(57)【要約】      （修正有）【課題】糖尿病などの治療に有効なペルオキソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)活性を調節する化合物を提供する。【解決手段】たとえば、｛5-メトキシ-2-メチル-4-[4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ｝酢酸、｛5-メトキシ-2-メチル-4-[2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ｝酢酸などの化合物。これらの化合物は、哺乳動物における高脂質血症、高コレステロール血症、肥満、摂食障害、高血糖症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症及び糖尿病を治療又は予防するための治療薬として有効である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式(I)：
【化１】
2006151985.tif 000523
｛上記式中、
X0はSであり；
X1は存在しなくても0であってもよく；
Ar1はフェニル又はピリジニルであり；
Ar2は置換型フェニル又は置換型ピリジニルであり；
【化２】
2006151985.tif 000524
は存在せず；
R1は水素であり；
R2は低級アルコキシであり；
R3は低級アルキルであり；
R4は水素であり；
qは1であり；そして
rは1である。｝により表される化合物又は当該化合物の製薬上許容可能な塩。
【請求項２】
｛5-メトキシ-2-メチル-4-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ｝-酢酸；
｛5-メトキシ-2-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ｝-酢酸；
及びこれらの製薬上許容可能な塩
から選択される化合物。
【請求項３】
担体、希釈剤又は賦形剤と混合されて請求項1又は2に記載の化合物又は製薬上許容可能なその塩を含む医薬組成物。
【請求項４】
哺乳動物のインスリン非依存性糖尿病を治療、予防又は制御するための医薬組成物であって、治療上有効な量の請求項1又は2に記載の化合物又は製薬上許容可能なその塩を含む前記組成物。
【請求項５】
哺乳動物の肥満を治療、予防又は制御するための医薬組成物であって、治療上有効な量の請求項1又は2に記載の化合物又は製薬上許容可能なその塩を含む前記組成物。
【請求項６】
哺乳動物のレプチン・レベルを調節するための医薬組成物であって、治療上有効な量の請求項1又は2に記載の化合物又は製薬上許容可能なその塩を含む前記組成物。
【請求項７】
哺乳動物の異常脂質血症を治療、予防又は制御するための医薬組成物であって、治療上有効な量の請求項1又は2に記載の化合物又は製薬上許容可能なその塩を含む前記組成物。
【請求項８】
哺乳動物の高コレステロール血症を治療、予防又は制御するための医薬組成物であって、治療上有効な量の請求項1又は2に記載の化合物又は製薬上許容可能なその塩を含む前記組成物。
【請求項９】
請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容可能な塩の製造方法であって、
以下の：
【化３】
2006151985.tif 000525
を、
【化４】
2006151985.tif 000526
と、反応させることを含み、
上記式中、
X0はSHであり；
X1は存在しなくても0であってもよく；
Ar1はフェニル又はピリジニルであり；
Ar2は置換型フェニル又は置換型ピリジニルであり；
【化５】
2006151985.tif 000527
は存在せず；
R1は水素であり；
R2は低級アルコキシであり；
R3は低級アルキルであり；
R4は水素であり；
qは1であり；そして
rは1である、
前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2002年4月5日に出願された米国特許仮出願第60/370,508号明細書、及び、2002年6月5日に出願された米国特許仮出願第60/386,026号明細書に基づく優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、核ホルモン受容体によって媒介される状態を治療するのに使用することができる化合物及び製薬配合物、より具体的には、ペルオキソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)活性を調節する化合物及び製薬配合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
高コレステロール血症、異常脂質血症、糖尿病及び肥満は、アテローム性動脈硬化及び環状動脈性心臓病の発現におけるよく知られた危険因子である。これらの疾患の特徴はコレステロール及び脂質の血中レベルが高いことである。血中コレステロール・プールは一般に、腸からのコレステロールの食事摂取、及び全身における、特に肝臓におけるコレステロールの生合成に依存する。血漿中のコレステロールの大部分はアポリポタンパク質Bを含有するリポタンパク質、例えば低密度リポタンパク質(LDL)及び超低密度リポタンパク質(VLDL)上で運搬される。ヒトにおける冠動脈疾患のリスクは、LDL及びVLDLのレベルが上がると増大する。逆に高密度リポタンパク質(HDL)中で運搬される高レベルのコレステロールは、冠動脈疾患を防止する(Am.J.Med., 1977;62:707-714)。
【０００４】
スタチンはおそらく最も重要なクラスの脂質低下薬である。これらの化合物は、細胞コレステロール生合成における速度制限ステップに関与するHMG-CoAレダクターゼを阻害する。代表的なスタチンは、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン及びシンバスタチンを含む。これらの化合物の効果は、LDL受容体の調整に依存する。他の重要な脂質血症治療薬はフィブレート、例えばゲムフィブリル及びクロフィブレート、胆汁酸封鎖剤、例えばコレスチルアミン及びコレスチポール、プロブコール、及びニコチン酸類似体を含む。
【０００５】
今日まで、数多くの経口糖尿病治療薬が開発されている。最も一般的に使用される低血糖症薬はスルホニル尿素である。スルホニル尿素は一般に、インスリンを刺激するために使用される。ビグアニド・メトホルミンは一般に、インスリン感受性を改善し、肝臓グルコース生産量を低減するために使用される。食後の高血糖を制限するために、アカルボースが使用される。インスリン分泌を増大させることなしにインスリン作用を高めるために、チアゾリジン2,4ジオンが使用される。
【０００６】
肥満は現代社会に広く蔓延している慢性病であり、社会的な不名誉を伴うだけでなく、寿命の低減及び多くの医学的な問題にも関わる。これらの問題は、糖尿病、インスリン抵抗性、高血圧症、高コレステロール血症、血栓塞栓症、及び冠状動脈性心臓病を含む(Rissanen他、British Medical Journal, 301:835-837(1990))。肥満の治療には問題が残っており、食事療法の結果として若死の長期リスクが軽減されるか否かは明らかでない。肥満に対する別の重要な介入は、身体活動である。しかし運動は一般に、減量を促進する上でわずかしか成功しないことが判っている。食事療法と運動との両方を組み合わせたプログラム、並びに行動修正が、減量への最適なアプローチと幅広くみなされている。研究によって実証されたところによると、食事制限と運動との双方の組み合わせは、脂肪のない組織を維持しつつ脂肪のかなりの損失を促進する。
【０００７】
ペルオキソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)は、数多くの生体プロセス、並びに、高コレステロール血症、異常脂質血症及び糖尿病を含む疾患状態に関与している。PPARは、ステロイド、甲状腺及びビタミンDの受容体を含む転写因子の核受容体スーパーファミリーの一員である。PPARは、脂質代謝を調節するタンパク質の発現を制御する役割を果たす。さらに、PPARは脂肪酸及び脂肪酸代謝体によって活性化される。PPARには3つのサブタイプ、すなわちPPAR α、PPAR β(PPAR δとも呼ばれる)、PPAR γがある。それぞれの受容体は異なる組織発現パターンを示し、また、構造的に様々な化合物による活性に差異を示す。PPAR γは例えば脂肪組織内に最も多く発現され、そして骨格筋、心臓、肝臓、腸、腎臓、血管内皮細胞及び平滑筋細胞、並びにマクロファージ内にはより低レベルで発現される。PPAR受容体は、インスリン感受性レベル、血中グルコース・レベル、マクロファージ分化、炎症反応、及び細胞分化の調整に関連する。従ってPPARは、肥満、糖尿病、発癌、異常増殖、アテローム性動脈硬化、異常脂質血症及び高コレステロール血症に関連している。
【０００８】
加えて、PPAR αアゴニストは血漿中のトリグリセリド及びLDLコレステロールを低下させ、従って、高トリグリセリド血症、異常脂質血症及び肥満の治療に有用である。PPAR γはインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)、高血圧、冠動脈疾患、異常脂質血症及び或る特定の悪性腫瘍の発生と関連する。最後に、PPAR βの活性はHDLレベルを高めることが実証されている(Libowitz、国際公開第97/28149号パンフレット、1997年8月)。最近では、PPAR β選択的アゴニストがインスリン抵抗性の中年アカゲザルにおいて、投与量に関連して血清HDL-Cの増加及びLDL-C及びVLDL-TGの減少を示すことが報告された(W. R. Oliver他、PNAS、第98巻、第5306-5311頁、2001年)。
【０００９】
脂質血症、糖尿病及び肥満の治療薬は、その効果の一様性がないと未だに考えられている。糖尿病及び脂質血症の治療効果は制限されている。その理由の一部は、受け入れがたいほどの副作用によって患者の服用遵守率が低いことにある。これらの副作用は、下痢及び胃腸の不快感、及び糖尿病治療の場合には、浮腫、低血糖及び肝障害を含む。さらに、それぞれのタイプの薬剤が全ての患者において等しく良好に作用するわけではない。
【００１０】
上述の理由から、単独又は組み合わせで使用することのできる、脂質血症、糖尿病及び肥満に対する新規の治療薬が必要である。さらに、HDLが高められ、LDLが減じられる異常脂質血症治療薬を調製する上で、多数のPPARを活性化すること、例えばPPAR β単独を活性化するか、又はPPAR α及び/又はPPAR γの同時活性化と組み合わせてPPAR βを活性化することが望ましい場合がある。
【発明の開示】
【００１１】
発明の概要
本発明は、PPAR活性を調節することができる化合物を提供する。本発明の化合物は式I:
【化１】
2006151985.tif 000002
及び該化合物の製薬上許容可能な塩によって記述され、上記式中、
【００１２】
X0及びX1は独立して、存在しないか、或いは、O、S、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH≡CH-、-S(O)2-、又は-S(O)-であり；
Ar1及びAr2はそれぞれ独立して無置換型又は置換型アリール又はヘテロアリールであり、但しAr1はチアゾリル又はオキサゾリルではなく；
【化２】
2006151985.tif 000003
は存在しないか；或いは存在する場合には
【化３】
2006151985.tif 000004
は置換型又は無置換型である飽和型又は不飽和型炭化水素鎖であり、前記鎖の原子数が1〜4であることにより、
【化４】
2006151985.tif 000005
、Ar1、X1、(CH2)r及びAr2が一緒に5〜8員環を形成するようになっており；
【００１３】
R1及びR2は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、O-(CH2)mCF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-OH、-SH、-CF3、-S(O)pアルキル、S(O)pアリール、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2R5、又は-NR6R7から選択されるか、又はこれらが結合されている原子と一緒に5〜8員環を形成し；
R3及びR4は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、-O-(CH2)mCF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-OH、-SH、-CF3、-S(O)pアルキル、S(O)pアリール、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2H、-CO2R5、又は-NR6R7から選択され；
【００１４】
但し、R1〜R4の1つ以上はH、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、-O-(CH2)mCF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-OH、-SH、-CF3、-S(O)pアルキル、S(O)pアリール、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7又はNR6R7であるものとし；
R5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであり；
R6及びR7はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、-COアルキル、-COアリール、シクロアルキル、-CO2アルキル、-CO2アリールであるか、或いはR6及びR7は、これらが結合されている原子と一緒にへテロ原子数1〜3の4〜7員環を形成し；
mは0〜5であり；
pは0、1、又は2であり；
qは0〜6であり；そして
rは0〜6である。
【００１５】
本発明はまた、式(II)：
【化５】
2006151985.tif 000006
の化合物及び該化合物の製薬上許容可能な塩を提供し、上記式中、
X0及びX1は独立して、存在しないか、或いは、O、S、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH≡CH-、-S(O)2-、又は-S(O)-であり；
【００１６】
Ar1及びAr2はそれぞれ独立して無置換型又は置換型アリール又はヘテロアリールであり、但しAr1はチアゾリル又はオキサゾリルではなく；
【化６】
2006151985.tif 000007
は存在しないか；或いは存在する場合には
【化７】
2006151985.tif 000008
は置換型又は無置換型である飽和型又は不飽和型炭化水素鎖であり、前記鎖の原子数が1〜4であることにより、
【化８】
2006151985.tif 000009
、Ar1、X1、(CH2)r及びAr2が一緒に5〜8員環を形成するようになっており；
R3及びR4は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、-O-(CH2)mCF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-OH、-SH、-CF3、-S(O)pアルキル、S(O)pアリール、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2H、-CO2R5、又は-NR6R7から選択され；
【００１７】
R5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであり；
R6及びR7はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、-COアルキル、-COアリール、シクロアルキル、-CO2アルキル、-CO2アリール、-SO2アルキル、-SO2アリールであるか、或いはR6及びR7は、これらが結合されている原子と一緒にへテロ原子数1〜3の4〜7員環を形成し；
【化９】
2006151985.tif 000010
は、原子数3〜6の飽和型又は不飽和型の置換型又は無置換型炭化水素鎖又は炭化水素-ヘテロ原子鎖であり、位置2の炭素原子は位置3の炭素原子に結合されることにより、5〜8員環を形成し；
【００１８】
mは0〜5であり；
pは0〜2であり；
qは0〜6であり；そして
rは0〜6である。
【００１９】
本発明のさらに別の実施態様の場合、哺乳動物の高コレステロール血症及び異常脂質血症を治療、予防又は制御する方法が提供される。この方法は、該治療、予防又は制御を必要とする哺乳動物に、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む。加えて、本発明の化合物はまた、肥満、摂食障害、高血糖症、アテローム性動脈硬化、高トリグリセリド血症、高インスリン血症及び糖尿病を治療、予防又は制御するための本発明の方法において有用である。さらに、本発明の化合物はまた、哺乳動物の食欲を抑制する方法、哺乳動物のレプチン・レベルを調節する方法、及び循環グルココルチコイド、成長ホルモン、カテコールアミン、グルカゴン又は副甲状腺ホルモンと関連するグルコース障害を示す患者を治療する方法において有用である。
【００２０】
本発明の方法によって治療、予防又は制御することができるそれぞれの疾患状態に関して、治療上有効な量の本発明の化合物が、これを必要とする哺乳動物に投与される。
【００２１】
本発明のさらに別の実施態様の場合、式I-IIを有する化合物又はその製薬上許容可能な塩の製造方法が提供される。この実施態様の方法は、塩基、例えば炭酸セシウムの存在において溶剤中の
【化１０】
2006151985.tif 000011
を
【化１１】
2006151985.tif 000012
と反応させることを含み、
【００２２】
上記式中、
X0はOH又はSHであり；
n、q、r、R1、R2、R3、R4、X1、
【化１２】
2006151985.tif 000013
、Ar1及びAr2は、式Iに関して上記に定義した通りであり；
R11は低級アルキルであり；そして
Xはハロゲンである。
【００２３】
本発明のさらに別の実施態様の場合、式I-IIを有する化合物又はその製薬上許容可能な塩の製造方法が提供される。この実施態様の方法は、
【化１３】
2006151985.tif 000014
(Xはハロゲン化物であり、R1〜R4は上記に定義した意味のいずれかを有し、そしてR11は低級アルキルである)を
【化１４】
2006151985.tif 000015
(---は結合手であるか、又は存在せず、そして上記式中、n、q、r、X0、X1、
【化１５】
2006151985.tif 000016
、Ar1及びAr2は、式Iに関して上記に定義した通りである)
と、触媒、例えばパラジウム触媒の存在において反応させることにより、
【化１６】
2006151985.tif 000017
(---は結合手であるか又は存在しない)を形成することを含む。
【００２４】
二重結合は例えば水素化によって任意に除去することができ、その結果得られたエステルは好ましくは加水分解されることにより、式I又はIIを形成する。
さらに別の実施例の場合、本発明は、式I-4：
【化１７】
2006151985.tif 000018
である化合物又は該化合物の製薬上許容可能な塩の製造方法であって、
【００２５】
(a)フェノール1Aをチオシアネート1Bに転化し、
【化１８】
2006151985.tif 000019
(b)チオシアネート1Bのフェノール部分をアルキル化することによりアセトキシエステル1Cにし、
【化１９】
2006151985.tif 000020
【００２６】
(c)1C中のチアシオネート部分を還元することにより、チオール1Dを形成し、
【化２０】
2006151985.tif 000021
(d)塩化物3Cでチオール1Dをアルキル化することにより、4aを形成し、
【化２１】
2006151985.tif 000022
そして、
【００２７】
(e)4a中のエステル部分を鹸化することにより、I-4形を形成する
ことを含み、
上記式中、
R1は水素であるか、或いはR2と5員炭素環を形成し；
R2はメトキシであるか、或いはR1と5員炭素環を形成し；
R3は水素又はメチルであり；
R4は水素であり；
X1は存在しないか、或いはOであり；そして
rは0又は1である
式I-4である化合物の製造方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
発明の詳細な説明
特に断りのない限り、下記定義が用いられる：ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルなどは直鎖基及び分枝鎖基の両方を意味するが、しかし個々の基、例えば「プロピル」に言及する場合には、これは直鎖状の基のみを包含し、分枝鎖状異性体、例えば「イソプロピル」に関しては具体的に言及する。
【００２９】
本明細書中に使用される「アルキル」という用語は、炭素原子数1〜11の直鎖状又は分枝鎖状炭化水素を意味し、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル及びn-ヘキシルなどを含む。アルキル基は、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、-O(CH2)1-5CF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、=O、=S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NHC1-C6アルキル、-CONR'R''、又は-N(C1-C6アルキル)2(R'及びR''は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、或いは一緒に結合されて4〜7員環を形成する)から選択された置換基の1つ又は2つ以上と置換することもできる。好ましいアルキル基の炭素原子数は1〜6(C1-C6アルキル)である。
【００３０】
本明細書中に使用される「低級アルキル」という用語は、炭素原子数1〜6の直鎖状又は分枝鎖状炭化水素基を意味するアルキルの下位集合を意味し、そして例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル及びn-ヘキシルなどを含む。任意には、本明細書における低級アルキルは「C1-C6アルキル」と称される。
【００３１】
本明細書中に使用される「ハロアルキル」という用語は、1つ以上のハロゲン置換基を担持する上述の低級アルキル基、例えばクロロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、又は1,1,1-トリフルオロエチルなどを意味する。ハロアルキルはペルフルオロアルキルを含むこともできる。この場合、低級アルキル基の全ての水素がフッ素原子と置換される。
【００３２】
「アルケニル」という用語は、炭素原子数2〜12の直鎖状又は分枝鎖状炭化水素基を意味し、例えばエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-メチル-3-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、3-ヘプテニル、1-オクテニル、1-ノネニル、1-デセニル、1-ウンデセニル及び1-ドデセニルなどを含む。
【００３３】
「アルキニル」という用語は、1つ以上の三重結合を有する炭素原子数2〜12の直鎖状又は分枝鎖状炭化水素基を意味し、例えば1-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、3-ペンチニル、3-メチル-3-ブチニル、1-ヘキシニル、3-ヘキシニル、3-ヘプチニル、1-オクチニル、1-ノニニル、1-デシニル、1-ウンデシニル及び1-ドデシニルなどを含む。
【００３４】
本明細書中に使用される「アルキレン」という用語は、2つの水素原子の除去により、炭素原子数1〜10の直鎖状又は分枝鎖状飽和型炭化水素から誘導された2価基、例えばメチレン、1,2-エチレン、1,1-エチレン、1,3-プロピレン及び2,2-ジメチルプロピレンなどを意味する。本発明のアルキレン基は任意には置換することができる。アルキレン基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、-O(CH2)1-5CF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、=O、=S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NHC1-C6アルキル、-CONR'R''、又は-N(C1-C6アルキル)2(R'及びR''は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、或いは一緒に結合されて4〜7員環を形成する)から選択された置換基の1つ又は2つ以上と置換することもできる。好ましいアルキレン基の炭素原子数は1〜6(C1-C6アルキル)である。
【００３５】
「シクロアルキル」という用語は、炭素原子数3〜12の炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカリニル、ノルピナニル、ノルピナニル及びアダマンチルを意味する。可能な場合には、シクロアルキル基は二重結合、例えば、3-シクロヘキセン-1-イルを含有することができる。シクロアルキル環は無置換型であるか、或いはアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、ホルミル、カルボキシル、CN、-NH-CO-R'、-CO-NHR'-、-CO2R'、-COR'、アリール又はヘテロアリールから選択された1〜3つの置換基によって置換されてよい。アルキル、アリール及びヘテロアリールは本明細書中に定義された通りである。置換型シクロアルキル基は、フルオロシクロプロピル、2-ヨードシクロブチル、2,3-ジメチルシクロペンチル、2,2-ジメトキシシクロヘキシル、及び3-フェニルシクロペンチルを含む。
【００３６】
本明細書中に使用される「ヘテロ原子」という用語は、特に断りのない場合には、酸素、窒素又は硫黄(O, N又はS)並びにスルホキシル又はスルホニル(SO又はSO2)を表す。
【００３７】
「へテロシクロアルキル」は単環式、縮合型、ブリッジ型又はスピロ型2環式の複素環系を意味する。単環式複素環の環内原子数は約3〜12であり、1〜5つのへテロ原子がN、O及びSから選択されており、そして単環式複素環の環内原子数は好ましくは3〜7である。2環式複素環の環内原子数は7〜17、好ましくは7〜12である。2環式複素環の環内原子数は約7〜約17、好ましくは7〜12である。2環式複素環は融合型、スピロ型又はブリッジ型の環系であってよい。複素環基の例は、環状エーテル(オキシラン)、例えばエチレンオキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及び置換型環状エーテルを含み、置換基はアルキル基及びシクロアルキル基に関して上述した通りである。典型的な置換型環状エーテルは、プロピレンオキシド、フェニルオキシラン(スチレンオキシド)、cis-2-ブテン-オキシド(2,3-ジメチルオキシラン)、3-クロロテトラヒドロフラン及び2,6-ジメチル-1,4-ジオキサンなどを含む。窒素含有複素環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾールのような基、及び、3-アミノピロリジン及び4-メチルピペラジン-1-イルなどのような置換型基である。典型的な硫黄含有複素環は、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ-1,3-ジチオール-2-イル及びヘキサヒドロチエピン-4-イルを含む。一般に採用されるその他の複素環は、ジヒドロ-オキサチオール-4-イル、テトラヒドロ-オキサゾリル、テトラヒドロ-オキサジアゾリル、テトラヒドロ-ジオキサゾリル、テトラヒドロ-オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロオキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、及びオクタヒドロベンゾチアゾリルを含む。硫黄含有複素環の場合、SO又はSO2基を含有する酸化された硫黄複素環も含まれる。その一例としては、テトラヒドロチオフェンのスルホキシド形及びスルホン形が挙げられる。
【００３８】
本明細書中に使用される「炭化水素鎖」という用語は、炭素原子数2〜6の直鎖状炭化水素を意味する。炭化水素鎖は任意には、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、-O(CH2)0-2CF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、=O、=S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2(C1-C6)アルキル、-NH2、-NHC1-C6アルキル、-CONR'R''、又は-N(C1-C6アルキル)2(R'及びR''は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、或いは一緒に結合されて4〜7員環を形成する)から選択された置換基の1つ又は2つ以上と置換される。
【００３９】
「アリール」は、炭素原子数5〜12の環式又は多環式芳香環であって、無置換型であるか、又は、C1-C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ジアルキルアミノアルコキシ、又はアルキルの置換基として上述したものから選択された最大4つの基と置換された芳香環を意味する。アリールという用語は一価種(例えばAr2がアリールの場合)、及び二価種(例えばAr1がアリールの場合)の双方を含む。アリール基の一例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2-クロロ-3-メチルフェニル、2-クロロ-4-メチルフェニル、2-クロロ-5-メチルフェニル、3-クロロ-2-メチルフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、4-クロロ-2-メチルフェニル、4-クロロ-3-メチルフェニル、5-クロロ-2-メチルフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、2,3-ジメチルフェニル、3,4-ジメチルフェニル及び4-トリフルオロメチルなどが挙げられる。
【００４０】
「ヘテロアリール」という用語は、N, O及びSから選択された1つ又は2つ以上(すなわち1〜4つ)のへテロ原子を組み込んだ芳香族単環式、二環式又は多環式環を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、一価種(例えばAr2がヘテロアリールの場合)、及び二価種(例えばAr1がアリールの場合)の双方を含む。云うまでもなく、複素環は任意には、C1-C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ジアルキルアミノアルコキシ、又はアルキルの置換基として上述したものから選択された最大4つの基と置換されている。好適な単環式ヘテロアリールの一例としては、置換型又は無置換型のチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾイル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、チエタニル、オキセタリルが挙げられる。好ましい単環式ジへテロ環の一例としては、1-, 2-, 4-又は5-イミダゾリル、1-, 3-, 4-又は5-ピラゾリル、3-, 4-又は5-イソチアゾリル、1-, 3-又は5-トリアゾリル、1-, 2-又は3-テトラゾリル、2-ピラジニル、2-, 4-又は5-ピリミジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-, 3-又は4-モルホリニルが挙げられる。好適な二環式及び多環式ヘテロアリール基の一例としては、1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-,又は8-インドリジニル、1-, 3-, 4-, 5-, 6-,又は7-イソインドリル、2-, 3-, 4-, 5-, 6-又は7-インドリル、2-, 3-, 4-, 5-, 6-又は7-インダゾリル、2-, 4-, 5-, 6-, 7-又は8-プリニリル、1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-又は9-キノリジニル、2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-又は8-キノリイル、1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-又は8-イソキノリイル、1-, 4-, 5-, 6-, 7-又は8-フタラジニル、2-, 3-, 4-, 5-又は6-ナフチリジニル、2-, 3-, 5-, 6-, 7-又は8-キナゾリニル、3-, 4-, 5-, 6-, 7-又は8-シノリニル、2-, 4-, 6-又は7-プテリジニル、1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-又は8- 4aHカルバゾリル、1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-又は8-カルバゾリル、1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-又は9-カルボリニル、1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-又は10-フェナントリジニル、1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-又は9-アクリジニル、1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-又は9-ペリミジニル、2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-又は10-フェナトロリニル、1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-又は9-フェナジニル、1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-又は10-フェノチアジニル、1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-又は10-フェノキサジニル、2-, 3-, 4-, 5, 6-,又は1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-又は10-ベンゾイソキノリニル、2-, 3-, 4-,又はチエノ[2,3-b]フラニル、2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-又は11-7H-ピラジノ[2,3-c]カルバゾリル、2-, 3-, 5-, 6-又は7-2H-フロ[3,2-b]-ピラニル、2-, 3-, 4-, 5-, 8-又は8-5H-ピリド[2,3-d]-o-オキサジニル、1-, 3-又は5-1H-ピラゾロ[4,3-d]-オキサゾリル、2-, 4-又は5-4H-イミダゾ[4,5-d]チアゾリル、3-, 5-又は8-ピラジノ[2,3-d]ピリダジニル、2-, 3-, 5-又は6-イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、1-, 3-, 6-, 7-, 8-又は9-フロ[3,4-c]-シノリニル、1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10-又は11-4H-ピリド[2,3-c]-カルバゾリル、2-, 3-, 6-又は7-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジニル、7-ベンゾ[b]チエニル、2-, 4-, 5-, 6-又は7-ベンゾキサゾリル、2-, 4-, 5-, 6-又は7-ベンズイミダゾリル、2-, 4-, 5-, 6-又は7-ベンゾチアゾリル、1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-又は9-ベンゾキサピニル、2-, 4-, 5-, 6-, 7-又は8-ベンゾキサジニル、1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-又は11-1H-ピロロ[1,2-b][2]-ベンゾアザピニルが挙げられる。典型的な縮合型へテロ��リール基の一例としては、2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-又は8-キノリニル、1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-又は8-イソキノリニル、2-, 3-, 4-, 5-, 6-又は7-インドリル、2-, 3-, 4-, 5-, 6-又は7-ベンゾ[b]チエニル、2-, 4-, 5-, 6-又は7-ベンゾオキサゾリル、2-, 4-, 5-, 6-又は7-ベンズイミダゾリル、2-, 4-, 5-, 6-又は7-ベンゾチアゾリルが挙げられる。
【００４１】
本明細書に使用される「炭化水素-へテロ原子鎖」という用語は、1つ又は2つ以上の原子がヘテロ原子と置換される炭化水素鎖を意味する。「炭化水素-ヘテロ原子鎖」は任意には、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、-O(CH2)0-2CF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、=O、=S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NHC1-C6アルキル、-CONR'R''、又は-N(C1-C6アルキル)2(R'及びR''は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、或いは一緒に結合されて4〜7員環を形成する)から選択された置換基の1つ又は2つ以上と置換することができる。
【００４２】
本明細書に使用される「ヘテロアルキレン」という用語は、炭素鎖内又は炭素鎖の末端に1つ又は2つ以上のへテロ原子、例えば酸素、硫黄又は窒素(水素又は酸素によって達成される原子価を有する)を含む、上述のようなアルキレン基を意味する。
【００４３】
本明細書に使用される「低級アルコキシ」及び「低級チオアルコキシ」という用語は、「低級アルキル」に関して上記に定義したような、炭素原子数1〜6のO-アルキル又はS-アルキルを意味する。
【００４４】
「シクロアルケニル」という用語は、1つ又は2つ以上の炭素-炭素二重結合を有するシクロアルキル基を意味する。一例としては、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロブタジエン及びシクロペンタジエンなどが挙げられる。
【００４５】
記号「
【化２２】
2006151985.tif 000023
」は基との結合手を意味し、4〜8員環が形成される。典型的にはこの記号は対を成して現れることになる。
【００４６】
結合手が「---」のような線によって表されるときには、これは、その結合手が存在してもしなくてもよいことを表し、但し結果として得られる化合物が安定的であり申し分のない原子価を有することを条件とすることを意味する。
【００４７】
「患者」という用語はヒトを含む全ての哺乳動物を意味する。患者の一例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギが挙げられる。
【００４８】
「治療上有効な量」とは、患者に投与すると、異常脂質血症、インスリン非依存性糖尿病、肥満、高血糖症、高コレステロール血症、高脂質血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、並びに、循環グルココルチコイド、成長ホルモン、カテコールアミン、グルカゴン又は副甲状腺ホルモンと関連するグルコース障害の症状を改善する、本発明の化合物の量である。さらに「治療上有効な量」とは、患者に投与すると摂食障害の症状を改善し、食欲を抑制し、又はレプチン・レベルを調節する本発明の化合物の量でもある。
【００４９】
「製薬上許容可能な塩」という用語は、本発明の比較的非毒性で無機及び有機の塩基又は酸添加塩を意味する。これらの塩は、化合物を最終的に分離して精製する間にin situで調製するか、或いは、精製化合物の遊離形を好適な有機又は無機の塩又は酸と別個に反応させ、そしてこうして形成された塩を分離することにより調製することができる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩及びラウリルスルホン酸塩などを含む。これらは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなど、並びに非毒性アンモニウム、第四アンモニウムに基づくカチオン、及び、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びエチルアミンなどを含むアミンカチオンを含む(例えばBerge S.M.他、「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19参照。この文献を参考のため本明細書中に引用する)。遊離塩基形は、塩形を塩基と接触させることにより再生することができる。遊離塩基は物理特性、例えば溶解度の点で塩形とは異なっている場合があるが、塩は本発明の目的では、それぞれの遊離塩基と同等である。
【００５０】
本発明の化合物は式I:
【化２３】
2006151985.tif 000024
及び該化合物の製薬上許容可能な塩によって記述され、上記式中、
X0及びX1は独立して、存在しないか、或いは、O、S、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH≡CH-、-S(O)2-、又は-S(O)-であり；
Ar1及びAr2はそれぞれ独立して無置換型又は置換型アリール又はヘテロアリールであり、但しAr1はチアゾリル又はオキサゾリルではなく；
【化２４】
2006151985.tif 000025
は存在しないか；或いは存在する場合には
【化２５】
2006151985.tif 000026
は置換型又は無置換型である飽和型又は不飽和型炭化水素鎖であり、前記鎖の原子数は1〜4であることにより、
【化２６】
2006151985.tif 000027
、Ar1、X1、(CH2)r及びAr2が一緒に5〜8員環を形成するようになっており；
【００５１】
R1及びR2は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、O-(CH2)mCF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-OH、-SH、-CF3、-S(O)pアルキル、S(O)pアリール、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2R5、又は-NR6R7から選択されるか、又はこれらが結合されている原子と一緒に5〜8員環を形成し；
【００５２】
R3及びR4は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、-O-(CH2)mCF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-OH、-SH、-CF3、-S(O)pアルキル、S(O)pアリール、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2H、-CO2R5、又は-NR6R7から選択され；
【００５３】
但し、R1〜R4の1つ以上はH、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、-O-(CH2)mCF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-OH、-SH、-CF3、-S(O)pアルキル、S(O)pアリール、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7又はNR6R7であるものとし；
R5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであり；
【００５４】
R6及びR7はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、-COアルキル、-COアリール、シクロアルキル、-CO2アルキル、-CO2アリールであるか、或いはR6及びR7は、これらが結合されている原子と一緒にへテロ原子数1〜3の4〜7員環を形成し；
mは0〜5であり；
pは0、1、又は2であり；
qは0〜6であり；そして
rは0〜6である。
【００５５】
式Iの化合物の場合、R1, R2, R3及びR4は好ましくは水素、アルキル又はアルコキシから選択される。より好ましくは、R2及びR3は水素であり；そしてR1及びR4はアルキル又はアルコキシである。式Iの特に好ましい実施態様の場合、R2及びR3は水素であり；R1はアルキルであり；そしてR4はアルコキシである。好ましいアルコキシは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、n-プロポキシ、t-ブトキシ、n-ブトキシ、又はイソブトキシを含む。同様に、好ましいアルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、t-ブチル、n-ブチル又はイソブチルを含む。式Iの最も好ましい実施態様の場合、qは1であり、Ar1はフェニルであり、X1は存在せず、rは0であり、V1は存在せず、そしてAr2は4-トリフルオロメチルフェニルである。
【００５６】
式Iの化合物において、
【化２７】
2006151985.tif 000028
は好ましくは(CH2)tであり、tは1〜4である。
加えて
【化２８】
2006151985.tif 000029
は任意には、1つ以上の置換基と置換される。置換基の一例としては、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、-O(CH2)0-2CF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、=O、=S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NHC1-C6アルキル、-CONR'R''、又は-N(C1-C6アルキル)2(R'及びR''は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、或いは一緒に結合されて4〜7員環を形成する)が挙げられる。
【００５７】
式Iの好ましい実施態様の場合、R1とR2とは一緒に結合されて、式IIを有する5〜8員環を形成する。このような環は例えば、シクロアルキル、アリール、へテロシクロアルキル、又はヘテロアリール環を含み、それぞれのこのような環は任意には、上述のように置換される。
【００５８】
本発明はまた、式(II)：
【化２９】
2006151985.tif 000030
の化合物及び該化合物の製薬上許容可能な塩を提供し、上記式中、
X0及びX1は独立して、存在しないか、或いは、O、S、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH≡CH-、-S(O)2-、又は-S(O)-であり；
【００５９】
Ar1及びAr2はそれぞれ独立して無置換型又は置換型アリール又はヘテロアリールであり、但しAr1はチアゾリル又はオキサゾリルではなく；
【化３０】
2006151985.tif 000031
は存在しないか；或いは存在する場合には
【化３１】
2006151985.tif 000032
は置換型又は無置換型である飽和型又は不飽和型炭化水素鎖であり、前記鎖の原子数が1〜4であることにより、
【化３２】
2006151985.tif 000033
、Ar1、X1、(CH2)r及びAr2が一緒に5〜8員環を形成するようになっており；
【００６０】
R3及びR4は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、-O-(CH2)mCF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-OH、-SH、-CF3、-S(O)pアルキル、S(O)pアリール、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2H、-CO2R5、又は-NR6R7から選択され；
R5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであり；
【００６１】
R6及びR7はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、-COアルキル、-COアリール、シクロアルキル、-CO2アルキル、-CO2アリール、-SO2アルキル、-SO2アリールであるか、或いはR6及びR7は、これらが結合されている原子と一緒にへテロ原子数1〜3の4〜7員環を形成し；
【化３３】
2006151985.tif 000034
は、原子数3〜6の飽和型又は不飽和型の置換型又は無置換型炭化水素鎖又は炭化水素-ヘテロ原子鎖であり、位置2の炭素原子は位置3の炭素原子に結合されることにより、5〜8員環を形成し；
【００６２】
mは0〜5であり；
pは0〜2であり；
qは0〜6であり；そして
rは0〜6である。
【００６３】
好ましくは、
【化３４】
2006151985.tif 000035
は-CH2CH2CO-O-、-CH2-CH2-O-CO-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-HC=CH-HC=CH-、-N=CH-HC=CH-、-HC=N-HC=CH-、-HC=CH-N=CH-、-HC=CH-HC=N-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-HC=CH-CH2-、-CH2-HC=CH-、-CH2CH2-NR4-CH2-、-COCH=CH-O-、-O-CH=CH-CO-、-CH=CH-NR4-、-NR4-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH2-NR4-、-NR4-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CO-、-CH2-CO-CH2-、-CO-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CO-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH2-NR4、-NR4-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CO-NR4-CH2-CH2-、-NR4CO-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NR4-CO-、又は-CH2-CH2-CO-NR4-である。云うまでもなく、これらの基の最も左側の原子は、式Iにおいて「3」と標識付けされた原子に結合され、これらの基の最も右側の原子は、式Iにおいて「2」と標識付けされた原子に結合される。
【００６４】
この実施態様の場合、
【化３５】
2006151985.tif 000036
は任意には、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、-O(CH2)1-5CF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、=O、=S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NHC1-C6アルキル、OCH2O-及び-N(C1-C6アルキル)2から成る群から選択された1つ又は2つ以上の置換基と置換される。
【００６５】
式IIの化合物において、R3及びR4は好ましくは、水素、アルキル又はアルコキシから選択される。より好ましくは、R3及びR4は水素であり；そして
【化３６】
2006151985.tif 000037
は、原子数3〜6の飽和型又は不飽和型の置換型又は無置換型炭化水素鎖であり、位置2の炭素原子は位置3の炭素原子に結合されることにより、5〜8員環、例えばシクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成する。式IIの最も好ましい実施態様の場合、qは1であり、Ar1はフェニルであり、X1はOであり、rは1であり、V1は存在せず、そしてAr2は4-トリフルオロメチルフェニルである。
【００６６】
式Iの化合物においても、
【化３７】
2006151985.tif 000038
は好ましくは(CH2)tであり、tは1〜4である。
加えて
【化３８】
2006151985.tif 000039
は任意には、1つ以上の置換基と置換される。置換基の一例としては、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、-O(CH2)0-2CF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、=O、=S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NHC1-C6アルキル、-CONR'R''、又は-N(C1-C6アルキル)2(R'及びR''は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、或いは一緒に結合されて4〜7員環を形成する)が挙げられる。
【００６７】
式I及び式IIの化合物の例は、
[4-(ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
[4-(ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
[2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
[5-メトキシ-2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
[5-メトキシ-2-メチル-4-(2',4',6'-トリメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
【００６８】
[4-(4'-クロロ-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
[4-(2',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
[4-(3',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
[5-メトキシ-2-メチル-4-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
[4-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
[5-メトキシ-2-メチル-4-(3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
【００６９】
[7-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-インダン-4-イルオキシ]-酢酸；
[4-(4-ベンジルオキシ-ベンジルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
{5-メトキシ-2-メチル-4-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{2-メチル-4-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
[5-メトキシ-2-メチル-4-(3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-3-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
[4-(9H-フルオレン-2-イルメチルスルファニル-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
{{5-メトキシ-2-メチル-4-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{5-メトキシ-2-メチル-4-[6-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
【００７０】
[5-クロロ-2-メチル-4-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
【００７１】
[3-メトキシ-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
{2-メチル-4-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-エチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{5-メトキシ-2-メチル-4-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-エチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{2-メチル-4-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ビニル]-フェノキシ}-酢酸；
{2-メチル-4-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-エチル]-フェノキシ}-酢酸；
【００７２】
{7-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
{5-メチル-7-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
[5-メチル-7-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-インダン-4-イルオキシ]-酢酸；
(4-{4-[2-(3-フルオロ-フェニル)-ビニル]-ベンジルスルファニル}-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
{2-メチル-4-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[4-(4-tert-ブチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
【００７３】
{2-メチル-4-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{6-メチル-8-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸；
{5-クロロ-2-メチル-4-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
[5-ヒドロキシ-2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
[5-メトキシ-2-メチル-4-(3-メチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
【００７４】
{7-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{2-メチル-4-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{5-メトキシ-2-メチル-4-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{7-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
【００７５】
{2-メチル-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{5-メトキシ-2-メチル-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
[2-メチル-4-(4-フェノキシ-ベンジルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
【００７６】
[7-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イルメチルスルファニル)-インダン-4-イルオキシ]-酢酸；
[5-メトキシ-2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
[5-メトキシ-2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルホニル)-フェノキシ]-酢酸；
[5-メトキシ-2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメタンスルフィニル)-フェノキシ]-酢酸；
[2-プロピル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
{7-[3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
(5-メトキシ-2-メチル-4-{2-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-エチルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸；
【００７７】
[7-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イルメチルスルファニル)-インダン-4-イルオキシ]-酢酸；
{5-メトキシ-2-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[4-(2,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{2-メチル-4-[4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{5-クロロ-2-メチル-4-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{7-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
{7-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
{5-メチル-7-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
【００７８】
{7-[4-(4-フルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
{7-[4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
{7-[4-(4-tert-ブチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
{7-[4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
【００７９】
[7-(4-ベンジルオキシ-ベンジルスルファニル)-インダン-4-イルオキシ]-酢酸；
{7-[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
{7-[4-(2,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
{7-[4-(3,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
{7-[4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
【００８０】
{7-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
{7-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
{7-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
{7-[4-(3,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
{7-[4-メトキシ-3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
{7-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
【００８１】
{7-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
{7-[2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
{7-[3,5-ジクロロ-4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルホニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
{8-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸；
{8-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸；
{8-[4-(2,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸；
{8-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸；
{7-[5-(2-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
【００８２】
{7-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソキサゾル-4-イルメチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
{7-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
{7-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-エチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
{7-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-エチル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
{5-メチル-7-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イルオキシ}-酢酸；
[8-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-クロマン-5-イルオキシ]-酢酸；
【００８３】
{8-[5-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸；
{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{7-[5-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
{7-[3-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
{5-クロロ-2-メチル-4-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
2-[2-ブチル-4-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル}メチルチオ)フェノキシ]-酢酸；
{6-メチル-8-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジル-スルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸；
{4-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルオキシ}-酢酸；
(4-{2-ブチル-5-クロロ-1-[4-(1-シアノ-シクロペンチル)-ベンジル]-1H-イミダゾル-4-イルメチルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
【００８４】
[4-(5-ビフェニル-4-イル-2-チオフェン-2-イル-4,5-ジヒドロ-オキサゾル-4-イルメチルスルファニル)-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
{4-[2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-酢酸；
[4-(3-{2-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-ベンズイミダゾル-1-イル}-プロピルスルファニル)-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ]-酢酸
[4-(5-ビフェニル-4-イル-2-チオフェン-2-イル-4,5-ジヒドロ-オキサゾル-4-イルメチルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
(4-{2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル]-エチルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
{2-メチル-4-[2-(5-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-エチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
【００８５】
[2-メチル-4-(3-フェノキシ-ベンジルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
[2,5-ジメチル-4-(5-p-トリル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
[2-メチル-4-(4-ピラゾル-1-イル-ベンジルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
[2-メチル-4-(5-メチル-3-フェニル-イソキサゾル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
[4-(ビフェニル-2-イルメチルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
【００８６】
[2-メチル-4-(5-p-トリル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
{4-[3-(4-クロロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-5-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
[2,5-ジメチル-4-(4-ピラゾル-1-イル-ベンジルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
[4-(ビフェニル-2-イルメチルスルファニル)-2,5-ジメチル-フェノキシ]-酢酸；
[4-(4-ベンジルオキシ-ベンジルスルファニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルオキシ]-酢酸；
[4-(4-ベンジルオキシ-ベンジルスルファニル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-酢酸；
[4-(4-ベンジルオキシ-ベンジルスルファニル)-2,5-ジメチル-フェノキシ]-酢酸；
[4-(4-ベンジルオキシ-ベンジルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
[4-(4-ベンジルオキシ-ベンジルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
[4-(ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルオキシ]-酢酸；
【００８７】
[4-(ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-酢酸；
[4-(ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-2,5-ジメチル-フェノキシ]-酢酸；
[4-(ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
{4-[3-(2-フルオロ-フェノキシ)-ベンジルスルファニル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-酢酸；
【００８８】
{4-(2-{4-[2-(3-クロロ-4-シクロヘキシル-フェニル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-エチルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
[5-メトキシ-2-メチル-4-(2-{4-[2-(3-フェニル-ベンゾフラン-7-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-エチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
{4-[2-(2,6-ジフェニル-ピペリジン-1-イル)-エチルスルファニル]-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
[2-メチル-4-(2-{4-[2-(3-フェニル-ベンゾフラン-7-イル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-エチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
{4-[2-(2,6-ジフェニル-ピペリジン-1-イル)-エチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
及び製薬上許容可能な塩を含む。
【００８９】
式I及び式IIの化合物例の下位集合は、
[4-(ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
[5-メトキシ-2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
[4-(2',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
[5-メトキシ-2-メチル-4-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
[4-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ]-酢酸；
【００９０】
[7-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-インダン-4-イルオキシ]-酢酸；
{5-メトキシ-2-メチル-4-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
[5-メトキシ-2-メチル-4-(3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-3-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
{5-メトキシ-2-メチル-4-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{5-メトキシ-2-メチル-4-[6-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
[3-メトキシ-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
{5-メトキシ-2-メチル-4-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-エチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
(4-{4-[2-(3-フルオロ-フェニル)-ビニル]-ベンジルスルファニル}-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
【００９１】
[5-メトキシ-2-メチル-4-(3-メチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{5-メトキシ-2-メチル-4-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{5-メトキシ-2-メチル-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
[5-メトキシ-2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸；
{7-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸；
[5-メトキシ-7-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イルオキシ}-酢酸；
及びこれらの製薬上許容可能な塩
を含む。
【００９２】
本発明の化合物のうちの特定のものは、1つ又は2つ以上のキラル中心を有しており、それぞれの中心はR配置又はS配置で存在することができる。本発明は、全てのジアステレオマー形、鏡像異性形及びエピマー形、並びにこれらの好適な混合物を含む。立体異性体が望まれる場合には、例えばキラル・クロマトグラフィ・カラムによって立体異性体を分離するような、当業者に知られた方法によってこれらを得ることができる。加えて、本発明の化合物は、幾何異性体として存在することができる。本発明は全てのcis, trans, syn, anti, entgegen(E)及びzusammen(Z)異性体、並びにこれらの好適な混合物を含む。
【００９３】
状況によっては、化合物は互変体として存在することができる。全ての互変体は、式I及びIIの中に含まれ、本発明によって提供される。
加えて、本発明の化合物は、不溶媒和形、並びに、製薬上許容可能な溶剤、例えば水及びエタノールなどを有する溶媒和形として存在することができる。一般に、溶媒和形は、本発明の目的において不溶媒和形と同等のものと考えられる。
【００９４】
本発明は、式I及びIIの化合物の製薬上許容可能な全ての非毒性エステルを含む。このようなエステルはC1-C6アルキルエステルを含み、この場合アルキル基は直鎖又は分枝鎖である。許容可能なエステルはまた、C1-C7シクロエステル並びにアリールアルキルエステル、例えばベンジルを含む。C1-C4エステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、コンベンショナルな方法に従って調製することができる。
【００９５】
本発明の化合物は、高コレステロール血症、異常脂質血症、肥満、高血糖症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症及び高インスリン血症の治療、制御又は予防のために患者に投与されるのに適している。本発明の化合物はまた、食欲の抑制及びレプチン・レベルの調節のために患者に投与されるのに適している。従って、これらの化合物は患者に単独で、又はその他の成分、例えば当業者に全てよく知られている賦形剤、希釈剤及びキャリヤを含有する組成物の一部として投与することができる。これらの組成物はヒト及び/又は動物に、経口、直腸、腸管外(静脈内、筋内又は皮下)、槽内、膣内、腹膜内、膀胱内、局所(粉末、軟膏又はドロップ)で投与するか、又は口腔又は鼻腔スプレーとして投与することができる。
【００９６】
腸管外注射に適した組成物は、生理的に許容可能な滅菌水溶液又は非水溶液、分散体、懸濁液又はエマルジョン、及び滅菌注射溶液又は分散体中でもどすための滅菌粉末を含んでよい。好適な水性及び非水性のキャリヤ、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びグリセロールなど)、これらの好適な混合物、植物性油(例えばオリーブ油)、及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含む。コーティング、例えばレシチンを使用すること、分散体の場合に所要粒子径を維持すること、及び界面活性剤を使用することにより、適正な流動性を維持することができる。
【００９７】
これらの組成物はアジュバント、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含有することもできる。種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール及びソルビン酸などによって、微生物の作用を確実に阻止することができる。等張剤、例えば糖、及び塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい場合もある。吸収を遅らせる作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することにより、注射可能な製薬形態の吸収を延期することができる。
【００９８】
経口投与のための固形投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤及び顆粒剤を含む。このような固形投与形態の場合、活性化合物には、1種以上の不活性の通常の賦形剤(又はキャリヤ)、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、(a)充填剤又は増量剤、例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸；(b)バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア；(c)保湿剤、例えばグリセロール；(d)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、片栗粉、タピオカ澱粉、アルギン酸、或る特定の錯ケイ酸塩及びカルボン酸ナトリウム；(e)溶解遅延剤、例えばパラフィン；(f)吸収促進剤、例えば第四アンモニウム化合物；(g)湿潤剤、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール；(f)吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト；及び(i)潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はこれらの混合物が混和される。カプセル剤、錠剤及び丸薬の場合、投与形態は緩衝剤を含むことができる。
【００９９】
ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、同様のタイプの固形組成物を軟質及び硬質充填ゼラチン・カプセル剤内の充填剤として採用することもできる。
【０１００】
固形投与形態、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬及び顆粒剤を、コーティング及びシェル、例えば腸溶性コーティング及び当業者によく知られたその他のものと共に調製することができる。これらの固形投与形態は、不透明剤を含有することができ、そして、腸管の或る特定の部分に活性化合物を遅れて放出するような組成を有することもできる。使用可能な包埋組成物の例は、高分子物質及びワックスである。活性化合物は、適切な場合には上述の賦形剤の1種又は2種以上を有するマイクロカプセル形態であってもよい。
【０１０１】
経口投与のための液状投与形態は、製薬上許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエレキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液状投与形態は、当業者に共通に使用される不活性希釈剤、例えば水又はその他の溶剤、可溶化剤及び乳化剤を、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、具体的には綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びごま油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物などとして含有することができる。
【０１０２】
このような不活性稀釈剤以外に、組成物はアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、矯味剤及び芳香剤を含むこともできる。
【０１０３】
懸濁液は活性化合物に加えて、懸濁剤を、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、ミクロ結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物などとして含有することができる。
【０１０４】
直腸投与のための組成物は、好ましくは座剤である。座剤は、本発明の化合物を、好適な非刺激性の賦形剤又は担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、又は座剤ワックスと混合することにより調製することができる。これらの非刺激性の賦形剤は常温では固体であるが、しかし体温では液体であり、従って直腸腔又は膣腔内で融解され、活性成分を放出する。
【０１０５】
本発明の化合物を局所投与するための投与形態は、軟膏、粉剤、スプレー剤及び吸入剤である。活性成分には滅菌条件下で、生理的に許容可能なキャリヤ及び任意の保存剤、緩衝剤又は駆出剤が必要に応じて混和される。眼科用製剤、眼軟膏、粉剤及び溶液も本発明の範囲内のものとして考えられる。
【０１０６】
本発明の化合物は、1日当たり約0.1〜約2,000mgの範囲の投与レベルで、患者に投与することができる。体重約70kgの通常の成人の場合、1日当たり体重1kgにつき約0.01〜約10mgの範囲の投与が好ましい。しかし用いられる具体的な投与量は変化してよい。例えば投与量は、患者の要件、治療される状態の重症性、及び使用される化合物の薬理活性を含む数多くのファクターに依存することができる。特定の患者の最適な投与量は、当業者によく知られた方法によって決定される。
【０１０７】
発明の化合物の調製
本発明は、有機合成の当業者によく知られた多くの方法で合成することができる化合物を含有する。本明細書で概要を述べた化合物は、合成化学者によって典型的に利用される方法、及びこれらの方法の組み合わせ又は変更形と共に、下記方法に従って合成することができる。これらの組み合わせ又は変更形は、合成化学の当業者に広く知られている。本発明における化合物の合成経路は、下記方法に制限されることはない。当業者であれば下記スキームを用いて、本発明で主張された化合物を合成することができることが想定される。個々の化合物は、種々の官能基を受け入れるために、条件の操作を必要とする場合がある。当業者に広く知られた種々の保護基が必要とされる場合がある。精製はこれが必要な場合、シリカゲル・カラム上で達成され、適切な有機溶剤系で溶離することができる。また、逆相HPLC又は再結晶化を採用することもできる。
【０１０８】
式I及びIIを有する化合物の多くは、塩基、例えば炭酸セシウムの存在において溶剤中の
【化３９】
2006151985.tif 000040
を、ハロゲン化アリール：
【化４０】
2006151985.tif 000041
と反応させることによって形成されるのが好ましく、
上記式中、
n、R1、R2、R3、R4、X0、X1、V1、Ar1及びAr2は、式Iに関して上記に定義した通りであり；
R11は低級アルキルであり；そして
Xはハロゲンである。
【０１０９】
得られたエステルを好ましくは加水分解することにより、式I及び式IIの化合物を形成する。具体的には、スキーム1〜6に示す合成経路を用いて、式I及びIIの化合物を調製することができる。
【０１１０】
スキーム1は、式I及びIIの化合物(X0はSであり、qは0〜3であり、
【化４１】
2006151985.tif 000042
は存在せず、X1は存在せず、そしてrは0である)の調製を対象としている。一般式Aの化合物を、臭素及びチオシアン酸ナトリウムでチオシアネート化することにより、一般式Bの化合物を提供する。次いで一般式Bの化合物をハロカルボン酸アルキルでアルキル化することにより、一般式Cの化合物を提供する。好ましいハロカルボン酸アルキルはブロモ酢酸メチルである。有機合成の当業者には、式C化合物に至る別の経路が明らかである。次いでメタノール中のジチオスレイトールでCを還元することにより、一般式Dの化合物を調製する。次いでBと同様に一般式Yの化合物で、一般式Dの化合物をアルキル化することにより、Eを提供する。一般式Yの化合物は、スキーム7(下記)に記載されたように調製するか、或いは、商業的な供給元から容易に入手することができる。次いで一般式Eの化合物をTHF中のLiOHで鹸化することにより、最終化合物Fを提供する。
【０１１１】
【化４２】
2006151985.tif 000043
【０１１２】
スキーム2は、式I及びIIの化合物(X0はOであり、qは0〜3であり、X1は存在せず、
【化４３】
2006151985.tif 000044
は存在せず、そしてrは0である)の調製を対象としている。一般式Aの化合物をハロカルボン酸アルキルでアルキル化することにより、一般式Gの化合物を提供する。好ましいハロカルボン酸アルキルはブロモ酢酸メチルである。有機合成の当業者には、YがOの場合の式G化合物に至る別の経路が明らかである。次いでフリーデル-クラフツ条件を用いて一般式Gの化合物をアシル化することにより、一般式Hの化合物を提供する。次いでH化合物をm-クロロペルオキシ安息香酸で酸化し、続いて加水分解により一般式Iのフェノール系化合物を提供する。次いで一般式Iの化合物をDと同様に反応させることにより、THF中のLiOHによる鹸化後に一般式Kの化合物を提供する。
【０１１３】
【化４４】
2006151985.tif 000045
【０１１４】
スキーム3は、式I及びIIの化合物(X0は-CH2-CH2-、-CH=CH-であり、qは0〜3であり、X1は存在せず、
【化４５】
2006151985.tif 000046
は存在せず、そしてrは0である)の調製を対象としている。溶剤として酢酸を使用して、一般式Aの化合物を臭素によって臭素化することにより、Lを提供する。或いは、臭素の代わりにN-ブロモスクシニミドを使用し、そして溶剤として酢酸の代わりにジクロロメタンを使用することもできる。次いで一般式Lの化合物をハロカルボン酸アルキルでアルキル化することにより、一般式Mの化合物を提供する。好ましいハロカルボン酸アルキルはブロモ酢酸メチルである。有機合成の当業者には、式M化合物に至る別の経路が明らかである。次いで一般式Mの化合物を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)及び一般式EEのビフェニル化合物の存在において反応させることにより、一般式Nの化合物を提供する。一般式EEの化合物は、スキーム9に記載されたように調製するか、或いは、商業的な供給元から容易に入手することができる。次いで一般式Nの化合物をTHF中のLiOHで鹸化することにより、最終化合物Oを提供する。
【０１１５】
【化４６】
2006151985.tif 000047
【０１１６】
スキーム4は、式I-IIの化合物(X0は-CH2-CH2-であり、qは0〜3であり、X1は存在せず、
【化４７】
2006151985.tif 000048
は存在せず、そしてrは0である)の調製を対象としている。従って、一般式Nの化合物を水素で、そして触媒としてパラジウムを用いて還元することにより、一般式Pの化合物を提供し、これらのP化合物をTHF中のLiOHで鹸化することにより、最終化合物Qを提供する。
【０１１７】
【化４８】
2006151985.tif 000049
【０１１８】
スキーム5は、式I-IIの化合物(X0は存在せず、qは0であり、X1は存在せず、
【化４９】
2006151985.tif 000050
は存在せず、そしてrは0である)の調製を対象としている。一般式Mの化合物を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)及び一般式HHのビフェニル化合物と反応させておき、これにより一般式Rの化合物を提供する。一般式HHの化合物は、スキーム10に記載されたように調製するか、或いは、商業的な供給元から容易に入手することができる。次いで一般式Rの化合物をTHF中のLiOHで鹸化することにより、最終化合物Sを提供する。
【０１１９】
【化５０】
2006151985.tif 000051
【０１２０】
スキーム6に示すように、Kの調製のために利用されるのと同じ条件を用いて、式I-IIの化合物(X0はS又はOであり、qは1〜3であり、X1はOであり、そしてrは1〜3である)を調製する。
【０１２１】
【化５１】
2006151985.tif 000052
【０１２２】
スキーム7に示すように、アリールボロン酸をPd(0)及び炭酸セシウムの存在において臭化アリールVと反応させることにより、一般式Xの化合物を調製する。次いで一般式Xの化合物を塩化メタンスルホニルと反応させることにより、一般式Yの塩化物を提供する。
【０１２３】
【化５２】
2006151985.tif 000053
【０１２４】
スキーム8に示すように、一般式CCの化合物を調製する。この際、適切なヒドロキシベンジルアルコールAAを適切な臭化物Zでアルキル化する。次いで、その結果として生じた化合物BBを塩化メタンスルホニルと反応することにより、一般式CCの塩化物を提供する。
【０１２５】
【化５３】
2006151985.tif 000054
【０１２６】
スキーム9に示すように、アリールボロン酸VをPd(0)及び炭酸セシウムの存在において臭化アリールDDと反応させることにより、一般式EEの化合物を調製する。
【０１２７】
【化５４】
2006151985.tif 000055
【０１２８】
スキーム10に示すように、臭化アリールVをボロン酸FFと反応させることによりGGを提供し、これにより一般式HHの化合物を調製する。次いで、一般式GGの化合物をアルキルリチウム試薬と反応させ、次いでホウ酸塩で急冷し、これを加水分解することにより、一般式HHの化合物を提供する。
【０１２９】
【化５５】
2006151985.tif 000056
【０１３０】
スキーム11に示すように、Kの調製のために利用されるのと同じ条件を用いて、式I-IIの化合物(X0はS又はOであり、qは1〜3であり、X1は存在せず、rは0であり、V1は置換型又は無置換型である飽和型又は不飽和型炭化水素鎖である)を調製する。一般式NNの化合物は、スキーム12に記載されたように調製されるか、或いは、商業的な供給元から容易に入手することができる。
【０１３１】
【化５６】
2006151985.tif 000057
【０１３２】
スキーム12に示すように、適切に置換されたアリールアミンLLをサンドマイヤー条件下で反応させ、これに続いて加熱することにより中間体MMを提供することによって、一般式NNの化合物を調製することができる。結果として生じる中間体MMは、次いで塩化メタンスルホニルと反応させることにより、一般式NNの塩化物を提供する。
【０１３３】
【化５７】
2006151985.tif 000058
【０１３４】
所与のクラスに入る式I-IIの全ての化合物が、上記反応条件のいくつかとの適合性を有するわけではない。このような制限は有機合成の当業者には容易に明らかであり、そのような場合には別の方法を用いなければならない。
【０１３５】
さらに以下の説明によって、式I及びIIの化合物の合成方法を明示する。なおこの説明は本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１３６】
実施例1
[4-(ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ]-酢酸(化合物1)の合成
【化５８】
2006151985.tif 000059
【０１３７】
工程1.  5-メトキシ-2-メチル-フェノール(化合物1A)の調製
【化５９】
2006151985.tif 000060
2-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(3g, 19.7mmol)、ギ酸アンモニウム(6.2g, 99mmol)及びパラジウム/炭素(900mg @10%)を、26mlの氷酢酸に添加し、110℃で1時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、濾過し、そして水(100ml)で稀釈した。粗生成物をクロロホルム(3x50ml)で抽出し、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。結果として生じた溶液を濃縮し、そしてさらに精製することなしに次の工程に使用した。MS m/z 139(M+1)。
【０１３８】
工程2.  5-メトキシ-2-メチル-4-チオシアナト-フェノール(化合物1B)の調製
【化６０】
2006151985.tif 000061
実施例1Aから得られた生成物(3.5g, 25mmol)、チオシアン酸ナトリウム(6.48g, 80mmol)及び臭化ナトリウム(2.6g, 25mmol)を30mlの無水メタノール中に溶解した。臭素(4.4g, 29mmol)を15分間にわたって液滴状に添加し、そして周囲温度で1時間にわたって撹拌しておいた。ブライン(50ml)を添加し、そして粗生成物を酢酸エチル(3x100ml)中に抽出した。合体された有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、そして濃縮することにより、標題生成物を良好な濃度で産出した。
【化６１】
2006151985.tif 000062
【０１３９】
工程3.  (5-メトキシ-2-メチル-4-チオシアナト-フェノキシ-酢酸メチルエステル(化合物1C)の調製
【化６２】
2006151985.tif 000063
実施例1Bから得られた生成物(620mg,3.2mmol)、ブロモ酢酸メチル(854mg, 3.5mmol)及び炭酸セシウム(3.1g, 9.6mmol)を10mlの無水アセトニトリル中で1時間にわたって周囲温度で撹拌した。反応物をCelite(登録商標)を通して濾過し、濃縮し、そして順相クロマトグラフィを用いて精製した。
【化６３】
2006151985.tif 000064
【０１４０】
工程4.  (4-メルカプト-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(化合物1D)の調製
【化６４】
2006151985.tif 000065
実施例1Cから得られた生成物(1.1g, 4.1mmol)及びジチオスレイトール(824mg, 5.4mmol)を2.5mlの水を有する20mlのメタノール中に溶解した。この溶液を4時間にわたって還流し、冷却し、濃縮し、そして順相クロマトグラフィによって精製した。
【化６５】
2006151985.tif 000066
【０１４１】
工程5.  4-ブロモメチル-ビフェニル(化合物1E)の調製
【化６６】
2006151985.tif 000067
ビフェニル-4-イル(500mg, 2.72mmol)、三臭化リン(809mg, 2.99mmol)及び臭化リチウム(260mg, 2.99mmol)を10mlのDMF中に溶解し、そして周囲温度で1時間にわたって撹拌した。水(10ml)を添加し、そして粗生成物をジクロロメタン中に抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルを通して濾過し、そして濃縮した。MS m/z 167(M+1-Br)。
【０１４２】
工程6.  [4-(ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(化合物1F)の調製
【化６７】
2006151985.tif 000068
実施例1Dから得られた生成物(100mg, 0.38mmol)、実施例1Eから得られた生成物(92mg, 0.38mmol)及び炭酸セシウム(250mg, 0.76mmol)を、5mlのアセトニトリルに添加し、そして周囲温度で4時間にわたって撹拌する。反応物をCelite(登録商標)を通して濾過し、濃縮し、そして順相クロマトグラフィによって精製した。MS m/z 409(M+1)。
【０１４３】
工程7.  [4-(ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ]-酢酸(化合物1)の調製
実施例1F(101mg)から得られた生成物(101mg)を10mlのTHF/水溶液(10:1)中に溶解した。水酸化リチウム一水和物(300mg)を添加し、そして30分間にわたって撹拌した。2規定のHCl水溶液をpH<5まで添加し、次いで酢酸エチルで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、そして濃縮した。標題生成物をクロロホルム/ヘキサンから再結晶化させた。
【化６８】
2006151985.tif 000069
C32H22O4・3H2Oに対して計算された分析値 C, 69.05;H, 5.07;実測値:C, 69.04;H, 5.35。
【０１４４】
実施例2
[4-(ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸(化合物2)の合成
【化６９】
2006151985.tif 000070
【０１４５】
工程1.  2-メチル-4-チオシアナト-フェノール(化合物2A)の調製
【化７０】
2006151985.tif 000071
2-メチルフェノールから実施例1Bと同様に標題化合物を調製した。
【化７１】
2006151985.tif 000072
【０１４６】
工程2.  (2-メチル-4-チオシアナト-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(化合物2B)の調製
【化７２】
2006151985.tif 000073
実施例1Cと同様に、実施例2Aから標題化合物を調製した。
【化７３】
2006151985.tif 000074
【０１４７】
工程3.  (4-メルカプト-2-メチル-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(化合物2C)の調製
【化７４】
2006151985.tif 000075
実施例1Dと同様に、(2-メチル-4-チオシアナト-フェノキシ)-酢酸メチルエステルから標題化合物を調製した。
【化７５】
2006151985.tif 000076
【０１４８】
工程4.  [4-(ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(化合物2D)の調製
【化７６】
2006151985.tif 000077
2C及び1Eを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 379(M+1)。
【０１４９】
工程5.  [4-(ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸(化合物2)の調製
実施例1と同様に、標題化合物を調製した。mp138℃；
【化７７】
2006151985.tif 000078
【０１５０】
実施例3
[2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸(化合物3)の合成
【化７８】
2006151985.tif 000079
【０１５１】
工程1.  (4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-メタノール(化合物3A)の調製
【化７９】
2006151985.tif 000080
1-ブロモ-トリフルオロメチル-ベンゼン(814mg, 3.62mmol)、4-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸(600mg, 3.98mmol)、炭酸セシウム(2.36g, 7.24mmol)及びPdCl2(dppf)(132mg, 0.181mmol)を、DMF/THFの1:1溶液10mlに添加した。反応物を窒素でフラッシュし、1時間にわたって90℃まで加熱した。反応物を冷却し、ジエチルエーテル中に注ぎ込み、そして水(2x50ml)、ブライン(1x50ml)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルを通して濾過し、ジエテルエーテルで溶離し、そして濃縮することにより、標題化合物を提供した。MS m/z 251(M-1)。
【０１５２】
工程2.  4-クロロメチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル(化合物3B)の調製
【化８０】
2006151985.tif 000081
実施例3Aから得られた生成物を、10mlの塩化メチレン中に溶解した。トリエチルアミン(468mg, 4.62mol)及び塩化メタンスルホニル(422mg, 3.68mmol)を次いで添加し、そして18時間にわたって撹拌した。反応物を水中に注ぎ込み、そして塩化メチレンで抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、そして濃縮することにより標題化合物を提供し、これをさらに精製することなしに使用した。MS m/z 235(M-Cl+1)。
【０１５３】
工程3.  [2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(化合物3C)の調製
【化８１】
2006151985.tif 000082
3B及び2Cを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 447(M+1)。
【０１５４】
工程4.  [2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸(化合物3)の調製
3Cを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化８２】
2006151985.tif 000083
C23H19F3O3S ・0.7H2Oに対して計算された分析値 C, 69.07;H, 4.62;実測値:C, 61.98;H, 4.22。
【０１５５】
実施例4
[5-メトキシ-2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸(化合物4)の合成
【化８３】
2006151985.tif 000084
【０１５６】
工程1.  [5-メトキシ-2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(化合物4A)の調製
【化８４】
2006151985.tif 000085
1D及び3Bを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 447(M+1)。
【０１５７】
工程2.  [5-メトキシ-2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸(化合物4)の調製
4Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化８５】
2006151985.tif 000086
C24H21F3NO4S ・0.1H2Oに対して計算された分析値 C, 69.09;H, 4.60;実測値:C, 62.00;H, 4.36。
【０１５８】
実施例5
[5-メトキシ-2-メチル-4-(2',4',6'-トリメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸(化合物5)の合成
【化８６】
2006151985.tif 000087
【０１５９】
工程1.  [5-メトキシ-2-メチル-4-(2',4',6'-トリメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(化合物5A)の調製
【化８７】
2006151985.tif 000088
2-ブロモ-1,3,5-トリメチル-ベンゼン(396mg, 2mmol)、4-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸(334mg, 2.2mmol)、炭酸セシウム(1.3g, 4mmol)及びPdCl2(dppf)(82mg, 0.1mmol)を、DMF/THFの1:1溶液5mlに添加した。反応物を窒素でフラッシュし、1時間にわたって90℃まで加熱した。反応物を冷却し、ジエチルエーテル中に注ぎ込み、そして水(2x10ml)、ブライン(1x10ml)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルを通して濾過し、ジエテルエーテルで溶離し、そして濃縮した。粗生成物を10mlのジクロロメタン中に溶解した。この溶液にトリエチルアミン(202mg, 2mmol)を、次いで塩化メタンスルホニル(184mg, 1.6mmol)を添加し、そして周囲温度で18時間にわたって撹拌しておいた。反応物を水中に注ぎ込み、そして塩化メチレンで抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、そして濃縮することにより粗塩化アルキルを提供した。実施例1Dから得られた生成物(387mg, 1.6mmol)、粗4'-クロロメチル-2,4,6-トリメチル-ビフェニル、及び炭酸セシウム(1g, 3.06mmol)を、10mlのアセトニトリル中で3時間にわたって撹拌し、濾過し、濃縮し、そして順相クロマトグラフィによって精製することにより、標題生成物を産出した。MS m/z 451(M+1)。
【０１６０】
工程2.  [5-メトキシ-2-メチル-4-(2',4',6'-トリメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸の調製
5Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化８８】
2006151985.tif 000089
【０１６１】
実施例6
[4-(4'-クロロ-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸(化合物6)の合成
【化８９】
2006151985.tif 000090
【０１６２】
工程1.  (4'-クロロ-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-メタノール(化合物6A)の調製
【化９０】
2006151985.tif 000091
4-ブロモ-1-クロロ-2-トリフルオロメチル-ベンゼンを使用して、実施例3Aと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 288(M+1)。
【０１６３】
工程2.  4-クロロ-4'-クロロメチル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル(化合物6B)の調製
【化９１】
2006151985.tif 000092
6Aを使用して、実施例3Bと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 305(M)。
【０１６４】
工程3.  [4-(4'-クロロ-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(化合物6C)の調製
【化９２】
2006151985.tif 000093
2C及び6Bを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 481(M+1)。
【０１６５】
工程4.  [4-(4'-クロロ-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸(化合物6)の調製
6Cを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化９３】
2006151985.tif 000094
【０１６６】
実施例7
[4-(2',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ]-酢酸(化合物7)の合成
【化９４】
2006151985.tif 000095
【０１６７】
工程1.  [4-(2',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(化合物7A)の調製
【化９５】
2006151985.tif 000096
1D及び1-ブロモ-2,4-ジクロロ-ベンゼンを使用して、実施例5Aと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 479(M+2)。
【０１６８】
工程2.  [4-(2',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ]-酢酸(化合物7)の調製
7Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化９６】
2006151985.tif 000097
【０１６９】
実施例8
[4-(3',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ]-酢酸(化合物8)の合成
【化９７】
2006151985.tif 000098
【０１７０】
工程1.  [4-(3',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(化合物8A)の調製
【化９８】
2006151985.tif 000099
1D及び4-ブロモ-1,2-ジクロロ-ベンゼンを使用して、実施例5Aと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 479(M+2)。
【０１７１】
工程2.  [4-(3',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ]-酢酸(化合物8)の調製
8Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化９９】
2006151985.tif 000100
【０１７２】
実施例9
[5-メトキシ-2-メチル-4-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸(化合物9)の合成
【化１００】
2006151985.tif 000101
【０１７３】
工程1.  [5-メトキシ-2-メチル-4-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(化合物9A)の調製
【化１０１】
2006151985.tif 000102
1D及び4-ブロモ-3-トリフルオロメチル-ベンゼンを使用して、実施例5Aと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 477(M+1)。
【０１７４】
工程2.  [5-メトキシ-2-メチル-4-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸(化合物9)の調製
9Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化１０２】
2006151985.tif 000103
【０１７５】
実施例10
[4-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ]-酢酸(化合物10)の合成
【化１０３】
2006151985.tif 000104
【０１７６】
工程1.  (4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-メタノール(化合物10A)の調製
【化１０４】
2006151985.tif 000105
1-ブロモ-4-フルオロベンゼンを使用して、実施例3Aと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 185(M-H2O)。
【０１７７】
工程2.  4-クロロメチル-4'-フルオロ-ビフェニル(化合物10B)の調製
【化１０５】
2006151985.tif 000106
10Aを使用して、実施例3Bと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 222(M+2)。
【０１７８】
工程3.  [4-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(化合物10C)の調製
【化１０６】
2006151985.tif 000107
10B及び1Dを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 427(M+1)。
【０１７９】
工程4.  [4-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ]-酢酸の調製
10Cを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化１０７】
2006151985.tif 000108
【０１８０】
実施例11
[5-メトキシ-2-メチル-4-(3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸(化合物11)の合成
【化１０８】
2006151985.tif 000109
【０１８１】
工程1.  [5-メトキシ-2-メチル-4-(3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(化合物11A)の調製
【化１０９】
2006151985.tif 000110
1D及び1-ブロモ-3-トリフルオロメトキシ-ベンゼンを使用して、実施例5Aと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 493(M+1)。
【０１８２】
工程2.  [5-メトキシ-2-メチル-4-(3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸(化合物11)の調製
11Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化１１０】
2006151985.tif 000111
【０１８３】
実施例12
[7-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-インダン-4-イルオキシ]-酢酸(化合物12)の合成
【化１１１】
2006151985.tif 000112
【０１８４】
工程1.  インダン-4-オール(化合物12A)の調製
【化１１２】
2006151985.tif 000113
4-ヒドロキシ-インダン-1-オン(5.0g, 33.7mmol)、水素化シアノホウ素ナトリウム(6.4g, 101.1mmol)及びヨウ化亜鉛(32.3g, 101.1mmol)のジクロロエタン中の混合物を2時間にわたって還流温度で加熱した。次いで反応混合物をまだ高温の間に50gのSiO2を通して濾過し、さらにジクロロエタンで溶離した。残留物をジエチルエーテルに添加し、そしてその結果生じた白色析出物を濾過により除去した。濾液を捕集し、そして真空中で濃縮することにより、続いて使用するのに十分に高い純度を有する標題化合物4.2gを提供した。
【化１１３】
2006151985.tif 000114
【０１８５】
工程2.  7-チオシアナト-インダン-4-オール(化合物12B)の調製
【化１１４】
2006151985.tif 000115
12Aを使用して、実施例1Bと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 192(M+1)。
【０１８６】
工程3.  (7-メルカプト-インダン-4-イルオキシ)-酢酸メチルエステル(化合物12C)の調製
【化１１５】
2006151985.tif 000116
7-チオシアナト-インダン-4-オール(化合物12B)(1.47g, 7.7mmol)、炭酸セシウム(3.77g, 11.6mmol)及びブロモ酢酸メチル(1.24g, 8.08mmol)を周囲温度で4時間にわたって20mlのアセトニトリル中で撹拌した。反応物を濾過し、そして濃縮した。粗生成物を実施例1Dの条件下で処理することにより、標題生成物を産出した。MS m/z 239(M+1)。
【０１８７】
工程4.  [7-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-インダン-4-イルオキシ]-酢酸メチルエステル(化合物12D)の調製
【化１１６】
2006151985.tif 000117
12C及び3Cを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 473(M+1)。
【０１８８】
工程5.  [7-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-インダン-4-イルオキシ]-酢酸(化合物12)の調製
12Dを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化１１７】
2006151985.tif 000118
【０１８９】
実施例13
[4-(4-ベンジルオキシ-ベンジルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸(化合物13)の合成
【化１１８】
2006151985.tif 000119
【０１９０】
工程1.  [4-(4-ベンジルオキシ-ベンジルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(化合物13A)の調製
【化１１９】
2006151985.tif 000120
1-クロロメチル-4-ベンジルオキシ-ベンゼン及び2Cを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 409(M+1)。
【０１９１】
工程2.  [4-(4-ベンジルオキシ-ベンジルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸(化合物13)の調製
実施例1及び13Aと同様に標題化合物を調製した。
【化１２０】
2006151985.tif 000121
【０１９２】
実施例14
{5-メトキシ-2-メチル-4-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物14)の合成
【化１２１】
2006151985.tif 000122
【０１９３】
工程1.  [4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-メタノール((化合物14A)の調製
【化１２２】
2006151985.tif 000123
4-ヒドロキシメチル-フェノール(1g, 8.06mmol)、1-クロロメチル-4-トリフルオロメチル-ベンゼン(1.57g, 8.06mmol)及び炭酸セシウム(5.26g, 16.12mmol)をアセトニトリル中で20時間にわたって還流し、冷却し、濾過しそして濃縮することにより、標題化合物を提供した。MS m/z 265(M-H2O+1)。
【０１９４】
工程2.  4-クロロメチル-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ-ベンゼン) (化合物14B)の調製
【化１２３】
2006151985.tif 000124
14Aを使用して、実施例3Bと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 265(M-Cl+1)。
【０１９５】
工程3.  {5-メトキシ-2-メチル-4-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物14C)の調製
【化１２４】
2006151985.tif 000125
14B及び1Dを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 507(M+1)。
【０１９６】
工程4.  {5-メトキシ-2-メチル-4-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物14)の調製
14Cを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化１２５】
2006151985.tif 000126
【０１９７】
実施例15
{2-メチル-4-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物15)の合成
【化１２６】
2006151985.tif 000127
【０１９８】
工程1.  {2-メチル-4-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物15A)の調製
【化１２７】
2006151985.tif 000128
2C及び14Bを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 477(M+1)。
【０１９９】
工程2.  {2-メチル-4-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物15)の調製
15Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化１２８】
2006151985.tif 000129
【０２００】
実施例16
[5-メトキシ-2-メチル-4-(3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-3-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸(化合物16)の合成
【化１２９】
2006151985.tif 000130
【０２０１】
工程1.  (3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-3-イル)-メタノール(化合物16A)の調製
【化１３０】
2006151985.tif 000131
3-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸及び1-ブロモ-3-トリフルオロメトキシ-ベンゼンを使用して、実施例3Aと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 251(M- 1)。
【０２０２】
工程2.  3-クロロメチル-3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル(化合物16B)の調製
【化１３１】
2006151985.tif 000132
16Aを使用して、実施例3Bと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 251(M-1)。
【０２０３】
工程2.  [5-メトキシ-2-メチル-4-(3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-3-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(化合物16C)の調製
【化１３２】
2006151985.tif 000133
16B及び1Dを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 491(M-1)。
【０２０４】
工程4.  [5-メトキシ-2-メチル-4-(3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-3-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸(化合物16)の調製
16Cを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化１３３】
2006151985.tif 000134
【０２０５】
実施例17
[4-(9H-フルオレン-2-イルメチルスルファニル-2-メチル-フェノキシ]-酢酸(化合物17)の合成
【化１３４】
2006151985.tif 000135
【０２０６】
工程1.  (9H-フルオレン-2-イル)-メタノール(化合物17A)の調製
【化１３５】
2006151985.tif 000136
9H-フルオレン-2-カルボアルデヒド(500mg, 2.6mmol)を10mlのメタノール中に溶解する。水素化ホウ素ナトリウム(200mg, 5.2mmol)を添加し、そして周囲温度で1時間にわたって撹拌しておいた。水(10ml)を添加し、そして粗生成物を酢酸エチル(50ml)中に抽出し、ブライン(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、そして濃縮することにより、標題生成物を良好な純度で産出した。MS m/z 195(M+1)。
【０２０７】
工程2.  2-クロロメチル-9H-フルオレン(化合物17B)の調製
【化１３６】
2006151985.tif 000137
17Aを使用して、実施例3Bと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 179(M-Cl+1)。
【０２０８】
工程3.  [4-(9H-フルオレン-2-イルメチルスルファニル-2-メチル-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(化合物17C)の調製
【化１３７】
2006151985.tif 000138
17B及び2Cを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 422(M+1)。
【０２０９】
工程4.  [4-(9H-フルオレン-2-イルメチルスルファニル-2-メチル-フェノキシ]-酢酸(化合物17)の調製
17Cを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化１３８】
2006151985.tif 000139
C23H20O3S ・0.3H2Oに対して計算された分析値 C, 72.34;H, 5.44;実測値:C, 72.46;H, 5.20。
【０２１０】
実施例18
{5-メトキシ-2-メチル-4-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物18)の合成
【化１３９】
2006151985.tif 000140
[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル-メタノール(化合物18A)の調製
【化１４０】
2006151985.tif 000141
2-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン及び4-(ヒドロキシメチル)ボロン酸PdCl2(dppf)触媒から、実施例3Aと同様に標題化合物を調製した。
【化１４１】
2006151985.tif 000142
【０２１１】
2-(4-クロロメチル-フェニル)-5-トリフルオロメチル-ピリジン(化合物18B)の調製
【化１４２】
2006151985.tif 000143
18Aを使用して、実施例3Bと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 272(M+1)。
【０２１２】
{5-メトキシ-2-メチル-4-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物18C)の調製
【化１４３】
2006151985.tif 000144
1D及び18Bを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 478(M+1)。
【０２１３】
{5-メトキシ-2-メチル-4-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物18)の調製
実施例1と同様に、実施例18Cの生成物から標題化合物を調製した。mp 255℃(dec.);
【化１４４】
2006151985.tif 000145
【０２１４】
実施例19
{5-メトキシ-2-メチル-4-[6-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物19)の合成
【化１４５】
2006151985.tif 000146
【０２１５】
工程1.  [4-(6-クロロ-ピリジン-3-イルメチルスルファニル)-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物19A)の調製
【化１４６】
2006151985.tif 000147
実施例1Fと同様に、2-クロロ-5-クロロメチル-ピリジン及び1Dから標題化合物を調製した。MS m/z 370(M+2)。
【０２１６】
工程2.  {5-メトキシ-2-メチル-4-[6-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物19B)の調製
【化１４７】
2006151985.tif 000148
実施例3Aと同様に、実施例19Aの生成物及び1-ブロモ-4-トリフルオロメチル-ベンゼンから標題化合物を調製した。MS m/z 478(M+1)。
【０２１７】
工程3.  {5-メトキシ-2-メチル-4-[6-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物19)の調製
実施例1と同様に、実施例19Bの生成物から標題化合物を調製した。mp 203℃(dec.);
【化１４８】
2006151985.tif 000149
【０２１８】
実施例20
[5-クロロ-2-メチル-4-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸(化合物20)の合成
【化１４９】
2006151985.tif 000150
【０２１９】
工程1.  5-クロロ-2-メチル-4-チオシアナト-フェノール(化合物20A)の調製
【化１５０】
2006151985.tif 000151
実施例1Bと同様に、5-クロロ-2-メチル-フェノールから標題化合物を調製した。
【化１５１】
2006151985.tif 000152
【０２２０】
工程2.  (5-クロロ-2-メチル-4-チオシアナト-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(化合物20B)の調製
【化１５２】
2006151985.tif 000153
実施例1Cと同様に、実施例20Aの生成物から標題化合物を調製した。
【化１５３】
2006151985.tif 000154
【０２２１】
工程3.  (5-クロロ-4-メルカプト-2-メチル-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(化合物20C)の調製
【化１５４】
2006151985.tif 000155
実施例1Dと同様に、(5-クロロ-2-メチル-4-チオシアナト-フェノキシ)-酢酸メチルエステルから標題化合物を調製した。
【化１５５】
2006151985.tif 000156
【０２２２】
工程4.  [5-クロロ-2-メチル-4-(4'-トルフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(化合物20D)の調製
【化１５６】
2006151985.tif 000157
3B及び20Cを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。
【化１５７】
2006151985.tif 000158
【０２２３】
工程5.  [5-クロロ-2-メチル-4-(4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸(化合物20)の調製
【化１５８】
2006151985.tif 000159
20Dを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化１５９】
2006151985.tif 000160
【０２２４】
実施例21
[3-メトキシ-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸(化合物21)の合成
【化１６０】
2006151985.tif 000161
【０２２５】
工程1.  3-メトキシ-4-チオシアナト-フェノール(化合物21A)の調製
【化１６１】
2006151985.tif 000162
実施例1Bと同様に、3-メトキシ-フェノールから標題化合物を調製した。
【化１６２】
2006151985.tif 000163
【０２２６】
工程2.  (3-メトキシ-4-チオシアナト-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(化合物21B)の調製
【化１６３】
2006151985.tif 000164
実施例1Cと同様に、実施例21Aの生成物から標題化合物を調製した。MS m/z 227(M-CN)。
【０２２７】
工程4.  (4-メルカプト-3-メトキシ-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(化合物21C)の調製
【化１６４】
2006151985.tif 000165
実施例1Dと同様に、(3-メトキシ-4-チオシアナト-フェノキシ)-酢酸メチルエステルから標題化合物を調製した。
【化１６５】
2006151985.tif 000166
【０２２８】
工程5.  [3-メトキシ-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(化合物21D)の調製
【化１６６】
2006151985.tif 000167
3B及び21Cを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。
【化１６７】
2006151985.tif 000168
【０２２９】
工程6.  [3-メトキシ-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸(化合物21)の調製
【化１６８】
2006151985.tif 000169
21Dを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化１６９】
2006151985.tif 000170
C23H19F3O4Sに対して計算された分析値 C, 61.60;H, 4.27;実測値:C, 61.35;H, 4.25。
【０２３０】
実施例22
{2-メチル-4-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-エチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物22)の合成
【化１７０】
2006151985.tif 000171
【０２３１】
工程1.  2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-エタノール(化合物22A)の調製
【化１７１】
2006151985.tif 000172
2-(4-ブロモ-フェニル)-エタノール(2.3ml, 3.3g, 16.4mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(5.0g, 26.3mmol)、1.0M炭酸ナトリウム水溶液(44.0ml)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.98g, 0.85mmol)のエタノール180ml及びトルエン180ml中の混合物を、還流温度で4時間にわたって加熱した。冷却された反応混合物を、500mlの酢酸エチルで希釈し、そしてCelite 濾過助剤床を通して濾過した。濾液を5%炭酸ナトリウム水溶液(2x750ml)及びブライン(3x750ml)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィによって精製した。MS m/z 226(M)。
【０２３２】
工程2.  4-(2-ブロモ-エチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル(化合物22B)の調製
【化１７２】
2006151985.tif 000173
2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-エタノール(2.8g, 10.3mmol)及びテトラ臭化炭素(3.8g, 11.5mmol)のジクロロエタン50ml中の溶液を氷中で冷却し、そしてトリフェニルホスフィン(2.9g, 11.1mmol)をいくつかの部分に分けて10分間にわたって添加した。混合物を室温で18時間にわたって撹拌し、そして溶剤を蒸発させた。残留物をエーテル75ml中で撹拌し、そして混合物を濾過した。不溶性材料を新鮮なエーテル(3x65ml)で漏斗上で洗浄した。合体されたエーテル濾液を濃縮し、そして粗生成物を順相クロマトグラフィによって精製した。MS m/z 328(M-1)。
【０２３３】
工程3.  {2-メチル-4-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-エチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物22C)の調製
【化１７３】
2006151985.tif 000174
4-(2-ブロモ-エチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル(0.66g, 2.0mmol)及び(4-メルカプト-2-メチル-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(0.42g, 2.0mmol)のアセトニトリル10ml中の溶液を、炭酸セシウム(1.3g, 4.0mmol)で処理し、そして混合物を室温で18時間にわたって撹拌した。反応混合物を200mlのブラインに添加し、そして酢酸エチル(4x75ml)で抽出した。合体された抽出物をブライン(2x200ml)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィによって精製した。MS m/z 461(M+1)。
【０２３４】
工程4.  {2-メチル-4-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-エチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物22)の調製
{2-メチル-4-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-エチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(0.78g, 1.7mmol)をテトラヒドロフラン10ml及び水2.0ml中の溶液を、水酸化リチウム一水和物(0.21g, 5.0mmol)で処理し、そして混合物を室温で2時間にわたって撹拌した。反応混合物を5.0mlの水で希釈し、そして4.0N塩酸を添加することにより強酸性にした。混合物を酢酸エチル(4x30ml)で抽出し、そして合体された抽出物をブライン(2x50ml)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させた。mp 132-134℃;IR(薄膜)cm-1:1741, 1709, 1490, 1326, 1239, 1110;
【化１７４】
2006151985.tif 000175
C23H21F3O3Sに対して計算された分析値 C, 64.56;H, 4.74;実測値:C, 64.45;H, 4.58。
【０２３５】
実施例23
{5-メトキシ-2-メチル-4-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-エチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物23)の合成
【化１７５】
2006151985.tif 000176
【０２３６】
工程1.  {5-メトキシ-2-メチル-4-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-エチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物23A)の調製
【化１７６】
2006151985.tif 000177
4-(2-ブロモ-エチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル及び1Dを使用して、実施例22Cと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 491(M+1)。
【０２３７】
工程2.  {5-メトキシ-2-メチル-4-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-エチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物23)の調製
{5-メトキシ-2-メチル-4-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-エチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステルを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 169-171℃;IR(薄膜)cm-1:1718, 1500, 1330, 1162, 1109, 1052;
【化１７７】
2006151985.tif 000178
C25H23F3O4Sに対して計算された分析値 C, 63.02;H, 4.87;実測値:C, 62.77;H, 4.62。
【０２３８】
実施例24
{2-メチル-4-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ビニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物24)の合成
【化１７８】
2006151985.tif 000179
【０２３９】
工程1.  (4-ブロモ-2-メチル-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(化合物24A)の調製
【化１７９】
2006151985.tif 000180
o-トリルオキシ-酢酸メチルエステル(Belleney J.他、J.Heterocyclic Chem., 1984;21;1431;3.7g, 20.5mmol)のアセトニトリル70ml中の溶液を、いくつかの部分に分けて10分間にわたって、N-ブロモスクシニミド(3.8g, 21.3mmol)で処理した。混合物を室温で18時間にわたって撹拌し、そして溶剤を蒸発させた。残留物を75mlの四塩化炭素中で撹拌し、そして混合物を濾過した。不溶性材料を新鮮な四塩化炭素(2x50ml)で漏斗上で洗浄した。合体された濾液を濃縮し、そして粗生成物を順相クロマトグラフィによって精製した。MS m/z 258(M-1)。
【０２４０】
工程2.  4-トリフルオロメチル-4'-ビニル-ビフェニル(化合物24B)の調製
【化１８０】
2006151985.tif 000181
1-ブロモ-4-ビニル-ベンゼン及び4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用して、実施例3Aと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 248(M)。
【０２４１】
工程3.  {2-メチル-4-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ビニル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル及び{2-メチル-4-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ビニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物24)の調製
4-トリフルオロメチル-4'-ビニル-ビフェニル(1.9g, 7.7mmol)、(4-ブロモ-2-メチル-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(2.0g, 7.7mmol)、無水酢酸ナトリウム(1.2g, 14.6mmol)、N,N-ジメチルグリシン(0.23g, 2.2mmol)及び酢酸パラジウム(0.025g, 0.11mmol)の、1-メチル-ピロリジン-2-オン10ml中の混合物を、130℃で10時間にわたって加熱した。反応混合物を250mlのブラインと300mlの酢酸エチルとの間で分配した。混合物全体をCelite濾過助剤床を通して濾過した。有機層を、5%炭酸ナトリウム水溶液(3x250ml)及びブライン(2x250ml)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィによって精製することにより、{2-メチル-4-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ビニル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステルを提供した。MS m/z 427(M+1)。
【０２４２】
上記炭酸ナトリウム洗浄中、析出物を形成し、そして濾過により除去した。固形物を150mlの水、50mlのメタノール及び50mlの4.0N塩酸の溶液中で18時間にわたって撹拌した。酸性化された生成物を濾過し、そして水性アセトニトリルから再結晶化させることにより、{2-メチル-4-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ビニル]-フェノキシ}-酢酸を提供する。mp 243-245℃;IR(薄膜)cm-1:1746, 1717, 1502, 1323, 1125, 1069;
【化１８１】
2006151985.tif 000182
C24H19F3O4に対して計算された分析値 C, 69.90;H, 4.64;実測値:C, 69.77;H, 4.57。
【０２４３】
実施例25
{2-メチル-4-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-エチル]-フェノキシ}-酢酸(化合物25)の合成
【化１８２】
2006151985.tif 000183
{2-メチル-4-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ビニル]-フェノキシ}-酢酸(0.98g, 2.4mmol)のテトラヒドロフラン100ml中の溶液を、炭素上20%パラジウム触媒0.16g上で水素化した。触媒を濾過により除去し、そして濾液を蒸発させた。粗生成物を水性アセトニトリルから再結晶化させた。mp 174-176℃;IR(薄膜)cm-1:1747, 1711, 1500, 1318, 1160, 1123;
【化１８３】
2006151985.tif 000184
C24H21F3O3に対して計算された分析値 C, 69.56;H, 5.11;実測値:C, 69.28;H, 4.96。
【０２４４】
実施例26
{7-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物26)の合成
【化１８４】
2006151985.tif 000185
【０２４５】
工程1.  {7-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物26A)の調製
【化１８５】
2006151985.tif 000186
18B及び12Cを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 474(M+1)。
【０２４６】
工程2.  {7-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物26)の調製
【化１８６】
2006151985.tif 000187
実施例1と同様に、実施例26Aの生成物から標題化合物を調製した。
【化１８７】
2006151985.tif 000188
【０２４７】
実施例27
{5-メチル-7-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物27)の合成
【化１８８】
2006151985.tif 000189
【０２４８】
工程1.  {5-メチル-7-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物27A)の調製
【化１８９】
2006151985.tif 000190
実施例1Fと同様に、実施例18Bの生成物及び(実施例12Cに関して記載したのと同様に調製された)(7-メルカプト-5-メチル-インダン-4-イルオキシ)-酢酸メチルエステルから、標題化合物を調製した。MS m/z 488(M+1)。
【０２４９】
工程2.  {5-メチル-7-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物27)の調製
【化１９０】
2006151985.tif 000191
実施例1と同様に、実施例27Aの生成物から標題化合物を調製した。mp 186℃；
【化１９１】
2006151985.tif 000192
【０２５０】
実施例28
[5-メチル-7-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-インダン-4-イルオキシ]-酢酸(化合物28)の合成
【化１９２】
2006151985.tif 000193
【０２５１】
工程1.  [5-メチル-7-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-インダン-4-イルオキシ]-酢酸メチルエステル(化合物28A)の調製
【化１９３】
2006151985.tif 000194
実施例1Fと同様に、実施例3Bの生成物及び(7-メルカプト-5-メチル-インダン-4-イルオキシ)-酢酸メチルエステルから、標題化合物を調製した。MS m/z 487(M+1)。
【０２５２】
工程2.  [5-メチル-7-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-インダン-4-イルオキシ]-酢酸(化合物28)の調製
【化１９４】
2006151985.tif 000195
実施例1と同様に、実施例28Aの生成物から標題化合物を調製した。mp 177℃；
【化１９５】
2006151985.tif 000196
【０２５３】
実施例29
(4-{4-[2-(3-フルオロ-フェニル)-ビニル]-ベンジルスルファニル}-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ)-酢酸(化合物29)の合成
【化１９６】
2006151985.tif 000197
【０２５４】
工程1.  {4-[2-(3-フルオロ-フェニル)-ビニル]-フェニル}-メタノール(化合物29A)の調製
【化１９７】
2006151985.tif 000198
(4-ブロモ-フェニル)-メタノール(1g, 5.35mmol)、3-フルオロスチレン(718mg, 5.89mmol)、酢酸パラジウム(60mg, 0.3mmol)及びトリフェニルホスフィン(140mg, 0.6mmol)を、シールされた管内で18時間にわたってトリエチルアミン中で90℃で加熱した。反応物を濃縮し、そして順相クロマトグラフィによって精製することにより、標題化合物を産出した。MS m/z 227(M-1)。
【０２５５】
工程2.  {4-[2-(3-フルオロ-フェニル)-ビニル]-フェニル}-クロロメタン(化合物29B)の調製
【化１９８】
2006151985.tif 000199
実施例3Bと同様に、実施例29Aの生成物から標題化合物を調製した。MS m/z 245(M-1)。
【０２５６】
工程3.  (4-{4-[2-(3-フルオロ-フェニル)-ビニル]-ベンジルスルファニル}-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(化合物29C)の調製
【化１９９】
2006151985.tif 000200
実施例1Fと同様に、実施例29Bの生成物及び実施例1Dの生成物から標題化合物を調製した。MS m/z 453(M+1)。
【０２５７】
工程4.  (4-{4-[2-(3-フルオロ-フェニル)-ビニル]-ベンジルスルファニル}-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ)-酢酸(化合物29)の調製
【化２００】
2006151985.tif 000201
実施例1と同様に、実施例29Cの生成物から標題化合物を調製した。mp 154℃(dec);
【化２０１】
2006151985.tif 000202
【０２５８】
実施例30
{2-メチル-4-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物30)の合成
【化２０２】
2006151985.tif 000203
【０２５９】
工程1.  {2-メチル-4-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物30A)の調製
【化２０３】
2006151985.tif 000204
実施例1Fと同様に、実施例2Cの生成物及び実施例18Bの生成物から標題化合物を調製した。MS m/z 448(M+1)。
【０２６０】
{2-メチル-4-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸の調製
【化２０４】
2006151985.tif 000205
実施例1と同様に、実施例30Aの生成物から標題化合物を調製した。
【化２０５】
2006151985.tif 000206
【０２６１】
実施例31
{4-[4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(化合物31)の合成
【化２０６】
2006151985.tif 000207
【０２６２】
工程1.  [4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-メタノール(化合物31A)の調製
【化２０７】
2006151985.tif 000208
1-ブロモメチル-2,4-ジフルオロ-ベンゼン及び4-ヒドロキシメチル-フェノールを使用して、実施例14Aと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 233(M-OH)。
【０２６３】
工程2.  1-(4-クロロメチル-フェノキシメチル)-2,4-ジフルオロ-ベンゼン(化合物31B)の調製
【化２０８】
2006151985.tif 000209
31Aを使用して、実施例3Bと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 233(M-Cl)。
【０２６４】
工程3.  {4-[4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物31C)の調製
【化２０９】
2006151985.tif 000210
31B及び2Cを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 445(M+1)。
【０２６５】
工程4.  {4-[4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸の調製
【化２１０】
2006151985.tif 000211
20mLのテトラヒドロフランと4mLの水との混合物中の、実施例31C(1.5g, 3.3mmol)から得られた溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.42g, 9.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間にわたって撹拌し、次いで蒸発させることにより、残留物を産出した。この残留物を50mLの水中に懸濁させた。混合物を1N塩酸で酸性化することによりpH2にした。析出された固形物を捕集し、濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥させることにより、さらに精製することなしに標題化合物を提供した。mp 139-141℃;IR(KBr)cm-1:3081, 2917, 1735, 1604, 1508, 1233;
【化２１１】
2006151985.tif 000212
C23H20F2O4Sに対して計算された分析値 C, 64.17;H, 4.68;実測値:C, 64.11;H, 4.59。
【０２６６】
実施例32
{4-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(化合物32)の合成
【化２１２】
2006151985.tif 000213
【０２６７】
工程1.  [4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-メタノール(化合物32A)の調製
【化２１３】
2006151985.tif 000214
2,4-ジクロロ-1-クロロメチル-ベンゼン及び4-ヒドロキシメチル-フェノールを使用して、実施例14Aと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 265(M-OH)。
【０２６８】
工程2.  2,4-ジクロロ-1-(4-クロロメチル-フェノキシメチル)-ベンゼン(化合物32B)の調製
【化２１４】
2006151985.tif 000215
32Aを使用して、実施例3Bと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 265(M-Cl)。
【０２６９】
工程3.  {4-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物32C)の調製
【化２１５】
2006151985.tif 000216
32B及び2Cを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 477(M+1)。
【０２７０】
工程4.  {4-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(化合物32)の調製
【化２１６】
2006151985.tif 000217
32Cを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 143-145℃;IR(KBr)cm-1:3062, 2936, 1724, 1492, 1227, 1192;
【化２１７】
2006151985.tif 000218
C23H20Cl2O4Sに対して計算された分析値 C, 59.62;H, 4.35;実測値:C, 59.33;H, 4.28。
【０２７１】
実施例33
{4-[4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(化合物33)の合成
【化２１８】
2006151985.tif 000219
【０２７２】
工程1.  [4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-メタノール(化合物33A)の調製
【化２１９】
2006151985.tif 000220
1-クロロメチル-4-メトキシ-ベンゼン及び4-ヒドロキシメチル-フェノールを使用して、実施例14Aと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 227(M-OH)。
【０２７３】
工程2.  4-メトキシ-1-(4-クロロメチル-フェノキシメチル)-ベンゼン(化合物33B)の調製
【化２２０】
2006151985.tif 000221
33Aを使用して、実施例3Bと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 227(M-Cl)。
【０２７４】
工程3.  {4-[4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物33C)の調製
【化２２１】
2006151985.tif 000222
33B及び2Cを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 439(M+1)。
【０２７５】
工程4.  {4-[4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(化合物33)の調製
【化２２２】
2006151985.tif 000223
33Cを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 150-152℃;HPLC:面積%=96.69, r.t.=2.93min, γ=214nm, 移動相=アセトニトリル/0.10% TFAを有する水;IR(KBr)cm-1:2929, 1728, 1707, 1513, 1491, 1225;
【化２２３】
2006151985.tif 000224
C24H24O5Sに対して計算された分析値 C, 67.90;H, 5.70;実測値:C, 67.48;H, 5.59。
【０２７６】
実施例34
{4-[4-(4-tert-ブチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(化合物34)の合成
【化２２４】
2006151985.tif 000225
【０２７７】
工程1.  [4-(4-tert-ブチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-メタノール(化合物34A)の調製
【化２２５】
2006151985.tif 000226
1-ブロモメチル-4-tert-ブチル-ベンゼン及び4-ヒドロキシメチル-フェノールを使用して、実施例14Aと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 253(M-OH)。
【０２７８】
工程2.  4-tert-ブチル-1-(4-クロロメチル-フェノキシメチル)-ベンゼン(化合物34B)の調製
【化２２６】
2006151985.tif 000227
34Aを使用して、実施例3Bと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 253(M-Cl) 。
【０２７９】
工程3.  {4-[4-(4-tert-ブチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物34C)の調製
【化２２７】
2006151985.tif 000228
34B及び2Cを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 465(M+1)。
【０２８０】
工程4.  {4-[4-(4-tert-ブチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(化合物34)の調製
【化２２８】
2006151985.tif 000229
34Cを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 135-137℃;IR(KBr)cm-1:2961, 2908, 1751, 1495, 1233, 1194;
【化２２９】
2006151985.tif 000230
C27H30O4Sに対して計算された分析値 C, 71.97;H, 6.71;実測値:C, 71.66;H, 6.52。
【０２８１】
実施例35
{2-メチル-4-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物35)の合成
【化２３０】
2006151985.tif 000231
【０２８２】
工程1.  [4-(4-アセトキシ-ベンジルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(化合物35A)の調製
【化２３１】
2006151985.tif 000232
酢酸4-クロロメチル-フェニルエステル及び2Cを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 361(M+1)。
【０２８３】
工程2.  [4-(4-ヒドロキシ-ベンジルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸(化合物35B)の調製
【化２３２】
2006151985.tif 000233
35Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。MS m/z 303(M-1)。
【０２８４】
工程3.  [4-(4-ヒドロキシ-ベンジルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(化合物35C)の調製
【化２３３】
2006151985.tif 000234
14mLの2,2-ジメトキシプロパン中の、実施例35Bから得られた生成物(0.43g, 1.4mmol)の溶液に、1.4mLの濃塩酸を添加した。反応混合物を室温で18時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、そしてフラッシュ・クロマトグラフィによって精製することによって、標題化合物を提供した。MS m/z 317(M-1)。
【０２８５】
工程4.  {2-メチル-4-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物35D)の調製
【化２３４】
2006151985.tif 000235
1-ブロモメチル-4-トリフルオロメトキシ-ベンゼン及び35Cを使用して、実施例1Fと同様に、標題化合物を調製した。MS m/z 493(M+1)。
【０２８６】
工程5.  {2-メチル-4-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物35)の調製
【化２３５】
2006151985.tif 000236
35Dを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 141-142℃;
【化２３６】
2006151985.tif 000237
C24H21F3O5Sに対して計算された分析値 C, 60.25;H, 4.42;実測値:C, 59.92;H, 4.07。
【０２８７】
実施例36
{6-メチル-8-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸(化合物36)の合成
【化２３７】
2006151985.tif 000238
【０２８８】
工程1.  {6-メチル-8-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物36A)
【化２３８】
2006151985.tif 000239
(8-メルカプト-6-メチル-クロマン-5-イルオキシ)-酢酸メチルエステル及び18Bを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 504(M+1)。
【０２８９】
工程2.  {6-メチル-8-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸(化合物36)。
【化２３９】
2006151985.tif 000240
36Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 156-157℃; IR(KBr)cm-1:2928, 1731, 1710, 1603, 1329, 1113, 1082;
【化２４０】
2006151985.tif 000241
C25H22F3NO4Sに対して計算された分析値 C, 61.34;H, 4.53;N, 2.86;実測値:C, 60.96;H, 4.48;N, 2.79。
【０２９０】
実施例37
{5-クロロ-2-メチル-4-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物37)の合成
【化２４１】
2006151985.tif 000242
【０２９１】
工程1.  {5-クロロ-2-メチル-4-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物37A)の調製
【化２４２】
2006151985.tif 000243
実施例18B及び実施例20Cから得られた生成物を使用して、実施例1Fと同様に化合物37Aを調製した。MS m/z 482(M+)。
【０２９２】
工程2.  {5-クロロ-2-メチル-4-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物37)の調製
37Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。IRcm-1:1708, 1122;
【化２４３】
2006151985.tif 000244
C22H17ClF3NO3Sに対して計算された分析値 C, 56.47;H, 3.66;N, 2.99;実測値:C, 56.48;H, 3.28;N, 3.04。
【０２９３】
実施例38
[5-ヒドロキシ-2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸(化合物38)の合成
【化２４４】
2006151985.tif 000245
0℃の75mL DCM中で実施例4に従って調製された[5-メトキシ-2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸(1.0g, 2.2mmol)の溶液を、BBr3(DCM中1.0M溶液5.5mL)を液滴状に添加することにより処理した。30分間後には、反応物を50% NH4OHで注意深く急冷した。次いで、反応物を50% NH4OHで注意深く急冷した。次いで反応物を濃HClで酸性化することによりpH1にし、そしてEtOACで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。次いで粗反応混合物をMeOH中に取り入れ、続いてこれに50μLのH2SO4を添加し、次いで3時間にわたって還流した。次いで反応物をEtOAcで希釈し、1 x 50mLの水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空中で反応物を濃縮した。その結果生じたエステルを、EtOAC/ヘキサンから再結晶化させることにより精製した。次いで、実施例1に関して説明したのと同様に、エステルを鹸化し、これにより標題化合物を全収率37%で提供した。IRcm-1:3408, 1752, 1323;
【化２４５】
2006151985.tif 000246
C23H19F3NO4S・0.1H2Oに対して計算された分析値 C, 61.35;H, 4.30;実測値:C, 61.08;H, 3.92。
【０２９４】
実施例39
[5-メトキシ-2-メチル-4-(3-メチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸(化合物39)の合成
【化２４６】
2006151985.tif 000247
【０２９５】
工程1.  (3-メチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-メタノール(化合物39A)の調製
【化２４７】
2006151985.tif 000248
(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)-メタノール及び4-(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸を使用して、実施例3Aと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 249(M-OH)。
【０２９６】
工程2.  4-クロロメチル-3-メチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル(化合物39B)の調製
【化２４８】
2006151985.tif 000249
39Aを使用して、実施例3Bと同様に標題化合物を調製した。
【化２４９】
2006151985.tif 000250
【０２９７】
工程3.  [5-メトキシ-2-メチル-4-(3-メチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(化合物39C)の調製
【化２５０】
2006151985.tif 000251
1D及び39Bを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 491(M+1)。
【０２９８】
工程4.  [5-メトキシ-2-メチル-4-(3-メチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸(化合物39)の調製
39Cを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。IRcm-1:1740, 1322;
【化２５１】
2006151985.tif 000252
C25H23F3O4S・0.1H2Oに対して計算された分析値 C, 62.78;H, 4.89;実測値:C, 62.57;H, 4.82。
【０２９９】
実施例40
{7-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物40)の合成
【化２５２】
2006151985.tif 000253
【０３００】
工程1.  4-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-安息香酸メチルエステル(化合物40A)の調製
【化２５３】
2006151985.tif 000254
-78℃のTHF中の1-ブロモ-4-トリフルオロメチル-ベンゼン(10.0g, 44.4mmol)の溶液を、n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液33.3mL)を液滴状に添加することにより処理した。20分後、50mLのTHF中の4-ホルミル-安息香酸メチルエステルを添加した。反応物を室温にしておき、そして1時間後に飽和型HN4Clで急冷した。次いで反応物を真空中で濃縮し、EtOAc中に取り込み、そして2M HCl(1 x 100mL)、ブライン(1 x 100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして溶剤を真空中で除去することにより、アルコール中間体を提供した。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィによる精製(勾配溶離: 5% EtOAc/ヘキサン〜40% EtOAc/ヘキサン)によって、6.2gのアルコール中間体を提供した。次いで、0.5gの10% Pd(OH)2/Cを触媒として使用して、4.0g(12.9mmol)の中間体を水素化した。Celite(登録商標)を通して濾過し、そして真空中で濃縮することにより、標題化合物(3.60g, 95%)を提供した。MS m/z 295(M+1)。
【０３０１】
工程2.  [4-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-フェニル]-メタノール(化合物40B)の調製
【化２５４】
2006151985.tif 000255
室温の75mL THF中の40A(3.6g, 12.2mmol)の溶液を、水素化アルミニウムリチウム(0.97g, 25.6mmol)でいくつかの部分に分けて処理した。1時間後、反応混合物を飽和型HN4Clで注意深く急冷した。次いで反応混合物をEtOAcで抽出し、そして有機層を2M HCl(1 x 50mL)、ブライン(1 x 50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして溶剤を真空中で除去した。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィによる精製(勾配溶離: 5% EtOAc/ヘキサン〜40% EtOAc/ヘキサン)によって、標題化合物(2.8g, 86%)を提供した。MS m/z 265(M-1)。
【０３０２】
工程3.  クロロ-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-フェニル]-メタン(化合物40C)の調製
【化２５５】
2006151985.tif 000256
40B及び塩化チオニルを使用して、3Bに関して説明したのと同様に標題化合物を調製した。
【化２５６】
2006151985.tif 000257
【０３０３】
工程4.  {7-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物40D)の調製
【化２５７】
2006151985.tif 000258
実施例12C及び実施例40Cから得られた生成物を使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を生成した。MS m/z 487(M+1)。
【０３０４】
工程5.  {7-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物40)の調製
40Dを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。IRcm-1:1745, 1704, 1325;
【化２５８】
2006151985.tif 000259
C26H23F3O3S・0.1H2Oに対して計算された分析値 C, 65.84;H, 4.93;実測値:C, 65.58;H, 4.96。
【０３０５】
実施例41
{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(化合物41)の合成
【化２５９】
2006151985.tif 000260
【０３０６】
工程1.  {4-[5-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物41A)の調製
【化２６０】
2006151985.tif 000261
1D及び3-クロロメチル-5-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾールを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 434(M+1)。
【０３０７】
工程2.  {4-[5-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(化合物41)の調製
41Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。IRcm-1:1747, 1432;
【化２６１】
2006151985.tif 000262
C20H18ClNO5Sに対して計算された分析値 C, 57.21;H, 4.32;N, 3.34;実測値:C, 56.84;H, 4.62, N, 2.96。
【０３０８】
実施例42
{2-メチル-4-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物42)の合成
【化２６２】
2006151985.tif 000263
【０３０９】
工程1.  5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾール-3-カルボン酸エチルエステル(化合物42A)の調製
【化２６３】
2006151985.tif 000264
0℃の75mL乾燥DMF中の1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノン(10.0g, 53.1mmol)及びシュウ酸ジエチルエステル(8.7mL, 63.7mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(1.6g, 63.7mmol, 95%)を添加した。反応物を室温にしておき、次いで45分間にわたって45℃まで加熱した。反応物を次いで冷却し、真空中で濃縮し、そして残留物をEtOAc中に取り込んだ。次いで有機層を2M HCl(1 x 100mL)、Na2SO4で乾燥させ、そして溶剤を真空中で除去した。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィによる精製(勾配溶離: 5% EtOAc/ヘキサン〜55% EtOAc/ヘキサン)によって、中間体2,4-ジオキソ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-酪酸エチルエステル(12.2g, 80%)を提供した。次いでこれをEtOH中に取り込み、ヒドロキシルアミン塩酸塩(10.2g, 132.3mmol)の存在において3時間にわたって還流した。次いで反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、希NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。EtOAc/ヘキサンから再結晶化させることにより、5.2gの標題化合物を提供した。MS m/z 286(M+1)。
【０３１０】
工程2.  [5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-3-イル]-メタノール(化合物42B)の調製
【化２６４】
2006151985.tif 000265
42Aを使用して、実施例40Bと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 244(M+1)。
【０３１１】
工程3.  3-クロロメチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル (化合物42C)の調製
【化２６５】
2006151985.tif 000266
42Bを使用して、実施例3Bと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 262(M+1)。
【０３１２】
工程4.  {2-メチル-4-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物42D)の調製
【化２６６】
2006151985.tif 000267
42C及び2Cを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 438(M+1)。
【０３１３】
工程5.  {2-メチル-4-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物42)の調製
42Dを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。IRcm-1:1746, 1326;
【化２６７】
2006151985.tif 000268
C20H16F3NO4Sに対して計算された分析値 C, 56.73;H, 3.81;N, 3.31;実測値:C, 56.49;H, 3.58, N, 3.22。
【０３１４】
実施例43
{5-メトキシ-2-メチル-4-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物43)の合成
【化２６８】
2006151985.tif 000269
【０３１５】
工程1.  {5-メトキシ-2-メチル-4-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物43A)の調製
【化２６９】
2006151985.tif 000270
42C及び1Dを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 468(M+1)。
【０３１６】
工程2.  {5-メトキシ-2-メチル-4-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物43)の調製
43Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。IRcm-1:1745, 1322;
【化２７０】
2006151985.tif 000271
C21H18F3NO5S・0.1H2Oに対して計算された分析値 C, 54.46;H, 3.92;N, 3.01;実測値:C, 54.54;H, 3.74, N, 2.93。
【０３１７】
実施例44
{7-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物44)の合成
【化２７１】
2006151985.tif 000272
【０３１８】
工程1.  {7-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物44A)の調製
【化２７２】
2006151985.tif 000273
42C及び12Cを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 464(M+1)。
【０３１９】
工程2.  {7-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物44)の調製
44Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化２７３】
2006151985.tif 000274
C22H18F3NO4Sに対して計算された分析値 C, 58.79;H, 4.04;N, 3.12;実測値:C, 58.59;H, 3.80, N, 3.01。
【０３２０】
実施例45
{2-メチル-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物45)の合成
【化２７４】
2006151985.tif 000275
【０３２１】
工程1.  5-クロロメチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾール(化合物45A)の調製
【化２７５】
2006151985.tif 000276
全て0℃の50mL DCM中の塩化プロパルギル(47.1mmol)、トリエチルアミン(4.71)及び91mLの商業的な漂白剤(6.5重量%)の急速撹拌溶液に、100mL DCM中の4-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドオキシム(8.9g, 47.1mmol)の溶液を添加した。1時間後、層を分離し、そして有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィによる精製(勾配溶離: 5% EtOAc/ヘキサン〜25% EtOAc/ヘキサン)によって、標題化合物(2.9g, 23%)を提供した。MS m/z 262(M+1)。
【０３２２】
工程2.  {2-メチル-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物45B)の調製
【化２７６】
2006151985.tif 000277
45A及び2Cを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 438(M+1)。
【０３２３】
工程3.  {2-メチル-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物45)の調製
45Bを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。IRcm-1:1747;
【化２７７】
2006151985.tif 000278
【０３２４】
実施例46
{5-メトキシ-2-メチル-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル5-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物46)の合成
【化２７８】
2006151985.tif 000279
【０３２５】
工程1.  {5-メトキシ-2-メチル-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物46A)の調製
【化２７９】
2006151985.tif 000280
45A及び1Dを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 468(M+1)。
【０３２６】
工程2.  {5-メトキシ-2-メチル-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物46)の調製
46Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。IRcm-1:1752, 1711;
【化２８０】
2006151985.tif 000281
【０３２７】
実施例47
[2-メチル-4-(4-フェノキシ-ベンジルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸(化合物47)の合成
【化２８１】
2006151985.tif 000282
【０３２８】
工程1.  [2-メチル-4-(4-フェノキシ-ベンジルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(化合物47A)の調製
【化２８２】
2006151985.tif 000283
1-クロロメチル-4-フェノキシ-ベンゼン及び2Cで、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 321(M-酢酸メチル)。
【０３２９】
工程2.  [2-メチル-4-(4-フェノキシ-ベンジルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸(化合物47)の調製
47Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化２８３】
2006151985.tif 000284
【０３３０】
実施例48
[7-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イルメチルスルファニル)-インダン-4-イルオキシ]-酢酸(化合物48)の合成
【化２８４】
2006151985.tif 000285
【０３３１】
工程1.  (4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-メタノール(化合物48A)の調製
【化２８５】
2006151985.tif 000286
1-ブロモ-4-トリフルオロメチル-ベンゼン及び3-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸で、実施例3Aと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 251(M-1)。
【０３３２】
工程2.  3-クロロメチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル(化合物48B)の調製
【化２８６】
2006151985.tif 000287
48Aを使用して、実施例3Bと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 236(M+1-Cl)。
【０３３３】
工程3.  [7-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イルメチルスルファニル)-インダン-4-イルオキシ]-酢酸メチルエステル(化合物48C)の調製
【化２８７】
2006151985.tif 000288
12C及び48Aを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 473(M+1)。
【０３３４】
工程4.  [7-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イルメチルスルファニル)-インダン-4-イルオキシ]-酢酸 (化合物48)の調製
48Cを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化２８８】
2006151985.tif 000289
【０３３５】
実施例49
[5-メトキシ-2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸(化合物49)の合成
【化２８９】
2006151985.tif 000290
【０３３６】
工程1.  [5-メトキシ-2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(化合物49A)の調製
【化２９０】
2006151985.tif 000291
48B及び1Dを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 477(M+1)。
【０３３７】
工程2.  [5-メトキシ-2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸(化合物49)の調製
49Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化２９１】
2006151985.tif 000292
【０３３８】
実施例50
[5-メトキシ-2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルホニル)-フェノキシ]-酢酸(化合物50)の合成
【化２９２】
2006151985.tif 000293
【０３３９】
工程1.  [5-メトキシ-2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルホニル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(化合物50A)の調製
【化２９３】
2006151985.tif 000294
実施例4(200mg)を5mlのジクロロメタン中に溶解した。過剰のm-クロロペル安息香酸(300mg)を添加し、そして反応物を3時間にわたって撹拌させておいた。溶剤を真空下で除去し、そして粗生成物をMPLCによって精製した。MS m/z 509(M+1)。
【０３４０】
工程2.  [5-メトキシ-2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルホニル)-フェノキシ]-酢酸 (化合物50)の調製
50Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化２９４】
2006151985.tif 000295
【０３４１】
実施例51
[5-メトキシ-2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメタンスルフィニル)-フェノキシ]-酢酸(化合物51)の合成
【化２９５】
2006151985.tif 000296
【０３４２】
工程1.  [5-メトキシ-2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメタンスルフィニル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(化合物51A)の調製
【化２９６】
2006151985.tif 000297
実施例4(0.5g, 1.0mmol)を25mlジクロロメタン中に溶解し、続いて、2-ベンゼンスルホニル-3-フェニル-オキサジリジン(0.274, 1.04mmol)を添加した。反応物を1時間にわたって撹拌した。10mlの水を添加し、層を分離し、そしてジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、そして濃縮した。生成物を酢酸エチルから再結晶化させ、これにより標題生成物を提供した。MS m/z 493(M+1)。
【０３４３】
工程2.  [5-メトキシ-2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメタンスルフィニル)-フェノキシ]-酢酸 (化合物51)の調製
51Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化２９７】
2006151985.tif 000298
【０３４４】
実施例52
[2-プロピル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸(化合物52)の合成
【化２９８】
2006151985.tif 000299
【０３４５】
工程1.  [2-プロピル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(化合物52A)の調製
【化２９９】
2006151985.tif 000300
48Bと、実施例2と同様に2-プロピルフェノールから調製された(4-メルカプト-2-メチル-フェノキシ)-酢酸メチルエステルとを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。
【０３４６】
工程2.  [2-プロピル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸(化合物52)の調製
52Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化３００】
2006151985.tif 000301
【０３４７】
実施例53
{7-[3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物53)の合成
【化３０１】
2006151985.tif 000302
【０３４８】
工程1.  [3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-メタノール(化合物53A)の調製
【化３０２】
2006151985.tif 000303
3-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸及び2-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジンを使用して、実施例3Aと同様に調製した。MS m/z 253(M+1)。
【０３４９】
工程2.  2-(3-クロロメチル-フェニル)-5-トリフルオロメチル-ピリジン(化合物53B)の調製
【化３０３】
2006151985.tif 000304
53Aを使用して、実施例3Bと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 237(M+1-Cl)。
【０３５０】
工程3.  {7-[3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物53C)の調製
【化３０４】
2006151985.tif 000305
12C及び53Bを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 474(M+1)。
【０３５１】
工程4.  {7-[3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物53)の調製
53Cを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化３０５】
2006151985.tif 000306
【０３５２】
実施例54
(5-メトキシ-2-メチル-4-{2-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-エチルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸(化合物54)の合成
【化３０６】
2006151985.tif 000307
【０３５３】
工程1.  {4-[2-(1H-インドル-3-イル)-エチルスルファニル-5-メトキシ-2-メチル-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(化合物54A)の調製
【化３０７】
2006151985.tif 000308
化合物1D(1.622g, 6.7mmol)及び3-(2-ブロモ-エチル)-1H-インドール(1.50g, 6.69mmol)を5ml DMF中に溶解した。炭酸カリウム(1.11g, 8.03mmol)を添加し、これに続いて室温で3時間にわたって撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、MPLCによって精製することにより、標題化合物を提供した。MS m/z 225(M+1)。
【０３５４】
工程2.  (5-メトキシ-2-メチル-4-{2-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-エチルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(化合物54B)の調製
【化３０８】
2006151985.tif 000309
化合物54A(0.300g, 0.778mmol)を5ml DMF中に溶解した。NaHを添加し、そして1/2時間にわたって撹拌した。4-臭化トリフルオロメチルベンジル(0.223g, 0.934mmol)を添加し、そして反応物を1.5時間にわたって撹拌した。10mlの2N HClを添加してpH<4にした。反応混合物を30mlの水と30mlの酢酸エチルとの間で分配した。有機溶液を、2x30mlの水及び1x30mlのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮し、MPLCによって精製することにより、標題生成物を提供した。MS m/z 544(M+1)。
【０３５５】
工程3.  (5-メトキシ-2-メチル-4-{2-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-エチルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸(化合物54)の調製
54Bを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化３０９】
2006151985.tif 000310
【０３５６】
実施例55
[7-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イルメチルスルファニル)-インダン-4-イルオキシ]-酢酸(化合物55)の合成
【化３１０】
2006151985.tif 000311
【０３５７】
工程1.  [7-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イルメチルスルファニル)-インダン-4-イルオキシ]-酢酸メチルエステル(化合物55A)の調製
【化３１１】
2006151985.tif 000312
12Cと、実施例3A及び3Bと同様に調製された2-クロロメチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニルとを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 472(M+1)。
【０３５８】
工程2.  [7-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イルメチルスルファニル)-インダン-4-イルオキシ]-酢酸(化合物55)の調製
55Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化３１２】
2006151985.tif 000313
【０３５９】
実施例56
{5-メトキシ-2-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物56)
【化３１３】
2006151985.tif 000314
【０３６０】
工程1.  {5-メトキシ-2-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物56A)の調製
【化３１４】
2006151985.tif 000315
81A及び1Dを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 507(M+1)。
【０３６１】
工程2.  {5-メトキシ-2-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物56)の調製
56Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。
【化３１５】
2006151985.tif 000316
【０３６２】
実施例57
{4-[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(化合物57)の合成
【化３１６】
2006151985.tif 000317
【０３６３】
工程1.  [4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-メタノール(化合物57A)の調製
【化３１７】
2006151985.tif 000318
1-ブロモメチル-4-フルオロ-ベンゼン及び4-ヒドロキシメチル-フェノールを使用して、実施例14Aと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 215(M-OH)。
【０３６４】
工程2.  1-(4-クロロメチル-フェノキシメチル)-4-ジフルオロ-ベンゼン(化合物57B)の調製
【化３１８】
2006151985.tif 000319
57Aを使用して、実施例3Bと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 215(M-Cl)。
【０３６５】
工程3.  {4-[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物57C)の調製
【化３１９】
2006151985.tif 000320
57B及び2Cを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 427(M+1)。
【０３６６】
工程4.  {4-[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(化合物57)の調製
実施例57Cから得られた生成物を使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 154-155℃; IR(KBr)cm-1:3050, 2925, 1727, 1495, 1228, 1156;
【化３２０】
2006151985.tif 000321
C23H21FO4Sに対して計算された分析値 C, 66.97;H, 5.13;実測値:C, 66.64;H, 4.88。
【０３６７】
実施例58
{4-[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(化合物58)の合成
【化３２１】
2006151985.tif 000322
【０３６８】
工程1.  {4-[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物58A)の調製
【化３２２】
2006151985.tif 000323
1-ブロモメチル-4-クロロ-ベンゼン及び実施例35Cの生成物を使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 443(M+1)。
【０３６９】
工程2.  {4-[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(化合物58)の調製
58Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 164℃；IR(KBr)cm-1:3062, 1727, 1612, 1493, 1226, 1193;
【化３２３】
2006151985.tif 000324
C23H21ClO4Sに対して計算された分析値 C, 64.40;H, 4.93;実測値:C, 64.43;H, 4.81。
【０３７０】
実施例59
{4-[4-(2,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(化合物59)の合成
【化３２４】
2006151985.tif 000325
【０３７１】
工程1.  {4-[4-(2,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物59A)の調製
【化３２５】
2006151985.tif 000326
2-ブロモメチル-1,4-ジクロローベンゼン及び実施例35Cから調製された生成物を使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 265(M-211)。
【０３７２】
工程2.  {4-[4-(2,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(化合物59)の調製
59Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 101-103℃;IR(KBr)cm-1:3077, 1715, 1608, 1496, 1437, 1234;
【化３２６】
2006151985.tif 000327
;HPLC:面積%=97.61, r.t.=5.56min, λ=214nm, 移動相=アセトニトリル/0.10% TFAを有する水; MS m/z 461(M-1)。C23H20Cl2O4Sに対して計算された分析値 C, 59.62;H, 4.35;実測値:C, 58.04;H, 4.26。
【０３７３】
実施例60
{2-メチル-4-[4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物60)の合成
【化３２７】
2006151985.tif 000328
【０３７４】
工程1.  {2-メチル-4-[4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物60A)の調製
【化３２８】
2006151985.tif 000329
2-ブロモメチル-塩酸ピリジン及び実施例35Cから調製された生成物を使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 410(M+1)。
【０３７５】
工程2.  {2-メチル-4-[4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物60)の調製
60Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 150℃;IR(KBr)cm-1:2917, 1723, 1605, 1511, 1490, 1217;
【化３２９】
2006151985.tif 000330
;HPLC:面積%=96.24, r.t.=1.95min, λ=214nm, 移動相=アセトニトリル/0.10% TFAを有する水; MS m/z 396(M+1)。C22H21NO4Sに対して計算された分析値 C, 66.82;H, 5.35;N 3.54;実測値:C, 66.12;H, 5.09;N, 3.44。
【０３７６】
実施例61
{5-クロロ-2-メチル-4-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物61)の合成
【化３３０】
2006151985.tif 000331
【０３７７】
工程1.  {5-クロロ-2-メチル-4-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物61A)の調製
【化３３１】
2006151985.tif 000332
14B及び20Cを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 265(M-245)。
【０３７８】
工程2.  5-クロロ-2-メチル-4-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物61)の調製
61Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 142-143℃;IR(KBr)cm-1:3074, 1747, 1321, 1234, 1175, 1124;
【化３３２】
2006151985.tif 000333
C24H20ClF3O4Sに対して計算された分析値 C, 58.01;H, 4.06;実測値:C, 57.73;H, 4.06。
【０３７９】
実施例62
{7-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物62)の合成
【化３３３】
2006151985.tif 000334
【０３８０】
工程1.  {7-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物62A)の調製
【化３３４】
2006151985.tif 000335
12Cと、実施例14A及び14Bと同様に4-ヒドロキシメチル-フェノールと1-クロロメチル-2,4-ジクロロ-ベンゼンとから調製された4-クロロメチル-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ-ベンゼン)とを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 503(M+1)。
【０３８１】
工程2.  {7-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物62)の調製
62Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 149-150℃;IR(KBr)cm-1:3089, 1734, 1512, 1473, 1295, 1234;
【化３３５】
2006151985.tif 000336
C25H22Cl2O4Sに対して計算された分析値 C, 61.35;H, 4.53;実測値:C, 60.95;H, 4.41。
【０３８２】
実施例63
{7-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物63)の合成
【化３３６】
2006151985.tif 000337
【０３８３】
工程1.  {7-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物63A)の調製
【化３３７】
2006151985.tif 000338
14B及び12Cを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 265(M-237)。
【０３８４】
工程2.  {7-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物63)の調製
63Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 145℃;IR(KBr)cm-1:2968, 1740, 1510, 1325, 1248, 1110;
【化３３８】
2006151985.tif 000339
C26H23F3O4Sに対して計算された分析値 C, 63.92;H, 4.75;実測値:C, 63.95;H, 4.65。
【０３８５】
実施例64
{5-メチル-7-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物64)の合成
【化３３９】
2006151985.tif 000340
【０３８６】
工程1.  5-メチル-7-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物64A)の調製
【化３４０】
2006151985.tif 000341
14Bと、実施例12Cに関して説明したのと同様に調製された(7-メルカプト-5-メチル-インダン-4-イルオキシ)-酢酸メチルエステルとを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 265(M-251)。
【０３８７】
工程2.  5-メチル-7-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物64)の調製
64Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 165-167℃;IR(KBr)cm-1:3039, 1707, 1510, 1329, 1163, 1112;
【化３４１】
2006151985.tif 000342
C27H25F3O4Sに対して計算された分析値 C, 64.53;H, 5.01;実測値:C, 64.33;H, 4.82。
【０３８８】
実施例65
{7-[4-(4-フルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物65)の合成
【化３４２】
2006151985.tif 000343
【０３８９】
工程1.  {7-[4-(4-フルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物65A)の調製
【化３４３】
2006151985.tif 000344
12Cと、実施例14A及び14Bと同様に4-ヒドロキシメチル-フェノールと1-ブロモメチル-4-フルオロ-ベンゼンとから調製された4-クロロメチル-(4-フルオロ-ベンジルオキシ-ベンゼン)とを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 453(M+1)。
【０３９０】
工程2.  {7-[4-(4-フルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物65)の調製
65Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 153-155℃;IR(KBr)cm-1:3117, 3028, 1731, 1512, 1471, 1231;
【化３４４】
2006151985.tif 000345
C25H23FO4Sに対して計算された分析値 C, 68.48;H, 5.29;実測値:C, 68.24;H, 5.15。
【０３９１】
実施例66
{7-[4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物66)の合成
【化３４５】
2006151985.tif 000346
【０３９２】
工程1.  {7-[4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物66A)の調製
【化３４６】
2006151985.tif 000347
12Cと、実施例14A及び14Bと同様に4-ヒドロキシメチル-フェノールと1-ブロモメチル-2,4-ジフルオロ-ベンゼンとから調製された4-クロロメチル-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ-ベンゼン)とを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 471(M+1)。
【０３９３】
工程2.  {7-[4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物66)の調製
66Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 158-160℃;IR(KBr)cm-1:3065, 3043, 1751, 1510, 1433, 1239;
【化３４７】
2006151985.tif 000348
C25H22F2O4Sに対して計算された分析値 C, 65.78;H, 4.86;実測値:C, 65.58;H, 4.83。
【０３９４】
実施例67
{7-[4-(4-tert-ブチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物67)の合成
【化３４８】
2006151985.tif 000349
【０３９５】
工程1.  {7-[4-(4-tert-ブチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物67A)の調製
【化３４９】
2006151985.tif 000350
12Cと、実施例14A及び14Bと同様に4-ヒドロキシメチル-フェノールと1-ブロモメチル-4-tert-ブチル-ベンゼンとから調製された4-クロロメチル-(4-tert-ブチル-ベンジルオキシ-ベンゼン)とを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 491(M+1)。
【０３９６】
工程2.  {7-[4-(4-tert-ブチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物67)の調製
67Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 152-153℃;IR(KBr)cm-1:3134, 3032, 1745, 1708, 1473, 1228;
【化３５０】
2006151985.tif 000351
C29H32O4Sに対して計算された分析値 C, 73.08;H, 6.77;実測値:C, 72.97;H, 6.84。
【０３９７】
実施例68
{7-[4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物68)の合成
【化３５１】
2006151985.tif 000352
【０３９８】
工程1.  {7-[4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物68A)の調製
【化３５２】
2006151985.tif 000353
12Cと、実施例14A及び14Bと同様に4-ヒドロキシメチル-フェノールと1-ブロモメチル-4-メトキシ-ベンゼンとから調製された4-クロロメチル-(4-メトキシ-ベンジルオキシ-ベンゼン)とを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 465(M+1)。
【０３９９】
工程2.  {7-[4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物68)の調製
68Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 183-185℃;IR(KBr)cm-1:3015, 2588, 1742, 1716, 1514, 1243;
【化３５３】
2006151985.tif 000354
C26H26O5Sに対して計算された分析値 C, 69.31;H, 5.82;実測値:C, 69.00;H, 5.74。
【０４００】
実施例69
[7-(4-ベンジルオキシ-ベンジルスルファニル)-インダン-4-イルオキシ]-酢酸(化合物69)の合成
【化３５４】
2006151985.tif 000355
【０４０１】
工程1.  [7-(4-ベンジルオキシ-ベンジルスルファニル)-インダン-4-イルオキシ]-酢酸メチルエステル(化合物69A)の調製
【化３５５】
2006151985.tif 000356
12Cと、実施例14A及び14Bと同様に4-ヒドロキシメチル-フェノールと4-ブロモメチル-ベンゼンとから調製された1-ベンジルオキシ-4-クロロメチル-ベンゼンとを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 435(M+1)。
【０４０２】
工程2.  [7-(4-ベンジルオキシ-ベンジルスルファニル)-インダン-4-イルオキシ]-酢酸(化合物69)の調製
69Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 145-147℃;IR(KBr)cm-1:3066, 2584, 1742, 1511, 1234;
【化３５６】
2006151985.tif 000357
C25H24O4Sに対して計算された分析値 C, 71.40;H, 5.75;実測値:C, 71.46;H, 5.75。
【０４０３】
実施例70
{7-[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物70)の合成
【化３５７】
2006151985.tif 000358
【０４０４】
工程1.  {7-[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物70A)の調製
【化３５８】
2006151985.tif 000359
12Cと、実施例14A及び14Bと同様に1-ブロモメチル-4-クロロ-ベンゼンと4-ヒドロキシメチル-フェノールとから調製された1-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-4-クロロメチル-ベンゼンとを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 469(M+1)。
【０４０５】
工程4.  {7-[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物70)の調製
70Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 170-172℃;IR(KBr)cm-1:3054, 2577, 1731, 1710, 1471, 1234;
【化３５９】
2006151985.tif 000360
C25H23ClO4Sに対して計算された分析値 C, 66.00;H, 5.10;実測値:C, 65.95;H, 4.97。
【０４０６】
実施例71
{7-[4-(2,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物71)の合成
【化３６０】
2006151985.tif 000361
【０４０７】
工程1.  {7-[4-(2,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物71A)の調製
【化３６１】
2006151985.tif 000362
12Cと、実施例14A及び14Bと同様に1,4-ジクロロ-2-クロロメチル-ベンゼンと4-ヒドロキシメチル-フェノールとから調製された1,4-ジクロロ-2-(4-クロロメチル-フェノキシメチル)-ベンゼンとを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 265(M-237)。
【０４０８】
工程2.  {7-[4-(2,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物71)の調製
71Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 158-160℃;IR(KBr)cm-1:3070, 2573, 1747, 1716, 1236, 1106;
【化３６２】
2006151985.tif 000363
C25H22Cl2O4Sに対して計算された分析値 C, 61.35;H, 4.53;実測値:C, 61.24;H, 4.43。
【０４０９】
実施例72
{7-[4-(3,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物72)の合成
【化３６３】
2006151985.tif 000364
【０４１０】
工程1.  {7-[4-(3,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物72A)の調製
【化３６４】
2006151985.tif 000365
12Cと、実施例14A及び14Bと同様に1-ブロモメチル-3,4-ジクロロ-ベンゼンと4-ヒドロキシメチル-フェノールとから調製された1,2-ジクロロ-4-(4-クロロメチル-フェノキシメチル)-ベンゼンとを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 503(M+1)。
【０４１１】
工程2.  {7-[4-(3,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物72)の調製
72Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 168℃;IR(KBr)cm-1:3084, 3039, 1744, 1708, 1244, 1226;
【化３６５】
2006151985.tif 000366
C25H22Cl2O4Sに対して計算された分析値 C, 61.35;H, 4.53;実測値:C, 61.13;H, 4.83。
【０４１２】
実施例73
{7-[4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物73)の合成
【化３６６】
2006151985.tif 000367
【０４１３】
工程1.  {7-[4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物73A)の調製
【化３６７】
2006151985.tif 000368
12Cと、実施例14A及び14Bと同様に1-ブロモメチル-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンゼンと4-ヒドロキシメチル-フェノールとから調製された1-クロロ-4-(4-クロロメチル-フェノキシメチル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼンとを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 299(M-237)。
【０４１４】
工程2.  {7-[4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物73)の調製
73Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 151-152℃;IR(KBr)cm-1:3076, 3050, 1748, 1426, 1244, 1109;
【化３６８】
2006151985.tif 000369
C26H22ClF3O4Sに対して計算された分析値 C, 59.71;H, 4.24;実測値:C, 59.54;H, 4.11。
【０４１５】
実施例74
{7-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物74)の合成
【化３６９】
2006151985.tif 000370
【０４１６】
工程1.  {7-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物74A)の調製
【化３７０】
2006151985.tif 000371
12Cと、実施例14A及び14Bと同様に1-ブロモメチル-4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンゼンと4-ヒドロキシメチル-フェノールとから調製された4-(4-クロロメチル-フェノキシメチル)-1-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンゼンとを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 283(M-237)。
【０４１７】
工程2.  {7-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物74)の調製
74Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 116-117℃;IR(KBr)cm-1:3028, 1741, 1704, 1511, 1235, 1110;
【化３７１】
2006151985.tif 000372
C26H22F4O4Sに対して計算された分析値 C, 61.65;H, 4.38;実測値:C, 61.50;H, 4.07。
【０４１８】
実施例75
{7-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物75)の合成
【化３７２】
2006151985.tif 000373
【０４１９】
工程1.  [7-(4-アセトキシ-ベンジルスルファニル)-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物75A)の調製
【化３７３】
2006151985.tif 000374
酢酸4-クロロメチル-フェニルエステル及び12Cを使用して、実施例35Aと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 387(M+1)。
【０４２０】
工程2.  [7-(4-ヒドロキシ-ベンジルスルファニル)-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物75B)の調製
【化３７４】
2006151985.tif 000375
75Aを使用して、実施例35Bと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 391(M-1)。
【０４２１】
工程3.  [7-(4-ヒドロキシ-ベンジルスルファニル)-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物75C)の調製
【化３７５】
2006151985.tif 000376
実施例75Bから得られた生成物を使用して、実施例35Cと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 237(M-107)。
【０４２２】
工程4.  {7-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物75D)の調製
【化３７６】
2006151985.tif 000377
1-ブロモメチル-4-トリフルオロメトキシ-ベンゼン及び75Cを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 519(M+1)。
【０４２３】
工程5.  {7-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物75)の調製
75Dを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 140-142℃;IR(KBr)cm-1:3072, 3043, 1724, 1511, 1226, 1156;
【化３７７】
2006151985.tif 000378
C26H23F3O5Sに対して計算された分析値 C, 61.90;H, 4.60;実測値:C, 61.53;H, 4.36。
【０４２４】
実施例76
{7-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物76)の合成
【化３７８】
2006151985.tif 000379
【０４２５】
工程1.  {7-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物76A)の調製
【化３７９】
2006151985.tif 000380
1-ブロモメチル-4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンゼンと実施例75Cから調製された生成物とを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 283。
【０４２６】
工程2.  {7-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物76)の調製
76Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 125-127℃;IR(KBr)cm-1:3132, 3032, 1742, 1708, 1244, 1110;
【化３８０】
2006151985.tif 000381
C26H22F4O4Sに対して計算された分析値 C, 61.65;H, 4.38;実測値:C, 61.28;H, 4.12。
【０４２７】
実施例77
{7-[4-(3,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物77)の合成
【化３８１】
2006151985.tif 000382
【０４２８】
工程1.  {7-[4-(3,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物77A)の調製
【化３８２】
2006151985.tif 000383
実施例75Cから得られた生成物(0.42g, 1mmol)、(3,5-ジクロロフェニル)-メタノール(0.24g, 1.3mmol)、トリフェニルホスフィン(0.38g, 1.5mmol)及び0.23mLのアゾジカルボン酸ジエチル(0.25g, 1.5mmol)を9mLのテトラヒドロフラン中に溶解した。反応混合物を窒素下で18時間にわたって室温で撹拌した。反応混合物を蒸発させることにより、残留物を提供した。この残留物にフラッシュ・クロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中20%の酢酸エチル)を施すことにより、標題化合物を良好な純度で産出した。MS m/z 265。
【０４２９】
工程2.  {7-[4-(3,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物77)の調製
77Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 134-135℃;IR(KBr)cm-1:3070, 1747, 1708, 1572, 1432, 1244;
【化３８３】
2006151985.tif 000384
C25H22Cl2O4Sに対して計算された分析値 C, 61.35;H, 4.53;実測値:C, 61.01;H, 4.36。
【０４３０】
実施例78
{7-[4-メトキシ-3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物78)の合成
【化３８４】
2006151985.tif 000385
【０４３１】
工程1.  [4-メトキシ-3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-メタノール(化合物78A)の調製
【化３８５】
2006151985.tif 000386
1-ブロモメチル-4-トリフルオロメチル-ベンゼンと5-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-フェノールとを使用して、実施例14Aと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 295(M-OH)。
【０４３２】
工程2.  4-クロロメチル-1-メトキシ-2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンゼン(化合物78B)の調製
【化３８６】
2006151985.tif 000387
78Aを使用して、実施例3Bと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 295(M-Cl)。
【０４３３】
工程3.  {7-[4-メトキシ-3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物78C)の調製
【化３８７】
2006151985.tif 000388
78B及び12Cを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 373(M-159)。
【０４３４】
工程4.  {7-[4-メトキシ-3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物78)の調製
78Cを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 150-151℃;IR(KBr)cm-1:3046, 1722, 1515, 1328, 1232, 1106;
【化３８８】
2006151985.tif 000389
C27H25F3O5Sに対して計算された分析値 C, 62.54;H, 4.86;実測値:C, 62.54;H, 4.71。
【０４３５】
実施例79
{7-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物79)の合成
【化３８９】
2006151985.tif 000390
【０４３６】
工程1.  [3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-メタノール(化合物79A)の調製
【化３９０】
2006151985.tif 000391
1-ブロモメチル-4-トリフルオロメチル-ベンゼンと3-ヒドロキシメチル-フェノールとを使用して、実施例14Aと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 265(M-OH)。
【０４３７】
工程2.  1-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-3-クロロメチル-ベンゼン(化合物79B)の調製
【化３９１】
2006151985.tif 000392
79Aを使用して、実施例3Bと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 265(M-Cl)。
【０４３８】
工程3.  {7-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物79C)の調製
【化３９２】
2006151985.tif 000393
79B及び12Cを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 503(M+1)。
【０４３９】
工程4.  {7-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物79)の調製
79Cを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 145-146℃;IR(KBr)cm-1:3076, 3028, 1705, 1318, 1232, 1109;
【化３９３】
2006151985.tif 000394
C26H23F3O4Sに対して計算された分析値 C, 63.92;H, 4.75;実測値:C, 63.78;H, 4.53。
【０４４０】
実施例80
{7-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物80)の合成
【化３９４】
2006151985.tif 000395
【０４４１】
工程1.  [3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-メタノール(化合物80A)の調製
【化３９５】
2006151985.tif 000396
4-ブロモメチル-1-クロロ-2-トリフルオロメチル-ベンゼンと3-ヒドロキシメチル-フェノールとを使用して、実施例14Aと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 299(M-OH)。
【０４４２】
工程2.  1-クロロ-4-(3-クロロメチル-フェノキシメチル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼン(化合物80B)の調製
【化３９６】
2006151985.tif 000397
80Aを使用して、実施例3Bと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 299(M-Cl)。
【０４４３】
工程3.  {7-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物80C)の調製
【化３９７】
2006151985.tif 000398
80B及び12Cを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 537(M+1)。
【０４４４】
工程4.  {7-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物80)の調製
80Cを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 121-122℃;IR(KBr)cm-1:3027, 2584, 1742, 1255, 1129, 1109;
【化３９８】
2006151985.tif 000399
C26H22ClF3O4Sに対して計算された分析値 C, 59.71;H, 4.24;実測値:C, 59.45;H, 4.08。
【０４４５】
実施例81
{7-[2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物81)の合成
【化３９９】
2006151985.tif 000400
【０４４６】
工程1.  [2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-メタノール(化合物81A)の調製
【化４００】
2006151985.tif 000401
1-ブロモメチル-4-トリフルオロメチル-ベンゼンと2-ヒドロキシメチル-フェノールとを使用して、実施例14Aと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 265(M-OH)。
【０４４７】
工程2.  1-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-2-クロロメチル-ベンゼン(化合物81B)の調製
【化４０１】
2006151985.tif 000402
81Aを使用して、実施例3Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 265(M-Cl)。
【０４４８】
工程3.  {7-[2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物81C)の調製
【化４０２】
2006151985.tif 000403
81B及び12Cを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 503(M+1)。
【０４４９】
工程4.  {7-[2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物81)の調製
81Cを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 150-152℃;IR(KBr)cm-1:3074, 3042, 1701, 1324, 1124, 1099;
【化４０３】
2006151985.tif 000404
C26H23F3O4Sに対して計算された分析値 C, 63.92;H, 4.75;実測値:C, 63.54;H, 4.52。
【０４５０】
実施例82
{7-[3,5-ジクロロ-4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルホニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸リチウム塩(化合物82)の合成
【化４０４】
2006151985.tif 000405
【０４５１】
工程1.  [3,5-ジクロロ-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-メタノール(化合物82A)の調製
【化４０５】
2006151985.tif 000406
1-ブロモメチル-4-トリフルオロメチル-ベンゼンと2,6-ジクロロ-4-ヒドロキシメチル-フェノールとを使用して、実施例14Aと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 191(M-159)。
【０４５２】
工程2.  1,3-ジクロロ-5-クロロメチル-2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンゼン(化合物82B)の調製
【化４０６】
2006151985.tif 000407
82Aを使用して、実施例3Bと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 333(M-Cl)。
【０４５３】
工程3.  {7-[3,5-ジクロロ-4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルホニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物82C)の調製
【化４０７】
2006151985.tif 000408
82B及び12Cを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 571(M+1)。
【０４５４】
工程4.  {7-[3,5-ジクロロ-4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルホニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸のリチウム塩(化合物82)の調製
82Cを使用して、実施例1と同様に標題化合物を、プロトン化されていない形で調製した。mp 235℃ dec;IR(KBr)cm-1:3414, 1622, 1591, 1472, 1326, 1265;
【化４０８】
2006151985.tif 000409
C26H20Cl2F3O4S:Li:0.5H2Oに対して計算された分析値 C, 54.56;H, 3.70;Li, 1.21; H2O, 1.57;実測値:C, 54.63;H, 3.68;Li, 1.46; H2O, 1.61。
【０４５５】
実施例83
{8-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸(化合物83)の合成
【化４０９】
2006151985.tif 000410
【０４５６】
工程1.  {8-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物83A)の調製
【化４１０】
2006151985.tif 000411
(8-メルカプト-クロマン-5-イルオキシ)-酢酸メチルエステルと14Bとを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 519(M+Cl)。
【０４５７】
工程2.  {8-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸(化合物83)の調製
83Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 143-144℃;HPLC:面積%=96.02, r.t.=3.770min, λ=214nm, 移動相=アセトニトリル/水w/0.10% TFA;IR(KBr)cm-1:3042, 2581, 1739, 1714, 1325, 1116;
【化４１１】
2006151985.tif 000412
C26H23F3O5Sに対して計算された分析値 C, 61.90;H, 4.60;実測値:C, 61.41;H, 4.50。
【０４５８】
実施例84
{8-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸(化合物84)の合成
【化４１２】
2006151985.tif 000413
【０４５９】
工程1.  {8-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物84A)の調製
【化４１３】
2006151985.tif 000414
(8-メルカプト-クロマン-5-イルオキシ)-酢酸メチルエステルと79Bとを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 519(M+1)。
【０４６０】
工程2.  {8-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸(化合物84)の調製
84Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 113-115℃;HPLC:面積%=97.30, r.t.=3.140min, λ=214nm, 移動相=アセトニトリル/水w/0.10% TFA;IR(KBr)cm-1:2952, 2577, 1742, 1582, 1323, 1120;
【化４１４】
2006151985.tif 000415
C26H23F3O5Sに対して計算された分析値 C, 61.90;H, 4.60;実測値:C, 61.49;H, 4.44。
【０４６１】
実施例85
{8-[4-(2,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸(化合物85)の合成
【化４１５】
2006151985.tif 000416
【０４６２】
工程1.  {8-[4-(2,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物85A)の調製
【化４１６】
2006151985.tif 000417
(8-メルカプト-クロマン-5-イルオキシ)-酢酸メチルエステルと、実施例71Aと同様に調製された1,4-ジクロロ-2-(4-クロロメチル-フェノキシメチル)-ベンゼンとを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 519(M+1)。
【０４６３】
工程2.  {8-[4-(2,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸(化合物85)の調製
85Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 98-100℃;IR(KBr)cm-1:3038, 2854, 1729, 1508, 1240, 1124;
【化４１７】
2006151985.tif 000418
C25H22Cl2O5Sに対して計算された分析値 C, 59.41;H, 4.39;実測値:C, 59.20;H, 4.20。
【０４６４】
実施例86
{8-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸(化合物86)の合成
【化４１８】
2006151985.tif 000419
【０４６５】
工程1.  {8-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物86A)
【化４１９】
2006151985.tif 000420
(8-メルカプト-クロマン-5-イルオキシ)-酢酸メチルエステルと18Bとを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 490(M+1)。
【０４６６】
工程2.  {8-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸(化合物86)
86Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 178-179℃;IR(KBr)cm-1:3034, 2577, 1707, 1604, 1332, 1111;
【化４２０】
2006151985.tif 000421
C24H20F3NO4Sに対して計算された分析値 C, 60.63;H, 4.24;N, 2.95;実測値:C, 60.31;H, 4.24;N, 3.02。
【０４６７】
実施例87
{7-[5-(2-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物87)の合成
【化４２１】
2006151985.tif 000422
【０４６８】
工程1.  {7-[5-(2-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物87A)の調製
【化４２２】
2006151985.tif 000423
商業的に入手可能な3-クロロメチル-5-(2-クロロ-フェニル)-イソキサゾールと12Cを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 430(M+1)。
【０４６９】
工程2.  {7-[5-(2-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物87)の調製
87Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 161-162℃;IR(KBr)cm-1:3177, 3065, 1706, 1475, 1432, 1233;
【化４２３】
2006151985.tif 000424
C21H18ClNO4Sに対して計算された分析値 C, 60.65;H, 4.36;N, 3.37;実測値:C, 60.56;H, 4.28;N, 3.16。
【０４７０】
実施例88
{7-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソキサゾル-4-イルメチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物88)の合成
【化４２４】
2006151985.tif 000425
【０４７１】
工程1.  {7-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソキサゾル-4-イルメチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物88A)の調製
【化４２５】
2006151985.tif 000426
商業的に入手可能な4-ブロモメチル-3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソキサゾールと12Cとを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 478(M+1)。
【０４７２】
工程2.  {7-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソキサゾル-4-イルメチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物88)の調製
88Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 151-152℃;IR(KBr)cm-1:3084, 1743, 1430, 1277, 1245, 1106;
【化４２６】
2006151985.tif 000427
C22H19Cl2NO4Sに対して計算された分析値 C, 56.90;H, 4.12;N, 3.02;実測値:C, 56.51;H, 3.96;N, 2.95。
【０４７３】
実施例89
{7-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物89)の合成
【化４２７】
2006151985.tif 000428
【０４７４】
工程1.  {7-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物89A)の調製
【化４２８】
2006151985.tif 000429
42Cと12Cとを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 464(M+1)。
【０４７５】
工程2.  {7-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物89)の調製
89Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 166-168℃; HPLC:面積%=96.95, r.t.=3.140min, λ=214nm, 移動相=アセトニトリル/水w/0.10% TFA。IR(KBr)cm-1:3140, 3085, 1742, 1322, 1255, 1109;
【化４２９】
2006151985.tif 000430
C22H18F3NO4Sに対して計算された分析値:C, 58.79;H, 4.04;N, 3.12;実測値:C, 58.38;H, 3.92;N, 2.95。
【０４７６】
実施例90
{7-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-エチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物90)の合成
【化４３０】
2006151985.tif 000431
【０４７７】
工程1.  {7-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-エチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物90A)の調製
【化４３１】
2006151985.tif 000432
12Cと4-(2-ブロモ-エチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル(化合物22B)とを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 487(M+1)。
【０４７８】
工程2.  {7-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-エチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物90)の調製
90Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 170-172℃;IR(薄膜)cm-1:1724, 1471, 1327, 1239, 1175, 1110;
【化４３２】
2006151985.tif 000433
C26H23F3O3Sに対して計算された分析値:C, 66.09;H, 4.91;実測値:C, 65.95;H, 4.63。
【０４７９】
実施例91
{7-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-エチル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物91)の合成
【化４３３】
2006151985.tif 000434
【０４８０】
工程1.  (インダン-4-イルオキシ)-酢酸メチルエステル(化合物91A)の調製
【化４３４】
2006151985.tif 000435
実施例1Cと同様に、インダン-4-オール及びブロモ-酢酸メチルエステルから化合物91Aを調製した。
【化４３５】
2006151985.tif 000436
【０４８１】
工程2.  (4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-酢酸(化合物91B)の調製
【化４３６】
2006151985.tif 000437
(4-ブロモ-フェニル)-酢酸(10.2g, 47.4mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(10.0g, 52.7mmol)、及び水湿潤率50%のチャコール上5%パラジウム触媒(4.6g)の、50mlの水及び8.0mlの2-プロパノール中の混合物を、18mlの水中の炭酸ナトリウム(6.8g, 64.2mmol)の溶液で、30分間にわたって液滴状に処理した。混合物を3時間にわたって65〜70℃で加熱し、次いで40℃まで冷却し、そして2-プロパノール/水/2.0N水酸化ナトリウム水溶液(70/15/1)の溶液13.0mlで処理した。反応混合物をCelite濾過助剤床を通して濾過し、そしてフィルター・ケーキを上記2-プロパノール/水/2.0N水酸化ナトリウム水溶液で5回処理した。合体された濾液を125mlの水で処理し、そして溶液を、チャコールを有する蒸気浴上で蒸解し、そして濾過した。濾液をさらに150mlの水で希釈し、そして4.0 N塩酸を添加することにより強酸性化した。析出生成物を濾過し、そして350mlの水及び50mlのメタノール中に懸濁させた。新しい混合物を数時間にわたって撹拌し、そして再び濾過した。粗生成物を水性アセトニトリルから再結晶化させた。水性アセトニトリルから2回目に再結晶化された試料はmp158-160℃;MS m/z 280(M)を有した。
【０４８２】
工程3.  (4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-塩化アセチル(化合物91C)の調製
【化４３７】
2006151985.tif 000438
91B(2.0g, 7.1mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド5滴の、ジクロロメタン30ml中の懸濁液を氷中で冷却し、そしてジクロロメタン10ml中の塩化オキサリル(0.70ml, 1.0g, 8.0mmol)の溶液で液滴状に処理した。氷浴を除去し、そして混合物を3時間にわたって室温で撹拌した。溶液を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物を直ちに結晶化させることにより、酸塩化物中間体を産出した。この中間体を次の工程においてすぐに使用した。
【０４８３】
工程4.  {7-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アセチル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物91D)の調製
【化４３８】
2006151985.tif 000439
1,2-ジクロロ-エタン25ml中の91C(2.5g, 7.0mmol)の溶液を氷中で冷却し、そして無水塩化第2鉄(1.2g, 7.4mmol)で処理した。混合物を撹拌し、そして1,2-ジクロロ-エタン10ml中の91A(1.5g, 7.3mmol)の溶液を液滴状に添加した。混合物を室温で18時間にわたって撹拌した。反応混合物を300gの氷及びブラインに添加し、そして酢酸エチル(4 x 100ml)で抽出した。合体された抽出物を5%重炭酸ナトリウム水溶液(4 x 250ml)及びブライン(1 x 250ml)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィによって精製した。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化された試料はmp 141-143℃;MS m/z 467(M-1)であった。
【０４８４】
工程5.  {7-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-エチル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物91E)の調製
【化４３９】
2006151985.tif 000440
トリフルオロ酢酸10.0 ml中の91D(1.0g, 2.1mmol)の溶液をトリエチルシラン(1.5ml, 1.1g, 9.4mmol)で液滴状に処理した。混合物を室温で3時間にわたって撹拌し、次いで200gの氷及び水に添加した。析出固形物を酢酸エチル(4 x 100ml)で抽出した。合体された抽出物をブライン(1 x 250ml)、5%重炭酸ナトリウム水溶液(4 x 250ml)で洗浄し、そしてブラインで再び洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィによって精製した。
【化４４０】
2006151985.tif 000441
【０４８５】
工程6.  {7-[2-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-エチル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物91)の調製
91Eを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 188-190℃;IR(薄膜)cm-1:1745, 1322, 1252, 1170, 1112, 1071;
【化４４１】
2006151985.tif 000442
C26H23F3O3に対して計算された分析値 C, 70.90;H, 5.26;実測値:C, 70.92;H, 5.01。
【０４８６】
実施例92
{5-メチル-7-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物92)の合成
【化４４２】
2006151985.tif 000443
【０４８７】
工程1.  {5-メチル-7-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物92A)の調製
【化４４３】
2006151985.tif 000444
18Bと(7-メルカプト-5-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-イルオキシ)酢酸メチルエステル(実施例12Cに関して説明したものと同様に調製)とを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。mp 94-95℃; MS m/z 490(M+1)。
【０４８８】
工程2.  {5-メチル-7-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジルスルファニル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物92)の調製
92Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 155-157℃;IR(薄膜)cm-1:1732, 1587, 1416, 1331, 1211, 1129;
【化４４４】
2006151985.tif 000445
C24H20F3NO4Sに対して計算された分析値:C, 60.63;H, 4.24;N, 2.95;実測値:C, 60.54;H, 4.19;N, 2.94。
【０４８９】
実施例93
[8-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-クロマン-5-イルオキシ]-酢酸(化合物93)の合成
【化４４５】
2006151985.tif 000446
【０４９０】
工程1.  [8-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-クロマン-5-イルオキシ]-酢酸メチルエステル(化合物93A)の調製
【化４４６】
2006151985.tif 000447
18Bと(8-メルカプト-クロマン-5-イルオキシ)酢酸メチルエステルとを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。mp 122-124℃; MS m/z 489(M+1)。
【０４９１】
工程2.  [8-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-クロマン-5-イルオキシ]-酢酸(化合物93)の調製
93Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 170-172℃;IR(薄膜)cm-1:1717, 1584, 1473, 1330, 1231, 1118;
【化４４７】
2006151985.tif 000448
C25H21F3O4Sに対して計算された分析値:C, 63.28;H, 4.46;実測値:C, 63.28;H, 4.26。
【０４９２】
実施例94
{8-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸(化合物94)の合成
【化４４８】
2006151985.tif 000449
【０４９３】
工程1.  {8-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物94A)の調製
【化４４９】
2006151985.tif 000450
42Cと(8-メルカプト-クロマン-5-イル)-酢酸メチルエステルとを使用して、実施例1Fと同様に標的化合物を調製した。mp112-113℃; MS m/z 480(M+1)。
【０４９４】
工程2.  {8-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸(化合物94)の調製
94Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させ、これにより最終生成物を産出した。mp 171-173℃;IR(薄膜)cm-1:1722, 1432, 1322, 1232, 1103, 1065;
【化４５０】
2006151985.tif 000451
C22H18F3NO5Sに対して計算された分析値:C, 56.77;H, 3.90;N, 3.01;実測値:C, 56.80;H, 3.58; N, 3.07。
【０４９５】
実施例95
{8-[5-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸(化合物95)の合成
【化４５１】
2006151985.tif 000452
【０４９６】
工程1.  {8-[5-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物95A)の調製
【化４５２】
2006151985.tif 000453
3-クロロメチル-5-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾールと(8-メルカプト-クロマン-5-イルオキシ)-酢酸メチルエステルとを使用して、実施例1Fと同様に標的化合物を調製した。mp 131-133℃; MS m/z 446(M+1)。
【０４９７】
工程2.  {8-[5-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸(化合物95)の調製
95Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 181-183℃;IR(薄膜)cm-1:1723, 1612, 1479, 1428, 1231, 1134;
【化４５３】
2006151985.tif 000454
C21H18ClNO5Sに対して計算された分析値:C, 58.40;H, 4.20;N, 3.24;実測値:C, 58.30;H, 3.91; N, 3.28。
【０４９８】
実施例96
{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(化合物96)の合成
【化４５４】
2006151985.tif 000455
【０４９９】
工程1.  {4-[5-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物96A)の調製
【化４５５】
2006151985.tif 000456
3-クロロメチル-5-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾールと2Cとを使用して、実施例1Fと同様に標的化合物を調製した。mp 79-80℃; MS m/z 404(M+1)。
【０５００】
工程2.  {4-[5-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(化合物96)の調製
96Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 153-153℃;IR(薄膜)cm-1:1724, 1495, 1433, 1309, 1225, 1196;
【化４５６】
2006151985.tif 000457
C19H16ClNO4Sに対して計算された分析値:C, 58.54;H, 4.14;N, 3.59;実測値:C, 58.53;H, 4.08; N, 3.50。
【０５０１】
実施例97
{7-[5-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物97)の合成
【化４５７】
2006151985.tif 000458
【０５０２】
工程1.  {7-[5-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物97A)の調製
【化４５８】
2006151985.tif 000459
3-クロロメチル-5-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾールと12Cとを使用して、実施例1Fと同様に標的化合物を調製した。mp 112-114℃; MS m/z 430(M+1)。
【０５０３】
工程2.  {7-[5-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物97)の調製
97Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 157-159℃;IR(薄膜)cm-1:1731, 1612, 1465, 1433, 1231, 1110;
【化４５９】
2006151985.tif 000460
C21H18ClNO4Sに対して計算された分析値:C, 60.65;H, 4.36;N, 3.37;実測値:C, 60.62;H, 4.10; N, 3.31。
【０５０４】
実施例98
{7-[3-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸(化合物98)の合成
【化４６０】
2006151985.tif 000461
【０５０５】
工程1.  {7-[3-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物98A)の調製
【化４６１】
2006151985.tif 000462
5-クロロメチル-3-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾールと12Cとを使用して、実施例1Fと同様に標的化合物を調製した。mp 92-94℃; MS m/z 430(M+1)。
【０５０６】
工程2.  {7-[3-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチルスルファニル]-インダン-4-イルオキシ}-酢酸の調製
98Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 158-160℃;IR(薄膜)cm-1:1741, 1574, 1476, 1429, 1252, 1110;
【化４６２】
2006151985.tif 000463
C21H18ClNO4Sに対して計算された分析値:C, 60.65;H, 4.36;N, 3.37;実測値:C, 60.55;H, 4.17; N, 3.34。
【０５０７】
実施例99
{5-クロロ-2-メチル-4-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物99)の合成
【化４６３】
2006151985.tif 000464
【０５０８】
工程1.  {5-クロロ-2-メチル-4-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(化合物99A)の調製
【化４６４】
2006151985.tif 000465
3-クロロメチル-5-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾールと20Cとを使用して、実施例1Fと同様に標的化合物を調製した。mp 120-121℃; MS m/z 472(M+1)。
【０５０９】
工程2.  {5-クロロ-2-メチル-4-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(化合物99)の調製
99Aを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 180-182℃;IR(薄膜)cm-1:1743, 1484, 1325, 1236, 1165, 1111;
【化４６５】
2006151985.tif 000466
C20H15ClF3NO4Sに対して計算された分析値:C, 52.47;H, 3.30;N, 3.06;実測値:C, 52.39;H, 3.02; N, 2.86。
【０５１０】
実施例100
2-[2-ブチル-4-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル}メチルチオ)フェノキシ]-酢酸(化合物100)の合成
【化４６６】
2006151985.tif 000467
【０５１１】
工程1.  2-((1E)ブタ-1,3-ジエニル)-1-メトキシベンゼン(化合物100A)の調製
【化４６７】
2006151985.tif 000468
臭化メチルトリフェニルホスホニウム(42.9g, 0.12mol)を400mlの無水THF中に窒素下で懸濁させ、そして-78℃まで冷却した。水素化ナトリウム(鉱物油中60%、6.0g、0.15mol)をいくつかの部分に分けて添加した。反応混合物を室温までゆっくりと加熱させておき、そして1時間にわたって同じ温度で撹拌し、次いでTHF200ml中の2-メトキシ桂皮アルデヒド(16.2g, 0.10mol)を室温で液滴状に添加し、そして同じ温度で3時間にわたって撹拌した。水(200ml)とジエチルエーテル(800ml)とを添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、そして順層クロマトグラフィを使用して精製することにより、標題生成物を産出した。
【化４６８】
2006151985.tif 000469
【０５１２】
工程2.  2-ブチル-1-メトキシベンゼン(化合物100B)の調製
【化４６９】
2006151985.tif 000470
実施例100Aから得られた生成物(12.8g, 0.08mol)及びパラジウム/炭素(10%、50%含水率、12g)の、400mlの酢酸エチル中の混合物を、50psiで一晩にわたって室温で水素化し、次いでCelite(登録商標)を通して濾過し、そして濃縮することにより100Bを提供した。
【化４７０】
2006151985.tif 000471
【０５１３】
工程3.  2-ブチルフェノール(化合物100C)の調製
【化４７１】
2006151985.tif 000472
実施例100Bから得られた生成物(13.1g, 0.08mol)の、-78℃のジクロロメタン400ml中の撹拌溶液に、ジクロロメタン200ml中の三臭化ホウ素(100.2g, 0.4mol)の溶液を液滴状に添加した。三臭化ホウ素の添加が完了した後、反応混合物を1時間にわたって-78℃で維持し、次いで室温に達しさせておき、そして同じ温度で一晩にわたって撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、そして100mlの水で注意深く急冷した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮することにより100Cを提供した。
【化４７２】
2006151985.tif 000473
【０５１４】
工程4.  (3-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)チオカルボニトリル(化合物100D)の調製
【化４７３】
2006151985.tif 000474
メタノール中の、実施例100Cから得られた生成物(2.38g, 0.016mol)、チオシアン酸ナトリウム(5.14g, 0.063mol)、臭化ナトリウム(1.63g, 0.016mol)及び臭素(2.8g, 0.017mol)で、実施例1Bと同様に標的化合物を調製した。400 MHz 1H NMR(CDCl3)δ 7.30(m, 2H), 6.81(d, 1H), 5.49(brs, 1H), 2.60(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.38(m, 2H), 0.95(t, 3H)。
【０５１５】
工程5.  メチル2-(2-ブチル-4-シアノチオフェノキシ)酢酸塩(化合物100E)の調製
【化４７４】
2006151985.tif 000475
アセトニトリル100ml中の、実施例100Dから得られた生成物(2.80g, 0.014mol)、ブロモ酢酸メチル(2.28g, 0.015mol)及び炭酸セシウム(6.60g, 0.020mol)で、実施例1Cと同様に標的化合物を調製した。
【化４７５】
2006151985.tif 000476
【０５１６】
工程6.  2-(2-ブチル-4-シアノチオフェノキシ)酢酸塩(化合物100F)の調製
【化４７６】
2006151985.tif 000477
メタノール60ml中の、実施例100Eから得られた生成物(2.79g, 10.0mmol)、ジチオスレイトール(3.08g, 20.0mmol)及び0.2M二水素リン酸カリウム(15ml)で、実施例1Dと同様に標的化合物を調製した。
【化４７７】
2006151985.tif 000478
【０５１７】
工程7.  2-[2-ブチル-4-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル}メチルチオ)フェノキシ]酢酸塩(化合物100G)の調製
【化４７８】
2006151985.tif 000479
100Fと、実施例3Bと同様に三臭化リン及び(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-メタノールから調製された1-(ブロモメチル)-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンとを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製した。
【化４７９】
2006151985.tif 000480
【０５１８】
工程8.  2-[2-ブチル-4-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル}メチルチオ)フェノキシ]酢酸 (化合物100)の調製
実施例100Gから得られた生成物で、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 155-157℃;
【化４８０】
2006151985.tif 000481
C26H25O3SF3に対して計算された分析値:C, 65.81;H, 5.31;実測値:C, 65.95;H, 5.36。
【０５１９】
実施例101
{6-メチル-8-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジル-スルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸(化合物101)の調製
【化４８１】
2006151985.tif 000482
【０５２０】
工程1.  {6-メチル-8-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物101A) 
【化４８２】
2006151985.tif 000483
(8-メルカプト-6-メチル-クロマン-5-イルオキシ)-酢酸メチルエステルと、実施例14Bから得られた生成物とを使用して、実施例1Fと同様に標的化合物を調製した。MS m/z 533(M+1)。
【０５２１】
工程2.  {6-メチル-8-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンジルスルファニル]-クロマン-5-イルオキシ}-酢酸(化合物101) 
実施例101A(0.4g, 0.75mmol)から得られた生成物のメタノール2〜3ml中の撹拌スラリーに、2N KOH溶液(5ml)を添加し、そして混合物を、ほとんど透明になるまで蒸気浴上で手短かに加熱し、次いで室温で撹拌した。3時間後に、混合物を氷水15-20mlで希釈し、そしてH3PO4で酸性化した。15分後に析出物を濾過により除去し、水で3回すすぎ、そして乾燥させることにより標題生成物0.2g, 51%を産出した。
【化４８３】
2006151985.tif 000484
【０５２２】
実施例102
{4-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルオキシ}-酢酸(化合物102)の調製
【化４８４】
2006151985.tif 000485
【０５２３】
工程1.  {4-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルオキシ}-酢酸メチルエステル(化合物102A) 
【化４８５】
2006151985.tif 000486
(4-メルカプト-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルオキシ)-酢酸メチルエステルと、実施例42Cから得られた生成物とを使用して、実施例1Fと同様に標題化合物を調製し、メタノールから再結晶化させることにより、標題化合物を提供した。MS m/z 478(M+1)。
【０５２４】
工程2.  {4-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキサゾル-3-イルメチルスルファニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルオキシ}-酢酸(化合物102)の調製
実施例102Aから得られた生成物で、実施例1と同様に標題化合物を調製した。mp 167-170℃;
【化４８６】
2006151985.tif 000487
本発明の化合物は組み合わせ化学法を用いて調製することもできる。具体的には、実施例1〜102において前述したものと同様に、組み合わせ化学分析を用いて、実施例103〜134の化合物を調製した。本発明において有用な組み合わせ化学法は、活性化されたアルコールをチオールと接触させ、続いてその結果得られたエステルを鹸化することによって所期生成物を産出することを含む。このような方法は、前述のスキーム1によって示すことができる。化合物Dはチオールの例であり、Yは活性化されたアルコールの一例であり、化合物Fは所期生成物の例である。
【０５２５】
【表１】
2006151985.tif 000488
【０５２６】
【表２】
2006151985.tif 000489
【０５２７】
【表３】
2006151985.tif 000490
【０５２８】
実施例103〜134の調製をさらに下記に説明する。
【０５２９】
組み合わせ法において使用されるチオールの調製
チオールWW
2,5-ジメチル-4-チオシアナト-フェノール(化合物WWA)の調製
【化４８７】
2006151985.tif 000491
化合物1Bと同様に標題化合物を調製した。
【化４８８】
2006151985.tif 000492
【０５３０】
(2,5-ジメチル-4-チオシアナト-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(化合物WWB)の調製
【化４８９】
2006151985.tif 000493
化合物1Cと同様に、化合物WWAから標題化合物を調製した。
【化４９０】
2006151985.tif 000494
【０５３１】
(4-メルカプト-2,5-ジメチル-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(化合物WW)の調製
【化４９１】
2006151985.tif 000495
化合物1Dと同様に、化合物WWBから標題化合物を調製した。
【化４９２】
2006151985.tif 000496
【０５３２】
チオールXX
2,6-ジメチル-4-チオシアナト-フェノール(化合物XXA)の調製
【化４９３】
2006151985.tif 000497
化合物1Bに関して説明したのと同様に、2,6-ジメチルフェノールから化合物XXAを調製した。400 MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.96(s, 1H), 7.22(s, 2H), 2.13(s, 6H)。
【化４９４】
2006151985.tif 000498
【０５３３】
(2,6-ジメチル-4-チオシアナト-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(化合物XXB)の調製
【化４９５】
2006151985.tif 000499
化合物1Cに関して説明したのと同様に、化合物XXAから化合物XXBを調製することにより、引き続いて使用するのに十分に純粋な標題化合物2.5g(46%)を提供した。
【化４９６】
2006151985.tif 000500
【０５３４】
(4-メルカプト-2,6-ジメチル-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(化合物XX)の調製
【化４９７】
2006151985.tif 000501
化合物1Dに関して説明したのと同様に、化合物XXBから化合物XXを調製することにより、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(勾配溶離:100%ヘキサン〜30%EtOAc/ヘキサン)による精製後、標題化合物1.8g(82%)を提供した。
【化４９８】
2006151985.tif 000502
【０５３５】
チオールYY
4-チオシアナト-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-オール(化合物YYA)の調製
【化４９９】
2006151985.tif 000503
5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-オール(1g, 6.8mmol)を25mlのアセトニトリル中に溶解した。チオシアン酸ナトリウム(1.76g, 22mmol)及び臭化ナトリウム(0.7g, 6.8mmol)を添加し、そして5分間にわたって周囲温度で撹拌した。臭素(1.2g, 7.48mmol)を5分間にわたって液滴状に添加した。オレンジ色の溶液を2時間にわたって撹拌させておいた。ブラインを添加し、そして粗生成物を酢酸エチル中に2回抽出した。合体された有機抽出物をブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、そして濃縮した。順相クロマトグラフィにより標題生成物1.28g, 92%を提供した。
【化５００】
2006151985.tif 000504
【０５３６】
(4-チオシアナト-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルオキシ)-酢酸メチルエステル(化合物YYB)の調製
【化５０１】
2006151985.tif 000505
化合物YYAを利用して、実施例1Cと同様に標題化合物を調製した。
【化５０２】
2006151985.tif 000506
【０５３７】
(4-メルカプト-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルオキシ)-酢酸メチルエステル(化合物YY)の調製
【化５０３】
2006151985.tif 000507
化合物YYBを利用して、実施例1Dと同様に標題化合物を調製した。
【化５０４】
2006151985.tif 000508
【０５３８】
チオールZZ
4-チオシアナト-フェノール(化合物ZZA)の調製
【化５０５】
2006151985.tif 000509
フェノールを使用して、実施例1Bと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 152(M+1)。
【０５３９】
(4-チオシアナト-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(化合物ZZB)の調製
【化５０６】
2006151985.tif 000510
ZZAを使用して、実施例1Cと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 224(M+1)。
【０５４０】
(4-メルカプト-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(化合物ZZ)の調製
【化５０７】
2006151985.tif 000511
ZZBを使用して、実施例1Cと同様に標題化合物を調製した。MS m/z 197(M-1)。
【０５４１】
実施例103〜134の調製
アルコールの調製:
好適なアルコールの塩形(0.65mmol)を低水位MeOH3.0mL中に溶解した。次いでMP-CO3(3.21mmol/g, アルコールに対して3.70当量、2.41mmol)を、アルコールを含有するそれぞれのバイアルに添加し、そして3時間にわたって周囲温度で震盪させた。次いで試料を自重検量済みのバイアル内に濾過し、そして濃縮した。
【０５４２】
アルコール活性化:
次いで各アルコール試料をDCMで0.15Mまで希釈し、そして各アルコール試料の1.0mLを反応管に供給した。PS-モルホリン(4.0mmol/g, アルコールに対して2当量、0.3mmol)及び塩化メタンスルホニル25μLをそれぞれの反応管に添加した。反応管を周囲温度で16時間にわたって震盪させた。次いで試料を捕集管内に濾過し、DCMの2つの1.0mLアリコートで樹脂をすすぎ、そして濃縮した。
【０５４３】
アルキル化:
チオール生成物2C, 1D, WW, XX, YY又はZZ及び好適な活性化アルコール又はハロゲン化アルキルを使用して、下記のように実施例103-134を合成した。それぞれのチオールをCH3CNで0.15Mまで希釈し、そしてそれぞれの活性化アルコールをCH3CNで0.15Mまで希釈した。それぞれのチオール(0.15mmol)の1.0mLアリコートとそれぞれの活性化アルコール(1.0当量、0.15mmol)の1.0mLアリコートとを、反応管に供給し、100mgのCs2CO3(2当量、0.3mmol)を添加した。反応管を60℃で2.5時間にわたって震盪させた。反応混合物を捕集管内に濾過し、CH3CNの2つの1.0mLアリコートで樹脂をすすぎ、そして濃縮した。
【０５４４】
鹸化:
上述のアルキル化工程から得られた生成物を使用して、下記のように実施例103-134を合成した。それぞれのアルキル化生成物を、4:1メトキシエタノール:H2O中の0.5M LiOH3.0mLで希釈し、60℃で4時間にわたって震盪し、そして周囲温度まで冷却した。次いでそれぞれの反応物に、1.0mLの1N HCl及び1.0mLのブラインを添加した。それぞれの反応物を2.0mLのEtOAcで2回抽出し、そして有機層を濃縮して所期生成物を提供した。
【０５４５】
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、当業者によって広く採用される標準アッセイにおいてPPAR調節活性を明示した。従って、このような化合物、及びこのような化合物を含む配合物は、食欲を抑制し、レプチンを調節し、そして高コレステロール血症、異常脂質血症、肥満、摂食障害、高血糖症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症及び糖尿病を治療、予防又は制御するのに有用である。
【０５４６】
A.  選択性測定
1.  試験A.  HepG2肝臓癌細胞系を使用した一時トランスフェクション。
HepG2細胞に、hPPARα、hPPARβ及びmPPARγキメラ受容体及びレポーターをコードする発現プラスミドを一時的にトランスフェクトした。レポーターはルシフェラーゼ・レポーター遺伝子を制御するウィルスE1Bプロモーターの上流に、酵母上流活性化配列(UAS)を含有した。加えてプラスミドpRSVβ-galを使用することにより、トランスフェクション効果を制御した。10%FBS及び1μM非必須アミノ酸が補充されたDMEM中で、HepG2細胞を成長させた。1日目に、細胞を2.5x106個/皿で複数の100mm皿内に分割し、そして37℃/5% CO2で一晩インキュベートした。2日目に、プラスミドDNAを細胞に一時的にトランスフェクトした。プラスミドDNAはキメラ・レポーター、ルシフェラーゼ・レポーター遺伝子及びβ-galをコードする。各100mm皿に対して、15μgのルシフェラーゼ・レポーター(PG5E1b)DNA、15μgのGal4-PPARキメラ受容体DNA、及び15μgのβ-galプラスミドDNAを、管内のopti-MEM 1.4mlと混合した。28μlのLipoFectamine-2000試薬を管内のopti-MEM 1.4mlに添加し、そして5分間にわたってRTでインキュベートした。希釈されたLipoFectamine-2000試薬をDNA混合物と合体させ、そして20分間にわたってRTでインキュベートした。新鮮培地を細胞の各100mm皿に添加し、LipoFectamine-2000とDNAとの混合物2.8mlを、14mlの培地を含有する100mm皿に液滴状に添加し、そして37℃で一晩インキュベートした。3日目に細胞を100mm皿からトリプシン処理により取り出し、そして96ウェル・プレート上で再び平板培養した。細胞は1ウェル当たり2.5x104細胞で、150μlの培地内で平板培養し、そして培地によって希釈された化合物50μlを添加した。添加された化合物は50μM〜50pMの範囲にあった。化合物添加後、プレートを37℃で24時間にわたってインキュベートした。続いて細胞を100μlのPBSで一度に洗浄し、溶解させ、そして製造元の推奨に従ってTropix(登録商標)からDual-Lightルシフェラーゼ・キットを使用してルシフェラーゼ及びβ-gal活性をEG&G Bethold MicroLumat LB96Pルミノメーター上で測定するように処理した。GraphPad Prism(登録商標)プログラムを使用して、EC50値を得た。驚くべきことに、本発明の化合物は、PPARα及びPPARβ双方に対する活性を示す。本発明の化合物が示す、Hep G2-hベータEC50(「EC50β」)及びHep G2-hアルファEC50(「EC50α」)は、0よりも大きく最大約20μMであった。具体的には、表1に示すように、本発明の化合物のHep G2-hベータEC50及びHep G2-hアルファEC50は、以下の6つのグループに入る。
【０５４７】
I)  >0〜300 nM
II)  >300〜500 nM
III)  >500〜1000 nM
IV)  >1000〜2000 nM
V)  >2000〜5000 nM
VI)  >5000 nM
【０５４８】
【表４】
2006151985.tif 000512
【０５４９】
【表５】
2006151985.tif 000513
【０５５０】
【表６】
2006151985.tif 000514
【０５５１】
【表７】
2006151985.tif 000515
【０５５２】
B.  hApoA1トランスジェニック・マウスにおける脂質及びヒト・アポタンパク質A1濃度に対するPPARモジュレーターの効果
ヒト・アポA1遺伝子導入型のマウスをJacksonラボラトリーから購入した。全ての動物に、午前6時に明で始まる12時間明・12時間暗サイクル下で、温度調節された室内で通常の食事(Ralston-Purina)及び水を任意に与えておいた。この試験の治療期中に、毎日午前6〜9時に、1.5%カルボキシメチルセルロースの懸濁ビヒクルと、特定された化合物を含有する0.2%Tween-20(CMC/Tween)とを、経口胃管栄養供給により投与した。対照動物にはビヒクルだけを与えた。ビヒクル容積は体重の0.25%であった。麻酔下で、指示された試験日の朝に、尾の血液を毎週採取した。終了時に組織試料(肝臓、腸、脂肪及び筋肉)を採取することにより、脂質代謝を引き起こす遺伝子に対する効果を試験した。試験された本発明の化合物のそれぞれは、対照動物に関して観察された値を上回るHDLの有意な増大をもたらした。さらに、これらの化合物によりもたらされるトリグリセリド・レベルは、対照において観察される値よりも低かった。hApoAIトランスジェニック・マウス・モデルにおいて試験された本発明の化合物は、30mg/kg/日の投与時には所定の範囲でHDL-cを高め、そしてトリグリセリドを低下させた。例えば実施例4は、対照個体群に対してHDL-cを97%高め、そしてトリグリセリドを65%低下させ、実施例6は、対照個体群に対してHDL-cを24%高め、そしてトリグリセリドを59%低下させ、そして実施例3は、対照個体群に対してHDL-cを9%高め、そしてトリグリセリドを70%低下させた。
【０５５３】
C.  インスリン抵抗性又は糖尿病のカニクイザルに対する本発明の化合物の効果
インスリン抵抗性又は糖尿病(II型)のカニクイザルを、[5-メトキシ-2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸を、投与量を上昇させながら (0.1〜1mg/kg) 投与することによって8週間にわたって治療した。血漿を隔週サンプリングし、そして血糖及びレプチンに関して分析した。また、試験全体にわたる種々の時点に体重を測定した。糖尿病サル平均体重データを表2に示し、インスリン抵抗性サル平均体重データを表3に示す。
【０５５４】
【表８】
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【０５５５】
【表９】
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【０５５６】
8週間治療に対するベースライン値として提供される血漿中レプチン値をELISAによって測定し、表4に示す。糖尿病カニクイザル及びインスリン抵抗性肥満カニクイザルにおける血漿中レプチン値に対する[5-メトキシ-2-メチル-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸の効果が、治療済動物において血漿中レプチン値の上昇率が低いことが観察されることにより実証される。
【０５５７】
糖尿病サルが適正なグルコース・レベルを維持するために受容した外生的インスリンの量、すなわち外生的インスリン所要量も、8週間治療に対するベースライン値として表4に示す。定義によれば、インスリン抵抗性サルはまだ糖尿病ではなく、外生的なインスリンを受容しない。外生的なインスリン所要量の低減は、インスリン感受性及びグルコース制御の改善の尺度である。
【０５５８】
【表１０】
2006151985.tif 000518
【０５５９】
配合物
本発明の化合物は単独で、或いは1種又は2種以上の治療薬との組み合わせで投与することができる。これらの化合物は例えば、高コレステロール血症、異常脂質血症、肥満、高血糖症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症及び高インスリン血症の治療、予防又は制御のためのその他の作用物質を含む。本発明の化合物は単独で、或いは食欲の抑制及びレプチンの調節のための1種又は2種以上の治療薬との組み合わせで投与することができる。
【０５６０】
化合物はこのように、上記障害の予防及び治療を目的として哺乳動物に好都合に投与するための配合に極めて適している。
【０５６１】
下記実施例はさらに、本発明により提供される典型的な配合物を示す。
【０５６２】
【表１１】
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【０５６３】
上記成分を混合し、そして患者へのIV投与のために生理食塩水中に溶解する。
【０５６４】
【表１２】
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【０５６５】
成分を均質になるまでブレンドし、そして圧縮することにより、患者への経口投与に適した錠剤にする。
【０５６６】
【表１３】
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【０５６７】
成分を合体し、そして微粉砕することにより、患者に投与される硬質ゼラチン・カプセル剤を充填するのに適した材料を提供する。
【０５６８】
【表１４】
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【０５６９】
成分を溶融により合体し、そして、2.5gの総重量を含有する型内に注ぎ込む。
【０５７０】
本発明の実施態様を例示して説明してきたが、これらの実施態様は本発明の考えられ得る全ての形態を例示し説明するものではない。むしろ、本明細書中に使用された語は、限定ではなく説明の語であり、言うまでもなく、本発明の本質及び範囲を逸脱することなしに種々の変更を加えることができる。