(57)【要約】【課題】低温プローブとその他のプローブを組み合わせて使うことにより新しいＮＭＲ測定を実現すると共に、ユーザーの負担を軽減する。【解決手段】マグネット６とプローブ７，７’と計測コンソールからなるＮＭＲ装置において、マグネット６に直交する２つの孔２８、２９を設け、その１つのプローブ挿入ボア２９はマグネット６を貫通するように構成する。プローブ７、７’には試料受入孔１８、１８’と信号検出コイルからなる測定空間を、プローブ７に対し垂直に設け、マグネット６のプローブ挿入ボア２９の両端から２つのプローブ７，７’を挿入する。プローブ７は低温用、プローブ７’は常温用で、試料管１４に入った試料を、同時または迅速に切替えて測定する。【選択図】図１
2006292560.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マグネットと、プローブと、計測コンソールからなるＮＭＲ装置において、
前記マグネットに２つ以上の孔を設け、その中で少なくても２つの孔が互いに直交し、前記互いに直交する孔のうち１つの孔であるプローブ挿入ボアがマグネットを貫通するように成し、前記プローブは試料受入孔と信号検出コイルからなる測定空間をプローブ中心線に対して垂直に設け、前記互いに直交する孔のうち前記プローブ挿入ボアに直交する他の１つの孔を試料挿入ボアとし、前記マグネットを貫通する前記プローブ挿入ボアの両端から２つの前記プローブを挿入するように構成したことを特徴とするＮＭＲ装置。
【請求項２】
請求項１において、前記プローブの少なくても１つに、前記信号検出コイルを摂氏０度以下に冷却するための機構を設けることを特徴とするＮＭＲ装置。
【請求項３】
請求項１において、前記プローブ挿入ボアと直交する前記試料挿入ボアに試料管導入出用のガス流路を設け、かつ前記試料管導入出用のガス流路は前記プローブ中心線より片側のみに形成することを特徴とするＮＭＲ装置。
【請求項４】
請求項１において、前記プローブの少なくても１つには、その外周部に１つ若しくは複数の溝を設け、シムコイルの給電線および温度調整用ガスを挿通させることを特徴とするＮＭＲ装置。
【請求項５】
請求項１において、前記試料挿入ボアに試料挿入の有無を検出するセンサーを設けたことを特徴とするＮＭＲ装置。
【請求項６】
請求項１において、前記プローブが前記プローブ挿入ボア内で移動するための移動装置を前記プローブと前記マグネットに取り付けることを特徴とするＮＭＲ装置。
【請求項７】
マグネットと、プローブと、計測コンソールからなるＮＭＲ装置の測定方法において、
前記ＮＭＲ装置に請求項１に記載のＮＭＲ装置を設け、前記測定空間を切り替えて測定する場合に、試料管が前記プローブの試料受入孔に挿入されているかを監視し、試料管が挿入されてない時に前記プローブを移動することを特徴とするＮＭＲ装置の測定方法。
【請求項８】
請求項７において、試料管がプローブの試料受入孔に挿入されている場合に、前記試料管をプローブの試料受入孔外に排出する操作と、プローブ間の衝突を回避する順番でプローブの切替えを行う操作と、前記試料管を新たなプローブの試料受入孔中に挿入する操作とを順に行うことを特徴とするＮＭＲ装置の測定方法。
【請求項９】
マグネットと、プローブと、計測コンソールからなるＮＭＲ装置において、
前記マグネットに２つ以上の孔を設け、その中で少なくても２つの孔が互いに直交し、前記互いに直交する孔のうち１つの孔を試料挿入ボアとすると共に、前記試料挿入ボアに直交する他の１つの孔をプローブ挿入ボアとし、前記プローブ挿入ボアの片側から挿入されるプローブは試料受入孔と信号検出コイルからなる測定空間をプローブ中心線に対して垂直方向に２つ以上設けることを特徴とするＮＭＲ装置。
【請求項１０】
請求項９において、前記信号検出コイルの少なくても１つを摂氏０度以下に冷却するための機構を前記プローブに設けることを特徴とするＮＭＲ装置。
【請求項１１】
請求項９において、前記プローブが前記プローブ挿入ボア内で移動するための移動装置を前記プローブと前記マグネットに取り付けることを特徴とするＮＭＲ装置。
【請求項１２】
マグネットと、プローブと、計測コンソールからなるＮＭＲ装置の測定方法において、
前記ＮＭＲ装置に請求項７に記載のＮＭＲ装置を設け、前記測定空間を切り替えて測定する場合に、試料管が前記プローブの試料受入孔に挿入されているかを監視し、試料管が挿入されている場合は当該試料管を一旦、前記試料受入孔外に排出し、その後に前記プローブを移動して新たな測定空間の試料受入孔に前記試料管を挿入することを特徴とするＮＭＲ装置の測定方法。
【請求項１３】
マグネットと、プローブと、計測コンソールからなるＮＭＲ装置において、
前記マグネットに２つ以上の孔を設け、その中で少なくても２つの孔が互いに直交し、前記互いに直交する孔のうち１つの孔であるプローブ挿入ボアがマグネットを貫通するように成し、前記プローブは試料受入孔と信号検出コイルからなる複数の測定空間をプローブ中心線に対して垂直方向に設け、前記互いに直交する孔のうち前記プローブ挿入ボアに直交する他の１つの孔を試料挿入ボアとし、前記マグネットを貫通する前記プローブ挿入ボアの両端から２つの前記プローブを挿入するように構成したことを特徴とするＮＭＲ装置。
【請求項１４】
請求項１３において、前記プローブが前記プローブ挿入ボア内で移動するための移動装置を前記プローブと前記マグネットに取り付けることを特徴とするＮＭＲ装置。
【請求項１５】
マグネットと、プローブと、計測コンソールからなるＮＭＲ装置において、
前記マグネットに２つ以上の孔を設け、その中で少なくても２つの孔が互いに直交し、前記互いに直交する孔のうち１つの孔であるプローブ挿入ボアがマグネットを貫通するように成し、前記互いに直交する孔のうち前記プローブ挿入ボアに直交する他の１つの孔を試料挿入ボアとし、前記プローブは試料受入孔と信号検出用コイルから成る第１の測定区間をプローブ中心線に対し垂直方向に設けると共に、別の信号検出用コイルから成る第２の測定空間を設け、第１の測定空間と第２の測定空間を流路で連結し、第１の測定空間に挿入した試料受入孔に前記試料挿入ボアから挿入される試料を第２の測定空間でも測定可能に構成したことを特徴とするＮＭＲ装置。
【請求項１６】
請求項１５において、前記信号検出用コイルの少なくても１つを摂氏０度以下に冷却させるための機構を前記プローブに設けることを特徴とするＮＭＲ装置。
【請求項１７】
請求項１５において、前記第１の測定空間に挿入される試料は試料容器に内包され、前記試料容器は前記試料受入孔に挿入された時に開放する弁を有することを特徴とするＮＭＲ装置。
【請求項１８】
マグネットと、プローブと、計測コンソールからなるＮＭＲ装置の測定方法において、
前記ＮＭＲ装置に請求項１５に記載のＮＭＲ装置を設け、前記第１の測定空間と第２の測定空間から同時または切り替えてＮＭＲ信号を取得することを特徴とするＮＭＲ装置の測定方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＭＲ（Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）装置に係わり、特に、低温プローブを備えたＮＭＲ分析装置とその測定方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＭＲ測定において雑音に対する信号の比（以下Ｓ／Ｎ比）は極めて重要であり、近年Ｓ／Ｎ比を向上させるための手段として、低温プローブが用いられている。一般的に言われる低温プローブとはプローブに関する回路を超電導化し、２０Ｋ程度の低温のヘリウムガスによってプリアンプを含めてプローブ内部を冷却する方式のプローブをいい、超電導体としては酸化物超電導体が用いられる。低温プローブに関する技術は、例えば、特許文献１に開示されている。
【０００３】
もし、低温プローブとその他のプローブを同時に若しくは迅速に切替えて使うことができれば、新たな測定が可能となる大きな利点がある。例えば、非特許文献１に記載されているように、ＮＭＲマイクロイメージングと高分解能ＮＭＲスペクトル測定を同時に若しくは短い時間内に同じ磁場環境内で実現できる。この測定は、生体のように時間と共に変化する場合、特に有利である。
【０００４】
低温プローブとその他のプローブとの迅速な切替えは、上記の新たな測定方法の他に、既存の測定方法を適用する上でも有益である。低温プローブはＳ／Ｎ比で利点を有するが、低温プローブでは適切ではない場合もある。この代表的な例を挙げると、非特許文献２記載のイメージング測定、非特許文献３記載の導電性溶媒を用いる測定などである。このような測定を行うためには、低温プローブから各測定に適切なプローブに切替ええて行う必要がある。また、研究目的で研究機関が特殊なプローブを自作する場合も多く、低温プローブとその他のプローブとの切り替えが出来れば益々有益である。
【０００５】
しかしながら、高精度の超電導回路と真空冷却系統を備えた低温プローブはマグネット挿入出時に機械的、熱的、電気的破損の危険性が高く、ユーザーによる低温プローブの取替えは困難である。更に、低温プローブをマグネットに挿入出する場合は、安全上プローブの温度を室温に上げて行う必要があるため、低温プローブの挿入出は通常２日以上を要する作業となっている。
【０００６】
このように、低温プローブの取替えには困難が伴い、低温プローブとその他のプローブを迅速に切替えて使うことは現状のＮＭＲ装置に置いては不可能に近い。そのため、低温プローブとその他のプローブを組み合わせ、同時にまたは短時間に切替えて使うことにより得られる、ＮＭＲマイクロイメージングと高分解能ＮＭＲスペクトル測定など、前記測定方法の利点は現状のＮＭＲ装置では実現できない。
【０００７】
低温プローブ取替えの困難は、また、ユーザー負担の増加も招いている。前述した低温プローブでは適切ではない測定を行うため、低温プローブを導入した研究機関のほとんどがマグネット１台を低温プローブ専用として使い、その他のプローブが必要な場合に備えてマグネットをもう１台導入している。マグネット２台を運用する現状は、マグネットの購入費用、維持管理のコスト、設置空間などの面で研究機関にとって多大な負担となっている。
【０００８】
従来技術の特許文献２は、汎用性の高いプローブを用い複数の試料を同時に測定することを課題とし、その課題を解決する手段として２つのプローブを同時に若しくは交互に使うＮＭＲ装置を開示している。しかし、特許文献２で開示したＮＭＲ装置は、プローブを挿入した状態では試料管を交換することができないため、試料管を用いない測定にしか使えない。バイオ研究の大部分において、試料管を使ったＮＭＲ測定は欠かすことのできない要求であるため、試料管を使えないことは極めて重大な限界である。
【０００９】
従来技術の特許文献３は、ソレノイド状の検出コイルを有するプローブを挿入した状態で試料管の導入出を可能にすることを課題とし、その課題を解決する手段として十字の貫通孔を有するマグネット構造を開示している。しかし、特許文献３で開示したＮＭＲ装置は、貫通孔の片側からシムコイルへの給電線と試料温度調整用ガスを取り出すため、貫通孔の両側からプローブを挿入することはできない。そのため、特許文献３によれば、貫通孔の片側は光導入の経路として使われる。
【００１０】
【特許文献１】米国特許５，６８９，１８７号公報
【特許文献２】特開２００３−２７０３１３号公報
【特許文献３】特開２００４−３０９２０８号公報
【特許文献４】特公平６−４０１２５号公報
【非特許文献１】Ｓａｍｕｅｌ  Ｃ．Ｇｒａｎｔ、Ｎａｎｃｉ  Ｒ．Ａｉｋｅｎ、Ｈ．Ｄａｎｉｅｌ  Ｐｌａｎｔ、Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｇｉｂｂｓ、Ｔｈｏｍａｓ  Ｈ．Ｍａｒｅｃｉ、Ａｎｄｒｅｗ  Ｇ．Ｗｅｂｂ、ａｎｄ  Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｊ．Ｂｌａｃｋｂａｎｄ、ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ｏｆ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｎｅｗｒｏｎｓ、Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ．３３、１９〜２２項、２０００年
【非特許文献２】Ｐａｕｌ  Ｔ．  Ｃａｌｌａｇｈａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ（１９９３）
【非特許文献３】Ｐｅｔｅｒ  Ｆ．Ｆｌｙｎｎ、Ｄｅｂｒａ  Ｌ．Ｍａｔｔｉｅｌｌｏ、Ｈｏｗａｒｄ  Ｄ．Ｗ．Ｈｉｌｌ、ａｎｄ  Ａ．Ｊｏｓｈｕａ  Ｗａｎｄ、Ｏｐｔｉｍａｌ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｃｒｙｏｇｅｎｉｃ  Ｐｒｏｂｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ＮＭＲ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｖｏｌ．１２２、４８２３〜４８２４項、２０００年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明が解決しようとする課題は、１台のマグネットで試料管に挿入された試料に対し、低温プローブを用いた測定とその他のプローブを用い同時に、若しくは迅速に切替えて測定できるＮＭＲ装置を提供することである。
【００１２】
低温プローブとその他のプローブを組み合わせて使うことにより得られるＮＭＲ測定の利点を実現し、更に２台のマグネットを運用することによるユーザーの負担を軽減する。このための一つの方法は、１台のマグネットで試料管に入った試料に対し低温プローブを用いた測定とその他のプローブを用いた測定が同時に、若しくは迅速に切替えて行えるＮＭＲ装置を提供することである。
【００１３】
低温プローブは感度が高い反面、多くの制約を持つことが知られている。例えば、試料の塩濃度と導電性が低いこと、投入パワーが低いこと、受信されるＮＭＲ信号が小さいことがある。この条件を満たすことのできない多くの試料や測定方法においては、常温のプローブを使うことが好ましい。また、試料によっては、感度の高い低温プローブと、制約のないその他のプローブとを組み合わせてＮＭＲ測定を実施することで新たな情報を得ることもできる。
【００１４】
本発明の目的は、上記従来技術の課題に鑑み、低温プローブとその他のプローブを組み合わせて同時または短時間に切替えることにより、高機能かつ高精度な測定を実現するＮＭＲ装置と測定方法を提供することにある。また、２台のマグネットを運用することによるユーザーの負担を軽減することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
上記課題を解決する本発明の構成を説明する。
【００１６】
マグネットとプローブと計測コンソールからなるＮＭＲ装置において、前記マグネットに２つ以上の孔を設け、その中で少なくても２つの孔が互いに直交し、前記互いに直交する孔のうち１つの孔をプローブ挿入ボアとして前記マグネットを貫通するように成し、前記プローブは試料受入孔と信号検出コイルからなる測定空間をプローブ中心線に対して垂直に設けられ、前記互いに直交する孔のうち前記プローブ挿入ボアに直交する他の１つの孔を試料挿入ボアとし、前記マグネットを貫通する前記プローブ挿入ボアの両端から２つの前記プローブを挿入するように構成した。
【００１７】
また、前記プローブ挿入ボアに直行する前記マグネットの孔の１つ（以下、試料管導入出ボア）に試料管導入出用のガス流路を形成し、しかも、プローブ挿入ボアのプローブ中心線に対し片側だけに形成した。
【００１８】
また、前記プローブには１つ若しくは複数の溝を設け、シムコイルの給電線および温度調整用ガスを通過させるようにした。
【００１９】
更に、前記プローブの少なくても１つに、信号検出用コイルを摂氏０度以下に冷却させるための機構を設けた。
【００２０】
また、プローブをマグネットの中で移動させるための移動装置をプローブとマグネットに取り付けた。
【００２１】
また、プローブの試料受入孔に試料管が挿入されているかを監視するセンサーを設け、試料管が挿入されてない時にのみプローブ移動装置が動作するようにした。
【００２２】
また、プローブの位置を検出するセンサーを前記プローブ移動装置に設け、２つのプローブ間の衝突を回避した。
【００２３】
前記課題を解決する本発明の別の構成として、マグネットとプローブと計測コンソールからなるＮＭＲ装置において、前記マグネットに２つ以上の孔を設け、その中で少なくても２つの孔が互いに直交し、前記互いに直交する孔の１つであるプローブ挿入ボアがマグネットを貫通するようにし、前記プローブは試料受入孔と信号検出コイルからなる測定空間をそのプローブ中心線に対し垂直に２つ以上設ける。
【００２４】
前記課題を解決する本発明の更に別の構成は、マグネットとプローブと計測コンソールからなるＮＭＲ装置において、前記マグネットに２つ以上の孔を設け、その中で少なくても２つの孔が互いに直交し、前記互いに直交する孔のうち１つであるプローブ挿入ボアがマグネットを貫通するようにし、前記プローブは試料受入孔と信号検出コイルからなる第１の測定空間をそのプローブ中心線に対し垂直に２つ以上設けると共に、別の信号検出コイルからなる第２の測定空間を前記プローブ内に設け、第１の測定空間と第２の測定空間を流路で連結し、第1の測定空間に挿入した試料容器中の試料を第２の測定空間でも測定可能にした。
【発明の効果】
【００２５】
本発明により、１台のマグネットで試料管に入った試料に対し低温プローブを用いた測定とその他のプローブを用いた測定が同時に若しくは迅速に切替えて行えるＮＭＲ装置を提供することができ、高機能かつ高精度の新しいＮＭＲ測定が可能になる。
【００２６】
例えば、ＮＭＲマイクロイメージングと高分解能ＮＭＲスペクトル測定を同じ磁場環境内で同時に若しくは短い時間内に実現できる。この測定は生体のように時間と共に変化する場合、特に有利である。また、２台のマグネットを運用することによるユーザーの負担を軽減することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明のＮＭＲ装置は、静磁場中に置かれた試料内の所定の原子核にＲＦパルスを印加して、その所定時間後に発生するＮＭＲ信号を検出する分析装置である。図２に、ＮＭＲ装置の概念図を示す。ユーザーコンピュータ１は、測定の指示を送受信器１２に出し、送受信器１２から測定結果を受信し画面に表示する。送受信器１２は送受切替え回路５を介し、ラジオ周波数（Ｒａｄｉｏ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ、以下ＲＦ）信号を超電導マグネット６に挿入されたプローブ７に送信し、プローブ中に置かれた試料の原子核に照射する。前記原子核から発せられる自由誘導減衰信号（ＦＩＤ信号）はプローブ７により検出され、送受切替え回路５を介し前置増幅器８で増幅される。増幅されたＦＩＤ信号は送受信器１２で処理され、ユーザーコンピュータ１で表示される。
【００２８】
送受信器１２は、測定全般を実時間制御する制御コンピュータ２、送信ＲＦ信号を生成する高周波送信器３、送信ＲＦ信号を増幅する電力増幅器４を有する。また、前置増幅器８からのＦＩＤ信号の周波数変換と増幅を行う受信器９、ＦＩＤ信号をディジタル・データに変換するアナログ／ディジタル変換器１０、ディジタル化されたＦＩＤ信号を処理するディジタル信号処理器１１を有して構成される。
【００２９】
本発明では、試料管に入った試料に対し特性の異なる複数のプローブコイルを用いた測定を、一台のマグネットで、しかも少ない手間と短い時間で実施できるＮＭＲ装置を実現した。以下、本発明の複数の実施例について説明する。
【実施例１】
【００３０】
図１は、特性の異なる複数のプローブコイルを実装するNMR装置の構成を示す構成図である。マグネット６は互いに直交する２つの孔２８，２９を有する。その中でマグネットが作る静磁場に平行するプローブ挿入ボア２９の両側からプローブ７と７’を挿入し、前記静磁場に垂直方向の試料挿入ボア２８から試料管１４を挿入する。
【００３１】
以下では、マグネットの試料挿入ボア２８による試料管挿入に適した位置にあるプローブをプローブＡ、適してない位置にあるプローブをプローブＢとする。図１の例では、プローブ７がプローブＡ、プローブ７’がプローブＢである。プローブＡとＢは各々プローブ移動装置１３と１３’によりプローブ挿入ボア２９に沿って移動でき、少ない手間と短い所要時間で切替えて使うことができる。プローブＡとＢは各々送受切替え回路５と５’に繋がる。送受信器１２から出力されたＲＦ信号は、スイッチ１５を介し、測定に適した位置に置かれたプローブ（以下、プローブＡ）に繋がった送受切替え回路５へ送信される。
【００３２】
一方、プローブＡで検出されたＦＩＤ信号は、送受切替え回路５から前置増幅器８で増幅された後にスイッチ１５を介し送受信器１２に受信される。ＦＩＤ信号が前置増幅器８を経由してスイッチ１５を通過する構成により、スイッチ１５によるＳ／Ｎの劣化は最小化できる。
【００３３】
図１で示した構成の他に、送受切替え回路５と前置増幅器８を１つに統合するとともに、スイッチ１５を送受切替え回路５とプローブＡおよびＢの間に配置する構成も可能である。この構成は装置構成が単純になる長所を持つため、Ｓ／Ｎの劣化が問題にならない場合に有効である。雑音指数の小さいスイッチ１５を用いることができれば、この構成は更に有効であることは言うまでもない。
【００３４】
図３は、本発明の実施例１によるプローブ切替えにおける主な手順を示すフローチャートである。また、図４は、図３に示した手順の中で試料管とプローブの状態を示す概念図である。
【００３５】
プローブ切替え開始時、ＮＭＲ装置は試料管１４がプローブＡの試料受入孔の中に存在するか感知し（１０１）、試料管の有無を記憶装置に記録する。図４（ａ）は試料管１４が試料受入孔中に存在する状態を示す。試料管１４が存在する場合は（１０２）、試料管排出手段を用い試料管１４をプローブＡの試料受入孔外に排出する（１０３）。試料管排出後の状態を図４（ｂ）に示す。試料管排出手段は、例えば、試料導入出用ガス、非磁性のロボット・アームなどがある。
【００３６】
試料管が存在しなかった場合かもしくは試料管排出が終了したら、プローブＡを移動させる（１０４）。次にプローブＢを、その試料受入孔とマグネットの試料挿入ボア２８が一致するように、移動させる（１０５）。２つのプローブ間の距離は、各プローブ筐体の長さと測定空間の電気的、磁気的、熱的、流体力学的カップリングを考慮して決める。
【００３７】
図４（ｃ）にプローブＡとＢの移動が終了した後の状態を示す。この状態では、前記の定義によりプローブ７’が新たなプローブＡとなり、プローブ７が新たなプローブＢとなる。
【００３８】
次に、記憶装置の記録を参照し、初期状態で試料管が挿入されてあった場合（１０６）は、新たなプローブＡに前記試料管排出手段を用いて試料管１４を挿入し（１０７）、プローブ切替え手順を終了する。図４（ｄ）に新たなプローブＡに試料管を挿入した後の状態を示す。もし、初期状態で試料管が挿入されてなかった場合は、試料管を挿入することなく、プローブＢの移動が終了した時点でプローブ切替え手順を終了する。ただし、最後の試料管挿入操作は、ユーザーの指示により初期状態での試料管有無に係わらず実施是非を決めることができる。
【００３９】
プローブ切替え操作は、ユーザーが図２に示したユーザーコンピュータ１を経由し制御コンピュータ２にプローブ切替えを指示することにより開始される。この指示はユーザーがインターラクティヴに行うか、予め用意したプログラムにより行うことができる。なお、プローブ切替え操作の終了は制御コンピュータ２により確認され、予めユーザーにより設定された次の操作を行うことができる。例えば、新たなプローブを用いた測定を自動的に開始することができる。
【００４０】
図５は、実施例１によるプローブおよびマグネットの詳細を示す断面図である。マグネット６は互いに直交する試料挿入ボア２８とプローブ挿入ボア２９を有する。また、試料挿入ボア２８の対面には温度調整用ガス導入ボア２６がある。
【００４１】
温度調整用ガス導入ボア２６と試料挿入ボア２８およびプローブ挿入ボア２９が交差する領域は、マグネット６が作る静磁場が最も強くなる磁場中心領域であり、ＮＭＲ測定はこの磁場中心領域で行われる。磁場中心領域の付近には電磁石の役割をするシムコイル３１を配置し、シムコイル３１に流す電流量を変えることで磁場の均一性を向上させる。シムコイル３１に電流を供給するため、シムコイル給電線３２をプローブ挿入ボア２９の縁側を通じてマグネット６の外部まで引き出す。
【００４２】
プローブ挿入ボア２９の両側からプローブＡ(７)とプローブＢ(７’)を挿入する。図５の例では、プローブＡがプローブコイル２１を低温容器２７の中に格納した低温プローブであるが、プローブＡは低温プローブでなくてもよい。プローブＡとＢは、プローブ取り付け装置１３、１３’を介してマグネット６に取り付けられる。プローブ取り付け装置１３の機能は後述する。
【００４３】
プローブＡの試料受入孔１８はマグネットの試料挿入ボア２８と一致して、試料挿入ボア２８から試料管１４が挿入される。ここで、試料受入孔１８はプローブの中心線に対し垂直方向に形成されている。
【００４４】
試料管１４には試料導入出と試料回転のためにスピナ２０が取付けられる。スピナ２０に隣接して軸受け１６を設置する。軸受け１６は、試料挿入ボア２８の外縁に設けられた試料駆動用ガス流路１７を通じて送られる試料駆動用ガスをスピナ２０に向けて噴出し、試料の導入出と回転を実現する。
【００４５】
試料駆動用ガス流路１７はプローブ挿入ボア２９に対し片側（図では上側）だけに形成し、プローブ挿入ボア２９内におけるプローブ移動状況とは関係なく試料駆動を保証する。この構成により、プローブ移動中に試料管１４を試料挿入ボア２８の中で安定に保つことができるので、試料管１４を試料挿入ボア２８の外部に取り出す場合に比べ、単純な装置構成で効率的な測定が可能になる。
【００４６】
軸受け１６の近くに配置された試料管センサー１９は、図３に示した試料管有無感知操作を行う。
【００４７】
プローブＡ（７）とＢ（７’）は各々プローブ挿入ボア２９に直交する試料受入孔１８と１８’を有し、試料受入孔１８と１８’の周辺にはプローブ筐体を間に挟んでプローブコイル２１と２１’が配置される。図５に示す例ではプローブ７と７’が各々１つのソレノイド型プローブコイルを有している。実装可能なプローブコイルの形状は鞍型か鳥篭型もしくはその変形型なども良い。また、プローブコイルの数を２つ以上にしてもよい。
【００４８】
プローブコイル２１と２１’は調整回路２２と２２’に各々繋がる。調整回路２２と２２’はプローブコイル２１と２１’の特性インピーダンスと共鳴周波数を予め決めた値に合わせる機能を持つ。調整回路２２と２２’は同軸ケーブル２３と２３’を通じて外部接続端子２４と２４’に繋がる。図１に示した送受切替え回路５、５’は外部接続端子２４および２４’に連結される。低温プローブであるプローブＡは、調整回路２２と外部接続端子２４の間に、低温前置増幅器２５を有する。
【００４９】
図６は、実施例１によるプローブとプローブ移動装置を示す断面図である。プローブ７’（プローブ７も同じ）は、図５に示したシムコイル３１に挿入される部分と挿入されない部分とで直径が異なる。シムコイル３１に挿入されない部分には２つ若しくはそれ以上のプローブ溝４２があり、プローブ溝４２を通してシムコイル給電線３２をマグネットの外部に引き出す。プローブ溝４２は、温度調整用ガスボア２６と試料駆動用ガス流路２８からプローブ挿入ボア２９に入るガスをマグネット６の外部に排出する機能も果たす。プローブ支持部４１は、プローブ７’がプローブ挿入ボア２９の中で、ぶれることを防止するガイドである。なお、プローブ溝４２はプローブ７と７’の１つだけに設けてもよいし、２つに設けてもよい。
【００５０】
プローブ移動装置１３は取り付け用板状材３４を用いてマグネット６と取り付けられる。プローブ７’（プローブ７も同じ）はプローブ固定部３７でプローブ移動装置１３に取り付けられる。取り付け用板状材３４はプローブ移動レール３５でプローブ移動装置本体３６と繋がっている。プローブ移動レール３５はプローブ固定部３７を貫通し、プローブ固定部３７はプローブ７’を取り付けてプローブ移動レール３５に沿って移動することができる。プローブ固定部３７にはプローブ駆動軸３８が固定されていて、プローブ固定部３７とプローブ移動装置本体３６との間隔はプローブ駆動軸３８を用いて調整できる。プローブ駆動軸３８を調整するプローブ駆動部３９はプローブ移動装置本体３６に設定される。プローブ移動装置本体３６には、また、プローブ位置検出センサー４０も実装される。
【００５１】
図７は、本発明の実施例１を用いた測定方法の１例を示すフローチャートである。低温プローブとイメージング用常温プローブを用い、プローブ（若しくはコイル）を短時間に切替えながら交互に測定する。なお、図中の「コイル切替え」の部分は本発明の実施例２の構成に係わることであり後述する。
【００５２】
図７に示した測定方法は、例えば、メタボロミクス（ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ）やメタボノミクス（ｍｅｔａｂｏｎｏｍｉｃｓ）などの生体試料を用いた研究に応用できる。常温プローブを用いるイメージングにより、細胞内の特定部位における代謝物の濃度を測定し、素早く低温プローブに切替えて低い濃度の代謝物を測定する。時間と共に変化する生体の特性から、イメージングと分光は、できるだけ短い時間内にまた同じ環境で行うことが望ましい。このように、本発明は上記のような応用に極めて適している。なお、生体試料の他でも、時間と共に変化する試料であって試料中の物質分布と分光スペクトルを取る場合において、本発明の測定方法が有効であることは言うまでもない。
【００５３】
図８は、本発明の実施例１を用いた別の測定方法を示すフローチャートである。プローブは、低感度核測定用の低温プローブと水素（１Ｈ）核測定用の常温プローブを用いる。低感度核とは、例えば、炭素同位体（１３Ｃ）核、窒素同位体（１５Ｎ）核などがある。上記のプローブを切替えながら交互に測定する。このような測定方法は、低感度核のＦＩＤ信号と１Ｈ核のＦＩＤ信号を取得する測定方法として有効である。この測定方法は、特に、尿などの生体代謝物の測定でその効果が大きい。
【００５４】
１３Ｃや１５Ｎなどは自然存在量が少なく、ＦＩＤ信号の強度を上げるために試料中の１２Ｃや１４Ｎを１３Ｃや１５Ｎに置換する同位体置換手法が使われる。しかし、尿などの生体代謝物を測定する場合は、前記同位体置換手法は使わずに少ない自然存在量のまま測定することが多い。このため、感度の高い低温プローブが好まれる。本発明の測定方法によれば、尿などの体液を試料管に入れ、２つの特性の異なるプローブで交互に測定を行うことで、より多量の情報を得ることができる。
【００５５】
例として示した１３Ｃは低温プローブで、１Ｈは常温プローブで測定する構成である。弱い１３ＣのＦＩＤ信号は低温プローブで測定する一方、強い１ＨのＦＩＤ信号は常温プローブで測定することでｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｄａｍｐｉｎｇを避けることができる。Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｄａｍｐｉｎｇは、ＦＩＤ信号によりプローブコイルに誘導された電流が大きい場合、その電流が更に試料核に影響を与え核スピンの運動を乱す現象であり、特に低温プローブで１Ｈ核を測定する際に現れＮＭＲ測定に悪影響を与える。試料が生体代謝物であるため、１３Ｃの測定と１Ｈの測定は、できるだけ短時間内に同じ環境で行うことが好ましい。本発明のＮＭＲ装置および測定方法を用いることで、この条件は満たされる。
【００５６】
実施例１の別の形として、マグネット６が複数の試料挿入ボア２８を有する構成がある。この構成の場合、複数の試料挿入ボア２８はプローブ挿入ボア２９の軸に向けて放射状に配置される。複数の試料挿入ボア２８を有するこの構成では、試料挿入ボア毎に異なる試料管を挿入しておき、プローブをプローブ挿入ボア２９に挿入した状態で回転させることで、ユーザーが選択した試料管内の試料を計ることができる。
【実施例２】
【００５７】
次に、複数のプローブコイルを実装すると言う、本発明の目的を達成する別の実施例を説明する。
【００５８】
図９は実施例２によるＮＭＲ装置の構成図である。試料挿入ボア２８とプローブ挿入ボア２９を有するマグネット６に、プローブ挿入ボア２９の片側からプローブ７を挿入する。プローブ７は、試料受入孔１８を２つ若しくは３つ以上有し、試料受入孔１８の方向はマグネット６が作る静磁場に垂直の方向である。以下では、マグネットの試料挿入ボア２８による試料管挿入に適した位置にあるプローブコイルをコイルＡ、適してない位置にある全てのプローブコイルをコイルＢとする。
【００５９】
プローブコイルＡの切替えは、プローブ７に取り付けたプローブ移動装置１３により、少ない手間と短い所要時間で実現できる。コイル切替えの手順は、図３に示した実施例１の手順から“プローブＡ移動”と“プローブＢ移動”を統合し“プローブ移動”にすれば良い。
【００６０】
なお、送受切替え回路５からユーザーコンピュータ１までのＮＭＲ装置の構成は、実施例１による構成と等しい。図１に示したようにスイッチ１５を別途設けてもよいことは言うまでもない。また、図７と図８で提示した実施例１による測定方法は実施例２でも同等に適用できる。
【００６１】
図１０は、実施例２によるプローブおよびマグネットの詳細を示す断面図である。図５に示した実施例１の断面図との違いは、プローブ７の中に２つ以上のプローブコイルおよび付属回路が実装される点である。
【００６２】
図１０の構成において、プローブ７は２つのプローブコイル２１と２１’を有し、プローブコイル２１は低温容器２７の中に入れられて摂氏０度以下に冷却される。プローブコイル２１と２１’には、各プローブコイルの特性インピーダンスと共鳴周波数を調整する調整回路２２と２２’が付属する。また、低温のプローブコイル２１には低温前置増幅器２５も付属する。
【００６３】
低温プローブコイル２１と常温プローブコイル２１’を１つのプローブ７内に実装する場合、図示の如く低温プローブコイル２１を常温プローブコイル２１’よりプローブ挿入口に近くする構造が冷却機構の面で好ましい。
【００６４】
実施例２によるＮＭＲ装置は実施例１にくらべて、プローブを挿入するために必要な空間が半分になる利点がある。実施例２によるＮＭＲ装置は、図９で明らかなように、プローブ挿入ボア２９の片側にプローブ筐体の長さ以上の空間がマグネット６の外部にあれば、プローブを挿入できる。一方、図１で示した実施例１によるＮＭＲ装置は、プローブ挿入ボアの両側にプローブ筐体の長さ以上の空間が必要である。従って、実施例２は実施例１よりも空間活用の面で利点がある。
【００６５】
実施例２によるＮＭＲ装置はプローブ切替え手順においても、実施例１によるＮＭＲ装置より有利である。実施例１では、２つのプローブを切替えるため、図３に示したように、プローブ間の衝突を回避するため少なくても２段階以上の移動操作が必要である。しかし、実施例２では、衝突の危険がないため、プローブ移動操作は最小１段階でも実現できる。
【００６６】
実施例２によるＮＭＲ装置は、更に実装できるプローブコイルの数においても、実施例１によるＮＭＲ装置より有利である。実施例２のＮＭＲ装置は、プローブ内の実装方法により３つ以上のプローブコイルを実装できる。しかし、実施例１のＮＭＲ装置の如く、プローブコイル１個を実装したプローブを２個用いる場合は、実装できるプローブコイルは実装方法にかかわらず最大２個である。
【００６７】
しかし、実施例２によるＮＭＲ装置は、プローブの内部構造が複雑になるため製作性の面で、実施例１によるＮＭＲ装置より不利である。
【００６８】
特性の異なる複数のプローブコイルを一つのプローブ実装した実施例２と類似した構成は、特許文献４に開示されている。しかし、特許文献４記載の公知例はその目的と構成で実施例２と異なる。実施例２の目的は特性の異なるプローブコイルを迅速に切替えて用いることであり、特許文献４の目的である複数試料の同時測定とは異なる。
【００６９】
また、実施例２は試料管の軸とプローブ中心線が平行しない。しかし、特許文献４は試料管の軸とプローブの軸とが平行する。このため、実施例２の構成では、複数のプローブコイル間に十分な距離を置くことができ、例えば低温プローブコイルと常温プローブコイルのように、特性の異なるプローブコイルを実装できる。また、プローブ移動装置により測定に用いるプローブコイルを磁場均一度のよい空間に簡単に移動させることができ、磁場均一度による実装空間の制約もない。一方、特許文献４の構成では、測定に必要な磁場均一度を有する空間の広さにより複数のプローブコイルを実装する空間が制約されるため、プローブコイル実装の面で実施例２に比べ不利である。また、特許文献４の図６に開示された構成は、プローブの直径がプローブコイル実装の制約条件として加わるため、実施例２に比べ、より不利である。
【実施例３】
【００７０】
図１１は、特性の異なる複数のプローブコイルを実装すると言う本発明の目的を達成する別の実施例を示す。実施例３は、図１および図９と比べると明らかであるように、実施例１と実施例２の構成を統合して実施したＮＭＲ装置である。
【００７１】
試料挿入ボア２８とプローブ挿入ボア２９を有するマグネット６に、プローブ挿入ボア２９の両側からプローブ７、７’を挿入する。プローブ７、７’は、試料受入孔１８を２つ以上有し、試料受入孔１８の方向はマグネット６が作る静磁場に垂直の方向である。
【００７２】
実施例３は、プローブ内部構造を複雑にすることなく、より多くのプローブコイルを実装できる点で、実施例１および実施例２より有利である。実施例３によるＮＭＲ装置は、低温プローブコイルを用いる場合、特に有効である。低温プローブコイルを用いるためには、プローブコイルを冷却する構造をプローブ筐体内に実装する場合が多い。冷却構造を実装したプローブの内部に更に複数のプローブコイルとその調整回路を実装することは、不可能ではないが、困難である。低温プローブコイルを用いる場合は、２つのプローブをプローブ挿入ボアに挿入するとよい。一方のプローブは１つの低温プローブコイルを実装した低温プローブとし、他方のプローブは複数の常温プローブコイルを実装すると、低温プローブコイルと常温プローブコイルを組み合わせた多様な測定が可能になる。
【００７３】
一方、実施例３によるＮＭＲ装置はプローブ切替え手順において、プローブ間の衝突を回避するため図３に示したように、少なくても２段階以上の移動操作が必要である。この点は、実施例２における操作より複雑であり、実施例３の不利な点である。
【実施例４】
【００７４】
図１２は、特性の異なる複数のプローブコイルを実装すると言う本発明の目的を達成する更に別の実施例を示す。
【００７５】
試料挿入ボア２８とプローブ挿入ボア２９を有するマグネット６に、プローブ挿入ボア２９の片側からプローブ７を挿入する。プローブ７は、マグネット６が作る静磁場に垂直の試料受入孔１８を有する。プローブ７は、試料受入孔の他にフロー測定空間６１を有し、試料受入孔１８の底からフロー測定空間６１の間は試料循環回路６０により連結される。試料受入孔１８に挿入された試料容器５１の中にある試料は、試料受入孔１８の周りに設けたプローブコイルを用いて測定される。また、試料容器５１の中にある液状物質は試料循環回路６０を用いて輸送されフロー測定空間６１でも測定される。
【００７６】
図１３はプローブおよびマグネットの一部をより詳細に示す断面図である。実施例４の試料挿入ボア２８は、マグネット６の磁場中心から離れた位置に設けられる。マグネット６の磁場中心には、フロー測定空間６１を設ける。実施例４の構成によれば、プローブ７を移動させることなく、２つ以上のプローブコイルを用いた測定が同時的に可能である。
【００７７】
試料受入孔１８の周辺にはプローブコイル２１’が設けられ、試料容器５１の中にある試料５２を測定する。試料受入孔１８の底には試料進行流路５４と試料帰還流路５５が設けられ、試料容器５１が挿入された際に試料容器５１の底にある試料循環回路弁５３と結合されて試料循環回路６０を構成する。試料循環回路６０は試料循環回路弁５３と試料進行流路５４、試料帰還流路５５、試料循環器５６により構成される。
【００７８】
試料容器５１の中におかれた試料５２から放出された液状物質は、試料循環回路弁５３を通じて試料進行流路５４に入る。試料進行流路５４は低温容器２７の中に置かれた低温プローブコイル２１の中を通過する。液状物質が試料進行流路５４の中で低温プローブコイル２１を通過する際に、低温プローブコイル２１を用いた測定が行われる。シムコイル３１は、プローブコイル２１と２１’を囲んで配置される。液状物質は、試料循環回路６０の動力を提供する試料循環器５６の中で、試料帰還流路５５に入り試料循環回路弁５３を通じて試料容器５１の中に戻る。試料循環器５６は試料循環器制御線５７により動力と制御信号を受けて、試料循環器端子５８を通して外部と繋がる。
【００７９】
なお、図１２の試料循環回路６０は閉回路であるが、帰還流路を持たず進行流路を流れた液状物質がそのままプローブ７の外部に排出される構成も可能である。マグネットの試料挿入ボア２８には、外場導入機構５９を取り付け試料５２に自由に外場を与えることができる。外場は、例えば、光や化学物質、音波、超音波などがある。
【００８０】
実施例４によるＮＭＲ装置の使用方法の１つは薬物開発である。例えば、ネズミなどの生体試料を試料容器５１に入れて試料挿入ボア２８を通じてプローブの試料受入孔１８に挿入する。そして、外場導入機構５９を用い薬物を投与する。イメージング用コイルをプローブコイル２１’として用いて生体試料中の薬物分布イメージを取得すると同時に、試料循環回路弁を通して輸送した生体試料の尿などの代謝物を低温コイル２１で測定する。このような測定方法を実施すれば、生体試料の中の薬物分布を得ると同時に、生体試料の代謝物中の物質量を得ることが可能となり、薬物開発の効率を向上できる。
【００８１】
実施例４によるＮＭＲ装置の使用方法の他の例は植物の代謝研究である。例えば、稲を試料５２として試料容器５１の中で栽培する。光や肥料などを外場導入機構５９から与えながらイメージングと代謝物質のスペクトル測定を同時に行うことで、稲の生長メカニズムを分子生物学のレベルで捕らえることができる。
【００８２】
本発明によれば、１台のマグネットに１以上のプローブコイルを設置した少なくても２つ以上のプローブを挿入することができ、試料挿入の他に外場導入などにも利用できる試料挿入ボアを備える。これによって、ＮＭＲ測定と他の測定、例えば質量分光や赤外線分光、クロマトグラフィとを同時に若しくは迅速に連動して行うような用途にも適用できる。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】本発明の実施例１によるＮＭＲ装置の構成図。
【図２】ＮＭＲ装置の概念図。
【図３】本発明の実施例１によるプローブ切替え手順を示すフローチャート。
【図４】本発明の実施例１によるプローブ切替え中の状態を示す概念図。
【図５】本発明の実施例１によるプローブおよびマグネットを示す断面図。
【図６】本発明の実施例１によるプローブ移動装置とプローブの取り付け部を示す断面図。
【図７】本発明の実施例１による測定方法を示すフローチャート。
【図８】本発明の実施例１による別の測定方法を示すフローチャート。
【図９】本発明の実施例２によるＮＭＲ装置を示す構成図。
【図１０】本発明の実施例２によるプローブおよびマグネットを示す断面図。
【図１１】本発明の実施例３によるＮＭＲ装置を示す構成図。
【図１２】本発明の実施例４によるＮＭＲ装置を示す構成図。
【図１３】本発明の実施例４によるプローブおよびマグネットを示す断面図。
【符号の説明】
【００８４】
１…ユーザーコンピュータ、２…制御コンピュータ、３…高周波送信器、４…電力増幅器、５…送受切替え回路、６…超電導マグネット、７…プローブ、８…前置増幅器、９…受信器、１０…アナログ／ディジタル変換器、１１…ディジタル信号処理器、１２…送受信器、１３…プローブ移動装置、１４…試料管、１５…スイッチ、１６…軸受け、１７…試料駆動用ガス流路、１８…試料受入孔、１９…試料センサー、２０…スピナ、２１…プローブコイル、２２…調整回路、２３…同軸ケーブル、２４…端子、２５…低温前置増幅器、２６…温度調整用ガス流路、２７…低温容器、２８…試料挿入ボア、２９…プローブ挿入ボア、３１…シムコイル、３２…シムコイル給電線、３４…プローブ移動装置取り付け用板状材、３５…プローブ移動レール、３６…プローブ移動装置本体、３７…プローブ固定部、３８…プローブ駆動軸、３９…プローブ駆動部、４０…プローブ位置検出センサー、４１…プローブ支持部、４２…プローブ溝、５１…試料容器、５２…試料、５３…試料循環回路弁、５４…試料進行流路、５５…試料帰還流路、５６…試料循環器、５７…試料循環器制御線、５８…試料循環器端子、５９…外場導入機構、６０…試料循環回路、６１…フロー測定空間。
【図１】
2006292560.tif 000003
【図２】
2006292560.tif 000004
【図３】
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【図４】
2006292560.tif 000006
【図５】
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【図６】
2006292560.tif 000008
【図７】
2006292560.tif 000009
【図８】
2006292560.tif 000010
【図９】
2006292560.tif 000011
【図１０】
2006292560.tif 000012
【図１１】
2006292560.tif 000013
【図１２】
2006292560.tif 000014
【図１３】
2006292560.tif 000015