(57)【要約】【課題】      医薬品中間体として有用な純度の高い４−クロロ−２−メチルチオピリミジン類を、ハロゲン系溶媒を使用せずに収率よく製造する方法を提供する。【解決手段】  ４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンや５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンなどの４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン類を、炭化水素溶媒又はエーテル溶媒中、有機塩基の存在下、オキシ塩化リンで塩素化して相当する４−クロロ−２−メチルチオピリミジン類を製造する方法。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン類を、炭化水素溶媒又はエーテル溶媒中、有機塩基の存在下、オキシ塩化リンで塩素化することを特徴とする４−クロロ−２−メチルチオピリミジン類の製造方法。
【請求項２】
４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン類１モル当たり、オキシ塩化リンを１．０〜１．５モル使用することを特徴とする請求項１記載の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン類の製造方法。
【請求項３】
オキシ塩化リン１モル当たり、有機塩基を０．３〜１．０モル使用することを特徴とする請求項１又は２記載の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン類の製造方法。
【請求項４】
４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン類が、５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンである請求項１〜３記載の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン類の製造方法。
【請求項５】
反応生成物を活性炭処理することを特徴とする請求項４記載の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の中間原料等として有用な４−クロロ−２−メチルチオピリミジン類を工業的に有利に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−クロロ−２−メチルチオピリミジンや４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジンなどの４−クロロ−２−メチルチオピリミジン類を、相当する４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン類とオキシ塩化リンを反応させて製造する方法はすでに知られている。例えば５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンを、クロロホルム溶媒中、トリエチルアミンの存在下でオキシ塩化リンと反応させて４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジンを製造する方法が知られている（非特許文献１）。この方法では、環境上問題の多いハロゲン系溶媒が使用されており、また反応収率は必ずしも高くない。
【０００３】
【非特許文献１】Eur. J. Med. Chem. ５８５〜５９０頁（１９７４年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
そこで本発明の目的は、４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン類から、ハロゲン系溶媒を使用することなく、より一層高い収率で４−クロロ−２−メチルチオピリミジン類を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち本発明は、４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン類を、炭化水素溶媒又はエーテル溶媒中、有機塩基の存在下、オキシ塩化リンで塩素化することを特徴とする４−クロロ−２−メチルチオピリミジン類の製造方法である。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、ハロゲン系溶媒を使用することなく、高い収率で相当する４−クロロ−２−メチルチオピリミジン類を製造することができる。とくに５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンを原料とする場合には、純度及び白色度の高い４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジンを収率よく製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の原料として用いられる４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン類は、４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン又は４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンの５位又は６位に任意の置換基、例えばアルコキシカルボニル基、アシル基などを有する核置換誘導体である。このような核置換誘導体の例として、５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン、４−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジン、４−ヒドロキシ−２−メチルチオ−５−プロポキシカルボニルピリミジンなどを例示することができる。本発明においては、このような４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン類とオキシ塩化リンを反応させることにより、４位のヒドロキシ基が、塩素原子に置換された４−クロロ−２−メチルチオピリミジン類を製造するものである。
【０００８】
本発明においては、上記反応を炭化水素溶媒又はエーテル溶媒中、有機塩基の存在下で行うものである。炭化水素溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、灯油などの脂肪族炭化水素、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂環族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼンなどの芳香族炭化水素を例示することができる。またエーテル溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの環状エーテルが好適である。これら溶媒の代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドを溶媒を使用した場合には、実質的に反応が進行しなかった。
【０００９】
また上記有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミンなどの脂肪族アミンのほか、アニリン類、ピリジン類、キノリン類などを例示することができる。これら有機塩基の代わりに無機塩基を使用した場合には、反応の進行が遅かった。
【００１０】
上記反応においては、４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン類１モルに対して、オキシ塩化リンを１．０〜１．５モル、とくに１．０〜１．２モルの割合で使用するのが好ましい。また有機塩基は、オキシ塩化リン１モルに対して、０．３〜１．０モル、とくに０．５〜１．０モルの割合で使用するのが好ましい。さらに炭化水素溶媒又はエーテル溶媒は、収率や経済性を考慮すると、４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン類１重量部に対して、２〜１０重量部、とくに３〜６重量部の割合で使用するのが好ましい。
【００１１】
反応の様式は種々選択することができるが、例えば反応容器に上記溶媒及び４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン類を仕込み、攪拌下にオキシ塩化リン及び有機塩基を徐々に添加することによって行うことができる。オキシ塩化リン及び有機塩基の添加後は、さらに攪拌を継続して反応を進行させることが好ましい。反応温度は、好ましくは４０℃以上還流条件下、特に好ましくは５０℃以上還流条件下とするのがよい。また反応時間は、反応温度その他反応条件によっても異なるが、１〜１０時間程度が適当である。
【００１２】
反応終了後は、冷却した後反応混合物に水を添加して２層分離させ、有機層からから蒸留、結晶化などの一般的な後処理手段を任意に選択して目的物である４−クロロ−２−メチルチオピリミジン類を回収すればよい。例えば４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンを原料とする場合には、上記有機層を濃縮して溶媒を留去後、蒸留によって目的物である４−クロロ−２−メチルチオピリミジンを回収することができる。また５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンを原料とする場合は、製品の純度や色相を高めるために、上記有機層に活性炭を加えて処理した後、目的物を採取することが好ましい。活性炭処理は、例えば原料４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン類１重量部に対して０．０５〜０．２重量部程度の活性炭を加え、１０〜１２０分程度保持すればよい。処理温度は、大気温で十分である。活性炭処理後は、これを濾過等で除去した後濃縮して溶媒を除き、得られた濃縮液に脂肪族炭化水素を加え、低温度で攪拌し、得られたスラリーを濾過することによって、目的物である４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジンを回収することができる。
【実施例】
【００１３】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。尚、目的化合物の純度は、ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）を使用して下記条件で測定し、ＧＣ面積百分率で表示した。
ガスクロマトグラフィ測定条件
使用カラム：ＣＢＰ−５、内径０．２５ｍｍ、長さ２５ｍ
昇温開始温度：１００℃、昇温速度：１０℃／分、昇温終了温度：２５０℃
【００１４】
[実施例１]
反応容器に５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン５３．６ｇ（０．２５モル）とトルエン１８４．３ｇを入れ、さらに攪拌下に、トリエチルアミン２５．３ｇ（０．２５モル）とオキシ塩化リン３８．３ｇ（０．２５モル）を順にゆっくり加えた。この混合物を８０℃に加熱し、１時間保持した。反応混合物を常温まで冷却し、水６７．５ｇを加えてクエンチした。これを静置して分液し、得られた有機層に活性炭５．４ｇを加え、常温で１時間保持した。活性炭を濾別後、濾液を濃縮した。得られた濃縮液にヘプタン８０．３ｇを加え、１０℃以下で１時間保持した。得られたスラリー液を濾過することにより採取したケーキをヘプタン２９．１ｇで洗浄したのち、３０℃、１０時間真空乾燥して、白色の４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジン４１．１ｇを得た。５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン基準の収率は７８．２モル％であり、その純度（ガスクロマトグラフィに基づく面積比）は１００％であった。また示差走査熱量計（ＤＳＣ）に基づく融点は６３．５℃であった。さらにＨ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、重クロロホルム溶媒、テトラメチルシランを基準、積算回数６４回）測定の結果は図１に示すとおりであり、上記単離物が４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジンの構造であることを示唆し、さらに図２に示す市販の４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社品）のケミカルシフトと同等であった。
【００１５】
[実施例２]
実施例１において、トルエンの代わりにヘプタンを使用し、５０℃で３時間反応を行った以外は、実施例１と同様に行った。白色の４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジン４０．２ｇを得た。５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン基準の収率は７６．５モル％であった。また純度（ガスクロマトグラフィに基づく面積比）は１００％であった。
【００１６】
[実施例３]
実施例１において、トルエンの代わりにテトラヒドロフランを使用し、５０℃で３時間反応を行った以外は、実施例１と同様に行った。白色の４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジン３３．８ｇを得た。５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン基準の収率は６４．３モル％であった。また純度（ガスクロマトグラフィに基づく面積比）は１００％であった。
【００１７】
[実施例４]
反応容器に４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン７．１ｇ（０．０５モル）とトルエン３６．９ｇを入れ、さらに攪拌下に、トリエチルアミン５．１ｇ（０．０５モル）とオキシ塩化リン７．７ｇ（０．０５モル）を順にゆっくり加えた。この混合物を８０℃に加熱し、１時間保持した。反応混合物を常温まで冷却し、水１３．５ｇを加えてクエンチした。これを静置して分液し、得られた有機層を濃縮し、さらに減圧（５〜１０ｍｍＨｇ）下で蒸留（９０〜９５℃）し、淡黄色液体の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン５．４５ｇを得た。４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン基準の収率は６７．９モル％であった。また純度（ガスクロマトグラフィに基づく面積比）は９９．２％であった。また上記単離物の質量分析チャートでは、図３に示すように分子量１６０の親イオンピークと分子量１１４及び１２５の特徴的なフラグメントイオンピークが認められた。また上記単離物のフラグメントパターンは、図４で示す市販の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社品）とほぼ同等であった。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】実施例１によって得た４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジンのＨ−ＮＭＲチャートである。
【図２】市販の４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジンのＨ−ＮＭＲチャートである。
【図３】実施例４によって得た４−クロロ−２−メチルチオピリミジンの質量分析チャートである。
【図４】市販の４−クロロ−２−メチルチオピリミジンの質量分析チャートである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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