(57)【要約】【課題】 4-トランス置換-シクロヘキシルアミン誘導体を工業的規模にて高収率で簡便且つ安価に製造する方法が求められていた。【解決手段】 4-トランス置換-シクロヘキサンカルボン酸誘導体のカルボキシル基をアジドリン酸ジフェニルと反応させ、4-トランス置換-シクロヘキサンカルボン酸アジドを得、得られた4-トランス置換-シクロヘキサンカルボン酸アジドを、4-トランス置換-シクロヘキシルイソシアナートに変換し、得られた4-トランス置換-シクロヘキシルイソシアナートをアルコールと反応させ、4-トランス置換-シクロヘキシルアミン誘導体を製造する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）一般式（１）
【化１】
2006151913.tif 000011
｛式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数1〜10のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリールオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数7〜12のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数7〜12のアラルキルオキシ基、一般式（２）
【化２】
2006151913.tif 000012
（式中、ｍは0、1または2を表し、Ｒ２は置換基を有していてもよい炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数1〜10のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリールオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数7〜12のアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数7〜12のアラルキルオキシ基を表す）、または一般式（３）
【化３】
2006151913.tif 000013
（式中、ｎは1または2を表し、Ｒ２は一般式（２）で定義した通りであり、Ｒ３は置換基を有していてもよい炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリール基、または置換基を有していてもよい炭素数7〜12のアラルキル基を表す）を表す｝で表される4-トランス置換-シクロヘキサンカルボン酸をアジドリン酸ジフェニルと反応させ、一般式（４）
【化４】
2006151913.tif 000014
（式中、Ｒ１は一般式（１）で定義した通りである）で表される4-トランス置換-シクロヘキサンカルボン酸アジドを得、
（ｂ）得られた4-トランス置換-シクロヘキサンカルボン酸アジドを、一般式（５）
【化５】
2006151913.tif 000015
（式中、Ｒ１は一般式（１）で定義した通りである）で表される4-トランス置換-シクロヘキシルイソシアナートに変換し、
（ｃ）得られた4-トランス置換-シクロヘキシルイソシアナートを酸性条件下、アルコールと反応させ、一般式（６）
【化６】
2006151913.tif 000016
（式中、Ｒ１は一般式（１）で定義した通りであり、Ｒ４は置換基を有していてもよい炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよいアリル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリール基、または置換基を有していてもよい炭素数7〜12のアラルキル基を表す）で表される4-トランス置換-シクロヘキシルアミン誘導体を製造する方法。
【請求項２】
Ｒ４が置換基を有していてもよい炭素数1〜10のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数7〜12のアラルキル基である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
出発原料としてＲ１が(S)-1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-ピロリジル基である一般式（１）の化合物を用い、反応生成物としてＲ１が(S)-1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-ピロリジル基、Ｒ４がt-ブチル基である一般式（６）の化合物を得る請求項１または２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、4-トランス置換-シクロヘキシルアミン誘導体の工業的製造方法に関する。詳しくは、4-トランス置換-シクロヘキサンカルボン酸を出発原料とし、4-トランス置換-シクロヘキサンカルボン酸アジド及び4-トランス置換-シクロヘキシルイソシアナートを経由し、4-トランス置換-シクロヘキシルアミン誘導体を工業的製造規模にて高収率で簡便且つ安価に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
4-トランス置換-シクロヘキシルアミン誘導体は医薬品の合成中間体としての有用性が報告されており、例えば、(2S)-2-[(trans-4-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボン酸=ベンジルから接触水素化分解等により誘導されるN-[trans-4-[(2S)-ピロリジン-2-イルカルボニルアミノメチル]シクロヘキシル]カルバミン酸=tert-ブチルは、抗血栓薬の合成における重要な中間体として使用される（特許文献１参照）。
【０００３】
4-トランス置換-シクロヘキシルアミン誘導体を合成する幾つかの方法が知られている。その一つは、シクロヘキサンカルボン酸誘導体を直接アジドリン酸ジフェニル、あるいはシクロヘキサンカルボン酸誘導体のカルボキシル基を活性化した後にアジ化ナトリウムと反応させ、対応するカルボン酸アジド誘導体を得、このカルボン酸アジド誘導体の転位反応により対応するシクロヘキシルイソシアナート誘導体へ導き、このシクロヘキシルイソシアナート誘導体にアルコキシ基を求核付加させる方法である（非特許文献１参照、特許文献２参照）。
【特許文献１】国際公開  第97/05158号パンフレット
【特許文献２】日本特許公開公報  特開平11-286476号
【非特許文献１】Bioorg.Med.Chem.Lett.,7,67(1997)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
4-トランス置換-シクロヘキシルアミン誘導体の製造方法において、4-トランス置換-シクロヘキサンカルボン酸のクルチウス転位反応の際、そこで生成する4-トランス置換-シクロヘキサンカルボン酸アジド中間体は、そのものが比較的不安定な化合物であり、常法にて実施した場合には顕著な分解が認められ、従って4-トランス置換-シクロヘキサンカルボン酸のクルチウス転位反応を工業的規模にて実施することは困難であった。
【０００５】
本発明の課題は、4-トランス置換-シクロヘキサンカルボン酸を出発原料として、4-トランス置換-シクロヘキサンカルボン酸アジド及び4-トランス置換-シクロヘキシルイソシアナートを経由し、4-トランス置換-シクロヘキシルアミン誘導体を工業的製造規模にて高収率で簡便且つ安価に製造する方法を見出すことに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、4-トランス置換-シクロヘキシルアミン誘導体の製造方法における4-トランス置換-シクロヘキサンカルボン酸のクルチウス転位反応について工業的製造規模に耐えうる製造法の構築を目標に各種検討を行った。その結果、数百キログラムの製造に適用できる方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明の要旨は（ａ） 一般式（１）
【０００８】
【化１】
2006151913.tif 000002
【０００９】
｛式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数1〜10のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリールオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数7〜12のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数7〜12のアラルキルオキシ基、一般式（２）
【００１０】
【化２】
2006151913.tif 000003
【００１１】
（式中、ｍは0、1または2を表し、Ｒ２は置換基を有していてもよい炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数1〜10のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリールオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数7〜12のアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数7〜12のアラルキルオキシ基を表す）、または一般式（３）
【００１２】
【化３】
2006151913.tif 000004
【００１３】
（式中、ｎは1または2を表し、Ｒ2は一般式（２）で定義した通りであり、Ｒ３は置換基を有していてもよい炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリール基、または置換基を有していてもよい炭素数7〜12のアラルキル基を表す）で表される4-トランス置換-シクロヘキサンカルボン酸をアジドリン酸ジフェニルと反応させ、一般式（４）
【００１４】
【化４】
2006151913.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｒ１は一般式（１）で定義した通りである）で表される4-トランス置換-シクロヘキサンカルボン酸アジドを得、（ｂ）得られた4-トランス置換-シクロヘキサンカルボン酸アジドを一般式（５）
【００１６】
【化５】
2006151913.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｒ１は一般式（１）で定義した通りである）で表される4-トランス置換-シクロヘキシルイソシアナートに変換し、（ｃ）得られた4-トランス置換-シクロヘキシルイソシアナートを酸性条件下、アルコールと反応させ、一般式（６）
【００１８】
【化６】
2006151913.tif 000007
【００１９】
（式中、Ｒ1 は一般式（１）で定義した通りであり、Ｒ４は置換基を有していてもよい炭素数1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよいアリル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリール基、または置換基を有していてもよい炭素数7〜12のアラルキル基を表す）で表される4-トランス置換-シクロヘキシルアミン誘導体を製造する方法に存する。
【００２０】
本発明の好ましい実施の態様としては、Ｒ４が置換基を有していてもよい炭素数1〜10のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数7〜12のアラルキル基である上記の方法；出発原料としてＲ１が(S)-1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-ピロリジル基である一般式（１）の化合物を用い、反応生成物としてＲ1が(S)-1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-ピロリジル基、Ｒ４がt-ブチル基である一般式（６）の化合物を得る上記の方法が挙げられる。
【００２１】
また、本発明の別の実施態様としては(2S)-2-[(trans-4-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボン酸=ベンジル；一般式（１）
【００２２】
【化７】
2006151913.tif 000008
【００２３】
｛式中、Ｒ1 は一般式（２）
【００２４】
【化８】
2006151913.tif 000009
【００２５】
（式中、ｍは0、1または2を表し、Ｒ2は置換基を有していてもよい炭素数1〜10のアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数6〜10のアリールオキシ基、または置換基を有していてもよい炭素数7〜12のアラルキルオキシ基を表す)で表される4-トランス置換-シクロヘキサンカルボン酸が挙げられる。
【発明の効果】
【００２６】
医薬品の合成中間体として有用である4-トランス置換-シクロヘキシルアミン誘導体を工業的規模にて高収率で簡便且つ安価に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の製造方法は、次の反応スキーム1のように表わされる。
【００２８】
【化９】
2006151913.tif 000010
【００２９】
［式中、Ｒ１は一般式（１）で定義した通りであり、Ｒ4は一般式（６）で定義した通りである。］
Ｒ１で定義される炭素数1〜10のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、s-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、1-メチル-1-エチルプロピル基、n-ヘプチル基、1,1-ジエチルプロピル基、n-オクチル基、n-ノニル基、n-デシル基等が挙げられる。炭素数3〜10のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等が挙げられる。炭素数1〜10のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、s-ブトキシ基、i-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基、n-ヘプチルオキシ基、n-オクチルオキシ基、n-ノニルオキシ基、n-デシルオキシ基等が挙げられる。炭素数3〜10のシクロアルコキシ基としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基、シクロノニルオキシ基、シクロデシルオキシ基等が挙げられる。炭素数6〜10のアリール基としてはフェニル基、トリル基、ナフチル基等が挙げられる。炭素数6〜10のアリールオキシ基としてはフェノキシ基、トリルオキシ基、ナフトキシ基等が挙げられる。炭素数7〜12のアラルキル基としては、ベンジル基、1-フェニルエチル基、1-フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、1-ナフチルエチル基等が挙げられる。炭素数7〜12のアラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、1-フェニルエトキシ基、1-フェニルプロポキシ基、ナフチルメトキシ基、1-ナフチルエトキシ基等が挙げられる。
【００３０】
Ｒ２で定義される炭素数1〜10のアルキル基、炭素数3〜10のシクロアルキル基、炭素数1〜10のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数3〜10のシクロアルコキシ基、炭素数6〜10のアリール基、炭素数6〜10のアリールオキシ基、炭素数7〜12のアラルキル基、および炭素数7〜12のアラルキルオキシ基としてはＲ１で挙げたものと同様に基が挙げられる。
【００３１】
Ｒ３で定義される炭素数1〜10のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、s-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、1-メチル-1-エチルプロピル基、n-ヘプチル基、1,1-ジエチルプロピル基、n-オクチル基、n-ノニル基、n-デシル基等が挙げられる。炭素数3〜10のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等が挙げられる。炭素数6〜10のアリール基としてはフェニル基、トリル基、ナフチル基等が挙げられる。炭素数7〜12のアラルキル基としては、ベンジル基、1-フェニルエチル基、1-フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、1-ナフチルエチル基等が挙げられる。
【００３２】
Ｒ４で定義される炭素数1〜10のアルキル基、炭素数3〜10のシクロアルキル基、炭素数6〜10のアリール基、および炭素数7〜12のアラルキル基としてはＲ3で挙げたものと同様に基が挙げられる。なお、前記一般式の置換基の定義において『置換基を有していてもよい』とある置換基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、s-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基等の炭素数1〜6のアルキル基；クロロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、1-クロロエチル基、2-クロロエチル基、3-クロロプロピル基、4-クロロブチル基、5-クロロペンチル基、6-クロロヘキシル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等の炭素数1〜6のハロアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、s-ブトキシ基、i-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基等の炭素数1〜6のアルコキシ基；シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等の炭素数3〜6のシクロアルコキシ基；フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、ニトロフェニル基、ナフチル基、メトキシナフチル基、クロロナフチル基等の炭素数6〜13のアリール基；フェノキシ基、トリルオキシ基、メトキシフェノキシ基、ナフトキシ基等の炭素数6〜13のアリールオキシ基；ベンジル基、1-フェニルエチル基、トリルメチル基、メトキシフェニルメチル基、フルオロフェニルメチル基、クロロフェニルメチル基、ブロモフェニルメチル基、ニトロフェニルメチル基、ナフチルメチル基、メトキシナフチルメトキシ基等の炭素数7〜14のアラルキル基；ベンジルオキシ基、1-フェニルエトキシ基、トリルメトキシ基、ナフチルメトキシ基等の炭素数7〜14のアラルキルオキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子等が挙げられる。
【００３３】
本発明において、Ｒ１としては好ましくは置換されていてもよい炭素数1〜10のアルコキシ基、置換されていてもよいアリルオキシ基、置換されていてもよい炭素数7〜12のアラルキルオキシ基、一般式（２）、特に好ましくはt-ブトキシ基、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基、(4-メトキシ)ベンジルオキシ基、2-(1-t-ブトキシカルボニル)ピロリジル基、2-(1-ベンジルオキシカルボニル)ピロリジル基、2-［1-(4-メトキシ)ベンジルオキシカルボニル］ピロリジル基、2-(1-アリルオキシカルボニル)ピロリジル基、最も好ましくはベンジルオキシ基、2-(1-ベンジルオキシカルボニル)ピロリジル基である。
【００３４】
Ｒ２としては好ましくは置換されていてもよい炭素数1〜10のアルコキシ基、置換されていてもよいアリルオキシ基、置換されていてもよい炭素数7〜12のアラルキルオキシ基、特に好ましくはt-ブトキシ基、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基、(4-メトキシ)ベンジルオキシ基、最も好ましくはベンジルオキシ基である。
【００３５】
Ｒ４としては好ましくはt-ブチル基、1,1-ジメチルエチル基、1,1-ジメチルプロピル基等の置換されていてもよい炭素数4〜10の3級アルキル基、1-メチル-1-フェニルエチル基等の置換されていてもよい炭素数9〜12の3級アラルキルオキシ基、特に好ましくはt-ブチル基である。
【００３６】
以下、本発明の製造方法について各工程毎に述べる。出発原料である4-トランス置換-シクロヘキサンカルボン酸は、一般式（１）で表される化合物である。これらの原料については、第4版実験化学講座,22,230（1992）等に記載の既知の方法又はそれに準ずる方法により容易に合成することができる。
【００３７】
工程（ａ）：一般式（１）の化合物のカルボキシル基をアジドリン酸ジフェニルと反応させて、一般式（４）の化合物を得る。
【００３８】
反応は、任意の有機溶媒中で行われることが好ましい。有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類、アセトニトリル、プロピオンニトリル等の有機ニトリル類、N,N-ジメチルホルムアミド（以下、DMFと記す）、N-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、テトラヒドロフラン（以下、THFと記す）、エチルエーテル等のエーテル類等が挙げられる。これらは単独又は混合溶媒として使用され、好ましくはDMF-トリエチルアミン混合溶媒である。反応は-78〜100℃、好ましくは0〜10℃の温度で、1分〜48時間、好ましくは5分〜2時間程度行われる。
【００３９】
反応終了後、分離精製（例えば、濃縮、抽出等）を行い、次の工程（ｂ）に使用するが、分離精製を行うことなく、そのまま次の工程（ｂ）に使用することもできる。
【００４０】
工程（ｂ）：工程（ａ）で得られた一般式（４）の化合物を、反応温度0〜240℃、好ましくは55〜65℃にて一般式（５）の化合物へと変換する。反応は、水又は任意の有機溶媒中で行われることが好ましい。有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類、DMF、N-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、プロピオンニトリル等の有機ニトリル類、THF、エチルエーテル等のエーテル類等が挙げられる。これらは単独又は混合溶媒として使用され、好ましくはトルエンである。反応は5分〜24時間、好ましくは30分〜6時間程度行われる。反応終了後、分離精製、（例えば、濃縮、抽出等）を行い、次の工程（ｃ）に使用するが、分離精製を行うことなく、そのまま次の工程（ｃ）に使用することもできる。
【００４１】
工程（ｃ）：工程（ｂ）で得られた化合物（５）を、酸性条件下、アルコール類と反応させて一般式（６）の化合物を得る、反応は任意の有機溶媒中で行われることが好ましい。有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類、アセトニトリル、プロピオンニトリル等の有機ニトリル類、DMF、N-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、THF、エチルエーテル等のエーテル類等が挙げられる。これらは単独又は混合溶媒として使用され、好ましくはトルエン-ジクロロメタン混合溶媒、トルエン-クロロホルム混合溶媒、トルエン-ジクロロメタン-アセトン混合溶媒、トルエン-ジクロロメタン-アセトン-THF混合溶媒、トルエン-ジクロロメタン-クロロホルム混合溶媒、またはトルエン-アセトニトリル混合溶媒である。アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の脂肪族アルコール類、2,2,2-トリクロロエタノール等のハロゲン化脂肪族アルコール類、ベンジルアルコール、(4-メトキシ)ベンジルアルコール等の芳香族アルコール類、アリルアルコール等が挙げられ、好ましくはt-ブタノール、ベンジルアルコール、(4-メトキシ)ベンジルアルコール、アリルアルコールである。これらは0.5〜100当量、好ましくは1〜5当量の範囲で使用されるが、これらを単独に溶媒として用いて、または他の有機溶媒との混合溶媒として用いて反応を行うこともできる。
【００４２】
添加する酸としては、例えば、塩化水素、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸類、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸クロリド、酢酸クロリド、塩化チオニル、オキシ塩化リン等の酸塩化物類、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等の金属塩化物、クロロトリメチルシラン等の塩化有機珪素類が挙げられるが、好ましくは、塩化水素、塩化アルミニウム、クロロトリメチルシランが本発明による方法に使用される。これらの添加物は、一般式（５）の化合物に対して0.01〜10当量、好ましくは0.1〜1.5当量の範囲で使用される。反応は、-20℃〜溶媒還流温度、好ましくは-20〜40℃、さらに好ましくは0〜15℃の温度で30分〜5日間、好ましくは2〜6時間程度行われる。
反応終了後、分離精製（例えば、濃縮、抽出、再結晶等）を行い、一般式（６）の化合物を得ることができる。
【実施例】
【００４３】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明は、その要旨を超えない限り、これらの実施例に限定されるものではない。
【００４４】
製造例1
trans-4-[(2S)-1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-ピロリジルカルボニルアミノメチル]シクロヘキサンカルボン酸の合成
(L)-Z-プロリン70.0ｇをジクロロメタン560mLに溶解し、DMF 9mLを加えて-20℃に冷却した。これに塩化チオニル27mLを加えて、2.5時間加熱還流した。この溶液を110mLまで濃縮し、THF 305mLを加えて再度230mLまで濃縮した。得られた溶液を、4-トランス-アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸48.5g、水酸化カリウム20.3g及び炭酸カリウム58gを含む水390mLに、内温0〜10℃にて滴下し、滴下終了後この温度でさらに1.5時間撹拌した。THF 180mL及びジクロロメタン410mLを加えた後、濃塩酸81mLを水390mLに溶解した溶液を加えた。有機層を分液し、水層をTHF 8mLとジクロロメタン32mLの混合溶媒で2回再抽出した。有機層を、濃塩酸3.9mL及び塩化ナトリウム11.6ｇを水160mLに溶解した溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を370mLまで濃縮し、トルエン1170mLを加えた後、再度溶媒を1070mLまで濃縮した。得られた溶液にヘプタン10mLを加えて、15℃で2時間撹拌した後、さらにヘプタン16mLを加えて3時間撹拌した。結晶をろ取し、60℃、約10mmHgにて減圧乾燥し、表題化合物104ｇを得た（収率95％）。
1H-NMR(CDCl3,ppm)：0.94(m,2H), 1.40(m,3H), 1.75(m,2H), 1.94(m,4H), 2.20(m,2H),
2.35(m,1H), 3.07(m,2H), 3.51(m,2H), 4.35(m,1H), 5.16(bs,2H),
6.25, 6.84(bs,bs,1H), 7.34(m,5H).
IR(KBr,cm-1)：3355, 3293, 2932, 1703, 1653, 1568, 1447, 1408.
白色固体、融点131.8-132.5℃
【００４５】
実施例1
(2S)-2-[(trans-4-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボン酸=ベンジルの合成
trans-4-[(2S)-1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-ピロリジルカルボニルアミノメチル]シクロヘキサンカルボン酸414kgをDMF 468kgに溶解しトリエチルアミン113kgを加えた。この溶液に、アジドリン酸ジフェニル302kgを0-10℃で滴下し、反応が終了するまで同温度で攪拌した。反応終了後、トルエン2000Lと水2000Lを添加した後、分液し、有機層を水2000Lで洗浄した。この溶液をトルエン600Lに約60℃で滴下し、反応が終了するまで同温度で攪拌した。
反応液を減圧下で濃縮し、アセトニトリル580kgとt-ブタノール395kgを加えて0-10℃に冷却した。この溶液に塩化水素38.9kgを0-15℃で吹き込み、反応終了後、この溶液を5%炭酸ナトリウム水溶液1242kgで中和し、水2000Lを加えて析出する結晶をろ取して粗結晶を得た。粗結晶を酢酸エチル2440kgと5%炭酸ナトリウム水溶液95kgの混合溶媒に加え、この溶液を60-65℃で攪拌した後、熱時ろ過を行った。ろ液にヘプタン1660kgを滴下し、0-10℃に冷却後、析出した結晶をろ取し、水で洗浄後、結晶を乾燥して表題化合物397kgを得た(収率81%)。
1H-NMR(DMSO-d６,ppm)：0.86(m,2H), 1.05(m,2H), 1.25(m,1H), 1.58(s,9H),
1.60-1.88(m,7H), 2.17(m,1H), 2.83(m,2H), 3.14(m,1H), 3.43(m,2H), 4.17(m,1H), 5.02(d,J=16.3Hz,1H), 5.03(d,J=16.3Hz,1H), 6.65(m,1H), 7.25-7.40(m,5H), 7.90(m,1H).
IR(KBr,cm-1)：3250, 2910, 1718, 1687, 1659, 1549, 1520, 1417, 1352.