(57)【要約】      （修正有）【課題】  副作用が少ないか又は全くない線維筋痛症候群、さらには線維筋痛症候群に伴う症状の治療剤、とりわけ線維筋痛症候群に伴う疼痛の治療剤の提供。【解決手段】  セロトニン再取り込み阻害活性に比して、ノルアドレナリン再取り込み活性が同等以上であるセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤または薬学的に許容できるその塩を有効成分として低用量含有することを特徴とする、線維筋痛症候群治療剤、及び線維筋痛症候群に伴う症状の治療剤、とりわけ線維筋痛症候群に伴う疼痛の治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてミルナシプランまたは薬学的に許容できるその塩を含有し、該有効成分を１日あたり７.５ｍｇから２２.５ｍｇ含むことを特徴とする、線維筋痛症候群治療剤。
【請求項２】
線維筋痛症候群に伴う症状が疼痛である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】
女性用の、請求項１又は２に記載の治療剤。
【請求項４】
腎機能の低下した患者用の、請求項１又は２に記載の治療剤。
【請求項５】
排尿障害を有する患者用の、請求項１又は２に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低用量のミルナシプランを有効成分として含有する線維筋痛症候群治療剤に関する。特に、線維筋痛症候群に伴う症状の治療剤、とりわけ線維筋痛症候群に伴う疼痛の治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
線維筋痛症候群（以下、ＦＭＳと略することがある）は、広範で長期間持続する疼痛を最も煩雑に引き起こし、刺激に関する知覚作用が全身的に強められることを特徴とする。疼痛は、触診時に１８カ所の「圧痛点」のうち１１カ所以上に痛みが生じるものとして分類され、種々の基礎的疾患または障害に関連している。その他の線維筋痛症候群に伴う症状としては、抑うつ、疲労、睡眠障害および記憶障害が挙げられる。
【０００３】
一般的にＦＭＳ患者の主訴は疼痛であり、薬物療法により治療されてきた。ＦＭＳの治療に使用されるいくつかの標準的な薬物療法としては、鎮痛薬、催眠鎮静薬、免疫抑制剤等の処方薬、および心理療法が挙げられるが、どの治療薬も薬物の単独使用または薬物の併用のいずれでも、ＦＭＳの治療に有効であるとは言い難い。                          ミルナシプラン（Ｆ２２０７、ＴＮ−９１２、ダルシプラン、ミダルシプラン、ミダリプランとして知られている）の化学名は、シス−（±）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルーシクロプロパンカルボキサミドである。
【０００４】
ミルナシプランの合成方法は、特許文献１や非特許文献１に記載されている。          ミルナシプランは、既に市販されている抗うつ薬であり、１００ｍｇ／日または２００ｍｇ／日の用量の臨床試験において、ミルナシプランは認容性が高く、プラシーボ以上の副作用が認められないことから、抗うつ薬としては安全性が高い薬剤である（非特許文献２参照）。ミルナシプランとその誘導体は、Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ（以下、ＮＭＤＡと略することがある）受容体に拮抗性を有することが報告されている（非特許文献３、４、５、及び６参照）。
【０００５】
ベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプランに代表されるセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（以下、ＳＮＲＩと略することがある）を、フェニルアラニン、チロシン又はトリプトファンなどの神経伝達前駆物質と併用して投与すると、ＦＭＳおよびＦＭＳに伴う疼痛の治療に有効であることが一行記載で報告されている（特許文献２参照）。また、ミルナシプランを２５〜４００ｍｇ／日で単独投与すると、ＦＭＳおよびＦＭＳに伴う疼痛の治療に効果的であるとの報告もある（特許文献３参照）。
【０００６】
【特許文献１】米国特許第4,478,836号公報
【特許文献２】WO01/26623号公報
【特許文献３】WO03/053426号公報
【非特許文献１】メルクインデックス第１２版、エントリー６２８１
【非特許文献２】SpencerおよびWildeDrugs 56(3):405-427(1998)）
【非特許文献３】Shutoら、J.Med.Chem. 38:2964-2968 (1995)
【非特許文献４】Shutoら、J.Med.Chem. 39:4844-4852 (1996)
【非特許文献５】Shutoら、J.Med.Chem. 41:3507-3514 (1998)
【非特許文献６】Shutoら、Jpn.J.Pharmacol. 85:207-213 (2001)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、従来知られているＦＭＳの治療剤より優れた治療剤を提供することを目的とする。さらにはＦＭＳに伴う症状の治療剤、とりわけＦＭＳに伴う疼痛の治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ミルナシプランを用いた従来技術の２５〜４００ｍｇ／日という抗うつ作用の発現を前提とした投与量は、例えば文献（International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 2004, 8, P47-51）の試験計画や結果を参照すれば、一見、ＦＭＳの治療に必要な投与量と考えることができる。しかし、本発明者は、ＦＭＳ及びＦＭＳに伴う症状、とりわけＦＭＳに伴う疼痛を治療することこそが重要であり、抗うつ作用は必要条件ではなく充分条件であり、それよりも該投与量でしばしば認められる副作用を抑えることが重要であるという全く新しい考え方・課題を見出した。                                    上記課題を解決するために、実質的に副作用がない、即ち、副作用が極端に少ないか又は全くないことに留意して鋭意検討した結果、意外にもミルナシプランの低用量による治療が、その目的に適合しうることを見出し、この知見に基づいて本発明をなすに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、
（１）有効成分としてミルナシプランまたは薬学的に許容できるその塩を含有し、該有効成分を１日あたり７.５ｍｇから２２.５ｍｇ含むことを特徴とするＦＭＳ治療剤、
（２）ＦＭＳに伴う疾患が疼痛である、上記（１）に記載の治療剤、
（３）女性用の、上記（１）又は（２）に記載の治療剤、
（４）腎機能の低下した患者用の、上記（１）又は（２）に記載の治療剤、
（５）排尿障害を有する患者用の、上記（１）又は（２）に記載の治療剤、
（６）男性用の、上記（４）又は（５）に記載の治療剤、
に関する。
【００１０】
他の態様として、本発明はヒトを含む対象動物のＦＭＳに伴う疼痛を治療する方法を提供する。具体的には、ミルナシプランまたは薬学的に許容できるその塩の有効量を、ＦＭＳに伴う疼痛を患っている対象動物に投与することに関する。                          さらに他の態様として、ミルナシプランを含むキットも本発明の範囲内である。該キットは、単位剤型で包装されたミルナシプランを含むことが出来る。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の治療剤は、実質的に副作用がない、即ち、副作用が極端に少ないか又は全くないＦＭＳの治療剤、さらにはＦＭＳに伴う症状の治療剤、とりわけＦＭＳに伴う疼痛の治療剤の提供を可能とする効果を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明について以下具体的に説明する。
【００１３】
本明細書において、「ＳＮＲＩ」とは、セロトニンおよびノルアドレナリン双方の再取り込みを選択的に阻害する、よく認知されているクラスの化合物である。一般的なＳＮＲＩ化合物としては、ベンラファキシン、デュロキセチンおよびミルナシプラン等が挙げられる。本発明のミルナシプランは、Ｆ２２０７、ＴＮ−９１２、ダルシプラン、ミダルシプラン、ミダリプランとして知られており、その化学名は、シス−（±）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルーシクロプロパンカルボキサミドである。既に市販されている抗うつ薬である。
【００１４】
本発明の薬学的に許容できる塩は、薬学的に許容される酸性物質と形成される塩であれば限定されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩や、樟脳スルホン酸塩、マンデル酸塩等が挙げられる。                                                                  本発明における所望の作用以外の副作用としては、ＦＭＳ及びＦＭＳに伴う症状の治療に有効な作用以外の作用であれば特に限定されないが、例えば、口渇、悪心・嘔吐、便秘、眠気等が挙げられる。
【００１５】
本発明の治療剤に含有されるミルナシプランの１日投与量としては低用量であればよく、該低用量としては、ＦＭＳ及び／又はＦＭＳに伴う症状に対する治療効果が発現する用量以上であり、本発明における所望の作用以外の副作用の発現が容認できる用量未満、或いは抗うつ作用を発現する用量として許認可が得られている用量未満であればよい。本発明の治療剤の１日投与量としては、有効成分であるミルナシプラン量に換算して、上限としては２５ｍｇ未満が好ましく、２２．５ｍｇ以下がより好ましく、１５ｍｇ未満が特に好ましく、１２．５ｍｇ以下がさらに好ましく、７．５ｍｇ以下が最も好ましい。下限としては、ＦＭＳ及び／又はＦＭＳに伴う疼痛などの疾患に有効性を認める最低量であれば何でもよいが、７．５ｍｇ以上が好ましい。本発明を実施するために投与されるミルナシプランの量は、治療を受ける被験者、苦痛の重症度、投与方法および処方医の判断を考慮して前記範囲内で適宜決定すればよい。投与回数としては、前記投与量を１日あたり１回、または複数回に分けて投与することができる。
【００１６】
本発明の治療剤・治療方法は１日投与量として低用量を投与することを特徴とするが、該低用量で効果があることは、所望の作用以外の副作用発現が著しく低いという特徴以外にも例えば、患者にとって服用性が向上するというコンプライアンス上の利点や、高用量と比較して製剤コストが安くなるため、経済面で非常に有利であるという利点等も挙げられる。
【００１７】
ＦＭＳは線維筋痛症候群又は線維筋通症と呼ばれており、広範で長期間持続する疼痛を最も煩雑に引き起こす疾患である。ＦＭＳは、刺激に関する知覚作用が全身的に強められることによって特徴づけられる。ＦＭＳ患者は、異痛症（無害性刺激による疼痛）および痛覚過敏（疼痛刺激に対する感受性増加）双方の機構で痛覚異常を示す。アメリカリウマチ学会の基準により分類された症候群としては、身体の４分円部位の全て、並びに脊髄に沿って３ヶ月間以上の疼痛があることが含まれる。さらに疼痛は、触診時に１８カ所の「圧痛点」のうち１１カ所以上に生じる。その他のＦＭＳに伴う症状としては、疲労、睡眠および記憶障害があげられる。つまり、ＦＭＳに伴う症状としては、具体的には、疼痛、疲労、睡眠障害、記憶障害等が挙げられる。
【００１８】
ＦＭＳに伴う疼痛は、種々の基礎的疾患または障害に関連しており、急性または慢性のいずれでもあり得る。慢性または頑固な疼痛は、何年あるいは何十年にもわたり持続することが多い。長期間にわたって疼痛を患っている患者は、うつ病に対する罹患率が高いと言われており、最悪の場合には自殺を試みる可能性がある情緒的な問題に発展することもある。長期間持続する疼痛は、全身どこでも認められるが特に関節、筋肉、結合組織および背中に発生することが多い。
【００１９】
うつ患者に対して、抗うつ作用の現れる用量として許認可が得られているミルナシプランの用量は、通常、３０ｍｇ／日以上であるのに対し、本発明の投与量は２２．５ｍｇ／日以下である。従って、本発明は抗うつ作用の発現を期待するものではないが、抗うつ作用が発現することに何ら問題はない。本発明は、抗うつ作用以外の他の作用、即ち副作用の発現を極力抑えた投与量設定に特徴があり、該投与量において、ＦＭＳ及び／又はＦＭＳに伴う症状の治療に有効性を示す。
【００２０】
本発明は、ＦＭＳに有効であることが好ましい。また、ＦＭＳに伴う症状の治療に有効であることがさらに好ましい。特に、ＦＭＳに伴う疼痛に有効であることが好ましい。    本発明は、ミルナシプランを３０ｍｇ／日以上投与した場合に、何らかの副作用を発現するＦＭＳ患者に特に有効である。該患者はうつ病を併発していてもよい。本発明は、男性患者にも女性患者にも有効であるが、女性患者、特に高齢女性患者に有効である。高齢女性患者としては、５０歳以上が好ましく、５５歳以上がより好ましく、６０歳以上がさらに好ましく、６５歳以上が特に好ましく、７０歳以上がもっとも好ましい。また、腎機能の低下した、及び／又は排尿障害を有する患者においても有効である。腎機能の低下した、及び／又は排尿障害をもつ患者のうち、特に高齢男性患者に有効である。高齢男性患者としては、５０歳以上が好ましく、５５歳以上がより好ましく、６０歳以上がさらに好ましく、６５歳以上が特に好ましく、７０歳以上がもっとも好ましい。
【００２１】
また、本発明はヒトを含む対象動物の疼痛を治療する方法を提供しており、具体的にはミルナシプランまたは薬学的に許容できるその塩の有効量を、疼痛を患っている対象患者に投与することができる。さらに他の態様として、ミルナシプランを少なくとも１種含むキットも本発明の範囲内である。該キットは、単位剤型で包装されたミルナシプランを含むことが出来る。                                                                  ところで、ミルナシプラン以外のＳＮＲＩであって、非三環式構造であり、且つ、ノルアドレナリン再取り込み阻害活性が、セロトニン再取り込み阻害活性と同等以上であることを特徴とするＳＮＲＩ、具体的には例えば、ミルナシプラン誘導体等が挙げられるが、該化合物についても本発明の効果を奏することが期待される。
【実施例】
【００２２】
本発明を実施例に基づいて説明する。本発明は以下の実施例に何ら限定されないが、以下の実施例により本発明の効果は十分に説明される。
［製剤例１］
市販されているミルナシプラン１５ｍｇ錠を、２等分し、７．５ｍｇ錠を作成した。これを最小単位として、７．５ｍｇ錠、１５ｍｇ錠、及び２２．５ｍｇ錠とした。
［実施例１］
１）被験者１：６６歳、女性、保育園の調理
主訴：両上肢のしびれと痛み、右臀部から右下肢の疼痛
既往歴：１５歳結核、４７歳より手根管症候群
家族歴：特記すべきことはなし。
【００２３】
病歴と経過：Ｘ年１月左肩から上肢の疼痛が出現した。Ｘ＋３年９月両手のしびれとこわばりを訴え当科受診した。疲労感、不眠、臀部の痛みと凝り感も出現した。関節リウマチを疑い、精査を行ったが、リウマトイド因子は陰性、ＣＲＰも正常であった。同年１０月には両拇指の軽度腫脹が出現したが、１ヶ月以内に消退した。その後も、顕著な関節腫脹はみられず、関節リウマチは否定的であった．Ｘ＋５年８月にはドライアイが出現した。９月の検査所見では抗ＤＮＡ抗体（−）、抗Ｓｍ抗体（−）、抗ＳＳ−Ａ／Ｒｏ抗体（−）、抗ＳＳ−Ｂ／ＬＡ抗体（−）であった。シルマーテストは２ｍｍ／４ｍｍと陽性であった。シェーグレン症候群の疑いとして加療したが、治療経過中、全身の痛みは呈していなかった。
【００２４】
Ｘ＋８年５月腰痛が高度となりＡＣＲの圧痛点などにより線維筋痛症と診断し、フルボキサミンとロキソプロフェンの投与を開始した。同年１０月には腰痛が増強した。Ｘ線所見では変形性脊椎症がみられたが、神経学的所見は正常で、腰椎の運動性は良好であった。一方、ＡＣＲの圧痛点は１２箇所以上が陽性であった。Ｘ＋９年３月頃には疼痛は軽減してきたが、６月にめまいおよび嘔気のために内服薬を継続することができず、湿布薬のみで経過観察をしていた。
【００２５】
この頃、仕事が多忙で、右臀部から右下肢の痛みと両手のしびれと疼痛が増強した。    治療効果：７月４日よりミルナシプラン１５ ｍｇ／日を夕食後に投与開始した。投与４週後には自覚的に疼痛が改善し、８週後には疼痛が消失した。４ヵ月後も痛みは改善しており、湿布薬の併用を中止できた。その後ミルナシプラン（１５ｍｇ／日）のみを継続しているが、経過は良好で副作用もみられていない。
２）被験者２：６０歳、女性
主訴：腰部および両下肢の疼痛
既往歴：５０歳のときに腎結石
家族歴：特記すべきことはなし。
【００２６】
病歴と経過：Ｘ年より、腰痛、背部痛、右下肢痛など全身広範囲の疼痛が出現した。各種医療機関で椎間板症あるいは両膝関節症などの診断を受け、加療していた。Ｘ＋９年当科受診した。四肢体幹の疼痛以外には高度の頻尿、全身倦怠感、口渇、頭痛、悪夢、全身のこわばり感がみられた。初診時のＸ線所見では軽度の膝関節症の所見がみられた。ＡＣＲの圧痛点は１３箇所陽性であった。そのほか右顎部の圧痛が高度であった。そこで線維筋痛症と診断し、スルピリド、イミプラミンおよびエチゾラムを投与し、１ヵ月半後よりイミプラミンをアミトリプチリンに変更して治療したところ疼痛は改善し、Ｘ＋１０年に治療終了とした。
【００２７】
その後も軽度な疼痛が継続していたが、自制可能であった。Ｘ＋１３年７月頃より仕事が多忙となり、疼痛が増強したため８月に来院した。インドメタシンファルネシル、フェルビナクパップを投与した。休養により痛みはやや軽減したが、抗炎症剤の効果は不十分であった。
【００２８】
治療効果：上記状態から１週後よりミルナシプラン１５ ｍｇ／日と温湿布に変更した。２週後、自覚的な疼痛は顕著に改善した。投与開始時には入眠がスムーズではなかったが、徐々に改善し、朝まで熟睡できるようになった。また、悪夢も見なくなった。ミルナシプランを７．５ ｍｇ／日に減量したが、１ヵ月半後も疼痛の増強はなく、コントロールされていたためミルナシプラン投与を終了し、経過観察をおこなっている。２年後の現在も再発は見られていない。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
本発明の治療剤は、ＦＭＳの治療分野で好適に利用できる。