゾール
a) 4-(1-ヒドロキシエチル)-5 -トリチルチオチアゾール
4-ホルミル-5-トリチルチオチアゾール2.87 gをTHF 60 mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、-35℃で0.93M-メチルマグネシウムブロミド/THF溶液9.57 mlを滴下した。同温で40分間撹拌した後、反応液に半飽和塩化アンモニウム溶液200 mlを加え、酢酸エチル150 mlで2回抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=10:1〜5:1)で精製することにより、4-(1-ヒドロキシエチル)-5-トリチルチオチアゾール2.69 gを得た。
NMR(CDCl3)δ1.25(3H, d, J=6.6 Hz), 4.6-4.7(1H, m), 7.2-7.4(15H, m), 8.66(1H, s)
【０１８９】
b) 4-アセチル-5-トリチルチオチアゾール
4-(1-ヒドロキシエチル)-5-トリチルチオチアゾール338 mgをジクロロメタン8 mlに溶解し、活性化二酸化マンガン300 mgを6回に分けて加えながら、50時間加熱還流した。二酸化マンガンをセライト上で濾去し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、4-アセチル-5-トリチルチオチアゾール157 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ2.63(3H, s), 7.2-7.4(15H, m), 8.28(1H, s)
c) 4-アセチル-5-メルカプトチアゾール
合成例4d)と同様にして、4-アセチル-5-トリチルチオチアゾール157 mgより表題の化合物58 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ2.71(3H, s), 7.96(1H, s),8.48(1H, s)
【０１９０】
[合成例12] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-メチル)アミドメチルアミン塩
5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル568 mgを40%メチルアミン-メタノール溶液5 mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、40℃で22時間攪拌した。反応液を減圧下留去することにより、表題の化合物604 mgを得た。
NMR(DMSO-d6)δ2.40(3H, s), 2.73(3H, br s), 7.73(3H, br s), 8.05(1H, s), 10.48(1H, br s)
MS(EI+): m/z = 174(M+)(5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸-N-メチルアミド)
【０１９１】
[合成例13] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-カルバモイルメチル)アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸エチル6.74 gをエタノール30 ml、THF  30 ml、水30 mlに懸濁し、1N-水酸化ナトリウム水溶液31 mlを加え、40℃で4時間撹拌した。有機溶媒を減圧下留去し、1N-塩酸水溶液を加えてpH 1とし、ジクロロメタン50 mlで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸6.58 gを得た。
NMR(CDCl3)δ7.2-7.4(15H, m), 8.34(1H, s)
【０１９２】
b) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N-カルバモイルメチル)アミド
合成例4c)と同様にして、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸548 mg及び2-アミノアセトアミド塩酸塩225 mgより5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N-カルバモイルメチル)アミド286 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ4.09(2H, d, J=6.0 Hz)), 5.37(1H, br s), 6.24(1H, br s), 7.2-7.4(15H, m), 7.75(1H, br t), 8.29(1H, s)
【０１９３】
c) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-カルバモイルメチル)アミド
合成例4d)と同様にして、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N-カルバモイルメチル)アミド286 mgより表題の化合物155 mgを得た。
NMR(DMSO-d6)δ3.94(2H, d, J=5.7 Hz), 7.12(1H, br s), 7.44(1H, br s), 9.13(1H, s), 10.03(1H, br t)
【０１９４】
[合成例14] 4-ホルミルアミノ-5-メルカプトチアゾール
a) 4-アリルオキシカルボニルアミノ-5-トリチルチオチアゾール
合成例10a)においてメタノールの代わりにアリルアルコール0.8 mlを用いることにより、、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸1.16 gより4-アリルオキシカルボニルアミノ-5-トリチルチオチアゾール852 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ4.5-4.6(2H, m), 5.2-5.4(2H, m), 5.8-6.0(1H, m), 6.27(1H, br s), 7.2-7.4(15H, m), 8.65(1H, s)
【０１９５】
b) 4-アミノ-5-トリチルチオチアゾール
4-アリルオキシカルボニルアミノ-5-トリチルチオチアゾール307 mgをジクロロメタン6 mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、トリフェニルホスフィン18 mg、ピロリジン0.112 ml及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム39 mgを加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水20 mlを加え、ジクロロメタン30 mlで2回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより、4-アミノ-5-トリチルチオチアゾール232 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ7.2-7.4(15H, m), 8.41(1H, s)
【０１９６】
c) 4-ホルミルアミノ-5-トリチルチオチアゾール
4-アミノ-5-トリチルチオチアゾール232 mgのジクロロメタン4 ml溶液を氷冷し、ぎ酸0.3 ml及び無水酢酸0.3 mlをあらかじめ50℃で5分間加熱したもの加え、2時間撹拌した。反応液に水10 ml及び重曹水を加えてpH 7.5とし、ジクロロメタン20 mlで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=10:1)で精製することにより、4-ホルミルアミノ-5-トリチルチオチアゾール200 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ7.2-7.4(15H, m), 8.58(1H, s), 8.86, 8.90(total 1H, 2s)
【０１９７】
d) 4-ホルミルアミノ-5-メルカプトチアゾール
合成例4d)と同様にして、4-ホルミルアミノ-5-トリチルチオチアゾール200 mgより表題の化合物73 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ3.15(1H, br s), 8.15(1H, br s), 8.70(1H, s), 9.23, 9.27(total 1H, 2s)
【０１９８】
[合成例15] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-メトキシエチル)]アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-メトキシエチル)]アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸605 mgのDMF 10 ml溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール345 mg、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩431 mg、及び、トリエチルアミン0.315 mlを加え、アルゴン雰囲気下、30℃にて50分撹拌した後、2-メトキシエチルアミン0.195 mlを加え、同温で18時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水50 mlを加え、酢酸エチル50 mlで2回抽出した。有機層を合わせて半飽和食塩水と飽和食塩水で続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣を酢酸エチル20 mlに溶解した。シリカゲル60(Merck社No.9385) 5 gを加え攪拌した後、濾過し、溶媒を減圧下留去することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-メトキシエチル)]アミド690 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ3.37(3H, s), 3.5-3.6(4H, m), 7.2-7.4(15H, m), 7.48(1H, br t), 8.25(1H, s)
MS(FAB-): m/z = 459(M+-1)
【０１９９】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-メトキシエチル)]アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-メトキシエチル)]アミド690 mgのジクロロメタン10 ml溶液にトリフルオロ酢酸1.16 mlおよびトリエチルシラン0.360 mlを加え、室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、表題の化合物304 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ3.40(3H, s), 3.55-3.64(4H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.44(1H, s)  MS(FAB-): m/z = 217(M+-1)
【０２００】
[合成例16] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-メトキシ)アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N-メトキシ)アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸605 mgのDMF 10 ml溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール345 mg、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩431 mg、及び、トリエチルアミン0.315 mlを加え、アルゴン雰囲気下、30℃にて50分撹拌した後、メトキシルアミン塩酸塩188 mgとトリエチルアミン0.315 mlを加え、同温で18時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水50 mlを加え、酢酸エチル50 mlで2回抽出した。有機層を合わせて半飽和食塩水と飽和食塩水で続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣を酢酸エチル20 mlに溶解した。シリカゲル60(Merck社No.9385) 5 gを加え攪拌した後、濾過し、溶媒を減圧下留去することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N-メトキシ)アミド648 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ3.85(3H, s), 7.2-7.4(15H, m), 8.26(1H,s), 9.47(1H, br s)
MS(FAB-): m/z = 431(M+-1)
【０２０１】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-メトキシ)アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N-メトキシ)アミド648 mgのジクロロメタン10 ml溶液にトリフルオロ酢酸1.16 mlおよびトリエチルシラン0.360 mlを加え、室温で20分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、表題の化合物294 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ3.90(3H, s), 8.47(1H, s), 9.9(1H, br s)
MS(FAB+): m/z = 191(M++1)
【０２０２】
[合成例17] 5-メルカプト-4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)チアゾール
a) 4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-トリチルチオチアゾール合成例10a)においてメタノールの代わりに4-ニトロベンジルアルコール390 mgを用いることにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸ナトリウム54 4 mgより4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-トリチルチオチアゾール466 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ5.19(2H, s), 6.29(1H, br s), 7.2-7.4(15H, m), 7.51(2H, d, J=8.7 Hz), 8.23(2H, d, J=8.7 Hz), 8.67(1H, s)
【０２０３】
b) 5-メルカプト-4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)チアゾール
合成例4d)と同様にして、4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-トリチルチオチアゾール466 mgより表題の化合物55 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ5.31(2H, s), 7.57(2H, d, J=7.5 Hz), 8.23(2H, d, J=7.5 Hz), 8.78(1H, br s)
【０２０４】
[合成例18] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)]アミド
5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル568 mgをエタノール1 mlに溶解した後、3-アミノ-1-プロパノール2 mlを加え、アルゴン雰囲気下、70℃で2日間攪拌した。1N-塩酸にて中和後、pH 2とし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去することにより、表題の化合物195 mgを得た。
NMR(DMSO-d6)δ1.63-1.70(2H, m), 3.32(1H, t, J=6.3 Hz), 3.35-3.41(2H, m), 3.46-3.52(2H, m), 9.07(1H, s), 9.98(1H, br t)
MS(ES+): m/z = 219(M++1)
MS(ES-): m/z = 217(M+-1)
【０２０５】
[合成例19] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(1-プロピル)アミド](1-プロピル)アミン塩
5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル379 mgをメタノール1 mlに溶解した後、1-プロピルアミン2 mlを加え、アルゴン雰囲気下、40℃で31時間攪拌した。反応液を減圧下留去することにより、表題の化合物523 mgを得た。
NMR(DMSO-d6)δ0.89-0.97(6H, m), 1.47-1.61(4H, m), 2.76(2H, t, J=7.5 Hz), 3.19-3.26(2H, m), 7.7(3H, br s), 8.03(1H, s), 10.64(1H, br t)
MS(FAB+): m/z = 203(M++1)(5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸-N-1-プロピルアミド)
【０２０６】
[合成例20] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(ピリジン-2-イル)メチル]アミドトリフルオロ酢酸塩
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(ピリジン-2-イル)メチル]アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸605 mgのDMF 10 ml溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール345 mg、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩431 mg、及び、トリエチルアミン0.315 mlを加え、アルゴン雰囲気下、30℃にて50分撹拌した後、2-ピリジルアミン0.230 mlを加え、同温で18時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水50 mlを加え、酢酸エチル50 mlで2回抽出した。有機層を合わせて半飽和食塩水と飽和食塩水で続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣を酢酸エチル20 mlに溶解した。シリカゲル60(Merck社No.9385) 5 gを加え攪拌した後、濾過し、溶媒を減圧下留去することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(ピリジン-2-イル)メチル]アミド739 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ4.72(2H, d, J=5.3 Hz), 7.17-7.20(1H, m), 7.33(1H, br d, J=8.0 Hz), 7.25-7.42(15H, m), 7.63-7.67(1H, m), 8.16(1H, br s), 8.28(1H, s), 8.55-8.56(1H, m)
MS(FAB+): m/z = 494(M++1)
【０２０７】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(ピリジン-2-イル)メチル]アミドトリフルオロ酢酸塩
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(ピリジン-2-イル)メチル]アミド646 mgのジクロロメタン10 ml溶液にトリフルオロ酢酸1.01 mlおよびトリエチルシラン0.315 mlを加え、室温で20分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、表題の化合物453 mgを得た。
NMR(DMSO-d6)δ4.66(1H, d, J=5.6 Hz), 4.76(2H, d, J=5.8 Hz), 7.52-7.72(2H, m), 8.08(1H, m), 8.65-8.66(1H, m), 9.08(1H, s), 10.57(1H, br t)
MS(FAB+): m/z = 252(M++1)(5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸-N-(2-メトキシエチル)アミド)
【０２０８】
[合成例21] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸メチル
5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル379 mgをメタノール10 mlに溶解した後、4N 塩酸−ジオキサン0.5 mlを加え、アルゴン雰囲気下、50℃で3日間攪拌した。反応液を減圧下留去して得られた残渣を半飽和食塩水40 mlに溶解し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去後、得られたオイルをセファデックスLH-20(ジクロロメタン:メタノール=1:1)のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題の化合物81 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ3.97(3H, s), 6.3(1H, br s), 8.59(1H, s)
MS(FAB+): m/z = 176(M++1)
【０２０９】
[合成例22] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸4-ニトロベンジル
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸4-ニトロベンジル
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸414 mgのDMF8 ml溶液に4-ニトロベンジルブロマイド377 mgおよびN, N-ジイソプロピルエチルアミン0.179mlを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水25 mlを加え、酢酸エチル25 mlで抽出した。有機層を半飽和食塩水25 mlで3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸4-ニトロベンジル461 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ5.45(2H, s), 7.26-7.34(15H, m), 7.62(2H, d, J=8.8 Hz), 8.18(2H, d, J=8.8 Hz), 8.40(1H, s)
【０２１０】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸4-ニトロベンジル
合成例4d)と同様にして、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸4-ニトロベンジル461 mgより、表題の化合物253 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ5.49(2H, s), 7.65(2H, d, J=8.8 Hz), 8.24(2H, d, J=8.8 Hz), 8.74(1H, s)
MS(API);m/z 295(M+-1)
【０２１１】
[合成例23] 5-メルカプト-4-プロピオニルチアゾール
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N-メトキシ-N-メチル)アミド
5 -トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸807 mgのDMF10 ml溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール460 mg、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩574 mg、及び、トリエチルアミン0.840 mlを加え、アルゴン雰囲気下、室温にて15分撹拌した後、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩293 mgを加え、同温で22時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水100 mlを加え、酢酸エチル100 mlで2回抽出した。有機層を合わせて半飽和食塩水と飽和食塩水で続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N-メトキシ-N-メチル)アミド885 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ: 3.24(3H, br s), 3.65(3H, br s), 7.2-7.4(15H, m), 8.47(1H, s)
MS(FAB+)(with NaI): 469(M++Na)
【０２１２】
b) 4-プロピオニル-5-トリチルチオチアゾール
氷浴で冷やした5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N-メトキシ-N-メチル)アミド250 mgのTHF溶液にアルゴン雰囲気下エチルマグネシウムブロミドのTHF溶液(0.89 mol/l)0.66 mlを加え室温で1時間攪拌した。エチルマグネシウムブロミドのTHF溶液(0.89 mol/l)0.66 mlをさらに加え室温で20分攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液20 mlに注ぎ酢酸エチル20 mlで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固形物を濾去した。濾液の溶媒を減圧下留去し4-プロピオニル-5-トリチルチオチアゾール214 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.19(3H, t, J=7.3 Hz), 3.05(2H, q, J=7.3 Hz), 7.24-7.37(15H, m), 8.28(1H,s)
【０２１３】
c) 5-メルカプト-4-プロピオニルチアゾール
4-プロピオニル-5-トリチルチオチアゾール214 mgのジクロロメタン3 ml溶液にトリフルオロ酢酸0.4 0 mlおよびトリエチルシラン0.082 mlを加え、室温で40分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノール＝30:1）で精製して表題の化合物121 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.23(3H, t, J=7.3 Hz), 3.16(2H, q, J=7.3 Hz), 7.77(1H, s), 8.48(1H, s)
【０２１４】
[合成例24] 4-シアノ-5-メルカプトチアゾール
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸アミド
5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸アミドアンモニウム塩104 mgをDMF5 mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.115 mlおよび塩化トリチル162 mgを加えた。室温で20時間撹拌した後、反応液に水を加え、不溶部を濾取することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸アミド117 mgを得た。
NMR(CD3OD)δ7.2-7.4(16H, m), 7.53(1H, s), 8.40(1H, s)
【０２１５】
b) 4-シアノ-5-トリチルチオチアゾール
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸アミド779 mgをN,N-ジメチルホルムアミド15 mlに溶解し、五塩化りん484 mgを加えて40℃で2時間撹拌した。反応液を水70 mlに加え、酢酸エチル70 mlで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=6:1）にて精製し、4-シアノ-5-トリチルチオチアゾール319 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:7.28-7.37(15H, m), 8.58(1H, s)
MS(EI);m/z 384(M)
【０２１６】
c) 4-シアノ-5-メルカプトチアゾール
合成例15b)と同様にして4-シアノ-5-トリチルチオチアゾール319 mgから、表題の化合物93 mgを得た。
MS(EI);m/z 142(M)
【０２１７】
[合成例25] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-イソプロピルアミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-イソプロピルアミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸605 mgのDMF 10 ml溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール345 mg、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩431 mg、及び、トリエチルアミン0.315 mlを加え、アルゴン雰囲気下、室温にて15分撹拌した後、イソプロピルアミン0.192 mlを加え、室温で22時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水100 mlを加え、酢酸エチル100 mlで2回抽出した。有機相を合わせて半飽和食塩水と飽和食塩水で続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-イソプロピルアミド623 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.23(6H, d, J = 6.3 Hz), 4.18-4.25(1H, m), 7.02(1H, br d, J = 7.7 Hz), 7.2-7.4(15H, m), 8.23(1H, s)
MS(FAB+)(with NaI): 467(M++Na)
MS(FAB+)(with KI): 467(M++K)
【０２１８】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-イソプロピルアミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-イソプロピルアミド535 mgのジクロロメタン9 ml溶液にトリフルオロ酢酸0.93 mlおよびトリエチルシラン0.288 mlを加え、室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、表題の化合物249 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.29(6H, d, J = 6.3 Hz), 4.17-4.25(1H, m), 8.42(1H, s)
MS(FAB+)(with KI): 241(M++K)
【０２１９】
[合成例26] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(シクロヘキシル)アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(シクロヘキシル)アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸605 mgのDMF 10 ml溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール345 mg、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩431 mg、及び、トリエチルアミン0.315 mlを加え、アルゴン雰囲気下、室温にて1時間撹拌した後、シクロヘキシルアミン0.257 mlを加え、室温で21時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水100 mlを加え、酢酸エチル100 mlで2回抽出した。有機相を合わせて半飽和食塩水と飽和食塩水で続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(シクロヘキシル)アミド671 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.11-1.43(6H, m), 1.62(1H, br d), 1.73(2H, m), 1.98(2H, br d), 3.92(1H, m), 7.06-7.14(1H, br d), 7.25-7.42(15H, m), 8.23(1H, s)
MS(FAB+): 485(M++1)
【０２２０】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(シクロヘキシル)アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(シクロヘキシル)アミド561 mgのジクロロメタン9 ml溶液にトリフルオロ酢酸0.89 mlおよびトリエチルシラン0.277 mlを加え、室温で20分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、表題の化合物247 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.13-1.47(6H, m), 1.64(1H, m), 1.78(2H, m), 1.98(2H, m), 2.93(1H, m), 3.91(1H, m), 8.45(1H, s), 9.00(2H, br s)
MS(FAB+)(with NaI): 265(M++Na)
【０２２１】
[合成例27] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(チアゾール-2-イル)メチルアミドトリフルオロ酢酸塩
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(チアゾール-2-イル)メチルアミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸605 mgのDMF 10 ml溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール345 mg、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩431 mg、及び、トリエチルアミン0.315 mlを加え、アルゴン雰囲気下、30℃にて1時間撹拌した後、2-アミノメチルチアゾール257 mgを加え、同温で21時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水100 mlを加え、酢酸エチル100 mlで2回抽出した。有機相を合わせて半飽和食塩水と飽和食塩水で続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(チアゾール-2-イル)メチルアミド674 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ4.92(2H, d, J = 6.1 Hz), 7.26-7.40(16H, m), 7.73(1H, d, J = 3.6 Hz), 7.92(1H, br s), 8.27(1H, s)
MS(FAB+)(with NaI): 522(M++Na)
MS(FAB+)(with KI): 538(M++K)
【０２２２】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(チアゾール-2-イル)メチルアミドトリフルオロ酢酸塩
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(チアゾール-2-イル)メチルアミド537 mgのジクロロメタン8 ml溶液にトリフルオロ酢酸0.83 mlおよびトリエチルシラン0.257 mlを加え、室温で20分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。得られた残渣を塩化メチレン−メタノール（７：３）混液に溶解し、シリカゲル60(メルク社製 No.9385)約4 gを加え、攪拌後、濾去し、溶媒を減圧溜去した。得られた残渣に、少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、表題の化合物129 mgを得た。
NMR(DMSO-d6)δ4.86(2H, dd, J1 = 9.5 Hz, J2 = 2.1 Hz), 7.62(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.74(1H, d, J = 3.3 Hz), 9.14(1H, s), 10.61(1H, br t)
MS(FAB+): 258(M++1)
【０２２３】
[合成例28] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸カルバモイルメチル
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸カルバモイルメチル
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸605 mgのDMF 10 ml溶液に、炭酸カリウム208 mgとヨードアセタミド555 mgを続けて加え、アルゴン雰囲気下、30℃にて16時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水100 mlを加え、酢酸エチル100 mlで抽出した。有機層を半飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸カルバモイルメチル667 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ4.76(2H, s), 5.46(1H, br s), 6.69(1H, br s), 4.18-4.25(1H, m), 7.24-7.35(15H, m), 8.44(1H, s)
MS(FAB+): 461(M++1)
【０２２４】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸カルバモイルメチル
合成例15b)と同様にして5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸カルバモイルメチル632 mgから、表題の化合物468 mgを得た。
NMR(DMSO-d6)δ:4.70(2H, s), 7.2-7.3(1H, br s), 7.5-7.6(1H, br s)
MS(API);m/z 219(M++1)
【０２２５】
[合成例29] 5-メルカプト-4-メタンスルホニルチアゾール
a) N,N-ジメチルアミノメチルホルムアミド
Chem. Ber. 103, 2775 (1970)に記載の方法で合成した。
【０２２６】
b) ホルミルアミノメチルトリメチルアンモニウムヨーダイド
N,N-ジメチルアミノメチルホルムアミド7.30 gをジエチルエーテル140 mlに懸濁し、ヨウ化メチル5.4 mlを加えて室温で15時間撹拌した。反応液を約半分まで減圧濃縮し、不溶物を濾取することにより、ホルミルアミノメチルトリメチルアンモニウムヨーダイド10.88 gを得た。
NMR(DMSO-d6)δ2.95(9H, s), 4.61(2H, d, J=7.5 Hz), 8.31(1H, s), 9.3-9.4(1H, m)
【０２２７】
c) メタンスルホニルメチルホルムアミド
ホルミルアミノメチルトリメチルアンモニウムヨーダイド691 mgをアセトニトリル15 mlに懸濁し、メタンスルフィン酸ナトリウム289 mgを加え、1.5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製することにより、メタンスルホニルメチルホルムアミド224 mgを得た。
NMR(DMSO-d6)δ2.91(3H, s), 4.57(2H, d, J=6.6 Hz), 8.19(1H, s), 9.1-9.2(1H, m)
【０２２８】
d) イソシアノメタンスルホニルメタン
メタンスルホニルメチルホルムアミド224 mgのジクロロメタン3 ml懸濁液を氷冷し、トリエチルアミン0.57 mlおよびオキシ塩化リン0.152 mlを加えて40分間撹拌した。反応液に炭酸ナトリウム350 mgの水5 ml溶液を加え、ジクロロメタンで5回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去することにより、イソシアノメタンスルホニルメタン72 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ3.15(3H, s), 4.56(2H, s)
【０２２９】
e) 5-メルカプト-4-メタンスルホニルチアゾール
合成例1と同様にして、イソシアノメタンスルホニルメタン72 mgより表題化合物94 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ3.27(3H, s), 5.60(1H, br s), 8.63(1H, s)
【０２３０】
[合成例30] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸2-ヒドロキシエチル
5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル1.893 gのエチレングリコール20 ml溶液にナトリウムエトキシド1.497 gを加え、60℃で24時間攪拌した。反応液を蒸留水100 mlで希釈した後、トルエン100 mlで洗浄した。水相を5N-塩酸でpH 2に調整後、酢酸エチル100 mlで3回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水100 mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧溜去した。得られた残渣に少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、表題の化合物1.556 gを得た。
NMR(DMSO-d6)δ3.72(2H, s), 4.34(2H, s), 4.40(1H, br s), 8.73 & 9.01(1H, s x 2, comformer mixture), 8.97(1H, s)
MS(FAB+): 206(M++1)
【０２３１】
[合成例31] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(シクロプロピル)アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N-シクロプロピル)アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸605 mgのDMF 10 ml溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール345 mg、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩431 mg、及び、トリエチルアミン0.315 mlを加え、アルゴン雰囲気下、室温にて1時間撹拌した後、シクロプロピルアミン0.156 mlを加え、室温で23時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水80 mlを加え、酢酸エチル80 mlで抽出した。有機相を半飽和食塩水40 mlで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲル60（メルク社No.9385）約5 gを加え攪拌した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(シクロプロピル)アミド557 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ0.57-0.65(2H, m), 0.77-0.84(2H, m), 2.81-2.89(1H, m), 7.23(1H, br s), 7.25-7.40(15H, m), 8.22(1H, s)
MS(FAB+)(with NaI): 465(M++Na)
【０２３２】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(シクロプロピル)アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(シクロプロピル)アミド471 mgのジクロロメタン8 ml溶液にトリフルオロ酢酸0.82 mlおよびトリエチルシラン0.255 mlを加え、室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、表題の化合物168 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ0.64-0.68(2H, m), 0.82-0.90(2H, m), 2.84-2.90(1H, m), 7.60(1H, br s), 8.40(1H, s)
MS(FAB+): 201(M++1)
【０２３３】
[合成例32] 5-メルカプトチアゾール-2-カルボン酸アミド
a) 2-アミノ-5-チオシアナートチアゾール
WO9617850に記載の方法で2-アミノチアゾールより合成した。
【０２３４】
b) 5-チオシアナートチアゾール
亜硝酸t-ブチル2.18 mlのDMF10 ml溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下、2-アミノ-5-チオシアナートチアゾール1.71 gのDMF10 ml溶液を滴下した。室温で20分、50℃で1時間撹拌した。反応液に塩酸水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより、5-チオシアナートチアゾール47 4 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ8.16(1H, s), 9.07(1H, s)
【０２３５】
c) 5-トリチルチオチアゾール
5-チオシアナートチアゾール474 mgのTHF4 ml溶液を氷冷し、1N-水酸化ナトリウム水溶液3.3 mlを加え、同温で10分間撹拌した。反応液に1N-塩酸水3.3 mlを加え、ジクロロメタンで2回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をジクロロメタン10 mlに溶解し、ピリジン0.35 mlおよび塩化トリチル1.12 gを加え、室温で1時間撹拌した。反応液にジクロロメタンおよび水を加え、塩酸水でpH 3.5とした後、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製することにより、5-トリチルチオチアゾール158 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ7.2-7.4(15H, m), 7.46(1H, s), 8.64(1H, s)
【０２３６】
d) 5-トリチルチオチアゾール-2-カルボン酸
5-トリチルチオチアゾール158 mgをTHF3 mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、-60℃で1.56N n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液0.292 mlを滴下した。同温で15分間撹拌した後、反応容器を二酸化炭素で置換し、同温で2時間撹拌した。反応液にジクロロメタンおよび水を加え、塩酸水でpH 2とした後、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去することにより、5-トリチルチオチアゾール-2-カルボン酸13 6 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ7.2-7.4(16H, m)
【０２３７】
e) 5-トリチルチオチアゾール-2-カルボン酸アミド
合成例4c)と同様にして、5-トリチルチオチアゾール-2-カルボン酸136 mgおよび2Mアンモニア/エタノール溶液0.25 mlより、5-トリチルチオチアゾール-2-カルボン酸アミド73 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ5.42(1H, br s), 6.95(1H, br s), 7.2-7.4(16H, m)
【０２３８】
f) 5-メルカプトチアゾール-2-カルボン酸アミド
合成例4d)と同様にして、5-トリチルチオチアゾール-2-カルボン酸アミド73 mgより、表題の化合物26 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ5.58(1H, br s), 7.02(1H, br s), 7.73(1H, s)
【０２３９】
[合成例33] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸1-プロピル
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸1-プロピル
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸605 mgのDMF 10 ml溶液に、炭酸カリウム208 mgとヨウ化1-プロピル0.295 mlを加え、アルゴン雰囲気下、30℃で17.5時間撹拌した。反応液に半飽和重曹水100 mlを加え、酢酸エチル100 mlで抽出した。有機層を5%チオ硫酸ナトリウム水溶液50 mlで1回、半飽和食塩水50 mLで2回続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸1-プロピル582 mgを得た。
【０２４０】
NMR(CDCl3)δ1.00(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.80(2H, dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 6.6 Hz), 4.29(2H, d, J = 6.6 Hz), 7.27-7.45(15H, m), 8.36(1H, s)
MS(FAB+): 446(M++1)
【０２４１】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸1-プロピル
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸1-プロピル492 mgのジクロロメタン9 ml溶液にトリフルオロ酢酸0.85 mlおよびトリエチルシラン0.265 mlを加え、室温で25分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、表題の化合物の粗精製物82 mgを得た。また、上記n-ヘキサン上清を併せて溜去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝20：1）で精製し、固体231 mgを得た。両者を併せて、セファデックスLH-20カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝1：1）で精製することにより、表題化合物を固体として183 mg得た。
NMR(CDCl3)δ1.03(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.83(2H, dt, J1 = 7.3 Hz, J2 = 6.8 Hz), 3.52(1H, br s), 4.34(2H, t, J = 6.8 Hz), 8.70(1H, s)
MS(FAB+): 204(M++1)
【０２４２】
[合成例34] 5-メルカプト-4-メチルチオチアゾール
a) メチルチオメチルホルムアミド
合成例29c)と同様にして、ホルミルアミノメチルトリメチルアンモニウムヨーダイド1.22 gおよびナトリウムチオメトキシド350 mgよりメチルチオメチルホルムアミド334 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ2.18(3H, s), 4.41(2H, d, J=6.3 Hz), 8.28(1H, s)
【０２４３】
b) イソシアノメチルチオメタン
合成例29d)と同様にして、メチルチオメチルホルムアミド334 mgよりイソシアノメチルチオメタン215 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ2.33(3H, s), 4.31(2H, s)
【０２４４】
c) 5-メルカプト-4-メチルチオチアゾール
合成例1と同様にして、イソシアノメチルチオメタン215 mgより、表題の化合物71 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ2.59(3H, s), 8.87(1H, s)
【０２４５】
[合成例35] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(1-ヘキシル)アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(1-ヘキシル)アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸605 mgのDMF 10 ml溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール345 mg、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩431 mg、及び、トリエチルアミン0.315 mlを加え、アルゴン雰囲気下、30℃で1時間撹拌した後、1-ヘキシルアミン0.300 mlを加え、同温で23時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水80 mlを加え、酢酸エチル80 mlで抽出した。有機相を半飽和食塩水40 mlで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲル60（メルク社No.9385）約5 gを加え攪拌した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(1-ヘキシル)アミド572 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ0.88(3H, t, J = 6.7 Hz), 1.30-1.38(6H, m), 1.54-1.61(2H, m), 3.38(2H, dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 6.6 Hz), 7.18(1H, br s), 7.25-7.40(15H, m), 8.24(1H, s)
MS(FAB+)(with NaI): 509(M++Na)
【０２４６】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(1-ヘキシル)アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(1-ヘキシル)アミド510 mgのジクロロメタン8 ml溶液にトリフルオロ酢酸0.81 mlおよびトリエチルシラン0.25 mlを加え、室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、n-ヘキサン6 mlを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を分離した。この操作をさらに2回行い、3回分の上清を合わせ、溶媒を溜去した。残った粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で生成することにより、表題の化合物168 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ0.8９(3H, t, J = 6.8 Hz), 1.29-1.40(6H, m), 1.58-1.65(2H, m), 1.81(1H, br s), 3.41(2H, dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 6.6 Hz), 7.45(1H, br s), 8.40(1H, s)
MS(FAB+): 245(M++1)
【０２４７】
[合成例36] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(チアゾール-2-イル)アミドトリフルオロ酢酸塩
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(チアゾール-2-イル)アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸605 mgのDMF 10 ml溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール345 mg、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩431 mg、及び、トリエチルアミン0.315 mlを加え、アルゴン雰囲気下、30℃にて1時間撹拌した後、2-アミノチアゾール225 mgを加え、同温で21時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水100 mlを加え、酢酸エチル100 mlで2回抽出した。有機相を合わせて半飽和食塩水と飽和食塩水で続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝1：1）で生成することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(チアゾール-2-イル)アミド254 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ7.00(2H, d, J = 3.5 Hz), 7.23-7.32(9H, m), 7.38-7.41(6H, m), 7.49(1H, d = 3.5 Hz), 8.37(1H, s), 10.45(1H, br s)
MS(FAB+): 486(M++1)
【０２４８】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(チアゾール-2-イル)アミドトリフルオロ酢酸塩
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(チアゾール-2-イル)アミド254 mgのジクロロメタン4 ml溶液にトリフルオロ酢酸0.405 mlおよびトリエチルシラン0.125 mlを加え、室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除き、得られた残渣を減圧乾燥することにより、表題の化合物139 mgを得た。
NMR(DMSO-d6)δ7.00(2H, d, J = 3.6 Hz), 7.50(1H, d = 3.6 Hz), 8.93(1H, s), 14.00(1H, br s)
MS(FAB+): 244(M++1, 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(チアゾール-2-イル)アミド)
【０２４９】
[合成例37] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(フラン-2-イル)メチルアミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(フラン-2-イル)メチルアミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸605 mgのDMF 7.5 ml溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール345 mg、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩431 mg、及び、トリエチルアミン0.315 mlを加え、アルゴン雰囲気下、30℃で1時間撹拌した後、フルフリルアミン0.200 mlを加え、同温で19時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水40 mlを加え、酢酸エチル40 mlで抽出した。有機層を半飽和重曹水40 ml、0.05M 塩酸水40 ml、半飽和食塩水40 mlで続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲル60（メルク社No.9385）約5 gを加え攪拌した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(フラン-2-イル)メチルアミド544 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ4.58(2H, d, J = 5.6 Hz), 6.27(1H, d, J = 2.7 Hz), 6.32(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.25-7.39(16H, m), 7.48(1H, br s), 8.24(1H, s)
MS(FAB+): 483(M++1)
【０２５０】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(フラン-2-イル)メチルアミド
合成例15b)と同様にして5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(フラン-2-イル)メチルアミド523 mgから、表題の化合物260 mgを得た。
NMR(DMSO-d6)δ:4.09(2H, d, J=5.6 Hz), 5.87(1H, s, J=2.8 Hz), 5.95(1H, d,
J=2.8 Hz), 7.15 (1H, s), 8.70(1H, s), 9.7-9.8(1H, br s)
【０２５１】
[合成例38] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(ピリジン-3-イル)メチルアミドトリフルオロ酢酸塩
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(ピリジン-3-イル)メチルアミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸605 mgのDMF 7.5 ml溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール345 mg、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩431 mg、及び、トリエチルアミン0.315 mlを加え、アルゴン雰囲気下、30℃で1時間撹拌した後、3-アミノメチルピリジン0.230 mlを加え、同温で17時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水40 mlを加え、酢酸エチル40 mlで抽出した。有機相を半飽和重曹水40 mlと半飽和食塩水40 mlで続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲル60（メルク社No.9385）約3 gを加え攪拌した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(ピリジン-3-イル)メチルアミド512 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ4.59(2H, d, J = 6.3 Hz), 7.20-7.23(1H, m), 7.25-7.39(15H, m), 7.54(1H, br t), 7.70(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.24(1H, s), 8.52(1H, d = 4.4 Hz), 8.58(1H, br s)
MS(FAB+): 494(M++1)
【０２５２】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(ピリジン-3-イル)メチルアミドトリフルオロ酢酸塩
合成例15b)と同様にして5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N(ピリジン-3-イル)メチルアミド4 86 mgから、表題の化合物197 mgを得た。
NMR(DMSO-d6)δ:4.71(2H, d, J=5.6Hz), 7.8-7.9(1H, m), 8.2-8.3(1H, m), 8.7-8.8 (1H, m), 8.80(1H, s), 9.07(1H, s), 10.5-10.6(1H, br s)
【０２５３】
[合成例39] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(2-ホルミルアミノエチル)アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(2-ホルミルアミノエチル)アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸807 mgのDMF 10 ml溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール459 mg、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩574 mg、及び、トリエチルアミン0.42 mlを加え、アルゴン雰囲気下、30℃で1時間撹拌した後、2-ホルミルアミノエチルアミン264 mgを加え、同温で13.5時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水50 mlを加え、酢酸エチル50 mlで抽出した。有機相を半飽和重曹水50 mlと半飽和食塩水50 mlで続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲル60（メルク社No.9385）約4 gを加え攪拌した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(2-ホルミルアミノエチルアミド697 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ3.43-3.50(2H, m), 3.53-3.57(2H, m), 6.74(1H, br s), 7.25-7.30(9H, m), 7.35-7.39(6H, m), 7.56(1H, br t), 7.70(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.14(1H, s), 8.25(1H, s)
MS(FAB+): 474(M++1)
【０２５４】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(2-ホルミルアミノエチル)アミド  5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(2-ホルミルアミノエチル)アミド672 mgのジクロロメタン11 ml溶液にトリフルオロ酢酸1.095 mlおよびトリエチルシラン0.34 mlを加え、室温で25分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、表題の化合物170 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ3.54-3.69(4H, m), 5.19(1H, br s), 6.90(1H, br s), 8.05(1H, br t), 8.25(1H, s), 8.48(1H, s)
MS(FAB+): 232(M++1)
【０２５５】
[合成例40] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-[2-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノスルホニルアミノエチル]アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-[2-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノスルホニルアミノエチル]アミド
合成例16a)と同様にして、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸605 mg及びN-[N-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノスルホニル]エチレンジアミン1.57 gより5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-[2-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノスルホニルアミノエチル]アミドの粗精製物772 mgを得た。
【０２５６】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-[2-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノスルホニルアミノエチル]アミド
合成例4d)と同様にして、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-[2-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノスルホニルアミノエチル]アミドの粗精製物772 mgより表題化合物の粗精製物343mgを得た。
【０２５７】
[合成例41] 5-メルカプト-4-(ピリジン-3-イル)チアゾール
a) 3-ホルミルアミノメチルピリジン
合成例14c)と同様にして、3-アミノメチルピリジン1.02 mlより3-ホルミルアミノメチルピリジン1.33 gを得た。
NMR(CDCl3)δ4.51(2H, d, J=6.0 Hz), 6.1-6.3(1H, m), 7.2-7.4(1H, m), 7.6-7.7(1H, m), 8.3-8.4(1H, m), 8.5-8.6(2H, m)
【０２５８】
b) 3-イソシアノメチルピリジン
合成例29d)と同様にして、3-ホルミルアミノメチルピリジン1.33 gより3-イソシアノメチルピリジン337 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ4.69(2H, s), 7.3-7.4(1H, m), 7.7-7.8(1H, m), 8.6-8.7(2H, m)
【０２５９】
d) 5-メルカプト-4-(ピリジン-3-イル)チアゾール
合成例1と同様にして、3-イソシアノメチルピリジン337 mgより表題の化合物432 mgを得た。
NMR(DMSO-d6)δ7.9-8.0(2H, m), 8.31(1H, s), 8.5-8.6(2H, m), 9.6-9.7(1H, m)
【０２６０】
[合成例42] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-[2-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノカルボニルアミノエチル]アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-[2-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノカルボニルアミノエチル]アミド
合成例1 6a)と同様にして、5-トリチルチオ-4-カルボン酸609 mg及びN-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノカルボニル)エチレンジアミン塩酸塩480 mgより5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-[2-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノカルボニルアミノエチル]アミド647 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ3.50-3.60(4H, m), 5.23(2H, s), 7.26-7.40(15H, m), 7.54(2H, d, J=8.8 Hz), 8.22(2H, d, J=8.8 Hz), 8.24(1H, s)
【０２６１】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-[2-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノカルボニルアミノエチル]アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-[2-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノカルボニルアミノエチル]アミド637 mgのジクロロメタン18 ml溶液にトリフルオロ酢酸0.735 mlおよびトリエチルシラン0.23 mlを加え、室温で25分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、表題の化合物406 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ3.52-3.62(4H, m), 4.38(1H, br s), 5.24 & 5.28(2H, s, comformer), 7.37(1H, m), 7.50(2H, m), 8.18-8.30(1H+2H, m), 8.25-8.51(1H, m)
MS(FAB+): 426(M++1)
【０２６２】
[合成例43] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(2-アセチルアミノエチル)アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(2-アセチルアミノエチル)アミド
合成例16a)と同様にして、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸1.21 g及びN-アセチルエチレンジアミン0.431 mlより5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(2-アセチルアミノエチル)アミド1.06 gを得た。
NMR(CDCl3)δ2.83(3H, s), 3.40-3.47(2H, m), 3.49-3.56(2H, m), 6.26(1H, br s), 7.24-7.34(15H, m), 8.26(1H, s)
【０２６３】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(2-アセチルアミノエチル)アミド  5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(2-アセチルアミノエチル)アミド1.06 gのジクロロメタン17 ml溶液にトリフルオロ酢酸1.675 mlおよびトリエチルシラン0.52 mlを加え、室温で35分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、表題の化合物214 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ2.08(3H, s), 3.50-3.58(2H, m), 3.59-3.62(2H, m), 4.44(1H, br s), 6.75(1H, br s), 8.00(1H, br s), 8.47(1H, s)
MS(FAB+): 246(M++1)
【０２６４】
[合成例44] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸-2-メトキシエチル
5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル379 mgの2-メトキシエタノール10 ml溶液にナトリウムエトキシド300 mgを加え、60℃で5時間攪拌した。反応液を酢酸エチル50 mlと0.1N 塩酸50 mlの混液に加え、攪拌した。静置後有機相を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧溜去した。得られた残渣に少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、表題の化合物243 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ3.41(3H, s), 3.75-3.77(2H, m), 4.53(2H, t, J = 4.9 Hz), 6.19(1H, br s), 8.58(1H, s)
MS(FAB+): 220(M++1)
【０２６５】
[合成例45] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(1-ペンチル)アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸 N-(1-ペンチル)アミド
合成例15a)と同様にして5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸500 mgおよび1-ペンチルアミンから、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(1-ペンチル)アミド216 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ0.8-0.9(3H, m), 1.3-1.4(4H, m), 1.5-1.6(2H, m), 3.38(2H, q, J=6.8Hz), 7.1-7.2(1H, br s), 7.2-7.3(9H, m), 7.3-7.4(6H, m), 8.24(1H, s)
【０２６６】
b ) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(1-ペンチル)アミド
合成例15b)と同様にして5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(1-ペンチル)アミド215 mgより、表題の化合物70 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ0.8-0.9(3H, m), 1.3-1.4(4H, m), 1.6-1.7(2H, m), 3.42(2H, q, J=6.8Hz), 8.41(1H, s)
MS(FAB): m/z = 231(M++1)
【０２６７】
[合成例46] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(1-ブチル)アミド](1-ブチル)アミン塩
合成例19と同様にして5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル284 mgより、表題の化合物560 mgを得た。
NMR(CD3OD)δ0.9-1.0(6H, m), 1.3-1.4(4H, m), 1.5-1.6(8H, m), 2.83(4H, t, J=7.6 Hz), 3.3-3.4(1H, m), 8.18(1H, s)
MS(FAB-): m/z = 215(M+- 1)
【０２６８】
[合成例47] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(2-メチルチオエチル)アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(メチルチオエチル)アミド
合成例15a)と同様にして5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸500 mgおよび2-(メチルチオ)エチルアミン0.116 mlより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(2-メチルチオエチル)アミド476 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ2.15(3H, s), 1.5-1.6(2H, m), 2.72(2H, t, J=6.8 Hz), 3.61(2H, q, J=6.8Hz), 7.2-7.3(9H, m), 7.3-7.4(6H, m), 7.5-7.6(1H, br s), 8.24(1H, s)
MS(FAB): m/z = 477(M+-1)
【０２６９】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸N-(2-メチルチオ)アミド
合成例15b)と同様にして5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸N-(2-メチルチオエチル)アミド474 mgから、表題の化合物232 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ2.16(3H, s), 2.75(2H, t, J=6.8 Hz), 3.6-3.7(2H, m), 8.44(1H, s)
MS(FAB): m/z = 235(M+-1)
【０２７０】
[合成例48] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)
5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル1.893 gの1,3-プロパンジオール20 ml溶液にナトリウムエトキシド1.497 gを加え、60℃で24時間攪拌した。反応液を蒸留水100 mlで希釈した後、トルエン100 mlで洗浄した。水相を5N-塩酸でpH 2に調整後、酢酸エチル100 mlで3回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水100 mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧溜去した。得られた残渣に少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、表題の化合物2.182 gを得た。
NMR(DMSO-d6)δ1.56(2H, m), 3.43-3.46(4H, m), 4.38(1H, br t), 5.2(1H, br s), 8.77,8.98,9.01(1H, s x 3, comformer mixture)
MS(FAB+): 220(M++1)
【０２７１】
[合成例49] 5-メルカプト-4-(チアゾール-2-イル)チアゾール
a) 2-イソシアノメチルチアゾール
合成例29d)と同様にして、2-ホルミルアミノメチルチアゾール1.29 gより2-イソシアノメチルチアゾール415 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ4.97(2H, s), 7.42(1H, d, J=3.3 Hz), 7.79(1H, d, J=3.3 Hz)
【０２７２】
b) 5-メルカプト-4-(チアゾール-2-イル)チアゾール
合成例1と同様にして、2-イソシアノメチルチアゾール415 mgより表題の化合物644 mgを得た。
NMR(DMSO-d6)δ7.51(1H, d, J=3.6 Hz), 7.86(1H, d, J=3.6 Hz), 8.65(1H, s)
【０２７３】
[合成例50] 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸1-ブチル
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸807 mg、よう化カリウム86 mg、炭酸カリウム276 mgにDMF10 mlを加え、さらに1-臭化ブタン0.43 mlを加え室温で21時間攪拌した。反応溶液を10 % 塩化ナトリウム水溶液50 mlにあけて酢酸エチル50 mlで抽出した。10 % 塩化ナトリウム水溶液各50 mlで有機相を2回洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固形物を濾去した。濾液の溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:n-ヘキサン＝1:2）で精製して表題の化合物754 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ0.94(3H, t, J=7.3 Hz), 1.41-1.50(2H, m), 1.72-1.79(2H, m), 4.34(2H, t, J=6.8 Hz), 7.25-7.38(15H, m), 8.37(1H, s)
【０２７４】
[合成例51] 4-(N-メチルカルバモイルアセチル)-5-トリチルチオチアゾール
a)エチルチオカルボニル酢酸
五酸化二りん15 gにクロロホルム30 mlとジエチルエーテル15 mlを加えて外温60℃で19時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去した後、マロン酸5.97 g、クロロホルム68 ml、テトラヒドロフラン11 ml、エタンチオール2.1 mlを加えて室温で4.5時間攪拌した。反応液をジエチルエーテル200 mlで希釈してから5 %炭酸水素ナトリウム150 ml、100 mlで抽出した。合わせた水相を5 N 塩酸水溶液でpH 2としてから酢酸エチル200 mlで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥してから、固形物を濾去し、溶媒を減圧留去してエチルチオカルボニル酢酸2.95 gを得た。
NMR(CDCl3)δ1.30(3H, t, J=7.3 Hz), 2.98(2H, q, J=7.3 Hz), 3.64(2H,s)
【０２７５】
b) 4-エチルチオカルボニルアセチル-5-トリチルチオチアゾール
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸1.21 gをTHF15 mlに溶かした溶液に1,1’-カルボニルビス-1H-イミダゾール535 mgを加えアルゴン雰囲気下室温で15時間攪拌した。一方、エチルチオカルボニル酢酸0.98 gをTHF15 mlに溶解させマグネシウムエトキシド0.38 gを加え、アルゴン雰囲気下室温で1時間攪拌してから溶媒を減圧留去し、5 mlのテトラヒドロフランを加えた。このエチルチオカルボニル酢酸マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液を、上記4-[(イミダゾール-1-イル)カルボニル]-5-トリチルチオチアゾールのTHF溶液に加えアルゴン雰囲気下室温で20時間攪拌した。1N 塩酸水溶液80 mlに反応溶液をあけて酢酸エチル80 mlで抽出した。有機相を5 %炭酸水素ナトリウム水溶液80 mlと20 %食塩水80 mlで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから固形物を濾去して溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:n-ヘキサン＝1:3）で精製して4-エチルチオカルボニルアセチル-5-トリチルチオチアゾール567 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ1.27(3H, t, J=7.4 Hz), 2.94(2H, q, J=7.3 Hz), 4.32(2H, s), 7.27-7.36(15H, m), 8.26(1H, s)
【０２７６】
c) 4-(N-メチルカルバモイルアセチル)-5-トリチルチオチアゾール
4-エチルチオカルボニルアセチル-5-トリチルチオチアゾール1.22 gにメチルアミン40 %メタノール溶液10 mlを加え封管中17.5時間外温40℃で加熱した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して表題の化合物226 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ2.85(3H, d, J=4.9 Hz), 4.09(2H, s), 7.29-7.35(15H, m), 8.28(1H, s)
【０２７７】
[合成例52] 5-メルカプト-4-(ピリジン-4-イル)チアゾール
a) 4-(ホルミルアミノメチル)ピリジン
4-アミノメチルピリジン1.0 mlをギ酸エチル10 mlに溶解し、40℃で2日間攪拌した。溶媒を溜去し、減圧乾燥することにより、4-(ホルミルアミノメチル)ピリジン1.515 gを得た。
NMR(CDCl3)δ4.52(2H, d, J = 6.1 Hz), 6.15, 6.38(total 1H, 2 br s, conformer), 7.24-7.27(2H, m), 8.20, 8.55(total 1H, 2s, confomer), 8.55-8.62(2H, m)
MS(FAB+): 137(M++1)
【０２７８】
b) 4-イソシアノメチルピリジン
合成例29d)と同様にして4-(ホルミルアミノメチル)ピリジン1.51 gから、4-イソシアノメチルピリジンを322 mg得た。
NMR(CDCl3)δ4.70(2H, s), 7.31(2H, d, J=5 Hz), 8.67(2H, d, J=5 Hz)
MS(EI): m/z = 118(M+)
【０２７９】
c) 5-メルカプト-4-(ピリジン-4-イル)チアゾール
合成例1と同様にして4-イソシアノメチルピリジン322 mgから、表題化合物334 mgを得た。
NMR(CDCl3)δ8.35(1H, s), 8.47(2H, d, J=7.2 Hz), 9.2-9.3(2H, br s)
MS(FAB): m/z = 195(M++1)
【０２８０】
[合成例53] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸2-エトキシエチル
合成例44と同様にして5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル379 mgおよび2-エトキシエタノールから、表題の化合物345 mgを得た。
MS(FAB-): m/z = 232(M+-1)
【０２８１】
[合成例54] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸2-メチルチオエチル
合成例30と同様にして5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル379 mgおよび2-メチルチオエタノール5 mlより表題の化合物331 mgを得た。
MS(FAB-): m/z = 236(M+-1)
【０２８２】
[合成例55] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(4-ヒドロキシブタン-1-イル)
合成例30と同様にして5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル473 mgおよび1,4-ブタンジオール4.4 mlより、表題の化合物495 mgを得た。
NMR(DMSO-d6)δ1.5-1.6(2H, m), 1.7-1.8(2H, m), 3.44(2H, t, J=6.4 Hz), 4.33(2H, t, J=6.4 Hz), 8.68(1H, s)
MS(FAB-): m/z = 234(M+-1)
【０２８３】
[合成例56] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(3-メトキシプロパン-1-イル)
合成例30と同様にして5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル568 mgおよび3-メトキシ-1-プロパノール 10 mlより、表題の化合物472 mgを得た。
NMR(DMSO-d6)δ1.9-2.0(2H, m), 3.25(3H, s), 3.46(2H, t, J=6.4 Hz), 4.3-4.4(2H, m), 8.69(1H, s)
MS(FAB-): m/z = 234(M+-1)
【０２８４】
［試験例１］抗菌活性
以下に、本発明の新規カルバペネム誘導体のうちの代表的化合物の各種病原菌に対する最小発育阻止濃度（MIC、μg / ml）をCHEMOTHERAPY, vol. 16, No. 1, 99, 1968.記載の方法に準じて測定し、結果を＜表１＞に示した。測定培地は、SensitivityDisk agar-N + 5% Horse bloodであり、接種菌量は、106CFU / mlである。
＜表１＞
2006151815.tif 000005
2006151815.tif 000006
【０２８５】
本発明の一般式（Ｉ）のカルバペネム誘導体は、ＰＲＳＰを含む肺炎球菌、ＢＬＮＡＲを含むインフルエンザ菌及びβ−ラクタマーゼ産生菌を含む各種病原菌に対して強い抗菌力を有している。
【０２８６】
【発明の効果】
本発明の一般式（Ｉ）のカルバペネム誘導体は、グラム陽性菌、グラム陰性菌に対して幅広く強い抗菌力を有している。特に、ＭＲＳＡ、ＶＲＥ、ＰＲＳＰを含む肺炎球菌、ＢＬＮＡＲを含むインフルエンザ菌及びβ−ラクタマーゼ産生菌を含む各種病原菌に対しても強い抗菌力を有している。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ4が生体内で加水分解される基である化合物（Ｉ）のカルバペネム誘導体は、経口吸収性を示し、かつ、生体内で代謝的に脱エステル化され、抗菌活性を有する原体（一般式（Ｉ’）の化合物）を生成するので、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、注射剤としてばかりではなく、そのエステル体は経口剤としても有用である。さらに、本発明のカルバペネム誘導体は、低毒性であり、安全性が高い。