(57)【要約】【課題】濃度不明の液体試料を測定する場合に、質量分析計の汚染の発生を抑制し、検出感度の低下を防止することができる質量分析装置を実現する。【解決手段】液体クロマトグラフ質量分析装置において、質量分析計はオートサンプラのサンプル注入信号により、測定を開始し、測定中に基準ピークＭを超えるピークが測定されたか否かを判断する。基準ピークＭ以上のピークが測定された場合は、試料のイオン化を中止し、サンプル濃度を下げる指示を送出する。基準ピークＭを超えるピークが測定されない場合は、基準ピークｍを超えるピークがｎ本以上測定されるか否かを判断する。基準ピークｍを超えるピークがｎ本以上測定されない場合はサンプル濃度を上げる指示を送出する。【選択図】      図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒を送出するポンプと、このポンプから送出された溶媒に試料を導入する試料導入手段と、この試料導入手段により溶媒に導入された試料の質量分析を行う質量分析計とを備えた質量分析装置において、
上記試料導入手段は上記質量分析計の測定結果により試料の溶媒への混合比を調整し、所定の濃度以下の溶液が上記質量分析計に供給されるように試料の濃度を調整することを特徴とする質量分析装置。
【請求項２】
請求項１記載の質量分析装置において、上記試料導入手段は上記質量分析計の測定結果により試料濃度が高いことを判定した場合には、上記質量分析計にその高い濃度の試料を送出しないことを特徴とする質量分析装置。
【請求項３】
請求項１記載の質量分析装置において、上記試料導入手段は同一の試料に対しては、一度調整した試料濃度には再調整しないことを特徴とする質量分析装置。
【請求項４】
請求項３記載の質量分析装置において、上記試料導入手段は同一の試料に対しては、一度調整した試料濃度に再調整するように指示されたときには、警告を表示することを特徴とする質量分析装置。
【請求項５】
請求項１記載の質量分析装置において、上記質量分析計の測定結果として、測定結果に現れるピークの強度を基準に試料濃度を判定することを特徴とする質量分析装置。
【請求項６】
請求項１記載の質量分析装置において、上記質量分析計の測定結果が第１の判断基準を超える場合は、第１の濃度変化幅により、試料の濃度を低下して、質量分析を行って、測定結果が第１の判断基準未満となるまで、上記第１の濃度変化幅により、試料の濃度を低下させ、上記質量分析計の測定結果が第１の判断基準未満となったとき、測定結果に現れるピークのうち上記第１の判断基準より低い値の第２の判断基準を超えるピークの本数が所定数未満か否かを判断し、所定数未満のときは、試料の濃度を上記第1の濃度変化幅より、小さい第２の濃度変化幅により、試料の濃度を高くして、その試料の質量分析を行うことを特徴とする質量分析装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は質量分析装置に係わり、特に液体試料を測定する質量分析装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
液体試料を質量分析計で測定する装置として、溶媒とそれを送りだすポンプと液体試料を注入するオートサンプラと質量分析計から構成される液体クロマトグラム質量分析装置（ＬＣ−ＭＳ）がある。このＬＣ−ＭＳにおいては、液体試料はオートサンプラから注入され、ポンプによって送られる溶媒中に導入され質量分析計に送られて測定される。
【０００３】
このとき、溶媒あるいは液体試料は、質量分析計に到達するときには２００〜３００℃の高温と２〜３ＫＶの加電圧によって気化され、イオン化された状態となる。
【０００４】
このＬＣ−ＭＳにおいて、連続質量分析を行う場合には、まず、オートサンプラが予め準備されたバイアルの場所と注入量を使用者が決めた測定回数分だけ試料注入するように制御装置に認識させる。質量分析計を制御する制御装置により同じ測定回数分を測定するように認識させる。
【０００５】
そして、オートサンプラと質量分析計は各々を制御する制御装置を介してお互いにコミュニケーションをとり、オートサンプラは質量分析計から液体試料注入の命令信号を受けて液体試料を注入する。また、オートサンプラは試料を注入した後、測定開始の信号を質量分析計に送る。測定が終了すると、質量分析計は次の試料注入の命令信号をオートサンプラに送り、オートサンプラは質量分析計から液体試料注入の命令信号を受けて液体試料を注入し、また、オートサンプラは試料を注入した後、測定開始の信号を質量分析計に送出する。このサイクルを繰り返す事により連続自動分析を行うことができる。
【０００６】
上記ＬＣ−ＭＳにおいて、分離精製した成分の濃度をスプリッタ（質量分析装置の前段に配置）に導入する前に、ＵＶ検出器で検出し、検出した濃度に応じてスプリッタから質量分析装置への送液量を可変とする技術が特許文献１に記載されている。
【０００７】
この特許文献１記載の技術は、高濃度から低濃度の試料まで最適な条件で分析を行うための技術である。
【０００８】
【特許文献１】特開２００２−１１６１９３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ところで、液体試料の測定を行う場合に、予め濃度が不明な試料を測定する場合が多々ある。この場合、高い濃度の試料を質量分析計に送出し、その試料の測定を継続して行うと、質量分析計が汚染されてしまう場合がある。質量分析計が汚染されてしまうと測定の検出感度が下がり正確な測定を行うことができない。
【００１０】
また、濃度不明の試料の場合、質量分析に最適な濃度が不明であるため、複数種の希釈率で試料を希釈したものを準備しておかなければならなかった。このため、貴重な試料の消費が多くなってしまっていた。
【００１１】
そこで、特許文献１記載の技術を適用することが考えられるが、質量分析計を汚染するか否かまでの濃度レベルの判断は、スプリッタの前段に設けられたＵＶ検出器の検出出力信号では行うことはできない。
【００１２】
本発明の目的は、質量分析装置において、濃度不明の液体試料を測定する場合に、質量分析装置の汚染の発生を抑制し、検出感度の低下を防止することができる質量分析装置を実現することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
以下に課題解決のための手段である液体試料の濃度の判定機能の概要について述べる。
【００１４】
本発明において、質量分析計が濃度を判定する基準としては測定されたピークの強度を用いる。質量分析装置の使用者は予め設定値以上のピークが出た場合には試料濃度が濃すぎと判断すべきピークの値（Ｍとする）を決め、この値を質量分析計に認識させる。測定中にこのＭを超えるピークが出た場合には、質量分析計は試料の濃度が濃いと判断し、イオン化手段への電圧供給を停止し、試料溶液のイオン化を行わない。質量分析計は薄い濃度の試料を調製するようにオートサンプラに信号を送る。
【００１５】
また、質量分析装置の使用者は測定されたピークが他の設定値を超えない場合には試料の濃度が薄いと判断するピークの値（ｍとする）を質量分析計に認識させる。測定結果にこの設定値を超えるピーク本数が少ない場合には質量分析計は試料の濃度が薄いと判断し、質量分析計は前回の測定時に調製した試料濃度よりも高い濃度の試料を調製するようにオートサンプラに信号を送る。ピークの値がＭ以下かつｍのピーク本数が一定値以上であった場合には、その回の測定試料の濃度が適切であると判定し、試料の測定を終了させる。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、濃度不明の液体試料を測定する場合に、質量分析計の汚染発生を抑制し、検出感度の低下を防止することができる。また、試料の消費量の増大を防止することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、本発明の一実施形態を図面を参照して説明する。
【００１８】
図１は、本発明の一実施形態である質量分析装置の概略構成図である。
【００１９】
図１において、質量分析装置は、溶媒３を送り出すポンプ１と、液体試料を注入するオートサンプラ２と、質量分析計４と、ポンプ１とオートサンプラ２とを制御する制御装置５と、質量分析計４を制御する制御装置６とを備えている。
【００２０】
本発明の一実施形態である質量分析装置は、いわゆる液体クロマトグラフ質量分析装置（ＬＣ−ＭＳ）である。なお、図１において、実線は溶液或いは液体試料の流れを示し、点線はデータ或いは指示信号の流れを示している。
【００２１】
図２は、本発明の一実施形態におけるオートサンプラ２の動作説明図である。
【００２２】
図２において、オートサンプラ２は、シリンジ７と、クーラースタッカー８と、サンプル希釈液の排出口１０と、シリンジ洗浄液の排出口１１と、試料注入口を備えたバルブ１２とを備えている。
【００２３】
クーラースタッカー８は、内部に試料の入ったバイアルチューブ１３を複数本収納することができる。
【００２４】
シリンジ７は、クーラースタッカー８に収納された、バイアルチューブ１３、サンプル希釈液の排出口１０、シリンジ洗浄液の排出口１１、及び試料注入口を備えたバルブ１２の何れかまで移動可能に設置される。
【００２５】
次に本発明の一実施形態の動作について説明する。
図３は本発明の一実施形態である質量分析装置における処理を示すフローチャートである。
図３において、まず使用者は測定試料の希釈率をオートサンプラ２に認識させる（ステップＳ３０１）。
【００２６】
図４は、原液の量と希釈溶液の比率を示す表である。
使用者はこの図４に示すような表に基づいて、測定試料の希釈率をオートサンプラ２に認識させる。続いて、この表に示されたいずれかの濃度から１回目のサンプル濃度を設定する。１回目のサンプル濃度としては、図４に示す表の中間ぐらいの値を設定する。
【００２７】
次に、質量分析計４に対しても設定を行う。使用者は基準ピークＭ、ｍと、ピーク本数ｎとを入力する（ステップＳ３０１）。
【００２８】
この基準ピークＭ，ｍと、ピーク本数ｎについては後述する。
【００２９】
次に、ステップＳ３０２に進み、オートサンプラ２は、図４に示す表のサンプル濃度に従いサンプル調整を行う。
【００３０】
具体的にはオートサンプラ２のシリンジ７がクーラースタッカー８に収納されている試料原液の入ったバイアルチューブ１３の所まで移動し、使用者が設定した量の試料をシリンジ７内部に注入し、新しいバイアルチューブ１３に注入する。続いて、サンプル希釈液の排出口１０から希釈溶液をシリンジ７内部に注入し、試料原液の注入された新しいバイアルチューブ１３に注入し、この吸排出を繰り返すことにより指定されたサンプル濃度に試料を調整する。
【００３１】
そして、オートサンプラ２は調製したサンプル濃度のサンプルをバルブ１２の試料注入口に注入し、質量分析計４に測定開始の指示信号を送る（ステップＳ３０２）。
【００３２】
次に、質量分析計４はオートサンプラ２からの測定開始の指示信号を受け、測定を開始する（ステップＳ３０３）。次に測定中に基準ピークＭを超えるピークがあるかどうかを判定する（ステップＳ３０４）。
【００３３】
図５は質量分析計４の測定中に、基準ピークＭ以上の強度のピークが測定された場合を示すクロマトグラフ図である。
図５に示すように、１本でも基準ピークＭ以上の強度のピークが測定された場合には、質量分析計４はこの回の測定時間が経過するまで、イオン化手段への電圧供給を停止し、イオン化を中止する。これは、質量分析計４の汚染を抑制するためである。そして、測定終了後、前回の測定の試料よりも１段階低い濃度の試料を調製する指示をオートサンプラ２に送出する（ステップＳ３０５）。
【００３４】
次に、オートサンプラ２は、質量分析計４からの指示に従って、図４に示す表に従い、１段階低濃度のサンプル濃度を設定する（ステップＳ３０８）。
【００３５】
次に新たに設定されたサンプル濃度が、既に実行済みのサンプル濃度かどうかを判定する（ステップＳ３０９）。このとき指示されたサンプル濃度が、既に実行済みのサンプル濃度である場合には、ステップＳ３１０に進み、そうでない場合には、ステップＳ３０２に戻り、再測定を行う。
【００３６】
既に実行済みのサンプル濃度が指示された場合には、オートサンプラ２はアラームメッセージを表示し、使用者に指示されたサンプル濃度の設定を見直すように促す（ステップＳ３１０）。
【００３７】
ステップＳ３０５において、Ｍ以上のピークが出なかった場合には、質量分析計４は基準ピークｍ以上のピークがｎ本あるか否かを基準に判定する（ステップＳ３０６）。
【００３８】
図６は質量分析計４の測定中に、基準ピークｍ以上の強度のピークが７本測定された場合を示すクロマトグラム図であり、図７は質量分析計４の測定中に基準ピークｍ以上の強度のピークがｎ本以上測定されない場合を示すクロマトグラム図である。
【００３９】
図６に示すように、基準ピークｍ以上のピークがｎ本ある場合には、測定は良好とみなし測定を終了する（ステップＳ３１１）。
【００４０】
また、図７に示すように、ｍ以上のピークがｎ本以上測定されない場合には試料の濃度が低かったと判定し、もう１段階高い濃度の試料を調製する指示をオートサンプラ２に送出する（ステップＳ３０７）。このステップＳ３０７における濃度の段階は、ステップＳ３０５における濃度段階より、その幅が狭いものである。そして、処理はステップＳ３０８に進む。尚、図７において、質量分析計４は、溶媒由来のピークが予め認識されており、溶媒由来のピークを判断基準に選ばないようにしている。
【００４１】
上記の測定は、濃度不明の液体試料の良好な結果を得るか或いは測定前にオートサンプラ２に入力したサンプル濃度の設定を質量分析計４を汚さない範囲で全て測定できるまで繰り返される。
【００４２】
ここで、上述した基準ピークＭ，ｍと、ピーク本数ｎについて説明する。
【００４３】
質量分析計４は、あるイオン化した分子の１価の電荷あたりの質量を認識して、その量をピークの強度として測定データを出力する。このピークの強度は、測定する試料の濃度により変化し、測定する試料の濃度が高い場合には、ピークの強度が高くなり、濃度が低い場合には、ピークの強度が低くなる。また、試料の濃度と、ピークの強度の関係は、質量分析計のピークの強度検出可能範囲においては、ほぼ比例関係にある。
【００４４】
ただし、試料のイオン化のし易さにより、試料の濃度変化によって変わるピークの強度変化が変わる。つまり、イオン化し易い試料の場合には、試料の濃度変化によって変わるピークの強度変化は大きくなり、イオン化しにくい試料の場合には、濃度変化によって変わるピークの強度変化は小さくなる傾向にある。このため、ピーク強度のみにより試料の濃度を測定することはできない。
【００４５】
一方、質量分析計４は液体試料を測定する場合に、予め濃度が不明な試料を測定する場合があり、この場合には、高濃度の試料が質量分析計に導入され、長時間測定を継続すると、質量分析計４が汚染されてしまう場合がある。質量分析計４が汚染された場合には、測定の検出感度が下がり正確な測定が行えない。この場合には質量分析計４は特別に洗浄を行う必要がある。
【００４６】
そこで、測定開始前に、質量分析計４に基準ピークＭを設定しておき、基準ピークＭより高いピーク濃度が測定された場合には、即座にイオン化手段の電圧供給を停止し、イオン化を中止する。これにより、試料の質量分析計４への導入を中止し、質量分析計４の汚染を抑制することができる。そして、サンプル濃度を低くして、再測定することにより、適正な濃度で測定を行うことができる。
【００４７】
また、逆にサンプル濃度が低い場合には、測定結果の明瞭度が足りず、測定結果を判断できない場合がある。
【００４８】
この場合には測定開始前に質量分析計４に基準ピークｍを設定しておき、ピーク強度が、基準ピークｍより低い場合には、サンプル濃度が低いものと判定し、サンプル濃度を高くすることにより、適正な濃度で測定を行うことができる。
【００４９】
測定開始前に基準ピークｍ以上のピークの本数ｎを設定し、基準ピークｍ以上のピークがｎ本に達したことを判定することにより、良好な濃度に達したことを判定することができる。
【００５０】
また、特定の溶媒由来のピークを予め認識させておき、この特定の溶媒由来のピークを判断基準に選ばないことにより、より正確な濃度のサンプル濃度の設定を行うこともできる。
【００５１】
本発明の一実施形態においては、基準ピークＭに関してはバックグランドの１０００倍程度の値を設定し、基準ピークｍに関してはバックグランドの１０倍程度の値を設定する。
【００５２】
以上のように構成した本発明の一実施形態によれば、質量分析計４を汚染することなく、また、試料を多量に使用することなく濃度不明の液体試料を分析可能な質量分析装置を実現することができる。
【００５３】
さらに、オートサンプラ２が実行済みのサンプル濃度を選択する指示がされた場合には、使用者にアラームメッセージを表示することにより、同じサンプル濃度による測定を繰り返すことを防止し、無駄な試料消費を抑え、かつ測定時間を短縮することができる。
【００５４】
なお、サンプルの希釈率の履歴データを表示手段により表示させることも可能である。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】本発明の一実施形態による質量分析装置の概略構成図である。
【図２】本発明の一実施形態におけるオートサンプラの動作説明図
【図３】本発明の一実施形態による質量分析装置の処理を示すフローチャートである。
【図４】オートサンプラに設定する原液の量と希釈溶液の比率を示す表である
【図５】本発明の一実施形態による質量分析装置の測定結果において、基準ピークＭ以上の強度のピークが測定された場合を示すクロマトグラフ図である。
【図６】本発明の一実施形態による質量分析装置の測定結果において、基準ピークｍ以上の強度のピークが７本測定された場合を示すクロマトグラフ図である。
【図７】本発明の一実施形態による質量分析装置の測定結果において、基準ピークｍ以上の強度のピークがｎ本以上測定されない場合を示すクロマトグラフ図である。
【符号の説明】
【００５６】
１        ポンプ
２        オートサンプラ
３        溶媒
４        質量分析計
５        制御装置
６        制御装置
７        シリンジ
８        クーラースタッカー
１０      サンプル希釈液の排出口
１１      シリンジ洗浄液の排出口
１２      試料注入口を備えたバルブ
１３      バイアルチューブ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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